(57)【要約】アルコール依存症並びにその症状及び負の効果は、イブジラスト又は薬学的に許容可能なその塩を使用して治療され得る。アルコール使用障害と診断された患者並びにうつ病及び／又は抑うつ的な気分を示す患者は、イブジラスト又は薬学的に許容可能なその塩を使用して治療され得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコール使用障害（ＡＵＤ）と診断された患者の治療方法であって、前記ＡＵＤと診断された患者がうつ病又は不快な気分の症状も示す場合に、前記患者にイブジラスト又は薬学的に許容可能なその塩の治療上有効な量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記症状が、前記患者が軽度のうつ病に悩んでいることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記症状が、前記患者が中程度のうつ病に悩んでいることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記症状が、前記患者が重度のうつ病に悩んでいることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記症状が、前記患者が程度の進んだ不快な気分に悩んでいることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記症状が、前記患者が中程度の不快な気分に悩んでいることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記症状が、前記患者が程度の低い不快な気分に悩んでいることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記イブジラスト又は薬学的に許容可能なその塩が経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記イブジラスト又は薬学的に許容可能なその塩が少なくとも１日１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記のイブジラスト又は薬学的に許容可能なその塩の治療上有効な量が１日当たり約３ｍｇ〜約２００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記治療上有効な量が、単回投与として投与されるか又は２回、３回もしくは４回に分けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記治療上有効な量が、約１００ｍｇ／日以下であり、そして２回以上に分けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療上有効な量が、１００ｍｇ／日であり、そして２回以上に分けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療上有効な量が、約２００ｍｇ／日以下であり、そして２回以上に分けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療上有効な量が、２００ｍｇ／日であり、そして２回以上に分けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記イブジラスト又は薬学的に許容可能なその塩が１つ以上の他の治療薬を包含する併用療法の一環として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記１つ以上の他の治療薬が、精神病治療薬である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記精神病治療薬が、リチウム、セルトラリン、シタロプラム、カルバマゼピン、アミスルプリド、クロミプラミン、ガバペンチン、アミトリプチリン、ドキセピン、ラモトリギン、アモキサピン、エスシタロプラム、レベチラセタム、アゴメラチン、フルオキセチン、ブプロピオン、フルボキサミン、オクスカルバゼピン、イミプラミン、トピラマート、クロミプラミン、ミルタザピン、バルプロ酸ナトリウム、デシプラミン、パロキセチン、ジバルプロエクスナトリウム、デスベンラファキシン、バルプロ酸ナトリウム、デュロキセチン、エスシタロプラム、モクロベミド、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｙｔｌｉｎｅ）、フェネルジン、レボキセチン、チアネプチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、ベンラファキシン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、又は前記治療薬のうち１つ以上のいずれかの組み合わせである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記１つ以上の他の治療薬が、認可されておりかつＡＵＤに有用であることが知られている、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記認可されておりかつＡＵＤに有用であることが知られている治療薬が、アカンプロサート、バクロフェン、ナルトレキソン、クエチアピン、ジスルフィラム、オンダンセトロン、バレニクリン、トピラマート、プラゾシン、セルトラリン、及びレベチラセタムである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記認可されておりかつＡＵＤに有用であることが知られている治療薬が、ナルトレキソンである、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イブジラストを使用したアルコール依存症並びにうつ病及び／又は不快な気分の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて２０１６年５月１０日出願の米国仮特許出願第６２／３３３，９９０号にかかる優先権を主張するものであり、その全体を参照として本明細書に組み込む。
【０００３】
アルコールの過剰摂取は、世界的に深刻な健康問題である。アルコール依存症は、慢性疾患、麻薬の常用、危機に対する後天的な反応、精神的もしくは身体的な基礎疾患の症状、又はこれら因子の組み合わせであると考えられ、また、多くの身体的及び精神的な悪影響にもかかわらずアルコールを反復使用することによって顕著となる。
【０００４】
アルコール使用障害（ＡＵＤ）の治療に最適なアプローチは、アルコール依存症の人が自分の病気を認めてアルコールを慎むことを必要とする。治療プログラムとしては、心理学的リハビリ療法、自助グループの組織化、行動修正に基づく嫌悪療法、ビタミン注射又はホルモン注射、及び断酒補助剤の使用を挙げることができる。
【０００５】
ＡＵＤと診断された多くの患者はさらに、うつ病及び／又は不快な気分の症状も示す。
これまでに、ほんの数種の薬剤が米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ；ＦＤＡ）によりアルコール依存症の治療用に承認されており、これら薬剤は、効き目が穏やかなものだけである。アカンプロサート（ＣＡＭＰＲＡＬ（登録商標））、オンダンセトロン（ＺＯＦＲＡＮ（登録商標））、ナルトレキソン（ＶＩＶＩＴＲＯＬ（登録商標））、ジスルフィラム（ＡＮＴＡＢＵＳＥ（登録商標））及びクエン酸カルシウムシアナミド等の薬剤がアルコール依存症の治療用治療薬として使用されるが、前記治療薬には、有効性に関する欠点と関連する副作用とがある。本明細書に提示されるのは、アルコール使用障害と診断され、かつ、うつ病及び／又は不快な気分の症状を示す患者を治療するためのイブジラストの使用に関する方法及び組成物である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様において、本明細書に提示されるのは、アルコール使用障害と診断された患者の治療方法であって、患者がうつ病又は不快な気分（ｍｏｏｄ）の症状も示す場合に、患者に治療上有効な量のイブジラスト又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、前記方法である。
【０００７】
いくつかの実施形態において、患者は、軽度、中程度及び／又は重度のうつ病の症状を示す。いくつかの実施形態において、患者は、程度の低い、中程度の及び／又は程度の進んだ不快な気分を示す。
【０００８】
いくつかの実施形態において、イブジラストは、治療上有効な一日量として約３ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば、治療上有効な一日量１００ｍｇ〜２００ｍｇを経口投与され得る。本明細書で使用するとき、前記量は、イブジラストの量又は薬学的に許容可能なその塩の遊離塩基当量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ａｍｏｕｎｔ）を指す。治療上有効な一日量は、単回投与として投与されてもよく、又は５０ｍｇずつ２回もしくは１００ｍｇずつ２回に分けることも可能である。別法として、治療上有効な一日量は、３回又は４回に分けてもよい。
【０００９】
特定の実施形態において、治療上有効な一日量は１００ｍｇ以下であり、それを２回に分ける。本方法は併用療法も包含しており、その場合、１つ以上の他の治療薬がイブジラストと共に投与され得る。ＡＵＤ並びにうつ病及び／又は不快な気分の治療に好適な他の治療薬の非限定例としては、精神病治療薬及び／又はＡＵＤに有用であることが知られている治療薬があげられる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】Ｐラット（上図）及びＨＡＤＩラット（下図）における維持（左側の図）及び再発（右側の図）試験段階中の平均エタノール摂取量を図示している。＊は、賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）と有意差のある用量をそれぞれ示している（ｐ＜０．０５）。灰色の棒グラフは、賦形剤の値を示している。
【図２】慢性間欠的エタノール（Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  Ｅｔｈａｎｏｌ；ＥｔＯＨ）暴露されたマウス及び対照（ＣＴＬ）マウスにおける試験サイクル７、８、９中の平均エタノール摂取量を図示している。比較のために、水平破線は、賦形剤処理されたＣＴＬマウスによる試験サイクル７中の平均エタノール摂取量を示している。＊は、賦形剤処理されたマウスに比べてエタノール摂取量が少ないことを示す（ｐ＜０．０５）。＃は、ＣＴＬ群よりも摂取量が多いことを示す（ｐ＜０．０５）。
【図３】ヒト臨床第一相試験を例示するフローチャートである。
【図４】プラセボではなく、イブジラストが、臨床第一相試験中に基本的な日常のＡＵＱ渇望を大幅に減少させたことを図示している。
【図５】イブジラストが、ヒト臨床第一相試験中にキュー及びストレス誘発ＡＵＱ渇望に作用しなかったことを図示している。
【図６】イブジラストが、ヒト臨床第一相試験中のキュー反応性中とストレス手順中にいずれも前向きな気分を高めたことを図示している。
【図７】イブジラストが、ストレス要因へのコルチゾール反応性には作用しなかったが、ヒト臨床第一相試験中プラセボに対して総合的なコルチゾール濃度をわずかに上昇させたことを図示している。
【図８】イブジラスト及びうつ病の症状の程度が、アルコールの「嗜好」と「欠乏」に影響を及ぼすことを図示している。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本技術の実施は、特に指示がない限り、当業者の技術範囲内の化学的、生化学的及び薬理学的定法を用いる。かかる技術は、文献に詳細に説明されている。例えば、Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂｏｙｄ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｌｌｙｎ  ａｎｄ  Ｂａｃｏｎ，Ｉｎｃ．，ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，２０ｔｈ  Ｅｄ．；Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｊ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈ  Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌ．Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，Ａ．Ｇｉｌｍａｎ，１０ｔｈ  Ｅｄを参照のこと。本明細書に記載の刊行物、特許及び特許出願をすべて、それらの全体を参照として本明細書に組み込む。
【００１２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用するとき、単数形「ａ、ａｎ及びｔｈｅ」は、その内容について別段の明確な指示がない限り、複数の意味を包含する。
薬剤を患者に「投与すること（Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」又は「〜の投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ）」（及びこの慣用句の文法上等価なもの）には、自己投与を含む直接投与と、薬剤の処方行為を含む間接投与の両者が包含される。例えば、本明細書で使用するとき、患者に薬剤を自己投与するように指示する及び／又は患者に薬剤処方を提供する医師は、患者に薬剤を投与している。
【００１３】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」とは、方法及び組成物が列挙した要素を包含するがその他のものを除外しないことを意味する。「から本質的になる（Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、方法及び組成物を定義するのに使用するとき、提示された目的のための組み合わせに対して任意の本質的な意義にかかる他の要素を除外することを意味するものとする。「からなる（Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、微量元素を上回る他の成分及び本明細書で利用されるか開示された組成物を投与するための実質的な方法工程又は組成物を製造するためもしくは意図する結果を達成するための工程段階を除外することを意味するものとする。前記移行用語及び移行句それぞれで規定される実施形態は、本技術の範疇にある。
【００１４】
「イブジラスト」とは、次の式の化合物を指す。
【００１５】
【化１】
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「薬学的に許容可能な」とは、例えば、好ましくは哺乳動物への、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏ投与のために本明細書で提供される方法及び組成物が安全で非毒性であることを指す。
【００１６】
「薬学的に許容可能な塩」は、化合物の薬学的に許容可能な有機又は無機の酸性塩又は塩基性塩である。代表的な薬学的に許容可能な塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、水溶性及び非水溶性の塩であって例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、臭化メチル、硝酸メチル、メチルスルホン酸塩、ムカート、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、アインボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩は、その構造中に電荷を帯びた原子を２種以上有し得る。この場合、薬学的に許容可能な塩は、カウンターイオンを複数有し得る。したがって、薬学的に許容可能な塩は、１種以上の電荷を帯びた原子及び／又は１種以上のカウンターイオンを有し得る。
【００１７】
用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、疾患もしくは疾患に関連する１つ以上の症状の弱体化もしくは減少又は改善又は根絶を指す。特定の実施形態において、前記用語は、１つ以上の予防薬又は治療薬をかかる疾患にかかった患者に投与することに起因して疾患の拡散又は悪化を最小限に抑えることを指す。本明細書に提示される様々な態様及び実施形態のために、「治療」としては、限定されないが、疾患の又は治療された状態の１つ以上の兆候又は負の効果の減少、軽減又は改善、１つ以上の臨床結果の好転、疾患範囲の縮小、疾患の進行の遅延又は緩徐化、病状の改善、寛解又は安定化、及び本明細書に記載のその他の有益な結果があげられる。
【００１８】
用語「有効量」とは、疾患の治療又は予防において治療効果又は予防効果をもたらすあるいは疾患に関連する症状を遅延又は最小限に抑えるのに十分な化合物の量を指す。さらに、本明細書で利用される化合物に関する治療上有効な量とは、疾患の治療は予防において治療効果をもたらす治療薬単独の量又は他の治療薬と組み合わせた量を意味する。本明細書で利用される化合物と併用する場合、前記用語は、治療全体を改善させる量、病気の症状又は病因を減少させる又は回避する量、あるいは他の治療薬の治療効果もしくはそれとの相乗効果を高める量を包含し得る。最大治療効果は、一回分（又は用量）を投与することによって必ずしも生じるわけではなく、また、連続服用の投与後にのみ生じる可能性もある。そのため、有効量は、１回以上に分けて投与されてよい。
【００１９】
「対象」又は「患者」としては、動物、例えばヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、子羊、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモットが挙げられる。動物は哺乳動物、例えば非霊長類及び霊長類（例えばサル又はヒト）であり得る。一実施態様において、患者はヒトである。
【００２０】
「アルコール依存症」又は「アルコール依存」又は「アルコール使用障害」は慢性でかつ場合により進行性の疾患であって、飲酒を制御する問題、つまりアルコールのことばかり考えているという問題、問題を引き起こす場合であってもアルコールを使用し続けるという問題、どんどん酒におぼれて同じ結果（身体的依存）になるという問題、又は飲酒を急に減少させるか又は止めた場合に禁断症状があるという問題があげられる。アルコール依存症は、慢性疾患、麻薬の常用、危機へのしみついた反応、精神的又は身体的基礎疾患の症状、又はこれら因子の組み合わせであると考えられ、多数の身体的及び精神的悪影響にもかかわらずアルコールの使用を繰り返すことで顕著となる。アルコール依存症の兆候及び症状には、限定されないが、飲酒するアルコール量を制限できないこと、飲酒したいという強い要求又は衝動を感じること、アルコール耐性が発達した結果、その効果をさらに感じたくなること、一人酒又は隠れ酒、飲酒していないときに身体的禁断症状、例えば悪心、発汗及び震えを経験すること、会話又は約束の忘却であって、場合により「ブラックアウト」と称されるもの、特定の時間にいつも決まった飲酒をしてその慣習が妨げられるか又はその習慣を尋ねられるとイライラすること、いつもの飲酒時間が近づいたときに、特にアルコールが入手できない場合にイラつくこと、自宅、仕事場又は車中の思いもよらない場所に酒を保存すること、大量の飲酒、ダブルを注文するかもしくは気持ちがよくなるまで故意に酔っぱらうか、又は「正常」になるまで飲酒すること、飲酒が原因の法律問題又は人間関係、雇用もしくは金融に関する問題を有すること、そして満足を得ていた活動及び趣味への興味を失うことがあげられる。
【００２１】
以後で説明する結果は、選択的に大量のアルコール嗜好性ラット（Ｐ）と多量の飲酒ラット（ＨＡＤＩ）とにおいてブラインドテスト条件下で自発的なエタノール消費を減少させるイブジラストの能力を実証する。エタノール依存マウスモデルを用いてアルコール依存を治療するイブジラストの能力を試験した。このモデルは、慢性の間欠的エタノール（ＣＩＥ）暴露の繰り返しサイクルを伴った（Ｌｉｔｔｅｎ他、Ａｄｄｉｃｔ．Ｂｉｏｌ．，１７：５１３−５２７，（２０１２）を参照のこと）。アルコールの摂取増は上記モデルそれぞれに使用される動物に特有で、しかもかかるアルコールの摂取増がヒトアルコール依存に関連する生物学的メカニズムに由来すると想定されるため、上記モデルは、ヒトのアルコール摂取を軽減するイブジラストの有用性を試験するのに好適であると想定される。Ｅｇｌｉ他、Ａｄｄｉｃｔ．Ｂｉｏｌ．，１０：３０９−３１９，（２００５）を参照のこと。
【００２２】
アルコール嗜好性ラットと多量のアルコール飲酒ラットを用いた結果からは、イブジラストがいずれの群においても、対照ラットに比べて、ラットのエタノール摂取を約５０％減少させることが分かる。実施例項において以後に更に説明するように、試験は、自発的なエタノール消費を４段階、つまり初期維持試験段階、飲酒復活段階、アルコール欠乏段階及びアルコール再導入（再発）段階で減少させるイブジラストの能力を測定するように設計された。
【００２３】
図１に示すように、イブジラストは、アルコール嗜好性ラットと多量のアルコール飲酒ラットのいずれにおいても維持段階及び再発段階中に用量依存形式でエタノール摂取を減少させた。しかしながら、エタノール摂取量は、治療を施さない復活段階中に増加した。
【００２４】
アルコール嗜好性ラットと多量のアルコール飲酒ラットでは、イブジラストの用量と治療を施した日数との間に相関関係も認められた。エタノール摂取を減少させるイブジラストの能力は、再発段階の１日目が最も強かったが、エタノール摂取量は、いずれのラット群においても再発試験段階の２日目〜５日目に漸増した。
【００２５】
イブジラストはまた、アルコール依存の成熟雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスモデルにおいてもエタノール摂取を減少させた。簡潔に述べると、マウスを試験（エタノール依存）群と対照（非エタノール依存）群に分けた。試験群のマウスは慢性の間欠エタノール（ＣＩＥ）蒸気に暴露させた後（１６時間／日で４日間）、７２時間アルコールを控えさせた。次いでマウスには、２時間／日で５日間の試験期間エタノールへの接近を許した。１週間のＣＩＥ暴露後に５日間の試験期間が続くこのパターンを９サイクル繰り返した。対照群のマウスは、これらの動物をエタノール蒸気ではなく空気に暴露させたこと以外は同様に処置した。両群のマウスをさらに、イブジラスト投与量０ｍｇ／Ｋｇ、３ｍｇ／Ｋｇ、６ｍｇ／Ｋｇ又は１２ｍｇ／Ｋｇを受容した４つの動物部分群に分けた。
【００２６】
図２に示すように、イブジラストは、対照群と試験群のいずれにおいてもエタノール摂取を減少させた。イブジラストの治療効果は試験群の方が強かったが、サイクル７から始まる反復試験及び薬物治療サイクル中に治療効果は上昇した。驚くべきことに、最高用量では、イブジラストは、試験群のマウスのエタノール摂取を対照群のマウスよりも少ないエタノール摂取量まで減少させた。
【００２７】
一態様において、本明細書に提示されるのは、アルコール使用障害（ＡＵＤ）と診断された患者の治療方法であって、ＡＵＤと診断された患者がうつ病又は不快な気分の症状も示す場合に、患者に治療上有効な量のイブジラスト又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、前記方法である。
【００２８】
いくつかの実施形態において、ＡＵＤと診断された患者は、軽度のうつ病の症状も示す。いくつかの実施形態において、ＡＵＤと診断された患者は、中程度のうつ病の症状も示す。いくつかの実施形態において、ＡＵＤと診断された患者は、重度のうつ病の症状も示す。
【００２９】
いくつかの実施形態において、ＡＵＤと診断された患者は程度の進んだ不快な気分の症状も示す。いくつかの実施形態において、ＡＵＤと診断された患者は、中程度の不快な気分の症状も示す。いくつかの実施形態において、ＡＵＤと診断された患者は、程度の低い不快な気分の症状も示す。
【００３０】
イブジラストに加えて、ＡＵＤ並びにうつ病及び／又は不快な気分の治療には、場合により１つ以上の他の治療薬を挙げることができる。前記治療薬は、イブジラストと併用されても別個に投与されてもよい。
【００３１】
いくつかの実施形態において、他の治療薬は精神病治療薬であってもよい。精神病治療薬の例としては、限定されないが、リチウム、セルトラリン、シタロプラム、カルバマゼピン、アミスルプリド、クロミプラミン、ガバペンチン、アミトリプチリン、ドキセピン、ラモトリギン、アモキサピン、エスシタロプラム、レベチラセタム、アゴメラチン、フルオキセチン、ブプロピオン、フルボキサミン、オクスカルバゼピン、イミプラミン、トピラマート、クロミプラミン、ミルタザピン、バルプロ酸ナトリウム、デシプラミン、パロキセチン、ジバルプロエクスナトリウム、デスベンラファキシン、バルプロ酸ナトリウム、デュロキセチン、エスシタロプラム、モクロベミド、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｙｔｌｉｎｅ）、フェネルジン、レボキセチン、チアネプチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、ベンラファキシン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、又は前記治療薬のうち１つ以上のいずれかの組み合わせがあげられる。
【００３２】
いくつかの実施形態において、その他の治療薬も認可されており、ＡＵＤに有用であることが知られている。いくつかの実施形態において、その他の治療薬は、アカンプロサート、バクロフェン、ナルトレキソン、クエチアピン、ジスルフィラム、オンダンセトロン、バレニクリン、トピラマート、プラゾシン、セルトラリン、レベチラセタム（ｌｅｖａｔｉｒａｃｅｔａｍ）、又は前記治療薬の内１つ以上のいずれかの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態において、その他の治療薬はナルトレキソンである。
【００３３】
別の態様において、医薬組成物が提供され、組成物には、治療上有効量のイブジラストもしくは薬学的に許容可能なプロドラッグ又はそれらの塩、及びＡＵＤとうつ病と不快な気分のうちの一方又は両方とを治療するための薬学的に許容可能な担体が包含される。
【００３４】
本明細書で提供される医薬組成物は、いくつかの実施形態において、全身投与に適した配合物を包含する。経口投与形態としては、錠剤、トローチ剤、カプセル、シロップ、経口懸濁液、エマルション、顆粒及びペレットがあげられる。別の考えられる配合物としては、経皮吸収パッチ、散剤、又は好適な希釈剤を用いて再構成され得る凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌａｔｅｓ）があげられる。例えば注入前に、固体組成物を再構成するのに好適な希釈剤の例としては、静菌性注射用水、５％ブドウ糖液、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、生理食塩水、滅菌水、脱イオン、及びこれらの組み合わせがあげられる。
【００３５】
非経口投与に適した配合物としては、注射に好適な水性及び非水性滅菌等張液、並びに水性及び非水性滅菌懸濁液があげられる。本明細書で提供される非経口配合物は、場合により、単回又は多回投与シール容器、例えば、アンプル瓶及びバイアル瓶に含まれており、また、使用直前に滅菌液担体、例えば注射用水を添加することだけを要する凍結乾燥状態で貯蔵され得る。
【００３６】
本明細書で提供される配合物は、経口又は非経口投与に好適な徐放性製剤である。徐放性組成物は、イブジラストを単独で又はイブジラストと第二選択薬との組み合わせを含有してよい。かかる組成物の場合、薬剤はそれぞれ、非徐放性製剤と比較すると、時間をかけて徐々に放出又は吸収される。徐放性製剤は、プロドラッグ形態の活性剤、遅延放出型ドラッグデリバリーシステム、例えばコーティング、リボソーム、ポリマー材料又はヒドロゲルなどを利用してもよい。
【００３７】
薬学的に許容可能な担体材料は、有機又は無機不活性担体材料、例えば、経口投与に好適なものであってよい。好適な担体としては、錠剤、カプセル、トローチ剤などを製造するのに使用される、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリンなどがあげられる。さらに、医薬品はまた、その他の医薬品添加物、例えば香味料、防腐剤、安定化剤、乳化剤及び緩衝液を含有してもよい。これら薬剤は、承認された医薬品配合手法に従って添加される。
【００３８】
本明細書で提供される組成物は、治療上有効な用量のイブジラストを送達する。これに関して、イブジラストの治療上有効な用量は、治療する病状の重症度、治療される患者の病歴、治療を行うヒトの年齢及び体重によって決定され、典型的には約３ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の範囲である。
【００３９】
投与計画は、患者の要求に応じて担当医が変更することができる。本明細書で提供される治療方法は、１日〜数日間にわたって、数週間にわたって、数か月にわたって、またさらには数年にわたって、単回投与として、１日２回として、１日３回として、１日４回として、１日５回としてのイブジラストの投与を包含する。典型的な服薬スケジュールとしては、限定されないが、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、月２回、月１回などがあげられる。
【００４０】
いくつかの実施形態において、イブジラストは、治療上有効な単回投与として毎日投与される。典型的な１日用量としては、限定されないが、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、又は約３００ｍｇの投与量があげられる。
【００４１】
特定の治療計画において、イブジラストは、１日２回として１用量にそれぞれ約３〜１５０ｍｇのイブジラストを含有させて投与される。例として、１用量にはそれぞれ約５ｍｇのイブジラスト、約１０ｍｇのイブジラスト、約２０ｍｇのイブジラスト、約３０ｍｇのイブジラスト、約４０ｍｇのイブジラスト、約５０ｍｇのイブジラスト、約６０ｍｇのイブジラスト、約７０ｍｇのイブジラスト、約８０ｍｇのイブジラスト、約９０ｍｇのイブジラスト、約１００ｍｇのイブジラスト、約１１０ｍｇのイブジラスト、約１２０ｍｇのイブジラスト、約１３０ｍｇのイブジラスト、約１４０ｍｇのイブジラスト、又は約１５０ｍｇのイブジラストを含有する。
【実施例】
【００４２】
実施例１．マウスの自発的アルコール消費を減少させる治療薬としてのイブジラストの評価
実施例１−Ａ
選択的に繁殖されたアルコール嗜好性ラット（Ｐ）と多量のアルコールを飲酒するラット（ＨＡＤＩ）、及びエタノール依存マウスモデルにおいて、ブラインドテスト条件での、自発的エタノール消費を減少させるイブジラスト（ＭＮ−１６６）の能力を評価した。モデルはそれぞれアルコール摂取の上昇によって特徴付けられるが、クエチアピン及びレベチラセタム（ｌｅｖａｔｉｒａｃｅｔａｍ）などの薬剤は、前記モデルにおけるエタノール飲酒を選択的に減少させない。
【００４３】
調査を行うために、成体雄性Ｐラット及びＨＡＤＩラットは、次の４つのイブジラスト用量、すなわち０ｍｇ／Ｋｇ、３ｍｇ／Ｋｇ、６ｍｇ／Ｋｇ又は９ｍｇ／Ｋｇのうち１つを受容するように無作為に割り当て、その上、用量ごとに８匹のラットを割り当てた。各投与群は、エタノール（１５体積％）摂取を平均２時間／日に安定させた。ラットには同時に水も摂取できるようにし、また、Ｍａｚｏｌａコーン油を溶媒として使用した。
【００４４】
調査は４つの試験段階に分けた。維持試験段階において、治療群のラットには、３ｍｇ／Ｋｇ、６ｍｇ／Ｋｇ又は９ｍｇ／Ｋｇのイブジラストを送達する標準溶液を使用して、各エタノール試験セッションの６０分前にイブジラストを皮下注射し（２ｍＬ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）、そして８時間後にも同用量のイブジラストをラットに皮下投与した。一方。対照群のマウスには、２ｍＬ／ＫｇのＭａｚｏｌａコーン油を皮下投与した。このプロトコルを連続４日間行った。維持試験段階後に２週間の薬物を使用しない復活段階があり、その間、ラットにはエタノールを利用できるようにして、ラットが消費したエタノールの量を測定した。
【００４５】
復活段階後、２週間の強制エタノール禁酒段階が続く。強制禁酒後に、エタノールをラットに連続５日間再導入すること（すなわち、再発試験段階）によってエタノール飲酒へのイブジラストの効果を調べた。動物はそれぞれ、維持及び再発試験段階中、同用量のイブジラストを受容した。
【００４６】
図１は、本調査結果を示している。こうして、イブジラストは、Ｐラット及びＨＡＤＩラットのいずれにおいても維持試験段階中にエタノール摂取を約５０％減少させたことが認められた（図１、左パネル）。分離双方向混合ＡＮＯＶＡ分析法からは、Ｐラット［Ｆ（３，２８）＝１２．４２５、ｐ＜０．００１］及びＨＡＤＩラット［Ｆ（３，２８）＝１４．９４３、ｐ＜０．００１］ではエタノール摂取が用量に依存して減少することが分かる。４つのイブジラスト用量はそれぞれ、４日間の維持試験段階中に溶媒注入された対照に比べてエタノール摂取を減少させた（ｐ≦０．００１）。
【００４７】
イブジラストは、Ｐラット及びＨＡＤＩラットのエタノール摂取も５日間の再発試験段階中に約５０％減少させた（図１、右パネル）。分離双方向混合ＡＮＯＶＡ分析法からは、Ｐラット［Ｆ（３，２８）＝８．４８３、ｐ＜０．００１］ではエタノール摂取が用量に依存して減少し、その上、６ｍｇ／Ｋｇ用量及び９ｍｇ／Ｋｇ用量が対照（ｐ＜０．０５）及びＨＡＤＩラット［Ｆ（３，２８）＝２５．８０１、ｐ＜０．００１］に比べてエタノール飲酒を有意に減少させることが分かる。実際、イブジラストの試験用量はそれぞれ、対照に比べてエタノール摂取を減少させることが分かった（ｐ＜０．０５）。
【００４８】
Ｐ系統［Ｆ（１２，１１２）＝３．２５７、ｐ＜０．００１］及びＨＡＤＩ系統［Ｆ（１２，１１２）＝２．０９４、ｐ＜０．０２３］における有意な用量×日数相互作用からは、イブジラストによるエタノール摂取の減少が、薬剤投与第１日目に最も強いことが分かった。
【００４９】
実施例１−Ｂ
別の調査では、成体雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを使用して、アルコール依存治療のための治療薬としてイブジラストを評価した。調査には、２つのマウス群を使用した。第１群のマウスは、２時間／日の自由選択（１５体積％エタノール）飲酒手順を使用してエタノールを飲酒するように訓練した（エタノール依存（ＥｔＯＨ）マウス）が、第２群のマウスには水を提供して対照（エタノール非依存、ＣＴＬ）マウスの役目を果たした。エタノール依存群及び非依存群はともに、同数のマウスを有していた（Ｎ＝３７〜３８／群）。
【００５０】
アルコール依存群のマウスには、次いで慢性間欠性エタノール（ＣＩＥ）蒸気に１６時間／日で４日間暴露させた。７２時間の強制禁酒期間後、エタノール依存マウスには再度、連続５日間の試験期間にわたって１日２時間ずつエタノールを利用できるようにした。連続４日間の慢性間欠性エタノール蒸気暴露後に、強制禁酒と５日間のエタノール利用試験期間とが続くこのパターンを、９サイクル繰り返した。対照（ＣＴＬ）群のマウスは、吸入室内でエタノール蒸気の代わりに空気を使用したこと以外は同様の方法で処置した。
【００５１】
対照マウス及びエタノール依存マウスは共に、試験サイクル４、５及び６の間中、毎日の飲酒セッション開始９時間及び１時間前に溶媒を皮下（ｓ．ｃ．）注射して、注射の処置と投与とに動物を慣れさせた。
【００５２】
試験サイクル６の終了時に、エタノール依存群のマウス及び対照群のマウスを４つの部分群に分け、その上、動物にはサイクル７及び８の間中に４つのイブジラスト投与量、すなわち０ｍｇ／Ｋｇ、３ｍｇ／Ｋｇ、６ｍｇ／Ｋｇ又は１２ｍｇ／Ｋｇのうち１つを受容させた。部分群はそれぞれ、９〜１０匹のマウスを含んでいた（Ｎ＝９〜１０／群）。イブジラスト用量を試験サイクル９中に増加させ、その上、エタノール依存マウス及び対照マウスには次の４つのイブジラスト用量、すなわち０ｍｇ／Ｋｇ、６ｍｇ／Ｋｇ、１２ｍｇ／Ｋｇ又は１８ｍｇ／Ｋｇのうち１つを受容させた。こうして、予め３ｍｇ用量を受容したマウスには、試験サイクル９中に１８ｍｇ／Ｋｇの用量でイブジラストを投与した。
【００５３】
マウスによるエタノール摂取は慢性間欠的エタノール蒸気への連続暴露によって増加することが認められた。一方、対照マウスでは、エタノール摂取は調査における９試験サイクル中を通して比較的変化がなかった。そのため、アルコール依存マウスは、試験サイクル６から開始する対照マウスよりも極めて大量のエタノールを消費し（群の主効果［Ｆ（１，６７）＝３５．８４、ｐ＜０．００１））、また、この効果は、試験サイクル７中［Ｆ（１，６７）＝２１．８０、ｐ＜０．００１］、試験サイクル８中［Ｆ（１，６７）＝１２．５２、ｐ＜０．００１］及び試験サイクル９中［Ｆ（１，６６）＝３２．５５、ｐ＜０．００１］も持続した。
【００５４】
興味深いことに、エタノール消費を減少させるイブジラストの治療効果は、慢性間欠的エタノール蒸気への暴露サイクルと薬物治療からなる繰り返しサイクルによって高まったと考えられる。図２に示すように、１２ｍｇ／Ｋｇ用量のイブジラストは、アルコール依存マウス中のエタノールを減少させた。同用量のイブジラストは、アルコール依存群及び対照群それぞれにおけるアルコール依存マウスと賦形剤（イブジラスト０ｍｇ）を受容した対照マウスのいずれにおいても試験サイクル８中にエタノール消費を大幅に減少させた［Ｆ（３，６７）＝３．３６、ｐ＜０．０５］。
【００５５】
図２のデータからはさらに、試験サイクル９中に１２ｍｇ／Ｋｇ及び１８ｍｇ／Ｋｇ用量のイブジラストが、対照マウスよりもアルコール依存マウスにおいてエタノール摂取の軽減に有効であることも示された（群×投与量相互作用、［Ｆ（３，６６）＝４．５０、ｐ＜０．０１］）。ペアワイズ比較からは、賦形剤又は６ｍｇイブジラストで処置されたアルコール依存マウスが、対照群におけるそれらの各カウンターパートよりもかなり大量のエタノールを消費したことが示された（ｐ＜０．０５）。一方、１２ｍｇ／Ｋｇ及び１８ｍｇ／Ｋｇ用量のイブジラストを受容したアルコール依存マウス及び対照マウスでは、エタノール摂取にほぼ差がなかった。前記結果からは、１２ｍｇ／Ｋｇ又は１８ｍｇ／Ｋｇ用量のイブジラストが、アルコール依存マウスのエタノール摂取を対照群のマウスにおけるエタノール摂取量まで軽減するのに有効であることが示された（図２）。
【００５６】
軽減されたエタノール摂取はまた、摂食行動の全身的な抑制ももたらさない。イブジラストは、対照マウス群のエタノール飲酒に影響を及ぼさない用量で、アルコール依存マウスにおいてエタノール飲酒の軽減が認められた。その上、軽減されたエタノール摂取は、水の同時摂取における大幅な増加とも関連していた。イブジラストは、特に９ｍｇ／Ｋｇ用量では、Ｐ及びＨＡＤラットにおいて水摂取ではなく２４時間の食物摂取量の一次的な軽減を引き起こしたが、この影響は５日間の試験段階を終えると低下した。
【００５７】
実施例２．アルコール依存症並びにうつ病及び／又は不快な気分の治療におけるイブジラストの安全性、耐性及び有効性の評価
有効なＡＵＤ治療薬としてのヒトにおけるイブジラスト（５０ｍｇＢＩＤ）の安全性、耐性及び初期有効性を求めるために第１ｂ相臨床試験を行った。次のことを試験するためにヒトでの実験を行った。（１）イブジラスト（５０ｍｇＢＩＤ）が、静脈注射されたアルコールへの心臓血管系応答を悪化させないこと、（２）イブジラスト（５０ｍｇＢＩＤ）が、静脈注射されたアルコールへの自覚的反応及びアルコール誘発性渇望を変化させること、そして（３）イブジラスト（５０ｍｇＢＩＤ）が、ストレス誘発性渇望及びキュー誘発性渇望を変化させること。
【００５８】
上記特定の目的をそれぞれ達成するために、プラセボ対照無作為化二重盲検比較交差試験を行って、現在ＡＵＤにかかっている患者においてイブジラストの安全性、耐性及び有効性を求めた。参加者は、２１歳〜６５歳までで、ＡＵＤのＤＳＭ−５診断基準に適合し、登録前の９０日間、３０日で少なくとも４８回の標準的な飲酒が報告されており、また、試験の一部として医療施設への入院に同意した治療を求めないアルコール依存患者であった。
【００５９】
初めに、各患者は、飲酒の質と頻度についての質問に答えた。予備スクリーニングは、Ｔｉｍｅ  Ｌｉｎｅ  Ｆｏｌｌｏｗ  Ｂａｃｋ（ＴＬＦＢ）法を用いて電話で行った。スクリーニングのための電話中、対象には、喫煙及び薬物使用データを提示するよう求めた。本発明者らは、試験参加者に禁忌となる病状をふるいにかけるための病歴面接アンケートを開発した。試験医師による各患者の病歴審査並びに臨床試験の再調査後に、参加者は健康診断を受けて、バイタルサイン、体重及びその他のパラメータを測定した。次の試験のために血液試料及び尿試料を採取した。（ａ）肝機能、（ｂ）血糖値、（ｃ）薬の有無、及び（ｄ）血液化学。女性参加者らは尿妊娠検査に同意し、各アルコール静脈注射前に行った。図３のフローチャートは、試験プロトコルを示している。
【００６０】
２４人の治療を求めないＡＵＤ患者を、イブジラスト（５０ｍｇＢＩＤ）及びプラセボ（ＰＢＯ）で治療した。参加者らは２つ、すなわち、一方は６日間のＩＢＵＤ摂取後に、また他方は６日間の匹敵するＰＢＯ摂取後に、アルコールＩＶチャレンジを修了し、その上、試験投薬条件中５〜１０日の休薬期間を設けた。参加者らの特徴を以下の表１に示す。イブジラストは、１０ｍｇ遅延放出製剤を含むカプセル形態で入手した。対応するプラセボカプセルも入手した。参加者らはそれぞれ、前記薬物療法条件の１〜５日目までの間、臨床研究推進センター（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ；ＣＴＲＣ）に通院し、その間試験看護師と共に毎朝訪問して直接監視の下で朝の試験薬物を摂取し、また、自宅で夕刻の試験薬物を摂取した。参加者らは、６日目に一晩入院して、７日目に退院した。ＣＴＲＣへの毎日の通院中に、試験看護師は、バイタルサインを採取し、また、自由な形式で副作用について尋ねて、治療中に発現した現象についての組織的評価（Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｅｍｅｒｇｅｎｔ  Ｅｖｅｎｔｓ；ＳＡＦＴＥＥ）を利用した。
【００６１】
【表１】
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試験は治療群とプラセボ群とから構成され、参加者はそれぞれ毎日の評価アンケートに記入して気分の変化、禁断症状、アルコールへの渇望に対処して、その他の副作用に付随する問題に対処した。そのため、治療を求めないアルコール依存患者らは、イブジラスト５０ｍｇ（５×１０ｍｇカプセル）を１日２回（ＢＩＤ）又はプラセボ（ＰＢＯ）で治療された。一方、悪心を最小限に抑えるために、試験群の参加者はそれぞれイブジラスト２０ｍｇを試験１日目及び２日目に１日２回受容した（ＢＩＤ）。用量は３日目〜６日目には５０ｍｇずつの２回分用量に増やした。イブジラスト（又はプラセボ）の安定した目標用量に達した後、参加者らは、５日目（午後）にストレス暴露パラダイム（ｓｔｒｅｓｓ−ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｐａｒａｄｉｇｍ）を、６日目（午前）にアルコールキュー暴露（ａｌｃｏｈｏｌ  ｃｕｅ−ｅｘｐｏｓｕｒｅ）に、そして６日目（午後）に静脈内アルコール負荷を修了した。静脈内アルコール負荷の後、参加者を２４時間モニターしてから退院させた。５〜１０日の休薬期間後に参加者はＣＴＲＣに再入院して、そこで、参加者は試験第二部として前記と逆の治療（ＩＢＵＤ又はＰＢＯ）を受けた。図３を参照のこと。
【００６２】
ａ．アルコール静脈注射（ＩＶ−Ａ）
注入は、６％アルコール注射液を使用して、試験医師による監督下で試験看護師によって行われた。アルコール注入ノモグラムは、参加者のジェンダー及び体重に基づいて注入速度を確立するための式を提供する。そのため、男性参加者は次の式：０．１６６ｍｌ／分×体重（キログラム）で決定された速度で注入されたが、女性参加者の注入速度は０．１２６ｍｌ／分×体重（キログラム）として算出された。
【００６３】
呼気中アルコール濃度（ＢｒＡＣ）は、目標ＢｒＡＣ０．０２ｇ・ｄｌ、０．０４ｇ・ｄｌ、０．０６ｇ・ｄｌ、及び０．０８ｇ・ｄｌが得られるまで注入中に３〜５分ごとにモニターし、その後、注入速度を元の速度の半分にまで下げることで試験段階中に安定なＢｒＡＣ濃度を維持した。次のパラメータを、静脈内アルコール負荷前に、そして更には目標ＢｒＡＣごとに評価した。（１）アルコールの刺激と鎮静作用に関する信頼できる測定値及び有効測定値を得るための二相性アルコール影響度スケール（ＢＡＥＳ）、（２）Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｕｒｇｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（アルコールを欲しがる衝動に関する質問表、ＡＵＱ）−対象が現時点でのアルコールへの渇望を評価する８項目基準であって、アルコールを飲酒したいという衝動程度を評価するのに適している、（３）アルコール評価尺度（Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｒａｔｉｎｇｓ  Ｓｃａｌｅ）であって、アルコールの「嗜好」と「欠乏」を獲得するもの、（４）気分状態のプロフィール（ＰＯＭＳ；ＭｃＮａｉｒ  １９７１）であって、これを用いて前向きな気分状態と抑うつ気分状態とを記録する、及び（５）ベースライン時及びＢｒＡＣ目標値ごとの心拍数及び血圧レベル測定値。
【００６４】
ｂ．キュー反応性評価（ＣＲ）
本試験ではさらに、各投薬量での参加者のアルコールキューへの反応性も評価しており、結果として参加者が自身を制御するのに役立てた。反復キュー評価は、試験はすべてのアルコール依存患者がキュー反応性を示すわけではないことを示しているので、有利であり得る。ＣＲ評価は既知の手順をたどり、参加者は、精神心理学モニターに慣れたときに評価についての標準指示を受け取った。
【００６５】
ＣＲ評価期間は、３分間の弛緩期から開始し、その間、参加者らには静かに座って何もしないようにしてもらった。次に参加者らには、飲料水への単純暴露効果を調節するための標準手段として、水の入ったグラスを持って３分間匂いを嗅いでもらった後、第２の３分間弛緩期が続いた。次に、参加者らはそれぞれ好きなアルコール飲料を入れたグラスを持って３分間匂いを嗅いだ。各試験中、参加者には、発信音が聞こえたら連続５秒間前記飲料の匂いを嗅いでもらった。３分の間にそれぞれ１３の発信音を鳴らした。発信音の間隔を変えて、参加者がそれぞれ同じ嗅覚暴露を受容することを確実にした。発生することが知られておりかつＣＲの決定を妨げる持ち越し効果のため、参加者が水又は選択したアルコール飲料の匂いを嗅ぐ順番は相殺されなかった。水の試験は、前記飲料の性質以外の刺激と運動の全態様を調整する基準値を提供する。参加者には、キュー反応性評価の直前及び直後に喫煙休憩を許可した。
【００６６】
３分間のアルコール暴露後ごとに、参加者それぞれが自身のアルコール飲酒衝動を１１ポイントのリッカート尺度（例えば、「全くない」から「極めて強い衝動」まで）を使用して評価した。心拍数（１分当たりの心拍、ＢＰＭ）及び血圧（収縮期、弛緩期及び平均動脈圧［ＭＡＰ］）は、Ｄｙｎａｍａｐ成人バイタルサインモニター（Ａｄｕｌｔ  Ｖｉｔａｌ  Ｓｉｇｎｓ  Ｍｏｎｉｔｏｒ）を使用して連続してモニターして、３分間の試験ごとに値を平均化した。イブジラストの治療効果は、アルコール消費に対するキュー誘発性渇望を弱める又は消失させる化合物の能力に基づいて判断した。
【００６７】
ｃ．ストレス反応性評価（ＳＲ）
ＣＲＴＣへの入院時（１日目）に集めた個人情報を使用して、中間的な条件とストレスの多い条件に関する個別化スクリプトを作り出した。参加者には、近年のストレスのたまる経験を特定して、０〜１０までのリッカート尺度で評価してもらった。ここで、評価１０は、最もストレスの多い経験であると考えられる。８以上と評価されたストレスの多い出来事のみを、スクリプト開発に使用した。ストレスの多い出来事と中間的な出来事とに関連する身体症状に関するデータもスクリプト開発のために収集した。
【００６８】
試験中、暴露はそれぞれ、参加者の生活の中で、認識及び身体的な感じを包含する最近のストレスの多い（又は中間的な）出来事を詳述する５分間テープ録音スクリプトから構成された。ストレス条件及び中間的な条件を無作為に選んで均衡をとり、また、条件間の間隔２時間がキャリーオーバー効果を防いだ。
【００６９】
気分、飲酒したいという衝動及び生理的反応についての次の測定を、ストレス条件及び中間的な条件の両者においてベースライン時とイメージ療法後に施行した。（１）（ａ）気分状態のプロフィール、ショートバージョン（Ｔｈｅ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  Ｍｏｏｄ  Ｓｔａｔｅｓ，  Ｓｈｏｒｔ  Ｖｅｒｓｉｏｎ；ＰＯＭＳ）では、（ａ）前向きな気分と抑うつ気分のときにデータを収集し、（２）アルコールを欲しがる衝動に関する質問表（Ｔｈｅ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｕｒｇｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ；ＡＵＱ）では、現時点（すなわち、ストレスイメージ療法後）のアルコールへの渇望の自覚的程度を測定し、（３）コルチゾール濃度では、唾液試料を収集することで評価して、心拍数と血圧はＤｙｎａｍａｐ成人バイタルサインモニターを用いて測定した。イブジラストの治療効果は、アルコール消費に対するストレス誘発性の渇望を弱める又は消失させる化合物の能力に基づいて判断した。
【００７０】
［結果］
安全性
イブジラストは、試験中十分な耐性と安全性があった。有害事象関連理由で試験から脱落した被験者はおらず、また、試験中にイブジラスト用量を減量することもなかった。２４の考えられる薬物副作用のうち、頭痛だけがイブジラストｖｓプラセボ投薬計画中にかなり高頻度で報告された（ｐ＜０．０５、具体的には４ｖｓ０の場合）。アルコール消費との関連において、イブジラストは、ＢｒＡＣ全体において主効果としても又はアルコールの影響を調整するものとしても心拍数又は血圧に影響しなかった（ｐ’ｓ≧０．３５）。
【００７１】
日常的な渇望
プラセボではなくイブジラストは、試験中に基本的な日常のアルコールへの渇望を（ＡＵＱ）を有意に低下させた（ｐ＜０．０５、図４を参照のこと）。
【００７２】
アルコールのキュー及びストレス反応性
イブジラストは、キュー誘発性ＡＵＱ渇望にもストレス誘発性ＡＵＱ渇望にも影響しなかった。しかし、プラセボではなくイブジラストは、キュー反応性手順（ｐ＝０．０７、図５参照のこと）とストレス手順（ｐ＜０．０５、図６）のいずれの間でも、前向きな気分を高めた。さらにイブジラストは、ストレス要因に対するコルチゾール反応性には影響を及ぼさなかったが、イブジラストは、コルチゾール濃度ｖｓプラセボに穏やかな増加をもたらした（ｐ＝０．０７、図７を参照のこと）。
【００７３】
アルコール注入
イブジラストは、注入中、アルコールへの自覚的反応には影響を及ぼさなかった。
これらの結果から、イブジラストは、前向きな気分を高めることによってＡＵＤの治療に有用であり得ることが示され、長引く禁断症状中によく観察される気分障害を改善する可能性がある。この発見は、気分障害時の神経炎症に関する仮想上の役割とも一致する。
【００７４】
Ｈｏｃ後解析
前記結果からは、イブジラストがアルコール関連キュー及びストレスの多いイメージ療法への暴露中に気分の持続的向上をもたらすことが示された。このことは驚くことではない。というのも、ＡＵＤとうつ病はしばしば共存するためである。さらに、精神神経免疫学の報告からは、炎症性サイトカインと抑うつ的な感情及びうつ病との関連性が示された。ＭＮ−１６６は、炎症性サイトカインに対するその作用機序によって、気分を高揚させ、その結果としてアルコールに対する自覚的反応を変化させ得ると予想される。
【００７５】
ＭＮ−１６６と気分とアルコールに対する自覚的反応との間の考えられる関係を調べるために、さらなる分析を行った。次の変量を、参加者全員において調査した。
１．総体的なうつ病の症状に対するベースラインスコア（ベック鬱評価尺度（Ｂｅｃｋ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ；ＢＤＩ）で測定されるようなもの）を収集した。
【００７６】
２．アルコールチャレンジへの反応（例えば、アルコール誘発性刺激、前向きな感情、抑うつ的な感情、「嗜好」及び「欠乏」）を、ＢＤＩスコアが高く（より多くの総体的なうつ病の症状）かつより情緒不安定な被験者とＢＤＩスコアが低く（総体的なうつ病の症状の少ない）かつあまり情緒不安定でない被験者とで比較した。
【００７７】
試験結果からは、ＭＮ−１６６に暴露されたＢＤＩスコアの高い被験者は、プラセボに暴露されたＢＤＩスコアの高い被験者及びＢＤＩスコアの低い被験者よりも、アルコールチャレンジに対してあまり前向きではなく、抑うつ的なことが多い応答、つまりアルコール誘発性刺激、前向きな感情、及び抑うつ的な感情を含むものを示すことが分かった。これらの結果は、以下の表２にまとめるが、ＭＮ−１６６が炎症性サイトカインへの影響によって、ＡＵＤとうつ病のように合併している疾患を患っている患者に役立つことを示している。
【００７８】
【表２】
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投薬順序（イブジラストが最初ｖｓプラセボが最初）の効果を評価すると、投薬順序は、アルコール関連測定並びにストレス暴露試験及びキュー暴露試験では投薬前後の影響結果を変化させないことが分かった。さらに、気分及び渇望スコアも、第１薬物療法の第１日目と第２薬物療法の第１日目とで比較した。投薬順序を問わず、あまり差がないことが分かった。
【００７９】
［代表的な実施形態］
１．アルコール使用障害（ＡＵＤ）と診断された患者の治療方法であって、ＡＵＤと診断された患者がうつ病又は不快な気分の症状も示す場合に、前記イブジラスト又は薬学的に許容可能なその塩の治療上有効な量を投与することを含む、前記方法。
【００８０】
２．前記症状が、前記患者が軽度のうつ病に悩んでいることを示す、実施形態１の方法。
３．前記症状が、前記患者が中程度のうつ病に悩んでいることを示す、実施形態１又は２の方法。
【００８１】
４．前記症状が、前記患者が重度のうつ病に悩んでいることを示す、実施形態１〜３のいずれかの方法。
５．前記症状が、前記患者が程度の進んだ不快な気分に悩んでいることを示す、実施形態１〜４のいずれかの方法。
【００８２】
６．前記症状が、前記患者が中程度の不快な気分に悩んでいることを示す、実施形態１〜５のいずれかの方法。
７．前記症状が、前記患者が程度の低い不快な気分に悩んでいることを示す、実施形態１〜６のいずれかの方法。
【００８３】
８．前記イブジラスト又は薬学的に許容可能なその塩が経口投与される、実施形態１〜７のいずれかの方法。
９．前記イブジラスト又は薬学的に許容可能なその塩が少なくとも１日１回投与される、実施形態１〜８のいずれかの方法。
【００８４】
１０．前記イブジラスト又は薬学的に許容可能なその塩の治療上有効な量が、１日当たり約３ｍｇ〜約２００ｍｇである、実施形態１〜９のいずれかの方法。
１１．前記治療上有効な量を、単回投与として投与するか、又は２回、３回もしくは４回に分ける、実施形態１〜１０のいずれかの方法。
【００８５】
１２．前記治療上有効な量が約１００ｍｇ／日以下であり、そして２回以上に分けられる、実施形態１〜１１のいずれかの方法。
１３．前記治療上有効な量が約１００ｍｇ／日であり、そして２回以上に分けられる、実施形態１〜１２のいずれかの方法。
【００８６】
１４．前記治療上有効な量が約２００ｍｇ／日以下であり、そして２回以上に分けられる、実施形態１〜１１のいずれかの方法。
１５．前記治療上有効な量が約２００ｍｇ／日であり、そして２回以上に分けられる、実施形態１〜１１及び１４のいずれかの方法。
【００８７】
１６．前記イブジラスト又は薬学的に許容可能なその塩が、１つ以上の他の治療薬を包含する併用治療の一環として投与される、実施形態１〜１５のいずれかの方法。
１７．前記１つ以上の他の治療薬が、精神病治療薬である、実施形態１６の方法。
【００８８】
１８．前記精神病治療薬が、リチウム、セルトラリン、シタロプラム、カルバマゼピン、アミスルプリド、クロミプラミン、ガバペンチン、アミトリプチリン、ドキセピン、ラモトリギン、アモキサピン、エスシタロプラム、レベチラセタム、アゴメラチン、フルオキセチン、ブプロピオン、フルボキサミン、オクスカルバゼピン、イミプラミン、トピラマート、クロミプラミン、ミルタザピン、バルプロ酸ナトリウム、デシプラミン、パロキセチン、ジバルプロエクスナトリウム、デスベンラファキシン、バルプロ酸ナトリウム、デュロキセチン、エスシタロプラム、モクロベミド、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｙｔｌｉｎｅ）、フェネルジン、レボキセチン、チアネプチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、ベンラファキシン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、又は前記治療薬のうち１つ以上のいずれかの組み合わせである、実施形態１７の方法。
【００８９】
１９．前記１つ以上の他の治療薬が、認可されておりかつＡＵＤに有用であることが知られている、実施形態１６の方法。
２０．前記の認可されておりかつＡＵＤに有用であることが知られている治療薬が、アカンプロサート、バクロフェン、ナルトレキソン、クエチアピン、ジスルフィラム、オンダンセトロン、バレニクリン、トピラマート、プラゾシン、セルトラリン、及びレベチラセタムである、実施形態１９の方法。
【００９０】
２１．前記の認可されておりかつＡＵＤに有用であることが知られている治療薬が、ナルトレキソンである、実施形態１９又は２０の方法。
特定の実施態様について例示しかつ説明してきたが、以下の請求項で定義された広義の態様の技術から逸脱することなく、当該技術分野における通常の知識にしたがって変更及び修正が可能であると解されるべきである。
【００９１】
本明細書において例示的に説明される実施態様は、本明細書に具体的に開示されていない要素や限定がない場合に好適に実施され得る。したがって、例えば「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は、広義に解釈されるべきであって、限定されるものではない。その上、本明細書で使用される用語及び表現は、説明用語として使用しており、限定用語として使用したものではなく、しかも図示及び説明された特徴と同等のもの又はその一部以外のこのような用語及び表現の使用を意図するものではないが、請求項に記載の技術範囲内では様々な変更が可能であると考えられる。
【００９２】
本開示内容は、本出願に記載の特定の実施形態に関して限定されるものではない。当業者には明白なように、その趣旨及び範囲を逸脱することなく多くの修正及び変更が可能である。本明細書に列挙されたものに加えて、本開示内容の範疇に含まれる機能的に同等の方法及び組成物も、前述の説明から当業者には明白であろう。このような修正及び変更は、添付の特許請求の範囲の範疇にあるものとする。本開示内容は、添付の特許請求の範囲を考慮し、しかも添付の特許請求の範囲が権利を受けるのと同等物の全範囲をも考慮することによってのみ限定されるものである。本開示内容は、特定の方法、試薬、化合物、組成物又は生体系に限定されず、当然変更できるものと解されるべきである。さらに、本明細書で使用する専門用語は、特定の実施形態のみを説明することを目的としているが、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
【００９３】
その上、本開示内容の特徴又は態様がマーカッシュグループについて説明している場合、当業者には、本開示内容がそれによってマーカッシュグループの任意の各構成員又は構成員のサブグループについても説明していることが分かるであろう。
【００９４】
当業者には分かるように、ありとあらゆる目的のために、特に記載した説明を提供するという観点からみれば、本明細書に開示された全範囲は、ありとあらゆる考えられる部分範囲及びその部分範囲の組み合わせをも網羅する。列挙した範囲はいずれも十分に説明されており、しかも当該範囲を少なくとも半分、３等分、４等分、５等分、１０等分などに分けることも可能であると容易に認識され得る。非限定例として、本明細書に記載の範囲はそれぞれ、下部三分の一、中央の三分の一そして上部三分の一などに容易に分けることも可能である。当業者にも分かるように、「最大で（ｕｐ  ｔｏ）」、「少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｔ）」、「を超える（ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ）」、「未満（ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ）」などの言葉はいずれも、記載した数を包含しかつ上述のような部分範囲に実質上分けることが可能な範囲を意味する。最後に、範囲が個々の構成員をそれぞれ包含することも当業者には自明であろう。
【００９５】
本明細書中で参照された刊行物、特許出願、発行された特許及び他の書類はいずれも、刊行物、特許出願、発行された特許又は他の書類の全体がそれぞれ参照として組み込まれるように明確にかつ独立して表示されているかのように、本明細書に参照として組み込まれる。参照として組み込まれた原文に含まれる定義は、本開示内容における定義と矛盾する程度まで除外される。
【００９６】
他の実施形態は次の特許請求の範囲に記述されている。
【図１】
2019514978.tif 000006
【図２】
2019514978.tif 000007
【図３】
2019514978.tif 000008
【図４】
2019514978.tif 000009
【図５】
2019514978.tif 000010
【図６】
2019514978.tif 000011
【図７】
2019514978.tif 000012
【図８】
2019514978.tif 000013
【国際調査報告】
2019514978.tif 000014