(57)【要約】 本発明は、Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン塩酸塩の新規な結晶変態、新規なＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン塩ならびにそれらの結晶変態および製造方法、ならびにその医薬製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶変態ＨＣｌ−Ｈ１を除く、リメポリドの結晶塩酸塩。
【請求項２】
結晶塩酸塩が無水物形態である、請求項１に記載の結晶塩酸塩。
【請求項３】
１４．０°±０．２°、１８．５°±０．２°、１９．６°±０．２°、２０．４°±０．２°および／または２２．１°±０．２°の回折角（２シータ）において１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、形態ＨＣｌ−Ａ１と表示するリメポリドＨＣｌ塩の結晶形態。
【請求項４】
１１．９±０．２°、１４．９°±０．２°、１７．７°±０．２°、２１．８°±０．２°および／または２２．５°±０．２°の回折角（２シータ）において１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、形態ＨＣｌ−Ａ２と表示するリメポリドＨＣｌ塩の結晶形態。
【請求項５】
１４．２°±０．２°、１７．１°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．５°±０．２°および／または２４．１°±０．２°の回折角（２シータ）において１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、形態ＨＣｌ−Ａ３と表示するリメポリドＨＣｌ塩の結晶形態。
【請求項６】
リメポリドのリン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、ベシル酸塩、ｐ−トシル酸塩、マロン酸塩およびコハク酸塩を含む群から選択された、リメポリドの無水結晶塩。
【請求項７】
１３．９°０．２°、１６．９°±０．２°、１７．３°±０．２°、２１．８°±０．２°および／または２２．１°±０．２°の回折角２シータにおいて１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、形態リン酸塩−ＮＦ１と表示するリメポリドの結晶性リン酸塩。
【請求項８】
７．６±０．２°、１１．１°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．３°±０．２°および／または２０．７°±０．２°の回折角２シータにおいて１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、形態マレイン酸塩−ＮＦ１と表示するリメポリドの結晶性マレイン酸塩。
【請求項９】
１６．３°±０．２°、１８．７°±０．２°、２０．４°±０．２°、２０．７°±０．２°および／または２５．３°±０．２°の回折角２シータにおいて１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、形態マレイン酸塩−ＮＦ２と表示するリメポリドの結晶性マレイン酸塩。
【請求項１０】
１３．２°０．２°、１６．４°±０．２°、１７．１°±０．２°、２１．３°±０．２°および／または２３．３°±０．２°の回折角２シータにおいて１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、形態シュウ酸塩−ＮＦ１と表示するリメポリドの結晶性シュウ酸塩。
【請求項１１】
１１．９°±０．２、１５．０°±０．２、１８．１°±０．２、１９．５°±０．２および／または２０．３°±０．２°の回折角２シータにおいて１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、形態クエン酸塩−ＮＦ１と表示するリメポリドの結晶性クエン酸塩。
【請求項１２】
１２．９°０．２°、１５．３°±０．２°、２１．２°±０．２°、２１．５°±０．２°および／または２２．８°±０．２°の回折角２シータにおいて１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、形態硫酸塩−ＮＦ３と表示するリメポリドの結晶性硫酸塩。
【請求項１３】
５．５°０．２°、１１．５°±０．２°、１２．１°±０．２°、１９．０°±０．２°および／または２０．３°±０．２°の回折角２シータにおいて１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、形態ベシル酸塩−ＮＦ１と表示するリメポリドの結晶性ベシル酸塩。
【請求項１４】
５．３°±０．２°、５．７°±０．２°、１１．１°±０．２°、１８．９°±０．２°および／または２０．６°±０．２°の回折角２シータにおいて１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、形態トシル酸塩−ＮＦ１と表示するリメポリドの結晶性ｐ−トシル酸塩。
【請求項１５】
１７．３°±０．２°、１８．２°±０．２°、１９．４°±０．２°、２０．１°±０．２°および／または２３．２°±０．２°の回折角２シータにおいて１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、形態マロン酸塩−ＮＦ１と表示するリメポリドの結晶性マロン酸塩。
【請求項１６】
１２．８°０．２°、１３．９°±０．２°、１８．１°±０．２°、１８．４°±０．２°および／または２３．６°±０．２°の回折角２シータにおいて１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、形態コハク酸塩−ＮＦ１と表示するリメポリドの結晶性コハク酸塩。
【請求項１７】
４．９°０．２°、９．９°±０．２°、１７．１°±０．２°、２１．９°±０．２°および／または２５．３°±０．２°の回折角２シータにおいて１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、形態フマル酸塩−ＮＦ１と表示するリメポリドの結晶性フマル酸塩。
【請求項１８】
１５．１°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．８°±０．２°および／または２２．８°±０．２°の回折角２シータにおいて１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、形態酒石酸塩−ＮＦ１と表示するリメポリドの結晶性酒石酸塩。
【請求項１９】
５．３±０．２°、１２．６°±０．２°、１７．２°±０．２°、１８．０°±０．２°および／または１８．４°±０．２°の回折角２シータにおいて１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、形態リンゴ酸塩−ＮＦ１と表示するリメポリドの結晶性リンゴ酸塩。
【請求項２０】
１０．７°±０．２°、１１．１°±０．２°、２０．６°±０．２°、２２．２°±０．２°および／または２３．７°±０．２°の回折角２シータにおいて１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、形態ＨＢｒ−ＮＦ１と表示するリメポリドの結晶性ＨＢｒ塩。
【請求項２１】
医薬としての使用のための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の結晶性化合物。
【請求項２２】
筋ジストロフィー、心筋虚血、再灌流、心肥大、がん、ネフローゼ症候群、神経変性疾患、インスリン抵抗性、２型真性糖尿病、メタボリックシンドローム、肺高血圧、糖尿病および／または神経障害から選択された疾患の処置における使用のための、インスリン感受性の増強およびそれらに関連するβ細胞の補償疾患の保存または増加のための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の結晶性化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の結晶性化合物の治療的に有効な量を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および／または請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物以外の追加的な医薬活性物質からなる群から選択された少なくとも１種の追加的な化合物をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療的に有効な量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の結晶性化合物および／または請求項２３もしくは２４に記載の少なくとも１種の医薬組成物、および治療的に有効な量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の結晶性化合物以外の少なくとも１種のさらなる薬理学的に活性な物質を含む、キット。
【請求項２６】
筋ジストロフィーを処置する方法であって、かかる処置を必要とするヒトに、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の結晶性化合物の治療的に有効な量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２７】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の結晶変態の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン塩酸塩の新規な結晶変態、新規なＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン塩、それらの結晶変態および製造方法、ならびにその医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
リメポリド、Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジンは、以下の化学構造を有する：
【化１】
2019506455.tif 000002
リメポリドは、遍在性のナトリウム−水素アンチポーター１（ＮＨＥ−１）の強力かつ選択的な阻害剤であり、したがって多くの生理学的効果を有する。WO 2009/135583 A1には、リメポリドを、インスリン感受性の増強、およびそれらに関連するβ細胞の補償疾患の保存または増加のためのインスリン耐性、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病性腎症および／または末梢神経障害などの医学的適応症の処置のための活性成分として適用することができることが示されている(Lupachyk S et al, 2014, J Diab Mellitus)。
【０００３】
加えて、リメポリドは、心筋虚血／再灌流傷害（最初の特許出願）で起こる損傷を媒介する上で重要であることが示され、また心臓肥大の重要なメディエーターである。リメポリドは、ＤＭＤおよび拡張型心筋症(Duchenne Muscular Dystrophy)の動物モデルにおいて良好な心臓保護作用を有すると例証されており(Bkaily et al. 2015. J Mol and Cell Cardiology；Chahine et al, 2005. Can. J. Physiol. Pharmacol；Porte Thome et al., 2015, Neuromusc Disorders)、それは、心筋症の処置に有用であり得る。さらに、ＤＭＤの動物モデルにおいて、リメポリドは、骨格筋、心臓および横隔膜における長期間の炎症および線維症の蓄積を防止することが示されており、Duchenne Muscular Dystrophy、Becker筋ジストロフィー、Emery Dreifuss筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、ＲｙＲ１筋ジストロフィーを含む神経筋疾患の処置に有益であると考えられている、一般に拡張型心筋症に関連するかまたは関連しない筋ジストロフィー／萎縮症の任意の形態を含む。
【０００４】
ＮＨＥ１は、新生物微小環境において構成的に活性であり、ｐＨ恒常性を調節不全にし、がん細胞の生存、分化および増殖を変化させ、それによりそれらを腫瘍原性にする。ＮＨＥ１は、形質転換された細胞の増殖および転移に寄与することが示されている。Karki et al (J Bio Chem, 2011)は、Ｂ−ＲａｆがＮＨＥ１活性と会合し、ＮＨＥ１活性を刺激し、Ｂ−ＲａｆＶ６００ＥもまたＮＨＥ１活性を増加させ、細胞内ｐＨを上昇させることを確立しており、リメポリドが黒色腫において活性であり得ることを示唆している。他の著者らは、ＮＨＥ−１阻害剤、例えばリメポリドが、乳がん、結腸直腸がん、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺がん）、膠芽細胞腫および白血病を含む広範囲の悪性腫瘍において真に有効な抗がん剤であり得ることを示唆している(Harguindey et al, J Trans Med, 2013)。
【０００５】
多剤耐性を克服するために、リメポリドを、他の化学療法、例えばカンプトテシン、ビンブラスチン、アドリアマイシン、ゲムシタビン、パクリタキセル(Reshkin et al,  Clin Cancer Res, 2003)カリポリドおよびシスプラチンまたはエトポシドと組み合わせて使用することができる(Harguindey et al, J Trans Med, 2013)。リメポリドをまた、化学療法剤および抗血管新生剤(Pouyssegur et al., Nature, 2006；Gao et al., Leuk Res, 2011)、例えばアドリアマイシン、シスプラチン、パクリタキセル(Reshkin et al., Clin Cancer Res, 2003)およびカンプトテシン、より一般的にはＭＡＰＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＪＮＫ阻害剤( Lin et al., Exp. Cell. Re 2011)と組み合わせて使用することができ、アポトーシスを促進する。
【０００６】
腎疾患において、ＮＨＥ−１阻害剤は、アンギオテンシンＩＩ誘発足細胞アポトーシスを廃止し(Liu Y.et al, J Pharmacol Sci, 2013)、リメポリドがまたネフローゼ症候群、例えば局所性分節性糸球体硬化症、糖尿病性腎症(Li et al., J Diab Res. 2015)および一般に進行性腎障害を処置するために有益であり得ることを示唆する。
【０００７】
Liu Y et al, (J Neurosci.,2013)は、ｐＨを含む局部的軸索イオン恒常性の誤調節が軸索変性の重要な機構であり、軸索におけるＮＨＥ１媒介陽子ホメオスタシスの選択的破壊によって変性がもたらされ得ることを確立し、ｐＨの局所的調節が軸索生存にとって重要であることを示唆している。したがって、リメポリドを、アルツハイマー病、パーキンソン病および他の形態のヒト神経変性疾患における軸索変性を提示するために使用することができる。
【０００８】
肺動脈性閉塞（ＰＡＨ）は、肺動脈閉塞が肺血管耐性を増加させ、それによって右心室（ＲＶ）不全および年率１５％の死亡率がもたらされる症候群である。最新のＷＨＯ分類において、５つのカテゴリーの肺高血圧症（ＰＨ）がある：
【０００９】
【表１】
2019506455.tif 000003
【００１０】
低酸素誘発肺動脈高血圧症は、肺動脈圧の上昇、肺血管抵抗の増加、および肺血管リモデリングによって特徴付けられる(Meyrick B., Reid L., Clin Chest Med. 1983; 4 (2): 199-217)。慢性低酸素症では、血小板血症に関連した血液粘性の増加およびリモデリングにより生じた血管内腔の減少の両方のために、肺動脈圧および肺血管耐性の上昇がある。肺血管系における構造的変化は、平滑筋の、通常は非筋肉性であるより遠位の血管への拡張、筋肉動脈の筋肉の増加、および数えられる歯槽動脈の数の減少を含む。肺動脈平滑筋増殖の刺激は、完全には理解されておらず、Ｎａ＋／Ｈ＋交換体の活性化が、全身性血管中にあることが見出されている増殖因子に応答する肺細胞シグナリングにおいて重要であり得るという証拠が増えている。(Grinstein S., Rotin D., Mason M. J. Biochim. Biophys, 988(1):73-97, 1989)。
【００１１】
ナトリウム−水素交換体１（ＮＨＥ１）遺伝子の欠損によって、マウスにおける低酸素誘発肺高血圧および血管リモデリングが防止され、それは、肺動脈平滑筋細胞（ＰＡＳＭＣ）の著しく減少した増殖を伴い、かつそれによって、肺動脈の内壁の厚さが減少した(Huestch J. Shimoda L.; Pulm Circ 2015;5(2):228-243; 2016)。
【００１２】
細胞内アルカリ化によるＮａ＋／Ｈ＋交換の増加は、細胞増殖における初期の事象である。Ｎａ＋／Ｈ＋交換の刺激によるこの細胞内アルカリ化は、血管リモデリングの肺動脈平滑筋細胞（ＰＡＳＭ）増殖において許容される役割を果たすと見られる。
【００１３】
ＮＨＥ−１の阻害によって、低酸素誘発血管リモデリングおよびＰＨの発生が防止される(Huestch J., Shimoda L.A.; 5 (2):228-243；Pulm Circ 2015)。Sabiporide (Wu D., Doods H., Stassen JM., J Cardiovasc Pharmacol, 48: 34-40)、EIPAおよびAmilorideは、in vitroでヒトＰＡＳＭＣの増殖および遊走を阻害することが示された。in vivoで、ＥＩＰＡは、ＳｕＨｘラットからの増殖および移動を阻害することが示された(Huestch J., Jiang H., Larrain C., Shimoda L.A.; Physiologial reports: 4 (5):e 12729, 1-14; 2016)。in vivoで、カリポリドは、モノクロタリン処理ラットにおける右心不全の発症を減弱させることが示されている(Chen L., Gan TJ., Haist JV., Feng Q., Lu X., Chakrabarti S., Karmazyn M., J Pharmacol and Exp Therapeutics; 298: 469-476; 2001)。
【００１４】
EndothelineT-1、ＰＨ患者の血清中でアップレギュレートされることが知られている循環因子(Rubens, C., R. Ewert, M. Halank, R. Wensel, H. D. Orzechowski, H. P. Schultheiss, et al., Chest , 120:1562-1569; 2001)は、ＲＯＣＫの活性化を介して酸素正常ラットＰＡＳＭＣにおけるＮＨＥ活性を増加させた(Undem, C., E. J. Rios, J. Maylor, and L. A. Shimoda. 2012. PLoS One 7:e46303)。
【００１５】
まとめると、リメポリドは、ＰＡＳＣＭの血管リモデリング、増殖および移動を阻害することによってＰＡＨのすべての形態（１〜５）において有益な役割を果たすことができ、重要な注意点として、それは、肺血管損傷における心筋肥大反応を緩和する正の効果を有し得る。リメポリドのＨＣｌ塩および対応する水和物の結晶形態は、EP 0 758 644 A1およびWO 01/30750 A1に記載されている。EP 0 758 644 A1およびWO 01/30750 A1には、結晶材料およびまた種々の融点を得るための種々の製造手順が記載されているが、詳細な分析特性により、両方の方法によって同一の結晶変態が提供され、それが本明細書中でＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）−グアニジン塩酸塩水和物の結晶変態Ｈ１として言及されていることが示された。
【００１６】
EP 0 758 644 A1には、２４０℃の融点が記載されており、これは、加熱により生成した再結晶Ｈ１相の二次融点と整合する（図１ｃを参照）。WO 01/30750 A1には、１８０〜１８８℃の融点が記載されており、それは、加熱時に生成するＨ１の形態の融点に相当する（図１ｃを参照）。結晶変態Ｈ１以外の他の塩形態または結晶変態は、EP 0 758 644 A1およびWO 01/30750 A1に述べられていない。
【００１７】
化合物の種々の塩形態は、種々の性質を有し得、このため、薬学的に活性な成分の種々の塩形態は、製剤、溶解プロファイル、安定性または貯蔵寿命を改善するための基礎を提供し得る。種々の塩によってまた、種々の多形形態が生じ得、それによって、医薬成分の特性および特徴を改善するためのさらなる機会が提供され得る。
【００１８】
材料科学において、多形性は、結晶格子中の分子の異なる配置および／または立体配座を有する２種以上の結晶形態において存在する固体材料の能力である。溶媒和物は、結晶構造内に包含された化学量論量または非化学量論量の溶媒のいずれかを含む結晶性固体付加物である。包含された溶媒が水である場合、溶媒和物はまた一般に水和物として知られている。多形体を、種々の手法、例えば粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）、熱重量分析および示差走査熱量測定によって互いに区別することができる。これらの手法の１つ以上を使用して、特定の多形を特徴づけ、化合物の種々の多型を区別することができる。
【００１９】
固体材料（溶媒和形態を含む）の種々の多形体は、種々の特性、例えば融点、化学的反応性、見かけの溶解度、溶解速度、蒸気圧、吸湿性、粒子形状、流動性、コンパクト性および密度を有することができる。これらの特性は、固体薬物物質の加工および製造能力、ならびに薬物製品の安定性、溶解および生物学的利用能に対して直接的な影響を及ぼし得る。したがって、多型は、薬物製品の品質、安全性および有効性に影響を及ぼし得る。例えば、準安定な医薬固体形態は、環境条件の変化または時間の経過に応答してその結晶構造または溶媒和物／脱溶媒和物を変化させることができる。その結果、安定性および貯蔵寿命は、固体物質の異なる多形体間で変化し得る。医薬的に有用な化合物の新たな多形体および溶媒和物によって、医薬品の性能特性を改善するための機会が提供され得る。
【００２０】
結局、リメポリドおよびその薬学的に有用な塩のさらなる多形および溶媒和物についての必要性がある。
【発明の概要】
【００２１】
発明の説明
本発明は、結晶変態ＨＣｌ−Ｈ１を除く、リメポリドの結晶塩酸塩を提供する。特定の態様において、結晶性塩酸塩は、無水物形態である。
特に、本発明は、新規な固体状態形態Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジンＨＣｌ塩−ＨＣｌ−Ａ１、ＨＣｌ−Ａ２、ＨＣｌ−Ａ３と称する−を提供する（Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）−グアニジン塩酸塩水和物の結晶変態Ｈ１を除く）。
【００２２】
本発明はさらに、リメポリドのリン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、ベシル酸塩、ｐ−トシル酸塩、マロン酸塩およびコハク酸塩を含む群から選択されたリメポリドの無水結晶塩を提供する。本発明はまた、リメポリドのフマル酸塩および酒石酸塩の群から選択された結晶性溶媒和物を提供する。また、本発明は、リメポリドのＨＢｒ塩の群から選択された結晶水和物を提供する。
【００２３】
特に、本発明はさらに、Ｎ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジンの以下の固体状態塩形態を提供する：
− リン酸塩、特にリン酸塩−ＮＦ１（無水物形態）と称される結晶性リン酸塩形態。
− マレイン酸塩、特にマレイン酸塩−ＮＦ１およびマレイン酸塩−ＮＦ２（無水物形態）と称される結晶性マレイン酸塩形態；
【００２４】
− シュウ酸塩、特にシュウ酸塩−ＮＦ１（無水物形態）と称される結晶シュウ酸塩形態；
− クエン酸塩、特にクエン酸塩−ＮＦ１（無水物形態）と称される結晶性クエン酸塩形態；
− 硫酸塩、特に硫酸塩−ＮＦ３（無水物形態）と称される結晶性硫酸塩形態；
【００２５】
− ベシル酸塩、特にベシル酸塩−ＮＦ１（無水物形態）と称される結晶性ベシル酸塩形態；
− ｐ−トシル酸塩、特にトシル酸塩−ＮＦ１（無水物形態）と称される結晶性トシル酸塩形態；
【００２６】
− マロン酸塩、特にマロン酸塩−ＮＦ１（無水物形態）と称される結晶性マロン酸塩形態；
− コハク酸塩、特にコハク酸塩−ＮＦ１（無水物形態）と称される新規な結晶性コハク酸塩形態。
− フマル酸塩、特にフマル酸塩実体の２−プロパノール−溶媒和物形態を表す、フマル酸塩−ＮＦ１と称される結晶性フマル酸塩形態；
【００２７】
− 酒石酸塩、特に酒石酸塩実体の２−プロパノール溶媒和物形態を表す、酒石酸塩−ＮＦ１と称される結晶性酒石酸塩形態；
− リンゴ酸塩、特にリンゴ酸塩実体の２−プロパノール−溶媒和物形態を表す、リンゴ酸塩−ＮＦ１と称される結晶性リンゴ酸塩形態；
− ＨＢｒ塩、特にＨＢｒ塩実体の水和物形態を表す、ＨＢｒ−ＮＦ１と称される結晶性ＨＢｒ塩形態。
【００２８】
他に述べない限り、本発明は、化学的に純粋である（ＮＭＲ分析による≧９８％の化学的純度）リメポリドの固体状態形態を記載する。
すべての形態を、例えばRolf Hilfiker, ‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry’, Wiley-VCH. Weinheim 2006 (Chapter 6: X-Ray Diffraction, Chapter 6: Vibrational Spectroscopy, Chapter 3: Thermal Analysis, Chapter 9: Water Vapour Sorptionおよびその中の参考文献)ならびにH.G. Brittain, ‘Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Vol. 95, Marcel Dekker Inc., New York 1999 (Chapter 6およびその中の参考文献)に見出され得る標準的な方法に従って特徴付けすることができる。
【００２９】
本明細書中で使用するように、他に述べない限り、Ｘ線粉末回折写真測定を、単色Ｃｕ−Ｋα１放射線波長１．５４０６Åを用いて行う。さらに、他に述べない限り、粉末Ｘ線回折測定を、室温で行う。
リメポリドの固体状態の形態は、結晶(crystal)形態または結晶(crystalline)形態を含む。本明細書中で使用する場合、固体状態の形態、結晶形態、結晶形態、多形および多形形態を、交換可能に使用する。
【００３０】
結晶形態は、本明細書中で、図面に「実質的に示す」または「示す」グラフィックデータによって特徴づけられると言及することができる。かかるグラフィックデータは、例えば、粉末Ｘ線回折図形およびＤＳＣまたはＴＧＡを含む。グラフィックデータは、ピーク位置および／または相対強度の数値を参照することによって容易に記載され得ない、または記載されない特定の固体状態形態を定義するのに有用な追加的な技術情報を潜在的に提供する。当業者は、データのかかるグラフ的表現は小さな変動に敏感であり得ることを理解する。例えば相対的なピーク強度およびピーク位置は、機器応答および試料濃度および純度の変動などの要因によって変動し得る。当業者は、本明細書中の図面に示すグラフィックデータを、未知の結晶形態について生成されたグラフィックデータと比較し、２つのセットのグラフィックデータが同一の結晶形態または２種の異なる結晶形態を特徴付けるか否かを確認することが容易にできる。
【００３１】
固体状態形態は、本明細書中で、例えば、特定のピーク群を有するＸ線粉末回折図形パターンによる、または図面に示すＸ線粉末回折図形による、または「その組み合わせ」（または「これらのデータの組み合わせ」）によって、より異なるデータ群から選択された分析データによって特徴付けられると言及され得る。これらの表現、例えば、「その組み合わせ」は、当業者が列挙した特徴的な分析データの任意の組み合わせを使用して固体状態形態を特徴付けすることができることを意図する。
【００３２】
例えば、当業者は、群、例えば、４、５または６の特徴的なＸ線粉末回折図形ピークを用いて結晶形態を特徴付け、粉末回折図において観察される１つ以上の追加的な特徴の特徴付け、例えば追加的なピーク、特徴的なピーク形状、ピーク強度、またはさらに粉末Ｘ線粉末回折パターン中のいくつかの位置にピークが存在しないことを補完することができる。
【００３３】
あるいはまた、当業者は、例えば４、５、６、７、８、９または１０の特徴的な粉末Ｘ線粉末回折ピークの群を用いて結晶形態を特徴付け、当該特徴付けデータを例えば、特徴づけられている結晶形態のＤＳＣサーモグラムの特性を使用して、別の分析方法を用いて観察される１つ以上の追加的な特徴で補完することができる。本明細書で使用する場合、他に述べない限り、ＸＲＰＤ測定を、Ｃｕ−Ｋα１放射波長１．５４０６Åを用いて室温で行う。
【００３４】
本明細書中で使用するように、他に述べない限り、単結晶Ｘ線構造データを、３０３ＫでSapphire CCD Detectorを備えたOxford Diffraction XcaliburTM Single Crystal X-ray Diffractometerで得ることができる。
【００３５】
本明細書中に記載する結晶形態（または多形）は、純粋であるかまたはいかなる他の結晶（もしくは多形形態）をも実質的に含まない。本明細書中で使用する、結晶形態が、例えばＰＸＲＤによって測定して、対象化合物の任意の他の既知の形態の１０％以下を含有することを意味する。
【００３６】
本明細書中で使用するように、他に述べない限り、用語「粉末」は、粒子または顆粒の形態の固体化合物を指し、ここで粒子または顆粒を注ぐことができる。
本明細書中で使用するように、他に述べない限り、ＤＳＣ測定を、５０ｍＬ／分の窒素パージガスを使用して、５Ｋ／分の加熱速度でMettler-Toledo DSC 821を使用して行う。
【００３７】
本明細書中で使用する場合、他に述べない限り、ＴＧＡ測定を、５０ｍＬ／分の窒素パージガスを使用して、５Ｋ／分の加熱速度でMettler-Toledo TGA 851を使用して行う。
本明細書中で使用するように、他に述べない限り、水蒸気吸着等温線測定を、SMSからのDVS-1またはDVS-Intrinsicシステム上で行う。
【００３８】
本明細書中で使用する場合および他に述べない限り、用語「無水」は、ＴＧＡによって測定して１％（ｗ／ｗ）以下の水または有機溶媒のいずれかを含有する結晶性物質を指す。本発明の文脈において、化合物の無水固体状態形態は、結晶内に規定量の結晶水（または他の溶媒）を含まない形態を指す。
【００３９】
本明細書中で使用するように、他に述べない限り、用語「溶媒和物」は、結晶構造中に溶媒を包含する結晶形態を指す。溶媒が水である場合、かかる形態を、しばしば「水和物」と称する。
【００４０】
以下の略語は、以下で使用する略語を参照する：ｉｓｏ−ＢｕＯＨ（ｉｓｏ−ブタノール）、ｎ−ＢｕＯＨ（ｎ−ブタノール）、ｄｅｃ（分解）、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）、ＤＩ（脱イオン化）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＦｅＳＳＩＦ(Fed State Simulated Intestinal Fluid)、ｇ（グラム）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｈｒ（時間）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ｍｉｎ（分）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍｐ（融点）、ＭＳ（質量分析）、ＭＷ（マイクロ波）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、Ph. Eur. (Pharmacopoea Europaea)、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、２−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、ＲＨ（相対湿度）、ＲＴ（室温）、ＴＧＡ（熱重量分析）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、ＵＶ（紫外線）、ｗｔ％（重量パーセント）、Ｘ線粉末回折図形（ＸＲＰＤ）。
【００４１】
１つの観点において、本発明は、形態ＨＣｌ−Ａ１と表示されるリメポリド（Ｎ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン）ＨＣｌ塩の結晶形態を提供する。結晶形態ＨＣｌ−Ａ１を、以下のデータによって特徴付けることができる：
ａ）１４．０°±０．２°、１８．５°±０．２°、１９．６°±０．２°、２０．４°±０．２°および／または２２．１°±０．２°の回折角（２θ）において１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
ｂ）１４．０°±０．２°、１８．５°±０．２°、１９．６°±０．２°、２０．４°±０．２°および２２．１°±０．２°の回折角２θでピークを有し、また１１．０°±０．２°、１９．０°±０．２°、２３．０°±０．２°、２４．２°±０．２°および／または２４．４°０．２°の回折角２θで１、２、３、４または５個のピークを有する、粉末Ｘ線回折パターン；
【００４２】
ｃ）表ＨＣｌ−Ａ１による粉末Ｘ線回折パターン；
ｄ）実質的に図２ａに示すＸＲＰＤパターン；または
ｅ）単斜晶系空間群Ｐ２１／ｃ；単位セル格子パラメータａ＝１０．２±０．１Å、ｂ＝１７．６±０．１Å、ｃ＝９．５±０．１Åおよびβ＝１０８．８±０．５°（それと共にα＝γ＝９０°）；
ならびに特にａ）およびｅ）、ｂ）およびｅ）、ｃ）およびｅ）ならびにｄ）およびｅ）の組み合わせのようなこれらのデータの組み合わせによる。
【００４３】
図２ａのＸＲＰＤに相当するピークリストを、表ＨＣｌ−Ａ１に示す。
【表２−１】
2019506455.tif 000004
【表２−２】
2019506455.tif 000005
【００４４】
図２ｂに示す単結晶構造は、形態ＨＣｌ−Ａ１がＨＣｌ塩無水物形態を表すことを示す。ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ａ１を、以下の物理的特性によってさらに特徴付けることができる：
− ３７℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid［ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０］における溶解レベルは、それぞれ０．８７±０．０２ｍｇ／ｍＬ（１５分後）、２．５３±０．０２（６０分後）、および２．７６±０．０２ｍｇ／ｍＬ（１２０分後）である（例１７を参照）。
【００４５】
本発明の別の観点は、形態ＨＣｌ−Ａ２と表示するリメポリドＨＣｌ塩の結晶形態を含む。形態ＨＣｌ−Ａ２を、以下のデータによって特徴付けることができる：
ａ）１１．９±０．２°、１４．９°±０．２°、１７．７°±０．２°、２１．８°±０．２°および／または２２．５°±０．２°の回折角（２シータ）において１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
ｂ）１１．９±０．２°、１４．９°±０．２°、１７．７°±０．２°、２１．８°±０．２°および２２．５°±０．２°の度２シータでの回折の角度でのピークを有し、また１３．２°±０．２°、１５．６°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．３°±０．２°および２６．９°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個の追加的なピークを有する、粉末Ｘ線回折パターン；
【００４６】
ｃ）表ＨＣｌ−Ａ２による粉末Ｘ線回折パターン；
ｄ）実質的に図３ａに示すＸＲＰＤパターン；
ｅ）実質的に図３ｃに示すＤＳＣデータ；
ｆ）実質的に図３ｄに示すＴＧＡデータ；
ｇ）単斜晶系空間群Ｐ２１／ｃ；または
ｈ）単位セル格子パラメータａ＝１１．９±０．１Å、ｂ＝９．５±０．１Å、ｃ＝１４．２±０．１Åおよびβ＝９４．６±０．５°、それと共にα＝γ＝９０；
ならびに特にａ）およびｅ）、ｆ）、ｇ）および／またはｈ）；ｂ）およびｅ）、ｆ）、ｇ）および／またはｈ）；ｃ）およびｅ）、ｆ）、ｇ）および／またはｈ）；ｄ）およびｅ）、ｆ）、ｇ）および／またはｈ）の組み合わせのようなこれらのデータの組み合わせによる。
【００４７】
図３ａのＸＲＰＤに相当するピークリストを、表ＨＣｌ−Ａ２に示す。図３ｂに示す単結晶構造は、形態ＨＣｌ−Ａ２がＨＣｌ塩無水物形態を表すことを示す。
【表３−１】
2019506455.tif 000006
【表３−２】
2019506455.tif 000007
【００４８】
ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ａ２を、以下の物理的特性によってさらに特徴付けることができる：
− ９．１重量％の塩化物（０．９６当量の塩化物に相当）の塩化物含有量（イオンクロマトグラフィーにより決定）。
− 形態ＨＣｌ−Ａ２の熱的挙動は、＞２４０℃の強力な吸熱事象を示し、それは、ＴＧＡプロファイルにおける強い重量損失に伴う。これを、形態ＨＣｌ−Ａ２の溶融／分解プロセスに割り当てることができる。ＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルを、図３ｃおよび３ｄに示す。
【００４９】
− 形態ＨＣｌ−Ａ２の水蒸気収着挙動によって、相対湿度（ｒｈ）範囲０〜８０％ｒｈにおける≦０．１重量％の極めて少ない水吸収レベルが明らかになる。形態ＨＣｌ−Ａ２を、Ph. Eur.基準（セクション５．１１．）に従って非吸湿性として分類することができる。形態ＨＣｌ−Ａ２の水蒸気収着等温線（２５℃）を、図３ｅに示す；ならびに／または
− ３７℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid［ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０］中の形態ＨＣｌ−Ａ２の溶解レベル（水和形態Ｈ１の極めて小さな画分（約１０％）を含む試料で測定）は、それぞれ１．１９±０．０２ｍｇ／ｍＬ（１５分後）、１．９０±０．０２ｍｇ／ｍＬ（６０分後）、および２．２１±０．０２ｍｇ／ｍＬ（１２０分後）である（例１７を参照）。
【００５０】
本発明の別の観点において、形態ＨＣｌ−Ａ３と表示するＨＣｌ塩の結晶形態を提供する。形態ＨＣｌ−Ａ３を、以下のデータによって特徴付けることができる：
ａ）１４．２°±０．２°、１７．１°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．５°±０．２°および／または２４．１°±０．２°の回折角（２シータ）において１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
ｂ）１４．２±０．２°、１７．１°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．５°±０．２°および／または２４．１°±０．２°の度２シータでの回折の角度でのピークを有し、また１１．９°±０．２°、１２．８°±０．２°、１５．６°±０．２°、２０．４°±０．２°および／または２２．０°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個の追加的なピークを有する、粉末Ｘ線回折パターン；
【００５１】
ｃ）表ＨＣｌ−Ａ３による粉末Ｘ線回折パターン；
ｄ）実質的に図４ａに示すＸＲＰＤパターン；
ｅ）実質的に図４ｃに示すＤＳＣデータ；
ｆ）実質的に図４ｄに示すＴＧＡデータ；
ｇ）単斜晶系空間群Ｐ２１／ｃ；または
ｈ）単位セル格子パラメータａ＝１９．１±０．１Å、ｂ＝１４．８±０．１Å、ｃ＝１１．６±０．１Å、およびβ＝９５．７±０．５°（それと共にα＝γ＝９０°）；
【００５２】
ならびに特にａ）およびｅ）、ｆ）、ｇ）および／またはｈ）；ｂ）およびｅ）、ｆ）、ｇ）および／またはｈ）；ｃ）およびｅ）、ｆ）、ｇ）および／またはｈ）；ｄ）およびｅ）、ｆ）、ｇ）および／またはｈ）の組み合わせのようなこれらのデータの組み合わせによる。
【００５３】
図４ａのＸＲＰＤに相当するピークリストを、表ＨＣｌ−Ａ３に示す。図４ｂに示す単結晶構造は、形態ＨＣｌ−Ａ３がＨＣｌ塩無水物形態を表すことを示す。
【表４−１】
2019506455.tif 000008
【表４−２】
2019506455.tif 000009
【００５４】
ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ａ３を、以下の物理的特性によってさらに特徴付けることができる：
− ９．９重量％の塩化物（１．０５当量の塩化物に相当）の塩化物含有量（イオンクロマトグラフィーにより決定）。
− 形態ＨＣｌ−Ａ３の熱的挙動は、＞２２０℃の強力な吸熱事象を示し、それは、ＴＧＡプロファイルにおける強い重量損失に伴う。これを、形態ＨＣｌ−Ａ３の溶融／分解プロセスに割り当てることができる。ＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルを、図４ｃおよび４ｄに示す。
【００５５】
− 形態ＨＣｌ−Ａ３の水蒸気収着挙動によって、全相対湿度（ｒｈ）範囲０〜９８％ｒｈにおける≦０．４重量％の極めて少ない水吸収レベルが明らかになる。形態ＨＣｌ−Ａ３を、Ph. Eur.基準（セクション５．１１．）に従って非吸湿性として分類することができる。形態ＨＣｌ−Ａ３の水蒸気収着等温線（２５℃）を、図４ｅに示す；ならびに／または
− ３７℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid［ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０］中の形態ＨＣｌ−Ａ３の溶解レベル（水和形態Ｈ１の極めて小さな画分（約１０％）を有する試料を表す）は、それぞれ０．７４±０．０２ｍｇ／ｍＬ（１５分後）、２．５１±０．０２ｍｇ／ｍＬ（６０分後）および３．７８±０．０２ｍｇ／ｍＬ（１２０分後）である（例１７を参照）。
【００５６】
本発明の別の観点において、形態リン酸塩−ＮＦ１と表示するリメポリドリン酸塩の結晶形態を提供する。形態リン酸塩−ＮＦ１を、以下のデータによって特徴付けることができる：
ａ）１３．９°±０．２°、１６．９°±０．２°、１７．３°±０．２°、２１．８°±０．２°、および／または２２．１°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
ｂ）１３．９°±０．２°、１６．９°±０．２°、１７．３°±０．２°、２１．８°±０．２°および２２．１°±０．２°の回折角２シータで、また８．４°±０．２°、１４．６°±０．２°、１７．５°±０．２°、２０．６°±０．２°および／または２２．３°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個の追加的なピークを有する；
【００５７】
ｃ）表リン酸塩−ＮＦ１による粉末Ｘ線回折パターン；
ｄ）実質的に図５ａに示すＸＲＰＤパターン；
ｅ）実質的に図５ｂに示すＤＳＣデータ；または
ｆ）実質的に図５ｃに示すＴＧＡデータ；
【００５８】
ならびに特にａ）およびｅ）および／またはｆ）；ｂ）およびｅ）および／またはｆ）；ｃ）およびｅ）および／またはｆ）；ならびにｄ）およびｅ）および／またはｆ）の組み合わせのようなこれらのデータの組み合わせによる。
【００５９】
図５ａのＸＲＰＤに相当するピークリストを、表リン酸塩−ＮＦ１に示す。
【表５】
2019506455.tif 000010
【００６０】
リン酸塩形態リン酸塩−ＮＦ１を、以下の物理的特性の１つ以上によってさらに特徴付けることができる：
− ２２．０重量％のリン酸塩（１．０２当量のリン酸塩に相当）のリン酸塩含有量（イオンクロマトグラフィーにより決定）。
− 形態リン酸塩−ＮＦ１の熱的挙動は、＞２３０℃の強力な吸熱事象を示し、それは、ＴＧＡプロファイルにおける強い重量損失に伴う。これを、形態リン酸塩−ＮＦ１の溶融／分解プロセスに割り当てることができる。ＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルを、図５ｂおよび５ｃに示す。
【００６１】
− 形態リン酸塩−ＮＦ１の水蒸気収着挙動によって、相対湿度（ｒｈ）範囲０〜９０％ｒｈにおける≦１．０重量％の極めて少ない水吸収レベルが明らかになる。形態リン酸塩−ＮＦ１を、Ph. Eur.基準（セクション５．１１．）に従ってわずかに吸湿性として分類することができる。形態リン酸塩−ＮＦ１の水蒸気収着等温線（２５℃）を、図５ｄに示す；ならびに／または
− ３７℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid［ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０］中の形態リン酸塩−ＮＦ１の溶解レベルは、それぞれ５．９２±０．０２ｍｇ／ｍｌ（１５分後）、６．３５±０．０２ｍｇ／ｍｌ（６０分後）、および６．３５±０．０２ｍｇ／ｍＬ（１２０分後）である（例１７を参照）。
【００６２】
本発明の別の観点において、形態マレイン酸塩−ＮＦ１と表示するリメポリドマレイン酸塩の結晶形態を提供する。形態マレイン酸塩−ＮＦ１を、以下のデータによって特徴付けることができる：
ａ）７．６°±０．２°、１１．１°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．３°±０．２°および／または２０．７°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
ｂ）７．６± ０．２°、１１．１°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．３°±０．２°および／または２０．７°±０．２°の回折角２シータでピークを有し、また７．８°±０．２°、８．２°±０．２°、１５．１°±０．２°、１８．９°±０．２°および／または２３．４°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個の追加的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
【００６３】
ｃ）表マレイン酸塩−ＮＦ１による粉末Ｘ線回折パターン；
ｄ）実質的に図６ａに示すＸＲＰＤパターン；または
ｅ）実質的に図６ｂに示すＴＧＡデータ；
【００６４】
ならびに特にａ）およびｅ）および／またはｆ）；ｂ）およびｅ）および／またはｆ）；ならびにｃ）およびｅ）および／またはｆ）の組み合わせのようなこれらのデータの組み合わせによる。
【００６５】
図６ａのＸＲＰＤに相当するピークリストを、表マレイン酸塩−ＮＦ１に示す。
【表６−１】
2019506455.tif 000011
【表６−２】
2019506455.tif 000012
【００６６】
マレイン酸塩形態マレイン酸塩−ＮＦ１を、以下の物理的特性によってさらに特徴付けることができる：
− マレイン酸塩含有量（１Ｈ−ＮＭＲ分光法により測定）は、１．０当量のマレイン酸塩である；および／または
− 形態マレイン酸塩−ＮＦ１の熱的挙動は、ＴＧＡプロファイルにおいて＞１７０℃の強い重量損失を示す。これを、形態マレイン酸塩−ＮＦ１の分解プロセスに割り当てることができる。ＴＧＡプロファイルを、図６ｂに示す。
【００６７】
本発明の別の観点において、形態マレイン酸塩−ＮＦ２と表示するリメポリドマレイン酸塩の結晶形態を提供する。形態マレイン酸塩−ＮＦ２を、以下のデータによって特徴付けることができる：
ａ）１６．３°±０．２°、１８．７°±０．２°、２０．４°±０．２°、２０．７°±０．２°および／または２５．３°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
ｂ）１６．３°±０．２°、１８．７°±０．２°、２０．４°±０．２°、２０．７°±０．２°および２５．３°±０．２°の回折角２シータでピークを有し、また９．３°±０．２°、１７．１°±０．２°、１９．７°±０．２°、２２．０°±０．２°および／または２６．２°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個の追加的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
【００６８】
ｃ）表マレイン酸塩−ＮＦ２による粉末Ｘ線回折パターン；
ｄ）実質的に図７ａに示すＸＲＰＤパターン；
ｅ）実質的に図７ｂに示すＤＳＣデータ；または
ｆ）実質的に図７ｃに示すＴＧＡデータ；
【００６９】
ならびに特にａ）およびｅ）、ｂ）およびｅ）、ｃ）およびｅ）またはｄ）およびｅ）の組み合わせのようなこれらのデータの組み合わせによる。
【００７０】
図６ａのＸＲＰＤに相当するピークリストを、表マレイン酸塩−ＮＦ２に示す。
【表７】
2019506455.tif 000013
【００７１】
マレイン酸塩形態マレイン酸塩−ＮＦ２を、以下の物理的特性によってさらに特徴付けることができる：
− マレイン酸塩含有量（１Ｈ−ＮＭＲ分光法により測定）は、１．０当量のマレイン酸塩である；
− 形態マレイン酸塩−ＮＦ２の熱的挙動は、＞２００℃の強力な吸熱事象を示し、それは、ＴＧＡプロファイルにおける強い重量損失に伴う。これを、形態マレイン酸塩−ＮＦ２の溶融／分解プロセスに割り当てることができる（図７ｂおよび７ｃを参照）。
【００７２】
− 形態マレイン酸塩−ＮＦ２の水蒸気収着挙動によって、全相対湿度（ｒｈ）範囲０〜９８％ｒｈにおける≦０．３重量％の極めて少ない水吸収レベルが明らかになる。形態マレイン酸塩−ＮＦ２を、Ph. Eur.基準（セクション５．１１．）に従ってわずかに吸湿性として分類することができる。形態マレイン酸塩−ＮＦ２の水蒸気収着等温線（２５℃）を、図７ｄに示す；ならびに／または
− ３７℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid［ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０］中の形態マレイン酸塩−ＮＦ２の溶解レベルは、それぞれ４．３０±０．０２ｍｇ／ｍｌ（１５分後）、６．３５±０．０２ｍｇ／ｍｌ（６０分後）、および６．３５±０．０２ｍｇ／ｍＬ（１２０分後）である（例１７を参照）。
【００７３】
本発明の別の観点において、形態シュウ酸塩−ＮＦ１と表示するリメポリドシュウ酸塩の結晶形態を提供する。形態シュウ酸塩−ＮＦ１を、以下のデータによって特徴付けることができる：
ａ）１３．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、１７．１°±０．２°、２１．３°±０．２°および／または２３．３°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
ｂ）１３．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、１７．１°±０．２°、２１．３°±０．２°および／または２３．３°±０．２°の回折角２シータでピークを有し、また１７．９°±０．２°、２０．４°±０．２°、２１．６°±０．２°、２３．０°±０．２°および／または２５．０°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個の追加的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
【００７４】
ｃ）表シュウ酸塩−ＮＦ１による粉末Ｘ線回折パターン；
ｄ）実質的に図８ａに示すＸＲＰＤパターン；
ｅ）実質的に図８ｂに示すＤＳＣデータ；または
ｆ）実質的に図８ｃに示すＴＧＡデータ；
【００７５】
ならびに特にａ）およびｅ）および／またはｆ）；ｂ）およびｅ）および／またはｆ）；ｃ）およびｅ）および／またはｆ）；ならびにｄ）およびｅ）および／またはｆ）の組み合わせのようなこれらのデータの組み合わせによる。
【００７６】
図８ａのＸＲＰＤに相当するピークリストを、表シュウ酸塩−ＮＦ１に示す。
【表８】
2019506455.tif 000014
【００７７】
シュウ酸塩形態シュウ酸塩−ＮＦ１を、以下の物理的特性の１つ以上によってさらに特徴付けることができる：
− シュウ酸塩含有量（イオンクロマトグラフィーにより測定）は、１２．１重量％のシュウ酸塩である（０．５２当量のシュウ酸塩に相当）；
− 形態シュウ酸塩−ＮＦ１の熱的挙動は、＞２６０℃の強力な吸熱事象を示し、それは、ＴＧＡプロファイルにおける強い重量損失に伴う。これを、形態シュウ酸塩−ＮＦ１の溶融／分解プロセスに割り当てることができる。ＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルを、図８ｂおよび８ｃに示す；ならびに／または
【００７８】
− ３７℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid［ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０］中の形態シュウ酸塩−ＮＦ１の溶解レベルは、それぞれ２．０９±０．０２ｍｇ／ｍｌ（１５分後）、３．０４±０．０２ｍｇ／ｍｌ（６０分後）、および３．０２±０．０２ｍｇ／ｍＬ（１２０分後）である（例１７を参照）。
【００７９】
本発明の別の観点において、形態クエン酸塩−ＮＦ１と表示するリメポリドクエン酸塩の結晶形態を提供する。形態クエン酸塩−ＮＦ１を、以下のデータによって特徴付けることができる：
ａ）１１．９°±０．２°、１５．０°±０．２°、１８．１°±０．２°、１９．５°±０．２°および／または２０．３°±２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
ｂ）１１．９°±０．２、１５．０°±０．２、１８．１°±０．２、１９．５°±０．２および２０．３°±０．２°の回折角２シータでピークを有し、また１０．７°±０．２°、１７．３°±０．２°、１８．７°±０．２°、２０．８°±０．２°および／または２５．３°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個の追加的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
【００８０】
ｃ）表クエン酸塩−ＮＦ１による粉末Ｘ線回折パターン；
ｄ）実質的に図９ａに示すＸＲＰＤパターン；
ｅ）実質的に図９ｂに示すＤＳＣデータ；または
ｆ）実質的に図９ｃに示すＴＧＡデータ；
【００８１】
ならびに特にａ）およびｅ）および／またはｆ）；ｂ）およびｅ）および／またはｆ）；ｃ）およびｅ）および／またはｆ）；ならびにｄ）およびｅ）および／またはｆ）の組み合わせのようなこれらのデータの組み合わせによる。
【００８２】
図９ａのＸＲＰＤに相当するピークリストを、表クエン酸塩−ＮＦ１に示す。
【表９】
2019506455.tif 000015
【００８３】
クエン酸塩形態クエン酸塩−ＮＦ１を、以下の物理的特性によってさらに特徴付けることができる：
− クエン酸塩含有量（１Ｈ−ＮＭＲ分光法により測定）は、０．８当量のクエン酸塩である；
− 形態クエン酸塩−ＮＦ１の熱的挙動は、＞１８０℃の強力な吸熱事象を示し、それは、ＴＧＡプロファイルにおける強い重量損失に伴う。これを、形態クエン酸塩−ＮＦ１の溶融／分解プロセスに割り当てることができる（図７ｂおよび７ｃを参照）。
【００８４】
− 形態クエン酸塩−ＮＦ１の水蒸気収着挙動によって、相対湿度（ｒｈ）範囲０〜９０％ｒｈにおける≦１．５重量％の極めて少ない水吸収レベルが明らかになる。形態クエン酸塩−ＮＦ１を、Ph. Eur.基準（セクション５．１１．）に従ってわずかに吸湿性として分類することができる。形態クエン酸塩−ＮＦ１の水蒸気収着等温線（２５℃）を、図９ｃに示す；ならびに／または
− ３７℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid［ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０］中の形態クエン酸塩−ＮＦ１の溶解レベルは、それぞれ４．１３±０．０２ｍｇ／ｍｌ（１５分後）、約４．２０±０．０２ｍｇ／ｍＬ（６０分後）、および約４．２１±０．０２ｍｇ／ｍｌ（１２０分後）である（例１７を参照）。
【００８５】
本発明の別の観点において、形態硫酸塩−ＮＦ３と表示するリメポリド硫酸塩の結晶形態を提供する。形態硫酸塩−ＮＦ３を、以下のデータによって特徴付けることができる：
ａ）１２．９°±０．２°、１５．３°±０．２°、２１．２°±０．２°、２１．６°±０．２°および／または２２．８°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
ｂ）１２．９°±０．２°、１５．３°±０．２°、２１．２°±０．２°、２１．６°±０．２°および／または２２．８°±０．２°の回折角２シータでピークを有し、また１１．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、１７．５°±０．２°、２３．８°±０．２°および／または２５．８°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個の追加的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
【００８６】
ｃ）表硫酸塩−ＮＦ３による粉末Ｘ線回折パターン；
ｄ）実質的に図１０ａに示すＸＲＰＤパターン；
ｅ）実質的に図１０ｃに示すＤＳＣデータ；
ｆ）実質的に図１０ｄに示すＴＧＡデータ；
ｇ）単斜晶系空間群Ｐｂｃｎ；または
ｈ）単位セル格子パラメータａ＝９．１±０．２Å、ｂ＝１２．９±０．２Å、およびｃ＝２７．３±０．２Å（それと共にα＝β＝γ＝９０°）；
【００８７】
ならびに特にａ）およびｅ）、ｆ）、ｇ）および／またはｈ）；ｂ）およびｅ）、ｆ）、ｇ）および／またはｈ）；ｃ）およびｅ）、ｆ）、ｇ）および／またはｈ）；ｄ）およびｅ）、ｆ）、ｇ）および／またはｈ）の組み合わせのようなこれらのデータの組み合わせによる。
【００８８】
図１０ａのＸＲＰＤに相当するピークリストを、表硫酸塩−ＮＦ３に示す。
【表１０】
2019506455.tif 000016
【００８９】
硫酸塩形態硫酸塩−ＮＦ３を、以下の物理的特性の１つ以上によってさらに特徴付ける：
− 硫酸塩含有量（イオンクロマトグラフィーにより測定）は、２２．４重量％の硫酸塩である（０．４９当量の硫酸に相当する）；
− 形態硫酸塩−ＮＦ３の熱的挙動は、＞２１０℃の吸熱事象を示す。これを、形態硫酸塩−ＮＦ３の溶融プロセスに割り当てることができる。ＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルを、図１０ｃおよび１０ｄに示す；
【００９０】
− 形態硫酸塩−ＮＦ３の水蒸気収着挙動によって、相対湿度（ｒｈ）範囲０〜８０％ｒｈにおける≦０．５重量％の極めて少ない水吸収レベルが明らかになる。形態硫酸塩−ＮＦ３を、Ph. Eur.基準（セクション５．１１．）に従ってわずかに吸湿性として分類することができる；ならびに／または
− ３７℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid［ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０］中の形態硫酸塩−ＮＦ３の溶解レベルは、それぞれ３．７０±０．０２ｍｇ／ｍｌ（１５分後）、４．６５±０．０２ｍｇ／ｍｌ（６０分後）、および４．７０±０．０２ｍｇ／ｍＬ（１２０分後）である（例１７を参照）。
【００９１】
本発明の別の観点において、形態ベシル酸塩−ＮＦ１と表示するリメポリドベシル酸塩の結晶形態を提供する。形態ベシル酸塩−ＮＦ１を、以下のデータによって特徴付けることができる：
ａ）５．５°±０．２°、１１．５°±０．２°、１２．１°±０．２°、１９．０°±０．２°および／または２０．３°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
ｂ）５．５°±０．２°、１１．５°±０．２°、１２．１°±０．２°、１９．０°±０．２°および２０．３°±０．２°の回折角２シータでピークを有し、また５．９°±０．２°、１１．０°±０．２°、１１．２°±０．２°、２１．９°±０．２°および／または２２．５°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個の追加的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
【００９２】
ｃ）表ベシル酸塩−ＮＦ１による粉末Ｘ線回折パターン；
ｄ）実質的に図１１ａに示すＸＲＰＤパターン；
ｅ）実質的に図１１ｂに示すＤＳＣデータ；または
ｆ）実質的に図１１ｃに示すＴＧＡデータ；
【００９３】
ならびに特にａ）およびｅ）および／またはｆ）；ｂ）およびｅ）および／またはｆ）；ｃ）およびｅ）および／またはｆ）；ならびにｄ）およびｅ）および／またはｆ）の組み合わせのようなこれらのデータの組み合わせによる。
【００９４】
図１１ａのＸＲＰＤに相当するピークリストを、表ベシル酸塩−ＮＦ１に示す。
【表１１】
2019506455.tif 000017
【００９５】
ベシル酸塩形態ベシル酸塩−ＮＦ１を、以下の物理的特性の１つ以上によってさらに特徴付ける：
− １．３当量のベシル酸塩のベシル酸塩含量（１Ｈ−ＮＭＲ分光法により決定）；
− 形態ベシル酸塩−ＮＦ１の熱的挙動は、＞２９０℃の強い吸熱事象を示す。これを、形態ベシル酸塩−ＮＦ１の溶融プロセスに割り当てることができる。ＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルを、図１１ｂおよび１１ｃに示す；
【００９６】
− 形態ベシル酸塩−ＮＦ１の水蒸気収着挙動によって、相対湿度（ｒｈ）範囲０〜８０％ｒｈにおける≦１．０重量％の極めて少ない水吸収レベルが明らかになる。形態ベシル酸塩−ＮＦ１を、Ph. Eur.基準（セクション５．１１．）に従ってわずかに吸湿性として分類することができる；ならびに／または
− ３７℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid［ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０］中の形態ベシル酸塩−ＮＦ１の溶解レベルは、それぞれ５．５７±０．０２ｍｇ／ｍｌ（１５分後）、５．５７±０．０２ｍｇ／ｍｌ（６０分後）、および３．８７±０．０２ｍｇ／ｍＬ（１２０分後）である（例１７を参照）。
【００９７】
本発明の別の観点において、形態トシル酸塩−ＮＦ１と表示するリメポリドトシル酸塩の結晶形態を提供する。形態トシル酸塩−ＮＦ１を、以下のデータによって特徴付けることができる：
ａ）５．３°±０．２°、５．７°±０．２°、１１．１°±０．２°、１８．９°±０．２°および／または２０．６°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
ｂ）５．３°±０．２°、５．７°±０．２°、１１．１°±０．２°、１８．９°±０．２°および２０．６°±０．２°の回折角２シータでピークを有し、また１０．６°±０．２°、１２．６°±０．２°、２０．４°±０．２°、２１．３°±０．２°および／または２２．１°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個の追加的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
【００９８】
ｃ）表トシル酸塩−ＮＦ１による粉末Ｘ線回折パターン；
ｄ）実質的に図１２ａに示すＸＲＰＤパターン；
ｅ）実質的に図１２ｂに示すＤＳＣデータ；または
ｆ）実質的に図１２ｃに示すＴＧＡデータ；
【００９９】
ならびに特にａ）およびｅ）および／またはｆ）；ｂ）およびｅ）および／またはｆ）；ｃ）およびｅ）および／またはｆ）；ならびにｄ）およびｅ）および／またはｆ）の組み合わせのようなこれらのデータの組み合わせによる。
【０１００】
図１１ａのＸＲＰＤに相当するピークリストを、表トシル酸塩−ＮＦ１に示す。
【表１２】
2019506455.tif 000018
【０１０１】
ｐ−トシル酸塩形態トシル酸塩−ＮＦ１を、以下の物理的特性によってさらに特徴付けることができる：
− １．２当量のトシル酸塩のトシル酸塩含量（１Ｈ−ＮＭＲ分光法により決定）；
− 形態トシル酸塩−ＮＦ１の熱的挙動は、＞２８０℃の強い吸熱事象を示す。これを、形態トシル酸塩−ＮＦ１の溶融プロセスに割り当てることができる。ＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルを、図１２ｂおよび１２ｃに示す；
【０１０２】
− 形態トシル酸塩−ＮＦ１の水蒸気収着挙動によって、相対湿度（ｒｈ）範囲０〜８０％ｒｈにおける≦１．０重量％の極めて少ない水吸収レベルが明らかになる。形態トシル酸塩−ＮＦ１を、Ph. Eur.基準（セクション５．１１．）に従ってわずかに吸湿性として分類することができる；ならびに／または
− ３７℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid［ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０］中の形態トシル酸塩−ＮＦ１の溶解レベルは、それぞれ４．８５±０．０２ｍｇ／ｍｌ（１５分後）、５．２８±０．０２ｍｇ／ｍｌ（６０分後）、および２．８６±０．０２ｍｇ／ｍＬ（１２０分後）である（例１７を参照）。
【０１０３】
本発明の別の観点において、形態マロン酸塩−ＮＦ１と表示するリメポリドマロン酸塩の結晶形態を提供する。形態マロン酸塩−ＮＦ１を、以下のデータによって特徴付けることができる：
ａ）１７．３°±０．２°、１８．２°±０．２°、１９．４°±０．２°、２０．１°±０．２°、および／または２３．２°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
ｂ）１７．３°±０．２°、１８．２°±０．２°、１９．４°±０．２°、２０．１°±０．２°および２３．２°±０．２°の回折角２シータでピークを有し、また７．０°±０．２°、１２．５°±０．２°、１３．１°±０．２°、１９．１°±０．２°および／または２２．５°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個の追加的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
【０１０４】
ｃ）表マロン酸塩−ＮＦ１による粉末Ｘ線回折パターン；
ｄ）実質的に図１３ａに示すＸＲＰＤパターン；
ｅ）実質的に図１３ｂに示すＤＳＣデータ；または
ｆ）実質的に図１３ｃに示すＴＧＡデータ；
【０１０５】
ならびに特にａ）およびｅ）および／またはｆ）；ｂ）およびｅ）および／またはｆ）；ｃ）およびｅ）および／またはｆ）；ならびにｄ）およびｅ）および／またはｆ）の組み合わせのようなこれらのデータの組み合わせによる。
【０１０６】
図１３ａのＸＲＰＤに相当するピークリストを、表マロン酸塩−ＮＦ１に示す。
【表１３】
2019506455.tif 000019
【０１０７】
マロン酸塩形態マロン酸塩−ＮＦ１を、以下の物理的特性の１つ以上によって特徴付ける：
− １．４当量のマロン酸塩のマロン酸塩含量（１Ｈ−ＮＭＲ分光法により決定）；
− 形態マロン酸塩−ＮＦ１の熱的挙動は、＞１９０℃の強い吸熱事象を示す。これを、形態マロン酸塩−ＮＦ１の溶融プロセスに割り当てることができる。ＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルを、図１３ｂおよび１３ｃに示す；
【０１０８】
− 形態マロン酸塩−ＮＦ１の水蒸気収着挙動によって、相対湿度（ｒｈ）範囲０〜８０％ｒｈにおける≦１．０重量％の極めて少ない水吸収レベルが明らかになる。形態マロン酸塩−ＮＦ１を、Ph. Eur.基準（セクション５．１１．）に従ってわずかに吸湿性として分類することができる；ならびに／または
− ３７℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid［ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０］中の形態マロン酸塩−ＮＦ１の溶解レベルは、それぞれ４．８５±０．０２ｍｇ／ｍｌ（１５分後）、５．７７±０．０２ｍｇ／ｍｌ（６０分後）、および５．７９±０．０２ｍｇ／ｍｌ（１２０分後）である（例１７を参照）。
【０１０９】
別の観点において、本発明は、形態コハク酸塩−ＮＦ１と表示するコハク酸塩の結晶形態を提供する。形態コハク酸塩−ＮＦ１を、以下のデータによって特徴付けることができる：
ａ）１２．８°±０．２°、１３．９°±０．２°、１８．１°±０．２°、１８．４°±０．２°および／または２３．６°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
ｂ）１２．８°±０．２°、１３．９°±０．２°、１８．１°±０．２°、１８．４°±０．２°および２３．６°±０．２°の回折角２シータでピークを有し、また７．３°±０．２°、１６．９°±０．２°、１９．３°±０．２°、２３．１°±０．２°および／または２７．８°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個の追加的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
【０１１０】
ｃ）表コハク酸塩−ＮＦ１による粉末Ｘ線回折パターン；
ｄ）実質的に図１４ａに示すＸＲＰＤパターン；
ｅ）実質的に図１４ｂに示すＤＳＣデータ；または
ｆ）実質的に図１４ｃに示すＴＧＡデータ；
【０１１１】
ならびに特にａ）およびｅ）および／またはｆ）；ｂ）およびｅ）および／またはｆ）；ｃ）およびｅ）および／またはｆ）；ならびにｄ）およびｅ）および／またはｆ）の組み合わせのようなこれらのデータの組み合わせによる。
【０１１２】
図１４ａのＸＲＰＤに相当するピークリストを、表コハク酸塩−ＮＦ１に示す。
【表１４】
2019506455.tif 000020
【０１１３】
さらに、コハク酸塩形態コハク酸塩−ＮＦ１を、以下の物理的特性の１つ以上によって特徴付けることができる：
− １．０当量のコハク酸塩のコハク酸塩含量（１Ｈ−ＮＭＲ分光法により決定）；
− 形態コハク酸塩−ＮＦ１の熱的挙動は、＞２００℃の強い吸熱事象を示す。これを、形態コハク酸塩−ＮＦ１の溶融プロセスに割り当てることができる。ＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルを、図１４ｂおよび１４ｃに示す；
【０１１４】
− 形態コハク酸塩−ＮＦ１の水蒸気収着挙動によって、相対湿度（ｒｈ）範囲０〜８０％ｒｈにおける≦０．２重量％の極めて少ない水吸収レベルが明らかになる。形態コハク酸塩−ＮＦ１を、Ph. Eur.基準（セクション５．１１．）に従って非吸湿性として分類することができる。形態コハク酸塩−ＮＦ１の水蒸気収着等温線（２５℃）を、図１４ｄに示す；ならびに／または
− ３７℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid［ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０］中の形態コハク酸塩−ＮＦ１の溶解レベルは、それぞれ３．２６±０．０２ｍｇ／ｍｌ、（１５分後）、５．１０±０．０２ｍｇ／ｍｌ（６０分後）、および５．０３±０．０２ｍｇ／ｍＬ（１２０分後）である（例１７を参照）。
【０１１５】
別の観点において、本発明は、形態フマル酸塩−ＮＦ１と表示するリメポリドフマル酸塩の結晶形態を提供する。形態フマル酸塩−ＮＦ１を、以下のデータによって特徴付けることができる：
ａ）４．９°±０．２°、９．９°±０．２°、１７．１°±０．２°、２１．９°±０．２°および／または２５．３°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
ｂ）４．９°±０．２°、９．９°±０．２°、１７．１°±０．２°、２１．９°±０．２°および２５．３°±０．２°の回折角２シータでピークを有し、また９．１°０．２°、１１．９°±０．２°、１８．２°±０．２°、２１．０°±０．２°および２１．２°±０．２°の回折角２シータでいずれか１、２、３、４または５個の追加的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
【０１１６】
ｃ）表フマル酸塩−ＮＦ１による粉末Ｘ線回折パターン；
ｄ）実質的に図１５ａに示すＸＲＰＤパターン；
ｅ）実質的に図１５ｂに示すＤＳＣデータ；または
ｆ）実質的に図１５ｃに示すＴＧＡデータ；
【０１１７】
ならびに特にａ）およびｅ）および／またはｆ）；ｂ）およびｅ）および／またはｆ）；ｃ）およびｅ）および／またはｆ）；ならびにｄ）およびｅ）および／またはｆ）の組み合わせのようなこれらのデータの組み合わせによる。
【０１１８】
図１５ａのＸＲＰＤに相当するピークリストを、表フマル酸塩−ＮＦ１に示す。
【表１５】
2019506455.tif 000021
【０１１９】
フマル酸塩形態フマル酸塩−ＮＦ１を、以下の物理的特性の１つ以上によってさらに特徴付けることができる：
− １．０当量のフマル酸塩および０．４当量の２−ＰｒＯＨのフマル酸塩含量（１Ｈ−ＮＭＲ分光法により決定）；
− 形態フマル酸塩−ＮＦ１の熱的挙動は、＞２００℃の強い吸熱事象を示し、それは、ＴＧＡプロファイルにおける強い重量損失に伴う。これを、形態フマル酸塩−ＮＦ１の溶融／分解プロセスに割り当てることができる。溶融／分解に先立ち、ＴＧＡプロファイルによって、〜１６５℃までの重量損失段階（〜３．５重量％）が明らかになり、それは、ＤＳＣプロファイルにおける広範な吸熱事象に伴う。この事象は、２−ＰｒＯＨの熱的脱溶媒に起因し得る。ＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルを、図１５ｂおよび１５ｃに示す；
【０１２０】
− 形態フマル酸塩−ＮＦ１の水蒸気収着挙動によって、全相対湿度（ｒｈ）範囲０〜９８％ｒｈにおける≦３．５重量％の極めて少ない水吸収レベルが明らかになる。形態フマル酸塩−ＮＦ１を、Ph. Eur.基準（セクション５．１１．）に従ってわずかに吸湿性として分類することができる。形態フマル酸塩−ＮＦ１の水蒸気収着等温線（２５℃）を、図１５ｄに示す；ならびに／または
− ３７℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid［ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０］中の形態フマル酸塩−ＮＦ１の溶解レベルは、それぞれ４．２２±０．０２ｍｇ／ｍＬ（１５分後）、４．３４±０．０２ｍｇ／ｍＬ（６０分後）および４．３６±０．０２ｍｇ／ｍＬ（１２０分後）である（例１７を参照）。
【０１２１】
別の観点において、本発明は、形態酒石酸塩−ＮＦ１と表示するリメポリド酒石酸塩の結晶形態を提供する。形態酒石酸塩−ＮＦ１を、以下のデータによって特徴付けることができる：
ａ）１５．１°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．８°±０．２°、および／または２２．８°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
ｂ）１５．１°０．２°、１８．７°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．８°±０．２°および２２．８°±０．２°の回折角２シータでピークを有し、また８．８°±０．２°、１１．０°±０．２°、１２．９°±０．２°、２２．３°±０．２°および２３．０°±０．２度２シータの回折角２シータでいずれか１、２、３、４または５個の追加的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
【０１２２】
ｃ）表酒石酸塩−ＮＦ１による粉末Ｘ線回折パターン；
ｄ）実質的に図１６ａに示すＸＲＰＤパターン；
ｅ）実質的に図１６ｂに示すＤＳＣデータ；
ｆ）実質的に図１６ｃに示すＴＧＡデータ；ならびに
【０１２３】
ならびに特にａ）およびｅ）および／またはｆ）；ｂ）およびｅ）および／またはｆ）；ｃ）およびｅ）および／またはｆ）；ならびにｄ）およびｅ）および／またはｆ）の組み合わせのようなこれらのデータの組み合わせによる。
【０１２４】
図１６ａのＸＲＰＤに対応するピークリストを、表酒石酸塩−ＮＦ１に示す。
【表１６】
2019506455.tif 000022
【０１２５】
酒石酸塩形態酒石酸塩−ＮＦ１を、以下の物理的特性の１つ以上によって特徴付ける：
− １．１当量の酒石酸塩および０．７当量の２−ＰｒＯＨの酒石酸塩含量（１Ｈ−ＮＭＲ分光法により決定）；
− 形態酒石酸塩−ＮＦ１の熱的挙動は、＞１５０℃の強い吸熱事象を示す。これを、形態酒石酸塩−ＮＦ１の溶融プロセスに割り当てることができる。溶融に先立ち、ＴＧＡプロファイルによって、〜８０℃までの重量損失段階（〜７．３重量％）が明らかになる。この事象は、２−ＰｒＯＨの熱的脱溶媒に起因し得る。ＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルを、図１６ｂおよび１６ｃに示す；
【０１２６】
− 形態酒石酸塩−ＮＦ１の水蒸気収着挙動によって、相対湿度（ｒｈ）範囲０〜９０％ｒｈにおける≦１．０重量％の極めて少ない水吸収レベルが明らかになる。形態酒石酸塩−ＮＦ１を、Ph. Eur.基準（セクション５．１１．）に従ってわずかに吸湿性として分類することができる。形態酒石酸塩−ＮＦ１の水蒸気収着等温線（２５℃）を、図１６ｄに示す；および／または
− ３７℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid［ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０］中の形態酒石酸塩−ＮＦ１の溶解レベルは、それぞれ５．１７±０．０２ｍｇ／ｍｌ（１５分後）、５．１７±０．０２ｍｇ／ｍｌ（６０分後）、および５．１７±０．０２ｍｇ／ｍＬ（１２０分後）である（例１７を参照）。
【０１２７】
別の観点において、本発明は、形態リンゴ酸塩−ＮＦ１と表示するリメポリドリンゴ酸塩の結晶形態を提供する。形態リンゴ酸塩−ＮＦ１を、以下のデータによって特徴付けることができる：
ａ）５．３°±０．２°、１２．６°±０．２°、１７．２°±０．２°、１８．０°±０．２°および／または１８．４°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
ｂ）５．３°±０．２°、１２．６°±０．２°、１７．２°±０．２°、１８．０°±０．２°および１８．４°±０．２°の回折角２シータでピークを有し、また１２．３°０．２°、１３．３°±０．２°、１３．８°±０．２°、２０．０°±０．２°および２３．８°±０．２°の回折角２シータでいずれか１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
【０１２８】
ｃ）表リンゴ酸塩−ＮＦ１による粉末Ｘ線回折パターン；
ｄ）実質的に図１７ａに示すＸＲＰＤパターン；
ｅ）実質的に図１７ｂに示すＤＳＣデータ；または
ｆ）実質的に図１７ｃに示すＴＧＡデータ；
【０１２９】
ならびに特にａ）およびｅ）および／またはｆ）；ｂ）およびｅ）および／またはｆ）；ｃ）およびｅ）および／またはｆ）；ならびにｄ）およびｅ）および／またはｆ）の組み合わせのようなこれらのデータの組み合わせによる。
【０１３０】
図１７ａのＸＲＰＤに対応するピークリストを、表リンゴ酸塩−ＮＦ１に示す。
【表１７】
2019506455.tif 000023
【０１３１】
リンゴ酸塩形態リンゴ酸塩−ＮＦ１を、以下の物理的特性の１つ以上によってさらに特徴付けることができる：
− １．１当量のリンゴ酸塩および０．７当量の２−ＰｒＯＨのリンゴ酸塩含量（１Ｈ−ＮＭＲ分光法により決定）；
− 形態リンゴ酸塩−ＮＦ１の熱的挙動は、＞１２０℃の強い吸熱事象を示す。これを、形態リンゴ酸塩−ＮＦ１の溶融／分解プロセスに割り当てることができる。溶融／分解と重なり合って、ＴＧＡプロファイルによって、〜１３７℃までの重量損失ステップ（〜６．１重量％）が明らかになり、それは、２−ＰｒＯＨの熱的脱溶媒和に起因し得る。ＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルを、図１７ｂおよび１７ｃに示す；
【０１３２】
− 形態リンゴ酸塩−ＮＦ１の水蒸気収着挙動によって、相対湿度（ｒｈ）範囲０〜９０％ｒｈにおける≦７．５重量％の極めて少ない水吸収レベルが明らかになる。形態リンゴ酸塩−ＮＦ１を、Ph. Eur.基準（セクション５．１１．）に従ってわずかに吸湿性として分類することができる。形態リンゴ酸塩−ＮＦ１の水蒸気収着等温線（２５℃）を、図１７ｄに示す；および／または
− ３７℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid［ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０］中の形態リンゴ酸塩−ＮＦ１の溶解レベルを、それぞれ５．５１±０．０２ｍｇ／ｍｌ（１５分後）、５．５１±０．０２ｍｇ／ｍｌ（６０分後）、および４．２７±０．０２ｍｇ／ｍＬ（１２０分後）であると決定した（例１７を参照）。
【０１３３】
別の観点において、本発明は、形態ＨＢｒ−ＮＦ１と表示するリメポリドＨＢｒ塩の結晶形態を提供する。形態ＨＢｒ−ＮＦ１を、以下のデータによって特徴付けることができる：
ａ）１０．７°±０．２°、１１．１°±０．２°、２０．６°±０．２°、２２．２°±０．２°および／または２３．７°±０．２°の回折角２シータで１、２、３、４または５個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
ｂ）１０．７°±０．２°、１１．１°±０．２°、２０．６°±０．２°、２２．２°±０．２°および２３．７°±０．２°の回折角２シータでピークを有し、また６．９°０．２°、１７．４°±０．２°、２１．２°±０．２°、２１．４°±０．２°および２５．１°±０．２°の回折角２シータでいずれか１、２、３、４または５個の追加的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
【０１３４】
ｃ）表ＨＢｒ−ＮＦ１による粉末Ｘ線回折パターン；
ｄ）実質的に図１８ａに示すＸＲＰＤパターン；
ｅ）実質的に図１８ｂに示すＤＳＣデータ；
ｆ）実質的に図１８ｃに示すＴＧＡデータ；または
【０１３５】
ならびに特にａ）およびｅ）および／またはｆ）；ｂ）およびｅ）および／またはｆ）；ｃ）およびｅ）および／またはｆ）；ならびにｄ）およびｅ）および／またはｆ）の組み合わせのようなこれらのデータの組み合わせによる。
【０１３６】
図１８ａのＸＲＰＤに対応するピークリストを、表ＨＢｒ−ＮＦ１に示す。
【表１８】
2019506455.tif 000024
【０１３７】
ＨＢｒ塩形態ＨＢｒ−ＮＦ１を、以下の物理的特性の１つ以上によってさらに特徴付けることができる：
− １９．２重量％の臭化物（１．０当量の臭化物に相当）のＨＢｒ含量（イオンクロマトグラフィーにより測定）。
− 形態ＨＢｒ塩−ＮＦ１の熱的挙動は、＞２５０℃の強い吸熱事象を示し、それは、ＴＧＡプロファイルにおける開始する強い重量損失に伴う。これを、形態ＨＢｒ塩−ＮＦ１の溶融／分解プロセスに割り当てることができる。溶融に先立って、ＴＧＡプロファイルによって、〜１５０℃までの重量損失ステップ（〜５〜６重量％）が明らかになる。これは、熱的脱溶媒和に起因し得る。ＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルを、図１８ｂおよび１８ｃに示す；
【０１３８】
− 形態ＨＢｒ−ＮＦ１の水蒸気収着挙動によって、相対湿度（ｒｈ）範囲１０〜９０％ｒｈにおけるほとんど一定の水分取り込みレベル４．３〜４．４重量％が明らかになる。形態ＨＢｒ−ＮＦ１を、Ph. Eur.基準（セクション５．１１．）に従って非吸湿性として分類することができる。形態ＨＢｒ−ＮＦ１の水蒸気収着等温線（２５℃）を、図１８ｄに示す。
【０１３９】
それらを比較する固体状態形態に依存して、本発明の固体状態形態は：化学的または多形的な純度、増大した結晶化度、溶解度、溶解速度、生物学的利用能、形態または結晶習性、比表面積およびピクノメトリック(pycnometric)密度、化学的安定性、熱安定性、機械的安定性、低下した程度の吸湿性、残留溶媒の低い含有率ならびに有利な加工および取り扱い特性（例えば圧縮性、流動性およびバルク／タップ密度）の少なくとも１つから選択された有利な特性を有し得る。
【０１４０】
本発明による固体状態形態の以下の特性は、従来技術の形態ＨＣｌ−Ｈ１よりも特に有利であり得る：
ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ａ１は、極めて良好な結晶性を有する無水結晶形状形態である。
【０１４１】
ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ａ２は、極めて良好な結晶性を有する無水結晶形状形態である。さらに、ＨＣｌ−Ａ２は、極めて高い熱安定性を有する（ｍｐ／ｄｅｃ＞２４０℃）。
ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ａ３は、極めて良好な結晶性を有する無水結晶形状形態である。さらに、ＨＣｌ−Ａ３は、高い熱安定性を有する（ｍｐ／ｄｅｃ＞２４０℃）。
【０１４２】
リン酸塩形態リン酸塩−ＮＦ１は、極めて良好な結晶性および高い熱安定性（ｍｐ／ｄｅｃ＞２３０℃）を有する別の無水結晶性形状形態である。リン酸塩形態リン酸塩−ＮＦ１は、Ph. Eur.に従ってわずかに吸湿性であり、それと共に上昇したＲＨレベルに曝露しても水和物形成を起こす傾向はない。リン酸塩形態リン酸塩−ＮＦ１は、従来技術の形態のＨＣｌ−Ｈ１と比較して、Ｆｅｄ状態条件（ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０）下での生物濃縮媒体における改良された溶解挙動を特徴とする。
【０１４３】
クエン酸塩形態クエン酸塩−ＮＦ１は、極めて良好な結晶性を有する無水結晶形態である。クエン酸塩形態クエン酸塩−ＮＦ１は、高い熱安定性（ｍｐ／ｄｅｃ〜１８０℃）を有し、したがって熱処理時の脱水による相転化の危険性はない。クエン酸塩形態クエン酸塩−ＮＦ１は、Ph. Eur.に従ってわずかに吸湿性であり、それと共に上昇したＲＨレベルに曝露しても水和物形成を起こす傾向はない。従来技術の形態のＨＣｌ−Ｈ１と比較して、クエン酸塩形態クエン酸塩−ＮＦ１は、Ｆｅｄ状態条件（ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０）下での生物濃縮媒体における改善された溶解挙動を有する。
【０１４４】
シュウ酸塩形態シュウ酸塩−ＮＦ１は、極めて良好な結晶性を有する無水結晶形状形態である。シュウ酸塩形態シュウ酸塩−ＮＦ１は、高い熱安定性を有する（ｍｐ／ｄｅｃ＞２６０℃）。シュウ酸塩形態シュウ酸塩−ＮＦ１は、Ph. Eur.に従ってわずかに吸湿性であり、それと共に上昇したＲＨレベルに曝露しても水和物形成を起こす傾向はない。シュウ酸塩形態シュウ酸塩−ＮＦ１は、従来技術の形態のＨＣｌ−Ｈ１と比較して、Ｆｅｄ状態条件（ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０）下での生物濃縮媒体における改善された溶解挙動を有する。
【０１４５】
マレイン酸塩形態マレイン酸塩−ＮＦ１は、極めて良好な結晶性および高い熱安定性（ｍｐ／ｄｅｃ＞１７０℃）を有する別の無水結晶形状形態である。
【０１４６】
マレイン酸塩塩形態マレイン酸塩−ＮＦ２は、極めて良好な結晶性および高い熱安定性（ｍｐ／ｄｅｃ＞２００℃）を有する無水結晶形状形態である。マレイン酸塩塩形態マレイン酸塩−ＮＦ２は、Ph. Eur.に従ってわずかに吸湿性であり、それと共に上昇したＲＨレベルに曝露しても水和物形成を起こす傾向はない。マレイン酸塩塩形態マレイン酸塩−ＮＦ２は、従来技術の形態のＨＣｌ−Ｈ１（ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０）と比較して、Ｆｅｄ状態条件下で生物濃縮性媒体における改善された溶解挙動を有する。
【０１４７】
硫酸塩形態硫酸塩−ＮＦ３は、極めて良好な結晶性および高い熱安定性（ｍｐ／ｄｅｃ＞２１０℃）を有する無水結晶形状形態である。硫酸塩形態硫酸塩−ＮＦ３は、Ph. Eur.に従ってわずかに吸湿性である。硫酸塩形態硫酸塩−ＮＦ３は、従来技術の形態のＨＣｌ−Ｈ１と比較して、Ｆｅｄ−状態条件下（ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０）での生物濃縮媒体における改善された溶解挙動を特徴とする。
【０１４８】
ベシル酸塩形態ベシル酸塩−ＮＦ１は、極めて良好な結晶性を有する無水結晶形態である。ベシル酸塩形態ベシル酸塩−ＮＦ１は、高い熱安定性を示す（ｍｐ／ｄｅｃ＞２８０℃）。ベシル酸塩形態ベシル酸塩−ＮＦ１は、Ph. Eur.に従ってわずかに吸湿性である。ベシル酸塩形態ベシル酸塩−ＮＦ１ＮＦ２は、従来技術の形態のＨＣｌ−Ｈ１（ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０）と比較して、Ｆｅｄ−状態条件下で生物濃縮性媒体における改善された溶解挙動を有する。
【０１４９】
ｐ−トシル酸塩形態トシル酸塩−ＮＦ１は、極めて良好な結晶性を有する無水結晶形状形態である。ｐ−トシル酸塩形態トシル酸塩−ＮＦ１は、〜１８０℃まで熱的に安定である。ｐ−トシル酸塩形態トシル酸塩−ＮＦ１は、Ph. Eur.に従ってわずかに吸湿性である。ｐ−トシル酸塩形態トシル酸塩−ＮＦ１は、従来技術の形態のＨＣｌ−Ｈ１（ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０）と比較して、Ｆｅｄ−状態条件下での生物濃縮媒体における改善された溶解挙動を有する。
【０１５０】
マロン酸塩形態マロン酸塩−ＮＦ１は、極めて良好な結晶性を有する無水結晶形状形態である。マロン酸塩形マロン酸塩−ＮＦ１は、高い熱安定性（ｍｐ／ｄｅｃ＞１９０℃）を示し、したがって熱処理時の脱水による相転化の危険性がない。マロン酸塩形態マロン酸塩−ＮＦ１は、従来技術の形態のＨＣｌ−Ｈ１と比較して、Ｆｅｄ−状態条件下（ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０）での生物濃縮媒体における改善された溶解挙動を有する。
【０１５１】
コハク酸塩形態コハク酸塩−ＮＦ１は、極めて良好な結晶性および高い熱安定性を有する無水の結晶形状形態である（ｍｐ／ｄｅｃ＞２００℃）。コハク酸塩形態コハク酸塩−ＮＦ１は、Ph. Eur.に従って非吸湿性であり、従来技術の形態のＨＣｌ−Ｈ１と比較して、Ｆｅｄ状態条件（ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０）下での生物濃縮媒体における改善された溶解挙動を示す。
【０１５２】
フマル酸塩形態フマル酸塩−ＮＦ１は、極めて良好な結晶性を有する無水結晶形状形態である。フマル酸塩形態フマル酸塩−ＮＦ１は、Ph. Eur.に従ってわずかに吸湿性であるに過ぎず、従来技術の形態のＨＣｌ−Ｈ１と比較して、Ｆｅｄ状態条件（ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０）下での生物濃縮媒体における改善された溶解挙動を示す。
【０１５３】
酒石酸塩形態酒石酸塩−ＮＦ１は、極めて良好な結晶性を有する無水結晶形状形態である。酒石酸塩形態酒石酸塩−ＮＦ１は、Ph. Eur.に従ってわずかに吸湿性であり、従来技術の形態のＨＣｌ−Ｈ１と比較して、Ｆｅｄ状態条件（ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０）下での生物濃縮媒体における改善された溶解挙動を示す。
【０１５４】
リンゴ酸塩形態リンゴ酸塩−ＮＦ１は、極めて良好な結晶性を有する無水結晶性形状形態であり、従来技術の形態のＨＣｌ−Ｈ１と比較して、Ｆｅｄ状態条件（ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０）下での生物濃縮媒体における改善された溶解挙動を示す。
【０１５５】
一般に、無水固体状態形態は、固体の薬剤物質のプロセスおよび／または製造に関して特に有利である。何故ならば、無水物は、熱処理時の脱水のために相転化の危険性がないからである。
本発明のさらなる態様において、本発明による結晶性化合物を、医薬品としての使用のために提供する。
【０１５６】
本発明はまた、筋ジストロフィー（特に、拡張型心筋症を伴う筋ジストロフィー；特に、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、エメリードレフュス型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、四肢筋ジストロフィー筋ジストロフィー、ＲｙＲ１筋ジストロフィー）、心筋虚血、再灌流、心肥大、がん（特にメラノーマ、乳がん、結腸がん、ＮＳＣＬＣ、および白血病；化学療法の有効性を高めるため、または化学療法薬に対する耐性を克服するため）、ネフローゼ症候群（例えば局所分節性糸球体硬化症、糖尿病性腎症、腎障害）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、インスリン抵抗性、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肺高血圧症（例えば肺動脈性高血圧（ＩＰＡＨ、ＨＰＡＨ、薬物および毒素誘発ＰＡＨ、ＡＰＡＨ、ＰＨＮ、ＰＶＯＤおよび／またはＰＣＨを含む）、左心疾患による肺高血圧症、肺疾患および／または低酸素血症による肺高血圧症、ＣＴＥＰＨ、不明瞭な多因子メカニズムを有するＰＨ）、糖尿病および／またはニューロパシー、インスリン感受性の増強およびそれに関連するβ細胞の補償疾患の保存または増加から選択された疾患の処置における使用のための、本発明の結晶性化合物の使用に関する。
【０１５７】
さらに、本発明は、治療的に有効な量の本発明による少なくとも１種の結晶性化合物を含む医薬組成物に関する。特定の態様において、医薬組成物は、さらに、生理学的に許容される賦形剤、助剤、アジュバント、希釈剤、担体および／または本発明による結晶性化合物以外の追加の医薬活性物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の化合物を含む。
【０１５８】
本発明はさらに、治療的に有効な量の少なくとも１種の本発明による結晶性化合物および／または本発明による結晶性化合物以外の少なくとも１種のさらなる薬理学的に活性な物質の治療的に有効な量を含むキットを包含する。
本発明はさらに、筋ジストロフィーを処置する方法であって、かかる処置を必要とするヒトに本発明による結晶性化合物の治療的に有効な量を投与することを含む、前記方法を包含する。
【０１５９】
本発明の製品を、本発明の製品または他の物質が有用性を有する疾患または状態の処置、予防、抑制または寛解において、１種以上の他の薬理活性物質（成分、薬物）と組み合わせて使用することができる。典型的には、薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独よりも安全であるか、またはより有効であり、または組み合わせは、個々の薬物の添加特性に基づいて予想されるよりも安全であるか、またはより有効である。かかる他の薬物（単数または複数）を、本発明の生成物と同時に、または連続的に一般的に使用する経路および量で投与してもよい。
【０１６０】
本発明の製品を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合、かかる他の薬剤（単数または複数）および本発明の製品を含有する組み合わせ製品が、好ましい。しかしながら、併用療法にはまた、本発明の製品と１種以上の他の薬物とを異なる重複スケジュールで投与する療法が含まれる。他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の生成物または他の活性成分またはその両方は、それぞれを単独で使用する場合よりも低い用量で効果的に使用され得ることが企図される。したがって、本発明の医薬組成物（本明細書に記載の医薬組成物）は、本発明の生成物に加えて、１種以上の他の活性成分を含むものを含む。
【０１６１】
本発明の製品と組み合わせて投与することができ、別々に、または同一の医薬組成物において投与することができる他の薬理学的に活性な物質（成分、薬物）の例には、表１に列挙する化合物クラスおよび特定の化合物が含まれるが、それらには限定されない：
【０１６２】
【表１９−１】
2019506455.tif 000025
【表１９−２】
2019506455.tif 000026
【０１６３】
本発明の医薬組成物（本明細書中に記載）を、それらの意図された目的を達成する任意の手段によって投与してもよい。例えば、投与は、経口、非経口、局所的、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、鼻腔内、関節内、脊髄内、経気管、眼内、皮下、腹腔内、経皮または頬側経路によるものであってもよい。あるいはまた、または同時に、投与は、経口経路によるものであってもよい。投与される投薬量は、レシピエントの年齢、健康状態および体重、同時処置の種類、存在する場合には処置の頻度、および所望の効果の性質に依存する。非経口投与が好ましい。経口投与が特に好ましい。
【０１６４】
好適な剤形は、カプセル、錠剤、ペレット、糖衣錠、半固体、散剤、顆粒、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル、テープ、点眼剤、溶液、シロップ、エアロゾル、懸濁液、エマルジョンを含むが、それらには限定されず、それを、当該分野において知られている方法に従って製造することができる。
【０１６５】
一般に、医薬組成物および／または医薬製剤の製造のための非化学的経路は、本発明の１種以上の製品をかかる処置を必要とする患者への投与に適した剤形に移す、当該分野において知られている好適な機械的手段上での加工ステップを含む。通常、本発明の１種以上の製品をかかる剤形に移すことは、担体、賦形剤、助剤および本発明の製品以外の医薬活性成分からなる群から選択された１種以上の化合物の添加を含む。好適な加工ステップには、それぞれの活性成分および非活性成分の組み合わせ、粉砕、混合、造粒、溶解、分散、均質化、流延および／または圧縮が含まれるが、それらに限定されない。前記加工ステップを実施するための機械的手段は、例えばUllmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry、第５版から当該分野において知られている。
【０１６６】
経口使用に特に適しているのは、錠剤、丸剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース剤またはドロップ剤であり、直腸内使用に適しているのは、坐剤であり、非経口使用に適しているのは、溶液、好ましくは油をベースとする、または水性の溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的使用に適しているのは、軟膏、クリームまたは散剤である。本発明の生成物をまた、凍結乾燥してもよく、得られた凍結乾燥物を、例えば注射用製剤の調製のために使用する。指示した製剤を、滅菌してもよく、および／または補助剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正するための塩、緩衝物質、染料、フレーバーおよび／または複数種のさらなる活性成分、例えば１種以上のビタミンを含む。
【０１６７】
好適な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所的投与に適しており、本発明の生成物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールまたはデンプン（トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン）、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはワセリンである。
【０１６８】
所望により、崩壊剤、例えば上記デンプンおよびまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを添加してもよい。補助剤には、限定されずに流動調節剤および潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールが含まれる。糖衣錠核には、所望により胃液に対して耐性のある好適なコーティングが施される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用してもよく、それは、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。
【０１６９】
胃液に対して耐性のコーティングを製造するため、または長期作用の利点を提供する剤形を提供するために、錠剤、糖衣錠または丸剤は、内部用量および外部用量成分を含むことができ、後者は、前者よりも封筒の形態にある。２種の成分を、腸溶層によって分離することができ、それは、胃内の崩壊に抵抗し、内部成分が未変化で十二指腸中に通過するか、または放出が遅延されることを可能にする作用を奏する。様々な材料を、かかる腸溶層またはコーティングのために使用することができ、多数のポリマー酸およびシェラック、アセチルアルコール、アセチルセルロースフタレートなどの好適なセルロース調製物の溶液、セルロースアセテートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの材料とのポリマー酸の混合物を含むかかる材料を、使用する。染料または色素を、例えば識別のために、または活性化合物の用量の組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
【０１７０】
好適な担体物質は、腸内（例えば経口）または非経口投与または局所適用に適し、新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。特に、錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液、ドロップ剤または坐剤を、経腸投与のために使用し、溶液、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたはインプラントを、非経口投与のために使用し、軟膏、クリームまたは散剤を、局所的適用のために使用する。本発明の生成物をまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を、例えば注射剤の製造のために使用することができる。
【０１７１】
指示した調製物を、滅菌することができ、ならびに／または賦形剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤および／もしくは湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝物質、着色剤、香味料および／もしくは芳香剤を含むことができる。それらは、所望により、また１種以上のさらなる活性化合物、例えば１種以上のビタミンを含むことができる。
【０１７２】
経口的に使用することができる他の医薬調製物には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトール製の軟質密封カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、顆粒の形態における活性化合物を含有することができ、それを、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または潤滑剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウムおよび任意に安定剤と混合してもよい。軟質カプセルにおいて、活性化合物を、好ましくは、好適な液体、例えば脂肪油、または流動パラフィンに溶解または懸濁させる。さらに、安定剤を添加してもよい。
【０１７３】
本発明の新規な組成物を経口的に投与するために包含させることができる液体形態には、水溶液、好適には香味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、および食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはピーナッツ油で香味付けされたエマルジョン、ならびにエリキシル剤および同様の医薬的ビヒクルが含まれる。水性懸濁液に適した分散剤または懸濁剤には、合成ゴムおよび天然ゴム、例えばトラガント、アカシアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが含まれる。
【０１７４】
医薬製剤を、ヒト医学および獣医学における医薬として使用することができる。本明細書中で使用する用語「有効な量」は、例えば研究者または臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬品の当該量を意味する。さらに、「治療的に有効な量」という用語は、かかる量を施与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止、もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行の速度の低下をもたらすあらゆる量を意味する。当該用語はまた、その範囲内で、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量を含む。本発明の１種以上の生成物の前記治療的に有効な量は、当業者に知られているか、または当該分野において知られている標準的な方法によって容易に決定され得る。
【０１７５】
本発明の生成物および追加的な薬理学的に活性な物質を、一般に、市販の調製物と同様に投与する。通常、治療的に有効である好適な用量は、用量単位あたり０．０００５ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．００５ｍｇ〜５００ｍｇおよび特に０．５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内にある。１日用量は、好ましくは、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１７６】
当業者は、用量レベルが特定の化合物、症状の重篤度および副作用に対する対象の感受性の関数として変化し得ることを容易に理解するであろう。特定の化合物の数種は、他のものよりも強力である。所与の化合物についての好ましい投薬量は、当業者によって様々な手段によって容易に決定可能である。好ましい手段は、所与の化合物の生理的効力を測定することである。
【０１７７】
本発明の目的のために、すべての哺乳動物種は、含まれるとみなされる。好ましい態様において、かかる哺乳動物は、「霊長類、ヒト、げっ歯動物、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ、家畜、ウシ、家畜、ペット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ポニー、ロバ、ヒヨコ、ウマ、ウサギ、ウサギ、ネコ、イヌ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス」からなる群から選択される。より好ましくは、かかる哺乳動物は、ヒトである。動物モデルは、実験的研究のために重要であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【０１７８】
個々の患者のための特定の用量は、しかしながら、多数の要因、例えば使用する特定の化合物の有効性、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食事の種類、投与の時間および経路、排出速度、投与の種類および投与するべき投与形態、薬学的組み合わせおよび療法が関連する特定の障害の重症度に依存する。個々の患者についての特定の治療的に有効な用量を、常習的な実験によって、例えば治療的処置をアドバイスまたは看護する医師または医師によって容易に決定することができる。
【０１７９】
多くの障害の場合において、対象化合物での処置に対する特定の細胞の感受性は、in vitro試験によって決定され得る。典型的には、細胞の培養物を、活性薬剤が関連する反応を示すことを可能にするのに十分な時間、通常約１時間〜１週間にわたって、様々な濃度で対象化合物と合わせる。in vitro試験のために、生検試料からの培養した細胞を、使用することができる。
【０１８０】
本発明はさらに、本発明による結晶変態の製造方法を包含する。
特定の態様は、以下のステップを含む結晶変態ＨＣｌ−Ａ１の製造方法を含む：
・遊離塩基濃度が好ましくは５０〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲内であるイソブタノール中のリメポリドＨＣｌ塩の分散体を提供すること；
・周囲温度での分散体の撹拌；および
・固体材料の分離および周囲温度での固体材料のその後の乾燥（好ましくは窒素雰囲気下）。
【０１８１】
さらなる特定の態様は、以下のステップを含む、結晶変態ＨＣｌ−Ａ１の製造方法を含む：
・遊離塩基濃度が好ましくは５〜２０ｍｇ／ｍＬの範囲内であるメタノール／メチルイソブチルケトン（好ましくは１：１（ｖ／ｖ））の混合物中のリメポリドＨＣｌ塩の分散体を提供すること；
・周囲温度での分散体の撹拌；および
・固体物質の分離、得られた溶液のその後の蒸発乾固。
【０１８２】
別の態様は、以下のステップを含む、結晶変態ＨＣｌ−Ａ２の製造方法を含む：
・遊離塩基濃度が好ましくは〜５０〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲内である、２−プロパノール中のリメポリドＨＣｌ塩の分散体を提供すること；
・周囲温度での分散体の撹拌；および
・固体材料の分離および周囲温度でのその後の固体材料の乾燥（好ましくは窒素雰囲気下）。
【０１８３】
別の態様は、以下のステップを含む結晶変態ＨＣｌ−Ａ３の製造方法を含む：
・遊離塩基濃度が好ましくは〜５０〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲内である、ｎ−ブタノール中のリメポリドＨＣｌ塩の分散体を提供すること；
・周囲温度での分散体の撹拌；および
・固体材料の分離および周囲温度でのその後の固体の乾燥（好ましくは窒素雰囲気下）。
【０１８４】
別の態様は、以下のステップを含む、結晶変態リン酸塩−ＮＦ１の製造方法を含む：
・遊離塩基濃度が好ましくは〜１０〜２０ｍｇ／ｍＬの範囲内である、６０℃±５℃の温度でリメポリド遊離塩基を２−プロパノールに溶解した溶液を提供すること；
・濃リン酸の希釈溶液（好ましくは水：リン酸水溶液（８５％）１：１０（ｖ：ｖ））を加えること；
・６０℃±５℃から５℃±５℃への（好ましくは０．１Ｋ／分で）繰り返しの冷却／加熱サイクル（好ましくは３サイクル）；
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥（好ましくは窒素雰囲気下）。
【０１８５】
かかる製造プロセスの特定の観点において、スラリー後ステップ（撹拌）を、繰り返しの冷却／加熱サイクルの後に行う。スラリー後ステップを、好ましくは、５℃±５℃の温度で（好ましくは少なくとも４時間）行う。
【０１８６】
別の態様は、以下のステップを含む、結晶変態マレイン酸塩−ＮＦ１の製造方法を含む：
・遊離塩基濃度が好ましくは１０〜２０ｍｇ／ｍＬの範囲内である６０℃±５℃の温度でリメポリド遊離塩基を２−プロパノールに溶解した溶液を提供すること；
・マレイン酸（１．０〜１．３当量、好ましくは１．１〜１．２当量）の添加；
・得られた溶液を、６０℃±５℃から５℃±５℃への（好ましくは０．１Ｋ／分で）繰り返しの冷却／加熱サイクル（好ましくは３サイクル）に供する；
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥（好ましくは窒素雰囲気下）。
【０１８７】
かかるプロセスは、１０〜１００ｍｇ（遊離塩基）の範囲内の規模に特に適している。かかる製造プロセスの特定の態様において、スラリー後ステップを、繰り返しの冷却／加熱サイクルの後に行う。スラリー後ステップを、好ましくは、５℃±５℃の温度で（好ましくは少なくとも４時間）行う。
【０１８８】
別の態様は、以下のステップを含む、結晶変態マレイン酸塩−ＮＦ２の製造方法を含む：
・遊離塩基濃度が好ましくは〜３０〜６０ｍｇ／ｍＬの範囲内である、６０℃±５℃の温度でリメポリド遊離塩基を２−プロパノールに溶解した溶液を提供すること；
・マレイン酸（１．０〜１．３当量、好ましくは１．１〜１．２当量）の添加；
・得られた溶液を、６０℃±５℃から５℃±５℃への（好ましくは０．１Ｋ／分で）繰り返しの冷却／加熱サイクル（好ましくは３サイクル）に供する；
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥（好ましくは窒素雰囲気下）。
【０１８９】
かかるプロセスは、１００〜１０００ｍｇの範囲内の規模に特に適している。かかる製造プロセスの特定の特に好ましい態様において、スラリー後ステップを、繰り返しの冷却／加熱サイクルの後に行う。スラリー後ステップを、好ましくは、５℃±５℃の温度で（好ましくは少なくとも４時間）行う。
【０１９０】
別の態様は、以下のステップを含む、結晶変態シュウ酸塩−ＮＦ１の製造方法を含む：
・遊離塩基濃度が好ましくは〜３０〜６０ｍｇ／ｍＬの範囲内である、６０℃±５℃の温度でリメポリド遊離塩基を２−プロパノールに溶解した溶液を提供すること；
・シュウ酸（１．０〜１．３当量、好ましくは１．１〜１．２当量）の添加；
・得られた溶液を、６０℃±５℃から５℃±５℃への（好ましくは０．１Ｋ／分で）繰り返しの冷却／加熱サイクル（好ましくは３サイクル）に供する；
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥（好ましくは窒素雰囲気下）。
【０１９１】
かかる製造プロセスの特定の特に好ましい態様において、スラリー後ステップを、繰り返しの冷却／加熱サイクルの後に行う。スラリー後ステップを、好ましくは、５℃±５℃の温度で（好ましくは少なくとも４時間）行う。
【０１９２】
別の態様は、以下のステップを含む、結晶変態クエン酸塩−ＮＦ１の製造方法を含む：
・遊離塩基濃度が好ましくは〜３０〜６０ｍｇ／ｍＬの範囲内である、６０℃±５℃の温度でリメポリド遊離塩基を２−プロパノールに溶解した溶液を提供すること；
・クエン酸（１．０〜１．３当量、好ましくは１．１〜１．２当量）の添加；
・得られた溶液を、６０℃±５℃から５℃±５℃への（好ましくは０．１Ｋ／分で）繰り返しの冷却／加熱サイクル（好ましくは３サイクル）に供する；
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥（好ましくは窒素雰囲気下）。
【０１９３】
かかる製造プロセスの特定の特に好ましい態様において、スラリー後ステップを、繰り返しの冷却／加熱サイクルの後に行う。スラリー後ステップを、好ましくは、５℃±５℃の温度で（好ましくは少なくとも４時間）行う。
【０１９４】
別の態様は、以下のステップを含む、結晶変態硫酸塩−ＮＦ３の製造方法を含む：
・遊離塩基濃度が好ましくは〜３０〜６０ｍｇ／ｍＬの範囲内である、６０℃±５℃の温度でリメポリド遊離塩基を２−プロパノールに溶解した溶液を提供すること；
・濃硫酸の希釈溶液（好ましくは水：硫酸水溶液（９５％）１：１０（ｖ：ｖ）の添加；
・得られた溶液を、６０℃±５℃から５℃±５℃への（好ましくは０．１Ｋ／分で）繰り返しの冷却／加熱サイクル（好ましくは３サイクル）に供する；
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥（好ましくは窒素雰囲気下）。
【０１９５】
かかる製造プロセスの特定の特に好ましい態様において、スラリー後ステップを、繰り返しの冷却／加熱サイクルの後に行う。スラリー後ステップを、好ましくは、５℃±５℃の温度で（好ましくは少なくとも４時間）行う。
【０１９６】
別の態様は、以下のステップを含む、結晶変態ベシル酸塩−ＮＦ１の製造方法を含む：
・遊離塩基濃度が好ましくは〜３０〜６０ｍｇ／ｍＬの範囲内である、６０℃±５℃の温度でリメポリド遊離塩基を２−プロパノールに溶解した溶液を提供すること；
・ベンゼンスルホン酸（１．０〜１．３当量、好ましくは１．１〜１．２当量）の添加；
・得られた溶液を、６０℃±５℃から５℃±５℃への（好ましくは０．１Ｋ／分で）繰り返しの冷却／加熱サイクル（好ましくは３サイクル）に供する；
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥（好ましくは窒素雰囲気下）。
【０１９７】
かかる製造プロセスの特定の特に好ましい態様において、スラリー後ステップを、繰り返しの冷却／加熱サイクルの後に行う。スラリー後ステップを、好ましくは、５℃±５℃の温度で（好ましくは少なくとも４時間）行う。
【０１９８】
別の態様は、以下のステップを含む、結晶変態トシル酸塩−ＮＦ１の製造方法を含む：
・遊離塩基濃度が好ましくは〜３０〜６０ｍｇ／ｍＬの範囲内である、６０℃±５℃の温度でリメポリド遊離塩基を２−プロパノールに溶解した溶液を提供すること；
・ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０〜１．３当量、好ましくは１．１〜１．２当量）の添加；
・得られた溶液を、６０℃±５℃から５℃±５℃への（好ましくは０．１Ｋ／分で）繰り返しの冷却／加熱サイクル（好ましくは３サイクル）に供する；
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥（好ましくは窒素雰囲気下）。
【０１９９】
かかる製造プロセスの特定の特に好ましい態様において、スラリー後ステップを、繰り返しの冷却／加熱サイクルの後に行う。スラリー後ステップを、好ましくは、５℃±５℃の温度で（好ましくは少なくとも４時間）行う。
【０２００】
別の態様は、以下のステップを含む、結晶変態マロン酸塩−ＮＦ１の製造方法を含む：
・遊離塩基濃度が好ましくは〜３０〜６０ｍｇ／ｍＬの範囲内である、６０℃±５℃の温度でリメポリド遊離塩基を２−プロパノールに溶解した溶液を提供すること；
・マロン酸（１．０〜１．３当量、好ましくは１．１〜１．２当量）の添加；
・得られた溶液を、６０℃±５℃から５℃±５℃への（好ましくは０．１Ｋ／分で）繰り返しの冷却／加熱サイクル（好ましくは３サイクル）に供する；
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥（好ましくは窒素雰囲気下）。
【０２０１】
かかる製造プロセスの特定の特に好ましい態様において、スラリー後ステップを、繰り返しの冷却／加熱サイクルの後に行う。スラリー後ステップを、好ましくは、５℃±５℃の温度で（好ましくは少なくとも４時間）行う。
【０２０２】
別の態様は、以下のステップを含む、結晶変態コハク酸塩−ＮＦ１の製造方法を含む：
・遊離塩基濃度が好ましくは〜３０〜６０ｍｇ／ｍＬの範囲内である、６０℃±５℃の温度でリメポリド遊離塩基を２−プロパノールに溶解した溶液を提供すること；
・コハク酸（１．０〜１．３当量、好ましくは１．１〜１．２当量）の添加；
・得られた溶液を、６０℃±５℃から５℃±５℃への（好ましくは０．１Ｋ／分で）繰り返しの冷却／加熱サイクル（好ましくは３サイクル）に供する；
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥（好ましくは窒素雰囲気下）。
【０２０３】
かかる製造プロセスの特定の特に好ましい態様において、スラリー後ステップを、繰り返しの冷却／加熱サイクルの後に行う。スラリー後ステップを、好ましくは、５℃±５℃の温度で（好ましくは少なくとも４時間）行う。
【０２０４】
別の態様は、以下のステップを含む、結晶変態フマル酸塩−ＮＦ１の製造方法を含む：
・遊離塩基濃度が好ましくは〜３０〜６０ｍｇ／ｍＬの範囲内である、６０℃±５℃の温度でリメポリド遊離塩基を２−プロパノールに溶解した溶液を提供すること；
・フマル酸（１．０〜１．３当量、好ましくは１．１〜１．２当量）の添加；
・得られた溶液を、６０℃±５℃から５℃±５℃への（好ましくは０．１Ｋ／分で）繰り返しの冷却／加熱サイクル（好ましくは３サイクル）に供する；
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥（好ましくは窒素雰囲気下）。
【０２０５】
かかる製造プロセスの特定の特に好ましい態様において、スラリー後ステップを、繰り返しの冷却／加熱サイクルの後に行う。スラリー後ステップを、好ましくは、５℃±５℃の温度で（好ましくは少なくとも４時間）行う。
【０２０６】
別の態様は、以下のステップを含む、結晶変態酒石酸塩−ＮＦ１の製造方法を含む：
・遊離塩基濃度が好ましくは〜３０〜６０ｍｇ／ｍＬの範囲内である、６０℃±５℃の温度でリメポリド遊離塩基を２−プロパノールに溶解した溶液を提供すること；
・ＤＬ−酒石酸（１．０〜１．３当量、好ましくは１．１〜１．２当量）の添加；
・得られた溶液を、６０℃±５℃から５℃±５℃への（好ましくは０．１Ｋ／分で）繰り返しの冷却／加熱サイクル（好ましくは３サイクル）に供する；
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥（好ましくは窒素雰囲気下）。
【０２０７】
かかる製造プロセスの特定の特に好ましい態様において、スラリー後ステップを、繰り返しの冷却／加熱サイクルの後に行う。スラリー後ステップを、好ましくは、５℃±５℃の温度で（好ましくは少なくとも４時間）行う。
【０２０８】
別の態様は、以下のステップを含む、結晶変態リンゴ酸塩−ＮＦ１の製造方法を含む：
・遊離塩基濃度が好ましくは〜３０〜６０ｍｇ／ｍＬの範囲内である、６０℃±５℃の温度でリメポリド遊離塩基を２−プロパノールに溶解した溶液を提供すること；
・Ｄ−リンゴ酸（１．０〜１．３当量、好ましくは１．１〜１．２当量）の添加；
・得られた溶液を、６０℃±５℃から５℃±５℃への（好ましくは０．１Ｋ／分で）繰り返しの冷却／加熱サイクル（好ましくは３サイクル）に供する；
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥（好ましくは窒素雰囲気下）。
【０２０９】
かかる製造プロセスの特定の特に好ましい態様において、スラリー後ステップを、繰り返しの冷却／加熱サイクルの後に行う。スラリー後ステップを、好ましくは、５℃±５℃の温度で（好ましくは少なくとも４時間）行う。
【０２１０】
別の態様は、以下のステップを含む、結晶変態ＨＢｒ−ＮＦ１の製造方法を含む：
・遊離塩基濃度が好ましくは〜３０〜６０ｍｇ／ｍＬの範囲内である、６０℃±５℃の温度でリメポリド遊離塩基を２−プロパノールに溶解した溶液を提供すること；
・濃ＨＢｒの希釈溶液（好ましくは水：ＨＢｒ水溶液（４７％）１：１０（ｖ：ｖ））の添加；
・得られた溶液を、６０℃±５℃から５℃±５℃への（好ましくは０．１Ｋ／分で）繰り返しの冷却／加熱サイクル（好ましくは３サイクル）に供する；
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥（好ましくは窒素雰囲気下）。
【０２１１】
かかる製造プロセスの特定の特に好ましい態様において、スラリー後ステップを、繰り返しの冷却／加熱サイクルの後に行う。スラリー後ステップを、好ましくは、５℃±５℃の温度で（好ましくは少なくとも４時間）行う。
【０２１２】
以下で、および以上で、周囲温度は、２０℃±２℃〜２３℃±２℃の範囲内の温度であると理解される。
【０２１３】
本発明の経過において、本明細書中に示したすべての一般的な、および個別の特定の温度は、例えば様々なプロセスステップおよびサブステップの一部として、標準圧力（約１０００ｈＰａ／１０００ｍｂａｒ）での温度を指す。圧力の低下または上昇が本明細書中に示した一般的な、および個別の特定の温度に影響を及ぼすこと、すなわち圧力の低下によってより低いそれぞれの温度がもたらされ、一方上昇の結果より高いそれぞれの温度がもたらされることは、当業者に周知である。本明細書中で開示したプロセスステップおよびサブステップをより低い、およびより高い圧力に採用すること、すなわちそれぞれの温度を相応して採用することは、当業者の専門知識の範囲内にある。かかる温度を採用したプロセスは、本発明の範囲および精神の範囲内である。
図面の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【０２１４】
【図１ａ】図１ａは、ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ｈ１の典型的な粉末Ｘ線回折図を示す；
【図１ｂ】図１ｂは、ほぼａ軸に沿って見たＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ｈ１の単結晶構造を示す；
【図１ｃ】図１ｃは、ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ｈ１の典型的なＤＳＣスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図１ｄ】図１ｄは、ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ｈ１の典型的なＴＧＡスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図１ｅ】図１ｅは、ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ｈ１の典型的な水蒸気収着等温線（２５℃）を示す；
【０２１５】
【図２ａ】図２ａは、ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ａ１の典型的な粉末Ｘ線回折図を示す；
【図２ｂ】図２ｂは、ほぼａ軸に沿って見たＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ａ１の単結晶構造を示す；
【０２１６】
【図３ａ】図３ａは、ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ａ２の典型的な粉末Ｘ線回折図を示す；
【図３ｂ】図３ｂは、ほぼ［１１１］に沿って見たＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ａ２の単結晶構造を示す；
【図３ｃ】図３ｃは、ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ａ２の典型的なＤＳＣスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図３ｄ】図３ｄは、ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ａ２の典型的なＴＧＡスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図３ｅ】図３ｅは、ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ａ２の典型的な水蒸気収着等温線（２５℃）を示す；
【０２１７】
【図４ａ】図４ａは、ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ａ３の典型的な粉末Ｘ線回折図を示す；
【図４ｂ】図４ｂは、ほぼｂ軸に沿って見たＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ａ３の単結晶構造を示す；
【図４ｃ】図４ｃは、ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ａ３の典型的なＤＳＣスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図４ｄ】図４ｄは、ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ａ３の典型的なＴＧＡスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図４ｅ】図４ｅは、ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ａ３の典型的な水蒸気収着等温線（２５℃）を示す；
【０２１８】
【図５ａ】図５ａは、リン酸塩形態リン酸塩−ＮＦ１の典型的な粉末Ｘ線回折図を示す；
【図５ｂ】図５ｂは、リン酸塩形態リン酸塩−ＮＦ１の典型的なＤＳＣスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図５ｃ】図５ｃは、リン酸塩形態リン酸塩−ＮＦ１の典型的なＴＧＡスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図５ｄ】図５ｄは、リン酸塩形態リン酸塩−ＮＦ１の典型的な水蒸気収着等温線（２５℃）を示す；
【０２１９】
【図６ａ】図６ａは、マレイン酸塩形態マレイン酸塩−ＮＦ１の典型的な粉末Ｘ線回折図を示す；
【図６ｂ】図６ｂは、マレイン酸塩形態マレイン酸塩−ＮＦ１の典型的なＴＧＡスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【０２２０】
【図７ａ】図７ａは、マレイン酸塩形態マレイン酸塩−ＮＦ２の典型的な粉末Ｘ線回折図を示す；
【図７ｂ】図７ｂは、マレイン酸塩形態マレイン酸塩−ＮＦ２の典型的なＤＳＣスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図７ｃ】図７ｃは、マレイン酸塩形態マレイン酸塩−ＮＦ２の典型的なＴＧＡスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図７ｄ】図７ｄは、マレイン酸塩形態マレイン酸塩−ＮＦ２の典型的な水蒸気収着等温線（２５℃）を示す；
【０２２１】
【図８ａ】図８ａは、シュウ酸塩形態シュウ酸塩−ＮＦの典型的な粉末Ｘ線回折図を示す；
【図８ｂ】図８ｂは、シュウ酸塩形態シュウ酸塩−ＮＦ１の典型的なＤＳＣスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図８ｃ】図８ｃは、シュウ酸塩形態シュウ酸塩−ＮＦ１の典型的なＴＧＡスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【０２２２】
【図９ａ】図９ａは、クエン酸塩形態クエン酸塩−ＮＦ１の典型的な粉末Ｘ線回折図を示す；
【図９ｂ】図９ｂは、クエン酸塩形態クエン酸塩−ＮＦ１の典型的なＤＳＣスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図９ｃ】図９ｃは、クエン酸塩形態クエン酸塩−ＮＦ１の典型的なＴＧＡスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図９ｄ】図９ｄは、クエン酸塩形態クエン酸塩−ＮＦ１の典型的な水蒸気収着等温線（２５℃）を示す；
【０２２３】
【図１０ａ】図１０ａは、硫酸塩形態硫酸塩−ＮＦ３の典型的な粉末Ｘ線回折図を示す；
【図１０ｂ】図１０ｂは、ほぼ［１１０］に沿って見た硫酸塩形態硫酸塩−ＮＦ３の結晶構造を示す；
【図１０ｃ】図１０ｃは、硫酸塩形態硫酸塩−ＮＦ３の典型的なＤＳＣスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図１０ｄ】図１０ｄは、硫酸塩形態硫酸塩−ＮＦ３の典型的なＴＧＡスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図１０ｅ】図１０ｅは、硫酸塩形態硫酸塩−ＮＦ３の典型的な水蒸気収着等温線（２５℃）を示す；
【０２２４】
【図１１ａ】図１１ａは、ベシル酸塩形態ベシル酸塩−ＮＦ１の典型的な粉末Ｘ線回折図を示す；
【図１１ｂ】図１１ｂは、ベシル酸塩形態ベシル酸塩−ＮＦ１の典型的なＤＳＣスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図１１ｃ】図１１ｃは、ベシル酸塩形態ベシル酸塩−ＮＦ１の典型的なＴＧＡスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図１１ｄ】図１１ｄは、ベシル酸塩形態ベシル酸塩−ＮＦ１の典型的な水蒸気収着等温線（２５℃）を示す；
【０２２５】
【図１２ａ】図１２ａは、ｐ−トシル酸塩形態トシル酸塩−ＮＦ１の典型的な粉末Ｘ線回折図を示す；
【図１２ｂ】図１２ｂは、トシル酸塩形態トシル酸塩−ＮＦ１の典型的なＤＳＣスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図１２ｃ】図１２ｃは、トシル酸塩形態トシル酸塩−ＮＦ１の典型的なＴＧＡスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図１２ｄ】図１２ｄは、トシル酸塩形態トシル酸塩−ＮＦ１の典型的な水蒸気収着等温線（２５℃）を示す；
【０２２６】
【図１３ａ】図１３ａは、マロン酸塩形態マロン酸塩−ＮＦ１の典型的な粉末Ｘ線回折図を示す；
【図１３ｂ】図１３ｂは、マロン酸塩形態マロン酸塩−ＮＦ１の典型的なＤＳＣスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図１３ｃ】図１３ｃは、マロン酸塩形態マロン酸塩−ＮＦ１の典型的なＴＧＡスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図１３ｄ】図１３ｄは、マロン酸塩形態マロン酸塩−ＮＦ１の典型的な水蒸気収着等温線（２５℃）を示す；
【０２２７】
【図１４ａ】図１４ａは、コハク酸塩形態コハク酸塩−ＮＦ１の典型的な粉末Ｘ線回折図を示す；
【図１４ｂ】図１４ｂは、コハク酸塩形態コハク酸塩−ＮＦ１の典型的なＤＳＣスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図１４ｃ】図１４ｃは、コハク酸塩形態コハク酸塩−ＮＦ１の典型的なＴＧＡスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図１４ｄ】図１４ｄは、コハク酸塩形態コハク酸塩−ＮＦ１の典型的な水蒸気収着等温線（２５℃）を示す；
【０２２８】
【図１５ａ】図１５ａは、フマル酸塩形態フマル酸塩−ＮＦ１の典型的な粉末Ｘ線回折図を示す；
【図１５ｂ】図１５ｂは、フマル酸塩形態フマル酸塩−ＮＦ１の典型的なＤＳＣスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図１５ｃ】図１５ｃは、フマル酸塩形態フマル酸塩−ＮＦ１の典型的なＴＧＡスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図１５ｄ】図１５ｄは、フマル酸塩形態フマル酸塩−ＮＦ１の典型的な水蒸気収着等温線（２５℃）を示す；
【０２２９】
【図１６ａ】図１６ａは、酒石酸塩形態酒石酸塩−ＮＦ１の典型的な粉末Ｘ線回折図を示す；
【図１６ｂ】図１６ｂは、酒石酸塩形態酒石酸塩−ＮＦ１の典型的なＤＳＣスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図１６ｃ】図１６ｃは、酒石酸塩形態酒石酸塩−ＮＦ１の典型的なＴＧＡスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図１６ｄ】図１６ｄは、酒石酸塩形態酒石酸塩−ＮＦ１の典型的な水蒸気収着等温線（２５℃）を示す；
【０２３０】
【図１７ａ】図１７ａは、リンゴ酸塩形態リンゴ酸塩−ＮＦ１の典型的な粉末Ｘ線回折図を示す；
【図１７ｂ】図１７ｂは、リンゴ酸塩形態リンゴ酸塩−ＮＦ１の典型的なＤＳＣスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図１７ｃ】図１７ｃは、リンゴ酸塩形態リンゴ酸塩−ＮＦ１の典型的なＴＧＡスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図１７ｄ】図１７ｄは、リンゴ酸塩形態リンゴ酸塩−ＮＦ１の典型的な水蒸気収着等温線（２５℃）を示す；
【０２３１】
【図１８ａ】図１８ａは、ＨＢｒ塩形態ＨＢｒ−ＮＦ１の典型的な粉末Ｘ線回折図を示す；
【図１８ｂ】図１８ｂは、ＨＢｒ塩形態ＨＢｒ−ＮＦ１の典型的なＤＳＣスキャン（５Ｋ／分）を示す；
【図１８ｃ】図１８ｃは、ＨＢｒ塩形態ＨＢｒ−ＮＦ１の典型的なＴＧＡスキャン（５Ｋ／分）を示す； および
【図１８ｄ】図１８ｄは、ＨＢｒ塩形態ＨＢｒ−ＮＦ１の典型的な水蒸気収着等温線（２５℃）を示す。
【０２３２】
本発明を、以下の例によって、しかしながらそれらに限定されずにより詳細に説明する。
例
例１：従来技術の形態
ａ）EP 0 758 644 B1の例４の再作業
約３０ｍｇのＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン（遊離塩基）を、５ｍＬのＤＩ水中に、ＲＴ（約２２℃）で分散させる。約１８０μＬの１Ｎ ＨＣｌ溶液を加え、得られた分散体を濾過して（０．４５μｍのＰＴＦＥ膜フィルター）、透明な溶液を得る。透明な溶液を、５０ｍＬ丸底フラスコ中で液体窒素中で凍結させる。凍結した試料を、次に、約０．３ミリバールで作動する凍結乾燥機(Steris, Lyovac GT2)に取り付ける。１日後、白色固体残留物が、乾燥粉末として得られる。
化学的純度≧９８％（ＮＭＲ分析）。
【０２３３】
ＰＸＲＤ：
【表２０】
2019506455.tif 000027
【０２３４】
ｂ）WO 01/30750 A1の例３．１の再作業：
２．７ｋｇのＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジンを、２５℃の水に６０℃で懸濁させ、１０．６ｌの１Ｎ ＨＣｌ溶液を加える。８０℃に加温すると、透明な溶液が得られる。溶液をゆっくりと放冷し、結晶化が５０°で開始し、Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン塩酸塩水和物を９７％の収率において得る。融点１８１〜１８８°。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.71 (s, 1H), 8.70 (s br, 2H), 8.59 - 8.41 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
化学的純度≧９８％（ＮＭＲ分析）。
【０２３５】
例２：ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ｈ１（従来技術の形態）のさらなる特徴付け
分析的特徴付けによって、例１ａ）および例１ｂ）において得られた固体物質が整合する分析データを示すことが示された。したがって、例１ａ）および例１ｂ）において記載した方法によって、本明細書中でＨＣｌ−Ｈ１と称する同一の結晶変態が提供される。結晶形態ＨＣｌ−Ｈ１の詳細な特徴付けを、以下に記載する。
【０２３６】
欧州薬局方第６版第２．９．３３章に記載されている標準的な手法によって得られたＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ｈ１の粉末Ｘ線回折パターンを、図１に示すＸ線粉末回折図（単色Ｃｕ−Ｋα１線、λ＝１．５４０６Å、Stoe StadiP 611 KL透過回折計）によって特徴付けし、対応する粉末Ｘ線ピークリストを、表ＨＣｌ−Ｈ１に示す。
【０２３７】
【表２１】
2019506455.tif 000028
【０２３８】
ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ｈ１に関して得られた単結晶Ｘ線構造データ（図１ｂを参照、３０３ＫでSapphire CCD Detectorを有するOxford Diffraction XcaliburＴＭ単結晶Ｘ線回折装置）によれば、ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ｈ１は、格子パラメータａ＝５．３±０．１Å、ｂ＝１８．６±０．１Å、ｃ＝１７．６±０．１Åおよびβ＝９２．９±０．５°（α＝γ＝９０°）を有する単斜晶系空間群Ｐ２１／ｃにおいて結晶化する。単結晶構造によって、形態ＨＣｌ−Ｈ１がＨＣｌ塩一水和物形態を表すことが示される。
【０２３９】
ＨＣｌ塩形態ＨＣｌ−Ｈ１を、以下の物理的特性によってさらに特徴付けする：
− 塩化物含量（イオンクロマトグラフィーにより測定）によって、８．５重量％の塩化物が明らかになる（４．６重量％の含水量を考慮して０．９３当量の塩化物に相当する）。
− 水含量（カールフィッシャー滴定Karl-Fischer titrationにより測定）によって、４．６重量％の水が明らかになる（８．５重量％の塩化物含量を考慮して０．９８当量の水に相当する）。
【０２４０】
− 形態ＨＣｌ−Ｈ１の熱的挙動によって、一水和物形態の熱的脱水に起因する〜８０〜１５０℃の温度範囲内でＴＧＡステップと重複する広い吸熱事象が示される。第２の吸熱事象は、＞１８０℃で起こり、それは、脱水形態の融解によるものである。これに、即座の再結晶（発熱事象）、およびその後の＞２４０℃での再結晶相の溶融が後続する。ＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルを、図１ｃおよび１ｄに示す。形態ＨＣｌ−Ｈ１のＤＳＣスキャンを、５０ｍＬ／分での窒素パージガスを使用して、５Ｋ／分の加熱速度でMettler-Toledo DSC 821上で得た。形態ＨＣｌ−Ｈ１のＴＧＡスキャンを、５０ｍＬ／分での窒素パージガスを使用して、５Ｋ／分の加熱速度でMettler-Toledo TGA 851上で得た。
【０２４１】
− 形態ＨＣｌ−Ｈ１の水蒸気収着挙動によって、完全相対湿度（ｒｈ）範囲０〜９８％ｒｈにおいて≦０．２重量％の極めて少ない水吸収レベルが明らかになる。形態ＨＣｌ−Ｈ１を、Ph. Eur.基準（セクション５．１１．）に従って非吸湿性として分類することができる。形態ＨＣｌ−Ｈ１の水蒸気収着等温線（２５℃）を、図１ｅに示す。水蒸気収着等温線を、ＳＭＳからＤＶＳ−１システム上で得た。
【０２４２】
− ３７℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid［ＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ５．０］中の形態ＨＣｌ−Ｈ１の溶解レベルを、それぞれ約１．５０ｍｇ／ｍＬ（１５分後）、約４．１６ｍｇ／ｍＬ（６０分後）および約４．５４ｍｇ／ｍＬ（１２０分後）であると決定した（例１７を参照）。
【０２４３】
例３：ＨＣｌ塩の新規な無水物形態ＨＣｌ−Ａ１、ＨＣｌ−Ａ２、ＨＣｌ−Ａ３の製造方法
ａ）形態ＨＣｌ−Ａ１：
ｉ）イソ−ＢｕＯＨ中でのスラリー実験：
約５０ｍｇのＮ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジンＨＣｌ塩形態Ｈ１を、０．６ｍＬのイソ−ブタノールに分散させ、ＲＴ（約２０〜２３℃）で５日間撹拌する。得られた固体状態残留物を、上清液から遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
化学的純度≧９８％（ＮＭＲ分析）。
【０２４４】
ｉｉ）メタノール：メチルイソブチルケトン（１：１、ｖ：ｖ）からの蒸発結晶化：
約３０ｍｇのＮ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジンＨＣｌ塩形態Ｈ１を、メタノール：メチルイソブチルケトン（１：１、ｖ：ｖ）の混合物４ｍＬに分散させ、５０℃で撹拌下で数時間平衡にする。その後、溶解していない固体残留物をろ別し（０．４５μｍシリンジフィルター）、得られた透明な溶液を５０℃で蒸発乾固させて、粉末試料を得た。
化学的純度≧９８％（ＮＭＲ分析）。
【０２４５】
ｂ）形態ＨＣｌ−Ａ２：
ｉ）２−ＰｒＯＨにおけるスラリー実験：
約５０ｍｇのＮ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジンＨＣｌ塩形態Ｈ１を、０．６ｍＬの２−プロパノールに分散させ、ＲＴ（約２０〜２３℃）で５日間撹拌する。得られた固体状態残留物を、上清液から遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
化学的純度≧９８％（ＮＭＲ分析）。
【０２４６】
ｃ）形態ＨＣｌ−Ａ３：
ｉ）ｎ−ＢｕＯＨ中のスラリー実験：
約５０ｍｇのＮ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジンＨＣｌ塩形態Ｈ１を、０．６ｍＬの１−ブタノールに分散させ、ＲＴ（約２０〜２３℃）で５日間撹拌する。得られた固体状態残留物を、上清液から遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
化学的純度≧９８％（ＮＭＲ分析）。
【０２４７】
例４：新規なリン酸塩形態の製造方法
ａ）リン酸塩リン酸塩−ＮＦ１調製物：
ｉ）２−ＰｒＯＨからの実験：
約９４ｍｇのＮ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン遊離塩基を、８ｍＬの２−プロパノールに、６０℃で溶解する。約１９２μＬの濃リン酸（８５％）の１：１０希釈溶液を、透明な溶液に添加し、溶液を、６０−５℃から０．１Ｋ／分での３回の反復冷却／加熱サイクルに付し、続いて５℃で第３の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却／加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
化学的純度≧９８％（ＮＭＲ分析）。
【０２４８】
例５：新規なマレイン酸塩形態の製造方法
ａ）マレイン酸塩マレイン酸塩−ＮＦ１調製物：
ｉ）２−ＰｒＯＨからの実験：
約３２．５ｍｇのＮ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン遊離塩基を、２ｍＬの２−プロパノールに、６０℃で溶解する。約１３ｍｇのマレイン酸を、透明な溶液に添加し、溶液を、６０−５℃から０．１Ｋ／分での３回の反復冷却／加熱サイクルに付し、続いて５℃で第３の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却／加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.43 (s, 1H), 8.35 - 7.25 (m, 5H), 6.14 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
化学的純度≧９８％（ＮＭＲ分析）。
【０２４９】
ｂ）マレイン酸塩マレイン酸塩−ＮＦ２調製物：
ｉ）２−ＰｒＯＨからの実験：
約３５４ｍｇのＮ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン遊離塩基を、８ｍＬの２−プロパノールに、６０℃で溶解する。約１４３．５ｍｇのマレイン酸を、透明な溶液に添加し、溶液を、６０−５℃から０．１Ｋ／分での３回の反復冷却／加熱サイクルに付し、続いて５℃で第３の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却／加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.41 (s, 1H), 8.38 - 7.29 (m, 5H), 6.13 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
化学的純度≧９８％（ＮＭＲ分析）。
【０２５０】
例６：新規なシュウ酸塩形態の製造方法
ａ）シュウ酸塩シュウ酸塩−ＮＦ１調製物：
ｉ）２−ＰｒＯＨからの実験：
約３５４ｍｇのＮ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン遊離塩基を、８ｍＬの２−プロパノールに、６０℃で溶解する。約１５１．８ｍｇのシュウ酸を、透明な溶液に添加し、溶液を、６０−５℃から０．１Ｋ／分での３回の反復冷却／加熱サイクルに付し、続いて５℃で第３の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却／加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
化学的純度≧９８％（ＮＭＲ分析）。
【０２５１】
例７：新規なクエン酸塩形態の調製方法
ａ）クエン酸塩クエン酸塩−ＮＦ１調製物：
ｉ）２−ＰｒＯＨからの実験：
約１４９ｍｇのＮ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン遊離塩基を、３ｍＬの２−プロパノールに、６０℃で溶解する。約９０．９ｍｇのクエン酸を、透明な溶液に添加し、溶液を、６０−５℃から０．１Ｋ／分での３回の反復冷却／加熱サイクルに付し、続いて５℃で第３の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却／加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
1H-NMR:  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s br, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.05 (m, 3H), 6.89 (s br, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.67 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.59 (d, J = 15.3 Hz, 2H).
化学的純度≧９８％（ＮＭＲ分析）。
【０２５２】
例８：新規な硫酸塩形態の製造方法
ａ）硫酸塩硫酸塩−ＮＦ３調製物：
ｉ）２−ＰｒＯＨからの実験：
約３４１ｍｇのＮ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン遊離塩基を、８ｍＬの２−プロパノールに、６０℃で溶解する。約６２０μＬの濃硫酸（９５％）の１：１０希釈溶液を、透明な溶液に加え、溶液を、６０−５℃から０．１Ｋ／分での３回の反復冷却／加熱サイクルに付し、続いて５℃で第３の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却／加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
化学的純度≧９８％（ＮＭＲ分析）。
【０２５３】
例９：新規なベシル酸塩形態の調製方法
ａ）ベシル酸塩ベシル酸塩−ＮＦ１調製物：
ｉ）２−ＰｒＯＨからの実験：
約１４７ｍｇのＮ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン（遊離塩基）を、３ｍＬの２−プロパノールに、６０℃で溶解する。約７３．４ｍｇのベンゼンスルホン酸を、透明な溶液に添加し、溶液を、６０−５℃から０．１Ｋ／分での３回の反復冷却／加熱サイクルに付し、続いて５℃で第３の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却／加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
1H-NMR:  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.77 (s, 1H), 8.63 - 8.09 (m, 6H), 7.68 - 7.52 (m, 2H), 7.41 - 7.24 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
化学的純度≧９８％（ＮＭＲ分析）。
【０２５４】
例１０：新規なｐ−トシル酸塩形態の調製方法
ａ）トシル酸塩トシル酸塩−ＮＦ１調製物：
ｉ）２−ＰｒＯＨからの実験：
約１５０ｍｇのＮ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン（遊離塩基）を、３ｍＬの２−プロパノールに、６０℃で溶解する。約８１．３ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、透明な溶液に添加し、溶液を、６０−５℃から０．１Ｋ／分での３回の反復冷却／加熱サイクルに付し、続いて５℃で第３の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却／加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.78 (s, 1H), 8.70 - 7.99 (m, 6H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
化学的純度≧９８％（ＮＭＲ分析）。
【０２５５】
例１１：新規なマロン酸塩形態の製造方法
ａ）マロン酸塩マロン酸塩−ＮＦ１調製物：
ｉ）２−ＰｒＯＨからの実験：
約１５０ｍｇのＮ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン遊離塩基を、３ｍＬの２−プロパノールに、６０℃で溶解する。約５８．５ｍｇのマロン酸を、透明な溶液に添加し、溶液を、６０−５℃から０．１Ｋ／分での３回の反復冷却／加熱サイクルに付し、続いて５℃で第３の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却／加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 3.88 (s br, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.40 - 7.47 (m, 3H), 6.90 (s br, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
化学的純度≧９８％（ＮＭＲ分析）。
【０２５６】
例１２：新規なコハク酸塩形態の製造方法
ａ）コハク酸塩コハク酸塩−ＮＦ１調製物：
ｉ）２−ＰｒＯＨからの実験：
約１４９ｍｇのＮ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン遊離塩基を、３ｍＬの２−プロパノールに、６０℃で溶解する。約６２．７ｍｇのコハク酸を、透明な溶液に添加し、溶液を、６０−５℃から０．１Ｋ／分での３回の反復冷却／加熱サイクルに付し、続いて５℃で第３の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却／加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 14.10 (s br, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 - 7.66 (m, 3H), 6.89 (s br, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.34 (s, 4H).
化学的純度≧９８％（ＮＭＲ分析）。
【０２５７】
例１３：新規なフマル酸塩形態の製造方法
ａ）フマル酸塩フマル酸塩−ＮＦ１調製物：
ｉ）２−ＰｒＯＨからの実験：
約３４７ｍｇのＮ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン遊離塩基を、８ｍＬの２−プロパノールに、６０℃で溶解する。約１３７．８ｍｇのフマル酸を、透明な溶液に添加し、溶液を、６０−５℃から０．１Ｋ／分での３回の反復冷却／加熱サイクルに付し、続いて５℃で第３の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却／加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.44 (s, 1H), 8.38 - 7.68 (m, 3H), 6.90 (s br, 2H), 6.62 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
化学的純度≧９８％（ＮＭＲ分析）。
【０２５８】
例１４：新規な酒石酸塩形態の製造方法
ａ）酒石酸塩酒石酸塩−ＮＦ１調製物：
ｉ）２−ＰｒＯＨからの実験：
約１４７ｍｇのＮ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン遊離塩基を、３ｍＬの２−プロパノールに、６０℃で溶解する。約６７．９ｍｇのＤＬ−酒石酸を、透明な溶液に添加し、溶液を、６０−５℃から０．１Ｋ／分での３回の反復冷却／加熱サイクルに付し、続いて５℃で第３の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却／加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.44 (s, 1H), 8.37 - 7.61 (m, 3H), 6.95 (s br, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
化学的純度≧９８％（ＮＭＲ分析）。
【０２５９】
例１５：新規なリンゴ酸塩形態の調製方法
ａ）リンゴ酸塩リンゴ酸塩−ＮＦ１調製物：
ｉ）２−ＰｒＯＨからの実験：
約１５１ｍｇのＮ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン遊離塩基を、３ｍＬの２−プロパノールに、６０℃で溶解する。約６５．３ｍｇのＤ−リンゴ酸を、透明な溶液に添加し、溶液を、６０−５℃から０．１Ｋ／分での３回の反復冷却／加熱サイクルに付し、続いて５℃で第３の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却／加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.46 (s, 1H), 8.37 - 7.65 (m, 3H), 6.88 (s br, 2H), 4.32 (s br, 1H), 4.18 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.59 (dd, J = 15.6, 6.1 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.6, 6.9 Hz, 1H).
化学的純度≧９８％（ＮＭＲ分析）。
【０２６０】
例１６：新規なＨＢｒ塩形態の製造方法
ａ）ＨＢｒ塩ＨＢｒ−ＮＦ１調製物：
ｉ）２−ＰｒＯＨからの実験：
約９０ｍｇのＮ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン遊離塩基を、２ｍＬの２−プロパノールに、６０℃で溶解する。約９３μＬの濃ＨＢｒ（４７％）の１：３希釈溶液を、透明な溶液に添加し、溶液を、６０−５℃から０．１Ｋ／分での３回の反復冷却／加熱サイクルに付し、続いて５℃で第３の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却／加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.77 (s, 1H), 8.64 - 8.08 (m, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
化学的純度≧９８％（ＮＭＲ分析）。
【０２６１】
例１７：新規な塩形態対従来技術のミニ溶解データ
約１０〜１２ｍｇのＮ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン形態ＨＣｌ−Ｈ１（ＨＣｌ塩水和物形態、従来技術）、ＨＣｌ塩無水形態（形態ＨＣｌ−Ａ１、ＨＣｌ−Ａ２、ＨＣｌ−Ａ３）、および新規な塩形態［リン酸塩（形態リン酸塩−ＮＦ１）、マレイン酸塩（形態マレイン酸塩−ＮＦ２）、シュウ酸塩（形態シュウ酸塩−ＮＦ１）、クエン酸塩（形態クエン酸塩−ＮＦ１）、硫酸塩（形態硫酸塩−ＮＦ３）、コハク酸塩（形態コハク酸塩−ＮＦ１）、マロン酸塩（形態マロン酸塩−ＮＦ１）、ベシル酸塩（形態ベシル酸塩−ＮＦ１）、ｐ−トシル酸塩（形態トシル酸塩−ＮＦ１）、リンゴ酸塩（形態リンゴ酸塩−ＮＨ１）、フマル酸塩（形態フマル酸塩−ＮＦ１）、酒石酸塩（形態酒石酸塩−ＮＦ１）］を、４ｍＬガラスバイアル中に秤量し、４ｍＬのＦｅＳＳＩＦ媒体（ｐＨ５．０、４倍増加させて溶解実験の過程にわたって安定したｐＨ状態を確実にする酢酸塩緩衝液容量）中に分散させる。
【０２６２】
すべての分散体を、３７℃で２時間まで撹拌する。規定された時間間隔（５分、１５分、６０分、１２０分）で、均一な分散体の０．４ｍｌの試料アリコートを、シリンジによって引き出し、シリンジフィルターアダプター（ＰＴＦＥ、０．２μｍ）を介して濾過する。透明な濾液を、それぞれの酢酸塩ブランク緩衝液で希釈し（１：２０）、希釈した試料を、Ｎ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジンの溶解した量についてＨＰＬＣによって分析する。
【０２６３】
ミニ溶解研究からの結果を、以下に要約する。
【表２２】
2019506455.tif 000029
【０２６４】
【表２３】
2019506455.tif 000030
【０２６５】
【表２４】
2019506455.tif 000031
【０２６６】
【表２５】
2019506455.tif 000032
【図１ａ】
2019506455.tif 000033
【図１ｂ】
2019506455.tif 000034
【図１ｃ】
2019506455.tif 000035
【図１ｄ】
2019506455.tif 000036
【図１ｅ】
2019506455.tif 000037
【図２ａ】
2019506455.tif 000038
【図２ｂ】
2019506455.tif 000039
【図３ａ】
2019506455.tif 000040
【図３ｂ】
2019506455.tif 000041
【図３ｃ】
2019506455.tif 000042
【図３ｄ】
2019506455.tif 000043
【図３ｅ】
2019506455.tif 000044
【図４ａ】
2019506455.tif 000045
【図４ｂ】
2019506455.tif 000046
【図４ｃ】
2019506455.tif 000047
【図４ｄ】
2019506455.tif 000048
【図４ｅ】
2019506455.tif 000049
【図５ａ】
2019506455.tif 000050
【図５ｂ】
2019506455.tif 000051
【図５ｃ】
2019506455.tif 000052
【図５ｄ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図７ｃ】
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【図７ｄ】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図８ｃ】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図９ｃ】
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【図９ｄ】
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【図１０ａ】
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【図１０ｂ】
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【図１０ｃ】
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【図１０ｄ】
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【図１０ｅ】
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【図１１ａ】
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【図１１ｂ】
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【図１１ｃ】
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【図１１ｄ】
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【図１２ａ】
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【図１２ｂ】
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【図１２ｃ】
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【図１２ｄ】
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【図１３ａ】
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【図１３ｂ】
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【図１３ｃ】
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【図１３ｄ】
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【図１４ａ】
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【図１４ｂ】
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【図１４ｃ】
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【図１４ｄ】
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【図１５ａ】
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【図１５ｂ】
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【図１５ｃ】
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【図１５ｄ】
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【図１６ａ】
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【図１６ｂ】
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【図１６ｃ】
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【図１６ｄ】
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【図１７ａ】
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【図１７ｂ】
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【図１７ｃ】
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【図１７ｄ】
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【図１８ａ】
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【図１８ｂ】
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【図１８ｃ】
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【図１８ｄ】
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【国際調査報告】
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