(57)【要約】  本発明は、（Ａ）トランス−クロミフェンまたはそれの薬学的に許容される塩および（Ｂ）シス−クロミフェンまたはそれの薬学的に許容される塩の両方を備える医薬品の経口剤形に関し、（ｉ）剤形における（Ａ）：（Ｂ）の比は、約７０：３０であり、（ｉｉ）剤形における（Ａ）の量は、約１２．５ｍｇまたは約２５ｍｇであり、（ｉｉｉ）剤形における（Ｂ）の量は、１５ｍｇ未満である。医薬品の経口剤形は、ヒトにおける続発性性腺機能低下症を治療し、認知機能障害、ホットフラッシュ、および骨量減少、骨粗しょう症、および骨折といった、ある特定の抗エストロゲン薬の副作用を最小化するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト男性患者における続発性性腺機能低下症の治療方法であって、（Ａ）トランス−クロミフェンまたはそれの薬学的に許容される塩および（Ｂ）シス−クロミフェンまたはそれの薬学的に許容される塩の両方のそれのための有効量を前記ヒト男性患者に経口投与するものであって、（ｉ）投与される（Ａ）：（Ｂ）の比は、約７０：３０であり、（ｉｉ）（Ａ）の有効量は、１日あたり約１２．５ｍｇまたは１日あたり約２５ｍｇであり、（ｉｉｉ）（Ｂ）の有効量は、１日あたり１５ｍｇ未満である、方法。
【請求項２】
前記男性に、（Ａ）の約１２．５ｍｇおよび（Ｂ）の約５．３ｍｇの１日量を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（Ａ）および（Ｂ）の前記１日量は、（Ａ）および（Ｂ）の両方を備える単一の錠剤に含有される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記男性に、（Ａ）の約２５ｍｇおよび（Ｂ）の約１０．７ｍｇの１日量を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
（Ａ）および（Ｂ）の前記１日量は、（Ａ）および（Ｂ）の両方を備える単一の錠剤に含有される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（Ａ）はトランス−クロミフェンクエン酸塩であり、および／または、（Ｂ）はシス−クロミフェンクエン酸塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
慢性の続発性性腺機能低下症の治療のための方法であって、少なくとも６〜１２か月にわたって、または患者の余生にわたって行われる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
（Ａ）トランス−クロミフェンまたはそれの薬学的に許容される塩および（Ｂ）シス−クロミフェンまたはそれの薬学的に許容される塩の両方を備える医薬品の経口剤形であって、（ｉ）前記剤形における（Ａ）：（Ｂ）の比は、約７０：３０であり、（ｉｉ）前記剤形における（Ａ）の量は、約１２．５ｍｇまたは約２５ｍｇであり、（ｉｉｉ）前記剤形における（Ｂ）の量は、１５ｍｇ未満である、医薬品の経口剤形。
【請求項９】
約１２．５ｍｇの（Ａ）および約５．３ｍｇの（Ｂ）を備える、請求項８に記載の医薬品の経口剤形。
【請求項１０】
約２５ｍｇの（Ａ）および約１０．７ｍｇの（Ｂ）を備える、請求項８に記載の医薬品の経口剤形。
【請求項１１】
続発性性腺機能低下症を患うヒト男性患者におけるテストステロン値を上昇させる方法であって、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の医薬品の経口剤形を前記ヒト男性患者に毎日または１日おきに投与することを備える方法。
【請求項１２】
前記ヒト男性患者は、慢性の続発性性腺機能低下症を患っており、前記投与することは、少なくとも６〜１２か月にわたって、または患者の余生にわたって行われる、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効量の２つのクロミフェン異性体（シスおよびトランス幾何異性体）の各々またはそれの薬学的に許容される塩を含有する医薬品の経口剤形、および続発性性腺機能低下症を治療し、男性における薬の副作用を最小化するための医薬品の経口剤形の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
テストステロン（Ｔ）は、精巣の間細胞で産生される主要な雄性ホルモンであり、男性器および第二次性徴（たとえば、変声、筋肉の発達、顔ひげ、等）の正常な発育、発達、および維持を担う。成人期全体を通して、テストステロンは、精巣およびその副組織構造である前立腺および精嚢が適切に機能するためにも、健康の意味でも、および性欲、勃起能力の維持のためにも必要である。
【０００３】
テストステロン欠乏症、すなわち、低血清Ｔ濃度によって特徴づけられるＴの不十分な分泌は、男性における性腺機能低下症を引き起こし得る。性腺機能低下症は、原因が精巣の機能不全である場合、「原発性」として特徴づけられる。性腺機能低下症は、原因が下垂体ゴナドトロピンの不十分な分泌である場合、「続発性」として特徴づけられる。患者が原発性および続発性の両方が混在する性腺機能低下症を患う例が存在する。男性の性腺機能低下症に関連づけられる症状は、性交不能および性欲の減退、疲労および気力喪失、抑うつ、第二次性徴の退化、筋肉量の減少、および体脂肪量の増加を含む。さらに、男性における性腺機能低下症は、骨粗しょう症、メタボリックシンドローム、２型糖尿病、および心血管疾患のリスクファクターである。
【０００４】
さまざまなテストステロン補充療法が、男性の性腺機能低下症の治療のために商業的に利用可能である。医薬品は、筋肉内注射、インプラント、アルキル化されたＴの経口錠剤（たとえば、メチルテストステロン）、局所ゲル、または局所パッチの形態のテストステロンおよびテストステロン誘導体の両方を含む。しかしながら、現在のＴ療法はすべて、Ｔを送達する容易かつ臨床的に有効な方法を適切に提供することができない。たとえば、筋肉内注射は、痛みが強く、用量間の血清Ｔ値の著しい変動に関連づけられ、Ｔパッチは一般的に、より低い正常範囲のＴ値に関連づけられ（すなわち、臨床的に有効でない）、しばしばかなりの皮膚刺激を引き起こし、Ｔゲルは、ユーザから女性および子供へのＴの安全でない運搬に関連づけられてきた。加えて、Ｔ補充療法を受けている男性は、胸部の膨らみ、精巣萎縮、水分貯留、ざ瘡、睡眠時無呼吸、および脱毛のリスクがある。ＦＤＡにより今日に至るまでこれまでに承認された唯一の経口テストステロン製品は、メチルテストステロンであり（メチル基が肝代謝を抑制するようにＣ−１７位置のテストステロン「核」に共有結合によって結びつけられるが、メチルテストステロンはテストステロンのプロドラッグではない、ということにもまた注意する）、この承認は数十年前に行われた。あいにく、メチルテストステロンの使用は、肝毒性の顕著な発生率に関連づけられてきており、低いテストステロンを有する男性を治療するためにそれが処方されることはまれである。したがって、経時的に、テストステロン欠乏症を治療する現在の方法は、良好でないコンプライアンス、不十分なまたは不規則な薬物動態、および内因性ゴナドトロピン（ＬＨおよびＦＳＨ）、Ｔ、および精子形成の抑制を含む顕著な副作用、かくして、続発性性腺機能低下症ゆえに低いＴを有する男性の不満足な治療に苦慮している。
【０００５】
これらの理由のために、とりわけ、テストステロンまたはテストステロン誘導体の経口剤形は、今日に至るまで米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されていない。それゆえに、テストステロンを直接的に送達するか、または男性におけるライディッヒ細胞による内因性テストステロンの産生を誘導し、性腺機能低下症の男性（すなわち、少なくとも１つの随伴症状を伴う３００ｎｇ／ｄＬ以下の血清Ｔ濃度を有する者）を長い時間期間にわたって治療するのに臨床的に有効な最適血清テストステロン値を提供する、経口剤形に対するニーズが残されている。
【０００６】
米国特許第６，３９１，９２０号明細書（Harry Fisch）は、男性における続発性性腺機能低下症を治療するのに適した抗エストロゲン薬の例としてＣＬＯＭＩＤ（登録商標）（クロミフェンクエン酸塩）を特定する。ＣＬＯＭＩＤ（登録商標）は、２つの幾何異性体、すなわち、（１）エンクロミフェンとしても知られているトランス異性体、および（２）ズクロミフェンとしても知られているシス異性体の混合物である。ＣＬＯＭＩＤ（登録商標）は、米国薬局方によれば５０〜７０％程度のトランス異性体およびそれに対応して５０〜３０％程度のシス異性体を含有し得る５０ｍｇの錠剤で市販されている。典型的には、市販の剤形におけるトランス：シス異性体のパーセント比は、実際には６２：３８％である。
【０００７】
たいてい、標的組織に対しトランス異性体は抗エストロゲン性であり、シス異性体はエストロゲン性であるが、実際にはこれらの異性体はいずれも、濃度、産生される活性および不活性クロミフェン代謝物の相対濃度、薬物動態（各々の異性体の異なる半減期）、特定の標的組織、および異なる作用、アゴニストまたはアンタゴニスト、エストロゲン受容体のタイプ（ＥＲαおよびＥＲβ）に依存して、エストロゲン性または抗エストロゲン性のいずれであることもできる。A. Kumar et al., J. Biosci., 20(5): 665-673 (1995)、R. Young et al., Int. J. Fertil., 36(5): 291-5 (1991)、P. Ruenitz, Biochem. Pharmacol., 32(19): 2941-7 (1983)、およびS. Goldstein et al, Human Reproduct. Update, 6(3): 212-224 (2000)を参照。さらに、下垂体および視床下部機能に対するシスおよびトランス異性体の相違する効果および相反する効果もまた、クロミフェン異性体の各々のまたは両方の、エストロゲン性のまたは抗エストロゲン性の正味の臨床効果に対し役割を果たす。T. Kurosawa et al, Endocrin. J., 57(6): 517-512 (2010)、J. Clark et al, Biol. Reprod., 25: 667-672 (1981)、S. Hill et al, IDrugs, 12(2): 109-119 (2009)、S. Goldstein et al, Human Reproduct. Update, 6(3): 212-224 (2000)、およびR. Wiehle et al, BJU Int., 112: 1188-1200 (2013)を参照。結果的に、各々のクロミフェン異性体またはある比の両方のクロミフェン異性体の実際の臨床効果、および、各々のクロミフェン異性体またはある比の両方のクロミフェン異性体の実際の用量が何であるかを予測するために、ことによると一般化はなされることができない。シスおよびトランス−クロミフェンの組み合わせの錠剤のすべてのこれらの交絡する薬理学的変数ゆえに、実際の比および用量は、達成されるべき所望の臨床療法効果に依存して実験的に確認される必要がある。ある特定の望ましくない薬の副作用を最小化しながら続発性性腺機能低下症を治療するためのケースにおいて、異性体の実際の割合およびそれらの個々の用量は、明らかでなく、ＬＨの下垂体分泌を増加させ、それによりＴ値を有効に増加させるだけでなく、骨量減少および骨粗しょう症およびホットフラッシュといった臨床的に望ましくない作用を最小化する、意図された最適な薬理学的効果を達成するために、実証的検定を要求する。
【０００８】
米国特許第６，３９１，９２０号明細書は、中間の正常な血清テストステロン値を得るための毎日または１日おきの１０〜２５ｍｇの用量のＣＬＯＭＩＤ（登録商標）の投与を教示する。６２：３８の典型的なトランス−シス異性体比では、これは最大、毎日または１日おきのトランス異性体の１５．５ｍｇのみのトランス異性体用量、および９．５ｍｇのシス異性体用量ということになる。上述されているように、メチルテストステロンを除き、ＦＤＡが承認した男性の性腺機能低下症のためのいずれの経口療法も存在していない。ＣＬＯＭＩＤ（登録商標）は、続発性性腺機能低下症または男性不妊症を治療するために男性に「保険適用外で」投与される。いくつかのケースにおいて、男性は、５０ｍｇの１日量のＣＬＯＭＩＤ（登録商標）を処方される。５０ｍｇのＣＬＯＭＩＤ（登録商標）の１日量は、６２：３８の典型的なトランス−シス異性体比で、３１．５ｍｇのトランス異性体および１９ｍｇのシス異性体ということになる。
【０００９】
米国特許第７，７５９，３６０号明細書（Joseph Podolski）は、男性における性腺機能低下症の治療のためのＣＬＯＭＩＤ（登録商標）の使用を批判している。この特許明細書によれば、「クロミフェンはまた、視朦、腹部不快感、女性化乳房、精巣腫瘍、血管運動性のフラッシュ、吐き気、および頭痛を含む、多数の副作用に関連づけられてきている。さらに、他の研究は、クロミフェンが遺伝毒性効果および腫瘍エンハンスメント効果の両方を有することを示唆している。これらの観察の正味の結果は、３０％と５０％との間のシス異性体を有する、その現在のフォーマットのクロミフェンは、テストステロン欠乏症の治療のための男性における長期療法のために許容できないものであろう、ということである」（第３コラムの６３行目から第４コラムの４行目を参照）。
【００１０】
米国特許第７，７５９，３６０号明細書の残りの主旨は、続発性性腺機能低下症の治療における薬の効力を改善するために、シス異性体がＣＬＯＭＩＤ（登録商標）から取り除かれるべきである、ということである。「ＥＮＣＬＯＭＩＤ（登録商標）のみが顕著かつ満足にトータルの血清テストステロンを上昇させた」ことを示す、純粋なトランス異性体（ＥＮＣＬＯＭＩＤ（登録商標））に対しＣＬＯＭＩＤ（登録商標）を試験したヒヒのデータが提供された（第６コラムの３３〜３４行目）。さらに、クロミフェンのシス異性体は実際には、ＬＨ分泌を抑制し、末梢テストステロンを去勢者の血中濃度へと低減した。これらの臨床的観察は、ヒヒにおいて試験された用量の範囲に基づいているだけであった（S. Hill et al, IDrugs, 12(2): 109-119 (2009)）。
【００１１】
Moskovic et al., BJU Internat., 110: 1524-1528 (2012)は、男性における性腺機能低下症の長期管理のためのＣＬＯＭＩＤ（登録商標）の安全性を調査し、それが安全であることを発見した。シス−クロミフェンはエストロゲンアゴニストであるので、当業者のなかにはＣＬＯＭＩＤ（登録商標）を長期にわたって投与する影響を懸念する者もいた。筆者は、薬がオステオペニア／骨粗しょう症を改善することに加えてＴ値をかなり上昇させたことを発見した。しかしながら、ここでの発見は、Kacker et al., J. Urol., 191: 1072-1076 (2014)による後のより広範な研究とは全く対照的であり、同文献では筆者が、ＣＬＯＭＩＤ（登録商標）が実際に、現在利用可能な市販用量（毎日２５ｍｇのＰＯまたは１日おきに５０ｍｇのＰＯ）で骨のミネラル密度を減じ、骨折のリスクを増大させることを報告している。したがって、男性における性腺機能低下症を治療するためにＣＬＯＭＩＤ（登録商標）を使用することの骨に対する長期の安全性に関する最新技術は、不確かなままである。出願人は、この矛盾はクロミフェンのトランスおよびシスのそれぞれの異性体の用量、服用スケジュール、および比によって説明され得る、と確信する。ＣＬＯＭＩＤ（登録商標）の現在の市販剤形は、続発性性腺機能低下症を有する大半の男性を正常なＴの範囲へと持っていくには不十分であり、副作用は、ホットフラッシュおよび骨量減少および骨粗しょう症を含む。Kacker et al., J. Urol., 191: 1072-1076 (2014)を参照。
【００１２】
米国特許第７，７５９，３６０号の所有者であるレプロス・セラピューティクスは、男性における血清テストステロン値を有効に上昇させるためにＡＮＤＲＯＸＡＬ（登録商標）（トランスクロミフェンクエン酸塩）を市場に出すためのＦＤＡの承認を求めている。ＡＮＤＲＯＸＡＬ（登録商標）は、ほんの微量のシス異性体を含有する精製されたクロミフェンクエン酸塩のトランス異性体である。ＡＮＤＲＯＸＡＬ（登録商標）は、エストロゲン性のシス異性体をほとんどまたはまったく含有しないので、おそらくその被験者は、ＬＨの低減および内因性Ｔの抑制といったシス異性体のエストロゲン様活性ゆえのいずれの副作用も有しないであろう。それにもかかわらず、ＡＮＤＲＯＸＡＬ（登録商標）による最近の臨床データは、同社が「弱から中の」強度であると特徴づけた他の顕著な副作用を立証している。副作用は、研究が風邪、インフルエンザ、およびアレルギーのシーズン中に行われたとの同社による注意があったものの上気道感染症（１１．６％）、頭痛（６．６％）、筋痙攣（４％）、疲労（２．８％）、および一過性の視朦（１．４％）（視力の変化は、０．２％にすぎない有害事象として注意された）を含んだ。ＡＮＤＲＯＸＡＬの被治療者対プラセボ被験者における骨折の数の増加もまた、おそらくは、急な使用および長期的な使用による骨に対する抗エストロゲン作用が骨量減少および骨粗しょう症という結果を生じるがゆえに、臨床研究において注目され、レプロス・セラピューティクスによって提示された（レプロスのウェブサイトの臨床データ）。
【００１３】
かくして、必要であれば長期療法に適しており、テストステロン濃度を上昇させるのに有効であり、骨量減少および骨粗しょう症、ホットフラッシュ、および内因性のＴ値の抑制を含む、顕著な抗エストロゲン性およびエストロゲン性の副作用がなく安全な、男性の続発性性腺機能低下症のための経口療法に対するニーズが残されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
これらのおよび他の目的は本発明によって満たされ、本発明は、第１の実施形態において、それを必要とするヒト男性患者における続発性性腺機能低下症の治療方法に関し、この方法は、（Ａ）トランス−クロミフェンまたはそれの薬学的に許容される塩および（Ｂ）シス−クロミフェンまたはそれの薬学的に許容される塩の両方のそれのための有効量を上記ヒト男性患者に経口投与することを備え、（ｉ）投与される（Ａ）：（Ｂ）の比は、約７０：３０であり、（ｉｉ）（Ａ）の有効量は、１日あたり約１２．５ｍｇまたは１日あたり約２５ｍｇであり、（ｉｉｉ）（Ｂ）の有効量は、１日あたり１５ｍｇ未満である。
【００１５】
本発明は、第２の実施形態において、（Ａ）トランス−クロミフェンまたはそれの薬学的に許容される塩および（Ｂ）シス−クロミフェンまたはそれの薬学的に許容される塩の両方を備える医薬品の経口剤形に関し、（ｉ）上記剤形における（Ａ）：（Ｂ）の比は、約７０：３０であり、（ｉｉ）上記剤形における（Ａ）の量は、約１２．５ｍｇまたは約２５ｍｇであり、（ｉｉｉ）上記剤形における（Ｂ）の量は、１５ｍｇ未満である。
【００１６】
本発明は、第３の実施形態において、続発性性腺機能低下症を患うヒト男性患者におけるテストステロン値を上昇させる方法において発明の医薬品の剤形を使用することに関し、上記方法は、発明の医薬品の経口剤形を上記ヒト男性患者に毎日または１日おきに投与することを備える。
【００１７】
以下においてより詳細に説明されるように、本発明はそのすべての実施形態において、ある特定の抗エストロゲン薬の副作用を最小化する潜在性を有する。
ここで使用される「約」という用語は、（Ａ）：（Ｂ）の比に関しては±１を、量に関しては±０．５ｍｇを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
米国特許第７，７５９，３６０号明細書の教示とは対照的に、シス異性体の正しい用量は、続発性性腺機能低下症の治療における有用な構成要素であり、したがって、用量レジメンの重要な構成要素として記憶されるべきである。理論に縛られることは望まないながらも、トランス異性体は、ＣＬＯＭＩＤ（登録商標）によって示されるある特定の症状、たとえば、ホットフラッシュおよび骨量減少の要因ではないかと考えられ、シス異性体の存在がこれらの副作用を低減または解消するのに役立つのではないかと考えられる。特に、高濃度のトランス異性体は、ホットフラッシュおよびＣＬＯＭＩＤ（登録商標）の他の副作用に寄与するのではないかと考えられ、トランス異性体の１日量は、正しい量のシス異性体の存在と共に、この副作用を低減または解消し得るのではないかと考えられる。シス異性体の存在が、男性患者の治療に、たとえば骨密度の維持および／または増加に、したがって重度の骨折の予防に特に役立つであろう薬効をもたらすのではないかとも考えられる。加えて、シス異性体の存在がＡＮＤＲＯＸＡＬ（登録商標）に関連づけられた筋痙攣および疲労を低減し得るのではないかと考えられる。さらに、正しい量のシス異性体はまた、トランス異性体によって引き起こされるＬＨの増加にマイナスの影響を与えないであろうから、適切な組み合わせのシス異性体およびトランス異性体のテストステロン上昇作用は、ある特定の抗エストロゲン薬の副作用を最小化しながら続発性性腺機能低下症を有効に治療するだろう。
【００１９】
したがって、本発明は、ＬＨを増加させることによる効力の上限に近いテストステロン産生の刺激のためのトランス異性体を提供し、本発明は、トランス異性体が誘発する抗エストロゲン性の副作用の低減または解消のための、および骨密度の維持および／または増加および重度の骨折の予防という追加の利点のための、正しいシス異性体の用量を提供する。
【００２０】
トランス−およびシス−クロミフェンの併用療法は、続発性性腺機能低下症を患う男性における正常な血清テストステロン値を回復することが期待される。この併用療法は、ＬＨの増加を妨げないことが期待される。この併用療法は、低テストステロン値の症状を改善することが期待され、純粋にトランス異性体による、または誤った用量のトランス−およびシス−クロミフェン異性体の併用による、ホットフラッシュまたは骨へのリスクのようなある特定の顕著な抗エストロゲン性の副作用がない。
【００２１】
医薬品の剤形は、当該技術で周知の方法にしたがって調剤され得る。医薬品の剤形は、指定された量の２つの個々のシスおよびトランス異性体を混合し、続いて、従来どおりのエクシピエントおよびアジュバントと組み合わせることにより、調剤され得る。あるいは、トランス異性体が従来のラセミ混合物に加えられ得、それは上述したように、７０：３０のトランス：シス比に到達するまでの、典型的には６２：３８のトランス：シス異性体の比である。個々の異性体を調剤するための方法は、当該技術において周知である。たとえば、その該当する内容が引用によりここに組み込まれる米国特許第３，８４８，０３０号の実施例３１および３２を参照。
【００２２】
本発明によると、（Ａ）トランス−クロミフェンまたはそれの薬学的に許容される塩および（Ｂ）シス−クロミフェンまたはそれの薬学的に許容される塩の両方を備える医薬品の剤形が提供され、（ｉ）その剤形における（Ａ）：（Ｂ）の比は、約７０：３０であり、（ｉｉ）その剤形における（Ａ）の量は、約１２．５ｍｇまたは約２５ｍｇであり、（ｉｉｉ）その剤形における（Ｂ）の量は、１５ｍｇ未満である。
【００２３】
１つの好ましい実施形態において、その医薬品の経口剤形は、約１２．５ｍｇの（Ａ）および約５．３ｍｇの（Ｂ）を備える。
【００２４】
別の好ましい実施形態において、その医薬品の経口剤形は、約２５ｍｇの（Ａ）および約１０．７ｍｇの（Ｂ）を備える。
【００２５】
最も好ましい実施形態において、（Ａ）はトランス−クロミフェンクエン酸塩であり、（Ｂ）はシス−クロミフェンクエン酸塩である。
【００２６】
本発明によると、続発性性腺機能低下症を患うヒト男性患者は、（Ａ）トランス−クロミフェンまたはそれの薬学的に許容される塩および（Ｂ）シス−クロミフェンまたはそれの薬学的に許容される塩の両方のそれのための有効量をそのヒト男性患者に経口投与することによって成功裏に治療されることができ、（ｉ）投与される（Ａ）：（Ｂ）の比は、約７０：３０であり、（ｉｉ）（Ａ）の有効量は、１日あたり約１２．５ｍｇまたは１日あたり約２５ｍｇであり、（ｉｉｉ）（Ｂ）の有効量は、１日あたり１５ｍｇ未満である。
【００２７】
好ましい実施形態において、その男性は、（Ａ）の約１２．５ｍｇおよび（Ｂ）の約５．３ｍｇの１日量を投与される。特に好ましい実施形態において、（Ａ）および（Ｂ）のその１日量は、（Ａ）および（Ｂ）の両方を備える単一の錠剤に含有される。
【００２８】
別の好ましい実施形態において、その男性は、（Ａ）の約２５ｍｇおよび（Ｂ）の約１０．７ｍｇの１日量を投与される。特に好ましい実施形態において、（Ａ）および（Ｂ）のその１日量は、（Ａ）および（Ｂ）の両方を備える単一の錠剤に含有される。
【００２９】
好ましい実施形態において、その方法は医薬品の剤形を用いて行われるが、その医薬品の剤形において、（Ａ）はトランス−クロミフェンクエン酸塩であり、および／または、（Ｂ）はシス−クロミフェンクエン酸塩である。最も好ましい実施形態において、（Ａ）はトランス−クロミフェンクエン酸塩であり、かつ（Ｂ）はシス−クロミフェンクエン酸塩である。
【００３０】
その方法は、必要とされるだけ長きにわたって行われる。いくつかのケースでは、患者を正常に戻すのに、１か月から数か月のより短い期間にわたる剤形の投与で十分であろう。他のケースでは、続発性性腺機能低下症は慢性であり、より長い持続期間の療法が要求されるだろう。好ましい実施形態において、治療は、慢性の続発性性腺機能低下症のためのものであり、少なくとも１年または患者の余生にわたって行われる。
【００３１】
別の好ましい実施形態において、発明の剤形は、認知機能障害、ホットフラッシュのような抗エストロゲン性の副作用を最小化し、骨量減少、骨粗しょう症、および重度の骨折を予防しながら、続発性性腺機能低下症を患うヒト男性患者におけるテストステロン値を上昇させる方法において使用されることができ、この方法は、上記ヒト男性患者に発明の剤形を毎日または１日おきに投与することを備える。好ましい実施形態において、そのヒト男性患者は、慢性の続発性性腺機能低下症を患っており、投与は、少なくとも１年にわたって、または患者の余生にわたって行われる。
【００３２】
発明はここで、以下の実施例に関連してより詳細に説明される。
【実施例】
【００３３】
Ｉ．クロミフェンクエン酸塩の剤形の調剤
（Ａ）２５ｍｇのトランス−クロミフェンクエン酸塩の異性体および１０．７ｍｇのシス−クロミフェン異性体を含有する４５ｍｇの長円形の錠剤
２５ｍｇのトランス−クロミフェンクエン酸塩および１０．７ｍｇのシス−クロミフェンクエン酸塩が別個に提供され、続いて、従来どおりの量のコーンスターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、予めゼラチン化されたコーンスターチ、およびスクロースと混合されて混合物が形成され、その混合物が、打錠機上で４５ｍｇの総重量を有する長円形の錠剤へと打錠される。
【００３４】
（Ｂ）１２．５ｍｇのトランス−クロミフェンクエン酸塩および５．３ｍｇのシス−クロミフェンを含有する２５ｍｇの円形の錠剤
同様に、１２．５ｍｇのトランス−クロミフェンクエン酸塩および５．３ｍｇのシス−クロミフェンクエン酸塩が別個に提供され、続いて、従来どおりの量のコーンスターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、予めゼラチン化されたコーンスターチ、およびスクロースと混合されて混合物が形成され、その混合物が、打錠機上で２５ｍｇの総重量を有する円形の錠剤へと打錠される。
【００３５】
ＩＩ．ヒトへのクロミフェンクエン酸塩の剤形の投与
続発性性腺機能低下症（低いＴおよび少なくとも１つの関連づけられた症状）を患っていると臨床的に診断されたヒトは、少なくとも３か月の長期にわたる時間期間にわたって毎日、４５ｍｇの錠剤または２５ｍｇの錠剤のいずれか一方を投与される。正常な範囲への回復および薬物の機序がＬＨの分泌を改善していることを確認するために、血清Ｔ値が定期的に検査される。性腺機能低下症の症状の消失が観察されると、必要な場合に追加のステップが行われる。薬物治療の抗エストロゲン性の副作用は、ホットフラッシュがプラセボ治療を受けた被験者と大きく異ならないこと、および骨代謝マーカー（ＣＴＸ、ＮＴＸ、オステオカルシン、および骨型アルカリホスファターゼ）の値がプラセボ患者と比較した場合により低いことを示すことが期待され、それは、骨代謝が骨ミネラル化の維持にとって有利であることを示唆する。
【００３６】
本発明は上述の特定の実施形態と共に説明されている一方で、その多くの代替例、変更、および他の変形例が、当業者に明らかであろう。すべてのそのような代替例、変更、および変形例は、本発明の精神および範囲に属するように意図される。
【国際調査報告】
2019506425.tif 000002
2019506425.tif 000003