(57)【要約】本発明は、複素環式アニリド環およびそれらの合成前駆体、Ｒ−異性体、ならびに非ヒドロキシル化および／または非キラルプロパンアミドを含むピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、およびモルホリンベースの選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物、および前立腺癌、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、トリプルネガティブ乳癌、アンドロゲン受容体を発現する他の癌、アンドロゲン脱毛症または他の高アンドロゲン性皮膚疾患、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）、および子宮筋腫の治療における医薬組成物およびその使用、ならびに対象におけるＡＲの病原性または抵抗性突然変異、ＡＲ−スプライスバリアント（ＡＲ−ＳＶ）、および病原性ポリグルタミン（ポリＱ）多型を含むアンドロゲン受容体全長（ＡＲ−ＦＬ）のレベルを低下させる方法に関する。【選択図】図１Ｃ
2019522644.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2019522644.tif 000116
Ｉ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
ＡはＲ２またはＲ３であり、
Ｒ２は、少なくとも１個の窒素原子および０、１、または２個の二重結合を有する５または６員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４の少なくとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、ベンジル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ３はＮＨＲ２、ハロゲン化物、Ｎ３、ＯＲ４、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＯＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＯＣＯＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４  ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｒ４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ２、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、ＰＯ（ＯＨ）２またはＯＰＯ（ＯＨ）２であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ１がＣＨ３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する、
式Ｉの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物、またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物またはこれらの任意の組み合わせ。
【請求項２】
式ＩＡ：
【化２】
2019522644.tif 000117
ＩＡ
の構造によって表される、請求項１に記載の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ。
【請求項３】
式ＩＢ：
【化３】
2019522644.tif 000118
ＩＢ
の構造によって表される、請求項１に記載の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化４】
2019522644.tif 000119
ＩＩ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
ＡはＲ２またはＲ３であり、
Ｒ２はピロール、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり、前記環は必要に応じてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４の少なくとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、ベンジル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ３はＮＨＲ２、ハロゲン化物、Ｎ３、ＯＲ４、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＯＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＯＣＯＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４  ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｒ４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ２、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、ＰＯ（ＯＨ）２またはＯＰＯ（ＯＨ）２であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ１がＣＨ３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する、
式ＩＩの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物、またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物またはこれらの任意の組み合わせ。
【請求項５】
式ＩＩＡ：
【化５】
2019522644.tif 000120
ＩＩＡ
の構造によって表される、請求項１に記載の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ。
【請求項６】
式ＩＩＢ：
【化６】
2019522644.tif 000121
ＩＩＢ
の構造によって表される、請求項１に記載の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ。
【請求項７】
式ＶＩＩ：
【化７】
2019522644.tif 000122
ＶＩＩ
式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択される、式ＶＩＩの構造によって表される、請求項１に記載のＳＡＲＤ化合物、またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ。
【請求項８】
式ＶＩＩＡ：
【化８】
2019522644.tif 000123
ＶＩＩＡ
の構造によって表される、請求項１に記載の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ。
【請求項９】
式ＶＩＩＢ：
【化９】
2019522644.tif 000124
ＶＩＩＢ
の構造によって表される、請求項１に記載の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ。
【請求項１０】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４が、水素、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＲ、または置換もしくは非置換のフェニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載のＳＡＲＤ化合物。
【請求項１１】
以下の化合物のいずれか１つの構造によって表される、請求項１に記載のＳＡＲＤ化合物。
【化１０】
2019522644.tif 000125
【化１１】
2019522644.tif 000126
【化１２】
2019522644.tif 000127
【化１３】
2019522644.tif 000128
【請求項１２】
前記化合物が、ＡＲ−スプライスバリアント（ＡＲ−ＳＶ）分解活性、全長（ＡＲ−ＦＬ）分解活性、ＡＲ−ＳＶ阻害剤、またはＡＲ−ＦＬ阻害活性の少なくとも１つを示す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のＳＡＲＤ化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物が局所使用のために処方される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、溶液、ローション、膏薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、フォーム、ローラースティック、クレンジングソープまたはバー、乳液、ムース、エアロゾル、またはシャンプーの形態である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前立腺癌（ＰＣａ）を治療する方法または前立腺癌に罹患している男性対象の生存率を増加させる方法であって、前記対象に、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせの治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記前立腺癌が、進行前立腺癌、難治性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、または高リスクのｎｍＣＲＰＣのうちの少なくとも１つである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を投与することをさらに含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記前立腺癌が、アンドロゲン受容体アンタゴニストによる治療に対して耐性である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記アンドロゲン受容体アンタゴニストが、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１、ＥＰＩ−００１、ＥＰＩ−５０６、ＡＺＤ−３５１４、ガレテロン（ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）、ＡＳＣ−Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、ケトコナゾール、またはスピロノラクトンの少なくとも１つである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせの治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象におけるエンザルタミド耐性前立腺癌を治療する方法。
【請求項２２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせの治療有効量を、前記対象に投与することを含む、アビラテロン耐性前立腺癌を治療する方法。
【請求項２３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせの治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象におけるトリプルネガティブ乳癌を治療する方法。
【請求項２４】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物またはそれらの任意の組み合わせの治療有効量を対象に投与することを含む、前記対象におけるＡＲスプライスバリアントのレベルを低下させる方法。
【請求項２５】
前記方法が、前記対象におけるＡＲ全長（ＡＲ−ＦＬ）のレベルをさらに低下させる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の前記化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせの治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象におけるケネディ病を治療する方法。
【請求項２７】
請求項１３または１４に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象におけるざ瘡を治療する方法。
【請求項２８】
前記ざ瘡が尋常性ざ瘡である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１３または１４に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象における皮脂産生を減少させる方法。
【請求項３０】
皮脂産生の減少が、脂漏症、脂漏性皮膚炎、またはざ瘡のうちの少なくとも１つを治療する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１３または１４に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象における男性型多毛症または脱毛症を治療する方法。
【請求項３２】
前記脱毛症が、アンドロゲン脱毛症、円形脱毛症、化学療法に続発する脱毛症、放射線療法に続発する脱毛症、瘢痕によって誘発される脱毛症、またはストレスによって誘発される脱毛症のうちの少なくとも１つである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１３に記載の医薬組成物の治療有効量を、女性に投与することを含む、前記女性におけるホルモン状態を治療する方法。
【請求項３４】
前記ホルモン状態は、思春期早発症、月経困難症、無月経、多胞性子宮症候群、子宮内膜症、子宮筋腫、異常子宮出血、早発月経、線維嚢胞性乳腺症、子宮類線維腫、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症、妊娠子癇、早産、月経前症候群、または膣乾燥症のうちの少なくとも１つである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１３に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象における性的倒錯、性欲過剰、または性嗜好異常を治療する方法。
【請求項３６】
請求項１３に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象におけるアンドロゲン精神病を治療する方法。
【請求項３７】
請求項１３に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象における男性化を治療する方法。
【請求項３８】
請求項１３に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象におけるアンドロゲン不応症を治療する方法。
【請求項３９】
請求項１３に記載の医薬組成物の治療有効量を、動物に投与することを含む、前記動物における排卵を増加または調節する方法。
【請求項４０】
請求項１３に記載の医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、前記対象における癌を治療する方法。
【請求項４１】
前記癌が、乳癌、精巣癌、生殖腺腫瘍および精上皮腫などの部分アンドロゲン不応症（ＰＡＩＳ）に関連する癌、子宮癌、卵巣癌、卵管または腹膜の癌、唾液腺癌、膀胱癌、泌尿生殖器癌、脳癌、皮膚癌、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝臓癌、肝細胞癌、腎臓癌、腎細胞癌、骨肉腫、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胃癌、結腸癌、肛門周囲腺腫、または中枢神経系癌のうちの少なくとも１つである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記乳癌がトリプルネガティブ乳癌である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
請求項１３または１４に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象におけるポリグルタミン（ポリＱ）ＡＲ多形体のレベルを低下させる方法。
【請求項４４】
前記ポリＱ−ＡＲが短いポリＱ多形体または長いポリＱ多形体である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ポリＱ−ＡＲが短いポリＱ多形体であり、前記方法がさらに皮膚疾患を治療する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記皮膚疾患が、脱毛症、脂漏症、脂漏性皮膚炎、またはざ瘡の少なくとも１つである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ポリＱ−ＡＲが長いポリＱ多形体であり、前記方法がさらにケネディ病を治療する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
請求項１３に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療する方法。
【請求項４９】
請求項１３に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象における子宮筋腫を治療する方法。
【請求項５０】
請求項１３に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、対象における腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環式アニリド環およびそれらの合成前駆体、Ｒ−異性体、ならびに非ヒドロキシル化および／または非キラルプロパンアミドを含むピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、およびモルホリンベースの選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物、および前立腺癌、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、トリプルネガティブ乳癌、アンドロゲン受容体を発現する他の癌、アンドロゲン脱毛症または他の高アンドロゲン性皮膚疾患、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）、および子宮筋腫の治療における医薬組成物およびその使用、ならびに対象におけるＡＲの病原性または抵抗性突然変異、ＡＲ−スプライスバリアント（ＡＲ−ＳＶ）、および病原性ポリグルタミン（ポリＱ）多型を含むアンドロゲン受容体全長（ＡＲ−ＦＬ）のレベルを低下させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌（ＰＣａ）は、米国で男性の間で最も頻繁に診断される非皮膚癌の１つであり、米国で毎年２０万人を超える新たな症例と３万人を超える死亡を伴う２番目に多い癌死亡原因である。ＰＣａ治療薬市場は、世界的に年間１５−２０％の割合で成長している。
【０００３】
アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）は、進行ＰＣａの標準治療である。進行前立腺癌の患者は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト、または両側精巣摘出術のいずれかにより、ＡＤＴを受ける。ＡＤＴへの初期応答にもかかわらず、疾患進行は避けられず、癌は去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）として出現する。放射線または手術によって一次治療を受ける前立腺癌患者の３０％までが、一次治療から１０年以内に転移性疾患を発症することになる。年間約５万人の患者が、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）と呼ばれる転移性疾患を発症することになる。
【０００４】
ＣＲＰＣ患者は１２〜１８ヶ月の生存期間中央値を有する。去勢抵抗性であるが、ＣＲＰＣが継続的成長のためには、アンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達軸に依然として依存している。ＣＲＰＣ再出現の主な理由は、次のような代替のメカニズムによってＡＲが再活性化されるからである。１）イントラクラインアンドロゲン合成、２）例えば、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を欠くＡＲスプライスバリアント（ＡＲ−ＳＶ）、３）ＡＲアンタゴニストに抵抗する可能性のあるＡＲ−ＬＢＤ変異（すなわち、ＡＲアンタゴニストによる阻害に敏感ではない変異体、場合によってＡＲアンタゴニストがこれらのＬＢＤ変異を有するＡＲのアゴニストとして作用する変異体）、および４）腫瘍内のＡＲ遺伝子の増殖。ＣＲＰＣ治療の進歩に対する重大な障壁は、ＬＢＤを介して作用するエンザルタミド、ビカルタミド、およびアビラテロンなどのＡＲシグナル伝達阻害剤が、Ｎ末端ドメイン（ＮＴＤ）依存性の構成的活性型ＡＲ−ＳＶによって促進される成長を阻害しないことであり、中でも最も顕著なＡＲ−ＳＶはＡＲ−Ｖ７である。ＣＲＰＣ患者においてエンザルタミドとアビラテロンを用いた最近のインパクトのある臨床試験は、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ）または酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）を用いた治療を開始した２０２人の患者のうち、ＡＲ−Ｖ７陽性患者のわずか１３．９％がいずれかの治療にＰＳＡ応答を有したことを実証し（Ａｎｔｏｎａｒａｋｉｓ  ＥＳ、Ｌｕ  Ｃ、Ｌｕｂｅｒ  Ｂ、ら．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１７年４月６日、ｄｏｉ：１０．１２００  ／ＪＣＯ．２０１６．７０．１９６１）、ＡＲ−ＳＶを標的とする次世代ＡＲアンタゴニストの必要性を示している。さらに、かなりの数のＣＲＰＣ患者が、アビラテロンまたはエンザルタミドに対して不応性になり、次世代ＡＲアンタゴニストの必要性を強調している。
【０００５】
現在のエビデンスは、ＣＲＰＣの成長が、ＡＲ−Ｖ７のようなＬＢＤを欠くＡＲ−ＳＶを含む、構成的活性型ＡＲに依存し、したがって従来のアンタゴニストによって阻害することができないことを実証している。ＡＲ  ＬＢＤとは異なるドメインへの結合によるＡＲ阻害および分解は、ＣＲＰＣを処置する代替方法を提供する。
【０００６】
ＡＲを分解する分子は、成長因子もしくはシグナル伝達経路によるいかなる不慮のＡＲ活性化、または無差別のリガンド依存性活性化を防止する。さらに、ＡＲ−ＳＶの構成的活性化を阻害する分子は、ＣＲＰＣ患者に長期間の利益を提供するために極めて重要である。
【０００７】
現在のところ、ＳＡＲＤ  ＡＲＮ−５０９、ＡＺＤ−３５１４、およびＡＳＣ−Ｊ９を含むＡＲを分解する化学種は、ごくわずかしか知られていない。しかしながら、これらの分子は、それらの結合係数よりもはるかに高い濃度でＡＲを間接的に分解し、ＡＲ−ＳＶを分解できないことが、近年治療抵抗性ＣＲＰＣの再発の主な理由となっている。
【０００８】
本発明は、強力に（高い効力および有効性）および選択的に、ＡＲに結合し（場合によっては既知のアンタゴニストよりも優れている、ＬＢＤおよび／またはＮＴＤに結合する）、ＡＲに拮抗し、ＡＲの全長（ＡＲ−ＦＬ）およびＡＲ−ＳＶを分解する、独自の薬理学を有する新規なＡＲアンタゴニストを説明する。選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物は、二重分解およびＡＲ−ＳＶ阻害機能を有し、したがって利用可能なＣＲＰＣ治療薬とは異なる。これらの新規な選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物は、増殖のためにＡＲ−ＦＬおよびＡＲ−ＳＶに依存するＰＣａ細胞および腫瘍の成長を阻害する。
【０００９】
ＳＡＲＤは、いかなる他のアンタゴニストでは治療できないＣＲＰＣを治療するための新しい治療薬として進化する可能性がある。ＡＲ−ＳＶを分解するこの独特な特性は、前立腺癌にとって極めて重要な健康影響をもたらす。今日までに、一連の合成分子（ＥＰＩ−００１、ＥＰＩ−５０６など）およびシンコタミドやグリセロールエーテルナペテノンＢなどの海洋天然産物のみが、たとえ低い親和性で受容体を分解することができなくても、ＡＲ−ＮＴＤと結合してＡＲ機能とＰＣａ細胞の成長を阻害することが報告されている。本明細書中に報告されたＳＡＲＤはまた、ＡＲ−ＮＴＤに結合し、ＮＴＤ駆動型（例えば、リガンド非依存性）ＡＲ活性を阻害する。
【００１０】
ＡＲとＰＣａとの間の正相関およびフェイルセーフＡＲアンタゴニストの欠如は、新規または代替のメカニズムおよび／または結合部位によってＡＲ機能を阻害し、変化した細胞環境内でアンタゴニスト活性を誘発することができる分子の必要性を強調する。
【００１１】
エンザルタミド、ビカルタミド、フルタミド、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）などの従来の抗アンドロゲン剤が、前立腺癌での使用に承認されているが、抗アンドロゲン剤はホルモン依存性やホルモン非依存性のさまざまな癌でも使用できるという重要なエビデンスがある。例えば、抗アンドロゲンは、乳癌（エンザルタミド；Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０１４）１６（１）：Ｒ７）、非小細胞肺癌（ｓｈＲＮＡｉ  ＡＲ）、腎細胞癌（ＡＳＣ−Ｊ９）、部分アンドロゲン不応症（ＰＡＩＳ）に関連する悪性腫瘍、例えば生殖腺腫瘍および精上皮腫、進行性膵臓癌（Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．消化器病学２０（２９）、９２２９）、卵巣、卵管、または腹膜の癌、唾液腺癌（頭頸部（２０１６）３８、７２４〜７３１；ＡＤＴは、ＡＲを発現する再発性／転移性の唾液腺癌で試験され、無憎悪生存期間および全生存期間エンドポイントに有益であることが確認された）、膀胱癌（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ６（３０）、２９８６０〜２９８７６）Ｉｎｔ  Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（２０１５）、Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ３８４８６０）、膵臓癌、リンパ腫（マントル細胞を含む）、および肝細胞癌で試験された。これらの癌におけるＳＡＲＤのようなより強力な抗アンドロゲンの使用は、これらおよび他の癌の進行をより効果的に治療することができる。乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、精巣癌、生殖腺腫瘍および精上皮腫などの部分アンドロゲン不応症（ＰＡＩＳ）に関連する癌、子宮癌、卵巣癌、卵管または腹膜の癌、唾液腺癌、膀胱癌、泌尿生殖器癌、脳癌、皮膚癌、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝臓癌、肝細胞癌、腎臓癌、腎細胞癌、骨肉腫、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胃癌、結腸癌、肛門周囲腺腫、または中枢神経系癌などの他の癌もＳＡＲＤ治療から利益を得ることができる。
【００１２】
トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、およびＨＥＲ２受容体キナーゼの発現を欠く乳癌の一種である。このように、ＴＮＢＣは、他のタイプの原発性乳癌を治療するために使用されるホルモンおよびキナーゼ治療標的を欠いている。同様に、化学療法はしばしばＴＮＢＣの初期薬物療法である。興味深いことに、ＡＲはしばしばＴＮＢＣで発現され、化学療法に対するホルモン標的化代替療法を提供し得る。ＥＲ陽性乳癌において、ＡＲの活性化が乳房組織および腫瘍におけるＥＲの効果を制限するおよび／またはそれに抵抗すると考えられるため、ＡＲは陽性の予後指標である。しかし、ＥＲが存在しない場合、ＡＲは乳癌腫瘍の成長を実際に支持する可能性がある。ＴＮＢＣでは、ＡＲの役割は完全には理解されていないが、一部のＴＮＢＣは、ＡＲ全長のＬＢＤまたはアンドロゲン依存性活性化を欠くＡＲ−ＳＶのアンドロゲン非依存性活性化によって支持され得るというエビデンスを有する。このように、エンザルタミドおよび他のＬＢＤ指向性の従来のＡＲアンタゴニストは、これらのＴＮＢＣにおいてＡＲ−ＳＶに拮抗することができないであろう。しかし、ＡＲのＮＴＤ（実施例９参照）の結合部位を介してＡＲ−ＳＶ（表１および実施例５を参照）を破壊することができる本発明のＳＡＲＤは、ＴＮＢＣ患者由来異種移植片で観察されるＡＲ−ＳＶを含むＡＲに拮抗することができ、実施例８に示すように抗腫瘍効果を提供することができるであろう。
【００１３】
ビカルタミドやフルタミドなどの従来の抗アンドロゲン剤は、前立腺癌での使用が承認されている。その後の研究では、アンドロゲン脱毛症（男性型禿頭症）、尋常性ざ瘡および男性型多毛症（例えば、女性の顔の毛）などのアンドロゲン依存性の皮膚科学的状態における抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、スピロノラクトン、酢酸シプロテロン、フィナステリドおよび酢酸クロルマジノン）の有用性を実証した。思春期前去勢は皮脂産生およびアンドロゲン脱毛症を予防するが、これはテストステロンの使用によって逆転される可能性があり、そのアンドロゲン依存性を示唆する。
【００１４】
ＡＲ遺伝子はエキソン１内のグルタミン反復の多型（ポリＱ）を有し、短縮されるとＡＲトランス活性化（すなわち、高アンドロゲン血症）を増強し得る。脱毛症、男性型多毛症、およびざ瘡を患う人々において、短縮されたポリＱ多型がより一般的であることが見出されている。古典的な抗アンドロゲン剤は、皮膚投与によって効果がなく、長期間にわたる全身的使用により、女性化乳房やインポテンスのような有害な性的効果のリスクが上昇するため、これらの目的には好ましくない。さらに、上記のＣＰＲＣと同様に、ＡＲは、内因性アンドロゲンテストステロン（Ｔ）およびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）以外の種々の細胞因子、例えば成長因子、キナーゼ、共活性化因子の過剰発現および／または他のホルモン（例えば、エストロゲンまたはグルココルチコイド）による無差別な活性化によって活性化され得るため、リガンド依存性ＡＲ活性の阻害だけでは十分ではない可能性がある。結果として、古典的な抗アンドロゲンによるＴおよびＤＨＴのＡＲへの結合を遮断することは、所望の有効性を有するためには十分ではない可能性がある。
【００１５】
新たなコンセプトは、いかなる全身性の抗アンドロゲン作用も発揮することなく、皮膚または他の組織の患部に局所的にＡＲを破壊するためのＳＡＲＤの局所適用である。この使用のためには、皮膚に浸透しないか、または迅速に代謝されるＳＡＲＤが好ましい。
【００１６】
皮膚創傷治癒がアンドロゲンによって抑制されることが実証されているという観察が、このアプローチを支持する。マウスの去勢は皮膚創傷治癒を加速する一方で、創傷内の炎症を弱毒化する。アンドロゲンレベルと皮膚治癒および炎症との間の負の相関関係は、高レベルの内因性アンドロゲンが高アンドロゲン性皮膚病態を悪化させる別のメカニズムを部分的に説明する。さらに、それは、糖尿病性潰瘍または外傷のような創傷、またはざ瘡または乾癬のような炎症性成分を伴う皮膚疾患の局所的ＳＡＲＤによる治療の根拠を提供する。
【００１７】
アンドロゲン脱毛症は、中年までに白人男性の約５０％、８０歳までには９０％まで発生する。ミノキシジル（局所的血管拡張剤）とフィナステライド（全身型５アルファレダクターゼＩＩ型阻害剤）は、脱毛症に対してＦＤＡの認可を受けているが、治療効果を出すためには４〜１２カ月の治療を必要とし、ほとんどの場合脱毛を阻止するに留まり、３０〜６０％で軽度から中程度の毛髪再生があった。現在利用可能な治療法は、個人間で幅広く異なり、効き目が遅く限定的なものであり、望ましくない性的副作用を生じるので、アンドロゲン脱毛症および他の高アンドロゲン性皮膚疾患を治療するための新規なアプローチを見つけることが重要である。
【００１８】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、上下運動ニューロンおよび骨格筋萎縮の選択的喪失を特徴とする致命的な神経変性疾患である。疫学的および実験的証拠はＡＬＳの病因にアンドロゲンの関与を示唆するが（「アナボリック／アンドロゲンステロイドナンドロロンは、筋萎縮性側索硬化症のマウスモデルの筋肉に変異ＳＯＤ１によって誘導される遺伝子発現の変更を悪化させる」Ｇａｌｂｉａｔｉ  Ｍ、Ｏｎｅｓｔｏ  Ｅ、Ｚｉｔｏ  Ａ、Ｃｒｉｐｐａ  Ｖ、Ｒｕｓｍｉｎｉ  Ｐ、Ｍａｒｉｏｔｔｉ  Ｒ、Ｂｅｎｔｉｖｏｇｌｉｏ  Ｍ、Ｂｅｎｄｏｔｔｉ  Ｃ、Ｐｏｌｅｔｔｉ  Ａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．２０１２、６５（２）、２２１−２３０）、アンドロゲンがＡＬＳの表現型を変更するメカニズムは知られていない。ＡＬＳのトランスジェニック動物モデルは、外科的去勢（すなわち、アンドロゲン除去）の際に生存率の改善を示した。これらの去勢動物をアンドロゲンアゴニストであるデカン酸ナンドロロンで治療すると、疾患症状が悪化した。去勢はＡＲレベルを低下させ、それが生存延長の理由となり得る。アンドロゲンアゴニストによって生存利益は逆転する（「アンドロゲンは、ＳＯＤ１関連筋萎縮性側索硬化症のマウスモデルにおける筋肉、運動ニューロン、および生存に影響する」Ａｇｇａｒｗａｌ  Ｔ、Ｐｏｌａｎｃｏ  ＭＪ、Ｓｃａｒａｍｕｚｚｉｎｏ  Ｃ、Ｒｏｃｃｈｉ  Ａ、Ｍｉｌｉｏｔｏ  Ｃ、Ｅｍｉｏｎｉｔｅ  Ｌ、Ｏｇｎｉｏ  Ｅ、Ｓａｍｂａｔａｒｏ  Ｆ、Ｇａｌｂｉａｔｉ  Ｍ、Ｐｏｌｅｔｔｉ  Ａ、Ｐｅｎｎｕｔｏ  Ｍ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ．２０１４  ３５（８）、１９２９〜１９３８）。特に、デカン酸ナンドロロンによる刺激は、ドデシル硫酸ナトリウムに不溶性の生化学複合体に内因性アンドロゲン受容体の動員を促進し、タンパク質凝集と一致する所見であった。全体として、これらの結果は、アンドロゲン受容体ホメオスタシスの調節不全を介してＡＬＳ病因の変更因子としてのアンドロゲンの役割を明らかにした。抗アンドロゲンは、ナンドロロンウンデカン酸塩または内因性アンドロゲンの影響をブロックし、ＡＲ凝集による毒性を逆転させるべきである。さらに、ＬＢＤ依存性ＡＲアゴニストの作用をブロックし、およびそれに付随してＡＲタンパク質レベルを低下させることができる、例えば、本発明のＳＡＲＤなどの抗アンドロゲンは、ＡＬＳにおいて治療的であろう。リルゾールはＡＬＳ治療に利用できる薬剤だが、短期的な効果しか提供しない。ＡＬＳ患者の生存期間を延長する薬剤が至急求められている。
【００１９】
アンドロゲン受容体作用は、子宮の増殖を促進する。短ポリＱ  ＡＲの過剰アンドロゲン性は、平滑筋腫または子宮筋腫の増加に関連している。（Ｈｓｉｅｈ  ＹＹ、Ｃｈａｎｇ  ＣＣ、Ｔｓａｉ  ＦＪ、Ｌｉｎ  ＣＣ、Ｙｅｈ  ＬＳ、Ｐｅｎｇ  ＣＴ．Ｊ．Ａｓｓｉｓｔ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｇｅｎｅｔ．２００４年、２１（１２）、４５３〜４５７）。ブラジルの女性を対象とした別の研究では、ＡＲのより短い［ＣＡＧ］（ｎ）反復対立遺伝子、およびより長い［ＣＡＧ］（ｎ）反復対立遺伝子が、自らの研究で平滑筋腫群に排他的であることが分かった（Ｒｏｓａ  ＦＥ、Ｃａｎｅｖａｒｉ  Ｒｄｅ  Ａ、Ａｍｂｒｏｓｉｏ  ＥＰ、Ｒａｍｏｓ  Ｃｉｒｉｌｏ  ＰＤ、Ｐｏｎｔｅｓ  Ａ、Ｒａｉｎｈｏ  ＣＡ、Ｒｏｇａｔｔｏ  ＳＲ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．２００８、４６（６）、８１４〜８２３）。同様に、アジアのインドの女性では、長ポリＱ  ＡＲは子宮内膜症および平滑筋腫と関連しており、高リスクマーカーとみなすことができる。ＳＡＲＤは、子宮筋腫、特により短い［ＣＡＧ］（ｎ）反復対立遺伝子およびより長い［ＣＡＧ］（ｎ）反復対立遺伝子を発現する女性において、既存の子宮筋腫を治療し、筋腫の悪化を予防し、および／または筋腫に関連する発癌性を改善するために使用することができる。
【００２０】
腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）は、体に血液を供給する主要な血管である大動脈の下部にある拡大した領域である。大動脈は、およそ庭のホースの厚みがあり、心臓から胸と腹部の中心を通って流れる。大動脈は体の主要な血液供給源であるため、破裂した腹部大動脈瘤は生命を脅かす出血を引き起こす可能性がある。腹部大動脈瘤が成長する大きさと速度に応じて、慎重な経過観察から救急手術まで、治療は異なる場合がある。腹部大動脈瘤が見つかると、医師はそれを注意深く監視し、手術が必要な場合に計画できるようにする。破裂した腹部大動脈瘤に対する緊急手術は危険であり得る。ＡＲ遮断（薬理学的または遺伝学的）はＡＡＡを減少させる。Ｄａｖｉｓら（Ｄａｖｉｓ  ＪＰ、Ｓａｌｍｏｎ  Ｍ、Ｐｏｐｅ  ＮＨ、Ｌｕ  Ｇ、Ｓｕ  Ｇ、Ｍｅｈｅｒ  Ａ、Ａｉｌａｗａｄｉ  Ｇ、Ｕｐｃｈｕｒｃｈ  ＧＲ  Ｊｒ．Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ（２０１６）６３（６）：１６０２〜１６１２）は、フルタミド（５０ｍｇ／ｋｇ）またはケトコナゾール（１５０ｍｇ／ｋｇ）が、賦形剤（１２１％）と比較して、ＡＡＡを引き起こすブタ膵臓エラスターゼ（０．３５Ｕ／ｍＬ）を８４．２％および９１．５％弱毒化することを示した。さらにＡＲ−／−マウスは、野生型（どちらもエラスターゼで処置）と比較して弱毒化ＡＡＡ増殖（６４．４％）を示した。それに対応して、ＡＡＡに罹患している患者にＳＡＲＤを投与することは、ＡＡＡの進行を、手術が必要とされるポイントに戻す、治療する、または遅らせるのを助けることができる。
【００２１】
Ｘ連鎖性脊髄球筋萎縮（ＳＢＭＡ：ケネディ病としても知られている）は、Ｘ染色体上のアンドロゲン受容体遺伝子の欠損から生じる筋肉萎縮症である。近位四肢および球筋の衰弱は、場合によっては車椅子への依存を含む物理的制限をもたらす。この突然変異は、アンドロゲン受容体（ポリＱ  ＡＲ）のＮ末端ドメインに付加された延長されたポリグルタミン経路をもたらす。内因性アンドロゲン（テストステロンおよびＤＨＴ）によるこの伸長されたポリＱ  ＡＲの結合および活性化は、変異型アンドロゲン受容体のアンフォールディングおよび核移行をもたらす。アンドロゲン誘発性の毒性とポリＱ  ＡＲタンパク質のアンドロゲン依存性核内蓄積が病因の中心のようである。したがって、アンドロゲン活性化ポリＱ  ＡＲの阻害が治療選択肢であり得る（Ａ．Ｂａｎｉａｈｍａｄ．球脊髄性筋萎縮症における抗アンドロゲン剤によるアンドロゲン受容体の阻害。Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１６  ５８（３）、３４３〜３４７）。  これらのステップは、病因のために必要であり、トランス活性化機能の部分的喪失（すなわち、アンドロゲン非感受性）とよく理解されていない神経筋変性をもたらす。抗アンドロゲン使用のサポートは、抗アンドロゲンフルタミドが脊髄球筋萎縮の３つのモデルにおいてアンドロゲン依存性毒性からオスのマウスを保護する報告にある（Ｒｅｎｉｅｒ  ＫＪ、Ｔｒｏｘｅｌｌ−Ｓｍｉｔｈ  ＳＭ、Ｊｏｈａｎｓｅｎ  ＪＡ、Ｋａｔｓｕｎｏ  Ｍ、Ａｄａｃｈｉ  Ｈ、Ｓｏｂｕｅ  Ｇ、Ｃｈｕａ  ＪＰ、Ｓｕｎ  Ｋｉｍ  Ｈ、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ＡＰ、Ｂｒｅｅｄｌｏｖｅ  ＳＭ、Ｊｏｒｄａｎ  ＣＬ．内分泌学  ２０１４、１５５（７）、２６２４〜２６３４）。現在、疾患修飾治療はなく、むしろ症状指向治療のみである。ケネディ病のポリＱ  ＡＲを、その分解を促進するために、すなわちＳＡＲＤを使用して細胞器官を利用することによって、毒性の近位メディエータとして標的化する努力は、治療的介入のための約束を保持する。本明細書に報告されているような選択的アンドロゲン受容体分解剤は、試験されたすべてのアンドロゲン受容体（全長、スプライスバリアント、抗アンドロゲン耐性変異体など）に結合して分解するので、ポリＱ  ＡＲ多型の分解も期待され、これらはＳＢＭＡ治療のための有望な手がかりであることを示す。
【００２２】
ここでは、とりわけ、ＮＴＤに位置するＬＢＤおよび／または代替的な結合および分解ドメイン（ＢＤＤ）に結合し得るピロール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、およびモルホリンベースの選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物について説明する。  ＡＲを低下させ、ＡＲを分解することよってリガンド依存性およびリガンド非依存性のＡＲ活性を遮断する。この新規機構は、全身（例えば、前立腺癌）または局所（例えば、皮膚疾患）に投与された場合、改善された有効性を生じる。
【発明の概要】
【００２３】
本発明の一実施形態は、式Ｉの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を包含し、
【化１】
2019522644.tif 000003
Ｉ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
または、ＴおよびＲ１は、３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ２またはＲ３であり、
Ｒ２は、少なくとも１個の窒素原子および０、１、または２個の二重結合を有する５または６員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４の少なくとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ３はＮＨＲ２、ハロゲン化物、Ｎ３、ＯＲ４、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＯＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＯＣＯＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４  ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｒ４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＮＯ２、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、ＰＯ（ＯＨ）２またはＯＰＯ（ＯＨ）２であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ１がＣＨ３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＡの構造によって表されるＳＡＲＤ化合物に関し、
【化２】
2019522644.tif 000004
ＩＡ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ２またはＲ３であり、
Ｒ２は、少なくとも１個の窒素原子および０、１、または２個の二重結合を有する５または６員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４の少なくとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ３はＮＨＲ２、ハロゲン化物、Ｎ３、ＯＲ４、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＯＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＯＣＯＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｒ４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＮＯ２、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、ＰＯ（ＯＨ）２またはＯＰＯ（ＯＨ）２であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせに関し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ１がＣＨ３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＢの構造によって表されるＳＡＲＤ化合物に関し、
【化３】
2019522644.tif 000005
ＩＢ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ２またはＲ３であり、
Ｒ２は、少なくとも１個の窒素原子および０、１、または２個の二重結合を有する５または６員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４の少なくとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ３はＮＨＲ２、ハロゲン化物、Ｎ３、ＯＲ４、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＯＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＯＣＯＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４  ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｒ４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ２、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、ＰＯ（ＯＨ）２またはＯＰＯ（ＯＨ）２であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせに関し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ１がＣＨ３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
【００２６】
本発明は、式ＩＩの構造によって表されるＳＡＲＤ化合物を包含し、
【化４】
2019522644.tif 000006
ＩＩ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ２またはＲ３であり、
Ｒ２は  ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり、環は必要に応じてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４の少なくとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ３はＮＨＲ２、ハロゲン化物、Ｎ３、ＯＲ４、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＯＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＯＣＯＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４  ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｒ４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ２、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、ＰＯ（ＯＨ）２またはＯＰＯ（ＯＨ）２であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ１がＣＨ３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＡの構造によって表されるＳＡＲＤ化合物に関し、
【化５】
2019522644.tif 000007
ＩＩＡ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ２またはＲ３であり、
Ｒ２は  ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり、環は必要に応じてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４の少なくとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ３はＮＨＲ２、ハロゲン化物、Ｎ３、ＯＲ４、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＯＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＯＣＯＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４  ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｒ４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ２、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、ＰＯ（ＯＨ）２またはＯＰＯ（ＯＨ）２であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせに関し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ１がＣＨ３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＢの構造によって表されるＳＡＲＤ化合物に関し、
【化６】
2019522644.tif 000008
ＩＩＢ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
または、ＴおよびＲ１は、３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ２またはＲ３であり、
Ｒ２はピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり、環は必要に応じてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４の少なくとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ３はＮＨＲ２、ハロゲン化物、Ｎ３、ＯＲ４、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＯＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＯＣＯＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４  ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｒ４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ２、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、ＰＯ（ＯＨ）２またはＯＰＯ（ＯＨ）２であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせに関し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ１がＣＨ３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
【００２９】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤化合物を包含し、
【化７】
2019522644.tif 000009
ＶＩＩ
式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＡの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤化合物を包含し、
【化８】
2019522644.tif 000010
ＶＩＩＡ
式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、または、ＴおよびＲ１は、３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
【００３１】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＢの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤化合物を包含し、
【化９】
2019522644.tif 000011
ＶＩＩＢ
式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
または、ＴおよびＲ１は、３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
本発明のさらに別の実施形態は、以下の化合物のいずれか１つの構造で表されるＳＡＲＤ化合物を包含する。
【化１０】
2019522644.tif 000012
【化１１】
2019522644.tif 000013
【化１２】
2019522644.tif 000014
【化１３】
2019522644.tif 000015
【００３２】
本発明の１つの実施形態は、以下の特性の少なくとも１つを有するＳＡＲＤ化合物を包含する：例えばＮＴＤにおいて、代替の結合および分解ドメイン（ＢＤＤ）を介してＡＲに結合する；ＡＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を介してＡＲに結合する；ＡＲ−スプライスバリアント（ＡＲ−ＳＶ）分解活性を示す；その病原性突然変異を含むＡＲ全長（ＡＲ−ＦＬ）分解活性を示す；ＡＲ−ＳＶ阻害活性を示す（すなわち、ＡＲ−ＳＶアンタゴニストである）；その病原性突然変異を含むＡＲ−ＦＬ阻害活性を示す（すなわち、ＡＲ−ＦＬアンタゴニストである）；二重ＡＲ−ＳＶ分解およびＡＲ−ＳＶ阻害機能を有する；および／または二重ＡＲ−ＦＬ分解およびＡＲ−ＦＬ阻害機能を有する。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、本発明によるＳＡＲＤ化合物、その異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物またはそれらの任意の組み合わせを含む医薬組成物、および薬学的に許容される担体を包含する。医薬組成物は、局所使用のために製剤化することができる。局所用医薬組成物は、溶液、ローション、膏薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、泡沫、ローラースティック、クレンジングソープまたはバー、乳液、ムース、エアロゾルまたはシャンプーであってもよい。
【００３４】
本発明は、治療を必要とする男性対象における前立腺癌（ＰＣａ）の治療または生存率を増加させる方法であって、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、もしくはＶＩＩＢ、または化合物１００１〜１０４９のいずれかによって定義される治療有効量の化合物を対象に投与することを含む方法を包含する。前立腺癌には、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣまたはそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。本発明の別の実施形態は、アンドロゲン遮断療法を投与することをさらに含む方法を包含する。または、この方法は、既知のアンドロゲン受容体アンタゴニストまたはＡＤＴによる治療に耐性である前立腺癌または他の癌を治療することができる。別の実施形態では、本方法は、エンザルタミド耐性前立腺癌を治療することができる。別の実施形態では、本方法は、アビラテロン耐性前立腺癌を治療することができる。本発明のさらに別の実施形態は、アンドロゲン受容体アンタゴニストが、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１、ＥＰＩ−００１、ＥＰＩ−５０６、ＡＺＤ−３５１４、ガレテロン（ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）、ＡＳＣ−Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、ケトコナゾール、またはスピロノラクトンの少なくとも１つである、本発明のＳＡＲＤ化合物で前立腺癌または他のＡＲアンタゴニスト耐性癌を治療する方法を包含する。
【００３５】
本発明のさらに別の実施形態は、本発明のＳＡＲＤ化合物を用いて前立腺癌または他の癌を治療する方法であって、他の癌が、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）などの乳癌、精巣癌、生殖腺腫瘍および精上皮腫などの部分アンドロゲン不応症（ＰＡＩＳ）に関する癌、子宮癌、卵巣癌、卵管癌または腹膜癌、唾液腺癌、膀胱癌、泌尿生殖器癌、脳癌、皮膚癌、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝臓癌、肝細胞癌、腎臓癌、腎細胞癌、骨肉腫、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胃癌、結腸癌、肛門周囲腺腫、または中枢神経系癌から選択される、方法を包含する。別の実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。
【００３６】
本発明は、本発明の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物もしくは任意の組み合わせの治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるＡＲ−スプライスバリアントのレベルを低下させる方法を包含する。方法は、対象におけるＡＲ全長のレベルをさらに低下させることを含み得る。
【００３７】
本発明の別の実施形態は、対象においてケネディ病を治療する方法であって、対象に式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、もしくはＶＩＩＢの化合物、または本発明の別の式の化合物を投与することを含む、方法を包含する。
【００３８】
本発明のさらに別の実施形態は、本発明の化合物もしくはその医薬組成物を投与することによる：（ａ）対象において、例えば、尋常性ざ瘡などのざ瘡を治療する；（ｂ）対象において、例えば、去痰薬、脂漏性皮膚炎、またはざ瘡などの皮脂産生を減少させる；（ｃ）対象において、例えば、女性の顔の毛などの男性型多毛症を治療する；（ｄ）対象において、例えば、アンドロゲン脱毛症、円形脱毛症、化学療法に起因する脱毛症、放射線療法に起因する脱毛症、瘢痕よって誘発される脱毛症、またはストレスによって誘発される脱毛症などの脱毛症を治療する；（ｅ）女性において、例えば、思春期早発症、早期思春期、月経困難症、無月経、多胞性子宮症候群、子宮内膜症、子宮筋腫、異常子宮出血、早期月経、線維嚢胞性乳腺症、子宮類線維腫、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症、妊娠の子癇、早産、月経前症候群、または膣乾燥症などのホルモン状態を治療する；（ｆ）対象において性的倒錯、性欲過剰または性嗜好異常を治療する；（ｇ）対象においてアンドロゲン精神病を治療する；（ｈ）対象において男性化を治療する；（ｉ）対象において完全または部分アンドロゲン不応症を治療する；（ｊ）動物において排卵を増加または調節する；（ｋ）対象において癌を治療する方法、またはその任意の組み合わせの方法を包含する。
【００３９】
本発明の一実施形態は、対象におけるポリグルタミン（ポリＱ）ＡＲ多形体のレベルを低下させる方法を包含し、本発明による化合物を投与することを含む。この方法は、ポリグルタミン（ポリＱ）ＡＲ多形体（ポリＱ−ＡＲ）の機能を阻害するか、分解するか、またはその両方を行うことができる。ポリＱ−ＡＲは、短いポリＱ多形体または長いポリＱ多形体であってもよい。ポリＱ−ＡＲが短いポリＱ多形体である場合、この方法は皮膚疾患をさらに治療する。ポリＱ−ＡＲが長いポリＱ多形体である場合、この方法はケネディ病をさらに治療する。
【００４０】
本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物またはそれらの任意の組み合わせを投与することによって、対象における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療する方法またはその医薬組成物をを包含する。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物またはそれらの任意の組み合わせを投与することによって、対象における腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）を治療する方法またはその医薬組成物を包含する。
【００４２】
本発明のさらに別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物またはそれらの任意の組み合わせを投与することによって、対象における子宮筋腫を治療する方法またはその医薬組成物を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
本発明と見なされる主題は、本明細書の結論部分において特に指摘され明確に主張される。しかしながら、本発明は、その目的、特徴、および利点とともに、構成および動作方法の両方に関して、添付図面を参照しながら以下の詳細な説明を参照することによって最もよく理解されよう。
【００４４】
【図１Ａ】図１Ａ〜１Ｃ：１００２のトランス活性化結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図１Ａは、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアンタゴニストモードは黒丸で報告された。黒丸に曲線を合わせた。図１Ｂは、ＡＤ１細胞によるアンドロゲン受容体分解アッセイのウエスタンブロットを示し、その結果は、ＳＡＲＤ活性：全長％阻害下で、表１に報告された。図１Ｃは、Ｄ５６７ｅｓ細胞によるアンドロゲン受容体分解スプライスバリアントアッセイのウエスタンブロットを示す（２２ＲＶ１細胞の結果は、「ＳＡＲＤ活性：Ｓ．Ｖ．％  阻害」下で、表１に報告された）。
【図１Ｂ】同上。
【図１Ｃ】同上。
【００４５】
【図２Ａ】図２Ａおよび図２Ｂ：測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて１１（インドール）および１００２（本発明のピラゾール）のトランス活性化結果が報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図２Ａは、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアンタゴニストモードが１１および１００２について報告された。化合物１１は黒丸および実線で表し、１００２は白丸および破線で表す。１００２および１１のそれぞれについて、白丸および黒丸に曲線を合わせた。図２Ｂは、１１、１１Ｒ（１１のＲ異性体）、１００２、および１０２０（１００２のＲ異性体）について、ＡＤ１細胞（全長ＡＲ）を用いたＡＲ分解アッセイおよび２２ＲＶ１細胞を用いたスプライスバリアントアッセイのウェスタンブロットを示す。結果は、表１のそれぞれ「ＳＡＲＤ活性：全長％阻害」および「ＳＡＲＤ活性：Ｓ．Ｖ．％阻害」と表示した列に報告した。要するに、インドールおよびピラゾールＳＡＲＤのＲ異性体は、ＬＢＤ依存性阻害剤とは対照的に、ＳＡＲＤ活性を保持していた。
【図２Ｂ】同上。
【００４６】
【図３】図３Ａおよび図３Ｂ：１００３のトランス活性化結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図３Ａは、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアゴニストモードが黒丸で報告され、アンタゴニストモードが白丸で報告された。白丸に曲線を合わせた。図３Ｂは、全長アンドロゲン受容体分解アッセイのウエスタンブロットを示し、その結果は、ＳＡＲＤ活性：全長％阻害下で、表１に報告された。
【００４７】
【図４】図４Ａおよび図４Ｂ：１００４のトランス活性化結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図４Ａは、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアゴニストモードは黒丸で報告され、アンタゴニストモードは白丸で報告された。白丸に曲線を合わせた。図４Ｂは、全長アンドロゲン受容体分解アッセイのウエスタンブロットを示し、その結果は、ＳＡＲＤ活性：全長％阻害下で、表１に報告された。ウエスタンブロット下の数字は、各レーンのＡＲとアクチンの比率を示している。
【００４８】
【図５】図５Ａおよび図５Ｂ：１００５のトランス活性化結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図５Ａは、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアゴニストモードは黒丸で報告され、アンタゴニストモードは白丸で報告された。白丸に曲線を合わせた。図５Ｂは、全長アンドロゲン受容体分解アッセイのウェスタンブロットを示し、その結果は、ＳＡＲＤ活性：全長％阻害下で、表１に報告された。
【００４９】
【図６】図６Ａおよび図６Ｂ：１００６のトランス活性化結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図６Ａは、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアゴニストモードは黒丸で報告され、アンタゴニストモードは白丸で報告された。白丸に曲線を合わせた。図６Ｂは、全長アンドロゲン受容体分解アッセイのウェスタンブロットを示し、その結果は、ＳＡＲＤ活性：全長％阻害下で表１に報告された。
【００５０】
【図７】図７：全長アンドロゲン受容体分解アッセイのウェスタンブロットを化合物１７について示し、その結果を表１に、ＳＡＲＤ活性：全長％阻害下で報告する。
【００５１】
【図８】図８：１０１１のトランス活性化結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図８は、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアンタゴニストモードは黒丸で報告された。黒丸に曲線を合わせた。
【００５２】
【図９】図９：１０１０のトランス活性化結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図９は、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアンタゴニストモードは黒丸で報告された。黒丸に曲線を合わせた。
【００５３】
【図１０】図１０：１００９のトランス活性化結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図１０は、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアンタゴニストモードは黒丸で報告された。黒丸に曲線を合わせた。
【００５４】
【図１１】図１１：１００８のトランス活性化結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図１１は、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアンタゴニストモードは黒丸で報告された。黒丸に曲線を合わせた。
【００５５】
【図１２】図１２：１００７のトランス活性化結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図１２は、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアンタゴニストモードは黒丸で報告された。黒丸に曲線を合わせた。
【００５６】
【図１３】図１３Ａ〜１３Ｃ：１００１のトランス活性化結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図１３Ａは、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアンタゴニストモードは黒丸で報告された。黒丸に曲線を合わせた。図１３Ｂは、全長アンドロゲン受容体分解アッセイのウェスタンブロットを示し、その結果は、ＳＡＲＤ活性：全長％阻害下で、表１に報告された。図１３Ｃは、２２ＲＶ１細胞を用いたアンドロゲン受容体分解スプライスバリアントアッセイのウェスタンブロットを示し、その結果は、ＳＡＲＤ活性：Ｓ．Ｖ．％阻害下で、表１に報告された。
【００５７】
【図１４】図１４：図１４は、マウス肝ミクロソーム（ＭＬＭ）における１００２の代謝安定性ならびにそこから計算されたＴ１／２値（数分における半減期）およびＣＬｉｎｔ値（Ｌ／分／ｍｇタンパク質でのクリアランス）の決定のための生データ表としての第Ｉ相および第Ｉ相＋第ＩＩ相データを示す。
【００５８】
【図１５Ａ】図１５Ａおよび図１５Ｂ：図１５Ａは、マウス肝ミクロソーム（ＭＬＭ）における１００２についての１つの実験の生データ表およびグラフ化されたデータとしての第Ｉ相データを報告する。図１５Ｂは、マウス肝ミクロソーム（ＭＬＭ）における１００２についての１つの実験の生データ表およびグラフ化されたデータとしての第Ｉ相＋第ＩＩ相データを報告する。Ｔ１／２値は２２４分で、ＣＬｉｎｔ値は３．１２Ｌ／分／ｍｇであった。
【図１５Ｂ】同上。
【００５９】
【図１６】図１６Ａおよび図１６Ｂ：図１６Ａは、ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）の第Ｉ相データを報告する。図１６Ｂは、ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）における１００２についての１つの実験の生データ表およびグラフ化データとしての第Ｉ相＋第ＩＩ相データを報告する。この実験では、Ｔ１／２の計算値は無限大であり、ＣＬｉｎｔは０であった。ＭＬＭよりもＨＬＭの方が１００２の安定性が高いことを示す。
【００６０】
【図１７】図１７：図１７は、マウス肝ミクロソーム（ＭＬＭ）における１００１についての１つの実験の生データ表およびグラフ化されたデータとしての第Ｉ相データを報告する。Ｔ１／２値は２３．５分であり、ＣＬｉｎｔが２９．５Ｌ／分／ｍｇであった。結果は、１００１の比較的低い安定性を示すが、１１と比較して改善されている。
【００６１】
【図１８】図１８Ａおよび図１８Ｂ：ハーシュバーガー法（マウス）：オスのマウス（体重２０〜２５ｇ；ｎ＝５〜７／群）を無傷（図１８Ａ）または去勢（図１８Ｂ）のいずれかにし、１３日間図に示されたように処置された。去勢３日後に去勢マウスの処置を開始した。処置開始後１４日目にマウスを屠殺し、精嚢を取り出し、重量を測定した。精嚢重量は、そのままで表されたか、または体重に対して正規化されて表された。
【００６２】
【図１９Ａ】図１９Ａおよび図１９Ｂ：ハーシュバーガー法（ラット）：図１９Ａは、経口でビヒクル、４０ｍｇ／ｋｇの１００２、６０ｍｇ／ｋｇの１００２、または２０ｍｇ／ｋｇのエンザルタミドで毎日処置した、体重１６５〜１８０ｇの無傷のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける器官の重量を報告する。処置の１３日後、ラットを屠殺し、前立腺、精嚢および肛門挙筋の重量を測定した。図１９Ｂは、ビヒクルからの％減少と同じデータを報告する。右下の枠は、ビヒクルで処置したラットの無傷対去勢の器官重量％を示す。
【図１９Ｂ】同上。
【００６３】
【図２０】図２０Ａおよび図２０Ｂ：１０１０、１０１２、１０１４、１０１５、１０１６、１０１７、１０１９、１０２２の全長およびスプライスバリアント（ＡＲ−ｖ５６７ＥＳ）アンドロゲン受容体（インビトロ）の分解：図２０Ａは、全長アンドロゲン受容体分解アッセイのウェスタンブロットの各化合物を示す。結果を表１に、ＳＡＲＤ活性：全長％阻害下で報告した。図２０Ｂは、Ｄ５６７ｅｓを用いたアンドロゲン受容体分解スプライスバリアントアッセイのウェスタンブロットを示す。
【００６４】
【図２１Ａ】図２１Ａおよび図  ２１Ｂ：トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）患者由来異種移植（ＰＤＸ）における１００２に対する抗腫瘍効果は、ＨＢｒｔ  １０７１トリプルネガティブ乳癌（図２１Ａ）およびＨＢｒｔ  １３６１トリプルネガティブ乳癌（図２１Ｂ）において示される。
【図２１Ｂ】同上。
【００６５】
【図２２】図２２は、アンドロゲン受容体のＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）のＡＦ−１領域への１００２の結合を示す。１ＤおよびｗａｔｅｒＬｏｇｓｙ  ＮＭＲ実験は、ＮＴＤのＡＦ−１領域に由来するペプチドの存在下で１００２のバンド幅が広がることを実証する。さらに、弛緩およびｗａｔｅｒＬｏｇｓｙは、１００２の溶液中でのタンブリング率がＡＦ−１の添加により遅くなることを示し、その標的タンパク質相互作用としてＡＦ−１領域への１００２結合を強く示唆する。
【００６６】
【図２３】図２３：１００２および１０１４を用いたＬＮＣａＰ−エンザルタミド耐性（ＬＮＣａＰ−ＥｎｚＲ）細胞のＭＲ４９Ｆ増殖アッセイを示す。１００２および１０１４は、低マイクロモル範囲のＬＮＣａＰ−ＥｎｚＲ細胞の増殖を阻害する。
【００６７】
【図２４】図２４：２２ＲＶ１異種移植実験で達成した、１１、３４、３６、９６、１０３、１００２、１０１０、１０１２、１０１４の血清レベルおよび腫瘍レベルを示す。
【００６８】
【図２５】図２５：ハーシュバーガーアッセイにおいて、３４、３６、１００２、１０１０、１０１２、１０１４で処置された動物の精嚢の重量の減少（変化％）を示す。
【００６９】
【図２６】図２６は、経口投与された６０ｍｇ／ｋｇの１０１４で処理されたＬＮＣａＰ−エンザルタミド耐性（ＬＮＣａＰ−ＥｎｚＲ）異種移植片の腫瘍増殖阻害を示す。２つの異なる実験（実験１および実験２）が示されている。
【００７０】
【図２７−１】図２７Ａ〜２７Ｄ：ＳＡＲＤ  １００２、１０１０、および３６（インドール）と、ＡＲのＮ末端断片、例えばＡＲ−ＮＴＤ（アミノ酸１〜５５９）およびＡＲ−ＡＦ１（アミノ酸１４１〜４８６）との間の相互作用を示す定常状態の蛍光研究を示す。図２７Ａは、尿素（変性剤）、ＴＭＡＯ（折りたたみ安定剤）、および緩衝液の存在下で、ＳＡＲＤを含まないＡＲ−ＮＴＤおよびＡＲ−ＡＦ１の蛍光シグナルの摂動を示す。図２７Ｂ〜２７Ｄは、それぞれ１００２（図２７Ｂ）、１０１０（図２７Ｃ）、および３６（図２７Ｄ）の滴定に関連するＡＲ−ＮＴＤおよびＡＲ−ＡＦ１蛍光の摂動を示す。
【図２７−２】同上。
【図２８−１】図２８Ａ〜２８Ｄ：１０２４（図２８Ａ）、１０２９（図２８Ｂ）、１０３７、および１０４１（図２８Ｃ）、ならびに１０４４〜１０４５（図２８Ｄ）の全長および／またはスプライスバリアント（２２ＲＶ１）アンドロゲン受容体（インビトロ）の分解を示す。図２８Ａ、２８Ｃおよび２８Ｄは、全長アンドロゲン受容体分解アッセイのウェスタンブロットを示す。結果を表１に、ＳＡＲＤ活性：全長％阻害下で報告した。図２８Ｂは、２２ＲＶ１細胞を用いたアンドロゲン受容体分解スプライスバリアントアッセイのウエスタンブロットを示し、表１の「ＳＡＲＤ活性：Ｓ．Ｖ．％阻害」と表示した列に表示されている。
【図２８−２】同上。
【００７１】
説明を簡単かつ明瞭にするために、図面に示される要素は、必ずしも一定の縮尺で描かれていないことを理解されたい。例えば、いくつかの要素の寸法は、明瞭化のために他の要素に対して誇張されていてもよい。さらに、適切であると考えられる場合、図面間で参照番号を繰り返して、対応するまたは類似の要素を示すことができる。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
以下の詳細な説明では、本発明の完全な理解を提供するために、多数の特定の詳細が記載されている。しかしながら、当業者であれば、本発明はこれらの特定の詳細なしで実施できることを理解するであろう。他の例では、本発明を不明瞭にしないために、周知の方法、手順、および構成要素については詳細に説明していない。
【００７３】
アンドロゲンは、転写因子のステロイド受容体スーパーファミリーのメンバーであるＡＲに結合することによって細胞内で作用する。前立腺癌（ＰＣａ）の成長および維持が循環するアンドロゲンによって主に制御されるので、ＰＣａの治療は、ＡＲを標的とする治療に大きく依存する。受容体活性化を破壊するためのエンザルタミド、ビカルタミドまたはヒドロキシフルタミドなどのＡＲアンタゴニストによる治療は、過去にＰＣａ増殖を減少させるために成功裏に使用されてきた。現在利用可能なすべてのＡＲアンタゴニストは、競合的にＡＲに結合し、ＮＣｏＲおよびＳＭＲＴのようなコリプレッサーを補充して、標的遺伝子の転写を抑制する。しかし、変化した細胞内シグナル伝達、ＡＲ突然変異、および共活性化因子の発現の増加は、アンタゴニストの機能障害、またはアンタゴニストのアゴニストへの変換をもたらす。研究は、ＡＲ内のＷ７４１およびＴ８７７の突然変異がそれぞれビカルタミドおよびヒドロキシフルタミドをアゴニストに変換することを実証している。同様に、増加した細胞内サイトカインは、コリプレッサーの代わりに共活性化因子をＡＲ応答性プロモーターに補充し、続いてビカルタミドをアゴニストに変換する。同様に、エンザルタミド耐性に関連している突然変異は、Ｆ８７６、Ｈ８７４、Ｔ８７７、ならびに二突然変異体Ｔ８７７／Ｓ８８８、Ｔ８７７／Ｄ８９０、Ｆ８７６／Ｔ８７７（すなわちＭＲ４９細胞）、およびＨ８７４／Ｔ８７７を含む（ゲノムＢｉｏｌ．（２０１６）１７：１０（ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３０５９−０１５−０８６４−１））。アビラテロン抵抗性突然変異は、アビラテロンが通常プレドニゾンとの組み合わせで規定されているため、アビラテロンに対する抵抗性を引き起こし、プレドニゾンなどのグルココルチコイドによるＡＲの活性化をもたらすＬ７０２Ｈ突然変異を含む。耐性がエンザルタミドになると、患者はしばしばアビラテロンに対して不応性であり、逆もまた同様であるか、または応答の持続時間が非常に短い。この状況は、進行前立腺癌におけるＡＲ再活性化を予防するための決定的アンドロゲン遮断療法の必要性を強調している。
【００７４】
アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に対する初期反応にもかかわらず、ＰＣａ疾患の進行は避けられず、癌は去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）として出現する。去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）再出現の主な理由は、以下のような代替機構によるアンドロゲン受容体（ＡＲ）の再活性化である：
（ａ）イントラクラインアンドロゲン合成
（ｂ）例えば、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を欠く、ＡＲスプライスバリアント（ＡＲ−ＳＶ）の発現
（ｃ）アンタゴニストに抵抗する可能性のあるＡＲ−ＬＢＤ突然変異
（ｄ）例えば、ＡＲ遺伝子増幅またはＡＲ突然変異による、低アンドロゲンレベルへのＡＲ過敏化
（ｅ）腫瘍内のＡＲ遺伝子の増幅
（ｆ）共活性化因子の過剰発現および／または細胞内シグナル伝達の変化
【００７５】
本発明は、病原性および抵抗性変異体および野生型、および／または増殖のためのＡＲスプライスバリアント（ＡＲ−ＳＶ）を含む、ＡＲ全長（ＡＲ−ＦＬ）に依存する前立腺癌（ＰＣａ）細胞および腫瘍の増殖を阻害する、式Ｉに包含される新規な選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を包含する。
【００７６】
本明細書中で使用されるとおり、「選択的アンドロゲン受容体分解剤」（ＳＡＲＤ）化合物は、特に明記しない限り、ＰＣａ細胞およびＡＲ全長（ＡＲ−ＦＬ）に依存する腫瘍の増殖を阻害することができるアンドロゲン受容体アンタゴニストおよび／または増殖のためのＡＲスプライスバリアント（ＡＲ−ＳＶ）である。ＳＡＲＤ化合物は、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に結合しなくてもよい。または、「選択的アンドロゲン受容体分解剤」（ＳＡＲＤ）化合物は、様々な病原性突然変異体ＡＲおよび野生型ＡＲの分解を引き起こすことができ、したがって抗アンドロゲン作用を発揮することができるアンドロゲン受容体アンタゴニストであり、本発明で具体化された疾患状態において見出される多種多様な病原性の変化した細胞環境である。一実施形態では、ＳＡＲＤは経口的に活性である。別の実施形態では、ＳＡＲＤは、作用部位に局所的に適用される。
【００７７】
ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲのＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）に結合することができる。ＡＲの代替の結合および分解ドメイン（ＢＤＤ）に変換する；ＡＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）および別の結合および分解ドメイン（ＢＤＤ）の両方に結合する；またはＡＲのＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）およびリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）の両方に結合する。一実施形態では、ＢＤＤはＮＴＤ内に配置されてもよい。一実施形態では、ＢＤＤはＮＴＤのＡＦ−１領域に位置する。または、ＳＡＲＤ化合物は、Ｎ末端ドメイン（ＮＴＤ）依存性の構成的に活性なＡＲ−ＳＶによって駆動される増殖を阻害することができ、またはＡＲ  ＬＢＤとは異なるドメインへの結合を介してＡＲを阻害することができる。また、ＳＡＲＤ化合物は、他の既知のＡＲアンタゴニスト（例えば、エンザルタミド、ビカルタミドおよびアビラテロン）よりも強いＡＲに拮抗する強力な（すなわち、非常に強力で効果の高い）選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストであってもよい。
【００７８】
ＳＡＲＤ化合物は、選択的なアンドロゲン受容体アンタゴニストであり得、これは、従来のアンタゴニストによって阻害することができないＡＲ−ＳＶを標的とする。ＳＡＲＤ化合物は、限定されるものではないが、ＡＲ−ＳＶ分解活性、ＡＲ−ＦＬ分解活性、ＡＲ−ＳＶ阻害活性（すなわち、ＡＲ−ＳＶアンタゴニストである）、ＡＲ−ＦＬ阻害活性（すなわち、ＡＲ−ＦＬアンタゴニストである）、ＡＲ−ＳＶの構成的活性化の阻害、またはＡＲ−ＦＬの構成的活性化の阻害を含む、いくつかの活性のうちのいずれか１つを示してもよい。または、ＳＡＲＤ化合物は、二重ＡＲ−ＳＶ分解およびＡＲ−ＳＶ阻害機能、および／または二重ＡＲ−ＦＬ分解およびＡＲ−ＦＬ阻害機能を有することができ、またはこれらの４つの活性のすべてを有する。
【００７９】
ＳＡＲＤ化合物はまた、ＡＲ−ＦＬおよびＡＲ−ＳＶを分解し得る。ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ  ＬＢＤとは異なるドメインへの結合を介してＡＲを分解し得る。ＳＡＲＤ化合物は、利用可能なＣＲＰＣ治療薬とは異なる二重分解およびＡＲ−ＳＶ阻害機能を有し得る。ＳＡＲＤ化合物は、イントラクラインアンドロゲン合成、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を欠くＡＲ−ＳＶの発現、およびアンタゴニストに抵抗する可能性を有するＡＲ−ＬＢＤ突然変異のような代替メカニズムによるＡＲの再活性化を阻害し得るか、または病原性の変化した細胞環境に存在する再活性化したアンドロゲン受容体を阻害し得る。
【００８０】
ＡＲスプライスバリアントの例には、限定されるものではないが、ＡＲ−Ｖ７およびＡＲｖ５６７ｅｓが挙げられる（別名ＡＲ−Ｖ１２；Ｓ．Ｓｕｎ、ら。ヒト前立腺癌における去勢抵抗性は、頻繁に生じるアンドロゲン受容体スプライスバリアントによって与えられる。Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．（２０１０）１２０（８）、２７１５−２７３０）。抗アンドロゲン耐性を付与するＡＲ突然変異の非限定的な例には、Ｗ７４１Ｌ、Ｔ８７７Ａ、およびＦ８７６Ｌ突然変異が挙げられる（Ｊ．Ｄ．Ｊｏｓｅｐｈら。臨床的に関連するアンドロゲン受容体突然変異は、第２世代の抗アンドロゲンエンザルタミドおよびＡＲＮ−５０９に対する耐性を付与する。Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．（２０１３）３（９）、１０２０〜１０２９）。突然変異を付与する多くの他のＬＢＤ耐性は当該分野で公知であり、引き続き発見されるであろう。ＡＲ−Ｖ７は、ＬＢＤを欠くＡＲのスプライスバリアントである（Ａ．Ｈ．Ｂｒｙｃｅ  ＆  Ｅ．Ｓ．Ａｎｔｏｎａｒａｋｉｓ．去勢抵抗性前立腺癌におけるアンドロゲン受容体スプライスバリアント７：臨床的考察。Ｉｎｔ  Ｊ  Ｕｒｏｌ．（２０１６年６月３日）２３（８）、６４６〜５３。  ｄｏｉ：１０．１１１１／ｉｊｕ．１３１３４）。それは構成的に活性であり、積極的なＰＣａおよび内分泌療法に対する抵抗性の原因であることが実証されている。
【００８１】
本発明は、例えば、ＮＴＤまたはＡＦ−１などの代替的な結合および分解ドメイン（ＢＤＤ）を介してＡＲに結合する、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの新規な選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を包含する。ＳＡＲＤは、ＡＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）にさらに結合することができる。
【００８２】
ＳＡＲＤ化合物は、他のいかなるアンタゴニストでも治療することができないＣＲＰＣの治療に使用することができる。ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ−ＳＶを分解することによってＣＲＰＣを治療することができる。ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲアンタゴニストをアゴニストに通常変換するＡＲ突然変異体においてそれらのアンタゴニスト活性を維持することができる。例えば、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ突然変異体Ｗ７４１Ｌ、Ｔ８７７Ａ、およびＦ８７６Ｌに対するそれらのアンタゴニスト活性を維持する（Ｊ．Ｄ．Ｊｏｓｅｐｈら。臨床的に関連するアンドロゲン受容体突然変異は、第２世代の抗アンドロゲンエンザルタミドおよびＡＲＮ−５０９に対する耐性を付与する。Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．（２０１３）３（９）、１０２０−１０２９）。または、ＳＡＲＤ化合物は、ＬＢＤ標的薬剤が有効でないか、またはＮＴＤ依存性ＡＲ活性が構成的に活性である変化した細胞環境内でアンタゴニスト活性を誘発する。
選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物
【００８３】
本発明は、式Ｉの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を包含し、
【化１４】
2019522644.tif 000016
Ｉ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ２またはＲ３であり、
Ｒ２は、少なくとも１個の窒素原子および０、１、または２個の二重結合を有する５または６員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４の少なくとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ３はＮＨＲ２、ハロゲン化物、Ｎ３、ＯＲ４、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＯＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＯＣＯＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｒ４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ２、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、ＰＯ（ＯＨ）２またはＯＰＯ（ＯＨ）２であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ１がＣＨ３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
【００８４】
様々な実施形態では、式ＩのＳＡＲＤ化合物は、キラル炭素を有する。他の実施形態では、式ＩのＳＡＲＤ化合物はラセミ混合物である。他の実施形態では、式ＩのＳＡＲＤ化合物は（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、式ＩのＳＡＲＤ化合物は、（Ｒ）異性体である。
【００８５】
本発明は、式ＩＡの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を包含し、
【化１５】
2019522644.tif 000017
ＩＡ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ２またはＲ３であり、
Ｒ２は、少なくとも１個の窒素原子および０、１、または２個の二重結合を有する５または６員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４の少なくとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ３はＮＨＲ２、ハロゲン化物、Ｎ３、ＯＲ４、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＯＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＯＣＯＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４  ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｒ４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ２、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、ＰＯ（ＯＨ）２またはＯＰＯ（ＯＨ）２であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ１がＣＨ３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
【００８６】
本発明は、式ＩＢの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を包含し、
【化１６】
2019522644.tif 000018
ＩＢ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ２またはＲ３であり、
Ｒ２は、少なくとも１個の窒素原子および０、１、または２個の二重結合を有する５または６員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４の少なくとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ３はＮＨＲ２、ハロゲン化物、Ｎ３、ＯＲ４、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＯＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＯＣＯＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４  ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｒ４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ２、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、ＰＯ（ＯＨ）２またはＯＰＯ（ＯＨ）２であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ１がＣＨ３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
【００８７】
本発明は、式ＩＣの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を包含し、
【化１７】
2019522644.tif 000019
ＩＣ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｒ２は、少なくとも１個の窒素原子および０、１、または２個の二重結合を有する５または６員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４の少なくとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
【００８８】
本発明は、式ＩＤ：の構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を包含し、
【化１８】
2019522644.tif 000020
ＩＤ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｒ３はＮＨＲ２、ハロゲン化物、Ｎ３、ＯＲ４、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＯＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＯＣＯＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｒ４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ２、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、ＰＯ（ＯＨ）２またはＯＰＯ（ＯＨ）２であり、
Ｒ４Ｈは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでＲ３がＢｒまたはＩであり、Ｒ１がＣＨ３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
【００８９】
本発明は、式ＩＩの構造によって表されるＳＡＲＤ化合物を包含し、
【化１９】
2019522644.tif 000021
ＩＩ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ２またはＲ３であり、
Ｒ２はピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり、環は必要に応じてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４の少なくとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ３はＮＨＲ２、ハロゲン化物、Ｎ３、ＯＲ４、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＯＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＯＣＯＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４  ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｒ４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ２、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、ＰＯ（ＯＨ）２またはＯＰＯ（ＯＨ）２であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ１がＣＨ３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
【００９０】
様々な実施形態では、式ＩＩのＳＡＲＤ化合物は、キラル炭素を有する。他の実施形態では、式ＩＩのＳＡＲＤ化合物はラセミ混合物である。他の実施形態では、式ＩＩのＳＡＲＤ化合物は（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、式ＩＩのＳＡＲＤ化合物は、（Ｒ）異性体である。
【００９１】
本発明は、式ＩＩＡの構造によって表されるＳＡＲＤ化合物を包含し、
【化２０】
2019522644.tif 000022
ＩＩＡ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ２またはＲ３であり、
Ｒ２はピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり、環は必要に応じてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４の少なくとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ３はＮＨＲ２、ハロゲン化物、Ｎ３、ＯＲ４、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＯＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＯＣＯＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４  ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｒ４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ２、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、ＰＯ（ＯＨ）２またはＯＰＯ（ＯＨ）２であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ１がＣＨ３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
【００９２】
本発明は、式ＩＩＢの構造によって表されるＳＡＲＤ化合物を包含し、
【化２１】
2019522644.tif 000023
ＩＩＢ
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ２またはＲ３であり、
Ｒ２はピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり、環は必要に応じてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４の少なくとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ３はＮＨＲ２、ハロゲン化物、Ｎ３、ＯＲ４、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＯＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＯＣＯＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４  ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｒ４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ２、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、ＰＯ（ＯＨ）２またはＯＰＯ（ＯＨ）２であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ１がＣＨ３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
【００９３】
本発明は、式ＩＩＩの構造によって表されるＳＡＲＤ化合物を包含し、
【化２２】
2019522644.tif 000024
ＩＩＩ
式中、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ２またはＲ３であり、
Ｒ２は  ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり、環は必要に応じてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４の少なくとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ３はＮＨＲ２、ハロゲン化物、Ｎ３、ＯＲ４、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＯＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＯＣＯＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４  ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｒ４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ２、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、ＰＯ（ＯＨ）２またはＯＰＯ（ＯＨ）２であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでＡがＢｒまたはＩである場合、アニリン環は縮合複素環を形成する。
【００９４】
様々な実施形態では、式ＩＩＩのＳＡＲＤ化合物は、キラル炭素を有する。他の実施形態では、式ＩＩＩのＳＡＲＤ化合物はラセミ混合物である。他の実施形態では、式ＩＩＩのＳＡＲＤ化合物は（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、式ＩＩＩのＳＡＲＤ化合物は（Ｒ）異性体である。
【００９５】
本発明は、式ＩＶの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤化合物を包含し、
【化２３】
2019522644.tif 000025
ＩＶ
式中、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ４は各々独立に炭素または窒素であり、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、ここでＢ１、Ｂ２、Ｂ３またはＢ４が窒素である場合、それぞれＱ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４は存在せず、またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
【００９６】
様々な実施形態では、式ＩＶのＳＡＲＤ化合物は、キラル炭素を有する。他の実施形態では、式ＩＶのＳＡＲＤ化合物はラセミ混合物である。他の実施形態では、式ＩＶのＳＡＲＤ化合物は（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、式ＩＶのＳＡＲＤ化合物は、（Ｒ）異性体である。
【００９７】
本発明は、式Ｖの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤化合物を包含し、
【化２４】
2019522644.tif 000026
Ｖ
式中、
Ｂ１およびＢ２は、それぞれ独立して炭素または窒素であり、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、ここでＢ１またはＢ２が窒素である場合、それぞれＱ１またはＱ２は存在せず、またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
【００９８】
様々な実施形態では、式ＶのＳＡＲＤ化合物は、キラル炭素を有する。他の実施形態では、式ＶのＳＡＲＤ化合物はラセミ混合物である。他の実施形態では、式ＶのＳＡＲＤ化合物は（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、式ＶのＳＡＲＤ化合物は（Ｒ）異性体である。
【００９９】
本発明は、式ＶＩの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤化合物を包含し、
【化２５】
2019522644.tif 000027
ＶＩ
式中、
2019522644.tif 000028
は単結合または二重結合であり、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
【０１００】
様々な実施形態では、式ＶＩのＳＡＲＤ化合物は、キラル炭素を有する。他の実施形態では、式ＶＩのＳＡＲＤ化合物はラセミ混合物である。他の実施形態では、式ＶＩのＳＡＲＤ化合物は（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、式ＶＩのＳＡＲＤ化合物は（Ｒ）異性体である。
【０１０１】
本発明は、式ＶＩＩの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤化合物を包含し、
【化２６】
2019522644.tif 000029
ＶＩＩ
式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
【０１０２】
様々な実施形態では、式ＶＩＩのＳＡＲＤ化合物は、キラル炭素を有する。他の実施形態では、式ＶＩＩのＳＡＲＤ化合物はラセミ混合物である。他の実施形態では、式ＶＩＩのＳＡＲＤ化合物は（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、式ＶＩＩのＳＡＲＤ化合物は（Ｒ）異性体である。
【０１０３】
本発明は、式ＶＩＩＡの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤化合物を包含し、
【化２７】
2019522644.tif 000030
ＶＩＩＡ
式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
【０１０４】
本発明は、式ＶＩＩＢの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤化合物を包含し、
【化２８】
2019522644.tif 000031
ＶＩＩＢ
式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺはＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであり、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
【０１０５】
一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡおよびＩＩＢのＡならびに式ＩＣのＲ２は、少なくとも１個の窒素原子を有する５または６員の飽和または不飽和環である。別の実施形態では、Ａは、置換もしくは非置換のピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、モルホリン、または他の複素環式環である。それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。別の実施形態では、Ａは、５または６員の複素環である。別の実施形態では、５または６員飽和または不飽和環の窒素原子は、分子の骨格構造に結合している。別の実施形態では、５または６員飽和または不飽和環の炭素原子は、分子の骨格構造に結合している。
【０１０６】
一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＮＨＲ２、ハロゲン化物、Ｎ３、ＯＲ４、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＯＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＯＣＯＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｒ４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ２、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、ＰＯ（ＯＨ）２またはＯＰＯ（ＯＨ）２であり、ここでＲ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換される。
【０１０７】
一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＮＨＲ２である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ハロゲン化物である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、Ｆである。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡおよびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、Ｂｒである。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡおよびＩＩＢのＡおよび式ＩＤのＲ３は、Ｃｌである。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、Ｉである。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、Ｎ３である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＯＲ４である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＣＦ３である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＣＯＲ４である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＣＯＣｌである。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＣＯＯＣＯＲ４である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＣＯＯＲ４である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＯＣＯＲ４である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＯＣＯＮＨＲ４である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＮＨＣＯＯＲ４である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＮＨＣＯＮＨＲ４である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＯＣＯＯＲ４である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＣＮである。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＣＯＮ（Ｒ４）２である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＳＲ４である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＳＯ２Ｒ４である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＳＯＲ４である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＳＯ３Ｈである。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＳＯ２ＮＨ２である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＳＯ２ＮＨ（Ｒ４）である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＮＨ２である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＮＨ（Ｒ４）である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、Ｎ（Ｒ４）２である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＣＯＮＨ２である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＣＯＮＨ（Ｒ４）である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＣＯ（Ｎ−複素環）である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＮＯ２である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、シアネートである。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、イソシアネートである。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、チオシアネートである。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、イソチオシアネートである。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、メシレートである。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、トシレートである。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、トリフレートである。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＰＯ（ＯＨ）２である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ３は、ＯＰＯ（ＯＨ）２である。
【０１０８】
一実施形態では、Ｒ４はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、任意に置換される。それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。他の実施形態では、Ｒ４はＨである。他の実施形態では、Ｒ４はアルキルである。他の実施形態では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシルまたはヘプチルであり、それぞれは本発明の別個の実施形態を表す。他の実施形態では、Ｒ４は、ハロアルキルである。別の実施形態では、ハロアルキルはＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ヨードメチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピルであり、それぞれは本発明の別個の実施形態を表す。他の実施形態では、Ｒ４はシクロアルキルである。他の実施形態では、シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。様々な実施形態では、Ｒ４のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール  は、ハロゲン化物、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基でさらに置換され、それぞれは本発明の別個の実施形態を表す。
【０１０９】
式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１は水素である。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はＣＮである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はＦである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はＮＣＳである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はマレイミドである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はＮＨＣＯＯＲである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はＮ（Ｒ）２である。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はＣＯＮＨＲである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はＮＨＣＯＲである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はＣｌである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はＢｒである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はＩである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はＮＯ２である。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はフェニルである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１は４−フルオロフェニルである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はＣＦ３である。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１は置換または非置換アルキルである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１は置換または非置換シクロアルキルである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１は置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はハロアルキルである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１は置換または非置換アリールである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はヒドロキシルである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はアルコキシである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はＯＲである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はアリールアルキルである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はアミンである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はアミドである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はＣＯＯＲである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はＣＯＲである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ１はケトである。
【０１１０】
式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はＣＮである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２は水素である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はケトである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はＮＣＳである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はマレイミドである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はＮＨＣＯＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はＮ（Ｒ）２である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はＣＯＮＨＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はＮＨＣＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はＦである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はＣｌである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はＢｒである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はＩである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はＮＯ２である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はフェニルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２は４−フルオロフェニルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はＣＦ３である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２は置換または非置換アルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２は置換または非置換シクロアルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２は置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はハロアルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２は置換または非置換アリールである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はヒドロキシルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はアルコキシである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はアリールアルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はアミンである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はアミドである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はＣＯＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２はＣＯＲである。
【０１１１】
式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はＣＮである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はＦである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はＮＣＳである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はマレイミドである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はＮＨＣＯＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はＮ（Ｒ）２である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はＣＯＮＨＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はＮＨＣＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３は水素である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はケトである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はＣｌである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はＢｒである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はＩである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はＮＯ２である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はフェニルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３は４−フルオロフェニルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はＣＦ３である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３は置換または非置換アルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３は置換または非置換シクロアルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３は置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はハロアルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３は置換または非置換アリールである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はヒドロキシルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はアルコキシである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はアリールアルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はアミンである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はアミドである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はＣＯＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はＣＯＲである。
【０１１２】
式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はＣＮである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はＦである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はＮＣＳである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はマレイミドである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はＮＨＣＯＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はＮ（Ｒ）２である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はＣＯＮＨＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はＮＨＣＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４は水素である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はケトである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はＣｌである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はＢｒである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はＩである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はＮＯ２である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はフェニルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４は４−フルオロフェニルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はＣＦ３である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４は置換または非置換アルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４は置換または非置換シクロアルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４は置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はハロアルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４は置換または非置換アリールである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はヒドロキシルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はアルコキシである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はアリールアルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はアミンである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ３はアミドである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はＣＯＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４はＣＯＲである。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＸはＣＨである。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩ、ＶＩＩＡ  またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＸはＮである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、ＡまたはＲ３がＢｒまたはＩであり、Ｒ１がＣＨ３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであり、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
【０１１４】
式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＹはＨである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＹはＣＦ３である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＹはＦである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＹはＩである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＹはＢｒである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＹはＣｌである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＹはＣＮである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＹはＣ（Ｒ）３である。
【０１１５】
式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＺはＨである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＺはＮＯ２である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＺはＣＮである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｚはハロゲン化物である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＺはＦである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＺはＣｌである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＺはＢｒである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＺはＩである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＺはＣＯＯＨである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、Ｉ  ＩＣ、ＩＤ、ＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＺはＣＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＺはＮＨＣＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＺはＣＯＮＨＲである。
【０１１６】
式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＹおよびＺはフェニルと縮合環を形成する。他の実施形態では、フェニルとの縮合環は、５〜８員環である。他の実施形態では、フェニルとの縮合環は、５または６員環である。他の実施形態では、環は炭素環式または複素環式である。他の実施形態では、ＹおよびＺは、フェニルと一緒になって、ナフチル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インデニルまたはキナゾリニルを形成する。特定の実施形態では、ＹおよびＺは、フェニルと一緒になってキナゾリン−６−イル環系を形成する。
【０１１７】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒ１はＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒ１はＣＨ３である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｆである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒ１はＣＨＦ２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒ１はＣＦ３である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ３である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒ１はＣＦ２ＣＦ３である。
【０１１８】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＴはＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＴはＯＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＴはＯＲである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＴはＯＣＯＲである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＴはＣＨ３である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｔは−ＮＨＣＯＣＨ３である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＴはＮＨＣＯＲである。
【０１１９】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＴおよびＲ１は、３〜８個の炭素環式または複素環式環を形成する。他の実施形態では、ＴおよびＲ１は、３、４、５、６、７または８員炭素環式または複素環式環を形成する。それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、ＴおよびＲ１は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、ＴおよびＲ１は、例えばピペリジン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、ピリミジンなどの複素環式環を形成する。
【０１２０】
式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＲはＨである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒはアルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒはアルケニルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒはハロアルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒはアルコールである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＲはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＲはＣＦ３である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＲはＣＨ２Ｃｌである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＲはＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒはアリールである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＲはＦである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＲはＣｌである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＲはＢｒである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＲはＩである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＲはＯＨである。
【０１２１】
式ＩＶの特定の実施形態では、Ｑ１は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、４−フルオロフェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１２２】
式Ｖの特定の実施形態では、Ｑ１は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、４−フルオロフェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１２３】
式ＶＩの特定の実施形態では、Ｑ１は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、４−フルオロフェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１２４】
式ＩＶの特定の実施形態では、Ｑ２は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、４−フルオロフェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１２５】
式Ｖの特定の実施形態では、Ｑ２は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、４−フルオロフェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１２６】
式ＶＩの特定の実施形態では、Ｑ２は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、４−フルオロフェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１２７】
式ＶＩＩの特定の実施形態では、Ｑ２は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、４−フルオロフェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１２８】
式ＶＩＩＡの特定の実施形態では、Ｑ２は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、４−フルオロフェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１２９】
式ＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ２は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、４−フルオロフェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１３０】
式ＩＶの特定の実施形態では、Ｑ３は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、４−フルオロフェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１３１】
式Ｖの特定の実施形態では、Ｑ３は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、４−フルオロフェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１３２】
式ＶＩの特定の実施形態では、Ｑ３は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、４−フルオロフェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１３３】
式ＶＩＩの特定の実施形態では、Ｑ３は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、４−フルオロフェニル、Ｆ、ＢｒではＣｌ、Ｉ、来るＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１３４】
式ＩＶの特定の実施形態では、Ｑ４は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、４−フルオロフェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１３５】
式Ｖの特定の実施形態では、Ｑ４は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、４−フルオロフェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１３６】
式ＶＩの特定の実施形態では、Ｑ４は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、４−フルオロフェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１３７】
式ＶＩＩの特定の実施形態では、Ｑ４は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、４−フルオロフェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１３８】
式ＶＩＩＡの特定の実施形態では、Ｑ４は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、４−フルオロフェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１３９】
式ＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ４は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、４−フルオロフェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１４０】
本発明は、以下の構造のいずれか１つから選択される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を包含する。
【化２９】
2019522644.tif 000032
【化３０】
2019522644.tif 000033
【化３１】
2019522644.tif 000034
【化３２】
2019522644.tif 000035
【０１４１】
本明細書で使用する「複素環」または「複素環式環」基という用語は、環の一部として、炭素原子に加えて、硫黄、酸素、窒素またはそれらの任意の組み合わせの少なくとも１つの原子を含む環構造を指す。複素環は、３〜１２員環でも、４〜８員環でも、５〜７員環でも、または６員環でもよい。好ましくは、複素環は５〜６員環である。複素環の典型的な例としては、ピペリジン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、ピラジン、ピペラジンまたはピリミジンが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ５〜Ｃ８複素環式環の例には、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピロール、テトラヒドロピロール、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミドン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｏｎｅ）、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、テトラヒドロピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、チオモルホリン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、チアゾール、イミダゾール、イソキサゾールなどが挙げられる。複素環式環は、別の飽和もしくは不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは不飽和複素環式環に縮合してもよい。複素環式環が置換されている場合、置換基はハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオール、またはチオアルキルのうちの少なくとも１つを含む。
【０１４２】
「アニリン環系」という用語は、Ｘ、Ｙおよび／またはＺで置換された本明細書中の構造の左側に表される保存された環を指す。
【０１４３】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子および水素原子を含む非芳香族、単環式または多環式環を指す。シクロアルキル基は、その存在によって環が芳香族にされない限り、環に１つ以上の炭素−炭素二重結合を有することができる。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのような（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、飽和環式および二環式テルペン、およびシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルなどの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル基、ならびに不飽和環式および二環式のテルペンが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ５〜Ｃ８炭素環式の例には、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンおよびシクロヘキセン環が含まれる。シクロアルキル基は、非置換であるか、または少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル基は、単環式または二環式環である。
【０１４４】
用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖を含む飽和脂肪族炭化水素を意味する。典型的には、アルキル基は、１〜１２個の炭素、１〜７個の炭素、１〜６個の炭素、または１〜４個の炭素原子を有する。分枝状アルキルは、炭素数１〜５のアルキル側鎖により置換されたアルキルである。分枝状アルキルは、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキルで置換されたアルキルを有していてもよい。さらに、アルキル基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオまたはチオアルキルの少なくとも１つによって置換されていてもよい。
【０１４５】
「アリールアルキル」基は、アリールに結合したアルキルを指し、ここで、アルキルおよびアリールは、本明細書で定義されるとおりである。アリールアルキル基の例はベンジル基である。
【０１４６】
「アルケニル」基は、１つ以上の二重結合を有する直鎖および分枝鎖を含む不飽和炭化水素を指す。アルケニル基は２〜１２個の炭素を有することができ、好ましくはアルケニル基は２〜６個の炭素または２〜４個の炭素を有する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオまたはチオアルキルのうちの少なくとも１つで置換されていてもよい。
【０１４７】
本明細書で使用する用語「アリール」基は、非置換であっても置換されていてもよい、少なくとも１つの炭素環式芳香族基または複素環式芳香族基を有する芳香族基を指す。存在する場合、置換基は、少なくとも１つのハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシまたはチオもしくはチオアルキルを含むが、これらに限定されない。アリール環の非限定的な例は、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリルなどである。アリール基は４〜１２員環であってもよく、好ましくはアリール基は４〜８員環である。また、アリール基は６または５員環であってもよい。
【０１４８】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの複素環式芳香族環を有する芳香族基を指す。一実施形態では、ヘテロアリールは、環の一部として、硫黄、酸素、窒素、ケイ素、リンまたはそれらの任意の組み合わせなどの少なくとも１つのヘテロ原子を含む。別の実施形態では、ヘテロアリールは非置換であるか、またはハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシまたはチオもしくはチオアルキルから選択される１つ以上の基で置換されてもよい。ヘテロアリール環の非限定的な例は、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、イソキサゾリルなどである。一実施形態では、ヘテロアリール基は５〜１２員環である。一実施形態では、ヘテロアリール基は５員環である。一実施形態では、ヘテロアリール基は６員環である。別の実施形態では、ヘテロアリール基は５〜８員環である。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、１〜４個の縮合環を含む。一実施形態では、ヘテロアリール基は１，２，３−トリアゾールである。一実施形態では、ヘテロアリールはピリジルである。一実施形態では、ヘテロアリールはビピリジルである。一実施形態では、ヘテロアリールはターピリジルである。
【０１４９】
本明細書で使用されるとおり、用語「ハロアルキル」基は、例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどの１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
【０１５０】
「ヒドロキシル」基は、ＯＨ基を指す。本発明の化合物中のＴ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４がＯＲである場合、ＲはＯＨではないことは当業者に理解される。
【０１５１】
「ハロゲン」または「ハロ」または「ハロゲン化物」という用語は、ハロゲン；Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【０１５２】
一実施形態では、本発明は、化合物、および／またはその使用、ならびに／またはその誘導体、光学異性体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶、またはこれらの組み合わせを提供する。
【０１５３】
一実施形態では、本発明の方法は、本発明の化合物を酸または塩基と反応させることによって、生成することができる化合物の「薬学的に許容される塩」を使用する。
【０１５４】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩に変換することができる。薬学的に許容される塩は、化合物と酸または塩基との反応によって生成することができる。
【０１５５】
適切な薬学的に許容されるアミン塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。アミンの無機塩の例は、重硫酸塩、ホウ酸塩、臭化物、塩化物、ヘミ硫酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩（ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、ヨウ素酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、硝酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸、スルファニル酸塩、スルホン酸（アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、ハロゲン置換アルキルスルホン酸塩、ハロゲン置換アリールスルホン酸塩）、スルホン酸塩またはチオシアネートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
アミンの有機塩の例は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、有機酸のカルボン酸類およびスルホン酸類から選択することができ、それらの例には、酢酸塩、アルギニン、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アントラニル酸塩、アルゲン酸塩、アルカンカルボン酸塩、置換アルカンカルボン酸塩、アルギン酸塩、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、硫酸水素塩、酪酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、カルボン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロヘキシルスルファメート（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｓｕｌｆａｍａｔｅｓ）、シクロペンタンプロピオネート（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｐｒｏｐｉｏｎａｔｅｓ）、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、クラブラン酸、桂皮酸塩、ジカルボン酸塩、ジグルコネート（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅｓ）、ドデシルスルフォネート（ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ）、ジヒドロクロリド、デカン酸、エナント酸（ｅｎａｎｔｈｕａｔｅｓ）、エタンスルホン酸、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸、ギ酸、フッ化物、ガラクツロネート（ｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅｓ）、グルコン酸、グルタミン酸塩、グリコール酸、グルコレート（ｇｌｕｃｏｒａｔｅｓ）、グルコヘプタノエート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅｓ）、グリセロリン酸、グルセプト酸、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅｓ）、グルタル酸、グルタミン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヒドロキシマレイン酸塩（ｈｙｄｒｏｘｙｍａｌｅａｔｅｓ）、ヒドロキシカルボン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｂｏｘｌｉｃ  ａｃｉｄｓ）、ヘキシールゾルチン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅｓ）、ヒドロキシ安息香酸、ヒドロキシナフトエ酸（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏａｔｅｓ）、ヒドロフルオレート（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒａｔｅｓ）、乳酸、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、メチレンビス（β−オキシナフトエート）（ｏｘｙｎａｐｈｔｈｏａｔｅ）、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メチルスルホン酸（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ）、マレイン酸カリウム（ｍｏｎｏｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｍａｌｅａｔｅｓ）、ムコ酸塩（ｍｕｃａｔｅｓ）、モノカルボン酸塩、硝酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅｓ）、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、オクタン酸、オレイン酸、パモ酸、フェニル酢酸塩、ピクリン酸塩、安息香酸フェニル、ピバレート、プロピオン酸塩、フタル酸塩、ペクチン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ポリガラクタル酸（ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｕｒａｔｅｓ）、ピルビン酸塩、キナ酸、サリチル酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、スルファニル酸塩、塩基性酢酸塩、酒石酸塩、テオフィリンアセテート、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）、トリフルオロ酢酸、テレフタル酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トリハロアセテート、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、トリカルボキシレート、ウンデカン酸塩および吉草酸塩が挙げられる。カルボン酸またはフェノールの無機塩の例は、アンモニウム、アルカリ金属、およびアルカリ土類金属から選択することができる。アルカリ金属には、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムが含まれるが、これらに限定されない。アルカリ土類金属には、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、バリウム、コリンまたは第４級アンモニウムが含まれるが、これらに限定されない。カルボン酸またはフェノールの有機塩の例は、アルギニン、有機アミンから選択することができ、脂肪族有機アミン、脂環式有機アミン、芳香族有機アミン、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅｓ）、イミダゾール、リジン、メチルアミン、メガラミン（ｍｅｇｌａｍｉｎｅ）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ニコチンアミド、有機アミン、オルニチン、ピリジン、ピコリン、ピペラジン、プロカイン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トロメタミンおよび尿素を含む。
【０１５７】
様々な実施形態では、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は：塩酸塩、シュウ酸塩、Ｌ−（＋）−酒石酸塩、ＨＢｒ塩およびコハク酸塩を含む。それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
【０１５８】
塩は、遊離塩基または遊離酸形態の生成物を、真空中または凍結乾燥によって除去される、塩が不溶である溶媒もしくは媒体中、または水などの溶媒中で１つ以上の当量の適切な酸または塩基と反応させることによって、または既存の塩のイオンを別のイオンまたは適切なイオン交換樹脂と交換することによってなどの従来の手段によって形成することができる。
【０１５９】
本発明の方法は、非荷電化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩を使用することができる。特に、本方法は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物の薬学的に許容される塩を使用する。薬学的に許容される塩は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物のフェノールのアミン塩または塩であってもよい。
【０１６０】
一実施形態では、本発明の方法は、遊離塩基、遊離酸、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、もしくはＶＩＩＢの非荷電もしくは非錯体化化合物、および／またはその異性体、医薬品、水和物、多形体、もしくはそれらの組み合わせを使用する。
【０１６１】
一実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物の光学異性体を使用する。一実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物の異性体を使用する。一実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物の医薬品を使用する。一実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物の水和物を使用する。一実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物の多形体を使用する。一実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物の代謝物を使用する。別の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載されているように、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、もしくはＶＩＩＢの化合物を含む組成物を使用し、または、別の実施形態では、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、もしくはＶＩＩＢの化合物の異性体、代謝物、医薬品、水和物、多形体の組み合わせを使用する。
【０１６２】
本明細書で使用されるとおり、「異性体」という用語は、光学異性体、構造異性体、または立体配座異性体を含むが、これらに限定されない。
【０１６３】
用語「異性体」は、ＳＡＲＤ化合物の光学異性体を包含することを意味する。本発明のＳＡＲＤが少なくとも１つのキラル中心を含むことは、当業者には理解されるであろう。したがって、化合物は、光学活性体（例えば、（Ｒ）異性体または（Ｓ）異性体）またはラセミ体として存在し得る。光学活性化合物は、鏡像異性的に濃縮された混合物として存在し得る。いくつかの化合物はまた、多型を示し得る。本発明は、任意のラセミ体、光学活性体、多形体、または立体異性体、またはそれらの混合物を包含すると理解すべきである。したがって、本発明は、純粋な（Ｒ）−異性体または純粋な（Ｓ）−異性体としてのＳＡＲＤ化合物を包含し得る。光学活性形態をどのようにして調製するかは当該技術分野において公知である。例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離によって得ることができる。
【０１６４】
本発明の化合物は、化合物の水和物であってもよい。本明細書で使用されるとおり、用語「水和物」は、半水和物、一水和物、二水和物、または三水和物を含むが、これらに限定されない。本発明はまた、本明細書に記載の化合物のアミノ置換基のＮ−オキシドの使用も含む。
【０１６５】
本発明は、他の実施形態では、本明細書に記載の化合物の代謝物の使用を提供する。一実施形態では、「代謝物」は、代謝または代謝プロセスによって別の物質から生成される任意の物質を意味する。
【０１６６】
一実施形態では、本発明の化合物は、実施例１に従って調製される。
選択的アンドロゲン受容体分解剤の生物学的活性
【０１６７】
前立腺癌（ＰＣａ）を治療するか、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存率を増加させる方法であって、式Ｉの化合物によって表される治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、
【化３３】
2019522644.tif 000036
Ｉ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
または、ＴおよびＲ１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
ＺＨは、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであるか、またはＹおよびＺは、５〜８員環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ２またはＲ３であり、
Ｒ２は、少なくとも１個の窒素原子および０、１、または２個の二重結合を有する５員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、またはＱ４の少なくとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、ベンジル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ３はＮＨＲ２、ハロゲン化物、Ｎ３、ＯＲ４、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＯＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＯＣＯＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯＲ４ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｒ４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＮＯ２、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフレート、ＰＯ（ＯＨ）２またはＯＰＯ（ＯＨ）２であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
【０１６８】
別の実施形態では、ＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ１がＣＨ３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。
【０１６９】
前立腺癌（ＰＣａ）を治療するか、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存率を増加させる方法であって、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物によって表される治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩または異性体を対象に投与することを含む。
【０１７０】
前立腺癌は、進行前立腺癌、難治性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣまたはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【０１７１】
前立腺癌は、増殖のためにＡＲ−ＦＬおよび／またはＡＲ−ＳＶに依存し得る。前立腺癌または他の癌は、アンドロゲン受容体アンタゴニストによる治療に対して耐性であり得る。前立腺または他の癌はエンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１、ＥＰＩ−００１、ＥＰＩ−５０６、ＡＺＤ−３５１４、ガレテロン（ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）、ＡＳＣ−Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、ケトコナゾール、スピロノラクトン、またはそれらの任意の組み合わせによる治療に耐性であってもよい。この方法はまた、抗アンドロゲン耐性付与ＡＲ−ＬＢＤ突然変異、ＡＲ−ＳＶ、遺伝子増幅ＡＲ、またはそれらの任意の組み合わせを用いて、ＡＲ、ＡＲ−ＦＬ、ＡＲ−ＦＬのレベルを低下させることもできる。
【０１７２】
一実施形態では、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物またはそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む、エンザルタミド耐性前立腺癌の治療方法を提供する。
【０１７３】
一実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物またはそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む、アビラテロン耐性前立腺癌の治療方法を提供する。
【０１７４】
一実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物またはそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）の治療方法を提供する。
【０１７５】
この方法は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）またはＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストなどの第２の療法をさらに含むことができる。ＬＨＲＨアゴニストには、ロイプロリドアセテートが含まれるが、これに限定されない。
【０１７６】
本発明は、前立腺癌（ＰＣａ）の進行を治療もしくは阻害するか、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存率を増加させる方法を包含し、対象にＳＡＲＤ化合物または薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、ここで化合物は化合物１００１〜１０４９の少なくとも１つである。
【０１７７】
本発明は、難治性前立腺癌（ＰＣａ）の進行を治療もしくは阻害するか、または難治性前立腺癌に罹患している男性対象の生存率を増加させる方法を包含し、対象にＳＡＲＤ化合物または薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、ここで化合物は式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物で表されるか、または化合物は化合物１００１〜１０４９の少なくとも１つである。
【０１７８】
本発明は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）に罹患している男性対象の治療または生存率を増加させる方法を包含し、対象に治療有効量のＳＡＲＤを投与することを含み、ここで化合物は式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物で表されるか、または化合物１００１〜１０４９の少なくとも１つである。
【０１７９】
この方法は、アンドロゲン遮断療法を対象に投与することをさらに含むことができる。
【０１８０】
本発明は、エンザルタミド耐性前立腺癌（ＰＣａ）の進行を治療もしくは阻害するか、またエンザルタミド耐性前立腺癌に罹患している男性対象の生存率を増加させる方法を包含し、対象にＳＡＲＤ化合物または薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、ここで化合物は式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物で表されるか、または化合物は化合物１００１〜１０４９の少なくとも１つである。
【０１８１】
この方法は、アンドロゲン遮断療法を対象に投与することをさらに含むことができる。
【０１８２】
本発明は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）の進行を治療もしくは阻害するか、またトリプルネガティブ乳癌に罹患している女性対象の生存率を増加させる方法を包含し、対象にＳＡＲＤ化合物または薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、ここで化合物は式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物で表されるか、または化合物は化合物１００１〜１０４９の少なくとも１つである。
【０１８３】
本明細書で使用されるとおり、用語「生存率を増加させる」は、対象の生存を記述するときの時間の延長を指す。したがって、この文脈において、本発明の化合物は、進行前立腺癌、難治性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、または高リスクのｎｍＣＲＰＣを有する男性、またはＴＮＢＣを有する女性の生存率を増加させるために使用され得る。
【０１８４】
または、本明細書で使用されるとおり、用語「増加する」、「増加している」、または「増加した」は、交換可能に使用され、（サイズ、量、数、または強度において）次第に大きくなるエンティティを指す。ここで例えば、エンティティは、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）または前立腺特異抗原（ＰＳＡ）である。
【０１８５】
本発明の化合物および組成物は、非転移性前立腺癌に罹患している対象における無転移生存率（ＭＦＳ）を増加させるために使用され得る。非転移性前立腺癌は、非転移性進行前立腺癌、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、または高リスクｎｍＣＲＰＣであり得る。
【０１８６】
本明細書に記載されるＳＡＲＤ化合物は、二重作用を提供するために使用され得る。例えば、ＳＡＲＤ化合物は前立腺癌を治療し、転移を予防することができる。前立腺癌は、難治性前立腺癌、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、または高リスクのｎｍＣＲＰＣであり得る。
【０１８７】
本明細書に記載されるＳＡＲＤ化合物は、二重作用を提供するために使用され得る。例えば、ＳＡＲＤ化合物はＴＮＢＣを治療し、転移を予防することができる。
【０１８８】
去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）へ進行するリスクが高い進行前立腺癌を有する男性は、血清総テストステロン濃度が２０ｎｇ／ｄＬを超えるＡＤＴ患者、またはＡＤＴ開始時に（１）確認されたグリーソンパターン４または５の前立腺癌、（２）転移性前立腺癌、（３）ＰＳＡ倍加時間が３ヶ月未満、（４）ＰＳＡが２０ｎｇ／ｍＬ以上、または（５）最終的な局所治療（根治的前立腺切除術または放射線療法）後、ＰＳＡ再発が３年未満のいずれかを有した進行前立腺患者である。
【０１８９】
前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の正常なレベルは、とりわけ男性対象の前立腺の年齢および大きさなどのいくつかの因子に依存する。２．５〜１０ｎｇ／ｍＬの範囲のＰＳＡレベルは「境界線高」と考えられ、１０ｎｇ／ｍＬを超えるレベルは「高」と考えられる。０．７５／年を超えるレート変化または「ＰＳＡ速度」は高いと考えられる。ＰＳＡレベルは、進行中のＡＤＴまたはＡＤＴの病歴、外科的去勢にもかかわらず、または抗アンドロゲンおよび／またはＬＨＲＨアゴニストによる治療にもかかわらず、増加し得る。
【０１９０】
高リスクの非転移性去勢抵抗性前立腺癌（高リスクｎｍＣＲＰＣ）を有する男性には、約１８ヶ月またはそれ未満の予期される無増悪生存を有する、迅速なＰＳＡ倍加時間を有する患者が含まれ得る（Ｍｉｌｌｅｒ  Ｋ、Ｍｏｕｌ  ＪＷ、Ｇｌｅａｖｅ  Ｍｌ  ら。２０１３．「非転移性去勢抵抗性前立腺癌患者の１日１回経口ジボテンタン（ＺＤ４０５４）の第ＩＩＩ相、無作為化、プラセボ対照試験」、前立腺癌Ｐｒｏｓｔ  Ｄｉｓ．２月。１６：１８７〜１９２）。これらの疾患の比較的迅速な進行は、これらの個体に対する新規療法の重要性を強調する。
【０１９１】
本発明の方法は、対象が高リスクのｎｍＣＲＰＣに罹患している場合、８ｎｇ／ｍＬを超えるＰＳＡレベルを有する対象を治療することができる。患者集団には、ｎｍＣＲＰＣに罹患している対象が含まれ、ＰＳＡは８ヶ月未満または１０ヶ月未満で２倍になる。この方法はまた、高リスクのｎｍＣＲＰＣに罹患している対象において、総血清テストステロンレベルが２０ｎｇ／ｍＬを超える患者集団を治療することができる。あるケースでは、血清フリーのテストステロンレベルは、高リスクのｎｍＣＲＰＣに罹患している対象の睾丸摘出された男性で観察されるレベルよりも高い。
【０１９２】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つのＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、抗アンドロゲン、抗プログラム死受容体１（抗ＰＤ−１）薬または抗ＰＤ−Ｌ１薬をさらに含み得る。ＬＨＲＨアゴニストは、ロイプロリド酢酸（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））（ＵＳ  ５４８０６５６、ＵＳ  ５５７５９８７、５６３１０２０、５６４３６０７、５７１６６４０、５８１４３４２、６０３６９７６が参照により本明細書に組み込まる）または酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））（ＵＳ  ７１１８５５２、７２２０２４７、７５００９６４が参照により本明細書に組み込まる）を含むが、これらに限定されない。ＬＨＲＨアンタゴニストには、デガレリクスまたはアバレリックスが含まれるが、これらに限定されない。抗アンドロゲンとしては、ビカルタミド、フルタミド、フィナステリド、デュタステリド、エンザルタミド、ニルタミド、クロルマジノン、アビラテロン、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。抗ＰＤ−１薬には、ＡＭＰ−２２４、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、およびＡＭＰ−５５４が挙げられるが、これらに限定されない。抗ＰＤ−Ｌ１薬には、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、ドゥバルマブ、アベルマブ、およびＭＰＤＬ３２８０Ａが含まれるが、これらに限定されない。抗ＣＴＬＡ−４薬には、イピリムマブおよびトレメリムマブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
前立腺癌、進行前立腺癌、ＣＲＰＣ、ｍＣＲＰＣおよび／またはｎｍＣＲＰＣの治療は、前立腺癌に関連する症状、機能および／または生存率の臨床的に有意な改善をもたらし得る。臨床的に有意な改善は、とりわけ癌が転移性である場合の放射線学的無増悪生存期間（ｒＰＦＳ）の増加、または癌が非転移性である場合の無増悪生存期間（ＭＦＳ）の増加によって決定することができる。
【０１９４】
本発明は、前立腺癌、進行前立腺癌、転移性前立腺癌または去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）を患っている男性対象における血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを低下させる方法を包含し、治療有効量のＳＡＲＤ化合物を投与することを含み、ここで化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの構造によって表される。
【０１９５】
本発明は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）に罹患している男性対象において血清ＰＳＡを減少させる二次ホルモン療法の方法を包含し、去勢抵抗性前立腺癌に罹患している男性対象において血清ＰＳＡを減少させる、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢ  の化合物の治療有効量を投与することを含む。
【０１９６】
本発明は、抗アンドロゲン耐性を付与するＡＲ−ＬＢＤ突然変異、ＡＲ−スプライスバリアント（ＡＲ−ＳＶ）、および／またはその必要がある対象における腫瘍内ＡＲ遺伝子の増幅を有するＡＲ、ＡＲ全長（ＡＲ−ＦＬ）、ＡＲ−ＦＬのレベルを低下させる方法を包含し、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの治療有効量の化合物を投与して、抗アンドロゲン耐性を付与するＡＲ−ＬＢＤまたは他のＡＲ突然変異、ＡＲスプライスバリアント（ＡＲ−ＳＶ）、および／または腫瘍内ＡＲ遺伝子の増幅を低下させる。
【０１９７】
この方法は、放射線学的無増悪生存期間（ｒＰＦＳ）または無転移生存期間（ＭＦＳ）を増加させることができる。
【０１９８】
対象は非転移性癌を有し、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に失敗し、睾丸切除を受け、または高い前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルもしくは前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルの上昇を有する可能性がある。対象は、前立腺癌、進行前立腺癌、難治性前立腺癌、ＣＲＰＣ患者、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）患者、または非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）患者であり得る。これらの対象において、難治性は、エンザルタミド耐性前立腺癌であり得る。これらの対象において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣであり得る。さらに、対象は、総Ｔの去勢レベルを有するかまたは有さないアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を受けていてもよい。
【０１９９】
本明細書で使用されるとおり、「去勢抵抗性前立腺癌に罹患している対象」という語句は、以下の特徴の少なくとも１つを有する対象を指す。アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）で以前に治療されている。ＡＤＴに応答し、現在、２ｎｇ／ｍＬ未満、または２ｎｇ／ｍＬ未満かつＡＤＴで達成された最下点よりも２５％増加を示す血清ＰＳＡを有する。アンドロゲン遮断療法で維持されているにもかかわらず、血清ＰＳＡ進行を有すると診断された対象。血清総テストステロン（＜５０ｎｇ／ｄＬ）の去勢レベルまたは血清総テストステロン（＜２０ｎｇ／ｄＬ）の去勢レベル。対象は、少なくとも２週間離れた２回の連続した評価で上昇する血清ＰＳＡを有し得、ＡＤＴで効果的に治療されているか、またはＡＤＴ開始後に血清ＰＳＡ応答の病歴を有する。
【０２００】
本明細書中で使用されるとおり、用語「血清ＰＳＡ進行」は、血清ＰＳＡの２５％以上の増加および最下点から２ｎｇ／ｍｌまたはそれ以上の絶対増加を指し、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）の開始後、２ｎｇ／ｍＬ未満、または２ｎｇ／ｍＬ未満かつおよび最下点より２５％増加の血清ＰＳＡを指す。用語「最下点」は、患者がＡＤＴを受けている間、最低のＰＳＡレベルを指す。
【０２０１】
用語「血清ＰＳＡ応答」は、以下の少なくとも１つを指す：ＡＤＴの開始前の血清ＰＳＡ値の少なくとも９０％の低下、血清ＰＳＡ（０．２ｎｇ／ｍＬ未満）の検出不可能なレベルが常時１０ｎｇ／ｍＬ未満まで、血清ＰＳＡのベースラインから少なくとも５０％の減少、血清ＰＳＡのベースラインから少なくとも９０％の減少、血清ＰＳＡのベースラインから少なくとも３０％の減少、または血清ＰＳＡのベースラインから少なくとも１０％の減少。
【０２０２】
本発明の方法は、ＡＤＴの形態および本発明の化合物の組み合わせを投与することを含む。ＡＤＴの形態には、ＬＨＲＨアゴニストが含まれる。ＬＨＲＨアゴニストは、ロイプロリド酢酸（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））（ＵＳ５４８０６５６、ＵＳ５５７５９８７、５６３１０２０、５６４３６０７、５７１６６４０、５８１４３４２、６０３６９７６が参照により本明細書に組み込まる）または酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））（ＵＳ７１１８５５２、７２２０２４７、７５００９６４が参照により本明細書に組み込まる）を含むが、これに限定されない。ＡＤＴの形態には、ＬＨＲＨアンタゴニスト、可逆的抗アンドロゲンまたは両側睾丸摘除術が含まれるが、これらに限定されない。ＬＨＲＨアンタゴニストには、デガレリクスおよびアバレリックスが含まれるが、これらに限定されない。抗アンドロゲンとしては、ビカルタミド、フルタミド、フィナステリド、デュタステリド、エンザルタミド、ＥＰＩ−００１、ＥＰＩ−５０６、ＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１、ニルタミド、クロルマジノン、アビラテロン、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０３】
本発明の方法は、少なくとも１つの本発明の化合物およびリアーゼ阻害剤（例えば、アビラテロン）を投与することを包含する。
【０２０４】
「進行前立腺癌」という用語は、前立腺に由来し、周囲の組織のような前立腺を超えて精嚢、骨盤リンパ節もしくは骨、または身体の他の部分に広く転移した転移性癌を指す。前立腺癌の病態は、悪性度の増加の順に１から５のグリーソングレーディングで等級付けされる。進行性の疾患および／または前立腺癌の重大なリスクを有する患者を定義に含めるべきであり、ＩＩＢと同程度に低い病期を有する前立腺嚢の外に癌を有する患者は明らかに「進行した」疾患を有する。「進行前立腺癌」は、局所的に進行した前立腺癌を指すことができる。同様に、「進行乳癌」は、乳房に由来し、周囲の組織または肝臓、脳、肺、または骨などの身体の他の部分に乳房を超えて広く転移した転移性癌を指す。
【０２０５】
「難治性」という用語は、治療に応答しない癌を指す場合がある。例えば、前立腺癌または乳癌は、治療の開始時に耐性であり得るか、または治療中に耐性になり得る。「難治性癌」は、本明細書において「耐性癌」とも呼ばれ得る。
【０２０６】
「去勢抵抗性前立腺癌」（ＣＲＰＣ）という用語は、テストステロンを減らすために患者がＡＤＴまたは他の療法を受けている間に、悪化または進行する進行前立腺癌、またはホルモン不応性、ホルモンナイーブ、アンドロゲン非依存性、または化学的もしくは外科的去勢抵抗性であると考えられる前立腺癌を指す。ＣＲＰＣは、イントラクラインアンドロゲン合成、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を欠くＡＲスプライスバリアント（ＡＲ−ＳＶ）の発現、またはアンタゴニストに抵抗する可能性のあるＡＲ−ＬＢＤまたは他のＡＲ突然変異の発現によるＡＲ活性化の結果であり得る。去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）は進行中のＡＤＴおよび／または外科的去勢にもかかわらず進行した進行前立腺癌である。去勢抵抗性前立腺癌は、以前の外科的去勢、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（例えば、ロイプロリド）またはアンタゴニスト（例えば、デガレリクスまたはアバレリックス）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、エンザルタミド、ケトコナゾール、アミドグルテタミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈａｍｉｄｅ）、化学療法剤（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、アドリアマイシン、ミトキサントロン、エストラムスチン、シクロホスファミド）、キナーゼ阻害剤（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））またはゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、カボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標）、ＸＬ１８４としてモ知られる）、または他の前立腺癌治療（例えば、ワクチン（ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標））、ＧＶＡＸ、など）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、転移、骨転移、疼痛、リンパ節の関与、腫瘍増殖のためのサイズまたは血清マーカーの増加、予後の診断マーカーの悪化、または患者状態の血清レベルの上昇またはより高い血清レベルによって示されるようなハーブ（ＰＣ−ＳＰＥＳ）およびリアーゼ阻害剤（アビラテロン）による継続的治療にもかかわらず、進行または悪化または患者の健康に悪影響を及ぼす前立腺癌であると定義される。
【０２０７】
去勢抵抗性前立腺癌は、ホルモンナイーブ前立腺癌と定義することができる。去勢抵抗性前立腺癌を有する男性において、腫瘍細胞はアンドロゲン（男性性特性の発達および維持を促進するホルモン）の非存在下で増殖する能力を有し得る。
【０２０８】
多くの初期の前立腺癌はその成長にアンドロゲンを必要とするが、進行前立腺癌はアンドロゲン非依存性またはホルモンナイーブである。
【０２０９】
用語「アンドロゲン遮断療法」（ＡＤＴ）は、睾丸摘出術、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体を投与すること、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アンタゴニストを投与すること、５−レダクターゼ阻害剤を投与すること、抗アンドロゲンを投与すること、テストステロン生合成阻害剤を投与すること、エストロゲンを投与すること、または１７α−水酸化／Ｃ１７、２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤を投与することを含んでもよい。ＬＨＲＨ薬は、睾丸によって作られるテストステロンの量を低下させる。米国で入手可能なＬＨＲＨ類似体の例には、ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｖｉａｄｕｒ（登録商標）、Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、トリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ（登録商標））およびヒストレリン（Ｖａｎｔａｓ（登録商標））が挙げられる。抗アンドロゲンは、アンドロゲンを使用する身体の能力をブロックする。抗アンドロゲン薬の例には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、およびニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標））が挙げられる。黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アンタゴニストには、アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ（登録商標））またはデガレリクス（Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標））（２００８年にＦＤＡによって進行前立腺癌治療薬として承認されている）が挙げられる。５−レダクターゼ阻害剤は、テストステロンをより活性なアンドロゲン、５−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換する身体能力をブロックし、フィナステリド（Ｐｒｏｓｃａｒ（登録商標））およびデュタステリド（Ａｖｏｄａｒｔ（登録商標））などの薬物を含む。テストステロン生合成の阻害剤には、ケトコナゾール（Ｎｉｚｏｒａｌ（登録商標））などの薬物が含まれる。エストロゲンには、ジエチルスチルベストロールまたは１７β−エストラジオールが含まれる。１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標））が含まれる。
【０２１０】
本発明は、抗アンドロゲン耐性前立腺癌を治療する方法を包含する。抗アンドロゲンには、ビカルタミド、ヒドロキシフルタミド、フルタミド、エンザルタミドまたはアビラテロンが含まれ得るが、これらに限定されない。
トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）の治療
【０２１１】
トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、およびＨＥＲ２受容体キナーゼの発現を欠く乳癌の一種である。このように、ＴＮＢＣは、他のタイプの原発性乳癌を治療するために使用されるホルモンおよびキナーゼ治療標的を欠いている。同様に、化学療法はしばしばＴＮＢＣの初期薬物療法である。興味深いことに、ＡＲはしばしばＴＮＢＣで発現され、化学療法に対するホルモン標的化代替療法を提供し得る。ＥＲ陽性乳癌において、ＡＲの活性化が乳房組織および腫瘍におけるＥＲの効果を制限するおよび／またはそれに抵抗すると考えられるため、ＡＲは陽性の予後指標である。しかし、ＥＲが存在しない場合、ＡＲは乳癌腫瘍の成長を実際に支持する可能性がある。ＴＮＢＣでは、ＡＲの役割は完全には理解されていないが、一部のＴＮＢＣは、ＡＲ全長のＬＢＤまたはアンドロゲン依存性活性化を欠くＡＲ−ＳＶのアンドロゲン非依存性活性化によって支持され得るというエビデンスを有する。このように、エンザルタミドおよび他のＬＢＤ指向性の従来のＡＲアンタゴニストは、これらのＴＮＢＣにおいてＡＲ−ＳＶに拮抗することができないであろう。しかし、ＡＲのＮＴＤ（実施例９参照）の結合部位を介してＡＲ−ＳＶ（表１および実施例５を参照）を破壊することができる本発明のＳＡＲＤは、これらのＴＮＢＣにおいてＡＲに拮抗することができ、実施例８に示すように抗腫瘍効果を提供することができる。
【０２１２】
ケネディ病の治療
【０２１３】
筋萎縮（ＭＡ）は、筋肉の消耗または縮小および筋肉量の減少を特徴とする。例えば、ポストポリオＭＡは、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）の一部として生じる筋肉消耗である。萎縮には、衰弱、筋肉疲労、および痛みが含まれる。別のタイプのＭＡは、Ｘ連鎖性脊髄球筋萎縮症（ＳＢＭＡ、ケネディ病としても知られる）である。この疾患は、Ｘ染色体上のアンドロゲン受容体遺伝子の欠損に由来し、男性のみに影響を及ぼし、その発症は思春期後期から成人期に起こる。近位四肢および球筋の衰弱は、場合によっては車椅子への依存を含む物理的制限をもたらす。この突然変異は、アンドロゲン受容体（ポリＱ  ＡＲ）のＮ末端ドメインで伸長したポリグルタミン経路をもたらす。
【０２１４】
結合および内因性アンドロゲンによるポリＱ  ＡＲの活性化（テストステロンおよびＤＨＴ）は、アンフォールディングおよび変異アンドロゲン受容体の核移行をもたらす。アンドロゲン誘発性の毒性とポリＱ  ＡＲタンパク質のアンドロゲン依存性核内蓄積が病因の中心のようである。したがって、アンドロゲン活性化ポリＱ  ＡＲの阻害が治療選択肢であり得る（Ａ．Ｂａｎｉａｈｍａｄ．球脊髄性筋萎縮症における抗アンドロゲン剤によるアンドロゲン受容体の阻害。Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１６  ５８（３）、３４３〜３４７）。  これらのステップは、病因のために必要であり、トランス活性化機能の部分的喪失（すなわち、アンドロゲン非感受性）とよく理解されていない神経筋変性をもたらす。末梢ポリＱ  ＡＲアンチセンス療法は、ＳＢＭＡのマウスモデルにおける疾患を救済する（Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ７、７７４〜７８４、２０１４年５月８日）。抗アンドロゲン使用のさらなるサポートは、抗アンドロゲンフルタミドが脊髄球筋萎縮の３つのモデルにおいてアンドロゲン依存性毒性からオスのマウスを保護する報告にある（Ｒｅｎｉｅｒ  ＫＪ、Ｔｒｏｘｅｌｌ−Ｓｍｉｔｈ  ＳＭ、Ｊｏｈａｎｓｅｎ  ＪＡ、Ｋａｔｓｕｎｏ  Ｍ、Ａｄａｃｈｉ  Ｈ、Ｓｏｂｕｅ  Ｇ、Ｃｈｕａ  ＪＰ、Ｓｕｎ  Ｋｉｍ  Ｈ、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ＡＰ、Ｂｒｅｅｄｌｏｖｅ  ＳＭ、Ｊｏｒｄａｎ  ＣＬ．内分泌学  ２０１４、１５５（７）、２６２４〜２６３４）。これらのステップは、病因のために必要であり、トランス活性化機能の部分的喪失（すなわち、アンドロゲン非感受性）とよく理解されていない神経筋変性をもたらす。現在、疾患修飾治療はなく、むしろ症状指向治療のみである。ポリＱ  ＡＲを、その分解を促進するために、細胞器官を利用することによって、毒性の近位メディエータとして標的化する努力は、治療的介入のための約束を保持する。
【０２１５】
本明細書に報告されているような選択的アンドロゲン受容体分解剤は、試験されたすべてのアンドロゲン受容体（全長、スプライスバリアント、抗アンドロゲン耐性変異体など）に結合し、トランス活性化を阻害し、分解し、病因がＳＢＭＡなどのアンドロゲン依存性である疾患の治療のための有望な手がかりであることを示す。
【０２１６】
本発明は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの治療有効量の化合物を投与することを含むケネディ病の治療方法を包含する。
【０２１７】
本明細書で使用されるとおり、用語「アンドロゲン受容体関連状態」または「アンドロゲン感受性疾患または障害」または「アンドロゲン依存性疾患または障害」は、その病因が、アンドロゲン受容体の活性に依存しているか、またはそれによって調節される、状態、疾患または障害である。アンドロゲン受容体は、体の大部分の組織で発現されるが、とりわけ前立腺および皮膚において過剰発現される。ＡＤＴは長年にわたる前立腺癌治療の主流であり、ＳＡＲＤは様々な前立腺癌、良性前立腺肥大、前立腺肥大および前立腺の他の病気の治療にも有用である可能性がある。
【０２１８】
本発明は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの治療有効量の少なくとも１つの化合物を投与することを含む良性前立腺肥大の治療方法を包含する。
【０２１９】
本発明は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの治療有効量の少なくとも１つの化合物を投与することを含む前立腺肥大の治療方法を包含する。
【０２２０】
本発明は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ  ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの治療有効量の化合物を投与することを含む過剰増殖前立腺障害および疾患の治療方法を包含する。
【０２２１】
皮膚に対するＡＲの効果は、十代の若者および初期の成人に共通する皮膚科学的問題に関する性の二型性および思春期のにおいて明らかである。思春期の高アンドロゲン症は、毛の成長、皮脂産生を刺激し、十代の男性が、ざ瘡、尋常性ざ瘡、脂漏症、皮脂過多、化膿性汗腺炎、男性型多毛症、多毛症、超多毛症、アンドロゲン脱毛症、男性型禿頭症、およびその他の皮膚病にかかりやすくする。抗アンドロゲンは理論的には、論じられている高アンドロゲン性の皮膚科学的疾患を予防すべきであるが、毒性、性的副作用、および局所的に適用した場合の有効性の欠如によって制限される。本発明のＳＡＲＤは、リガンド依存性およびリガンド非依存性のＡＲ活性化を強力に阻害し、（場合によっては）血清中の生物学的半減期が短いことから、本発明の局所処方ＳＡＲＤがざ瘡、脂漏性皮膚炎、および／または男性型多毛症の領域に、全身性副作用のリスクなしに適用できることが示唆される。
【０２２２】
本発明は、ざ瘡、尋常性ざ瘡、脂漏症、脂漏性皮膚炎、化膿性汗腺炎、男性型多毛症、多毛症、超多毛症、または脱毛症を治療する方法を包含し、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、もしくはＶＩＩＢの化合物、または化合物１００１〜１０４９のいずれかの治療有効量を投与することを含む。
【０２２３】
本明細書に記載の化合物および／または組成物は、脱毛、脱毛症、アンドロゲン脱毛症、円形脱毛症、化学療法に続発する脱毛症、放射線療法に続発する脱毛症、瘢痕によって誘発される脱毛症、またはストレスによって誘発される脱毛症を治療するために使用することができる。一般に、「脱毛」または「脱毛症」は、非常に一般的なタイプの男性型禿頭症のような禿頭症を指す。禿頭症は、典型的には、頭皮のパッチ脱毛から始まり、時には完全な禿頭症、さらには体毛の喪失にまで進行する。脱毛は、男性と女性の両方に影響する。
【０２２４】
本発明は、アンドロゲン脱毛症を治療する方法を包含し、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、もしくはＶＩＩＢの化合物、または化合物１００１〜１０４９のいずれかの治療有効量を投与することを含む。
【０２２５】
本発明のＳＡＲＤは、思春期早発症、早期思春期、月経困難症、無月経、多胞性子宮症候群、子宮内膜症、子宮筋腫、異常子宮出血、早発月経、線維嚢胞性乳腺疾患、子宮類線維腫、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症、妊娠子癇、早期陣痛、月経前症候群、および／または膣乾燥症などの高アンドロゲン性病因を有することができる女性におけるホルモン状態の治療にも有用である。
【０２２６】
本発明は、思春期早発症または早期思春期、月経困難症または無月経、多胞性子宮症候群、子宮内膜症、子宮筋腫、異常子宮出血、高アンドロゲン性疾患（多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）など）、線維嚢胞性乳腺症、子宮類線維腫、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症、妊娠子癇、早産、月経前症候群、または膣乾燥症の治療法を包含し、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、もしくはＶＩＩＢの化合物、または化合物１００１〜１０４９のいずれかの治療有効量を投与することを含む。
【０２２７】
本発明のＳＡＲＤはまた、性的倒錯、性欲過剰、性嗜好異常、アンドロゲン精神病、男性化、アンドロゲン不応症（ＡＩＳ）（完全ＡＩＳ（ＣＡＩＳ）および部分的ＡＩＳ（ＰＡＩＳ）など）ならびに動物における排卵改善の治療においても有用性を見出すことができる。
【０２２８】
本発明は、性的倒錯、性欲過剰、性嗜好異常、アンドロゲン精神病、男性化アンドロゲン、不応症を治療する方法、排卵増加または調節または改善する方法を包含し、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、もしくはＶＩＩＢの化合物、または化合物１００１〜１０４９のいずれかの治療有効量を投与することを含む。
【０２２９】
本発明のＳＡＲＤは、前立腺癌、乳癌、精巣癌、卵巣癌、肝細胞癌、泌尿生殖器癌などのホルモン依存性癌の治療にも有用であり得る。別の実施形態では、乳癌はトリプルネガティブ乳癌である。さらに、局所または全身性のＳＡＲＤ投与は、前立腺上皮内新形成（ＰＩＮ）および非定型小腺細胞増殖（ＡＳＡＰ）などのホルモン依存性癌の前駆体の治療に有用であり得る。
【０２３０】
本発明は、乳癌、精巣癌、子宮癌、卵巣癌、泌尿生殖器癌、前立腺癌の前駆体、またはＡＲ関連またはＡＲ発現固体腫瘍を治療する方法を包含し、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの治療有効量の化合物を投与することを含む。前立腺癌の前駆体は、前立腺上皮内新形成（ＰＩＮ）または非定型小腺細胞増殖（ＡＳＡＰ）であり得る。腫瘍は、肝細胞癌（ＨＣＣ）または膀胱癌であり得る。血清テストステロンは、ＨＣＣの発症と正の関連がある。疫学的、実験的観察、特に男性が女性よりも膀胱癌のリスクが相当高いという事実に基づいて、アンドロゲンおよび／またはＡＲは膀胱癌の発生にも役割を果たす可能性がある。
【０２３１】
エンザルタミド、ビカルタミド、フルタミドなどの従来の抗アンドロゲン剤や、ロイプロリドなどのアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）は、前立腺癌で使用が承認されているが、抗アンドロゲン剤は様々な他のホルモン依存性やホルモン非依存性にも使用できるという重要なエビデンスがある。例えば、抗アンドロゲンは、乳癌（エンザルタミド、乳癌Ｒｅｓ（２０１４）１６（１）：Ｒ７）、非小細胞肺癌（ｓｈＲＮＡｉ  ＡＲ）、腎細胞癌（ＡＳＣ−Ｊ９）、生殖腺腫瘍および精上皮腫などの部分アンドロゲン非感受性関連悪性腫瘍、進行膵臓癌（Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２０（２９）：９２２９）、卵巣、卵管または腹膜の癌、唾液腺癌（頭頸部（２０１６）３８：７２４〜７３１；ＡＤＴはＡＲを発現する再発性／転移性の唾液腺癌で試験され、無増悪生存期間および全生存期間エンドポイントで有益であることが確認された）、膀胱癌（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ６（３０）：２９８６０〜２９８７６）、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（２０１５）、Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ３８４８６０）、膵臓癌、リンパ腫（マントル細胞を含む）、および肝細胞癌での試験が成功した。これらの癌でＳＡＲＤなどのより強力な抗アンドロゲンを使用すると、これらの癌および他の癌の進行を治療することができる。他の癌、例えば精巣癌、子宮癌、卵巣癌、泌尿生殖器癌、乳癌、脳癌、皮膚癌、リンパ腫、肝臓癌、腎臓癌、骨肉腫、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、肛門周囲腺腫、または中枢神経系癌などでも、ＳＡＲＤ治療は有用であり得る。
【０２３２】
本発明のＳＡＲＤは、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ腫、肝臓、腎臓、膵臓、子宮内膜、肺（例えば、ＮＳＣＬＣ）、結腸、肛門周囲腺腫、骨肉腫、ＣＮＳ、メラノーマ、悪性腫瘍および転移性骨疾患の高カルシウム血症などのＡＲを含む他の癌の治療にも有用であり得る。
【０２３３】
従って、本発明は、悪性腫瘍、転移性骨疾患、脳癌、皮膚癌、膀胱癌、リンパ腫、肝臓癌、腎臓癌、骨肉腫、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌、中枢神経系癌、胃癌、結腸癌、メラノーマ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および／または子宮筋腫の高カルシウム血症の治療法を包含し、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、もしくはＶＩＩＢの化合物、または化合物１００１〜１０４９のいずれかの治療有効量を投与することを含む。肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり得る。
【０２３４】
本発明のＳＡＲＤはまた、非ホルモン依存性癌の治療に有用であり得る。非ホルモン依存性の癌には、肝臓、唾液管などが含まれる。
【０２３５】
別の実施形態では、本発明のＳＡＲＤは、胃癌を治療するために使用される。別の実施形態では、本発明のＳＡＲＤは、唾液管癌を治療するために使用される。別の実施形態では、本発明のＳＡＲＤは、膀胱癌を治療するために使用される。別の実施形態では、本発明のＳＡＲＤは、食道癌を治療するために使用される。別の実施形態では、本発明のＳＡＲＤは、膵臓癌を治療するために使用される。別の実施形態では、本発明のＳＡＲＤは、結腸癌の治療に使用される。別の実施形態では、本発明のＳＡＲＤは、非小細胞肺癌を治療するために使用される。別の実施形態では、本発明のＳＡＲＤは、腎細胞癌を治療するために使用される。
【０２３６】
ＡＲは、肝細胞癌（ＨＣＣ）における癌の発生に役割を果たす。したがって、ＡＲを標的とすることは、早期ＨＣＣ患者のための適切な治療であり得る。後期段階のＨＣＣ疾患では、アンドロゲンによって転移が抑制されるというエビデンスがある。別の実施形態では、本発明のＳＡＲＤは、肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療するために使用される。
【０２３７】
Ｌｏｃａｔｉら。Ｈｅａｄ＆Ｎｅｃｋ、２０１６、７２４〜７３１は、ＡＲを発現する再発性／転移性唾液腺癌におけるアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）の使用を実証し、ＡＤＴによる改善された無増悪生存期間および全生存期間のエンドポイントを確認した。別の実施形態では、本発明のＳＡＲＤは、唾液腺癌の治療に使用される。
【０２３８】
Ｋａｗａｈａｒａら。Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ、２０１５、Ｖｏｌ  ６（３０）、２９８６０〜２９８７６は、ＡＲ不活性化と共にＥＬＫ１阻害が膀胱癌の治療アプローチの可能性を有することを実証した。ＭｃＢｅｔｈら。Ｉｎｔ  Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２０１５、Ｖｏｌ  ２０１５、Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ３８４８６０は、抗アンドロゲン療法＋グルココルチコイドの組み合わせを、膀胱癌が炎症病因を有すると考えられるので、この癌の治療として示唆した。別の実施形態では、本発明のＳＡＲＤは、任意にグルココルチコイドと組み合わせて、膀胱癌を治療するために使用される。
腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）
【０２３９】
腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）は、体に血液を供給する主要な血管である大動脈の下部にある拡大した領域である。大動脈は、およそ庭のホースの厚みがあり、心臓から胸と腹部の中心を通って流れる。大動脈は体の主要な血液供給源であるため、破裂した腹部大動脈瘤は生命を脅かす出血を引き起こす可能性がある。腹部大動脈瘤が成長する大きさと速度に応じて、慎重な経過観察から救急手術まで、治療は異なる場合がある。腹部大動脈瘤が見つかると、医師はそれを注意深く監視し、手術が必要な場合に計画できるようにする。破裂した腹部大動脈瘤に対する緊急手術は危険であり得る。ＡＲ遮断（薬理学的または遺伝学的）はＡＡＡを減少させる。Ｄａｖｉｓら（Ｄａｖｉｓ  ＪＰ、Ｓａｌｍｏｎ  Ｍ、Ｐｏｐｅ  ＮＨ、Ｌｕ  Ｇ、Ｓｕ  Ｇ、Ｍｅｈｅｒ  Ａ、Ａｉｌａｗａｄｉ  Ｇ、Ｕｐｃｈｕｒｃｈ  ＧＲ  Ｊｒ．Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ（２０１６）６３（６）：１６０２〜１６１２）は、フルタミド（５０ｍｇ／ｋｇ）またはケトコナゾール（１５０ｍｇ／ｋｇ）が、賦形剤（１２１％）と比較して、ブタ膵臓エラスターゼ（０．３５Ｕ／ｍＬ）によって誘発されるＡＡＡを８４．２％および９１．５％弱毒化することを示した。さらにＡＲ−／−マウスは、野生型（どちらもエラスターゼで処置）と比較して弱毒化されたＡＡＡ増殖（６４．４％）を示した。それに対応して、ＡＡＡに罹患している患者にＳＡＲＤを投与することは、ＡＡＡの進行を、手術が必要とされるポイントに戻す、治療する、または遅らせるのを助けることができる。
傷の治療
【０２４０】
創傷および／または潰瘍は、通常、皮膚または粘膜表面から突出しているか、または器官の梗塞の結果として見られる。創傷は、軟部組織欠損または損傷または基礎疾患の結果であり得る。用語「創傷」は、組織構造、痛み、損傷、壊死および／または潰瘍の正常な完全性の破壊を伴う身体的損傷を意味する。「痛み」という用語は、皮膚または粘膜の任意の損傷を指し、「潰瘍」という用語は、壊死組織の脱落によって産生される、器官または組織表面の局所的な欠損または陥凹を指す。「損傷」は、一般に、任意の組織欠損を含む。「壊死」は、感染、外傷、炎症または梗塞の結果として生じる死んだ組織を指す。これらの全ては、治癒が開始される前の段階または外科的切開のような特定の創傷が行われる前の段階（予防的処置）を含む、治癒過程における任意の特定の段階における任意の創傷を意味する「創傷」という用語によって包含される。
【０２４１】
本発明に従って治療することができる創傷の例は、無菌性創傷、挫傷傷、切開創傷、裂傷創傷、非浸透性創傷（すなわち、皮膚の崩壊がないが、下層構造に対する損傷がある創傷）、傷口、穿孔創傷、穿孔創、穿刺創、膿創、皮下創傷などが挙げられる。痛みの例としては、床ずれ、口内炎、クロム傷、単純疱疹、褥瘡などが挙げられるが、これらに限定されない。潰瘍の例としては、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、痛風潰瘍、糖尿病性潰瘍、高血圧性虚血性潰瘍、うっ血性潰瘍、下腿潰瘍（静脈潰瘍）、舌下性潰瘍、粘膜下潰瘍、症候性潰瘍、栄養障害性潰瘍、熱帯潰瘍、一般的（ｖｅｎｅｒａｌ）潰瘍、例えば、淋病によって引き起こされる（尿道炎、子宮頸管内膜炎および直腸炎を含む）などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明に従って治療に成功することのできる創傷または痛みに関する状態は、火傷、炭疽病、破傷風、ガス壊疽、スカラチナ、丹毒、真菌症、毛嚢炎、伝染性膿痂疹、水疱性膿痂疹などが挙げられるが、これらに限定されない。用語「創傷」と「潰瘍」または「創傷」と「痛み」との間に重複があり、さらにこれらの用語はしばしばランダムに使用されることが理解される。
【０２４２】
本発明に従って治療されるべき創傷の種類には、ｉ）例えば、外科手術、外傷、感染、虚血、熱的、化学的および水疱性創傷などの一般的創傷、ｉｉ）例えば、抜歯後の創傷、嚢胞および膿瘍の治療に特に関連する歯内創傷、細菌性、ウイルス性または自己免疫性起源の潰瘍および損傷、器質的、化学的、熱的、感染性および苔癬状の傷、ヘルペス潰瘍、アフタ性口内炎、急性壊死性潰瘍性歯肉炎および口腔灼熱症候群が具体例である口腔に特異的な創傷、およびｉｉｉ）例えば、新生物、火傷（例えば化学的、熱的）、損傷（細菌、ウイルス、自己免疫）、咬傷および外科的切開などの皮膚の傷が挙げられる。創傷を分類する別の方法は、ｉ）軽い組織喪失（外科的切開、軽い擦傷、および軽い咬傷による）またはｉｉ）重篤な組織喪失などの組織の喪失によるものである。後者のグループには、虚血性潰瘍、褥瘡、瘻孔、裂傷、重度の咬傷、熱傷およびドナー部位創傷（軟組織および硬組織）、ならびに梗塞が含まれる。他の創傷には、虚血性潰瘍、褥瘡、瘻孔、重度の咬傷、熱傷、またはドナー部位創傷が含まれる。
【０２４３】
虚血性潰瘍および褥瘡は、通常は非常に緩慢にしか治らない傷であり、特にそのような場合には、改善されたより迅速な治癒が患者にとって非常に重要である。さらに、そのような創傷を患っている患者の治療に伴う費用は、治癒が改善され、より迅速に行われるときに著しく減少する。
【０２４４】
ドナー部位創傷は、例えば移植に関連して、例えば身体の一部から身体の別の部分への硬組織の除去に関連して生じる創傷である。そのような手術から生じる創傷は非常に痛みを伴い、したがって改善された治癒はそれ故に最も価値がある。
【０２４５】
ある場合には、治療すべき創傷は、無菌創傷、梗塞、挫傷創傷、切開創傷、穿孔創傷、非貫通創傷、開放創傷、穿通創傷、穿孔創傷、穿刺創傷、敗血症創傷、および皮下創傷からなる群から選択される。
【０２４６】
本発明は、創傷を患っている対象の治療法を包含し、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの治療有効量の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を対象に投与することを含む。
【０２４７】
本発明は、火傷を患っている対象の治療法を包含し、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの治療有効量の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を対象に投与することを含む。
【０２４８】
用語「皮膚」は、非常に広い意味で、皮膚の表皮層を包含し、皮膚表面が多かれ少なかれ損傷を受ける場合には、皮膚の真皮層も包含する。角質層とは別に、皮膚の表皮層は外側（上皮）層であり、皮膚のより深い結合組織層は真皮と呼ばれる。
【０２４９】
皮膚は身体の最も露出した部分であるので、例えば、破裂、切り傷、擦り傷、火傷や凍傷または損傷などの様々な疾患から生じる、様々な種類の損傷に特に敏感である。さらに、皮膚の多くは事故の際にしばしば破壊される。しかし、皮膚の重要なバリアおよび生理学的機能のために、皮膚の完全性は個人の健康にとって重要であり、いかなる破損または破裂も、その継続的な存在を保護するために身体によって守られなければならない脅威を表す。
【０２５０】
皮膚の損傷とは別に、損傷はあらゆる種類の組織（すなわち、軟組織および硬組織）にも存在し得る。粘膜および／または皮膚を含む軟組織の損傷は、本発明に関して特に関連性がある。
【０２５１】
皮膚または粘膜上の創傷の治癒は、皮膚または粘膜の修復または再生のいずれかをもたらす一連の段階を経る。近年、再生と修復は、起こり得る２つのタイプの治癒として区別されている。再生は、失われた組織の構造と機能が完全に更新される生物学的プロセスと定義することができる。一方、修復は、破壊された組織の連続性が、失われた組織の構造および機能を再現しない新しい組織によって回復される生物学的プロセスである。
【０２５２】
創傷の大半は修復によって治癒し、形成される新しい組織は元の組織（瘢痕組織）とは構造的および化学的には異なる。組織修復の初期段階では、ほとんど常に関与する１つのプロセスは、組織損傷の領域に一時的な結合組織を形成することである。このプロセスは、線維芽細胞による新しい細胞外コラーゲンマトリックスの形成によって開始される。この新しい細胞外コラーゲンマトリックスは、最終治癒プロセス中の結合組織の支持体である。最終治癒は、ほとんどの組織において、結合組織を含む瘢痕形成である。例えば皮膚および骨のような再生特性を有する組織では、最終治癒には元の組織の再生が含まれる。この再生組織はまた、例えば治癒した骨折の肥厚化など、いくつかの瘢痕特徴もしばしば有する。
【０２５３】
通常の状況下では、身体は、皮膚バリアまたは粘膜の完全性を回復するために、損傷した皮膚または粘膜を治癒するためのメカニズムを提供する。軽度の破裂または創傷の修復プロセスには、数時間から数日、数週間の期間がかかる場合がある。しかし、潰瘍形成において、治癒は非常に遅くなり得、創傷は長期間、すなわち数ヶ月または数年も持続する可能性がある。
【０２５４】
火傷はテストステロンレベルの低下に関連し、性腺機能低下は創傷治癒の遅延に関連する。本発明は、本発明による少なくとも１つのＳＡＲＤ化合物を投与することにより、創傷または火傷を患う対象を治療するための方法を包含する。ＳＡＲＤは、火傷や創傷の解消を促進したり、火傷や創傷の治癒過程に参加したり、または火傷や創傷の二次合併症を治療することができる。
【０２５５】
火傷または創傷の治療は、創傷治癒を促進する、上皮成長因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング成長因子−α（ＴＧＦ−α）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、酸性線維芽細胞成長因子（α−ＦＧＦ）および塩基性線維芽細胞増殖因子（β−ＦＧＦ）を含む線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、トランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）、ならびにインスリン様成長因子（ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２）、またはこれらの任意の組み合わせなどの少なくとも１つの成長因子をさらに使用してもよい。
【０２５６】
創傷治癒は、創傷引張強度、ヒドロキシプロリンまたはコラーゲン含有量、プロコラーゲン発現、または再上皮化を含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知の多くの手順によって測定することができる。一例として、本明細書に記載のＳＡＲＤは、約０．１〜１００ｍｇ／日の投薬量で経口的にまたは局所的に投与することができる。治療有効性は、ＳＡＲＤ化合物の非存在下と比較して、創傷治癒を増強する有効性として測定される。増強された創傷治癒は、治癒時間の減少、コラーゲン密度の増加、ヒドロキシプロリンの増加、合併症の減少、引張強さの増加、および瘢痕組織の細胞性の増加などの既知の技術によって測定することができる。
【０２５７】
用語「病因を減少させる」は、特定の疾患、障害または状態に関連する組織損傷または器官損傷を低減することを包含するものと理解されるべきである。この用語は、問題となっている関連する疾患、障害または状態の発症または重篤度を減少させること、または指示された関連する疾患、障害または状態、またはそれに関連する症状の数を減少させることを含み得る。
医薬組成物
【０２５８】
本発明の化合物は、医薬組成物に使用することができる。本明細書で使用されるとおり、「医薬組成物」は、薬学的に許容される担体または希釈剤を伴う活性成分の化合物または薬学的に許容される塩のいずれかを意味する。本明細書で使用される「治療有効量」は、所与の適応症および投与レジメンに対して治療効果を提供する量を指す。
【０２５９】
本明細書で使用されるとおり、用語「投与する」は、対象を本発明の化合物と接触させることを指す。本明細書中で使用されるとおり、投与は、インビトロ、すなわち試験管中で、またはインビボ、すなわち例えばヒトなどの生物の細胞または組織内で達成することができる。対象は、男性または女性の対象またはその両方であり得る。
【０２６０】
本発明の化合物の投与に適した様々な組成物または製剤を調製するための手順を記載する多数の標準的な参考文献が利用可能である。製剤および調製物を製造する方法の例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（現行版）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｌａｃｈｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ編集）現行版、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．刊、ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ編集）、１５５３〜１５９３（現行版）に見ることができる。
【０２６１】
投与様式および投与形態は、所与の治療適用に望ましいおよび有効な化合物または組成物の治療量に密接に関連している。
【０２６２】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の任意の方法によって対象に投与することができる。これらの方法には、経口、非経口、血管内、癌近傍（ｐａｒａｃａｎｃｅｒａｌｌｙ）、経粘膜、経皮、筋肉内、鼻腔内、静脈内、皮内、皮下、舌下、腹腔内、脳室内、頭蓋内、膣内に、吸入による、直腸内、または腫瘍内が挙げられるが、これらに限定されない。これらの方法は、組成物が組織（例えば、針またはカテーテル）に送達され得る任意の手段を含む。または、皮膚、眼、または粘膜表面への塗布のために局所投与が望ましい場合がある。別の投与方法は、吸引またはエアロゾル処方によるものである。医薬組成物は、体表面に局所投与することができ、したがって、局所投与に適した形態で製剤化することができる。適切な局所製剤には、ゲル、軟膏、クリーム、ローション、滴剤などが含まれる。局所投与のために、組成物は調製され、薬学的担体の有無にかかわらず、生理学的に許容される希釈剤中の溶液、懸濁液または乳液として塗布される。
【０２６３】
適切な投与形態には、経口、直腸、舌下、粘膜、鼻、眼、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、脊髄、髄腔内、関節内、動脈内、サブアラキノイド（ｓｕｂ−ａｒａｃｈｉｎｏｉｄ）、気管支、リンパ性および子宮内投与、ならびに活性成分の全身送達のための他の剤形が挙げられるが、これらに限定されない。適応症に応じて、経口または局所投与に適した製剤が好ましい。
【０２６４】
局所投与  ：式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物を局所投与することができる。本明細書中で使用されるとおり、「局所投与」とは、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物（および任意の担体）を皮膚および／または毛に直接投与することを含む。局所組成物は、溶液、ローション、膏薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、フォーム、ローラースティック、および皮膚科学において日常的に使用される他の製剤の形態であり得る。
【０２６５】
局所投与は、男性型多毛症、脱毛症、ざ瘡、過剰な皮脂など、皮膚に見られる適応症に使用される。用量は変化するが、一般的な指針として、化合物は約０．０１〜５０ｗ／ｗ％、より典型的には約０．１〜１０ｗ／ｗ％の量で皮膚科学的に許容される担体中に存在するであろう。通常、皮膚科用製剤は、１日１回〜４回まで患部に塗布される。「皮膚科学的に許容される」とは、皮膚または毛に塗布され、薬物が作用部位に拡散することを可能にする担体を指す。より具体的には、「作用部位」は、アンドロゲン受容体の阻害またはアンドロゲン受容体の分解が望まれる部位を指す。
【０２６６】
式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物は、脱毛症、特にアンドロゲン脱毛症を軽減するために局所的に使用することができる。アンドロゲンは、毛の成長および脱毛の両方に重大な影響を及ぼす。顎髭および陰部の皮膚などのほとんどの身体部位において、アンドロゲンは毛周期（成長期）の成長段階を延長し、毛胞サイズを増大させることによって育毛を刺激する。頭皮の毛の成長はアンドロゲンを必要としないが、逆説的に言えば、発生の期間および毛包サイズに進行性の低下がある、遺伝的素因がある個体（アンドロゲン脱毛症）における頭皮の脱毛にはアンドロゲンは必要である。アンドロゲン脱毛症は、男性に見られるパターン化を示すのではなく、通常はびまん性脱毛症として現れる女性にも一般的である。
【０２６７】
式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物は、アンドロゲン脱毛症を緩和するために最も一般的に使用されるが、化合物はあらゆるタイプの脱毛症を緩和するために使用され得る。非アンドロゲン脱毛症の例には、円形脱毛症、放射線療法または化学療法による脱毛症、瘢痕性脱毛症またはストレス関連脱毛症が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６８】
式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物は、禿頭症を予防または治療するために、頭皮および毛に局所的に塗布することができる。さらに、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物は、頭皮上の毛の成長または再成長を誘導または促進するために、局所的に塗布することができる。
【０２６９】
本発明はまた、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物を、そのような毛の成長が望まれていない領域において毛の成長を治療または予防するために局所的に投与することも包含する。そのような使用の１つは、男性型多毛症を軽減することである。男性型多毛症は、典型的には毛を有さない領域（例えば、女性の顔）における過度の毛の成長である。このような不適切な毛の成長は、女性において最も一般的に発生し、閉経時に頻繁に見られる。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物の局所投与は、この状態を緩和し、この不適切な、または望ましくない毛の成長の減少または排除を導くであろう。
【０２７０】
式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物はまた、皮脂産生を減少させるために局所的に使用することもできる。皮脂は、トリグリセリド、ワックスエステル、脂肪酸、ステロールエステルおよびスクアレンからなる。皮脂は、皮脂腺の腺房細胞で産生され、これらの細胞が老化するにつれて蓄積する。成熟時に、腺房細胞は溶解し、皮脂を管腔に放出し、皮膚の表面に沈着させることができる。
【０２７１】
いくつかの個体では、過剰量の皮脂が皮膚に分泌される。これは多くの悪影響を及ぼしかねない。皮脂はざ瘡の原因物質である、プロピオンバクテリウムアクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）の主要な食物源であるため、ざ瘡を悪化させる可能性がある。それは、皮膚に脂ぎった外観を持たせ、典型的には美容的に魅力的でないと考えられる。
【０２７２】
皮脂の形成は、成長因子およびアンドロゲンを含む様々なホルモンによって調節される。アンドロゲンが皮脂腺に影響を及ぼす細胞および分子機構は完全には解明されていない。しかし、臨床経験は、アンドロゲンが皮脂産生に及ぼす影響について文書化している。アンドロゲンレベルが最も高い、思春期の間に皮脂産生が有意に増加する。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物は、皮脂の分泌を阻害し、したがって皮膚の表面上の皮脂の量を減少させる。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物は、ざ瘡または脂漏性皮膚炎などの様々な皮膚疾患を治療するために使用することができる。
【０２７３】
過剰な皮脂産生に関連する疾患を治療することに加えて、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物は、美容効果を達成するために使用することができる。一部の消費者は、過剰な皮脂腺に悩まされていると考えている。彼らは、肌が油っぽく魅力的ではないと感じている。こういった人々は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物を使用して、皮膚上の皮脂量を減少させることができる。皮脂の分泌を減少させることは、そのような状態に悩んでいる人々の油性皮膚を緩和する。
【０２７４】
これらの局所適応症を治療するために、本発明は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ  ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢ  の化合物の少なくとも１つを含む、化粧品または医薬組成物（皮膚科学的組成物など）を包含する。このような皮膚科学的組成物は、皮膚科学的に許容される担体との混合物中に０．００１％〜１０％ｗ／ｗ％の化合物、より典型的には０．１〜５ｗ／ｗ  ％の化合物を含有する。このような組成物は、典型的には１日に１回〜４回塗布される。読者の関心は、そのような製剤を調製する方法の議論について、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１７版、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに向けられている。
【０２７５】
本発明の組成物はまた、クレンジング石けんまたはバーのような固形製剤を含み得る。これらの組成物は、当該分野で公知の方法に従って調製される。
【０２７６】
水性、アルコール性または水性アルコール性溶液、またはクリーム、ゲル、乳液もしくはムースのような製剤、または噴射剤を含むエアロゾル組成物は、毛が存在する場合に生じる適応症を治療するために使用され得る。したがって、組成物はヘアケア組成物であってもよい。そのようなヘアケア組成物には、シャンプー、ヘアセットローション、トリートメントローション、スタイリングクリームまたはゲル、染料組成物、または脱毛を予防するためのローションまたはゲルが含まれるが、これらに限定されない。皮膚科学的組成物中の種々の成分の量は、考慮される分野において慣用的に使用されるものである。
【０２７７】
式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物を含有する医薬品および化粧品は、通常、小売り用にパッケージングされる（すなわち、製造品）。そのような物品は、製品をどのように使用するかを患者に指示する方法でラベル付けされ包装される。このような指示には、治療すべき状態、治療期間、投与スケジュールなどが含まれる。
【０２７８】
フィナステリドまたはフルタミドなどの抗アンドロゲン剤は、アンドロゲンレベルを低下させるか、またはある程度皮膚のアンドロゲン作用をブロックするが、望ましくない全身的影響を被ることが示されている。別のアプローチは、選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を患部に局所適用することである。このようなＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ活性の強力であるが局所的な阻害、およびＡＲの局所分解を示し、対象の全身循環に浸透せず、または血液中に侵入すると迅速に代謝され、全身暴露を制限する。
【０２７９】
このような医薬剤形を調製するために、活性成分を、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と混合してもよい。担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて多種多様な形態を取ることができる。
【０２８０】
本明細書で使用されるとおり、「薬学的に許容される担体または希釈剤」は、当業者に周知である。担体または希釈剤は、固体製剤のための固体担体または希釈剤、液体製剤のための液体担体または希釈剤、またはそれらの混合物であり得る。
【０２８１】
固体担体／希釈剤には、ガム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、前澱粉デンプン）、糖（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース系物質（例えば、微結晶セルロース）、アクリレート（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８２】
経口および非経口投与：経口剤形で組成物を調製する際には、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。したがって、懸濁液、エリキシル剤および溶液のような液体経口製剤では、適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などが含まれる。散剤、カプセル剤および錠剤のような固体経口製剤の場合、適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投与単位形態を表す。所望であれば、錠剤は、標準的な技術によって糖衣または腸溶コーティングしてもよい。
【０２８３】
非経口製剤の場合、担体は通常、滅菌水を含むが、溶解性または保存性を補助する成分などの他の成分が含まれていてもよい。注射可能な溶液もまた調製することができ、その場合、適切な安定化剤を使用することができる。
【０２８４】
いくつかの用途では、タンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質、および多糖類から選択されるもののような適切な生体分子上で、活性剤をリポソームまたは他の封入剤媒体中にカプセル化することによって、または例えば共有結合、キレート化、もしくは会合配位による活性剤の固定によって、「ベクター化」形態で活性剤を使用することは有利であり得る。
【０２８５】
経口投与に適した製剤を使用する治療方法は、カプセル、カシェ剤、錠剤またはロゼンジのような別個の単位として提供することができ、各々所定量の活性成分を含有する。必要に応じて、シロップ、エリキシル、乳液、ドラフトなどの水性液または非水性液体の懸濁液を使用することができる。
【０２８６】
錠剤は、必要に応じて１種以上の補助成分と共に、圧縮または成形、または湿式造粒によって製造することができる。圧縮錠剤は、活性化合物が、例えば、結合剤、崩壊剤、滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または排出剤などと任意に混合された粉末または顆粒などの自由流動性形態で、適切な機械で圧縮することによって調製されてもよい。粉末活性化合物と適切な担体との混合物からなる成形錠剤は、適切な機械で成形することによって製造することができる。
【０２８７】
シロップは、例えばスクロースのような糖の濃縮水溶液に活性化合物を添加することにより製造することができ、これに任意の補助成分を添加することもできる。そのような補助成分は、香味料、適切な保存剤、糖の結晶化を遅らせる薬剤、およびポリヒドロキシアルコール、例えばグリセロールまたはソルビトールのような他の成分の溶解性を高める薬剤を含み得る。
【０２８８】
非経口投与に適した製剤は、好ましくはレシピエントの血液と等張である活性化合物の滅菌水性調製物（例えば、生理食塩水）を含むことができる。そのような製剤は、化合物を血液成分または１つ以上の器官を標的化するように設計された、懸濁剤および増粘剤、ならびにリポソームまたは他の微粒子系を含み得る。製剤は、単位用量または複数用量の形態で提供され得る。
【０２８９】
非経口投与は、全身送達の任意の適切な形態を含み得る。投与は、例えば、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、筋肉内、皮下、筋肉内、腹腔内（例えば、腹腔内）などであり得、所望の投与様式に適切な注入ポンプ（外部または移植可能）または他の適した手段によって達成され得る。
【０２９０】
経鼻および他の粘膜スプレー製剤（例えば、吸入可能な形態）は、保存剤および等張剤を含む活性化合物の精製水溶液を含むことができる。そのような製剤は、好ましくは、鼻または他の粘膜と適合するｐＨおよび等張性状態に調整される。または、それらは、ガス担体中に懸濁された微細に分割された固体粉末の形態であってもよい。そのような製剤は、任意の適切な手段または方法、例えばネブライザー、アトマイザー、定量吸入器などによって送達することができる。
【０２９１】
直腸投与のための製剤は、カカオバター、水素化脂肪、または水素化脂肪カルボン酸などの適切な担体を含む坐薬として提供され得る。
【０２９２】
経皮製剤は、セルロース媒質、例えば、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどのチキソトロピーまたはゼラチン状担体中に活性剤を組み込み、次に得られた製剤を着用者の皮膚と接触するように固定された経皮デバイスに充填することによって調製することができる。
【０２９３】
上記の成分に加えて、本発明の製剤は、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）などから選択される１種以上の成分をさらに含み得る。
【０２９４】
製剤は、即時放出、持続放出、遅延開始放出または当業者に公知の任意の他の放出プロファイルのものであってもよい。
【０２９５】
哺乳動物、特にヒトへの投与のためには、医師が実際の投与量および治療期間を決定することが期待され、これは個体に最も適しており、年齢、体重、遺伝学および／または特定の固体の応答によって変化し得る。
【０２９６】
本発明の方法は、治療有効量での化合物の投与を含む。治療的に有効な量には、様々な用量が含まれ得る。
【０２９７】
一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり１〜３０００ｍｇの投与量で投与される。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり１〜１０ｍｇ、１日当たり３〜２６ｍｇ、１日当たり３〜６０ｍｇ、１日当たり３〜１６ｍｇ、１日当たり３〜３０ｍｇ、１日当たり１０〜２６ｍｇ、１日当たり１５〜６０ｍｇ、５０〜１００ｍｇ、１日当たり５０〜２００ｍｇ、１日当たり１００〜２５０ｍｇ、１日当たり１２５〜３００ｍｇ、１日当たり２０〜５０ｍｇ、５〜５０ｍｇ  １日当たり２００〜５００ｍｇ、１日当たり１２５〜５００ｍｇ、１日当たり５００〜１０００ｍｇ、１日当たり２００〜１０００ｍｇ、１日当たり１０００〜２０００ｍｇ、１日当たり１０００〜３０００ｍｇ、１日当たり１２５〜３０００ｍｇ、１日当たり２０００〜３０００ｍｇ、１日当たり３００〜１５００ｍｇまたは１日当たり１００〜１０００ｍｇである。一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり２５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり４０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり６７．５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり７５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり８０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり１００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり１２５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり２５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり３００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり５００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり６００ｍｇ  の用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり１０００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり１５００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり２０００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は１日当たり２５００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は１日当たり３０００ｍｇの用量で投与される。
【０２９８】
この方法は、種々の用量で化合物を投与することを含み得る。例えば、化合物は、３ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇまたは３０００ｍｇの用量で投与することができる。
【０２９９】
または、化合物を１日当たり０．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。化合物は、１日当たり０．２〜３０ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり０．２ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．３ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１ｍｇ／ｋｇ、１日当たり３ｍｇ／ｋｇ、１日当たり５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり２０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり３０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり５０ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。
【０３００】
医薬組成物は、固体剤形、溶液または経皮パッチであってもよい。固体投与形態としては、錠剤およびカプセルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０１】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態をより完全に説明するために提示される。しかし、それらは決して本発明の広い範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０３０２】
実施例１
ＳＡＲＤの合成
中間体９〜１０の合成
【化３４】
2019522644.tif 000037
スキーム１中間体９〜１０の合成
（２Ｒ）−１−メタクリロイルピロリジン−２−カルボン酸（２）
Ｄ−プロリン（１、１４．９３ｇ、０．１３ｍｏｌ）を７１ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨに溶解し、氷浴中で冷却した。得られたアルカリ溶液をアセトン（７１ｍＬ）で希釈した。塩化メタクリロイル（１３．５６ｇ、０．１３ｍｏｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（７１ｍＬ）のアセトン溶液（７１ｍＬ）を氷浴中でＤ−プロリン水溶液に４０分間かけて同時に添加した。塩化メタクリロイルの添加中、混合物の温度を１０〜１１℃に保った。撹拌（３時間（ｈ）、室温（ＲＴ））後、混合物を３５〜４５℃の温度で、真空中で蒸発させてアセトンを除去した。得られた溶液をエチルエーテルで洗浄し、濃縮したＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。酸性混合物をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を無色油状物として得た。エチルエーテルおよびヘキサンからの油の再結晶により、所望の化合物を無色結晶として１６．２ｇ（６８％）得た：融点１０２．１〜１０３．４℃（文献値融点１０２．５〜１０３．５℃）。この化合物のＮＭＲスペクトルは、表題化合物の２つの回転異性体の存在を実証した。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）第１の回転異性体についてδ５．２８（ｓ）および５．１５（ｓ）、第２の回転異性体について５．１５（ｓ）および５．０３（ｓ）（両方の回転異性体について完全２Ｈ、ビニルＣＨ２）、第１の回転異性体について４．４８〜４．４４、第２の回転異性体について４．２４〜４．２０（ｍ）（両方の回転異性体について完全１Ｈ、キラル中心でＣＨ）、３．５７〜３．３８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．２７〜２．１２（１Ｈ、ＣＨ）、１．９７〜１．７２（ｍ、６Ｈ、ＣＨ２、ＣＨ、Ｍｅ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）主回転異性体についてδ１７３．３、１６９．１、１４０．９、１１６．４、５８．３、４８．７、２８．９、２４．７、１９．５：副回転異性体についてδ１７４．０、１７０．０、１４１．６、１１５．２、６０．３、４５．９、３１．０、２２．３、１９．７；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３７（ＯＨ）、１７３７（Ｃ＝Ｏ）、１６４７（ＣＯ、ＣＯＯＨ）、１５８４、１５０８、１４５９、１３６９、１３４８、１１７８ｃｍ−１、［α］Ｄ２６＋８０．８°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；Ｃ９Ｈ１３ＮＯ３についての分析計算値：Ｃ５９．００、Ｈ７．１５、Ｎ７．６５。実測値：Ｃ５９．１３、Ｈ７．１９、Ｎ７．６１。
（３Ｒ，８ａＲ）−３−ブロモメチル−３−メチル−テトラヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，４−ジオン（３）
【０３０４】
１００ｍＬのＤＭＦ中のＮＢＳ（２３．５ｇ、０．１３２ｍｏｌ）溶液を、アルゴン下、室温で、７０ｍＬのＤＭＦ中の（メチル−アクリロイル）−ピロリジン（１６．１ｇ、８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、得られた混合物を３日間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、黄色固体を沈殿させた。固体を水中に懸濁させ、室温で一晩撹拌し、濾過し、乾燥させて１８．６ｇ（８１％）（乾燥したとき、約３４％軽い）の表題化合物を黄色固体として得た。融点１５８．１〜１６０．３℃。
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨキラル中心で）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨａ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨｂ）、３．５３〜３．２４（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、２．３０〜２．２０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．０４〜１．７２（ｍ、３Ｈ、ＣＨ２およびＣＨ）、１．５６（ｓ、２Ｈ、Ｍｅ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６７．３、１６３．１、８３．９、５７．２、４５．４、３７．８、２９．０、２２．９、２１．６；ＩＲ（ＫＢｒ）３４７４、１７４５（Ｃ＝Ｏ）、１６８７（Ｃ＝Ｏ）、１４４８、１３７７、１３６０、１３０８、１２２７、１１５９、１０６２ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋１２４．５°（ｃ＝１．３、クロロホルム）；Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ３についての分析計算値：Ｃ４１．２４、Ｈ４．６１、Ｎ５．３４。実測値：Ｃ４１．４６、Ｈ４．６４、Ｎ５．３２．
（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４）
【０３０６】
３００ｍＬの２４％ＨＢｒ中のブロモラクトン（１８．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１時間加熱した。得られた溶液をブライン（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×４）で洗浄した。水溶液を濃縮されたＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、次いでこれを酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空中で蒸発乾固させた。トルエンからの再結晶化により、１０．２ｇ（８６％）の所望の化合物が無色結晶として得られた：融点１１０．３〜１１３．８°Ｃ。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６３（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨａ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨｂ）、１．３５（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３４（ＯＨ）、３３００〜２５００（ＣＯＯＨ）、１７３０（Ｃ＝Ｏ）、１４４９、１４２１、１３８０、１２９２、１１９３、１０８５ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋１０．５°（ｃ＝２．６、ＭｅＯＨ）；Ｃ４Ｈ７ＢｒＯ３についての分析計算値：Ｃ２６．２５、Ｈ３．８６。実測値：Ｃ２６．２８、Ｈ３．７５。
（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８）
【０３０８】
塩化チオニル（４６．０２ｇ、０．３９ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、３００ｍｌのＴＨＦ中の（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４、５１．１３ｇ、０．２８ｍｏｌ）の（４℃未満）の冷却溶液に滴下した。得られた混合物を同じ条件下で３時間撹拌した。これにＥｔ３Ｎ（３９．１４ｇ、０．３９ｍｏｌ）を添加し、同じ条件下で２０分間撹拌した。２０分後、５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオライド（ｃｙａｎｏｂｅｎｚｏｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）（６、４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、４００ｍＬのＴＨＦを添加し、次いで混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去して固体を得、３００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して固体を得、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を用いてカラムクロマトグラフィーから精製して固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶して、５５．８ｇ（７３．９％）の（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．６６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．１１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、９．０４（ｂＳ、１Ｈ、ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）３４９．０［Ｍ−Ｈ］−；融点１２４〜１２６℃。
（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（７）
【０３０９】
アルゴン雰囲気下、塩化チオニル（１５ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）を、氷水浴中で、３００ｍＬのＴＨＦ中の（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４、２４．３ｇ、０．１３３ｍｏｌ）の（４℃未満の）冷却溶液に滴下した。得られた混合物を同じ条件下で３時間撹拌した。これにＥｔ３Ｎ（３５ｍＬ、０．２４５ｍｏｌ）を添加し、同じ条件下で２０分間撹拌した。２０分後、１００ｍＬのＴＨＦ中の４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル溶液（５、１５．６ｇ、０．１０ｍｏｌ）を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して固体を得、３００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１５０ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して固体を得、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶して、３１．８ｇ（７３％）の（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（７）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１．７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．７（ｄ、１Ｈ、ＣＨ）、４．０（ｄ、１Ｈ、ＣＨ）、７．５（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。ＭＳ：３４２（Ｍ＋２３）。融点１２９°Ｃ。
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（９）
【０３１０】
３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（７、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物および炭酸カリウム（１．６８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトン中で３０分間加熱還流した。ＴＬＣによりモニターして出発臭化物７を所望のエポキシド９に完全に変換した後、溶媒を減圧下で蒸発させて黄色がかった残渣を得、これを１０ｍＬの無水ＥｔＯＡｃに注いだ。この溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過してＫ２ＣＯ３残渣を除去し、減圧下で濃縮してエポキシド９を淡黄色固体として得た。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４１（ｂＳ、ＮＨ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、３．０１（ｓ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３５．０［Ｍ−Ｈ］−。
５員環化合物
【化３５】
2019522644.tif 000038
【０３１２】
本発明の５員環化合物は、ｍ＝０である以下の一般的な合成経路（方法Ａおよび方法Ｂ）を用いて生成した。変数ＸおよびＹは、所望の化合物を得るために必要に応じて定義される。
【０３１３】
方法Ａ：
【化３６】
2019522644.tif 000039
【０３１４】
ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液の調製：無水５ｍＬのＴＨＦ中の新たに蒸留したジイソプロピルアミン（０．１４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．５３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）を−７８℃でアルゴン雰囲気下で添加した。ＬＤＡまたは市販の２．０Ｍ  ＬＤＡの調製溶液を０℃にゆっくりと加温し、１０分間撹拌し、再び−７８℃に冷却した。ＬＤＡ溶液に５ｍＬのＴＨＦ中の９’（１．０ｍｍｏｌ）溶液を２０分間かけて滴下した。ＴＨＦ中の化合物７または８を、アルゴン雰囲気下、滴下漏斗を通して−７８℃で滴下した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。溶液を減圧下で濃縮し、過剰のＥｔＯＡｃに分散させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＤＣＭ／ヘキサンから再結晶して、設計された化合物１０’を得た。母液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１０’の第２の収穫物を得た。
【０３１５】
方法Ｂ：
【化３７】
2019522644.tif 000040
【０３１６】
オキシラン９および１０の合成による工程は、スキーム１の場合と同じである。鉱油中６０％分散のＮａＨ（２２８ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ溶媒中に、滴下漏斗を備えた１００ｍＬの乾燥した二口丸底フラスコ内に加えた。一般構造１２’（２．８４ｍｍｏｌ）の化合物を、アルゴン雰囲気下、氷水浴中で、溶液に加え、得られた溶液を氷水浴で３０分間撹拌した。このフラスコに、エポキシド９または１０（ＴＨＦ中２．８４ｍｍｏｌ）を滴下漏斗を通して、アルゴン雰囲気下で、氷水浴で加え、室温で一晩撹拌した。１ｍＬのＨ２Ｏを加えた後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃに分散させ、５０ｍＬ（×２）の水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶離剤を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、濃縮した化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶して一般構造１３’の生成物を得た。
【０３１７】
一例として１００１の合成手順：
【化３８】
2019522644.tif 000041
（Ｓ）−３−（３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ２）（１００１）
【化３９】
2019522644.tif 000042
【０３１８】
氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（０．１０ｇ、０．００１０８ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．０９０ｇ、０．００２１７ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、０．３８ｇ、０．００１０８ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン下で、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離液として酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）を使用するシリカゲルカラムにより精製して、０．２６ｇのピンク色の固体として表題化合物を得た。
【０３１９】
化合物１００１を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４４（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．４９（ｓ、１Ｈ、ピロール−Ｈ）、６．３８（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ピロール−Ｈ）、６．４１〜６．４０（ｍ、２Ｈ、ＯＨおよびピロール−Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．３４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。（ＥＳＩ、正）：３６３．１０７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１５Ｈ１２Ｆ４Ｎ４Ｏ２）（１００２）
【化４０】
2019522644.tif 000043
【０３２０】
アルゴン雰囲気下で氷水浴中で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−ピラゾール（０．１０ｇ、０．００１１６ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．１２ｇ、０．００２９１ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８）（０．４１ｇ、０．００１１６ｍｏｌ）を上記溶液に加え、反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤として酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、０．１３ｇの表題化合物を白色固体として得た。
【０３２１】
化合物１００２を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．３４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；質量（ＥＳＩ、正）：３５７．０９６６［Ｍ＋Ｈ］＋；融点１０９〜１１１℃。
【０３２２】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド塩酸塩（Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ２）（１００２−ＨＣｌ）
【化４１】
2019522644.tif 000044
【０３２３】
３ｍＬのメタノール中の（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．１００ｇ、０．２８０７ｍｍｏｌ）溶液に、塩酸塩（エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ、０．１５ｍＬ、０．２９４７ｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を室温で１〜２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、乾燥させて、０．１１ｇ（９９％）の表題化合物を白色泡状物として得た。
【０３２４】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドシュウ酸塩（Ｃ１７Ｈ１４Ｆ４Ｎ４Ｏ６）（１００２−シュウ酸塩）
【化４２】
2019522644.tif 000045
【０３２５】
２ｍＬのメタノール中の（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．０５０ｇ、０．１４０３４ｍｍｏｌ）溶液に、シュウ酸（０．０１７７ｇ、０．１４０３４ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を室温で１〜２時間撹拌した。ジエチルエーテルを上記溶液に加え、固体を濾過し、真空下で乾燥して、０．０５８ｇ（９２％）の表題化合物を白色固体として得た。
【０３２６】
化合物１００２−シュウ酸塩を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０２（ｂｓ、２Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４６（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、２．４２（ｓ、４Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０３２７】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド２，３−ジヒドロキシコハク酸塩（Ｃ１９Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ８）（１００２−酒石酸塩）
【化４３】
2019522644.tif 000046
２ｍＬのメタノール中の（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．０５０ｇ、０．１４０３４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｌ−（＋）−酒石酸（０．０２１ｇ、０．１４０３４ｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を室温で１〜２時間撹拌した。ジエチルエーテルを上記溶液に添加し、固体を濾過し、真空下で乾燥して、０．０６７ｇ（９４％）の表題化合物を白色固体として得た。
化合物１００２−酒石酸塩を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６９（ｓ、２Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４６（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、５．０８（ｓ、２Ｈ、ＯＨ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、２．４２（ｓ、４Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド臭化水素酸塩（Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＦ４Ｎ４Ｏ２）（１００２−ＨＢｒ）
【化４４】
2019522644.tif 000047
２ｍＬのメタノール中の（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．０５０ｇ、０．１４０３ｍｍｏｌ）溶液に、臭化水素酸塩（４８％ｗ／ｗ水溶液、０．０１５９ｍＬ、０．１４０３ｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を室温で１〜２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、乾燥させて０．０６１ｇ（９９％）の表題化合物を黄色がかった泡状物として得た。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドサクシネート（１００２−コハク酸塩）（Ｃ１９Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ６）
【化４５】
2019522644.tif 000048
２ｍＬのメタノール中の（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．０５０ｇ、０．１４０３４ｍｍｏｌ）溶液に、コハク酸（０．０１６６ｇ、０．１４０３４ｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を室温で１〜２時間撹拌した。ジエチルエーテルを上記溶液に添加し、固体を濾過し、真空下で乾燥させて、０．０６３ｇ（９５％）の表題化合物を白色固体として得た。
化合物１００２−酒石酸塩を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１４（ｓ、２Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４６（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、２．４２（ｓ、４Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２）（１００３）
【化４６】
2019522644.tif 000049
【０３２８】
氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−フェニル−ピラゾール（０．５０ｇ、０．００３４６８ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液（０．３５ｇ、０．００８６７ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、１．２２ｇ、０．００３４６８ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン下で、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤として酢酸エチルおよびヘキサン（１：２）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、０．９０ｇの表題化合物を白色針状物として得た。
【０３２９】
化合物１００３を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０５（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．５２〜７．４５（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．３５〜７．３１（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．２０〜７．１６（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．３３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；質量（ＥＳＩ、正）：４１５．１４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２）（１００４）
【化４７】
2019522644.tif 000050
【０３３０】
氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−フェニル−ピロール（０．５０ｇ、０．００３４９ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．３５ｇ、０．００８７３ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、１．２３ｇ、０．００３４９ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン下で、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤として酢酸エチルおよびヘキサン（１：２）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、０．９０ｇの表題化合物をピンク色の固体として得た。
【０３３１】
化合物１００４を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．３８〜７．３３（ｍ、４Ｈ、ＡｒＨ）、７．２８〜７．２４（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ、ピロールＨ）、６．２８（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、６．０７（ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ、ピロールＨ）、６．０３（ｍ、１Ｈ、ピロールＨ）、４．３０〜４．２２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．０１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；質量（ＥＳＩ、正）：４１４．１４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１００５および１００６）
【化４８】
2019522644.tif 000051
【０３３２】
ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン（１ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド溶液（２．０Ｍ）を、５ｍＬの無水ＴＨＦ中の４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１．０ｍｍｏｌ、２ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃でゆっくりと加え、０℃に加温し、１０分間撹拌し、再び−７８℃に冷却した。この溶液に、８（１ｍｍｏｌ）から調製した（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（１０、１ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、反応混合物を一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によるクエンチ後、溶液を減圧下で濃縮し、過剰のＥｔＯＡｃに分散させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を白色固体として全体収率６９％（１００５に対して３７％、１００６に対して３２％）として得た。
【０３３３】
化合物は以下のように特徴付けられた：
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２）（１００５）
【化４９】
2019522644.tif 000052
【０３３４】
方法Ａ（一般構造９’の代わりにブロモアミド８および４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾールを使用）により白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．９３（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１４．６９；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５．０［Ｍ−Ｈ］−；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１５Ｈ１１Ｎ４Ｏ２Ｆ３Ｂｒの計算値：４１５．００８８。実測値：４１５．００１７［Ｍ−Ｈ］−。
（Ｓ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２）（１００６）
【化５０】
2019522644.tif 000053
【０３３５】
方法Ａ（一般構造９’の代わりにブロモアミド８および４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール）を用いて白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．４８（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ−６２．１９。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５．０［Ｍ−Ｈ］−。
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ２）（１００８）
【化５１】
2019522644.tif 000054
【０３３６】
方法Ａ（一般構造９’の代わりにブロモアミド７と１Ｈのイミダゾールを使用して）を用いて黄色がかった固体を得た。収率５３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．２４（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ４Ｏ２の計算値：３０５．０８０５。実測値：３０５．０８０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミド（Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２）（１００９）
【化５２】
2019522644.tif 000055
【０３３７】
方法Ａ（一般構造９’の代わりにブロモアミド７およびピロリジンを使用）により収率８９％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．４１（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４〜２．５８（ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ））δ１７５．６（−ＮＨＣＯ−）、１４２．５、１３７．９、１３４．６、１１９．９、１１７．３、１１６．１、１０８．０、７２．９、６２．３、５４．６（２Ｃ）、２５．５、２４．０。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１５Ｈ１９  ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：３０８．１１６６。実測値：３０８．１１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＣｌ塩型の（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミドの調製
【０３３８】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１００９の溶液に、０℃で塩化アセチル（１ｍＬ）を滴下し、さらに室温で一晩撹拌し、溶媒を除去して１００９の目標塩を得た。
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ２）（１００７）
【化５３】
2019522644.tif 000056
【０３３９】
方法Ｂ（一般構造１２’の代わりにオキシラン９および４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾールを使用）を用いて、黄色がかった固体を得た。収率７２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．９７（ｂｓ、１Ｈ  ＮＨ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ−１７６．４７。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＦＮ４Ｏ２の計算値：３２３．０７１１。実測値：３２３．０７１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ２２Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ２）（１０１０）
【化５４】
2019522644.tif 000057
【０３４０】
氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−ピロール（０．５０ｇ、０．００３１０２ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．３７ｇ、０．００９３０６ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８）（１．０９ｇ、０．００３１０２ｍｏｌ）を上記溶液に加え、反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離液として酢酸エチルおよびヘキサン（１：２〜１：１）を使用するシリカゲルカラムにより精製して、黄色がかった固体として０．６０ｇ（４５％）の化合物を得た。
【０３４１】
化合物１０１０を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．４３〜７．３８（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．１１〜７．０５（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、６．７３（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ピロール−Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．３７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。質量（ＥＳＩ、正）：４３２．１３５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍｐ１８７〜１８９℃。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２）（１０１１）
【化５５】
2019522644.tif 000058
【０３４２】
氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−フェニル−ピラゾール（０．５０ｇ、０．００３４６８ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．３５ｇ、０．００８６７ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、１．２２ｇ、０．００３４６８ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン下で、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤として酢酸エチルおよびヘキサン（１：３〜１：２）を使用するシリカゲルカラムにより精製して、０．６０ｇの表題化合物を白色針状物として得た。
【０３４３】
化合物１０１１を以下のように特徴付けた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６０〜７．５７（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．２８〜７．２１（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．３１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）．
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１５Ｈ１２Ｆ４Ｎ４Ｏ２）（１０１２）
【化５６】
2019522644.tif 000059
【０３４４】
氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−ピラゾール（０．２０ｇ、０．００２３２ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．２４ｇ、０．００５８２ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、０．８２ｇ、０．００２３２ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン下で、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤として酢酸エチルおよびヘキサン（２：１）を使用するシリカゲルカラムにより精製して、０．３６ｇの化合物を白色針状物として得た。
【０３４５】
化合物１０１２を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、５．９３〜５．９１（ｍ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．３６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。質量（ＥＳＩ、正）：３５７．０９６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ２）（１０１３）
【化５７】
2019522644.tif 000060
【０３４６】
氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール（０．２０ｇ、０．００２９３８ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．２９ｇ、０．００７３４４ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、１．０３ｇ、０．００２９３８ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン下で、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤として酢酸エチルおよびヘキサン（２：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、化合物０．５２ｇを白色固体として得た。
【０３４７】
化合物１０１３を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６６〜７．６５（ｍ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．３９〜７．３８（ｍ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、６．２５〜６．２３（ｍ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．３５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。質量（ＥＳＩ、正）：３３９．１１０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ１６Ｈ１２Ｆ６Ｎ４Ｏ２）（１０１４）
【化５８】
2019522644.tif 000061
氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−トリフルオロメチル−ピラゾール（０．２０ｇ、０．００１４７ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．１５ｇ、０．００３６７４ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８）（０．５１６ｇ、０．００１４７ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤として酢酸エチルおよびヘキサン（２：１）を使用するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物（１０３ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。
化合物１０１４を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３１（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８、０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．４１（ｂｓ、ＯＨ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨ）、１．４１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、デカップリング））δ−６０．４４、−６１．２５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ１２Ｆ６Ｎ４Ｏ２の計算値：４０７．０９４３［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：４０７．０９４３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍｐ  １５３〜１５５℃。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ２１Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ２）（１０１５）
【化５９】
2019522644.tif 000062
【０３４８】
氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール（０．３０ｇ、０．００１８５ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．２２ｇ、０．００５５５ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８）（０．６５ｇ、０．００１８５ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤として酢酸エチルおよびヘキサン（２：１）を使用するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物０．３２ｇ（４０％）をピンク色の固体として得た。
【０３４９】
化合物１０１５を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ  ＡｒＨ）、７．６４〜７．５９（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．１１〜７．０５（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．３１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；質量（ＥＳＩ、正）：４３３．１３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−モルホリノプロパンアミド（Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３）（１０１６）
【化６０】
2019522644.tif 000063
【０３５０】
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ中の１．０ｍＬのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の０．０９ｍＬのモルホリン（０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でゆっくり加え、その温度で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の８（２３４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液をこの溶液に滴下した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、過剰のＥｔＯＡｃに分散させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、目的化合物（２０９ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。
化合物１０１６を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．３６（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ−６２．２０。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：３５８．１３７９。実測値：３５８．１３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ１６Ｈ１２Ｆ６Ｎ４Ｏ２）（１０１７）
【化６１】
2019522644.tif 000064
【０３５１】
氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−トリフルオロメチル−ピラゾール（０．２０ｇ、０．００１４７ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．１８ｇ、０．００４４０９ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８）（０．５１６ｇ、０．００１４７ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルカラムにより、溶離剤としてＤＣＭおよび酢酸エチル（１９：１）を用いて精製して、表題化合物０．３０ｇ（５０％）を白色泡状物として得た。
【０３５２】
化合物１０１７を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２５〜８．２２（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ＆ピラゾール−Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８２（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；質量（ＥＳＩ、正）：４０７．０９４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
トリアゾール類１０１８および１０１９：
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ２）（１０１８）
【化６２】
2019522644.tif 000065
【０３５３】
乾燥し、窒素パージした５０ｍＬの丸底フラスコに、エポキシド（１０、２７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの２−ブタノン（メチルエチルケトン（ＭＥＫ））に分散させた。混合物を加熱して１２時間還流させた。得られた混合物を室温まで冷却した。混合物の体積を減圧下で減少させ、水に注ぎ、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２：３ｖ／ｖ）により精製して、目的生成物を得た（１４３ｍｇ、収率４３％）。化合物１０１８を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．１０（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ−６２．２２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値、精密質量：３４０．１０２１［Ｍ＋Ｈ］＋。実測値：３４０．１０６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ１５Ｈ１１Ｆ６Ｎ５Ｏ２）（１０１９）
【化６３】
2019522644.tif 000066
【０３５５】
乾燥し、窒素パージした５０ｍＬの丸底フラスコに、エポキシド（１０、２７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの２−ブタノン（メチルエチルケトンまたはＭＥＫ）に分散させた。混合物を加熱して１２時間還流させた。得られた混合物を室温まで冷却した。混合物の体積を減圧下で減少させ、水に注ぎ、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２：３ｖ／ｖ）により精製して、目的生成物を得た（２１３ｍｇ、収率５３％）。
【０３５６】
次のように化合物１０１９を特徴付けた１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．８８（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ−６２．２６、−６５．２５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１５Ｈ１１Ｆ６Ｎ５Ｏ２の計算値：４０８．０８９５［Ｍ＋Ｈ］＋。実測値：４０８．０８９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１５Ｈ１２Ｆ４Ｎ４Ｏ２）（１０２０）
【化６４】
2019522644.tif 000067
【０３５７】
氷浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（０．１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液、０．１２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８（８Ｓ）＊のＳ−異性体；０．４１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。混合物を、酢酸エチルおよびヘキサン（２／３、ｖ／ｖ）を溶離剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２７ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。
【０３５８】
化合物１０２０を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０７（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、ＯＨ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、でカップリング）δ−６２．２３、−１７６．４７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１５Ｈ１２Ｆ４Ｎ４Ｏ２の計算値：３５７．０９７５［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：３５７．０９８４［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ２４＋１２６．７Ｏ（Ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）（Ｓの異性体と比較して：［α］Ｄ２４−１３６．０Ｏ（Ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ））。
＊：８Ｓは、スキーム１に概説されるように、８（すなわち、Ｒの異性体）と同じ手順を使用してＬ−プロリンから合成した。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１６Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏ２）（１０２１）
【化６５】
2019522644.tif 000068
【０３５９】
無水ＴＨＦ  ２０ｍＬ中の３−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール（１．２１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化ｎ−テトラブチルアンモニウム三水和物（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、１Ｍ）を、室温でアルゴン雰囲気下で添加した。溶液を１時間撹拌した。後処理を行わずに、フラスコを氷水浴で０°Ｃに冷却した。この溶液に、鉱油中６０％のＮａＨ（１３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、無水ＴＨＦ中のエポキシド１０（４５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を滴下漏斗を通して、アルゴン雰囲気下で、氷水浴で加え、室温で一晩撹拌した。１ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした後、反応物を減圧下で濃縮し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃに分散させ、水で洗浄し、蒸発させ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１を溶離剤として用いて精製し、次いで濃縮した化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶して、目的生成物１０２１（１８１ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。
【０３６０】
化合物１０２１を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｍ、１Ｈ）、５．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、デカップリング）δ−６２．１８、−１６４．２６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ１４Ｆ４Ｎ３Ｏ２の計算値：３５６．１０２２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：３５６．１０２１［Ｍ＋Ｈ］＋。３７８．０８３９［Ｈ＋Ｎａ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１４Ｈ１１Ｆ４Ｎ５Ｏ２）（１０２２）
【化６６】
2019522644.tif 000069
（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
【化６７】
2019522644.tif 000070
【０３６１】
（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４、１．０３ｇ，０．００５６２５ｍｏｌ）を、塩化チオニル（０．８０ｇ、０．００６７５１ｍｏｌ）、トリメチルアミン（０．７４ｇ、０．００７３１３ｍｏｌ）、および５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．００ｇ、０．００５３４４ｍｏｌ）と反応させて、表題化合物を得た。ヘキサンおよび酢酸エチル（２：１）を溶離剤として使用してシリカゲルカラムにより生成物を精製し、表題化合物１．７０ｇ（９０％）を黄色がかった固体として得た。
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．５１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．５０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。質量（ＥＳＩ、正）：３５１．９９１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
【０３６３】
氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−ピラゾール（０．２０ｇ、０．００２３２３７ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．２８ｇ、０．００６９７１１ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．８２ｇ、０．００２３２３７ｍｏｌ）を上記溶液に加え、得られた反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）を溶離剤として使用してシリカゲルカラムにより生成物を精製して、表題化合物０．５０ｇ（６０．２％）を白色固体として得た。
【０３６４】
化合物１０２２を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝２．０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．３６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。（ＥＳＩ、正）：３５８．０９３９［Ｍ＋Ｈ］＋、３８０．０７４９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（Ｓ）−５−（３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）ピコリンアミド（Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ５Ｏ３）（１０２３）
【化６８】
2019522644.tif 000071
（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
【化６９】
2019522644.tif 000072
【０３６５】
（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４、３．２４ｇ、０．０１７６７４ｍｏｌ）を塩化チオニル（２．５３ｇ、０．０２１２０８ｍｏｌ）、トリメチルアミン（２．３３ｇ、０．０２２９７６ｍｏｌ）、および５−アミノピコリノニトリル（ａｍｉｎｏｐｉｃｏｌｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）（２．００ｇ、０．０１６７９ｍｏｌ）と反応させて、表題化合物を得た。生成物を、溶離剤としてジクロロメタン（ＤＣＭ）およびメタノール（１９：１）を使用するシリカゲルカラムにより精製して、４．４０ｇ（９２％）の表題化合物を黄色がかった固体として得た。
【０３６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９．１２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．４０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。質量（ＥＳＩ、正）：２８４．００４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−５−（３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）ピコリンアミド
【０３６７】
氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−ピラゾール（０．２０ｇ、０．００２３２３７ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．２８ｇ、０．００６９７１１ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．６６ｇ、０．００２３２３７ｍｏｌ）を上記溶液に加え、得られた反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤としてＤＣＭおよびメタノール（９：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、０．１０ｇ（１５％）の表題化合物を白色固体として得た。
【０３６８】
化合物１０２３を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾールＨ）、７．５２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．３４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；質量（ＥＳＩ、正）：３０８．１１７７［Ｍ＋Ｈ］＋、３３０．０９８７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１５Ｈ１２Ｆ４Ｎ４Ｏ）（１０２４）
【化７０】
2019522644.tif 000073
３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド
【化７１】
2019522644.tif 000074
【０３６９】
３−ブロモ−２−メチルプロパン酸（２．００ｇ、０．０１１９７６ｍｏｌ）を、塩化チオニル（１．７１ｇ、０．０１４３７１ｍｏｌ）、トリメチルアミン（１．５８ｇ、０．０１５５６９ｍｏｌ）、および４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．１２ｇ、０．０１１３７７ｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を得た。生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（２：１）を溶離剤として使用してシリカゲルカラムで精製して、表題化合物３．５０ｇ（９１％）を黄色から淡褐色の固体として得た。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．３０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、３．７２〜３．６７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３．６３〜３．５９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３．０３〜２．９７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）。質量（ＥＳＩ、負）：３３４．８５［ＭＨ］−。
Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド
【０３７１】
氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−ピラゾール（０．２０ｇ、０．００２３２３７ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．２８ｇ、０．００６９７１１ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド（０．７８ｇ、０．００２３２３７ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物を室温でアルゴン下で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）を溶離剤として使用してシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物０．０５０ｇを黄色がかった固体として得た。
【０３７２】
化合物１０２４を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．２５（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、４．３５〜４．３０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４．１２〜４．０７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３．１２〜３．１０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０３７３】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ２１Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ２）（１０２５）
【化７２】
2019522644.tif 000075
【０３７４】
氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−のピラゾール（０．２０ｇ、０．００１２３３４ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．１５ｇ、０．００３７００１ｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．４３ｇ、０．００１２３３４ｍｏｌ）を上記溶液に加え、得られた反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤としてＤＣＭおよび酢酸エチル（１９：１）を使用してシリカゲルカラムを用いて精製して、表題化合物０．３３ｇ（６２％）を白色固体として得た。
【０３７５】
化合物１０２５を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４１（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）８．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６８（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ、ＡｒＨ）、６．６５（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。質量（ＥＳＩ、負）：４３１．１２［Ｍ−Ｈ］−。
（Ｓ）−３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ２）（１０２６）
【化７３】
2019522644.tif 000076
【化７４】
2019522644.tif 000077
【０３７６】
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬの丸底フラスコを氷水浴で０°Ｃに冷却した。鉱油中６０％のＮａＨ（２６５ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を氷水浴でフラスコに加え、その温度で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）をフラスコに注いだ。このフラスコに３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（１６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をその温度でフラスコに加え、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、７０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の調製溶液を、滴下漏斗を通して、アルゴン雰囲気下で、氷水浴で加え、室温で一晩攪拌した。１ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に分散させ、水で洗浄し、蒸発させ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１ｖ／ｖ）の溶離剤を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、褐色固体として目的生成物を得た。
【０３７７】
化合物１０２６を以下のように特徴付けた１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．１０（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．０１（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８７および７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７２および７．５１（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．９０および５．６５（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．７４（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．５６および４．５５（ｄ、Ｊ＝１４．４および１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、４．２４（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．０７および３．９７（ｄ、Ｊ＝１３．６および１４．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、１．５６および１．４８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；１９Ｆ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ−６２．２４。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５３．０３［Ｍ−Ｈ］−；３５５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：３５５．１１３０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：３５５．１１２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カーバメート（Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４）（１０２７）
【化７５】
2019522644.tif 000078
ｔｅｒｔ−ブチル１  Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメート（１０２７ａ）
【化７６】
2019522644.tif 000079
【０３７８】
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬの無水ＴＨＦ中の１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．６８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加えた。３０分間撹拌した後、温度を室温に上げ、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃに分散させ、水で洗浄し、蒸発させ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。混合物を１：１ｖ／ｖ比のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶離剤を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した後、濃縮した化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）を用いて再結晶して目的生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．６３（ｓ、２Ｈ、ＡｒＨ）、６．２９（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、１．５１（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８２．１［Ｍ−Ｈ］−．
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート
【化７７】
2019522644.tif 000080
【０３７９】
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬの丸底フラスコを氷水浴で０°Ｃに冷却した。鉱油中６０％のＮａＨ（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を氷水浴でフラスコに加え、その温度で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）をフラスコに注いだ。このフラスコにｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメート（１０２７ａ、３６６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をその温度で加え、反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、無水ＴＨＦ中の（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、７０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の調製溶液を、滴下漏斗を通して、アルゴン雰囲気下で、氷水浴で加え、室温で一晩攪拌した。１ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした後、反応物を減圧下で濃縮し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃに分散させ、水で洗浄し、蒸発させ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１ｖ／ｖ）を溶離剤として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として目的生成物（５６３ｍｇ、６２％）を得た。
【０３８０】
化合物１０２７を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．１３（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６３（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．４３（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．２１（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、６．１７（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、１．４７（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１．４５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；１９Ｆ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ−６２．１０。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２．１１［Ｍ−Ｈ］−；４５４．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２）（１０２８）
【化７８】
2019522644.tif 000081
【０３８１】
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬの丸底フラスコを氷水浴で０°Ｃに冷却した。５ｍＬの塩化アセチルを、氷水浴で１０２７（８１５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物をその温度で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃに分散させ、水で洗浄し、蒸発させ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：１〜６：１ｖ／ｖ比を使用）を溶離剤として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物（５８３ｍｇ、９２％）を褐色固体として得た。
【０３８２】
化合物１０２８を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．０７（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．５０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．４６（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８３（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、２．９５（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、１．５１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；１９Ｆ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１４．７７。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１．９８［Ｍ−Ｈ］−；３５４．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ１４Ｈ１０Ｆ４Ｎ４Ｏ）（１０２９）
【化７９】
2019522644.tif 000082
３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド（Ｃ１１Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ）
【化８０】
2019522644.tif 000083
【０３８３】
３−ブロモプロパン酸（２．００ｇ、０．０１３０７４５ｍｏｌ）を、塩化チオニル（１．８７ｇ、０．０１５６８９４ｍｏｌ）、トリメチルアミン（１．７２ｇ、０．０１６９９６８ｍｏｌ）および４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．３１ｇ、０．０１２４２０７ｍｏｌ）と反応させて、表題化合物を得た。生成物を、溶離剤としてＤＣＭおよびメタノール（１９：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、２．３１ｇ（５５％）の表題化合物を黄色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．０６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）．
Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ１４Ｈ１０Ｆ４Ｎ４Ｏ）
【化８１】
2019522644.tif 000084
【０３８４】
氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−ピラゾール（０．２０ｇ、０．００２３２３７ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．２８ｇ、０．００６９７１１ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド（１０２９ａ、０．７５ｇ、０．００２３２３７ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物を室温でアルゴン下で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤としてＤＣＭおよびメタノール（１９：１）を用いてシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物０．７５ｍｇ（１０％）を白色固体として得た。
【０３８５】
化合物１０２９を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８８（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．７９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）。質量（ＥＳＩ、負）：３２５．０３［ＭＨ］−。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート（Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ４）（１０３０）
【化８２】
2019522644.tif 000085
【０３８６】
アルゴン雰囲気下で、５０ｍＬの丸底フラスコを氷水浴で０°Ｃに冷却した。鉱油中６０％のＮａＨ（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を氷水浴でフラスコに加え、その温度で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）をフラスコに注いだ。その温度でｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメート（１０２７ａ、１８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ中の（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（３５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の調製溶液を、滴下漏斗を通して、アルゴン雰囲気下で、氷水浴で加え、室温で一晩撹拌した。１ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした後、反応物を減圧下で濃縮し、次いで３０ｍＬのＥｔＯＡｃに分散させ、水で洗浄し、蒸発させ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物（２７３ｍｇ、６０％）を黄色がかった固体として得た。
【０３８７】
化合物１０３０を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．２８（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．８０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．６７（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６３（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．４３（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．２９（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、６．２１（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、１．５１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）１．４７（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ−６２．１１。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５３．１６［Ｍ−Ｈ］−；４７７．１６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（Ｓ）−３−（４−アセトアミド−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ３）（１０３１）
【化８３】
2019522644.tif 000086
【０３８８】
アルゴン雰囲気下、１０ｍＬの無水ＤＣＭ中の１０２８（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）溶液に、塩化アセチル（ＡｃＣｌ、０．０３８ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を氷水浴で加えた。３０分間撹拌した後、温度を室温に上げ、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に分散させ、水で洗浄し、蒸発させ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。この混合物を、アセトン／ヘキサン（１／２、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１０３１（１５０ｍｇ、８９％）を白色固体として生成した。
【０３８９】
化合物１０３１を次のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．０８（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．９２（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．８２〜７．８０（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．４４（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．１５（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．１０（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、２．０４（ｓ、３Ｈ、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３）、１．３９（ｓ、Ｈ、ＣＨ３）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ−６２．２０。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９４．０６［Ｍ−Ｈ］−；３９６．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル２−クロロアセテート（Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３）（１０３２）
（Ｓ）−３−（４−（２−クロロアセトアミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３）（１０３３）
【化８４】
2019522644.tif 000087
【０３９０】
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬの無水ＤＣＭ中の１０２８（２６３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）溶液に、塩化クロロアセチル（０．０７４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を氷水浴で加えた。３０分間撹拌した後、温度を室温に上げ、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで３０ｍＬのＥｔＯＡｃに分散させ、水で洗浄し、蒸発させ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／１、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１０３２（１０５ｍｇ、３３％）および１０３３（１１７ｍｇ、３６％）を黄色がかった固体として生成した。総収率７０％。
化合物１０３２を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．２２（ｂｓ、ＮＨ２）、８．１０（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、４．１１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ）、１．７７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１１４．７７。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２８．０３［Ｍ−Ｈ］−；４５２．０２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３９１】
化合物１０３３を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．１２（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．１２（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９２（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６１（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．１１（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、４．１７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ）、１．４７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ−６２．１９。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２８．００［Ｍ−Ｈ］−；４５２．０１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（Ｓ）−メチル（１−（３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート（Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ４）（１０３４）
【化８５】
2019522644.tif 000088
【０３９２】
アルゴン雰囲気下、１０ｍＬの無水ＤＣＭ中の１０２８（１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）溶液に、メチルカルボノクロリデート（０．０４ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を氷水浴で加えた。３０分間撹拌した後、温度を室温に上げ、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に分散させ、水で洗浄し、蒸発させ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／１、ｖ／ｖ））を溶離剤として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１０３４（１４１ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。
【０３９３】
化合物１０３４を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．０７（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．９１（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．５７（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．４０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．３３（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、６．０８（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、３．６７（ｓ、３Ｈ、ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ３）、１．３９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ−６２．２１。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０．３０［Ｍ−Ｈ］−；４１３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−３−（４−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ３）（１０３５）
【化８６】
2019522644.tif 000089
【０３９４】
アルゴン雰囲気下、氷水浴中で冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（０．１０ｇ、０．０００９０８ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．１１ｇ、０．００２７２５ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、０．３２ｇ、０．０００９０８ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ＤＣＭおよび酢酸エチル（１９：１）を溶離剤として用いるシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物７０ｍｇ（２０％）を黄色がかった固体として得た。
【０３９５】
化合物１０３５を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２５（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８６（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、２．３４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．３９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；質量（ＥＳＩ、負）：３７９．１４［ＭＨ］−；（ＥＳＩ、正）：４１３．１８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ４）（１０３６）
【化８７】
2019522644.tif 000090
【０３９６】
アルゴン雰囲気下、氷水浴中で冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．１０ｇ、０．０００８８４４ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．１０６ｇ、０．００２６５３ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、０．３１ｇ、０．０００８８４４ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）を溶離剤として使用してシリカゲルカラムで精製して、０．１５ｇ（４４％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０３９７】
化合物１０３６を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３６（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．６９（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１９（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．４７（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。質量（ＥＳＩ、負）：３８２．１３［ＭＨ］−。
（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２）（１０３７）
【化８８】
2019522644.tif 000091
【０３９８】
（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４、３．２４ｇ、０．０１７６７４ｍｏｌ）を、塩化チオニル（２．５３ｇ、０．０２１２０８ｍｏｌ）、トリメチルアミン（２．３３ｇ、０．０２２９７６ｍｏｌ）、および５−アミノピコリノニトリル（２．００ｇ、０．０１６７９ｍｏｌ）と反応させて、表題化合物を得た。生成物を、ＤＣＭおよびメタノール（１９：１）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物４．４０ｇ（９２％）を黄色がかった固体として得た。
【０３９９】
化合物１０３７を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９．１２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．４０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。質量（ＥＳＩ、正）：２８４．００４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１１Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２）（１０３８）
【化８９】
2019522644.tif 000092
【０４００】
（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４、１．０３ｇ、０．００５６２５ｍｏｌ）を、塩化チオニル（０．８０ｇ、０．００６７５１ｍｏｌ）、トリメチルアミン（０．７４ｇ、０．００７３１３ｍｏｌ）、および５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．００ｇ、０．００５３４４ｍｏｌ）と反応させて、表題化合物を得た。生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（２：１）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物１．７０ｇ（９０％）を黄色がかった固体として得た。
【０４０１】
化合物１０３８を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．５１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．５０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；質量（ＥＳＩ、正）：３５１．９９１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（キナゾリン−６−イル）プロパンアミド（Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２）（１０３９）
【化９０】
2019522644.tif 000093
【０４０２】
（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（２．６５ｇ、０．０１４５０３ｍｏｌ）を、塩化チオニル（２．０７ｇ、０．０１７４０４ｍｏｌ）、トリメチルアミン（１．９１ｇ、０．０１８８５４ｍｏｌ）、およびキナゾリン−６−オンアミン（２．００ｇ、０．０１３７７８ｍｏｌ）と反応させて、表題化合物を得た。生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（３：１〜２：１）を溶離剤として使用してシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物０．７１ｇを黄色がかった固体として得た。
【０４０３】
化合物１０３９を以下のように特徴付けた：質量（ＥＳＩ、正）３０９．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド（Ｃ１１Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ）（１０４０）
【化９１】
2019522644.tif 000094
【０４０４】
３−ブロモプロパン酸（２．００ｇ、０．０１３０７４５ｍｏｌ）を、塩化チオニル（１．８７ｇ、０．０１５６８９４ｍｏｌ）、トリメチルアミン（１．７２ｇ、０．０１６９９６８ｍｏｌ）および４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．３１ｇ、０．０１２４２０７ｍｏｌ）と反応させて、表題化合物を得た。生成物を、溶離剤としてＤＣＭおよびメタノール（１９：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、２．３１ｇ（５５％）の表題化合物を黄色がかった固体として得た。
【０４０５】
化合物１０４０を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．０６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）。
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ２）（１０４１）
【化９２】
2019522644.tif 000095
（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
【化９３】
2019522644.tif 000096
【０４０６】
塩化チオニル（１１．２ｍＬ、０．１５４ｍｏｌ）を、１００ｍＬのＴＨＦ中の（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４、１８．３ｇ、０．１００ｍｏｌ）冷却溶液（４°Ｃ未満）にアルゴン雰囲気下で滴下した。得られた混合物を同じ条件下で３時間撹拌した。これにＥｔ３Ｎ（２５．７ｍＬ、０．１８５ｍｏｌ）を添加し、次いで同じ条件下で２０分間撹拌した。２０分後、２−クロロピリジン−４−アミン（９．８９ｇ、０．０７７ｍｏｌ）、ＴＨＦ１００ｍＬを加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して固体を得、これを１００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得、これを溶解してＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶して、１２．６ｇ（４３％）の（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを、淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝５．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５．２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ２）
【化９４】
2019522644.tif 000097
【０４０７】
乾燥し、窒素パージし、滴下漏斗を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下、鉱油（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）中６０％分散のＮａＨを１０ｍＬの無水ＴＨＦ溶媒に氷水浴で加えた。４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（１０３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を氷水浴で３０分間撹拌した。このフラスコに、５ｍＬの無水ＴＨＦ中の（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下、滴下ロートを介して氷水浴で加え、室温で一晩撹拌した。１ｍＬのＨ２Ｏを添加した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に分散させ、５０ｍＬ（ｘ２）の水で洗浄し、蒸発させ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１：２の比で溶離剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物を生成し、表題化合物（５５％）を白色固体として生成した。
【０４０８】
化合物１０４１を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、デカップルド）δ−１７６．４７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８．９８［Ｍ＋Ｈ］＋；２９６．９６［Ｍ-Ｈ］-。
（Ｓ）−３−アジド−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１２Ｈ１０Ｆ３Ｎ５Ｏ２）（１０４２）
【化９５】
2019522644.tif 000098
【０４０９】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８（３５１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン下、８０°Ｃで２４時間、ＮａＮ３（３２５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて粗製油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｖ／Ｖ）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２２４ｍｇ、７２％）。
化合物１０４２を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、デカップルド）δ−６２．２１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４．０３［Ｍ＋Ｈ］＋；３１２．１８［Ｍ−Ｈ］−。
（Ｓ）−Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ１５Ｈ１１Ｆ６Ｎ５Ｏ２）（１０４３）
【化９６】
2019522644.tif 000099
【０４１０】
氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−トリフルオロメチル−ピラゾール（０．１０ｇ、０．０００７３４９ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．０９ｇ、０．００２０２５ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．２６ｇ、０．０００７３４９ｍｏｌ）を上記溶液に加え、得られた反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤としてＤＣＭおよび酢酸エチル（１９：１）を用いてシリカゲルカラムにより精製して、０．１８ｇ（６０％）の表題化合物を白色固体として得た。
化合物１０４３を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９．３１（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．８０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．３２（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；質量（ＥＳＩ、負）：４０６．０８［ＭＨ］−；（ＥＳＩ、正）：［Ｍ＋Ｈ］＋、４３０．１３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−  −１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ２０Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ２）（１０４４）
【化９７】
2019522644.tif 000100
【０４１１】
ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／０．５ｍＬ）中の１０４２（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−エチルニル−４−フルオロベンゼン（０．０１５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物は、キャップ付きの容器に入れた。反応容器をマイクロ波反応器の反応器ブロックに入れた。プログラム可能なマイクロ波（ＭＷ）照射サイクルを、１００°Ｃで３０分間オン（３００Ｗ）、および２５分間オフ（ファン冷却）で２回実施したのは、第１のサイクル後に出発物質がＴＬＣで示された（総照射時間、６０分）からである。混合物を丸底フラスコに移して減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに注ぎ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１）で精製して、表題化合物を黄色固体として得た（６９．８ｍｇ、９０％）。
【０４１２】
化合物１０４４を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ９．００（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、デカップルド）δ１１４．６８、６１．６４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２．１１［Ｍ-Ｈ］−４３４．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。１０４４の構造は、ＮＯＥＳＹおよびＣＯＳＹの２Ｄ  ＮＭＲ技術によって、その異性体１０４５（下記参照）と区別された。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−  −１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ２−メチルプロパンアミド（Ｃ２０Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ２）（１０４５）
【化９８】
2019522644.tif 000101
【０４１３】
アセトニトリル（７ｍＬ）／水（３ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で１０４２（５７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−エチニル−４−フルオロベンゼン（０．０１５ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、水：ブライン（１：１、ｖ／ｖ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製はクロマトグラフィー（シリカ、６０％酢酸エチル／ヘキサン）で行い、黄色固体（５１．３ｍｇ、６５％）を得た。
【０４１４】
化合物１０４５を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０７（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．８２〜７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７６〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、デカップルド）δ−６２．２４、−１１２．３６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２．１７［Ｍ-Ｈ］−４３４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１０４５の構造は、ＮＯＥＳＹおよびＣＯＳＹの２Ｄ  ＮＭＲ技術によってその異性体１０４４（上記参照）と区別された。例えば、１０４５は、メチレンプロトンとトリアゾールプロトンとの間にＮＯＥクロスピークを示し、これらのプロトンは、１０４４ではなく、１０４５の場合のように互いに約４．５Å以内であることを示している。このクロスピークは１０４４には見られなかった。
（Ｓ）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−プロパンアミド（Ｃ１４Ｈ１２Ｆ４Ｎ４Ｏ４）（１０４６）
【化９９】
2019522644.tif 000102
【０４１５】
アルゴン雰囲気下、乾燥し、窒素パージし、滴下漏斗を備えた１００ｍＬの丸底フラスコ内の４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（６９１ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ）に、鉱油（６７４ｍｇ、１６．９ｍｍｏｌ）中６０％分散のＮａＨを、６０ｍＬの無水ＴＨＦ溶媒に氷水浴で加えた。混合物を氷水浴で３０分間撹拌した。このフラスコに滴下ロートを通して、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中の（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド（２．９８ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下、氷水浴で加え、室温で一晩撹拌した。１ｍＬのＨ２Ｏを添加した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に分散させ、５０ｍＬ（ｘ２）の水で洗浄し、蒸発させ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１：２の比で溶離剤として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２．０１ｇ、６７％）を黄色固体として得た。
【０４１６】
化合物１０４６を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９７〜７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、デカップルド）δ−６０．１３、−１７６．４７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７５．０８［Ｍ-Ｈ］-；３７７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋；３９９．０４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３ＩＮ４Ｏ２）（１０４７）
【化１００】
2019522644.tif 000103
【０４１７】
氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（０．２０ｇ、０．００１０３１ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．１２４ｇ、０．００３０９３ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、０．３６ｇ、０．００１０３１ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ＤＣＭおよび酢酸エチル（１９：１）を溶離剤として用いてシリカゲルカラムにより精製し、０．２５ｇ（５２％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
化合物１０４７を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３６（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４５（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７８（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．３５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。質量（ＥＳＩ、負）：４６３．１８［ＭＨ］−；（ＥＳＩ、正）：４８６．９６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（Ｓ）−３−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ２）（１０４８）
【化１０１】
2019522644.tif 000104
【０４１８】
アルゴン雰囲気下、氷水浴中で冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．１０ｇ、０．００１０７４ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．１１ｇ、０．００３２２３ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、０．３７７ｇ、０．００１０７４ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１〜１：２）を溶離剤として使用してシリカゲルカラムで精製し、０．１８ｇ（４６％）の表題化合物を白色固体として得た。
化合物１０４８を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．４３（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９８（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．３８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；質量（ＥＳＩ、負）：３６２．１１［ＭＨ］−；（ＥＳＩ、正）：３８６．０７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（Ｓ）−３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２）（１０４９）
【化１０２】
2019522644.tif 000105
【０４１９】
アルゴン雰囲気下、氷水浴中で冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（０．１５ｇ、０．００１４６３ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．１８ｇ、０．００４３８９ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、０．５１ｇ、０．００１４６３ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチル（１９：１）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物０．３０ｇ（５５％）を白色固体として得た。
【０４２０】
化合物１０４９を以下のように特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４６（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８３（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．３６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。質量（ＥＳＩ、負）：３７１．６８［ＭＨ］−。
実施例２
オクタノール−水分配係数（Ｌｏｇ  Ｐ）
【０４２１】
Ｌｏｇ  Ｐは、オクタノール−水分配係数の対数であり、特定の分子が生物学的膜を横切る可能性があるかどうかの概算として薬物探索の初期に一般的に使用される。Ｌｏｇ  ＰはＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１２．０．２．１０１６（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  ０２４５１）を用いて計算した。計算されたＬｏｇ  Ｐ値は、表１の「Ｌｏｇ  Ｐ（−０．４〜＋５．６）」の列に報告されている。リピンスキーの５つのルールは、経口バイオアベイラビリティを予測するための一連の基準である。経口バイオアベイラビリティのこれらの基準の１つは、Ｌｏｇ  Ｐが、列見出し（−０．４（相対的に親水性）〜＋５．６（比較的親油性）の範囲）に示される値の間にある、またはより一般的には５未満と記されることである。ＳＡＲＤ設計の目標の１つは、水溶性を改善することであった。ピラゾール、ピロールなどの本発明の単環式テンプレートは、以前の類似体よりも水溶性が高かった。例えば、アルキル−アミン１７、インドリン１００、およびインドール１１のような他のテンプレートからのＳＡＲＤのＬｏｇＰ値を、本発明の単環式化合物（１００１〜１０４９）と比較することができる。
【０４２２】
表1：LBD結合（Ki）、AR拮抗（IC50）、SARD活性および代謝安定性のインビトロスクリーニング
【表１−１】
2019522644.tif 000106
【表１−２】
2019522644.tif 000107
【表１−３】
2019522644.tif 000108
【表１−４】
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【表１−５】
2019522644.tif 000110
【表１−６】
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【表１−７】
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表2：
【表２】
2019522644.tif 000113
実施例３
トランス活性化アッセイ
【０４２３】
方法：ＨＥＫ−２９３細胞を、示された受容体およびＧＲＥ−ＬＵＣおよびＣＭＶ−ｒｅｎｉｌｌａ  ｌｕｃでトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後に細胞を処理し、トランスフェクションの４８時間後にルシフェラーゼアッセイを行った。ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ以外の受容体の１０μＭまでのトランス活性化を阻害しなかった。実験方法を以下に説明する。
【０４２４】
ヒトＡＲをＣＭＶベクター骨格にクローニングし、トランス活性化研究に使用した。ＨＥＫ−２９３細胞を、２４ウェルプレートのウェルあたり１２０，０００細胞でＤＭＥ＋５％ｃｓＦＢＳ中に播種した。細胞を、０．２５μｇのＧＲＥ−ＬＵＣ、０．０１μｇのＣＭＶ−ＬＵＣ（レニラ属ルシフェラーゼ）、および２５ｎｇのＡＲを含むリポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カールズバッド、ＣＡ）を用いてトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後に細胞を処理し、トランスフェクションの４８時間後にルシフェラーゼアッセイを行った。トランス活性化の結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づき、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。このアッセイは、アンタゴニストモード（ＩＣ５０）で、既知のアゴニストＲ１８８１を用いて、０．１ｎＭのＥＣ５０濃度で、および本発明のＳＡＲＤ濃度を増加させて行った。表１のいくつかの化合物について、アゴニストモードデータ、例えば、部分アゴニストまたはエノボサームについてのおよそのＥＣ５０を、定性的に報告した。アンタゴニストデータは、４つのパラメータロジスティック曲線から得られたＩＣ５０（ｎＭ）として表され、表１の「ＩＣ５０」と表示された列に報告されている。
【０４２５】
結果：代表的なグラフの例を、図１Ａ（１００２）、２Ａ（１１対１００２）、３Ａ（１００３）、４Ａ（１００４）、５Ａ（１００５）、６Ａ（１００６）、８〜１２（１００７〜１０１１）、および１３Ａ（１００１）に示し、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度（ｎＭ）をｘ軸上に報告したものとして結果をプロットした。これらの図では、アンタゴニストモードデータは曲線適合データとして示され、アゴニストモードデータ（存在する場合）は曲線適合なしで報告される。弱くかつ部分的なアゴニズムしか見られなかった。インビボの薬力学は、アンドロゲン依存性組織の強力で非常に有効な拮抗作用を示す（本明細書の実施例７および１０参照）。図２は、１１（黒丸）と１００２（白丸）との間の拮抗作用の直接比較である。表１に報告した他のＩＣ５０値を、同じ方法で計算した。
【０４２６】
１００２は、１１（８５．１ｎＭ、図２）と同等の阻害を有する強力なアンタゴニスト（１９９．３６ｎＭ、表１および図１Ａ）であり、これは経口バイオアベイラビリティを欠く極めて強力なインドールＳＡＲＤである。２倍に増加したＩＣ５０（表１）およびＡＲ−ＬＢＤ結合の欠如（実施例４および表１を参照）にもかかわらず、１００２はインビトロでより強力なＡＲ分解剤であった（実施例５および表１を参照）。さらに、１１とは異なり、１００２は、マウスおよびラットにおいて改善されたインビボ薬力学（本明細書の実施例７参照）に翻訳されたマウス（表１）およびヒト肝ミクロソーム（表２）においてインビトロで非常に安定であった。構造的差異のみに基づいて、インビトロでのＳＡＲＤ活性の増加および代謝安定性はそれぞれ予想外の結果であった。同様に、大幅に改善されたインビボ有効性は、構造的差異だけに基づいて予測され得なかった（すなわち、予想外であった）。１０１２、１０１４、および１０１７はまた、インビトロで改善された代謝安定性を示し、ピラゾール部分が、１００２の予想外の安定性の原因であり得ることを示唆している。
【０４２７】
後述するように、１００２および１０１４はまた、インビボ異種移植研究（実施例８および１０参照）において有意な抗腫瘍活性も示し、これらの化合物のバイオアベイラビリティがその意図された用途に十分であることを示唆している。
【０４２８】
１００４（ピロール）および１００６（イミダゾール）は、強い阻害（１７８．７７ｎＭおよび１４８．９４ｎＭ、表１、図４Ａおよび６Ａ）だが弱いＳＡＲＤ活性を示す反面、１００５および１０１６は、弱い阻害だが強いＳＡＲＤ活性を示し、インビトロ阻害がＳＡＲＤ活性と十分に相関していないことを示唆している。しかし、１０１０（ピロール）、１０１２（ピラゾール）、および１０１４（ピラゾール）は、強力な阻害剤および分解剤であった。一般に、ＬＢＤ結合またはＬＢＤ依存性阻害およびインビトロＳＡＲＤ活性は、分離されているが、高度に耐性のある構造活性関係であるようである。本発明の他の化合物の値を表１および表２に報告する。
【０４２９】
トランス活性化の強力な阻害は、１０２０（１９２ｎＭ）、１０２２（９２ｎＭ）、および１０２４（４６４ｎＭ）についても見られた。１０２０は、ピラゾール１００２のＲ−異性体であり、１００２と同様に、ＬＢＤに結合しないが、強いＳＡＲＤ活性を有する。同様に、インドールＳＡＲＤ１１および１１のＲ−異性体は、ＡＲ−ＦＬ（ＬＮＣａＰ）とＡＲ−ＳＶ（２２ＲＶ１）について、同等のＳＡＲＤ活性（表１および図２Ｂ）を有する。これは、典型的にはＲ−異性体について１００倍低いＬＢＤ結合およびアゴニスト活性を有するエノボサームのようなプロパンアミドＳＡＲＭとは対照的である（データは示さず）。これは、以下の実施例９でより詳細に議論されるように、ＳＡＲＤ活性がＬＢＤを介して媒介されないというさらなる証拠である。実施例９は、Ｎ末端ドメイン（ＮＴＤ）を介して作用する本発明のＬＢＤおよびＳＡＲＤに結合する従来のＡＲアンタゴニストとは異なる構造活性関係の基礎を提供する、ＮＴＤにおける新規結合部位を実証する。反対の異性体（ＳＡＲＭとは異なり）におけるＳＡＲＤ活性の保持は、ＮＴＤ結合部位がそのリガンドにおいて立体特異性を必要としないことを示唆している。さらに、ＮＴＤ結合部位は、ＬＢＤ結合（アゴニストおよび）アンタゴニストのために保存されているキラルヒドロキシル基を必要としないようである。例えば、１０２４は、ヒドロキシルを欠くが、ＬＢＤ結合なしにも関わらず（表１：Ｋｉ：結合なし）、ＳＡＲＤ活性（表１：ＡＲ−ＦＬの６０％分解）およびＡＲを阻害する能力（表１：ＩＣ５０＝４６４ｎＭ）を保持する非キラルプロパンアミドラセミ体である。また、１０２９は、キラル中心をメチレン基で置き換え、しかもなお、いくらかのＳＡＲＤ活性（表１：ＡＲ−ＦＬの３５％分解）およびＡＲ拮抗作用（表１：ＩＣ５０＝２１２４ｎＭ）を保持する。１０３２は、そのヒドロキシル基がアシル化によって保護されており、ＬＢＤには結合しないが、ＡＲのアンタゴニストである。ＳＡＲの別の可能な分岐は、４−シアノまたはニトロおよび３−トリフルオロメチルまたは３−クロロとしてＬＢＤ結合剤のために保存されているＡ環である。しかし、１００２のＣＦ３を１００７のＣｌに変えると、ＳＡＲＤ活性が消失した。さらに、１０２２は新規なピリジンＡ環を有し、ＬＢＤに結合しないが、トランス活性化（９２ｎＭ）の強力な阻害およびＳＡＲＤ活性（表１）を保持している。同様に、ＳＡＲＤ活性は、ピリジンＡ環を含む１０３７および１０４１について示され（表１および図２８Ｃ）、１０４３は非常に強力なピリジンアンタゴニストであるが、ＳＡＲＤ活性は弱い（表１）。さらに、１０３７は、ＬＢＤに弱く結合するが（４５４７ｎＭ）、強力なアンタゴニストであり（３５０．５ｎＭ）、ＳＡＲＤ活性を保持する３−ブロモプロパンアミド（すなわち、複素環式Ｂ環を欠いている）であり、Ｂ環が本発明のＳＡＲＤについては必ずしも必要ないことを示している（表１）。このような所見は、ＬＢＤ結合データの非存在下でＳＡＲＤ活性を最適化し、ＬＢＤを欠くＡＲスプライスバリアントの分解の論理的根拠を提供することを確認する。
実施例４
ヒトアンドロゲン受容体（ｈＡＲ）リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）親和性アッセイ
【０４３０】
方法：ｈＡＲ−ＬＢＤ（６３３〜９１９）をｐＧｅｘ４ｔ．１にクローニングした。大規模なＧＳＴ標識ＡＲ−ＬＢＤを調製し、ＧＳＴカラムを用いて精製した。緩衝液Ａ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１．５ｍＭ  ＥＤＴＡ二ナトリウム、０．２５Ｍスクロース、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）中で、組換えＡＲ−ＬＢＤを、［３Ｈ］ミボレロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）と組み合わせて、［３Ｈ］ミボレロンの平衡解離定数（Ｋｄ）を決定した。タンパク質は、総結合および非特異的結合を測定するために、４℃で１８時間、高濃度の未標識ミルボレロンを含むまたは含まない漸増濃度の［３Ｈ］ミルボレロンとともにインキュベートした。次に非特異的結合を全結合から差し引いて、特異的結合を決定し、１部位飽和を有するリガンド結合曲線についての非線形回帰を用いてミボレロンのＫｄを決定した。
【０４３１】
ＳＡＲＤまたはＤＨＴ（範囲：１０−１２〜１０−４  Ｍ）の増加する濃度は、上記の条件を用いて、［３Ｈ］ミボレロンおよびＡＲ−ＬＢＤとともにインキュベートした。インキュベーション後、リガンド結合ＡＲ−ＬＢＤ複合体をＢｉｏｇｅｌＨＴヒドロキシアパタイトを用いて単離し、洗浄し、シンチレーションカクテルを加えた後、シンチレーションカウンターで計数した。
【０４３２】
結果：このアッセイの結果は、「ｗｔ  ＡＲ結合（Ｋｉ（左））」と表示された列中の表１のＫｉ値（ｎＭ）として報告される。上述のように、また表１から明らかなように、ＡＲ−ＬＢＤ親和性とＳＡＲＤ活性との間には乏しい相関がある。例えば、１００２、１００５、１０１５、１０１９、１０２０、１０２２について参照すると、ＬＢＤに対する結合親和性がないにもかかわらず、インビトロＳＡＲＤ活性はある（表１）。
実施例５
ＳＡＲＤ活性を決定するインビトロアッセイ
【０４３３】
ＬＮＣａＰまたはＡＤ１アンドロゲン受容体分解剤（全長ＡＲ）：本発明の化合物を、全長ＡＲタンパク質発現に対するそれらの効果について試験した。方法：全長ＡＲを発現するＬＮＣａＰまたはＡＤ１細胞を、６ウェルプレートのウェルあたり７５０，０００〜１，０００，０００細胞で、増殖培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）中に播種した。プレーティングの２４時間後、培地をフェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％ｃｓＦＢＳに交換し、この培地中で２日間維持した。培地を再度フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％ｃｓＦＢＳに変え、細胞を０．１ｎＭ  Ｒ１８８１と組み合わせたＳＡＲＤ（１ｎＭ〜１０ｍＭ）で処理した。２４時間の処理後、細胞を冷ＰＢＳで洗浄し、採取した。３回の凍結融解サイクルを有する塩含有溶解緩衝液を用いてタンパク質を抽出した。タンパク質濃度を推定し、全タンパク質５μｇをＳＤＳ−ＰＡＧＥにロードし、分画し、ＰＶＤＦ膜に移した。膜は、ＡＲ  Ｎ−２０抗体（ＳａｎｔａＣｒｕｚ社バイオテクノロジー社、ダラス、テキサス州７５２２０）とアクチン抗体（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、セントルイス、ＭＯ）でプローブした。
【０４３４】
結果：ＬＮＣａＰまたはＡＤ１細胞における分解は、表１の「全長１、１０μＭで％阻害」と表示された列に報告されている。このアッセイの結果は、ウェスタンブロットフィルムの画像（化学発光露出フィルム）として、図１Ｂ（１００２）、２Ｂ（１１、１１Ｒ、１００２、１０２０）、３Ｂ〜６Ｂ（１００３〜１００６）、７（１７）、１３Ｂ（１００１）、２０Ａ（１０１０、１０１２、１０１４、１０１５、１０１７、１０１９、および１０２２）、２８Ａ（１０２４および１０２９）、２８Ｃ（１０３７および１０４１）、２８Ｄ（１０４４および１０４５）に報告された。
【０４３５】
２２ＲＶ１またはＤ５６７ｅｓアンドロゲン受容体分解剤（スプライスバリアント（ＳＶ）ＡＲ）：ＡＲレベルに対するＳＡＲＤ処置の効果を、アンドロゲン耐性２２ＲＶ−１またはＤ５６７ｅｓ前立腺癌細胞において測定した。方法：ＡＲスプライスバリアント（ＡＲ−ＳＶ）を発現する２２ＲＶ１またはＤ５６７ｅｓ細胞を、６ウェルプレートのウェルあたり７５０，０００〜１，０００，０００細胞で、増殖培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）中に播種した。プレーティングの２４時間後、培地を交換し、処理した。２４〜３０時間の処理後、細胞を冷ＰＢＳで洗浄し、採取した。３回の凍結融解サイクルを有する塩含有溶解緩衝液を用いてタンパク質を抽出した。タンパク質濃度を推定し、全タンパク質５μｇをＳＤＳ−ＰＡＧＥにロードし、分画し、ＰＶＤＦ膜に移した。膜は、ＡＲ  Ｎ−２０抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、ダラス、テキサス州７５２２０）とアクチン抗体（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、セントルイス、ＭＯ）でプローブした。
【０４３６】
結果：２２ＲＶ１またはＤ５６７ｅｓ細胞の分解は、表１の「Ｓ．Ｖ．１０μＭで％阻害」と表示された列に報告されている。ウェスタンブロットフィルム（化学発光露光フィルム）の画像として、Ｄ５６７ｅｓ細胞におけるこのアッセイの結果を、図１Ｃ（１００２）および２０Ｂ（１０１０、１０１２、１０１４〜１０１７、１０１９および１０２２）に、ならびに２２ＲＶ１細胞におけるこのアッセイの結果を、図２Ｂ（１１、１１Ｒ）、１３Ｃ（１００１）および２８Ｂ（１０２４および１０２９）に報告した。
実施例６
マウス肝ミクロソームによる代謝研究（ＤＭＰＫ（ＭＬＭ））
【０４３７】
試験化合物の代謝安定性（インビトロ  ＣＬｉｎｔ）の決定：第Ｉ相代謝：このアッセイは、０．５ｍＬの最終容量で２回（ｎ＝２）行った。試験化合物（１ｍＭ）を、０．５ｍｇ／ｍＬ肝ミクロソームタンパク質を含有する１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５中で、３７℃で１０分間プレインキュベートした。プレインキュベーション後、１ｍＭ  ＮＡＤＰＨ（３７℃でプレインキュベート）の添加により反応を開始した。インキュベーションは３通り実施し、様々な時点（０、５、１０、１５、３０および６０分）で行った。１００ｍＬアリコートを取り出し、内部標準を含有する１００ｍＬのアセトニトリルでクエンチした。試料をボルテックス混合し、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を９６ウェルプレートに移し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析にかけた。対照として、ＮＡＤＰＨの非存在下で行ったサンプルインキュベーションを含めた。％ＰＣＲ（％親化合物残存率）から、化合物の消失速度を決定し（勾配）、インビトロＣＬｉｎｔ（μｌ／分／ｍｇタンパク質）を計算した。
【０４３８】
結果：図１４は、化合物１００２の  ＭＬＭにおける１回の実験のための生データテーブルとしての第Ｉ相データおよびそこから計算されたＴ１／２（半減期）およびＣＬｉｎｔ（クリアランス）値を報告した。図１５Ａおよび１６Ａは、それぞれマウス肝ミクロソーム（ＭＬＭ）およびヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における１００２についての１つの実験の生データテーブルおよびグラフデータとしての第Ｉ相データを報告する。同様に、図１７は１００１のＭＬＭデータを報告し、表１および２のＴ１／２（半減期）およびＣＬｉｎｔ（クリアランス）値はそこから計算した。
【０４３９】
第Ｉ相および第ＩＩ相経路における代謝安定性
【０４４０】
このアッセイでは、試験化合物を肝ミクロソームと共にインキュベートし、薬物の消失を発見グレードのＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。第ＩＩ相代謝経路（グルクロニド化）をシミュレートするために、ＵＤＰＧＡおよびアラメチシンをアッセイに含めた。％ＰＣＲ（％親化合物残存率）から、化合物の消失速度を決定し（濃度対時間プロットの勾配）、インビトロＣＬｉｎｔ（μｌ／分／ｍｇタンパク質）を計算した。マウス肝ミクロソーム（ＭＬＭ）を利用するこのアッセイの結果は、表１の「ＤＭＰＫ（ＭＬＭ）Ｔ１／２（分）＆ＣＬｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇ）」と表示された列に報告されている。最初の値は、分単位で表したＭＬＭでの試験物質の計算された半減期（Ｔ１／２）であり、２番目の値は、ｍリットル／分／ｍｇタンパク質として表したＭＬＭでの試験物質の固有のＣＬ（ＣＬｉｎｔ型）である。
【０４４１】
結果：図１４は、１つの実験のための生データテーブルとしての第Ｉ相および第ＩＩ相データ、およびそれから計算されたＴ１／２（半減期）およびＣＬｉｎｔ（クリアランス）値を報告した。図１５Ｂ（マウス肝ミクロソーム（ＭＬＭ）を使用）および１６Ｂ（ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）を使用）は、１００２についての第Ｉ相および第ＩＩ相データを、別々の単一実験およびグラフ化データの生データ表として報告した。このデータは、１００２がＭＬＭにおいて安定であり、ＨＬＭにおいて非常に安定であることを実証した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析は以下のように行った。
【０４４２】
１００２の代謝安定性および本発明の他のピラゾールは、以前のＳＡＲＤの点から見て予想外であった（１００、１７＆１１、表１を参照）。以前のＳＡＲＤテンプレートとピラゾールとの比較、および進行前立腺癌（実施例１０）およびトリプルネガティブ乳癌（実施例８）における代謝安定性、インビボ薬力学、インビボ血清および腫瘍濃度、およびインビボ抗腫瘍効果に関する予想外の結果については、実施例８および１０も参照のこと。さらに、非ヒドロキシ変異体である１０２４（表１）およびピリジンＡ環化合物（非カルボニトリル）である１０２３についてのＭＬＭデータは、どちらも６０分間ＭＬＭでインキュベーションした後に代謝の欠如を明らかにした。これは、ヒドロキシル基を欠くおよび／または代替のＡ環を含む、ピラゾールＢ環を有するものを含む本発明のＳＡＲＤの代謝安定性を実証する。
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析：
【０４４３】
調査中の化合物の分析は、ＭＤＳ／Ｓｃｉｅｘ  ４０００  Ｑ−Ｔｒａｐ（商標）質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣからなるＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを用いて行った。分離は、Ｃ１８ガードカートリッジシステム（４．６ｍｍ  ＩＤカラム用、ＳｅｃｕｒｉｔｙＧｕａｒｄ（商標）ＵＬＴＲＡ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ  ＵＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）で保護されたＣ１８分析カラム（Ａｌｌｔｉｍａ（商標）、２．１×１００ｍｍ、３μｍ）を用いて達成した。移動相は、チャネルＡ（９５％アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸）およびチャネルＣ（９５％水＋５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）からなり、流速０．４ｍＬ／分で送達された。アセトニトリルと水の体積比は、各分析物について最適化した。各化合物に最適化されたカーテンガス、衝突ガス、ネブライザーガス、補助ガス、および５５０℃のソース温度で、複数の反応モニタリングスキャンを行った。イオンスプレー電圧−４２００Ｖ（ネガティブモード）を用いて分子イオンを形成した。各化合物について、非クラスタ化ポテンシャル、入射ポテンシャル、衝突エネルギー、生成イオン質量、およびセル出射ポテンシャルを最適化した。
実施例７
ＳＡＲＤ化合物１００２によって実証されたインビボ拮抗作用
【０４４４】
ハーシュバーガー法：オスのマウス（２０〜２５ｇの体重、ｎ＝５〜７／群）を無傷のまま、または去勢し、図に示すように１３日間処置した。去勢３日後に去勢マウスの処置を開始した。処置の１４日目にマウスを屠殺し、精嚢を取り出し、体重を測定した。精嚢重量は、そのままで表されたか、または体重に対して正規化されて表された。
【０４４５】
結果：１００２は、経口一日用量が、無傷（図１８Ａ）では４０ｍｇ／ｋｇ、去勢（図１８Ｂ）では１００ｍｇ／ｋｇで、精嚢の重量を有意に減少させた。アンドロゲン受容体（ＡＲ）拮抗作用の代表である精嚢の重量の減少は、１日当たり２０ｍｇ／ｋｇのエンザルタミド投与のそれよりも顕著であった。１００２は去勢されたマウスにおいてさえ有効であり、去勢ＡＲ標的組織におけるいかなる残存ＡＲ活性でさえも、１００２の強力な活性によりさらに阻害されたことは、ＡＤＴ処置前立腺癌患者を治療するための本発明のＳＡＲＤの能力を十分に示唆する。これは、たとえいくつかの弱い部分的ＡＲアゴニズムがインビトロトランス活性化実験で観察されても、インビボにおける優勢なトーンはＡＲ拮抗作用であることを示唆する。さらに、１００２に対する４０ｍｇ／ｋｇ（４０ｍｐｋ）のインビボ活性は、同等のインビトロ転写阻害効力にもかかわらず、典型的には１００ｍｇ／ｋｇ以上でしかインビボ効果を示さなかった、我々の実験室で以前に試験したＳＡＲＤを超える劇的な改善であった。これは、１００２の予期しない代謝安定性が、臨床的に有意な経口バイオアベイラビリティに変換されることを示唆する。
【０４４６】
ラットは、ＡＲアゴニストおよびアンタゴニストのアンドロゲン活性および同化活性のより感受性の高いモデルであることが知られているので、ラットでハーシュバーガー実験を繰り返した。体重（１６５〜１８０ｇ）のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを、ビヒクル、４０  ＭＰＫ  １００２、６０  ＭＰＫ  １００２、または２０  ＭＰＫのエンザルタミドで経口的に処置した。処置の１３日後、ラットを屠殺し、前立腺、精嚢および肛門挙筋の重量を測定した。１００２は４０ｍｇ／ｋｇで、精嚢、前立腺、および肛門挙筋の重量を、２０ｍｇ／ｋｇのエンザルタミドとほぼ同じ程度に拮抗させ、６０ｍｇ／ｋｇの１００２はさらに、これらの組織のそれぞれの重量を去勢レベル近くまで抑えた（図１９Ａ）。図１９Ａは、無傷のラットにおける絶対臓器重量の減少を示し、図１９Ｂは、ビヒクル処置対照と比較した％阻害の同じデータを示す。図１９Ｂの右下のパネルは、精嚢および前立腺の重量に対する去勢の効果を表す。１００２は６０ｍｇ／ｋｇで、去勢によって生成されたそれぞれ９０％および８５％の減少と比較して、約７０％まで前立腺および精嚢の重量を減少させた（図示せず）。１００２は、トランス活性化（ＩＣ５０）におけるインビトロ効力が劣り、ＬＢＤ（Ｋｉ）への結合の欠如にもかかわらず、エンザルタミドを超えてインビボＡＲ拮抗作用を生じるのに十分なバイオアベイラビリティを有する最初のＳＡＲＤである。１００２はインビトロで強力なＳＡＲＤ分解活性を有する。それに対応して、エンザルタミドと比較して予想外に優れた１００２のインビボ拮抗作用（エンザルタミドのＩＮＤは、１００ｍｐｋおよび３０ｍｐｋが同等のインビボ有効性を示したので、２０ｍｐｋ用量はおそらくＥｍａｘに近く、ほとんど溶解しなかった）は、ＬＢＤによるＡＲの従来の阻害に関して説明できないが、むしろＡＲ拮抗作用が、本発明の化合物に特有の性質であるＡＲの強力な分解に起因することを示唆している。
【０４４７】
１００２のＮＴＤ結合および本発明の他のＳＡＲＤを支持する複数の生物物理学的系統の証拠については、実施例９も参照のこと。ハーシュバーガーアッセイにおける１０１４の予想外の結果および他のインビボアッセイについては、実施例１０も参照のこと。
実施例８
ＳＡＲＤ化合物１００２によって実証されたインビボ抗腫瘍活性
トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）患者由来異種移植片（ＰＤＸ）
【０４４８】
患者検体採取とＰＤＸ作成：テネシー大学保健科学センター（ＵＴＨＳＣ）の施設審査委員会（ＩＲＢ）の承認を受けたプロトコルに基づき、患者の同意を得て乳癌患者の検体を採取した。簡潔には、検体は、ペニシリン：ストレプトマイシンおよびファンジゾン（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有するＲＰＭＩ培地中で手術直後に採取し、氷上で実験室に輸送した。組織を細かく刻み、コラゲナーゼで２時間処理した。消化した組織を無血清培地で洗浄し、メスのＮｏｄ  Ｓｃｉｄ  Ｇａｍｍａ（ＮＳＧ）マウスの皮下に１ｍｍ３の断片として移植した。採取時にＴＮＢＣとして特徴付けられるトリプルネガティブ患者（ＴＮＢＣ）、ＨＢｒＴ−１０７１およびＨＢｒＴ−１３６１由来の２つのそのようなＰＤＸを卵巣切除マウスに移植した。すべての動物試験は、ＵＴＨＳＣ動物管理および使用委員会（ＡＣＵＣ）承認プロトコールのもとで実施された。ＪＡＸラボ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）から購入したメスのＮＳＧマウス（６〜８週齢）をケージ当たり５匹の動物として収容し、水および市販の齧歯類用チャウ（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ  ２２／５齧歯類の食事−８６４０）に自由に接近させた。ＨＢｒＴ−１０７１およびＨＢｒＴ−１３６１を、イソフルラン麻酔下で外科的に乳房脂肪パッド下に移植した（１ｍｍ３）。腫瘍サイズが１００〜２００ｍｍ３に達したら、動物を無作為化し、ビヒクル（ポリエチレングリコール−３００：ＤＭＳＯ  ８５：１５比）または１００２（１日当たり６０ｍｇ／ｋｇ／を経口投与）で処置した。腫瘍をカリパスを用いて毎週３回測定し、腫瘍体積を式の長さ×幅×幅×０．５２３６を用いて計算した。実験の終わりに、動物を屠殺し、腫瘍を秤量し、さらなる処理のために採取した。血液を採取し、血清を分離し、−８０°Ｃで保存した。
【０４４９】
結果：ＳＡＲＤ化合物１００２は、２つの異なるＴＮＢＣ  ＰＤＸモデル（図２１Ａおよび２１Ｂ）において腫瘍増殖を阻害することができたが、エンザルタミドは腫瘍増殖を阻害しなかった（図２１Ａ）。１００２は、ＨＢｒｔ  １０７１  ＴＮＢＣ  ＰＤＸの増殖を、６５％の腫瘍増殖阻害率で有意に阻害した。同様に、１００２は腫瘍重量を５０％以上阻害した（図２１Ａ）。対照的に、エンザルタミド処理動物由来の腫瘍は、ビヒクル処理動物とサイズが見分けがたく、または腫瘍増殖を促進する傾向があった。１００２は、約５０％の腫瘍成長阻害率でＨＢｒｔ−１３６１ＴＮＢＣ  ＰＤＸの増殖を有意に阻害し、腫瘍重量を４０％以上阻害した（図２１Ｂ）。さらに、これらの腫瘍に存在するＡＲの分析は、ＡＲスプライスバリアントの高レベルを示した（図２１Ａ、１０７１と表示されたレーン）。この観察は、ＮＴＤ結合ＳＡＲＤ（ＮＴＤ結合の生物物理学的証拠については以下の実施例９を参照）である１００２は、腫瘍成長を阻害することができたが、ＬＢＤ依存性ＡＲアンタゴニストであるエンザルタミドは失敗した理由を説明するのを助ける。これは、ＳＡＲＤが、例えば、ＡＲ−Ｖ７またはＬＢＤを欠く他のＡＲを発現するものなど、ＴＮＢＣおよび進行前立腺癌のようなＡＲスプライスバリアント依存性癌を阻害することができることを示唆している（実施例１０参照）。さらに、これは、例えば１０１４および１０１０のような、本発明の１００２および他のＳＡＲＤの予想外の経口バイオアベイラビリティが、経口投与後の血清および腫瘍（実施例１０も参照）レベルを、進行および難治性のＡＲ依存性癌の治療に十分であるようにしたことを確認する。
実施例９
アンドロゲン受容体のＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）のＡＦ−１領域へのＳＡＲＤ結合
【０４５０】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）：ＡＦ−１およびＡＦ−１の種々の断片をｐＧｅｘ４ｔ．１およびｐＧｅｘ６ｐ．１ベクターにクローニングした。タンパク質を精製するために、大量のＬｕｒｉａブロス培養物を、ＯＤが０．６に達したときに１Ｍイソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）で誘導し、２５°Ｃで６時間インキュベートした。細胞を採取し、溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、２５〜２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ＤＮａｓｅ、プロテアーゼ阻害剤、グリセロール、ＥＧＴＡ、ＤＴＴおよびスクロース）中で溶解した。タンパク質溶解物を、グルタチオンセファロースビーズを用いて、穏やかに振動させながら４°Ｃで一晩インキュベートすることによって精製し、精製タンパク質を５０ｍＭの還元グルタチオンを含有する溶出緩衝液（ＤＮａｓｅを含まない溶解緩衝液）で溶出した。精製したタンパク質をＡｍｉｃｏｎまたはＧＥタンパク質濃縮器を用いて濃縮した。ＧＳＴを切断する必要がある場合、ＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎプロテアーゼ（ＧＥ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてＧＳＴを切断した。ゲル濾過（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ７５  １０／３００  ＧＬ）およびイオン交換（ＨｉＰｒｅｐ  Ｑ  ＦＦ  １６／１０）カラムを備えたＦＰＬＣ（ＧＥ  ＡＫＴＡ  ＦＰＬＣ）を用いてタンパク質をさらに精製した。化合物を単独または精製タンパク質と組み合わせて、１００％重水素水で作製した２０ｍＭのリン酸緩衝液中で、５ｍＭタンパク質および２００〜５００ｍＭの小分子（重水素化ＤＭＳＯで作製された（ＤＭＳＯ−ｄ６））を入れた総容量５００μＬの１Ｈ  ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ  ４００）で試験した。
【０４５１】
ＮＭＲデータは、ＢＢＯ  ５ｍｍ  ＮＭＲプローブおよびＴｏｐＳｐｉｎ  ３．０ソフトウェアを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ  Ｃｏ．Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ  ＵＳＡ）を用いて収集した。１ＨプロトンＮＭＲおよび飽和−移動差（ＳＴＤ）実験を、ＴｏｐＳｐｉｎライブラリーの標準的なパルスシーケンスを使用して得た。スペクトル幅は中心にＨ２Ｏピークを有する１６ｐｐｍに設定した。３２Ｋ時間領域（ＴＤ）複素データ点および２５６スキャンを１ＨプロトンＮＭＲに使用し、１０２４スキャンをＳＴＤ取得に使用した。ＳＴＤについては、インターリーブ法を用いてオンおよびオフ共鳴［信号］を収集した。オンおよびオフ共鳴の照射周波数は、それぞれ０．８ｐｐｍおよび−２０ｐｐｍに設定した。ＳＴＤシグナルがタンパク質−化合物複合体サンプル中のタンパク質由来であることを確認するために、同じ設定を用いて、リガンド化合物のみを含むサンプルについてＳＴＤを取得した。データを室温で回収した。化学シフトは、４．７０ｐｐｍのＨ２Ｏピークに従って参照した。
【０４５２】
結果：１Ｈ  ＮＭＲはハイスループットスクリーンに使用され、５００Ｄａ未満の小分子の結合から５  Ｋｄａより大きいタンパク質まで検出している。他の生物物理学的方法とは対照的に、タンパク質への分子の結合を同定するためのハイスループット法として、一次元ＮＭＲを用いて線幅または線広がりの変化を観察し、次いで確証的方法論として、水リガンド−観測分光法（ＷａｔｅｒＬＯＧＳＹ）または飽和−移動差（ＳＴＤ）ＮＭＲを使用する方が簡単である。これらの実験は、線幅やＮＯＥなどのＮＭＲ観測値が小分子と大分子の間で劇的に変化するという事実に基づいている。回転相関時間の減少は、低分子リガンドを重い標的分子に結合させると、遊離状態と比較して、１Ｈ  ＮＭＲにおけるリガンドピークの拡大および弱化、ならびにＷａｔｅｒＬＯＧＳＹ法における負のＮＯＥピークを特徴とする異型重分子ＮＭＲの結果を生じる。いかなる親和性も存在しない場合、標的タンパク質の存在下でさえ、小分子ＮＭＲ結果が得られる（１Ｈ  ＮＭＲおよび正のＮＯＥにおける鋭いピーク）。この区別は、ＮＭＲスクリーニング実験の基礎を提供する。
【０４５３】
これらの原理を用いて、１Ｈ  ＮＭＲを利用してＡＦ−１領域への１００２の結合を確認した。１００２（５００ｍＭ）を重水素化ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ−ｄ６）中に溶解し、単独でまたは５ｍＭのＡＦ−１と混合してインキュベートし、タンパク質への分子の結合をＮＭＲによって決定した。１００２単独では、遊離状態で存在するリガンドを明らかにする鋭いピークを示したが、ＡＦ−１と組み合わせた１００２は、広い、拡散された、より短いリガンドピークをもたらし、１００２がＡＦ−１に対する親和性を有することを明らかにした（図２２）。１Ｄ  ＮＭＲ結果をさらに確認するために、１００２単独またはＡＦ−１と組み合わせてＷａｔｅｒＬＯＧＳＹ法を実施した。１００２単独では平らな陽性シグナルが得られたが、ＡＦ−１と組み合わせた１００２は、タンパク質への結合に特徴的な陰性シグナルを示した（図２２）。これらの結果は、１００２がＡＲのＮＴＤにおいてＡＦ−１に結合し、ＡＲ（表１）のＬＢＤに結合しない分子がインビトロおよびインビボでＡＲをどのように阻害し得るかを説明する証拠を提供する。
【０４５４】
定常状態蛍光：組換えヒスチジン標識ＡＲ−ＮＴＤ（アミノ酸１〜５５９）およびＡＲ−ＡＦ１（アミノ酸１４１〜４８６）を前述のように精製した。タンパク質（１μＭ）単独で、または１００２（１μＭ、２μＭ、５μＭ、１０μＭ、２５μＭ、および５０μＭ）の濃度を増加させて滴定した後、定常蛍光スペクトルを、波長２７８ｎｍで励起した後に、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ分光光度計で測定した。タンパク質を１００２で３０分間氷上でプレインキュベートした。結果は、２回測定した３つの独立した実験（ｎ−３）を表す。
【０４５５】
結果：ピラゾールＳＡＲＤ  １００２は、チロシン放出について見られる領域における蛍光シグナルの劇的な増加を示した（図２７Ｂ、３０７ｎｍ）。通常、チロシンシグナルは、折りたたまれた／部分的に折りたたまれたポリペプチド中のトリプトファン残基へのエネルギー移動のため、見られない。チロシンシグナルの増加は、例えば、尿素の添加時に、折りたたまれていない／変性したＡＲ−ＮＴＤまたはＡＲ−ＡＦ１に見られるものに類似している（図２７Ａ）。しかし、トリプトファン信号に対応する「赤方偏移」（波長の増加）はない（尿素λｍａｘ３４４ｎｍ〜３４７ｎｍにおいて、図２７Ａおよび図２７Ｂを比較されたい）。１００２は、受容体ポリペプチドを広げるが（チロシン放出をもたらす）、トリプトファン残基を遮蔽し得る。
【０４５６】
ピロールＳＡＲＤ  １０１０の場合、クエンチングのいくつかの証拠が認められたが、濃度依存性は乏しかった。しかし、より顕著には、ＡＲ−ＮＴＤ／ＡＦの折りたたみ形態（すなわち、図２７ＣのＴＭＡＯスペクトル、λｍａｘ３４４ｎｍ〜３４０ｎｍ）と一致する、一貫した劇的な（より小さい波長への）「青方偏移」があった。これまでのデータに基づいて、１０１０はＡＲポリペプチドの構造を安定化させると思われる。インドールＳＡＲＤ  ３６を用いたデータ（図２７Ｄ）は、１００２を用いて見られたものと同様であったが、蛍光の変化はより弱かった。いずれの場合も、ＳＡＲＤとＡＲ−１またはＮＴＤとの間に相互作用が観察された。蛍光偏光（ＦＰ）の摂動は同一ではなかったが、ＳＡＲＤの複数のテンプレートにわたるこれらの類似の結果は、アンドロゲン受容体のＮ末端との相互作用が本発明のＳＡＲＤにとって保存された特徴であることを示唆している。さらに、１００２は、ＬＢＤとの相互作用を欠いているが、強力なＡＲ拮抗作用およびＳＡＲＤ活性を保持している。
実施例１０
１０１４および１００２などのピラゾールの代謝安定性は、インビボでのＳＡＲＤの治療可能性を明らかにする
インビトロ特性：
【０４５７】
トランス活性化（ＩＣ５０）：実施例３の方法を用いて表１に報告したように、１０１４はＡＲの強力な阻害剤であり、ＩＣ５０値は２０５ｎＭであり、これは１００２（１９９ｎＭ）と類似している。
【０４５８】
ＬＢＤ結合（Ｋｉ）：実施例４の方法を用いて表１に報告したように、１０１４は５１２ｎＭのＫｉ値でＡＲのＬＢＤに結合するが、１００２はＬＢＤに結合しない。
ＳＡＲＤ活性：実施例５の方法を用いて表１に報告したように、１０１４および１００２は、全長およびスプライスバリアントアンドロゲン受容体を強力に分解することができる。
【０４５９】
ＬＮＣａＰ−エンザルタミド耐性（ＬＮＣａＰ−ＥｎｚＲ）細胞ＭＲ４９Ｆ増殖アッセイ：細胞を、フェノールレッド培地を含まないＲＰＭＩ＋１％ｃｓＦＢＳ中に、９６ウェルプレートのウェルにつき１０，０００細胞で播種した。細胞を、ＳＡＲＤの用量反応で、示された培地中で処理した。３日目の終わりに培地を交換し、細胞を再処理した。６日目の終わりに、生存細胞をＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）アッセイによって測定した。
【０４６０】
結果：１００２および１０１４は、二重変異体Ｆ８７６Ｌ／Ｔ８７７Ａを有するＬＮＣａＰ（ＬＮＣａＰ−ＥｎｚＲ）細胞株のエンザルタミド耐性変異の同等の増殖阻害を実証し、エンザルタミドに対する耐性を付与した。１００２および１０１４の両方が、約３μＭのＩＣ５０値および１０μＭでほぼ完全な阻害を有し（図２３）、腫瘍においてこれらのレベルを達成できれば、ＳＡＲＤはエンザルタミド抵抗性前立腺癌患者のために有益であり得るいずれかのことを示唆している。（下記の表４参照）
肝ミクロソーム代謝研究：
【０４６１】
材料：ミクロソームはＸｅｎｏｔｅｃｈ、ＬＬＣから購入した。ＮＡＤＰＨ再生システム（ＮＲＳ）溶液のための溶液「Ａ」および「Ｂ」（それぞれカタログ番号４５１２２０および４５１２００）は、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓから入手した。ベラパミル、ゲニステイン、ＵＤＰＧＡ、アラメチシンおよび塩化マグネシウムはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。サッカロラクトンは、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手した。
方法：第Ｉ相
【０４６２】
試験化合物のストック溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭで調製した。それらを、５０％のアセトニトリル（ＡＣＮ）／Ｈ２Ｏ中で、５０μＭの濃度に希釈し、１００倍の作業ストック溶液を得た。肝ミクロソームを最終濃度１．０ｍｇ／ｍＬのタンパク質で利用した。各時点（０、５、１０、３０、および６０分）に二連のウェルを使用した。振盪水浴中で３７°Ｃで反応を行い、溶媒の最終濃度を０．５％で一定に保った。各時点で１００μＬの反応物を除去し、１００のμＬの氷冷１００％ＡＣＮ（プラス内部標準）を含有するサンプルウェルに添加して反応を停止させた。各反応物の最終容量は２００μＬであり、これは、６６μＬの０．２Ｍ  ＫＰＯ４緩衝液（ｐＨ７．４）、５０μＬのＮＲＳ溶液、および１０μＬのミクロソーム（２０ｍｇ／ｍＬストック）からなる。
【０４６３】
ＮＲＳは、製造者の指示に従って調製された、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、ＮＡＤＰ＋、ＭｇＣｌ２、およびグルコース−６−リン酸の溶液である。各５．０ｍＬのＮＲＳ溶液のストックは、３．８ｍＬのＨ２Ｏ、１．０ｍＬの溶液「Ａ」、および０．２ｍＬの溶液「Ｂ」を含有する。陽性対照ウェル（ベラパミル、０．５μＭ）からの反応は、内部標準を含有する氷冷アセトニトリルで停止させた。
第Ｉ相と第ＩＩ相
【０４６４】
反応条件は上記と同様にした。追加の補因子も各反応に含めた。ＵＤＰＧＡを５．０ｍＭの最終濃度で添加した。サッカロラクトン（β−グルクロニダーゼ阻害剤）およびアラメチシン（細孔形成ペプチド）を、それぞれ５．０ｍＭおよび５０μｇ／ｍＬの最終濃度で、それぞれの反応に添加した。２００μＬのミクロソーム反応の各々は、６５μＬの０．２Ｍ  ＫＰＯ４（ｐＨ７．４）、５０μＬのＮＲＳ混合物、６６μＬのＵＤＰＧＡ（１５μＭストック）、５．０μＬのサッカロラクトン（２００ｍＭストック）、０．５μＬのアラメチシン（２０ｍｇ／ｍＬ）、０．６μＬのＭｇＣｌ２（１Ｍストック）、および１０μＬのミクロソーム（２０ｍｇ／ｍＬストック）からなる。陽性対照ウェル（ゲニステイン、２．０μＭ）からの反応を、内部標準を含有する氷冷アセトニトリルで停止させた。
【０４６５】
サンプルを３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、細片および沈殿したタンパク質を除去した。その後、約１５０μＬの上清を新しいサンプルブロックに移して分析した。
データ分析
【０４６６】
半減期の決定およびクリアランスのために、非線形回帰式および一相指数関数的減衰と共に、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いてデータを適合させた。
【０４６７】
結果：肝ミクロソーム代謝研究で、１０１４を１００２を含む他の化合物と比較した。興味深いことに、１００２がインビトロで約１時間の半減期を示す一方で、１０１４は同じ試験で無限の半減期を有した。すなわち１２０分のインキュベーションの後、５０％を超える化合物が依然として反応中に残った（表３）。表３に見られるように、ピラゾール１００２、１０１４、および１０２２は（１０２３、１０２４についても表１を参照）、インドール（１１、３４、３６）およびインドリン（１０３）ベースの化合物（およびピロール１０１０）（表３）と比較して、インビトロ代謝安定性をはるかに改善しながらＳＡＲＤ活性は保持していた（表１）ことを実証した。これは、１００２および１０１４について有意なインビボバイオアベイラビリティが可能であり得ることを示唆した。
表３：
【表３】
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【０４６８】
インビボ特性：
【０４６９】
１０１４の異種移植実験における血清および腫瘍内の薬物濃度：皮下に２２ＲＶ１細胞を移植したヌードマウスを、腫瘍が１００〜２００ｍｍ３の間に達したときに無作為化した。マウスを、ビヒクル（２０：８０の水：ＰＥＧ−４００）、または１日当たり６０ｍｇ／ｋｇのビヒクル中の１０１４（または示された用量の他のＳＡＲＤ）で２１日間処置した。２１日目の終わりに、マウスを屠殺し、さらなる分析のために血液および腫瘍を採取した。１０１４で処置した動物における薬物濃度の測定は、同じ実験で並列に試験した他の分子と比較して、血清中の薬物（２０．１Ｍ）および腫瘍（３５．６Ｍ）（表４および図２４）の有意な蓄積を実証した。１０１４のこれらのインビボレベルは、構造的に類似のピラゾール１００２および１０１２を考慮しても、予想外であった。さらに、これらのレベルは、ＬＮＣａＰ−ＥｎｚＲ異種移植片における有効性を説明するのに役立つ（図２６および以下の説明を参照）。この特定の実験では、２２ＲＶ１腫瘍は、おそらくアンドロゲン非依存性増殖のために、ＳＡＲＤに感受性ではなかったが、この結果はアンドロゲン依存性腫瘍、例えばＬＮＣａＰ−ＥｎｚＲが、感受性であることを示唆する。これらのデータからの別の観察は、腫瘍濃度が血清濃度を超えていたことであり、これは腫瘍内の薬物の蓄積を示唆している。結果を表４および図２４に示す。
表４：
【表４】
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【０４７０】
ハーシュバーガーアッセイ：無傷のＣ５７ＢＬ／６オスのマウス（６〜８週齢）を体重に基づいて無作為化し、図２５に示す種々の化合物で１４日間処置した。１４日目の終わりに、マウスを屠殺し、精嚢を秤量した。１０１４は、他の化合物と比較して精嚢重量の最良の阻害を実証し、１００２後に、これらの経口投与されたＳＡＲＤが無傷の動物のアンドロゲン依存性組織においてＡＲを拮抗するのに十分なレベルで存在したことを示唆した。インドール３４および３６、ピロール１０１０、およびピラゾール１０１２は、このアッセイにおいてインビボで強力なＡＲ拮抗作用を示さなかった。
【０４７１】
ＬＮＣａＰ−エンザルタミド耐性（ＬＮＣａＰ−ＥｎｚＲ）異種移植：ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ中のＬＮＣａＰ−ＥｎｚＲ細胞ＭＲ４９ＦをＭａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）（１：１）と混合し、ＮＯＤ  ＳＣＩＤガンマ（ＮＳＧ）マウス（１００μＬ）に皮下注射した。腫瘍が１００〜２００ｍｍ３に達したら、動物を無作為化し、ビヒクル（２０：８０、水：ＰＥＧ−３００）またはビヒクル中の１０１４（１日当たり６０ｍｇ／ｋｇ）で処置した。腫瘍体積を週２回測定した。実験の終わりに、動物を屠殺し、腫瘍を単離し、秤量し、さらなる分析のために保存した。実験は２つの異なるバッチの細胞で２回実施し、その結果を図２６に示す。結果：２つの別々の実験において、１０１４は、ビヒクル処置動物と比較して腫瘍体積を約６０〜７０％減少させ、高有効腫瘍成長阻害を達成することができた。これらの結果は、経口投与された本発明の１０１４および他のＳＡＲＤが、エンザルタミド耐性（すなわち、進行性および難治性）前立腺癌において治療的有効性があり得ることを示唆する。
【０４７２】
結論：これらの結果はすべて、１０１４が、低い代謝および腫瘍蓄積のために予想外の特性を有することを示している。１０１４は構造的に１００２に匹敵するが、ピラゾール環の３位のＣＦ３の置換においてわずかに異なり（１００２について対４−フルオロ）、それは、肝ミクロソームによる代謝に対して非常に耐性があり、それにより、試験した他のＳＡＲＤに鑑みて、および従来技術では予想外である、血清、アンドロゲン依存性器官、および腫瘍において有意な蓄積を有する。これにより、薬力学（ハーシュバーガーアッセイは、ＳＡＲＤで見られる最も有効な精嚢の重量効果を実証した）および異種移植腫瘍成長阻害（ＬＮＣａＰ−ＥｎｚＲ異種移植）などの経口投与後の予想外のインビボ有効性を可能にし、それは１１、１００、１７などの我々が先に報告したＳＡＲＤテンプレート、または従来技術で公知の他のＳＡＲＤでは不可能であった。
【０４７３】
本発明の特定の特徴が本明細書に図示され説明されてきたが、当業者には多くの修正、置換、変更、および等価物がここで思い浮かぶであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神に含まれるすべてのそのような改変および変更を包含するように意図されていることが理解されるべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７−１】
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【図２７−２】
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【図２８−１】
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【図２８−２】
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【国際調査報告】
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