(57)【要約】  本発明は、医療において使用するためのGLP-1受容体アゴニストであるリラグルチドに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
主要有害心血管イベント(MACE)の発症を低減させるための方法であって、
治療有効量のリラグルチドを、それを必要とする対象に投与する工程
を含み、対象が2型糖尿病及び血管疾患の1つ又は複数のリスク因子を有する、方法。
【請求項２】
MACEが、心血管死、非致死性の心筋梗塞、非致死性の脳卒中、冠血行再建、不安定狭心症による入院、及び慢性心不全による入院からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
MACEが、心血管死、非致死性の心筋梗塞、及び非致死性の脳卒中からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
血管疾患が、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び慢性心不全からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
血管疾患が心血管疾患である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
1つ又は複数のリスク因子が、微量アルブミン尿、タンパク尿、高血圧、左心室肥大、左心室収縮機能障害、左心室拡張機能障害、及び足関節/上腕血圧指数<0.9からなる群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
対象が心血管薬を投与されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
主要有害心血管イベント(MACE)の発症を低減させるための方法であって、
治療有効量のリラグルチドを、それを必要とする対象に投与する工程
を含み、対象が2型糖尿病及び心血管疾患の1つ又は複数のリスク因子を有し、
対象が心血管薬を投与されており、
MACEが、心血管死、非致死性の心筋梗塞、及び非致死性の脳卒中からなる群から選択される、方法。
【請求項９】
1つ又は複数のリスク因子が、微量アルブミン尿、タンパク尿、高血圧、左心室肥大、左心室収縮機能障害、左心室拡張機能障害、及び足関節/上腕血圧指数<0.9からなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
対象が少なくとも60歳である、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が、少なくとも30.4kg/m2のBMI等の、30kg/m2を超えるBMIを有する、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が、少なくとも8.4%又は少なくとも9.0%のHbA1c等の、8.3%を超えるHbA1cを有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象が、中等度の腎機能障害を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも糖尿病を有する対象における心血管疾患(cardiovascular conditions)において使用するためのGLP-1受容体アゴニストであるリラグルチドに関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、高いリスクの心血管疾患及び他の重度の健康に関連する結果を伴う高血糖を特徴とする代謝障害である。糖尿病を有する人は、他の心血管リスク因子をコントロールした後でも、糖尿病の既往歴がない人よりも、心血管が原因で死亡する可能性が2〜3倍高い。糖尿病を有する人はまた、最終的には早期死亡をもたらす重度の微小血管合併症:腎症及び腎不全、網膜疾患及び失明、自律神経及び末梢神経障害、並びに血管系に関連する他の状態:高血圧、下肢切断、認知機能低下、及び勃起不全を発症するリスクが非常に高い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】WO98/08871
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Thygesen K.ら、「Universal Definition of Myocardial Infarction.」J Am Coll Cardiol 2007年11月27日、50(22):2173〜95ページ
【非特許文献２】New Engl J Med 1993;329:977〜986ページ
【非特許文献３】The Criteria Committee of the New York Heart Association. Nomenclature and Criteria for Diagnosis of Diseases of the Heart and Great Vessels.  第9版、Boston, Mass: Little, Brown & Co、1994:253〜256ページ
【非特許文献４】Remington: The Science and Practice of Pharmacy(例えば、第19版(1995)、及び任意のその後の版)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
糖尿病を有する人の大部分は2型糖尿病を有し、これは、インスリン抵抗性及び結果的に機能低下したインスリン分泌を特徴とする。最適な血糖コントロールは、2型糖尿病を有する対象における治療目的であり、それは、血糖コントロールが悪いと長期の合併症のリスクが増大するためである。いくつかの経口糖尿病治療薬及びインスリンが利用可能であるにもかかわらず、2型糖尿病を有する対象の大部分が、推奨される標的レベルに達することができない。2型糖尿病の発生及び流行が増大すると、有効性、安全性、及び利便性が向上した代替治療に対する医学的要求が満たされなくなる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一部の実施形態では、本発明は、2型糖尿病を治療する方法であって、治療有効量のリラグルチドを、それを必要とする対象に投与する工程を含み、前記対象が、(i)心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び慢性心不全からなる群から選択される1つ若しくは複数の血管疾患、並びに/又は(ii)微量アルブミン尿、タンパク尿、高血圧、左心室肥大、左心室収縮機能障害、左心室拡張機能障害、及び足関節/上腕血圧指数<0.9からなる群から選択される血管疾患の1つ若しくは複数のリスク因子を有し、前記方法が、主要有害心血管イベント(MACE)の発症を遅延又は低減させる、方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】リラグルチド又はそのプラセボを投与した後の、CV死、非致死性のMI、及び非致死性の脳卒中からなる群から選択される最初のMACEまでの時間を示す図である。当該図は、ランダム化後の異なる時点での、関連するイベントについてのリスクがある対象数を示し、イベントまでの時間のカプラン・マイヤープロットである。
【図２】リラグルチド又はそのプラセボを投与した後の、CV死までの時間を示す図である。当該図は、ランダム化後の異なる時点での、関連するイベントについてのリスクがある対象数を示し、イベントまでの時間のカプラン・マイヤープロットである。
【図３】リラグルチド又はそのプラセボを投与した後の、最初の非致死性のMIまでの時間を示す図である。当該図は、ランダム化後の異なる時点での、関連するイベントについてのリスクがある対象数を示し、イベントまでの時間のカプラン・マイヤープロットである。
【図４】リラグルチド又はそのプラセボを投与した後の、最初の非致死性の脳卒中までの時間を示す図である。当該図は、ランダム化後の異なる時点での、関連するイベントについてのリスクがある対象数を示し、イベントまでの時間のカプラン・マイヤープロットである。
【図５】リラグルチド又はそのプラセボを投与した後の、不安定狭心症による最初の入院までの時間を示す図である。当該図は、ランダム化後の異なる時点での、関連するイベントについてのリスクがある対象数を示し、イベントまでの時間のカプラン・マイヤープロットである。
【図６】リラグルチド又はそのプラセボを投与した後の、最初の冠血行再建までの時間を示す図である。当該図は、ランダム化後の異なる時点での、関連するイベントについてのリスクがある対象数を示し、イベントまでの時間のカプラン・マイヤープロットである。
【図７】リラグルチド又はそのプラセボを投与した後の、心不全による最初の入院までの時間を示す図である。当該図は、ランダム化後の異なる時点での、関連するイベントについてのリスクがある対象数を示し、イベントまでの時間のカプラン・マイヤープロットである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
一部の実施形態では、本発明は、2型糖尿病を治療する方法であって、治療有効量のリラグルチドを、それを必要とする対象に投与する工程を含み、前記対象が、(i)心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び慢性心不全からなる群から選択される1つ若しくは複数の血管疾患、並びに/又は(ii)微量アルブミン尿、タンパク尿、高血圧、左心室肥大、左心室収縮機能障害、左心室拡張機能障害、及び足関節/上腕血圧指数<0.9からなる群から選択される血管疾患の1つ若しくは複数のリスク因子を有し、前記方法が、主要有害心血管イベント(MACE)を低減又は遅延させる、方法に関する。
【０００９】
本明細書において使用される用語「MACE」は、主要有害心血管イベントを指す。一部の実施形態では、MACEは、心血管(CV)死、非致死性のMI、非致死性の脳卒中、冠血行再建、不安定狭心症による入院、及び慢性心不全による入院からなる群から選択されるイベントである。一部の実施形態では、MACEはCV死である。一部の実施形態では、MACEは非致死性のMIである。本明細書において使用される用語「非致死性のMI」は、非致死性の心筋梗塞を指す。一部の実施形態では、MACEは、CV死、非致死性のMI、及び非致死性の脳卒中からなる群から選択されるイベントである。一部の実施形態では、MACEは非致死性の脳卒中である。一部の実施形態では、MACEは冠血行再建である。一部の実施形態では、MACEは不安定狭心症による入院である。一部の実施形態では、MACEは慢性心不全による入院である。
【００１０】
一部の実施形態では、本発明は、2型糖尿病を治療する方法であって、治療有効量のリラグルチドを、それを必要とする対象に投与する工程を含み、前記対象が、血管疾患及び/又は血管疾患の1つ若しくは複数のリスク因子を有する、方法に関する。一部の実施形態では、血管疾患は、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び慢性心不全からなる群から選択される。一部の実施形態では、対象は、(i)心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び慢性心不全からなる群から選択される血管疾患を有する。一部の実施形態では、対象は、(ii)微量アルブミン尿、タンパク尿、高血圧、左心室肥大、左心室収縮機能障害、左心室拡張機能障害、及び足関節/上腕血圧指数<0.9からなる群から選択される血管疾患の1つ又は複数のリスク因子を有する。一部の実施形態では、血管疾患及び/又は血管疾患の前記1つ若しくは複数のリスク因子は、リラグルチド投与の開始前に存在していた。
【００１１】
一部の実施形態では、本方法は、主要有害心血管イベント(MACE)を低減又は遅延させる。一部の実施形態では、本方法は、前記対象が主要有害心血管イベント(MACE)を発症するリスクを低減させる。一部の実施形態では、本方法は、前記対象がその最初のMACEを発症するリスクを低減させる。本明細書において使用される用語「最初のMACE」は、リラグルチド投与の開始後の、対象の最初のMACEイベントを指す。
【００１２】
一部の実施形態では、血管疾患の1つ又は複数のリスク因子は、a)微量アルブミン尿又はタンパク尿、b)高血圧及び/又はECG若しくは画像化による左心室肥大、c)画像化による左心室収縮又は拡張機能障害、並びにd)足関節/上腕血圧指数<0.9からなる群から選択される。一部の実施形態では、血管疾患のリスク因子は、微量アルブミン尿である。一部の実施形態では、血管疾患のリスク因子は、タンパク尿である。一部の実施形態では、血管疾患のリスク因子は、高血圧及び左心室肥大である。一部の実施形態では、血管疾患のリスク因子は、左心室収縮機能障害である。一部の実施形態では、血管疾患のリスク因子は、左心室拡張機能障害である。一部の実施形態では、血管疾患のリスク因子は、足関節/上腕血圧指数<0.9である。
【００１３】
一部の実施形態では、MACEは、CV死、非致死性のMI、非致死性の脳卒中、冠血行再建、心不全による入院、及び不安定狭心症による入院からなる群から選択される。一部の実施形態では、MACEは、プラセボと比較して少なくとも1%低減又は遅延する。一部の実施形態では、MACEは、プラセボと比較して約1%〜約3%低減又は遅延する。一部の実施形態では、MACEは、プラセボと比較して約2.4%低減する。一部の実施形態では、最初のMACEは、プラセボと比較して少なくとも1%低減又は遅延する。一部の実施形態では、最初のMACEは、プラセボと比較して約1%〜約3%低減又は遅延する。一部の実施形態では、最初のMACEは、プラセボと比較して約2.4%低減する。
【００１４】
一部の実施形態では、MACEは、CV死、非致死性のMI、非致死性の脳卒中、冠血行再建、及び心不全による入院からなる群から選択される。一部の実施形態では、MACEは、CV死、非致死性のMI、及び非致死性の脳卒中からなる群から選択される。一部の実施形態では、MACEは、プラセボと比較して少なくとも10%低減又は遅延する。一部の実施形態では、MACEは、プラセボと比較して約10%〜約15%低減又は遅延する。一部の実施形態では、MACEは、プラセボと比較して約13%低減又は遅延する。一部の実施形態では、MACEは、プラセボと比較して約0.87のハザード比を有する。一部の実施形態では、MACEは、プラセボと比較して(0.78、0.97)の95%CIで0.87のハザード比を有する。一部の実施形態では、前記対象がMACEを発症するリスクは、プラセボと比較して少なくとも10%低減する。一部の実施形態では、前記対象がMACEを発症するリスクは、プラセボと比較して約10%〜約15%低減する。一部の実施形態では、前記対象がMACEを発症するリスクは、プラセボと比較して約13%低減する。一部の実施形態では、MACEを発症している対象は、プラセボと比較して約0.87のハザード比を有する。一部の実施形態では、MACEを発症している対象は、プラセボと比較して(0.78、0.97)の95%CIで0.87のハザード比を有する。一部の実施形態では、その最初のMACEを発症している対象は、プラセボと比較して少なくとも10%低減又は遅延する。一部の実施形態では、MACEは、プラセボと比較して約10%〜約15%低減又は遅延する。一部の実施形態では、最初のMACEは、プラセボと比較して約13%低減又は遅延する。一部の実施形態では、その最初のMACEを発症している対象は、プラセボと比較して約0.87のハザード比を有する。一部の実施形態では、その最初のMACEを発症している対象は、プラセボと比較して(0.78、0.97)の95%CIで0.87のハザード比を有する。
【００１５】
一部の実施形態では、MACEはCV死である。一部の実施形態では、CV死は、プラセボと比較して少なくとも10%低減する。一部の実施形態では、CV死は、プラセボと比較して約10%〜約35%低減又は遅延する。一部の実施形態では、CV死は、プラセボと比較して約15%〜約30%低減又は遅延する。一部の実施形態では、CV死は、プラセボと比較して約22%低減又は遅延する。
【００１６】
一部の実施形態では、MACEは非致死性のMIである。一部の実施形態では、非致死性のMIは、プラセボと比較して少なくとも8%低減又は遅延する。一部の実施形態では、非致死性のMIは、プラセボと比較して約8%〜約20%低減又は遅延する。一部の実施形態では、非致死性のMIは、プラセボと比較して約10%〜約15%低減又は遅延する。一部の実施形態では、非致死性のMIは、プラセボと比較して約12%低減又は遅延する。
【００１７】
一部の実施形態では、MACEは非致死性の脳卒中である。一部の実施形態では、非致死性の脳卒中は、プラセボと比較して少なくとも7%低減又は遅延する。一部の実施形態では、非致死性の脳卒中は、プラセボと比較して約8%〜約20%低減又は遅延する。一部の実施形態では、非致死性の脳卒中は、プラセボと比較して約9%〜約15%低減又は遅延する。一部の実施形態では、非致死性の脳卒中は、プラセボと比較して約11%低減又は遅延する。
【００１８】
一部の実施形態では、MACEは冠血行再建である。一部の実施形態では、冠血行再建は、プラセボと比較して少なくとも5%低減又は遅延する。一部の実施形態では、冠血行再建は、プラセボと比較して約5%〜約20%低減又は遅延する。一部の実施形態では、冠血行再建は、プラセボと比較して約7%〜約15%低減又は遅延する。一部の実施形態では、冠血行再建は、プラセボと比較して約9%低減又は遅延する。
【００１９】
一部の実施形態では、MACEは心不全による入院である。一部の実施形態では、心不全による入院は、プラセボと比較して少なくとも5%低減又は遅延する。一部の実施形態では、心不全による入院は、プラセボと比較して約8%〜約20%低減又は遅延する。一部の実施形態では、心不全による入院は、プラセボと比較して約13%低減又は遅延する。一部の実施形態では、心不全による入院は、プラセボと比較して少なくとも10%低減又は遅延する。一部の実施形態では、心不全による入院は、プラセボと比較して約10%〜約35%低減又は遅延する。一部の実施形態では、心不全による入院は、プラセボと比較して約15%〜約30%低減又は遅延する。一部の実施形態では、心不全による入院は、プラセボと比較して約23%低減又は遅延する。
【００２０】
一部の実施形態では、MACEは不安定狭心症による入院である。一部の実施形態では、不安定狭心症による入院は、プラセボと比較して少なくとも1%低減又は遅延する。一部の実施形態では、不安定狭心症による入院は、プラセボと比較して約1%〜約5%低減又は遅延する。一部の実施形態では、不安定狭心症による入院は、プラセボと比較して約2%低減又は遅延する。
【００２１】
一部の実施形態では、MACEは、a)プラセボと比較して約10%〜約35%低減若しくは遅延する、CV死、b)プラセボと比較して約8%〜約20%低減若しくは遅延する、非致死性のMI、c)プラセボと比較して約8%〜約20%低減若しくは遅延する、非致死性の脳卒中、及び/又はd)プラセボと比較して約5%〜約20%低減若しくは遅延する、心不全による入院である。一部の実施形態では、MACEは、a)プラセボと比較して約10%〜約35%低減若しくは遅延する、CV死、b)プラセボと比較して約8%〜約20%低減若しくは遅延する、非致死性のMI、c)プラセボと比較して約8%〜約20%低減若しくは遅延する、非致死性の脳卒中、及び/又はd)プラセボと比較して約10%〜約35%低減若しくは遅延する、心不全による入院である。一部の実施形態では、MACEは、プラセボと比較して約10%〜約35%低減又は遅延する、CV死である。一部の実施形態では、MACEは、プラセボと比較して約8%〜約20%低減又は遅延する、非致死性のMIである。一部の実施形態では、MACEは、プラセボと比較して約8%〜約20%低減又は遅延する、非致死性の脳卒中である。一部の実施形態では、MACEは、プラセボと比較して約5%〜約20%低減又は遅延する、心不全による入院である。一部の実施形態では、MACEは、プラセボと比較して約10%〜約35%低減又は遅延する、心不全による入院である。一部の実施形態では、MACEは、a)プラセボと比較して約22%低減若しくは遅延する、CV死、b)プラセボと比較して約12%低減若しくは遅延する、非致死性のMI、c)プラセボと比較して約11%低減若しくは遅延する、非致死性の脳卒中、及び/又はd)プラセボと比較して約13%低減若しくは遅延する、心不全による入院である。一部の実施形態では、MACEは、a)プラセボと比較して約22%低減若しくは遅延する、CV死、b)プラセボと比較して約12%低減若しくは遅延する、非致死性のMI、c)プラセボと比較して約11%低減若しくは遅延する、非致死性の脳卒中、及び/又はd)プラセボと比較して約23%低減若しくは遅延する、心不全による入院である。
【００２２】
一部の実施形態では、本方法は、前記対象の死亡のリスクを更に低減させ、前記死亡の原因はあらゆる原因である。一部の実施形態では、前記対象の死亡のリスクは、プラセボと比較して少なくとも10%低減する。一部の実施形態では、前記対象の死亡のリスクは、プラセボと比較して約10%〜約20%低減する。一部の実施形態では、前記対象の死亡のリスクは、プラセボと比較して約15%低減する。
【００２３】
一部の実施形態では、リラグルチドの投与は、a)リラグルチドが少なくとも15ヶ月にわたり投与され、前記方法が心血管死(CV死)を低減若しくは遅延させる長期治療、b)リラグルチドが少なくとも6ヶ月(場合によって最大54ヶ月)にわたり投与され、前記方法が非致死性の心筋梗塞(MI)を低減若しくは遅延させる長期治療、c)リラグルチドが少なくとも40ヶ月にわたり投与され、前記方法が非致死性の脳卒中を低減若しくは遅延させる長期治療、d)リラグルチドが少なくとも32ヶ月(場合によって最大56ヶ月)にわたり投与され、前記方法が冠血行再建の必要性若しくはそれを必要とするリスクを低減させる長期治療、及び/又はリラグルチドが少なくとも17ヶ月(場合によって最大54ヶ月)にわたり投与され、前記方法が心不全による入院を低減又は遅延させる長期治療である。
【００２４】
一部の実施形態では、リラグルチドの投与は、リラグルチドが少なくとも15ヶ月にわたり投与され、前記方法が心血管死(CV死)を低減又は遅延させる長期治療である。一部の実施形態では、リラグルチドの投与は、リラグルチドが少なくとも12ヶ月又は少なくとも18ヶ月にわたり投与され、前記方法が心血管死(CV死)を低減又は遅延させる長期治療である。一部の実施形態では、リラグルチドの投与は、リラグルチドが少なくとも6ヶ月(場合によって最大54ヶ月)にわたり投与され、前記方法が非致死性の心筋梗塞(MI)を低減又は遅延させる長期治療である。一部の実施形態では、リラグルチドの投与は、リラグルチドが少なくとも5ヶ月又は7ヶ月にわたり投与され、前記方法が心血管死(CV死)を低減又は遅延させる長期治療である。一部の実施形態では、リラグルチドの投与は、リラグルチドが少なくとも40ヶ月にわたり投与され、前記方法が非致死性の脳卒中を低減又は遅延させる長期治療である。一部の実施形態では、リラグルチドの投与は、リラグルチドが少なくとも36ヶ月又は40ヶ月にわたり投与され、前記方法が心血管死(CV死)を低減又は遅延させる長期治療である。一部の実施形態では、リラグルチドの投与は、リラグルチドが少なくとも32ヶ月(場合によって最大56ヶ月)にわたり投与され、前記方法が冠血行再建の必要性又はそれを必要とするリスクを低減させる長期治療である。一部の実施形態では、リラグルチドの投与は、リラグルチドが少なくとも30ヶ月又は35ヶ月にわたり投与され、前記方法が心血管死(CV死)を低減又は遅延させる長期治療である。一部の実施形態では、リラグルチドの投与は、リラグルチドが少なくとも17ヶ月(場合によって最大54ヶ月)にわたり投与され、前記方法が心不全による入院を低減又は遅延させる長期治療である。
【００２５】
一部の実施形態では、リラグルチドの投与は、リラグルチドが少なくとも15ヶ月又は20ヶ月にわたり投与され、前記方法が心血管死(CV死)を低減又は遅延させる長期治療である。一部の実施形態では、対象は60歳未満である。一部の実施形態では、対象は、ヨーロッパ又はアジアに住居を有する。一部の実施形態では、対象は、アジア民族出身である。一部の実施形態では、対象は、30kg/m2を超えるBMIを有する。一部の実施形態では、対象は、少なくとも30.4kg/m2のBMIを有する。一部の実施形態では、対象は、8.3%を超えるHbA1cを有する。一部の実施形態では、対象は、少なくとも8.4%のHbA1cを有する。一部の実施形態では、対象は、少なくとも9.0%のHbA1cを有する。一部の実施形態では、対象は、リラグルチド投与の開始前11年以下の期間内に、2型糖尿病と診断された。一部の実施形態では、対象は、少なくとも50歳であり、CV疾患を有する。一部の実施形態では、対象は、少なくとも60歳であり、CV疾患を有する。一部の実施形態では、対象は、慢性心不全を有さない。一部の実施形態では、対象は、1つの経口糖尿病治療薬(OAD)からなる併用薬を投与されている。一部の実施形態では、対象は、糖尿病治療療法を過去に受けていない。一部の実施形態では、対象は、さらなる糖尿病治療療法を受けていない。一部の実施形態では、対象は、中等度の及び/又は重度の腎機能障害を有する。一部の実施形態では、対象は、中等度の腎機能障害を有する。一部の実施形態では、対象は、40mL/分/1.73m2未満又は30mL/分/1.73m2未満等の、60mL/分/1.73m2未満のeGFRを有し、前記eGFRは、MDRDによって決定され得る。一部の実施形態では、対象は、30〜59mL/分/1.73m2の範囲のeGFRを有し、前記eGFRは、MDRDによって決定され得る。一部の実施形態では、対象は、40mL/分/1.73m2超から50mL/分/1.73m2未満の範囲のeGFRを有し、前記eGFRは、MDRDによって決定され得る。
【００２６】
一部の実施形態では、用語「心血管死」又は「CV死」は、死亡の原因が心血管疾患からなる群から選択されるか又は不明である死亡を記載するために、本明細書において区別せずに使用される。一部の実施形態では、CV死は、心血管が原因の死亡、及び血管によらない原因が明らかには記録されなかった死亡からなる群から選択される。心血管が原因の死亡には、突然心臓死、急性心筋梗塞が原因の死亡、心不全が原因の死亡、及び脳卒中が原因の死亡が含まれ得る。
【００２７】
一部の実施形態では、用語「心血管死」又は「CV死」は、死亡の原因が、本明細書において「原因が不明の死亡を除くCV死」とも呼ばれる心血管疾患からなる群から選択される死亡を記載するために、本明細書において区別せずに使用される。
【００２８】
一部の実施形態では、非致死性のMIは、対象の死亡を伴わない、心筋虚血と一致する心筋壊死である。一部の実施形態では、MIは、Thygesen K.ら、「Universal Definition of Myocardial Infarction.」J Am Coll Cardiol 2007年11月27日、50(22):2173〜95ページにおいて記載されているような、ESC(欧州心臓病学会)/ACCF(米国心臓病学会財団)/AHA(アメリカ心臓協会)/WHF(世界心臓連合)のタスクフォースによって示唆されている再定義に基づいて診断される。
【００２９】
一部の実施形態では、冠血行再建は、閉塞若しくは破裂した血管の障害物除去をすることによって、又は代替物を外科的に移植することによって達成されるような、心臓における血液循環の回復である。
【００３０】
一部の実施形態では、不安定狭心症(UAP)による入院は、急性冠症候群を示唆し、トロポニンの上昇を含む心臓バイオマーカーの上昇がなく、心臓バイオマーカーが心筋壊死について陰性である、虚血性の症状が原因の、計画外の入院である。トロポニンの上昇は、例えば、心筋トロポニンI又は心筋トロポニンTとして決定される、参考上限値の99パーセンタイル値を少なくとも1上回っていてよい。トロポニンの上昇は、0.04ng/mLを超える心筋トロポニンI(cTnI)(例えば、ADVIA Centaur XP免疫分析装置でのTnI-Ultraアッセイ(共にSiemens Healthcare Diagnostics社)によって決定される)であり得る。一部の実施形態では、STEMI又はNSTEMIが存在する場合には、UAPは存在しない(STEMIの基準:新規のST部分の上昇が、12誘導ECGでの2以上の連続的な誘導で存在する。NSTEMIの基準:ST部分の上昇が、12誘導ECGでの2以上の連続的な誘導で不在である。ここで、前記ECGは、急性心筋虚血の兆候を示し、1)ST上昇:誘導V2-V3において男性では≧0.2mV若しくは女性では≧0.15mV、及び/又は他の誘導では≧0.1mVのカットオフポイントを有する、2の連続的な誘導でのJ点での新規のST上昇;並びに/又は2)ST低下及びT波変化:2の連続的な誘導において≧0.05mVでの新規の水平型若しくは下降型のST低下;及び/又は、顕著化したR波若しくはR/S比>1を伴う、2の連続的な誘導において≧0.1mVでのT波逆転を伴い得る)。急性冠症候群は、ECGでの新規の又は悪化しているST又はT波変化からなる群から選択される少なくとも1つの基準を伴い得、ここで、前記ECGの変化は、急性心筋虚血(左心室肥大及び左脚ブロックの不存在下での)についての以下の基準:ST上昇;誘導V2-V3において男性では≧0.2mV若しくは女性では≧0.15mV、及び/若しくは他の誘導では≧0.1mVのカットオフポイントを有する、2の連続的な誘導でのJ点での新規の一過性の(<20分であることが知られている)ST上昇、ST低下及びT派変化、2の連続的な誘導において≧0.05mVでの新規の水平型若しくは下降型のST低下;及び/又は顕著化したR波若しくはR/S比>1を伴う、2の連続的な誘導において≧0.1mVでのT波逆転;心臓画像化での負荷試験での虚血のエビデンス;心臓画像化を伴わないが、≧70%の病変の血管造影でのエビデンスを伴う、負荷試験での虚血のエビデンス、及び/又は、心外膜冠状動脈における血栓若しくは抗狭心症療法の開始/投与量増大、並びに≧70%の病変の血管造影でのエビデンス及び/又は心外膜冠状動脈での血栓の少なくとも1つを満たす。
【００３１】
一部の実施形態では、非致死性の脳卒中は、対象の死亡を伴わない脳卒中であり、ここで、脳卒中には、一過性虚血性発作、虚血性脳卒中、及び出血性脳卒中が含まれる。一部の実施形態では、一過性虚血性発作(TIA)は、急性梗塞を伴わない、局所性の脳、脊髄、又は網膜虚血を原因とする神経機能障害の一過性のエピソードであると定義される。一部の実施形態では、虚血性脳卒中は、血栓又は塞栓を減じる中枢神経系灌流の結果生じる(大出血を原因とするものではない)、中枢神経系組織の梗塞を原因とし、画像化によって記録される、局所性の脳、脊椎、又は網膜機能障害の急性エピソードとして定義される。更に、剖検によって得られる虚血性脳卒中のエビデンスは、診断を裏付けることもでき、且つ/又は腰椎穿刺での所見は、診断の助けとなり得る。一部の実施形態では、出血性脳卒中は、画像化(例えば、CT又はMRIスキャン)での脳出血の記録を伴う非外傷性の実質内、脳室内、又はくも膜下の出血を原因とする、局所性の又は全体的な脳、脊椎、又は網膜機能障害の急性エピソード、すなわち、実質内の、心室内への浸透を伴う実質内の、脳室内の、又はくも膜下の出血として定義され、硬膜下及び硬膜外の出血は含まれない。更に、剖検によって得られる出血性脳卒中のエビデンスは、診断を裏付けることもでき、且つ/又は腰椎穿刺での所見は、診断の助けとなり得る。
【００３２】
一部の実施形態では、心不全による入院は、心不全の以下の臨床的兆候の少なくとも1つが存在する、入院病棟への承認又は少なくとも12時間の滞在となる救急診療部への受診として定義される入院である:新規の若しくは悪化している呼吸困難、新規の若しくは悪化している起座呼吸、新規の若しくは悪化している発作性夜間呼吸困難、新規の若しくは悪化している浮腫、新規の若しくは悪化している肺下部のクラックル音、新規の若しくは悪化している頚静脈怒張、新規の又は悪化している第3心音若しくはギャロップリズム、或いは悪化している心不全の放射線学的エビデンス。心不全による入院はまた、(i)a)静脈内利尿剤、変力物質、若しくは血管拡張物質療法の開始、b)既に療法が開始されている場合には静脈内療法のアップタイトレーション、c)機械的若しくは外科的介入(心機能を向上させるための機械的な循環補助、心臓移植、又は心室ペーシング)の開始、又はd)心不全の治療に特異的に向けられた限外濾過、血液濾過、若しくは透析の使用を含む、さらなる及び/又は増大した療法を伴い得、且つ/又は(ii)鬱血性心不全と一致するバイオマーカーの結果(例えば、脳性ナトリウム利尿ペプチド)は、この診断の助けとなる。
【００３３】
一部の実施形態では、本発明の方法は、イベントの発生を低減させる。一部の実施形態では、「低減又は遅延させる」は、本発明の方法に関連して本明細書において使用される場合、「リスクを低減させる」である。
【００３４】
対象及び部分母集団
本発明に従ってリラグルチドを投与される対象は、成人等のヒトであり得る。本発明の方法に従ってリラグルチド投与を受ける対象は、2型糖尿病を有し得、(i)心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/若しくは慢性心不全からなる群から選択される、1つ若しくは複数の血管疾患、並びに/又は(ii)血管疾患の1つ若しくは複数のリスク因子を有する。一部の実施形態では、対象は、2型糖尿病、並びに心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全を有する。対象は、2型糖尿病及び心血管疾患を有し得る。対象は、2型糖尿病及び脳血管疾患を有し得る。対象は、2型糖尿病及び末梢血管疾患を有し得る。対象は、2型糖尿病及び慢性腎不全を有し得る。対象は、2型糖尿病及び慢性心不全を有し得る。一部の実施形態では、対象は、2型糖尿病及び血管疾患の1つ又は複数のリスク因子を有し得る。これらの血管疾患は併発性と言うことができ、すなわち、1つ又は複数の血管疾患が、対象において同時に2型糖尿病として存在している。
【００３５】
一部の実施形態では、対象は、少なくとも50歳、例えば少なくとも60歳である。
【００３６】
一部の実施形態では、対象は、例えばリラグルチド投与を受ける前に、少なくとも7.0%のHbA1cを有する。一部の実施形態では、対象は、例えばリラグルチド投与を受ける前に、8.3%を超えるHbA1cを有する。一部の実施形態では、対象は、例えばリラグルチド投与を受ける前に、少なくとも8.4%のHbA1cを有する。一部の実施形態では、対象は、例えばリラグルチド投与を受ける前に、少なくとも9.0%のHbA1cを有する。HbA1cは、当技術分野において知られている方法に従って決定され得、例えば、糖尿病コントロールと合併症に関する研究(DCCT)によって定義される方法に従って決定されたパーセンテージとして決定され得る。New Engl J Med 1993;329:977〜986ページを参照されたい。
【００３７】
一部の実施形態では、対象は、リラグルチドを除いて糖尿病治療薬を未投与であるか、又は1つ若しくは複数の経口糖尿病治療薬(OAD)で治療されているか、又は、単独の若しくはOADと組み合わせた、ヒトNPHインスリン若しくは長時間作用型のインスリン類似体若しくは二相性インスリンで治療されている。対象は、糖尿病治療薬を未投与であり得る。対象は、1つ又は複数の経口糖尿病治療薬(OAD)で治療され得る。対象は、単独の又はOADと組み合わせた、ヒトNPHインスリン又は長時間作用型のインスリン類似体又は二相性インスリンで治療され得る。一部の実施形態では、OADは、スルホニルウレア、インスリン分泌促進剤、チアゾリジンジオン、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤、ナトリウム-グルコース共輸送体-2阻害剤、及びその組合せからなる群から選択され得る。一部の実施形態では、OADは、スルホニルウレア(例えば、グリメピリド、グリピジド、グリブリド)である。一部の実施形態では、OADは、インスリン分泌促進剤(例えば、メトホルミン等のビグアニド、又はナテグリニド等のメグリチニド)である。一部の実施形態では、OADは、チアゾリジンジオン(例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン)である。一部の実施形態では、OADは、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース)である。一部の実施形態では、OADは、ナトリウム-グルコース共輸送体-2阻害剤(例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン)である。一部の実施形態では、OADは、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤(例えば、シタグリプチン)である。一部の実施形態では、OADは、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤ではない。
【００３８】
一部の実施形態では、対象は、(i)少なくとも50歳であり、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/若しくは慢性心不全を有するか、又は(ii)少なくとも60歳であり、血管疾患の1つ若しくは複数のリスク因子を有する。一部の実施形態では、対象は、少なくとも60歳であり、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全を有する。一部の実施形態では、対象は、少なくとも60歳であり、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全を有する。
【００３９】
一部の実施形態では、対象は、a)(i)少なくとも50歳であり、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/若しくは慢性心不全からなる群から選択される、1つ若しくは複数の血管疾患を有するか、又は(ii)少なくとも60歳であり、血管疾患のリスク因子を有する、b)例えばリラグルチド投与を受ける前の時点で、少なくとも7.0%のHbA1cを有する、並びにc)糖尿病治療薬を未投与であるか、又は1つ若しくは複数の経口糖尿病治療薬(OAD)で治療されているか、又は、単独の若しくはOADと組み合わせた、ヒトNPHインスリン若しくは長時間作用型のインスリン類似体若しくは二相性インスリンで治療されている。
【００４０】
一部の実施形態では、対象は、腎機能障害を有する。一部の実施形態では、対象は、中等度の腎機能障害(すなわち、MDRD当たりeGFR 30〜59)を有する。一部の実施形態では、対象は、重度の腎機能障害(すなわち、MDRD当たりeGFR<30)を有する。一部の実施形態では、対象は、腎臓病における食事改善(Modification of Diet in Renal Disease)(MDRD)当たり推算糸球体濾過量(eGFR)が<60である、例えば<60mL/分/1.73m2である、腎機能障害を有する。一部の実施形態では、対象は、MDRD当たり<60mL/分/1.73m2のeGFRを有する。一部の実施形態では、対象は、MDRD当たり<50mL/分/1.73m2のeGFRを有する。一部の実施形態では、対象は、MDRD当たり<40mL/分/1.73m2のeGFRを有する。一部の実施形態では、対象は、MDRD当たり<30mL/分/1.73m2のeGFRを有する。一部の実施形態では、対象は、MDRD当たり≧10mL/分/1.73m2のeGFRを有する。一部の実施形態では、推算糸球体濾過量(eGFR)は、共に、対象の年齢、性別、及び人種についての変数を伴う、腎臓病における食事改善(MDRD)又は慢性腎臓病疫学共同研究(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)(CKD-EPI)のいずれかの方程式に従って血清クレアチニン濃度に基づいて計算される。MDRDによって決定されたeGFRは、eGFR-MDRDと呼ぶことができる。CKD-EPIによって決定されたeGFRは、eGFR-CKD-EPIと呼ぶことができる。eGFR-MDRD方程式は、式V:eGFR(mL/分/1.73m2)=175×(Scr)-1.154×(年齢)-0.203×(女性なら0.742)×(アフリカ系アメリカ人なら1.212)[V]で定義され得る。CKD-EPI方程式は、式VI:eGFR=141×minα×max-1.209×0.993年齢×(女性なら1.018)×(黒人なら1.159)[VI]、式中、「min」はScr/κの最小値又は1を示し、「max」はScr/κの最大値又は1を示し、Scrはmg/dL単位の血清クレアチニンであり、κは女性では0.7、男性では0.9であり、αは女性では-0.329であるか又は男性では-0.411である。
【００４１】
一部の実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全は、心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作(TIA)、冠血行再建、頸動脈血行再建、末梢動脈血行再建、冠状動脈の>50%狭窄、頸動脈の>50%狭窄、下肢動脈の>50%狭窄、症候性の冠状動脈性心疾患の既往歴(例えば、正の運動負荷試験又は任意の心臓画像化によって記録されている)、不安定狭心症(例えば、ECG(心電図)変化を伴う)、無症候性心臓虚血(例えば、正の核画像化試験若しくは運動試験又はドブタミン負荷心エコーによって記録されている)、慢性心不全NYHAクラスII〜III、及び中等度〜重度の慢性腎不全(例えば、腎臓病における食事改善(MDRD)当たり<60mL/分/1.73m2又はCockroft-Gaultの式当たり<60mL/分の糸球体濾過量に対応するステージに臨床的に達している)からなる群から選択される。一部の実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全は、心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作(TIA)、冠血行再建、頸動脈血行再建、末梢動脈血行再建からなる群から選択され、ここで、イベントは、リラグルチド投与を開始する前に生じた。一部の実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全は、a)心筋梗塞、b)脳卒中又は過去の一過性脳虚血発作(TIA)、c)冠血行再建、頸動脈血行再建、又は末梢動脈血行再建、d)冠状動脈、頸動脈、又は下肢動脈の血管造影又は他の画像化での>50%狭窄、e)正の運動負荷試験若しくは任意の心臓画像化によって記録されている症候性の冠状動脈性心疾患の既往歴、又はECG(心電図)変化を伴う不安定狭心症、f)正の核画像化試験若しくは運動試験又はドブタミン負荷心エコーによって記録されている無症候性心臓虚血、g)慢性心不全NYHAクラスII〜III、及びh)腎臓病における食事改善(MDRD)当たり<60mL/分/1.73m2又はCockroft-Gaultの式当たり<60mL/分の糸球体濾過量に対応するステージに臨床的に達している慢性腎不全からなる群から選択され得る。一部の実施形態では、対象は、リラグルチド投与の時点より前の過去のイベントとして、a)心筋梗塞、b)脳卒中若しくは一過性脳虚血発作(TIA)、又はc)冠状動脈、頚動脈、若しくは末梢動脈の血行再建を経験していた。一部の実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全は、過去の心筋梗塞、過去の脳卒中、及び過去の一過性脳虚血発作(TIA)からなる群から選択される。一部の実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全は、過去の冠血行再建、過去の頚動脈血行再建、及び過去の末梢動脈血行再建からなる群から選択される。一部の実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全は、冠状動脈の>50%狭窄、頸動脈の>50%狭窄、及び下肢動脈の>50%狭窄からなる群から選択される。一部の実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全は、症候性の冠状動脈性心疾患の既往歴(例えば、正の運動負荷試験又は任意の心臓画像化によって記録されている)、及び不安定狭心症(例えば、ECG(心電図)変化を伴う)からなる群から選択される。一部の実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全���、無症候性心臓虚血(例えば、正の核画像化試験若しくは運動試験又はドブタミン負荷心エコーによって記録されている)からなる群から選択される。一部の実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全は、慢性心不全NYHAクラスII〜IIIからなる群から選択される。一部の実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全は、中等度〜重度の慢性腎不全(例えば、腎臓病における食事改善(MDRD)当たり<60mL/分/1.73m2又はCockroft-Gaultの式当たり<60mL/分の糸球体濾過量に対応するステージに臨床的に達している)からなる群から選択される。一部の実施形態では、本明細書において使用される「過去の」は、リラグルチド投与の前を指す。
【００４２】
「Cockroft-Gaultの式」によって代替的に決定され得る糸球体濾過量は、式III:CrCl(mL/分)=(N×[140-年齢(歳)]×体重*(kg))/血清クレアチニン(μM)[III]によって定義され得、式中、CrClは、Cockcroft及びGaultのクレアチニンクリアランスであり、Nは男性では1.23、女性では1.04であり、実際の体重が120%IBWより大きければ、体重は、式IIIa:IBW(kg)=(5フィートを超えるインチ数×2.3)+M[IIIa]において定義される理想体重(IBW)であり、式中、Mは、男性では50、女性では45.5である。
【００４３】
心不全は、異なる程度の重症度で存在する。心不全の最も一般的に使用される分類体系は、New York Heart Association Functional Classification(「NYHA」とも呼ばれる)である。NYHAは、対象を、彼らの身体活動の際の制限の程度に基づいて、4つのクラスI〜IV(Table A(表1))の1つに分類し、場合によって、客観的評価に基づいて、さらなるサブグループA〜Dに分類する。さらなる詳細については、The Criteria Committee of the New York Heart Association. Nomenclature and Criteria for Diagnosis of Diseases of the Heart and Great Vessels.  第9版、Boston, Mass: Little, Brown & Co、1994:253〜256ページを参照されたい。一部の実施形態では、対象は、心不全NYHAクラスI〜III、例えば、クラスI、クラスII、又はクラスIIIの心不全を有する。
【００４４】
【表１】
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【００４５】
「心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全」は、心筋梗塞であり得る。「心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全」は、脳卒中又は過去の一過性脳虚血発作(TIA)であり得る。「心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全」は、冠状動脈、頸動脈、又は末梢動脈の血行再建であり得る。「心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全」は、冠状動脈、頸動脈、又は下肢動脈の血管造影又は他の画像化で>50%狭窄であり得る。「心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全」は、正の運動負荷試験若しくは任意の心臓画像化によって記録されている症候性の冠状動脈性心疾患の既往歴、又は、ECG変化を伴う不安定狭心症であり得る。「心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全」は、正の核画像化試験若しくは運動試験又はドブタミン負荷心エコーによって記録されている無症候性心臓虚血であり得る。「心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全」は、慢性心不全NYHAクラスII〜IIIであり得る。「心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全」は、腎臓病における食事改善(MDRD)当たり<60mL/分/1.73m2又はCockroft-Gaultの式当たり<60mL/分の糸球体濾過量に対応するステージに臨床的に達している慢性腎不全であり得る。
【００４６】
一部の実施形態では、対象は、少なくとも30kg/m2のBMIを有する。BMI(ボディマスインデックス)は、伸長及び体重に基づく体脂肪の尺度である。計算式は、BMI=(キログラム単位の体重)/(メートル単位の伸長)2である。一部の実施形態では、対象は、30〜50kg/m2の範囲のBMIを有する。一部の実施形態では、対象は、少なくとも33kg/m2のBMIを有する。一部の実施形態では、対象は、少なくとも35kg/m2のBMIを有する。一部の実施形態では、対象は、少なくとも37kg/m2のBMIを有する。一部の実施形態では、対象は、少なくとも40kg/m2のBMIを有する。一部の実施形態では、対象は、最大45kg/m2のBMIを有する。一部の実施形態では、対象は、最大40kg/m2のBMIを有する。
【００４７】
一部の実施形態では、本明細書において使用される対象の「住居」という用語は、前記対象の住所がその当局に登録されている管轄、例えば、ヨーロッパ又はアジアを指す。
【００４８】
一部の実施形態では、対象は、1型糖尿病を有さない。一部の実施形態では、対象は、本発明に従ったリラグルチドの投与を開始する前に、GLP-1受容体アゴニスト(エキセナチド又はその他)若しくはプラムリンチド又は任意のジペプチジルペプチダーゼ4(DPP-4)阻害剤の投与を受けていない。一部の実施形態では、対象は、ヒトプロタミン含有中間型(NPH)インスリン、長時間作用型インスリン類似体、又は二相性インスリンからなる群から選択されるインスリン以外のインスリンの投与を受けていない。一部の実施形態では、また併発性の疾病に関連して、対象は、ヒトNPHインスリン、長時間作用型インスリン類似体、又は二相性インスリンからなる群から選択されるインスリン以外のインスリンの短期投与を受けている。過去3ヶ月の、糖尿病(例えば、糖尿病性ケトアシドーシス)の急性合併症を予防するために治療を迅速に強化する必要がある、血糖コントロールの急性代償障害。一部の実施形態では、対象は、過去14日間に、急性の冠状動脈又は脳血管のイベントを有していない。一部の実施形態では、対象は、連続的な腎代替療法を受けていない。一部の実施形態では、対象は、末期の肝臓疾患を有していない。一部の実施形態では、対象は、慢性心不全NYHA IVを有していない。一部の実施形態では、対象は、過去の固形臓器移植を有していないか又は固形臓器移植を待っていない。一部の実施形態では、対象は、多発性内分泌腫瘍症2型(MEN2)又は家族性甲状腺髄様癌(FMTC)の家族歴又は個人の既往歴を有していない。一部の実施形態では、対象は、非家族性甲状腺髄様癌の個人の既往歴を有していない。一部の実施形態では、対象は、過去5年間に、化学療法、外科手術、放射線照射、又は緩和療法を必要とする悪性新生物を有していない。一部の実施形態では、対象は、局所的5-フルオロウラシル(5FU)で治療される皮膚の上皮内扁平上皮癌(ボーエン病)を有しており、また、対象は、基底細胞皮膚がんを有している。
【００４９】
リラグルチド
リラグルチドは、GLP-1受容体アゴニストArg34,Lys26-(N-イプシロン-(ガンマ-L-グルタミル(N-アルファ-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)である。リラグルチドは、WO98/08871の実施例37において記載されているように調製することができる。
【００５０】
医薬組成物
リラグルチドは、医薬組成物の形態で投与することができる。医薬組成物は、0.1mg/ml〜100mg/mlの濃度でリラグルチドを含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、0.01〜50mg、又は0.01〜20mg、又は0.01〜10mg/mlのリラグルチドを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、1〜20mg/mlのリラグルチドを含む。
【００５１】
本明細書において記載される医薬組成物は、例えば、緩衝液系、防腐剤、張性剤、キレート剤、安定剤、及び界面活性剤からなる群から選択される、1つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を更に含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、緩衝液、等張剤、及び防腐剤からなる群から選択される1つ又は複数等の、1つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。薬学的に活性な成分と様々な賦形剤との製剤は、当技術分野において知られている。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(例えば、第19版(1995)、及び任意のその後の版)を参照されたい。用語「賦形剤」は、活性治療成分、例えばリラグルチド以外のあらゆる成分を広く指す。賦形剤は、不活物質、不活性物質、及び/又は薬として活性ではない物質であり得る。
【００５２】
一部の実施形態では、医薬組成物は、リン酸ナトリウム緩衝液等のリン酸緩衝液、例えば、リン酸二ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、プロピレングリコール等の等張剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、フェノール等の防腐剤を含む。
【００５３】
医薬組成物は、溶液又は懸濁液の形態であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、水溶液又は水性懸濁液等の水性組成物である。用語「水性組成物」は、少なくとも50%w/wの水を含む組成物として定義される。同様に、用語「水溶液」は、少なくとも50%w/wの水を含む溶液として定義され、用語「水性懸濁液」は、少なくとも50%w/wの水を含む懸濁液として定義される。水性組成物は、少なくとも50%w/wの水、又は少なくとも60%、70%、80%、若しくは更に少なくとも90%w/wの水を含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、7.5〜9.0の範囲のpHを有する。
【００５４】
一部の実施形態では、リラグルチドは、約1〜20mg/mlのリラグルチド、約2〜15mMのリン酸緩衝液、約2〜25mg/mlのプロピレングリコール、約1〜18mg/mlのフェノールを含む医薬組成物の形態で投与され、7.5〜9.0の範囲のpHを有する。一部の実施形態では、リラグルチドは、約6mg/mlのリラグルチド、約1.42mg/mlのリン酸二ナトリウム二水和物、約14.0mg/mlのプロピレングリコール、約5.5mg/mlのフェノールを含む医薬組成物の形態で投与され、約8.15のpHを有する。一部の実施形態では、リラグルチドは、6mg/mlのリラグルチド、1.42mg/mlのリン酸二ナトリウム二水和物、14.0mg/mlのプロピレングリコール、5.5mg/mlのフェノールを含む医薬組成物の形態で投与され、8.15のpHを有する。
【００５５】
投与レジメン
リラグルチドは、治療有効量で、例えば、2型糖尿病を治療するために治療上有効な量で投与することができる。治療有効量のリラグルチドは、医師によって評価され得る。リラグルチドの投与量は、0.1〜10mgの範囲であり得る。
【００５６】
リラグルチドは、1日に1回投与することができる。一部の実施形態では、リラグルチドは、1日に1回、1日のいずれかの時点で投与することができる。一部の実施形態では、リラグルチドの1日投与量は、0.4〜4.0mgの範囲、例えば、0.4〜2.0mgの範囲である。一部の実施形態では、リラグルチドの1日投与量は、0.6、1.2、及び1.8mgからなる群から選択される。一部の実施形態では、リラグルチドの1日投与量は、3.0mgである。
【００５７】
一部の実施形態では、リラグルチドに関して本明細書において使用される用語「長期治療」は、治療効果をもたらすための量及び頻度での投与を意味する。一部の実施形態では、リラグルチドに関して本明細書において使用される用語「長期治療」は、0.4〜4.0mg、例えば0.6、1.2、又は1.8mgのリラグルチドを1日に1回投与することを意味する。
【００５８】
リラグルチドは、非経口投与、例えば、皮下注射を介して投与することができる。リラグルチドは、3mlの使い捨てのペン型注射器等のペン型注射器を使用して投与することができる。
【００５９】
別段の記載がない限り、本明細書における範囲は、それらの終点を含む。一部の実施形態では、用語「1つの(a)」は、「1つ又は複数の」を意味する。一部の実施形態では、また明細書において別段の指示がない限り、単数形で表される用語は、複数形の状況も含む。本明細書において、用語「約」は、言及された値の±10%を意味し、その値を含む。
【００６０】
本発明の非限定的な実施形態
本発明の非限定的な実施形態には、以下のものが含まれる。
【００６１】
1.2型糖尿病を治療する方法であって、治療有効量のリラグルチドを、それを必要とする対象に投与する工程を含み、前記対象が、(i)心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び慢性心不全からなる群から選択される1つ若しくは複数の血管疾患、並びに/又は(ii)微量アルブミン尿、タンパク尿、高血圧、左心室肥大、左心室収縮機能障害、左心室拡張機能障害、及び足関節/上腕血圧指数<0.9からなる群から選択される血管疾患の1つ若しくは複数のリスク因子を有し、前記方法が、主要有害心血管イベント(MACE)の発症を低減又は遅延させる、方法。
【００６２】
2.2型糖尿病を治療する方法であって、治療有効量のリラグルチドを、それを必要とする対象に投与する工程を含み、前記対象が、(i)心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び慢性心不全からなる群から選択される1つ若しくは複数の血管疾患、並びに/又は(ii)微量アルブミン尿、タンパク尿、高血圧、左心室肥大、左心室収縮機能障害、左心室拡張機能障害、及び足関節/上腕血圧指数<0.9からなる群から選択される血管疾患の1つ若しくは複数のリスク因子を有し、前記方法が、前記対象が主要有害心血管イベント(MACE)を発症するリスクを低減させる、方法。
【００６３】
3.2型糖尿病を治療する方法であって、治療有効量のリラグルチドを、それを必要とする対象に投与する工程を含み、前記対象が、(i)心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び慢性心不全からなる群から選択される1つ又は複数の血管疾患、並びに/或いは(ii)a)微量アルブミン尿又はタンパク尿、b)高血圧及び/又はECG若しくは画像化による左心室肥大、c)画像化による左心室収縮又は拡張機能障害、及びd)足関節/上腕血圧指数<0.9からなる群から選択される血管疾患の1つ又は複数のリスク因子を有し、前記方法が、前記対象が主要有害心血管イベント(MACE)を発症するリスクを低減させる、方法。
【００６４】
4.前記対象が、(i)心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び慢性心不全からなる群から選択される血管疾患を有する、第1項〜第3項のいずれか一項に記載の方法。
【００６５】
5.前記対象が、(ii)微量アルブミン尿、タンパク尿、高血圧、左心室肥大、左心室収縮機能障害、左心室拡張機能障害、及び足関節/上腕血圧指数<0.9からなる群から選択される血管疾患の1つ又は複数のリスク因子を有する、第1項〜第4項のいずれか一項に記載の方法。
【００６６】
6.前記対象が、(ii)a)微量アルブミン尿又はタンパク尿、b)高血圧及び/又はECG若しくは画像化による左心室肥大、c)画像化による左心室収縮又は拡張機能障害、並びにd)足関節/上腕血圧指数<0.9からなる群から選択される血管疾患の1つ又は複数のリスク因子を有する、第1項〜第5項のいずれか一項に記載の方法。
【００６７】
7.前記血管疾患及び/又は前記血管疾患の1つ若しくは複数のリスク因子が、リラグルチド投与の開始前に存在していた、第1項〜第6項のいずれか一項に記載の方法。
【００６８】
8.前記MACEが、CV死、非致死性のMI、非致死性の脳卒中、冠血行再建、心不全による入院、及び不安定狭心症による入院からなる群から選択される、第1項〜第7項のいずれか一項に記載の方法。
【００６９】
9.前記MACEが、プラセボと比較して少なくとも1%低減又は遅延する、第1項〜第8項のいずれか一項に記載の方法。
【００７０】
10.前記MACEが、プラセボと比較して約1%〜約3%低減又は遅延する、第1項〜第9項のいずれか一項に記載の方法。
【００７１】
11.前記MACEが、プラセボと比較して約2.4%低減する、第1項〜第10項のいずれか一項に記載の方法。
【００７２】
12.最初のMACEが、プラセボと比較して少なくとも1%低減又は遅延する、第1項〜第11項のいずれか一項に記載の方法。
【００７３】
13.最初のMACEが、プラセボと比較して約1%〜約3%低減又は遅延する、第1項〜第12項のいずれか一項に記載の方法。
【００７４】
14.最初のMACEが、プラセボと比較して約2.4%低減する、第1項〜第13項のいずれか一項に記載の方法。
【００７５】
15.前記MACEが、CV死、非致死性のMI、非致死性の脳卒中、冠血行再建、及び心不全による入院からなる群から選択される、第1項〜第14項のいずれか一項に記載の方法。
【００７６】
16.前記MACEが、CV死、非致死性のMI、及び非致死性の脳卒中からなる群から選択される、第1項〜第15項のいずれか一項に記載の方法。
【００７７】
17.前記MACEが、プラセボと比較して少なくとも10%低減又は遅延する、第1項〜第16項のいずれか一項に記載の方法。
【００７８】
18.前記MACEが、プラセボと比較して約10%〜約15%低減又は遅延する、第1項〜第17項のいずれか一項に記載の方法。
【００７９】
19.前記MACEが、プラセボと比較して約13%低減又は遅延する、第1項〜第18項のいずれか一項に記載の方法。
【００８０】
20.前記MACEが、プラセボと比較して約0.87のハザード比を有する、第1項〜第19項のいずれか一項に記載の方法。
【００８１】
21.前記MACEが、プラセボと比較して(0.78、0.97)の95%CIで0.87のハザード比を有する、第1項〜第20項のいずれか一項に記載の方法。
【００８２】
22.前記対象がMACEを発症するリスクが、プラセボと比較して少なくとも10%低減する、第1項〜第21項のいずれか一項に記載の方法。
【００８３】
23.前記対象がMACEを発症するリスクが、プラセボと比較して約10%〜約15%低減する、第1項〜第22項のいずれか一項に記載の方法。
【００８４】
24.前記対象がMACEを発症するリスクが、プラセボと比較して約13%低減する、第1項〜第23項のいずれか一項に記載の方法。
【００８５】
25.MACEを発症している対象が、プラセボと比較して約0.87のハザード比を有する、第1項〜第24項のいずれか一項に記載の方法。
【００８６】
26.MACEを発症している対象が、プラセボと比較して(0.78、0.97)の95%CIで0.87のハザード比を有する、第1項〜第25項のいずれか一項に記載の方法。
【００８７】
27.その最初のMACEを発症している前記対象が、プラセボと比較して少なくとも10%低減又は遅延する、第1項〜第26項のいずれか一項に記載の方法。
【００８８】
28.前記MACEが、プラセボと比較して約10%〜約15%低減又は遅延する、第1項〜第27項のいずれか一項に記載の方法。
【００８９】
29.前記最初のMACEが、プラセボと比較して約13%低減又は遅延する、第1項〜第28項のいずれか一項に記載の方法。
【００９０】
30.その最初のMACEを発症している対象が、プラセボと比較して約0.87のハザード比を有する、第1項〜第29項のいずれか一項に記載の方法。
【００９１】
31.その最初のMACEを発症している対象が、プラセボと比較して(0.78、0.97)の95%CIで0.87のハザード比を有する、第1項〜第30項のいずれか一項に記載の方法。
【００９２】
32.前記MACEがCV死である、第1項〜第31項のいずれか一項に記載の方法。
【００９３】
33.前記CV死が、プラセボと比較して少なくとも10%低減する、第1項〜第32項のいずれか一項に記載の方法。
【００９４】
34.前記CV死が、プラセボと比較して約10%〜約35%低減又は遅延する、第1項〜第33項のいずれか一項に記載の方法。
【００９５】
35.前記CV死が、プラセボと比較して約15%〜約30%低減又は遅延する、第1項〜第34項のいずれか一項に記載の方法。
【００９６】
36.前記CV死が、プラセボと比較して約22%低減又は遅延する、第1項〜第35項のいずれか一項に記載の方法。
【００９７】
37.前記MACEが非致死性のMIである、第1項〜第36項のいずれか一項に記載の方法。
【００９８】
38.前記非致死性のMIが、プラセボと比較して少なくとも8%低減又は遅延する、第1項〜第37項のいずれか一項に記載の方法。
【００９９】
39.前記非致死性のMIが、プラセボと比較して約8%〜約20%低減又は遅延する、第1項〜第38項のいずれか一項に記載の方法。
【０１００】
40.前記非致死性のMIが、プラセボと比較して約10%〜約15%低減又は遅延する、第1項〜第39項のいずれか一項に記載の方法。
【０１０１】
41.前記非致死性のMIが、プラセボと比較して約12%低減又は遅延する、第1項〜第40項のいずれか一項に記載の方法。
【０１０２】
42.前記MACEが非致死性の脳卒中である、第1項〜第41項のいずれか一項に記載の方法。
【０１０３】
43.前記非致死性の脳卒中が、プラセボと比較して少なくとも7%低減又は遅延する、第1項〜第42項のいずれか一項に記載の方法。
【０１０４】
44.前記非致死性の脳卒中が、プラセボと比較して約8%〜約20%低減又は遅延する、第1項〜第43項のいずれか一項に記載の方法。
【０１０５】
45.前記非致死性の脳卒中が、プラセボと比較して約9%〜約15%低減又は遅延する、第1項〜第44項のいずれか一項に記載の方法。
【０１０６】
46.前記非致死性の脳卒中が、プラセボと比較して約11%低減又は遅延する、第1項〜第45項のいずれか一項に記載の方法。
【０１０７】
47.前記MACEが冠血行再建である、第1項〜第46項のいずれか一項に記載の方法。
【０１０８】
48.前記冠血行再建が、プラセボと比較して少なくとも5%低減又は遅延する、第1項〜第47項のいずれか一項に記載の方法。
【０１０９】
49.前記冠血行再建が、プラセボと比較して約5%〜約20%低減又は遅延する、第1項〜第48項のいずれか一項に記載の方法。
【０１１０】
50.前記冠血行再建が、プラセボと比較して約7%〜約15%低減又は遅延する、第1項〜第49項のいずれか一項に記載の方法。
【０１１１】
51.前記冠血行再建が、プラセボと比較して約9%低減又は遅延する、第1項〜第50項のいずれか一項に記載の方法。
【０１１２】
52.前記MACEが心不全による入院である、第1項〜第51項のいずれか一項に記載の方法。
【０１１３】
53.前記心不全による入院が、プラセボと比較して少なくとも5%低減又は遅延する、第1項〜第52項のいずれか一項に記載の方法。
【０１１４】
54.前記心不全による入院が、プラセボと比較して約8%〜約20%低減又は遅延する、第1項〜第53項のいずれか一項に記載の方法。
【０１１５】
55.前記心不全による入院が、プラセボと比較して約13%低減又は遅延する、第1項〜第54項のいずれか一項に記載の方法。
【０１１６】
56.前記心不全による入院が、プラセボと比較して少なくとも10%低減又は遅延する、第1項〜第55項のいずれか一項に記載の方法。
【０１１７】
57.前記心不全による入院が、プラセボと比較して約10%から約35%低減又は遅延する、第1項〜第56項のいずれか一項に記載の方法。
【０１１８】
58.前記心不全による入院が、プラセボと比較して約15%から約30%低減又は遅延する、第1項〜第57項のいずれか一項に記載の方法。
【０１１９】
59.前記心不全による入院が、プラセボと比較して約23%低減又は遅延する、第1項〜第58項のいずれか一項に記載の方法。
【０１２０】
60.前記MACEが不安定狭心症による入院である、第1項〜第59項のいずれか一項に記載の方法。
【０１２１】
61.前記不安定狭心症による入院が、プラセボと比較して少なくとも1%低減又は遅延する、第1項〜第60項のいずれか一項に記載の方法。
【０１２２】
62.前記不安定狭心症による入院が、プラセボと比較して約1%〜約5%低減又は遅延する、第1項〜第61項のいずれか一項に記載の方法。
【０１２３】
63.前記不安定狭心症による入院が、プラセボと比較して約2%低減又は遅延する、第1項〜第62項のいずれか一項に記載の方法。
【０１２４】
64.前記MACEが、
a.プラセボと比較して約10%〜約35%低減若しくは遅延する、CV死、
b.プラセボと比較して約8%〜約20%低減若しくは遅延する、非致死性のMI、
c.プラセボと比較して約8%〜約20%低減若しくは遅延する、非致死性の脳卒中、及び/又は
d.プラセボと比較して約10%〜約35%低減若しくは遅延する、心不全による入院
である、第1項〜第63項のいずれか一項に記載の方法。
【０１２５】
65.前記MACEが、
a.プラセボと比較して約22%低減若しくは遅延する、CV死、
b.プラセボと比較して約12%低減若しくは遅延する、非致死性のMI、
c.プラセボと比較して約11%低減若しくは遅延する、非致死性の脳卒中、及び/又は
d.プラセボと比較して約13%低減若しくは遅延する、心不全による入院
である、第1項〜第64項のいずれか一項に記載の方法。
【０１２６】
66.前記MACEが、
a.プラセボと比較して約22%低減若しくは遅延する、CV死、
b.プラセボと比較して約12%低減若しくは遅延する、非致死性のMI、
c.プラセボと比較して約11%低減若しくは遅延する、非致死性の脳卒中、及び/又は
d.プラセボと比較して約23%低減若しくは遅延する、心不全による入院
である、第1項〜第65項のいずれか一項に記載の方法。
【０１２７】
67.前記方法が前記対象の死亡のリスクを更に低減させ、前記死亡の原因があらゆる原因である、第1項〜第66項のいずれか一項に記載の方法。
【０１２８】
68.前記対象の死亡のリスクが、プラセボと比較して少なくとも10%低減する、第1項〜第67項のいずれか一項に記載の方法。
【０１２９】
69.前記対象の死亡のリスクが、プラセボと比較して約10%〜約20%低減する、第1項〜第68項のいずれか一項に記載の方法。
【０１３０】
70.前記対象の死亡のリスクが、プラセボと比較して約15%低減する、第1項〜第69項のいずれか一項に記載の方法。
【０１３１】
71.リラグルチドの前記投与が、
a.リラグルチドが少なくとも15ヶ月にわたり投与され、前記方法が心血管死(CV死)を低減若しくは遅延させる長期治療、
b.リラグルチドが少なくとも6ヶ月(場合によって最大54ヶ月)にわたり投与され、前記方法が非致死性の心筋梗塞(MI)を低減若しくは遅延させる長期治療、
c.リラグルチドが少なくとも40ヶ月にわたり投与され、前記方法が非致死性の脳卒中を低減若しくは遅延させる長期治療、
d.リラグルチドが少なくとも32ヶ月(場合によって最大56ヶ月)にわたり投与され、前記方法が冠血行再建を必要とするリスクを低減させる長期治療、及び/又は
e.リラグルチドが少なくとも17ヶ月(場合によって最大54ヶ月)にわたり投与され、前記方法が心不全による入院を低減若しくは遅延させる長期治療
である、第1項〜第70項のいずれか一項に記載の方法。
【０１３２】
72.リラグルチドの前記投与は、リラグルチドが少なくとも15ヶ月にわたり投与され、前記方法が心血管死(CV死)を低減又は遅延させる長期治療である、第1項〜第71項のいずれか一項に記載の方法。
【０１３３】
73.リラグルチドの前記投与は、リラグルチドが少なくとも12ヶ月又は少なくとも18ヶ月にわたり投与され、前記方法が心血管死(CV死)を低減又は遅延させる長期治療である、第1項〜第72項のいずれか一項に記載の方法。
【０１３４】
74.リラグルチドの前記投与は、リラグルチドが少なくとも6ヶ月(場合によって最大54ヶ月)にわたり投与され、前記方法が非致死性の心筋梗塞(MI)を低減又は遅延させる長期治療である、第1項〜第73項のいずれか一項に記載の方法。
【０１３５】
75.リラグルチドの前記投与は、リラグルチドが少なくとも5ヶ月又は7ヶ月にわたり投与され、前記方法が心血管死(CV死)を低減又は遅延させる長期治療である、第1項〜第74項のいずれか一項に記載の方法。
【０１３６】
76.リラグルチドの前記投与は、リラグルチドが少なくとも40ヶ月にわたり投与され、前記方法が非致死性の脳卒中を低減又は遅延させる長期治療である、第1項〜第75項のいずれか一項に記載の方法。
【０１３７】
77.リラグルチドの前記投与は、リラグルチドが少なくとも36ヶ月又は40ヶ月にわたり投与され、前記方法が心血管死(CV死)を低減又は遅延させる長期治療である、第1項〜第76項のいずれか一項に記載の方法。
【０１３８】
78.リラグルチドの前記投与は、リラグルチドが少なくとも32ヶ月(場合によって最大56ヶ月)にわたり投与され、前記方法が冠血行再建を必要とするリスクを低減させる長期治療である、第1項〜第77項のいずれか一項に記載の方法。
【０１３９】
79.リラグルチドの前記投与は、リラグルチドが少なくとも30ヶ月又は35ヶ月にわたり投与され、前記方法が心血管死(CV死)を低減又は遅延させる長期治療である、第1項〜第78項のいずれか一項に記載の方法。
【０１４０】
80.リラグルチドの前記投与は、リラグルチドが少なくとも17ヶ月(場合によって最大54ヶ月)にわたり投与され、前記方法が心不全による入院を低減又は遅延させる長期治療である、第1項〜第79項のいずれか一項に記載の方法。
【０１４１】
81.リラグルチドの前記投与は、リラグルチドが少なくとも15ヶ月又は20ヶ月にわたり投与され、前記方法が心血管死(CV死)を低減又は遅延させる長期治療である、第1項〜第80項のいずれか一項に記載の方法。
【０１４２】
82.前記対象が60歳未満である、第1項〜第81項のいずれか一項に記載の方法。
【０１４３】
83.前記対象がヨーロッパ又はアジアに住居を有する、第1項〜第82項のいずれか一項に記載の方法。
【０１４４】
84.前記対象がアジア民族出身である、第1項〜第83項のいずれか一項に記載の方法。
【０１４５】
85.前記対象が30kg/m2を超えるBMIを有する、第1項〜第84項のいずれか一項に記載の方法。
【０１４６】
86.前記対象が少なくとも30.4kg/m2のBMIを有する、第1項〜第85項のいずれか一項に記載の方法。
【０１４７】
87.前記対象が、8.3%を超えるHbA1cを有する、第1項〜第86項のいずれか一項に記載の方法。
【０１４８】
88.前記対象が、少なくとも8.4%のHbA1cを有する、第1項〜第87項のいずれか一項に記載の方法。
【０１４９】
89.前記対象が、少なくとも9.0%のHbA1cを有する、第1項〜第88項のいずれか一項に記載の方法。
【０１５０】
90.前記対象が、本明細書において記載される方法に従うリラグルチド投与の開始前11年以下の期間内に2型糖尿病を有していた、第1項〜第89項のいずれか一項に記載の方法。
【０１５１】
91.前記対象が、少なくとも50歳であり、CV疾患を有する、第1項〜第90項のいずれか一項に記載の方法。
【０１５２】
92.前記対象が、少なくとも60歳であり、CV疾患を有する、第1項〜第91項のいずれか一項に記載の方法。
【０１５３】
93.前記対象が慢性心不全を有さない、第1項〜第92項のいずれか一項に記載の方法。
【０１５４】
94.前記対象が、1つの経口糖尿病治療薬(OAD)からなる併用薬を投与されている、第1項〜第93項のいずれか一項に記載の方法。
【０１５５】
95.前記対象が、糖尿病治療療法を過去に受けていない、第1項〜第94項のいずれか一項に記載の方法。
【０１５６】
96.前記対象が、さらなる糖尿病治療療法を受けていない、第1項〜第95項のいずれか一項に記載の方法。
【０１５７】
97.前記対象が、中等度の及び/又は重度の腎機能障害を有する、第1項〜第96項のいずれか一項に記載の方法。
【０１５８】
98.前記対象が、中等度の腎機能障害を有する、第1項〜第97項のいずれか一項に記載の方法。
【０１５９】
99.前記対象が、40mL/分/1.73m2未満又は30mL/分/1.73m2未満等の、60mL/分/1.73m2未満のeGFRを有し、前記eGFRがMDRDによって決定され得る、第1項〜第98項のいずれか一項に記載の方法。
【０１６０】
100.前記対象が、30〜59mL/分/1.73m2の範囲のeGFRを有し、前記eGFRがMDRDによって決定され得る、第1項〜第99項のいずれか一項に記載の方法。
【０１６１】
101.前記対象が、40mL/分/1.73m2超〜50mL/分/1.73m2未満の範囲のeGFRを有し、前記eGFRがMDRDによって決定され得る、第1項〜第100項のいずれか一項に記載の方法。
【０１６２】
102.リラグルチドが1日に1回投与される、第1項〜第101項のいずれか一項に記載の方法。
【０１６３】
103.リラグルチドが1日に1回、1日当たり0.4〜2.0mgの範囲の量で、例えば1日当たり0.6、1.2、又は1.8mg投与される、第1項〜第102項のいずれか一項に記載の方法。
【０１６４】
104.リラグルチドが、約1〜20mg/mlのリラグルチド、約2〜15mMのリン酸緩衝液、約2〜25mg/mlのプロピレングリコール、約1〜18mg/mlのフェノールを含む医薬組成物の形態で投与され、7.5〜9.0の範囲のpHを有する、第1項〜第103項のいずれか一項に記載の方法。
【０１６５】
105.リラグルチドが、約6mg/mlのリラグルチド、約1.42mg/mlのリン酸二ナトリウム二水和物、約14.0mg/mlのプロピレングリコール、約5.5mg/mlのフェノールを含む医薬組成物の形態で投与され、約8.15のpHを有する、第1項〜第104項のいずれか一項に記載の方法。
【０１６６】
106.リラグルチドが、6mg/mlのリラグルチド、1.42mg/mlのリン酸二ナトリウム二水和物、14.0mg/mlのプロピレングリコール、5.5mg/mlのフェノールを含む医薬組成物の形態で投与され、8.15のpHを有する、第1項〜第105項のいずれか一項に記載の方法。
【０１６７】
107.2型糖尿病を治療する方法であって、治療有効量のリラグルチドを、それを必要とする対象に投与する工程を含み、前記対象が、
(i)心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び慢性心不全からなる群から選択される1つ若しくは複数の血管疾患、並びに/又は
(ii)微量アルブミン尿、タンパク尿、高血圧、左心室肥大、左心室収縮機能障害、左心室拡張機能障害、及び足関節/上腕血圧指数<0.9からなる群から選択される血管疾患の1つ若しくは複数のリスク因子
を有し、前記方法が、主要有害心血管イベント(MACE)を遅延又は低減させる、方法。
【０１６８】
108.前記対象が、少なくとも50歳、例えば少なくとも60歳であり、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全を有する、第1項〜第107項のいずれか一項に記載の方法。
【０１６９】
109.前記MACEが、CV死、非致死性のMI、非致死性の脳卒中、冠血行再建、心不全による入院、及び不安定狭心症による入院からなる群から選択され、MACEが、プラセボと比較して約1%〜約3%低減又は遅延する、例えば、プラセボと比較して約2.4%低減する、第1項〜第108項のいずれか一項に記載の方法。
【０１７０】
110.前記MACEが、CV死、非致死性のMI、及び非致死性の脳卒中からなる群から選択され、前記MACEが、プラセボと比較して約10%〜約15%低減する、例えば、プラセボと比較して約13%低減する、第1項〜第109項のいずれか一項に記載の方法。
【０１７１】
111.前記血管疾患及び/又は前記血管疾患の1つ若しくは複数のリスク因子が、リラグルチド投与の開始前に存在していた、第1項〜第110項のいずれか一項に記載の方法。
【０１７２】
112.前記心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、及び/又は慢性心不全が、過去の心筋梗塞、過去の脳卒中、過去の一過性脳虚血発作(TIA)、過去の冠血行再建、過去の頸動脈血行再建、過去の末梢動脈血行再建、冠状動脈の>50%狭窄、頸動脈の>50%狭窄、下肢動脈の>50%狭窄、症候性の冠状動脈性心疾患の既往歴(例えば、正の運動負荷試験又は任意の心臓画像化によって記録されている)、不安定狭心症(例えば、ECG(心電図)変化を伴う)、無症候性心臓虚血(例えば、正の核画像化試験若しくは運動試験又はドブタミン負荷心エコーによって記録されている)、慢性心不全NYHAクラスII〜III、及び中等度〜重度の慢性腎不全(例えば、腎臓病における食事改善(MDRD)当たり<60mL/分/1.73m2又はCockroft-Gaultの式当たり<60mL/分の糸球体濾過量に対応するステージに臨床的に達している)からなる群から選択される、第1項〜第111項のいずれか一項に記載の方法。
【０１７３】
113.前記MACEが、
a.プラセボと比較して約10%〜約35%低減若しくは遅延する、CV死、
b.プラセボと比較して約8%〜約20%低減若しくは遅延する、非致死性のMI、
c.プラセボと比較して約8%〜約20%低減若しくは遅延する、非致死性の脳卒中、及び/又は
d.プラセボと比較して約10%〜約35%低減若しくは遅延する、心不全による入院
である、第1項〜第112項のいずれか一項に記載の方法。
【０１７４】
114.前記MACEが、
e.プラセボと比較して約22%低減若しくは遅延する、CV死、
f.プラセボと比較して約12%低減若しくは遅延する、非致死性のMI、
g.プラセボと比較して約11%低減若しくは遅延する、非致死性の脳卒中、及び/又は
h.プラセボと比較して約13%低減する、心不全による入院
である、第1項〜第113項のいずれか一項に記載の方法。
【０１７５】
115.前記対象が、少なくとも30.4kg/m2のBMI等の、30kg/m2を超えるBMIを有する、第1項〜第114項のいずれか一項に記載の方法。
【０１７６】
116.前記対象が、少なくとも8.4%又は少なくとも9.0%のHbA1c等の、8.3%を超えるHbA1cを有する、第1項〜第115項のいずれか一項に記載の方法。
【０１７７】
117.前記対象が、中等度の腎機能障害を有する、第1項〜第116項のいずれか一項に記載の方法。
【０１７８】
118.前記対象が、
(i)1つの経口糖尿病治療薬からなる併用薬を投与されており、
(ii)糖尿病治療療法を過去に受けておらず、且つ/又は
(iii)さらなる糖尿病治療療法を受けていない、
第1項〜第117項のいずれか一項に記載の方法。
【０１７９】
119.リラグルチドの前記投与は、
(i)リラグルチドが少なくとも15ヶ月にわたり投与され、前記方法が心血管死(CV死)を低減若しくは遅延させる長期治療、
(ii)リラグルチドが少なくとも6ヶ月(場合によって最大54ヶ月)にわたり投与され、前記方法が非致死性の心筋梗塞(MI)を低減若しくは遅延させる長期治療、
(iii)リラグルチドが少なくとも40ヶ月にわたり投与され、前記方法が非致死性の脳卒中を低減若しくは遅延させる長期治療、
(iv)リラグルチドが少なくとも32ヶ月(場合によって最大56ヶ月)にわたり投与され、前記方法が冠血行再建を必要とするリスクを低減させる長期治療、及び/又は
(v)リラグルチドが少なくとも17ヶ月(場合によって最大54ヶ月)にわたり投与され、前記方法が心不全による入院を低減若しくは遅延させる長期治療
である、第1項〜第118項のいずれか一項に記載の方法。
【０１８０】
120.リラグルチドが、1日に1回、1日当たり0.4〜4.0mgの範囲の量で、例えば、1日当たり0.6、1.2、又は1.8mg投与される、第1項〜第119項のいずれか一項に記載の方法。
【０１８１】
121.リラグルチドが、約1〜20mg/mlのリラグルチド、約2〜15mMのリン酸緩衝液、約2〜25mg/mlのプロピレングリコール、約1〜18mg/mlのフェノールを含む医薬組成物の形態で投与され、7.5〜9.0の範囲のpHを有する、第1項〜第120項のいずれか一項に記載の方法。
【実施例】
【０１８２】
略記の列挙
MACE:主要有害心血管イベント
HbA1c:グリコシル化されたヘモグロビン
GLP-1:グルカゴン様ペプチド-1
BMI:ボディマスインデックス
N:対象の数
CV:心血管
OAD:経口糖尿病治療薬
TIA:一過性脳虚血発作
CI:信頼区間
CKD-EPI:慢性腎臓病疫学共同研究
MDRD:腎臓病における食事改善
MI:心筋梗塞
UAP:不安定狭心症。
【０１８３】
臨床試験:材料及び方法
9340人のヒト対象を伴う、長期の、多施設の、国際的な、ランダム化された二重盲式の、プラセボ対照試験を、対象当たり少なくとも3.5年、且つ最長5年にわたる治療と共に行った。この試験は、心血管系イベントのリスクが高かった2型糖尿病を有する成人対象(心血管疾患を既に有するこのような対象を含む)における心血管系イベントの発生と関係するものであった。この試験の主な目的は、2型糖尿病を有する対象における心血管系イベントに対する、プラセボと比較した、リラグルチドでの治療の長期の影響を判定することであった。第2の目的は、臨床的に重要なイベントに関する有効性及び安全性、又は心血管系イベントのリスクが高かった2型糖尿病を有する成人における、プラセボと比較した、リラグルチドでの治療の他の代替手段パラメータを評価することであった。試験の全期間を通して、全ての試験エンドポイントを回収し、評価した。対象の組み入れ及び除外の基準は、Table 2(表2)に記載する通りであった。ベースラインでのランダム化された対象の、対象の特徴、心血管リスクプロファイル、腎機能、心血管薬、及び糖尿病治療レジメンは、Table 3a(表3)〜Table 3e(表7)に示す通りであった。全試験期間は、18ヶ月の募集期間と、その後の、最後の対象のランダム化から42ヶ月の治療として計画された。試験は、プラセボでの2週間のオープンラベルの導入期で開始され、その後、対象を1:1の様式でランダム化して、その標準治療(SOC)への追加治療として、リラグルチド又はプラセボを投与した。対象のSOC治療は、Table 4(表8)に示す通りであった。ランダム化の後、リラグルチドで又はプラセボでの治療は、試験を通して二重盲式であった。対象は、0.6mgのリラグルチド又はプラセボで開始された。本明細書において使用される用語「プラセボ」は、リラグルチドを含まないことを除いてリラグルチド製剤と同一の製剤を指し、プラセボは、同等のリラグルチド投与量で使用される容積で投与した。リラグルチド又はプラセボは、1週間後に1.2mgまで用量増加し、その後、1週間後に1.8mgまで用量増加した。用量増加の後、95%の対象に1.8mgのリラグルチド又はプラセボを投与し、5%の対象に1.2mgのリラグルチド又はプラセボを投与し、且つ5%の対象に0.6mgのリ
ラグルチド又はプラセボを投与した。用量増大期間は、試験物(すなわち、リラグルチド又はプラセボ)に対する対象の耐性を考慮して、必要に応じて延長することができた。投与量は、試験物に対する対象の耐性によって、必要に応じて、試験中の任意の時点で低減させることができた。対象には、対象の標準的な治療に加えて、リラグルチド又はプラセボを、リラグルチド又はプラセボの1.8mgの最大用量で、1日に1回、皮下投与によって投与した。皮下注射は、腹部、大腿部、又は上腕のいずれかで行った。製剤は、リラグルチド又はプラセボを含む水溶液の形態で、共に3mlの使い捨てのペン型注射器を使用して投与した。このペン型注射器は、リラグルチド及びプラセボ投与で同一であった。この水溶液は、6.0mg/mlのリラグルチド、1.42mg/mlのリン酸二ナトリウム二水和物、14.0mg/mlのプロピレングリコール、5.5mg/mlのフェノールを含有し、pH8.15を有していた。リラグルチドは、WO98/08871において記載されているように調製することができる。
【０１８４】
本明細書における(例えば、「ベースラインの特徴」又は「ベースラインの心血管リスクプロファイル」の一部として使用される)用語「ベースライン」は、対象のランダム化の時点での、医療機関受診に関連して行われる判定による、ある特定のパラメータのレベル(例えば、HbA1cのレベル)を指し得る。一部の実施形態では、ベースラインという用語は、リラグルチドの投与を開始する前のパラメータ、例えば、対象におけるある特定のイベントの既往歴を指す。
【０１８５】
この試験の結果は、イベントを経験している対象の数又は割合として、本明細書において表され得る。或いは、この試験の結果は、イベントまでの時間を推定するために使用される標準的な統計モデルであるCox比例ハザードモデルで推定されるハザード比を用いて表され得る。本明細書において使用される用語「ハザード比」(「HR」と呼ばれる)は、プラセボと比較したリラグルチドを投与した場合(この試験における2つの治療である)の、イベントを経験する瞬間リスク比を意味する。HRについての95%信頼区間(CI)の上限が1.00未満であることは、目的のイベントに関するリラグルチドとプラセボとの間の推定される治療比が、5%有意性レベルでリラグルチドに有利に、統計的に有意であることを意味する。5%有意性レベルは、臨床試験における有意性を調べるための標準的なレベルである。例えば、(0.66、0.94)の95%CIを有する、最初のCV死までの時間についての0.78のHR値は、リラグルチドが、プラセボと比較して、任意の所与の時点で、CV死の経験のリスクを22%低減させるという推定をもたらし、このリスクの低減は、0.94が1.00より小さいため、統計的に有意であることを意味する。
【０１８６】
「心血管死」(「CV死」とも呼ばれる)は、死亡のケースで記録され、この場合、死亡の原因は、心血管疾患からなる群から選択されるか又は不明であった。
【０１８７】
【表２Ａ】
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【０１８８】
【表２Ｂ】
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【０１８９】
【表３】
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【０１９０】
【表４】
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【０１９１】
【表５】
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【０１９２】
【表６】
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【０１９３】
【表７】
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【０１９４】
【表８】
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【０１９５】
結果:リラグルチドの心血管効果
この試験の心血管についての結果をTable 5(表9)〜Table 11(表15)及び図1〜図7に示す。
【０１９６】
【表９】
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【０１９７】
【表１０】
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【０１９８】
【表１１】
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【０１９９】
【表１２Ａ】
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【０２００】
【表１２Ｂ】
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【０２０１】
【表１３】
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【０２０２】
【表１４】
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【０２０３】
【表１５】
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【０２０４】
本発明のある特定の特徴を本明細書において説明及び記載してきたが、多くの修正、置換、変更、及び同等物が今や当業者に明らかとなろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、全てのこのような修正及び変更を本発明の真の趣旨の範囲に含まれるものとして網羅することが理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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