(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2019506416.tif 000109（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書及び特許請求の範囲のとおり定義される）で示される化合物に関する。式（Ｉ）で示される化合物は、糖尿病、アテローム性動脈硬化及びカテプシンに関係する他の病態に対する医薬として使用され得る。
2019506416.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１００】
2019506416.tif 000106
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はトリアゾリルであり；そして
Ｒ２は、（ハロ）（オキシ）ピリジニル、（アルキル）（オキシ）ピリジニル、（アルキル）（ハロアルキル）ピラゾリル、ハロアルコキシフェニル、アルコキシフェニル、シクロアルキルオキシフェニル、シクロアルキルオキシ、アルキルテトラゾリル、トリアゾリル、アルキルトリアゾリル、ジアルキルトリアゾリル、ハロトリアゾリル、ハロアルキルピラゾリル、ホルミルフェニル、アミノピリミジニル、シアノフェニル、（アルコキシ）（ジハロ）フェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ジアルキルチアゾリル、アルキルチアゾリル、アルコキシピリミジニル、ジアルキルイソオキサゾリル又は（ハロ）（ハロアルキル）トリアゾリルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル。
【請求項２】
Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、メチル、トリフルオロメチル又は塩素である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、（アルキル）（ハロアルキル）ピラゾリル、アルキルテトラゾリル、トリアゾリル、アルキルトリアゾリル、ジアルキルトリアゾリル、ハロトリアゾリル、ハロアルキルピラゾリル、ジアルキルチアゾリル、アルキルチアゾリル又はジアルキルイソオキサゾリルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、（メチル）（トリフルオロメチル）ピラゾリル、メチルテトラゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、ジメチルトリアゾリル、クロロトリアゾリル、トリフルオロメチルピラゾリル、ジフルオロメチルピラゾリル、ジメチルチアゾリル、メチルチアゾリル又はジメチルイソオキサゾリルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
以下から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２’−トリフルオロメトキシ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２’−エトキシ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２’−シクロプロポキシ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−シクロブトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２，４−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−シクロブトキシフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（３−メチル−２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−ホルミル−３−メチルビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−クロロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−メチル−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−ホルミルビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−エトキシビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−エトキシ−３−メチルビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２’−シアノ−３−メチルビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−エトキシ−４’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−（ヒドロキシメチル）−３−メチルビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−メチル−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−テトラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド。
【請求項７】
以下から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−クロロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−メチル−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−メチル−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−テトラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド。
【請求項８】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
以下を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の製造のためのプロセス：
（ａ）式（Ａ）
【化１０１】
2019506416.tif 000107
で示される化合物を、式Ｒ２−ＬＧ２で示される化合物の存在下で反応させること
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１〜６のいずれか一項に定義されるとおりであり、そして、ＬＧ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｂ（ＯＨ）２又はＢ（ＯＲ３）２であり、ＬＧ２は、Ｈ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ３）２、Ｂｒ又はＩであり、そして、各Ｒ３は、独立して、メチル、エチルから選択され、両方のＲ３は、これらが連結している酸素原子及びホウ素原子と一緒になって、有機ホウ素環を形成する］
；又は
（ｂ）式（Ｂ）
【化１０２】
2019506416.tif 000108
で示される化合物を、酸化反応の存在下で反応させること
［式中、Ｒ１は、請求項１〜６のいずれか一項に定義されるとおりであり、そして、Ｒ４は、ハロゲン又はアルキルである］。
【請求項１０】
請求項９のプロセスに従って製造される場合の、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性の治療又は予防における使用のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
本明細書に記載のとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物に、特に、システインプロテアーゼカテプシンの、特にシステインプロテアーゼカテプシンＳの優先的阻害剤である化合物に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）
【化１】
2019506416.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はトリアゾリルであり；そして
Ｒ２は、（ハロ）（オキシ）ピリジニル、（アルキル）（オキシ）ピリジニル、（アルキル）（ハロアルキル）ピラゾリル、ハロアルコキシフェニル、アルコキシフェニル、シクロアルキルオキシフェニル、シクロアルキルオキシ、アルキルテトラゾリル、トリアゾリル、アルキルトリアゾリル、ジアルキルトリアゾリル、ハロトリアゾリル、ハロアルキルピラゾリル、ホルミルフェニル、アミノピリミジニル、シアノフェニル、（アルコキシ）（ジハロ）フェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ジアルキルチアゾリル、アルキルチアゾリル、アルコキシピリミジニル、ジアルキルイソオキサゾリル又は（ハロ）（ハロアルキル）トリアゾリルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【０００３】
本発明の化合物は、システインプロテアーゼカテプシン（Ｃａｔ）、特にカテプシンＳの優先的阻害剤であり、それゆえ、糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下及び糖尿病性腎症のような代謝疾患を処置するのに有用である。加えて、関節リウマチ、多発性硬化症、シェーグレン症候群（sjorgen syndrome）、ループスエリテマトーデス、神経因性疼痛、Ｉ型糖尿病、喘息及びアレルギーのような免疫介在疾患ならびに皮膚関連免疫疾患もカテプシンＳ阻害剤で処置されるべき好適な疾患である。
【０００４】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの前述の塩自体、ならびに治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造のためのプロセス、中間体、前記化合物、それらの薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物、医薬、疾病の予防及び／又は治療のための、特に、糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下及び糖尿病性腎症の治療又は予防における前記化合物及び塩の使用、ならびに糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下及び糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の製造のための前記化合物及び塩の使用である。
【背景技術】
【０００５】
哺乳動物のカテプシンは、生物学的及び病理学的イベントの重要な段階に関与するシステイン型プロテアーゼである。カテプシンは、小分子で酵素活性を阻害することが可能であるので、扱いやすい創薬ターゲットであると考えられ、それゆえ、医薬品業界において注目されている（Bromme, D. (2001), 'Papain-like cysteine proteases', Curr Protoc Protein Sci, Chapter 21, Unit 21 2; Roberts, R. (2005), 'Lysosomal cysteine proteases: structure, function and inhibition of cathepsins', Drug News Perspect, 18 (10), 605-14）。
【０００６】
カテプシンＳは、マクロファージ及び樹状細胞等の抗原提示細胞ならびに平滑筋細胞において著しく発現する（Hsing, L. C. and Rudensky, A. Y. (2005), 'The lysosomal cysteine proteases in MHC class II antigen presentation', Immunol Rev, 207, 229-41; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95）。カテプシンＳは、正常な動脈組織では弱くしか発現しないが、アテローム性動脈硬化性動脈では強いアップレギュレーションが見られる（Liu, J., et al. (2006), 'Increased serum cathepsin S in patients with atherosclerosis and diabetes', Atherosclerosis, 186 (2), 411-9; Sukhova, G. K., et al. (1998), 'Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells', J Clin Invest, 102 (3), 576-83）。
【０００７】
適切なマウスモデルにおいて試験したとき、カテプシンＳ欠損マウスはアテローム性動脈硬化表現型が減少することから、カテプシンＳの機能がアテローム性動脈硬化にとって重要であることが前臨床データによって示唆されている。ＬＤＬ−Ｒｅｃ欠損マウスでは、脂質蓄積の減少、エラスチン繊維の崩壊、及び慢性動脈炎が報告されている。ＡＰＯＥ欠損マウスでは、急性プラーク崩壊イベントの有意な減少が報告された。ＣａｔＳ／ＡＰＯ−Ｅ欠損マウスに慢性腎疾患を導入した場合、動脈及び心臓弁における抗アテローム性動脈硬化活性に加えて、石灰化促進の強い低下が見られる（Aikawa, E., et al. (2009), 'Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease', Circulation, 119 (13), 1785-94; de Nooijer, R., et al. (2009), 'Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced atherosclerosis', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 29 (2), 188-94; Rodgers, K. J., et al. (2006), 'Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 26 (4), 851-6; Sukhova, G. K., et al. (2003), 'Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice', J Clin Invest, 111 (6), 897-906）これは、カテプシンＳの潜在的阻害剤が、細胞外マトリックス破壊を低下させることによって、炎症促進性状態を低下させることによって、ならびに石灰化促進及びその後の臨床徴候を低下させることによって、アテローム性動脈硬化性プラークを安定化させるだろうことを示唆している。
【０００８】
アテローム性動脈硬化モデルに記載されているこれら表現型は、カテプシンＳの公知の細胞機能に一致している。第１に、カテプシンＳは、プラークを安定化させる細胞外マトリックスの分解に関与している。特に、カテプシンＳは、強力なエラスチン溶解活性を有し、そして、中性のｐＨでこの活性を発揮する。これは、カテプシンＳと他のすべてのカテプシンとを区別する特徴である。第２に、カテプシンＳは、抗原のプロセシング、特に抗原提示細胞におけるインバリアント鎖の切断に関与して、その結果アテローム性動脈硬化性組織の慢性炎症に対するＴ細胞の寄与を低減する主なプロテアーゼである。上昇した炎症は、更なる酸化及びタンパク質分解による組織損傷をもたらし、その後、プラークを不安定化させる（Cheng, X. W., et al. (2004), ‘Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries’, Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Driessen, C., et al. (1999), ‘Cathepsin S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendritic cells’, J Cell Biol, 147 (4), 775-90; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), ‘Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation’, Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95）。
【０００９】
また、ＣａｔＳ阻害剤の抗炎症特性及び抗エラスチン溶解特性は、ＣａｔＳ阻害剤を、慢性閉塞性肺疾患の主なターゲットとしている（Williams, A. S., et al. (2009), 'Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness and inflammation', Pulm Pharmacol Ther, 22 (1), 27-32）。更に、マトリクス分解におけるその細胞外機能に起因して、カテプシンＳの阻害は、新生内膜形成及び血管新生に影響を及ぼすだろう（Burns-Kurtis, C. L., et al. (2004), 'Cathepsin S expression is up-regulated following balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit', Cardiovasc Res, 62 (3), 610-20; Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Shi, G. P., et al. (2003), 'Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth', Circ Res, 92 (5), 493-500; Wang, B., et al. (2006), 'Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors', J Biol Chem, 281 (9), 6020-9）。それゆえ、カテプシンＳの阻害剤は、いくつかの異なる疾患状況において有用であり得る。
【００１０】
カテプシンＳはまた、Roberta E. Burden in Clin Cancer Res 2009;15(19) によって記載されているとおり、腫瘍成長及び腫瘍細胞浸潤の減少においてもある役割を果たしている。加えて、腎臓を摘出したカテプシンＳノックアウトマウスは、腎臓を摘出した野性型マウスに比べて動脈石灰化の有意な低下を示した。これは、カテプシンＳの阻害が慢性腎疾患患者における心血管イベントの低下に対して有益な効果を有し得ることを示す（Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせで、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、さらには特に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を表す。直鎖及び分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチルであり、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルであり、さらには特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル及びイソペンチルである。アルキルの特定の例は、メチルである。
【００１２】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特に、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を表す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。「シクロアルキル」の特定の例は、シクロプロピルである。
【００１３】
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わせで、−Ｏ−基を表す。
【００１４】
例外として、「（オキシ）ピリジニル」は、ｐｙ＋−Ｏ−（式中、ｐｙは、ピリジンを表す）を指す。
【００１５】
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わせで、式アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は、先に示した意味を有する）で示される基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシを表す。特定の「アルコキシ」は、メトキシ及びエトキシであり、特にメトキシである。
【００１６】
用語「シクロアルキルオキシ」は、単独で又は組み合わせで、式シクロアルキル−Ｏ−（式中、用語「シクロアルキル」は、先に示した意味を有する）で示される基を表す。特定のシクロアルキルオキシは、シクロプロピルオキシである。
【００１７】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に、フッ素、塩素又は臭素、さらには特に、フッ素及び塩素を表す。用語「ハロ」は、別の基との組み合わせにおいて、その基が、少なくとも１個のハロゲンで置換されていること、特に、１〜５個のハロゲン、特に、１〜４個のハロゲン、すなわち、１、２、３又は４個のハロゲンで置換されていることを示す。特定の「ハロゲン」は、塩素である。
【００１８】
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わせで、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特に、１〜５個のハロゲン、特に、１〜３個のハロゲンで置換されているアルキル基を示す。特定の「ハロアルキル」は、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルであり、特にトリフロロメチルである。
【００１９】
用語「ハロアルコキシ」は、単独で又は組み合わせで、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特に、１〜５個のハロゲン、特に、１〜３個のハロゲンで置換されているアルコキシ基を示す。特定の「ハロアルコキシ」は、トリフルオロメトキシである。
【００２０】
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わせで、−ＯＨ基を表す。
【００２１】
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わせで、−Ｃ（Ｏ）−基を表す。
【００２２】
用語「ホルミル」は、単独で又は組み合わせで、−ＣＨ（Ｏ）基を表す。
【００２３】
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わせで、第一級アミノ基（−ＮＨ２）、第二級アミノ基（−ＮＨ−）又は第三級アミノ基（−Ｎ−）を表す。
【００２４】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に塩酸と、ならびに、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインと形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加から調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩を含む。有機塩基から誘導される塩は、限定されないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩を含む。式（Ｉ）で示される化合物はまた、両性イオンの形態で存在することもできる。式（Ｉ）で示される化合物の特に好ましい薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
【００２５】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物の官能基を誘導化して、インビボで親化合物に再変換することができる誘導体を提供し得ることを意味する。そのような化合物の例には、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどの、生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体が含まれる。加えて、インビボで一般式（Ｉ）で示される親化合物を生成することが可能な、代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）で示される化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体もまた、本発明の範囲内である。
【００２６】
出発物質又は式（Ｉ）で示される化合物の１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含有するならば、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されているような）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
式（Ｉ）で示される化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００２７】
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００２８】
本発明は更に、以下に関する：
【００２９】
Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンである、式（Ｉ）で示される化合物；
【００３０】
Ｒ１が、メチル、トリフルオロメチル又は塩素である、式（Ｉ）で示される化合物；
【００３１】
Ｒ２が、（アルキル）（ハロアルキル）ピラゾリル、アルキルテトラゾリル、トリアゾリル、アルキルトリアゾリル、ジアルキルトリアゾリル、ハロトリアゾリル、ハロアルキルピラゾリル、ジアルキルチアゾリル、アルキルチアゾリル又はジアルキルイソオキサゾリルである、式（Ｉ）で示される化合物；
【００３２】
Ｒ２が、（メチル）（トリフルオロメチル）ピラゾリル、メチルテトラゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、ジメチルトリアゾリル、クロロトリアゾリル、トリフルオロメチルピラゾリル、ジフルオロメチルピラゾリル、ジメチルチアゾリル、メチルチアゾリル又はジメチルイソオキサゾリルである、式（Ｉ）で示される化合物；
【００３３】
本発明は更に、以下から選択される、式（Ｉ）で示される化合物に関する：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２’−トリフルオロメトキシ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２’−エトキシ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２’−シクロプロポキシ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−シクロブトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２，４−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−シクロブトキシフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（３−メチル−２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−ホルミル−３−メチルビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−クロロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−メチル−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−ホルミルビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−エトキシビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−エトキシ−３−メチルビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２’−シアノ−３−メチルビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−エトキシ−４’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−（ヒドロキシメチル）−３−メチルビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−メチル−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−テトラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド。
【００３４】
本発明は、特に、以下から選択される、式（Ｉ）で示される化合物に関する：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−クロロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−メチル−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−メチル−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−テトラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド。
【００３５】
本発明は、特に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００３６】
以下の略称が、本出願において使用される：
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル；
ＡＣＮ：アセトニトリル；
ｂｏｃ：tert−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート；
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド；
Ｃｂｚ：カルボベンジルオキシ
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチル（Dimetyl）アミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｈ：時間；
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ヒューニッヒ塩基（Hunig’s Base)：エチル−ジイソプロピル−アミン；
ｍＣＰＢＡ又はＭＣＰＢＡ：メタ−クロロペルオキシ安息香酸；
ＭｅＯＨ：メタノール；
Ｍｅｓ−Ｃｌ：塩化メシル；
ｍｉｎ：分；
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；
Ｎｏｓ−Ｃｌ：３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスファート；
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；及び
Ｔｏｓ−Ｃｌ：トルエン−４−スルホニルクロリド。
【００３７】
式（Ｉ）で示される化合物は、公知の手順によるか又は以下のスキーム１及び２に記載される手順に従って製造され得る。
【００３８】
【化２】
2019506416.tif 000004
【００３９】
定義：ａ）酸：例えば、メタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、ＴＦＡ、ギ酸；ｂ）Ｘ：ＯＨ、Ｃｌ、Ｏ−ＳＯ２−ＬＧ１；ｃ）ＬＧ１：脱離基、例えば、フェニル、メチル、エチル、３−ニトロフェニル、４−メチルフェニル、４−ブロモフェニル、トリフルオロメチル；ｄ）ＬＧ２：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ３）２；ｅ）Ｒ１  上記に定義されるとおり；ｆ）Ｒ３：メチル、エチル、又は両方のＲ３は、これらが連結している酸素原子及びホウ素原子と一緒になって、環、例えば４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを形成する；ｇ）酸化：酸化は、過酸化水素若しくは過酸化水素の金属錯体、オキソン（oxone）又はｍＣＰＢＡなどの当技術分野において公知の酸化剤の１つを用いて実施される；ｈ）Ｒ２  上記に定義されるとおり；ｉ）ＬＧ３：Ｈ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ３）２、Ｂｒ又はＩ。
【００４０】
Ｂｏｃ保護化合物１を、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ギ酸、硫酸などの適切な酸で脱保護して、結晶化後に塩２を生成する。塩２と１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸との、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基又はＮ−メチルモルホリンなどの塩基及びＨＡＴＵ、ＰｙＢｏｐ、ＴＢＴＵ、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＢＯＰ又はＢｏｐ−Ｃｌなどの適切なアミドカップリング試薬の存在下での反応は、アミド３を生成する。あるいは、２を、１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸と、例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化ホスホリル、ホスゲン又はトリホスゲンの存在下で反応させて、アミド３を生成する。１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル又はその塩、例えば塩酸塩を用いたラクタム３の開環は、例えば、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、ピリジン又はルチジンなどの適切な塩基の存在下、３０℃〜８０℃の間の高温で達成され、アルコール４を生成する。アルコール４とスルホニルクロリド誘導体、例えばメタンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、トシルクロリド、ノシルクロリド、ブロシルクロリド又は無水物、例えばトリフリン酸無水物との反応は、化合物５を生成する。スルホナート５とチオフェノール５ｂとの、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下での反応によって、チオエーテル６が得られる。それに続く、過酸化物源、例えば過酸化水素、ｍＣＰＢＡ、オキソン又は過酸化水素の金属錯体、例えばＭｏＯ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ２又はＮａｘＷｙＯｚ／Ｈ２Ｏ２系を用いたチオエーテル６の酸化は、スルホン７を生成する。化合物７を、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３若しくはＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、複素環式化合物とＳＮＡｒ様式で直接的に反応させるか、又は、当技術分野において公知の金属触媒及び塩基、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３若しくはＰｄ源をホスフィン配位子と使用するボロン酸若しくはそのエステルとのSuzuki反応を介して反応させて、最終化合物８を生成することができる。
【００４１】
【化３】
2019506416.tif 000005
【００４２】
定義：ａ）Ｒ１  上記に定義されるとおり；ｂ）Ｒ３：メチル、クロロ。
【００４３】
対応するＮ−オキシドへのピリジン誘導体の酸化は、過酸化水素、ｍＣＰＢＡ又はオキソンなどの酸化試薬を使用することによって達成され得る。
【００４４】
したがって、本発明はまた、以下を含む、式（Ｉ）で示される化合物の製造のためのプロセスに関する：
（ａ）式（Ａ）
【化４】
2019506416.tif 000006
で示される化合物を、式Ｒ２−ＬＧ２で示される化合物の存在下で反応させること
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１〜６のいずれか一項に定義されるとおりであり、そして、ＬＧ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｂ（ＯＨ）２又はＢ（ＯＲ３）２であり、ＬＧ２は、Ｈ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ３）２、Ｂｒ又はＩであり、そして、各Ｒ３は、独立して、メチル、エチルから選択され、両方のＲ３は、これらが連結している酸素原子及びホウ素原子と一緒になって、有機ホウ素環を形成する］
；又は
（ｂ）式（Ｂ）
【化５】
2019506416.tif 000007
で示される化合物を、酸化試薬の存在下で反応させること
［式中、Ｒ１は、請求項１〜６のいずれか一項に定義されるとおりであり、そして、Ｒ４は、ハロゲン又はアルキルである］。
【００４５】
酸化試薬の例は、例えば、過酸化水素、ｍＣＰＢＡ又はオキソンである。
【００４６】
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランは、有機ホウ素環の一例である。
【００４７】
本発明は更に、上記プロセスに従って製造される場合の、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４８】
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、ならびに、このような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）で示される化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することによって、ガレヌス投与剤形へと製剤化され得る。製剤化のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）で示される化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存され得る。
【００４９】
組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因は、処置されている特定の障害、処置されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知の他の要因を含む。
【００５０】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに病巣内（局所処置が望まれる場合）投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。本発明の化合物は、特に、硝子体内投与によって投与され得る。
【００５１】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与され得る。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及び更なる活性剤を含有し得る。
【００５２】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、かつ、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 及び Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された体裁を提供するために又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、混濁剤（opaquing agents）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及び他の公知の添加物を含み得る。
【００５３】
したがって、本発明はまた、以下に関する：
【００５４】
治療活性物質としての使用のための、式（Ｉ）で示される化合物；
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物；
【００５６】
糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）で示される化合物の使用；
【００５７】
糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性の治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）で示される化合物；ならびに
【００５８】
糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性の治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【実施例】
【００５９】
本発明は、以下の実施例によって以降例示されるが、これらは限定性を持つものではない。
【００６０】
実施例
実施例１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化６】
2019506416.tif 000008
１０mLの丸底フラスコ中で、ＣＡＳ １２５２６３７−４３−６（０．０５ｇ、７８．７μmol、当量：１．００）を、ジクロロメタン（１mL）と合わせて、無色の溶液を得た。３−クロロペルオキシ安息香酸（Chlorobenzoperoxoic acid）（２０．４mg、１１８μmol、当量：２４時間、４８時間、７２時間後、各３×１．５）を加えた。反応混合物を２２℃に加熱し、合計１６８時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した（２５mg；５０％）。ｍ／ｚ＝６５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６１】
実施例２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化７】
2019506416.tif 000009
１０mLの丸底フラスコ中で、ＣＡＳ １２５２６３７−４６−９（５０mg、８１．４μmol、当量：１．００）を、ジクロロメタン（１mL）と合わせて、無色の溶液を得た。ｍＣＰＢＡ（２１．１mg、１２２μmol、当量：１．５）を加えた。反応混合物を２２℃に加熱し、合計２０時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した（４０mg；７８％）。ｍ／ｚ＝６３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６２】
実施例３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈピラゾール−３−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化８】
2019506416.tif 000010
【００６３】
ａ）  （１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−２−オキサ−５−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン メタンスルホナート
【化９】
2019506416.tif 000011
（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００．０ｇ、４６９mmol）を、酢酸エチル（９７０mL）に溶解し、メタンスルホン酸（４３．５mL、６５９mmol）を４５℃で加えた。混合物を４５℃で１６時間撹拌した。懸濁液を室温に冷やし、濾過し、沈殿物を酢酸エチル（２４０mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の結晶質固体として生成した（９４．２ｇ、９６％）。ｍ／ｚ＝１１３［Ｍ−Ｈ］−。
【００６４】
ｂ）  （１Ｓ，４Ｓ）−５−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン
【化１０】
2019506416.tif 000012
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸（１６７．０ｇ、１０８４mmol）を、トルエン（５００mL）に懸濁し、次にジメチルホルムアミド（３．６mL、４７mmol）を加えた。混合物を２℃（氷浴）に冷却し、トルエン（１６７mL）中の塩化オキサリルの溶液（９０mL、１０３７mmol）を滴下した（２５分以内）。次に、混合物を更に３０分間、次いで室温で４時間撹拌した。続いて、それを再び０℃に冷却し（ドライアイス／メタノール浴）、（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−２−オキサ−５−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン メタンスルホナート（２００ｇ、９５６mmol）、テトラヒドロフラン（３３０mL）及びトリエチルアミン（５００mL、３．５９mol）を、反応温度を５℃以下に保ちながら、ゆっくりと加えた。特に５０％のトリエチルアミンを添加後、反応が強発熱性となり、効果的な冷却が必須である。混合物を室温で２０時間撹拌し、その後それをクエン酸水溶液（水中１０％、１．６Ｌ）に注ぎ、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した（３×５００mL）。合わせた有機抽出物を２０ ブライン（５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物（２４５ｇ、褐色の油状物）をジクロロメタン（３３０mL）に溶解し、その後酢酸エチル（１３０mL）及びヘプタン（６６０mL）を加えて、ジクロロメタンを真空下で注意深く留去した。生成物は結晶化し始めた。懸濁液を２℃（氷浴）に冷却し、１時間撹拌し、その後それを濾過した。沈殿物を酢酸エチル／ヘプタン １：９（ｖ／ｖ、３００mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を淡褐色の粉末として得た（２１９ｇ、９２％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 1.17-1.25 (m, 1H), 1.30 (dd, J = 5.3 Hz, 8.3 Hz, 1H), 1.37-1.46 (m, 2H), 2.13 及び 2.37 (AB, JAB = 10.7 Hz, each 1H), 3.63 及び 3.73 (AB, JAB = 12.1 Hz, each 1H), 4.99 (s, 1H), 5.21 (s, 1H)。
【００６５】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１１】
2019506416.tif 000013
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（２２０ｇ、８８３mmol）、１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（１４０ｇ、１．１８mol）及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム（９７％、２３０ｇ、１．３４mol）を、水（１．３２Ｌ）に溶解した。混合物を５３℃で２０時間撹拌した。室温に冷やした後、テトラヒドロフラン（８８０mL）を加え、混合物を濃塩酸（３７％m/m、４７mL）の添加により酸性化し、次いで塩化ナトリウム（４４０ｇ）を添加した。酢酸エチルで抽出した後（１×１．４Ｌ、３×５５０mL）、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。約１．５Ｌの容量で、種晶を添加すると、生成物は結晶化し始めた。懸濁液の容量を約５００mLまで更に減少させ、２℃（氷浴）に冷却した。６０分間撹拌した後、結晶を濾別し、酢酸エチル／ヘプタン １：１（ｖ／ｖ、６００mL）及びヘプタン（３００mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た（２５５．０ｇ、８７％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):d 1.18-1.29 (m,4H), 1.30-1.42 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.29 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.73 及び 3.96 (ABX, JAB = 11.8 Hz, JAX = 4.3 Hz, JBX = 0 Hz, each 1H), 4.43-4.53 (m, 2H), 4.81 (brd, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H)。
【００６６】
ｄ）  ベンゼンスルホン酸（３Ｓ，５Ｓ）−５−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−３−イルエステル
【化１２】
2019506416.tif 000014
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（１００．０ｇ、３０１．８mmol）を、テトラヒドロフラン（５００mL）に溶解した。混合物を２℃（氷浴）に冷却し、ベンゼンスルホニルクロリド（９９％、４８mL、３７０．５mmol）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９８％、２．０ｇ、１６．０mmol）、及びトリエチルアミン（７５．０mL、５３９mmol）を続いて加え、混合物を１５分間撹拌した。反応物を室温に放温し、２０時間撹拌した。２℃（氷浴）に冷却した後、水（１５０mL）及びメタノール（３５０mL）を加えた。テトラヒドロフランを真空下で注意深く留去し（約５００mL）、水（５００mL）をゆっくりと加えた。水３００mLを添加した後、結晶化を種晶の添加により誘導した。得られた懸濁液を２℃（氷浴）で３０分間撹拌し、濾過した。固体をメタノール／水１：２（ｖ／ｖ、３００mL）及びヘプタン（３００mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た（１４０．８ｇ、９９％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 1.06-1.27 (m, 4H), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 2H), 2.26 (ddd, J = 5.9 Hz, 9.4 Hz, 14.2 Hz, 1H), 2.59 (ddd, J = 3.8 Hz, 3.8 Hz, 14.2 Hz, 1H), 3.90 及び 4.03 (ABX, JAB = 12.5 Hz, JAX = 4.0 Hz, JBX = 5.2 Hz, each 1H), 4.57 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.02-5.09 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H)。
【００６７】
ｅ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１３】
2019506416.tif 000015
実施例３ｄ）（７．０３ｇ、１４．９mmol、当量：１．００）を、プロピオニトリル（８０mL）に溶解し、４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオールＣＡＳ １２０８０７５−１０−８（５．７５ｇ、２２．４mmol、当量：１．５０）を加えた。すぐに、トリエチルアミン（３．０２ｇ、４．１６mL、２９．８mmol、当量：２．００）を注意深く加え、反応混合物を還流で１８時間撹拌した。反応混合物を１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液／ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した（８．１４ｇ；９６％）。ｍ／ｚ＝５７１．９／５７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）
【００６８】
ｆ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１４】
2019506416.tif 000016
実施例３ｅ）（８．１４ｇ、１４．３mmol、当量：１．００）を、ジクロロメタン（５０mL）に溶解し、ｍＣＰＢＡ（５．１７ｇ、３０．０mmol、当量：２．１０）を注意深く少量ずつ加えた。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４及びＮａ２ＳＯ３で２時間乾燥させ、濾過し、蒸発させて（ペルオキシド注意！）、標記化合物を白色の泡状物として生成した（８．６ｇ；１００％）。ｍ／ｚ＝６０２．０／６０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）
【００６９】
ｇ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈピラゾール−３−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１５】
2019506416.tif 000017
実施例３ｆ）（５００mg、８３０μmol、当量：１．００）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２７５mg、９９６μmol、当量：１．２０）及びトリフェニルホスフィン（４３．５mg、１６６μmol、当量：０．２０）を、１，２−ジメトキシエタン（６mL）に溶解した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８．６mg、８３．０μmol、当量：０．１０）及び２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．５mL）を、その溶液に加えた。反応混合物を６０℃で８時間撹拌した。反応混合物を０．１M ＨＣｌ水溶液（１００mL）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。水層をＤＣＭ（３×５０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を淡黄色の泡状物として生成した（４１０mg；７４％）。ｍ／ｚ＝６７０．１１６９［Ｍ−Ｈ］−。
【００７０】
実施例４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２’−トリフルオロメトキシ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１６】
2019506416.tif 000018
実施例３ｆ）（５０mg、８３．０μmol、当量：１．００）、２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（２０．５mg、９９．６μmol、当量：１．２０）及びトリフェニルホスフィン（４．３５mg、１６．６μmol、当量：０．２０）を、１，２−ジメトキシエタン（１mL）に溶解した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．８６mg、８．３μmol、当量：０．１０）及び２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５０μl）を、その溶液に加え、５０℃で８時間撹拌した。粗物質を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（４１mg；７２％）。ｍ／ｚ＝６８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
実施例５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２’−エトキシ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１７】
2019506416.tif 000019
実施例５は、実施例３ｆ）及び２−エトキシフェニルボロン酸から出発して、実施例４と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として生成した（４０mg；７５％）。ｍ／ｚ＝６４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
実施例６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２’−シクロプロポキシ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１８】
2019506416.tif 000020
実施例６は、実施例３ｆ）及び２−シクロプロポキシフェニルボロン酸から出発して、実施例４と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として生成した（３９mg；７２％）。ｍ／ｚ＝６５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
実施例７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−シクロブトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１９】
2019506416.tif 000021
【００７４】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２０】
2019506416.tif 000022
２５０mLの４口フラスコ中で、実施例３ｄ）（７ｇ、１４．８mmol、当量：１．００）及び４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール（ＣＡＳ １２０８０７７−００−２）（４．０８ｇ、２０．８mmol、当量：１．４０）を、プロピオニトリル（７０mL）と合わせて、黄色の溶液を得た。トリエチルアミン（５．３８mL、当量：２．６０）を２２℃で加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００mL）に注ぎ、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で抽出した（２×１００mL）。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×２５０mL）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×７５mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ヘプタン中２０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色の泡状物として生成した（６．８３ｇ；９０％）。ｍ／ｚ＝５１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２１】
2019506416.tif 000023
２５０mLの丸底フラスコ中で、実施例７ａ）（５．８５ｇ、１１．５mmol、当量：１．００）を、ジクロロメタン（８０mL）と合わせて、白色の懸濁液を得た。３−クロロペルオキシ−安息香酸（５．１５ｇ、２９．９mmol、当量：２．６０）を加えた。反応混合物を２２℃で４８時間撹拌した。その後、３−クロロペルオキシ安息香酸（９９１mg、５．７４mmol、当量：０．５）を加え、反応混合物を更に７２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン２００mLに注ぎ、１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で抽出した（３×１５０mL）。水層をジクロロメタンで逆抽出した（３×１５０mL）。有機層を合わせ、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（４×１００mL）→（過酸化物試験）、ブライン（１×１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として生成した（６．３６ｇ；１００％）。ｍ／ｚ＝５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｍ／ｚ＝５４０．３［Ｍ−Ｈ］−。
【００７６】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−シクロブトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２２】
2019506416.tif 000024
１０mLの丸底フラスコ中で、実施例７ｂ）（１００．０mg、１８５μmol、当量：１．００）を、ＤＭＡ（１．５mL）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。炭酸セシウム（７２．２mg、２２２μmol、当量：１．２０）及びシクロブタノール（２０．０mg、２１．７μl、２７７μmol、当量：１．５）を加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。その後、更にシクロブタノール（１３．３mg、１４．５μl、１８５μmol、当量：１．００）を加え、反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を無定形の無色の固体として生成した（３１mg；２８％）。ｍ／ｚ＝５９２．３［Ｍ−Ｈ］−。
【００７７】
実施例８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２３】
2019506416.tif 000025
【００７８】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２４】
2019506416.tif 000026
実施例８ａ）は、実施例３ｄ）及び２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンチオールから出発して、実施例７ａ）と同様に調製して、標記化合物を無色のガム状物として生成した（６．３５ｇ；９６％）。ｍ／ｚ＝４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２５】
2019506416.tif 000027
実施例８ｂ）は、実施例８ａ）から出発して、実施例７ｂ）と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した（６．５５ｇ；９７％）。ｍ／ｚ＝５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２６】
2019506416.tif 000028
１０mLの丸底フラスコ中で、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例８ｂ））（４００mg、７８８μmol、当量：１．００）を、ＤＭＡ（５mL）と合わせて、無色の溶液を得た。５−メチル−１Ｈ−テトラゾール（１３２mg、１．５８mmol、当量：２．００）及び炭酸セシウム（５１３mg、１．５８mmol、当量：２．００）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。その後、５−メチル−１Ｈ−テトラゾール（１３．２mg、０．１５８mmol、当量：０．２０）を加え、混合物を８０℃で更に２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）、水（３×）及びブライン（１×）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ２／１、１／１、１／２、１／３）により精製して、標記化合物を淡褐色の泡状物として生成した（１８３mg；４１％）。ｍ／ｚ＝５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
実施例９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２７】
2019506416.tif 000029
実施例９は、白色の泡状物としての実施例８の合成の間に位置異性体として得られた（１９８mg；４４％）。ｍ／ｚ＝５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
実施例１０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２８】
2019506416.tif 000030
１０mLの丸底フラスコ中で、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例８ｂ））（４００mg、７８８μmol、当量：１．００）を、ＤＭＡ（５mL）と合わせて、無色の溶液を得た。１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１１１mg、１．５８mmol、当量：２．００）及び炭酸セシウム（５１３mg、１．５８mmol、当量：２．００）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）、水（３×）及びブライン（１×）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２、１９／１）及び（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １／２、１／３、１／４）により２回精製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した（２６４mg；６０％）。ｍ／ｚ＝５５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
実施例１１
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２，４−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２９】
2019506416.tif 000031
実施例１１は、白色の固体としての実施例１０の合成の間に副生成物として得られた（３４mg；７％）。ｍ／ｚ＝５９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
実施例１２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３０】
2019506416.tif 000032
実施例１２は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例８ｂ））及び１Ｈ−１，２，３−トリアゾールから出発して、実施例１０と同様に調製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１８９mg；４３％）。ｍ／ｚ＝５５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
実施例１３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３１】
2019506416.tif 000033
実施例１３は、オフホワイトの固体としての実施例１２の合成の間に位置異性体として得られた（１７０mg；３９％）。ｍ／ｚ＝５５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
実施例１４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３２】
2019506416.tif 000034
実施例１４は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例８ｂ））及び３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから出発して、反応混合物を２２℃で１６時間撹拌することにより、実施例１０と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した（２１２mg；４７％）。ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
実施例１５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３３】
2019506416.tif 000035
実施例１５は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例８ｂ））及び３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから出発して、反応混合物を２２℃で１６時間撹拌することにより、実施例１０と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した（４００mg；７６％）。ｍ／ｚ＝５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
実施例１６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３４】
2019506416.tif 000036
実施例１６は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例８ｂ））及び３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから出発して、反応混合物を２２℃で１６時間撹拌することにより、実施例１０と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した（４３２mg；８１％）。ｍ／ｚ＝５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
実施例１７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３５】
2019506416.tif 000037
実施例１７は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例８ｂ））及び３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発して、反応混合物を２２℃で１６時間撹拌することにより、実施例１０と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した（４１９mg；７６％）。ｍ／ｚ＝６２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
実施例１８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３６】
2019506416.tif 000038
実施例１８は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例８ｂ））及び５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発して、反応混合物を２２℃で１６時間撹拌することにより、実施例１０と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した（４１１mg；７３％）。ｍ／ｚ＝６３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
実施例１９
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３７】
2019506416.tif 000039
【００９２】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルチオ）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３８】
2019506416.tif 000040
標記化合物を、実施例３、工程ｅ）と同様にして、４−フルオロ−２−メチルベンゼンチオールを用いて調製して、淡褐色のガム状物として得た（３．４７ｇ、９７％）。ｍ／ｚ＝４５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３９】
2019506416.tif 000041
標記化合物を、実施例３、工程ｆ）と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルチオ）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例１９ａ）から調製して、白色の泡状物として得た（２．８４ｇ、７６％）。ｍ／ｚ＝４８７．１２０２［Ｍ＋］。
【００９４】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４０】
2019506416.tif 000042
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例１９ｂ、７０mg、１４４μmol）、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（３９．１mg、２８７μmol）及び炭酸セシウム（９３．６mg、２８７μmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．００mL）と密閉管中で合わせて、白色の懸濁液を得た。反応物を周囲温度で週末にかけて撹拌した。濾過後、標記化合物を、分取ＨＰＬＣ（zorbax C18  ２１．２×５０mm；流速：２０mL／分；勾配：７．５分でアセトニトリル／水（＋０．１％ ギ酸）＝（９５％〜５％〜 ５％〜９５％）；２５４nm検出器により回収した；２８．８mg、３３．２％）による反応混合物から単離した。ｍ／ｚ＝６０４．１４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【００９５】
実施例２０
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４１】
2019506416.tif 000043
【００９６】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニルチオ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４２】
2019506416.tif 000044
標記化合物を、実施例３、工程ｅ）と同様にして、４−ブロモベンゼンチオールを用いて調製して、無色の泡状物として得た（９５２mg、９５％）。ｍ／ｚ＝５０２．１／５０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４３】
2019506416.tif 000045
標記化合物を、実施例３、工程ｆ）と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニルチオ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２０ａ）から調製して、白色の粉末として得た（９１８mg、９１％）。ｍ／ｚ＝５３２．０／５３４．０［Ｍ−Ｈ］−。
【００９８】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４４】
2019506416.tif 000046
ジオキサン（６mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２０ｂ、３２１mg、０．６mmol）及び２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１８５mg、９００μmol）及び水中の２M 炭酸ナトリウム（１．５mL、３．００mmol）の溶液に、１，１’−ビス）ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２４．５mg、３０．０μmol）を窒素雰囲気下、撹拌しながら加えた。反応物を８５℃に一晩加熱した。冷やした後、水を加え、反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてヘプタン：酢酸エチル（９：１〜１：４）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物をヘプタン／ジエチルエーテルで撹拌し、濾過し、乾燥させて、標記化合物を白色の粉末として生成した（２７２．４mg、７４％）。ｍ／ｚ＝６１４．１［Ｍ−Ｈ］−。
【００９９】
実施例２１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−シクロブトキシフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４５】
2019506416.tif 000047
実施例２１は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例８ｂ））及びシクロブタノールから出発して、反応混合物を２２℃で１６時間撹拌することにより、実施例１０と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した（１６６mg；６０％）。ｍ／ｚ＝５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
実施例２２
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（３−メチル−２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４６】
2019506416.tif 000048
【０１０１】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−メチルフェニルチオ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４７】
2019506416.tif 000049
標記化合物を、実施例３、工程ｅ）と同様にして、４−ブロモベンゼンチオールを用いて調製して、無色の油状物として得た（１０８７mg、８９％）。ｍ／ｚ＝５１６．１／５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４８】
2019506416.tif 000050
標記化合物を、実施例３、工程ｆ）と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−メチルフェニルチオ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２２ａ）及び２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸から調製して、無色のロウ状の固体として得た（１．０５ｇ、９３％）。ｍ／ｚ＝５５０．２／５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（３−メチル−２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４９】
2019506416.tif 000051
標記化合物を、実施例２０、工程ｃ）と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２２ａ）から調製して、オフホワイトの泡状物として得た（１７９mg、５７％）。ｍ／ｚ＝６３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
実施例２３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５０】
2019506416.tif 000052
実施例２３は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（実施例７ｂ））及び５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発して、反応混合物を２２℃で７２時間撹拌することにより、実施例１０と同様に調製して、標記化合物を無色の泡状物として生成した（１０４mg；８４％）。ｍ／ｚ＝６７２．１３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
実施例２４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５１】
2019506416.tif 000053
実施例２４は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（実施例７ｂ））及び３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから出発して、反応混合物を２２℃で７２時間撹拌することにより、実施例１０と同様に調製して、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した（２６mg；２３％）。ｍ／ｚ＝６０５．１３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
実施例２５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５２】
2019506416.tif 000054
実施例２５は、実施例２４の合成の間に位置異性体として得られ、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した（１．５mg；１．３％）。ｍ／ｚ＝６０５．１３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
実施例２６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化５３】
2019506416.tif 000055
実施例２６は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（実施例７ｂ））及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから出発して、反応混合物を２２℃で４時間撹拌することにより、実施例１０と同様に調製して、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した（６８mg；３１％）。ｍ／ｚ＝５８９．１１１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
実施例２７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５４】
2019506416.tif 000056
実施例２７は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（実施例７ｂ））及び３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから出発して、反応混合物を２２℃で４時間撹拌することにより、実施例１０と同様に調製して、標記化合物を無色の泡状物として生成した（１２２mg；５３％）。ｍ／ｚ＝６１９．１５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
実施例２８
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化５５】
2019506416.tif 000057
標記化合物を、実施例２０、工程ｃ）と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２０ｂ）及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールから調製して、分取ＨＰＬＣで精製後、白色の固体として得た（３１mg、８％）。ｍ／ｚ＝６０２．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１０】
実施例２９
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−ホルミル−３−メチルビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化５６】
2019506416.tif 000058
標記化合物を、実施例２０、工程ｃ）と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２２ｂ）及び２−ホルミルフェニルボロン酸から調製して、白色の固体として得た（１４６mg、５１％）。ｍ／ｚ＝５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
実施例３０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（３−クロロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５７】
2019506416.tif 000059
実施例３０は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（実施例７ｂ））及び３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから出発して、反応混合物を２２℃で４時間撹拌することにより、実施例１０と同様に調製して、標記化合物を無色の泡状物として生成した（１３５mg；５９％）。ｍ／ｚ＝６２３．０７０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例３１
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化５８】
2019506416.tif 000060
実施例３１は、実施例２４の合成の間に位置異性体として得られ、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した（２６mg；２３％）。ｍ／ｚ＝６０５．１３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
実施例３２
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−メチル−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化５９】
2019506416.tif 000061
標記化合物を、実施例２０、工程ｃ）と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２２ｂ）及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールから調製して、分取ＨＰＬＣで精製後、オフホワイトの固体として得た（１６mg、５％）。ｍ／ｚ＝６１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
実施例３３
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化６０】
2019506416.tif 000062
【０１１５】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−フルオロフェニルチオ）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化６１】
2019506416.tif 000063
標記化合物を、実施例３、工程ｅ）と同様にして、４−フルオロベンゼンチオールを用いて調製して、オフホワイトの泡状物として得た（２．７２ｇ、７２％）。ｍ／ｚ＝４４２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１６】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化６２】
2019506416.tif 000064
標記化合物を、実施例３、工程ｆ）と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−フルオロフェニルチオ）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例３３ａ）から調製して、白色の泡状物として得た（８４０mg、２９％）。ｍ／ｚ＝４７４．１１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１７】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化６３】
2019506416.tif 000065
アルゴン雰囲気下、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例３３、工程ｂ、０．１ｇ、２１１μmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．００mL）と合わせて、無色の懸濁液を得た。３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４１．０mg、４２２μmol）及び炭酸セシウム（１３８mg、４２２μmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で週末にかけて撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（Zorbax Eclipse XDB-C18；２１，２×５０mm；流速：２５mL／分；勾配：アセトニトリル／水（＋０．１％ ギ酸）＝（９５％〜５％ 〜 ５％〜９５％）６分で；２５４nm検出器により回収した）により精製して、標記化合物を無色の粘性油状物として生成した（１３．２mg、１１．４％）。ｍ／ｚ＝５５１．１７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１８】
実施例３４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化６４】
2019506416.tif 000066
標記化合物を、実施例３３と同様にして、工程ｃ）中の１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを用いて調製して、無色の粘性油状物として得た（２．５mg、２．８３％）。ｍ／ｚ＝５２３．１３［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０１１９】
実施例３５
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化６５】
2019506416.tif 000067
標記化合物を、実施例３３と同様にして、工程ｃ）中の３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて調製して、白色の固体として得た（３８．２mg、３８．３％）。ｍ／ｚ＝５９０．１３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２０】
実施例３６
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化６６】
2019506416.tif 000068
標記化合物を、実施例３３と同様にして、工程ｃ）中の５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて調製して、白色の固体として得た（２２．１mg、２１．７％）。ｍ／ｚ＝６０４．１４［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０１２１】
実施例３７
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−ホルミルビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化６７】
2019506416.tif 000069
標記化合物を、実施例２０、工程ｃ）と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２０ｂ）及び２−ホルミルフェニルボロン酸から調製して、白色の粉末として得た（５７．６mg、５２％）。ｍ／ｚ＝５５８．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２２】
実施例３８
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−エトキシビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化６８】
2019506416.tif 000070
標記化合物を、実施例２０、工程ｃ）と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２０ｂ）及び２−エトキシフェニルボロン酸から調製して、ピンク色の粉末を得た（８６．１mg、７５％）。ｍ／ｚ＝５７４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２３】
実施例３９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化６９】
2019506416.tif 000071
標記化合物を、実施例２０、工程ｃ）と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２０ｂ）及び２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸から調製して、白色の粉末として得た（７２mg、６６％）。ｍ／ｚ＝５４７．２［Ｍ−Ｈ−］。
【０１２４】
実施例４０
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−エトキシ−３−メチルビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化７０】
2019506416.tif 000072
標記化合物を、実施例２０、工程ｃ）と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２２ｂ）及び２−エトキシフェニルボロン酸から調製して、オフホワイトの固体として得た（２５５mg、８７％）。ｍ／ｚ＝５９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
実施例４１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２’−シアノ−３−メチルビフェニル−４−イルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化７１】
2019506416.tif 000073
標記化合物を、実施例２０、工程ｃ）と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２２ｂ）及び２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから調製して、分取ＨＰＬＣで精製後、オフホワイトの固体として得た（４３．２mg、１２％）。ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
実施例４２
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−エトキシ−４’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化７２】
2019506416.tif 000074
標記化合物を、実施例２０、工程ｃ）と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２２ｂ）及び２−エトキシ−４，５−ジフルオロフェニルボロン酸から調製して、分取ＨＰＬＣで精製後、オフホワイトの固体として得た（２３５．５mg、７５％）。ｍ／ｚ＝６２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
実施例４３
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化７３】
2019506416.tif 000075
メタノール（１mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−ホルミルビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例３７、３５．６mg、６３．６μmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．４１mg、６３．６μmol）を窒素雰囲気下で、撹拌しながら加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘプタンで１５分間撹拌し、濾過し、乾燥させて、標記化合物を白色の粉末として生成した（２６．４mg、７４％）。ｍ／ｚ＝５６０．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２８】
実施例４４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化７４】
2019506416.tif 000076
標記化合物を、実施例２０、工程ｃ）と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２２ｂ）及び２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸から調製して、分取ＨＰＬＣで精製後、オフホワイトの固体として得た（７８．８mg、７０％）。ｍ／ｚ＝５６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
実施例４５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化７５】
2019506416.tif 000077
実施例３ｆ）（１００mg、１６６μmol、当量：１．００）、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸（５０．３mg、２４９μmol、当量：１．５０）を、ジオキサン（２mL）に溶解した。２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４１５μl、８３０μmol、当量：５．００）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（６．７８mg、８．３μmol、当量：０．０５）を、その溶液に加え、８５℃で１３時間撹拌した。粗物質を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を淡黄色の泡状物として生成した（８３mg；７４％）。ｍ／ｚ＝６８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
実施例４６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化７６】
2019506416.tif 000078
実施例４６は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（実施例７ｂ））及び４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発して、反応混合物を２２℃で２４時間撹拌することにより、実施例１０と同様に調製して、標記化合物を無色の泡状物として生成した（７５mg；６２％）。ｍ／ｚ＝６５７．１１０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
実施例４７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化７７】
2019506416.tif 000079
実施例４７は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（実施例７ｂ））及び５−メチル−１Ｈ−テトラゾールから出発して、反応混合物を２２℃で２４時間撹拌することにより、実施例１０と同様に調製して、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した（６３mg；２８％）。ｍ／ｚ＝６０５．１２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例４８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化７８】
2019506416.tif 000080
５mLのマイクロ波管中で、実施例３ｆ）（１００mg、１６６μmol、当量：１．００）、酢酸カリウム（２４．４mg、２４９μmol、当量：１．５０）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．５９mg、８．３μmol、当量：０．０５）を、ＤＭＡ（１mL）に溶解した。すぐに、２，４−ジメチルチアゾール（９４．０mg、８９．０μl、８３０μmol、当量：５．００）を加えた。管を密閉し、混合物をマイクロ波オーブン内で１７０℃で３０分間撹拌した。その後、２，４−ジメチルチアゾール（９４．０mg、８９．０μl、８３０μmol、当量：５．００）を、反応混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン内で１７０℃で３０分間加熱した。すぐに、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５mL）に注ぎ、０．１M ＨＣＩ水溶液で抽出した（２０mL）。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×１５mL）。有機層を合わせ、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ＤＣＭ中０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。粗く精製した物質を、更に分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を無色の固体として生成した（１１mg；１０％）。ｍ／ｚ＝６３５．１２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例４９
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化７９】
2019506416.tif 000081
実施例４９は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２０ｂ）及び２，４−ジメチルチアゾールから出発して、実施例４８と同様に調製して、分取ＨＰＬＣで精製後、標記化合物を白色の粉末として生成した（４４mg、３９％）。ｍ／ｚ＝５６５．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３４】
実施例５０
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化８０】
2019506416.tif 000082
実施例５０は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２０ｂ）及び２−メチルチアゾールから出発して、実施例４８と同様に調製して、分取ＨＰＬＣで精製後、標記化合物を白色の粉末として生成した（４２mg、３８％）。ｍ／ｚ＝５５１．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３５】
実施例５１
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化８１】
2019506416.tif 000083
標記化合物を、実施例２０、工程ｃ）と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２０ｂ）及び２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸から調製して、白色の粉末として得た（６７．２mg、６０％）。ｍ／ｚ＝５６２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３６】
実施例５２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化８２】
2019506416.tif 000084
実施例５２は、実施例１４の合成の間に位置異性体として得られ、標記化合物を白色の固体として生成した（６９mg；１５％）。ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
実施例５３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化８３】
2019506416.tif 000085
実施例５３は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（実施例７ｂ））及び１Ｈ−１，２，３−トリアゾールから出発して、反応混合物を２２℃で２４時間撹拌することにより、実施例１０と同様に調製して、標記化合物を無色の泡状物として生成した（８９mg；４１％）。ｍ／ｚ＝５９０．１１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
実施例５４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化８４】
2019506416.tif 000086
実施例５４は、実施例５３の合成の間に位置異性体として得られ、標記化合物を無色の泡状物として生成した（３８mg；３６％）。ｍ／ｚ＝５９０．１１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例５５
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化８５】
2019506416.tif 000087
実施例５５は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２０ｂ）及び３，５−ジメチルイソオキサゾールから出発して、実施例４８と同様に調製して、分取ＨＰＬＣで精製後、標記化合物を無色の固体として生成した（１０mg、９％）。ｍ／ｚ＝５４９．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１４０】
実施例５６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（１−ジフルオロメチル−１Ｈピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化８６】
2019506416.tif 000088
実施例３ｆ）（１００mg、１６６μmol、当量：１．００）、１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６０．８mg、２４９μmol、当量：１．５０）を、ジオキサン（２mL）に溶解した。２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４１５μl、８３０μmol、当量：５．００）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン．パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（６．７８mg、８．３μmol、当量：０．０５）を、その溶液に加え、８５℃で１４時間撹拌した。粗物質を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製した。その後、物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ヘプタン中０％〜６６％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を淡黄色の泡状物として生成した（９０mg；８５％）。ｍ／ｚ＝６３８．１１１３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１４１】
実施例５７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化８７】
2019506416.tif 000089
実施例５７は、実施例４７の合成の間に位置異性体として得られ、標記化合物を無色の無定形の固体として生成した（３４mg；１５％）。ｍ／ｚ＝６０４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１４２】
実施例５８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（３−トリフルオロメチル−１Ｈピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化８８】
2019506416.tif 000090
実施例５８は、実施例３ｆ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発して、実施例５６と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として生成した（６．０mg；５．５％）。ｍ／ｚ＝６５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例５９
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−（ヒドロキシメチル）−３−メチルビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化８９】
2019506416.tif 000091
実施例５９は、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２’−ホルミル−３−メチルビフェニル−４−イルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２９）から出発して、実施例４３と同様に調製して、分取ＨＰＬＣで精製後、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（３６．１mg、４５％）。ｍ／ｚ＝５７４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１４４】
実施例６０
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化９０】
2019506416.tif 000092
実施例６０は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２２ｂ）及び２，４−ジメチルチアゾールから出発して、実施例４８と同様に調製して、分取ＨＰＬＣで精製後、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（４４．９mg、３９％）。ｍ／ｚ＝５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
実施例６１
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（２−メチル−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化９１】
2019506416.tif 000093
実施例６１は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２２ｂ）及び２−メチルチアゾールから出発して、実施例４８と同様に調製して、分取ＨＰＬＣで精製後、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（５５．９mg、４９％）。ｍ／ｚ＝５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
実施例６２
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化９２】
2019506416.tif 000094
標記化合物を、実施例２０、工程ｃ）と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２２ｂ）及び２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸から調製して、淡褐色の固体として得た（７２mg、６２％）。ｍ／ｚ＝５７８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４７】
実施例６３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化９３】
2019506416.tif 000095
５mLのマイクロ波管中で、実施例３ｆ）（１００ｍｇ、１６６μmol、当量：１．００）、酢酸カリウム（２４．４mg、２４９μmol、当量：１．５０）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．５９mg、８．３μmol、当量：０．０５）を、ＤＭＡ（１mL）と合わせた。２−メチルチアゾール（８２．３mg、７４．２μl、８３０μmol、当量：５．００）を加えた。管を密閉し、混合物をマイクロ波オーブン内で１６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５mL）に注ぎ、０．１M ＨＣｌ水溶液で抽出した（１×２０mL）。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×１０mL）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ＤＣＭ中０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（８mg；８％）。ｍ／ｚ＝６２１．１０６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例６４
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化９４】
2019506416.tif 000096
実施例６４は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２０ｂ）及び３，５−ジメチルイソオキサゾールから出発して、実施例４８と同様に調製して、分取ＨＰＬＣで精製後、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２８．５mg、２５％）。ｍ／ｚ＝５６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
実施例６５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−テトラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化９５】
2019506416.tif 000097
実施例６５は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（実施例７ｂ））及び１Ｈ−テトラゾールから出発して、反応混合物を２２℃で４８時間撹拌することにより、実施例１０と同様に調製して、標記化合物を無定形の無色の固体として生成した（２９mg；１３％）。ｍ／ｚ＝５９１．１１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
実施例６６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化９６】
2019506416.tif 000098
アルゴン雰囲気下、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例１９、工程ｂ、０．２ｇ、４１０μmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８．００mL）と合わせて、無色の懸濁液を得た。３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８６．７mg、８２１μmol）及び炭酸セシウム（２６７mg、８２１μmol）を加えた。反応混合物を５日間かけて撹拌し、続いてマイクロ波オーブン内で１４０℃に３０分間加熱した。次に、反応混合物を水（４０mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×４０mL）。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、淡黄色の、粘性油状物として得た。（１２mg、５．１％）、ｍ／ｚ＝５７１．１１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５１】
実施例６７
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化９７】
2019506416.tif 000099
標記化合物を、実施例６６の調製で副生成物として得て、淡黄色の粘性油状物として得た（１３．９mg、５．９％、ＮＯＥＳＹ−ＮＭＲにより割り当てられた立体化学）。ｍ／ｚ＝５７１．１１３７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５２】
実施例６８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈピラゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化９８】
2019506416.tif 000100
実施例６８は、実施例３ｆ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発して、実施例５６と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として生成した（１６７mg；７５％）。ｍ／ｚ＝６８９．１５８１［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０１５３】
実施例６９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化９９】
2019506416.tif 000101
アルゴン雰囲気下、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例３３、工程ｂ、０．３ｇ、６３４μmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２mL）と合わせて、無色の懸濁液を得た。３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１３４mg、１．２７mmol）及び炭酸セシウム（４１３mg、１．２７mmol、当量：２）を加えた。反応混合物を周囲温度で週末にかけて撹拌し、続いてマイクロ波オーブン内で１４０℃に３０分間加熱した。反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×５０mL）。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を無色の粘性油状物として生成した（９３．９mg、２６．６％）。ｍ／ｚ＝５５７．０９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５４】
実施例７０
カテプシン酵素阻害アッセイ
酵素活性は、フルオロフォアを含有するペプチド基質の切断によって引き起こされる、蛍光強度の増加を観測することによって測定される（その発光は、無傷ペプチドでは消光される）。
【０１５５】
アッセイ緩衝液：１００mM リン酸カリウム  ｐＨ６．５、ＥＤＴＡ−Ｎａ  ５mM、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００  ０．００１％、ＤＴＴ  ５mM
酵素（すべて、１nM）：ヒト及びマウスのカテプシンＳ、カテプシンＫ、カテプシンＢ、カテプシンＬ
基質（２０μM）：Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣを使用するカテプシンＫ以外は、Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（共に、Bachemから）
Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル
ＡＭＣ＝７−アミノ−４−メチル−クマリン
ＤＴＴ＝ジチオスレイトール
最終容量：１００μL
励起３６０nm、発光４６５nm。
【０１５６】
酵素を９６ウェルマイクロタイタープレート中の物質希釈物に加え、基質を用いて反応を開始する。蛍光発光を２０分間にわたって測定し、その間、阻害剤の非存在下では線形増加が観測される。ＩＣ５０を標準的な方法によって算出する。
【０１５７】
ヒトカテプシンＳ、マウスカテプシンＳ、ヒトカテプシンＫ、ヒトカテプシンＢ、ヒトカテプシンＬ及びマウスカテプシンＬの阻害を別々に測定した。本発明の代表的な化合物に対してヒトカテプシンＳについて得られた結果を下記表にμMで表す。
【０１５８】
【表１】
2019506416.tif 000102
【０１５９】
本発明の化合物は、カテプシン−Ｌ、Ｋ及びＢに対するよりもカテプシン−Ｓの優先的阻害剤である。
【０１６０】
本発明に係る化合物は、前述のアッセイにおいて、０．００００１〜１００μMの間、特に０．００００１〜５０μMの間、さらに特には０．００００１〜２０μMの間であるＩＣ５０（カテプシンＳ）を有する。本発明の特定の化合物は、前述のアッセイにおいて、０．０９μM未満のＩＣ５０を有する。
【０１６１】
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコート錠を常法で製造することができる：
【０１６２】
【表２】
2019506416.tif 000103
【０１６３】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして、混合物をポリビニルピロリドン水溶液と共に造粒する。次に、顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を生成する。上述のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１６４】
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセル剤を常法で製造することができる：
【０１６５】
【表３】
2019506416.tif 000104
【０１６６】
成分を篩にかけ、混合し、そして、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１６７】
実施例Ｃ
注射剤は、以下の組成を有することができる：
【０１６８】
【表４】
2019506416.tif 000105
【０１６９】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射剤用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸の添加によってｐＨを５．０に調整する。水の残量の添加によって容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適度の過剰量を使用してバイアルに充填し、そして、滅菌する。
【手続補正書】
【提出日】平成30年4月6日(2018.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドである化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル。
【請求項２】
治療活性物質としての使用のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項４】
糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性の治療又は予防における使用のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの低下、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項７】
本明細書に記載のとおりの発明。
【国際調査報告】
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