(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、明細書に記載されるとおりである）を有する新規化合物、該化合物を含む組成物、及び該化合物を使用する方法を提供する。
2019522673.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019522673.tif 000058
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６で置換されたＣ３−８−シクロアルキル、
ｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６で置換されたアリール−Ｃ１−６−アルキル、並びに
ｖｉ）Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ２３は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル
から選択され；
Ｒ５は、
ｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたアリール、
ｉｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたヘテロアリール、並びに
ｉｖ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ８は、
ｉ）Ｈ、
ｉ）ヒドロキシ、
ｉｉ）Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから選択される１個又は２個の置換基により窒素原子上で置換されたアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ここで、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルは、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換され、
ｉｉｉ）Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから選択される１個又は２個の置換基により窒素原子上で置換されたアミノカルボニル、ここで、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルは、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換され、
ｉｖ）Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから選択される１個又は２個の置換基により窒素原子上で置換されたアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、ここで、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルは、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換され、
ｖ）カルボキシ、
ｖｉ）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉｉｉ）Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
ｉｘ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｘ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｉｉ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたアリール、
ｘｉｉｉ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉｖ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたアリール−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｖ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロアリール、
ｘｖｉ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、並びに
ｘｖｉｉ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｖｉｉｉ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロシクロアルキル、
ｘｉｘ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、並びに
ｘｘ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシから選択され；
Ｒ１１は、
ｉ）Ｒ２１及びＲ２２により窒素原子上で置換されたアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたＣ３−８−シクロアルキル、
ｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたＣ３−８−シクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール、
ｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール−ヘテロシクロアルキル、
ｖｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール（ハロ）−ヘテロシクロアルキル、
ｘｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリールオキシ−ヘテロシクロアルキル、
ｘｉｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリールオキシ（ハロ）−ヘテロシクロアルキル、
ｘｖｉ）アリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｖｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロシクロアルキル、
ｘｖｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｘｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール、
ｘｘｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘｉｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｘｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｘｖｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘｖｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｘｉｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、並びに
ｘｘｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉ）シアノ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）オキソ、 
ｉｖ）Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから選択される２個の置換基により窒素原子上で置換されたアミノ、
ｖｉ）独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから選択される２個の置換基により窒素原子上で置換されたアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｘ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉ）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、
ｘｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、
ｘｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｖ）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｖｉ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｖｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、並びに
ｘｉｘ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；
ｘｘ）ヘテロシクロアルキル
から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）アリールカルボニル、及び
ｖ）ヘテロアリールカルボニル
から選択される］
で示される化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、並びに
ｉｉ）Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０が、Ｈであり；
Ｒ５が、
ｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたフェニル、並びに
ｉｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたフェニル−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ８が、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたフェニルであり；
Ｒ１１が、
ｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル、並びに
ｉｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたピリジニル
から選択され；
Ｒ１２が、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ
から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７及びＲ２０がＨであり；
Ｒ１５が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）シアノ、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
から選択され；
Ｒ１６が、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）ハロゲン
から選択され；
Ｒ１８が、
ｉ）ハロゲン、及び
ｉｉ）シアノ
から選択され；
Ｒ１９が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）シアノ、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｖ）ハロゲン
から選択される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、並びに
ｉｉ）Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル
から選択される、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロ−Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、トリフルオロエチルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、イソプロピルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０が、Ｈである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、
ｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたフェニル、並びに
ｉｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたフェニル−Ｃ１−６−アルキル
から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたフェニルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、１つのＣ１−６−アルコキシで置換されたフェニルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８が、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたフェニルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１１が、
ｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル、並びに
ｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたピリジニル
から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１が、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１２が、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ
から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１２が、Ｃ１−６−アルコキシである、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７及びＲ２０が、Ｈである、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１５が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）シアノ、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１５が、ハロゲンである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１６が、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）ハロゲン
から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１６が、Ｈである、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１８が、
ｉ）ハロゲン、及び
ｉｉ）シアノ
から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１９が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）シアノ、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｖ）ハロゲン
から選択される、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１９が、
ｉ）シアノ、及び
ｉｉ）ハロゲン
から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパンアミド）−２−フェニルアセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジシアノフェノキシ）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３−クロロフェノキシ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルアセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−フェニルアセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−３−（３−シアノフェニル）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３，５−ジシアノフェノキシ）−３−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３−シアノフェノキシ）−３−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３−クロロフェノキシ）−３−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
ｉ）式（ＩＩＩ）で示される化合物を式（ＩＶ）で示される化合物と反応させること、
【化２】
2019522673.tif 000059
次いで、
ｉｉ）酸化条件において式（ＩＩ）で示される化合物を反応させること
【化３】
2019522673.tif 000060
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、請求項１〜２８のいずれかに記載のとおりである］
を含む、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物を調製するためのプロセス。
【請求項２７】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項２９】
ウェット型又はドライ型の加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症を処置又は予防するための、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
ウェット型又はドライ型の加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症を処置又は予防するための、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
ウェット型又はドライ型の加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
腎臓疾患、肝臓疾患、炎症性疾患からなる群より選択される腎臓の状態、ウェット型又はドライ型の加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症の状態を処置又は予防するための方法であって、有効量の請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
請求項２６に記載のプロセスにより製造される場合の、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
明細書中に記載されるとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、ＨｔｒＡ１媒介性眼疾患（例えば、ウェット型又はドライ型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症）を処置又は予防するためのセリンプロテアーゼＨｔｒＡ１阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2019522673.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６で置換されたＣ３−８−シクロアルキル、
ｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６で置換されたアリール−Ｃ１−６−アルキル、並びに
ｖｉ）Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ２３は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル
から選択され；
Ｒ５は、
ｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたアリール、
ｉｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたヘテロアリール、並びに
ｉｖ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ８は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから選択される１個又は２個の置換基により窒素原子上で置換されたアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ここで、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルは、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換され、
ｉｖ）Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから選択される１個又は２個の置換基により窒素原子上で置換されたアミノカルボニル、ここで、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルは、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換され、
ｖ）Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから選択される１個又は２個の置換基により窒素原子上で置換されたアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、ここで、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルは、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換され、
ｖｉ）カルボキシ、
ｖｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｘ）Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
ｘ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｘｉ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｉｉｉ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたアリール、
ｘｉｖ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｖ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたアリール−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｖｉ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロアリール、
ｘｖｉｉ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、並びに
ｘｖｉｉｉ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｉｘ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロシクロアルキル、
ｘｘ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、並びに
ｘｘｉ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ
から選択され；
Ｒ１１は、
ｉ）Ｒ２１及びＲ２２により窒素原子上で置換されたアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたＣ３−８−シクロアルキル、
ｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたＣ３−８−シクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール、
ｖｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール−ヘテロシクロアルキル、
ｉｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリール（ハロ）−ヘテロシクロアルキル、
ｘｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｉｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリールオキシ−ヘテロシクロアルキル、
ｘｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｖｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたアリールオキシ（ハロ）−ヘテロシクロアルキル、
ｘｖｉｉ）アリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｖｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロシクロアルキル、
ｘｉｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｘｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｘｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール、
ｘｘｉｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘｖ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｘｖｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｘｖｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘｉｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｘｘ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、並びに
ｘｘｘｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）シアノ、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）オキソ、
ｖ）Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ）独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから選択される２個の置換基により窒素原子上で置換されたアミノ、
ｖｉｉ）独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから選択される２個の置換基により窒素原子上で置換されたアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｘ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｉ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、
ｘｉｖ）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、
ｘｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｖｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｖｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｖｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｉｘ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、並びに
ｘｘ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；
ｘｘｉ）ヘテロシクロアルキル
から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）アリールカルボニル、及び
ｖ）ヘテロアリールカルボニル
から選択される］
で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する；
【背景技術】
【０００３】
進化的に保存されているファミリーのＨｔｒＡタンパク質に属するセリンプロテアーゼＨｔｒＡ１の阻害は、ヒトの眼における網膜又は光受容体の細胞の変性によって引き起こされる組織損傷を保護及び処置する潜在性を有する。加齢性黄斑変性症の進行におけるＨｔｒＡ１の病態生理学的な関連性は、ＨｔｒＡ１プロモータ領域におけるＳＮＰによってＨｔｒＡ１の転写産物及びタンパク質のレベルの増大をもたらすというヒトの遺伝学的研究によって確証されている。加齢性黄斑変性症は、先進国での６５歳を超える個体において、重篤な不可逆性の中心視力喪失及び失明の主な原因である。ドライ型ＡＭＤ及びウェット型ＡＭＤの２つの形態のＡＭＤが存在する。ウェット型ＡＭＤ（滲出性ＡＭＤとしても知られている）は、境界を定めているブルッフ膜が破損した後の病理学的な後脈絡膜新生血管に関連している。異常な血管からの漏出に起因する組織浮腫によって、黄斑が損傷し、そして、視力が損なわれ、最終的に失明につながる。ドライ型ＡＭＤにおいて、目の黄斑におけるドルーゼンが報告されており、ドルーゼンの進行的な蓄積によって黄斑における細胞が死滅し、失明の進行をもたらす。ドライ型ＡＭＤは、臨床的に三段階で発生すると記載されている：１）早期、２）中期、及び３）進行型のドライ型ＡＭＤ。また、ドライ型ＡＭＤは、疾患の任意の段階中にウェット型ＡＭＤに進行し得る。ウェット型ＡＭＤには処置ストラテジが存在し、そして、現在の標準治療は、それぞれ硝子体内に注射される、抗ＶＥＧＦ抗体及び抗ＶＥＧＦトラップであるLucentis（Genentech/Roche）及びEylea（Regeneron）である。ドライ型についての視力喪失を予防するための、及びドライ型ＡＭＤが網膜組織の局所的萎縮に進行するのを予防するための処置は、現在のところ存在しない。上論のとおり、ＨｔｒＡ１リスクアレルは、高い統計的有意性でＡＭＤの発症と関連しており、そして、このタンパク質は、ドルーゼンに存在することが報告されている。これら研究及び更なるエビデンスは、ＨｔｒＡ１がＡＭＤにおける病態生理及び進行に関与する基本因子であるという関連性を提供する。この概念は、様々なＡＭＤ疾患モデルにおいて更に確認され、網膜組織におけるＨｔｒＡ１タンパク質レベルの増大がフィブロネクチン、フィブリン及びアグリカン等の細胞外マトリクス（ＥＣＭ）タンパク質の変性の原因であることが示されている。ＥＣＭ成分の生成と分解との間の生理学的バランスによって、適切な網膜組織構造の作製及び維持の両方が可能になる。このようなバランスは、加齢性黄斑変性症の進行において失われることが報告されている。特に、フィブリン（主に、−３、−５、−６）が、弾性板の完全性の維持及び網膜組織全体の組織化におけるブルッフ膜の重要な成分であることが報告されている。フィブリン５及びフィブリン３における幾つかの変異体がＡＭＤと関連することが報告された。フィブリン５遺伝子のミスセンス突然変異は、フィブリン５の分泌減少に関連している。基質としてのフィブリンの切断にＨｔｒａ１プロテアーゼ活性が関与することは、様々な研究によって報告されている。ＨｔｒＡ１プロテアーゼ活性の直接阻害は、細胞外マトリクスタンパク質（特に、フィブリン及びフィブロネ��チン）の分解を低減する保護を提供するので、網膜組織の構造を保存すると予測される。ＥＣＭ成分の生理学的ホメオスタシスの維持におけるＨｔｒＡ１の役割の関連性は、家族性虚血性脳小血管障害を引き起こすヒトの機能喪失型突然変異の同定によって確証される。分子機構の根底には、ＨｔｒＡ１による不十分なＴＧＦベータ阻害があり、その結果、シグナル伝達レベルが増大し、これは、様々な細胞外マトリクス成分の不十分なＨｔｒＡ１媒介性分解と併せて、虚血性小血管の原因となる内膜の肥厚を決定する。細胞内シグナル伝達経路（例えば、ＴＧＦベータ）の制御及びＥＣＭタンパク質のターンオーバーの制御におけるその基本的な役割に鑑みて、ＨｔｒＡ１は、幾つかの病状（例えば、眼疾患、関節リウマチ、変形性関節炎、アルツハイマー病）及び幾つかの種類のガンに関与している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物並びにそれらの上述の塩及びエステル、並びにそれらの治療活性物質としての使用、該化合物を製造するためのプロセス、中間体、医薬組成物、該化合物、これらの薬学的に許容し得る塩又はエステルを含有する医薬、ＨｔｒＡ１の活性に関連する障害又は状態を処置又は予防するため（特に、ウェット型又はドライ型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症の処置又は予防における）該化合物、塩又はエステルの使用である。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【０００６】
用語「アミノ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がアミノ基によって置き換えられているＣ１−６−アルキル基を指す。アミノ−Ｃ１−６−アルキル基の例は、アミノメチル、アミノエチル又はアミノプロピルである。アミノ−Ｃ１−６−アルキルの特定の例は、アミノメチルである。
【０００７】
用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アミノ基である）の基を指す。
【０００８】
用語「アミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がアミノカルボニル基によって置き換えられているＣ１−６−アルキル基を指す。アミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル基の例は、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル又はアミノカルボニルプロピルである。
【０００９】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−６−アルキル基である）の基を指す。Ｃ１−６−アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシを含む。特定の例は、メトキシである。Ｒ１２の場合、特定の例は、メトキシである。
【００１０】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−６−アルコキシ基である）で示される基を指す。Ｃ１−６−アルコキシカルボニルの特定の例は、Ｒ’がtert−ブトキシである基である。
【００１１】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの１個がＣ１−６−アルコキシカルボニル基により置き換えられているＣ１−６−アルコキシ基を指す。Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシの特定の例は、水素原子のうちの１個がtert−ブトキシカルボニルにより置き換えられているメトキシである。
【００１２】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がＣ１−６−アルコキシカルボニル基により置き換えられているＣ１−６−アルキル基を指す。Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルの特定の例は、水素原子のうちの１個がtert−ブトキシカルボニルにより置き換えられているメチルである。
【００１３】
用語「Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの１個がＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基により置き換えられているＣ１−６−アルコキシ基を指す。特定の例は、水素原子のうちの１個がter−ブトキシカルボニルメチルアミノにより置き換えられているメトキシである。
【００１４】
用語「Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基により置き換えられているＣ１−６−アルキル基を指す。特定の例は、水素原子のうちの１個がter−ブトキシカルボニルメチルアミノカルボニルにより置き換えられているメチルである。
【００１５】
用語「Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノ基である）で示される基を指す。特定の例は、Ｒ’がter−ブトキシカルボニルメチルアミノである基である。
【００１６】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルアミノ」は、式−ＮＨ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル基である）で示される基を指す。特定の例は、Ｒ’がter−ブトキシカルボニルメチルである基である。
【００１７】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がＣ１−６−アルコキシカルボニル基により置き換えられているＣ１−６−アルキル基を指す。特定の例は、水素原子のうちの１個がter−ブトキシカルボニルにより置き換えられているメチルである。
【００１８】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子の、一価の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。Ｃ１−６−アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及びペンチルが含まれる。特定のＣ１−６−アルキル基は、メチル及びイソプロピルである。Ｒ２の場合、特定の例は、イソプロピルである。
【００１９】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む、一価の芳香族炭素環の単環式又は二環式環系を指す。アリール基の例には、フェニル及びナフチルが含まれる。特定のアリール基は、フェニルである。
【００２０】
用語「アリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がアリール基により置き換えられているハロ−Ｃ１−６−アルキル基を指す。特定の例は、アリール基がフェニルである基である。更に特定の例は、フェニル−ジフルオロメチルである。
【００２１】
用語「アリール−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がアリール基により置き換えられている−Ｃ１−６−アルキル基を指す。特定のアリール−Ｃ１−６−アルキル基は、フェニル−Ｃ１−６−アルキルである。アリール−Ｃ１−６−アルキルの更に特定の例は、フェニルメチル及びフェニルプロピルである。アリール−Ｃ１−６−アルキルの更に特定の例は、フェニルメチルである。
【００２２】
用語「アリール−Ｃ１−６−アルコキシ」は、−Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの１個がアリール基により置き換えられている−Ｃ１−６−アルコキシ基を指す。特定の例は、アリール基がフェニルである基である。特定のアリール−Ｃ１−６−アルコキシ基は、フェニルメトキシである。
【００２３】
用語「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アリール基である）で示される基を指す。アリールオキシ基の特定の例は、Ｒ’がフェニルである基である。
【００２４】
用語「アリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がアリールオキシ基により置き換えられているＣ１−６−アルキル基を指す。特定の例は、アリールオキシ基がフェノキシである基である。アリールオキシ−Ｃ１−６−アルキルの更に特定の例は、フェノキシアルキルである。更に特定の例は、フェノキシメチルである。
【００２５】
用語「アリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がアリールオキシ基により置き換えられているハロ−Ｃ１−６−アルキル基を指す。特定の例は、アリールオキシ基がフェノキシである基である。
【００２６】
用語「アリールカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アリール基である）で示される基を指す。特定の例は、Ｒ’がフェニルである基である。
【００２７】
用語「アリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がアリール基により置き換えられているハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を指す。特定の例は、アリール基がフェニルである基である。更に特定の例は、フェニル−ジフルオロシクロプロピルである。
【００２８】
用語「アリール−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がアリール基により置き換えられているハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を指す。特定の例は、アリール基がフェニルである基である。更に特定の例は、フェニルシクロプロピルである。
【００２９】
用語「アリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がアリールオキシ基により置き換えられているＣ３−８−シクロアルキル基を指す。特定の例は、アリールオキシ基がフェノキシである基である。更に特定の例は、フェニル−ジフルオロシクロプロピルである。
【００３０】
用語「アリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がアリールオキシ基により置き換えられているハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を指す。特定の例は、アリールオキシ基がフェノキシである基である。更に特定の例は、フェノキシ−ジフルオロシクロプロピルである。
【００３１】
用語「アリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がアリールオキシ基により置き換えられているＣ３−８−シクロアルキル基を指す。特定の例は、アリールオキシ基がフェノキシである基である。更に特定の例は、フェノキシシクロプロピルである。
【００３２】
用語「二環式環系」は、互いに縮合している２個の環を指し、これは、共通の単結合若しくは二重結合を介するか（縮環した二環式環系）、連続した３個以上の共通の原子を介するか（架橋した二環式環系）、又は共通の単一原子を介して（スピロ二環式環系）、互いに縮合している。二環式環系は、飽和、部分不飽和、不飽和又は芳香族であり得る。二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含むことができる。
【００３３】
用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨ基を指す。
【００３４】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの１個がカルボキシ基により置き換えられているＣ１−６−アルコキシ基を指す。特定の例は、カルボキシメトキシである。
【００３５】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がカルボキシ基により置き換えられているＣ１−６−アルキル基を指す。特定の例は、カルボキシメチルである。
【００３６】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの１個がカルボキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル基により置き換えられているＣ１−６−アルコキシ基を指す。特定の例は、カルボキシメチルアミノカルボニルメトキシである。
【００３７】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がカルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基により置き換えられているＣ１−６−アルキル基を指す。特定の例は、カルボキシメチルアミノカルボニルメチルである。
【００３８】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、カルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ基である）で示される基を指す。特定の例は、カルボキシメチルアミノである。
【００３９】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ」は、式−ＮＨ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基である）で示される基を指す。特定の例は、Ｒ’がカルボキシメチルである基である。
【００４０】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を指す。
【００４１】
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル」は、３〜８個の環炭素原子の、一価の飽和単環式炭化水素基を指す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。より特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００４２】
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がＣ３−８−シクロアルキル基により置き換えられているハロ−Ｃ１−６−アルキル基を指す。
【００４３】
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がＣ３−８−シクロアルキル基により置き換えられている−Ｃ１−６−アルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの例には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルプロピル、２−シクロプロピルブチル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルエチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルエチルが含まれる。シクロアルキルアルキルの特定の例は、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルエチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルエチルである。シクロアルキルアルキルの更に特定の例は、シクロヘキシルエチルである。
【００４４】
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個が同一又は異なるハロゲン原子により置き換えられているＣ１−６−アルコキシ基を指す。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基のすべての水素原子が、同一又は異なるハロゲン原子で置き換えられているアルコキシ基を指す。ハロアルコキシの例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシが含まれる。特定のハロアルコキシ基は、ジフルオロメトキシである。
【００４５】
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が同一又は異なるハロゲン原子により置き換えられているＣ１−６−アルキル基を指す。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基のすべての水素原子が同一又は異なるハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指す。ハロアルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルが含まれる。特定のハロアルキル基は、トリフルオロエチルである。
【００４６】
用語「ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が同一又は異なるハロゲン原子により置き換えられているＣ３−８−シクロアルキル基を指す。
【００４７】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書中において互換可能に使用され、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。特定のハロゲンは、クロロである。
【００４８】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の、一価の芳香族複素環式の単環式又は二環式環系を指す。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びベンゾチオフェニルが含まれる。特定のヘテロアリール基は、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチオフェニルである。置換基Ｒ１１の場合、特定のヘテロアリール基は、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチオフェニル（より特には、ピリジニル）である。
【００４９】
用語「ヘテロアリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリール基により置き換えられているハロ−Ｃ１−６−アルキル基を指す。
【００５０】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリール基により置き換えられているＣ１−６−アルキル基を指す。
【００５１】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの１個がヘテロアリール基により置き換えられているＣ１−６−アルコキシ基を指す。
【００５２】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ヘテロアリール基である）で示される基を指す。
【００５３】
用語「ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリールオキシ基により置き換えられているＣ１−６−アルキル基を指す。
【００５４】
用語「ヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリールオキシ基により置き換えられているハロ−Ｃ１−６−アルキル基を指す。
【００５５】
用語「ヘテロアリールカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ヘテロアリール基である）で示される基を指す。特定のヘテロアリールカルボニルは、Ｒ’がピリジニルである基である。
【００５６】
用語「ヘテロアリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリール基により置き換えられているハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を指す。
【００５７】
用語「ヘテロアリール−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリール基により置き換えられているハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を指す。
【００５８】
用語「ヘテロアリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリールオキシ基により置き換えられているＣ３−８−シクロアルキル基を指す。
【００５９】
用語「ヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリールオキシ基により置き換えられているハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を指す。
【００６０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜９個の環原子の、一価の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系を指す。二環式は、２個の環原子を共有する２個の環からなること（即ち、２個の環を隔てている架橋が、単結合、又は１若しくは２個の環原子の鎖のいずれかであること）を意味する。単環式飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。
【００６１】
用語「ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロシクロアルキル基により置き換えられているＣ１−６−アルキル基を指す。Ｒ１の場合、特定のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルは、モルホリノエチルである。
【００６２】
用語「ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの１個がヘテロシクロアルキル基により置き換えられているＣ１−６−アルコキシ基を指す。
【００６３】
用語「ヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロシクロアルキル基により置き換えられているハロ−Ｃ１−６−アルキル基を指す。
【００６４】
用語「ヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロシクロアルキル基により置き換えられているハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を指す。
【００６５】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【００６６】
用語「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。
【００６７】
用語「フェノキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、フェニルである）で示される基を指す。
【００６８】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的に又はそれ以外においても非所望ではないそのような塩を示す。当該塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、特に塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）と形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の添加により調製してもよい。無機塩基から誘導される塩は、これらに限定されるものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが含まれる。有機塩基から誘導される塩は、これらに限定されるものではないが、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂など）の塩が含まれる。式（Ｉ）で示される化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００６９】
「薬学的に許容し得るエステル」とは、一般式（Ｉ）で示される化合物が官能基で誘導体化され、インビボで親化合物へと変換して戻ることが可能な誘導体を提供し得ることを意味する。このような化合物の例には、生理学的に許容し得る、代謝的に不安定なエステル誘導体（例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステル）が含まれる。更に、一般式（Ｉ）で示される化合物の任意の生理学的に許容し得る等価物（インビボにおいて一般式（Ｉ）で示される親化合物を生成可能な代謝的に不安定なエステルに類似するもの）は、本発明の範囲内である。
【００７０】
用語「保護基（ＰＧ）」は、合成化学において従来的にそれと関連する意味で、他の保護されていない反応性部位で化学反応を選択的に実行することができるように、多官能性化合物の反応部位を選択的にブロックする基を指す。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）及びベンジル基（Ｂｎ）である。更に特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である。
【００７１】
略語uMは、マイクロモーラーを意味し、記号μMと等価である。
【００７２】
略語uLは、マイクロリットルを意味し、記号μLと等価である。
【００７３】
略語ugは、マイクログラムを意味し、記号μgと等価である。
【００７４】
式（Ｉ）で示される化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００７５】
Cahn-Ingold-Prelog順位則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」配置又は「Ｓ」配置であることができる。
【００７６】
【化２】
2019522673.tif 000004
【００７７】
個々の化合物及びそれが曝されている条件に応じて、化合物ＩにおけるＣＦ２−ケトン部分は、部分的に、主に又は全体として、その水和物の形態で存在する。したがって、ＣＦ２−ケトン部分のいかなる記載も常に、ケトン及び水和物形態の両方を説明する。
【００７８】
また、本発明の実施態様は、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物及びその薬学的に許容し得る塩、より特には、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【００７９】
本発明の他の実施態様は、
Ｒ１が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、並びに
ｉｉ）Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０が、Ｈであり；
Ｒ５が、
ｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたフェニル、並びに
ｉｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたフェニル−Ｃ１−６−アルキル
から選択され、
Ｒ８が、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたフェニルであり；
Ｒ１１が、
ｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル、並びに
ｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたピリジニル
から（rom）選択され；
Ｒ１２が、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ
から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７及びＲ２０がＨであり；
Ｒ１５が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）シアノ、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
から選択され；
Ｒ１６が、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）ハロゲン
から選択され；
Ｒ１８が、
ｉ）ハロゲン、及び
ｉｉ）シアノ
から選択され；
Ｒ１９が、
ｉ）Ｈ、 
ｉｉ）シアノ、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｖ）ハロゲン
から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物、又は薬学的に許容し得る塩である。
【００８０】
本発明の他の特定の実施態様は、
Ｒ１が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、並びに
ｉｉ）Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル
から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【００８１】
本発明の更に特定の実施態様は、Ｒ１が、ハロ−Ｃ１−６−アルキルである、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【００８２】
本発明の更に特定の実施態様は、Ｒ１が、トリフルオロエチルである、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【００８３】
本発明の他の特定の実施態様は、Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【００８４】
また、本発明の更に特定の実施態様は、Ｒ２が、イソプロピルである、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【００８５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３が、Ｈである、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【００８６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ４が、Ｈである、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【００８７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ６が、Ｈである、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【００８８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７が、Ｈである、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【００８９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ９が、Ｈである、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【００９０】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１０が、Ｈである、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【００９１】
本発明の更に特定の実施態様は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０がＨである、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【００９２】
本発明の特定の実施態様は、
Ｒ５が、
ｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたフェニル、並びに
ｉｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたフェニル−Ｃ１−６−アルキル
から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【００９３】
本発明の更に特定の実施態様は、Ｒ５が、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されたフェニル−Ｃ１−６−アルキルである、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【００９４】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ５が、１つのＣ１−６−アルコキシで置換されたフェニルである、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【００９５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ８が、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたフェニルである、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【００９６】
本発明の更に特定の実施態様は、Ｒ８が、
ｉ）ヒドロキシ、並びに
ｉｉ）Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたフェニル
から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【００９７】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ８が、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で置換されたフェニルである、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【００９８】
本発明の他の実施態様は、Ｒ１１が、
ｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル、並びに
ｉｉ）Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたピリジニル
から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【００９９】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ１１が、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニルである、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【０１００】
本発明の他の実施態様は、Ｒ１２が、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ
から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【０１０１】
本発明の他の特定の実施態様は、Ｒ１２が、Ｃ１−６−アルコキシである、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【０１０２】
本発明の他の実施態様は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７及びＲ２０が、Ｈである、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【０１０３】
更に、本発明の実施態様は、Ｒ１５が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）シアノ、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【０１０４】
本発明の更に特定の実施態様は、Ｒ１５がハロゲンである、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【０１０５】
本発明の他の実施態様は、Ｒ１６が、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）ハロゲン
から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【０１０６】
本発明の他の特定の実施態様は、Ｒ１６が、Ｈである、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【０１０７】
本発明の他の実施態様は、Ｒ１８が、
ｉ）ハロゲン、及び
ｉｉ）シアノ
から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【０１０８】
本発明の他の特定の実施態様は、Ｒ１９が、
ｉ）シアノ、及び
ｉｉ）ハロゲン
から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【０１０９】
本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物の特定の例は、
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパンアミド）−２−フェニルアセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−オキソヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジシアノフェノキシ）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３−クロロフェノキシ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルアセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−フェニルアセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−（（２Ｓ）−２−（２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−３−（３−シアノフェニル）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３，５−ジシアノフェノキシ）−３−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３−シアノフェノキシ）−３−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３−クロロフェノキシ）−３−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される。
【０１１０】
本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造するためのプロセスは、本発明の目的である。
【０１１１】
合成
本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造するためのプロセスは、本発明の目的である。
【０１１２】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次型合成経路又は収束型合成経路で実施してもよい。本発明の合成を以下の一般的なスキームに示す。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、それらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書中に記載の方法、又は当業者に公知の方法（例えば、キラルカラムのクロマトグラフィー若しくは結晶化など）によって分離することができる。プロセスに関する以下の記載で使用される置換基及び表示は、本明細書中に与えられている意味を有する。
【０１１３】
以下の略語が、本文中で使用される：
ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＤＢＵ＝２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル、ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ｅｑ．＝当量、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＰＧ＝保護基、ｒｔ＝室温、ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム、ＴＢＤＭＳ＝t−ブチルジメチルシリル、ＴＢＭＥ＝ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム テトラフルオロボラート、ＴＥＡ＝Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｑｕａｎｔ．＝定量的。
【０１１４】
一般式Ｉで示される化合物の合成は、スキーム１にしたがって達成することができる。適切に保護された（例えば、ＢＯＣ基を用いて）α−アミノ−アルデヒド１を２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル２から誘導されるレフォルマトスキー試薬と反応させて、キレート制御下、アミノ−ヒドロキシエステル３を得る（スキーム１、工程ａ）。後者を高温で（典型的には、沸騰メタノール中で）必須のアミン４で処理することにより、アミド５に変換する（スキーム１、工程ｂ）。従来の脱保護（ＢＯＣ基の場合には、例えば、ＤＣＭ中のＴＦＡ若しくはジオキサン中の無水ＨＣｌ、又はジオキサン及びＭｅＯＨの混合物を用いて）により遊離アミン６を得（スキーム１、工程ｃ）、次いで、これを標準的なペプチドカップリング条件下（例えば、ＨＡＴＵ又はＴＢＴＵ）の適切で好適に保護された（例えば、ＢＯＣ基によって）アミノ酸７、及び適切な塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基又はＴＥＡ）によって、ＤＭＦなどの不活性溶媒中で、中間体８に伸長させることができる（スキーム１、工程ｄ）。上記の脱保護により、酸１０とカップリングすることが可能な（この合成については、以下参照）アミノアルコール９を得（スキーム１、工程ｅ）、再び標準ペプチドカップリング条件下で、最後から２番目の中間体１１を得る（スキーム１、工程ｆ）。最後に、可溶化剤として不活性溶媒（ＤＣＭ、又はＤＣＭとＴＨＦの混合物など）中で、例えば、デス・マーチンペルヨージナンを用いた酸化により、最終標的分子Ｉを得る。ラセミ化しやすい（Ｒ２又はＲ３のうちの一方が水素である場合）出発アルデヒド１は、文献に記載されているように、対応するワインレブアミドをＬＡＨで還元することにより調製され、直ちに次工程で使用される(J.Med.Chem.1992,35, 4795-4808)。
【化３】
2019522673.tif 000005
【０１１５】
スキーム１で使用されるビルディングブロック１０は、スキーム２に概説されるように合成することができる。適切な市販のグリニャール試薬１を位置選択的及び立体選択的方法でエポキシ−エステル２と反応させ、典型的には銅触媒（例えば、臭化銅ジメチルスルフィド）下で、ＴＨＦのような不活性溶媒中、−７８℃〜−２０℃の温度範囲で、α−ヒドロキシエステル３を得る。その後のエーテル化は、ＴＨＦのような不活性溶媒中、−２０℃〜室温の温度範囲で、典型的な光延条件下（例えば、ＤＩＡＤ又はＤＥＡＤ、及びトリフェニルホスフィン）、フェノール系化合物４により後者を処理することによって達成される。１０がホモキラルアルコールとして使用される場合、この反応は、完全な反転（clean inversion)の下で起こる。標準的な条件下（例えば、水、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨとＴＨＦとの混合物中のＬｉＯＨ、−２０℃〜室温の温度範囲において）、慎重に加水分解することにより、立体化学的な完全性を損なうことなくビルディングブロック１０を得る。
【化４】
2019522673.tif 000006
【０１１６】
Ｒ１１が、場合により置換されたアルキル基である場合、それは、スキーム３に示されるように、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦ、アセトン又はアセトニトリルなど）中、適切なハロゲン化物（好ましくは、ヨウ化物）及び塩基（例えば、ＮａＨ又はＫＯｔＢｕ）での古典的なアルキル化により導入される。
【化５】
2019522673.tif 000007
【０１１７】
別の実施態様、即ち、残基Ｒ８が有機金属試薬に適合性の無い官能基を含む場合、スキーム１の化合物１０は、スキーム４に概説したように調製することができる。
【化６】
2019522673.tif 000008
【０１１８】
アルデヒド又はケトン１を、−２０℃〜室温の温度範囲において、ＴＨＦ又はＤＭＦのような不活性溶媒中、ＫＯｔＢｕ又はＮａＨのような塩基の存在下で、好適に保護された（例えば、ＴＢＤＭＳ−エーテルとして）Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ試薬２と反応させ、Ｅ／Ｚ−混合物としてエノールエーテル３を得る（スキーム４、工程ａ）。標準的な条件下、例えば、１０％パラジウム担持炭（Pd on charcoal）を用いて、周囲温度及び大気圧で、溶媒（ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ又はＡｃＯＥｔなど）中で水素化すると、中間体４が得られ（スキーム４、工程ｂ）、これは、その後に脱保護されると遊離アルコール５が得られる（スキーム４、工程ｃ）。シリルエーテルの場合、ＴＨＦ中でのＴＢＡＦ処理が非常に好適である。その後のエーテル化は、ＴＨＦのような不活性溶媒中、−２０℃〜室温の温度範囲で、典型的な光延条件下（例えば、ＤＩＡＤ又はＤＥＡＤ、及びトリフェニルホスフィン）、フェノール系化合物６による処理によって達成される（スキーム４、工程ｄ）。例えば、水、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨとＴＨＦとの混合物中のＬｉＯＨによる、−２０℃〜室温の温度範囲における上記の標準的な加水分解により、最終的にビルディングブロック１０が得られる（スキーム４、工程ｅ）。工程ｂにおいてキラル触媒を適用することにより、この経路４、５、６及び７によっても、純粋なエナンチオマーとして調製することが原則として可能である。
【０１１９】
また、本発明の実施態様は、
ｉ）式（ＩＩＩ）で示される化合物を式（ＩＶ）で示される化合物と反応させること、
【化７】
2019522673.tif 000009
（特に、０℃〜室温の間、ＤＭＦのような溶媒中で、ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、及びＨＡＴＵのようなカップリング試薬の存在下）
次いで、
ｉｉ）酸化条件において式（ＩＩ）で示される化合物を反応させること
【化８】
2019522673.tif 000010
（特に、０℃〜室温の間、ＤＣＭのような溶媒中、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチンペルヨージナン）の存在下）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、上記のとおりである）
を含む、上記の式（Ｉ）で示される化合物を調製するためのプロセスである。
【０１２０】
また、本発明の目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【０１２１】
同様に、本発明の目的は、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
【０１２２】
本発明の目的は、眼疾患（特に、ＨｔｒＡ１介在性眼疾患、より特には、ウェット型又はドライ型の加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症又はポリープ状脈絡膜血管症）を処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物の使用である。
【０１２３】
特定の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、ウェット型又はドライ型の加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症又はポリープ状脈絡膜血管症を処置又は予防するために使用され得る。
【０１２４】
本発明はまた、ウェット型又はドライ型の加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物の使用に関する。
【０１２５】
また、本発明の目的は、ウェット型又はドライ型の加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症を処置又は予防するための方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、方法である。
【０１２６】
また、本発明の実施態様は、記載されるプロセスのいずれか一つにより製造される場合の、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１２７】
アッセイ手順
酵素アッセイにおいて使用するためのタンパク質精製
【０１２８】
触媒ドメイン及びＰＤＺドメインを含むヒトＨｔｒＡ１タンパク質（アミノ酸Ａｓｐ１６１〜Ｐｒｏ４８０にまで至る）を、ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞において、６ｘＨｉｓ−ＳＵＭＯタグを有するＮ末端融合タンパク質として発現させた。形質転換細胞を、６００nmでの光学密度が０．６〜０．８の間となるまで、ＬＢ培地中、３７℃で成長させた。次に、温度を１８℃まで下げ、ＩＰＴＧを２５０mMの最終濃度になるまで加えることによって組換えタンパク質産生を誘導した。発酵を１８℃で一晩実施した。
【０１２９】
タンパク質を、４工程の手順にしたがって均質になるまで精製した。細胞（４０ｇ）を、１リットル当たり２０錠のＥＤＴＡ不含ｃＯｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Roche）、並びに３０mg/L ＤＮＡｓｅ及びＲｎａｓｅを含有する、５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．８、２５０mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、０．３５％ＣＨＡＰＳ、１０％グリセリン中に懸濁させた。７５０バールでホモジナイザーに１回通過させることにより細胞を破壊し、次いで、２０’０００ｘｇで３０分間遠心分離した。澄明な上清を、５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．８、５００mM ＮａＣｌ、０．３５％ＣＨＡＰＳ、１０％グリセリン中で平衡化した３つの５mL ＨｉｓＴｒａｐカラム（GE Healthcare）に適用した。段階的に上昇する濃度のイミダゾール（２０mM、４０mM、５０mM）で洗浄した後、ＨｔｒＡ１融合タンパク質を、同じ緩衝液（５００mMイミダゾールを含有）の１０〜１００％の直線勾配で溶離した。ＨｔｒＡ１を含有する画分をプールし、濃縮し、次に、５０mM エタノールアミン ｐＨ９．６、５００mM ＮａＣｌ、０．３５％ＣＨＡＰＳ、１０％グリセリン、０．０２％アジ化ナトリウム中で平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ Ｓ２００ ｐｒｅｐ ｇｒａｄｅ（XK26/100-GE Healthcare）カラムに適用した。ＳＵＭＯ融合タンパク質を切断し、活性ＨｔｒＡ１を放出させるために、サイズ排除クロマトグラフィーからのプールした画分を、ＳＵＭＯプロテアーゼ（Life Technologies）とブレンドし、室温でおよそ２０時間インキュベートした。ＨｔｒＡ１を、５０mM エタノールアミン ｐＨ９．６、５００mM ＮａＣｌ、０．３５％ＣＨＡＰＳ、１０％グリセリン、０．０２％アジ化ナトリウムで平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ Ｓ２００ ｐｒｅｐ ｇｒａｄｅ（XK26/100-GE Healthcare）カラムでのクロマトグラフィーによって、反応溶液から単離した。活性ＨｔｒＡ１を含有する画分をプールし、濃縮した。上記戦略にしたがって、ＨｔｒＡ１（触媒ドメイン／ＰＤＺ構築物）１５０mgを精製することができた。ＲＰ−ＨＰＬＣ及びＳＤＳ−ＰＡＧＥによって示されるように、＞９８％純粋なタンパク質を得た。
【０１３０】
ＨｔｒＡ１酵素阻害アッセイ
酵素活性を、フルオロフォアを含有するペプチド基質の切断によって生じる蛍光強度の上昇を観察することによって測定し、その発光は、インタクトなペプチドにおいてクエンチされる。
【０１３１】
アッセイ緩衝液：５００mM トリス ｐＨ８．０、２００mM ＮａＣｌ、０．０２５％ＣＨＡＰＳ、０．００５％ＢＳＧ
酵素：ヒトＨｔｒＡ１ Ｃａｔ−ＰＤＺ、最終濃度 １nM
基質：Ｍｃａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｌｙｓ、最終濃度 ５００nM（Innovagen製、Cat:SP-5076-1、Lot:89584.02）
Ｍｃａ＝（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル
Ｄｎｐ＝２，４−ジニトロフェニル
最終容量：５１μL
励起 ３２０nm、発光 ３９０nm
【０１３２】
化合物と共にＨｔｒＡ１プロテアーゼを３０分間プレインキュベーションした後、基質をウェルに加え、初期ＲＦＵを測定する。室温で２時間のインキュベーション後、酵素活性により基質が切断され、蛍光Ｍｃａ−ペプチド結合体が放出され、そして、最終ＲＦＵ値を測定する。阻害剤の存在により、最終ＲＦＵの減少がもたらされる。
【０１３３】
分析のために、ΔＲＦＵを、ＲＦＵｅｎｄ−ＲＦＵｓｔａｒｔとして算出し、次いで、パーセント阻害を、以下の式で算出する：
ＰＣＴ＿阻害＝１００−１００＊（ΔＲＦＵｃｏｍｐｏｕｎｄ−ΔＲＦＵｂｌａｎｋ）／（ΔＲＦＵｎｅｇｃｔｒｌ−ΔＲＦＵｂｌａｎｋ）
（式中、
ｎｅｇ．ｃｔｒｌは、基質及びＤＭＳＯを含むプロテアーゼであり、
ｂｌｎａｋは、プロテアーゼを含まないｎｅｇ．ｃｔｒｌであり、
ｃｏｍｐｏｕｎｄは、試験化合物を所望の濃度で含むｎｅｇ．ｃｔｒｌである）。
【０１３４】
ＩＣ５０は、４点ヒル当てはめ式（4-point Hill-fit equation）を使用して決定される
（式中、
ｘ＝試験化合物の濃度
Ａ＝エフェクター濃度が０での曲線の外挿値
Ｂ＝エフェクター濃度が無限での曲線の外挿値
Ｃ＝シグモイド曲線の変曲点での濃度（ＩＣ５０）
Ｄ＝当てはめ曲線（fitted curve）の変曲点での勾配のヒル係数）。
【数１】
2019522673.tif 000011
【０１３５】
カウンタースクリーニングとして、２時間のインキュベーション後（すべての基質が代謝回転された場合）にのみ、化合物をプロテアーゼ−基質反応混合物に加えて、偽陽性ヒットを与える自家蛍光性又は吸収性化合物を同定する。
【表１】
2019522673.tif 000012
【０１３６】
本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩又はエステルは、０．００００１μM〜１０００μMのＩＣ５０値を有し、特定の化合物は、０．０００１μM〜５００μMのＩＣ５０値を有し、更に特定の化合物は、０．０００１μM〜５０μMのＩＣ５０値を有し、より特定の化合物は、０．０００１μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。これらの結果は、上記した酵素アッセイを使用することにより得られた。
【０１３７】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は医薬（例えば、医薬製剤の形態で）として用いることができる。医薬製剤は、例えば、経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態）、経鼻的に（例えば、点鼻スプレーの形態）、直腸内に（例えば、坐剤の形態）、又は眼局所的に（例えば、液剤、軟膏、ゲル剤、又は水溶性高分子挿入物の形態）、体内に投与することができる。しかし、投与は、例えば、筋肉内、静脈内、又は眼内（例えば、無菌注射液剤の形態）に非経口的に行うこともできる。
【０１３８】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤、注射液剤又は局所処方物を製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機の補助剤と共に加工することができる；乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として用いることができる。
【０１３９】
軟ゼラチンカプセル剤用の好適な補助剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体材料及び液体のポリオールなどである。
【０１４０】
液剤及びシロップ剤を製造するための好適な補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。
【０１４１】
注射液剤用の好適な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。
【０１４２】
坐剤用の好適な補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半個体の又は液体のポリオールなどである。
【０１４３】
点眼処方物用の好適な補助剤は、例えば、シクロデキストリン、マンニトール、又は当技術分野において公知の他の多くの担体及び賦形剤である。
【０１４４】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。また、それらは、他の更に治療上価値のある物質を含有することができる。
【０１４５】
投薬量は、広い範囲内で変動させることができ、当然のことながら、各特定の症例における個別の要求に適合されるだろう。一般的に、経口投与の場合、１日の用量は体重１kg当たり約０．１mg〜２０mgであり、好ましくは、体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、１人当たり約３００mg）であり、好ましくは１〜３回の個々の用量に分割し、適当な場合は、例えば、同量を含有することができる。局所投与の場合、処方物は、０．００１重量％〜１５重量％の医薬を含有することができ、必要な投与量は、約０．１mg〜２５mgの間であることができ、１日１回投与若しくは週１回投与により、又は１日複数回投与（２〜４回）により若しくは週複数回投与によりのいずれかで投与可能である。非経口適用（例えば、筋肉内、静脈内又は眼内）の場合、処方物は、０．００１重量％〜１５重量％の医薬を含有することができ、必要な投与量は、０．０１mg〜２５mgの間であることができ、１日１回投与により、週１回投与若しくは月１回投与により、又は１日複数回投与（２〜４回）により若しくは週複数回若しくは月複数回投与によりのいずれかで投与可能である。しかしながら、本明細書中に与えられている上限又は下限は、必要であることが示される場合、超えてもよいことは明らかであろう。
【０１４６】
本発明は、本明細書中の以下で実施例によって説明されるが、これらは限定的な性質のものではない。
【０１４７】
エナンチオマーの混合物として調製例が得られる場合、本明細書中に記載の方法によって、又は当業者に公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー若しくは結晶化など）によって、純粋なエナンチオマーを得ることができる。
【実施例】
【０１４８】
そうではないと具体化されない限り、すべての実施例及び中間体を窒素雰囲気下で調製した。
【０１４９】
略語：ａｑ．＝水溶液；ＣＡＳ−ＲＮ＝ＣＡＳ登録番号；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＭＳ＝質量スペクトル；ｓａｔ．＝飽和
【０１５０】
実施例
中間体Ｉａ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化９】
2019522673.tif 000013
【０１５１】
Ａ］（Ｓ）−（３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチル
【化１０】
2019522673.tif 000014
アルゴン下、０℃で、市販の（Ｓ）−（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチル（３ｇ、１１．５mmol、当量：１）のＴＨＦ（１００ml）中溶液に、ＴＨＦ中の１M ＬｉＡｌＨ４（１１．５ml、１１．５mmol、当量：１）を、３分間かけて滴加した（０→４℃）。冷所で２０分間撹拌した後、反応混合物を１N ＫＨＳＯ４溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した；層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、無色の液体として標題化合物（２．３８ｇ）を得、それを次の工程に直ちに用いた。
【０１５２】
Ｂ］（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸エチル
【化１１】
2019522673.tif 000015
上記で調製した（Ｓ）−（３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸tert−ブチル（２．０１ｇ、９．９９mmol、当量：１）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（６．０８ｇ、３．８４ml、３０mmol、当量：３）のＴＨＦ（１５ml）中溶液を、活性亜鉛（１．９６ｇ、３０mmol、当量：３）のＴＨＦ（６５ml）中懸濁液に滴加した。その後、反応物を２時間還流した。熱源を除去し、反応物を周囲温度まで放冷した。反応混合物を１N ＫＨＳＯ４（１５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ヘプタン中 ２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１．４１ｇ）を無色の油状物として得た。
【０１５３】
Ｃ］Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１２】
2019522673.tif 000016
上記で調製した（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸エチル（１９１．４mg、５８８μmol、当量：１）、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン（３３３mg、２．９４mmol、当量：５）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８０mg、５１４μl、２．９４mmol、当量：５）の混合物を、ＭｅＯＨ（５mL）中で一晩還流した。１７時間後に、ＴＬＣは反応が終了したことを示した。反応容量を減圧下で減少させ、残留物にＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブライン（３×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中 １５％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１８０mg）を白色の泡状物として得た；ＭＳ：３９１．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５４】
Ｄ］（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化１３】
2019522673.tif 000017
２５mLの丸底フラスコ中で、上記で調製したＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１７７mg、４５１μmol、当量：１）を１，４−ジオキサン（６ml）と合わせて、無色の溶液を得た。ジオキサン中の４M ＨＣｌ（２．２５ml、９mmol、当量：２０）を０℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗製の反応混合物を減圧下で濃縮し、ｈｖで注意深く乾燥し、その後、次の工程にそのまま用いた（ジヒドロクロリドとして計算）。
【０１５５】
中間体Ｉｂ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ヘキサンアミド
【化１４】
2019522673.tif 000018
中間体Ｉａと同様にするが、工程Ｃ］において３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミンの代わりに２−モルホリン−４−イルエタンアミンを用いて、淡黄色の泡状物として調製した。
【０１５６】
中間体ＩＩａ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化１５】
2019522673.tif 000019
【０１５７】
Ａ］Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１６】
2019522673.tif 000020
２５mlのフラスコ中で、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミドジヒドロクロリド［ＤＭＦ中 ０．３M］（中間体Ｉａ、１．３３ml、３９８μmol、当量：１）、（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸（０．１００ｇ、３９８μmol、当量：１）及びＨＡＴＵ（１６６mg、４３８μmol、当量：１．１）をＤＭＦ（４ml）中に混合した。次に、ヒューニッヒ塩基（２５７mg、３４８μl、１．９９mmol、当量：５）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、１M ＫＨＳＯ４に注いで、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中 ２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１２４mg）を黄色の泡状物として得た；ＭＳ：５１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
Ｂ］（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化１７】
2019522673.tif 000021
上記で調製したＮ−［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］カルバミン酸tert−ブチル（０．１２０ｇ、２３５μmol、当量：１）のＭｅＯＨ（３ml）中溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（２９３μl、１．１７mmol、当量：５）を加えた；反応混合物を室温で２時間及び４０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が終了したことを示した。溶媒を注意深く蒸発乾固して、標題化合物（１１９mg）を塩酸塩として、淡紫色の泡状物として得、これを次の工程にそのまま用いた；ＭＳ：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭｅＯＨを用いる代わりに、反応はジオキサンだけで実施することもできる。
【０１５９】
ほぼ同様にして、工程Ａ］において（２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］酢酸を用いて調製した：
【０１６０】
中間体ＩＩｂ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化１８】
2019522673.tif 000022
塩酸塩として、黄色の油状物として；ＭＳ：４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
ほぼ同様にして、工程Ａ］において（２Ｓ）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−フェニルプロパン酸を用いて調製した：
【０１６２】
中間体ＩＩｃ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化１９】
2019522673.tif 000023
塩酸塩として、淡黄色の泡状物として；ＭＳ：４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
ほぼ同様にして、工程Ａ］において（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ヘキサンアミドを用いて調製した：
【０１６４】
中間体ＩＩｄ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ヘキサンアミド
【化２０】
2019522673.tif 000024
塩酸塩として、淡黄色の泡状物として；ＭＳ：４４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
中間体ＩＩＩａ
（２Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸
【化２１】
2019522673.tif 000025
【０１６６】
Ａ］（２Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸メチル
【化２２】
2019522673.tif 000026
５０mLの梨形フラスコ中で、市販の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸メチル（５００mg、２．７７mmol、当量：１）及び３，５−ジクロロフェノール（４７５mg、２．９１mmol、当量：１．０５）を−１０℃でＴＨＦ（１１．１ml）と合わせて、淡褐色の溶液を得た；トリフェニルホスフィン（９４６mg、３．６１mmol、当量：１．３）及びＤＩＡＤ（７２９mg、３．６１mmol、当量：１．３）をその後加えて、出発アルコールが消失したことをＴＬＣが示した場合、撹拌を１時間続けた；反応混合物を０．５N ＨＣｌでクエンチし、ＡｃＯＥｔで希釈し、有機層を分離し、氷水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固した；粗生成物をカラムクロマトグラフィーＳｉＯ２（５０ｇ、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝７／１）により精製して、標題化合物（６１０mg）を淡黄色の固体として得た；ＭＳ：３２３．０２７（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６７】
Ｂ］（２Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸
【化２３】
2019522673.tif 000027
５０mLの梨形フラスコ中で、上記で調製した（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸メチル（６０９mg、１．８７mmol、当量：１）をＴＨＦ（２．０８ml）及びＭｅＯＨ（２．０８mL）と合わせて、オフホワイトの懸濁液を得た；−１０℃まで冷却した後、水酸化リチウム（８９．７mg、３．７５mmol、当量：２）及び水（１．０４mL）を加え、不均質な混合物を同じ温度で撹拌した；３時間後、ＴＬＣは、まだ幾つかの出発物質を示した；可溶化するために更にＴＨＦ（３mL）を加え、反応混合物を０℃まで温めた；更に３０分後、混合物を希ＨＣｌでクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固した；注意深くＨＶ乾燥した後に、標題の酸（５９５mg）を白色の結晶として得た；ＭＳ：３０９．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６８】
中間体ＩＩＩｂ
（２Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパン酸
【化２４】
2019522673.tif 000028
【０１６９】
Ａ］（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸メチル
【化２５】
2019522673.tif 000029
１００mLの４口フラスコ中で、市販の（Ｓ）−オキシラン−２−カルボン酸メチル（４００mg、３４３μl、３．９２mmol、当量：１）及び臭化銅ジメチルスルフィド（２０１mg、９８０μmol、当量：０．２５）を無水ＴＨＦ（２５ml）と合わせて、淡褐色の懸濁液を得た；−３５℃まで冷却した後、（３−クロロフェニル）マグネシウムブロミド（ＴＨＦ中 １M、７．８４ml、７．８４mmol、当量：２）を、シリンジを介して１５分以内でゆっくりと加え（僅かに発熱、温度を−３３℃未満に保持）、次に、−２５℃まで放温した；反応物を−２０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固した；フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝２／１）により精製して、標題化合物（６１５mg）を無色の油状物として得た。
【０１７０】
Ｂ］（２Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパン酸メチル
【化２６】
2019522673.tif 000030
５０mLの梨形フラスコ中で、上記で調製した（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸メチル（６１１mg、２．８５mmol、当量：１）及び３，５−ジクロロフェノール（４８７mg、２．９９mmol、当量：１．０５）を−１０℃でＴＨＦ（１１．４ml）と合わせて、オフホワイトの溶液を得た；その後、トリフェニルホスフィン（９７１mg、３．７mmol、当量：１．３）及びＤＩＡＤ（７４８mg、７２６μl、３．７mmol、当量：１．３）を加えて、出発アルコールが定量的にほぼ消失したことをＴＬＣが示した場合、撹拌を３／４時間続けた；１．２５時間後、反応混合物を０．５N ＨＣｌでクエンチし、ＡｃＯＥｔで希釈し、有機層を分離し、希釈したブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固した；カラムクロマトグラフィーＳｉＯ２（５０ｇ、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝７／１）により精製して、最終的に標題の生成物（７６７mg）を淡黄色の油状物として得た。
【０１７１】
Ｃ］（２Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパン酸
【化２７】
2019522673.tif 000031
７５mLの梨形フラスコ中で、上記で調製した（Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパン酸メチル（７６３mg、２．１２mmol、当量：１）をＴＨＦ（５ml）及びＭｅＯＨ（２mL）と合わせて、オフホワイトの溶液を得た；０℃まで冷却した後、水酸化リチウム（１２７mg、５．３mmol、当量：２．５）及び水（１mL）を加え、存在するとしても微量の出発物質のみが残っていることをＴＬＣが示した場合、混合物を１．５時間撹拌した；更に３０分後、加水分解を希ＨＣｌでクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固した；ヘプタン／ＡｃＯＥｔからの結晶化で、標題の酸（６６８mg）を白色の結晶として得た；ＭＳ：３４３．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７２】
中間体ＩＩＩｂとほぼ同様にして、調製した
【０１７３】
中間体ＩＩＩｃ
（２Ｒ）−２−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−３−（３−クロロフェニル）プロパン酸
【化２８】
2019522673.tif 000032
白色の結晶としてだが、工程Ｂ］において３，５−ジクロロフェノールの代わりに３−クロロ−５−メチルフェノールを用いる；ＭＳ：３２３．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７４】
中間体ＩＩＩｄ
（２Ｒ）−２−（３−クロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸
【化２９】
2019522673.tif 000033
白色の結晶としてだが、工程Ａ］において（３−クロロフェニル）−マグネシウムブロミドの代わりに（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミドを用い、工程Ｂ］において３，５−ジクロロフェノールの代わりに３−クロロフェノールを用いる；ＭＳ：３４３．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７５】
中間体ＩＩＩｅ
（２Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジシアノフェノキシ）プロパン酸
【化３０】
2019522673.tif 000034
白色の固体としてだが、工程Ｂ］において３，５−ジクロロフェノールの代わりに５−ヒドロキシベンゼン−１，３−ジカルボニトリルを用いる；ＭＳ：３２５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７６】
中間体ＩＩＩｆ
（２Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）オキシプロパン酸
【化３１】
2019522673.tif 000035
白色の泡状物としてだが、工程Ｂ］において３，５−ジクロロフェノールの代わりに５−クロロピリジン−３−オールを用いる；ＭＳ：３１０．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７７】
中間体ＩＩＩｇ
（２Ｒ）−２−（３−クロロフェノキシ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン酸
【化３２】
2019522673.tif 000036
黄色の半固体としてだが、工程Ａ］において（３−クロロフェニル）−マグネシウムブロミドの代わりに（３，５−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミドを用い、工程Ｂ］において３，５−ジクロロフェノールの代わりに３−クロロフェノールを用いる；ＭＳ：３４３．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７８】
中間体ＩＩＩｈ
（２Ｓ）−２−（３−クロロフェノキシ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン酸
【化３３】
2019522673.tif 000037
白色の固体としてだが、工程Ａ］において（Ｓ）−オキシラン−２−カルボン酸メチルの代わりに（Ｒ）−オキシラン−２−カルボン酸メチルを、（３−クロロフェニル）−マグネシウムブロミドの代わりに（３，５−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミドをそれぞれ用い、工程Ｂ］において３，５−ジクロロフェノールの代わりに３−クロロフェノールを用いる；ＭＳ：３４３．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７９】
中間体ＩＩＩｉ
（２Ｒ）−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−３−（３−クロロフェニル）プロパン酸
【化３４】
2019522673.tif 000038
無色の油状物としてだが、工程Ｂ］において３，５−ジクロロフェノールの代わりに３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルを用いる；ＭＳ：３３４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８０】
中間体ＩＩＩｊ
（rac）−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−３−（３−シアノフェニル）プロパン酸
【化３５】
2019522673.tif 000039
【０１８１】
Ａ］（Ｅ，Ｚ）−２−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３−シアノフェニル）プロパ−２−エン酸メチル
【化３６】
2019522673.tif 000040
２５mLの３口フラスコ中で、（rac）−２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ジメトキシホスホリル）−酢酸メチル（ＣＡＳ登録番号７８１８６−９５−５、４９８mg、１．５９mmol、当量：１．１）をＴＨＦ（１０ml）と合わせて、無色の溶液を得た；カリウム tert−ブトキシド（１７１mg、１．５２mmol、当量：１．０５）を−１０℃で加え、反応混合物をこの温度で１時間、次に、０℃で１時間撹拌して、脱プロトン化を完了させた。得られた溶液を−１０℃まで再び冷却し、３−ホルミルベンゾニトリル（１９０mg、１．４５mmol、当量：１）のＴＨＦ（５ml）中溶液を加えた。反応を−５℃で３０分間進行させるにまかせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１０mlでクエンチして、ＡｃＯＥｔ（２×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中 ５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、最終的に標題化合物（３８１mg）を無色の液体として得た（おおよそ１：１ Ｅ／Ｚ−混合物）；ＭＳ：２０２．１（Ｍ−ｔＢＤＭＳ）−。
【０１８２】
Ｂ］（rac）−２−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３−シアノフェニル）プロパン酸メチル
【化３７】
2019522673.tif 000041
アルゴン下、上記で調製した（rac）−２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３−シアノフェニル）−アクリル酸メチル（３７８mg、１．１９mmol、当量：１）のＥｔＯＡｃ（３０ml）中溶液に、Ｐｄ−Ｃ １０％（１００mg、９４μmol、当量：０．０７９）を加え、混合物を水素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。４時間後、ＴＬＣは反応が終了したことを示した。混合物をセライトパッドで濾過し、ＡｃＯＥｔで注意深く洗浄して、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中 ５％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１９２mg）を無色の液体として得た；加えて、２−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３−メチルフェニル）プロパン酸メチル（５４mg）を、副生成物として単離した。
【０１８３】
Ｃ］（rac）−３−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸メチル
【化３８】
2019522673.tif 000042
１０mLの丸底フラスコ中で、上記で調製した（rac）−２−（（tert−ブチルジメチルシリル）−オキシ）−３−（３−シアノフェニル）プロパン酸メチル（１８６mg、５８２μmol、当量：１）をＴＨＦ（６ml）と合わせ、無色の溶液を得た。ＴＨＦ中の１M ＴＢＡＦ（１．１６ml、１．１６mmol、当量：２）を０℃で加え、反応が終了したことをＴＬＣが示した場合、黄色の溶液を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中 ５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題のアルコール（１２１mg）を無色の液体として得た。
【０１８４】
Ｄ］（rac）−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−３−（３−シアノフェニル）プロパン酸メチル
【化３９】
2019522673.tif 000043
上記で調製した（rac）−３−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸メチル（１１５mg、５６０μmol、当量：１）と３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（９０．４mg、５８８μmol、当量：１．０５）とのＤＣＭ（５ml）中混合物に、トリフェニルホスフィン（１９１mg、７２９μmol、当量：１．３）及びＤＩＡＤ（１４７mg、１４２μl、７２９μmol、当量：１．３）を−１０℃で加え、反応を０℃で１時間進行するにまかせた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ及び氷でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製の物質を最後にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中 ２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１１１mg）を無色の油状物として得た。
【０１８５】
Ｅ］（rac）−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−３−（３−シアノフェニル）プロパン酸
【化４０】
2019522673.tif 000044
１０mLの丸底フラスコ中で、上記で調製した（rac）−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−３−（３−シアノフェニル）プロパン酸メチル（１０３mg、３０２μmol、当量：１）をＴＨＦ（１ml）及びＭｅＯＨ（０．５ml）と合わせて、無色の溶液を得た。１M ＬｉＯＨ（３６３μl、３６３μmol、当量：１．２）を０℃で加え、反応混合物を同じ温度で撹拌した。１時間後、ＬＣ−ＭＳは加水分解が終了したことを示した。反応混合物を希ＫＨＳＯ４水溶液及び氷でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（２×）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、注意深くＨＶ乾燥した後、標題化合物（９８mg）を白色の半固体として得た；ＭＳ：３２５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８６】
中間体ＩＩＩｂとほぼ同様にして、調製した
【０１８７】
中間体ＩＩＩｋ
（２Ｒ）−２−（３，５−ジシアノフェノキシ）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸
【化４１】
2019522673.tif 000045
白色の固体としてだが、工程Ａ］において（３−クロロフェニル）−マグネシウムブロミドの代わりに（３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを用い、工程Ｂ］において３，５−ジクロロフェノールの代わりに５−ヒドロキシイソフタロニトリルを用いる；ＭＳ：３０９．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８８】
中間体ＩＩＩｌ
（２Ｒ）−２−（３−シアノフェノキシ）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸
【化４２】
2019522673.tif 000046
白色の固体としてだが、工程Ａ］において（３−クロロフェニル）−マグネシウムブロミドの代わりに（３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを用い、工程Ｂ］において３，５−ジクロロフェノールの代わりに３−ヒドロキシベンゾニトリルを用いる；ＭＳ：２８４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８９】
中間体ＩＩＩｍ
（２Ｒ）−２−（３−クロロフェノキシ）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸
【化４３】
2019522673.tif 000047
白色の固体としてだが、工程Ａ］において（３−クロロフェニル）−マグネシウムブロミドの代わりに（３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを用い、工程Ｂ］において３，５−ジクロロフェノールの代わりに３−クロロフェノールを用いる；ＭＳ：２９３．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９０】
実施例１
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化４４】
2019522673.tif 000048
【０１９１】
Ａ］（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化４５】
2019522673.tif 000049
１０mLの丸底フラスコ中で、（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸（中間体ＩＩＩａ、５０mg、１６１μmol、当量：１）及びヒューニッヒ塩基（１０４mg、１４０μl、８０３μmol、当量：５）をＤＭＦ（４ml）と合わせて、無色の溶液を得た；（４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド塩酸塩（中間体ＩＩｃ、７４．２mg、１６１μmol、当量：１）及びＨＡＴＵ（７３．３mg、１９３μmol、当量：１．２）を０℃で加え（→黄色の溶液）、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を１N ＫＨＳＯ４及びブラインで洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下でエバポレートした。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中 １０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（６７mg）を白色の泡状物として得た；７１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
Ｂ］（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化４６】
2019522673.tif 000050
１０mLの丸底フラスコ中で、上記で調製した（４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド（６３．４mg、８８．２μmol、当量：１）をＤＣＭ（４ml）と合わせて、無色の溶液を得た。ジクロロメタン中の１５％デス・マーチンペルヨージナン（３７４mg、２７５μl、１３２μmol、当量：１．５）を０℃で加え、反応が終了したことをＴＬＣが示した場合、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中 ３３．３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の生成物（３８．５mg）を白色の固体として得た；ＭＳ：７１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例１とほぼ同様にして、下記の表に示したように適切な中間体を用いて調製した：
【表２】
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【０１９４】
実施例Ａ
式（Ｉ）で示される化合物は、自体公知の方法で、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる：
【表３】
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【０１９５】
実施例Ｂ
式（Ｉ）で示される化合物は、自体公知の方法で、下記の組成のカプセル剤を製造するための活性成分として使用することができる：
【表４】
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【国際調査報告】
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