(57)【要約】  本発明は、緩慢性および侵攻性のＮＨＬならびにＣＬＬといったリンパ腫における、コパンリシブ処置に応答するおよび／またはこれからの無増悪生存期間がより長い患者と応答しないおよび／またはこれからの無増悪生存期間がより短い患者とを判別することができる、遺伝子発現プロファイリングに基づくバイオマーカーを提供する。本発明は、ＢＣＲ、ＰＩ３Ｋ、ＮＦｋＢ、ＩＬ６、炎症および間質プロセスからの遺伝子の、限定されるものではないがＮＨＬといった様々なヒトのがんの予測バイオマーカーとしての使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）を処置するための薬剤の調製のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドの使用であって、ここで前記対象は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１  
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴を持つことにより選択される、前記使用。
【請求項２】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が前記対象の腫瘍組織または腫瘍細胞である試料において陽性に決定されており、前記遺伝子の前記アップレギュレーションが決定されて、予め定められたカットオフ値における発現の程度と比較される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）の処置の方法のための薬剤の製造のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドの使用であって、ここで前記対象は：
ａ）前記対象の腫瘍組織または腫瘍細胞である試料を、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によってアッセイするステップ；ならびに
ｂ）コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴を決定するステップ、
ならびに
ｃ）前記層別化特徴が陽性に決定された場合、治療的有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを投与するステップ
を含む方法によってレスポンダーであると決定され、階層化されて選択されている、前記使用。
【請求項５】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）を処置する方法における使用のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリド。
【請求項６】
前記特徴付けが、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において実施される、請求項５に記載のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリド。
【請求項７】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、請求項５または６に記載のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリド。
【請求項８】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）を処置する方法における使用のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドであって、前記方法は：
ａ）前記対象の腫瘍組織または腫瘍細胞である試料を、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によってアッセイするステップ；ならびに
ｂ）コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴を決定するステップ、ならびに
ｃ）前記層別化特徴が陽性に決定された場合、治療的有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを投与するステップ
を含む、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリド。
【請求項９】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）の処置および／または予防のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドの使用。
【請求項１０】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている、請求項９または１０に記載の使用。
【請求項１２】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測する、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）の、有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを用いた処置および／または予防の方法。
【請求項１３】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、請求項１２に記載の処置の方法。
【請求項１４】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている、請求項１２または１３に記載の処置の方法。
【請求項１５】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答および／または短い無増悪生存期間を予測する、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、請求項１４に記載の処置の方法。
【請求項１６】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測する、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）の処置および／または予防の方法における使用のための、少なくとも１または複数のさらなる活性物質と組み合わせたコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む医薬組み合わせ。
【請求項１７】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、請求項１６に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１８】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、請求項１６または１７に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１９】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２０】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測する、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）の処置および／または予防のための薬剤の調製のための、少なくとも１または複数のさらなる活性物質と組み合わせたコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む医薬組み合わせの使用。
【請求項２１】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、請求項２０に記載の医薬製剤の使用。
【請求項２２】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定される、請求項２０または２１に記載の医薬製剤の使用。
【請求項２３】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測する、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）の処置および／または予防の方法における使用のための、不活性、非毒性および／または薬学的に好適なアジュバントと組み合わせたコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む医薬製剤。
【請求項２４】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、請求項２３に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている、請求項２３または２４に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測する、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）の処置および／または予防のための薬剤の調製のための、少なくとも１または複数のさらなる活性物質と組み合わせたコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む医薬組み合わせの使用。
【請求項２８】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、請求項２３から２６のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
【請求項２９】
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定される、請求項２３から２６または２８に記載の医薬製剤の使用。
【請求項３０】
−  対象のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドでの処置への適合性を評価するため、対象におけるＮＦｋＢシグナル伝達を特徴付けるための、
・ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１から選択される１または複数のＮＦｋＢ経路遺伝子のアップレギュレーション
を測定する遺伝子発現シグネチャーについての試験であって、
ここで前記試験は次の方法、例えば：Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅのうちの１つを用いた前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の測定であり、前記アップレギュレーション（または高発現）の程度は測定からの遺伝子発現レベル、またはシグネチャーもしくは経路における全ての遺伝子の発現レベルから算出される／これに由来するスコア（例えばＷＧＳ）を閾値（カットオフとしても知られる）と比較することにより決定され、前記カットオフは疾患の適応症から採取された腫瘍から生成される、または遺伝子の発現レベルもしくは遺伝子シグネチャースコアとコパンリシブの処置による効能との間の関係を調べる臨床試験から確立される中央値であることが可能であり、
−  対象のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドでの処置への適合性を評価するため、対象におけるＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３シグナル伝達を特徴付けるための、
・Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａから選択される１または複数のＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子のアップレギュレーション
を測定する遺伝子発現シグネチャーについての試験であって、
ここで前記試験は次の方法、例えば：Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅのうちの１つを用いた前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の測定であり、前記アップレギュレーション（または高発現）の程度は測定からの遺伝子発現レベル、またはシグネチャーもしくは経路における全ての遺伝子の発現レベルから算出される／これに由来するスコア（例えばＷＧＳ）を閾値（カットオフとしても知られる）と比較することにより決定され、前記カットオフは疾患の適応症から採取された腫瘍から生成される、または遺伝子の発現レベルもしくは遺伝子シグネチャースコアとコパンリシブの処置による効能との間の関係を調べる臨床試験から確立される中央値であることが可能である、前記試験。
【請求項３１】
対象のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドでの処置への適合性を評価するため、対象における間質遺伝子シグナル伝達を特徴付けるための、
・ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭから選択される１または複数の間質遺伝子のアップレギュレーション
を測定する遺伝子発現シグネチャーについての試験であって、
ここで前記試験は次の方法、例えば：Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅのうちの１つを用いた前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の測定であり、前記アップレギュレーション（または高発現）の程度は測定からの遺伝子発現レベル、またはシグネチャーもしくは経路における全ての遺伝子の発現レベルから算出される／これに由来するスコア（例えばＷＧＳ）を閾値（カットオフとしても知られる）と比較することにより決定され、前記カットオフは疾患の適応症から採取された腫瘍から生成される、または遺伝子の発現レベルもしくは遺伝子シグネチャースコアとコパンリシブの処置による効能との間の関係を調べる臨床試験から確立される中央値であることが可能である、前記試験。
【請求項３２】
対象のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドでの処置への適合性を評価するため、対象におけるＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子のシグナル伝達を特徴付けるための、
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーション
を測定する遺伝子発現シグネチャーについての試験であって、
ここで前記試験は次の方法、例えば：Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅのうちの１つを用いた前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の測定であり、前記アップレギュレーション（または高発現）の程度は測定からの遺伝子発現レベル、またはシグネチャーもしくは経路における全ての遺伝子の発現レベルから算出される／これに由来するスコア（例えばＷＧＳ）を閾値（カットオフとしても知られる）と比較することにより決定され、前記カットオフは疾患の適応症から採取された腫瘍から生成される、または遺伝子の発現レベルもしくは遺伝子シグネチャースコアとコパンリシブの処置による効能との間の関係を調べる臨床試験から確立される中央値であることが可能である、前記試験。
【請求項３３】
対象のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドでの処置への適合性を評価するため、対象におけるＮＦｋＢ経路遺伝子、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子、間質遺伝子ならびにＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子のシグナル伝達を特徴付けるための、
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１；
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
を測定する遺伝子発現シグネチャーについての試験であって、
ここで前記試験は次の方法、例えば：Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅのうちの１つを用いた前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の測定であり、前記アップレギュレーション（または高発現）の程度は測定からの遺伝子発現レベル、またはシグネチャーもしくは経路における全ての遺伝子の発現レベルから算出される／これに由来するスコア（例えばＷＧＳ）を閾値（カットオフとしても知られる）と比較することにより決定され、前記カットオフは疾患の適応症から採取された腫瘍から生成される、または遺伝子の発現レベルもしくは遺伝子シグネチャースコアとコパンリシブの処置による効能との間の関係を調べる臨床試験から確立される中央値であることが可能である、前記試験。
【請求項３４】
請求項３０から３３のいずれか一項に記載の層別化特徴により特徴付けられ、これを決定する、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）に罹患した対象の選択のためのキット。
【請求項３５】
前記処置が単剤治療または組み合わせ治療である、請求項３４に記載のキット。
【請求項３６】
前記層別化特徴が前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞の試料において決定される、請求項３４または３５に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コパンリシブ治療の遺伝子発現マーカーおよびシグネチャーならびにがんにおける使用方法に関し：これは、緩慢性および侵攻性の非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」という）ならびに慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」という）といったリンパ腫における、コパンリシブ処置に応答するおよび／またはこれからの無増悪生存期間がより長い患者と応答しないおよび／またはこれからの無増悪生存期間がより短い患者とを判別することができる、遺伝子発現プロファイリングに基づくバイオマーカーを提供する。本発明は、ＢＣＲ、ＰＩ３Ｋ、ＮＦｋＢ、ＩＬ６、炎症および間質プロセスからの遺伝子の、限定されるものではないがＮＨＬといった様々なヒトのがんの予測マーカーとしての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
コパンリシブは、新規の汎クラスＩ  ＰＩ３Ｋ阻害剤であってαおよびδアイソフォームに対して優勢な活性を有しており、重度に前処置された緩慢性および侵攻性のＮＨＬを有する患者におけるフェーズ２試験において有望な単剤での抗腫瘍活性を示した。この作用メカニズム（図１参照）は、ＮＨＬにおける抗腫瘍活性につながることが示されている。コパンリシブへの感受性を予測するバイオマーカーの同定は、より有効な、バイオマーカーが動かすがんの標的化治療をもたらし得る。ＰＩＫ３ＣＡの活性化突然変異および／またはＰＴＥＮの変化は感受性の決定要因であることが示されているが、一方でＲＡＳ／ＲＡＦの突然変異／活性化は前臨床モデルにおいてＰＩ３Ｋ経路阻害への抵抗性をもたらし、臨床の場でのＰＩ３Ｋ阻害剤のための予測マーカーは未だ定義されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者らは、腫瘍遺伝子発現プロファイリングおよびバイオインフォマティクス解析を用いて、コパンリシブ処置からの腫瘍応答およびベネフィット／アウトカムに関連する新規の遺伝子または経路を同定し、予測マーカーおよび新規の組み合わせの考慮のための理論的根拠を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
本発明との関連で用いられる用語の定義：
本明細書中で用いられる用語「化合物」は、コパンリシブ、とりわけ薬理学的に許容されるその塩、特にコパンリシブジヒドロクロリド、すなわち本明細書中に定義される「適応症」の処置のために対象に投与される活性成分または活性物質を意味する。
【０００５】
本明細書中で用いられる用語「適応症」は、がんが本明細書中に定義される層別化特徴により特徴付けられる場合、このがんタイプを持つ患者は化合物での治療へのレスポンダーである可能性が高いことが見出された、がんタイプまたは腫瘍タイプを意味する。適応症は、本明細書中に定義される層別化特徴」により特徴付けられる。本明細書中で用いられる適応症は、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である。
【０００６】
本明細書中で用いられる用語「層別化特徴」は、活性成分での処置が推奨される対象のがんタイプの特徴である。この特徴は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子（「特異的マーカー」ともいう）のアップレギュレーションである。
【０００７】
本明細書中に定義される遺伝子または遺伝子シグネチャーまたは遺伝子経路の「アップレギュレーション」（「高発現」ともいう）という用語は、測定からの遺伝子発現レベル、またはシグネチャーもしくは経路における全ての遺伝子の発現レベルから算出される／これに由来するスコア（例えばＷＧＳ）を閾値（「カットオフ」ともいう）と比較することにより決定される。カットオフは、疾患の適応症から採取された腫瘍から生成される、または遺伝子発現レベルもしくは遺伝子シグネチャースコアとコパンリシブの処置による効能との関係を調べる臨床試験から確立される中央値であることができる。アップレギュレーション（または高発現）：閾値（カットオフ）より高い。
【０００８】
用語「層別化特徴が陽性に決定される」とは、前記層別化特徴の存在（前記特異的マーカーの減少または不存在であることもある）が確認されたことを意味する。
【０００９】
用語「階層化方法」は、前記層別化特徴を決定する方法、例として前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルを例えば：Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング（ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ）、ＲＮＡｓｃｏｐｅなどの方法により決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法を意味する。
【００１０】
本明細書中で用いられる用語「試料」は、階層化方法において用いられる試料、例として腫瘍試料、組織試料、生物学的試料、血液試料、とりわけ腫瘍細胞の腫瘍組織を意味する。
【００１１】
本発明との関連のなかで、層別化特徴は、本明細書中に定義されるように、適応症または対象を特徴付けるために用いることができる。
【００１２】
本発明の第１の態様は、適応症が層別化特徴により特徴付けられる、コパンリシブのためのバイオマーカーに関する：
第１の態様の第１の特徴において、本発明は、対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症を処置するための薬剤の調製のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドの使用であって、ここで前記適応症は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、前記使用に関する。
【００１３】
第１の態様の第１の特徴のある実施形態において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度が、特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記使用に関する。
【００１４】
第１の態様の第１の特徴の第２の実施形態において、本発明は、処置されることになる対象が、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴が対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において陽性に決定されている対象である、前記使用に関する。
【００１５】
第１の態様の第１の特徴の第３の実施形態において、本発明は、対象または前記対象のがんが、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、前記使用に関する。
【００１６】
第１の態様の第１の特徴の第３の実施形態の変形において、本発明は、対象、前記対象のがんが、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションであり、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される層別化特徴により特徴付けられる、前記使用に関する。
【００１７】
第１の態様の第１の特徴のある実施形態の変形において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症を処置するための薬剤の製造における、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドの使用であって、ここで対象は、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法に従った方法によってレスポンダーであると決定／階層化／同定されている、前記使用に関する。
【００１８】
第１の態様の第２の特徴において、本発明は、対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症の処置の方法のための薬剤の製造における、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドの使用であって、ここで前記方法は：
ａ）対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞を、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によってアッセイするステップ、ならびに
ｂ）コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴を決定するステップ、ならびに
ｃ）前記層別化特徴が陽性に決定された場合、治療的有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを投与するステップ
を含む、前記使用に関する。
【００１９】
第１の態様の第３の特徴において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドに好都合に応答する傾向を示す、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症を持つ対象を同定する方法であって、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴の、対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞における検出を含む、前記方法に関する。
【００２０】
第１の態様の第３の特徴の第１の実施形態において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴が腫瘍組織または腫瘍細胞において検出される、前記方法に関する。
【００２１】
第１の態様の第３の特徴の第２の実施形態において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記方法に関する。
【００２２】
第１の態様の第４の特徴において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症を持つ対象であって、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む治療に応答する可能性がより高い前記対象を同定する方法であって：
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴を、インビトロで、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定すること；
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴が存在するとき、対象はコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む治療に応答する可能性がより高いと同定することを含む、前記方法に関する。
【００２３】
第１の態様の第５の特徴において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症を持つ対象であって、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む治療に応答する可能性がより低い前記対象を同定する方法であって：
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴を、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定すること；
ａ）前記層別化特徴が存在しないとき、対象はコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む治療に応答する可能性がより低いと同定すること
を含む、前記方法に関する。
【００２４】
第１の態様の第６の特徴において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドに好都合に応答する傾向を示す対象からの、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症を層別化するための、腫瘍組織または腫瘍細胞の使用に関する。
【００２５】
第１の態様の第７の特徴において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症を持つ対象がコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドでの処置に非応答性であるか／応答性であるか／応答するかを予測／決定する方法であって、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴の、対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞における検出を含む、前記方法に関する。
【００２６】
第１の態様の第７の特徴のある実施形態において、本発明は、試料が腫瘍組織または腫瘍細胞である、前記方法に関する。
【００２７】
第１の態様の第７の特徴の第２の実施形態において、本発明は、前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記方法に関する。
【００２８】
第１の態様の第８の特徴において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症が、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドでの処置からのベネフィットを受ける見込みを決定する方法であって：
ａ）コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴を、インビトロで、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定すること、
ｂ）前記層別化特徴が陽性に決定されたとき、対象はコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む治療に応答する可能性がより高いと同定すること
を含む、前記方法に関する。
【００２９】
第１の態様の第９の特徴において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症を持つ対象の処置の治療効能を、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む治療に応答する可能性がより高いものとして最適化する方法であって：
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症の存在を、対象の腫瘍組織または腫瘍細胞において決定すること、
ａ）前記層別化特徴が陽性に決定されたとき、対象をコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む治療に応答する可能性がより高いものとして同定すること；
ｂ）前記層別化特徴が陽性に決定された場合、治療的有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを投与すること；
ｃ）治療的有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドが投与された対象の腫瘍組織または腫瘍細胞中の前記層別化特徴が増加／減少したかを決定すること、
ｄ）より少ない／多い投薬量、他の投薬レジメン等による処置を採用すること
を含む、前記方法に関する。
【００３０】
第１の態様の第１０の特徴において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドで処置された非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症を有する対象における処置応答をモニターする方法であって：
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴の、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞における検出、
ａ）前記層別化特徴を、レスポンダーおよびノンレスポンダーからの層別化特徴と比較すること、ならびに
ｂ）対象がレスポンダーまたはノンレスポンダーいずれのパターンを持つかを同定して、処置が継続されることになるかを決定すること
を含む、前記方法に関する。
【００３１】
第１の態様の第１０の特徴のある実施形態において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記方法に関する。
【００３２】
第１の態様の第１１の特徴において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）を処置する方法における使用のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドに関する。
【００３３】
第１の態様の第１１の特徴のある実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症の特徴付けが、腫瘍組織または腫瘍細胞（または適用可能な場合は対応する組織試料）において実施される、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドに関する。
【００３４】
第１の態様の第１１の特徴の第２の実施形態において、本発明は、前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドに関する。
【００３５】
第１の態様の第１１の特徴のさらなる実施形態において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症を有すると診断された対象を処置する方法における使用のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドであって、ここで前記方法は、
ａ）対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞を、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によってアッセイするステップ；ならびに
ｂ）前記層別化特徴を決定するステップ；ならびに
ｃ）前記層別化特徴が陽性に決定された場合、治療的有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを投与するステップ
を含む、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドに関する。
【００３６】
第１の態様の第１２の特徴において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症の処置および／または予防のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドの使用に関する。
【００３７】
第１の態様の第１２の特徴のある実施形態において、本発明は、前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記使用に関する。
【００３８】
第１の態様の第１２の特徴の第２の実施形態において、本発明は、処置されることになる対象が、前記層別化特徴が対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている対象である、前記使用に関する。
【００３９】
第１の態様の第１３の特徴において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴の、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドでの処置における階層化マーカーとしての使用に関する。
【００４０】
第１の態様の第１３の特徴のある実施形態において、本発明は、前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記使用に関する。
【００４１】
第１の態様の第１３の特徴の第２の実施形態において、本発明は、処置されることになる対象が、前記層別化特徴が対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている対象である、前記使用に関する。
【００４２】
第１の態様の第１４の特徴において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症の、有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを用いた処置および／または予防の方法に関する。
【００４３】
第１の態様の第１４の特徴のある実施形態において、本発明は、前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記処置の方法に関する。
【００４４】
第１の態様の第１４の特徴の第２の実施形態において、本発明は、処置されることになる対象が、前記層別化特徴が対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている対象である、前記処置の方法に関する。
【００４５】
第１の態様の第１４の特徴の第２の実施形態の変形において、本発明は、前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記処置の方法に関する。
【００４６】
第１の態様の第１５の特徴において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症を有すると診断された対象の処置の方法であって：
ａ）対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞を、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によってアッセイするステップ；ならびに
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴を決定するステップ、ならびに
ｂ）前記層別化特徴が陽性に決定された場合、治療的有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを投与するステップ
を含む、前記方法に関する。
【００４７】
第１の態様の第１６の特徴において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症に罹患した対象を処置する方法であって、
治療的有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴に基づいて前記治療のために選択された対象に投与すること、
それによって前記対象を処置すること
を含む、前記方法に関する。
【００４８】
第１の態様の第１７の特徴において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症の処置および／または予防の方法における使用のための、少なくとも１または複数のさらなる活性物質と組み合わせたコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む医薬組み合わせに関する。
【００４９】
第１の態様の第１７の特徴のある実施形態において、本発明は、前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記医薬組み合わせに関する。
【００５０】
第１の態様の第１７の特徴の第２の実施形態において、本発明は、前記層別化特徴が、対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定される、前記医薬組み合わせに関する。
【００５１】
第１の態様の第１８の特徴において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症の処置および／または予防のための薬剤の調製のための、少なくとも１または複数のさらなる活性物質と組み合わせたコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む医薬組み合わせの使用であって、ここでコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子；
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴は、対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定される、前記使用に関する。
【００５２】
第１の態様の第１８の特徴のある実施形態において、本発明は、前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記医薬組み合わせの使用に関する。
【００５３】
第１の態様の第１９の特徴において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症の処置および／または予防の方法における使用のための、不活性、非毒性および／または薬学的に好適なアジュバントと組み合わせたコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む医薬製剤に関する。
【００５４】
第１の態様の第１９の特徴のある実施形態において、本発明は、前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記医薬製剤に関する。
【００５５】
第１の態様の第１９の特徴の第２の実施形態において、本発明は、前記層別化特徴が、対象からの腫瘍細胞を含有する腫瘍組織または腫瘍細胞において決定される、前記医薬製剤に関する。
【００５６】
第１の態様の第１９の特徴の第３の実施形態において、本発明は、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）である適応症の処置および／または予防（のための薬剤の製造）のための、不活性、非毒性および／または薬学的に好適なアジュバントと組み合わせたコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む前記医薬製剤の使用であって、
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴が、対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定される、前記使用に関する。
【００５７】
第１の態様の第１９の特徴の第３の実施形態の変形において、本発明は、前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記医薬製剤の使用に関する。
【００５８】
本発明の第２の態様は、対象が層別化特徴により特徴付けられる、コパンリシブのためのバイオマーカーに関する：
第２の態様の第１の特徴において、本発明は、対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）を処置するための薬剤の調製のためのコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドの使用であって、ここで前記対象は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴を持つことにより選択される、前記使用に関する。
【００５９】
第２の態様の第１の特徴のある実施形態において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記使用に関する。
【００６０】
第２の態様の第１の特徴の第２の実施形態において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が前記対象の腫瘍組織または腫瘍細胞である試料において陽性に決定されており、前記遺伝子の前記アップレギュレーションが決定されて、予め定められたカットオフ値における発現の程度と比較される、前記使用に関する。
【００６１】
第２の態様の第２の特徴において、本発明は、対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）の処置の方法のための薬剤の製造のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドの使用であって、ここで前記対象は：
ａ）前記対象の腫瘍組織または腫瘍細胞である試料を、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によってアッセイするステップ；ならびに
ｂ）コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴を決定するステップ；
ならびに
ｃ）前記層別化特徴が陽性に決定された場合、治療的有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを投与するステップ
を含む方法によってレスポンダーであると決定され、階層化されて選択されている、前記使用に関する。
【００６２】
第２の態様の第３の特徴において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）を処置する方法における使用のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドに関する。
【００６３】
第２の態様の第３の特徴のある実施形態において、本発明は、前記特徴付けが、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において実施される、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドに関する。
【００６４】
第２の態様の第３の特徴の第２の実施形態において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドに関する。
【００６５】
第２の態様の第４の特徴において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）を処置する方法における使用のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドであって、ここで前記方法は：
ａ）前記対象の腫瘍組織または腫瘍細胞である試料を、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によってアッセイするステップ；ならびに
ｂ）コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴を決定するステップ、
ならびに
ｃ）前記層別化特徴が陽性に決定された場合、治療的有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを投与するステップ
を含む、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドに関する。
【００６６】
第２の態様の第５の特徴において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答および／または短い無増悪生存期間（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）を予測する、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）の処置および／または予防のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドの使用に関する。
【００６７】
第２の態様の第５の特徴のある実施形態において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記使用に関する。
【００６８】
第２の態様の第５の特徴の第２の実施形態において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答および／または短い無増悪生存期間を予測する、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている、前記使用に関する。
【００６９】
第２の態様の第６の特徴において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）の、有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを用いた処置および／または予防の方法に関する。
【００７０】
第２の態様の第６の特徴のある実施形態において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記処置の方法に関する。
【００７１】
第２の態様の第６の特徴の第２の実施形態において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている、前記処置の方法に関する。
【００７２】
第２の態様の第６の特徴の第２の実施形態の変形において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記処置の方法に関する。
【００７３】
第２の態様の第７の特徴において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）の処置および／または予防の方法における使用のための、少なくとも１または複数のさらなる活性物質と組み合わせたコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む医薬組み合わせに関する。
【００７４】
第２の態様の第７の特徴のある実施形態において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記医薬組み合わせに関する。
【００７５】
第２の態様の第７の特徴の第２の実施形態において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記医薬組み合わせに関する。
【００７６】
第２の態様の第７の特徴のさらなる実施形態において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている、前記医薬組み合わせに関する。
【００７７】
第２の態様の第８の特徴において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）の処置および／または予防のための薬剤の調製のための、少なくとも１または複数のさらなる活性物質と組み合わせたコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む医薬組み合わせの使用に関する。
【００７８】
第２の態様の第８の特徴のある実施形態において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記医薬製剤の使用に関する。
【００７９】
第２の態様の第８の特徴の第２の実施形態において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定される、前記医薬製剤の使用に関する。
【００８０】
第２の態様の第９の特徴において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）の処置および／または予防の方法における使用のための、不活性、非毒性および／または薬学的に好適なアジュバントと組み合わせたコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む医薬製剤に関する。
【００８１】
第２の態様の第９の特徴のある実施形態において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記医薬製剤に関する。
【００８２】
第２の態様の第９の特徴の第２の実施形態において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている、前記医薬製剤に関する。
【００８３】
第２の態様の第９の特徴のさらなる実施形態において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている、前記医薬製剤に関する。
【００８４】
第２の態様の第１０の特徴において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）の処置および／または予防のための薬剤の調製のための、少なくとも１または複数のさらなる活性物質と組み合わせたコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む医薬組み合わせの使用に関する。
【００８５】
第２の態様の第１０の特徴のある実施形態において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の発現レベルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅにより決定し、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ）中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記医薬製剤の使用に関する。
【００８６】
第２の態様の第１０の特徴の第２の実施形態において、本発明は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとＮＦｋＢ、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、腫瘍微小環境および／または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下：
・ＮＦｋＢ経路遺伝子：ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１
ならびに／または
・ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子：Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ならびに／または
・間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭ；
ならびに／または
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子
から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定される、前記医薬製剤の使用に関する。
【００８７】
第１の態様または第２の態様のさらなる特徴において、本発明は、
・対象のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドでの処置への適合性を評価するため、対象におけるＮＦｋＢシグナル伝達を特徴付けるための、ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１から選択される１または複数のＮＦｋＢ経路遺伝子のアップレギュレーション
を測定する、遺伝子発現シグネチャーについての試験であって、
ここで前記試験は次の方法、例えば：Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅのうちの１つを用いた前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の測定であり、前記アップレギュレーション（または高発現）の程度は測定からの遺伝子発現レベル、またはシグネチャーもしくは経路における全ての遺伝子の発現レベルから算出される／これに由来するスコア（例えばＷＧＳ）を閾値（カットオフとしても知られる）と比較することにより決定され、前記カットオフは疾患の適応症から採取された腫瘍から生成される、または遺伝子の発現レベルもしくは遺伝子シグネチャースコアとコパンリシブの処置による効能との間の関係を調べる臨床試験から確立される中央値であることが可能である、前記試験に関する。
【００８８】
第２の態様の第１の態様のさらなる特徴において、本発明は、対象のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドでの処置への適合性を評価するため、対象におけるＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子を特徴付けるための、
・Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａから選択される１または複数のＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子のアップレギュレーション
を測定する、遺伝子発現シグネチャーについての試験であって、
ここで前記試験は次の方法、例えば：Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅのうちの１つを用いた前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の測定であり、前記アップレギュレーション（または高発現）の程度は測定からの遺伝子発現レベル、またはシグネチャーもしくは経路における全ての遺伝子の発現レベルから算出される／これに由来するスコア（例えばＷＧＳ）を閾値（カットオフとしても知られる）と比較することにより決定され、前記カットオフは疾患の適応症から採取された腫瘍から生成される、または遺伝子の発現レベルもしくは遺伝子シグネチャースコアとコパンリシブの処置による効能との間の関係を調べる臨床試験から確立される中央値であることが可能である、前記試験に関する。
【００８９】
第２の態様の第１の態様のさらなる特徴において、本発明は、対象のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドでの処置への適合性を評価するため、対象における間質遺伝子シグナル伝達を特徴付けるための、
・１または複数の間質遺伝子：ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭのアップレギュレーション
を測定する、遺伝子発現シグネチャーについての試験であって、
ここで前記試験は次の方法、例えば：Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅのうちの１つを用いた前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の測定であり、前記アップレギュレーション（または高発現）の程度は測定からの遺伝子発現レベル、またはシグネチャーもしくは経路における全ての遺伝子の発現レベルから算出される／これに由来するスコア（例えばＷＧＳ）を閾値（カットオフとしても知られる）と比較することにより決定され、前記カットオフは疾患の適応症から採取された腫瘍から生成される、または遺伝子の発現レベルもしくは遺伝子シグネチャースコアとコパンリシブの処置による効能との間の関係を調べる臨床試験から確立される中央値であることが可能である、前記試験に関する。
【００９０】
第２の態様の第１の態様のさらなる特徴において、本発明は、対象のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドでの処置への適合性を評価するため、対象におけるＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子のシグナル伝達を特徴付けるための、
・１または複数のＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子のアップレギュレーション
を測定する、遺伝子発現シグネチャーについての試験であって、
ここで前記試験は次の方法、例えば：Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅのうちの１つを用いた前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の測定であり、前記アップレギュレーション（または高発現）の程度は測定からの遺伝子発現レベル、またはシグネチャーもしくは経路における全ての遺伝子の発現レベルから算出される／これに由来するスコア（例えばＷＧＳ）を閾値（カットオフとしても知られる）と比較することにより決定され、前記カットオフは疾患の適応症から採取された腫瘍から生成される、または遺伝子の発現レベルもしくは遺伝子シグネチャースコアとコパンリシブの処置による効能との間の関係を調べる臨床試験から確立される中央値であることが可能である、前記試験に関する。
【００９１】
第１の態様または第２の態様のさらなる特徴において、本発明は、対象のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドでの処置への適合性を評価するため、対象におけるＮＦｋＢ遺伝子、間質遺伝子ならびにＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子のシグナル伝達を特徴付けるための、
・ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２Ａ１、ＢＩＲＣ３、ＢＴＧ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、Ｃ２０ｏｒｆ２７、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ１４、ＣＬＵ、ＥＣＥ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＩＣＡＭ１、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ１、ＫＣＮＮ４、ＬＡＴ２、ＬＹＰＬＡ２、ＭＲＥＧ、ＭＹＤ８８、ＮＤＥ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＸ５、ＰＴＧＥＲ４、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＳＦ４、ＳＧＫ１、ＳＧＰＰ２、ＳＩＲＰＡ、ＳＯＣＳ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＦ１から選択される１または複数のＮＦｋＢ経路遺伝子のアップレギュレーション
・Ａ２Ｍ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＲ１、ＣＤ１４、ＣＤ３６、ＣＤ９、ＣＥＢＰＢ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＥＢＩ３、ＦＡＳ、ＨＡＸ１、ＨＭＯＸ１、ＩＦＮＧＲ１、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ９Ｒ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＬＴＢ、ＭＥＴ、ＯＳＭＲ、ＰＤＧＦＣ、ＰＦ４、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ、ＰＴＧＩＲ、ＳＰＨＫ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ３、ＴＬＲ２、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａから選択される１または複数のＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路遺伝子のアップレギュレーション
・ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＦＮ１、ＭＭＰ９、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＰＡＲＣ、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＬＲ４、ＶＥＧＦＡ、ＶＩＭから選択される１または複数の間質遺伝子のアップレギュレーション；
・ＭＴ２Ａ、ＮＯＰ１０およびＣＳＴＢシスタチンＢ遺伝子から選択される１または複数の遺伝子のアップレギュレーション；
を測定する、遺伝子発現シグネチャーについての試験であって、
ここで前記試験は次の方法、例えば：Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、ナノストリング、ＲＮＡｓｃｏｐｅのうちの１つを用いた前記遺伝子および遺伝子シグネチャー（パターン）の測定であり、前記アップレギュレーション（または高発現）の程度は測定からの遺伝子発現レベル、またはシグネチャーもしくは経路における全ての遺伝子の発現レベルから算出される／これに由来するスコア（例えばＷＧＳ）を閾値（カットオフとしても知られる）と比較することにより決定され、前記カットオフは疾患の適応症から採取された腫瘍から生成される、または遺伝子の発現レベルもしくは遺伝子シグネチャースコアとコパンリシブの処置による効能との間の関係を調べる臨床試験から確立される中央値であることが可能である、前記試験に関する。
【００９２】
第１の態様または第２の態様のさらなる特徴において、本発明は、上で定義される第１の態様または第２の態様の任意の実施形態による層別化特徴により特徴付けられ、これを決定する、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）に罹患した対象の選択のためのキットに関する。
【００９３】
第１の態様または第２の態様の前記さらなる特徴のある実施形態において、本発明は、前記処置が単剤治療または組み合わせ治療である、前記キットに関する。
【００９４】
第１の態様または第２の態様の前記さらなる特徴の第２の実施形態において、本発明は、前記層別化特徴が前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞の試料において決定される、前記キットに関する。
【００９５】
第１の態様または第２の態様の付加的な特徴において、本発明は、上で定義される第１の態様または第２の態様の付加的な特徴の任意の実施形態において定義される層別化特徴により特徴付けられ、これを決定する、非ホジキンリンパ腫（以下、「ＮＨＬ」と短縮する）、とりわけ難治性／不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」と短縮する）、慢性リンパ性白血病（以下、「ＣＬＬ」と短縮する）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」と短縮する）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」と短縮する）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換したリンパ腫（以下、「ＴＬ」と短縮する）または末梢Ｔ細胞リンパ腫（以下、「ＰＴＣＬ」と短縮する）に罹患した対象の選択のためのキットに関する。
【００９６】
第１の態様または第２の態様の付加的な特徴のある実施形態において、本発明は、前記処置が単剤治療または組み合わせ治療である、前記キットに関する。
【００９７】
第１の態様または第２の態様の付加的な特徴の第２の実施形態において、本発明は、前記層別化特徴が前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞の試料において決定される、前記に関する。
【００９８】
本発明のコパンリシブの医薬製剤
上で言及されるように、本発明は、同時に、同時期に、別々にまたは逐次的に投与されるように使用調製済の医薬製剤の形態であり得るコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドに関する。構成成分は、互いに独立して、経口、静脈内、局所、局部設置（ｌｏｃａｌ  ｉｎｓｔａｌｌａｔｉｏｎ）、腹腔内または経鼻の経路により投与され得る。
【００９９】
前記製剤または組成物は、それを必要とする患者への投与により所望の薬理学的効果を達成するために利用することができる。本発明の目的のための患者は、特定の症状または疾患のための処置を必要とする、ヒトを包含する哺乳動物である。したがって、本発明は、薬学的に許容される担体および薬学的有効量の前記コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む医薬製剤組成物の形態であるコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを包含する。薬学的に許容される担体または助剤は、好ましくは、活性成分の有効な活性と一致した濃度で患者に対して比較的に非毒性かつ無害であり、そのため、担体に起因する何らかの副作用が構成成分および／または組み合わせの有益な効果を損なわない担体である。薬学的有効量の組み合わせは、好ましくは、処置される特定の症状に対して結果を生み出すまたは影響を及ぼす量である。本発明のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドは、当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体と共に、即時型、遅延型および持続型の放出製剤といった任意の有効な慣用的用量単位形態（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍ）を用いて、経口で、非経口で、局所に、鼻に、眼に、光学的に（ｏｐｔｉｃａｌｌｙ）、舌下に、直腸内に、膣などに投与することができる。
【０１００】
経口投与のため、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドは、固体または液体製剤、例えばカプセル、丸剤、錠剤、トローチ剤、舐剤、溶融物、散剤、溶液、懸濁液またはエマルションなどに製剤化することができ、医薬組成物の製造のための当該技術分野で公知の方法に従って調製され得る。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤、例えば乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチなどを含有する、普通のハードシェルまたはソフトシェルのゼラチンタイプであることができるカプセルであることができる。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドは、慣用的な錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖およびコーンスターチなどと共に、結合剤、例えばアカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど、投与後に錠剤の分解および溶解を助けることが意図される崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガカントガム、アカシアなど、錠剤造粒の流れを改善し、錠剤の型および抜き型の表面への錠剤材料の付着を防ぐことが意図される滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的品質を高めてそれらを患者により許容されるようにすることが意図される色素、着色剤および香味剤、例えばペパーミント、冬緑油またはサクランボ香味料などと組み合わせて、錠剤化され得る。経口液体剤形における使用のために好適な添加剤としては、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁剤または乳化剤の添加を伴うまたは伴わない、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコールなど、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールが挙げられる。様々な他の材料がコーティングとしてまたはそうでなければ用量単位の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセルは、シェラック、糖またはその両方でコーティングされ得る。
【０１０２】
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の調製に適している。それらは、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１または複数の保存剤と混合された活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上で言及されているものによって例説される。追加の添加剤、例えば上記の甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在し得る。
【０１０３】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であり得る。油相は、植物油、例えば液体パラフィンなどまたは植物油の混合物であり得る。好適な乳化剤は、（１）天然に存在するガム、例えばアカシアガムおよびトラガカントガムなど、（２）天然に存在するホスファチド、例えばダイズおよびレシチンなど、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、（４）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルションはまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。
【０１０４】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油などの中に、またはミネラルオイル、例えば液体パラフィンなどの中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁液は、増稠剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどを含有し得る。懸濁液はまた、１または複数の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１または複数の着色剤；１または複数の香味剤；および１または複数の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンなどを含有し得る。
【０１０５】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などと共に製剤化され得る。かかる製剤はまた、粘滑剤および保存剤、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベンなど、ならびに香味剤および着色剤を含有し得る。
【０１０６】
本発明のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドはまた、非経口的に、すなわち、皮下、静脈内、眼内、関節滑液嚢内、筋肉内または腹腔内に（ｉｎｔｅｒｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｌｙ）、好ましくは、医薬担体を伴う生理学的に許容される希釈剤中の注射用用量の化合物として投与され得て、この希釈剤は、滅菌された液体または液体の混合物、例えば水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液および関連の糖溶液など、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコールなど、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールなど、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００など、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであって、薬学的に許容される界面活性剤、例えば石けんまたは洗剤など、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチセルロース（ｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースなど、または乳化剤および他の医薬アジュバントの添加を伴うまたは伴わないものであることができる。
【０１０７】
本発明の非経口製剤中で用いることができる油の例示は、石油、動物、植物または合成に由来するもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタムおよびミネラルオイルである。好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。好適な石けんとしては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗剤としては、カチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライドおよびアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えば、アルキル、アリールおよびオレフィンのスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドのスルフェートおよびスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドコポリマーもしくはプロピレンオキシドコポリマー；ならびに両性の洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩、同様に混合物が挙げられる。
【０１０８】
本発明の非経口組成物は、典型的に、約０．５重量％から約２５重量％の活性成分を溶液中に含有するものである。保存剤およびバッファーもまた好都合に用いられ得る。注射部位における刺激を最小化するまたは取り除くため、かかる組成物は、好ましくは約１２から約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を持つ非イオン性界面活性剤を含有し得る。かかる製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約５重量％から約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上のＨＬＢを持つ単一の構成成分であることができ、または所望のＨＬＢを持つ２もしくはそれより多い構成成分の混合物であることができる。
【０１０９】
非経口製剤中で用いられる界面活性剤の例示は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、ソルビタンモノオレエート、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される、エチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加物である。
【０１１０】
医薬組成物は、滅菌された注射用水性懸濁液の形態であり得る。かかる懸濁液は、公知の方法に従って、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなど；天然に存在するホスファチド、例えばレシチンなど、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどであり得る分散剤または湿潤剤を用いて製剤化され得る。
【０１１１】
滅菌された注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用溶液または懸濁液であり得る。使用され得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性グルコース溶液である。加えて、滅菌された不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用される。この目的のため、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを包含する任意の無刺激性不揮発性油が使用され得る。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸などを注射剤の調製において用いることができる。
【０１１２】
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する好適な非刺激性添加剤と混合することにより調製することができる。かかる材料は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１１３】
本発明の方法において使用される別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。かかる経皮パッチは、制御された量での本発明の化合物の連続的または不連続的注入を提供するために用いられ得る。医薬の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野で周知である（例えば、１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号を参照されたい、この文献は参照により本明細書中に組み込まれる）。かかるパッチは、医薬の連続的、パルス状またはオンデマンドの送達のために構築され得る。
【０１１４】
非経口投与のための制御放出製剤としては、当該技術分野で公知のリポソーム製剤、ポリマーミクロスフェア製剤およびポリマーゲル製剤が挙げられる。
【０１１５】
医薬組成物を機械的送達デバイスを介して患者に導入することが望ましくまたは必要であり得る。医薬の送達のための機械的送達デバイスの構築および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、薬物を直接的に脳に投与するための直接的な技術は、通常、血液脳関門を迂回するために患者の心室系への薬物送達カテーテルの留置を要する。体の特定の解剖学的領域への剤の輸送のために用いられる１つのかかる埋め込み式の送達系は、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号中に記載されている。
【０１１６】
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通りに、一般に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の薬学的に許容される配合成分を含有することもできる。適当な剤形のかかる組成物を調製するための慣用的な手法を利用することができる。かかる成分および手法としては、以下の参考文献中に記載されているものが挙げられ、これらの文献の各々は参照により本明細書中に組み込まれる：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，５２（５），２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ  “Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ（１９９９）−Ｐａｒｔ−１”，ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，５３（６），３２４−３４９；およびＮｅｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，５１（４），１６６−１７１。
【０１１７】
組成物をその意図された投与経路のために製剤化するのに適宜用いることができる慣例的に用いられる医薬成分としては、以下が挙げられる：
酸性化剤（例としては、限定されるものではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）；
アルカリ化剤（例としては、限定されるものではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）；
吸着剤（例としては、限定されるものではないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、限定されるものではないが、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３が挙げられる）
空気置換剤（例としては、限定されるものではないが、窒素およびアルゴンが挙げられる）；
抗真菌保存剤（例としては、限定されるものではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）；
抗微生物保存剤（例としては、限定されるものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる）；
抗酸化剤（例としては、限定されるものではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる）；
結合材料（例としては、限定されるものではないが、ブロックポリマー、天然および合成のゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーが挙げられる）；
緩衝剤（例としては、限定されるものではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）
担持剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例としては、限定されるものではないが、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、ミネラルオイル、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤および注射用の静菌性水が挙げられる）
キレート剤（例としては、限定されるものではないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる）
着色料（例としては、限定されるものではないが、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメルおよび赤色酸化第二鉄が挙げられる）；
清澄剤（例としては、限定されるものではないが、ベントナイトが挙げられる）；
乳化剤（例としては、限定されるものではないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン５０が挙げられる）；
封入剤（例としては、限定されるものではないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる）
香味料（例としては、限定されるものではないが、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが挙げられる）；
保水剤（例としては、限定されるものではないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる）；
研和剤（例としては、限定されるものではないが、ミネラルオイルおよびグリセリンが挙げられる）；
油（例としては、限定されるものではないが、落花生油、ミネラルオイル、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられる）；
軟膏基剤（例としては、限定されるものではないが、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏が挙げられる）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、限定されるものではないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる）
可塑剤（例としては、限定されるものではないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる）；
溶媒（例としては、限定されるものではないが、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、ミネラルオイル、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および灌注用滅菌水が挙げられる）；
硬化剤（例としては、限定されるものではないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋が挙げられる）；
坐剤基剤（例としては、限定されるものではないが、カカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）；
界面活性剤（例としては、限定されるものではないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクストキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられる）；
懸濁剤（例としては、限定されるものではないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）が挙げられる）；
甘味剤（例としては、限定されるものではないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられる）；
錠剤抗付着剤（例としては、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる）；
錠剤バインダー（例としては、限定されるものではないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられる）；
錠剤およびカプセル希釈剤（例としては、限定されるものではないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤コーティング剤（例としては、限定されるものではないが、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる）；
錠剤直接打錠賦形剤（例としては、限定されるものではないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる）；
錠剤崩壊剤（例としては、限定されるものではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤滑剤（例としては、限定されるものではないが、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる）；
錠剤滑沢剤（例としては、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
錠剤／カプセル不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔ）（例としては、限定されるものではないが、二酸化チタンが挙げられる）；
錠剤光沢剤（例としては、限定されるものではないが、カルヌバ蝋（ｃａｒｎｕｂａ  ｗａｘ）および白色蝋が挙げられる）；
増稠剤（例としては、限定されるものではないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる）；
等張化剤（例としては、限定されるものではないが、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられる）；
増粘剤（例としては、限定されるものではないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが挙げられる）；ならびに
湿潤剤（例としては、限定されるものではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる）。
【０１１８】
本発明による医薬組成物は、次のように例示することができる：
滅菌ＩＶ溶液：本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、滅菌された注射用水を用いて作製することができ、必要な場合はｐＨが調整される。溶液は、投与のために滅菌５％ブドウ糖で１〜２ｍｇ／ｍＬに希釈され、ＩＶ注入として約６０分かけて投与される。
【０１１９】
ＩＶ投与のための凍結乾燥粉末：滅菌調合剤は、（ｉ）凍結乾燥粉末としての１００〜１０００ｍｇの本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、および（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０を使用して調製することができる。製剤は、滅菌された注射用生理食塩水または５％ブドウ糖を使用して１０から２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成され、これがさらに生理食塩水または５％ブドウ糖を使用して０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈され、ＩＶボーラスまたはＩＶ注入により１５〜６０分かけて投与される。
【０１２０】
筋肉内懸濁液：次の溶液または懸濁液を筋肉内注射のために調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬ  カルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬ  ＴＷＥＥＮ  ８０
９ｍｇ／ｍＬ  塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬ  ベンジルアルコール
ハードシェルカプセル：多数の単位カプセルが、標準的な２ピースのハードガランチン（ｇａｌａｎｔｉｎｅ）カプセルに各々１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇの乳糖、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製される。
【０１２１】
ソフトゼラチンカプセル：可消化油、例えばダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの中に活性成分の混合物を調製し、容量型ポンプによって溶融ゼラチン内に注入することで、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセルが形成される。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解することで、水混和性の薬混合物を調製することができる。
【０１２２】
錠剤：単位投薬量が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロース、１１ｍｇのデンプンおよび９８．８ｍｇの乳糖となるように、多数の錠剤が慣用的な手法により調製される。適切な水性および非水性のコーティングが、嗜好性の向上、見栄え（ｅｌｅｇａｎｃｅ）および安定性の改良または吸収の遅延のために適用され得る。
【０１２３】
即時放出錠剤／カプセル：これらは、慣用的なおよび新規のプロセスにより作製される固体経口剤形である。これらの単位は、薬の即時溶解および送達のために、水を伴わずに経口的に摂取される。活性成分を、例えば糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料などの成分を含有する液体中で混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技術により、固体錠剤またはカプレットへと固化する。薬物化合物を粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性の構成成分と共に圧縮することで、水を必要としない即時放出が意図された多孔性マトリックスが生産され得る。
【０１２４】
がんを処置する方法
本発明との関連のなかで、用語「がん」は、限定されるものではないが、乳房、肺、脳、生殖器、消化管、尿路、肝臓、眼、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびそれらの遠位転移を包含する。これらの障害はまた、多発性骨髄腫、リンパ腫、肉腫および白血病を包含する。
【０１２５】
乳がんの例としては、限定されるものではないが、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、非浸潤性腺管癌および非浸潤性小葉癌が挙げられる。
【０１２６】
呼吸器のがんの例としては、限定されるものではないが、小細胞および非小細胞肺癌、同様に気管支腺腫および胸膜肺芽腫が挙げられる。
【０１２７】
脳のがんの例としては、限定されるものではないが、脳幹および視床下部の（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ）神経膠腫、小脳および大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、同様に神経外胚葉および松果体腫瘍が挙げられる。
【０１２８】
男性生殖器の腫瘍としては、限定されるものではないが、前立腺および精巣がんが挙げられる。女性生殖器の腫瘍としては、限定されるものではないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰部がん、同様に子宮の肉腫が挙げられる。
【０１２９】
消化管の腫瘍としては、限定されるものではないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺がんが挙げられる。
【０１３０】
尿路の腫瘍としては、限定されるものではないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭状腎がんが挙げられる。
【０１３１】
眼のがんとしては、限定されるものではないが、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられる。
【０１３２】
肝臓がんの例としては、限定されるものではないが、肝細胞癌（線維層板型変異を伴うまたは伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合型肝細胞胆管癌が挙げられる。
【０１３３】
皮膚がんとしては、限定されるものではないが、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非黒色腫皮膚がんが挙げられる。
【０１３４】
頭頸部がんとしては、限定されるものではないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭がん、口唇および口腔がんならびに扁平細胞が挙げられる。
【０１３５】
リンパ腫としては、限定されるものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。
【０１３６】
肉腫としては、限定されるものではないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が挙げられる。
【０１３７】
白血病としては、限定されるものではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病が挙げられる。
【０１３８】
本発明は、本発明のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを用いて、下に記載されるようながん、とりわけ哺乳動物のＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、黒色腫、膵臓がん、肝細胞癌または乳がんを処置する方法に関する。本発明の塩は、がん、特にＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、黒色腫、膵臓がん、肝細胞癌または乳がんの処置または予防において、細胞増殖および／もしくは細胞分裂を阻害、遮断、低減、減少等させるために、ならびに／またはアポトーシスを生み出すために利用することができる。この方法は、ヒトを包含するそれを必要とする哺乳動物に、がん、特にＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、黒色腫、膵臓がん、肝細胞癌または乳がんの処置または予防のために有効な量の本発明の組み合わせ、または薬学的に許容されるその塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステルなどを投与することを含む。
【０１３９】
本文書の全体にわたって述べられている用語「処置すること」または「処置」は、慣用的に用いられ、例として、疾患または障害、例えば癌腫などの症状を根絶する、緩和する、低減させる、軽減する、改善する目的のための対象の管理またはケアである。
【０１４０】
用量および投与
がん、特にＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、黒色腫、膵臓がん、肝細胞癌または乳がんの処置または予防のために有用な化合物を調べることが知られている標準的な実験技術に基づいて、標準的な毒性試験により、および哺乳動物における上で特定される症状の処置の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、およびこれらの結果とこれらの症状を処置するために用いられる公知の薬剤の結果との比較により、適応症の処置のための本発明の塩の有効投薬量を容易に決定することができる。症状の処置において投与されることになる活性成分の量は、限定されるものではないが、使用される特定の組み合わせおよび投薬単位、投与の様式、処置の期間、処置される患者の年齢および性別、ならびに処置される症状の性質および程度といった多くの考慮事項に応じて、広範囲に変えることができる。
【０１４１】
投与されることになる活性成分の総量は、一般に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲にある。臨床的に有用な投薬スケジュールは、１日に１から３回の投薬から４週毎に１回の投薬の範囲にある。加えて、患者が一定期間薬物を服用しない「休薬日」は、薬理学的効果と耐容性との全体的バランスに有益であり得る。単位投薬量は、約０．５ｍｇから約１，５００ｍｇの活性成分を含有し得て、１日あたり１もしくは複数回または１日あたり１回未満、投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口の注射といった注射ならびに注入技術の使用による投与のための平均１日投薬量は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投薬レジメンは、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投薬レジメンは、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投薬レジメンは、好ましくは、１日１から４回の間の投与で０．１から２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するために必要とされるものである。平均１日吸入投薬レジメンは、好ましくは、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０１４２】
各患者についての具体的な初期および継続投薬レジメンは、担当診断医により決定される症状の性質および重症度、使用される具体的な組み合わせの活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物排出速度、薬物の塩などに応じて変わる。本発明の組み合わせまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の処置様式および投薬回数は、当業者により慣用的な処置試験を用いて確認することができる。
【０１４３】
本発明の塩を用いた治療：１または複数のさらなる医薬
本発明のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドは、単独の医薬として、または結果として得られる本発明の塩とさらなる活性成分との組み合わせが許容されない有害作用を引き起こさない場合に１もしくは複数の活性成分と組み合わせて投与することができる。例えば、本発明のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドは、さらなる活性成分、例えば公知の抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫制御剤、利尿剤、抗不整脈剤（ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｍｉｃ）、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤など、同様にこれらの混合物およびその塩と組み合わせることができる。
【０１４４】
前記さらなる活性成分は、以下から選択され得る：
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アド−トラスツズマブ  エムタンシン、アファチニブ、アフリバーセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトール  ジチオレチオン、アンジオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ  ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン  ジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロムボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、イムプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビ��リドール、ヨーベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、ＩＡＳＯコリン（Ｉａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メサドン、メトトレキセート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン  メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、レニウム−１８６  エチドロネート、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）  レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タ��ンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクニチウム（９９ｍＴｃ）  ノフェツモマブ  メルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、ヴァラチニブ（ｖａｌａｔｉｎｉｂ）、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチン  スチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
【０１４５】
一般に、本発明のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとの組み合わせにおけるさらなる活性成分としての細胞障害剤および／または細胞増殖抑制剤の使用は、以下に役立つ：
（１）いずれかの剤単独の投与と比較して、腫瘍増殖の低減においてより良好な効力を生じさせるか、もしくは腫瘍を消失させさえすること、
（２）投与される化学治療剤の量がより少ない投与を提供すること、
（３）単剤化学治療およびある種の他の組み合わせ治療で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少ない、患者において良好に耐容される化学治療処置を提供すること、
（４）哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の異なるがん種の処置を提供すること、
（５）処置された患者の間でより高い応答率を提供すること、
（６）標準的な化学治療処置と比較して、処置された患者の間でより長い生存期間を提供すること、
（７）より長い腫瘍進行の時間を提供すること、ならびに／または
（８）他のがん剤の塩が拮抗作用を生み出す公知の例と比較して、単独で用いられた剤のそれと少なくとも同程度に良好に効能および耐容性の結果を生じさせること。
【図面の簡単な説明】
【０１４６】
【図１】図１は、Ｂ細胞悪性腫瘍における腫瘍の増殖および生存におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達経路を示す。
【図２】図２は、最良応答およびＢＣＲ最良応答−ＷＧＳにより順序付けられたＢＣＲシグナル伝達遺伝子の発現レベルを示すヒートマップを示す。
【図３】図３は、最良応答およびＰＩ３Ｋ最良応答―ＷＧＳにより順序付けられたＰＩ３Ｋ経路遺伝子の発現レベルを示すヒートマップを示す。
【図４】図４は、ＢＣＲ  ＰＦＳ−ＷＧＳによるＰＦＳのカプランマイヤー解析を示す。
【図５】図５は、ＰＩ３Ｋ  ＰＦＳ−ＷＧＳによるＰＦＳのカプランマイヤー解析を示す。
【実施例】
【０１４７】
実験セクション
コパンリシブおよびコパンリシブジヒドロクロリドは、欧州特許出願第１１１６１１１１．７号中に、およびＷＯ２０１２／１３６５５３の下で公開されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５６００号中に記載されるように合成することができ、これらの文献は参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
【０１４８】
方法：
臨床試験Ａにおいてコパンリシブ治療を受けたＮＨＬ患者のベースラインでの腫瘍病変からの個々のホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料を、ＡｌｔｈｅａＤｘ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡＢＬＥ）によるＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｇｅｎｅｓ  ＳＴ  １．０アレイ上でのＲＮＡ遺伝子発現研究に供した。独立したレビュー評価からの最良応答状態および無増悪生存期間（以下、「ＰＦＳ」という）を遺伝子発現解析のために用いた。濾胞性リンパ腫（以下、「ＦＬ」という）、辺縁帯リンパ腫（以下、「ＭＺＬ」という）、マントル細胞リンパ腫（「ＭＣＬ」）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（以下、「ＤＬＢＣＬ」という）、形質転換した緩慢性リンパ腫またはＣＬＬを有する、３名の完全奏功のレスポンダー（１名は確認されており（以下、「ＣＲ」という）、２名は未確認である（以下、「ＣＲｕ」という））、および５名の部分奏功のレスポンダー（以下、「ＰＲ」という）、１１名の安定疾患の患者（以下、「ＳＤ」という）および５名の進行性疾患患者（以下、「ＰＤ」という）を包含する、十分な量および質のベースラインＲＮＡ発現プロファイリングデータを持つ合計２４名の患者を、表１（実験セクション中に与えられる）中に列挙される遺伝子発現解析のために用いた。
【０１４９】
バイオインフォマティクスおよび統計解析を、２４名全てのＮＨＬ患者について行った。遺伝子セット濃縮解析（以下、「ＧＳＥＡ」という）（参考文献１）および単一遺伝子多変量適応二方向フィルタリングアプローチ（参考文献２）の両方を用いて、リンパ腫におけるコパンリシブ応答に関連する潜在的な予測マーカーおよび共通のシグナル伝達経路を同定した。
【０１５０】
ＧＳＥＡ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｒｏａｄｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．ｏｒｇ／ｇｓｅａ／ｉｎｄｅｘ．ｊｓｐ）は、演繹的に定義された遺伝子セットが２つの生物学的状態（例として表現型、本ケースでは臨床アウトカムに基づく）間で統計的に有意で一致した差異を示すかどうかを決定する計算方法であり、これを用いてリンパ腫におけるコパンリシブ応答または応答の欠如に関連する共通のシグナル伝達経路を同定した。ＧＳＥＡについては、アポトーシス、Ｂ細胞受容体（以下「ＢＣＲ」という）のシグナル伝達、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３、サイトカイン／ケモカイン、ＭＡＰＫ、ＭＹＣ、ＭＹＤ８８、ＮＦＡＴ、ＮＦｋＢ、ＮＯＴＣＨ、ＰＩ３Ｋまたは腫瘍微小環境（参考文献３および４）における重要な生物学的機能／プロセスを共有する３４の遺伝子セット（表２および３参照）を選択し、作成した。正規化濃縮スコア（以下、「ＮＥＳ」という）の大きさおよび偽発見率（以下、「ＦＤＲ」という）ｑ値を計算して、本研究におけるコパンリシブ応答／応答の欠如に影響を及ぼす上位候補を同定する際の各遺伝子セットの有効性を調べた。遺伝子セットは、コパンリシブ治療に対する
腫瘍応答に関連するＮＥＳ値（プラスの数が大きいほど、患者がコパンリシブに対する応答を示す可能性が高い）および低いＦＤＲ  ｑ値（ランダムな偶然による関連の見込みが低いことを指し示す）に基づいて、応答との関連についてランク付けした。対照的に、遺伝子セットは、マイナスのＮＥＳ値（マイナスの数が小さいほど、患者がコパンリシブに対する応答の欠如を示す可能性が高い）および低いＦＤＲ  ｑ値（ランダムな偶然による関連の見込みが低いことを指し示す）に基づいて、応答の欠如との関連についてランク付けした。
【０１５１】
表２．：新規経路遺伝子
【表１】
2019512003.tif 000002
【０１５２】
表３．：ＧＳＥＡ  ＭＳｉｇＤＢからの経路遺伝子
【表２】
2019512003.tif 000003
【０１５３】
各遺伝子セットについての全体的な発現レベルを反映する重み付け遺伝子発現スコア（以下「ＷＧＳ」という）を、ロジスティック回帰およびＣｏｘ比例ハザードモデルから生成し、それぞれ、応答状態（最良応答−ＷＧＳ）およびＰＦＳ（ＰＦＳ−ＷＧＳ）との関連を評価した。
【０１５４】
経路解析のため、特定の患者ｊについての目的の遺伝子セットに関するＷＧＳを次のように定義した：
【数１】
2019512003.tif 000004
【０１５５】
目的の各遺伝子セットについて、以下のＷＧＳモデル（疑似コード表現）を用いてＷＧＳと最良応答との関連を推定し、ＰＦＳについては同じ予測因子を有するＣｏｘ比例ハザードモデルとなるようにモデルを調整した：
【数２】
2019512003.tif 000005
【０１５６】
最良応答−ＷＧＳ、同様にＰＦＳ−ＷＧＳの両方を、ロジスティック回帰またはＣｏｘ回帰モデルにおいて順番に用いて、いずれかのＷＧＳとエンドポイントとの関連を評価した。さらに、生の最良応答ＷＧＳを用いて、レスポンダー（ＣＲ＋ＰＲ）およびノンレスポンダー（ＳＤ＋ＰＤ）分類に関する交差検証されていないＡＵＣ推定値を計算した。
【０１５７】
加えて、少数の最も情報価値のある遺伝子を節約的に選択する適応二方向フィルタリングアプローチを実施して、本研究におけるコパンリシブ応答に関連する任意の単一の遺伝子を同定した（参考文献２）。
【０１５８】
結果：
ＦＬ（ｎ＝１０）、ＭＺＬ（ｎ＝２）、ＭＣＬ（ｎ＝２）、ＤＬＢＣＬ（ｎ＝５）、形質転換緩慢性（ｎ＝２）またはＣＬＬ（ｎ＝３）の診断を有する、３名のＣＲ、５名のＰＲ、１１名のＳＤおよび５名のＰＤを包含する２４名の解析可能な患者を表１中に列挙する。全ての解析は、多変量モデルにおける疾患タイプの緩慢性または侵攻性の性質を説明するＮＨＬの全集団に対して実施した。
【０１５９】
表１：臨床試験Ａからの患者の応答状態およびＰＦＳ：
【表３】
2019512003.tif 000006
2019512003.tif 000007
【０１６０】
＊データのカットオフ  ２０１５年２月：ＣＬＬ調査者評価のため、独立評価を用いた。
【０１６１】
レスポンダー：ＣＲ＋ＣＲｕ＋ＰＲ＝８；ノンレスポンダー：ＳＤ＋ＰＤ＝１６
０＝打ち切られていない；１＝打ち切られた
コパンリシブ応答状態およびＰＦＳに関連する遺伝子シグネチャーおよび経路を表４中に列挙する。
【０１６２】
表４．コパンリシブ応答状態およびＰＦＳ（進行）に関連するＧＳＥＡ解析シグネチャーおよび経路
【表４】
2019512003.tif 000008
【０１６３】
ａＮＥＳ：正規化濃縮スコア。ｂＦＤＲ：偽発見率。ｃ応答または進行可能性の欠如  増加したもの（緑色のハイライト）：より高い発現量を有する遺伝子セットは、応答ＮＥＳがプラスでＦＤＲが低く、これは遺伝子と応答との相関を指し示しており；進行ＮＥＳがマイナスでＦＤＲが低く、これは遺伝子と進行欠如との相関を指し示す。ｄ応答または進行可能性の欠如  減少したもの（青色）：より高い発現量を有する遺伝子セットは、応答ＮＥＳがマイナスでＦＤＲが低く、これは遺伝子と応答欠如との相関を指し示しており、進行ＮＥＳがプラスでＦＤＲが低く、これは遺伝子と進行との相関を指し示している。
【０１６４】
表４中に示されるように、２４名のＮＨＬの全セットの中の、ＧＳＥＡによって同定された目的応答（プラスのＮＥＳ値≧１．４、ＦＤＲｑ≦０．１７）およびより長いＰＦＳ（進行の欠如、マイナスのＮＥＳ≦−１．４、ＦＤＲｑ≦０．１２）の両方に関連する上位の遺伝子セットは、アップレギュレートされたＰＩ３Ｋ経路およびＢＣＲシグナル伝達を反映するものである。ＧＥＳＡ応答解析の場合、代表的なＢＣＲ遺伝子セット（ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＢＴＫおよび図２中に示される他の遺伝子を包含する）およびＰＩ３Ｋ遺伝子セット（それぞれＰＩ３Ｋα、β、γおよびδ触媒サブユニットをコードするＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＧおよびＰＩＫ３ＣＤ、ならびに図３中に示される他の遺伝子を包含する）は、それぞれ０．０１４および０．０８７の偽発見率（ＦＤＲ）で、１．９２および１．６２の正規化濃縮スコア（ＮＥＳ）を有する（表５）。したがって、目的奏効率は、高いＢＣＲ経路重み付け遺伝子発現スコア（ＷＧＳ、遺伝子セットの全体的発現レベルを反映する）を有する患者間で、低い患者（公称ｐ＝０．０６０、ＷＧＳベースのＡＵＣ＝０．８１）と比較して増加し（表５および図２）、高いＰＩ３Ｋ経路  ＷＧＳを有する患者において低い患者（公称ｐ＝０．０６９、ＷＧＳベースのＡＵＣ＝０．７５）と比較して増加する（表５および図３）。カットオフ値としてＷＧＳの中央値（ＢＣＲ、ＷＧＳ中央値＝４１．７；ＰＩ３Ｋ、ＷＧＳ中央値＝１９．０）を用いると、ＢＣＲ  ＷＧＳが高いコパンリシブ処置ＮＨＬ患者におけるＰＦＳ（３７７日ｖｓ６２日、ＨＲ＝０．０３５、公称Ｃｏｘモデルｐ＜０．０００１；図４）およびＰＩ３Ｋ  ＷＧＳが高い患者（２８８日ｖｓ１０４日、ＨＲ＝０．２４２、公称Ｃｏｘモデルｐ＝０．０２２；図５）におけるＰＦＳは、低値の患者と比較して長い。
【表５】
2019512003.tif 000009
【０１６５】
他方、２４名のＮＨＬの全セットの中で、ＧＳＥＡは、コパンリシブ応答の欠如および／またはより短いＰＦＳに関連する上位の遺伝子セットも同定した（表４）。間質／転移および炎症プロセスに関与する遺伝子セット／経路は、コパンリシブ応答の欠如（マイナスのＮＥＳ≦−１．７７、ＦＤＲｑ≦−０．０１）およびより短いＰＦＳ（プラスの進行ＮＥＳ値≧１．４６、ＦＤＲｑ≦０．１２）と関連する。ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３およびＮＦｋＢ経路はいずれも、コパンリシブ応答の欠如（（マイナスのＮＥＳ≦−１．４５、ＦＤＲｑ≦０．１）と関連しているが、ＰＦＳとは関連していない。
【０１６６】
加えて、少数の最も情報価値のある遺伝子を節約的に選択する適応二方向フィルタリングアプローチ（参考文献２）を用いて、ＭＴ２Ａ（メタロチオネイン−２）、ＮＯＰ１０（ＮＯＰ１０リボ核タンパク質およびＣＳＴＢシスタチンＢ（ステフィンＢ）遺伝子の高発現レベルが、それぞれトレーニングＡＵＣ  ０．８６（０．７１−１．０）、０．７４（０．５４−０．９４）および０．８５（０．７０−１．０）を使用して応答の欠如を潜在的に予測し、およびおそらくより短いＰＦＳを有すると予測することを同定した（カットオフとして遺伝子発現レベル中央値を用いたもの、ＣＳＴＢ：ＨＲ＝３．３（０．９−１２）、ｐ＝０．０７、ＰＦＳ中央値  ７４日および２８８日；ＲＯＣ−ＡＵＣ  ０．８５（０．７０−１．０）；一致値  ０．７１３；ＮＯＰ１０：ＨＲ＝１．９（０．７−５．４）  ｐ＝０．２３  ＰＦＳ中央値  １０４日および３３６日  ＲＯＣ−ＡＵＣ  ０．８４（０．６７−１．０）  一致値  ０．６６；ＭＴ２Ａ：ＨＲ＝１．３（０．８−２．２）  ｐ＝０．３０  ＰＦＳ中央値  １０６日および３３６日  ＲＯＣ−ＡＵＣ  ０．７６（０．５６−０．９５）；一致値  ０．６６）。
【０１６７】
参考文献
１．Subramanian A, Tamayo P,  Mootha VK, Mukherjee S, Ebert BL, Gillette MA, Paulovich A, Pomeroy SL, Golub TR, Lander ES, Mesirov JP. Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Oct 25;102(43):15545-50. 
２．Cheng J. et al., An adaptive feature selection method for microarray data analysis, International conference of bioinformatics and biomedicine, 2012
３．Lenz G, Wright G, Dave SS, Xiao W, Powell J, Zhao H, Xu W, Tan B, Goldschmidt N, Iqbal J, Vose J, Bast M, Fu K, Weisenburger DD, Greiner TC, Armitage JO, Kyle A, May L, Gascoyne RD, Connors JM, Troen G, Holte H, Kvaloy S, Dierickx D, Verhoef G, Delabie J, Smeland EB, Jares P, Martinez A, Lopez-Guillermo A, Montserrat E, Campo E, Braziel RM, Miller TP, Rimsza LM, Cook JR, Pohlman B, Sweetenham J, Tubbs RR, Fisher RI, Hartmann E, Rosenwald A, Ott G, Muller-Hermelink HK, Wrench D, Lister TA, Jaffe ES, Wilson WH, Chan WC, Staudt LM, Stromal gene signatures in large-B-cell lymphomas. N Engl J Med. 2008 Nov 27;359(22):2313-23. doi: 10.1056/NEJMoa0802885.
４．Dave SS, Wright G, Tan B, Rosenwald A, Gascoyne RD, Chan WC, Fisher RI, Braziel RM, Rimsza LM, Grogan TM, Miller TP, LeBlanc M, Greiner TC, Weisenburger DD, Lynch JC, Vose J, Armitage JO, Smeland EB, Kvaloy S, Holte H, Delabie J, Connors JM, Lansdorp PM, Ouyang Q, Lister TA, Davies AJ, Norton AJ, Muller-Hermelink HK, Ott G, Campo E, Montserrat E, Wilson WH, Jaffe ES, Simon R, Yang L, Powell J, Zhao H, Goldschmidt N, Chiorazzi M, Staudt LM. Prediction of survival in follicular lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune cells. N Engl J Med. 2004 Nov 18;351(21):2159-69.
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2019512003.tif 000016
2019512003.tif 000017