(57)【要約】  本発明は、造血幹細胞移植を必要とする患者において幹細胞生着を速める方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
移植を介してドナーから造血幹細胞を受け入れた患者において造血幹細胞の生着を向上させる、例えば、促進する、例えば、速める方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１】
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［式中、Ｒは、ＨまたはＰ（Ｏ）３Ｈ２である］
を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
移植手順を介してドナーから前記造血幹細胞を受け入れた患者において造血幹細胞の生着を速めるために使用される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
前記患者が最初に前処置を受け、それによって前記患者の実質的にすべての骨髄が破壊される、請求項１または２に記載の方法または化合物。
【請求項４】
前記前処置が、フルダラビン、ブスルファン、メトトレキセート、シクロスポリンＡおよびシクロホスファミドから選択される１種または複数の剤を含む高用量化学療法である、請求項３に記載の方法または化合物。
【請求項５】
前記前処置が、国のガイドラインによる全身照射（ＴＢＩ）である、請求項３または４に記載の方法または化合物。
【請求項６】
造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）が、前処置後、例えば、前処置後すぐに、または前処置の０〜１日後、または前処置の１〜８日もしくは１〜１０日後に行われる、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法または化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物での前記患者の処置が、前処置の５日前、特に前処置の３日前、とりわけ前処置の１日前に開始される、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法または化合物。
【請求項８】
前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、
【化２】
2019507782.tif 000008
から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法または化合物。
【請求項９】
前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、ＫＲＰ２０３またはその塩酸塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法または化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、（患者あたり）１、２、３、４または５ｍｇの日用量で投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法または化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液学的悪性腫瘍のための末梢血動員幹細胞での造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）または血液骨髄移植を受け、より速い生着が有益である患者を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）は、通常、骨髄、末梢血、または臍帯血に由来する、多分化能造血幹細胞の移植である。ＨＳＣＴは、自家移植（患者自身の幹細胞が使用される）であってもまたは同種移植（幹細胞がドナー由来である）であってもよい。ＨＳＣＴは、血液学の分野における医学的手法であり、多様な悪性および非悪性の造血器疾患、例えば、血液または骨髄のがん、例えば、リンパ腫または白血病などのための潜在的な治癒的アプローチである。移植される細胞は、未改変であってもまたは遺伝子改変（例えば、レンチウイルス、ＣＲＩＳＰＲ）されていてもよい。悪性疾患を有する患者においてＨＳＣＴが行われる場合、レシピエントの免疫系を破壊または制限（例えば、骨髄非破壊的、部分的なまたは完全な骨髄破壊）して移植片拒絶を防止し、腫瘍負荷量を減少させるために、移植前に前治療（preparative）または前処置（conditioning）レジメンが施される。こうした前処置治療は、放射線および／または化学療法を行うことからなりうる。
【０００３】
実質的な割合の移植後の死亡率および罹患率が前処置の毒性に関連しているので、（自家または同種の）幹細胞を最小限の毒性で送達することが、未だ対処されていない医学上の必要性である。しかし、骨髄非破壊的前処置後に幹細胞を送達することは、移植手順が成功を収めることを全体的に妨げる移植失敗のリスクを有する。
【０００４】
非悪性疾患では、前処置の抗新生物効果は必要とされない。したがって、より骨髄破壊的でないもしくはより免疫抑制的でない前処置治療を使用し、かつ／またはこうした前処置レジメンに関連している可能性がある起こりうる結果、例えば、副作用を制限する必要性がある。理想的には、放射線および化学療法は、新規な無毒性のアプローチに完全に置きかえることができる。
【０００５】
一部の状況では、生着を達成するのに通常必要なよりもより低減された用量の造血細胞を移植に使用することは有利なはずである。しかし、より少ないＨＳＣの使用はより強い前処置を必要とするはずであり、これは、毒性が高くなり、再構築が遅くなる。
【０００６】
血球減少（すなわち、血球の数の減少）、特に、好中球減少（より低いレベルの好中球）および血小板減少（より低いレベルの血小板）の日数の増加はすべて、通常、罹患率および死亡率の上昇に関連するので、造血幹細胞が移植されると、生着の速度は、血液骨髄移植の骨髄破壊的前処置を受けた患者に対して重要かつ直接的な役割を果たす。この罹患率および死亡率は、感染、出血、ならびに赤血球および血小板の両方の輸血補助の必要性によって生じる。
【０００７】
生着を向上させること、例えば、それを速めることは、患者がより早く退院することおよび／または手術からより速く回復することも可能にしうる。
【０００８】
したがって、ＨＳＣＴをドナーおよびレシピエントの双方に対してより安全にすることになり、ＨＳＣＴが有益でありうる患者数を増やすことを可能にしうる薬学的に有効な薬物を備えるという未だ対処されていない医学上の高い必要性がある。例えば、前処置治療が、患者、例えば、代謝疾患を有する患者、高齢、若齢の患者または併存疾患を有する患者に対して重症のまたはさらに致命的な結果を有するはずであるという理由で、古典的な前処置に耐容性がないそうした患者においてＨＳＣＴを行う必要性もある。それは、古典的な前処置レジメンの化学療法または放射線療法に関連している可能性があるリスクを冒すことがその患者が罹患している疾患の性質を考慮して正当化されないはずである患者、例えば、非悪性の徴候を有する患者であってもよい。
【０００９】
予想外なことに、式（Ｉ）による化合物、または薬学的に許容されるその塩、特にＫＲＰ２０３が、ＨＳＣ生着の速度を有意に上昇させることが見出された。したがって、前記化合物の使用は、血球減少の日数を最短可能な期間まで最少にすることおよび／またはより低い細胞用量もしくは低減された前処置を使用することを可能にする。それは、ＨＳＣＴをドナーに対してより容易かつより安全にすること、したがって、より容易にドナーを同定すること、より多く移植を行うことおよびそれを必要とする患者の範囲を広げることも可能にする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１の実施形態では、本発明は、ＨＳＣＴ（造血幹細胞移植）を受けている患者において、造血幹細胞生着、例えば、好中球細胞を向上させる、例えば、促進する、例えば、速める方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
【００１１】
【化１】
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［式中、Ｒは、ＨまたはＰ（Ｏ）３Ｈ２である］
を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、ドナーから造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受ける患者において造血幹細胞の生着を速めるのに使用される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１３】
本明細書中で使用される場合、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、特に塩酸塩は、
【００１４】
【化２】
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から選択される。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、ＫＲＰ２０３とは、
【００１６】
【化３】
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または薬学的に許容されるその塩を指す。
【００１７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的有効性および本発明の化合物の特性を保持しており、典型的には、生物学的にもそれ以外の点でも望ましくなくない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれに類似した基の存在によって酸および／または塩基塩を形成する能力がある。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、日用量とは、純粋な活性成分、すなわち、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、例えば、２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−フェニル］エチル−プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の１日量を指す。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、ＨＳＣＴを必要とする患者の事前処置の文脈における「前処置」または「前処置した」という用語は、典型的には、例えば、化学療法および／または放射線療法などの好適な手順によって骨髄および免疫系を実質的に破壊することを意味する。
【００２０】
前処置レジメンは、２００６年のＢｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｔａｎｄｅｍ  Ｍｅｅｔｉｎｇ中にＣｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｌｏｏｄ  ａｎｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＩＢＭＴＲ）によって開催された、Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  Ｒｅｇｉｍｅｎ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐに伴い、高用量（骨髄破壊的）、強度減弱、および骨髄非破壊的として分類されてきた。
【００２１】
本発明による方法、例えば、生着を向上させるまたは速めることは、より骨髄破壊的でないもしくはより免疫抑制的でない前処置治療を使用し、かつ／またはこうした前処置レジメンに関連している可能性がある起こりうる結果、例えば、副作用を制限することも可能にする。一部の状況では、本発明の方法は、いかなる前処置もなくＨＳＣＴを行うことさえも可能にしうる。
【００２２】
本発明の方法は、そうでなければ生着を達成するために必要となるはずである用量よりも低減された用量の造血細胞を移植に使用することも可能にしうる。
【００２３】
本発明によれば、造血幹細胞移植を行う方法は、例えば、より強い前処置を必要とすることなく、そうでなければ必要とされるＨＳＣよりも少ないＨＳＣを使用することを可能にしうる。
【００２４】
したがって、本発明は、ＨＳＣＴをドナーおよびレシピエントの双方に対してより安全にすることになり、ＨＳＣＴが有益でありうる患者数を増やすことを可能にしうる。本発明は、例えば、前処置治療が、患者、例えば、代謝疾患を有する患者、高齢、若齢の患者または併存疾患を有する患者に対して重症のまたはさらに致命的な結果を有するはずであるという理由で、古典的な前処置に耐容性がない患者においてＨＳＣＴを行うことを可能にする。本発明は、古典的な前処置レジメンの化学療法または放射線療法に関連しうるリスクを冒すことが患者の疾患の性質を考慮して正当化されないはずである場合に、患者、例えば、非悪性の徴候を有する患者においてＨＳＣＴを行うことも可能にする。本発明のおかげで、より多数の患者において、特に、患者の総合的な健康状態、年齢および／または患者が罹患している特定の疾患によってこうした技術に接することができなかった患者において、ＨＳＣＴ処置を利用することができる。
【００２５】
例示として、以下の技術を使用することができる：
骨髄非破壊的前処置（ＮＭＡ、例えば、Mini-Seattle Conditioning）、例えば、フルダラビンまたは別の化学療法剤、典型的には、３０ｍｇ／ｍ２／日で３日間の後に全身照射（ＴＢＩ）、典型的には、１×２００ｃＧｙ／日で１日間；
強度減弱前処置（ＲＩＣ；典型的には、ＦｌｕＢｕ）；
骨髄破壊的前処置、ｇ（ＭＡＣ；典型的には、ＢｕＣｙのＣｙＴＢＩ）；
または
例えば、高用量化学療法および全身照射（ＴＢＩ）は、典型的には、組織の慣行に適合した国のガイドラインによって行われ、フルダラビン、ブスルファンの投与を含む。
例として以下の投与レジメンが示される：
１）７５ｍｇ／ｍ２の総用量のために２５ｍｇ／ｍ２／日の静注×３日（約２〜３日間）のフルダラビン、
２）０．８ｍｇ／ｋｇ／６時間（約２から４日間）のブスルファン、
３）１２０ｍｇ／ｋｇの総用量のために６０ｍｇ／ｋｇ／日の静注×２日（約２日間）のシクロホスファミド。ＣＹＣによって誘発される出血性膀胱炎のリスクを低下させるために、患者は、大量の流水洗浄およびメスナも受けることになる。
４）ＴＢＩは、約８から１０日目（ＨＳＣＴから−８および−１日目）から行われることになる。推奨されるＴＢＩ用量は、１２００ｃＧｙの総用量のために１日２回、３日間投与される２００ｃＧｙである。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、ＫＲＰ２０３で処置された患者の群に対する対照群の好中球生着の確率を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
実施形態１には、移植を介してドナーから造血幹細胞を受け入れた患者において造血幹細胞の生着を速める方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩を患者に投与することを含む方法が記載される。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、生着を速めることとは、細胞注入後に生着を達成すること、例えば、検出すること、例えば、本明細書中に定義されているような式（Ｉ）の化合物の有効量を投与しない場合よりも短期間で生着の初日を検出することを指す。
生着の初日は、通常、例えば、慣例の血液グラフによって、決定されるような、血中に存在する好中球の量が≧５００／μｌである連続した３日間の期間の後に１日目として定義される。
【００２９】
生着の期間は、移植前に行われたまたは行われていない前処置治療にも依存する。ＫＲＰ２０３療法なしでは、その期間は、完全な前処置（骨髄破壊的）の場合には、通常、細胞注入の約１５から１６日後である。
【００３０】
実施形態２には、移植手順を介してドナーから前記造血幹細胞を受け入れた患者において造血幹細胞の生着を速めるのに使用される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩が記載される。
【００３１】
実施形態３には、前記患者が最初に前処置、例えば、骨髄破壊的、強度減弱、または骨髄非破壊的、例えば、骨髄破壊的前処置を受け、例えば、患者の実質的にすべての骨髄が破壊される、上記の実施形態のいずれかに記載の方法または化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩が記載される。
【００３２】
実施形態４には、前記前処置が、フルダラビン、ブスルファン、メトトレキセート、シクロスポリンＡおよびシクロホスファミドから選択される１種または複数の剤を含む高用量化学療法である、実施形態３に記載の方法または化合物が記載される。
【００３３】
実施形態５には、前記前処置が、国のガイドラインによる全身照射（ＴＢＩ）である、実施形態３または４に記載の方法または化合物が記載される。
【００３４】
実施形態６には、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）が、前処置後、例えば、前処置後すぐに、または前処置の０〜１日後、または前処置の１〜８日もしくは１〜１０日後に行われる、実施形態３から５のいずれかに記載の方法または化合物が記載される。
【００３５】
実施形態７には、式（Ｉ）の化合物での患者の処置が、前処置の５日前、特に、前処置の３日前、例えば、前処置の１日前に開始される、実施形態３から６のいずれかに記載の方法または化合物が記載される。
【００３６】
実施形態８には、前記患者が、骨髄非破壊的前処置を受けるかまたは細胞注入前に前処置レジメンを受けず、例えば、前記患者は、非悪性状態、非血液学的状態に罹患している、若齢者である、例えば、５５歳を超える、高齢の患者である、または併存状態を患っている、上記の実施形態のいずれかに記載の方法または化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩が記載される。
【００３７】
実施形態９には、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）をそれを必要とする患者において行うための方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩が、患者に投与され、前記患者は、移植前に前処置レジメンを受けないかまたは骨髄非破壊的前処置を受け、任意選択で、患者は、非血液学的状態に罹患している、方法が記載される。
【００３８】
実施形態１０には、造血幹細胞移植をそれを必要とする患者において行うための方法であって、患者は、ドナーから細胞を受け入れ、方法は、その他の場合に式（Ｉ）の化合物を投与せずに必要とされるよりも最高５０％低い、例えば、その他の場合に式（Ｉ）の化合物を投与せずに必要とされるよりも最高４０％低い、例えば、その他の場合に式（Ｉ）の化合物を投与せずに必要とされるよりも最高３０％低い、例えば、その他の場合に式（Ｉ）の化合物を投与せずに必要とされるよりも最高２０％低い、例えば、その他の場合に式（Ｉ）の化合物を投与せずに必要とされるよりも最高１０％低い、いくつかのドナー細胞を前記患者に投与することを含む、方法が記載される。任意選択で、患者は、移植前に前処置レジメン、例えば、骨髄非破壊的レジメンを受ける。
【００３９】
実施形態１１には、造血幹細胞移植をそれを必要とする患者において行うための方法であって、患者は、ドナーからの細胞を受け入れ、方法は、約１×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントから約９×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントまでの間、例えば、約１×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントから約８×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントまで、例えば、約１×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントから約７×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントまで、例えば、約１×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントから約６×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントまで、例えば、約１×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントから約５×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントまで、例えば、約１×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントから約４×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントまでの間に含まれる、いくつかのＣＤ３４細胞を前記患者に投与することを含む、方法が記載される。任意選択で、患者は、移植前に前処置レジメン、例えば、骨髄非破壊的レジメンを受ける。
【００４０】
実施形態１２には、造血幹細胞移植をそれを必要とする患者において行うための方法であって、患者は、ドナーから、約１×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエント、または約２×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエント、または約２×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエント、または約２×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントまたは約５×１０Ｅ６細胞／ｋｇレシピエントの用量の細胞を受け入れる、方法が記載される。任意選択で、患者は、移植前に前処置レジメン、例えば、骨髄非破壊的レジメンを受ける。任意選択で、患者は、移植前に前処置レジメン、例えば、骨髄非破壊的レジメンを受ける。
【００４１】
実施形態１３には、生着の初日までの期間が、少なくとも１日から最長１週間まで、例えば、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも６日以内で達成される、上記の実施形態のいずれかに記載の方法が記載される。
【００４２】
実施形態１４には、それを必要とする患者における造血幹細胞の生着が、幹細胞注入後、約１２から１４日、例えば、約１２から１３日で達成され、特に、前処置治療、例えば、骨髄破壊的前処置または骨髄非破壊的前処置は、細胞注入前に行われている、実施形態１から１３のいずれかに記載の方法が記載される。
【００４３】
実施形態１５には、前記患者が、悪性疾患、非悪性の徴候、代謝疾患、および併存疾患および自己免疫疾患、例えば、本明細書中に定義されているようなもの、例えば、再生不良性貧血、異常ヘモグロビン症、地中海貧血症、鎌状赤血球症、ハーラー病を患っている患者から選択される、上記の実施形態のいずれかに記載の方法、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩が記載される。
【００４４】
実施形態１６には、代謝疾患、例えば、異常ヘモグロビン症、再生不良性貧血、地中海貧血症、鎌状赤血球症、ハーラー病を患っている患者、および／または、例えば、５５歳を超える、高齢の患者、もしくは若齢の患者において造血幹細胞移植（ＨＰＳＣ）を行うための方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩を前記患者に投与することを含む方法が記載される。該方法は、細胞移植前の前処置治療を含んでいてもまたは含んでいなくてもよく、例えば、骨髄非破壊的前処置レジメンを含む。
【００４５】
実施形態１７には、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている患者において、代謝疾患、例えば、異常ヘモグロビン症、再生不良性貧血、地中海貧血症、鎌状赤血球症、ハーラー病を治療するための方法であって、
（ｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩を患者に投与すること；
（ｉｉ）移植前に前記患者を前処置すること、例えば、骨髄非破壊的前処置を行うこと；および
（ｉｉｉ）ドナーから前記患者に造血幹細胞を移植すること
を含む方法が記載される。
【００４６】
実施形態１８には、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）をそれを必要とする患者、例えば、若齢者、（例えば、５５歳を超える）高齢者において行うための方法であって、
（ｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩を患者に投与すること；
（ｉｉ）移植前に前記患者を前処置すること、例えば、骨髄非破壊的前処置を行うこと；および
（ｉｉｉ）ドナーから前記患者に造血幹細胞を移植すること
を含む方法が記載される。
【００４７】
実施形態１９には、実施形態９から１８のうちのいずれか１つによる方法において使用される、上記の実施形態のいずれかに記載の化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩が記載される。
【００４８】
実施形態２０には、前記化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩が、（患者あたり）１、２、３、４または５ｍｇの日用量、例えば、１ｍｇまたは２ｍｇまたは３ｍｇの日用量で投与される、上記の実施形態のいずれかに記載の方法または化合物が記載される。日用量の式（Ｉ）の化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、塩酸塩は、１日１回、または１日数回、例えば、１日１回投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、塩酸塩は、より長い間隔で、例えば、週１回、または４〜５日毎に投与されてもよい。本発明によれば、ドナーは、それ自身の幹細胞を受け入れる患者（自家移植）、または別のヒト（同種移植）であってもよい。幹細胞の源は、ハプロタイプ一致の臍帯であってもよい。
【００４９】
実施形態２１には、前記化合物が、（患者あたり）１、２または３ｍｇの日用量で投与される、上記の実施形態のいずれかに記載の方法または化合物が記載される。日用量の式（Ｉ）の化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩は、１日１回、または１日数回、例えば、１日１回投与されてもよい。
【００５０】
実施形態２２では、約１ｍｇから３ｍｇ、例えば、約１ｍｇ、例えば、約２ｍｇ、例えば、約３ｍｇの日用量を投与することを含む、ＨＳＣＴをそれを必要とする患者において行うのに使用される、式（Ｉ）の化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩について言及される。
【００５１】
実施形態２３では、ＨＳＣＴをそれを必要とする患者において行うための方法であって、式（Ｉ）の化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩をそれを必要とする患者に約１ｍｇから３ｍｇ、例えば、約１ｍｇ、例えば、約２ｍｇ、例えば、約３ｍｇの日用量で投与することを含む方法について言及される。
【００５２】
実施形態２４では、約１ｍｇから３ｍｇ、例えば、約１ｍｇ、例えば、約２ｍｇ、例えば、約３ｍｇの日用量を投与することを含み、患者においてＨＳＣＴを行うことを含む、非悪性状態または非血液学的状態の治療において使用される、式（Ｉ）の化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩について言及される。任意選択で、患者は、若齢者、高齢の患者、および併存疾患を患う患者、例えば、５５歳を超える患者から選択される者である。
【００５３】
実施形態２５では、非悪性状態または非血液学的状態の治療を必要とする患者においてそれを治療するための方法であって、ｉ）患者においてＨＳＣＴを行うステップおよびｉｉ）式（Ｉ）の化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩をそれを必要とする患者に約１ｍｇから３ｍｇ、例えば、約１ｍｇ、例えば、約２ｍｇ、例えば、約３ｍｇの日用量で投与するステップを含む方法について言及される。任意選択で、患者は、若齢者、高齢の患者、および併存疾患を患う患者、例えば、５５歳を超える患者から選択される者である。
【００５４】
患者（受容者）は、代謝疾患、血液がんなどの悪性疾患、例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫から選択される１種の疾患、例えば、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫に罹患していてもよい。別の実施形態では、患者は、非悪性疾患、例えば、再生不良性貧血；代謝疾患または代謝障害、例えば、異常ヘモグロビン症、地中海貧血症、鎌状赤血球症またはハーラー病に罹患している。患者は、併存疾患、例えば、心疾患、ＡＩＤＳまたはがんを有していてもよい。患者は、寛容誘導のために固形臓器移植と組み合わされた骨髄移植による影響を受けていてもよい。患者は、例えば、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、強皮症などの自己免疫疾患を患っていてもよい。
【００５５】
実施形態２６には、上述の疾患の中の１種の疾患、例えば、悪性疾患、非悪性疾患、併存疾患または自己免疫疾患を治療または予防するための方法であって、
（ｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与すること；
（ｉｉ）ドナーから前記患者に造血幹細胞を移植すること；および任意選択で
（ｉｉｉ）移植前に前記患者に前処置を行うこと、例えば、骨髄非破壊的前処置を行うこと
を含む方法が記載される。式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩は、約０．５ｍｇから５ｍｇまで、例えば、約１ｍｇから約３ｍｇまで、例えば、約０．５ｍｇ、例えば、約１ｍｇ、例えば、約３ｍｇの日用量で投与することができる。
【００５６】
実施形態２７では、移植を介してドナーから造血幹細胞を受け入れる患者において造血幹細胞の生着を速める方法において使用される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩について言及される。
【００５７】
本発明によれば、患者は、医学的に虚弱、（例えば、５５歳を超える、例えば、６０歳を超える）高齢、若齢、例えば、重症複合免疫不全症を有する小児であってもよい。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩は、移植後、例えば、移植後１５０日までの間、例えば、移植後１２０日まで、例えば、移植後１００日まで、例えば、３カ月の間、例えば、１カ月の間、例えば、移植後１週間の間に投与されてもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩は、移植後約１２０日、例えば、移植後約１１０日、例えば、移植後約１００日、例えば、移植後約９０日の間に投与されてもよい。
【００５９】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩の投与は、移植前、例えば、移植の１から３日前（例えば、移植の１日、または２日前）に、または移植の日に開始することができる。式（Ｉ）の化合物、例えば、ＫＲＰ２０３または薬学的に許容されるその塩、例えば、ＫＲＰ２０３塩酸塩の投与の期間は、約１２０日、例えば、約１１０日、例えば、移植後約１００日、例えば、約９０日であってもよい。
【００６０】
本発明によれば、ドナーは、それ自身の幹細胞を受け入れる患者（自家移植）、または別のヒト（同種移植）であってもよい。患者（受容者）は、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫から選択される１種の疾患、例えば、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫に罹患していてもよい。
【００６１】
処置手順
造血幹細胞の生着を速めるための化合物：
式（Ｉ）の化合物、特に、ＫＲＰ２０３、特に、０．５；１；２；３；４または５ｍｇの２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−プロパン−１，３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物が提供される。特に好ましいのは、１または２ｍｇの２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−フェニル］エチル−プロパン−１，３−ジオールを、例えば、塩酸塩として、含むカプセル剤または錠剤である。
【００６２】
処置は、以下を含んでもよい（代表的なスケジュール）：
Ａ：スクリーニング期間（−５０から−２日目）、ベースライン（−１日目）、
Ｂ：１日目から１１１日目までの薬物処置期間および（移植から）最長３６５日までの経過観察期間、ここで、薬物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、例えば、２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロ−フェニル］エチル−プロパン−１，３−ジオール、例えば、塩酸塩として、である、
Ｃ：骨髄破壊的前処置またはMini Seattle前処置は、２日目および１０日目の間に本明細書中に記載のように行われることになる、
Ｄ：移植（幹細胞の注入）、すなわち、ＨＳＣＴは、１１日目に行われることになる。標準的な作業には、調査的な処置に加えて、標準的なＧＶＨＤ予防法、移植の前および後の支えとなるケアおよび組織の慣行による経過観察評価が含まれていてもよい。
【００６３】
造血幹細胞（ＨＳＣ）
末梢動員された幹細胞は、組織の慣行に従って使用されることになる。好適な幹細胞源は、Ｔ細胞が豊富な末梢血幹細胞を移植片源として使用する、組織の標準に適合した、ＪＡＣＩＥ＊によって定義されているような移植片選択アルゴリズムによって利用可能でなければならない。（＊ＪＡＣＩＥ：International Society for Cellular Therapy&European Group for Blood and Marrow Transplantationを含むJoint Accreditation Committee Europe）。さらに、ドナーは、分子的なＨＬＡマッチング技術を使用してレシピエントと９／１０または１０／１０合致していなければならない。
【実施例】
【００６４】
[実施例１]
遺伝性代謝疾患（ＩＭＤ）のマウスモデル
レシピエントＣ５７ＢＬ／６またはＩＤＵＡＫＩ（Ｂ６．１２９Ｓ−Ｉｄｕａｔｍ１．１Ｋｍｋｅ／Ｊ）マウスを穏やかな骨髄非破壊的レジメンで前処置した。コンジェニックマウスから１×１０Ｅ３個の限定数のＨＳＣを移植した。群は、未処置であるか、またはＫＲＰで１５日間処置した。ＫＲＰ２０３処置群からのより多くのマウスで５６日目に生着があり、生着があったマウスは、未処置群よりもより多くのドナー細胞を有していた。限定されたＨＳＣ状態下の骨髄非破壊的な条件で、移植付近の期間におけるＫＲＰ処置が生着を増強させるというのが結論である。
【００６５】
[実施例２]
実験の説明：
１日目＝薬物処置開始（例えば、２ｍｇ  ＫＲＰ２０３／１日あたり）
２日目および１０日目：前処置を上記のように行った（例えば、Mini SeattleまたはＲＩＣ）
１１日目：同種ドナーからの幹細胞の移植を行う
１１日目：前述の移植手順に従い、好中球計数を決定し、ＫＲＰ２０３群ではベースラインを３３％上回り、対照群ではベースラインを１１％上回った
１５日目：好中球計数は、ＫＲＰ２０３群ではベースラインを１００％上回り、対照群ではベースラインを４８％上回った。
【００６６】
レシピエントにおけるドナー造血幹細胞の生着についてモニターするために、好中球計数を、通常、毎日測定する。一般的に受け入れられている「生着の日」（ｔａｋｅ）の定義は、１マイクロリットルにつき５００細胞よりも大きい好中球計数のある連続した３日の最初である。１マイクロリットルにつき５００細胞よりも大きい好中球計数は、生着の確率がベースラインに対して１．０（１００％）であるかまたはそれより高いときに、下記の実験において到達される。これら細胞がドナーに由来するかは、通常、３０日目のゲノム解析によって確認される。
【００６７】
結果
【００６８】
【表１】
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【００６９】
図１および表１は、ＫＲＰ２０３で処置された患者の群に対する対照群の好中球生着の確率を示している。見られる通り、ＫＲＰ２０３で処置された群では、対照群よりもきわめて速く生着した。
【図１】
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【国際調査報告】
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