(57)【要約】本明細書で、式（Ｉ）2019535754.tif 000108（式中、Ｌ１およびＬ２は各々独立して共有結合または二価の連結基であり、Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり、Ｂはアルブミン結合部分である）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される担体と一緒に含む組成物、および式（Ｉ）の化合物を使用して前立腺がん細胞を画像化するための方法も提供される。一態様では、本開示は、ＰＳＭＡに対する小分子阻害剤の効力および特異的親和性を利用する、前立腺がんのためのＰＥＴ画像診断薬および放射線治療薬として有用である化合物を提供する。
2019535754.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化８０】
2019535754.tif 000090
［式中
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
Ｂは、アルブミン結合部分であり；
各ａ、ｂおよびｃは、独立して０、１、２または３であり；
各Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基である］
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である化合物。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化８１】
2019535754.tif 000091
［式中
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
Ｂは、アルブミン結合部分であり；
各Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基である］
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉｂ）
【化８２】
2019535754.tif 000092
［式中
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、治療薬であるか、または治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化するキレート化剤であり；
各Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基である］
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（Ｉｃ）
【化８３】
2019535754.tif 000093
［式中、ｄおよびｅは、各々独立して０、１、２、３、４または５である］
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｉｄ）
【化８４】
2019535754.tif 000094
［式中、ｄおよびｅは、各々独立して０、１、２、３、４または５である］
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｌ１が、
【化８５】
2019535754.tif 000095
［式中、
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）−＊であり、式中、ｔは１〜３０であり；
Ｌ３は、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−または＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｕ−または＊＊−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり、式中、ｎは１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１〜３０であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである］
である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ２が、式
【化８６】
2019535754.tif 000096
の基［式中、
ｍは、１、２、３または４であり；
各ｎは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
但し、ｍ（ｎ＋２）は３を超えるかまたは３に等しく、２１未満であるかまたは２１に等しい］；
または式
【化８７】
2019535754.tif 000097
の基［中、ｏおよびｐは各々独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である］；
または式
【化８８】
2019535754.tif 000098
の基、または式
【化８９】
2019535754.tif 000099
の基［式中、ＸおよびＹは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシである］；
またはその組合せである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、式（Ｉｅ）
【化９０】
2019535754.tif 000100
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、式（Ｉｆ）
【化９１】
2019535754.tif 000101
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、式（Ｉｇ）
【化９２】
2019535754.tif 000102
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、式（Ｉｈ）
【化９３】
2019535754.tif 000103
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、式（Ｉｉ）
【化９４】
2019535754.tif 000104
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、式（Ｉｊ）
【化９５】
2019535754.tif 000105
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＲがＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＰＣＴＡ、ＤＯ３Ａまたはデスフェリオキサミンを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記キレート化剤が、６６Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒ、１８６／１８８Ｒｅ、８９Ｙ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ、１１１Ｉｎ、２１２Ｐｂおよび２２３Ｒａである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体をキレート化する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ１が水素である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ２が水素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、
【化９６】
2019535754.tif 000106
【化９７】
2019535754.tif 000107
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
患者における１つまたは複数の前立腺がん細胞を画像化するための方法であって、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物または請求項１９に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、前立腺（prostrate）特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）への高い親和性および特異性を有する小分子、ならびに診断および治療目的のためにそれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の要旨
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、前立腺がん細胞の表面に加えて様々な固形腫瘍の新血管系でも特異的に過剰発現される。その結果、ＰＳＭＡは前立腺がんの検出および管理のための臨床バイオマーカーとして注目を集めている。一般的に、これらのアプローチは、画像化剤または治療剤を導くためにＰＳＭＡを特異的に標的にする抗体を利用する。例えば、前立腺がんの検出および画像化のためにＦＤＡの承認を得たＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ（Ｃｙｔｏｇｅｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）は、キレート化された放射性同位体（インジウム１１１）を送達するために抗体を利用する。しかし、ＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ技術は死細胞の検出に限定され、したがってその臨床上の妥当性は疑わしいことが今では認識されている。
【０００３】
抗体を使用したがんの診断および療法の成功は、免疫原性および劣った血管透過性などの難題によって制限される。さらに、細胞表面標的に結合した大きな抗体は、近隣の細胞表面部位でさらなる抗体の以降の結合のための障壁を提示し、細胞表面標識化の低下をもたらす。
【０００４】
診断または治療用の薬剤を送達する抗体のための細胞表面標的としての役割を果たすことに加えて、ＰＳＭＡのほとんど見落されている固有の特性は、その酵素活性である。つまり、ＰＳＭＡは、ジペプチドと同程度の小さい分子を認識し、プロセシングすることが可能である。この特性の存在にもかかわらず、新規の診断および治療用の戦略の開発の観点から、それはほとんど未踏である。ＰＳＭＡの標識された小分子阻害剤を使用して前立腺がん細胞を検出した結果を記載した文献に、２、３の近年の例がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
本明細書において、ＰＳＭＡに対する小分子阻害剤の効力および特異的親和性を利用する、前立腺がんのための画像診断薬および治療薬が提供される。適当な治療剤による処置のために患者をモニタリングし、層化するために、診断薬を使用することができる。
【０００６】
したがって、一態様では、本開示は、式（Ｉ）
【化１】
2019535754.tif 000003
（式中
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
Ｂは、アルブミン結合部分であり；
各ａ、ｂおよびｃは、独立して０、１、２または３であり；
各Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
【０００７】
別の態様では、本開示は、式（Ｉａ）
【化２】
2019535754.tif 000004
の化合物を提供する。
【０００８】
別の態様では、本開示は、式（Ｉｂ）
【化３】
2019535754.tif 000005
（式中
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、治療薬であるか、または治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化するキレート化剤であり；
各Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
別の態様では、本開示は、式（Ｉｃ）
【化４】
2019535754.tif 000006
（式中、ｄおよびｅは、各々独立して０、１、２、３、４または５である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
別の態様では、本開示は、式（Ｉｄ）
【化５】
2019535754.tif 000007
（式中、ｄおよびｅは、各々独立して０、１、２、３、４または５である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
別の態様では、本開示は、前述の態様の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
別の態様では、本開示は、患者における１つまたは複数の前立腺がん細胞または腫瘍関連の血管系を画像化するための方法であって、前述の態様のいずれかの化合物または医薬組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
本出願で引用される全ての公開文書は、それらの教示が本開示と矛盾しない範囲で、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
一態様では、本開示は、ＰＳＭＡに対する小分子阻害剤の効力および特異的親和性を利用する、前立腺がんのためのＰＥＴ画像診断薬および放射線治療薬として有用である化合物を提供する。
【００１５】
第１の態様の実施形態Ｉ１には、構造式（Ｉ）
【化６】
2019535754.tif 000008
（式中
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
Ｂは、アルブミン結合部分であり；
各ａ、ｂおよびｃは、独立して０、１、２または３であり；
各Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基である）
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である化合物が含まれる。
【００１６】
第１の態様の実施形態Ｉ１には、構造式（Ｉａ）
【化７】
2019535754.tif 000009
（式中
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
Ｂは、アルブミン結合部分であり；
各Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基である）
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である化合物が含まれる。
【００１７】
本発明の化合物および方法において有用な多数のアルブミン結合部分が当技術分野で公知であり、例えば、以下において開示および参照される部分が含まれる（その各々は参照により本明細書に組み込まれる）：Ghumanら、「Structural  Basis  of  the  Drug-binding  Specificity  of  Human  Serum  Albumin」、Journal  of  Molecular  Biology、３５３巻（１号）、２００５年１０月１４日、３８〜５２頁；Carter,  D.C.およびHo,  J.  X.（１９９４年）「Structure  of  serum  albumin」、Adv.  Protein  Chem.、４５巻、１５３〜２０３頁；Curry,  S.（２００９年）「Lessons  from  the  crystallographic  analysis  of  small  molecule  binding  to  human  serum  albumin」、Drug  Metab.  Pharmacokinet.、２４巻、３４２〜３５７頁；Kratochwil,  N.  A.ら（２００２年）「Predicting  plasma  protein  binding  of  drugs:  a  new  approach」、Biochem.  Pharmacol.、６４巻、１３５５〜１３７４頁；Zsilaら（２０１１年）「Evaluation  of  drug-human  serum  albumin  binding  interactions  with  support  vector  machine  aided  online  automated  docking」、Bioimformatics２７巻（１３号）、１８０６〜１８１３頁；Elsadekら、J  Control  Release.、「Impact  of  albumin  on  drug  delivery--new  applications  on  the  horizon」、２０１２年１月１０日；１５７巻（１号）：４〜２８頁；Nematiら、「Assessment  of  Binding  Affinity  between  Drugs  and  Human  Serum  Albumin  Using  Nanoporous  Anodic  Alumina  Photonic  Crystals」、Anal  Chem.２０１６年６月７日；８８巻（１１号）：５９７１〜８０頁；Larsen,  M.  T.ら、「Albumin-based  drug  delivery:  harnessing  nature  to  cure  disease」、Mol  Cell.  Ther.、２０１６年、２月２７日；４巻：３頁；Howard,  K.  A.、「Albumin:  the  next-generation  delivery  technology」、Ther.  Deliv.、２０１５年、３月；６巻（３号）：２６５〜８頁；Sleep  D.ら、「Albumin  as  a  versatile  platform  for  drug  half-life  extension」、Biochim.  Biophys.  Acta.、２０１３年、１２月；１８３０巻（１２号）：５５２６〜３４頁；Sleep,  D.、「Albumin  and  its  application  in  drug  delivery」、Expert  Opin.  Drug  Deliv.、２０１５年、５月；１２巻（５号）：７９３〜８１２頁；Qi,  Jら、「Multidrug  Delivery  Systems  Based  on  Human  Serum  Albumin  for  Combination  Therapy  with  Three  Anticancer  Agents」、Mol.  Pharm.、２０１６年、８月８日、印刷前の論文ＡＳＡＰ電子出版；Karimi  M.ら、「Albumin  nanostructures  as  advanced  drug  delivery  systems」、Expert  Opin.  Drug  Deliv.、２０１６年、６月３日：１〜１５頁、印刷前の論文ＡＳＡＰ電子出版；Gou,  Y.ら、「Developing  Anticancer  Copper(II)  Pro-drugs  Based  on  the  Nature  of  Cancer  Cells  and  the  Human  Serum  Albumin  Carrier  IIA  Subdomain」、Mol.  Pharm.、２０１５年、１０月５日；１２巻（１０号）：３５９７〜６０９頁；Yang,  F.ら、「Interactive  associations  of  drug-drug  and  drug-drug-drug  with  IIA  subdomain  of  human  serum  albumin」、Mol.  Pharm.、２０１２年、１１月５日；９巻（１１号）：３２５９〜６５頁；Agudelo,  D.ら、「An  overview  on  the  delivery  of  antitumor  drug  doxorubicin  by  carrier  proteins」、Int.  J.  Biol.  Macromol.、２０１６年、７月；８８巻：３５４〜６０頁；Durandin,  N.  A.ら、「Quantitative  parameters  of  complexes  of  tris(1-alkylindol-3-yl)methylium  salts  with  serum  albumin:  Relevance  for  the  design  of  drug  candidates」、J.  Photochem.  Photobiol.  B.、２０１６年、７月１８日；１６２巻：５７０〜５７６頁；Khodaei,  A.ら、「Interactions  Between  Sirolimus  and  Anti-Inflammatory  Drugs:  Competitive  Binding  for  Human  Serum  Albumin」、Adv.  Pharm.  Bull.、２０１６年、６月；６巻（２号）：２２７〜３３頁；Gokara,  M.ら、「Unravelling  the  Binding  Mechanism  and  Protein  Stability  of  Human  Serum  Albumin  while  Interacting  with  Nefopam  Analogues:  A  Biophysical  and  Insilco  approach」、J.  Biomol.  Struct.  Dyn.、２０１６年、７月２５日：１〜４４頁；Zhang,  H.ら、「Affinity  of  miriplatin  to  human  serum  albumin  and  its  effect  on  protein  structure  and  stability」、Int.  J.  Biol.  Macromol.、２０１６年、７月２２日；９２巻：５９３〜５９９頁；Bijelic,  A.ら、「X-ray  Structure  Analysis  of  Indazolium  trans-[Tetrachlorobis(1H-indazole)ruthenate(III)]  (KP1019)  Bound  to  Human  Serum  Albumin  Reveals  Two  Ruthenium  Binding  Sites  and  Provides  Insights  into  the  Drug  Binding  Mechanism」、J.  Med.  Chem.、２０１６年、６月２３日；５９巻（１２号）：５８９４〜９０３頁；Fasano,  M.ら、「The  Extraordinary  Ligand  Binding  Properties  of  Human  Serum  Albumin」、Life、５７巻（１２号）：７８７〜７９６頁。アルブミン結合性は、多くの公知の薬物、例えばワルファリン、ロラゼパムおよびイブプロフェンにおいても利用される。
【００１８】
一部の実施形態では、アルブミン結合部分は、二環式アルブミン結合部分、例えばPollaro,  L.ら、「Bicyclic  Peptides  Conjugated  to  an  Albumin-Binding  Tag  Diffuse  Efficiently  into  Solid  Tumors」Mol.  Cancer  Ther.２０１５年、１４巻、１５１〜１６１頁に記載されるものであってよい。
【００１９】
一部の実施形態では、アルブミン結合部分は、アルブミン結合性Ｆａｂ、例えばDennis,  M.  S.ら、「Imaging  Tumors  with  an  Albumin-Binding  Fab,  a  Novel  Tumor-Targeting  Agent」Cancer  Res.２００７年、６７巻、２５４〜２６１頁に記載されるものであってよい。
【００２０】
一部の実施形態では、アルブミン結合部分は、エバンスブルー色素、例えばJacobson,  O.ら「Albumin-Binding  Evans  Blue  Derivatives  for  Diagnostic  Imaging  and  Production  of  Long-Acting  Therapeutics」Bioconjugate  Chem.、２０１６年、２７巻（１０号）、２２３９〜２２４７頁；および、Chen,  H.ら「Chemical  Conjugation  of  Evans  Blue  Derivative:  A  Strategy  to  Develop  Long-Acting  Therapeutics  through  Albumin  Binding」Theranostics.、２０１６年６巻（２号）、２４３〜２５３頁に記載されるものであってよい。
【００２１】
本発明による一部の実施形態では、Ｂは
【化８】
2019535754.tif 000010
である。
【００２２】
実施形態Ｉ２には、式（Ｉｂ）
【化９】
2019535754.tif 000011
（式中
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
Ｂは、アルブミン結合部分であり；
各Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である化合物が含まれる。
【００２３】
実施形態Ｉ３には、式（Ｉｃ）
【化１０】
2019535754.tif 000012
（式中
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
Ｂは、アルブミン結合部分であり；
各Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基であり；
ｄおよびｅは、各々独立して１、２、３、４または５である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である化合物が含まれる。
【００２４】
実施形態Ｉ４には、式（Ｉｄ）
【化１１】
2019535754.tif 000013
（式中
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
Ｒは、検出可能な標識または治療薬であり；
各Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基であり；
ｄおよびｅは、各々独立して０、１、２、３、４または５である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である化合物が含まれる。
【００２５】
二価の連結基には、式、−（Ｃ０〜Ｃ１０アルキル−Ｑ）０〜１−Ｃ０〜Ｃ１０アルキル−の基が含まれ、式中、Ｑは、結合、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；各アルキル基の１以下のメチレンは、必要に応じて、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ００）−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ００）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ００）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ００）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ００）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ００）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ００）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ００）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ００）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ００）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ００）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ００）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２−、ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）−によって置き換えられ、式中、各Ｒ００は、独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２６】
二価の連結基には、１〜１０残基の天然および非天然のアミノ酸を含むペプチドを含めることもできる。
【００２７】
実施形態Ｉ５では、二価の連結基は、以下の式の基（各場合において式中、＊の印を付けた末端がキレート化剤に結合している）：
（ａ）＊−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）である）；
（ｂ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ−＊（式中、
ｍは、１〜８であり；
各Ｒ１は、独立して天然または非天然アミノ酸の側鎖であり（例えば、各Ｒ１は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、１、２、３、４または５個のＲ１１基によって必要に応じて置換され、各Ｒ１１は、独立してハロ、シアノ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｎ（Ｒ１２）２またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒ１２は、独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり）；
各Ｒ２は、独立して水素であるか、または同じ残基の中のＲ１と一緒にヘテロシクリル（例えば、５員を有する）を形成する）；
（ｃ）−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊（式中、ｐは１〜３０である（例えば、ｐは１〜７である））（例えば、６−アミノヘキサン酸、すなわち−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−＊）；
（ｄ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊（式中、Ｇは−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、ｒおよびｑは、各々独立して０〜３０（例えば、０〜２０；または０〜１０、または０〜６、または１〜６）である）
（例えば、−（Ｃ（Ｏ）−フェニル−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊（式中、ｑは１〜６である）；
または−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ）−＊（式中、ｒおよびｑは各々独立して０〜６であるか；
またはフェニルの上の２つの置換基は、例えばｒが０であり、ｑが１である場合の４−アミノメチル安息香酸
【化１２】
2019535754.tif 000014
におけるように；または例えばｒが０であり、ｑが２である場合の４−アミノエチル安息香酸
【化１３】
2019535754.tif 000015
におけるように、互いにパラである）；または
（ｅ）
【化１４】
2019535754.tif 000016
（式中、
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）−＊であり、式中、ｔは１〜３０であり；
Ｌ３は、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−または＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｕ−または＊＊−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり、式中、ｎは１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１〜３０であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）；
（ｆ）
【化１５】
2019535754.tif 000017
（式中、
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）−＊であり、式中、ｔは１〜３０であり；
Ｌ３は、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−または＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｕ−または＊＊−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり、式中、ｎは１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１〜３０であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）；
（ｇ）
【化１６】
2019535754.tif 000018
（式中、
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）−＊であり、式中、ｔは１〜３０であり；
Ｌ３は、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−または＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｖ−または＊＊−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり、式中、ｎは１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１〜３０であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）；
（ｈ）
【化１７】
2019535754.tif 000019
（式中、
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）−＊であり、式中、ｔは１〜３０であり；
Ｌ３は、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−または＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｕ−または＊＊−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり、式中、ｎは１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１〜３０であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）；
（ｉ）
【化１８】
2019535754.tif 000020
（式中、
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）−＊であり、式中、ｔは１〜３０であり；
Ｌ３は、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−または＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｖ−または＊＊−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり、式中、ｎは１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１〜３０であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）；
（ｊ）
【化１９】
2019535754.tif 000021
（式中、
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）−＊であり、式中、ｔは１〜３０であり；
Ｌ３は、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−または＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｕ−または＊＊−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり、式中、ｎは１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１〜３０であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）；
（ｋ）
【化２０】
2019535754.tif 000022
（式中、
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）−＊であり、式中、ｔは１〜３０であり；
Ｌ３は、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−または＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｕ−または＊＊−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり、式中、ｎは１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１〜３０であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）；
（ｌ）
【化２１】
2019535754.tif 000023
（式中、
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）−＊であり、式中、ｔは１〜３０であり；
Ｌ３は、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−または＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、式中、
Ｌ３の＃末端は、上のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基に結合しており、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｕ−または＊＊−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり、式中、ｎは１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）であり、＊＊末端はＺに結合しており；
ｕは、１〜３０であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−であり、式中、各Ｒ００は独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）；ならびに
（ｍ）前述のものの組合せ（各場合において式中、＊末端はキレート化剤に結合している）、例えば：
（ｉ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊（式中、ｎおよびｐは上で定義される通りである）（例えば、ｎは４であり、ｐは６である）；
（ｉｉ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ−＊（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｍは上で定義される通りである）（例えば、ｎは４であり、ｍは２である）；
（ｉｉｉ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊（式中、Ｇ、ｎ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｎは４であり、ｑは１であり、ｒは０である）；
（ｉｖ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｐは上で定義される通りである）（例えば、ｍは２であり、ｐは６である）；
（ｖ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊（式中、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｍは２であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｍは２であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｖｉ）−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊（式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｐは６であり、ｑは１であり、ｒは０である；ｐは６であり、ｑは２であり、ｒは０である；ｐは５であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｐは５であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｖｉｉ）−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ−＊（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｐは上で定義される通りである）（例えば、ｍは２であり、ｐは６である）；
（ｖｉｉｉ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ−＊（式中、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｍは２であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｍは２であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｉｘ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊（式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｐは６であり、ｑは１であり、ｒは０である；ｐは６であり、ｑは２であり、ｒは０である；ｐは５であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｐは５であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｘ）−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−＊（式中、ｎおよびｐは上で定義される通りである）（例えば、ｎは４であり、ｐは６である）；
（ｘｉ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−＊（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｍは上で定義される通りである）（例えば、ｎは４であり、ｍは２である）；
（ｘｉｉ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−＊（式中、Ｇ、ｎ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｎは４であり、ｑは１であり、ｒは０である；ｎは４であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｘｉｉｉ）−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ−）＊（式中、各ｐは独立して上で定義される通りである）（例えば、各ｐは５である、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−＊）；
（ｘｉｖ）共有結合
のうちの１つから選択される。
【００２８】
実施形態Ｉ５ａでは、二価の連結基は以下の式の基（各場合において式中、＊末端はキレート化剤に結合している）：
（ｘｖ）−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊（式中、ｐは１〜７である（例えば、６−アミノヘキサン酸、すなわち−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−＊））；
（ｘｖｉ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊（式中、Ｇは−Ｎ（Ｈ）−であり、ｒは０〜６（例えば、０〜３、または０〜２、または０、または１、または２、または１〜６）であり、ｑは１〜６（例えば、１〜３、または１〜２、または１、または２）である）（例えば、フェニルの上の２つの置換基は、例えばｒが０であり、ｑが１である場合の４−アミノメチル安息香酸
【化２２】
2019535754.tif 000024
におけるように；または例えばｒが０であり、ｑが２である場合の４−アミノエチル安息香酸
【化２３】
2019535754.tif 000025
におけるように、互いにパラである）；または
（ｘｖｉｉ）−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊（式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｐは６であり、ｑは１であり、ｒは０である；ｐは６であり、ｑは２であり、ｒは０である；ｐは５であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｐは５であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｘｖｉｉｉ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊（式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｐは６であり、ｑは１であり、ｒは０である；ｐは６であり、ｑは２であり、ｒは０である；ｐは５であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｐは５であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｘｉｘ）−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ−）＊（式中、各ｐは独立して上で定義される通りである）（例えば、各ｐは５である、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−）；
（ｘｘ）共有結合
のうちの１つから選択される。
【００２９】
実施形態Ｉ５ｂでは、二価の連結基は、以下の式の基（各場合において式中、＊末端はキレート化剤に結合している）：
（ｘｘｉ）−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊（式中、ｐは４〜６である（例えば、６−アミノヘキサン酸、すなわち−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−＊））；
（ｘｘｉｉ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊（式中、Ｇは−Ｎ（Ｈ）−であり、ｒは０〜６であり、ｑは１〜３である）（例えば、フェニルの上の２つの置換基は、例えばｑが１である場合の４−アミノメチル安息香酸
【化２４】
2019535754.tif 000026
におけるように；または例えばｑが２である場合の４−アミノエチル安息香酸
【化２５】
2019535754.tif 000027
におけるように、互いにパラである）；または
（ｘｘｉｉｉ）−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊（式中、ｐ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｐは６であり、ｑは１であり、ｒは０である；ｐは６であり、ｑは２であり、またはｒは０である；ｐは５であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｐは５であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｘｘｉｖ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊（式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは上で定義される通りである）（例えば、ｐは６であり、ｑは１であり、ｒは０である；ｐは６であり、ｑは２であり、ｒは０である；ｐは５であり、ｑは１であり、ｒは０である；またはｐは５であり、ｑは２であり、ｒは０である）；
（ｘｘｖ）−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ−）＊（式中、各ｐは独立して上で定義される通りである）（例えば、各ｐは５である、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−＊）；
（ｘｘｖｉ）共有結合
のうちの１つから選択される。
【００３０】
実施形態Ｉ５ｃでは、二価の連結基は、以下の式の基（各場合において式中、＊末端はキレート化剤に結合している）：
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−＊；
（ｉｉ）
【化２６】
2019535754.tif 000028
（ｉｉｉ）
【化２７】
2019535754.tif 000029
（ｉｖ）
【化２８】
2019535754.tif 000030
（ｖ）
【化２９】
2019535754.tif 000031
（ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−＊；
（ｖｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−；
（ｉｘ）共有結合
のうちの１つから選択される。
【００３１】
実施形態Ｉ６では、Ｌ１は、式Ｌ１Ａ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）ｙ−Ｃ（Ｏ）−の部分であり、式中、
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｌ１Ａは、二価の連結基である。
【００３２】
実施形態Ｉ６ａでは、化合物は、ｙが以下の群（１ａ）〜（１ｘ）：
【表１】
2019535754.tif 000032
のうちの１つから選択される、実施形態Ｉ６を有する。
【００３３】
実施形態Ｉ７では、化合物は、Ｌ１Ａが、
【化３０】
2019535754.tif 000033
であり、式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり；
環Ａは、複素環であり；
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである、実施形態Ｉ６を有する。
【００３４】
実施形態Ｉ７ａでは、化合物は、Ｌ１ＢがＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−である、実施形態Ｉ７を有する。
【００３５】
実施形態Ｉ７ｂでは、化合物は、Ｌ１Ａが、
【化３１】
2019535754.tif 000034
であり、式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり；
環Ａ１は、複素環であり；
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである、実施形態Ｉ７を有する。
【００３６】
実施形態Ｉ７ｃでは、化合物は、Ｌ１ＢがＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−である、実施形態Ｉ７ｂを有する。
【００３７】
実施形態Ｉ７ｄでは、化合物は、Ｌ１Ａが、
【化３２】
2019535754.tif 000035
であり、式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり；
環Ａ１は、複素環であり；
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである、実施形態Ｉ７を有する。
【００３８】
実施形態Ｉ７ｅでは、化合物は、Ｌ１ＢがＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−である、実施形態Ｉ７ｄを有する。
【００３９】
実施形態Ｉ７ｆでは、化合物は、Ｌ１Ａが、
【化３３】
2019535754.tif 000036
であり、式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり；
環Ａ１は、複素環であり；
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである、実施形態Ｉ７を有する。
【００４０】
実施形態Ｉ７ｇでは、化合物は、Ｌ１ＢがＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−である、実施形態Ｉ７ｆを有する。
【００４１】
実施形態Ｉ７ｈでは、化合物は、Ｌ１Ａが、
【化３４】
2019535754.tif 000037
であり、式中、
ｘは、０、１、２、３、４、５または６であり；
ｗは、１、２、３、４、５または６であり；
環Ａ１は、複素環である、実施形態Ｉ７を有する。
【００４２】
実施形態Ｉ７ｉでは、化合物は、Ｌ１Ａが、
【化３５】
2019535754.tif 000038
であり、式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり；
環Ａ１は、複素環である、実施形態Ｉ７ｈを有する。
【００４３】
実施形態Ｉ７ｊでは、化合物は、Ｌ１Ａが、
【化３６】
2019535754.tif 000039
であり、式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり；
環Ａ１は、複素環である、実施形態Ｉ７を有する。
【００４４】
実施形態Ｉ７ｋでは、化合物は、ｗが以下の群（４ａ）〜（４ｐ）：
【表２】
2019535754.tif 000040
のうちの１つから選択される、実施形態Ｉ７ａ〜Ｉ７ｊのいずれかを有する。
【００４５】
実施形態Ｉ７ｌでは、化合物は、Ｌ１Ａが、
【化３７】
2019535754.tif 000041
である、実施形態Ｉ７を有する。
【００４６】
実施形態Ｉ７ｍでは、化合物は、Ｌ１Ａが、
【化３８】
2019535754.tif 000042
である、実施形態Ｉ７を有する。
【００４７】
実施形態Ｉ７ｎでは、化合物は、Ｌ１Ａが、
【化３９】
2019535754.tif 000043
である、実施形態Ｉ７を有する。
【００４８】
実施形態Ｉ８では、Ｌ２は、式
【化４０】
2019535754.tif 000044
の基（式中、
ｍは、１、２、３または４であり；
各ｎは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
但し、ｍ・（ｎ＋２）は３を超えるかまたは３に等しく、２１未満であるかまたは２１に等しい）；
または式
【化４１】
2019535754.tif 000045
の基（式中、ｏおよびｐは、各々独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である）；
または式
【化４２】
2019535754.tif 000046
の基、または式
【化４３】
2019535754.tif 000047
の基（式中、ＸおよびＹは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシである）；
またはその組合せである。
【００４９】
実施形態Ｉ８ａでは、化合物は、ｍが以下の群（２ａ）〜（２ｏ）：
【表３】
2019535754.tif 000048
のうちの１つから選択される、実施形態Ｉ８を有する。
【００５０】
実施形態Ｉ８ｂでは、化合物は、各ｎ、ｏおよびｐが以下の群（３ａ）〜（３ｘ）のうちの１つ：
【表４】
2019535754.tif 000049
から独立して選択される、実施形態Ｉ８またはＩ８ａのもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５１】
実施形態Ｉ８ｃでは、化合物は、Ｌ２が、式
【化４４】
2019535754.tif 000050
を有する、実施形態Ｉ８を有する。
【００５２】
実施形態Ｉ９では、本開示は、式（Ｉｅ）
【化４５】
2019535754.tif 000051
の化合物を提供する。
【００５３】
実施形態Ｉ１０では、本開示は、式（Ｉｆ）
【化４６】
2019535754.tif 000052
の化合物を提供する。
【００５４】
実施形態Ｉ１１では、本開示は、式（Ｉｇ）
【化４７】
2019535754.tif 000053
の化合物を提供する。
【００５５】
実施形態Ｉ１２では、本開示は、式（Ｉｈ）
【化４８】
2019535754.tif 000054
の化合物を提供する。
【００５６】
実施形態Ｉ１３では、本開示は、式（Ｉｉ）
【化４９】
2019535754.tif 000055
の化合物を提供する。
【００５７】
実施形態Ｉ１４では、本開示は、式（Ｉｊ）
【化５０】
2019535754.tif 000056
の化合物を提供する。
【００５８】
実施形態Ｉ１５では、化合物は、Ｒが、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化するキレート化剤である、実施形態Ｉ１〜Ｉ１４のいずれかを有する。キレート化剤は、当技術分野で公知である任意のキレーターを含むことができ、例えば、Parusら、「Chemistry  and  bifunctional  chelating  agents  for  binding  (177)Lu」、Curr  Radiopharm.２０１５年；８巻（２号）：８６〜９４頁；Waenglerら、「Chelating  agents  and  their  use  in  radiopharmaceutical  sciences」、Mini  Rev  Med  Chem.２０１１年１０月；１１巻（１１号）：９６８〜８３頁；Liu、「Bifunctional  Coupling  Agents  for  Radiolabeling  of  Biomolecules  and  Target-Specific  Delivery  of  Metallic  Radionuclides」、Adv  Drug  Deliv  Rev.２００８年９月；６０巻（１２号）：１３４７〜１３７０頁を参照されたい。具体例には、例えば：
【表５−１】
2019535754.tif 000057
【表５−２】
2019535754.tif 000058
【表５−３】
2019535754.tif 000059
【表５−４】
2019535754.tif 000060
およびその誘導体が含まれる。
【００５９】
例えば、実施形態Ｉ１５ａでは、Ｒは、その４つのカルボン酸基のいずれかを通して結合されるＤＯＴＡ：
【化５１】
2019535754.tif 000061
であってよい。
【００６０】
実施形態Ｉ１５ｂでは、Ｒは、
【化５２】
2019535754.tif 000062
であってよい。
【００６１】
実施形態Ｉ１５ｃでは、Ｒは、
【化５３】
2019535754.tif 000063
であってよい。
【００６２】
実施形態Ｉ１５ｄでは、Ｒは、
【化５４】
2019535754.tif 000064
であってよい。
【００６３】
実施形態Ｉ１５ｅでは、Ｒは、
【化５５】
2019535754.tif 000065
であってよい。
【００６４】
実施形態Ｉ１５ｆでは、Ｒは、
【化５６】
2019535754.tif 000066
であってよい。
【００６５】
実施形態Ｉ１５ｇでは、Ｒは、
【化５７】
2019535754.tif 000067
であってよい。
【００６６】
実施形態Ｉ１５ｈでは、Ｒは、
【化５８】
2019535754.tif 000068
であってよい。
【００６７】
実施形態Ｉ１５ｉでは、Ｒは、
【化５９】
2019535754.tif 000069
であってよい。
【００６８】
実施形態Ｉ１５ｊでは、Ｒは、
【化６０】
2019535754.tif 000070
であってよい。
【００６９】
実施形態Ｉ１５ｋでは、Ｒは、
【化６１】
2019535754.tif 000071
であってよい。
【００７０】
実施形態Ｉ１５ｌでは、Ｒは、
【化６２】
2019535754.tif 000072
であってよい。
【００７１】
実施形態Ｉ１５ｍでは、Ｒは、
【化６３】
2019535754.tif 000073
であってよい。
【００７２】
実施形態Ｉ１５ｎでは、Ｒは、
【化６４】
2019535754.tif 000074
であってよい。
【００７３】
実施形態Ｉ１５ｏでは、Ｒは、
【化６５】
2019535754.tif 000075
であってよい。
【００７４】
実施形態Ｉ１５ｐでは、Ｒは、
【化６６】
2019535754.tif 000076
であってよい。
【００７５】
実施形態Ｉ１５ｑでは、Ｒは、
【化６７】
2019535754.tif 000077
であってよい。
【００７６】
実施形態Ｉ１５ｒでは、Ｒは、
【化６８】
2019535754.tif 000078
であってよい。
【００７７】
実施形態Ｉ１５ｓでは、Ｒは、
【化６９】
2019535754.tif 000079
であってよい。
【００７８】
実施形態Ｉ１５ｔでは、Ｒは、
【化７０】
2019535754.tif 000080
であってよい。
【００７９】
実施形態Ｉ１５ｕでは、Ｒは、
【化７１】
2019535754.tif 000081
であってよい。
【００８０】
必要に応じて、文献の手順を使用してさらなる二官能性キレーターも容易に調製することができる。
【００８１】
実施形態Ｉ１６＊では、前述の化合物の各々は、６６Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒ、１８６／１８８Ｒｅ、８９Ｙ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ、１１１Ｉｎ、２１２Ｐｂおよび２２３Ｒａから選択される、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【００８２】
実施形態Ｉ１６では、前述の化合物の各々は、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒ、１８６／１８８Ｒｅ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈおよび２２３Ｒａから選択される、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【００８３】
実施形態Ｉ１６ａでは、前述の化合物の各々は、８９Ｚｒである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【００８４】
実施形態Ｉ１６ｂでは、前述の化合物の各々は、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体、すなわち６４Ｃｕでキレート化することができる。
【００８５】
実施形態Ｉ１６ｃでは、前述の化合物の各々は、６８Ｇａである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【００８６】
実施形態Ｉ１６ｄでは、前述の化合物の各々は、１８６／１８８Ｒｅである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【００８７】
実施形態Ｉ１６ｅでは、前述の化合物の各々は、９０Ｙである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【００８８】
実施形態Ｉ１６ｆでは、前述の化合物の各々は、１７７Ｌｕである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【００８９】
実施形態Ｉ１６ｇでは、前述の化合物の各々は、１５３Ｓｍである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【００９０】
実施形態Ｉ１６ｈでは、前述の化合物の各々は、２１３Ｂｉである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【００９１】
実施形態Ｉ１６ｉでは、前述の化合物の各々は、２２５Ａｃである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【００９２】
実施形態Ｉ１６ｊでは、前述の化合物の各々は、２２７Ｔｈである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【００９３】
実施形態Ｉ１６ｋでは、前述の化合物の各々は、２２３Ｒａである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【００９４】
実施形態Ｉ１６ｌでは、前述の化合物の各々は、６６Ｇａである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【００９５】
実施形態Ｉ１６ｍでは、前述の化合物の各々は、８９Ｙである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【００９６】
実施形態Ｉ１６ｎでは、前述の化合物の各々は、２１２Ｂｉである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【００９７】
実施形態Ｉ１６ｏでは、前述の化合物の各々は、１１１Ｉｎである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【００９８】
実施形態Ｉ１６ｐでは、前述の化合物の各々は、２１２Ｐｂである、治療用の放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化することができる。
【００９９】
実施形態Ｉ１７では、化合物は、Ｒ１およびＲ２が、群（５ａ）〜（５ｏ）のうちの１つから各々独立して選択される、実施形態Ｉ１〜Ｉ１６ｊのいずれかを有する：
（５ａ）水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基。
（５ｂ）水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル。
（５ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基。
（５ｄ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル
（５ｅ）水素または保護基。
（５ｆ）水素。
（５ｇ）保護基。
（５ｈ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルである、群（５ａ）〜（５ｄ）のいずれか。
（５ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、群（５ａ）〜（５ｄ）のいずれか。
（５ｊ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、群（５ａ）〜（５ｄ）のいずれか。
（５ｋ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、群（５ａ）〜（５ｄ）のいずれか。
（５ｌ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチルまたはエチルである、群（５ａ）〜（５ｄ）のいずれか。
（５ｍ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルがメチルである、群（５ａ）〜（５ｄ）のいずれか。
（５ｎ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルがエチルである、群（５ａ）〜（５ｄ）のいずれか。
（５ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルがｔｅｒｔ−ブチルである、群（５ａ）〜（５ｇ）のいずれか。
【０１００】
本明細書で使用される「保護基」には、必要に応じて置換されたベンジル、ｔ−ブチルエステル、アリルエステル、アルキルエステル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル）、フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、ならびにGreene's  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、第４版（参照により組み込まれる）に記載されるアミノ、カルボン酸およびリン酸保護基が限定されずに含まれる。一部の実施形態では、Ｒ１はカルボン酸保護基（例えば、メチルまたはｔ−ブチルエステル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は窒素保護基（例えば、Ｂｏｃまたはベンジル）である。
【０１０１】
必要に応じて、ベンジル基には、非置換ベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、ジフェニルメチル、ｏ−ニトロベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、４−アジドメトキシベンジル、およびピペロニル、ならびにGreene's  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis（その関連部分は参照により組み込まれる）に開示されている、カルボン酸およびリン酸のためのベンジル保護基が限定されずに含まれる。
【０１０２】
実施形態Ｉ１８では、式（Ｉ）の化合物は、以下のもの：
【化７２】
2019535754.tif 000082
【化７３】
2019535754.tif 000083
またはその薬学的に許容される塩から選択することができる。
【０１０３】
実施形態Ｉ１９では、本開示は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１０４】
実施形態Ｉ２０では、本開示は、患者における１つまたは複数の前立腺がん細胞を画像化するための方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。本方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏで式（Ｉ）の化合物を画像化することをさらに含むことができる。画像化は、当技術分野で公知の任意のＰＥＴ画像化技術で実行することができる。
【０１０５】
この態様の実施形態ＩＩ１では、本開示は、式（ＩＩ）
【化７４】
2019535754.tif 000084
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合または二価の連結基であり；
ｄおよびｅは、各々独立して０、１、２、３、４または５であり；
ＲＧは、−ＮＨ２、または
【化７５】
2019535754.tif 000085
であり；
各Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基である。
【０１０６】
実施形態ＩＩ１ａでは、ＲＧは−ＮＨ２である。
【０１０７】
実施形態ＩＩ１ｂでは、ＲＧは
【化７６】
2019535754.tif 000086
である。
【０１０８】
実施形態ＩＩ２では、化合物は、ＲＧ−Ｌ１−が式ＬＲＧ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）ｙ−Ｃ（Ｏ）−を有し、式中、
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
ＬＲＧは、
【化７７】
2019535754.tif 000087
である、実施形態ＩＩ１を有する。
【０１０９】
実施形態ＩＩ３では、実施形態ＩＩ１〜ＩＩ１ｂまたはＩＩ２におけるｙは、群（１ａ）〜（１ｘ）のうちの１つから選択される。
【０１１０】
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）による化合物を調製するための方法を提供する。本発明による化合物は、業界認定の技術を下で開示されるものに類似した方法と組み合わせて使用することによって作製することができる。
定義
【０１１１】
本明細書で使用する場合、用語「細胞」は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏである細胞を指すものである。一部の実施形態では、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞は、哺乳動物などの生物から切除された組織試料の一部であってよい。一部の実施形態では、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞は、細胞培養物の中の細胞であってよい。一部の実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏ細胞は、哺乳動物などの生物の中の生きている細胞である。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、用語「接触させる」は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ  ｖｉｖｏ系において指示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＰＳＭＡを化合物と「接触させる」ことは、ヒトなどの個体または患者への本明細書に記載される化合物の投与、ならびに、例えば、ＰＳＭＡを含有する細胞のまたは精製された調製物を含有する試料に化合物を導入することを含む。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、互換的に使用される用語「個体」または「患者」は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。
【０１１４】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という句は、薬学的に許容される酸および塩基付加塩と溶媒和物の両方を指す。そのような薬学的に許容される塩には、例えば塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸、例えば酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中ｎは０〜４である）などの酸の塩が含まれる。無毒の医薬用塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基の塩が含まれる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。当業者は、各種の無毒の薬学的に許容される付加塩を認識する。
【０１１５】
例えば関節内（intraarticular）（関節内（in  the  joints））、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内および皮下経路による非経口投与のために適する医薬組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を予定レシピエントの血液と等張性にする溶質を含有することができる、水性および非水性の等張性無菌注射溶液、ならびに、懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および保存剤を含むことができる、水性および非水性の無菌懸濁液が含まれる。組成物は、例えば、静脈内注入、経口的、局所的、腹腔内、膀胱内またはクモ膜下腔内に投与することができる。
【０１１６】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、特に明記しない限り、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが限定されずに含まれる。「アルキル」基が２つの他の部分の間の連結基である場合には、それは直鎖または分枝鎖であってもよく；例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−が限定されずに含まれる。
【０１１７】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクリル」は、単環式複素環または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、３、４、５、６または７員環であり、ここで、環は飽和または不飽和であるが、芳香族でない。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、ゼロまたは１つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有することができる。６または７員環は、ゼロ、１または２つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。単環式複素環は、単環式複素環の中に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を通して親分子部分に連結される。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが限定されずに含まれる。二環式複素環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式複素環である。二環式複素環は、二環式環系の単環式複素環部分の中に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を通して親分子部分に連結される。二環式ヘテロシクリルの代表例には、限定されずに、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、インドリン−１−イル、インドリン−２−イル、インドリン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾチエン−２−イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリルおよびオクタヒドロベンゾフラニルが含まれる。ヘテロシクリル基は、各々独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基によって必要に応じて置換される。ある特定の実施形態では、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、５または６員の単環式シクロアルキル、５または６員の単環式シクロアルケニル、５または６員の単環式ヘテロシクリル、あるいは５または６員の単環式ヘテロアリールに縮合した、５または６員の単環式ヘテロシクリル環であり、ここで、二環式ヘテロシクリルは、各々独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基によって必要に応じて置換される。
【０１１８】
本明細書で使用する用語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。
【０１１９】
本明細書で使用する用語「飽和」は、参照される化学構造がいかなる多重炭素−炭素結合も含有しないことを意味する。例えば、本明細書で定義される飽和シクロアルキル基には、シクロヘキシル、シクロプロピルなどが含まれる。
【０１２０】
本明細書で使用する用語「チア」は、＝Ｓ基を意味する。
【０１２１】
本明細書で使用する用語「不飽和」は、参照される化学構造が少なくとも１つの多重炭素−炭素結合を含有するが、芳香族でないことを意味する。例えば、本明細書で定義される不飽和シクロアルキル基には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニルなどが含まれる。
【実施例】
【０１２２】
（実施例１：合成例）
【化７８】
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【化７９】
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【国際調査報告】
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