(57)【要約】  ジエノフィルとの反応によってフラン化合物からフェノール類、ベンゼンカルボン酸類並びにそのエステル類及び無水物類を製造する方法であって、フラン化合物をヒドラジン及び／又はオキシムと反応させた後、ジエノフィルと反応させる方法を記述する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
バイオマス由来の化合物から、式（Ｉ）：
【化１】
2019507757.tif 000059
（式中、Ｇは、OH、CHO、又はCO2Hである。）
の骨格構造を有する化合物、又はそのエーテル、エステル、若しくは無水物を調製する方法であって、
式（ＩＩ）：
【化２】
2019507757.tif 000060
の骨格構造を有するバイオマス由来の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2019507757.tif 000061
（式中、ＸはOであり且つｚは0であるか、あるいはＸはNであり且つｚは1であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、任意選択で置換されていてもよく、かつ／あるいはヘテロ原子を含有していてもよい、ヒドロカルビル基、又は、不均一支持体への結合であり、Ｒ２は、水素であってもよい。）
の化合物と反応させて、式（ＩＶ）：
【化４】
2019507757.tif 000062
の骨格構造を有する化合物を得る工程；及び
前記式（ＩＶ）の骨格構造を有する化合物をジエノフィルと反応させて、式（Ｖ）：
【化５】
2019507757.tif 000063
の骨格構造を有する化合物を得、前記式（Ｖ）の化合物を加水分解することによってＧがCHOである式（Ｉ）の化合物（すなわちアルデヒド）を生成させること、及び、任意選択でさらに、脱カルボニル化によってＧがOHである式（Ｉ）の化合物（すなわちフェノール）を生成させるか又は酸化によってＧがCO2Hである式（Ｉ）の化合物（すなわちカルボン酸）を生成させることによって、式（Ｉ）の化合物に変換する工程
を含む、方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）の骨格構造を有する化合物が、フルフラール、フラン-2,5-ジカルボアルデヒド、メトキシメチルフルフラール、クロロメチルフルフラール、5-ヒドロキシメチルフルフラール、又はこれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の骨格構造を有する化合物が、フェノール、ヒドロキシトリカルボン酸、ヒドロキシジカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、ベンゼンジカルボン酸、ベンゼントリカルボン酸、若しくはベンゼンテトラカルボン酸、又はこれらのエステル、 エーテル若しくは無水物等価体であるか、あるいは、ジエノフィルがエチレンである場合には、ベンズアルデヒド、フェノール、安息香酸、又はそれらのエステル若しくはエーテルである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ジエノフィルと、式（ＩＶ）の骨格構造を有する化合物との反応が、ルイス酸及び／又はブレンステッド酸によって触媒される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ジエノフィルがエチレンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）の化合物が、5-ヒドロキシメチルフルフラール、5-メトキシメチルフルフラール、5-クロロメチルフルフラール、又は2,5-フランジカルボキシアルデヒドであり、式（Ｉ）の骨格構造を有する生成物がテレフタル酸である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
不均一支持体上に担持されているか又は固体材料によって提供されるブレンステッド酸及び／又はルイス酸が、ジエノフィルとの反応及び／又はフェニル環の形成のための触媒として使用される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物がフルフラールであり、式（Ｉ）の骨格構造を有する生成物がフェノール又はそのエステルである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
ジエノフィルがアルキンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）の化合物が、ＸがOであるヒドロキシルアミンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
2,5-フランジカルボキシアルデヒド、フルフラール、5-ヒドロキシメチルフルフラール、5-メトキシメチルフルフラール、及び／又は5-クロロメチルフルフラールを、式（ＩＩＩ）のヒドロキシルアミンと反応させ、ジエノフィルがプロピオレートである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ジエノフィルがアクリル酸又はアクリル酸エステルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉａ）：
【化６】
2019507757.tif 000064
（式中、Ｒ７は、任意選択で置換されていてもよく、かつ／あるいはヘテロ原子を含有していてもよい、ヒドロカルビル基である。）
の骨格構造を有するエステルを製造するための、式（Ｖ）の骨格構造を有する化合物を、加水分解及び酸化によってエステルに変換する工程を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）の化合物が不均一な固体担体上に備えられており、式（Ｉ）の芳香族生成物を含む液体相から式（ＩＩＩ）の化合物を含有する固体物質を分離することによって、式（ＩＩＩ）の化合物を回収する工程を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＩ）の骨格構造を有する化合物が、炭水化物の（触媒的）脱水のための反応器からの流出物として提供され、前記流出物が、水又は有機溶媒を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ジエノフィルが無水マレイン酸であり、式（Ｖ）の骨格構造を有する化合物を、加水分解及び酸化を含む単一の工程で、式（Ｉ）の骨格構造を有する生成物に変換する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
炭水化物の触媒的脱水反応の流出物中のフラン化合物を活性化し、このフラン化合物を中間工程で還元することなく、ジエノフィルと反応させて芳香族化合物を生じさせるための、固体に担持されたヒドラジン化合物及び／又は固体に担持されたヒドロキシルアミン化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェノール類又はベンゼンカルボン酸類の製造、特に再生可能なバイオマスからの製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェノール類及びベンゼンカルボン酸類などの芳香族化合物には、化学工業において多くの用途が存在する。ベンゼンジカルボン酸類及びその誘導体、例えば、オルトフタル酸（本明細書中ではフタル酸とも称する）、メタフタル酸（本明細書ではイソフタル酸とも称する）、及びパラフタル酸（本明細書ではテレフタル酸とも称する）、並びにそれらのエステルは、例えば、可塑剤、合成繊維、（プラスチック）ボトル、特にＰＥＴボトル、難燃性材料、（ポリエステル）樹脂などの製造に大規模で使用されている。フェノール類は、工業用の原料及び添加物として、例えば、実験室プロセス、化学工業、化学工学プロセス、木材加工、プラスチック加工、及びポリカーボネートの製造において使用されている。現在、フェノール類又はベンゼンジカルボン酸類の製造のための商業化されたプロセスは、典型的に、化石燃料をベースとする炭化水素、例えば、（フェノールのための）クメン、（フタル酸のための）ナフタレン又はオルトキシレン、（イソフタル酸のための）m-キシレン、及び（テレフタル酸のための）p-キシレンなどを酸化する工程を含む。
【０００３】
化石原料からの化学物質の使用が現在のところベースとなっている、フェノール類及びベンゼンカルボン酸類、例えばフェノール、ベンゼンジカルボン酸等、並びにトリカルボン酸、例えばヘミメリト酸及びトリメリット酸／無水物等の製造方法は、バイオベースの製造プロセス、すなわち、必要とされる化学物質の起源がバイオマス原料であるプロセスに置き換えられるか又は補われることが望ましい。典型的には、化学物質の製造に適したバイオマスには、以下の成分：油、脂肪、リグニン、炭水化物ポリマー（例えばデンプン、セルロース、ヘミセルロース、ペクチン、イヌリン）、スクロース、糖アルコール（例えばエリスリトール）の１つ以上が含まれる。
【０００４】
これらの成分は、さらなる加工のためのビルディングブロックに変換することができる。例えば、炭水化物は、フラン化合物に変換され得、フェノール類、ベンゼンカルボン酸類、及びフタル酸類の製造の出発点として役立ち得る。
【０００５】
現在の研究目的は、再生可能な供給原料、特にリグノセルロースをベースとする材料からの、フェノール類又はベンゼンカルボン酸類の大規模の製造方法を提供することである。最初の工程は、バイオマスをリグニン、セルロース、及びヘミセルロースに分解し、続いて、例えば、 セルロースを加水分解し、得られた糖を脱水して、フラン化合物を得る工程であってよい。特に、Ｃ５の糖を触媒的に脱水すると、一般にフルフラールが得られ、Ｃ６糖を触媒的に脱水すると、5-ヒドロキシメチルフルフラール（5-（ヒドロキシメチル）-2-フルアルデヒドすなわち５−ＨＭＦとしても知られている）又は5-メトキシメチルフルフラール（5-（メトキシメチル）-2-フルアルデヒドすなわち５−ＭＭＦとしても知られている）を得ることができる。
【０００６】
電子求引性アルデヒド基の存在は、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ（ＤＡ）反応に対してフラン化合物を失活させ、厳しい反応条件が典型的に必要とされるようにする。過酷な条件、並びにフルフラール及び５−ＨＭＦが不安定であることに起因して、フルフラール及び５−ＨＭＦは、反応工程中に容易に分解又は重合する傾向がある。したがって、これらのフラン類は、典型的にはＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応に直接適用するには適さない。このため、電子求引性基を含むフラン類は、典型的には、最初に、電子的に中性な基又は電子供与性基を含むフラン類に、（例えば、フルフラールのフランへの脱カルボニル化、フルフラールの2-メチルフラン（２−ＭＦ）への水素化などによって）変換して、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応においてより反応性とし、より厳しくない条件が求められるようにする。しかし、このアプローチは、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応の前の追加の還元工程と、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応の後の酸化工程とを必要とするため、一般に望ましいものではない。
【０００７】
２−ＭＦと無水マレイン酸（ＭＡ）との反応が、Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 1368-1371のスキーム１に記載されている。オキサビシクロ付加体を中間的に水素化する工程が使用されており、ここでは、タンデム触媒反応において、H2が消費されて水素化されたＤＡ付加物が得られ、この水素化されたＤＡ付加物が芳香族化される。しかし、後者の反応は非選択的であり、生成物の複雑な混合物を生じ、モノ酸の形成は原子非効率的である。残存するメチル基のカルボキシル基へのさらなる酸化には、上で言及したとおりの厳しい条件が一般的に必要とされるであろう。外部源から酸素原子を導入することも、例えば、ＡＭＯＣＯ型のプロセスにおいて必要とされ得、それにより追加のコストがかかるであろう。
【０００８】
ベンゼンカルボン酸類を得るための別のアプローチは、（例えば国際出願第２０１４／０６４０７０号に記載されているように）フルフラールをフランへと脱カルボニル化し、次いで（例えば米国特許第２０１４／０１４２２７９号に記載されているように）ＭＡを用いてＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応させてオキサビシクロ付加体を得、次いで開環し、脱水してフタル酸／無水物にする。この反応は原子効率的ではない。特に、脱カルボニル化工程において、炭素原子と酸素原子が失われる。オキサビシクロＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ付加体が逆反応を受け易いため、収率が限定される。逆反応では、開環／脱水条件に対して十分に安定ではなく、したがって分解する、フランが生じる。Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1368-1371に記載されているように、このオキサビシクロ付加体は、水素化して芳香族化することもできるが、その反応は、約57％だけが芳香族である生成物の複雑な混合物を生じる。さらに、この反応は、プロセスが水素化及び脱水素化を含むという同様の欠点を有する。
【０００９】
フルフラール-ジメチルヒドラゾンとＭＡとの反応は、国際公開第２００７／１３６６４０号に記載されている。ここでは、形成されたイソベンゾフランが、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩とさらに反応されている。この反応は、サリドマイド類似体の調製のためのPNAS 112(12) E1471-1479にも記載されており、ここでは、その後ラセミ-3-アミノ-2,3-ジオキソピペリジンと反応されている。この反応は、J. Org. Chem. 49(21) 4099-4101 (1984)、及びJ. Org. Chem. 53(6) 1199-1202 (1988)にも記載されている。これらの文献のいずれも、バイオマス由来化合物に関するものではなく、かつ、フェノール類、ベンゼンカルボン酸類、及び／又はこれらのエステル類を提供するための、フラン化合物のアルデヒド基の、ヒドロキシル、カルボキシル基、又はエステル基への変換に関するものではない。フェノール類、ベンゼンカルボン酸類、及び／又はこれらのエステル類は、一般に、バルクの化学薬品である。
【００１０】
再生可能なバイオマスからテレフタル酸を製造することが特に望ましい。2,5-ジメチルフランからのその製造方法は、国際公開第２０１４／０４３４６８号に記載されている。
【００１１】
フェノール類又はビスフェノール類の製造も特に望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際出願第２０１４／０６４０７０号
【特許文献２】米国特許第２０１４／０１４２２７９号
【特許文献３】国際公開第２００７／１３６６４０号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 1368-1371
【非特許文献２】PNAS 112(12) E1471-1479
【非特許文献３】J. Org. Chem. 49(21) 4099-4101 (1984)
【非特許文献４】J. Org. Chem. 53(6) 1199-1202 (1988)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、バイオマス由来のフラン化合物からフェノール類又はベンゼンカルボン酸化合物類、及びそのエステル類を製造する方法であって、例えば、原子効率がより高く、プロセス工程がより少なく、より高い選択性を有し得、比較的安価な触媒の使用が可能となる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
驚くべきことに、これらの利点の１つ以上が、フランカルボアルデヒドのアルデヒド基をヒドラゾン又はオキシム基に変換し、そのヒドラゾン又はオキシム化合物をジエノフィルと反応させて芳香族化合物を得て、適切にはその後ヒドラゾン又はオキシム基を、ヒドロキシル、カルボン酸又はエステル基に、例えば 加水分解及び酸化によって変換することによって、少なくとも部分的に達成されることが判明した。
【００１６】
１つの側面では、本発明は、バイオマス由来の化合物から、式（Ｉ）：
【化１】
2019507757.tif 000002
（式中、Ｇは、OH、CHO、又はCO2Hである。）
の骨格構造を有する化合物、又はそれらのエステル類若しくは無水物類を調製する方法であって、
式（ＩＩ）：
【化２】
2019507757.tif 000003
の骨格構造を有するバイオマス由来の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2019507757.tif 000004
（式中、ＸはOであり且つｚは0であるか、あるいはＸはNであり且つｚは1であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、任意選択で置換されていてもよく、かつ／あるいはヘテロ原子を含有していてもよい、ヒドロカルビル基、又は、不均一支持体への結合であり、Ｒ２は、水素であってもよい。）
の化合物と反応させて、式（ＩＶ）：
【化４】
2019507757.tif 000005
の骨格構造を有する化合物を得る工程；及び
前記式（ＩＶ）の骨格構造を有する化合物をジエノフィルと反応させて、式（Ｖ）：
【化５】
2019507757.tif 000006
の骨格構造を有する化合物を得、前記式（Ｖ）の化合物を加水分解することによってＧがCHOである式（Ｉ）の化合物（すなわちアルデヒド）を生成させること、及び、任意選択でさらに、脱カルボニル化によってＧがOHである式（Ｉ）の化合物（すなわちフェノール）を生成させるか又は酸化によってＧがCO2Hである式（Ｉ）の化合物（すなわちカルボン酸）を生成させることによって、式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する工程
を含む、方法に関する。
【００１７】
したがって、本方法は、１つの側面では、フランカルボアルデヒドからフェノール類若しくはベンゼンカルボン酸化合物類、又はこれらのエステル類を製造する方法であって、フラン環上のアルデヒド基をヒドラジン化合物又はヒドロキシルアミンと縮合させて、フラン環上に対応するヒドラゾン又はオキシム基を生じさせ；このヒドラゾン又はオキシム基を有するフラン化合物をジエノフィルと反応させて、適切には中間体としての二環式付加物の開環によって、芳香族ヒドラゾン又はオキシムを形成させ；さらにこのヒドラゾン又はオキシムを変換させて、加水分解及び酸化により、対応するフェノール、カルボン酸又はそのエステルを得ることによる方法に関する。例えば、ヒドラゾン又はオキシムを加水分解して対応するベンズアルデヒドとした後、そのアルデヒド基をカルボン酸及び／又はヒドロキシルに酸化する。カルボン酸が得られると、得られたベンゼンカルボン酸にフランカルバルデヒドのカルボニル炭素原子が保持される。有利には、フェノールを得るためのフルフラール-ヒドラゾンとエチレンとの反応の原子効率は、フランとアセチレンとの反応の原子効率と同じである。
【００１８】
有利には、アルデヒド基をヒドラゾン又はオキシム基に変換することによって、アルデヒド基の炭素原子の酸化状態は変化しない一方、エレガントなことに、ヒドラゾン又はオキシム基は電子供与性であり、それによって、フランがＤＡ反応に対してより反応性にされる。より詳細には、第２のヘテロ原子（式ＩＩＩのＸ）は、適切には、例えば共鳴相互作用を介して、フラン環とのｐ軌道の重なりを有する孤立電子対を有する。ヒドラゾン又はオキシム基を生成させることにより、結果として、フラン環のＨＯＭＯ（最高占有分子軌道）エネルギーが、例えばフルフラールのＨＯＭＯに対して高くなり得る。このようにして、ジエノフィルとの反応及び開環が可能にされるかあるいは促進され得、アルデヒドの官能基は、酸化されず、例えば加水分解を用いて、芳香族生成物中に復元することができる。このアルデヒドのヒドロキシル又はカルボン酸へのさらなる酸化は、比較的穏やかであり得、ヘミアセタールのエステルへの酸化も同様であり得る。これは、例えばメチルフラン化合物をＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応に付す場合に、メチル基をカルボン酸へと酸化するために必要とされる過酷な条件とは対照的である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、フルフラール非対称ジメチルヒドラゾン(1当量)と、マレイン酸無水物(特に指定しない限り1当量)とのDiels-Alder反応を、様々な溶媒を用い、60℃にて、触媒の非存在下で行った結果を示す。
【図２】図２は、フルフラール非対称ジメチルヒドラゾン(1当量)と、マレイン酸無水物とのDiels-Alder反応を、いくつかの溶媒を用いて、様々な量のマレイン酸無水物(1当量、1.15当量、及び1.3当量、1.8 mol/Lのヒドラゾン濃度)を用い、60℃、触媒の非存在下で行った結果を示す。
【図３】図３は、フルフラール非対称ジメチルヒドラゾン(1当量)と、マレイン酸無水物(1当量)とのDiels-Alder反応を、いくつかの溶媒について、様々な触媒(0.05当量、1.8 mol/Lのヒドラゾン濃度)を用い、60℃で行った結果を示す。
【図４】図４は、MMF-ヒドラゾン(1当量)及びマレイン酸無水物(1当量)のDiels Alder反応を、いくつかの溶媒を用いて(0.7 mol/Lのヒドラゾン濃度)、20℃にて触媒としてのTFAの存在下、及び、60℃にて触媒としてのTFAの存在下及び非存在下の両方で、4時間の時間で行った結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる化合物は、式（ＩＩ）のフラン化合物、例えばフランカルボアルデヒド、例えばバイオマス由来のものである。
【化６】
2019507757.tif 000007
この式（ＩＩ）のフランは、任意選択で、３、４、及び５位の１つ以上の位置、特に５位が置換されていてもよい。例えば、任意選択で置換されていてもよく、ヘテロ原子を含有していてもよいヒドロカルボニル、例えばＣ１〜Ｃ２０ヒドロカルボニル、好ましくはＣ１〜Ｒ８ヒドロカルボニル、例えば、直鎖若しくは分枝のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、及びアルカリール等、より特にメチル；及び、F、Cl、Br、I、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CN、-NO2、-CHO、-CO2H及びそれらのエステル、-CH2NH2及びその第２級、第３級及び第４級アミン又はアミド、並びに-CH2OH及びそのエステル又はエーテルから独立に選択される１つ以上の基で、例えば５位だけが置換されていてもよい。ここで、前記ヘテロ原子は、任意選択でO、N、S、及びPから選択され得、前記置換基は、任意選択で上述した置換基から選択され得る。
【００２１】
１つの実施態様では、式（ＩＩ）の化合物は、-CH2OR、-(C=O)R、-(C=O)OR（式中、Ｒは水素又はヒドロカルボニル、好ましくはＣ１〜Ｃ６ヒドロカルボニルである。）からなる群から独立に選択される１つ以上の基で任意に置換されていてよい。任意選択で、この化合物は、このような基だけで、例えば５位だけが置換されているか、あるいはそのような化合物から得られたものであってよい。任意選択で、式（ＩＩ）の化合物の混合物が使用される。
【００２２】
したがって、本方法は、任意選択で置換されていてもよいフラン-2-カルバルボアルデヒドを使用する。例えば、本方法は、フルフラール、フラン-2,5-ジカルボアルルデヒド（ＤＦＦ）、5-ヒドロキシメチルフルフラール、5-メトキシメチルフルフラール、若しくは5-クロロメチルフルフラール、又はこれらの混合物を使用する。なぜなら、これらの化合物はＣ５及び／又はＣ６糖から酸性条件下で得られるからである。そのような場合、本方法は、これらの化合物に１つ以上の置換基を生じさせ、続いて式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる、任意的な工程を含むことができる。
【００２３】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物はバイオマス由来であり、より好ましくは再生可能なバイオマスから得られるＣ５及びＣ６糖から誘導される。場合により、この方法は、糖及び／又はバイオマスから式（ＩＩ）の化合物を調製する工程を含む。バイオマスは、例えば、油、脂肪、リグニン、炭水化物ポリマー（例えば、デンプン、セルロース、ヘミセルロース、ペクチン、イヌリン）、ショ糖、糖アルコール（例えばエリスリトール）の１つ以上を含むことができる。
【００２４】
本方法は、バイオマスをフラン類に、例えば、１段階又は２段階の手順で変換する工程からなっていてよい。２段階の手順では、遊離の糖、すなわち非重合糖を得るために、バイオマスを、典型的には、最初に前処理して、そのセルロース及びヘミセルロースを加水分解する。この加水分解は、酵素発酵、酸触媒等によって行うことができる。次いで、別の工程で、前記糖を、酸によって触媒される脱水反応を用いて１つ以上のフラン類に変換する。本方法はまた、任意選択で、例えば国際公開第２００７／１４６６３６号に記載されているとおりに、糖を脱水してフルフラール及び５−ＨＭＦ等のフラン誘導体を得る工程、又は、酸触媒によってセルロース及びヘミセルロースを１つ以上のフラン類に直接変換する工程を含んでいてよい。バイオマス中の糖単位の種類が限られていることから、限られた種類のフラン類だけがバイオマスから直接得られる。したがって、本発明では、いくつかの実施態様ではフラン類の種類も制限される。典型的には、５−ＨＭＦ又は５−ＭＭＦはセルロースから得られ、フルフラールはヘミセルロースから得られる。
【００２５】
式（ＩＩ）の化合物は、バイオマス以外の供給源、例えば石油化学プロセスから、又は例えば炭水化物含有廃棄物ストリームから得ることもできる。
【００２６】
本方法では、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化７】
2019507757.tif 000008
（式中、ＸはOであり且つｚは0であるか、あるいはＸはNであり且つｚは1であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、任意選択で置換されていてよく、かつ／あるいは任意選択でヘテロ原子を含有していてもよい、ヒドロカルビル基、又は不均一支持体への結合であり、Ｒ２は、水素であってもよい。）
と反応させる。
【００２７】
好ましくは、Ｒ１は、ヘテロ原子Ｘがｓｐ３又はｓｐ２混成炭素に結合している基であり、Ｒ２は、存在する場合には、好ましくは水素であるか、あるいはｓｐ３又はｓｐ２混成炭素によってヘテロ原子Ｘに結合している基である。Ｘは、より好ましくは、Ｒ１及び存在する場合にはＲ２との間に単結合のみを有する。Ｒ１及びＲ２とＸとの間の共役の欠如は、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応のためのフラン環の活性化に寄与し得る。
【００２８】
Ｒ１及びＲ２は、例えば、独立に、非置換又は置換のＣ１〜Ｃ２０若しくはＣ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル、又は例えばそれぞれＣ４ 〜Ｃ１２のヒドロカルビル、例えばＣ１ 〜Ｃ１２直鎖又は分枝アルキル又はＣ３ 〜Ｒ８シクロアルキルであり、一緒になって環を形成してもよく、ここで、任意選択の置換基は、例えば、フェニル、F、Cl、Br、I、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CN、-NO2、-CHO、-CO2H及びそれらのエステル、-CH2NH2及びその第２級、第３級及び第４級アミン又はアミド、-CH2OH及びそのエステル又はエーテル、並びに-O-からなる群から選択され、ここで、前記エーテル、エステル及びアミドは、例えばＣ１-Ｃ６アルキルのエーテル、エステル 及びアミドである。
【００２９】
したがって、式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、O-置換ヒドロキシルアミン又は1,1-ジ置換ヒドラジンである。好ましくは、ＸはNであり且つＲ１及びＲ２はそれぞれ独立に直鎖又は分枝のＣ１〜Ｃ８、例えばＣ１〜Ｃ４のアルキル、例えば、 メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、又はtert-ブチルである。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、1,1-ジメチルヒドラジンである。Ｒ１及び／又はＲ２は、任意選択で置換されたフェニル又はベンジルである可能性もあり、ここで、任意の置換基は、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びNH2又はOHからなる群から選択され、Ｒ１及び／又はＲ２の両方が、１個又は２個のＣ１〜Ｃ５（シクロ-）アルキルで任意に置換されていてもよい。
【００３０】
一実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、ヒドラジンの回収をより容易にするために、不均一支持体、例えば固体支持体、例えばポリマー支持体等の上に担持されている。ポリマー担持及び樹脂担持ヒドラジン試薬は、例えばビーズの形態で知られている。
【００３１】
反応は、例えば、適切な反応容器中、室温で、場合により乾燥剤の存在下、及び場合により溶媒中で、行うことができる。
【００３２】
反応生成物は、例えば、式（ＩＶ）を有する骨格構造を有し、ここで、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、式（ＩＩＩ）におけるものと同様である。
【化８】
2019507757.tif 000009
【００３３】
式（ＩＶ）の化合物は、ヒドラゾン又はオキシム化合物であり、ジエノフィルと反応させる。
【００３４】
したがって、好ましい実施態様では、式（ＩＶ）の化合物は、例えば、式：
【化９】
2019507757.tif 000010
を有する。
式中、Ｒ５は、式（ＩＩ）について特定したとおりの、任意選択で置換されていてもよく、ヘテロ原子を含有していてもよいヒドロカルボニル基であり、好ましくは-CH=NX(R1)(R2)z、-CH2OR6、-(C=O)R6、-(C=O)OR6からなる群から選択され、ここでＲ６は、水素又はヒドロカルボニル、好ましくはＣ１〜Ｃ６ヒドロカルボニルである。
【００３５】
有利には、式（ＩＶ）の化合物とジエノフィルとの反応は、逆反応しないか又は逆反応しにくく、かつ／あるいは、ヒドラゾン又はオキシム基よりも開環及び芳香族化がより起こり易く、これによって、この反応では、より高い歩留まりがもたらされる。場合により、式（ＩＶ）の化合物が、例えば精製、例えば蒸留及び／又は結晶化によって、中間生成物として得られ、集められる。
【００３６】
ジエノフィルは、例えば、アルケン又はアルキンである。ジエノフィルは、適切にはアセチレン又はエテン部分の片側又は両側に電子吸引基を有することができる。ジエノフィルは、例えば、式（ＶＩ）を有することができる。
【化１０】
2019507757.tif 000011
【００３７】
式中、ＥＷＧは電子吸引基であり、Ｒ３は、H、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル、又はＥＷＧであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、例えば、独立に、ＥＷＧ、H、Ｃ１ 〜Ｃ８飽和ヒドロカルビル、例えば、アルキル又はＣ３〜Ｒ８シクロアルキル等であり、任意選択で置換されていてもよく、置換基は例えば１つ以上の電子吸引基である。ここで、任意選択で、ＥＷＧ，Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃの少なくとも２つが一緒に環を形成していてよい。好ましい実施態様では、ジエノフィル中に存在する任意の及び全てのヘテロ原子が、ＥＷＧの一部として存在する。
【００３８】
より好ましくは、ＥＷＧは、-CN、-NO2、-CO2Ｘ、-C(O)NX、-C(=NY)X、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-SO2X、-SO3X、-COH、-COX、-COF、-COCl、-COBr、-COIであり、式中、Ｘ及びＹは、独立に、H又はＣ１〜Ｃ８ヒドロカルビルであり、特に、任意にハロゲンで置換されていてもよい、直鎖又は分枝鎖アルキル又はシクロアルキルである。ジエノフィルは、任意選択でポリマーに担持されていてよい。しかし、式（ＩＩＩ）の化合物が不均一系支持体上に提供される場合には、好ましくは、ジエノフィルを担持させず、好ましくは反応媒体中に溶解して提供する。
【００３９】
当技術分野で一般的なアルケンジエノフィル、例えば、アクリロニトリル、無水マレイン酸、マレイミド、アクリル酸メチル、2,2,2-トリフルオロエチルアシレート、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルアクリレート、シトラコンイミド、ジメチルアセチレンジカルボキシレート、アセチレンジカルボン酸、3-ブテン-2-オン、1,4-ベンゾキノン、塩化アリル、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、アコニット酸、アクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、メタクリル酸、チグリン酸、酢酸ビニル、並びにマレイン酸及びフマル酸のエステル類（例えば、マレイン酸ジメチル及びフマル酸ジメチル等）、及びこれらの酸のいずれかのアルキルエステルからなる群から選択されるものを使用することができる。ジエノフィルとして、エステル（例えば、式（ＶＩａ）又は（ＶＩｂ）においてＲ３が-CO2Xであり、Ｘが好ましくは直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるもの）の使用、特にルイス酸触媒との組み合わせでの使用は、 式（ＩＩＩ）の化合物とカルボン酸との間で想定される相互作用を回避するために有用である。
【００４０】
いくつかの実施態様では、ジエノフィルは、アルケン、例えば式（ＶＩ）のアルケンであり、式（ＩＶ）のフラン化合物と反応する二重結合は環の一部ではない。
【００４１】
いくつかの実施態様では、ジエノフィルは、式（ＶＩａ）のアルケンであり、式中、ＥＷＧは-CO2Xである。ここで、Ｘは、H又は直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、好ましくは、Ｘは、任意選択でハロゲンで置換されていてもよく、任意選択でポリマーに担持されていてよい、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、ここで、好ましくはＲ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、水素、メチル及びエチル、又は-CO2X（Ｘは、ＥＷＧについて定義したとおりである。）から選択される。より好ましくは、ジエノフィルは、（メタ）アクリル酸又はアルキル（メタ）アクリレートである。有利には、ジエノフィルがアクリル酸又はアクリレートである場合には、形成された芳香族化合物にカルボキシル基又はカルボキシレート基だけが導入される。式（ＩＩ）の化合物としてフルフラールを用い、かつ、ジエノフィルとしてアクリル酸を用いることにより、フタル酸及びイソフタル酸を得ることができる。５−ＨＭＦ又は５−ＭＭＦとアクリル酸とを用いることにより、例えばトリメリット酸を得ることができる。
【００４２】
ジエノフィルはカルボン酸であってもよく、ここで、ＥＷＧは-CO2Xであり、好ましくはビニル基を用いる。カルボン酸（例えばマレイン酸等）又はその誘導体（例えば無水マレイン酸）をジエノフィルとして使用する場合には、例えばN、N-ジメチルヒドラジンを、例えばフルフラールと共に使用することができ、有利には乾燥剤が全く必要とされず、かつ／あるいは溶媒が全く使用されない。溶媒を使用する場合、溶媒は水を含んでいてもよい。適切な溶媒としては、例えば、2-メチルテトラヒドロフラン、アニソール、ジメチルカーボネート、1,4-ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルイソブチルケトン及びベンゾニトリル、ジクロロメタン、メチルt-ブチルエーテル、トルエン及び2-sec-ブチルフェノールが挙げられる。反応をニート（無溶媒）で行うことも、例えば反応がフルフラールとヒドラジン（例えばN,N-ジメチルヒドラジン等）との組み合わせを含む場合、可能である。
【００４３】
いくつかの魅力的な実施態様では、ジエノフィルは、式（ＶＩｃ）の化合物である。
【化１１】
2019507757.tif 000012
【００４４】
式中、Ｑは、O、N、S、又はPからなる群から選択され、より好ましくはOであり；Ｘ１及びＸ２は、独立に、-(CH2)-、-(C=O)- 、-(HCOY)-、又は-(C(OY)2)-、好ましくは -(CH2)-又は -(C=O)- であり；Ｙは、独立に、水素、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ４ヒドロカルビルである。好ましくは、ジエノフィルは無水マレイン酸である。フルフラール由来のヒドラゾン及び無水マレイン酸をジエノフィルとして使用して、3-カルボキシフタル酸／無水物（1,2,3-ベンゼントリカルボン酸／無水物すなわちヘミメリット酸／無水物としても知られている。）を生成物として得ることができる。５−ＨＭＦ又は５−ＭＭＦ及び無水マレイン酸を使用して、3,6-ジカルボキシフタル酸無水物又は1,2,3,4-ベンゼンテトラカルボン酸を、加水分解及び酸化後の生成物として得ることができる。
【００４５】
好ましい実施態様では、ジエノフィルは、5員環又は6員環に含まれたブト-2-エン-1,4-ジオン部分を含み、例えば無水マレイン酸である。
【００４６】
ジエノフィルの選択のためのいくつかの要素には、ベンゼンカルボン酸生成物のフェニル部分上の置換基として望ましいか又は許容される基に導入されることとなる基、及びそのジエノフィルの反応性が含まれる。
【００４７】
エチレン若しくはアセチレン、又は、より一般的には不活性化アルケン若しくはアルキンを使用することも可能である。例えば、ＥＷＧを有さないアルケン又はアルキン、例えば非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケン又はアルキン、好ましくは1,2-不飽和のものを使用することができる。
【００４８】
エチレンは、通常、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応に対してあまり反応性ではないが、フラン化合物上のヒドラゾン又はオキシム基の存在により、様々な触媒、例えば、2,5-ジメチルフランとエチレンとの反応に使用される触媒と同様の触媒を用いて、ジエノフィルとしてのエチレンを使用することが可能となり得る。
【００４９】
好ましい実施態様では、エチレンを、ジエノフィルとして使用する。式（ＩＶ）の化合物とエチレンとの反応の１つ以上の工程、例えば芳香族化合物の形成工程等は、例えば、ルイス酸及び／又はブレンステッド酸によって触媒され得る。例えば、担持された、あるいは固体の、あるいは均質な、ブレンステッド酸を使用することができる。例えば、多孔質固体酸物質、例えば、微細孔シリカ、アルミナ、又はアルミノシリケート、例えばゼオライト又は活性炭の支持体を使用することができる。例えば、ゼオライトは、ルイス酸官能基とブレンステッド酸官能基との組み合わせを提供することができる。この反応は、例えば200℃を上回る温度、例えば250℃等で実施される。
【００５０】
アルキンジエノフィルが使用される場合、これは、例えば、以下からなる群から選択される化合物であってよい：
【化１２】
2019507757.tif 000013
式中、Ｙ２は、H、CH3、又はCOXAであり、Ｘ２は、H、CH3、ハロゲン、OXA、又はNXAXBであり；
Ｙ３は、H又はCH3であり、Ｘ３は、CH3、OXA、NXAXB、又はハロゲンであり、Ｙ４は、H、CH3、SO2X3-であり；ＸＡ及びＸＢは、独立に、水素又は炭化水素、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００５１】
ジエノフィルがアルキンである場合、フェノール化合物が得られる。式ＶＩｂのアセチレン誘導体（式中、Ｒ３は水素である）を用いて、フェノール生成物、例えば式（VII）：
【化１３】
2019507757.tif 000014
を有するフェノール生成物が得られる。例えば、ヒドラゾン又はオキシム基に対して、パラ位にヒドロキシル基が存在する。有利な実施態様では、ジエノフィルはアルキルプロピオレート、より好ましくは直鎖のＣ１〜Ｃ８アルキルプロピオレート、特にメチルプロピオレートであり、こうして、エステルは、式（ＶＩＩ）の化合物中にＥＷＧとして存在する。
【００５２】
本発明において、フラン化合物はジエンとみなすことができる。ジエンとジエノフィルとの間の反応は、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応として当該分野で知られている。このため、本発明では、フラン化合物とジエノフィルとの反応は、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応と称され得る。しかし、本発明は、関与する具体的反応経路のメカニズムとは無関係に、フラン化合物とジエノフィルとの間の任意の反応を対象とするものであることが理解されよう。例えばＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応は協奏反応であるが、中間体が存在しない一段階反応（非協奏反応）、例えば、フリーデル・クラフツ型経路も本発明の範囲内である。理論に束縛されることを望まないが、ジエノフィルからの任意の縮合環に加えて、六員環及び架橋酸素原子を有する環を有するオキサビシクロ環付加物が形成される。この酸素架橋環は、例えばルイス酸触媒又はブレンステッド酸触媒が使用される場合には、通常は系内で開環反応を受け得る。開環反応はまた、転移反応（例えば、ヒドロキシル-、又はメチル-転移等）を伴い得る。この開環反応の際にヒドラゾン又はオキシム基が存在すると、開環反応の割合が有利に増加し得る。
【００５３】
本発明の特定の実施態様では、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応が触媒される。好ましくは、触媒は、ブレンステッド酸又はルイス酸、又はそれらの組合せ、例えば非プロトン性ルイス酸であり、任意選択で、固体材料又は不均一支持体（例えばシリカ又はポリマー）上に担持されるか又はこれらとして提供されるものであってよい。より好ましくは、触媒は、金属、好ましくはZn、Al、Sc、B、Fe、Ir、In、Hf、Sn、Ti、Yb、Sm、Cr、Co、Ni、Pb、Cu、Ag、Au、Tl、Hg、Pd、Cd、Pt、Rh、Ru、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Lu、V、Mn、Y、Zr、Nb、Mo、Ta、W、Re、Os、及びこれらの組合せからなる群から選択される金属をベースとするルイス酸である。さらにより好ましくは、触媒は、ZnI2、ZnBr2、ZnCl2、Zn(Ac)2、Sc(OSO2CF3)3、Y(OSO2CF3)3、AlCl3、Al(Et)2Cl、BCl3、BF3、B(Ac)3、FeCl3、FeBr3、FeCl2、Fe(Ac)2、IrCl3、HfCl4、SnCl4、TiCl4、クレー、ゼオライト、及びこれらの組合せからなる群から選択される。さらにより好ましくは、触媒は、ZnI2、ZnBR2、ZnCl2、ZnBr2、ZnCl2、Sc(OSO2CF3)3、Y(OSO2CF3)3、AlCl3、Al(Et)2Cl、TiCl4、及びこれらの組合せからなる群から選択される。この反応は触媒なしで行うこともできる。理論に拘束されることを望まないが、触媒は、オキサビシクロ付加体の開環反応、例えば、開環脱水反応をも触媒し得る。
【００５４】
固体であり、かつ／あるいは固体に担持された触媒（例えばゼオライト等）が使用される場合には、式（ＩＩＩ）の化合物を、反応媒体の液相に適切に溶解させるか又は少なくとも分散させる。このような場合、式（ＩＩＩ）の化合物は、好ましくは不揮発性であり、かつ／あるいはプロセス内に含有される。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物のＲ１及びＲ２は、それぞれ少なくとも4個又は少なくとも6個の炭素原子、又は少なくとも8個の炭素原子を含んでいてよく；あるいは、Ｒ１及びＲ２は合計で、少なくとも6個又は少なくとも10個又は少なくとも12個の炭素原子を含んでいてよい。
【００５５】
好ましい実施態様では、触媒は、ハロ酢酸、例えばフルオロ酢酸又はクロロ酢酸等である。例えば、触媒は、トリハロゲン化酢酸であってもよい。トリフルオロ酢酸を触媒として用いて良好な結果が得られた。
【００５６】
式（ＩＶ）の化合物とジエノフィルとの反応は、例えば-60〜350℃、好ましくは-20〜300℃、より好ましくは50〜280℃の範囲の温度で行うことができる。正確な温度は、用いるフラン化合物及びジエノフィル次第である。いくつかの実施態様では、反応は、周囲温度（例えば、約5℃〜約35℃）で、例えば、ブレンステッド酸触媒、例えばトリフルオロ酢酸等を使用して実施される。
【００５７】
ジエノフィルは、例えば、フラン化合物1当量当り約1当量、例えば、2：1〜1：2、より好ましくは1：1〜1：1.5のフラン化合物対ジエノフィルのモル比で提供する。Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応は、例えば、0〜200バール、好ましくは1〜100バールの範囲の圧力で実施することができる。Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応は、典型的には、液相、例えばニート（neat）で、溶媒を使用することなく実施することができ、あるいは、例えば、適切な溶媒中、好ましくは0.1〜3M、より好ましくは約2Mのフラン化合物の濃度で実施することができる。溶媒は、例えば、アルコール、エステル、ケトン、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、有機酸、エーテル、ジプロトン性非極性溶媒、ハロゲン化溶媒、ニトロ化溶媒、イオン性液体、有機塩基、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００５８】
適切には、ヒドラゾン又はオキシム基を加水分解にかけて、対応するアルデヒドを得、次いで、いくつかの実施態様では、酸化にかけてカルボキシル基を得る。炭素-窒素結合を加水分解開裂させるために、放出された窒素塩基を好ましくは（例えば蒸留によって）捕捉又は除去して、反応を進行させる。この反応は、例えば、ヒドラジンをプロトン化して逆縮合反応を制限する酸を用いて行うことができる。
【００５９】
加水分解は、例えば、過剰の水を用いて実施され、例えば、ブレンステッド酸及び／又は非プロトン性ルイス酸等によって、例えば弱いブレンステッド酸又は非プロトン性ルイス酸によって触媒される。加水分解は、濃い酸、例えば濃塩酸中で行うことができる。加水分解は、N = C結合を含む化合物（例えばヒドラゾン及びオキシム化合物等）を対応するケトン及びアルデヒドに加水分解するための公知の方法を用いて行うこともできる。好ましい実施態様では、加水分解を、生物工学的に、例えば、酵素的プロセスで実施する。
【００６０】
加水分解のためのいくつかの試薬を用いることにより、酸化が同時に起こり得る。好ましい実施態様では、加水分解及び／又は酸化のために硝酸が使用される。したがって、好ましい実施態様では、ジエノフィルは無水マレイン酸であり、例えば硝酸を用いて、式（Ｖ）の骨格構造を有する化合物が式（Ｉ）の骨格構造を有する生成物に、加水分解及び酸化を含む単一工程で変換される。
【００６１】
加水分解は、例えば、グリオキシル酸及びH2Oを使用して行うことができる。例えば、1 mmolのヒドラゾン当たり50％グリオキシル酸水溶液（2mL）を室温で使用することができる。加水分解は、例えば三塩化ビスマス／ＴＨＦを用いて、例えば、少量の水を用いて超音波照射下で行うこともできる。さらに別の選択肢は、トリメチルシリルクロライド及びヨウ化ナトリウムをMeCNと共に使用することである。任意選択で、ヒドラゾン又はオキシムを、超音波照射及び酸（例えばカルボン酸又は鉱酸等）を用いて、例えば最高で1時間まで、最高で約10分間まで、又は最高で約1分間までの時間、加水分解にかける。
【００６２】
式ＩＩＩを有するヒドラジン又はオキシム化合物を支持体に結合させると、形成されたヒドラジン又はヒドロキシルアミンの回収及び再利用が容易になるであろう。好ましい実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は不均一な固体支持体上に備えられており、本方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を含む固体支持体材料を、好ましくは式（Ｉ）を有する芳香族生成物を含む液相から分離することによって、式（ＩＩＩ）の化合物を回収する工程を含む。例えば磁性不均一固体支持体の分離は、例えば磁場を用いて行うことができる。
【００６３】
アルデヒドの対応するカルボン酸への酸化は、比較的温和な条件下で実施することができ、このことは当該技術分野において知られている。例えば、Ag2O又はペルオキシモノ硫酸カリウムを使用することができるであろう。ＡＭＯＣＯ型のプロセスを使用することもできる。
【００６４】
特定の酸化条件によって、アルデヒドの水酸化物への変換がもたらされ得る。例えば、ヒドロペルオキシド又は過酸（例えば、メタクロロペルオキシ安息香酸又は過硫酸）による芳香族アルデヒドの酸化により、一般に、対応するフェノールが容易に形成される。このような反応は、それぞれ、Dakin酸化又はBaeyer-Villiger酸化としても知られている（例えば、MatsumotoらのJ. Org. Chem. 49, 4740-4741 (1984)を参照されたい）。
【００６５】
フェノールは、中間体化合物としての安息香酸を経由して、ベンズアルデヒドから得ることもできる（例えば、Paul L. AlstersらのHandbook of Advanced Methods and Processes in Oxidation Catalysis：Laboratory to Industry 2014, 408〜410頁、及びその中の参考文献を参照されたい）。
【００６６】
芳香族ヒドラゾンの対応するニトリルへの酸化、続いてニトリルの加水分解も可能である。
【００６７】
本発明の方法により、有利には、ベンゼンジカルボン酸、例えばフタル酸、イソフタル酸及びテレフタル酸等を製造することが可能になる。また、ヘミメリト酸及びトリメリット酸を得ることもできる。一般に、例えばベンゼンモノカルボン酸、例えば安息香酸等、ベンゼンジカルボン酸、ベンゼントリカルボン酸、及びベンゼンテトラカルボン酸を得ることができ、例えば、ヒドロキシベンゼンモノ-、ジ-、トリ-、及びテトラカルボン酸、並びにこれらのエステル類及び無水物類を得ることもできる。いくつかの実施態様では、ベンゼンカルボン酸は、カルボキシル基及び場合によりヒドロキシル基以外の他の置換基を全く有さない。
【００６８】
加えて、本発明の方法により、有利には、フェノール類（例えばフェノール）のみならず、ヒドロキシ安息香酸類、例えば、ヒドロキシテトラカルボン酸類、ヒドロキシルトリカルボン酸類、ヒドロキシルジカルボン酸類、及びヒドロキシルカルボン酸類等を製造することが可能になる。特に、ヒドロキシ安息香酸類、例えば、4-ヒドロキシ安息香酸、2-ヒドロキシ安息香酸、3-ヒドロキシ安息香酸、2,4-ジヒドロキシ安息香酸、3,4-ジヒドロキシ安息香酸、2-ヒドロキシテレフタル酸、2-ヒドロキシイソフタル酸、3-ヒドロキシ-ベンゼン-1,2,4-トリカルボン酸、5-ヒドロキシ-ベンゼン-1,2,4-トリカルボン酸、4-ヒドロキシ-ベンゼン-1,2,3-トリカルボン酸、5-ヒドロキシ-ベンゼン-1,2,3,4-テトラカルボン酸、及び4-ヒドロキシ-ベンゼン-1,2,3,5-テトラカルボン酸の製造が、本発明によって達成可能である。
【００６９】
本方法、又は少なくともジエノフィルとの反応は、バッチ式で、又は好ましくは連続式で行うことができる。バッチプロセスについて、反応は、場合によりワンポット合成、例えば式（ＩＩＩ）の化合物との反応及びジエノフィルとの反応として、試薬の逐次的添加によって、例えば、後処理なしで実施される。この反応は、場合により、式（ＩＩ）の骨格構造を有する化合物を含有する供給物が水をも含む場合にも可能である。供給物は、例えば、反応器からの流出液であり、例えば、本発明の方法のための供給物として使用される有機相を提供するために、場合により濾過又は相分離された、例えば二相反応器からの流出液である。
【００７０】
一般に、本方法のための、あるいは式（ＩＩＩ）の化合物との反応のためのフラン化合物を含む供給物は、例えば、バイオマスの触媒的脱水のための反応器からの流出液である。この供給物は、有機溶媒及び／又は水、例えば二相反応器から得られる流出物を含んでいてよい。供給物は、特に、フラン化合物の混合物を含むことができる。フランは、例えば、超加熱蒸気で調製することができ、これにより、本発明による方法で使用するためのフラン／水生成物溶液がもたらされる。
【００７１】
場合により、固体に支持された式（ＩＩＩ）の合物を使用してもよい。ここで、固体材料は、例えば固定化されていてもよい。式（ＩＩＩ）の化合物を含む固体材料は、粒子、粉末、又は粒状形態で供給することができ、例えば、ポリマー担持ヒドラジン又はヒドロキシルアミンである。固体に支持された化合物は、例えば、移動相として使用され、例えば、ジエノフィルとの反応のためのゾーンを通過し、続いて加水分解及び酸化のための１つ又は複数のゾーンを通過し、次いで回収及び再利用されるものであっても、あるいは固定相であってもよい。
【００７２】
好ましくは、ジエノフィルはビニル基を含み、好ましくは、ジエノフィルはカルボン酸である。より好ましくは、ジエノフィルは、アクリル酸又はそのエステルであり、これは、これらが形成された芳香族化合物にカルボキシル基を導入することを可能にするからである。
【００７３】
ジエノフィルは、アクリル酸エステル、好ましくはアクリル酸アルキルエステル、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル基、より特にアクリル酸メチルであってもよい。
【００７４】
フルフラールが使用され、アクリル酸及びそのエステルがジエノフィルとして使用される場合、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応は、以下の化合物を与えることができる：
【化１４】
2019507757.tif 000015
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びｚは、先に定義したとおりであり、Ｒ４は、水素又はヒドロカルビル、好ましくは炭素原子1〜6個を有するアルキル又はシクロアルキルであり、好ましくはＸ＝Nであり、好ましくはＲ１＝Ｒ２＝メチルである。）
【００７５】
これらの化合物は、ヒドラゾン又はオキシム基の加水分解及び酸化を用いて対応するジカルボン酸に、例えば上述したとおりに、変換することができる。
【００７６】
なおさらなる実施態様では、ヒドラゾン又はオキシムフラン化合物は、式（ＶＩＩＩ）を有し、例えば、５−ＨＭＦを式（ＩＩＩ）：
【化１５】
2019507757.tif 000016
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びｚは、上で定義したとおりであり、好ましくはＸ＝Nであり、好ましくはＲ１＝Ｒ２＝メチルである。）
の化合物と反応させることによって得られ、アクリル酸及び／又はエステルと反応させて、式：
【化１６】
2019507757.tif 000017
（式中、Ｒ４は上で定義した通りである。）
の化合物を与える。ここで、この方法は、一般に、ヒドロキシルをカルボン酸に酸化する工程をさらに含む。
【００７７】
さらに別の実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｘ＝Oであるオキシムであり、ヒドロキシルアミンが使用されて、式（ＩＸ）を有する骨格構造を有するオキシム化合物が得られる。
【化１７】
2019507757.tif 000018
【００７８】
式（ＩＩＩ）の化合物として特に好ましいのは、O-ベンジルヒドロキシルアミンであり、この化合物は、例えばフルフラールと、例えばエタノール中ピリジンを用い、室温で反応させることができる。このような反応は、J. Org. Chem. 73(4) 1264-1269 (2008)に記載されている。
【００７９】
式（IＸ）のオキシム化合物の場合、ジエノフィルは、例えば、アルキン、より好ましくはプロピオン酸アルキル、例えばプロピオン酸Ｃ１〜Ｃ４アルキル、特にプロピオン酸メチルであってよい。
【００８０】
１つの実施態様では、プロピオン酸メチルを、フルフラール-ベンジルオキシムと、例えば有機極性溶媒（例えば酢酸エチル等）中で、例えば触媒としてのルイス酸金属（例えば塩化アルミニウム等）を用いて反応させる。また、ＤＦＦ、フルフラール、５−ＨＭＦ、５−ＭＭＦ、及び／又はクロロメチルフルフラール（5-クロロメチルフルフラールすなわち５−ＣＭＦとしても知られている）を、式（ＩＩＩ）のヒドロキシルアミンと反応させ、ジエノフィルとしてプロピオレート、より好ましくはアルキルプロピオレート、例えばメチルプロピオラート等を用いることも可能である。
【００８１】
好ましい実施態様では、生成物はテレフタル酸であり、ジエノフィルはエチレンである。より好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、5-ヒドロキシメチルフルフラール、5-メトキシメチルフルフラール、又は2,5-フランジカルボキシアルデヒドである。好ましくは、ジエノフィルと式（ＩＶ）の骨格構造を有する化合物との反応は、ルイス酸及び／又はブレンステッド酸によって触媒される。
【００８２】
好ましい実施態様では、本発明は、ヒドラゾン又はオキシム置換フランを環付加反応条件下、触媒の存在下でエチレンと反応させて、二環式エーテルを生成させる工程、二環式エーテルを脱水してヒドラゾン又はオキシムで置換されたフェニルを生成させる工程、及び置換されたフェニルをテレフタル酸に変換する工程を含む、テレフタル酸の製造方法に関する。付加環化反応条件の例は、例えば、約100℃〜約300℃の温度、約1〜約100バールのエチレン分圧、及び／又は例えば1時間を超える反応器滞留時間である。本方法は、バッチ法又は連続法で実施することができる。
【００８３】
可能な触媒には、活性炭、シリカ、アルミナ、ゼオライト、又はモレキュラーシーブが含まれる。例えば、触媒は、ルイス酸及び／又はブレンステッド酸官能基を備えた不均質材料であってもよい。場合により、得られたテレフタル酸の炭素原子の少なくとも6個は、１つ以上の再生可能な供給原料から誘導される。場合により、フランは、エチレンとの反応の際にメチル置換されていない。好ましくは、フランは、エチレンとの反応の際に、2位がヒドラゾン又はオキシム官能基で置換されている。
【００８４】
さらに別の実施態様は、ヒドラゾン及び／又はオキシム置換フェニル化合物を調製する方法であって、ヒドラゾン及び／又はオキシム置換されたフラン化合物（好ましくはヒドラゾン又はオキシムで2位が置換されたフラン化合物）、好ましくは再生可能な原料から得られたフラン化合物を、非置換の、かつ／あるいは不活性化された、アルキン又はアルケン化合物（特にアセチレン又はエチレン）と、環化付加条件下で反応させ、次いで、その付加体を脱水してフェニル化合物を得る方法に関する。フェニル化合物は、例えばカルボン酸又は1,4シクロヘキサンジメタノールへとさらに反応させることができる。このような方法の好ましい特徴は、ベンゼンカルボン酸の製造のための方法と同様である。
【００８５】
さらに好ましい方法は、５−ＨＭＦを2,5-フランデカルボキシアルデヒド（ＤＦＦ）へと反応させる工程と、ＤＦＦを、式（ＩＩＩ）のヒドラジン又はヒドロキシルアミン化合物と反応させる工程とを含む。ここで、式（ＩＩＩ）中のＸは好ましくはNであり、好ましくはＲ２及びＲ１は両方メチルである。式（ＩＩＩ）の化合物を、ジエノフィルとしてのエチレンと反応させて、ヒドラゾン又はオキシムベンズアルデヒド化合物を得る。ベンズアルデヒド化合物は、通常、テレフタル酸又は4-ヒドロキシ安息香酸へと、加水分解及び酸化などによりさらに反応させることができる。この方法は、ＤＦＦをヒドラジン又はオキシム化合物と反応させる工程から開始させることもできる。
【００８６】
さらに別の実施態様では、５−ＨＭＦを、式（ＩＩＩ）のヒドラジン又はオキシム化合物であって、Ｘが好ましくはNであり、好ましくはＲ２及びＲ１が共にメチルであるものと直接反応させて、ヒドラゾン又はオキシムベンジルアルコール化合物を得る。このヒドラゾン又はオキシムベンジルアルコール化合物は、テレフタル酸又は4-ヒドロキシ安息香酸、好ましくはテレフタル酸に、比較的穏やかな加水分解及び酸化によって変換することができる。エチレンの代わりにアセチレンを使用する場合、2-ヒドロキシテレフタル酸、2-ヒドロキシイソフタル酸、2,4-ジヒドロキシ安息香酸、又は3,4-ジヒドロキシ安息香酸を得ることができる。
【００８７】
本発明は、エチレン又はアセチレンとの反応によってフェニル化合物を製造するための、ヒドラゾン又はオキシム置換フラン化合物の使用にも関する。この反応は、ヒドラゾン又はオキシム置換フェニル化合物を与え、このヒドラゾン又はオキシム置換フェニル化合物は、例えば、種々のポリマー、特にポリカーボネート又はポリエステル、例えば芳香族環を含むモノマー又はコモノマーを有するもの等、例えばポリエチレンテレフタレート等のためのモノマーなどの化合物の製造のための前駆体又は中間体として有用であり得る。
【００８８】
本発明は、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応のための、特にバイオマス由来のジエンとエチレン又はアセチレンとの反応のための、バイオマス由来の化合物の活性化のためのヒドラジン又はヒドロキシルアミン化合物の使用にも関する。任意選択で、この使用には、固体に担持されたヒドラゾン又はヒドロキシルアミン化合物が関与し、このヒドラジン及び／又はヒドロキシルアミン基を含む不均質固体材料を、バイオマス由来化合物、特にフルフラールカルボアルデヒド化合物と接触させる。
【００８９】
一つの側面では、本発明は、ヒドラジン及び／又はヒドロキシルアミン化合物の使用にも関し、ヒドラジン及び／又はヒドロキシルアミン化合物は、好ましくは固体に担持されており、好ましくは炭水化物の触媒的脱水の流出液中のフラン化合物を、好ましくはフラン化合物を中間工程で還元することなく、フラン化合物とジエノフィルとを反応させて、芳香族化合物を得るために活性化するための使用である。好ましくは、流出液は、炭水化物の脱水のための反応器から得られた液体流である。好ましくは、炭水化物の脱水、並びにヒドラジン及び／又はヒドロキシルアミンとの反応は、連続法の別々のゾーンで同時に実施される。
【００９０】
いくつかの実施態様では、本方法は、式（Ｉａ）
【化１８】
2019507757.tif 000019
（式中、Ｒ７は、任意選択で置換されていてよく、かつ／あるいはヘテロ原子を含有していてよい、ヒドロカルビル基である。Ｒ７は、例えば、Ｃ１〜Ｃ２０直鎖又は分岐鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、市黒アルキル、アリール、アラルキル、及びアルカリールからなる群から選択され得、任意選択で、ヘテロ原子を有していてもよく、かつ／あるいは、以下：F、Cl、Br、I、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CN、-NO2、-CHO、-CO2H、及びそれらのエステル、-CH2NH2及びその第２級、第３級及び第４級アミン又はアミド、並びに-CH2OH及びそのエステル又はエーテルからなる群から例えば選択される置換基を有していてもよい。ここで、前記ヘテロ原子は、任意選択でO、N、S、及びPから選択され得る。一般に、対応するアミド類を生成物として得ることもできる。）
の骨格構造を有するエステルを製造するための方法である。
【００９１】
本方法は、式（Ｖ）の骨格構造を有する化合物を、エステルに、好ましくは加水分解及び酸化によって変換する工程を含む。好ましくは、本方法は、式（Ｖ）の骨格構造を有する化合物のその場での加水分解及びエステル化を含む。
【００９２】
より一般的には、加水分解及び酸化には、ヘミアセタールの形成及びヘミアセタールの酸化が含まれ、場合によりその後の、エステルの対応するカルボン酸への、例えば鹸化手順による加水分解が含まれる。
【００９３】
本発明の側面のいくつかの例示的、非限定的な反応スキームを以下に示す。
【００９４】
【化１９】
2019507757.tif 000020
【００９５】
【化２０】
2019507757.tif 000021
【００９６】
【化２１】
2019507757.tif 000022
【００９７】
【化２２】
2019507757.tif 000023
【００９８】
【化２３】
2019507757.tif 000024
【００９９】
【化２４】
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【０１００】
場合により、ヒドラゾン及びオキシムの組み合わせを使用することができる。場合により、アルケン及びアルキンのジエノフィルの組み合わせを使用することができる。機構及び中間体への言及はいずれも、理論に拘束されることを望むことなく含まれる。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「骨格構造」は、式が、任意の位置の任意の基又は原子で任意にさらに置換されていてもよい一群の化合物のコア構造を概略的に表すことを意味する。さらに、骨格構造は、少なくとも何らかの位置異性体及び／又はジアステレオマー（例えば、シス/トランス異性体など）を含む。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物への言及は、特に明記しない場合でも、任意に置換基を有していてもよい骨格構造を指す。ヒドロカルビル置換基への言及はいずれも、ヘテロ原子含有ヒドロカルビル置換基、例えば、O、N、S及びPの群から選択される１つ以上の原子を含有するヒドロカルビル置換基、例えば、任意にヘテロ原子を含んでいてもよい、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル及びアルカリールから選択される置換基を有するヒドロカルビル置換基を含む。
【実施例】
【０１０２】
本発明を、以下の非限定的な、本発明の方法の様々な工程例によってさらに説明する。
【０１０３】
［実施例１］
【化２５】
2019507757.tif 000026
反応器に、硫酸マグネシウム(14.44 g, 1当量)及び酢酸エチル(58.6 mL)を添加し、混合物を撹拌した。これに、フルフラール (11.53 g, 9.94 mL, 1当量(eq.))を添加し、2分後に、1,1-ジメチルヒドラジン(7.284 g, 9.22 mL, 1.01当量)を滴下により添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を濾過して固体を除去した後、ケーキを酢酸エチル(2 × 20 mL)で洗浄した。得られたフルフラール-ジメチルヒドラゾンの黄色溶液に、マレイン酸無水物(15.00 g)及び酢酸エチル(30 mL)を添加し、混合物を激しく撹拌した。3分後, トリフルオロ酢酸(684 mg, 459 μL)を添加し、反応物を60℃に加熱し、3時間保った。この反応混合物を0 °Cに冷却し、20分間撹拌した後、形成された固体を真空濾過により単離した。濾物が生成物を含有しているようである。このケーキを、氷冷したEtOAc (2 × 30 mL)で洗浄した後、真空オーブンで乾燥させて、鮮やかな黄色固体を得た(18.5 g, 2工程で収率71%)。
【０１０４】
変形態様では、反応物を約3時間撹拌することができる。硫酸マグネシウムは、適切であるが、ヒドラゾンの良好な収率に必要とされるものではなく、場合により省略することができる。多種多様な溶媒がヒドラゾンの形成に適切であることが判明した。Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応も、様々な溶媒中で実施することができる。この反応は、様々な酸触媒で触媒され得る。Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応は、ＴＦＡを用いることなく進行するが、より遅い。Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応は、室温で進行することも観察された。さらなる結果は、この反応が、溶媒が最初の反応からの水分を含んでいる場合でも適用できることを示している。例えば、試薬が一つの反応器に、順次に且つ後処理することなく添加されるワンポット合成を用いることができる。反応混合物は、ＤＡ反応のために無水溶媒を用いる場合より暗い色であったが、反応はHPLCにより全くきれいである。
【０１０５】
［実施例２］
【化２６】
2019507757.tif 000027
反応器に、硫酸マグネシウム(7.37 g, 1当量)及び酢酸エチル(29.9 mL)を添加し、混合物を撹拌した。これに、HMF (7.718 g, 1当量)を添加し、2分後に、1,1-ジメチルヒドラジン(3.715g, 4.702mL, 1.01当量)を滴下により添加し、反応物を室温で16時間撹拌した（3時間で十分であると予想される）。この反応混合物を濾過して固体を除去した後、ケーキを酢酸エチル(2 × 20 mL)で洗浄した。得られたHMF-ジメチルヒドラゾンの橙色溶液に、マレイン酸無水物(7.652g, 1.275当量)及び酢酸エチル(30 mL)を添加し、混合物を激しく撹拌した。3分後, トリフルオロ酢酸(349 mg, 234 μL, 0.05当量)を添加し、反応物を60℃に加熱し、1時間保った。この反応混合物を周囲温度に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)、次いで水で洗浄した。得られた有機溶液を、硫酸ナトリウムで無水にし、濾過し、濃縮してオイルを得た。これを酢酸エチル/ヘプタンで溶出させるシリカで精製した。適切なフラクションを集め、濃縮して、所望の生成物を橙色オイルとして得た(1.975g, 2工程で13%)。
【０１０６】
［実施例３］
【化２７】
2019507757.tif 000028
反応器に、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩 (766 mg, 1.2当量)及び無水エタノール(3 mL)を添加し、混合物を激しく撹拌し、その後、ピリジン(1.264g, 1.293mL, 4当量) を滴下により添加した。これに、フルフラール(384 mg, 331 μL, 1当量)を滴下により添加した。これを、室温で4時間撹拌した（この反応は、数分、例えば15分未満で完結すると予想される）。その後、エタノールをロータリーエバポレーションにより除去して、白色固体及び鮮やかな黄色液体を得た。これをジクロロメタン(15 mL)に溶解/懸濁させ、混合物を5%クエン酸溶液(30 mL)で2回抽出した。合わせた水相を、ジクロロメタン(15 mL)で逆抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで無水にし、濾過し、濃縮して淡黄色オイルを得た。次いで、これをn-ヘキサン：EtOAc溶媒系で溶出させるシリカで精製した。適切なフラクションを集め、濃縮して、所望の生成物を透明オイルとして得た(719 mg, 103%)。
【０１０７】
［実施例４］
【化２８】
2019507757.tif 000029
反応器に、プロピオン酸メチル(26.6 mg, 28.2 μL, 1.275当量)及び酢酸エチル(100μL)を入れ、撹拌を開始させた。これに、酢酸エチル(100μL)中のフルフラール-ベンジルオキシム(50 mg, 1当量)の溶液を、滴下により5分間かけて添加した。この反応混合物を0℃に冷却した後、塩化アルミニウム(40 mg)を添加した。冷却媒体を取り除いて反応物を室温に戻し、1時間撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却した後、水(2 mL)を滴下により添加することによって反応を停止させた。酢酸エチル(2 mL)を添加し、有機相を分離した。水相を、第二の部分の酢酸エチル(5 mL)で抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮してオイルを得た。これをn-ヘキサン：EtOAc溶媒系で溶出させるシリカで精製した。適切なフラクションを集め、濃縮して、所望の生成物を褐色オイルとして得た(5 mg, 7%)。
【０１０８】
［実施例５］
【化２９】
2019507757.tif 000030
反応器に、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(766 mg, 1.2当量)及び無水エタノール(3 mL)を添加し、混合物を激しく撹拌した。次いで、ピリジン(1.264g, 1.293mL, 4当量)を滴下により添加した。これに、2,5-フランジカルボキシアルデヒド(248 mg, 1当量)を滴下により添加した。これを室温で4時間撹拌した（この反応は、数分、例えば15分未満で完結すると予想される）。その後、エタノールをロータリーエバポレーションにより除去して、白色固体及び淡黄色液体を得た。これをジクロロメタン(15 mL)に溶解/懸濁させ、混合物を5%クエン酸溶液(30 mL)で2回抽出した。合わせた水相を、ジクロロメタン(15 mL)で逆抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで無水にし、濾過し、濃縮して淡黄色オイルを得た。次いで、これをn-ヘキサン：EtOAc溶媒系で溶出させるシリカで精製した。適切なフラクションを集め、濃縮して、所望の生成物を淡黄色オイルとして得た(646 mg, 97%)。
【０１０９】
［実施例６］
【化３０】
2019507757.tif 000031
反応器に、プロピオン酸メチル(32.0 mg, 33.9 μL, 1.275当量)及び酢酸エチル(250μL)を入れ、撹拌を開始させた。これに、酢酸エチル(250μL)中の2,5-フランジカルボキシアルデヒド-bis-ベンジルオキシム(100 mg, 1当量)の溶液を滴下により5分間かけて添加した。この反応混合物を0°Cに冷却した後、塩化アルミニウム(100 mg, 2当量)を添加した。冷却媒体を取り除いて反応を室温に戻し、1時間撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却した後、水(2 mL)を滴下により添加することによって反応を停止させた。酢酸エチル(2 mL)を添加し、有機相を分離した。水相を、第二の部分の酢酸エチル(5 mL)で抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮してオイルを得た。これをn-ヘキサン：EtOAc溶媒系を用いて溶出させるシリカで精製した。適切なフラクションを集め、濃縮して、所望の生成物を、別個の領域の3つの異性体である生成物として得た(5 mg, 7%)。
生成物1：黄色オイルとして単離(25 mg, 20%)
生成物1：黄色オイルとして単離(20 mg, 16%)
生成物1：褐色オイルとして単離(15 mg, 12%)
全体収率＝60 mg, 48%
【０１１０】
［実施例７］
反応器に、3-ホルミルフタル酸無水物-ジメチルヒドラゾン(2.5g, 1当量)及び10%含水硝酸(25mL)を入れ、これを激しく撹拌しながら100°Cに加熱した。約30分後、全ての固体が溶解され、ガスの発生がもはや全くなくなった時に、水の蒸留に向けて反応器をセットした。反応混合物を、約10 mLの容積に減らした後、約75℃に冷却した。反応器の表面をピペットでこすって結晶かを促した。形成された固体を濾過により単離した。このケーキを氷冷水(2x10 mL)で洗浄し、次いで、真空オーブン内で乾燥させて、クリーム色固体(1.97g; 89%)を得た。この生成物は、ヘミメリット酸無水物であると考えられる。
【０１１１】
［実施例８］
【化３１】
2019507757.tif 000032
反応器に、N-アミノピペリジン(5.26g, 5.67mL)及びトルエン(25 mL)を入れ、混合物を激しく撹拌した。これに、フルフラール (5.00g, 4.31mL)を滴下により添加した。これを室温で2時間撹拌し、次いで、ディーン-シュターク条件下で加熱還流させた。これを、ディーン-シュタークトラップで水がこれ以上全く集められないことが観察されるまで（約40分間）保った。反応混合物を、エタノールをロータリーエバポレーションにより濃縮して、赤色/褐色オイルを得た。NMR分析により、これが所望の生成物であることを確認した(9.23g, 99%)。  
【０１１２】
［実施例９］
【化３２】
2019507757.tif 000033
反応器に、1,1-ジメチルヒドラジン(3.715g, 4.702mL)、硫酸マグネシウム(7.37 g)、及び酢酸エチル(29.9mL)を入れ、混合物を激しく撹拌した。これに、5-メトキシメチルフルフラール(8.577 g)を滴下により添加した。これを室温で16時間撹拌し、次いで、反応混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチル(2x 50 mL)で洗浄した。濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮して、橙色オイルを得た。NMR分析により、これが所望の生成物であることを確認した(11.0g, 99%)。
【０１１３】
［実施例１０］
【化３３】
2019507757.tif 000034
反応器に、1,1-ジメチルヒドラジン(553 mg, 700μL)、硫酸マグネシウム(2.407 g)、及びジクロロメタン(3 mL)を入れ、混合物を激しく撹拌した。これに、2,5-フランジカルボキシアルデヒド(248 mg)を滴下により添加した。これを室温で5時間撹拌し、次いで、反応混合物を濾過し、ケーキをDCM (2x 10 mL)で洗浄した。濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮して、黄色オイルを得た。NMR分析により、これが所望の生成物であることを確認した(402 mg, 97%)。
【０１１４】
［実施例１１］
【化３４】
2019507757.tif 000035
反応器に、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩 (766 mg)及び無水エタノール(3 mL)を入れ、混合物を激しく撹拌した。これに、ピリジン(1.264g, 1.293mL)を滴下により迅速に添加した。これに、5-ヒドロキシメチルフルフラール(504 mg)を滴下により添加した。これを室温で4時間撹拌した後、エタノールをロータリーエバポレーションにより除去した。これをジクロロメタン(15 mL)に溶解させ、混合物を5%クエン酸溶液(30 mL)で2回抽出した。合わせた水相を、ジクロロメタン(15 mL)で逆抽出し、合わせた有機相を無水にし(Na2SO4)、濾過し、濃縮して透明オイルを得た。NMR分析により、これが、位置異性体の混合物としての所望の生成物であることを確認した(803 mg, 87%)。
【０１１５】
［実施例１２］
【化３５】
2019507757.tif 000036
反応器に、上述したフルフラールヒドラゾン(1.382 g)、ヒドロキノン(2 mg)、及びメチルアクリレート(861 mg, 906μL)を入れた。このチューブを、密封し、混合物を超音波中、撹拌しながら200℃に加熱し、3時間保持した。この反応混合物を20°Cに冷却し、次いで、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを集め、濃縮して黄色オイルを得た。NMR分析により、これが、所望の生成物のメタ異性体であることを確認した(1.05g, 51%)。痕跡量のオルト異性体(約100mg、純粋ではない)も単離した。
【０１１６】
［実施例１３］
【化３６】
2019507757.tif 000037
反応器に、上述したフルフラールヒドラゾン(415 mg)、トリフルオロ酢酸銅(5 mg)、及び1,4-ジオキサン(5.75 mL)を入れ、溶液を撹拌し、窒素ガスを通してバブルさせた。次いで、この反応器を密封し、エチレンガスで35 barに加圧した。次いで、この混合物を、激しく撹拌しながら250°Cに加熱し、7時間保持した。反応物を室温に冷却し、圧力を解法し、系を窒素ガスでフラッシュした。得られた混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮してオイルを得、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを集め、濃縮して、黄色オイルを得た。NMR分析により、これが所望の生成物であることを確認した(98 mg, 22%)。
【０１１７】
［実施例１４］
【化３７】
2019507757.tif 000038
反応器に、マレイン酸無水物(0.50 g)及び酢酸エチル(2.54 mL)を入れ、この混合物を、マレイン酸無水物が溶解するまで激しく撹拌しながら60℃に加熱した。これに、酢酸エチル(2.54 mL)中のヒドラゾン (0.729 g)を添加した。反応物を、60°Cにて150分間、次いで20℃で40時間撹拌した。ロータリーエバポレーションにより濃縮してオイルを得、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを集め、濃縮して、黄色オイルを得た。NMR分析により、これが所望の生成物であることを確認した(430 mg, 41%)。
【０１１８】
［実施例１５］
【化３８】
2019507757.tif 000039
反応器に、ヒドラゾン(547 mg)、トリフルオロ酢酸銅(5 mg)、及び1,4-ジオキサン(5.75 mL)を入れ、溶液を撹拌し、窒素ガスを通してバブルさせた。次いで、反応器を密封し、エチレンガスで35 barに加圧した。次いで、混合物を激しく撹拌しながら250℃に加熱し、7時間保持した。この反応器を室温にまで冷却し、圧力を開放し、系を窒素ガスでフラッシュした。得られた混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮してオイルを得、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを集め、濃縮して、黄色オイルを得た。NMR分析により、これが所望の生成物であることを確認した(98 mg, 17%)。
【０１１９】
［実施例１６］
【化３９】
2019507757.tif 000040
反応器に、マレイン酸無水物(37.4 mg)及び酢酸エチル(225 mg, 250μL)を入れ、混合物を激しく撹拌した。これに、酢酸エチル(225 mg, 250μL)中のヒドラゾン(62.5 mg)の溶液を、滴下により2分間かけて添加した。反応物が、即座に鮮やかな橙色に変化した。次いで、トリフルオロ酢酸(1.7 mg, 1.1μL)を添加し、このチューブをきつく封じ、反応物を40時間室温で撹拌した。ロータリーエバポレーションにより濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを集め、濃縮して、褐色固体を得た。NMR分析により、これが、位置異性体の混合物としての所望の生成物であることを確認した(95 mg, 98%)。
【０１２０】
［実施例１７］
【化４０】
2019507757.tif 000041
反応器に、プロピオン酸メチル(26.6 mg, 28.2μL)及び酢酸エチル(90.2 mg, 100μL)を入れ、混合物を激しく撹拌した。これに、酢酸エチル(90.2mg, 100μL)中のフルフラール-オキシム(50 mg)の溶液を、滴下により5分間かけて添加した。これを5分間撹拌し、次いで反応物を0℃に冷却した後、塩化アルミニウム(40 mg)を添加した。冷却媒体を取り除いて反応物を室温に戻した。混合物を0℃に冷却した後、氷水(2 mL)を滴下により添加することによって反応を停止させた。酢酸エチル(2 mL)を添加し、有機相を分離し、水相を第二の部分の酢酸エチル(5 mL)で抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、無水にし(Na2SO4)、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮してオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを集め、濃縮して、黄色オイルを得た。NMR分析により、これが、位置異性体の混合物としての所望の生成物であることを確認した(55 mg, 78%)。
【０１２１】
［実施例１８］
【化４１】
2019507757.tif 000042
反応器に、マレイン酸無水物(37.4 mg)及び酢酸エチル(225 mg, 250μL)を入れ、混合物を激しく撹拌した。これに、酢酸エチル(225 mg, 250μL)中のDFF-オキシム(100 mg)の溶液を、滴下により2分間かけて添加した。これを5分間撹拌し、次いで反応物を0℃に冷却した後、塩化アルミニウム(40 mg)を添加した。冷却媒体を取り除いて反応物を室温に戻した。混合物を0℃に冷却した後、氷水(2 mL)を滴下により添加することによって反応を停止させた。酢酸エチル(2 mL)を添加し、有機相を分離し、水相を第二の部分の酢酸エチル(5 mL)で抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、無水にし(Na2SO4)、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮してオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを集め、濃縮して、黄色オイルを得た。NMR分析により、これが、位置異性体の混合物としての所望の生成物であることを確認した(25 mg, 20%)。
【０１２２】
［実施例１９］
【化４２】
2019507757.tif 000043
反応器に、水中の10%硝酸溶液(1200mL)を入れ、これを撹拌しながら95℃に加熱した。次いで、フルフラール非対称ジメチルヒドラジン(UDH)ヒドラゾン-マレイン酸無水物のDiels-Alder (DA)生成物(150g)を、NO2の発生に制限されながら、何回かに分けてゆっくりと約60分間かけて添加した。反応物を0℃に冷却し、析出した固体を濾過によって単離し、氷冷水(20 mL)で洗浄した。得られた固体を真空オーブン内で、30℃にて一晩乾燥させて、白色固体を得た。NMR分析により、これが所望の生成物であることを確認した(75 g, 52%)。濾液を、もとの容積の約1/5にロータリーエバポレーションによって減らし、次いで、0℃に冷却し、析出した固体を濾過によって単離し、氷冷水(5 mL)で洗浄した。得られた固体を、真空オーブン内で30℃にて一晩乾燥させて、白書気宇固体得た。NMR分析により、これが所望の生成物であることを確認した(17 g, 52%)。
【０１２３】
［実施例２０］
【化４３】
2019507757.tif 000044
反応器に、水中の10%硝酸溶液(500μL)、及び上述したベンズアルデヒドヒドラゾン(100 mg)を入れ、これを、撹拌しながら95℃にて30分間加熱した。有機物を、ジクロロメタン(2x2 mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水にし(Na2SO4)、濾過し、蒸発により濃縮して白色固体を得た。NMR分析により、これが所望の生成物であることを確認した(68 mg, 82%)。
【０１２４】
［実施例２１］
【化４４】
2019507757.tif 000045
反応器に、水中の10%硫酸溶液(500μL)、トルエン(500μL)、及び上述したベンズアルデヒドヒドラゾン(100 mg)を入れ、これを、超音波中で撹拌しながら110℃にて20分間加熱した。この反応混合物を20℃に冷却し、有機相を分離した。水相をトルエン(500μL)で抽出し、合わせた有機相を、無水にし(Na2SO4)、濾過し、蒸発により注意深く濃縮して透明液体を得た。NMR分析により、これがベンズアルデヒドであることを確認した(62 mg, 86%)。
【０１２５】
［実施例２２］
【化４５】
2019507757.tif 000046
反応器に、水中の10%塩酸溶液(500μL)、トルエン(500 μL)、及び上述したベンズアルデヒドヒドラゾン(100 mg)を入れ、これを、超音波中で撹拌しながら110℃にて20分間加熱した。この反応混合物を20℃に冷却し、有機相を分離した。水相をトルエン(500μL)で抽出し、合わせた有機相を、無水にし(Na2SO4)、濾過し、蒸発により注意深く濃縮して透明液体を得た。NMR分析により、これがベンズアルデヒドであることを確認した(56 mg, 78%)。
【０１２６】
［実施例２３］
【化４６】
2019507757.tif 000047
反応器に、水中の10%リン酸溶液(500μL)、トルエン(500 μL)、及び上述したベンズアルデヒドヒドラゾン(100 mg)を入れ、これを、超音波中で撹拌しながら110℃にて20分間加熱した。この反応混合物を20℃に冷却し、有機相を分離した。水相をトルエン(500μL)で抽出し、合わせた有機相を、無水にし(Na2SO4)、濾過し、蒸発により注意深く濃縮して透明液体を得た。NMR分析により、これがベンズアルデヒドであることを確認した(50 mg, 71%)。
【０１２７】
［実施例２４］
【化４７】
2019507757.tif 000048
反応器に、ホウ酸(3.1 g)、30%過酸化水素(2.5 g)、及びテトラヒドロフラン(30 mL)を入れた。これを激しく撹拌した後、濃硫酸(1 mL) を滴下により添加した。これを、室温で30分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン(10 mL)中のベンズアルデヒド(1.06 g)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で撹拌した。この反応混合物を濾過し、固体をテトラヒドロフラン(5 mL)で洗浄した。合わせた濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水曜できで中性にし、ジクロロメタン(2x40 mL)で抽出した。有機相を無水にし(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。NMR分析により、これが所望の生成物であることを確認した(780 mg, 83%)。
【０１２８】
［実施例２５］
【化４８】
2019507757.tif 000049
フルフラール非対称ジメチルヒドラゾン(1当量)と、マレイン酸無水物(特に指定しない限り1当量)との上述したDiels-Alderを行うために、いくつかの反応条件をスクリーニングした。
【０１２９】
反応は、様々な溶媒を用い、60℃にて、触媒の非存在下で研究した（1.8 mol/Lのヒドラゾン濃度）。様々な溶媒は、2-メチルテトラヒドロフラン(2-MTHF)、アセトン、酢酸、アニソール(PhOMe)、シクロヘキサン, ジクロロメタン(DCM)、ジメチルカーボネート(DMC) 1,4-ジオキサン(dioxane)、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル(EtOAc)、エタノール、アセトニトリル、ニトロメタン、酢酸メチル(MeOAc)、メチルイソブチルケトン(MIBK)、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)、クロロベンゼン、ベンゾにトリル (PhCN)、トリメチルアミン、2,2,2-トリフルオロエタノール、トリフルオロ酢酸、及びトルエンである。図１に、８つの最も良好な溶媒についての結果を示す。
【０１３０】
次いで、選ばれた最も良好な溶媒を、様々な量のマレイン酸無水物(1当量、1.15当量、及び1.3当量、1.8 mol/Lのヒドラゾン濃度)を用い、60℃、触媒の非存在下で反応にかけた。結果（時間内のピーク対ピーク変換率（peak-to-peak conversion in time））を、図２に示す。
【０１３１】
次いで、選ばれた最も良好な溶媒を、様々な触媒(0.05当量、1.8 mol/Lのヒドラゾン濃度)を用い、60℃、1当量のマレイン酸無水物で反応にかけた。様々な触媒は、トリフルオロ酢酸(TFA)、メタンスルホン酸(MSA)、テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体(BF4/エーテル)、トリフルオロメタンスルホン酸(TfOH)、パラトルエンスルホン酸(pTSA)、アンバーリスト樹脂、硫酸(H2SO4)、ギ酸、及び酢酸である。最も良好な3つのシナリオについての結果を図３に示す。
【０１３２】
［実施例２６］
フルフラール-ジベンジル-ヒドラゾンの合成
【化４９】
2019507757.tif 000050
反応器に、1,1-ジベンジル-ヒドラゾン(10.7g)、硫酸マグネシウム(6.13g)、及び酢酸エチル(24.8ml)を入れ、混合物を激しく撹拌した。これに、フルフラール(4.84g, 4.18ml)を滴下により添加した。これを、撹拌しながら60℃にて2時間加熱し、次いで、この反応混合物を熱いうちに濾過した。濾液を、0℃にゆっくり冷却して、固体を形成させた。これを、濾過により単離し、氷冷酢酸エチル(10ml)で洗浄した。得られた固体を、真空オーブン内で35℃にて乾燥させて淡黄色固体を得た。NMR分析により、これが所望の生成物であることを確認した(12.5g, 85%)。
【０１３３】
［実施例２７］
フルフラール-ピペリジル-ヒドラゾンの合成
【化５０】
2019507757.tif 000051
反応器に、N-アミノ-ピペリジン(241mg, 260μL)、硫酸マグネシウム(290mg)、及び酢酸エチル(1.2ml)を入れ、混合物を激しく撹拌した。これに、フルフラール(232mg, 200μl)を滴下により添加した。これを、撹拌しながら60℃にて1.5時間加熱した後、混合物を濾過した。得られた溶液を、粗生成物のままで以下の反応に用いた。
【０１３４】
［実施例２８］
フルフラール-フェニル-メチル-ヒドラゾンの合成
【化５１】
2019507757.tif 000052
反応器に、1-メチル-1-フェニルヒドラジン(294mg, 284μL)、硫酸マグネシウム(289mg)、及び酢酸エチル(1.2ml)を入れ、混合物を激しく撹拌した。これに、フルフラール(232mg, 200μl)を滴下により添加した。これを、撹拌しながら60℃にて1.5時間加熱した後、混合物を濾過した。得られた溶液を、粗生成物のままで以下の反応に用いた。
【０１３５】
［実施例２９］
フルフラール-ジベンジル-ヒドラゾン/マレイン酸無水物のDiels Alder：
【化５２】
2019507757.tif 000053
反応器に、フルフラール-ジベンジル-ヒドラゾン(700mg)及び酢酸エチル(1.2ml)を入れ、これを撹拌しながら60℃にて加熱して、溶液を得た。次いで、酢酸エチル(1.9ml)中のマレイン酸無水物(295mg, 1.25モル当量)の溶液、続いてトリフルオロ酢酸(14mg, 9μL)を添加し、混合物を60℃に加熱し、1時間保持した。LCMSによる分析により、所望の芳香族ヒドラゾンへの100％の変換が示された。別法では、トリフルオロ酢酸を全く添加せず、混合物を60℃にて6時間加熱し、所望の芳香族体への100％の変換が示された。
【０１３６】
［実施例３０］
フルフラール-ジベンジル-ヒドラゾン/マレイン酸無水物のDiels Alder：
【化５３】
2019507757.tif 000054
酢酸エチル中のヒドラゾン溶液（上述により調製したもの）に、酢酸エチル(1.9ml)中のマレイン酸無水物(295mg, 1.25モル当量)の溶液、次いでトリフルオロ酢酸(14mg, 9μL)を添加し、混合物を60℃にて3時間加熱した。LCMSによる分析により、所望の芳香族ヒドラゾンへの100％の変換が示された。
【０１３７】
［実施例３１］
フルフラール-ジベンジル-ヒドラゾン/マレイン酸無水物Diels Alder：
【化５４】
2019507757.tif 000055
酢酸エチル中のヒドラゾン溶液（上述により調製したもの）に、酢酸エチル(1.9ml)中のマレイン酸無水物(295mg, 1.25モル当量)の溶液、次いでトリフルオロ酢酸(14mg, 9μL)を添加し、混合物を60℃にて6時間加熱した。LCMSによる分析により、所望の芳香族ヒドラゾンへの46％の変換が示された。
【０１３８】
［実施例３１］
フルフラール-UDH-ヒドラゾン-マレイン酸無水物のDA生成物の(65% HNO3を用いる)加水分解/酸化：
【化５５】
2019507757.tif 000056
反応器に、65%硝酸溶液(150mL)を入れた。激しい撹拌を開始し、反応器を95℃に加熱した。窒素のフローをフラスコを通して適用し、水酸化ナトリウム溶液を含むスクラバーに排気した。次いで、フルフラール非対称ジメチルヒドラジン(UDH)ヒドラゾン-マレイン酸無水物のDiels-Alder(DA)生成物(150g)を、何回かに分けて約60分かけて添加した。添加の完了の5分後に、65％の硝酸を、ガスの発生がもはや全くなくなるまで滴下により添加した。次いで、水(150ml)を添加し、この反応混合物をゆっくりと20℃に冷却した後、0℃に冷却し、析出した固体を濾過により単離し、氷冷水(20 mL)で洗浄した。得られた固体を真空オーブン内で30℃にて一晩乾燥させて白色固体を得た。NMR分析により、これが所望の生成物であることを確認した(110g, 76%)。濾液を、ロータリーエバポイラーションにより、そのもとの容積の1/2に濃縮した後、0℃に冷却し、析出した固体を濾過により単離し、氷冷水(5 mL)で洗浄した。得られた固体を、真空オーブンで30℃にて一晩乾燥させて白色固体を得た。NMR分析により、これが所望の生成物であることを確認した(17 g, 12%)。
【０１３９】
［実施例３２］
MMF-非対称ジメチルヒドラゾン/マレイン酸無水物Diels Alder：
【化５６】
2019507757.tif 000057
MMF-ヒドラゾン(1当量)及びマレイン酸無水物(1当量)の上述したDiels Alder反応について、いくつかの反応条件をスクリーニングした。
【０１４０】
反応を、様々な溶媒を用いて(0.7 mol/Lのヒドラゾン濃度)、20℃にて触媒としてのTFAの存在下、及び60℃にて触媒としてのTFAの存在下及び非存在下の両方で、4時間の時間で研究した。様々な溶媒は、ジクロロメタン(DCM)、酢酸エチル(EtOAc)、アセトニトリル、及びトルエンである。結果を図４に示す。
【０１４１】
［実施例３３］
フルフラール-UDH-ヒドラゾン/1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルアクリレートのDiels Alder：
反応器に、フルフラール-UDH-ヒドラゾン(387μL)、ヒドロキノン(4mg)、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルアクリレート(488μL)、及びトルエン(2ml)を入れた。このチューブを密封し、混合物を、超音波中、撹拌しながら190℃に加熱し、3時間保持した。この反応混合物をHPLCによって分析することにより、主生成物としての約60％の収率の生成物のメタ-異性体が、主要な他の化合物であるフルフラール-UDH-ヒドラゾンと共に存在することが示された。オルト-異性体の小さなピークも存在する。
【０１４２】
［実施例３４］
フルフラール-UDH-ヒドラゾン/1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルアクリレートのDiels Alder：
【化５７】
2019507757.tif 000058
反応器に、2-メチル-CBS-オキサザボロリジン(24mg)及びDCM (1ml)を入れ、撹拌を開始した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸(6μL)を添加し、混合物を30分間室温で撹拌した。これに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルアクリレート(165μL)、次いでフルフラール-UDH-ヒドラゾン(330μL)を添加した。反応物を、4時間室温で撹拌した。反応混合物をHPLCによって分析することにより、反応が進行して、所望の生成物が得られたことが示された。収率は測定されなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2019507757.tif 000071
2019507757.tif 000072
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