(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の新規のベンゾ−Ｎ−ヒドロキシアミド化合物およびそれらの薬学的に許容される塩に関し、腫瘍細胞の、具体的にはがん幹細胞の増殖に対する著しい阻害活性を示す。    【化１】2019522674.tif 000047
2019522674.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019522674.tif 000046
（式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ａは、存在しないか、または一もしくは二炭素環残基であり、前記炭素環残基は、任意選択で部分的にまたは完全に不飽和であり、炭素原子を含み、任意選択でＮ、ＳまたはＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−Ｃｌ、−ＣＯＯＨ、−ハロゲン、−ＣＦ3、−Ｎ（Ｒａ）2、直鎖または分岐のＣ1〜Ｃ4アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ残基、スルホニルアミノおよび−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2を含む群から選択され、
Ｒａは、直鎖または分岐のＣ1〜Ｃ3アルキル残基であり、
Ｘは、ＣまたはＮであってもよく、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＰｈ、−ＮＯ2、−ＮＭｅ2、−ＮＨ2、−ハロゲン、−ＣＦ3、−Ｎ（Ｒａ）2、直鎖または分岐のＣ1〜Ｃ4アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ残基およびスルホニルアミノを含む群から選択されるか、またはＲ3およびＲ4は、ヘテロ五環部分（−ＯＣＨ2Ｏ−）を共に形成していてもよい）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
ｎは、０、１または２であり、
Ａは、存在しないか、または一もしくは二炭素環残基であり、前記炭素環残基は、任意選択で部分的にまたは完全に不飽和であり、炭素原子を含み、任意選択でＮ、ＳまたはＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−Ｃｌ、−ＣＯＯＨ、および−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2を含む群から選択され、
Ｒａは、直鎖または分岐のＣ1〜Ｃ3アルキル残基であり、
Ｘは、ＣまたはＮであってもよく、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＰｈ、−ＮＯ2、−ＮＭｅ2、および−ＮＨ2を含む群から選択されるか、またはＲ3およびＲ4は、ヘテロ五環部分（−ＯＣＨ2Ｏ−）を共に形成していてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎは１であり、ＸはＣであり、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、−Ｈ、−Ｃｌまたは−ＯＭｅであり、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、−Ｈ、ＮＭｅ2であるか、またはＲ3およびＲ4は、ヘテロ五環部分（−ＯＣＨ2Ｏ−）を共に形成していてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（１Ｄ）；
−  （２Ｓ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］アミノ］プロパンアミド（２Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−フェニル−プロパンアミド（４Ｄ）；
−  （２Ｓ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−フェニル−２−［［（Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］アミノ］プロパンアミド（５Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド（７Ｄ）；
−  （Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）アニリノ］−１−インダン−２−イル−２−オキソ−エチル］プロパ−２−エンアミド（８Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−４−フェニル−ブタンアミド（９Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−フェニル−プロパンアミド（１０Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（２−ナフチル）プロパンアミド（１１Ｄ）；
−  （Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）アニリノ］−２−オキソ−エチル］プロパ−２−エンアミド（１２Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（１３Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（３−キノリル）プロパンアミド（１４Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（３−ピリジル）プロパンアミド（１５Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−ニトロフェニル）プロパンアミド（１６Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（４−アミノフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−フェニル−プロパンアミド（１７Ｄ）；
−  （２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（１８Ｄ）；
−  （２Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（１９Ｄ）；
−  （２Ｓ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−２−［［（Ｅ）−３−（４−ニトロフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−フェニル−プロパンアミド（２０Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンアミド（２１Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（３−ピリジル）プロパンアミド（２２Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（３−ピリジル）プロパンアミド（２３Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（３−ピリジル）プロパンアミド（２４Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−（ベンゾチオフェン−３−イル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（２５Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−チアゾール−４−イル−プロパンアミド（２６Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−４−フェニル−ブタンアミド（２７Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−フェニル−プロパンアミド（２８Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（２９Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド（３０Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド（３１Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−ニトロフェニル）プロパンアミド（３２Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（３３Ｄ）；
−  （２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（３４Ｄ）；
−  （２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（３５Ｄ）；
−  ４−［（２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−［４−（ヒドロキシカルバモイル）アニリノ］−３−オキソ−プロピル］安息香酸（３６Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（３７Ｄ）；
−  （２Ｓ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］アミノ］プロパンアミド（３８Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−フェニル−プロパンアミド（３９Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（４０Ｄ）；
−  （Ｅ）−Ｎ−［２−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチルアミノ］−２−オキソ−エチル］−３−フェニル−プロパ−２−エンアミド（４１Ｄ）；
−  （Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［２−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチルアミノ］−２−オキソ−エチル］プロパ−２−エンアミド（４３Ｄ）；
−  （２Ｓ）−３−［４−（ジエチルアミノメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−２−［［（Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］アミノ］プロパンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（４５Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−［４−（ジエチルアミノメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（４６Ｄ）；
−  （２Ｓ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（２−ナフチル）−２−［［（Ｅ）−３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）プロパ−２−エノイル］アミノ］プロパンアミド（４７Ｄ）
のうちから選択される、化合物。
【請求項５】
異性体型はｔｒａｎｓ型である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
がんの予防および／またはがんの処置における、請求項６に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
結腸直腸がん、肺がん、脳がん、前立腺がん、もしくは婦人科がん、または血液悪性腫瘍の予防および／または処置における、請求項７に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
転移性疾患、再発性疾患および薬剤耐性疾患の予防および／または処置における、請求項６に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
治療有効量の少なくとも１つの請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体およびプロドラッグを、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１１】
経腸経路、非経口経路、経口経路、局所経路、または吸入経路による投与に適切な、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
液剤または固形剤の形態の、好ましくは、カプセル剤、錠剤、コーティング錠剤、散剤、顆粒剤、クリーム剤または軟膏剤の形態の、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノ基にα，β−不飽和カルボニル部分を担持するα−アミノ酸性スキャホールドを有する、新規のベンゾ−Ｎ−ヒドロキシアミド化合物およびその医薬組成物に関する。
【０００２】
分子は抗腫瘍活性を有し、特にがん幹細胞に対して活性となる。
【背景技術】
【０００３】
現在のがん処置を受けた一部の患者において、部分的または完全ながんの退縮は達成できる。しかし、このような初期応答は、ほとんどの場合再発を伴い、再発性のがんはさらなる処置に対する耐性を有する。したがって、再発に対抗する治療アプローチの発見が、がんの薬を進歩させるために必須である。悪性度、薬物感受性、ならびに転移の可能性および再発の原因に関して、がん細胞は個々の患者においてさえ極めて不均質である。実際に、腫瘍誘発性および転移性が高いがん幹細胞または腫瘍始原細胞と称される超悪性がん細胞は、様々な腫瘍型のがん患者から単離されている。さらに、このような幹細胞性が高いがん細胞は、従来の化学療法および放射線に対する耐性を有する。
【０００４】
したがって、がん幹細胞を標的とする特異的な療法の開発は、がん患者の生存および生活の質の改善にとって、特に転移性疾患を有する患者にとっての頼みの綱である。
【０００５】
特許文献１は、α−アミノアシル部分を含有し、炎症誘発性サイトカイン産生、特にＴＮＦαに対する阻害活性を有する、ヒドロキサム酸誘導体を開示する。このような化合物は、炎症性疾患、およびＴＮＦαまたは他の炎症誘発性サイトカインの過剰産生を特徴とする他の障害の処置に有用である。さらに化合物は、ヒト肝細胞癌の細胞株Ｈｅｐ−Ｇ２のインビトロ試験において細胞傷害活性を呈する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７６３５７８８号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ，  Ｐ．  Ｓｔａｈｌ，  Ｃ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ＷＩＬＥＹ−  ＶＣＨ，  １２７−１３３，  ２００８
【非特許文献２】Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ｓｉｘｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００９
【非特許文献３】Ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｐｐｒｏａｃｈ：  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｏ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｓｉｄｅ−ｅｆｆｅｃｔｓ，  Ｐａｔｉｌ  Ｓ．Ｊ．，  Ｓｈｉｒｏｔｅ  Ｐ．Ｊ．，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０１１，１−１３
【非特許文献４】Ｃａｒｂａｍａｔｅ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｃｏｎｃｅｐｔ  ｆｏｒ  Ｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ  ＨＤＡＣ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，  Ｊｕｎｇ，  Ｍａｎｆｒｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，  ２０１１，  １１９３−１１９８
【非特許文献５】Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  ｓａｌｔｓ”，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７，  ６６，  １−１９
【非特許文献６】Ｂｏｔｃｈｋｉｎａ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍ  Ｐｒｏｔｅｏｍ  ６，  １９−３０，  ２００９
【非特許文献７】Ｙｅｕｎｇ  ＰＮＡＳ  １０７，  ３７２２−３７２７，  ２０１０
【発明の概要】
【０００８】
定義
別段定義されない限り、本明細書で使用される技術分野の全ての用語、表記および他の専門用語は、本開示が属する当業者により一般的に理解される意味を有するように意図されている。いくつかの場合、一般的に理解される意味を有する用語は、明確にするため、および／または容易に参照するため本明細書で定義される。ゆえに、本明細書でのこのような定義に含まれるものは、当技術分野で一般に理解されることと実質的な差を提示すると解釈されるべきではない。
【０００９】
本明細書の用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を指す。
【００１０】
本明細書の用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」は、１つから４つの炭素原子を含有する分岐または直鎖の炭化水素を指す。Ｃ1〜Ｃ4アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００１１】
用語「アリール」は、本明細書で芳香族の単環式および多環式炭素環を指し、多環式炭素環の個別の炭素環は、縮合していてもよいし、または単結合を介して互いに結合していてもよい。適切なアリール基としては、限定されないが、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。
【００１２】
本明細書の用語「アリールオキシ」は、Ｏ−アリール基を指し、「アリール」は上で定義される。
【００１３】
本明細書の用語「アルコキシ」は、Ｏ−アルキル基を指し、「アルキル」は上で定義される。
【００１４】
本明細書の用語「アリールアルキル」は、本明細書で定義されるアルキルラジカルに結合した本明細書で定義されるアリールラジカルを指す。
【００１５】
本明細書の用語「アリールカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−アリールを指し、「アリール」は上で定義される。
【００１６】
本明細書の用語「複素環」は、飽和または不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子からなる４、５、６、７または８員の単環を指し、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子が任意選択で酸化されていてもよく、任意選択で窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい。複素環は、結合により安定な構造が生じるのであれば、いずれのヘテロ原子または炭素原子と結合していてもよい。この用語はまた、上述の複素環のいずれかがアリールまたは他の複素環と縮合されたあらゆる二環系も含む。複素環が芳香族の複素環である場合、それは「ヘテロ芳香環」と定義することができる。
【００１７】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンエンドな用語（すなわち、「含むが、限定されない」を意味する）として解釈することができ、「から本質的になる」、「から本質的になること」、「からなる」または「からなること」という用語を担保するものとしても考慮され得る。
【００１８】
用語「から本質的になる」、「から本質的になること」は、本発明の基礎となる新規の特性に実質的に影響する他の成分および／またはステップを含まない（つまり任意選択の賦形剤を含み得る）ことを意味する、セミクローズドな用語として解釈され得る。
【００１９】
用語「からなる」、「からなること」はクローズドな用語として解釈され得る。
【００２０】
本明細書の用語「薬学的に許容される塩」は、塩を形成した化合物の生物学的効果および特性を有し、哺乳動物、好ましくはヒトに投与する場合に副作用を起こさないこれらの塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機または有機の塩であってもよく、薬学的に許容される塩の例としては、限定されないが、炭酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パモ酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、およびパラトルエンスルホン酸塩が挙げられる。薬学的に許容される塩のさらなる情報は、本明細書に参照として組み込まれる非特許文献１において見出すことができる。
【００２１】
本明細書の用語「生理学的に許容される賦形剤」は、それ自身のいかなる薬理学的効果を欠き、哺乳動物、好ましくはヒトに投与した場合に副作用を起こさない物質を指す。生理学的に許容される賦形剤は当技術分野で周知であり、例えば本明細書に参照として組み込まれる非特許文献２において開示される。
【００２２】
本明細書の用語「異性体」は、構造異性体（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｉｓｏｍｅｒ）（または構造異性体（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  ｉｓｏｍｅｒ））（すなわち、互変異性体）、ならびに立体異性体（または空間異性体）、すなわちジアステレオ異性体およびエナンチオマーを指す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
ここで、アミノ基にα，β−不飽和カルボニル部分を担持するα−アミノ酸性スキャホールドを有する、ベンゾ−Ｎ−ヒドロキシアミド化合物が、腫瘍細胞およびスタミナル腫瘍細胞の増殖に対する高い阻害活性を示すことが見出されている。これらの化合物は、特に、がん幹細胞に対して活性であり、ヒトの新生物の処置に有用となる。
【００２４】
本発明は、式（Ｉ）：
【００２５】
【化１】
2019522674.tif 000003
【００２６】
（式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ａは、存在しないか、または一もしくは二炭素環残基であり、前記炭素環残基は、任意選択で部分的にまたは完全に不飽和であり、炭素原子を含み、任意選択でＮ、ＳまたはＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−Ｃｌ、−ＣＯＯＨ、−ハロゲン、−ＣＦ3、−Ｎ（Ｒａ）2、直鎖または分岐のＣ1〜Ｃ4アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ残基、スルホニルアミノおよび−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2を含む群から選択され、
Ｒａは、直鎖または分岐のＣ1〜Ｃ3アルキル残基であり、
Ｘは、ＣまたはＮであってもよく、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＰｈ、−ＮＯ2、−ＮＭｅ2、−ＮＨ2、−ハロゲン、−ＣＦ3、−Ｎ（Ｒａ）2、直鎖または分岐のＣ1〜Ｃ4アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ残基およびスルホニルアミノを含む群から選択されるか、またはＲ3およびＲ4は、ヘテロ五環部分（−ＯＣＨ2Ｏ−）を共に形成していてもよい）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、異性体およびプロドラッグを提供する。
【００２７】
本発明の化合物は、異なる異性体型：ｃｉｓ型およびｔｒａｎｓ型で存在し得る。
【００２８】
好ましい異性体型はｔｒａｎｓ型である。
【００２９】
本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心（不斉炭素原子）を含有し、ゆえにエナンチオマー型および／またはジアステレオ異性体型として存在することができ、単独でまたは互いに混合したあらゆる光学異性体は、本発明の範囲内にある。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは本発明に含まれる。このようなプロドラッグは、化合物（Ｉ）の生体可逆性誘導体である。それらは薬理学的に不活性な誘導体であり、インビボでの代謝的変換を受けて、本発明の一般式において含まれる活性化合物をもたらし得る。多くの異なるプロドラッグは当技術分野で公知である［非特許文献３、非特許文献４］。
【００３１】
式（Ｉ）の一部の化合物は、１つまたは複数の塩基性部分または酸性部分を提示し、これは、従来の化学的方法、有機酸もしくは無機酸、有機塩基もしくは無機塩基による化合物の一般的な処置、またはイオン交換クロマトグラフィーにより、塩が形成され得る。薬学的に許容される塩の例としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸などの有機酸から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容される塩のさらなる例としては、限定されないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。これらの調製は、Ｂｅｒｇらによって、非特許文献５に詳細に記載されている。
【００３２】
好ましい化合物の１つのクラスは、
ｎは、０、１または２であり、
Ａは、存在しないか、または一もしくは二炭素環残基であり、前記炭素環残基は、任意選択で部分的にまたは完全に不飽和であり、炭素原子を含み、任意選択でＮ、ＳまたはＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−Ｃｌ、−ＣＯＯＨ、および−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2を含む群から選択され、
Ｘは、ＣまたはＮであってもよく、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＰｈ、−ＮＯ2、−ＮＭｅ2、および−ＮＨ2を含む群から選択されるか、またはＲ3およびＲ4は、ヘテロ五環部分（−ＯＣＨ2Ｏ−）を共に形成していてもよい、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、異性体およびプロドラッグを含む。
【００３３】
好ましくは、Ａは、存在しないか、またはフェニル、ナフチル、ピリジル、インダニル、キノリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾチオフェニルを含む群から選択される一または二炭素環残基である。
【００３４】
より好ましい別のクラスの化合物は、
ｎは１であり、ＸはＣであり、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、−Ｈ、−Ｃｌまたは−ＯＭｅであり、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、−Ｈ、ＮＭｅ2であるか、またはＲ3およびＲ4は、ヘテロ五環部分（−ＯＣＨ2Ｏ−）を共に形成していてもよい、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、異性体およびプロドラッグを含む。
【００３５】
以下の式（Ｉ）の化合物は、特に好ましい：
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（１Ｄ）；
−  （２Ｓ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］アミノ］プロパンアミド（２Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−フェニル−プロパンアミド（４Ｄ）；
−  （２Ｓ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−フェニル−２−［［（Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］アミノ］プロパンアミド（５Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド（７Ｄ）；
−  （Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）アニリノ］−１−インダン−２−イル−２−オキソ−エチル］プロパ−２−エンアミド（８Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−４−フェニル−ブタンアミド（９Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−フェニル−プロパンアミド（１０Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（２−ナフチル）プロパンアミド（１１Ｄ）；
−  （Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）アニリノ］−２−オキソ−エチル］プロパ−２−エンアミド（１２Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（１３Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（３−キノリル）プロパンアミド（１４Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（３−ピリジル）プロパンアミド（１５Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−ニトロフェニル）プロパンアミド（１６Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（４−アミノフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−フェニル−プロパンアミド（１７Ｄ）；
−  （２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（１８Ｄ）；
−  （２Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（１９Ｄ）；
−  （２Ｓ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−２−［［（Ｅ）−３−（４−ニトロフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−フェニル−プロパンアミド（２０Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンアミド（２１Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（３−ピリジル）プロパンアミド（２２Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（３−ピリジル）プロパンアミド（２３Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（３−ピリジル）プロパンアミド（２４Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−（ベンゾチオフェン−３−イル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（２５Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−チアゾール−４−イル−プロパンアミド（２６Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−４−フェニル−ブタンアミド（２７Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−フェニル−プロパンアミド（２８Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（２９Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド（３０Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド（３１Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−ニトロフェニル）プロパンアミド（３２Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（３３Ｄ）；
−  （２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（３４Ｄ）；
−  （２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（３５Ｄ）；
−  ４−［（２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−［４−（ヒドロキシカルバモイル）アニリノ］−３−オキソ−プロピル］安息香酸（３６Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（３７Ｄ）；
−  （２Ｓ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］アミノ］プロパンアミド（３８Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−フェニル−プロパンアミド（３９Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（４０Ｄ）；
−  （Ｅ）−Ｎ−［２−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチルアミノ］−２−オキソ−エチル］−３−フェニル−プロパ−２−エンアミド（４１Ｄ）；
−  （Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［２−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチルアミノ］−２−オキソ−エチル］プロパ−２−エンアミド（４３Ｄ）；
−  （２Ｓ）−３−［４−（ジエチルアミノメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−２−［［（Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］アミノ］プロパンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（４５Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−［４−（ジエチルアミノメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（４６Ｄ）；
−  （２Ｓ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（２−ナフチル）−２−［［（Ｅ）−３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）プロパ−２−エノイル］アミノ］プロパンアミド（４７Ｄ）
以下の式（Ｉ）の化合物は、なお特に好ましい：
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（１Ｄ）；
−  （２Ｓ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］アミノ］プロパンアミド（２Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−フェニル−プロパンアミド（４Ｄ）；
−  （２Ｓ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−フェニル−２−［［（Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］アミノ］プロパンアミド（５Ｄ）
【００３６】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して調製し得る。
【００３７】
本発明の化合物を合成するために使用する全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、溶媒および触媒は、市販されている。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、固相合成法（スキーム１）および溶液合成法（スキーム２）の両方により調製し得る。いくつかの場合、保護種において化合物を合成する必要があり、脱保護のために１つまたは複数のステップを追加する必要がある。
【００３９】
反応は、ＨＰＬＣまたはＬＣ−ＭＳ解析によりモニタリングする。
【００４０】
最終生成物は、一般に、分取ＨＰＬＣ−ＭＳクロマトグラフィー、または充填済みの逆相カートリッジでのＳＰＥにより精製される。
【００４１】
固相合成法（Solid Phase Synthesis）
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１にしたがうＳＰＳにより合成できる。
【００４２】
ＨＡＴＵ、ＨＯＡｔおよびＤＩＰＥＡでの古典的な活性化の後、Ｎ−ｆｍｏｃ−４−アミノ安息香酸をヒドロキシルアミンワン樹脂（Wang resin）に充填する。樹脂をＤＭＦ中ピペリジン２０％の溶液で１５分間、処置することにより、Ｆｍｏｃ脱保護を実施する。次いで、ＨＡＴＵ、ＨＯＡｔおよびＤＩＰＥＡでの活性化の後、ｆｍｏｃ−アミノ酸を芳香族アミンにカップリングする。別のｆｍｏｃ脱保護ステップに続いて、活性化した桂皮酸誘導体で樹脂を処置することにより、最終的にアミノ基をアシル化する。ＤＣＭ中ＴＦＡ５０％の溶液で処置することにより、樹脂からの生成物を切断する。
【００４３】
最終生成物は、通常、分取ＬＣ−ＭＳクロマトグラフィー、または充填済みのＣ18カートリッジでのＳＰＥにより精製される。
【００４４】
【化２】
2019522674.tif 000004
【００４５】
溶液相合成法
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム２に示される、古典的な溶液の合成方法により調製される。当業者に公知の方法の１つを使用して、アミドの製造を実施できる。例えば、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡでのカルボキシ部分の活性化の後、Ｆｍｏｃ−アミノ酸は、４−アミノ安息香酸エチルと反応させる。得られる化合物Ａは、ＤＭＦ中のピペリジン２０％で処置することにより脱保護し、次いで、活性化した桂皮酸誘導体と反応することでアシル化して、中間体Ｂを得る。最終のヒドロキサム酸化合物は、以下の異なる合成経路で得ることができる。エステル中間体をヒドロキシルアミンおよびメタノール中のＮａＯＨで処置することにより、直接的なヒドロキシルアミノリシスを実施することが可能である。
【００４６】
さもなければ、エステル基をＮａＯＨで加水分解し、次いで、ＨＡＴＵを介する活性化の後、ヒドロキシルアミンと反応することにより、得られたカルボン酸をヒドロキサム酸に変換することが可能である。
【００４７】
いくつかの場合、取扱いがより容易な化合物の精製を実施するために、カルボン酸をヒドロキサメートの保護形態に変換するのが好ましい。この場合、最終化合物は、メタノール中のＴＦＡ溶液で脱保護することにより得られる。
【００４８】
【化３】
2019522674.tif 000005
【００４９】
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは上で報告された同じ意味を有する）
分取ＨＰＬＣ−ＭＳクロマトグラフィー
【００５０】
質量分析計検出器（ＺＱ２００）を搭載したＷａｔｅｒｓ社の分取ＨＰＬＣシステムを使用して精製を実施した。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4基の性質に応じて、３つの異なる方法を精製に使用する。
【００５１】
粗生成物をＤＭＳＯ中に溶解した。溶液を０．４５μｍＰＴＦＥ薄膜を通してろ過し、分取システムに注入した。予想される分子イオン（［Ｍ＋Ｈ］+）に関連するピークに応じた画分を収集し、乾燥するまで濃縮した。
【００５２】
試験条件：
・カラム：Ｗａｔｅｒｓ社のＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（商標）５□ｍ、１９×１００ｍｍ
・溶媒Ａ  Ｈ2Ｏ
・溶媒Ｂ  ＡＣＮ
・溶媒Ｃ  Ｈ2Ｏ中の１％ギ酸
【００５３】
【表１】
2019522674.tif 000006
【００５４】
【表２】
2019522674.tif 000007
【００５５】
【表３】
2019522674.tif 000008
【００５６】
ＭＳ法：
・セントロイドＥＳ＋イオン化、
・スキャン時間  ３０分
・ｍ／ｚスキャン  １００〜１０００
・コーン電圧  １５Ｖ
・ソース温度  １５０℃
・脱溶媒温度  ２８０℃
【００５７】
固相抽出法
事前に充填済みの逆相ＳＰＥカートリッジ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｔｒａｔａ  Ｃ１８−Ｅ、５５ｍｍ、７０Ａ）で精製を実施する。
【００５８】
粗生成物をＤＭＦ中に溶解し、カートリッジに充填した。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4基の性質に応じて、異なる割合でＡＣＮ／水の混合物に生成物を溶出した。ＨＰＬＣ純度域が８５％超を示す溶出画分を収集し、乾燥するまで濃縮した。
【００５９】
本発明の化合物は、ナノモルオーダーのＩＣ50値で、インビトロでのがん幹細胞の増殖に対する高い阻害活性を示した。
【００６０】
また、インビボ研究を行って、例えば実施例７に記載されるように腫瘍のサイズおよび重量を低減する化合物の能力をモニタリングした。
【００６１】
これらの化合物は、したがって、がんの予防および／またはがんの処置において、単独で、または他の抗腫瘍薬と共に使用され得る。
【００６２】
本発明の化合物は、好ましくは、結腸直腸がん、肺がん、脳がん、前立腺がん、もしくは婦人科がんなどの固形腫瘍、または血液悪性腫瘍の予防および／または処置に有用である。
【００６３】
本発明の化合物は、特にがん幹細胞に対して活性である。したがって、化合物は、好ましくは、転移性疾患、再発性疾患および薬剤耐性疾患の予防および／または処置に有用である。
【００６４】
本発明は、したがって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体およびプロドラッグを、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物も提供する。
【００６５】
このような組成物は、経腸もしくは非経口投与に適切な液剤、または固形剤であってもよく、例えば、経口投与のためのカプセル剤、錠剤、コーティング錠剤、散剤もしくは顆粒剤の形態であってもよいし、または例えばクリーム剤もしくは軟膏剤などの皮膚投与、または吸入投与に適切な形態であってもよい。
【００６６】
本発明により提供される医薬組成物は、公知の方法を使用して調製され得る。
【００６７】
以下の実施例は、しかしそれを限定することなく、本発明をさらに説明することを目的とする。
【実施例】
【００６８】
下記の略語を、以下の実施例において使用する。
ＡＣＮ  アセトニトリル
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡ  ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥＳ  エレクトロスプレー
Ｆｍｏｃ  フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＡｔ  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高圧縮液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ  質量分析計を搭載したＨＰＬＣシステム
ＭｅＯＨ  メタノール
ＰＴＦＥ  ポリテトラフルオロエチレン
ＲＴ  室温
ＳＰＥ  固相抽出法
ＳＰＳ  固相合成法
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【実施例１】
【００６９】
（化合物４Ｄ）
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドの合成
【００７０】
【化４】
2019522674.tif 000009
【００７１】
ステップＡ：（Ｓ）−４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸エチル
【００７２】
【化５】
2019522674.tif 000010
【００７３】
３ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（７．７４ｍｍｏｌ、１当量）を１５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（３．８４ｇ、１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（１．７５ｍｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、４−アミノ安息香酸エチル（１．４０ｇ、１当量）を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。ＨＰＬＣ解析により反応をモニタリングした。反応が完了した場合、溶液を水（１５０ｍｌ）中に注いだ。沈殿した白色の固体をろ過し、乾燥した。４ｇの純生成物を得た。
【００７４】
ステップＢ：（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸エチル
【００７５】
【化６】
2019522674.tif 000011
【００７６】
ステップＡで得られた化合物を、Ｆｍｏｃ保護を除去するために、ＴＨＦ中、ＲＴで一晩、４．６ｍｌのＤＥＡ（６当量）で処置した。ＴＨＦを除去し、固体が生成されるまで残渣をｎ−ヘキサン中に溶解した。溶媒を除去し、生成物を新しいｎ−ヘキサンで２回洗浄した。２．２ｇの生成物を得た。
【００７７】
ステップＣ：（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸エチル
【００７８】
【化７】
2019522674.tif 000012
【００７９】
（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エン酸（４３０ｍｇ、１当量）を、５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（１．３当量）を添加した。３０分後、ステップＢで得られた７００ｍｇの化合物を添加した。反応混合物をＲＴにし、１時間撹拌した。次いで、溶液を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。酸性化後、溶媒を蒸発し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製した。
【００８０】
ステップＤ：（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸
【００８１】
【化８】
2019522674.tif 000013
【００８２】
ステップＣで得られた６００ｍｇの化合物を、３０ｍｌのＥｔＯＨ／ＴＨＦ１：２中に溶解した。ＮａＯＨ  １Ｎ（３当量）を溶液に添加し、反応混合物を還流で４時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物を水中に溶解した。溶液をＨＣｌ  ６Ｎで酸性化し、生成物の沈殿を観察した。ろ過した固体をＥｔ2Ｏで縣濁し、ろ過した。
【００８３】
ステップＥ：（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【００８４】
【化９】
2019522674.tif 000014
【００８５】
ステップＤで得られた４００ｍｇの化合物（１当量）を２．５ｍｌのＤＭＦを溶解した。氷浴で冷却後、ＨＡＴＵ（１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（１．３当量）を添加し、混合物を１時間撹拌した。最終的に、ＮＨ2ＯＨ  ３ＭのＤＭＦ（３当量）中溶液を添加し、反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。次いで、混合物を水中に注ぎ、沈殿した固体をろ過し、ジオキサン中に懸濁し、混合物を撹拌し、加温した。最終生成物をろ過により得た。
【実施例２】
【００８６】
（化合物５Ｄ）
（Ｓ）−４−（２−シンナムアミド−３−フェニルプロパンアミド）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドの合成
【００８７】
【化１０】
2019522674.tif 000015
【００８８】
ステップＡ：（Ｓ）−４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸エチル
【００８９】
【化１１】
2019522674.tif 000016
【００９０】
３ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（７．７４ｍｍｏｌ、１当量）を１５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（３．８４ｇ、１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（１．７５ｍｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、４−アミノ安息香酸エチル（１．４０ｇ、１当量）を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。ＨＰＬＣ解析により反応をモニタリングした。反応が完了した場合、溶液を水（１５０ｍｌ）中に注いだ。沈殿した白色の固体をろ過し、乾燥した。４ｇの純生成物を得た。
【００９１】
ステップＢ：（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸エチル
【００９２】
【化１２】
2019522674.tif 000017
【００９３】
ステップＡで得られた化合物を、Ｆｍｏｃ保護を除去するために、ＴＨＦ中、ＲＴで一晩、４．６ｍｌのＤＥＡ（６当量）で処置した。ＴＨＦを除去し、固体が生成されるまで残渣をｎ−ヘキサン中に溶解した。溶媒を除去し、生成物を新しいｎ−ヘキサンで２回洗浄した。２．２ｇの生成物を得た。
【００９４】
ステップＣ：（Ｓ）−４−（２−シンナムアミド−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸エチル
【００９５】
【化１３】
2019522674.tif 000018
【００９６】
ステップＢで得られた９００ｍｇの生成物（１当量）をＤＣＭ（２５ｍｌ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＴＥＡ（１当量）を添加した。最終的に、塩化シンナモイルの溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、水、ＨＣｌ  １Ｎおよび水中のＮａＨＣＯ3５％で溶液を洗浄した。有機相をＣａＣｌ2で乾燥、ろ過し、蒸発した。トルエン／ＥｔＯＨの混合物を移動相として使用して、粗製物をシリカゲルカラムで精製した。
【００９７】
ステップＤ：（Ｓ）−４−（２−シンナムアミド−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸
【００９８】
【化１４】
2019522674.tif 000019
【００９９】
ステップＣで得られた（Ｓ）−４−（２−シンナムアミド−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸エチル（４００ｍｇ、１当量）をＴＨＦ／ＥｔＯＨの混合物中に溶解し、ＮａＯＨ  １Ｎ（３当量）で１時間処置した。溶媒を除去し、粗製物を水中に溶解した。溶液を濃ＨＣｌで酸性化した。固体を形成、ろ過し、次のステップで使用した。
【０１００】
ステップＥ：４−（（Ｓ）−２−シンナムアミド−３−フェニルプロパンアミド）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンズアミド
【０１０１】
【化１５】
2019522674.tif 000020
【０１０２】
ステップＤで得られた４００ｍｇの化合物（１当量）を２．５ｍｌのＤＭＦを溶解した。氷浴で冷却後、ＨＡＴＵ（１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（１．３当量）を添加し、混合物を１時間撹拌した。最終的に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（３当量）を添加し、反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。次いで、混合物を水中に注ぎ、沈殿した固体をろ過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3２５：１：０．１の混合物を移動相としてシリカゲルカラムで精製した。
【０１０３】
ステップＦ：（Ｓ）−４−（２−シンナムアミド−３−フェニルプロパンアミド）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０１０４】
【化１６】
2019522674.tif 000021
【０１０５】
ステップＥで得られた化合物（２００ｍｇ、１当量）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）で処置した。反応混合物をＲＴで終夜、撹拌した。溶媒および過度のＴＦＡを蒸発により除去し、粗製物をＥｔ2Ｏ中に懸濁し、ろ過した。１２０ｍｇの純生成物を得た。
【実施例３】
【０１０６】
（化合物５ＤＺ）
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−フェニル−２−（３−フェニルアクリルアミド）プロパンアミド）ベンズアミドの合成
【０１０７】
【化１７】
2019522674.tif 000022
【０１０８】
ステップＡ：（Ｓ）−４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルアクリルアミド）安息香酸エチル
【０１０９】
【化１８】
2019522674.tif 000023
【０１１０】
３ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（７．７４ｍｍｏｌ、１当量）を１５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（３．８４ｇ、１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（１．７５ｍｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、４−アミノ安息香酸エチル（１．４０ｇ、１当量）を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。ＨＰＬＣ解析により反応をモニタリングした。反応が完了した場合、溶液を水（１５０ｍｌ）中に注いだ。沈殿した白色の固体をろ過し、乾燥した。４ｇの純生成物を得た。
【０１１１】
ステップＢ：（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸エチル
【０１１２】
【化１９】
2019522674.tif 000024
【０１１３】
ステップＡで得られた化合物を、Ｆｍｏｃ保護を除去するために、ＴＨＦ中、ＲＴで終夜、４．６ｍｌのＤＥＡ（６当量）で処置した。ＴＨＦを除去し、固体が生成されるまで残渣をｎ−ヘキサン中に溶解した。溶媒を除去し、生成物を新しいｎ−ヘキサンで２回洗浄した。２．２ｇの生成物を得た。
【０１１４】
ステップＣ：（Ｓ，Ｚ）−４−（３−フェニル−２−（３−フェニルアクリルアミド）プロパンアミド）安息香酸エチル
【０１１５】
【化２０】
2019522674.tif 000025
【０１１６】
（Ｚ）−３−フェニルアクリル酸（１当量）を５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（１．３当量）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。次いで、ステップＢで得られた（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸エチル（１当量）を添加し、混合物をＲＴで終夜、撹拌した。ＨＰＬＣ解析により反応をモニタリングした。反応が完了した場合、溶液を水中に注いだ。粗製物をＥｔＯＡｃで抽出し、トルエン／ＥｔＯＡｃ６：４の混合物を移動相として使用してシリカゲルカラムで精製した。
【０１１７】
ステップＤ：（Ｓ，Ｚ）−４−（３−フェニル−２−（３−フェニルアクリルアミド）プロパンアミド）安息香酸
【０１１８】
【化２１】
2019522674.tif 000026
【０１１９】
ステップＣで得られた（Ｓ，Ｚ）−４−（３−フェニル−２−（３−フェニルアクリルアミド）プロパンアミド）安息香酸エチル（２５０ｍｇ、１当量）をＴＨＦ／ＥｔＯＨの混合物中に溶解し、ＮａＯＨ  １Ｎ（３当量）で２４時間処置した。溶媒を除去し、粗製物を水中に溶解した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、トルエン／ＥｔＯＡｃの混合物で溶出した。
【０１２０】
ステップＥ：４−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（（Ｚ）−３−フェニルアクリルアミド）プロパンアミド）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンズアミド
【０１２１】
【化２２】
2019522674.tif 000027
【０１２２】
ステップＤで得られた２００ｍｇの化合物（１当量）を１ｍｌのＤＭＦを溶解した。氷浴で冷却後、ＨＡＴＵ（１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（１．３当量）を添加し、混合物を１時間撹拌した。最終的に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１当量）を添加し、反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。次いで、混合物を水中に注ぎ、沈殿した固体をろ過し、ＥｔＯＡｃ／トルエン７：３の混合物を移動相としてシリカゲルカラムで精製した。
【０１２３】
ステップＦ：（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−フェニル−２−（３−フェニルアクリルアミド）プロパンアミド）ベンズアミド
【０１２４】
【化２３】
2019522674.tif 000028
【０１２５】
ステップＥで得られた化合物（１１０ｍｇ、１当量）をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処置した。反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。溶媒および過度のＴＦＡを蒸発により除去し、粗製物をＥｔ2Ｏ中に懸濁し、ろ過した。８０ｍｇの純生成物を得た。
【実施例４】
【０１２６】
（化合物１Ｄ）
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）アクリルアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドの合成
【０１２７】
【化２４】
2019522674.tif 000029
【０１２８】
ステップＡ：（Ｓ）−４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸エチル
【０１２９】
【化２５】
2019522674.tif 000030
【０１３０】
３ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（７．７４ｍｍｏｌ、１当量）を１５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（３．８４ｇ、１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（１．７５ｍｌ、１．３当量）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、４−アミノ安息香酸エチル（１．４０ｇ、１当量）を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。ＨＰＬＣ解析により反応をモニタリングした。反応が完了した場合、溶液を水（１５０ｍｌ）中に注いだ。沈殿した白色の固体をろ過し、乾燥した。４ｇの純生成物を得た。
【０１３１】
ステップＢ：（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸エチル
【０１３２】
【化２６】
2019522674.tif 000031
【０１３３】
ステップＡで得られた化合物を、Ｆｍｏｃ保護を除去するために、ＴＨＦ中、ＲＴで終夜、４．６ｍｌのＤＥＡ（６当量）で処置した。ＴＨＦを除去し、固体が生成されるまで残渣をｎ−ヘキサン中に溶解した。溶媒を除去し、生成物を新しいｎ−ヘキサンで２回洗浄した。２．２ｇの生成物を得た。
【０１３４】
ステップＣ：（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸エチル
【０１３５】
【化２７】
2019522674.tif 000032
【０１３６】
（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エン酸（４３０ｍｇ、１当量）を、５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（１．３当量）と反応した。３０分後、ステップＢで得られた７００ｍｇの化合物を添加した。反応混合物をＲＴにし、１時間撹拌した。次いで、溶液を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。酸性化後、溶媒を蒸発し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製した。
【０１３７】
ステップＤ：（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）アクリルアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０１３８】
【化２８】
2019522674.tif 000033
【０１３９】
ＭｅＯＨ中、ステップＤで得られた化合物の溶液を氷浴で冷却した。ヒドロキシルアミン５０％の水（１５当量）およびＮａＯＨ  １Ｎ（１０当量）中溶液を添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。次いで、溶液をＨＣｌ  １Ｎで中和した。沈殿を観察した。純生成物を単純ろ過により得た。
【実施例５】
【０１４０】
（化合物７Ｄ）
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（２，５−ジメトキシフェニル）アクリルアミド）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドの合成
【０１４１】
【化２９】
2019522674.tif 000034
【０１４２】
ステップＡ：ヒドロキシルアミンワン樹脂への（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（４−ヒドロキシカルバモイル）フェニル）カルバメートの充填
【０１４３】
【化３０】
2019522674.tif 000035
【０１４４】
Ａｃｔｉｖｏｔｅｃ社のＰＬＳ４×６有機合成装置を使用して空のＳＰＥプラスチックフィルターチューブ中で反応を実施した。
【０１４５】
ＤＣＭおよびＤＭＦでの樹脂の膨潤後、４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）安息香酸（４当量）、ＨＡＴＵ（４当量）、ＨＯＡｔ（４当量）およびＤＩＰＥＡ（８当量）のＤＭＦ中溶液を添加した。反応混合物をＲＴで終夜、振とうした。次いで、樹脂をろ過し、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した。
【０１４６】
ステップＢ：第１のカップリング
【０１４７】
【化３１】
2019522674.tif 000036
【０１４８】
ステップＡからの樹脂（２００ｍｇ、１当量）をＤＭＦで膨潤し、次いでろ過した。ＤＭＦ中ピペリジン２０％の溶液での３０分間の樹脂の二重処置によりＦｍｏｃ脱保護を行った。溶液をろ別し、樹脂をＤＭＦで洗浄した。（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）オキシ）フェニル）プロパン酸（４当量）、ＨＡＴＵ（４当量）、ＨＯＡｔ（４当量）およびＤＩＰＥＡ（８当量）のＤＭＦ中溶液を樹脂に添加した。反応混合物をＲＴで終夜、振とうした。樹脂をろ過し、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した。
【０１４９】
ステップＣ：第２のカップリング
【０１５０】
【化３２】
2019522674.tif 000037
【０１５１】
ステップＢからの樹脂（１当量）をＤＭＦで膨潤し、次いでろ過した。ＤＭＦ中ピペリジン２０％の溶液での３０分間の樹脂の二重処置によりＦｍｏｃ脱保護を実施した。溶液をろ別し、樹脂をＤＭＦで洗浄した。ＤＭＦ中の（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）アクリル酸（４当量）、ＨＡＴＵ（４当量）、ＨＯＡｔ（４当量）およびＤＩＰＥＡ（８当量）の溶液を樹脂に添加した。反応混合物をＲＴで終夜、振とうした。樹脂をろ過し、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した。
【０１５２】
ステップＤ：切断
【０１５３】
【化３３】
2019522674.tif 000038
【０１５４】
ＤＣＭ中のＴＦＡ５０％で、ＲＴで３０分処置することにより、樹脂から生成物を切断した。本ステップの間、Ｂｏｃ保護もまた除去した。
【０１５５】
粗生成物をＳＰＥカートリッジで精製した。
【実施例６】
【０１５６】
実施例５に記載された手順を使用して以下の化合物を調製した。
【０１５７】
【表４−１】
2019522674.tif 000039
【０１５８】
【表４−２】
2019522674.tif 000040
【実施例７】
【０１５９】
インビトロ細胞傷害活性
本発明の化合物は、金属キレート部分、ベンゾヒドロキサメート、α−アミノ酸性のＮ−アシル化中心コア、およびアシル部分でのα，β−不飽和の存在を特徴とする、式（Ｉ）の小分子である。この特定の構造的な特徴は、がん幹細胞株、ならびにインビトロおよびインビボの両方でがん生物学において広く使用されるようされるヒト結腸直腸癌の細胞株であるＨＣＴ１１６細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２４７）に対して高い阻害活性の要因となり得る（非特許文献６、非特許文献７）。
【０１６０】
細胞傷害活性を以下の通り評価した：
−  Ｐｒｅ−Ｂ白血病の細胞株６９７を細胞２×１０5個／ウェルで播種した。
−  結腸癌の細胞株のＨＣＴ１１６、ＨＴ２９およびＣＯＬＯ２０１５を、それぞれ４×１０3、４×１０3および細胞１０×１０3個／ウェルで播種した。
−  ヒトの一次腎細胞を２つの別々の実験で１．５×１０3および６．５×１０3で播種した。
−  ヒトＰＢＭＣを細胞５×１０5個／ウェルで播種した。
−  結腸がんの幹細胞（ＣＳＣ）を３×１０3で播種した。
【０１６１】
試験する化合物を２４時間後に添加し、７２時間（６９７細胞株では４８時間）インキュベーションした。分子の濃度を１００００ｎＭから１．５ｎＭまで（６９７細胞株では１００００から１ｎＭまで）の範囲とした。製造者の指示にしたがってミトコンドリアの機能性を測定する、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して、化合物の細胞傷害活性を評価した。結腸がんの幹細胞に対して、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）で生存性を決定した。
【０１６２】
６９７細胞株で実施した細胞傷害性の一次スクリーニングにおいて、化合物Ｄの活性は、飽和化合物と同様か、飽和化合物より高かった。
【０１６３】
ＨＣＴ１１６細胞での本発明の不飽和化合物の増殖阻害活性は、先行技術、特許文献１の飽和類似体により呈されるものより３０から８０倍であるが、幹細胞と少なくとも同様か幹細胞より３．５から４０倍である（表１を参照）。特に、本発明の化合物は全て、ＨＣＴ１１６細胞での先行技術の飽和類似体より活性となる。
【０１６４】
２つの他の結腸がんの細胞株、ＨＴ２９（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ３８）およびＣｏｌｏ２０５（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ２２２）での、ならびに結腸がんの幹細胞（ＣＳＣ）でのさらなるアッセイにより、化合物の細胞傷害性を確定した（表２および３を参照）。健康なドナーから単離したヒトの一次腎細胞および末梢血の単核細胞（ＰＢＭＣ）に対する細胞傷害活性は、腫瘍細胞の細胞傷害性と比較して低かったことに価値がある（表４を参照）。
【０１６５】
実施例３にしたがって調製したｃｉｓ型は、ＨＣＴ１１６細胞でのｔｒａｎｓ型より弱くなる。
【０１６６】
さらに、ｃｉｓ型は、化学的にｔｒａｎｓより安定しない。力劣化試験において、ｔｒａｎｓ型での化合物は全て、高温（８０℃で１５日間）で、低いｐＨ（ｐＨ２で１５日間）であっても高い安定性を示すが、ｃｉｓ類似体は８０℃でより安定せず、ｐＨ２で確実により安定しなかった。
【０１６７】
【表５】
2019522674.tif 000041
【０１６８】
【表６】
2019522674.tif 000042
【０１６９】
任意の用量での化合物の活性を、阻害対ビヒクル処置対照（＝０）の百分率として計算する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラムを使用して阻害用量／応答曲線からＩＣ５０を外挿する。
【０１７０】
【表７】
2019522674.tif 000043
【０１７１】
【表８】
2019522674.tif 000044
【０１７２】
インビボ抗腫瘍活性
本発明の化合物はまた、ヒトＨＴＣ１１６結腸直腸癌の細胞株をＣＤ１ヌード雌マウスに皮下注射（ｓｃ）した、結腸がんの異種移植モデルにおいてインビボ活性を示した（表５を参照）。
【０１７３】
雌のＣＤ−１ヌードマウス（５週齢、体重２０から２２ｇ）を、Ｉｔａｌｆａｒｍａｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｒｅの動物舎で飼育した。マイクロアイソレーターケージでマウスを維持し、標準条件下で無菌食および水を供給した。
【０１７４】
動物の右側腹部における７×１０6ＨＣＴ１１６細胞のｓｃ注射により異種移植片を生成した。
【０１７５】
ノギスでの測定により腫瘍サイズを決定し、以下の式にしたがって腫瘍体積を計算した：
腫瘍体積（ｍｍ3）＝（ｗ２×ｌ）／２
（式中、「ｗ」は癌の幅であり、「ｌ」は癌の長さであり、単位はｍｍである）
【０１７６】
腫瘍の成長は、週に３回の体積の測定で分かった。
【０１７７】
処置が開始した時である移植の後、３週間で腫瘍塊は測定できるサイズに達した。
【０１７８】
２つの基準化合物、桂皮ヒドロキサム酸のパノビノスタットおよび５−ＦＵもまた、実験に使用した。先の実験にしたがって、または文献に記載される通り、ＭＴＤで化合物を投与した。表５に示す通り、本発明の化合物は腫瘍のサイズおよび体積を低減することができ、それらの活性は２つの基準化合物のそれと比較できた。
【０１７９】
注目すべきは、基準化合物５−ＦＵでの処置は、処置の終わりに著しい白血球減少（７０．４％）を引き起こし、一方で化合物４Ｄは、同等の有効性（腫瘍の低減が５−ＦＵで得られた６１％と比較して５４％）を示したが、顕著な白血球減少（２３．７％）ははるかに少なかった。
【０１８０】
さらに、血小板減少および体重減少は、処置の終わりに観察されなかったが、これは効果的な用量で、本発明の化合物の対象が本動物モデルにおいて有利な治療域を呈したことを示した。
【０１８１】
本発明の化合物は、ヒトＳ９画分をヒト血漿中でインキュベーションした場合、良好なインビトロ代謝安定性を示す。それらはまた、前臨床種における予備研究において良好な薬物動態プロファイルを示す。
【０１８２】
【表９】
2019522674.tif 000045
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月19日(2019.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019522674.tif 000048
（式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ａは、存在しないか、または一もしくは二炭素環残基であり、前記炭素環残基は、任意選択で部分的にまたは完全に不飽和であり、炭素原子を含み、任意選択でＮ、ＳまたはＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−Ｃｌ、−ＣＯＯＨ、−ハロゲン、−ＣＦ3、−Ｎ（Ｒａ）2、直鎖または分岐のＣ1〜Ｃ4アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ残基、スルホニルアミノおよび−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2を含む群から選択され、
Ｒａは、直鎖または分岐のＣ1〜Ｃ3アルキル残基であり、
Ｘは、ＣまたはＮであってもよく、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＰｈ、−ＮＯ2、−ＮＭｅ2、−ＮＨ2、−ハロゲン、−ＣＦ3、−Ｎ（Ｒａ）2、直鎖または分岐のＣ1〜Ｃ4アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ残基およびスルホニルアミノを含む群から選択されるか、またはＲ3およびＲ4は、ヘテロ五環部分（−ＯＣＨ2Ｏ−）を共に形成していてもよい）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、異性体およびプロドラッグから選択される化合物。
【請求項２】
ｎは、０、１または２であり、
Ａは、存在しないか、または一もしくは二炭素環残基であり、前記炭素環残基は、任意選択で部分的にまたは完全に不飽和であり、炭素原子を含み、任意選択でＮ、ＳまたはＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−Ｃｌ、−ＣＯＯＨ、および−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2を含む群から選択され、
Ｒａは、直鎖または分岐のＣ1〜Ｃ3アルキル残基であり、
Ｘは、ＣまたはＮであってもよく、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＰｈ、−ＮＯ2、−ＮＭｅ2、および−ＮＨ2を含む群から選択されるか、またはＲ3およびＲ4は、ヘテロ五環部分（−ＯＣＨ2Ｏ−）を共に形成していてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎは１であり、ＸはＣであり、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、−Ｈ、−Ｃｌまたは−ＯＭｅであり、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、−Ｈ、ＮＭｅ2であるか、またはＲ3およびＲ4は、ヘテロ五環部分（−ＯＣＨ2Ｏ−）を共に形成していてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド（１Ｄ）；
−  （２Ｓ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］アミノ］プロパンアミド（２Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−フェニル−プロパンアミド（４Ｄ）；
−  （２Ｓ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−フェニル−２−［［（Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］アミノ］プロパンアミド（５Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド（７Ｄ）；
−  （Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）アニリノ］−１−インダン−２−イル−２−オキソ−エチル］プロパ−２−エンアミド（８Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−４−フェニル−ブタンアミド（９Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−フェニル−プロパンアミド（１０Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（２−ナフチル）プロパンアミド（１１Ｄ）；
−  （Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）アニリノ］−２−オキソ−エチル］プロパ−２−エンアミド（１２Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（１３Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（３−キノリル）プロパンアミド（１４Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（３−ピリジル）プロパンアミド（１５Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−ニトロフェニル）プロパンアミド（１６Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（４−アミノフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−フェニル−プロパンアミド（１７Ｄ）；
−  （２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（１８Ｄ）；
−  （２Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（１９Ｄ）；
−  （２Ｓ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−２−［［（Ｅ）−３−（４−ニトロフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−フェニル−プロパンアミド（２０Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンアミド（２１Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（３−ピリジル）プロパンアミド（２２Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（３−ピリジル）プロパンアミド（２３Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（３−ピリジル）プロパンアミド（２４Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−（ベンゾチオフェン−３−イル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（２５Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−チアゾール−４−イル−プロパンアミド（２６Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−４−フェニル−ブタンアミド（２７Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−フェニル−プロパンアミド（２８Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（２９Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド（３０Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド（３１Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−ニトロフェニル）プロパンアミド（３２Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（３３Ｄ）；
−  （２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（３４Ｄ）；
−  （２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（３５Ｄ）；
−  ４−［（２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−［４−（ヒドロキシカルバモイル）アニリノ］−３−オキソ−プロピル］安息香酸（３６Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド（３７Ｄ）；
−  （２Ｓ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］アミノ］プロパンアミド（３８Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−フェニル−プロパンアミド（３９Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（４０Ｄ）；
−  （Ｅ）−Ｎ−［２−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチルアミノ］−２−オキソ−エチル］−３−フェニル−プロパ−２−エンアミド（４１Ｄ）；
−  （Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［２−［［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］メチルアミノ］−２−オキソ−エチル］プロパ−２−エンアミド（４３Ｄ）；
−  （２Ｓ）−３−［４−（ジエチルアミノメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−２−［［（Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］アミノ］プロパンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（４５Ｄ）；
−  （２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−［４−（ジエチルアミノメチル）フェニル］−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］プロパンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（４６Ｄ）；
−  （２Ｓ）−Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（２−ナフチル）−２−［［（Ｅ）−３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）プロパ−２−エノイル］アミノ］プロパンアミド（４７Ｄ）
のうちから選択される、化合物。
【請求項５】
異性体型はｔｒａｎｓ型である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む医薬。
【請求項７】
がんの予防および／またはがんの処置のための、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
結腸直腸がん、肺がん、脳がん、前立腺がん、もしくは婦人科がん、または血液悪性腫瘍の予防および／または処置のための、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
転移性疾患、再発性疾患および薬剤耐性疾患の予防および／または処置のための、請求項６に記載の医薬。
【請求項１０】
治療有効量の少なくとも１つの請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１１】
経腸経路、非経口経路、経口経路、局所経路、または吸入経路による投与に適切な、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
液剤または固形剤の形態の、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
カプセル剤、錠剤、コーティング錠剤、散剤、顆粒剤、クリーム剤または軟膏剤の形態の、請求項１２に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2019522674.tif 000049
2019522674.tif 000050