(57)【要約】  本発明は、ルマカフトール（ルマカフトール）の複合体もしくはその塩、またはその誘導体、ならびに複合化剤および医薬として許容される賦形剤を含む医薬として許容される複合体製剤、その製造方法、ならびにそれを含有する医薬組成物に関する。本発明の複合体製剤は、完全吸収および食物作用の排除をもたらすことが予想される絶食状態および摂食状態シミュレーションにおける改善された溶解および透過性を有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
改良された物理化学的特性および増大した生物学的性能を有する安定な複合体であって、
ｉ．ルマカフトール（ルマカフトール）、またはその塩もしくは誘導体；
ｉｉ．モノ−、ジ−およびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノ−およびジエステルで構成されるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロキサマー（エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドブロックのコポリマー）、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、（ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、エチレンオキシド／プロピレンオキシドテトラ官能性ブロックコポリマー、ならびにｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートから選択される少なくとも１つの複合化剤；および
ｉｉｉ．場合により、医薬として許容される賦形剤
を含み、
ここで、前記複合体は、１０ｎｍ〜５００ｎｍの粒径を有し、以下の特徴：
ａ）生理学的関連媒体に瞬時に再分散可能である；
ｂ）固体形態ならびにコロイド溶液および／または分散液中で安定である；
ｃ）少なくとも１ｍｇ／ｍＬの見かけの水溶解度を有する；
ｄ）ＦａＳＳＩＦまたはＦｅＳＳＩＦ生体適合媒体に分散された場合に、少なくとも２×１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有し、少なくとも１２ヶ月間は経時的に低下しない
のうちの１つ以上を有する、上記安定な複合体。
【請求項２】
前記複合体が、１０ｎｍ〜２５０ｎｍの範囲の粒径を有する、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
前記複合体が、固体形態のＸ線非晶質特徴を示す、請求項１に記載の複合体。
【請求項４】
前記複合体が、ａ）〜ｄ）に記載された特性の少なくとも２つを有する、請求項１に記載の複合体。
【請求項５】
前記複合体が、ａ）〜ｄ）に記載された特性の少なくとも３つを有する、請求項４に記載の複合体。
【請求項６】
前記複合体が瞬時再分散性を有し、少なくとも１ｍｇ／ｍＬの見掛けの水溶解度を有し、絶食状態および摂食状態シミュレーションにおける透過性が改善され、完全な吸収をもたらす観察可能な食物作用を示さず、溶液形態での再構成複合体ルマカフトールの正確な投薬の機会および投与の容易さを有する、請求項５に記載の複合体。
【請求項７】
前記複合体が瞬時再分散性を有し、ＦａＳＳＩＦまたはＦｅＳＳＩＦ生体関連媒体に分散された場合に少なくとも２×１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有し、少なくとも１２ヶ月経時的に低下せず、溶液形態での再構成複合体ルマカフトールの正確な投薬の機会および投与の容易さを提供する観察可能な食物作用を示さない、請求項５に記載の複合体。
【請求項８】
前記複合体が、少なくとも１ｍｇ／ｍＬの見掛けの水溶解度、ならびにＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ生体関連媒体における２×１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有する、請求項４に記載の複合体。
【請求項９】
前記複合体が、瞬時再分散性を有し、見掛けの水溶解度が少なくとも１ｍｇ／ｍＬであり、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ生体適合性媒体における少なくとも２×１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有する、請求項５に記載の複合体。
【請求項１０】
前記複合化剤が、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである、請求項１に記載の複合体。
【請求項１１】
前記医薬として許容される賦形剤が、デオキシコール酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、クエン酸、メグルミン及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される、請求項１に記載の複合体。
【請求項１２】
前記医薬として許容される賦形剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１１に記載の複合体。
【請求項１３】
ａ）ルマカフトール；
ｂ）ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである複合化剤；
ｃ）ラウリル硫酸ナトリウムである賦形剤
を含み、
ここで、前記複合体が、６３５ｃｍ−１、７０３ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８３７ｃｍ−１、１０２１ｃｍ−１、１１６５ｃｍ−１、１２３１ｃｍ−１、１２８８ｃｍ−１、１３６９ｃｍ−１、１４２３ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、１４９４ｃｍ−１、１６６７ｃｍ−１および１７３１ｃｍ−１での赤外線（ＡＴＲ）ピークによって特徴付けられ、５５３ｃｍ−１、６０２ｃｍ−１、６３５ｃｍ−１、６５４ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８４１ｃｍ−１、８９９ｃｍ−１、９３４ｃｍ−１、１００２ｃｍ−１、１０２１ｃｍ−１、１１１７ｃｍ−１、１２０５ｃｍ−１、１２３２ｃｍ−１、１３１０ｃｍ−１、１３５２ｃｍ−１、１３７２ｃｍ−１、１４２８ｃｍ−１、１４４４ｃｍ−１、１４９７ｃｍ−１、１５９２ｃｍ−１、１６０９ｃｍ−１、１６７７ｃｍ−１および１７３７ｃｍ−１でのラマンシフトによって特徴付けられる、請求項１に記載の複合体。
【請求項１４】
複合体の総重量に基づいて、約１．０重量％〜約９５．０重量％の範囲の合計量で、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合化剤、およびラウリル硫酸ナトリウムである医薬として許容される賦形剤を含む、請求項１または１２のいずれかに記載の複合体。
【請求項１５】
複合体の総重量に基づいて、約５０重量％〜約９５．０重量％の範囲の合計量で、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合化剤、およびラウリル硫酸ナトリウムである医薬として許容される賦形剤を含む、請求項１または１４のいずれかに記載の複合体。
【請求項１６】
前記複合体が、溶解速度の増加を有する、請求項１に記載の複合体。
【請求項１７】
ルマカフトールを含有する医薬として許容される溶液と、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーである少なくとも１つの複合化剤とを、デオキシコール酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、クエン酸、メグルミンおよびラウリル硫酸ナトリウムの群から選択される少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含有する水溶液を用いて混合するステップを含む、請求項１に記載の安定な複合体を調製する方法。
【請求項１８】
前記方法が連続流機器で行われる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記連続流機器がマイクロ流体流機器である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記医薬として許容される溶液の医薬として許容される溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬として許容される溶媒がメタノールである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記医薬として許容される溶液および前記水溶液が互いに混和性であり、前記水溶液が０．１〜９９．９重量％の最終溶液を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
医薬として許容される担体とともに請求項１に記載の安定な複合体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、経口、肺、直腸、結腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、眼、耳、局所（ｌｏｃａｌ）、頬、鼻、または局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与に適している、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記組成物が経口投与に適している、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、請求項１に記載の複合体製剤の速溶性顆粒を含む、請求項２５に記載の複合体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
前記顆粒がサシェ剤形の調製に適している、請求項２６に記載の複合体を含む医薬組成物。
【請求項２８】
ＣＦＴＲ媒介性疾患の治療に使用するための、請求項１に記載の複合体。
【請求項２９】
前記ＣＦＴＲ介在性疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊、軽度肺疾患、突発性膵炎、アレルギー性気管支肺アルペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、血液凝固−線維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳糜血症、無βリポタンパク血症、リソソーム性蓄積症、Ｉ細胞病／偽ハーラー症、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ−サックス病、クリグラー・ナジャー症候群ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能亢進症、メラノーマ、グリカノーシス（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、糖尿病性尿崩症（ＤＩ）、骨端軟骨性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルバッハー病（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐｌａｓｙ）、ピック病、数種のポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調症Ｉ型（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｕｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｔｙｐｅ  Ｉ）、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂａｌ  ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ）、筋緊張性ジストロフィ、海綿状脳症、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損による）、ファブリー病、シュトロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、眼乾燥疾患、またはシェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーラム症候群、塩素チャネル病、先天性筋強直症（トムソン型およびベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、驚愕過剰症、てんかん、驚愕過剰症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、原発性線毛ジスキネジア（ＰＣＤ）、線毛の構造および／または機能の遺伝性障害、内蔵逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、内蔵逆位を伴わないＰＣＤ又は線毛体無形成から選択される、請求項２８に記載の複合体。
【請求項３０】
請求項１に記載の複合体または請求項２３に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、ＣＦＴＲ媒介性疾患を治療する方法。
【請求項３１】
ａ）５〜４０重量％のルマカフトールまたはその塩；
ｂ）５０〜９０重量％のビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー；および
ｃ）０．０１〜５０重量％のラウリル硫酸ナトリウム
を含む安定な複合体であって、
ここで、前記複合体は、１０ｎｍ〜５００ｎｍの範囲の制御された粒径を有し；そして
前記複合体は粉砕プロセス、高圧ホモジナイゼーションプロセス、封入プロセスおよび固体分散プロセスによって得られない複合体。
【請求項３２】
前記複合体が、１つ以上の追加の活性剤をさらに含む、請求項１に記載の複合体。
【請求項３３】
前記追加の活性剤がイバカプールもしくはテキサスファクター、またはＣＦＴＲ媒介性疾患の治療に使用される薬剤から選択される、請求項２５に記載の複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節剤（ＣＦＴＲ）媒介性疾患の治療に有用な、活性化合物としてのルマカフトール、またはその塩、またはその誘導体を含む、制御された粒径、増加した見かけの溶解性および増加した溶解速度を有する安定な複合体に関する。より具体的には、本発明の複合体は、完全な吸収をもたらし、食物効果を排除すると予想される絶食状態および摂食状態シミュレーションにおいて、瞬間再分散性、見かけの溶解度および透過性を有する。本発明はまた、本発明による複合体を製剤化および製造する方法、それを含有する医薬組成物、その使用および複合体およびその組成物を用いる治療方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ルマカフトールは、以下の化学名：３−［６−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３−メチルピリジン−２−イル］安息香酸を有するＯＲＫＡＭＢＩ（登録商標）錠剤中の有効成分の１つである。ルマカフトールの分子式は、Ｃ２４Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ５である。ルマカフトールの分子量は４５２．４１である。構造式は次のとおりである。
【０００３】
【化１】
2019514897.tif 000003
【０００４】
ルマカフトールは、水に実質的に不溶性である白色から灰白色の粉末である（０．０２ｍｇ／ｍＬ）。
【０００５】
ＯＲＫＡＭＢＩ（登録商標）は、２００ｍｇのルマカフトールおよび１２５ｍｇのイバカフトルを含有する、ピンク色、卵形のフィルムコーティング錠剤として経口投与用に利用可能である。各ＯＲＫＡＭＢＩ（登録商標）錠剤は、２００ｍｇのルマカフトールおよび１２５ｍｇのイバカフトル、及び以下の不活性成分：微結晶性セルロース；クロスカルメロースナトリウム；ヒプロメロースアセテートスクシネート；ステアリン酸マグネシウム；ポビドン；およびラウリル硫酸ナトリウムを含む。錠剤フィルムコートは、カルミン、ＦＤ＆Ｃブルー＃１、ＦＤ＆Ｃブルー＃２、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タルク、および二酸化チタンを含有する。印刷インキは、水酸化アンモニウム、酸化鉄ブラック、プロピレングリコールおよびシェラックを含有する。
【０００６】
ルマカフトールは、Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲの立体構造安定性を向上し、成熟タンパク質の細胞表面へのプロセシングおよび輸送を増加させる。インビトロ研究は、ルマカフトールが、初代ヒト気管支上皮培養およびＦ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲ突然変異を有する他の細胞株において、ＣＦＴＲタンパク質に直接作用して、細胞表面でのＦ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲの量、安定性および機能を増加させ、塩素イオン輸送の増加をもたらした。
【０００７】
ルマカフトールの複数回の経口投与後、ルマカフトールの曝露は、用量を５０〜１０００ｍｇ  ｑｄにほぼ比例して増加させた。嚢胞性線維症（ＣＦ）の対象では、ルマカフトールＣｍａｘおよびＡＵＣはまた、ルマカフトール２５ｍｇ  ｑｄから４００ｍｇ  ｑ１２ｈ用量範囲にわたる用量にほぼ比例して増加する。ルマカフトールの曝露は、脂肪含有食品で与えられた場合、約１．６倍から２．０倍増加した。最大濃度の時間（ｔｍａｘ）の中央値は、摂食状態で約４．０（２．０，９．０）時間である。
【０００８】
ルマカフトールおよびイバカフトルの単回投与に脂肪含有食品を投与した場合、ルマカフトールの曝露は約２倍高く、イバカフトルの曝露は空腹状態で摂取した場合より約３倍高かった。
【０００９】
イバカフトルと組み合わせたルマカフトールの複数回経口投与後、ルマカフトールの曝露は、一般的に、２４時間毎に２００ｍｇの範囲にわたって用量に比例して増加し、１２時間ごとに４００ｍｇに増加した。ルマカフトールの中央値（範囲）ｔｍａｘは、摂食状態で約４．０時間（２．０；９．０）である。
【００１０】
ルマカフトールは、主にアルブミンに対して血漿タンパク質に約９９％結合している。ＣＦを摂食状態の患者に２４時間毎に２００ｍｇを２８日間経口投与した後、見かけの分布容積の平均（±ＳＤ）は８６．０（６９．８）Ｌであった。
【００１１】
ルマカフトールおよびイバカフトルの単回投与に脂肪含有食品を投与した場合、ルマカフトールの曝露は約２倍高く、イバカフトルの曝露は空腹状態で摂取した場合より約３倍高かった。
【００１２】
イバカフトルと組み合わせたルマカフトールの複数回の経口投与後、ルマカフトールの曝露は、一般的に、２４時間毎に２００ｍｇの範囲にわたって用量に比例して増加し、１２時間ごとに４００ｍｇに増加した。ルマカフトールの中央値（範囲）ｔｍａｘは、空腹状態で約４．０時間（２．０；９．０）である。
【００１３】
ルマカフトールは、主にアルブミンに対して血漿タンパク質に約９９％結合している。摂食状態のＣＦ患者に２４時間毎に２００ｍｇを２８日間経口投与した場合、見かけの分布容積の平均（±ＳＤ）は８６．０（６９．８）Ｌ．ｘであった。
【００１４】
ルマカフトールの半減期は、ＣＦを有する患者では約２６時間である。ルマカフトールの典型的な見掛けクリアランスＣＬ／Ｆ（ＣＶ）は、ＣＦ患者の２３８Ｌ／ｈｒ（２９．４％）であると推定された。
【００１５】
ルマカフトールはヒトでは広範に代謝されず、ルマカフトールの大部分（５１％）は糞便中に未変化で排泄される。尿中のルマカフトールおよびその代謝産物は最小限に排除された（全放射能の８．６％のみが尿中に回収され、０．１８％は未変化のままであった）。インビトロおよびインビボのデータは、ルマカフトールが主に酸化およびグルクロニド化によって代謝されることを示している。
【００１６】
ルマカフトールは、結腸直腸腺癌（Ｃａｃｏ−２）細胞系を介して評価される低い水溶性および高い透過性を有する。ｐＨ依存性の溶解性が観察されたが、ルマカフトール原薬は、ｐＨ１．０〜ｐＨ８．０の水および緩衝液に実質的に不溶性である。したがって、ルマカフトールは、ＢＣＳクラス２（低溶解性／高透過性）化合物であることが示唆されている。
【００１７】
ルマカフトールはＢＣＳクラスＩＩと考えられているので、薬剤物質は、粒子サイズを減少させ、潜在的にバイオアベイラビリティを改善するために、開発の初期にジェットミリングされた。これらの研究に基づいて、薬物物質仕様におけるルマカフトール粒子サイズの制御が確立された。
【００１８】
ルマカフトール単独の開発において、また懸濁液、カプセルおよび錠剤を含む組み合わせにおいて、様々な製剤が使用されている。健康な志願者の単回投与試験では、異なる製剤のルマカフトールの比較曝露が見られた。懸濁液の曝露は、カプセルおよび錠剤に見られるものよりも低い。初期の臨床研究は、イバカフトルおよびルマカフトールの両方の同時投与で行われた。別個の錠剤と比較して、固定用量組合せ錠剤の相対的バイオアベイラビリティーを評価するためにクロスオーバー試験（００７）を行った。錠剤およびＦＤＣは生物学的に同等であるようであり、標準生物学的同等基準を満たさない唯一のパラメーターはイバカフトルのＣｍａｘ（ＧＬＳＭＲ［９０％ＣＩ］−１．２０［１．０９、１．３３］）である。しかしながら、実際的な目的のためには、これは許容可能であり、錠剤処方物からのＰＫ結果はＦＤＣにも適用可能であるとみなすことができる。
【００１９】
ルマカフトールを取り巻く主な医学的懸念は、高脂肪食で薬物を服用した場合の２倍の陽性食作用である。食物の影響を排除すると、空腹時の薬物の投与およびより信頼性の高い血漿濃度が可能になる。
【００２０】
従来の慣用的なルマカフトール製剤および利用可能な薬物送達システムに関連する問題を克服するために、ルマカフトールまたはその塩もしくはその誘導体および複合化剤および医薬として許容される賦形剤の新規な複合体製剤を調製した。本発明の新規な複合体製剤は、瞬間再分散性、増加した見掛け溶解度、瞬間溶解、絶食状態および空腹状態シミュレーションにおける見かけ透過性が特徴であり、完全吸収および食物効果の排除が期待される。
【００２１】
様々な戦略がこれらの問題を解決するための試みに使用され、例えば、ＵＳ７４９５１０３、ＵＳ８５０７５３４、ＵＳ８６５３１０３、ＵＳ８７１６３３８、ＵＳ８８４６７１８、ＵＳ８９９３６００、ＷＯ２０１５１７５７７３、ＷＯ２００９０７６１４１、ＷＯ２０１１１２７２９０、ＷＯ２０１３１１２８０４、ＷＯ２０１１１２７２４１、ＵＳ２０１３００８５１５８、ＵＳ２０１３０２９６３７９、ＵＳ２０１４０２２１４３０、ＵＳ２０１４０１６３０６８、ＵＳ２０１５０１９６５３９、ＵＳ２０１６００３９８００、ＵＳ２０１５０１４００９４およびＷＯ２０１５０７３２３１を参照されたい。
【発明の概要】
【００２２】
１．改良された物理化学的特性および増大した生物学的性能を有する安定な複合体であって、
ｉ．ルマカフトール（ルマカフトール）、またはその塩もしくは誘導体；
ｉｉ．モノ−、ジ−およびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノ−およびジエステルで構成されるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロキサマー（エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドブロックのコポリマー）、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、（ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、エチレンオキシド／プロピレンオキシドテトラ官能性ブロックコポリマー、ならびにｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートから選択される少なくとも１つの複合化剤；および
ｉｉｉ．場合により、医薬として許容される賦形剤
を含み、
ここで、前記複合体は、１０ｎｍ〜５００ｎｍの粒径を有し、以下の特徴：
ａ）生理学的関連媒体に瞬時に再分散可能である；
ｂ）固体形態ならびにコロイド溶液および／または分散液中で安定である；
ｃ）少なくとも１ｍｇ／ｍＬの見かけの水溶解度を有する；
ｄ）ＦａＳＳＩＦまたはＦｅＳＳＩＦ生体適合媒体に分散された場合に、少なくとも２×１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有し、少なくとも１２ヶ月間は経時的に低下しない
のうちの１つ以上を有する、上記安定な複合体。
２．前記複合体が、１０ｎｍ〜５００ｎｍの範囲の粒径を有する、項目１に記載の複合体。
３．前記複合体が、１０ｎｍ〜２５０ｎｍの範囲の粒径を有する、項目２に記載の複合体。
４．前記複合体が、固体形態のＸ線非晶質特徴を示す、項目１に記載の複合体。
５．前記複合体が、ａ）〜ｄ）に記載された特性の少なくとも２つを有する、項目１に記載の複合体。
６．前記複合体が、ａ）〜ｄ）に記載された特性の少なくとも３つを有する、項目５に記載の複合体。
７．前記複合体が瞬時再分散性を有し、少なくとも１ｍｇ／ｍＬの見掛けの水溶解度を有し、絶食状態および摂食状態シミュレーションにおける透過性が改善され、完全な吸収をもたらす観察可能な食物作用を示さず、溶液形態での再構成複合体ルマカフトールの正確な投薬の機会および投与の容易さを有する、項目６に記載の複合体。
８．前記複合体が瞬時再分散性を有し、ＦａＳＳＩＦまたはＦｅＳＳＩＦ生体関連媒体に分散された場合に少なくとも２×１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有し、少なくとも１２ヶ月経時的に低下せず、溶液形態での再構成複合体ルマカフトールの正確な投薬の機会および投与の容易さを提供する観察可能な食物作用を示さない、項目６に記載の複合体。
９．前記複合体が、少なくとも１ｍｇ／ｍＬの見掛けの水溶解度、ならびにＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ生体関連媒体における２×１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有する、項目５に記載の複合体。
１０．前記複合体が、瞬時再分散性を有し、見掛けの水溶解度が少なくとも１ｍｇ／ｍＬであり、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ生体適合性媒体における少なくとも２×１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有する、項目６に記載の複合体。
１１．前記複合化剤が、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである、項目１に記載の複合体。
１２．前記医薬として許容される賦形剤が、デオキシコール酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、クエン酸、メグルミン及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される、項目１に記載の複合体。
１３．前記医薬として許容される賦形剤がラウリル硫酸ナトリウムである、項目２に記載の複合体。
１４．ａ）ルマカフトール；
ｂ）ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである複合化剤；
ｃ）ラウリル硫酸ナトリウムである賦形剤
を含み、
ここで、前記複合体が、６３５ｃｍ−１、７０３ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８３７ｃｍ−１、１０２１ｃｍ−１、１１６５ｃｍ−１、１２３１ｃｍ−１、１２８８ｃｍ−１、１３６９ｃｍ−１、１４２３ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、１４９４ｃｍ−１、１６６７ｃｍ−１および１７３１ｃｍ−１での赤外線（ＡＴＲ）ピークによって特徴付けられ、５５３ｃｍ−１、６０２ｃｍ−１、６３５ｃｍ−１、６５４ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８４１ｃｍ−１、８９９ｃｍ−１、９３４ｃｍ−１、１００２ｃｍ−１、１０２１ｃｍ−１、１１１７ｃｍ−１、１２０５ｃｍ−１、１２３２ｃｍ−１、１３１０ｃｍ−１、１３５２ｃｍ−１、１３７２ｃｍ−１、１４２８ｃｍ−１、１４４４ｃｍ−１、１４９７ｃｍ−１、１５９２ｃｍ−１、１６０９ｃｍ−１、１６７７ｃｍ−１および１７３７ｃｍ−１でのラマンシフトによって特徴付けられる、項目１に記載の複合体。
１５．複合体の総重量に基づいて、約１．０重量％〜約９５．０重量％の範囲の合計量で、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合化剤、およびラウリル硫酸ナトリウムである医薬として許容される賦形剤を含む、項目１または項目１３のいずれかに記載の複合体。
１６．複合体の総重量に基づいて、約５０重量％〜約９５．０重量％の範囲の合計量で、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合化剤、およびラウリル硫酸ナトリウムである医薬として許容される賦形剤を含む、項目１または項目１５のいずれかに記載の複合体。
１７．前記複合体が、増加した溶解速度を有する、項目１に記載の複合体。
１８．ルマカフトールを含有する医薬として許容される溶液と、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーである少なくとも１つの複合化剤とを、デオキシコール酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、クエン酸、メグルミンおよびラウリル硫酸ナトリウムの群から選択される少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含有する水溶液を用いて混合するステップを含む、項目１に記載の安定な複合体を調製する方法。
１９．前記方法が連続流機器で行われる、項目１８に記載の方法。
２０．前記連続流機器がマイクロ流体流機器である、項目１９に記載の方法。
２１．前記医薬として許容される溶液の医薬として許容される溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせから選択される、項目１８に記載の方法。
２２．前記医薬として許容される溶媒がメタノールである、項目２１に記載の方法。
２３．前記医薬として許容される溶液および前記水溶液が互いに混和性であり、前記水溶液が０．１〜９９．９重量％の最終溶液を含む、項目１９に記載の方法。
２４．医薬として許容される担体とともに項目１に記載の安定な複合体を含む医薬組成物。
２５．前記組成物が、経口、肺、直腸、結腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、眼、耳、局所（ｌｏｃａｌ）、頬、鼻、または局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与に適している、項目２４に記載の医薬組成物。
２６．前記組成物が経口投与に適している、項目２５に記載の医薬組成物。
２７．前記組成物が、請求項１に記載の複合体製剤の速溶性顆粒を含む、項目２６に記載の複合体を含む医薬組成物。
２８．前記顆粒がサシェ剤形の調製に適している、項目２７に記載の複合体を含む医薬組成物。
２９．ＣＦＴＲ媒介性疾患の治療に使用するための、項目１に記載の複合体。
３０．前記ＣＦＴＲ介在性疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊、軽度肺疾患、突発性膵炎、アレルギー性気管支肺アルペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、血液凝固−線維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳糜血症、無βリポタンパク血症、リソソーム性蓄積症、Ｉ細胞病／偽ハーラー症、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ−サックス病、クリグラー・ナジャー症候群ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能亢進症、メラノーマ、グリカノーシス（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、糖尿病性尿崩症（ＤＩ）、骨端軟骨性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルバッハー病（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐｌａｓｙ）、ピック病、数種のポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調症Ｉ型（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｕｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｔｙｐｅ  Ｉ）、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂａｌ  ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ）、筋緊張性ジストロフィ、海綿状脳症、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損による）、ファブリー病、シュトロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、眼乾燥疾患、またはシェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーラム症候群、塩素チャネル病、先天性筋強直症（トムソン型およびベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、驚愕過剰症、てんかん、驚愕過剰症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、原発性線毛ジスキネジア（ＰＣＤ）、線毛の構造および／または機能の遺伝性障害、内蔵逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、内蔵逆位を伴わないＰＣＤ又は線毛体無形成から選択される、項目２９に記載の使用。
３１．項目１に記載の複合体または項目２４に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、ＣＦＴＲ媒介性疾患を治療する方法。
３２．
ａ）５〜４０重量％のルマカフトール、その塩、またはその誘導体；
ｂ）５０〜９０重量％のビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー；および
ｃ）０．０１〜５０重量％のラウリル硫酸ナトリウム
を含む安定な複合体であって、
ここで、前記複合体は、１０ｎｍ〜５００ｎｍの範囲の制御された粒径を有し；そして
前記複合体は粉砕プロセス、高圧ホモジナイゼーションプロセス、封入プロセスおよび固体分散プロセスによって得られない方法。
３３．前記複合体が、１つ以上の追加の活性剤をさらに含む、項目１に記載の複合体。
３４．前記追加の活性剤がイバカプールもしくはテキサスファクター、またはＣＦＴＲ媒介性疾患の治療に使用される薬剤から選択される、項目２６に記載の複合体。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
添付の図面は、本発明の特定の実施形態を示すに過ぎず、本発明を限定するものと解釈すべきではない。それらは、当業者に本発明の特定の態様を説明するのに役立つことを意味する。
【図１】図１は、超純水中の複合体ルマカフトール組成物の再分散性を示す。
【図２】図２は、精製水中の複合体ルマカフトール組成物の再分散性およびＰＡＭＰＡ透過性を示す。
【図３】図３は、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを異なる比率で含む複合体ルマカフトール製剤のＰＡＭＰＡ透過性を示す。
【図４】図４は、生産パラメーターの最適化を示す。
【図５】図５は、結晶ルマカフトールおよび複合体ルマカフトール製剤からのルマカフトール溶解を示す。
【図６】図６は、異なる時点で測定したルマカフトール製剤のＰＡＭＰＡ透過性を示す。
【図７】図７は、複合体ルマカフトール製剤のＳＥＭ写真を示す。
【図８】図８は、結晶ルマカフトール（Ａ）、非晶質ルマカフトール（Ｂ）、複合体ルマカフトール製剤（Ｃ）、プラセボ（Ｄ）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４（Ｅ）、ＳＤＳ（Ｆ）のラマンスペクトルを示す。
【図９】図９は、結晶性ルマカフトール（Ａ）、非晶質ルマカフトール（Ｂ）、複合体ルマカフトール製剤（Ｃ）、プラセボ（Ｄ）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４（Ｅ）、ＳＤＳ（Ｆ）のＡＴＲスペクトルを示す。
【図１０】図１０は、結晶性ルマカフトールおよび複合体ルマカフトール製剤のＸＲＤ回折図を示す。
【図１１】図１１は、ルマカフトール製剤の見かけの溶解度を示す。
【図１２】図１２は、ルマカフトール製剤のＰＡＭＰＡ透過性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書には、活性化合物としてルマカフトール、またはその塩もしくは誘導体、および少なくとも１つの複合化剤を含む安定な複合体が開示されている。
【００２５】
一実施形態では、前記複合体は、少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤をさらに含む。
【００２６】
本発明者らは、本発明で開示される複合化剤と医薬として許容される賦形剤との選択された組み合わせのみが、改善された物理化学的特性および増大された生物学的性能を有する安定な複合体製剤をもたらすことを見出した。
【００２７】
複合化剤自体または医薬として許容される賦形剤と一緒になって、非共有二次相互作用を介して活性医薬成分との複合体構造を形成する機能を有する。二次相互作用は、イオン相互作用、Ｈ結合、双極子−双極子相互作用、双極子誘起双極子相互作用、ロンドン分散力、π−π相互作用、および疎水性相互作用などの静電相互作用によって形成することができる。
【００２８】
一実施形態では、前記複合体は、改良された物理化学的特性および増大した生物学的性能を有し、
ｉ．ルマカフトール（ルマカフトール）、またはその塩もしくは誘導体；
ｉｉ．モノ−、ジ−およびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノ−およびジエステルで構成されるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロキサマー（エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドブロックのコポリマー）、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、（ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、エチレンオキシド／プロピレンオキシドテトラ官能性ブロックコポリマー、ならびにｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートから選択される少なくとも１つの複合化剤；および
ｉｉｉ．場合により、医薬として許容される賦形剤
を含み
ここで、前記複合体は、１０ｎｍ〜５００ｎｍの粒径を有し、以下の特徴：
ａ）生理学的関連媒体に瞬時に再分散可能である；
ｂ）固体形態ならびにコロイド溶液および／または分散液中で安定である；
ｃ）少なくとも１ｍｇ／ｍＬの見かけの水溶解度を有する；
ｄ）ＦａＳＳＩＦまたはＦｅＳＳＩＦ生体適合媒体に分散された場合に、少なくとも２×１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有し、少なくとも１２ヶ月間は経時的に低下しない
のうちの１つ以上を有する。
【００２９】
一実施形態では、前記複合化剤は、モノ−、ジ−およびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノ−およびジエステルで構成されるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロキサマー（エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドブロックのコポリマー）、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、（ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、エチレンオキシド／プロピレンオキシドテトラ官能性ブロックコポリマー、ならびにｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、ポリエチレングリコールから選択される。
【００３０】
一実施形態では、前記複合化剤は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーである。
【００３１】
一実施形態では、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーは、ビニルピロリドン：酢酸ビニルモノマーの重量比が６０：４０である。
【００３２】
一実施形態では、前記医薬として許容される賦形剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ＤＳＳ）、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡＣ）、デオキシコール酸ナトリウム（ＳＤＣ）、メグルミン、Ｄ−マンニトール、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ−ＩＲ、クエン酸およびラクトースから選択される。
【００３３】
一実施形態では、前記医薬として許容される賦形剤は、デオキシコール酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、クエン酸、メグルミンおよびラウリル硫酸ナトリウムから選択される。
【００３４】
一実施形態では、前記医薬として許容される賦形剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、組成物は、１以上の医薬として許容される賦形剤、補助物質、担体、活性物質またはそれらの組み合わせをさらに含むことができる。
【００３６】
一実施形態では、前記複合体は、１０ｎｍ〜５００ｎｍの粒径を有する。
【００３７】
一実施形態では、前記粒径は１０ｎｍ〜２５０ｎｍである。
【００３８】
一実施形態では、前記複合体は、結晶ルマカフトールと比較して溶解速度が増加している。
【００３９】
一実施形態では、前記複合体は、固体形態およびコロイド溶液および／または分散液中で安定である。
【００４０】
一実施形態では、前記複合体は、水中での見掛け溶解度が少なくとも１ｍｇ／ｍＬである。
【００４１】
一実施形態では、前記複合体は、固体形態でＸ線非晶質特性を示す。
【００４２】
一実施形態では、前記複合体は、ＦａＳＳＩＦ培地に分散された場合に少なくとも２×１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有し、少なくとも１２ヶ月間は経時的に低下しない。
【００４３】
一実施形態では、複合体の暴露の変動性は、市販の形態（ＯＲＫＡＭＢＩ（登録商標））と比較して有意に低減される。
【００４４】
一実施形態では、前記複合体はインビトロで観察可能な食品効果を有さず、正確な投薬の機会および溶液形態の再構成複合体の投与の容易さを可能にする。
【００４５】
一実施形態では、本発明による複合体またはその医薬組成物は、図７に示されるラマンスペクトルおよび図８に示されるＡＴＲスペクトルによって特徴付けられる。
【００４６】
一実施形態では、前記複合体は、５５３ｃｍ−１、６０２ｃｍ−１、６３５ｃｍ−１、６５４ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８４１ｃｍ−１、８９９ｃｍ−１、９３４ｃｍ−１、１００２ｃｍ−１、１０２１ｃｍ−１、１１１７ｃｍ−１、１２０５ｃｍ−１、１２３２ｃｍ−１、１３１０ｃｍ−１、１３５２ｃｍ−１、１３７２ｃｍ−１、１４２８ｃｍ−１、１４４４ｃｍ−１、１４９７ｃｍ−１、１５９２ｃｍ−１、１６０９ｃｍ−１、１６７７ｃｍ−１および１７３７ｃｍ−１でのラマンシフトによって特徴付けられる。
【００４７】
一実施形態では、前記複合体は、６３５ｃｍ−１、７０３ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８３７ｃｍ−１、１０２１ｃｍ−１、１１６５ｃｍ−１、１２３１ｃｍ−１、１，２８８ｃｍ−１、１３６９ｃｍ−１、１４２３ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、１４９４ｃｍ−１、１６６７ｃｍ−１、および１７３１ｃｍ−１での赤外（ＡＴＲ）ピークによって特徴付けられる。
【００４８】
一実施形態では、前記複合体は、
ａ）ルマカフトール；またはルマカフトールを含む活性化合物の組み合わせ；
ｂ）ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーである複合化剤；および
ｃ）賦形剤としてのラウリル硫酸ナトリウム
を含む。
【００４９】
一実施形態では、前記複合体は、複合体の総重量を基準にして、合計で約１．０重量％〜約９５．０重量％の範囲の総量で、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーである複合化剤と、ラウリル硫酸ナトリウムである医薬として許容される賦形剤とを含む。
【００５０】
一実施形態では、前記複合体は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーである複合化剤と、ラウリル硫酸ナトリウムである医薬として許容される賦形剤を含み、これは、複合体の総重量の５０重量％〜約９５重量％を構成する。
【００５１】
本明細書にさらに開示されるのは５
ｉ．５〜４０重量％のルマカフトール、その塩、またはその誘導体；
ｉｉ．５０〜９０重量％おのビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー；
ｉｉｉ．０．０１〜３０重量％のラウリル硫酸ナトリウム
を含む安定な複合体である。
【００５２】
本明細書には、活性剤および少なくとも１つの複合化剤、および場合により１つ以上の医薬として許容される賦形剤を含有する医薬として許容される溶液を、場合により少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含有する水溶液と混合する工程を含む、ルマカフトールの安定な複合体の調製方法が開示される。
【００５３】
一実施形態では、前記複合体は、混合プロセスによって得られる。
【００５４】
一実施形態では、前記複合体は、連続流混合プロセスによって得られる。
【００５５】
一実施形態では、前記方法は、連続流機器で実施される。
【００５６】
一実施形態では、前記連続流機器は、マイクロ流体流機器である。
【００５７】
一実施形態では、前記複合体は、粉砕プロセス、高圧均質化プロセス、封入プロセスおよび固体分散プロセスによっては得られない。
【００５８】
一実施形態では、前記医薬として許容される溶液の医薬として許容される溶媒は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトンまたはそれらの組み合わせから選択される。
【００５９】
一実施形態では、前記医薬として許容される溶媒はメタノールである。
【００６０】
一実施形態では、前記医薬として許容される溶液および前記水溶液は、互いに混和性である。
【００６１】
一実施形態では、前記水溶液は、最終溶液の０．１〜９９．９重量％を構成する。
【００６２】
一実施形態では、前記水溶液は、最終溶液の５０〜９０重量％を構成する。
【００６３】
一実施形態では、前記水溶液は、最終溶液の５０〜８０重量％を構成する。
【００６４】
一実施形態では、前記水溶液は、最終溶液の５０〜７０重量％を構成する。
【００６５】
一実施形態では、前記水溶液は、最終溶液の５０〜６０重量％を構成する。
【００６６】
一実施形態では、前記水溶液は、最終溶液の４５〜５５重量％を構成する。
【００６７】
一実施形態では、前記水溶液は、最終溶液の５０重量％を構成する。
【００６８】
一実施形態では、前記水溶液は、最終溶液の３５〜４５重量％を構成する。
【００６９】
一実施形態では、前記水溶液は、最終溶液の２５〜３５重量％を構成する。
【００７０】
一実施形態では、前記水溶液は、最終溶液の１５〜２５重量％を構成する。
【００７１】
一実施形態では、前記水溶液は、最終溶液の５〜１５重量％を構成する。
【００７２】
一実施形態では、医薬組成物は、医薬として許容される担体とともに複合体を含む。
【００７３】
一実施形態では、前記医薬組成物は、経口、肺、直腸、結腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、眼、耳、局所（ｌｏｃａｌ）、頬、鼻又は局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与に適している。
【００７４】
一実施形態では、前記医薬組成物は、経口投与に適している。
【００７５】
一実施形態では、前記医薬組成物は、即時溶解性顆粒を含む。
【００７６】
一実施形態では、前記顆粒は、サシェ剤形の調製に適している。
【００７７】
一実施形態では、前記複合体は、ＣＦＴＲ媒介性疾患の治療のための医薬の製造における使用のためである。
【００７８】
一実施形態では、前記複合体は、ＣＦＴＲ媒介性疾患の治療に使用される。
【００７９】
前記ＣＦＴＲ介在性疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊、軽度肺疾患、突発性膵炎、アレルギー性気管支肺アルペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、血液凝固−線維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症、例えば家族性高コレステロール血症、１型乳糜血症、無βリポタンパク血症、リソソーム性蓄積症、Ｉ細胞病／偽ハーラー症、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ−サックス病、クリグラー・ナジャー症候群ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能亢進症、メラノーマ、グリカノーシス（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、糖尿病性尿崩症（ＤＩ）、骨端軟骨性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルバッハー病（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐｌａｓｙ）、ピック病、数種のポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調症Ｉ型（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｕｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｔｙｐｅ  Ｉ）、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂａｌ  ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ）、筋緊張性ジストロフィ、海綿状脳症、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損による）、ファブリー病、シュトロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、眼乾燥疾患、またはシェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーラム症候群、塩素チャネル病、先天性筋強直症（トムソン型およびベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、驚愕過剰症、てんかん、驚愕過剰症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、原発性線毛ジスキネジア（ＰＣＤ）、線毛の構造および／または機能の遺伝性障害、内蔵逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、内蔵逆位を伴わないＰＣＤ又は線毛体無形成から選択される。
【００８０】
一実施形態では、ＣＦＴＲ媒介性疾患の治療方法は、本明細書に記載の治療有効量の複合体または医薬組成物の投与を含む。
【００８１】
一実施形態では、市販のＯＲＫＡＭＢＩ（登録商標）と比較した治療有効量のルマカフトールを減少させる方法は、本明細書に記載の医薬組成物の経口投与を含む。
【００８２】
一実施形態では、前記複合体は、１つ以上のさらなる活性剤をさらに含む。
【００８３】
一実施形態では、前記追加の活性薬剤は、イバカフトル、テザカフトルであるか、またはＣＦＴＲ媒介性疾患の治療に使用される薬剤から選択される。
【００８４】
一実施形態では、前記複合体は、ルマカフトール；またはルマカフトールを含む活性化合物の組み合わせ；ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーである複合化剤、ならびに賦形剤としてのラウリル硫酸ナトリウムを含む。前記複合体は、以下の特性の少なくとも１つを有することを特徴とする：
ａ）生理学的関連培地に瞬時に再分散可能である；
ｂ）固体形態およびコロイド溶液および／または分散液中で安定である；
ｃ）少なくとも１ｍｇ／ｍＬの見かけの水溶解度を有する；及び
ｄ）ＦａＳＳＩＦまたはＦｅＳＳＩＦ生体適合培地に分散された場合に少なくとも２×１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有し、少なくとも１２ヶ月間は経時的に低下しない。
【００８５】
一実施形態では、前記複合体は、ａ）〜ｄ）に記載される特性の少なくとも２つを有する。
【００８６】
一実施形態では、前記複合体は、ａ）〜ｄ）に記載された特性の少なくとも３つを有する。
【００８７】
本発明の新規な複合体は、完全な吸収を提供し、正確な投薬の機会を提供し、溶液形態の再構成された複合体の投与の容易さをもたらす食物効果を排除すると予想される、絶食および摂食状態シミュレーションにおける瞬時再分散性、見かけの溶解度および透過性を有する。
【００８８】
ルマカフトールという表現は、一般的に、ルマカフトールまたはその塩もしくはその誘導体に使用される。
【００８９】
一実施形態では、前記複合化剤は、モノ−、ジ−およびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノ−およびジエステルで構成されるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロキサマー（エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドブロックのコポリマー）、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、（ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、エチレンオキシド／プロピレンオキシドテトラ官能性ブロックコポリマー、ならびにｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートから選択される。
【００９０】
一実施形態では、前記複合化剤は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーであり、前記医薬として許容される賦形剤は、ラウリル硫酸ナトリウムであり、
ａ）５５３ｃｍ−１、６０２ｃｍ−１、６３５ｃｍ−１、６５４ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８４１ｃｍ−１、８９９ｃｍ−１、９３４ｃｍ−１、１００２ｃｍ−１、１０２１ｃｍ−１、１１１７ｃｍ−１、１２０５ｃｍ−１、１２３２ｃｍ−１、１３１０ｃｍ−１、１３５２ｃｍ−１、１３７２ｃｍ−１、１４２８ｃｍ−１、１４４４ｃｍ−１、１４９７ｃｍ−１、１５９２ｃｍ−１、１６０９ｃｍ−１、１６７７ｃｍ−１および１７３７ｃｍ−１でのラマンシフトによって特徴付けられ；および
ｂ）６３５ｃｍ−１、７０３ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８３７ｃｍ−１、１０２１ｃｍ−１、１１６５ｃｍ−１、１２３１ｃｍ−１、１，２８８ｃｍ−１、１３６９ｃｍ−１、１４２３ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、１４９４ｃｍ−１、１６６７ｃｍ−１、および１７３１ｃｍ−１での赤外（ＡＴＲ）ピークによって特徴付けられる。
【００９１】
いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の医薬として許容される賦形剤、補助物質、担体、活性薬剤またはそれらの組み合わせをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、活性薬剤は、ＣＦＴＲ媒介性疾患の治療に有用な薬剤を含み得る。
【００９２】
本発明の別の態様は、ルマカフトールと、複合化剤および医薬として許容される賦形剤の複合体製剤であって、複合化剤および医薬として許容される賦形剤は、例えば、混合プロセス又は連続流混合プロセスの結果として、好ましくは、ルマカフトールと会合しまたは相互作用する。いくつかの実施形態において、複合体ルマカフトール製剤の構造は、コア−シェル型粉砕粒子、沈降封入粒子、ミセルおよび固体分散体とは異なる。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、（ａ）経口、肺、直腸、結腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、眼、耳、局所（ｌｏｃａｌ）、頬、鼻、または局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与に；（ｂ）液体分散液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセルからなる群から選択される剤形に；（ｃ）制御放出製剤、即時溶解性製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、拍動放出製剤、および混合した即時放出と制御放出製剤からなる群から選択される剤形に；または（ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の任意の組み合わせで製剤化される。
【００９４】
組成物は、固体、液体の経口投与、局所（ｌｏｃａｌ）（粉末、軟膏または液滴）または局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与などのための様々な種類の医薬として許容される賦形剤を添加することによって製剤化することができる。
【００９５】
一実施形態では、本発明の剤形は固体剤形であるが、任意の医薬として許容される剤形を利用することができる。
【００９６】
経口投与のための固体剤形としては、限定されないが、カプセル、錠剤、丸剤、粉末（サシェ）および顆粒が挙げられる。このような固体剤形では、ルマカフトールの複合体製剤は、以下の１種以上の不活性な賦形剤（または担体の）少なくとも１つと混合される：（ａ）ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトール、デンプン、微晶質セルロース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムなどの充填剤または増量剤；（ｂ）サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジン、ジヒドロカルコン、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、タウマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸などの甘味料、香味料、芳香化剤および芳香剤；（ｃ）セルロース誘導体、アクリル酸誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、デンプン誘導体、デキストロース、デキストレート、デキストリン、マルトース、マルトデキストリンなどの結合剤；（ｄ）クロスポビドン、発泡性組成物、クロスカルメロースナトリウムおよび他のセルロース誘導体、デンプングリコール酸ナトリウムおよび他のデンプン誘導体、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ｅ）アクリレート、セルロース誘導体、パラフィンなどの溶液遅延剤；（ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）ポリソルベート、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（ｈ）タルク、ステアリン酸およびその誘導体、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、中鎖トリグリセリドまたはそれらの混合物などの潤滑剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた緩衝剤を含み得る。
【００９７】
一実施形態では、本発明の剤形は、サッシェ形態の液体分散性顆粒である。
【００９８】
一実施形態では、前記液体分散性顆粒は、本発明のルマカフトールと、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトール、デンプン、微晶質セルロース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムなどの充填剤または増量剤の群から選択される医薬として許容される賦形剤との複合体製剤を含む。
【００９９】
一実施形態では、前記液体分散性顆粒は、サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジン、ジヒドロカルコン、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、タウマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸などの甘味料、香味料、芳香化剤および芳香剤の群から選択される医薬として許容される賦形剤とともに、本発明のルマカフトールの複合体製剤を含む。
【０１００】
本明細書にさらに開示されるのは、液体分散性顆粒であり、
ａ）本発明のルマカフトールの２５〜９５％安定な複合体製剤；
ｂ）５〜７５％の充填剤または増量剤；
ｃ）０．５〜２５％の結合剤；
ｄ）０．１〜５％の甘味剤、香味剤、芳香剤および香料
を含み、ここで、前記液体分散性顆粒は、液体中で３分以内に分散し；前記液体分散性顆粒は、湿式または乾式の方法によって得られる。
【０１０１】
一実施形態では、前記分散時間は０．１分〜１０分である。
【０１０２】
一実施形態では、前記分散時間は０．１分〜５分である。
【０１０３】
一実施形態では、前記分散時間は０．１分〜３分である。
【０１０４】
一実施形態では、前記分散時間は０．１分〜１分である。
【０１０５】
一実施形態では、複合体ルマカフトール製剤の前記液体分散性顆粒のハウスナー比は、１．２５未満、より好ましくは１．００〜１．１８である。
【０１０６】
一実施形態では、複合体ルマカフトール製剤の前記液体分散性顆粒のハウスナー比は１．００〜１．１８である。
【０１０７】
一実施形態において、複合体ルマカフトール製剤の前記固体凝集物の粒径（Ｄ（９０））は、２０００μｍ未満である。
【０１０８】
一実施形態では、前記複合体ルマカフトール製剤の前記固体凝集物の６０〜９９％は、１６０〜１２００μｍのサイズ範囲にある。
【０１０９】
一実施形態では、前記液体は、水、唾液、他の生理学的または生物学的に許容される流体である。
【０１１０】
一実施形態では、剤形は、錠剤およびカプセルから選択される。
【０１１１】
本発明の複合体ルマカフトール製剤の利点には、限定されないが、（１）物理的および化学的安定性、（２）瞬時再分散性、（３）治療時間窓におけるコロイド溶液または分散における安定性、（４）完全な吸収および食物効果の排除をもたらすと予想される絶食および摂食状態シミュレーションにおける従来のルマカフトール製剤と比較して上昇した見かけの溶解性および透過性、（５）良好な加工性が含まれる。
【０１１２】
一実施形態では、前記複合体は、瞬時再分散性を有し、少なくとも１ｍｇ／ｍＬの水中での見掛けの溶解度を有し、絶食状態および摂食状態シミュレーションにおける透過性が改善され、完全な吸収および正確な投薬の機会、および溶液形態の再構成された複合体ルマカフトールの投与の容易さをもたらす観察不能な食物効果を示す。
【０１１３】
一実施形態では、前記複合体は瞬時再分散性を有し、少なくとも１２ヶ月間、経時的に減少しないＦａＳＳＩＦまたはＦｅＳＳＩＦ生体適合性培地に分散された場合に少なくとも２×１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有し、正確な投薬の機会、及び溶液形態の再構成された複合体ルマカフトールの投与の容易さをもたらす観察不能な食物効果を示す。
【０１１４】
本発明の有益な特徴は、以下の通りである：水中のルマカフトールの固体複合体製剤の良好な／瞬時の再分散性、生物学的に関連する培地、例えば、生理食塩水、ｐＨ＝２．５のＨＣｌ溶液、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ培地および胃腸液、ならびに治療時間窓におけるコロイド溶液および／または分散における適切な安定性。
【０１１５】
一実施形態では、本発明の複合体ルマカフトール製剤は、見かけの溶解性および透過性を高めた。いくつかの実施形態では、複合体ルマカフトール製剤の見かけの溶解性および透過性は、それぞれＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ生体関連媒体において少なくとも１ｍｇ／ｍＬおよび２×１０−６ｃｍ／ｓである。
【０１１６】
一実施形態では、前記複合体は、瞬時再分散性を有し、水中で見掛けの溶解度が少なくとも１ｍｇ／ｍＬであり、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ生体関連培地において少なくとも２×１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有する。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明の複合体ルマカフトール製剤は、完全な吸収および食物効果の排除をもたらすと予想される絶食状態および摂食状態シミュレーションにおける改善された溶解度および透過性を有する強化された薬物動態性能を有する。
【実施例】
【０１１８】
本発明の特定の実施形態は、以下の実施例によってさらに説明される。これらの実施例は、説明のためにのみ開示されており、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないことを理解されたい。
【０１１９】
改善された材料特性を有する複合体ルマカフトール製剤の選択
図１に示すように瞬間再分散性を有する製剤を選択するために、いくつかの複合化剤および医薬として許容される賦形剤およびそれらの組み合わせを試験した。
【０１２０】
受容可能なレベルの再分散性を示した実施例を、さらなる分析のために選択した。
【０１２１】
最良のインビトロ性能を有する複合体ルマカフトール製剤を選択するために、選択された製剤のＰＡＭＰＡ透過性を測定した（図２）。ＰＡＭＰＡ透過性の測定は、は、Ｍ．Ｋａｎｓｉら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４１，（１９９８）ｐｐ１００７）によって報告されるように、Ｓ．Ｂｅｎｄｅｌｓら（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２３（２００６）ｐｐ２５２５）に基づいて修飾して行われた。９６ウェルプレートアッセイにおいて、ＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＵＳＡ）によって支持された２０％大豆レシチンを含むドデカンからなる人工膜を横切る透過性を測定した。レシーバーコンパートメントは、１％ドデシル硫酸ナトリウムを補充したリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）であった。アッセイは室温で行った。インキュベーション時間は、それぞれ超純水、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦで４時間であった。レシーバーコンパートメント中の濃度は、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度法（ＶＷＲ  ＵＶ−３１００ＰＣ走査分光光度計）によって測定した。
【０１２２】
ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーを複合化剤として選択し、ラウリル硫酸ナトリウムを、改善された材料特性を有する複合体ルマカフトール製剤を調製するために医薬として許容される賦形剤として選択した。
【０１２３】
選択された複合化剤と医薬として許容される賦形剤との比を最適化した。種々の比率の複合化剤と医薬として許容される賦形剤を使用することにより、ルマカフトールの固体複合体を調製した。ＰＡＭＰＡ透過性の測定値を用いて、最良に実行する複合体製剤を選択した（図３）。ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー：ラウリル硫酸ナトリウム：ルマカフトール（ＡＰＩ）の最適比は９：１．２：２であることが判明した。
【０１２４】
複合体ルマカフトール製剤の製造
ルマカフトール複合体製剤の溶液混合物を連続流混合アプローチによって調製した。２０ｍＬのメタノール溶液に、４０ｍｇのルマカフトールおよび１８０ｍｇのビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーを溶解することによって、２０ｍＬの溶液１を調製した。調製された溶液１を、８０ｍＬの水に１：４の体積比で２４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含有する溶液２と混合して、異なる流速を有する複合体ルマカフトール製剤を製造した。複合体ルマカフトール製剤の溶液混合物は、大気圧および周囲温度で生成された。生成したコロイド溶液の外観および粒径をモニターした。コロイド溶液中の生成された複合体ルマカフトール製剤の物理的外観および粒径に基づいて、さらなる実験のために最良の組成物を選択した（図４）。生成された溶液混合物をドライアイス上で凍結させ、次いで−１１０℃の氷凝縮器を備えた凍結乾燥機を用いて真空ポンプで凍結乾燥した。噴霧乾燥はまた、複合体ルマカフトール製剤の溶液混合物から固体粉末を生成するために適用可能であった。
【０１２５】
製造方法を工業的に実現可能にするために、出発溶液の濃度を増加させることにより増大を行った。発明の複合体ルマカフトール製剤のコロイド溶液は、混合プロセスによって調製された。２０ｍＬのメタノール中の２００ｍｇのイバカフトルおよび９００ｍｇのビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーを含有する溶液１は、１：４の体積比で８０ｍＬ超純水中の１２０ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含有する溶液２と混合され、複合体ルマカフトール製剤を清尾像した。生成された溶液混合物をドライアイス上で凍結させ、次いで−１１０℃の氷凝縮器を備えた凍結乾燥機を用いて真空ポンプで凍結乾燥した。噴霧乾燥はまた、複合体ルマカフトール製剤の溶液混合物から固体粉末を生成するために適用可能であった。
【０１２６】
複合体ルマカフトール製剤を含む液体分散性顆粒の製造
本発明の複合体ルマカフトール製剤を含む液体分散性顆粒は、湿式または乾式造粒プロセスによって得ることができる。
【０１２７】
乾式造粒プロセスには、限定されないが、複合体ルマカフトールの粉末製剤の成形体へのスラッギングまたはロールコンパクションおよび成形体の適切なメッシュサイズの破砕が含まれる。得られた顆粒は、医薬として許容される賦形剤と混合することができる。
【０１２８】
乾燥造粒技術は、複合体ルマカフトール製剤の粉末混合物にも適用することができる。粉末混和物は、複合体ルマカフトールの粉末製剤および医薬として許容される賦形剤からなり、粉末の混合よって調製される。スラッギングまたはロール圧縮は、粉末混和物から成形体を製造するために使用される。次いで、コンパクトを適切なメッシュサイズの顆粒に分割する。
【０１２９】
湿式造粒プロセスは、複合体ルマカフトールの粉末製剤を保湿化すること（直接造粒）、または医薬として許容される賦形剤を医薬として許容される結合剤の水溶液で保湿化し、それを複合体ルマカフトールの粉末製剤と混合すること（間接造粒）を含む。顆粒の粒径は、乾燥工程の前後の物理的衝撃によって制御することができる。
【０１３０】
本発明の複合体ルマカフトール製剤の液体分散性顆粒を、０．５トンの負荷を用いて適切な量の複合体ルマカフトール粉末混合物を圧縮することによって調製した。粉末混合物は、ルマカフトールの複合体の固体製剤と、甘味料、香味料、芳香化剤および芳香剤の群から選択される医薬として許容される賦形剤で構成された。成形体の高さは０．８〜１．０ｍｍの間で最適であることが判明した。コンパクトは物理的衝撃によって崩壊して顆粒を形成した。顆粒の粒径は、適切なメッシュサイズでふるい分けして１６０〜８００マイクロメートルの粒径にすることによって制御した。顆粒のＨａｕｓｎｅｒ比は１．００〜１．１８であり、Ｃａｒｒの指数は≦１５であった。
【０１３１】
比較溶解度試験
本発明の複合体ルマクフルオル製剤の見かけの溶解度をＵＶ−ＶＩＳ分光法により室温で測定した。固体複合体ルマカフトール製剤を１、１０および２０ｍｇ／ｍＬのルマカフトール等価濃度範囲で超低温にて分散させた。得られた溶液を１００ｎｍの使い捨てシリンジフィルターで濾過した。濾液中のルマカフトール含量をＵＶ−Ｖｉｓ分光光度法によって測定し、見かけの溶解度を計算した。濾液は、孔径１００ｎｍのフィルターを用いて濾過することができなかったルマカフトール複合体粒子を含むことができる。
【０１３２】
本発明の複合体ルマカフトール製剤の見かけの溶解度は、１、１０および２０ｍｇ／ｍＬのルマカフトール等価製剤がそれぞれ超純水に分散されたときに、０．９５０、９．８３９および１４．９１３ｍｇ／ｍＬであった。非処方結晶性ルマカフトールの見かけの溶解度は０．０３２ｍｇ／ｍＬであることが判明した。
【０１３３】
複合体ルマカフトール製剤の溶解度は１ｍｇ／ｍＬであった。
【０１３４】
比較溶解試験
比較溶出試験は、撹拌しながら、１５ｍＬのＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ培地中の１ｍｇ／ｍＬのルマカフトール等価複合体ルマカフトール製剤および結晶ルマカフトールを分散させることによって行った。異なる時点で２２０ｎｍ孔径フィルターで濾過した後、ＨＰＬＣを用いて溶解量を測定した。複合体製剤からのルマカフトールの溶解は瞬時的であったが、結晶ルマカフトールの溶解はより遅かった（図５）。１０分以内に、本発明の複合体製剤からのルマカフトール溶解は、ほぼ完全（１００％）であったが、結晶ルマカフトールから１％未満であった。
【０１３５】
比較インビトロＰＡＭＰＡアッセイ
ルマカフトールは、その生物学的性能を改善するために食物とともに投与されるべきであるため、非晶質ルマカフトール、結晶ルマカフトールおよび複合体ルマカフトール製剤のＰＡＭＰＡ透過性を測定し、模擬絶食状態で比較した。非晶質ルマカフトール、結晶ルマカフトールおよび複合体ルマカフトール製剤のＰＡＭＰＡ透過性は、それぞれ１．１７９８×１０−６ｃｍ／ｓ、０．５３０５３×１０−６ｃｍ／ｓおよび３．９６１５×１０−６ｃｍ／ｓであった。
【０１３６】
固体形態の複合体ルマカフトール製剤の安定性
固体複合体ルマカフトール製剤のＰＡＭＰＡ透過性を用いて、製剤の物理的安定性をモニターした。ＰＡＭＰＡ透過性は、ＦａＳＳＩＦ生体関連培地中で、および異なる条件下で保存後に測定した。室温または４０℃、７５％相対湿度での１ヶ月の貯蔵は、測定されたＰＡＭＰＡ透過性の有意な減少を示さなかった（図６）。
【０１３７】
構造分析
ＦＥＩ  Ｑｕａｎｔａ  ３Ｄ走査型電子顕微鏡を用いて、複合体ルマカフトール製剤の形態を調べた。本発明の複合体ルマカフトール製剤は、１００ｎｍ未満のサイズ範囲の球状粒子を含む（図７）。
【０１３８】
構造分析は、ＡＴＲおよびＨＯＲＩＢＡ  ＪｏｂｉｎＹｖｏｎ  ＬａｂＲＡＭ  ＨＲ  ＵＶ−ＶＩＳ−ＮＩＲ機器を備えたＶｅｒｔｅｘ  ７０  ＦＴ−ＩＲを用いて行った。
【０１３９】
複合体ルマカフトール製剤またはその医薬組成物は、図８に示される５５３ｃｍ−１、６０２ｃｍ−１、６３５ｃｍ−１、６５４ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８４１ｃｍ−１、８９９ｃｍ−１、９３４ｃｍ−１、１００２ｃｍ−１、１０２１ｃｍ−１、１１１７ｃｍ−１、１２０５ｃｍ−１、１２３２ｃｍ−１、１３１０ｃｍ−１、１３５２ｃｍ−１、１３７２ｃｍ−１、１４２８ｃｍ−１、１４４４ｃｍ−１、１４９７ｃｍ−１、１５９２ｃｍ−１、１６０９ｃｍ−１、１６７７ｃｍ−１および１７３７ｃｍ−１で特徴的なラマンシフトによって特徴付けられる。
【０１４０】
複合体ルマカフトール製剤またはその医薬組成物は、５５３ｃｍ−１、６５４ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８４１ｃｍ−１、８９９ｃｍ−１、１１１７ｃｍ−１、１２０５ｃｍ−１、１３１０ｃｍ  −１、１３７２ｃｍ−１、１４２８ｃｍ−１、１６７７ｃｍ−１および１７３７ｃｍ−１で特徴的なラマンシフトによって特徴付けられる。
【０１４１】
複合体ルマカフトール製剤またはその医薬組成物は、図９に示される６３５ｃｍ−１、７０３ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８３７ｃｍ−１、１０２１ｃｍ−１、１１６５ｃｍ−１、１２３１ｃｍ−１、１２８８ｃｍ−１、１３６９ｃｍ−１、１４２３ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、１４９４ｃｍ−１、１６６７ｃｍ−１および１７３１ｃｍ−１で特徴的な赤外（ＡＴＲ）ピークによって特徴付けられる。
【０１４２】
複合体ルマカフトール製剤またはその医薬組成物は、７０３ｃｍ−１、８３７ｃｍ−１、１２３１ｃｍ−１、１３６９ｃｍ−１および１６６７ｃｍ−１の特徴的な赤外（ＡＴＲ）ピークによって特徴付けられる。
【０１４３】
本発明の複合体ルマカフトール製剤の構造を粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析（Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＰＷ１０５０／１８７０ＲＴＧ粉末回折計）によって調査した。測定は、複合体製剤中のルマカフトールがＸＲＤ非晶質であることを示した（図１０）。４３及び４４の２シータでの複合体ルマカフトール製剤の回折図上の特徴的な反射は、試料ホルダーに起因する可能性があった。
【０１４４】
絶食状態および摂食状態のシミュレーションにおける迅速かつ完全な溶解および増加した透過性を示すインビトロデータに基づいて、複合体ルマカフトール製剤は完全な吸収および食物効果の排除をもたらすことが期待される。
【０１４５】
比較製剤研究
結晶ルマカフトールは、複合化剤（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）および医薬として許容される賦形剤（ＳＤＳ）の不在下およびそれらの存在下でボールミル粉砕された。ボールミルのパラメーターは次のとおりである：
速度：５００ｒｐｍ
粉砕時間：１時間
ボールの数：直径が１０ｍｍのものを２５ｐｃｓ
粉砕容器の材料：Ｓｉ２Ｎ３
粉砕した試料の量：１２ｍＬのＭｉｌｌｉ−Ｑ水中の１００ｍｇのＡＰＩ等量
【０１４６】
粉砕後、容器を５ｍＬのＭｉｌｌｉ−Ｑ水で洗い流した。生成物を塩氷上で凍結させた後、真空ポンプを有する−１１０℃の氷凝縮器を備えた凍結乾燥機を用いて凍結乾燥した。得られた製剤の材料およびインビトロ特性を本発明の複合体ルマクファクター製剤と比較した。
【０１４７】
製剤の粒径を再構成分散液／溶液中で測定した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４とＳＤＳを伴うボールミル粉砕したルマカフトール、及び複合体ルマカフトール製剤について、それぞれｄ（９０）＝７８２ｎｍおよびｄ（９０）＝２８２ｎｍであった。ボールミル粉砕した結晶ルマカフトールは、精製水にほとんど再分散できず、可視粒子を含む懸濁液を生じたが、粒径を決定することはできなかった。
【０１４８】
２０ｍｇのルマカフトール等価製剤を再分散させたときの複合体ルマカフトール製剤の見かけの溶解度は１４．９１３ｍｇ／ｍＬであった（図１１）。
【０１４９】
製剤のＰＡＭＰＡ透過性をＦａＳＳＩＦ生体関連培地で測定し、比較した。複合体ルマカフトール製剤のＰＡＭＰＡ透過性は、４．６５１×１０−６ｃｍ／ｓであったが、ボールミル粉砕した結晶ルマカフトールについては０．２８８×１０−６ｃｍ／ｓであった（図１２）。
【０１５０】
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明を様々な用途および条件に適合させるために、本発明に様々な変更及び修飾を行うことができる。
【図１】
2019514897.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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