(57)【要約】  本発明は、無定形デクスランソプラゾール、平均粒子サイズが１００〜４００μｍであるマンニトール、崩解剤および滑沢剤を含む経口用錠剤組成物、これを含む経口用錠剤およびその製造方法に関する。本発明による経口用錠剤組成物は、硬度に優れ、崩解時間が短縮され、同時に摩損率が改善された経口用錠剤を提供することができる。また、本発明によれば、前記経口用錠剤の製造方法として乾式直接打錠法を利用することによって、生産工程が単純化されて、生産効率性が向上することができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
無定形デクスランソプラゾール、平均粒子サイズが１００〜４００μｍであるマンニトール、崩解剤および滑沢剤を含む経口用錠剤組成物。
【請求項２】
前記組成物は、前記無定形デクスランソプラゾール０．１〜２０重量％、前記マンニトール２０〜５０重量％、前記崩解剤２５〜５５重量％および滑沢剤０．５〜５重量％を含むことを特徴とする請求項１に記載の経口用錠剤組成物。
【請求項３】
前記無定形デクスランソプラゾールの平均粒子サイズは、０．１〜１５μｍであることを特徴とする請求項１に記載の経口用錠剤組成物。
【請求項４】
前記崩解剤は、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびクロスポビドンよりなる群から選ばれた一種以上を含むことを特徴とする請求項１に記載の経口用錠剤組成物。
【請求項５】
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、滑石、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、シリコンジオキサイドおよびコロイダルシリコンジオキサイドよりなる群から選ばれた一種以上を含むことを特徴とする請求項１に記載の経口用錠剤組成物。
【請求項６】
請求項１〜６のいずれかに記載の経口用錠剤組成物を含む経口用錠剤。
【請求項７】
前記経口用錠剤の摩損率は、０．０１〜０．５％であることを特徴とする請求項６に記載の経口用錠剤。
【請求項８】
前記経口用錠剤組成物を含むコアと、前記コアの表面を被覆する水溶性被膜層と、前記水溶性被膜層の表面を被覆する腸溶性被膜層とをさらに含むことを特徴とする請求項６に記載の経口用錠剤。
【請求項９】
前記水溶性被膜層は、セルロースエーテル、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールよりなる群から選ばれた一種以上を含むことを特徴とする請求項８に記載の経口用錠剤。
【請求項１０】
前記セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロースおよびヒドロキシプロピルブチルセルロースよりなる群から選ばれた一種以上を含むことを特徴とする請求項９に記載の経口用錠剤。
【請求項１１】
前記腸溶性被膜層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートフタレートおよびこれらの誘導体よりなる群から選ばれた一種以上を含むことを特徴とすることを特徴とする請求項８に記載の経口用錠剤。
【請求項１２】
請求項６に記載の経口用錠剤の製造方法であって、
（１）無定形デクスランソプラゾール、平均粒子サイズが１００〜４００μｍであるマンニトールおよび崩解剤を混合する段階；
（２）前記段階（１）により収得された混合物に滑沢剤を投入して混合する段階；および
（３）前記段階（２）により収得された混合物を圧縮する段階；を含む経口用錠剤の製造方法。
【請求項１３】
前記段階（３）で圧縮は、乾式直接打錠法であることを特徴とする請求項１２に記載の経口用錠剤の製造方法。
【請求項１４】
前記段階（３）により圧縮された混合物を水溶性被膜層でコーティングする段階；および前記水溶性被膜層の表面を腸溶性被膜層でコーティングする段階；をさらに含むことを特徴とする請求項１２に記載の経口用錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デクスランソプラゾール（ｄｅｘｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）を含む経口用錠剤組成物、これを含む経口用錠剤およびその製造方法に関し、より詳細には、無定形デクスランソプラゾールと共に、特定のサイズのマンニトール、崩解剤および滑沢剤を含むことによって、硬度、崩解時間および摩損率が改善された錠剤を製造することができる経口用錠剤組成物、これを含む経口用錠剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
デクスランソプラゾールは、胃酸分泌の抑制作用や胃粘膜の防御作用などのプロトンポンプ阻害剤（ｐｒｏｔｏｎ  ｐｕｍｐ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＰＰＩ）の作用をするものであって、消化性潰瘍治療剤などに広く使用されている。
【０００３】
しかしながら、前記デクスランソプラゾールは、水に難溶性であり、酸に非常に不安定であるので、酸性溶液である胃液で容易に分解される。また、水溶液状態では、ｐＨがデクスランソプラゾールの安定性に影響を与える。したがって、経口投与を介したデクスランソプラゾールの効果的な体内伝達のためには、腸溶被覆により胃酸による活性消失が最小化され、同時に小腸の上部での溶出特性が向上した剤形が要求される。
【０００４】
これより、従来、顆粒（ｇｒａｎｕｌｅ）、ペレット（ｐｅｌｌｅｔ）、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）またはカプセル（ｃａｐｓｕｌｅ）剤形の薬学製剤を腸溶性物質で被覆するか、腸溶性物質が含まれたカプセルを利用して薬学製剤を製造する方法が使用されてきた。
【０００５】
例えば、特許文献１（ＵＳ２０１１／０１８９２７１Ａ１）は、（ａ）薬理学的に非活性であるコア；（ｂ）デクスランソプラゾールまたはその塩、そして薬学的に許容可能な賦形剤を含み、前記コアを囲む薬物層；（ｃ）前記薬物層を囲む中間層、および（ｄ）前記中間層を囲む腸溶層（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｌａｙｅｒ）を含む薬学製剤について記載している。この際、特許文献１には、前記デクスランソプラゾールまたはその塩が無定形であり、前記薬学製剤が錠剤またはカプセル剤形で作られることができると記載している。
【０００６】
また、特許文献１は、前記薬学製剤の製造方法として、（ａ）デクスランソプラゾール、金属化合物および一種以上の薬学的に許容可能な賦形剤と溶媒を混合して、デクスランソプラゾール溶液を製造する段階；（ｂ）前記段階（ａ）により得られたデクスランソプラゾール溶液を薬学的に非活性のコアに噴霧する段階；（ｃ）前記段階（ｂ）により得られた薬物でコーティングされたコアに中間層を噴霧する段階；および（ｄ）前記段階（ｃ）により得られた中間層でコーティングされたコアに腸溶層を噴霧する段階を含む製造方法を記載している。
【０００７】
前記文献に記載された実施例を記述すると、様々な段階を経てデクスランソプラゾールを含む薬学製剤をペレット形態で加工し、これをもって錠剤（ｔａｂｌｅｔ）またはカプセル（ｃａｐｓｕｌｅ）剤形で作る方法が記載されている。しかしながら、前記方法によれば、ペレットの製造過程で無定形原料が再結晶化されて、純粋な無定形デクスランソプラゾールとして薬物放出が起こらない。その他にも、特許文献１のように、前記ペレット形態で加工されたデクスランソプラゾールを利用して錠剤を製造する場合、硬度が劣るか、崩解時間が遅延され得、摩損率が高いため、錠剤の安定性が低下する問題も発生し得、生産工程が複雑になるに伴い、生産効率性が劣るという短所がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＵＳ２０１１０１８９２７１Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、無定形デクスランソプラゾールと共に、特定のサイズのマンニトール、崩解剤および滑沢剤を含むことによって、硬度、崩解時間および摩損率が改善された錠剤を製造できる経口用錠剤組成物およびこれを含む経口用錠剤を提供しようとする。
【００１０】
また、本発明は、乾式直接打錠法を利用することによって、生産工程が単純化した経口用錠剤の製造方法を提供しようとする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
前記のような課題を解決するために、本発明は、無定形デクスランソプラゾール、平均粒子サイズが１００〜４００μｍであるマンニトール、崩解剤および滑沢剤を含む経口用錠剤組成物を提供する。
【００１２】
前記組成物は、前記無定形デクスランソプラゾール０．１〜２０重量％、前記マンニトール２０〜５０重量％、前記崩解剤２５〜５５重量％および前記滑沢剤０．５〜５重量％を含むことができる。
【００１３】
前記無定形デクスランソプラゾールの平均粒子サイズは、０．１〜１５μｍであってもよい。
【００１４】
前記崩解剤は、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびクロスポビドンよりなる群から選ばれた一種以上を含むことができる。
【００１５】
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、滑石、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、シリコンジオキサイドおよびコロイダルシリコンジオキサイドよりなる群から選ばれた種以上を含むことができる。
【００１６】
一方、本発明は、前記経口用錠剤組成物を含む経口用錠剤を提供する。
【００１７】
前記経口用錠剤の摩損率は、０．０１〜０．５％であってもよい。
【００１８】
この際、前記経口用錠剤は、前記経口用組成物を含むコアと、前記コアの表面を被覆する水溶性被膜層と、前記水溶性被膜層の表面を被覆する腸溶性被膜層とをさらに含むことができる。
【００１９】
前記水溶性被膜層は、セルロースエーテル、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールよりなる群から選ばれた一種以上を含むことができ、前記セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロースおよびヒドロキシプロピルブチルセルロースよりなる群から選ばれた一種以上を含むことができる。
【００２０】
前記腸溶性被膜層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートフタレートおよびこれらの誘導体よりなる群から選ばれた一種以上を含むことができる。
【００２１】
また、本発明は、前記経口用錠剤の製造方法を提供し、前記製造方法は、（１）無定形デクスランソプラゾール、平均粒子サイズが１００〜４００μｍであるマンニトールおよび崩解剤を混合する段階；（２）前記段階（１）により収得された混合物に滑沢剤を投入して混合する段階；および（３）前記段階（２）により収得された混合物を圧縮する段階；を含む。
【００２２】
前記（３）段階で圧縮は、乾式直接打錠法であってもよい。
【００２３】
そして、前記製造方法は、前記段階（３）により圧縮された混合物を水溶性被膜層でコーティングする段階；および前記水溶性被膜層の表面を腸溶性被膜層でコーティングする段階；をさらに含むことができる。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、無定形デクスランソプラゾールと共に、特定のサイズのマンニトール、崩解剤および滑沢剤を含む経口用錠剤組成物を提供することによって、硬度に優れ、崩解時間が短縮され、同時に摩損率が改善された経口用錠剤を提供することができる。
【００２５】
また、本発明による経口用錠剤の製造方法は、乾式直接打錠法を利用することによって、生産工程が単純化されて、生産効率性が向上することができる。
【００２６】
そして、本発明によれば、経口用錠剤を二重コーティング錠剤で設計することによって、効果的に胃で薬物放出を抑制し、腸（ｐＨ５．５以上）で薬物放出がなされるようにした。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】実施例１により製造された経口用錠剤の溶出試験結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、デクスランソプラゾールを含む経口用錠剤組成物、これを含む経口用錠剤およびその製造方法に関する。
【００２９】
まず、経口用錠剤組成物について記述すると、前記組成物は、無定形デクスランソプラゾール、平均粒子サイズが１００〜４００μｍであるマンニトール、崩解剤および滑沢剤を含む。
【００３０】
前記無定形デクスランソプラゾールは、本発明による経口用錠剤の主成分であり、前述したように、プロトンポンプ阻害剤（ｐｒｏｔｏｎ  ｐｕｍｐ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＰＰＩ）の一種であって、消化性潰瘍治療剤などに広く使用されている。このようなデクスランソプラゾールは、ランソプラゾールの光学異性体であり、下記の化学式１で表される化合物である。
【００３１】
【化１】
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【００３２】
前記無定形デクスランソプラゾールの含量は、経口用錠剤組成物１００重量％を基準として０．１〜２０重量％であってもよく、前記含量が０．１重量％未満の場合、薬効が微小な恐れがあり、反面、２０重量％を超過する場合、一日摂取量を超過するようになって、過多服用による副作用が発生する危険がある。
【００３３】
前記無定形デクスランソプラゾールの平均粒子サイズは、０．１〜１５μｍであってもよく、前記平均粒子サイズが０．１μｍ未満の場合、生産性が劣る恐れがあり、反面、１５μｍを超過する場合、体内吸収率が劣る恐れがある。
【００３４】
上記のように、無定形のデクスランソプラゾールを使用することによって、薬物の溶解度および溶出特性に優れた経口用錠剤を製造することができる。しかしながら、このような無定形の形態を有するデクスランソプラゾールは、パウダーの流れ性が良くないため、錠剤の打錠時に問題が発生し得、高い温度と湿度条件で熱力学的に不安定な特性を示すので、湿式顆粒に成形しにくいという短所がある。これより、本発明者らは、このような問題を解決するために鋭意研究を繰り返した結果、無定形のデクスランソプラゾールと共に、平均粒子サイズが１００〜４００μｍであるマンニトールを含む場合、無定形デクスランソプラゾールを含む経口用錠剤組成物の流れ性を高めることができるので、流動性に優れた経口用錠剤組成物を提供することができることを確認し、本発明を完成した。
【００３５】
前記マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）の平均粒子サイズが１００〜４００μｍの範囲を外れる場合、デクスランソプラゾールを含む経口用錠剤組成物の流れ性が低下し、混合均一性が劣るので、打錠の充填性に悪影響を及ぼし、これは、含量の均一性および錠剤の打錠圧に悪影響を及ぼすようになる。
【００３６】
前記マンニトールの含量は、経口用錠剤組成物１００重量％を基準として２０〜５０重量％であってもよく、前記含量が２０重量％未満の場合、無定形デクスランソプラゾールを含む経口用錠剤組成物の流れ性の向上に対する寄与効果が微小な恐れがあり、反面、５０重量％を超過する場合、錠剤の崩解時間が遅延されたり、溶出率が劣る恐れがある。
【００３７】
前記崩解剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）は、経口投与後に固体剤形の崩壊または崩解を容易にする役割をする。前記崩解剤は、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびクロスポビドンよりなる群から選ばれた一種以上を含むことができる。
【００３８】
前記崩解剤の含量は、経口用錠剤組成物１００重量％を基準として２５〜５５重量％であってもよく、前記含量が２５重量％未満の場合、体内で薬物の放出がよくなされない恐れがあり、反面、５５重量％を超過する場合、適切な硬度を維持しにくい恐れがある。
【００３９】
前記滑沢剤は、無定形デクスランソプラゾール粒子の流動性を向上させ、粒子間の摩擦を防止し、無定形デクスランソプラゾール粒子が打錠機に付着するのを防止する役割を行う。前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、滑石、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、シリコンジオキサイドおよびコロイダルシリコンジオキサイドよりなる群から選ばれた一種以上を含むことができる。
【００４０】
前記滑沢剤の含量は、経口用錠剤組成物１００重量％を基準として０．５〜５．０重量％であってもよく、前記含量が０．５重量％未満の場合、無定形デクスランソプラゾール粒子の流動性が低くなり、前記粒子が打錠機に付着することがあるので、打錠が容易でないことがある。反面、前記滑沢剤の含量が５．０重量％を超過すれば、無定形デクスランソプラゾール粒子の凝集力が弱くなって、適切な硬度を維持しにくく、錠剤の崩解時間の遅延および溶出率低下の問題を引き起こすことができる。
【００４１】
一方、本発明は、前記経口用錠剤組成物を含む経口用錠剤を提供する。前記経口用錠剤の摩損率は、０．０１〜０．５％であってもよく、前記範囲内の摩損率を有することによって、物理的安定性に優れた経口用錠剤が提供されることができる。
【００４２】
本発明により提供される前記経口用錠剤は、前記経口用錠剤組成物を含むコアと、前記コアの表面を被覆する水溶性被膜層と、前記水溶性被膜層の表面を被覆する腸溶性被膜層とをさらに含むことができる。このように経口用錠剤を二重コーティング錠剤で設計することによって、耐酸性が確保されて、胃での薬物放出が抑制され、腸での薬物放出が促進され得、これに伴い、患者の服用順応性が向上することができる。
【００４３】
前記腸溶性被膜層は、本発明による経口用錠剤の最外郭に位置する被膜層であって、胃で薬物が放出されるのを抑制する役割をする。本明細書で、「腸溶性」とは、胃液の条件（ｐＨ１．２付近）では２時間の間崩解および溶出（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）がなされず、小腸液の条件（ｐＨ７．２付近）では１時間以内の短時間内に崩解および溶出がなされる性質を意味するものであり、前記腸溶性被膜層は、腸溶性を有する物質を含む被膜層を意味する。
【００４４】
このような腸溶性被膜層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートフタレートおよびこれらの誘導体よりなる群から選ばれた一種以上を含むことができる。
【００４５】
前記水溶性被膜層は、前記経口用錠剤組成物を含むコアと前記腸溶性被膜層との間に存在するコーティング層であって、前記腸溶性被膜層が効果的かつ安定的に被膜され得るようにし、腸溶性被膜層のコーティング時にデクスランソプラゾールのｐＨに対する影響を最小化させる役割をする。
【００４６】
このような水溶性被膜層は、セルロースエーテル、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールよりなる群から選ばれた一種以上を含むことができる。この際、前記セルロースエーテルは、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースよりなる群から選ばれた一種以上を含むことができ、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロースおよびヒドロキシプロピルブチルセルロースよりなる群から選ばれた一種以上を含むことができる。
【００４７】
また、本発明は、前記経口用錠剤の製造方法を提供し、前記製造方法は、（１）無定形デクスランソプラゾール、平均粒子サイズが１００〜４００μｍであるマンニトールおよび崩解剤を混合する段階；（２）前記段階（１）により収得された混合物に滑沢剤を投入して混合する段階；および（３）前記段階（２）により収得された混合物を圧縮する段階；を含む。
【００４８】
前記無定形デクスランソプラゾール、マンニトール、崩解剤および滑沢剤は、所望の粒子サイズを有するために、篩に掛ける過程を経たものであってもよい。
【００４９】
前記段階（３）で、圧縮は、乾式直接打錠法であってもよく、このように前記段階（２）により収得された混合物を直接圧縮する乾式直接打錠法を使用することによって、生産工程を単純化して、生産効率性を高めることができる。また、本発明は、乾式直接打錠法を使用するので、経口用錠剤の製造過程で無定形デクスランソプラゾールの結晶形態が変形されない。したがって、無定形のデクスランソプラゾールを原料として使用する場合、最終的に収得される経口用錠剤に無定形のデクスランソプラゾールがそのまま含まれ得、結果的に体内で純粋な無定形のデクスランソプラゾール放出が起り得る。これに伴い、本発明によれば、薬物の溶解度および溶出特性に優れた経口用錠剤を提供することができる。
【００５０】
本発明による経口用錠剤の製造方法は、前記段階（３）により圧縮された混合物を水溶性被膜層でコーティングする段階；および前記水溶性被膜層の表面を整容性被膜層でコーティングする段階；をさらに含むことができる。これに伴い、二重コーティングされた経口用錠剤が製造されるので、錠剤の耐酸性が確保され、患者の服用順応性が高くなり得る。
【００５１】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明がこのような実施例に限定されるものではない。
【００５２】
＜実施例１＞
表１に記載されたように、無定形デクスランソプラゾール１５．３重量％、顆粒形態のマンニトール２８．０重量％および崩解剤５３．４重量％を混合して、第１混合物を製造した。この際、前記無定形デクスランソプラゾールの平均粒子サイズは、１５μｍであり、前記顆粒形態のマンニトールの平均粒子サイズは、３２０μｍである。そして、前記崩解剤は、クロスポビドン１２．７重量％、デンプングリコール酸ナトリウム２５．４重量％および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１５．３重量％から構成される。
【００５３】
次に、前記第１混合物に滑沢剤３．３重量％を投入し、混合して、第２混合物を製造した。この際、前記滑沢剤は、硬質無水ケイ酸２．３重量％およびステアリン酸マグネシウム１．０重量％から構成される。
【００５４】
次に、前記第２混合物を錠剤打錠機（ＫｅｕｍＳｕｎｇ  Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ、ＫＴＳＳ）で圧縮打錠して、直径１ｃｍのサイズの錠剤形態で経口用錠剤を製造した。
【００５５】
次に、前記経口用錠剤の表面に水溶性被膜層をスプレーしてコーティングした。この際、水溶性被膜層の形成に使用されたコーティング用組成物は、エタノール水溶液（濃度１０％）８９．６重量％にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（ロッテ精密化学株式会社、ＡＮ６）６．７重量％を投入して溶解させた後、これに製皮剤であるポリエチレングリコール６０００（Ｍｅｒｋ  ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＰＥＧ  ６０００）０．７重量％および二酸化チタン（Ｓｉｇｍａ  ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔｉｔａｎｉｕｍ（ＩＶ）ｏｘｉｄｅ）３．０重量％を添加して製造した。
【００５６】
次に、前記水溶性被膜層がコーティングされた錠剤の表面を腸溶性被膜層でスプレーコーティングして、経口用コーティング錠剤を製造した。この際、前記腸溶性被膜層の形成に使用されたコーティング用組成物は、エタノール水溶液（濃度１０％）９０．６重量％にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ロッテ精密化学株式会社、ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５）７．８重量部％を投入して溶解させた後、これに製皮剤であるグリセリン脂肪酸エステル（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ，Ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｉｎ  ｅｓｔｅｒｓ）０．８重量％および二酸化チタン（Ｓｉｇｍａ  ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔｉｔａｎｉｕｍ（ＩＶ）ｏｘｉｄｅ）０．８重量％を添加して製造した。
【００５７】
＜実施例２〜３および比較例１＞
前記平均粒子サイズが３２０μｍである顆粒形態のマンニトールの代わりに、下記の表１に記載された粒子サイズを有するマンニトールを使用したことを除いて、実施例１と同じ方法で経口用錠剤および経口用コーティング錠剤を製造した。
【００５８】
＜評価方法＞
１．硬度（ｋｐ）
実施例１〜３および比較例１により製造された経口用錠剤の硬度は、硬度測定機（Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ，ＰＴＢ−３１１）を利用して測定した。
【００５９】
２．摩損率（％）
実施例１〜３および比較例１により製造された経口用錠剤の摩損率は、摩損率測定機（Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ，ＰＴＦ−２０ＥＲ）を利用して測定した。
【００６０】
３．崩解時間（秒）
実施例１〜３および比較例１により製造された経口用錠剤の崩解時間を大韓薬典（第１１改正）崩解試験法により測定した。具体的に、前記経口用錠剤を、ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液９００ｍｌが入れられた試験管に投入した後、前記経口用錠剤が完全に崩解するのにかかる時間で評価した。
【００６１】
４．溶出試験
実施例１〜３および比較例１により水溶性コーティング層および腸溶性コーティング層がコーティングされた経口用コーティング錠剤の溶出率を下記のような条件で評価して、その結果を図１に示した。
【００６２】
−溶出方法：大韓薬典の溶出第２法（パドル法）
−溶出機の種類：製造社−ＥＲＷＥＫＡ  ＧｍｂＨ、機種−ＤＴ  １４２０
−溶出液の種類：ｐＨ１．２（ａｃｉｄ  ｓｔａｇｅ）、ｐＨ７．２（ｂｕｆｆｅｒ  ｓｔａｇｅ）
−溶出液の量：９００ｍＬ
−溶出液の温度：３７℃  
−パドル速度：１００ｒｐｍ
【００６３】
この際、前記溶出試験は、ｐＨ１．２の酸溶液から始まった後、１２０分後に５ｍＭのラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｌａｕｒｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）が含有されたｐＨ７．２溶液に変更して、総２１０分間テストを行った。
【００６４】
【表１】
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【００６５】
前記表１を参照すると、平均粒子サイズが１００〜４００μｍであるマンニトールを含む実施例１〜３により製造された経口用錠剤の場合、平均粒子サイズが１００μｍ未満であるマンニトールを含む比較例１により製造された経口用錠剤に比べて硬度に優れ、摩損率が少なく、崩解時間が短いことを確認することができる。
【００６６】
また、図１を参照すると、本発明により製造された経口用コーティング錠剤の場合、酸状態（ｐＨ１．２）では溶出が抑制され、緩衝状態（ｐＨ７．２）状態で溶出率が急激に上昇することを確認することができる。これから、本発明により製造された経口用コーティング錠剤の場合、デクスランソプラゾールの溶出が胃では抑制され、腸では促進されて、体内伝達が効果的に行われ得ることが分かる。
【００６７】
以上、本発明に開示された実施例は、本発明の技術思想を限定するためのものではなく、説明するためのものであって、本発明の権利範囲は、下記の特許請求の範囲によって解すべきであり、それと同等な範囲内にあるすべての技術思想は、本発明の権利範囲に含まれると解すべきである。
【図１】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年7月29日(2019.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
無定形デクスランソプラゾール、平均粒子サイズが１００〜４００μｍであるマンニトール、崩解剤および滑沢剤を含む経口用錠剤組成物。
【請求項２】
前記組成物は、前記無定形デクスランソプラゾール０．１〜２０重量％、前記マンニトール２０〜５０重量％、前記崩解剤２５〜５５重量％および滑沢剤０．５〜５重量％を含むことを特徴とする請求項１に記載の経口用錠剤組成物。
【請求項３】
前記無定形デクスランソプラゾールの平均粒子サイズは、０．１〜１５μｍであることを特徴とする請求項１に記載の経口用錠剤組成物。
【請求項４】
前記崩解剤は、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびクロスポビドンよりなる群から選ばれた一種以上を含むことを特徴とする請求項１に記載の経口用錠剤組成物。
【請求項５】
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、滑石、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、シリコンジオキサイドおよびコロイダルシリコンジオキサイドよりなる群から選ばれた一種以上を含むことを特徴とする請求項１に記載の経口用錠剤組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の経口用錠剤組成物を含む経口用錠剤。
【請求項７】
前記経口用錠剤の摩損率は、０．０１〜０．５％であることを特徴とする請求項６に記載の経口用錠剤。
【請求項８】
前記経口用錠剤組成物を含むコアと、前記コアの表面を被覆する水溶性被膜層と、前記水溶性被膜層の表面を被覆する腸溶性被膜層とをさらに含むことを特徴とする請求項６に記載の経口用錠剤。
【請求項９】
前記水溶性被膜層は、セルロースエーテル、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールよりなる群から選ばれた一種以上を含むことを特徴とする請求項８に記載の経口用錠剤。
【請求項１０】
前記セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロースおよびヒドロキシプロピルブチルセルロースよりなる群から選ばれた一種以上を含むことを特徴とする請求項９に記載の経口用錠剤。
【請求項１１】
前記腸溶性被膜層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートフタレートおよびこれらの誘導体よりなる群から選ばれた一種以上を含むことを特徴とすることを特徴とする請求項８に記載の経口用錠剤。
【請求項１２】
請求項６に記載の経口用錠剤の製造方法であって、
（１）無定形デクスランソプラゾール、平均粒子サイズが１００〜４００μｍであるマンニトールおよび崩解剤を混合する段階；
（２）前記段階（１）により収得された混合物に滑沢剤を投入して混合する段階；および
（３）前記段階（２）により収得された混合物を圧縮する段階；を含む経口用錠剤の製造方法。
【請求項１３】
前記段階（３）で圧縮は、乾式直接打錠法であることを特徴とする請求項１２に記載の経口用錠剤の製造方法。
【請求項１４】
前記段階（３）により圧縮された混合物を水溶性被膜層でコーティングする段階；および前記水溶性被膜層の表面を腸溶性被膜層でコーティングする段階；をさらに含むことを特徴とする請求項１２に記載の経口用錠剤の製造方法。
【国際調査報告】
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