(57)【要約】  式：【化１】2019535728.tif 000090（式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書に定義される通り）を有する化合物、ならびにその製造方法および使用方法が開示される。
2019535728.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019535728.tif 000086
［式中、
Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリールまたは９〜１０員ヘテロアリール基であり、
ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基または９〜１０員ヘテロアリール基は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、縮合５〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｈ２Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、Ｈ２ＮＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＮＨＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、フェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基から独立に選択される１または２個の置換基で置換され、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはオキソで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−で置換されていてもよく；かつ
Ｒ２は、置換または非置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基であり、
ここで、前記置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびシアノから独立に選択される１または２個の置換基で置換される。］
に従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、
（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（１Ｈ−インドール−２−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（５−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；または
４−（１−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル
ではない、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１が置換または非置換５〜６員ヘテロアリール(5-6 heteroaryl)基であり；
ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール(5-6 heteroaryl)基は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、縮合５〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｈ２Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、Ｈ２ＮＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＮＨＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、フェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基から独立に選択される１または２個の置換基で置換され、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはオキソで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−で置換されていてもよく；かつ
Ｒ２は、置換または非置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基であり、
ここで、前記置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびシアノから独立に選択される１または２個の置換基で置換される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１が置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり；
ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；かつ
Ｒ２は、置換または非置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基であり、
ここで、前記置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびシアノから独立に選択される１または２個の置換基で置換される、
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
【化２】
2019535728.tif 000087
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１が置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換または非置換ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはピリジルであり、
ここで、前記置換ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはピリジルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、縮合５〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｈ２Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、Ｈ２ＮＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＮＨＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、フェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基から独立に選択される１または２個の置換基で置換され、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはオキソで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−で置換されていてもよい、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１が置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換または非置換ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはピリジルであり、
ここで、前記置換ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジルは、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１または２個の置換基で置換される、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１が置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換または非置換ピリミジニルであり、
ここで、前記置換ピリミジニルは、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１または２個の置換基で置換される、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ１が置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換または非置換オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルであり、
ここで、前記置換オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、縮合５〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｈ２Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＮＨＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、フェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基から独立に選択される１または２個の置換基で置換され、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはオキソで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−で置換されていてもよい、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ１が置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルであり、
ここで、前記置換オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルは、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｈ２ＮＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびフェニルから独立に選択される１または２個の置換基で置換される、
請求項１〜４および８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ１が置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換または非置換オキサジアゾリルであり、ここで、前記置換オキサジアゾリルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換される、請求項１〜４、８、および９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ２が置換または非置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基は、ハロゲンおよびシアノから独立に選択される１または２個の置換基で置換される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ２が置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換ピリジルであり、ここで、前記置換ピリジルは、１または２個のフルオロ基で置換される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸である化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノンである化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドである化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１７】
さらに少なくとも１種類の他の治療活性薬剤を含んでなる、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
療法に使用するための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
それを必要とするヒトにおけるＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、治療上有効な量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、前記ヒトに投与することを含んでなる、方法。
【請求項２０】
ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療のための薬剤の製造における請求項1〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２１】
ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療において使用するための請求項1〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
式（ＩＩ）：
【化３】
2019535728.tif 000088
［式中、
Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリールまたは９〜１０員ヘテロアリール基であり、
ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基または９〜１０員ヘテロアリール基は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、縮合５〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｈ２Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、Ｈ２ＮＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＮＨＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、フェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基から独立に選択される１または２個の置換基で置換され、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはオキソで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−で置換されていてもよく；かつ
Ｒ２は、置換または非置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基であり、
ここで、前記置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびシアノから独立に選択される１または２個の置換基で置換される。］
に従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、
（Ｓ）−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；または
（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン
ではない、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
式（ＩＩ）：
【化４】
2019535728.tif 000089
［式中、
Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換または非置換ピリミジニルまたはオキサジアゾリルであり、
ここで、前記置換ピリミジニルは、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；あるいは、前記置換オキサジアゾリルは、（Ｃ１-Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；かつ
Ｒ２は、置換または非置換フェニルまたはピリジルであり、
ここで、前記置換フェニルまたはピリジルは、１または２個のフルオロ基で置換される。］
に従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、
（Ｓ）−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（Ｓ）−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
（Ｓ）−（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、または
（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン
ではない、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
請求項２２または２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項２５】
さらに少なくとも１種類の他の治療活性薬剤を含んでなる、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
療法に使用するための請求項２２または２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
それを必要とするヒトにおけるＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、治療上有効な量の請求項２２または２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、前記ヒトに投与することを含んでなる、方法。
【請求項２８】
ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療のための薬剤の製造における請求項２２または２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２９】
ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療において使用するための請求項２２または２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
潰瘍性大腸炎の治療において使用するための請求項２２または２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
乾癬の治療において使用するための請求項２２または２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３２】
関節リウマチの治療において使用するための請求項２２または２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する複素環式アミド、ならびにその製造方法および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
受容体共役タンパク質−１（ＲＩＰ１）キナーゼは（当初はＲＩＰと呼称）は、自然免疫シグナル伝達に関与するＴＫＬファミリーセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。ＲＩＰ１キナーゼは、Ｎ末端キナーゼドメインとＣ末端デスドメイン(death domain)を有するＲＨＩＭドメイン含有タンパク質である(Trends Biochem. Sci. 30, 151-159 (2005))。ＲＩＰ１のデスドメインは、ＦａｓおよびＴＮＦＲ−１(Cell, 81 513-523 (1995))、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１およびＴＲＡＩＬ−Ｒ２(Immunity, 7, 821-830 (1997))、ならびにＴＲＡＤＤ(Immunity, 4, 387-396 (1996))を始めとする他のデスドメイン含有タンパク質との相互作用を媒介し、一方、ＲＨＩＭドメインは、ＴＲＩＦ(Nat. Immunol., 5, 503-507 (2004))、ＤＡＩ(EMBO Rep. 10, 916-922 (2009))およびＲＩＰ３(J. Biol. Chem., 274, 16871-16875 (1999)); Curr. Biol., 9, 539-542 (1999)などの他のＲＨＩＭドメイン含有タンパク質との結合に重要であり、その作用の多くをこれらの相互作用を介して発揮する。ＲＩＰ１は、細胞シグナル伝達の中枢的レギュレーターであり、以下に述べる生存促進経路とプログラム細胞死経路の両方の媒介に関与する。
【０００３】
細胞シグナル伝達におけるＲＩＰ１の役割は、様々な条件下で評価されてきた［ＴＬＲ３(Nat Immunol., 5, 503-507 (2004))、ＴＬＲ４(J. Biol. Chem., 280, 36560-6566 (2005))、ＴＲＡＩＬ(Cell Signal., 27(2), 306 -314 (2015))、ＦＡＳ(J. Biol. Chem., 279, 7925-7933 (2004))を含む]が、デス受容体ＴＮＦＲ１の下流のシグナルを媒介することに関して最も良く理解されている(Cell, 114, 181-190 (2003))。ＴＮＦによるＴＮＦＲの会合は、そのオリゴマー化、および直鎖Ｋ６３結合型ポリユビキチン化ＲＩＰ１(Mol. Cell, 22, 245-257 (2006))、ＴＲＡＦ２／５(J. Mol. Biol., 396, 528-539 (2010))、ＴＲＡＤＤ(Nat. Immunol., 9, 1037-1046 (2008))およびｃＩＡＰ(Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 105, 11778-11783 (2008))を含む複数のタンパク質の、受容体の細胞質テールへの動員をもたらす。足場タンパク質としてのＲＩＰ１に依存する（すなわち、キナーゼ依存性の）この複合体は、複合体Ｉと呼ばれ、ＮＦκＢ経路およびＭＡＰキナーゼ経路の活性化を介した生存促進シグナル伝達のプラットフォームを提供する(Sci. Signal., 115, re4 (2010)。あるいは、ＲＩＰ１の脱ユビキチン化（Ａ２０およびＣＹＬＤなどのタンパク質によるかまたはｃＩＡＰの阻害による）を促進する条件下でのＴＮＦのその受容体への結合は、受容体のインターナリゼーションおよび複合体ＩＩまたはＤＩＳＣ（細胞死誘導シグナル伝達複合体(death-inducing signaling complex)）の形成をもたらす(Cell Death Dis., 2, e230 (2011))。ＲＩＰ１、ＴＲＡＤＤ、ＦＡＤＤおよびカスパーゼ８を含有するＤＩＳＣの形成は、ＲＩＰ１キナーゼ非依存的な様式でも、カスパーゼ８の活性化およびプログラムされたアポトーシス細胞死の誘導をもたらす(FEBS J, 278, 877-887 (2012))。アポトーシスは、主として休止型の細胞死であり、発生および細胞ホメオスタシスなどの通常のプロセスに関与している。
【０００４】
ＤＩＳＣが形成し、ＲＩＰ３が発現されるがアポトーシスが阻害される条件下では（例えば、ＦＡＤＤ／カスパーゼ８の欠失、カスパーゼ阻害またはウイルス感染）、第３のＲＩＰ１キナーゼ依存的可能性が存在する。ＲＩＰ３は、この場合には、この複合体に入り、ＲＩＰ１によりリン酸化されるようになり、ＭＬＫＬおよびＰＧＡＭ５の活性化を介してカスパーゼ依存性のプログラムされた壊死性細胞死を誘導することができる(Cell, 148, 213-227 (2012)); (Cell, 148, 228-243 (2012)); (Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 109, 5322-5327 (2012))。アポトーシスとは対照的に、プログラムされた壊死（プログラムされていない受動的壊死と混同すべきではない）は、細胞からの危険関連分子パターン(danger associated molecular patterns)（ＤＡＭＰ）の放出をもたらす。これらのＤＡＭＰは、周囲の細胞および組織に「危険シグナル」をもたらし、インフラマソームの活性化、サイトカイン産生および細胞動員を含む炎症性応答を惹起することができる(Nat. Rev. Immunol., 8, 279-289 (2008))。
【０００５】
ＲＩＰ１キナーゼにより媒介されるプログラムされた細胞死の調節不全は、ＲＩＰ３ノックアウトマウスの使用（ＲＩＰ１により媒介されるプログラムされた壊死が完全に遮断される場合）により、また、ネクロスタチン−１（経口バイオアベイラビリティが低いＲＩＰ１キナーゼ活性のツール阻害剤）により実証されるように、種々の炎症性疾患に関連付けられている。ＲＩＰ３ノックアウトマウスは、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）(Nature, 477, 330-334 (2011))、乾癬(Immunity, 35, 572-582 (2011))、網膜剥離誘発性光受容器壊死(PNAS, 107, 21695-21700, (2010))、色素性網膜炎(Proc. Natl. Acad. Sci., 109:36, 14598-14603 (2012))、セルレイン誘発性急性膵炎(pancreatits) (Cell, 137, 1100-1111 (2009))および敗血症／全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）(Immunity, 35, 908-918 (2011))において保護的であることが示されている。ネクロスタチン−１は、虚血性脳傷害(Nat. Chem. Biol., 1, 112-119 (2005))、網膜虚血／再潅流傷害(J. Neurosci. Res., 88, 1569-1576 (2010))、ハンチントン病(Cell Death Dis., 2 e115 (2011))、腎虚血再潅流傷害(Kidney Int., 81, 751-761 (2012))、シスプラチン誘発性腎傷害(Ren. Fail., 34, 373-377 (2012))および外傷性脳傷害(Neurochem. Res., 37, 1849-1858 (2012))の緩和に有効であることが示されている。ＲＩＰ１依存性のアポトーシス、壊死またはサイトカイン産生によって少なくとも部分的に調節される他の疾患または障害としては、造血系および実質臓器の悪性腫瘍(Genes Dev., 27, 1640-1649 (2013))、細菌感染およびウイルス感染(Cell Host & Microbe, 15, 23-35 (2014))（限定されるものではないが、結核およびインフルエンザを含む）(Cell, 153, 1-14 (2013))およびリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、Nature Medicine Advance Online Publication, 19 January 2014, doi:10.1038/nm.3449）が含まれる。
【０００６】
ＲＩＰ１キナーゼ活性の強力な選択的小分子阻害剤は、ＲＩＰ１依存性細胞壊死を遮断し、それにより、ＤＡＭＰ、細胞死、および／または炎症に関連する疾患またはイベントに治療利益を提供するであろう。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2019535728.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリールまたは９〜１０員ヘテロアリール基であり、
ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基または９〜１０員ヘテロアリール基は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、縮合５〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｈ２Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、Ｈ２ＮＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＮＨＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、フェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基から独立に選択される１または２個の置換基で置換され、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはオキソで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−で置換されていてもよく；かつ
Ｒ２は、置換または非置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基であり、
ここで、前記置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびシアノから独立に選択される１または２個の置換基で置換される。］
に従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０００８】
ＲＩＰ１キナーゼの活性および／または機能を阻害する式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2019535728.tif 000004
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に従って定義される。］において設計される立体化学を有する。一般に、本明細書に示されるＲ２の定義に基づくと、キラル炭素中心＊の立体化学は（Ｓ）である。
【０００９】
キラル炭素中心＊の立体化学（Ｒ）（一般に、本明細書に示されるＲ２の定義に基づく）を有する式（ＩＩ）の化合物は、活性鏡像異性体（Ｓ）の正確な作用の確認を助長するための陰性対照として有用なツール化合物であり得る。
【００１０】
本発明はさらに、式（ＩＩ）
［式中、
Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリールまたは９〜１０員ヘテロアリール基であり、
ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基または９〜１０員ヘテロアリール基は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、縮合５〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｈ２Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、Ｈ２ＮＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＮＨＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、フェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基から独立に選択される１または２個の置換基で置換され、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはオキソで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−で置換されていてもよく；かつ
Ｒ２は、置換または非置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基であり、
ここで、前記置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびシアノから独立に選択される１または２個の置換基で置換される。］
に従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１１】
本発明はさらに、式（ＩＩ）
［式中、
Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換または非置換ピリミジニルまたはオキサジアゾリル基であり、
ここで、前記置換ピリミジニル基は、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；あるいは、前記置換オキサジアゾリル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換され；かつ
Ｒ２は、置換または非置換フェニルまたはピリジル基であり、
ここで、前記置換フェニルまたはピリジル基は、１または２個のフルオロ基で置換される。］
に従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１２】
式（Ｉ）および（ＩＩ）に従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ＲＩＰ１キナーゼの活性および／または機能を阻害する。従って、これらの化合物は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療に特に有用であり得る。このようなＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、ＲＩＰ１キナーゼの活性化により媒介される疾患または障害であり、従って、ＲＩＰ１キナーゼの阻害が利益を与える疾患または障害である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】実施例２０、３２、７８、１３１の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦおよびｚＶＡＤの同時ｉ．ｖ．投与を行った後のマウスにおける経時的体温喪失を示す。
【図１Ｂ】実施例２０、３２、７８、１３１の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦおよびｚＶＡＤの同時ｉ．ｖ．投与を行った３時間後のマウスにおける体温喪失を示す。
【図２Ａ】実施例７１、８５、１０８、１０９の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦおよびｚＶＡＤの同時ｉ．ｖ．投与を行った後のマウスにおける経時的体温喪失を示す。
【図２Ｂ】実施例７１、８５、１０８、１０９の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦおよびｚＶＡＤの同時ｉ．ｖ．投与を行った３時間後のマウスにおける体温喪失を示す。
【図３Ａ】実施例７８の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦおよびｚＶＡＤの同時ｉ．ｖ．投与を行った後のマウスにおける経時的体温喪失を示す。
【図３Ｂ】実施例７８の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦおよびｚＶＡＤの同時ｉ．ｖ．投与を行った３時間後のマウスにおける体温喪失を示す。
【図４Ａ】実施例１０８の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでのマウスＴＮＦおよびｚＶＡＤの同時ｉ．ｖ．投与を行った後のマウスにおける経時的体温喪失を示す。
【図４Ｂ】実施例１０８の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦおよびｚＶＡＤの同時ｉ．ｖ．投与を行った２時間後のマウスにおける体温喪失を示す。
【図５Ａ】実施例７８の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦの同時ｉ．ｖ．投与を行った後のマウスにおける経時的体温喪失を示す。
【図５Ｂ】実施例７８の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦの同時ｉ．ｖ．投与を行った７．５時間後のマウスにおける体温喪失を示す。
【図６Ａ】Ｐ２８において実施例７８の化合物または対照飼料の連日飼料中投与を開始し、次いでＰ３０において暗所飼育から１２時間明暗周期に切り替えた後のＲｄ１０マウスにおけるＰ３９およびＰ４６での暗順応Ｂ波網膜電図記録を示す。
【図６Ｂ】Ｐ２８において実施例７８の化合物または対照飼料の連日飼料中投与を開始し、次いでＰ３０において暗所飼育から１２時間明暗周期に切り替えた後のＲｄ１０マウスにおけるＰ３９およびＰ４６での明順応Ｂ波網膜電図記録を示す。
【図６Ｃ】Ｐ２８において実施例７８の化合物または対照飼料の連日飼料中投与を開始し、次いでＰ３０において暗所飼育から１２時間明暗周期に切り替えた後のＲｄ１０マウスにおける、Ｐ４６に採取したヘマトキシリン・エオジン染色網膜組織切片における視神経乳頭から種々の距離の外顆粒細胞（ＯＮＬ）層の厚さの測定を示す。
【図７】実施例７８の化合物または対照飼料の連日飼料中投与に次いで、ＭＯＧ３５−５５、熱失活結核菌、および百日咳毒素による実験的自己免疫性脳脊髄炎の誘導を行った後のマウスにおける経時的臨床スコアを示す。
【図８Ａ】実施例７８の化合物は、ｄｂ／ｄｂマウスにおいて体重を変化させることなく食後血糖を経時的に改善することを示す。（＊  ｐ＜０．０５）
【図８Ｂ】実施例７８の化合物は、ｄｂ／ｄｂマウスにおいて体重を変化させることなく食後血糖を経時的に改善することを示す。
【図９Ａ】実施例７８の化合物は、投与８週目にｄｂ／ｄｂマウスにおいて体重を変化させることなく空腹時血糖を改善することを示す。（＊  ｐ＜０．０５）
【図９Ｂ】実施例７８の化合物は、投与８週目にｄｂ／ｄｂマウスにおいて体重を変化させることなく空腹時血糖を改善することを示す。
【図１０Ａ】肥満の高脂肪食摂取マウスにおける摂餌量および体重に対する実施例７８の化合物の効果を示す。（＊  ｐ＜０．０５；＊＊  ｐ＜０．００１）
【図１０Ｂ】肥満の高脂肪食摂取マウスにおける摂餌量および体重に対する実施例７８の化合物の効果を示す。（＊＊  ｐ＜０．００１）
【図１１Ａ】実施例７８を単独で、または抗ＰＤ１と組み合わせて用いた皮下膵腫瘍モデルを示す。
【図１１Ｂ】実施例７８を単独で、または抗ＰＤ１と組み合わせて用いた皮下膀胱腫瘍モデルを示す。
【図１２Ａ】重度皮膚炎を示さないマウスの経時的パーセンテージを示す。離乳後、前述のようにマウスに実施例７８の化合物または対照飼料の連日飼料中投与を行い、皮膚炎の発生に関してマウスをモニタリングした。
【図１２Ｂ】重度皮膚炎を示さないマウスの経時的パーセンテージを示す。マウスが皮膚炎の臨床徴候を発現したら（約６週齢）、前述のようにマウスに実施例７８の化合物または対照飼料の連日飼料中投与を行い、皮膚炎の発生に関してマウスをモニタリングした。
【図１３】化合物ＡのＸ線粉末回折図形を示す−形態１。
【図１４】化合物Ａの示差走査熱量測定トレースを示す−形態１。
【図１５】化合物ＡのＸ線粉末回折図形を示す−形態２。
【図１６】化合物Ａの示差走査熱量測定トレースを示す−形態２。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、上記に定義される式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2019535728.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリールまたは９〜１０員ヘテロアリール基であり、
ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基または９〜１０員ヘテロアリール基は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、縮合５〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｈ２Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、Ｈ２ＮＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＮＨＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、フェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基から独立に選択される１または２個の置換基で置換され、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはオキソで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−で置換されていてもよく；かつ
Ｒ２は、置換または非置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基であり、
ここで、前記置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびシアノから独立に選択される１または２個の置換基で置換される。］
に従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、
（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（１Ｈ−インドール−２−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（５−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；または
４−（１−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル
ではない、化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリールまたは９〜１０員ヘテロアリール基であり、
ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基または９〜１０員ヘテロアリール基は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、縮合５〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｈ２Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、Ｈ２ＮＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＮＨＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、フェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基から独立に選択される１または２個の置換基で置換され、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはオキソで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−で置換されていてもよく；かつ
Ｒ２は、置換または非置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基であり、
ここで、前記置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびシアノから独立に選択される１または２個の置換基で置換される。］
に従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、
（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（１Ｈ−インドール−２−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（５−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；または
４−（１−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル
ではない、化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１７】
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）：
【化４】
2019535728.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリールまたは９〜１０員ヘテロアリール基であり、
ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基または９〜１０員ヘテロアリール基は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、縮合５〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｈ２Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、Ｈ２ＮＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＮＨＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、フェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基から独立に選択される１または２個の置換基で置換され、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはオキソで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−で置換されていてもよく；かつ
Ｒ２は、置換または非置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基であり、
ここで、前記置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびシアノから独立に選択される１または２個の置換基で置換される。］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、
（Ｓ）−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；または
（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン
ではない、化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１８】
別の実施形態(embodiement)では、本発明はさらに、式（ＩＩ）
［式中、
Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換または非置換ピリミジニルまたはオキサジアゾリル基であり、
ここで、前記置換ピリミジニル基は、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；あるいは、前記置換オキサジアゾリル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換され；かつ
Ｒ２は、置換または非置換フェニルまたはピリジル基であり、
ここで、前記置換フェニルまたはピリジル基は、１または２個のフルオロ基で置換される。］
に従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、
（Ｓ）−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（Ｓ）−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
（Ｓ）−（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、または
（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン
ではない、化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１９】
一実施形態では、本発明はまた、式（Ｉ）または式（ＩＩ）
［式中、
Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール(5-6 heteroaryl)基であり；
ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール(5-6 heteroaryl)基は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、縮合５〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｈ２Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、Ｈ２ＮＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＮＨＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、フェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基から独立に選択される１または２個の置換基で置換され、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはオキソで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−で置換されていてもよく；かつ
Ｒ２は、置換または非置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基であり、
ここで、前記置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびシアノから独立に選択される１または２個の置換基で置換される。］
に従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２０】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり；
ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；かつ
Ｒ２は、置換または非置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基であり、
ここで、前記置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびシアノから独立に選択される１または２個の置換基で置換される；
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００２１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、
ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換または非置換ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、またはチアジアゾリルであり、
ここで、前記置換ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、またはオキサジアゾリルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、縮合５〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｈ２Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、Ｈ２ＮＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＮＨＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、フェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基から独立に選択される１または２個の置換基で置換され、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはオキソで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−で置換されていてもよい。
【００２２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、
ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換または非置換テトラゾリルまたはチアジアゾリルであり、
ここで、前記置換テトラゾリルまたはチアジアゾリルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、縮合５〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｈ２Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、Ｈ２ＮＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＮＨＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、フェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基から独立に選択される１または２個の置換基で置換され、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはオキソで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−で置換されていてもよい。
【００２３】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換または非置換ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはピリジルであり、
ここで、前記置換ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはピリジルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、縮合５〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｈ２Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、Ｈ２ＮＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＮＨＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、フェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基から独立に選択される１または２個の置換基で置換され、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはオキソで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−で置換されていてもよい；
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００２４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換または非置換ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはピリジルであり、
ここで、前記置換ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはピリジルは、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１または２個の置換基で置換される；またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００２５】
別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換または非置換ピリミジニルであり、
ここで、前記置換ピリミジニルは、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１または２個の置換基で置換される；またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００２６】
一実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換２，４−二置換ピリミジニル、４，６−二置換ピリミジニル、２，５−二置換ピリミジニル、４，５−二置換ピリミジニル、２，４，５−三置換ピリミジニル、２，４，６−三置換ピリミジニル、または４，５，６−三置換ピリミジニルである。
【００２７】
より具体的には、Ｒ１が２，４−二置換ピリミジニルである場合、Ｒ１は、２−置換ピリミジン−４−イルまたは４−置換ピリミジン−２−イルであり；Ｒ１が４，６−二置換ピリミジニルである場合、Ｒ１は、４−置換ピリミジン−６−イルまたは６−置換ピリミジン−４−イルであり；Ｒ１が２，５−二置換ピリミジニルである場合、Ｒ１は、２−置換ピリミジン−５−イルまたは５−置換ピリミジン−２−イルであり；Ｒ１が４，５−二置換ピリミジニルである場合、Ｒ１は、４−置換ピリミジン−５−イルまたは５−置換ピリミジン−４−イルであり；Ｒ１が２，４，５−三置換ピリミジニルである場合、Ｒ１は、２，４−二置換ピリミジン−５−イル、２，５−二置換ピリミジン−４−イル、または４，５−二置換ピリミジン−２−イルであり；Ｒ１が２，４，６−三置換ピリミジニルである場合、Ｒ１は、２，４−二置換ピリミジン−６−イル、２，６−二置換ピリミジン−４−イル、または４，６−二置換ピリミジン−２−イルであり；かつ、Ｒ１が４，５，６−三置換ピリミジニルである場合、Ｒ１は、４，５−二置換ピリミジン−６−イル、４，６−二置換ピリミジン−５−イル、または５，６−二置換ピリミジン−４−イルである。
【００２８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の一実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換ピミジン(pyimidin)−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、またはピリミジン−６−イルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、４−置換ピミジン(pyimidin)−２−イル、２−置換ピリミジン−４−イル、２−置換ピリミジン−５−イル、５−置換ピリミジン−２−イル、４−置換ピリミジン−６−イル、６−置換(substituted)ピリミジン−４−イル、４−置換ピリミジン−５−イル、５−置換ピリミジン−４−イル、２，４−二置換ピリミジン−５−イル、２，５−二置換ピリミジン−４−イル、４，５−二置換ピリミジン−２−イル、２，４−二置換ピリミジン−６−イル、２，６−二置換ピリミジン−４−イル、４，６−二置換ピリミジン−２−イル、２，４−二置換ピリミジン−６−イル、２，６−二置換ピリミジン−４−イル、４，６−二置換ピリミジン−２−イル、４，５−二置換ピリミジン−６−イル、４，６−二置換ピリミジン−５−イル、または５，６−二置換ピリミジン−４−イルである。
【００２９】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニル基である。
ここで、前記置換ピリミジニル基は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、縮合５〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｈ２Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、Ｈ２ＮＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＮＨＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−、
（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１-Ｃ４）アルキルチオ−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、フェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基で置換された２，４−二置換ピリミジニル基であり、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはオキソで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−で置換されていてもよい。
【００３０】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、
ここで、前記置換ピリミジニルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、縮合５〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｈ２Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、Ｈ２ＮＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＮＨＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、フェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基で４位で置換されたピリミジン−２−イルまたは２位で置換されたピリミジン−４−イルであり、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはオキソで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−で置換されていてもよい。
【００３１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニル基は、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−でピリミジニルの２位で置換された２，４−二置換ピリミジニル基であり、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、−ＣＯ２Ｈで置換されていてもよい。
【００３２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−で２位で置換されたピリミジン−４−イルであり、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、−ＣＯ２Ｈで置換されていてもよい。
【００３３】
さらに特定の実施形態では、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、シアノ、メトキシ、ＨＯＣ２ＣＨ２Ｏ−、ジメチルアミン、またはＣＨ３Ｓ−でピリミジニルの２位で置換された２，４−二置換ピリミジニルである。
【００３４】
さらに特定の実施形態では、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、シアノ、メトキシ、ＨＯＣ２ＣＨ２Ｏ−、ジメチルアミン、Ｈ２ＮＣＯ−、またはＣＨ３Ｓ−で２位で置換されたピリミジン−４−イルである。
【００３５】
別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニル基は、２，４−二置換ピリミジニル基である。別の実施形態では、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニル基であり、ここで、前記置換ピリミジニル基は、Ｈ２ＮＣＯ−でピリミジニル環の４位で置換された２，４−二置換ピリミジニル基である。
【００３６】
別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、Ｈ２ＮＣＯ−で２位で置換されたピリミジン−４−イルである。別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、Ｈ２ＮＣＯ−で４位で置換されたピリミジン−２−イルである。
【００３７】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、Ｈ２Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＨ−、Ｈ２ＮＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＮＨＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２Ｈ、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、フェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基でピリミジニルの４位で置換された２，４−二置換ピリミジニルである。
【００３８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、Ｈ２Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＨ−、Ｈ２ＮＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＮＨＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２Ｈ、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、フェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基で４位で置換されたピリミジン−２−イルである。
【００３９】
さらに特定の実施形態では、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、ヒドロキシル、シアノ、ＨＯ−ＣＨ２−、メトキシ、エトキシ、ＨＯ２ＣＣＨ２Ｏ−、モルホリン−ＣＯ−、ピペラジン−ＣＯ−、Ｎ−メチルピペラジン−ＣＯ、Ｈ２Ｎ−、ＣＨ３ＮＨ−、Ｈ２ＮＣＯ−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＣＯ−、シクロプロピル−ＮＨＣＯ、Ｈ２ＮＣＯ−、ＣＨ３ＣＯＮＨ−、Ｎ−アセチル−ピペリジン−ＮＨＣＯ−、（ＣＨ３ＣＨ２）（ＣＨ３ＣＨ２）Ｎ−ＣＯ−、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジン−ＣＯ−、−ＣＯ２Ｈ、ベンジル−ＳＨ−、フェニル、ジヒドロイミダゾール、モルホリン、またはテトラゾールでピリミジニルの４位で置換された２，４−二置換ピリミジニルである。
【００４０】
さらに特定の実施形態では、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、ヒドロキシル、シアノ、ＨＯ−ＣＨ２−、メトキシ、エトキシ、ＨＯ２ＣＣＨ２Ｏ−、モルホリン−ＣＯ−、ピペラジン−ＣＯ−、Ｎ−メチルピペラジン−ＣＯ、Ｈ２Ｎ−、ＣＨ３ＮＨ−、Ｈ２ＮＣＯ−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＣＯ−、シクロプロピル−ＮＨＣＯ、Ｈ２ＮＣＯ−、ＣＨ３ＣＯＮＨ−、Ｎ−アセチル−ピペリジン−ＮＨＣＯ−、（ＣＨ３ＣＨ２）（ＣＨ３ＣＨ２）Ｎ−ＣＯ−、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジン−ＣＯ−、−ＣＯ２Ｈ、ベンジル−ＳＨ−、フェニル、ジヒドロイミダゾール、モルホリン、またはテトラゾールで４位で置換されたピリミジン−２−イルである。
【００４１】
さらに特定の実施形態では、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、Ｈ２ＮＣＯ−でピリミジニルの４位で置換された２，４−二置換ピリミジニルである。
【００４２】
さらに特定の実施形態では、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、Ｈ２ＮＣＯ−で４位で置換されたピリミジン−２−イルである。
【００４３】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、
ここで、前記置換ピリミジニルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基で置換された４，６−二置換ピリミジニルであり、ここで、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい。
【００４４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、
ここで、前記置換ピリミジニルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基で６位で置換されたピリミジン−４−イルまたは４位で置換されたピリミジン−６−イルであり、ここで、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい。
【００４５】
別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、シアノ、Ｈ２Ｎ−、またはＨ２ＮＣＯ−で置換された４，６−二置換ピリミジニル基である。
【００４６】
別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、シアノ、Ｈ２Ｎ−、またはＨ２ＮＣＯ−で６位で置換されたピリミジン−４−イルまたは４位で置換されたピリミジン−６−イルである。
【００４７】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、
ここで、前記置換ピリミジニルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｈ２ＮＣＯ−、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−で置換された２，５−二置換ピリミジニルである。
【００４８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、
ここで、前記置換ピリミジニルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｈ２ＮＣＯ−、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−で５位で置換されたピリミジン−２−イルまたは２位で置換されたピリミジン−５−イルである。
【００４９】
一実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、Ｈ２ＮＣＯ−で置換された２，５−二置換ピリミジニルである。
【００５０】
一実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、Ｈ２ＮＣＯ−で５位で置換されたピリミジン-２−イルまたは２位で置換されたピリミジン-５−イルである。
【００５１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｈ２ＮＣＯ−、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−でピリミジニル環の５位で置換された２，５−二置換ピリミジニルである。
【００５２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｈ２ＮＣＯ−、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−で５位で置換されたピリミジン−２−イルである。
【００５３】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、ヒドロキシル、シアノ、フルオロ、メトキシ、Ｈ２ＮＣＯ−、−ＣＯ２ＣＨ３、またはＣＨ３−ＳＯ２−でピリミジニルの５位で置換された２，５−二置換ピリミジニルである。
【００５４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、ヒドロキシル、シアノ、フルオロ、メトキシ、Ｈ２ＮＣＯ−、−ＣＯ２ＣＨ３、またはＣＨ３−ＳＯ２−で５位で置換されたピリミジン−２−イルである。
【００５５】
一実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、Ｈ２ＮＣＯ−で５位で置換されたピリミジン−２−イルである。
【００５６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、シアノで置換された４，５−二置換ピリミジニル基である。
【００５７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、シアノで５位で置換されたピリミジン−４−イルまたは４位で置換されたピリミジン−５−イルである。
【００５８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、
ここで、前記置換ピリミジニルは、２，４，５−三置換ピリミジニルであり、ここで、前記２，４，５−三置換ピリミジニルは、ハロゲン、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、Ｈ２ＮＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル基から独立に選択される２個の置換基で置換され、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシル、−ＣＯＮＨ２、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、あるいは、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルは、オキソで置換されていてもよい。
【００５９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、
ここで、前記置換ピリミジニルは、ハロゲン、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、Ｈ２ＮＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル基から独立に選択される置換基で４位および５位で置換されたピリミジン−２−イルであり、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシル、−ＣＯＮＨ２、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、あるいは、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルは、オキソで置換されていてもよい。
【００６０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、
ここで、前記置換ピリミジニルは、２，４，５−三置換ピリミジニルであり、
ここで、前記２，４，５−三置換ピリミジニルは、ピリミジニルの４位における置換基およびピリミジニルの５位における置換基(substitutent)で置換され、
ここで、ピリミジニルの４位は、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、Ｈ２ＮＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルで置換され、
ここで、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシル、−ＣＯＮＨ２、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールで置換され、あるいは、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルは、オキソで置換されていてもよい。
ここで、５位はハロゲンで置換される。
【００６１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、
ここで、前記置換ピリミジニルは、４位および５位で置換されたピリミジン−２−イルであり、
ここで、ピリミジン−２−イルの４位は、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、Ｈ２ＮＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルで置換され、
ここで、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシル、−ＣＯＮＨ２、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールで置換され、あるいは、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルは、オキソで置換されていてもよく；かつ
ここで、ピリミジン−２−イルの５位は、ハロゲンで置換される。
【００６２】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、
ここで、前記置換ピリミジニル基は、２，４，５−三置換ピリミジニルであり、
ここで、前記２，４，５−三置換(trisbstituted)ピリミジニルは、ピリミジニルの４位における置換基およびピリミジニルの５位における置換基(substitutent)で置換され、
ここで、ピリミジニルの４位は、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−ＣＨ２−、ピロリジノン、Ｎ−メチルピペラジン、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、Ｈ２ＮＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−、モルホリン−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、テトラゾリル−ＣＨ２−Ｏ−、またはピロリジン−２−オンで置換され；かつ
ここで、ピリミジニルの５位は、フルオロまたはクロロで置換される。
【００６３】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、
ここで、前記置換ピリミジニルは、４位および５位で置換されたピリミジン−２−イルであり、
ここで、ピリミジン−２−イルの４位は、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−ＣＨ２−、ピロリジノン、Ｎ−メチルピペラジン、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、Ｈ２ＮＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−、モルホリン−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、テトラゾリル−ＣＨ２−Ｏ−、またはピロリジン−２−オンで置換され；かつ
ここで、ピリミジン−２−イルの５位は、フルオロまたはクロロで置換される。
【００６４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、
ここで、前記置換ピリミジニルは、２，４，６−三置換ピリミジニルであり、それによって、前記２，４，６−三置換ピリミジニルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｈ２Ｎ−、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−から独立に選択される２個の置換基で置換される。
【００６５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、
ここで、前記置換ピリミジニルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｈ２Ｎ−、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−から独立に選択される２個の置換基で置換されたピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、またはピリミジン−６−イルである。
【００６６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、４，５，６−三置換ピリミジニルであり、
ここで、前記４，５，６−三置換ピリミジニルは、ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＣＯ−、−ＣＯ２Ｈから独立に選択される２個の置換基で置換される。
【００６７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＣＯ−、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される２個の置換基で置換されたピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、またはピリミジン−６−イルである。
【００６８】
他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、４，５，６−三置換ピリミジニルであり、ここで、前記４，５，６−三置換ピリミジニルは、ハロゲンおよび−ＣＯ２Ｈから選択される２個の置換基で置換される。
【００６９】
他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、ハロゲンおよび−ＣＯ２Ｈから独立に選択される２個の置換基で置換されたピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、またはピリミジン−６−イルである。
【００７０】
他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、４，５，６−三置換ピリミジニルであり、ここで、ピリミジニル環の４位または６位は、Ｈ２Ｎ、Ｈ２ＮＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＣＯ−、または−ＣＯ２Ｈで置換され；かつ、ここで、ピリミジニル環の５位は、ハロゲンで置換される。
【００７１】
他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、Ｈ２Ｎ、Ｈ２ＮＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＣＯ−、または−ＣＯ２Ｈで６位で置換されたピリミン−４−イルまたは４位で置換されたピリミン−６−イルであり；かつ、ここで、ピリミン−４−イルまたはピリミン−６−イルの５位は、ハロゲンで置換される。
【００７２】
他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、４，５，６−三置換ピリミジニルであり、ここで、ピリミジニルの４位または６位は、−ＣＯ２Ｈで置換され；かつ、ここで、ピリミジニルの５位は、ハロゲンで置換される。
【００７３】
他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、−ＣＯ２Ｈで６位で置換されたピリミン−４−イルまたは４位で置換されたピリミン−６−イルであり；かつ、ここで、ピリミン−４−イルまたはピリミン−６−イルの５位は、ハロゲンで置換される。
【００７４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、４，５，６−三置換ピリミジニルであり、ここで、ピリミジニルの４位または６位は、Ｈ２Ｎ、Ｈ２ＮＣＯ−、（ＣＨ３ＣＨ２）（ＣＨ３ＣＨ２）Ｎ−ＣＯ−、または−ＣＯ２Ｈで置換され；かつ、ここで、ピリミジニルの５位は、フルオロで置換される。
【００７５】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、Ｈ２Ｎ、Ｈ２ＮＣＯ−、（ＣＨ３ＣＨ２）（ＣＨ３ＣＨ２）Ｎ−ＣＯ−、または−ＣＯ２Ｈで６位で置換されたピリミン−４−イルまたは４位で置換されたピリミン−６−イルであり；かつ、ここで、ピリミン−４−イルまたはピリミン−６−イルの５位は、フルオロで置換される。
【００７６】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニル基であり、ここで、前記置換ピリミジニルは、４，５，６−三置換ピリミジニルであり、ここで、ピリミジニルの４位または６位は、−ＣＯ２Ｈで置換され；かつ、ここで、ピリミジニルの５位は、フルオロで置換される。
【００７７】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、−ＣＯ２Ｈで６位で置換されたピリミン−４−イルまたは４位で置換されたピリミン−６−イルであり；かつ、ここで、ピリミン−４−イルまたはピリミン−６−イルの５位は、フルオロで置換される。
【００７８】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピラジニルであり、ここで、前記置換ピラジニルは、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｈ２ＮＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ、またはフェニルで置換される。
【００７９】
他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリジニル(pyrizinyl)であり、ここで、前記ピリジニル(pyrizinyl)は、２，６−二置換ピラジニルであり、ここで、前記２，６−ピラジニルは、ピリジニル(pyrizinyl)の２位およびピラジニルの６位において置換され、ここで、ピラジニルの２位またはピラジニルの６位は、シアノ、Ｈ２ＮＣＯ−、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、またはフェニルで置換される。
【００８０】
他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピラジニルであり、ここで、前記ピラジニルは、シアノ、Ｈ２ＮＣＯ−、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、またはフェニルで６位で置換されたピラジン−２−イルまたは２位で置換されたピラジン−６−イルである。
【００８１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリジニル(pyrizinyl)であり、ここで、前記ピリジニル(pyrizinyl)は、２，６−二置換ピラジニルであり、ここで、前記置換ピリジニル(pyrizinyl)は、ピリジニル(pyrizinyl)の２位およびピラジニル基の６位において置換され、ここで、ピラジニルの２位またはピラジニルの６位は、シアノ、Ｈ２ＮＣＯ−、ＣＨ３ＣＯＮＨ−、またはフェニルで置換される。
【００８２】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピラジニルであり、ここで、前記ピラジニルは、シアノ、Ｈ２ＮＣＯ−、ＣＨ３ＣＯＮＨ−、またはフェニルで６位で置換されたピラジン−２−イルまたは２位で置換されたピラジン−６−イルである。
【００８３】
他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリジニル(pyrizinyl)であり、ここで、前記置換ピリジン(pyrizine)基は、２，５−二置換ピリジニル(pyrizinyl)であり、ここで、２，５−二置換(disubstitued)ピラジニル基の２位または２，５−二置換(disubstitued)ピラジニル基の５位は、シアノまたはＨ２ＮＣＯ−で置換される。
【００８４】
他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピラジニルであり、ここで、前記置換ピラジニルは、シアノまたはＨ２ＮＣＯ−で５位で置換されたピラジン−２−イルまたは２位で置換されたピラジン−５−イルである。
【００８５】
他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリジニル(pyrizinyl)であり、ここで、前記ピリジニル(pyrizinyl)は、２，３−二置換ピラジニルであり、ここで、前記置換ピリジニル(pyrizinyl)基は、ピリジニル(pyrizinyl)の２位およびピラジニル基の３位において置換され、ここで、ピラジニル基の２位またはピラジニル基の３位は、シアノで置換される。
【００８６】
他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピラジニルであり、ここで、前記ピラジニルは、シアノで３位で置換されたピラジン−２−イルまたは２位で置換されたピラジン−３−イルである。
【００８７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリダジニルであり、ここで、前記置換ピリダジニルは、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはＨ２ＮＣＯ−で置換される。
【００８８】
他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリダジニルであり、ここで、前記ピリダジニルは、３，６−二置換ピリダジニルであり、ここで、前記３，６−二置換ピリダジニルは、ピリダジニルの３位およびピリダジニルの６位で置換され、ここで、ピリダジニルの３位またはピリダジニルの６位は、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはＨ２ＮＣＯ−で置換される。
【００８９】
他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリダジニルであり、ここで、前記ピリダジニルは、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはＨ２ＮＣＯ−で６位で置換されたピリダジン−３−イルまたは３位で置換されたピリダジン−６−イルである。
【００９０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリダジニルであり、ここで、前記置換ピリダジニルは、３，６−二置換ピリダジニルであり、ここで、前記３，６−二置換ピリダジニルは、ピリダジニルの３位およびピリダジニルの６位で置換され、ここで、ピリダジニルの３位またはピリダジニルの６位は、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、またはＨ２ＮＣＯ−で置換される。
【００９１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリダジニル基であり、ここで、前記ピリダジニル基は、シアノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、またはＨ２ＮＣＯ−で６位で置換されたピリダジン−３−イルまたは３位で置換されたピリダジン−６−イルである。
【００９２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリジルであり、ここで、前記置換ピリジルは、Ｈ２ＮＣＯ−で置換される。
【００９３】
別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換または非置換オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルであり、
ここで、前記置換オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、縮合５〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｈ２Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＮＨＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、フェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基から独立に選択される１または２個の置換基で置換され、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはオキソで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−で置換されていてもよい；またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００９４】
別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換または非置換チアジアゾリルであり、
ここで、前記置換チアジアゾリルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、縮合５〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｈ２Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＮＨＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−ＮＣＯ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、フェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基から独立に選択される１または２個の置換基で置換され、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはオキソで置換されていてもよく；あるいは、前記置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル−ＮＨＣＯ−は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−で置換されていてもよい；またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００９５】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換または非置換オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルであり、
ここで、前記置換オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルは、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｈ２ＮＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびフェニルから独立に選択される１または２個の置換基で置換される；またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００９６】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換または非置換チアジアゾリルであり、
ここで、前記置換チアジアゾリルは、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｈ２ＮＣＯ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびフェニルから独立に選択される１または２個の置換基で置換される；またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００９７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、オキサゾリルであり、ここで、前記置換オキサゾリルは、シアノ、Ｈ２ＮＣＯ−、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはフェニルで置換される。
【００９８】
他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、オキサゾリルであり、ここで、前記置換オキサゾリルは、２，４−二置換オキサゾリルで置換され(wherein said substituted oxazolyl is substituted a 2,4-disubstituted oxazolyl)、ここで、オキサゾリルの４位は、シアノ、Ｈ２ＮＣＯ−、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換される。
【００９９】
他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、オキサゾリルであり、ここで、前記置換オキサゾリルは、シアノ、Ｈ２ＮＣＯ−、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで４位で置換されたオキサゾール−２−イルである。
【０１００】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、オキサゾリルであり、ここで、前記置換オキサゾリルは、２，４−二置換オキサゾリル基であり、ここで、オキサゾリルの４位は、シアノ、Ｈ２ＮＣＯ−、または−ＣＯ２（ＣＨ２ＣＨ３）で置換される。
【０１０１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、オキサゾリルであり、ここで、前記置換オキサゾリルは、シアノ、Ｈ２ＮＣＯ−、または−ＣＯ２（ＣＨ２ＣＨ３）で４位で置換されたオキサゾール−２−イルである。
【０１０２】
他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、オキサゾリルであり、ここで、前記オキサゾリルは、２，５−二置換オキサゾリル基で置換され(wherein said oxazolyl is substituted a 2,5-disubstituted oxazolyl group)、ここで、２，５−二置換オキサゾリル基の５位は、シアノ、Ｈ２ＮＣＯ−、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはフェニルで置換される。
【０１０３】
他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、オキサゾリルであり、ここで、前記置換オキサゾリルは、シアノ、Ｈ２ＮＣＯ−、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはフェニルで５位で置換されたオキサゾール−２−イルである。
【０１０４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、オキサゾリルであり、ここで、前記オキサゾリルは、２，５−二置換オキサゾリル基で置換され(wherein said oxazolyl is substituted a 2,5-disubstituted oxazolyl group)、ここで、２，５−オキサゾリル基の５位は、シアノ、Ｈ２ＮＣＯ−、−ＣＯ２（ＣＨ２ＣＨ３）、またはフェニルで置換される。
【０１０５】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、オキサゾリルであり、ここで、前記置換オキサゾリルは、シアノ、Ｈ２ＮＣＯ−、−ＣＯ２（ＣＨ２ＣＨ３）、またはフェニルで５位で置換されたオキサゾール−２−イルである。
【０１０６】
別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換または非置換オキサジアゾリルであり、ここで、前記置換オキサジアゾリルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換される；またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１０７】
他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、ここで、前記置換１，３，４−オキサジアゾール−２−イルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで５位で置換される。
【０１０８】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、オキサジアゾリルであり、ここで、前記置換オキサジアゾリルは、メチルで置換される。
【０１０９】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、ここで、前記置換１，３，４−オキサジアゾール−２−イルは、メチルで５位で置換される。
【０１１０】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、チアゾリルであり、ここで、前記置換チアゾリルは、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｈ２ＮＣＯ−、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ−で置換される。
【０１１１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、チアゾリルであり、ここで、前記置換チアゾリルは、シアノ、メチル、Ｈ２ＮＣＯ、または（ＣＨ３）ＮＨＣＯ−で置換される。
【０１１２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ここで、前記置換オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニルで置換される。
【０１１３】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換９〜１０員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換９〜１０員ヘテロアリール基は、置換または非置換プリニル、キノキサリニル、ピラゾロピリミジニル、またはイミダゾピリダジニルであり、ここで、前記置換プリニル、キノキサリニル、ピラゾロピリミジニル、またはイミダゾピリダジニルは、ヒドロキシル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換される。
【０１１４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換９〜１０員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換９〜１０員ヘテロアリール基は、置換または非置換７Ｈ−プリニルまたは１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニルであり、ここで、前記置換７Ｈ−プリニルまたは１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニルは、ヒドロキシルまたはメチルで置換される。
【０１１５】
他の実施形態では、Ｒ１は、非置換９〜１０員ヘテロアリール基であり、ここで、前記非置換９〜１０員ヘテロアリール基は、プリニル、キノキサリニル、ピラゾロピリミジニル、またはイミダゾピリダジニルである。
【０１１６】
特定の実施形態では、Ｒ１は、非置換９〜１０員ヘテロアリール基であり、ここで、前記非置換９〜１０員ヘテロアリール基は、７Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル、キノザリン(quinozaline)、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、またはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。
【０１１７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換または非置換ピリミジニルまたはオキサジアゾリルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１または２個の置換基で置換され、あるいは、前記置換オキサジアゾリルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい。式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、Ｈ２ＮＣＯ−で６位で置換されたピリミン−４−イルまたは４位で置換されたピリミン−６−イルである。
【０１１８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、ハロゲンおよび−ＣＯ２Ｈから独立に選択される２個の置換基で置換されたピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、またはピリミジン−６−イルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、前記置換ピリミジニルは、フルオロおよび−ＣＯ２Ｈから独立に選択される２個の置換基で置換されたピリミジン−４−イルである(wherein said substituted pyrimidinyl is a substituted pyrimidinyl is pyrimidin-4-yl substituted by 2 substituents independently selected from fluoro and -CO2H)。
【０１１９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルである。
【０１２０】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびシアノから独立に選択される１または２個の置換基で置換される。
【０１２１】
別の実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基は、ハロゲンおよびシアノから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい；またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１２２】
他の実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリジル、チアゾリル、またはイソチアゾリルであり、ここで、前記置換フェニル、ピリジル、チアゾリル、またはイソチアゾリルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換される。
【０１２３】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリジルであり、ここで、前記置換フェニルまたはピリジルは、ハロゲンおよびシアノから独立に選択される１または２個の置換基で置換される。
【０１２４】
別の実施形態では、Ｒ２は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、置換または非置換(unsubstitued)ピリジル基であり、ここで、前記置換ピリジル基は、１または２個のフルオロ基で置換される；またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１２５】
特定の実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリジルであり、ここで、前記置換ピリジルは、１個のハロゲンで置換され、ここで、ハロゲンはフルオロである。
【０１２６】
他の実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換フェニル基であり、ここで、前記置換フェニルは、ハロゲンおよびシアノから独立に選択される１または２個の置換基で置換される。
【０１２７】
特定の実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換フェニル基であり、ここで、前記置換フェニルは、シアノで置換される。
【０１２８】
他の実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換フェニル基であり、ここで、前記置換フェニル基は、１または２個のハロゲンで置換され、ここで、ハロゲンはフルオロである。
【０１２９】
特定の実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換フェニル基であり、ここで、前記置換フェニルは、２個のハロゲンで置換され、ここで、ハロゲンはフルオロである。
【０１３０】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、非置換フェニルである。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）に従う化合物［式中、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；かつ、Ｒ２は、置換または非置換フェニルまたはピリジルであり、ここで、前記置換フェニルまたはピリジルは、ハロゲンおよびシアノから独立に選択される１または２個の置換基で置換される。］またはその薬学的に許容可能な塩に関する。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）に従う化合物［式中、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルまたはオキサジアゾリルであり、ここで、置換ピリミジニルまたはオキサジアゾリルは、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；かつ、Ｒ２は、置換または非置換フェニルまたはピリジルであり、ここで、置換フェニルまたはピリジルは、シアノおよびハロゲンから独立に選択される１または２個の置換基で置換される。］またはその薬学的に許容可能な塩に関する。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）に従う化合物［式中、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルまたはオキサジアゾリルであり、ここで、置換ピリミジニルまたはオキサジアゾリルは、シアノ、フルオロ、メチル、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２ＮＣＯ−、および−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；かつ、Ｒ２は、置換または非置換フェニルまたはピリジルであり、ここで、置換フェニルまたはピリジルは、シアノおよびフルオロから独立に選択される１または２個の置換基で置換される。］またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１３２】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）に従う化合物［式中、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、置換ピリミジニルは、Ｈ２ＮＣＯ−で置換され；かつ、Ｒ２は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基(5-6 heteroaryl group)であり、ここで、置換５〜６員ヘテロアリール基(5-6 heteroaryl group)は、ハロゲンで置換される。］またはその薬学的に許容可能な塩に関する。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）に従う化合物［式中、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、置換ピリミジニルは、Ｈ２ＮＣＯ−で置換され；かつ、Ｒ２は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基(5-6 heteroaryl group)であり、ここで、置換５〜６員ヘテロアリール基(5-6 heteroaryl group)は、ピリジルであり、ここで、ピリジルは、フルオロで置換される。］またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１３３】
さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）に従う化合物［式中、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、置換５〜６員ヘテロアリール基は、シアノで置換され；かつ、Ｒ２は、置換または非置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、１または２個のハロゲンで置換される。］またはその薬学的に許容可能な塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）に従う化合物［式中、Ｒ１は、ピリミジルであり、ここで、ピリミジルは、シアノで置換され；かつ、Ｒ２は、置換または非置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、１または２個のフルオロで置換される。］またはその薬学的に許容可能な塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）に従う化合物［式中、Ｒ１は、ピリミジン−６−イル−４−カルボニトリル；かつ、Ｒ２は、３，５−ジフルオロフェニルである。］またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１３４】
さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）に従う化合物［式中、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、Ｈ２ＮＣＯ−で置換され；かつ、Ｒ２は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基(5-6 heteroaryl group)であり、ここで、置換５〜６員ヘテロアリール基(5-6 heteroaryl group)は、１または２個のハロゲンで置換される。］またはその薬学的に許容可能な塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）に従う化合物［式中、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、置換ピリミジニルは、Ｈ２ＮＣＯ−で置換され；かつ、Ｒ２は、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基(5-6 heteroaryl group)であり、ここで、置換５〜６員ヘテロアリール基(5-6 heteroaryl group)は、ピリジルであり、ここで、置換ピリジルは、１個のフルオロで置換される(wherein the substituted pyridyl is substituted by one fluoro)］またはその薬学的に許容可能な塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）に従う化合物［式中、Ｒ１は、ピリミジン−６−イル−４−カルボキサミドであり；かつ、Ｒ２は、５−フルオロピリジン−３−イルである。］またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１３５】
さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）に従う化合物［式中、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、ハロゲンおよび−ＣＯ２Ｈから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；かつ、Ｒ２は、非置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、１または２個のハロゲンで置換される。］またはその薬学的に許容可能な塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）に従う化合物［式中、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、ピリミジニルであり、ここで、置換ピリミジニルは、１個のフルオロおよび１個の−ＣＯ２Ｈで置換され；かつ、Ｒ２は、非置換フェニルである。］またはその薬学的に許容可能な塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）に従う化合物［式中、Ｒ１は、５−フルオロピリミジン−６−イル−４−カルボン酸であり；かつ、Ｒ２は、フェニルである。］またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１３６】
さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）に従う化合物［式中、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換され；かつ、Ｒ２は、置換または非置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、１または２個のハロゲンで置換される。］またはその薬学的に許容可能な塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）に従う化合物［式中、Ｒ１は、置換５〜６員ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換５〜６員ヘテロアリール基は、オキサジアゾリルであり、ここで、置換オキサジアゾリルは、メチルで置換され；かつ、Ｒ２は、置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、２個のハロゲンで置換される。］またはその薬学的に許容可能な塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）に従う化合物［式中、Ｒ１は、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；かつ、Ｒ２は、３，５−ジフルオロフェニルである。］またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１３７】
別の実施形態では、式(I)の化合物は、以下の化合物：
（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（１Ｈ−インドール−２−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（５−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；および
４−（１−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル
を除く。
【０１３８】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下の化合物：
（Ｓ）−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；および
（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン
を除く。
【０１３９】
本発明は遊離塩基または遊離酸およびその薬学的に許容可能な塩としての式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を包含することが認識されるであろう。一実施形態では、本発明は、遊離塩基の形態の式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物に関する。一実施形態では、本発明は、遊離酸の形態の式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な塩の形態の式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物に関する。さらに、一実施形態では、本発明は遊離塩基の形態の実施例の化合物に関することが認識されるであろう。別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な塩の形態の実施例の化合物に関する。
【０１４０】
本発明の化合物は、本明細書に記載の以下の化合物：
（Ｓ）−（１−（４−（ベンジルチオ）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（４−フェニルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル；
（１−（４−アミノピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（５−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（７Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−メチル２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸塩；
（Ｓ）−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル；
（Ｓ）−（１−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−４−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−（１−（６−アミノピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−（１−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（２−アミノ−６−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（６−アミノ−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（６−フェニルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−５−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−（１−（６−アミノピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル；
（Ｓ）−（１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−３−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−（１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−（１−（６−メトキシピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−４−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボニトリル；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（４−エトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（６−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−３−（１−（１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−５−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−エチル２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸塩；
（Ｓ）−エチル２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸塩；
（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−６−（４−（５−（３−シアノフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（１−（１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−６−（４−（５−（３−シアノフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−（３−シアノフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（１−（１−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−３−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（４−（５−（３−シアノフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（１−（１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−３−（１−（１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル；
（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−２−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−（１−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−２−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−（１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−４−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−２−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−（１−（４−アミノピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル；
（Ｓ）−５−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−（１−（６−アミノピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、
（Ｓ）−２−（４−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（４−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−６−（４−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル；
（Ｓ）−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−エチル２−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸塩；
（Ｓ）−エチル２−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸塩；
（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル；
（Ｓ）−（１−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−４−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−（１−（５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−２−（４−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−（１−（５−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−（１−（７Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、
（Ｓ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）（２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボヒドラジド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−（１−（４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
３−（５−フルオロ−２−（４−（（Ｓ）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オン；
３−（５−フルオロ−２−（４−（（Ｓ）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−２−（（２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）酢酸；
（Ｓ）−（１−（４−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（５−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１−（６−エチニルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（６−エチニルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−３−（１−（１−（６−エチニルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（４−（（Ｓ）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）アセトアミド；
（１−（４−（モルホリン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（（Ｓ）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【０１４１】
一実施形態では、本発明は、（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。別の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジンｌ−４−カルボニトリルに関する。別の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノンに関する。さらに別の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドに関する。
【０１４２】
本発明はまた、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の種々の重水素化形態を含む。炭素原子と結合している利用可能な各水素原子は、独立に重水素原子で置換されていてもよい。当業者ならば、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の重水素化形態の合成方法を知っている。例えば、市販の重水素化出発材料は式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の重水素化類似体の調製に使用可能であり、またはそれらは重水素化試薬を使用する従来の技術を用いて（例えば、重水素化リチウムアルミニウムもしくは重水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元によるか、または金属−ハロゲン交換とその後のＤ２Ｏまたはメタノール−ｄ３によるクエンチングによる）合成することもできる。
【０１４３】
当業者ならば、結晶化の際に結晶格子中に溶媒分子が組み込まれる場合に、式（Ｉ）および式（IＩ）の化合物の溶媒和物（特に、水和物）、例えば、式（Ｉ）および式（IＩ）の化合物の塩の溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。本発明は、その範囲内に、可能性のあるあらゆる化学量論的および非化学量論的塩および／または水和物形態を含む。
【０１４４】
開示の化合物またはその塩が命名されているか、または構造により示される場合、その化合物または塩は、その溶媒和物（特に、水和物）を含め、結晶形、非結晶形またはそれらの混合物で存在し得ると理解されるべきである。本化合物またはその塩、または溶媒和物（特に、水和物）はまた、多形性（すなわち、異なる結晶形で存在する能力）を示し得る。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。命名されているか、または構造により示される場合、開示の化合物またはその溶媒和物（特に、水和物）はそのあらゆる多形体も含むと理解されるべきである。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の結晶化／再結晶化に使用される条件を変更または調整することによって、異なる多形体が調製できることを認識するであろう。
【０１４５】
本発明は、結晶性（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（以下「化合物Ａ」）に関する。
【０１４６】
一実施形態では、（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの結晶形（化合物Ａ−形態１）は、約１３．２、１８．５、２１．７、２２．７、２６．３、および２７．７度２θからなる群から選択される、銅Ｋα線を用いて測定した場合に少なくとも５個の回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ−形態１は、約１３．２、１８．５、２１．７、２２．７、２６．３、および２７．７度２θからなる群から選択される、銅Ｋα線を用いて測定した場合に少なくとも４個の回折角または少なくとも３個の回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ−形態１は、約１３．２、１８．５、２１．７、２２．７、２６．３、および２７．７度２θからなる群から選択される、銅Ｋα線を用いて測定した場合に少なくとも３個の回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を特徴とする。
【０１４７】
別の実施形態では、化合物Ａ−形態１は、約１３．２、１８．５、２１．７、２２．７、および２７．７度２θの銅Ｋα線を用いて測定した場合に回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を特徴とする。さらに別の実施形態では、化合物Ａ−形態１は、図１３と実質的に一致するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を特徴とする。
【０１４８】
さらなる実施形態では、化合物Ａ−形態１は、図１４と実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【０１４９】
なおさらなる実施形態では、当業者ならば理解するように、化合物Ａ−形態１は、前述の実施形態を特徴づける分析データのいずれかの組合せを特徴とする。例えば、一実施形態では、化合物Ａ−形態１は、図１３と実質的に一致するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形および図１４と実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする。別の実施形態では、化合物Ａ−形態１は、約１３．２、１８．５、２１．７、２２．７、および２７．７度２θの銅Ｋα線を用いて測定した場合に回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形、ならびに図１４と実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【０１５０】
ＸＲＰＤ図形は、ＸＲＰＤ図形が明示された値の±０．１度２θ内の回折角を含んでなる場合、本明細書に明示された「おおよそ」の値の回折角（度２θで表す）を含んでなると理解されるであろう。さらに、使用する装置、湿度、温度、粉末結晶の配向、およびＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形の取得に関与する他のパラメーターは、回折図形における回折線の外観、強度および位置に何らかの変動を生じ得ることは、当業者には周知であり、理解されている。本明細書に示される図１３のものに「実質的に一致する」Ｘ線粉末回折図形は、図１３のＸＲＰＤ図形を示した化合物と同じ結晶形を有する化合物を表すと当業者にみなされるＸＲＰＤ図形である。すなわち、ＸＲＰＤ図形は図１３のものと同一であり得るか、またはそれはいくらか異なり得る可能性が高い。このようなＸＲＰＤ図形は、本明細書に示される回折図形の回折線のそれぞれを示す必要は必ずしもなく、かつ／またはデータの取得に関与する条件の違いから生じる、回折線の外観、強度、または位置のシフトに若干の変化を示し得る。当業者ならば、結晶性化合物のサンプルが、それらのＸＲＰＤ図形の比較により、本明細書に開示される形態と同じ形態を有するか違う形態を有するかを決定することができる。例えば、当業者は、（（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの結晶形のサンプルのＸＲＰＤ図形を図１３と重ね合わせ、当技術分野の専門技術と知識を用いて、そのサンプルのＸＲＰＤ図形が化合物Ａ−形態１のＸＲＰＤ図形と実質的に一致するかどうかを容易に決定することができる。そのＸＲＰＤ図形が図１３と実質的に一致すれば、そのサンプル形態は、化合物Ａ−形態１と同じ形態を有すると容易かつ正確に同定することができる。
【０１５１】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその塩に対する本明細書における言及は、遊離塩基、酸、またはその塩として、例えば、その薬学的に許容可能な塩としての式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含むものと理解されるべきである。よって、一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に関する。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１５２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の塩は、それらの医薬における潜在的使用のために、薬学的に許容可能であることが好ましいと認識されるであろう。好適な薬学的に許容可能な塩には、酸または塩基付加塩を含み得る。
【０１５３】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容可能な」は、医薬使用に好適な化合物を意味する。医薬における使用に好適な式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の塩および溶媒和物（例えば、水和物および塩の水和物）は、対イオンまたは会合溶媒が薬学的に許容可能なものである。
【０１５４】
薬学的に許容可能な塩は、とりわけ、Berge, J. Pharm. Sci., 66, 1-19, (1977)に記載のもの、または、P.H. Stahl and C.G. Wermuth編, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA (2011) (http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/ productCd-3906390519.html参照)に収載のものを含む。
【０１５５】
好適な薬学的に許容可能な塩には、酸または塩基付加塩を含み得る。
【０１５６】
このような塩基付加塩は、場合により有機溶媒などの好適な溶媒中で、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物（例えば、カルボン酸または他の酸性官能基を含有する）を適当な塩基と反応させることによって形成し、結晶化および濾過を含む種々の方法により単離され得る塩を得ることができる。
【０１５７】
このような酸付加塩は、場合により有機溶媒などの好適な溶媒中で、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物（例えば、塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する）を適当な酸と反応させることによって形成し、結晶化および濾過を含む種々の方法により単離され得る塩を得ることができる。
【０１５８】
塩は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の最終的な単離および精製の際にｉｎ  ｓｉｔｕで形成されてもよい。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の塩基性化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、無機または有機塩基で、好適には、その化合物の遊離塩基形態よりも高いｐＫａを有する無機または有機塩基で前記塩を処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって調製してもよい。同様に、カルボン酸または他の酸性官能基を含有する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が塩として単離される場合には、その化合物の対応する遊離酸形態は、無機または有機酸で前記塩を処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって調製してもよい。本発明はまた、本発明の化合物のある塩、例えば塩酸塩の、本発明の化合物の別の塩、例えば硫酸塩への変換を提供する。
【０１５９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が２個以上の塩基性部分を含有する場合には、塩形成の化学量論は１、２以上の酸当量を含み得ることが理解されるであろう。このような塩は、１、２個以上の酸対イオン、例えば、二塩酸塩を含有するであろう。
【０１６０】
例えば、対イオンが２個以上の酸性プロトンを含有する準化学量論的塩を含む、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容可能な塩の化学量論的および非化学量論形態は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１６１】
代表的な薬学的に許容可能な酸付加塩は、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロホスホレート(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩(p-aminosalicyclate)、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリン酸塩）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩を含む。
【０１６２】
代表的な薬学的に許容可能な塩基付加塩は、限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１−ｐ−クロロベンジル(p chlorobenzyl)−２−ピロリジン(pyrrolildine)−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ−ブチルアミン、トロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、および亜鉛を含む。
【０１６３】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が２個以上の塩基性部分を含有した場合には、塩形成の化学量論は１、２以上の酸当量を含み得ることが理解されるであろう。このような塩は、１、２個以上の酸対イオン、例えば、二酢酸塩または二塩酸塩を含有するであろう。
【０１６４】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は医薬組成物における使用が意図されるので、それぞれ実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より好適には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純度（％は重量に対する重量に基づく）で提供されるのが好ましいことが容易に理解されよう。本化合物の不純な調製物も、医薬組成物に使用されるより純度の高い形態を調製するために使用可能である。
【０１６５】
本発明の化合物は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療に特に有用であり得る。このようなＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、ＲＩＰ１キナーゼの活性化により媒介される疾患または障害であり、従って、ＲＩＰ１キナーゼの阻害が利益を与える疾患または障害である。
【０１６６】
本発明では、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、ＲＩＰ１キナーゼの活性化により媒介される疾患または障害であり、従って、ＲＩＰ１キナーゼの阻害が利益を与える疾患または障害である。このようなＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、プログラムされた壊死、アポトーシスまたは炎症性サイトカインの産生によって少なくとも部分的に調節される可能性のある疾患／障害、特に、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、網膜変性、色素性網膜炎、黄斑変性、加齢黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、若年性特発性関節炎（全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ））、乾癬性関節炎を含む）、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、血管炎、変形性関節症、肝臓損傷／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン毒性、肝毒性）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、腎臓損傷／傷害（腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬、例えばシスプラチンの投与、急性腎臓傷害（ＡＫＩ））、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性ＩＴＰ）、移植拒絶（移植臓器、組織および細胞の拒絶）、実質臓器の虚血性再潅流傷害、敗血症、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、新生児脳傷害、新生児低酸素性脳傷害、虚血性脳傷害、外傷性脳傷害、アレルギー性疾患（喘息およびアトピー性皮膚炎を含む）、末梢神経傷害、熱傷、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、ウェゲナー肉芽腫、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られる）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、タバコ煙誘発損傷、嚢胞性線維症、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、新生物性腫瘍、歯周病(peridontitis)、ＮＥＭＯ変異（ＮＦ−κ−Ｂ必須モジュレーター遺伝子(NF-kappa-B essential modulator gene)（ＩＫＫγまたはＩＫＫＧとしても知られる）の突然変異）、特に、ＮＥＭＯ欠損症候群、ＨＯＩＬ−１欠損（ＲＢＣＫ１としても知られる）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１(heme-oxidized IRP2 ubiquitin ligase-1)欠損）、直鎖状ユビキチン鎖形成複合体(linear ubiquitin chain assembly complex)（ＬＵＢＡＣ）欠損症候群、造血系および実質臓器の悪性腫瘍、細菌感染およびウイルス感染（例えば、インフルエンザ、ブドウ状球菌、およびマイコバクテリア（結核））、およびリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、およびＧＭ２ガングリオシドーシス、α−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、フ���ーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児遊離シアル酸貯蔵症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リソソーム酸性リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠損症、ニーマン・ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックスおよびウォルマン病を含む）、スティーブンス−ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、緑内障、脊髄傷害、線維症、補体媒介性細胞傷害、膵管腺癌、肝細胞癌、中皮腫、黒色腫、転移、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、放射線誘発壊死、虚血性腎臓損傷、眼虚血、脳内出血、くも膜下出血、急性肝不全および放射線防護／緩和、騒音性難聴などの聴力障害およびシスプラチンなどの聴器毒性に関連する薬剤、または生命力および機能を保存するための生体外細胞治療の対象となるものである。
【０１６７】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、以下のＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害：炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、網膜変性、色素性網膜炎、黄斑変性、加齢黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、乾癬性関節炎を含む）、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、血管炎、変形性関節症、肝臓損傷／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン毒性、肝毒性）、非アルコール性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis)（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、腎臓損傷／傷害（腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬、例えばシスプラチンの投与、急性腎臓傷害（ＡＫＩ））、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性ＩＴＰ）、移植拒絶（移植臓器、組織および細胞の拒絶）、実質臓器の虚血性再潅流傷害、敗血症、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、新生児脳傷害、新生児低酸素性脳傷害、外傷性脳傷害、アレルギー性疾患（喘息およびアトピー性皮膚炎を含む）、末梢神経傷害、熱傷、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、ウェゲナー肉芽腫、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られる）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、タバコ煙誘発損傷、嚢胞性線維症、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、新生物性腫瘍、黒色腫、転移、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、放射線誘発壊死、虚血性腎臓損傷、眼虚血、脳内出血、くも膜下出血、歯周病(peridontitis)、ＮＥＭＯ変異（ＮＦ−κ−Ｂ必須モジュレーター遺伝子(NF-kappa-B essential modulator gene)（ＩＫＫγまたはＩＫＫＧとしても知られる）の突然変異）、特に、ＮＥＭＯ欠損症候群、ＨＯＩＬ−１欠損（（ＲＢＣＫ１としても知られる）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１(heme-oxidized IRP2 ubiquitin ligase-1)欠損）、直鎖状ユビキチン鎖形成複合体(linear ubiquitin chain assembly complex)（ＬＵＢＡＣ）欠損症候群、造血系および実質臓器の悪性腫瘍、細菌感染およびウイルス感染（例えば、インフルエンザ、ブドウ状球菌、およびマイコバクテリア（結核））、およびリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、およびＧＭ２ガングリオシドーシス、α−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児遊離シアル酸貯蔵症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リソソーム酸性リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠損症、ニーマン・ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックス、およびウォルマン病を含む）、脊髄傷害、スティーブンス−ジョンソン症候群、線維症、補体媒介性細胞傷害、中毒性表皮壊死症、ならびに／または生命力および機能を保存するための生体外細胞治療の対象となるものの治療に特に有用であり得る。
【０１６８】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、以下のＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、すなわち、ＲＩＰ１キナーゼ活性によって少なくとも部分的に調節される可能性のある疾患／障害、特に、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、タバコ煙誘発損傷、嚢胞性線維症、乾癬、網膜剥離、網膜変性、色素性網膜炎、黄斑変性、アトピー性皮膚炎、熱傷、歯周炎、細菌またはウイルス感染（限定されるものではないが、インフルエンザ、ブドウ状球菌、および／またはマイコバクテリア（結核）を含む病原体による感染、全身性強皮症（特に、硬化したおよび／または引きつれた皮膚領域の局所的治療）、および／または実質臓器の虚血性再潅流傷害／移植拒絶（特に、ドナー臓器（特に腎臓、肝臓、および心臓ならびに／または肺移植）の局所的治療、臓器レシピエントの注入）の治療、および腸の局所的治療に特に有用であり得る。
【０１６９】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、緑内障の治療に有用であり得る。
【０１７０】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、膵管腺癌、肝細胞癌、中皮腫、または黒色腫の治療に特に有用であり得る。
【０１７１】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、以下のＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害：関節リウマチ、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、および乾癬の治療に特に有用であり得る。
【０１７２】
上記の疾患／障害の治療は、より具体的には、記載の疾患／障害の結果として持続される臓器傷害または損傷の改善に関連し得る。例えば、本発明の化合物は、虚血性脳傷害もしくは外傷性脳傷害後の脳組織傷害もしくは損傷の改善、または心筋梗塞後の心臓組織傷害もしくは損傷の改善、またはハンチントン病、アルツハイマー病もしくはパーキンソン病に関連する脳組織傷害もしくは損傷の改善、または非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、もしくは原発性硬化性胆管炎、もしくは過量のアセトアミノフェンに関連する肝臓組織傷害もしくは損傷の改善に特に有用であり得る。
【０１７３】
本発明の化合物は、放射線療法の結果として持続される臓器傷害もしくは損傷の改善、または脊髄傷害後の脊髄組織傷害もしくは損傷の改善または急性肝不全に関連する肝臓組織傷害もしくは損傷(liver tissue injury or damage associated acute liver failure)の改善に特に有用であり得る。本発明の化合物は、耳毒性薬またはシスプラチンなどの物質の投与後の騒音性難聴または聴力障害などの聴力障害の改善に特に有用であり得る。
【０１７４】
本発明の化合物は、移植または腎毒性薬もしくはシスプラチンなどの物質の投与後の実質臓器組織（特に腎臓、肝臓、および心臓ならびに／または肺）の傷害または損傷の改善に特に有用であり得る。このような組織損傷の改善は、可能であれば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩による前治療；例えば、シスプラチン投与前の患者の前治療または移植手術前の臓器もしくは臓器レシピエントの前治療により達成され得ることが理解されるであろう。このような組織損傷の改善は、移植手術中での式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩による治療により達成され得る。このような組織損傷の改善はまた、移植手術後での式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩による患者の短期治療によっても達成され得る。
【０１７５】
一実施形態では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、網膜剥離、黄斑変性、および色素性網膜炎の治療に有用であり得る。
【０１７６】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、多発性硬化症の治療に有用であり得る。
【０１７７】
一実施形態では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、外傷性脳傷害の治療に有用であり得る。
【０１７８】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、およびニーマン・ピック病の治療に有用であり得る。
【０１７９】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、およびアルツハイマー病の治療に有用であり得る。
【０１８０】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、加齢黄斑変性の治療に有用であり得る。
【０１８１】
網膜剥離、黄斑変性、色素性網膜炎、多発性硬化症、外傷性脳傷害、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、およびニーマン・ピック病の治療は、より具体的には、これらの疾患／障害の結果として持続される臓器傷害または損傷の改善に関連し得る。例えば、本発明の化合物は、外傷性脳傷害後の脳組織傷害もしくは損傷の改善、またはハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、およびニーマン・ピック病に関連する脳組織傷害もしくは損傷の改善に特に有用であり得る。
【０１８２】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、網膜剥離、黄斑変性、および色素性網膜炎の治療、ならびに多発性硬化症、外傷性脳傷害、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、およびニーマン・ピック病の結果としての脳組織傷害もしくは損傷の改善に有用であり得る。
【０１８３】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、関節リウマチ、脊椎関節炎、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、および変形性関節症の治療に有用であり得る。
【０１８４】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、乾癬、関節リウマチ、および潰瘍性大腸炎(ulcerative and colitis)の治療に有用であり得る。
【０１８５】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、狼瘡、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、および潰瘍性大腸炎の治療に有用であり得る。
【０１８６】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、外傷性脳傷害、多発性硬化症、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病、および脊髄傷害の治療に有用であり得る。
【０１８７】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療に有用であり得る。
【０１８８】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、多発性硬化症の治療に有用であり得る。
【０１８９】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）、転移、黒色腫、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および放射線誘発壊死の治療に有用であり得る。
【０１９０】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）、転移、黒色腫、乳癌、および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療に有用であり得る。
【０１９１】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）の治療に有用であり得る。
【０１９２】
別の実施形態(emobodiment)では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、脳内出血およびくも膜下出血の治療に有用であり得る。
【０１９３】
別の実施形態(emobodiment)では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＩＩ型糖尿病および肥満の治療に有用であり得る。
【０１９４】
別の実施形態(emobodiment)では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、アテローム性動脈硬化症の治療に有用であり得る。
【０１９５】
別の実施形態(emobodiment)では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、血管炎の治療に有用であり得る。
【０１９６】
別の実施形態(emobodiment)では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、熱傷の治療に有用であり得る。
【０１９７】
別の実施形態(emobodiment)では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、虚血性腎臓損傷、眼虚血、脳内出血、およびくも膜下出血の治療に有用であり得る。
【０１９８】
別の実施形態(emobodiment)では、本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、非アルコール性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis)（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、自己免疫性肝炎、および非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療に有用であり得る。
【０１９９】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、以下のＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害に特に有用であり得る。一態様において、ヒトは固形腫瘍を有する。一態様において、腫瘍は、頭頸部癌、胃癌、黒色腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、食道癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、および膵管腺癌から選択される。一態様において、ヒトは、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、食道癌、子宮頸癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、黒色腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、ＥＣ扁平上皮癌、非小細胞肺癌、中皮腫、前立腺癌、および膵管腺癌のうち１つ以上を有する。別の態様において、ヒトは、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病（chronic lyphomblastic leukemia)（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病などの液性腫瘍を有する。
【０２００】
本開示はまた、脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、乳癌、三種陰性乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頸部癌（頭頸部の扁平上皮癌を含む）、腎臓癌、肺癌（肺扁平上皮癌、肺腺癌、肺小細胞癌腫、および非小細胞肺癌を含む）、肝臓癌（肝細胞癌を含む）、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌（扁平上皮膵臓癌を含む）、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮癌、腎臓癌（腎明細胞癌、腎乳頭癌、腎細胞癌を含む）、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌から選択される癌を治療する、またはその癌の重篤度を軽減する方法に関する。
【０２０１】
血液腫瘍に基づく臨床状態の具体例としては、慢性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病および急性リンパ球性白血病などの白血病；多発性骨髄腫、ＭＧＵＳおよびワルデンストロームマクログロブリン血症などの形質細胞悪性腫瘍；非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫などのリンパ腫；などが挙げられる。
【０２０２】
癌は、異常な数の芽細胞または望まれない細胞増殖が存在している、あるいは、リンパ性腫瘍および骨髄性悪性腫瘍の両方を含む血液癌として診断されるいずれかの癌であり得る。骨髄性悪性腫瘍は、限定されるものではないが、急性骨髄性（または骨髄球性もしくは骨髄性もしくは骨髄芽球性）白血病（未分化または分化）、急性前骨髄性（または前骨髄球性もしくは前骨髄性もしくは前骨髄芽球性）白血病、急性骨髄単球性（または骨髄単芽球性）白血病、急性単球性（または単芽球性）白血病、赤白血病および巨核球性（または巨核芽球性）白血病を含む。これらの白血病は、まとめて急性骨髄性（または骨髄球性もしくは骨髄性）白血病（ＡＭＬ）と呼ばれ得る。骨髄性悪性腫瘍はまた、限定されるものではないが、慢性骨髄性（または骨髄性）白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、本態性血小板血症（または血小板増多症）、および真性多血症(polcythemia vera)（ＰＣＶ）を含む骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）を含む。骨髄性悪性腫瘍はまた、不能性貧血（ＲＡ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢＴ）と呼ばれ得る骨髄形成異常症（または骨髄異形成症候群もしくはＭＤＳ）；ならびに原発性骨髄化生を伴うまたは伴わない骨髄線維症（ＭＦＳ）を含む。
【０２０３】
血液腫瘍に基づく臨床状態の具体例としては、慢性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病および急性リンパ球性白血病などの白血病；多発性骨髄腫、ＭＧＵＳおよびワルデンストロームマクログロブリン血症などの形質細胞悪性腫瘍；非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫などのリンパ腫；などが挙げられる。
【０２０４】
造血器癌はまた、リンパ節、脾臓、骨髄、末梢血、および／またはリンパ節外部位に影響を及ぼし得るリンパ性腫瘍を含む。リンパ性癌はＢ細胞悪性腫瘍を含み、これは、限定されるものではないが、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｂ−ＮＨＬ）を含む。Ｂ−ＮＨＬは、緩徐進行性（もしくは低悪性度）、中悪性度（もしくは急速進行性）または高悪性度（極めて急速進行性）であり得る。緩徐進行性Ｂ細胞リンパ腫は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）；小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）；節性ＭＺＬ、節外性ＭＺＬ、脾性ＭＺＬおよび有毛リンパ球を伴う脾性ＭＺを含む辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）；リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）；ならびに粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴまたは節外性辺縁帯）リンパ腫を含む。中悪性度Ｂ−ＮＨＬは、白血病の関与を伴うまたは伴わないマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性大細胞（またはグレード３もしくはグレード３Ｂ）リンパ腫、および縦隔原発リンパ腫（ＰＭＬ）を含む。高悪性度Ｂ−ＮＨＬは、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、バーキット様リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫（ＳＮＣＣＬ）およびリンパ芽球性リンパ腫を含む。他のＢ−ＮＨＬは、免疫芽球性リンパ腫（もしくは免疫細胞腫）、原発性滲出液リンパ腫、ＨＩＶ関連（もしくはＡＩＤＳ関連）リンパ腫、および移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）またはリンパ腫を含む。Ｂ細胞悪性腫瘍はまた、限定されるものではないが、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ性白血病（ＰＬＬ）、ワルデンストロームマクログロブリン血症（ＷＭ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、大顆粒リンパ球（ＬＧＬ）白血病、急性リンパ性（またはリンパ性もしくはリンパ芽球性）白血病、およびキャッスルマン病を含む。ＮＨＬはまた、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｔ−ＮＨＬ）を含み得、これは、限定されるものではないが、非特定型（ＮＯＳ）Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性リンパ節症（ＡＩＬＤ）、鼻腔ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞／Ｔ細胞リンパ腫、ガンマ／デルタリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、およびセザリー症候群を含む。
【０２０５】
造血器癌はまた、古典型ホジキンリンパ腫、結節硬化型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球優位型（ＬＰ）ホジキンリンパ腫、結節性ＬＰホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫を含むホジキンリンパ腫（または病）を含む。造血器癌はまた、くすぶり型ＭＭを含む多発性骨髄腫（ＭＭ）、意義未確定（または不明もしくは不明瞭）の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、形質細胞腫（骨、骨髄外）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞白血病、および原発性アミロイドーシス（ＡＬ）などの形質細胞疾患または癌を含む。造血器癌はまた、多形核白血球（または好中球）、好塩基球、好酸球、樹状細胞、血小板、赤血球およびナチュラルキラー細胞を含むさらなる造血細胞の他の癌を含み得る。本明細書で「造血細胞組織」と呼ばれる造血細胞を含む組織は、骨髄；末梢血；胸腺；ならびに脾臓、リンパ節、粘膜に関連するリンパ系組織（消化管関連リンパ系組織など）、扁桃腺、パイエル板および虫垂、ならびに他の粘膜、例えば気管支内層(bronchial lining)に関連するリンパ系組織などの末梢リンパ系組織を含む。
【０２０６】
ＲＩＰ１媒介病態の治療、本発明の化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を単剤療法として、または特に難治性症例の治療のための二重もしくは多重併用療法で、例えば、当技術分野で公知のような治療上有効な量で投与され得る他の抗炎症薬および／または抗ＴＮＦ薬と組み合わせて用いて達成することができる。
【０２０７】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、単独で、または１種類以上の他の治療薬、例えば、薬学上有効な化合物または生物学的製剤（例えばモノクローナル抗体）と組み合わせて使用することができる。よって、本発明による併用療法は、少なくとも１種類の本発明の化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤(theraputically active agent)の投与を含んでなる。本発明による併用療法は、少なくとも１種類の本発明の化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤、具体的には、１または２種類の他の治療活性薬剤、より具体的には、１種類の他の治療活性薬剤の投与を含んでなる。
【０２０８】
例えば、組織損傷の改善は、移植手術中での式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤による治療により達成され得る。組織損傷の改善はまた、移植手術後での式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤による患者の短期治療によっても達成され得る。生体での外組織損傷の改善、すなわち、組織、臓器および細胞の生体外保存はまた、移植手術前または移植手術中での式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤による組織、臓器および細胞の短期治療によっても達成され得る。
【０２０９】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と他の治療薬は、単一の医薬組成物として一緒に投与してもよいし、または別個に投与してもよく、別個に投与する場合には、これは同時に、または任意の順序で逐次に行うことができる。本発明の化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と他の治療薬の量および相対的投与タイミングは、所望の併用治療効果を達成するように選択される。よって、さらなる態様において、本発明の化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、１種類以上の他の治療薬、具体的には、１または２種類の他の治療活性薬剤、より具体的には、１種類の他の治療活性薬剤とともに含んでなる組合せが提供される。一態様において、（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を、１種類以上の他の治療薬、具体的には、１または２種類の他の治療活性薬剤、より具体的には、１種類の他の治療活性薬剤とともに含んでなる組合せが提供される。一態様において、（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル、またはその薬学的に許容可能な塩を、１種類以上の他の治療薬、具体的には、１または２種類の他の治療活性薬剤、より具体的には、１種類の他の治療活性薬剤とともに含んでなる組合せが提供される。別の態様において、（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、またはその薬学的に許容可能な塩を、１種類以上の他の治療薬、具体的には、１または２種類の他の治療活性薬剤、より具体的には、１種類の他の治療活性薬剤とともに含んでなる組合せが提供される。一態様において、（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩を、１種類以上の他の治療薬、具体的には、１または２種類の他の治療活性薬剤、より具体的には、１種類の他の治療活性薬剤とともに含んでなる組合せが提供される。
【０２１０】
よって、本発明の一態様において、本発明の化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または本発明の化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物は、１種類以上の他の治療薬、例えば、抗炎症薬および／または抗ＴＮＦ薬と併用可能であるか、またはそれらを含み得る。
【０２１１】
本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、１種類以上のさらなる治療薬、具体的には、１または２種類の他の治療活性薬剤、より具体的には、１種類の他の治療活性薬剤を含んでなり得る。
【０２１２】
ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、経口用または局所用コルチコステロイド、抗ＴＮＦ薬、５−アミノサリチル酸(5-aminosalicyclic acid)およびメサラミン製剤、ヒドロキシクロロキン、チオプリン、メトトレキサート、シクロホスファミド、シクロスポリン、カルシニュリン阻害剤、ミコフェノール酸、ｍＴＯＲ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、抗ＩＬ６生物製剤、抗ＩＬ１薬、抗ＩＬ１７生物製剤、抗ＣＤ２２、抗インテグリン薬、抗ＩＦＮａ、抗ＣＤ２０またはＣＤ４生物製剤および他のサイトカイン阻害剤またはＴ細胞もしくはＢ細胞受容体に対する生物製剤またはインターロイキンを含む抗炎症生物剤を含む、上記の適応症のいずれかに対する他の抗炎症薬と組み合わせて投与することができる。
【０２１３】
ＣＶＡの治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル（プラビックス（登録商標））、ジピリダモール（ペルサンチン（登録商標））、チクロピジン(ticolpidine)（チクリド（登録商標））；アスピリンおよびオメプラゾール（イスプララ(Ysprala)（登録商標）））、抗凝固薬（例えば、ワーファリン（クマジン（登録商標））、ヘパリン（登録商標）、ダビガトラン(dabigitran)（プラザキサ（登録商標））、アピキサバン（エリキュース（登録商標））、リバロキサバン（登録商標））、抗高血圧薬-利尿薬(diruetics)（例えば、ハイグロトン（登録商標）、ディウリル（登録商標）、ラシックス（登録商標）、エシドリックス（登録商標）、ヒドロディウリル（登録商標）、ミクロジド（登録商標）、ロゾール（登録商標）、ミクロクス（登録商標）、ザロキソリン（登録商標）、ミダマー(Midarmar)（登録商標）、アルダクトン（登録商標）、ジレニウム（登録商標）、ブメックス（登録商標）、モデュレティック（登録商標）、アルダクタジド(Aldatazide)（登録商標）、ダイアジド（登録商標）、マックスザイド（登録商標））、他の抗高血圧薬-β遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、α遮断薬、α２受容体アゴニスト、α遮断薬とβ遮断薬の併用、中枢アゴニスト、末梢アドレナリン作動性阻害剤、血管拡張剤、または組織プラスミノーゲン活性化因子（アルテプラーゼ（登録商標））と組み合わせて投与することができる。
【０２１４】
ＳＩＲＳの治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、広域抗生物質（バンコマイシン(vacomycin)など）または他の抗ＭＲＳＡ療法（セフェピム(cefeprime)（マキシピーム（登録商標））、ピペラシリン／タゾバクタム（ゾシン（登録商標））、カルバペネム（イミペネム、メロペネム、ドリペネム）、キノロン系薬（シプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシンなど）またはヒドロコルチゾンなどの低用量ステロイドと組み合わせて投与することができる。
【０２１５】
炎症性腸疾患（特に、クローン病および／または潰瘍性大腸炎）の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ベドリズマブ（エンタイビオ（登録商標））、アリカホルセン、レメステムセル−Ｌ（プロキマル（登録商標））、エトロリズマブ、エルデルマブ、またはベルチリムマブと組み合わせて投与することができる。
【０２１６】
乾癬の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、イクセキズマブ、チルドラキズマブ（ＭＫ−３２２２）、セクキヌマブ（ＡＩＮ４５７）、アレファセプト（アメビブ（登録商標））、カルシポトリエンおよびベタメタゾンジプロピオン酸エステル（エンスティラー（登録商標））、プレドニゾン（レイオス（登録商標））、タゾラック局所用ゲル、メトトレキサート（トレキサル(Trexall)（登録商標）、リウマトレックス（登録商標）、フォレックスＰＦＳ（登録商標）、オトレキサップ(Otrexup)（登録商標）、ラスボ(Rasuvo)（登録商標）、メトトレキサートＬＰＦナトリウム（登録商標））、シクロスポリン（登録商標）、フマル酸、アシトレチン（登録商標）、トレチナート(Tretinate)（登録商標）、ＵＶＡ、ＵＶＢ、ソラレン／プソラレン、コールタール、ＴＮＦ阻害剤（エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、アダリムマブ（ヒュミラ（登録商標））；セルトリズマブペゴル（シムジア（登録商標）））、ＰＤＥ−４阻害剤（アプレミラスト（オテズラ（登録商標）））、ＪＡＫ阻害剤（トファシチニブ（ゼルヤンツ（登録商標）ＣＰ−６９０５５０）、ＩＬ１２／２３（ウステキヌマブ（ステラーラ（登録商標）））、ＩＬ１７（セクキヌマブ（コセンティクス（Ｃｏｘｅｎｔｙｘ）（登録商標））、イクセキズマブ（トルツ（登録商標））、ブロダルマブ（ＡＭＧ−８２７））、ＩＬ２３（チルドラキズマブ（ＭＫ−３２２２）、グセルクマブＣＮＴＯ−１９５９、ＢＩ６５５０６６、イトリズマブ（アルズマブ（登録商標））、インフリキシマブのバイオシミラー（レムシマ（インフレクトラ（登録商標））、サンドＧＰ１１１１１）、リツキシマブのバイオシミラー（ＣＴ−Ｐ１０（マブセラ（登録商標））、ＰＦ−０５２８０５８６（マブセラ（登録商標）））、エタネルセプトのバイオシミラー（ＣＨＳ−２０１４）、アダリムマブのバイオシミラー（ＧＰ−２０１７）、Ｍ−５１８１０１局所用ビタミンＤ；マルホＧＫ−６６４、またはＣＴ−３２７（局所用トロポミオシン受容体キナーゼＡ）、ＣＦ−１０１、またはフマル酸ジメチルＬＡＳ−４１００８と組み合わせて投与することができる。
【０２１７】
歯周病(periodonitis)の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、抗菌薬（クロルヘキシジン（ペリデックス（登録商標）、ペリオチップ（登録商標）、ペリオガード（登録商標）など）など）または抗生物質（ドキシサイクリン（ビブロックス(Vibrox)（登録商標）、ペリオスタット（登録商標）、モノドックス（登録商標）、オラセア（登録商標）、ドリクス（登録商標）など）もしくはミノサイクリン（ダイナシン（登録商標）、ミノシン（登録商標）、アレスチン(Arestin)（登録商標）、ダイナシン（登録商標）など）などと組み合わせて投与することができる。
【０２１８】
喘息の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、フルチカゾンプロピオン酸エステル(fluticasone proprionate)（フロベント(Flovent)（登録商標））、フルチカゾンフランカルボン酸エステル（ベラミスト（登録商標）／アバミス（登録商標））、二プロピオン酸ベクロメタゾン（ＱＶＡＲ（登録商標））、ブデソニド（パルミコート）、トリアムシノロン(trimcinolone)アセトニド（アズマコート(Azmacort)（登録商標））、フルニソリド（アエロビド(Aerobid)（登録商標））、フランカルボン酸モメタゾン(mometasone fuorate)（アズマネックス（登録商標）ツイストヘラー（登録商標））、またはシクレソニド（オルベスコ（登録商標））などの吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、フォルモテロールフマル酸塩（フォラジル(Foradil)（登録商標））、サルメテロールキシナホ酸塩（セレベント（登録商標））、インダカテロール（アルカプタ(Arcapta)（登録商標）ネオハラー(Neohaler)（登録商標））などの長時間作用型βアゴニスト（ＬＡＢＡ）；ＩＣＳとＬＡＢＡの組合せ（フルチカゾンフランカルボン酸エステルとビランテロール（ブレオエリプタ（登録商標）／レルベアエリプタ（登録商標））、フォルモテロール／ブデソニド吸入薬（シムビコート（登録商標））、フロ酸モメタゾン／フォルモテロールフマル酸塩二水和物（デュレラ（登録商標））、二プロピオン酸ベクロメタゾン／フォルモテロール（イニュベア(Inuvair)（登録商標））、プロピオン酸フルチカゾン／エフォルモテロール(eformoterol)フマル酸塩無水物（フルティフォーム（登録商標））、およびプロピオン酸フルチカゾン／サルメテロール（アドベアー（登録商標））など、短時間作用型βアゴニスト（（ＳＡＢＡ）、例えば、サルブタモールドライパウダー吸入薬、硫酸アルブテロール（プロエアー（登録商標）、プロベンティルＨＦＡ（登録商標）、ベントリンＨＦＡ（登録商標）、アキュネブ（登録商標）吸入液）、レバルブテロール酒石酸塩（ゾペネックス（登録商標）ＨＦＡ）、臭化イプラトロピウム（アトロベント（登録商標）ＨＦＡ）などの抗ムスカリン作用
薬；臭化イプラトロピウム／アルブテロール（コンビベント（登録商標）レスピマット（登録商標））などのβアゴニストと組み合わせた抗ムスカリン作用薬；長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト（（ＬＡＭＡ）、例えば、ウメクリジニウム臭化物（エンクラッセ（登録商標））またはチオトロピウム臭化物（スピリーバ（登録商標）ハンディヘラー；ウメクリジニウム臭化物とビランテロール（アノーロ（登録商標））などのＬＡＭＡとＬＡＢＡの組合せ、ロイコトリエン調節薬（例えば、モンテルカストナトリウム（シングレア（登録商標））、ザフィルルカスト（アコレート（登録商標））、またはジロートン（ジフロ（登録商標））、および抗ＩｇＥ（オマリズマブ（ゾレア（登録商標））など）、メチルキサンチン気管支拡張薬（例えば、テオフィリン（アキュアブロン(Accurbron)（登録商標）、エアロレート(Aerolate)（登録商標）、アクアフィリン(Aquaphyllin)（登録商標）、アスブロン(Asbron)（登録商標）、ブロンコジル(Bronkodyl)（登録商標）、ジュラフィル（登録商標）、エリキシコン(Elixicon)（登録商標）、エリキソミン(Elixomin)（登録商標）、エリキソフィリン（登録商標）、ラビッド(Labid)（登録商標）、ラノフィリン(Lanophyllin)（登録商標）、キブロンＴ(Quibron-T)（登録商標）、スロービッド（登録商標）、スローフィリン(Slo-Phyllin)（登録商標）、ソモフィリン(Somophyllin)（登録商標）、サステア(Sustaire)（登録商標）、シノフィレート(Synophylate)（登録商標）、Ｔ−フィル(T-Phyll)（登録商標）、テオ−２４(Theo-24)（登録商標）、テオドール（登録商標）、テオビッド(Theobid)（登録商標）、テオクロン(Theochron)（登録商標）、テオクリアー(Theoclear)（登録商標）、テオレアー(Theolair)（登録商標）、テオリキサー(Theolixir)（登録商標）、テオフィル(Theophyl)（登録商標）、テオベント(Theovent)（登録商標）、ユニダー(Uni-dur)（登録商標）、ユニフィル（登録商標））、肥満細胞阻害剤（クロモグリク酸ナトリウム(cromulyn sodium)（ネイザルクロム(Nasalcrom)（登録商標））およびネドクロミルナトリウム（ティレード(Tilade)（登録商標））など）と組み合わせて投与することができる。
【０２１９】
喘息の治療における併用療法への使用に好適であり得る他の薬剤は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（マシチニブ）、ＣＲＴＨ２／Ｄ−プロスタノイド受容体アンタゴニスト(antangonist)（ＡＭＧ８５３）、エピネフリン吸入用エアゾール（Ｅ００４）、レスリズマブ、ベクチュラ(Vectura)ＶＲ５０６、レブリキズマブ（ＲＧ３６３７）、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−３と（ＰＤＥ）−４阻害剤（ＲＰＬ５５４）の組合せを含む。
【０２２０】
ＣＯＰＤの治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＬＡＢＡ（例えば、サルメテロールキシナホ酸塩（セレベント）、アルフォルモテロール酒石酸塩（ブロバナ（登録商標））、フォルモテロールフマル酸塩吸入用粉末（フォラジル(Foradil)（登録商標））、インダカテロール(indacterol)マレイン酸塩（アルカプタ(Arcapta)（登録商標）ネオハラー(Neohaler)（登録商標））、長時間作用型吸入抗コリン薬（またはムスカリンアンタゴニスト、例えば、ウメクリジニウム（エンクラッセエリプタ（登録商標））、チオトロピウム臭化物（スピリーバ（登録商標））、およびアクリジウム臭化物（トゥドーザ(Tudorza)（登録商標）プレスエア(Pressair)（登録商標））、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ｒ）阻害剤（ロフルミラスト、ダリレスプ（登録商標）など）、ＩＣＳ／ＬＡＢＡの組合せ（例えば、フルチカゾンフランカルボン酸エステルおよびビランテロール（ブレオエリプタ（登録商標）／レルベアエリプタ（登録商標））、プロピオン酸フルチカゾン／サルメテロール（アドベアー（登録商標））、ブデソニド／フォルモテロール（シムビコート（登録商標））、モメタゾン／フォルモテロール（デュレラ（登録商標））、またはプロピオン酸フルチカゾン／エフォルモテロール(eformoterol)フマル酸塩無水物（フルティフォーム（登録商標））；臭化イプラトロピウム（アトロベント（登録商標））などの抗ムスカリン作用薬；臭化イプラトロピウム／アルブテロール（コンビベント（登録商標）レスピマット（登録商標））などのβアゴニストと組み合わせた抗ムスカリン作用薬；ウメクリジニウム臭化物（エンクラッセ（登録商標））またはチオトロピウム臭化物（スピリーバ（登録商標））などの長時間作用型抗ムスカリン作用薬；ウメクリジニウム／ビランテロール（アノーロエリプタ（登録商標））；ウメクリジニウム臭化物とビランテロール（アノーロ（登録商標））などのＬＡＭＡとＬＡＢＡの組合せと組み合わせて投与することができる。
【０２２１】
ＣＯＰＤの治療における併用療法への使用に好適であり得る他の薬剤は、ＳＣＨ５２７１２３（ＣＸＣＲ２アンタゴニスト）、グリコピロニウム(glycoprronium)臭化物（（ＮＶＡ２３７）シーブリ（登録商標）ブリーズヘラー（登録商標））、グリコピロニウム臭化物およびインダカテロールマレイン酸塩（（ＱＶＡ１４９）ウルティブロ（登録商標）ブリーズヘラー（登録商標））、グリコピロレートおよびフォルモテロールフマル酸塩（ＰＴ００３）、インダカテロールマレイン酸塩（ＱＶＡ１４９）、オルダテロール（ストリベルジ(Striverdi)（登録商標）レスピマット（登録商標））、チオトロピウム（スピリーバ（登録商標））／オルダテロール（ストリベルジ(Striverdi)（登録商標）レスピマット（登録商標））、およびクリジニウム／フォルモテロール吸入薬を含む。
【０２２２】
マイコバクテリア感染（結核）の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、抗ミコバクテリア薬（イソニアジド（ＩＮＨ）、エタンブトール(ehambutol)（ミャンブトール(Myambutol)（登録商標））、リファンピン（リファジン（登録商標））、およびピラジンアミド（ＰＺＡ）など）、殺菌性抗生物質（リファブチン（ミコブティン（登録商標））またはリファペンチン（プリフチン(Priftin)（登録商標））など）、アミノグリコシド（カプレオマイシン（登録商標））、フルオロキノロン系薬(fluorquinolone)（レボフロキサシン、モキシフロキサシン(moxifloxicin)、オフロキサシン）、チオアミド（エチオナミド(ehionamide)）、シクロスポリン（サンディミュン（登録商標））、パラアミノサリチル酸(para-aminosalicyclic acid)（パサー(Paser)（登録商標））、サイクロセリン（セロマイシン（登録商標））、カナマイシン（カントレックス（登録商標））、ストレプトマイシン、ビオマイシン、カプレオマイシン（カパスタット（登録商標）））、ベダキリンフマル酸塩（サチュロ（登録商標））、オキサゾリジノン（ステゾリド（登録商標））、またはデラマニド（ＯＰＣ−６７６８３）と組み合わせて投与することができる。
【０２２３】
全身性強皮症の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、経口用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン（デルタゾン(Delatsone)（登録商標）、オラプレド(Orapred)、ミリプレド(Millipred)、オムニプレド(Omnipred)、エコノプレド(Econopred)、フロプレド(Flo-Pred)）、免疫抑制薬（メトトレキサート（リウマトレックス(Rhuematrex)（登録商標）、トレキサル(Trexall)（登録商標））、シクロスポリン（サンディミュン（登録商標））、抗胸腺細胞グロブリン（アトガム（登録商標））、ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト（登録商標））、シクロホスファミド（サイトキサン（登録商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、サリドマイド（サロミド（登録商標））、クロラムブシル（リューケラン（登録商標））、アザチオプリン（イムラン（登録商標）、アザサン(Azasan)（登録商標））など）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン（プロカルディア（登録商標）、アダラート（登録商標））またはニカルジピン（カルデン(Cardene)（登録商標））、局所用皮膚軟化薬（ニトログリセリン軟膏）、ＡＣＥ阻害剤（リシノプリル（ゼストリル（登録商標）、プリニビル(Prinivil)（登録商標））、ジルチアゼム(diltaizem)（カルディゼム（登録商標）、カルディゼムＳＲ（登録商標）、カルディゼムＣＤ（登録商標）、カルディア(Cardia)（登録商標）、ディラコール(Dilacor)（登録商標）、チアザック（登録商標））など）、セロトニン再取り込み阻害剤（フルオキセチン（プロザック（登録商標））など）、エンドセリン−１受容体阻害剤（ボセンタン（トラクリア（登録商標））またはエポプロステノール（フローラン（登録商標）、ベレトリ(Veletri)（登録商標）、プロスタサイクリン（登録商標））など）、抗線維薬（コルヒチン（コルクリス（登録商標））、パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ジメチルスルホキシド（ＫＭＳＯ）、およびＤ−ペニシラミン（カプリミン（登録商標）、デペン(Depen)（登録商標））、インターフェロンαおよびインターフェロンγ（ＩＮＦ−ｇ）など）、プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール（プリロセック（登録商標））、メトクロプラミド（レグラン（登録商標））、ランソプラゾール（プレバシド(Prevacid)（登録商標））、エソメプラゾール（ネキシウム（登録商標））、パントプラゾール（プロトニックス（登録商標））、ラベプラゾール（アシフェックス（登録商標））など）またはイマチニブ（グリベック(gleevec)（登録商標））ＡＲＧ２０１（arGentis Pharmaceutical）、ベリムマブ（ベンリスタ（登録商標））、トシリズマブ（アクテマ(Actema)（登録商標））と組み合わせて投与することができる。
【０２２４】
嚢胞性線維症の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）増強剤（アイバカフトール(ivacftor)（カリデコ(Kalydeco)（登録商標）））、粘液溶解薬（ドルナーゼアルファ（プルモザイム（登録商標））など）、膵酵素（パンクレリパーゼ（クレオン(Creon)（登録商標）、パンクレアーゼ(Pancreaze)（登録商標）、ウルトレザ(Ultresa)（登録商標）、ゼンペップ(Zenpep)（登録商標））など）、気管支拡張薬（アルブテロール（アキュネブ（登録商標）、プロエアー（登録商標）、プロベンティルＨＦＡ（登録商標）、ボスパイア(VoSpire)ＥＲ（登録商標）、ベントリンＨＦＡ（登録商標））など）、抗生物質（吸入薬、経口薬または非経口薬を含む。例えば、トブラマイシン吸入液（トービィ（登録商標）、ベスキス(Bethkis)（登録商標）、トービィポッドヘイラー（登録商標））、アズトレオナム吸入薬（アザクタム（登録商標）、ケイストン(Cayston)（登録商標））、コリスチメタートナトリウム（コリマイシン(Coly-Mycin)（登録商標））、セファロスポリン（セファドロキシル一水和物（デュリセフ(Duricef)（登録商標））、セファゾリン（ケフゾル(Kefzol)（登録商標））、セファレキシン（ケフレックス（登録商標））、セファゾリン（アンセフ(Ancef)（登録商標）など）、フルオロキノロン系薬（モキシフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシンなど）、アジスロマイシン（ジスロマック（登録商標））、ゲンタマイシン（ガラマイシン（登録商標））、ピペラシリン／タゾバクタム(tazobacam)（ゾシン（登録商標））、セファレキシン（ケフレックス）、セフタジジム（フォルタズ、タジセフ）、シプロフロキサシン(ciprofloxin)（シプロＸＲ、プロキン(Proquin)ＸＲ）、トリメトプリム／スルファメトキサゾール(sulfamethoxazolyl)（バクトリムＤＳ、セプトラＤＳ）、クロラムフェニコール））、またはアイバカフトール(ivacftor)（カリデコ(Kalydeco)（登録商標））／ルマカフトル（ＶＸ−８０９）、アタルレン（トランスラーナ(Translarna)（登録商標））、またはチオトロピウム(tiopropium)臭化物（スピリーバ（登録商標）ハンディヘラー（登録商標））と組み合わせて、標準療法への上乗せとして投与することができる。
【０２２５】
色素性網膜炎の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、毛様体神経栄養増殖因子(ciliary neurtotrophic growth factor)（ＮＴ−５０１−ＣＮＴＦ）または遺伝子導入剤、ウシュスタット(UshStat)（登録商標）と組み合わせて投与することができる。
【０２２６】
黄斑変性の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、眼硝子体内注射液(opthalmalic intravitreal injection)（アフリベルセプト(afibercept)（アイリーア（登録商標）））または抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤（ラニビズマブ（ルセンティス（登録商標））もしくはペガプタニブナトリウム（マクジェン（登録商標））など）、毛様体神経栄養増殖因子薬（ＮＴ５０１）、ｉＳＯＮＥＰ（登録商標）、またはベバシズマブ（アバスチン(Avastin)（登録商標））と組み合わせて投与することができる。
【０２２７】
インフルエンザの治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、三価（ＩＩＶ３）不活化インフルエンザワクチン（アフルリア(Afluria)（登録商標）、フルアリックス（登録商標）、フルセルバックス(Flucelvax)（登録商標）、フルラバル(FluLaval)（登録商標）、フルビリン(Fluvirin)（登録商標）、フルゾン(Fluzone)（登録商標）など）、四価（ＩＩＶ４）不活化インフルエンザワクチン（フルアリックス（登録商標）四価、フルラバル(FluLaval)（登録商標）四価、フルゾン(Fluzone)（登録商標）四価など）、三価組換えインフルエンザワクチン（フルブロック(FluBlok)（登録商標）など）、四価弱毒生インフルエンザワクチン（フルミスト（登録商標）四価など）、抗ウイルス薬（オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル（リレンザ（登録商標））、リマンタジン（フルマジン(Flumadine)（登録商標））、もしくはアマンタジン（シンメトレル（登録商標））など）、またはフルアド(Fluad)（登録商標）、フルダーゼ(Fludase)、フルナンス(FluNhance)（登録商標）、プレフルセル(Preflucel)、またはバキシグリップ(VaxiGrip)（登録商標）と組み合わせて投与することができる。
【０２２８】
ブドウ状球菌感染の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、抗生物質（例えば、β−ラクタムセファロスポリン（デュリセフ(Duricef)（登録商標）、ケフゾル(Kefzol)（登録商標）、アンセフ(Ancef)（登録商標）、ビオセフ(Biocef)（登録商標）など）、ナフシリン（ユニペン(Unipen)（登録商標））、スルホンアミド（スルファメトキサゾール(sulfamethoxazolyl)およびトリメトプリム（バクトリム(Bacrim)（登録商標）、セプトラ（登録商標））、スルファサラジン（アザルフィジン（登録商標））、アセチルスルフィソキサゾール(sulfisoxazolyl)（ガントリジン（登録商標）など）、またはバンコマイシン（バンコシン（登録商標）））と組み合わせて投与することができる。
【０２２９】
移植拒絶の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、高用量コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン（デルタゾン（登録商標））、メチルプレドニゾロン（ソルメドロール（登録商標））など）、カルシニュリン阻害剤（シクロスポリン（サンディミュン（登録商標）、ネオーラル（登録商標）、ゲングラフ(Gengraf)（登録商標）など）、タクロリムス（プログラフ（登録商標）、アスタグラフ(Astragraf)ＸＬ（登録商標）））、ｍＴｏｒ阻害剤（シロリムス（ラパミューン（登録商標））もしくはエベロリムス（アフィニトール（登録商標））など）、抗増殖薬（アザチオプリン（イムラン（登録商標）、アザサン(Azasan)（登録商標））、ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト（登録商標））、もしくはミコフェノール酸ナトリウム（マイフォーティック（登録商標））など）、モノクローナル抗体（ムロモナブＣＤ３（オルソクローンＯＫＴ３（登録商標））など）、インターロイキン−２受容体アンタゴニスト（（バシリキシマブ（登録商標）、シムレクト（登録商標））、ダクリズマブ（ゼナパックス（登録商標））、もしくはリツキシマブ（リツキサン（登録商標）））、ポリクローナル抗Ｔ細胞抗体（ウマ抗胸腺細胞γグロブリン（アトガム（登録商標））、またはウサギ抗胸腺細胞グロブリン（サイモグロブリン（登録商標））など）、抗ＣＤ４０アンタゴニスト（ＡＳＫＰ−１２４０）、ＪＡＫ阻害剤（ＡＳＰ０１５Ｋ）、または抗ＴＣＲネズミｍＡｂ（ＴＯＬ１０１）と組み合わせて投与することができる。
【０２３０】
アトピー性皮膚炎の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、局所用免疫調節剤またはカルシニュリン阻害剤（ピメクロリムス（エリデル(Elidel)（登録商標）など）またはタクロリムス軟膏（プロトピック（登録商標）））、局所用コルチコステロイド（ヒドロコルチゾン(hydrocortizone)（シナコート(Synacort)（登録商標）、ウエストコート(Westcort)（登録商標））、ベタメタゾン（ジプロレン(Diprolene)（登録商標））、フルランドレノリド（コルダン（登録商標））、フルチカゾン（キュティベート(Cutivate)（登録商標））、トリアムシノロン（ケナログ（登録商標））、フルオシノニド（ライデックス(Lidex)（登録商標））、およびクロベタゾール（テモベート(Temovate)（登録商標））など）、経口用コルチコステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン（コーテフ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（メドロール（登録商標））、もしくはプレドニゾロン（ペディアプレド(Pediapred)（登録商標）、プレロン（登録商標））、免疫抑制剤（シクロスポリン（ネオーラル（登録商標））もしくはインターフェロンγ（アルフェロン(Alferon)Ｎ（登録商標）、インファゲン（登録商標）、イントロンＡ、ロフェロン−Ａ（登録商標））など）、抗ヒスタミン薬（アタラックス（登録商標）、ビスタリル(Vistaril)（登録商標）、ベナドリル（登録商標）などのそう痒用）、抗生物質（ペニシリン誘導体フルクロキサシリン（フロキサペン（登録商標））もしくはジクロキサシリン（ダイナペン（登録商標））、エリスロマイシン（エリク(Eryc)（登録商標）、Ｔ−スタット(T-Stat)（登録商標）、エリスラ−ダーム(Erythra-Derm)（登録商標）など）など）、非ステロイド系免疫抑制薬（アザチオプリン（イムラン（登録商標）、アザサン(Azasan)（登録商標））、メトトレキサート（リウマトレックス(Rhuematrex)（登録商標）、トレキサル(Trexall)（登録商標））、シクロスポリン（サンディミュン（登録商標））、もしくはミコフェノール酸モフェチル（セルセプト（登録商標））など）と組み合わせて投与することができる。
【０２３１】
脊椎関節炎の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、例えば、スルファサラジン（登録商標）、メトトレキサート（登録商標）、およびコルチコステロイド；プレドニゾロン遅延放出錠（レイオス（登録商標））、ＴＮＦ阻害剤（エンブレル（登録商標）、レミケード（登録商標）、ヒュミラ（登録商標）およびシンポニー（登録商標））、またはＩＬ−１７Ａ（コセンティクス（登録商標））と組み合わせて投与することができる。
【０２３２】
全身型若年性特発性関節炎（ｓＪＩＡ）の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＮＳＡＩＤ、例えば、セレブレックス（登録商標）、ジクロフェナク（ボルタレン(Voltaran)（登録商標））、イブプロフェン（アドビル(Advil)（登録商標）、モトリン（登録商標））、ナプロキセン（アリーブ、ナプロシン（登録商標））、コルチコステロイド（プレドニゾン、グルココルチコイド）、メトトレキサート（登録商標）、または生物製剤（アナキンラ(ankinra)（キネレット(Kineret)（登録商標））、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標））、カナキヌマブ（イラリス（登録商標）））と組み合わせて投与することができる。
【０２３３】
変形性関節症の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、鎮痛薬およびＮＳＡＩＤ（アセトアミノフェン、オピオイド系麻薬（例えば、トラマドール（登録商標）、バイコジン（登録商標）、ダルフォン（登録商標）、パーコセット（登録商標））；イブプロフェンおよびファモチジン（デュエキシス(Duexis)（登録商標））；エトドラク(Etadolac)（登録商標）；ナプロキセンナトリウム（ナプレラン(Naprelan)（登録商標））、ジクロフェナクナトリウム局所用溶液（ペンサイド(Pennsaid)（登録商標））；ヒアルロン酸ナトリウム（スパーツ(Supartz)（登録商標））；メロキシカム（ビブロデックス(Vivlodex)（登録商標）、モービック（登録商標））；アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリン、セレコキシブ（登録商標）、ＣＯＸ−２（セレブレックス（登録商標））、バルデコキシブ（ベクストラ（登録商標）））、コルチコステロイド注射薬、ヒアルロン酸注射薬（ゲルシン(Gelsyn)−３（登録商標））；ヒランＧＦ２０（サイビスク、（登録商標）サイビスク−ワン（登録商標））、またはデュロキセチン塩酸塩（シンバルタ（登録商標））と組み合わせて投与することができる。
【０２３４】
ハンチントン病の投薬管理の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、テトラベナジン（キセナジン（登録商標））、抗精神病薬（ハロペリドール（ハルドール（登録商標））、クロルプロマジンＨＣＬ（ソラジン（登録商標））、リスペリドン（リスパダール（登録商標））およびクエチアピン（セロクエル（登録商標）））、舞踏病抑制薬（アマンタジン、レベチラセタム(devetiracetam)（ケプラ（登録商標））、クロナゼパム（クロノピン（登録商標）））、抗鬱薬（シタロプラム（セレクサ（登録商標）、レクサプロ（登録商標））、フルオキセチン（プロザック（登録商標）、サラフェム（登録商標））、セルトラリン（ゾロフト（登録商標）））、抗精神病薬（クエチアピン（セロクエル（登録商標））、リスペリドン（リスパダール（登録商標））、オランザピン（ジプレキサ（登録商標）））、または抗躁うつ病薬（バルプロ酸(vaproate)（デパコン(Depacon)（登録商標））、カルバマゼピン（カルバトロール（登録商標）、エピトール(Epitol)（登録商標）、エクエトロ(Equetro)（登録商標））、ラモトリジン（ラミクタール（登録商標）））と組み合わせて投与することができる。
【０２３５】
アルツハイマーの治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ドネペジル塩酸塩(Donepzil hydrocholoride)（アリセプト（登録商標））、リバスチグミン酒石酸塩（エクセロン（登録商標））、カプリリデン(caprylidene)（アクソナ(Axona)（登録商標））、硝酸ブトコナゾール２％（フェムスタット３（登録商標））、ガランタミン臭化水素酸塩（ラザダイン（登録商標）、レミニール（登録商標））、メマンチンＨＣＬ（ナメンダ（登録商標））、メマンチン塩酸塩(memantine hydrocholoride)徐放剤＋ドネペジル塩酸塩（ナムザリク(Namzaric)（登録商標））、ソラネズマブ、βセクレターゼとメルク（ＭＫ−８９３１）、βセクレターゼとセレスパイア(Cerespir)（ＣＳＰ−１１０３）、またはタウタンパク質を標的とする薬剤（ＡＡＤｖａｃ１）と組み合わせて投与することができる。
【０２３６】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、グルタミン酸遮断薬（リルゾール（リルテック（登録商標）））と組み合わせて投与することができる。
【０２３７】
ＡＬＳの症状の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、キニジン（ニューデクスタ（登録商標））、抗コリン薬（アミトリプチリン（登録商標）、アーテン（登録商標）、スコポラミンパッチ（トランスダームスコップ(Transderm Scop)（登録商標）））、交感神経作用薬（シュードエフェドリン）、粘液溶解薬（グアイフェネシン）、または鎮痛薬（トラマドール（ウルトラム(Ultram)（登録商標））；ケトロラク（トラドール（登録商標））；モルヒネ；フェンタニルパッチ（デュラゲシク（登録商標）））と組み合わせて投与することができる。
【０２３８】
多発性硬化症の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、コルチコステロイド（プレドニゾン、メチルプレドニゾロン）、インターフェロンβ１-Ａ（アボネックス（登録商標）、エクスタビア(Extavia)（登録商標）、レビフ(Rebif)（登録商標）、ベータセロン(Betaseron)（登録商標））、ペグインターフェロンβ−１Ａ（プレグリディ(Plegridy)（登録商標））、グラチラマー酢酸塩（コパキソン（登録商標））；グラチラマー酢酸塩（グラトパ(Glatopa)（登録商標）−コパキソンの同種医薬品）；フマル酸ジメチル（テクフィデラ（登録商標））；フィンゴリモド（ジレニア（登録商標））；テリフルノミド（アウバジオ(Aubagio)（登録商標））；ダルファムプリジン（アムピラ(Ampyra)（登録商標））；ダクリズマブ（ジンブリタ(Zinbryta)）；アレムツズマブ（レムトラダ(Lemtrada)（登録商標））；ナタリズマブ（タイサブリ（登録商標））；またはミトキサントロン塩酸塩（ノバントロン（登録商標））と組み合わせて投与することができる。
【０２３９】
ゴーシェ病の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、酵素補充療法（イミグルセラーゼ（セレザイム（登録商標））、ベラグルセラーゼアルファ（ビプリブ（登録商標））、タリグルセラーゼアルファ（エレリソ(Elelyso)（登録商標）））または基質減少療法（ミグルスタット（ザベスカ(Zavesca)（登録商標））、エリグルスタット（サデルガ（登録商標）））と組み合わせて投与することができる。
【０２４０】
ニーマン・ピック病の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、骨髄移植、酵素補充療法、遺伝子療法、ミグルスタット（ザベスカ(Zavesca)（登録商標））、アリモクロモル（ＢＲＸ−３４５）、ＮＣＴ０２６１２１２９、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(cyclodexin)（ＨＰｂＣＤ）、ＮＣＴ０１７４７１３５、またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＶＴＳ−２７０２）（ＮＣＴ０２５３４８４４）と組み合わせて投与することができる。
【０２４１】
関節リウマチの治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標））、アラバ、スルファサラジン遅延放出錠（アザルフィジンＥＮ錠（登録商標）、ベクストラ、セルトリズマブペゴル（シムジア（登録商標））、イブプロフェンおよびファモチジン（デュエキシス(Duexis)（登録商標））、ナプロキセンナトリウム（エトドラク（登録商標））、アダリムマブ（ヒュミラ（登録商標））、キネレット(Kineret)；エトドラク（ロヂン（登録商標））、ナプロキセンナトリウム（ナプレラン(Naprelan)）、アバタセプト（オレンシア）、プレドニゾン（レイオス（登録商標））、インフリキシマブ(inflimimab)（レミケード（登録商標））、ゴリムマブ(golimuma)（シンポニー（登録商標））、ロフェコキシブ（バイオックス（登録商標））、トファシチニブ（ゼルヤンツ（登録商標））、メトトレキサート（トレキサル(Trexall)（登録商標）、リウマトレックス（登録商標）、フォレックスＰＦＳ（登録商標）、オトレキサップ(Otrexup)（登録商標）、ラスボ(Rasuvo)（登録商標）、メトトレキサートＬＰＦナトリウム（登録商標）、選択的ＪＡＫ１およびＪＡＫ２阻害剤(inhbitor)（バリシチニブ(baracitinib)）、アンチセンスオリゴヌクレオチド（アリカホルセン(alicafosen)）、インフリキシマブに対するバイオシミラー（レムシマ（インフレクトラ（登録商標）））、ＧＳ−０７１インフリキシマブ（エイプロジェン）、ＳＢ２インフリキシマブ、ＰＦ−０６４３８１７９インフリキシマブ、ＧＰ１１１１１、リツキシマブに対するバイオシミラー（ＣＴ−Ｐ１０リツキシマブセルトリオン）、ＢＩ−６９５５００、ＧＰ−２０１３、ＰＦ−０５２８０５８６、エタネルセプトに対するバイオシミラー（エタネルセプトＳＢ４（ブレンジス(Brenzys)（商標））、ベネパリ(Benepali)（登録商標）；ＣＨＳ−０２１４エタネルセプト、ＧＰ−２０１５、アダリムマブに対するバイオシミラー（ＡＢＰ−５０１アダリムマブ、ＢＩ−６９５５０１、サムスンＳＢ５、ＧＰ−２０１７、ＰＦ−０６４１０２９３、モメンタＭ９２３、またはアバタ
セプトに対するバイオシミラー（Ｍ８３４）と組み合わせて投与することができる。
【０２４２】
潰瘍性大腸炎の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、アリカホルセン(alicafosen)、メサラミン（アサコール（登録商標））、バルサラジド二ナトリウム（コラザル(Colazal)（登録商標））、ベドリズマブ（エンタイビオ（登録商標））、ゴリムマブ（シンポニー（登録商標））、ブデソニド（ウセリス(Uceris)（登録商標））、アダリムマブ（ヒュミラ（登録商標））、ＲＧ−７４１３（α４β７インテグリン）、ＣＮＴＯ−１２７５（ウステキヌマブ）、バイオシミラー(biosimiar)インフリキシマブ（レムシマ（インフレクトラ（登録商標）））、ＢＭＳエルデルマブ（ＣＸＣＬ１０）、またはイミューンファーマ(Immune Pharma)ベルチリムマブ（ＣＣＲ３）と組み合わせて投与することができる。
【０２４３】
クローン病の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、レメステムセル−Ｌ（プロキマル（登録商標））、ベドリズマブ（エンタイビオ（登録商標））、ウステキヌマブ（ステラーラ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（シムジア（登録商標））、ナタリズマブ（タイサブリ（登録商標））、ブデソニド（エントコート(Entocort)ＥＣ（登録商標））、抗炎症薬（メサラミン（リアルダ（登録商標）、アプリソ(Apriso)（登録商標）、カナサ(Canasa)（登録商標）、アサコール（登録商標）、ロワサ(Rowasa)（登録商標））、スルファサラジン（アザルフィジン（登録商標）））、ステロイド（ヒドロコルチゾン、プレドニゾン）、免疫抑制剤（メトトレキサート（トレキサル(Trexall)（登録商標）、ラスボ(Rasuvo)（登録商標）、リウマトレックス（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、アザチオプリン（アザサン(Azasan)（登録商標）、イムラン（登録商標））、アダリムマブ（ヒュミラ（登録商標））、メルカプトプリン（プリントール（登録商標）、プリキサン(Purixan)（登録商標））；シクロスポリン（ゲングラフ(Gengraf)（登録商標）、ネオーラル（登録商標）、サンディミュン(Sandimuune)（登録商標））；タクロリムス（アスタグラフＸＬ（登録商標）、へコリア(Hecoria)（登録商標）））、または抗生物質（メトロニダゾール（フラジール（登録商標）、メトロゲル（登録商標）、ノリテート(Noritate)（登録商標）、メトロクリーム（登録商標）、ロサダン(Rosadan)（登録商標）、メトロローション（登録商標））；シプロフロキサシン（シプロ（登録商標）））と組み合わせて投与することができる。
【０２４４】
本発明の一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、血小板溶解薬、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固薬、および血小板凝集阻害剤から選択される。別の実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、ヘパリン、クマジン、クロピドグレル(clopidrogel)、ジピリダモール、チクロピジンＨＣＬ、エプチフィバチド、およびアスピリンから選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、脳血管発作である。
【０２４５】
本発明の化合物の一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、広域抗生物質、抗ＭＲＳＡ療法および低用量ステロイドから選択される。別の実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、バンコマイシン(vacomycin)、セフェピム(cefeprime)、ピペラシリンとタゾバクタムの組合せ、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシン、およびヒドロコルチゾンから選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、全身性炎症性応答症候群である。
【０２４６】
本発明の一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、アリカホルセン(alicaforse)またはレメステムセル−Ｌである。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、クローン病または潰瘍性大腸炎である。
【０２４７】
本発明の一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、イクセキズマブ、またはチルドラキズマブである。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、乾癬である。
【０２４８】
本発明の一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、抗菌薬または抗生物質である。別の実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、クロルヘキシジン、ドキシサイクリンおよびミノサイクリンから選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、歯周病(periodonitis)である。
【０２４９】
本発明の一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、吸入コルチコステロイド、長時間作用型βアゴニスト、吸入コルチコステロイドと長時間作用型βアゴニストの組合せ、短時間作用型βアゴニスト、ロイコトリエン調節薬、抗ＩｇＥ、メチルキサンチン気管支拡張薬、肥満細胞阻害剤、および長時間作用型ムスカリンアンタゴニストから選択される。別の実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、フルチカゾンプロピオン酸エステル(fluticasone proprionate)、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、トリアムシノロン(trimcinolone)アセトニド、フルニソリド、フランカルボン酸モメタゾン(mometasone fuorate)、またはシクレソニド、フォルモテロールフマル酸塩、サルメテロールキシナホ酸塩、フルチカゾンフランカルボン酸エステルとビランテロールの組合せ、フォルモテロールとブデソニド吸入薬の組合せ、二プロピオン酸ベクロメタゾンとフォルモテロールの組合せ、プロピオン酸フルチカゾンとサルメテロールの組合せ、硫酸アルブテロール、レバルブテロール酒石酸塩、臭化イプラトロピウムとアルブテロールの組合せ、臭化イプラトロピウム、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、ジロートン、オマリズマブ、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム(cromulyn sodium)、ネドクロミルナトリウム、およびフロ酸モメタゾンとフォルモテロールフマル酸塩二水和物の組合せから選択される。別の実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、ＣＲＴＨ２／Ｄ-プロスタノイド受容体アンタゴニスト(antangonist)、エピネフリン吸入用エアゾール、およびホスホジエステラーゼ−３阻害剤とホスホジエステラーゼ−４阻害剤の組合せから選択される。別の実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、マシチニブ、ＡＭＧ８５３、インダカテロール、Ｅ００４、フルチカゾンフランカルボン酸エステルとフルチカゾンプロピオン酸エステル(fluticasone proprionate)の組合せ、ビランテロール(vinanterol)とフルチカゾンフランカルボン酸エステルの組合せ、プロピオン酸フルチカゾンとエフォルモテロール(eformoterol)フマル酸
塩無水物の組合せ、レスリズマブ、サルブタモール、チオトロピウム臭化物、フォルモテロールとブデソニドの組合せ、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、ＶＲ５０６、レブリキズマブ、およびＲＰＬ５５４から選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、喘息である。
【０２５０】
本発明の一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、長時間作用型βアゴニスト、長時間作用型吸入抗コリン薬またはムスカリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、吸入コルチコステロイドと長時間作用型βアゴニストの組合せ、短時間作用型βアゴニスト、および吸入コルチコステロイドから選択される。別の実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、サルメテロールキシナホ酸塩、ウメクリジニウムとビランテロールの組合せ、ウメクリジニウム、アルフォルモテロール酒石酸塩、フォルモテロールフマル酸塩、インダカテロール(indacterol)マレイン酸塩、プロピオン酸フルチカゾンとエフォルモテロール(eformoterol)フマル酸塩無水物の組合せ、チオトロピウム臭化物、アクリジウム臭化物、ロフルミラスト、フルチカゾンフランカルボン酸エステルとビランテロールの組合せ、プロピオン酸フルチカゾンとサルメテロールの組合せ、ブデソニドとフォルモテロールの組合せ、モメタゾンとフォルモテロールの組合せ、臭化イプラトロピウムと硫酸アルブテロールの組合せ、アルブテロールとイプラトロピウムの組合せ、臭化イプラトロピウム、硫酸アルブテロール、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびベクロメタゾンプロピオン酸エステルから選択される。別の実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、ＳＣＨ５２７１２３、グリコピロニウム(glycoprronium)臭化物、グリコピロニウム臭化物とインダカテロールマレイン酸塩の組合せ、グリコピロレートとフォルモテロールフマル酸塩の組合せ、インダカテロールマレイン酸塩、オロダテロール、チオトロピウム、オロダテロール、およびクリジニウムとフォルモテロールの組合せから選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、ＣＯＰＤである。
【０２５１】
本発明の一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、抗ミコバクテリア薬または殺菌性抗生物質である。別の実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、イソニアジド、エタンブトール(ehambutol)、リファンピン、ピラジンアミド、リファブチン、リファペンチン、カプレオマイシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン(moxifloxicin)、オフロキサシン、エチオナミド(ehionamide)、サイクロセリン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ビオマイシン、ベダキリンフマル酸塩、ＰＮＵ−１００４８０、およびデラマニドから選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、マイコバクテリア感染である。
【０２５２】
本発明の一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、経口用コルチコステロイド、抗胸腺細胞グロブリン、サリドマイド、クロラムブシル、カルシウムチャネル遮断薬、局所用皮膚軟化薬、ＡＣＥ阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、エンドセリン−１受容体阻害剤、抗線維薬、プロトンポンプ阻害剤またはイマチニブ、ＡＲＧ２０１、およびトシリズマブから選択される。別の実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、プレドニゾロン、抗胸腺細胞グロブリン、ＦＫ５０６（タクロリムス）、サリドマイド、クロラムブシル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニトログリセリン軟膏、リシノプリル、ジルチアゼム(diltaizem)、フルオキセチン、ボセンタン、エポプロステノール、コルヒチン、パラアミノ安息香酸、ジメチルスルホキシド、Ｄ−ペニシラミン、インターフェロンα、インターフェロンγ（ＩＮＦ−ｇ））、オメプラゾール、メトクロプラミド、ランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、イマチニブ、ＡＲＧ２０１、およびトシリズマブから選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、全身性強皮症である。
【０２５３】
本発明の一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子増強剤、粘液溶解薬、膵酵素、気管支拡張薬、抗生物質、またはアイバカフトール(ivacftor)／ルマカフトル、アタルレン、およびチオトロピウム(tiopropium)臭化物から選択される。別の実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、アイバカフトール(ivacftor)、ドルナーゼアルファ、パンクレリパーゼ、アルブテロール、トブラマイシン、アズトレオナム、コリスチメタートナトリウム、セファドロキシル一水和物、セファゾリン、セファレキシン、セファゾリン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、ピペラシリン／タゾバクタム(tazobacam)、セフタジジム、シプロフロキサシン(ciprofloxin)、トリメトプリム／スルファメトキサゾール(sulfamethoxazolyl)、クロラムフェニコール、またはアイバカフトール(ivacftor)／ルマカフトル、アタルレン、およびチオトロピウム(tiopropium)臭化物から選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、嚢胞性線維症である。
【０２５４】
本発明の一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、毛様体神経栄養増殖因子(ciliary neurtotrophic growth factor)または遺伝子導入剤である。別の実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、ＮＴ−５０１−ＣＮＴＦまたはミオシンＶＩＩＡ（ＭＹ０７Ａ）をコードする遺伝子導入剤である。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、色素性網膜炎である。
【０２５５】
本発明の一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、眼硝子体内注射液(opthalmalic intravitreal injection)、抗血管内皮増殖因子阻害剤、および毛様体神経栄養増殖因子薬から選択される。別の実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、アフリベルセプト(afibercept)、ラニビズマブ、ペガプタニブナトリウム、ＮＴ５０１、ヒト化スフィンゴマブ(sphingomab)、およびベバシズマブから選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、黄斑変性である。
【０２５６】
本発明の一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、三価（ＩＩＶ３）不活化インフルエンザワクチン、四価（ＩＩＶ４）不活化インフルエンザワクチン、三価組換えインフルエンザワクチン、四価弱毒生インフルエンザワクチン、抗ウイルス薬、または不活化インフルエンザワクチンから選択される。別の実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、オセルタミビル、ザナミビル、リマンタジン、またはアマンタジンから選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、インフルエンザである。
【０２５７】
本発明の一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、β−ラクタム、ナフシリン、スルファメトキサゾール(sulfamethoxazolylm)、トリメトプリム、スルファサラジン、アセチルスルフィソキサゾール(sulfisoxazolyl)、およびバンコマイシンから選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、ブドウ状球菌感染である。
【０２５８】
本発明の一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗Ｔ細胞抗体、ウマ抗胸腺細胞γグロブリン抗体、ウサギ抗胸腺細胞グロブリン抗体、抗ＣＤ４０アンタゴニスト、ＪＡＫ阻害剤、および抗ＴＣＲネズミｍＡｂから選択される。別の実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、ムロモナブ−ＣＤ３、ＡＳＫＰ−１２４０、ＡＳＰ０１５Ｋ、およびＴＯＬ１０１から選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、移植拒絶である。
【０２５９】
本発明の一実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、局所用免疫調節剤またはカルシニュリン阻害剤、局所用コルチコステロイド、経口用コルチコステロイド、インターフェロンγ、抗ヒスタミン薬、または抗生物質から選択される。別の実施形態では、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤は、ピメクロリムス、タクロリムス、ヒドロコルチゾン(hydrocortizone)、ベタメタゾン、フルランドレノリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、フルオシノニド、クロベタゾール、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、インターフェロンαタンパク質、組換え合成Ｉ型インターフェロン、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、フルクロキサシリン、ジクロキサシリン、およびエリスロマイシンから選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、アトピー性皮膚炎である。
【０２６０】
別の実施形態では、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に列挙される疾患および／または障害のいずれかに対する標準治療（U.S. Department of Health and Human Services, Agency for Healthcare Research and Quality, National Guideline Clearinghouse, https://www.guideline.gov/ and World Health Organization, http://www.who.int/management/quaility/standards/en/）とみなされる少なくとも１種類の他の療法および／または少なくとも１種類の他の活性治療薬と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することができる。
【０２６１】
ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１種類の他の活性治療薬と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することができ、ここで、少なくとも１種類の他の活性治療薬は、コルチコステロイド［経口投与、局所投与、注射による投与、または坐薬として投与；プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、ブデソニド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、フルチカゾン（フルチカゾンフランカルボン酸エステル、プロピオン酸フルチカゾン）、フルドロキシコルチド（フルランドレノリド、フルランドレノロン）、フルオシノニド、クロベタゾール（クロベタゾールプロピオン酸エステル）］、抗ＴＮＦ生物剤（エタネルセプト(etanecerpt)、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ）、他の生物剤（ベドリズマブ、エトロリズマブ、エルデルマブ、またはベルチリムマブ）、上記の生物剤のいずれかに対するバイオシミラー、ＰＤＥ−４阻害剤（アプレミラスト）、５−アミノサリチル酸(5-aminosalicyclic acid)（メサラジン／メサラミン；スルファサラジン、バルサラジド）、ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬：メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミド）、チオプリン（アザチオプリン、メルカプトプリン）、ＪＡＫ阻害剤（トファシチニブ、バリシチニブ(Baracitinib)）、ＮＳＡＩＤ（アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン（ナプロキセンナトリウム）、エトドラク、セレコキシブ、ジクロフェナク、メロキシカム）、抗ＩＬ６生物剤（トシリズマブ）、抗ＩＬ１生物剤（アナキンラ、カナキヌマブ、リロナセプト）、抗ＩＬ１２もしくはＩＬ２３生物剤（ウステキヌマブ、リサンキズマブ、グセルクマブ、チルドラキズマブ）、抗ＣＤ６生物剤（イトリズマブ）、抗インテグリン薬（ナタリズマブ（タイサブリ（登録商標））、エトロリズマブ）、抗ＩＬ１７生物剤（セクキヌマブ、イクセキズマブ、ブロダルマブ）、抗ＣＤ２２生物剤（エピラツズマブ）、抗ＣＤ２０生物剤（リツキシマブ、オファツムマブ）、抗ＣＤ２０もしくはＣＤ４生物剤および他のサイトカイン阻害剤またはＴ細胞もしくはＢ細胞受容体もしくはインターロイキンに対する生物剤、Ｔ細胞阻害剤（アバタセプト）、カルシニュリン阻害剤（シクロスポリン、ピメクロリムス、タクロリムス）、アシトレチン、フマル酸、フマル酸ジメチル、シクロホスファミド、シクロスポリン(cyclosporine)（またはシクロスポリン(ciclosporin)）、メトトレキサート、ミコフェノール酸（またはミコフェノール酸モフェチル）、局所用ビタミンＤ（カルシポトリオールまたはカルシポトリエン）、ｍＴＯＲ阻害剤（テムシロリムス、エベロリムス）、Ｓｙｋ阻害剤（フォスタマチニブ）、抗ＩＦＮａ生物剤（シファリムマブ）、レチノイド（タザロテン）、コールタール製剤、アリール炭化水素受容体アゴニストもしくは修飾薬（タピナロフ(tapinarof)）、ヒドロキシ尿素、６−チオグアニンまたはソラレン／プソラレンを用いるもしくは用いない光線療法である。
【０２６２】
潰瘍性大腸炎および／またはクローン病の治療のための本発明の化合物と組み合わせて使用できる他の活性治療薬の例としては、ベドリズマブ、エトロリズマブ、エルデルマブ、またはベルチリムマブが挙げられる。
【０２６３】
他の好適な生物剤の例としては、アバタセプト、ベリムマブ、およびアリカホルセン(alicafosen)が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる他の活性治療薬の例としては、バリシチニブ(baracitinib)およびレメステムセル−Ｌが挙げられる。
【０２６４】
ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１種類の他の療法と組み合わせて、例えば、乾癬の治療に適応とされるＵＶＡおよび／またはＵＶＢ光線療法と組み合わせて、それを必要とする小児または成人患者に投与することができる。
【０２６５】
小児および／または成人の乾癬の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、中等度から重度の乾癬を有する小児および／または成人患者において、体表面積、そう痒、爪疾患、および頭皮の関与を含む徴候および症状を軽減するため、ならびに生活の質を改善するために投与することができる。
【０２６６】
小児および／または成人の乾癬の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、中等度から重度の乾癬を有する小児および／または成人患者において、初期治療として、または別の薬剤による治療後に投与することができる。
【０２６７】
小児および／または成人の乾癬の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、中等度から重度の乾癬を有する小児および／または成人患者において、別の薬剤による治療後の徴候および症状の軽減ならびに生活の質の改善を維持するために投与することができる。
【０２６８】
ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、中等度から重度の活動性関節リウマチの治療のために投与することができる。
【０２６９】
関節リウマチの治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、患者、特に中等度から重度の活動性関節リウマチを有する成人患者において、徴候および症状を軽減するため、主要な臨床応答を誘導するため、構造損傷の進行を阻害するため、または身体機能を改善するために投与することができる。
【０２７０】
関節リウマチの治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、単独で、またはメトトレキサートもしくは他の非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）と組み合わせて投与することができる。特定の実施形態では、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、関節リウマチの治療において、単独で、またはメトトレキサート、もしくはコルチコステロイドと組み合わせて投与することができる。
【０２７１】
若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、２歳以上の患者において、中等度から重度の活動性多関節型若年性特発性関節炎の徴候および症状を軽減するために投与することができる。
【０２７２】
若年性特発性関節炎、特に多関節型若年性特発性関節炎の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、単独で、またはメトトレキサートと組み合わせて投与することができる。
【０２７３】
乾癬性関節炎の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、乾癬性関節炎を有する成人患者において、活動性関節炎の、徴候および症状を軽減するため、構造損傷の進行を阻害するため、および／または身体機能を改善するために投与することができる。
【０２７４】
乾癬性関節炎の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、単独で、またはメトトレキサート、コルチコステロイドもしくは他の非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）と組み合わせて投与することができる。
【０２７５】
特定の実施形態では、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、乾癬性関節炎の治療のために、単独で、またはメトトレキサートと組み合わせて投与することができる。
【０２７６】
乾癬性関節炎の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、患者、特に、全身療法または光線療法の候補である、中等度から重度の慢性尋常性乾癬を有する成人患者に投与することができる。
【０２７７】
体軸性脊椎関節炎および強直性脊椎炎の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、それを必要とする患者、成人または小児患者のいずれかにおいて、活動性強直性脊椎炎の徴候および症状を軽減するために投与することができる。
【０２７８】
体軸性脊椎関節炎および強直性脊椎炎の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、単独で、またはメトトレキサート、コルチコステロイド、もしくは他の非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）と組み合わせて投与することができる。
【０２７９】
クローン病の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、クローン病の徴候および症状を軽減するために投与することができる。ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、患者、特に中等度から重度の活動性クローン病を有する成人患者において、臨床応答(臨床的寛解)を誘導または維持するために投与することができる。
【０２８０】
クローン病の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、クローン病の徴候および症状を軽減するために投与することができる。ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、患者、特に中等度から重度の活動性クローン病を有する６歳以上の小児患者において、臨床応答(臨床的寛解)を誘導または維持するために投与することができる。
【０２８１】
ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、コルチコステロイドまたはアザチオプリン、６−メルカプトプリン、もしくはメトトレキサートなどの免疫調節剤に対して応答が不十分であった患者において、クローン病、特に中等度から重度の活動性クローン病の徴候および症状を軽減するために投与することができる。
【０２８２】
ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、患者、特に中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎を有する成人患者または６歳以上の小児患者を治療するために投与することができる。
【０２８３】
潰瘍性大腸炎の治療において、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、患者、特に中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎を有する成人患者または６歳以上の小児患者において、臨床的寛解を誘導および／または維持するために投与することができる。
【０２８４】
ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、患者、特に、アミノサリチル酸塩、コルチコステロイド、アザチオプリンまたは６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）などの免疫抑制剤に対して応答が不十分であった中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎を有する患者において、臨床応答（臨床的寛解）を誘導および／または維持するために投与することができる。
【０２８５】
ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、中等度から重度の化膿性汗腺炎の治療のために投与することができる。
【０２８６】
ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物、特に式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、それを必要とする患者、特に成人患者において、ブドウ膜炎、特に非感染性の中間部、後部および汎ブドウ膜炎の治療のために投与することができる。
【０２８７】
よって、本発明の一実施形態は、細胞と本発明の化合物を接触させることを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する方法に関する。本発明の別の実施形態は、細胞と式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を接触させることを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する方法に関する。本発明の特定の実施形態は、細胞と式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を接触させることを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する方法に関する。
【０２８８】
別の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害（例えば、本明細書に列挙される疾患または障害）の治療方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害（例えば、本明細書に列挙される疾患または障害）の治療方法に関する。１つの特定の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害（具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害）の治療方法に関する。別の特定の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害（具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害）の治療方法に関する。別の特定の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害（具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害）の治療方法に関する。別の特定の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害（具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害）の治療方法に関する。別の特定の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害（具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害）の治療方法に関する。別の特定の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリルを、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害（具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害）の治療方法に関する。別の特定の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノンを、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害（具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害）の治療方法に関する。別の特定の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害（具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害）の治療方法に関する。
【０２８９】
本発明はまた、療法に使用するための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害（例えば、本明細書に列挙される疾患または障害）の治療において使用するための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。具体的には、本発明は、療法に使用するための本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。より具体的には、本発明は、療法に使用するための（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。より具体的には、本発明は、療法に使用するための（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。より具体的には、本発明は、療法に使用するための（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。より具体的には、本発明は、療法に使用するための（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。より具体的には、本発明は、療法に使用するための（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸を提供する。より具体的には、本発明は、療法に使用するための（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリルを提供する。より具体的には、本発明は、療法に使用するための（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノンを提供する。より具体的には、本発明は、療法に使用するための（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを提供する。
【０２９０】
別の実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の治療において使用するための本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の特定の実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の治療において使用するための（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の特定の実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の治療において使用するための（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の特定の実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の治療において使用するための（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の特定の実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の治療において使用するための（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の特定の実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の治療において使用するための（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸を提供する。別の特定の実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の治療において使用するための（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリルを提供する。別の特定の実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の治療において使用するための（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノンを提供する。別の特定の実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の治療において使用するための（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを提供する。
【０２９１】
本発明は、具体的には、有効治療物質としての式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。より具体的には、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の治療のための、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。よって、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害を有する、それを必要とするヒトの治療における有効治療物質としての式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の治療のための、有効治療物質としての（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の治療のための、有効治療物質としての（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の治療のための、有効治療物質としての（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の治療のための、有効治療物質としての（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。さらに特定の実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の治療のための、有効治療物質としての（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸の使用を提供する。さらに特定の実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の治療のための、有効治療物質としての（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリルの使用を提供する。さらに特定の実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の治療のための、有効治療物質としての（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノンの使用を提供する。さらに特定の実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の治療のための、有効治療物質としての（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの使用を提供する。
【０２９２】
本発明はさらに、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患および障害の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。具体的には、本発明はまた、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患および障害の治療において使用するための薬剤の製造における、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患または障害の治療において使用するための薬剤の製造における、（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患または障害の治療において使用するための薬剤の製造における、（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患または障害の治療において使用するための薬剤の製造における（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患または障害の治療において使用するための薬剤の製造における、（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患または障害の治療において使用するための薬剤の製造における、（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患または障害の治療において使用するための薬剤の製造における、（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリルの使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患または障害の治療において使用するための薬剤の製造における（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノンの使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患または障害の治療において使用するための薬剤の製造における、（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの使用を提供する。
【０２９３】
治療上「有効な量」は、そのような治療を必要とする患者に投与した際に、本明細書に定義されるような治療を達成するのに十分な化合物の量を意味するものとする。よって、例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量は、それを必要とするヒトに投与した際に、ＲＩＰ１キナーゼの活性を変調および／または阻害して、その活性により媒介される病態が軽減、緩和または予防されるに十分な本発明の薬剤の量である。このような量に相当する所与の化合物の量は、特定の化合物（例えば、特定の化合物の効力（ｐＩＣ５０）、有効性（ＥＣ５０）、および生体半減期）、病態およびその重篤度、治療を必要とする患者の特徴（例えば、年齢、大きさおよび体重）などの因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定可能である。同様に、化合物の治療期間および投与時間（投与間の時間、および投与のタイミング、例えば、食前／食中／食後）は、治療を必要とする哺乳動物の特徴（例えば、体重）、特定の化合物およびその特性（例えば、薬物動態特性）、疾患または障害およびその重篤度、ならびに使用する具体的な組成物および方法によって異なるが、やはり当業者によって決定可能である。
【０２９４】
「治療する」または「治療」は、患者における疾患または障害の少なくとも緩和を意味するものとする。疾患または障害の緩和のための治療方法は、本明細書に記載されるように、例えば、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の防止、遅延、予防、療法または治癒のための任意の従来許容可能な様式での本発明の化合物の使用を含む。
【０２９５】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含む任意の好適な投与経路によって投与され得る。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、経腸、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に、注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔からの吸入であれ鼻腔からの吸入であれ、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への塗布が含まれる。
【０２９６】
本発明の化合物は一度に投与されてもよいし、または所与の期間、様々な時間間隔で複数の用量が投与される投与計画に従って投与されてもよい。例えば、用量は１日に１回、２回、３回または４回投与することができる。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与することができる。本発明の化合物の好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期などの、その化合物の薬物動態特性によって異なり、当業者により決定することができる。さらに、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような投与計画を施す期間を含め、治療される疾患または障害、治療される疾患または障害の重篤度、治療される患者の年齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって異なる。当業者にはさらに、好適な投与計画は、その投与計画に対する個々の患者の応答を考慮して、または個々の患者が変更を必要とする場合には経時的に調整する必要があり得ることが理解されるであろう。総一日用量は１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲である。
【０２９７】
療法における使用のためには、本発明の化合物は、必ずしも必要ではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、本発明はまた、本発明の化合物と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。一実施形態では、（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。一実施形態では、（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル、またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。一実施形態では、（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。一実施形態では、（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施形態では、（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施形態では、（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリルと１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施形態では、（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノンと１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施形態では、（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドと１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【０２９８】
本発明はさらに、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤、具体的には、１または２種類の他の治療活性薬剤、より具体的には、１種類の他の治療活性薬剤とを含んでなる医薬組成物に関する。一実施形態では、（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、またはその薬学的な塩(pharmaceutically salt)と、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤、具体的には、１または２種類の他の治療活性薬剤、より具体的には、１種類の他の治療活性薬剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。一実施形態では、（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル、またはその薬学的な塩(pharmaceutically salt)と、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤、具体的には、１または２種類の他の治療活性薬剤、より具体的には、１種類の他の治療活性薬剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。一実施形態では、（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン、またはその薬学的な塩(pharmaceutically salt)と、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤、具体的には、１または２種類の他の治療活性薬剤、より具体的には、１種類の他の治療活性薬剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。一実施形態では、（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、またはその薬学的な塩(pharmaceutically salt)と、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤、具体的には、１または２種類の他の治
療活性薬剤、より具体的には、１種類の他の治療活性薬剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施形態では、（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸と、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤、具体的には、１または２種類の他の治療活性薬剤、より具体的には、１種類の他の治療活性薬剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施形態では、（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリルと、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤、具体的には、１または２種類の他の治療活性薬剤、より具体的には、１種類の他の治療活性薬剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施形態では、（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノンと、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤、具体的には、１または２種類の他の治療活性薬剤、より具体的には、１種類の他の治療活性薬剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施形態では、（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドと、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤、具体的には、１または２種類の他の治療活性薬剤、より具体的には、１種類の他の治療活性薬剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【０２９９】
本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製および包装されてよく、有効量の本発明の化合物が抽出された後、散剤、シロップ、および注射溶液などで患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてもよい。医薬組成物の一用量は、少なくとも治療上有効な量の本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）を含有する。単位投与形で調製される場合、本医薬組成物は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有し得る。
【０３００】
本明細書で提供される場合、１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する単位投与形（医薬組成物）は、ＲＩＰ１により媒介される疾患または障害の治療を達成するために、１日１回、２回、３回または４回、好ましくは、１日１回、２回または３回、より好ましくは、１日１回または２回投与することができる。
【０３０１】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、組成物に形態または粘稠性を与える際に含められる材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与した際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用、および薬学的に許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、混合した際にその医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。さらに、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学的に許容可能なものとするに十分高純度でなければならない。
【０３０２】
本発明の化合物および薬学的に許容可能な１または複数の賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。本発明の化合物との使用に好適な従来の投与形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合したもの；（２）無菌液剤、懸濁剤、および再構成用の散剤などの非経口投与に適合したもの；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合したもの；（４）坐剤などの直腸投与に適合したもの；（５）エアゾールおよび液剤などの吸入に適合したもの；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、液剤、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合したものが含まれる。
【０３０３】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能に関して選択されてもよい。例えば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、ひと度患者に投与されると、１または複数の本発明の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分へ運搬または輸送することを助けるそれらの能力に関して選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力に関して選択され得る。
【０３０４】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、下記の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は２つ以上の機能を提供する場合があり、どのくらいの量の賦形剤がその処方物中に存在するか、および他のどんな成分がその処方物中に存在するかによって別の機能を提供し得ることが分かるであろう。
【０３０５】
当業者ならば、本発明における使用に適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技術を持っている。さらに、当業者に利用可能な、薬学的に許容可能な賦形剤を記載している多くの資料があり、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択する上で有用であり得る。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０３０６】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当技術分野で慣用されている方法のいくつかは、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。よって、本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合する工程を含んでなる医薬組成物の製造方法である。
【０３０７】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、またはゲルなどの局所投与形に関する。無水クリームおよび軟膏などの親油性の処方物は、一般に、脂肪アルコールに由来する基剤、およびポリエチレングリコールを有する。さらなる添加剤は、アルコール、非イオン性界面活性剤、および抗酸化剤を含む。軟膏に関しては、基剤は通常、油または油とろうの混合物、例えばワセリンである。また、抗酸化剤は通常、少量で含まれる。組成物は局所塗布され、有効量は塗布される総組成物により調節できるため、組成物中の有効成分のパーセンテージは、広く変動し得る。好都合な濃度は、０．５％〜２０％の範囲である。
【０３０８】
局所塗布されるゲルはまた、活性薬剤としての本発明の化合物と、１種類以上の増粘剤と、場合により、分散／湿潤剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、噴霧剤、抗酸化剤、さらなる発泡剤、キレート／金属封鎖剤、溶剤、芳香剤、着色剤、保存剤とを含んでなる発泡性懸濁液ゲルでもあり得、ここで、ゲルは水性であり、均質な泡を形成する。
【０３０９】
一態様において、本発明は、吸入により、すなわち、鼻腔内および経口吸入投与により投与することができる局所投与形に関する。エアゾール処方物または定量噴霧式吸入器などのこのような投与に適当な投与形は、従来の技術により調製することができる。鼻腔内スプレーは、増粘剤、ｐＨを調整するための緩衝塩もしくは酸もしくはアルカリ、等張性調整剤または抗酸化剤などの薬剤を添加して、水性または非水性ビヒクルで処方することができる。噴霧による吸入のための溶液は、酸もしくはアルカリ、緩衝塩、等張性調整剤または抗菌剤などの薬剤を添加して、水性ビヒクルで処方することができる。
【０３１０】
吸入による投与のための処方物または発泡性ゲルは、好適な噴射剤の使用をしばしば必要とする。吸入器または通気器に使用するための例えばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジは、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤を用いて処方することができる。
【０３１１】
別の態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤を含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形に関する。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形はさらに結合剤を含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形はさらに崩壊剤を含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形はさらに滑沢剤を含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
【０３１２】
定義
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐型炭化水素基を表す。用語「（Ｃ２−Ｃ６）アルキル」は、２〜６個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【０３１３】
「アルキル」などの置換基用語が、例えば、「（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル−アルキル−」のように、別の置換基用語と組み合わせて使用される場合、架橋置換基用語（例えば、アルキル）は、多価部分を包含することが意図され、その場合、結合点はその架橋置換基を介したものである。一般に、架橋置換基は二価である。「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−アルキル−」基の例としては、限定されるものではないが、シクロペンチル−メチル−が挙げられる。
【０３１４】
用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル部分の１以上の炭素原子に、同じであっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子を有する基を表す。「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、−ＣＦ３（トリフルオロメチル）、−ＣＣｌ３（トリクロロメチル）、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルが挙げられる。
【０３１５】
「アルケニル」は、少なくとも１個、最大３個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐型炭化水素基を意味する。例としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。
【０３１６】
「アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合されたアルキル部分を含有する「アルキル−オキシ−」基を意味する。例えば、用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された少なくとも１個、最大４個の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐型炭化水素部分を意味する。例示的「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられる。
【０３１７】
用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」部分を含有する「ハロアルキル−オキシ−」基を意味し、前記ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、１以上のハロゲン原子を有する部分を意味し、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル部分の１以上の炭素原子に、同じであっても異なっていてもよい。例示的「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基としては、限定されるものではないが、−ＯＣＨＦ２（ジフルオロメトキシ）、−ＯＣＦ３（トリフルオロメトキシ）、−ＯＣＨ２ＣＦ３（トリフルオロエトキシ）、および−ＯＣＨ（ＣＦ３）２（ヘキサフルオロイソプロポキシ）が挙げられる。
【０３１８】
炭素環式基は、環員の総てが炭素原子である環式基であり、飽和、部分的不飽和（非芳香族）または完全不飽和（芳香族）であってよい。用語「炭素環式」には、シクロアルキル基およびアリール基が含まれる。
【０３１９】
「シクロアルキル」は、明示された数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、環式炭化水素基を意味する。例えば、用語「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。例示的「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【０３２０】
用語「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された上記に定義されるシクロアルキル部分を含有する基を意味する。例示的「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ」基としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが挙げられる。
【０３２１】
「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含有し、かつ、少なくとも１つの芳香環を有する、芳香族、単環式または二環式炭化水素基を含んでなる基または部分を意味する。「アリール」基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびジヒドロインデニル（インダニル）が挙げられる。一般に、アリールはフェニルである。
【０３２２】
用語「９〜１０員炭素環式アリール」は、具体的には、５〜６員飽和または部分的飽和炭素環式部分と縮合したフェニル部分を含んでなる二環式基または部分を意味する。「９〜１０員炭素環式アリール」基の例としては、ジヒドロインデニル（インダニル）およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【０３２３】
複素環式基は、少なくとも２つの異なる元素の原子を環員として有する環式基であり、前記環式基は飽和、部分的不飽和（非芳香族）または完全不飽和（芳香族）であってよい。
【０３２４】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和であり、かつ、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される１以上の（一般に１つまたは２つの）環ヘテロ原子を含有する、３〜１０環原子を含有する非芳香族、単環式または二環式基を意味する。「ヘテロシクロアルキル」基の例としては、限定されるものではないがアジリジニル、チイラニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチオラニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、モルホリニル、およびチオモルホリニル、およびジヒドロイミダゾールが挙げられる。
【０３２５】
「４員ヘテロシクロアルキル」基の例としては、オキセタニル、チエタニルおよびアゼチジニルが挙げられる。
【０３２６】
用語「５〜６員ヘテロシクロアルキル」は、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６環原子を含有する、完全飽和である非芳香族単環式基を表す。５〜６員ヘテロシクロアルキル基の実例としては、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびジヒドロイミダゾールが挙げられる。
【０３２７】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０環原子を含有する芳香族単環式または二環式ラジカルを含んでなる基または部分を表す。この用語はまた、ヘテロシクロアルキル環部分と縮合したアリール環部分またはシクロアルキル環部分と縮合したヘテロアリール環部分のいずれかを含有する二環式複素環式アリール基も包含する。
【０３２８】
ヘテロアリールの実例としては、限定されるものではないが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル（ピリジル）、オキソ−ピリジル（ピリジル−Ｎ−オキシド）、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。
【０３２９】
用語「９〜１０員炭素環式アリール」は、具体的には、５〜６員飽和または部分的飽和炭素環式部分と縮合したフェニル部分を含んでなる二環式基または部分を意味する。「９〜１０員複素環式アリール」基の例としては、２，３−ジヒドロベンゾフリル（ジヒドロベンゾフラニル）、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル（ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【０３３０】
本明細書で使用する場合、「５〜６員ヘテロアリール」は、少なくとも１個の炭素原子と窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５または６環原子を含有する芳香族単環式基を表す。選択される５員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素、または硫黄環ヘテロ原子を含み、場合により１、２、または３個の付加的窒素環原子を含む。選択される６員ヘテロアリール基は、１、２、または３個の窒素環ヘテロ原子を含む。５員ヘテロアリール基の例としては、フリル（フラニル）、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルおよびオキソ−オキサジアゾリルが挙げられる。選択される６員ヘテロアリール基としては、ピリジニル、オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが含まれる。
【０３３１】
本明細書で使用する場合、「９〜１０員ヘテロアリール」は、少なくとも１個の炭素原子と窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む９または１０環原子を含有する芳香族環式基を表す。選択される９員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素、または硫黄環ヘテロ原子を含み、場合により１、２、または３個の付加的窒素環原子を含む。選択される１０員ヘテロアリール基は、１、２、または３個の窒素環ヘテロ原子を含む。９員ヘテロアリール基の例としては、７Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、およびイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、およびインダゾリルが挙げられる。選択される１０員ヘテロアリール基としては、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。
【０３３２】
二環式ヘテロアリール基には、６，５−縮合ヘテロアリール（９員ヘテロアリール）および６，６−縮合ヘテロアリール（１０員ヘテロアリール）基が含まれる。６，５−縮合ヘテロアリール（９員ヘテロアリール）基の例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、２，３-ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ−１，３−ジオキシル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニルおよびイミダゾピリジニルが挙げられる。
【０３３３】
特に断りのない限り、総ての二環式環系は、いずれの環上のいずれの好適な位置でも結合可能である。
【０３３４】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード置換基を表す。「オキソ」は、二重結合酸素部分を表し、例えば、炭素原子に直接結合している場合には、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成する。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ラジカル−ＯＨを意味するものとする。本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
【０３３５】
本明細書で使用する場合、用語「置換されていてもよく」は、基（アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基など）または環または部分（例えば、炭素環式または複素環式環または部分）は非置換型であるか、または基、環または部分は定義されたように１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。基がいくつかの別の基から選択される得る場合、それらの選択される基は同じであっても異なっていてもよい。
【０３３６】
用語「独立に」は、２以上の置換基がいくつかの可能性のある置換基から選択され、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【０３３７】
用語「薬学的許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合って、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題、または合併症無く、ヒトおよび動物の組織との接触に使用するために好適な、化合物（塩を含む）、材料、組成物および投与形を意味する。
【０３３８】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）、例えば、キラル炭素、またはキラル−ＳＯ−部分を含んでもよい。本発明の化合物に存在するキラル炭素中心の立体化学は一般に、化合物名および／または本明細書に示される化学構造で表される。１以上のキラル中心を含有する本発明の化合物は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、ジアステレオマー的に富化された混合物、または鏡像異性体的にまたはジアステレオマー的に純粋な個々の立体異性体として存在し得る。
【０３３９】
本発明の化合物に存在するキラル炭素中心の立体化学が化合物名または不随の化学構造で表されない場合には、その化合物は鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物として表されることが理解されるであろう。当業者ならば、本明細書に記載の分解能技術を用いて、または他の従来の分解能技術を用いて、本明細書に記載のいずれの立体異性体化合物混合物の（Ｒ）または（Ｓ）異性体のいずれかを得られることが理解される。
【０３４０】
本明細書に記載の化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割する（または立体異性体の混合物を富化する）ことができる。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成によるか；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元によるか；または（３）キラル環境での、例えば、キラルリガンドが結合されたシリカなどのキラル支持体上、もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分割手順の１つによって別の化学実体に変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要であることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成によるか、または不斉変換によりある鏡像異性体から他の鏡像異性体へ変換することによって合成することができる。
【０３４１】
本明細書を通じて示される式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の種々の基および置換基に関する選択的定義は、本明細書に開示されている各化合物種を個々に、ならびに１以上の化合物種の群を特に記載することが意図される。本発明の範囲には、これらの基および置換基の定義のいずれの組合せも含まれる。本発明の化合物は、当業者により認識されるように、「化学的安定」であると考えられるもののみである。
【０３４２】
本明細書で使用する場合、用語「本発明の化合物」とは、任意の形態、すなわち、任意の塩または非塩形態（例えば、遊離型の酸または塩基形態として、または塩、特にその薬学的に許容可能な塩として）およびその任意の物理形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態）、および固体形態（例えば、非晶質または結晶形、特定の多形形態、水和物形態（例えば、一水和物、二水和物およびヘミ水和物）を含む溶媒和物形態を含む））、および種々の形態の混合物の、本明細書に定義される式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物を意味する。
【０３４３】
よって、任意の塩または非塩形態およびそれらの任意の物理形態、および種々の形態の混合物の、本明細書に定義される式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物が、本発明の範囲内に含まれる。このようなものが本発明の範囲内に含まれるが、任意の塩または非塩形態およびそれらの任意の物理形態の、本明細書に定義される式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物が、様々な活性レベル、異なるバイオアベイラビリティおよび処方目的での異なる取り扱い特性を持ち得ると理解される。
【０３４４】
「治療する」または「治療」は、患者における疾患または障害の少なくとも緩和を意味するものとする。疾患または障害の緩和のための治療方法は、本明細書に記載されるように、例えば、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の防止、遅延、予防、療法または治癒のための任意の従来許容可能な様式での本発明の化合物の使用を含む。
【０３４５】
本明細書で使用する場合、用語「癌」は、宿主生物体に対して病的にさせる悪性化を受けている細胞を意味する。原発性癌細胞は、十分に確立された技術、特に組織学的検査により、容易に非癌性細胞と区別することができる。本明細書で使用される癌細胞の定義は、原発性癌細胞のみならず、癌細胞祖先に由来するいずれの細胞をも含む。これには、転移癌細胞、ならびに癌細胞に由来するｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養物および細胞株が含まれる。固形腫瘍として通常現れる癌の種類に言及する場合、「臨床的に検出可能な」腫瘍は、例えば、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、Ｘ線、超音波または理学的検査での触診などの手技によって、腫瘍量に基づいて検出可能なもの、および／または、患者から得られるサンプル中の１以上の癌特異抗原の発現のために検出可能であるものである。腫瘍は、造血（または血液もしくは血液関連）癌、例えば、血液細胞または免疫細胞に由来する癌であり得、これらは「液性腫瘍」と呼ばれ得る。
【０３４６】
治療上「有効な量」は、そのような治療を必要とする患者に投与した際に、本明細書に定義されるような治療を達成するのに十分な化合物の量を意味するものとする。よって、例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量は、それを必要とするヒトに投与した際に、ＲＩＰ１キナーゼの活性を変調および／または阻害して、その活性により媒介される病態が軽減、緩和または予防されるに十分な本発明の薬剤の量である。このような量に相当する所与の化合物の量は、特定の化合物（例えば、特定の化合物の効力（ｐＩＣ５０）、有効性（ＥＣ５０）、および生体半減期）、病態およびその重篤度、治療を必要とする患者の特徴（例えば、年齢、大きさおよび体重）などの因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定可能である。同様に、化合物の治療期間および投与時間（投与間の時間、および投与のタイミング、例えば、食前／食中／食後）は、治療を必要とする哺乳動物の特徴（例えば、体重）、特定の化合物およびその特性（例えば、薬物動態特性）、疾患または障害およびその重篤度、ならびに使用する具体的な組成物および方法によって異なるが、やはり当業者によって決定可能である。
【０３４７】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、組成物に形態または粘稠性を与える際に含められる材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与した際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用、および薬学的に許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、混合した際にその医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。さらに、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学的に許容可能なものとするに十分高純度でなければならない。
【０３４８】
化合物の製造
一般的合成スキーム
本発明の化合物は、周知の標準的な合成方法を含む種々の方法によって製造することができる。一般的合成方法の例を以下に説明し、次に、本発明の特定の化合物を実施例において製造する。当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合には、その置換基を、その反応条件に対して安定である好適な保護基で保護することができることが分かるであろう。保護基はその一連の反応の好適な時点で除去し所望の中間体または目的化合物を提供することができる。下記の全スキームにおいて、合成化学の一般原則に従って、必要に応じて感受性基または反応性基に対する保護基が使用される。保護基は、有機合成の標準的な方法（保護基に関して引用することにより本明細書の一部とされるT.W. Green and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1991)）に従って操作される。これらの基は、当業者に容易に明らかである方法を用いて、化合物の合成の好都合な段階で除去される。プロセスならびに反応条件およびそれらの実施順序の選択は、本発明の化合物の製造と一致するものとする。出発材料は、市販されているか、または当業者に公知の方法を用いて市販の出発材料から調製することができる。
【０３４９】
熟練の化学者により理解されるように、他の製造と類似した方法で、またはそれの一般的な方法によって実施される製造に対する言及は、時間、温度、ワークアップ条件などの通常のパラメーターの変動、試薬量の軽微な変更などを包含し得る。本明細書の実施例に示される中間体の合成は、必要であれば記載の反応との適合性を達成するために保護された適当な前駆体を用いて、種々のＲ基を有する本発明の中間体を生産するために適用可能である。
【０３５０】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１、スキーム２、スキーム３、スキーム４、または類似の方法に従って製造することができる。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１または類似の方法に従って製造することができる。式Ａのアリールアルデヒドと（トリフェニルホスホラニリデン）−アセトアルデヒドとのウィッティヒ反応により、式Ｂの不飽和アルデヒドが得られる。式Ｂのアルデヒドとヒドラジンとの反応により、式Ｃのジヒドロピラゾールが得られる。アミド結合形成条件下での１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸と式Ｃのジヒドロピラゾールとのカップリングにより、式Ｄの化合物が得られる。式Ｄの化合物のｔ−ブトキシカルボニル基の除去により、式Ｅのラセミピペリジン(piperdine)が得られる。式Ｅのラセミピペリジンとキラル酸（例えば、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸）との処理により、式Ｆのキラルアミン塩が得られる。求核芳香族置換条件下での式Ｆの化合物とアリールハライドまたはアリールスルホンとの反応により、式（ＩＩ）の化合物が得られる。
【０３５１】
あるいは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の別の化合物の既存の官能基のさらなる変換を通じて製造することができる。例えば、スキーム２のように、カルボン酸エステルを有する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物（式Ｇ）を加水分解することにより、カルボン酸を有する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の新規の化合物（式Ｈ）を得ることができる。さらに、式Ｈの化合物をアミド結合形成反応を通じてさらに変換することにより、アミドを有する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の別の化合物（式Ｊ）を得ることができる。
【０３５２】
あるいは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、スキーム３に従って式Ｊの化合物から製造することができる。式Ｊの化合物の第一級アミドとオキシ塩化リンとの反応により、ニトリルを有する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物（式Ｋ）が得られる。
【０３５３】
あるいは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、スキーム４に従って、既存のハロゲンを有する別の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物（式Ｌ）から製造することができる。求核芳香族置換条件下での式Ｌの化合物と第一級または第二級アミンとの反応により、式Ｍの化合物が得られる。
【０３５４】
スキーム１：式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の合成。
【化５】
2019535728.tif 000007
【０３５５】
スキーム２：式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の別の合成。
【化６】
2019535728.tif 000008
【０３５６】
スキーム３：式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の別の合成。
【化７】
2019535728.tif 000009
【０３５７】
スキーム４：式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の別の合成。
【化８】
2019535728.tif 000010
【実施例】
【０３５８】
以下の実施例により本明細書を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するために当業者に指針を示すことを意図する。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更および改変が行えることが分かるであろう。
【０３５９】
本明細書に記載の反応は、本明細書に定義されるように、種々の異なる置換基（例えば、Ｒ１、Ｒ２など）を有する式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を製造するために適用可能である。当業者ならば、特定の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合には、その置換基を、その反応条件に対して安定である好適な保護基で保護することができることが分かるであろう。保護基はその一連の反応の好適な時点で除去し所望の中間体または目的化合物を提供することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を用いた種々の置換基の保護および脱保護のための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY, 1999に見出すことができる。
【０３６０】
本明細書に記載の中間体および最終化合物の名称は、CambridgeSoft. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA (www.cambridgesoft.com)から入手可能なＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａの一部としてのＣｈｅｍＤｒａｗ，  Ｓｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  １２．０の命名プログラムを用いて生成した。
【０３６１】
当業者ならば、ある場合には、これらのプログラムは構造的に示された化合物をその化合物の互変異性体と命名する場合があることを認識するであろう。命名された化合物または構造的に示された化合物に対するいずれの言及も、このような化合物の総ての互変異性体およびそれらの互変異性体のいずれの混合物も包含することが意図されるものと理解されるべきである。
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、総て４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＤＲＸ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ４００分光計またはＪＥＯＬ  ＤｅｌｔａのいずれかでのＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６で記録した。使用した内部標準は、ＣＤＣｌ３では７．２５ｐｐｍまたはＤＭＳＯ−ｄ６では２．５０ｐｐｍでのテトラメチルシランまたは残留プロトン化溶媒のいずれかであった。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で報告する。ＮＭＲデータに関する略号は、以下の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ  ｓ＝ブロードシングレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ｔｔ＝トリプレットのトリプレット、ｄｄｄ＝ダブレットのダブレットのダブレット、ｄのセクスタプレット(sextuplet)＝ダブレットのセクスタプレット(sextuplet)。Ｊは、ヘルツで測定された１Ｈ  ＮＭＲカップリング定数を示す。
【０３６３】
質量スペクトルは、代替スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計で記録した。コーン電圧：２０または５Ｖ。
【０３６４】
キラルＨＰＬＣ法１：キラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈでは、４．６×１５０ｍｍカラム、ヘプタン／ＥｔＯＨ５０／５０および０．１％イソプロピルアミン、２５４ｎｍ、流速１ｍＬ／分を用いた。
【０３６５】
キラルＨＰＬＣ法２：キラルパック（登録商標）ＩＥでは、２５０×４．６５μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＨ７０／３０＋０．１％ＴＦＡ＋０．３％ＴＥＡ、流速１．５ｍＬ／分、４０℃を用いた。
【０３６６】
ＬＣ／ＭＳ法１：ＨＰＬＣは、以下の溶出勾配０〜３分：５％〜１００％Ｂ、３〜４分１００％Ｂ、流速１．８ｍＬ／分、４０℃を用いて、水中０．１％ギ酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）で溶出するＸ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＸＰカラム（２．５μｍ内径３０×４．６ｍｍ）で行った。
【０３６７】
ＬＣ／ＭＳ法２：分析的ＨＰＬＣは、以下の溶出勾配０〜４分：０％〜５０％Ｂ、流速１．８ｍＬ／分、４０℃を用いて、水中０．１％ギ酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）で溶出するＸ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＸＰカラム（２．５μｍ内径３０×４．６ｍｍ）で行った。
【０３６８】
以下の実験説明では、次の略号を使用する場合がある。
【表１】
2019535728.tif 000011
2019535728.tif 000012
2019535728.tif 000013
【０３６９】
実施例1
（Ｓ）−（１−（４−（ベンジルチオ）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン
【化９】
2019535728.tif 000014
【０３７０】
工程１
窒素下、５０℃で撹拌した純ヒドラジン一水和物（１５０ｍＬ、３．１ｍｏｌ）に、ｔＢｕＯＨ（１５０ｍＬ）中、３−フェニルアクリルアルデヒド（１００ｍＬ、７９４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を５０℃で１５時間撹拌し、真空蒸発させ、５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（１１５．７ｇ、７９１ｍｍｏｌ、純度：５７％、回収率：１００％）を黄色油状物として得た。この生成物をそれ以上精製せずに次の反応で使用した。LCMS (m/z) 147 (M+H+)、保持時間：１．３８分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０３７１】
工程２
アルゴン下、０℃で撹拌したＴＨＦ（１Ｌ）中、５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（１０５ｇ、７１８ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１８６．１６ｇ、７９６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２Ｌ、１．４ｍｏｌ）の溶液に、固体ＨＡＴＵ（３２８ｇ、８６２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させ、暗赤色油状物を得た。ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を加え、得られた有機溶液を塩化アンモニウム（６００ｍＬ）、水（２×６００ｍＬ）およびブライン（６００ｍＬ）で順次洗浄した。分離した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、褐色油状固体を得た。この残渣を温エタノール（６０℃で可溶化）で結晶化し、濾過後、４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２７．４ｇ、３５６ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：５０％）を白色固体として得た。LCMS (m/z) 358 (M+H+)、保持時間：２．６７分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０３７２】
工程３
０℃で撹拌したＤＣＭ（１Ｌ）中、４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２７．４ｇ、３５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＰＭＥ（２００ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）中、ＨＣｌの３Ｍ溶液を滴下した。この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（３５６ｍＬ、７１３ｍｍｏｌ）中、ＨＣｌの２Ｍ溶液を５℃で滴下した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。沈殿を濾過し、ｉＰｒ２Ｏで洗浄し、高真空下４５℃で乾燥させ、（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩（１０４．５ｇ、３５６ｍｍｏｌ、純度：８４％、回収率：１００％）を白色固体として得た。LCMS (m/z) 258 (M+H) +、保持時間：０．９２分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０３７３】
工程４
室温で撹拌したＤＣＭ（４００ｍＬ）中、（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩（１０４ｇ、３５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水中、水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（４６０ｍＬ、４６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、完全に溶解するまで撹拌した。分離した後、水層をＤＣＭ（１×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、遊離塩基を淡黄色油状物として得た。この残渣をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に部分的に溶かし、固体（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸（８２ｇ、３５４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を加熱還流し、ＥｔＯＨを完全に溶解するまで５０〜１００ｍＬずつ加え、この混合物をゆっくり室温に放冷した。７２時間後、固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、高真空下５０℃で乾燥させ、（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，１Ｒ−（−）−カンファー−１０−スルホン酸塩（６４．１ｇ、１３１ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：３７％）をクリーム色結晶として得た。LCMS (m/z) 258 (M+H+)、保持時間：０．６６分、ＬＣ／ＭＳ法１。キラルＨＰＬＣ法１：７．７６分、％ｅｅ＝１００％。
【０３７４】
工程５
室温でのＭｅＣＮ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，（１Ｒ）−１０−カンファースルホン酸塩（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および４−（ベンジルチオ）−２−クロロピリミジン（１０２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、純ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応容器を密閉し、この混合物を１００℃で１．７５時間撹拌し、真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ／（ＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨ  ３：１）１００／０〜９０／１０］により精製し、（Ｓ）−（１−（４−（ベンジルチオ）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：２３％）を灰白色粉末として得た。LCMS (m/z) 458 (M+H)+、保持時間：２．９２分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.28 (m, 7H), 7.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.52 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.32 (dd, J=11.8, 4.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J=12.9 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.49 (dd, J=18.5, 12.4 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.68 (dd, J=18.9, 3.1 Hz, 1H), 1.88 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.74 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.44 (m, 2H)。
【０３７５】
実施例２〜７６は、類似の方法で合成した。工程５に関しては、ＤＩＰＥＡは、ＴＥＡ、炭酸セシウム、または炭酸カリウムと代わっている場合があり、温度は８０〜１５０℃で変動している場合があり、ＭｅＣＮはＤＭＦと代わっている場合がある。生成物がラセミである実施例２〜７においては、カンファースルホン酸塩のジアステレオ選択的な結晶化（工程４）は省略した。実施例６２および６８〜７６に関しては、３−（３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンゾニトリルは、ベンゼンの代わりにＴＨＦを用いて、F. Hirayama et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10, 1509-1523 (2002)に記載の手順により合成した。工程２に関しては、ＨＡＴＵはＰｙＢｒｏＰ（登録商標）と代わっている場合がある。
【０３７６】
【表２】
2019535728.tif 000015
2019535728.tif 000016
2019535728.tif 000017
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【０３７７】
実施例７７
（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン
【化１０】
2019535728.tif 000030
【０３７８】
工程１
室温にて窒素下で撹拌したＴＨＦ（３００ｍＬ）中、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（５０ｇ、３５２ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド（１１８ｇ、３８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１５時間撹拌し、真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９０／１０）により精製し、３−（３，５−ジフルオロフェニル）アクリルアルデヒド（２５．６ｇ、９１ｍｍｏｌ、純度：６０％、回収率：２６％）を黄色粉末として得た。LCMS (m/z) 169 (M+H)+、保持時間：２．２８分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０３７９】
工程２
エタノール（３０ｍＬ）中、ヒドラジン一水和物（１１．１ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１４．８ｍＬ、２５９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を４５℃に加熱し、固体３−（３，５−ジフルオロフェニル）アクリルアルデヒド（２５．６ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を２０分間少量ずつ加えた。反応容器を密閉し、８０℃に２１時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮した。黄色残渣を順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ３：１）１００／０〜７５／２５］により精製し、５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（２０ｇ、１１０ｍｍｏｌ、純度：６３％、回収率：７２％）を橙黄色油状物として得た。LCMS (m/z) 183 (M+H)+、保持時間：１．８９分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０３８０】
工程３
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２５．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）（５３．７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１．０９ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５分間撹拌した後、５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（２０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５時間撹拌し、真空濃縮した。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ３：１）１００／０〜５０／５０］により精製し、４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶かし、ＣＰＭＥ（９１ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ）中、ＨＣｌの３Ｍ溶液を室温で加えた。この反応物を室温で２４時間撹拌した。沈殿を濾別し、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）およびｉＰｒ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩（２０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、純度：９０％、回収率：５５％）をクリーム粉末として得た。LCMS (m/z) 294 (M+H)+、保持時間：１．１７分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０３８１】
工程４
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩（２０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（７９ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加え、二層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、遊離塩基を油状物（１７．３ｇ）として得た。この残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸（１４．０９ｇ、０６．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた懸濁液を６０℃で３０分間加熱した。次にこの溶液を蒸発乾固させ、部分的結晶粗固体をエタノール（５０ｍＬ）に懸濁およびスラリー化して結晶形に完全に変換させ、この懸濁液を蒸発乾固させ、淡黄色結晶固体を得た。この固体をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）から再結晶化し、（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，１Ｒ−（−）−カンファー−１０−スルホン酸塩（７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：２２％）を白色粉末として得た。LCMS (m/z) 294 (M+H)+、保持時間：１．１７分、ＬＣ／ＭＳ法１。キラルＨＰＬＣ法１：２．５８および３．２６分、％ｅｅ＝９９．２％。
【０３８２】
工程５
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，１Ｒ−（−）−カンファー−１０−スルホン酸塩（３５０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２９１ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、１２０℃で２時間撹拌しながら加熱した。この反応混合物を真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）］により精製した。Ｅｔ２Ｏで摩砕し、（（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン（１１０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：４４％）を白色泡沫として得た。LCMS (m/z) 376 (M+H)+、保持時間：２．１２分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.25 (s, 1H), 7.12 (tt, J=9.4, 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.3 Hz, 2H), 5.34 (dd, J= 12.0, 4.9 Hz, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.48 (ddd, J=19.0, 12.0, 1.3 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.75 (ddd, J=19.0, 4.9, 1.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.91 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.77 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.57 (m, 2H)。
【０３８３】
実施例７８ 
（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル
【化１１】
2019535728.tif 000031
【０３８４】
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，１Ｒ−（−）−カンファー−１０−スルホン酸塩（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ３：１）１００／０〜７０／３０］により精製した。ｉＰｒ２Ｏに摩砕し、濾過後、（Ｓ）−６−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：５８％）を淡黄色粉末として得た。LCMS (m/z) 397 (M+H)+、保持時間：２．４８分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (tt, J=9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J=6.5 Hz, 2H), 5.34 (dd, J=12.0, 4.9 Hz, 1H), 4.47 (br.s, 2H), 3.49 (ddd, J=19.0, 12.0, 1.0 Hz, 1H), 3.43 (tt, J=11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.13 (br s, 2H), 2.75 (ddd, J=19.2, 4.9, 1.5 Hz, 1H), 1.95 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.81 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.48 (m, 2H)。
【０３８５】
実施例７９〜１０７は、実施例７７および７８と類似の方法で合成した。工程５に関しては、ＤＩＰＥＡはＴＥＡと代わっている場合があり、温度は８０〜１５０℃で変動している場合がある。工程２に関しては、８０℃でのＥｔＯＨとＡｃＯＨの組合せが室温でのＥｔ２Ｏに代わっている場合がある。工程３に関しては、ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）がＨＡＴＵに代わっている場合がある。実施例８４に関しては、出発生成物は２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールであった。
【０３８６】
【表３】
2019535728.tif 000032
2019535728.tif 000033
2019535728.tif 000034
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2019535728.tif 000036
2019535728.tif 000037
【０３８７】
実施例１０８ 
（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１２】
2019535728.tif 000038
【０３８８】
工程１
室温にてアルゴン下で撹拌したＴＨＦ（３００ｍＬ）中、５−フルオロニコチンアルデヒド（４３．８ｇ、３４３ｍｍｏｌ）の溶液に、固体２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド（１１２ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させ、褐色固体を得た。この粗固体をトルエン（１００ｍＬ）で処理した結果、トリフェニルホスフィンオキシドが沈殿し、これを濾別し廃棄した。得られた濾液を蒸発乾固し、トルエン（５０ｍＬ）で処理した結果、トリフェニルホスフィンオキシドがさらに沈殿し、これを濾別し廃棄した。得られた濾液を蒸発乾固し、結晶化した橙黄色油状物を得た。この残渣を、最小量の温ＥｔＯＨ中で２回連続で再結晶化し、３−（５−フルオロピリジン−３−イル）アクリルアルデヒド（２６．６ｇ、１７６ｍｍｏｌ、純度：９１％、トリフェニルホスフィンオキシドの９％、回収率：５１％）を淡褐色結晶として得た。LCMS (m/z) 152 (M+H)+、保持時間：１．４５分、方法１。この濾液を蒸発させ、温ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中で可溶化し、室温で結晶化し、濾過後、３−（５−フルオロピリジン−３−イル）アクリルアルデヒド（８．７ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、純度：９８％、トリフェニルホスフィンオキシドの２％、回収率：１７％）を淡褐色結晶として得た。LCMS (m/z) 152 (M+H)+、保持時間：１．４７分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.77 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.60 (dt, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=7.4 Hz, 1H)。
【０３８９】
工程２
０℃で撹拌したＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中、ヒドラジン一水和物（１３．５ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）の溶液に、純酢酸（１７．２ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、この反応混合物を４５℃で加熱し、固体３−（５−フルオロピリジン−３−イル）アクリルアルデヒド（３５ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を１００℃でさらに５時間加熱した。この反応混合物を真空蒸発させ、橙黄色油状物を得た。これを水（２００ｍＬ）で処理し、次に、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液をｐＨ７が得られるまで加えた。この水層をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロピリジン（３６．８ｇ、２０３ｍｍｏｌ、純度：９１％、トリフェニルホスフィンオキシドの９％、回収率：８８％）を橙黄色油状物として固体とともに得た。LCMS (m/z) 166 (M+H)+、保持時間：０．８８分、ＬＣ／ＭＳ法１。この固体をそれ以上精製せずに次の反応で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.42 (m, 2H), 7.51 (dt, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.82 (t, J=10 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J= 17, 10.8,1.7 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J= 17.1, 10,1.5 Hz, 1H)。
【０３９０】
工程３
室温にて窒素下で撹拌したＴＨＦ（５００ｍＬ）中、３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロピリジン（３３．５ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、純４−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６．７ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を８０℃で７２時間撹拌した。ＤＣＭ（１Ｌ）を加え、この混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌ（６００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（６００ｍＬ）、およびブライン（６００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０．７２ｇ、１６１ｍｍｏｌ、純度：９６％、回収率：７９％）を橙黄色油状物として得た。この油状物をそれ以上精製せずに次の反応で使用した。LCMS (m/z) 377 (M+H)+、保持時間：２．３０分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.46 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.46 (dt, J=9.8および2.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.40 (dd, J=12.0および5.3 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=12.0および5.1 Hz, 1H), 4.02-3.80 (m, 4H), 3.51 (ddd, J=19.0, 12.0および1.5 Hz, 1H), 3.23 (tt, J=15.0および3.6 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J= 19.0, 5.2および1.7 Hz, 1H), 1.91-1.62 (m, 4H), 0.94 (s, 9H)。
【０３９１】
工程４
室温にて窒素下で撹拌したＤＣＭ（３００ｍＬ）中、４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）中、２Ｍ  ＨＣｌの溶液を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、アセトニトリル、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、褐色固体を得た。１Ｍ  ＮａＯＨ（３３５ｍＬ、３３５ｍｍｏｌ）の溶液およびＤＣＭ（４００ｍＬ）を加えた。この混合物を、固体が完全に溶解するまで撹拌した。分離した後、水層をＤＣＭ（４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン（２９．６ｇ、１０７ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：６７％）を暗褐色油状物として得た。この油状物をそれ以上精製せずに次の反応で使用した。LCMS (m/z) 277 (M+H)+、保持時間：０．３７分、ＬＣ／ＭＳ法２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.45 (dt, J=9.7, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.40 (dd, J=12.0, 5.1 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J= 19.0, 12.0, 1.4 Hz, 1H), 3.13 (tt, J= 11.7, 3.7 Hz, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.82 (ddd, J=19.0, 5.1, 1.7 Hz, 1H), 2.51 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.41 (m, 2H)。
【０３９２】
工程５
室温で撹拌したＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中、（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン（３０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、固体（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸（２２．７ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を加熱還流した。ＥｔＯＨを完全に溶解するまで（１９０ｍＬ）少量ずつ加え、この混合物を室温に放冷した。１５時間後、固体を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下５０℃で乾燥させ、粗生成物をクリーム結晶として得た。温エタノール（２５０ｍＬ）からの再結晶化に次いで、濾過(filtratin)およびエタノール洗浄を行い、部分的ラセミ生成物を得、キラルＨＰＬＣ分析により鏡像体過剰率は５４％であった。温エタノール（２５０ｍＬ）からの２回目の再結晶化を行い、温度が３４℃に下がった際に生成物を濾別した。この生成物をＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させ、（Ｓ）−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩（１０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：１８％）を得た。LCMS (m/z) 277 (M+H)+、保持時間：０．３８分、ＬＣ／ＭＳ法２。キラルＨＰＬＣ法２：１０．６および１２．８分、％ｅｅ＝９７．９％。その後、２番目のバッチを静置して濾液から晶出させ、これを濾別し、さらに生成物（３．４６ｇ、６．８ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：６％）を得た。キラルＨＰＬＣ法２：１０．７および１２．８分、％ｅｅ＝９８．６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.46 (br s, 2H), 8.29 (m, 1H), 7.49 (dt, J=9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.41 (dd, J=9.6, 2.1 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J= 19.0, 12.0,1.4 Hz, 1H), 3.38-3.24 (m, 3H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.90 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 2.85 (ddd, J=19.1, 5.2, 1.5
Hz, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.40 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.25 (dt, J=18.1, 3.9 Hz, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.80 (d, J=18 Hz, 1H), 1.35-1.23 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。
【０３９３】
工程６
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，１Ｒ−（−）−カンファー−１０−スルホン酸塩（５００ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（１５５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４２９ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し(the reaction was sealed)、１２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５）により精製した。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、ＭｅＣＮから再結晶化し、（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：５１％）を白色粉末として得た。LCMS (m/z) 398 (M+H)+、保持時間：１．５２分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1H), 8.47 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (dd, J=9.8, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 5.41 (dd, J=12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.53 (ddd, J= 19.0, 12.1, 1.1 Hz, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.84 (dd, J=19.0, 5.2, 1.5 Hz, 1H), 1.91 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.82 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.47 (dのセクスタプレット(sextuplet), J=12.5, 3.6 Hz, 2H)。
【０３９４】
工程７ａ
化合物Ａ−形態１：小スケール精製
（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド０．８ｇを、２０ｍＬ  ＡＣＮ中で１０００ｒｐｍにて２５℃でおよそ２時間混合した。次に、この懸濁液を真空下で濾過した。母液を回収した。（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド０．５ｇを母液に懸濁させた。この懸濁液を２５℃でおよそ５日間混合した。次に、この懸濁液を回転速度１４０００ＲＰＭで遠心機で２×１分間濾過した。得られた湿ケーキを真空炉にておよそ５０℃でおよそ４時間乾燥させ、加熱せずに真空下でさらにおよそ２日間乾燥させ、結晶性（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物Ａ−形態１）を得た。
【０３９５】
この材料（化合物Ａ−形態１）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を図１３に示す。回折角および面間隔ｄの要約を以下の表Ｉに示す。ＸＲＰＤ分析は、リガクＭｉｎｉＦｌｅｘ  ＩＩ  ＳＣ（シンチレーターカウンター）検出器を用いて、リガクＸ線粉末回折装置、モデルＭｉｎｉｆｌｅｘ  ＩＩにて行った。取得条件は、銅Ｋα線、ジェネレーターテンション：３０ｋＶ、ジェネレーター電流：１５ｍＡ、開始角：２．０°２θ、終了角：４０．０°２θ、ステップ幅：ステップあたり０．０４０°２θ、カウント時間：０．５秒であった。サンプルは、ゼロバックグラウンドサンプルホルダーで材料数ミリグラムを充填することにより調製し、スライドガラスを用いて緩やかに平らにし、粉末の薄層を得た。
【０３９６】
【表４】
2019535728.tif 000039
【０３９７】
標題化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録をＴＡ  Ｑ２０００示差走査熱量計で記録し、図１４に示す。実験は、加熱速度１０℃／分を用いて、非密封アルミニウムパンにて行った。化合物Ａ−形態１のＤＳＣ温度記録は、開始温度が約１９５℃である吸熱を示す。当業者ならば、吸熱の開始温度は実験条件によって異なり得ることを認識するであろう。
【０３９８】
工程７ｂ
化合物Ａ−形態１：スケールアップ精製
（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド３．５ｇを、２５ｍＬ  ＡＣＮ中で１０００ｒｐｍにて２５℃でおよそ５日間混合した。次に、この懸濁液を真空下で濾過した。母液は、ケーキをすすぐために利用した。得られた湿ケーキを真空炉にておよそ５０℃でおよそ１５時間乾燥させ、結晶性（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物Ａ−形態１）を得た。
【０３９９】
この材料（化合物Ａ−形態１）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形は、工程７ａ（小スケール精製）において得た結晶性（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物Ａ−形態１）のものと一致している。
【０４００】
工程７ｃ
化合物Ａ−形態２
（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド０．２ｇを４０℃で０．５ｍｌ  ＤＭＳＯ（２．５容量）に溶かした。次に、この溶液を０．２ミクロンシリンジフィルターで濾過した。この濾液を１ｍｇの形態２シードでシードした。シードした溶液を５℃まで冷却し、３日間５℃に維持した。固体を濾過により単離した。濾過ケーキを約１ｍｌのＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）で洗浄し、周囲温度にて真空下で１６時間以上乾燥させた。
【０４０１】
形態２シードの製造
（Ｓ）−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド０．３ｇを、４０℃に予熱したＤＭＳＯ０．４ｍｌに加え、飽和溶液を調製した。この溶液を０．２ミクロンシリンジフィルターで濾過し、溶解していない固体を除去した。濾液を４℃まで速やかに冷却し、５日間４℃を維持した。固体を濾過により回収した。濾過ケーキをＭＴＢＥですすぎ、ＤＭＳＯ残渣を除去した。すすいだ濾過ケーキ(rinse filter cake)を周囲温度にて真空下で１６時間以上乾燥させた。
【０４０２】
この材料（形態２）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を図１５に示す。回折角および面間隔ｄの要約を以下の表ＩＩに示す。ＸＲＰＤ分析は、パナリティカルＸ線粉末回折装置にて行った。取得条件は、銅Ｋα線、ジェネレーターテンション：４０ｋＶ、ジェネレーター電流：４０ｍＡ、開始角：２．０°２θ、終了角：４０．０°２θ、ステップ幅：ステップあたり０．０１６７°２θ、ステップあたり３２秒であった。サンプルは、ゼロバックグラウンドシリコーンウエハーホルダーで材料約１０ｍｇを充填することにより調製し、スライドガラスを用いて緩やかに平らにし、粉末の薄層を得た。
【０４０３】
【表５】
2019535728.tif 000040
【０４０４】
標題化合物形態２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録をＴＡ  Ｑ２０００示差走査熱量計で記録し、図１６に示す。分析は、加熱速度１０℃／分を用いて、非密封アルミニウムパンにて行った。化合物Ａ−形態２のＤＳＣ温度記録は、開始温度が約１８１．４℃の最初の主吸熱に次いで、開始温度が１９５．５℃の副吸熱を示す。当業者ならば、吸熱の開始温度は実験条件によって異なり得ることを認識するであろう。
【０４０５】
実施例１０９〜１１７は、類似の方法で工程１〜６を用いて合成した。工程６に関しては、ＤＩＰＥＡがＴＥＡに代わっている場合がある。
【０４０６】
【表６】
2019535728.tif 000041
2019535728.tif 000042
2019535728.tif 000043
【０４０７】
実施例１１８
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アセトアミド
【化１３】
2019535728.tif 000044
【０４０８】
工程１
４−アミノ−２−クロロピリミジン（１．３ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）をＡｃ２Ｏ（９．４７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）に懸濁させた後、１４０℃で３時間加熱した。この反応物を室温まで冷却した後、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、得られた沈殿を濾別した。この固体を順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ３：１）９０／１０〜５０／５０］により精製し、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）アセトアミド（５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：２９％）を白色粉末として得た。LCMS (m/z) 172および174 (M+H)+、保持時間：１．２９分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４０９】
工程２
ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，１Ｒ−（−）−カンファー−１０−スルホン酸塩（２５０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）アセトアミド（９０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、１５０℃で２４時間撹拌しながら加熱した。この反応混合物を真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ３：１）９０／１０〜５０／５０］により精製し、（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：４９％）をクリーム粉末として得た。LCMS (m/z) 429 (M+H)+、保持時間：１．８０分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.30 (s, 1H), 8.20 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.21 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 5.42 (dd, J=12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J=12.7 Hz, 2H), 3.52 (ddd, J=18.8, 12.2, 1.1 Hz, 1H), 3.36 (tt, J=11.4, 3.6 Hz, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.77 (dd, J=18.5, 436 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.85 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.75 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.44 (m, 2H)。
【０４１０】
実施例１１９および１２０は、類似の方法で合成した。
【０４１１】
【表７】
2019535728.tif 000045
【０４１２】
実施例１２１
（Ｓ）−（１−（５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン
【化１４】
2019535728.tif 000046
【０４１３】
工程１
室温で撹拌したＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１．１２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペラジン（０．８６ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を８２℃で１５時間撹拌した後、真空蒸発させ、橙黄色固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、水中塩化アンモニウムの飽和溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で順次洗浄した。分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、橙黄色固体を得た。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、橙黄色固体を得た。合わせた残渣を順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ／（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ４：１）１００／０〜４０／６０］により精製し、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン（５４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：３５％）を橙黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.71 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.41 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H)。
【０４１４】
工程２
ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，（１Ｒ）−１０−カンファースルホン酸塩（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン（１０４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、１２０℃で７２時間撹拌しながら加熱した。この反応混合物を真空蒸発させた。この粗物をＮＨ２シリカでのカラムクロマトグラフィー［（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ４：１）／ＣｙＨ  ０〜２５％］により精製し、（Ｓ）−（１−（５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン（７６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、純度：９５％、回収率：４１％）を淡黄色残渣として得た。LCMS (m/z) 452 (M+H)+、保持時間：１．２８分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.6, 7.2 Hz, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.10 (d, J=7.2 Hz, 2H), 5.30 (dd, J=11.8, 4.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J=13.1 Hz, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.48 (ddd, J=18.8, 12.0, 1.1 Hz, 1H), 3.31 (tt, J=11.5, 3.6 Hz, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.67 (J=18.8, 4.6, 1.5 Hz, 1H), 2.37 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.83 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.70 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.44 (m, 2H)。
【０４１５】
実施例１２２
（Ｓ）−（１−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン
【化１５】
2019535728.tif 000047
【０４１６】
工程１
室温で撹拌したＭｅＣＮ（３１ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，（１Ｒ）−１０−カンファースルホン酸塩（３ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（１．１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（２．１ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、この反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させ、桃色油状物を得た。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ／（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １：４）０〜７０％］により精製し、（Ｓ）−（１−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン（０．２８８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：１３％）を淡黄色固体として、および（Ｓ）−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン（２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：８８％）を無色の油状物として得た。主生成物のLCMS (m/z) 370および372 (M+H)+、保持時間：２．３５分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４１７】
工程２
室温で撹拌したＤＭＦ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（５６．５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を１４０℃で７２時間撹拌し、真空蒸発させ、黒色油状物を得た。この残渣を２回連続したカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜５％＋１％ＴＥＡおよびＮＨ２シリカ［（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ４：１）／ＣｙＨ  ０〜６０％］により精製し、（Ｓ）−（１−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：１２％）を白色固体として得た。これは、（Ｓ）−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノンとジメチルアミン（ＤＭＦの分解に由来）との反応から生じた意図しない生成物であった。LCMS (m/z) 379 (M+H)+、保持時間：１．６２分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.6, 7.2 Hz, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.10 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.03 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=11.9, 4.6 Hz, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.49 (ddd, J=19.0, 12.0, 1.5 Hz, 1H), 3.37 (tt, J=11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.03 (s, 6H), 2.92 (m, 2H), 2.67 (ddd, J=19.0, 4.7, 1.9 Hz, 1H), 1.86 (d, J=12.9 Hz, 1H), 1.73 (d, J=12.9 Hz, 1H), 1.45 (m, 2H)。
【０４１８】
実施例１２３
（Ｓ）−２−（４−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１６】
2019535728.tif 000048
【０４１９】
工程１
ＤＣＭ（１００ｍＬ）および数滴のＤＭＦ中、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＣＭ（６．３ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）中、塩化オキサリルの２Ｍ溶液を０℃で加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空蒸発させた。ジオキサン（２５．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）中、アンモニアの０．５Ｍ溶液に、ＤＣＭ中塩化アシルの溶液を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させ、水を加えた（３００ｍＬ）。得られた沈殿を濾過し、ｉＰｒ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、２−クロロピリミジン−５−カルボキサミド（１．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ、純度：８２％、回収率：６０％）をクリーム色粉末として得た。LCMS (m/z) 158および160 (M+H)+、保持時間：０．７６分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４２０】
工程２
ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，１Ｒ−（−）−カンファー−１０−スルホン酸塩（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−クロロピリミジン−５−カルボキサミド（８２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、１５０℃で２４時間撹拌しながら加熱した。この反応混合物を真空蒸発させた。この粗物をＭｅＣＮ中での再結晶化により精製し、（Ｓ）−２−（４−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１１６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：５９％）をクリーム色粉末として得た。LCMS (m/z) 415 (M+H)+、保持時間：２．０８分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (s, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 5.42 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J=12.9 Hz, 2H), 3.52 (dd, J=18.3, 12.4 Hz, 1H), 3.40 (tt, J=11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.78 (dd, J=18.9, 4.6 Hz, 1H), 1.91 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.80 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.47 (m, 2H)。
【０４２１】
実施例１２４
（Ｓ）−５−クロロ−２−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１７】
2019535728.tif 000049
【０４２２】
工程１
室温で撹拌したＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキソン（３．０２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、５−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：６１％）を白色固体として得た。LCMS (m/z) 236および238 (M+H)+、保持時間：０．６９分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４２３】
工程２
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，（１Ｒ）−１０−カンファースルホン酸塩（２００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９８５ｍｍｏｌ）に次いで、２  ５−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（１０２ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、８０℃で１６時間撹拌しながら加熱した。この反応混合物を真空蒸発させた。目的の生成物を黄色油状物として得るためには、カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ／（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ４：１）１００／０〜２５／７５］および（Ｅｔ２Ｏ／アセトン  ６０／４０）による２回連続した精製が必要であった。ジエチルエーテルによる油状物の処理により、濾過後、（Ｓ）−５−クロロ−２−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、２４％）を黄色固体として得た。LCMS (m/z) 432および434 (M+H)+、保持時間：１．９５分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.41 (dd, J=11.8, 5.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J=13.0 Hz, 2H), 3.52 (ddd, J=19.0, 12.0, 1.4 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.03 (t, J=12.8 Hz, 2H), 2.85 (ddd, J=19.2, 5.2, 1.6 Hz, 1H), 1.89 (d, J=13.5 Hz, 1H), 1.78 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.46 (m, 2H)。
【０４２４】
実施例１２５
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１８】
2019535728.tif 000050
【０４２５】
工程１
室温で撹拌したＴＨＦ（３０ｍＬ）中、２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（４．７ｍＬ、９．４０ｍｍｏｌ）中、塩化オキサリルの２Ｍ溶液を少量ずつ加えた。３滴のＤＭＦをこの混合物に加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、室温で３０分間真空蒸発させた。ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）を残渣に加え、この混合物を４０℃で１時間真空蒸発させた。ＴＨＦ（３０ｍＬ）をこの残渣に加えた。シクロプロピルアミン（１．４ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(saturated solution sodium bicarbonate solution)（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。分離した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜８０／２０）により精製し、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−４−カルボキサミド（３９０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：５９％）を白色泡沫として得た。LCMS (m/z) 198および200 (M+H)+、保持時間：１．６４分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４２６】
工程２
室温で撹拌したＭｅＣＮ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，（１Ｒ）−１０−カンファースルホン酸塩（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−４−カルボキサミド（１２１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、純ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応容器を密閉し、この反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）により精製した。ｉＰｒ２Ｏに摩砕し、濾過後、（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：３３％）を灰白色粉末として得た。LCMS (m/z) 419 (M+H)+、保持時間：３．４４分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.6, 7.2 Hz, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.32 (dd, J=12.0, 4.6 Hz, 1H), 4.8 (d, 12.7 Hz, 2H), 3.50 (ddd, J=18.8, 11.8, 1.3 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.68 (ddd, 18.8, 4.6, 1.7 Hz, 1H), 1.91 (d, 11.4 Hz, 1H), 1.78 (d, 11.4 Hz, 1H), 1.48 (m, 2H), 0.69 (m, 4H)。
【０４２７】
実施例１２６は、類似の方法で合成した。
【０４２８】
【表８】
2019535728.tif 000051
【０４２９】
実施例１２７
（Ｓ）−（１−（５−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン
【化１９】
2019535728.tif 000052
【０４３０】
工程１
０℃にて窒素下で撹拌したＴＨＦ（６０ｍＬ）中、２−モルホリノエタノール（０．８７０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油（０．３１１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）中、６０％ＮａＨを少量ずつ加えた。この反応混合物を室温まで温め、さらに２０分間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１ｇ、６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温まで温め、２．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、クリーム色油状物を得た。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ／（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ４：１）１００／０〜８０／２０］により精製し、４−（２−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキシ）エチル）モルホリン（１．２９ｇ、４．９ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：８２％）を無色の油状物として得た。LCMS (m/z) 262および264 (M+H)+、保持時間：０．３９分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４３１】
工程２
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，（１Ｒ）−１０−カンファースルホン酸塩（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−（２−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキシ）エチル）モルホリン（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、１００℃で１６時間撹拌しながら加熱した。この反応混合物を真空蒸発させ、褐色油状物を得た。順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ／（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）  ８０／２０〜７０／３０］により粗物を精製し、（Ｓ）−（１−（５−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン（８９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：４５％）を黄色樹脂として得た。LCMS (m/z) 483 (M+H)+、保持時間：１．６３分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.6, 7.4 Hz, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J=7.4 Hz, 2H), 5.31 (dd, J=11.8, 4.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 4.47 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.55 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.46 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.69 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.45 (m, 4H), 1.88 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.74 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.47 (m, 2H)。
【０４３２】
実施例１２８
（Ｓ）−（１−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン
【化２０】
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【０４３３】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，１Ｒ−（−）−カンファー−１０−スルホン酸塩（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−クロロ−５−メトキシピリミジン（１７７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、１５０℃で２時間撹拌した後、真空濃縮した。この残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）中、三臭化ホウ素１Ｍ溶液を滴下した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。水（３００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。分離した後、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ／（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ４：１）１００／０〜７０／３０］により精製した。ｉＰｒ２Ｏに摩砕し、濾過後、（Ｓ）−（１−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：７％）をクリーム色粉末として得た。LCMS (m/z) 352 (M+H)+、保持時間：２．０４分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.32 (dd, J=7.6, 7.2 Hz, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.10 (d, J=7.4 Hz, 2H), 5.30 (dd, J=12.0, 4.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J=12.7 Hz, 2H), 3.49 (dd, J=18.3, 12.4 Hz, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.67 (dd, J=18.9, 4.6 Hz, 1H), 1.83 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.70 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.46 (m, 2H)。
【０４３４】
実施例１２９ 
（Ｓ）−（１−（６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン
【化２１】
2019535728.tif 000054
【０４３５】
工程１
０℃にて窒素下で撹拌したＴＨＦ（６０ｍＬ）中、６−クロロピリミジン−４−カルボン酸（１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（９．８μＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（４．７３ｍＬ、９．４６ｍｍｏｌ）中、塩化オキサリル２Ｍ溶液を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させ、褐色油状物を得た。この残渣を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）に溶かし、アセトヒドラジド（０．９３５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。(This residue was dissolved in 1,4-dioxane (60 mL) and acetohydrazide (0.935 g, 12.6 mmol) added in one charge.) この反応混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させ、Ｎ’−アセチル−６−クロロピリミジン−４−カルボヒドラジド（１．９４ｇ、９ｍｍｏｌ、純度：３７％、回収率：１４３％）を灰白色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。LCMS (m/z) 215および217 (M+H)+、保持時間：１．３８分、ＬＣ／ＭＳ法２。
【０４３６】
工程２
０℃にて窒素下で撹拌したＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中、Ｎ’−アセチル−６−クロロピリミジン−４−カルボヒドラジド（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、純ＤＩＰＥＡ（０．８１４ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を滴下した後、固体ＴｓＣｌ（１．３３３ｇ、７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を室温まで温め、さらに１５分間撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させ、橙黄色油状物を得た。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ／（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ４：１）１００／０〜７５／２５％］により精製し、２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（３７６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、純度：６２％、回収率：８２％）を灰白色固体として得た。LCMS (m/z) 197および199 (M+H)+、保持時間：１．９９分、ＬＣ／ＭＳ法２。
【０４３７】
工程３
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，（１Ｒ）−１０−カンファースルホン酸塩（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（８９ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、８０℃で１６時間撹拌しながら加熱した。この反応混合物を真空蒸発させ、橙黄色油状物を得た。順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ／（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）  １００／０〜５０／５０］により粗物を精製し、（Ｓ）−（１−（６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノンを灰白色泡沫として得た。ｉＰｒ２Ｏで処理した結果、生成物が沈殿し、濾過後、（Ｓ）−（１−（６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン（１６２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、純度：１００％；回収率：９５％）を灰白色固体として得た。LCMS (m/z) 418 (M+H)+、保持時間：２．０６分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (dd, J=7.7, 7.3 Hz, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.11 (d, J=7.3, 2H), 5.32 (dd, J=11.9, 4.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.50 (ddd, J=18.9, 12.0, 1.4 Hz, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.69 (ddd, J=18.9, 4.6, 1.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.95 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.82 (d, J=13.1, 1H), 1.51 (m, 2H)。
【０４３８】
実施例１３０
（Ｓ）−（１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン
【化２２】
2019535728.tif 000055
【０４３９】
工程１
０℃にて窒素下で撹拌したＤＣＭ（３０ｍＬ）中、２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０２４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＣＭ中、塩化オキサリル（１．７４ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）２Ｍ溶液を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、室温でさらに３時間撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させ、褐色油状物を得た。この残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ＭｅＯＨを滴下した（０．１４ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）。この反応混合物を室温にて窒素下で１時間撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させ、２−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル（７８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、純度：８０％、回収率：１４３％）を褐色油状物として得た。この化合物を精製せずに次の工程で使用した。LCMS (m/z) 173および175 (M+H)+、保持時間：１．８６分、ＬＣ／ＭＳ法２。
【０４４０】
工程２
０℃にて窒素下で撹拌したメタノール（２０ｍＬ）中、２−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル（７５０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３２９ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温まで温め、室温で２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）中、塩化アンモニウムの飽和溶液およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加えた。分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、褐色油状物を得た。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー［（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ４：１）／ＣｙＨ  ０〜４０％］により精製し、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１８７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、純度：４２％、回収率：３０％）を淡黄色固体として得た。LCMS (m/z) 145および147 (M+H)+、保持時間：１．２６分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４４１】
工程３
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，（１Ｒ）−１０−カンファースルホン酸塩（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（６５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、１００℃で１６時間撹拌しながら加熱した。この反応混合物を真空蒸発させ、褐色油状物を得た。順相カラムクロマトグラフィー［［ＣｙＨ／（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）１００／０〜８０／２０］により粗物を精製し、黄色油状物を得た。ジイソプロピルエーテルに沈殿させ、濾過後、（Ｓ）−（１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、純度：１００％；回収率：５４％）を灰白色固体として得た。LCMS (m/z) 366 (M+H)+、保持時間：１．８６分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 (d, J=5.0, 1H), 7.32 (dd, J=7.3, 7.6 Hz, 2H) 7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.69 (d, J=5.0, 1H), 5.39 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=11.8, 4.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J=13.0, 2H), 4.34 (d, J=5.9, 2H), 3.49 (ddd, J=18.8, 11.8, 1.5 Hz, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.67 (ddd, 18.9, 4.7, 1.7 Hz, 1H), 1.86 (d, J=12.5, 1H), 1.74 (d, J=13.0, 1H), 1.44 (m, 2H)。
【０４４２】
実施例１３１
（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化２３】
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【０４４３】
工程１
２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させた。水（１０ｍＬ）を加え、ＡｃＯＨを添加することによりｐＨを３に調整した。得られた沈殿を濾別し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液を水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。この残渣をＥｔ２Ｏ中で摩砕し、（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（５９０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：８７％）を白色粉末として得た。LCMS (m/z) 380 (M+H)+、保持時間：２．２７分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４４４】
工程２
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１３８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６３ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に５分間、アンモニアガスを通じた。この反応混合物を１５時間撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させた。この残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かし、水（２×１５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５により精製し、（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドを得た。ｉＰｒ２Ｏに摩砕し、濾過後、（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：３４％）を白色粉末として得た。LCMS (m/z) 379 (M+H)+、保持時間：１．９８分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.32 (dd, J=7.6, 7.2 Hz, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 5.31 (dd, J=11.8, 4.4 Hz, 1H), 4.72 (d, J=12.7 Hz, 2H), 3.50 (dd, J=18.8, 11.9 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.68 ((dd, J=18.8, 3.2 Hz, 1H), 1.98 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.79 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.47 (m, 2H)。
【０４４５】
実施例１３２
（Ｓ）−２−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド
【化２４】
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【０４４６】
工程１
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，（１Ｒ）−１０−カンファースルホン酸塩（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロオキサゾール−５−カルボン酸エチル（３５９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、真空濃縮した。(The reaction mixture was stirred 60 °C for 3 h and concentrated in vacuo.)この残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かした後、水（１０ｍＬ）で洗浄した。分離した後、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。この残渣をヘキサンに沈殿させ、２−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸（Ｓ）−エチル（４７７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：６５％）を白色固体として得た。LCMS (m/z) 433 (M+H)+、保持時間：２．５３分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４４７】
工程２
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、２−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸（Ｓ）−エチル（４４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空濃縮した。(The reaction mixture was stirred rt for 3 h and concentrated in vacuo.)この残渣を水（１０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）とで分配した。水相を分離し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。(The aqueous phase separated and acidified with 1 M HCl solution to pH = 1 and extracted with EtOAc (20 mL).)ＥｔＯＡｃ溶液を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。ｉＰｒ２Ｏに摩砕し、沈殿させ、（Ｓ）−２−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸（３８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、純度；１００％、回収率：９１％）を灰白色固体として得た。LCMS (m/z) 405 (M+H)+、保持時間：２．０８分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４４８】
工程３
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボン酸（３４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４５０ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３０４ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で４８時間撹拌し、真空濃縮した。この残渣を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とで分配した。分離した後、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、（Ｓ）−２−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド（３２２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：９５％）をクリーム色固体として得た。LCMS (m/z) 404 (M+H)+、保持時間：１．９５分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４４９】
実施例１３３
（Ｓ）−２−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボニトリル
【化２５】
2019535728.tif 000058
【０４５０】
室温でのピリジン（３ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化ホスホリル（１１４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌し、真空濃縮した。この残渣を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とで分配した。分離した後、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、（Ｓ）−２−（４−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）オキサゾール−５−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：５６％）を灰白色固体として得た。LCMS (m/z) 386 (M+H)+、保持時間：２．５０分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.12 (tt, J=9.4, 2.3 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 5.34 (dd, J=12.0, 4.9 Hz, 1H), 4.5 (d, J=13.1 Hz, 2H), 3.49 (ddd, J=19.0, 12.0, 1.5 Hz, 1H), 3.33 (tt, J=11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.75 (ddd, J=19.0, 5.1, 1.7 Hz, 1H), 1.95 (d, J=13.3 Hz, 1H), 1.81 (d, J=13.3 Hz, 1H), 1.56 (m, 2H)。
【０４５１】
実施例１３４〜１３８は、実施例１３２および１３３と類似の方法で合成した。
【０４５２】
【表９】
2019535728.tif 000059
【０４５３】
実施例１３９
（Ｓ）−（１−（７Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン
【化２６】
2019535728.tif 000060
【０４５４】
工程１
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，１Ｒ−（−）−カンファー−１０−スルホン酸塩（４５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン（２４４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２２４ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、１５０℃で７２時間加熱した。この反応混合物を真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ３：１）１００／０〜７０／３０］により精製し、（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノンを得た。ｉＰｒ２Ｏに摩砕し、濾過後、（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン（２８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：６０％）を白色粉末として得た。LCMS (m/z) 542 (M+H)+、保持時間：２．８９分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４５５】
工程２
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン（２８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ２Ｏ（０．２５８ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）中、２Ｍ溶液としてＨＣｌを加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌し、真空蒸発させた。粗物を水（５０ｍＬ）に溶かし、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加することによりｐＨを９に調整した。(The crude was dissolved in water (50 mL) and the pH adjusted to 9 with addition of 1 M sodium hydroxide solution.)この水相をＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ３：１）１００／０〜７０／３０］により精製し、（Ｓ）−（１−（７Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノンを得た。(The residue was purified by normal phase column chromatography [CyH/(EtOAc/EtOH 3:1) 100/0 to 70/30] to (S)-(1-(7H-purin-2-yl)piperidin-4-yl)(5-(3,5-difluorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)methanone.)ｉＰｒ２Ｏに摩砕し、濾過後、（Ｓ）−（１−（７Ｈ−プリン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン（４０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：１９％）をクリーム粉末として得た。LCMS (m/z) 412 (M+H)+、保持時間：１．９０分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.7 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J=6.6 Hz, 2H), 5.34 (dd, J=11.9, 4.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J=13.1 Hz, 2H), 3.48 (dd, J=18.6, 12.3 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.75 (dd, J=18.4, 4.2 Hz, 1H), 1.90 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.75 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.50 (m, 2H)。
【０４５６】
実施例１４０
（Ｓ）−（１−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン
【化２７】
2019535728.tif 000061
【０４５７】
工程１
室温で撹拌したＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，（１Ｒ）−１０−カンファースルホン酸塩（２．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル（１．０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、純ＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を８２℃で３時間撹拌し、真空蒸発させ、褐色油状物を得た。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜６５／３５）により精製し、２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（Ｓ）−メチル（２ｇ、５．２ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：９７％）を黄色油状物として得た。LCMS (m/z) 394 (M+H)+、保持時間：２．５１分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４５８】
工程２
０℃にて窒素下で撹拌したＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（Ｓ）−メチル（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を室温まで温め、窒素下で３時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の２番目のバッチをこの反応混合物に加え、室温でさらに２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２４．０４ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）の３番目のバッチをこの反応混合物に加え、室温でさらに１５時間撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させ、白色固体を得た。ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびクエン酸の３Ｍ溶液（１．５ｍＬ）を粗固体に加えた。分離した後、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、灰白色油状物を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ／（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ４：１）１００／０〜６０／４０］により精製し、（Ｓ）−（１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン（４５５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：９８％）を灰白色の粘着性油状物として得た。LCMS (m/z) 366 (M+H)+、保持時間：１．８６分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４５９】
工程３
室温にて窒素下で撹拌したＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−（１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（１．７８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を窒素下で室温にて1時間撹拌した。二酸化マンガン（５９５ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の２番目のバッチをこの反応混合物に加え、室温でさらに１時間撹拌した。二酸化マンガン（５９５ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の３番目のバッチをこの反応混合物に加え、室温でさらに３０分間撹拌した。この反応混合物をセライトで３回濾過し、真空蒸発後、（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルバルデヒド（３１２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、純度：５５％、回収率：６３％）を黄色油状物として得た。この生成物を精製せずに次の工程で使用した。LCMS (m/z) 364 (M+H)+、保持時間：２．５６分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４６０】
工程４
室温にて窒素下で撹拌したｔＢｕＯＨ（７ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルバルデヒド（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、エタン−１，２−ジアミン（０．０５１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を窒素下で室温にて１．５時間撹拌し、炭酸カリウム（２８５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）に次いで、二ヨウ素（２１８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。この反応混合物を窒素下で７０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、亜硫酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）で急冷し、反応物が均一な色を呈すまで、この混合物を撹拌した。ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加えた。分離した後、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、黄色油状物を得た。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １００／０〜９５／５＋１％ＴＥＡ）により精製し、黄色油状物を得た。ｉＰｒ２Ｏに摩砕し、蒸発後、（Ｓ）−（１−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン（２７７ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、１００％）を淡黄色固体として得た。LCMS (m/z) 404 (M+H)+、保持時間：１．６９分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.6, 7.3 Hz, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.32 (dd, J=12.0, 4.5 Hz, 1H), 4.77 (d, J=13.0, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.50 (ddd, J=18.9, 11.8, 1.5 Hz, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.68 (ddd, J=18.8, 4.7
, 1.6 Hz, 1H), 1.89 (d, J=12.2, 1H), 1.77 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.47 (m, 2H)。
【０４６１】
実施例１４１
（Ｓ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）（２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノン
【化２８】
2019535728.tif 000062
【０４６２】
工程１
室温で撹拌したＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，（１Ｒ）−１０−カンファースルホン酸塩（２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（７２０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、純ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を室温で３０分間、５０℃で３０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３．２５時間撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させた。ＤＭＦ（４０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を残渣に加え、反応混合物を５０℃で１６時間および８０℃で２４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。分離した後、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（１．３４ｇ、３．２ｍｍｏｌ、純度：９１％、回収率：７８％）を橙黄色油状物として得た。LCMS (m/z) 380 (M+H)+、保持時間：２．２２分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４６３】
工程２
室温で撹拌したＤＣＭ（２ｍＬ）中、１−メチルピペラジン（０．２７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、純ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応容器を密閉し、７０℃で４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。分離した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９６／４）により精製し、（Ｓ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）（２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノンを得た。ｉＰｒ２Ｏに摩砕し、濾過後、（Ｓ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）（２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノン（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：１８％）を灰白色粉末として得た。LCMS (m/z) 462 (M+H)+、保持時間：１．６１分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=11.9, 4.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J=12.7 Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.49 (ddd, J=18.8, 12.0, 1.1 Hz, 1H), 3.38 (m, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.68 (ddd, J=18.8, 4.5, 1.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.89 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.77 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.46 (m, 2H)。
【０４６４】
実施例１４２〜１４７は、類似の方法で合成した。工程１に関しては、ＤＭＦがＤＣＭに代わっている場合がある。
【０４６５】
【表１０】
2019535728.tif 000063
【０４６６】
実施例１４７
（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【０４６７】
実施例１４７は、脱保護工程を加えて、実施例１４１と類似の方法で合成した。
【化２９】
2019535728.tif 000064
【０４６８】
４−（２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）に、ＣＰＭＥ（３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）中、３Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。分離した後、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜８０／２０）により精製し、（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た。ｉＰｒ２Ｏに摩砕し、濾過後、（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（５ｍｇ、１０．３μｍｏｌ、純度：１００％、回収率：２％）を白色粉末として得た。LCMS (m/z) 462 (M+H)+、保持時間：１．７２分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.6, 7.2 Hz, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.32 (dd, J=12.0, 4.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J=12.7 Hz, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.50 (ddd, J=18.8, 11.8, 1.2 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.68 (ddd, J=18.8, 4.4, 1.5 Hz, 1H), 1.86 (m, 6H), 1.50 (m, 2H)。
【０４６９】
実施例１４８
（Ｓ）−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン
【化３０】
2019535728.tif 000065
【０４７０】
工程１
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，１Ｒ−（−）−カンファー−１０−スルホン酸塩（９８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（２７９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、１５０℃に２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿を濾過し、（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル（３７４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１００％、純度：５２％）を白色粉末として得た。LCMS (m/z) 361 (M+H)+、保持時間：２．６６分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４７１】
工程２
水（３ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル（３７４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アジ化ナトリウム（７４．２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および臭化亜鉛（２３４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、１２０℃に１時間加熱した。イソプロパノール（３ｍＬ）を加え、反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。水（３ｍＬ）中、ＨＣｌの６Ｍ溶液を加え、反応物を１時間撹拌した。この残渣を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とで分配した。分離した後、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。Ｅｔ２Ｏに摩砕し、濾過後、（Ｓ）−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン（２５６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：６１％）を白色粉末として得た。LCMS (m/z) 404 (M+H)+、保持時間：２．２９分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (d, J= 4.93Hz, 1H), 7.27 (m, 5H), 7.11 (m, 2H), 5.32 (dd, J= 11.77, 4.55Hz, 1H), 4.85 (d, J= 11.58Hz, 2H), 3.45 (m, 3H), 3.08(m, 2H), 2.69 (ddd, J= 18.93, 4.60, 1.71Hz, 1H), 1.93 (m,1H), 1.82 (d, J=11.2Hz,1H), 1.52 (m, 2H)。
【０４７２】
実施例１４９は、類似の方法で合成した。
【０４７３】
【表１１】
2019535728.tif 000066
【０４７４】
実施例１５０
３−（５−フルオロ−２−（４−（（Ｓ）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化３１】
2019535728.tif 000067
【０４７５】
工程１
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジノン（１．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１１．５ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を−７８℃で滴下した。この反応混合物を−６０℃で４５分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温まで温め、室温で１５時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）とで分配した。分離した後、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  ９５／５〜６０／４０）により精製し、３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１２ｇ、６．７ｍｍｏｌ、純度：８９％、回収率：６７％）を褐色油状物として得た。LCMS (m/z) 314 (M-H)-、保持時間：２．３８分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４７６】
工程２
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，１Ｒ−（−）−カンファー−１０−スルホン酸塩（９８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）に次いで、３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、１５０℃に２時間加熱し、真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０〜５０／５０）により精製し、３−（５−フルオロ−２−（４−（（Ｓ）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、純度：８３％、回収率：９２％）を黄色油状物として得た。LCMS (m/z) 537 (M+H)+、保持時間：２．７７分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４７７】
工程３
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、３−（５−フルオロ−２−（４−（（Ｓ）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．４２ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）とで分配した。分離した後、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ｉＰｒ２Ｏに摩砕し、濾過後、（５−フルオロ−２−（４−（（Ｓ）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（４９０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：６１％）を白色粉末として得た。LCMS (m/z) 437 (M+H)+、保持時間：２．２７分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (d, J= 1.71Hz, 1H) 7.91 (s, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.11 (d, J= 7. 21Hz, 2H), 5.31 (dd, J= 11.77, 4.55Hz, 1H), 4.56 (d, J= 12.91Hz, 2H), 3.84 (t, 1H), 3.41 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 2.68 (m,1H), 2.39 (m, 2H), 1.87 (d, J= 11.77Hz, 1H), 1.75 (d, J= 11.96Hz, 1H), 1.47 (m, 2H)。
【０４７８】
実施例１５１は、類似の方法で合成した。
【０４７９】
【表１２】
2019535728.tif 000068
【０４８０】
実施例１５２
（Ｓ）−２−（（２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）酢酸
【化３２】
2019535728.tif 000069
【０４８１】
工程１
室温で撹拌したＤＭＦ（１５ｍＬ）中、２，４−ジクロロピリミジン（１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ酢酸エチル（０．９５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、固体炭酸セシウム（２．１９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応容器を密閉した。この反応混合物を１２０°Ｃで５分間撹拌し、真空蒸発させた。この残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、濾過し、真空蒸発させ、黄色油状物を得た。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜６０／４０）により精製し、２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）酢酸エチルと２−（（４−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）酢酸エチル（比２：１）（８５４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：５９％）の分離不可能な混合物を無色の油状物として得た。LCMS (m/z) 217 (M+H)+、保持時間：２．０３分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４８２】
工程２
室温で撹拌したＭｅＣＮ（８ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，（１Ｒ）−１０−カンファースルホン酸塩（８４９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）酢酸エチルと２−（（４−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）酢酸エチル（５４６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の２：１混合物の懸濁液に、純ＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉した。この反応混合物を５０℃で１５時間撹拌し、真空蒸発させ、桃色油状物を得た。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １：４）１００／０〜３０／７０］により精製し、２−（（４−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）酢酸（Ｓ）−エチル（５０２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、純度：８８％、回収率：６６％）を無色の油状物として、および２−（（２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）酢酸（Ｓ）−エチル（２７８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：３７％）を無色の油状物として得た。主異性体のLCMS (m/z) 438 (M+H)+、保持時間：２．１０分、方法１。副異性体のLCMS (m/z) 438 (M+H)+、保持時間：１．７３分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４８３】
工程３
室温で撹拌したＴＨＦ（３ｍＬ）中、２−（（２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）酢酸（Ｓ）−エチル（２７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、水中、水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）を加えた。分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、（Ｓ）−２−（（２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）酢酸（１０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：４１％）を白色固体として得た。LCMS (m/z) 410 (M+H)+、保持時間：１．５１分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.78 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.32 (dd, J=7.6, 7.2 Hz, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.50 (d, J=6.1 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=12.0, 4.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.50 (ddd, J=18.8, 12.0, 1.3 Hz, 1H), 3.40 (tt, J=11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.68 (ddd, J=19.0, 4.7, 1.7 Hz, 1H), 1.88 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.76 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.45 (m, 2H)。
【０４８４】
実施例１５３は、類似の方法で合成した。
【０４８５】
【表１３】
2019535728.tif 000070
【０４８６】
実施例１５４
（Ｓ）−（１−（４−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン
【化３３】
2019535728.tif 000071
【０４８７】
工程１
室温で撹拌したＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水中、２−ヒドロキシアセトニトリルの７０％溶液（０．２２７ｍＬ、３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９５ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、濾過した。この濾液を真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＤＣＭ  １００／０〜５０／５０）により精製し、２−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキシ）アセトニトリル（２８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：４７％）を白色粉末として得た。LCMS (m/z) 188 (M+H)+、保持時間：１．７８分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４８８】
工程２
室温で撹拌したＭｅＣＮ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，（１Ｒ）−１０−カンファースルホン酸塩（７００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および２−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキシ）アセトニトリル（２７０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、純ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応容器を密閉し、この反応混合物を５０℃で４２時間撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）により精製し、（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）アセトニトリル（４６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、純度：７９％、回収率：７４％）を白色粉末として得た。LCMS (m/z) 409 (M+H)+、保持時間：２．６０分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４８９】
工程３
室温で撹拌したＤＭＦ（１．６ｍＬ）および酢酸（０．０２ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）アセトニトリル（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１４４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（９６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を６０℃で６８時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却した。(To the reaction mixture was cooled to 0 °C.)水（１０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を真空蒸発させた。水（２０ｍＬ）および水中ＨＣｌの１Ｍ溶液（０．５ｍＬ）を残渣に加えた。得られた固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。水相を、１Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ１まで酸性化した。分離した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  １００／０〜９５／５）により精製し、（Ｓ）−（１−（４−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：１１％）を灰白色粉末として得た。LCMS (m/z) 452 (M+H)+、保持時間：２．２９分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=7.6, 7.2 Hz, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.10 (d, J=7.2 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.31 (dd, J=12.0, 4.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J=12.9 Hz, 2H), 3.50 (ddd, J=18.8, 12.0,1.2 Hz, 1H), 3.33 (tt, J=11.5, 3.6 Hz, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.67 (ddd, J=18.8, 4.6, 1.5 Hz, 1H), 1.82 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.67 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.35 (m, 2H)。テトラゾールのプロトンは不可視。
【０４９０】
実施例１５５
（Ｓ）−（１−（５−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン
【０４９１】
実施例１５５は、脱保護工程を加えて、実施例１５２と類似の方法で合成した。
【化３４】
2019535728.tif 000072
【０４９２】
０℃で撹拌したＤＣＭ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−（１−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン（２４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．４６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）中、ＴＢＡＦの１Ｍ溶液を一度に加えた。この反応混合物を室温で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中、ＴＢＡＦの１Ｍ溶液の２番目のバッチを室温で加え、混合物を室温でさらに２．５時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜８５／１５）により精製し、（Ｓ）−（１−（５−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：１０％）を灰白色粉末として得た。LCMS (m/z) 414 (M+H)+、保持時間：２．２４分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.1, 7.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 5.31 (dd, J=11.6, 4.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J=4.6, 11.9 Hz, 2H), 3.49 (ddd, J=1.1, 12.0, 18.7 Hz, 1H), 3.33 (tt, J=3.6, 11.3 Hz, 1H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.67 (ddd, J=1.5, 4.6, 19.0 Hz, 1H), 2.55-2.48 (m, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.82 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.67 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.48-1.25 (m, 2H)。アルコールのプロトンは不可視。
【０４９３】
実施例１５６
（Ｓ）−（１−（６−エチニルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン
【化３５】
2019535728.tif 000073
【０４９４】
工程１
室温にてアルゴン下で撹拌したＭｅＣＮ（１３ｍＬ）中、エチニルトリメチルシラン（２．９ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン（２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．７ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、黒色油状物を得た。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９０／１０）により精製し、４−クロロ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン（７０７ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、純度：６３％、回収率：２５％）を褐色固体として得た。LCMS (m/z) 211 (M+H)+、保持時間：２．９４分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０４９５】
工程２
室温で撹拌したＭｅＣＮ（４ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，（１Ｒ）−１０−カンファースルホン酸塩（２２０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン（１１４ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（０．１８８ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、１００℃で２０分間マイクロ波を照射した。この反応混合物を真空蒸発させ、褐色油状物を得た。この残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（１８７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、セライトで濾過し、真空蒸発させ、橙黄色固体を得た。水（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加えた。分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、橙黄色油状物を得た。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ／（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １：４）１００／０〜６０／４０］により精製し、（Ｓ）−（１−（６−エチニルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：３７％）をクリーム色固体として得た。LCMS (m/z) 360 (M+H)+、保持時間：１．７５分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.6, 7.2 Hz, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.10 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=11.8, 4.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.39 (br.s, 2H), 3.50 (ddd, J=19.0, 12.0, 1.5 Hz, 1H), 3.40 (tt, J=11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.68 (ddd, J=18.8, 4.6, 1.7 Hz, 1H), 1.90 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.77 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.47 (m, 2H)。
【０４９６】
実施例１５７および１５８は、類似の方法で合成した。
【０４９７】
【表１４】
2019535728.tif 000074
【０４９８】
実施例１５９
（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸
【化３６】
2019535728.tif 000075
【０４９９】
工程１
室温で撹拌した１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．２０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２０．２ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物に１０分間、窒素を通じた。次に、この反応混合物を窒素下で室温にて１８時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。水（５００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）を加えた。分離した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＤＣＭ  １００／０〜４０／６０）により精製し、４−クロロ−６−（１−エトキシビニル）−５−フルオロピリミジン（５ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：３９％）を橙黄色油状物として得た。LCMS (m/z) 203および205 (M+H)+、保持時間：２．４９分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０５００】
工程２
０℃で撹拌した１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中、４−クロロ−６−（１−エトキシビニル）−５−フルオロピリミジン（２．５ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４０ｍＬ）中、過ヨウ素酸ナトリウム（５．２８ｇ、２４．６８ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いで、過マンガン酸カリウム（０．９７５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この残渣を濾過し、固体をＤＣＭ（１５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）ですすいだ。ブライン（２００ｍＬ）をこの濾液に加えた。分離した後、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＤＣＭ  ９０／１０）により精製し、６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−カルボン酸エチル（４８０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：８％）を無色の油状物として得た。LCMS (m/z) 205および207 (M+H)+、保持時間：２．０６分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０５０１】
工程３
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中、６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−カルボン酸エチル（０．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，カンファー−１０−スルホン酸塩（２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉した後、８０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ３：１）  １００／０〜８５／１５］により精製し、５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（Ｓ）−エチル（１．７８ｇ、４．０ｍｍｏｌ、９７％）を淡黄色油状物として得た。LCMS (m/z) 426 (M+H) +、保持時間：２．５分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０５０２】
工程４
０℃で撹拌したＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中、５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（Ｓ）−エチル（１．７８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（４７０ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させた。水を加え（２５０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨを３に調整した。(Water was added (250 mL) and the pH adjusted to 3 with 1N HCl solution.)ＤＣＭを加えた（１５０ｍＬ）。分離した後、水層をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（１．３５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、７７％）を灰白色粉末として得た。LCMS (m/z) 398 (M+H) +、保持時間：１．７７分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.87 (br s, 1H), 8.36 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J=7.0 Hz, 2H), 5.32 (dd, J=11.8, 4.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J=13.5 Hz, 2H), 3.50 (dd, J = 11.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.68 (ddd, J=19.0, 4.6, 1.7, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.60 (dのセクスタプレット(sextuplet), J=4.0, 11.5 Hz, 2H)。
【０５０３】
実施例１６０
（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化３７】
2019535728.tif 000076
【０５０４】
工程１
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，１Ｒ−（−）−カンファー−１０−スルホン酸塩（２４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−カルボン酸エチル（９７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させた。水（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加えた。分離した後、水層をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ３：１）１００／０〜８５／１５］により精製し、５−フルオロ−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（Ｓ）−エチル（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、純度：８０％、回収率：１００％）を黄色油状物として得た。LCMS (m/z) 445 (M+H) +、保持時間：２．１４分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０５０５】
工程２
０℃で撹拌したＥｔＯＨ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、５−フルオロ−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（Ｓ）−エチル（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させた。水を加え（１００ｍＬ）、ＡｃＯＨでｐＨを２に調整した。(Water was added (100 mL) and the pH adjusted to 2 with AcOH.)ＤＣＭを加えた（１００ｍＬ）。分離した後、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：５１％）を黄色ガムとして得た。LCMS (m/z) 417 (M+H)+、保持時間：１．４６分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０５０６】
工程３
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（３８．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．２７４ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）中、アンモニアの７Ｍ溶液を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌し、真空蒸発させた。水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。分離した後、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５）により精製し、（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た。Ｅｔ２Ｏに摩砕し、濾過後、（Ｓ）−５−フルオロ−６−（４−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：１４％）を白色粉末として得た。LCMS (m/z) 416 (M+H) +、保持時間：１．７１分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.47 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.41 (dd, J=11.8, 5.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J=12.9 Hz, 2H), 3.52 (dd, J=18.9, 12.2 Hz, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.21 (t, J=13.0 Hz, 2H), 2.84 (ddd, J=19.0, 5.0, 1.2 Hz, 1H), 1.93 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.81 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.57 (m, 2H)。
【０５０７】
実施例１６１および１６２は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンから実施例１６０と類似の方法で合成した。実施例１６３〜１６５は、実施例１６０と類似の方法で合成した。
【０５０８】
【表１５】
2019535728.tif 000077
【０５０９】
実施例１６６
（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（４−（（Ｓ）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化３８】
2019535728.tif 000078
【０５１０】
実施例１５１は、キラルＨＰＬＣ（条件：キラルセル（登録商標）ＯＤ−Ｈ、５μｍ、内径は２０ｍｍ×２５０ｍｍを用い、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ６０／４０＋０．１％ジエチルアミン、流速１９ｍＬ／分）により精製し、３−（５−フルオロ−２−（４−（（Ｓ）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オンを得た。ｉＰｒ２Ｏに摩砕し、濾過後、３−（５−フルオロ−２−（４−（（Ｓ）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（１０５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：２６％）を得た。LCMS (m/z) 456 (M+H) +、保持時間：１．９９分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.47 (d, J=2.8 Hz,1H), 8.35 (d, J= 1.9Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.47 (dt, J= 2.1, 9.7 Hz, 1H), 7.28 (s,1H), 5.41 (dd, J=5.1, 12.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J= 2.7, 13.3 Hz, 2H), 3.84 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J=1.5, 12.1, 19.0 Hz, 1H), 3.42-3.28 (m, 3H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.84 (ddd, J= 1.6, 5.2, 19.0 Hz, 1H), 2.46-2.30 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.44 (dのセクスタプレット(sextuplet), J=4.4, 12.5 Hz, 2H)。
【０５１１】
実施例１６７
（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）アセトアミド
【化３９】
2019535728.tif 000079
【０５１２】
工程１
０℃で撹拌したＴＨＦ（４０ｍｌ）中、２−ヒドロキシ酢酸エチル（０．６ｍｌ、６．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油（０．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）中、６０％ＮａＨを少量ずつ加えた。この反応混合物を室温まで温め、１５分間撹拌した。次に、この反応混合物を０℃まで冷却し、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１ｇ、６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えた。水中、ＨＣｌの１Ｍ溶液をｐＨ１まで加えた。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９０／１０）により精製し、２−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキシ）酢酸エチル（１．２２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：８２％）を、固化した無色の油状物として得た。LCMS (m/z) 158および160 (M+H)+、保持時間：１．０７分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０５１３】
工程２
室温で撹拌したＭｅＣＮ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，（１Ｒ）−１０−カンファースルホン酸塩（１．１４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および２−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキシ）酢酸エチル（５４７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応容器を密閉し、この反応混合物を６５℃で１９時間撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させた。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜７５／２５）により精製し、２−（（５−フルオロ−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）酢酸（Ｓ）−エチル（４８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：４３％）を黄色油状物として得た。LCMS (m/z) 456 (M+H) +、保持時間：２．６８分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０５１４】
工程３
０℃で撹拌したＴＨＦ（８ｍＬ）中、２−（（５−フルオロ−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）酢酸（Ｓ）−エチル（３８５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、水中、水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（４．２３ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。水（４．２ｍＬ）中、ＨＣｌの１Ｍ溶液をｐＨ４まで加え、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した(exctracted)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）酢酸（３６１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、純度：９０％、回収率：１００％）を白色泡沫として得た。LCMS (m/z) 428 (M+H) +、保持時間：３．６２分、ＬＣ／ＭＳ法２。
【０５１５】
工程４
室温で撹拌したＤＭＦ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）酢酸（３６１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４９．７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３２５ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３８５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空蒸発させ、黄色油状物を得た。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた。分離した後、有機層を水（１０ｍＬ）中、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、ブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、黄色油状物を得た。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ４：１）／ＣｙＨ  １００／０〜％］により精製し、（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）アセトアミドを、不純物としてのＤＭＦとともに白色泡沫として得た。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）をこの残渣に加えた。分離した後、有機層をブラインで洗浄し、ＤＭＦ（４×１０ｍＬ）を除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、無色の油状物を得た。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５）により精製し、（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）アセトアミドを白色泡沫として得た。ｉＰｒ２Ｏに沈殿させ、濾過後、（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）アセトアミド（３２９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：９１％）を白色固体として得た。LCMS (m/z) 427 (M+H) +、保持時間：２．１２分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.19 (d, J=3
.2 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.32 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 5.31 (dd, J=4.6, 11.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.49 (m, 2H), 3.49 (ddd, J=1.5, 2.2, 19.1 Hz, 1H), 3.35 (tt, J=3.8, 12.0 Hz, 1H), 2.95 (qd, J=2.7, 12.5 Hz, 2H), 2.72-2.63 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.53-1.35 (m, 2H)。
【０５１６】
実施例１６８
（１−（４−（モルホリン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（（Ｓ）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン
【化４０】
2019535728.tif 000080
【０５１７】
室温にて窒素下での純２−（（トリブチルスタンニル）メトキシ）エタンアミン（２３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（４ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルバルデヒド（２３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を窒素下で室温にて２．５時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空蒸発させ、対応するイミンを黄色油状物として得た。別途、室温にて窒素下で撹拌したＨＦＩＰ（２．５ｍＬ）中、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（２２９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、純２，６−ルチジン（０．０７４ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を室温にて窒素下で１時間３０分撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、粗イミンの溶液を一度に加えた。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。水（６ｍＬ）中、アンモニアの１０％溶液を加え、１５分間激しく撹拌した。分離した後、水層をＤＣＭ（３×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×６ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、褐色油状物を得た。この残渣を２回連続した順相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜５％）および（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ３％）により精製し、（１−（４−（モルホリン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（（Ｓ）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノンを黄色油状物として得た。ｉＰｒ２Ｏに沈殿させ、濾過後、（１−（４−（モルホリン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（（Ｓ）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１７％）を淡黄色固体として得た。LCMS (m/z) 421 (M+H) +、保持時間：１．５２分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 11.8, 4.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 10.6, 3.0 Hz, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.50 (ddd, J = 19.0, 12.0, 1.3 Hz, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.27 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.96 (dq, J = 12.5, 2.3 Hz, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 18.8, 4.6, 1.7 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.45 (m, 2H)。
【０５１８】
実施例１６９
（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アセトアミド
【化４１】
2019535728.tif 000081
【０５１９】
工程１
−１０℃で撹拌したＴＨＦ（４０ｍｌ）中、マロン酸ジメチル（０．７８７ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油（０．５６３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）中、６０％ＮａＨを少量ずつ加えた。この反応混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、この混合物(mixtrure)を室温まで温めた。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。分離した後、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した(exctracted)。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、橙黄色油状物を得た。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ４：１）１００／０〜７５／２５］により精製し、２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）マロン酸ジメチル（１．４５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：９２％）を無色の油状物として得た。LCMS (m/z) 263 and 265 (M+H) +、保持時間：２．０４分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０５２０】
工程２
室温で撹拌したＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン，（１Ｒ）−１０−カンファースルホン酸塩（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）マロン酸ジメチル（４０３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．４４７ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を１００℃で１．５時間撹拌し、蒸発させ、橙黄色油状物を得た。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ４：１）１００／０〜７５／２５］により精製し、２−（５−フルオロ−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）マロン酸（Ｓ）−ジメチル（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：８１％）を黄色残渣として得た。LCMS (m/z) 484 (M+H) +、保持時間：２．６７分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０５２１】
工程３
室温で撹拌したＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）および水（１２０μｌ）中、２−（５−フルオロ−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）マロン酸（Ｓ）−ジメチル（３９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ナトリウム（４７．１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。分離した後、有機層を水（２×１０ｍＬ）およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、黄色油状物を得た。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ４：１）／ＣｙＨ  １００／０〜７５／２５］により精製し、２−（５−フルオロ−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）酢酸（Ｓ）−メチル（２４２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：７１％）を淡黄色油状物として得た。LCMS (m/z) 426 (M+H) +、保持時間：２．６０分、ＬＣ／ＭＳ法１。
【０５２２】
工程４
室温にて窒素下での純２−（５−フルオロ−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）酢酸（Ｓ）−メチル（２３７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、メタノール（８ｍＬ、５５．７ｍｍｏｌ）中、アンモニアの７Ｍ溶液を加えた。この反応混合物を５０℃で１５時間および８０℃で４日間撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させ、橙黄色泡沫を得た。この残渣を順相カラムクロマトグラフィー［ＣｙＨ（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ４：１）１００／０〜５０／５０］により２回精製し、（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アセトアミドを黄色油状物として得た。ｉＰｒ２Ｏに沈殿させ、濾過後、（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アセトアミド（１１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、純度：１００％、回収率：４９％）を黄色固体として得た。LCMS (m/z) 411(M+H) +、保持時間：２．０４分、ＬＣ／ＭＳ法１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 5.31 (dd, J = 11.8, 4.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.68 (ddd, J = 18.8, 4.5, 1.5 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 11.9, 1H), 1.46 (m, 2H)。
【０５２３】
医薬組成物
実施例Ａ−軟膏は、実施例２０、３２、７１、７７、７８、８５、１０８、１０９、１３１、または１５９の２０％（ｗ／ｗ）の化合物と８０％（ｗ／ｗ）のワセリンとを合わせることにより調製される。この混合物を、均一な粘稠性が得られるまでローラーミルに通す。
【０５２４】
実施例Ｂ−エアゾールスプレー：溶液は、以下の成分から調製される。［成分（量（ｗ／ｗ））］：実施例２０、３２、７１、７７、７８、８５、１０８、１０９、１３１、または１５９の化合物（１．００）；プロピレングリコール（５．００）；ポリソルベート(golysorbate)８０（１．００）；エタノール（７８．００）；および精製水（１５．００）。この溶液を従来のエアゾール容器に入れ、バルブ機構を取り付け、容器を窒素で１００ｐｓｉｇまで満たす。
【０５２５】
実施例Ｃ−錠剤は常法を用いて作製され、次のように処方される。［成分（１錠あたりの量）］：実施例２０、３２、７１、７７、７８、８５、１０８、１０９、１３１、または１５９の化合物（５ｍｇ）；微晶質セルロース（１００ｍｇ）；ラクトース（１００ｍｇ）；デンプングリコール酸ナトリウム（３０ｍｇ）；およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）。
【０５２６】
実施例Ｄ−カプセル剤は常法を用いて作製され、次のように処方される。［成分（１錠あたりの量）］：実施例２０、３２、７１、７７、７８、８５、１０８、１０９、１３１、または１５９の化合物（１５ｍｇ）；乾燥デンプン（１７８ｍｇ）；およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）。
【０５２７】
生物学的アッセイ
生物学的ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
本発明の化合物の活性を評価するために、蛍光偏光に基づく結合アッセイを用いた。その詳細は、国際出願番号第ＰＣＴ／ＩＢ２０１４／０５９００４号、現在は国際出願番号第ＷＯ２０１４／１２５４４４号において開示されている。
【０５２８】
ｐＩＣ５０の平均を採り、最低２回の実験の平均値を求めた。
【０５２９】
上記の方法を用いて判定したところ、実施例１〜１６９の化合物は、およそ６．０〜９．０の間のｐＩＣ５０を示した。
【０５３０】
例えば、実施例２〜４、７、９〜２２、２４、２６〜２８、３０〜４２、４４〜５４、５６〜６５、６７〜８５、８７〜１０９、１１２〜１１８、１２０、１２３、１２４、１２６〜１３０、１３３〜１４２、１４４〜１４８、１５０、１５４〜１５８、１６１、１６２、１６４〜１６７、および１６９の化合物は、およそ７．５〜９．０の間のｐＩＣ５０を示した。
【０５３１】
例えば、実施例１２〜１５、１７、１８、２１、２２、２７、２８、３２、３６、３９、４０、４４〜４６、５０、５２、５３、５８、５９、６１、６４、６９、７８〜８３、８５、８７、９０〜９２、９５、９８、９９、１０１〜１０６、１２７、１３３、１３５、１３７、１３８、１４０、１４２、１４８、１５０、１５４、１５６、１５７、１６２、１６５、および１６９の化合物は、およそ８．０〜９．０の間のｐＩＣ５０を示した。
【０５３２】
例えば、実施例２０、３２、７１、７７、７８、８５、１０８、１０９、１３１、および１５９の化合物は、上記の方法においてＲＩＰ１キナーゼを、それぞれおよそ７．８、８、７．８、７．９、８、８、７．５、７．６、７．４、および７．３のｐＩＣ５０で阻害した。
【０５３３】
生物学的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞アッセイ
ＲＩＰ１阻害剤の有効性は、マウスにおいてｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ネクロプトーシスアッセイでヒト単球性白血病Ｕ９３７またはマウスＬ９２９線維肉腫細胞を用いて試験することができる。S. He et al., Cell, 137(6):1100-1111 (2009)および国際出願番号第ＰＣＴ／ＩＢ２０１４／０５９００４号、現在は国際出願番号第ＷＯ２０１４／１２５４４４号に記載の方法を用いて判定したところ、実施例１〜２９、３１〜８９、９１〜１６５、１６８、および１６９の化合物は、およそ５．０〜９．０の間のｐＩＣ５０を示した。
【０５３４】
例えば、実施例１〜５、７、９、１１〜２２、２４、２６〜２８、３１〜３６、３８〜４２、４４〜５４、５６〜６１、６４、６７〜７４、７６〜８９、９１〜１０６、１０８、１０９、１１１、１１２、１１５〜１１８、１２３〜１３０、１３３〜１３５、１３７〜１４２、１４４〜１４７、１５０、１５１、１５５〜１６２、１６４、１６５、および１６９の化合物は、上記の方法においてＵ９３７細胞における壊死を、およそ７．０〜９．０の間のｐＩＣ５０で阻害した。
【０５３５】
例えば、実施例３〜５、１２、１４、１７、１８、２１、２２、２７、２８、３２、３６、３９、４４、４５、５２、５３、５８、７８、７９、８１〜８３、８５〜８９、９２、９５、９９、１０２〜１０５、１１８、１２４、１３３、１３５、１３７、１３９、１５６、１５７、１６１、１６２、１６４、および１６５の化合物は、上記の方法においてＵ９３７細胞における壊死を、およそ８．０〜９．０の間のｐＩＣ５０で阻害した。
【０５３６】
例えば、実施例２０、３２、７１、７７、７８、８５、１０８、１０９、１３１、および１５９の化合物は、上記の方法においてＵ９３７細胞における壊死を、それぞれおよそ７．５、８．３、７．８、７．２、８．４、８．３、７．３、７．９、６．８，および７．９の平均ｐＩＣ５０で阻害した。
【０５３７】
例えば、実施例１、７、９、１１〜１８、２０〜２２、２４、２６〜２８、３１〜３４、３６、４０〜４２、４４〜４６、４９〜５４、５６〜６０、６３、６７〜７４、７６〜７８、８０〜８９、９１、９３〜１０５、１０８、１０９、１１３、１１５〜１１８、１２３〜１２９、１３１、１３３、１３５、１３８〜１４０、１４２、１４４、１４５、１５０、１５５、１５６、１５９〜１６２、１６４、および１６５の化合物は、上記の方法においてＬ９２９細胞における壊死を、およそ５．０〜９．０の間のｐＩＣ５０で阻害した。
【０５３８】
例えば、実施例１、１２、１４、１７、１８、２０〜２２、２４、２７、２８、３２、３６、４０、４４〜４６、５０〜５３、５６、５８、５９、７１、７８、８０〜８９、９１、９５、９８、９９、１０１〜１０５、１０９、１１８、１３３、１３５、１３８〜１４０、１５５、１５６、１５９、１６１、１６２、１６４、および１６５の化合物は、上記の方法においてＬ９２９細胞における壊死を、およそ６．０〜９．０の間のｐＩＣ５０で阻害した。
【０５３９】
例えば、実施例１、１４、２７、２８、３６、５２、７８、８１、８３、８６、８９、１０２、１０４、１１８、１５６、および１６２の化合物は、上記の方法においてＬ９２９細胞における壊死を、およそ７．０〜９．０の間のｐＩＣ５０で阻害した。
【０５４０】
例えば、実施例２０、３２、７１、７７、７８、８５、１０８、１０９、１３１、および１５９の化合物は、上記の方法においてＬ９２９細胞における壊死を、それぞれおよそ６、６．５、６．１、５．５、７．５、６．５、５、６．６、５．４、および６．６のｐＩＣ５０で阻害した。生存率は、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏキットを用いてＡＴＰの細胞レベルを定量することにより評価した。データは総て平均±平均の標準誤差である。
【０５４１】
生物学的ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
ＲＩＰ１阻害剤の有効性は、マウスにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで、ＴＮＦとカスパーゼ阻害剤ｚＶＡＤまたはＴＮＦ単独を用いて、ＴＮＦ駆動全身性炎症性応答症候群モデル(L. Duprez et al. Immunity 35(6):908-918, (2011))を用いて試験することができる。ＴＮＦ／ｚＶＡＤモデルは約３時間で終了させ、ＴＮＦ単独モデルは約８時間で終了させる（体温喪失に関してはＩＡＣＵＣガイダンスに従う）。ＴＮＦ（またはＴＮＦ／ｚＶＡＤ）により誘発される兆候には、体温喪失、末梢における多種のサイトカイン（ＩＬ−６、ＩＬ−１ｂ、ＭＩＰ１βおよびＭＩＰ２を含む）の産生、肝臓および腸管の炎症、ならびに血清中の細胞損傷（ＬＤＨおよびＣＫ）および肝臓損傷（ＡＳＴおよびＡＬＴ）マーカーの増加が含まれる。これらのＴＮＦ単独またはＴＮＦ／ｚＶＡＤにより誘発される兆候の阻害が、選択された化合物の経口前投与によって示され得る。例えば、マウス（各群８個体）に、マウスＴＮＦ（３０μｇ／マウス）単独またはｚＶＡＤ（０．４ｍｇ／マウス）との併用で同時にｉ．ｖ．投与する１５分前に、ビヒクルまたは化合物の経口前投与を行った。マウスにおける体温喪失は、直腸探針により測定した。発明者らのＩＡＣＵＣプロトコールに従い、対照群に７度の喪失が見られた際に試験を終了した。データは総て平均±平均の標準誤差として示す。経時的および２．０、３．０、および７．５時間の時点で表した実施例２０、３２、７１、７８、８５、１０８、１０９、および１３１の化合物の代表的データをそれぞれ図１Ａ〜５Ｂに示す。このモデルで試験した実施例２０、３２、７１、７８、８５、１０８、１０９、および１３１の化合物のデータを表Ａに示す。
【０５４２】
【表１６】
2019535728.tif 000082
ヒト色素性網膜炎のＲｄ１０マウスモデル
【０５４３】
ＲＩＰ１の阻害は、ヒト色素性網膜炎（ＲＰ）のＲｄ１０マウスモデルに対する保護に関連付けられている(Y. Murakami et al., PNAS 109(36):14598-14603 (2012))。Ｒｄ１０マウスは、突然変異、すなわち、杆体ｃＧＭＰホスホジエステラーゼβ−サブユニットをコードする杆体特異的遺伝子を有する。マウスをＰ３０まで暗所で飼育し、その時点で、網膜変性を誘発させるために１２時間明暗周期に移行させた。マウス（各群１５個体）が飼料または対照飼料中で平均１００ｍｇ／ｋｇ／日のＲＩＰ１阻害剤を摂取するように、通常の周期光に切り替える２日前であるＰ２８日に、飼料ベース投与でＲＩＰ１阻害剤をマウスに前投与した。網膜細胞機能の測定として、網膜電図（ＥＲＧ）記録をＰ３９およびＰ４６に行った。Ｐ４６に採取したヘマトキシリン・エオジン染色網膜組織切片における視神経乳頭（ＯＮＨ）から種々の距離の外顆粒細胞（ＯＮＬ）層の厚さを測定することにより、網膜細胞喪失を評価した。実施例７８の化合物の代表的データを図６Ａおよび６Ｂに示す。
【０５４４】
ヒトＭＳのＥＡＥマウスモデル
ＲＩＰ１の阻害は、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウスモデルに対する保護に関連付けられている(D. Ofengeim et al. Cell Reports 10(11):1836-1849, (2015))。マウス（各群１５個体）が飼料または対照飼料中で平均９６ｍｇ／ｋｇ／日または９．６ｍｇ／ｋｇ／日のＲＩＰ１阻害剤を摂取するように、ＥＡＥ誘導の１日前に、飼料ベース投与でＲＩＰ１阻害剤をマウスに前投与した。ミエリンオリゴデンドロサイトタンパク質アミノ酸３５〜５５（ＭＯＧ３５−５５）１００μｇおよび鉱油中熱失活結核菌２００μｇを含有する接種材料１００μｌをマウスに接種した。接種は、各マウスに対して、背部の下側および上側にそれぞれ１００μｌを皮下注射することにより行った。百日咳毒素（４μｇ／ｍｌ）各１００μｌの腹腔内注射は、接種後２時間および２４時間に行った。誘導後３５日目までマウスを毎日モニタリングし、臨床徴候を以下のようにスコア化した。部分的な尾部の脱力は０．５、完全な尾部の麻痺（尾部総ての引きずり）は１．０、尾部の弛緩および異常歩行は１．５、尾部の弛緩および後肢の明らかな脱力は２．０、片方の後肢の部分麻痺（患肢に動きの維持なし）は２．５、両後肢の完全麻痺は３．０、後肢の完全麻痺および前肢の部分的な脱力は４．０、ならびに前肢および後肢の両方の完全麻痺（四肢麻痺）または瀕死は５．０。実施例７８の化合物の代表的データを図７に示す。
【０５４５】
グルコースのホメオスタシス
ＴＮＦ受容体におけるＴＮＦの作用の遮断は、動物およびヒトにおいてグルコースのホメオスタシスを改善することが示されている(Stagakis et al., Arthritis Research & Therapy (2012))。従って、我々は、我々の小分子ＲＩＰＫ１阻害剤が糖尿病動物モデルにおけるグルコースのホメオスタシスを改善できる能力について検討した。レプチン受容体を遺伝的に欠損しているマウス（ｄｂ／ｄｂマウス；Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ、ＢＫＳ．Ｃｇ−Ｄｏｃｋ７ｍ＋／＋Ｌｅｐｒｄｂ／Ｊ）は、広く用いられているインスリン抵抗性および糖尿病の動物モデルである。我々の試験では、４週齢の雄ｄｂ／ｄｂマウスを１週間馴化させた。マウスが５週齢となったこの時点で、試験を開始した。次に、マウスを２群（ｎ＝１０／群）に分け、非空腹時血糖（血糖測定器を用いた）および体重のベースライン測定を行った。ベースライン測定の後、１群のマウスにＲＩＰＫ１阻害剤を含有する固形飼料を与え（１００ｍｇ／ｋｇ／日、ｎ＝１０）、もう一方の群は通常の固形飼料で飼育した（ｎ＝１０）。動物は、これらの飼料で６週間飼育した。試験開始の２および４週間後に、非空腹時血糖および体重の追加の測定を行った。８週目に、マウスを一晩（１６時間）絶食させ、翌日に空腹時血糖および体重を測定した。２および４週目に、非空腹時血糖の減少が認められた（図８Ａおよび８Ｂ）。さらに、８週目の空腹時血糖も、通常の固形飼料の対照と比較して、ＲＩＰＫ１阻害剤を摂取したｄｂ／ｄｂマウスにおいて、有意に低かった（図９Ａおよび９Ｂ）。これらのデータは、対照飼料コホートと比較して、飼料中でＲＩＰＫ１阻害剤を摂取したｄｂ／ｄｂマウスにおいて、グルコースのホメオスタシスが有意に改善したことを示す。非絶食時体重および絶食時体重の両方の測定値は、群間差を示さず、ＲＩＰＫ１阻害剤を摂取したマウスにおいて認められた血糖コントロールの改善は、体重の減少に続発したものではなかったことが示唆される。従って、これらのデータは、ＲＩＰＫ１キナーゼ活性の遮断がグルコースのホメオスタシスを改善する直接的および有益な効果を示す。実施例７８の化合物の代表的データを図８Ａ、８Ｂ、９Ａ、および９Ｂに示す。
【０５４６】
肥満
炎症は、糖尿病および肥満の病因の要因であることが知られている(Chen. et. al., International Journal of Endocrinology (2015))。従って、我々は、高脂肪食（ＨＦＤ）の慢性摂食により肥満にさせたマウスにおける、ＲＩＰＫ１キナーゼ活性の体重に対する効果を探索した。食餌性肥満の雄マウスＣ５７Ｂｌ／６Ｊ（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ  Ｓｔｏｃｋ＃３８００５０）が、平均体重４０ｇの２２週齢で到着し、このマウスを１週間馴化させ、ＨＦＤで飼育した。次に、試験開始前の７日間、マウスを水の強制経口投与に馴化させた。その後、マウスに対し、ＲＩＰＫ１阻害剤（５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、ｎ＝９）またはビヒクル（１日２回、ｎ＝９）を１９日間投与した。摂餌量を週２回測定し、体重を試験期間中毎日測定した。最初にＲＩＰＫ１阻害剤を投与した高脂肪食摂取マウスは摂餌量の減少を示したが（２日目および５日目（図１０Ａ））、最初の週の後、２群の摂餌量は同等であった。しかし、対照動物はＨＦＤにより体重の増加を継続して示したが、ＲＩＰＫ１阻害剤を経口投与したＨＦＤ摂取マウスは体重増加を示さず、実際に、化合物曝露前のレベルから中程度の体重減少を示した（図１０Ｂ）。最初の週の最後までに、対照動物は、ＲＩＰＫ１阻害剤を投与されたマウス(mice given treated with RIPK1 inhibitor)よりも有意に重く、これは少なくとも２１日間持続した。従って、我々は、ＲＩＰＫ１の阻害は肥満の治療として治療可能性を有することを実証した。実施例７８の化合物の代表的データを図１０Ａおよび１０Ｂに示す。
【０５４７】
皮下腫瘍への有効性
ＲＩＰ１阻害の有効性を、１２の異なるネズミ（６〜８週齢）同系皮下(subcutaenous)腫瘍モデルにおいて試験した。ＲＩＰ１阻害は、最後のモデルの５つに抗ＰＤ１併用群を加えて、全モデルにおいて単剤として試験した。
【０５４８】
【表１７】
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【０５４９】
試験評価項目：試験の主要評価項目は、以下を含む。
１）腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）：ＴＧＩ％は抗腫瘍効果の指標であり、ＴＧＩ（％）＝１００×（１−Ｔ／Ｃ）として表される。ＴおよびＣは、特定の日におけるそれぞれ処置群および対照群の平均腫瘍容量である。
２）さらなる検討のために試験の最後に腫瘍および血漿を採取。
【０５５０】
実験方法
細胞培養
１２の同系細胞株を、空気中５％ＣＯ２の雰囲気下で３７℃にて異なる培地（表Ｃに示す(indiciated)）をｉｎ  ｖｉｔｒｏで維持した。腫瘍細胞を週２回慣例的に継代培養した。対数増殖期にある細胞を腫瘍接種のために回収し、計数した。
【０５５１】
【表１８】
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【０５５２】
腫瘍接種
各マウスに対し、腫瘍発生のためにＰＢＳ０．１ｍＬ中の腫瘍細胞を皮下接種させた。平均腫瘍サイズがおよそ８０〜１２０ｍｍ３（約１００ｍｍ３）に達した際に、処置を開始した。被験物質（実施例７８または抗ＰＤ１（抗マウスＰＤ−１抗体（クローンＲＰＭ１−１４）、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）の投与および各試験における動物数を、実験計画の表Ｂに示す。腫瘍細胞の接種日を０日目として表す。
【０５５３】
試験結果
【表１９】
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【０５５４】
ＴＮＦ依存性皮膚炎のＳｈａｒｐｉｎ欠損マウスモデル
Ｓｈａｒｐｉｎ欠損マウス（ｃｐｄｍ）は、約６〜８週齢において、自発性および重度のＴＮＦおよびＲＩＰＫ１依存性皮膚炎ならびに多臓器免疫病理(multi-organ immunopathology)を発症する(S.B. Berger et al., Journal of Immunology, 192(12):5476-5480, (2014))。マウス（各群４〜７個体）が飼料または対照飼料中で平均１００ｍｇ／ｋｇ／日または１０ｍｇ／ｋｇ／日のＲＩＰ１阻害剤を摂取するように、飼料ベース投与計画を用いて、皮膚炎病変発生前の離乳（３〜４週齢）の時点で、または皮膚炎病変発生後（約６週齢）に治療的に、ＲＩＰ１阻害剤をマウスに投与した。病変の特徴および患部に基づいた皮膚炎スコアリングシステムを用いることにより、マウスを増殖性皮膚炎の徴候に関して観察した。病変の特徴を、重篤度が高くなる順で、０＝なし、１＝擦過傷のみまたは１個の小さな点状痂皮（２ｍｍ以下）、２＝複数の小さな点状痂皮または一体化した痂皮(coalescing crust)（２ｍｍ超）、３＝びらんまたは潰瘍形成、に従って分類した。領域は、以下のように同定した。領域１：内側の耳介付着部に対して頭側の頭部および／または胸骨に対して頭側の下顎骨に及ぶ病変、領域２：内側および外側の耳介、内側の耳介付着部に対して尾側の背側頸部、背側および腹側の胸部、ならびに上肢、領域３：胸郭に対して尾側のいずれかの領域。患部に対するスコアは、０＝なし；１＝領域２または３；２＝領域２および３；３＝領域１＋／−他の患部、に従って分類した。皮膚炎の重篤度スコアを算出するために、病変スコアおよび患部スコアを合計し、６で割った後、１００を乗じた。重篤度スコア６６を、重度皮膚炎とみなした。飼料ベース投与におけるＲＩＰ１阻害剤の前投与により、重度皮膚炎の発生からの完全な保護がもたらされた。さらに、飼料ベース投与におけるＲＩＰ１阻害剤の治療的投与により、確立された皮膚炎が回復した。実施例７８の化合物の代表的データを図１２Ａおよび１２Ｂに示す。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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