(57)【要約】  麻酔ハロカーボン捕獲システムが提供される。システムは、超臨界流体抽出前に１つ又は複数のタイプの麻酔ハロカーボンを捕獲するフィルタ材料を含む圧力非耐性スリーブと、スリーブを挿入することができ、それにより、スリーブの内容物を超臨界流体抽出に必要な圧力に露出させる圧力耐性筐体とを備える。
2019514446.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
麻酔薬を再生するための麻酔ハロカーボン捕獲システムであって、超臨界流体抽出前に１つ又は複数のタイプの麻酔ハロカーボンを捕獲するフィルタ材料を含む圧力非耐性スリーブと、前記スリーブを挿入することができ、それにより、前記スリーブの内容物を超臨界流体抽出に必要な圧力に露出させる圧力耐性筐体とを備える、麻酔ハロカーボン捕獲システム。
【請求項２】
前記スリーブは、いずれかの端部シール上に移動可能はキャップを有しており、キャップは、前記スリーブを抽出チャンバー内の成形物に係合し封止するために加圧された時に動くことができ、それにより、超臨界流体のフローが前記スリーブを通して内部のみを進むことを保証する、請求項１に記載の捕獲システム。
【請求項３】
前記システムは、メイプルソン回路及び麻酔リフレクタシステムを含む全ての異なるタイプの麻酔回路の排気を受け取ることができる、請求項１又は２に記載のシステム。
【請求項４】
麻酔ハロカーボンを捕獲する方法であって、１つ又は複数のタイプの麻酔ハロカーボンを捕獲するフィルタ材料を含む圧力非耐性スリーブを提供するステップと、前記スリーブを挿入することができる圧力耐性筐体を提供するステップと、前記スリーブ内にハロカーボンを捕獲するステップと、ハロカーボン捕獲前、捕獲中、又は捕獲後、前記スリーブを前記筐体内に挿入するステップと、流体を前記スリーブに導入するステップと、前記スリーブを前記流体の臨界温度及び臨界圧力を超える温度及び圧力に曝して、超臨界流体抽出により前記フィルタ材料からハロカーボンを溶出させるステップを含む、方法。
【請求項５】
ハロカーボンを捕獲する捕獲容器であって、超臨界流体抽出前に麻酔ハロカーボンを捕獲するフィルタ材料を含む圧力非耐性スリーブを備える、捕獲容器。
【請求項６】
ハロカーボンを捕獲する捕獲システムであって、超臨界流体抽出前にハロカーボンを捕獲するフィルタ材料を含む圧力非耐性スリーブと、前記スリーブを挿入することができ、それにより、前記スリーブの内容物を超臨界流体抽出に必要な圧力に露出させる圧力耐性筐体とを備える、捕獲システム。
【請求項７】
フィルタ材料上で捕獲した麻酔ハロカーボンを溶出する方法であって、
−フィルタ材料上で捕獲したハロカーボンを含む第１の容器を提供するステップと、
−流体を前記容器に導入するステップと、
−前記容器を前記流体の臨界温度及び臨界圧力を超える温度及び圧力に曝して、超臨界流体により前記フィルタ材料からハロカーボンを溶出させるステップと、
−フィルタ材料上で捕獲されたハロカーボンを含む第２の容器を提供するステップと、
−超臨界流体を前記第１の容器から前記第２の容器に移して、前記第２の容器からハロカーボンを溶出させるステップと
を含む、方法。
【請求項８】
フィルタ材料上で捕獲され、超臨界二酸化炭素中で抽出された麻酔ハロカーボンを溶出する方法であって、システムは、摂氏−１０度〜摂氏−５０度に冷却された、サイクロン凝集法及び慣性凝集法からなる気液分離器を使用して、気体ＣＯ２から液体麻酔ハロカーボンを分離する、方法。
【請求項９】
システムは摂氏−１０度〜摂氏−３０度に冷却される、請求項９に記載の方法。
【請求項１０】
気体ＣＯ２が、液体麻酔ハロカーボンの分離後、再圧縮され、超臨界流体抽出又は超臨界流体クロマトグラフィに再利用される、二酸化炭素保存方法。
【請求項１１】
圧力非耐性スリーブ内又は圧力耐性キャニスター内のフィルタ材料上で捕獲された麻酔ハロカーボンが、モバイル施設又はサテライト施設において超臨界流体を使用して抽出され、前記流体は、精製及び又は品質制御評価のために中央処理施設に輸送される、医療環境から麻酔ハロカーボンを再生する方法。
【請求項１２】
フィルタ材料上で捕獲された揮発性麻酔ハロカーボン量を増大させる方法であって、キャニスター若しくは圧力非耐性スリーブに入る排気を冷却すること又は前記キャニスター若しくは前記圧力非耐性スリーブ自体を冷却することを含む、方法。
【請求項１３】
フィルタ材料上で捕獲された揮発性麻酔ハロカーボン量を増大させる方法であって、圧力スイング吸収と呼ばれる、前記キャニスター又は前記スリーブに適用される循環圧力変化の使用を含む、方法。
【請求項１４】
再生のために麻酔ハロカーボンを自動的に抽出する方法であって、自動機械システムを使用して、圧力弁を開き、前のスリーブを取り出し、新しいスリーブを配置し、前記圧力弁を閉じ、前記抽出及びクロマトグラフィ精製システム全体を通して超臨界流体及び亜臨界流体のフローを制御することを含む、方法。
【請求項１５】
麻酔ハロカーボンの再生についての規制準拠を達成する方法であって、プログラマブル論理コントローラ（ＰＬＣ）の使用及び前記ＰＬＣシステムから一貫管理情報システムへの準拠した様式での情報の出力により、麻酔ハロカーボンの活性薬剤成分の再生において、自動システムが適宜機能することを実証する、方法。
【請求項１６】
世界中の複数の場所における麻酔ハロカーボンの再生に関わる自動システムの管理方法であって、前記システムの機能及び性能に関する情報は、前記プログラマブル論理コントローラからシングルボードコンピュータに転送され、次に、可視化及び制御のためにセキュアメッセージングシステムによりクラウドサーバ又は中央サーバに渡される、方法。
【請求項１７】
医療環境からフィルタ材料上に捕獲された麻酔ハロカーボンの超臨界流体抽出から導出される液体麻酔ハロカーボンからの微粒子及び生体材料の取り出しへのフィルタの使用。
【請求項１８】
麻酔ハロカーボンを捕獲する方法であって、圧力非耐性チャンバ内のフィルタ材料上で麻酔ハロカーボンを捕捉するステップと、次に、超臨界流体を使用して麻酔ハロカーボンを抽出するために、前記フィルタ材料を圧力耐性容器に移すステップとを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハロカーボン揮発性麻酔剤の捕獲の方法及び改善並びに消費者への再供給を目的としたそれらの分離及び精製に関する。この「再生」プロセスは、金融的及び環境的なコストの節減を目的とする。本発明は、有価値な麻酔剤の合成の方法及び改善にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ハロカーボンは、１つ又は複数のハロゲン原子に共有結合した少なくとも１つの炭素原子で構成される有機化学分子である。ハロカーボンは、多くの用途を有し、溶媒、農薬、冷媒、耐火性油、エラストマー、接着剤及びシーラント、絶縁被覆、プラスチック、並びに麻酔薬の材料として幾つかの産業で使用されている。ハロカーボンの代替の名称は、フッ素以外のハロゲン原子が分子に含まれる場合、「ハロゲン化フルオロカーボン」である。
【０００３】
揮発性麻酔剤は通常、ハロゲン化フルオロカーボンであり、その例としては、デスフルラン、イソフルラン、セボフルラン、及びハロタンが挙げられる。揮発性麻酔剤は、室温で液体であるが、容易に気化して、患者が吸入して麻酔を誘導する蒸気を生成する。麻酔剤は、近代の健康管理で広く使用され、大きなコストを示す。麻酔剤は、赤外線光を吸収するその能力及びその高層大気持続性に起因して、強力な温室効果ガスでもある。イソフルラン及びハロタンは、オゾン層破壊の一因である塩素族及び臭素族も含む。
【０００４】
麻酔剤として使用されるハロカーボンの例としては、通常、デスフルラン、イソフルラン、セボフルラン、ハロタン、及びエンフルランが挙げられる。これらの麻酔薬は、室温で液体であるが、容易に気化して、患者が吸入して麻酔を誘導する蒸気を生成するため、揮発性麻酔剤と呼ぶことができる。これらの薬剤は、ボイルの機械としても知られる麻酔機の呼吸回路を使用して患者に投与される。呼吸回路２を含む麻酔機の一部の概略図について図１を参照して以下に説明する。麻酔機の主な機能は、呼吸回路２を介して患者に送達するために、臨床医指定の濃度で酸素と揮発性麻酔剤とを混合することである。
【０００５】
麻酔機及び呼吸回路２は、患者（図示せず）による吸気のための、管を通したガスのネットワークを備える。空気、酸素（Ｏ２）、及び亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）は、空気管３又は空気シリンダ管５、酸素管７又は酸素シリンダ管９、及び亜酸化窒素管１１又は亜酸化窒素シリンダ管１３からバックバー１５にそれぞれ供給される。各ガス管３、７、１１は、４バールでガスを供給する。空気及び酸素は、シリンダ管５、９により１３７バールで供給される。亜酸化窒素は、シリンダ管１３により４４バールで供給される。ガス管３、７、１１により供給されるガスの圧力に合うようにシリンダ管５、９、１３により供給されるガスの圧力を低減するために、各シリンダ管５、９、１３は、シリンダ管５、９、１３により４バールに供給されるガスの圧力を低減する減圧弁（ＰＲＶ）１７を備える。
【０００６】
空気、酸素、及び亜酸化窒素のそれぞれは、各流量可変弁１９に別個に送出され、流量可変弁１９は、所要に応じて麻酔科医が空気、酸素、及び亜酸化窒素とを混合できるようにする。各流量可変弁１９は、ガスの圧力を１バール強にさらに低減する。図１は、ガスが、左から右に、空気バックバー管１８、酸素バックバー管２０、及び亜酸化窒素バックバー管２２を介してバックバー１５に送出されることを示す。バックバー管１８、２０、２２が別様に配置されてもよいことが当業者には即座に明白になろう。例えば、バックバー管１８、２０、２２は、図１では、以下の順序で左から右に配置し得る：亜酸化窒素バックバー管２２、酸素バックバー管２０、そして空気バックバー管１８。バックバー１５は、気化器１０及び圧力逃がし弁１６を備える。気化器１０は気化室２１を含み、気化室２１内に薬剤１２が収容される。気化室２１は、薬剤１２が気化して、薬剤１２の飽和蒸気圧で蒸気１４を形成するように構成される。例えば、飽和蒸気圧が、薬剤１２を患者に送達するには高すぎる濃度である場合、可変バイパス弁２３により、麻酔科医は、気化器１０を通るバックバー１５から供給されるガスの割合を制御することができる。したがって、バックバー１５を出るガスフロー内の揮発性薬剤１２の出力濃度は制御される。
【０００７】
患者は、患者の鼻及び口を覆って装着され、患者の鼻及び口の周囲に封止を形成するフェイスマスク４を介してガスを吸入する。フェイスマスク４は、麻酔剤１２を含むガスを供給する吸気チューブ６と、呼気された未使用ガス及び薬剤１２が患者から離れて輸送される呼気チューブ８とに接続される。
【０００８】
吸気チューブ６及び呼気チューブ８は通常、蛇腹ホースである。
【０００９】
吸気チューブ６は、患者による吸気時に開く単方向吸気弁２５を備える。単方向吸気弁２５が開いた状態であるとき、ガスは、バックバー１５、気化室１０を通って流れ、気化室１０内で薬剤１２からの蒸気１４と混合する。薬剤蒸気１４と混合されたガスは、患者により吸気される。使用において、呼吸回路２は、指定された濃度で酸素／空気／亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）と混合した麻酔剤の正確で連続した供給を安全な圧力及び流量で患者に行う。
【００１０】
呼気チューブ８は呼気管２４に接続し、呼気管２４は単方向呼気弁２６に接続され、単方向呼気弁２６が開いているとき、呼気された未使用ガスは単方向呼気弁２６を通過する。単方向呼気弁２６を通過したガスは、呼吸バッグ２８に流入する。排気管３０が呼吸バッグ２８から可変圧力逃がし弁３２に繋がる。
【００１１】
二酸化炭素（ＣＯ２）吸収キャニスター３４が、呼気管２４及び吸気管１５に接続され、ガスを呼気管２４から吸収キャニスター３４を通り吸気管６に流すように配置される。吸収キャニスター３４は、キャニスター３４を通って流れるガスから二酸化炭素を吸収するソーダ石灰３６を含む。
【００１２】
図１に示される呼吸回路２の構成は、患者によるガス／薬剤混合物の吸気中の構成が示される。吸気ガス１５の移動は、実線矢印で示され、呼気ガスの移動は破線矢印を使用して示されている。
【００１３】
患者による吸入は、呼気弁２６を閉じさせ、吸気弁２５を開かせる。これにより、再循環したガスを呼吸バッグ２８から、ガス中のＣＯ２を吸収する２０吸収キャニスター３４を通り、吸気管６に流すことができる。新鮮なガスは気化室１０を通過し、気化室１０において、薬剤蒸気１４と混合する。それにより生成されたガス／薬剤混合物は、呼吸回路２の単方向吸気弁２５及び呼気リム６並びに呼吸マスク４を介して患者に投与される。患者は、ガス／薬剤混合物を肺に吸い込み、肺は薬剤蒸気１４のいくらかを患者の血液中に溶解する。これにより、麻酔の可逆状態に繋がる。
【００１４】
患者による呼気時、呼気弁２６は開き、吸気弁２５は閉じる。患者により吸収されなかった薬剤蒸気１４の部分を含め、患者により吐き出されたガスは、呼気チューブ８を介して呼吸回路２に戻って流れる。吐き出されたガスは呼吸バッグ２８に流入し、余分な排ガス３８は、圧力逃がし弁３２を介して排気される。排気管４０は、排気された排ガス３８を呼吸回路２から案内する。
【００１５】
排気された排ガス３８は、少なくとも微量の未使用麻酔薬蒸気１４を含む。医療環境における空気中の微量の麻酔薬であっても、医療スタッフへの影響を有し、それへの連続した暴露は、頭痛、自然流産の発生増大、新生児の先天異常、及び悪性血液疾患等のつらい健康状態に生じさせる。したがって、政府機関は、病院スタッフが暴露し得る揮発性麻酔薬のレベルに限度を設定している。米国では、手術室の空気中の揮発性麻酔薬のレベルは、２パーツパーミリオン（ｐｐｍ）を超えるべきではなく、Ｎ２Ｏのレベルは２５ｐｐｍを超えるべきではない。英国において揮発性薬剤に設定される限度は、５０ｐｐｍであり、Ｎ２Ｏの場合、限度は１００ｐｐｍに設定されている。
【００１６】
手術室内の環境及び他の医療環境が上記限度内に留まることを保証するために、揮発性麻酔薬蒸気１４を含む排ガス３８は、医療環境の大気に入ることが阻止される。
【００１７】
麻酔ガスが手術室の大気中に解放されることを阻止するために、大半の先進国では、排ガス３８は「捕捉」される。病院及び大きな獣医学診療施設では、手術室スイートに、負圧回路が提供される。負圧回路は、麻酔機の排気管４０に接続される。負圧回路は排ガス３８を排出し、建物の最上部にある出力管を介して大気中に出す。より小さな診療施設の麻酔ユーザは、呼吸回路よりも低い圧力にある可変圧力除去弁３２を辿り、排ガス３８を排気管４０から活性炭キャニスターに通す回路圧力を使用して排気管４０から排ガス３８を抽出する。そのような炭キャニスターは通常、排ガス３８を１２時間、吸収することができる。しかし、炭キャニスターに伴う問題は、一旦使用されると、リサイクルすることができず、廃棄しなければならず、コストがかかることである。
【００１８】
さらに、活性炭キャニスターにより捕捉された未使用揮発性薬剤は、廃棄後、ゆっくりと解放され得る。揮発性麻酔剤はハロゲン化フルオロカーボンであり、したがって、大気中への直接の解放は特に望ましくない。臭素族及び塩素族を含むハロカーボンは、まとめてクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）と呼ばれ、オゾン層に破壊効果を及ぼす。実際に、いかなる産業からのＣＦＣの解放もオゾン層にとって有害である。成層圏では、高い波長の光ほどＣＦＣのＣ−Ｃｌ／Ｂｒ結合を破壊し、オゾン（Ｏ３）を破壊する高反応性遊離基を解放し、地球のＵＶ保護バリアを枯渇させる。イソフルラン及びハロタンは両方ともＣＦＣである。各薬剤は、各薬剤が解放する遊離基量及びハロゲン化炭素基の壊れやすさに起因して異なる反応性を有する。
【００１９】
ハロタンは、Ｂｒ基を分子から除去し得る相対的に容易さに起因して最も反応性が高く、イソフルランがそれに続く。亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）も同じオゾン枯渇潜在性を有する。
【００２０】
加えて、Ｎ２Ｏ並びにセボフルラン及びデスフルランを含む全ての薬剤は、赤外線光を吸収する能力に起因して、強力な温室効果ガスである。デスフルランは、大気中の半減期が長いことに起因して最も強力である。１ｋｇのデスフルランは、約２０００ｋｇ〜３５００ｋｇのＣＯ２に等しい。
【００２１】
ＣＦＣの使用は、１９８７年のモントリオール協定（及び続く改正）により制限された。その結果、冷媒及びエアロゾルでのＣＦＣの使用は禁止され、「必須」と見なされない全てのＣＦＣの使用は監視された。ＣＦＣの医療での使用は、「必須」と見なされ、したがって、監視されない。
【００２２】
冷媒及びエアロゾルでのＣＦＣの使用の禁止に伴い、医療用途に起因して大気中に解放されるハロカーボンの割合は増大し、さらに増大する傾向を有する。現在、米国では毎年４０００万の麻酔剤が流通され、英国では毎年５００万が流通される。これらの麻酔剤の大半は、揮発性薬剤として流通される。加えて、Ｎ２Ｏの医療での使用が米国でのＮ２Ｏ放出の３％を占めると推定される。
【００２３】
呼吸回路２の排ガス３８から薬剤蒸気１４を捕獲する代替の方法は、液体酸素を使用して排ガス３８を極めて低温に曝すことである。ハロカーボンは約−１１８°で結晶化する。しかし、液体酸素の使用を取り巻く安全性の問題及び極低温酸素配管から結晶性揮発性薬剤を取り出して分離する実用性に起因して、これは、大半の医療設備で実行可能な選択肢ではない。
【００２４】
排ガス３８から揮発性麻酔薬を捕獲する別の従来技術によるシステムは、排ガス３８を蒸気による抽出のために、「シリカ」としても知られる二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）に通すことである。このタイプの従来技術によるシステムの例は、国際特許出願公開第２０１１／０２６２３０Ａ１号パンフレットに記載されている。
【００２５】
上述した炭方法と同様に、排ガス３８は排気管４０から捕獲され、粒状ＳｉＯ２を含むキャニスターを通り、粒状ＳｉＯ２に薬剤１２が結合する。ＳｉＯ２が薬剤１２で飽和すると、ＳｉＯ２キャニスターは、処理のために取り出される。処理中、ＳｉＯ２は、高圧及び高温で蒸気又は窒素パージガスを受けて、薬剤１２をＳｉＯ２から分離する。集められた麻酔薬は、水を取り除くために精製され、次に、分留により分離されなければならない。
【００２６】
本出願人の公開された国際特許出願である国際公開第２０１６／０２７９７号パンフレットは、以下、Ｐ３４９０６ＷＯと呼ばれ、その内容は参照により本明細書に援用され、ハロカーボン及び麻酔薬を捕獲し再生する方法及びシステムを詳述している。この方法では、ハロカーボンは、麻酔機の排気から、圧力耐性キャニスター内に含まれるフィルタ材料上に捕獲され、次に、クロマトグラフィ及び超臨界流体、好ましくは二酸化炭素により抽出され精製される。フィルタ材料は、シリカ（ＳｉＯ２）、ゼオライト、炭素、及び改質若しくは非改質シリカベース又はセルロースエアロゲルを含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０２６２３０Ａ１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１６／０２７９７号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
本発明は、工程能力を増大し、ＣＯ２消費を低減し、低コスト材料を使用し、可能な限り多くのハロカーボン麻酔剤を抽出することを目的とした、Ｐ３４９０６ＷＯに詳述されるプロセスへの改善に関連する。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
超臨界流体抽出に必要な圧力に耐えるキャニスターは、製造が高価である。圧力耐性は、麻酔薬の超臨界流体抽出のためにのみ必要とされ、捕獲には必要ない。本発明の態様は、捕獲フェーズで使用されるフィルタ材料を含む圧力非耐性スリーブの使用を特定している。次に、このスリーブは、麻酔薬がフィルタ材料を出たとき、取り出され、超臨界抽出フェーズに向けて圧力耐性筐体に挿入される。
【００３０】
本発明の態様は、麻酔ハロカーボンを再生するための麻酔ハロカーボン捕獲システムを提供し、本システムは、超臨界流体抽出前に１つ又は複数のタイプの麻酔ハロカーボンを捕獲するフィルタ材料を含む圧力非耐性スリーブと、スリーブを挿入することができ、それにより、スリーブの内容物を超臨界流体抽出に必要な圧力に露出させる圧力耐性筐体とを備える。
【００３１】
スリーブは、加圧されて、スリーブに係合し、スリーブを圧力耐性抽出チャンバ内の金型に封止したとき、移動可能であり、それにより、超臨界流体のフローがスリーブを通して内部のみを進むことを保証するシール上で移動可能なキャップをいずれかの端部に有する。
【００３２】
更なる態様は、麻酔ハロカーボンを捕獲する方法を提供し、本方法は、１つ又は複数のタイプの麻酔ハロカーボンを捕獲するフィルタ材料を含む圧力非耐性スリーブを提供するステップと、スリーブを挿入することができる圧力耐性筐体を提供するステップと、スリーブ内にハロカーボンを捕獲するステップと、ハロカーボン捕獲前、捕獲中、又は捕獲後、スリーブを筐体内に挿入するステップと、流体をスリーブに導入するステップと、スリーブを流体の臨界温度及び臨界圧力を超える温度及び圧力に曝して、超臨界流体によりフィルタ材料からハロカーボンを抽出させるステップを含む。
【００３３】
Ｐ３４９０６ＷＯと同様に圧力耐性キャニスター内への又はフィルタ材料を含む圧力非耐性スリーブ内への麻酔ハロカーボンの収集は、メイプロソン回路及び麻酔リフレクタシステムを含む全ての異なるタイプの麻酔回路の排ガスから行い得る。収集は、１つ又は複数の麻酔機から行い得る。
【００３４】
更なる態様は、超臨界二酸化炭素中でフィルタ材料上に捕獲した麻酔ハロカーボンを抽出する方法を提供し、摂氏−１０度〜摂氏−５０度に冷却された、サイクロン凝集法及び慣性凝集法からなる気液分離器を使用して、気体ＣＯ２から液体麻酔ハロカーボンを分離するシステム。
【００３５】
本システムは摂氏−１０度〜摂氏−３０度に冷却し得る。
【００３６】
更なる態様は、気体ＣＯ２が、液体麻酔ハロカーボンの分離後、再圧縮され、超臨界流体抽出又は超臨界流体クロマトグラフィに再利用される、二酸化炭素保存方法を提供する。
【００３７】
更なる態様は、圧力非耐性スリーブ内又は圧力耐性キャニスター内のフィルタ材料上で捕獲された麻酔ハロカーボンが、モバイル施設又はサテライト施設において超臨界流体を使用して抽出され、流体は、精製及び又は品質制御評価のために中央処理施設に輸送される、医療環境から麻酔ハロカーボンを再生する方法を提供する。
【００３８】
更なる態様は、ハロカーボンを捕獲する捕獲容器を提供し、超臨界流体抽出前に麻酔ハロカーボンを捕獲するフィルタ材料を含む圧力非耐性スリーブを備える捕獲容器。
【００３９】
更なる態様は、ハロカーボンを捕獲する捕獲システムを提供し、超臨界流体抽出前に麻酔ハロカーボンを捕獲するフィルタ材料を含む圧力非耐性スリーブと、スリーブを挿入することができ、それにより、スリーブの内容物を超臨界流体抽出に必要な圧力に露出させる圧力耐性筐体とを備えるシステム。
【００４０】
更なる態様及び実施形態では、麻酔ハロカーボンは、圧力非耐性チャンバ内のフィルタ材料上で捕獲することができ、次に、フィルタ材料は、麻酔ハロカーボンの抽出を目的として、圧力耐性容器に移すことができる。
【００４１】
圧力非耐性チャンバは、ガス流入ポート及びガス流出ポートを有し得、本願で考察されるように、麻酔排気口又は麻酔ハロカーボン源に接続することが可能であり得る。
【００４２】
チャンバは、ガスポートの１つを通して、更なるポートを通して、又は２つに分割可能なチャンバにより、ネジ切りのいずれかを通して開くことが可能であり得る。
【００４３】
圧力耐性容器は、２５０ｍＬ又は９０Ｌ、最も好ましくは１Ｌ〜５Ｌの容積を有することができ、超臨界流体の流入ポート及び超臨界流体、麻酔ハロカーボン、及び不純物からなる超臨界溶液の流出ポートを有する。
【００４４】
容器は開くことが可能であり、それにより、更なるポートにより又は本願に記載される等の取り外し可能な蓋の使用によりフィルタ材料を重点することができる。
【００４５】
別個の充填ポート及び排出ポートを使用し得る。
【００４６】
更なる態様は、フィルタ材料上で捕獲したハロカーボンを抽出する方法を提供し、本方法は、フィルタ材料上で捕獲したハロカーボンを含む第１の容器を提供するステップと、流体を容器に導入するステップと、容器を流体の臨界温度及び臨界圧力を超える温度及び圧力に曝して、超臨界流体によりフィルタ材料からハロカーボンを抽出させるステップと、フィルタ材料上で捕獲されたハロカーボンを含む第２の容器を提供するステップと、超臨界流体を第１の容器から第２の容器に移して、第２の容器からハロカーボンを抽出させるステップとを含む。
【００４７】
幾つかの態様及び実施形態では、スリーブは、スリーブが圧力耐性キャニスター内部に配置されたとき、超臨界回路に組み込むことができるように、流入導管及び流出導管を備える。
【００４８】
このプロセスの利点は、複数のキャニスターの製造コストの低減及び超臨界流体への露出下で麻酔薬、侵出反応試薬、又は生成物と反応しないスリーブ材料の使用である。
【００４９】
筐体は、超臨界流体に対して耐性を有し、それにより、超臨界流体に溶解して、超臨界溶液を形成することにより、捕捉されたハロカーボンを再利用できるようにする。
【００５０】
筐体は、約７ＭＰａ（７．２９ＭＰａはＣＯ２の臨界圧力）〜約５０ＭＰａであり得る超臨界圧力において流体に耐えるように構成し得、及び／又は３０℃〜３００℃であり得る超臨界温度において流体に耐えるように構成し得る。
【００５１】
ハロカーボンは揮発性麻酔薬であり得る。
【００５２】
本発明の方法及び装置は、１つ又は複数の揮発性麻酔薬を含むガスをフィルタ材料に通すことを含み得る。材料は、粒状シリカ、ゼオライト、炭素、活性炭素であり得、又は材料はエアロゲルであり得、若しくはエアロゲルを含み得る。最も一般的なエアロゲルは二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）で作られるが、本発明によるエアロゲルは、他の材料、例えば、リソーシノールホルムアルデヒド、炭素、炭酸カルシウム、及びゼオライト（アルミノケイ酸塩）から作られ得、又は含み得る。ゼオライトは、自然に見られる微多孔性アルミナシリケート鉱物であるが、人工的に作ることもできる。炭素は高温に曝されて、吸収のために表面積を拡大し得る。フィルタ材料に金属をドープしてもよい。
【００５３】
エアロゲルは、ハロカーボン、金属酸化物、セルロース、カーボンナノチューブの１つ若しくは複数の添加により官能化し得、又はポリマーにより内部支持されて、化学的若しくは機械的な特性を改善し得る。これらの変更は、ハロカーボンの結合及び／又はエアロゲルの安定性を改善し得る。例えば、ハロカーボンを用いての官能化は、材料へのハロカーボンの結合を改善する。材料は粒状粒子を含み得る。
【００５４】
さらに、材料は、金属又は金属−酸素−金属橋を形成することにより形成し得る金属酸化物を含み得る。好ましい金属及び金属酸化物の例としては、ニッケル、モレブデン、アルミナ、チタニア、ジルコニア、鉄、クロミア、バンディアプラチナ、ロジウム、パラジウム、及びタングステンが挙げられる。材料は貴金属を含み得、又は貴金属であり得る。金属及び／又は金属酸化物は、材料への堆積により、例えば、物理的又は化学的気相堆積により追加し得る。
【００５５】
スリーブは、材料を通して、ハロカーボン麻酔剤及び／又は超臨界流体を含むガスの流入及び流出を可能にするように構成し得る。好ましくは、スリーブは、ガス及び超臨界流体の流入及び流出を可能にする第１の導管を備え得る。スリーブは、ガス及び超臨界流体の流入及び流出を可能にする第２の導管を備え得、第１の導管は、ガスをスリーブに流入させ、超臨界流体をモジュールから流出させ得、第２の導管は、ガスをスリーブから流出させ、超臨界流体をスリーブに流入させ得る。スリーブは、第１の導管対を備え得、第２の導管対を備え得る。いずれか又は両方の導管対は、フィルタ材料を通した流体の流入及び流出を可能にするように構成し得る。好ましくは、第１の導管対は、ガスの流入及び流出を可能にし得、第２の導管対は、超臨界流体の流入及び流出を可能にするように構成し得る。
【００５６】
まず、スリーブは麻酔機又はその近傍に取り付けられ、又は代替的には、複数の手術室から排ガスを受け取るエリアに取り付けられる。スリーブの流入ポートは、適切な接続及び配管を介して麻酔薬源にリンクされ、流出ポートは、捕獲システム、炭フィルタ、又は大気に直接、適切なコネクタを介して接続される。コネクタは、化学物質を漏出せず、又は有意量の麻酔薬を吸収しない金属又は適切なプラスチックで作り得る。コネクタは、その施設で使用される麻酔薬に特有であり得る。これは、１つの麻酔ハロカーボンの再生又は獣医及び人間ソースからの麻酔ハロカーボンの収集において有利である。
【００５７】
スリーブ内のフィルタ材料は、麻酔機及び／又は手術室環境から導出される麻酔薬に露出される。スリーブが麻酔薬に露出され、フィルタ材料が麻酔剤を吸収完了する／吸収すると、フィルタ材料は取り外され、取り替えられる。
【００５８】
ハロカーボン麻酔剤は、ガスが材料を通過する際に材料に結合し得る。
【００５９】
幾つかの実施形態では、本方法は、医療環境、例えば、病院又は獣医施設で実行し得る。
【００６０】
ガスは、医療環境における大気空気からのガスであり得る。ガスは、１つ又は複数の麻酔機により供給し得る。ガスは、１つ又は複数の心肺バイパス機により供給し得る。したがって、本発明の更なる態様は、ガスから麻酔薬を捕獲する方法に拡張され、本方法は、本発明により形成される容器に含まれるフィルタ材料に麻酔薬を含むガスを通すことを含む。
【００６１】
本発明は、異なる麻酔システムから麻酔ハロカーボンを捕獲するのに使用することができる。これらは、サークル、メイプルソンにより分類される様々な半開放式システム、リフレクタ回路、及び直接注入麻酔システムを含むが、これらに限定されない。Ｐ３４９０６ＷＯに記載される収集スリーブ又は圧力耐性キャニスターは、麻酔ガス捕獲システム（ＡＧＳＳ）、炭キャニスター、又は直接大気通気前に使用することができる。さらに、麻酔ガス捕獲システムの一環として、幾つかの手術室又は病院から収集された麻酔ハロカーボンを収集するのに使用することができる。キャニスター又はスリーブは、手術室、麻酔室、又は手術回復エリア等の麻酔ハロカーボンが存在する医療環境から空気を取り込むこともできる。
【００６２】
本発明の別の実施形態では、スリーブ又はスリーブへの麻酔ハロカーボンの供給は、収集中、冷媒又はペルチェ冷却器を含む熱ジャケットの使用を含むが、これに限定されない方法を使用して冷却し得る。冷却は、フィルタ材料の麻酔ハロカーボンの結合を改善する。これは、セボフルラン（５８℃）及びイソフルラン（４８℃）よりも低い沸点（２３℃）を有し、室温でより高い蒸気圧力を有するデスフルランの場合に特に関連する。圧力スイング吸収を使用して、捕獲能力をさらに上げ得る。この方法は、圧力をスリーブのガス内容物に断続的に適用して、結合親和性を上げることを参照している。
【００６３】
フィルタ材料上で捕獲される揮発性麻酔ハロカーボン量を増大する方法であって、キャニスター若しくは圧力非耐性スリーブに入る排ガスを冷却すること又はキャニスター若しくは圧力非耐性スリーブ自体を冷却することを含む、方法。
【００６４】
フィルタ材料上で捕獲される揮発性麻酔ハロカーボン量を増大する方法であって、圧力スイング吸収と呼ばれるキャニスター又はスリーブに適用される循環的圧力変更の使用を含む、方法。
【００６５】
本発明によれば、材料から揮発性麻酔薬を回収し、取り出し、又は抽出する方法における改善又は方法に関連する改善も提供される。方法は、スリーブ内のフィルタ材料を超臨界流体に露出又は曝すことを含み得る。超臨界流体は膨張して、容器を充填し、ガスのように固体を通して流出し、液体のように材料を溶解する。ハロカーボンが結合した材料を超臨界流体に曝すことにより、ハロカーボンと材料との相互作用を壊し、ハロカーボンを材料から変位させ得、及び／又はハロカーボンを超臨界流体に溶解させて、ハロカーボンを含有する超臨界溶液を形成し得る。したがって、ハロカーボンは、材料が超臨界流体に露出したとき、ハロカーボンを変位させ、超臨界流体中に溶解させ得るように、材料に結合又は相互作用し得る。材料は、材料から回収し得る複数の異なるハロカーボンを含み得る。次に、超臨界溶液は、ハロカーボンを材料から離れて運び、材料を損なわれていない状態にし得る。超臨界流体は、ガス又は液体の別個の状態が存在しない臨界点を超える温度及び圧力における物質である。
【００６６】
超臨界流体は超臨界二酸化炭素（ＣＯ２）であり得、又はＣＯ２を含み得る。代替的には、超臨界流体は、亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）であり得、又はＮ２Ｏを含み得る。二酸化炭素は、その臨界温度（３１．１℃）及び臨界圧力（７．３９ＭＰａ）を超える超臨界状態で存在する。この温度は室温に近く、圧力は、薬品室及び手術室で使用されることが多い圧力内である。ハロカーボンは、超臨界ＣＯ２に非常に溶けやすい１つ又は複数の麻酔薬であり得、超臨界ＣＯ２に溶解することにより材料から洗われ得る。他のハロカーボン又は他の不純物も、麻酔薬と同様に溶出し得る。これらは通常の人間の代謝（例えば、メタノール、ホルムアルデヒド、メタン、さらにはクロロフォルム（参照等）から又は麻酔薬の分解からのいずれかからのものである。セボフルランは、麻酔回路に存在する乾燥アルカリベースのＣＯ２吸収器による分解を特に受けやすい。これらの化学物質は、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）化合物Ａ及び化合物Ｂ（参照）を含むが、これらに限定されない。これらの化合物は、揮発性麻酔薬自体ではないため、本発明では「不純物」と呼ばれる。
【００６７】
スリーブは、自動手段により圧力耐性筐体に配置し得る。筐体は開かれ、スリーブは筐体内に配置され、続く抽出に向けて筐体は閉じられる。抽出後、筐体は開かれ、溶出したスリーブは取り出され、新しいスリーブが筐体に配置され、それから筐体は閉じられる。自動化の分野の当業者に既知の幾つかの方法を使用して、構成要素を移動させ、プロセスを制御し、又はタスク完了を判断するフィードバックを提供することができる。プロセスは、マイクロコントローラ又はプログラマブル論理コントローラ（ＰＬＣ）の制御下であり得、規制準拠のために管理情報システムに情報を出力し得る。
【００６８】
本発明は、麻酔ハロカーボンの自動抽出の方法も提供し、本方法は、自動機械システムを使用して、圧力容器を開き、前のスリーブを取り出し、新しいスリーブを配置し、圧力容器を閉じ、Ｐ３４９０６ＷＯ及び本発明に記載のように、システム全体を通した超臨界流体及び亜臨界流体のフローを制御することを含む。
【００６９】
本発明は、活性薬剤成分の製造における自動システムの適宜機能に関して規制準拠を達成する方法も提供し、本方法は、プログラマブル論理コントローラ（ＰＬＣ）の使用による自動プロセス及び規制組織へのシステムの適宜動作を示すためのＰＬＣシステムから永続的な管理情報システムへの情報の出力を制御することを含む。
【００７０】
本発明は、世界中の複数の場所における麻酔ハロカーボンの再生に関わる自動システムの管理方法も提供し、それにより、システムの機能及び性能に関する情報は、プログラマブル論理コントローラからシングルボードコンピュータに転送され、次に、可視化及び制御のために、セキュアメッセージングシステムによりクラウド又は中央サーバに渡される。
【００７１】
スリーブ及び筐体は様々な方法で構成し得る。スリーブが圧力を受けないように、筐体は、超臨界流体入力又は出力端部に存在する小型バイパスチャネルの使用により、スリーブの周囲で加圧することが許され得る。筐体は他端部において閉じられて、完全な迂回を阻止し得る。しかし、これはスリーブがいかなる圧力も受けないようにするが、キャニスターの外部は超臨界流体に露出され、キャニスターの外部の任意の化合物は、超臨界流体に露出され、抽出し得る。スリーブの弱いポイントは、両端部及びシリンダへの接続にある。
【００７２】
したがって、本発明の更なる実施形態では、スリーブは、シールによりシリンダに封止された浮動端部を有する圧力耐性シリンダで作られる。両端部は、麻酔薬源に接続し、圧力耐性筐体の成形端部内部に嵌まるシングル又はデュアル流入／流出ポートを有する。スリーブが圧力容器内に配置され、加圧されると、両端部はわずかに外側に移動し、スリーブの両端部を圧力耐性筐体の成形端部に封止する。好ましい実施形態では、筐体の蓋は、バヨネット継手により筐体の本体に接続されるが、当業者に既知のネジ又は圧力保持等の他の機構を使用してもよい。このスリーブ形態を用いる場合、両端部は、超臨界流体の圧力を受ける、適切な形状の筐体蓋により支持される。シリンダは、超臨界圧力に耐性を有するが、圧力容器安全指示又は他のそのようなドキュメントに従った安全性に一貫する安全率を有さないことがあり、筐体の壁により支持されてもよく、圧力容器内に含まれて、安全を維持する。このようにして、超臨界流体は、スリーブの外壁に露出されない。
【００７３】
スリーブ及び筐体を構成する他の方法も同じ目標を達成可能なことが予期される。例えば、これは、内部圧力とバランスし、筐体減圧時に通気される別個のスリーブの外部のための圧力供給源を含むことができる。これは、システムからのＣＯ２の損失が関わる場合、使用されない。
【００７４】
本発明の更なる態様は、クロマトグラフィ前に超臨界溶液から麻酔ハロカーボンを凝縮し、二酸化炭素を除去する。Ｐ３４９０６ＷＯは、超臨界溶液からハロカーボンを凝縮する冷却サイクロン収集器の使用を特許請求の範囲に記載している。本発明のこの態様では、冷却サイクロン収集は、同じモジュール内の慣性凝集と組み合わせられ、１バール〜２０バールの低圧で動作する。
【００７５】
揮発性麻酔薬は、室温で気相を有する液体として存在する。気体ＣＯ２から液体揮発性麻酔薬を分離するために、麻酔薬の蒸気圧力をゼロ又はゼロ近くに低減しなければならない。麻酔薬の蒸気圧力を低減するために、温度を下げなければならない。例えば、本発明者らの実験により、セボフルラン及びイソフルランが−２０℃で負の蒸気圧力を有することが示された。しかし、これらの温度では、二酸化炭素は、超臨界であるときに動作する圧力よりも低い圧力で液体である。本発明の態様では、超臨界溶液は気液分離器に通される。これは、−２０℃の冷たい流体（例えば、ポリエチレングリコール）が供給された外部熱ジャケット内に入れられる。サイクロン収集器は、円錐の周囲にサイクロンガスフローを形成する狭い隙間の直列の偏心注入点を有し、液体ハロカーボンを冷却された側壁に排出する。チャンバ容積は、ガスが円錐を下るにつれて増大し、ガス速度は遅くなり、ガスはビーズ層を通過し、チャンバ内で冷却される。サイクロンにより取り出すのに十分なサイズの液滴を形成しなかった液体ハロカーボンは、ビーズに衝突し、凝縮する。ビーズはまた、気液分離器を通るガスフローから凝縮された麻酔ハロカーボンを保護するようにも機能する。冷却を最大にするために、超臨界溶液は、気液分離器に隣接して及び気液分離器内で即座に減圧される。溶液は、気液分離器内で超臨界圧力（７３バール超）から低圧（２バール〜２０バール）に低減されるが、入力圧力は、気液分離器内／近傍での低減前に低減してもよい。超臨界流体の断熱膨張は、超臨界溶液の流量に応じて、気液分離器内の温度を−２０℃〜−４０℃に下げる。温度／圧力の組合せの目的は、麻酔ハロカーボンの蒸気圧を略ゼロに低減する負の温度のガスにＣＯ２を減圧することができることを保証することである。ＣＯ２が十分な圧力で気液分離器を出て、ガスブースターに供給することにより、流速のいくらかの利点が得られる。しかし、気液分離器からの大気圧ＣＯ２は、大きなシングルステージ又はダブルステージガスブースターを通過して、同じ流速を達成することができる。ＣＯ２は加圧されるため、３１℃超に加熱され、したがって、抽出準備ができた超臨界状態になる。このようにして、ループを確立して、ＣＯ２を節減し、いかなる非凝縮麻酔ハロカーボンも気液分離器に再び通す。抽出に使用される温度制御環境において、更なる加熱を供給することができる。
【００７６】
本発明の更なる態様では、気液分離器を出た液体は、溶解ＣＯ２から分離される。気液分離器は１バール〜２０バールで動作するため、分圧に比例した量のＣＯ２が液体麻酔薬中に溶解する。これは、気液分離器の低温において増大する。したがって、液体は、熱ジャケットを有する収集チャンバに渡され、弁により気液分離器から分離される。弁が作動して、収集容器を抽出回路から分離するとき、容器の圧力は、フローリストリクタを通して大気圧まで徐々に低減され、その間、収集チャンバの温度は、略ゼロ蒸気圧の麻酔ハロカーボンを与えるレベルに維持される。容器が減圧されると、容器は徐々に温められ、いかなる更なる溶解ＣＯ２も、−２０℃〜−３０℃で動作する還流冷却器を介して解放される。解放されたいかなるガスもガスブースターに戻され、再加圧され、再び抽出プロセスに供給され、ＣＯ２及び麻酔薬を節減する。このプロセスは、収集チャンバの数及びサイズに応じて、麻酔薬の抽出と同時に又は別個に動作することができる。サイズは、５０ｍＬから完全バッチサイズの９０Ｌまで様々であり得るが、これ未満又はこれを超える他のサイズも使用可能である。水をセボフルランに小量（１５０ｐｐｍ〜３００ｐｐｍ）添加して、ルイス酸分解を回避し得る。
【００７７】
麻酔ハロカーボンを凝縮すると共に、この段階で超臨界ＣＯ２に溶解している任意の不純物も凝縮する目的は、クロマトグラフィ前に麻酔剤を濃縮させるのみならず、続く処理へのバッチを形成することである。規制要件に起因して、クロマトグラフィ前に材料の内容物を特定することが好ましいことがある。したがって、抽出後、凝縮及び品質制御評価を実行することができ、それから、クロマトグラフィによる精製が開始される。
【００７８】
本発明の更なる態様は、クロマトグラフィ前に超臨界流体中の麻酔薬の濃度を上げる。超臨界流体クロマトグラフィは、麻酔薬を不純物から及び互いから分離できるようにする。これは、規制承認及び消費者への再供給に必要とされる。カラム充填の体積及び濃度が、カラムの処理フローを決めるのみならず、個々の化合物を分離するカラムの能力に影響もする。この段階で、プロセスが機能するために、必ずしも麻酔ハロカーボンを凝縮する必要はなく、したがって、抽出の開始から精製の完了まで、超臨界流体により駆動される１つの実体としてプロセスを見ることができることに留意することが重要である。しかし、規制準拠のために又はプロセス／ワークフロー最適化に起因して、プロセスを切断することもできる。
【００７９】
本発明の別の態様では、ＣＯ２は複数の抽出筐体の使用により節減される。これは、Ｐ３４９０６ＷＯでは圧力耐性キャニスターと呼ばれ得、又は本発明では圧力容器及びスリーブと呼ばれ得る。室温及び臨界圧力を超えてのそのような筐体容積の加圧に必要な圧力における二酸化炭素の体積は非常に大きい。二酸化炭素のこの体積は、キャニスターが取り出される減圧時に大気へ失われる。
【００８０】
抽出中の麻酔ハロカーボンの溶出は、素早くピークに達し、指数的に低減する。溶出は、１００％は完了せず、その理由は、１００％完了には時間がかかりすぎるためである。したがって、キャニスターの減圧及び除去時、大気に通気される場合、大量の麻酔薬が失われる。
【００８１】
本発明は、Ｐ３４９０６ＷＯにおける減圧システムへの改善を特定する。本発明では、抽出フェーズが完了したと判断される場合、第１の筐体／スリーブからの二酸化炭素及び残りの麻酔薬は、別の筐体／スリーブにポンピングされる。これは、次の筐体／スリーブを臨界圧力超の圧力にする。これに続き、超臨界二酸化炭素を第２の筐体／スリーブに導入して、続く凝縮及び超臨界クロマトグラフィのために、捕獲された麻酔薬の抽出を駆動することができる。好ましい実施形態では、抽出筐体は３つセットで動作する。１つの時点で、１つの筐体／スリーブが超臨界流体及び抽出された麻酔ハロカーボンのフローを受けており、その間、抽出を終えたばかりであるが、まだ加圧されている別の筐体／スリーブは、内容物（ＣＯ２及び麻酔ハロカーボン）を、まだ抽出されていない別の筐体／スリーブに移す。このプロセスの終了時、最初に言及された筐体／スリーブは抽出を終えており、２番目の筐体／スリーブは大気圧であり、開くことができ、スリーブを取り出し取り替えることができ、３番目の筐体／スリーブは加圧され、抽出を開始可能な状態である。この時点に続き、２番目の筐体内のスリーブは取り替えられ、最初の筐体／スリーブの内容物は、２番目の筐体／スリーブに移され、その間、３番目の筐体は、超臨界流体及び抽出された麻酔ハロカーボンのフローを受ける。
【００８２】
本発明の好ましい実施形態では、超臨界溶液のあるドナー筐体／スリーブから受取側筐体／スリーブへの移送は、以下のように進む。
１．まず、２つのチャンバ間の圧力勾配を下げる。
２．ドナー筐体／スリーブの残りのガス内容物を受取側筐体／スリーブにポンピングすることによる。好ましい実施形態では、これは、加圧空気供給源から動作する、市販のガスブースターポンプを使用する。しかし、電気ポンプ又はタービン駆動式システムを使用することもできる。
【００８３】
この方法により、連続抽出を進めることができ、ＣＯ２及び麻酔ハロカーボンが節減される。
【００８４】
これらの目標を達成するために、当業者に既知の他の同様の方法を使用することも予期される。
【００８５】
本発明の好ましい実施形態では、減圧された麻酔ハロカーボンは４０μｍフィルタを通り、次に、１５μｍフィルタを通ってから、貯蔵される。これらのフィルタは、更なる精製前に微粒子及び感染体（バクテリア、ウィルス、及びプリオン関連）を除去することを目的とする。規制機関により要求されるように、この段階又は任意の他の段階において、麻酔薬を分解させない追加の滅菌ステップを使用し得る。これらの技法は、製薬の分野の当業者に周知であり、ＵＶ加熱及び／又は加圧又は電離放射線を含み得るが、これらに限定されない。
【００８６】
スリーブ、筐体、気液分離器、収集・貯蔵容器、及び超臨界溶液に接触する他の材料は、麻酔薬の分解を回避するポリマー被膜あり又はなしのステンレス鋼又はアルミニウムから製造し得る。ポリマー被膜は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリイミド及びポリエチレンナプタレート（ＰＥＮ）を含み得るが、これらに限定されない。スリーブの終端部は、スピニング、押し出し加工、注入、衝撃成形、又は印刷により形成し得るが、他の一般的な製造技法も除外されない。
【００８７】
以下の状況では、超臨界流体による抽出後に復元された麻酔ハロカーボンの純度は、更なるクロマトグラフィ精製なしで消費者に戻すのに十分であり得る。
１．１つの麻酔薬源
２．麻酔分解産物が生成されない：
ａ．イソフルラン又はデスフルラン
ｂ．ＣＯ２吸収器なしの場合、セボフルラン、又はセボフルランを分解させないＣＯ２吸収器（Ａｍｓｏｒｂ等）を使用。
【００８８】
Ｐ３４９０６ＷＯは、麻酔ハロカーボンをリサイクルし、直接麻酔機に戻すことが可能な麻酔機を詳述している。上記の条件２が満たされる場合、このシステムは、抽出後、クロマトグラフィ精製しなくてもよい。フィルタ材料及び超臨界ＣＯ２の性質を選択することで、麻酔ハロカーボンを十分に精製することが可能となる。
【００８９】
患者への再供給のために麻酔機内で麻酔剤を再循環させる方法であって、それにより、
−ＣＯ２吸収器を通して再循環されない、吐き出された麻酔ハロカーボンは、圧力耐性筐体内のフィルタ材料上で捕獲され、
−２つの圧力耐性筐体が存在し、一方は麻酔ハロカーボンを捕獲するためのものであり、他方は超臨界流体を使用した抽出を受けるためのものであり、それぞれの機能は、フィルタ材料が十分な麻酔ハロカーボンを捕獲した後、ローテーションされ、
−フィルタ材料は超臨界流体、好ましくは二酸化炭素に露出され、麻酔ハロカーボンが抽出され、
−抽出されたハロカーボンは凝縮され、亜臨界圧力において気体ＣＯ２の大半から分離され、
−麻酔ハロカーボンは麻酔機（サークル、メイプルソン、リフレクタ）の呼吸回路に戻され、麻酔薬を節減し、
−残りのあらゆるＣＯ２はＣＯ２吸収器により吸収される、方法。
【００９０】
捕獲された麻酔剤を有するキャニスターを移送するコストは、遠隔抽出機器を使用することにより低減することができる。これは３つの形態をとることができる。
１．機器が車両内に含まれるモバイルサービス。
２．クライアント施設に設置される個々の抽出ユニット。
３．集中化され、結合された収集抽出システム。
【００９１】
１は小規模消費者（例えば、獣医学診療施設及び小さな病院）に使用され、２又は３は非常に大規模な消費者（例えば、三次／四次病院又は都市／地方の抽出センターに使用されることが考えられる。
【００９２】
これらのシステムでは、クライアントがスリーブに麻酔薬を充填する。モバイルサービスでは、上述した抽出システムは車両内に含まれる。スリーブは圧力容器内に入れられ、内容物が抽出され、凝縮され、ＣＯ２から分離され、ＣＯ２は上述したようにリサイクルされる。次に、スリーブはクライアントに戻され、クロマトグラフィ精製、ボトリング、及び品質制御のために、液体は再び処理施設に移送される。麻酔薬は、個々に収集され、又は混合される（セボフルラン、イソフルラン、及びデスフルランの混合物）。
【００９３】
本発明の別個の実施形態では、抽出システムは、クライアントの施設に設置されるユニットに含めることができる。大きな病院では、これは、必要とされるスリーブ数及び移送コストを低減する。スリーブには麻酔薬が充填され、ラックに装填され、ラックは捕獲スリーブを圧力耐性筐体に自動的に入れて、上述したようにＣＯ２を抽出、凝縮、分離、及びリサイクルする。次に、スリーブを格納して機械に戻し、液体麻酔薬が、続く収集並びに精製、ボトリング、及び品質制御のための施設への移送に向けて格納される。
【００９４】
Ｐ３４９０６ＷＯにおいて参照される別の実施形態では、複数の手術室からの麻酔ガスを圧力耐性チャンバのフィルタ材料に収集することができる。フィルタ材料を含むこれらの大きな中央圧力耐性チャンバは、複数の手術室から収集する麻酔ガス捕獲システムに接続される。これらのチャンバは、捕獲システムからのガスフローの流入ポート及び流出ポート並びに超臨界流体、好ましくは二酸化炭素の移送のための流入ポート及び流出ポートを有する。これらのポートは、収集及び溶出が独立して行われる際、別個であってもよく、又は共有されてもよい。２つの圧力耐性チャンバは一緒に動作する。１つのチャンバは、麻酔排気ガスを収集するように設定され、次のチャンバは抽出用に設定される。重量変化、赤外又は光音響ガス分析によってガスが一杯になったことが検出されたとき、チャンバの排気ガスの流入ポート及び流出ポートは閉じられ、システムは、超臨界圧力まで加圧され、３１℃を超える温度に温められたＣＯ２の通過により超臨界温度まで加熱される。次に、抽出、凝縮、分離、及びＣＯ２リサイクルが上述したように進められる。液体麻酔薬は収集され、精製、ボトリング、及び品質制御のために施設に移送される。これらの遠隔システムは、中央サーバ又はクラウドベースの情報システムへのプログラマブル論理コントローラとの情報の転送により集中的に管理し得る。
【００９５】
超臨界温度未満の液体ＣＯ２を使用して、麻酔薬を抽出することができる。この実行は、超臨界プロセスへの改善にはならない。その理由は、より高温が麻酔ハロカーボンの脱離を改善し、したがって、麻酔ハロカーボンをフィルタ材料から抽出するのにかかる時間を短縮するからである。
【００９６】
Ｐ３４９０６ＷＯは、超臨界流体クロマトグラフィ、好ましくは超臨界ＣＯ２を使用して麻酔薬を分離するために直列でのクロマトグラフィカラムを使用することを特定している。最初のカラムは、極性（双極子及び水素結合）に基づいて、ハロカーボンから、呼吸で一般に吐き出される親水性不純物（メタノール、エタノール、ホルムアルデヒド等）を分離する。本発明の一態様では、最初のカラムでの固定相はシアン基改質シリカゲルであるが、４−エチルピリジン、２−エチルピリジン、及びＣ−１８カラムを含むが、これらに限定されない他のカラムを使用することもできる。
【００９７】
Ｐ３４９０６ＷＯにおいて特定される第２のカラムは、異なる麻酔薬を互いから分離するためのサイズ排除クロマトグラフィに基づいている。本発明の別の態様では、ＤＥＡＰ（ジエチルアミノピリンジン）カラムを使用して、異なる麻酔ハロカーボンを他のハロゲン化不純物（ＨＦＩＰ、化合物Ａ／Ｂ等）から分離し得る。これは、好ましくは５〜１２０オングストローム孔サイズ、最も好ましくは４０〜６０オングストローム孔のサイズ排除による分離効果を有する。ＤＥＡＰ固定相は、極性に基づく効果を有することもできる。これは、メタノール又はエタノール等の改質剤を使用して又は使用せずに行うことができるが、当業者によってよく知られている他の改質剤を使用してもよい。改質剤は、０％〜５０％、最も好ましくは１０％〜２０％の濃度で使用し得るが、他の濃度を使用してもよい。
【００９８】
改質剤あり又はなしでの超臨界流体クロマトグラフィは、サイズ排除若しくは極性に基づくクロマトグラフィ、又は両方法の組合せを使用して、ハロゲン化不純物をハロゲン化麻酔薬から分離するために使用される。最も好ましくは、これはジエチルアミノピリジンクロマトグラフィカラムを使用する。
【００９９】
本発明の更なる態様は、超臨界溶液から１つ又は複数のハロカーボンを分離する方法を提供し、本方法は、不純物を分離し、及び／又は１つ又は複数の異なるタイプのハロカーボンを分離する極性に基づく分離ステップを含む。
【０１００】
複数の極性に基づく分離ステップを使用し得る。
【０１０１】
メタノール又はエタノール等の改質剤を使用して、同様の極性又はサイズ−充填構成を有する麻酔ハロカーボン又は不純物の分離を改善し得る。
【０１０２】
少なくとも１つの分離ステップを使用して、不純物を分離し得、更なるステップのうちのその分離ステップ又は少なくとも１つの分離ステップを使用して、１つ又は複数の異なるタイプのハロカーボンを分離する。
【０１０３】
１つ又は複数の分離カラムを提供し得る。例えば、直列に配置された複数のカラムを提供し得る。
【０１０４】
本発明は、超臨界状態の薬剤産物から１つ又は複数の麻酔薬を分別分離する麻酔薬収集システムも提供し、本システムは、超臨界流体に溶解した麻酔薬を１つ又は複数の分別カラムに断続的に送出する１つ又は複数のクロマトグラフィカラムを備え、本システムは、クロマトグラフィカラムからの断続的な薬剤フローを調節し、それにより、略連続したフローを分別カラムに生成するための膨張チャンバをさらに備える。
【０１０５】
本発明は、超臨界分画により個々の麻酔薬を分離する再循環システムも提供し、本システムは、並列に配置された複数の分離カラムを含む。
【０１０６】
本発明は、ハロカーボン捕獲媒体を含む大気洗浄デバイスも提供する。
【０１０７】
本発明は、１つ又は複数のタイプの環境不純物を捕獲する捕獲媒体を備える大気洗浄デバイスも提供する。
【０１０８】
捕獲媒体はエアロゲルであり得る。エアロゲルはセルロースに基づき、ハロカーボンにより改質し得る。
【０１０９】
本発明は、建物、航空機、バルーンに搭載される、これらにより運ばれる、又はこれらの一部を形成する、本明細書に記載されるデバイスも提供する。これは、例えば、都市での大規模な大気フィルタリング処理の一環として使用し得る。
【０１１０】
本発明は、超臨界流体の混合物を生成する温度及び圧力での超臨界二酸化炭素への希釈により亜酸化窒素及びその中間体を安全に分解させる方法も提供する。
【０１１１】
超臨界二酸化炭素で希釈した超臨界亜酸化窒素の分解は、触媒、好ましくはプラチナ、ロジウム、パラジウム等の貴金属又は排他的にこれらに限定されないクロミア若しくはアルミニウム等の遷移金属酸化物により触媒し得る。
【０１１２】
反応は、更なる反応試薬、尿素、アンモニア、又は無水アンモニアを必要とし得る。
【０１１３】
触媒は、フィルター材料に結合していてもよく、反応試薬は、捕獲チャンバに添加されてもよい。
【０１１４】
触媒は、セラミック又はエアロゲル等であるが、これらに排他的に限定されない材料に結合し得、捕獲チャンバに続く別個のチャンバにおいて超臨界二酸化炭素で希釈された超臨界亜酸化窒素と尿素又はアンモニアとともに、反応させられる。
【０１１５】
本発明は、超臨界溶液で溶解された複数のハロカーボンから１つ又は複数のハロカーボンを分離する方法も提供し、本方法は、極性に基づくカラムを使用した超臨界クロマトグラフィを含む。
【０１１６】
超臨界流体クロマトグラフィは、異なる麻酔ハロカーボンを互いから分離することもできる。この分離は、メタノール又はエタノール等の改質剤の使用を必要とし得るが、当業者は他の改質剤を使用してもよい。本発明の一態様では、０％〜５０％、最も好ましくは２０％の濃度の改質剤及び超臨界ＣＯ２を用いるＤＥＡＰカラムを使用して、セボフルランをイソフルランから分離する。デスフルランをセボフルラン及びイソフルランから分離することもでき、又はデスフルランの沸点はセボフルラン若しくはイソフルランとかなり異なるため、分留により分離することもできる。本発明の別の態様では、水を改質剤に少量０％〜５％を０％〜５０％のエタノール又はメタノールとともに加えて、分離を改善することができる。理想的には、エタノール及び水等の非毒性又は低毒性改質剤が使用される。
【０１１７】
好ましくはＣＯ２を超臨界流体として使用する超臨界流体クロマトグラフィを改質剤の存在あり又はなしで使用して、サイズ排除及び又は極性に基づくカラム、最も好ましくはジエチルアミノピリジンカラムを使用して異なる麻酔ハロカーボンを互いから分離することができる。改質剤は、エタノール、水、メタノール、これらの混合物、又は当業者に既知の他の改質剤であり得る。
【０１１８】
クロマトグラフィカラムの最上部を出る麻酔ハロカーボンは、ダイアモンド減衰全反射（ＡＴＲ）レンズに対して固定された、小量、好ましくは１μＬ〜１０００μＬ、最も好ましくは１０μＬ〜５０μＬのフローセルを使用して赤外線（ＩＲ）分光法により検出される。レンズは、試料へのミクロン貫入を可能にすると共に、カラム制御に必要な温度分解能を与えるために、そのような小さな加圧チャンバの使用を可能にする。必要な場合、複数のＩＲ画像を時間経過に伴って撮影して、赤外線シグネチャにより麻酔ハロカーボンを明確に識別するスペクトル分解能を与えることができる。ＩＲ分光法の代わりに、質量分析、ＵＶ、及びラマン分光法を含むが、これらに限定されない他のモニタリング技法を使用してもよい。
【０１１９】
好ましくは１μＬ〜１０００μＬ、最も好ましくは１０μｌ〜５０μＬの体積を有するダイアモンドＡＴＲレンズを使用した麻酔ハロカーボンの赤外線検出を使用して、クロマトグラフィカラムから出る化合物の経路を制御することができる。
【０１２０】
抽出された麻酔ハロカーボンは、圧力耐性チューブの既知容量ループに麻酔ハロカーボンを装填することによりカラムに装填され、次に、マイクロコントローラの制御下で、ループは超臨界流体のフロー中に導入され、分離のためにカラムに入る。注入容量は、好ましくは１ｍＬ〜５０ｍＬの範囲で変更し得るが、より大きな容量を使用することもできる。親水性不純物（ハロカーボンに相対して）を麻酔ハロカーボンから分離し、続けてハロカーボン不純物を麻酔ハロカーボンから分離し、麻酔薬を分離するために、抽出された生産物の組成に応じて２つの異なるカラムが必要であり得る。直列したこれらのカラムの複数の平行バンクを使用して、システムの能力を上げることができる。
【０１２１】
麻酔ハロカーボンは、カラムの固定相との相互作用が最小であることに起因して、早期にカラムを出る。各カラム内の不純物は、麻酔ハロカーボンと比較して停滞する。
【０１２２】
麻酔薬から不純物を分離するに当たり、クロマトグラフィ保持時間は、麻酔薬の場合、移動相（超臨界ＣＯ２）への高溶解性に起因して非常に短い。エタノール、メタノール、ホルムアルデヒド、アセトン等の不純物の保持時間は、極性カラム（例えば、シアノ、Ｃ−１８、２−エチルピリジン）中ではるかに長い。麻酔薬留分の溶出に続き、カラム内でフローを逆にし、速度を上げることができる。カラムの上方を通過しなかった不純物のフローは逆になり、廃棄のためにカラムの底から溶出される。このようにして、次の注入に向けてカラムは素早くクリーニングされる。
【０１２３】
消費者への再供給のために、麻酔ハロカーボンを精製する超臨界流体クロマトグラフィの生産能力を改善する方法であって、超臨界流体の逆フローを使用して、麻酔ハロカーボンの溶出に続き、高親和性を有する不純物をクロマトグラフィカラムから洗い流すことを含む、方法。
【０１２４】
代替の実施形態では、本発明は、圧力スイングクロマトグラフィを使用して、精製を支援することを記載する。この方法により、システム内の圧力をＣＯ２の臨界圧力超に維持する背圧調整器は、可変超臨界圧力をクロマトグラフィシステムに周期的に適用する。高圧は、麻酔薬及び不純物の固定相への吸収を増大させる。低圧は化合物を脱着させる。吸収及び脱着の速度は、固定相への分子の親和性に依存する。高い親和性を有する分子ほど、吸収を早く増大させ、遅く脱着する。したがって、カラムを通る進行は、低親和性化合物よりも遅くなる。麻酔薬はＣＯ２に非常によく溶解し、したがって、固定相とあまり相互作用しない。したがって、カラムを通る麻酔薬の進行は、圧力スイングクロマトグラフィによりあまり変わらない。不純物は固定相に対して麻酔ハロカーボンよりも強い親和性を有し、したがって、不純物の進行は圧力スイングクロマトグラフィにより大幅に遅くなる。この方法を使用することにより、溶出ピーク分解能を改善することができ、したがって、カラムにより高容量及び高濃度で装填することができ、精製プロセスを通しての麻酔薬の処理能力を改善する。
【０１２５】
圧力スイングクロマトグラフィを使用して、不純物からの麻酔ハロカーボンの分離及び麻酔ハロカーボンの互いからの分離を改善し得る。
【０１２６】
麻酔ハロカーボンがカラムから溶出する前、１つの分離カラムへの複数の注入を行い、システムフロー容量を改善し得る。
【０１２７】
実験により、分離の達成に長いカラム長が必要であることが示された。複数の注入をカラムに対して行うことができる。しかし、これはなおバッチプロセスである。これは、擬似移動床クロマトグラフィの使用により連続プロセスにすることができる。このプロセスの使用により、より少数のカラムを使用してカラム実効長を無制限に（循環システムである）増大させ、連続プロセスを使用することにより処理能力を高め、コスト及びＣＯ２消費を低減することができる。このプロセスでは、弁を使用して、カラム供給流入口、溶媒流入口、望ましい生産物の出口、及び望ましくない生産物の出口の位置を変更する。本システムは、少数の分子の分離に最もよく動作する。したがって、これは、不純物の初期除去が行われた後、麻酔ハロカーボンを互いから分離するのに最もよく適する。
【０１２８】
３つ全ての薬剤及び不純物を１つのプロセスで分離することが可能であり、クレームされるが、本発明は殆どの場合、２つの薬剤及び不純物の分離で動作する。本発明のバッチは、本願の範囲を超える、麻酔薬が臨床環境で使用される方法に起因して、２つの薬剤の混合物を含むか、又は１つの薬剤である。混合物はセボフルラン及びデスフルラン、セボフルラン及びイソフルラン、又はイソフルラン及びデスフルランである。したがって、本願は、これらの混合物のそれぞれ及び不純物の分離、３つ全ての薬剤の混合物及び不純物の分離、並びに個々の各薬剤及び不純物の分離をクレームする。
【０１２９】
麻酔ハロカーボンは、クロマトグラフィカラムから出ると、収集に向けられる。これは麻酔薬に固有であり得る。向ける方法は、限定ではなく、回転弁又は高圧ソレノイド弁の使用を含み得る。ＣＯ２と混合された麻酔ハロカーボンは、上述したように、気液分離器に供給される。これは再循環ＣＯ２の連続ループからなり、ＣＯ２が無駄にならず、分離器で凝縮されないいかなる麻酔剤も気液分離器を再び通ることを保証する。液体は収集され、あらゆる更なるＣＯ２は漸次的な減圧（凝縮ループに戻されたＣＯ２とともに）及び温めにより解放され、上述したように、麻酔ハロカーボンは環流冷却器により保持される。
【０１３０】
本発明の別の態様によれば、揮発性のより低い薬剤を選択的に凝縮するために、分画カラムを温める必要があり得る、Ｐ３４９０６ＷＯよりも高圧を使用する方法が提供される。好ましくは５バール〜６０バールであるが、他の亜臨界圧を使用することもできる高圧は、カラム流量を低減して、カラム熱安定性及びガス通過時間を改善するが、第２の麻酔薬の凝縮を防ぐために、第１のカラムを加熱する必要があり得る。
【０１３１】
本発明の好ましい実施形態では、Ｐ３４９０６ＷＯに記載のように、膨張チャンバが回路６００ａに組み込まれる。この膨張チャンバは、蓄積器から可変減圧弁により減圧された亜臨界ＣＯ２の供給を受け取ると共に、クロマトグラフィ背圧調整器から麻酔薬及びＣＯ２のチャージも受け取る。膨張容器は、カラムを通る亜臨界加圧ＣＯ２の連続フローを可能にし、熱安定性を生み出し維持する。超臨界ＣＯ２に溶解した麻酔薬の一定分量は、赤外線分光法による選択及び背圧調整器による減圧後、複数のクロマトグラフィカラムから膨張チャンバに送られる。この送出は断続的であり、一方、分画カラムは、効率を維持するためにＣＯ２の連続フローを必要とする。膨張容器は、蓄積器からのＣＯ２の直接供給及びそれ自体の容積を使用して、クロマトグラフィカラムからの麻酔薬の断続的送出を調節し、分画カラムへの連続フローを生成する。
【０１３２】
本発明の更なる態様によれば、超臨界分画により個々の麻酔薬を分離する再循環システムが、プロセス特許Ｐ３４９０６ＷＯのように直列ではなく並列のカラムを使用することにより動作するプロセスが記載される。このシステムでは、ＣＯ２に溶解した、精製された複数の麻酔薬は、赤外線又は他の検出手段の下で不純物から選択されるため、クロマトグラフィベースの精製システムから一気に送出される。このシステムは、背圧調節器で、臨界圧力未満に減圧されて、気体状態に導かれるが、その他の亜臨界圧も使用することができるが、２〜１０バールに維持されるのが好ましい。ガスのこのチャージは、温度制御環境内の膨張チャンバ内を通過し、膨張チャンバはこれを新鮮なＣＯ２及び再循環ＣＯ２と混合し、温度を平衡させる。ガス混合物は分画カラムに渡され、分画カラムは、混合物の圧力に起因して、揮発性のより低い薬剤を凝縮させるが、ＣＯ２及びより揮発性の高い薬剤を気体形態のままカラムを通過させるために、好ましくは０℃から３００℃への加熱を必要とし得る。このカラムが１００％効率的ではないことが予期される。１つのみの薬剤が凝縮されることを保証することが意図されるが、これは、揮発性のより低い薬剤の全てが最初の通過で収集されるわけではないことと引き換えである。次に、残留ガスは膨張容器に再循環し、カラムを再び複数回通過する。このようにして、揮発性のより低い全ての薬剤が、幾つかの通過で凝縮し、より揮発性の高い薬剤及びＣＯ２は気体状態のままである。赤外線分光法により、より揮発性が高い薬剤のみが残っていることが検出されると、赤外線分光法は、弁を切り替え、ガスを膨張チャンバから、２バール〜１０バールの圧力に維持された異なるカラムに渡すようにコントローラに通知するが、−３０℃〜−２０℃の冷却環境では、他の亜臨界圧力を使用してもよい。これは、ＣＯ２が気体のままであるが、より揮発性の高い麻酔薬が収集のために凝縮することを保証する。更なる再循環サイクルにより、プロセスが停止する前、より揮発性の高い薬剤の全てが凝縮し、純粋なＣＯ２のみが残り、純粋なＣＯ２が再利用のために貯蔵されることが保証される。
【０１３３】
凝縮した麻酔薬は、分離された液体麻酔薬を温度制御膨張容器に渡すコンピュータ制御ニードル弁により加圧分画カラムから出ることができる。容器は、大気圧又は略大気圧で液体麻酔薬が充填されるが、封止され、その内部容積が増大して、大気圧を維持する。二酸化炭素は、カラム内にあった分圧で麻酔薬に溶解する。このＣＯ２は、麻酔薬が減圧されるにつれてガスとして解放され、いくらかの麻酔薬を気化させる。したがって、膨張容器を冷却して、分離された全ての麻酔薬を凝縮させるが、ＣＯ２は気体状態のままにする。次に、二酸化炭素は解放され、液体麻酔薬が取り出され、ガスクロマトグラフィ質量分析を使用して純度を保証する品質制御チェックを経た後、ボトリングされ、室温に温められる。
【０１３４】
本発明の更なる態様によれば、個々の麻酔ハロカーボンを分離する再循環システムが、気液分離器を温めることにより動作するプロセスが記載される。このプロセスは、超臨界状態から減圧されたＣＯ２の使用により駆動される。特許Ｐ３４９０６ＷＯでは、これは「超臨界分画」と呼ばれるが、これは、超臨界圧力でのＣＯ２及び麻酔ハロカーボンのソースから亜臨界圧力及び温度で行われる。これは、沸点がかなり異なる（セボフルラン５８．５℃、イソフルラン４８．５℃とデスフルラン２３℃）ため、セボフルラン又はイソフルランをデスフルランから分離するために動作する。
【０１３５】
この方法では、ＣＯ２を１０バール〜４０バールの圧力で蓄積器にポンピングすることによりループが確立される。ＣＯ２は０バール〜１０バールに減圧されて気液分離器に入る。液体麻酔薬は収集容器に取り出され、気体ＣＯ２はポンプに再循環されてループを完成する。ループには、超臨界ＣＯ２中の精製された麻酔ハロカーボンが注入される。麻酔ハロカーボンは、臨床環境からフィルタ材料上に収集され、超臨界ＣＯ２において抽出され、超臨界クロマトグラフィにより不純物から精製し得るが、必ずしも精製する必要はない。麻酔ハロカーボンは、セボフルラン、イソフルラン、及びデスフルラン、又は任意の他のハロゲン化麻酔薬のうちの２つ以上を含む。セボフルラン／イソフルランをデスフルランから分離するために、気液分離器は、デスフルランの沸点を超える温度に加温される。セボフルラン及びイソフルランは、気液分離器内で凝縮するが、デスフルランは凝縮せず、ＣＯ２と共に循環する。このプロセスは１００％効率的ではなく、全てのセボフルラン及びイソフルランを凝集するために、気液分離器を幾つかの回数、通過する。赤外線検出を使用して、ガスフロー中の麻酔ハロカーボンの存在を特定する。セボフルラン／イソフルランが凝縮されて取り出されると、気液分離器の温度を−２０℃〜−３０℃に下げて、デスフルランを別個の収集留分として凝縮する。
【０１３６】
本発明の態様では、セボフルラン／イソフルランをデスフルランから分離するために、凝縮気液分離器の温度は、デスフルランの沸点を超える温度に維持され、セボフルラン及びイソフルランを収集する閉ＣＯ２ループが確立される。この留分の収集が完了した後、気液分離器の温度を下げて、デスフルラン留分を収集する。
【０１３７】
代替の方法は、分留を使用して、異なる麻酔ハロカーボンを分離することであり得る。これは当分野で確立されている。
【０１３８】
本発明の更なる態様では、個々の精製された麻酔ハロカーボンを収集し、全てのＣＯ２を除去し、生産物が４０μｍフィルタ及び１５μｍフィルタにより濾過され、任意の更なる薬剤による滅菌手順が実行される。これは次に、品質についてテストされ、再供給のためにボトリングされる。
【０１３９】
当業者には、特許Ｐ３４９０６ＷＯから、分離／凝縮及びクロマトグラフィを任意の順序で使用することができ、同じプロセスで複数回使用し得ることが明らかである。さらに、好ましい留分収集システムを使用して、麻酔薬に加えて、産業により解放された又は環境中に存在する任意の揮発性ハロカーボンを分離し収集することができることも明らかである。
【０１４０】
二酸化炭素は、ポンプ及び蓄積器によりカラムシステムに送られて、超臨界流体の送出を保証する。数千リットルの麻酔薬をこのシステムにより処理する必要があることになる。インラインＩＲを使用して、カラム注入及び溶出のタイミングを制御することができるが、多くのカラムを用いる場合、タイミング較正システムが好ましいことがある。各カラムの抵抗のわずかな差が、麻酔薬の異なる通過時間に繋がり得る。これは、複数のカラムが使用される場合、収集タイミングに伴う問題を生じさせる恐れがある。
【０１４１】
ポンプは、液体ＣＯ２の圧力を超臨界圧力（７３バール超）に増大しなければならない。供給された液体ＣＯ２は液体のままでなければならず、したがって、ポンプ及び供給ＣＯ２液体を冷却して、ポンピング時の気液相変化を回避する。好ましい実施形態では、液体ＣＯ２供給は、毎分２０Ｌ以上までのフローが可能なポンプにより加圧され、好ましくは８０バール〜１１０バールのパイプライン圧力を供給するが、他の超臨界圧力を使用してもよい。このパイプライン圧力は、ポンプのラックに供給される。これらのポンプは、一緒にまとめることが可能であり、電気モータ、最も好ましくはステッパモータにより動力供給される共通駆動シャフトから延びることができる。１つのカラムを通じて、各ポンプは１０〜５００ｍＬ／ｍｉｎまでのフローが可能であるが、より高フローの超臨界ＣＯ２を非常に大きな内径のクロマトグラフィカラムと併用することもできる。各ポンプは、小量、好ましくは２バール〜２０バール、最も好ましくは５バールで圧力を段階的に上げる。カラムの末尾において、圧力は、背圧調整器によりカラム内で調整される。各ポンプは一定フローを提供する。したがって、わずかな抵抗差は、麻酔薬の同様のカラム保持時間を保証するカラム前圧力の相補的な増大に繋がる。
【０１４２】
高容量ポンプにより供給される加圧共通レールを使用して、超臨界流体クロマトグラフィにより不純物から麻酔ハロカーボンを精製するために、１０〜５００ｍＬ／ｍｉｎという安定したフローで多くのカラムポンプを個々に供給することができる。
【０１４３】
超臨界クロマトグラフィによる麻酔ハロカーボンの精製に使用されるクロマトグラフィポンプは、カムシャフトを結合するインターロックシステムの使用により、同じ駆動モータ、最も好ましくはステッパモータを共有し得る。
【０１４４】
このポンプシステムにより、この規模でのクロマトグラフィに必要とされる一貫した費用効率的な複数のカラムフロー調整が可能である。
【０１４５】
本発明の更なる態様では、本願及びＰ３４９０６ＷＯに記載されるシステムを使用して、高汚染エリアの上空又は上層大気のいずれかの大気環境をクリーニングすることができる。ヘリウム気球又は飛行機を含むがこれらに排他的に限定されない、高度を達成するデバイスを使用して、Ｐ３４９０６ＷＯに記載のようなハロカーボン捕獲媒体、好ましくは機能化エアロゲルを所望の高度まで運ぶが、シリカ又はゼロライトを使用することもできる。高流量ファンは、大量の空気を捕獲媒体に通して、ハロカーボン、亜酸化窒素、窒素中間体（ＮＯｘ）、及び他の環境不純物を捕獲する。次に、Ｐ３４９０６ＷＯ及び本願に記載されるシステムを使用して、高圧触媒変換によって、窒素酸化物及び窒素中間体を超臨界ＣＯ２中に希釈されたこれらの潜在的に爆発性の窒素／酸素化合物とともに、分解することができる（超臨界流体は互いに完全に溶解し、窒素酸化物は、ＣＯ２と同様の温度及び圧力で超臨界状態を達成する）。ハロカーボンは分解されず、ハロカーボンを液化する加圧凝縮器に続くか、又は大気圧で、記載される捕獲媒体に再結合する。ハロカーボンは地上レベルに戻され、Ｐ３４９０６ＷＯ及び本発明に記載のプロセスを受け、すなわち、超臨界流体、好ましくは二酸化炭素を使用して、再販のためにハロカーボンを溶解、精製、分離、及び凝縮する。
【０１４６】
このシステムは幾つかの重要な態様を有する。Ｐ３４９０６ＷＯに詳述される捕獲媒体はエアロゲルである。これは、既知の体積に対する最大の表面積比率を有する最軽量固体である。Ｐ３４９０６ＷＯの一態様に記載のような改質セルロースを担体とした場合、完全にリサイクル可能でもある。大きな表面積は、意味のあるクリーニングに必要とされる流量に必要とされ、これは大気に送り出すには理想的な材料である。
【０１４７】
環境中の窒素酸化物中間体の量は、ハロカーボンの量をはるかに超えており、窒素酸化物中間体は、現在、再処理するには経済的ではない。したがって、捕獲場所において、制御された状況下でこの化合物の分解を触媒して、窒素及び酸素を生成することは費用効率的である。次に、同じ超臨界流体を使用してハロカーボンをエアロゲルから抽出し、地上に戻すために貯蔵することができ、恐らくは、航空装置はなお、地上に戻るのではなく、むしろ、抽出に必要な位置に残る。
【０１４８】
戻されたハロカーボンは、有価値であると共に、強力な温室効果ガス及びオゾン枯渇剤である。これらの化合物を戻し、再利用のために分離し精製することができる場合、ハロカーボンの使用の経済性を循環させることができる。これは、使用から除く政治的圧力下にある重要な分類の化学物質、すなわち、ハロカーボンの責任のある使用及び寿命を保証する。例えば、自動車空調冷媒は、冷媒の再捕捉及び再利用に向けた処理を含むコストで購入することができる。効率的な捕獲及び再生システムを用いれば、このコストは、原材料から製造するコストからそれほど多くはない。ハロカーボンは不活性であり、不燃性であり、環境露出用量で生物学的活性を有さない。ハロカーボンは、消火システムから吸入のための薬剤分散システムまでと様々な産業で使用されている。この経済性の可能な循環は、グローバル経済に大きなコスト及び環境の影響を有することができる。
【０１４９】
環境ハロカーボン及びＮＯｘは、シリカ、ゼオライト、又は機能化可能なセルロース材料のいずれか、最も好ましくはエアロゲルである捕獲材料を、空調システム又は車のラジエータからの除熱に使用されるファン機器の前に捕獲材料を保持するメッシュを有する容器に配置することにより捕獲し得る。容器は空いているスペースに嵌め込む必要がある。これらのファンは頻繁に動作しており、都市等の高汚染のエリアに集中している。したがって、これらの環境からの収集は費用効率的である。捕獲材料を収集し、処理のために送ることができ、処理では、超臨界流体に曝され、ＮＯｘ低減触媒（金属酸化物又は貴金属）を通り、次に凝縮され、本願及びＰ３４９０６ＷＯに記載の冷却サイクロン及び慣性収集システムにより液体ハロカーボンが、ＣＯ２から分離される。凝集した任意の化学物質は、超臨界流体クロマトグラフィ又は分留により再利用に向けて分離し得る。
【０１５０】
車又は空調ファンユニットの前部に嵌め込まれる容器に捕獲材料を配置することにより、大気からのハロカーボン及びＮＯｘ中間体等の不純物を捕獲材料、好ましくはシリカ、ゼオライト、最も好ましくはハロカーボン機能化セルロースエアロゲルで収集する方法。
【０１５１】
超臨界流体への捕獲材料の露出による産業ハロカーボン及びＮＯｘ中間体の抽出。超臨界流体中に希釈され、加熱された場合の貴金属又は金属酸化物触媒によるＮＯｘ中間体の分解。有価値のハロカーボンの凝縮及び分離。本方法は、超臨界溶液からハロカーボンを分離する分離システムに超臨界溶液を供給するステップを含み得る。超臨界溶液中の超臨界流体は、移動相として機能し得る。分離システムは、少なくとも１つのクロマトグラフィカラムを含み得る。分離システムは分画カラムを含み得る。
【０１５２】
また、本発明は、共溶媒として超臨界二酸化炭素を使用することにより収率の改善と反応試薬及び生産物を利用することと共に、セボフルラン（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（フルオロメトキシ）プロパン）及びデスフルラン（１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル）等の有価値な麻酔薬の合成の方法における方法泳ぎ改善に関する。
【０１５３】
本発明の幾つかの態様及び実施形態は、セボフルラン及びデスフルランの製造プロセスを提供する。
【０１５４】
ハロゲン化エーテルは、吸入を介して麻酔剤を送達するための重要な薬剤である。これらの麻酔剤としては特に、デスフルラン（１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル−ＣＦ３ＣＨＦＯＣＨＦ２）、イソフルラン（２−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−１，１，１−トリフルオロエタン−ＣＦ３ＣＨＣＩＯＣＨＦ２）、及びセボフルラン（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（フルオロメトキシ）プロパン−（ＣＦ３）２ＣＨＯＣＨ２Ｆ）が含まれる。
【０１５５】
各麻酔薬は、麻酔薬としての使用での異なる特徴に繋がるわずかに異なる生理化学的性質を有する。セボフルランは甘い香りであり、したがって、麻酔剤のガス誘導に使用される。デスフルランは低い血液−ガス可溶性を有し、したがって、長期使用期間後であってさえも作用の開始及び終了が素早い。しかし、気道に対して高度に刺激性であり、咳及び喉頭痙攣を引き起こす。したがって、麻酔剤のガス導入に使用することはできない。
【０１５６】
米国特許第３，６８３，０９２号明細書（１９７０年）及び同第３，６８９，５７１号明細書（１９７２年）には、麻酔薬としてのセボフルランの使用及び３つの主要製造メカニズムが特定されている。
【０１５７】
最初に、０．５〜１：１モル量の塩素：ヘキサフルオロ−Ｚ−メチルエーテルの光誘導反応による１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルメチルエーテルの塩素化によってクロロメチルエーテルを形成する。次に、１２０℃で相互に高い沸点の溶媒であるスルホラン中にモル過剰フッ化カリウムを追加することにより、又は三フッ化臭素を使用することにより、塩素はメチル基中にてフッ素置換される。米国特許第５，８８６，２３９号明細書（１９９７年）には、クロロメチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテル（クロロセボエーテル）が、溶媒として、スルホランではなくモル過剰でクロロセボエーテルを使用して、立体障害三級アミンフッ酸塩と反応することができることが記載されている。これは、モル過剰クロロセボエーテルの代わりにセボフルラン自体を溶媒として使用することにより、米国特許第８，７２９，３１３号明細書において改善された。
【０１５８】
米国特許第３，６８３，０９２号明細書における第２のプロセスは、１，３−ポリフルオロ−２−プロパノール、ホルムアルデヒド、及びフッ化水素の反応である。米国特許第４，２５０，３３４号明細書（１９７９年）に基づく更なる方法は、フッ化水素、酸、及び脱水剤の存在下でのホルムアルデヒド又はトリオキサンとのヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）の反応を使用する。フッ素を水素に切り替えることに伴う困難さは、塩素化触媒である三塩化アルミニウムの存在下でのトリオキシド又はパラホルムアルデヒドとのヘキサフルオロイソプロパノールの反応を主張する米国特許第６，１００，４３４号明細書により軽減される。これはセボクロランを生成し、セボクロランは８５℃〜９５℃の温度でポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の溶媒に溶解したカリウム塩基（炭酸カリウム）の存在下でのフッ化カリウムとの反応により、塩素はフッ素に置換される。水がルイス塩基として添加されて、反応生産物アルミニウムヒドロキシジクロリドによるセボクロランの分解を低減する。アルミニウムヒドロキシジクロリドは、最終的にプロセスから取り出し、三塩化アルミニウムに再びリサイクルされる。
【０１５９】
本発明の態様は、上述した両プロセスでの溶媒としての超臨界二酸化炭素の使用に関する。二酸化炭素（ＣＯ２）は、臨界圧力７．２９ＭＰａ及び臨界温度３１．１℃を有する。臨界圧力及び臨界温度を超えるとき、二酸化炭素は超臨界流体として存在する。超臨界流体は表面張力を有さず、液体及び気体両方の性質を有する。超臨界流体は膨張して、超臨界流体が入っている容器を満たすが、液体のように物質を溶解する密度依存性も有する。超臨界ＣＯ２は非極性溶媒であるが、メタノール等の改質剤の使用により幾つかの極性化合物を溶解可能であり得る。デスフルラン、セボフルラン、及びイソフルラン等のフルオロエーテル麻酔薬を含むハロカーボンは、非極性であるため、超臨界ＣＯ２への高い可溶性を有する。反応試薬の濃度は、ＣＯ２に比例して変更することができる。さらに、二酸化炭素の臨界温度及び臨界圧力を超える温度及び圧力を希釈と併用して、反応速度を制御することができる。したがって、超臨界ＣＯ２は、上記フルオロエーテルの形成に理想的な反応溶媒である。
【０１６０】
超臨界二酸化炭素を使用する更なる一利点は、超臨界流体クロマトグラフィにおいて移動相として容易に使用できることである。超臨界クロマトグラフィは、極性（双極子及び水素結合）、拡散率、又はサイズ排除に基づくカラム内での異なる保持時間により、反応試薬と生産物とを分離することが可能である。紫外線（ＵＶ）、赤外線（ＩＲ）吸収スペクトル、質量分析（ＭＳ）、光音響分析（ＰＡＳ）、又は音響共振分析（ＡＲＳ）に基づく検出システムを使用して、化合物がカラムを出る際、個々の化合物を検出し、コンピュータ化されたコントローラにより弁の位置に影響することにより化合物を分離することができる。本発明では、これらの方法を使用して、不要な生産物を除去し、望ましい反応試薬を反応容器に戻すことができる。更なる反応試薬が必要に応じて追加される場合、連続して反応することができ、ここで、望ましい生産物が取り出され収集され、有用な反応試薬は正確な数量で反応容器に戻され、不要な生産物は更なる処理のために除去される。
【０１６１】
超臨界ＣＯ２の最後の利点は、揮発性による揮発性化合物の分画を駆動するための臨界圧力未満への減圧中、気体移動相として使用されることである。二酸化炭素と揮発性化合物との超臨界混合物は、減圧される（任意の亜臨界圧力に）と共に、背圧調整器の凍結を防ぐために加熱され、二酸化炭素及び任意の揮発性生産物の両方を気化させる。次に、この生産物は、亜臨界圧力及び所望の温度に設定された膨張容器、分画カラムに通され、一つの揮発成分は凝集され、より揮発性の高い留分は、ガスのまま、更にカラムに通されるか、膨張容器に戻され、複数回これを繰り返して留分分離を行う。
【０１６２】
本発明では、セボフルラン（（ＣＦ３）２ＣＨＯＣＨ２Ｆ）は、例えば、両方とも溶媒として超臨界ＣＯ２を使用する２つの方法を介して行うことができる。
【０１６３】
実施形態では、超臨界ＣＯ２に溶解したクロロセボエーテル（クロロメチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルは、クロロセボエーテルを供給するシリンダ及びポンプから、ＣＯ２を供給するポンプにより供給される反応チャンバ内で、ＣＯ２の臨界温度（３１．１℃）を超える温度及びＣＯ２の臨界圧力（７．２９ＭＰａ）を超える圧力において立体障害三級アミンフッ酸塩と反応する。ポンプからの超臨界ＣＯ２及び反応試薬のフローは、超臨界混合物がチャンバからクロマトグラフィカラム、分画分離ユニット、又は組み合わせられた両システムを通して引き出される際、チャンバ内の圧力を維持する。クロマトグラフィ及び／又は分画分離を使用して、不要な生産物を除去し、望ましい生産物を収集し、反応試薬ポンプを介して有用な反応試薬を反応チャンバに戻す。反応試薬及び生産物の濃度は、ＵＶ、ＩＲ、ＭＳ、ＰＡＳ、又はＡＲＳの使用により常時測定され、超臨界ＣＯ２及び反応試薬のフロー並びに反応の温度及び圧力に影響を及ぼす。
【０１６４】
本発明には、反応が進むにつれて希釈、温度、及び圧力を変更することにより反応速度を制御することができる、環境に優しい溶媒を使用するという利点がある。さらに、クロマトグラフィと分画分離システムとの組合せにより、必要な生産物及び反応試薬を選択的に捕獲又は再利用することができ、不要な生産物を除去することができる。最後に、プロセスを通しての超臨界溶液のフローにより、反応試薬及び生産物の濃度をサンプリングすることができ、それにより、最適な反応状況を維持し、更なる反応試薬を必要に応じて追加することができる。
【０１６５】
更なる実施形態では、等モル又は過剰モル濃度のパラアルデヒド又はトリオキサンとのヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）の混合物が、ＣＯ２シリンダ、ＣＯ２ポンプ、及び反応試薬ポンプにより供給されるチャンバ内で超臨界ＣＯ２に溶解する。次に、これらの反応試薬は、超臨界溶液のフロー下で、三塩化アルミニウムを含むチャンバに渡される。反応試薬は第２のチャンバを通って流れる際、セボクロランを形成する。超臨界溶液のフローは、セボクロランへの適宜変換を保証するが、アルミニウムヒドロキシジクロリドによるセボクロランの最小の分解を保証すると判断された。超臨界混合物は第２の反応チャンバに渡され、そこで、フッ化カリウムが水と共に又は水なしで添加されて、塩素をフッ素で置換し、セボフルランを形成する。第２の反応チャンバの温度は、第１のチャンバと異なり得るが、二酸化炭素の臨界温度を超える温度でなければならない。超臨界混合物はマルチカラムクロマトグラフィシステム、分画分離システム、又は両方に渡されて、異なる反応試薬又は生産物を分離することができる。セボフルランは精製し収集することができ、反応試薬は各反応チャンバにリサイクルすることができる。精製された二酸化炭素を再加圧し再利用することができる。
【０１６６】
この第２の実施形態は、セボクロラン又はセボフルランに好ましい溶媒として超臨界ＣＯ２を使用する。これにより、反応時間を早め、アルミニウムヒドロキシジクロリドによりセボクロラン及びセボフルランの分解を低減することができる。さらに、三塩化アルミニウム／アルミニウムヒドロキシジクロリドへのセボクロラン露出時間を制御することができる。アルミニウムヒドロキシジクロリドチャンバは次に、好ましいシステム外にあるとき、アルミニウムヒドロキシジクロリドを三塩化アルミニウムに変換することにより再活性化することができる。超臨界ＣＯ２は、フッ化カリウムによるセボクロランのフッ素化に理想的な溶媒であり、生産物の分解を回避する。最後に、超臨界クロマトグラフィ及び／又はＣＯ２減圧により駆動される分画を使用して、ＵＶ、ＩＲ、ＭＳ、ＰＡＳ、又はＡＲＳにより監視下で、有用な反応試薬をリサイクルし、生産物を精製し、不要な生産物を除去することができる。
【０１６７】
デスフルラン（１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル−ＣＦ３ＣＨＦＯＣＨＦ２）は、イソフルラン（２−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−１，１，１−トリフルオロエタン）のフルオロ置換により合成される。これは、フッ素化溶媒（フレオンＥ３）中又は米国特許第３，８９７，５０２号明細書のように低温でのアルゴン中のフッ素ガス中のフッ素元素により実行することができるが、フッ素元素の使用は危険である。米国特許第６，０５４，６２号明細書は、遷移金属フッ化物、好ましくはコバルトを使用するが、収率が低く、副産物が生成されるという欠点がある。米国特許第６，８００，７８６号明細書は、五塩化アンチモン触媒の存在下で最適な数量のフッ化水素とのイソフルランの反応を示している。米国特許出願公開第２００６０２０５９８３Ａ１号明細書には、過剰モルのフッ化水素を低減する五フッ化アンチモンの使用が記載されている。五フッ化アンチモン及び五塩化アンチモンは両方とも、使用後に破棄される高価な触媒である。
【０１６８】
欧州特許第３４１，００５Ｂ号明細書は、長時間、無溶媒下高温（２７８℃）及び５００ｐｓｉの圧力でフッ化ナトリウム又はフッ化カリウムとのイソフルランの反応を詳述している。これはバッチプロセスであり、長い反応時間を必要とする。英国特許出願公開第２，２１９，２９２Ａ号明細書には、２１０℃での相移動触媒の存在下でのスルホラン中のアルカリ金属フッ化物とのイソフルランの反応が特定されている。
【０１６９】
本発明の第３の実施形態では、イソフルランが、高圧ポンプにより供給される固体フッ化カリウムを含む熱制御反応容器に供給され、ＣＯ２は、別個の高圧ポンプを介してイソフルランともに供給される。イソフルランは超臨界ＣＯ２に溶解し希釈されるが、イソフルランの濃度は高く、５０％〜９９％である。チャンバの圧力は８０バール〜２００バール、最も好ましくは８０バールに上げられ、温度は３１℃〜３００℃、最も好ましくは２００℃〜２７５℃に上げられる。混合物は１時間〜１５時間、最も好ましくは５時間〜１０時間に渡り反応チャンバ内に留まり、それから反応チャンバは超臨界ＣＯ２で洗い流されて、反応試薬及び生産物を除去及び希釈する。生産物及び反応試薬は気液分離器により凝縮し、クロマトグラフィ、ＣＯ２を使用した分画分離、又は説明したような従来の分留により分離される。この合成反応は、イソルフランのデスフルランの完全な変換を保証するのに適切な通過時間を保証する流量で送出される反応試薬／ＣＯ２の連続フローを用いて構成することができる。
【０１７０】
フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、又は無水フッ素は、反応の発熱性を制御する濃度で混合物に添加される。代替的には、気体フッ素を二酸化炭素に添加することができる。ＣＯ２の超臨界圧力を超えて圧縮されると、フッ素自体が超臨界状態になる。超臨界流体は互いに完全に溶解するため、これは理想的な反応混合物である。反応速度が、ＣＯ２の臨界温度（３１．１℃）又はそのすぐ上の温度では遅すぎる場合、反応混合物は、五ハロゲン化アンチモン、遷移金属三フッ化物（例えば、三フッ化コバルト）、遷移金属酸化物（クロミア等）を含む反応チャンバに通すことができ、又は塩化テトラメチルアンモニウム等の相移動触媒と混合することで、生成物の分解に繋がる炭素−酸素結合の開裂の増大を生じさせ得る高温を必要とせずに反応を進めるために必要な温度を低減し得る。このフローは、プロセスの開始地点の超臨界ＣＯ２及び反応試薬の連続入力により駆動される。
【０１７１】
次に、混合物は超臨界クロマトグラフィ及び／又は分画システムに送出され、超臨界クロマトグラフィ及び／又は分画システムは、生産物を分離し、有用な反応試薬をリサイクルし、不要な生産物を廃棄する。
【０１７２】
有利なことに、この第３の実施形態では、反応を進ませる圧力及び温度での反応試薬の制御された希釈が可能である。したがって、反応の変換率及び発熱性を制御することができる。これは、触媒を廃棄せず、従来技術と比較して高連続性及びコスト削減を可能にする連続システムである。最後に、クロマトグラフィ及び／又は分画の使用に起因して、有用な反応試薬のリサイクル及び精製された生産物の収集を行うことができる。これは全て、ＵＶ、ＩＲ、ＭＳ、ＰＡＳ、又はＡＲＳからのフィードバックの制御下にあることができる。
【０１７３】
本発明は、超臨界二酸化炭素を溶媒として使用することを含む、セボフルラン及び／又はデスフルランを製造する方法も提供する。
【０１７４】
本発明は、超臨界二酸化炭素を溶媒として使用することを含む、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（フルオロメトキシ）プロパンを製造する方法も提供する。
【０１７５】
本発明は、超臨界二酸化炭素を溶媒として使用することを含む、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテルを製造する方法も提供する。
【０１７６】
本発明の異なる態様及び実施形態は別個に又は一緒に使用し得る。
【０１７７】
本発明の更なる特定の態様及び好ましい態様は、添付される独立クレーム及び従属クレームに記載される。従属クレームの特徴は、独立クレームの特徴と請求項に明示的に記載される以外の組合せで適宜組み合わせ得る。
【０１７８】
本発明の実施形態について、単なる例として、同様の構成要素に同様の符号が割り当てられた添付図面を参照してこれより説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１７９】
【図１】Ｐ３４９０６ＷＯによる麻酔機及び呼吸回路の概略図である。
【図２】Ｐ３４９０６ＷＯに詳述される、１つ又は複数の麻酔機からの排気から麻酔ハロカーボンを捕獲するフィルタ材料を含む圧力耐性捕獲キャニスターの概略図である。
【図３】システム内のガスを節減して、超臨界流体を使用して捕獲容器（圧力容器又は圧力耐性キャニスター内に含まれるスリーブとする）から麻酔ハロカーボンを抽出し凝縮するシステムの概略図である。
【図４】システム内のガスを節減した、超臨界流体により麻酔ハロカーボンを精製し凝縮するシステムの概略図である。
【図５】フィルタ材料から麻酔ハロカーボンを捕獲し抽出する２つの異なる設計の圧力非耐性スリーブを有する圧力容器の概略図である。
【図６】Ｐ３４９０６ＷＯ及び本願に記載される、フィルタ材料への麻酔薬の捕獲に使用することができる圧力非耐性スリーブの概略図であり、このスリーブは次に、圧力耐性チャンバに挿入されて、続けて麻酔薬をフィルタ材料から超臨界流体抽出する。
【図７】溶出の終わりにおけるあるキャニスターから次のキャニスターに、超臨界流体に溶解した残留麻酔薬を移送するシステムの概略図である。
【図８】麻酔薬を分離し凝縮するために、膨張容器を追加した直列システムを使用した超臨界分画システムの概略図である。
【図９】麻酔薬を分離し凝縮するために、部分再循環システムを使用した超臨界分画システムの概略図である。
【図１０】ＣＯ２のフローにより駆動される、各沸点を使用することにより２つの留分を（セボフルラン／イソフルランをデスフルランから）分離するシングルステージ分画カラムの概略図である。
【図１１】車両内のファン又は空調ユニットにより引き込まれる空気を使用することにより、ハロカーボン及び亜酸化窒素中間体を捕獲材料に収集させる筐体の概略図である。
【図１２】立体障害三級アミンフッ酸塩と反応した、超臨界ＣＯ２に溶解したクロロセボエーテル（クロロメチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルからセボフルランを製造し精製するシステムの概略図である。
【図１３】続けてフッ化カリウムでフルオロ置換されるセボクロランを形成するために、三塩化アルミニウムの存在下で等モル又は過剰モル濃度のパラアルデヒド又はトリオキサンを用いてヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）からセボフルランを製造及び精製するシステムの概略図である。
【図１４】適する触媒を使用してイソフルラン及び無水フッ化水素又はアルカリ金属フッ化物からデスフルランを製造し精製するシステムの概略図である。
【図１５】気体二酸化炭素から液体麻酔ハロカーボンを分離する冷却気液分離器を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１８０】
当業者が本明細書に記載されるシステム及びプロセスを具現し実施することができるように十分に詳細に実施形態例について説明する。実施形態が多くの代替の形態で提供することが可能であり、本明細書に記載される例に限定されるものとして解釈されるべきではないことを理解することが重要である。
【０１８１】
したがって、実施形態は様々な方法で変更することができ、様々な代替の形態をとることができるが、その特定の実施形態が例として図面に示され、詳細に以下に説明される。開示された特定の形態への限定は意図しない。逆に、添付の特許請求の範囲内に入る全ての変更、均等物、及び代替は包含されるべきである。実施形態例の要素は、適切な場合、図面及び詳細な説明の全体を通して同じ参照符号で一貫して示される。
【０１８２】
別段のことが定義される場合を除き、本明細書で使用される全ての用語（技術用語及び科学用語を含む）は、当分野での恒例により解釈されるべきである。一般的な用法での用語も、関連分野での恒例により解釈されるべきであり、理想化された又は過度に形式張った意味で、本明細書にそのように明示的に定義される場合を除き、解釈されるべきではないことがさらに理解される。
【０１８３】
全ての向き用語は、図面に関連して使用され、本発明への限定として解釈されるべきではない。
【０１８４】
詳細な説明
図２は、Ｐ３４９０６ＷＯに詳述される麻酔ハロカーボンを捕捉するシステム９０を示す。
【０１８５】
麻酔機からの排気ガス３８は、導管１０６を介してコネクタ１０４を通り、超臨界圧力を耐える材料１０３で作られたキャニスター１００内に渡される。このキャニスター１００は、排気ガス３８から麻酔薬を捕獲するフィルタ材料１０２を含む。次に、捕獲されたガスは、出口導管１０８及び管１１０を介してキャニスターを出て、炭フィルタ１２０を通過してから、大気１２２に排気される。
【０１８６】
超臨界流体を使用してフィルタ材料上で捕獲した麻酔ハロカーボンを抽出し凝縮するシステム２００を図３に示す。
【０１８７】
麻酔ハロカーボンは、図２又は図５及び図６において詳述するように、フィルタ材料１０２上で捕獲される。図２では、キャニスターは圧力耐性であり、したがって、超臨界流体の供給源に直接接続することができる。図５及び図６では、フィルタ材料１０２は、圧力非耐性スリーブに配置され、麻酔ハロカーボンを抽出するために、圧力容器内に含まれなければならない。図３では、容器２０４ａ、２０４ｂ、及び２０４ｃは、
１．フィルタ材料１０２上で捕獲された麻酔ハロカーボンを含む圧力耐性キャニスター１０３、
２．圧力耐性チャンバ５０２又は４０２内部のフィルタ材料１０２上に捕獲された麻酔ハロカーボンを含む圧力非耐性スリーブ５０１又は４０１
のいずれかである。
【０１８８】
二炭化炭素ガス２３９は、圧力スイッチ２４４の制御下で、圧力２０バールへの減圧弁２４１及びソレノイド弁２４２を介して圧力５０バールのシリンダ２４４から供給される。ＣＯ２は入力ライン２４３を通り共通ライン２２５に渡り、そしてコンプレッサ２２６ａに渡る。これは、超臨界圧力８０バール及び４０℃の温度までＣＯ２の圧力及び温度を上げる。超臨界ＣＯ２は、容器入力ライン２０１、ソレノイド弁２０２ａ、２０２ｂ、２０２ｃ、捕獲された麻酔ハロカーボンを有するフィルタ材料（図示せず）を含む圧力容器２０４ａ、２０４ｂ、２０４ｃを通って流れる。圧力容器は、３１℃〜６０℃の加熱チャンバ２４５に含まれるが、より高い温度を使用してもよい。
【０１８９】
麻酔排気から捕獲され、超臨界ＣＯ２により抽出されたＣＯ２、麻酔ハロカーボン、及び不純物の超臨界溶液は、出力ライン２０５ａ、２０５ｂ、２０５ｃを通りソレノイド弁２０６ａ、２０６ｂ、２０６ｃ、共通出力ライン２１４、そして圧力容器を８０バールに維持するように設定された背圧調整器２１５に渡る。溶液（この時点では、超臨界圧力及び温度未満）は、ライン２１６を通り蓄積器２１７に渡り、蓄積器２１７において、緩衝器が、圧力スイッチ２４４及びＣＯ２入力ソレノイド弁２４２の制御下で４０バール〜５０バールに加圧超臨界溶液を格納する。蓄積器内の圧力が４０バール未満に下がる場合、弁２４２によってより多くのＣＯ２がシステムに追加され、圧力スイッチ２４４が入力弁２４２を閉じるとき、圧力は５０バールに増大する。
【０１９０】
溶液は、移送ライン２１８を通り、非常に短い移送ライン２２０を有するか、又は気液分離器２２１内に組み込まれる、１０バールの圧力への減圧弁２１９に渡る。この分離器は、熱ジャケットにより−２０℃（セボフルラン／イソフルランの場合。デスフルランの場合にはより低い温度を使用し得る）に冷却される。ＣＯ２が減圧され、断熱膨張すると、気液分離器内の温度は、特定の時点で−３０℃〜−４０℃に下がり得る。ＣＯ２は、凝縮する温度のすぐ上の温度に留まる。麻酔ハロカーボンは凝縮し、その蒸気圧力はゼロ又は略ゼロに下がる。これは、遠心分離及び慣性衝撃により気液分離器の底に集められる。気体ＣＯ２は、分離器２２２の上部の排気ラインにより気液分離器２２１から出る。排気２２３に接続された圧力逃がし弁２４５が、分離器の過圧を防ぐ。ＣＯ２は単方向弁２２４及び共通入力ライン２２５により圧縮機２２６ａに戻り、説明したように抽出チャンバ２０４ａ、２０４ｂ、２０４ｃに戻る。したがって、加圧されると、ＣＯ２が再加圧され、再循環して更なる抽出を届ける連続サークルが形成される。チャンバの圧力は、圧力ゲージ２１３ａ、２１３ｂ、２１３ｃにより検出され、移送ライン２１１ａ、２１１ｂ、２１１ｃを介して圧力逃がし弁２１２ａ、２１２ｂ、２１２ｃにより過圧を回避するが、これらのシステムは一般的であり得る。
【０１９１】
気液分離器２２１の底における１０バール及び−２０℃の凝縮した液体麻酔剤は、移送ライン２２７及びソレノイド弁２２８を通り、温度制御タンク２３０に渡り、貯蔵麻酔剤２５０になる。最初、タンクは−２０℃である。タンク２３０の液面計（図示せず）が、ソレノイド弁２２８をオフに切り替えてタンクを分離し、タンクは、減圧弁２３３及び流量制限器２２９を通して減圧され、ＣＯ２（及び小量の麻酔剤）は移送ライン２３４及びソレノイド弁２３５を通り、圧力を大気圧から１０バールまで上げる圧縮機２２６ｃに再び供給され、ここで、単方向弁２３８を通り、共通入力ライン２２５に渡される。圧力が大気圧に下げられると、ソレノイド弁２３５は閉じ、タンクは、この時点で還流冷却器２３１に向かって開いた状態で徐々に室温に温められ、環流冷却器２３１は、いかなる麻酔ハロカーボンの漏出も防ぐが、負圧の麻酔剤に溶解したあらゆる残留ＣＯ２も逃がす（図示せず）。還流冷却器は−３０℃に維持される。
【０１９２】
システム２００は、３つ１組の圧力容器で動作する。例として、１つの容器２０４ａは抽出を終えたばかりであり、２０４ｂ及び２０４ｃは麻酔ハロカーボンで一杯である。２０４ａへのＣＯ２のフローは、ソレノイド弁２０２ａ及び２０６ａにより止められ、開かれたソレノイド弁２０２ｂ及び２０６ｂの下で２０４ｂを通過する。２０４ａの内容物はまだ加圧されており、いくらかの麻酔ハロカーボンが残っている可能性がある。２０４ｃの内容物は加圧されていない。したがって、ソレノイド弁２０７ａ及び２１０ｃは開き、２０４ａの内容物は圧力勾配を下って移動し、次に、圧縮機２２６ｂの作動により２０４ｃ内にポンピングされる。容器２０４ａはわずかな真空まで空になり、逃がし弁は開き（図示せず、圧力逃がし弁２１２ａと同様の位置にある）、容器は環境と平衡する。キャニスター又はスリーブはここで、麻酔ハロカーボンで一杯になった別のスリーブ又はキャニスターと交換される。圧力容器２０４ｃはこの時点で加圧され、２０４ｂが抽出を終えたとき、ＣＯ２のフローは２０４ｃに切り替えられ、２０４ｂの残留内容物の２０４ａへの移送が上述したように行われる。
【０１９３】
このサイクルにより、各スリーブ又はキャニスターが変えられるとき、加圧された内容物（ＣＯ２及び残留麻酔ハロカーボン）は失われない。スリーブ／キャニスターの開放及び交換が、産業オートメーションの分野の当業者に馴染みのある自動ピックアンドプレースシステムによるものであることが予期される。
【０１９４】
図４は、麻酔ハロカーボンを精製し凝縮するクロマトグラフィシステム３００を示す。このシステムは、非ハロカーボン不純物の一次除去又は個々の麻酔ハロカーボンの分離あり又はなしでのハロカーボン不純物の二次除去として使用することができる。改質剤を添加して、分離を改善し得る（図示せず）。
【０１９５】
約５０バールのシリンダ２４４に含まれた二酸化炭素２３９は、ポンプ３２７への液体引き込み３２６により移送され、ポンプ３２７は圧力を７５バールに上げて、バックバー３２８に供給する。逆止弁（図示せず）を有するポンプ３２９ａ、３２９ｂ、３２９ｃが、圧力をさらに８０バール〜１００バールに上げ、それぞれ別個に、４０℃に温められた区画３３２内部の蓄積器３３１ａ、３３１ｂ、３３１ｃにそれぞれ供給すると共に、供給ライン３３０ａ、３３０ｂ、３３０ｃに供給する。これらの供給ラインはそれぞれ、回転弁３０７ａ、３０７ｂ、３０７ｃに供給する。患者により生成され吐き出されたか、又は麻酔薬分解産物としての特定の不純物を含む、抽出された液体麻酔ハロカーボン２５０は、タンク２３０から４０μｍフィルタ３０２及び１５μｍフィルタ３０３並びに移送ラインを通り、ポンプ３０５に渡る。ポンプは共通入力ラインを各回転弁３０７ａ、３０７ｂ、３０７ｃに供給し、各回転弁は、２ｍＬ〜５０ｍＬ内部容積の一定容積ループに供給する。液体２５０は、回転弁の流出口を通して連続移動でタンクに戻る。ループの内容物をカラムに入れるために、回転弁３０７ａ、３０７ｂ、３０７ｃは、ステッパモータ制御下で「装填」位置まで回転して、短い移送ライン３０８ａ、３０８ｂ、３０８ｃを介してループをＣＯ２入力３３０ａ、３３０ｂ、３３０ｃ及びクロマグラフィカラム３０９ａ、３０９ｂ、３０９ｃにリンクさせる。これは、ループをタンク２３０とのフローから脱係合させ、ポンプ３０５は停止する。液体麻酔ハロカーボン２５０をカラム３０９ａ、３０９ｂ、３０９ｃに流すのに十分なＣＯ２がループを通った後、回転弁３０７ａ、３０７ｂ、３０７ｃは元の「充填」位置に回転する。ＣＯ２は、ループを通らずにカラムを通過して、クロマトグラフィを継続し、ループは、ループ内に含まれたＣＯ２をタンク２３０に放出し、タンク２３０において、麻酔ハロカーボンを失わずに環流冷却器２３１を通して通気され、タンク２３０はポンプ３０５により、濾過された液体麻酔剤２５０が補充される。
【０１９６】
クロマトグラフィはカラム３０９ａ、３０９ｂ、３０９ｃを通して進められる。麻酔薬は不純物から分離される（どのカラムが使用中であるかに応じて）。麻酔薬はカラムから出て最初に移送管３１０に入り、赤外線検出３１１により検出され、回転弁３１３は、背圧調整器３１２を通った後、麻酔剤留分を凝縮回路に放出する。凝縮回路は、１０バールに減圧する減圧弁３１８に繋がる小型蓄積器３１４から始まる。減圧弁３１８は、−２０℃〜−３０℃の熱制御気液分離器２２１に繋がる。気体ＣＯ２は、移送管３１５を介して気液分離器２２１から出て圧縮機３１６に入り、圧縮機３１６は圧力を５５バールに上げ、ガスを３５℃に温める。次に、ガスは移送ライン３１９、単方向弁３２０、及びライン３２１を通り、蓄積器に渡り、ループが終わる。このループは、タンク（図示せず）からのＣＯ２入力によりチャージし得るが、チャージされると、それ以上のＣＯ２を必要としない。このループは連続して延び、赤外線センサ３１１により決定される、カラムからの麻酔ハロカーボン及びＣＯ２の注入により追加される。精製された液体麻酔ハロカーボン２５１ｂは、移送ライン３１５及びソレノイド弁３１６を通り、熱制御収集タンク２３０に渡り、全体が流量制限器３３２及びソレノイド弁を介して減圧されると、圧縮機３１６に渡り、麻酔薬が失われないことを保証する。減圧されると、麻酔薬を温めて、環流冷却器２３１により保持されていたいかなる残留ＣＯ２（プロセスの段階に依存する）及び麻酔ハロカーボンも除去し得る。
【０１９７】
非麻酔廃棄物は、回転弁３１３により、シリカが充填された捕獲キャニスターに送られ、次に、活性炭３２２に送られて、不純物を除去する。このＣＯ２は次に、濾過され（図示せず）、圧縮され（３２３）、凝縮され（３２４）、液体ＣＯ２２３９としてシリンダ２４４に戻る。
【０１９８】
図５は、２つの異なる設計の圧力非耐性スリーブ４００ａ及び４００ｂ並びにスリーブが抽出のために配置される圧力耐性容器４００ｃを示す。
【０１９９】
スリーブ４００ａ及び４００ｂは両方ともステンレス鋼チューブ４０１で作られる。４００ｂでは、このチューブは、最小の安全率で超臨界圧力に耐える。４００ａでは、このチューブは超臨界圧力に対して完全に非耐性であることができる。４００ａでは、両端部は、流入／流出ポートを含むステンレス鋼キャップ４０４で閉じられる。このポートは、いずれの端部でも同じであるが、方向固有の装填の場合、異なることができる。キャップはステンレスチューブ４０１に溶接される。４００ｂでは、キャップ４０５は、ステンレス鋼インサート４０６が接続されて、流入／流出ポートを形成するプラスチックインサートである。このプラスチックキャップ４０５は、シール４０６上に置かれてシール４０６をチューブ４０１に接続する。いずれの端部のキャップも同じであるが、単方向装填が求められる場合には異なることができる。
【０２００】
収集中、廃棄ガス３８は流入ポート４０１を介してスリーブに入り、流入ポート４０１はコネクタ（図示せず）により廃棄麻酔源に接続される。流入ポートは、機械的なピックアップ及び自動化に役立つ内部リップ４０２を有する。流入ポートは、フィルタ材料１０２を含むメッシュ１０９ａで終わる。このフィルタ材料は、廃棄麻酔ハロカーボンを捕獲する。捕獲されなかったガスはメッシュ１０９ｂ及び流出ポートを通ってキャニスターから流出し、炭キャニスター（図示せず）上で捕獲し得るか、又は捕獲システム（図示せず）に入り得るか、又はガス１２２としてそのまま排気し得る。
【０２０１】
捕獲された麻酔ハロカーボンが装填されると、スリーブは圧力容器４００ｃに入れられる。圧力容器は、７３バールを超える（好ましくは１００バール〜４００バールであるが、より高圧の耐性を使用することもできる）超臨界圧力に耐えるステンレス鋼チューブ４０８である。このチューブは、封止され（４０９）、スリーブ４００ａ又は４００ｂのキャップを収容する成形インサート４０７を用いてベース４１０にねじ込まれる。スリーブ４００ａを使用するとき、成形物４０７を通して小さなチャネルを提供して、スリーブの外部を加圧できるようにする（図示せず）。チューブ４０８の他端部は、バヨネット継手４１３によりチューブ４０８に嵌まる蓋４１５を用いて封止される（４１２）。蓋内の成形物４０６は、スリーブ４００ａ又は４００ｂのキャップを収容し、チャネルによりＣＯ２を通過させる。ベース４１０及び蓋４１５は、ステンレス鋼及び成形物を通してチャネルを有し、ＣＯ２を通過させる。２つの流入口４１１ａ及び４１１ｂ並びに２つの流出口４１４ａ及び４１４ｂが提供されるが、より少数又はより多数の流入口及び流出口を使用することも可能である。フローは、４１１から４１４又は４１４から４１１のいずれかであることができる。
【０２０２】
スリーブ４００ｂの場合、加圧されると、キャップ４０５はシール４０６上で上方に移動し、それ自体を圧力容器成形物４０６、４０７内に圧縮する。これらの成形物はいずれかの端部（図示せず）にシールを有し、スリーブを成形物に封止する。したがって、フローはスリーブを通過のみし、４００ａでのようにスリーブを周回しない。キャップは成形物により保持され、チューブ４０１は圧力耐性であり、安全のために圧力容器内に維持される。このシステムは、スリーブの外部の超臨界ＣＯ２への露出を回避すると共に、スリーブ外面上の化学物質が麻酔ハロカーボンのフローに取り込まれる危険性を回避する。しかし、それ自体では圧力に耐えることができないスリーブの使用を可能にし、したがって、スリーブが費用効率的であることを保証する、より薄くより安価な大量生産される材料で作ることができる。
【０２０３】
麻酔機及び手術室環境３８から麻酔薬を捕獲し溶出するシステム５００を図６に示す。
【０２０４】
麻酔薬及び廃棄ガス３８は、流入導管５０６ａに結合された標準捕獲配管５０５から圧力非耐性スリーブ５０１に入る。流入導管５０６ａは、スリーブ５０１に組み込まれたねじにねじ込まれる。麻酔ガスフローは、麻酔ガス又は超臨界流体を吸収／反応しないプラスチック又は金属で作られたバッフル５０７により容器内に分散する。次に、廃棄ガス３８は取り込みメッシュ１０９ａを通ってフィルタ材料１０２に渡り、フィルタ材料１０２は廃棄ガスフロー３８から麻酔薬を捕獲する。次に、麻酔薬がなくなった廃棄ガスは出口メッシュ１０９ｂを通り、バッフル５０７により流出導管５０６ｂに向けられる。次に、廃棄ガスは、続く環境１２２への抽出のために、流出導管５０６ｂから標準捕獲配管５０５に渡る。
【０２０５】
抽出は、二酸化炭素の臨界圧力７２．９バールを超える圧力を必要とし、したがって、適する材料、好ましくはステンレス鋼で作られ、これらの圧力に耐えるように設計されたチャンバが必要とされる。チャンバ５０２は、好ましくは機械加工されたねじ５０８並びに封止ワッシャー５０９ａ及び５０９ｂにより可逆的に接続された２つの部分に分けられ、それにより、圧力非耐性スリーブ５０１を圧力耐性チャンバ５０２内に挿入し、超臨界流体抽出に向けてチャンバを封止することができる。超臨界流体２０３、好ましくは、二酸化炭素は、標準の１／８インチ（約３ｍｍ）流入配管５１０ａ、取り込み導管５１１ａを通ってチャンバに入る。チャンバは、封止ワッシャー５１３ａ及び５１３ｂを有する溝５１２ａ及び５１２ｂを有する。溝５１２ａ及び５１２ｂは、チャンバ内にあるとき、圧力非耐性スリーブ５０１上の取り込み封止リング５０４ａ及び５０４ｂにそれぞれしっかりと嵌まり、超臨界流体がスリーブ５０１及びフィルタ材料１０２を迂回するのを防ぐ。
【０２０６】
抽出のために、圧力耐性チャンバ５０２の両部分は、取り込み封止リング５０４ａ及び５０４ｂが溝５１２ａ及び５１２ｂ内に配置された状態で圧力非耐性スリーブ５０１の周囲に配置される。チャンバが閉じられると、圧力が生成され、それにより、圧力非耐性キャニスターを封止ワッシャー５１３ａ及び５１３ｂに対して封止して、超臨界流体２０３がスリーブ５０１に含まれるフィルタ材料１０２を迂回するのを防ぐ。超臨界流体２０３は、流入標準配管５１０ａ及び流入導管５１１ａを通してチャンバ５０２及びスリーブ５０１内に入る。超臨界流体２０３は、取り込みメッシュ１０９ａを横断し、フィルタ材料１０２を通過し、廃棄ガス３８から捕獲された麻酔薬を溶解する。この超臨界溶液は、特許出願Ｐ３４９０６ＷＯに記載されるように、続くクロマトグラフィ又は分画分離による精製のために、出口メッシュ１０９ｂを通って流出導管５１１ｂ及び流出配管５１０ｂに渡る。
【０２０７】
超臨界流体６００、好ましくは二酸化炭素を連続したチャンバに装填し及び装填せずにして、二酸化炭素、麻酔薬、及びエネルギーを節減するシステムを図７に示す。
【０２０８】
シリンダ６０２に含まれる二酸化炭素６０１は、二酸化炭素の臨界温度である３１．１℃を超える温度制御環境６０５内にある蓄積器６０４にポンピングされる（６０３）。二酸化炭素２０３は、弁６０６ｂが閉じている間、開かれた弁６０６ａを介して溶出回路のリムに流入する。二酸化炭素は、麻酔薬を吸収したフィルタ材料１０２が充填された圧力非耐性スリーブ５０１ａを含む圧力耐性チャンバ５０２ａ内に渡る。チャンバは、臨界圧力を超える制御可能な圧力が達成されるまで回路を閉じた状態に保つ、下流に配置された背圧調整器６０８の影響下で、二酸化炭素の臨界圧力（７２．９バール）を超えて加圧する。
【０２０９】
設定圧力が達成されると、背圧調整器６０８は開き、超臨界ＣＯ２は、スリーブ５０１ａに含まれるフィルタ材料１０２を通って流れ、開かれた弁６０７ａを介して麻酔薬を抽出する。弁６０７ｂは閉じられて、第２のチャンバ５０２ｂ及びスリーブ５０１ｂへのガスの通過を阻止する。次に、超臨界溶液２０３は、Ｐ３４９０６ＷＯ及び本願に記載されるように、超臨界流体クロマトグラフィ及び／又は分画分離による精製に利用できるようになる。
【０２１０】
溶出される麻酔薬濃度は、指数的減衰で降下し、フィード６１１ａからの赤外線分光法６０９により測定される。ＩＲ検出６０９からフィード６１２ａを介してコントローラ６１０により特定される、設定された閾値に達する場合、信号６１３ａが弁６０７ａ及び６０６ａ（図示せず）に送信され、これらの弁を閉じる。次に、コントローラは、ＣＯ２及び残留麻酔薬の第１のチャンバ５０２ａ及びスリーブ５０１ａから次のチャンバ５０２ｂ及びスリーブ５０１ｂへの移送を開始する信号（図示せず）をポンプ６１４に送信する。この移送は最初、圧力勾配を辿り、受動的であるが、勾配が平衡した後はエネルギーを必要とする。スリーブ５０１ａ及びチャンバ５０２ａ内の圧力が大気圧に達すると、ポンプ６１４は停止し、フローは止まる。
【０２１１】
次に、コントローラは、開くように弁６０６ｂ及び６０７ｂに通知する（図示せず）。回路内の圧力は、第１のチャンバ５０２ａを通るフローが止まり、弁が開く設定点未満に圧力が降下した後、背圧調整器６０８が閉じられたままであるため、臨界圧力を超えて維持される。弁６０６ｂ及び６０７ｂが開くと、超臨界ＣＯ２は第２のチャンバ５０２ｂ及びスリーブ５０１ｂを通って流れ、麻酔薬を溶解し、フィルタ材料１０２から麻酔薬を抽出する。次に、チャンバ５０２ｂからの超臨界溶液２０３は、Ｐ３４９０６ＷＯ及び本願に記載されるように、超臨界流体クロマトグラフィ及び／又は分画分離による精製に利用できるようになる。
【０２１２】
システム６００には、溶出／抽出が設定点に達した後、残留麻酔薬を無駄にしないという利点がある。したがって、溶出が終了する麻酔薬濃度設定点をより高く設定することができ、続くクロマトグラフィステップに向けて高濃度の麻酔薬を超臨界溶液中に維持することができる。クロマトグラフィ精製は速度制限ステップであるため、これは効率に大きく影響する。システム６００はまた、チャンバの加圧に必要なエネルギー及びＣＯ２のいくらかを保存し、コスト及び環境への影響を大幅に低減もする。
【０２１３】
図８に示されるシステム７００は、Ｐ３４９０６ＷＯでは超臨界分画と呼ばれる超臨界ＣＯ２の減圧により駆動される、膨張チャンバ及びＣＯ２再循環を含む直列分画分離及び凝縮システムを示す。
【０２１４】
加圧シリンダ２０２からの二酸化炭素２０１は、ポンプ２０６ａに供給されて、ＣＯ２の臨界圧力（７２．９バール）を超える設定点に圧力を上昇させる。この流体は、ＣＯ２の臨界温度（３１．１℃）を超える温度制御環境（図示せず）内の蓄積器２０８に渡される。蓄積器からの超臨界ＣＯ２は、Ｐ３４９０６ＷＯ及び本願に記載されるように、溶出及びクロマトグラフィシステムに渡される。超臨界ＣＯ２を使用して、捕獲フィルタ材料から麻酔薬を溶出／抽出し、次に、複数カラム超臨界流体クロマトグラフィによりそれを精製する。赤外線分光法は、純粋な麻酔薬に対応するピークを選択し、これらは背圧調整器を介して膨張容器７０１に送られる。蓄積器２０８からのＣＯ２の別の直接供給は、膨張容器７０１に送られ、超臨界圧力から下流の回路を保護する可変減圧弁７０２及び安全弁７０３ａを通る。麻酔薬と気体ＣＯ２の混合物の一定分量は、ピークがＩＲ分光計により選択されるとき、膨張容器７０１に送られる。膨張容器７０１の容積及び蓄積器２０８からのＣＯ２の直接フローは、この断続的フローを調整して、気体ＣＯ２で運ばれる麻酔薬の混合物の膨張容器７０１から流出管７０４を介した連続フローを生成する。この混合物は、不活性ビーズ６６１を含む第１の分画カラム６５２ａに渡り、慣性凝縮のために、フローに乱れを生じさせ、熱伝達を改善する。混合物は、下流の減圧弁２０５ａにより決められる圧力に維持される。その圧力は、カラムを通るガスフローを示し、麻酔ガスの熱伝達及び凝縮を改善する。このカラムは、揮発性が最も低い麻酔薬を選択的に凝縮することを目的とするため、より揮発性の高い留分が凝縮しないように加熱される。これは、熱スリーブ６６２ａ及び温度制御環境７０５ａによるものである。カラム温度は、読み出し装置７０７ａ及び７０７ｂをそれぞれ有するサーモカプラ７０６ａ、７０６ｂにより測定される。揮発性が最も低い留分１２ｘは凝縮し、コンピュータ制御下（図示せず）でニードル弁７０８ａの開口部により集められる。液体麻酔薬は膨張チャンバ７０９ａに渡り、膨張チャンバ７０９ａは容積を増大させて、大気圧を維持する。チャンバ７０９ａは、冷たいスリーブ７１２ａ内に維持されて、溶解したＣＯ２が通気７１０ａのために解放されるとき、精製された麻酔薬１２ｘを液体の形態に保つ。これは次に、ガスクロマトグラフィ質量分析（ＧＣ−ＭＳ）を使用して純度についてチェックされ、ボトリングされる（図示せず）。代替的には、液体は、図３及び図４に示されるように、温度制御収集及び減圧システムに集めることができる。
【０２１５】
より多くの揮発性麻酔薬及び気体ＣＯ２が、流出管７１１ａを介してカラム６５２ａを出て減圧弁２０５ａ及びＩＲセンサ１６０に入り、揮発性が最も低い分画がないことを保証する。混合物は、減圧弁２０５ｂにより第１の分画カラムよりも低い圧力に維持された第２の分画カラム６５２ｂ内に渡される。第２の分画カラムは、温度制御環境７０５ｂ及び熱スリーブ６６２ｂにより冷却される。カラムへの流入温度及び流出温度は、各読み出し装置７０７ｃ及び７０７ｄを有するサーモカプラ７０６ｃ及び７０６ｄにより測定される。凝縮画分１２ｙは、カラムの底に集められ、コンピュータ制御下で（図示せず）ニードル弁７０８ｂにより膨張チャンバ７０９ｂに移される。このチャンバは、熱スリーブ７１２ｂを使用して冷却され、気体ＣＯ２が通気されている（７１０ｂ）間、麻酔薬を液体に保つ。代替的には、図３及び図４に示されるように、液体は温度制御収集及び減圧システムに集めることができる。
【０２１６】
純粋なＣＯ２は、減圧弁２０５ｂ及びＩＲチャンバ１６０ｂを介して分画カラム６５２ｂから出て、ポンプ２０６ｂを介して膨張チャンバに戻り、蓄積器２０８からの直接供給を介してＣＯ２の必要性を低減する。それにより、直接供給は再循環供給で置換される。回路内の圧力が、設定された閾値を超えて上昇する場合、純粋なＣＯ２は、圧力安全弁７０３ｂ及び通気口６６０を介して環境１２２に通気される。
【０２１７】
分留（図示せず）により更なる精製を達成することができる。
【０２１８】
図９に示されるシステム８００は、ＣＯ２の逐次減圧、特許Ｐ３４９０６ＷＯでのいわゆる超臨界分画を使用する並行麻酔薬分画収集システムを詳述する。
【０２１９】
加圧シリンダ２０２に格納された二酸化炭素２０１は、ポンプ２０６ａに供給されて、ＣＯ２の臨界圧力（７２．９バール）を超える設定点に圧力を上昇させる。次に、これは、ＣＯ２の臨界温度（３１．１℃）を超える温度制御環境（図示せず）内の蓄積器２０８に供給される。蓄積器からの超臨界ＣＯ２は、Ｐ３４９０６ＷＯ及び本願に記載されるように、溶出及びクロマトグラフィシステムに渡される。超臨界ＣＯ２を使用して、捕獲フィルタ材料から麻酔薬を溶出し、次に、複数カラム超臨界流体クロマトグラフィによりそれを精製する。赤外線分光法は、純粋な麻酔薬に対応するピークを選択し、これらは背圧調整器を介して膨張容器７０１に送られる。蓄積器２０８からのＣＯ２の別の直接供給は、膨張容器７０１に送られ、超臨界圧力から下流の回路を保護する可変減圧弁７０２及び安全弁７０３を通る。麻酔薬と気体ＣＯ２の混合物の一定分量は、ピークがＩＲ分光計により選択されるとき、膨張容器７０１に送られる。膨張容器７０１の容積及び蓄積器２０８からのＣＯ２の直接フローは、この断続的フローを調整して、気体ＣＯ２で運ばれる麻酔薬の混合物の膨張容器７０１から流出管７０４を通りコンピュータ制御弁７１３ａへの連続フローを生成する。これは、背圧調整器２０５ａにより設定される圧力下で不活性ビーズ６６１を含む第１の分画カラム６５２ａに混合物を向ける。カラムは加熱されて、麻酔ガスのより揮発性の高い留分の凝縮を防ぐ。これは、温度制御環境（図示せず）内にあり、かつ熱スリーブ６６２ａにより囲まれたカラムにより達成される。カラム温度は、サーモカプラ７０６ａ及び７０６ｂ並びに読み出し装置７０７ａ及び７０７ｂにより測定される。揮発性の低い留分１２ｘは凝縮し、分画カラム６５２ａの底に集められる。揮発性の低い留分１２ｘは、コンピュータ制御下で（図示せず）ニードル弁７０８ａを介して膨張チャンバ７０９ａに解放される。チャンバ容積の膨張は、圧力が大気圧に留まることを保証する。麻酔薬は、熱スリーブ７１２ａにより冷却されて、麻酔薬中に溶解したＣＯ２が気化するとき、麻酔薬が気化しないようにする。このＣＯ２は通気される（７１０ａ）。
【０２２０】
カラムは、より揮発性の低い留分の全てが集められるわけではない可能性と引き換えに、より揮発性の高い留分がいずれも収集されないことを保証するように準備される。したがって、第１の分画カラム６５２ａを出るガスは、ＩＲ１６０によりチェックされ、より揮発性の低い留分のいくらかが残っている場合、再びポンプ２０６ｂに渡され、膨張チャンバ７０１に送られて弁７１３ａを通り、そして第１の分画カラム６５２ａに再び戻る。第１の分画カラムを複数回通ることにより、より揮発性の高い留分による汚染なしで、より揮発性の低い麻酔薬の完全な凝縮が達成されるはずである。
【０２２１】
より揮発性の低い留分の全てが凝縮した場合、コントローラ（図示せず）は弁７１３ａを閉じると共に、弁７１３ｂを開いてＣＯ２及びより揮発性の高い留分を第２の分画カラム６５２ｂに渡す。これは、背圧調整器２０５ｂにより制御される圧力にある。このカラムの温度は−３０℃〜−２０℃であり、温度制御環境（図示せず）及び熱スリーブ６６２ｂにより制御され、サーモカプラ７０６ｃ、７０６ｄ並びに読み出し装置７０７ｃ及び７０７ｄによりそれぞれ測定される。より揮発性の高い留分は凝縮し（１２ｙ）、気体の純粋なＣＯ２を出てカラムを出る。留分１２ｙはカラムの底に集まり、コンピュータ制御下（図示せず）でニードル弁７０８ｂを介して膨張チャンバ７０９ｂに渡る。チャンバ容積の膨張は、圧力が大気圧に留まることを保証する。麻酔薬は、熱スリーブ７１２ｂにより冷却され、麻酔薬中に溶解したＣＯ２が気化するとき、麻酔薬が気化しないようにする。このＣＯ２は通気される（７１０ｂ）。いくらかの麻酔薬が気体ＣＯ２中に残留していることがある。これは、減圧弁２０５ｂを通った後、ＩＲ検出器１６０ｂにより検出される。これは、ガスをポンプ２０６ｂ及び膨張チャンバ７０１に再循環させて、カラム６５２ｂを再び通過し、１つ又は複数のサイクルに渡り凝縮を完了することをコントローラ（図示せず）に通知する。
【０２２２】
システム７００よりも優れたシステム８００の一利点は、第１の分画カラムと第２の分画カラムとの間で減圧が必要ないことである。並行システムを使用することにより、圧力及び温度を独立して変更して、容易に取得可能な温度及び流量で異なる薬剤を凝縮することができる。
【０２２３】
好ましい実施形態の更なる利点は、システム８００では、生じる可能性が高い不完全な凝縮が許されることである。再循環を使用することにより、システム８００は、麻酔薬の個々の留分を入念かつ完全に凝縮することができる。
【０２２４】
図１０は、システム９００に示されるように、揮発性が異なることにより異なる麻酔ハロカーボンを分離するシングルカラムの概略を示す。
【０２２５】
シリンダ２０２及び管９０１からの二酸化炭素２０１は、管９０３を介して超臨界圧力の蓄積器９０４にポンピングされる（９０２）。これは、この現在の使用（図示せず）と同様に、本願に記載されるクロマトグラフィ又は溶出ステップに供給し得る。ＣＯ２は移送ライン９０５を通り、圧力４０バール〜５０バールに低減する減圧弁９０６及び単方向弁９０８に渡り、そしてシステムの過圧を回避するための圧力逃がし弁９０７の下で別の蓄積器９１０に入る。
【０２２６】
蓄積器には、上述したクロマトグラフィ又は溶出システム９０９から麻酔剤が供給される。蓄積器は、システム内の圧力を調整し、移送ライン９１１を通してＣＯ２と麻酔ハロカーボンとの混合物を減圧弁９１２に供給し、減圧弁９１２は、圧力逃がし弁９１５の保護下で分画カラム９１３に直に隣接して又は組み込まれて、２バール〜１０バールに圧力を下げる。圧力降下及び断熱膨張はガスの温度を−２０℃〜−３０℃に下げる。麻酔留分１２ｘ及び１２ｙは両方とも、カラム内で凝縮し、重力によりカラム９１３を下がる。カラムは、３つの分離ゾーン９１４ａ、９１４ｂ、９１４ｃに熱スリーブ（図示せず）により温度制御される。ゾーン１、９１４ａの温度は、揮発性のより低い留分の沸点近く、この場合、デスフルランの２３℃近くである。したがって、セボフルラン又はイソフルラン（留分１２ｘ）が収集され、管９１８ａにより本願の他の箇所に記載されるように除去及びＣＯ２の最終除去に利用可能である。デスフルランは沸騰し、デスフルランの沸点と、デスフルランの飽和蒸気圧力がゼロである温度（約−３０℃）との間の中間温度に維持されるゾーン２を通ってカラムを後退する。セボフルラン／イソフルランは凝縮し、カラムを後退する。デスフルランは、−２０℃〜−３０℃に維持されるゾーン３まで進み、ここで、デスフルランは凝縮し、移送ライン９１８ｂにより除去されて、留分１２ｙを形成する。気体ＣＯ２はカラムから出て、圧縮機９１６に渡り、圧縮機９１６において４０バール〜５０バールに再加圧され、管９１７を介して蓄積器９１０に再び戻り、連続ループを形成し、シリンダＣＯ２から入力する必要性を低減する。これは、マイクロプロセッサ制御下（図示せず）であり得る。
【０２２７】
図１１は、フィルタ材料１０２が充填されたエンクロージャ８０２の背後の組立体８０６内のファン８０５の正面図（８００ａ）及び側面図（８００ｂ）を示すシステム８００ａ及び８００ｂを示す。エンクロージャは、空気流８０７がエンクロージャを通過するように嵌められる。これは、利用可能な構成に応じて、空気がファンからエンクロージャに又はエンクロージャからファンに（８００ｂに示されるように）通過するように構成することができる。
【０２２８】
図８００ｃ及び８００ｄは、エンクロージャ８０２の側面図８００ｃ及び正面図８００ｄを示し、エンクロージャの正面及び背面は、捕獲材料１０２を含むことが可能な微細メッシュ８０４を支持する広格子メッシュ８０３で作られる。エンクロージャの形状及びサイズは、取り付けられたファンユニットが何であるか並びにメッシュ及び捕獲材料の空気流への抵抗が、機械への空気流を過度に低減しないことを保証するために何で作られたかに依存する。
【０２２９】
クロロセボエーテルからセボフルランを製造するシステム９００を図１２に示す。シリンダ２０２に含まれる二酸化炭素２０１は、ポンプ２０６を通り、圧力をＣＯ２の臨界圧力（７２．９バール）を超えて増大させる。流体は、ＣＯ２の臨界温度（３１．１℃）を超える温度制御環境（図示せず）内の蓄積器２０８に入る。超臨界ＣＯ２は、流出導管２０９を介して蓄積器２０８から出て、圧力及び温度に耐える材料、排他的ではないが好ましくはステンレス鋼又はアルミニウムで作られ、不活性材料、好ましくは、限定ではなくテフロン、ポリイミド、ポリエチレンナプタレート、又はフルオロエーテル若しくは超臨界二酸化炭素と反応しない別の材料で被覆された反応チャンバ２１０に入る。不活性容器２１２ａに含まれるクロロセボエーテル２１１は、コントローラ２１３の信号２１４下で高圧ポンプ（図示せず）及び注入器２０７ａにより反応容器２１０に注入される。コントローラは、検出器２１６、好ましくはＵＶ、ＭＳ、ＰＡＳ、又はＡＲＳであるが、最も好ましくはＩＲ分光法の出力２１５により影響を受ける。不活性容器２１２ｂに含まれる三級アミンフッ酸塩２１７の形態の更なる試薬が、コントローラ２１３の影響下（図示せず）で高圧ポンプ（図示せず）及び注入器２０７ｂにより反応容器２１０に注入される。反応は、二酸化炭素の臨界温度（３１．１℃）を超える温度及び二酸化炭素の臨界圧力（７２．９バール）を超える圧力において反応容器内部で進む。生産物及び反応試薬は、超臨界ＣＯ２及び反応試薬のフロー下でチャンバを通って進む。これは、超臨界溶液２１８を検出器２１６に送り、試薬の入力及び反応条件を調整する。反応温度は、環境の温度を変更することにより変更することができるが、ＣＯ２の臨界温度超に維持されなければならない。反応の圧力は、ポンプ２０６に影響を及ぼすコントローラにより変更することができる。超臨界溶液２１８は、図４、図８、図９、又は図１０に示されるように、クロマトグラフィ及び／又は分画分離モジュールに送られる。
【０２３０】
システム１０００は、図１３におけるヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）からセボフルランを製造するプロセスを示す。圧力シリンダ２０２に含まれる二酸化炭素２０１は、ポンプ２０６により臨界圧力（７２．９バール）を超えて移送され、二酸化炭素の臨界温度（３１．１℃）を超える温度制御環境（図示せず）内の蓄積器２０８に渡される。超臨界ＣＯ２は、圧力及び温度に耐える材料、排他的ではないが好ましくはステンレス鋼又はアルミニウムで作られ、不活性材料、好ましくは、限定ではなくテフロン又はフルオロエーテル若しくは超臨界二酸化炭素と反応しない別の材料で被覆された第１の反応チャンバ２１０ａに入る。不活性容器２１２ａ内のＨＦＩＰ２１９は、コントローラ２１３からの信号２１４ａ下で高圧ポンプ（図示せず）及び注入器２０７ａにより反応チャンバに供給される。不活性容器２１２ｂに含まれる等モル又は過剰モルのホルムアルデヒド、好ましくはパラホルムアルデヒド又はトリオキサン２２０も、コントローラ２１３の制御下で高圧ポンプ（図示せず）及び注入器２０７ｂにより第１の反応チャンバ２１０ａに供給される（信号は図示せず）。超臨界溶液２１８は、反応チャンバから検出デバイス２１６ａ、好ましくはＵＶ、ＭＳ、ＰＡＳ、又はＡＲＳであるが、最も好ましくはＩＲ分光法を介して第２の反応チャンバ２１０ｂに入り、第２の反応チャンバ２１０ｂは、三塩化アルミニウムを含んで、超臨界ＣＯ２に溶解したセボクロランを生成する。生産物は第２の検出器２１６ｂを通り、第３の反応チャンバ２１０ｃに入り、第３の反応チャンバ２１０ｃにおいて、不活性容器２１２ｃに含まれ、水に溶解したフッ化カリウム２２２が、高圧ポンプ及び注入器２０７ｃによりチャンバに供給される。水は、任意の残留アルミニウムヒドロキシジクロリドとセボクロランとの反応を抑える。代替的には、固体フッ化カリウムが第３の反応容器２１０ｃ内部に存在することができる。セボクロランはフッ素ドナーと反応してセボフルランを生成する。例えば図４、図８、図９、又は図１０に示されるように、更なる超臨界クロマトグラフィ又は分画のために、生産物は第３の反応チャンバから出る。
【０２３１】
図１４に示されるシステム１１００は、イソフルラン及びフッ素ドナー、好ましくはフッ化カリウム、フッ化ナトリウム、又は無水フッ素からデスフルランを製造する方法を示す。圧力シリンダ２０２に含まれる二酸化炭素２０１は、ポンプ２０６により臨界圧力（７２．９バール）を超えて移送され、二酸化炭素の臨界温度（３１．１℃）を超える温度制御環境（図示せず）内の蓄積器２０８に渡される。超臨界ＣＯ２は、圧力及び温度に耐える材料、排他的ではないが好ましくはステンレス鋼又はアルミニウムで作られ、不活性材料、好ましくは、限定ではなくテフロン又はフルオロエーテル若しくは超臨界二酸化炭素と反応しない別の材料で被覆された第１の反応チャンバ２１０ａに入る。
【０２３２】
不活性容器２１２ａ内のイソフルラン２２４は、高圧ポンプ（図示せず）及び注入器２０７ａにより反応容器に注入され、超臨界ＣＯ２に溶解する。不活性容器２１２ｂに含まれるフッ素ドナー２２３、好ましくはフッ化水素、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、又は無水フッ素は、高圧ポンプ及び注入器２０７ｂにより反応チャンバ２１０ａに注入される。代替的には、フッ化カリウムが反応容器２１０ａ内に粒状固体として存在し得る。フルオロ転移反応が触媒なしで進行し得るが、反応試薬を第２の反応チャンバ２１０ｂに移す必要があり得、第２の反応チャンバ２１０ｂは、触媒２２５、好ましくは限定ではなく、五ハロゲン化アンチモン、遷移金属三フッ化物（例えば、三フッ化コバルト）、遷移金属酸化物（例えば、クロミア）、又はテトラメチルアンモニウムクロリド等の相間移動触媒との混合物を含む。好ましい実施形態では、これらの触媒は、フッ化カリウムと共に反応チャンバ２１０ｂ内部に存在し、第２の反応チャンバ２１０ｂの必要性をなくす。デスフルランを含む生産物は、検出デバイス２１６、好ましくはＵＶ、ＭＳ、ＰＡＳ、又はＡＲＳであるが、最も好ましくはＩＲ分光法を通り、コントローラ２１３に渡り、コントローラ２１３は、ポンプ２０６の圧力（図示せず）、温度（図示せず）、並びに注入器２０７ａ（図示せず）及び２０７ｂに通知（２１４）及び調整して、反応試薬及び溶媒の反応容器２１０ａへのフローを制御する。例えば図４、図８、図９、又は図１０に示されるように、生産物は次に超臨界クロマトグラフィ及び／又は分画シムに渡される。
【０２３３】
気体ＣＯ２から液体麻酔ハロカーボンを分離するデバイスを流入口１２００ａの上面図及びデバイス１２００ｂ全体の側面切り欠き図と共に図１５に示す。
【０２３４】
ＣＯ２と麻酔薬との混合物（加えて、デバイスが使用されているプロセスの段階に応じて不純物）は、気液分離器（ＧＬＳ）１２００ａ、１２００ｂにすぐに隣接して減圧される。ガス混合物は入力コネクタ１２０ｌを介してＧＬＳに入り、ガスは、円形チャンバ１２０２からサイクロンチャンバ１２０４に渡る３つの偏心注入器ポート１２０３を有する円形チャンバ１２０２に入る。サイクロンチャンバは、チャンバの断面積の上部が小さく、それにより、ガス混合物の偏心注入と組合せされた場合、サイクロン運動を形成することを保証するテーパ形中央管１２０５を有するチューブである。混合物がＧＬＳ（図示せず）前の減圧弁及び狭い偏心流入ポート１２０３を通して減圧されるとき、断熱膨張を受け、−２０℃〜−３０℃に冷却される。麻酔ハロカーボンは凝縮し、ＣＯ２ガスのサイクロン回転によりサイクロンチャンバ１２０４の外面１２０６に渡される。この外面１２０６は、外部冷却ユニット（図示せず）への接続１２０９により冷却されるポリエチレングリコール１２０８等の冷媒を含む熱ジャケット１２０７により−２０℃〜−３０℃に冷却される。ジャケットの上部１２１０ａ及び１２１０ｂは封止され、下部要素１２１２上のねじにより注入器組立体１２１１に対して定位置に保持される。
【０２３５】
ＣＯ２ガスはサイクロンチャンバを下り（矢印１２１３）、冷却ガラスビーズ１２１４に達するまで断面直径は増大し、ガス速度は遅くなり、冷却ガラスビーズ１２１４は、慣性凝縮を提供すると共に、外面１２０６を下った凝縮麻酔ハロカーボンを更なる高速ガスフローへの露出から保護もする。ビーズは、流出口１２１６を覆うメッシュ１２１５により定位置に保持される。ＣＯ２ガスは次に、テーパ形中央管１２０５を上り（矢印１２１７）、ガス混合物１２１１の注入及び膨張点近くのＧＬＳの最も冷たいエリアを通り、更なる凝縮を生じさせる。テーパ形中央管のガス速度は、液体の玉が管１２０５の内面を下ることが可能なようなものである。ＣＯ２ガスは、最上部１２１９において中央管から出て（矢印１２１８）、続く再圧縮及び再使用のためにコネクタ１２２０により組立体から出る。組立体全体は圧力耐性を有し、ＣＯ２に露出するエリアで最高で２０バールの作動圧力を有する。この圧力は、ガス流出口１２２０に続けて位置する圧力逃がし弁（図示せず）により維持される。ＧＬＳ内の温度は、サーモカプラ１２２１ａ、１２２１ｂ、１２２１ｃにより監視される。液体流出口１２１６は出力管１２２２（開始のみが示される）に渡り、出力管１２２２は続けて弁（図示せず）に接続される。ＧＬＳは、クリーニング及び品質制御チェックのために、必要に応じて完全に分解することができる。ＧＬＳの主体は、３１６ステンレス鋼で作られ、注入器部分１２１１は陽極酸化アルミニウムから作られ、熱ジャケットはステンレンス鋼カバーと共にＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）から作られるが、当業者に既知の他の適する材料を使用することもできる。
【０２３６】
実験情報
獣医環境において、単純なシリカゲル顆粒（０．５ｍｍ〜１ｍｍ）を含む３１６ステンレス鋼の１Ｌ内部捕獲スリーブを麻酔排気に炭キャニスター前で接続した。捕獲容器を稼働７日間配置し、１１８ｇの重量を得た。通常使用中、この期間中に予期された麻酔消費は８０ｇ〜１３０ｇであった。獣医サークルシステム及びソーダ石灰ＣＯ２吸収器を介した２％セボフルランを有する２Ｌ／ｍｉｎ酸素からなる麻酔剤。
【０２３７】
９０分間に渡り８０バール及び５０℃の超臨界ＣＯ２を使用して、スリーブの内容物を抽出し、最初の４０分間中で生産物の９０％超が生成された。
【０２３８】
気液分離器ジャケット温度を−２０℃に制御した。気液分離器前の減圧弁への入力圧力は、ＣＯ２シリンダ（４４バール〜５０バール）からのソレノイド入力を制御するデジタル圧力スイッチにより設定された４０バール〜５０バールであった。気液分離器内で圧力を１０バールに低減した。ガス入力温度−２１℃〜−３２℃、ガス出力温度−１４℃〜−２０℃。
【０２３９】
空気駆動圧６バールを用いて、Ｈａｓｋｅｌ  ＡＧ−３０シングルステージ、潤滑油なしガスブースターにより二酸化炭素を再循環させた。
【０２４０】
１００ｍＬ〜１０５ｍＬの生産物を回収した。ガスクロマトグラフィＦＩＤは９９．７％の純度を示した。ガスクロマトグラフィ質量分析は、主要不純物をＨＦＩＰ（ヘキサフルオロイソプロパノール）として示した。
【０２４１】
ＵＶ検出又はＩＲ検出を用いたＪＡＳＣＯ  ＰＵ−２０８０  ＳＦＣ機器を使用した実証でのクロマトグラフィ分離例：
一般的な排気不純物の分離：
シアノカラム１００ｍｍ長、２１ｍｍＩＤ−フロー２０ｍＬ／ｍｉｎ、８０バール、５５℃、２ｍＬ注入容量
セボフルラン及びイソフルラン−０．４ｍｉｎ〜１．５ｍｉｎ
エタノール０．１％−６ｍｉｎ〜９ｍｉｎ
メタノール０．１％−７．５ｍｉｎ〜９ｍｉｎ
アセトン０．０５％−３ｍｉｎ〜４ｍｉｎ
麻酔薬からのＨＦＩＰの分離
シアノカラム２５０ｍｍ長、４．６ｍｍＩＤ−フロー０．５ｍＬ／ｍｉｎ、８０バール、４０℃、１０μＬ分離注入容量
イソフルラン／セボフルラン７．５ｍｉｎ〜１０．５ｍｉｎ
ＨＦＩＰ  １６ｍｉｎ〜３５ｍｉｎ
イソフルランからのセボフルランの分離
ＤＥＡＰ  ２×２５０ｍｍ、４．６ｍｍＩＤ流量２．９ｍＬ／ｍｉｎＣＯ２、０．１ｍＬ／ｍｉｎエタノール、８０バール、４０℃、注入５０：５０イソフルラン：セボフルラン、１０μＬ容量
セボフルラン２．２ｍｉｎ〜２．５ｍｉｎ
イソフルラン２．７ｍｉｎ〜３．１ｍｉｎ
【０２４２】
本発明の例示的な実施形態について添付図面を参照して本明細書において詳細に開示したが、本発明は示された厳密な実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲及びその均等物により規定される本発明の範囲から逸脱せずに、当業者により変更及び修正を行うことができることが理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年10月18日(2018.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
麻酔薬を再生するための麻酔ハロカーボン捕獲システムであって、１つ又は複数のタイプの麻酔ハロカーボンを捕獲するフィルタ材料を含む圧力非耐性スリーブと、前記スリーブを挿入することができ、それにより、前記スリーブの内容物を二酸化炭素又は亜酸化窒素を含む超臨界流体による抽出に必要な圧力に露出させる圧力耐性筐体とを備える、麻酔ハロカーボン捕獲システム。
【請求項２】
前記スリーブは、いずれかの端部シール上に移動可能はキャップを有しており、キャップは、前記スリーブを筐体内の成形物に係合し封止するために加圧された時に動くことができ、それにより、超臨界流体のフローが前記スリーブを通して内部のみを進むことを保証する、請求項１に記載の捕獲システム。
【請求項３】
前記筐体はステンレス鋼チューブである、請求項１又は２に記載の捕獲システム。
【請求項４】
前記筐体は、７３バールを超える超臨界圧力に耐える、請求項１〜３のいずれか一項に記載の捕獲システム。
【請求項５】
前記フィルタ材料は、粒状シリカ、ゼオライト、炭素、活性炭、エアロゲル、金属、又は金属酸化物から選択される、請求項１又は２に記載の捕獲システム。
【請求項６】
前記スリーブは、ハロカーボン麻酔剤及び超臨界流体を含むガスが前記材料を通して流入及び流出できるように構成され、前記スリーブは第１の導管及び第２の導管を備え、前記第１の導管は、ガスを前記スリーブに流入させ、超臨界流体を前記スリーブから流出させ、前記第２の導管は、ガスを前記スリーブから流出させ、超臨界流体を前記スリーブに流入させる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の捕獲システム。
【請求項７】
前記スリーブは、第１の対の導管及び第２の対の導管を備え、前記第１の対の導管は、ガスの流入及び流出を可能にし、前記第２の対の導管は、超臨界流体の流入及び流出を可能にする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の捕獲システム。
【請求項８】
前記スリーブ又は前記スリーブへの麻酔ハロカーボンの供給源は、収集中、冷却される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の捕獲システム。
【請求項９】
前記システムは、メイプルソン回路及び麻酔リフレクタシステムを含む全ての異なるタイプの麻酔回路の排気を受け取ることができる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の捕獲システム。
【請求項１０】
抽出後、前記超臨界流体から１つ又は複数の麻酔ハロカーボンを分離する手段を更に備える、請求項１〜９のいずれか一項に記載の捕獲システム。
【請求項１１】
麻酔ハロカーボンを捕獲する方法であって、１つ又は複数のタイプの麻酔ハロカーボンを捕獲するフィルタ材料を含む圧力非耐性スリーブを提供するステップと、前記スリーブを挿入することができる圧力耐性筐体を提供するステップと、前記スリーブ内にハロカーボンを捕獲するステップと、ハロカーボン捕獲後、前記スリーブを前記筐体内に挿入するステップと、流体を前記スリーブに導入するステップと、前記スリーブを前記流体の臨界温度及び臨界圧力を超える温度及び圧力に曝して、超臨界流体抽出により前記フィルタ材料からハロカーボンを溶出させるステップを含む、方法。
【請求項１２】
フィルタ材料上で捕獲した麻酔ハロカーボンを溶出する方法であって、
−フィルタ材料上で捕獲したハロカーボンを含む圧力非耐性スリーブを提供するステップと、
−圧力耐性筐体を提供するステップと、
−前記スリーブを前記筐体に挿入するステップと、
−二酸化炭素又は亜酸化窒素を含む流体を前記スリーブに導入するステップと、
−前記スリーブを前記流体の臨界温度及び臨界圧力を超える温度及び圧力に曝して、超臨界流体により前記フィルタ材料からハロカーボンを溶出させるステップと、
−フィルタ材料上で捕獲されたハロカーボンを含む第２の圧力非耐性スリーブを提供するステップと、
−超臨界流体を前記第１のスリーブから前記第２のスリーブに移して、前記第２の容器からハロカーボンを溶出させるステップと
を含む、方法。
【請求項１３】
医療環境から麻酔ハロカーボンを再生する方法であり、それにより、
圧力耐性筐体に収容された圧力非耐性スリーブのフィルタ材料上で捕獲された麻酔ハロカーボンが、モバイル施設又はサテライト施設において超臨界二酸化炭素又は超臨界亜酸化窒素を使用して抽出され、前記流体は、精製及び又は品質制御評価のために中央処理施設に輸送される、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
患者に再供給するために麻酔機内で麻酔剤を再循環させる方法であり、それにより、
−ＣＯ２吸収器を通して再循環しない、吐き出された麻酔ハロカーボンは、圧力耐性筐体内のフィルタ材料上で捕獲され、
−２つの圧力耐性筐体が存在し、１つは麻酔ハロカーボンを捕獲し、１つは超臨界流体を使用した抽出を受け、それぞれの機能は、前記フィルタ材料が十分な麻酔ハロカーボンを捕獲した後、ローテーションされ、
−前記フィルタ材料は、超臨界流体、好ましくは二酸化炭素に露出され、前記麻酔ハロカーボンは抽出され、
−前記抽出された麻酔ハロカーボンは凝縮し、亜臨界圧力において気体ＣＯ２の大半から分離され、
−前記麻酔ハロカーボンは、前記麻酔機の呼吸回路に戻されて、麻酔薬を節減し、
−あらゆる残留ＣＯ２は前記ＣＯ２吸収器により吸収される、
請求項１１又は１２に記載の方法。
【国際調査報告】
2019514446.tif 000018
2019514446.tif 000019
2019514446.tif 000020
2019514446.tif 000021
2019514446.tif 000022