(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）【化１】2019534302.tif 000024の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。式（Ｉ）の化合物を作製する方法およびそれらの使用方法も提供される。
2019534302.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019534302.tif 000019
（式中、それぞれのＲ1は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ヘテロＣ1〜10アルキル、およびＣ1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
ｎは、１、２、３、４、または５であり；および
ｍは、０、１、２、３、または４である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ｎは、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
ｎは、１である、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ1は、ハロおよびＣ1〜6アルキルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
ｍは、０または１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
ｍは、０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
化合物（Ａ）：
【化２】
2019534302.tif 000020
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
式（ＩＩ）
【化３】
2019534302.tif 000021
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
化合物（Ｂ）：
【化４】
2019534302.tif 000022
である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
化合物（Ｃ）：
【化５】
2019534302.tif 000023
である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む組合せ医薬。
【請求項１３】
骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナリングの増強を、それを必要としている対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項１１に記載の医薬組成物、または請求項１２に記載の組合せ医薬を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１４】
遺伝性出血性末梢血管拡張症（ＨＨＴ）の治療を、それを必要としている対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項１１に記載の医薬組成物、または請求項１２に記載の組合せ医薬を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１５】
腎疾患の治療を、それを必要としている対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項１１に記載の医薬組成物、または請求項１２に記載の組合せ医薬を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記腎疾患は、糖尿病性ネフロパシー；ＡＫＩ（急性腎障害）；およびタンパク尿疾患からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＢＭＰシグナリング欠損に伴う疾患または障害の治療を、それを必要としている対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項１１に記載の医薬組成物、または請求項１２に記載の組合せ医薬を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１８】
前記疾患または障害は、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；ＨＨＴ（遺伝性出血性末梢血管拡張症）；鉄過剰負荷貧血；骨折治癒；黄斑変性症；緑内障；ドライアイ；大腸炎；ＩＢＤ（炎症性腸疾患）；若年性ポリポーシス症候群；および線維症からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記黄斑変性症は、ＡＭＤ（加齢黄斑変性症）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記線維症は、肺、肝臓、および腎臓から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項１１に記載の医薬組成物、または請求項１２に記載の組合せ医薬。
【請求項２２】
遺伝性出血性末梢血管拡張症（ＨＨＴ）の治療における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項１１に記載の医薬組成物、または請求項１２に記載の組合せ医薬。
【請求項２３】
腎疾患の治療における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項１１に記載の医薬組成物、または請求項１２に記載の組合せ医薬。
【請求項２４】
前記腎疾患は、糖尿病性ネフロパシー；ＡＫＩ（急性腎障害）；およびタンパク尿疾患からなる群から選択される、請求項２３に記載の使用のための化合物。
【請求項２５】
ＢＭＰシグナリング欠損に伴う疾患または障害の治療を、それを必要としている対象で行うことにおける使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項１１に記載の医薬組成物、または請求項１２に記載の組合せ医薬。
【請求項２６】
前記疾患または障害は、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；ＨＨＴ（遺伝性出血性末梢血管拡張症）；鉄過剰負荷貧血；骨折治癒；黄斑変性症；緑内障；ドライアイ；大腸炎；ＩＢＤ（炎症性腸疾患）；若年性ポリポーシス症候群；および線維症からなる群から選択される、請求項２５に記載の使用のための化合物。
【請求項２７】
前記黄斑変性症は、ＡＭＤ（加齢黄斑変性症）である、請求項２６に記載の使用のための化合物。
【請求項２８】
前記線維症は、肺、肝臓、および腎臓から選択される、請求項２６に記載の使用のための化合物。
【請求項２９】
遺伝性出血性末梢血管拡張症（ＨＨＴ）の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項１１に記載の医薬組成物、または請求項１２に記載の組合せ医薬の使用。
【請求項３０】
腎疾患の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項１１に記載の医薬組成物、または請求項１２に記載の組合せ医薬の使用。
【請求項３１】
前記腎疾患は、糖尿病性ネフロパシー；ＡＫＩ（急性腎障害）；およびタンパク尿疾患からなる群から選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
ＢＭＰシグナリング欠損に伴う疾患または障害の治療を、それを必要としている対象で行うための医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項１１に記載の医薬組成物、または請求項１２に記載の組合せ医薬の使用。
【請求項３３】
前記疾患または障害は、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；ＨＨＴ（遺伝性出血性末梢血管拡張症）；鉄過剰負荷貧血；骨折治癒；黄斑変性症；緑内障；ドライアイ；大腸炎；ＩＢＤ（炎症性腸疾患）；若年性ポリポーシス症候群；および線維症からなる群から選択される、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記黄斑変性症は、ＡＭＤ（加齢黄斑変性症）である、請求項３３に記載の使用のための化合物。
【請求項３５】
前記線維症は、肺、肝臓、および腎臓から選択される、請求項３３に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照により全体として本明細書に組み込まれる２０１６年１１月１０日に出願された米国特許出願第６２／４２０，５３５号明細書からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナリングは、胚発生中のいくつかのプロセスおよび成体組織ホメオスタシスに関与している。ＢＭＰは、細胞運命、胚パターニング、骨形成、軟骨形成、鉄ホメオスタシスを決定するための重要なシグナルを提供し、内皮細胞増殖、遊走および管形成の調節因子である。ヒトおよびマウスにおける遺伝子研究は、ＢＭＰシグナリングの摂動が種々の疾患をもたらすことを示している。ＢＭＰＩＩ型およびＩ型受容体の突然変異は、それぞれオスラー・ウェーバー・ランデュ病およびオスラー・ウェーバー・ランデュ症候群としても公知の肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）（Ｌｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２１：７７７−７８４，２０１５）、および遺伝性出血性末梢血管拡張症（ＨＨＴ）（Ｔｉｌｌｅｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｇｅｎｅｔ．８（５）：４５６，２０１５；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｉｓｅａｓｅｓ  １：８７−１０５，２０１４）に結び付いている。ＢＭＰシグナリングの欠損は、腎障害、タンパク尿疾患、および鉄過剰負荷貧血にも関与する（Ｓａｍｐａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｂｏｎｅ  Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−７  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ａｃｕｔｅ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｊｕｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆａｉｌｕｒｅ；Ｖｕｋｉｃｅｖｉｃ  Ｓ．，Ｓａｍｐａｔｈ  Ｋ．（ｅｄｓ）Ｂｏｎｅ  Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ；Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｃｈａｍ；Ｓｔｅｉｎｂｉｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  １１８（１５）：４２２４−４２３０）。
【０００３】
さらに、ＨＨＴは、世界中で１：５０００／８０００の人々が罹患する遺伝性常染色体優性血管異形成である。特徴としては、粘膜表面の末梢血管拡張症（小血管拡張）および実質臓器の動静脈奇形（ＡＶＭ）に起因する反復性鼻出血（鼻血）および／または慢性ＧＩ失血が挙げられる。大型のＡＶＭは、肺（罹患個体の４０〜６０％）、肝臓（４０〜７０％）、脳（１０％）および脊椎（１％）中で生じる。ＨＨＴの管理は、主として症状を抑える処置である。今日までＨＨＴ患者において同定された全ての突然変異は、ＢＭＰ経路、例としてＥｎｄｏｇｌｉｎ（ＥＮＧ）（ＨＨＴ１、約４５％）、Ａｃｖｒｌ１（ＡＬＫ１）（ＨＨＴ２、約４２％）、およびＳＭＡＤ４（若年性ポリポーシスおよびＨＨＴ、約１〜２％）に影響を与える。これらの突然変異は、機能タンパク質のハプロ不全をもたらし、それは、脆弱な血管、毛細血管の過剰成長および膨大なＡＶＭとして顕在化するＨＨＴの病態生理を惹起する。ＢＭＰシグナリングの増強は、ＨＨＴ患者の血管細胞中の経路シグナリングを正常化して新たな病変の形成を防止し、既存の末梢血管拡張症の退縮を支持する。
【０００４】
ＢＭＰ−７は、正常な腎実質の全ての部分において発現され、それは、近位細管の上皮中で最大である。これは、腎臓を急性および慢性障害、炎症および線維症から保護する。糖尿病性ネフロパシーは、慢性腎疾患の主原因である。糖尿病性ネフロパシーを有する３０人の患者からの臨床データ（糖尿病性ネフロパシーの初期段階におけるＢＭＰ−７の発現増加およびその後の進行段階における減少を示す）は、腎構造および機能の保護におけるＢＭＰ−７の役割を強調する（Ｉｖａｎａｃ−Ｊａｎｋｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ｃｌｉｎ  Ｃｒｏａｔ．５４（２）：１６４−８，２０１５）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＦＫ５０６は、強力なＢＭＰ増強剤である。なぜなら、それは、ＢＭＰ１型受容体からＦＫＢＰ１２を外し、したがってそれらのリン酸化部位を開放するためである（Ｓｐｉｅｋｅｒｋｏｅｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２３（８）：３６００−３６１３，２０１３）。さらに、ＦＫ５０６は、免疫抑制性２３員マクロライドラクトン天然生成物であり、実質臓器移植において臨床使用されている。ＦＫ５０６は、ユニークな小分子媒介タンパク質−タンパク質相互作用によりカルシニューリン活性を阻害する。ＦＫ５０６は、ＦＫＢＰ１２に結合し、この二元複合体は、カルシニューリンに結合し、哺乳動物におけるｐＮＦＡＴの脱リン酸化を遮断し、免疫抑制をもたらす。（Ｎａｍｂｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２７：２４６５−２４７１，２０１７）。しかしながら、薬理学的に、ＢＭＰシグナリングを増強するためにＦＫ５０６によるカルシニューリン阻害は要求されない。（Ｄｕｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７６：７５１−７６０，１９９２）。ＦＫ５０６およびＦＫ５０６類似体の臨床毒性の大部分、例として腎毒性は、カルシニューリン阻害に伴う。したがって、カルシニューリン節約性ＦＫ５０６類似体は、改善した治療指数を有するべきである。したがって、ＢＭＰシグナリングを増強するが、カルシニューリン節約性である、腎疾患、ＨＨＴおよびＢＭＰシグナリング欠損に関する他の障害のための新たな治療および治療法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、とりわけ、カルシニューリン節約性ＢＭＰ増強剤である化合物、その薬学的に許容可能な塩、その医薬組成物およびその組合せ医薬を提供する。本開示は、ＢＭＰシグナリング欠損に関する疾患または障害を治療、予防、または改善する方法であって、それを必要としている対象に治療有効量のカルシニューリン節約性ＢＭＰ増強剤を投与することを含む方法をさらに提供する。一実施形態において、疾患または障害は、腎障害である。一実施形態において、腎障害は、糖尿病性ネフロパシー；ＡＫＩ（急性腎障害）；およびタンパク尿疾患からなる群から選択される。一実施形態において、疾患または障害は、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；ＨＨＴ（遺伝性出血性末梢血管拡張症）；鉄過剰負荷貧血；骨折治癒；黄斑変性症（例えば、ＡＭＤ（加齢黄斑変性症））；緑内障；大腸炎；ＩＢＤ（炎症性腸疾患）；若年性ポリポーシス症候群；および線維症（例えば、肺、肝臓、および腎臓）からなる群から選択される。
【０００７】
一態様において、式（Ｉ）
【化１】
2019534302.tif 000003
（式中、それぞれのＲ1は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ヘテロＣ1〜10アルキル、およびＣ1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
ｎは、１、２、３、４、または５であり；および
ｍは、０、１、２、３、または４である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書において提供される。
【０００８】
一実施形態において、ｎは、１、２、または３である。一実施形態において、ｎは、１または２である。一実施形態において、ｎは、１である。
【０００９】
一実施形態において、Ｒ1は、ハロおよびＣ1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。一実施形態において、Ｒ1は、独立して、Ｃ1〜6アルキルである。一実施形態において、Ｒ1は、独立して、ヘテロＣ1〜10アルキルである、
【００１０】
一実施形態において、ｍは、０または１である。一実施形態において、ｍは、０である。一実施形態において、ｎは、１であり、およびｍは、０である。
【００１１】
一実施形態において、化合物は、化合物（Ａ）：
【化２】
2019534302.tif 000004
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１２】
別の態様において、式（ＩＩ）
【化３】
2019534302.tif 000005
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書において提供される。
【００１３】
一実施形態において、化合物は、化合物（Ｂ）：
【化４】
2019534302.tif 000006
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１４】
一実施形態において、化合物は、化合物（Ｃ）：
【化５】
2019534302.tif 000007
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１５】
別の態様において、本開示は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
別の態様において、本開示は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む組合せ医薬を提供する。
【００１７】
別の態様において、本開示は、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナリングの増強を、それを必要としている対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩；式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物；あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む組合せ医薬を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
別の態様において、本開示は、遺伝性出血性末梢血管拡張症（ＨＨＴ）の治療を、それを必要としている対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩および１つ以上の薬学的に許容可能な担体；あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む組合せ医薬を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
別の態様において、本開示は、腎疾患の治療を、それを必要としている対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩および１つ以上の薬学的に許容可能な担体；あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む組合せ医薬を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
一実施形態において、腎疾患は、糖尿病性ネフロパシー；ＡＫＩ（急性腎障害）；およびタンパク尿疾患からなる群から選択される。
【００２１】
別の態様において、本開示は、ＢＭＰシグナリング欠損に伴う疾患または障害の治療を、それを必要としている対象において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩および１つ以上の薬学的に許容可能な担体；あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む組合せ医薬を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
一実施形態において、疾患または障害は、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；ＨＨＴ（遺伝性出血性末梢血管拡張症）；鉄過剰負荷貧血；骨折治癒；黄斑変性症（例えば、ＡＭＤ（加齢黄斑変性症）；緑内障；ドライアイ；大腸炎；ＩＢＤ（炎症性腸疾患）；若年性ポリポーシス症候群；および線維症（例えば、肺、肝臓、および腎臓）からなる群から選択される。
【００２３】
別の態様において、本開示は、医薬品としての使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩および１つ以上の薬学的に許容可能な担体；あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む組合せ医薬を提供する。
【００２４】
別の態様において、本開示は、遺伝性出血性末梢血管拡張症（ＨＨＴ）の治療を、それを必要としている患者で行うことにおける使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩および１つ以上の薬学的に許容可能な担体；あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む組合せ医薬を提供する。
【００２５】
別の態様において、本開示は、腎疾患の治療を、それを必要としている対象で行うことにおける使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩および１つ以上の薬学的に許容可能な担体；あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む組合せ医薬を提供する。
【００２６】
一実施形態において、腎疾患は、糖尿病性ネフロパシー；ＡＫＩ（急性腎障害）；およびタンパク尿疾患からなる群から選択される。
【００２７】
別の態様において、本開示は、ＢＭＰシグナリング欠損に伴う疾患または障害の治療を、それを必要としている対象で行うことにおける使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩および１つ以上の薬学的に許容可能な担体；あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む組合せ医薬を提供する。
【００２８】
一実施形態において、疾患または障害は、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；ＨＨＴ（遺伝性出血性末梢血管拡張症）；鉄過剰負荷貧血；骨折治癒；黄斑変性症（例えば、ＡＭＤ（加齢黄斑変性症））；緑内障；ドライアイ；大腸炎；ＩＢＤ（炎症性腸疾患）；若年性ポリポーシス症候群；および線維症（例えば、肺、肝臓、および腎臓）からなる群から選択される。
【００２９】
別の態様において、本開示は、遺伝性出血性末梢血管拡張症（ＨＨＴ）の治療を、それを必要としている対象において行うための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩および１つ以上の薬学的に許容可能な担体；あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【００３０】
別の態様において、本開示は、腎疾患の治療を、それを必要としている対象において行うための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩および１つ以上の薬学的に許容可能な担体；あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【００３１】
一実施形態において、腎疾患は、糖尿病性ネフロパシー；ＡＫＩ（急性腎障害）；およびタンパク尿疾患からなる群から選択される。
【００３２】
別の態様において、本開示は、ＢＭＰシグナリング欠損に伴う疾患または障害の治療を、それを必要としている対象において行うための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩および１つ以上の薬学的に許容可能な担体；あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む組合せ医薬の使用を提供する。
【００３３】
一実施形態において、疾患または障害は、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；ＨＨＴ（遺伝性出血性末梢血管拡張症）；鉄過剰負荷貧血；骨折治癒；黄斑変性症（例えば、ＡＭＤ（加齢黄斑変性症））；緑内障；ドライアイ；大腸炎；ＩＢＤ（炎症性腸疾患）；若年性ポリポーシス症候群；および線維症（例えば、肺、肝臓、および腎臓）からなる群から選択される。
【００３４】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細が本明細書に記載される。本開示の他の特徴、目的、および利点は、詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
定義
具体的な官能基および化学用語の定義を以下により詳細に記載する。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５thＥｄ．の内表紙に従って特定され、具体的な官能基は、一般に、それに記載のとおりに定義される。さらに、有機化学の一般原理ならびに具体的な官能部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５thＥｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rdＥｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【００３６】
特に記載のない限り、本明細書に示される構造は、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体）；例えば、それぞれの不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体も含むことを意味する。したがって、単一の立体化学異性体ならびに本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体混合物は、本発明の範囲内である。特に記載のない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。さらに、特に記載のない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物も含むことを意味する。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置き換え、または13Ｃもしくは14Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えを含む本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。
【００３７】
特定のエナンチオマーが好ましい場合、それは、一部の実施形態において、対応するエナンチオマーを実質的に有さずに提供することができ、「光学的に濃縮されている」と称することもできる。本明細書において使用される「光学的に濃縮されている」は、化合物が顕著に大きい比率の１つのエナンチオマーから構成されることを意味する。ある実施形態において、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーから構成される。他の実施形態において、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の好ましいエナンチオマーから構成される。好ましいエナンチオマーは、ラセミ混合物から当業者に公知の任意の方法、例としてキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化により単離するか、または不斉合成により調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたい。
【００３８】
用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ1〜10アルキル」）を指す。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜９つの炭素原子（「Ｃ1〜9アルキル」）を有する。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜８つの炭素原子（「Ｃ1〜8アルキル」）を有する。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜７つの炭素原子（「Ｃ1〜7アルキル」）を有する。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜６つの炭素原子（「Ｃ1〜6アルキル」）を有する。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜５つの炭素原子（「Ｃ1〜5アルキル」）を有する。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜４つの炭素原子（「Ｃ1〜4アルキル」）を有する。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜３つの炭素原子（「Ｃ1〜3アルキル」）を有する。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜２つの炭素原子（「Ｃ1〜2アルキル」）を有する。一部の実施形態において、アルキル基は、１つの炭素原子（「Ｃ1アルキル」）を有する。一部の実施形態において、アルキル基は、２〜６つの炭素原子（「Ｃ2〜6アルキル」）を有する。Ｃ1〜6アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、プロピル（Ｃ3）（例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ4）（例えば、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル）、ペンチル（Ｃ5）（例えば、ｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、第３級アミル）、およびヘキシル（Ｃ6）（例えば、ｎ−ヘキシル）が挙げられる。アルキル基の追加の例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ7）、ｎ−オクチル（Ｃ8）などが挙げられる。特に規定のない限り、アルキル基のそれぞれの例は、独立して、非置換（「非置換アルキル」）であるか、または１つ以上の置換基（例えば、ハロゲン、例えばＦ）により置換（「置換アルキル」）されている。ある実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ1〜10アルキル（例えば、非置換Ｃ1〜6アルキル、例えば−ＣＨ3（Ｍｅ）、非置換エチル（Ｅｔ）、非置換プロピル（Ｐｒ、例えば非置換ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、非置換イソプロピル（ｉ−Ｐｒ））、非置換ブチル（Ｂｕ、例えば非置換ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、非置換ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）、非置換ｓｅｃ−ブチル（ｓｅｃ−Ｂｕ）、非置換イソブチル（ｉ−Ｂｕ））である。ある実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ1〜10アルキル（例えば、置換Ｃ1〜6アルキル、例えば−ＣＦ3）である。
【００３９】
用語「ハロアルキル」は、水素原子の１つ以上がハロゲン、例えばフルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードにより独立して置き換えられている置換アルキル基を指し、それとしては、全ての水素がハロにより置き換えられたアルキル部分（例えば、ペルフルオロアルキル）が挙げられる。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、１〜８つの炭素原子（「Ｃ1〜8ハロアルキル」）を有する。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、１〜６つの炭素原子（「Ｃ1〜6ハロアルキル」）を有する。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、１〜４つの炭素原子（「Ｃ1〜4ハロアルキル」）を有する。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、１〜３つの炭素原子（「Ｃ1〜3ハロアルキル」）を有する。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、１〜２つの炭素原子（「Ｃ1〜2ハロアルキル」）を有する。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＦＣｌ2、−ＣＦ2Ｃｌなどが挙げられる。
【００４０】
用語「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、それぞれ−ＮＨ（アルキル）および−ＮＨ（アルキル）2ラジカルを指す。一部の実施形態において、アルキルアミノは、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）である。一部の実施形態において、アルキルアミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノである。一部の実施形態において、ジアルキルアミノは、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2である。一部の実施形態において、ジアルキルアミノは、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、メチルイソブチルアミノまたはメチルｔｅｒｔブチルアミノである。
【００４１】
用語「アルコキシ」または「アルコキシル」は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。一部の実施形態において、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシである。一部の実施形態において、アルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち１〜６つの炭素原子を有するものである。一部の実施形態において、アルコキシ基は、１〜４つの炭素原子を有する。
【００４２】
「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」としては、１つ以上のヒドロキシル基により置換されているアルキル構造を挙げることができる。
【００４３】
用語「ヘテロアルキル」は、親鎖内の（すなわちその隣接炭素原子間に挿入されている）、および／または親鎖の１つ以上の末端位置において配置されている酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４つのヘテロ原子）をさらに含むアルキル基を指す。ある実施形態において、ヘテロアルキル基は、１〜１０個の炭素原子および親鎖内の１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ1〜10アルキル」）を指す。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１〜９つの炭素原子および親鎖内の１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ1〜9アルキル」）である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１〜８つの炭素原子および親鎖内の１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ1〜8アルキル」）である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１〜７つの炭素原子および親鎖内の１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ1〜7アルキル」）である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１〜６つの炭素原子および親鎖内の１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ1〜6アルキル」）である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１〜５つの炭素原子および親鎖内の１または２つのヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ1〜5アルキル」）である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１〜４つの炭素原子および親鎖内の１または２つのヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ1〜4アルキル」）である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１〜３つの炭素原子および親鎖内の１つのヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ1〜3アルキル」）である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１〜２つの炭素原子および親鎖内の１つのヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ1〜2アルキル」）である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１つの炭素原子および１つのヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ1アルキル」）である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、２〜６つの炭素原子および親鎖内の１または２つのヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ2〜6アルキル」）である。特に規定のない限り、ヘテロアルキル基のそれぞれの例は、独立して、非置換（「非置換ヘテロアルキル」）であるか、または１つ以上の置換基により置換（「置換ヘテロアルキル」）されている。ある実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ1〜10アルキルである。ある実施形態において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ1〜10アルキルである。
【００４４】
用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４つの二重結合）を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基のラジカルを指す。一部の実施形態において、アルケニル基は、２〜９つの炭素原子（「Ｃ2〜9アルケニル」）を有する。一部の実施形態において、アルケニル基は、２〜８つの炭素原子（「Ｃ2〜8アルケニル」）を有する。一部の実施形態において、アルケニル基は、２〜７つの炭素原子（「Ｃ2〜7アルケニル」）を有する。一部の実施形態において、アルケニル基は、２〜６つの炭素原子（「Ｃ2〜6アルケニル」）を有する。一部の実施形態において、アルケニル基は、２〜５つの炭素原子（「Ｃ2〜5アルケニル」）を有する。一部の実施形態において、アルケニル基は、２〜４つの炭素原子（「Ｃ2〜4アルケニル」）を有する。一部の実施形態において、アルケニル基は、２〜３つの炭素原子（「Ｃ2〜3アルケニル」）を有する。一部の実施形態において、アルケニル基は、２つの炭素原子（「Ｃ2アルケニル」）を有する。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば、２−ブテニル中）または末端（例えば、１−ブテニル中）であり得る。Ｃ2〜4アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ2）、１−プロペニル（Ｃ3）、２−プロペニル（Ｃ3）、１−ブテニル（Ｃ4）、２−ブテニル（Ｃ4）、ブタジエニル（Ｃ4）などが挙げられる。Ｃ2〜6アルケニル基の例としては、上記のＣ2〜4アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ5）、ペンタジエニル（Ｃ5）、ヘキセニル（Ｃ6）などが挙げられる。アルケニルの追加の例としては、ヘプテニル（Ｃ7）、オクテニル（Ｃ8）、オクタトリエニル（Ｃ8）などが挙げられる。特に規定のない限り、アルケニル基のそれぞれの例は、独立して、非置換（「非置換アルケニル」）であるか、または１つ以上の置換基により置換（「置換アルケニル」）されている。ある実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ2〜10アルケニルである。ある実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ2〜10アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が規定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3または
【化６】
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）は、（Ｅ）または（Ｚ）二重結合であり得る。
【００４５】
用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４つの三重結合）を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基のラジカル（「Ｃ2〜10アルキニル」）を指す。一部の実施形態において、アルキニル基は、２〜９つの炭素原子（「Ｃ2〜9アルキニル」）を有する。一部の実施形態において、アルキニル基は、２〜８つの炭素原子（「Ｃ2〜8アルキニル」）を有する。一部の実施形態において、アルキニル基は、２〜７つの炭素原子（「Ｃ2〜7アルキニル」）を有する。一部の実施形態において、アルキニル基は、２〜６つの炭素原子（「Ｃ2〜6アルキニル」）を有する。一部の実施形態において、アルキニル基は、２〜５つの炭素原子（「Ｃ2〜5アルキニル」）を有する。一部の実施形態において、アルキニル基は、２〜４つの炭素原子（「Ｃ2〜4アルキニル」）を有する。一部の実施形態において、アルキニル基は、２〜３つの炭素原子（「Ｃ2〜3アルキニル」）を有する。一部の実施形態において、アルキニル基は、２つの炭素原子（「Ｃ2アルキニル」）を有する。１つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部（例えば、２−ブチニル中）または末端（例えば、１−ブチニル中）であり得る。Ｃ2〜4アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニル（Ｃ2）、１−プロピニル（Ｃ3）、２−プロピニル（Ｃ3）、１−ブチニル（Ｃ4）、２−ブチニル（Ｃ4）などが挙げられる。Ｃ2〜6アルケニル基の例としては、上記のＣ2〜4アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ5）、ヘキシニル（Ｃ6）などが挙げられる。アルキニルの追加の例としては、ヘプチニル（Ｃ7）、オクチニル（Ｃ8）などが挙げられる。特に規定のない限り、アルキニル基のそれぞれの例は、独立して、非置換（「非置換アルキニル」）であるか、または１つ以上の置換基により置換（「置換アルキニル」）されている。ある実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ2〜10アルキニルである。ある実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ2〜10アルキニルである。
【００４６】
基は、特に明示的に提供されない限り、任意選択的に置換されている。用語「任意選択的に置換されている」は、置換または非置換であることを指す。ある実施形態において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意選択的に置換されている。「任意選択的に置換されている」は、置換または非置換であり得る基（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルケニル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）を指す。一般に、用語「置換」は、基上に存在する少なくとも１つの水素が許容可能な置換基、例えば置換時に安定化合物、例えば再配置、環化、排除、または他の反応により、例えば転換を自然に受けない化合物をもたらす置換基により置き換えられていることを意味する。特に示されない限り、「置換」基は、基の１つ以上の置換可能な位置における置換基を有し、任意の所与の構造中の２つ以上の位置が置換されている場合、置換基は、それぞれの位置において同一であるかまたは異なる。用語「置換」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基による置換を含むことが企図され、安定化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかを含む。本開示は、安定化合物を得るための任意のおよび全てのそのような組合せを企図する。本開示の目的のため、ヘテロ原子、例えば窒素は、水素置換基および／またはヘテロ原子の価数を満たし、安定部分の形成をもたらす本明細書に記載の任意の好適な置換基を有し得る。本開示は、本明細書に記載の例示的な置換基により任意の様式に限定されるものではない。
【００４７】
例示的な炭素原子置換基としては、限定されるものではないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲaa、−ＯＮ（Ｒbb）2、−Ｎ（Ｒbb）2、−Ｎ（Ｒbb）3+Ｘ-、−Ｎ（ＯＲcc）Ｒbb、−ＳＨ、−ＳＲaa、−ＳＳＲcc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒaa、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲcc）2、−ＣＯ2Ｒaa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒaa、−ＯＣＯ2Ｒaa、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒbb）2、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒbb）2、−ＮＲbbＣ（＝Ｏ）Ｒaa、−ＮＲbbＣＯ2Ｒaa、−ＮＲbbＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒbb）2、−Ｃ（＝ＮＲbb）Ｒaa、−Ｃ（＝ＮＲbb）ＯＲaa、−ＯＣ（＝ＮＲbb）Ｒaa、−ＯＣ（＝ＮＲbb）ＯＲaa、−Ｃ（＝ＮＲbb）Ｎ（Ｒbb）2、−ＯＣ（＝ＮＲbb）Ｎ（Ｒbb）2、−ＮＲbbＣ（＝ＮＲbb）Ｎ（Ｒbb）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbbＳＯ2Ｒaa、−ＮＲbbＳＯ2Ｒaa、−ＳＯ2Ｎ（Ｒbb）2、−ＳＯ2Ｒaa、−ＳＯ2ＯＲaa、−ＯＳＯ2Ｒaa、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒaa、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒaa、−Ｓｉ（Ｒaa）3、−ＯＳｉ（Ｒaa）3−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒbb）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲaa、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲaa、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲaa、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲaa、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲaa、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲaa、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒaa、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒaa）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲcc）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒaa）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲcc）2、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒbb）2）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒbb）2）2、−ＮＲbbＰ（＝Ｏ）（Ｒaa）2、−ＮＲbbＰ（＝Ｏ）（ＯＲcc）2、−ＮＲbbＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒbb）2）2、−Ｐ（Ｒcc）2、−Ｐ（ＯＲcc）2、−Ｐ（Ｒcc）3+Ｘ-、−Ｐ（ＯＲcc）3+Ｘ-、−Ｐ（Ｒcc）4、−Ｐ（ＯＲcc）4、−ＯＰ（Ｒcc）2、−ＯＰ（Ｒcc）3+Ｘ-、−ＯＰ（ＯＲcc）2、−ＯＰ（ＯＲcc）3+Ｘ-、−ＯＰ（Ｒcc）4、−ＯＰ（ＯＲcc）4、−Ｂ（Ｒaa）2、−Ｂ（ＯＲcc）2、−ＢＲaa（ＯＲcc）、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10ペルハロアルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アルキニル、ヘテロＣ1〜10アルキル、ヘテロＣ2〜10アルケニル、ヘテロＣ2〜10アルキニル、Ｃ3〜10カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ6〜14アリール、および５〜１４員ヘテロアリールが挙げられ、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４，または５つのＲdd基により独立して置換されており；Ｘ-は、対イオンであり；または
炭素原子上の２つのジェミナルな水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒbb）2、＝ＮＮＲbbＣ（＝Ｏ）Ｒaa、＝ＮＮＲbbＣ（＝Ｏ）ＯＲaa、＝ＮＮＲbbＳ（＝Ｏ）2Ｒaa、＝ＮＲbb、または＝ＮＯＲccにより置き換えられており；
Ｒaaのそれぞれの例は、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10ペルハロアルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アルキニル、ヘテロＣ1〜10アルキル、ヘテロＣ2〜10アルケニル、ヘテロＣ2〜10アルキニル、Ｃ3〜10カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ6〜14アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択され、または２つのＲaa基は、結合して３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５つのＲdd基により独立して置換されており；
Ｒbbのそれぞれの例は、水素、−ＯＨ、−ＯＲaa、−Ｎ（Ｒcc）2、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒaa、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒcc）2、−ＣＯ2Ｒaa、−ＳＯ2Ｒaa、−Ｃ（＝ＮＲcc）ＯＲaa、−Ｃ（＝ＮＲcc）Ｎ（Ｒcc）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒcc）2、−ＳＯ2Ｒcc、−ＳＯ2ＯＲcc、−ＳＯＲaa、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒcc）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲcc、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲcc、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒaa）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲcc）2、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒcc）2）2、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10ペルハロアルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アルキニル、ヘテロＣ1〜10アルキル、ヘテロＣ2〜10アルケニル、ヘテロＣ2〜10アルキニル、Ｃ3〜10カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ6〜14アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択され、または２つのＲbb基は、結合して３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５つのＲdd基により独立して置換されており；Ｘ-は、対イオンであり；
Ｒccのそれぞれの例は、水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10ペルハロアルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アルキニル、ヘテロＣ1〜10アルキル、ヘテロＣ2〜10アルケニル、ヘテロＣ2〜10アルキニル、Ｃ3〜10カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ6〜14アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから独立して選択され、または２つのＲcc基は、結合して３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５つのＲdd基により独立して置換されており；
Ｒddのそれぞれの例は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲee、−ＯＮ（Ｒff）2、−Ｎ（Ｒff）2、−Ｎ（Ｒff）3+Ｘ-、−Ｎ（ＯＲee）Ｒff、−ＳＨ、−ＳＲee、−ＳＳＲee、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒee、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒee、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒee、−ＯＣＯ2Ｒee、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒff）2、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒff）2、−ＮＲffＣ（＝Ｏ）Ｒee、−ＮＲffＣＯ2Ｒee、−ＮＲffＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒff）2、−Ｃ（＝ＮＲff）ＯＲee、−ＯＣ（＝ＮＲff）Ｒee、−ＯＣ（＝ＮＲff）ＯＲee、−Ｃ（＝ＮＲff）Ｎ（Ｒff）2、−ＯＣ（＝ＮＲff）Ｎ（Ｒff）2、−ＮＲffＣ（＝ＮＲff）Ｎ（Ｒff）2、−ＮＲffＳＯ2Ｒee、−ＳＯ2Ｎ（Ｒff）2、−ＳＯ2Ｒee、−ＳＯ2ＯＲee、−ＯＳＯ2Ｒee、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒee、−Ｓｉ（Ｒee）3、−ＯＳｉ（Ｒee）3、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒff）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲee、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲee、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲee、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲee）2、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒee）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒee）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲee）2、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ペルハロアルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ヘテロＣ1〜6アルキル、ヘテロＣ2〜6アルケニル、ヘテロＣ2〜6アルキニル、Ｃ3〜10カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ6〜10アリール、５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択され、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５つのＲgg基により独立して置換されているか、または２つのジェミナルなＲdd置換基は、結合して＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；Ｘ-は、対イオンであり；
Ｒeeのそれぞれの例は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ペルハロアルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ヘテロＣ1〜6アルキル、ヘテロＣ2〜6アルケニル、ヘテロＣ2〜6アルキニル、Ｃ3〜10カルボシクリル、Ｃ6〜10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから独立して選択され、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５つのＲgg基により独立して置換されており；
Ｒffのそれぞれの例は、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ペルハロアルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ヘテロＣ1〜6アルキル、ヘテロＣ2〜6アルケニル、ヘテロＣ2〜6アルキニル、Ｃ3〜10カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ6〜10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択され、または２つのＲff基は、結合して３〜１０員ヘテロシクリルもしくは５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１、２、３、４、または５つのＲgg基により独立して置換されており；
Ｒggのそれぞれの例は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ1〜6アルキル、−ＯＮ（Ｃ1〜6アルキル）2、−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2、−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）3+Ｘ-、−ＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）2+Ｘ-、−ＮＨ2（Ｃ1〜6アルキル）+Ｘ-、−ＮＨ3+Ｘ-、−Ｎ（ＯＣ1〜6アルキル）（Ｃ1〜6アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ1〜6アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ1〜6アルキル、−ＳＳ（Ｃ1〜6アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜6アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6アルキル）、−ＯＣＯ2（Ｃ1〜6アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6アルキル）、−ＮＨＣＯ2（Ｃ1〜6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ1〜6アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ1〜6アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ1〜6アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜6アルキル）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｃ1〜6アルキル、−ＳＯ2ＯＣ1〜6アルキル、−ＯＳＯ2Ｃ1〜6アルキル、−ＳＯＣ1〜6アルキル、−Ｓｉ（Ｃ1〜6アルキル）3、−ＯＳｉ（Ｃ1〜6アルキル）3−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ1〜6アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ1〜6アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ1〜6アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ1〜6アルキル）2、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6アルキル）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6アルキル）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ1〜6アルキル）2、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ペルハロアルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ヘテロＣ1〜6アルキル、ヘテロＣ2〜6アルケニル、ヘテロＣ2〜6アルキニル、Ｃ3〜10カルボシクリル、Ｃ6〜10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであり；または２つのジェミナルなＲgg置換基は、結合して＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；Ｘ-は、対イオンである。
【００４８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００４９】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを指す。
【００５０】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ2を指す。用語「置換アミノ」は、広義には、一置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを指す。ある実施形態において、「置換アミノ」は、一置換アミノまたは二置換アミノ基である。
【００５１】
用語「一置換アミノ」は、親分子に直接付着している窒素原子が１つの水素および水素以外の１つの基により置換されているアミノ基を指し、それとしては、−ＮＨ（Ｒbb）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒaa、−ＮＨＣＯ2Ｒaa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒbb）2、−ＮＨＣ（＝ＮＲbb）Ｎ（Ｒbb）2、−ＮＨＳＯ2Ｒaa、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲcc）2、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒbb）2）2から選択される基が挙げられ、Ｒaa、ＲbbおよびＲccは、本明細書に定義のとおりであり、基−ＮＨ（Ｒbb）のＲbbは、水素でない。
【００５２】
用語「二置換アミノ」は、親分子に直接付着している窒素原子が水素以外の２つの基により置換されているアミノ基を指し、それとしては、−Ｎ（Ｒbb）2、−ＮＲbbＣ（＝Ｏ）Ｒaa、−ＮＲbbＣＯ2Ｒaa、−ＮＲbbＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒbb）2、−ＮＲbbＣ（＝ＮＲbb）Ｎ（Ｒbb）2、−ＮＲbbＳＯ2Ｒaa、−ＮＲbbＰ（＝Ｏ）（ＯＲcc）2、および−ＮＲbbＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒbb）2）2から選択される基が挙げられ、Ｒaa、Ｒbb、およびＲccは、本明細書に定義のとおりであり、但し、親分子に直接付着している窒素原子が水素により置換されていないことを条件とする。
【００５３】
用語「三置換アミノ」は、親分子に直接付着している窒素原子が３つの基により置換されているアミノ基を指し、それとしては、−Ｎ（Ｒbb）3および−Ｎ（Ｒbb）3+Ｘ-から選択される基が挙げられ、ＲbbおよびＸ-は、本明細書に定義のとおりである。
【００５４】
化合物
ＢＭＰシグナリングを増強する化合物、医薬組成物および組合せ医薬が本明細書に記載される。一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００５５】
一態様において、式（Ｉ）
【化７】
2019534302.tif 000009
（式中、それぞれのＲ1は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ヘテロＣ1〜10アルキル、およびＣ1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
ｎは、１、２、３、４、または５であり；および
ｍは、０、１、２、３、または４である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書において提供される。
【００５６】
一実施形態において、ｎは、１、２、または３である。一実施形態において、ｎは、１または２である。一実施形態において、ｎは、１である。
【００５７】
一実施形態において、Ｒ1は、ハロおよびＣ1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。一実施形態において、Ｒ1は、独立して、Ｃ1〜6アルキルである。一実施形態において、Ｒ1は、独立して、ヘテロＣ1〜10アルキルである。
【００５８】
一実施形態において、ｍは、０または１である。一実施形態において、ｍは、０である。
【００５９】
第１の実施形態において、本発明は、
【化８】
2019534302.tif 000010
である化合物（Ａ）またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００６０】
別の態様において、式（ＩＩ）
【化９】
2019534302.tif 000011
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書において提供される。
【００６１】
第２の実施形態において、本発明は、
【化１０】
2019534302.tif 000012
である化合物（Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００６２】
第３の実施形態において、本発明は、治療有効量の第１もしくは第２の実施形態のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物である。
【００６３】
第４の実施形態において、本発明は、治療有効量の第１もしくは第２の実施形態のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む組合せである。あるこのような実施形態において、組合せは、組合せ医薬である。
【００６４】
第５の実施形態において、本発明は、ＢＭＰシグナリングの増強を、それを必要としている対象において行う方法であって、治療有効量の第１もしくは第２の実施形態のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む方法である。
【００６５】
第６の実施形態において、本発明は、遺伝性出血性末梢血管拡張症（ＨＨＴ）および関連病態を治療する方法であって、第１もしくは第２の実施形態のいずれか１つによる治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む方法である。
【００６６】
第７の実施形態において、本発明は、医薬品としての使用のための、第１もしくは第２の実施形態のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００６７】
第８の実施形態において、本発明は、遺伝性出血性末梢血管拡張症（ＨＨＴ）および関連病態の治療における使用のための、第１もしくは第２の実施形態のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００６８】
第９の実施形態において、本発明は、遺伝性出血性末梢血管拡張症および関連病態の治療のための医薬品の製造における、第１もしくは第２の実施形態のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。
【００６９】
第１０の実施形態において、本発明は、腎疾患を治療する方法であって、治療有効量の第１もしくは第２の実施形態のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む方法である。一実施形態において、腎疾患は、糖尿病性ネフロパシー；ＡＫＩ（急性腎障害）；およびタンパク尿疾患からなる群から選択される。
【００７０】
第１１の実施形態において、本発明は、腎疾患の治療における使用のための、第１もしくは第２の実施形態のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態において、腎疾患は、糖尿病性ネフロパシー；ＡＫＩ（急性腎障害）；およびタンパク尿疾患からなる群から選択される。
【００７１】
第１２の実施形態において、本発明は、腎疾患の治療のための医薬品の製造における、第１もしくは第２の実施形態のいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。一実施形態において、腎疾患は、糖尿病性ネフロパシー；ＡＫＩ（急性腎障害）；およびタンパク尿疾患からなる群から選択される。
【００７２】
本明細書において使用される場合、用語１つまたは複数の「塩」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容可能な塩」を含む。用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に開示の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には生物学的にも他の点でも不所望でない塩を指す。多くの場合、本明細書に開示の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれらと類似する基の存在により酸の塩および／または塩基の塩を形成し得る。
【００７３】
薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機および有機酸を用いて形成することができる。
【００７４】
塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などが挙げられる。
【００７５】
塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびスルホサリチル酸などが挙げられる。
【００７６】
薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機および有機塩基を用いて形成することができる。
【００７７】
塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩および周期表の第Ｉ族から第ＸＩＩ族の金属が挙げられる。ある実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され；特に好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。
【００７８】
塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、置換アミン、例として天然に生じる置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが挙げられる。
【００７９】
別の態様において、本開示は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロルテオフィロネート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩形態の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）、または化合物（Ｃ）を提供する。
【００８０】
一実施形態において、本開示は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩形態の化合物（Ａ）を提供する。
【００８１】
一実施形態において、本開示は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩形態の化合物（Ｂ）を提供する。
【００８２】
別の態様において、本開示は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンまたはトロメタミン塩形態の化合物（Ａ）および化合物（Ｂ）を提供する。
【００８３】
一実施形態において、本開示は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンまたはトロメタミン塩形態の化合物（Ａ）を提供する。
【００８４】
一実施形態において、本開示は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンまたはトロメタミン塩形態の化合物（Ｂ）を提供する。
【００８５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩は、化合物の非標識形態および同位体標識形態も表すものとする。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択される原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除き、本明細書に記される式により表される構造を有する。本開示の化合物に取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｆ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、36Ｃｌ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉが挙げられる。本開示は、本明細書に定義の種々の同位体標識化合物、例えば放射性同位体、例えば3Ｈおよび14Ｃ、または非放射性同位体、例えば2Ｈおよび13Ｃが存在する化合物を含む。このような同位体標識化合物は、代謝研究（14Ｃを用いる）、反応速度論的研究（例えば、2Ｈまたは3Ｈを用いる）、検出またはイメージング技術、例として陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、例として薬物または基質組織分布アッセイにおいてまたは患者の放射線治療において有用である。特に、18Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために特に望ましいことがある。同位体標識の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩は、一般に、当業者に公知の慣用の技術により、または従来用いられる非標識試薬に代えて適切な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例および調製に記載のものと類似のプロセスにより調製することができる。
【００８６】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち2ＨまたはＤ）による置換は、より大きい代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加または投薬の必要性の低減または治療指標の改善から生じるある治療上の利点を提供し得る。これに関して、重水素は、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩の置換基とみなされることが理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本明細書において使用される用語「同位体濃縮係数」は、規定の同位体における同位体存在度と天然存在度との比を意味する。本開示の化合物中の置換基が示される重水素である場合、そのような化合物は、それぞれ指定される重水素原子について少なくとも３５００（それぞれ指定される重水素原子における５２．５％の重水素の取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素の取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００８７】
本開示による薬学的に許容可能な溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体により置換されている溶媒和物、例えばＤ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯが挙げられる。
【００８８】
水素結合のための供与体および／または受容体として作用し得る基を含有する式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩は、好適な共結晶子と共結晶を形成し得る。これらの共結晶は、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩から、公知の共結晶形成手順により調製することができる。このような手順としては、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩と共結晶形成物との結晶化条件下における溶液中における破砕、加熱、共昇華、共融解、または接触およびそれにより形成された共結晶の単離が挙げられる。好適な共結晶子としては、参照により全体として本明細書に組み込まれる国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載のものが挙げられる。したがって、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩を含む共結晶をさらに提供する。
【００８９】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容可能な担体」には、当業者に公知のとおり（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９を参照されたい）、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素などおよびそれらの組合せが含まれる。任意の慣用の担体が活性成分と不適合である場合を除き、治療または医薬組成物におけるその使用が企図される。
【００９０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的もしくは医学的応答、例えば酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害を誘発するか、または症状を改善するか、病態を緩和するか、疾患進行を減速させるか、もしくは遅延させるか、または疾患を予防するなどの化合物の量を指す。非限定的な一実施形態において、用語「治療有効量」は、対象に投与した場合、（１）（ｉ）ＢＭＰにより媒介され、もしくは（ｉｉ）ＢＭＰ活性に伴い、もしくは（ｉｉｉ）ＢＭＰの（正常または異常）活性を特徴とする病態または障害もしくは疾患を少なくとも部分的に緩和し、阻害し、予防し、および／もしくは改善し；または（２）ＢＭＰシグナリングを向上させ、もしくは増強するのに有効である式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩の量を指す。別の非限定的な実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞、または組織、または非細胞性生体物質、または媒体に投与した場合、ＢＭＰシグナリングを少なくとも部分的に向上させるかまたは増強するのに有効である式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩の量を指す。
【００９１】
本明細書において使用される場合、用語「ＢＭＰ増強剤」は、ＦＫＢＰ１２を封鎖することにより、ＢＭＰシグナリングを、ＢＭＰシグナリング経路の突然変異、例えばＥＮＧ、ＡＬＫ１またはＳｍａｄ４突然変異を保有する対象からの試料中のＢＭＰシグナリングよりも少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１２０％、約１５０％、約２００％、約２５０％、約３００％、約３５０％、約４００％、約４５０％、または約５００％高いレベルに（計測可能に）向上させる薬剤を意味する。一実施形態において、薬剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００９２】
本明細書において使用される場合、語句「ＢＭＰシグナリングを向上させる」または「ＢＭＰシグナリングを増強する」は、ＦＫＢＰ１２を封鎖し、増感または脱抑制を介してＢＭＰシグナリングを増強する薬剤、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩の能力を指す。一実施形態において、ＢＭＰシグナリングは、ＢＭＰシグナリング経路の突然変異、例えばＥＮＧ、ＡＬＫ１またはＳｍａｄ４突然変異を保有する対象からの試料中のＢＭＰシグナリングよりも少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１２０％、約１５０％、約２００％、約２５０％、約３００％、約３５０％、約４００％、約４５０％、または約５００％高いレベルに向上する。
【００９３】
本明細書において使用される場合、用語「対象」は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥類なども指す。ある実施形態において、対象は、霊長類である。さらなる他の実施形態において、対象は、ヒトである。
【００９４】
本明細書において使用される場合、用語「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」は、所与の病態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的な活性もしくはプロセスのベースライン活性の有意な減少を指す。
【００９５】
本明細書において使用される場合、用語「治療する」、「治療すること」または任意の疾患もしくは障害の「治療」は、一実施形態において、疾患または障害を改善すること（すなわち疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発生を減速させるか、または停止させるか、または低減させること）を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、患者により識別可能でないことがあるものを含めた、少なくとも１つの身体的パラメータを緩和または改善することを指す。さらなる別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害の発生または発症または進行を予防するかまたは遅延させることを指す。
【００９６】
本明細書において使用される場合、そのような対象が生物学的に、医学的にまたは生活の質においてそのような治療から利益を享受する場合、対象は、治療「を必要としている」。
【００９７】
本明細書で使用される場合、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および本発明に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）使用される類似の用語は、本明細書に特に示されない限り、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を網羅するものと解釈すべきである。
【００９８】
本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に特に示されない限り、または特に文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書において提供される任意のおよび全ての例、または例示的な言語（例えば、「例えば」）の使用は、単に本発明をより良好に説明することを目的としており、他の点で特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。
【００９９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミまたはエナンチオマー的に濃縮されている、例えば（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）立体配置で存在し得る。ある実施形態において、それぞれの不斉原子は、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置において少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、または少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）またはトランス−（Ｅ）形態で存在し得る。
【０１００】
したがって、本明細書で使用される場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩は、考えられる異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物の１つの形態であり得る。
【０１０１】
異性体の任意の得られた混合物は、構成成分の物理化学的な差異に基づき、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【０１０２】
最終生成物または中間体の任意の得られるラセミ体は、公知の方法により、例えば光学活性な酸または塩基を用いて得られるそれらのジアステレオマー塩の分離、および光学活性な酸性または塩基性化合物の遊離により、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸を用いて形成された塩の分別晶出により、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割するために用いることができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することもできる。
【０１０３】
さらに、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）は、それらの塩を含め、それらの水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶化のために使用される他の溶媒を含み得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩は、本質的にまたは設計により、薬学的に許容可能な溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成し得；したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子との、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩（薬学的に許容可能なそれらの塩を含む）の分子錯体を指す。このような溶媒分子は、医薬分野において一般に使用され、レシピエントに無害であることが公知であるもの、例えば水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である錯体を指す。
【０１０４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）、または化合物（Ｃ）は、それらの塩、水和物および溶媒和物を含め、本質的にまたは設計により、多形を形成し得る。
【０１０５】
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、医薬組成物は、少なくとも２つの薬学的に許容可能な担体、例えば本明細書に記載のものを含む。本開示の目的のため、特に指定のない限り、溶媒和物および水和物は、一般に、組成物とみなされる。好ましくは、薬学的に許容可能な担体は、無菌である。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経口投与、および直腸投与などのために配合することができる。さらに、本開示の医薬組成物は、固体形態（例として、限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤）、または液体形態（例として、限定されるものではないが、懸濁液剤またはエマルション剤）で構成することができる。医薬組成物は、慣用の医薬操作、例えば滅菌に供することができ、および／または慣用の不活性希釈剤、滑沢剤、または緩衝剤、ならびに補助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液を含有し得る。
【０１０６】
典型的には、医薬組成物は、活性成分を、
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤について、さらに、
ｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ならびに
ｅ）吸収剤、着色料、香味料および甘味料
の１つ以上と一緒に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１０７】
錠剤は、当技術分野において公知の方法によりフィルムコーティングまたは腸溶コーティングすることができる。
【０１０８】
経口投与に好適な組成物としては、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液剤、分散性散剤または顆粒剤、エマルション剤、硬または軟カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシル剤の形態の有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造分野において任意の公知の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物で含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または消化管における崩壊および吸収を遅延させるための公知の技術によりコーティングされており、それにより、より長期間にわたり持続作用を提供する。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための配合物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
【０１０９】
ある注射組成物は、水性等張液剤または懸濁液剤であり、坐剤は、有利には脂肪エマルション剤または懸濁液剤から調製される。前記組成物は滅菌することができ、ならびに／または補助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／もしくは緩衝液を含有し得る。さらに、これらは、他の治療的に有益な物質も含有し得る。前記組成物は、慣用の混合、造粒またはコーティング方法に従ってそれぞれ調製され、約０．１〜７５％の活性成分を含有するかまたは約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０１１０】
経皮適用に好適な組成物は、有効量の本発明の化合物を好適な担体とともに含む。経皮送達に好適な担体としては、宿主の皮膚の通過を補助するための吸収性の薬理学的に許容可能な溶媒が挙げられる。例えば、経皮デバイスは、支持部材と、化合物を任意選択的に担体とともに含有するリザーバーと、任意選択的に宿主を介して皮膚の化合物を制御された所定の速度において長時間にわたり送達するための速度制御障壁と、デバイスを皮膚に固定するための手段とを含むバンデージの形態である。
【０１１１】
例えば、皮膚または眼球への局所適用に好適な組成物としては、水溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えば、エアゾール剤などによる送達のためのスプレー可能配合物を含む。このような局所送達系は、特に、例えば皮膚癌の治療のための、例えばサンクリーム剤、ローション剤、スプレー剤などにおける予防的使用のための経皮適用に適切である。したがって、これらは、特に局所、例として化粧品、当技術分野において周知の配合物における使用に好適である。このようなものは、可溶化剤、安定剤、張性向上剤、緩衝液および保存剤を含有し得る。
【０１１２】
本明細書において使用される場合、局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関係し得る。これらは、好都合には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態（単独、混合物として、例えばラクトースとのドライブレンド、または例えば、リン脂質との混合構成成分粒子としてのいずれか）、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーもしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物の形態で好適な噴射剤を使用してもしくは使用せずに送達することができる。本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、散剤、スプレー剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で薬学的に許容可能な担体、および望ましいことがある任意の保存剤、緩衝液、または噴射剤と混合することができる。
【０１１３】
軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加え、賦形剤、例えば動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有し得る。
【０１１４】
散剤およびスプレー剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩に加え、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそれらの物質の混合物を含有し得る。スプレー剤は、慣例の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンをさらに含有し得る。
【０１１５】
経皮貼付剤は、身体への式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩の制御送達を提供する追加の利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体中で溶解または分散させることにより作製することができる。吸収向上剤を使用して皮膚を通る化合物のフラックスを増加させることもできる。このようなフラックスの速度は、速度制御膜を提供するか、または活性化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中で分散させることにより制御することができる。
【０１１６】
眼科配合物、眼軟膏剤、散剤、液剤なども本発明の範囲内であると企図される。
【０１１７】
遊離形態の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩形態は、有益な薬理学的特性、例えばＢＭＰ増強特性、例えば次のセクションに提供されるインビトロおよびインビボ試験において示されるものを呈し、したがって、治療法に、または研究用化学物質として、例えばツール化合物としての使用に適用される。
【０１１８】
使用方法
式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載の疾患および障害の治療において有用であり得る。一実施形態において、疾患または障害は、ＢＭＰシグナリング欠損に関連し、ＢＭＰの増強により治療することができる。一実施形態において、障害は、腎疾患である。一実施形態において、腎疾患は、糖尿病性ネフロパシー；ＡＫＩ（急性腎障害）；およびタンパク尿疾患からなる群から選択される。一実施形態において、障害は、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；ＨＨＴ（遺伝性出血性末梢血管拡張症）；鉄過剰負荷貧血；骨折治癒；黄斑変性症（例えば、ＡＭＤ（加齢黄斑変性症））；緑内障；ドライアイ；大腸炎；ＩＢＤ（炎症性腸疾患）；若年性ポリポーシス症候群；創傷治癒；線維症（例えば、肺、肝臓、および腎臓）；骨格筋神経原性萎縮；アラジール症候群；および胆道閉鎖症からなる群から選択される。
【０１１９】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩を含む治療方法を提供する。一実施形態において、治療法は、ＢＭＰシグナリングの増強により治療することができる疾患から選択される。一実施形態において、障害は、腎疾患である。一実施形態において、腎疾患は、糖尿病性ネフロパシー；ＡＫＩ（急性腎障害）；およびタンパク尿疾患からなる群から選択される。一実施形態において、障害は、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；ＨＨＴ（遺伝性出血性末梢血管拡張症）；鉄過剰負荷貧血；骨折治癒；黄斑変性症（例えば、ＡＭＤ（加齢黄斑変性症））；緑内障；ドライアイ；大腸炎；ＩＢＤ（炎症性腸疾患）；若年性ポリポーシス症候群；創傷治癒；線維症（例えば、肺、肝臓、および腎臓）；骨格筋神経原性萎縮；アラジール症候群；および胆道閉鎖症からなる群から選択される。
【０１２０】
一実施形態において、疾患は、ＨＨＴ（遺伝性出血性末梢血管拡張症）である。
【０１２１】
一実施形態において、疾患は、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）である。
【０１２２】
一実施形態において、疾患は、タンパク尿腎疾患または急性腎障害（ＡＫＩ）である。
【０１２３】
一実施形態において、疾患は、鉄過剰負荷貧血である。
【０１２４】
一実施形態において、疾患は、骨折治癒である。
【０１２５】
一実施形態において、疾患は、緑内障である。
【０１２６】
一実施形態において、疾患は、ドライアイである。
【０１２７】
一実施形態において、疾患は、若年性ポリポーシス症候群である。
【０１２８】
一実施形態において、疾患は、骨格筋神経原性萎縮である。
【０１２９】
一実施形態において、疾患は、肺、肝臓または腎臓線維症である。
【０１３０】
一実施形態において、疾患は、アラジール症候群である。
【０１３１】
一実施形態において、疾患は、胆道閉鎖症である。
【０１３２】
さらに、本開示は、治療法における、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療法は、ＢＭＰシグナリングの増強により治療することができる疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上記リストから選択され、好適には出血性末梢血管拡張症（ＨＨＴ）である。
【０１３３】
さらに、本開示は、治療法における、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療法は、ＢＭＰシグナリングの増強により治療することができる疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上記リストから選択され、好適には肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）である。
【０１３４】
さらに、本開示は、治療法における、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療法は、ＢＭＰシグナリングの増強により治療することができる疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上記リストから選択され、好適にはタンパク尿腎疾患および急性腎障害である。
【０１３５】
さらに、本開示は、治療法における、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療法は、ＢＭＰシグナリングの増強により治療することができる疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上記リストから選択され、好適には鉄過剰負荷貧血である。
【０１３６】
さらに、本開示は、治療法における、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療法は、ＢＭＰシグナリングの増強により治療することができる疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上記リストから選択され、好適には骨折治癒である。
【０１３７】
さらに、本開示は、治療法における、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療法は、ＢＭＰシグナリングの増強により治療することができる疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上記リストから選択され、好適には緑内障である。
【０１３８】
さらに、本開示は、治療法における、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療法は、ＢＭＰシグナリングの増強により治療することができる疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上記リストから選択され、好適にはドライアイである。
【０１３９】
さらに、本開示は、治療法における、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療法は、ＢＭＰシグナリングの増強により治療することができる疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上記リストから選択され、好適には若年性ポリポーシス症候群である。
【０１４０】
さらに、本開示は、治療法における、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療法は、ＢＭＰの増強により治療することができる疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上記リストから選択され、好適には骨格筋神経原性萎縮である。
【０１４１】
さらに、本開示は、治療法における、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療法は、ＢＭＰシグナリングの増強により治療することができる疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上記リストから選択され、好適には肺、肝臓、および腎臓線維症である。
【０１４２】
さらに、本開示は、治療法における、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療法は、ＢＭＰの増強により治療することができる疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上記リストから選択され、好適にはアラジール症候群である。
【０１４３】
さらに、本開示は、治療法における、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療法は、ＢＭＰの増強により治療することができる疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上記リストから選択され、好適には胆道閉鎖症である。
【０１４４】
さらに、本開示は、医薬品の製造のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、医薬品は、ＢＭＰシグナリングの増強により治療することができる疾患の治療のためのものである。別の実施形態において、疾患は、上記リストから選択され、好適には出血性末梢血管拡張症（ＨＨＴ）である。
【０１４５】
本開示の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象について約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇもしくは約１〜２５０ｍｇもしくは１〜１５０ｍｇもしくは約０．５〜１００ｍｇ、もしくは約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投薬量であり得る。化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せの治療有効投薬量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、ならびに治療されている障害もしくは疾患またはそれらの重症度にも依存する。通常の技能の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患を予防するか、治療するか、またはその進行を阻害するために必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０１４６】
上記に挙げられる投薬特性は、有利には、哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル、またはそれらの単離された臓器、組織および標本を使用するインビトロおよびインビボ試験を介して実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば水溶液の形態においてインビトロで、および腸内、非経口的、有利には静脈内のいずれかで、例えば懸濁液としてまたは水溶液中においてインビボで適用することができる。インビトロでの投薬量は、約１０-3モル濃度〜１０-9モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療有効量は、投与経路に応じて約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０１４７】
本開示による化合物の活性は、以下の方法により評価することができる。
【０１４８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の他の治療剤と同時、またはその前もしくは後のいずれでも投与することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩は、同一または異なる投与経路により別個に、または他の薬剤と同一の医薬組成物中で一緒に投与することができる。治療剤は、例えば、治療的に活性であるか、または本発明の化合物との組合せで患者に投与された場合に治療活性を向上させる化合物、ペプチド、抗体、抗体断片または核酸である。
【０１４９】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩および少なくとも１つの他の治療剤を、治療法における同時、別個または連続使用のための組合せ製剤として含む製品を提供する。一実施形態において、治療法は、ＢＭＰシグナリングにより媒介される疾患または病態の治療である。組合せ製剤として提供される製品としては、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩および他の治療剤を同一の医薬組成物中で一緒に含む組成物、または別個の形態、例えばキットの形態の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩および他の治療剤が挙げられる。
【０１５０】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩および別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択的に、医薬組成物は、上記の薬学的に許容可能な担体を含み得る。
【０１５１】
一実施形態において、本開示は、２つ以上の別個の医薬組成物を含み、それらの少なくとも１つは、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩を含有するキットを提供する。一実施形態において、キットは、前記組成物を別個に保持する手段、例えば容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットを含む。このようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤などのパッケージングに典型的に使用されるブリスターパックである。
【０１５２】
本開示のキットは、異なる剤形の投与、例えば経口および非経口投与に、異なる投薬間隔における別個の組成物の投与に、または別個の組成物の互いに対するタイトレーションに使用することができる。コンプライアンスを補助するため、本開示のキットは、典型的には投与指示書を含む。
【０１５３】
本開示の組合せ療法において、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩および他の治療剤は、同一または異なる製造業者により製造および／または配合され得る。さらに、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩および他の治療薬は、（ｉ）医師への組合せ製品の提供前（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）医師自身（または医師の指導下）により投与直前に；（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続投与中に患者自身で組合せ療法にまとめることができる。
【０１５４】
したがって、本発明は、ＢＭＰにより媒介される疾患または病態を治療するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、医薬品は、別の治療剤との投与のために調製される、使用を提供する。本開示は、ＢＭＰにより媒介される疾患または病態を治療するための別の治療剤の使用であって、医薬品は、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩とともに投与される、使用も提供する。
【０１５５】
本開示は、ＢＭＰにより媒介される疾患または病態を治療する方法における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩であって、別の治療剤との投与のために調製される式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩も提供する。本開示は、ＢＭＰにより媒介される疾患または病態を治療する方法における使用のための別の治療剤であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩との投与のために調製される別の治療剤も提供する。本開示は、ＢＭＰにより媒介される疾患または病態を治療する方法における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩であって、別の治療剤とともに投与される式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩も提供する。本開示は、ＢＭＰにより媒介される疾患または病態を治療する方法における使用のための別の治療剤であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩とともに投与される別の治療剤も提供する。
【０１５６】
本開示は、ＢＭＰにより媒介される疾患または病態を治療するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、患者は、別の治療剤により既に（例えば、２４時間以内に）治療されている、使用も提供する。本開示は、ＢＭＰにより媒介される疾患または病態を治療するための別の治療剤の使用であって、患者は、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩により既に（例えば、２４時間以内に）治療されている、使用も提供する。
【０１５７】
一実施形態において、他の治療剤は、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブ、分離ダイズタンパク質、抗線維素薬（ａｎｔｉｆｉｂｒｉｏｎｉｃ）、例えばトラネキサム酸、ＣＲＢＮモジュレーター、例えばサリドマイド、ｂＦＧＦ誘導抗線維素薬、ＶＥＧＦ誘導抗血管新生薬、ソマスタチン模倣体、例えばオクレオチド、ＧＨＩＨ模倣体、エストロゲン受容体アンタゴニスト、例えばタモキシフェンおよびポマリドミドから選択される。
【０１５８】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩および抗ＶＥＧＦ抗体を治療法における同時、別個または連続使用のための組合せ製剤として含む製品が提供される。
【０１５９】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩および分離ダイズタンパク質を治療法における同時、別個または連続使用のための組合せ製剤として含む製品が提供される。
【０１６０】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩および抗線維素薬を治療法における同時、別個または連続使用のための組合せ製剤として含む製品が提供される。
【０１６１】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩およびＣＲＢＮモジュレーターを治療法における同時、別個または連続使用のための組合せ製剤として含む製品が提供される。
【０１６２】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩およびｂＦＧＦ誘導抗血管新生薬を治療法における同時、別個または連続使用のための組合せ製剤として含む製品が提供される。
【０１６３】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩およびＶＥＧＦ誘導抗血管新生薬を治療法における同時、別個または連続使用のための組合せ製剤として含む製品が提供される。
【０１６４】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩およびソマスタチン模倣体を治療法における同時、別個または連続使用のための組合せ製剤として含む製品が提供される。
【０１６５】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩およびＧＨＩＨ模倣体を治療法における同時、別個または連続使用のための組合せ製剤として含む製品が提供される。
【０１６６】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）もしくは化合物（Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩およびエストロゲン受容体アンタゴニストを治療法における同時、別個または連続使用のための組合せ製剤として含む製品が提供される。
【実施例】
【０１６７】
以下の実施例は、本発明を説明するものであり、本発明を限定するものとして解釈すべきでない。温度は、摂氏度で記される。特に挙げられない限り、全ての蒸発は、減圧下において、典型的には約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施される。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準的な分析方法、例えば微量分析および分光学的特徴、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認される。使用される略語は、当技術分野において慣用のものである。
【０１６８】
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または当業者に公知の有機合成方法により生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示される当業者に公知の有機合成方法により生成することができる。
【０１６９】
分析条件
ＨＲＭＳカラム：実験：ＬＣ−ＵＶ／ＥＳＩ−ＭＳデータをＡｃｑｕｉｔｙ  Ｇ２  Ｘｅｖｏ  ＱＴｏｆ上で記録した  −  Ｒｓ（ＦＷＨＭ）＞２００００  溶出剤Ａ：水＋０．１％のギ酸  溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のギ酸。
大員環カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  １．７ｕｍ  ６０Ｃ：条件：０．１％のギ酸を有する１０ｍＭのギ酸アンモニウム中２０〜９０％のアセトニトリル：メタノール：水（８０：１５：５）１ｍＬ／分。
【０１７０】
略語のリスト
ＨＧＩＩ＝Ｈｏｖｅｙｄａ  Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｒ．ｔ．＝室温
【０１７１】
ＦＫ−５０６（タクロリムス）
【化１１】
2019534302.tif 000013
（ＦＫ−５０６またはフジマイシンとしても公知、商標名Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）、Ａｄｖａｇｒａｆ（登録商標）、Ｐｒｏｔｏｐｉｃ（登録商標））は、臓器拒絶反応のリスクを低下させるために同種臓器移植後に主に使用される免疫抑制薬である。これは、身体の獲得（または適応）免疫応答に不可欠であるＴ細胞の発生および増殖を促進する分子インターロイキン−２の産生を阻害することによりそのリスク低下を達成する。化学的には、これは、細菌ストレプトマイセス・ツクバエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ）を含有する日本の土壌試料の発酵ブロスから１９８７年に最初に発見された２３員マクロライドラクトンである。
【０１７２】
実施例１．化合物Ａの合成
【化１２】
2019534302.tif 000014
５ｍＬのマイクロ波バイアル中のＦＫ５０６（５０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（容量：６２２μｌ）中溶液にＨＧＩＩ（３．９０ｍｇ、６．２２μｍｏｌ）およびビニルオキセタン−３−オール（１２５ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３０秒間撹拌し、次いでマイクロ波中で１５０℃において５分間放射線照射し、その時間にわたり、反応物は、琥珀色に変色した。
【０１７３】
反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨによりリンスした。粗製反応物を減圧下で濃縮し、最小量のＭｅＯＨ中で再懸濁させた。反応物をＳＦＣ（ＳＦＣ機器：Ｔｈａｒ８０、カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ２−ＥＰ  ２０×１５０ｍｍ  ５μｍ、流量：８０ｇ／分、共溶媒：１２％のメタノール、検出：２０５ｎｍ、ＢＰＲ設定値：１２５ｂａｒ（オーブン４０℃））により精製して標的化合物をクリーム色固体（２１ｍｇ、３９％の収率）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、診断分析は、６〜７ｐｐｍの末端オレフィンピークの消失を示す。13Ｃ  ＮＭＲは、脂肪族炭素の追加に対応する４０〜８０ｐｐｍのピークの追加を示す。13Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ中の主異性体）δ：１０．７８，１３．３６，１５．９６，１６．５２，２０．２１，２２．１４，２５．３７，２７．２５，２８．１６，２８．９１，３１．８３，３３．５５，３５．１７，３５．９０，３６．１７，３６．７９，４０．２５，４１．６７，４５．５４，４６．５０，４７．７１，５３．７９，５４．４７，５６．１８，５６．６８，５７．３９，５５．７０，５７．９０，７０．３２，７３．８６，７４．６３，７５．１２，７６．９３，８１．３８，８５．２１，８５．２５，９９．０６，１２４．２０，１２８．５１，１３３．０５，１３３．８６，１３４．３２，１４０．２３，１６７．５１，１７０．６５，１９８．４７，２１２．３９．ＨＲＭＳ  Ｃ47Ｈ74ＮＯ14（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値  ８７６．５１０９，実測値  ８７６．５１０５．
【０１７４】
実施例２．化合物Ｂの合成
【化１３】
2019534302.tif 000015
アスコマイシン（１当量）の無水ＤＣＭ中０．０３Ｍ溶液に０℃においてｍＣＰＢＡ（７７％の湿潤粉末、１．２当量）を添加した。反応混合物を０℃において１．５時間撹拌し、次いで室温において一晩撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインにより洗浄した。次いで、有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４０／６０〜２０／８０）により溶出させた。回収分画を２回目には逆相シリカゲルクロマトグラフィー（水／アセトニトリル中０．１％のＮＨ4ＯＨ、アセトニトリルの３０〜８０％の勾配）により精製した。
【０１７５】
回収分画を凍結乾燥させた。乾燥固体をＳＦＣにより精製して化合物Ｂを＞９８％の純度および７〜８％の収率で提供した。（ＳＦＣ機器：Ｔｈａｒ  ８０、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘビフェニル３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ、流量：８０ｇ／分、共溶媒：１２％のメタノール、検出：２０５ｎｍ、ＢＰＲ設定値：１２５ｂａｒ（オーブン４０℃））。13Ｃ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ中の主異性体）δ：１０．３２，１１．２９，１１．５４，１５．６０，１５．６５，１８．３１，１９．７６，２３．５７，２３．７３，２４．７６，２７．７５，３０．３１，３１．５５，３２．３７，３３．７９，３４．７３，３５．８１，３５．９７，３７．９９，３９．６９，４６．５１，５０．５４，５２．６３，５４．８７，５５．６１，５６．４６，５７．０５，６０．０２，６２．５８，６６．５８，７１．２４，７２．３２，７２．５６，７４．３７，８２．９４，８３．０７，９７．８８，１２９．８８，１３５．１７，１６５．６４，１６８．６２，１９７．４８，２１２．４３．ＨＲＭＳ  Ｃ43Ｈ69ＮＯ13に対する計算値  ８０７．４７６９，実測値  ８０７．４７６９．
【０１７６】
実施例３．化合物Ｃの合成
【化１４】
2019534302.tif 000016
アスコマイシン（１当量）の無水ＤＣＭ中０．０３Ｍ溶液に０℃においてｍＣＰＢＡ（７７％の湿潤粉末、１．２当量）を添加した。反応混合物を０℃において１．５時間撹拌し、次いで室温において一晩撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインにより洗浄した。次いで、有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４０／６０〜２０／８０）により溶出させた。第１の回収分画をＨＰＬＣ（０．０４％のギ酸を有する１０ｍＭのギ酸アンモニウム中４０〜７０％のＡＣＮ：ＭｅＯＨ：水（８０：１５：５））により精製した。分画を凍結乾燥させて化合物Ｃを提供した。ＨＲＭＳ  Ｃ43Ｈ69ＮＯ13に対する計算値  ８０７．４８、実測値  ８０７．４８。ＨＲＭＳ保持時間：２．９６分。化合物Ｂ  ＨＲＭＳ保持時間：２．７５分。
【０１７７】
本発明による化合物の活性は、以下の方法により評価することができる。
【０１７８】
実施例４．ＢＭＰ活性
レポーター細胞系
ブラスチシジン耐性を有するＩＤＢＲＥルシフェラーゼｐＬｅｎｔｉ６プラスミドを有するレンチウイルスをＣ２Ｃ１２細胞に感染させることにより、Ｃ２Ｃ１２−ＩＤＢＲＥルシフェラーゼレポーター系を樹立した。
【０１７９】
レポーターアッセイ
０日目、Ｃ２Ｃ１２−ＩＤＢＲＥルシフェラーゼ細胞を３８４ウェルプレートに３６μｌのＤＭＥＭおよび１０％のＦＢＳ中で５０００個の細胞においてプレーティングした。１日目、細胞を異なる用量の化合物により処理した。２日目、処理２４時間後にＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ２６５０）を、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて実施した。０％の活性は、ＤＭＳＯ対照に等しい。１００％の活性は、化合物についての発光読取値がＤＭＳＯ対照の発光読取値の２００％であることを意味する。活性を計算するための式は、
１００*（発光＿化合物−発光＿ＤＭＳＯ）／発光＿ＤＭＳＯ
である。
【０１８０】
【表１】
2019534302.tif 000017
【０１８１】
実施例５．カルシニューリン阻害
レポーター細胞系
ＮＦＡＴ−ルシフェラーゼ／ｐＴｒａｎｓｌｕｃｅｎｔ（Ｐａｎｏｍｉｃｓ  番号ＬＲ００５０）およびピューロマイシン耐性プラスミドを２９３Ｔ細胞中に一緒に形質移入することによりＮＦＡＴ−ルシフェラーゼレポーター系を樹立した。
【０１８２】
レポーターアッセイ
０日目、２９３Ｔ−ＮＦＡＴ−ルシフェラーゼ細胞を３２μｌのＤＭＥＭおよび１０％のＦＢＳ中で１００００個の細胞において３８４ウェルプレートにプレーティングした。１日目、細胞を異なる用量の化合物により処理した。化合物処理の３０分後、２９３Ｔ−ＮＦＡＴ−ルシフェラーゼ細胞を１００ｎｇ／ｍｌのＰＭＡ（ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート、Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ８１３９−１ＭＧ）および１μＭのイオノマイシン（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号１０６３４−１ＭＧ）により同時処理した。２日目、処理２４時間後にＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ２６５０）を、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて実施した。
【０１８３】
【表２】
2019534302.tif 000018
【０１８４】
このようにいくつかの実施形態のいくつかの態様を記載してきたが、種々の変更形態、改変形態、および改善形態が当業者に容易に想起されることが認識されるべきである。このような変更形態、改変形態、および改善形態は、本開示の一部であるものとし、本発明の趣旨および範囲内であるものとする。したがって、上記の詳細な説明および図面は例にすぎない。
【手続補正書】
【提出日】令和1年7月10日(2019.7.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019534302.tif 000025
（式中、それぞれのＲ1は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ヘテロＣ1〜10アルキル、およびＣ1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
ｎは、１、２、３、４、または５であり；および
ｍは、０、１、２、３、または４である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ｎは、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
ｎは、１である、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ1は、ハロおよびＣ1〜6アルキルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
ｍは、０または１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
ｍは、０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
化合物（Ａ）：
【化２】
2019534302.tif 000026
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
式（ＩＩ）
【化３】
2019534302.tif 000027
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
化合物（Ｂ）：
【化４】
2019534302.tif 000028
である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
化合物（Ｃ）：
【化５】
2019534302.tif 000029
である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む組合せ医薬。
【請求項１３】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項１１に記載の医薬組成物、または請求項１２に記載の組合せ医薬。
【請求項１４】
遺伝性出血性末梢血管拡張症（ＨＨＴ）の治療における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項１１に記載の医薬組成物、または請求項１２に記載の組合せ医薬。
【請求項１５】
腎疾患の治療における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項１１に記載の医薬組成物、または請求項１２に記載の組合せ医薬。
【請求項１６】
前記腎疾患は、糖尿病性ネフロパシー；ＡＫＩ（急性腎障害）；およびタンパク尿疾患からなる群から選択される、請求項１５に記載の使用のための化合物。
【請求項１７】
ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；ＨＨＴ（遺伝性出血性末梢血管拡張症）；鉄過剰負荷貧血；骨折治癒；黄斑変性症；緑内障；ドライアイ；大腸炎；ＩＢＤ（炎症性腸疾患）；若年性ポリポーシス症候群；および線維症からなる群から選択される疾患または障害の治療における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項１１に記載の医薬組成物、または請求項１２に記載の組合せ医薬。
【請求項１８】
前記黄斑変性症は、ＡＭＤ（加齢黄斑変性症）である、請求項１７に記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
前記線維症は、肺、肝臓、および腎臓から選択される、請求項１７に記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
遺伝性出血性末梢血管拡張症（ＨＨＴ）の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項１１に記載の医薬組成物、または請求項１２に記載の組合せ医薬の使用。
【請求項２１】
腎疾患の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項１１に記載の医薬組成物、または請求項１２に記載の組合せ医薬の使用。
【請求項２２】
前記腎疾患は、糖尿病性ネフロパシー；ＡＫＩ（急性腎障害）；およびタンパク尿疾患からなる群から選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；鉄過剰負荷貧血；骨折治癒；黄斑変性症；緑内障；ドライアイ；大腸炎；ＩＢＤ（炎症性腸疾患）；若年性ポリポーシス症候群；および線維症からなる群から選択される疾患または障害の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項１１に記載の医薬組成物、または請求項１２に記載の組合せ医薬の使用。
【請求項２４】
前記黄斑変性症は、ＡＭＤ（加齢黄斑変性症）である、請求項２３に記載の使用のための化合物。
【請求項２５】
前記線維症は、肺、肝臓、および腎臓から選択される、請求項２３に記載の使用のための化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８４】
このようにいくつかの実施形態のいくつかの態様を記載してきたが、種々の変更形態、改変形態、および改善形態が当業者に容易に想起されることが認識されるべきである。このような変更形態、改変形態、および改善形態は、本開示の一部であるものとし、本発明の趣旨および範囲内であるものとする。したがって、上記の詳細な説明および図面は例にすぎない。
本発明は次の実施態様を含む。
［１］式（Ｉ）
【化１】
2019534302.tif 000030
（式中、それぞれのＲ1は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ヘテロＣ1〜10アルキル、およびＣ1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
ｎは、１、２、３、４、または５であり；および
ｍは、０、１、２、３、または４である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［２］ｎは、１、２、または３である、上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［３］ｎは、１である、上記［１］もしくは［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［４］Ｒ1は、ハロおよびＣ1〜6アルキルからなる群から選択される、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［５］ｍは、０または１である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［６］ｍは、０である、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［７］化合物（Ａ）：
【化２】
2019534302.tif 000031
である、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［８］式（ＩＩ）
【化３】
2019534302.tif 000032
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［９］化合物（Ｂ）：
【化４】
2019534302.tif 000033
である、上記［８］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１０］化合物（Ｃ）：
【化５】
2019534302.tif 000034
である、上記［８］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１１］治療有効量の上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
［１２］治療有効量の上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む組合せ医薬。
［１３］骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナリングの増強を、それを必要としている対象において行う方法であって、治療有効量の上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、上記［１１］に記載の医薬組成物、または上記［１２］に記載の組合せ医薬を前記対象に投与することを含む方法。
［１４］遺伝性出血性末梢血管拡張症（ＨＨＴ）の治療を、それを必要としている対象において行う方法であって、治療有効量の上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、上記［１１］に記載の医薬組成物、または上記［１２］に記載の組合せ医薬を前記対象に投与することを含む方法。
［１５］腎疾患の治療を、それを必要としている対象において行う方法であって、治療有効量の上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、上記［１１］に記載の医薬組成物、または上記［１２］に記載の組合せ医薬を前記対象に投与することを含む方法。
［１６］前記腎疾患は、糖尿病性ネフロパシー；ＡＫＩ（急性腎障害）；およびタンパク尿疾患からなる群から選択される、上記［１５］に記載の方法。
［１７］ＢＭＰシグナリング欠損に伴う疾患または障害の治療を、それを必要としている対象において行う方法であって、治療有効量の上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、上記［１１］に記載の医薬組成物、または上記［１２］に記載の組合せ医薬を前記対象に投与することを含む方法。
［１８］前記疾患または障害は、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；ＨＨＴ（遺伝性出血性末梢血管拡張症）；鉄過剰負荷貧血；骨折治癒；黄斑変性症；緑内障；ドライアイ；大腸炎；ＩＢＤ（炎症性腸疾患）；若年性ポリポーシス症候群；および線維症からなる群から選択される、上記［１７］に記載の方法。
［１９］前記黄斑変性症は、ＡＭＤ（加齢黄斑変性症）である、上記［１８］に記載の方法。
［２０］前記線維症は、肺、肝臓、および腎臓から選択される、上記［１８］に記載の方法。
［２１］医薬品としての使用のための、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、上記［１１］に記載の医薬組成物、または上記［１２に記載の組合せ医薬。
［２２］遺伝性出血性末梢血管拡張症（ＨＨＴ）の治療における使用のための、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、上記［１１］に記載の医薬組成物、または上記［１２］に記載の組合せ医薬。
［２３］腎疾患の治療における使用のための、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、上記［１１］に記載の医薬組成物、または上記［１２］に記載の組合せ医薬。
［２４］前記腎疾患は、糖尿病性ネフロパシー；ＡＫＩ（急性腎障害）；およびタンパク尿疾患からなる群から選択される、上記［２３］に記載の使用のための化合物。
［２５］ＢＭＰシグナリング欠損に伴う疾患または障害の治療を、それを必要としている対象で行うことにおける使用のための、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、上記［１１］に記載の医薬組成物、または上記［１２］に記載の組合せ医薬。
［２６］前記疾患または障害は、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；ＨＨＴ（遺伝性出血性末梢血管拡張症）；鉄過剰負荷貧血；骨折治癒；黄斑変性症；緑内障；ドライアイ；大腸炎；ＩＢＤ（炎症性腸疾患）；若年性ポリポーシス症候群；および線維症からなる群から選択される、上記［２５］に記載の使用のための化合物。
［２７］前記黄斑変性症は、ＡＭＤ（加齢黄斑変性症）である、上記［２６］に記載の使用のための化合物。
［２８］前記線維症は、肺、肝臓、および腎臓から選択される、上記［２６］に記載の使用のための化合物。
［２９］遺伝性出血性末梢血管拡張症（ＨＨＴ）の治療のための医薬品の製造における、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、上記［１１］に記載の医薬組成物、または上記［１２］に記載の組合せ医薬の使用。
［３０］腎疾患の治療のための医薬品の製造における、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、上記［１１］に記載の医薬組成物、または上記［１２］に記載の組合せ医薬の使用。
［３１］前記腎疾患は、糖尿病性ネフロパシー；ＡＫＩ（急性腎障害）；およびタンパク尿疾患からなる群から選択される、上記［３０］に記載の使用。
［３２］ＢＭＰシグナリング欠損に伴う疾患または障害の治療を、それを必要としている対象で行うための医薬品の製造における、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、上記［１１］に記載の医薬組成物、または上記［１２］に記載の組合せ医薬の使用。
［３３］前記疾患または障害は、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；ＨＨＴ（遺伝性出血性末梢血管拡張症）；鉄過剰負荷貧血；骨折治癒；黄斑変性症；緑内障；ドライアイ；大腸炎；ＩＢＤ（炎症性腸疾患）；若年性ポリポーシス症候群；および線維症からなる群から選択される、上記［３２］に記載の使用。
［３４］前記黄斑変性症は、ＡＭＤ（加齢黄斑変性症）である、上記［３３］に記載の使用のための化合物。
［３５］前記線維症は、肺、肝臓、および腎臓から選択される、上記［３３］に記載の使用のための化合物。
【国際調査報告】
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