(57)【要約】  本発明は、対象者の電気神経変調に使用するためのデバイス（１００）を提供し、このデバイスは、回転・直線アクチュエータ（１１０）と；アクチュエータ（１１０）に連結された近位端、および遠位端を有する管状要素（１０１）と；管状要素（１０１）の中に同軸に配置され、アクチュエータ（１１０）に動作可能に連結された近位端、および遠位端を含み、かつ管状要素（１０１）に沿って摺動するように適用された、可撓性軸（１０２）と；管状要素（１０１）の遠位端に動作可能に連結された近位端、および可撓性軸（１０２）の遠位端に動作可能に連結された遠位端を含み、可撓性軸（１０２）の遠位部分のまわりにその全長の一部分をらせん状に巻いてピッチ（５００）および半径（４００）を画成している、柔軟な支持体（１０３）と；柔軟な支持体（１０３）のらせん状に構成された部分に沿って動作可能に配置され、ジェネレータ（２００）に電気的に接続可能であり、対象者の動脈の腔内表面に接触し電気エネルギーを送出するように適用された、複数の電極（１０４）とを含み、柔軟な支持体（１０３）のらせん状に構成された部分のピッチ（５００）もしくは半径（４００）または両方は、可撓性軸（１０２）のアクチュエータ（１１０）駆動の伸長、引き込みおよび／または回転によって修正することができることを特徴とする。
2019516512.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象者の電気神経変調に使用するためのデバイス（１００）であって：
ａ）回転・直線アクチュエータ（１１０）と；
ｂ）該アクチュエータ（１１０）に連結された近位端、および遠位端を有する管状要素（１０１）と；
ｃ）該管状要素（１０１）の中に同軸に配置され、アクチュエータ（１１０）に動作可能に連結された近位端、および遠位端を含み、かつ管状要素（１０１）に沿って摺動するように適用された、可撓性軸（１０２）と；
ｄ）管状要素（１０１）の遠位端に動作可能に連結された近位端、および可撓性軸（１０２）の遠位端に動作可能に連結された遠位端を含み、可撓性軸の遠位部分のまわりにその全長の一部分をらせん状に巻いて半径（４００）およびピッチ（５００）を画成している、柔軟な支持体（１０３）と；
ｅ）該柔軟な支持体（１０３）のらせん状に構成された部分に沿って動作可能に配置され、ジェネレータ（２００）に電気的に接続可能であり、対象者の動脈の腔内表面に接触し電気エネルギーを送出するように適用された、複数の電極（１０４）とを含み、
ここで、柔軟な支持体（１０３）のらせん状に構成された部分のピッチ（５００）もしくは半径（４００）または両方は、可撓性軸（１０２）の、アクチュエータによって駆動される伸長、引き込みおよび／または回転によって修正することができることを特徴とする、前記デバイス。
【請求項２】
柔軟な支持体（１０３）は、１つまたはそれ以上のポリマー材料で実質的に作られることを特徴とする、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
電極（１０４）はコンプライアントであることを特徴とする、請求項１または２に記載のデバイス。
【請求項４】
複数の電極（１０４）は電極の群として束ねられることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項５】
電極（１０４）は、単極、両極または多極式で通電されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項６】
アクチュエータ（１１０）は、手動手段、液圧手段、空気圧手段、電気機械手段、コンピュータ支援手段、またはこれらの組み合わせによって動作することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項７】
複数の電極（１０４）に動作可能に接続されたジェネレータ（２００）をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項８】
ジェネレータ（２００）は、神経焼灼のための高周波エネルギーを送達する高周波ジェネレータであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項９】
柔軟な支持体（１０３）は、対象者の物理的または生理学的なパラメータを検知するように適用された少なくとも１つのセンサ（１１６〜１１７）をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１０】
少なくとも１つのセンサ（１１６〜１１７）は、血管の周辺部の神経組織の位置を明らかにするように、かつ複数の電極（１０４）に動作可能に接続されたジェネレータ（２００）をフィードバック起動するように適用され、それにより、１つまたはそれ以上の電極が空間選択的な電気エネルギーを神経組織へ送達することを特徴とする、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１１】
血管の内壁に固定して接ぎ合わせる手段（１３４）をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１２】
柔軟な支持体（１０３）を含むデバイスの遠位部分はデバイス（１００）の残りの部分から分離可能であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１３】
アクチュエータ（１１０）は遠位の分離可能な部分の中に含まれることを特徴とする、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のデバイスを使用することによって電気神経変調が有益なものになる、対象者の病状を処置または予防する方法であって：
ａ）管状要素（１０１）をアクセス箇所から進めることによって神経組織の近傍の、対象者の標的血管に到達する工程と；
ｂ）柔軟な支持体（１０３）のらせん状に構成された部分の半径（４００）および／またはピッチ（５００）を、アクチュエータ（１１０）で駆動される柔軟な軸（１０２）の伸長、引き込みおよび／または回転によって、電極（１０４）が標的血管の腔内表面の一部分に接触するように適合させる工程と；
ｃ）複数の電極（１０４）に動作可能に接続されたジェネレータ（２００）を起動し、それにより１つまたはそれ以上の電極が電気エネルギーを標的血管に送達する工程と；
ｄ）場合により工程ｂ）およびｃ）を標的血管の腔内表面の他の部分に対して繰り返す工程とを含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項１５】
神経組織は、交感神経系の一部を形成する神経であることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
神経組織は：星状神経節、下頸神経節、中頸神経節、上頸神経節、頸動脈小体、海綿静脈神経叢、毛様体神経節、および翼口蓋神経節からなる群のうちの少なくとも１つであることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
標的血管は：子宮頚部（Ｃ１）、錐体部（Ｃ２）、ラセルム（lacerum）部（Ｃ３）、海綿部（Ｃ４）、床突起部（Ｃ５）、眼部（Ｃ６）、および交通部（Ｃ７）からなる群の内頸動脈のうちの少なくとも１つのセグメントであることを特徴とする、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
電気神経変調は神経焼灼であり、ジェネレータ（２００）は高周波ジェネレータであることを特徴とする、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は神経電気変調に関し、詳細には、そのような変調が有益である病状を処置するためのデバイスおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
交感神経系が重要な役割を果たす病状を処置するための一般的な、比較的最近の手法は、いわゆる神経焼灼すなわち徐神経である。自律神経系（末梢神経系の一部分）とは、内臓器官の機能に影響を及ぼし、これを制御する神経のネットワークのことである。たとえば、自律神経系は、呼吸、心臓調節、血管運動活性、および特定の反射運動の制御などの身体機能の制御を担っている。この系は主に、交感神経および副交感神経の２つの部門から構成される。腎臓交感神経支配では、遠心性交感神経が脊髄から生じ、交感神経鎖と交差し、腹腔神経節に達する。この神経節から、節後遠心性線維が腎動脈に沿って（周辺部で）突出して、最終的に腎臓を神経支配する。腎臓神経の中には節後遠心性交感神経、および腎臓からの求心性神経が含まれる。この後者は、後根の中を進み（疼痛線維である場合）、前根に入り（知覚線維である場合）、次に脊髄に入り、最終的に脳の特化領域に入る。圧受容器および化学受容器の信号を中継する求心性神経は、腎臓からの情報を脳の交感神経系中心に送り返す；その焼灼、部分的破壊または抑制は、腎臓神経焼灼後に見られる血圧の改善に少なくとも部分的に関与する。頸動脈洞のレベルの圧受容器応答が腎動脈求心性神経によって仲介され、それにより、腎動脈求心性神経応答がなくなることで動脈血圧の変化に対する頸動脈圧受容器の応答が鈍ることもまた示唆されており、一部は実験的に証明されている（非特許文献１）。
【０００３】
腎臓徐神経は、治療抵抗性高血圧症（医薬品によって制御されない高血圧）を治療することが目的の、高周波（ＲＦ）焼灼または超音波焼灼を用いる、最小限に侵襲的な血管内カテーテルによる手順である。腎臓の壁の中で腎動脈に隣接する交感神経系の神経が、高周波電気エネルギーまたは超音波エネルギーを腎動脈に加えて局所的な組織の加熱を生じさせることによって切除される。これは比較的新しい手順であり、高血圧の処置に関して臨床的に効果があることが分かっているが、かなりの痛みも伴う。既存の処置は、医師にとって正確に実施することが比較的困難でもあり時間も非常にかかる。
【０００４】
腎臓徐神経によって治療抵抗性高血圧症を処置するための多くの医療デバイスが市販されてきた。たとえば、Ｔｈｅ  Ｓｙｍｐｌｉｃｉｔｙ（商標）腎臓徐神経システムは、ジェネレータおよび可撓性カテーテルから構成される。最小限に侵襲的な手順の間、医師は、複数の電極間にＲＦエネルギーを放出するカテーテルを使用する。このＲＦエネルギーは、標準的な大腿動脈アクセスによって腎動脈に送達される。一連の１分焼灼が各腎動脈に沿って加えられて神経が破壊され、通常では４〜６回の焼灼がらせんパターンで遠位から近位に連続的に行われる。エネルギー送達中、カテーテルの先端が下部組織内に７０℃から９０℃の間の加熱を誘発する。
【０００５】
ＥｎｌｉｇＨＴＮ（商標）システムは、ある焼灼パターンでＲＦエネルギーを送達する多電極カテーテルベースのデバイスである。焼灼ＲＦジェネレータが均等に間隔をあけて配置された４つの電極に同時に通電し、この電極は単極モードで通電され、デバイスが腎動脈に沿っていくつかのＲＦパルスを印加するために変位されるときに、繰り返し可能な結果を有効にするように焼灼電極組を一定に配置することを可能にするというバスケットの上に配置されている。
【０００６】
Ｂｏｓｔｏｎ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＶｅｓｓｉｘ  Ｖ２（商標）腎臓徐神経システムは、高周波金バイポーラ電極およびサーミスタが外面に取り付けられている低圧（３気圧）の非コンプライアントなバルーンカテーテルを含む。
【０００７】
ＣｏｖｉｄｉｅｎのＯｎｅＳｈｏｔ（商標）システムは、動脈ごとに１回だけ高周波処置を加えるためのらせん電極がその表面にある、洗浄されたバルーンベースのプラットフォームを特徴とする。当技術分野では、ＲｅｃｏｒのＰａｒａｄｉｓｅ（商標）システム、ＴｅｒｕｍｏのＩｂｅｒｉｓ（商標）システムおよびＣｏｒｄｉｓ社のＲＥＮＬＡＮＥ（商標）腎臓徐神経システムなどの他のシステムが知られている。
【０００８】
腎臓徐神経手法によって高血圧症を処置するための上述のシステムすべてが、処置予定の身体部分の特定の病態および特有の解剖学的形態を念頭に置いて特に開発された。しかし、これらのシステムにはすべて、有効性および「汎用性」の観点からいくつかの構造的および機能的な制約がある。たとえば、原理的には両・多極（bi-multipolar）モードで使用可能であっても、電極は単極式のみで使用される（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｖｅｓｓｉｘ  Ｖ２（商標）を除いて）。これは、治療の目的、電極が動作する環境、およびデバイス内外の電極の配置に主に関連している。当業者には明らかなように、ＲＦエネルギーは、血管に巻きついた神経を焼灼するために血管の壁に向けられなければならないので、バスケット（細長い、またはソレノイド状の構造）に沿って配置され血管内に挿入される単一電極は、血管の内腔に向かうＲＦエネルギーの放散と、血液自体が過熱することにより可能性のある血栓形成とを回避するために、実際には両・多極モードで使用することができない。この問題を何とかして取り除いても、バルーン状の構造が血管の内腔を塞ぎ、それによって血流が弱められる。したがって、電極が通電された後、特定のパターンの、単一のエネルギースポットが血管内壁に向けて送達されるが、このエネルギースポットは、血管に沿った神経の経路が予測不可能なことにより、神経の焼灼を保証するとは考えられない。さらに、上述のシステムすべてが、電極を支える足場が剛性または半剛性であることにより汎用性に欠けており、このことが、処置予定の血管領域のサイズに関して制限を課し、したがって、成人の患者の腎臓徐神経にしか適していない。
【０００９】
ＲＦエネルギーを患者の動脈の腔内表面に加えることによる神経焼灼において使用するための、より汎用構造を持つデバイスが特許文献１に記載されている。この文献は、可撓性チューブのらせん状に構成された部分にＲＦ焼灼電極を保持するカテーテル装置を開示しており、この装置は、患者の大腿動脈に挿入され、腎動脈の中へ進められ、次いで、らせん状チューブによって保持された電極を適切に配置して、動脈の、具体的には腎動脈の腔内表面に接触させるように操作される。腎臓の交感神経を腹部、骨盤または下肢の神経に影響を及ぼさずに焼灼するために、低レベルのＲＦエネルギーが動脈の腔内表面の選択された部位に加えられる。カテーテルは、ＲＦ焼灼電極を保持する可撓性の、柔らかい多腔遠位軸チューブ、温度センサ、および付随する、接続線であって、その長さのらせん状に巻かれた部分（埋め込まれた、あらかじめ扇形に広がったメカニカルワイヤを含む）の上／の中にある接続線と、あまり柔らかくない可撓性の単腔または多腔の近位軸チューブと、可撓性摺動チューブまたはロッド（いわゆる「スライダ」）と、駆動機構とケーブルのアセンブリ／コネクタが付いたハンドルとを含む。
【００１０】
使用中、カテーテルの遠位端が処置予定の動脈の中の位置に挿入されており、操作技術者または医師は、スライダを右方向に動かしてロッドを引き抜き、それによって、カテーテルの遠位端がハンドルに向かって引っ張られ、らせんが折りたたまれ、それによって、巻かれたチューブのピッチが減少し、半径が増大して、いくつかの電極の長手方向および径方向の位置が変化する。このデバイスは、様々な血管の幾何形状に合わせやすくする血管内の通電電極の展開を調節することが可能なことにより、いくつかの異なる動脈内径にも原理的に適合可能である。しかし、この場合でも、いくつかの構造的な制約により、徐神経手法における最適な使用法が制限される。すなわち、電極を両・多極モードで実際に使用すること、および医師の自由裁量で電極間のピッチを修正することが不可能である。さらに、このデバイスは、血管の内部幾何形状が、血管の一部分の狭窄など、その全長に沿って一定ではない場合には明らかに適していない。
【００１１】
頭蓋内動脈瘤は、泡状の外部空洞が、血液で満たされている大脳動脈壁に生じる病状である。空洞のサイズが増大する場合、破裂する危険が強い。破裂の場合、血液が大脳組織中に漏洩し、破滅的な結果になる。この出血は、くも膜下出血（ＳＡＨ）と呼ばれる。これは、世界中で毎年６６０，０００人が発症する深刻な病状である（非特許文献２）。
【００１２】
ＳＡＨ後の最も危険な合併症は、脳血管攣縮（ＣＶＳ）である。これは、ＳＡＨ後の患者の６４％に発症し（血管造影的に確認されたもの）、毎年４２０，０００の症例を示す（非特許文献３）。ＣＶＳは、酸素の欠乏および大脳組織の死につながる、大脳動脈の異常な痙攣性の収縮（定時的または広汎性）を特徴とする。ＣＶＳは一般に、ＳＡＨの５〜１０日後に起こるが、そのリスクは２１日間にわたり高いままである。ＣＶＳは非常に危険であり、検出および処置することが困難である。ＳＡＨ後の死亡または深刻な罹患の２３％はＣＶＳが原因である（非特許文献４）。現在の治療法は効果的でなく、リスクがあり、特定の脳領域に限定されている。ＣＶＳを処置するよりよい方法は、満たされていない、医学的に強く必要とされるものになっている。
【００１３】
ＣＶＳにつながる生理病理学の機構は複雑である。くも膜下空間における血液露出は、痙攣原因物質の放出（たとえば、酸素化ヘモグロビンによって搬送される）を引き起こす酵素活性化による作用のカスケードにつながる。しかし、多くの研究がまた、ＣＶＳの発症には交感神経系が主要な役割を果たすことを実証している（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）。この観点からは、ＳＡＨが、結果として脳血管攣縮を発症することになる交感神経系不均衡および組織炎症につながることが明らかである。
【００１４】
視床下部の後灰白質は交感神経系の神経核である。この神経核から節前ニューロンが突き出て、脊髄を通って上頸神経節（ＳＣＧ）に至る。節前ニューロンは交感神経系鎖の主要要素であり、交感神経鎖はさらに節後ニューロンを内頸動脈まで突き出す。節後ニューロンは内頸動脈で神経叢を形成し、この神経叢は、図７に示されるように、内頸動脈をたどり、翼口蓋神経節、毛様体神経節などの別の要素に向かい、最終的に大脳動脈に達する。交感神経系刺激が、脳内を含むほとんどの血管の収縮を引き起こす。この収縮は、節後交感神経細胞から放出されるノルエピネフリンによる、血管の血管壁に存在するα−１アドレナリン受容体の活性化の結果として起こる。血管の収縮または拡張に帰着する血管運動作用は、静脈および動脈のまわりを進む血管周囲の交感神経線維によって主に制御される。これらの神経は、中膜（血管壁の中間層）から平滑筋細胞に作用して、その壁の収縮または拡張を誘発する。
【００１５】
血管攣縮の動物モデルにおける交感神経系の強い関与が実証された（非特許文献８；非特許文献９）。それに応じて、遠心性線維が出てきて後でＳＣＧに集まる場所での脊髄の電気刺激もまた、血管攣縮の場合に大脳血流を増大することが実証された（非特許文献１０；非特許文献１１）。いくつかの研究もまた、脳血管攣縮の発症における脳血管神経支配の関与を示した（非特許文献１２；非特許文献１３）。１９７０年代には、頸動脈神経叢の焼灼に帰着する医療手順が、ＳＡＨを発症した患者のＣＶＳ進行を止めるのに有益であることが示唆された。
【００１６】
この理論に束縛されるものではないが、ＳＡＨなどの外傷性事象の後に交感神経系が過剰活性化され、その結果として脳血管攣縮を発症することになると考えられる。この異常な交感神経性の活動を電気変調または神経焼灼によって、ＣＶＳの発症中、または好ましくは発症前に変調または他の方法で抑制することにより、その出現を防止することが可能になる。これは、血管攣縮を処置するための新規の治療法につながるはずである。
【００１７】
神経変調／焼灼の分野における従来技術の解決策のいくつかの欠点に対処し、これを克服するために本発明者らは、血管の内壁と直接接触する構造要素に関連するもののために汎用構造を持つ、血管内環境で使用するための新規なデバイスを考え、作り出した。カテーテル状の要素に含まれる可撓性軸が回転・直線作動することにより、血管の内壁に接触するように適用された柔軟な支持体が対象者の身体構造部に適切に接触して、そこに神経変調入力が、特に支持体上にパターニングされた複数の電極を用いて送達される。この支持体はらせん状の形態を有し、そのらせん構造のピッチは、アクチュエータによって起動される可撓性軸が伸長、引き込みおよび／または回転することにより、切実な要望に応じて再構成することができる。特に、本発明のデバイスの重要な機能は、支持体の構造を標的血管のどんなサイズまたは内部幾何形状にも適合させながら、血管と接触する電極の位置および／または分布を、したがって電気神経変調を特に適応させるように、らせん支持体のピッチも半径も必要に応じて別個に、または同時に修正するその可能性にある。したがって、ピッチは任意の所与の半径に対して調整されて、血管壁にかかるいかなる機械的応力もさらに回避することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１５／０１２６９９２号
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】ＤｉＢｏｎａら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２７９：Ｆ４９１〜Ｆ５０１、２０００
【非特許文献２】ｄｅ  Ｒｏｏｉｊら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ；７８：１３６５〜１３７２、２００７
【非特許文献３】Ｈｏｆｍａｎｎら、ＩＳＲＮ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌｕｍｅ  ２０１１、Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ７８２５６８
【非特許文献４】ＫｅｙｒｏｕｚおよびＤｉｒｉｎｇｅｒ、Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ；１１（４）：２２０、２００７
【非特許文献５】ＧｏｅｌｌｎｅｒおよびＳｌａｖｉｎ、Ｍｅｄ．Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ、ｖｏｌ．７３、ｎｏ  ３、４１０〜４１３、２００９
【非特許文献６】Ｋａｒａｄａｇら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）、１４７：７９〜８４、２００５
【非特許文献７】Ｔｒｅｇｇｉａｒｉら、Ｓｔｒｏｋｅ；３４：９６１〜９６７、２００３
【非特許文献８】ｄｅ  Ｓｏｕｚａ  Ｆａｌｅｉｒｏｓら、Ａｒｑ．Ｎｅｕｒｏｐｓｉｑｕｉａｔｒ．、ｖｏｌ．６４、ｎｏ  ３Ａ、５７２〜５７４、２００６
【非特許文献９】Ｋｅｚｄｉ  Ｐ．、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、ｖｏｌ．２、ｎｏ  ４、３６７〜３７１、１９５４
【非特許文献１０】ＧｏｅｌｌｎｅｒおよびＳｌａｖｉｎ、Ｍｅｄ．Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ、ｖｏｌ．７３、ｎｏ  ３、４１０〜４１３、２００９
【非特許文献１１】ＴａｋａｎａｓｈｉおよびＳｈｉｎｏｎａｇａ、Ｎｅｕｒｏｌ．Ｍｅｄ．Ｃｈｉｒ．（Ｔｏｋｙｏ）、ｖｏｌ．４０、ｎｏ  ７、３５２〜３５７、２０００
【非特許文献１２】Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．、ｖｏｌ．１０、ｎｏ  ５、６０２〜６０７、１９９０
【非特許文献１３】ＳｈｉｏｋａｗａおよびＳｖｅｎｄｇａａｒｄ、Ｊ．Ａｕｔｏｎ．Ｎｅｒｖ．Ｓｙｓｔ．、ｖｏｌ．４９、Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、１６７〜１７０、１９９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
したがって、本発明の目的は、対象者の電気神経変調に使用するための、以下を含むことを特徴とするデバイスを提供することである：
【課題を解決するための手段】
【００２１】
ａ）回転・直線アクチュエータと；
ｂ）アクチュエータに連結された近位端、および遠位端を有する管状要素と；
ｃ）管状要素の中に同軸に配置され、アクチュエータに動作可能に連結された近位端、および遠位端を含み、かつ管状要素に沿って摺動するように適用された、可撓性軸と；
ｄ）管状要素の遠位端に動作可能に連結された近位端、および可撓性軸の遠位端に動作可能に連結された遠位端を含み、可撓性軸の遠位部分のまわりにその全長の一部分をらせん状に巻いてピッチおよび半径を画成している、柔軟な支持体と；
ｅ）柔軟な支持体のらせん状に構成された部分に沿って動作可能に配置され、ジェネレータに電気的に接続可能であり、対象者の血管の腔内表面に接触し電気エネルギーを送出するように適用された、複数の電極、
柔軟な支持体のらせん状に構成された部分のピッチもしくは半径または両方は、可撓性軸の、アクチュエータによって駆動される伸長、引き込みおよび／または回転によって修正することができる。
【００２２】
一実施形態では、デバイスは、柔軟な支持体が１つまたはそれ以上のポリマー材料で実質的に作られることを特徴とする。
【００２３】
一実施形態では、デバイスは、電極がコンプライアントであることを特徴とする。
【００２４】
一実施形態では、デバイスは、複数の電極が電極の群として束ねられることを特徴とする。
【００２５】
一実施形態では、デバイスは、電極が単極、両極または多極式で通電されることを特徴とする。
【００２６】
一実施形態では、デバイスは、アクチュエータが、手動手段、液圧手段、空気圧手段、電気機械手段、コンピュータ支援手段、またはこれらの組み合わせによって動作することを特徴とする。
【００２７】
一実施形態では、デバイスは、複数の電極に動作可能に接続されたジェネレータをさらに含むことを特徴とする。
【００２８】
一実施形態では、デバイスは、ジェネレータが、神経焼灼のための高周波エネルギーを送達する高周波ジェネレータであることを特徴とする。
【００２９】
一実施形態では、デバイスは、柔軟な支持体がさらに、対象者の物理的または生理学的なパラメータを検知するように適用された少なくとも１つのセンサを含むことを特徴とする。一実施形態では、少なくとも１つのセンサが、血管の周辺部の神経組織の位置を明らかにするように、かつ複数の電極に動作可能に接続されたジェネレータをフィードバック起動するように適用され、それにより、１つまたはそれ以上の電極が空間選択的な電気エネルギーを神経組織へ送達する。
【００３０】
一実施形態では、デバイスは、血管の内壁に固定して接ぎ合わせる手段をさらに含むことを特徴とする。
【００３１】
一実施形態では、デバイスは、柔軟な支持体を含むデバイスの遠位部分がデバイスの残りの部分から分離可能であることを特徴とする。
【００３２】
特定の実施形態では、デバイスは、アクチュエータが遠位の分離可能な部分の中に含まれることを特徴とする。
【００３３】
本発明の別の態様は、本発明のデバイスを使用することによって電気神経変調が有益なものになる、対象者の病状を処置または予防する方法に関し、この方法は：
ａ）管状要素をアクセス箇所から進めることによって神経組織の近傍の、対象者の標的血管に到達する工程と；
ｂ）柔軟な支持体のらせん状に構成された部分の半径および／またはピッチを、アクチュエータで駆動される柔軟な軸の伸長、引き込みおよび／または回転によって、電極が標的血管の腔内表面の一部分に接触するように適合させる工程と；
ｃ）複数の電極に動作可能に接続されたジェネレータを起動し、それにより１つまたはそれ以上の電極が電気エネルギーを標的血管に送達する工程と；
ｄ）場合により工程ｂ）およびｃ）を標的血管の腔内表面の他の部分に対して繰り返す工程とを含むことを特徴とする。
【００３４】
一実施形態では、神経組織は、交感神経系の一部を形成する神経である。
【００３５】
一実施形態では、神経組織は：星状神経節、下頸神経節、中頸神経節、上頸神経節、頸動脈小体、海綿静脈神経叢、毛様体神経節、および翼口蓋神経節からなる群のうちの少なくとも１つである。
【００３６】
一実施形態では、標的血管は：子宮頚部（Ｃ１）、錐体部（Ｃ２）、ラセルム（lacerum）部（Ｃ３）、海綿部（Ｃ４）、床突起部（Ｃ５）、眼部（Ｃ６）、および交通部（Ｃ７）からなる群の内頸動脈のうちの少なくとも１つのセグメントである。
【００３７】
一実施形態では、電気神経変調は神経焼灼であり、ジェネレータは高周波ジェネレータである。
【００３８】
一実施形態では、病状は、脳血管攣縮、処置屈折高血圧症（treatment-refractive hypertension）またはレイノー病である。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１Ａ】本発明のデバイスの一実施形態の側面図である。
【図１Ｂ】本発明のデバイスの一実施形態の側面図である。
【図１Ｃ】血管内部の本発明のデバイスの側面図である。
【図１Ｄ】血管内部の本発明のデバイスの前面図である。
【図１Ｅ】ハンドルの中に埋め込まれたアクチュエータを実装するデバイスの一実施形態を示す図である。
【図２Ａ】電極がパターニングされているらせん状に巻かれた（左）、および巻かれていない（右）柔軟な支持体の上面図である。
【図２Ｂ】柔軟な支持体の中および上に電極およびセンサを配置する、いくつかの実施形態を示す図である。
【図２Ｃ】柔軟な支持体の中および上に電極およびセンサを配置する、いくつかの実施形態を示す図である。
【図２Ｄ】柔軟な支持体の中および上に電極およびセンサを配置する、いくつかの実施形態を示す図である。
【図３】図３Ａは、神経変調の標的動脈の一例を示す図である。図３Ｂおよび図３Ｃは、標的動脈の中／周囲に配置された神経組織の、電極検知（図３Ｂ）およびエネルギー送達による変調（図３Ｃ）を示す図である。
【図４Ａ】本発明のデバイスの直線・回転駆動を示す図であり、図４Ａは直線駆動するときのデバイスの柔軟な支持体の閉じた形態（上）および拡張／展開形態（下）を示す。
【図４Ｂ】本発明のデバイスの直線・回転駆動を示す図であり、図４Ｂでは前記支持体のらせん状の幾何形状の半径が変化している。
【図４Ｃ】本発明のデバイスの直線・回転駆動を示す図であり、図４Ｃは、らせんの半径が変化しない、デバイスの回転駆動によるらせん状支持体のピッチの変化を示す。
【図５】図５Ａ〜図５Ｃは、血管湾曲が極端な場合（図５Ａ）もしくはわずかな場合（図５Ｂ）、または血管腔の内部幾何形状がたとえば狭窄により変化する場合（図５Ｃ）における、血管内部で動作中のデバイスの軸および支持体のコンプライアンスを示す図である。
【図６Ａ】高周波ジェネレータなどの電気ジェネレータ／変調器に動作可能に接続された本発明のデバイスを含むシステムを示す図である。
【図６Ｂ】柔軟な支持体および付随する電極を含む恒久的な移植物の一実施形態を示す図である。
【図６Ｃ】外部ジェネレータ／接続ユニットに無線で接続され電力供給される、人間の対象者の体内で動作中の同じ移植物を示す図である。
【図７】交感神経経路を示して、内頸動脈構造、およびその交感神経系との連結を示す図である。
【図８】交感神経系の一部を形成する神経組織に電気エネルギーを送達する場合において、エネルギー送達に適している内頸動脈のいくつかのセグメントを示す図である。
【図９】デバイスの遠位部分を腔内血管壁に留めるための適切な移植手段の一実施形態を示す図である。
【図１０Ａ】柔軟な支持体の分離箇所の位置の一実施形態を示す図である。
【図１０Ｂ】柔軟な支持体ならびにデバイスの他の構造体を含む、本発明による移植物のいくつかの実施形態を示す図である。
【図１０Ｃ】実施可能な３段階の放出プロセスを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本開示は、本開示の一部を形成する添付の図面の図と一緒に提示される以下の詳細な説明を参照することによって、より理解されやすくなる。本開示は、本明細書で説明される、および／または示される特定の条件またはパラメータに限定されないこと、ならびに本明細書で使用される術語は、単なる例として特定の実施形態を説明することを目的とし、特許請求された開示を限定するものではないことを理解されたい。
【００４１】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、特に指示がない限り複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、たとえば、「１つの電極」を指すことには複数のそのような電極が含まれ、「１つのセンサ」を指すことには１つまたはそれ以上のセンサが含まれ、以下同様である。
【００４２】
また「または」は、特に指示がない限り「および／または」を意味する。同様に「備える」、「備える」、「備えている」、「含む」、「含む」、「含んでいる」は交換可能であり、限定的なものではない。様々な実施形態についての記述で用語「備えている」を使用する場合、当業者は、いくつかの特定の事例では実施形態が言葉「本質的に〜からなる」または「〜からなる」を用いて代替的に記述されると理解するはずであることをさらに理解されたい。
【００４３】
図１を参照すると、本発明の一実施形態によるデバイス１００は、近位端１０１ａおよび遠位端１０１ｂを含む中空の管状要素１０１を含む。管状要素１０１は、当技術分野で知られているような基本的に柔軟なカテーテル状の構造体であり、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、ペルフルオロアルコキシ（ＰＦＡ）、エチレンテトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、フッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）、ナイロン、ラテックス、ポリイミド、シリコーンゴムなどの、天然または人工的に作成された入口開口部に挿入されるように、かつ必要とされる対象者の血管の中に滑り込ませるように適用された、ポリマーの生体適合性のあるプラスチック材料から好ましくは作られる。本明細書で用いられる用語の「対象者」は哺乳動物を指す。たとえば、本発明で企図されている哺乳動物には、人間、霊長類、牛、羊、豚、馬、研究用齧歯動物などの家畜が含まれる。管状要素１０１は、その近位端１０１ａを介して回転・直線アクチュエータ１１０（図１Ｅ）に動作可能に連結され、そこから延びる。本明細書で用いられる、「動作可能に連結された」、「動作可能に連結可能な」、さらには「動作可能に連結している」という表現は、デバイスまたはシステムの２つ以上の構成要素間の機能的な関係を表し、すなわち、このような表現は、主張された構成要素が、指定された機能を実行するようにして連結されなければならないことを意味する。「指定された機能」は、連結に関わる異なる構成要素に応じて変わることができ；たとえば、アクチュエータ１１０に動作可能に連結された管状要素１０１の指定された機能は、２つの要素間に適切な連結部を作成することであり、それによりアクチュエータ１１０は、後で説明されるように、可撓性軸を適切に動作させることができる。当業者には、本発明のデバイスまたはシステムのそれぞれ、およびすべての構成要素の指定された機能、ならびにこれらの相互関係が何であるかが本開示に基づいて容易に理解され見出されるはずである。
【００４４】
細長い可撓性軸１０２が管状要素１０１全体に沿って、実質的に同軸に延びる。可撓性軸１０２は、動作可能にアクチュエータ１１０に連結された近位端と、遠位端すなわち先端１０５とを含み、アクチュエータ１１０が起動すると管状要素１０１に沿って摺動するように適用される。用語の「可撓性」は、軸１０２を指す場合には、本発明のデバイス１００が血管１０７の腔１０９の内部で曲がった状態１０８で動作中に示されている図１Ｃでより適切に描写されているように、アクチュエータ駆動動作および／または血管の内部幾何形状に従って、１つまたはそれ以上の方向に能動的または受動的に曲がる軸の機能を示す。本発明の一実施形態によれば、軸１０２は、その全長の少なくとも一部分に沿って中空である。この構造は、施術中の動作において、外科医によって通常使用されるガイドワイヤを軸１０２の中へ同軸に滑り込ませ、デバイスを標的部位に向けるのに利点をもたらす。
【００４５】
軸１０２は、半剛性の性質を持つ柔軟で生体適合性の材料、または、たとえばステンレス鋼、チタンもしくはニチノールなどの任意の適切な材料の組み合わせから実質的に成る。当業者には明らかなように、管状要素１０１の内部で摺動するようにするために、軸１０２は、管状要素１０１のものと比較して小さく、一般に約１０μｍから約５ｍｍの間に含まれる口径または断面（幾何形状による）を有する。管状要素１０１に関して、その長さは、たとえば対象者の入口箇所または標的血管などのいくつかの要因に応じて、約０．１から約５メートルの間の範囲にあり得る。
【００４６】
柔軟な支持体１０３は、その遠位末端１０３ｂで軸１０２の遠位端１０５に貼り付けられる。一方、支持体１０３の近位端は、管状要素１０１の遠位端１０１ｂに連結される。前記柔軟な支持体１０３は、その全長のうちの少なくとも遠位部分が軸１０２の遠位部分まわりにらせん状に巻かれるように構成される。すぐに明らかになるように、支持体１０３のらせん状の形態は、図４Ｂおよび図４Ｃに描写されているように、デバイスのこの要素の断面半径４００およびピッチ５００を画成する。「断面半径」とは、軸１０２の主軸１０６をその中心に有する支持体１０３の丸い断面の、およびデバイス１００のまっすぐな形態の周縁としての支持体１０３の最も外側の部分の、半径のことである。同様に、「ピッチ」とは、らせんの軸１０６と平行に測定された、１つの完全ならせんターンの幅のことである（たとえば、図１Ｂ参照）。本発明の好ましい実施形態では、柔軟な支持体１０３は、少なくともその中心部分において、実質的に円形のらせんである。すなわち、支持体は一定の半径を有し、したがって一定のバンド湾曲およびねじれを有する。柔軟な支持体１０３のすべてのパラメータ、特にその半径４００およびそのピッチ５００は、後で説明されるように、デバイス１００が動作状態になると、アクチュエータ１１０が起動することにより、血管断面に合うように適切に変化し適合することができる（たとえば、図１Ｄ、４Ａおよび５参照）。
【００４７】
柔軟な支持体１０３は、その長さが軸１０２の長さに応じて寸法設定されており、この長さは、対象者の入口箇所、標的血管、または対象者に提供予定の治療の種類などのいくつかの基準によって結果として決まる。支持体１０３は、他の寸法（厚さおよび幅）が、たとえば、血管１０７の内壁との良好なコンプライアンスの必要性、支持体を構成する材料、支持体上にパターニングされる電極１０４の数または位置などの、いくつか他の要因に応じて寸法設定され形づくられる。たとえば、好ましい実施形態では、柔軟な支持体１０３は、後で詳述されるように、その中に配置される電極１０４の組をより適切に収容するようにワイヤまたはリボン状の構造を有することができる。一般的に言えば、支持体１０３は、数ミリメートルから数メートルまでの可変長と、数ナノメートルから数ミリメートルのオーダの厚さ／幅とを有することができる。
【００４８】
支持体１０３の材料に関して、好ましい実施形態では、支持体は柔らかいポリマー材料で、または多くの柔らかいポリマー材料、特に生体適合性のもの、および場合によって誘電体（１１８）の組み合わせで、実質的に作られる。用語の「柔らかい」は、本明細書では、圧縮性、可逆的に圧縮性、弾性、可撓性、伸縮性、またはこれらの任意の組み合わせの、任意の材料を含むものである。支持体１０３の適切な材料の例としては、たとえば、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、ペルフルオロアルコキシ（ＰＦＡ）、エチレンテトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、フッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）、ナイロン、ラテックス、ポリイミド、シリコーンゴム、または上記の任意の組み合わせがある。
【００４９】
支持体１０３を標的位置において安定させることを助けるために、一実施形態では、デバイスは、血管の内壁に固定して接ぎ合わせる手段をさらに含むことを特徴とする。接ぎ合わせ手段は、支持体１０３の辺縁に組み込まれ、フック、アンカーのような形状、または任意の規則的または不規則なギザギザの、組織が成長し捕捉できる形状を含む。別の接ぎ合わせ手段は、支持体の周縁または電極間の位置において貫通孔の形状または任意の貫通形状を取ることができる。別の接ぎ合わせ／固定手段は、支持体１０３上に配置された生体適合性の、外科医がその機構を展開し後で接着剤を血管壁１０７の接触部で固化することを決定するまで保護されることもある、接着剤に依拠する。１つのシナリオでは、接ぎ合わせ手段は、たとえば管状要素の遠位端１０１ｂに、軸１０２の先端１０５に、さらにはその両方など、デバイス１００の遠位部分に位置することが好ましい追加の微小システム１３４として具現化される。接ぎ合わせ手段１３４は、デバイス１００の要素および血管１０７と多様に相互作用することができ；たとえば、接ぎ合わせ手段１３４は、遠位端１０１ｂおよび／または先端１０５に、アクチュエータ１１０によって起動される展開要素として埋め込まれ、たとえば、回転によって血管壁に留まるコイル状の構造体１３４ａによって血管１０７の内壁を捕捉し、その中／上に固定することができる（図９）。接ぎ合わせ手段１３４は、後で詳述されるように、少なくとも柔軟な支持体１０３およびその物理的に付随する構造体の全部または一部を含むデバイスの遠位部分が残りの部分から取り外され、固定された能動電気変調移植物の形で対象者の体内に長く残る本発明の実施形態では、特に有用であることが判明し得る。実際に、収縮、膨張または単純な脈動する血流などの多くの物理的刺激の影響を受ける、高度に動的な血管の環境を考慮すると、このような移植物が、その正確で長く持続する位置決めを、誤差の余地がない血管の標的領域内で保証することはきわめて重要である。
【００５０】
柔軟な支持体１０３のらせん状に構成された部分に沿って、対象者の血管１０７の腔内表面に接触するように、かつジェネレータ２００に電気的に接続されると電気エネルギーを送達するように適用された、複数の電極１０４が配置される。図２Ａは、本発明の一実施形態による電極１０４の組を含む、非らせん状に巻かれた柔軟な支持体１０３の上面図を示す。電極１０４は、必要に応じて、支持体１０３のらせん状に巻かれた部分に沿って任意の適切な構成で配置され；たとえば、単電極１０４が規則的な間隔で（たとえば、らせんターンごとに１つ）、もしくは別にあらかじめ決められた間隔で均等に配置され、または電極１０４の束／群が支持体１０３に規則的または不規則に配置されて存在する。電極１０４の群が存在することを想定する実施形態は、電極が両極または多極で通電されなければならない場合に特に都合がよい。実際に、後で詳述されるように、本発明のデバイス１００の重要な特徴は、より正確で効率的な電気変調を神経組織に提供できるように両極または多極式で動作するその機能にある。たとえば、図２Ｂを参照すると、電極の対１１３が支持体１０３上に、バンド電極１１４の形でも、適切に配置され、または別様に複数の電極１１５が、任意の都合のよい配置または個数で支持体１０３上にパターニングされグループ化されている。用途に応じて、電極１０４は、電気刺激用に適合された刺激電極１１１であるか、電流もしくは神経機能または両方などの神経組織の生理学的パラメータを検知するための記録電極１１２である。
【００５１】
電極１０４は、円形、方形、楕円形または矩形などの任意の適切な形状を有することができ、それだけには限らないが、Ａｕ、Ｐｔ、Ａｌ、Ｃｕなどの金属、ならびにこれらの任意の合金、これらの酸化物、およびこれらの組み合わせ、複合金属ポリマー材料などを含む、任意の適切な導電材料で作られる。好ましい実施形態では、電極は無毒性および生体適合性の材料で作られる。電極１０４は支持体１０３の上に、たとえば、フォトリソグラフィ、電子ビーム蒸着、熱蒸着、スパッタ堆積、化学気相堆積（ＣＶＤ）、電気めっき、分子ビームエピタキシ（ＭＢＥ）、または当技術分野で知られている任意の他の従来の手段など、任意の適切な手段で配置される。さらに、電極１０４がパターニングされている支持体１０３の横断面図を示す図２Ｃに描写されているように、電極１０４は、段下がり形態（１１９）、平坦な形態（１２０）、段上がり形態（１２１）、および／または、ニチノールの膜またはワイヤなどの可撓性でバンド状の要素１２３が支持体１０３の追加の機構的支持要素としての役割を果たすことができる、混合アセンブリ形態（１２２）で配置される。
【００５２】
本発明のいくつかの実施形態では、電極１０４はコンプライアント電極である。「コンプライアント電極」とは、電流を送達できる、かつ、それが接着する支持体の形状変化に応じてその形状を機械的および／または電気的動作を実質的に損なわずに変化させるように適用された、任意の構造体または要素のことである。用語の「コンプライアント」は、圧縮性、可逆的に圧縮性、弾性、可撓性、伸縮性、またはこれらの任意の組み合わせの、任意の柔軟な構造を含むものである。当技術分野で知られているコンプライアント電極の例としては、金属薄膜（パターニングされた電極、面外バックル留め電極（out-of-plane
buckled electrode）、および波形膜を含む）、金属ポリマーナノ複合材、炭素粉末、炭素グリース、導電ゴムまたは導電塗料が含まれ、その評価が、参照によってその全体を本明細書に組み入れる、Ｒｏｓｓｅｔ  ａｎｄ  Ｓｈｅａ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ａ、２０１３年２月、巻１１０、刊２、２８１〜３０７頁）に提供されている。一実施形態では、参照によってその全体を本明細書に組み入れる、国際特許出願ＷＯ２００４／０９５５３６に記載されているもののような伸縮性電極が使用される。
【００５３】
電極１０４と外部ジェネレータ２００の間の電気接続は任意の適切な方法で行われる。たとえば図１Ａおよび図６を参照すると、一実施形態では、いくつかの接続線（図示せず）がジェネレータ２００から管状要素１０１構造体に沿ってその遠位端１０１ｂまで延び、ここで電気パッドが前記線を、支持体１０３上にパターニングされた回路に、次いで電極１０４に電気的に連結する。
【００５４】
本発明のデバイス１００のさらなる利点は、単極、両極または多極式で、ならびに任意の適切な前述したものの組み合わせで電極を駆動できることに依拠する。単極刺激では、基本的に電流を生成し、そのエネルギーパルスが負極から「最小抵抗の通路」の材料を通って拡散する。この場合、１つまたはそれ以上の接点が、大地に対する負極として設定される。この種の刺激は、刺激中に関わる比較的大量の組織によって電極のまわりのほぼ球状の空間に及ぶ、大まかに径方向の電流拡散をもたらし、したがって、特に電流密度が比較的高い場合に、より大きい標的領域に影響を及ぼし得る。両極刺激は、電子が負極から正極に進む電極の間およびその周囲に集中電流を生成し、それによって、より細く、より収束した電流場を生み出す。単極刺激は一般に、両極または多極刺激と比較して、エネルギー送達の面で高い効果があるが、たとえば周囲の身体構造体の誇大な損傷など、より高い率の副作用もまた通常付随する。両極または多極式で電極１０４に通電することにより、神経組織に送達されるエネルギーの、特定の、動的でもあるカスタム化が副作用の低減と共に可能になるだけでなく、たとえば、焼灼シナリオで特に有用であるエネルギーの完全な環状分布もまた可能になる。
【００５５】
いくつかの実施形態では、デバイス１００は、少なくとも対象者の物理的または生理学的なパラメータを検出および／または記憶するための１つまたはそれ以上の適切なセンサを含む。本明細書で「センサ」とは、所与の系の、または一般に環境の、信号、刺激、または定量的および／もしくは定性的な特徴の変化を検出し（場合によりそれに応答し）、対応する出力を場合により提供するデバイスのことである。本発明によれば、センサは好ましくは、ユーザの生理学的または物理的なパラメータを検出および／または記憶するための手段を含む。センサはまた、情報を保持する、もしくは情報を処理する、または両方をするためのデータ記憶デバイスを含むことができる。前記センサによって検出され、場合により集められる情報は、ユーザの生理学的または物理的なパラメータに関連する可能性があり；たとえば、圧力センサ１１６または温度センサ１１７（図２Ｂ）が、たとえば電線に接続され、支持体１０３上の、好ましくは電極１０４または電極群（１１３〜１１５）の近く、またはそれと同じ場所に配置される。明らかであろうが、センサ１１６〜１１７は、血管１０７の腔内表面に接触するように、かつ前記血管の物理的または生理学的なパラメータを検知するように支持体１０３上に配置されるが、センサはまた、必要性および検知すべき生理学的または物理的なパラメータに応じて、付加的または代替的に腔内空洞に向くこともできる。
【００５６】
センサはさらに、上述のパラメータに関する検出および／または記憶されたデータをコンピュータなどの外部デバイスへ送信するための手段を含む。前記センサは、開ループまたはフィードバックループで動作すること、すなわち、対象者の生理学的情報をただ単に集めるように、または、たとえばコンピュータから得られる入力により、検知された情報に基づいて電極１０４の動作にフィードバックで影響を及ぼすように、動作することができる。いくつかの実施形態では、これらのセンサは無線モードで動作することができる。
【００５７】
いくつかの実施形態では、検知電極１１２はセンサとして働き、血管１０７の周辺部の神経組織の位置を明らかにするように、かつ複数の刺激電極１１１に動作可能に接続されたジェネレータ２００をフィードバック起動するように適用され、それにより刺激電極のうちの１つまたはそれ以上が空間選択的な電気エネルギーを神経組織へ送達する。この特定の実施形態は、図３に示されている。本発明のこの実施形態によれば、デバイス１００は、神経１２４、外膜１２５、内皮１２６、中膜１２７、外側弾性組織１２８および結合組織の外側限界１２９を含む小動脈として図３Ａに例示的に描写されている、血管１０７の腔１０９に挿入される。動作状態になると、検知電極１１２が、単一の神経（１３０）または複数の神経（１３１）（図３Ｂ）を含む領域を明らかにするように適切に起動される。周辺神経は、ランビエ絞輪における連続する脱分極によって伝えられる信号を常に送出するので、ランビエ絞輪の近くのこれらの局所的脱分極が、腔内の壁１０７に接触する検知電極１１２を利用することによって検出される。動脈の周辺のすべての検知電極の中で、外部から誘発された可能性もある、最も強い信号を検出するものが、より近くにあるものである。
【００５８】
この検知動作に基づいて、刺激電極１１１は、外部ジェネレータ２００によってフィードバック起動されて、神経焼灼のための高周波エネルギーを含む適切な電気神経変調エネルギーを単一（１３２）または複数（１３３）の変調領域へ送達することができる。神経組織（たとえば、神経）の位置および個数を血管１０７に沿って検知電極１１２によって事前に特定することにより、前記神経組織の変調のための最適化エネルギー送達が可能になり、それによって治療が適合化され、ランダムなエネルギー分布によるいかなる副作用も可能な限り低減される（図３Ｃ）。
【００５９】
前記のように、アクチュエータ１１０は、それが管状要素１０１に沿って摺動するように可撓性軸１０２に動作可能に連結される。しかし、可撓性軸１０２は加えて、その長軸１０６のまわりに回転するように動作させることもできる。この状況において、使用の際にデバイス１００は、処置予定の血管１０７の中の適所に挿入される。図４Ａに示される本発明の一実施形態では、患者の血管１０７に挿入しやすくするために、デバイス１００は「閉じた」形態で送達され、この場合、軸１０２がその最大伸長位置で配置され、支持体１０３がその最大伸長配置で配置され、したがって軸１０２のまわりに比較的密に巻かれて、らせんがつぶれ、それによって半径４００が最大限に小さくなり、同時にピッチ５００も小さくなる。デバイス１００が血管１０７の中の標的位置に入れられると、次に操作者がアクチュエータ１１０を操作して、軸１０２を引き込み、その遠位端１０５をアクチュエータ１１０の方へ引っ張ることができ、それによって支持体１０３のらせんがほどけ、そのピッチ５００が小さくなりながら、巻かれた支持体１０３の半径４００が大きくなって、いくつかの電極１０４の長手方向および径方向の位置が変わる（図４Ａおよび図４Ｂ）。しかし、本発明のデバイス１００の重要な機能は、一定で固定された正確な半径４００を保ちながら電極１０４の位置を変化できることに依拠する。これは、アクチュエータ１１０によって軸１０２を回転できることにより達成される：らせん状支持体１０３が曲がるように回転すると、ピッチ５００を小さくすることによって前記支持体がたたまれ、らせん状支持体１０３が曲がる反対に回転すると、ピッチ５００が増すことによってこのらせん状支持体が展開する（図４Ｃ）。
【００６０】
軸１０２のアクチュエータ駆動の回転によりピッチ５００を微調整できることにより、神経電気変調により利益が得られる病状を正確に個別化して処置することに関して、いくつかの機会が得られる。実際に、当技術分野で知られているものとは異なり、複数の電極を含む支持体が血管の内壁に密接するように配置または展開されると、電極の相対的位置は固定されたままであるか、限られた自由度で変更されるかであり、これは、電極を含む支持体の構造的幾何形状の作用である。たとえば、米国特許出願公開第２０１５／０１２６９９２号に記載されているようなデバイスは、可能な電極の配置が、支持体の長さ、その曲率、軸の長さなどによって決められる限定された位置の範囲であり、それによって、たとえば、対象の領域、または特定の場所で密度が増している領域における臨機応変の、動的でさえある前記電極の位置決めに支障が生じる。一方で、本発明のデバイスの軸１０２に付加的自由度（回転）を提供することは、適切な、カスタム化されたエネルギー送達要素の配置を可能にし、したがって最終的に、より効率的な標的血管領域の処置を可能にする。
【００６１】
アクチュエータ１１０は、手動手段、空気圧手段、液圧手段、電気機械手段、またはコンピュータ支援手段、ならびに、アクチュエータ１１０に動作可能に連結された、またはアクチュエータの一部を形成するロボットシステムの場合のような、これらの手段の適切な組み合わせなどによる、任意の適切な方法で作動する。たとえば、アクチュエータ１１０は、軸１０２の伸長、引き込みおよび回転を可能にするための、回転可能なレバーおよびフォーク、軸１０２の近位部分に取り付けられたユーザ係合可能な回転可能レバー駆動歯車およびラック、軸１０２に取り付けられたサムホイール駆動ねじ、軸１０２に取り付けられたサム駆動回転可能ピニオンおよびラック、任意のタイプの簡単な液圧または空気圧アクチュエータなどの、案内付きスライダ機構または他の手段；ボールねじもしくは親ねじアクチュエータ、またはこれらのいずれかの低電圧電気モータ駆動バージョン、を含むことができる。デバイス全体の操作性を向上させるために、アクチュエータ１１０は、外科医または別の操作者が容易に使用できるハンドル１０００の中に含められ（図１Ｅ）；１つのシナリオでは、ハンドル１０００は起動／調節つまみ、ボタン、レバーまたはこれらの組み合わせを、改善され容易になった起動体験が得られるように含むことができる。アクチュエータ１１０および電極１０４を含むデバイス１００のすべての電気構成要素は、埋込み（再充電可能）電池、１つまたはそれ以上の外部電源への有線接続によって、ならびに無線モードで、たとえば、（共振）誘導結合、（共振）容量結合、電磁力学的結合、超音波および／または赤外線放射を通じて、デバイスの中の任意の適切な位置にソレノイドアンテナを簡単に実装することによって、通電される。当業者には明らかなように、いくつかの実施形態では、アクチュエータ１１０はまた、任意の適切な無線方式でも動作し、また仮想現実の状況でも動作し、さらに小型化、埋込みバージョンで想定することもできる。
【００６２】
本発明の追加の態様は、対象者の電気神経変調に使用するための恒久的な移植物に依拠し、この移植物は、例示的に図６Ｂに示されているように、柔軟な支持体１０３および付随する電極１０４を少なくとも含むことを特徴とする。この特定の態様は、一部の状況において特定の神経構造体の長期の動的および／またはオンデマンドの電気変調を、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、多発性硬化症、脳卒中、脳動脈瘤または偏頭痛などの神経学的病状を含む慢性、再発性または永続性の病状の治療または予防のために、提供することが必要なことに関連している。したがって、本発明のデバイスから派生する、かつその機能的構成を利用する、固定移植物が理想的な解決策になる。
【００６３】
このことに関連して、一実施形態において本発明のデバイス１００は、柔軟な支持体１０３を含むその遠位部分が、デバイスの残りの部分から分離可能であることを特徴とする。多くのシナリオがこの意味で考えられる。たとえば、上記の遠位部分は、単一の柔軟な支持体１０３、および電極１０４を含むことができる。この構成では、分離可能ゾーン１３５は、図１０Ａに示されるように、柔軟な支持体１０３の遠位および近位部分１０３ａおよび１０３ｂにある。たとえば埋込みコイルアンテナおよび／またはソレノイドを実装する信号送出要素１３６は、図６Ｂおよび図６Ｃに示されるように、たとえば、電極１０４および場合によりセンサの外部アンテナ１３７を介して無線通電／電力供給するために、支持体１０３の遠位または好ましくは近位の部分に含まれ、また、マイクロプロセッサおよびデータ記憶手段などの追加の要素を含むこともできる。
【００６４】
別の構成では、分離可能要素は、軸１０２、先端１０５、および管状要素の遠位端１０１ｂ、ならびに当然ながら柔軟な支持体１０３および付随する電極１０４を含む。分離箇所は、図１０Ｂに示されるように、遠位端１０１ｂに近接して、または別にその近くに配置され、アクチュエータ１１０によってデバイスの能動遠位部分の分離を誘発するように起動される。動的および／またはオンデマンドの電気変調を生成するために、特定の実施形態においてデバイス１００は、アクチュエータ１１０がデバイスの遠位で分離可能な部分の中に含まれ、それによって最終移植物の部分が形成されることを特徴とする（図１０）。埋め込まれ、小型化されたアクチュエータ１１０のバージョンのデバイスに含むことにより、結果として得られる移植物の、特に無線モードでの能動動作が、支持体１０３のピッチ５００および／または半径４００の調節に関して可能になる。
【００６５】
１つのシナリオでは、柔軟な支持体１０３は軸１０２および先端１０５から分離され、これらの軸および先端はその後、図１０Ｃに示されるように、柔軟な支持体１０３が標的血管１０７の中に適正に設置されると、管状要素１０１と共に引き出される。別の配置では、同じ送達プロセスが実行されるが、血管内に残る要素にはさらに、先端１０５、軸１０２の遠位部分、管状要素１０１の遠位部分、ならびに場合により、前述のアクチュエータ１１０が含まれる。デバイスの残りの部分から分離されると、電極１０４、および場合によりセンサなどの電気構成要素は、（たとえば、移植物に埋め込まれたコイルアンテナおよび／またはソレノイドを介して）無線で、または埋め込まれた電池によって通電され、埋め込まれたマイクロチップまたは外部コンピュータデバイスに実装された、プログラム可能な、または事前にプログラムされたアルゴリズムにより、電気刺激の「パターン」が提供される（たとえば、図６Ｃ参照）。後者の場合では、データ記憶、データ解析および／または双方向通信が、静的な方法でも動的な方法でも非常に容易になる。本発明の移植物においては、接ぎ合わせ手段１３４を含むことが特に好ましく、この手段は、管状要素１０１の遠位の分離部分（たとえば、管状要素遠位端１０１ｂ）で、先端１０５で、柔軟な支持体１０３上で、またはこれらの適切な組み合わせで、実施される。
【００６６】
本発明の１つの態様は、本発明のデバイス１００を使用することによって電気神経変調が有益なものになる、対象者の病状を処置または予防する方法に関連し、この方法は：
ａ）管状要素１０１をアクセス箇所から進めることによって神経組織１２４の近傍の、対象者の標的血管１０７に到達する工程と；
ｂ）柔軟な支持体１０３のらせん状に構成された部分の半径４００および／またはピッチ５００を、アクチュエータ１１０で駆動される柔軟な軸１０２の伸長、引き込みおよび／または回転によって、電極１０４が標的血管１０７の腔内表面の一部分に接触するように適合させる工程と；
ｃ）複数の電極１０４に動作可能に接続されたジェネレータ２００を起動し、それにより１つまたはそれ以上の電極１０４が電気エネルギーを標的血管１０７に送達する工程と；
ｄ）場合により工程ｂ）およびｃ）を標的血管１０７の腔内表面の他の部分に対して繰り返す工程とを含むことを特徴とする。
【００６７】
本明細書で用いられる、「処置」、「処置すること」などは一般に、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを意味する。その効果は、疾患、症状または疾患の状態を防止する、または部分的に防止することに関して予防的なものであり、かつ／または疾患、病状、症状、またはその疾患に起因する悪影響の部分的または完全な治癒に関して治療的なものである。本明細書で用いられる用語の「処置」または「処置すること」は、哺乳動物の、特に人間の疾患のあらゆる処置を包含し：（ａ）疾患を抑制すること、すなわちその発生を阻止すること；または（ｂ）疾患を軽減すること、すなわち、障害を改善または治療することなどの、疾患および／またはその症状もしくは病状を退縮させることを含む。用語の「防止」または「防止すること」は、疾患を阻む、阻止する、または疾患が、何かの理由でその疾患にかかりやすいが、たとえば家族歴、健康状態または年齢などに基づいてその疾患を患っているとはまだ診断されていない対象者に、起こらないようにすることに関連する。
【００６８】
本発明による好ましい実施形態では、神経組織１２４は、交感神経系の一部を形成する神経である。本発明のデバイス１００は、血管攣縮（たとえば、脳血管攣縮）、または先天性、慢性もしくは突発性の高血圧症としての高血圧の病状など、交感神経緊張性効果（交感神経系の緊張の増大がある、交感神経系が刺激された状態）が現われるいくつかの病状について特に意図されており、かつ有用である。したがって、一実施形態では、本発明のデバイス１００によって電気的に変調予定の神経組織１２４は：星状神経節、下頸神経節、中頸神経節、上頸神経節、頸動脈小体、海綿静脈神経叢、毛様体神経節、および翼口蓋神経節からなる群のうちの少なくとも１つである。したがって、いくつかの実施形態では、標的血管１０７は：子宮頚部（Ｃ１）、錐体部（Ｃ２）、ラセルム（lacerum）部（Ｃ３）、海綿部（Ｃ４）、床突起部（Ｃ５）、眼部（Ｃ６）、および交通部（Ｃ７）からなる群に含まれる内頸動脈のうちの少なくとも１つのセグメントである。これらの実施形態は、デバイス１００によって処置予定の病状が脳血管攣縮である場合、さらにはレイノー病または複合性局所疼痛症候群などの他の病状である場合に好ましい。この状況において、脳血管攣縮が、血管収縮に対抗するように適用された電気刺激を送達する刺激電極１１１に通電することにより、あるいは、図８に概略的に描写された、内頸動脈に付随する上記の神経構造体のうちの１つまたはそれ以上を高周波エネルギーによって焼灼することによって、処置され、さらには防止される。
【００６９】
代替実施形態では、処置屈折高血圧症、すなわち医薬品によって制御されない高血圧が、デバイス１００によって、腎臓徐神経を誘発する高周波焼灼を行うことにより処置され、この場合、腎動脈の壁の中の神経が、高周波パルスを腎動脈に加えることによって焼灼されて、腎臓に対する交感求心性神経および交感遠心性神経の作用の減少、および血圧低下がもたらされる。臨床的には、閉じた状態の管状要素１０１は大腿動脈に挿入され、処置すなわち焼灼予定の腎動脈１０７の中へ進められる。次に、高周波（ＲＦ）ジェネレータ２００が、たとえばケーブルアセンブリ／コネクタを介して、動作可能にデバイス１００に接続される。次にＲＦ焼灼電極１１１が、軸１０２上のアクチュエータ１１０の動きによって展開され、必要に応じて動脈１０７の腔内表面に接触する。場合により、係合された腔内表面の様々なパラメータをセンサ１１６〜１１７または検知電極１１２によって監視しながら、ＲＦエネルギーが電極１１１を介して、動脈１０７の動脈内面（この場合には１２６）の選択された部位に、そこに含まれる腎臓交感神経（この場合には１２４）を腹部、骨盤または下肢の神経に影響を及ぼさずに焼灼するために、加えられる。
【００７０】
本発明のデバイスはさらに場合によって、交感神経幹の一部分の異常な活性化を含む他の病状を、２つの交感神経幹のいずれかのどこでも関連する神経をたとえば焼灼することによって治療するために、使用することもできる。前記病状の例には、レイノー病、多汗症、モヤモヤ病、片頭痛、機能亢進性気管支、ＱＴ延長症候群、社会恐怖症または不安がある。疼痛（がん由来または慢性の疼痛）管理、早漏および他の病状に対して、陰部神経、腸間膜神経節、腹腔神経節、尾骨神経節、子宮頚部神経節、内蔵神経節、または舌咽神経などの別の神経構造体を処置／焼灼することができる。いくつかの代替実施形態では、迷走神経刺激（ＶＮＳ）が難治性てんかんまたは治療抵抗性うつ病の処置に使用され、迷走神経遮断が肥満を処置するために使用される。さらには、このデバイスは、冠動脈カテーテル挿入によるカテーテル誘発冠動脈攣縮の場合など、特定の侵襲性治療の二次的影響を克服するために他のデバイスおよびシステムと共に使用することもできる。
【００７１】
本発明のデバイスのこの高い多用性は特に、血管のサイズおよび幾何形状の全部ではないが多くに適応できるその汎用構造によって与えられ、この構造はその長さに沿って変化することさえできる。たとえば、図５に描写されているように、デバイス１００および特に軸１０２、および付随する支持体１０３は、内頸動脈の場合のように血管１０７が極端に曲がっている場合（図５Ａ〜５Ｂ）、または血管１０７の痙攣または狭窄の場合に固定される腔１０９の断面変化（図５Ｃ）の場合に、都合よく適合することができ、あるいは、たとえば脈動血液の流れの間の血管壁１０８の固有の動きにより恒久的に動いている血管の腔との接触を動的に維持することさえできる。柔軟であることで、支持体１０３は、展開のときのいかなる状況においても血管１０７の内壁に容易に、コンプライアントに付着することができる。好ましくはデバイスの遠位端に配置される追加の分岐システム１３４は、支持体１０３を血管１０７の中の正確な標的領域に位置付け、固定するのにさらに有利であり、それによって、送達される電気変調の信頼性が、動脈などの動的な環境中であっても向上する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【国際調査報告】
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