(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ａ１、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒｘ及びＲｚは、本明細書中で定義されているとおりである〕で表される二環式アリールモノバクタム化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。本発明は、さらに、本発明の二環式アリールモノバクタム化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含んでいる組成物にも関する。本発明は、さらに、患者に治療上有効な量の本発明化合物を単独で又は治療上有効な量の１種類以上のβ−ラクタマーゼ阻害薬化合物と組み合わせて投与することを含む、細菌感染症を治療する方法にも関する。    【化１】2019507768.tif 000135【選択図】なし
2019507768.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019507768.tif 000119
〔式中、
Ｗは、結合又はＯであり；
Ｒｘ及びＲｚは、独立して、水素、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１−Ｃ３アルキル又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、該−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１−Ｃ３アルキル及び−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１−Ｃ３アルキルは、１〜７のフッ素で置換されていてもよく；
あるいは、ＲｘとＲｚは、それらが結合している炭素と一緒に、単環式Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を含んでいる単環式Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル及びＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、−Ｆ、−ＯＨ及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はハロゲンであり、ここで、該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１〜３のＲａで置換されていてもよく；
Ｒａの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｅ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；
Ｚは、１〜３のＲｂで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒｂの各存在は、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ又はＰ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐであり、ここで、該−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、１〜３のＲａで置換されていてもよく、及び、該ＡｒｙＡ及びＨｅｔＡは、１〜４のＲ４で置換されていてもよく；
ＡｒｙＡは、Ｎ、第４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する５員又は６員の単環式芳香族環であり；
ＨｅｔＡは、Ｎ、ＮＨ、第４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜６員の飽和又は一不飽和の単環式環であり；
Ｙは、結合、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ又はＣＨ２であり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄであり、ここで、該−Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１〜３のＲａで置換されていてもよく；
Ａ１は、Ｎ、ＮＨ、第４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子環原子を有していて１〜４のＲ４で置換されていてもよい、９〜１１員の二環式芳香族環であり；
Ｒ４の各存在は、独立して、
（ａ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）−ＯＲｅ、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（ｋ）−ＣＮ、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（ｍ）−ＮＲｃＲｄ、
（ｎ）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（ｏ）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（ｐ）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（ｑ）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（ｒ）＝ＮＨ、
（ｓ）−ＣＦ３、
（ｔ）−ＯＣＦ３、
（ｕ）−ＯＣＨＦ２、
（ｖ）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（ｗ）−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（ｘ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（ｙ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（ｚ）ＨｅｔＡ、
（ａａ）−Ｏ−ＨｅｔＡ、
（ｂｂ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡ、
（ｃｃ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡ、
（ｄｄ）ＡｒｙＡ、
（ｅｅ）−Ｏ−ＡｒｙＡ、
（ｆｆ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡ、又は、
（ｇｇ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡ
であり、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、Ｏ−ＨｅｔＡ、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｏ−ＡｒｙＡ、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡ及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡは、１〜３のＲａで置換されていてもよく；
Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＳＣ１−Ｃ６アルキレン−、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−又は−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ−であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＳＣ１−Ｃ６アルキレン−、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−及び−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ−、は、１〜４のＲ７で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｍは、−ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ＋（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＨｅｔＡ又はＡｒｙＡであり、ここで、−ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ＋（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＨｅｔＡ及びＡｒｙＡは、１〜４のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ６の各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ）、ＨｅｔＡ及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡからなる群から選択され；
Ｒ７の各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ）、ＨｅｔＡ及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡからなる群から選択され；
Ｒｃ及びＲｄの各存在は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡ又は−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡであり、ここで、各Ｒｃ及びＲｄは、１〜３のＲｆで置換されていてもよく；
あるいは、ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから独立して選択される１個又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい４〜７員のシクロヘテロアルキルを形成し；
Ｒｅの各存在は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡ又は−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡであり、ここで、各Ｒｅは、１〜３のＲｈで置換されていてもよく；
Ｒｆの各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２又は−ＯＣＦ３であり、ここで、該−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ４アルキルは、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｇの各存在は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、該−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜５のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒｈの各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２又は−ＯＣＦ３であり、ここで、該−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ４アルキルは、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
各ｎは、独立して、０、１、２、３又は４であり；
各ｍは、独立して、０、１又は２であり；
各ｐは、１又は２であり；及び、
各ｑは、０、１、２又は３である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化２】
2019507768.tif 000120
〔式中、
Ｗは、結合又はＯであり；
Ｒｘ及びＲｚは、独立して、水素、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１−Ｃ３アルキル又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、該−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１−Ｃ３アルキル及び−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１−Ｃ３アルキルは、１〜７のフッ素で置換されていてもよく；
あるいは、ＲｘとＲｚは、それらが結合している炭素と一緒に、単環式Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を含んでいる単環式Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル及びＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、−Ｆ、−ＯＨ及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はハロゲンであり、ここで、該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１〜３のＲａで置換されていてもよく；
Ｒａの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲｃＲｄ又は−ＯＲｅであり；
Ｚは、１〜３のＲｂで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒｂの各存在は、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ又はＰ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐであり、ここで、該−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、１〜３のＲａで置換されていてもよく、及び、該ＡｒｙＡ及び  ＨｅｔＡは、１〜４のＲ４で置換されていてもよく；
ＡｒｙＡは、Ｎ、第４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する５員又は６員の単環式芳香族環であり；
ＨｅｔＡは、Ｎ、第４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜６員の飽和又は一不飽和の単環式環であり；
Ｙは、結合、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ又はＣＨ２であり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄであり、ここで、該−Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１〜３のＲａで置換されていてもよく；
Ａ１は、Ｎ、第４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子環原子を有していて１〜４のＲ４で置換されていてもよい、９〜１１員の二環式芳香族環であり；
Ｒ４の各存在は、独立して、
（ａ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）−ＯＲｅ、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（ｋ）−ＣＮ、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（ｍ）−ＮＲｃＲｄ、
（ｎ）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（ｏ）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（ｐ）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（ｑ）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（ｒ）＝ＮＨ、
（ｓ）−ＣＦ３、
（ｔ）−ＯＣＦ３、
（ｕ）−ＯＣＨＦ２、
（ｖ）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（ｗ）−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（ｘ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（ｙ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（ｚ）ＨｅｔＡ、
（ａａ）−Ｏ−ＨｅｔＡ、
（ｂｂ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡ、
（ｃｃ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡ、
（ｄｄ）ＡｒｙＡ、
（ｅｅ）−Ｏ−ＡｒｙＡ、
（ｆｆ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡ、又は、
（ｇｇ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡ
であり、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、Ｏ−ＨｅｔＡ、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｏ−ＡｒｙＡ、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡ及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡは、１〜３のＲａで置換されていてもよく；
Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＳＣ１−Ｃ６アルキレン−、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−又は−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ−であり；
Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｍは、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ＋（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＨｅｔＡ又はＡｒｙＡであり、ここで、該Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＨｅｔＡ及びＡｒｙＡは、１〜４のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ６の各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ）及び−Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ）からなる群から選択され；
Ｒｃ及びＲｄの各存在は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡ又は−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡであり、ここで、各Ｒｃ及びＲｄは、１〜３のＲｆで置換されていてもよく；
あるいは、ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから独立して選択される１個又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい４〜７員のシクロヘテロアルキルを形成し；
Ｒｅの各存在は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡ又は−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡであり、ここで、各Ｒｅは、１〜３のＲｈで置換されていてもよく；
Ｒｆの各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２又は−ＯＣＦ３であり、ここで、該−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ４アルキルは、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｇの各存在は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、該−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜５のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒｈの各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２又は−ＯＣＦ３であり、ここで、該−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ４アルキルは、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
各ｎは、独立して、０、１、２、３又は４であり；
各ｍは、独立して、０、１又は２であり；及び、
各ｐは、１又は２である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＸはＣＲ１である、請求項１〜２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＸはＮである、請求項２〜３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＷはＯである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）：
【化３】
2019507768.tif 000121
〔式中、
Ｒｘ及びＲｚは、独立して、水素、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１−Ｃ３アルキル又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、該−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１−Ｃ３アルキル及び−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１−Ｃ３アルキルは、１〜７のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐであり、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、１〜３のＲａで置換されていてもよく、及び、該ＡｒｙＡ及びＨｅｔＡは、１〜４のＲ４で置換されていてもよく；
Ａ１は、Ｎ及び第４級塩としてのＮから選択される１個のヘテロ原子環原子を含んでおり且つＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の付加的なヘテロ原子も含んでいて、１〜４のＲ４で置換されていてもよい９〜１１員の二環式芳香族環であり；
Ｍは、
（ａ）Ｎ（Ｒ３）２、
（ｂ）Ｎ＋（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、
（ｃ）Ｎ（Ｒ３）２で置換されており且つハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲｃＲｄ及び−ＯＲｅから独立して選択される１〜３のさらなる置換基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（ｄ）Ｎ及び第４級塩としてのＮから選択される１個のヘテロ原子環原子を含んでおり且つＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個又は２個の付加的なヘテロ原子環原子も含んでいて、１〜４のＲ６で置換されていてもよい５員又は６員の単環式芳香族環；及び、
（ｅ）Ｎ及び第４級塩としてのＮから選択される１個のヘテロ原子環原子を含んでおり且つＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個又は２個の付加的なヘテロ原子環原子も含んでいて、１〜４のＲ６で置換されていてもよい４〜６員の飽和又は一不飽和の単環式環；
からなる群から選択され；及び、
他の全ての可変部分は請求項１において定義されているとおりである〕
で表される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒｂ１及びＲｂ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、テトラゾリル、オキサジアゾロニル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅであり；及び、Ｒｂ３は水素である、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａ１は、Ｎ及び第４級塩としてのＮから選択される１個の環原子を含んでおり且つＮ、Ｏ及びＳから選択される付加的な環原子も含んでいてよく、１又は２のＣ１−Ｃ６アルキル又はハロゲンで置換されていてもよい９員又は１０員の二環式芳香族環である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１は、キノリン、イソキノリン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、インダゾール、ベンゾ［ｄ］イミダゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール又はナフタレンであり、ここで、Ａ１は１〜４のＲ４で置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ａ１は：
【化４】
2019507768.tif 000122
［ここで、＊＊は、Ｌへの結合点を示しており、及び、＊は、当該化合物の残部への結合点を示している］
である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｍは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３又は−Ｎ＋（ＣＨ３）３であり、ここで、Ｍは、１又は２のＲ６で置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｍは、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３又は−Ｎ＋（ＣＨ３）３である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｍは、
Ｎ（Ｒ３）２で置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
Ｎ及び第４級塩としてのＮから選択される１個のヘテロ原子環原子を含んでおり且つＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個又は２個の付加的なヘテロ原子環原子も含んでいて、１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい５員又は６員の単環式芳香族環；又は、
Ｎ及び第４級塩としてのＮから選択される１個のヘテロ原子環原子を含んでおり且つＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個又は２個の付加的なヘテロ原子環原子も含んでいて、１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい４〜６員の飽和又は一不飽和の単環式環；
である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｍは：
【化５】
2019507768.tif 000123
である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｍは：
【化６】
2019507768.tif 000124
である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒｘ及びＲｚはメチルであるか、又は、Ｒｘはメチルであり、及び、Ｒｚは水素である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
構造：
【化７】
2019507768.tif 000125
2019507768.tif 000126
2019507768.tif 000127
2019507768.tif 000128
2019507768.tif 000129
2019507768.tif 000130
を有する、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
以下の、
【化８】
2019507768.tif 000131
2019507768.tif 000132
2019507768.tif 000133
2019507768.tif 000134
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物のトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２０】
請求項２〜１９に記載の化合物のトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２１】
治療上有効な量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項１９若しくは２０に記載の塩及び薬学的に許容される担体を含んでいる、医薬組成物。
【請求項２２】
さらに、治療上有効な量の１種類以上のβ−ラクタマーゼ阻害薬化合物も含んでいる、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記１種類以上のβ−ラクタマーゼ阻害薬化合物のうちの少なくとも１種類が、レレバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、スルバクタム及びアビバクタムからなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象者に、（ｉ）１種類以上のβ−ラクタマーゼ阻害薬化合物と組み合わされていてもよい治療上有効な量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は、（ｉｉ）請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２５】
細菌感染症を治療するための、又は、細菌感染症を治療するための薬物の製造における、又は、細菌感染症を治療するために１種類以上のβ−ラクタマーゼ阻害薬化合物と組み合わされた、又は、細菌感染症を治療するための薬物の製造において１種類以上のβ−ラクタマーゼ阻害薬化合物と組み合わされた、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２６】
前記１種類以上のβ−ラクタマーゼ阻害薬化合物のうちの少なくとも１種類が、レレバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、スルバクタム及びアビバクタムからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法又は請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記細菌感染症が、シュードモナス属種（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、クレブシエラ属種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、エンテロバクター属種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、エシェリキア属種（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐｐ．）、モルガネラ属種（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、シトロバクター属種（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、セラチア属種（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｓｐｐ．）又はアシネトバクター属種（Ａｃｉｎｔｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）に起因する、請求項２４若しくは２６に記載の方法又は請求項２５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規二環式アリールモノバクタム化合物、それらを調製する方法及び治療薬としてのそれらの使用に関する。さらに詳細には、本発明は、二環式アリールモノバクタム化合物及び細菌感染症を治療するための抗生物質剤（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌感染症の治療に抗生物質を導入したことは、２０世紀における医学の偉大な功績の１つである。しかしながら、過去数十年にわたって、複数の抗生物質に対して耐性を示す細菌が世界中で出現し始め、抗生物質による治療の有効性を脅かしている。米国だけで、毎年少なくとも２３，０００人が、抗生物質耐性細菌に起因する感染症の直接的な結果として死亡し、そして、他の多くの人々が、予め存在している症状が同様の感染症によって悪化することで死亡している。Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｔｈｒｅａｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，  ２０１３，  Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，  Ａｔｌａｎｔａ、Ｇｅｏｒｇｉａ。多剤耐性細菌の現在の脅威及び将来的な脅威と闘うために、新規抗生物質が求められている。
【０００３】
β−ラクタム系は、重篤な細菌感染症を治療するために最も広範囲に使用されている抗生物質である。そのようなものとしては、カルバペネム系、セファロスポリン系、ペニシリン系及びモノバクタム系などがある。別の種類の抗生物質に関して観察されたように、β−ラクタム系に対する耐性も出現している。殆どのグラム陰性細菌の場合、この耐性は、主として、β−ラクタム化合物を加水分解する酵素であるβ−ラクタマーゼ類の発現による。共通部分を有するが明瞭に区別され得るβ−ラクタム類の複数のサブセットを加水分解することが可能な４種類の異なるクラスのβ−ラクタマーゼ（Ａ、Ｂ、Ｃ、及び、Ｄ）が存在している（Ｄｒａｗｚ  ａｎｄ  Ｂｏｎｏｍｏ、Ｃｌｉｎ．  Ｍｉｃｒｏ．  Ｒｅｖ．，  ２０１０，  ２３：１６０−２０１）。メタロβ−ラクタマーゼ類（ＭＢＬｓ）としても知られているクラスＢのβ−ラクタマーゼは、診療所で見られる最も一般的なβ−ラクタマーゼではないが、それらの発現の頻度及び分布は上昇傾向にあり、そして、（ｉ）ＭＢＬｓはモノバクタム系を除く全てのβ−ラクタム類を加水分解する能力を有していること、及び、（ｉｉ）クラスＡ及びクラスＣのβ−ラクタマーゼ類とは異なってＭＢＬｓに対して利用可能な阻害薬が存在していないことの理由により、医学上の重大な脅威となっている。
【０００４】
モノバクタムであるアズトレオナムは、好気性グラム陰性細菌感染症の治療に対して米国において１９８６年に最初に認可され、そして、依然として、今日米国において使用されている唯一のモノバクタムである。しかしながら、アズトレオナムは、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）及びアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）の株に対して活性が不充分である。モノバクタム系は、本質的にＭＢＬｓによる加水分解に対して耐性を有するので、幾つかの会社が、グラム陰性細菌に起因する感染症を治療するための新規モノバクタム化合物の開発を始めた。シデロホア部分を含んでいるモノバクタム化合物が、ＷＯ  ２００７／０６５２８８、ＷＯ  ２０１２／０７３１３８、「Ｊ．  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５６：  ５５４１−５５５２  （２０１３）」及び「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２：５９８９  （２０１２）」に開示されている。
【０００５】
米国特許出願公開第ＵＳ２０１４／０２７５００７号には、オキサマジン（ｏｘａｍａｚｉｎ）モノバクタム類及び抗菌薬としてのそれらの使用が開示されており、米国特許出願公開第ＵＳ２０１５／０２６６８６７号にも、抗菌薬として使用するための新規モノバクタム化合物が開示されている。国際特許出願公開第ＷＯ  ２０１３／１１０６４３号には、アミジンで置換されている新規モノバクタム誘導体及び抗菌薬としてのそれらの使用が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際特許出願公開第２００７／０６５２８８号
【特許文献２】国際特許出願公開第２０１２／０７３１３８号
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１４／０２７５００７号
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１５／０２６６８６７号
【特許文献５】国際特許出願公開第２０１３／１１０６４３号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｔｈｒｅａｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，  ２０１３，  Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，  Ａｔｌａｎｔａ、Ｇｅｏｒｇｉａ
【非特許文献２】Ｄｒａｗｚ  ａｎｄ  Ｂｏｎｏｍｏ、Ｃｌｉｎ．  Ｍｉｃｒｏ．  Ｒｅｖ．，  ２０１０，  ２３：１６０−２０１
【非特許文献３】Ｊ．  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５６：  ５５４１−５５５２  （２０１３）
【非特許文献４】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２：５９８９  （２０１２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
多剤耐性を克服するための新規抗生物質が継続的に求められている。本発明において開示されている化合物は、それら単独で又は１種類以上の適切なβ−ラクタマーゼ阻害薬と組合せて投与することによって、上記医学的要求を満たすように設計されている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、広範囲のグラム陰性細菌に対して有効な新規クラスの極めて強力な抗生物質である一連の二環式アリールモノバクタム類似体の構造及び合成に関する。これらの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、多剤耐性である株を包含するグラム陰性細菌に起因するさまざまな感染症を臨床治療するための治療薬として有用であり得る。該化合物は、単独で使用し得るか、又は、１種類以上の適切なβ−ラクタマーゼ阻害薬と組合せて使用することができる。さらに詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2019507768.tif 000003
【００１０】
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を包含し、ここで、上記式中、
Ｗは、結合又はＯであり；
Ｒｘ及びＲｚは、独立して、水素、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１−Ｃ３アルキル又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、該−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１−Ｃ３アルキル及び−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１−Ｃ３アルキルは、１〜７のフッ素で置換されていてもよく； 
あるいは、ＲｘとＲｚは、それらが結合している炭素と一緒に、単環式Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を含んでいる単環式Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル及びＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、−Ｆ、−ＯＨ及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はハロゲンであり、ここで、該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１〜３のＲａで置換されていてもよく；
Ｒａの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｅ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；
Ｚは、１〜３のＲｂで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒｂの各存在は、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ又はＰ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐであり、ここで、該−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、１〜３のＲａで置換されていてもよく、及び、該ＡｒｙＡ及びＨｅｔＡは、１〜４のＲ４で置換されていてもよく；
ＡｒｙＡは、Ｎ、第４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する５員又は６員の単環式芳香族環であり；
ＨｅｔＡは、Ｎ、ＮＨ、第４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜６員の飽和又は一不飽和の単環式環であり；
Ｙは、結合、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ又はＣＨ２であり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄであり、ここで、該−Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１〜３のＲａで置換されていてもよく；
Ａ１は、Ｎ、ＮＨ、第４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子環原子を有していて１〜４のＲ４で置換されていてもよい、９〜１１員の二環式芳香族環であり；
Ｒ４の各存在は、独立して、
（ａ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）−ＯＲｅ、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（ｋ）−ＣＮ、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（ｍ）−ＮＲｃＲｄ、
（ｎ）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（ｏ）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（ｐ）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（ｑ）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（ｒ）＝ＮＨ、
（ｓ）−ＣＦ３、
（ｔ）−ＯＣＦ３、
（ｕ）−ＯＣＨＦ２、
（ｖ）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（ｗ）−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（ｘ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（ｙ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（ｚ）ＨｅｔＡ、
（ａａ）−Ｏ−ＨｅｔＡ、
（ｂｂ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡ、
（ｃｃ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡ、
（ｄｄ）ＡｒｙＡ、
（ｅｅ）−Ｏ−ＡｒｙＡ、
（ｆｆ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡ、又は、
（ｇｇ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡ
であり、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、Ｏ−ＨｅｔＡ、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｏ−ＡｒｙＡ、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡ及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡは、１〜３のＲａで置換されていてもよく；
Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＳＣ１−Ｃ６アルキレン−、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−又は−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ−であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＳＣ１−Ｃ６アルキレン−、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−及び−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ−、は、１〜４のＲ７で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｍは、−ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ＋（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＨｅｔＡ又はＡｒｙＡであり、ここで、−ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ＋（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＨｅｔＡ及びＡｒｙＡは、１〜４のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ６の各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ）、ＨｅｔＡ及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡからなる群から選択され；
Ｒ７の各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ）、ＨｅｔＡ及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡからなる群から選択され；
Ｒｃ及びＲｄの各存在は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡ又は−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡであり、ここで、各Ｒｃ及びＲｄは、１〜３のＲｆで置換されていてもよく；
あるいは、ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから独立して選択される１個又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい４〜７員のシクロヘテロアルキルを形成し；
Ｒｅの各存在は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡ又は−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡであり、ここで、各Ｒｅは、１〜３のＲｈで置換されていてもよく；
Ｒｆの各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２又は−ＯＣＦ３であり、ここで、該−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ４アルキルは、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｇの各存在は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、該−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜５のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒｈの各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２又は−ＯＣＦ３であり、ここで、該−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ４アルキルは、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
各ｎは、独立して、０、１、２、３又は４であり；
各ｍは、独立して、０、１又は２であり；
各ｐは、１又は２であり；及び、
各ｑは、０、１、２又は３である。
【００１１】
本発明は、さらに、式（Ｉ）：
【化２】
2019507768.tif 000004
【００１２】
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を包含し、ここで、上記式中、
Ｗは、結合又はＯであり；
Ｒｘ及びＲｚは、独立して、水素、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１−Ｃ３アルキル又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、該−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１−Ｃ３アルキル及び−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１−Ｃ３アルキルは、１〜７のフッ素で置換されていてもよく；
あるいは、ＲｘとＲｚは、それらが結合している炭素と一緒に、単環式Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルを形成するか、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を含んでいる単環式Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル及びＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、−Ｆ、−ＯＨ及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はハロゲンであり、ここで、該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１〜３のＲａで置換されていてもよく；
Ｒａの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲｃＲｄ又は−ＯＲｅであり；
Ｚは、１〜３のＲｂで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒｂの各存在は、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ又はＰ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐであり、ここで、該−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、１〜３のＲａで置換されていてもよく、及び、該ＡｒｙＡ及び  ＨｅｔＡは、１〜４のＲ４で置換されていてもよく；
ＡｒｙＡは、Ｎ、第４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する５員又は６員の単環式芳香族環であり；
ＨｅｔＡは、Ｎ、第４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を有する４〜６員の飽和又は一不飽和の単環式環であり；
Ｙは、結合、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ又はＣＨ２であり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄであり、ここで、該−Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１〜３のＲａで置換されていてもよく；
Ａ１は、Ｎ、第４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子環原子を有していて１〜４のＲ４で置換されていてもよい、９〜１１員の二環式芳香族環であり；
Ｒ４の各存在は、独立して、
（ａ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）−ＯＲｅ、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（ｋ）−ＣＮ、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（ｍ）−ＮＲｃＲｄ、
（ｎ）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（ｏ）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（ｐ）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（ｑ）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（ｒ）＝ＮＨ、
（ｓ）−ＣＦ３、
（ｔ）−ＯＣＦ３、
（ｕ）−ＯＣＨＦ２、
（ｖ）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（ｗ）−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（ｘ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（ｙ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（ｚ）ＨｅｔＡ、
（ａａ）−Ｏ−ＨｅｔＡ、
（ｂｂ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡ、
（ｃｃ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡ、
（ｄｄ）ＡｒｙＡ、
（ｅｅ）−Ｏ−ＡｒｙＡ、
（ｆｆ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡ、又は、
（ｇｇ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡ
であり、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、Ｏ−ＨｅｔＡ、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｏ−ＡｒｙＡ、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡ及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡは、１〜３のＲａで置換されていてもよく；
Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＳＣ１−Ｃ６アルキレン−、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−又は−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ−であり；
Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｍは、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ＋（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＨｅｔＡ又はＡｒｙＡであり、ここで、該Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＨｅｔＡ及びＡｒｙＡは、１〜４のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ６の各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ）及び−Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ）からなる群から選択され；
Ｒｃ及びＲｄの各存在は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡ又は−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡであり、ここで、各Ｒｃ及びＲｄは、１〜３のＲｆで置換されていてもよく；
あるいは、ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及び−ＮＲｇから独立して選択される１個又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい４〜７員のシクロヘテロアルキルを形成し；
Ｒｅの各存在は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡ又は−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡであり、ここで、各Ｒｅは、１〜３のＲｈで置換されていてもよく；
Ｒｆの各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２又は−ＯＣＦ３であり、ここで、該−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ４アルキルは、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｇの各存在は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、該−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜５のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒｈの各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２又は−ＯＣＦ３であり、ここで、該−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ４アルキルは、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
各ｎは、独立して、０、１、２、３又は４であり；
各ｍは、独立して、０、１又は２であり；及び、
各ｐは、１又は２である。
【００１３】
本発明は、さらにまた、対象者における細菌感染症（これは、多剤耐性グラム陰性細菌株による感染症を包含する）を治療するための医薬組成物にも関し、ここで、該医薬組成物は、本発明の二環式アリールモノバクタム化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含んでいる。
【００１４】
式（Ｉ）で表される化合物（本明細書中においては、「二環式アリールモノバクタム化合物」とも称される）及びその薬学的に許容される塩は、例えば、グラム陰性細菌株（これは、限定するものではないが、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）及びアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）の株を包含する）の増殖を阻害するのに、並びに／又は、患者におけるそれらの臨床症状（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍａｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ）を治療及び／若しくは予防するのに、有用であり得る。
【００１５】
本発明は、さらにまた、グラム陰性細菌感染症の治療を必要とする対象者におけるグラム陰性細菌感染症を治療する方法も対象とし、ここで、該方法は、該対象者に有効量の本発明の二環式アリールモノバクタム化合物を投与することを含む。本発明の特定の実施形態では、該方法は、１種類以上のβ−ラクタマーゼ阻害薬化合物を投与することを含んでいる。
【００１６】
本発明の実施形態、従属実施形態及び態様について、以下の記載、実施例及び添付されている特許請求の範囲においてさらに記載されているか、又は、本発明の実施形態、従属実施形態及び態様は、以下の記載、実施例及び添付されている特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、広い範囲のグラム陰性細菌に対して極めて強力なクラスの抗生物質である新規二環式アリールモノバクタム類似体に関する。これらの化合物は、多剤耐性である株を包含するグラム陰性細菌に起因するさまざまな感染症を臨床治療するための治療薬としての有用性、及び、それらに関連する臨床病理学を治療又は予防するための治療薬としての有用性を有している。
【００１８】
本明細書中に記載されている本発明の化合物のさまざまな実施形態のそれぞれ、式（Ｉ）、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の可変部分を包含する各可変部分並びにそれらのさまざまな実施形態において、各可変部分は、別途示されていない限り、それ以外の部分から独立して選択される。
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）で表される全ての化合物、並びに、本明細書中に記載されているさまざまな実施形態、例えば、該化合物の全ての溶媒和物、水和物、立体異性体及び互変異性体、並びに、該化合物の薬学的に許容される任意の塩の全ての溶媒和物、水和物、立体異性体及び互変異性体を包含する。
【００２０】
式（Ｉ）で表される化合物
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2019507768.tif 000005
【００２１】
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を包含し、ここで、Ａ１、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒｘ及びＲｚは、式（Ｉ）で表される化合物に関して本明細書中で定義されているとおりである；ここで、該化合物は、細菌感染症を治療するために使用するのに適切であり得る。
【００２２】
本発明の第１の実施形態（実施形態Ｅ１）は、式（Ｉ）〔式中、Ａ１、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒｘ及びＲｚは、「課題を解決するための手段」で式（Ｉ）において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２３】
第２の実施形態（実施形態Ｅ２）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは結合であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２４】
第３の実施形態（実施形態Ｅ３）は、式（Ｉ）〔式中、ＷはＯであり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２５】
第４の実施形態（実施形態Ｅ４）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、ＸはＮであり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２６】
第５の実施形態（実施形態Ｅ５）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、ＸはＣＲ１であり、Ｒ１は、水素、ハロゲンであるか、若しくは１〜３のＲａで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。実施形態Ｅ５の従属実施形態（実施形態Ｅ５−Ａ）において、Ｒ１は水素である。実施形態Ｅ５の別の従属実施形態（実施形態Ｅ５−Ｂ）において、Ｒ１はハロゲンである。実施形態Ｅ５のさらなる従属実施形態（実施形態Ｅ５−Ｃ）において、Ｒ１は塩素である。実施形態Ｅ５のさらに別の従属実施形態（実施形態Ｅ５−Ｄ）において、Ｒ１はフッ素である。実施形態Ｅ５の別の従属実施形態（実施形態Ｅ５−Ｄ）において、Ｒ１は臭素である。実施形態Ｅ５のさらなる従属実施形態（実施形態Ｅ５−Ｅ）において、Ｒ１は、１〜３のＲａで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒａの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲｃＲｄ又は−ＯＲｅである。
【００２７】
第６の実施形態（実施形態Ｅ６）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、１〜３のＲｂで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキレンであり、ここで、Ｒｂの各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐであり、その際、該Ｃ１−Ｃ６アルキル及び該Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、１〜３のＲａで置換されていてもよく；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。実施形態Ｅ６の従属実施形態において、Ｚは、１のＲｂで置換されているＣ１−Ｃ３アルキレンである。実施形態Ｅ６の別の従属実施形態において、Ｚは、２のＲｂで置換されているＣ１−Ｃ３アルキレンである。実施形態Ｅ６のさらなる従属実施形態において、Ｚは、３のＲｂで置換されているＣ１−Ｃ３アルキレンである。
【００２８】
第７の実施形態（実施形態Ｅ７）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅで置換されているＣ１−Ｃ３アルキレンであり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２９】
第８の実施形態（実施形態Ｅ８）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ３アルキレンであり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００３０】
第９の実施形態（実施形態Ｅ９）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、テトラゾリルで置換されているＣ１−Ｃ３アルキレンであり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００３１】
第１０の実施形態（実施形態Ｅ１０）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、１〜３のＲａで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されているＣ１−Ｃ３アルキレンであり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００３２】
第１１の実施形態（実施形態Ｅ１１）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、メチルで置換されているＣ１−Ｃ３アルキレンであり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００３３】
第１２の実施形態（実施形態Ｅ１２）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、メチル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ３アルキレンであり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００３４】
第１３の実施形態（実施形態Ｅ１３）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）ＣＨ２−であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００３５】
第１４の実施形態（実施形態Ｅ１４）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、オキサジアゾロニルで置換されているＣ１−Ｃ３アルキレンであり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００３６】
第１５の実施形態（実施形態Ｅ１５）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは結合であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００３７】
第１６の実施形態（実施形態Ｅ１６）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、ＹはＯであり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００３８】
第１７の実施形態（実施形態Ｅ１７）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、ＹはＮＲ２であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。実施形態Ｅ１７の従属実施形態において、Ｒ２は水素である。実施形態Ｅ１７の別の従属実施形態において、Ｒ２は、１〜３のＲａで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。実施形態Ｅ１７のさらなる従属実施形態において、Ｒ２はＣ（Ｏ）Ｒｅである。実施形態Ｅ１７のさらに別の従属実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである。実施形態Ｅ１７のさらに別の従属実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅである。実施形態Ｅ１７のさらなる従属実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄである。
【００３９】
第１８の実施形態（実施形態Ｅ１８）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、ＹはＳであり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４０】
第１９の実施形態（実施形態Ｅ１９）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、ＹはＣＨ２であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４１】
第２０の実施形態（実施形態Ｅ２０）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、Ｎ、第４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子環原子を有していて１〜４のＲ４で置換されていてもよい９〜１１員の二環式芳香族環であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４２】
第２１の実施形態（実施形態Ｅ２１）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、Ｎ、第４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子環原子を有していて１〜４のＲ４で置換されていてもよい９員二環式芳香族環であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４３】
第２２の実施形態（実施形態Ｅ２２）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、Ｎ、第４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子環原子を有していて１〜４のＲ４で置換されていてもよい１０員二環式芳香族環であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４４】
第２３の実施形態（実施形態Ｅ２３）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、Ｎ、第４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子環原子を有していて１〜４のＲ４で置換されていてもよい１１員二環式芳香族環であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。実施形態Ｅ２１、Ｅ２２又はＥ２３の従属実施形態において、Ａ１は、Ｎ、第４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個の環原子を有している。実施形態Ｅ２１、Ｅ２２又はＥ２３のさらなる従属実施形態において、Ａ１は、Ｎ、第４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される２個の環原子を有している。実施形態Ｅ２１、Ｅ２２又はＥ２３の別の従属実施形態において、Ａ１は、Ｎ、第４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される２個の環原子を有している。実施形態Ｅ２１、Ｅ２２又はＥ２３のさらに別の従属実施形態において、Ａ１は、Ｎ、第４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される３個の環原子を有している。実施形態Ｅ２１、Ｅ２２又はＥ２３のさらなる従属実施形態において、Ａ１は、Ｎ、第４級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される４個の環原子を有している。
【００４５】
第２４の実施形態（実施形態Ｅ２４）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、Ｎ及び第４級塩としてのＮから選択される１個のヘテロ原子環原子を含んでおり且つＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の付加的なヘテロ原子も含んでいて、１〜４のＲ４で置換されていてもよい９〜１１員の二環式芳香族環であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４６】
第２５の実施形態（実施形態Ｅ２５）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は：
【化４】
2019507768.tif 000006
【００４７】
［ここで、＊＊は、Ｌへの結合点を示しており、及び、＊は、当該化合物の残部への結合点を示している］であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４８】
第２６の実施形態（実施形態Ｅ２６）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は：
【化５】
2019507768.tif 000007
【００４９】
であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００５０】
第２７の実施形態（実施形態Ｅ２７）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は：
【化６】
2019507768.tif 000008
【００５１】
であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００５２】
第２８の実施形態（実施形態Ｅ２８）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は：
【化７】
2019507768.tif 000009
【００５３】
であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００５４】
第２９の実施形態（実施形態Ｅ２９）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は：
【化８】
2019507768.tif 000010
【００５５】
であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００５６】
第３０の実施形態（実施形態Ｅ３０）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は：
【化９】
2019507768.tif 000011
【００５７】
であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００５８】
第３１の実施形態（実施形態Ｅ３１）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は：
【化１０】
2019507768.tif 000012
【００５９】
であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００６０】
第３２の実施形態（実施形態Ｅ３２）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は：
【化１１】
2019507768.tif 000013
【００６１】
であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００６２】
第３３の実施形態（実施形態Ｅ３３）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は：
【化１２】
2019507768.tif 000014
【００６３】
であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００６４】
第３４の実施形態（実施形態Ｅ３４）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は：
【化１３】
2019507768.tif 000015
【００６５】
であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００６６】
第３５の実施形態（実施形態Ｅ３５）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは−ＣＨ２−であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００６７】
第３６の実施形態（実施形態Ｅ３６）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは結合であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００６８】
第３７の実施形態（実施形態Ｅ３７）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは−Ｏ−であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００６９】
第３８の実施形態（実施形態Ｅ３８）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００７０】
第３９の実施形態（実施形態Ｅ３９）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００７１】
第４０の実施形態（実施形態Ｅ４０）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００７２】
第４１の実施形態（実施形態Ｅ４１）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは−Ｃ（＝ＮＨ）−であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００７３】
第４２の実施形態（実施形態Ｅ４２）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは−Ｓ（Ｏ）ｍ−であり；ｍは、０、１又は２であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００７４】
第４３の実施形態（実施形態Ｅ４３）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、−ＳＣ１−Ｃ６アルキレン−であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００７５】
第４４の実施形態（実施形態Ｅ４４）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは−ＮＲ３（ＣＨ２）ｎ−であり；ｎは、０、１、２、３又は４であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。実施形態Ｅ４４の従属実施形態において、Ｒ３は水素である。実施形態Ｅ４４の別の従属実施形態において、Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態Ｅ４４のさらなる従属実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【００７６】
第４５の実施形態（実施形態Ｅ４５）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００７７】
第４６の実施形態（実施形態Ｅ４６）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ−であり；ｍは、０、１又は２であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００７８】
第４７の実施形態（実施形態Ｅ４７）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは、Ｎ（Ｒ３）２であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００７９】
第４８の実施形態（実施形態Ｅ４８）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは、Ｎ＋（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００８０】
第４９の実施形態（実施形態Ｅ４９）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは、１〜４のＲ６で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキルであり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００８１】
第５０の実施形態（実施形態Ｅ５０）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは、１〜４のＲ６で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００８２】
第５１の実施形態（実施形態Ｅ５１）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは、１〜４のＲ６で置換されていてもよいＨｅｔＡであり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００８３】
第５２の実施形態（実施形態Ｅ５２）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは、１〜４のＲ６で置換されていてもよいＡｒｙＡであり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００８４】
第５３の実施形態（実施形態Ｅ５３）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは、Ｎ（Ｒ３）２で置換されており且つハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲｃＲｄ及び−ＯＲｅから独立して選択される１〜３のさらなる置換基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００８５】
第５４の実施形態（実施形態Ｅ５４）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは、Ｎ及び第４級塩としてのＮから選択される１個のヘテロ原子環原子を含んでおり且つＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個又は２個の付加的なヘテロ原子環原子も含んでいて、１〜４のＲ６で置換されていてもよい５員又は６員の単環式芳香族環であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００８６】
第５５の実施形態（実施形態Ｅ５５）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは、Ｎ及び第４級塩としてのＮから選択される１個のヘテロ原子環原子を含んでおり且つＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個又は２個の付加的なヘテロ原子環原子も含んでいて、１〜４のＲ６で置換されていてもよい４〜６員の飽和又は一不飽和の単環式環であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００８７】
第５６の実施形態（実施形態Ｅ５６）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１３のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３５のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３６−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは、−ＮＨ２であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００８８】
第５７の実施形態（実施形態Ｅ５７）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは、−ＮＨＣＨ３であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００８９】
第５８の実施形態（実施形態Ｅ５８）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは、Ｎ及び第４級塩としてのＮから選択される１個のヘテロ原子環原子を含んでおり且つＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個又は２個の付加的なヘテロ原子環原子も含んでいて、１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい５員又は６員の単環式芳香族環であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００９０】
第５９の実施形態（実施形態Ｅ５９）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは、Ｎ及び第４級塩としてのＮから選択される１個のヘテロ原子環原子を含んでおり且つＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個又は２個の付加的なヘテロ原子環原子も含んでいて、１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい４〜６員の飽和又は一不飽和の単環式環であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００９１】
第６０の実施形態（実施形態Ｅ６０）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは：
【化１４】
2019507768.tif 000016
【００９２】
であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００９３】
第６１の実施形態（実施形態Ｅ６１）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは：
【化１５】
2019507768.tif 000017
【００９４】
であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００９５】
第６２の実施形態（実施形態Ｅ６２）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは：
【化１６】
2019507768.tif 000018
【００９６】
であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００９７】
第６３の実施形態（実施形態Ｅ６３）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは：
【化１７】
2019507768.tif 000019
【００９８】
であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００９９】
第６４の実施形態（実施形態Ｅ６４）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは：
【化１８】
2019507768.tif 000020
【０１００】
であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１０１】
第６５の実施形態（実施形態Ｅ６５）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは：
【化１９】
2019507768.tif 000021
【０１０２】
であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１０３】
第６６の実施形態（実施形態Ｅ６６）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは：
【化２０】
2019507768.tif 000022
【０１０４】
であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１０５】
第６７の実施形態（実施形態Ｅ６７）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは：
【化２１】
2019507768.tif 000023
【０１０６】
であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１０７】
第６８の実施形態（実施形態Ｅ６８）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは：
【化２２】
2019507768.tif 000024
【０１０８】
であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１０９】
第６９の実施形態（実施形態Ｅ６９）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは：
【化２３】
2019507768.tif 000025
【０１１０】
であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１１】
第７０の実施形態（実施形態Ｅ７０）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは：
【化２４】
2019507768.tif 000026
【０１１２】
であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１３】
第７１の実施形態（実施形態Ｅ７１）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは、実施形態Ｅ４７−Ｅ７０のいずれかにおいて定義されており、Ｒｘ及びＲｚはメチルであり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１４】
第７２の実施形態（実施形態Ｅ７２）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは、実施形態Ｅ４７−Ｅ７０のいずれかにおいて定義されており；Ｒｘは水素であり、及び、Ｒｚはメチルであり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１５】
第７３の実施形態（実施形態Ｅ７３）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは、実施形態Ｅ４７−Ｅ７０のいずれかにおいて定義されており；ＲｘとＲｚのうちの少なくとも１は、１〜３のフッ素で置換されていてもよいＳＣＨ３であり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１６】
第７４の実施形態（実施形態Ｅ７４）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは、実施形態Ｅ４７−Ｅ７０のいずれかにおいて定義されており；ＲｘとＲｚのうちの少なくとも１は、１〜７のフッ素で置換されていてもよいＳＣ１−Ｃ３アルキルであり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１７】
第７５の実施形態（実施形態Ｅ７５）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは、実施形態Ｅ４７−Ｅ７０のいずれかにおいて定義されており；ＲｘとＲｚのうちの少なくとも１は、１〜７のフッ素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１８】
第７６の実施形態（実施形態Ｅ７６）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは、実施形態Ｅ４７−Ｅ７０のいずれかにおいて定義されており；ＲｘとＲｚのうちの少なくとも１は、１〜７のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１−Ｃ３アルキルであり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１９】
第７７の実施形態（実施形態Ｅ７７）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは、実施形態Ｅ４７−Ｅ７０のいずれかにおいて定義されており；ＲｘとＲｚのうちの少なくとも１は、１〜７のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１−Ｃ３アルキルであり；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１２０】
第７８の実施形態（実施形態Ｅ７８）は、式（Ｉ）〔式中、Ｗは、実施形態Ｅ２又はＥ３において定義されており、Ｘは、実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており、Ｚは、実施形態Ｅ６−Ｅ１４のいずれかにおいて定義されており、Ｙは、実施形態Ｅ１５−Ｅ１９のいずれかにおいて定義されており、Ａ１は、実施形態Ｅ２０−Ｅ３４のいずれかにおいて定義されており、Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；Ｍは、実施形態Ｅ４７−Ｅ７０のいずれかにおいて定義されており；ＲｘとＲｚは、それらが結合している炭素と一緒に、単環式Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルを形成するか又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を含んでいる単環式Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、該Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル及びＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、−Ｆ、−ＯＨ及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）；及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１２１】
第７９の実施形態（実施形態Ｅ７９）は、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）
【化２５】
2019507768.tif 000027
【０１２２】
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、上記式中、
Ｘは、実施形態Ｅ１、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５−Ａ、Ｅ５−Ｂ、Ｅ５−Ｃ、Ｅ５−Ｄ又はＥ５−Ｅのいずれかにおいて定義されており；
Ｒｘ及びＲｚは、独立して、水素、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１−Ｃ３アルキル又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、該−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１−Ｃ３アルキル及び−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１−Ｃ３アルキルは、１〜７のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐであり、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、１〜３のＲａで置換されていてもよく、及び、該ＡｒｙＡ及びＨｅｔＡは、１〜４のＲ４で置換されていてもよく；
Ａ１は、Ｎ及び第４級塩としてのＮから選択される１個のヘテロ原子環原子を含んでおり且つＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個、２個又は３個の付加的なヘテロ原子も含んでいて、１〜４のＲ４で置換されていてもよい９〜１１員の二環式芳香族環であり；
Ｍは、
（ａ）Ｎ（Ｒ３）２、
（ｂ）Ｎ＋（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、
（ｃ）Ｎ（Ｒ３）２で置換されており且つハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＲｃＲｄ及び−ＯＲｅから独立して選択される１〜３のさらなる置換基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（ｄ）Ｎ及び第４級塩としてのＮから選択される１個のヘテロ原子環原子を含んでおり且つＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個又は２個の付加的なヘテロ原子環原子も含んでいて、１〜４のＲ６で置換されていてもよい５員又は６員の単環式芳香族環；及び、
（ｅ）Ｎ及び第４級塩としてのＮから選択される１個のヘテロ原子環原子を含んでおり且つＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０個、１個又は２個の付加的なヘテロ原子環原子も含んでいて、１〜４のＲ６で置換されていてもよい４〜６員の飽和又は一不飽和の単環式環；
からなる群から選択され；
Ｌは、実施形態Ｅ３５−Ｅ４６のいずれかにおいて定義されており；及び、
他の全ての可変部分は実施形態Ｅ１において定義されているとおりである。
【０１２３】
第８０の実施形態（実施形態Ｅ８０）は、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）〔式中、Ｒｂ１及びＲｂ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、テトラゾリル、オキサジアゾロニル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅであり；及び、Ｒｂ３は水素であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ７９において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１２４】
第８１の実施形態（実施形態Ｅ８１）は、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）〔式中、Ｒｂ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒｂ２は水素であり、及び、Ｒｂ３は水素であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ７９において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１２５】
第８２の実施形態（実施形態Ｅ８２）は、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）〔式中、Ｒｂ１はテトラゾリルであり、Ｒｂ２は水素であり、及び、Ｒｂ３は水素であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ７９において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１２６】
第８３の実施形態（実施形態Ｅ８３）は、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）〔式中、Ｒｂ１はオキサジアゾロニルであり、Ｒｂ２は水素であり、及び、Ｒｂ３は水素であり、及び、他の全ての可変部分は実施形態Ｅ７９において定義されているとおりである〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１２７】
第８４の実施形態（実施形態Ｅ８４）は、構造：
【化２６】
2019507768.tif 000028
2019507768.tif 000029
2019507768.tif 000030
2019507768.tif 000031
【０１２８】
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１２９】
第８５の実施形態（実施形態Ｅ８５）は、構造：
【化２７】
2019507768.tif 000032
2019507768.tif 000033
2019507768.tif 000034
2019507768.tif 000035
2019507768.tif 000036
【０１３０】
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１３１】
本発明の別の実施形態では、ＷはＯである。
【０１３２】
本発明の別の実施形態では、Ｒｘ及びＲｚは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１〜７のフッ素で置換されていてもよい。本発明の別の実施形態では、Ｒｘ及びＲｚは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１〜７のフッ素で置換されていてもよい。本発明の別の実施形態では、Ｒｘ及びＲｚは、ＣＨ３である。
【０１３３】
本発明の別の実施形態では、ＸはＣＨである。
【０１３４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は水素である。
【０１３５】
本発明の別の実施形態では、Ｒａの各存在は、独立して、−ＯＲｅ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである。本発明の別の実施形態では、Ｒａの各存在は、独立して、−ＯＨ又はＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１３６】
本発明の別の実施形態では、Ｚは、ＣＨ２ＣＨＲｂ又はＣＨである。本発明の別の実施形態では、ＺはＣＨ２ＣＨＲｂである。本発明の別の実施形態では、ＺはＣＨ２ＣＨＲｂである。
【０１３７】
本発明の別の実施形態では、Ｒｂの各存在は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ又はテトラゾリルである。本発明の別の実施形態では、Ｒｂの各存在は、独立して、−ＣＯ２Ｈ又はテトラゾリルである。本発明の別の実施形態では、Ｒｂの各存在は、−ＣＯ２Ｈである。本発明の別の実施形態では、Ｒｂの各存在は、テトラゾリルである。
【０１３８】
本発明の別の実施形態では、ＹはＯである。
【０１３９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４の各存在は、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン又は−ＮＲｃＲｄであり、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜３のＲａで置換されていてもよい。本発明の別の実施形態では、Ｒ４の各存在は、独立して、−ＣＨ３、ハロゲン又は−ＮＨ２である。
【０１４０】
本発明の別の実施形態では、Ａ１は、１〜４のＲ４で置換されていてもよいキノリン、イソキノリン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、インダゾール、ベンゾ［ｄ］イミダゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール又はナフタレンである。
【０１４１】
本発明の別の実施形態では、Ａ１は：
【化２８】
2019507768.tif 000037
【０１４２】
［ここで、＊＊は、Ｌへの結合点を示しており、及び、＊は、当該化合物の残部への結合点を示している］
である。
【０１４３】
別の実施形態では、Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＳＣ１−Ｃ６アルキレン−、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−又は−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ−であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＳＣ１−Ｃ６アルキレン−、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−及び−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ−は、１〜４のＲ７で置換されていてもよい。
【０１４４】
別の実施形態では、Ｌは、結合である。
【０１４５】
別の実施形態では、Ｌは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−又は−ＮＲ３（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−及び−ＮＲ３（ＣＨ２）ｎ−は、１〜４のＲ７で置換されていてもよい。
【０１４６】
別の実施形態では、Ｌは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−は、１〜４のＲ７で置換されていてもよい。
【０１４７】
別の実施形態では、Ｌは、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｎ−は、１〜４のＲ７で置換されていてもよい。
【０１４８】
別の実施形態では、Ｒ３は水素である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１４９】
別の実施形態では、Ｍは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３又は−Ｎ＋（ＣＨ３）３であり、ここで、Ｍは、１又は２のＲ６で置換されていてもよい。
【０１５０】
別の実施形態では、Ｍは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３又は−Ｎ＋（ＣＨ３）３である。
【０１５１】
別の実施形態では、Ｍは、−ＣＨ２ＯＨである。
【０１５２】
別の実施形態では、Ｍは、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ＋（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＨｅｔＡ又はＡｒｙＡであり、ここで、該Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＨｅｔＡ及びＡｒｙＡは、１〜４のＲ６で置換されていてもよい。
【０１５３】
別の実施形態では、Ｍは、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ＋（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＨｅｔＡ又はＡｒｙＡであり、ここで、該Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＨｅｔＡ及びＡｒｙＡは、１〜４のＲ６で置換されていてもよい。
【０１５４】
別の実施形態では、Ｍは、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ＋（Ｃ１−Ｃ３アルキル）３、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＨｅｔＡであり、ここで、該Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びＨｅｔＡは、１〜４のＲ６で置換されていてもよい。
【０１５５】
本発明の別の実施形態では、Ｍは：
【化２９】
2019507768.tif 000038
【０１５６】
である。
【０１５７】
別の実施形態では、Ｒ６の各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｑＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ）及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ６の各存在は、独立して、−（ＣＨ２）ｑＯＲｅ及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ６の各存在は、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡである。
【０１５８】
別の実施形態では、Ｒ７の各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ）及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡからなる群から選択される。
【０１５９】
別の実施形態では、Ｒ７の各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡからなる群から選択される。
【０１６０】
別の実施形態では、Ｒｃ及びＲｄの各存在は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＡｒｙＡ又は−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＨｅｔＡであり、ここで、各Ｒｃ及びＲｄは、１〜３のＲｆで置換されていてもよい。
【０１６１】
別の実施形態では、Ｒｃの各存在は、独立して、水素又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１６２】
別の実施形態では、Ｒｄの各存在は、独立して、水素又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１６３】
別の実施形態では、Ｒｅの各存在は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＨ又は−ＯＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒｅの各存在は、独立して、水素又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒｅは水素である。別の実施形態では、Ｒｅは、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１６４】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物は：
【化３０】
2019507768.tif 000039
【０１６５】
又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１６６】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物は：
【化３１】
2019507768.tif 000040
【０１６７】
又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１６８】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物は：
【化３２】
2019507768.tif 000041
【０１６９】
又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１７０】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物は：
【化３３】
2019507768.tif 000042
2019507768.tif 000043
2019507768.tif 000044
【０１７１】
又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１７２】
本発明の別の実施形態は、以下のものを包含する：
（ａ）  有効量の本明細書中で定義されている式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含んでいる医薬組成物；
（ｂ）  １種類以上のβ−ラクタマーゼ阻害薬化合物をさらに含んでいる、（ａ）の医薬組成物；
（ｃ）  前記１種類以上のβ−ラクタマーゼ阻害薬化合物のうちの少なくとも１種類がレレバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、スルバクタム及びアビバクタムからなる群から選択される、（ｂ）の医薬組成物；
（ｄ）  （ｉ）式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び、（ｉｉ）１種類以上の付加的な化合物、を含んでいる医薬組成物（ここで、該１種類以上の付加的な化合物はβ−ラクタマーゼ阻害薬化合物であり、ここで、式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩及び該１種類以上の付加的な化合物は、それぞれ、当該組合せを細菌感染症の治療又は予防に対して有効なものとするような量で使用される）；
（ｅ）  前記付加的な化合物のうちの１種類以上がレレバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、スルバクタム及びアビバクタムからなる群から選択される、（ｄ）の組合せ；
（ｆ）  対象者における細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象者に有効量の式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法；
（ｇ）  細菌感染症を予防及び／又は治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象者に薬学的に有効な量の式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含んでいる医薬組成物を投与することを含む、前記方法；
（ｈ）  細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象者に治療上有効な量の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）の組成物を投与することを含む、前記方法；
（ｉ）  前記細菌感染症がグラム陰性細菌に起因する、（ｆ）、（ｇ）又は（ｈ）に記載されている細菌感染症を治療する方法；
（ｊ）  前記細菌感染症が緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）又はアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に起因する、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）又は（ｉ）に記載されている細菌感染症を治療する方法。
【０１７３】
本発明は、さらに、細菌感染症（これは、多剤耐性細菌株による感染症を包含する）を治療すること（ｉ）において使用するための、（ｉｉ）のための薬物として使用するための、又は、（ｉｉｉ）のための薬物の調製（又は、製造）において使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を包含する。これらの使用において、本発明の化合物は、場合により、レレバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、スルバクタム及びアビバクタムを包含する１種類以上の第２の治療薬と組合せて使用することができる。
【０１７４】
本発明のさらなる実施形態は、上記（ａ）〜（ｊ）に記載されている医薬組成物、組合せ及び方法並びに先の段落に記載されている使用を包含し、ここで、それらにおいて使用される本発明の化合物は、上記で記載されている実施形態、従属実施形態、クラス又はサブクラスのうちの１つに記載されている化合物である。該化合物は、これらの実施形態においては、薬学的に許容される塩の形態で使用することもできる。
【０１７５】
上記で与えられている化合物及び塩の実施形態において、各実施形態を、組合せが安定な化合物又は塩を提供し且つその実施形態の記述と調和する程度まで、１以上の他の実施形態と組合せることが可能であることは、理解されるべきである。さらに、上記（ａ）〜（ｊ）として与えられている組成物及び方法の実施形態が、当該化合物及び／又は塩の全ての実施形態（これは、実施形態の組合せから生じるものなどの実施形態を包含する）を含むように理解されることも、理解されるべきである。
【０１７６】
本発明のさらなる実施形態は、先の段落に記載されている医薬組成物、組合せ、方法及び使用のそれぞれを包含し、ここで、それらにおいて使用される本発明の化合物又はその塩は実質的に純粋である。式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）で表される化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含み、及び、場合により１種類以上の賦形剤も含んでいる医薬組成物に関して、用語「実質的に純粋」が、式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）で表される化合物又はその塩自体（即ち、当該組成物の中の該活性成分の純度）に関するものであることは理解される。
【０１７７】
略語の定義
本明細書中で使用されている用語は、それらの通常の意味を有し、そして、そのような用語の意味は、それらの各出現において独立している。それにもかかわらず、及び、別途示されている場合を除き、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して、以下の定義が適用される。化学名、一般名及び化学構造は、同一の構造について記載するために、交換可能に使用することができる。ある化合物について、化学構造と化学名の両方を用いて言及されていて、その化学構造と化学名の間に曖昧さが存在している場合、該化学構造が優位を占める。これらの定義は、用語が単独で使用されているか又は別の用語と組み合わされて使用されているかにかかわらず、別途示されていない限り適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」のみならず、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分にも適用される。
【０１７８】
本明細書中で使用されている場合、及び、本開示全体を通して、以下の用語が、別途示されていない限り、下記意味を有することは理解される。
【０１７９】
用語「β−ラクタマーゼ阻害薬」は、β−ラクタマーゼ類に由来する酵素活性を阻害することができる化合物を示している。本明細書中で使用されている場合、β−ラクタマーゼ活性の阻害は、クラスＡ、クラスＣ及び／又はクラスＤのβ−ラクタマーゼの活性を阻害することを意味する。抗微生物的に使用する場合、好ましくは、約１００μｇ／ｍＬ以下、又は、約５０μｇ／ｍＬ以下、又は、約２５μｇ／ｍＬ以下で、５０％阻害濃度での阻害が達成される。用語「クラスＡ」β−ラクタマーゼ、「クラスＢ」β−ラクタマーゼ、「クラスＣ」β−ラクタマーゼ及び「クラスＤ」β−ラクタマーゼは、当業者には理解され、そして、「Ｓ．Ｇ．  Ｗａｌｅｙ，  β−ｌａｃｔａｍａｓｅ：  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ，  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  β−Ｌａｃｔａｍｓ，  Ｍ．Ｉ．  Ｐａｇｅ，  Ｅｄ．；  Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，  Ｌｏｎｄｏｎ，  （１９９２）  １９８−２２８」に記載されている。
【０１８０】
用語「メタロ−β−ラクタマーゼ」は、β−ラクタム系抗生物質を失活させることができる金属タンパク質を意味する。β−ラクタマーゼは、β−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム環の加水分解を触媒する酵素であり得る。本発明において特に興味深いものは、微生物メタロ−β−ラクタマーゼ類である。メタロ−β−ラクタマーゼは、例えば、亜鉛メタロ−β−ラクタマーゼであり得る。興味深いβ−ラクタマーゼとしては、例えば、「Ｓ．Ｇ．  Ｗａｌｅｙ，  β−ｌａｃｔａｍａｓｅ：  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ，  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  β−Ｌａｃｔａｍｓ，  Ｍ．Ｉ．  Ｐａｇｅ，  Ｅｄ．；  Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，  Ｌｏｎｄｏｎ，  （１９９２）  １９８−２２８」に開示されているものなどがある。本発明において特に興味深いβ−ラクタマーゼとして、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）のメタロ−β−ラクタマーゼ（例えば、ニューデリー（Ｎｅｗ  Ｄｅｌｈｉ）メタロ−β−ラクタマーゼ、ＮＤＭ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）のメタロ−β−ラクタマーゼ（例えば、ＩＭＰ）及びクレブシエラ属種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．）のメタロ−β−ラクタマーゼ（例えば、ヴェローナ・インテグロンコード型（Ｖｅｒｏｎａ  ｉｎｔｅｇｒｏｎ−ｅｎｃｏｄｅｄ）メタロ−β−ラクタマーゼ、ＶＩＭ）などがある。本発明において興味深いさらなるメタロ−β−ラクタマーゼとしては、ＳＰＭ型酵素、ＧＩＭ型酵素、ＳＩＭ型酵素、ＫＨＭ型酵素、ＡＩＭ型酵素、ＤＩＭ型酵素、ＳＭＢ型酵素、ＴＭＢ型酵素及びＦＩＭ型酵素などがある。
【０１８１】
用語「抗生物質」は、微生物の生存力を低下させる化合物又は組成物を意味するか、又は、微生物の成長若しくは増殖を阻害する化合物又は組成物を意味する。「成長又は増殖を阻害する」という表現は、世代時間（即ち、細菌細胞が分裂するのに要する時間、又は、個体群が倍増するのに要する時間）を少なくとも約２倍に増大させることを意味する。好ましい抗生物質は、世代時間を、少なくとも約１０倍又はそれ以上に（例えば、少なくとも約１００倍に、又は、さらに、無限に、例えば、完全な細胞死に至るまで）増大させることができる抗生物質である。本開示において使用されている場合、抗生物質は、さらに、抗菌薬、静菌薬又は殺細菌薬を包含することが意図されている。抗生物質の例としては、ペニシリン類、セファロスポリン類及びカルバペネム類などがある。
【０１８２】
用語「β−ラクタム系抗生物質」は、β−ラクタム官能性を含んでいる、抗生物質特性を有する化合物を示している。β−ラクタム系抗生物質の非限定的な例としては、ペニシリン類、セファロスポリン類、ペネム類、カルバペネム類及びモノバクタム類などを挙げることができる。
【０１８３】
用語「約」は、物質若しくは組成物の量（例えば、ｋｇ、Ｌ、又は、当量）又は物理的特性の値又はプロセス段階を特徴付けるパラメータの値（例えば、特定のプロセス段階を実施する温度）などを修飾する場合、例えば、当該物質若しくは組成物の調製、特性決定及び／又は使用に関与する典型的な測定手順、取り扱い手順及びサンプリング手順によって；それらの手順における不注意による誤差によって；該組成物を製造若しくは使用するために又は該手順を実施するために用いられる成分の製造、入手先又は純度における差異よって；及び、同種のものなどによって生じ得る、数量におけるばらつきを示している。特定の実施形態において、「約」は、適切な単位の±０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、２．０、３．０、４．０又は５．０の変動を意味し得る。特定の実施形態では、「約」は、±１％、２％、３％、４％、５％、１０％又は２０％の変動を意味し得る。
【０１８４】
本発明の別の実施形態は、最初に定義されているか又は上記実施形態、従属実施形態、態様、クラス若しくはサブクラスのいずれかにおいて定義されている式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、該化合物又はその塩は、実質的に純粋な形態にある。本明細書中で使用されている場合、「実質的に純粋な」は、式（Ｉ）、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）で表される化合物又はその塩を含んでいる生成物（例えば、該化合物又は塩をもたらす反応混合物から単離された生成物）の、適切には少なくとも約６０重量％、典型的には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、さらに好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば、約９０重量％〜約９９重量％）、さらに一層好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９５重量％〜約９９重量％、又は、約９８重量％〜１００重量％）及び最も好ましくは少なくとも約９９重量％（例えば、１００重量％）が当該化合物又は塩で構成されていることを意味する。該化合物及び塩の純度のレベルは、薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高性能液体クロマトグラフィー及び／又は質量分析法などの標準的な分析方法を使用して測定することができる。２種類以上の分析方法を使用して、それらの方法が、測定された純度のレベルにおいて実験的に有意な差をもたらす場合、純度の最も高いレベルを与える方法を優先する。純度１００％の化合物又は塩は、標準的な分析法によって測定したときに検出可能な不純物を含んでいない化合物又は塩である。
【０１８５】
１以上の不斉中心を有していて、立体異性体の混合物として生じ得る本発明の化合物に関しては、他の形で明瞭に示されていない限り、実質的に純粋な化合物は、立体異性体の実質的に純粋な混合物又は実質的に純粋な個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーであることができる。本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）で表される化合物の全ての立体異性体形態を包含する。特定の立体化学が示されていない限り、本発明は、これら化合物のそのような全ての異性体形態を包含することが意図されている。式（Ｉ）、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）で表される化合物の中に存在する不斉中心は、全て、互いに独立して、（Ｒ）配置又は（Ｓ）配置を有することができる。キラル炭素への結合が本発明の構造式中で直線として描かれている場合、キラル炭素の（Ｒ）配置及び（Ｓ）配置の両方、従って、両方のエナンチオマー及びそれらの混合物がその式に包含されていることは理解される。同様に、キラル炭素についてキラルであることを明示せずに化合物名が記載されている場合、キラル炭素の（Ｒ）配置及び（Ｓ）配置の両方、従って、個々のエナンチオマー及びそれらの混合物がその名称によって包含されていることは理解される。特定の立体異性体又はその混合物の製造については、そのような立体異性体又は混合物が得られている実施例において確認することができるが、このことは、全ての立体異性体及びその混合物を包含することが本発明の範囲内にあることを決して制限するものではない。
【０１８６】
本発明は、可能な全てのエナンチオマー及びジアステレオマー及び２種類以上の立体異性体の混合物（例えば、全ての比率におけるエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物）を包含する。かくして、エナンチオマー的に純粋な形態（左旋性鏡像体及び右旋性鏡像体の両方として）にあるエナンチオマー、ラセミ化合物の形態にあるエナンチオマー、及び、全ての比率における２種類のエナンチオマーの混合物の形態にあるエナンチオマーは、本発明の対象である。シス／トランス異性の場合、本発明は、シス形態及びトランス形態の両方並びに全ての比率におけるこれら形態の混合物を包含する。個々の立体異性体の調製は、必要に応じて、慣習的な方法（例えば、クロマトグラフィー又は結晶化）で混合物を分離させることによって、又は、合成に際して立体化学的に均一な出発物質を使用することによって、又は、立体選択的な合成によって、実施することができる。場合により、立体異性体の分離に先立って誘導体化を実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式（Ｉ）、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）で表される化合物の合成中に中間体の段階で実施することができるか、又は、最終的なラセミ生成物に対して実施することができる。絶対立体化学は、結晶質生成物又は結晶質中間体（これらは、必要に応じて、立体配置が知られている立体中心を含んでいる試薬を用いて誘導体化する）をＸ線結晶学に付すことによって確認することができる。本発明の化合物が互変異性化可能である場合、個々の全ての互変異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。そのようなラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー又は互変異性体の特定の異性体、塩、溶媒和物（これは、水和物を包含する）又は溶媒和塩が示されていない限り、本発明は、そのような全ての異性体、並びに、そのようなラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体及びそれらの混合物の塩、溶媒和物（これは、水和物を包含する）及び溶媒和塩を包含する。
【０１８７】
「Ａｃ」は、アセチルであり、これは、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１８８】
「アルキル」は、炭素鎖について別途定義されていない限り、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる飽和炭素鎖を意味する。アルコキシ及びアルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基も、炭素鎖について別途定義されていない限り、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。
【０１８９】
「アルキレン」は、本明細書中で使用されている場合、上記で定義されているアルキル基において、該アルキル基の水素原子のうちの１つが結合で置き換えられている前記アルキル基を意味する。アルキレン基の非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがある。一実施形態では、アルキレン基は、１個〜約６個の炭素原子を有している。一実施形態では、アルキレン基は、１個〜約３個の炭素原子を有している。別の実施形態では、アルキレン基は、分枝鎖である。別の実施形態では、アルキレン基は、直鎖である。一実施形態では、アルキレン基は、−ＣＨ２−である。用語「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」は、１個〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。
【０１９０】
「アルケニル」は、別途定義されていない限り、少なくとも１の炭素−炭素二重結合を含んでいて、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。
【０１９１】
「アルキニル」は、別途定義されていない限り、少なくとも１の炭素−炭素三重結合を含んでいて、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどがある。
【０１９２】
「芳香族環系」又は環に関連した「芳香族」は、環のうちの少なくとも１が芳香族である、５〜１４個の環原子を含んでいる単環式、二環式又は三環式の芳香族環又は芳香族環系を意味する。該用語は、アリール基に縮合した飽和又は一不飽和の炭素環について記載するために用いることができる。例えば、５〜７員のシクロアルキルは、隣接する２個の環原子を介して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子環原子を含んでいる５〜６員のヘテロアリールに縮合することができる。別の例では、ヘテロ単環式環は、フェニルに、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでいる５〜６員のヘテロアリールに、２個の環原子を介して縮合する。１個以上のＮ原子を含んでいるヘテロ単環式環の場合、そのＮは、第４級アミンの形態にあることができる。特定の実施形態では、Ｎ環原子は、Ｎ−オキシドの形態にあることができる。
【０１９３】
「９〜１１員の二環式芳香族環」は、環のうちの少なくとも１が芳香族である二環式環系を意味する。該用語は、アリール環又はヘテロアリール環に縮合したシクロアルキル環又はシクロアルケニル環について記載するために用いることができる。該用語は、さらに、アリール環又はヘテロアリール環に縮合したヘテロシクロアルキル環又はヘテロシクロアルケニル環について記載するためにも用いることができる。例えば、５〜７員のシクロアルキルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子環原子を含んでいる５〜６員のヘテロアリールに、又は、アリールに、隣接する２個の環原子を介して縮合することができる。別の例では、ヘテロシクロアルキル環は、アリールに、又は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでいる５〜６員のヘテロアリール環に、２個の環原子を介して縮合する。１個以上のＮ原子を含んでいるヘテロシクロアルキル環の場合、そのＮは、第４級アミンの形態にあることができる。特定の実施形態では、Ｎ環原子は、Ｎ−オキシドの形態にあることができる。９〜１１員の二環式芳香族環の例としては、限定するものではないが、キノリン、イソキノリン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、インダゾール、ベンゾ［ｄ］イミダゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール及びナフタレンなどがある。
【０１９４】
「アリール」は、環のうちの少なくとも１が芳香族である、６〜１４個の炭素原子を含んでいる単環式、二環式又は三環式の炭素環式芳香族環又は芳香族環系を意味する。アリールの例としては、フェニル及びナフチルなどがある。本発明の一実施形態では、アリールはフェニルである。
【０１９５】
「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する単環式、二環式又は架橋している飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インダニルなどがある。本発明の一実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選択される。
【０１９６】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１の二重結合を含んでいる単環式又は二環式の非芳香族炭素環式環を意味する。シクロアルケニルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどがある。
【０１９７】
「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書中で使用されている場合、３〜１１個の環原子を含んでいる非芳香族飽和の単環式又は多環式の環系を意味し、ここで、該環原子のうちの１〜４個は、独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（これは、ＳＯ及びＳＯ２を包含する）及びＯであり、該環原子のうちの残りは炭素原子である。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素原子又は環窒素原子（存在する場合）を介して結合することができる。該環又は環系が１個以上のＮ原子を含んでいる場合、そのＮは、第４級アミンの形態にあることができる。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式であり、そして、約３個〜約７個の環原子を有している。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式であり、約４個〜約７個の環原子を有している。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、二環式であり、そして、約７個〜約１１個の環原子を有している。ヘテロシクロアルキルが２つの環を含んでいる場合、その環は、縮合し得るか、又は、スピロ環式であり得る。さらに別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式であり、そして、５個又は６個の環原子を有している。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式である。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、二環式である。該環系に中には、隣接する酸素原子及び／又は硫黄原子は存在しない。ヘテロシクロアルキル環の中のいずれの−ＮＨ基も、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）基、−Ｎ（Ｃｂｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして、保護された状態で存在することができる；そのような保護されたヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部分であると考えられる。該ヘテロシクロアルキルの窒素原子又は硫黄原子（存在する場合）は、場合により、酸化して、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドとすることができる。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、δ−ラクタム、δ−ラクトン、シラシクロペンタン、シラピロリジンなど、及び、それらの全ての異性体などを挙げることができる。
【０１９８】
「ヘテロシクロアルケニル」は、少なくとも１の二重結合を含んでいて、Ｎ、ＮＨ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいる、単環式、二環式又は架橋している非芳香族の炭素環式環又は炭素環式環系を意味する。一実施形態では、ヘテロシクロアルケニルは、少なくとも１の二重結合を含んでいて、３〜１１個の環原子を含んでいる、非芳香族飽和の単環式又は多環式の環系を意味し、ここで、該環原子のうちの１〜４個は、独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（これは、ＳＯ及びＳＯ２を包含する）及びＯであり、該環原子のうちの残りは炭素原子である。
【０１９９】
「ヘテロアリール」は、５〜１４個の炭素原子並びにＮ、ＮＨ、Ｓ（これは、ＳＯ及びＳＯ２を包含する）及びＯから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいる単環式、二環式又は三環式の環又は環系を意味し、ここで、ヘテロ原子を含んでいる環のうちの少なくとも１は芳香族である。該環のうちの１以上が飽和であり且つ１個以上のＮ原子を含んでいるヘテロアリール環系の場合、そのＮは、第４級アミンの形態にあることができる。一実施形態では、ヘテロアリール基は５〜１０個の環原子を有している。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、単環式であって、５個又は６個の環原子を有している。別の実施形態では、ヘテロアリールは、二環式である。ヘテロアリールのいずれの窒素原子も、場合により、酸化して、対応するＮ−オキシドとすることができる。用語「ヘテロアリール」は、ベンゼン環に縮合している上記で定義したヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（これは、Ｓ−オキシド及びジオキシドを包含する）、ベンゾトリアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジベンゾフラニルなどがある。本発明の一実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾイソオキサゾールから選択される。本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジンである。二環式環の例としては：
【化３４】
2019507768.tif 000045
【０２００】
などを挙げることができる。
【０２０１】
「ヘテロ環」は、５〜１０個の原子を含み且つＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいる単環式又は二環式の飽和、部分的不飽和又は不飽和の環系を意味する。選択された実施形態では、該環系は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる。ヘテロ環が２つの環を含んでいる場合、該環は、縮合していてもよく、架橋していてもよく、又は、スピロ環式であってもよい。単環式ヘテロ環の例としては、ピペラジン、ピペリジン及びモルホリンなどがある。二環式ヘテロ環の例としては、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン及び２，６−ジアザスピロヘプタンなどがある。
【０２０２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【０２０３】
「オキソ」は、二重結合によって別の原子に連結された酸素原子を意味し、そして、「＝Ｏ」と表すことができる。
【０２０４】
いずれかの成分又は式（Ｉ）、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）において、いずれかの可変部分（例えば、Ｒ１、Ｒａなど）が２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義から独立している。さらに、置換基及び／又は可変部分の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許される。置換基可変部分における結合と交差している曲がりくねった線は、結合点を表している。
【０２０５】
「薬剤耐性」は、グラム陰性細菌株との関連では、少なくとも１種類の以前には有効であった薬物に対してもはや感受性を示さず；少なくとも１種類の以前には有効であった薬物による抗生物質の攻撃に耐える能力を発達させた株を意味する。「多剤耐性」は、２種類以上の以前には有効であった薬物に対してもはや感受性を示さず；２種類以上の以前には有効であった薬物による抗生物質の攻撃に耐える能力を発達させた株を意味する。薬剤耐性株は、その子孫に、その耐える能力を伝えることができる。当該耐性は、単一の薬物又は種々の薬物に対する感受性を変化させる、細菌細胞におけるランダムな遺伝子突然変異に起因し得る。
【０２０６】
「安定な」化合物は、調製及び単離することが可能で、且つ、当該化合物を本明細書中に記載されている目的（例えば、対象者への治療的投与）に対して使用することを可能とするのに充分な期間にわたってその構造及び特性が本質的に変化しないでいるか又は本質的に変化しない状態に置くことが可能な化合物である。本発明の化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）によって包含される安定な化合物に限定される。
【０２０７】
本開示全体を通して使用される標準的な命名法のもとで、示されている側鎖の末端部分を最後に記載し、その前に、隣接する官能基を結合点に向かって記載する。
【０２０８】
本発明の化合物の選択に際しては、さまざまな置換基（即ち、Ｒ１、Ｒ２など）が化学構造の結合可能性と安定性に関するよく知られてた原則に従って選択されるべきであることは、当業者には理解されるであろう。
【０２０９】
用語「置換された」は、指定された置換基による複合的な置換も包含するもの見なされる。複合的な置換基部分が開示又は特許請求されている場合、その置換された化合物は、独立して、当該開示又は特許請求された置換基部分の１種類以上によって、１回で又は複数回置換されることができる。独立して置換されたとは、（２以上の）置換基が同一であるか又は異なっていることが可能であることを意味する。ある基（例えば、Ｃ１−６アルキル）が置換されているものとして示されている場合、そのような置換は、そのような基が、より大きい置換基（例えば、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル及び−Ｃ１−６アルキル−アリール）の一部である場合にも生じ得る。
【０２１０】
式（Ｉ）、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）で表される化合物において、その原子は、それらの天然同位体の存在度を示し得るか、又は、その原子のうちの１種類以上において、同じ原子番号を有するが原子質量若しくは質量数が自然界で主に認められる原子質量若しくは質量数とは異なっている特定の同位体を人為的に富化することができる。本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）で表される化合物の適切な全ての同位体変異を包含することが意図されている。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ又はＤ）などがある。プロチウムは、自然界で見られる支配的な水素同位体である。重水素を富化することは、治療上の特定の有利点（例えば、インビボ半減期の延長、又は、必要用量の低減）をもたらし得るか、又は、生体サンプルを特性決定するための標準物として有用な化合物を提供することができる。式（Ｉ）、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の範囲内にある同位体的に富化された化合物は、当業者にはよく知られている慣習的な技術によって、又は、適切な同位体的に富化された試薬及び／若しくは中間体を使用して本明細書内のスキーム及び実施例に記載されているプロセスと類似したプロセスによって、過度の実験を行うことなく調製することができる。
【０２１１】
特定の文脈において反する内容が明瞭に示されていない限り、本明細書中に記載されているさまざまな環及び環系は、いずれも、安定な化合物が生じるという条件の下で、任意の環原子（即ち、任意の炭素原子又は任意のヘテロ原子）で当該化合物の残部に結合することができる。
【０２１２】
反する内容が明瞭に示されていない限り、本明細書中に記載されている全ての範囲は包括的である。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含んでいると記載されているヘテロ芳香族環は、当該環が１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含み得ることを意味している。さらにまた、本明細書中に記載されているいずれの範囲もその範囲内の下位範囲の全てをその範囲内に包含するということも理解されるべきである。従って、例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含んでいると記載されているヘテロ環式環は、その態様として、２〜４個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環、３個又は４個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環、１〜３個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環、２個又は３個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環、１個又は２個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環、１個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環、２個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環、３個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環及び４個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環を包含することが意図されている。同様に、鎖（例えば、アルキル鎖）とともに用いられる場合のＣ１−Ｃ６は、その鎖が１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を含み得ることを意味している。それは、さらにまた、その中に含まれている全ての範囲（例えば、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６及び他の可能な全ての組合せなど）も包含する。
【０２１３】
本明細書中の本文、スキーム、実施例及び表に記載されている原子価が満たされていないいずれの炭素原子及びヘテロ原子はその原子価を満たすのに充分な数の水素原子を有していると考えられることも、留意すべきである。
【０２１４】
本発明の化合物は、少なくとも１の不斉中心を有しており、そして、特定の置換基及び／又は置換基パターンが存在する結果として１以上のさらなる不斉中心を有することができる。従って、本発明の化合物は、立体異性体の混合物として、又は、個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーとして、存在し得る。これらの化合物の全ての異性体形態は、個別的であろうと又は混合状態であろうと、本発明の範囲内にある。
【０２１５】
用語「化合物」は、遊離化合物、及び、安定である範囲で、その水和物又は溶媒和物を意味する。水和物は、水と錯体形成した化合物であり、溶媒和物は、有機溶媒と錯体形成した化合物である。
【０２１６】
上記で示されているように、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。本発明において使用される場合、本発明の化合物が、薬学的に許容される塩も包含することができ、及び、さらに、遊離化合物若しくはそれらの薬学的に許容される塩の前駆物質として又は別の合成操作において使用される場合には薬学的に許容されない塩も包含するということができるということは、理解されるであろう。
【０２１７】
用語「薬学的に許容される塩」は、その親化合物の有効性を有し、生物学的にも又は他の点でも望ましくないものがない（例えば、そのレシピエントに対して毒性を示さず、他の点でも有害でない）塩を示している。用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される無毒性の塩基又は酸（これは、無機又は有機の塩基及び無機又は有意の酸を包含する）から調製された塩を示している。用語「薬学的に許容される塩」に包含される塩基性化合物の塩は、一般に遊離塩基を有機又は無機の適切な酸と反応させることによって調製される、本発明化合物の無毒性塩である。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスピレート（ａｓｐｉｒａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジエチル酢酸（ｄｉｅｔｈｙｌａｃｅｔｉｃ）、二グルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシルスルホン酸塩（ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆａｎａｔｅ）、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソニコチン酸（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ）、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ムコ酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）（エンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピメリン酸（ｐｉｍｅｌｉｃ）、フェニルプロピオン酸（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ）、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、トリフルオロ酢酸塩、ウンデカン酸塩（ｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）、吉草酸塩など。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有している場合、その適切な薬学的に許容される塩としては、限定するものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、第一マンガン（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導される塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。薬学的に許容される無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンの塩、環状アミンの塩、ジシクロヘキシルアミンの塩、並びに、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩などを挙げることができる。さらにまた、塩基性窒素含有基は、以下のもののような作用物質で４級化することができる：低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物、アラルキルハロゲン化物、例えば、ベンジル及びフェネチルの臭化物など。
【０２１８】
これらの塩は、既知方法で、例えば、本発明の化合物を当量の所望の酸又は塩基などを含んでいる溶液と混合させ、次いで、塩を濾過するか又は溶媒を留去して所望の塩を集めることによって、得ることができる。本発明の化合物及びその塩は、水、エタノール又はグリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成することができる。本発明の化合物は、その側鎖の置換基の種類によって、酸付加塩と塩基との塩を同時に形成することもできる。
【０２１９】
本発明の化合物は、プロドラッグの形で用いることもできる。本発明のプロドラッグを形成させるために、当技術分野において知られている任意のプロドラッグ前駆物質を使用することができる。この実施形態の特定の態様においては、式（Ｉ）の中の−ＣＯＯＨにおける水素を、以下の基のいずれかで置き換えることができる：Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、アリール、−Ｃ１−１０アルキレン−アリール、ヘテロアリール、及び、−Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロアリール。この実施形態の特定の態様においては、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ３−７シクロヘテロアルキルは、置換されることができる。この実施形態の別の態様においては、各アリール又はヘテロアリールは、置換されることができる。
【０２２０】
上記で記載したように、本発明は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物（これは、場合により、１種類以上の別の活性成分（例えば、β−ラクタマーゼ阻害薬）を含んでいる）及び薬学的に許容される担体を含んでいる医薬組成物を包含する。該担体の特徴は、投与経路に依存する。「薬学的に許容される」は、医薬組成物の成分が互いに適合性を示さなければならないこと、活性成分の有効性に干渉しないこと、及び、そのレシピエントに対して有害（例えば、有毒）ではないことが、意図されている。従って、本発明による組成物は、阻害薬に加えて、希釈剤、増量剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤及び当技術分野においてよく知られている他の物質を含んでいることができる。
【０２２１】
同様に上記で記載したように、本発明は、細菌感染症を治療する方法も包含し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする対象者に治療上有効な量の式（Ｉ）、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を、場合により１種類以上のβ−ラクタマーゼ阻害薬と組み合わせて、投与することを含む。用語「対象者」（あるいは、「患者」）は、本明細書中で使用されている場合、治療、観察又は実験の対象となった動物（好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト）を示している。式（Ｉ）、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）で表される化合物に関連して、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、治療を必要としている個体に、該化合物又はその薬学的に許容される塩を与えることを意味する。化合物又はその塩を１種以上の他の活性剤（例えば、β−ラクタマーゼ阻害薬）と組合せて与える場合、「投与」及びその変形は、それぞれ、該化合物若しくはその塩と該他の作用剤を同時に又は異なる時点で与えることを包含するものと理解される。ある組合せの作用剤を同時に投与する場合、それらは単一の組成物に含ませて一緒に投与することが可能であり、又は、それらは個別に投与することが可能である。活性剤の「組合せ」が、該活性剤の全てを含んでいる単一の組成物であることができるか、又は、それぞれが該活性剤のうちの１種類以上を含んでいる複数の組成物であることができる、ということは理解される。２種類の活性剤の場合、組合せは、両方の作用剤を含んでいる単一の組成物であることができるか、又は、それぞれが該作用剤のうちの一方を含んでいる２つの独立したの組成物あることができ；３種類の活性剤の場合、組合せは、３種類全ての作用剤を含んでいる単一の組成物であることができるか、それぞれが該作用剤のうちの１種類を含んでいる３つの独立した組成物であることができるか、又は、一方が該作用剤のうちの２種類を含んでいて、他方が第３の作用剤を含んでいる２つの組成物であることができ、その他同様である。
【０２２２】
本発明の組成物及び組合せは、適切には、有効な量で投与する。用語「有効な量」は、本明細書中で使用されている場合、細胞、組織、系、動物又はヒトの中で、細菌の増殖を阻害し、それによって、求められている応答を誘発させるのに充分な活性化合物の量（即ち、「阻害有効量」）を意味する。一実施形態では、該有効な量は、治療対象の疾患又は状態の症状を軽減させる（例えば、細菌感染症及び／又は細菌薬物耐性に関連した状態を治療する）ための「治療上有効な量」である。別の実施形態では、該有効な量は、予防対象の疾患又は状態の症状を予防するための「予防上有効な量」である。該活性化合物（即ち、活性成分）をその塩として投与する場合、活性成分の量への言及は、該化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態についてのものである。
【０２２３】
本発明の組成物の投与は、適切には、非経口投与、経口投与、舌下投与、経皮投与、局所投与、鼻腔内投与、気管内投与、眼内投与又は直腸内投与であり、ここで、該組成物は、適切には、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  −  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００６」の３９章、４１章、４２章、４４章及び４５章に記載されている製剤を調製及び投与する方法などを包含する、当技術分野においてよく知られている製剤方法を用いて、選択された経路による投与用に製剤される。一実施形態では、本発明の化合物は、病院において静脈内投与される。別の実施形態では、投与は、錠剤又はカプセル剤などの形態での経口投与である。全身投与する場合、治療用組成物は、例えば、適切には、少なくとも約１μｇ／ｍＬの阻害薬の血中レベルを達成するのに充分な投与量で投与され、さらなる実施形態では、少なくとも約１０μｇ／ｍＬの阻害薬の血中レベルを達成するのに充分な投与量で投与され、及び、少なくとも約２５μｇ／ｍＬの阻害薬の血中レベルを達成するのに充分な投与量で投与される。局所投与の場合、上記の場合より極めて低い濃度で有効であることができ、そして、極めて高い濃度でも耐容され得る。
【０２２４】
本発明の化合物の静脈内投与は、該化合物の粉末形態を許容される溶媒で再構成させることにより実施することができる。適切な溶媒としては、例えば、生理食塩水（例えば、０．９％塩化ナトリウム注射液）及び滅菌水（例えば、注射用滅菌水、メチルパラベン及びプロピルパラベンを含んでいる注射用静菌水、又は、０．９％ベンジルアルコールを含んでいる注射用静菌水）などがある。該化合物の上記粉末形態は、該化合物にγ線照射するか又は該化合物の溶液を凍結乾燥させることによって得ることが可能であり、その後、再構成させるまで、その粉末を室温又は室温以下で（例えば、密閉されたバイアルの中で）保存することができる。再構成されたＩＶ溶液中の該化合物の濃度は、例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの範囲内にあることができる。
【０２２５】
本発明は、さらにまた、細菌増殖を阻害する方法を包含し、ここで、該方法は、細菌細胞培養物に、又は、細菌が感染した細胞培養物、組織若しくは生体に、阻害有効量の式（Ｉ）、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）で表される化合物を投与することを含む。本発明のさらなる実施形態は、直前に記載した細菌増殖を阻害する方法を包含し、ここで、その方法において使用される本発明の化合物は、上記で記載した実施形態、従属実施形態又はクラスのうちの１つの化合物である。該化合物は、これらの実施形態において、場合により、薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。該方法では、式（Ｉ）、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）で表される化合物をインビトロで実験用細胞培養物に投与して、β−ラクタム抵抗性細菌の増殖を防止することを含むことができる。該方法では、別法として、式（Ｉ）で表される化合物を動物（これは、ヒトを包含する）に投与して、β−ラクタム抵抗性細菌の増殖をインビボで防止することができる。これらの場合、式（Ｉ）、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）で表される化合物は、典型的には、１種類以上のβ−ラクタマーゼ阻害薬化合物と同時投与される。
【０２２６】
本明細書中で開示されている主題の上記方法は、それらが、該状態の発症、発達又は拡散を阻害し、該状態の退行を引き起こし、該状態を治癒し、又は、他の形で、該状態に罹患した又は罹患するリスクのある対象者の一般的な健康を改善するという点で、これらの状態の治療において有用である。かくして、本明細書中で開示されている主題に従い、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及びその文法的変形形態、並びに、表現「治療する方法」は、例えば、限定するものではないが、対象者における既存の感染症を治療する方法、及び、感染を予防する（即ち、防止する）方法、例えば、本明細書中に開示されている微生物に曝露された対象者又は本明細書中に開示されている微生物に曝露されたことが予想される対象者における感染を予防する（即ち、防止する）方法などの、所望される治療的介入を包含することが意図されている。
【０２２７】
β−ラクタム系抗生物質に対して耐性を示す細菌に起因する細菌増殖又は細菌感染症を治療、予防又は阻害するために、本発明の化合物を使用することができる。より特定的には、該細菌は、β−ラクタム系抗生物質に対して高度に耐性を示すメタロ−β−ラクタマーゼ陽性株であり得る。用語「僅かに耐性を示す」及び「高度に耐性を示す」は、当業者には充分に理解されている（例えば、「Ｐａｙｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ３８：  ７６７−７７２  （１９９４）」、「Ｈａｎａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ３０：  １１．２０−１１．２６  （１９９５）」を参照されたい）。本発明の目的に関し、イミペネムに対して高度に耐性を示す細菌株は、これに対するイミペネムのＭＩＣが＞１６μｇ／ｍＬの細菌株であり、及び、イミペネムに対して僅かに耐性を示す細菌株は、これに対するイミペネムのＭＩＣが＞４μｇ／ｍＬの細菌株である。
【０２２８】
本発明の化合物は、該抗生物質剤（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）の抗菌スペクトルの範囲内に包含される細菌感染症に加えて、β−ラクタマーゼ産生株に起因する感染症を治療するために、１種類以上のβ−ラクタマーゼ阻害薬と組み合わせて使用することができる。β−ラクタマーゼ産生細菌の例は、シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アスブリアエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｓｂｕｒｉａｅ）、シトロバクター・フレウンジイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）及びアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）である。
【０２２９】
式（Ｉ）、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）で表される化合物を１種類以上のβ−ラクタマーゼ阻害薬又はそのプロドラッグと組み合わせて又は一緒に使用することは、一般に有利である。式（Ｉ）で表される化合物はクラスＢのβ−ラクタマーゼに対する抵抗特性を有しているので、該化合物をクラスＡ及びクラスＣのβ−ラクタマーゼ阻害薬と組み合わせて使用するのが有利である。β−ラクタム感受性をさらに制限するために、式（Ｉ）で表される化合物を１種類以上のクラスＡ、クラスＣ又はクラスＤのβ−ラクタマーゼ阻害薬と組み合わせて使用することも有利である。既に示したように、式（Ｉ）で表される化合物と１種類以上のβ−ラクタマーゼ阻害薬は、別々に投与すること（同時に、又は、異なる時間に）が可能であるか、又は、両方の活性成分を含んでいる単一の組成物の形態で投与することが可能である。
【０２３０】
レレバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、スルバクタム、アビバクタム、並びに、本発明において使用するのに適している別のβ−ラクタマーゼ阻害薬及びメタロ−β−ラクタマーゼ阻害薬としては、β−ラクタマーゼを阻害する活性を示すことが知られているものなどがある。
【０２３１】
本明細書中で使用されている略語としては、以下のものなどがある：ａｑ．＝水性；ＡＣＮ＝アセトニトリル；ＢＬＩ＝β−ラクタマーゼ阻害薬；Ｂｎ＝ベンジル；ＢＯＣ（又は、Ｂｏｃ）＝ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＢＯＣ２Ｏ＝二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；ＣＡＮ＝硝酸セリウムアンモニウム；ＣＥＬＩＴＥ＝ケイ藻土；ＣＢＺ（又は、Ｃｂｚ）＝カルボベンゾキシ（あるいは、ベンジルオキシカルボニル）；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝ジイソブチル−水素化アルミニウム；ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、又は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＡは、酢酸エチルである；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ｅｑ．、又は、ｅｑｕｉｖ．＝当量（ｓ）；Ｅｔ＝エチル；Ｅｔ２Ｏ＝エチレンオキシド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；ＬＣ／ＭＳ、又は、ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロペルオキシ安息香酸；ＭＢＬ＝メタロ  β−ラクタマーゼ；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭｅＩ＝ヨウ化メチル；ＭＩＴＣ＝最小阻止閾値濃度（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）；ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＭＳ＝質量分析；ＭＷ＝分子量；ＰＥは、石油エーテルである；Ｐｄ／ｃ＝炭素担持パラジウム；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＝［１，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；ＰＧ＝保護基；Ｐｈ＝フェニル；ＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相高性能液体クロマトグラフィー；ｒ．ｔ．、及び、ＲＴ＝室温；ｓａｔ’ｄ＝飽和；第２世代ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（２ｎｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ＲｕＰｈｏｓ  ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ）は、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（又は、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２）である；ＳＥＭ−Ｃｌ＝２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルクロリド；ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド；ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール；ＴＢＳＯ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；及び、ＴＭＳ＝トリメチルシリル。
【０２３２】
式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法：
本明細書中に開示されている化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬及び慣習的な合成手順を用いて、以下の反応スキーム及び実施例又はそれらの変法に従って、調製及び試験することができる。これらの反応においては、それ自体当業者には知られているが本明細書中では詳細には記載されていない変形態様を使用することも可能である。さらに、本明細書中に開示されている化合物を調製するための別の方法は、以下の反応スキーム及び実施例に鑑みて、当業者には容易に理解されるであろう。別途示されていない限り、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである。
【０２３３】
スキーム１
【化３５】
2019507768.tif 000046
【０２３４】
ＲｘとＲｘにスピロ環を含んでいるモノバクタム化合物は、ＲｘとＲｚが一緒に４員スピロ環式環を形成しているβ−ラクタム中間体の合成を示している上記スキームに従って合成することが可能である。あるいは、該スキームに示されている最終的なβ−ラクタム中間体は、商業的な供給元から購入することも可能である。合成スキームに関しては、文献中においても詳細に論じられている（ＥＰ  ０２２９０１２を参照されたい）。当該アミンは、下記実施例において示されている方法と同様の方法を用いて、最終的なモノバクタム化合物に変換させることができる。
【実施例】
【０２３５】
中間体１
オキシラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３６】
2019507768.tif 000047
【０２３６】
冷却器が取り付けられた１Ｌ容二口丸底フラスコの中で、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）（４８．５ｇ、２８１ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液にｍ−ＣＰＢＡを少量ずつ添加した。得られた溶液を油浴を用いて５８−６０℃に加熱し、２．５日間環流した。その混合物をＮＭＲでチェックして、反応が完了したことを確認した。次いで、その混合物を室温まで冷却し、少量の飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を添加した（約４０ｍＬ、発熱、熱が発生しなくなるまで少量ずつ添加）。その混合物を約１時間撹拌した後、大量の沈澱物が生じた。約６０−１００ｍＬの水及び１００−２００ｍＬのＤＣＭを添加してエマルションを分散させ、二相系を生成させた。その水層を分離し、その有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ２で脱水し、濃縮乾燥させた（水浴温度３５℃）。その残渣を１５０ｍＬのヘキサンに懸濁させ、室温で１時間静置した。次いで、その混合物を濾過し、その濾液をＲＯＴＡＶＡＰＯＲ（ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，  Ｆｌａｗｉｌ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）（＜３５℃）の中で濃縮してヘキサンを除去し、それによって所望の生成物が得られた。
【０２３７】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０２３８】
中間体２
（Ｒ，Ｒ）−共触媒
【化３７】
2019507768.tif 000048
【０２３９】
参照文献：  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９９９，  １２１，  ６０８６−６０８７。ペルフルオロ−ｔｅｒｔ−ブタノール（１．９６ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９７ｍＬ）に溶解させた溶液に、（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩ）（５ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その混合物を空気中で３０℃で４５分間撹拌した。次いで、その反応物を濃縮し、ＨｉＶａｃ−乾燥に付して、固体生成物が得られた。
【０２４０】
中間体３
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸
【化３８】
2019507768.tif 000049
【０２４１】
段階Ａ：  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸エチルの調製
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸エチル（１０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＢＯＣ−無水物（２３．２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（９．８０ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌの間で分配させた。その有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で除去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（レディフラッシュ  ２２０ｇ）で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−３０％、５ｃｖ；３０％、１０ｃｖ）で溶離させて、所望の生成物が固体として得られた。
【０２４２】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ３０１。
【０２４３】
段階Ｂ：  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸の調製
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸エチル（１０．２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（６８．３ｍＬ、６８．３ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加した。その溶液を室温で４時間撹拌した。その反応混合物を水（１Ｌ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。その水層をＨＣｌ（１Ｎ）溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で再度抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望の生成物が固体として得られた。
【０２４４】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ２７３；
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
【０２４５】
中間体４
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸
【化３９】
2019507768.tif 000050
【０２４６】
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（中間体３）（１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、ＮＣＳ（０．５８９ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を一晩５０℃に加熱した。次いで、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物がガム状物として得られた。
【０２４７】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ３０７。
【０２４８】
中間体５
２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−オキソ酢酸
【化４０】
2019507768.tif 000051
【０２４９】
段階Ａ：  （３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気に維持した５Ｌ容四口丸底フラスコの中に、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１６７ｇ、１．４５ｍｏｌ、１．００当量）、４−ジメチルアミノ−ピリジン（１７．７ｇ、１４４．８８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３４８ｇ、１．５９ｍｏｌ、１．１０当量）及びブタン−１−オール（１６７０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を４０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をヘキサンで洗浄した。これによって、Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが固体として得られた。
【０２５０】
段階Ｂ：  ２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸の調製
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気に維持した５０００ｍＬ容四口丸底フラスコの中に、Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２８ｇ、５９５ｍｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（６４０ｍＬ）に溶解させた溶液を入れた。得られた溶液を−７８℃で撹拌し、ＬＤＡ（１１９０．６９ｍＬ、４．００当量．）を添加した。３０分間経過した後、その溶液に−３０℃でＣＯ２（ｇ）を３０分間にわたって導入した。次いで、その反応物を、１２８０ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を６４０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、その水層を合した。その溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２Ｍ  ｍｏｌ／Ｌ）を用いて２に調節した。得られた溶液を２．５Ｌの酢酸エチルで抽出し、その有機層を合した。得られた混合物を２０００ｍＬのブラインで洗浄した。その混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。これによって、２−（５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸が固体として得られた。
【０２５１】
段階Ｃ：  ２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−オキソ酢酸の調製
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気に維持した２０００ｍＬ容四口フラスコの中に、２−（５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸（７６ｇ、２９３．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）をジオキサン（１５２０ｍＬ）に溶解させた溶液及びＳｅＯ２（６５．１４ｇ、５８７ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴内で８０℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。その粗製生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）を使用するＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製した：カラム、シリカゲル；移動相、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．５％ＨＣｌ）＝１０／９０−３０／７０から２０分間かけてＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．５％ＨＣｌ）＝９０／１０−７０／３０に上昇；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これによって、２−（５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−オキソ酢酸が固体として得られた。
【０２５２】
ＬＣ−Ｍ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＝２７４；
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  １．５２３−１．５０２（ｓ，９Ｈ），１２．８０６（ｓ，１Ｈ）。
【０２５３】
中間体６
３−（（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４１】
2019507768.tif 000052
【０２５４】
段階Ａ：  ２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）酢酸（イソブチル炭酸）無水物
ＴＨＦ（８０ｍＬ）の中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）酢酸（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリン（２．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、窒素下、その混合物に、イソブチルカルボノクロリデート（３．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２６℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。その混合物をすばやくＣＥＬＩＴＥベッド（厚さ約５ｍｍ）で濾過した。これは、精製することなく、次の位段階で直接使用した。
【０２５５】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３３８．１。
【０２５６】
段階Ｂ：  ３−（３−ジアゾ−２−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
新たに生成させたジアゾメタン（９．８ｇ、２３０ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（５４０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）の中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）酢酸（イソブチル炭酸）無水物（８．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、１時間２５℃に昇温させた。その混合物の中にゆっくりとした窒素流を５分間通気させて、余分なジアゾメタンを除去した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーター（＜３５℃）で注意深く除去し、真空ポンプで乾燥させて、３−（３−ジアゾ−２−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。これは、精製することなく、次の位段階で直接使用した。
【０２５７】
段階Ｃ：  ３−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（３−ジアゾ−２−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．７ｇ、２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、水性４８％ＨＢｒ（３．２ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を０℃で６０分間撹拌した。得られた混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。次いで、その反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈した。その水層をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。その有機相を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。これは、精製することなく、次の位段階で直接使用した。
【０２５８】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ−５５＋４１］＋：２７９。
【０２５９】
段階Ｄ：  ３−（（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）の中の３−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６ｇ、１２ｍｍｏｌ）と５−ブロモピリジン−２−アミン（２．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物に、重炭酸ナトリウム（２．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、得られた物質を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）と混合させた。その水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機相を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１から１：１まで）で精製して、３−（（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ｍ−エチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０２６０】
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ  ７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０２６１】
中間体７
（Ｒ）−３−（３−ホルミル−４−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４２】
2019507768.tif 000053
【０２６２】
ｔ−ＢｕＯＭｅ（２０ｍＬ）の中のオキシラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４２ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）と５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（２．３３ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）とモレキュラーシーブ（１ｇ）とコバルト触媒（Ｒ，Ｒ）（０．５８５ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ；参照：Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９９９，  １２１，  ６０８６−６０８７）の混合物を室温で３日間撹拌した。ＣｅｌｉｔｅＴＭで濾過した後、その濾液を濃縮し、その残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物が得られた。
【０２６３】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．２；  （２Ｍ＋２３）＋：６４５．２；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．４９（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．８  及び  ３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３７（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０２６４】
中間体８
（Ｓ）−（３−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４３】
2019507768.tif 000054
【０２６５】
段階Ａ：  （Ｓ）−ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ジカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（２．３８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＴＥＡ（４．５３ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）及びＣＢＺ−Ｃｌ（２．３２ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃から室温まで一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、その残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物が得られた。
【０２６６】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３２５．２。
【０２６７】
段階Ｂ：  （Ｓ）−ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１，３−ジイル）ジカルバメート
（Ｓ）−ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ジカルバメート（２．９４ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、イミダゾール（３．０９ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）、ＴＢＳ−Ｃｌ（２．７３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１１１ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、その混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分配させた。その有機相を水（２００ｍＬ×２）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物が得られた。
【０２６８】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３９．４。
【０２６９】
段階Ｃ：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）カルバメート
（Ｓ）−ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１，３−ジイル）ジカルバメート（３．９９ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．９６８ｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２バルーンによって室温で１時間水素化した。次いで、その混合物をＣｅｌｉｔｅＴＭで濾過し、その濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
【０２７０】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０５．３。
【０２７１】
中間体９
（２−（アミノメチル）プロパン−１，３−ジイル）二カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化４４】
2019507768.tif 000055
【０２７２】
段階Ａ：  ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）プロパン酸メチル
３−アミノ−２−（アミノメチル）プロパン酸メチル二塩酸塩（１．０１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びジ−イソプロピルエチルアミン（１．８９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、氷冷ＨＣｌ（０．５Ｎ、３×１００ｍＬ）で洗浄し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物が得られた。
【０２７３】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３３３．３。
【０２７４】
段階Ｂ：  （２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジイル）二カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（無水、４０ｍＬ）の中の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）プロパン酸メチル（１．６６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素リチウム（０．５４４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（１．０６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）を１０分間かけて滴下して加えた。氷浴を除去し、その反応物を室温で約５０分間撹拌した。次いで、その反応物を０℃まで冷却し、１６ｍＬの飽和ＮａＣｌ（１６ｍＬ）でクエンチし；追加の固体ＮａＣｌを添加して確実に飽和させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。その有機層を集めた。その水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で逆抽出した。その有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
【０２７５】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋：３０５．３。
【０２７６】
段階Ｃ：  ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）プロピルメタンスルホネート
（２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジイル）二カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（無水、８ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＴＥＡ（０．２５９ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（０．０８７ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、その反応溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）と０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４の間で分配させた。その有機相を分離し、０．２Ｍ  ＫＨＳＯ４で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物が得られた。
【０２７７】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋：３８３．３。
【０２７８】
段階Ｄ：  （２−（アジドメチル）プロパン−１，３−ジイル）二カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）プロピルメタンスルホネート（１．５７ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶解させた溶液にアジ化ナトリウム（０．８０１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。次いで、その混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物が得られた。
【０２７９】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３３０．４。
【０２８０】
段階Ｅ：  （２−（アミノメチル）プロパン−１，３−ジイル）二カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
（２−（アジドメチル）プロパン−１，３−ジイル）二カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液にＰｄ／Ｃ（４．５２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２バルーンによって室温で３時間水素化した。次いで、その混合物をＣｅｌｉｔｅＴＭで濾過し、その濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
【０２８１】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋：３０４．３。
【０２８２】
中間体１０
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（３−クロロイソキノリン−７−イル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４５】
2019507768.tif 000056
【０２８３】
段階Ａ：  （Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶解させた。その混合物を４０℃に加熱し、次いで、亜硝酸イソアミル（５２．３ｍＬ、３８８ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（３０．４ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。生じた沈澱物を濾過によって集め、高真空下で乾燥させて、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく直接使用した。
【０２８４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ９ＮＯ３に対する計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋：１９２．０、実測値：１９２．０。
【０２８５】
段階Ｂ：  １，３−ジクロロ−７−メトキシイソキノリン
（Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（９１ｍＬ、９７８ｍｍｏｌ）に懸濁させた懸濁液に、ＰＣｌ５（１７．１０ｇ、８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、その溶液がＨＣｌで飽和するまで、その溶液にＨＣｌ（過剰）ガスを通気させた。その反応混合物を３０℃で１８時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣に氷水（５０ｍＬ）を添加した。生じた沈澱物を濾過によって集め、水（５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく直接使用した。
【０２８６】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ７Ｃｌ２ＮＯに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８．０、２３０．０、実測値：２２８．０。
【０２８７】
段階Ｃ：  ３−クロロ−７−メトキシイソキノリン
１，３−ジクロロ−７−メトキシイソキノリン（１１ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を酢酸（９０ｍＬ）とＨＣｌ（３０ｍＬ）に懸濁させ、次いで、Ｓｎ（１７．１８ｇ、１４４．７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、６０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を濃ＮＨ４ＯＨを用いて塩基性化してｐＨ＝９とし、次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を合して飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２０から２：１まで）で精製して、標題化合物が得られた。
【０２８８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮＯに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１９４．０、実測値：１９４．０。
【０２８９】
段階Ｄ：  ３−クロロイソキノリン−７−オール
３−クロロ−７−メトキシイソキノリン（４．７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＢＢｒ３（６．２０ｍＬ、６５．５ｍｍｏｌ）を２５℃でゆっくりと添加し、その溶液を２５℃で１８時間撹拌した。０℃まで冷却した後、メタノール（４０ｍＬ）をゆっくりと添加してその反応をクエンチした。その溶液をさらに１０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（４０ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、ｐＨが約７−８になるまで、撹拌しながら飽和水性重炭酸ナトリウムでゆっくりと処理した。得られた固体を真空濾過を用いて集め、水（１０ｍＬ）及び塩化メチレン（１０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく直接使用した。
【０２９０】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ６ＣｌＮＯに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１８０．０、実測値：１８０．０。
【０２９１】
段階Ｅ：  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（３−クロロイソキノリン−７−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート
ＴＢＭＥ（１０ｍＬ）の中の共触媒（１．３１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と３−クロロイソキノリン−７−オール（３．５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）とモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）の混合物に、オキシラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、Ｎ２下、２５℃で７２時間撹拌した。次いで、その反応物を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥＡ：ＰＥ＝０％から４０％まで）で精製して、標題化合物が得られた。
【０２９２】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮＯ４に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４．０、実測値：３２４．１。
【０２９３】
段階Ｆ：  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（３−クロロイソキノリン−７−イル）オキシ）プロパノエート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）の中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（３−クロロイソキノリン−７−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（１．９ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の混合物にＴＢＳ−Ｃｌ（１．７７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を２５℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。その反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（３×１８０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥＡ：ＰＥ＝０％から３０％まで）で精製して、標題化合物が得られた。
【０２９４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ３２ＣｌＮＯ４Ｓｉに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８．１、実測値：４３８．２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝８．９２−８．８８（ｍ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ）。
【０２９５】
中間体１１
３−（（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４６】
2019507768.tif 000057
【０２９６】
（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、３−ホルミルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７０ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を添加した。それを室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．８９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．０５ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で５時間撹拌し、水でクエンチした。ＭｅＯＨを減圧下で除去した。その溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物が得られた。
【０２９７】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ３４４．４１。
【０２９８】
中間体１２
（Ｒ）−３−（（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４７】
2019507768.tif 000058
【０２９９】
段階Ａ：  ２，４−ジクロロ−６−メトキシキノリン
マロン酸（２５．３ｇ、２４４ｍｍｏｌ）を含んでいる２５０ｍＬ容丸底フラスコに、２０℃で、冷却器を通してＰＯＣｌ３（８０ｍＬ）を添加した。撹拌しながら、４−メトキシアニリン（２０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて少量ずつ添加した。その反応混合物を加熱し、１０５℃で３時間撹拌した。次いで、その反応混合物を２０℃まで冷却し、減圧下で濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。得られた残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させた。次いで、その混合物を濃水酸化アンモニウムの中に注ぎ入れ、その水層の最終的なｐＨは、約１０であった。その水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１から１０：１まで）で精製して、標題化合物が得られた。
【０３００】
段階Ｂ：  ２−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）キノリン−４−アミン
ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）の中の２，４−ジクロロ−６−メトキシキノリン（６．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）と（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（６．６０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の混合物にＥｔ３Ｎ（１１．００ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を９０℃で４８時間撹拌した。次いで、その反応物を２０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。その水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から１：１まで）で精製して、標題化合物が得られた。
【０３０１】
段階Ｃ：  ４−アミノ−２−クロロキノリン−６−オール
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）の中の２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メトキシキノリン−４−アミン（５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の混合物にＢＢｒ３（６．５９ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、その混合物にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を滴下して加えて、反応をクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１；２０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させて、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
【０３０２】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ２Ｏに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１９５、実測値：１９５．０。
【０３０３】
段階Ｄ：  ３−（（４−アミノ−２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の中の４−アミノ−２−クロロキノリン−６−オール（１．５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）とオキシラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．０２ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、Ｎ２下、４０℃で１６時間撹拌した。次いで、その混合物を濾過し、その濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０〜５０％）で精製し、その後、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０×３０  ５ｕ；  移動相Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニア  ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；  勾配：２４−５４％Ｂ、１０．０分；１００％Ｂ、２分；  流量：２５ｍＬ／分）で精製して、標題化合物が得られた。
【０３０４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９、実測値：３３９．０；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０３０５】
段階Ｅ：  ３−（（４−アミノ−２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）の中の３−（（４−アミノ−２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１３６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＳ−Ｃｌ（２４０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、Ｎ２下、２５℃で１６時間撹拌した。次いで、その混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ペンタン＝０〜３０％）で精製して、標題化合物が得られた。
【０３０６】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓｉに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３、実測値：４５３．２。
【０３０７】
段階Ｆ：  （Ｒ）−３−（（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）の中の３−（（４−アミノ−２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、１．６５５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．３４６ｍＬ、２．４８３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＯＣ２Ｏ（０．４６１ｍＬ、１．９８７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２０．２２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、Ｎ２下、２０℃で１６時間撹拌した。次いで、その混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０〜２０）で精製して、標題化合物が得られた。
【０３０８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３２Ｈ４９ＣｌＮ２Ｏ８Ｓｉに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：６５３、実測値：６５３．３；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．１１（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４９（ｍ，９Ｈ），１．３６（ｓ，１８Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．２０−０．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０３０９】
下記実施例は、特定の塩の形態にある本発明の化合物の合成について記載している。これらの塩の遊離塩基形態は、最終生成物を調節剤としてギ酸を使用する逆相ＨＰＬＣで精製することによって得ることができる。ギ酸は、凍結乾燥によって該サンプルから除去することが可能であり、この凍結乾燥は、残留しているＴＦＡ塩を除去して遊離塩基の含有量を高めることが望まれる場合には、１回以上繰り返すことができる。
【０３１０】
実施例１
３−（（６−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ１）
【化４８】
2019507768.tif 000059
【０３１１】
段階Ａ．  （Ｒ）−３−（（２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＴＢＭＥ（５ｍＬ）の中の２−クロロキノリン−６−オール（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）とコバルト触媒（Ｉｎｔ．２）（０．９３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）とモレキュラーシーブ（１ｇ、粉末）とオキシラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で週末にかけて撹拌した。追加のコバルト触媒（０．５ｇ）及びオキシラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｍＬ）を添加した。その混合物を室温でさらに２日間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、試薬及び生成物の大部分を溶解させた。固体を濾過し、溶媒を除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３５％）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物が固体として得られた。
【０３１２】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３２４．１８。
【０３１３】
段階Ｂ．  （Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（（２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とイミダゾール（０．５３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）とＴＢＳ−Ｃｌ（３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させた溶液にＤＭＡＰ（０．０１９ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。濃縮後、その残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄した。溶媒を除去した。その残渣を０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを勾配として使用するシリカゲルカラム（２４ｇ）で精製して、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルが固体として得られた。
【０３１４】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４４０．２４。
【０３１５】
段階Ｃ．  （Ｒ）−３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、第２世代ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（３９．９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２２３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を脱ガスし、Ｎ２で再度満たした後、７０℃で一晩加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ、水及びブラインで洗浄した。溶媒を除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇ）で精製して、所望の生成物が油状物として得られた。
【０３１６】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ５７４．５２。
【０３１７】
段階Ｄ．  （Ｒ）−３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）−キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（Ｒ）−３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２９ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＢＡＦ（０．２２５ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その溶液を１時間撹拌し、溶媒を除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８０％、１５ｃｖ）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇ）で精製して、所望の生成物が得られた。
【０３１８】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ４６０．４３。
【０３１９】
段階Ｅ．  （Ｓ）−３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（Ｒ）−３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（０．０３９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．０６８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、室温でＤＩＡＤ（０．０５１ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を一晩撹拌した。溶媒を除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７０％  １０ｃｖ）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇ）で精製して、所望の生成物が油状物として得られた。
【０３２０】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ６０５．５５。
【０３２１】
段階Ｆ．  （Ｓ）−３−（（６−（２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）−キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（Ｓ）−３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた溶液にヒドラジン（６．７５μＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。その残渣にＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、固体を濾過した。その溶液を濃縮して、所望の生成物が膜状物として得られた。
【０３２２】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４７５．３８。
【０３２３】
段階Ｇ．  （Ｓ，Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸の調製
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（中間体３）（０．０４８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−（（６−（２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）とＤＣＥ（１ｍＬ）に溶解させた溶液を室温で一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、そのまま次の段階で使用した。
【０３２４】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ７２９．６３。
【０３２５】
段階Ｈ．  ３−（（６−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）−アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（Ｓ，Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（０．１４ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＣＣ（０．０８４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．０６３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した後、（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素塩（０．０６９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．０６９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を濾過した。その溶液２０−１００％ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）で溶離させるＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）（Ｃ−１８カラム）で精製した。その生成物のフラクションを凍結乾燥させて、所望の生成物が固体として得られた。
【０３２６】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ９２１．６７。
【０３２７】
段階Ｉ．  （Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（（２−（アゼチジン−３−イルアミノ）キノリン−６−イル）オキシ）プロパン酸化合物と２，２，２−トリフルオロ酢酸（１：１）の調製
３−（（６−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとＴＦＡ（８６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させた溶液にＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＥｔ２Ｏで２回洗浄した。固形の粗製生成物を集め、乾燥させた。その残渣をＤＭＳＯに溶解させ、２−４０％ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）で溶離させるＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）（Ｃ−１８カラム）で精製した。その生成物のフラクションを凍結乾燥させて、所望の生成物が固体として得られた。
【０３２８】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ６６５．３４；
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．４４−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５５−４．７０（５Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），１．４６−１．５０（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｓ）。
【表１】
2019507768.tif 000060
2019507768.tif 000061
【０３２９】
実施例８
（Ｓ）−３−（（２−（（２−アミノエチル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸（Ｃ８）
【化４９】
2019507768.tif 000062
【０３３０】
化合物８は、段階Ｃに関して下記条件を使用した以外は、実施例１の場合と同じ方法を用いて調製した。（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、（２−アミノエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＭｏｒＤａｌｐｈｏｓ−Ｇ３−パラダサイクル（０．０９５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．４６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を脱ガスし、Ｎ２で再度満たした。それを、７５℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇ）で精製して、所望の生成物がガム状物として得られた。
【０３３１】
残りの段階は、実施例１の場合と同じであった。標題化合物８は、ＬＣ／ＭＳ及びＮＭＲによって特性決定を行った。
【０３３２】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ６５３．４７；
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ８．１０−８．１２（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．２５−７．３７（２Ｈ，ｍ），６．９６−６．９９（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｓ），４．９０−４．９３（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４６（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．７Ｈｚ），３．２５−３．３１（２Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｓ）。
【表２】
2019507768.tif 000063
2019507768.tif 000064
【０３３３】
実施例１１
（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（（１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）オキシ）プロパン酸（Ｃ１１）
【化５０】
2019507768.tif 000065
【０３３４】
段階Ａ．  ３−（（６−ヒドロキシイソキノリン−１−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
１−クロロイソキノリン−６−オール（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、第２世代ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（０．１３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。その密閉したバイアルを脱ガスし、Ｎ２で再度満たし、８０℃で一晩加熱した。固体を濾過し、溶媒を除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物がガム状物として得られた。
【０３３５】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３１６．３３。
【０３３６】
段階Ｂ．  （Ｒ）−３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）イソキノリン−１−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（（６−ヒドロキシ−イソキノリン−１−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、オキシラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びコバルト触媒（Ｉｎｔ．２）（０．１１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を脱ガスし、Ｎ２で再度満たし、室温で週末にかけて撹拌した。固体を濾過し、溶媒を除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物がガム状物として得られた。
【０３３７】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４６０．４０。
【０３３８】
段階Ｃ．  （Ｓ）−３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）イソキノリン−１−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（Ｒ）−３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）−イソキノリン−１−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−ヒドロキシ−イソインドリン−１，３−ジオン（０．０７０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．１２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＩＡＤ（０．０９１ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を１時間撹拌し、濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物が油状物として得られた。
【０３３９】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ６０５．４５。
【０３４０】
段階Ｄ〜段階Ｇの当該方法の残りは、対応するイソキノリン中間体を使用する実施例１の段階Ｆ〜段階Ｉに記載されている方法と同じであった。標題化合物１１の（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（（１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）オキシ）プロパン酸は、ＬＣ／ＭＳ及びＮＭＲで特性決定を行った。
【０３４１】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ６６５．２９；
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ８．１７（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．５４（５Ｈ，ｍ），４．２６−４．３２（２Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｓ），０．９０（３Ｈ，ｓ）。
【表３】
2019507768.tif 000066
【０３４２】
実施例１５
６−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−１−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２−メチルイソキノリン−２−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ１５）
【化５１】
2019507768.tif 000067
2019507768.tif 000068
【０３４３】
段階Ａ．  （Ｓ）−６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メチルイソキノリン−２−イウムの調製
密閉されたマイクロ波バイアルの中のアセトニトリル（１ｍＬ）の中の実施例１１の段階Ｃの中間体である（Ｓ）−３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−イソキノリン−１−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）に、ＭｅＩ（０．０５２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を９０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、その粗製生成物は次の段階で使用した。
【０３４４】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ６１９．４１。
【０３４５】
段階Ｂ〜段階Ｅの当該方法の残りは、対応する中間体を使用する実施例１の段階Ｆ〜段階Ｉに記載されている方法と同じ方法に従った。標題化合物１５の６−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−１−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２−メチルイソキノリン−２−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩は、ＬＣ／ＭＳ及びＮＭＲで特性決定を行った。
【０３４６】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ６７９．６６；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：δ  ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４４−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），５．３０−５．３７（２Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．３Ｈｚ），４．６１−４．７３（３Ｈ，ｍ），４．５４−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ）。
【０３４７】
実施例１６
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２−（（１−（（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ）−２−メチルイソキノリン−２−イウム−６−イル）オキシ）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート（Ｃ１６）
【化５２】
2019507768.tif 000069
【０３４８】
化合物１６を調製する方法は、実施例１５に記載されている方法と同様であり、出発物質中間体として（Ｓ）−３−（（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）イソキノリン−１−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１３を調製するために使用した中間体；１−クロロイソキノリン−６−オール及び３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して実施例１１の段階Ａ−Ｃに従って調製したもの）を使用した。標題化合物１６は、ＬＣ／ＭＳ及びＮＭＲで特性決定を行った。
【０３４９】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ６９３．２９；
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δＨ  ８．３３（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３７−７．２９（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｍ），４．０６−３．９８（３Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｓ）。
【０３５０】
実施例１７
２−（（６−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ１７）
【化５３】
2019507768.tif 000070
2019507768.tif 000071
【０３５１】
段階Ａ．  （Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）−エチル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
中間体（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１の段階Ｂから）（０．３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．１２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＭｏｒＤａｌｐｈｏｓ−Ｇ３−パラダサイクル（０．０５７ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．５６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を脱ガスし、Ｎ２で再度満たした。次いで、それを７５℃で一晩加熱し、濃縮した。その混合物をＥｔＯＡｃ／（ＭｅＯＨ中１０％の７Ｎ  ＮＨ３）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物が油状物として得られた。
【０３５２】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ４９０．４４。
【０３５３】
段階Ｂ．  （Ｒ）−３−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリル）オキシ）−３−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＢＡＦ（０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その溶液を１時間撹拌し、濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃと（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物が油状物として得られた。
【０３５４】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ３７６．３４。
【０３５５】
段階Ｃ．  （Ｓ）−３−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（Ｒ）−３−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−２−ヒドロキシ−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（０．０８１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．１４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＩＡＤ（０．１１ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その溶液を４時間撹拌し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０カラム体積はＥｔＯＡｃで溶離させ、その後、Ｅｔ３Ｎ／アセトン  ５％／９５％でで溶離させる）で精製して、所望の生成物が油状物として得られた。
【０３５６】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ５２１．３９。
【０３５７】
段階Ｄ．  （Ｓ）−２−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）キノリン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウムの調製
（Ｓ）−３−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、密閉されたバイアルの中で、ＭｅＩ（０．０３６ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌し、高真空下で濃縮して、粗製生成物が得られた。これは、そのまま次の段階で使用した。
【０３５８】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ５３５．４９。
【０３５９】
段階Ｅ〜段階Ｈの当該方法の残りは、対応する中間体を使用する実施例１の段階Ｆ〜段階Ｉに記載されている方法と同じ方法に従った。標題化合物１７の２−（（６−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩は、ＬＣ／ＭＳ及びＮＭＲで特性決定を行った。
【０３６０】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ６９５．３４；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：δＨ  ８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．８Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３０（９Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ）。
【表４】
2019507768.tif 000072
【０３６１】
実施例１９
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２−（（１−（（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ）−２−メチルイソキノリン−２−イウム−６−イル）オキシ）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート，  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ１９）
【化５４】
2019507768.tif 000073
【０３６２】
段階Ａ．  （Ｓ，Ｚ）−６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−カルボキシ−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−１−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルイソキノリン−２−イウムの調製
（Ｓ）−６−（２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）−１−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルイソキノリン−２−イウムとヨウ化物（実施例１６の段階Ｂの中間体）（４０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）と２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（Ｉｎｔ．４）（２１．４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）とＤＣＥ（１ｍＬ）に溶解させた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた混合物は、精製しないまま次の段階で使用した。
【０３６３】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ７９１．３７。
【０３６４】
段階Ｂ及び段階Ｃは、実施例１の段階Ｈ及び段階Ｉと同じ方法に従った。標題化合物１９の（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２−（（１−（（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ）−２−メチルイソキノリン−２−イウム−６−イル）オキシ）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート，  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩は、ＬＣ／ＭＳ及びＮＭＲで特性決定を行った。
【０３６５】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ７２７．３０；
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｈ２Ｏ−ｄ２，５００ＭＨｚ）：δＨ  ８．２４−８．２６（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３７（３Ｈ，ｍ），５．１５−５．２０（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．４Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．１６−３．１９（１Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｓ）。
【０３６６】
実施例２０
３−（（６−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）イソキノリン−１−イル）アミノ）アゼチジン−１−イウム（Ｃ２０）
【化５５】
2019507768.tif 000074
【０３６７】
段階Ａ．  （２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸の調製
（Ｓ，Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（実施例１１の段階Ｅから）（６０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＣＣ（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した後、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（２９．７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（３４．６ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。その溶液を、２０−１００％ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）で溶離させるＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｃ−１８カラム）で精製した。その生成物のフラクションを凍結乾燥させて、所望の生成物が固体として得られた。
【０３６８】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ８９１．７５。
【０３６９】
段階Ｂ．  （Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（（１−（アゼチジン−３−イルアミノ）−イソキノリン−６−イル）オキシ）プロパン酸化合物と２，２，２−トリフルオロ酢酸（１：１）の調製
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（４１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で０．５時間撹拌し、濃縮した。その残渣をＥｔ２Ｏで２回洗浄し、風乾させて、粗製固体が得られた。その残渣を０−４０％ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）で溶離させるＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｃ−１８カラム）で精製した。その生成物のフラクションを凍結乾燥させて、所望の生成物が固体として得られた。
【０３７０】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ６３５．２９；
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｈ２Ｏ−ｄ２，５００ＭＨｚ）：δＨ  ８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．０８−７．１０（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．６０−４．６４（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），４．３６−４．４１（２Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．９Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０３７１】
実施例２１
３−（（６−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ２１）
【化５６】
2019507768.tif 000075
【０３７２】
化合物２１は、段階Ｇにおいて試薬２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−オキソ酢酸を使用した以外は、実施例１に記載されている方法と同様の方法に従って調製した。
【０３７３】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ６６６．２０。
【０３７４】
実施例２２
（Ｓ，Ｚ）−４−（（６−（２−（（（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）エトキシ）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−イウム（Ｃ２２）
【化５７】
2019507768.tif 000076
【０３７５】
段階Ａ．  ２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）とブロモエタノール（６．５ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（４．６ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解させた溶液を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。その混合物を水で稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。その溶液を濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物が固体として得られた。
【０３７６】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ２０８．４８。
【０３７７】
段階Ｂ．  ４−（（６−（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）エトキシ）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−（（６−ヒドロキシイソキノリン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１４の調製からの共通の中間体；１−クロロイソキノリン−６−オール及び４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して実施例１１の段階Ａに従って製造したもの）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＩＡＤ（０．０８４ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物がガム状物として得られた。
【０３７８】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ５３３．３８。
【０３７９】
段階Ｃ．  ４−（（６−（２−（アミノオキシ）エトキシ）イソキノリン−１−イル）アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−（（６−（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）エトキシ）イソキノリン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させた溶液にヒドラジン（２．８μＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去した。その残渣を５ｍＬのＤＣＭに溶解させ、室温で１５分間撹拌した。固体を濾過した。溶媒を除去して、粗製生成物が得られ、次の段階で使用した。
【０３８０】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ４０３．３０。
【０３８１】
段階Ｄ〜段階Ｆの方法は、実施例１の段階Ｇ〜段階Ｉと同様であった。標題化合物２２は、ＬＣ／ＭＳ及びＮＭＲで特性決定を行った。
【０３８２】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ６４９．２６；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：δＨ  ８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），４．６４−４．６７（２Ｈ，ｍ），４．５８−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．１７（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．０６−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｓ）。
【表５】
2019507768.tif 000077
【０３８３】
実施例２５
（Ｓ，Ｚ）−１−アミノ−６−（２−（（（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）エトキシ）イソキノリン−２−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ２５）
【化５８】
2019507768.tif 000078
【０３８４】
化合物２５は、実施例２２における方法と概して同様の方法を使用して調製したが、段階Ｂにおいては、試薬１−アミノイソキノリン−６−オールを使用した。標題化合物２５は、ＬＣ／ＭＳで特性決定を行った。
【０３８５】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ５６６．３６。
【０３８６】
実施例２６
５−（（６−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ２６）
【化５９】
2019507768.tif 000079
2019507768.tif 000080
【０３８７】
化合物２６の段階Ａ〜段階Ｃの方法は、実施例１の段階Ｃ〜段階Ｅと概して同様の方法であった。
【０３８８】
段階Ｄ：  （Ｓ）−５−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）キノリン−２−イル）アミノ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム  ヨージドの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）プロパノエート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１ｍＬ）に溶解させた溶液にＭｅＩ（０．０９４ｍＬ、１．５１１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を６０℃で３時間加熱し、濃縮して、粗製生成物が得られた。これは、そのまま次の段階で使用した。
【０３８９】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ５４４．２３。
【０３９０】
段階Ｅ〜段階Ｈは、実施例１５の段階Ｂ〜段階Ｅの方法と概して同様であった。標題化合物２６は、ＬＣ／ＭＳ及びＮＭＲで特性決定を行った。
【０３９１】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ７０４．４３；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：δＨ  ８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｓ）。
【０３９２】
実施例２７
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−２−（（２−（（１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−３−イル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート（Ｃ２７）
【化６０】
2019507768.tif 000081
【０３９３】
段階Ａ．  （３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液にＮａＨ（０．２６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチ及び稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物が油状物として得られた。
【０３９４】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ２４１．２２。
【０３９５】
実施例２６の方法と概して同様の方法を使用し、上記中間体を用いて、化合物２７を合成し、そして、ＬＣ／ＭＳで特性決定を行った。
【０３９６】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ７４７．３９。
【０３９７】
実施例２８
３−（６−（２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ２８）
【化６１】
2019507768.tif 000082
【０３９８】
段階Ａ：  ３−（６−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
２５０ｍＬ容丸底フラスコの中で、６−アミノピリジン−３−オール及びＨＣｌ塩（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に懸濁させ、次いで、重炭酸ナトリウム（１１００ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。全てが溶解した後、３−（２−クロロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１６時間９０℃に加熱した。その反応物を濃縮し、その残渣をＡＣＮと水（０．０５％ＴＦＡで緩衝）を用いる逆相ＭＰＬＣで精製して、生成物の固体ＴＦＡ塩が得られた。その塩を水（１５ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨを約７−８に調節し、次いで、得られた生成物をＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：３）の混合物で抽出した。その有機層をブライン（１×）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その残渣をＴＨＦから再結晶させて、３−（６−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０３９９】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８．０８。
【０４００】
段階Ｂ：  ３−（６−（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（１１８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、３−（６−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、−７０℃まで冷却し、次いで、ＤＥＡＤ（０．０９３ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１時間室温まで昇温させた。その反応物を濃縮し、その残渣を０−５０％ＥｔＯＡｃ／エタノール（１：３）を使用するＭＰＬＣで精製して、３−（６−（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４０１】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．７８。
【０４０２】
段階Ｃ：  ３−（６−（２−（アミノオキシ）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（６−（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、次いで、ヒドラジン（８．５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌した。その反応物を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）の中で１５分間撹拌した。そのＤＣＭ懸濁液を濾過し、濃縮して、３−（６−（２−（アミノオキシ）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４０３】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７．１２。
【０４０４】
段階Ｄ：  （Ｚ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（２−（（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ）エトキシ）イミノ）酢酸
３−（６−（２−（アミノオキシ）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（５．６ｍＬ）とクロロホルム（１．９ｍＬ）の混合物に溶解させ、次いで、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（中間体３）（６２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で３時間撹拌した。その反応物を濃縮して、（Ｚ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（２−（（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ）エトキシ）イミノ）酢酸が得られた。
【０４０５】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３１．５１。
【０４０６】
段階Ｅ：  ３−（６−（２−（（（（Ｚ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）−オキシ）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（Ｚ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（２−（（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ−）エトキシ）−イミノ）酢酸（０．１４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（０．０７１ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−メタンジイリデンジシクロヘキサンアミン（０．０９４ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その混合物を室温で０．５時間撹拌した。（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素塩（０．０９５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸水素ナトリウム（０．０７６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１６時間撹拌した。その反応物を濾過し、ＡＣＮと水（０．０５％ＴＦＡで緩衝）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、３−（６−（２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４０７】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：８２３．５９。
【０４０８】
段階Ｆ：  ３−（６−（２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製
３−（６−（２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソ−エチリデン）アミノ）オキシ）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｍｇ、６．１μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．４７μＬ、６．１μｍｏｌ）を添加し、次いで、その混合物を室温で０．５時間撹拌した。その反応物を加熱することなく濃縮した。その残渣をＡＣＮと水（０．０５％ＴＦＡで緩衝）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物３−（６−（２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ−酢酸が得られた。
【０４０９】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２３．３２；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ１，５００ＭＨｚ）：  １．２９（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．９４−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．２８（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．７１（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．６０（４Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ）。
【０４１０】
実施例２９
（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−（（１−メチル−２−（ピペリジン−１−イウム−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウム−６−イル）オキシ）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ２９）
【化６２】
2019507768.tif 000083
【０４１１】
段階Ａ：  （３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（２−（（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウム−６−イル）オキシ）−エトキシ）イミノ）−アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェートの調製
３−（６−（２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｅ、実施例２８）（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をマイクロ波管の中でアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解させ、次いで、ヨードメタン（７．６μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、その管を密閉した。その反応物を室温で１６時間撹拌した。その反応物に重炭酸ナトリウム（２．０４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、４３℃で１６時間加熱した。その反応物を濾過し、その残渣をＡＣＮと水（０．０５％ＴＦＡで緩衝）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、当該生成物が得られた。
【０４１２】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：８３８。
【０４１３】
段階Ｂ：  （３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−（（１−メチル−２−（ピペリジン−１−イウム−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウム−６−イル）オキシ）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製
（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（２−（（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウム−６−イル）オキシ）−エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート（８ｍｇ、９．６μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＴＦＡ（０．７４μＬ、９．６μｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で０．５時間撹拌した。その反応物を濃縮し、その残渣をＡＣＮと水（０．０５％ＴＦＡで緩衝）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−（（１−メチル−２−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウム−６−イル）オキシ）エトキシ）−イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩が得られた。
【０４１４】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３７．４１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：  １．３１−１．２３（３Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．９７−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．２８（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．０（３Ｈ，ｓ），４．４５−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．５１−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．５９（３Ｈ，ｍ），６．９８−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，５．３，２．２Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．４５−８．４４（１Ｈ，ｍ）。
【０４１５】
実施例３０及び実施例３１
５−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ３０）、及び、５−（（Ｒ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ３１）
【化６３】
2019507768.tif 000084
2019507768.tif 000085
【０４１６】
段階Ａ：  ３−（（５−（ベンジルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−（（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％、０．２７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で３０分撹拌した後、３−（ヨードメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。水を添加してクエンチした後、その混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配させ、その有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、その残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、３−（（５−（ベンジルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４１７】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝３９４．４；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ  及び  ９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．５９−４．５８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．０５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；及び、
３−（（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４１８】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝３９４．４；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．９（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．５５−４．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−４．０３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０４１９】
段階Ｂ：  ３−（（５−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（（５−（ベンジルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０ｐｓｉで４０時間水素化した。その混合物をＣＥＬＩＴＥで濾過し、その濾液を濃縮して、３−（（５−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４２０】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝３０４．２。
【０４２１】
段階Ｃ：  ３−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（（５−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．８１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ酢酸エチル（０．３９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩環流温度で加熱した。ＣＥＬＩＴＥを通して濾過した後、その濾液を濃縮し、その残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、３−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４２２】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝３９０．３。
【０４２３】
段階Ｄ：  ３−（（５−（２−オキソエトキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）に溶解させた溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で４時間撹拌した。その反応物を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加することによってクエンチし、その後、飽和酒石酸カリウム（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で８時間撹拌し、その混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、３−（（５−（２−オキソエトキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４２４】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１＋１８）＋＝３６４．３。
【０４２５】
段階Ｅ：  ３−（（５−（２−シアノ−２−ヒドロキシエトキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ｔ−ＢｕＯＭｅ（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の中の３−（（５−（２−オキソエトキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸（３ｍＬ）を滴下して加え、及び、シアン化ナトリウム（０．１０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）に０℃で添加した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、その有機相を合して飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。その残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、３−（（５−（２−シアノ−２−ヒドロキシエトキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４２６】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝３７３．３。
【０４２７】
段階Ｆ：  ３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパン酸の調製
３−（（５−（２−シアノ−２−ヒドロキシエトキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＨＣｌ（ｇ）を２０分間通気し、次いで、得られた溶液を０℃〜室温で一晩撹拌した。濃縮後、その残渣をジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液に、ＮａＯＨ（５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（０．１６ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を除去した後、その水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、次いで、酸性化してｐＨ３とし、沈澱物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパン酸が得られた。
【０４２８】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝３９２．３。
【０４２９】
段階Ｇ：  ３−（（５−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパン酸（１９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジフェニルジアゾメタン（４７０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、その残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、３−（（５−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４３０】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝５５８．４。
【０４３１】
段階Ｈ：  ３−（（５−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（（５−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＥＡＤ（０．０８５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、その残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、３−（（５−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４３２】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝７０３．５。
【０４３３】
段階Ｉ：  ５−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム  ヨージドの調製
３−（（５−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＭｅＩ（０．２０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７０℃で４日間加熱した。次いで、追加のＭｅＩ（０．２０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８０℃で２４時間加熱した。次いで、その溶液を濃縮して、５−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム  ヨージドが得られた。
【０４３４】
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋＝７１７．６。
【０４３５】
段階Ｊ：  （Ｚ）−５−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウムの調製
５−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム  ヨージド（２４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ヒドラジン（１０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（中間体３）（１３４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた溶液を０℃〜室温で２時間撹拌した。その反応物を濃縮し、その残渣を溶離液としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０％％ＴＦＡ）を使用する逆相ＭＰＬＣカラムで精製して、（Ｚ）−５−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウムが得られた。
【０４３６】
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋＝８４１．５。
【０４３７】
段階Ｋ：  ５−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソ−エチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウムの調製
（Ｚ）−５−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（６４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＣＣ（１２５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した後、（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素塩（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（７７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、その濾液を溶離液としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＭＰＬＣで精製して、５−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウムが得られた。
【０４３８】
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋＝１０３３．６。
【０４３９】
段階Ｌ：  ５−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ３０）及び５−（（Ｒ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ３１）の調製
５−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（７０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４０分間撹拌し、濃縮し、次いで、その残渣をＥｔ２Ｏで処理し、再度濃縮した。その残渣をアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、５−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ３０、速く溶離するジアステレオマー）が得られた。
【０４４０】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝６６７．１；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．９７−４．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．２０（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．０６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；及び、
５−（（Ｒ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）−アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ３１、遅く溶離するジアステレオマー）が得られた。
【０４４１】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝６６７．１；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ  及び  １．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．０２−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．２０（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．０６（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０４４２】
実施例３２及び実施例３３
１−（３−アミノプロピル）−５−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−２−メチル−１Ｈ−インダゾール−２−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ３２）、及び、１−（３−アミノプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−２−メチル−１Ｈ−インダゾール−２−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ３３）
【化６４】
2019507768.tif 000086
【０４４３】
化合物３２及び化合物３３は、実施例３０及び実施例３１と同様の一般的な方法に従って調製した。
【０４４４】
化合物３２：  １−（３−アミノプロピル）−５−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−２−メチル−１Ｈ−インダゾール−２−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝６５５．４；
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ  及び  ９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．０６−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０４４５】
化合物３３：  １−（３−アミノプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−２−メチル−１Ｈ−インダゾール−２−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝６５５．４；
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ  及び  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．０２−５．００（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０４４６】
実施例３４及び実施例３５
５−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インダゾール−２−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ３４）、及び、５−（（Ｒ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インダゾール−２−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ３５）
【化６５】
2019507768.tif 000087
【０４４７】
化合物３４及び化合物３５は、実施例３０及び実施例３１と同様の一般的な方法に従って調製した。
【０４４８】
化合物３４：  ５−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インダゾール−２−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝６６７．４；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．１１−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．４８−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）；
化合物３５：  ５−（（Ｒ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インダゾール−２−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝６６７．１；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ  及び  ２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４９−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０４４９】
実施例３６
１−（３−アミノプロピル）−５−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−２−メチル−１Ｈ−インダゾール−２−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ３６）
【化６６】
2019507768.tif 000088
【０４５０】
段階Ａ：  ５−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソ−エチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２−メチル−１Ｈ−インダゾール−２−イウムの調製
（Ｚ）−５−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）−アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−プロピル）−２−メチル−１Ｈ−インダゾール−２−イウムは、実施例３０及び実施例３１における段階Ａ−段階Ｊの方法同様の方法に従って、５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾールと（３−ヨードプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。（Ｚ）−５−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）プロピル）−２−メチル−１Ｈ−インダゾール−２−イウム（５４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＣＣ（６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（５５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。その混合物を濾過し、その濾液を移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、５−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−１−（３−（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−アミノ）プロピル）−２−メチル−１Ｈ−インダゾール−２−イウムが得られた。
【０４５１】
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋＝９９１．６。
【０４５２】
段階Ｂ：  １−（３−アミノプロピル）−５−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−２−メチル−１Ｈ−インダゾール−２−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製
５−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２−メチル−１Ｈ−インダゾール−２−イウム（４２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。その溶液を濃縮し、その残渣をアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０−５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、１−（３−アミノプロピル）−５−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−２−メチル−１Ｈ−インダゾール−２−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（極性がより高いジアステレオマー）が得られた。
【０４５３】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝６２５．４；
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．８１−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，３Ｈ），４．１６−４．１５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５４】
実施例３７及び実施例３８
（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（（２−（アゼチジン−３−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ）プロパン酸  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ３７）、及び、（Ｒ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（（２−（アゼチジン−３−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ）プロパン酸  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ３８）
【化６７】
2019507768.tif 000089
【０４５５】
段階Ａ：  （２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ボロン酸の調製
酢酸カリウム（１７８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（４９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラト）ジボロン（１８４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と３−（（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉｎｔ．６）（２２１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波容器の中で減圧／Ｎ２再充填を３回実施することで脱ガスし、その後、ジオキサン（４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、減圧／Ｎ２再充填を３回実施することでさらに脱ガスし、次いで、１００℃で一晩加熱した。その混合物をＣＥＬＩＴＥで濾過した後、その濾液を濃縮し、その残渣を移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＭＰＬＣ（１５０ｇカラム）で精製して、（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ボロン酸が得られた。
【０４５６】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝３３２．２。
【０４５７】
段階Ｂ：  ３−（（６−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ボロン酸（９５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）とエタノール（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、重炭酸ナトリウム（１４００ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（１．２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃〜室温で一晩撹拌した。その反応物を、飽和チオスルフェート（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、揮発性物質を蒸発させ、その水相をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、その残渣を溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラムで精製して、３−（（６−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４５８】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝３０４．２。
【０４５９】
段階Ｃ：  ３−（（６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（（６−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、炭酸カリウム（０．４６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（０．１８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。ＣＥＬＩＴＥを通して濾過した後、その残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラムで精製して、３−（（６−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４６０】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝３９０．３。
【０４６１】
段階Ｄ：  ３−（（６−（２，２−ジヒドロキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（（６−（２−エトキシ−２−オキソ−エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解させた溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭ中１Ｍ）（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−７８℃で５時間撹拌した。その反応物を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）と飽和酒石酸カリウム（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。その混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過によって集め、その濾液をＤＣＭ中の３０％ＩＰＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、３−（（６−（２，２−ジヒドロキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４６２】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝３６４．３。
【０４６３】
段階Ｅ：  ３−（（６−（２−シアノ−２−ヒドロキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（（６−（２，２−ジヒドロキシ−エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）と酢酸（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、シアン化ナトリウム（０．１０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その溶液を氷冷飽和Ｎａ２ＣＯ３（１５０ｍＬ）に添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＤＣＭ中の３０％ＩＰＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、その残渣を溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラムで精製して、３−（（６−（２−シアノ−２−ヒドロキシ−エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４６４】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝３７３．３。
【０４６５】
段階Ｆ：  ３−（（２−（アゼチジン−３−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパン酸メチルの調製
３−（（６−（２−シアノ−２−ヒドロキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＨＣｌ（ガス）を１０分間通気させた。得られた溶液を０℃〜室温で一晩撹拌した。その溶液を濃縮して、３−（（２−（アゼチジン−３−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパン酸メチルが得られた。
【０４６６】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝３０６．２。
【０４６７】
段階Ｇ：  ３−（（６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−オキソプロポキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）の中の３−（（２−（アゼチジン−３−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパン酸メチル（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．１４ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）、水（２４ｍＬ）、ジオキサン（１２．００ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．３１７ｍＬ，２．２７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を濃縮して、３−（（６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−オキソプロポキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４６８】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝４０６．３。
【０４６９】
段階Ｈ：  ３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパン酸
３−（（６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−オキソプロポキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＮａＯＨ（６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させた後、その水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ３とした。その混合物を凍結乾燥させ、次いで、その残渣を移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＭＰＬＣで精製して、３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパン酸が得られた。
【０４７０】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝３９２．３。
【０４７１】
段階Ｉ：  ３−（（６−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパン酸（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジフェニルジアゾメタン（２０５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を濃縮し、その残渣を溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルで精製して、３−（（６−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４７２】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝５５８．４。
【０４７３】
段階Ｊ：  ３−（（６−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（（６−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（１６．５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３３．２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及びＤＥＡＤ（０．０２０ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。その溶液を濃縮し、その残渣を溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラムで精製して、３−（（６−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４７４】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝７０３．４。
【０４７５】
段階Ｋ：  （Ｚ）−２−（（（１−（ベンズヒドリルオキシ）−３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸の調製
３−（（６−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）とＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ヒドラジン（２．６μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（中間体３）（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、その溶液を濃縮し、その残渣をアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＭＰＬＣで精製して、（Ｚ）−２−（（（１−（ベンズヒドリルオキシ）−３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸が得られた。
【０４７６】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝８２７．４。
【０４７７】
段階Ｌ：  ３−（（６−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソ−エチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（Ｚ）−２−（（（１−（ベンズヒドリルオキシ）−３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（３６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＣＣ（７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素塩（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。濾過後、その濾液を移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０％ＴＦＡ）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、３−（（６−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４７８】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝１０１９．８。
【０４７９】
段階Ｍ：  （Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（（２−（アゼチジン−３−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ）プロパン酸  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩及び（Ｒ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（（２−（アゼチジン−３−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ）−プロパン酸  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩塩の調製
３−（（６−（３−（ベンズヒドリルオキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、その残渣をアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、以下のものが得られた：
化合物３７：  （Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（（２−（アゼチジン−３−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ）プロパン酸  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（速く溶離するジアステレオマー）：
ＬＣ／ＭＳ：：（Ｍ＋１）＋＝６５３．１６；
１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１３（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．８７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）；及び、
化合物３８：  （Ｒ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（（２−（アゼチジン−３−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ）プロパン酸  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（遅く溶離するジアステレオマー）：
ＬＣ／ＭＳ：：（Ｍ＋１）＋＝６５３．１６；
１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ  及び  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１３（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．８７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０４８０】
実施例３９及び実施例４０
６−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ３９）、及び、６−（（Ｒ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ４０）
【化６８】
2019507768.tif 000090
【０４８１】
段階Ａ：  ３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（（６−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３７及び実施例３８の段階Ｂ）（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）とオキシラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＭｅ（６ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、塩化リチウム（０．１５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（０．２９ｇ、７．２ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。得られた混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで、追加の水素化ナトリウム（０．１４５ｇ）及びオキシラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ）を添加し、得られた混合物を５０℃で３日間加熱した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を滴下して加えることによってクエンチした。次いで、その混合物をＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出し、その有機相を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。その残渣を溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラムで精製して、３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４８２】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝４４８．３。
【０４８３】
段階Ｂ：  ３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（１３６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２７３ｍｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）及びＤＥＡＤ（０．１６５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、その残渣を溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラムで精製して、３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４８４】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝５９３．１。
【０４８５】
段階Ｃ：  ６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウム  ヨージドの調製
３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＭｅＩ（０．１２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で２０時間加熱した。その溶液を濃縮して、６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウム  ヨージドが得られた。
【０４８６】
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋＝６０７．４。
【０４８７】
段階Ｄ：  （Ｚ）−６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウムの調製
６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウム  ヨージド（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、ヒドラジン（０．０３０ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（中間体３）（０．２６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その溶液を濃縮し、その残渣を移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＭＰＬＣで精製して、（Ｚ）−６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウムが得られた。
【０４８８】
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋＝７３１．３。
【０４８９】
段階Ｅ：  ６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）−オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウムの調製
（Ｚ）−６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウム（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＣＣ（２７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素塩（１３８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（２７５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、その濾液を移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆ＭＰＬＣで精製して、６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−アゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウムが得られた。
【０４９０】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋／２＝４６２．４。
【０４９１】
段階Ｆ：  ６−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩及び６−（（Ｒ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製
６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウム（１０６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で５０分間撹拌した。その溶液を濃縮し、その残渣をＥｔ２Ｏで処理した。固体を集め、高真空下で乾燥させた。次いで、その残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解させ、移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、以下のものが得られた：
化合物３９：  ６−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（速く溶離したもの）：
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝６６７．１；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ  ８．１９−８．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ  及び  ３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．０９−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．２０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）；
化合物４０：  ６−（（Ｒ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（遅く溶離したもの）：
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝６６７．０；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ  ８．２１−８．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ  及び  ２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．０４−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０４９２】
実施例４１及び実施例４２
３−（（６−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロパン−１−アミニウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ４１）、及び、３−（（６−（（Ｒ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロパン−１−アミニウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ４２）
【化６９】
2019507768.tif 000091
2019507768.tif 000092
【０４９３】
段階Ａ：  （３−（（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−チオール（１．０６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、重炭酸ナトリウム（０．４９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして、（３−ヨードプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加えた。得られた溶液を０℃で一晩撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。その有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、その残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、（３−（（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４９４】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：３３８．６。
【０４９５】
段階Ｂ：  ２−（（３−アミノプロピル）チオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−オールの調製
（３−（（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＢＢｒ３（２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で４時間撹拌し、次いで、その反応物を、ＭｅＯＨを添加することによってクエンチした。その混合物を濃縮して、２−（（３−アミノプロピル）チオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−オールが得られた。
【０４９６】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：２２４．２。
【０４９７】
段階Ｃ：  （３−（（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ジオキサン（５０ｍＬ）と水（５０．０ｍＬ）の中の２−（（３−アミノプロピル）チオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−オール（１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（５．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（５．６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＯＨ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及び追加のＢＯＣ２Ｏ（５．６１ｍＬ、２４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を除去した後、その水相にＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）及びＮａＯＨ（１Ｎ、８０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。揮発性物質を除去した後、その水相をＤＣＭで３回抽出し、その有機相を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。その残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、（３−（（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０４９８】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４２４．３。
【０４９９】
段階Ｄ：  （３−（（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（３−（（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＤＩＥＡ（０．６０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）及びＳＥＭ−Ｃｌ（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃〜室温で８時間撹拌した。その溶液をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配させ、その水相をＤＣＭで抽出した。その有機相を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。その残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、（３−（（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０５００】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：５５４．５。
【０５０１】
段階Ｅ：  （３−（（５−ヒドロキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（３−（（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＮａＯＨ（６．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。濃縮後、その水相を酸性化してｐＨ８とし、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を添加した。その混合物をＤＣＭで３回抽出した。その有機相を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、（３−（（５−ヒドロキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０５０２】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４５４．８。
【０５０３】
段階Ｆ：  ２−（（２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）チオ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）オキシ）酢酸エチルの調製
Ｋ２ＣＯ３（０．４３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（０．２１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）と（３−（（５−ヒドロキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。濾過後、その濾液を濃縮し、その残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、２−（（２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）チオ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）オキシ）酢酸エチルが得られた。
【０５０４】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：５４０．５。
【０５０５】
段階Ｇ：  （３−（（５−（２−オキソエトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
２−（（２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）チオ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）オキシ）酢酸エチル（０．７１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で３時間撹拌した。その反応物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、飽和酒石酸カリウム（１００ｍＬ）と一緒に３時間撹拌した。その混合物をＤＣＭで３回抽出し、その有機相を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、（３−（（５−（２−オキソエトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０５０６】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１＋１８）＋：５１４．４。
【０５０７】
段階Ｈ：  （３−（（５−（２−シアノ−２−ヒドロキシエトキシ）−１−（（２−（トリメチル−シリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（３−（（５−（２−オキソエトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）−プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＭｅ（１６ｍＬ）と水（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、酢酸（４ｍＬ）及びＮａＣＮ（０．１９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃〜室温で一晩撹拌した。その溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍＬ）に０℃で添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を合して飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで、濃縮して、（３−（（５−（２−シアノ−２−ヒドロキシエトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０５０８】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：５２３．４。
【０５０９】
段階Ｉ：  ３−（（２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）チオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパン酸の調製
（３−（（５−（２−シアノ−２−ヒドロキシエトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＨＣｌを１５分間通気させた。次いで、得られた溶液を０℃〜室温で一晩撹拌した。水（５ｍＬ）を滴下して加え、得られた溶液を室温で０．５時間撹拌し、次いで、環流温度で０．５時間加熱した。揮発性物質を除去した後、その水相を、飽和ＮａＯＨを０℃で添加することによって塩基性化してｐＨ１０とした。次いで、ジオキサン（２０ｍＬ）及びＢｏｃ２Ｏ（０．９２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を除去した後、その水相をＤＣＭで抽出し、次いで、酸性化してｐＨ４とした。次いで、その溶液をアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＭＰＬＣで精製して、３−（（２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）チオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパン酸が得られた。
【０５１０】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：４１２．３。
【０５１１】
化合物４１／４２は、化合物３７／３８に関して記載されている段階Ｉ−段階Ｍに従って、３−（（２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）チオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパン酸から調製した。
【０５１２】
化合物４１：  ３−（（６−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロパン−１−アミニウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（速く溶離するジアステレオマー）：
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝６７３．６；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ７．４７−７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ  及び  ９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０７（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．０７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）；
化合物４２：  ３−（（６−（（Ｒ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロパン−１−アミニウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（遅く溶離するジアステレオマー）：
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝６７３．６；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ７．４７−７．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ  及び  ２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．０２−５．００（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０５１３】
実施例４３
３−（（６−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ４３）
【化７０】
2019507768.tif 000093
【０５１４】
段階Ａ：  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパノエートの調製
ｔ−ＢｕＯＭｅ（８ｍＬ）の中のオキシラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（０．９２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）とモレキュラーシーブ（４Å）（１０００ｍｇ）と（Ｒ，Ｒ）−Ｃｏｂａｌ  Ｊａｃｏｂｓｅｎ触媒（Ｉｎｔ．２）（０．１７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（参考文献：Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９９９，  １２１，  ６０８６−６０８７）の混合物を室温で２日間撹拌した。その混合物を濾過し、その濾液を濃縮し、その残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパノエートが得られた。
【０５１５】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝３７４．１、３７６．１。
【０５１６】
段階Ｂ：  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエートの調製
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−ブロモ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（０．３４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、イミダゾール（０．３１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＴＢＳ−Ｃｌ（０．２０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。濃縮後、その残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリル）オキシ）プロパノエートが得られた。
【０５１７】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝４８８．３、４９０．２。
【０５１８】
段階Ｃ：  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）の中の３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−３−（（２−ブロモ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（５８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉された管の中で減圧／Ｎ２再充填を３回行うことによって脱ガスし、その後、Ｒｕｔｈｐｈｏｓ  プレ触媒Ｇ２（９２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、さらに、減圧／Ｎ２再充填を３回行うことによって脱ガスし、次いで、８０℃で１６時間加熱した。その混合物をＣＥＬＩＴＥを通して濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０５１９】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝５８０．５。
【０５２０】
段階Ｄ：  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）−ベンゾ［ｄ］−チアゾール−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。濃縮後、その残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０５２１】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝４６６．３。
【０５２２】
段階Ｅ：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）−アゼチジン−１−カルボキシレート（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＥＡＤ（０．０２３ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。濃縮後、その残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０５２３】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝６１１．４。
【０５２４】
段階Ｆ：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−（２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）−アゼチジン−１−カルボキシレート（５３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）とＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ヒドラジン（３．３μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。その溶液を濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−（２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０５２５】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝４８１．４。
【０５２６】
段階Ｇ：  （Ｓ，Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸の調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−（２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（４２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）とＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（中間体３）（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、その残渣をアセトニトリルと水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ，Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸が得られた。
【０５２７】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝７３５．４。
【０５２８】
段階Ｈ：  ３−（（６−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（Ｓ，Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（２４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＣＣ（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素塩（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（２７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。追加のＤＣＣ（３３．７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩継続的に撹拌した。濾過後、その濾液を移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、３−（（６−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）−アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０５２９】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝９２７．６。
【０５３０】
段階Ｉ：  ３−（（６−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製
３−（（６−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、その残渣を移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物が得られた。
【０５３１】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝６７１．１；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ  ７．４６−７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ  及び  ２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．４３（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３３−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０５３２】
実施例４４
３−（（６−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ４４）
【化７１】
2019507768.tif 000094
【０５３３】
段階Ａ：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
（Ｓ，Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］−チアゾール−６−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（実施例４３の段階Ｇ）（２４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＣＣ（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２０．０１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（２７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。追加のＤＣＣ（３３．７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌し続けた。濾過後、その濾液を移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸が得られた。
【０５３４】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝８９７．５。
【０５３５】
段階Ｂ：  ３−（（６−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−カルボキシエトキシ）ベンゾ−［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−メチル−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４０分間撹拌した。その反応物を濃縮し、その残渣を移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物が得られた。
【０５３６】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝６４１．４；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．４５−７．４３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．４３（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４２−４．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９９（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５３７】
実施例４５及び実施例４６
３−（（６−（（Ｒ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ４５）、及び、３−（（６−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ４６）
【化７２】
2019507768.tif 000095
2019507768.tif 000096
【０５３８】
段階Ａ：  ２−（（２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルの調製
２−クロロキノリン−６−オール（５．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．１ｇ、４４ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（３．９ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、その混合物をＣＥＬＩＴＥを通して濾過し、その濾液を濃縮した。その残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、２−（（２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルが得られた。
【０５３９】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝２６６．７。
【０５４０】
段階Ｂ：  ２−（（２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）エタン−１，１−ジオールの調製
２−（（２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル（５．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で３時間撹拌した。その反応物を、メタノール（５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。次いで、その混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。飽和酒石酸カリウム（５００ｍＬ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、２−（（２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）エタン−１，１−ジオールが得られた。
【０５４１】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝２３９．９。
【０５４２】
段階Ｃ：  ３−（（２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパンニトリルの調製
ＴＨＦ（６０ｍＬ）と酢酸（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の中の２−（（２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）エタン−１，１−ジオール（４．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物に、シアン化ナトリウム（１．７ｇ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、その反応溶液を、炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｂｏｎａｔｅ）（６０ｇ）を３００ｍＬの水に溶解させた溶液に０℃で滴下して加えた。揮発性物質を蒸発させ、その水相（ａｑｕｅｏｕｓ）をＥｔＯＡｃで２回抽出しした。その有機相を合して水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、３−（（２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパンニトリルが得られた。
【０５４３】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝２４８．８。
【０５４４】
段階Ｄ：  ２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）プロパンニトリルの調製
３−（（２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）−２−ヒドロキシ−プロパンニトリル（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）とイミダゾール（５．９ｇ、８７ｍｍｏｌ）とＴＢＳ−Ｃｌ（６．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＭＡＰ（０．２１２ｇ、１．７３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、その残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、その濾液を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）プロパンニトリルが得られた。
【０５４５】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝３６３．１。
【０５４６】
段階Ｅ：  ６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）−２−クロロキノリンの調製
トルエン（１００ｍＬ）の中の酸化ジブチルスズ（０．８３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）プロパンニトリル（６．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳ−Ｎ３（６．７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で加熱した。その混合物を濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の間で分配させた。その有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、その残渣を溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラムで精製して、６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）−２−クロロキノリンが得られた。
【０５４７】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝４０６．１。
【０５４８】
段階Ｆ：  ６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）−２−クロロキノリン及び６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）−２−クロロキノリンの調製
ＤＣＥ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とアセトニトリル（５０ｍＬ）の中の６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）−２−クロロキノリン（５．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムクロリド水和物（０．３３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合物に、４−メトキシベンジルクロリド（１．７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で一晩加熱した。揮発性物質を蒸発させた後、その混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に懸濁させ、次いで、濾過した。その濾液をＤＣＭで３回抽出した。その有機相を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、その残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、２種類の位置異性体６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）−２−クロロキノリン及び６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリル）オキシ）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）−２−クロロキノリンが得られた。
【０５４９】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝５２７．７。
【０５５０】
段階Ｇ：  ３−（（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）の中の３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリル）オキシ）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）−２−クロロキノリン（８１０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１５００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、減圧／Ｎ２再充填を３回実施することで脱ガスし、その後、Ｒｕｔｈｐｈｏｓプレ触媒Ｇ２（２４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、さらに、減圧／Ｎ２再充填を３回実施することで脱ガスし、次いで、８０℃で１６時間加熱した。その混合物をＣＥＬＩＴＥを通して濾過し、その濾液を濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、３−（（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０５５１】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝６６２．６。
【０５５２】
段階Ｈ：  ３−（（６−（２−ヒドロキシ−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。その溶液を濃縮し、その残渣を溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラムで精製して、３−（（６−（２−ヒドロキシ−２−（２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０５５３】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝５４８．２。
【０５５４】
段階Ｉ：  ３−（（６−（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−２−（２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
トリフェニルホスフィン（０．１６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と３−（（６−（２−ヒドロキシ−２−（２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（０．０８２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＥＡＤ（０．０９７ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、その溶液を濃縮し、その残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、３−（（６−（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０５５５】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝６９３．９。
【０５５６】
段階Ｊ：  ３−（（６−（２−（アミノオキシ）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−（（６−（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）とＤＣＥ（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた溶液に、０℃で、ヒドラジン（０．０１８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その溶液を濃縮し、その残渣ををＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。沈澱物を濾過し、その濾液を濃縮して、３−（（６−（２−（アミノオキシ）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０５５７】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝５６３．４。
【０５５８】
段階Ｋ：  （Ｚ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（２−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−１−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）イミノ）酢酸の調製
３−（（６−（２−（アミノオキシ）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）とＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（中間体３）（１３９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、その溶液を濃縮して、（Ｚ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（２−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−１−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）イミノ）酢酸が得られた。
【０５５９】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝８１７．４。
【０５６０】
段階Ｌ：  （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−（（２−（アゼチジン−３−イルアミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）イミノ）酢酸の調製
（Ｚ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（２−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−１−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）イミノ）酢酸（３５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含んでいるフラスコに、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣をＴＦＡ（４ｍＬ）に再度溶解させ、７０℃で１時間加熱した。その溶液を濃縮して、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−（（２−（アゼチジン−３−イルアミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）イミノ）酢酸が得られた。
【０５６１】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝４９７．３。
【０５６２】
段階Ｍ：  （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）イミノ）酢酸の調製
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−（（２−（アゼチジン−３−イルアミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）イミノ）酢酸（２１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＴＥＡ（０．４７６ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（０．１２ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を除去した後、その溶液をアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＭＰＬＣで精製して、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−キノリン−６−イル）オキシ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）イミノ）酢酸が得られた。
【０５６３】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝５９７．４。
【０５６４】
段階Ｎ：  ３−（（６−（２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）イミノ）酢酸化合物（１４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＣＣ（２７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した後、（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素塩（１６８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（２３５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。その溶液を濾過し、その濾液をアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、３−（（６−（２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０５６５】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝７８９．４。
【０５６６】
段階Ｏ：  （Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｒ）−２−（（２−（アゼチジン−３−イルアミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素塩及び（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２−（（２−（アゼチジン−３−イルアミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素塩の調製
３−（（６−（２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。濃縮後、その残渣を移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｒ）−２−（（２−（アゼチジン−３−イルアミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素塩がＴＦＡ塩として得られた（速く溶離したもの）：
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：６８９．２；
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３６−８．３４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．１２−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．５５（ｍ，Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．２９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）；及び、
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２−（（２−（アゼチジン−３−イルアミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素塩がＴＦＡ塩として得られた（遅く溶離したもの）：
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋：６８９．２；
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３５−８．３３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．０８−６．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．５８−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．３０（ｍ，２Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０５６７】
実施例４７及び実施例４８
４−（（６−（（Ｒ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ４７）、及び、４−（（６−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ４８）
【化７３】
2019507768.tif 000097
【０５６８】
化合物４７及び化合物４８は、実施例４５及び実施例４６に記載されている方法と類似した方法に従って調製した。
【０５６９】
化合物４７：  ４−（（６−（（Ｒ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩：
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝７１７．１；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３０−８．２８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．１２−６．１０（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．２０（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．３８（ｄ，Ｊ＝１５．Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）；
化合物４８：  ４−（（６−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）キノリン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩：
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝７１７．０；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３０−８．２８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．０８−６．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．２１（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．３７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０５７０】
実施例４９及び実施例５０
２−（（６−（（Ｒ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）イソキノリン−１−イル）アミノ）エタン−１−アミニウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ４９）、及び、２−（（６−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）イソキノリン−１−イル）アミノ）エタン−１−アミニウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（Ｃ５０）
【化７４】
2019507768.tif 000098
【０５７１】
化合物４９及び化合物５０は、実施例４５及び実施例４６に記載されている方法と類似した方法に従って調製した。
【０５７２】
化合物４９：  ２−（（６−（（Ｒ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）イソキノリン−１−イル）アミノ）エタン−１−アミニウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩：
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝６７７．１；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４１−８．４０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．１７−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．００−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）；
化合物５０：  ２−（（６−（（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ）イソキノリン−１−イル）アミノ）エタン−１−アミニウム  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩：
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝６７７．３；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ４．８２−４．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．１３−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），３．９６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０５７３】
実施例５１
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム−５−イル）オキシ）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート
【化７５】
2019507768.tif 000099
【０５７４】
段階Ａ：  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−ホルミル−４−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（２．３５ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （３−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）プロピル）カルバメート（２．５３ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を、８０℃で４時間加熱した。次いで、その溶液を室温まで冷却し、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（５．７１ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１６時間加熱し、次いで、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物が得られた。
【０５７５】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５６６．５。
【０５７６】
段階Ｂ：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）プロパノエート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（１．３１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（０．４５３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．９１１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及びＤＥＡＤ（０．５６７ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物が得られた。
【０５７７】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝７１１．６。
【０５７８】
段階Ｃ：  ５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）プロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）プロパノエート（２．０６ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．３０６ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌し、次いで、濃縮して、標題化合物が得られた。
【０５７９】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋＝７２５．６。
【０５８０】
段階Ｄ：  ５−（（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（１．６８ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）とＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ヒドラジン（０．０８７ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮して、標題化合物が得られた。
【０５８１】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋＝５９５．６。
【０５８２】
段階Ｅ：  ５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）−メチレン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
５−（（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（１．２５ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（０．７４３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して、標題化合物が得られた。
【０５８３】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ］＋＝８４９．６。
【０５８４】
段階Ｆ：  ５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）−メチレン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−プロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（１．７８ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（５．２４ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣を溶離液としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＭＰＬＣ（Ｃ１８）で精製して、標題化合物が得られた。
【０５８５】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋＝７３５．５。
【０５８６】
段階Ｇ：  ５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（１．０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＣＣ（１．６８ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．８３２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素塩（０．８５７ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１．１４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、その混合物を濾過し、その濾液を移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＭＰＬＣ（Ｃ１８）で精製して、標題化合物が得られた。
【０５８７】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ］＋＝９２７．８。
【０５８８】
段階Ｈ：  （Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム−５−イル）オキシ）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート
５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（７１１ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（８ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で５０分間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏから沈澱させた。そのＥｔ２Ｏ相をピペットでフラスコに移し、上記プロセスを３回繰り返した。その固体を減圧下でさらに乾燥させ、次いで、ＤＭＳＯ（５．５ｍＬ）に溶解させ、アセトニトリル／水（２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物が得られた。
【０５８９】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝６７１．５；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．９７−４．９０（ｍ，３Ｈ），４．４４−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０５９０】
実施例５２
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−２−（（２−（３−アミノプロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム−５−イル）オキシ）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート
【化７６】
2019507768.tif 000100
【０５９１】
段階Ａ：  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−ホルミル−４−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（０．５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）と（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０８ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（４ｍＬ）に溶解させた溶液を８０℃で４時間加熱した。次いで、その反応物を室温まで冷却し、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．２２ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、次いで、濃縮した。得られた残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物が得られた。
【０５９２】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋：４３６．３。
【０５９３】
段階Ｂ：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）プロパノエート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）プロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（０．３０２ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−ヒドロキシ−イソインドリン−１，３−ジオン（０．１３６ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２７３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＤＥＡＤ（０．１７０ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物が得られた。
【０５９４】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋：５８１．４。
【０５９５】
段階Ｃ：  （Ｓ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）プロパノエート（３７９ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．０７９ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮して、標題化合物が得られた。
【０５９６】
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋：５９５．４。
【０５９７】
段階Ｄ：  （Ｓ）−５−（２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
（Ｓ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（３８９ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ヒドラジン（０．０２９ｍＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮して、標題化合物が得られた。
【０５９８】
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋：４６５．３。
【０５９９】
段階Ｅ：  （Ｓ）−３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソアセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素塩
アセトニトリル（６０ｍＬ）の中の２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸塩酸塩（４．０２ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ピリジン（３．１６ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素塩（５．４７ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（６．２４ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣を３０％ＩＰＡ／ＤＣＭ（３００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）の間で分配させた。その有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残渣を溶離液としてアセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）を使用する逆相ＭＰＬＣで精製して、標題化合物が得られた。
【０６００】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋：４６５．１。
【０６０１】
段階Ｆ：  ５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
（Ｓ）−５−（２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）プロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（３０４ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）に溶解させた溶液に、（Ｓ）−３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソアセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素塩（４２５ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）を使用する逆相ＭＰＬＣで精製して、標題化合物が得られた。
【０６０２】
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋：９１１．６。
【０６０３】
段階Ｇ：  （Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−２−（（２−（３−アミノプロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム−５−イル）オキシ）−１−カルボキシ−エトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート
５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−）アミノ）−チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）−アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（３０６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで３回処理した。得られた固体を高真空下で乾燥させ、次いで、ＤＭＳＯに溶解させ、溶離液としてアセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物が得られた。
【０６０４】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋：６５５．３；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３−４．４４（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０６０５】
実施例５３
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（（２−（（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム−５−イル）オキシ）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート
【化７７】
2019507768.tif 000101
【０６０６】
段階Ａ：  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−ホルミル−４−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロパノエート（１．４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）と３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（７ｍＬ）に溶解させた溶液を８０℃で４時間加熱した。次いで、その溶液を室温まで冷却し、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（３．４０ｍＬ、１３．４９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、次いで、濃縮した。得られた残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物が得られた。
【０６０７】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６４．３。
【０６０８】
段階Ｂ：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソ−プロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１．１７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（０．４５３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．９９３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）及びＤＥＡＤ（０．５９９ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物が得られた。
【０６０９】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝６０９．４。
【０６１０】
段階Ｃ：  （Ｓ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．１０９ｍＬ、０．９８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮して、標題化合物が得られた。
【０６１１】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋＝６２３．４。
【０６１２】
段階Ｄ：  （Ｓ）−５−（２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
（Ｓ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（５１２ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ヒドラジン（０．０２８ｍＬ、０．９０３ｍｍｏｌ）を℃で添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）で処理し、その混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、濾過した。その濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
【０６１３】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋＝４９３．３。
【０６１４】
段階Ｅ：  （Ｓ，Ｚ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）−メチレン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
（Ｓ）−５−（２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（４０５ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（２６８ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して、標題化合物が得られた。
【０６１５】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋＝７４７．４。
【０６１６】
段階Ｆ：  ５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
（Ｓ，Ｚ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）−オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（６１４ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＣＣ（６７８ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（３７７ｍｇ、２．４６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素塩（５１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（６９０ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、その混合物を濾過し、その濾液を溶離液としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＭＰＬＣで精製して、標題化合物が得られた。
【０６１７】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋＝９３９．５。
【０６１８】
段階Ｇ：  （Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（（２−（（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム−５−イル）オキシ）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート
５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（２８７ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで処理した。得られた固体を高真空下で乾燥させ、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解させ、アセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製した。得られた生成物を、アセトニトリル／酢酸アンモニウム（２０ｍＭ）緩衝液を使用する逆相ＨＰＬＣで再精製して、標題化合物が得られた。
【０６１９】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝６８３．４；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ  及び  ９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．９６−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３６（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０６２０】
実施例５４
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２−（（２−（（３−カルバモイルアゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム−５−イル）オキシ）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート
【化７８】
2019507768.tif 000102
【０６２１】
段階Ａ：  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）−３−カルバモイルアゼチジン−１−カルボキシレート
３−（アミノメチル）−３−カルバモイルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−ホルミル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（１．３６ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（８ｍＬ）に溶解させた溶液を８０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、トリブチルホスフィン（３．３０ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を８０℃で１６時間加熱した。次いで、その反応混合物を濃縮し、得られた残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物が得られた。
【０６２２】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４９１．４。
【０６２３】
段階Ｂ：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソ−プロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）−３−カルバモイルアゼチジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）−３−カルバモイルアゼチジン−１−カルボキシレート（３２５ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（１３０ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６１ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）及びＤＥＡＤ（０．１５７ｍＬ、０．９９４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物が得られた。
【０６２４】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝６３６．５。
【０６２５】
段階Ｃ：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）−３−カルバモイルアゼチジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）−３−カルバモイルアゼチジン−１−カルボキシレート（４２１ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）とＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、ヒドラジン（０．０２５ｍＬ、０．７９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）の中で１０分間撹拌した。生じた沈澱物を濾過し、その濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
【０６２６】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５０６．５。
【０６２７】
段階Ｄ：  （Ｓ，Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルバモイルアゼチジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）−３−カルバモイルアゼチジン−１−カルボキシレート（３３５ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（１８０ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣を移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＭＰＬＣ（Ｃ１８）で精製して、標題化合物が得られた。
【０６２８】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝７６０．５。
【０６２９】
段階Ｅ：  ３−（（５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソ−エチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）−３−カルバモイルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ，Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルバモイルアゼチジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（３１３ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＥＤＣ（２３７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素塩（２６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１３３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＭＰＬＣ（Ｃ１８）で精製して、標題化合物が得られた。
【０６３０】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝９５２．６。
【０６３１】
段階Ｆ：  ５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルバモイルアゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
３−（（５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）−３−カルバモイルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、重炭酸ナトリウム（３５．８ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．０２８ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。その濾液を濃縮し、得られた残渣を移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＭＰＬＣ（Ｃ１８）で精製して、標題化合物が得られた。
【０６３２】
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋＝９６６．６。
【０６３３】
段階Ｇ：  （Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２−（（２−（（３−カルバモイルアゼチジン−３−イル）−メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム−５−イル）オキシ）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート
５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルバモイルアゼチジン−３−イル）メチル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（８０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで処理し、得られた固体を減圧下で乾燥させ、次いで、移動相としてアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｉｒｌｅ）（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製して、標題化合物が得られた。
【０６３４】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］）＋＝７１０．５；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１），７．５１−７．４９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．０８−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４５（ｍ，４Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０６３５】
実施例５５
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−２−（（２−（３−アミノ−２−（アミノメチル）プロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム−５−イル）オキシ）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート
【化７９】
2019507768.tif 000103
【０６３６】
段階Ａ：  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）メチル）−プロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−ホルミル−４−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（１．３２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）と（２−（アミノメチル）プロパン−１，３−ジイル）二カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２９ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を８０℃で４時間加熱した。次いで、その反応物を室温まで冷却し、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（３．２２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、次いで、濃縮した。得られた残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物が得られた。
【０６３７】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋：５６５．５。
【０６３８】
段階Ｂ：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−メチル）プロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）プロパノエート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）メチル）プロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（１．１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−ヒドロキシ−イソインドリン−１，３−ジオン（０．３８１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６０．８ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）及びＤＥＡＤ（０．４６３ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、標題化合物が得られた。
【０６３９】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋：７１０．６。
【０６４０】
段階Ｃ：  （Ｓ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）プロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−メチル）プロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２−（（１，３−ジオキソ−イソインドリン−２−イル）オキシ）プロパノエート（１．２９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．２４０ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮して、標題化合物が得られた。
【０６４１】
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋：７２４．６。
【０６４２】
段階Ｄ：  （Ｓ）−５−（２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）プロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
（Ｓ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）プロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（１．３２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）とＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ヒドラジン（０．０６８ｍＬ、２．１８０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮して、標題化合物が得られた。
【０６４３】
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋：５９４．６。
【０６４４】
段階Ｅ：  （Ｓ，Ｚ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）−メチレン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−アミノ）メチル）プロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
（Ｓ）−５−（２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）プロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（１．０８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（０．６４３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して、標題化合物が得られた。
【０６４５】
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋：８４８．７。
【０６４６】
段階Ｆ：  ５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−プロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
（Ｓ，Ｚ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）メチル）プロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（１．５２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＣＣ（１．４８ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．８２３ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素塩（１．１３ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１．５０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濾過した。その濾液を移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＭＰＬＣ（Ｃ１８カラム）で精製して、標題化合物が得られた。
【０６４７】
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋：１０４１．４。
【０６４８】
段階Ｇ：  （Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−２−（（２−（３−アミノ−２−（アミノメチル）プロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム−５−イル）オキシ）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート
５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）プロピル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（７８０ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（８ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で７０分間撹拌し、次いで、室温で濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で処理した。得られた固体を集め、Ｅｔ２Ｏ溶液を濃縮し、前記固体と合した。その固体をＤＭＳＯ（６．５ｍＬ）に溶解させ、アセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）で精製して、標題化合物が得られた。
【０６４９】
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋：６８４．５；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．８８−４．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４６−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）。
【０６５０】
実施例５６
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（（１−メチル−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−１−イウム−５−イル）オキシ）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート
【化８０】
2019507768.tif 000104
【０６５１】
段階Ａ：  （Ｒ）−３−（５−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−ホルミル−４−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロパノエート（３００ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（＋）−１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジンを２−プロパノール（２ｍＬ）に溶解させた溶液を８０℃で４時間加熱した。次いで、その反応物を室温まで冷却し、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．７２９ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、次いで、濃縮した。得られた残渣を０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラム（４０ｇ）で精製して、標題化合物が得られた。
【０６５２】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ４４８．２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５３】
段階Ｂ：  （Ｒ）−３−（５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソ−プロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２８８ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．２９ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（１２６ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５３ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１９０μＬ、０．９６５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣を０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラム（４０ｇ）で精製して、標題化合物が得られた。
【０６５４】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ５９３．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５５】
段階Ｃ：  ５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、トリフルオロメタン−スルホン酸メチル（７３．６μＬ、０．６６８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
【０６５６】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ６０７．２３（Ｍ）＋。
【０６５７】
段階Ｄ：  ５−（（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−３−イル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（０．３６９ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）をエタノール（４．１ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（４．１ｍＬ）に溶解させた溶液に、ヒドラジン（０．０２３ｍＬ、０．７２８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で処理し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。その混合物を濾過し、その濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
【０６５８】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ４７７．２１（Ｍ）＋。
【０６５９】
段階Ｅ：  ５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（Ｚ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−（カルボキシ）−メチレン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
５−（（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（０．２９０ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．０４ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３．０４ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（０．１９８ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して、標題化合物が得られた。
【０６６０】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ７３１．２４（Ｍ）＋。
【０６６１】
段階Ｆ：  ５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）−チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−３−イル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（４４４ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０４７μＬ）に溶解させた溶液に、室温で、ＤＣＣ（３７６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２７９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素塩（３８３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５１０ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、その混合物を濾過し、その濾液を１０−１００％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する逆相ＭＰＬＣ（Ｃ１８、１００ｇカラム）で精製して、標題化合物が得られた。
【０６６２】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ９２３．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６３】
段階Ｇ：  （Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（（１−メチル−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−１−イウム−５−イル）オキシ）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート
５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−３−イル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（７０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで、濃縮し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。得られた粗製生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）（Ｓｕｎｆｉｒｅ、ｐｒｅｐ  Ｃ１８、ＯＢＤ、１０ｕｍ、３０×１５０ｍｍ、５−２５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ含有）、１２分）で精製して、標題化合物が得られた。
【０６６４】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ６６７．０６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）０．８６（ｓ，３Ｈ）；１．３０（ｓ，３Ｈ）；２．６７−２．５９（ｍ，１Ｈ）；２．８３（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．６８−３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．１７（ｓ，３Ｈ）；４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．４８−４．４６（ｍ，１Ｈ）；４．６４（ｓ，１Ｈ）；５．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．７６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．８８（ｓ，１Ｈ）。
【表６】
2019507768.tif 000105
2019507768.tif 000106
【０６６５】
実施例６４
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム−５−イル）オキシ）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート
【化８１】
2019507768.tif 000107
【０６６６】
段階Ａ：  （３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２１０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２２４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水の間で分配させた。その有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、１０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラム（４０ｇ）で精製して、標題化合物が得られた。
【０６６７】
段階Ｂ：  （３Ｒ，４Ｓ）−３−（５−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例５６に関して記載されている方法に従って調製した。
【０６６８】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ５７８．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６９】
段階Ｃ：  （３Ｒ，４Ｓ）−３−（５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−３−（５−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例５６に関して記載されている方法に従って調製した。
【０６７０】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ７２３．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７１】
段階Ｄ：  ５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
標題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−３−（５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例５６に関して記載されている方法に従って調製した。
【０６７２】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ７３７．２２（Ｍ）＋。
【０６７３】
段階Ｅ：  ５−（（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
標題化合物は、５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウムを使用し、実施例５６に関して記載されている方法に従って調製した。
【０６７４】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ６０７．２８（Ｍ）＋。
【０６７５】
段階Ｆ：  ５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（Ｚ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
標題化合物は、５−（（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウムを使用し、実施例５６に関して記載されている方法に従って調製した。
【０６７６】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ８６１．４７（Ｍ）＋。
【０６７７】
段階Ｇ：  ５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（Ｚ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（Ｚ）−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（２７４ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、ＴＢＡＦ（３８２μＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮乾燥させ、Ｃ１８カラム（１５０ｇ、１０−１００％ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、標題化合物が得られた。
【０６７８】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ７４７．２２（Ｍ）＋。
【０６７９】
段階Ｈ：  ５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
標題化合物は、５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（Ｚ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウムを使用し、実施例５６に関して記載されている方法に従って調製した。
【０６８０】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ９３９．３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８１】
段階Ｉ：  （Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウム−５−イル）オキシ）エトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート
標題化合物は、５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−１−メチル−２Ｈ−インダゾール−１−イウムを使用し、実施例５６に関して記載されている方法に従って調製した。
【０６８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）  ０．９２（ｓ，３Ｈ）；１．３７（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｍ，２Ｈ）；４．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．１５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．２６（ｓ，３Ｈ）；４．５０（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｍ，１Ｈ）；４．８２（ｓ，１Ｈ）；５．１５（ｓ，１Ｈ）；５．８０（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．０２（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ６８３．６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【表７】
2019507768.tif 000108
【０６８３】
実施例６７
（３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１Ｓ）−２−（（２−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−１−イウム−５−イル）オキシ）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート
【化８２】
2019507768.tif 000109
【０６８４】
段階Ａ：  （Ｓ）−１−アリル−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７３７ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮに溶解させた溶液に、室温で、３−ヨードプロパ−１−エン（５６９μＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を６０℃で７２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０−１５％）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇ）で精製し、Ｃ１８カラム（１５０ｇ、０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で再精製して、標題化合物が得られた。
【０６８５】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ６３３．４５（Ｍ）＋。
【０６８６】
段階Ｂ：  ５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
（Ｓ）−１−アリル−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−インダゾール−１−イウム（２９４ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、４−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（１６３ｍｇ、１．３９２ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（２．３６ｍｇ、９．２８μｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：３）（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＣ−１８カラム（１５０ｇ、０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ｗ／０．０５％ＴＦＡ）で精製して、標題化合物が得られた。
【０６８７】
段階Ｃ：  ５−（（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル）メチル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
標題化合物は、５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−１−イウムを使用し、実施例５６に関して記載されている方法に従って調製した。
【０６８８】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ５３７．６７（Ｍ）＋。
【０６８９】
段階Ｄ：  ５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（Ｚ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−（カルボキシ）メチレン）−アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
標題化合物は、５−（（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−１−イウムを使用し、実施例５６に関して記載されている方法に従って調製した。
【０６９０】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ７９１．００（Ｍ）＋。
【０６９１】
段階Ｅ：  ５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−１−イウム
標題化合物は、５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（Ｚ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−１−イウムを使用し、実施例５６に関して記載されている方法に従って調製した。
【０６９２】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ９８３．９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９３】
段階Ｆ：  （３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１Ｓ）−２−（（２−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−１−イウム−５−イル）オキシ）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート
上記化合物は、５−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−１−イウムを使用し、実施例５６に関して記載されている方法に従って調製した。
【０６９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）  ０．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．３０（ｓ，３Ｈ）；３．５８−３．５５（ｍ，３Ｈ）；４．０３（ｍ，３Ｈ）；４．１８（ｍ，２Ｈ）；４．４５−４．４０（ｍ，２Ｈ）；４．６４−４．６７（ｍ，２Ｈ）：４．７５−４．７９（ｍ，１Ｈ）；５．０４−５．００（ｍ，３Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７２（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ７２７．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９５】
実施例６８
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２−（（３−（（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ）−２−メチルイソキノリン−２−イウム−７−イル）オキシ）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート
【化８３】
2019507768.tif 000110
【０６９６】
段階Ａ．  （Ｒ）−３−（（（７−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）イソキノリン−３−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（３−クロロイソキノリン−７−イル）オキシ）プロパノエート（Ｉ−４、３００ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、第２世代Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒（１０６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５５８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。脱ガスし、Ｎ２で再度満たした後、その反応物を７０℃で一晩加熱した。次いで、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ、水及びブラインで洗浄した。溶媒を除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０％）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ）で精製して、標題化合物が得られた。
【０６９７】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ５８９．５２。
【０６９８】
段階Ｂ．  （Ｒ）−３−（（（７−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）イソキノリン−３−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（７−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）イソキノリン−３−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．１３ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（０．２２１ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％、１５ｃｖ）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇ）で精製して、標題化合物が得られた。
【０６９９】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ４７４．４２。
【０７００】
段階Ｃ．  （Ｓ）−３−（（（７−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）イソキノリン−３−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（７−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）イソキノリン−３−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（０．０５０ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．０８０ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＩＡＤ（０．０５９ｍＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その反応混合物を一晩撹拌し、次いで、溶媒を除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７０％  １５ｃｖ）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇ）で精製して、標題化合物が得られた。
【０７０１】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ６１９．３６。
【０７０２】
段階Ｄ．  （Ｓ）−７−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−３−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルイソキノリン−２−イウム  ヨージドの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（７−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）イソキノリン−３−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＭｅＩ（０．０８１ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を７５℃で一晩加熱し、次いで、溶媒を除去して、標題化合物が得られた。
【０７０３】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ６３３．４４。
【０７０４】
段階Ｅ．  （Ｓ）−７−（２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）−３−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルイソキノリン−２−イウム  ヨージドの調製
（Ｓ）−７−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−３−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルイソキノリン−２−イウム  ヨージドをＡＣＮ（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、ヒドラジン（３．９６μＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣にＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、固体を濾過し、溶媒を除去して、標題化合物が得られた。
【０７０５】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ５０３．２８。
【０７０６】
段階Ｆ．  （Ｓ，Ｚ）−７−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−３−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルイソキノリン−２−イウム，ヨージドの調製
（Ｓ）−７−（２−（アミノオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ）−３−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルイソキノリン−２−イウム，ヨージド（６０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）と２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）とＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮して、標題化合物が得られた。
【０７０７】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ７５７．４９。
【０７０８】
段階Ｇ．  （Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（３−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルイソキノリン−２−イウム−７−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェートの調製
（Ｓ，Ｚ）−７−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（カルボキシ）メチレン）−アミノ）オキシ）−３−オキソプロポキシ）−３−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチル−イソキノリン−２−イウム（８４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＣＣ（５８．８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４３．６ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル硫酸水素塩（４９．９ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（３９．９ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、固体を濾過した。その濾液を２０−１００％ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ（１０ＣＶ）含有）で溶離させるＲＰ（Ｃ−１８カラム）（１３０ｇ）で精製して、標題化合物が得られた。
【０７０９】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ９４９．８３。
【０７１０】
段階Ｈ：  （Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２−（（３−（（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ）−２−メチルイソキノリン−２−イウム−７−イル）オキシ）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェートの調製
（Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（（３−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルイソキノリン−２−イウム−７−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２，２−ジメチル−４−オキソアゼチジン−１−イル  スルフェート（３０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで２回洗浄し、次いで、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解させ、２−４０％ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）（１２分）で溶離させるＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）（Ｃ−１８カラム）で精製して、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。
【０７１１】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ６９２．２３；
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８４（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｓ），４．６２−４．５４（４Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ），４．０５（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｔ），３．７１（２Ｈ，ｄ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｓ）。
【０７１２】
実施例６９
（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（（２−（（１−（アゼチジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）プロパン酸
【化８４】
2019507768.tif 000111
【０７１３】
段階Ａ：  （Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）−アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（（２−（（１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）プロパン酸
（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（（２−（ピペリジン−４−イルアミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−プロパン酸（実施例３、１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、３−ホルミルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．８９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．８８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｃ−１８カラム（２０−１００％ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）（１２分）で溶離）に直接ロードして、標題化合物が得られた。
【０７１４】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ８６２．７９。
【０７１５】
段階Ｂ：  （Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）−アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（（２−（（１−（アゼチジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）プロパン酸
（Ｓ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）−アミノ）オキシ）−３−（（２−（（１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−イル）メチル）−ピペリジン−４−イル）アミノ）−キノリン−６−イル）オキシ）プロパン酸（５ｍｇ、５．１２μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．２５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、溶媒を除去した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで２回洗浄し、減圧下で乾燥させ、次いで、０−４０％ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）（１２分）で溶離させるＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）（Ｃ−１８カラム）で精製して、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた。
【０７１６】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ７６０．５７；
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｄ），４．６４−４．４２（４Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ），４．１２（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｔ），３．５８（２Ｈ，ｄ），３．４９（３Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｓ）。
【表８】
2019507768.tif 000112
【０７１７】
実施例７２
（Ｓ）−３−（（２−（（３−アミノプロピル）（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸
【化８５】
2019507768.tif 000113
【０７１８】
段階Ａ．  （Ｒ）−３−（（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−オキソ−プロポキシ）キノリン−２−イル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）メチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（２−クロロキノリン−６−イル）オキシ）プロパノエート（Ｉ−４、１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１８ｍＬ）に溶解させた溶液に、３−（（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１８ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、第２世代Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒（０．２６６ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．４９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応バイアルを脱ガスし、Ｎ２で再度満たした。その反応物を７５℃で一晩加熱し、次いで、固体を濾過し、溶媒を除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ  ４０ｇ  ｇｏｌｄ）で精製して、標題化合物が得られた。
【０７１９】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ７４５．８７。
【０７２０】
段階Ｂ．  （Ｓ）−３−（（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）−キノリン−２−イル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−オキソプロポキシ）キノリン−２−イル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（０．４０３ｍＬ、０．４０３ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加した。その溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−７０％、６ｃｖ；７０％、１０ｃｖ）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ  １２ｇ  ｇｏｌｄ）で精製して、標題化合物が得られた。
【０７２１】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ６３１．５９。
【０７２２】
段階Ｃ．  （Ｓ）−３−（（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）−３−オキソ−プロポキシ）キノリン−２−イル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）−メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロポキシ）キノリン−２−イル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−プロピル）アミノ）−メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２２ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（０．０６８ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．１１０ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＩＡＤ（０．０８１ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その反応物を一晩撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７０％、１５ｃｖ）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ  ２４ｇ  ｇｏｌｄ）で精製して、標題化合物が得られた。
【０７２３】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ  ７７６．８２。
【０７２４】
段階Ｄ−段階Ｇを実施例１の段階Ｅ−段階Ｈと同様の方法に従って実施して、標題化合物が得られた。
【０７２５】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ７３６．８９；
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２２（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｄ），４．５８−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｄ），３．１０（２Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｓ）。
【０７２６】
実施例７３
（Ｓ）−３−（（４−アミノ−２−（（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ）キノリン−６−イル）オキシ）−２−（（（（Ｚ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸
【化８６】
2019507768.tif 000114
【０７２７】
実施例７３の化合物は、中間体１２及び３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを出発物質として使用し、実施例７２の方法に従って合成した。
【０７２８】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ６９２．５；
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｄ），４．７３（１Ｈ，ｄ），４．５１−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｓ）。
【０７２９】
生物学的アッセイ
抗生物質活性：  増殖阻害濃度の確認
細菌のさまざまな株の増殖を阻害するのに必要な化合物の濃度を、細菌の増殖を評価するアッセイにおいて６００ｎｍにおける光学密度（ＯＤ６００）を測定することによって確認した。被験細菌株には、以下の臨床株が含まれていた：  ＮＤＭ−１（ＣＬＢ３００１６）を発現する大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、ＫＰＣ−１（ＣＬ６５６９）を発現するクレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ＴＥＭ−１、ＡｍｐＣ及びＯｘａ−２４／４０（ＣＬ６１８８）を発現するアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、並びに、ＡｍｐＣ（ＣＬ５７０１）を発現する緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）。全ての化合物は、３８４−ウェルマイクロプレート内において、β−ラクタマーゼ阻害薬（ＢＬｉ、Ｒｅｌｅｂａｃｔａｍ）の存在下で試験した。
【０７３０】
当該臨床株は、冷凍された使い捨てストックとして貯蔵し、解凍し、陽イオン調整ミューラー・ヒントンＩＩ液体培地（ｃａｔｉｏｎ−ａｄｊｕｓｔｅｄ  Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ＩＩ  ｂｒｏｔｈ）で１．１倍に希釈して、約２×１０５ＣＦＵ／ｍＬとした。被験化合物は、ＤＭＳＯに溶解させ、アッセイにおいて１：５０に希釈して、最終濃度範囲１００μＭ〜０．０９８μＭとした。アッセイ当日、１μＬの被験化合物を当該プレートに添加し、その後、４μＬの５０μｇ／ｍＬ  ＢＬｉ（ＭＯＰＳバッファー中）及び４５μＬの希釈された細菌を加えた。プレートを１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、約８００ｒｐｍで１分間振盪し、そして、３５±２℃で２２時間インキュベートした。該アッセイにおいて使用したＢＬｉの濃度は、４μｇ／ｍＬであった。インキュベーションの終わりに、分光光度計を用いて６００ｎｍでの吸光度を測定した。阻害は、細菌の増殖を９５％阻害するのに必要な被験化合物の最低濃度を特定することによって定量した。実施例１−実施例７３に関する結果は、表Ｉに記載してあり、細菌の増殖を９５％阻害した化合物の濃度（Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ；ＭＩＴＣ９５）として表されている。
【０７３１】
本発明の代表的な化合物は、増殖阻害効果を示す。例えば、実施例１−実施例７３の代表的な化合物は、１００μＭ以下の濃度で増殖を阻害することが確認された。
【表９】
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【国際調査報告】
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