(57)【要約】  ３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの結晶多形体形態が記載される。疾患および疾病の処置のための、医薬組成物、およびそのような化合物、化合物形態、および組成物の使用も示される。【選択図】図１
2019514905.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の結晶多形体であって、６．４６、２０．２６、および２６．６８°２θ±０．１°２θでのピークを有している粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、結晶多形体。
【請求項２】
２２．２７°２θ±０．１°２θでのピークをさらに特徴とする、請求項１に記載の結晶多形体。
【請求項３】
９．７８、１６．５７、または１９．５８°２θ±０．１°２θでの少なくとも２つのピークをさらに特徴とする、請求項１または２に記載の結晶多形体。
【請求項４】
図１に示されるＸ線粉末回折パターンに実質的に類似した又はそれと同じＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１−３のいずれか１項に記載の結晶多形体。
【請求項５】
３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の結晶多形体形態３。
【請求項６】
３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの結晶多形体形態であって、エタノールと水の混合物から３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドを結晶化させる工程を含む方法によって調製される、結晶多形体形態。
【請求項７】
３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの結晶多形体形態であって、アセトニトリルと水の混合物から３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物を結晶化させる工程を含む方法によって調製される、結晶多形体形態。
【請求項８】
３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の結晶多形体形態であって、図１に示される少なくとも主要なピークがあるＸ線粉末回折パターンを有している、結晶多形体形態。
【請求項９】
請求項１−８のいずれか１項の有効な量の結晶多形体および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む、固形医薬組成物。
【請求項１０】
有効成分として請求項５の結晶多形体を含む有効な量の３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリド、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む、固形医薬組成物。
【請求項１１】
ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する方法であって、請求項１−８のいずれか１項に記載の有効な量の結晶多形体を投与する工程を含む、方法。
【請求項１２】
癌を処置する方法であって、請求項１−８のいずれか１項に記載の有効な量の結晶多形体を投与する工程を含む、方法。
【請求項１３】
癌が、化学療法に対して化学療法抵抗性、難治性、または非反応性である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
癌が、アザシチジン、デシタビン、レナリドミド、ＴＸＡ−１２７、またはそれらの組み合わせに耐性がある、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
癌が、乳癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、神経芽細胞腫、黒色腫、または血液悪性腫瘍である、請求項１２ー１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
癌が骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
癌が急性骨髄白血病（ＡＭＬ）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの結晶多形体の調製のためのプロセスであって、アセトニトリルと水の混合物から３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドを結晶化させる工程を含む、プロセス。
【請求項１９】
結晶多形体が、少なくとも６．４６、２０．２６、および２６．６８°２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの結晶多形体の調製のためのプロセスであって、エタノールと水の混合物から３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドを結晶化させる工程を含む、プロセス。
【請求項２１】
結晶多形体が、少なくとも６．４６、２０．２６、および２６．６８°２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの結晶多形体の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、
アセトニトリル中に３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドを懸濁する工程；
懸濁液を還流するまで加熱する工程；
混合物が均質になるまで水を加える工程；および
（例えば、溶液を冷却する及び／又はその量を減少させることによって）溶液から結晶多形体を沈澱させる工程を含む、プロセス。
【請求項２３】
結晶多形体が、少なくとも６．４６、２０．２６、および２６．６８°２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
結晶多形体が、図１の少なくとも主要なＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項２２に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１６年５月２日に出願された米国特許出願第６２／３３０，６７３号の利益を主張し、その内容は、全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
癌は、世界中の死亡の主要原因である。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書には、以下の３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの多形体形態が提供される：
【０００４】
【化１】
2019514905.tif 000003
【０００５】
一態様において、本明細書には、６．４６、２０．２６、および２６．６８°２θ±０．１°２θでのピークを有している粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の結晶多形が記載される。さらなる実施形態では、そのような結晶多形体はさらに、２２．２７°２θ±０．１°２θでのピークを特徴とする。またさらなる実施形態では、そのような結晶多形体はさらに、９．７８、１６．５７、または１９．５８°２θ±０．１°２θでの少なくとも２つのピークを特徴とする。幾つかの実施形態では、結晶多形体は、図１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態では、結晶多形体は、図１に示されるＸ線粉末回折パターンに実質的に類似したＸ線粉末回折パターンを示す。関連する態様において、本明細書には、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の結晶多形体形態３が記載される。
【０００６】
幾つかの実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの結晶多形体形態は、エタノールと水の混合物から３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドを結晶化させる工程を含む方法によって調製される。他の実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの結晶多形体形態は、アセトニトリルと水の混合物から３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物を結晶化させる工程を含む方法によって調製される。
【０００７】
本明細書ではまた、幾つかの実施形態において、少なくとも図１に示される主要なピークがあるＸ線粉末回折パターンを有している、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドのジヒドロクロリドの２．５水和物の結晶多形体形態が記載される。
【０００８】
本明細書に提供される他の実施形態は、有効な量の前述の３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の結晶多形体形態および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む固形医薬組成物について記載している。幾つかの実施形態では、固形医薬組成物は、有効成分としての有効な量の３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物形態３および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。幾つかの実施形態では、１つ以上の担体、１つ以上の希釈剤、１つ以上の結合剤、１つ以上の分散剤、１つ以上の滑剤、１つ以上の滑沢剤などの、１つ以上の賦形剤を含有している。幾つかの実施形態では、固形医薬組成物は、本明細書に記載されるように、疾患の処置のためのものである。幾つかの実施形態では、固形医薬組成物は、癌の処置のためのものである。
【０００９】
本明細書にはまた、幾つかの実施形態において、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する方法が提供され、該方法は、有効な量の前述の３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の結晶多形体形態を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は癌の処置のためのものである。幾つかの実施形態では、癌は、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の多形体形態以外の薬剤による化学療法に対して、化学療法抵抗性、難治性または非反応性である。幾つかの実施形態では、癌は、アザシチジン、デシタビン、レナリドミド、ＴＸＡ−１２７、またはそれらの組み合わせに対して耐性がある。幾つかの実施形態では、癌は、乳癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、神経芽細胞腫、黒色腫、または血液悪性腫瘍である。特定の実施形態では、癌は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。他の実施形態では、癌は急性骨髄白血病（ＡＭＬ）である。
【００１０】
本明細書に提供される幾つかの実施形態は、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの結晶多形の調製のためのプロセスについて記載しており、該プロセスは、アセトニトリルと水の混合物から３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物を結晶化させる工程を含む。幾つかの実施形態では、プロセスによって得られた結晶多形体は、少なくとも６．４６、２０．２６、および２６．６８°２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折ピークを特徴とする。
【００１１】
本明細書に提供される他の実施形態は、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の結晶多形の調製のためのプロセスについて記載しており、該プロセスは、エタノールと水の混合物から３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物を結晶化させる工程を含む。幾つかの実施形態では、プロセスによって得られた結晶多形体は、少なくとも６．４６、２０．２６、および２６．６８°２θ±０．１°２θでのピークを有しているＸ線粉末回折を特徴とする。
【００１２】
本明細書にはまた、幾つかの実施形態において、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の結晶多形の調製のためのプロセスが記載され、該プロセスは、アセトニトリル中に３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドを懸濁する工程；懸濁液を還流するまで加熱する工程；混合物が均質になるまで水を加える工程；および（例えば、溶液を冷却する及び／又はその量を減少させることによって）溶液から結晶多形体を沈澱させる工程を含む。一実施形態では、プロセスによって得られた結晶多形体は、少なくとも６．４６、２０．２６、および２６．６８°２θ±０．１°２θでのピークを有しているＸ線粉末回折を特徴とする。一実施形態では、プロセスによって得られた結晶多形体は、少なくとも図１の主要なＸ線粉末回折のピークを特徴とする。
【００１３】
＜引用による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての公報および特許出願は、個々の公報または特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示される程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
本発明の新規な特徴は、特に添付の請求項に明記されている。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される実施形態を明記する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られる。
【００１５】
【図１】３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物のＨＲ−ＸＲＰＤパターンを示している。
【図２】３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の（１０℃／分の加熱速度での）ＤＳＣ解析を示している。
【図３】Ａは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の（１０℃／分の加熱速度での）ＴＧＡ／ＳＤＴＡ解析を示している。Ｂは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の（１０℃／分の加熱速度での）ＴＧＭＳ解析を示している。
【図４】Ａは、２５−１２５−２５−３００℃の温度サイクルを有する３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の（１０℃／分の加熱速度での）ＤＳＣサイクルを示している。Ｂは、２５−１４０−２５−３００℃の温度サイクルを有する３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の（１０℃／分の加熱速度での）ＤＳＣサイクルを示している。
【図５】（下から上の）ＸＲＰＤパターンの重なりを示している：３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物、２．５水和物＋ＤＳＣサイクル２５−１２５−２５℃の後に得られた形態５およびＤＳＣサイクル２５−１４０−２５℃の後に得られた形態５。
【図６】（下から上の順の）２５−１３０℃の間の３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の可変的な温度ＸＲＰＤ測定から得られたＸＲＰＤパターンの重なりを示している。
【図７】可変的な温度ＸＲＰＤ測定において特定された、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの新しい固体形態に対応しているＸＲＰＤパターンの重なりを示している。
【図８】Ａは、２．５水和物３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリド（多形体形態３）のＨＰＬＣデータを示している。Ｂは、２．５水和物３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリド（多形体形態３）のＭＳデータを示している。
【図９】Ａは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の走査型電子顕微鏡画像を示している（８００ｘ倍率）。Ｂは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の走査型電子顕微鏡画像を示している（１０００ｘ倍率）。Ｃは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の走査型電子顕微鏡画像を示している（１５００ｘ倍率）。
【図１０】Ａは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物（形態３）に対するＤＶＳ質量プロット解析を示している。Ｂは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物（形態３）に対するＤＶＳ等温プロット解析を示している。
【図１１】１８時間０％のＲＨでの乾燥プロトコルを有する３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物に対する質量プロットＤＶＳ解析を示している。
【図１２】Ａは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物（形態３）に対するＤＶＳ質量プロット解析を示している。Ｂは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物（形態３）に対するＤＶＳ等温プロット解析を示している。
【図１３】（下から上の）ＸＲＰＤパターンの重なりを示している：３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物（形態３）、ＤＶＳ解析４５−９５−０−４５％のＲＨ後に得られた２．５水和物（形態３）、形態３（２．５水和物）＋ＤＶＳ解析０−９５−０−９５−０−９５−０−９５−０％のＲＨ後に得られた形態６および形態３（２．５水和物）＋０％のＲＨで１１００分後の形態３（２．５水和物）を乾燥させた後に得られた形態６。
【図１４】（下から上の順の）３０℃での３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物（形態３）の可変的な湿度ＸＲＰＤ測定から得られたＸＲＰＤパターンの重なりを示している。括弧内の数字は、条件がＸ線データ収集前の４５分の待ち時間で維持されたことを示している。
【図１５】（下から上の順の）３０℃での３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物（形態３）の可変的な湿度ＸＲＰＤ測定から得られた（領域４−１６°２θでズームされた）ＸＲＰＤパターンの重なりを示している。括弧内の数字は、条件がＸ線回折を記録する前の（１ステップ当たり）１５分間で保持されたことを示している。
【図１６】スケールアップ実験で得られた３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）（下）および基準試料としての３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（上）のＨＲ−ＸＲＰＤパターンを示している。
【図１７】３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）の（１０℃／分の加熱速度での）ＤＳＣ解析を示している。
【図１８】Ａは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）の（１０℃／分の加熱速度での）ＴＧＡ／ＳＤＴＡ解析を示している。Ｂは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）の（１０℃／分の加熱速度での）ＴＧＭＳ解析を示している。
【図１９】（下から上の順の）２５−１５５℃の間での３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）の可変的な温度ＸＲＰＤ測定から得られたＸＲＰＤパターンの重なりを示している。
【図２０】（下から上の順の）２５−１５５℃の間での３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）の可変的な温度ＸＲＰＤから得られた（領域４−１０°２θでズームされた）ＸＲＰＤパターン測定の重なりを示している。
【図２１】Ａは、一水和物３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリド（多形体形態１）のＨＰＬＣデータを示している。Ｂは、一水和物３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリド（多形体形態１）のＭＳデータを示している。
【図２２】Ａは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）の走査型電子顕微鏡画像（８００ｘ倍率）を示している。Ｂは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）の走査型電子顕微鏡画像（１０００ｘ倍率）を示している。Ｃは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）の走査型電子顕微鏡画像（１５００ｘ倍率）を示している。
【図２３】Ａは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）に対するＤＶＳ質量プロット解析を示している。Ｂは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）に対するＤＶＳ等温プロット解析を示している。
【図２４】Ａは、４５−９５％のＲＨからの１つの収着サイクルでの３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）に対するＤＶＳ解析を示している。Ｂは、４５−９５％のＲＨからの１つの収着とその後の９５−０％のＲＨからの脱着での３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）に対するＤＶＳ解析を示している。
【図２５】（下から上の）ＸＲＰＤパターンの重なりを示している：３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド  ３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物（形態３）、２．５水和物（形態３）＋ＤＶＳ解析４５−９５−０−４５％のＲＨ（２サイクル）の後に得られた半水和物（形態１０）、ＤＶＳ解析４５−９５％のＲＨ後に得られた２．５水和物（形態３）および２．５水和物（形態３）＋ＤＶＳ解析４５−９５−０％のＲＨ後に得られた半水和物（形態１０）。
【図２６】（下から上の順の）３０℃での３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）の可変的な湿度ＸＲＰＤ測定から得られたＸＲＰＤパターンの重なりを示している。括弧内の数字は、条件がＸ線データ収集前の（１ステップ当たり）１５分間保持されたことを示している。
【図２７】（下から上の順の）３０℃での３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）の可変的な湿度ＸＲＰＤ測定から得られた（領域４−１６°２θでズームされた）ＸＲＰＤパターンの重なりを示している。１０％未満の相対湿度で観察された回折ピークの主なシフトは、楕円形で強調されている。
【図２８】幾つかのエタノール／水の混合物における３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物（形態３）および一水和物（形態１）に対するサーモサイクリング（ｔｈｅｒｍｏｃｙｃｌｉｎｇ）実験で得られた固体形態の結果を示している。形態３（２．５水和物）は、広範囲のエタノール／水の混合物において最も安定した形態であるように見える。混合物中に水が存在しないとき、一水和物形態１は、無水形態９へと変形し、２．５水和物（形態３）は一水和物（形態１）へと変形する（楕円形で強調されている）。
【図２９】幾つかのメタノール／水の混合物における３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物（形態３）および一水和物（形態１）に対するサーモサイクリング実験で得られた固体形態の結果を示している。形態３（２．５水和物）は、広範囲のメタノール／水の混合物において最も安定した形態であるように見える。混合物中に水が存在しないとき、形態３（２．５水和物）は一水和物形態１に変換する（楕円形で強調されている）。
【図３０】Ａは、エタノール／水の混合物における周囲条件下での３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物（形態３）に対するスラリー変換実験の結果を示している。Ｂは、メタノール／水の混合物における周囲条件下での３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物（形態３）に対するスラリー変換実験の結果を示している。Ｃは、エタノール／水の混合物における真空下での３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物（形態３）に対するスラリー変換実験の結果を示している。Ｄは、メタノール／水の混合物における真空下での３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物（形態３）に対するスラリー変換実験の結果を示している。
【図３１】Ａは、エタノール／水の混合物における周囲条件下での３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）に対するスラリー変換実験の結果を示している。Ｂは、メタノール／水の混合物における周囲条件下での３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）に対するスラリー変換実験の結果を示している。Ｃは、エタノール／水の混合物における真空下での３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）に対するスラリー変換実験の結果を示している。Ｄは、メタノール／水の混合物における真空下での３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）に対するスラリー変換実験の結果を示している。
【図３２】Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ解析によって判定された温度当たり及び含水量当たりの、１週間のスラリー後のエタノール／水の混合物における３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）および２．５水和物（形態３）に対して実行された競合的なスラリー変換実験のための固体形態の割り当て（ａｓｓｉｇｎａｔｉｏｎ）（周囲条件下で乾燥された固体）を示している。
【図３３】Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ解析によって判定された温度当たり及び含水量当たりの、１週間のスラリー後のメタノール／水の混合物における３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）および２．５水和物（形態３）に対して実行された競合的なスラリー変換実験のための固体形態の割り当てを示している。周囲条件で実行された実験は、すべての場合において透明な溶液（ｃｌｅａｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）につながった。
【図３４】（下から上の）ＨＴ−ＸＲＰＤパターンの重なりを示している：５０℃でのエタノール／水（８６．４／１．６、ｖ／ｖ）におけるスラリー変換実験によって産生された３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）および形態１の基準試料（バッチＤＢＤＥ８００２）。
【図３５】３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）の基準試料の（１０℃／分の加熱速度での）ＤＳＣ解析を示している（バッチＤＢＤＥ８００２）。第１の広い吸熱が９３．９℃で観察され、その後に２回の広い発熱事象が１２８．２℃および１９２．３℃で観察される。２２７．６℃で観察された急激な発熱事象は、塩酸塩の熱分解に起因する。
【図３６】Ａは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）の基準試料のＴＧＡ／ＳＤＴＡ解析を示している（バッチＤＢＤＥ８００２）。ＴＧＡシグナルは、ＭＳシグナルに基づいて水に対応している４．５％の質量損失を示している（４．５％の水は、ＡＰＩの１分子当たり１．１分子の水に対応している）。Ｂは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）の基準試料のＴＧＭＳ解析を示している（バッチＤＢＤＥ８００２）。
【図３７】（下から上に）３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物形態３および３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの無水形態９のＨＴ−ＸＲＰＤパターンの重なりを示している。無水の（ａｂｓｏｌｕｔｅ）または余分に乾燥したエタノールにおける形態１および形態３に対して実行された幾つかの実験において、形態９が特定された。
【図３８】余分に乾燥したエタノールにおけるスラリー変換実験で得られた無水形態９の高解像度ＸＲＰＤパターンを示している。
【図３９】３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの無水形態９の（１０℃／分の加熱速度での）ＤＳＣ解析を示している。１つの単回の吸熱が１９１．８℃で観察され、その後、発熱事象が２０４．９℃で観察され、これは塩酸塩の熱分解に起因している。
【図４０】Ａは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの無水形態９のＴＧＡ／ＳＤＴＡ解析を示している。Ｂは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの無水形態９のＴＧＭＳ解析を示している。
【図４１】（下から上の）ＨＴ−ＸＲＰＤパターンの重なりを示している：５０℃でのメタノール／水（７５／２５）における形態１に対するスラリー変換実験後に得られた形態３および形態２。
【図４２】形態２の（１０℃／分の加熱速度での）ＤＳＣ解析を示している。
【図４３】Ａは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの三水和物形態２のＴＧＡ／ＳＤＴＡ解析を示している。Ｂは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの三水和物形態２のＴＧＭＳ解析を示している。
【図４４】（下から上の）ＨＴ−ＸＲＰＤパターンの重なりを示している：２時間の周囲条件でのエタノールにおけるスラリー形態３で得られた形態３および形態４。
【図４５】３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの１．５水和物形態４の（１０℃／分の加熱速度での）ＤＳＣ解析を示している。
【図４６】Ａは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの１．５水和物形態４のＴＧＡ／ＳＤＴＡ解析を示している。Ｂは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの１．５水和物形態４のＴＧＭＳ解析を示している。
【図４７】（下から上に）形態３、周囲条件で無水エタノールにおける２．５水和物形態３の２０時間のスラリー後に湿潤固形物において得られた形態８、および１０ｍｂａｒで２時間湿潤固形物を乾燥した後の０．５ＥｔＯＨ溶媒和物（形態７）のＨＴ−ＸＲＰＤパターンの重なりを示している。
【図４８】Ａは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの０．５ＥｔＯＨ溶媒和物（形態７）のＴＧＡ／ＳＤＴＡ解析を示している。Ｂは、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの０．５ＥｔＯＨ溶媒和物（形態７）のＴＧＭＳ解析を示している。
【図４９】（下から上に）形態３および形態１０のＨＴ−ＸＲＰＤパターンの重なりを示している。この形態は、水溶液を凍結乾燥することによって得られた。
【図５０】形態１０の（１０℃／分の加熱速度での）ＤＳＣ解析を示している。第１の吸熱が１４６．０℃で観察され、その後、発熱事象が１９９．９℃で観察され、これは塩酸塩の熱分解に起因している。
【図５１】Ａは、形態１０のＴＧＡ／ＳＤＴＡ解析を示している。Ｂは、形態１０のＴＧＭＳ解析を示している。
【図５２】サーモサイクリング実験の温度プロファイルを示している。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
＜定義＞
本明細書および添付の請求項に使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。故に、例えば、「薬剤」への言及は、複数のそのような薬剤を含み、「細胞」への言及は、１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知のその同等物などへの言及を含む。範囲が、分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性のために本明細書で使用されるとき、範囲およびその中の具体的な実施形態のすべての組み合わせ及びサブの組み合わせが包含されるように意図される。数または数値範囲に言及するときの用語「約」は、言及される数または数値範囲が、実験的変動内の（または統計的実験誤差内の）近似値であることを意味し、故に、用語「約」は、明示された数または値の±１０％を指す。用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）または（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、あるいは「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される物質の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを除外することを意図するものではない。
【００１７】
用語「患者」は、疾患または障害を患う個体などに関して本明細書で使用されるように、哺乳動物および非哺乳動物を包含している。幾つかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００１８】
用語「被験体」は、本明細書に記載されるような化合物または組成物を投与される個体に関して本明細書で使用されるように、哺乳動物および非哺乳動物を包含している。幾つかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００１９】
用語「有効な量」、「治療上有効な量」、または、「薬学的に有効な量」は、本明細書で使用されるように、特定の疾患または疾病を処置または予防するのに十分である、投与されている少なくとも１つの薬剤または化合物の量を指す。その結果、疾患の徴候、症状、または原因が減少及び／又は軽減されるか、あるいは生物系の他の望ましい変更がもたらされる。例えば、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々の場合での適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定される。
【００２０】
薬剤または治療薬の「準治療量（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｍｏｕｎｔ）」は、その薬剤または治療薬に対する有効量未満の量であるが、有効な量または準治療量の別の薬剤または治療薬と組み合わせたときに、例えば、結果として生じる有効な効果の相乗効果または副作用の低減が要因で、医師に望まれる結果をもたらすことができる量である。
【００２１】
薬剤または治療薬の「相乗的に有効な」治療量は、有効な量または準治療量の別の薬剤または治療薬と組み合わせたときに、２つの薬剤のいずれかが単独で使用されるときよりも大きな効果をもたらす量である。幾つかの実施形態では、薬剤または治療薬の相乗的に有効な治療上の量は、相加効果より組み合わせにおける使用されたときに、単独で使用されたときの２つの薬剤または治療薬の各々の付加的な効果よりも大きな効果をもたらす。
用語「より大きな効果」は、処置される障害の症状の低減だけでなく、副作用プロフィールの改善、耐性の改善、患者コンプライアンスの改善、効能の改善、または他の臨床転帰の改善も包含する。
【００２２】
組み合わせて（同時または連続であろうと）使用される２つ以上の薬学的に有効な成分の効果に適用されるような用語「相乗的な」および「相乗的に」は、２つの薬剤のいずれかが単独で使用されたときの効果より大きな効果を指す。
【００２３】
本明細書に記載された化合物は、それらの天然存在度を示し得るか、あるいは原子の１つ以上は、同じ原子番号であるが、自然界に主に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有している特定の同位体において人為的に富化され得る。本発明の化合物の同位体変異体（ｉｓｏｔｏｐｉｃ ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ）はすべて、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。例えば、水素は、１Ｈ（プロチウム）、２Ｈ（重水素）、および３Ｈ（トリチウム）と示される、３つの自然発生の同位体を有している。プロチウムは、自然界において最も豊富な水素の同位体である。重水素の富化は、インビボでの半減期及び／又は暴露の増加などの、特定の治療上の利点をもたらし得るか、あるいは薬物排泄および代謝のインビボでの経路を調査するのに有用な化合物を提供し得る。同位体富化された化合物は、当業者に周知の従来の技術によって、または適切な同位体富化された試薬及び／又は中間体を使用する本明細書のスキームおよび実施例に記載されるプロセスに類似したプロセスによって調製され得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は、１つ以上の同位体変異体（例えば、重水素、トリチウム、１３Ｃ、及び／又は１４Ｃ）を含有している。
【００２４】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で提示される化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む幾つかの因子に左右される。
【００２５】
「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される置換されたステロイド誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆるすべての薬学的に適切な塩形態を包含するように意図されている。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００２６】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、これは、生物学的に又は他に望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸で形成される。また、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸で形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。それ故、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。また、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などの、アミノ酸の塩も熟考される（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６：１−１９ （１９９７）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、幾つかの実施形態において、当業者が精通している方法と技術に従って塩を産生するために、遊離塩基形態を十分な量の望ましい酸と接触させることによって調製される。
【００２７】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果および特性を保持するこれらの塩を指し、これらは、生物学的に又は他に望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、幾つかの実施形態において、アルカリ、アルカリ土類金属、または有機アミンなどの、金属またはアミンで形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基由来の塩は、限定されないが、第一級、第二級、および第三級のアミン、自然に生じる置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミンおよび塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。上述のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照。
【００２８】
本明細書で使用されるように、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「緩和する（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」または「寛解する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」は、本明細書で交換可能に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果及び／又は予防効果を含む、有益な又は望ましい結果を得るためのアプローチを指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意図されている。また、治療効果は、患者がまだ基礎疾患を罹っているにもかかわらず、改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果については、幾つかの実施形態において、たとえこの疾患の診断がなされていなくても、組成物が、疾患を進行させるリスクのある患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告する患者に投与される。
【００２９】
本明細書の文脈において、用語「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」は、反対に具体的な指示がない限り、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」を含む。用語「治療上の（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」および「治療上（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ）」は、それにしたがって解釈されるべきである。
【００３０】
「プロドラッグ」は、幾つかの実施形態において、生理学的条件下で、またはソルボリシスによって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物に変換される化合物を示すように意図されている。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能である生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、典型的に、被験体に投与されるときに不活性であるが、例えば、加水分解によって活性化合物にインビボで変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物の生物における溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
【００３１】
本明細書で使用されるような用語「〜と実質的に同じ」は、当業者によって考慮されたときに、本明細書に示されたものと同一であるか又は同一でないが、実験誤差の限界値内にある、粉末Ｘ線回折パターン、ＤＳＣサーモグラム、ＴＧＡ／ＳＤＴＡパターンまたはＴＧＭＳパターンに対して言及される。
【００３２】
本明細書で使用されるような用語「〜に実質的に類似した」は、当業者によって考慮されたときに、本明細書に示されたものと同一でないが、実験誤差の限界値内にある、主要なピークの大多数を共有する、粉末Ｘ線回折パターン、ＤＳＣサーモグラム、ＴＧＡ／ＳＤＴＡパターンまたはＴＧＭＳパターンに対して言及される。
【００３３】
＜多形体＞
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）活性を調節すると知られている、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの多形体形態に関する。
【００３４】
用語、「多形体形態１」または「形態１」は、図１６、及び／又は図３４に示されるパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターン、及び／又は図１７に示されるサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、及び／又は図１８のＡに示されるトレースと実質的に同じＴＧＡ／ＳＤＴＡトレース、及び／又は図１８のＢに示されるトレースと実質的に同じＴＧＭＳトレースを示す３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物の結晶形態を指す。
【００３５】
用語「多形体形態３」または「形態３」は、図１に示されるパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターン、及び／又は図２に示されるサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、及び／又は図３のＡに示されるトレースと実質的に同じＴＧＡ／ＳＤＴＡトレース、及び／又は図３のＢに示されるトレースと実質的に同じＴＧＭＳトレースを示す３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の結晶形態を指す。幾つかの実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の多形体は、図１の主要なピークを特徴とする。幾つかの実施形態では、主要なピークは、図１のＸＲＰＤパターンにおける最大強度の少なくとも２０％、少なくとも１５％または少なくとも１０％のピークである。
【００３６】
本発明はまた、結晶多形体形態３としての有効な量の３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物を、有効成分として含む、固形医薬組成物に関する。
【００３７】
本発明はまた、疾患を処置または予防する方法に関し、該方法は、結晶多形体形態３としての有効な量の３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物を投与する工程を含む。またさらなる態様では、本発明は、癌の処置のための薬剤として使用するための、前に定義されたような、結晶多形体形態３としての３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の使用を提供する。さらなる態様では、本発明は、治療における使用のための薬剤の製造において前に定義されたような、結晶多形体形態３としての３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の使用を提供する。またさらなる態様では、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素の調節が有益であるヒトの疾患または疾病の処置のための薬剤の製造において前に定義されたような、結晶多形体形態３としての３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の使用を提供する。またさらなる態様では、本発明は、癌の処置のための薬剤の製造において前に定義されたような、結晶多形体形態３としての３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の使用を提供する。
【００３８】
本明細書にはまた、結晶多形体形態１および３の調製のためのプロセスが記載される。
【００３９】
＜３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド＞
本明細書には、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）活性を調節すると知られている、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの多形体形態が記載される。３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドおよび関連化合物は、特許出願公開ＵＳ  ２００９／００４８３００、ＷＯ２００８１０８７４１、およびＵＳ２０１５／０２５８０６８に記載されている。
【００４０】
本明細書に開示された３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドおよび実施形態は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する。特定の実施形態では、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、同じクラスのヒストン脱アセチル化酵素または異なるクラスのヒストン脱アセチル化酵素のいずれかからのものであり得る、細胞中の１を超える既知のヒストン脱アセチル化酵素と相互作用する及び／又はその活性を低減する。幾つかの他の実施形態では、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、クラスＩのＨＤＡＣ酵素に属する、優性に１つのヒストン脱アセチル化酵素、例えばＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３またはＨＤＡＣ−８と相互作用し、その活性を低減する。幾つかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、有意な増殖抑制効果があり、分化を促進し、Ｇ１またはＧ２期における細胞周期停止を促進し、およびアポトーシスを誘発する。
【００４１】
＜多形体形態１（一水和物）＞
一実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物の多形体形態１は、表１Ａおよび１Ｂに要約された回折パターンを特徴とするＸ線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物の多形体形態１は、表１Ａまたは表１Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも３つのピークを含む。特定の実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物の多形体形態１は、表１Ａまたは表１Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも４つのピーク、表１Ａまたは表１Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも５つのピーク、表１Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも６つのピーク、表１Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも７つのピーク、表１Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも８つのピーク、または表１Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも９つのピークを含む。
【００４２】
【表１】
2019514905.tif 000004
【００４３】
【表２】
2019514905.tif 000005
【００４４】
一実施形態では、多形体形態１は、７．９４、１８．７１、および２５．０２°２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態１は、７．９４、１８．７１、２０．０６、および２５．０２°２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態１はさらに、１３．７６、１９．６３、２０．５、または２４．４６°２θ±０．１°２θでの少なくとも１つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態１はさらに、１３．７６、１９．６３、２０．５、または２４．４６°２θ±０．１°２θでの少なくとも２つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態１はさらに、１３．７６、１９．６３、２０．５、または２４．４６°２θ±０．１°２θでの少なくとも３つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態１は、図１６に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを示す。
【００４５】
一実施形態では、多形体形態１は、５０℃でのエタノール／水（９８．４／１．６）中の２．５水和物のスラリー変換によって産生される。一実施形態では、多形体形態１は、吸湿性且つ不安定である。
【００４６】
一実施形態では、一水和物形態１は、エタノール／水（９８．４／１．６）中の２．５水和物（形態３）のスラリー変換で産生される。１２時間５０℃での撹拌の間に、沈殿が生じ、固形物のＨＴ−ＸＲＰＤ解析によって、一水和物の形成を確認した。
【００４７】
＜多形体形態２（三水和物）＞
一実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの多形体形態２は、表２Ａおよび２Ｂに要約された回折パターンを特徴とするＸ線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの多形体形態２は、表２Ａまたは２Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも３つのピークを含む。特定の実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの多形体形態２は、表２Ａまたは表２Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも４つのピーク、表２Ａまたは表２Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも５つのピーク、表２Ａまたは表２Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも６つのピーク、表２Ａまたは表２Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも７つのピーク、表２Ａまたは表２Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも８つのピーク、表２Ａまたは表２Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも９つのピーク、表２Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１０のピーク、表２Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１５のピーク、表２Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも２０のピーク、表２Ａの（±０．１°２θ）少なくとも２５のピーク、または表２Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも３０のピークを含む。
【００４８】
【表３】
2019514905.tif 000006
【００４９】
【表４】
2019514905.tif 000007
【００５０】
一実施形態では、多形体形態２は、１１．１２、２４．８３、および２４．９１°２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態２は、１１．１２、２０．８６、２４．８３、２４．９１、および２５．６６°２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態２はさらに、４．４６、４．５４、１１．８７、２５．２２、２５．３５、または２５．４２°２θ±０．１°２θでの少なくとも１つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態２はさらに、４．４６、４．５４、１１．８７、２５．２２、２５．３５、または２５．４２°２θ±０．１°２θでの少なくとも２つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態２はさらに、４．４６、４．５４、１１．８７、２５．２２、２５．３５、または２５．４２°２θ±０．１°２θでの少なくとも３つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態２は、図４１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを示す。
【００５１】
＜多形体形態３（２．５水和物）＞
一実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の多形体形態３は、表３Ａまたは３Ｂに要約された回折パターンを特徴とするＸ線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の多形体形態３は、表３Ａまたは３Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも３つのピークを含む。
【００５２】
特定の実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の多形体形態３は、表３Ａまたは表３Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも４つのピーク、表３Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも５つのピーク、表３Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも６つのピーク、または表３Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも７つのピークを含む。
【００５３】
【表５】
2019514905.tif 000008
【００５４】
【表６】
2019514905.tif 000009
【００５５】
一実施形態では、多形体形態３は、６．４６、２０．２６、および２６．６８°２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態３は、６．４６、２０．２６、２２．２７、および２６．６８°２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態３はさらに、９．７８、１６．５７、または１９．５８°２θ±０．１°２θでの少なくとも１つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態３はさらに、９．７８、１６．５７、または１９．５８°２θ±０．１°２θでの少なくとも２つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態３はさらに、９．７８、１６．５７、または１９．５８°２θ±０．１°２θでの少なくとも３つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態３は、図１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを示す。
【００５６】
一実施形態では、多形体形態３は２．５水和物である。一実施形態では、多形体形態３は非吸湿性である。一実施形態では、多形体形態３は、多湿条件（例えば、１０−９５のＲＨの範囲）下で物理的に安定している。一実施形態では、形態３は、薬物製造に対する医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理規則（ＧＭＰ）に準拠する、結晶形態、融点、および吸湿性を含む、望ましい物性を有している。
【００５７】
特定の事例では、結晶多形体形態３は、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの他の固体状形態と比較して安定性の増加を示すことが分かった。幾つかの事例では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの安定性の改善は、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの他の固体状形態で調製された医薬剤形と比較したときの、与えられた剤形に存在する投薬の変動性の減少、最終的な薬剤製品中の不純物の存在の減少、および製剤された剤形の貯蔵期間の改善を示す医薬剤形の調製をもたらす。幾つかの実施形態では、形態３は、少なくとも（例えば、０．０１重量％未満、０．１重量％未満、０．５重量％未満）、加速条件下で少なくとも２日間（例えば４０℃／７０％のＲＨ）、加速条件下で少なくとも１週間（例えば４０℃／７０％のＲＨ）、加速条件下で少なくとも１か月間（例えば４０℃／７０％のＲＨ）、加速条件下で少なくとも６か月間（例えば４０℃／７０％のＲＨ）、及び／又は長期的な条件下で少なくとも１２か月間（例えば２５℃／６０のＲＨ）、長期的な条件下で少なくとも１８か月間（例えば２５℃／６０のＲＨ）、長期的な条件下で少なくとも２４か月間（例えば２５℃／６０のＲＨ）分解がないことを実証している。
【００５８】
特定の事例では、形態３は、他の固体状形態と比較して、吸湿性の低下を示す。この吸湿性の低下の特性は、固体医薬剤形の調製を大いに助ける。
【００５９】
一実施形態では、多形体形態３は、周囲条件で３％を超える水を含有しているエタノールと水の混合物中の３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの再結晶化から産生される。一実施形態では、形態３は、アセトニトリルと水における形態１の再結晶から産生される。
【００６０】
特定の実施形態では、形態３は、随意に、一定量の形態１（例えば、２５重量％未満の多形体の組み合わせ、１５重量％未満の多形体の組み合わせ、１０重量％未満の多形体の組み合わせ、５重量％未満の多形体の組み合わせ、３重量％未満の多形体の組み合わせ、１重量％未満の多形体の組み合わせ、または０．５重量％未満の多形体の組み合わせ）を含む。他の実施形態では、形態３は、随意に、一定量の非晶質の３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリド（例えば、２５重量％未満の多形体の組み合わせ、１５重量％未満の多形体の組み合わせ、１０重量％未満の多形体の組み合わせ、５重量％未満の多形体の組み合わせ、３重量％未満の多形体の組み合わせ、１重量％未満の多形体の組み合わせ、または０．５重量％未満の多形体の組み合わせ）を含む。
【００６１】
＜多形体形態４（１．５水和物）＞
一実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの多形体形態４は、表４Ａおよび４Ｂに要約された回折パターンを特徴とするＸ線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの多形体形態４は、表４Ａまたは４Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも３つのピークを含む。特定の実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの多形体形態４は、表４Ａまたは表４Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも４つのピーク、表４Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも５つのピーク、表４Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも６つのピーク、表４Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも７つのピーク、表４Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも８つのピーク、表４Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも９つのピーク、または表４Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１０のピークを含む。
【００６２】
【表７】
2019514905.tif 000010
【００６３】
【表８】
2019514905.tif 000011
【００６４】
一実施形態では、多形体形態４は、６．９７、１０．６６、および２４．７６°２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態４は、６．９７、１０．６６、２４．７、６および２５．８４°２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態４はさらに、５．３４、１２．１４、２２．３、２２．３８、２２．４６、２６．６２、２７．４６、または２７．５７°２θ±０．１°２θでの少なくとも１つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態４はさらに、５．３４、１２．１４、２２．３、２２．３８、２２．４６、２６．６２、２７．４６、または２７．５７°２θ±０．１°２θでの少なくとも２つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態４はさらに、５．３４、１２．１４、２２．３、２２．３８、２２．４６、２６．６２、２７．４６、または２７．５７°２θ±０．１°２θでの少なくとも３つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態４は、図４４に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを示す。
【００６５】
＜多形体形態５（１４０℃での形態３の脱水に由来する無水物）＞
一実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの多形体形態５は、表５Ａおよび５Ｂに要約された回折パターンを特徴とするＸ線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの多形体形態５は、表５Ａまたは５Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも３つのピークを含む。特定の実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの多形体形態５は、表５Ａまたは表５Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも４つのピーク、表５Ａまたは表５Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも５つのピーク、表５Ａまたは表５Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも６つのピーク、表５Ａまたは表５Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも７つのピーク、表５Ａまたは表５Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも８つのピーク、表５Ａまたは表５Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも９つのピーク、表５Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１０のピーク、表５Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１５のピーク、表５Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも２０のピーク、表５Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも２５のピーク、または表５Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも３０のピークを含む。
【００６６】
【表９−１】
2019514905.tif 000012
【００６７】
【表９−２】
2019514905.tif 000013
【００６８】
【表１０】
2019514905.tif 000014
【００６９】
一実施形態では、多形体形態５は、６．８７、６．９４、１１．３４、および２５．５９°２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態５は、６６．８７、６．９４、１１．３４、１９．９４、および２５．５９°２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態５はさらに、７．２６、２０．３、２０．５８、２０．６６、２０．９、または２７．０５°２θ±０．１°２θでの少なくとも１つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態５はさらに、７．２６、２０．３、２０．５８、２０．６６、２０．９、または２７．０５°２θ±０．１°２θでの少なくとも２つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態５はさらに、７．２６、２０．３、２０．５８、２０．６６、２０．９、または２７．０５°２θ±０．１°２θでの少なくとも３つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態５は、図５に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを示す。
【００７０】
＜多形体形態７（半エタノール溶媒和物）＞
一実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの多形体形態７は、表６Ａおよび表６Ｂに要約された回折パターンを特徴とするＸ線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの多形体形態７は、表６Ａおよび６Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも３つのピークを含む。特定の実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの多形体形態７は、表６Ａまたは表６Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも４つのピーク、表６Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも５つのピーク、表６Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも６つのピーク、表６Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも７つのピーク、表６Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも８つのピーク、表６Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも９つのピーク、表６Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１０のピーク、または表６Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１１のピークを含む。
【００７１】
【表１１】
2019514905.tif 000015
【００７２】
【表１２】
2019514905.tif 000016
【００７３】
一実施形態では、多形体形態７は、４．９０、２５．５３、および２６．５８°２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態７は、４．９０、２５．５３、２６．５１、および２６．５８°２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態７はさらに、８．３４、９．９０、１４．１０、または２７．１４°２θ±０．１°２θでの少なくとも１つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態７はさらに、８．３４、９．９０、１４．１０、または２７．１４°２θ±０．１°２θでの少なくとも２つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態７はさらに、８．３４、９．９０、１４．１０、または２７．１４°２θ±０．１°２θでの少なくとも３つのピークを特徴とする。一実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの多形体形態７は、図４７によって特徴づけられたＸ線粉末回折パターンを示す。
【００７４】
＜多形体形態９（無水物）＞
一実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの多形体形態９は、表７Ａおよび表７Ｂに要約された回折パターンを特徴とするＸ線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの多形体形態９は、表７Ａおよび７Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも３つのピークを含む。特定の実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの多形体形態９は、表７Ａまたは表７Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも４つのピーク、表７Ａまたは表７Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも５つのピーク、表７Ａまたは表７Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも６つのピーク、表７Ａまたは表７の（±０．１°２θ）Ｂの少なくとも７つのピーク、表７Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも８つのピーク、表７Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも９つのピーク、表７Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１０のピーク、表７Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１５のピーク、または表７Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも２０のピークを含む。
【００７５】
【表１３】
2019514905.tif 000017
【００７６】
【表１４】
2019514905.tif 000018
【００７７】
一実施形態では、多形体形態９は、１４．１８、２５．７１、および２６．５８°２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態９は、１４．１８、２５．６５、２５．７１、および２６．５８°２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態９はさらに、３．５５、８．８８、２１．３２、または２３．２３°２θ±０．１°２θでの少なくとも１つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態９はさらに、３．５５、８．８８、２１．３２、または２３．２３°２θ±０．１°２θでの少なくとも２つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態９はさらに、３．５５、８．８８、２１．３２、または２３．２３°２θ±０．１°２θでの少なくとも３つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態９は、図３７または３８に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを示す。
【００７８】
＜多形体形態１０（半水和物）＞
一実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの多形体形態１０は、表８Ａおよび表８Ｂに要約された回折パターンを特徴とするＸ線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの多形体形態１０は、表８Ａまたは表８Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも３つのピークを含む。特定の実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの多形体形態１０は、表８Ａまたは表８Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも４つのピーク、表８Ａまたは表８Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも５つのピーク、表８Ａまたは表８Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも６つのピーク、表８Ａまたは表８Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも７つのピーク、表８Ａまたは表８Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも８つのピーク、表８Ａまたは表８Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも９つのピーク、表８Ａまたは表８Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも１０のピーク、表８Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１５のピーク、表８Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも２０のピーク、表８Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも２５のピーク、または表８Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも３０のピークを含む。
【００７９】
【表１５】
2019514905.tif 000019
【００８０】
【表１６】
2019514905.tif 000020
【００８１】
一実施形態では、多形体形態１０は、１０．８６、２４．７８、または２４．８５°２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態１０は、１０．７９、１０．８６、１０．９３、２４．７８、または２４．８５°２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態１０はさらに、１２．０２、１２．１４、２５．３５、２５．４９、または２５．５８°２θ±０．１°２θでの少なくとも１つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態１０はさらに、１２．０２、１２．１４、２５．３５、２５．４９、または２５．５８°２θ±０．１°２θでの少なくとも２つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態１０はさらに、１２．０２、１２．１４、２５．３５、２５．４９、または２５．５８°２θ±０．１°２θでの少なくとも３つのピークを特徴とする。一実施形態では、多形体形態１０は、図４９に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを示す。
【００８２】
＜解析および結晶パターンの概要＞
下記の表９は、特定された解析および結晶パターンを要約している。固形物は、４８時間加速劣化（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ａｇｉｎｇ）条件（４０℃／７０％のＲＨ）下でそれらの物理的安定性のために分析された。暴露後、物理的形態は、ＨＴ−ＸＲＰＤ解析によって再び判定された。形態の物理化学の特徴づけは、ＴＧＭＳ解析によって行われて、形態の溶媒和状態および熱事象を判定し、またＤＳＣ解析によって行われて、ＴＧＡのＳＤＴＡシグナルにおいて観察された熱事象を確認した。（詳細は実施例を参照。）
【００８３】
【表１７】
2019514905.tif 000021
【００８４】
＜方法＞
本明細書には、ヒストン脱アセチル化酵素の調節異常に関係する疾患または障害を処置する方法が提供され、該方法は、有効な量の３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの本明細書に記載されるような多形体形態を必要としている被験体に投与する工程を含む。
【００８５】
本明細書で提供される幾つかの実施形態は、細胞増殖及び／又は血管新生の破壊によって引き起こされたか、それに関連するか、またはそれに伴う障害の処置の方法について記載し、該方法は、治療上有効な量の３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの本明細書に記載されるような多形体形態の投与を含む。
【００８６】
本明細書にはまた、幾つかの実施形態において、細胞増殖及び／又は血管新生の破壊によって引き起こされたか、それに関連するか、またはそれに伴う障害の処置のための薬剤が提供される。幾つかの実施形態では、薬剤は、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの本明細書に記載されるような多形体形態である。
【００８７】
本明細書に記載された幾つかの実施形態は、細胞増殖及び／又は血管新生の破壊によって引き起こされたか、それに関連するか、またはそれに伴う障害の処置のための薬剤の調製における３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの本明細書に記載されるような多形体形態の使用に関する。一実施形態では、障害は増殖性障害である。具体的な実施形態では、障害は癌である。
【００８８】
本明細書に記載された他の実施形態は、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害によって処置することができる障害、疾患または疾病の処置の方法を提供し、該方法は、治療上有効な量の３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの本明細書に記載されるような多形体形態の投与を含む。
【００８９】
本明細書にはまた、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害によって処置することができる障害、疾患または疾病の処置のための薬剤が記載される。一実施形態では、薬剤は抗癌剤である。幾つかの実施形態では、薬剤は、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの本明細書に記載されるような多形体形態である。
【００９０】
本明細書に記載された幾つかの実施形態は、細胞増殖を阻害する方法を提供し、該方法は、有効な量の３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの本明細書に記載されるような多形体形態の投与を含む。
【００９１】
本明細書には、特定の実施形態において、化学療法抵抗性癌を処置する方法を提供し、該方法は、有効な量のＤＮＡ低メチル化剤（ＤＮＡ ｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および式（Ｉ）の化合物を必要としている被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、癌は、化学療法に対して難治性、非反応性、または耐性がある。幾つかの実施形態では、癌は、ハプロタイプ一致の幹細胞移植に対して難治性、非反応性、または耐性がある。幾つかの実施形態では、癌は、アザシチジン、デシタビン、ＳＧＩ−１１０、レナリドミド、ＴＸＡ−１２７、またはそれらの組み合わせに耐性がある。幾つかの実施形態では、癌は、アザシチジン、デシタビン、レナリドミド、ＴＸＡ−１２７、またはそれらの組み合わせに耐性がある。
【００９２】
一実施形態では、障害は、限定されないが、癌（例えば、乳癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、神経芽細胞腫、黒色腫）から成る群から選択される。別の実施形態では、障害は増殖性障害である。一実施形態では、増殖性障害は癌である。癌は、固形腫瘍または血液悪性腫瘍を含み得る。
【００９３】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載された方法は、限定されないが、ユーイング肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫などを含む、骨癌、聴神経腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および他の脳腫瘍を含む、脳およびＣＮＳの腫瘍、脊髄腫瘍、管状腺癌、転移性管状腺癌を含む乳癌、大腸癌、進行性大腸腺癌、結腸癌、副腎皮質癌を含む内分泌癌、膵臓癌、下垂体癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多発性内分泌腫瘍、胃癌を含む胃腸癌、食道癌、小腸癌、肝臓癌、肝外胆管癌、消化管カルチノイド、胆嚢癌、睾丸癌、陰茎癌を含む尿生殖器癌、前立腺癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌、子宮／子宮内膜癌、外陰癌、妊娠性絨毛癌、ファロピウス管癌、子宮肉腫を含む、婦人科癌、口腔癌、口唇癌、唾液腺癌、喉頭癌、下咽頭癌、上咽頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、鼻咽頭癌を含む、頭頸部癌、小児白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄白血病、慢性リンパ球白血病、慢性骨髄白血病、ヘアリーセル白血病、急性前骨髄球性白血病、形質細胞性白血病、赤白血病を含む、白血病、髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖症候群、再生不良性貧血、ファンコニ貧血、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む、血液疾患、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、中皮腫を含む、肺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、悪性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞性リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を含む、リンパ腫、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫を含む、眼癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、扁平上皮癌、メルケル細胞癌を含む、皮膚癌、小児軟部組織肉腫、成人軟部組織肉腫、カポジ肉腫などの、軟部組織肉腫、腎臓癌、ウィルムス腫瘍、膀胱癌、尿道癌、および移行上皮癌を含む、泌尿器系の癌、を含む様々な癌の処置に有用である。
【００９４】
幾つかの実施形態では、ヒストン脱アセチル化酵素の調節異常に関連する疾患または障害は、癌である。幾つかの実施形態では、癌は血液悪性腫瘍である。幾つかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、血栓溶解性白血病（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患、不応性貧血、前白血病症候群、リンパ性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または未分化白血病である。幾つかの具体的な実施形態では、癌は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または急性骨髄白血病（ＡＭＬ）である。非ホジキンリンパ腫の限定しない例としては、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、および慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）が挙げられる。
【００９５】
本明細書に記載された方法によって処置され得る他の典型的な癌は、限定されないが、赤白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄白血病、急性リンパ性白血病、急性Ｔ細胞白血病などの、白血病、およびＢ細胞リンパ腫（例えばバーキットリンパ腫）、悪性皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、および末梢Ｔ細胞性リンパ腫などの、リンパ腫を含む。
【００９６】
本明細書に記載された方法によって処置され得る特定の典型的な癌は、固形腫瘍および血液悪性腫瘍を含む。別の実施形態では、本発明の化合物で処置され得る好ましい癌は、結腸癌、前立腺癌、肝細胞腫および卵巣癌である。
【００９７】
＜医薬組成物＞
本明細書に記載された化合物、化合物形態および組成物は、標準的な薬務に従って、単独で、または医薬組成物中の薬学的に許容可能なアジュバント、担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載されるような３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの多形体形態は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載されるような３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの多形体形態は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ （２００５））に記載されるような選ばれる投与経路および標準的な薬務に基づいて選択された、薬学的に適切な又は許容可能な担体（本明細書で薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わせられる。
【００９８】
幾つかの実施形態は、本明細書に提供される３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの多形体形態、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態は、本明細書に記載されるように、形態３のための３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物を含む医薬組成物を提供する。
【００９９】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるような３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの多形体形態は、実質的に純粋である。幾つかの実施形態では、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの多形体形態は、未反応中間体、または例えば、合成方法の工程の１つ以上で作成されるか又はそれによって残される合成副産物などの、他の有機小分子の約５％未満、約１％未満、または約０．１％未満を含有している。
【０１００】
さらなる又は追加の実施形態では、本明細書に記載されたような３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの多形体形態は、多形的に純粋であり、ここで多形体形態は、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの他の多形体形態を実質的に含まない。幾つかの実施形態では、「多形的に純粋な」は、他の多形体形態の約１０％未満、約５％未満、約２％未満、約０．５％未満、約０．２％未満、約０．１％未満、または約０．０５％未満を含有している多形体形態について言及している。幾つかの実施形態では、「多形的に純粋な」は、他の多形体形態の０．２重量％から１０重量％の間、０．２重量％から５重量％の間、０．２重量％から２重量％の間、０．２重量％から１重量％の間、０．１重量％から１０重量％の間、０．１重量％から５重量％の間、０．１重量％から２重量％の間、または０．１重量％から１重量％の間を含有している多形体形態について言及している。
【０１０１】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の多形体形態３を含み、ここで形態３は、多形的に純粋である。幾つかの実施形態では、多形的に純粋な形態３は、粉末Ｘ線回折によって判定された形態１の２重量％未満を含有している。幾つかの実施形態では、多形的に純粋な形態３は、粉末Ｘ線回折によって判定された、形態１の１０％重量未満、５％重量未満、２％重量未満、１％重量未満、０．５％重量未満、０．２％重量未満または０．１重量％未満を含有している。
【０１０２】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載された医薬組成物は、経口剤形として製剤される。適切な経口剤形は、例えば、ハードゼラチンまたはソフトゼラチン、メチルセルロース、または消化管中で容易に溶解される別の適切な材料で作られた、錠剤、丸剤、サシェ剤、またはカプセル剤を含む。幾つかの実施形態では、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む適切な無毒の固体担体が使用される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ （２００５）を参照）。
【０１０３】
本明細書に記載されるように、本明細書に記載された医薬組成物は、１つ以上の疾患の処置のために、患者（例えばヒト）に投与され得る。本明細書に記載されるような３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの少なくとも１つの多形体形態を含む組成物の投与量は、患者の（例えばヒトの）状態、即ち、疾患のステージ、健康状態、年齢、および他の因子によって異なる。
【０１０４】
医薬組成物は、処置される（または予防される）べき疾患に適切な方法で投与される。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の状態、患者の疾患のタイプおよび重症度、有効成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置レジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、またはより長い無病生存及び／又は全生存率、または症状の重症度の低下などの、治療上の及び／又は予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。最適用量は、一般に、実験モデル及び／又は臨床試験を使用して決定される。最適用量は、患者の体型、体重、または血液量に依存する。
【０１０５】
本明細書に記載された疾患の処置のための経口量は、１日当たり、１乃至４回、またはそれ以上で、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲となり得る。幾つかの実施形態では、経口量は、患者の表面積に基づき、０．１〜１０００ｍｇ／ｍ２の範囲である。幾つかの実施形態では、経口量は、１日当たり１〜２５０、１〜１５０、または１〜１００ｍｇ／ｍ２の範囲である。幾つかの実施形態では、経口量は、単回投与または２〜４回の分割量で投与される、１日当たり０．１〜１０００ｍｇの範囲である。幾つかの実施形態では、経口量は、１日当たり１〜２００ｍｇ、１日当たり１〜１００ｍｇ、１日当たり１０〜１００ｍｇ、１日当たり１０〜９０ｍｇ、１日当たり１０〜８０ｍｇ、１日当たり２０〜１００ｍｇ、１日当たり２０〜９０ｍｇまたは１日当たり２０〜８０ｍｇである。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、経口量は、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物（形態３）を含み、随意に、１つ以上の担体、１つ以上の希釈剤、１つ以上の滑沢剤、１つ以上の分散剤または１つ以上の滑剤などの、１つ以上の賦形剤を含む。
【０１０６】
＜併用療法＞
あらゆる適切な低メチル化剤が、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの本明細書に記載されるような多形体形態と組み合わせて使用され得る。本明細書に提供される方法に使用されるＤＮＡ低メチル化剤は、限定されないが、５−アザシチジン（アザシチジン）、５−アザデオキシシチジン（デシタビン）、ＳＧＩ−１１０、ゼブラリンおよびプロカインを含む。特定の具体的な実施形態では、ＤＮＡ低メチル化剤は、５−アザシチジン（アザシチジン）である。
【０１０７】
＜投与の様式＞
本明細書に記載された化合物、化合物形態および組成物は、標準的な薬務に従って、単独で、または医薬組成物中の薬学的に許容可能なアジュバント、担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて投与される。
【０１０８】
本明細書に記載された医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液としての経口投与、無菌液、懸濁液またはエマルジョンとしての非経口注入、軟膏またはクリームとしての局所投与、または坐剤としての直腸投与に適した形態である。医薬組成物は、幾つかの実施形態において、正確な投薬量の単回投与に適した単位剤形である。医薬組成物は、有効成分としての本明細書に記載されるような化合物または化合物形態、および従来の薬学的な担体または賦形剤を含む。幾つかの実施形態では、これらの組成物は、他の又は追加の医薬または医薬品、担体、アジュバントなどを含む。  
【０１０９】
医薬組成物は、単位剤形で好都合に提供される。幾つかの実施形態では、それらは、当業者に周知であるか又は明白である方法のいずれかによって特定量の活性化合物とともに調製される。
【実施例】
【０１１０】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、いかなる方法でもその範囲を制限するように解釈されるべきではない。特に、処理条件は、典型的なものにすぎず、当業者によって容易に変更され得る。
【０１１１】
本明細書で他に示されない限り、または他に文脈によって明確に否定されない限り、本明細書に記載された方法はすべて、適切な順序で実行され得る。本明細書に提供される、あらゆるすべての例、または典型的な用語（例えば「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、本発明をより良く例示するように意図されているにすぎず、他に要求されない限り、本発明の範囲を限定するものではない。他に定義のない限り、本明細書で使用される技術的および科学的用語は、本発明が属する当該技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１１２】
実施例１：３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物形態１の調製
幾つかの治験は、多形体のスクリーニング（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ ｓｃｒｅｅｎ）に使用される３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物を産生する試みを行った。その試みは表１０に示される。およそ１ｇの出発物質の２．５水和物形態３を、室温で１５ｍｌの無水エタノール中に懸濁した。１０分後、懸濁液は「固形物」を形成した。続いて、５ｍｌの無水エタノールを加えて、再び懸濁液を作った。実験物（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）を、１２時間周囲条件で撹拌した。固形物を、遠心分離によって母液から分離し、深い真空下で乾燥させた。形態９（無水物）と指定された新しい固体形態を得た。
【０１１３】
一水和物を産生する他の試みは、無水エタノール中のスラリー時間の変更から成った。２つの実験を、２時間１２時間のスラリー後に実行した。第１の実験は、１．５の水和物（形態４）の特定につながった。１２時間の後のスラリーは、形態７をエタノール半溶媒和物と指定した新しい固体形態の特定につながった。
【０１１４】
最後の１つの試みは、エタノール／水の混合物中で非晶質粉末を凍結乾燥させ、その後、スラリー状にすることによって 非晶質物を調製することから成った。しかしながら、凍結乾燥実験は、半水和物（形態１０）と思われるものの形成につながった。
【０１１５】
一水和物形態１の製造につながったプロトコルは、エタノール／水（９８．４／１．６）中の２．５水和物（形態３）のスラリー変換後のものであった。２グラムの２．５水和物形態３を、５０℃で４０ｍｌのエタノール／水（９８．４／１．６）中に懸濁した。１０分後、懸濁液を完全に溶解した。実験物を、１２時間５０℃で撹拌した。この間に、沈殿が生じ、固形物のＨＴ−ＸＲＰＤ解析によって、一水和物の形成を確認した。およそ１．２ｇを、初期の２グラムから回収した（６０％の収率）。
【０１１６】
【表１８】
2019514905.tif 000022
【０１１７】
実施例２：３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物形態３の調製
５ｇの３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの一水和物形態１（ｌｏｔ ＤＢＤＥＲＰ８００１）を、アセトニトリル（８０ｍｌ）中に懸濁し、軽い還流まで加熱した。混合物が均質になるまで、水（〜２０ｍＬ）を加えた。溶液を、周囲温度へとゆっくり冷却し、およそ１８時間この温度で維持した。形成された結晶を濾過し、乾燥なしで収集した。結晶は、ＨＰＬＣによる同じ保持時間を有することがわかり、ＸＲＰＤは、形態３のＸＲＰＤパターンと一致した。
【０１１８】
実施例３：２．５水和物多形体形態３の解析
＜形態３のＸ線粉末回折＞
ＨＲ−ＸＲＰＤ解析は、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物が、１つの単一の結晶相から成ったことを示した。ＨＲ−ＸＲＰＤディフラクトグラムが、図１に示される。
【０１１９】
ＨＲ−ＸＲＰＤパターンのインデックス作成（Ｉｎｄｅｘｉｎｇ）は、結果として、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の細胞パラメーターをもたらした。この形態は、Ｃ２／ｃ空間群で単斜晶系において結晶化する。計算された細胞パラメーターは、表１１に示される。ＡＰＩの１分子当たりの水の２．５分子の含水量は、結晶の計算された密度に従ったものであった。
【０１２０】
【表１９】
2019514905.tif 000023
【０１２１】
＜形態Ｂの熱分析＞
ＤＳＣサーモグラムは、幾らかの吸熱を示し、これは含水量に起因している可能性が最も高い。４つの吸熱を、１２１．５℃、１３１．８℃、１３７．７℃および１５７．８℃で観察した（図２を参照）。ＤＳＣトレースにおいて観察された最初の３つの吸熱は、水の損失に対応していた。
【０１２２】
ＴＧＭＳ解析は、連続する２ステップでの９．３％の質量損失を示した（図３のＢを参照）。水の９．３％の質量損失は、水の２．５分子に対応している。ＭＳシグナルの評価に基づくと、２つの質量損失は、水およびエタノールに起因している。第３の質量損失は、恐らく塩酸塩の不均一化に起因している。
【０１２３】
熱事象の性質を確認するために、４回の循環ＤＳＣ実験を実行した。３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の２つのサンプルを、最大１２５℃および１４０℃まで加熱し、その後、２５℃に冷却した。得た固形物を、ＨＴ−ＸＲＰＤによって分析した。他の２つのサンプルを、冷却後に３００℃まで再び加熱したことを除いて、同じように処理した（図４のＡおよびＢを参照）。
【０１２４】
最初の加熱サイクル後、固形物のＸＲＰＤ解析は、新しい固体形態への変換が生じたことを示した。この新しい固体形態を、形態５と指定した。第２のＤＳＣサイクルの熱挙動に基づくと、この形態は、１５６℃の融解温度を有する無水形態である。２．５水和物の脱水で、無水形態５への変換が生じた。多形体形態３および形態５のＸＲＰＤパターンの重なりが提供される（図５を参照）。
【０１２５】
Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ解析は、８．７％の含水量を有する出発物質の水和された性質を確認し、これは、ＡＰＩの１分子当たりの水の２．３分子に対応している。ＴＧＭＳ解析とＫＦ解析と間の含水量のわずかな差（それぞれ、９．３％対８．７％）は、出発物質に存在する幾つかの残存するエタノールに起因している。
【０１２６】
＜形態３の可変的な温度ＸＲＰＤ解析＞
温度暴露後の相間相互変換を調査するために、（３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物に対する可変的な温度ＸＲＰＤ解析を実行した。実験を、２５℃から１３０℃の間で実行し、最終的に冷却して２５℃に戻した。６０℃で、新しい固体形態に対応している追加のピークが現われ始めた。７０℃で、この新規の形態への変換が完了した。１００℃で、第２の変換が観察され、これは１１０℃で完了した。後者の固体形態は、無水形態５であるように見える。１３０℃の温度に達した後、物質を冷却して２５℃に戻した。冷却後、記録された固体形態の変換はなく、これは、脱水／水和のプロセスが可逆的ではなかったことを示している。データを図６に示す。最初に６０℃で新しい固体形態への変換が観察され、７０℃で完全な変換が観察された。１００℃で、新しい移行が特定され、これは、循環ＤＳＣ解析において前に特定された形態５に対応している。可変的な温度ＸＲＰＤ測定において特定された３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの新しい固体形態に対応しているＸＲＰＤパターンの重なりを、図７に示す。
【０１２７】
＜ＨＰＬＣ解析＞
多形体形態３のＨＰＬＣトレースを、図８のＡに示す。主要なピークが、９９．５％（面積％）の化学的純度での５．７分の保持時間で観察された。トレースに対するピークのリストを、下記の表に示す。
【０１２８】
【表２０】
2019514905.tif 000024
【０１２９】
＜質量分析の解析＞
多形体形態３に対するＭＳピークを、図８のＢに示す。ＭＳシグナルは、遊離塩基としての３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの分子量に対応している３５８ｇ／ｍｏｌの分子量を確認した。
【０１３０】
＜走査型電子顕微鏡法での解析＞
走査型電子顕微鏡法による画像化のために、出発物質のサンプルを提出した。１０００倍の倍率によって、優れた物質の画像が提供された。物質自体は、柱状粒子として提供された（図９を参照）。
【０１３１】
＜吸湿性試験＞
幾つかの相対湿度プロファイルへの暴露での３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物の物理的な安定性を調査するために、吸湿性試験を実行した。ＤＶＳ解析後に得られた固形物質に対してＨＴ−ＸＲＰＤ解析を実行した。解析方法を本明細書に記載している。
【０１３２】
第１の吸湿性実験は、０−９５−０％のＲＨの間の４回の収着−脱着サイクルから成った。この解析は、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物が、２５−９５％の間の相対湿度値で変化しないことを示した。しかしながら、１５％未満のＲＨでは、水は徐々に失われる。０％のＲＨでは、約２％の質量損失が観察された（図１０のＡおよびＢを参照）。相対湿度の増加で、水分損失は逆転され、初期の形態が回復された。０−９５−０％のＲＨの収着−脱着サイクル後に、１ステップ当たり６０分の段階時間での９５％のＲＨから０％のＲＨへの脱着が続いた。このサイクルを４回繰り返した。０％のＲＨでは、約２％の水分損失が観察された。５％のＲＨでは、水は再び吸収される。質量プロファイルにおける類似した変化が、４回の収着−脱着サイクルの間に観察された。
【０１３３】
０％のＲＨで観察された脱着プロファイルを調査するために、持続的な相対湿度レベルでのＤＶＳ解析を実行した（図１１を参照）。３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物を、１８時間０％のＲＨにさらした。最初の５時間で、徐々の水の損失が観察された（８％）。その後、質量の変化は記録されなかった。回収された固形物のＨＴ−ＸＲＰＤ解析は、２．５水和物が、形態６と指定された新しい固体形態に変換されたことを示した。形態６は安定性が制限されており、相対湿度が５％を超えるとすぐに、２．５水和物への変換が起こった。
【０１３４】
この結果は、２．５水和物（多形体形態３）に対して実行されたＤＶＳ実験で確認された。この解析は、４５−９５−０−９５−０−４５％のＲＨからの２回の収着−脱着サイクルから成った（図１２のＡおよびＢを参照）。４５−９５％のＲＨからの収着サイクル後に、９５％のＲＨから０％への脱着、９５％のＲＨへの収着、０％のＲＨへの脱着および４５％のＲＨへの収着が続いた。約２％の水分損失が、５−０％のＲＨの間に観察された。水は、相対湿度の増加で再び吸収される。
【０１３５】
この相対湿度プロファイル後に、２．５水和物を回収した（図１３を参照）。これらの結果は、２．５水和物が吸湿性ではないことを示している。
【０１３６】
＜多形体形態３の可変的な温度および湿度のＸＲＰＤ解析＞
可変的な相対湿度レベルへの暴露後の形態変換の原動力をより詳細に調査するために、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物（多形体形態３）を、可変的な湿度ＸＲＰＤによって分析した。解析方法を本明細書に記載する。
【０１３７】
可変的な湿度ＸＲＰＤ解析は、８５−１０％の間のＲＨの３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物（多形体形態３）が、物理的に安定していることを示した。１０％未満の相対湿度値での脱着で、追加の回折ピークは目に見えるようになった。これらの回折ピークは、新しい結晶相に対応していた。この新しい結晶相の主要な回折ピークを６．８°２θで見つけ、これは形態６に対応していた。この形態は、１０％未満の相対湿度値で物理的に安定していた。１０％のＲＨを超える値で、形態６は、２．５水和物（多形体形態３）に変換した。収集したＸＲＰＤパターンを、図１４および図１５に示す。図１４：８５−１０％のＲＨ間の相対湿度値で、２．５水和物（形態３）は物理的に安定しているように見える。サンプルを４５℃で乾燥することによって、１０％未満の相対湿度を得る試みがなされた。これらの条件に対する暴露で、相汚染は目に見えた（６．８°２θの回折ピーク）。図１５：相汚染に対応している主要なピークは、６．８°２θで目に見えた。１０％のＲＨで４５分後、相汚染が最初に観察された。４５℃でのサンプルの乾燥で、相汚染は増加した。しかしながら、この新しい相への完全な変換は、４５℃および＜１０％のＲＨで３時間後に完了しなかった。相対湿度を１０％のＲＨに増大すると、純粋な２．５水和物（形態３）が観察される。
【０１３８】
可変的な湿度ＸＲＰＤおよびＤＶＳの解析の間に得られた結果は、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物（形態３）が、１０％を超える相対湿度レベルに物理的に安定していることを示している。１０％のＲＨ未満で、２．５水和物の部分は、形態６に変換する。
【０１３９】
実施例４：一水和物多形体形態１の解析
＜形態１のＸ線粉末回折＞
得られた３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物のＨＲ−ＸＲＰＤおよびＨＴ−ＸＲＰＤの両方を記録した（図１６を参照）。ＨＲ−ＸＲＰＤは、１つの単相を確認した。ＨＲ−ＸＲＰＤパターンにインデックスを付けることによって、細胞パラメーターを判定した。結晶細胞の計算された密度に基づいて、含水量を、ＡＰＩの１分子当たりの水の１つの分子であると推測し、この形態の一水化の性質を確認した。決定された細胞パラメーターを、表１２に示す。
【０１４０】
【表２１】
2019514905.tif 000025
【０１４１】
＜形態１の熱分析＞
ＤＳＣトレースは、１つの広範な吸熱が２５−１２０℃の間で観察されたことを示し、その後、塩酸塩の熱分解に恐らく最も対応する２２８．８℃での発熱事象が続いた（図１７を参照）。ＴＧＭＳ解析は、物質の水和された性質を確認した（図１８のＡおよびＢを参照）。３．１％の質量損失が、温度範囲２５−２００℃にわたって観察された。この質量損失は、ＡＰＩの１分子当たりの水の０．８分子に対応していた。Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ解析は、この物質が、３．３％の水を含有することを示し、これは水の０．８分子に等しかった。
【０１４２】
バッチＤＢＤＥ８００２における基準試料に対して実行されたＴＧＭＳ解析は、水の１．１分子に対応している４．３％の質量損失を示した。Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ解析はまた、４．４％の含水量（水の１．１分子に対応している）を確認した。それ故、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物形態は、可変的な含水量（３．３−４．３％の水）を有し得るように見える。形態１の基準試料の解析（Ｘ線粉末回折、ＤＳＣ解析、ＴＧＡ／ＳＤＴＡ解析、およびＴＧＭＳ解析）に関して図３４−３７を参照。
【０１４３】
＜形態１の可変的な温度ＸＲＰＤ解析＞
３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物の可変的な温度ＸＲＰＤ実験を、加熱で生じた固体形態の変換を調査するために行った。実験を２５℃−１４３℃の間で実行し、続けて、２５℃に冷却し、１５５℃に再加熱し、その後、再冷却して２５℃に戻した（図１９を参照）。
【０１４４】
固体形態の変換は観察されなかった。一水和物の回折ピークの小さな変化が加熱後に認められ、これらは１５５℃でより強かった（図２０を参照）。縦線は、１５５℃で観察された変化した回折ピークを強調している。高温で結晶細胞が恐らく部分的な水分損失が原因で縮んだように見える。温度が低下するとすぐに、細胞はその初期のサイズを取り戻した。
【０１４５】
＜ＨＰＬＣ解析＞
多形体形態１のＨＰＬＣトレースを、図２１のＡに示す。主要なピークが、９９．５％（面積％）の化学的純度での５．６分の保持時間で観察された。トレースに対するピークのリストを、下記の表に示す。
【０１４６】
【表２２】
2019514905.tif 000026
【０１４７】
＜質量分析の解析＞
多形体形態１に対するＭＳピークを、図２１Ｂに示す。ＭＳシグナルは、遊離塩基としての３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの分子量に対応している３５８ｇ／ｍｏｌの分子量を確認した。
【０１４８】
＜走査型電子顕微鏡法＞
一水和物形態１のサンプルを、走査型電子顕微鏡法によって分析した。８００倍の倍率は、物質が異なるサイズおよび寸法の立方体として結晶化したことを示した（図２２を参照）。
【０１４９】
＜吸湿性試験＞
多形体形態１の吸湿挙動を、幾つかのＤＶＳ実験によって試験した。相対湿度を、２つのサイクルに対して４５−９５−０−４５％の間で循環させた（図２３のＡおよびＢを参照）。４５−９５％のＲＨからの収着サイクル後に、９５％のＲＨから０％への脱着、９５％のＲＨへの収着、０％のＲＨへの脱着および４５％のＲＨへの収着が続いた。１７％の水の吸収が、８５−９５％のＲＨの間で観察された。脱着中に、７％の減量が、９５−７５％のＲＨと１５−０％のＲＨの間で１０％の間で記録された。類似した吸湿挙動が、第２のサイクルにおいて観察された。第１のサイクルにおいて、湿度が再び低下したときに十分に可逆的であった７５％のＲＨで、１８％の水の吸収が記録された。しかしながら、減量が２ステップで記録された − ９５−７５％のＲＨからの７％および１５−０％のＲＨの間の約１０％。７５−１５％のＲＨ間で、重量の有意な変化は記録されなかった。第２のサイクルにおいて、類似した吸水および脱着のプロファイルが観察された。ＤＶＳ解析後、固形物をＨＴ−ＸＲＰＤによって分析し、主に２．５水和物（形態３）への変換を確認した。しかしながら、少数の追加の回折ピークが観察された。この相汚染は、一水和物（形態１）を産生する試みの中で発見された、半水和物形態（形態１０）に起因し得る。
【０１５０】
７５％を超える相対湿度レベルでの一水和物形態１の固体形態の変換を調査するために、第２のＤＶＳ解析を実行して、相対湿度を４５％から９５％に増大させ、１０時間９５％のＲＨでサンプルを保持した（図２４のＡおよびＢを参照）。１８％の水の吸収が、８５−９５％のＲＨ間で記録された。しかしながら、２時間９５％のＲＨで劣化させた後、約１２％の減量が観察された。この事象は、２．５水和物（形態３）への一水和物（形態１）の再結晶化に起因した。２．５水和物（形態３）を、このＤＶＳ解析後に回収し、一水和物（形態１）が、８５％を超える相対湿度レベルで２．５水和物（形態３）に変換したことを確認した（図２５を参照）。
【０１５１】
脱着で生じていた固体形態の変換を調査するために、ＤＶＳ解析を実行した。相対湿度は、０％のＲＨで５時間劣化させながら４５−９５−０％のＲＨから変化した。吸湿性プロファイルは、前に得られたプロファイルに類似していた。ＨＴ−ＸＲＰＤによって分析された回収した固形物は、半水和物（形態１０）の小さな汚染を有する２．５水和物（形態３）であった。半水和物（形態１０）は、０％のＲＨに達したときに形成されるように見えた。しかしながら、この形態は、物理的に不安定であり、周囲条件下で２．５水和物（形態３）に変換した。
【０１５２】
＜多形体形態１の可変的な温度および湿度のＸＲＰＤ解析＞
可変的な相対湿度レベルへの暴露後の形態変換の原動力をより詳細に調査するために、プラシノスタット（Ｐｒａｃｉｎｏｓｔａｔ）ジヒドロクロリドの一水和物（形態１）を、可変的な湿度ＸＲＰＤによって分析した。解析方法を本明細書に記載する。
【０１５３】
可変的な湿度ＸＲＰＤは、３０℃で１０−８５％のＲＨ間の固体形態の変換を示さなかった（図２６を参照）。ＸＲＰＤの湿度制御装置は、８５％のＲＨを超える相対湿度レベルに達することができない。それ故、ＤＶＳにおいて８５％を超えるＲＨで生じる２．５水和物（形態３）への一水和物（形態１）の変換は、この実験において目に見えなかった。温度を４５℃に上昇させることで、最大の乾燥条件（ＲＨ＜１０％）に達した。この条件を１時間維持した。回折ピークの小さな変化を除いて、この低相対湿度レベルで有意な変化は見られなかった（図２７を参照）。この変化は、結晶細胞が、恐らく部分的な水分損失により縮んだことを示していた。相対湿度が１０％に上昇するとすぐに、細胞はその初期の寸法を取り戻した。
【０１５４】
可変的な湿度ＸＲＰＤ実験は、３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）が、３０℃での１０−８５％のＲＨ間の相対湿度条件で物理的に安定していることを示した。
【０１５５】
実施例５：多形体の評価
＜サーモサイクリング試験＞
３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物（形態１）および２．５水和物（形態３）の懸濁液を、１２のプロセス関連の溶媒系において調製した。懸濁液を、５℃と５０℃の間で循環させ、その後、７２時間２５℃で劣化させた。混合物は、図５２に示されるように温度プロファイルを受けた。インキュベーション時間の完了で、固形物を収集し、周囲条件下で乾燥させ、真空下で乾燥させた後に、ＨＴ−ＸＲＰＤによって分析した。測定された固形物をすべて、加速劣化条件（４０℃／７０％のＲＨで２日間）にさらし、その後、ＨＴ−ＸＲＰＤによる再解析を行った。
【０１５６】
２．５水和物形態３は、サーモサイクリング実験のほとんどで発見された。試験したメタノール／水の混合物のほとんどにおいて、２．５水和物形態３は、最も安定した形態であるように見える。それにもかかわらず、きれいなメタノールにおいて、一水和物（形態１）が得られた。
【０１５７】
無水または余分に乾燥したエタノールにおいて、一水和物形態１は無水形態９に変換し、２．５水和物形態３は一水和物形態１に変換した。ほぼすべてのエタノール／水の混合物において、２．５水和物形態３は、最も安定した形態である。
【０１５８】
２日間適用された加速劣化条件後、すべての一水和物形態１および無水形態９のサンプルは、２．５水和物形態３に変換した。異なる水の混合物においてこれらのサーモサイクリング実験で得られた結果を、図２８および図２９に図示している。
【０１５９】
＜長期的なスラリー試験＞
１２の異なる溶媒および溶剤混合物にいて３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物（形態３）および一水和物（形態１）の懸濁液を調製することによって、長期的なスラリー変換実験を実行した。懸濁液が形成されるまで、およそ３０ｍｇの特定形態を、標準ＨＰＬＣバイアルおよび１００μＬの溶媒のアリコートで投薬された。懸濁液を、室温で２週および５０℃で１週間撹拌した。固形物を母液から分離し、周囲条件（周囲）下での軽度の乾燥後および真空（真空）下での完全乾燥後にＨＴ−ＸＲＰＤによって分析した。固形物をすべて、加速劣化条件（４０℃／７０％のＲＨで２日間）にさらし、ＨＴ−ＸＲＰＤによって再分析した。
【０１６０】
エタノール／水の混合物において実行された実験のほとんどにおいて、２．５水和物形態３が得られた。しかしながら、両方の温度での水がない状態で、無水形態９が発見された。５０℃で、三水和物形態（２を形成する）が、５０％の水を含有している水の混合物において発見された。
【０１６１】
一水和物形態１は、周囲条件ですべてのエタノール／水およびメタノール／水の混合物における２．５水和物（形態３）に変換した。水が溶媒系に存在しなかったときに、無水形態９への変換が観察された。一水和物形態１を、５０℃で５％未満の水を含有しているエタノール／水の混合物において、および周囲条件でのきれいなメタノールにおいて分離した。三水和物形態２を、５０％の水を含有しているメタノール／水およびエタノール／水の混合物において再び発見した。
【０１６２】
一水和物形態１は、５０℃でほぼすべてのメタノール／水の混合物に中で溶解し、これは、蒸発で異なる固体形態、即ち、三水和物形態２、１．５水和物形態４または２．５水和物形態３につながった。
【０１６３】
真空下での固形物の乾燥後に、有意な変化は認められなかった。三水和物形態２は、物理的に不安定に見え、乾燥で２．５水和物形態３に変換した。２日間のストレス条件にさらした後、すべての固体形態を２．５水和物（形態３）に変換した。
【０１６４】
異なる溶媒系で得られた固体形態を、図３０および図３１において図示する。
【０１６５】
＜脱溶媒和試験＞
高沸点溶媒における水和物の溶媒平衡化の使用は、溶媒和した形態を得る方法として報告された。３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物（形態３）および一水和物（形態１）の懸濁液を、２日間４つの高沸点溶媒において１２５℃で平衡化した。実験を、およそ５０ｍｇの材料および１００μＬの溶媒で開始した。平衡化後、固形物を遠心分離によって溶液から分離した。固形物を、ＨＴ−ＸＲＰＤ解析を実行する前に周囲条件下で乾燥させた。周囲条件または真空下で水和を回避するために、湿潤固形物を、ＨＴ−ＸＲＰＤによってすぐに分析した。
【０１６６】
表１３は、形態３を用いて開始された脱溶媒和実験からＨＴ−ＸＲＰＤによって評価された固体形態を示している。
【０１６７】
【表２３】
2019514905.tif 000027
【０１６８】
表１４は、形態１を用いて開始された脱溶媒和実験からのＨＴ−ＸＲＰＤによって評価された固体形態を示している。
【０１６９】
【表２４】
2019514905.tif 000028
【０１７０】
３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物（形態３）に関する脱溶媒和実験は、すべての場合において、一水和物形態１へとつながった。３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの一水和物形態１は、平衡化時間にわたって変化することはなかった。加速劣化条件にさらした後、得た一水和物形態１は、２．５水和物形態３に変換した。
【０１７１】
＜競合的なスラリー試験＞
競合的なスラリー実験を、等モル量の３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの２．５水和物形態３および一水和物形態１で開始した。およそ５０ｍｇの各々の固体形態、標準ＨＰＬＣバイアルにおいて固体剤形で投与し（ｓｏｌｉｄ ｄｏｓｅｄ）、その後、溶媒付加を行った。
【０１７２】
競合的なスラリー実験を、０−０．２の水分活性範囲内でエタノール／水の混合物およびメタノール／水の混合物において実行した。およそ５０ｍｇの各々のプラシノスタットジヒドロクロリド固体形態２．５水和物および一水和物を、１．８ｍＬのＨＰＬＣバイアルにおいて固体剤形で投与した。固体の量のおよそ半分が溶液中に存在するまで、１００μＬの異なる水の混合物のアリコートを加えた。続いて、バイアルを、５℃、２１℃および５０℃で１週間撹拌した。平衡化時間の完了で、固形物を、遠心分離によって液体から分離した。固形物を、周囲条件（周囲）下で乾燥させ、ＨＴ−ＸＲＰＤ解析の前に真空（真空）下で乾燥させた。固形物サンプルをすべて、２日間（ＡＡＣ）加速劣化条件（４０℃および７０％のＲＨ）にさらした。液相中の含水量を、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ解析で判定した。
【０１７３】
図３２および図３３において、異なるスラリー温度対判定された含水量での固体形態の指定は、各溶媒系に対して表わされる。
【０１７４】
エタノール／水中の３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリド固体形態の熱力学的安定性試験は、一水和物形態１が、以下の水分活性の範囲が非常に制限された中で熱力学的に最も安定した形態であることを示した。溶媒系における含水量が２％未満であるときの５℃；周囲条件では、無水（形態９）および一水和物（形態１）は、同じ含水量範囲（２．５％の水）で共存しているように見える；含水量が２−４％の間であるときの高温。
【０１７５】
無水形態９は、２．５％未満の水を含有しているエタノール／水の混合物中の周囲条件で最も安定した形態であった。５０℃で、この形態は、混合物中に１．５％未満の水を含有している混合物において安定しているように見える。
【０１７６】
２．５水和物形態３を、周囲条件で３％を超える水を含有しているエタノール／水の混合物における得た。周囲温度未満の温度で、混合溶媒中の含水量は、２％を超える必要がある。
【０１７７】
メタノール／水の混合物は、ほとんどの場合において、透明な溶液につながり、これによって、蒸発後に、２．５水和物形態３が産生された。５℃で、一水化の形態１は、６％未満の水を含有しているすべてのメタノール／水の混合物において最も安定した形態であるように見える。
【０１７８】
実施例６：無水多形体形態９の解析
＜形態９のＸ線粉末回折＞
得た３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの無水形態９（余分に乾燥したエタノール中のスラリー変換実験において得られた）のＨＲ−ＸＲＰＤを記録した（図３７および３８を参照）。判定された細胞パラメーターを、表１５に示す。
【０１７９】
【表２５】
2019514905.tif 000029
【０１８０】
＜形態９の熱分析＞
１０℃／分の加熱速度でのＤＳＣ解析を、本明細書に記載される方法に従って多形体形態９を用いて実行した。１つの単回の吸熱が１９１．８℃で観察され、その後、発熱事象が２０４．９℃で観察され、これは塩酸塩の熱分解に起因している。（図３９を参照）無水形態９のＴＧＡ／ＳＤＴＡおよびＴＧＭＳ解析は、熱分解前に著しい質量損失がないことを示した。（図４０のＡおよびＢを参照）この熱挙動は、この形態の無水性質を確認した。
【０１８１】
実施例７：三水和物多形体形態２の解析
＜形態２のＸ線粉末回折＞
得た３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの三水和物形態２（５０℃でのメタノール／水（７５／２５）中の一水和物形態１に関するスラリー変換実験において得られた）のＨＴ−ＸＲＰＤを記録した。図４１は、形態２および形態３のＨＴ−ＸＲＰＤパターンの重なりを示している。
【０１８２】
＜形態２の熱分析＞
１０℃／分の加熱速度でのＤＳＣ解析を、本明細書に記載された方法に従って多形体形態２を用いて実行した。８０．３℃で第１の広範な吸熱が観察され、その後、１１６．９℃および１４６．０℃で２つの小さな吸熱が観察された。２００．７℃で発熱事象が続き、これは塩酸塩の熱分解に起因していた。（図４２を参照）無水形態２のＴＧＡ／ＳＤＴＡおよびＴＧＭＳ解析を実行した。ＴＧＡシグナルは、ＭＳシグナルに基づく１０．５％の質量損失が、水（１０．５％の水は、ＡＰＩの１分子当たりの水の２．８分子に対応している）に起因し得ることを示した。（図４３のＡおよびＢを参照）ここの熱挙動は、この形態の三水和物性質を確認した。
【０１８３】
実施例８：１．５水和物多形体形態４の解析
＜形態４のＸ線粉末回折＞
得た３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの１．５水和物形態４（２時間周囲条件でのエタノール中の２．５水和物形態３に関するスラリー変換実験において得られた）のＨＴ−ＸＲＰＤを記録した。図４４は、形態４および形態３のＨＴ−ＸＲＰＤパターンの重なりを示している。
【０１８４】
＜形態４の熱分析＞
１０℃／分の加熱速度でのＤＳＣ解析を、本明細書に記載された方法に従って多形体形態４を用いて実行した。１５６．８℃で第１の吸熱を観察し、その後、１３６．３℃で第２の吸熱を観察した。２００．０℃で発熱事象が続き、これは塩酸塩の熱分解に起因していた。（図４５を参照）無水形態４のＴＧＡ／ＳＤＴＡおよびＴＧＭＳ解析を実行した。ＴＧＡシグナルは、ＭＳシグナルに基づく６．１％の質量損失が、水およびエタノール（ＡＰＩの１分子当たりの水の１．６分子またはエタノールの０．６分子）に起因し得ることを示した。（図４６のＡおよびＢを参照）
【０１８５】
実施例９：半エタノール溶媒和物（０．５のエタノール）多形体形態７の解析
＜形態７のＸ線粉末回折＞
得た３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの半エタノール溶媒和物形態７および湿潤固形物形態８（１０ｍｂａｒでの２時間の湿潤固形物の乾燥後の周囲条件で無水エタノール中の形態３の２０時間のスラリー後に湿潤固形物において得られた）のＨＴ−ＸＲＰＤを記録した。図４７は、形態７、形態８、および形態３のＨＴ−ＸＲＰＤパターンの重なりを示している。
【０１８６】
＜形態７の熱分析＞
半エタノール溶媒和物形態７のＴＧＡ／ＳＤＴＡおよびＴＧＭＳ解析を実行した。２５−１８０℃の温度範囲で、５．１％の質量損失を観察した。この質量損失は、ＡＰＩの１分子当たりのエタノールの０．５分子に対応している。（図４８のＡおよびＢを参照）
【０１８７】
実施例１０：半水和物（０．５の水）多形体形態１０の解析
＜形態１０のＸ線粉末回折＞
得た３−［２−ブチル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドジヒドロクロリドの半水和物形態１０（水溶液中で凍結乾燥によって得られた）のＨＴ−ＸＲＰＤを記録した。図４９は、形態１０および形態３のＨＴ−ＸＲＰＤパターンの重なりを示している。
【０１８８】
＜形態１０の熱分析＞
１０℃／分の加熱速度でのＤＳＣ解析を、本明細書に記載された方法に従って多形体形態１０を用いて実行した。１４６．０℃で第１の吸熱を観察し、その後、１９９．９℃で発熱事象を観察し、これは塩酸塩の熱分解に起因していた。（図５０を参照）半水和物形態１０のＴＧＡ／ＳＤＴＡおよびＴＧＭＳ解析を実行した。２５−１６０℃の温度範囲で、２．６％の質量損失が観察された。この質量損失は、ＡＰＩの１分子当たりの水の０．５分子に対応している。（図５１のＡおよびＢを参照）
【０１８９】
実施例１１：分析技術
＜高スループットＸ線粉末回折＞
強度および幾何学的変動のために補正されたＶＡＮＴＥＣ−５００ガス領域検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｇｅｎｅｒａｌ Ａｒｅａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＡＤＤＳ）に、プレートを載せた。測定確度（ピーク位置）の較正を、ＮＩＳＴ ＳＲＭ１９７６標準（Ｃｏｒｕｎｄｕｍ）を使用して実行した。
【０１９０】
ＸＲＰＤパターンの最も特色のある部分である、１．５°と４１．５°の間の２Ａ領域において単色のＣｕＫα放射線を使用して、データ収集を室温で行った。各ウェルの回折パターンを、各フレームに対して９０ｓの暴露時間で２つの２θ範囲（第１のフレームに対して１．５°≦２θ≦２１．５°、および第２のフレームに対して１９．５°≦２θ≦４１．５°）内において収集した。ＸＲＰＤパターンにバックグラウンド除去法やカーブスムージング（ｃｕｒｖｅ ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ）は適用しなかった。
【０１９１】
ＸＲＰＤ解析の間に使用した担体材料は、Ｘ線を通すものであり、わずかにバックグラウンドにのみ起因していた。
【０１９２】
＜高分解能Ｘ線粉末回折＞
粉末データを、室温でゲルマニウムモノクロメーターとともにＣｕ Ｋα１放射線（１．５４０１６ Ａ）を使用して、Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅの回折計で収集した。データを、０．０１６°のステップ幅を用いて、固形状のＬｙｎｘＥｙｅ検出器を使用して１ステップ当たり３４２６．５秒を測定する、４から４５°（２θ）までの２θ単独の（検出器スキャン）モードで収集した。サンプルを、０．５ｍｍの外径を有する８ｍｍ長のガラス毛細管において測定した。Ｔｏｐａｓ ４−２ ｓｕｉｔｅを使用して、リートベルト（Ｒｉｅｔｖｅｌｔ）計算を実行した。
【０１９３】
簡潔には、固形物を、乳棒を備えた乳鉢において細かく粉砕した。続いて、ホウ素ガラス毛細管（０．３ｍｍの直径）に、化合物を充填し、それを回折計に慎重に置いた。各ステップを、０．０５秒間測定した。
【０１９４】
ＬＳＩ−Ｉｎｄｅｘ（Ｃｏｅｌｈｏ，２００３；Ｃｏｅｈｌｏ ＆ Ｋｅｒｎ，２００５）インデキシングプログラムを使用して、結晶系とともに細胞パラメーターを得た。空間群を、分子の対称性とともに反射条件に基づいて選択した。この場合、化合物がキラルや結晶ではないため、中心対称の空間群が選択されたすべての場合において非線形光学特性はない。結晶密度の計算は、文献で報告された及びＨＰＬＣ測定からの分子量に基づいた。細胞パラメーター、純度に加えて、機器パラメーターも、Ｗｈｏｌｅ Ｐｏｗｄｅｒ Ｐａｔｔｅｒｎ Ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎの方法（Ｐａｗｌｅｙ）を使用して改良した。以下の適合の基準を使用した：
＊  Ｙｏ，ｍおよびＹｃ，ｍは、それぞれ、データポイントｍでの観察された及び計算されたデータであり、
＊  Ｍはデータポイントの数であり、
＊  Ｐはパラメーターの数であり、
＊  ｗｍは、計数統計のためにｗｍ＝１／σ（Ｙｏ，ｍ）２によって与えられるデータポイントｍに与えられた重み（ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ）であり、式中、σ（Ｙｏ，ｍ）は、Ｙｏ，ｍ、
【０１９５】
【数１】
2019514905.tif 000030
におけるエラーである。
【０１９６】
＜可変的な温度および湿度のＸＲＰＤ＞
可変的な湿度および温度の実験のために、Ｂｒａｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏの幾可学的形状で設計された及びＬｙｎｘＥｙｅ固体検出器を装備したＤ８ Ａｄｖａｎｃｅシステム回折計（Ｂｒｕｋｅｒ）内に据え付けられた、ＡＮＳＹＣＯ ＨＴチャンバーを使用した。データの収集に使用される放射線は、ゲルマニウム結晶によって単色化されたＣｕＫα１（λ＝１．５４０５６ Ａ）であった。材料を、チャンバー内に取り付けられた固定サンプルホルダー上に置いた。
【０１９７】
ＶＨ−ＸＲＰＤ：湿度は、局所に適用され、１０％から８５％（露点）で変化させた。パターンを、（ＶＨ−ＸＲＰＤに対して）０．０１５７１°２θのステップおよび（２．５水和物形態３測定に対して）０．５秒または（一水和物形態１測定に対して）０．８５秒の１ステップ当たりの測定時間で、範囲４−４１°２θで収集した。データ収集を、各ステップで湿度の１５分の安定化後に開始した。すべてのパターンを３０℃で得た。
【０１９８】
ＶＴ−ＸＲＰＤ：温度変動率は１０℃／分であり、平衡化時間は、各温度でデータ収集を開始する前に、８分であった。パターンを、０．０１５７３°２θのステップおよび１秒の１ステップ当たりの測定時間で、範囲４−４１°２θで収集した。データ収集時間は、１温度当たり、４０分であった。
【０１９９】
＜熱分析＞
ＤＳＣ解析：融解特性を、ＤＳＣサーモグラムから得て、熱流ＤＳＣ８２２ｅ機器（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で記録した。ＤＳＣ８２２ｅを、温度および小片のインジウムでエンタルピーのために較正した（１５６．６℃の融点；ΔＨｆ＝２８．４５ Ｊ．ｇ−１）。サンプルを、標準の４０μｌのアルミニウム鍋において密封し、ピンホールを作り、１０℃ ｍｉｎ−１の加熱速度で２５℃から３００℃までのＤＳＣで加熱した。乾燥したＮ２ガスを、５０ｍｌ ｍｉｎ−１の流速で使用して、測定の間にＤＳＣ装置をパージした。
【０２００】
ＴＧＭＳ解析：溶媒による質量損失または結晶からの水分損失を、ＴＧＡ／ＳＤＴＡによって測定した。ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅ機器（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）における加熱の間に、サンプル重量をモニタリングし、これは重量対温度曲線を結果的にもたらした。ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅを、インジウムおよびアルミニウムのサンプルで較正した。サンプルを、１００μｌのアルミニウムるつぼへと計量し、密封した。密封したものにピンホールを作り、るつぼを、１０℃ ｍｉｎ−１の加熱速度で２５から３００℃までのＴＧＡで加熱した。パージのために乾燥したＮ２ガスを使用した。ＴＧＡサンプルから生じるガスを、質量分析計Ｏｍｎｉｓｔａｒ ＧＳＤ ３０１ Ｔ２（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ Ｖａｃｕｕｍ ＧｍｂＨ， Ｇｅｒｍａｎｙ）によって分析した。後者は四重極質量分析計であり、これは、０−２００ａｍｕの範囲で質量を分析する。
【０２０１】
＜Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ解析＞
含水量は、ダイヤフラムを有するＴＺ １７５３発生電極を装備したＳＩ解析ＴｉｔｒｏＬｉｎｅ ７５００ ＫＦトレースを用いる直接的な電量測定のＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定によって測定される。参考として、１．０ｍｇ／ｇ（０．１％）の含水量を有するＨＹＤＲＡＮＡＬ−Ｗａｔｅｒ Ｓｔａｎｄａｒｄ １．０ Ｌｉｑｕｉｄ基準を使用して、システムのパフォーマンスを検証した。
【０２０２】
＜走査型電子発光顕微鏡検査＞
走査型電子顕微鏡写真は、電界放出源を備えたＺｅｉｓｓ Ｓｉｇｍａ−３００顕微鏡で撮られる。どの検出器が使用されたかは、写真に明示されている（シグナル（Ｓｉｇｎａｌ）Ａの後）。作動距離（ＷＤ）および使用さいる加速電圧（ＥＨＴ）も、写真自体に明示されている。
【０２０３】
＜ＤＶＳ解析＞
固形物質の様々な形態の吸湿性（湿気吸収）の差は、増大する相対湿度でのそれらの相対的安定性の尺度を提供した。Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）からＤＶＳ−１システムを使用して、小さなサンプルの水分収着等温線を得た；この機器は、０．１μｇの精度を有して、数ミリグラムもの小さなサンプルとの使用に適している。幾らかの湿度プロファイルを、各々の個々の実験において記載される通りに適用した。ステップは１０％のＲＨから成った。１ステップ当たりの重量平衡を、１時間の最小保持時間で設定した（１０％の相対湿度のステップ）。ＤＶＳ実験の終わりに、回収した固形物質をＨＴ−ＸＲＰＤによって測定した。
【０２０４】
＜ＨＰＬＣ分析法＞
ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００；検出器１：２４８ｎｍで設定されたＤＡＤ；検出器２：正の走査モードのＨＰ１１００ ＬＣ／ＭＳＤ
【０２０５】
ＨＰＬＣ条件：オートサンプラー温度：１５℃；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１００×４．６ｍｍ；３．５μｍ）；カラム温度：３５℃；フローセル（Ｆｌｏｗｃｅｌ）：１０ｍｍのパス；勾配：移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリルＬＣ／ＭＳグレード；フロー（Ｆｌｏｗ）：１．０ｍｌ／分
【０２０６】
【表２６】
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【０２０７】
サンプル：濃度：約０．５ｍｇ／ｍｌ；溶媒：１０ｍＭのアンモニウム酢酸塩：アセトニトリル（５０：５０  ｖ／ｖ）；注入量：１０μＬ
【０２０８】
化合物の完全性は、以下の通り、「注入ピーク」を除く、クロマトグラム中の各ピークの領域、および合計ピーク面積から計算された、ピーク面積パーセンテージとして表わされる：
【０２０９】
【数２】
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【０２１０】
対象の化合物のピーク面積パーセンテージは、サンプル中の成分の純度の指標として利用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０−１】
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【図３０−２】
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【図３１−１】
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【図３１−２】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【国際調査報告】
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