(57)【要約】  本発明は、カルボン酸またはカルボン酸誘導体を製造する方法と、カルボン酸またはその誘導体を製造する方法を含む、農薬または医薬活性化合物を製造する方法とに関する。カルボン酸またはカルボン酸誘導体を製造する方法は、ａ）式（Ｉ）：Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＸ２の化合物をハロゲン化して、式（ＩＩ）：Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＸ２Ｘ’の化合物を得る工程と、ｂ）化合物Ａの存在下で式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）：Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｚ（式中、Ｚは、−ＯＨ、−Ｏ−、−ＮＲ’Ｒ’からなる群から選択される残基である）の化合物に変換する工程ｂ）とを含む。方法は、任意選択的に、さらなる工程を含み得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｚのカルボン酸またはカルボン酸誘導体を製造する方法であって、
ａ）式（Ｉ）Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＸ２（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物の各Ｘは、独立して選択される、化合物をハロゲン化して、式（ＩＩ）Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＸ２Ｘ’
（式中、Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、Ｘ’は、式（Ｉ）の化合物のＸの各々と同一であるかまたは異なり、
Ｒ１は、任意選択的に置換される複素環基である）の化合物を得る工程と；
ｂ）化合物Ａの存在下で式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｚ（式中、Ｚは、−ＯＨ、−Ｏ−、−ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒ’は、独立して、それぞれ任意選択的に置換される水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択される残基である）の化合物に変換する工程であって、化合物Ａは、式Ｒ’ＯＨ（式中、Ｒ’は、上記に定義されるとおりである）を有するアルコール、アルカリ塩またはアルカリ土類塩の水溶液、式Ｒ’Ｏ−Ｍ＋または（Ｒ’Ｏ−）２Ｍ２＋（式中、Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である）のアルコレート化合物およびＨＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒ’は、同一であるかまたは異なり得、Ｒ’は、上記に定義されるとおりである）からなる群から選択される、工程と
を含む方法。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）の化合物が酸での処理によって式（ＩＶ）Ｒ１ＣＯＯＨの化合物に変換される工程ｃ）をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物は、次亜ハロゲン酸塩；有機または無機塩基である塩基Ｂならびにハロゲン化物；ハロゲン化物、塩化チオニルおよび塩化スルフリルからなる群から選択されるハロゲン化剤でハロゲン化される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
次亜ハロゲン酸塩は、ＮａＯＣｌ、Ｃａ（ＣｌＯ）２、Ｃａ（ＢｒＯ）２およびＮａＯＢｒから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
塩基Ｂは、水性アルカリまたはアルカリ土類水酸化物から選択され、およびハロゲン化物は、臭素または塩素から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１は、それぞれ任意選択的に置換されるピラゾール、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｑ）
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（式中、Ｒ２は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される１個、２個もしくは３個のハロゲン原子またはＣＦ３基によって置換され得るＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｘ’’、ＣＯＯＲ’’、ＯＲ’’、ＳＲ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２（式中、Ｒ’’は、それぞれ任意選択的に置換される水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールからなる群から選択され、ただし、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２の両方のＲ’’は、同一であるかまたは異なり得、Ｘ’’およびＲ’’は、上記に定義されるとおりである）からなる群から選択され、
Ｒ４は、それぞれ任意選択的に置換されるＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルからなる群から選択されるか、またはＲ４は、窒素保護基である）の化合物である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｑ）（式中、Ｒ２は、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＣｌ２、ＣＦＣｌＨ、ＣＦ２Ｂｒ、ＣＦ２ＣＦ３およびＣＦ３からなる群から選択される）の化合物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ３は、Ｈ、Ｘ’’、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基またはＣＮからなる群から選択され、およびＲ４は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、好ましくはメチル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｖ）Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＣＨ３の化合物をハロゲン化剤でハロゲン化して、式（Ｉ）の化合物を得る工程ｄ）をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｖ）は、式（Ｖｑ）Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（式中、Ｒ１は、Ｒｑ
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である）の化合物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程ｄ）によって得られる化合物（Ｉ）の両方のＸは、Ｃｌであるか、または工程ｄ）によって得られる化合物（Ｉ）の両方のＸは、Ｂｒである、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物を得るために使用されるハロゲン化剤は、ハロゲン化物、塩化チオニルおよび塩化スルフリルからなる群から選択される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法を含む、農薬または医薬活性化合物を製造する方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＸ２（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、両方のＸは、互いに同一であるかまたは異なり、Ｒ１は、任意選択的に置換される複素環基である）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルボン酸またはカルボン酸誘導体を製造する方法と、カルボン酸またはその誘導体を製造する方法を含む、農薬または医薬活性化合物を製造する方法とに関する。
【０００２】
カルボン酸およびその誘導体、特に３−ハロメチルピラゾール−４−イルカルボン酸およびエステルは、農薬および医薬活性成分の合成における有用な中間体である。３−ハロメチルピラゾール−４−イルビルディングブロックを含有する農薬活性成分は、例えば、国際公開第２００６０１５８６６号パンフレットに記載されているような例えば２’−［１，１’−ビシクロプロパ−２−イル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチルピラゾール−４−カルボキサニリド（セダキサン（Ｓｅｄａｘａｎｅ））、例えば国際公開第２００６０８７３４３号パンフレットに記載されているような３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−［２−（３’，４’，５’−トリフルオロフェニル）フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（フルキサピロキサド（Ｆｌｕｘａｐｙｒｏｘａｄ））、例えば国際公開第２００３０７０７０５号パンフレットに記載されているようなＮ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（ビキサフェン（Ｂｉｘａｆｅｎ））、例えば国際公開第２００４０３５５８９号パンフレットに記載されているような３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−９−（１−メチルエチル）−１，４−メタノナフタレン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（イソピラザム（Ｉｓｏｐｙｒａｚａｍ））、例えば国際公開第０７０４８５５６号パンフレットに記載されているような（ＲＳ）−Ｎ−［９−（ジクロロメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタリン−５−イル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（ベンゾビンジフルピル（Ｂｅｎｚｏｖｉｎｄｉｆｌｕｐｙｒ））である。一般に、それらのエステルの加水分解によって得られることが多い３−ハロメチルピラゾール−４−イルカルボン酸は、例えば、３−ハロメチルピラゾール−４−イルカルボン酸ハロゲン化物への変換後にカルボキサミドに変換される。カルボキサミドがエステルまたは酸から直接生成される他の変換も国際公開第２０１２０５５８６４号パンフレットおよび同第２００７／０３１３２３号パンフレットなどに記載されている。すべての前述の引用される特許出願は、あらゆる目的のために本明細書によって援用される。
【０００３】
カルボン酸は、例えば、中国特許第１０５５４１７１６号明細書に記載されているように、活性化メチル基の酸化によって得ることができる。次亜ハロゲン酸塩を活性化メチル基の酸化に使用する場合、活性化メチル基をカルボン酸塩に変換するために、大量の、少なくとも３当量の次亜ハロゲン酸塩が必要である。これにより、生成されるカルボキシレート１モル当たりで大量の塩廃棄物がもたらされ、それは、その有機不純物のために処理することが困難でもあることが多い。次亜ハロゲン酸塩溶液は、安定性の懸念によってその上限濃度が制限されることが多く、廃棄物の量は、生成されるカルボキシレート１モル当たりでさらに多い。
【０００４】
本発明による方法は、大量の塩廃棄物を避けながらカルボン酸またはその誘導体の製造を可能にすることが見出された。この方法は、良好な収率、より少ない廃棄物を示し、大規模に処理することができる。
【０００５】
したがって、本発明は、式（ＩＩＩ）Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｚのカルボン酸またはカルボン酸誘導体を製造する方法であって、
ａ）式（Ｉ）Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＸ２（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物の各Ｘは、独立して選択される、化合物をハロゲン化して、式（ＩＩ）Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＸ２Ｘ’
（式中、Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、Ｘ’は、式（Ｉ）の化合物のＸの各々と同一であるかまたは異なり、
Ｒ１は、任意選択的に置換される複素環基である）の化合物を得る工程と、
ｂ）化合物Ａの存在下で式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｚ（式中、Ｚは、−ＯＨ、−Ｏ−、−ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒ’は、独立して、それぞれ任意選択的に置換される水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択される残基である）の化合物に変換する工程と
を含み、式（ＩＩＩ）の化合物が酸での処理によって式（ＩＶ）Ｒ１ＣＯＯＨの化合物に変換される工程ｃ）を任意選択的にさらに含む方法に関する。
【０００６】
本発明は、工程ａ）、ｂ）および任意選択的にｃ）を含む方法であって、式（Ｖ）Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＣＨ３の化合物をハロゲン化剤でハロゲン化して、式（Ｉ）の化合物を得る工程をさらに含む方法にさらに関する。
【０００７】
本発明は、工程ａ）、ｂ）および任意選択的にｃ）を含む、農薬または医薬活性化合物を製造する方法であって、式（Ｖ）Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＣＨ３の化合物をハロゲン化剤でハロゲン化して、式（Ｉ）の化合物を得る工程を任意選択的にさらに含む方法にも関する。
【０００８】
本発明において、単数形での呼称は複数形を含むことが意図され、例えば、「溶媒」は、「２種以上の溶媒」または「複数の溶媒」も意味することが意図される。
【０００９】
本発明に関連して、用語「含む」は、「からなる」の意味を含むことが意図される。
【００１０】
本発明の第１の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｚのカルボン酸またはカルボン酸誘導体を製造する方法であって、
ａ）式（Ｉ）Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＸ２（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物の各Ｘは、独立して選択される、化合物をハロゲン化して、式（ＩＩ）Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＸ２Ｘ’
（式中、Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、Ｘ’は、式（Ｉ）の化合物のＸの各々と同一であるかまたは異なり、
Ｒ１は、任意選択的に置換される複素環基である）の化合物を得る工程と、
ｂ）化合物Ａの存在下で式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｚ（式中、Ｚは、−ＯＨ、−Ｏ−、−ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒ’は、独立して、それぞれ任意選択的に置換される水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択される残基である）の化合物に変換する工程と
を含む方法に関する。
【００１１】
定義「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」基またはこれらの部分範囲、例えばＣ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ８アルキル基などは、Ｃ１〜１２アルキル基について本明細書で定義される最大範囲を含む。具体的には、この定義は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルおよびｎ−ドデシルの意味を含む。多くの場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基から選択される最も好ましい残基である。用語「シクロアルキル」は、一般に、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を意味することを意図し、３〜１０個または３〜８個の炭素原子、とりわけ３〜６個の炭素原子を含む単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味する。単環式基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルが挙げられる。二環式基の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチルが挙げられる。三環式基の例は、アダマンチルおよびホモアダマンチルである。本発明によれば、炭素環式芳香族基は、芳香族系中におけるまたはそれに結合された１つ以上の環を有し得る。炭素環式芳香族基の例は、ベンゼン、ナフタリン、アントラセン、フェナントレン、インデンおよびピレンである。用語「芳香族炭素環」もこの基に使用される。本発明によれば、用語「複素環基」は、芳香族または非芳香族であり得る。非芳香族複素環は、系中に１つ以上の環を有し得る。非芳香族複素環は、例えば、アジリジン、アジリン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、ジヒドロアゼート、ジアゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、テトラヒドロチオフェン、オキサチオラン、スルホラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、ピラン、ジオキサン、チアン、チアジンおよびピロリジンである。芳香族複素環は、１つ以上の環を有し得る。芳香族複素環は、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、インドリジン、ベンゾチオフェンまたはベンゾフランである。Ｒ１は、任意選択的に置換される複素環基、好ましくは芳香族複素環である。より好ましくは、Ｒ１は、好ましくは、ピラゾール、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ１は、ピラゾール基またはピリジン基である。ピラゾールは、最も好ましいＲ１基である。
【００１２】
Ｒ１基の各々は、任意選択的に、Ｈ、Ｘ’’、ＣＯＯＲ’’、ＯＲ’’、ＳＲ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２（式中、Ｒ’’は、それぞれ任意選択的に置換される水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールからなる群から選択されるか、または窒素保護基であり、ただし、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２の両方のＲ’’は、同一であるかまたは異なり得、およびＸ’’は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択される）からなる群の１つ以上の置換基によって置換され得る。
【００１３】
本発明による１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｑ）
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（式中、Ｒ２は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される１個、２個もしくは３個のハロゲン原子またはＣＦ３基によって置換され得るＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される）の化合物である。好ましくは、Ｒ２は、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＣｌ２、ＣＦＣｌＨ、ＣＦ２Ｂｒ、ＣＦ２ＣＦ３およびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｘ’’、ＣＯＯＲ’’、ＯＲ’’、ＳＲ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２（式中、Ｒ’’は、それぞれ任意選択的に置換される水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールからなる群から選択され、ただし、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２の両方のＲ’’は、同一であるかまたは異なり得、Ｘ’’およびＲ’’は、上記に定義されるとおりである）からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ３は、ＨまたはＸ’’であり、ここで、Ｈが好ましく；
Ｒ４は、それぞれ任意選択的に置換されるＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルからなる群から選択されるか、またはＲ４は、窒素保護基である。好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基であり、およびＲ４は、メチル基であることが最も好ましい。用語「窒素保護基」は、本発明の製造方法における反応の各々によって開裂せず、他の化学的方法（例えば、有機合成化学において一般的に使用されるような水素化分解、加水分解、電気分解、光分解などの化学的方法）によってＮ−Ｈへ開裂される基を意味することを意図する。このような保護基は、アミノ保護基として知られている、一般的に既知のまたはさらに周知の保護基から選択することができる。例としては、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ．ａｌ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ）などの合成化学参照書籍に従って当業者に一般的に知られている、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基などのアルキルカルバメート系の保護基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールアルキルカルバメート系の保護基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）基などのアリールスルホンアミド系の保護基、カルボキシアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド（ＴＦＡ）などのアミド系の保護基が挙げられる。
【００１４】
工程ａ）の式（Ｉ）の化合物をハロゲン化するためのハロゲン化剤は、好ましくは、次亜ハロゲン酸塩、塩基Ｂおよびハロゲン化物、Ｆ２、Ｃｌ２、Ｂｒ２およびＩなどのハロゲン化物、ＢｒＣｌ、ＣｌＦ３、ＣｌＦ、ＩＣｌ、Ｎ−ハロスクシンイミド（例えば、Ｎ−フルオロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミドおよびＮ−ヨードスクシンイミドなど）などの混合（ハロゲン間）ハロゲン化物、フッ化チオニル、臭化チオニル、塩化チオニルおよびヨウ化チオニルなどのチオニルハロゲン化物、ＰＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＩ３などのリントリハロゲン化物、ＰＣｌ５、ＰＢｒ５などのリンペンタハロゲン化物、Ｅｔ３Ｎ．３ＨＦ（ＴＲＥＡＴ−ＨＦ）、（ＨＦ）ｘ．Ｐｙｒ（オラー試薬）、Ｅｔ２ＮＳＦ３（ＤＡＳＴ）、（Ｍｅ２Ｎ）３Ｓ（Ｍｅ）３ＳｉＦ２（ＴＡＳＦ）、ＰｈＩＦ２、ＢＦ３、ＸｅＦ２、ＣＨ３ＣＯＯＦ、ＣＦ３ＣＯＯＦ、ＣＦ３ＯＦ、ＦＯＣｌＯ３、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドクロリドならびに塩化スルフリルからなる群から選択される。用語「次亜ハロゲン酸塩」は、次亜ハロゲン酸ＨＯＸまたはその塩を意味することを意図し、ここで、アニオンは、ＢｒＯ−、ＦＯ−、ＩＯ−およびＣｌＯ−から選択され、カチオンは、アルカリまたはアルカリ土類カチオンである。好ましくは、工程ａ）で使用される次亜ハロゲン酸塩は、ＮａＯＢｒまたはＮａＯＣｌである。組み合わせ「塩基Ｂおよびハロゲン化物」は、Ｆ２、Ｃｌ２、Ｂｒ２およびＩと、アルカリ水酸化物もしくはアルカリ土類水酸化物などの水性無機塩基ＢまたはＮＥｔ３などの有機塩基Ｂとの組み合わせを意味することを意図する。工程ａ）において、次亜ハロゲン酸塩または塩基Ｂおよびハロゲン化物は、ハロゲン化剤であることが好ましく、ＮａＯＣｌ、Ｃａ（ＯＢｒ）２、ＮａＯＢｒおよびＣａ（ＣｌＯ）２などの次亜塩素酸塩の水溶液が最も好ましい。
【００１５】
本発明による方法の工程ｂ）において、式（ＩＩ）の化合物は、化合物Ａの存在下で式（ＩＩＩ）Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｚ（式中、Ｚは、−ＯＲ’、−Ｏ−、−ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒ’は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールからなる群から選択され、それらの各々は、任意選択的にＨ、Ｘ’’、ＣＯＯＲ’’、ＯＲ’’、ＳＲ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２（式中、Ｒ’’は、それぞれ任意選択的に置換される水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールからなる群から選択され、ただし、（Ｏ）ＮＲ’’２の両方のＲ’’は、同一であるかまたは異なり得、およびＸ’’は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択される）からなる群の１つ以上の置換基によって置換される）からなる群から選択される残基である）の化合物に変換される。一般に、化合物Ａは、式Ｒ’ＯＨ（式中、Ｒ’は、上記に定義されるとおりである）を有するアルコール、アルカリ塩またはアルカリ土類塩の水溶液、式Ｒ’Ｏ−Ｍ＋または（Ｒ’Ｏ−）２Ｍ２＋（式中、Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である）のアルコレート化合物およびＨＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒ’は、同一であるかまたは異なり得、Ｒ’は、上記に定義されるとおりである）からなる群から選択される。一態様において、化合物Ａは、式Ｒ’ＯＨ（式中、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される）を有するアルコールであり、化合物（ＩＩＩ）は、式（ＩＩＩａ）Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される）の化合物である。化合物Ａが、式Ｒ’ＯＨを有するアルコールである場合、（ＩＩ）と化合物Ａとの反応におけるＫ２ＣＯ３などの塩基の存在が有利であり得る。別の態様において、化合物Ａは、アルカリまたはアルカリ土類の塩、例えばアルカリまたはアルカリ土類の炭酸塩、水酸化物または重炭酸塩などの水溶液である。ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＬｉＯＨまたはＫＯＨなどのアルカリまたはアルカリ土類水酸化物化合物の水溶液が好ましい。Ａがアルカリまたはアルカリ土類塩の溶液である場合、式Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−のカルボン酸塩化合物（ＩＩＩｂ）が得られ、ここで、（ＩＩＩｂ）の対カチオンは、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物化合物に含有されるカチオンである。一態様において、化合物Ａは、式Ｒ’Ｏ−Ｍ＋または（Ｒ’Ｏ−）２Ｍ２＋（式中、Ｍは、アルカリまたはアルカリ土類金属であり、およびＲ’は、上記に定義されるとおりである）のアルコレート化合物である。水の非存在下において、式（ＩＩＩ）Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＺのＺは、−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、使用されるアルコレートの残基である）であり得る。さらなる別の態様において、化合物Ａは、式ＨＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒ’は、同一であるかまたは異なり得、Ｒ’は、上記に定義されるとおりである）の化合物である。一態様において、Ｒ’の少なくとも１つは、水素原子である。別の好ましい態様において、化合物ＨＮＲ’Ｒ’の一方のＲ’は、水素であり、および他方のＲ’は、すべて二環式または三環式であり得る任意選択的に置換された芳香族炭素環、非芳香族または芳香族複素環基であるＱ基として定義され、ここで、芳香族炭素環または複素環基に結合している１つ以上の環は、非芳香族であり得る。一般に、Ｑは、それぞれ任意選択的に置換されるフェニル、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、チオフェン、フラン、チオアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、テトラジン、チアジン、アゼピンおよびジアゼピンからなる群から選択される。一態様において、Ｑは、式Ｑ１
2019535693.tif 000003
（式中、各Ｒ２は、独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択され、前記ハロゲンは、特に塩素またはフッ素である）の基である。
【００１６】
別の態様において、Ｑは、式Ｑ２
2019535693.tif 000004
の基である。
【００１７】
別の態様において、Ｑは、式Ｑ３
2019535693.tif 000005
の基である。
【００１８】
さらに別の態様において、Ｑは、式Ｑ４
2019535693.tif 000006
の基である。
【００１９】
本発明による一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物が酸での処理によって式（ＩＶ）Ｒ１ＣＯＯＨの化合物に変換される工程ｃ）をさらに含む、請求項１に記載の方法である。好ましくは、工程ｃ）において、酸での処理によって式（ＩＶ）Ｒ１ＣＯＯＨの化合物に変換される化合物（ＩＩＩ）は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）、好ましくは（ＩＩＩｂ）の化合物である。最も好ましい態様において、工程の化合物Ａは、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＬｉＯＨまたはＫＯＨなどの水性アルカリまたはアルカリ土類水酸化物化合物であり、式Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｏ−のカルボン酸塩化合物（ＩＩＩｂ）が得られ、ここで、（ＩＩＩｂ）の対カチオンは、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物化合物に含有されるカチオンであり、および化合物（ＩＩＩｂ）は、酸での処理によって化合物（ＩＶ）Ｒ１ＣＯＯＨに変換される。工程ｃ）で使用される酸は、好ましくは、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、ＨＩ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ３ＢＯ３、ＨＣｌＯ４などの無機酸およびクエン酸、酢酸、プロピオン酸、マロン酸などのカルボン酸からなる群から選択される。ＨＣｌおよびＨ２ＳＯ４は、工程ｃ）で最も好ましい酸である。
【００２０】
本発明による１つの好ましい態様において、ＸおよびＸ’は、式（ＩＩ）の化合物中の同じ原子種である。
【００２１】
カルボン酸またはカルボン酸誘導体を製造する方法の一実施形態において、方法は、式（Ｖ）Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＣＨ３の化合物をハロゲン化剤でハロゲン化して、式（Ｉ）の化合物を得る工程ｄ）を含む。
【００２２】
本発明による一実施形態において、工程ｄ）の式（Ｖ）の化合物をハロゲン化するためのハロゲン化剤は、Ｆ２、Ｃｌ２、Ｂｒ２およびＩなどのハロゲン化物、Ｎ−フルオロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミドおよびＮ−ヨードスクシンイミドなどのＮ−ハロスクシンイミド、フッ化チオニル、臭化チオニル、塩化チオニルおよびヨウ化チオニルなどのチオニルハロゲン化物、ＰＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＩ３などのリントリハロゲン化物、ＰＣｌ５、ＰＢｒ５などのリンペンタハロゲン化物、Ｅｔ３Ｎ．３ＨＦ（ＴＲＥＡＴ−ＨＦ）、（ＨＦ）ｘ．Ｐｙｒ（オラー試薬）、Ｅｔ２ＮＳＦ３（ＤＡＳＴ）、（Ｍｅ２Ｎ）３Ｓ（Ｍｅ）３ＳｉＦ２（ＴＡＳＦ）、ＰｈＩＦ２、ＢＦ３、ＸｅＦ２、ＣＨ３ＣＯＯＦ、ＣＦ３ＣＯＯＦ、ＣＦ３ＯＦ、ＦＯＣｌＯ３、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドクロリドならびに塩化スルフリルからなる群から選択される。工程ｄ）のハロゲン化剤は、好ましくは、次亜ハロゲン酸塩ではなく、これは、工程ｄ）、ａ）、ｂ）および任意選択的にｃ）を含む方法にわたって大量の塩廃棄物の形成を回避するためである。
【００２３】
１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｚのカルボン酸またはカルボン酸誘導体を製造する方法は、以下の工程：
第１に、式（Ｖ）Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＣＨ３の化合物をハロゲン化剤でハロゲン化して、式（Ｉ）の化合物を得る工程ｄ）と；
第２に、式（Ｉ）Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＸ２（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、式（Ｉ）の化合物の各Ｘは、独立して選択される）の化合物をハロゲン化して、式（ＩＩ）Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＸ２Ｘ’
（式中、Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、Ｘ’は、式（Ｉ）の化合物のＸの各々と同一であるかまたは異なり、
Ｒ１は、それぞれ任意選択的に置換される脂肪族、炭素環式芳香族または複素環基からなる群から選択される）の化合物を得る工程ａ）と；
第３に、化合物Ａの存在下で式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｚ（式中、Ｚは、−ＯＨ、−Ｏ−、−ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒ’は、独立して、それぞれ任意選択的に置換される水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択される残基である）の化合物に変換する工程ｂ）と
を順番に含む方法Ａである。
【００２４】
上記の好ましい実施形態において、Ｒ１は、好ましくは、ピラゾール基である。ハロゲン化剤は、好ましくは、塩素化剤である。化合物Ａは、好ましくは、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＬｉＯＨまたはＫＯＨなどのアルカリまたはアルカリ土類水酸化物化合物の水溶液である。
【００２５】
別の好ましい実施形態において、第１の工程ｄ）、第２の工程ａ）および第３の工程ｂ）の方法Ａは、式（ＩＩＩ）の化合物が酸での処理によって式（ＩＶ）Ｒ１ＣＯＯＨの化合物に変換される第４の工程ｃ）を含む。
【００２６】
方法Ａの１つの好ましい態様において、工程ａ）のハロゲン化剤は、Ｆ２、Ｃｌ２、Ｂｒ２およびＩなどのハロゲン化物、Ｎ−フルオロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミドおよびＮ−ヨードスクシンイミドなどのＮ−ハロスクシンイミド、フッ化チオニル、臭化チオニル、塩化チオニルおよびヨウ化チオニルなどのチオニルハロゲン化物、ＰＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＩ３などのリントリハロゲン化物、ＰＣｌ５、ＰＢｒ５などのリンペンタハロゲン化物、Ｅｔ３Ｎ．３ＨＦ（ＴＲＥＡＴ−ＨＦ）、（ＨＦ）ｘ．Ｐｙｒ（オラー試薬）、Ｅｔ２ＮＳＦ３（ＤＡＳＴ）、（Ｍｅ２Ｎ）３Ｓ（Ｍｅ）３ＳｉＦ２（ＴＡＳＦ）、ＰｈＩＦ２、ＢＦ３、ＸｅＦ２、ＣＨ３ＣＯＯＦ、ＣＦ３ＣＯＯＦ、ＣＦ３ＯＦ、ＦＯＣｌＯ３、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドクロリドならびに塩化スルフリルからなる群から選択される。方法Ａの工程ｄ）のハロゲン化剤は、好ましくは、次亜ハロゲン酸塩ではない。
【００２７】
Ｒ１が式Ｒｑのフラグメントである場合、ＲｑＣ（Ｏ）ＣＨ３の化合物の製造は、中国特許第１０５５４１７１６号明細書に記載されている。
2019535693.tif 000007
【００２８】
本発明による一実施形態において、工程ｄ）によって得られる化合物（Ｉ）の両方のＸは、Ｃｌであるか、または工程ｄ）によって得られる化合物（Ｉ）の両方のＸは、Ｂｒである。
【００２９】
１つの好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｚのカルボン酸またはカルボン酸誘導体を製造する方法は、以下の工程：
第１に、式（Ｖｑ）Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（式中、Ｒ１は、Ｒｑである）の化合物をハロゲン化剤でハロゲン化して、式（Ｉｑ）
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の化合物を得る工程ｄ）と；
第２に、式（Ｉｑ）の化合物をハロゲン化して、式（ＩＩｑ）の化合物
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を得る工程ａ）であって、工程ａ）の好ましいハロゲン化剤は、次亜ハロゲン酸塩、好ましくはＮａＯＣｌまたはＮａＯＢｒである、工程ａ）と；
第３に、化合物Ａの存在下で式（ＩＩｑ）の化合物を式（ＩＩＩｑ）の化合物に変換する工程ｂ）であって、化合物Ａは、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＬｉＯＨまたはＫＯＨなどの水性アルカリまたはアルカリ土類水酸化物化合物からなる群から選択され、ＮａＯＨが好ましい、工程ｂ）と
を順番に含む方法Ａである。
2019535693.tif 000010
【００３０】
別の好ましい実施形態において、化合物（ＩＩＩｑ）を得るための、式（Ｖｑ）での第１の工程ｄ）、式（Ｉｑ）での第２の工程ａ）および化合物（ＩＩｑ）での第３の工程ｂ）の上記の方法Ａは、第４の工程ｃ）を含み、ここで、式（ＩＩＩｑ）の化合物は、酸での処理によって式（ＩＶｑ）の化合物
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に変換される。酸は、好ましくは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ３およびＨ２ＳＯ４からなる群から選択され、ＨＣｌが最も好ましい。
【００３１】
工程ｄ）、工程ａ）、工程ｂ）および工程ｃ）を連続して含む方法Ａのさらにより好ましい態様において、例えばＮａＯＨ／ＮａＯＣｌ水溶液が工程ａ）で使用される場合、化合物Ａは、工程ａ）および工程ｂ）が直接連続して行われるように工程ａ）に存在する。
【００３２】
本発明は、カルボン酸またはカルボン酸誘導体を製造する方法を含む、農薬または医薬活性化合物を製造する方法であって、工程ａ）およびｂ）と、任意選択的にｃ）と、さらに任意選択的に工程ｄ）とを含む方法にさらに関する。農薬または医薬活性化合物は、例えば、本発明による方法によって得られる式（ＩＶ）の化合物をカルボン酸ハロゲン化物または無水物に変換し、カルボン酸ハロゲン化物または無水物を一級または二級アミンと反応させて、農薬または医薬活性化合物であるカルボキサミドを得ることによって得られ得る。このような反応は、例えば、国際公開第２００３０７０７０５号パンフレットから知られている。農薬化合物を製造するこのような方法において、例えばＮ−（３’，４’−ジクロル−５−フルオルビフェニル−２−イル）−３−（ジフルオルメチル）−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−Ｎ−［２−（３’，４’，５’−トリフルオロフェニル）フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−（２−ビシクロプロピル−２−イルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド、３−（ジフルオルメチル）−１−メチル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−９−（１−メチルエチル）−１，４−メタノナフタレン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドまたはＮ−［（１ＲＳ，４ＳＲ）−９−（ジクロロメチリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン−５−イル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（および異性体）などの化合物が得られる。
【００３３】
本発明による新規の方法は、例えば、農薬および医薬化合物のための有用な中間体であるカルボン酸またはカルボン酸誘導体の効率的な合成を可能にする。メチルケトンなどの容易に入手可能な出発物質から出発すると、有機不純物のために廃棄および／またはリサイクルすることが困難であることも多い大量の塩廃棄物を回避しながら、カルボン酸またはカルボン酸誘導体を得ることができる。
【００３４】
本発明は、式（Ｉ）Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＸ２（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、両方のＸは、互いに同一であるかまたは異なり、Ｒ１は、任意選択的に置換される複素環基である）の化合物にさらに関する。Ｒ１は、好ましくは、ピラゾール、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ１は、ピラゾール基またはピリジン基である。ピラゾールは、最も好ましいＲ１基である。Ｒ１は、任意選択的に、Ｈ、Ｘ’’、ＣＯＯＲ’’、ＯＲ’’、ＳＲ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２（式中、Ｒ’’は、それぞれ任意選択的に置換される水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールからなる群から選択されるか、または窒素保護基であり、ただし、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’２の両方のＲ’’は、同一であるかまたは異なり得、およびＸ’’は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択される）からなる群の１つ以上の置換基によって置換され得る。好ましい態様において、（Ｉ）の両方のＸは、Ｃｌである。別の好ましい態様において、（Ｉ）の両方のＸは、Ｂｒである。最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、上記の式（Ｉｑ）の化合物である。式（Ｉ）の化合物は、医薬もしくは農薬活性成分である式（ＩＩ）および／もしくは（ＩＩＩ）の化合物の製造における中間体として、または医薬もしくは農薬活性成分を製造する方法における中間体として有用である。
【００３５】
参照により本明細書に組み込まれる任意の特許、特許出願および刊行物の開示が用語を不明瞭にさせ得る程度まで本出願の記載と矛盾する場合、本記載が優先するものとする。
【００３６】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するように意図されているが、それを限定する意図はない。
【００３７】
実施例１
２，２−ジクロロ−１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンを得るための１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンの塩素化
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３当量のＳＯ２Ｃｌ２をジクロロメタン（ＤＣＭ）と混合し、０℃まで冷却する。ＤＣＭ中の１当量の１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンを添加し、混合物を２０℃まで２時間にわたってゆっくりと温める。次いで、反応物を５０℃まで４時間温め、氷水でクエンチし、酢酸エチルを添加する。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。揮発物を除去した後、２，２−ジクロロ−１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンを得る。
【００３８】
実施例２
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
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実施例１から得られる２，２−ジクロロ−１−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンを２２℃で２当量のＮａＯＨ（水中１０％）および１．１．当量の８％次亜塩素酸ナトリウム水溶液と混合し、次いで７０℃で２時間攪拌する。反応溶液を氷水でクエンチし、次いで飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を添加する。３．３当量の１０％ＨＣｌの添加後、水相を酢酸イソプロピルで２回抽出する。溶媒を除去し、３−ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得る。
【国際調査報告】
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2019535693.tif 000017
2019535693.tif 000018
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