(57)【要約】  ＰＲＣ２が介在する疾患又は障害の治療に有用であることが示された式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中のＡ、Ａ６、Ａ７及びＡ８は本明細書に定義の通りである。【化１】2019522049.tif 000184
2019522049.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）の化合物：
【化１】
2019522049.tif 000165
又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ａは
【化２】
2019522049.tif 000166
であり；
Ｗは独立してＮ又はＣＲ４であり；
Ｙは独立してＮ又はＣＲ３であり；
Ｚは独立してＮ又はＣＲ１であり；
Ｒ１は独立してＨ、ハロゲン、又はＮＨ２であり；
Ｒ２は独立してＨ、ＯＣＨ３、又はハロゲンであり；
Ｒ３は独立してＨ又はハロゲンであり；
Ｒ４は独立してＨ、ハロゲン、ＣＨ３、又はＯＣＨ３であり；
Ｒ５は独立してＨ、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＦ３であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立してＨ及びハロゲンから選択され；
Ｒ８は、独立してハロゲン、フェニル、及び炭素原子と１〜４個のヘテロ原子（Ｎ、ＮＲａ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐから選択される）とを含む５員〜６員のヘテロアリールから選択され、前記フェニル及びヘテロアリールは０〜４個のＲ８Ａで置換されており；
各Ｒ８Ａは、独立してハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ８Ｂで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｒ８Ｃ、−ＯＲ８Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８Ｄ、ＮＲ８ＥＲ８Ｆ、−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ＥＲ８Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ＥＲ８Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８ＥＲ８Ｆ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８Ｅ（Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル））、及び−ＣＲ８ＣＲ８ＥＲ８Ｇから選択され；
Ｒ８Ｂは、独立してＣＮ、ＯＨ、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（→Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び炭素原子と１〜２個のヘテロ原子（Ｎ、ＮＲａ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐから選択される）とを含む４員〜６員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは０〜２個のＲｃで置換されており；
各Ｒ８Ｃは、独立してＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、及び炭素原子と１〜４個のヘテロ原子（Ｎ、ＮＲａ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐから選択される）とを含む４員〜７員のヘテロ環から選択され、各部位は０〜２個のＲｃで置換されており；
各Ｒ８Ｄは、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル及びＲ８Ｃから選択され；
Ｒ８Ｅ及びＲ８Ｇは、各存在において独立してＨ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒ８Ｆは、独立してＨ及び０〜１個のＲｄで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒａは、独立してＨ、→Ｏ、０〜１個のＲｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ベンジル、及び炭素原子と１〜２個のヘテロ原子（Ｎ、ＮＲｇ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐから選択される）とを含む４員〜６員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒｂは、独立してハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び
【化３】
2019522049.tif 000167
から選択され；
各Ｒｃは、独立して＝Ｏ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから選択され；
Ｒｄは、独立してＯＨ及びＮＲｅＲｆから選択され；
Ｒｅ及びＲｆは、各存在において独立してＨ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒｇは、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
各ｐは、独立して０、１、及び２から選択され；
ｍは、独立して０及び１から選択される）。
【請求項２】
各Ｒ８Ａが、独立してハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ８Ｂで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｒ８Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８Ｄ、ＮＲ８ＥＲ８Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ＥＲ８Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ＥＲ８Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ８Ｆ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８Ｅ（Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル））、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及び
【化４】
2019522049.tif 000168
から選択され；
各Ｒａが、独立してＨ、→Ｏ、０〜１個のＲｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ベンジル、
【化５】
2019522049.tif 000169
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が独立してＨ、Ｆ、又はＣｌであり；
Ｒ２が独立してＨ、ＯＣＨ３、又はＦであり；
Ｒ３が独立してＨ又はＦであり；
Ｒ４が独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、又はＯＣＨ３であり；
Ｒ５が独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＦ３であり；
Ｒ６及びＲ７が、独立してＨ及びＦから選択され；
各Ｒａが、独立してＨ、０〜１個のＲｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【化６】
2019522049.tif 000170
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ６及びＲ７がＨであり；
Ｒ８が、独立してフェニル、及び炭素原子と１〜２個のヘテロ原子（Ｎ及びＮＲａから選択される）とを含む６員のヘテロアリールから選択され、前記フェニル及びヘテロアリールが０〜３個のＲ８Ａで置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ８が、
【化７】
2019522049.tif 000171
から独立して選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ８が、
【化８】
2019522049.tif 000172
から独立して選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ８が、
【化９】
2019522049.tif 000173
から独立して選択され；
各Ｒ８Ａが、独立してハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ８Ｂで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（０〜１個のＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル））、テトラゾリル、
【化１０】
2019522049.tif 000174
から選択され；
Ｒ８Ｂが、独立してＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（→Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、イミダゾリル、
【化１１】
2019522049.tif 000175
から選択され；
Ｒａが、独立してＨ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒｃが独立してＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ８が、
【化１２】
2019522049.tif 000176
から独立して選択され；
各Ｒ８Ａが、独立してハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ８Ｂで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル））、
【化１３】
2019522049.tif 000177
から選択され；
Ｒ８Ｂが、独立してＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び
【化１４】
2019522049.tif 000178
から選択され；
Ｒａは、独立してＨ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒｃは独立してＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｗが独立してＮ又はＣＲ４であり；
Ｒ１が独立してＨ又はＦであり；
Ｒ２が独立してＨ又はＦであり；
Ｒ３が独立してＨ又はＦであり；
Ｒ４が独立してＨ又はＦであり；
Ｒ５が独立してＨ又は−ＯＣＨ３であり；
Ｒ８Ａが、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【化１５】
2019522049.tif 000179
から選択され；
Ｒａが、独立してＨ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｗが独立してＣＲ４であり；
Ｒ４が独立してＨ又はＦであり；
Ｒ８Ａが、独立してＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨＦ２、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、
【化１６】
2019522049.tif 000180
から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ６及びＲ７がＨであり；
Ｒ８が、
【化１７】
2019522049.tif 000181
から独立して選択され；
各Ｒ８Ａが、独立して０〜１個のＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され；
Ｒａが、独立してＨ、０〜１個のＲｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【化１８】
2019522049.tif 000182
から選択され；
Ｒｂが、独立してＯＨ及び
【化１９】
2019522049.tif 000183
から選択される、請求項１〜３及び５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１がＦである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
実施例１〜３７４から選択される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
１種以上の薬学的に許容される担体と請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
少なくとも１種の追加的な治療薬を更に含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１種の追加的な治療薬が、他の抗癌剤、免疫調節剤、抗アレルギー剤、抗悪心剤、鎮痛剤、細胞保護剤、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
治療における使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２が介在する疾患又は障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
前記疾患又は障害が、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、胃癌、悪性ラブドイド腫瘍、肝細胞癌、前立腺癌、乳癌、胆管及び胆嚢癌、膀胱癌、脳腫瘍（神経芽腫、シュワン細胞腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、及び星状細胞腫を含む）、子宮頸癌、結腸癌、メラノーマ、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、直腸癌、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍、及び軟部肉腫から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２が介在する疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を、そのような治療を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリアゾロピリジン化合物、該化合物を含む組成物、及びポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）介在疾患又は障害の治療のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリコーム群（ＰｃＧ）タンパク質は、多くのヒト癌において調節不全であるクロマチン修飾酵素である。ＳＵＺ１２（Ｚｅｓｔｅ１２の抑制因子）、ＥＥＤ（胚体外胚葉発生）、及び触媒サブユニットＥＺＨ２（Ｚｅｓｔｅ相同体２のエンハンサー）を含むポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）は、標的遺伝子のプロモーター領域及びその周辺のコアヒストンＨ３リシン２７（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）をメチル化することによって遺伝子を抑制する。ＰＲＣ２は、遺伝子転写のエピジェネティック制御に関与する細胞機構の重要な構成要素であり、発生並びに組織の分化及び再生において重要な機能を果たす。ＥＺＨ２は触媒サブユニットであるが、ＰＲＣ２はそのメチルトランスフェラーゼ活性のために少なくともＥＥＤ及びＳＵＺ１２を必要とする。ＥＥＤ、ＳＵＺ１２、及びＥＺＨ２は、乳癌、前立腺癌、肝細胞癌などを含む（ただしこれらに限定されない）多くの癌において過剰発現される。ＥＺＨ２活性化変異は、ＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）患者及びＦＬ（濾胞性リンパ腫）患者で確認された。ＤＬＢＣＬ中の補因子Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）と競合する化合物によるＰＲＣ２メチル基転移酵素の活性の阻害は、Ｈ３Ｋ２７のメチル化を逆転させ、標的遺伝子の発現を再活性化し、腫瘍成長／増殖を阻害する。したがって、ＰＲＣ２は、ＤＬＢＣＬ及び他の癌の薬理学的標的を提供する。特に、ＰＲＣ２の活性を阻害する小分子が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、又は溶媒和物を含む、式（ＩＡ）の化合物：
【化１】
2019522049.tif 000003
（式中、Ａ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は本明細書で定義の通りである）
を提供する。これは、ＰＲＣ２介在疾患又は障害の治療に有用である。
【０００４】
本発明は、本発明の化合物を製造するための方法及び中間体も提供する。
【０００５】
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、少なくとも１種の追加的な治療薬を更に含み得る。特に興味深いものは、他の抗癌剤、免疫調節剤、抗アレルギー剤、抗悪心剤（又は抗嘔吐剤）、鎮痛剤、細胞保護剤、及びこれらの組み合わせから選択される追加的な治療薬である。
【０００６】
本発明の化合物は、ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２が介在する疾患又は障害の治療において使用することができる。
【０００７】
本発明の化合物は治療に使用することができる。
【０００８】
本発明の化合物は、ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２が介在する疾患又は障害の治療のための薬剤の製造のために使用することができる。
【０００９】
本発明は、ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２が介在する疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の第１の治療薬を、これを必要とする患者に、任意選択的には第２の治療薬と共に投与することを含み、第１の治療薬が本発明の化合物であり、第２の治療薬がもう１種の治療薬である、方法を提供する。
【００１０】
ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２が介在する疾患又は障害の例としては、限定するものではないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、胃癌、悪性ラブドイド腫瘍、肝細胞癌、前立腺癌、乳癌、胆管及び胆嚢癌、膀胱癌、脳腫瘍（神経芽腫、シュワン細胞腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、及び星状細胞腫を含む）、子宮頸癌、結腸癌、メラノーマ、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、直腸癌、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍、及び軟部肉腫（横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、カポジ肉腫、滑膜肉腫、骨肉腫、及びユーイング肉腫等）が挙げられる。
【００１１】
本発明は、ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２が介在する疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の第１の治療薬を、これを必要とする患者に、任意選択的には第２の治療薬と共に投与することを含み、第１の治療薬がＥＥＤ阻害剤であり、第２の治療薬がもう１種の治療薬であり、疾患又は障害が、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、胃癌、悪性ラブドイド腫瘍、及び肝細胞癌から選択される方法を提供する。
【００１２】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、又は１種以上、好ましくは１種〜２種の他の薬剤と組み合わせて、同時に又は逐次的に使用することができる。
【００１３】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
Ｉ．化合物
第１の態様においては、本発明は特に、式（ＩＡ）の化合物：
【化２】
2019522049.tif 000004
又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ａは
【化３】
2019522049.tif 000005
であり；
Ｗは独立してＮ又はＣＲ４であり；
Ｙは独立してＮ又はＣＲ３であり；
Ｚは独立してＮ又はＣＲ１であり；
Ｒ１は独立してＨ、ハロゲン、又はＮＨ２であり；
Ｒ２は独立してＨ、ＯＣＨ３、又はハロゲンであり；
Ｒ３は独立してＨ又はハロゲンであり；
Ｒ４は独立してＨ、ハロゲン、ＣＨ３、又はＯＣＨ３であり；
Ｒ５は独立してＨ、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＦ３であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立してＨ及びハロゲンから選択され；
Ｒ８は、独立してハロゲン、フェニル、及び炭素原子と１〜４個のヘテロ原子（Ｎ、ＮＲａ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐから選択される）とを含む５員〜６員のヘテロアリールから選択され、前記フェニル及びヘテロアリールは０〜３個のＲ８Ａで置換されており；
各Ｒ８Ａは、独立してハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ８Ｂで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｒ８Ｃ、−ＯＲ８Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８Ｄ、ＮＲ８ＥＲ８Ｆ、−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ＥＲ８Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ＥＲ８Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８ＥＲ８Ｆ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８Ｅ（Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル））、及び−ＣＲ８ＣＲ８ＥＲ８Ｇから選択され；
Ｒ８Ｂは、独立してＣＮ、ＯＨ、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（→Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び炭素原子と１〜２個のヘテロ原子（Ｎ、ＮＲａ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐから選択される）とを含む４員〜６員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは０〜２個のＲｃで置換されており；
各Ｒ８Ｃは、独立してＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、及び炭素原子と１〜４個のヘテロ原子（Ｎ、ＮＲａ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐから選択される）とを含む４員〜７員のヘテロ環から選択され、各部位は０〜２個のＲｃで置換されており；
各Ｒ８Ｄは、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル及びＲ８Ｃから選択され；
Ｒ８Ｅ及びＲ８Ｇは、各存在において独立してＨ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒ８Ｆは、独立してＨ及び０〜１個のＲｄで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
各Ｒａは、独立してＨ、→Ｏ、０〜１個のＲｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ベンジル、及び炭素原子と１〜２個のヘテロ原子（Ｎ、ＮＲｇ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐから選択される）とを含む４員〜６員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒｂは、独立してハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び
【化４】
2019522049.tif 000006
から選択され；
各Ｒｃは、独立して＝Ｏ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから選択され；
Ｒｄは、独立してＯＨ及びＮＲｅＲｆから選択され；
Ｒｅ及びＲｆは、各存在において独立してＨ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒｇは、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
各ｐは、独立して０、１、及び２から選択され；
ｍは、独立して０及び１から選択される。
【００１５】
第２の態様においては、本発明は、第１の態様の範囲内の式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、式中、
各Ｒ８Ａは、独立してハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ８Ｂで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｒ８Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８Ｄ、ＮＲ８ＥＲ８Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ＥＲ８Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ＥＲ８Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８Ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ８Ｆ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８Ｅ（Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル））、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及び
【化５】
2019522049.tif 000007
から選択され；
各Ｒａは、独立してＨ、→Ｏ、０〜１個のＲｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ベンジル、
【化６】
2019522049.tif 000008
から選択される。
【００１６】
第３の態様においては、本発明は、第１又は第２の態様の範囲内の式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ１は独立してＨ、Ｆ、又はＣｌであり；
Ｒ２は独立してＨ、ＯＣＨ３、又はＦであり；
Ｒ３は独立してＨ又はＦであり；
Ｒ４は独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、又はＯＣＨ３であり；
Ｒ５は独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＦ３であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立してＨ及びＦから選択され；
各Ｒａは、独立してＨ、０〜１個のＲｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【化７】
2019522049.tif 000009
から選択される。
【００１７】
第４の態様においては、本発明は、第１、第２、及び第３の態様のいずれかの範囲内の式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ６及びＲ７はＨであり；
Ｒ８は、独立してフェニル、及び炭素原子と１〜２個のヘテロ原子（Ｎ及びＮＲａから選択される）とを含む６員のヘテロアリールから選択され、前記フェニル及びヘテロアリールは０〜３個のＲ８Ａで置換されている。
【００１８】
第５の態様においては、本発明は、第１〜第３の態様のいずれかの範囲内の式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ８は、
【化８】
2019522049.tif 000010
から独立して選択される。
【００１９】
別の態様においては、本発明は、第１〜第５の態様のいずれかの範囲内の式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ８は、
【化９】
2019522049.tif 000011
から独立して選択される。
【００２０】
第６の態様においては、本発明は、第１〜第４の態様のいずれかの範囲内の式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ８は、
【化１０】
2019522049.tif 000012
から独立して選択される。
【００２１】
第７の態様においては、本発明は、第１〜第６の態様のいずれかの範囲内の式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ８は、
【化１１】
2019522049.tif 000013
から独立して選択され；
各Ｒ８Ａは、独立してハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ８Ｂで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（０〜１個のＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル））、テトラゾリル、
【化１２】
2019522049.tif 000014
から選択され；
Ｒ８Ｂは、独立してＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（→Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、イミダゾリル、
【化１３】
2019522049.tif 000015
から選択され；
Ｒａは、独立してＨ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒｃは独立してＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００２２】
第８の態様においては、本発明は、第１〜第７の態様のいずれかの範囲内の式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ８は、
【化１４】
2019522049.tif 000016
から独立して選択され；
各Ｒ８Ａは、独立してハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−（Ｏ）ｍ−（０〜１個のＲ８Ｂで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル））、
【化１５】
2019522049.tif 000017
から選択され；
Ｒ８Ｂは、独立してＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び
【化１６】
2019522049.tif 000018
から選択され；
Ｒａは、独立してＨ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒｃは独立してＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００２３】
第９の態様においては、本発明は、上の態様のいずれかの範囲内の式（ＩＡ−１）の化合物：
【化１７】
2019522049.tif 000019
又はその薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｗは独立してＮ又はＣＲ４であり；
Ｒ１は独立してＨ又はＦであり；
Ｒ２は独立してＨ又はＦであり；
Ｒ３は独立してＨ又はＦであり；
Ｒ４は独立してＨ又はＦであり；
Ｒ５は独立してＨ又は−ＯＣＨ３であり；
Ｒ８Ａは、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【化１８】
2019522049.tif 000020
から選択され；
Ｒａは、独立してＨ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【００２４】
第１０の態様においては、本発明は、第１〜第９の態様のいずれかの範囲内の式（ＩＡ−１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｗは独立してＣＲ４であり；
Ｒ４は独立してＨ又はＦであり；
Ｒ８Ａは、独立してＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨＦ２、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、
【化１９】
2019522049.tif 000021
から選択される。
【００２５】
第１１の態様においては、本発明は、第１〜第３及び第５の態様のいずれかの範囲内の式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ６及びＲ７はＨであり；
Ｒ８は独立して
【化２０】
2019522049.tif 000022
から選択され；
各Ｒ８Ａは、独立して０〜１個のＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され；
Ｒａは、独立してＨ、０〜１個のＲｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【化２１】
2019522049.tif 000023
から選択され；
Ｒｂは、独立してＯＨ及び
【化２２】
2019522049.tif 000024
から選択される。
【００２６】
第１２の態様においては、本発明は、上の態様のいずれかの範囲内の式（ＩＡ）又は（ＩＡ−１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ１はＦである。
【００２７】
第１３の態様においては、本発明は、実施例１〜３７４の全ての化合物を含む、例示された実施例から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２８】
別の態様においては、本発明は、第１３の態様の範囲内の化合物の任意の部分集合のリストから選択される化合物を提供する。
【００２９】
ある実施形態においては、Ｒ１は独立してＨ、Ｆ、又はＣｌである。別の実施形態においては、Ｒ１は独立してＨ又はＦである。
【００３０】
ある実施形態においては、Ｒ２は独立してＨ、ＯＣＨ３、又はＦである。別の実施形態においては、Ｒ１は独立してＨ又はＦである。
【００３１】
ある実施形態においては、Ｒ３はＨ又はＦである。
【００３２】
ある実施形態においては、Ｒ４はＨ、Ｆ、ＣＨ３、又はＯＣＨ３である。別の実施形態においては、Ｒ４は独立してＨ又はＦである。
【００３３】
ある実施形態においては、Ｒ５は独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＦ３である。別の実施形態においては、Ｒ５は独立してＨまた−ＯＣＨ３である。
【００３４】
ある実施形態においては、Ｒ６は独立してＨ又はＦである。別の実施形態においては、Ｒ６はＨである。
【００３５】
ある実施形態においては、Ｒ７は独立してＨ又はＦである。別の実施形態においては、Ｒ７はＨである。
【００３６】
ある実施形態においては、Ｒａは、独立してＨ、０〜１個のＲｂで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【化２３】
2019522049.tif 000025
から選択される。別の実施形態においては、Ｒａは独立してＨ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【００３７】
別の実施形態においては、本発明の化合物は、本明細書に開示のＥＥＤ  Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ結合、ＬＣ−ＭＳ、及び／又はＥＬＩＳＡ分析を使用した、５μＭ以下のＩＣ５０値を有しており、好ましくはＩＣ５０値≦１μＭ、より好ましくはＩＣ５０値≦０．５μＭ、更に好ましくはＩＣ５０値≦０．１μＭである。
【００３８】
ＩＩ．他の実施形態
別の実施形態においては、本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。
【００３９】
別の実施形態においては、本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
別の実施形態においては、本発明は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００４１】
医薬組成物は、ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２が介在する疾患又は障害の治療に有用である。
【００４２】
別の実施形態においては、本発明は、追加的な治療薬を更に含む、上で定義した医薬組成物を提供する。
【００４３】
別の実施形態においては、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００４４】
別の実施形態においては、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
【００４５】
別の実施形態においては、本発明は、単独で、又は任意選択的には本発明の別の化合物及び／若しくは少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせて、治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００４６】
別の実施形態においては、本発明は、単独で、又は任意選択的には本発明の別の化合物及び／若しくは少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせて、ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２が介在する疾患又は障害の治療のための療法において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００４７】
別の実施形態においては、本発明は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を単独で、又は任意選択的には本発明の別の化合物及び／若しくは少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む、ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２が介在する疾患又は障害の治療方法を提供する。
【００４８】
別の実施形態においては、本発明は、治療有効量の第１と第２の治療薬を、これを必要とする患者に投与することを含む、ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２が介在する疾患又は障害の治療方法であって、第１の治療薬が本発明の化合物であり、第２の治療薬がもう１種の治療薬である方法を提供する。
【００４９】
別の実施形態においては、本発明は、単独での、又は任意選択的には本発明の別の化合物及び／若しくは少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせての、ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２が介在する疾患又は障害の治療用薬剤の製造のための本発明の化合物の使用も提供する。
【００５０】
別の実施形態においては、本発明は、本発明の化合物と治療に使用するための追加的な治療薬との組み合わせ製剤を提供する。
【００５１】
別の実施形態においては、本発明は、治療における同時の使用又は別々の使用のための、本発明の化合物と追加的な治療薬との組み合わせを提供する。
【００５２】
別の実施形態においては、本発明は、ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２が介在する疾患又は障害の治療における同時の使用、別々の使用、又は逐次的な使用のための、本発明の化合物と追加的な治療薬との組み合わせ製剤を提供する。化合物は、本明細書に記載の医薬組成物として投与することができる。
【００５３】
ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２が介在する疾患又は障害の例としては、限定するものではないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、胃癌、悪性ラブドイド腫瘍、肝細胞癌、前立腺癌、乳癌、胆管及び胆嚢癌、膀胱癌、脳腫瘍（神経芽腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、及び星状細胞腫を含む）、子宮頸癌、結腸癌、メラノーマ、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、直腸癌、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍、及び軟部肉腫（横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、カポジ肉腫、滑膜肉腫、骨肉腫、及びユーイング肉腫から選択される）が挙げられる。
【００５４】
別の実施形態においては、本発明は、ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２が介在する疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の第１の治療薬を、これを必要とする患者に、任意選択的には第２の治療薬と共に投与することを含み、第１の治療薬がＥＥＤ阻害剤であり、第２の治療薬がもう１種の治療薬であり、疾患又は障害が、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、胃癌、悪性ラブドイド腫瘍、及び肝細胞癌から選択される方法を提供する。
【００５５】
別の実施形態においては、組み合わせ医薬組成物又は組み合わせ方法又は組み合わせ使用において使用される追加的な治療薬は、他の抗癌剤、免疫調節剤、抗アレルギー剤、抗悪心剤（又は抗嘔吐剤）、鎮痛剤、細胞保護剤、及びこれらの組み合わせのうちの１種以上、好ましくは１〜３種から選択される。
【００５６】
本発明の様々な（列挙される）実施形態が本明細書に記載される。各実施形態で規定される特徴は、本発明の更なる実施形態を提供するために、他の規定された特徴と組み合わせられ得ることが認識されるであろう。実施形態の各個別の要素はそれ自体の独立した実施形態であることも理解される。
【００５７】
本発明の他の特徴は、本発明の説明のために与えられた例示的な実施形態の上記説明の過程で明らかになるはずであるが、これらは本発明を限定するものではない。
【００５８】
ＩＩＩ．定義
本明細書の上及び以降で使用される一般的な用語は、特段の指示がない限り、本発明の文脈又は開示の範囲内において、好ましくは以下の意味を有するが、より一般的な用語がいずれの場所で使用されていても、互いに独立して、より具体的な定義によって置き換えられてもそのままであってもよく、結果として本発明のより詳細な実施形態が定義される。
【００５９】
本明細書中で記載されている全ての方法は、本明細書中で別段の指示がない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書で提供される任意の及び全ての例、又は例示の言葉（例えば「など」）の使用は、単に本発明の理解を容易にするためのものであり、別途請求項に記載の本発明の範囲を限定するものではない。
【００６０】
本発明の文脈又は開示の中（特に請求項の文脈の中）で使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び同様の用語は、本明細書に別段の指示がない限り、あるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形と複数形の両方を包含するものと解釈されるべきである。
【００６１】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）原子、特には窒素又は酸素を指す。
【００６２】
別段の指示がない限り、原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子も、原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものとする。
【００６３】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素ラジカルを指す。アルカンラジカルは、直鎖であっても分岐であってもよい。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」又は「Ｃ１からＣ１０のアルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含む一価の直鎖又は分岐の脂肪族基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル、ヘプチル等）を指す。
【００６４】
用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」又は「Ｃ１からＣ６のアルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む二価の直鎖又は分岐の脂肪族基（例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉｓｏ−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｉｓｏ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン等）を指す。
【００６５】
用語「アルコキシ」は酸素に結合したアルキルを指し、これは−Ｏ−Ｒ又は−ＯＲとして表すこともでき、この中のＲはアルキル基を表す。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」又は「Ｃ１からＣ６のアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルコキシ基を含むことが意図されている。アルコキシ基の例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、及びｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」は、例えばメチル−Ｓ−及びエチル−Ｓ−などの、硫黄による橋かけを介して結合した示された数の炭素原子を有する上で定義したアルキル基を表す。
【００６６】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であってもよい（置換基として好ましいハロゲンはフッ素及び塩素である）。
【００６７】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換された、規定された数の炭素原子を有する分岐鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図されている。ハロアルキルの例としては、限定するものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、及びヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例には、１つ以上のフッ素原子で置換された、規定された数の炭素原子を有する分岐鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図されている「フルオロアルキル」も含まれる。
【００６８】
「ハロアルコキシ」は、酸素による橋かけを介して結合した、指示された数の炭素原子を有する上で定義したハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」又は「Ｃ１からＣ６のハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６ハロアルコキシ基を含むことが意図されている。ハロアルコキシの例としては、限定するものではないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、及びペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」又は「チオハロアルコキシ」は、例えばトリフルオロメチル−Ｓ−及びペンタフルオロエチル−Ｓ−などの、硫黄による橋かけを介して結合した、指示された数の炭素原子を有する上で定義したハロアルキル基を表す。
【００６９】
用語「オキソ」又は−Ｃ（Ｏ）−はカルボニル基を指す。例えば、ケトン、アルデヒド、又は、酸、エステル、アミド、ラクトン、若しくはラクタム基の一部である。
【００７０】
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式、又は多環式の環系を含む完全に水素化された環である非芳香族炭素環式環を指す。「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」又は「Ｃ３からＣ８のシクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、及びＣ８シクロアルキル基を含むことが意図されている。シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びノルボルニルが挙げられる。
【００７１】
用語「アリール」は、単一の環（例えばフェニル）又は縮環系（例えばナフタレン）を有する６員〜１０員の芳香族炭素環部位を指す。典型的なアリール基はフェニル基である。
【００７２】
本明細書で使用される用語「ベンジル」は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられたメチル基を指す。
【００７３】
「ヘテロシクロアルキル」は、示される環炭素の１つ以上が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及びＳ（Ｏ）２−（式中、Ｒは水素、Ｃ１〜４アルキル、又は窒素保護基（例えばカルボベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔ−ブチイオキシカルボニル（ｔ−ｂｕｔｙｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシベンジルなど）である）から選択される部位により置換されていることを条件として、本出願において定義されるシクロアルキルを意味する。例えば、３〜８員のヘテロシクロアルキルとしては、エポキシ、アジリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イル、チオモルホリノ、スルファノモルホリノ、スルホノモルホリノ、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリルなどが挙げられる。
【００７４】
用語「部分的に飽和したヘテロ環」は、部分的に水素化された、単環、二環（縮合環を含む）として存在し得る非芳香族環を指す。別段の規定がない限り、前記ヘテロ環は、通常、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、及びＳ−（好ましくは１つ又は２つのヘテロ原子）から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員環である。部分的に飽和したヘテロ環としては、ジヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピリジニル、イミダゾリニル、１Ｈ−ジヒドロイミダゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−クロメニル、オキサジニルなどの基が挙げられる。部分的に飽和したヘテロ環には、ヘテロ環がアリール又はヘテロアリール環と縮合した基も含まれる（例えば２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル（又は２，３−ジヒドロインドリル）、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジニルなど）。
【００７５】
用語「部分的又は完全に飽和したヘテロ環」は、部分的に又は完全に水素化された、単環、二環（縮合環を含む）、又はスピロ環として存在し得る非芳香族環を指す。別段の規定がない限り、ヘテロ環は、通常、硫黄、酸素、及び／又は窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子（好ましくは１個又は２個のヘテロ原子）を含む３〜１２員環である。用語「部分的に又は完全に飽和したヘテロ環」が使用される場合、これは、「ヘテロシクロアルキル」及び「部分的に飽和したヘテロ環」を含むことが意図されている。スピロ環の例としては、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカニルなどが挙げられる。
【００７６】
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１０員の芳香族環系（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル等）の中に少なくとも１つのヘテロ原子（例えば酸素、硫黄、窒素、又はこれらの組み合わせ）を含む芳香族部位を指す。ヘテロ芳香族部位は、単環系から構成されていても縮環系から構成されていてもよい。典型的な単一のヘテロアリール環は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員環であり、典型的な縮合ヘテロアリール環系は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９〜１０員環系である。縮合ヘテロアリール環系は、一緒に縮合した２つのヘテロアリール環、又はアリール（例えばフェニル）に縮合したヘテロアリールから構成されていてもよい。
【００７７】
用語「ヘテロ環」が使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」、「部分的に又は完全に飽和したヘテロ環」、「部分的に飽和したヘテロ環」、「完全に飽和したヘテロ環」、及び「ヘテロアリール」を含むことが意図されている。
【００７８】
用語「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、及び硫酸塩などの負に帯電した種、又はナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋、ｎ＝０〜４、ｍ＝０〜４、かつｍ＋ｎ＝４）などの正に帯電した種を表すために使用される。
【００７９】
点で描かれた環が環構造内で使用される場合、これは環構造が飽和、部分飽和、又は不飽和であってもよいことを示す。
【００８０】
本明細書において言及される「置換された」という用語は、通常の原子価が維持され、かつ置換により安定な化合物が得られることを条件として、少なくとも１つの水素原子が水素ではない基で置き換えられていることを意味する。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置換される。ケト置換基は芳香族部位には存在しない。環系（例えば炭素環式又はヘテロ環式）がカルボニル基又は二重結合で置換されているとされる場合、カルボニル基又は二重結合は環の一部（すなわち、環内）であることが意図されている。本明細書で使用される環二重結合は、２つの隣接する環原子（例えばＣ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、又はＮ＝Ｎ）の間に形成される二重結合である。
【００８１】
本発明の化合物に窒素原子（例えばアミン）が存在する場合、これらは、酸化剤（例えばｍＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）での処理によってＮ−オキシドへと変換されて、本発明の別の化合物を与えることができる。そのため、示されており請求項に記載されている窒素原子は、示された窒素とそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含するとみなされる。
【００８２】
任意の変数が化合物のいずれかの構成要素又は式において２回以上現れる場合、各存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義とは独立している。したがって、例えば基が０〜３個のＲ基で置換されていることが示されている場合、前記基は無置換であるか、最大３個のＲ基で置換されていてもよく、各存在におけるＲはＲの定義から独立して選択される。例えば、第１の態様に関し、これはＲ８の定義における０〜４個のＲ８Ａに適用され、その結果、Ｒ８がフェニル又は５〜６員のヘテロアリールである場合には、これらの基は無置換（Ｒ８Ａで置換されていない）であるか、各存在においてＲ８Ａについて与えられた定義から独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つのＲ８Ａ基で置換されている。これは、Ｒ８Ｂ及びＲ８ｃの定義における０〜２個のＲｃ並びにＲ８Ｆの定義における０〜１個のＲｄについての定義にも同様に適用される。
【００８３】
置換基への結合が、環の中の２つの原子を結ぶ結合を横切るように示されている場合、そのような置換基は、環上の任意の原子に結合していてもよい。与えられている式の化合物の残りに置換基が結合している原子を示すことなしに置換基が列挙されている場合、そのような置換基は、そのような置換基中の任意の原子を介して結合されていてもよい。
【００８４】
置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００８５】
当業者が理解できる通り、例えば分子中のケトン（−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ）基は、そのエノール形態（−Ｃ＝Ｃ−ＯＨ）に互変異性化し得る。したがって、本発明は、構造がそれらのうちの１つのみを示す場合であっても、全ての可能な互変異性体を包含することが意図されている。
【００８６】
「薬学的に許容される」という語句は、物質又は組成物が、製剤を含む他の成分と、及び／又はそれにより治療される哺乳動物と、化学的に及び／又は毒物学的に適合性を有していなければならないことを示す。
【００８７】
別段の規定がない限り、用語「本発明の化合物」又は「本開示の化合物」は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、又は（ＩＡ−１）の化合物だけでなく、立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオマー、及びラセミ体を含む）、幾何異性体、位置異性体（回転異性体及びアストロプ異性体（ａｓｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ）を含む）、互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換を含む）、及び本質的に形成された部位（例えば多形体、溶媒和物、及び／又は水和物）などの異性体も指す。塩を形成することが可能な部位が存在する場合、塩、特には薬学的に許容される塩も含まれる。
【００８８】
本発明の化合物は、キラル中心を含む場合があり、そのため異なる異性体形態で存在し得ることは当業者に認識されるであろう。本明細書で使用される用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配置及び立体配置が違う異なる化合物を指す。
【００８９】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合にはラセミ混合物を指すために使用される。本発明の化合物の立体化学を示す場合、２つのキラル中心の既知の相対配置及び絶対配置を有する単一の立体異性体は従来のＲＳ系を使用して示され（例えば（１Ｓ，２Ｓ））、既知の相対配置を有するが未知の絶対配置を有する単一の立体異性体は星を用いて示され（例えば（１Ｒ＊，２Ｒ＊））、ラセミ化合物は２つの文字を用いて示される（例えば（１Ｒ，２Ｒ）と（１Ｓ，２Ｓ）とのラセミ混合物として（１ＲＳ，２ＲＳ）；（１Ｒ，２Ｓ）と（１Ｓ，２Ｒ）とのラセミ混合物として（１ＲＳ，２ＳＲ））。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーの場合、各キラル炭素での立体化学は、Ｒ又はＳのいずれかによって特定することができる。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長でこれらが平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて、（＋）又は（−）で示すことができる。あるいは、分割された化合物は、キラルＨＰＬＣによる対応するエナンチオマー／ジアステレオマーのそれぞれの保持時間によって定義することができる。
【００９０】
本明細書に記載の特定の化合物は、１つ以上の不斉中心又は軸を含み、したがって絶対立体化学の観点から（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じ得る。
【００９１】
幾何異性体は、化合物が二重結合、又は一定量の構造的剛性を分子に与える他のいくつかの特徴を含む場合に生じ得る。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥ配置又はＺ配置の場合がある。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基はシス配置又はトランス配置を有し得る。
【００９２】
配座異性体（又はコンホマー）は、１つ以上の結合周りの回転により異なり得る異性体である。回転異性体は、１つの結合のみの周りの回転により異なる配座異性体である。
【００９３】
用語「アトロプ異性体」は、分子内の束縛された回転により生じる軸性又は面性のキラリティーに基づく構造異性体を指す。
【００９４】
別段の規定がない限り、本発明の化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、及び中間体混合物を含む、全てのそのような可能な異性体を含むことが意図されている。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて合成することができ、あるいは従来の技術（例えば、良好な分離を達成するための適切な溶媒又は溶媒の混合物を使用する、株式会社ダイセルから入手可能なＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）などのキラルＳＦＣ又はＨＰＬＣクロマトグラフィーカラム上での分離）を使用して分割することができる。
【００９５】
本発明の化合物は、光学活性な形態又はラセミ体で単離することができる。光学活性形態は、ラセミ体の分割により又は光学活性な出発物質からの合成により調製することができる。本発明の化合物を調製するために使用される全ての方法及びそこで製造される中間体は、本発明の一部であるとみなされる。エナンチオマー又はジアステレオマーである生成物を調製する場合、これらは、例えばクロマトグラフィー又は分別晶析法などの従来の方法により分離することができる。
【００９６】
プロセス条件に依存して、本発明の最終生成物は、遊離（中性）形態又は塩形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態及び塩の両方が本発明の範囲内である。望む場合には、ある形態の化合物を別の形態へと変換することができる。遊離塩基又は酸は塩に変換することができ、塩は遊離化合物又は別の塩に変換することができ、本発明の異性体化合物の混合物は個々の異性体へと分離することができる。
【００９７】
薬学的に許容される塩が好ましい。しかしながら、例えば調製の際に採用され得る単離工程又は精製工程において、他の塩が有用な場合があり、そのため、これらは本発明の範囲内であることが想定されている。
【００９８】
本明細書において、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることにより修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。例えば、薬学的に許容される塩としては、限定するものではないが、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩／ヒドロキシマロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、又はキシナホ酸塩の形態が挙げられる。
【００９９】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成することができる。  塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
【０１００】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期律表の第Ｉ〜第ＸＩＩ列の金属が挙げられる。特定の実施形態においては、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され、特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩が挙げられる。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、一級、二級、及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリン酸塩、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンが挙げられる。
【０１０１】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性部位又は酸性部位を含む親化合物から合成することができる。通常、そのような塩は、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基又は酸と、水中又は有機溶媒中で、又はこの２つの混合物中で反応させることによって調製することができ、通常はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．，ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（２０１２）の中で見ることができ、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０２】
水素結合のためのドナー及び／又はアクセプターとして機能することができる基を含む本発明の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成できる場合がある。これらの共結晶は、本発明の化合物から、公知の共結晶形成手順によって調製することができる。このような手順には、結晶化条件下で本発明の化合物を共結晶形成剤と粉砕、加熱、共昇華、共融解、又は溶液中で接触させ、それにより形成された共結晶を単離することが含まれる。適切な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されているものが挙げられる。したがって、本発明は更に、本発明の化合物を含む共結晶を提供する。
【０１０３】
本明細書に示されているいずれの式も、化合物の非標識形態だけでなく同位体標識形態も表すことが意図されている。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて本明細書で示される式によって表される構造を有する。本発明の化合物の中に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。本発明は、例えば中に３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃなどの放射性同位体が存在するものなどの、本明細書で定義される様々な同位体標識化合物を含む。このような同位体標識された化合物は、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度論的研究（例えば２Ｈ又は３Ｈによる）、ポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）のような検出又は画像化技術（薬物又は基質組織分布分析を含む）、又は患者の放射性治療において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究のために特に望ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、通常、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で置き換えることによって、以下に記載されているスキーム又は実施例及び調製の中で開示されている手順を行うことによって調製することができる。
【０１０４】
更に、より重い同位体、特には重水素（すなわち２Ｈ又はＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、生体内半減期の増加、又は投与量要件の減少、又は治療指数の改善に起因する一定の治療上の利点をもたらし得る。この文脈における重水素は、本発明の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本明細書で使用される用語「同位体濃縮係数」は、同位体存在量と特定の同位体の天然存在量との間の比率を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素で示されている場合、そのような化合物は、各指定されている重水素原子について、少なくとも３５００（各指定されている重水素原子で５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
【０１０５】
同位体標識された本発明の化合物は、通常、当業者に公知の従来技術によって、又は本明細書に記載のものと類似の方法によって、本来用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製することができる。そのような化合物は、例えば潜在的な医薬化合物が標的タンパク質又は受容体に結合する能力を決定する際の、又は生体内若しくは生体外で生物学的受容体に結合した本発明の化合物を画像化するための、標準及び試薬としてなどの様々な潜在的用途を有する。
【０１０６】
「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度への単離及び有効な治療薬への製剤に耐えて残るのに十分な頑丈さを有する化合物を示すことが意図されている。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、又はＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
【０１０７】
用語「溶媒和物」は、有機と無機のいずれかに関わらず１つ以上の溶媒分子と、本発明の化合物との物理的会合を意味する。この物理的会合には水素結合が含まれる。特定の事例では、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合には単離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置及び／又は不規則的な配置で存在していてもよい。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒分子のいずれかを含んでいてもよい。「溶媒和物」には、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方が含まれる。例示的な溶媒和物としては、限定するものではないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、及びイソプロパノール和物が挙げられる。溶媒和の方法は当該技術分野で広く知られている。
【０１０８】
本明細書において使用される「多形」は、同じ化学構造／組成を有するが、結晶を形成する分子及び／又はイオンの異なる空間配置を有する結晶形態を指す。本発明の化合物は、非晶質固体又は結晶性固体として得ることができる。本発明の化合物を固体として得るために、凍結乾燥を使用してもよい。
【０１０９】
「ＥＥＤ」は、遺伝子の胚体外胚葉発生のタンパク質生成物を指す。
【０１１０】
「ＰＲＣ２」は、ポリコーム抑制複合体２を指す。
【０１１１】
用語「ＰＲＣ２が介在する疾患又は障害」は、ＰＲＣ２によって直接的に又は間接的に調節される任意の疾患又は障害を意味する。これには、限定するものではないが、ＥＥＤによって直接的に又は間接的に調節される任意の疾患又は障害が含まれる。
【０１１２】
用語「ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２が介在する疾患又は障害」は、ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２によって直接的に又は間接的に調節される疾患又は障害を指す。
【０１１３】
本明細書で使用される用語「患者」は、全ての哺乳動物種を包含する。
【０１１４】
本明細書で使用される用語「被験体」は動物を指す。典型的には動物は哺乳動物である。「被験体」は、ＥＥＤ阻害剤での治療により利益を得られる可能性がある任意のヒト又は非ヒト生命体も指す。被験体は、例えば、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。特定の実施形態においては、被験体は霊長類である。また別の実施形態においては、被験体はヒトである。典型的な被験体としては、癌疾患の危険因子を有する任意の年齢のヒトが挙げられる。
【０１１５】
本明細書において、被験体が治療による生物学的な、医学的な、又は生活の質の恩恵を受ける場合（好ましくはヒト）、そのような被験体はそのような治療を「必要とする」。
【０１１６】
本明細書中で使用される用語「阻害する」、「阻害」、又は「阻害すること」は、所定の状態、症状、又は障害、又は疾患の低減又は抑制、あるいは生物学的活性又はプロセスのベースライン活性の有意な低下を指す。
【０１１７】
本明細書で使用される、任意の疾患／障害「を治療する」、「の治療」又は「を治療すること」という用語は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患／障害の治療を指し、（ａ）疾患／障害の改善（すなわち、疾患／障害又はその臨床症状の少なくとも１つの進行を遅くする、又は阻止する、又は減少させる）；（ｂ）疾患／障害を緩和又は調節する（すなわち、肉体的に（例えば目に見える症状の安定化）、生理学的に（例えば物理的パラメータの安定化）、又はその両方のいずれかで疾患／障害を軽減させる）；（ｃ）被験体が認識できない場合があるものを含む少なくとも１つの物理的パラメータの緩和又は改善；並びに／又は（ｄ）哺乳動物において、特にそのような哺乳動物が疾患又は障害にかかりやすいが、それを有するとまだ診断されていない場合に、その疾患又は障害の開始、発症、又は進行を予防又は遅延させること；が含まれる。
【０１１８】
本明細書において、「予防する」又は「予防」は、臨床的疾患状態の発生の確率を低減することを目的とした、哺乳動物、特にヒトにおける無症状疾患状態の予防処置（すなわち予防及び／又はリスク低減）を含む。患者は、一般的な集団と比較して臨床的疾患状態になるリスクを高めることが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択される。「予防」的治療は、（ａ）一次予防と（ｂ）二次予防に分けることができる。一次予防は、臨床的疾患状態をまだ示していない被験体における治療として定義される一方で、二次予防は、同じ又は類似の臨床的疾患状態の２回目の発生を予防するものとして定義される。
【０１１９】
本明細書において、「リスク低減」又は「リスクを低減する」は、臨床的疾患状態の発症の発生率を低下させる治療を含む。したがって、一次予防治療及び二次予防治療はリスク低減の例である。
【０１２０】
「治療有効量」は、被験体の生物学的又は医学的応答、例えば、ＥＥＤ及び／若しくはＰＲＣ２の低下又は阻害を引き起こす、又は症状を改善する、状態を軽減する、疾患の進行を遅くするか遅延させる、又はＰＲＣ２が介在する疾患若しくは障害を予防する、本発明の化合物の量を含むことが意図されている。組み合わせに適用される場合、この用語は、組み合わせて、連続して、又は同時に投与されるかどうかに関わらず、予防効果又は治療効果をもたらす活性成分の総量を指す。
【０１２１】
本明細書で使用される略語は次の通りに定義される：「１×」は１回であり、「２×」は２回であり、「３×」は３回であり、「℃」はセルシウス度であり、「ａｑ」は水性であり、「Ｃｏｌ」はカラムであり、「ｅｑ」は当量であり、「ｇ」はグラムであり、「ｍｇ」はミリグラムであり、「Ｌ」はリットルであり、「ｍＬ」はミリリットルであり、「μＬ」はマイクロリットルであり、「Ｎ」は標準であり、「Ｍ」はモル濃度であり、「ｎＭ」はナノモル濃度であり、「ｍｏｌ」はモルであり、「ｍｍｏｌ」はミリモルであり、「ｍｉｎ」は分であり、「ｈ」は時間であり、「ｒｔ」は室温であり、「ＲＴ」は保持時間であり、「ＯＮ」は一晩であり、「ａｔｍ」は大気圧であり、「ｐｓｉ」はポンド／平方インチであり、「ｃｏｎｃ．」は濃縮液であり、「ａｑ」は水性であり、「ｓａｔ」又は「ｓａｔ’ｄ」は飽和であり、「ＭＷ」は分子量であり、「ｍｗ」又は「μｗａｖｅ」はマイクロ波であり、「ｍｐ」は融点であり、「Ｗｔ」は重量であり、「ＭＳ」又は「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析であり、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析であり、「ＨＲ」は高分解能であり、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析であり、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析であり、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーであり、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣであり、「ＴＬＣ」又は「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーであり、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法であり、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法であり、「１Ｈ」はプロトンであり、「δ」はデルタであり、「ｓ」はシングレットであり、「ｄ」はダブレットであり、「ｔ」はトリプレットであり、「ｑ」はクインテットであり、「ｍ」はマルチプレットであり、「ｂｒ」はブロードであり、「Ｈｚ」はヘルツであり、「ｅｅ」鏡像体過剰率であり、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、及び「Ｚ」は、当業者によく知られている立体化学的表示である。
【０１２２】
本明細書の以下で使用される次の略語は以下の対応する意味を有する：
Ｂ２Ｐｉｎ２  ：  ビス（ピナコラト）ジボロン
Ｂｎ  ：  ベンジル
Ｂｏｃ  ：  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ  ：  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
Ｂｕ  ：  ブチル
ＣＤＩ  ：  Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
Ｃｓ２ＣＯ３  ：  無水炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３  ：  クロロホルム
ＤＡＳＴ  ：  三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＢＵ  ：  ２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン
ＤＣＭ  ：  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ  ：  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡｃ  ：  ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ  ：  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  ：  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ：  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ  ：  ジフェニルホスホリルアジド
Ｅｔ  ：  エチル
ＥｔＯＨ  ：  エタノール
ＥｔＯＡｃ  ：  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  ：  ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ  ：  塩酸
ｉ−Ｂｕ  ：  イソブチル
ｉ−Ｐｒ  ：  イソプロピル
ＫＯＡｃ  ：  酢酸カリウム
ＬＤＡ  ：  リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＡｌＨ４  ：  水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅ  ：  メチル
ＭｅＭｇＢｒ  ：  メチルマグネシウムブロミド
ｍＣＰＢＡ  ：  ３−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ  ：  アセトニトリル
ＭｎＯ２  ：  二酸化マンガン
Ｎ２  ：  窒素
ＮａＢＨ４  ：  水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  ：  炭酸水素ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ  ：  ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＯＭｅ  ：  ナトリウムメトキシド
Ｎａ２ＳＯ４  ：  硫酸ナトリウム
ＮＢＳ  ：  Ｎ−ブロモコハク酸イミド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  ：  トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム
ＰＥ  ：  石油エーテル
Ｐｈ  ：  フェニル
ＰＰｈ３  ：  トリフェニルホスフィン
Ｐｈ３Ｐ＝Ｏ  ：  トリフェニルホスフィンオキシド
ｐＴＳＡ  ：  ｐ−トルエンスルホン酸
ｐＴＳＨ  ：  ｐ−トルエンスルホンヒドラジド
ｓ−Ｐｈｏｓ  ：  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＢＡＦ  ：  フッ化テトラブチルアンモニウム
ｔ−Ｂｕ又はＢｕｔ  ：  ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ  ：  トリエチルアミン
ＴＦＡ  ：  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  ：  テトラヒドロフラン
Ｘａｎｔ−ｐｈｏｓ  ：  ９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
Ｘ−ｐｈｏｓ  ：  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル
【０１２３】
ＩＶ．合成
本発明の化合物は、本明細書で示される方法、反応スキーム、及び実施例を踏まえて、有機合成の当業者に公知の多くの方法で調製することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の分野で公知の合成方法と共に、又は当業者に理解されるようなそれらの変形形態により、以下に記載の方法を使用して合成することができる。好ましい方法としては下に記載の方法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。反応は、用いられる試薬及び材料に適しておりかつ行われる変換に適している溶媒又は溶媒混合物の中で行われる。有機合成の当業者であれば、分子上に存在する官能基は、提案された変換と一致するべきであることを理解するであろう。これは、本発明の目的化合物を得るために、合成工程の順序を変更したり、他よりも１つの特定の工程スキームを選択したりする判断が必要な場合がある。
【０１２４】
出発物質は、一般的には、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）などの商業的供給元から入手可能であり、あるいは当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７−１９９９  ｅｄ．）、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ−ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ（１９９９）、又は補遺を含むＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースによっても入手可能）に広く記載の方法により調製される）。
【０１２５】
以下に示す反応スキームは、例示の目的で、本発明の化合物及び重要な中間体を合成するための可能性のある経路を与える。個々の反応工程のより詳細な説明については下の実施例の項を参照のこと。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用できることを認識するであろう。特定の出発物質及び試薬が下でスキームに示され、説明されているが、様々な誘導体及び／反応条件を得るために他の出発物質及び試薬で容易に置き換えることができる。更に、下に記載の方法により調製される多くの化合物は、当業者に周知の従来の化学を使用して本開示に鑑みて更に修飾することができる。
【０１２６】
本発明の化合物の調製において、中間体の離れた官能基の保護が必要な場合がある。そのような保護の必要性は、離れた官能基の性質及び調製方法の条件に応じて変動する。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基及びその使用の一般的な記述については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ（２００７）を参照のこと。トリチル保護基などの本発明の化合物の製造において組み込まれる保護基は、１つの位置異性体として示すことができるが、位置異性体の混合物として存在することもできる。
【０１２７】
スキーム１〜４（下記）は、式（ＩＡ）の化合物を含む本発明の化合物を製造するための可能性のある経路を表す。式（ＩＡ）の化合物は、実質的に光学的に純粋な出発物質を用いるか、分離クロマトグラフィー、再結晶、又は当該技術分野で周知の他の分離手法によって、実質的に光学的に純粋に製造することができる。より詳細な説明については下の実施例の項を参照のこと。
【化２４】
2019522049.tif 000026
【化２５】
2019522049.tif 000027
【化２６】
2019522049.tif 000028
【化２７】
2019522049.tif 000029
【０１２８】
概して、スキーム１では、置換ピリジン１をヒドラジンで処理して中間体２を形成し、これをオルトギ酸トリメチル又はオルトギ酸トリエチルで処理して環化生成物３に変換した。引き続き、３を適切なアミンで処理して４を生成し、これを適切なＲ８試薬（例えば様々なボロン酸又は適切なＲ８基と同等のもの）とのクロスカップリング反応により生成物５に変換した。いくつかの状況では、保護された４’をカップリング又は置換工程で使用して化合物５’とした。これは脱保護の後に化合物５を与えた。
【０１２９】
あるいは、スキーム２において、適切に置換及び保護された中間体６からＣ８アリール置換基を形成して化合物５’を得た後、これを引き続き５に変換した。
【０１３０】
別の場合には、スキーム３において、最初にＣ−８置換基を導入して中間体７を得て、これを対応する置換により化合物５に変換することができた。
【０１３１】
別の場合には、スキーム４に記載の通り、異なって置換されているピリジン１ａから出発して、スキーム１に記載のものと同様の反応手順で化合物５を得ることができた。Ｃ−８アリール環は、化合物５を与えるための最後の工程において多様な方法により形成した。
【０１３２】
一般的方法
別途記載のない限り、例示した実施例で次の方法を使用した。
【０１３３】
中間体及び最終生成物の精製は、順相と逆相のいずれかのクロマトグラフィーにより行った。順相クロマトグラフィーは、別段の指示がない限り、ヘキサンと酢酸エチル又はＤＣＭとＭｅＯＨのいずれかのグラジエントで溶出する、充填済ＳｉＯ２カートリッジを用いて行った。高極性アミンについては、ＤＣＭと１ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨ中とのグラジエントを使用した。逆相分取ＨＰＬＣは、溶媒Ａ（０．１％のＴＦＡを含む水）と溶媒Ｂ（０．１％のＴＦＡを含むアセトニトリル）のグラジエントで、又は溶媒Ａ（０．０５％のＴＦＡを含む水）と溶媒Ｂ（０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル）のグラジエントで、又は溶媒Ａ（０．０５％のアンモニアを含む水）と溶媒Ｂ（０．０５％のアンモニアを含むアセトニトリル）のグラジエントで溶離する、ＵＶ２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ又は分取ＬＣＭＳ検出を有するＣ１８カラムを使用して行った。
【０１３４】
実施例のキャラクタリゼーションで使用したＬＣ／ＭＳ法
逆相分析ＨＰＬＣ／ＭＳは、６１１０（方法Ａ〜Ｄ）、又は６１２０（方法Ｅ及びＦ）、又は６１３０（方法Ｇ）質量分析計と連結したＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ１２００システムで行った。
【０１３５】
方法Ａ：
１．２分かけて５％〜９５％のＢの直線的グラジエント、９５％のＢで１分間保持；
２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ視覚化
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ３．５μｍ
流量：２ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸、９９．９％の水
溶媒Ｂ：０．１％のトリフルオロ酢酸、９９．９％のアセトニトリル。
【０１３６】
方法Ｂ：
１．５分かけて５％〜９５％のＢの直線的グラジエント、９５％のＢで１分間保持；
２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ視覚化
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ３．５μｍ
流量：２ｍＬ／分
溶媒Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムを含む水
溶媒Ｂ：アセトニトリル。
【０１３７】
方法Ｃ：
１．２分かけて５％〜９５％のＢの直線的グラジエント、９５％のＢで１．３分間保持、０．０１分かけて９５％〜５％のＢ；
２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ視覚化
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ３．５μｍ
流量：２ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸、９９．９％の水
溶媒Ｂ：０．１％のトリフルオロ酢酸、９９．９％のアセトニトリル。
【０１３８】
方法Ｄ：
１．４分かけて５％〜９５％のＢの直線的グラジエント、９５％のＢで１．６分間保持、０．０１分かけて９５％〜５％のＢ；
２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ視覚化
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ３．５μｍ
流量：１．８ｍＬ／分
溶媒Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムを含む水
溶媒Ｂ：アセトニトリル。
【０１３９】
方法Ｅ：
１．５分かけて５％〜９５％のＢの直線的グラジエント、９５％のＢで１分間保持；
２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ視覚化
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ３．５μｍ
流量：２ｍＬ／分
溶媒Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムを含む水
溶媒Ｂ：アセトニトリル。
【０１４０】
方法Ｆ：
１．５分かけて５％〜９５％のＢの直線的グラジエント、９５％のＢで１分間保持；
２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ及び３００ｎｍでのＵＶ視覚化
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ  ２．５μｍ
流量：１．８ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％のアンモニアを含む水
溶媒Ｂ：アセトニトリル。
【０１４１】
方法Ｇ：
２分かけて１０％〜９５％のＢの直線的グラジエント、９５％のＢで１分間保持；
２１４ｎｍ、２５４ｎｍ、及び３００ｎｍでのＵＶ視覚化
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ  ２．５μｍ
流量：１．８ｍＬ／分
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：０．１％のギ酸を含むＭｅＯＨ。
【０１４２】
実施例のキャラクタリゼーションで用いたＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、次の通りの周波数で作動するＢｒｕｋｅｒフーリエ変換スペクトロメーターを用いて得た：１Ｈ  ＮＭＲ：４００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ）。１３Ｃ  ＮＭＲ：１００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ）。スペクトルデータは化学シフト（多重度、水素の数）の形式で報告される。化学シフトは、テトラメチルシラン内部標準のｐｐｍダウンフィールド（δ単位、テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）において、及び／又は溶媒ピークを参照して規定され、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルではＣＤ２ＨＳＯＣＤ３については２．４９ｐｐｍに、ＣＤ２ＨＯＤについては３．３０ｐｐｍに、ＣＤ３ＣＮについては１．９４に、ＣＤＣｌ３については７．２４ｐｐｍに現れ、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルではＣＤ３ＳＯＣＤ３については３９．７ｐｐｍに、ＣＤ３ＯＤについては４９．０ｐｐｍに、ＣＤＣｌ３については７７．０ｐｐｍに現れる。全ての１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルはプロトンデカップリングされた。
【実施例】
【０１４３】
Ｖ．実施例
以下の実施例は、本明細書に開示の方法を用いて調製され、単離され、キャラクタリゼーションされた。以下の実施例は、本発明の部分的な範囲を示すものであり、本開示の範囲の限定を意図するものではない。
【０１４４】
別段の規定がない限り、出発物質は通常、東京化成工業株式会社（日本）、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｅｍｈｅｒｅ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、Ａｕｒｏｒａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＦＣＨ  Ｇｒｏｕｐ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎ．Ｈ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ，Ｎ．Ｊ．）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＵＳＡ）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＵＳＡ）、Ｃｏｎｉｅｒ  Ｃｈｅｍ＆Ｐｈａｒｍ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ（Ｃｈｉｎａ）、Ｅｎａｍｉｎｅ  Ｌｔｄ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（ＵＳＡ）、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．（ＵＫ）、Ａｌｌｉｃｈｅｍ  ＬＬＣ．（ＵＳＡ）、及びＵｋｒｏｒｇｓｙｎｔｅｚ  Ｌｔｄ（Ｌａｔｖｉａ）などの非限定的な商業的供給元から入手可能である。Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（Ｎａｎｊｉｎｇ）Ｒ＆Ｄ  Ｃｏ．Ｌｔｄ，Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ａｌｐｕｔｏｎ（ＳＨＡＮＧＨＡＩ）Ｐｈａｍａｔｅｃｈ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｊ＆Ｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ
【０１４５】
中間体
中間体Ａ１：（２，４−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）メタンアミン
【化２８】
2019522049.tif 000030
１，３−ジフルオロ−５−メトキシベンゼン（Ａ１．２）：アセトン（４００ｍＬ）中にＡ１．１（１２．５ｇ、９６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６６．０ｇ、４８０ｍｍｏｌ）が入っている撹拌懸濁液に、ヨウ化メチル（２７ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その後反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、過剰の溶媒を真空下で除去し、１５０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、これをＥｔ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ水溶液（０．１Ｍ、１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、表題の化合物を無色オイルとして得た（１２．０ｇ、８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．８１（ｓ，３Ｈ），６．４３−６．４６（ｍ，３Ｈ）．
【０１４６】
２，４−ジフルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（Ａ１．３）：１００ｍＬのＤＣＭ中にＡ１．２（１１．０ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）が入っている溶液に、０℃でＴｉＣｌ４（１２．５ｍＬ、１１４．８ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてジクロロ（メトキシ）メタン（９．０ｍＬ、９１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で９０分間撹拌し、室温まで３０分間温めた。１５０ｍＬのＤＣＭで希釈した後、混合物を砕いた氷の中に注ぎ入れた。有機層を集め、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製することで、表題の化合物を白色固体として得た（４．５ｇ、３１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．９５（ｓ，３Ｈ），６．５０−６．５３（ｍ，２Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ）．
【０１４７】
（Ｅ）−２，４−ジフルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドオキシム（Ａ１．４）：  ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との混合溶媒の中に入っているＡ１．３（４．５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３．６ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（３．１ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＨＣｌ（１Ｎ、８０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を濃縮することで、表題の化合物を得た（４．８ｇ、９６％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝  １８８．１．
【０１４８】
中間体Ａ１：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）とＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１４ｍＬ）中のＡ１．４（１０００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）とＲａｎｅｙ  Ｎｉ（０．９２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｈ２バルーンの下、室温で一晩撹拌した。懸濁液をセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮することで表題の化合物を得た（９００ｍｇ、９８％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１７４．１。
【０１４９】
中間体Ａ２：（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）メタンアミン
【化２９】
2019522049.tif 000031
１，３−ジフルオロ−５−メトキシベンゼン（Ａ２．２）：２５ｍＬのＴＨＦ中にＬＤＡ（２３．４ｍＬ）が入っている溶液に、１０ｍＬのＴＨＦ中のＡ２．１（４．６８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下−７０℃で滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、その後ＤＭＦ（３．７４ｍＬ）を滴下し、反応混合物を−７０℃で更に１時間撹拌し、その後室温まで温めた。反応を３ｍＬのＣＨ３ＣＯＯＨ及び４０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製することで、表題の化合物を黄色固体として得た（２．９ｇ、５１．８％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１７３．２。
【０１５０】
（Ｅ）−２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドオキシム（Ａ２．３）：水（４５ｍＬ）中のＡ２．２（２．９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．３ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＯＨ（４５ｍＬ）、及びＮａＯＨ（２．７ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加した。その後、有機層を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒留去することで、表題の化合物を白色固体として得た（２．２ｇ、７０％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１８７．８。
【０１５１】
中間体Ａ２：Ｈ２雰囲気下、Ａ２．３（２．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）と、ＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）と、ＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）と、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ（１．５ｇ）との混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮することで、表題の化合物を無色オイルとして得た（２ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝１７３．９。
【０１５２】
中間体Ａ３：（２，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）メタンアミン
【化３０】
2019522049.tif 000032
２，４−ジフルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（Ａ３．２）：Ａ１．２をＡ３．１に置き換えて、Ａ１．３と同様の方法により表題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．９４（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）．
【０１５３】
（Ｅ）−２，４−ジフルオロ−５−メトキシベンズアルデヒドオキシム（Ａ３．３）：Ａ１．３をＡ３．２に置き換えて、Ａ１．４と同様の方法により表題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１８８．１。
【０１５４】
ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジフルオロ−５−メトキシベンジルカルバメート（Ａ３．４）：４００ｍＬのＭｅＯＨの中にＡ３．３（１１．７ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（２０．５ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）が入っている溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ、１０重量％）を添加した。混合物を真空下で脱気し、その後バルーンを介してＨ２を４回戻し充填した。その後、これをＨ２（４．０ＭＰａ）下で４０℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで、標題の化合物を白色固体として得た（１５．６ｇ、９１％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２１８．１。
【０１５５】
中間体Ａ３：ジオキサン（１２０ｍＬ）の中にＡ３．４（４．０ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）が入っている溶液に、３０ｍＬのＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。反応を室温で２時間撹拌し、その後減圧下で濃縮することで、ＨＣｌ塩形態としての粗生成物を得た。残渣をＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（１／４、２５０ｍＬ）で希釈し、続いてＫ２ＣＯ３（６．７ｇ、４３．９５ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、固体を濾別し、濾液を真空下で脱気し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝０％〜２５％）により精製することで、表題の化合物を黄色オイルとして得た（２．０ｇ、８０．０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．８８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１７４．１．
【０１５６】
中間体Ａ４：（３，６−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン
【化３１】
2019522049.tif 000033
３，６−ジフルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（Ａ４．２）：メタノール（１０ｍＬ）をナトリウム（１６２ｍｇ、７ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。ナトリウムメトキシド溶液を室温まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）の中にＡ４．１（１ｇ、６．４ｍｏｌ）が入っている溶液に室温で滴下した。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、濃縮して減圧下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０〜５０％）により精製することで表題の化合物を得た（６００ｍｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．１８（ｓ，３Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，１Ｈ）．
【０１５７】
中間体Ａ４：Ａ４．２（６００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）のＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ（０．６ｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮することで、表題の化合物を得た（４００ｍｇ、６５％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１７４．１。
【０１５８】
中間体Ａ５：（２−クロロ−６−メトキシフェニル）メタンアミン
【化３２】
2019522049.tif 000034
２−クロロ−６−メトキシベンゾニトリル（Ａ５．２）：無水メタノール１００ｍＬの中にＡ５．１（１．５５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）が入っている溶液に、ナトリウムメトキシド（４．３２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で加熱し、一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を４００ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製することで、表題の化合物を淡黄色固体として得た（１．５ｇ、８９．８％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１６８．０。
【０１５９】
中間体Ａ５：１０．０ｍＬのＴＨＦの中にＡ５．２（３３４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）が入っている溶液に、ボラン（２．０ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。混合物を９０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却し、メタノールでクエンチした。混合物を真空下で濃縮し、残渣を別のメタノール５０ｍＬで希釈し、その後再び除去した。このプロセスを４回繰り返すことで、表題の化合物を粗生成物として得た（３００ｍｇ、８８％）。これは更に精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１７２．１
【０１６０】
中間体Ａ６：（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）メタンアミン
【化３３】
2019522049.tif 000035
２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリル（Ａ６．２）：２．５ＬのＭｅＯＨの中にＡ６．１（５００ｇ、３．６ｍｏｌ）が入っている溶液に、ナトリウムメトキシド（３８８ｇ、７．２ｍｏｌ）を分割してゆっくり添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１５ＬのＨ２Ｏの中に注ぎ入れ、析出物を濾別し、２．０ＬのＨ２Ｏで２回洗浄することで、表題の化合物を白色固体として得た（１１４０ｇ）。粗生成物は更に精製することなく次の工程で使用する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．９６（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｄｄ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ）．
【０１６１】
中間体Ａ６：１．０ＬのＭｅＯＨの中にＡ６．２（２２８ｇ、未精製）及び１４５ｍＬのＮＨ４ＯＨが入っている溶液に、３０ｇのＲａｎｅｙ  Ｎｉを添加した。この混合物を、水素雰囲気（２５気圧）下で８時間、オートクレーブの中で４０℃で撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮することで淡黄色オイルを得た。これを減圧蒸留により精製することで、表題の化合物を無色オイルとして得た（６０ｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５８（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１５６．１．
【０１６２】
中間体Ｂ１：５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化３４】
2019522049.tif 000036
４−クロロ−６−メチルニコチノイルクロリド（Ｂ１．２）：ＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）中のＢ１．１（１５．３ｇ、０．１モル）の混合物を１２０℃に加熱し、３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、濃縮することで、表題の化合物を淡黄色オイルとして得た（１８ｇ、１００％）。粗生成物は更に精製することなく次で使用する。
【０１６３】
メチル４−クロロ−６−メチルニコチネート（Ｂ１．３）：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＢ１．２（１８ｇ、０．１ｍｏｌ）の混合物にＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、表題の化合物を無色オイルとして得た（１５．９ｇ、８６％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１８６．１。
【０１６４】
４−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（Ｂ１．４）：３０ｍＬのメタノールの中にＢ１．３（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）が入っている溶液に、室温でＮａＢＨ４（１．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を除去した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、濃縮することで、表題の化合物を無色オイルとして得た（７００ｍｇ、８２％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１５８．１。
【０１６５】
４−クロロ−６−メチルニコチンアルデヒド（Ｂ１．５）：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＢ１．４（７００ｍｇ、４．４５８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＭｎＯ２（１．９４ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、濾過し、濾液を除去することで、表題の化合物を淡黄色固体として得た（６５０ｍｇ、９３％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１７４．１。
【０１６６】
４−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピリジン（Ｂ１．６）：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢ１．５（６５０ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（１．１ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その後、混合物を０℃で２時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、表題の化合物を淡黄色オイルとして得た（６００ｍｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６０（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）．
【０１６７】
中間体Ｂ１：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の、Ｂ１．６（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（２３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡＣ（２５０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ｓ−Ｐｈｏｓ（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回パージした。その後、密封した反応を１２０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）で溶解させた。固体を濾過し、濾液を濃縮することで、表題の化合物を褐色オイルとして得た（３００ｍｇ、６０％）。粗生成物は更に精製することなく次で使用する。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２７０．１。
【０１６８】
中間体Ｂ２：２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトニトリル
【化３５】
2019522049.tif 000037
２−（３−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリル（Ｂ２．２）：ＭｅＣＮ（８７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．７８ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、−７８℃で１時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＢ２．１（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり添加した。反応を−７８℃で１．５時間撹拌し、室温まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｎＭ）ＮＨ４ＨＣＯ３））により精製することで、表題の化合物を白色固体として得た（１１０ｍｇ、２２％）。ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝１９７。
【０１６９】
中間体Ｂ２：６ｍＬのジオキサンの中にＢ２．２（１１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’、５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２８５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）が入っている溶液に、ＫＯＡｃ（１６５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、Ｎ２下、９５℃で２時間撹拌した。反応を真空下で濃縮し、残渣をＰＥ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮することで、表題の化合物を黄色オイルとして得た（２００ｍｇ、４８％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２４５。
【０１７０】
中間体Ｂ３：２−（６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトニトリル
【化３６】
2019522049.tif 000038
２−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）アセトニトリル（Ｂ３．２）：ＭｅＣＮ（１４２ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３．４７ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、−７８℃で１時間撹拌した後、Ｂ３．１（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり添加した。混合物を室温まで温め、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｎＭのＮＨ４ＨＣＯ３））により精製することで、表題の化合物を白色固体として得た（２２０ｍｇ、６４％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２１１．１。
【０１７１】
中間体Ｂ３：Ｂ２．２をＢ３．２に置き換えて、Ｂ２と同様の方法により表題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２５９．２。
【０１７２】
中間体Ｂ４：２−メチル−２−（６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル
【化３７】
2019522049.tif 000039
２−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（Ｂ４．２）：Ｂ４．１（１．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及びイソブチロニトリル（１．８７ｍＬ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（５ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加し、これを１２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー（順相、シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：４）により精製することで、表題の化合物を灰色のオイルとして得た（４８０ｍｇ、３８％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２４１．１。
【０１７３】
中間体Ｂ４：Ｂ２．２をＢ４．２に置き換えて、Ｂ２と同様の方法により表題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２８７．１。
【０１７４】
中間体Ｂ５：１，１−ジメチル−３−（６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【化３８】
2019522049.tif 000040
３−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素（Ｂ５．２）：ジオキサン（１０ｍＬ）の中にＢ５．１（５０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチル尿素（３５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔ−ｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）が入っている溶液をチューブの中に密封してＮ２下で１００℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（順相、シリカゲル；ＥＡ：ＰＥ＝１：１７）により精製することで、表題の化合物を黄色固体として得た（６８ｍｇ、１３％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２５７．７。
【０１７５】
中間体Ｂ５：Ｂ２．２をＢ５．２に置き換えて、Ｂ２と同様の方法により表題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝３０６．２。
【０１７６】
中間体Ｂ６：２−（フルオロメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化３９】
2019522049.tif 000041
（３−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（Ｂ６．２）：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の中のＢ６．１（４８０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（３９０ｍｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を４時間撹拌し、次いで濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮することで、表題の化合物を白色固体として得た（４００ｍｇ、８２％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１８８．０。
【０１７７】
３−ブロモ−２−（フルオロメチル）ピリジン（Ｂ６．３）：ＤＣＭ（２０ｍＬ）の中のＢ６．２（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（１．０３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で３時間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上で精製（ＰＥ中、０〜５０％のＥｔＯＡｃ）することで、表題の化合物を白色固体として得た（１２０ｍｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ５．６０（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ）．
【０１７８】
中間体Ｂ６：Ｂ２．２をＢ６．３に置き換えて、Ｂ２と同様の方法により表題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２３８．２。
【０１７９】
中間体Ｂ７：（４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ボロン酸
【化４０】
2019522049.tif 000042
６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（Ｂ７．２）：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の中にメチルＢ７．１（６．４ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（４．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＯＮａ（２．７ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）が入っている混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を５０ｍＬの水に溶解させた。溶液をｐＨ約４に調整した。５℃まで冷却した後、固体を濾過することで、表題の化合物を黄色固体として得た（６．０ｇ、９８％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１４７．１。
【０１８０】
５−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（Ｂ７．３）：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＢ７．２（６．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（７．５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で４時間撹拌した。水１００ｍＬ及びＥＡ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、濃縮することで、表題の化合物を黄色固体として得た（４．５ｇ、４９％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２２４．９。
【０１８１】
５−ブロモ−４−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン（Ｂ７．４）：ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中のＢ７．３（４．５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を氷水（１０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、その後ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を濃縮し、ＰＥ／ＥＡ＝５／１で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製することで、表題の化合物を黄色固体として得た（３．２ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ６．８７（ｔ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ）．
【０１８２】
５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−６−ヒドラジニルピリミジン（Ｂ７．５）：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＢ７．４（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の混合物にヒドラジン水和物（１．０３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。１０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。固体を濾過することで、表題の化合物を黄色固体として得た（１．８ｇ、９０％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２３９．１。
【０１８３】
５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン（Ｂ７．６）：ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中のＭｎＯ２（６．６ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）中のＢ７．５（１．８ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＭｎＯ２を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製することで、表題の化合物を黄色オイルとして得た（０．７ｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ６．８０（ｔ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）．
【０１８４】
中間体Ｂ７：Ｂ２．２をＢ７．６に置き換えて、Ｂ２と同様の方法により表題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１７５．１。
【０１８５】
中間体Ｂ８：５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化４１】
2019522049.tif 000043
４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ８．２）：ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中のＢ８．１（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。その後、余分なＰＯＣｌ３を除去した。残渣を氷水（３０ｍＬ）の中に注ぎ入れた。固体を濾過することで、表題の化合物を白色固体として得た（１．５ｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５４（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ）．
【０１８６】
４−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ８．３）：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＢ８．２（１．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬＤＡ（６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。その後、ヨウ化メチル（１．４ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌し、その後Ｓｓａｔｄ．ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮することで、表題の化合物を黄色オイルとして得た（１．５ｇ、９４％）。
【０１８７】
中間体Ｂ８：Ｂ２．２をＢ８．３に置き換えて、Ｂ２と同様の方法により表題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２８８．１。
【０１８８】
中間体Ｂ９：２−フルオロ−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化４２】
2019522049.tif 000044
４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルピリジン（Ｂ９．２）：Ｂ９．１（３００ｍｇ、１．５９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡ（２Ｍ、０．８ｍＬ）を添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を１０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮することで、粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（順相、シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０〜１００％、ＵＶ２５４及びＵＶ２８０）により精製することで、表題の化合物を黄色オイルとして得た（１３０ｍｇ、４３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．３７（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）．
【０１８９】
中間体Ｂ９：２−（３−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリル（Ｂ２．２）を４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルピリジン（Ｂ９．２）に置き換えて、Ｂ２の方法と同様の方法により表題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２３８．１。
【０１９０】
中間体Ｂ１０：４−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
【化４３】
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６−エチルピリミジン−４−オール（Ｂ１０．２）：メチルＢ１０．１（２０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）、ホルムアミジンアセテート（２０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＯＮａ（２０ｇ、３７０ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＯＨ（１６０ｍＬ）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）を添加してｐＨを７に調整し、留去し、次いで水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×４）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）でトリチュレーションし、濾過することで、表題の化合物を白色固体として得た（７ｇ、３７％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１２５．２。
【０１９１】
５−ブロモ−６−エチルピリミジン−４−オール（Ｂ１０．３）：Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＢ１０．２（５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３．３６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｒ２（６．３９ｇ、４０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝０〜１００％）上で精製することで、表題の化合物を白色固体として得た（４ｇ、４７％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２０５．２。
【０１９２】
５−ブロモ−４−クロロ−６−エチルピリミジン（Ｂ１０．４）：ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中のＢ１０．３（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。混合物を氷水の中に注ぎ入れ、０℃で３０％のＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ＝５〜７まで中和し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝０〜５０％）上で精製することで、表題の化合物を無色オイルとして得た（１．３ｇ、５８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｔ，３Ｈ），２．９３（ｑ，２Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）．
【０１９３】
５−ブロモ−４−エチルピリミジン（Ｂ１０．５）：ＣＨ３Ｃｌ（２０ｍＬ）中のＢ１０．４（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ｐＴＳＨ（３．３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで１０％Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、９０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０〜３０％）上で精製することで、表題の化合物を無色オイルとして得た（４５０ｍｇ、４０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｔ，３Ｈ），２．９５（ｑ，２Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ）．
【０１９４】
中間体Ｂ１０：Ｂ２．２をＢ１０．５に置き換えて、Ｂ２と同様の方法により表題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２３５．１。
【０１９５】
中間体Ｂ１１：２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化４４】
2019522049.tif 000046
４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルピリジン（Ｂ１１．２）：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＢ１１．１（２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬＤＡ（２Ｍ、８．５ｍＬ）の溶液を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後ヨウ化メチル（４．８ｇ、３４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、１時間かけて室温まで温めた。混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）によりクエンチし、その後ＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０〜５０％）上で精製することで、表題の化合物を黄色固体として得た（１ｇ、４７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．３５（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）．
【０１９６】
中間体Ｂ１１：Ｂ２．２をＢ１１．２に置き換えて、Ｂ２と同様の方法により表題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２３８．１。
【０１９７】
中間体Ｂ１２：２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化４５】
2019522049.tif 000047
５−ブロモ−２，４−ジメチルピリジン（Ｂ１２．２）：三口フラスコに、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＢ１２．１（２．５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＮ２下で保護し、０℃で撹拌した。ＭｅＭｇＢｒ／ＴＨＦ（１５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）をゆっくり添加した。添加後、混合物を３時間還流させ、室温まで冷却し、反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×２）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５％〜１０％）により精製することで、表題の化合物を無色オイルとして得た（３０１ｍｇ、１６．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．３５（ｄ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）．
【０１９８】
中間体Ｂ１２：Ｂ２．２をＢ１２．２に置き換えて、Ｂ２と同様の方法により表題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２３４．２。
【０１９９】
中間体Ｂ１３：２−（２−エチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化４６】
2019522049.tif 000048
（３−エチルフェニル）（メチル）スルファン（Ｂ１３．２）：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＢ１３．１（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（７．７ｍＬ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで１，２−ジメチルジスルファン（３ｇ、３２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、１時間かけて室温まで温めた。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０〜２０％）により精製することで、表題の化合物を無色オイルとして得た（１．７ｇ、７０％）。
【０２００】
（４−ブロモ−３−エチルフェニル）（メチル）スルファン（Ｂ１３．３）：ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のＢ１３．２（４５６ｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、Ｂｒ２（４７９ｇ、３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃で３時間撹拌し、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題の化合物を無色オイルとして得た（６００ｍｇ、８６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２５（ｔ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｑ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ）．
【０２０１】
１−ブロモ−２−エチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ１３．４）：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＢ１３．３（６００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍＣＰＢＡ（１．３４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで１ＮのＮａＯＨ（４０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０〜５０％）上で精製することで、表題の化合物を白色固体として得た（３５０ｍｇ、５１％％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｔ，３Ｈ），２．８１（ｑ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．８７−７．９０（ｍ，１Ｈ）．
【０２０２】
中間体Ｂ１３：２−（３−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリル（Ｂ２．２）を１−ブロモ−２−エチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ１３．４）に置き換えて、Ｂ２と同様の方法により表題の化合物を調製した。
【０２０３】
中間体Ｂ１４：２−ｉｓｏ−ブチル−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
【化４７】
2019522049.tif 000049
５−ブロモ−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン（Ｂ１４．２）：Ｂ１４．１（２．０ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメタンチオレート（１．０４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で分割して添加した。添加後、混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後真空下で濃縮することで、表題の化合物を黄色オイルとして得た（２．０ｇ、９４．５％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２１８．８。
【０２０４】
５−ブロモ−４−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（Ｂ１４．３）：Ｂ１４．２（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７．４ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０％〜３０％）により精製することで、表題の化合物を淡黄色固体として得た（１．８ｇ、７１．４％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２５１．０。
【０２０５】
５−ブロモ−２−イソブチル−４−メチルピリミジン（Ｂ１４．４）：乾燥エーテル（１００ｍＬ）中のＢ１４．３（１．２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、イソブチルマグネシウムブロミド（５．７４ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製することで、表題の化合物を無色オイルとして得た（１．０ｇ、７５．６％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２２９．１。
【０２０６】
中間体Ｂ１４：Ｂ２．２をＢ１４．４に置き換えて、Ｂ２と同様の方法により表題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２７７．２。
【０２０７】
中間体Ｂ１５：リチウムトリイソプロポキシ（３−メチルピリジン−２−イル）ボラテイル）ピリミジン
【化４８】
2019522049.tif 000050
Ｂ１５．１（１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）の中に溶解させた。得られた溶液を−７８℃まで１０分間冷却し、この温度でｎ−ＢｕＬｉ／シクロヘキサン（２Ｍ、３．２ｍＬ）を２０分かけてゆっくり添加した。−７８℃未満の温度を４０分間維持した後、トリイソプロピルボレートを１０分間かけて滴下し、その後−７８℃で１時間撹拌し、引き続き室温まで温め、室温で１８時間撹拌した。イソプロパノール（１ｍＬ）を添加し、その後反応混合物を１０分間撹拌し、撹拌せずに更に１０分間放置した。得られた沈殿物を濾過により集め、その後ＴＨＦで洗浄し、Ｎ２下で１．５時間乾燥することで、表題の化合物を得た（１．２ｇ、７２％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１３８（質量は対応するボロン酸由来であった）。
【０２０８】
中間体Ｂ１６：２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
【化４９】
2019522049.tif 000051
５−ブロモ−２，６−ジメチルピリミジン−４−オール（Ｂ１６．２）：１．０Ｌのクロロホルムの中にＢ１６．１（１００ｇ、０．８ｍｏｌ、１．０当量）が入っている溶液に、臭素（１５３．４ｇ、０．９６ｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。その後、混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、過剰の溶媒を留去し、５００ｍＬの酢酸エチルを添加し、これを再び減圧下で除去した。このプロセスを３回繰り返した。黄色固体を１００ｍＬの酢酸エチルの中で３０分間、室温で撹拌した。濾過後、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で洗浄することで、表題の化合物を白色固体として得た（１３５ｇ、８２％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２０５。
【０２０９】
５−ブロモ−４−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン（Ｂ１６．３）：５００ｍＬのＰＯＣｌ３中のＢ１６．２（１３４ｇ、０．６６ｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。過剰のＰＯＣｌ３を真空下で除去し、残渣を１０００ｇの砕いた氷の中に注ぎ入れた。その後、固体のＮａＨＣＯ３を注意深く添加してｐＨを８〜９に調整した。水層を酢酸エチル（１．５Ｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（１．０Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮することで、表題の化合物を白色固体として得た（７１ｇ、４８％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２２３。
【０２１０】
５−ブロモ−４−ヒドラジニル−２，６−ジメチルピリミジン（Ｂ１６．４）：３５０ｍＬのエタノール中のヒドラジン水和物（ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ、３２ｇ、０．６４ｍｏｌ、９８％）の混合物に、Ｂ１６．３（７０ｇ、０．３２ｍｏｌ）のメタノール（３５０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を５００ｍＬの水で希釈し、ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を５００ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮することで、表題の化合物を黄色固体として得た（６３ｇ、９１％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２１９。
【０２１１】
５−ブロモ−２，４−ジメチルピリミジン（Ｂ１６．５）：１．０ＬのＣＨＣｌ３中のＭｎＯ２（９６ｇ、１．１ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｂ１６．４（４７ｇ、０．２２ｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１．０Ｌ）溶液を０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。濾過及び濃縮の後、残渣を１００〜２００メッシュのシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０〜５０：５０）上で精製することで、表題の化合物を黄色固体として得た（３０ｇ、７３％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１８９。
【０２１２】
中間体Ｂ１６：２００ｍＬの無水ジオキサン中の、Ｂ１６．５（１２ｇ、６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２．８ｇ、８９．６ｍｍｏｌ、１．４当量）、ＫＯＡｃ（１８．８ｇ、１９２ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．３４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で加熱し、Ｎ２下で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を３００ｍＬの混合溶媒（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で希釈し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）により精製することで、表題の化合物を黄色オイルとして得た（１０ｇ、６６％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２３５。
【０２１３】
中間体４’ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−イル）（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）カルバメート
【化５０】
2019522049.tif 000052
３−ブロモ−６−クロロ−２−ヒドラジニルピリジン（２ａ）：ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の１ａ（４ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（４ｍＬ、９８％）との混合物を、８０℃で１８時間加熱した。冷却した後、固体を濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥することで、表題の化合物を得た（２．１ｇ、４４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．３０（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２２２．
【０２１４】
８−ブロモ−５−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（３ａ）：トリメトキシメタン（１５ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）中の２ａ（２．１ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１．５時間加熱した。冷却した後、固体を濾過し、ＰＥで洗浄し、その後固体を真空下で乾燥させることで、表題の化合物を得た（１．５ｇ、６８％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２３２。
【０２１５】
８−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−アミン（４ａ）：３ａ（１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）メタンアミン（１．５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で８時間撹拌した。５ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、濾過することで白色固体を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、表題の化合物を得た（０．４５ｇ、３０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝３５１．
【０２１６】
中間体４’ａ：４ａ（４．９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６．１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．４ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の混合物をＮ２で脱気し、次いで９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の中に注ぎ入れ、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡｔＯＡｃ＝５：１〜１：２）により精製することで、表題の化合物を黄色固体として得た（５．８ｇ、９２％）。ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝４５３．０。
【０２１７】
中間体４ｂ及び４ｃは、４ａの手順と同様の手順を使用し、それぞれの中間体３ｂ及び３ｃからの修飾形態を用いて調製した。例えば、中間体３ｂ：５−フルオロ−８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンは、以下の通りに調製した：
【化５１】
2019522049.tif 000053
【０２１８】
６−フルオロ−２−ヒドラジニル−３−ヨードピリジン（２ｂ）：ＥｔＯＨ（２８ｍＬ）中の１ｂ（３．５ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドラジン水和物（３．５ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で４時間加熱し、その後固体を濾過により集め、冷ＥｔＯＨで洗浄した。粗生成物をＥｔＯＨで再結晶することで、表題の化合物を得た（９００ｍｇ、２８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．９９（ｔ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２５４．
【０２１９】
中間体３ｂ：トリメトキシメタン（０．８ｍＬ）中の２ｂ（８４０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で８０分間加熱した。その後、混合物に１００℃で１滴のＴＦＡを添加した。１００℃で１０分間撹拌した後、混合物を濃縮してトリメトキシメタン及びＴＦＡを除去することで、表題の化合物を得た（８３０ｍｇ、９５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２６４．
【化５２】
2019522049.tif 000054
【０２２０】
６−フルオロ化中間体４ｄの調製：８−ブロモ−６−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−アミン（４ｄ）
【化５３】
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ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）及びＭｅＣＮ（３６ｍＬ）中の４ａ（５４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンテトラフルオロボレート（５４４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を５分以内にゆっくり添加した。その後、混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製することで、表題の化合物を黄色固体として得た（１５０ｍｇ、２６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．６８（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），６．７８−６．８６（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝３６９．１．
【０２２１】
実施例１
Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−アミン
【化５４】
2019522049.tif 000056
ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の中に４ａ（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５９．２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（３５．９ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）が入っている溶液に、Ｎ２下でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５．６３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。  反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題の化合物を得た（２２ｍｇ、３５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），６．３４−６．３６（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．９３（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝３５３．１．
【０２２２】
実施例２
Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−８−（２−メチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−アミン
【化５５】
2019522049.tif 000057
ジオキサン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の中の、４ａ（８ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ）と、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６．９９ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．６６７ｇ、２．２７８ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（７．２４ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２下におき、密封し、１２０℃で５時間オイルバスで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：３〜１００：１０、カラム：シリカゲル１２０ｇ、で溶離）により精製することで、表題の化合物を得た（５．８ｇ、７０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝３６４．１．
【０２２３】
実施例３
８−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−アミン
【化５６】
2019522049.tif 000058
１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）との混合溶液中のＢ１６（４２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、４ａ（５６．２ｇ、２４０ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（３０．２ｇ、３６０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃で１時間撹拌した後、混合物を真空下で留去することで１，４−ジオキサンを除去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６００ｍＬ、ｖ／ｖ＝１０／１）で希釈し、濾過した。フィルターケーキを、室温で水（６００ｍＬ）により、７０℃でＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）により３０分間、逐次的にスラリー化した。得られた固体を還流下でＭｅＯＨ（２０００ｍＬ）の中に溶解し、セライトを通して濾過し、すぐに濃縮した。残渣をアセトン（２００ｍＬ）で希釈し、５０℃で加熱し、２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過することで、表題の化合物を白色固体として得た（１９ｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｄ，２Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３０  −７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ：［ＭＨ］＋＝３７９．１．
【０２２４】
実施例４
Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−８−（２−イソブチル−４−メチルピリミジン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］−ピリジン−５−アミン
【化５７】
2019522049.tif 000059
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／１５ｍＬ）中の４ａ（３８１．５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と、Ｂ１４（６０１．７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、ＮａＨＣＯ３（２７５ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージし、１００℃に温め、２時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題の化合物を黄色がかった固体として得た（２３０ｍｇ、５０．２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９５（ｄ，２Ｈ），２．２４−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），６．８７−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝４２１．３．
【０２２５】
実施例５
Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−８−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−アミン
【化５８】
2019522049.tif 000060
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４ａ（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）と、６−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，３，６，２−ジオキサアザボロカン−４，８−ジオン（４０．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）と、２，２’−アザンジイルジエタノール（１３．４７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）と、Ｘ−Ｐｈｏｓ触媒前駆体（クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物）（３．１６ｍｇ、４．２７μｍｏｌ）との混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１０９ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（１１．６４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。その後、混合物を３０秒間Ｎ２でパージした。反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、ＥＡ層を濃縮した。残渣を酸性分取ＨＰＬＣで精製することで、表題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（４．２ｍｇ、１０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．８９−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝３５０．０
【０２２６】
実施例６
Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−８−（３−メチルピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−アミン
【化５９】
2019522049.tif 000061
ＤＭＦ（２ｍＬ）に、Ｂ１５（６５．４ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（３．３８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、及びＺｎＣｌ２（１５．５２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をこの順序で加え、５分間脱気した。Ｃｓ２ＣＯ３（７４．２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）及び４ａ（４０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を順番に加え、溶液を更に５分間脱気した。その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４．１７ｍｇ、５．７０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、食塩水（１０ｍＬ）及びＥＡ（１０ｍＬ）を添加し、濾過した。得られた混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を塩基性分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題の化合物を得た（２．５ｍｇ、６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１９（ｓ，３Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝３６４．１．
【０２２７】
実施例７
８−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−アミン
【化６０】
2019522049.tif 000062
ｔｅｒｔ−ブチル８−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−イル（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）カルバメート（７．１）：１．０ｍＬの無水ジオキサン中のＰｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＭｅ４−ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン）（１９．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２下、１２０℃で１０分間加熱した。その後、これを、２．０ｍＬの無水ジオキサン中の４’ａ（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（８５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液の中に移した。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した後、減圧下で留去することで黒色の残渣を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝０〜２５％、ＵＶ２１４及びＵＶ２５４）により精製することで、表題の化合物を黄色オイルとして得た（２７ｍｇ、１５％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝４６７．２。
【０２２８】
実施例７：６ｍＬの１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの中に７．１（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）が入っている溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器中、１２０℃で１時間加熱した。混合物を真空下で留去することで、黄色オイルを得た。これを分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題の化合物を白色固体として得た（９ｍｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ２．０６−２．１６（ｍ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，２Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝３６７．２．
【０２２９】
実施例８
（Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−アミン
【化６１】
2019522049.tif 000063
ＤＭＡｃ（０．５ｍＬ）中の４’ａ（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で１分間パージした。その後、密閉した反応バイアルを１５０℃で５時間撹拌した。混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）及び分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＮＨ４ＨＣＯ３＝１／１／０．０５）で連続して精製することで、表題の化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、１４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．６４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝３５２．８．
【０２３０】
実施例９
Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−８−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−アミン
【化６２】
2019522049.tif 000064
メチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８カルボキシレート（９．１）：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４’ａ（４．８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（７．０９ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２８８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）との混合物を１５ａｔｍのＣＯ下におき、８５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の中に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製することで、４．０ｇ（８７％）の表題の化合物を灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｓ，９Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ），６．６９−６．７２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．２１  −７．２６（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝４３１．
【０２３１】
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（９．２）：ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合溶媒中の９．１（３．０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１７ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮することで、表題の化合物を黄色固体として得た（２．５ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｓ，９Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ），６．６９−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．２２  −７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝４１７．
【０２３２】
ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−イル（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）カルバメート（９．３）：９．２（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、イソプロピルカルボノクロリデートを添加し、撹拌した（７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、続いてアセトヒドラジド（５３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和）溶液の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することで、表題の化合物を得た（２２０ｍｇ、９２％）。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝４７３。
【０２３３】
実施例９：１３（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ）溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、氷の中に注ぎ入れ、注意しながら飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｎＭのＮＨ４ＨＣＯ３））により精製することで、表題の化合物を白色固体として得た（１６ｍｇ、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ２．５９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝３５５．１．
【０２３４】
実施例１０
８−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−アミン
【化６３】
2019522049.tif 000065
ｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−イル（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）カルバメート（１０．１）：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４’ａ（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、ＺｎＣＮ２（１．２８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）との混合物を、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｎＭのＮＨ４ＨＣＯ３））により精製することで、表題の化合物を白色固体として得た（１４０ｍｇ、３２％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝３９８。
【０２３５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−６−メトキシベンジル（８−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−イル）カルバメート（１０．２）：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１０．１（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（１３７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、その後ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮することで、表題の化合物を得た（１２０ｍｇ、８０％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝４３１。
【０２３６】
ｔｅｒｔ−ブチル８−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−イル（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）カルバメート（１０．３）：トルエン（２ｍＬ）中の１０．２（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と無水プロピオン酸（９０ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）との混合物を、１２５℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮することで、表題の化合物を得た（１３０ｍｇ）。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝４６９。
【０２３７】
実施例１０：ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ）中の１０．３（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｎＭのＮＨ４ＨＣＯ３））により精製することで、表題の化合物を白色固体として得た（４ｍｇ、４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｔ，３Ｈ），３．００（ｑ，２Ｈ），３．８７（ｄ，３Ｈ），），４．５５（ｄ，２Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ  ６．８９（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），８．０３（ｔ，，１Ｈ），（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝３６９．
【０２３８】
実施例１１
Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−アミン
【化６４】
2019522049.tif 000066
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（（１−アミノエチリデンアミノオキシ）カルボニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−イル（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）カルバメート（１１．２）：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の９．２（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（１１６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（１３３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮することで、表題の化合物を黄色オイルとして得た（２６０ｍｇ、９３％）。これは更に精製することなく次で使用した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝４７３。
【０２３９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−６−メトキシベンジル（８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−イル）カルバメート（１１．３）：ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の１１．２（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮することで、表題の化合物を黄色オイルとして得た（１００ｇ）。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝４５５。
【０２４０】
実施例１１：ジオキサン中のＨＣｌ（１０ｍＬ、４Ｍ）中の１１．３（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｎＭのＮＨ４ＨＣＯ３））により精製することで、表題の化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝３５５．１．
【０２４１】
実施例１２
８−ブロモ−６−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−アミン
【化６５】
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１，４−ジオキサン（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合溶媒中のＢ１６（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４ｄ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉したチューブの中で、１１０℃で４０分間、窒素下で撹拌し、室温まで冷却した。得られた混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＮＨ４ＨＣＯ３＝１／１／０．０５）により精製することで、表題の化合物を白色固体として得た（２７ｍｇ、４９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３７（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｄ，２Ｈ），６．９１−６．８１（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ［ＭＨ］＋＝３９７．１．
【０２４２】
実施例１３
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジル）−８−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−アミン
【化６６】
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１−（４−（５−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１３．１）
ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の、３ａ（８００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）と、対応するボロン酸（７４２ｍｇ（塩酸塩）、３．４４ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）と、ＮａＨＣＯ３（１１５６ｍｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２でパージし、次いでオイルバスで９５℃で６時間加熱した。混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、表題の化合物を得た（８００ｍｇ、８１％）。ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２８６．９。
【０２４３】
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジル）−８−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−アミン（１３）：Ｎ２下、ジオキサン（２ｍＬ）中の１３．１（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ａ２（６１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｍｉｘ−ｐｈｏｓ（２０ｍｇ、注釈：Ｍｉｘ−ｐｈｏｓは、Ｘ−ｐｈｏｓと、Ｓ−ｐｈｏｓと、Ｘａｎｔ−ｐｈｏｓとの質量比１：１：１の混合物である）を溶液にした。反応混合物を１２０℃で２時間加熱し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題の化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、１４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１７（ｓ，６Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｄ，２Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝４２４．７．
【０２４４】
表２の中で特定されている次の化合物は、一般的な手順及び上述した実施例からの手順を使用して、適切な出発物質及び試薬を用いて調製した。
【０２４５】
【表１】
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【０２４６】
【表２】
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【０２４７】
【表３】
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【０２４８】
【表４】
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【０２４９】
【表５】
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【０２５０】
【表６】
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【０２５１】
【表７】
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【０２５２】
【表８】
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【０２５３】
【表９】
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【０２５４】
【表１０】
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【０２５５】
【表１１】
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【０２５６】
【表１２】
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【０２５７】
【表１３】
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【０２５８】
【表１４】
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【０２５９】
【表１５】
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【０２６０】
【表１６】
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【０２６１】
【表１７】
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【０２６２】
【表１８】
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【０２６３】
【表１９】
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【０２６４】
【表２０】
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【０２６５】
【表２１】
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【０２６６】
【表２２】
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【０２６７】
【表２３】
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【０２６８】
【表２４】
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【０２６９】
【表２５】
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【０２７０】
【表２６】
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【０２７１】
【表２７】
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【０２７２】
【表２８】
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【０２７３】
【表２９】
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【０２７４】
【表３０】
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【０２７５】
【表３１】
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【０２７６】
【表３２】
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【０２７７】
【表３３】
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【０２７８】
【表３４】
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【０２７９】
【表３５】
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【０２８０】
【表３６】
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【０２８１】
【表３７】
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【０２８２】
【表３８】
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【０２８３】
【表３９】
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【０２８４】
【表４０】
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【０２８５】
【表４１】
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【０２８６】
【表４２】
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【０２８７】
【表４３】
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【０２８８】
【表４４】
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【０２８９】
【表４５】
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【０２９０】
【表４６】
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【０２９１】
【表４７】
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【０２９２】
【表４８】
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【０２９３】
【表４９】
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【０２９４】
【表５０】
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【０２９５】
【表５１】
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【０２９６】
【表５２】
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【０２９７】
【表５３】
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【０２９８】
【表５４】
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【０２９９】
【表５５】
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【０３００】
【表５６】
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【０３０１】
【表５７】
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【０３０２】
【表５８】
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【０３０３】
【表５９】
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【０３０４】
【表６０】
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【０３０５】
【表６１】
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【０３０６】
【表６２】
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【０３０７】
【表６３】
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【０３０８】
【表６４】
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【０３０９】
ＶＩ．薬理学及び効用
ＰＲＣ２複合体の重要な成分として、ＥＥＤは固有の酵素活性を有さない。しかし、これは適切なＰＲＣ２の機能のために重要である。ＥＥＤはＨ３Ｋ２７ｍｅ３に直接結合し、この結合事象はＰＲＣ２複合体をクロマチン基質に局在させ、メチルトランスフェラーゼ活性をアロステリックに活性化する。ＰＲＣ２の調節ＥＥＤサブユニット内のアロステリック部位を標的とすることは、ＥＺＨ２又はＰＲＣ２のＳＡＭ競合メカニズムを直接的に標的とするのに有利な、あるいはこれを補完する、新規かつユニークな視点を提供し得る。そのため、ＥＥＤを標的とすることは、多くの形態の癌の治療のための新規な治療法の開発のために非常に魅力的な戦略である。特に、ＥＥＤを標的とすることによってＰＲＣ２の活性を阻害する小分子が必要とされている。本明細書に開示のトリアゾロピリミジン誘導体は、ＥＥＤ又はＰＲＣ２が介在する疾患又は障害、特には癌の治療のためのＥＥＤの標的化に有用であることが今回見出された。
【０３１０】
本発明の化合物の効用は、次の試験手順のいずれか１つを用いて実証することができる。生化学的分析において、ＥＺＨ２、ＳＵＺ１２、ＥＥＤ、Ｒｂａｐ４８、及びＡＥＢＰの五量体複合体におけるＰＲＣ２活性を阻害する能力について、本発明の化合物を評価した。ＰＲＣ２の細胞活性を阻害する本発明の化合物の能力は、ヒト細胞株におけるヒストンＨ３リシン２７メチル化を分析することによって評価した。癌を阻害する本発明の化合物の能力は、癌性増殖を維持するためにＰＲＣ２活性に特異的な依存性を有するヒト癌細胞株における活性を調節する能力から導き出した。
【０３１１】
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（α−スクリーン）によるＥＥＤ−Ｈ３Ｋ２７Ｍｅ３ペプチド競合結合分析
ＥＥＤ−Ｈ３Ｋ２７Ｍｅ３競合結合分析において化合物の効力を評価するために、化合物をＤＭＳＯ中で３倍に段階希釈して合計１２種の濃度を得た。その後、各濃度の化合物（それぞれ７５ｎＬ）を、Ｍｏｓｑｕｉｔｏにより３８４ウェルのＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ  ３８４  ｐｌｕｓプレートに移した。緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８、０．０２％のＴｗｅｅｎ−２０、０．５％のＢＳＡ）中に３０ｎＭのＥＥＤ（１−４４１）−Ｈｉｓタンパク質及び１５ｎＭのビオチン−Ｈ３Ｋ２７Ｍｅ３（１９−３３）ペプチドを含む溶液８μＬをウェルに入れ、その後化合物と共に２０分間インキュベートした。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出ビーズ混合物は、ニッケルキレートアクセプタービーズ及びストレプトアビジンドナービーズを１：１の比率（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、製品番号６７６０６１９Ｃ／Ｍ／Ｒ）で上述した緩衝液の中に混合することにより、使用の直前に調製した。その後、４μＬの検出ビーズ混合物をプレートに添加し、室温で１時間、暗所でインキュベートした。ドナー及びアクセプタービーズの最終濃度はそれぞれ１０μｇ／ｍＬであった。６８０ｎｍでのサンプルの励起の後、６１５ｎｍのフィルターで最適なシグナル検出に合わせたＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ設定を使用して、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上でプレートを読み取った。６１５ｎｍでの発光シグナルを用いて、化合物の阻害を定量化した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎシグナルを、陽性（最大シグナル対照）及び陰性対照（最小シグナル対照）からの読み取り値に基づいて正規化することで、残された活性のパーセンテージを得た。その後、データをプログラムＨｅｌｉｏｓ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を用いて用量応答式にフィッティングすることで、ＩＣ５０値を得た。Ｈｅｌｉｏｓは、Ｎｏｒｍｏｌｌｅ，Ｄ．Ｐ．，Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１２：２０２５−２０４２（１９９３）；Ｆｏｒｍｅｎｋｏ，Ｉ．ｅｔａｌ，Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，８２，３１−３７（２００６）；Ｓｅｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，１０：１２８−１３４（２０１１）；Ｋｅｌｌｙ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ，４６（４）：１０７１−１０８５（１９９０）；及びＫａｈｍ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，３３（７）：（２０１０）（ｇｒｏｆｉｔ：Ｆｉｔｔｉｎｇ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｃｕｒｖｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｒ，  ｐａｇｅｓ  １−２１，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｓｔａｔｓｏｆｔ．ｏｒｇ／で利用可能）により記載されている方法を使用するＮｏｖａｒｔｉｓ社内分析データ解析ソフトウェアである。
【０３１２】
各化合物をカウンタースクリーニングすることで、これがＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズの妨げとなっているかを判定した。化合物を前の段落に記載の通りに希釈し、それぞれ１０μｇ／ｍＬにビーズを添加する前に上の緩衝液中の１０ｎＭのビオチン−ｍｉｎｉＰＥＧ−Ｈｉｓ６ペプチド１２μＬを添加し、室温で２０分間インキュベートすることにより分析を行った。その後、プレートを室温で１時間インキュベートしてからＥｎＶｉｓｏｎで読み取った。
【０３１３】
ＥＥＤ  ＬＣ−ＭＳ分析
本発明の代表的な化合物をＤＭＳＯ中で３倍に段階的に別個に希釈して合計８種又は１２種の濃度を得た。その後、各濃度の試験化合物（それぞれ１２０ｎＬ）をＭｏｓｑｕｉｔｏによって３８４ウェルのＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ  ３８４  ｐｌｕｓプレートの中に移した。反応緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、０．１％のＢＳＡ、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ、０．５ｍＭのＤＴＴ）中の２４ｎＭの野生型ＰＲＣ２（ｗｔＰＲＣ２）複合体及び２μＭのＳＡＭの溶液（６μＬ）をウェルに添加し、その後これを試験化合物と共に２０分間インキュベートした。反応緩衝液中の３μＭのペプチド基質Ｈ３Ｋ２７Ｍｅ０（ヒストンＨ３［２１−４４］−ビオチン）の溶液６μＬを添加することで各反応を開始させた。反応溶液中の最終成分は、様々な濃度の化合物と共に、１２ｎＭのｗｔＰＲＣ２複合体、１μＭのＳＡＭ、及び１．５μＭのＨ３Ｋ２７ｍｅ０ペプチドを含んでいた。陽性対照は、試験化合物の非存在下での酵素と、１μＭのＳＡＭと、１．５μＭの基質とから構成されており、陰性対照は１μＭのＳＡＭと１．５μＭの基質のみから構成されていた。各反応を室温で１２０分間インキュベートし、その後３μＬのクエンチ溶液（３２０ｎＭのｄ４−ＳＡＨを含む２．５％のＴＦＡ）を添加することにより停止させた。反応混合物を２０００ｒｐｍで２分間遠心分離し（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心分離機５８１０、Ｒｏｔｏｒ  Ａ−４−６２）、Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＵＦＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）と連結されたＴｕｒｂｕｌｏｎ  Ｓｐｒａｙ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）を有するＡＰＩ４０００トリプル四重極質量分析計で読み取った。次いで、ＳＡＨ産生のレベルを、陽性対照及び陰性対照からの値に基づいて正規化することで、パーセント酵素活性を得た。その後、データをプログラムＨｅｌｉｏｓを用いて用量応答式にフィッティングすることで、試験化合物のＩＣ５０値を得た。
【０３１４】
ＥＬＩＳＡ（Ｈ３Ｋ２７メチル化）分析
本発明の代表的な化合物を、ＤＭＳＯ中で３倍に段階的に個別に希釈して合計８種又は１２種の濃度を得た。その後、化合物を３８４ウェルプレートの中で１：５００希釈で培養したＧ４０１細胞に添加して２０μＭの最も高い濃度を得た。ＥＬＩＳＡ手順の前に、細胞を更に４８時間培養した。
【０３１５】
ヒストン抽出：３８４ウェルプレート中の細胞をＰＢＳ（１０×ＰＢＳ緩衝液（１Ｌの水に８０ｇのＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ、Ｓ３０１４）、２ｇのＫＣｌ（Ｓｉｇｍａ、６０１２８）、１４．４ｇのＮａ２ＨＰＯ４（Ｓｉｇｍａ、Ｓ５１３６）、２．４ｇのＫＨ２ＰＯ４（Ｓｉｇｍａ、Ｐ９７９１）、ｐＨ７．４）で洗浄し、溶解緩衝液（０．４ＮのＨＣｌ；ウェルあたり４５μＬ）を添加して溶解させた。プレートを４℃で３０分間穏やかに攪拌した。細胞溶解物を中和緩衝液（０．５Ｍのリン酸ナトリウム二塩基性、ｐＨ１２．５、１ｍＭのＤＴＴ；ウェル当たり３６μＬ）で中和した。ＥＬＩＳＡプロトコルの前に、溶解物が確実によく混ざるようにプレートを撹拌した。
【０３１６】
ＥＬＩＳＡプロトコル：細胞溶解物を３８４ウェルプレートのウェルに移し、最終体積を１ウェル当たり５０μＬにＰＢＳで調整した。プレートを密封し、２，０００ｒｐｍで２分間遠心分離し、４℃で約１６時間インキュベートした。プレートをＴＢＳＴ緩衝液（０．１％のＴｗｅｅｎ−２０を有する１×ＴＢＳ（１Ｌの水に１０×ＴＢＳ：２４．２ｇのＴｒｉｓ（Ｓｉｇｍａ、Ｔ６０６６）、８０ｇのＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ、Ｓ３０１４）、ＨＣｌでｐＨ７．６に調整）で洗浄した。ブロッキング緩衝液（ＴＢＳＴ、５％のＢＳＡ；ウェル当たり５０μＬ）を添加し、プレートを室温で１時間インキュベートした。ブロッキング緩衝液を除去し、一次抗体を添加した（ウェル当たり３０μＬ）。ブロッキング緩衝液を用いて次の希釈を行った：抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃９７３３）については希釈は１：１０００であり；抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃９２８８）については希釈は１：１００であり；抗Ｈ３抗体（Ａｂｃａｍ、Ｃａｔ＃２４８３４）については希釈は１：１０００であった。一次抗体を室温で１時間、プレートの中でインキュベートした。ウェルをＴＢＳＴで洗浄し、二次抗体と共に室温で１時間インキュベートした。二次抗体については、ブロッキング緩衝液を用いて次の希釈を行った：抗ウサギ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、＃１１１−０３５−００３）については希釈率は１：２０００であり；抗マウス抗体（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃７０７６）については希釈率は１：１０００であった。室温で１時間インキュベートした後、ウェルをＴＢＳＴで洗浄した。ＥＣＬ基質（Ｐｉｅｒｃｅ、＃３４０８０）をウェル当たり３０μＬで添加し、プレートを２，０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅａｄｅｒを用いてシグナルを読み取った。Ｈ３Ｋ２７メチル化の読み取り値をＨ３シグナルを用いて正規化し、次いでＤＭＳＯで処理した試料に対するパーセント阻害を計算した。その後、データをプログラムＨｅｌｉｏｓを用いて用量応答曲線にフィッティングすることで、試験化合物のＩＣ５０値を得た。
【０３１７】
ウエスタンブロット分析
本発明の代表的な化合物を、ＰＲＣ２を選択的に阻害する能力について分析した。ウエスタンブロットは標準的な分子生物学的手法を用いて行った。細胞をＳＤＳ溶解緩衝液（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ＃２０−１６３）中で溶解し、タンパク質濃度をＢＣＡタンパク質分析（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｃａｔ＃ＰＩ−２３２２１）により測定した。ウエスタンブロット用抗体：抗ＥＺＨ２（＃３１４７）、抗Ｈ３（＃９７１５）、抗Ｈ３Ｋ４ｍｅ１（＃９７２３）、抗Ｈ３Ｋ４ｍｅ２（＃９７２５）、抗Ｈ３Ｋ４ｍｅ３（＃９７２７）、抗Ｈ３Ｋ９ｍｅ２（＃９７５３）、抗Ｈ３Ｋ３６ｍｅ２（＃９７５８）、抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２（＃９７５５）、及び抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３（＃９７５６）は、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ、ＵＳＡ）から購入した。抗Ｈ３Ｋ９ｍｅ１（＃０７−３９５）、抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ１（＃０７−４４８）、及び抗Ｈ３Ｋ３６ｍｅ１（＃０７−５４８）は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）から購入した。抗Ｈ３Ｋ３６ｍｅ３（ａｂ９０５０−１００）はＡｂｃａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）から購入した。抗Ｈ３Ｋ９ｍｅ３（＃３９１６１）は、Ａｃｔｉｖｅ  Ｍｏｔｉｆ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）から購入した。
【０３１８】
本発明の化合物は、ＰＲＣ２基質Ｈ３Ｋ２７のメチル化を特異的に阻害する。これは、例えばラブドイド細胞（Ｇ４０１）及びリンパ腫細胞（ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２、ＫＡＲＰＡＳ４２２、ＳＵ−ＤＨＬ４）を含む多数のヒト癌細胞株におけるＨ３Ｋ２７ｍｅ２及びＨ３Ｋ２７ｍｅ３を阻害する能力によって実証することができる。選択性は、例えば、Ｈ３Ｋ４ｍｅ２；Ｈ３Ｋ９ｍｅ２；Ｈ３Ｋ３６ｍｅ３；及びＨ３Ｋ７９ｍｅ３などの多くの他のメチル化標識に対してプロファイリングされる。
【０３１９】
細胞増殖の解析
Ｂ細胞リンパ腫細胞ＫＡＲＰＡＳ４２２を、３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベーターの中で、１５％のＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ｃａｔ＃１００９９−１４１）を添加したＲＰＭＩ−１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ｃａｔ＃１１８７５）中で標準的な細胞培養条件を使用して培養した。細胞増殖に対するＰＲＣ２阻害の影響を評価するために、指数関数的に増殖する細胞を１２ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ｃａｔ＃ＣＬＳ３５１３）の中に１×１０５細胞／ｍＬの密度で播種した。細胞播種後、本発明の化合物を細胞培地に添加した（０〜１００μＭの濃度範囲、３倍希釈系列）。Ｖｉ−ＣＥＬＬ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて、生存細胞数を３〜４日ごとに１４日まで決定した。細胞数測定の日に、新鮮な増殖培地及び化合物を補充し、細胞を分割させて１×１０５細胞／ｍＬの密度に戻した。総細胞数は、１ｍＬあたりの分割調整された生存細胞として表される。Ｐｒｉｓｍを用いて用量応答曲線及びＩＣ５０値を生成した。
【０３２０】
薬物動態特性の分析
本明細書に開示の化合物の薬物動態特性は、下に記載のプロトコルを使用することにより決定することができる。
【０３２１】
本発明の代表的な化合物を、１０％のＰＥＧ３００、１０％のＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、及び８０％のｐＨ４．６５酢酸塩緩衝液の中に溶解させることで静脈内投与（ＩＶ）及び経口投与（ＰＯ）のための０．２ｍｇ／ｍＬの最終濃度を得た。
【０３２２】
ラットのＰＫ試験では、各合計３匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  ＤａｗｌｅｙラットをラットＩＶ及びＰＯ  ＰＫ試験のためにそれぞれ使用した。製剤溶液は、１ｍｇ／ｋｇでの単回ボーラスＩＶ及び２ｍｇ／ｋｇでの単回強制経口投与（ＰＯ）によりそれぞれ投与した。血液サンプル（約１５０μＬ）は、適切な時点で頸静脈カニューレにより採取した。
【０３２３】
マウスＰＫ試験に関しては、合計１２匹の雄ＩＣＲマウスをＩＶ及びＰＯ試験のためにそれぞれ使用した。製剤溶液は、１ｍｇ／ｋｇでの単回ボーラスＩＶ及び２ｍｇ／ｋｇでの単回強制経口投与（ＰＯ）によりそれぞれ投与した。血液サンプル（約１５０μＬ）は、イソフルランにより麻酔した後に眼窩穿刺（約１５０μＬ／マウス）により、又は心臓穿刺（終末採取）により、適切な時点（ｎ＝３）で採取した。
【０３２４】
サンプルをＫ３−ＥＤＴＡが入っているチューブの中に採取し、遠心分離するまで氷の上で保存した。血液サンプルを約８０００ｒｐｍで６分間、２〜８℃で遠心分離し、得られた血漿を分離して約−８０℃で凍結保存した。内部標準を添加した後、検量線を用いてＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより血漿サンプルを定量した。濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、平均滞留時間（ＭＲＴ）、血漿クリアランス（Ｃｌ）、定常状態分布容積（Ｖｄｓｓ）、排泄半減期（ｔ１／２）、最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度の時間（Ｔｍａｘ）、及び経口バイオアベイラビリティ（Ｆ％）などのＰＫパラメータは、次の式を使用して計算した：
【数１】
2019522049.tif 000133
ｔは時間であり、Ｃは時間（ｔ）における血漿濃度であり：
Ｄｏｓｅｉｖは静脈内投与のための用量であり；Ｄｏｓｅｏｒａｌは経口投与のための用量である。
Ｃｌ＝Ｄｏｓｅｉｖ／ＡＵＣ
ｔ１／２＝０．６９３×ＭＲＴ
Ｖｄｓｓ＝Ｃｌ＊ＭＲＴ
Ｆ％＝（Ｄｏｓｅｉｖ×ＡＵＣｏｒａｌ）／Ｄｏｓｅｏｒａｌ×ＡＵＣｉｖ）×１００％
【０３２５】
ハイスループット平衡溶解度分析のプロトコル
本発明の化合物を、純粋なＤＭＳＯ中で１０ｍＭで最初に可溶化した。その後、ＤＭＳＯストック溶液それぞれ２０μＬを、９６ウェルプレート上の６つのウェルの中に移した。ＧｅｎｅＶａｃ溶媒エバポレーターを用いて、３０℃、１ｍｂａｒの真空で１時間、ＤＭＳＯ溶媒を乾燥させた。２００μＬの緩衝溶液（ｐＨ６．８又はＦａＳＳＩＦ）を添加した後、プレートを密封し、室温で２４時間１６０ｒｐｍで振とうした。プレートを３７５０ｒｐｍで２０分間遠心分離し、５μＬの上清みを４９５μＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）と混合した。０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭのストック溶液を、検量線のために段階希釈により調製した。上清みを、検量線を用いてＨＰＬＣ又はＬＣ／ＭＳにより定量した。ハイスループット平衡溶解度を、上清みの濃度に基づいて決定した。
【０３２６】
マウス異種移植モデルにおける有効性試験
実施した全ての実験は、ＡＡＡＬＡＣ認定施設において雌の無胸腺Ｎｕｄｅ−ｎｕマウスで実施した。動物は、各ケージに５匹以下の動物が入れられた一定の温度及び湿度（すなわち２０〜２６℃；４０〜７０％）の個々の換気ケージ内で、ＳＰＦ条件で飼育した。動物は照射滅菌乾燥顆粒飼料及び滅菌飲料水を自由に入手できた。全ての手順及びプロトコルは、動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ）及び社内委員会によって承認された。
【０３２７】
細胞Ｋａｒｐａｓ４２２ヒトＢ細胞リンパ腫を、１５％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ；１００９９−１４１）及び１％のＰｅｎ  Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ；１５１４０−１２２）を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ；１１８７５−０９３）の中で、５％のＣＯ２を含む空気の雰囲気中で３７℃で培養した。細胞は、０．５〜２×１０６細胞／ｍｌの濃度で懸濁培養で維持した。細胞は２〜４日ごとに１：３で分割した。異種移植腫瘍モデルを確立するために、細胞を採取し、ＰＢＳ中に懸濁し、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）と１：１の体積比で１×１０８細胞／ｍＬの濃度で混合し、その後動物あたり５×１０６細胞の濃度でｂａｌｂ／ｃヌードマウス（Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ）の右脇腹に皮下注射した。
【０３２８】
化合物を、０．５％のメチルセルロース（ＭＣ）と０．５％のＴｗｅｅｎ８０が入っている５０ｍＭのｐＨ６．８緩衝液（ＵＳＰに従って社内で調製）中の懸濁液として製剤し、特定の用量で強制経口投与した。
【０３２９】
治療は、平均腫瘍体積が１００〜３００ｍｍ３に達した時に開始した。腫瘍の成長及び体重を定期的に観察した。最も大きい２つの直径、幅（Ｗ）、及び長さ（Ｌ）の異種移植腫瘍を、ノギスを用いて手作業で測定し、腫瘍体積を式：０．５×Ｌ×Ｗ２を用いて見積もった。
【０３３０】
適用できる場合には、結果は平均±ＳＥＭとして表される。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．００（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて、グラフ化及び統計分析を行った。腫瘍及び体重変化のデータを統計的に分析した。データの分散が正常に分布している場合には（バートレットの等分散性の検定）、治療対対照群の比較のためのポストホックダネット検定を用いる一元配置ＡＮＯＶＡを用いてデータを分析した。集団内比較のためにポストホックテューキー検定を使用した。そうでない場合には、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ順位検定ポストホックダネットを使用した。
【０３３１】
有効性の尺度として、％Ｔ／Ｃの値は実験の最後に次式に従って計算される：
（Δ腫瘍体積治療／Δ腫瘍体積対照）＊１００
腫瘍退縮は次式に従って計算される：
−（Δ腫瘍体積治療／腫瘍体積治療開始時）＊１００
【０３３２】
ここで、Δ腫瘍容積は、評価日の平均腫瘍容積から、実験開始時の平均腫瘍容積を引いたものを表す。
【０３３３】
以下に開示の例示された実施例は、上記のＥＥＤ  Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ結合、ＬＣ−ＭＳ、及び／又はＥＬＩＳＡ分析において試験され、ＥＥＤ阻害活性を有することが見出された。５μＭ（５０００ｎＭ）以下のＩＣ５０値の範囲が観察された。
【０３３４】
下の表３には、次の実施例のために測定したＥＥＤ（ａ）Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ結合（定性）、（ｂ）ＬＣ−ＭＳ（定性）、及び／又は（ｃ）ＥＬＩＳＡ（定性）分析におけるＩＣ５０値が列挙されている。「Ｎ／Ａ」は「評価せず」を表す。
【０３３５】
【表６５】
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【０３３６】
【表６６】
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【０３３７】
【表６７】
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【０３３８】
【表６８】
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【０３３９】
【表６９】
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【０３４０】
【表７０】
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【０３４１】
【表７１】
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【０３４２】
【表７２】
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【０３４３】
【表７３】
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【０３４４】
【表７４】
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【０３４５】
【表７５】
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【０３４６】
【表７６】
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【０３４７】
【表７７】
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【０３４８】
【表７８】
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【０３４９】
【表７９】
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【０３５０】
【表８０】
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【０３５１】
【表８１】
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【０３５２】
【表８２】
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【０３５３】
【表８３】
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【０３５４】
【表８４】
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【０３５５】
【表８５】
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【０３５６】
【表８６】
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【０３５７】
【表８７】
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【０３５８】
【表８８】
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【０３５９】
【表８９】
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【０３６０】
【表９０】
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【０３６１】
【表９１】
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【０３６２】
【表９２】
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【０３６３】
【表９３】
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【０３６４】
【表９４】
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【０３６５】
【表９５】
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【０３６６】
したがって、本発明の化合物は、ＥＥＤを阻害することが見出されており、そのため、ＥＥＤ及びＰＲＣ２に関連する疾患又は障害の治療に有用であり、これらとしては、限定するものではないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、胃癌、悪性ラブドイド腫瘍、肝細胞癌、前立腺癌、乳癌、胆管及び胆嚢癌、膀胱癌、脳腫瘍（神経芽細胞腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、及び星状細胞腫を含む）、子宮頸癌、結腸癌、メラノーマ、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、直腸癌、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍、及び軟部肉腫（横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、カポジ肉腫、滑膜肉腫、骨肉腫、及びユーイング肉腫から選択される）が挙げられる。
【０３６７】
ＶＩ．医薬組成物及び組み合わせ
本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物（例えば本発明の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体）として使用される。「薬学的に許容される担体（希釈剤又は賦形剤）」とは、当業者に公知のような、安全な（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物安定化剤、結合剤、緩衝剤（例えばマレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等）、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤等、及びこれらの組み合わせとして一般的に認識されているものを含む、動物、特には哺乳動物に生物学的に活性な薬剤を送達するために当該技術分野で一般的に認められている媒体を指す（例えば、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．ｅｔａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２Ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２０１２）を参照のこと）。本発明の目的のためには、溶媒和物及び水和物は、本発明の化合物と、溶媒（すなわち溶媒和物）又は水（すなわち水和物）とを含む医薬組成物であると見なされる。
【０３６８】
製剤は、従来の溶解及び混合の手順を用いて調製することができる。例えば、原薬物質（すなわち本発明の化合物又は安定化形態の化合物（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の複合体形成剤との複合体））は、上述した１種以上の賦形剤の存在下で適切な溶媒中に溶解される。
【０３６９】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤（それぞれ徐放性製剤又は遅延放出性製剤を含む）、丸薬、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤（ナノ懸濁剤、マイクロ懸濁剤、噴霧乾燥分散剤を含む）、シロップ剤、及び乳剤などの経口；舌下；頬；皮下、静脈内、筋肉内、若しくは胸骨内注射、又は点滴技術（例えば滅菌された注射用の水性若しくは非水性溶液又は懸濁剤として）などによる非経口；吸入スプレーなどによる鼻腔内膜への投与を含む経鼻；例えばクリーム又は軟膏の形態でなどの局所；又は坐剤の形態でなどの直腸；などの任意の適切な手段により、本明細書に記載の任意の使用のために投与することができる。これらは単独で投与することができるが、一般に、選択された投与経路及び標準的な製薬上の慣行に基づいて選択された医薬担体と共に投与される。
【０３７０】
本発明の化合物は、典型的には、薬物の投与量を制御し易くし、患者に洗練された扱いやすい製品を提供するために、医薬投与形態へと製剤される。本発明の化合物の投与計画は、当然、具体的な薬剤の薬力学的特性並びにその投与形式及び経路；服用者の種、年齢、性別、健康状態、病状、及び体重；症状の性質及び程度；併用療法の種類；治療の頻度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；並びに望まれる効果；などの公知の因子に応じて変動することになる。本発明の化合物は、１日１回の用量で投与されてもよく、あるいは１日の合計投与量を１日に２回、３回、又は４回に分割した用量で投与されてもよい。
【０３７１】
特定の事例においては、本発明の化合物を、他の抗癌剤、免疫調節剤、抗アレルギー剤、抗悪心剤（又は抗嘔吐剤）、鎮痛剤、細胞保護剤、及びこれらの組み合わせなどの少なくとも１種の追加的な医薬品（又は治療薬）と組み合わせて投与することが有利な場合がある。
【０３７２】
用語「併用療法」は、本発明に記載の対象疾患、障害、又は状態を治療するための２種以上の治療薬の投与を意味する。そのような投与には、固定比率の活性成分を有する単一のカプセルの中などの実質的に同時の形でこれらの治療薬を同時投与することが含まれる。あるいは、そのような投与には、各活性成分について複数回での、又は別個の容器（例えばカプセル、粉末、及び液体）での同時投与が含まれる。本発明の化合物及び追加的な治療薬は、同じ投与経路又は異なる投与経路を介して投与することができる。粉末及び／又は液体は、投与前に望みの用量に再構成又は希釈することができる。更に、そのような投与には、ほぼ同時又は異なる時点のいずれかでの逐次的な方式でのそれぞれのタイプの治療薬の使用も含まれる。いずれの場合でも、治療計画は、本明細書に記載の状態又は障害の治療における薬物の併用の有益な効果をもたらす。
【０３７３】
併用療法における使用が考慮される一般的な化学療法剤としては、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、ブレオマイシン硫酸塩（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドビリン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ  Ｄ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、ダウノルビシン塩酸塩（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム注射液（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、フルダラビンリン酸エステル（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、ポリフェプロザン２０カルムスチンインプラント（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、タモキシフェンクエン酸塩（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、トポテカン塩酸塩注射用（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、及びビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が挙げられる。
【０３７４】
本発明の化合物との併用に特に興味深い抗癌剤としては、次のものが挙げられる：
【０３７５】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤：（Ｃｈｅｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１２（１１）：１１０８−１４（２０１０）；Ｚｅｎｇ，Ｘ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，１０（４）：５７９−８３（２０１１））アロイシンＡ；アルボシジブ（別名フラボピリドール又はＨＭＲ−１２７５、２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−クロメノン、米国特許第５，６２１，００２号明細書に記載）；クリゾチニブ（ＰＦ−０２３４１０６６、ＣＡＳ８７７３９９−５２−５）；２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３−ピロリジニル］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、塩酸塩（Ｐ２７６−００、ＣＡＳ９２０１１３−０３−７）；１−メチル−５−［［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ピリジニル］オキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ９２７８８０−９０−８）；インジスラム（Ｅ７０７０）；ロスコビチン（ＣＹＣ２０２）；６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、塩酸塩（ＰＤ０３３２９９１）；ディナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）；Ｎ−［５−［［（５−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−２−イル）メチル］チオ］チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド（ＢＭＳ  ３８７０３２、ＣＡＳ３４５６２７−８０−７）；４−［［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピン−２−イル］アミノ］−安息香酸（ＭＬＮ８０５４、ＣＡＳ８６９３６３−１３−３）；５−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ−エチル−４−メチル−３−ピリジンメタンアミン（ＡＧ−０２４３２２、ＣＡＳ８３７３６４−５７−５）；４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アミド（ＡＴ７５１９、ＣＡＳ８４４４４２−３８−２）；４−［２−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン（ＡＺＤ５４３８、ＣＡＳ６０２３０６−２９−６）；パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１）；及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［２−［［３−［［Ｓ（Ｒ）］−Ｓ−シクロプロピルスルホンイミドイル］−フェニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ］−２−ブタノール（ＢＡＹ１００００３９４）。
【０３７６】
チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ）阻害剤：（Ｗｕ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．，１８（１１）：１７７１−９（２０１１））７−ヒドロキシスタウロスポリン（ＵＣＮ−０１）；６−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３Ｒ）−３−ピペリジニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（ＳＣＨ９００７７６、ＣＡＳ８９１４９４−６３−６）；５−（３−フルオロフェニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボン酸  Ｎ−［（Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミド（ＡＺＤ７７６２、ＣＡＳ８６０３５２−０１−８）；４−［（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）アミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＨＩＲ１２４、ＣＡＳ４０５１６８−５８−３）；７−アミノダクチノマイシン（７−ＡＡＤ）、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン；Ｎ−［５−ブロモ−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−モルホリニルメトキシ］−フェニル］−Ｎ’−（５−メチル−２−ピラジニル）尿素（ＬＹ２６０３６１８、ＣＡＳ９１１２２２−４５−２）；スルフォラファン（ＣＡＳ４４７８−９３−７、４−メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート）；９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＳＢ−２１８０７８、ＣＡＳ１３５８９７−０６−２）；並びにＴＡＴ−Ｓ２１６Ａ（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＬＹＲＳＰＡＭＰＥＮＬ）、及びＣＢＰ５０１（（ｄ−Ｂｐａ）ｓｗｓ（ｄ−Ｐｈｅ−Ｆ５）（ｄ−Ｃｈａ）ｒｒｒｑｒｒ）；並びに（αＲ）−α−アミノ−Ｎ−［５，６−ジヒドロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピロロ［４，３，２−ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン−８−イル］−シクロヘキサンアセトアミド（ＰＦ−０４７７７３６）。
【０３７７】
プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）又はＡＫＴ阻害剤：（Ｒｏｊａｎａｓａｋｕｌ，Ｙ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，１２（２）：２０２−３（２０１３）；Ｃｈｅｎ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，１２（１）：１１２−２１（２０１３））８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン（ＭＫ−２２０６、ＣＡＳ１０３２３４９−９３−１）；ペリフォシン（ＫＲＸ０４０１）；４−ドデシル−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（ＰＨＴ−４２７、ＣＡＳ１１９１９５１−５７−１）；４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−７−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルメトキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール（ＧＳＫ６９０６９３、ＣＡＳ９３７１７４−７６−０）；８−（１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−６−オン（パロミド５２９、Ｐ５２９、又はＳＧ−００５２９）；トリシリビン（６−アミノ−４−メチル−８−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４Ｈ，８Ｈ−ピロロ［４，３，２−ｄｅ］ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン）；（αＳ）−α−［［［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−ピリジニル］オキシ］メチル］−ベンゼンエタンアミン（Ａ６７４５６３、ＣＡＳ５５２３２５−７３−２）；４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−ピペリジンアミン（ＣＣＴ１２８９３０、ＣＡＳ８８５４９９−６１−６）；４−（４−クロロフェニル）−４−［４−（１Ｈピラゾール−４−イル）フェニル］−ピペリジン（ＡＴ７８６７、ＣＡＳ８５７５３１−００−１）；及びＡｒｃｈｅｘｉｎ（ＲＸ−０２０１、ＣＡＳ６６３２３２−２７−７）。
【０３７８】
Ｃ−ＲＡＦ阻害剤：（Ｃｈａｎｇ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，１９（１）：８６−１００（２０１１））ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド（ＺＭ３３６３７２、ＣＡＳ２０８２６０−２９−１）；及び３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−６−キナゾリニル）アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド（ＡＺ６２８、ＣＡＳ１００７８７１−８４−２）。
【０３７９】
ホスホイノシタイド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤：（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７１（６）：２３６０−２３７０（２０１１））：４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（別名ＧＤＣ０９４１、国際特許出願公開第０９／０３６０８２号パンフレット及び同第０９／０５５７３０号パンフレットに記載）；２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（別名ＢＥＺ２３５又はＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、国際特許出願公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載）；４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（別名ＢＫＭ１２０又はＮＶＰ−ＢＫＭ１２０、国際特許出願公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに記載）；トザセルチブ（ＶＸ６８０又はＭＫ−０４５７、ＣＡＳ６３９０８９−５４−６）；（５Ｚ）−５−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ９５８８５２−０１−２）；（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，９ａＲ）−５−（アセチルオキシ）−１−［（ジ−２−プロペニルアミノ）メチレン］−４，４ａ，５，６，６ａ，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１１−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｃ］ピラン−２，７，１０（１Ｈ）−トリオン（ＰＸ８６６、ＣＡＳ５０２６３２−６６−８）；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン（ＬＹ２９４００２、ＣＡＳ１５４４４７−３６−６）；２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＳＡＲ２４５４０９又はＸＬ７６５）；１，３−ジヒドロ−８−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−メチル−１−［４−（１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、（２Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）（ＢＧＴ２２６）；５−フルオロ−３−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（ＣＡＬ１０１）；２−アミノ−Ｎ−［３−［Ｎ−［３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル］スルファモイル］フェニル］−２−メチルプロパンアミド（ＳＡＲ２４５４０８又はＸＬ１４７）；及び（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  ２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（ＢＹＬ７１９）。
【０３８０】
ＢＣＬ−２阻害剤：（Ｂｅｇｕｅｌｉｎ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２３（５）：６７７−９２（２０１３））４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（別名ＡＢＴ−２６３、国際特許出願公開第０９／１５５３８６号パンフレットに記載）；テトロカルシンＡ；アンチマイシン；ゴシポール（（−）ＢＬ−１９３）；オバトクラックス；エチル−２−アミノ−６−シクロペンチル−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈクロモン−３−カルボキシレート（ＨＡ１４−１）；オブリメルセン（Ｇ３１３９、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｂａｋ  ＢＨ３ペプチド；（−）−ゴシポール酢酸（ＡＴ−１０１）；４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］−ベンズアミド（ＡＢＴ−７３７、ＣＡＳ８５２８０８−０４−９）；及びナビトクラックス（ＡＢＴ−２６３、ＣＡＳ９２３５６４−５１−６）。
【０３８１】
分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：（Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，１９（１）：８６−１００（２０１１））ＸＬ−５１８（別名ＧＤＣ−０９７３、Ｃａｓ  Ｎｏ．１０２９８７２−２９−４、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）；セルメチニブ（５−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド、別名ＡＺＤ６２４４又はＡＲＲＹ１４２８８６、国際特許出願公開第２００３０７７９１４号パンフレットに記載）；ベニメチニブ（６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド、別名ＭＥＫ１６２、ＣＡＳ１０７３６６６−７０−２、国際特許出願公開第２００３０７７９１４号パンフレットに記載）；２−［（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（別名ＣＩ−１０４０又はＰＤ１８４３５２、国際特許出願公開第２００００３５４３６号パンフレットに記載）；Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド（別名ＰＤ０３２５９０１、国際特許出願公開第２００２００６２１３号パンフレットに記載）；２，３−ビス［アミノ［（２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−ブタンジニトリル（別名Ｕ０１２６、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載）；Ｎ−［３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６−メトキシフェニル］−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−シクロプロパンスルホンアミド（別名ＲＤＥＡ１１９又はＢＡＹ８６９７６６、国際特許出願公開第２００７０１４０１１号パンフレットに記載）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）−１４−（エチルアミノ）−８，９，１６−トリヒドロキシ−３，４−ジメチル−３，４，９、１９−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾオキサシクロテトラデシン−１，７（８Ｈ）−ジオン］（別名Ｅ６２０１、国際特許出願公開第２００３０７６４２４号パンフレットに記載）；２’−アミノ−３’−メトキシフラボン（別名ＰＤ９８０５９、Ｂｉａｆｆｉｎ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．，ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）；ベムラフェニブ（ＰＬＸ−４０３２、ＣＡＳ９１８５０４−６５−１）；（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（ＴＡＫ−７３３、ＣＡＳ１０３５５５５−６３−５）；ピマセルチブ（ＡＳ−７０３０２６、ＣＡＳ１２０４５３１−２６−９）；トラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ−１１２０２１２、ＣＡＳ１２０４５３１−２５−８０）；２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＡＺＤ８３３０）；及��３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−［（３−オキソ−［１，２］オキサジナン−２−イル）メチル］ベンズアミド（ＣＨ４９８７６５５又はＲｏ４９８７６５５）。
【０３８２】
アロマターゼ阻害剤：（Ｐａｔｈｉｒａｊａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，６（２２９）：２２９  ｒａ４１（２０１４））エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；及びアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））。
【０３８３】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：（Ｂａｉ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆ．，４７（３）：２１１−８（２０１４））エトポシド（ＶＰ−１６及びエトポシドリン酸塩、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）及びＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；テニポシド（ＶＭ−２６、Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；及びタフルポシド。
【０３８４】
ＳＲＣ阻害剤：（Ｈｅｂｂａｒｄ，Ｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，３０（３）：３０１−１２（２０１１））ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；サラカチニブ（ＡＺＤ０５３０、ＣＡＳ３７９２３１−０４−６）；ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６、ＣＡＳ３８０８４３−７５−４）；５−［４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−２−ピリジンアセトアミド（ＫＸ２−３９１、ＣＡＳ８９７０１６−８２−９）；及び４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＡＺＭ４７５２７１、ＣＡＳ４７６１５９−９８−５）。
【０３８５】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤：（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．，１０１（２）：３５５−６２（２０１０））ボリノスタット（Ｖｏｎｉｎｏｓｔａｔ）（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））；トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）；オキサムフラチン；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸）；ピロキサミド（スベロイル−３−アミノピリジンアミドヒドロキサム酸）；トラポキシンＡ（ＲＦ−１０２３Ａ）；トラポキシンＢ（ＲＦ−１０２３８）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル］（Ｃｙｌ−１）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボニル］（Ｃｙｌ−２）；環状［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（２Ｓ）−η−オキソ−Ｌ−α−アミノオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（ＨＣ−トキシン）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボニル］（ＷＦ−３１６１）；クラミドシン（（Ｓ）−環状（２−メチルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリル−η−オキソ−Ｌ−α−アミノオキシランオクタノイル）；アピシジン（シクロ（８−オキソ−Ｌ−２−アミノデカノイル−１−メトキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−２−ピペリジンカルボニル）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、ＦＲ−９０１２２８）；４−フェニルブチレート；スピルコスタチンＡ；ミルプロイン（バルプロ酸）；エンチノスタット（ＭＳ−２７５、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル−メトキシカルボニル）−アミノ−メチル］−ベンズアミド）；及びデプデシン（４，５：８，９−ジアンヒドロ−１，２，６，７，１１−ペンタデオキシ−Ｄ−トレオ−Ｄ−イド−ウンデカ−１，６−ジエニトール）。
【０３８６】
抗腫瘍抗生物質：（Ｂａｉ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆ．，４７（３）：２１１−８（２０１４））ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）及びＲｕｂｅｘ（登録商標））；ブレオマイシン（ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ダウノルビシン（ダウノルビシン塩酸塩、ダウノマイシン、及びルビドマイシン塩酸塩、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム製剤（ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））；ミトキサントロン（ＤＨＡＤ、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、イダマイシンＰＦＳ（登録商標））；ミトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ゲルダナマイシン；ハービマイシン；ラビドマイシン；及びデスアセチルラビドマイシン。
【０３８７】
脱メチル化剤（Ｍｕｓｃｈ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，（５）：ｅ１０７２６（２０１０））５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；及びデシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））。
【０３８８】
抗エストロゲン剤：（Ｂｈａｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．，Ｓ００２２−２８３６（１４）００３７３−８（２０１４））タモキシフェン（Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；及びフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））。
【０３８９】
一部の患者は、投与中又は投与後に、本発明の化合物及び／又は他の抗癌剤に対してアレルギー反応を呈する場合がある。そのため、アレルギー反応のリスクを最小限に抑えるために、抗アレルギー剤がしばしば投与される。好適な抗アレルギー剤としては、デキサメタゾン（例えばＤｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ベクロメタゾン（例えばＢｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標））、ヒドロコルチゾン（別名コルチゾン、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウムであり、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、ヒドロコルチゾンリン酸エステル、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）、及びＬａｎａｃｏｒｔ（登録商標）という商品名で販売）、プレドニゾロン（Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）、及びＰｒｅｌｏｎｅ（登録商標）という商品名で販売）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、及びＯｒａｓｏｎｅ（登録商標）という商品名で販売）、メチルプレドニゾロン（別名６−メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムであり、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）、及びＳｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）という商品名で販売）などのコルチコレステロイド（Ｋｎｕｔｓｏｎ、Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１１１８４０（２０１４））；ジフェンヒドラミン（例えばＢｅｎａｄｒｙｌ（登録商標））、ヒドロキシジン、及びシプロヘプタジンなどの抗ヒスタミン剤；並びにβ−アドレナリン受容体作動薬、アルブテロール（例えばＰｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標））及びテルブタリン（Ｂｒｅｔｈｉｎｅ（登録商標））などの気管支拡張剤が挙げられる。
【０３９０】
本発明の化合物との併用に特に興味深い免疫調節薬としては、共刺激分子の活性化剤又は免疫チェックポイント分子の阻害剤（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、又はＣＴＬＡ４のうちの１つ以上の阻害剤）又はこれらの任意の組み合わせのうちの１種以上が挙げられる。
【０３９１】
特定の実施形態においては、免疫調節薬は、共刺激分子の活性化剤である。ある実施形態においては、共刺激分子の作動薬は、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３、又はＣＤ８３リガンドの作動薬（例えば作動薬抗体又はその抗原結合フラグメント、又は可溶性融合体）から選択される。
【０３９２】
特定の実施形態においては、免疫調節薬は、免疫チェックポイント分子の阻害剤である。ある実施形態においては、免疫調節薬は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、及び／又はＴＧＦＲβの阻害剤である。ある実施形態においては、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、又はＣＴＬＡ４、又はこれらの任意の組み合わせを阻害する。用語「阻害」又は「阻害剤」には、例えば免疫チェックポイント阻害剤などの所定の分子の特定のパラメータ（例えば活性）の低下が含まれる。例えば、この用語には、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、又はそれ以上の活性（例えばＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１の活性）の阻害が含まれる。したがって、阻害は１００％である必要はない。
【０３９３】
一部の患者は、本発明の化合物及び／又は他の抗癌剤の投与中又は投与後に、吐き気を催す場合がある。そのため、吐き気（胃の上部）及び嘔吐を予防するために、抗嘔吐剤が使用される。好適な抗嘔吐剤としては、アプレピタント（Ｅｍｅｎｄ（登録商標））、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））、グラニセトロンＨＣｌ（Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標）、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標））、カソピタント（Ｒｅｚｏｎｉｃ（登録商標）及びＺｕｎｒｉｓａ（登録商標））、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。
【０３９４】
患者をより快適にするために、治療期間中に経験する痛みを緩和するための薬剤がしばしば処方される。多くの場合にはＴｙｌｅｎｏｌ（登録商標）などの一般的な市販の鎮痛薬が使用される。しかし、ヒドロコドン／パラセタモール又はヒドロコドン／アセトアミノフェン（例えばＶｉｃｏｄｉｎ（登録商標））、モルヒネ（例えばＡｓｔｒａｍｏｒｐｈ（登録商標）又はＡｖｉｎｚａ（登録商標））、オキシコドン（例えばＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）又はＰｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標））、オキシモルホン塩酸塩（Ｏｐａｎａ（登録商標））、及びフェンタニル（例えばＤｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標））などのオピオイド鎮痛薬も、中等度又は重度の痛みに有用である。
【０３９５】
正常な細胞を治療毒性から保護し、臓器毒性を抑制するために、補助療法として細胞保護剤（神経保護薬、フリーラジカル捕捉剤、心臓保護剤、アントラサイクリン溢出中和剤、栄養剤等）を使用することができる。適切な細胞保護剤としては、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、グルタミン、ディメスナ（Ｔａｖｏｃｅｐｔ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）又はＴｏｔｅｃｔ（登録商標））、キサリプロデン（Ｘａｐｒｉｌａ（登録商標））、及びロイコボリン（別名カルシウムロイコボリン、シトロボラム因子、及びフォリン酸）が挙げられる。
【０３９６】
コード番号、一般名、又は商品名によって特定される活性化合物の構造は、標準便覧「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の現行版、又はデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ））から取得することができる。
【０３９７】
ある実施形態においては、本発明は、本発明の少なくとも１種の化合物（例えば本発明の化合物）又はその薬学的に許容される塩を、単独で、又は他の抗癌剤と共に、ヒト又は動物の被験体への投与に適した薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０３９８】
ある実施形態においては、本発明は、癌などの細胞増殖性疾患に罹患しているヒト又は動物の被験体を治療する方法を提供する。本発明は、治療有効量の本発明の化合物（例えば本発明の化合物）又はその薬学的に許容される塩を、単独で、又は他の抗癌剤と組み合わせて被験体に投与することを含む、そのような治療を必要とするヒト又は動物の被験体を治療する方法を提供する。
【０３９９】
具体的には、組成物は、併用療法として一緒に製剤されるか、別々に投与される。
【０４００】
悪性腫瘍の治療のための併用療法において、本発明の化合物及び他の抗癌剤は、具体的な時間制限なしで同時に、並行して、又は連続して投与することができ、このような投与は、被験体の体内で２つの化合物の治療に有効なレベルを与える。
【０４０１】
好ましい実施形態においては、本発明の化合物及び他の抗癌剤は、通常、任意の順序で連続して点滴又は経口で投与される。投薬計画は、疾患の段階、患者の体力、個々の薬物の安全性プロファイル、及び個々の薬物の耐性、並びに組み合わせを投与する主治医及び医師に周知の他の基準に応じて変動し得る。本発明の化合物及び他の抗癌剤は、治療に使用される具体的なサイクルに応じて、互いに数分以内、数時間、数日、又は数週間、間隔を開けて投与することができる。更に、このサイクルには、治療サイクル中に１つの薬剤を他の薬物よりも頻繁に投与すること、及び薬物の投与ごとに異なる用量で投与することが含まれ得る。
【０４０２】
本発明の別の態様においては、本発明の１種以上の化合物及び本明細書に開示される組み合わせ相手を含むキットが提供される。代表的なキットは、（ａ）本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、（ｂ）例えば上に示したような少なくとも１種の組み合わせ相手とを含み、そのようなキットは、添付文書又は投与のための指示を含む他のラベルを含み得る。
【０４０３】
本発明の化合物は、例えばホルモンの投与又は特には放射線などの公知の治療法と組み合わせて有利に使用することもできる。本発明の化合物は、特には放射線療法に対する感受性が乏しい腫瘍の治療のための放射線増感剤として特に使用することができる。
【０４０４】
本発明の別の態様においては、本発明の１種以上の化合物及び本明細書に開示の組み合わせ相手を含むキットが提供される。代表的なキットは、（ａ）本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、（ｂ）例えば上に示したような少なくとも１種の組み合わせ相手とを含み、そのようなキットは、添付文書又は投与のための指示を含む他のラベルを含み得る。
【０４０５】
本発明の併用療法において、本発明の化合物及び他の治療薬は、同一の又は異なる製造業者によって製造及び／又は製剤化されてもよい。更に、本発明の化合物及び他の治療薬（又は医薬品）は、（ｉ）組み合わせ製品を医師に渡す前に（例えば本発明の化合物と他の治療薬とを含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（又は医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）例えば本発明の化合物及び他の治療薬の逐次投与の間に患者自身で；１つにまとめて併用療法にすることができる。
【０４０６】
本発明の化合物は、ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２を含む試験又は分析における標準又は参照化合物として（例えば品質標準又は対照として）も有用である。そのような化合物は、例えばミエロペルオキシダーゼ活性を含む医薬品研究に使用するための市販のキットで提供され得る。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較する分析における参照として使用することができる。これは、分析が適切に行われていることを実験者に保証し、特に試験化合物が参照化合物の誘導体である場合には比較の基準を提供する。新規な分析又はプロトコルを開発する場合には、本発明による化合物を使用してその有効性を試験することができる。本発明の化合物は、ＥＥＤ及び／又はＰＲＣ２を含む診断分析においても使用することができる。
【０４０７】
適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて、様々な方法で包装することができる。一般に、販売用の物品は、その中に適切な形態の医薬製剤を入れた容器を含む。適切な容器は当業者に周知であり、瓶（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、ビニール袋、金属シリンダーなどのような材料が含まれる。容器は、包装の内容物への不注意な接触を防止する開封防止機構も含んでいてもよい。更に、容器には、容器の内容物を説明するラベルがその上に貼られている。ラベルには適切な警告も含まれ得る。
【国際調査報告】
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