(57)【要約】  吸入可能な粉末組成物が、ａ）ヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体、ｂ）ロイシン及びｃ）トレハロースを含む。前記抗体が重鎖を含んでいてもよく、前記重鎖の可変領域が配列番号３に示される配列及び軽鎖を含んでおり、前記軽鎖の可変領域が配列番号１に示される配列を含む。喘息の治療におけるそのような組成物の使用、並びにそのような組成物を含む吸入器もまた記載されている。
2019534328.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体、ｂ）ロイシン及びｃ）トレハロースを含む吸入可能な粉末組成物。
【請求項２】
ａ）ヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体、ｂ）ロイシン及びｃ）トレハロースを含む吸入可能な粒子。
【請求項３】
前記抗体が、全長重鎖及び全長軽鎖を有する完全抗体分子又はその断片、例えば、Ｆａｂ、修飾Ｆａｂ’、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ＶＨ、ＶＬ又はｓｃＦｖ断片など、からなる群から選択される、請求項１に記載の吸入可能な粉末組成物又は請求項２に記載の吸入可能な粒子。
【請求項４】
前記抗体が重鎖を含み、前記重鎖の可変領域が配列番号３に示される配列を含み、前記抗体は追加的に軽鎖を含んでおり、前記軽鎖の可変領域が配列番号１に示される配列を含む、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項５】
前記抗体がＣＤＰ７７６６である、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項６】
前記抗体が、配列番号１に示される配列と少なくとも６０％の相同性、同一性若しくは類似性を有する軽鎖、又は、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９８％の相同性、同一性若しくは類似性を有する軽鎖を含む、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項７】
前記抗体が、配列番号３に示される配列と少なくとも６０％の相同性、同一性又は類似性、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９８％の相同性、同一性又は類似性を有する重鎖を含む、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項８】
前記抗体が、前記粉末組成物の乾燥重量の約４０重量％以下、約３０重量％以下、約２０重量％以下、約１０重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下又は約０．５重量％以下の量で存在する、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項９】
前記抗体が、前記組成物の乾燥重量の約０．５重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約４０重量％、約２重量％〜約４０重量％、約３重量％〜約４０重量％又は約４重量％〜約４０重量％の量で存在する、請求項１〜請求項８のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項１０】
前記抗体が、前記組成物の乾燥重量の約１０重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約４０重量％又は約３０重量％〜約４０重量％の量で存在する、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項１１】
前記ロイシンが、前記粉末組成物の乾燥重量の約２５重量％以下、約２０重量％以下、約１５重量％以下、約１０重量％以下又は約５重量％以下の量で存在する、請求項１〜請求項１０のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項１２】
前記ロイシンが、前記粉末組成物の乾燥重量の約５重量％〜約２５重量％又は約１０重量％〜約２０重量％の量で存在する、請求項１〜請求項１１のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項１３】
前記抗体が、前記粉末組成物の乾燥重量の約４０重量％以下で存在し、前記ロイシンが、前記粉末組成物の乾燥重量の約２０重量％以下、約１５重量％以下、約１０重量％以下であって、かつ、典型的には前記粉末組成物の乾燥重量の５重量％超存在する、請求項１〜請求項１２のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項１４】
前記抗体が、前記粉末組成物の乾燥重量の約３０重量％以下で存在し、前記ロイシンが、前記粉末組成物の乾燥重量の約２０重量％以下、１５重量％以下又は約１０重量％以下であって、かつ、典型的には前記粉末組成物の乾燥重量の５重量％超存在する、請求項１〜請求項１３のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項１５】
前記抗体が、前記粉末組成物の乾燥重量の約２０重量％以下で存在し、前記ロイシンが、前記粉末組成物の乾燥重量の約２０重量％以下、約１５重量％以下又は約１０重量％以下であって、かつ、典型的には前記粉末組成物の乾燥重量の５重量％超存在する、請求項１〜請求項１４のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項１６】
前記抗体が、前記粉末組成物の乾燥重量の約４重量％以下で存在し、前記ロイシンが、前記粉末組成物の乾燥重量の約２０重量％以下、約１５重量％以下又は約１０重量％以下であって、かつ、典型的には前記粉末組成物の乾燥重量の５重量％超存在する、請求項１〜請求項１５のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項１７】
前記抗体が、前記粉末組成物の乾燥重量の約４重量％〜約４０重量％の量で存在し、前記ロイシンが、前記粉末組成物の乾燥重量の約１０重量％〜約２０重量％の量で存在する、請求項１〜請求項１６のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項１８】
前記トレハロースが、前記粉末組成物の乾燥重量の約９０重量％以下、約８０重量％以下、約７５重量％以下、約７０重量％以下、約６５重量％以下、約６０重量％以下、約５５重量％以下、約５０重量％以下、約４５重量％以下、約４０重量％以下、約３０重量％以下又は約２０重量％以下の量で存在する、請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項１９】
前記トレハロースが、前記粉末組成物の乾燥重量の約４０重量％〜約９０重量％又は約５５重量％〜約６５重量％の量で存在する、請求項１〜請求項１８のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項２０】
前記抗体が、前記粉末組成物の乾燥重量の約４０重量％以下の量で存在し、前記ロイシンが、前記粉末組成物の乾燥重量の約１０重量％又は約５重量％〜約２５重量％の量で存在し、前記トレハロースが、前記粉末組成物の乾燥重量の約４５重量％又は約３５重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項１〜請求項１９のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項２１】
前記抗体が、前記粉末組成物の乾燥重量の約３０重量％以下で存在し、前記ロイシンが、前記粉末組成物の乾燥重量の約１０重量％又は約５重量％〜約２５重量％の量で存在し、前記トレハロースが、前記粉末組成物の乾燥重量の約３５重量％又は約２５重量％〜約４０重量％の量で存在する、請求項１〜請求項２０のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項２２】
前記抗体が、前記粉末組成物の乾燥重量の約２０重量％以下で存在し、前記ロイシンが、前記粉末組成物の乾燥重量の約１０重量％又は約５重量％〜約２５重量％の量で存在し、前記トレハロースが、前記粉末組成物の乾燥重量の約６７重量％又は約５７重量％〜約７０重量％の量で存在する、請求項１〜請求項２１のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項２３】
前記抗体が、前記粉末組成物の乾燥重量の約４重量％以下で存在し、前記ロイシンが、前記粉末組成物の乾燥重量の約１０重量％又は約５重量％〜約２５重量％の量で存在し、前記トレハロースが、前記粉末組成物の乾燥重量の約８５重量％又は約７５重量％〜約９０重量％の量で存在する、請求項１〜請求項２２のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項２４】
前記トレハロースが非晶質トレハロースとして存在する、請求項１〜請求項２３のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項２５】
前記組成物がさらに、ＮａＣｌ及びリン酸ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）などの緩衝塩を含む、請求項１〜請求項２４のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項２６】
前記緩衝塩が、全体で、前記粉末組成物の乾燥重量の約７．５重量％以下又は前記粉末組成物の乾燥重量の約６重量％以下、約５．３重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２．７重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下若しくは約０．５重量％以下の量で存在する、請求項１〜請求項２５のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項２７】
前記緩衝塩が、全体で、前記粉末組成物の乾燥重量の約０．５重量％〜約７．５重量％又は約０．５重量％〜約５．３重量％の量で存在する、請求項１〜請求項２６のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項２８】
前記組成物がさらに、吸入可能なコルチコステロイド及び／又は長時間作用型β２−アゴニストを含む、請求項１〜請求項２７のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項２９】
ｄ９０の粒度分布（ＰＳＤ）が、約１０μｍ以下、約９．５μｍ以下、約９μｍ以下、約８．５μｍ以下、約８μｍ以下、約７．５μｍ以下又は７μｍ以下である、請求項１〜請求項２８のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項３０】
ｄ９０のＰＳＤが、約３μｍ〜約８μｍ、約４μｍ〜約８μｍ又は約４μｍ〜約７μｍである、請求項１〜請求項２９のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項３１】
ｄ９０のＰＳＤが、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ又は４０℃／７５％ＲＨにおいて１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月又は６ヶ月貯蔵後においても、８μｍ未満に維持される、請求項１〜請求項３０のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物又は吸入可能な粒子。
【請求項３２】
タップ密度が約０．７ｇ／ｃｍ３以下、約０．６２ｇ／ｃｍ３以下、約０．６１ｇ／ｃｍ３以下、約０．６０ｇ／ｃｍ３以下、約０．５９ｇ／ｃｍ３以下、約０．５８ｇ／ｃｍ３以下又は約０．５７ｇ／ｃｍ３以下である、請求項１〜請求項３１のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物。
【請求項３３】
タップ密度が約０．４ｇ／ｃｍ３〜約０．７ｇ／ｃｍ３又は約０．５５ｇ／ｃｍ３〜約０．６５ｇ／ｃｍ３である、請求項１〜請求項３２のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物。
【請求項３４】
含水率が、前記粉末組成物の乾燥重量に対して約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下又は約１重量％以下である、請求項１〜請求項３３のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物。
【請求項３５】
含水率が、前記粉末組成物の乾燥重量に対して約１重量％〜約５重量％又は約２重量％〜約４重量％である、請求項１〜請求項３４のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物。
【請求項３６】
２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ又は４０℃／７５％ＲＨにおける１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月又は６ヶ月の貯蔵後に、含水率が前記粉末組成物の乾燥重量に対して約２重量％〜約４重量％である、請求項１〜請求項３５のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物。
【請求項３７】
ガラス転移温度（Ｔｇ）が６０℃以上である、請求項１〜請求項３６のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物。
【請求項３８】
Ｔｇが、約６０℃〜約９５℃、約６５℃〜約９０℃、６５℃〜約８５℃又は６５℃〜約７５℃である、請求項１〜請求項３７のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物。
【請求項３９】
２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ又は４０℃／７５％ＲＨにおける１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月又は６ヶ月の貯蔵後に、Ｔｇが約６０℃〜約９５℃である、請求項１〜請求項３８のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物。
【請求項４０】
（ｉ）ロイシン及びトレハロースを含む第一の水溶液及び／又は懸濁液を調製すること、
（ｉｉ）ヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体及び緩衝塩を含む第二の水溶液及び／又は懸濁液を調製すること、
（ｉｉｉ）工程（ｉ）及び（ｉｉ）からの前記第一及び第二の水溶液及び／又は懸濁液を混合して原料溶液及び／又は懸濁液を生成すること、及び
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）からの前記原料溶液及び／又は懸濁液を噴霧乾燥すること、を含む、吸入可能な乾燥粉末組成物の製造方法。
【請求項４１】
前記第二の水溶液が緩衝塩を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記緩衝塩がＰＢＳである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記原料溶液及び／又は懸濁液の全固形分が、約３．５％ｗ／ｖ〜５．５％ｗ／ｖである、請求項４０〜請求項４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
ａ）ヒトＩＬ−１３に結合する抗体、ｂ）ロイシン及びｃ）トレハロースを含む噴霧乾燥された吸入可能な粒子であって、請求項４０〜請求項４３のいずれか一項に記載の方法で得られた前記粒子。
【請求項４５】
請求項１〜請求項３９のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物を含む容器。
【請求項４６】
前記容器が、単位用量ホイルブリスターなどのブリスターである、請求項４５に記載の容器。
【請求項４７】
請求項１〜請求項３９のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物を含む乾燥粉末吸入器。
【請求項４８】
前記吸入器が受動型単位用量吸入器である、請求項４７に記載の吸入器。
【請求項４９】
医薬品キットであって、
（ｉ）請求項１〜３９のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物、及び
（ｉｉ）乾燥粉末吸入器、を含むキット。
【請求項５０】
喘息の治療に使用するための、請求項１〜請求項３９のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物。
【請求項５１】
喘息治療用の医薬の製造における、請求項１〜請求項３９のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物の使用。
【請求項５２】
喘息に罹患しているか又は罹患しやすい対象における喘息の治療方法であって、請求項１〜請求項３９のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末組成物の対象への投与、を含む、方法。
【請求項５３】
前記対象が成人である、請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は吸入可能な乾燥粉末アンタゴニスト抗ＩＬ−１３抗体組成物並びにそれらの製造方法及び使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン１３（ＩＬ−１３）は活性化Ｔ細胞によって産生される短鎖サイトカインであり、種々のヒトの障害に関与している。例えば、喘息患者の肺に、高レベルのＩＬ−１３  ｍＲＮＡ及びタンパク質が検出されている（Ｈｕａｎｇ，  Ｘｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．  １９９５  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １５５  ２６８８−９４）。さらに、ＩＬ−１３レベルの上昇ももたらすヒトＩＬ−１３遺伝子多型が同定されており、喘息及びアトピーと関連している（Ｈｅｉｎｚｍａｎｎ，  Ｍａｏ  ｅｔ  ａｌ．  ２０００  Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  ９  ５４９−５９）。ＩＬ−１３はまた、気道過敏症及び炎症を含むアレルギー性肺疾患における重要なメディエータとしても関与している。
【０００３】
したがって治療戦略は、ＩＬ−１３シグナル伝達、特にＩＬ−１３又はその受容体に結合する抗体を遮断するように設計されている。ＩＬ−１３は、その細胞表面受容体、ＩＬ−１３受容体アルファ１（ＩＬ−１３Ｒα１）及びＩＬ−１３受容体アルファ２（ＩＬ−１３Ｒα２）に結合することによってシグナルを伝達する。ＩＬ−１３Ｒα１は低親和性（ＫＤ  １０ｎＭ）でＩＬ−１３と相互作用するが、ＩＬ−４受容体アルファ（ＩＬ−４Ｒα）の補充後、高親和性（ＫＤ〜０．４ｎＭ）シグナル伝達ヘテロ二量体受容体複合体が形成される。一方、ＩＬ−１３Ｒα２は、ＩＬ−１３に対して高い親和性（ＫＤ〜０．２５〜０．４ｎＭ）を有し、ＩＬ−１３結合を負に調節するデコイ受容体としてもシグナル伝達受容体としても機能する。
【０００４】
最近完了した又は現在進行中のいくつかの抗ＩＬ−１３抗体に関する臨床試験には以下のものが含まれる：重症のコントロール不良喘息に対するトラロキヌマブ（Ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）又はＣＡＴ−３５４（ヒトＩｇＧ４中和抗体）；特発性肺線維症に対するＱＡＸ−５７６；喘息に対するアンルキンズマブ（Ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）又はＩＭＡ−６３８（ヒト化モノクローナル抗体）；喘息に対するＩＭＡ−０２６；喘息に対するＣＮＴＯ−５８２５（ヒトモノクローナル抗体）；喘息に対するＧＳＫ６７９５８６（ヒト化ＩｇＧ１型モノクローナル抗体；及び喘息に対するレブリキズマブ（Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ）（ヒト化モノクローナル抗体）。これらの試験は全て、抗体投与を静脈内（ｉ．ｖ．）及び／又は皮下（ｓ．ｃ．）として詳述している。
【０００５】
Ｈｏｄｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（ＢＪＣＰ，  ２０１２，  ７５（１）：１１８−１２８）は、健康な対象者及び軽度の喘息患者における抗ＩＬ−１３モノクローナル抗体ＧＳＫ６７９５８６の第１相無作為化プラセボ対照用量漸増試験を開示している（対象者はＩＣＳを投与されなかった）。健康な対象者はＧＳＫ６７９５８６（０．００５、０．０５、０．５、２．５、１０ｍｇ  ｋｇ−１）又はプラセボの単回静脈内注入を受け、軽症間欠型の喘息患者は、ＧＳＫ６７９５８６（２．５、１０、２０ｍｇ  ｋｇ−１）又はプラセボの静脈内注入を１か月に２回受けた。ＧＳＫ６７９５８６投与は、ＦｅＮＯ（呼気一酸化窒素濃度）レベルの低下と関連していた。しかしながら、ＦｅＮＯレベルは２週間（４１日目）及び８週間（８４日目）でのみ測定された。例えば、ベースラインからのＦｅＮＯの平均減少は、４１日目（それぞれ１６ｐｐｂ［１９％］、２７ｐｐｂ［４４％］及び２２ｐｐｂ［５２％］減少）及び８４日目（それぞれ２４ｐｐｂ［２９％］、３６ｐｐｂ［５５％］、１６ｐｐｂ［４２％］減少）に２．５、１０及び２０ｍｇ  ｋｇ−１投与群で観察された。
【０００６】
Ｎｏｏｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１３，  １３２（３）：５６７−５７４）は、ＩＣＳを投与されていない喘息患者に１２週間の投与期間中皮下投与されたレブリキズマブ（検討用量：１２５、２５０、５００ｍｇ）の有効性と安全性を評価する第２相無作為化二重盲検プラセボ対照用量範囲試験を開示している。レブリキズマブ投与は、ＦｅＮＯレベルの減少と関連していた。しかしながら、ＦｅＮＯレベルは１２週間の投与期間後に初めて測定された。例えば、１２週間の投与期間中、ＦｅＮＯレベルのベースラインからの平均変化率は、−４８％（１２５ｍｇ）、−５６％（２５０ｍｇ）及び−４１％（５００ｍｇ）であった。
【０００７】
国際公開第２０１０／１０３２７４号はヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体断片を開示している。この抗体断片はＡｂ６５２と称される。抗体フラグメントは、噴霧によって吸入され、乾燥粉末として処方され得る。
【０００８】
Ｗｅｎｚｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（Ｌａｎｃｅｔ  ２００７，  ３７０：１４２２−３１）は、ＩＣＳを投与されていないアレルゲン曝露された喘息患者において、１２１位（アルギニンからアスパラギン酸）及び１２４位（チロシンからアスパラギン酸）に２つの機能的変異を含む野生型ヒトインターロイキン−４の組換体である噴霧型ピトラキンラ（ｐｉｔｒａｋｉｎｒａ）又は対応するプラセボを評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間第２ａ相臨床試験を開示する。結果は、ＦＥＶ１について、プラセボ群での１５．９％の平均百分率減少と比較して、ピトラキンラ群における４．４％の平均百分率減少を示した。さらに、噴霧型ピトラキンラによる治療は、プラセボと比較してＦｅＮＯ濃度のより大きな減少をもたらした。
【０００９】
長期間貯蔵された抗体製剤は、一般に、固体状態よりも液体状態において不安定であると考えられている。液体抗体製剤の安定性を改善する（タンパク質構造及び機能が維持されることを確実にする）ために、一般的な方法は賦形剤と共に配合することである。しかしながら、賦形剤の使用は、（潜在的により高次の分子凝集体の形成に起因して）経時的にタンパク質不安定性を依然としてもたらす可能性がある。さらに、液体状タンパク質製剤は、典型的には冷蔵（例えば、２℃〜８℃での貯蔵）を必要とし、これは輸送及び流通を複雑にし、コストを増加させる。
【００１０】
代替の選択肢は、固形乾燥粉末タンパク質製剤を配合することである。タンパク質を含有する比較的安定な乾燥粉末を調製するための１つの方法は凍結乾燥である。しかしながら、フリーズ・ドライとも称されるこの手法は、タンパク質をせん断応力、凍結応力及び脱水応力にさらす可能性があり、これらはすべてタンパク質活性の損失を引き起こし得る。凍結乾燥製剤はまた、使用の際の簡便性に欠け、嵩高いケーキ形成による使用前の粉砕などの追加の処理工程を必要とする。
【００１１】
噴霧乾燥は、固体状タンパク質製剤を作製するために使用される別の手法である。これは、供給原料を液滴状に噴霧することにより、液体原料を乾燥粉末形態に、熱乾燥媒体、典型的には空気又は窒素中で変換するのに使用される一工程法である。この方法は、粒径、粒度分布、粒形状、密度、純度及び構造の調節を強化する。したがって、肺送達を目的とした乾燥粉末組成物を配合するための広く認められた方法である（国際公開第９６／３２１４９号）。
【００１２】
国際公開第９８／１６２０５号は安定なガラス状粉末組成物を開示している。そのような組成物は一般にポリオールを含む。粉末タンパク質組成物を調製するための好ましい方法は噴霧乾燥である。
【００１３】
国際公開第０３／０８６４５１号は、喘息関連症状を治療するための、抗ＩＬ−１３免疫グロブリン由来タンパク質及びその断片を開示している。そのようなタンパク質は、乾燥粉末吸入器又は定量吸入器（ｐＭＤＩ）によって吸入及び送達され得る。送達がｐＭＤＩによる場合、製剤は噴霧乾燥によって製造されてもよい。
【００１４】
国際公開第０４／０６０３４３号は、抗体含有粉末を形成するために使用される抗体含有粒子を開示している。所望により賦形剤を含む調製された噴霧乾燥粒子は、再構成後に静脈内投与される。
【００１５】
国際公開第０５／０７９７５５号は、ＩＬ−１３アンタゴニスト粉末組成物を開示している。そのような組成物は、ＩＬ−１３アンタゴニスト、所望により賦形剤及び溶媒を組み合わせて噴霧乾燥される混合物又は溶液を形成することにより調製される。前記組成物は、エアロゾル形態で被験体の肺に投与され得る。
【００１６】
国際公開第１２／０４４７３６号は、１又は複数の一価金属カチオンを含有する吸入に適した乾燥粉末を記載している。この発明のいくつかの粉末は噴霧乾燥によって製造され、粉末製剤はロイシンなどの賦形剤を含んでいた。
【００１７】
国際公開第１３／０１６７５４号は、生物学的に活性なタンパク質又はペプチド及び吸入に適したＬ−ロイシンを含む噴霧乾燥粉末を開示している。活性ペプチド又はタンパク質はオキシトシン及び／又はオキシトシン誘導体である。
【００１８】
国際公開第１３／１７３６８７号は、皮下投与に適した高濃度モノクローナル抗体製剤を記載しており、ここでモノクローナル抗体は噴霧乾燥され非水性懸濁ビヒクル中に懸濁されている。
【００１９】
国際公開第１５／０４９５１９号は、共鳴音響混合機内で音響的に混合された薬学的に活性なタンパク質を含む吸入可能な噴霧乾燥粉末を開示している。前記粉末はトレハロースのような賦形剤物質も含み得る。
【００２０】
吸入に適した噴霧乾燥タンパク質は通常、安定化賦形剤及び／又は希釈剤の存在を必要とする。
【００２１】
そのような安定化賦形剤の１つは非晶質トレハロースである。非晶質トレハロースは、タンパク質などの不安定な生体分子の効果的な生体安定剤として十分に確立されている。トレハロースの優れた安定化作用の根底には多くのメカニズムがある。これらには、無水型のガラス転移点が比較的高い（〜１１７℃）こと、その高い化学安定性、耐加水分解性、及び蛋白質の脱水時に水代用物として機能する能力が含まれ、それにより、タンパク質の立体配座における不可逆的な変化を回避する。さらに、非晶質トレハロースの結晶性二水和物形態への相転移は、非晶質相に吸着されていた水の隔離に起因して乾燥作用を有する。しかしながら、非晶質トレハロースの安定化特性は、その水の吸着に関連した多数の明確な欠点によって相殺されている。水の吸着は、非晶質相の可塑化及びガラス転移温度（Ｔｇ）の顕著な低下をもたらす。水に対するこの感受性は、粒子表面に関しては、粉末の凝集を促進し、コントロールされた条件下で粉末が貯蔵されない限り、組成物の物理的安定性を損ない、結晶化、粒子の完全性の喪失、そして最終的には粉末の物理的及び化学的劣化につながり、不十分なエアロゾル化をもたらす。さらに、ペプチド又はタンパク質は物理的及び化学的に不安定になり、タンパク質凝集などの分解を引き起こす可能性がある。
【００２２】
したがって、トレハロースベースの粉末製剤、及び通常液体抗体製剤に関連する複雑な貯蔵条件を必要としない、ヒトＩＬ−１３と結合し、かつその活性、効能及び粒度分布を維持する抗体などの生体分子の効果的な安定化をもたらす方法を開発することが依然として必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の一態様では、ａ）ヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体、ｂ）ロイシン及びｃ）トレハロースを含む吸入可能な粉末組成物、を提供する。
【００２４】
本発明の一態様では、ａ）ヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体、ｂ）ロイシン及びｃ）トレハロースを含む吸入可能な粒子、を提供する。
【００２５】
本発明の組成物及び粒子を噴霧乾燥によって調製してもよい。したがって、本発明の別の態様において、
（ｉ）ロイシン及びトレハロースを含む第一の水溶液及び／又は懸濁液を調製すること、
（ｉｉ）ヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体及び緩衝塩を含む第二の水溶液及び／又は懸濁液を調製すること、
（ｉｉｉ）工程（ｉ）及び（ｉｉ）からの前記第一及び第二の水溶液及び／又は懸濁液を混合して原料溶液及び／又は懸濁液を生成すること、及び
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）からの前記原料溶液及び／又は懸濁液を噴霧乾燥すること、を含む、吸入可能な乾燥粉末組成物の製造方法、を提供する。
【００２６】
本発明の一態様では、ａ）ヒトＩＬ１３に結合するアンタゴニスト抗体、ｂ）ロイシン及びｃ）トレハロースを含む吸入可能な噴霧乾燥粒子であって、本発明の方法で入手可能である前記粒子、を提供する。
【００２７】
本発明の一態様では、ａ）ヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体、ｂ）ロイシン及びｃ）トレハロースを含む吸入可能な粉末組成物を含む容器、を提供する。
【００２８】
本発明の一態様では、ａ）ヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体、ｂ）ロイシン及びｃ）トレハロースを含む吸入可能な粉末組成物を含む乾燥粉末吸入器、を提供する。
【００２９】
本発明の一態様では、医薬品キットであって、
（ｉ）ａ）ヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体、ｂ）ロイシン及びｃ）トレハロースを含む吸入可能な粉末組成物、
（ｉｉ）乾燥粉末吸入器、を含む前記キット、を提供する。
【００３０】
本発明のさらなる一態様では、喘息の治療に使用するための、ａ）ヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体、ｂ）ロイシン及びｃ）トレハロースを含む吸入可能な粉末組成物、を提供する。
【００３１】
同様に、本発明は、喘息治療用薬の製造における、ａ）ヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体、ｂ）ロイシン及びｃ）トレハロースを含む吸入可能な粉末組成物の使用、を提供する。
【００３２】
関連する一態様では、本発明は、喘息に罹患しているか又は罹患しやすい対象における喘息の治療方法であって、ａ）ヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体、ｂ）ロイシン及びｃ）トレハロースを含む吸入可能な粉末組成物の対象への投与、を含む、前記方法、を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は、アンタゴニストＩＬ−１３抗体（ＣＤＰ７７６６）の軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示す（配列番号１）。
【図２】図２は、アンタゴニストＩＬ−１３抗体（ＣＤＰ７７６６）の軽鎖可変領域及び定常領域のアミノ酸配列を示す（配列番号２）。
【図３】図３は、アンタゴニストＩＬ−１３抗体（ＣＤＰ７７６６）の重鎖可変領域のアミノ酸配列を示す（配列番号３）。
【図４】図４は、アンタゴニストＩＬ−１３抗体（ＣＤＰ７７６６）の重鎖可変領域及び定常領域のアミノ酸配列を示す（配列番号４）。
【図５】図５は、ＶＲ９４２  ０．５ｍｇの吸入可能な粉末について、単位ブリスターでさまざまな環境条件で最大２４ヶ月間の、参照基準と比較した平均粒度分布（ＰＳＤ：ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）、ＤＳＣによる平均ガラス転移温度（Ｔｇ）並びに平均含水率（ＫＦ）及びＩＬ−１３結合活性による平均力価（ＥＬＩＳＡ）、を説明する表を示す。
【図６】図６は、ＶＲ９４２  ５ｍｇの吸入可能な粉末について、単位ブリスターでさまざまな環境条件で最大２４ヶ月間の、参照基準と比較した平均粒度分布（ＰＳＤ）、ＤＳＣによる平均ガラス転移温度（Ｔｇ）並びに平均含水率（ＫＦ）及びＩＬ−１３結合活性による平均力価（ＥＬＩＳＡ）、を説明する表を示す。
【図７ａ】図７ａは、ＶＲ９４２／１／００１と指定された臨床試験のパート１−健常ボランティア（ＳＡＤ）について、プラセボ群及び積極的治療群の属性の特徴を説明する表を示す。
【図７ｂ】図７ｂは、ＶＲ９４２／１／００１臨床試験のパート２−軽度の喘息患者（ＭＡＤ）について、プラセボ群及び積極的治療群の属性の特徴を説明する表を示す。
【図８ａ】図８ａは、ＶＲ９４２／１／００１臨床試験のパート１−健常ボランティア（ＳＡＤ）のプラセボ群及び積極的治療群について記録された治療に関連した、有害事象（ＡＥ）、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、及びＴＥＡＥの数を要約した表を示す。
【図８ｂ】図８ｂは、ＶＲ９４２／１／００１臨床試験のパート２−軽度の喘息患者（ＭＡＤ）のプラセボ群及び積極的治療群について記録された有害事象（ＡＥ）、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、治療に関連したＴＥＡＥ、機器に関連したＴＥＡＥの数を要約した表を示す。
【図９】図９は、ＶＲ９４２／１／００１臨床試験のパート２−軽度の喘息患者のプラセボ群及び積極的治療群について、ベースラインからの平均ＦｅＮＯ百分率（％）減少のグラフ表示を示す。
【図１０】図１０は、ＶＲ９４２／１／００１臨床試験のパート２−軽度の喘息患者のプラセボ群及び積極的治療群について、ベースライン十億分率（ｐｐｂ）からの平均ＦｅＮＯ十億分率（ｐｐｂ）絶対的減少のグラフ表示を示す。
【図１１】図１１は、ＦｅＮＯレスポンダーを要約した表を示す。レスポンダーは、５０ｐｐｂ未満のベースラインでＦｅＮＯが与えられた場合に少なくとも１０ｐｐｂの減少を達成するか又はベースラインで少なくとも５０ｐｐｂのＦｅＮＯが与えられた場合に３０％の減少を達成する対象者として定義された。
【図１２】図１２は、ＶＲ９４２／１／００１臨床試験のパート２−軽度の喘息患者のプラセボ群及び積極的治療群について、ベースラインからの平均ＦＥＶ１（Ｌ）増加のグラフ表示を示す（関連データを図１６にまとめている）。
【図１３ａ】図１３ａは、ＶＲ９４２／１／００１臨床試験のパート１−健常ボランティア（ＳＡＤ）のプラセボ群及び積極的治療群について、免疫原性の要約を示す。
【図１３ｂ】図１３ｂは、ＶＲ９４２／１／００１臨床試験のパート２−軽度の喘息（ＭＡＤ）のプラセボ群及び積極的治療群について、免疫原性の要約を示す。（別表）
【図１４ａ】図１４は、ＶＲ９４２／１／００１臨床試験のパート２−軽度の喘息のプラセボ群及び積極的治療群について、ベースラインからのＦｅＮＯ百分率（％）の減少を要約した表を示す。
【図１４ｂ】図１４ｂは、図１４ａの表の続葉である。
【図１４ｃ】図１４ｃは、図１４ｂの表の続葉である。
【図１５ａ】図１５ａは、ＶＲ９４２／１／００１臨床試験のパート２−軽度の喘息のプラセボ群及び積極的治療群について、ベースラインからのＦｅＮＯ（ｐｐｂ）の絶対的減少を要約した表を示す。
【図１５ｂ】図１５ｂは、図１５ａの表の続葉である。
【図１５ｃ】図１５ｃは、図１５ｂの表の続葉である。
【図１６ａ】図１６ａは、ＶＲ９４２／１／００１臨床試験のパート２−軽度の喘息のプラセボ群及び積極的治療群について、ベースラインからのＦＥＶ１（Ｌ）の増加を要約した表を示す。
【図１６ｂ】図１６ｂは、図１６ａの表の続葉である。（定義）
【００３４】
本明細書に記載の特定の実施形態は例示として示されており、本発明を限定するものではないことが理解されよう。本発明の主な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく様々な実施形態において採用することができる。当業者であれば、本明細書に記載の特定の手順に対する多数の均等物を認識し又は通常の試験だけで確かめることができるであろう。そのような均等物は本発明の範囲内にあると考えられそして特許請求の範囲により包含される。
【００３５】
用語「乾燥粉末」は、エアロゾルを形成するために吸入機器内で容易に分散可能な吸入可能な乾燥粒子を含む組成物を指す。好ましくは、吸入可能な乾燥粉末は、吸入可能な乾燥粒子の約１０重量％未満、通常５重量％未満又は３重量％未満の水を含有する。
【００３６】
用語「ヒトＩＬ−１３と結合するアンタゴニスト抗体」は、例えば、ＩＬ−１３のＩＬ−１３受容体への結合を遮断するか又は実質的に減少させ、それによって受容体の活性化を阻害することによって、ＩＬ−１３の生物学的シグナル伝達活性を阻害及び／又は中和することが可能である、全長重鎖及び軽鎖を有する完全抗体分子又はその断片、例えば、Ｆａｂ、修飾Ｆａｂ’、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ＶＨ、ＶＬ又はｓｃＦｖ断片などの断片を指す。
【００３７】
用語「ＣＤＰ７７６６」は、国際公開第２０１０／１０３２７４号にＡｂ６５２として記載されているアンタゴニスト抗ヒトインターロイキン（ＩＬ）−１３モノクローナル抗体フラグメント（Ｆａｂ’）である生物学的製剤を指し、その本文は参照により本明細書に組み込まれる。
【００３８】
用語「ＶＲ９４２製剤」は、生物学的ＣＤＰ７７６６製剤、トレハロース二水和物及びＬ−ロイシンを含む吸入用の粉末製剤を指す。
【００３９】
用語「リン酸ナトリウム」（化学構造はＮａＨ２ＰＯ４）はまた、リン酸一ナトリウム、無水一塩基性リン酸ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムとも称され、これらはすべて互換的に使用され得る。
【００４０】
用語「ロイシン」は、ロイシンの塩形態又は対イオン製剤、並びに単離された立体異性体（例えば、Ｄ−ロイシン又はＬ−ロイシン）及び立体異性体の混合物を包含することを意図している。ロイシンの誘導体及び中間体も包含される。
【００４１】
用語「吸入」又は「吸入可能な」は、肺内投与に適した粒子に使用される。そのような粒子は、典型的には１０μｍ未満、より好ましくは５μｍ未満、最も好ましくは３．５μｍ未満の平均空気力学的粒径を有する。
【００４２】
用語「ｄ１０」は、そのサイズ未満の粒子が体積基準で１０％存在する、ミクロン単位のサイズを指す。
【００４３】
用語「ｄ５０」は、そのサイズを上回るか下回る粒子が体積基準で５０％存在する、ミクロン単位のサイズを指す。
【００４４】
用語「ｄ９０」は、そのサイズ未満の粒子が体積基準で９０％存在する、ミクロン単位のサイズを指す。
【００４５】
記号Ｔｇで表される用語「ガラス転移温度」は、組成物がガラス状又はガラス質の状態からシロップ状又はゴム状の状態に変化する温度を指す。Ｔｇは一般に示差走査熱量測定（ＤＳＣ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）を用いて決定される。
【００４６】
用語「容器」は、乾燥粉末吸入器用の複数回投与用リザーバーなどのバルク貯蔵容器又はカプセル若しくはブリスターなどの単位用量容器のいずれかを指す。カプセルは、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などのセルロース誘導体、デンプン、デンプン誘導体、キトサン又は合成プラスチックなどの様々な材料から形成することができ、ブリスターは、ブリスターパック又はブリスターストリップの形態で提供されてもよい。
【００４７】
用語「受動型機器」は、患者の呼吸が機器内で原動力を提供する唯一のガス源である乾燥粉末吸入機器（単位用量又は複数回用量のいずれか）を指す。
【００４８】
用語「能動型機器」は、圧縮ガス源又は代替エネルギー源を使用して機器に原動力を提供する乾燥粉末吸入機器（単位用量又は複数回用量のいずれか）を指す。
【００４９】
用語「治療有効量」は、所望の治療効果を提供するために必要とされるタンパク質又はペプチドの量を指す。
【００５０】
用語「ＦｅＮＯ」は、呼気一酸化窒素（ＮＯ）の分率を指し、十億分率（ｐｐｂ）で表される薬力学的バイオマーカーである。ＮＯは、ヒトの肺によって産生され、呼気中に存在し、例えば、ＮＩＯＸ  ＭＩＮＯ（登録商標）アナライザーを使用して測定することができる。
【００５１】
用語「ＦＥＶ１」は、努力性肺活量の１秒量を指し、これは１秒間に努力性に吐出可能なガスの量を測定する肺機能検査の一種である。
【００５２】
用語「単回漸増用量」（ＳＡＤ）は、単回投与を受けている被験体及び異なる被験体群が順次単回投与を受ける場合を指す。
【００５３】
用語「複数回漸増用量」（ＭＡＤ）は、数回の投与（又は例えば１日１回の投与）を受けている被験体、及び異なる被験体群が昇順で高用量投与を受ける場合を指す。
【００５４】
用語「名目用量」（ＮＤ）は、容器中に存在する活性物質の量を指す（本明細書では「定量用量」とも称される）。活性物質は例えば生物学的製剤、ＣＤＰ７７６６である。
【００５５】
用語「送達用量」（ＤＤ）は、容器から放出され吸入に利用可能な活性物質の量を指す。活性物質は例えば生物学的製剤、ＣＤＰ７７６６である。
【００５６】
「微粒子量」（ＦＰＭ）とも称される用語「呼吸用量」は、肺に到達する可能性がある容器から送達される活性物質の量を指す（粒径＜５μｍ）。活性物質は例えば生物学的製剤、ＣＤＰ７７６６である。
【００５７】
タップ嵩密度又はタップされた密度とも称される用語「タップ密度」は、明確に定義された外部から加えられた力の影響下で達成される粉末の最大充填密度を指す。
【００５８】
用語「対象（者）（単数又は複数）」は、哺乳動物（例えば、ヒト）である対象への言及を含む。
（概説）
【００５９】
本明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、特許請求の範囲及び／又は本明細書で用語「含む」と共に使用されるときの「１つの」という用語の使用は、「１」を意味し得るが、それは「１又は複数の」、「少なくとも１つの」、及び「１以上の」といった意味とも一致する。請求項における用語「又は」の使用は、代替物のみを指すように明示的に示されていない限り又は代替物が相互に排他的である場合を除き、「及び／又は」を意味するために使用されるが、本開示は代替物及び「及び／又は」のみを指す定義を支持する。
【００６０】
本明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、「含む」（及び「含む（複数）」及び「含む（単数）」などのあらゆる形態の「含む」）、「有する」（及び「有する（複数）」及び「有する（単数）」などのあらゆる形態の「有する」）、「含む（包含する）」（及び「含む（複数）」及び「含む（単数）」などのあらゆる形態の「含む」）、「含有する」（及び「含有する（複数）」及び「含有する（単数）」などのあらゆる形態の「含有する」）の単語は、包括的であるか又は無制限であり、列挙されていない追加の要素又は方法工程を排除するものではない。
【００６１】
本明細書で使用される「それらの任意の組み合わせ」という用語は、その用語の前に列挙された項目のすべての順列及び混合を指す。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ又はそれらの任意の組み合わせ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ又はＡＢＣのうちの少なくとも１つを含むことを意図し、順序が特定の文脈において重要である場合、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣ又はＣＡＢでもある。この例を続けると、ＢＢ、ＡＡＡ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢなどの１又は複数の項目又は用語の繰り返しを含む混合が明白に含まれる。文脈から他に明らかでない限り、典型的には任意の混合における項目又は用語の数に制限がないことを当業者は理解するであろう。
【００６２】
本明細書中で言及された全ての刊行物及び特許出願は、本発明が属する分野の当業者の技術水準を示すものである。全ての刊行物及び特許出願は、それぞれの個々の刊行物又は特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されるのと同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
本発明の一態様では、ａ）ヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体、ｂ）ロイシン及びｃ）トレハロースを含む吸入可能な粉末組成物、を提供する。
【００６４】
本発明の一実施形態では、前記抗体が、全長重鎖及び軽鎖を有する完全抗体分子又はその断片、例えば、Ｆａｂ、修飾Ｆａｂ’、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ＶＨ、ＶＬ又はｓｃＦｖ断片などの断片からなる群から選択される。
【００６５】
本発明のさらなる一実施形態では、前記抗体は重鎖を含み、前記重鎖の可変領域が配列番号３に示される配列を含み、及び前記抗体は追加的に軽鎖を含んでおり、前記軽鎖の可変領域が配列番号１に示される配列を含む。
【００６６】
本発明の一実施形態では、前記抗体はＣＤＰ７７６６である。
【００６７】
本発明のいくつかの実施形態では、前記抗体が、配列番号１に示される配列と少なくとも６０％の相同性、同一性又は類似性、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９８％の相同性、同一性又は類似性を有する軽鎖を含む。
【００６８】
本発明のいくつかの実施形態では、前記抗体が、配列番号３に示される配列と少なくとも６０％の相同性、同一性又は類似性、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９８％の相同性、同一性又は類似性を有する重鎖を含む。
【００６９】
本発明の一実施形態では、前記抗体が、前記粉末組成物の乾燥重量の約４０重量％以下、例えば、約２０重量％以下、約１０重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下又は約０．５重量％以下などの約３０重量％以下の量で存在する。前記抗体は、粉末組成物の乾燥重量の約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％又は約４重量％以上の量で存在してもよい。例えば、一実施形態では、前記抗体が、前記組成物の乾燥重量の約０．５重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約４０重量％、約２重量％〜約４０重量％、約３重量％〜約４０重量％又は約４重量％〜約４０重量％の量で存在する。例えば、一実施形態では、前記抗体が、前記組成物の乾燥重量の約１０重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約４０重量％又は約３０重量％〜約４０重量％の量で存在する。
【００７０】
本発明の一実施形態では、前記ロイシンが、前記粉末組成物の乾燥重量の約２５重量％以下、例えば、約１５重量％以下、約１０重量％以下又は約５重量％以下などの約２０重量％以下の量で存在する。前記ロイシンは、粉末組成物の乾燥重量の約５重量％又は約１０重量％以上の量で存在し得る。例えば、一実施形態では、前記ロイシンが、前記粉末組成物の乾燥重量の約５重量％〜約２５重量％、より好ましくは約１０重量％〜約２０重量％の量で存在する。
【００７１】
本発明の別の実施形態では、前記抗体が、前記粉末組成物の乾燥重量の約４０重量％以下、約３０重量％以下、約２０重量％以下又は約４重量％以下で存在し、前記ロイシンが、前記粉末組成物の乾燥重量の約２０重量％以下、約１５重量％以下、約１０重量％以下であって、典型的には前記粉末組成物の乾燥重量の５重量％超存在する。
【００７２】
本発明の一実施形態では、前記抗体が、前記粉末組成物の乾燥重量の約４％重量％〜約４０重量％の量で存在し、前記ロイシンが、前記粉末組成物の乾燥重量の約１０重量％〜約２０重量％の量で存在する。
【００７３】
本発明の一実施形態では、前記トレハロースが、前記粉末組成物の乾燥重量の約９０重量％以下、例えば、約８０重量％以下、約７５重量％以下、約７０重量％以下、約６５重量％以下、約６０重量％以下、約５５重量％以下、約５０重量％以下、約４５重量％以下、約４０重量％以下、約３０重量％以下又は約２０重量％以下の量で存在する。前記トレハロースは、粉末組成物の乾燥重量の約４０重量％又は約５５重量％以上の量で存在し得る。一実施形態では、前記トレハロースが、前記粉末組成物の乾燥重量の約４０重量％〜約９０重量％又は約５５重量％〜約６５重量％の量で存在する。
【００７４】
本発明の別の実施形態では、前記抗体が、前記粉末組成物の乾燥重量の約４０重量％以下の量で存在し、前記ロイシンが、前記粉末組成物の乾燥重量の約１０重量％又は約５重量％〜約２５重量％の量で存在し、前記トレハロースが、前記粉末組成物の乾燥重量の約４５重量％又は約３５重量％〜約５０重量％の量で存在する。
【００７５】
本発明の別の実施形態では、前記抗体が、前記粉末組成物の乾燥重量の約３０重量％以下で存在し、前記ロイシンが、前記粉末組成物の乾燥重量の約１０重量％又は約５重量％〜約２５重量％の量で存在し、前記トレハロースが、前記粉末組成物の乾燥重量の約３５重量％又は約２５重量％〜約４０重量％の量で存在する。
【００７６】
本発明の別の実施形態では、前記抗体が、前記粉末組成物の乾燥重量の約２０重量％以下で存在し、前記ロイシンが、前記粉末組成物の乾燥重量の約１０重量％又は約５重量％〜約２５重量％の量で存在し、前記トレハロースが、前記粉末組成物の乾燥重量の約６７重量％又は約５７重量％〜約７０重量％の量で存在する。
【００７７】
本発明のさらに別の実施形態では、前記抗体が、前記粉末組成物の乾燥重量の約４重量％以下で存在し、前記ロイシンが、前記粉末組成物の乾燥重量の約１０重量％又は約５重量％〜約２５重量％の量で存在し、前記トレハロースが、前記粉末組成物の乾燥重量の約８５重量％又は約７５重量％〜約９０重量％の量で存在する。
【００７８】
本発明の一実施形態では、前記トレハロースは非晶質トレハロースとして存在する。例えば、一実施形態では、前記トレハロースは前記抗体と非晶質マトリックスを形成する。
【００７９】
本発明の一実施形態では、前記組成物はさらにリン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）などの緩衝塩を含む。ＰＢＳ緩衝液の成分は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）及びリン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）などのリン酸塩を含む。一実施形態では、前記緩衝塩全体が、前記粉末組成物の乾燥重量の約７．５重量％以下、例えば、前記粉末組成物の乾燥重量の約６重量％以下、約５．３重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２．７重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下又は約０．５重量％以下の量で存在する。前記緩衝塩全体が、前記組成物の乾燥重量の約０．５重量％以上の量で存在してもよい。例えば、一実施形態では、前記緩衝塩全体が、前記粉末組成物の乾燥重量の約０．５重量％〜約７．５重量％又は約０．５重量％〜約５．３重量％の量で存在する。
【００８０】
本発明の一実施形態では、前記組成物がさらに、吸入可能なコルチコステロイド及び／又は長時間作用型β２−アゴニストを含む。
【００８１】
本発明の一実施形態では、前記組成物は、前記粉末組成物の乾燥重量の約５重量％以下の含水率を有する。例えば、一実施形態では、前記粉末組成物の乾燥重量に対する含水率が、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下又は約１重量％以下である。例えば、一実施形態では、前記組成物は、前記粉末組成物の乾燥重量の約１重量％〜約５重量％又は２重量％〜約５重量％又は３重量％〜約５重量％の含水率を有する。
【００８２】
本発明の一実施形態では、前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ又は４０℃／７５％ＲＨのいずれかにおいて１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月又は６ヶ月貯蔵した後、前記粉末組成物の乾燥重量に対する含水率が、約２重量％〜約４重量％である。
【００８３】
本発明の一実施形態では、前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨ又は３０℃／６５％ＲＨのいずれかにおいて１２ヶ月貯蔵した後、前記粉末組成物の乾燥重量に対する含水率が、約２重量％〜約５重量％である。
【００８４】
本発明の一実施形態では、前記組成物は、３０℃／６５％ＲＨで２４ヶ月貯蔵した後、前記粉末組成物の乾燥重量に対する含水率が、約２重量％〜約５重量％である。
【００８５】
本発明の一実施形態では、前記組成物は、６０℃又は６５℃以上のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。前記組成物は、約９５℃、約９０℃、約８５℃、約８０℃又は約７５℃以下のＴｇを有し得る。例えば、一実施形態では、前記組成物は、約６０℃〜約９５℃、６５℃〜約９０℃、６５℃〜約８５℃、６５℃〜約８０℃又は６５℃〜約７５℃のＴｇを有する。
【００８６】
本発明の一実施形態では、前記組成物は、Ｔｇが、２５℃／６０％ＲＨ又は３０℃／６５％ＲＨ又は４０℃／７５％ＲＨのいずれかにおいて１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月又は６ヶ月貯蔵後、約６０℃〜約９５℃又は６５℃〜約９０℃である。
【００８７】
本発明の一実施形態では、前記組成物は、Ｔｇが、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ又は４０℃／７５％ＲＨのいずれかにおいて１２ヶ月貯蔵後、約６５℃〜約９５℃又は６０℃〜約９０℃である。
【００８８】
本発明の一実施形態では、前記組成物は、Ｔｇが、３０℃／６５％ＲＨで２４ヶ月貯蔵後、約６０℃〜約９５℃又は約６５℃〜約９０℃である。
【００８９】
本発明の一実施形態では、前記組成物は、約１０μｍ以下の粒度分布（ＰＳＤ）ｄ１０を有する。例えば、一実施形態では、前記組成物は、約５μｍ以下又は約３μｍ以下又は約２．５μｍ以下又は約２μｍ以下又は約１．５μｍ以下のｄ１０のＰＳＤを有する。例えば、一実施形態では、前記組成物は、約１μｍ〜約３μｍ又は１μｍ〜約２μｍのｄ１０のＰＳＤを有する。
【００９０】
一実施形態では、前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨ又は３０℃／６５％ＲＨ又は４０℃／７５％ＲＨのいずれかにおいて１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月又は１２ヶ月貯蔵した後、ｄ１０のＰＳＤが２μｍ未満又は１μｍ〜約２μｍに維持される。
【００９１】
一実施形態では、前記組成物は、３０℃／６５％ＲＨで２４ヶ月貯蔵した後、ｄ１０のＰＳＤが２μｍ未満又は１μｍ〜約２μｍに維持される。
【００９２】
本発明の一実施形態では、前記組成物は、約１０μｍ以下の粒度分布（ＰＳＤ）ｄ５０を有する。例えば、一実施形態では、前記組成物は、約５μｍ以下、約４．５μｍ以下、約４μｍ以下、約３．５μｍ以下、約３μｍ以下又は約２．５μｍ以下のｄ５０のＰＳＤを有する。例えば、一実施形態では、前記組成物は、約２μｍ〜約５μｍ、約２μｍ〜約４μｍ又は約２μｍ〜約３μｍのｄ５０のＰＳＤを有する。
【００９３】
一実施形態では、前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨ又は３０℃／６５％ＲＨ又は４０℃／７５％ＲＨのいずれかにおいて１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月又は１２ヶ月貯蔵後、ｄ５０のＰＳＤが４μｍ未満又は２μｍ〜約４μｍに維持される。
【００９４】
一実施形態では、前記組成物は、３０℃／６５％ＲＨで２４ヶ月貯蔵後、ｄ５０のＰＳＤが４μｍ未満又は２μｍ〜約４μｍに維持される。
【００９５】
本発明の一実施形態では、前記組成物は、約１０μｍ以下の粒度分布（ＰＳＤ）ｄ９０を有する。例えば、一実施形態では、前記組成物は、約９．５μｍ以下、約９μｍ以下、約８．５μｍ以下、約８μｍ以下又は約７．５μｍ以下のｄ９０のＰＳＤを有する。例えば、一実施形態では、前記組成物は、約３μｍ〜約８μｍ、約４μｍ〜約８μｍ又は約４μｍ〜約７μｍのｄ９０のＰＳＤを有する。
【００９６】
一実施形態では、前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨ又は３０℃／６５％ＲＨ又は４０℃／７５％ＲＨのいずれかにおいて１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月又は１２ヶ月貯蔵した後、ｄ９０のＰＳＤが８μｍ未満又は４μｍ〜約８μｍに維持される。
【００９７】
一実施形態では、前記組成物は、３０℃／６５％ＲＨで２４ヶ月貯蔵後、ｄ９０のＰＳＤが８μｍ未満又は４μｍ〜約８μｍに維持される。
【００９８】
本発明の一実施形態では、前記組成物の粒子は、約３μｍ以下のｄ１０の粒度分布（ＰＳＤ）を有する。例えば、一実施形態では、前記粒子は、約２．５μｍ以下、約２μｍ又は約１．５μｍ以下のｄ１０のＰＳＤを有する。例えば、一実施形態では、前記粒子は、約１μｍ〜約３μｍ又は１μｍ〜約２μｍのｄ１０のＰＳＤを有する。
【００９９】
本発明の一実施形態では、前記組成物の粒子は、約５μｍ以下のｄ５０の粒度分布（ＰＳＤ）を有する。例えば、一実施形態では、前記粒子は、約４．５μｍ以下、約４μｍ以下、約３．５μｍ以下、約３μｍ以下又は約２．５μｍ以下のｄ５０のＰＳＤを有する。例えば、一実施形態では、前記粒子は、約２μｍ〜約５μｍ又は約２μｍ〜約４μｍ又は約２μｍ〜約３μｍのｄ５０のＰＳＤを有する。
【０１００】
本発明の一実施形態では、前記組成物の粒子は、約１０μｍ以下のｄ９０の粒度分布（ＰＳＤ）を有する。例えば、一実施形態では、前記粒子は、約９．５μｍ以下、約９μｍ以下、約８．５μｍ以下、約８μｍ以下、又は約７．５μｍ以下のｄ９０のＰＳＤを有する。例えば、一実施形態では、前記粒子は、約３μｍ〜約８μｍ又は約４μｍ〜約８μｍ又は約４μｍ〜約７μｍのｄ９０のＰＳＤを有する。
【０１０１】
一実施形態では、前記粒子は、ａ）ＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体、ｂ）ロイシン及びｃ）トレハロースを含む噴霧乾燥粒子である。
【０１０２】
ロイシンは噴霧乾燥粒子の表面に優位に存在し得る。理論に縛られることを望むものではないが、これはロイシンの疎水性及び界面活性特性のために起こり得る。
【０１０３】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、２５ｍｇ以下、例えば２０ｍｇ以下、１５ｍｇ以下、１０ｍｇ以下、６ｍｇ以下、５ｍｇ以下、１ｍｇ以下又は０．５ｍｇ以下である。前記抗体の名目用量は、約０．５ｍｇ、約５ｍｇ又は約１０ｍｇ以上であり得る。例えば、一実施形態では、前記抗体の名目用量は少なくとも約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ又は少なくとも約１０ｍｇ〜約２０ｍｇである。
【０１０４】
本発明の一実施形態では、前記抗体の送達用量は１５ｍｇ以下、例えば１４．８ｍｇ以下、１０ｍｇ以下、７．４ｍｇ以下、５ｍｇ以下、３．７ｍｇ以下、０．６ｍｇ以下又は０．３ｍｇ以下である。前記抗体の送達用量は、約０．３ｍｇ以上であり得る。例えば、一実施形態では、前記抗体の送達用量は少なくとも約０．３ｍｇ〜約１４．８ｍｇである。
【０１０５】
本発明の一実施形態では、抗体の吸入用量は８ｍｇ以下、例えば７．２ｍｇ以下、５ｍｇ以下、３．６ｍｇ以下、２ｍｇ以下、１．８ｍｇ以下、０．４ｍｇ以下又は０．２ｍｇ以下である。前記抗体の吸入用量は、約０．２ｍｇ以上であり得る。例えば、一実施形態では、前記抗体の吸入用量は少なくとも約０．２ｍｇ〜約７．２ｍｇである。
【０１０６】
本発明の一実施形態では、吸入によって喘息を治療するために使用される組成物は、２０ｍｇ以下、例えば１０ｍｇ以下、５ｍｇ以下、１ｍｇ以下又は０．５ｍｇ以下の名目用量の抗体を含む。特定の実施形態では、この名目用量は、それぞれ１４．８ｍｇ、７．４ｍｇ、３．７ｍｇ、０．６ｍｇ又は０．３ｍｇの送達用量を生じる。本発明の他の実施形態では、前記組成物の名目用量は少なくとも約０．５ｍｇ〜最大約２０ｍｇであり、少なくとも約０．３ｍｇ〜最大約１４．８ｍｇの送達用量を提供する。
【０１０７】
本発明の別の実施形態では、吸入によって喘息を治療するために使用される組成物は、２０ｍｇ以下、例えば１０ｍｇ以下、５ｍｇ以下、１ｍｇ以下又は０．５ｍｇ以下の名目用量の前記抗体を含む。特定の実施形態では、この名目用量は、それぞれ７．２ｍｇ、３．６ｍｇ、１．８ｍｇ、０．４ｍｇ又は０．２ｍｇの吸入用量を生じる。本発明の別の実施形態では、前記組成物の名目用量は少なくとも約０．５ｍｇ〜最大約２０ｍｇであり、少なくとも約０．２ｍｇ〜最大約７．２ｍｇの吸入用量を提供する。
【０１０８】
別の実施形態では、組成物は、２４時間かけて投与される量である一日用量で提供される。一日用量は、一回量として投与されてもよく又は例えば一日に２回若しくは３回与えられる複数の用量に分けてもよい。一日用量は、名目用量、送達用量又は吸入用量を指し得る。
【０１０９】
一実施形態では、本発明の粉末は、タップ密度が約０．７ｇ／ｃｍ３以下、例えば約０．６２ｇ／ｃｍ３以下、約０．６１ｇ／ｃｍ３以下、約０．６０ｇ／ｃｍ３以下、約０．５９ｇ／ｃｍ３以下、約０．５８ｇ／ｃｍ３以下又は約０．５７ｇ／ｃｍ３以下である。例えば、一実施形態では、本発明の粉末は、タップ密度が約０．４ｇ／ｃｍ３〜約０．７ｇ／ｃｍ３又は約０．５５ｇ／ｃｍ３〜約０．６５ｇ／ｃｍ３である。
【０１１０】
タップ密度は、Ｄｕａｌ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  Ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｔｅｓｔｅｒ（Ｖａｎｋｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、ケーリー、ノースカロライナ州）又はＧｅｏＰｙｃ（商標）機器（Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社、ノークロス、ジョージア州、３００９３）などの、当業者に公知の機器を使用することによって測定することができるが、それらに限定されない。タップ密度は、嵩密度及びタップ密度（ＵＳＰ  Ｂｕｌｋ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｔａｐｐｅｄ  Ｄｅｎｓｉｔｙ）、米国薬局方、ロックビル、メリーランド州、第３９追補、第６１６章、４５６頁、２０１６年の方法を用いて決定することができる。好ましくは、タップ密度はＣｏｐｌｅｙ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｖｏｌｕｍｅｔｅｒ（ＪＶ  ２０００）を用いて測定される。
【０１１１】
例えば、タップ密度は、Ｃｏｐｌｅｙ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｖｏｌｕｍｅｔｅｒ（ＪＶ  ２０００）を用いて５００タップ後に測定された。
【０１１２】
驚くべきことに、試験参加時に３５ｐｐｂを超えるＦｅＮＯレベルを有する軽度の喘息に罹患している対象は、本発明の組成物による１０日間の治療後に約１３％〜約６５％（ベースラインから）のＦｅＮＯの減少を示したことが見出された。これは、検討した３つのすべての積極的治療群、すなわち、０．５ｍｇ、１０ｍｇ及び２０ｍｇの名目用量に当てはまる。
【０１１３】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇであり、名目一日用量を１日投与した後又は１回分の治療用量を投与した後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの約３％〜約２５％の減少又は少なくとも約１１．１％の平均減少をもたらす。
【０１１４】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇであり、名目一日用量を２日投与した後又は２回分の治療用量を投与した後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの最大約３２％の減少又は少なくとも約１９．６％の平均減少をもたらす。
【０１１５】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇであり、名目一日用量を３日投与した後又は３回分の治療用量を投与した後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの約１３％〜約４２％の減少又は少なくとも約３３．５％の平均減少をもたらす。
【０１１６】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇであり、名目一日用量を１０日投与した後又は１０回分の治療用量を投与した後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの約１３％〜約６５％の減少又は少なくとも約４４．２％の平均減少をもたらす。
【０１１７】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇであり、名目一日用量を１日投与した後又は１回分の治療用量を投与した後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの約１２％〜約３８％の減少又は少なくとも約２２．１％の平均減少をもたらす。
【０１１８】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇであり、名目一日用量を２日投与した後又は２回分の治療用量を投与した後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの最大約４９％の減少又は少なくとも約３１％の平均減少をもたらす。
【０１１９】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇであり、名目一日用量を３日投与した後又は３回分の治療用量を投与した後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの約１３％〜約５５％の減少又は少なくとも約４２．２％の平均減少をもたらす。
【０１２０】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇであり、名目一日用量を１０日投与した後又は１０回分の治療用量を投与した後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの約１３％〜約７５％の減少又は少なくとも約５１．６％の平均減少をもたらす。
【０１２１】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約２０ｍｇであり、名目一日用量を１日投与した後又は１回分の治療用量を投与した後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの約２２％〜約４５％の減少又は少なくとも約２１．７％の平均減少をもたらす。
【０１２２】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約２０ｍｇであり、名目一日用量を２日投与した後又は２回分の治療用量を投与した後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの約６％〜約５９％の減少又は少なくとも約３９％の平均減少をもたらす。
【０１２３】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約２０ｍｇであり、名目一日用量を３日投与した後又は３回分の治療用量を投与した後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの約１３％〜約７０％の減少又は少なくとも約４６．３％の平均減少をもたらす。
【０１２４】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約２０ｍｇであり、名目一日用量を１０日投与した後又は１０回分の治療用量を投与した後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの約１３％〜約８４％の減少又は少なくとも約５４．２％の平均減少をもたらす。
【０１２５】
実施した試験では、軽度の喘息患者において観察された、プラセボに対するＦｅＮＯの急速かつ持続的で用量依存性の減少もまた、最終投与の治療用量後少なくとも４日間維持された。統計的に有意な（ｐ＜０．０５）変化が、１０ｍｇ及び２０ｍｇの名目１日用量を投与された治療群について報告された。
【０１２６】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇであり、最後の治療用量投与の１日後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの約１３％〜約６５％の減少又は少なくとも約４４．２％の平均減少が維持される。
【０１２７】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇであり、最後の治療用量投与の２日後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの約６％〜約６４％の減少又は少なくとも約４４．３％の平均減少が維持される。
【０１２８】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇであり、最後の治療用量投与の３日後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの最大約６５％の減少又は少なくとも約４１．７％の平均減少が維持される。
【０１２９】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇであり、最後の治療用量投与の４日後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの約２％〜約６１％の減少又は少なくとも約３９％の平均減少が維持される。
【０１３０】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇであり、最後の治療用量投与の１日後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの約１３％〜約７５％の減少又は少なくとも約５１．６％の平均減少が維持される。
【０１３１】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇであり、最後の治療用量投与の２日後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの約６％〜約６４％の減少又は少なくとも約４７．９％の平均減少が維持される。
【０１３２】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇであり、最後の治療用量投与の３日後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの最大約６６％の減少又は少なくとも約４６．１％の平均減少が維持される。
【０１３３】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇであり、最後の治療用量投与の４日後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの約１２％〜約６１％の減少又は少なくとも約４１．５％の平均減少が維持される。
【０１３４】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約２０ｍｇ以上であり、最後の治療用量投与の１日後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの約１３％〜約８４％の減少又は少なくとも約５４．２％の平均減少が維持される。
【０１３５】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約２０ｍｇ以上であり、最後の治療用量投与の２日後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの約６％〜約７９％の減少又は少なくとも約５３％の平均減少が維持される。
【０１３６】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約２０ｍｇ以上であり、最後の治療用量投与の３日後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの最大約８３％の減少又は少なくとも約５１％の平均減少が維持される。
【０１３７】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約２０ｍｇ以上であり、最後の治療用量投与の４日後に、被験体におけるベースラインからのＦｅＮＯレベルの最大約７７％の減少又は約４１．５％の平均減少が維持される。
【０１３８】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約０．５ｍｇ以上であり、名目用量を２時間投与後に、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから最大約０．４３Ｌの改善又は平均約０．２Ｌの改善をもたらす。例えば、一実施形態では、約０．５ｍｇ以上の名目用量は、名目用量を２時間投与した後に、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから０．１５Ｌ超の改善をもたらす。
【０１３９】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約０．５ｍｇ以上であり、１回分の治療用量を２時間投与した後に、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから最大約０．４３Ｌの改善又は平均約０．２Ｌの改善をもたらす。例えば、一実施形態では、約０．５ｍｇ以上の名目用量は、１回分の治療用量を２時間投与した後に、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから０．１５Ｌ超の改善をもたらす。
【０１４０】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約１０ｍｇ以上であり、名目用量を２時間投与後に、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから最大約０．５８Ｌ改善又は平均約０．１３Ｌの改善をもたらす。例えば、一実施形態では、約１０ｍｇ以上の名目用量は、名目用量を２時間投与した後に、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから０．１０Ｌ超の改善をもたらす。
【０１４１】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、〜約１０ｍｇであり、１回分の治療用量を２時間投与した後に、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから最大約０．５８Ｌ改善又は平均約０．１３Ｌの改善をもたらす。例えば、一実施形態では、〜約１０ｍｇの名目用量は、１回分の治療用量を２時間投与した後に、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから０．１０Ｌ超の改善をもたらす。
【０１４２】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約２０ｍｇ以上であり、名目用量を２時間投与後に、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから最大約０．５７Ｌ改善又は平均約０．１８Ｌの改善をもたらす。例えば、一実施形態では、約２０ｍｇ以上の名目用量は、名目用量を２時間投与した後に、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから０．１５Ｌ超の改善をもたらす。
【０１４３】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約２０ｍｇ以上であり、１回分の治療用量を２時間投与した後に、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから最大約０．５７Ｌの改善又は平均約０．１８Ｌの改善をもたらす。例えば、一実施形態では、約２０ｍｇ以上の名目用量は、１回分の治療用量を２時間投与した後に、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから０．１５Ｌ超の改善をもたらす。
【０１４４】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約０．５ｍｇであり、名目一日用量を１０日間投与後に、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから最大約０．６１Ｌの改善又は平均約０．２６Ｌの改善をもたらす。例えば、一実施形態では、約０．５ｍｇ以上の名目用量は、名目一日用量を１０日間投与後に、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから０．１５Ｌ超、０．２Ｌ超又は０．２５Ｌ超の改善をもたらす。
【０１４５】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約０．５ｍｇであり、１０回分の治療用量を投与した後に、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから最大約０．６１Ｌの改善又は平均約０．２６Ｌの改善をもたらす。例えば、一実施形態では、約０．５ｍｇ以上の名目用量は、１０回分の治療用量を投与した後に、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから０．１５Ｌ超又は０．２Ｌ超又は０．２５Ｌ超の改善をもたらす。
【０１４６】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約０．５ｍｇであり、最後の治療用量投与の４日後に、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから最大約０．６９Ｌの改善又は平均約０．３２Ｌの改善が維持される。例えば、一実施形態では、約０．５ｍｇ以上の名目用量は、最後の治療用量投与の４日後に、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから０．１５Ｌ超、０．２Ｌ超、０．２５Ｌ超又は０．３０Ｌ超の改善が維持される。
【０１４７】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約２０ｍｇであり、名目一日用量を１０日間投与後に、被検体におけるＦＥＶ１のベースラインから最大約０．４８Ｌの改善又は平均約０．１９Ｌの改善をもたらす。例えば、一実施形態では、約２０ｍｇ以上の名目用量は、名目一日用量を１０日間投与後に、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから０．１０Ｌ超又は０．１５Ｌ超の改善をもたらす。
【０１４８】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約２０ｍｇであり、１０回分の治療用量を投与した後に、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから最大約０．４８Ｌの改善又は平均約０．１９Ｌの改善をもたらす。例えば、一実施形態では、約２０ｍｇ以上の名目用量は、１０回分の治療用量を投与した後に、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから０．１０Ｌ超又は０．１５Ｌ超の改善をもたらす。
【０１４９】
本発明の一実施形態では、前記抗体の名目用量は、約２０ｍｇであり、最後の治療用量投与後４日間、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから最大約０．６４Ｌの改善又は平均約０．２７Ｌの改善が維持される。例えば、一実施形態では、約２０ｍｇ以上の名目用量は、最後の治療用量投与後４日間、対象におけるＦＥＶ１のベースラインから０．１０Ｌ超、０．１５Ｌ超、０．２０Ｌ超又は０．２５Ｌ超の改善が維持される。
【０１５０】
本発明の一態様では、
（ｉ）ロイシン及びトレハロースを含む第一の水溶液及び／又は懸濁液を調製すること、
（ｉｉ）ヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体及び緩衝塩を含む第二の水溶液及び／又は懸濁液を調製すること、
（ｉｉｉ）工程（ｉ）及び（ｉｉ）からの前記第一及び第二の水溶液及び／又は懸濁液を混合して原料溶液及び／又は懸濁液を生成すること、及び
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）からの前記原料溶液及び／又は懸濁液を噴霧乾燥すること、を含む、吸入可能な乾燥粉末組成物の製造方法、を提供する。
【０１５１】
本発明の一実施形態では、工程（ｉｉ）からの前記抗体が、全長重鎖及び軽鎖を有する完全抗体分子又はその断片、例えば、Ｆａｂ、修飾Ｆａｂ’、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ＶＨ、ＶＬ又はｓｃＦｖ断片などの断片からなる群から選択される。
【０１５２】
本発明のさらなる一実施形態では、工程（ｉｉ）で使用される前記抗体は重鎖を含み、前記重鎖の可変領域が配列番号３に示される配列を含み、及び前記抗体は追加的に軽鎖を含んでおり、前記軽鎖の可変領域が配列番号１に示される配列を含む。
【０１５３】
本発明の一実施形態では、工程（ｉｉ）で使用される前記抗体はＣＤＰ７７６６である。
【０１５４】
本発明のいくつかの実施形態では、前記抗体が、配列番号１に示される配列と少なくとも６０％の相同性、同一性若しくは類似性、又は、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９８％の相同性、同一性若しくは類似性を有する軽鎖を含む。
【０１５５】
本発明のいくつかの実施形態では、前記抗体が、配列番号３に示される配列と少なくとも６０％の相同性、同一性若しくは類似性、又は、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９８％の相同性、同一性若しくは類似性を有する重鎖を含む。
【０１５６】
一実施形態では、工程（ｉ）からの第一の水溶液及び／又は懸濁液を工程（ｉｉ）からの第二の水溶液及び／又は懸濁液に添加し、次いで合わせた溶液及び／又はそれぞれの溶液を混合して原料溶液及び／又は懸濁液を形成する。
【０１５７】
別の実施形態では、工程（ｉｉ）からの第二の水溶液及び／又は懸濁液を工程（ｉ）からの第一の水溶液及び／又は懸濁液に添加し、次いで合わせた溶液及び／又はそれぞれの溶液を混合して原料溶液及び／又は懸濁液を形成する。
【０１５８】
一実施形態では、工程（ｉｉ）で使用される緩衝塩はリン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）である。
【０１５９】
ＰＢＳはその等張性及び細胞に対する非毒性のために生物学的研究において頻繁に使用されている。ＰＢＳ緩衝液成分は塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）及びリン酸塩を含む。ＰＢＳは一般に１２５ｍＭ〜１３８ｍＭのＮａＣｌ及び２ｍＭ〜１０ｍＭのリン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）などのリン酸塩を含有する。
【０１６０】
本発明のさらなる一実施形態では、ＮａＣｌ濃度は、約１２５ｍＭ未満、例えば約１００ｍＭ以下、例えば約５０ｍＭ以下、一実施形態では約２５ｍＭ以下である。ＮａＣｌ濃度は、約１０ｍＭ又は約２５ｍＭ以上であり得る。例えば、一実施形態では、ＰＢＳのＮａＣｌ濃度は、約１０ｍＭ〜約２５ｍＭ又は約１５ｍＭ〜約２０ｍＭである。
【０１６１】
本発明の別の実施形態では、リン酸塩成分は、リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）。リン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、二塩基性ピロリン酸ナトリウム、三リン酸ナトリウム及び／又はポリリン酸ナトリウムからなる群から選択される。好ましい実施形態では、原料中のリン酸塩はＮａ２ＨＰＯ４及び／又はＫＨ２ＰＯ４である。
【０１６２】
本発明の一実施形態では、Ｎａ２ＨＰＯ４濃度は、約２０ｍＭ以下、例えば、約１０ｍＭ以下などの約１５ｍＭ以下である。Ｎａ２ＨＰＯ４濃度は、約５ｍＭ又は約８ｍＭ以上であり得る。例えば、一実施形態では、ＰＢＳのＮａ２ＨＰＯ４濃度は、約５ｍＭ〜約１５ｍＭ又は約８ｍＭ〜約１２ｍＭである。
【０１６３】
本発明のさらなる一実施形態では、工程（ｉｉ）で使用されるＰＢＳ緩衝塩はＮａＣｌ及びＮａ２ＨＰＯ４を含み、ＮａＣｌ濃度は１２５ｍＭ未満であり、Ｎａ２ＨＰＯ４濃度は２０ｍＭ未満である。一実施形態では、ＮａＣｌ濃度は約１０ｍＭ〜約２５ｍＭであり、Ｎａ２ＨＰＯ４濃度は約５ｍＭ〜約１５ｍＭである。
【０１６４】
本発明の一実施形態では、前記原料溶液及び／又は懸濁液のｐＨは、約ｐＨ７以下、例えば約ｐＨ６．５以下又は約ｐＨ６以下である。前記原料溶液及び／又は懸濁液のｐＨは、約ｐＨ６以上であり得る。例えば、一実施形態では、原料溶液及び／又は懸濁液のｐＨは、約ｐＨ７から約ｐＨ６である。
【０１６５】
本発明の別の実施形態では、原料溶液及び／又は懸濁液のｐＨを塩酸で調整する。
【０１６６】
本発明の一実施形態では、前記原料溶液及び／又は懸濁液の全固形分は、約６％ｗ／ｖ以下、例えば約５％ｗ／ｖ以下、約４．８％ｗ／ｖ以下、約４％ｗ／ｖ以下、約３．８％ｗ／ｖ以下又は約３％ｗ／ｖ以下である。  前記原料溶液及び／又は懸濁液の全固形分は、約３％ｗ／ｖ以上又は約３．８％ｗ／ｖ以上であり得る。例えば、一実施形態では、前記原料溶液／懸濁液の全固形分は、約３％ｗ／ｖ〜約６％ｗ／ｖ又は約３．８％ｗ／ｖ〜約４．８％ｗ／ｖである。
【０１６７】
本発明の方法は任意の適当な噴霧乾燥装置で実施することができる。適当な噴霧乾燥装置は、例えばＮｉｒｏ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ噴霧乾燥機である。
【０１６８】
本発明の一実施形態では、噴霧乾燥装置の入口温度は、約１１５℃〜約１５０℃、約１２０℃〜約１４５℃、約１２０℃〜約１４０℃又は約１３０℃〜約１４５℃である。
【０１６９】
本発明の別の実施形態では、噴霧乾燥装置の出口温度は、約４５℃〜約８５℃又は約５５℃〜約７５℃である。より好ましくは、出口温度は約６５℃以下である。
【０１７０】
本発明の一実施形態では、アンタゴニスト抗体、緩衝塩、トレハロース及びロイシンを含む原料溶液及び／又は懸濁液は、追加の活性物質及び／又は賦形剤を含むことができる。例えば、原料溶液は、コルチコステロイド及び／又は長時間作用型β２−アゴニストをさらに含み得る。
【０１７１】
本発明の一態様では、ａ）ヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体、ｂ）ロイシン及びｃ）トレハロースを含む吸入可能な粒子、を提供する。
【０１７２】
本発明の一実施形態では、前記抗体が、全長重鎖及び軽鎖を有する完全抗体分子又はその断片、例えば、Ｆａｂ、修飾Ｆａｂ’、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ＶＨ、ＶＬ又はｓｃＦｖ断片などからなる群から選択される。
【０１７３】
本発明のさらなる一実施形態では、前記抗体は重鎖を含み、前記重鎖の可変領域が配列番号３に示される配列を含み、及び前記抗体は追加的に軽鎖を含んでおり、前記軽鎖の可変領域が配列番号１に示される配列を含む。
【０１７４】
本発明の一実施形態では、前記抗体はＣＤＰ７７６６である。
【０１７５】
本発明のいくつかの実施形態では、前記抗体が、配列番号１に示される配列と少なくとも６０％の相同性、同一性又は類似性、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９８％の相同性、同一性又は類似性を有する軽鎖を含む。
【０１７６】
本発明のいくつかの実施形態では、前記抗体が、配列番号３に示される配列と少なくとも６０％の相同性、同一性又は類似性、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９８％の相同性、同一性又は類似性を有する重鎖を含む。
【０１７７】
本発明の一実施形態では、前記抗体、ロイシン及びトレハロースを共噴霧乾燥する。
【０１７８】
さらなる一実施形態では、前記粒子は、さらなる有効成分及び／又は賦形剤と混合される。例えば、前記粒子はコルチコステロイド及び／又は長時間作用型β２−アゴニストと混合されてもよい。
【０１７９】
本発明の一態様では、ａ）ヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体、ｂ）ロイシン及びｃ）トレハロースを含む吸入可能な粉末組成物を含む容器、を提供する。
【０１８０】
本発明の一実施形態では、前記容器内の前記抗体が、全長重鎖及び軽鎖を有する完全抗体分子又はその断片、例えば、Ｆａｂ、修飾Ｆａｂ’、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ＶＨ、ＶＬ又はｓｃＦｖ断片などの断片からなる群から選択される。
【０１８１】
本発明の一実施形態では、前記容器内の前記抗体は重鎖を含み、前記重鎖の可変領域が配列番号３に示される配列を含み、及び前記抗体は追加的に軽鎖を含んでおり、前記軽鎖の可変領域が配列番号１に示される配列を含む。
【０１８２】
本発明の一実施形態では、前記容器内の前記抗体はＣＤＰ７７６６である。
【０１８３】
本発明のいくつかの実施形態では、前記容器内の前記抗体が、配列番号１に示される配列と少なくとも６０％の相同性、同一性若しくは類似性、又は、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９８％の相同性、同一性若しくは類似性を有する軽鎖を含む。
【０１８４】
本発明のいくつかの実施形態では、前記容器内の前記抗体が、配列番号３に示される配列と少なくとも６０％の相同性、同一性若しくは類似性、又は、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９８％の相同性、同一性若しくは類似性を有する重鎖を含む。
【０１８５】
本発明での使用に適した容器には、乾燥粉末吸入器用の複数回用量リザーバーなどのバルク貯蔵容器、及びカプセル又はブリスターなどの単位用量容器が含まれる。カプセルは、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などのセルロース誘導体、デンプン、デンプン誘導体、キトサン又は合成プラスチックなどの様々な材料から形成することができ、ブリスターは、ブリスターパック又はブリスターストリップの形態で提供されてもよい。
【０１８６】
一実施形態では、前記容器が、単位用量ホイルブリスターなどのブリスターである。例えば、一実施形態では、単位用量ホイルブリスターは、アルミニウム蓋ホイルで封止されたポリアミド／アルミニウム／ポリ塩化ビニル（ｏＰＡ／ＡＩ／ＰＶＣ）ホイルラミネートから作製された基材ホイルからなる。
【０１８７】
別の実施形態では、アルミニウム蓋ホイルはオーバーラッカーを含む。これにより、例えばホイルの蓋へのバッチ情報の直接印刷が可能になる。
【０１８８】
一実施形態では、ブリスターポケットは基材ホイルを冷間成形することによって作製され、そしてブリスター充填後に蓋ホイルで熱封止される。
【０１８９】
本発明の一実施形態では、前記組成物又は粒子は、手作業、機械又は自動充填によって容器に直接充填するのに適している。例えば、一実施形態では、前記組成物又は粒子は、手作業で又は重量粉末充填システムで充填することによって、ブリスターなどの容器に充填される。
【０１９０】
一実施形態では、約１２．５ｍｇなどの約１０ｍｇ〜約３０ｍｇまでのブリスター充填重量を採用した。例えば、一実施形態では、ブリスター充填重量は、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、１０ｍｇ〜約２０ｍｇ又は１１．５ｍｇ〜約１３．５ｍｇである。
【０１９１】
本発明の一態様では、ａ）ヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体、ｂ）ロイシン及びｃ）トレハロースを含む吸入可能な粉末組成物を含む乾燥粉末吸入器、を提供する。
【０１９２】
本発明の一実施形態では、前記乾燥粉末吸入器によって投与される前記抗体が、全長重鎖及び軽鎖を有する完全抗体分子又はその断片、例えば、Ｆａｂ、修飾Ｆａｂ’、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ＶＨ、ＶＬ又はｓｃＦｖ断片などの断片からなる群から選択される。
【０１９３】
本発明の一実施形態では、前記乾燥粉末吸入器によって投与される前記抗体は重鎖を含み、前記重鎖の可変領域が配列番号３に示される配列を含み、及び前記抗体は追加的に軽鎖を含んでおり、前記軽鎖の可変領域が配列番号１に示される配列を含む。
【０１９４】
本発明の一実施形態では、前記乾燥粉末吸入器によって投与される前記抗体はＣＤＰ７７６６である。
【０１９５】
本発明のいくつかの実施形態では、前記乾燥粉末吸入器によって投与される前記抗体が、配列番号１に示される配列と少なくとも６０％の相同性、同一性若しくは類似性、又は、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９８％の相同性、同一性若しくは類似性を有する軽鎖を含む。
【０１９６】
本発明のいくつかの実施形態では、前記乾燥粉末吸入器によって投与される前記抗体が、配列番号３に示される配列と少なくとも６０％の相同性、同一性若しくは類似性、又は、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９８％の相同性、同一性若しくは類似性を有する重鎖を含む。
【０１９７】
乾燥粉末吸入器では、投与される用量は非加圧乾燥粉末の形態で貯蔵され、吸入器の作動時に前記粉末の粒子は微細に分散した粒子の雲の形態で機器から放出され、患者に吸入され得る。
【０１９８】
乾燥粉末吸入器は、患者の呼吸が機器内で原動力を提供する唯一のガス源となる「受動型」機器であり得る。「受動型」乾燥粉末吸入機器の例には、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（商標）及びＤｉｓｋｈａｌｅｒ（商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｍｏｎｏｈａｌｅｒ（商標）（Ｍｉａｔ）、国際公開第２０１０／０８６２８５号（Ｖｅｃｔｕｒａ）に記載のＧｙｒｏＨａｌｅｒ（商標）単位用量吸入器、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）及びＮｏｖｏｌｉｚｅｒ（商標）（Ｖｉａｔｒｉｓ  ＧｍｂＨ）が含まれる。あるいは、「能動型」機器を使用してもよく、機器内では圧縮ガス源又は代替エネルギー源が使用される。適当な能動型機器の例には、Ａｓｐｉｒａｉｒ（商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ）及びＮｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社製の能動型吸入機器が含まれる（米国特許第６，２５７，２３３号に包含される）。
【０１９９】
一般的に、組成物は受動型及び能動型吸入器を使用して投与されたときに異なる作用をすると考えられている。受動型機器は機器内の乱流の発生を少なくし、粉末粒子が機器を離れるときによりゆっくりと移動するようにする。これにより、計量された投与量のいくらかが機器内に残り、組成物の性質に応じて、作動時の解凝集が少なくなる。しかしながら、ゆっくり移動する雲が吸い込まれると、喉への沈着が少なくなることがしばしば観察される。対照的に、能動型機器は、作動させたときに乱流の発生をより生じさせる。これにより、粉末がより大きな剪断力を受けるのに伴い、より多くの計量された用量がブリスター又はカプセルから抽出され、より良好な解凝集がもたらされる。しかしながら、粒子は受動型機器よりも早く機器を離れ、喉への沈着を増加させる可能性がある。
【０２００】
一実施形態では、本発明の乾燥粉末組成物は、受動型又は能動型吸入機器（複数回又は単位用量機器）を用いて投与することができる。例えば、一実施形態では、前記吸入器は、国際公開第２０１０／０８６２８５号に記載されている単位用量機器のような受動型単位用量吸入器である。
【０２０１】
本発明の別の態様では、喘息の治療に使用するための、ａ）ヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体、ｂ）ロイシン及びｃ）トレハロースを含む吸入可能な粉末組成物、を提供する。
【０２０２】
同様に、本発明は、喘息治療用薬の製造における、ａ）ヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体、ｂ）ロイシン及びｃ）トレハロースを含む吸入可能な粉末組成物の使用、を提供する。
【０２０３】
関連する一態様では、本発明は、喘息に罹患しているか又は罹患しやすい対象における喘息の治療方法であって、ａ）ヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体、ｂ）ロイシン及びｃ）トレハロースを含む吸入可能な粉末組成物の対象への投与、を含む、前記方法、を提供する。
【０２０４】
本発明の一実施形態では、使用される前記抗体が、全長重鎖及び軽鎖を有する完全抗体分子又はＦａｂ、修飾Ｆａｂ’、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ＶＨ、ＶＬ又はｓｃＦｖ断片などのその断片からなる群から選択される。
【０２０５】
本発明の一実施形態では、使用される前記抗体は重鎖を含み、前記重鎖の可変領域が配列番号３に示される配列を含み、及び前記抗体は追加的に軽鎖を含んでおり、前記軽鎖の可変領域が配列番号１に示される配列を含む。
【０２０６】
本発明の一実施形態では、使用される前記抗体はＣＤＰ７７６６である。
【０２０７】
本発明のいくつかの実施形態では、使用される前記抗体が、配列番号１に示される配列と少なくとも６０％の相同性、同一性若しくは類似性、又は、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９８％の相同性、同一性若しくは類似性を有する軽鎖を含む。
【０２０８】
本発明のいくつかの実施形態では、使用される前記抗体が、配列番号３に示される配列と少なくとも６０％の相同性、同一性若しくは類似性、又は、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９８％の相同性、同一性若しくは類似性を有する重鎖を含む。
【０２０９】
本発明の一実施形態では、前記喘息が軽度の喘息である。
【０２１０】
本発明の一実施形態では、対象は成人である。
【０２１１】
本発明の一実施形態では、喘息の被験体は吸入コルチコステロイドを投与されない（すなわちＩＣＳナイーブ被験体）。本発明の別の実施形態では、喘息の対象はさらに吸入又は経口コルチコステロイドを投与される。
【０２１２】
治療は、１日間の治療後（ベースラインから）約３％〜約４５％、約３％〜約２５％、約１２％〜約２８％、約２２％〜約４５％、１０％超、２０％超、３０％超又は４０％超のＦｅＮＯレベルの減少、２日間の治療後（ベースラインから）最大５９％、最大４９％、最大３２％、約６％〜約５９％、２０％超、３０％超、４０％超又は５０％超のＦｅＮＯレベルの減少、３日間の治療後（ベースラインから）約１３％〜約７０％、約１３％〜約５５％、１３％〜約４２％、３０％超、４０％超、５０％超又は６０％超のＦｅＮＯレベルの減少又は１０日間の治療後（ベースラインから）約１３％〜約８４％、約１３％〜約７５％、１３％〜約６５％、４０％超、５０％超、６０％超又は７０％超のＦｅＮＯレベルの減少をもたらし得る。
【０２１３】
治療は、１０日間の治療後（ベースラインから）最大約０．６１Ｌ、最大約０．４８Ｌ、０．１Ｌ超又は０．１５Ｌ超のＦＥＶ１の改善をもたらし得る。
【０２１４】
治療は、最後の治療用量投与の１日後の対象において（ベースラインから）約１３％〜約８４％、約１３％〜約７５％、約１３％〜約６５％、１０％超、２０％超、３０％超又は４０％超のＦｅＮＯレベルの維持された減少、最後の治療用量投与の２日後の対象において（ベースラインから）約６％〜約７９％、約６％〜約６４％、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超又は６０％超のＦｅＮＯレベルの維持された減少、最後の治療用量投与の３日後の対象において（ベースラインから）最大８３％、最大６６％、最大６５％、４０％超、５０％超、６０％超又は７０％超のＦｅＮＯレベルの維持された減少又は最後の治療用量投与の４日後の対象において（ベースラインから）約２％〜約７７％、約２％〜約６１％、約１２％〜約６１％、４０％超、５０％超、６０％超又は７０％超のＦｅＮＯレベルの維持された減少をもたらし得る。
【０２１５】
治療は、最後の治療用量投与の４日後の対象において（ベースラインから）最大約０．６９Ｌ、最大約０．６４Ｌ、０．１５Ｌ超、０．２０Ｌ超又は０．２５Ｌ超のＦＥＶ１の維持された改善をもたらし得る。
【０２１６】
本発明の一実施形態では、治療用量は、名目用量、送達用量又は吸入可能な量を指す。
【０２１７】
本発明の別の態様では、医薬品キットであって、
（ｉ）ａ）ヒトＩＬ−１３に結合するアンタゴニスト抗体、ｂ）ロイシン及びｃ）トレハロースを含む吸入可能な粉末組成物、
（ｉｉ）乾燥粉末吸入器、を含む前記キット、を提供する。
【０２１８】
本発明の一実施形態では、前記医薬品キットの組成物中の前記抗体が、全長重鎖及び軽鎖を有する完全抗体分子又はその断片、例えば、Ｆａｂ、修飾Ｆａｂ’、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ＶＨ、ＶＬ又はｓｃＦｖ断片などの断片からなる群から選択される。
【０２１９】
本発明のさらなる一実施形態では、前記医薬品キットの組成物中の前記抗体は重鎖を含み、前記重鎖の可変領域が配列番号３に示される配列を含み、及び前記抗体は追加的に軽鎖を含んでおり、前記軽鎖の可変領域が配列番号１に示される配列を含む。
【０２２０】
本発明の一実施形態では、前記医薬品キットの組成物中の前記抗体はＣＤＰ７７６６である。
【０２２１】
本発明のいくつかの実施形態では、前記医薬品キットの組成物中の前記抗体が、配列番号１に示される配列と少なくとも６０％の相同性、同一性若しくは類似性、又は、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９８％の相同性、同一性若しくは類似性を有する軽鎖を含む。
【０２２２】
本発明のいくつかの実施形態では、前記医薬品キットの組成物中の前記抗体が、配列番号３に示される配列と少なくとも６０％の相同性、同一性若しくは類似性、又は、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９８％の相同性、同一性若しくは類似性を有する重鎖を含む。
【０２２３】
本発明の一実施形態では、前記医薬品キット中の組成物は、好ましくはブリスターなどの滅菌容器で提供され、各ブリスターは有効な送達用量又は吸入用量を投与するのに必要な適当な名目用量を保持する。例えば、前記組成物の名目用量は少なくとも約０．５ｍｇ〜最大約２０ｍｇであり、少なくとも約０．３ｍｇ〜最大約１４．８ｍｇの送達用量を提供し、前記組成物の名目用量は少なくとも約０．５ｍｇ〜最大約２０ｍｇであり、少なくとも約０．２ｍｇ〜最大約７．２ｍｇの吸入用量を提供する。
【０２２４】
さらなる一実施形態では、前記吸入器は、組成物を投与するのに適した任意の種類の乾燥粉末吸入器である。好ましくは、医薬品キット中の吸入器は、国際公開第２０１０／０８６２８５号に記載されている単位用量吸入器などの受動型乾燥粉末吸入器又は複数回用量吸入器である。
【０２２５】
ＶＲ９４２／１／００１臨床試験
本試験では、健常人における単回漸増投与後のＶＲ９４２（すなわち活性ＣＤＰ７７６６を含む製剤）の安全性、耐容性、薬力学（ＰＤ）及び薬物動態（ＰＫ）プロファイル、並びに軽度の喘息患者（ＧＩＮＡガイドラインで定義されている）における反復漸増投与（１０日間１日１回）を検討した。本試験で選択された用量は、カニクイザルにおけるＮＯＡＥＬ及びＡ．ｓｕｕｍチャレンジモデルの喘息に基づいて選択された。本試験は、ＶＲ９４２の安全性プロファイルに十分な信頼を与え、軽度の喘息患者におけるＰＤ効果を調査し、さらなる試験への進展を可能にするように設計された。バイタルサイン、ＥＣＧ、身体検査、実験室における安全性試験、肺活量測定、ＤＬＣＯ、ＡＥ、有害な装置の影響及び有害事象の主な変数は、安全性及び忍容性のアセスメントにおいて評価された。
【０２２６】
パート１
パート１は、４０人の健常対象者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照単回漸増投与（ＳＡＤ）試験であった。対象者を各８名の対象者の５つのグループのうちの１つに割り当てた。各対象者は、単一吸入用量のＶＲ９４２又は対応するプラセボを投与された。投与量を表１に示す。
【０２２７】
【表１】
2019534328.tif 000003
【０２２８】
各群の投与間隔は少なくとも７日間とした。各群において、６名の対象者がＶＲ９４２を服用し、２名の対象者がマッチするプラセボを服用した（ＶＲ９４２：プラセボ比は３：１）。センチネル（前哨的）投与アプローチを各新規漸増用量レベルで採用した。各群において、２名のセンチネル対象者に残りの対象者に投薬する少なくとも４７時間前に投薬した。治験責任医師に安全上の懸念がなければ、そのグループの残りの対象者に少なくとも１０分間隔で投与した。試験の盲検的な性質を維持するために、ＶＲ９４２：プラセボ比を１対１としてセンチネル対象者ペアに投与した。
【０２２９】
パート１においてセンチネル対象者ペアに投与された各ブリスターは、盲検化された本試験のスポンサーの代表者によって検査された。検査により、ブリスターの内容物が期待通りに排出されなかったことが示唆された場合、治験担当医師はスポンサーと協議してセンチネル対象者を変更するという選択肢、すなわち群内の残りの６名の対象者に投与する前に別のセンチネルペアを評価する選択肢を確保した。そうしたことが起こった場合、元のセンチネル対象者はＰＫ血液サンプリングを除いて全ての評価を完了することとした。
【０２３０】
最初の治験薬投与から２８日以内に対象者をスクリーニングした。対象者らは、投薬前日（−１日目）から治験薬投与後７２時間時点（４日目）で処置が完了するまで病棟に滞在し、１４日目（±２日）に外来受診のために病棟に戻った。
【０２３１】
全対象者は、治験薬を投与してから２８日後（±２日）に最終フォローアップのために来院した。
【０２３２】
パート２
パート２は、軽度の喘息患者における無作為化二重盲検プラセボ対照反復漸増用量試験であった（Ｎ＝５２はＩＣＳを使用せず、Ｎ＝１は低用量ＩＣＳを使用した）。
【０２３３】
対象者を３群のうちの１つに割り当てた。各対象者は、１０日間、１日１回用量のＶＲ９４２又はマッチするプラセボを投与された。計画された投与量、群の大きさ、及びＶＲ９４２とプラセボを投与するために割り当てられた対象者の比率を表２に示す。
【０２３４】
【表２】
2019534328.tif 000004
【０２３５】
漸増用量レベルごとに、前の群の最終投与と次の群の初回投与の間隔は少なくとも７日であった。各群内の対象者は少なくとも１０分間隔で投与された。
【０２３６】
最初の治験薬投与の２８日以内又はパート２のＩＣＳを服用していた対象者の初回投与前の１４日目〜２８日目の間に対象者をスクリーニングした。対象者らは、投与前日（−１日目）から治験薬の最終投与後９６時間時点（１４日目）に処置が完了するまで病棟に滞在した。対象者らはまた、治験薬の最終投与の２８日目（±２日）にフォローアップのために来院した。
【０２３７】
＜実施例＞
以下の実施例は本発明を説明するために提供されるが、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２３８】
実施例１−噴霧乾燥製剤
乾燥粉末組成物（表３）は、二流体ノズルを備えたＮｉｒｏ  Ｐｈａｒｍａ  ＳＤ  Ｄｒｙｅｒ（噴霧乾燥機）を用いて、以下の条件下で原料水溶液及び／又は懸濁液を噴霧乾燥することによって調製した。
供給速度  １．１ｋｇ／ｈｒ−１
乾燥風量  ８５ｋｇ／ｈｒ−１
噴霧流量  ８．０ｋｇ／ｈｒ−１
出口温度  ６５℃
【０２３９】
【表３】
2019534328.tif 000005
【０２４０】
バルク噴霧乾燥したＶＲ９４２試料を＜１１％ＲＨでガラス瓶に回収し、パラフィルムで密封しデシケーター中に貯蔵した。次いで、試料を用いて、低湿度（＜１１％ＲＨ）下で単位用量のブリスターを１１．５〜１３．５ｍｇの充填重量まで充填し、例えば１２．５ｍｇの充填重量とした。ブリスターを様々な条件下（２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ）で貯蔵し、その後様々な時点（最大２４ヶ月）で分析した。分析には、参照基準と比較した平均粒度分布（ＰＳＤ）、ＤＳＣによる平均ガラス転移温度（Ｔｇ）並びに平均含水率（ＫＦ）及びＩＬ−１３結合活性による平均力価（ＥＬＩＳＡ）を含めた。
【０２４１】
噴霧乾燥粉末製剤の粒度分布（ＰＳＤ）は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００レーザー回折計及び湿式分散装置（Ｈｙｄｒｏ  ＭＶ）を使用して決定した。各試料の粒度分布を６回測定した。結果を図５（０．５ｍｇ用量について）及び図６（５ｍｇ用量について）に示す。
【０２４２】
ＤＳＣは、基準物質に対する試料の温度を上昇させるために必要とされる熱量の差を温度の関数として測定する熱分析技術である。これは本質的にガラス転移温度（Ｔｇ）の変化を評価する。結果を図５（０．５ｍｇ用量について）及び図６（５ｍｇ用量について）に示す。
【０２４３】
カールフィッシャー分析を用いて製剤の％含水率を評価した。Ｈｙｄｒａｎａｌ（登録商標）Ｃｏｕｌｏｍａｔ：ＡＧ  Ｏｖｅｎの滴定容器試薬を使用した。噴霧乾燥製剤を１２０℃の設定温度に加熱し、試料中に水分が残らなくなるまでクーロメーターを使用して滴定した。各粉末１０ｍｇを秤量し、試料を評価した。結果を図５（０．５ｍｇ用量について）及び図６（５ｍｇ用量について）に示す。
【０２４４】
結合ＥＬＩＳＡ法は、組換えヒトインターロイキン−１３（ｒｈＩＬ−１３）に対するＣＤＰ７７６６の結合活性を定量的に測定する。プレートへの非特異的結合を回避するためにブロッキング工程を実施する前に、ＥＬＩＳＡプレートをｒｈＩＬ−１３の溶液でコーティングした。次にプレートをＨＲＰ標識検出抗体と共にインキュベートし、ＴＭＢ基質の添加により可視化した。２Ｍ硫酸を添加することによってアッセイを停止し、吸光度を分光光度計により４５０ｎｍで読み取る。試料の相対力価（ＲＰ：ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｐｏｔｅｎｃｙ）は標準曲線との比較により推定される。結果を図５（０．５ｍｇ用量について）及び図６（５ｍｇ用量について）に示す。
【０２４５】
調節されたプロセス及び環境条件下で製造され、単位用量ブリスターで貯蔵された（それにより環境条件から保護された）組成物を配合したＶＲ９４２は、粒径及びタンパク質安定性に関して最大２４ヶ月間室温安定性を示した。
【０２４６】
実施例２−属性
安全性解析集団の属性データを、パート１の健常ボランティアについては図７ａに、パート２の軽度喘息患者については図７ｂに示す。すべての無作為化対象者は男性で、平均年齢はパート１では３３±７．３歳、パート２では３０±７．５歳で、大半が白人であった（パート１とパート２において、それぞれ対象者の６３％と６７％）。対象者の平均身長及び体重は、パート１及びパート２において、それぞれ１７７±６．０ｃｍ及び７７±１０．６ｋｇ並びに１７８±５．７ｃｍ及び７８±１０．６ｋｇであった。本試験の両方のパートにおいて、対象者は治療群間でバランスがとれていた。
【０２４７】
実施例３−安全性
パート１では、健常ボランティアにおいて、試験期間中に合計１８件の有害事象（ＡＥ）が１１名の対象者（３７％）に認められた（図８ａ）。これらのうち、１５件は治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）であり、１０名の対象者（３３％）に認められた。ＡＥは、全てのＶＲ９４２投与群の対象者にわたって報告された。２件のＴＥＡＥが試験薬に関連していると考えられた。本試験中、吸入器に関連したＴＥＡＥ、投与中止につながるＴＥＡＥ又は重篤な有害事象（ＳＡＥ）は報告されなかった。
【０２４８】
パート２では、軽度の喘息において、試験期間中に合計２９件のＡＥが１６名の対象者（５５％）に認められた（図８ｂ）。これらのうちの１件以外はすべてＴＥＡＥであった。ＡＥは、全てのＶＲ９４２投与群の対象者にわたって報告された。１６件のＴＥＡＥが試験薬に関連していると考えられた。本試験中、吸入器に関連したＴＥＡＥ、投与中止につながるＴＥＡＥ又は重篤な有害事象（ＳＡＥ）は報告されなかった。
【０２４９】
実施例４−ＦｅＮＯ（呼気一酸化窒素濃度）
一酸化窒素（ＮＯ）は、事実上全ての哺乳動物の臓器系に存在し、ヒトの肺によって産生され、全てのヒトの呼気中に存在する。ＮＯは、肺生物学の実質的に全ての側面において重要な役割を果たすと認識されており、喘息のような肺疾患の病態生理学に関与している。喘息患者は、高レベルの呼気中ＮＯを示し、気道の上皮細胞中に高レベルの誘導型一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ２）酵素発現を示す（ＮＯは、ＩＬ−１３の直接的調節下にある酵素のＮＯシンターゼによって産生される）。呼気ＮＯ測定の分野は過去２０年間にわたって発展してきており、喘息患者は呼気中のＦｅＮＯレベルが高く、コルチコステロイドによる治療に応答して減少することが判明している。これは直ちに、喘息を診断し抗炎症療法に対する応答をモニターするための可能性がある非侵襲的方法としてのＦｅＮＯの評価を促した。理論に縛られることを望むものではないが、気道ＩＬ−１３のレベルを下げることは、気道炎症の減少を導き得るＦｅＮＯレベルの減少をもたらすと考えられる。
【０２５０】
ＶＲ９４２／１／００１第１相臨床試験中、投与前及び対象者の初回投与後２８日目までの特定の時点で、ＦｅＮＯを測定した。試験期間中のＦｅＮＯデータの概要を、図９、図１０、図１１、図１４及び図１５に、プラセボ群及び積極的治療群について示す。
【０２５１】
すべてのＦｅＮＯレスポンダーを図１１に要約する。２、３及び４日目に、０．５ｍｇ、１０ｍｇ及び２０ｍｇを投与された患者の大部分は、プラセボと比較して少なくとも３０％の関連性のあるＦｅＮＯ減少を達成した。同様に、１０日目の投与後２時間で、０．５ｍｇ及び１０ｍｇのＶＲ９４２群の５名（８３％）の対象者が応答し、同様に、２０ｍｇのＶＲ９４２群の１３名（８２％）の対象者が応答した。これをプラセボ群の対象者１１名（６９％）と比較する。上記レベルは１４日目（投与後９６時間）まで持続した。
【０２５２】
興味深いことに、フォローアップ来院までにベースラインレベルに戻る前に、全ての積極的治療群において１０日間の治療期間にわたってベースラインから平均ＦｅＮＯレベルが着実に減少した。例えば、検討した全ての治療群におけるＦｅＮＯのベースラインからの減少率（％）は、１０日間の治療後に約１３％〜約６５％であった（図９及び図１４参照）。検討した全ての治療群におけるＦｅＮＯのベースラインからの絶対的減少（ｐｐｂ）は、１０日間の治療後に約１４ｐｐｂ〜約６５ｐｐｂであった（図１０及び１５参照）。
【０２５３】
さらに、軽度の喘息患者において観察された、プラセボに対するＦｅＮＯの急速かつ持続的で用量依存性の減少もまた、最後の治療用量投与後少なくとも４日間維持された。統計的に有意な（ｐ＜０．０５）変化が、１０ｍｇ及び２０ｍｇの名目１日用量を投与された治療群について報告された。
【０２５４】
実施例５−ＦＥＶ１（一秒量）
肺機能検査（ＰＦＴ）は、閉塞性又は拘束性疾患がヒト対象に存在するかどうかを判定するのに役立ち得る。ＰＦＴという用語は、肺機能の３つの異なる尺度、すなわち肺活量、肺容量、及び拡散能を包含する。ＰＦＴは、患者の値を、同様の年齢、体重、身長である健常対象者の予測値と比較することによって解釈される。肺機能の長期的な低減、特に努力性肺活量の１秒量（ＦＥＶ１）は、喘息の悪化を示すことがある。その結果、ＦＥＶ１の結果を改善する可能性がある薬理学的介入の開発に継続的な焦点が置かれている。
【０２５５】
第２相臨床試験（Ｎｏｏｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１３）では、２１２名の喘息患者における抗ＩＬ−１３モノクローナル抗体のレブリキズマブ（Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ）の臨床的有効性が評価された。吸入、非経口又は経口副腎皮質ステロイド療法の使用は禁止された。主要評価項目は、１２週目の治療期間の終わりまでの気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１のベースラインからの相対的変化とした。プラセボと比較して、統計的又は臨床的に関連するＦＥＶ１の変化は観察されず、この喘息患者集団における単一サイトカインであるＩＬ−１３の遮断は肺機能の改善には不十分であると結論付けられた。
【０２５６】
有意に短期間（１０〜１４日）のＶＲ９４２治療は、０．５及び２０ｍｇ用量のＶＲ９４２についてＦＥＶ１の数値的及び臨床的に関連する改善をもたらした（図１２及び図１６）。
【０２５７】
１４日間の無治療期間の後、患者は診療所に戻り、さらなる肺機能評価を受けた。プラセボを含むすべての用量群について記録された値は、１４日目に記録された値よりも低く、最大の減少が積極的治療群に認められた。
【０２５８】
１日目の連続的ＦＥＶ１結果の分析は、投与後６時間でＦＥＶ１の用量依存的改善を伴う急性効果を示すことに留意されたい。結果の時間経過は、抗炎症剤には予想外の気管支拡張反応をより示唆している。
【０２５９】
実施例６−免疫原性
本試験のパート１及びパート２の両方において、ＣＤＰ７７６６に対する抗体の陽性を示した各治療群における対象者の割合を調べた。免疫原性評価のための血液試料は、対象者の初回投与後２８日目までの特定の時点で採取した。
【０２６０】
パート１では、健常ボランティア４０名中６名の対象者がＣＤＰ７７６６抗体について陽性を示した（１４日目と２８日目両方の確認された状態が陽性である場合又は２８日目のみの確認された状態が陽性である場合に確定された）。しかしながら、全員が投与前に陽性を示し、その後の試料は２倍以上の希釈を示さなかった（図１３ａ参照）。
【０２６１】
パート２では、軽度の喘息患者では、４５名の対象者のうち９名がＣＤＰ７７６６抗体について陽性を示した。ＶＲ９４２  ０．５ｍｇ群の対象者は陽性を示さなかった。プラセボ群及びＶＲ９４２  １０ｍｇ群は全員が投与前に陽性を示し、その後の試料は２倍以上の希釈を示さなかった。しかしながら、２８日目に陽性を示した５名の対象者のうちの１名は、投与前及び１４日目に陰性であった（図１３ｂ参照）。
【０２６２】
実施例７−ＰＫ（薬物動態解析）
臨床試験ＶＲ９４２／１／００１の間に薬物動態解析を実施して、健常ボランティアへの単回投与及び１０日間の診療所における治療期間の軽度の喘息患者への１日１回の反復投与後にどれだけの薬剤（ＣＤＰ７７６６）が体循環に達したかを判定した。最も高い試験用量に無作為に割り付けられた患者から集められた血液試料の分析は、全てのＣＤＰ７７６６濃度がアッセイの定量下限未満であることを明らかにした（９９．６ｎｇ／ｍｌ）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３ａ】
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【図１３ｂ】
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【図１４ａ】
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【図１４ｂ】
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【図１４ｃ】
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【図１５ａ】
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【図１５ｂ】
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【図１５ｃ】
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【図１６ａ】
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【図１６ｂ】
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【国際調査報告】
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