(57)【要約】治療ガスの創傷部位または無傷皮膚の表面の下側の領域への送達を向上させることができる、生体適合性ポリマーマトリックスと、別個に貯蔵された流体とを備えるシステムが提供される。本発明のこのシステムは、マトリックス内に治療ガスを貯蔵し、該システムの使用時まで、治療ガスを略一定濃度に保つ。そして、使用時には、別個に貯蔵された流体を生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または暴露することにより、該マトリックスの治療ガスに対する透過性を増加させ、これにより、創傷または無傷皮膚を治療する目的での治療ガスの送達が促進される。【選択図】図１
2019507622.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療ガス貯蔵及び送達システムであって、
（１）ポリマー及び独立気泡を含む生体適合性ポリマーマトリックスであって、略一定濃度の治療ガスを貯蔵し、かつ無傷皮膚の表面または創傷部位に直接的に接触するように構成された表面を有する、該マトリックスと、
（２）別個に貯蔵された流体と、を備え、
前記生体適合性ポリマーマトリックスと前記別個に貯蔵された流体との間の分離を維持することにより、前記生体適合性ポリマーマトリックス内に貯蔵された前記治療ガスの濃度が保たれ、
前記別個に貯蔵された流体を前記生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または暴露することにより、前記治療ガスの前記創傷部位または前記無傷皮膚の表面の下側の領域への送達が促進され、かつ
前記治療ガスは、前記生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または暴露された前記別個に貯蔵された流体中に溶解される、システム。
【請求項２】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、前記別個に貯蔵された流体に対して５秒間ないし３０分間暴露される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記別個に貯蔵された流体を前記生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または曝露することにより、１ミリリットル／（ｍ２・時間）ないし１０、０００ミリリットル／（ｍ２・時間）の範囲の要望に応じた治療ガス送達速度が得られる、請求項１または２に記載のシステム。
【請求項４】
前記別個に貯蔵された流体は、水、生理食塩水、湿潤剤、化学的にシミュレートされた創傷流体、創傷滲出液、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項１ないし３のいずれかに記載のシステム。
【請求項５】
前記治療ガスは、前記別個に貯蔵された流体が前記生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または暴露された後に前記別個に貯蔵された流体中に溶解され、
前記治療ガスは、前記創傷部位または前記無傷皮膚の表面の下側へ送達するための拡散勾配に沿って移動する、請求項１ないし４のいずれかに記載のシステム。
【請求項６】
前記治療ガスは、酸素、窒素、一酸化窒素、二酸化炭素、空気、亜酸化窒素、硫化水素、ガス状プロスタグランジン、フルラン誘導体、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項１ないし５のいずれかに記載のシステム。
【請求項７】
前記治療ガスは、最大で１０日間にわたって、前記無傷皮膚の表面を通じて送達されるか、または前記創傷部位へ送達される、請求項１ないし６のいずれかに記載のシステム。
【請求項８】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、該マトリックスの重量の少なくとも５倍の重量の流体を吸収することができる、請求項１ないし７のいずれかに記載のシステム。
【請求項９】
生体適合性ポリマーマトリックスは、前記別個に貯蔵された流体が添加される前は、水分をほぼ含まない、請求項１ないし８のいずれかに記載のシステム。
【請求項１０】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、
前記別個に貯蔵された流体が添加される前は、前記治療ガスに対して低い透過性または不透過性を示し、
前記別個に貯蔵された流体が添加された後は、前記治療ガスに対して高い透過性を示す、請求項１ないし９のいずれかに記載のシステム。
【請求項１１】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、親水性を有する、請求項１ないし１０のいずれかに記載のシステム。
【請求項１２】
前記ポリマーは、少なくとも部分的に架橋されている、請求項１ないし１１のいずれかに記載のシステム。
【請求項１３】
前記ポリマーは、吸収性、エラストマー性、及び生体適合性を有するポリマーまたはコポリマーである、請求項１ないし１２のいずれかに記載のシステム。
【請求項１４】
前記吸収性、エラストマー性、及び生体適合性を有するポリマーまたはコポリマーは、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメタクリルアミド、ポリエステル、ポリエチレングリコール、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、シリコーンエラストマー、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、多糖類をさらに含む、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１６】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、活性剤をさらに含む、請求項１ないし１５のいずれかに記載のシステム。
【請求項１７】
前記別個に貯蔵された流体を前記生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または暴露することにより、前記活性剤の前記創傷部位または前記無傷皮膚の表面の下側の領域への送達が促進され、かつ
前記活性剤は、前記生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または暴露された前記別個に貯蔵された流体中に溶解される、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、超吸収性材料をさらに含む、請求項１ないし１７のいずれかに記載のシステム。
【請求項１９】
１層以上の前記生体適合性ポリマーマトリックスを含む、請求項１ないし１８のいずれかに記載のシステム。
【請求項２０】
前記生体適合性ポリマーマトリックスの表面上に配置され、かつ周囲環境に対して露出された密封バッキング層をさらに備える、請求項１ないし１９のいずれかに記載のシステム。
【請求項２１】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、連続気泡をさらに含む、請求項１ないし２０のいずれかに記載のシステム。
【請求項２２】
治療ガスを貯蔵し、無傷皮膚領域または創傷部位へ送達する方法であって、
システムであって、（１）ポリマー及び独立気泡を含む生体適合性ポリマーマトリックスであって、略一定濃度の治療ガスを貯蔵し、かつ無傷皮膚の表面または創傷部位に直接的に接触するように構成された表面を有する、該マトリックスと、（２）別個に貯蔵された流体と、を備え、前記生体適合性ポリマーマトリックスと前記別個に貯蔵された流体との間の分離を維持することにより、前記生体適合性ポリマーマトリックス内に貯蔵された前記治療ガスの濃度が保たれる、該システムを提供するステップと、
前記別個に貯蔵された流体を前記生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または暴露して、前記治療ガスを前記別個に貯蔵された流体中に溶解させるステップと、
前記生体適合性ポリマーマトリックスを、前記無傷皮膚の表面または前記創傷部位に適用して、前記創傷部位または前記無傷皮膚の表面の下側の領域へ前記治療ガスを送達するステップと、を含む方法。
【請求項２３】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、該マトリックスを前記無傷皮膚の表面または前記創傷部位に適用する前に、前記別個に貯蔵された流体に対して５秒間ないし３０分間暴露される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記別個に貯蔵された流体を前記生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または曝露することにより、１ミリリットル／（ｍ２・時間）ないし１０、０００ミリリットル／（ｍ２・時間）の範囲の要望に応じた治療ガス送達速度が得られる、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記別個に貯蔵された流体は、前記生体適合性ポリマーマトリックスが前記無傷皮膚の表面または前記創傷部位に適用されている間に、前記生体適合性ポリマーマトリックスに加えられる、請求項２２ないし２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記別個に貯蔵された流体は、前記生体適合性ポリマーマトリックスの皮膚接触面に加えられる、請求項２２ないし２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記別個に貯蔵された流体は、湿潤、浸漬、コーティング、または噴霧によって、前記生体適合性ポリマーマトリックスに加えられる、請求項２２ないし２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記別個に貯蔵された流体は、水、生理食塩水、湿潤剤、化学的にシミュレートされた創傷流体、創傷滲出液、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項２２ないし２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記治療ガスは、前記別個に貯蔵された流体が前記生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または暴露された後に前記別個に貯蔵された流体中に溶解され、
前記治療ガスは、前記創傷部位または前記無傷皮膚の表面の下側へ送達するための拡散勾配に沿って移動する、請求項２２ないし２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記治療ガスは、酸素、窒素、一酸化窒素、二酸化炭素、空気、亜酸化窒素、硫化水素、ガス状プロスタグランジン、フルラン誘導体、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項２２ないし２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記治療ガスは、最大で１０日間にわたって、前記無傷皮膚の表面を通じて送達されるか、または前記創傷部位へ送達される、請求項２２ないし３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、該マトリックスの重量の少なくとも５倍の重量の流体を吸収することができる、請求項２２ないし３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
生体適合性ポリマーマトリックスは、前記別個に貯蔵された流体が添加される前は、水分をほぼ含まない、請求項２２ないし３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
生体適合性ポリマーマトリックスは、前記別個に貯蔵された流体が添加される前は、乾燥している、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、
前記別個に貯蔵された流体が添加される前は、前記治療ガスに対して低い透過性または不透過性を示し、
前記別個に貯蔵された流体が添加された後は、前記治療ガスに対して高い透過性を示す、請求項２２ないし３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記ポリマーは、親水性を有し、かつ少なくとも部分的に架橋されている、請求項２２ないし３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記ポリマーは、吸収性、エラストマー性、及び生体適合性を有するポリマーまたはコポリマーである、請求項２２ないし３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
前記吸収性、エラストマー性、及び生体適合性を有するポリマーまたはコポリマーは、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメタクリルアミド、ポリエステル、ポリエチレングリコール、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、シリコーンエラストマー、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、多糖類をさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、活性剤をさらに含む、請求項２２ないし３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記別個に貯蔵された流体を前記生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または暴露することにより、前記活性剤の前記創傷部位または前記無傷皮膚の表面の下側の領域への送達が促進され、かつ
前記活性剤は、前記生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または暴露された前記別個に貯蔵された流体中に溶解される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、超吸収性材料をさらに含む、請求項２２ないし４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、１層以上の前記生体適合性ポリマーマトリックスを含む、請求項２２ないし４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、連続気泡をさらに含む、請求項２２ないし４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
治療ガスを創傷部位または無傷皮膚の表面の下側の領域へ送達するための生体適合性ポリマーマトリックスであって、
ポリマー及び独立気泡を含み、
前記独立気泡内に、略一定濃度の治療ガスが貯蔵されており、
該マトリックスが前記治療ガスに対して低い透過性及び不透過性を示すように、不活性化された状態で存在し、これによって、前記独立気泡内に貯蔵された前記治療ガスの前記略一定濃度が保たれる、生体適合性ポリマーマトリックス。
【請求項４６】
当該生体適合性ポリマーマトリックスは、乾燥させることにより不活性化される、請求項４５に記載の生体適合性ポリマーマトリックス。
【請求項４７】
当該生体適合性ポリマーマトリックスは、流体または周囲水分と接触したときに活性化するように構成されており、
活性化後は、前記治療ガスに対して高い透過性を示す、請求項４５または４６に記載の生体適合性ポリマーマトリックス。
【請求項４８】
当該生体適合性ポリマーマトリックスの活性化後、前記治療ガスは、溶解形態で、かつ、１ミリリットル／（ｍ２・時間）ないし１０、０００ミリリットル／（ｍ２・時間）の範囲の速度で、前記創傷部位または前記無傷皮膚の表面の下側の領域へ送達される、請求項４５ないし４７のいずれかに記載の生体適合性ポリマーマトリックス。
【請求項４９】
前記治療ガスは、酸素、窒素、一酸化窒素、二酸化炭素、空気、亜酸化窒素、硫化水素、ガス状プロスタグランジン、フルラン誘導体、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項４５ないし４８のいずれかに記載の生体適合性ポリマーマトリックス。
【請求項５０】
当該生体適合性ポリマーマトリックスの活性化後、前記治療ガスは、最大で１０日間にわたって、前記無傷皮膚の表面を通じて送達されるか、または前記創傷部位へ送達される、請求項４５ないし４９のいずれかに記載の生体適合性ポリマーマトリックス。
【請求項５１】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、該マトリックスの重量の少なくとも５倍の重量の流体を吸収することができる、請求項４５ないし５０のいずれかに記載の生体適合性ポリマーマトリックス。
【請求項５２】
前記ポリマーは、親水性を有し、かつ少なくとも部分的に架橋されている、請求項４５ないし５１のいずれかに記載の生体適合性ポリマーマトリックス。
【請求項５３】
前記ポリマーは、吸収性、エラストマー性、及び生体適合性を有するポリマーまたはコポリマーである、請求項４５ないし５２のいずれかに記載の生体適合性ポリマーマトリックス。
【請求項５４】
前記吸収性、エラストマー性、及び生体適合性を有するポリマーまたはコポリマーは、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメタクリルアミド、ポリエステル、ポリエチレングリコール、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、シリコーンエラストマー、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項５３に記載の生体適合性ポリマーマトリックス。
【請求項５５】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、多糖類をさらに含む、請求項５３に記載の生体適合性ポリマーマトリックス。
【請求項５６】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、活性剤をさらに含む、請求項４５ないし５５のいずれかに記載の生体適合性ポリマーマトリックス。
【請求項５７】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、流体または周囲水分と接触したときに活性化するように構成されており、
活性化後は、前記活性剤に対して高い透過性を示す、請求項５６に記載の生体適合性ポリマーマトリックス。
【請求項５８】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、超吸収性材料をさらに含む、請求項４５ないし５７のいずれかに記載の生体適合性ポリマーマトリックス。
【請求項５９】
１層以上の前記生体適合性ポリマーマトリックスを含む、請求項４５ないし５８のいずれかに記載の生体適合性ポリマーマトリックス。
【請求項６０】
当該生体適合性ポリマーマトリックスの表面上に配置され、かつ周囲環境に対して露出された密封バッキング層をさらに含む、請求項４５ないし５９のいずれかに記載の生体適合性ポリマーマトリックス。
【請求項６１】
連続気泡をさらに含む、請求項４５ないし６０のいずれかに記載の生体適合性ポリマーマトリックス。
【請求項６２】
請求項４５に記載の前記生体適合性ポリマーマトリックスから前記創傷部位または前記無傷皮膚の表面の下側の領域への前記治療ガスの送達を増強する方法であって、
前記生体適合性ポリマーマトリックスを流体または周囲水分に対して暴露させるステップを含む、方法。
【請求項６３】
前記生体適合性ポリマーマトリックスを前記流体または周囲水分に対して暴露させることにより、前記治療ガスに対する前記生体適合性ポリマーマトリックスの透過性が増加する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、該マトリックスを前記無傷皮膚の表面または前記創傷部位に適用する前に、前記流体または周囲水分に対して５秒間ないし３０分間暴露される、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、該マトリックスが前記無傷皮膚の表面または前記創傷部位に適用されている間に、前記流体または周囲水分に対して暴露される、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記生体適合性ポリマーマトリックスは、活性剤をさらに含む、請求項６２ないし６５のいずれかに記載の方法。
【請求項６７】
前記生体適合性ポリマーマトリックスを前記流体または周囲水分に対して暴露させることにより、前記活性剤に対する前記生体適合性ポリマーマトリックスの透過性が増加する、請求項６６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国特許仮出願第６２／２９５、６３８号（２０１６年２月１６日出願）に基づく優先権を主張するものである。上記出願は、その全文を引用することを以って本明細書の一部となす。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、概して、創傷ケアに関し、特に、治療ガス（例えば酸素）の制御された貯蔵及び生体適合性ポリマーマトリックスから創傷または無傷皮膚の表面への送達または放出に関する。
【背景技術】
【０００３】
創傷治癒には、炎症、増殖、及び成熟の各段階が含まれる。酸素は炎症段階及び増殖段階において重要な役割を果たし、酸素消費はこれらの段階中に増加する。したがって、体内のある領域に酸素が適切に供給されない、低酸素症として知られている状態は、急性創傷及び慢性創傷の両方における創傷治癒プロセスを妨げる恐れがある。したがって、臨床医及び医療機器会社は、局所酸素を創傷へ送達するための様々な方法を試みてきた。局所活性剤として酸素を使用する場合の１つの問題は、酸素は、そのガス状形態に起因してすぐに消散する傾向にあることである。
【０００４】
この問題を回避するために、プラスチックカバーを、創傷部位を覆うように配置し、例えば携帯型酸素発生器を使用して、カバーと創傷部位との間の空間に酸素ガスを充填することが考えられる。しかしながら、このようなシステムは、管理が面倒であり、また患者にとっても不便であることが多い。別の選択肢は、加圧された高圧チャンバー内で、患者を純酸素に曝露させることである。このことにより、血液中へ送達される酸素のレベルは増加し、これにより、毛細血管床から創傷部位に酸素が送り込まれる。高圧酸素を使用した慢性創傷の治療は効果的であるが、これには欠点があった。例えば、高圧酸素による治療は高価であり、訓練を受けたスタッフが必要であり、かつ、患者が高圧室を有する医療施設に出向く必要がある。さらに、純粋酸素への全身暴露は、酸素中毒に対する患者のリスクを高める恐れがある。あるいは、酸素ガスを含有する一次創傷被覆材（ドレッシング）を、創傷部位を覆うように配置して、創傷部位に酸素を送達するようにしてもよい。しかしながら、創傷治癒の様々な段階において細胞によって利用されるように、酸素を溶解させる必要がある。また、酸素ガスは、細胞にとって生物学的に利用可能になるためには、複数の境界を横切る必要がある。この結果、創傷治癒プロセス中に細胞に到達して利用されるのは、溶存酸素のごく一部にすぎない。
【０００５】
上記の観点から、改善された治療ガス送達システム及び該システムを使用して創傷部位または無傷皮膚領域を治療する方法であって、簡便で使いやすいシステムを使用して酸素などの治療ガスの放出を制御及び最適化することができるシステム及び方法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第８、６７９、５２３号明細書
【特許文献２】米国特許第７、１６０、５５３号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一実施形態では、治療ガス貯蔵及び送達システムが提供される。本発明のシステムは、ポリマー及び独立気泡を含む生体適合性ポリマーマトリックスと、別個に貯蔵された流体とを備える。本発明の生体適合性ポリマーマトリックスは、略一定濃度の治療ガスを貯蔵する。また、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスは、無傷皮膚の表面または創傷部位に直接的に接触するように構成された表面を有する。生体適合性ポリマーマトリックスと別個に貯蔵された流体との分離を維持することにより、生体適合性ポリマーマトリックスに貯蔵された治療ガスの濃度が保たれる。そして、別個に貯蔵された流体を生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または暴露することにより、治療ガスの創傷部位または無傷皮膚の表面の下側の領域への送達が促進される。治療ガスは、生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または暴露された別個に貯蔵された流体中に溶解される。
【０００８】
ある特定の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、別個に貯蔵された流体に対して５秒間ないし３０分間暴露される。
【０００９】
別の実施形態では、別個に貯蔵された流体を生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または曝露することにより、１ミリリットル／（ｍ２・時間）ないし１０、０００ミリリットル／（ｍ２・時間）の範囲の要望に応じた治療ガス送達速度が得られる。
【００１０】
さらに別の実施形態では、別個に貯蔵された流体は、水、生理食塩水、湿潤剤、化学的にシミュレートされた創傷流体、創傷滲出液、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００１１】
さらなる別の実施形態では、治療ガスは、別個に貯蔵された流体が生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または暴露された後に別個に貯蔵された流体中に溶解され、治療ガスは、創傷部位または無傷皮膚の表面の下側へ送達するための拡散勾配に沿って移動する。
【００１２】
追加的な実施形態では、治療ガスは、酸素、窒素、一酸化窒素、二酸化炭素、空気、亜酸化窒素、硫化水素、ガス状プロスタグランジン、フルラン誘導体、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００１３】
１以上の実施形態では、治療ガスは、最大で１０日間にわたって、無傷皮膚の表面を通じて送達されるか、または創傷部位へ送達される。
【００１４】
さらなる実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、該マトリックスの重量の少なくとも５倍の重量の流体を吸収することができる。
【００１５】
ある特定の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、別個に貯蔵された流体が添加される前は、水分をほぼ含まない。
【００１６】
別の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、別個に貯蔵された流体が添加される前は、治療ガスに対して低い透過性または不透過性を示し、別個に貯蔵された流体が添加された後は、治療ガスに対して高い透過性を示す。
【００１７】
さらに別の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、親水性を有する。
【００１８】
さらなる別の実施形態では、ポリマーは、少なくとも部分的に架橋されている。
【００１９】
追加的な実施形態では、ポリマーは、吸収性、エラストマー性、及び生体適合性を有するポリマーまたはコポリマーである。例えば、吸収性、エラストマー性、及び生体適合性を有するポリマーまたはコポリマーは、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメタクリルアミド、ポリエステル、ポリエチレングリコール、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、シリコーンエラストマー、またはこれらの任意の組み合わせを含む。加えて、生体適合性ポリマーマトリックスは、多糖類をさらに含む。
【００２０】
１以上の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、活性剤をさらに含む。さらに、別個に貯蔵された流体を生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または暴露することにより、活性剤の創傷部位または無傷皮膚の表面の下側の領域への送達が促進され、かつ活性剤は、生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または暴露された別個に貯蔵された流体中に溶解される。
【００２１】
さらなる実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、超吸収性材料をさらに含む。
【００２２】
ある特定の実施形態では、１層以上の生体適合性ポリマーマトリックスを含む。
【００２３】
別の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスの表面上に配置され、かつ周囲環境に対して露出された密封バッキング層をさらに備える。
【００２４】
さらに別の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、連続気泡をさらに含む。
【００２５】
本発明の追加的な実施形態では、治療ガスを貯蔵し、無傷皮膚領域または創傷部位へ送達する方法が提供される。本発明の方法は、システムであって、（１）ポリマー及び独立気泡を含む生体適合性ポリマーマトリックスであって、略一定濃度の治療ガスを貯蔵し、かつ無傷皮膚の表面または創傷部位に直接的に接触するように構成された表面を有する、該マトリックスと、（２）別個に貯蔵された流体と、を備え、生体適合性ポリマーマトリックスと別個に貯蔵された流体との間の分離を維持することにより、生体適合性ポリマーマトリックス内に貯蔵された治療ガスの濃度が保たれる、該システムを提供するステップと、別個に貯蔵された流体を生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または暴露して、治療ガスを別個に貯蔵された流体中に溶解させるステップと、生体適合性ポリマーマトリックスを、無傷皮膚の表面または創傷部位に適用して、創傷部位または無傷皮膚の表面の下側の領域へ治療ガスを送達するステップと、を含む。
【００２６】
ある特定の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、該マトリックスを無傷皮膚の表面または創傷部位に適用する前に、別個に貯蔵された流体に対して５秒間ないし３０分間暴露される。
【００２７】
別の実施形態では、別個に貯蔵された流体を生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または曝露することにより、１ミリリットル／（ｍ２・時間）ないし１０、０００ミリリットル／（ｍ２・時間）の範囲の要望に応じた治療ガス送達速度が得られる。
【００２８】
さらに別の実施形態では、別個に貯蔵された流体は、生体適合性ポリマーマトリックスが無傷皮膚の表面または創傷部位に適用されている間に、生体適合性ポリマーマトリックスに加えられる。
【００２９】
さらなる別の実施形態では、別個に貯蔵された流体は、生体適合性ポリマーマトリックスの皮膚接触面に加えられる。
【００３０】
追加的な実施形態では、別個に貯蔵された流体は、湿潤、浸漬、コーティング、または噴霧によって、生体適合性ポリマーマトリックスに加えられる。
【００３１】
１以上の実施形態では、別個に貯蔵された流体は、水、生理食塩水、湿潤剤、化学的にシミュレートされた創傷流体、創傷滲出液、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００３２】
さらなる実施形態では、治療ガスは、別個に貯蔵された流体が生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または暴露された後に別個に貯蔵された流体中に溶解され、治療ガスは、創傷部位または無傷皮膚の表面の下側へ送達するための拡散勾配に沿って移動する。
【００３３】
ある特定の実施形態では、治療ガスは、酸素、窒素、一酸化窒素、二酸化炭素、空気、亜酸化窒素、硫化水素、ガス状プロスタグランジン、フルラン誘導体、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００３４】
別の実施形態では、治療ガスは、最大で１０日間にわたって、無傷皮膚の表面を通じて送達されるか、または創傷部位へ送達される。
【００３５】
さらに別の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、該マトリックスの重量の少なくとも５倍の重量の流体を吸収することができる。
【００３６】
さらなる別の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、別個に貯蔵された流体が添加される前は、水分をほぼ含まない。
【００３７】
追加的な実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、別個に貯蔵された流体が添加される前は、乾燥している。
【００３８】
１以上の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、別個に貯蔵された流体が添加される前は、治療ガスに対して低い透過性または不透過性を示し、別個に貯蔵された流体が添加された後は、治療ガスに対して高い透過性を示す。
【００３９】
さらなる実施形態では、ポリマーは、親水性を有し、かつ少なくとも部分的に架橋されている。加えて、ポリマーは、吸収性、エラストマー性、及び生体適合性を有するポリマーまたはコポリマーである。吸収性、エラストマー性、及び生体適合性を有するポリマーまたはコポリマーは、例えば、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメタクリルアミド、ポリエステル、ポリエチレングリコール、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、シリコーンエラストマー、またはこれらの任意の組み合わせを含む。さらに、生体適合性ポリマーマトリックスは、多糖類をさらに含む。
【００４０】
１以上の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、活性剤をさらに含む。さらに、別個に貯蔵された流体を生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または暴露することにより、活性剤の創傷部位または無傷皮膚の表面の下側の領域への送達が促進され、かつ活性剤は、生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または暴露された別個に貯蔵された流体中に溶解される。
【００４１】
ある特定の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、１層以上の生体適合性ポリマーマトリックスを含む。
【００４２】
別の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、連続気泡をさらに含む。
【００４３】
本発明の１以上の実施形態では、本発明は、治療ガスを創傷部位または無傷皮膚の表面の下側の領域へ送達するための生体適合性ポリマーマトリックスが提供される。本発明の生体適合性ポリマーマトリックスは、ポリマー及び独立気泡を含み、独立気泡内に、略一定濃度の治療ガスが貯蔵されており、該マトリックスが治療ガスに対して低い透過性及び不透過性を示すように、不活性化された状態で存在し、これによって、独立気泡内に貯蔵された治療ガスの略一定濃度が保たれる。
【００４４】
ある特定の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、乾燥させることにより不活性化される。
【００４５】
別の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、流体または周囲水分と接触したときに活性化するように構成されており、活性化後は、治療ガスに対して高い透過性を示す。
【００４６】
さらに別の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスの活性化後、治療ガスは、溶解形態で、かつ、１ミリリットル／（ｍ２・時間）ないし１０、０００ミリリットル／（ｍ２・時間）の範囲の速度で、創傷部位または無傷皮膚の表面の下側の領域へ送達される。
【００４７】
さらなる別の実施形態では、治療ガスは、酸素、窒素、一酸化窒素、二酸化炭素、空気、亜酸化窒素、硫化水素、ガス状プロスタグランジン、フルラン誘導体、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００４８】
追加的な実施形態では、マトリックスの活性化後、治療ガスは、最大で１０日間にわたって、無傷皮膚の表面を通じて送達されるか、または創傷部位へ送達される。
【００４９】
１以上の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、該マトリックスの重量の少なくとも５倍の重量の流体を吸収することができる。
【００５０】
さらなる実施形態では、ポリマーは、親水性を有し、かつ少なくとも部分的に架橋されている。
【００５１】
ある特定の実施形態では、ポリマーは、吸収性、エラストマー性、及び生体適合性を有するポリマーまたはコポリマーである。例えば、吸収性、エラストマー性、及び生体適合性を有するポリマーまたはコポリマーは、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメタクリルアミド、ポリエステル、ポリエチレングリコール、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、シリコーンエラストマー、またはこれらの任意の組み合わせを含む。さらに、生体適合性ポリマーマトリックスは、多糖類をさらに含む。
【００５２】
別の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、活性剤をさらに含む。さらに、生体適合性ポリマーマトリックスは、流体または周囲水分と接触したときに活性化するように構成されており、活性化後は、活性剤に対して高い透過性を示す。
【００５３】
さらに別の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、超吸収性材料をさらに含む。
【００５４】
さらなる別の実施形態では、１層以上の生体適合性ポリマーマトリックスを含む。
【００５５】
追加的な実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスの表面上に配置され、かつ周囲環境に対して露出された密封バッキング層をさらに含む。
【００５６】
１以上の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、連続気泡をさらに含む。
【００５７】
生体適合性ポリマーマトリックスから創傷部位または無傷皮膚の表面の下側の領域への治療ガスの送達を増強する方法も本発明によって意図される。この方法は、生体適合性ポリマーマトリックスを流体または周囲水分に対して暴露させるステップを含む。
【００５８】
ある特定の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスを流体または周囲水分に対して暴露させることにより、治療ガスに対する生体適合性ポリマーマトリックスの透過性が増加する。
【００５９】
別の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、該マトリックスを無傷皮膚の表面または創傷部位に適用する前に、流体または周囲水分に対して５秒間ないし３０分間暴露される。
【００６０】
さらに別の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、該マトリックスが無傷皮膚の表面または創傷部位に適用されている間に、流体または周囲水分に対して暴露される。
【００６１】
追加的な実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、活性剤をさらに含む。さらに、生体適合性ポリマーマトリックスを流体または周囲水分に対して暴露させることにより、活性剤に対する生体適合性ポリマーマトリックスの透過性が増加する。
【００６２】
本発明の上記及び他の特徴、態様及び利点は、以下の説明及び添付された特許請求の範囲を参照することにより、より良く理解できるであろう。添付図面は、本明細書に組み込まれてその一部を構成し、本発明の実施形態を図示し、本明細書と共に本発明の原理を説明する役割を果たす。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
当業者を対象にした本開示の完全かつ実現可能な開示（ベストモードを含む）が、添付図面を参照して、本明細書の残りの部分により詳細に説明される。
【００６４】
【図１】本発明により意図される治療ガス貯蔵及び送達システムの吸収性生体適合性ポリマーマトリックス構成要素の断面図。
【図２】図１のマトリックスを含む治療ガス貯蔵及び送達システムの一実施形態の斜視図。
【図３】図１のマトリックス及び密封バッキングを含む本発明により意図される治療ガス貯蔵及び送達システムの別の実施形態の斜視図。
【図４】本発明の生体適合性ポリマーマトリックスを水中に１分間ないし３０分間浸漬した後の、該マトリックスの創傷部位または無傷皮膚の表面に対して水分を供給または提供する能力を示すグラフ。
【図５】本発明の生体適合性ポリマーマトリックスを水中に５秒間、１分間、及び５分間に浸漬した後に無傷皮膚の表面に配置し、その配置後の１分以内に無傷皮膚の表面を透過して皮膚毛細血管床に拡散することができた全溶存酸素（ＴＤＯ）の量を示すグラフ。データは、マトリックスを無傷皮膚の表面に配置する前に水中に浸漬していない対照に対して正規化した。
【図６】本発明の生体適合性ポリマーマトリックスを水中に３分間に浸漬した後に無傷皮膚の表面に配置し、その配置後の１時間、３時間、及び６時間以内に無傷皮膚の表面を透過して皮膚毛細血管床に拡散することができた全溶存酸素（ＴＤＯ）の量を示すグラフ。データは、マトリックスを無傷皮膚の表面に配置する前に水中に浸漬していない対照に対して正規化した。
【図７】本発明の生体適合性ポリマーマトリックスを水中に５分間に浸漬した後に無傷皮膚の表面に配置し、その配置後の１時間、３時間、６時間、１２時間、１８時間、及び２４時間以内に無傷皮膚の表面を透過して皮膚毛細血管床に拡散することができた全溶存酸素（ＴＤＯ）の量を示すグラフ。データは、マトリックスを無傷皮膚の表面に配置する前に水中に浸漬していない対照に対して正規化した。
【図８】本発明の生体適合性ポリマーマトリックスを水中に１５分間に浸漬した後に無傷皮膚の表面に配置し、その配置後の１時間、３時間、及び６時間以内に無傷皮膚の表面を透過して皮膚毛細血管床に拡散することができた全溶存酸素（ＴＤＯ）の量を示すグラフ。データは、マトリックスを無傷皮膚の表面に配置する前に水中に浸漬していない対照に対して正規化した。
【図９】本発明の生体適合性ポリマーマトリックスの生理食塩水吸収能力を示すグラフ。
【図１０】本発明の生体適合性ポリマーマトリックス中の窒素ガスの量と、乾燥環境（パウチ）中の窒素ガスの量とを比較したグラフであり、マトリックス材料中のガス組成は、乾燥環境中のガス組成から独立していることを示す。
【図１１】マトリックスの水分含有量の増加に対する、本発明の生体適合性ポリマーマトリックス中に残存する酸素の量の変化を示すグラフである。
【００６５】
本明細書及び図面において繰り返し使用される参照符号は、本開示の同一または類似の特徴または構成要素を表すことを意図している。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
以下、本発明の様々な実施形態及びその１以上の実施例を詳細に説明する。各実施例は、本発明を説明するために提示されたものであり、本発明を限定するものではない。実際、本発明において、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、本発明の様々な変更形態及び変形形態が可能であることは、当業者にとって明らかであろう。例えば、ある実施形態の一部として例示または説明された特徴を、別の実施形態において用いて、さらなる別の実施形態を創出することもできる。したがって、本発明は、添付された特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれる限り、そのような変更形態及び変形形態を包含することを意図している。
【００６７】
概して言えば、本発明は、治療ガスの貯蔵及び送達システム、該システムを無傷皮膚の表面または創傷部位に適用する方法、並びに、該システムに使用することができる生体適合性ポリマーマトリックスに関する。「創傷部位」という用語は、切傷、擦過傷、窩洞、潰瘍、穿孔、穿孔創傷、モース手術（Mohs procedure）や放射線治療によって生じる創傷、または任意の他の創傷（銃創、刺創など）に関連する領域を指し、生体適合性ポリマーマトリックスは、このような創傷部位の空隙空間に充填可能に構成され得る。創傷部位は、最大で３．８１センチメートル（１．５インチ）までの寸法（長さ、幅、及び／または深さ）を有し得る。
【００６８】
ある特定の実施形態では、本発明のシステムは、生体適合性ポリマーマトリックス及び別個に貯蔵された流体を含む。生体適合性マトリックスは、無傷皮膚の表面または創傷部位に直接接触するように構成された表面を有する。生体適合性マトリックスはまた、ポリマー及び独立気泡を含み、略一定濃度の治療ガスが該マトリックス内に貯蔵される。さらに、本発明者らは、生体適合性ポリマーマトリックスと別個に貯蔵された流体との間の分離を維持することにより、生体適合性ポリマーマトリックス内に貯蔵された治療ガスの濃度が保たれることを見出した。そして、本発明者らは、別個に貯蔵された流体を生体適合性ポリマーマトリックスに対して添加または暴露することにより、生体適合性ポリマーマトリックスを活性化して、治療ガスを別個に貯蔵された流体中に溶解させ、それによって、創傷部位または無傷皮膚の表面の下側の領域への治療ガスの送達を促進できることを見出した。
【００６９】
本発明はまた、治療ガスを貯蔵し、無傷皮膚領域または創傷部位に治療ガスを送達する方法に関する。本発明の方法は、ポリマー及び独立気泡を含み、かつ略一定の濃度の治療ガスが貯蔵された生体適合性ポリマーマトリックスに対して、別個に貯蔵された流体を添加することを含む。生体適合性ポリマーマトリックスと別個に貯蔵された流体との間の分離を維持することにより、生体適合性ポリマーマトリックスに貯蔵された治療ガスの濃度が保たれる。そして、生体適合性ポリマーマトリックスに対して別個に貯蔵された流体を導入（例えば、添加、または曝露）することにより、マトリックス内に貯蔵された治療ガスは、別個に貯蔵された流体中に溶解される。その後、生体適合性ポリマーマトリックスを、無傷皮膚の表面または創傷部位に適用することにより、治療ガスは、創傷部位または無傷皮膚の表面の下側の領域へ送達される。
【００７０】
本発明はまた、創傷部位または無傷皮膚の表面の下側の領域に治療ガスを送達するための生体適合性ポリマーマトリックスに関する。本発明の生体適合性ポリマーマトリックスは、ポリマー及び独立気泡を含み、独立気泡内に略一定濃度の治療ガスが貯蔵される。さらに、生体適合性ポリマーマトリックスは、該マトリックスが治療ガスに対して低い透過性を示すように不活性化されており、本発明者らは、生体適合性ポリマーマトリックスの非活性化状態に起因して、独立気泡内に貯蔵される治療ガスの濃度が保たれることを見出された。流体または周囲水分（例えば、周囲環境、空気、または皮膚からの水分）をマトリックスに対して添加し、マトリックスの透過性を増加させることによってマトリックスは活性化され、これにより、最大量の治療ガスの送達が可能となる。
【００７１】
本発明者らは、上述のシステム及び生体適合性ポリマーマトリックスが、創傷部位または無傷皮膚の表面への治療ガスの送達を効率的な態様で促進することを見出した。例えば、マトリックスが不活性状態にあるときはマトリックスの透過性が低いことに起因して、製品の貯蔵中に治療ガスが失われる量は少ない。そして、マトリックスに対して流体を供給してマトリックスを再活性化させ、マトリックスの透過性を増加させることによって、治療ガスを要望に応じた方式で所望の位置へ送達することができ、また、マトリックスに流体を接触させる時間を増加させることにより、治療ガスの送達量及び／または送達速度を増加させることができる。本発明のマトリックス及びシステムの様々な構成要素及びそれらの使用方法は、以下でより詳細に説明する。
【００７２】
本発明の治療ガス貯蔵及び送達システムは、親水性の体適合性ポリマーマトリックスであって、平面的または非平面的な形状を有し、ポリマー、独立気泡及び壁部を含むマトリックスを備える。独立気泡の代わりに、独立気泡と連続気泡との組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態では、本発明のマトリックスは、実質的に独立気泡からなる。他の実施形態では、本発明のマトリックスは、約８５％ないし約１００％の独立気泡、例えば約９０％ないし約９９．９％の独立気泡、例えば約９９％ないし約９９．５％の独立気泡を含む。
【００７３】
本発明の治療ガス貯蔵及び送達システムは、治療ガス（例えば、酸素ガス）をさらに備える、治療ガスは、生体適合性ポリマーマトリックスの独立気泡内に収容され得る。治療ガスは、生体適合性ポリマーマトリックスの製造中に生成される（すなわち、マトリックスが創傷部位に配置されたときには治療ガスは生成されない）ことを理解されたい。治療ガス（例えば、治療ガス）は、例えば、反応物（例えば、過酸化物など）を、マトリックスの構成要素である触媒（例えば、炭酸塩など）と反応させることにより生成することができる。さらに、生体適合性ポリマーマトリックスは、生体適合性マトリックス内の治療ガスの濃度を保つために、治療ガスに対して低い透過性を示し、いくつかの実施形態では、略不透過性であり得る（すなわち、生体適合性ポリマーマトリックスの独立気泡内の治療ガスの濃度は略一定である）。治療ガスの濃度は、マトリックスが使用されるときまで（例えば、治療ガスを送達するためにマトリックスが無傷皮膚の表面または創傷部位に配置されるまで）、一定レベルに保つまたは維持することができ、低い透過性により、システム中の治療ガスの濃度の枯渇が防止される。そして、治療ガスを送達するためにマトリックスの使用が所望されたときには、例えば流体（例えば、水、生理食塩水、化学的にシミュレートされた創傷流体、創傷滲出液、湿潤剤、またはこれらの任意の組み合わせなど）をマトリックスに対して添加することによってシステムを活性化させて、マトリックスの治療ガスに対する透過性を増加させる。このことにより、治療ガスは、マトリックスの独立気泡及び壁部に含まれる流体中に溶解し、拡散勾配によって、創傷部位または無傷皮膚の表面の下側の領域へオンデマンドで送達される。必須ではないが、とりわけマトリックスが創傷ではなく無傷皮膚に配置される場合には、皮膚を通じた治療ガス及び／または活性剤の浸透を促進するために、湿潤剤が含まれ得る。利用可能な湿潤剤の１つの具体例は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。
【００７４】
いずれの場合でも、生体適合性ポリマーマトリックスは、流体と、約５秒間ないし約３０分間、例えば約３０秒間ないし約２５分間、例えば約１分間ないし約２０分間、例えば約３分間ないし約１５分間接触させられる。そして、生体適合性ポリマーマトリックスと流体との接触時間を増加させることにより、創傷部位または無傷皮膚の表面の下側の領域に流体によって送達されるか、または無傷皮膚の表面を通じて流体によって搬送される溶解した治療ガスの量を、最大で約１０日間にわたって増加させることができる。マトリックスの特定の構成及び流体浸漬時間に応じて、治療ガスの送達は、治療ガスが最大で約１０日間、例えば最大で約７日間、例えば最大で約５日間にわたって連続的に送達または搬送されるように選択的に制御することができる。換言すれば、生体適合性ポリマーマトリックスを上記のような流体と接触させることにより、マトリックスを「活性化」させて治療ガスの透過を可能にし、治療ガスを創傷部位または無傷皮膚の表面の下側の領域に対して、１ミリリットル／（ｍ２・時）ないし約１０、０００ミリリットル／（ｍ２・時）、例えば約１．５ミリリットル／（ｍ２・時間）ないし約９、５００ミリリットル／（ｍ２・時）、例えば約２ミリリットル／（ｍ２・時間）ないし約９、２５０ミリリットル／（ｍ２・時）の速度にてオンデマンドで送達することができる。対照的に、マトリックスが「非活性化」状態にあるときは、生体適合性ポリマーマトリックスは略不透過性であり、ゼロないし非常に低いレベルの治療ガスが、０ミリリットル／（ｍ２・時）ないし約０．０７５ミリリットル、例えば約０．００１ミリリットル／（ｍ２・時）ないし約０．０５ミリリットル／（ｍ２・時）、例えば約０．００５ミリリットル／（ｍ２・時）ないし約０．０２５ミリリットル／（ｍ２・時）の速度で送達される。
【００７５】
本発明の生体適合性ポリマーマトリックスの成分としては、任意の治療ガス（例えば、酸素、一酸化窒素、二酸化炭素、一酸化炭素、空気、亜酸化窒素、硫化水素、ガス状プロスタグランジン、フルラン誘導体など）が考えられるが、ある特定の実施形態では、使用される治療ガスは、酸素であり得る。当分野で既知のように、酸素が創傷治癒の目的のために供給される場合、創傷治癒中は酸素に依存するいくつかの代謝過程を助けることが知られている。
【００７６】
図１を参照すると、例示的な治療ガス貯蔵及び送達システム１００の構成要素である生体適合性ポリマーマトリックス１２０の断面図が示されている（必ずしも一定の比率の縮尺ではない）。マトリックス１２０は、水膨潤性の架橋された生体適合性ポリマーネットワークを含む。例示的な生体適合性マトリックス及びそれを形成する技術は、Ｇｉｂｂｉｎｓらに２０１４年３月２５日に付与された米国特許第８、６７９、５２３号明細書（特許文献１）、及びＧｉｂｂｉｎｓらに２００７年１月９日に付与された米国特許第７、１６０、５５３号明細書（特許文献２）に開示されている（これらの特許文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）。
【００７７】
上述したように、マトリックス１２０は、独立気泡１４０及び壁部１６０を含む。すなわち、ガス透過性及び弾性を有する複数の独立気泡１４０が、架橋された生体適合性ポリマーネットワークによって画定される。独立気泡１４０は、マトリックスが活性化されたとき、及びマトリックスの作製時に、独立気泡内に治療ガスを導入することができるように、ガス透過性を有する。また、マトリックスは、該マトリックス内に貯蔵された一定濃度の治療ガスを、無傷皮膚の領域または創傷部位へ送達することが所望されるときまで貯蔵するために、（例えば、乾燥などにより）不活性化されたときには、低い透過性を示すか、または略不透過性を示す。
【００７８】
なお、いくつかの実施形態では、マトリックス１２０は、連続気泡１３５と独立気泡１４０との組み合わせも含み得ることを理解されたい。ある特定の実施形態では、マトリックス１２０は、ポリマーと酸素触媒（第１の反応物）とを含む生体適合性ポリマーマトリックスであり、独立気泡１４０は、酸素触媒と第２の反応物（例えば、過酸化物）との反応により生成される。マトリックス１２０が創傷の治療などに使用されるときは、独立気泡１４０から酸素が送達されるように、送達可能な酸素が弾性独立気泡内に含まれる。概して言えば、気体酸素「ＧＯ」が独立気泡１４０内に含まれており、（例えば、上述したように、マトリックス１２０を活性化するために、マトリックス１２０に対して流体を添加または暴露したときに）溶解酸素「ＤＯ」が独立気泡１４０及び壁部１６０内の水分中に含まれる。しかしながら、治療ガスは酸素に限定されず、本発明では任意の治療ガスを使用できることを理解されたい。例えば、気体形態または溶解形態の一酸化窒素、二酸化炭素、一酸化炭素などの治療ガスも、本発明の治療ガス貯蔵及び送達システムで使用することができる。加えて、亜酸化窒素、硫化水素、ガス状プロスタグランジン（プロスタサイクリン、イロプロスト、テプロスチノール、ベラプロストなど）、またはフルラン誘導体も本発明で使用することができる。具体的には、亜酸化窒素及びフルラン誘導体は鎮痛作用を提供することができ、一方、酸化窒素、プロスタグランジン、及び硫化水素は、血管拡張に使用することができる。さらに、以下でより詳細に説明するように、治療ガスは、任意の適切な触媒を任意の適切な反応物と反応させることによって生成することができる。また、治療ガスは、生体適合性ポリマーマトリックス中に混合させることにより、該マトリックスに導入してもよいことを理解されたい。一般的に、マトリックスの製造中に該マトリックス内に治療ガスを導入した後、生体適合性ポリマーマトリックスの全体積の約５０％ないし約９５％が治療ガスに起因する。
【００７９】
使用する気体、またはその気体を親水性の生体適合性ポリマーマトリックスに導入する方法に関わらず、親水性の生体適合性ポリマーマトリックス１２０は、水膨潤性ポリマーネットワークに架橋される生体適合性ポリマーまたはコポリマーから形成することができる。架橋した生体適合性ポリマーネットワークを十分に水膨潤性にすることにより、第２の反応物（例えば、過酸化物）を、架橋した生体適合性ポリマーネットワーク中に吸収することができる。
【００８０】
生体適合性ポリマーマトリックスは、弾性を有する独立気泡を画定することができるように可撓性を有するべきである。独立気泡は、マトリックスが活性化されたとき、及びマトリックスの作製時に、独立気泡内に治療ガスを導入することができるように、ガス透過性を有する。また、マトリックスは、該マトリックス内に貯蔵された一定濃度の治療ガスを、無傷皮膚の領域または創傷部位へ送達することが所望されるときまで貯蔵するために、（例えば、乾燥などにより）不活性化されたときには、低い透過性を示すか、または略不透過性を示す。天然由来ポリマーまたは合成ポリマーなどの様々なポリマーを使用して、ポリマーネットワークを作製することができる。ポリマーは、親水性を有し、架橋可能であり、かつ生体適合性を有するものが好ましい。例示的なポリマーとしては、これに限定しないが、例えば、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチルビニルアセテート、ポリウレタン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、またはこれらの任意の組み合わせなどの吸収性を有する生体適合性ポリマーが挙げられる。使用可能な他のポリマーとしては、ポリリシン、ポリエチレン、ポリブテラート、ポリエーテル、シラスティック、シリコーンエラストマー、ゴム、ナイロン、ビニル、架橋デキストラン、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。架橋ポリマーネットワークの形成に使用されるポリマーは、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスの乾燥前の総重量に基づいて、約０．２５重量％ないし約２０重量％、例えば約０．５重量％ないし約１５重量％、または例えば約１重量％ないし約１０重量％の範囲の量で含まれ得る。一方、脱水後は、架橋ポリマーネットワークの形成に使用されるポリマーは、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスの乾燥後の総重量に基づいて、約１重量％ないし約８０重量％、例えば約５重量％ないし約７０重量％、または例えば約１０重量％ないし約６０重量％の範囲の量で含まれ得る。
【００８１】
上述したように、ポリマーネットワークは、材料を実質的に不水溶性にするために、適切に軽度に架橋することができる。架橋は、例えば、照射によって、あるいは、共有結合、イオン結合、ファンデルワールス結合、または水素結合によって行うことができる。適切な架橋剤としては、Ｎ、Ｎ´−メチレン−ビスアクリルアミド、ビスアクリロイルススタミン、及びジアリル酒石酸ジアミドが挙げられ、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスに、該マトリックスの乾燥前の総重量に基づいて、約０．００５重量％ないし約０．５重量％、例えば約０．０１重量％ないし約０．２５重量％、または例えば約０．０２５重量％ないし約０．１５重量％の範囲の量で含まれ得る。脱水後は、架橋剤は、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスの乾燥後の総重量に基づいて、約０．０１重量％ないし約４重量％、例えば約０．０５重量％ないし約３重量％、または例えば約０．１重量％ないし約２重量％の範囲の量で含まれ得る。
【００８２】
また、生体適合性ポリマーマトリックスは、多糖類を含み得る。いくつかの実施形態では、多糖類は、非ゲル化多糖類であり得る。好適な多糖類の一例は、デキストリンである。デキストリンは、一般構造式（Ｃ６Ｈ１０Ｏ５）ｘ（ｘは、６または７であり得る）を有するデンプンと糖との間の非架橋の炭水化物中間体である。ある特定の実施形態では、ＩＩＩ型デキストリンが使用され得る。別の実施形態では、多糖類は、セルロースまたはセルロース誘導体であり得る。例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、またはこれらの任意の組み合わせが本発明で使用され得る。さらに別の実施形態では、ガラクトマンナン高分子が、生体適合性ポリマーマトリックスで使用され得る。そのような高分子の一例は、グアーガムである。適切な多糖類の他の適切な例としては、ルーサン（lucerne）、フェヌグリーク（fenugreek）、ハニーローカストビーンガム（honey locust bean gum）、ホワイトクローバービーンガム（white clover bean gum）、キャロブローカストビーンガム（carob locust bean gum）、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、キチン、キトサンなどが挙げられる。多糖類は、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスの乾燥前の総重量に基づいて、約０．００５重量％ないし約２５重量％、例えば約０．０５重量％ないし約１０重量％、または例えば約０．１重量％ないし約５重量％の範囲の量で含まれ得る。一方、脱水後は、多糖類は、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスの乾燥後の総重量に基づいて、約０．５重量％ないし約６０重量％、例えば約１重量％ないし約５５重量％、または例えば約１０重量％ないし約５０重量％の範囲の量で含まれ得る。
【００８３】
上述したように、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスは、マトリックスの製造中に、酸素触媒（例えば、第１の反応物）と第２の反応物との組み合わせによって生成され、マトリックスに導入される治療ガス（例えば酸素）を含むことができる。触媒は、炭酸ナトリウムであり得る。また、他のアルカリ化合物またはアルカリ土類化合物も、これらが生体適合性を有する製品に適合する場合には、触媒として使用され得る。加えて、２種類以上の触媒を使用してもよい。例えば、第１の触媒は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩からなる群より誘導されたものであり得る。また、第２の触媒には、これに限定しないが、有機化学物質または無機化学物質（例えば、塩化第二銅、塩化第二鉄、酸化マンガン、ヨウ化ナトリウム、またはこれらの均等物など）が含まれ得る。他の触媒としては、これに限定しないが、ラクトペルオキシダーゼまたはカタラーゼなどの酵素が挙げられる。触媒は、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスの乾燥前の総重量に基づいて、約０．００５重量％ないし約５重量％、例えば約０．０１重量％ないし約２．５重量％、または例えば約０．０５重量％ないし約１重量％の範囲の量で含まれ得る。一方、脱水後は、触媒は、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスの乾燥後の総重量に基づいて、約０．０１重量％ないし約１０重量％、例えば約０．０５重量％ないし約７．５重量％、または例えば約０．１重量％ないし約６重量％の範囲の量で含まれ得る。
【００８４】
一方、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスに使用される第２の反応物は、過酸化水素、過酸化アンモニウム、過酸化尿素、過酸化ナトリウムであり得る。また、生体適合性及び／または生体吸収性に反する残留物を残さない限り、他のペルオキシ化合物を使用してもよい。本発明は、マトリックス中で治療ガスを生成することができ、かつ安全に及び効果的に使用することができる構成要素の使用も意図している。例えば、マトリックスに酸性触媒を組み込んでおき、マトリックスに炭酸塩を浸み込ませることにより、マトリックス中で炭酸ガスを生成することができる。第２の反応物は、生体適合性ポリマーマトリックスを発泡させて溶解酸素及び気体酸素を生成することができる量で、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスに添加することができる。脱水後は、第２の反応物は、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスの乾燥後の総重量に基づいて、約０重量％ないし約６重量％、例えば約０．００１重量％ないし約３重量％、または例えば約０．０１重量％ないし約１重量％の範囲の量で含まれ得る。
【００８５】
生体適合性ポリマーマトリックスは、可塑剤をさらに含み得る。可塑剤は、グリセロール／グリセリン、水、プロピレングリコール、ブタノール、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。グリセロールを使用する場合、グリセロールは、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスの乾燥前の総重量に基づいて、約０．２５重量％ないし約２５重量％、例えば約０．５重量％ないし約１２重量％、または例えば約１重量％ないし約１０重量％の範囲の量で含まれ得る。一方、脱水後は、グリセロールは、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスの乾燥後の総重量に基づいて、約１重量％ないし約８０重量％、例えば約５重量％ないし約７０重量％、または例えば約１０重量％ないし約６０重量％の範囲の量で含まれ得る。一方、水は、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスの乾燥前の総重量に基づいて、約５０重量％ないし約９８重量％、例えば約６０重量％ないし約９５重量％、または例えば約７０重量％ないし約８０重量％の範囲の量で含まれ得る。
【００８６】
脱水後または乾燥後は、水または水分は、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスの乾燥後の総重量に基づいて、約０重量％ないし約９．２重量％、例えば約０．０１重量％ないし約５重量％、または例えば約０．１重量％ないし約２．５重量％の範囲の量で含まれ得る。他の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリックスは、該マトリックスの総重量に基づいて約０重量％の量で水または水分が存在するように、略不透過性であり得る。低い透過性により、生体適合性ポリマーマトリックスを「不活性」にすることにより、該マトリックスに導入された任意の治療ガスを、該マトリックスの使用時まで略一定濃度に維持することができる。換言すれば、生体適合性ポリマーマトリックスをこのような低い水分レベルまで乾燥させると、生体適合性ポリマーマトリックスの透過性は低下し、生体適合性ポリマーマトリックスが使用可能になるまで、マトリックスに導入された治療ガスを略一定濃度に維持することができる。生体適合性ポリマーマトリックスの使用時には、別個に貯蔵された流体または周囲水分をマトリックスに導入してマトリックスを「再活性化」し、該マトリックスの治療ガスに対する透過性を増加させて、治療のための、創傷部位または無傷皮膚の表面の下側の領域への治療ガスの送達を促進する。
【００８７】
必須ではないが、生体適合性ポリマーマトリックスは、水和制御剤をさらに含み得る。水和制御剤は、イソプロパノールなどのイソプロピルアルコール、エタノール、グリセロール、ブタノール、プロピレングリコール、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。水和制御剤を含む場合、水和制御剤は、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスの乾燥前の総重量に基づいて、約０．０５重量％ないし約５重量％、例えば約０．１重量％ないし約２．５重量％、または例えば約０．２５重量％ないし約１重量％の範囲の量で含まれ得る。一方、脱水後は、水和制御剤は、本発明の生体適合性ポリマーマトリックス中に実質的に存在しない。
【００８８】
また、過硫酸アンモニウム、またはテトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）が、本発明の生体適合性ポリマーマトリックス中に含まれ得る。過硫酸アンモニウムは、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスの乾燥前の総重量に基づいて、約０．００５重量％ないし約０．５重量％、例えば約０．０１重量％ないし約０．２５重量％、または例えば約０．０２５重量％ないし約０．１重量％の範囲の量で含まれ得る。脱水後は、過硫酸アンモニウムは、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスの乾燥後の総重量に基づいて、約０．０２５重量％ないし約５重量％、例えば約０．０５重量％ないし約３重量％、または例えば約０．１重量％ないし約１重量％の範囲の量で含まれ得る。また、ＴＥＭＥＤは、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスの乾燥前の総重量に基づいて、約０．００１重量％ないし約０．５重量％、例えば約０．０１重量％ないし約０．２５重量％、または例えば約０．０２５重量％ないし約０．１５重量％の範囲の量で含まれ得る。一方、脱水後は、ＴＥＭＥＤは、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスの乾燥後の総重量に基づいて、約０．０１重量％ないし約３重量％、例えば約０．０２５重量％ないし約２重量％、または例えば約０．０５重量％ないし約１重量％の範囲の量で含まれ得る。
【００８９】
さらに、１以上の活性剤が、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスに組み込まれ得る。図１に示すように、１以上の活性剤１１０が、少なくともマトリックス１２０の皮膚接触部分１８０に含まれ得る。例えば、活性剤１１０は、マトリックス１２０の作製中に該マトリックス内に含めることにより、マトリックス１２０の全体にわたって組み込まれる。その代わりに及び／またはそれに加えて、活性剤１１０は、浸漬、コーティング、堆積、または噴霧の各方法、あるいは他の同様の既知の技術を用いてマトリックス１２０中に組み込まれ得る。いずれの場合でも、活性剤は、別個に貯蔵された液体または皮膚または空気からの周囲水分を介して、創傷部位または無傷皮膚の表面の下側の領域へ搬送または送達することができる。活性剤は、拡散勾配によって、創傷部位または無傷皮膚の表面の下側へ送達される。
【００９０】
本発明のマトリックス内に組み込まれる活性剤は、本発明のシステムまたはマトリックスの用途に基づいて選択される。活性剤及びその作用は当業者には既知であり、本発明のマトリックス中にこれらの活性剤を含める方法は本明細書に教示されている。本発明は、意図する用途に応じて、１種類以上の活性剤の包含を意図する。
【００９１】
本発明のシステムを損傷組織の治療などの局所的治療に使用する場合、本発明のシステムは、損傷組織の治療に役立つ活性剤を含む。例えば、本発明のシステムは、創傷の治療、皮膚の治癒、または美容用途に使用される。このような場合には、活性剤は、創傷の治癒過程を補助及び促進することができる。
【００９２】
活性剤には、これに限定しないが、医薬剤、生物製剤、化学療法剤、除草剤、成長阻害剤、抗真菌剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗汚染剤、抗寄生虫剤、マイコプラズマ治療剤、脱臭剤、成長因子、タンパク質、核酸、血管新生因子、麻酔剤、鎮痛剤、ムコ多糖体、金属、創傷治療剤、成長促進剤、環境変化の指標剤、酵素、栄養素、ビタミン、ミネラル、炭水化物、脂肪、脂肪酸、ヌクレオシド、ヌクレオチド、アミノ酸、血清、抗体及びその断片、レクチン、免疫刺激剤、免疫抑制剤、凝固因子、神経化学物質、細胞受容体、抗原、アジュバント、放射性物質、栄養素、ナノ粒子、触媒によって生成される治療剤、細胞または細胞過程に作用する任意の他の物質、または、これらの任意の組み合わせが含まれる。
【００９３】
本発明に使用することができる抗菌剤の例には、これに限定しないが、イソニアジド、エタンブトール、ピラジナミド、ストレプトマイシン、クロファジミン、リファブチン、フルオロキノロン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、リファンピン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ダプソン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、ドキシサイクリン、アンピシリン、アンホテリシンＢ、ケトコナゾール、フルコナゾール、ピリメタミン、スルファジアジン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ペンタミジン、アトバコン、パロモマイシン、ジクラザリル、アシクロビル、トリフルオロウリジン、ホスカルネット、ペニシリン、ゲンタマイシン、ガンシクロビル、イアトロナゾール、ミコナゾール、Ｚｎ−ピリチオン、または、銀塩（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、過ヨウ素酸塩）が含まれる。
【００９４】
本発明の生体適合性ポリマーマトリックスに組み込むことができる成長因子には、これに限定しないが、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン様増殖因子１及び２（ＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、腫瘍血管新生因子（ＴＡＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）、形質転換増殖因子α及びβ（ＴＧＦ−α及びＴＧＦ−β）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン、またはインターフェロンが含まれる。
【００９５】
本発明の生体適合性ポリマーマトリックスに組み込むことができる他の物質には、ムコ多糖体が含まれ、ムコ多糖体としては、これに限定しないが、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヘパリノイド、デルマタン硫酸、ペントサンポリ硫酸、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、セルロース、アガロース、キチン、キトサン、デキストラン、カラギーナン、リノール酸、またはアラントインが挙げられる。
【００９６】
創傷などの損傷組織の治療に特に有用なタンパク質には、これに限定しないが、コラーゲン、架橋コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、エラスチン、架橋エラスチン、これらの断片、または、これらの任意の組み合わせが含まれる。また、アジュバント、または免疫応答を高める組成物も、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスと共に使用することができる。
【００９７】
本発明において意図される他の創傷治療剤には、これに限定しないが、創傷に対する優れた治療を提供することが長い間知られている金属酸化物及びナノ粒子、例えば酸化亜鉛及び銀イオンが含まれる。本発明の方法及び組成物によるこのような物質の送達は、創傷ケアの新たな局面を提供する。
【００９８】
本発明の好ましい実施形態では、活性剤は、該活性剤が環境中に放出される、及び／またはマトリックスまたはシステム内に保持されるように、マトリックスまたはシステムに組み込まれることを理解されたい。局所的治療では、活性剤は、経皮経路または経粘膜経路を介して送達される。マトリックスまたはシステムに組み込まれた活性剤は、所定の期間にわたって放出され、その放出速度は、マトリックスのポリマーの架橋量によって制御され得る。このようにして、本発明は、局所的な環境に影響を与え、微生物を死滅または阻害し、免疫応答を強化し、生理学的機能の他の変化をもたらし、長期間にわたって活性剤を提供する能力を有する。
【００９９】
本発明の別の実施形態では、活性剤は、マトリックスのマイクロまたはマクロキャビティ内に直接組み込まれる。活性剤は、マトリックスに吸収させることによって、好ましくはマトリックスの重合中に混入させることによって、マトリックスに組み込むことができる。活性剤を本発明の生体適合性ポリマーマトリックスに組み込む方法に関わらず、活性剤は、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスの乾燥後の総重量に基づき、約０．１重量％ないし約２５重量％、例えば約０．２５重量％ないし約２０重量％、または例えば約０．５重量％ないし約１０重量％の範囲の量で含まれ得る。
【０１００】
また、本発明は、生体適合性ポリマーマトリックスの流体吸収能力を向上させ、それにより、酸素などの治療ガスの無傷皮膚の表面または創傷部位への効率的な送達を促進するための１以上の超吸収性材料の使用を意図する。適切な超吸収性材料には、架橋形態において、多量の流体を吸収することができる親水性ポリマーが含まれる。特に、本発明で有用な親水性ポリマーは、超吸収ポリマー（ＳＡＰ）の作製に通常使用される、カルボキシル部分を含む吸水性ポリマーである。とりわけ、好適なカルボキシル含有吸水性ポリマーは、１以上のエチレン性不飽和カルボン酸、エチレン性不飽和カルボン酸無水物、またはこれらの塩から誘導されたものである。加えて、本発明で有用な親水性ポリマーには、吸水性樹脂粒子に使用するための、または吸水性樹脂上にグラフトするための当分野で既知のコモノマーが含まれる。そのようなコモノマーには、アクリルアミド、ビニルピロリドン、ビニルスルホン酸またはその塩、アクリルアミドプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）またはその塩、ホスホン酸含有モノマー、セルロースモノマー、改変セルロースモノマー、ポリビニルアルコール、デンプン加水分解物、アクリルアミドコポリマーの加水分解物、またはアクリルアミドコポリマーの加水分解物の架橋産物が含まれる。エチレン性不飽和カルボン酸及びカルボン酸無水物モノマーの例には、これに限定しないが、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、エタクリル酸、α−クロロアクリル酸、α−シアノアクリル酸、β−メチルアクリル酸（クロトン酸）、α−フェニルアクリル酸、β−アクリロイルオキシプロピオン酸、ソルビン酸、α−クロルソルビン酸、アンゲリカ酸、ケイ皮酸、ｐ−クロロケイ皮酸、β−スチレンアクリル酸（１−カルボキシ−４−フェニルブタジエン−１、３）、イタコン酸、シトラコン酸、メサコン酸、グルタコン酸、マレイン酸、フマル酸、及び無水マレイン酸などが含まれる。いくつかの実施形態では、アクリル酸、メタクリル酸、またはこれらの塩から誘導され、ポリアクリル酸の部分的中和産物及びその架橋産物を有するカルボキシル含有吸水性ポリマーが、特に好ましいポリマーである。なお、モノマーの混合物を使用してもよい。
【０１０１】
本発明の生体適合性ポリマーマトリックスは、その種々の用途に応じて、様々な物理的形態を取ることができる。本発明のマトリックスは、所定位置に約３０分間ないし１０日間留置し、その後に除去してもよい。さらに、本発明のマトリックスは、該マトリックスの重量の少なくとも５倍の重量の流体（例えば、水、生理食塩水、化学的にシミュレートされた創傷流体、創傷流体、湿潤剤、またはこれらの任意の組み合わせなど）を吸収することができる。例えば、本発明のマトリックスは、いくつかの実施形態では、該マトリックスの重量の約５倍ないし約２０倍、例えば約５倍ないし約１０倍の流体（例えば、水、生理食塩水、化学的にシミュレートされた創傷流体、創傷流体、湿潤剤、またはこれらの任意の組み合わせなど）を吸収することができる。加えて、図１の生体適合性ポリマーマトリックス１２０は、本発明の生体適合性ポリマーマトリックスが患者の任意の身体部分に適合するように、任意の適切な平面的な２次元型形状または非平面的な３次元型形状（図示せず）に形成することができる。
【０１０２】
その特定の物理的形状に関わらず、生体適合性ポリマーマトリックスの全厚は約２．５４ミリメートル（０．１インチ）ないし約２５．４ミリメートル（１インチ）、例えば約３．８１ミリメートル（０．１５インチ）ないし約２５．１５ミリメートル（０．９９インチ）、例えば約６．３５ミリメートル（０．２５インチ）ないし約２４．１３ミリメートル（０．９５インチ）、例えば約７．６２ミリメートル（０．３インチ）ないし約２２．８６ミリメートル（０．９インチ）、または例えば約１０．１６ミリメートル（０．４インチ）ないし約２０．３２ミリメートル（０．８インチ）の範囲に選択的に調節され得る。
【０１０３】
加えて、図２は、本発明により意図される、治療ガス貯蔵及び送達システム１００の一実施形態を示す。このシステム１００は、略平坦な形状を有し、単一の材料層から作製された生体適合性ポリマーマトリックス１２０を含む。このマトリックス１２０の皮膚接触面１８０は、略平坦なまたはわずかに湾曲した皮膚領域上に配置される。なお、図示していないが、このシステム１００は、生体適合性ポリマーマトリックス１２０を含む２以上の材料層も含み得ることを理解されたい。このシステム１００はまた、生体適合性ポリマーマトリックス１２０が不活性状態にあるときに、該マトリックスを活性化するために使用される別個に貯蔵された流体１３０（例えば、水、生理食塩水、湿潤剤、またはこれらの組み合わせなど）を含む。マトリックス１２０は、該マトリックスを乾燥させることにより不活性状態にされ、治療ガス送達のためにシステム１００を使用するまで治療ガスの一定濃度を維持するために、治療ガスに対して低い透過性または略不透過性を示す。しかしながら、本発明は、別個に貯蔵された流体の添加ではなく、周囲水分の添加または曝露によって活性化される生体適合性のポリマーマトリックス１２０も意図することも理解されたい。したがって、「別個に貯蔵された流体」という用語は、ポリマーマトリックスから隔離または分離された液体、蒸気、飽和蒸気などの流体であって、ポリマーマトリックスに対して暴露または適用されたときに、不活性または乾燥状態のポリマーマトリックスを活性化させて該マトリックスの独立気泡からの治療ガスの送達を可能にするかまたは促進する流体を指す。このような「別個に貯蔵された流体」は、（例えば、ポリマーマトリックスをパッケージ中に収容するかまたは包み込むことによって）ポリマーマトリックス自体を流体から分離することによって、別個に貯蔵される。そして、この流体を（例えば、蒸気または飽和蒸気の形態で）、不活性または乾燥状態のポリマーマトリックスに対して暴露することにより、該マトリックスは活性化され、該マトリックスの独立気泡からの治療ガスの送達を可能にするかまたは促進することができる。
【０１０４】
図３は、本発明によって意図される治療ガス貯蔵及び送達システム２００の別の実施形態を示す。このシステム２００は、略平坦な形状を有し、単一の材料層から作製された生体適合性ポリマーマトリックス１２０を含む。このマトリックス１２０の皮膚接触面１８０は、略平坦なまたはわずかに湾曲した皮膚領域上に配置される。なお、図示していないが、このシステム２００は、生体適合性ポリマーマトリックス１２０を含む２以上の材料層も含み得ることを理解されたい。このシステム２００はまた、生体適合性ポリマーマトリックス１２０が不活性状態にあるときに、該マトリックスを活性化するために使用される別個に貯蔵された流体１３０（例えば、水、生理食塩水、湿潤剤、またはこれらの組み合わせなど）を含む。マトリックス１２０は、該マトリックスを乾燥させることにより不活性状態にされ、治療ガス送達のためにシステム２００を使用するまで治療ガスの一定濃度を維持するために、治療ガスに対して低い透過性または略不透過性を示す。しかしながら、本発明は、別個に貯蔵された流体の添加ではなく、周囲水分の添加または曝露によって活性化される生体適合性のポリマーマトリックス１２０も意図することも理解されたい。このシステム２００はまた、周囲環境への治療ガスの放出を防止し、（マトリックスの活性化時に流体中に溶解された）治療ガスの、創傷部位または無傷皮膚の表面の下側の領域への拡散を促進する密封バッキング１７０を含むことができる。
【０１０５】
本発明は、上述した生体適合性ポリマーマトリックスの製造方法をさらに包含する。
本発明の方法は、少なくとも１つの架橋可能な生体適合性ポリマーと酸素触媒（例えば、第１の反応物）とのゲル化混合物を用意するステップと、前記ゲル化混合物を適切な型（モールド）に注入して、所望の平面的な２次元型形状または非平面的な３次元型形状を形成するステップと、前記ゲル化混合物の前記生体適合性ポリマーを架橋して、水膨潤性の架橋された生体適合性ポリマーネットワークを形成するステップと、
前記ゲル化混合物を乾燥させて成形ゲルを形成するステップと、前記成形ゲルに第２の反応物を添加するステップと、前記酸素触媒（第１の反応物）と前記第２の反応物とを反応させることにより、前記成形ゲルに、酸素を収容する複数の独立気泡（すなわち独立気泡及び壁部）または独立気泡及び連続気泡の組み合わせを生成するステップと、を少なくとも含む。
【０１０６】
概して言えば、本発明は、治療ガス（例えば、酸素）を貯蔵及び送達するための生体適合性ポリマーマトリックスを意図する。生体適合性ポリマーマトリックスの特徴は、治療ガスを閉じ込める気泡または泡のアレイの形成である。気泡または泡は、第１の反応物を含むマトリックスに添加された第２の反応物が、マトリックスに浸透することにより形成される。第１の反応物及び第２の反応物が相互作用すると、マトリックス中に閉じ込められた酸素を遊離させる反応が生じる。例えば、マトリックスは、該マトリックスに組み込まれた炭酸塩触媒（第１の反応物）を有する。次に、マトリックスを、第２の反応物（例えば、過酸化水素などの過酸化化合物）の存在下に置く。過酸化水素の触媒分解が起こって酸素ガスが放出され、放出された酸素ガスはその場で形成された気泡として閉じ込められる。過酸化水素反応物は、マトリックスの成分の一部ではなく、マトリックスの形成後に添加される。
【０１０７】
この方法によれば、少なくとも１種類の架橋可能な生体適合性ポリマーのゲル化混合物が作製される。このことは、架橋可能な生体適合性ポリマーの溶液、または架橋可能な生体適合性ポリマーの混合物からなる溶液を調製することにより達成され得る。上記の溶液は、水溶液か、または水成分が主要成分である溶液であることが望ましい。この方法によれば、上記した任意の活性剤をゲル化混合物に添加することができる。
【０１０８】
気体酸素を生成するための触媒（例えば、第１の反応物）をゲル化混合物中に導入してもよい。例えば、触媒は、炭酸ナトリウムであり得る。また、上記した任意の触媒を使用してもよい。例えば、他のアルカリ化合物またはアルカリ土類化合物も、これらが生体適合性を有する製品に適合する場合には、触媒として使用され得る。加えて、２種類以上の触媒を使用してもよい。例えば、第１の触媒は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩からなる群より誘導されたものであり得る。また、第２の触媒には、これに限定しないが、有機化学物質または無機化学物質（例えば、塩化第二銅、塩化第二鉄、酸化マンガン、ヨウ化ナトリウム、またはこれらの均等物など）が含まれ得る。他の触媒としては、これに限定しないが、ラクトペルオキシダーゼまたはカタラーゼなどの酵素が挙げられる。この触媒は、第２の反応物と相互作用する物質であることが望ましい。
【０１０９】
続いて、多糖類、可塑剤、及び／または水和制御剤が、ゲル化混合物に添加され得る。
【０１１０】
次に、ゲル化混合物の架橋可能な生体適合性ポリマーを架橋させて、水膨潤性の架橋された生体適合性ポリマーネットワークを形成する。このことは、ゲル化混合物中に既に存在する架橋剤を活性化すること、ゲル化混合物に架橋剤を添加または適用してゲル化混合物から溶媒を脱水または除去すること、及び／または、架橋が引き起こされる状況をゲル化混合物中に作り出すこと（例えば、ｐＨ、熱、電磁放射線及びＸ線を含む様々な形態の放射線、超音波エネルギー、マイクロ波エネルギーなど）によって達成され得る。
【０１１１】
例えば、ゲル化混合物は、架橋剤を活性化し、型（モールド）内でゲル化混合物を脱水することによって架橋させることができ、これにより、取り扱いが容易な成形ゲルが得られる。別の例として、ゲル化混合物は、モールドを従来のオーブン内に入れて、高温（例えば、４５−６５℃）に加熱し、皮革状ゴムと同様の堅さになるまで、２−２０時間脱水することによって架橋させることができる。成形ゲルは、フレキシブルさ及び弾性を有し、水性流体、銀塩、及び、酸素を含む溶解した気体物質などの物質に対して透過性を有する半固体のスキャホールド（scaffold）であることが望ましい。特定の理論に拘束されることを望まないが、この物質は、架橋ポリマー間の分子間空間を通じた移動によってマトリックスを透過すると考えられる。
【０１１２】
次に、第２の反応物が成形ゲルに加えられる。このことは、成形ゲルに第２の反応物の溶液を注ぐことにより、または、成形ゲルに対して第２の反応物をスプレー、ブラッシング、コーティング、または塗布することによって実現され得る。ある特定の実施形態では、第２反応物は過酸化水素である。過酸化水素は、１重量％ないし３０重量％の範囲またはそれ以上の濃度、例えば、３重量％ないし２０重量％の範囲の濃度で使用され得る。他の過酸化物、例えば、これに限定しないが、過酸化尿素、過酸化ナトリウム、あるいは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の他の過酸化化合物を使用してもよい。第２の反応物は、水溶液、または水が主成分である溶液中に含まれることが好ましい。
【０１１３】
第２の反応物は、成形ゲルに吸収され、膨潤性（例えば、水膨潤性）を有する架橋された生体適合性ポリマーのマトリックスに浸透する。膨潤度は、多糖類（例えば、デキストリン、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど）を添加することによって、あるいは、水和制御剤（例えば、グリセロール）を添加することによって増加させることができる。架橋生体適合性ポリマーネットワークが十分な水膨潤性を有するようにすることにより、第２の反応物（例えば、過酸化水素）を架橋生体適合性ポリマーネットワークに適切に吸収させることができる。
【０１１４】
本発明の方法によれば、第２の反応物が架橋された生体適合性ポリマーのマトリックスに吸収されて該マトリックスに浸透し、触媒（すなわち、第１の反応物）と反応したときに、気体が生成される。生成される気体は、酸素ガスまたは任意の他の適切な治療ガスであり得る。本発明のマトリックスは、気体を閉じ込める気泡または泡のアレイを形成する。すなわち、触媒（第１の反応物）と第２の反応物との反応により、成形ゲルに、酸素を含む複数の独立気泡が生成される。
【０１１５】
例えば、架橋された生体適合性ポリマーマトリックスは、該マトリックスに組み込まれた炭酸塩触媒（すなわち、第１の反応物）を有する。次に、架橋された生体適合性ポリマーマトリックスを、第２の反応物（過酸化水素）の存在下に置く。過酸化水素の触媒分解が起こって酸素ガスが放出され、放出された酸素ガスはその場で形成された気泡として閉じ込められる。過酸化水素反応物は、マトリックスの成分の一部ではなく、マトリックスの形成後に添加される。
【０１１６】
最終的な形態では、溶液が注入されるモールドによって決定される任意の形状を取ることができる平面的な２次元型または非平面的な３次元型の発泡体が形成される。
【０１１７】
本発明の方法は、反応を早めるために、成形ゲル及び第２の反応物を加熱するか、または成形ゲル及び第２の反応物に対してエネルギーを加えるステップをさらに含み得る。
【０１１８】
生体適合性ポリマーマトリックスが形成され、酸素などの治療ガスに対して所望の減少した透過性を有するように（例えば、乾燥などによって）修飾されると、マトリックスは、開放創または低酸素状態の無傷皮膚領域の治療のために必要とされるまで、別個の流体と共に貯蔵することができる。使用時には、マトリックスは、別個の流体中に、約５秒間ないし約３０分間、例えば約３０秒間ないし約２５分間、例えば約１分間ないし約２０分間、または例えば約３分間ないし約１５分間浸漬され、次いで、生体適合性ポリマーマトリックスの表面が創傷部位または無傷皮膚と接触するように、創傷部位または無傷皮膚の表面に適用される。マトリックス全体を流体中に浸漬させることができるが、いくつかの実施形態では、マトリックスを所望の位置に配置するときの滑り（滑りやすさ）を減少させるために、マトリックスの外側に面する表面、例えば任意選択で密封バッキングが配置される表面に対する流体の導入を回避してもよい。例えば、皮膚接触部分を含むマトリックスの厚さの約６０％ないし約８０％、例えば約７０％ないし約７５％のみを流体中に浸漬させることが望ましい。マトリックスは、無傷皮膚の表面または創傷部位に配置された後、最大で約１０日間まで留置され、その間、治療ガスは、創傷部位または無傷皮膚の表面の下側の領域へ送達されるか、無傷皮膚の表面へ送達されるか、または創傷部位へ送達される。
【０１１９】
本発明は、下記の実施例を参照することにより、より良く理解されるであろう。
【０１２０】
実施例１：マトリックスの作製
【０１２１】
酸素ガスを含有する生体適合性ポリマーマトリックスを製造し、以下の実施例に記載したような種々の条件にさらした後に、該マトリックスの酸素送達能力を試験した。マトリックスは、図１及び図２に示すように、平らな正方形の創傷被覆材（ドレッシング）であった。酸素ガスが、マトリックスの気泡に含有されている。生体適合性ポリマーマトリックスの作製に使用される独立気泡発泡体の組成物／溶液は、概して、上記の発明の詳細な説明の欄で説明した方法、並びに特許文献１及び特許文献２に開示された方法に従って作製した。
【０１２２】
生体適合性ポリマーマトリックス（酸素を含有している）の作製に使用される様々な成分及び各成分の重量パーセントを下記の表１及び表２に示す。
【０１２３】
【表１】
2019507622.tif 000003
【０１２４】
【表２】
2019507622.tif 000004
【０１２５】
以下の実施例で使用されるマトリックスを形成するために、表１の成分をバッチタンクに添加し、ゲル溶液に混合した。次に、ゲル溶液をバッチタンクからモールド（型）に注ぎ、重合させた。続いて、重合したゲルシートをモールドから取り出し、水／水分を除去するために乾燥させた。次いで、乾燥したゲルシートを表２の過酸化物溶液に浸漬させ、その後、オーブンに入れて発泡プロセスを開始させ、酸素ガスをマトリックスに組み込んだ。発泡プロセスが完了した後、酸素が充填された発泡体（マトリックス）を所定サイズに切断し、再び乾燥させて水分を除去した。水分の除去後、発泡体は、ガス移動に対しては不透過性であった（すなわち、発泡体は、不活性状態にあった）。そして、発泡体を、ガス／水分不透過性パウチ内に包装した。その後、発泡体を滅菌した。
【０１２６】
実施例２
【０１２７】
実施例１で作製された生体適合性ポリマーマトリックスを、その片側を、水中に１分間、３分間、５分間、１０分間、１５分間、及び３０分間浸漬し、水分（水）の吸収、保持、及び供給レベルを、乾燥マトリックス１グラム当たりの水のグラムに基づいて測定した。図４に示すように、生体適合性ポリマーマトリックスは、水中に１分間ないし３０分間浸漬させた後に、水分を提供または供給することができた。概して、１５分間の浸漬時間付近でマトリックスの水分を吸収、保持、及び供給する能力が低下するまで、水分（水）の約半分が提供され、水分（水）の約半分がドレッシングに保持された。さらに、図４は、浸漬時間を長くすると提供できる水分の量が増え、３分間から１０分間の浸漬時間において有意な水分供給が得られることを示している。
【０１２８】
実施例３
【０１２９】
実施例１で作製された生体適合性ポリマーマトリックスを水中に５秒間、１分間、及び５分間浸漬し、その後、乾燥した対照マトリックスと共に無傷皮膚の表面に適用した。約１分間の接触後に、担体流体としての水を介して無傷皮膚の表面を通じてマトリックスから拡散した溶存酸素の量を測定した。この測定は、無傷皮膚の表面の２ミリメートル下側の毛細血管床中でのオキシヘモグロビン（１−４結合酸素分子を有するヘモグロビン）及びデオキシヘモグロビン（結合酸素分子を有さないヘモグロビン）のレベルをハイパースペクトルイメージング（ハイパーメッド社（HyperMed、Inc）製のＯｘｙＶｕ−２）によって測定することにより行った。図５に示すように、マトリックスを水中に５秒間ないし５分間にわたって浸漬すると、乾燥した対照マトリックスと比較して、無傷皮膚に浸透することができた酸素の量が増加した。具体的には、マトリックスを水中に浸漬させることにより、送達された酸素の量が、５秒間の浸漬で約１．２５倍、１分間の浸漬で約１．５倍、５分間の浸漬で約１．７５倍増加した。さらに、図示のように、マトリックスを水中に５分間浸漬した場合に、乾燥した対照マトリックスと比較して、酸素浸透の最大増加が得られた。
【０１３０】
実施例４
【０１３１】
実施例１で作製された生体適合性ポリマーマトリックスを水中に３分間、５分間、及び１５分間浸漬し、その後、乾燥した対照マトリックスと共に無傷皮膚の表面に適用した。約１時間、３時間、６時間、１２時間（５分間の浸漬のみ）、１８時間（５分間の浸漬のみ）、及び２４時間（５分間の浸漬のみ）の治療／接触後に、担体流体としての水を介して無傷皮膚の表面を通じてマトリックスから拡散した溶存酸素の量を測定した。この測定は、無傷皮膚の表面の２ミリメートル下側の毛細血管床中でのオキシヘモグロビン（１−４結合酸素分子を有するヘモグロビン）及びデオキシヘモグロビン（結合酸素分子を有さないヘモグロビン）のレベルをハイパースペクトルイメージング（ハイパーメッド社（HyperMed、Inc）製のＯｘｙＶｕ−２）によって測定することにより行った。
【０１３２】
図６に示すように、マトリックスを水中に３分間浸漬すると、少なくとも６時間の治療にわたって、乾燥した対照マトリックスと比較して、無傷皮膚に浸透することができた酸素の量が増加した。具体的には、マトリックスを水中に３分間浸漬すると、送達された酸素の量は、１時間の治療では約１．２５倍、３時間の治療では約１．３５倍、６時間の治療では約１．７５倍増加した。
【０１３３】
図７に示すように、マトリックスを水中に５分間浸漬すると、約１８時間までの治療で、乾燥した対照マトリックスと比較して、無傷皮膚に浸透することができた酸素の量が増加した。具体的には、マトリックスを水中に５分間浸漬すると、送達された酸素の量は、１時間の治療では約１．７５倍、３時間の治療では約２倍、６時間の治療では約１．５倍、１２時間の治療では約１．２倍、１８時間の治療では約１．２倍増加した。
【０１３４】
図８に示すように、マトリックスを水中に１５分間浸漬すると、少なくとも６時間の治療にわたって、乾燥した対照マトリックスと比較して、無傷皮膚に浸透することができた酸素の量が増加した。具体的には、マトリックスを水中に１５分間浸漬すると、送達された酸素の量は、１時間の治療では約２倍、３時間の治療では約２．２５倍、６時間の治療では約１．７５倍増加した。したがって、１５分間浸漬した場合に、３分間の浸漬及び５分間の浸漬と比較して、酸素送達の最大増加が得られた。
【０１３５】
実施例５
【０１３６】
実施例１で作製された生体適合性ポリマーマトリックスの生理食塩水を吸収する能力が実証された。図９に示すように、マトリックスは、０時間ないし２６時間にわたって生理食塩水の吸収量を増加させることができた。２６時間では、マトリックスは、マトリックス１グラム当たり７グラム強の生理食塩水を吸収した。また、グラフに示していないが、マトリックスは、概して、マトリックス１グラム当たり、生理食塩水の場合の２倍の量の水を吸収することができた。
【０１３７】
実施例６
【０１３８】
実施例１で作製された生体適合性ポリマーマトリックスを、様々な濃度の酸素及び窒素を含有するパウチ内に密封し、これらのサンプルを、乾燥環境でのマトリックスのガス濃度の安定性を試験するために２ヶ月間ないし２０ヶ月間の期間保管した。図１０に示すように、２ロットのサンプルについて、マトリックス中の窒素ガス組成は、パウチ内の窒素ガスの量が増加しても変化しなかった。このことは、マトリックスが、略不透過性または不活性状態にあることを示す。周囲ガス濃度の増加にも関わらず、マトリックス内の窒素ガスの濃度が略一定に維持されているからである。
【０１３９】
実施例７
【０１４０】
実施例１で作製された生体適合性ポリマーマトリックスの試料が提供された。これらのサンプルは、約５％ないし約１８％の範囲の水分含有量を有していた。各サンプルの酸素含有量を百万分率（ｐｐｍ）で測定した。図１１に示すように、マトリックスの水分含量が増加すると、すなわちマトリックスの酸素に対する透過性が増加すると、マトリックス中に存在する酸素の量は減少する。約５％ないし約９．２％の範囲の水分含有量を有するマトリックスサンプルは、高いレベルの酸素含有量を示した。すなわち、マトリックスからその外部に拡散される酸素は少なかった。このことは、約９．２％未満の水分含有量を有するマトリックスは、約９．２％を超える水分含有量を有するマトリックスよりも、酸素に対する透過性が低いことを示している。
【０１４１】
本明細書は、実施例を用いて、最良の実施の形態（ベストモード）を含む本発明の内容を開示し、かつ本発明を当業者が実施（任意の装置またはシステムの作製及び使用、並びに記載内容に組み入れられたあらゆる方法の実施を含む）することを可能にしている。本発明の特許される技術範囲は、特許請求の範囲の請求項の記載によって特定され、当業者が想到可能な他の実施形態もそれに含まれ得る。そのような他の実施形態は、各請求項の文言と異なっていない構成要素を含む場合、またはそれらが各請求項の文言とは実質的には異ならない均等な構成要素を含む場合、それらの請求項の特定する技術範囲内にあるものとする。
【図１】
2019507622.tif 000005
【図２】
2019507622.tif 000006
【図３】
2019507622.tif 000007
【図４】
2019507622.tif 000008
【図５】
2019507622.tif 000009
【図６】
2019507622.tif 000010
【図７】
2019507622.tif 000011
【図８】
2019507622.tif 000012
【図９】
2019507622.tif 000013
【図１０】
2019507622.tif 000014
【図１１】
2019507622.tif 000015
【国際調査報告】
2019507622.tif 000016
2019507622.tif 000017
2019507622.tif 000018
2019507622.tif 000019
2019507622.tif 000020