(57)【要約】本発明は、結核の処置のための、そのあらゆる立体化学的異性形態を含む式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。本発明は、治療有効量の式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も対象とする。本発明は、結核の処置のための方法であって、処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を投与するステップを含む、方法をさらに対象とする。2019507769.tif 000293
2019507769.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
そのあらゆる立体化学的異性形態を含む、式（Ｉ）の化合物：
【化２８６】
2019507769.tif 000292
［式中、
Ｒ１は、
−  低級アルキル、ハロゲンもしくはアルコキシにより独立して任意選択で一もしくは二置換されているフェニル、
−  低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２により独立して任意選択で一、二もしくは三置換されている５もしくは６員ヘテロアリール、
−  ベンゾフラニル、
−  ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル、
−  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル、または
−  ５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル
であり、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、
Ｒ４は、
−  ハロゲンもしくは低級アルキルにより独立して任意選択で一もしくは二置換されているフェニル、
−  アルコキシ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ−低級アルキル、ジフルオロメトキシもしくは−Ｎ（ＣＨ３）２により独立して任意選択で一、二もしくは三置換されている５もしくは６員ヘテロアリール、
−  ベンゾフラニル、
−  ベンゾ［ｂ］チオフェニル、または
−  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル
であり、
Ｒ５は、ハロゲンまたはシアノである］
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、非置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、低級アルキル、ハロゲンまたはアルコキシにより独立して一または二置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、非置換５または６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｎ−（ＣＨ３）２により独立して一、二または三置換されている５または６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｎ−（ＣＨ３）２により独立して一、二または三置換されているピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｎ−（ＣＨ３）２により独立して一または二置換されているピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルまたは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ３の両方が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、非置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、ハロゲンまたは低級アルキルにより独立して一または二置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、非置換５または６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、ピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、アルコキシ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ−低級アルキル、ジフルオロメトキシまたは−Ｎ（ＣＨ３）２により独立して一、二または三置換されている５または６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、アルコキシ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ−低級アルキル、ジフルオロメトキシまたは−Ｎ（ＣＨ３）２により独立して一、二または三置換されているピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、アルコキシ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ−低級アルキル、ジフルオロメトキシまたは−Ｎ（ＣＨ３）２により独立して一または二置換されているピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が、臭素、塩素またはヨウ素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が、臭素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が、シアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（ｍ−トリル）ブタン−２−オール；
２−（ベンゾフラン−７−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（ｍ−トリル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール；
２−（ベンゾフラン−２−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタン−２−オール；
２−（ベンゾフラン−２−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
２−（ベンゾフラン−７−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
２−（ベンゾフラン−５−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）ブタン−２−オール；
２−（ベンゾフラン−７−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール；
２−（ベンゾフラン−４−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−オール；
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−エトキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−エトキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
２−（ベンゾフラン−７−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
２−（ベンゾフラン−７−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−エトキシ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−エトキシ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１−（ｍ−トリル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−メトキシ−６−プロポキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−メトキシ−６−プロポキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（ベンゾフラン−７−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２−シクロブトキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（ｍ−トリル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（ｍ−トリル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（６−ヨード−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−フェニルブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
２−（２，６−ビス（エチルチオ）ピリジン−４−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール；
２−（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール；
２−（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−６−（メチルチオ）ピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール；
１−（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ブタン−２−オール；
２−（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ブタン−２−オール；
２−（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−１−（６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２，３，６−トリメトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２，３，６−トリメトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−６−（エチルチオ）ピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，５−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２，５，６−トリメトキシピリジン−３−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−６−エトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（５−イソプロポキシ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（４−クロロ−２−メトキシチアゾール−５−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
３−（１−（２，５−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（ベンゾフラン−７−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（ベンゾフラン−７−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−６−（メチルチオ）ピリジン−４−イル）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−６−エトキシピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−（５−イソプロポキシ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；または
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−（２，５，６−トリメトキシピリジン−３−イル）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
治療有効量の請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２７】
結核の処置のための方法であって、処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を投与するステップを含む、方法。
【請求項２８】
結核の処置のための方法であって、処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、概して、抗菌活性を持つ、より具体的には、抗結核特性を持つ、ジアリールキノリン化合物に関する。以下で引用または依拠されるすべての文書は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓは、深刻な感染性疾患である結核（「ＴＢ」）の病原体である。毎年世界中で約２００万人のＴＢ患者が死亡していると推定される。結核を適切に処置することに失敗したため、ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにおける世界的な薬物耐性が引き起こされ、それにより、一部の薬剤が無効になった。
【０００３】
当該技術分野において現在使用されている化合物を上回る利点を提供する医薬化合物の必要性が、当該技術分野において存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要旨
本発明は、そのあらゆる立体化学的異性形態を含む、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019507769.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
−  低級アルキル、ハロゲンもしくはアルコキシにより独立して任意選択で一もしくは二置換されているフェニル、
−  低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、−ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２により独立して任意選択で一、二もしくは三置換されている５もしくは６員ヘテロアリール、
−  ベンゾフラニル、
−  ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル、
−  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル、または
−  ５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル
であり、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、
Ｒ４は、
−  ハロゲンもしくは低級アルキルにより独立して任意選択で一もしくは二置換されているフェニル、
−  アルコキシ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ−低級アルキル、ジフルオロメトキシもしくは−Ｎ（ＣＨ３）２により独立して任意選択で一、二もしくは三置換されている５もしくは６員ヘテロアリール、
−  ベンゾフラニル、
−  ベンゾ［ｂ］チオフェニル、または
−  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル
であり、
Ｒ５は、ハロゲンまたはシアノである］
またはその薬学的に許容される塩を対象とする。
【０００５】
本発明は、治療有効量の式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も対象とする。
【０００６】
本発明は、結核の処置のための方法であって、処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を投与するステップを含む、方法をさらに対象とする。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明の記述は、明確にする目的で、典型的な医薬組成物において見られる多くの他の要素を省きつつ、本発明の明確な理解に関連がある要素を例証するために簡略化されていることを理解されたい。当業者であれば、他の要素および／またはステップが、本発明を実行する際に、望ましいおよび／または必要とされることを認識する。しかしながら、そのような要素およびステップは当該技術分野において周知であるため、ならびに本発明のより良い理解を容易にしないため、そのような要素およびステップの考察は本明細書において提供されない。本明細書における開示は、そのような要素へのすべてのそのような変形および改変ならびに当業者に公知の方法を対象とする。さらに、本明細書において同定され例証される実施形態は、例示のみを目的としており、本発明のそれらの記述において排他的であることも限定されるようにもなっていない。
【０００８】
本明細書において使用される技術的および科学的用語は、別段の定義がない限り、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されている意味を有する。本明細書においては、当業者に公知である種々の方法論および材料を参照する。薬理学の一般原理を説明している標準的な参考資料は、GoodmanおよびGilman著、The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics、第１０版、McGraw  Hill  Companies  Inc.、New  York  （２００１年）を含む。本発明を行う際には、当業者に公知である任意の好適な材料および／または方法を活用することができる。しかしながら、好ましい材料および方法を記述する。下記の記述および例において参照される材料、試薬等は、別段の注記がない限り、商業的供給源から入手可能である。
【０００９】
本発明による化合物は、本質的に、そのすべての立体化学的異性形態を含むように意図されている。用語「立体化学的異性形態」は、上記または下記で使用される場合、式（Ｉ）の化合物、およびそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩または生理学的に機能性の誘導体が保有し得るすべての考えられる立体異性形態を定義する。別段の言及も指示もない限り、化合物の化学名は、すべての考えられる立体化学的異性形態の混合物を表す。特に、立体中心は、Ｒ−またはＳ−立体配置を有してよく、二価の環式（部分的）飽和原子団（radical）上の置換基は、シス−またはトランス−立体配置のいずれかを有してよい。二重結合を包含する化合物は、前記二重結合においてＥ（エントゲーゲン）またはＺ（ツザメン）−立体化学を有することができる。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺという用語は、当業者には周知である。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性形態は、この発明の範囲内に包含されるように明らかに意図されている。特別に目的とするのは、立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物である。
【００１１】
ＣＡＳ命名規則に準拠し、公知の絶対立体配置の２つの立体中心が分子中に存在する場合、ＲまたはＳ記述子は、（カーン・インゴルド・プレローグ順位則に基づき）最も小さい番号のキラル中心、参照中心に割り当てられる。第２の立体中心の立体配置は、相対記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］または［Ｒ＊，Ｓ＊］を使用して示され、ここで、Ｒ＊は、常に参照中心と指定され、［Ｒ＊，Ｒ＊］は、同じキラリティーを持つ中心を示し、［Ｒ＊，Ｓ＊］は、違ったキラリティーの中心を示す。例えば、分子中の最も小さい番号のキラル中心がＳ立体配置を有し、第２の中心がＲであるならば、立体記述子は、Ｓ−−［Ｒ＊，Ｓ＊］と指定される。「α」および「β」が使用されるならば、最も小さい環番号を有する環系中の不斉炭素原子上における最優先置換基の位置は、常に恣意的に、環系によって決定される平均平面の「α」位にある。参照原子上の最優先置換基の位置と比べた、環系中の他の不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、それが環系によって決定される平均平面の同じ側にあるならば「α」、またはそれが環系によって決定される平均平面の反対側にあるならば「β」と表記される。
【００１２】
具体的な立体異性形態が示される場合、これは、前記形態が、他の異性体（１つまたは複数）を実質的に含まない、すなわち、その５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらに一層好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満、最も好ましくは１％未満と付随していることを意味する。故に、式（Ｉ）の化合物が、例えば、（Ｒ，Ｓ）と指定される場合、これは、化合物が（Ｓ，Ｒ）異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物および中間化合物の一部は、それらの構造中に少なくとも２つの立体中心を必ず有し、これは、少なくとも４つの立体化学的に異なる構造につながり得る。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で公知の分割手順に準拠して互いに分離することができるエナンチオマーの混合物、特に、ラセミ混合物の形態で合成されてよい。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応によって、対応するジアステレオ異性塩形態に変換されてよい。前記ジアステレオ異性塩形態は、その後、例えば、選択的または分別結晶によって分離され、そこからアルカリによってエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な様式は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを伴う。前記純粋な立体化学的異性形態は、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性形態に由来していてもよく、ただし、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、具体的な立体異性体が所望されるならば、前記化合物は、立体特異的な調製方法によって合成される。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発材料を有利に利用する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の互変異性形態は、式（Ｉ）の化合物であって、例えば、エノール基は、ケト基に変換される（ケト−エノール互変異性）ものを含むことになっている。式（Ｉ）の化合物のまたは本発明の中間体の互変異性形態は、この発明の領域によって包含されるように意図されている。
【００１６】
用語「アルキル」は、本明細書において使用される場合、１から１０個の炭素原子を含有する非分枝または分枝鎖の飽和一価炭化水素残基を表す。用語「低級アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素残基を表す。「Ｃ１〜１０アルキル」は、本明細書において使用される場合、１から１０個の炭素で構成されるアルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルを含む低級アルキル基を含むがこれらに限定されない。
【００１７】
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後の接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１から２つの置換基で置換されている、上記で定義した通りのアルキル基を指すように意図されている。故に、例えば、「フェニルアルキル」は、原子団Ｒ’Ｒ”−を表し、ここで、フェニルアルキル部分の結合点がアルキレン原子団上にあるという理解の下で、Ｒ’は、フェニル原子団であり、Ｒ”は、本明細書において定義されている通りのアルキレン原子団である。アリールアルキル原子団の例は、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを含むがこれらに限定されない。用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、Ｒ’がアリール原子団であることを除き、同様に解釈される。用語「（ヘタ）アリールアルキル」または「（ヘタ）アラルキル」は、Ｒ’が任意選択でアリールまたはヘテロアリール原子団であることを除き、同様に解釈される。
【００１８】
用語「ハロアルキル」または「ハロ低級アルキル」または「低級ハロアルキル」は、１個または複数の炭素原子が、１個または複数のハロゲン原子により置換されている、１から６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素残基を指す。
【００１９】
用語「アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（それらの異性体を含む）等の、アルキルが上記で定義した通りである−Ｏ−アルキル基を意味する。「低級アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、先に定義した通りの「低級アルキル」基を持つアルコキシ基を表す。「Ｃ１〜１０アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、アルキルが、Ｃ１〜１０である、−Ｏ−アルキルを指す。
【００２０】
用語「ハロアルコキシ」または「ハロ低級アルコキシ」または「低級ハロアルコキシ」は、１個または複数の炭素原子が、１個または複数のハロゲン原子により置換されている低級アルコキシ基を指す。
【００２１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書において使用される場合、異なる炭素原子上の１から３個の水素原子が、ヒドロキシル基（１つまたは複数）によって置きかえられている、本明細書において定義されている通りのアルキル原子団を表す。
【００２２】
用語「スルホニル」は、本明細書において使用される場合、−ＳＯ２−基を表す。
【００２３】
用語「アルキルスルホニル」および「アリールスルホニル」は、本明細書において使用される場合、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基［式中、Ｒは、それぞれアルキルまたはアリールであり、アルキルおよびアリールは、本明細書において定義されている通りである］を指す。用語「ヘテロアルキルスルホニル」は、本明細書において使用される場合、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基［式中、Ｒは、本明細書において定義されている通りの「ヘテロアルキル」である］を表す。
【００２４】
用語「低級アルキルスルホニルアミド」は、本明細書において使用される場合、式−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２の基［式中、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１〜３アルキルであり、低級アルキルは、本明細書において定義されている通りである］を指す。
【００２５】
用語「カルボキシル」は、本明細書において使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２の基［式中、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１〜３アルキルであり、低級アルキルは、本明細書において定義されている通りである］を指す。
【００２６】
用語「シクロアルキル」は、３から１０個の環炭素原子の、一価飽和単環式または二環式炭化水素基を表す。特定の実施形態では、シクロアルキルは、３から８個の環炭素原子の、一価飽和単環式炭化水素基を表す。二環式は、１個または複数の炭素原子を共通で有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルまたはビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００２７】
用語「アミノ」は、本明細書において使用される場合、式−ＮＲ’Ｒ”の基［式中、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである］を表す。代替として、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成することができる。用語「第一級アミノ」は、Ｒ’およびＲ”の両方が水素である基を表す。用語「第二級アミノ」は、Ｒ’が水素であり、Ｒ”がそうではない基を表す。用語「第三級アミノ」は、Ｒ’およびＲ”のいずれも水素ではない基を表す。特定の第二級および第三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン  ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミンおよびジイソプロピルアミンである。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５から１２個の環原子の一価芳香族ヘテロ環式単または二環式環系を表す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルを含む。
【００２９】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、３から９個の環原子の一価飽和または部分的不飽和単または二環式環系を表す。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、４から７個の環原子の一価飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分的不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、またはジヒドロピラニルである。
【００３０】
「患者」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、または、サル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザル等の非ヒト霊長類であり、用語「患者」および「被験体」は、本明細書において交換可能に使用される。
【００３１】
用語「担体」は、この開示において使用される場合、担体、添加剤および賦形剤（diluent）を包含し、医薬剤を１つの臓器または体の部分から別の臓器または別の体の部分へ運搬または輸送することに関与する、液体もしくは固体充填剤、賦形剤、添加剤、溶媒またはカプセル化材料等の、材料、組成物またはビヒクルを意味する。
【００３２】
被験体に関して、用語「処置すること」は、被験体の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。処置することは、障害を、治癒すること、改善すること、または少なくとも部分的に回復することであり得る。
【００３３】
用語「障害」は、この開示において、別段の指示がない限り、疾患、状態または疾病という用語を意味するために使用され、それらと交換可能に使用される。
【００３４】
用語「投与する」、「投与すること」または「投与」は、この開示において使用される場合、化合物もしくは化合物の薬学的に許容される塩もしくは組成物を被験体に直接投与すること、または、被験体の体内で等量の活性化合物を形成することができる、化合物もしくは化合物の薬学的に許容される塩もしくは組成物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体を被験体に投与することのいずれかを指す。
【００３５】
用語「任意選択で置換されている」は、この開示において使用される場合、好適な置換基が、炭素、窒素または酸素と結合している水素を置きかえることができることを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素は、単一のＯによって置きかえられる。１つまたは複数の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基は、立体的に非現実的な、合成的に実行不可能な、および／または本質的に不安定な任意の置換または置換パターンを導入するように意図されていないことが、当業者には理解される。さらに、本明細書において表されている式のいずれか内における置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ容認できるものであり、ここで、安定は、生理的条件における合理的な薬理学的に（pharmologically）意味がある半減期を暗示している。
投薬量および投与：
【００３６】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形および担体中で製剤化されてよい。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤または懸濁剤の形態であり得る。本発明の化合物は、数ある投与経路の中でも、連続（点滴）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を含んでよい）、頬側、経鼻、吸入および坐剤投与を含む他の投与経路によって投与される場合に、効果的である。好ましい投与様式は、概して、苦痛の程度および活性成分に対する患者の応答によって調整することができる好都合な１日投薬レジメンを使用する経口によるものである。
【００３７】
本発明の化合物（１つまたは複数）およびそれらの薬学的に使用可能な塩を、１つまたは複数の従来の添加剤、担体または賦形剤と一緒に、医薬組成物および単位投薬量の形態に入れてよい。医薬組成物および単位剤形は、追加の活性化合物または原理を用いてまたは用いずに、従来の割合の従来の成分から構成されてよく、単位剤形は、利用される意図されている１日投薬量範囲に見合った任意の好適な有効量の活性成分を含有してよい。医薬組成物は、経口使用のための、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体、散剤、持続放出製剤等の固体、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは充填カプセル剤等の液体として；あるいは直腸内または経膣投与のための坐剤の形態で；あるいは非経口使用のための滅菌注射溶液の形態で利用されてよい。典型的な調製物は、約５％から約９５％までの活性化合物（１つまたは複数）（ｗ／ｗ）を含有する。用語「調製物」または「剤形」は、活性化合物の固体および液体製剤の両方を含むように意図されており、当業者ならば、活性成分は、標的臓器または組織ならびに所望の用量および薬物動態パラメーターに応じて、異なる調製物中に存在することができることが分かる。
【００３８】
用語「添加剤（excipient）」は、本明細書において使用される場合、概して安全であり、非毒性であり、生物学的にも別様にも望ましくないものでない、医薬組成物を調製する際に有用な化合物を指し、獣医学的使用およびヒトの薬学的使用に許容される添加剤を含む。この発明の化合物は、単独で投与することができるが、概して、意図されている投与経路および標準的な医薬実務に関して選択される１つまたは複数の好適な医薬添加剤、賦形剤または担体と混和して投与される。
【００３９】
「薬学的に許容される」は、概して安全であり、非毒性であり、生物学的にも別様にも望ましくないものでない医薬組成物を調製する際に有用であることを意味し、獣医学的およびヒトの薬学的使用に許容されるものであることを含む。
【００４０】
活性成分の「薬学的に許容される塩」形態は、非塩形態では存在しなかった活性成分に、望ましい薬物動態特性を最初に付与してもよく、さらには、活性成分の薬力学に、体内におけるその治療活性に関して良い影響を及ぼしてもよい。化合物の「薬学的に許容される塩」という語句は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を保有する、塩を意味する。そのような塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と形成される；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成される、酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンによって置きかえられている場合；または、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基と配位している場合のいずれかに形成される、塩を含む。
【００４１】
固体形態調製物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、賦形剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料として作用してもよい、１つまたは複数の物質であってよい。散剤において、担体は、概して、微粉化した活性成分との混合物である、微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は、概して、必要な結合能を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等を含むがこれらに限定されない。固体形態調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してよい。
【００４２】
液体製剤は、経口投与にも好適であり、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体製剤を含む。これらは、使用直前に液体形態調製物に変換されるように意図されている、固体形態調製物を含む。乳剤は、溶液中で、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製されてよく、または、レシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアカシア等の乳化剤を含有してよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、好適な着色剤、香味剤、安定化および増粘化剤を添加することによって調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁化剤等の粘性材料とともに、水に分散させることによって調製することができる。
【００４３】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による）のために製剤化されてよく、アンプル、予め充填されたシリンジ、小容量注入における単位用量形態で、または保存剤を添加して複数回用量容器で提示されてよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤、例えば、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとってよい。油性または非水性の担体、賦形剤、溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、および注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤等の製剤化剤を含有してよい。代替として、活性成分は、滅菌固体の無菌単離によって、または好適なビヒクルによる使用前の構成のための溶液、例えば、滅菌パイロジェンフリー水からの凍結乾燥によって得られる、粉末形態であってよい。
【００４４】
本発明の化合物は、表皮への局所投与のために、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチ剤として製剤化されてよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、好適な増粘化剤および／またはゲル化剤を添加した、水性または油性の基剤を用いて製剤化してよい。ローション剤は、水性または油性の基剤を用いて製剤化されてよく、概して、１つまたは複数の乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘化剤または着色剤も含有する。口中への局所投与に好適な製剤は、香味付けされた基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア等の不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤（pastille）；ならびに、好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
【００４５】
本発明の化合物は、坐剤としての投与のために製剤化されてよい。脂肪酸グリセリドの混合物等の低融点ワックスまたはココアバターを最初に融解し、活性成分を、例えば撹拌することによって均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を好都合なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却させ、凝固させる。
【００４６】
本発明の化合物は、経膣投与のために製剤化されてよい。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤が適切であることが当該技術分野において公知である。
【００４７】
本発明の化合物は、経鼻投与のために製剤化されてよい。液剤または懸濁剤は、従来の手段によって、例えば、ドロッパー、ピペットまたはスプレーを用いて鼻腔に直接塗布される。製剤は、単回または複数回用量形態で提供されてよい。ドロッパーまたはピペットの後者の事例では、これは、適切な予め定められた体積の液剤または懸濁剤を患者が投与することによって実現されてよい。スプレーの事例では、これは、例えば、定量噴霧式スプレーポンプを利用して実現されてよい。
【００４８】
本発明の化合物は、特に呼吸管への、鼻腔内投与を含むエアゾール投与のために製剤化されてよい。化合物は、概して、例えばおよそ５ミクロンまたはそれ未満の小粒径を有する。そのような粒径は、当該技術分野において公知の手段によって、例えば微粒子化によって、得られてもよい。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素、あるいは他の好適なガス等の好適な噴射剤を加えた加圧パックで提供される。エアゾールは、レシチン等の界面活性剤も好都合に含有してよい。薬物の用量は、定量弁によって制御されてよい。代替として、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）等のデンプン誘導体等の好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供されてよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態で、例えば、ゼラチンまたはブリスターパックのカプセルまたはカートリッジ内に提示されてよく、ここから、粉末が、吸入器を利用して投与されてよい。
【００４９】
所望される場合、製剤は、活性成分の持続または制御放出投与に適合された腸溶コーティングを用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物を、経皮または皮下薬物送達デバイス内に製剤化することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要な場合、および処置レジメンへの患者コンプライアンスが重大である場合に、有利である。経皮送達系内の化合物は、高頻度で、皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。目的の化合物を、浸透増強剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達系は、手術または注射によって、真皮下層に皮下挿入される。真皮下埋め込み物は、化合物を、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、または生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中にカプセル化する。
【００５０】
好適な製剤は、医薬担体、賦形剤および添加剤とともに、Remington:The  Science  and  Practice  of  Pharmacy  １９９５年、E.  W.  Martin編、Mack  Publishing  Company、第１９版、Easton、Pennsylvaniaにおいて記述されている。熟練した製剤科学者は、本発明の組成物を不安定にすることもそれらの治療活性を損なうこともなく、特定の投与経路のための多数の製剤を提供するために、本明細書の教示内で、製剤を改変してよい。
【００５１】
水または他のビヒクルに、より可溶性にするための本化合物の改変は、例えば、わずかな改変（塩製剤化、エステル化等）よって簡単に遂行されてよく、これは、十分に当該技術分野の通常の技量内である。患者における最大有益効果のために本化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路および投薬量レジメンを改変することも、十分に当該技術分野の通常の技量内である。
【００５２】
用語「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、個体において疾患の症状を低減させるために必要とされる量を意味する。用量は、各特定の事例において、個々の要件に合わせて調整される。その投薬量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢および一般的健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与の経路および形態、ならびに関与する医師の優先傾向および経験等の多数の要因に応じて、広い限界内で変動することができる。経口投与では、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１から約１０００ｍｇの間の１日投薬量が、単剤療法においておよび／または組合せ療法において適切となるはずである。好ましい１日投薬量は、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．１から約５００ｍｇ、より好ましいのは体重１ｋｇにつき０．１から約１００ｍｇ、最も好ましいのは体重１ｋｇにつき１．０から約１５ｍｇの間である。故に、７０ｋｇの人物への投与について、投薬量範囲は、一実施形態では、１日当たり約７０ｍｇから．７ｇとなる。１日投薬量は、単回投薬量として、または分割投薬量で、典型的には１日当たり１から５投薬量の間で投与することができる。概して、処置は、化合物の最適用量未満の、より少ない投薬量から開始される。その後、投薬量を、個々の患者のための最適効果に到達するまで、少しずつ増大させる。当業者は、本明細書において記述されている疾患を処置する際、必要以上の実験をすることなく、個人的知識、経験および本願の開示を頼りに、所与の疾患および患者のための本発明の化合物の治療有効量を突き止めることができる。
【００５３】
医薬調製物は、好ましくは、単位剤形である。そのような形態において、調製物は、適切な分量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得、パッケージは、小包錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤等の離散的な分量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはトローチ剤自体であり得、または、包装された形態の適切な数のこれらのいずれかであり得る。
【実施例】
【００５４】
下記の実施例は、本発明の範囲内の特定の実施形態についてさらに記述し、実証するものである。技法および製剤は、概して、Remington's  Pharmaceutical  Sciences（Mack  Publishing  Co.、Easton、Pa.）において見出される。開示を下記の実施例によってさらに例証するが、これらは、この開示の範囲または趣旨を本明細書において記述されている具体的な手順に限定するものとして解釈されるべきではない。実施例は、ある特定の実施形態を例証するために提供されること、およびそれによる本開示の範囲への限定は意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨および／または添付の請求項の範囲から逸脱することなく、当業者が思いつき得る種々の他の実施形態、改変、およびその均等物に頼らなくてはならない場合があることをさらに理解されたい。
【００５５】
融点は、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ２３００融点測定装置で決定した。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００分光計で、１Ｈスペクトルについては４００ＭＨｚ、１３Ｃスペクトルについては１００ＭＨｚにて取得し、Ｍｅ４Ｓｉを参照する。化学シフトおよびカップリング定数は、それぞれｐｐｍおよびＨｚの単位で記録する。中間体の低分解能大気圧化学イオン化質量スペクトル（［Ｍ＋Ｈ］）は、ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳＱ質量分析計で、メタノール溶液について測定した。薄層クロマトグラフィーは、ＵＶ光（２５４ｎｍ）による成分の可視化および／またはＩ２への曝露を用いて、アルミニウムで裏打ちされたシリカゲルプレート（Ｍｅｒｃｋ６０Ｆ２５４）で行った。カラムクロマトグラフィーは、別段の記載がない限り、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ２３０〜４００メッシュ）で行った。カラムクロマトグラフィー用のアルミナは、Ｍｅｒｃｋ酸化アルミニウム９０（標準化したもの）であった。最終試験化合物の分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００−６１１０  ＬＣＭＳシステムで、下記の条件を使用して行った：カラム：Ｓｕｎｆｒｉｅ  Ｃ−１８、４．６×５０ｍｍ；移動相：ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）−水（０．０５％ＴＦＡ）；勾配：１．０分で５％ＡＣＮから９５％ＡＣＮ、１．０分保持、合計２．５分；流量：１．８ｍＬ／分；ＬＣ検出器：ＵＶ２１４ｎｍ、２５４ｎｍ；ＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］）：大気圧エレクトロスプレーイオン化；ＭＳコーン電圧：（Ｖ）正４０００、負３０００。すべての試験化合物は、９５％超の純度を有すると決定された。
略語
ＡＣＮ  アセトニトリル
ａｑ．  水溶液、水性
ｂｄ  広域二重線
ｂｓ  広域一重線
ｎ−ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム
ｄ  二重線
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ｄｄ  二重線の二重線
ｄｄｄ  二重線の二重線の二重線
ｄｉｓｔ．  蒸留
ＤＭＡＰ  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＰ  １，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ｄｑ  四重線の二重線
ｄｔ  三重線の二重線
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ｈ  時間
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ  酢酸
ｍ．ｐ．  融点
ＭｅＯＨ  メタノール
メシル  メタンスルホニル
ｍｉｎ  分
ｐ  五重線（pentet）
ｐｄ  二重線の五重線
ｑ  四重線
ｑｔ  三重線の四重線
ｒ．ｔ．  室温
ｓ  一重線
ｓａｔ．  飽和
ｓｐ  七重線
ｔ  三重線
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ  無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｉ．本発明の代表的中間体（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）ボロン酸（１）の調製
【化２】
2019507769.tif 000004
【００５６】
−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１４．４ｍＬ、８４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（３３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、８２．５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、溶液を−２０℃に２０分間にわたって加温し、次いで、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１００ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の６−ブロモ−２−メトキシキノリン（１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルボレート（２０．０ｍＬ、８７．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、橙色溶液を−７８℃で３時間にわたって撹拌し、−４０℃に加温し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。混合物を水（１Ｌ）で希釈し、白色沈殿物を濾過し、ヘキサンで粉砕し、乾燥させて、１（１１．１７ｇ、９４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  8.44  (s,  1H),  8.15-8.18  (m,  3H),  7.76  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  3.99  (s,  3H).  実測値：［Ｍ−ＯＨ＋ＯＭｅ］＝２９６．２
２，６−ジエトキシイソニコチン酸（２）
【化３】
2019507769.tif 000005
【００５７】
ナトリウム（４．０８ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（７５ｍＬ）に添加し、ナトリウムが完全に反応した後、得られた溶液を、鋼製反応器内の２，６−ジクロロイソニコチン酸（５．００ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１３０℃に１８時間にわたって加熱し、冷却し、蒸発させた。残留物を最小限量の水に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。固体を濾過し、乾燥させて、２を白色固体（４．１２ｇ、６６％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.80  (s,  2H),  4.28  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.85  (br,  1H),  1.36  (s,  3H)  .  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２１２．２
２，６−ジエトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（３）
【化４】
2019507769.tif 000006
【００５８】
塩化オキサリル（０．７３ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ、無水）およびＤＭＦ（０．２０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）中の２（１．５２ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌して、無色溶液を得て、次いでこれを、０℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７７ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．９２ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を順次に添加し、混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。３：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより、３（１．２６ｇ、６９％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.43  (s,  2H),  4.33  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.59  (br  s,  3H),  3.32  (s,  3H),  1.39  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２５５．１
１−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン（４）
【化５】
2019507769.tif 000007
【００５９】
臭化ビニルマグネシウム（１４．６ｍＬのＴＨＦ中１Ｎ溶液、１４．６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３（１．２３ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。褐色溶液を室温に１時間にわたって加温し、次いで、ＴＨＦ中２Ｎジメチルアミンの溶液（１４．６ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。溶液を乾燥させ、蒸発させて、４を褐色油（１．２４ｇ、９６％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ    6.71  (s,  2H),  4.34  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.05  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.72  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.26  (s,  6H),  1.40  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２６７．２
Ｎ，２，６−トリメトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（５）
【化６】
2019507769.tif 000008
【００６０】
塩化オキサリル（１．３４ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）中の２，６−ジメトキシイソニコチン酸（２．４１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加した。混合物を１時間にわたって撹拌して、無色溶液を得て、これを、０℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．５１ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を順次に添加し、混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、５（２．４９ｇ、８３％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.47  (s,  2H),  3.93  (s,  6H),  3.58  (br  s,  3H),  3.32  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２２７．２
１−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン（６）
【化７】
2019507769.tif 000009
【００６１】
臭化ビニルマグネシウム（３２ｍＬのＴＨＦ中１Ｎ溶液、３２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５（２．４５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。褐色溶液を室温に１時間にわたって加温し、次いで、ジメチルアミン（３２ｍＬのＴＨＦ中２Ｎ溶液、６４ｍｍｏｌ）および水（３０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。溶液を乾燥させ、蒸発させ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーにより不純物を溶離し、一方で、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）により６を油（０．８１ｇ、３１％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.74  (s,  2H),  3.95  (s,  6H),  3.06  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.72  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.27  (s,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２３９．１
３−（（２，４−ジメトキシベンジル）（メチル）アミノ）−１−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（７）
【化８】
2019507769.tif 000010
【００６２】
臭化ビニルマグネシウム（１７．７ｍＬのＴＨＦ中１Ｎ溶液、１７．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５（２．００ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。褐色溶液を室温に１時間にわたって加温し、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−メチル−２，４−ジメトキシベンジルアミン（４．００ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液、および水（１０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。溶液を乾燥させ、蒸発させて、褐色油を得て、これをクロマトグラフィーにかけた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる溶離により、前画分を得て、次いで、ＥｔＯＡｃを用いる溶離により、７（２．２７ｇ、６８％）を薄黄色油として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.13  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.73  (s,  2H),  6.44-6.41  (m,  2H),  3.59  (s,  6H),  3.88  (s,  3H),  3.53  (s,  3H),  3.50  (s,  2H),  3.12  (t,  J  =  7.0  Hz,  1H),  2.84  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.26  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３７５．３
６−ブロモ−３−（２−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メトキシキノリン（８）
【化９】
2019507769.tif 000011
【００６３】
密封管内、１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）中の１（１．５０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−メトキシベンジルブロミド（５．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２下で１５分間にわたって脱気し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３０７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で４時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２×１２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色残留物を得た。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１００：０から９５：５）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、８を無色油として得て、これを凝固させて白色粉末（１．１６ｇ、５８％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.75  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.01  (dt,  J  =  8.1,  1.5  Hz,  1H),  6.88  (dt,  J  =  8.1,  1.5  Hz,  1H),  6.78  (dt,  J  =  8.1,  1.5  Hz,  1H),  4.09  (s,  3H),  4.05  (s,  2H),  3.90  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３７６．２
６−ブロモ−３−（３−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン（９）
【化１０】
2019507769.tif 000012
【００６４】
８の調製について上述した通りの１と３−フルオロベンジルブロミドとの反応により、クロマトグラフィー後、９を白色固体として得た（８８％）。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.77  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.63  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.52  (br  s,  1H),  7.30-7.24  (m,  1H),  7.01  (bd  d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.96-6.90  (m,  2H),  4.07  (s,  3H),  3.98  (s,  2H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３４６．２
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（３−メチルベンジル）キノリン（１０）
【化１１】
2019507769.tif 000013
【００６５】
８の調製について上述した通りの１と３−メチルベンジルブロミドとの反応により、クロマトグラフィー後、１０を白色固体として得た（７３％）。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.76  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.60  (dd,  J  =  8.8,  2.2  Hz,  1H),  7.48  (br  s,  1H),  7.21  (dd,  J  =  7.7,  7.8  Hz,  1H),  7.09-7.02  (m,  3H),  4.08  (s,  3H),  3.99  (s,  2H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３４２．１
６−ブロモ−３−（２，３−ジメトキシベンジル）−２−メトキシキノリン（１１）
【化１２】
2019507769.tif 000014
【００６６】
トルエン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、１（１．６３ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、２，３−ジメトキシベンジルブロミド（１．６０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．７８ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ））の撹拌混合物を、窒素ガスを１０分間にわたってそれに通して発泡させることにより、脱酸素化した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で５時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロマトグラフィーにかけた。０〜４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる溶離により、生成物１１を白色固体（１．２６ｇ、５６％）として得て、これを、メタノールから、無色顕微針状物、融点９３℃として結晶化した。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.72  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.59  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.44  (br  s,  1H),  7.01  (t,  J  =  7.0  Hz,  1H),  6.86  (dd,  J  =  8.2,  1.4  Hz,  1H),  6.75  (dd,  J  =  7.7,  1.4  Hz,  1H),  4.10  (s,  3H),  4.04  (s,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.77  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３８８．３
２，５−ジメチルチオフェン−３−カルバルデヒド（１２）
【化１３】
2019507769.tif 000015
【００６７】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２，５−ジメチルチオフェン（７．８０ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）の溶液およびＤＣＭ（１５ｍＬ）中のジクロロメトキシメタン（１０．４０ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴｉＣｌ４（１９．１ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）の溶液に、溶液の温度を５℃未満に保ちながら、同時に添加した。混合物を０℃で２時間にわたって撹拌し、室温に３０分間かけて加温し、次いで、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化した氷に注いだ。混合物をＤＣＭと水とに分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。クーゲルロール蒸留（膜ポンプ、およそ１７５℃に設定したクーゲルロール）により、１２を無色液体（５．８１ｇ、６０％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  9.93  (s,  1H),  7.00  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  2.70  (s,  3H),  2.40  (d,  J  =  0.4  Hz,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝１４１．１
（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノール（１３）
【化１４】
2019507769.tif 000016
【００６８】
乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．８９ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（４．４５ｍＬのヘキサン中２．５Ｎ溶液、１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を−４０℃で１５分間にわたって撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メトキシキノリン（２．２０ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、橙色溶液を−７８℃で１．５時間にわたって撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１２（１．３０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で３時間にわたって撹拌し、次いで、酢酸（１．６０ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温に加温させた。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。ＤＣＭ：ヘキサン（１：３）を用いるクロマトグラフィーにより、出発材料を溶離し、次いで、ＤＣＭ：ヘキサン（１：１）を用いる溶離により、１３を白色固体（１．９７ｇ、５６％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.93  (s,  1H),  7.88  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.70  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.65  (dd,  J  =  8.4,  2.1  Hz,  1H),  6.51  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  6.04  (dd,  J  =  3.3,  0.8  Hz,  1H),  4.07  (s,  3H),  2.67  (d,  J  =  3.4  Hz,  1H),  2.43  (s,  3H),    2.34  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３７８．２
６−ブロモ−３−（（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン（１４）
【化１５】
2019507769.tif 000017
【００６９】
トリエチルシラン（６．８ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１３（１．９９ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．９ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、溶液を、０℃で０．５時間にわたって、次いで、室温で２時間にわたって撹拌した。溶液を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭと水とに分配した。カラムクロマトグラフィー（１：３  ＤＣＭ：ヘキサン）により、１４を白色固体（１．７０ｇ、８９％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.76  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.40  br  s,  1H),  6.42  (s,  1H),  4.10  (s,  3H),  3.83  (s,  2H),  2.39  (s,  3H),  2.31  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３６２．２
（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）（５−メチルチオフェン−２−イル）メタノール（１５）
【化１６】
2019507769.tif 000018
【００７０】
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．５ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（８．０ｍＬのヘキサン中２．５Ｎ溶液、２０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を−４０℃で１５分間にわたって撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メトキシキノリン（４．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、橙色溶液を−７８℃で１．５時間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（１．１２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で３時間にわたって撹拌し、次いで、酢酸（２．９ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温に加温させた。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。ＤＣＭ：ヘキサン（１：３）を用いるクロマトグラフィーにより、未反応の出発材料を溶離し、次いで、ＤＣＭ：ヘキサン（１：１）を用いる溶離により、１５を白色固体（３．３７ｇ、５５％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  8.00  (s,  1H),  7.88  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.66  (dd,  J  =  8.9,  2.1  Hz,  1H),  6.72  (d,  J  =  3.4  Hz,  1H),  6.59  (dd,  J  =  3.4,  1.0  Hz,  1H),  6.18  (s,  1H),  4.07  (s,  3H),  3.03  (bs,  1H),  2.44  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３６４．１
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル）キノリン（１６）
【化１７】
2019507769.tif 000019
【００７１】
トリエチルシラン（１３．６ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１５（３．７５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（７．７０ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、溶液を室温で０．５時間にわたって撹拌し、氷水を添加した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとに分配し、水性画分をＤＣＭで抽出し、有機画分を合わせ、蒸発させた。クロマトグラフィー（１：３  ＤＣＭ：ヘキサンから１：１  ＤＣＭ：ヘキサン）により、１６を白色固体（２．８３ｇ、７９％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.78  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.62  (br  s,  1H),  7.61  (dd,  J  =  8.8,  2.2  Hz,  1H),  6.65  (d,  J  =  3.3  Hz,  1H),  6.59  (d,  J  =  3.3  Hz,  1H),  4.13  (br  s,  2H),  4.10  (s,  3H),  2.44  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３４８．２
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）キノロン（１７）
【化１８】
2019507769.tif 000020
【００７２】
トルエン：ＤＭＦ（６０ｍＬ、２：１）中の、１（１．００ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、３−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（０．６８ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で脱気し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８２ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で４時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグに通して濾過し、水（１５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色残留物を得た。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、１７を白色固体（０．９４ｇ、７４％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  8.08  (dd,  J  =  5.0,  1.9  Hz,  1H),  7.77  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.53  (s,  1H),  7.38  (dd,  J  =  7.2,  1.9  Hz,  1H),  6.83  (dd,  J  =  7.2,  5.0  Hz,  1H),  4.07  (s,  3H),  3.96  (s,  2H),  3.95  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３５９．６．
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキサミド（１８）
【化１９】
2019507769.tif 000021
【００７３】
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸（４．４０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．４２６ｍＬ）を添加し、続いて、塩化オキサリル（４．１９ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１時間にわたって撹拌し、０℃に冷却し、次いで、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（７．３２ｍＬ、９０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、帯黄色残留物を得た。粗生成物１８を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（５．６４ｇ、１００％）。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.21-7.13  (m,  3H),  3.56  (s,  3H),  3.31  (s,  3H),  2.98-2.91  (m,  4H),  2.11-2.04  (m,  2H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２０６．５。
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン（１９）
【化２０】
2019507769.tif 000022
【００７４】
０℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１８（５．６４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５７．７ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で３．５時間にわたって撹拌した。反応混合物に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、５７．７ｍＬ、１１５．５ｍｍｏｌ）、続いて、水（６０ｍＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、帯褐色残留物を得た。これをＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１９を褐色油（５．６６ｇ、９５％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.66  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.20  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  3.24  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  3.11  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.88  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.72  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.27  (s,  6H),  2.04  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２１８．６。
（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）メタノール（２０）
【化２１】
2019507769.tif 000023
【００７５】
０℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（５．００ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．１３ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で１０分間にわたって撹拌し、室温でさらに１８時間にわたって撹拌した。水（１５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２０を黄色油（３．２２ｇ、９９％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.87-6.79  (m,  3H),  4.66  (s,  2H),  4.32-4.30  (m,  2H),  4.28-4.25  (m,  2H),  2.19  (bs,  1H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ−１８］＝１４９．５。
５−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（２１）
【化２２】
2019507769.tif 000024
【００７６】
ジエチルエーテル（８０ｍＬ）中の２０（３．７５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、三臭化リン（３．６７ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を、０℃で１０分間にわたって、次いで、室温で１時間にわたって撹拌した。水（１０ｍＬ）を慎重に添加して、過剰の試薬をクエンチし、混合物をジエチルエーテルで希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２１を褐色固体（４．６１ｇ、６２％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.91-6.77  (m,  3H),  4.52  (s,  2H),  4.35-4.33  (m,  2H),  4.29-4.27  (m,  2H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ−Ｂｒ］＝１４９．５。
６−ブロモ−３−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン（２２）
【化２３】
2019507769.tif 000025
【００７７】
トルエン：ＤＭＦ（６０ｍＬ、２：１）中の、１（４．４２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、２１（４．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１．５４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で脱気し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８９０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で４時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトのプラグに通して濾過し、水（１５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色残留物を得た。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、２２を白色固体（３．１ｇ、５２％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.75  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.73-7.70  (m,  1H),  7.61-7.59  (m,  1H),  7.43  (s,  1H),  6.84-6.78  (m,  2H),  6.72-6.70  (m,  1H),  4.27-4.22  (m,  4H),  4.10  (s,  3H),  3.98  (s,  2H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３８６．６。
３−ベンジル−６−ヨード−２−メトキシキノリン（２３）
【化２４】
2019507769.tif 000026
【００７８】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の３−ベンジル−６−ブロモ−２−メトキシキノリン（３．００ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中２Ｍ溶液、５．４８ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加して、深紫色溶液を得た。６０秒後、ＴＨＦ（２３ｍＬ）中のヨウ素（１．７４ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を添加し、赤色溶液を−７８℃で１０分間にわたって撹拌した。結果として生じた溶液に水（２０ｍＬ）を添加し、これをＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、橙色油を得た。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を混合物に添加し、これを、白色固体が形成されるまで音波処理した。固体を濾過して、２３を白色固体（１．７７ｇ、５２％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.96  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.77  (dd,  J  =  8.8,  2.0  Hz,  1H),  7.55  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.46  (s,  1H),  7.34-7.22  (m,  5H),  4.08  (s,  3H),  4.02  (s,  2H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３７６．６。
２，６−ビス（エチルチオ）イソニコチン酸（２４）
【化２５】
2019507769.tif 000027
【００７９】
０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．８２ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エタンチオール（３．２９ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。乳白色の泡状溶液を０℃で１０分間にわたって撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，６−ジクロロイソニコチン酸（３．１７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を溶液に滴下添加した。混合物を５０℃に加温し、１８時間にわたって撹拌した。結果として生じた溶液に水（４０ｍＬ）を添加し、２Ｍ  ＨＣｌ溶液を使用して、ｐＨを約３に調整した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、２４を黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した（２．８２ｇ、８９％）。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.40  (s,  2H),  3.19  (q,  J  =  7.3  Hz,  4H),  1.39  (t,  J  =  7.3  Hz,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２４４．５。
２，６−ビス（エチルチオ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（２５）
【化２６】
2019507769.tif 000028
【００８０】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２４（３．２４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．２０６ｍＬ）を添加し、続いて、塩化オキサリル（１．３７ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、０℃に冷却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、続いて、ピリジン（３．５５ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色残留物を得た。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、２５を無色油（３．６５ｇ、９６％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.02  (s,  2H),  3.56  (s,  3H),  3.32  (s,  3H),  3.19  (q,  J  =  7.3  Hz,  4H),  1.37  (t,  J  =  7.3  Hz,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２８７．５。
１−（２，６−ビス（エチルチオ）ピリジン−４−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン（２６）
【化２７】
2019507769.tif 000029
【００８１】
０℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２５（３．６５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３１．５ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこれを、０℃で４時間にわたって撹拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、３１．５ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）、続いて、水（６０ｍＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、帯褐色残留物を得た。これをＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油を得た。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、２６を黄色油（２．５１ｇ、６６％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.24  (s,  2H),  3.20  (q,  J  =  7.4  Hz,  4H),  3.03  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.71  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.26  (s,  6H),  1.38  (t,  J  =  7.4  Hz,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２９９．６。
２，６−ビス（メチルチオ）イソニコチン酸（２７）
【化２８】
2019507769.tif 000030
【００８２】
０℃のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２，６−ジクロロイソニコチン酸（４．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（４．３８ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃で１８時間にわたって撹拌した。結果として生じた溶液に水（４０ｍＬ）を添加し、２Ｍ  ＨＣｌ溶液を使用して、ｐＨを約３に調整した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２７を橙色固体として得て、これをメタノールから再結晶させた（４．０１ｇ、９０％）。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.44  (s,  2H),  2.61  (s,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２１６．５。
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２，６−ビス（メチルチオ）イソニコチンアミド（２８）
【化２９】
2019507769.tif 000031
【００８３】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２７（５．０３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．３６２ｍＬ）を添加し、続いて、塩化オキサリル（２．４１ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、０℃に冷却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５１ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、続いて、ピリジン（６．２２ｍＬ、７７．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２８を黄色油として得て、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した（４．９６ｇ、８２％）。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.04  (s,  2H),  3.56  (s,  3H),  3.33  (s,  3H),  2.60  (s,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２５９．５。
１−（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン（２９）
【化３０】
2019507769.tif 000032
【００８４】
０℃のＴＨＦ（９０ｍＬ）中の２８（４．９６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４０．３ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で１時間にわたって撹拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、４０．３ｍＬ、８０．６ｍｍｏｌ）、続いて、水（６０ｍＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、帯褐色残留物を得た。これをＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２９を褐色油（４．８７ｇ、９４％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.26  (s,  2H),  3.04  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.70  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.61  (s,  6H),  2.26  (s,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２７１．６。
６−ブロモ−３−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メトキシキノリン（３０）
【化３１】
2019507769.tif 000033
【００８５】
トルエン：ＤＭＦ（６０ｍＬ、２：１）中の、１（３．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−３−メチルベンゼン（４．２４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．８７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で脱気し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６０７ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で２時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグに通して濾過し、水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色残留物を得た。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、３０を白色固体（２．８７ｇ、７６％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.75  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.60  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.50  (s,  1H),  7.11-6.96  (m,  3H),  4.09  (s,  3H),  4.03  (s,  2H),  2.28  (d,  J  =  2.1  Hz,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３６０．６。
２−メトキシ−６−（メチルチオ）イソニコチン酸（３１）
【化３２】
2019507769.tif 000034
【００８６】
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ、１：１：１）中のメチル２−メトキシ−６−（メチルチオ）イソニコチネート（ＷＯ２０１０／０３６６３２）（２．０７ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム（０．６９７ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、これを廃棄した。２Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を水性層に添加し、これをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３１を白色固体（１．７０ｇ、８８％）として得た。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  13.67  (s,  1H),  7.22  (d,  J  =  0.92  Hz,  1H),  6.86  (d,  J  =  0.92  Hz,  1H),  3.90  (s,  3H),  2.55  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２００．５。
Ｎ，２−ジメトキシ−Ｎ−メチル−６−（メチルチオ）イソニコチンアミド（３２）
【化３３】
2019507769.tif 000035
【００８７】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３１（１．７０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．１３ｍＬ）を添加し、続いて、塩化オキサリル（０．８８ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９１５、９．３８ｍｍｏｌ）、続いて、ピリジン（２．２７ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色残留物を得た。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、３２を黄色油（２．０７ｇ、９９％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.93  (d,  J  =  0.72  Hz,  1H),  6.59  (s,  1H),  3.97  (s,  3H),  3.57  (s,  3H),  3.32  (s,  3H),  2.57  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２４３．５。
３−（ジメチルアミノ）−１−（２−メトキシ−６−（メチルチオ）ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（３３）
【化３４】
2019507769.tif 000036
【００８８】
０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３２（２．０７ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１７．９ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で３時間にわたって撹拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１７．９ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）、続いて、水（４０ｍＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、帯褐色残留物を得た。これをＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３３を褐色油（２．１７ｇ、９９％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.19  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  3.98  (s,  3H),  3.04  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.72  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.58  (s,  3H),  2.27  (s,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２５５．６。
メチル２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシイソニコチネート（３４）
【化３５】
2019507769.tif 000037
【００８９】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のメチル２−ヒドロキシ−６−メトキシイソニコチネート（ＷＯ２００９／０８３５５３）（３．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（７．５０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で７２時間にわたって撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色残留物を得た。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、３４を白色固体（２．０２ｇ、５２％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.40  (t,  J  =  73.0,  1H),  7.10  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.00  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  3.94  (s,  3H),  3.93  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２３４．５。
２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシイソニコチン酸（３５）
【化３６】
2019507769.tif 000038
【００９０】
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ、１：１：１）中の３４（２．０２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．６２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で７２時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、これを廃棄した。２Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を水性層に添加し、これをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３５を白色固体（１．９０ｇ、９９％）として得た。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  13.85  (bs,  1H),  7.76  (t,  J  =  72.5  Hz,  1H),  7.03  (d,  J  =  0.96  Hz,  1H),  6.95  (d,  J  =  0.92  Hz,  1H),  3.91  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２２０．６。
２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（３６）
【化３７】
2019507769.tif 000039
【００９１】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、３５（１．７０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２９ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．４８ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（４．８３ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色残留物を得た。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、３６を黄色油（１．８５ｇ、８１％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.41  (t,  J  =  73.1  Hz,  1H),  6.73  (d,  J  =  0.68  Hz,  1H),  6.65  (d,  J  =  0.64  Hz,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.58  (s,  3H),  3.34  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２６３．５。
１−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン（３７）
【化３８】
2019507769.tif 000040
【００９２】
０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３６（１．８５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１４．８ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で３時間にわたって撹拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１４．８ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）、続いて、水（４０ｍＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、帯褐色残留物を得た。これをＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３７を褐色油（１．９２ｇ、９９％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.40  (t,  J  =  73.0  Hz,  1H),  6.97  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  6.89  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  3.95  (s,  3H),  3.07  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.73  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.27  (s,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２７５．６。
（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）メタノール（３８）
【化３９】
2019507769.tif 000041
【００９３】
０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の２７（６．１２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（８．０９ｍＬ、８５．３ｍｍｏｌ）、続いて、ホウ酸トリメチル（９．６８ｍＬ、８５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２１時間にわたって撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色残留物を得た。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、３８を白色固体（４．５６ｇ、８０％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.87  (t,  J  =  0.7  Hz,  2H),  4.61  (s,  2H),  2.58  (s,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２０２．５。
４−（ブロモメチル）−２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン（３９）
【化４０】
2019507769.tif 000042
【００９４】
０℃のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の３８（５．２６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化リン（２．９７ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色残留物を得た。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、３９を白色固体（３．４４ｇ、５０％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.86  (s,  2H),  4.23  (s,  2H),  2.58  (s,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２６４．４。
３−（（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）メチル）−６−ブロモ−２−メトキシキノリン（４０）
【化４１】
2019507769.tif 000043
【００９５】
トルエン：ＤＭＦ（６０ｍＬ、２：１）中の、１（４．３１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、３９（３．４４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１．２４ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で脱気し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８６７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で２時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグに通して濾過し、水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色残留物を得た。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、４０を白色固体（２．９１ｇ、４６％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.80  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.64  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.57  (s,  1H),  6.72  (s,  2H),  4.05  (s,  3H),  3.87  (s,  2H),  2.57  (s,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝４２１．８。
（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メタノール（４１）
【化４２】
2019507769.tif 000044
【００９６】
０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸（６．１２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（８．０９ｍＬ、８５．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を、０℃で３０分間にわたって、次いで、室温でさらに２４時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４１を黄色油（２．４５ｇ、９９％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.22-7.12  (m,  3H),  4.67  (s,  2H),  2.93  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  2.91  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  2.09  (p,  J  =  7.6  Hz,  2H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ−１８］＝１３１．５。
４−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（４２）
【化４３】
2019507769.tif 000045
【００９７】
０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４１（４．３３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２．４５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、氷水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色残留物を得た。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、４２を無色油（２．３６ｇ、８６％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.22-7.13  (m,  3H),  4.59  (s,  2H),  2.99  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.94  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.11  (p,  J  =  7.6  Hz,  2H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝１６７．５。
６−ブロモ−３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−２−メトキシキノリン（４３）
【化４４】
2019507769.tif 000046
【００９８】
トルエン：ＤＭＦ（６０ｍＬ、２：１）中の、１（３．６９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、４２（２．３６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９．６７ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で脱気し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７４５ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグに通して濾過し、水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色残留物を得た。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、４３を黄色油（４．７０ｇ、９９％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.71  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.60  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.33  (s,  1H),  7.18-7.11  (m,  2H),  6.95  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.11  (s,  3H),  3.98  (s,  2H),  2.96  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.79  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  2.04  (p,  J  =  7.6  Hz,  2H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３６８．５。
（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタノール（４４）
【化４５】
2019507769.tif 000047
【００９９】
０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の１−テトラヒドロナフトエ酸（５．７０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．４６ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌し、次いで、室温でさらに２４時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４４を無色油（５．２３ｇ、９９％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.18  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.11  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.05  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  4.67  (s,  2H),  2.80  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  2.76  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  1.88-1.77  (m,  4H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ−１８］＝１４５．５。
５−（クロロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（４５）
【化４６】
2019507769.tif 000048
【０１００】
０℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４４（５．２４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（８．４５ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間にわたって撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、氷水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４５を褐色油（３．２５ｇ、５６％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.16-7.05  (m,  3H),  4.59  (s,  2H),  2.86  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  2.79  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  1.88-1.77  (m,  4H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝１８１．６。
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）キノロン（４６）
【化４７】
2019507769.tif 000049
【０１０１】
トルエン：ＤＭＦ（６０ｍＬ、２：１）中の、１（４．６９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、４５（３．２５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２．２９ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で脱気し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．９４８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグに通して濾過し、水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色残留物を得た。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、４６を白色固体（４．６４ｇ、７４％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.71-7.69  (m,  2H),  7.60  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.23  (s,  1H),  7.12-7.04  (m,  2H),  6.92  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  4.11  (s,  3H),  3.96  (s,  2H),  2.83  (bs,  2H),  2.57  (bs,  2H),  1.76  (p,  J  =  3.5  Hz,  4H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３８２．１。
６−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（４７）
【化４８】
2019507769.tif 000050
【０１０２】
無水ＤＣＭ（５６ｍＬ）中の６−フルオロニコチン酸（２．００ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、８滴の無水ＤＭＦを窒素流下で添加した。塩化オキサリル（１．４ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加の間中にわたって泡立ちが認められた。結果として生じた混合物を室温で１．５時間にわたって撹拌し、その時までに混合物は透明になった。混合物を２℃に冷却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５２ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）、続いて、無水ピリジン（２．５ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２℃から室温になるまで終夜撹拌した。混合物を、ガス発生が止むまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。有機層を収集した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×）でさらに抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、粗生成物を生み出した。ＤＣＭ中１〜３％ＭｅＯＨを溶離液として使用する粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物４７を薄褐色油として得た。収量＝１．９６ｇ、７５％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  8.66  (1H,  d,  J  =  2.4  Hz),  8.19  (1H,  ddd,  J  =  2.4,  3.6,  8.8  Hz),  7.0  (1H,  ddd,  J  =  0.4,  2.8,  8.8  Hz),  3.57  (3H,  s),  3.40  (3H,  s).
６−（ジエチルアミノ）ニコチンアルデヒド（４８）
【化４９】
2019507769.tif 000051
【０１０３】
ガラス圧力管に、無水アセトニトリル（１２ｍＬ）中の４７（２．１３ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（２．４ｍＬ、２３．２０ｍｍｏｌ）の溶液を投入した。混合物を管内に封入し、３時間にわたって還流させた。溶媒を除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭ（５×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を褐色油として得た。粗生成物の１Ｈ  ＮＭＲ分析は、生成物および出発材料の１０：７混合物を示した。混合物を上記の反応条件に再度かけ、反応を終夜続行させた。上記の通りのワークアップにより、粗生成物を褐色油（２．５８ｇ）として得て、これを、次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、ジエチルアミノピリジン中間体の同一性および純度を確認した。1H  NMR  (CDCl3)  δ  8.70(1H,  d,  J  =  2.4  Hz),  7.90  (1H,  dd,  J  =  2.4,  9.1  Hz),  6.44  (1H,  d,  J  =  9.1  Hz),  3.62  (3H,  s),  3.56  (4H,  q,  J  =  7.1  Hz),  3.35  (3H,  s),  1.20  (6H,  t,  J  =  7.1  Hz).  中間体付加物（２．５８ｇ）を、新たに蒸留したＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。溶液に、窒素下、−７８℃で、水素化アルミニウムリチウム（０．３１ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を、−７８℃で３０分間にわたって、次いで、２℃で７５分間にわたって維持した。混合物を、ガス発生が止むまで水で滴下クエンチした。１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１６ｍＬ）を添加し、結果として生じた黄色混合物を３０分間にわたって撹拌した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、粗生成物を黄色油として得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの４：１、次いで、３：１混合物を溶離液として使用する粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物４８を無色油として得た。収量＝１．４２ｇ、７５％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  9.74  (1H,  d,  J  =  0.3  Hz),  8.53  (1H,  dd,  J  =  0.04,  2.3  Hz),  7.88  (1H,  dd,  J  =  0.4,  2.3  Hz),  6.51  (1H,  d,  J  =  9.2  Hz),  3.60  (4H,  q,  J  =  7.0  Hz),  1.23  (6H,  t,  J  =  7.1  Hz).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝１７９．６
（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）（６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（４９）
【化５０】
2019507769.tif 000052
【０１０４】
ｎ−ＢｕＬｉ（４．４ｍＬ、８．７６０ｍｍｏｌ）を、窒素下、−３０℃で、新たに蒸留したＴＨＦ（１３ｍＬ）中の新たに蒸留した２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．６ｍＬ、９．５５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を約−３０℃で１５分間にわたって維持し、次いで、−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メトキシキノリン（１．９０ｇ、７．９６４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で滴下添加し、混合物をこの温度で７５分間にわたって撹拌した。乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４８（１．４２ｇ、７．９６４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で滴下添加し、反応混合物は橙褐色のままであり、−７８℃で２．５時間にわたって撹拌した。混合物を酢酸（０．６８ｍＬ）により−６５℃でクエンチした。水を添加し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た。ヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用する生成物のフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物４９をオフホワイトの固体として得た。収量＝１．９０ｇ、５７％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  8.15  (1H,  d,  J  =  2.4  Hz),  8.01  (1H,  s),  7.88  (1H,  d,  J  =  2.1  Hz),  7.69  (1H,  d,  J  =  8.9  Hz),  7.65  (1H,  dd,  J  =  2.1,  9.0  Hz),  7.40  (1H,  dd,  J  =  2.5,  9.0  Hz),  6.42  (1H,  d,  J  =  8.9  Hz),  5.94  (1H,  d,  J  =  3.7  Hz),  4.04  (3H,  s),  3.50  (4H,  dq,  J  =  1.7,  7.1  Hz),  2.65  (1H,  d,  J  =  3.9  Hz),  1.17  (6H,  t,  J  =  7.0  Hz).
５−（（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリジン−２−アミン（５０）
【化５１】
2019507769.tif 000053
【０１０５】
新たに蒸留したＴＨＦ（１９ｍＬ）中の４９（１．９０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．８６ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて１０分間かけて添加した。混合物を２〜４℃で１時間にわたって撹拌した。混合物を２℃に再度冷却し、三塩化アルミニウム（１．８３ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）を４バッチで１５分間かけて添加した。混合物を２℃で１０分間にわたって撹拌し、次いで、２時間にわたって還流させた。次いで、ガス発生が止むまで、混合物を水により２℃で慎重にクエンチした。白色スラリーをセライトに通して濾過した。乳白色の濾液を水中で希釈し、有機相を収集した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、粗生成物を帯褐色残留物として生み出した。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用する粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物５０を白色固体として得た。収量＝１．３９ｇ、７６％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  8.06  (1H,  d,  J  =  2.1  Hz),  7.75  (1H,  d,  J  =  2.2  Hz),  7.68  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz),  7.60  (1H,  dd,  J  =  2.2,  8.8  Hz),  7.52  (1H,  s),  7.27  (1H,  dd,  J  =  2.4,  8.7  Hz),  6.43  (1H,  dd,  J  =  0.3,  8.7  Hz),  4.09  (3H,  s),  3.85  (2H,  s),  3.50  (4H,  q,  7.0  Hz),  1.18  (6H,  t,  J  =  7.0  Hz).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝４００．８
２，３−ジフルオロイソニコチン酸（５１）
【化５２】
2019507769.tif 000054
【０１０６】
−７８℃のＴＨＦ（７０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中のｎ−ＢｕＬｉ（２６．１ｍＬ、５２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（７．３０ｍＬ、５２．０９ｍｍｏｌ）および２，３−ジフルオロピリジン（５．００ｇ、４３．４１ｍｍｏｌ）を連続して添加した。結果として生じた混合物を−７８℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、砕いたドライアイス（過剰）に注いだ。反応物を室温に１時間にわたって加温させ、過剰なドライアイスおよびＴＨＦの蒸発後、残留物を水（１００ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水性層をｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、生成物５１を得た。収量＝２．３９ｇ、３５％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  15.3-13.2  (1H,  br  s),  8.14  (1H,  dd,  J  =  1.2,  5.0  Hz),  7.70  (1H,  dd,  J  =  4.8,  4.8  Hz).  実測値：［Ｍ−Ｈ］＝１５８．５。
３−フルオロ−２−メトキシイソニコチン酸（５２）
【化５３】
2019507769.tif 000055
【０１０７】
ナトリウム（０．７９ｇ、３３．０９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に０．５時間かけて小分けにして添加した。次いで、５１（２．３９ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間にわたって還流させた。溶液を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を水（１００ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水性層をｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、生成物５２を得た。収量＝２．２３ｇ、８７％。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  14.6-12.8  (1H,  br  s),  8.05  (1H,  d,  J  =  5.2  Hz),  7.28  (1H,  dd,  J  =  4.7,  4.9  Hz),  3.97  (3H,  s).  実測値：［Ｍ−Ｈ］＝１７０．５。
（３−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メタノール（５３）
【化５４】
2019507769.tif 000056
【０１０８】
ボラン−ジメチルスルフィド錯体（２．４７ｍＬ、２６．０７ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリメチル（２．９６ｍＬ、２６．０７ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（８０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の５２（１３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、メタノール（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。次いで、有機層を乾燥させ、蒸発させて、生成物５３を得た。収量＝１．８９ｇ、９２％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.92  (1H,  d,  J  =  5.2  Hz),  7.02  (1H,  dd,  J  =  4.5,  5.1  Hz),  4.81  (2H,  s),  4.03  (3H,  s).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝１５８．５。
４−（ブロモメチル）−３−フルオロ−２−メトキシピリジン（５４）
【化５５】
2019507769.tif 000057
【０１０９】
室温のＤＣＭ（３０ｍＬ、無水）中の５３（１．８９ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５２ｍＬ、１８．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メシル（１．１２ｍＬ、１４．４４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１５分後、反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をアセトン（６０ｍＬ、無水）に溶解し、臭化リチウム（過剰）を添加し、混合物を３０分間にわたって還流状態で加熱した。次いで、溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、生成物５４を得た。収量＝２．２０ｇ、８３％  1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.90  (1H,  d,  J  =  5.2  Hz),  6.90  (1H,  dd,  J  =  4.8,  4.9  Hz),  4.43  (2H,  s),  4.02  (3H,  s).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２２０．２
６−ブロモ−３−（（３−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−２−メトキシキノリン（５５）
【化５６】
2019507769.tif 000058
【０１１０】
トルエン（４５ｍＬ、無水）およびＤＭＦ（２２．５ｍＬ、無水）中の、１（２．５６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、５４（２．２０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．９２ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４２ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージし、次いで、窒素下、８０℃に４時間にわたって加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、生成物５５を得た。収量＝１．７６ｇ、５１％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.82  (1H,  d,  J  =  5.2  Hz),  7.79  (1H,  d,  J  =  2.1  Hz),  7.69  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz),  7.6  4  (1H,  dd,  J  =  2.2,  8.9  Hz),  7.60  (1H,  s),  6.69  (1H,  dd,  J  =  4.8,  5.0  Hz),  4.07  (3H,  s),  4.06  (2H,  s),  4.03  (3H,  s).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３７７．２
（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（５６）
【化５７】
2019507769.tif 000059
【０１１１】
窒素下、−４０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の２，６−ジメトキシピリジン（１０ｇ、７１．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．５０ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４３．１０ｍＬ、８６．２１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。結果として生じた溶液を−４０℃で５分間にわたって撹拌し、次いで、０℃に加温し、この温度でさらに３時間にわたって撹拌した。次いで、溶液を−４０℃に再度冷却し、トリイソプロピルボレート（２４．８７ｍＬ、１０７．７６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温でもう１時間にわたって撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、溶媒を真空で除去した。残留物に１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水性層をｐＨ３に酸性化し、固体が沈殿した。この固体を濾過し、乾燥させて、生成物５６を得た。収量＝８．１０ｇ、６１％。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  7.87  (1H,  d,  J  =  7.9  Hz),  6.36  (1H,  d,  J  =  7.9  Hz),  3.90  (3H,  s),  3.87  (3H,  s).
２，６−ジメトキシピリジン−３−オール（５７）
【化５８】
2019507769.tif 000060
【０１１２】
０℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の５６（８．００ｇ、４３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸中３２％過酢酸（２１．５３ｍＬ、８６．９８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加した。結果として生じた溶液を室温で２時間にわたって撹拌した。次いで、亜硫酸ナトリウムの１０％溶液（７５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で０．５時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水性層を２回抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物５７を得た。収量＝６．０５ｇ、９０％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.12  (1H,  d,  J  =  8.3  Hz),  6.21  (1H,  d,  J  =  8.2  Hz),  4.90  (1H,  s),  7.00  (3H,  s),  3.86  (3H,  s).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝１５６．７。
３−（エトキシメトキシ）−２，６−ジメトキシピリジン（５８）
【化５９】
2019507769.tif 000061
【０１１３】
０℃のＤＭＦ（７０ｍＬ、無水）中の５７（６．４５ｇ、４０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０％水素化ナトリウム（４１．９７ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温に加温し、１時間にわたって撹拌した。次いで、１−クロロ−２−メトキシエタン（４．３７ｍＬ、４７．１１ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を室温でさらに２時間にわたって撹拌した。反応物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで３回洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。１９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物５８を得た。収量：８．１４ｇ、９３％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.41-7.33  (1H,  m),  6.26-6.17  (1H,  m),  5.15  (2H,  d,  J  =  1.9  Hz),  3.98  (3H,  d,  J  =  1.8  Hz),  3.87  (3H,  d,  J  =  2.0  Hz),  3.77  (2H,  dq,  J  =  1.8,  7.1  Hz),  1.22  (3H,  dt,  J  =  2.9,  7.0  Hz).
３−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシイソニコチン酸（５９）
【化６０】
2019507769.tif 000062
【０１１４】
窒素下、−４０℃のＴＨＦ（８０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の５８（４．９５ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１７．４３ｍＬ、３４．８６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。結果として生じた溶液を−４０℃で５分間にわたって撹拌し、次いで、０℃に加温し、この温度でさらに３時間にわたって撹拌した。次いで、溶液を−４０℃に再度冷却し、ドライアイス（２０ｇ、過剰）を添加し、混合物を室温でもう１時間にわたって撹拌した。水（２５ｍＬ）を添加し、溶媒を真空中で除去した。残留物に１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、濃塩酸を使用して、水性層をｐＨ１に酸性化し、固体が沈殿した。この固体を濾過し、乾燥させて、生成物５９を得た。収量＝３．８５ｇ、８３％。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  6.52  (1H,  s),  3.90  (3H,  s),  3.79  (3H,  s).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２００．５。
メチル２，３，６−トリメトキシイソニコチネート（６０）
【化６１】
2019507769.tif 000063
【０１１５】
ＤＭＦ（１００ｍＬ、無水）中の５９（３．８５ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．７０ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１５分間にわたって加熱した。次いで、ヨウ化メチル（３．６１ｍＬ、５８．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で２時間にわたって撹拌した。結果として生じた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで３回洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物６０を得た。収量＝３．６３ｇ、９６％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.51  (1H,  s),  4.01  (3H,  s),  3.92  (3H,  s),  3.89  (3H,  s),  3.83  (3H,  s).
２，３，６−トリメトキシイソニコチン酸（６１）
【化６２】
2019507769.tif 000064
【０１１６】
１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）中の６０（３．６０ｇ、５５．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で２時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水性層をｐＨ１に酸性化し、固体を濾過し、乾燥させて、生成物６１を得た。収量＝３．０４ｇ、９０％。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  14.3-12.2  (1H,  br  s),  6.42  (1H,  s),  3.93  (3H,  s),  3.83  (3H,  s),  3.69  (3H,  s).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２１４．５
Ｎ，２，３，６−テトラメトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（６２）
【化６３】
2019507769.tif 000065
【０１１７】
塩化オキサリル（１．４６ｍＬ、１６．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ、無水）およびＤＭＦ（０．２２ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）中の６１（３．００ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をベンゼン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。残留物をＤＭＦ（６０ｍＬ、無水）に再溶解し、０℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５１ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．７５ｍＬ、４６．４６ｍｍｏｌ）を順次に添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物６２を得た。収量＝２．８９ｇ、８０％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.18  (1H,  s),  4.01  (3H,  s),  3.89  (3H,  s),  3.80  (3H,  s),  3.60-3.47  (3H,  br  s),  3.42-3.26  (3H,  s).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２５７．６。
３−（ジメチルアミノ）−１−（２，３，６−トリメトキシピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（６３）
【化６４】
2019507769.tif 000066
【０１１８】
ＴＨＦ中臭化ビニルマグネシウム（１Ｎ、２２．１３ｍＬ、２２．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の６２（２．７０ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、次いで、黄色／橙色溶液を室温に１時間にわたって加温した。ＴＨＦ中ジメチルアミン（２Ｎ、２２．１３ｍＬ、４４．２７ｍｍｏｌ）、次いで、水（３０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間にわたって撹拌し、溶媒を真空中で除去し、次いで、結果として生じた混合物を、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。溶液を乾燥させ、蒸発させて、生成物６３を得た。収量＝２．８１ｇ、９９％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.32  (1H,  s),  4.01  (3H,  s),  3.89  (3H,  s),  3.81  (3H,  s),  3.08  (2H,  t,  J  =  7.2  Hz),  2.68  (2H,  t,  J  =  7.2  Hz),  2.24  (6H,  s).  実測値：［Ｍ−Ｍｅ２Ｎ］＝２２４．５。
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノール（６４）
【化６５】
2019507769.tif 000067
【０１１９】
ボラン−ジメチルスルフィド錯体（２．７９ｍＬ、２９．４０ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリメチル（３．３４ｍＬ、２９．４０ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（８０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（２．５０ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。次いで、有機層を乾燥させ、蒸発させて、生成物６４を得た。収量＝２．３５ｇ、１００％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.11  (1H,  dd,  J  =  2.0,  11.9  Hz),  7.06  (1H,  ddd,  J  =  0.9,  2.0,  9.1  Hz),  6.94  (1H,  dd,  J  =  8.4,  8.4  Hz),  4.61  (2H,  s),  3.89  (3H,  s),  1.73  (1H,  s).  実測値：［Ｍ−ＯＨ］＝１３９．７。
４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（６５）
【化６６】
2019507769.tif 000068
【０１２０】
室温のＤＣＭ（５０ｍＬ、無水）中の６４（２．３５ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１５ｍＬ、２２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メシル（１．４１ｍＬ、１８．０６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１５分後、反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をアセトン（１００ｍＬ、無水）に溶解し、臭化リチウム（過剰）を添加し、混合物を３０分間にわたって還流状態で加熱した。次いで、溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、生成物６５を得た。収量＝３．００ｇ、９１％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.16-7.07  (2H,  m),  6.90  (1H,  dd,  J  =  8.3,  8.4  Hz),  4.45  (2H,  s),  3.89  (3H,  s).
６−ブロモ−３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２−メトキシキノリン（６６）
【化６７】
2019507769.tif 000069
【０１２１】
トルエン（６０ｍＬ、無水）およびＤＭＦ（３０ｍＬ、無水）中の、１（３．５１ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）、６５（３．００ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．９３ｇ、２７．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージし、次いで、窒素下、８０℃に５時間にわたって加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、生成物６６を得た。収量＝２．１０ｇ、４１％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.76  (1H,  d,  J  =  2.2  Hz),  7.69  (1H,  d,  J  =  12.3  Hz),  7.62  (1H,  dd,  J  =  2.2,  8.9  Hz),  7.49  (1H,  s),  7.00-6.86  (3H,  m),  4.07  (3H,  s),  3.95  (2H,  s),  3.88  (3H,  s).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３７６．０
３−（エトキシメトキシ）−２，６−ジメトキシイソニコチンアルデヒド（６７）
【化６８】
2019507769.tif 000070
【０１２２】
窒素下、−４０℃のＴＨＦ（６０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の５８（４．００ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１４．０９ｍＬ、２８．１７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。結果として生じた溶液を−４０℃で５分間にわたって撹拌し、次いで、０℃に加温し、この温度でさらに３時間にわたって撹拌した。次いで、溶液を−４０℃に再度冷却し、１−ホルミルピペリジン（３．７５ｍＬ、３３．８０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温でもう１時間にわたって撹拌した。酢酸（７．５ｍＬ）を添加し、溶媒を真空中で除去した。結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。１９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物６７を得た。収量＝２．３０ｇ、５１％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  10.39  (1H,  s),  6.61  (1H,  s),  6.19  (2H,  s),  4.02  (3H,  s),  3.88  (3H,  s),  3.78  (2H,  q,  J  =  10.1  Hz),  1.21  (3H,  t,  J  =  7.1  Hz).
３−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシイソニコチンアルデヒド（６８）
【化６９】
2019507769.tif 000071
【０１２３】
ＴＨＦ（３０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の６７（２．３０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）および３Ｍ塩酸（６０ｍＬ）の溶液を、４０℃で１．５時間にわたって加熱した。次いで、溶液を冷却し、水で希釈し、ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨを７に調整した。次いで、水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。１９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物６８を得た。収量＝１．３６ｇ、７８％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  9.96  (1H,  s),  9.61  (1H,  s),  6.46  (1H,  s),  4.06  (3H,  s),  3.91  (3H,  s).
２，３，６−トリメトキシイソニコチンアルデヒド（６９）
【化７０】
2019507769.tif 000072
【０１２４】
ＤＭＦ（４０ｍＬ、無水）中の６８（１．３５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５３ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１０分間にわたって加熱した。次いで、ヨウ化メチル（０．５６ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で２時間にわたって撹拌した。結果として生じた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで３回洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、生成物６９を得た。収量＝１．４０ｇ、９６％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  10.40  (1H,  s),  6.58  (1H,  s),  4.04  (3H,  s),  3.93  (3H,  s),  3.91  (3H,  s).
（２，３，６−トリメトキシピリジン−４−イル）メタノール（７０）
【化７１】
2019507769.tif 000073
【０１２５】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、無水）中の６９（１．４０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．５４ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、生成物７０を得た。収量＝１．３５ｇ、９５％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.30  (1H,  s),  4.68  (2H,  d,  J  =  5.6  Hz),  3.99  (3H,  s),  3.88  (3H,  s),  3.79  (3H,  s),  2.21  (1H,  t,  J  =  5.9  Hz).
４−（ブロモメチル）−２，３，６−トリメトキシピリジン（７１）
【化７２】
2019507769.tif 000074
【０１２６】
室温のＤＣＭ（２０ｍＬ、無水）中の７０（１．３５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メシル（０．６３ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１５分後、反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をアセトン（４０ｍＬ、無水）に溶解し、臭化リチウム（過剰）を添加し、混合物を３０分間にわたって還流状態で加熱した。次いで、溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、生成物７１を得た。収量＝１．６９ｇ、９５％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.27  (1H,  s),  4.40  (2H,  s),  3.98  (3H,  s),  3.87  (3H,  s),  3.87  (3H,  s).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２６２．５
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（（２，３，６−トリメトキシピリジン−４−イル）メチル）キノロン（７２）
【化７３】
2019507769.tif 000075
【０１２７】
トルエン（４０ｍＬ、無水）およびＤＭＦ（２０ｍＬ、無水）中の、１（１．８９ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）、７１（１．６７ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．１５ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージし、次いで、窒素下、８０℃に４時間にわたって加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、生成物７２を得た。収量＝１．４４ｇ、５４％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.76  (1H,  d,  J  =  2.2  Hz),  7.68  (1H,  d,  J  =  8.9  Hz),  7.61  (1H,  dd,  J  =  2.2,  8.8  Hz),  7.54  (1H,  s),  6.04  (1H,  s),  4.07  (3H,  s),  4.00  (3H,  s),  4.39  (2H,  s),  3.85  (3H,  s),  3.72  (3H,  s).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝４２０．０
メチル２−（ジメチルアミノ）−６−（エチルチオ）イソニコチネート（７３）
【化７４】
2019507769.tif 000076
【０１２８】
ガラス管に、メチル２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）イソニコチネート（ＷＯ２０１０／１００４７５）（２．４４ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフトール（０．７１ｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．４３ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）を、連続窒素流下で投入した。無水トルエン（３０ｍＬ）を添加した。混合物を５分間にわたって窒素でパージした。酢酸パラジウム（０．２６ｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。エタンチオール（１．０ｍＬ、１３．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を管内に封入し、１５０℃で２２時間にわたって加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながら、セライトに通して濾過した。ヒュームフード内、空気でパージしながら溶液を加熱することによって、濾液を濃縮した。粗橙色固体を得た。ヘキサン中２〜５％ジエチルエーテルを使用する生成物のフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物７３を黄色の結晶性固体として得た。収量＝２．４２ｇ、８８％％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.96  (1H,  d,  J  =  1.0  Hz),  6.73  (1H,  d,  J  =  1.0  Hz),  3.89  (3H,  s),  3.15  (2H,  q,  7.3  Hz),  3.12  (6H,  s),  1.38  (3H,  t,  J  =  7.3  Hz).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２４１．５。
（２−（ジメチルアミノ）−６−（エチルチオ）ピリジン−４−イル）メタノール（７４）
【化７５】
2019507769.tif 000077
【０１２９】
新たに蒸留したＴＨＦ（６６ｍＬ）中の７３（１．６４ｇ、６．８２４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２℃で、水素化アルミニウムリチウム（０．３１ｇ、８．１８９ｍｍｏｌ）を３バッチで添加した。混合物を、２℃で１５分間にわたって、次いで、室温で１時間にわたって撹拌した。混合物を、ガス発生が止むまで、水により２℃で慎重にクエンチした。１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を５分間にわたって撹拌し、次いで、デカントすると、アルミニウム塩が残り、これを、セライトに通して濾過した。水性混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を褐色油として得た。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの４：１混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物７４を褐色油として得た。収量＝１．３０ｇ、９０％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.43  (1H,  s),  6.18  (1H,  d,  J  =  0.8  Hz),  4.56  (2H,  d,  J  =  5.0  Hz),  3.14  (2H,  q,  7.4  Hz),  3.08  (6H,  s),  1.67  (1H,  br  t,  J  =  5.8  Hz),  1.57  (3,  s),  1.37  (3H,  t,  J  =  7.3  Hz).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２１３．５。
４−（ブロモメチル）−６−（エチルチオ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（７５）
【化７６】
2019507769.tif 000078
【０１３０】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７４（０．６０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２℃で、トリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて、塩化メシル（０．２６ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２℃から５℃まで１時間かけて撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水性混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を薄褐色油として得た。粗中間体をアセトン（２０ｍＬ）に溶解した。臭化リチウム（０．９９ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で２．５時間にわたって撹拌した。９８：２  ヘキサン／Ｅｔ２Ｏを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物７５を褐色固体として生み出した。反応を３．２９ｍｍｏｌスケールで繰り返し、生成物を合わせた。全収量＝１．３９ｇ、８２％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.46  (1H,  d,  J  =  1.2  Hz),  6.15  (1H,  d,  J  =  0.8  Hz),  4.24  (2H,  s),  3.13  (2H,  q,  J  =  7.2  Hz),  3.08  (6H,  s),  1.37  (3H,  t,  J  =  7.2  Hz).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２７５．５
４−（（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６−（エチルチオ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（７６）
【化７７】
2019507769.tif 000079
【０１３１】
トルエン（１４ｍＬ）およびＤＭＦ（７ｍＬ）の混合物中の、１（１．４２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、７５（１．３９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．２９ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２９ｇ）を添加した。混合物を窒素で再度パージし、窒素下、８５℃で２．５時間にわたって加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を橙色油として得て、これを、ヘキサン中２〜５％Ｅｔ２Ｏを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて、生成物７６を薄黄色固体として得た。ＤＣＭ／ＭｅＯＨからの再結晶により、白色固体を得た。収量＝１．２５ｇ、５７％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.79  (1H,  d,  J  =  2.4  Hz),  7.70  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz),  7.64  (1H,  dd,  J  =  2.4,  9.2  Hz),  7.56  (1H,  s),  6.34  (1H,  s),  6.06  (1H,  s),  4.09  (3H,  s),  3.86  (2H,  s),  6.15  (2H,  q,  J  =  7.2  Hz),  3.07  (6H,  s),  1.39  (3H,  t,  J  =  7.2  Hz).  実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４３２．１
２，５−ジメトキシニコチンアルデヒド（７７）
【化７８】
2019507769.tif 000080
【０１３２】
ＤＭＦ（１００ｍＬ、無水）中の５−ヒドロキシ−２−メトキシニコチンアルデヒド（Organic  &  Biomolecular  Chemistry、６巻（８号）、１３６４〜１３７６頁；２００８年）（３．２０ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．３３ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１０分間にわたって加熱した。次いで、ヨウ化メチル（１．５６ｍＬ、２５．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で２時間にわたって撹拌した。結果として生じた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで３回洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、Organic  &  Biomolecular  Chemistry、６巻（８号）、１３６４〜１３７６頁；２００８年において報告されている化合物と同一の生成物７７を得た。収量＝２．７０ｇ、７７％。
（２，５−ジメトキシピリジン−３−イル）メタノール（７８）
【化７９】
2019507769.tif 000081
【０１３３】
メタノール（６０ｍＬ、無水）中の７７（２．７０ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１．２２ｇ、３２．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、生成物７８を得た。収量：２．７４ｇ、９９％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.72  (1H,  d,  J  =  3.0  Hz),  7.26  (1H,  d,  J  =  3.0  Hz),  4.62  (2H,  d,  J  =  6.3  Hz),  3.94  (3H,  s),  3.81  (3H,  s),  2.37  (1H,  t,  J  =  6.4  Hz).
３−（ブロモメチル）−２，５−ジメトキシピリジン（７９）
【化８０】
2019507769.tif 000082
【０１３４】
室温のＤＣＭ（４５ｍＬ、無水）中の７８（２．６５ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２７ｍＬ、２３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メシル（１３．４６ｍＬ、１８．７９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１５分後、反応物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をアセトン（９０ｍＬ、無水）に溶解し、臭化リチウム（過剰）を添加し、混合物を３０分間にわたって還流状態で加熱した。次いで、溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、生成物７９を得た。収量＝３．０８ｇ、８５％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.78  (1H,  d,  J  =  3.0  Hz),  7.25  (1H,  d,  J  =  3.6  Hz),  4.46  (2H,  s),  3.97  (3H,  s),  3.82  (3H,  s).
６−ブロモ−３−（（２，５−ジメトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン（８０）
【化８１】
2019507769.tif 000083
【０１３５】
トルエン（６０ｍＬ、無水）およびＤＭＦ（３０ｍＬ、無水）中の、１（３．４０ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）、７９（３．０８ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．８６ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージし、次いで、窒素下、８０℃に４時間にわたって加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、生成物８０を得た。収量＝３．６０ｇ、６９％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.77  (1H,  d,  J  =  2.2  Hz),  7.71  (1H,  d,  J  =  3.0  Hz),  7.68  (1H,  d,  J  =  8.9  Hz),  7.61  (1H,  dd,  J  =  2.2,  8.9  Hz),  7.55  (1H,  s),  7.04  (1H,  d,  J  =  3.0  Hz),  4.07  (3H,  s),  3.94  (2H,  s),  3.90  (3H,  s),  3.78  (3H,  s).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３８９．８
２，６−ジメトキシ−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピリジン（８１）
【化８２】
2019507769.tif 000084
【０１３６】
室温のＤＭＦ（１３０ｍＬ）中の５７（８．０５ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７．４２ｇ、１０８．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリイソプロピルシリルクロリド（１３．３３ｍＬ、６２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を、室温で２時間にわたって撹拌した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃと水とに分配し、水性層を３回抽出した。合わせた有機層をブラインで３回洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。１９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物８１を得た。収量：１５．５９ｇ、９６％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.07  (1H,  d,  J  =  8.2  Hz),  6.13  (1H,  d,  J  =  8.2  Hz),  3.92  (3H,  s),  3.86  (3H,  s),  1.27-1.18  (3H,  m),  1.08  (18H,  d,  J  =  7.1  Hz).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３１２．８。
２，６−ジメトキシ−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ニコチンアルデヒド（８２）
【化８３】
2019507769.tif 000085
【０１３７】
窒素下、−４０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の８１（８．００ｇ、２５．６９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１５．４１ｍＬ、３０．８３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。結果として生じた溶液を、−４０℃で５分間にわたって撹拌し、次いで、０℃に加温し、この温度でさらに３時間にわたって撹拌した。次いで、溶液を−４０℃に再度冷却し、ホルミルピペリジン（４．２８ｍＬ、３８．５４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温でもう１時間にわたって撹拌した。酢酸（８ｍＬ）を添加し、溶媒を真空中で除去した。結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。４９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物８２を得た。収量＝７．５５ｇ、８７％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  10.17  (1H,  s),  7.51  (1H,  s),  4.02  (3H,  s),  4.01  (3H,  s),  1.30-1.19  (3H,  m),  1.08  (18H,  d,  J  =  7.3  Hz).  実測値：［Ｍ−ＣＨＯ］＋＝３１２．８。
５−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシニコチンアルデヒド（８３）
【化８４】
2019507769.tif 000086
【０１３８】
ＴＨＦ中フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｎ、３３．３６ｍＬ、３３．３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の８２（７．５５ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。次いで、反応物を室温に加温し、４時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。ＤＣＭ、続いて、３：１  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物８３を得た。収量＝３．１５ｇ、７７％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  10.20  (1H,  s),  7.59  (1H,  s),  5.15-4.80  (1H,  br  s),  4.10  (3H,  s),  4.01  (3H,  s).
２，５，６−トリメトキシニコチンアルデヒド（８４）
【化８５】
2019507769.tif 000087
【０１３９】
ＤＭＦ（８０ｍＬ、無水）中の８３（３．１５ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．５７ｇ、２５．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１０分間にわたって加熱した。次いで、ヨウ化メチル（１．２９ｍＬ、２０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で２時間にわたって撹拌した。結果として生じた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで３回洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、生成物８４を得た。収量＝３．３９ｇ、１００％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  10.21  (1H,  s),  7.53  (1H,  s),  4.10  (3H,  s),  4.02  (3H,  s),  3.87  (3H,  s).
（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）（２，５，６−トリメトキシピリジン−３−イル）メタノール（８５）
【化８６】
2019507769.tif 000088
【０１４０】
ＴＨＦ（４０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．５９ｍＬ、２１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１０．５２ｍＬ、２１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を−４０℃で１５分間にわたって撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（４０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の６−ブロモ−２−メトキシキノリン（１７．５３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、橙色溶液を−７８℃で１．５時間にわたって撹拌し、次いで、ＴＨＦ（４０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の８４（３．４２ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で２時間にわたって撹拌し、次いで、酢酸（２．５ｍＬ）を添加し、溶液を室温に加温させた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、続いて、４：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物を白色固体として得た。収量＝５．５０ｇ、７２％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.85  (1H,  d,  J  =  2.1  Hz),  7.79  (1H,  s),  7.70  (1H,  d,  J  =  8.9  Hz),  7.65  (1H,  dd,  J  =  2.1,  8.9  Hz),  7.15  (1H,  s),  6.14  (1H,  d,  J  =  5.2  Hz),  4.08  (3H,  s),  4.02  (3H,  s),  3.90  (3H,  s),  3.78  (3H,  s),  3.48  (1H,  d,  J  =  5.4  Hz).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝４３６．１
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（（２，５，６−トリメトキシピリジン−３−イル）メチル）キノロン（８６）
【化８７】
2019507769.tif 000089
【０１４１】
トリフルオロ酢酸（１１．３０ｍＬ、１４８．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１７．７６ｍＬ、１１１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２５ｍＬ）中の８５（５．３５ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に順次に添加し、溶液を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、氷水を添加した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとに分配し、水性画分をＤＣＭで抽出した。有機画分を合わせ、乾燥させ、蒸発させた。９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物８６を白色固体として得た。収量＝４．４５ｇ、８６％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.76  (1H,  d,  J  =  2.2  Hz),  7.68  (1H,  d,  J  =  8.9  Hz),  7.60  (1H,  dd,  J  =  2.2,  8.4  Hz),  7.49  (1H,  s),  7.05  (1H,  s),  4.09  (3H,  s),  4.01  (3H,  s),  3.89  (5H,  s),  3.79  (3H,  s).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝４１９．０
エチル２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシイソニコチネート（８７）
【化８８】
2019507769.tif 000090
【０１４２】
ガラス管に、エチル２−クロロ−６−メトキシイソニコチネート（ＷＯ２００９／０２４９０５）（４．０１ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフトール（１．８５ｇ、２．９７６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．４９ｇ、２６．１０ｍｍｏｌ）を、連続窒素流下で投入した。無水トルエン（７２ｍＬ）を添加した。混合物を５分間にわたって窒素でパージした。酢酸パラジウム（０．３３ｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。テトラヒドロフラン中ジメチルアミン（２Ｎ、１１．２ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を管内に封入し、８０℃で１９．５時間にわたって加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながら、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を暗赤色液体として得た。ヘキサン中３〜１０％Ｅｔ２Ｏを使用する粗生成物のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、生成物８７を黄色の結晶性固体として得た。収量＝３．３６ｇ、８０％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.61  (1H,  d,  J  =  0.96  Hz),  6.52  (1H,  d,  J  =  0.88  Hz),  4.35  (2H,  q,  J  =  7.1  Hz),  3.90  (3H,  s),  3.1  (6H,  s),  1.38  (3H,  t,  J  =  7.2  Hz).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２２５．５。
（２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシピリジン−４−イル）メタノール（８８）
【化８９】
2019507769.tif 000091
【０１４３】
新たに蒸留したＴＨＦ（７０ｍＬ）中の８７（３．３１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２℃で、水素化アルミニウムリチウム（０．７３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を３バッチで添加した。混合物を、２℃で１０分間にわたって、次いで、室温で１時間にわたって撹拌した。ガス発生が止むまで、混合物を水により２℃で慎重にクエンチした。１Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間にわたって撹拌し、次いで、水性混合物を水中で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、生成物８８を薄黄色油として得て、これを、さらに精製することなく使用した。収量＝２．６９ｇ、９９％超。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.05  (1H,  d,  J  =  0.4  Hz),  5.97  (1H,  d,  J  =  0.4  Hz),  4.59  (2H,  d,  J  =  4.8  Hz),  3.88  (3H,  s),  3.06  (6H,  s),  1.70  (1H,  t,  J  =  5.6  Hz).
４−（ブロモメチル）−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（８９）
【化９０】
2019507769.tif 000092
【０１４４】
無水ＤＣＭ（５４ｍＬ）中の８８（３．３０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２℃で、トリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて、塩化メシル（１．７ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２℃から１０分間にわたって、続いて、室温で２時間にわたって撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水性混合物をＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物をベージュ色の固体として得た。粗中間体をアセトン（６０ｍＬ）に溶解した。臭化リチウム（１．５３ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を２時間にわたって還流させた。ヘキサン中３〜５％Ｅｔ２Ｏの混合物を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物８９を可動性の黄色油として得た。収量＝３．７８ｇ、８５％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.02  (1H,  d,  J  =  0.8  Hz),  6.00  (1H,  d,  J  =  0.4  Hz),  4.27  (2H,  s),  3.88  (3H,  s),  3.06  (6H,  s).
４−（（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（９０）
【化９１】
2019507769.tif 000093
【０１４５】
トルエン（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物中の、１（４．３４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、８９（３．７７ｇ、１１５．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０．０３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８９０ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で再度パージし、窒素下、８５℃で３．５時間にわたって加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。抽出物を、水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を褐色固体として得、これを、ヘキサン中３〜１０％Ｅｔ２Ｏを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて、生成物９０を薄黄色固体として得た。収量＝３．６９ｇ、６０％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.76  (1H,  d,  J  =  2  Hz),  7.68  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz),  7.61  (1H,  dd,  J  =  2,  8.8  Hz),  7.55  (1H,  s),  5.92  (1H,  s),  5.86  (1H,  s),  4.07  (3H,  s),  3.87  (5H,  s),  3.04  (6H,  s).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝４０２．０
２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシイソニコチン酸（９１）
【化９２】
2019507769.tif 000094
【０１４６】
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の８７（６．７７ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３０．２ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、薄黄色溶液とし、これを、水中でさらに希釈した。水性混合物を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化すると、鮮黄色固体が析出した。これらを濾過によって収集し、水で洗浄し、周囲条件下で乾燥させて、９１を鮮黄色粉末として得た。収量＝５．６０ｇ、９５％。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  13.25  (1H,  br  s),  6.54  (1H,  d,  J  =  0.9  Hz),  6.33  (1H,  d,  J  =  0.8  Hz),  3.82  (3H,  s),  3.04  (6H,  s).
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（９２）
【化９３】
2019507769.tif 000095
【０１４７】
無水ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の９１（０．７５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２℃に冷却した。クロロギ酸エチル（０．６２ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、煙が放出された。混合物を２℃から室温まで２．５時間にわたって撹拌し、次いで、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５５７ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）により、窒素下、２℃で処理した。混合物を室温になるまで終夜撹拌した。混合物を水中で希釈し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出し、有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得た。これを、４：１、次いで、２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物を溶離液として用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーの繰り返しによって精製して、生成物９２を黄色油として得た。収量＝０．７０ｇ、７７％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.17  (1H,  s),  6.11  (1H,  s),  3.89  (3H,  s),  3.62  (3H,  br  s),  3.31  (3H,  s),  3.08  (6H,  s).
３−（ジメチルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（９３）
【化９４】
2019507769.tif 000096
【０１４８】
新たに蒸留したＴＨＦ（９６ｍＬ）中の９２（２．５３ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２℃で、ＴＨＦ中臭化ビニルマグネシウム（１Ｎ、２１．１ｍＬ、２１．１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、２℃で２０分間にわたって、次いで、室温で７５分間にわたって撹拌した。ＴＨＦ中ジメチルアミン（２Ｎ、２１．１ｍＬ、４２．２０ｍｍｏｌ）、続いて、水（４０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。水性混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗生成物を黄色〜褐色油として得た。ＤＣＭ中２〜８％ＭｅＯＨを溶離液として使用する生成物のフラッシュクロマトグラフィーにより、９３を黄色油として得て、これを、−２０℃で結晶化させた。収量＝１．９１ｇ、７２％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.47  (1H,  d,  J  =  1.0  Hz),  6.39  (1H,  d,  J  =  1.0  Hz),  3.91  (3H,  s),  3.10  (6H,  s),  3.06  (2H,  t,  J  =  7.0  Hz),  2.72  (2H,  t,  J  =  7.1  Hz),  2.27  (6H,  s).
エチル２−（ジメチルアミノ）−６−エトキシイソニコチネート（９４）
【化９５】
2019507769.tif 000097
【０１４９】
ガラス管に、エチル２−クロロ−６−エトキシイソニコチネート（ＷＯ２０１０／０８０８６４）（１．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフトール（０．４４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を、連続窒素流下で投入した。無水トルエン（２４ｍＬ）を添加した。混合物を、５分間窒素でパージした。酢酸パラジウム（０．０７９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。ＴＨＦ中ジメチルアミン（２Ｎ、２．６ｍＬ、５．２４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を管内に封入し、８０℃で終夜加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながら、セライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を暗赤色液体として得た。ヘキサン中２〜４％Ｅｔ２Ｏを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物９４を薄黄色油として得た。収量＝０．８５ｇ、８２％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.60  (1H,  d,  J  =  0.8  Hz),  6.51  (1H,  d,  J  =  0.8  Hz),  4.35  (2H,  q,  J  =  7.0  Hz),  4.33  (2H,  q,  J  =  7.1  Hz),  3.09  (6H,  s),  1.38  (3H,  t,  J  =  7.2  Hz),  1.37  (3H,  t,  J  =  7.2  Hz).
４−（ブロモメチル）−６−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（９５）
【化９６】
2019507769.tif 000098
【０１５０】
新たに蒸留したＴＨＦ（９０ｍＬ）中の９４（４．４０ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−７８℃で、水素化アルミニウムリチウム（０．９１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を３バッチで添加した。混合物を、−７８℃で１５分間にわたって、次いで、室温で１時間にわたって撹拌した。ガス発生が止むまで、混合物を水により２℃で慎重にクエンチした。１Ｍ  ＮａＯＨ（３２ｍＬ）を添加し、混合物を１時間にわたって撹拌し、次いで、水性混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、生成物を得て、これを、６：１、次いで、４：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、アルコール中間体を薄黄色油として得た。収量＝３．２７ｇ、９０％。材料を、さらに特徴付けすることなく次のステップにおいて直接使用した。
【０１５１】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のアルコール中間体（３．２７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２℃で、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて、塩化メシル（１．６ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２℃から１０分間にわたって、次いで、室温で０．５時間にわたって撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水性混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を褐色油として得た。これをアセトン（６０ｍＬ）中で希釈し、臭化リチウム（１．４２ｇ）を添加した。そして、懸濁液を２時間にわたって還流させた。ヘキサン中２〜３％Ｅｔ２Ｏの混合物を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物９５を可動性の黄色油として得た。収量＝３．８４ｇ、８９％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.011  (1H,  s),  5.99  (1H,  s),  4.30  (2H,  q,  J  =  6.8  Hz),  4.27  (2H,  s),  3.05  (6H,  s),  1.37  (3H,  t,  J  =  7.2  Hz).
４−（（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−６−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（９６）
【化９７】
2019507769.tif 000099
【０１５２】
トルエン（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物中の、１（４．１３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、９５（３．８０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．５８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６８ｇ）を添加した。混合物を窒素で再度パージし、窒素下、８５℃で３時間にわたって加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。抽出物を、水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を褐色油として得た。これを、ヘキサン中３〜１０％Ｅｔ２Ｏを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて、生成物９６を黄色固体（３．８３ｇ）として得、これを、ジエチルエーテル中で粉砕して、清澄な生成物を淡黄色固体として得た。収量＝３．５１ｇ、５７％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.76  (1H,  d,  J  =  2.2  Hz),  7.68  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz),  7.61  (1H,  dd,  J  =  2.2,  8.8  Hz),  7.55  (1H,  s),  5.91  (1H,  s),  5.84  (1H,  s),  4.30  (2H,  q,  J  =  7.1  Hz),  4.07  (3H,  s),  3.87  (2H,  s),  3.03  (6H,  s),  1.36  (3H,  t,  J  =  7.1  Hz).
５−イソプロポキシ−２−メトキシニコチンアルデヒド（９７）
【化９８】
2019507769.tif 000100
【０１５３】
ＤＭＦ（３０ｍＬ、無水）中の、５−ヒドロキシ−２−メトキシニコチンアルデヒド（Organic  &  Biomolecular  Chemistry、６巻（８号）、１３６４〜１３７６頁；２００８年）（１．００ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１０分間にわたって加熱した。次いで、ヨウ化イソプロピル（０．７８ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で２時間にわたって撹拌した。結果として生じた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで３回洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、生成物９７を得た。収量＝０．９０ｇ、７１％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  10.34  (1H,  s),  8.07  (1H,  d,  J  =  3.2  Hz),  7.66  (1H,  d,  J  =  3.2  Hz),  4.48  (1H,  sp,  J  =  6.1  Hz),  4.03  (3H,  s),  1.33  (6H,  d,  J  =  4.8  Hz).
（５−イソプロポキシ−２−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（９８）
【化９９】
2019507769.tif 000101
【０１５４】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ、無水）中の９７（０．９０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物９８を得た。収量＝０．６８ｇ、７５％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.72  (1H,  s),  7.25  (1H,  d,  J  =  3  Hz),  4.61  (2H,  s),  4.42  (1H,  sp),  3.93  (3H,  s),  2.92-2.19  (1H,  br  s),  1.32  (6H,  d,  J  =  6.1  Hz).
３−（ブロモメチル）−５−イソプロポキシ−２−メトキシピリジン（９９）
【化１００】
2019507769.tif 000102
【０１５５】
室温のＤＣＭ（１０ｍＬ、無水）中の９８（０．６８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メシル（０．３２ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１５分後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をアセトン（２０ｍＬ、無水）に再溶解し、臭化リチウム（過剰）を添加し、混合物を３０分間にわたって還流状態で加熱した。次いで、溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、生成物９９を得た。収量＝０．７０ｇ、７８％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.76  (1H,  dd,  J  =  2.6,  3.4  Hz),  7.25  (1H,  dd,  J  =  2.4,  2.4  Hz),  4.5  (2H,  d,  J  =  2.2  Hz),  4.42  (1H,  sp,  J  =  2.6,  6.0  Hz),  3.96  (3H,  d,  J  =  2.9  Hz),  1.32  (6H,  dd,  J  =  3.0,  6.1  Hz).
６−ブロモ−３−（（５−イソプロポキシ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン（１００）
【化１０１】
2019507769.tif 000103
【０１５６】
トルエン（１０ｍＬ、無水）およびＤＭＦ（５ｍＬ、無水）中の、１（０．８０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、９９（０．７０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．７５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を、窒素下、８０℃に４時間にわたって加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、生成物１００を得た。収量＝０．５７ｇ、４８％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.77  (1H,  d,  J  =  2.2  Hz),  7.71  (1H,  d,  J  =  2.9  Hz),  7.69  (1H,  d,  J  =  8.9  Hz),  7.62  (1H,  dd,  J  =  2.2,  8.9  Hz),  7.56  (1H,  s),  7.02  (1H,  d,  J  =  2.9  Hz),  4.38  (1H,  sp,  J  =  6.0  Hz),  4.08  (3H,  s),  3.92  (2H,  s),  3.90    (3H,  s),  1.29  (6H,  d,  J  =  6.1  Hz).
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）ブタン−２−オール（１０１）
【化１０２】
2019507769.tif 000104
【０１５７】
生成物は、９および７から（以下の一般的カップリング手順を使用して）調製した。溶離液強度を増大させたヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物を使用する粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジアステレオマーの１：１混合物１０１を薄黄色泡状物（６５％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  8.71  (1H,  s),  8.69  (1H,  s),  8.12  (1H,  bs),  7.81  (2H,  m),  7.65  (1H,  d,  J  =  8.9  Hz),  7.59  (1H,  dd,  J  =  2.2,  8.9  Hz),  7.53  (1H,  dd,  J  =  2.0,  8.8  Hz),  7.50  (1H,  d,  J  =  8.81Hz),  7.43  (1H,  dt,  J  =  2.4,  10.5  Hz),  7.39  (1H,  d,  J  =  7.8  Hz),  7.25-7.17  (2H,  m),  7.07  (1H,  d,  J  =  7.8  Hz),  7.0  (1H,  d,  J  =  8.0  Hz),  6.98-6.92  (2H,  m),  6.87  (1H,  dt,  J  =  1.8,  8.4  Hz),  6.67  (1H,  dt,  J  =  1.8,  9.2  Hz),  6.55-6.31  (8H,  m),  4.82  (1H,  s),  4.71  (1H,  s),  4.10  (3H,  s),  3.89  (3H,  s),  3.87  (3H,  s),  3.85  (6H,  s),  3.83  (3H,  s),  3.82  (3H,  s),  3.81  (3H,  s),  3.79  (6H,  s),  3.29-3.17  (4H,  m),  2.46  (2H,  br  t,  J  =  2.4  Hz),  2.16-2.02  (4H,  m),  1.93  (3H,  s),  1.91  (3H,  s),  1.69  (1H,  t,  J  =  4.7  Hz),  1.58-1.50  (1H,  m,  水のピークにより部分的に隠された).  １個のＯＨが不明確。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝７２０．１
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）ブタン−２−オール（１０２）
【化１０３】
2019507769.tif 000105
【０１５８】
無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の１０１（２．５０ｇ、３．４７１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２℃で、トリエチルアミン（１．１ｍＬ）および無水トリフルオロ酢酸（０．９７ｍＬ）を順次に添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗トリフルオロアセトアミド中間体を得、これを、ＭｅＯＨ（５５ｍＬ）に溶解した。水（５．５ｍＬ）中の炭酸セシウム（２．８３ｇ、８．６７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。結果として生じた褐色溶液を室温で１０分間にわたって撹拌し、次いで、４℃で終夜貯蔵した。その後、混合物を水中で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗生成物を生み出し、これを、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物１０２が、ジアステレオマーの１：１混合物として溶離された。1H  NMR  (CDCl3)  δ  8.66  (1H,  s),  8.57  (1H,  s),  7.89  (1H,  d,  J  =  2.1  Hz),  7.82  (1H,  d,  J  =  1.9  Hz),  7.67  (1H,  d,  J  =  8.9  Hz),  7.61  (1H,  dd,  J  =  2.1,  8.8  Hz),  7.53  (1H,  dd,  J  =  2.0,  8.9  Hz),  7.50    (1H,  d,  J  =  8.8  Hz),  7.38-7.31  (2H,  m),  7.26-7.20  (2H,  m),  7.11  (1H,  d,  J  =  7.8  Hz),  7.03-6.95  (1H,  m),  6.90  (1H,  dt,  J  =  2.6,  8.5  Hz),  6.69  (1H,  dt,  J  =  2.6,  8.4  Hz),  6.47  (4H,  bs),  4.88  (1H,  s),  4.72  (1H,  s),  4.12  (3H,  s),  3.90  (3H,  s),  3.87  (6H,  s),  3.81  (6H,  s),  2.67-2.58  (2H,  m),  2.42-2.31  (2H,  m),  2.25  (3H,  s),  2.21  (3H,  s),  1.89  (1H,  br  t,  J  =  12.1  Hz),  1.84-1.78  (2H,  m),  1.67  (1H,  br  d,  J  =  14.8  Hz).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５６９．９
２，４−ジクロロチアゾール（１０３）
【化１０４】
2019507769.tif 000106
【０１５９】
０℃のオキシ塩化リン（２５ｍＬ）中のチアゾリジン−２，４−ジオン（５．００ｇ、４２．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（３．８０ｍＬ、４６．９６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、混合物を３時間にわたって還流状態で撹拌し、次いで、冷却し、氷水に注いだ。次いで、水性層をＤＣＭによって抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。１９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物１０３を得た。収量＝０．９４ｇ、１４％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.02  (1H,  s).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝１３３．３
６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（１０４）
【化１０５】
2019507769.tif 000107
【０１６０】
ＴＨＦ（５０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．２８ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１２．６０ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を−４０℃で１５分間にわたって撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の６−ブロモ−２−メトキシキノリン（５．００ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、橙色溶液を−７８℃で１．５時間にわたって撹拌し、次いで、ＤＭＦ（２．１９ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温に加温した。酢酸（３ｍＬ）を添加し、溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。４：１  ヘキサン／ＤＣＭ、続いて、１：１  ヘキサン／ＤＣＭ、続いて、１：４  ヘキサン／ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物１０４を白色固体として得た。収量＝３．００ｇ、５３％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  10.46  (1H,  s),  8.49  (1H,  s),  7.99  (1H,  d,  J  =  2.1  Hz),  7.79  (1H,  dd,  J  =  2.2,  8.9  Hz),  7.74  (1H,  d,  J  =  8.9  Hz),  4.18  (3H,  s).
（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）（２，４−ジクロロチアゾール−５−イル）メタノール（１０５）
【化１０６】
2019507769.tif 000108
【０１６１】
ＴＨＦ（３０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．９３ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（３．３３ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を−４０℃で１５分間にわたって撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の１０３（０．９８ｇ、６．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、橙色溶液を−７８℃で２時間にわたって撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の１０４（１．７８ｇ、６．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で２時間にわたって撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）を添加し、溶液を室温に加温させた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物１０５を白色固体として得た。収量＝１．９８ｇ、７８％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.92-7.87  (2H,  m),  7.74-7.68  (2H,  m),  6.25  (1H,  dd,  0.8,  4.8  Hz),  4.11  (3H,  s),  3.43  (1H,  d,  J  =  4.8  Hz).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝４２１．９。
５−（（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−２，４−ジクロロチアゾール（１０６）
【化１０７】
2019507769.tif 000109
【０１６２】
トリフルオロ酢酸（３．３５ｍＬ、４３．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（５．７４ｍＬ、３９．９２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１０５（１．８４ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に順次に添加し、溶液を３時間にわたって還流状態で撹拌し、次いで、溶液を冷却し、氷水に添加した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとに分配し、水性画分をＤＣＭで抽出し、有機画分を合わせ、乾燥させ、蒸発させた。１９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物１０６を得た。収量＝１．１０ｇ、６２％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.84  (1H,  d,  J  =  2.0  Hz),  7.75  (1H,  s),  7.70  (1H,  d,  J  =  8.9  Hz),  7.66  (1H,  dd,  J  =  2.1,  8.8  Hz),  4.13  (2H,  s),  4.12  (3H,  s).
５−（（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−４−クロロ−２−メトキシチアゾール（１０７）
【化１０８】
2019507769.tif 000110
【０１６３】
ナトリウムメトキシド（０．２０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、無水）中の１０６（１．００ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を１８時間にわたって還流状態で撹拌した。次いで、溶液を冷却し、溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機画分を乾燥させ、蒸発させた。１９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物１０６を得た。収量＝０．５０ｇ、４５％。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.83  (1H,  d,  J  =  2.1  Hz),  7.70  (1H,  d,  J  =  3.6  Hz),  7.69  (1H,  s),  7.64  (1H,  dd,  J  =  2.2,  9.0  Hz),  4.11  (3H,  s),  4.05  (3H,  s),  4.03  (2H,  d,  J  =  0.8  Hz).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３９９．１
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（１０８）
【化１０９】
2019507769.tif 000111
【０１６４】
生成物は、２２および７から、以下の一般的カップリング手順を使用して調製した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、次いで、１０８を、異性体の混合物（６６％）として、黄色泡状物として得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ  8.69  (s,  1H),  8.46  (s,  1H),  7.93  (bs,  2H),  7.79  (d,  J  =  2.0  Hz,  2H),  7.64  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.59-7.50  (m,  4H),  7.16  (dd,  J  =  5.9,  3.6  Hz,  1H),  7.00  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.89  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.70-6.60  (m,  3H),  6.58-6.45  (m,  4H),  6.46-6.39  (m,  4H),  6.37-6.34  (m,  1H),  5.37  (s,  1H),  5.35  (s,  1H),  4.41-4.29  (m,  4H),  4.12  (s,  3H),  4.02-3.91  (m,  4H),  3.85  (s,  6H),  3.84  (s,  3H),  3.83  (s,  3H),  3.82-3.80  (m,  12H),  3.79  (s,  3H),  3.25-3.19  (m,  4H),  2.49-2.41  (m,  2H),  2.15-1.95  (m,  4H),  1.90  (s,  3H),  1.88  (s,  3H),  1.77-1.66  (m,  2H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝７６０．２。
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（メチルアミノ）ブタン−２−オール（１０９）
【化１１０】
2019507769.tif 000112
【０１６５】
０℃に冷却したＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１０８（４．１３ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．６７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１．５１ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間にわたって撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、帯黄色残留物を得た。粗材料をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。水（３ｍＬ）中の炭酸セシウム（４．４２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−２０℃で７２時間にわたって撹拌した。反応混合物に水（１５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色残留物を得た。ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、１０９のラセミ体Ａ（３５％）を得た。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（６：１）を用いる溶離により、１０９のラセミ体Ｂ（２８％）を得た。
【０１６６】
ラセミ体Ａ、白色固体。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ  8.33  (s,  1H),  7.84  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.62-7.58  (m,  2H),  6.63  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.58-6.51  (m,  3H),  5.40  (s,  1H),  4.14  (s,  3H),  4.03-3.95  (m,  4H),  3.87  (s,  6H),  2.57  (dt,  J  =  12.5,  3.1  Hz,  1H),  2.31  (td,  J  =  12.6,  2.1  Hz,  1H),  2.16  (s,  3H),  1.85  (dt,  J  =  15.2,  3.3  Hz,  1H),  1.72  (td,  J  =  12.7,  2.9  Hz,  1H).（ＯＨはない、ＮＨは認められた）実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６１０．１。
【０１６７】
ラセミ体Ｂ、白色固体。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ  8.75  (s,  1H),  7.80  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.52-7.48  (m,  2H),  7.04  (dd,  J  =  6.7,  2.7  Hz,  1H),  6.72-6.67  (m,  2H),  6.58  (bs,  2H),  5.37  (s,  1H),  4.42-4.28  (m,  4H),  3.84  (s,  3H),  3.83  (s,  6H),  2.59  (dt,  J  =  12.4,  3.3  Hz,  1H),  2.34-2.89  (m,  1H),  2.21  (s,  3H),  1.85-1.80  (m,  2H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６１０．１。（ＯＨはない、ＮＨは認められた）。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６１０．１
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）（メチル）アミノ）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）ブタン−２−オール（１１０）
【化１１１】
2019507769.tif 000113
【０１６８】
生成物は、１６および７から、以下の一般的カップリング手順を使用して調製した。９：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、未反応のキノロン１６を溶離し、一方で、３：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーにより、１１０（６７％）を白色泡状物として、１：０．９５の比のジアステレオマーの混合物として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  8.60  (s,  1H),  8.53  (s,  0.95  H),  8.05-8.25  (bs,  1.7  H),  7.81  (dd,  J  =  11.6,  2.2  Hz,  2H),  7.66  (d,  J=  8.9  Hz,  1H),  7.59  (dd,  J  =  8.8,  2.2  Hz,  1H),  7.47-7.54  (m,  1.95  H),  7.09  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.90-6.95  (m,  1.95  H),  6.48-6.55  (m,  3.8H),  6.38-6.40  (m,  4.1  H),  6.35  (bs,  1.4  H),  6.28-6.31  (m,  1.4  H),  5.15  (s,  1H),  5.08  (s,  0.95  H),  4.09-4.15  (m,  3.5  H),  3.88-3.92  (m,  8.6  H),  3.75  (bs,  2.7H),  2.40-2.54  (m,  2.4  H),  2.39  (d,  J  =  0.9  Hz,  3H),  2.29  (d,  J  =  0.9  Hz,  3H),  2.08-2.19  (m,  1.6  H),  2.04-2.07  (m,  3.7  H),  1.79-1.89  (m,  4.2H),  1.59-1.59  (m,  2Hプラス追加の水で隠されたシグナル).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝７２２．４
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（メチルアミノ）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）ブタン−２−オール（１１１）
【化１１２】
2019507769.tif 000114
【０１６９】
トリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．５４ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１１０（１．４５９ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で順次に添加した。溶液を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させて、油を得て、これを、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水（１０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１．６４ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４℃で１６時間にわたって撹拌した。混合物を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、１１１（０．８７６ｇ、７６％）を白色泡状物として、１：０．７の比の混合物ジアステレオマーとして得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  8.54  (s,  1H),  8.51  (s,  0.7H),  7.89  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.81  (d,  J  =  1.6  Hz,  0.7  H),  7.68  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.62  (dd,  J  =  8.8,  2.2  Hz,  1H),  7.47-7.53  (m,  1.5  H),  6.91  (d,  J  =  3.4  Hz,  0.7H),  6.51-6.56  (m,  3.6  H),  6.38-6.43  (m,  1.4H),  6.29-6.33  (m,  1H),  5.18  (s,  1H),  5.09  (s,  0.7  H),  4.13  (s,  3.8H),  3.92  (s,  2.1H),  3.91  (s,  5.6H),  3.78  (m,  4.2H),  2.67  (dt,  J  =  9.2,  3.3  Hz,  1H),  2.55  (dt,  J  =  12.6,  3.0  Hz,  1H),  2.34-2.45  (m,  3.1H),  2.18-2.33  (m,  6.7H),  2.16  (s,  3H),  1.67-1.82  (m,  2.6H),  1.42-1.62  (m,  4Hプラス追加の水で隠されたシグナル).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５７２．１
１−（ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オール（１１２）
【化１１３】
2019507769.tif 000115
【０１７０】
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７−ブロモベンゾフラン（２．０５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。およそ４ｍＬのこの溶液を、マグネシウム（０．７５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加し、発熱反応が起こるまで、混合物をかき混ぜた。残りの溶液を添加し、混合物を１時間にわたって還流させ、冷却し、カニューレによって乾燥フラスコに移した。溶液を０℃に冷却し、アセトアルデヒド（０．７０ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン：ＤＣＭ（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、非極性不純物を溶離し、ＤＣＭを用いる溶離により、１１２（１．２１ｇ、７２％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.64  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.52  (dd,  J  =  7.7,  1.2  Hz,  1H),  7.34  (bd,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.24  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.79  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  5.38  (td,  J  =  6.5,  4.8  Hz,  1H),  2.16  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  1.67  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H).  実測値：［Ｍ−Ｈ２Ｏ］＝１４５。
１−（ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（１１３）
【化１１４】
2019507769.tif 000116
【０１７１】
ベンゼン（４０ｍＬ）中の１１２（１．１６ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（３．１０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間にわたって還流させ、セライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させた。ヘキサン：ＤＣＭ（３：１から１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、１１３（０．９８ｇ、８６％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.92  (dd,  J  =  7.6,  1.2  Hz,  1H),  7.81  (dd,  J  =  7.7,  1.2  Hz,  1H),  7.75  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.33  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.87  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  2.86  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝１６１．１。
１−（ベンゾフラン−７−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン（１１４）
【化１１５】
2019507769.tif 000117
【０１７２】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＨＣｌ（０．５ｍＬ、１２Ｍ、６ｍｍｏｌ）中の、１１３（４．９５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミンＨＣｌ（３．７８ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１．３９ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管内、１８時間にわたって還流させた。溶媒を蒸発させ、固体残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、水に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を乾燥させ、蒸発させて、１１４（４．６３ｇ、６９％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.93  (dd,  J  =  7.6,  1.1  Hz,  1H),  7.81  (dd,  J  =  7.7,  1.3  Hz,  1H),  7.74  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.33  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.87  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  3.46  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.82  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.32  (s,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２１８．２。
（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メタノール（１１５）
【化１１６】
2019507769.tif 000118
【０１７３】
ｎ−ＢｕＬｉ（４．９０ｍＬ、シクロヘキサン中２．０Ｍ、３５．２ｍｍｏｌ）を、−３５℃の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン（７．００ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、クリーム色の沈殿物を−３５℃で０．５時間にわたって撹拌し、次いで、ＤＭＦ（４．９０ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−３５℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。粗アルデヒドをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．２０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−４０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１）を使用するカラムクロマトグラフィーにより、１１５（４．０２ｇ、７４％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.67  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.13  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  4.63  (d,  J  =  5.4  Hz,  2H),  4.02  (s,  3H),  3.90  (s,  3H),  1.77  (t,  J  =  5.4  Hz,  1H)  .  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝１７０．２。
（５−ブロモメチル）−２，３−ジメトキシピリジン（１１６）
【化１１７】
2019507769.tif 000119
【０１７４】
０℃のＤＣＭ（無水、８０ｍＬ）中の１１５（３．９８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（６．６ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メシル（２．７３ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＤＣＭと水とに分配した。有機画分を乾燥させ、蒸発させ、残留物をアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢｒ（１１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間にわたって還流させ、次いで、蒸発させた。残留物をＤＣＭと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により、１１６（３．３６ｇ、６１％）を得て、これには、対応するクロロ誘導体（０．３０ｇ、７％）が夾雑していた。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.73  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.07  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  4.47  (s,  2H),  4.02  (s,  3H),  3.90  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２３２．４
６−ブロモ−３−（（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン（１１７）
【化１１８】
2019507769.tif 000120
【０１７５】
トルエン（８０ｍＬ、無水）およびＤＭＦ（４０ｍＬ、無水）中の、１（４．０２ｇ、１４．３ｍｍｍｏｌ）、１１６（３．３４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９．３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージし、次いで、窒素下、８０℃に４時間にわたって加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（９５：５  ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）により、生成物を得て、これを、ＭｅＯＨから再結晶させて、１１７（３．８５ｇ、６９％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.77  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.70  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.65  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.63  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.52  (s,  1H),  6.92  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  4.09  (s,  3H),  4.02  (s,  3H),  3.95  (s,  2H),  3.83  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３８９．１
（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）メタノール（１１８）
【化１１９】
2019507769.tif 000121
【０１７６】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２，３−ジメトキシイソニコチンアルデヒド（０．６８ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の温溶液を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（０．０８ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に−４０℃で滴下添加し、ガス発生が起こり、混合物を−４０℃で４５分間にわたって撹拌した。混合物をブライン（１０ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。カラムクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、１１８（０．６９ｇ、９８％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.89  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  6.93  (d,  J=  5.1  Hz,  1H),  4.73  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  4.01  (s,  3H),  3.88  (s,  3H),  2.15  (t,  J  =  6.1  Hz,  1H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝１７０．２。
４−（ブロモメチル）−２，３−ジメトキシピリジン（１１９）
【化１２０】
2019507769.tif 000122
【０１７７】
ＤＣＭ（５０ｍＬ、無水）中の１１８（２．８３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．７０ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、次いで、塩化メシル（１．９５ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）で処理した。濁った懸濁液を０℃で１時間にわたって撹拌し、ＤＣＭと水とに分配した。有機画分を乾燥させ、蒸発させて、粗メシレートを得た。粗メシレートをアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢｒ（１４．５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間にわたって還流させ、蒸発させ、残留物をＤＣＭと水とに分配した。有機画分を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により、１１９（３．５３ｇ、９１％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.85  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  6.87  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  4.45  (s,  2H),  4.01  (s,  3H),  3.95  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２３２．４
６−ブロモ−３−（（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）メチル）−２−メトキシキノリン（１２０）
【化１２１】
2019507769.tif 000123
【０１７８】
ＤＭＦ：トルエン（１：２、２００ｍＬ）中の、１（１０．２８ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）、１１９（８．６４ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４．０ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素下、８０℃に３時間にわたって加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を乾燥させ、蒸発させ、３：１  ヘキサン：ＤＣＭから９５：５  ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより、１２０（８．６５ｇ、６１％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.80  (d,  J=5.2  Hz,  1H),  7.77  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),7.69  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.62  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.53  (s,  1H),  6.66  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  4.07  (s,  3H),  4.03  (s,  2H),  4.02  (s,  3H),  3.80  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３８９．１
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド（１２１）
【化１２２】
2019507769.tif 000124
【０１７９】
塩化オキサリル（３．１３ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ、無水）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）中のベンゾフラン−２−カルボン酸（５．００ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌して、無色溶液を得て、これを０℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．３１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびピリジン（７．５ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）を順次に添加し、混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。カラムクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、１２１（６．３２ｇ、１００％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.69  (ddd,  7.9,  1.2,  0.7  Hz,  1H),  7.61  (ddd,  J  =  8.4,  1.7,  0.9  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.48  (ddd,  J  =  7.9,  7.2,  1.3  Hz,  1H),  7.30  (ddd,  J  =  7.5,  7.3,  0.9  Hz,  1H),  3.84  (s,  3H),  3.43  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２０６．２。
１−（ベンゾフラン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン（１２２）
【化１２３】
2019507769.tif 000125
【０１８０】
臭化ビニルマグネシウム（５８ｍＬ、５８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ、無水）中の１２１（３．９５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、褐色溶液を室温に１時間にわたって加温し、次いで、ジメチルアミン（５８ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）および水（４０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。溶液を乾燥させ、蒸発させて、１２２（４．１７ｇ、１００％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.72  (ddd,  J  =  7.9,  1.0,  0.8  Hz,  1H),  7.59  (dd,  J  =  8.4,  0.8  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =0.9  Hz,  1H),  7.48  (ddd,  J  =  7.8,  7.2,  1.2  Hz,  1H),  7.32  (ddd,  J  =  7.5,  7.2,  1.0  Hz,  1H),  3.14  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.81  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.31  (s,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２１８．２。
メチルベンゾフラン−５−カルボキシレート（１２３）
【化１２４】
2019507769.tif 000126
【０１８１】
Ｂｅｒｇｈｏｆ圧力反応器内、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の、５−ブロモベンゾフラン（４．００ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（０．４２ｇ、１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、次いで、一酸化炭素で３回パージした。混合物を、６０ｐｓｉの一酸化炭素圧下、８０℃に１８時間にわたって加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。３：１  ヘキサン：ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより、微量の不純物を溶離し、一方で、ＤＣＭを用いる溶離により、１２３（２．７７ｇ、７８％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  8.35  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  8.03  (dd,  J  =  8.7,  1.7  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =2.2  Hz,  1H),  7.53  (dt,  J  =  8.7,  0.8  Hz,  1H),  6.84  (dd,  J  =  2.2,  1.0  Hz,  1H),  3.94  (s,  3H).
ベンゾフラン−５−カルボン酸（１２４）
【化１２５】
2019507769.tif 000127
【０１８２】
水（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．１３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の１２３（２．７７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を室温で１８時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させた。残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。沈殿物をＥｔＯＡｃに溶解し、有機画分を乾燥させ、蒸発させて、１２４（２．４９ｇ、９８％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  12.86  (s,  1H),  8.30  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.92  (dd,  J  =  8.6,  1.8  Hz,  1H),  7.68  (dt,  J  =  8.6,  0.7  Hz,  1H),  7.08  (dd,  J  =  2.2,  0.9  Hz,  1H).
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−５−カルボキサミド（１２５）
【化１２６】
2019507769.tif 000128
【０１８３】
塩化オキサリル（１．５５ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ、無水）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）中の１２４（２．４８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌して、無色溶液を得て、これを０℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．７１ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ）を順次に添加し、混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。９５：５  ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、１２５（２．２８ｇ、７３％）を淡褐色油として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.99  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.65-7.69  (m,  2H),  7.52  (dt,  J  =  8.6,  0.6  Hz,  1H),  6.82  (dd,  J  =  2.2,  0.9  Hz,  1H),  3.56  (s,  3H),  3.39  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２０６．２。
１−（ベンゾフラン−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン（１２６）
【化１２７】
2019507769.tif 000129
【０１８４】
臭化ビニルマグネシウム（３３．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３３．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の１２５（２．２７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、褐色溶液を０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、ジメチルアミン（３３．２ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、６６．４ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。溶液を乾燥させ、蒸発させて、１２６（２．３３ｇ、９７％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  8.27  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.98  (dd,  J  =  8.7,  1.8  Hz,  1H),  7.70  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.55  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.84  (dd,  J  =  2.2,  0.8  Hz,  1H),  3.22  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.80  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.31  (s,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２１８．２。
（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）メタノール（１２７）
【化１２８】
2019507769.tif 000130
【０１８５】
ホウ酸トリメチル（３．８８ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）およびボラン−ジメチルスルフィド（３．２５ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の２，６−ジエトキシイソニコチン酸（２）（２．４１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で順次に添加し、混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。溶液を０℃に冷却し、メタノールを慎重に添加して、過剰なボランをクエンチした。溶媒の除去により、固体を得て、これをＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、１２７（２．１３ｇ、９５％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  6.27  (d,  J  =  0.6  Hz,  2H),  4.62  (d,  J  =  6.2  Hz,  2H),  4.31  (q,  J  =  7.1  Hz,  4H),  1.72  (t,  J  =  6.2  Hz,  1H),  1.38  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝１９８．１。
４−（ブロモメチル）−２，６−ジエトキシピリジン（１２８）
【化１２９】
2019507769.tif 000131
【０１８６】
０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ、無水）中の１２７（２．０７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（２．９３ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）および塩化メシル（１．２２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）で順次に処理し、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＤＣＭと水とに分配した。有機画分を乾燥させ、蒸発させて、残留物をアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢｒ（９．１５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間にわたって還流させ、次いで、蒸発させた。残留物をＤＣＭと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により、１２８（２．６３ｇ、９２％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.28  (s,  2H),  4.31  (q,  J  =  7.1  Hz,  4H),  4.28  (s,  2H),  1.38  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２６０．５
６−ブロモ−３−（（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）メチル）−２−メトキシキノリン（１２９）
【化１３０】
2019507769.tif 000132
【０１８７】
トルエン（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、１（２．２０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、１２８（２．１３ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．１３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージし、次いで、窒素下、８０℃に３時間にわたって加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。３：１  ヘキサン：ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより、非極性不純物を溶離し、１：１  ヘキサン：ＤＣＭを用いる溶離により、１２９（２．３５ｇ、７２％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.77  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.62  (dd,  J  =  8.8,  2.2  Hz,  1H),  7.58  (s,  1H),  6.13  (s,  2H),  4.29  (q,  J  =  7.1  Hz,  4H),  4.06  (s,  3H),  3.90  (s,  2H),  1.36  (t,  J  =  7.1  Hz,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝４１７．１
ベンゾフラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１３０）
【化１３１】
2019507769.tif 000133
【０１８８】
０℃のＤＣＭ（６０ｍＬ、無水）中の、ベンゾフラン−４−オール（２．６１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０６０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．３７ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡＡ（４．９２ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、０℃で２時間にわたって撹拌した。混合物をＤＣＭと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）により、１３０（３．９３ｇ、７６％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.70  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.35  (t,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.20  (d,  J  =8.1  Hz,  1H),  6.90  (dd,  J  =  1.9,  1.0  Hz,  1H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２６７．０。
メチルベンゾフラン−４−カルボキシレート（１３１）
【化１３２】
2019507769.tif 000134
【０１８９】
Ｂｅｒｇｈｏｆ圧力反応器内、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の、１３０（３．８８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（０．１８０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．０７ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０９８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、次いで、一酸化炭素で３回パージした。混合物を、６０ｐｓｉの一酸化炭素圧下、８０℃に１８時間にわたって加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。３：１  ヘキサン：ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより、微量の不純物を溶離し、一方で、ＤＣＭを用いる溶離により、１３１（２．０８ｇ、８１％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.99  (dd,  J  =  7.7,  0.9  Hz,  1H),  7.74  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.70  (dt,  J  =  8.2,  0.9  Hz,  1H),  7.33-7.39  (m,  2H),  3.99  (s,  3H).
ベンゾフラン−４−カルボン酸（１３２）
【化１３３】
2019507769.tif 000135
【０１９０】
水（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．４４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１３１（２．０２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を室温で１６時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させた。残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾過し、乾燥させて、１３２（１．８３ｇ、９９％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  13.10  (s,  1H),  8.14  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.85-7.91  (m,  2H),  7.43  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.33  (dd,  J  =  2.1,  1.0  Hz,  1H).  実測値：［Ｍ−Ｈ］＝１６１．１。
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−４−カルボキサミド（１３３）
【化１３４】
2019507769.tif 000136
【０１９１】
塩化オキサリル（１．１４ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ、無水）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）中の１３２（１．８２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌して、無色溶液を得て、これを０℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．７２ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を順次に添加し、混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し、次いで、ＤＣＭと水とに分配した。９５：５  ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、１３３（２．１３ｇ、９３％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.68  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.59  (dt,  J  =  8.3,  0.8  Hz,  1H),  7.51  (dd,  J  =  7.5,  0.9  Hz,  1H),  7.32  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.95  (dd,  J  =  2.2,  0.9  Hz,  1H),  3.56  (s,  3H).  3.40  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２０６．２。
１−（ベンゾフラン−４−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン（１３４）
【化１３５】
2019507769.tif 000137
【０１９２】
臭化ビニルマグネシウム（２０．５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の１３３（２．１１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、褐色溶液を室温に１時間にわたって加温し、次いで、ＴＨＦ中ジメチルアミン（２０．５ｍＬ、２Ｍ、４１ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。溶液を乾燥させ、蒸発させて、１３４（１．８３ｇ、８２％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.86  (dd,  J  =  7.6,  0.6  Hz,  1H),  7.76  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.71  (dt,  J  =  8.2,  0.8  Hz,  1H),  7.55  (dd,  J  =  2.2,  1.0  Hz,  1H),  7.37  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  3.27  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.82  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.32  (s,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２１８．２。
メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボキシレート（１３５）
【化１３６】
2019507769.tif 000138
【０１９３】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−メルカプト安息香酸（１０．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２−ブロモ−１，１，−ジメトキシエタン（１０ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（５．７０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を３時間にわたって還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＭｅＩ（６．０ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロロベンゼン（５０ｍＬ）に溶解し、ポリリン酸（３３ｇ）を添加し、混合物を１３０℃に２時間にわたって加熱した。ガム状残留物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機画分を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、１３５（６．４６ｇ、５２％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  8.12  (ddd,  J  =  6.9,  1.0,  0.4  Hz,  1H),  8.03  (dd,  J  =  7.9,  1.2  Hz,  1H),  7.58  (dd,  J  =  5.6,  0.3  Hz,  1H),  7.46  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  4.03  (s,  3H).
ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸（１３６）
【化１３７】
2019507769.tif 000139
【０１９４】
水（２５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２．１０ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１３５（５．６１ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を室温で１８時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させた。残留物を水（１５０ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。沈殿物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、有機画分を乾燥させ、蒸発させて、１３６（４．６９ｇ、９０％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  13.42  (s,  1H),  8.16  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  8.04  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.86  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.50-7.56  (m,  2H).  実測値：［Ｍ−Ｈ］＝１７７．１。
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボキサミド（１３７）
【化１３８】
2019507769.tif 000140
【０１９５】
塩化オキサリル（２．６７ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ、無水）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）中の１３６（４．６９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、０℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０８ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．３８ｍＬ、７８．９ｍｍｏｌ）を順次に添加し、混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより、１３７（５．４８ｇ、９４％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.92  (dd,  J  =  7.9,  1.0  Hz,  1H),  7.81  (dd,  J  =  7.5,  0.5  Hz,  1H),  7.53  (dd,  J  =  5.5,  0.3  Hz,  1H),  7.41  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.37  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  3.61  (s,  3H),  3.43  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２２２．１。
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン（１３８）
【化１３９】
2019507769.tif 000141
【０１９６】
臭化ビニルマグネシウム（４９ｍＬ、１Ｍ、４９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の１３７（５．３８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、褐色溶液を室温に１時間にわたって加温し、次いで、ＴＨＦ中ジメチルアミン（４９ｍＬ、２Ｍ、９８ｍｍｏｌ）および水（２５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。溶液を乾燥させ、蒸発させて、１３８（５．４５ｇ、９６％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  8.07  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.64  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.50  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.41  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  3.34  (t,  J  =  7.7  Hz,  2H),  2.87  (t,  J  =  7.7  Hz,  2H),  2.33  (s,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２３４．１。
メチル２−ヒドロキシ−６−メトキシイソニコチネート（１３９）
【化１４０】
2019507769.tif 000142
【０１９７】
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２，６−ジヒドロキシイソニコチン酸（１０．００ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ、１８．４Ｍ、１８４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。溶液を７２時間にわたって還流させ、次いで、蒸発させた。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理してｐＨ８とし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、蒸発させて、１３９（３．５５ｇ、３０％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  11.2  (bs,  1H),  6.61  (bs,  2H),  3.84  (s,  3H),  3.83  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝１８４．２。
メチル２−イソプロポキシ−６−メトキシイソニコチネート（１４０）
【化１４１】
2019507769.tif 000143
【０１９８】
ＤＭＦ（１００ｍＬ、無水）中の１３９（５．０４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（４．７５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、次いで、２−ヨードプロパン（３．４３ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２４時間にわたって撹拌し、追加の２−ヨードプロパン（３．４３ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに７２時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機画分を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＤＣＭ）により、１４０（６．２１ｇ、１００％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.81  (s,  2H),  5.24  (sp,  J  =  6.2  Hz,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.90  (s,  3H),  1.36  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２２６．２。
２−イソプロポキシ−６−メトキシイソニコチン酸（１４１）
【化１４２】
2019507769.tif 000144
【０１９９】
水（６０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．９８ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１４０（６．２０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を室温で１８時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させた。残留物を水（１５０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、１４１（５．３３ｇ、９２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  13.50  (bs,  1H),  6.70  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  6.66  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  5.20  (sp,  J  =  6.2  Hz,  1H),  3.86  (s,  3H),  1.31  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２１２．１。
２−イソプロポキシ−Ｎ，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（１４２）
【化１４３】
2019507769.tif 000145
【０２００】
塩化オキサリル（１．７５ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ、無水）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の１４１（３．６５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）に室温で添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌して、無色溶液を得て、これを０℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．２ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を順次に添加し、混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。３：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、１４２（４．５８ｇ、１００％）を得て、これを、その後の１４３の合成において直接使用した。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.42  (s,  1H),  6.41  (s,  1H),  5.24  (sp,  J  =  6.2  Hz,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.60  (bs,  3H),  3.32  (bs,  3H),  1.35  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２５５．２。
３−（ジメチルアミノ）−１−（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（１４３）
【化１４４】
2019507769.tif 000146
【０２０１】
臭化ビニルマグネシウム（３６ｍＬ、１Ｍ、３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の１４２（４．５４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、褐色溶液を室温に１時間にわたって加温し、次いで、ＴＨＦ中ジメチルアミン（３６ｍＬ、２Ｍ、７２ｍｍｏｌ）および水（３０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。９７．５：２．５  ＤＣＭ：ＭｅＯＨから９５：５  ＤＣＭ：ＭｅＯＨの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより、１４３（３．５８ｇ、７５％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.70  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  6.69  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  5.25  (sp,  J  =  6.2  Hz,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.05  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  2.72  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  2.26  (s,  6H),  1.36  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２６７．２。
メチル２−エトキシ−６−メトキシイソニコチネート（１４４）
【化１４５】
2019507769.tif 000147
【０２０２】
ＤＭＦ（１００ｍＬ、無水）中の１３９（６．９６ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（６．５７ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、次いで、ヨードエタン（３．８５ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２４時間にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（ＤＣＭ）により、１４４（６．２０ｇ、７７％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.84  (s,  2H),  4.35  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.93  (s,  3H),  3.91  (s,  3H),  1.40  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２１２．１。
２−エトキシ−６−メトキシイソニコチン酸（１４５）
【化１４６】
2019507769.tif 000148
【０２０３】
水（６０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２．１０ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１４４（６．２０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を室温で１８時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させた。残留物を水（１５０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、１４５（５．６１ｇ、９７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  13.54  (bs,  1H),  6.73  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  6.71  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  4.32  (q,  J  =  7.0  Hz,  2H),  3.87  (s,  3H),  1.33  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝１９８．２。
２−エトキシ−Ｎ，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（１４６）
【化１４７】
2019507769.tif 000149
【０２０４】
塩化オキサリル（２．１８ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ、無水）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の１４５（４．２３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌して、無色溶液を得て、これを０℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．２ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）を順次に添加し、混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し、次いで、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。３：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、１４６（５．０２ｇ、９７％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.46  (s,  1H),  6.45  (s,  1H),  4.35  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.92  (s,  3H),  3.59  (bs,  3H),  3.32  (s,  3H),  1.40  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２４１．１。
３−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（１４７）
【化１４８】
2019507769.tif 000150
【０２０５】
臭化ビニルマグネシウム（１６．６ｍＬ、１Ｍ、１６．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の１４６（２．００ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、褐色溶液を室温に１時間にわたって加温し、次いで、ＴＨＦ中ジメチルアミン（２Ｍ、１６．６ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）および水（２５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。溶液を乾燥させ、蒸発させ、残留物のカラムクロマトグラフィー（９５：５  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により、１４７（１．４０ｇ、６７％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.73  (s,  1H),  6.72  (s,  1H),  4.37  (q,  J  =  7.0  Hz,  2H),  3.93  (s,  3H),  3.06  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  2.72  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  2.27  (s,  6H),  1.41  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２５３．２。
（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）メタノール（１４８）
【化１４９】
2019507769.tif 000151
【０２０６】
ホウ酸トリメチル（６．８１ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ）およびボランジメチルスルフィド錯体（５．６６ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の１４１（６．３０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で順次に添加し、混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。溶液を０℃に冷却し、メタノールでクエンチした。溶媒の除去により、白色固体を得て、これをＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させて、１４８（５．８６ｇ、９９％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.26  (t,  J  =  0.8  Hz,  1H),  6.25  (t,  J  =  0.8  Hz,  1H),  5.23  (sp,  J  =  6.2  Hz,  1H),  4.61  (d,  J  =  6.2  Hz,  2H),  3.88  (s,  3H),  1.73  (t,  J  =  6.2  Hz,  1H),  1.34  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２１２．２（Ｍ−ＯＨ＋ＭｅＯ）。
４−（ブロモメチル）−２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン（１４９）
【化１５０】
2019507769.tif 000152
【０２０７】
０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ、無水）中の１４８（５．８６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（８．３ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メシル（３．４７ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＤＣＭと水とに分配した。有機画分を乾燥させ、蒸発させ、残留物をアセトン（２００ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢｒ（２５．９ｇ、２９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間にわたって還流させ、次いで、蒸発させた。残留物をＤＣＭと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により、１４９（６．９８ｇ、９０％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.28  (s,  1H),  6.27  (s,  1H),  5.23  (sp,  J  =  6.2  Hz,  1H),  4.27  (s,  2H),  3.88  (s,  3H),  1.35  (d,  J  =  6.3  Hz,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２６０．１
６−ブロモ−３−（（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−２−メトキシキノリン（１５０）
【化１５１】
2019507769.tif 000153
【０２０８】
トルエン（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、１（７．４５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、１４９（６．８４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７．３ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６１ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージし、次いで、窒素下、８０℃に３時間にわたって加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。３：１  ヘキサン：ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより、不純物を溶離し、次いで、１：１  ヘキサン：ＤＣＭを用いる溶離により、１５０（８．５９ｇ、７８％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.78  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.62  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.58  (s,  1H),  6.14  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  6.10  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  5.22  (sp,  J  =  6.2  Hz,  1H),  4.06  (s,  3H),  3.90  (s,  2H),  3.87  (s,  3H),  1.33  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝４１７．１
（２−エトキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）メタノール（１５１）
【化１５２】
2019507769.tif 000154
【０２０９】
ホウ酸トリメチル（６．０６ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）、次いで、ボラン−ジメチルスルフィド（５．０４ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の１４５（５．２４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。溶液を０℃に冷却し、メタノールでクエンチした。溶媒の除去により、固体を得て、これをＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させて、１５１（４．７９ｇ、９８％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.29  (bd,  J  =  0.7  Hz,  1H),  6.28  (bd,  J  =  0.7  Hz,  1H),  4.63  (d,  J  =  6.2  Hz,  2H),  4.32  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.90  (s,  3H),  1.76  (t,  J  =  6.2  Hz,  1H),  1.39  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝１８４．２。
４−（ブロモメチル）−２−エトキシ−６−メトキシピリジン（１５２）
【化１５３】
2019507769.tif 000155
【０２１０】
０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ、無水）中の１５１（４．７２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（７．２２ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ）および塩化メシル（３．００ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）で順次に処理し、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＤＣＭと水とに分配した。有機画分を乾燥させ、蒸発させ、残留物をアセトン（２００ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢｒ（２２．５ｇ、２５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間にわたって還流させ、次いで、蒸発させた。残留物をＤＣＭと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により、１５２（５．７８ｇ、９１％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.30  (s,  2H),  4.33  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  4.28  (s,  2H),  3.90  (s,  3H),  1.39  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２４６．０
６−ブロモ−３−（（２−エトキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−２−メトキシキノリン（１５３）
【化１５４】
2019507769.tif 000156
【０２１１】
トルエン（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、１（６．６１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、１５２（５．７７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５．２５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５４ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージし、次いで、窒素下、８０℃に３時間にわたって加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。３：１  ヘキサン：ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより、不純物を溶離し、次いで、１：１  ヘキサン：ＤＣＭを用いる溶離により、１５３（６．６９ｇ、７１％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.78  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.63  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.57  (s,  1H),  6.15  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  4.31  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  4.06  (s,  3H),  3.91  (s,  2H),  3.88  (s,  3H),  1.37  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝４０３．１
エチル２−エトキシ−６−ヒドロキシイソニコチネート（１５４）
【化１５５】
2019507769.tif 000157
【０２１２】
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の２，６−ジヒドロキシイソニコチン酸（４０．００ｇ、２５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ、１８．４Ｍ、７５２ｍｍｏｌ）で滴下処理した。溶液を７２時間にわたって還流させ、次いで、蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理してｐＨ８とし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、蒸発させて、１５４（１０．８６ｇ、２０％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  11.15  (bs,  1H),  6.59  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  6.57  (bs,  1H),  4.29  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  4.25  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  1.298  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.296  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２１２．２。
エチル２−エトキシ−６−イソプロポキシイソニコチネート（１５５）
【化１５６】
2019507769.tif 000158
【０２１３】
ＤＭＦ（１２５ｍＬ、無水）中の１５４（１０．８２ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（８．６５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）、次いで、２−ヨードプロパン（６．４ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４８時間にわたって撹拌し、Ｋ２ＣＯ３（８．６５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（６．４ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２４時間にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＤＣＭ）により、１５５（１１．５６ｇ、８９％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  6.81  (s,  2H),  5.23  (sp,  J  =  6.2  Hz,  1H),  4.20-4.38  (m,  4H),  1.35-1.42  (m,  12H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２５４．１。
２−エトキシ−６−イソプロポキシイソニコチン酸（１５６）
【化１５７】
2019507769.tif 000159
【０２１４】
水（６０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３．２５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の１５５（１１．４２ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を室温で１８時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させた。残留物を水（１５０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、１５６（１０．０３ｇ、９９％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  13.48  (bs,  1H),  6.66  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  6.64  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  5.17  (sp,  J  =  6.2  Hz,  1H),  4.29  (q,  J  =  7.0  Hz,  2H),  1.32  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.30  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２２６．１。
２−エトキシ−６−イソプロポキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（１５７）
【化１５８】
2019507769.tif 000160
【０２１５】
塩化オキサリル（３．１３ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ、無水）およびＤＭＦ（５．２ｍｍｏｌ）中の１５６（６．９５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）に室温で添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌して、無色溶液を得て、これを０℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．６１ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（７．５ｍＬ、９２．７ｍｍｏｌ）を順次に添加し、混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機画分を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。９５：５  ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、１５７（７．９８ｇ、９７％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.40  (s,  1H),  6.39  (s,  1H),  5.22  (sp,  J  =  6.2  Hz,  1H),  4.33  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.60  (bs,  3H),  3.31  (s,  3H),  1.39  (t,  J  =  6.2  Hz,  3H),  1.34  (d,  J  =  7.1  Hz,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２６９．２。
３−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（１５８）
【化１５９】
2019507769.tif 000161
【０２１６】
臭化ビニルマグネシウム（４０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の１５７（５．３３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、褐色溶液を０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、ジメチルアミン（４０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、８０ｍｍｏｌ）および水（４０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。溶液を乾燥させ、蒸発させ、１５８（５．５７ｇ、１００％）を褐色油として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.68  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  6.67  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  5.22  (sp,  J  =  6.2  Hz,  1H),  4.33  (q,  J  =  7.0  Hz,  2H),  3.05  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.72  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.26  (s,  6H),  1.40  (t,  J  =  6.2  Hz,  3H),  1.36  (d,  J  =  7.0  Hz,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２８１．７。
メチル２−メトキシ−６−プロポキシイソニコチネート（１５９）
【化１６０】
2019507769.tif 000162
【０２１７】
ＤＭＦ（１００ｍＬ、無水）中の１３９（６．００ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（６．８０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）、次いで、１−ヨードプロパン（４．８ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４８時間にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により、１５９（６．５９ｇ、８９％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.85  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  6.83  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  4.24  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  3.93  (s,  3H)  ,  3.91  (s,  3H),  1.80  (qt,  J  =  7.4,  6.7  Hz,  2H),  1.02  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２２６．１。
２−メトキシ−６−プロポキシイソニコチン酸（１６０）
【化１６１】
2019507769.tif 000163
【０２１８】
水（６０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２．０４ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の１５９（６．４０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を室温で１８時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させた。残留物を水（２００ｍＬ）に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、１６０（５．３９ｇ、９０％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  13.53  (bs,  1H),  6.73  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  6.72  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  4.23  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.87  (s,  3H),  1.73  (qt,  J  =  7.4,  6.6  Hz,  2H),  0.96  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２１２．１。
（２−メトキシ−６−プロポキシピリジン−４−イル）メタノール（１６１）
【化１６２】
2019507769.tif 000164
【０２１９】
ホウ酸トリメチル（５．８ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）およびボランジメチルスルフィド錯体（４．８ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の１６０（５．３９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で順次に添加し、混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。溶液を０℃に冷却し、メタノールを慎重に添加して、反応物をクエンチした。溶媒の除去により、固体を得て、これをＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、１６１（５．０４ｇ、１００％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.28  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  6.26  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  4.62  (d,  J  =  6.2  Hz,  2H),  4.31  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  4.20  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.72-1.83  (m,  3H),  1.38  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.00  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝１９８．２。
４−（ブロモメチル）−２−メトキシ−６−プロポキシピリジン（１６２）
【化１６３】
2019507769.tif 000165
【０２２０】
０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ、無水）中の１６１（５．００ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（７．０７ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メシル（２．９４ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＤＣＭと水とに分配した。有機画分を乾燥させ、蒸発させ、残留物をアセトン（１５０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢｒ（２２．０ｇ、２５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間にわたって還流させ、次いで、蒸発させた。残留物をＤＣＭと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により、１６２（６．１５ｇ、９３％）を無色油として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.31  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  6.30  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  4.28  (s,  2H),  4.22  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  3.90  (s,  3H),  1.79  (qt,  J  =  7.4,  6.7  Hz,  2H),  1.02  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２６０．５
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（（２−メトキシ−６−プロポキシピリジン−４−イル）メチル）キノリン（１６３）
【化１６４】
2019507769.tif 000166
【０２２１】
トルエン（６６ｍＬ）およびＤＭＦ（３３ｍＬ）中の、１（６．６２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、１６２（６．１１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５．３ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージし、次いで、窒素下、８０℃に３時間にわたって加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。１：１  ＤＣＭ：ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより、不純生成物を得て、これを、２：１  ヘキサン：ＤＣＭから１：１  ヘキサン：ＤＣＭの勾配を使用して再クロマトグラフィーにかけて、１６３（６．６３ｇ、６８％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.78  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =8.9  Hz,  1H),  7.63  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.58  (s,  1H),  6.15  (s,  1H),  6.14  (s,  1H),  4.21  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  4.06  (s,  3H),  3.91  (s,  2H),  3.88  (s,  3H),  1.79  (qt,  J  =  7.4,  6.8  Hz,  2H),  1.00  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝４１７．１
６−クロロ−２−メトキシキノリン（１６４）
【化１６５】
2019507769.tif 000167
【０２２２】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２，６−ジクロロキノリン（１２．９２ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１７．６３ｇ、３２６ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間にわたって還流させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。ＭｅＯＨからの再結晶により、１６４（１１．６３ｇ、９２％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.89  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.55  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  6.92  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.06  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝１９４．０
（６−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）１（１６５）
【化１６６】
2019507769.tif 000168
【０２２３】
−４０℃のＴＨＦ（７０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の無水２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン（６．７ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（１９．８ｍＬ、シクロヘキサン中２Ｍ、３９．７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、溶液を−４０℃で５分間にわたって撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の１６４（６．３５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルボレート（９．１ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、橙色溶液を−７８℃で３時間にわたって撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および氷でクエンチした。沈殿物を濾過し、ヘキサンで粉砕し、乾燥させて、１６５（５．８４ｇ、７５％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  8.35  (s,  1H),  8.17  (s,  2H),  8.02  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.76  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.65  (dd,  J  =  8.9,  2.5  Hz,  1H),  3.99  (s,  3H).  実測値：［Ｍ−ＯＨ＋ＯＭｅ］＝２５２．２
６−クロロ−３−（２−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メトキシキノリン（１６６）
【化１６７】
2019507769.tif 000169
【０２２４】
トルエン（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、１６５（５．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−３−メトキシベンゼン（４．６１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．７ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージし、次いで、窒素下、８０℃に３時間にわたって加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。３：１  ヘキサン：ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより、不純物を溶離し、次いで、１：１  ヘキサン：ＤＣＭを用いる溶離により、１６６（３．４０ｇ、５７％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.74  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.58  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.52  (s,  1H),  7.48  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  7.01  (td,  J  =  8.0,  1.5  Hz,  1H),  6.88  (td,  J  =  8.1,  1.5  Hz,  1H),  6.78  (td,  J  =  7.0,  1.5  Hz,  1H),  4.09  (s,  3H),  4.05  (s,  2H),  3.90  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３３２．１
Ｎ，２−ジメトキシ−Ｎ−メチル−６−プロポキシイソニコチンアミド（１６７）
【化１６８】
2019507769.tif 000170
【０２２５】
塩化オキサリル（２．７６ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ、無水）およびＤＭＦ（０．４ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）中の１６０（５．７４ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）に室温で添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌して、無色溶液を得て、これを０℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．６ｍＬ、８１．６ｍｍｏｌ）を順次に添加し、混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し、次いで、ＤＣＭと水とに分配した。ＤＣＭを用いるアルミナでのカラムクロマトグラフィーにより、１６７（６．２９ｇ、９１％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.42  (s,  1H),  6.41  (s,  1H),  5.24  (sp,  J  =  6.2  Hz,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.59  (bs,  3H),  3.32  (s,  3H),  1.35  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２５５．１。
３−（ジメチルアミノ）−１−（２−メトキシ−６−プロポキシピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（１６８）
【化１６９】
2019507769.tif 000171
【０２２６】
臭化ビニルマグネシウム（４３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の１６７（５．７８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、褐色溶液を０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、ジメチルアミン（４３ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、８６ｍｍｏｌ）および水（４０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。溶液を乾燥させ、蒸発させて、１６８（５．７５ｇ、１００％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.73  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  6.72  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  4.26  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  3.93  (s,  3H),  3.06  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  2.72  (J  =  7.4  Hz,  2H),  2.27  (s,  6H),  1.80  (qt,  J  =  7.4,  6.7  Hz,  2H),  1.03  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２６７．２。
ベンゾフラン−７−イルメタノール（１６９）
【化１７０】
2019507769.tif 000172
【０２２７】
０℃のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ、Ｎａで蒸留）中のメチルベンゾフラン−７−カルボキシレート（３．５９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＡｌＨ４（１．５４ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で３時間にわたって撹拌し、氷でクエンチした。混合物をＥｔ２Ｏと飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液とに分配し、次いで、セライトに通して濾過した。水性層をＥｔ２Ｏで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により、１６９（２．６０ｇ、８６％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.65  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.56  (dd,  J  =  7.7,  1.2  Hz,  1H),  7.31  (dd,  J  =  7.3,  0.6  Hz,  1H),  7.23  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.80  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  5.02  (d,  J  =  6.2  Hz,  2H),  1.93  (t,  J  =  6.2  Hz,  1H).
７−（ブロモメチル）ベンゾフラン（１７０）
【化１７１】
2019507769.tif 000173
【０２２８】
０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ、無水）中の１６９（４．７２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（８．９ｍＬ、６３．９ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メシル（３．７０ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）で順次に処理し、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＤＣＭと水とに分配した。有機画分を乾燥させ、蒸発させ、残留物をアセトン（２００ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢｒ（２７．６ｇ、３１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０．５時間にわたって還流させ、次いで、蒸発させた。残留物をＤＣＭと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により、１７０（６．０８ｇ、９０％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.69  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.57  (dd,  J  =  7.7,  1.2  Hz,  1H),  7.32  (dd,  J  =  7.4,  0.7  Hz,  1H),  7.22  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.80  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.81  (s,  2H).
３−（ベンゾフラン−７−イルメチル）−６−ブロモ−２−メトキシキノリン（１７１）
【化１７２】
2019507769.tif 000174
【０２２９】
トルエン（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、１（８．００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、１７０（５．９９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１８．５ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージし、次いで、窒素下、８０℃に３時間にわたって加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。３：１  ヘキサン：ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより、不純物を溶離し、次いで、１：１  ヘキサン：ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭを用いる溶離により、１７１（６．９５ｇ、６７％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.71  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.58  -7.62  (m,  2H),  7.50-7.54  (m,  2H)  ,  7.20  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.13  (dd,  J  =  7.4,  0.6  Hz,  1H),  6.79  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.32  (s,  2H),  4.10  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３６８．８
メチル２−シクロブトキシ−６−メトキシイソニコチネート（１７２）
【化１７３】
2019507769.tif 000175
【０２３０】
ＤＭＦ（５０ｍＬ、無水）中の１３９（３．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（４．５２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、次いで、ブロモシクロブタン（２．００ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４８時間にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により、１７２（２．２１ｇ、５７％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.84  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  6.79  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  5.08  (pd,  J  =  7.4,  0.8  Hz,  1H),  3.91  (s,  3H),  3.90  (s,  3H),  2.42-2.52  (m,  2H),  2.12-2.24  (m,  2H),  1.80-1.90  (m,  1H),  1.62-1.75  (m,  1H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２３８．２。
２−シクロブトキシ−６−メトキシイソニコチン酸（１７３）
【化１７４】
2019507769.tif 000176
【０２３１】
水（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．７１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１７２（２．２０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を室温で１８時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させた。残留物を水（８０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、１７３（２．０２ｇ、９７％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  13.56  (bs,  1H),  6.74  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  6.67  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  5.07  (pd,  J  =  7.1,  0.7  Hz,  1H),  3.85  (s,  3H),  2.37-2.46  (m,  2H),  2.14-2.22  (m,  2H),  1.74-1.83  (m,  1H),  1.59-1.72  (m,  1H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２２４．２。
２−シクロブトキシ−Ｎ，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（１７４）
【化１７５】
2019507769.tif 000177
【０２３２】
塩化オキサリル（０．４５ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ、無水）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の１７３（１．００ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌して、無色溶液を得て、これを０℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５２ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０９ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を順次に添加し、混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し、次いで、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。ＤＣＭを用いるアルミナでのカラムクロマトグラフィーにより、１７４（１．０１ｇ、８５％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.46  (s,  1H),  6.40  (d,  J  =  0.6  Hz,  1H),  5.08  (pd,  J  =  7.4,  0.9  Hz,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.58  (bs,  3H),  3.32  (s,  3H),  2.41-2.51  (m,  2H),  2.12-2.23  (m,  2H),  1.80-1.90  (m,  1H),  1.62-1.74  (m,  1H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２６７．２。
１−（２−シクロブトキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン（１７５）
【化１７６】
2019507769.tif 000178
【０２３３】
臭化ビニルマグネシウム（８．０ｍＬ、１Ｍ、８．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の１７４（１．０２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、褐色溶液を室温に１時間にわたって加温し、次いで、ＴＨＦ中ジメチルアミン（８．０ｍＬ、２Ｍ、１６．０ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。溶液を乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により、１７５（１．０５ｇ、９７％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.73  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  6.68  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  5.10  (pd,  J  =  7.4,  1.1  Hz,  1H),  3.91  (s,  3H),  3.05  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.72  (t,  J  =7.0  Hz,  2H),  2.42-2.50  (m,  2H),  2.27  (s,  6H),  2.13-2.23  (m,  2H),  1.80-1.90  (m,  1H),  1.62-1.74  (m,  1H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２７９．２。
（２−エトキシ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）メタノール（１７６）
【化１７７】
2019507769.tif 000179
【０２３４】
ホウ酸トリメチル（３．０３ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）、次いで、ボラン−ジメチルスルフィド（２．５３ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の１５６（３．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。溶液を０℃に冷却し、メタノールを慎重に添加して、反応物をクエンチした。溶媒の除去により、固体を得て、これをＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、１７６（２．７２ｇ、９７％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.24  (s,  1H),  6.23  (s,  1H),  5.21  (sp,  J  =  6.2  Hz,  1H),  4.60  (d,  J  =  6.2  Hz,  2H),  4.30  (q,  J  =  7.0  Hz,  2H),  1.70  (t,  J  =  6.2  Hz,  1H),  1.38  (t,  J  =7.0  Hz,  3H),  1.34  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２１２．２。
４−（ブロモメチル）−２−エトキシ−６−イソプロポキシピリジン（１７７）
【化１７８】
2019507769.tif 000180
【０２３５】
０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ、無水）中の１７６（２．６０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（３．４３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メシル（１．４３ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）で順次に処理し、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＤＣＭと水とに分配した。有機画分を乾燥させ、蒸発させ、残留物をアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢｒ（１０．７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間にわたって還流させ、次いで、蒸発させた。残留物をＤＣＭと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により、１７７（３．０４ｇ、１００％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.26  (s,  1H),  6.25  (s,  1H),  5.20  (sp,  J  =  6.2  Hz,  1H),  4.26-4.33  (m,  4H),  1.38  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.34  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２７４．１
６−ブロモ−３−（（２−エトキシ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）メチル）−２−メトキシキノリン（１７８）
【化１７９】
2019507769.tif 000181
【０２３６】
トルエン（６６ｍＬ）およびＤＭＦ（３３ｍＬ）中の、１（１１．６ｍｍｏｌ）、１７７（３．１８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．５６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージし、次いで、窒素下、８０℃に３時間にわたって加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。３：１  ヘキサン：ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより、不純物を溶離し、次いで、ＤＣＭを用いる溶離により、１７８（３．４２ｇ、６８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.77  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.62  (dd,  J  =  8.8,  2.2  Hz,  1H),  7.58  (s,  1H),  6.11  (s,  1H),  6.10  (s,  1H),  5.20  (sp,  J  =  6.2  Hz,  1H),  4.28  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  4.06  (s,  3H),  3.89  (s,  2H),  1.36  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.32  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝４３１．１
（６−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）（ｍ−トリル）メタノール（１７９）
【化１８０】
2019507769.tif 000182
【０２３７】
ｎ−ＢｕＬｉ（１２．４ｍＬ、シクロヘキサン中２Ｍ、２４．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン（４．１８ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液に−４０℃で添加し、溶液を５分間にわたって撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（４０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の１６４（４．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、溶液を−７８で１．５時間にわたって撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ、Ｎａで蒸留）中のｍ−トルアルデヒド（２．４９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を−７８℃で３時間にわたって撹拌し、次いで、酢酸（３．５５ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、水性物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機画分を合わせ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン：ＤＣＭから２：１  ヘキサン：ＤＣＭからＤＣＭ、次いで、９５：５  ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）により、１７９（３．３９ｇ、５５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.88  (s,  1H),  7.76  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.53  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  7.16-7.25  (m,  2H),  7.11  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  6.03  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  4.05  (s,  3H),  2.86  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  2.34  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３１４．１
６−クロロ−２−メトキシ−３−（３−メチルベンジル）キノリン（１８０）
【化１８１】
2019507769.tif 000183
【０２３８】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の１７９（３．３６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（８．４ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルシラン（１４．５ｍＬ、８９．９ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１８時間にわたって還流させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、水で分配した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン：ＤＣＭ）により、１８０（２．２７ｇ、６７％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.75  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.58  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.46-7.50  (m,  2H),  7.21  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.01-7.08  (m,  3H),  4.08  (s,  3H),  3.99  (s,  2H),  2.33  (s,  3H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２９８．１
（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）メタノール（２７９）
【化１８２】
2019507769.tif 000184
【０２３９】
ボラン−ジメチルスルフィド（４．６０ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリメチル（５．５８ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の２，６−ジメトキシイソニコチン酸（３．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、次いで、溶液を室温で１８時間にわたって撹拌し、０℃に冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、２７９（２．７２ｇ、９８％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.30  (s,  2H),  4.64  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.91  (s,  6H),  1.75  (t,  J  =  6.1  Hz,  1H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝１７０．１。
４−（ブロモメチル）−２，６−ジメトキシピリジン（２８０）
【化１８３】
2019507769.tif 000185
【０２４０】
０℃のＤＣＭ（４０ｍＬ、無水）中の２７９（１．５７ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（２．６０ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メシル（１．０８ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＤＣＭと水とに分配した。有機画分を乾燥させ、蒸発させ、残留物をアセトン（５０ｍＬ）に溶解した。ＬｉＢｒ（４．０４ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間にわたって還流させ、次いで、蒸発させた。残留物をＤＣＭと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により、２８０（１．９６ｇ、９１％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  6.32  (s,  2H),  4.29  (s,  2H),  3.91  (s,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２３２．０
６−ブロモ−３−（（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）メチル）−２−メトキシキノリン（２８１）
【化１８４】
2019507769.tif 000186
【０２４１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中の、１（２．２０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、２８０（１．９３ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．１０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素下、８０℃に４時間にわたって加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機画分を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン：ＤＣＭ）により、非極性不純物を溶離し、ＤＣＭを用いる溶離により、２８１（１．９５ｇ、６４％）を得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.78  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.63  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.57  (s,  1H),  6.17  (s,  2H),  4.06  (s,  3H),  3.92  (s,  2H),  3.89  (s,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝３８９．１
Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルイソニコチンアミド（２８２）
【化１８５】
2019507769.tif 000187
【０２４２】
塩化オキサリル（１．４６ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ、無水）およびＤＭＦ（１．３ｍｍｏｌ）中の２，６−ジメチルイソニコチン酸（２．３８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌して、無色溶液を得て、これを０℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４６ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．８２ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）を順次に添加し、混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１を用いるカラムクロマトグラフィーにより、２８２を油（１．５０ｇ、４９％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.15  (s,  2H),  3.56  (s,  3H),  3.35  (s,  3H),  2.57  (s,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝１９５．１
３−（ジメチルアミノ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（２８３）
【化１８６】
2019507769.tif 000188
【０２４３】
ＴＨＦ中臭化ビニルマグネシウム溶液（１Ｎ、２２．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ、Ｎａで蒸留）中の２８２（１．４３ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、褐色溶液を室温に１時間にわたって加温し、次いで、ＴＨＦ中ジメチルアミン（２Ｎ、２２．０ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。溶液を乾燥させ、蒸発させて、２８３を黄色油（１．５４ｇ、９９％）として得た。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.38  (s,  2H),  3.10  (t,  J=7.2  Hz,  2H),  2.74  (t,  J=7.2  Hz,  2H),  2.61  (s,  6H),  2.28  (s,  6H).  実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２０７．２
ＩＩ．本発明の代表的実施形態の調製
（実施例１）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（ｍ−トリル）ブタン−２−オール（１８１）
【化１８７】
2019507769.tif 000189
【０２４４】
一般的カップリング手順：
ｎ−ＢｕＬｉ（２．６３ｍＬのシクロヘキサン中２Ｎ溶液、５．２６ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素下、−３０℃で、乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中の乾燥ジイソプロピルアミン（０．７４ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液をこの温度で１０分間にわたって撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１０（１．５０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を−７８℃で９０分間にわたって撹拌して、暗ワインレッド色の溶液を得た。乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中の乾燥６（１．１５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物をこの温度で４時間にわたって撹拌した。ＨＯＡｃ（０．９０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温に加温した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる溶離により、未反応の１０の前画分、続いて、生成物１８１を、ジアステレオマーの１：１混合物（０．９１ｇ、３６％）として得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５８０．１
【０２４５】
下記の化合物は、一般的カップリング手順を使用して合成した。分取キラルＨＰＬＣを使用して、各カップリングされた生成物を、その４つの光学異性体に分割した。
（実施例２）
２−（ベンゾフラン−７−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−オール（１８２）
【化１８８】
2019507769.tif 000190
【０２４６】
３−ベンジル−６−ブロモ−２−メトキシキノリンおよび（１１４）のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、１８２を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５４４．９
（実施例３）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）ブタン−２−オール（１８３）。
【化１８９】
2019507769.tif 000191
【０２４７】
１１７および３−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オンのカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、１８３を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５８３．９
（実施例４）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（ｍ−トリル）ブタン−２−オール（１８４）
【化１９０】
2019507769.tif 000192
【０２４８】
１２０および３−（ジメチルアミノ）−１−（ｍ−トリル）プロパン−１−オンのカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、１８４を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５８０．０
（実施例５）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール（１８５）
【化１９１】
2019507769.tif 000193
【０２４９】
８および４のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、１８５を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６４２．１
（実施例６）
２−（ベンゾフラン−２−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタン−２−オール（１８６）
【化１９２】
2019507769.tif 000194
【０２５０】
９および１２２のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、１８６を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５６２．９
（実施例７）
２−（ベンゾフラン−２−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール（１８７）
【化１９３】
2019507769.tif 000195
【０２５１】
１２０および１２２のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、１８７を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６０６．１
（実施例８）
２−（ベンゾフラン−７−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタン−２−オール（１８８）
【化１９４】
2019507769.tif 000196
【０２５２】
９および１１４のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、１８８を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５６２．９
（実施例９）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール（１８９）
【化１９５】
2019507769.tif 000197
【０２５３】
１２０および６のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、１８９を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６２７．１
（実施例１０）
２−（ベンゾフラン−５−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール（１９０）
【化１９６】
2019507769.tif 000198
【０２５４】
１２０および１２６のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、１９０を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６０６．１
（実施例１１）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）ブタン−２−オール（１９１）
【化１９７】
2019507769.tif 000199
【０２５５】
１６および６のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、１９１を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５８６．１
（実施例１２）
２−（ベンゾフラン−７−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール（１９２）
【化１９８】
2019507769.tif 000200
【０２５６】
１２９および１１４のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、１９２を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６３４．２
（実施例１３）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール（１９３）
【化１９９】
2019507769.tif 000201
【０２５７】
８および６のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、１９３を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６１４．０
（実施例１４）
２−（ベンゾフラン−４−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−オール（１９４）
【化２００】
2019507769.tif 000202
【０２５８】
３−ベンジル−６−ブロモ−２−メトキシキノリンおよび１３４のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、１９４を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５４４．５
（実施例１５）
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−オール（１９５）
【化２０１】
2019507769.tif 000203
【０２５９】
３−ベンジル−６−ブロモ−２−メトキシキノリンおよび１３８のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、１９５を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５６１．０
（実施例１６）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（１９６）
【化２０２】
2019507769.tif 000204
【０２６０】
８および１４３のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、１９６を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６４２．１
（実施例１７）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−エトキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール（１９７）
【化２０３】
2019507769.tif 000205
【０２６１】
８および１４７のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、１９７を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６２７．７
（実施例１８）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（１９８）
【化２０４】
2019507769.tif 000206
【０２６２】
１２０および１４３のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、１９８を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６５５．１
（実施例１９）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（１９９）
【化２０５】
2019507769.tif 000207
【０２６３】
１５０および６のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、１９９を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６５５．０
（実施例２０）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−エトキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（２００）
【化２０６】
2019507769.tif 000208
【０２６４】
１２０および１４７のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２００を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６４１．２
（実施例２１）
２−（ベンゾフラン−７−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（２０１）
【化２０７】
2019507769.tif 000209
【０２６５】
１５０および１１４のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２０１２を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６３４．１
（実施例２２）
２−（ベンゾフラン−７−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（２０２）
【化２０８】
2019507769.tif 000210
【０２６６】
１５３および１１４のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２０２を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６２０．１
（実施例２３）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−エトキシ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（２０３）
【化２０９】
2019507769.tif 000211
【０２６７】
１２０および１５８のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２０３を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６６９．０
（実施例２４）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−エトキシ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（２０４）
【化２１０】
2019507769.tif 000212
【０２６８】
２８１および１５８のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２０４を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６６９．０
（実施例２５）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１−（ｍ−トリル）ブタン−２−オール（２０５）
【化２１１】
2019507769.tif 000213
【０２６９】
１０および１４３のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２０５を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６０７．７
（実施例２６）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−メトキシ−６−プロポキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（２０６）
【化２１２】
2019507769.tif 000214
【０２７０】
１６３および６のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２０６を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６５４．７
（実施例２７）
１−（６−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール（２０７）
【化２１３】
2019507769.tif 000215
【０２７１】
１６６および４のカップリングから。０〜３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２０７を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５９７．８
（実施例２８）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−メトキシ−６−プロポキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（２０８）
【化２１４】
2019507769.tif 000216
【０２７２】
１２０および１６８のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２０８を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６５４．７
（実施例２９）
１−（ベンゾフラン−７−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール（２０９）
【化２１５】
2019507769.tif 000217
【０２７３】
１７１および６のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２０９を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６０５．７
（実施例３０）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２−シクロブトキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール（２１０）
【化２１６】
2019507769.tif 000218
【０２７４】
１２０および１７５のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２１０を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６６６．７
（実施例３１）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（２１１）
【化２１７】
2019507769.tif 000219
【０２７５】
１７８および６のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２１１を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６６９．０
（実施例３２）
１−（６−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（ｍ−トリル）ブタン−２−オール（２１２）
【化２１８】
2019507769.tif 000220
【０２７６】
１８０および４のカップリングから。０〜３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２１２を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５６４．０
（実施例３３）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）ブタン−２−オール（２１３）
【化２１９】
2019507769.tif 000221
【０２７７】
１４および６のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、未反応の１４を溶離し、一方で、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）により、２１３を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６００．１
（実施例３４）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（ｍ−トリル）ブタン−２−オール（２１４）
【化２２０】
2019507769.tif 000222
【０２７８】
１０および４のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分を得、次いで、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）を用いる溶離により、２１４を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６０８．２
（実施例３５）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール（２１５）
【化２２１】
2019507769.tif 000223
【０２７９】
１１および４のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分を得、次いで、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を用いる溶離により、２１５を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６５４．１
（実施例３６）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール（２１６）
【化２２２】
2019507769.tif 000224
【０２８０】
１２０および４のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）、次いで、ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２１６を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６５５．１
（実施例３７）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（２１７）
【化２２３】
2019507769.tif 000225
【０２８１】
１１および２８３のカップリングから。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜８％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、次いで、２１７を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５９４．１
（実施例３８）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−２−オール（２１８）
【化２２４】
2019507769.tif 000226
【０２８２】
１７および６のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）、次いで、ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２１８を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５９７．１
（実施例３９）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタン−２−オール（２１９）
【化２２５】
2019507769.tif 000227
【０２８３】
９および６のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）、次いで、ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、２１９を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５８４．１
（実施例４０）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−オール（２２０）
【化２２６】
2019507769.tif 000228
【０２８４】
３−ベンジル−６−ブロモ−２−メトキシキノリンおよび１９のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、次いで、２２０を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５４５．３
（実施例４１）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール（２２１）
【化２２７】
2019507769.tif 000229
【０２８５】
２２および６のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、次いで、２２１を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６２４．１
（実施例４２）
２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（６−ヨード−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−フェニルブタン−２−オール（２２２）
【化２２８】
2019507769.tif 000230
【０２８６】
２３および６のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、次いで、２２２を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６１４．１
（実施例４３）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール（２２３）
【化２２９】
2019507769.tif 000231
【０２８７】
２２および４のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）、次いで、ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、２２３を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６５２．２
（実施例４４）
２−（２，６−ビス（エチルチオ）ピリジン−４−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール（２２４）
【化２３０】
2019507769.tif 000232
【０２８８】
８および２６のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）、次いで、ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、２２４を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６７４．１
（実施例４５）
２−（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール（２２５）
【化２３１】
2019507769.tif 000233
【０２８９】
８および２９のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）、次いで、ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２２５を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６４６．０
（実施例４６）
２−（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール（２２６）
【化２３２】
2019507769.tif 000234
【０２９０】
１２０および２９のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）、次いで、ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２２６を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６５９．１
（実施例４７）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ブタン−２−オール（２２７）
【化２３３】
2019507769.tif 000235
【０２９１】
３０および４のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、次いで、２２７を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６２６．１
（実施例４８）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−６−（メチルチオ）ピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（２２８）
【化２３４】
2019507769.tif 000236
【０２９２】
８および３３のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）、次いで、ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２２８を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６３０．０
（実施例４９）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール（２２９）
【化２３５】
2019507769.tif 000237
【０２９３】
８および３７のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）、次いで、ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、２２９を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６５０．０
（実施例５０）
１−（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール（２３０）
【化２３６】
2019507769.tif 000238
【０２９４】
４０および６のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、次いで、２３０を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６５８．９
（実施例５１）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール（２３１）
【化２３７】
2019507769.tif 000239
【０２９５】
１２０および３７のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）、次いで、ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２３１を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６６３．０
（実施例５２）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール（２３２）
【化２３８】
2019507769.tif 000240
【０２９６】
４３および６のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、次いで、２３２を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６０５．７
（実施例５３）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ブタン−２−オール（２３３）
【化２３９】
2019507769.tif 000241
【０２９７】
４６および６のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、次いで、２３３を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６１９．７
（実施例５４）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ブタン−２−オール（２３４）
【化２４０】
2019507769.tif 000242
【０２９８】
３０および３７のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、次いで、２３４を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６３３．７
（実施例５５）
２−（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ブタン−２−オール（２３５）
【化２４１】
2019507769.tif 000243
【０２９９】
３０および２９のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、次いで、２３５を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６２９．６
（実施例５６）
２−（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール（２３６）
【化２４２】
2019507769.tif 000244
【０３００】
２２および２９のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）、次いで、ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２３６を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６５６．０
（実施例５７）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ブタン−２−オール（２３７）
【化２４３】
2019507769.tif 000245
【０３０１】
３０および６のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、次いで、２３７を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５９８．０
（実施例５８）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール（２３８）
【化２４４】
2019507769.tif 000246
【０３０２】
２２および３７のカップリングから。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）、次いで、ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、２３８を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６５９．９
（実施例５９）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−１−（６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール（２３９）
【化２４５】
2019507769.tif 000247
【０３０３】
５０および４のカップリングから。ヘキサン／酢酸エチルの混合物を使用する粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、２３９を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６６６．１
（実施例６０）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（２４０）
【化２４６】
2019507769.tif 000248
【０３０４】
５５および６のカップリングから。９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、未反応の出発材料ＸＸを溶離し、次いで、１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーにより、２４０を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６１４．９
（実施例６１）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２，３，６−トリメトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（２４１）
【化２４７】
2019507769.tif 000249
【０３０５】
１２０および６３のカップリングから。１：１  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、続いて、ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、２４１を溶離した。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６５６．６
（実施例６２）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ブタン−２−オール（２４２）
【化２４８】
2019507769.tif 000250
【０３０６】
６６および６のカップリングから。９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、未反応の出発材料を溶離し、次いで、１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いる溶離により、２４２を溶離した。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６１３．７
（実施例６３）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２，３，６−トリメトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（２４３）
【化２４９】
2019507769.tif 000251
【０３０７】
７２および６のカップリングから。２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、未反応の出発材料を溶離し、次いで、１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーにより、２４３を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６５６．７
（実施例６４）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−６−（エチルチオ）ピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（２４４）
【化２５０】
2019507769.tif 000252
【０３０８】
７６および６のカップリングから。１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、２４４を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６６９．７
（実施例６５）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，５−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール（２４５）
【化２５１】
2019507769.tif 000253
【０３０９】
８０および６のカップリングから。１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、未反応の出発材料を溶離し、次いで、１：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いで、１９：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いるクロマトグラフィーにより、２４５を溶離した。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６２７．０
（実施例６６）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２，５，６−トリメトキシピリジン−３−イル）ブタン−２−オール（２４６）
【化２５２】
2019507769.tif 000254
【０３１０】
８６および６のカップリングから。２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、未反応の出発材料を溶離し、次いで、１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーにより、２４６を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６５６．７
（実施例６７）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（２４７）
【化２５３】
2019507769.tif 000255
【０３１１】
９０および６のカップリングから。未反応の出発材料を除去するためのＤＣＭ、続いて、溶離液強度を増大させたヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物で溶離する粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、２４７を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６３９．７
（実施例６８）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（２４８）
【化２５４】
2019507769.tif 000256
【０３１２】
１２０および９３のカップリングから。未反応の出発材料を除去するためのＤＣＭ、続いて、溶離液強度を増大させたヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物で溶離する粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーの繰り返しにより、２４８を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６３９．７
（実施例６９）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−６−エトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール（２４９）
【化２５５】
2019507769.tif 000257
【０３１３】
９６および６のカップリングから。溶離液強度を増大させたヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物を使用する粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーの繰り返しにより、２４９を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６５３．７
（実施例７０）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（５−イソプロポキシ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−２−オール（２５０）
【化２５６】
2019507769.tif 000258
【０３１４】
１００および６のカップリングから。０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用する粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、２５０を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６５４．７
（実施例７１）
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（４−クロロ−２−メトキシチアゾール−５−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール（２５１）
【化２５７】
2019507769.tif 000259
【０３１５】
１０７および６のカップリングから。９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、未反応の出発材料を溶離し、次いで、４：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、続いて、２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーにより、２５１を溶離した。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６３６．６
（実施例７２）
３−（１−（２，５−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２５２）
【化２５８】
2019507769.tif 000260
【０３１６】
一般的シアノ化手順
ＤＭＦ（６ｍＬ、無水）中の２４５（０．６１ｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージし、５５℃に１０分間にわたって加熱した。次いで、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（０．０４４ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、亜鉛末（０．００６ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６７ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素で再度パージし、５５℃でもう１０分間にわたって加熱した。次いで、シアン化亜鉛（０．０６３ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃に４時間にわたって加熱した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで３回洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、続いて、１：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、２５２（０．４１ｇ、７４％）を泡状固体として得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５７３．８
【０３１７】
下記の化合物は、一般的シアノ化手順を使用して合成した。分取キラルＨＰＬＣを使用して、各カップリングされた生成物を、その４つの光学異性体に分割した。
（実施例７３）
３−（２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２５３）
【化２５９】
2019507769.tif 000261
【０３１８】
一般的シアノ化手順を使用する１８６のシアノ化によって。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。０〜６％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる溶離により、２５３を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５１０．１
（実施例７４）
３−（２−（ベンゾフラン−７−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２５４）
【化２６０】
2019507769.tif 000262
【０３１９】
一般的シアノ化手順を使用する１８８のシアノ化によって。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。０〜６％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる溶離により、２５４を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５１０．２
（実施例７５）
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２５５）
【化２６１】
2019507769.tif 000263
【０３２０】
一般的シアノ化手順を使用する１９１のシアノ化によって。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。０〜６％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる溶離により、２５５を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５３３．２
（実施例７６）
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２５６）
【化２６２】
2019507769.tif 000264
【０３２１】
一般的シアノ化手順を使用する１９９のシアノ化によって。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。０〜６％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる溶離により、２５６を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６０２．２
（実施例７７）
３−（２−（ベンゾフラン−７−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２５７）
【化２６３】
2019507769.tif 000265
【０３２２】
一般的シアノ化手順を使用する２０１のシアノ化によって。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。０〜６％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる溶離により、２５７を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５８１．０
（実施例７８）
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２５８）
【化２６４】
2019507769.tif 000266
【０３２３】
一般的シアノ化手順を使用する１１１のシアノ化によって。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる溶離により、２５８を得た。実測値：Ｍ＋Ｈ］＝５１８．７
（実施例７９）
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２５９）
【化２６５】
2019507769.tif 000267
【０３２４】
一般的シアノ化手順を使用する２１１のシアノ化によって。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いる溶離により、２５９を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６１５．８
（実施例８０）
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２６０）
【化２６６】
2019507769.tif 000268
【０３２５】
一般的シアノ化手順を使用する２１９のシアノ化によって。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、次いで、２６０を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５３１．２
（実施例８１）
３−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２６１）
【化２６７】
2019507769.tif 000269
【０３２６】
一般的シアノ化手順を使用する２２１のシアノ化によって。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）、次いで、ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、２６１を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５７１．０
（実施例８２）
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２６２）
【化２６８】
2019507769.tif 000270
【０３２７】
一般的シアノ化手順を使用する２２９のシアノ化によって。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）、次いで、ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２６２を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５９７．１
（実施例８３）
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２６３）
【化２６９】
2019507769.tif 000271
【０３２８】
一般的シアノ化手順を使用する２３１のシアノ化によって。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）、次いで、ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２６３を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６１０．２
（実施例８４）
３−（２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２６４）
【化２７０】
2019507769.tif 000272
【０３２９】
一般的シアノ化手順を使用する２２３のシアノ化によって。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、次いで、２６４を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５９９．２
（実施例８５）
３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２６５）
【化２７１】
2019507769.tif 000273
【０３３０】
一般的シアノ化手順を使用する２３２のシアノ化によって。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、次いで、２６５を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５５２．９
（実施例８６）
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２６６）
【化２７２】
2019507769.tif 000274
【０３３１】
一般的シアノ化手順を使用する２３７のシアノ化によって。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、次いで、２６６を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５４５．１
（実施例８７）
３−（４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−６−（メチルチオ）ピリジン−４−イル）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２６７）
【化２７３】
2019507769.tif 000275
【０３３２】
一般的シアノ化手順を使用する２２８のシアノ化によって。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、次いで、２６７を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５７６．８
（実施例８８）
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２６８）
【化２７４】
2019507769.tif 000276
【０３３３】
一般的シアノ化手順を使用する２３４のシアノ化によって。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、次いで、２６８を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５８０．８
（実施例８９）
３−（２−（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２６９）
【化２７５】
2019507769.tif 000277
【０３３４】
一般的シアノ化手順を使用する２３５のシアノ化によって。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、次いで、２６９を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５７６．７
（実施例９０）
３−（２−（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２７０）
【化２７６】
2019507769.tif 000278
【０３３５】
一般的シアノ化手順を使用する２３６のシアノ化によって。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）、次いで、ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、２７０を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６０２．７
（実施例９１）
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２７１）
【化２７７】
2019507769.tif 000279
【０３３６】
一般的シアノ化手順を使用する２３８のシアノ化によって。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１）、次いで、ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、続いて、２７１を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６０６．８
（実施例９２）
３−（２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２７２）
【化２７８】
2019507769.tif 000280
【０３３７】
一般的シアノ化手順を使用する２２７のシアノ化によって。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、前画分、次いで、２７２を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５７３．１
（実施例９３）
３−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２７３）
【化２７９】
2019507769.tif 000281
【０３３８】
一般的シアノ化手順を使用する１０９のシアノ化によって。ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（４：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、２７３を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５５７．０
（実施例９４）
３−（１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２７４）
【化２８０】
2019507769.tif 000282
【０３３９】
反応混合物を４５℃で終夜加熱したことを除き、一般的シアノ化手順を使用する２４８のシアノ化によって。溶離液強度を増大させたヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物を使用する粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーにより、２７４を鮮黄色泡状物として得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５８６．８
（実施例９５）
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−６−エトキシピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２７５）
【化２８１】
2019507769.tif 000283
【０３４０】
反応混合物を５５℃で終夜加熱したことを除き、一般的シアノ化手順を使用する２４９のシアノ化によって。溶離液強度を増大させたヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物を使用する粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、２７５を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６００．８
（実施例９６）
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−（５−イソプロポキシ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２７６）
【化２８２】
2019507769.tif 000284
【０３４１】
反応混合物を６０℃で２時間にわたって加熱したことを除き、一般的シアノ化手順を使用する２５０のシアノ化によって。溶離液強度を増大させたヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物を使用する粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、２７６を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６０１．８
（実施例９７）
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２７７）
【化２８３】
2019507769.tif 000285
【０３４２】
反応混合物を４０℃で終夜加熱したことを除き、一般的シアノ化手順を使用する１０２のシアノ化によって。溶離液強度を増大させたヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物および最後にＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨを使用する粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、２７７を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５１６．８
（実施例９８）
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−（２，５，６−トリメトキシピリジン−３−イル）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（２７８）
【化２８４】
2019507769.tif 000286
【０３４３】
一般的シアノ化手順を使用する２４６のシアノ化によって。１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物を使用する粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、２７８を得た。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６０３．８
（実施例９９）
複製Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７Ｒｖに対する活性
【０３４４】
７Ｈ１２培地を使用するマイクロプレートアラマーブルーアッセイ（ＭＡＢＡ）を使用して、代表的化合物を、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７Ｒｖ（ＡＴＣＣ２７２９４）に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）について評価した（Collins,  L.およびS.  G.  Franzblau、１９９７年。Microplate  alamar  blue  assay  versus  BACTEC  460  system  for  high-throughput  screening  of  compounds  against  Mycobacterium  tuberculosis  and  Mycobacterium  avium、Antimicrob  Agents  Chemother、４１巻：１００４〜９頁）。
【０３４５】
培養物を、９６ウェルプレート内、２００ｍｌの培地中、３７℃で７日間にわたってインキュベートした。アラマーブルーおよびツイーン８０を添加し、インキュベーションを３７℃で２４時間にわたって続けた。蛍光をそれぞれ５３０／５９０ｎｍの励起／発光波長で決定した。ＭＩＣを、対照と比べて９０％の蛍光における低減を達成する最低濃度として定義した。
【０３４６】
本発明の代表的化合物についてのＭＩＣデータを、表１に提供する。
【表１−１】
2019507769.tif 000287
【表１−２】
2019507769.tif 000288
【表１−３】
2019507769.tif 000289
【表１−４】
2019507769.tif 000290
下記の番号付けされた項において、本発明についてさらに記述する：
【０３４７】
１.  そのあらゆる立体化学的異性形態を含む、式（Ｉ）の化合物：
【化２８５】
2019507769.tif 000291
［式中、
Ｒ１は、
−  低級アルキル、ハロゲンもしくはアルコキシにより独立して任意選択で一もしくは二置換されているフェニル、
−  低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２により独立して任意選択で一、二もしくは三置換されている５もしくは６員ヘテロアリール、
−  ベンゾフラニル、
−  ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル、
−  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル、または
−  ５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル
であり、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、
Ｒ４は、
−  ハロゲンもしくは低級アルキルにより独立して任意選択で一もしくは二置換されているフェニル、
−  アルコキシ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ−低級アルキル、ジフルオロメトキシもしくは−Ｎ（ＣＨ３）２により独立して任意選択で一、二もしくは三置換されている５もしくは６員ヘテロアリール、
−  ベンゾフラニル、
−  ベンゾ［ｂ］チオフェニル、または
−  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル
であり、
Ｒ５は、ハロゲンまたはシアノである］
またはその薬学的に許容される塩。
【０３４８】
２．  Ｒ１が、非置換フェニルである、項１に記載の化合物。
【０３４９】
３．  Ｒ１が、低級アルキル、ハロゲンまたはアルコキシにより独立して一または二置換されているフェニルである、項１に記載の化合物。
【０３５０】
４．  Ｒ１が、非置換５または６員ヘテロアリールである、項１に記載の化合物。
【０３５１】
５．  Ｒ１が、ピリジニルである、項１に記載の化合物。
【０３５２】
６．  Ｒ１が、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｎ−（ＣＨ３）２により独立して一、二または三置換されている５または６員ヘテロアリールである、項１に記載の化合物。
【０３５３】
７．  Ｒ１が、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｎ−（ＣＨ３）２により独立して一、二または三置換されているピリジニルである、項１に記載の化合物。
【０３５４】
８．  Ｒ１が、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２または−Ｎ−（ＣＨ３）２により独立して一または二置換されているピリジニルである、項１に記載の化合物。
【０３５５】
９．  Ｒ１が、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルまたは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルである、項１に記載の化合物。
【０３５６】
１０．  Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素またはメチルである、項１に記載の化合物。
【０３５７】
１１．  Ｒ２およびＲ３の両方が、メチルである、項１に記載の化合物。
【０３５８】
１２．  Ｒ４が、非置換フェニルである、項１に記載の化合物。
【０３５９】
１３．  Ｒ４が、ハロゲンまたは低級アルキルにより独立して一または二置換されているフェニルである、項１に記載の化合物。
【０３６０】
１４．  Ｒ４が、非置換５または６員ヘテロアリールである、項１に記載の化合物。
【０３６１】
１５．  Ｒ４が、ピリジニルである、項１に記載の化合物。
【０３６２】
１６．  Ｒ４が、アルコキシ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ−低級アルキル、ジフルオロメトキシまたは−Ｎ（ＣＨ３）２により独立して一、二または三置換されている５または６員ヘテロアリールである、項１に記載の化合物。
【０３６３】
１７．  Ｒ４が、アルコキシ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ−低級アルキル、ジフルオロメトキシまたは−Ｎ（ＣＨ３）２により独立して一、二または三置換されているピリジニルである、項１に記載の化合物。
【０３６４】
１８．  Ｒ４が、アルコキシ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ−低級アルキル、ジフルオロメトキシまたは−Ｎ（ＣＨ３）２により独立して一または二置換されているピリジニルである、項１に記載の化合物。
【０３６５】
１９．  Ｒ４が、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルである、項１に記載の化合物。
【０３６６】
２０．  Ｒ５が、ハロゲンである、項１に記載の化合物。
【０３６７】
２１．  Ｒ５が、臭素、塩素またはヨウ素である、項１に記載の化合物。
【０３６８】
２２．  Ｒ５が、臭素である、項１に記載の化合物。
【０３６９】
２３．  Ｒ５が、シアノである、項１に記載の化合物。
【０３７０】
２４．
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（ｍ−トリル）ブタン−２−オール；
２−（ベンゾフラン−７−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（ｍ−トリル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール；
２−（ベンゾフラン−２−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタン−２−オール；
２−（ベンゾフラン−２−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
２−（ベンゾフラン−７−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
２−（ベンゾフラン−５−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）ブタン−２−オール；
２−（ベンゾフラン−７−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール；
２−（ベンゾフラン−４−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−オール；
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−エトキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−エトキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
２−（ベンゾフラン−７−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
２−（ベンゾフラン−７−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−エトキシ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−エトキシ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１−（ｍ−トリル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−メトキシ−６−プロポキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−メトキシ−６−プロポキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（ベンゾフラン−７−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２−シクロブトキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（ｍ−トリル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（ｍ−トリル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（６−ヨード−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−フェニルブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
２−（２，６−ビス（エチルチオ）ピリジン−４−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール；
２−（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール；
２−（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−６−（メチルチオ）ピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール；
１−（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ブタン−２−オール；
２−（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ブタン−２−オール；
２−（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−１−（６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２，３，６−トリメトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２，３，６−トリメトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−６−（エチルチオ）ピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，５−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２，５，６−トリメトキシピリジン−３−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−６−エトキシピリジン−４−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（５−イソプロポキシ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−２−オール；
１−（６−ブロモ−２−メトキシキノリン−３−イル）−１−（４−クロロ−２−メトキシチアゾール−５−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−オール；
３−（１−（２，５−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（ベンゾフラン−７−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（ベンゾフラン−７−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−（２−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−４−イル）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−６−（メチルチオ）ピリジン−４−イル）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ビス（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ジエトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（１−（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−６−エトキシピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−（５−イソプロポキシ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル；または
３−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−（２，５，６−トリメトキシピリジン−３−イル）ブチル）−２−メトキシキノリン−６−カルボニトリル
である、項１に記載の化合物。
【０３７１】
２５．  治療有効量の項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【０３７２】
２６．  治療有効量の項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【０３７３】
２７．  結核の処置のための方法であって、処置を必要とする患者に、治療有効量の項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を投与するステップを含む、方法。
【０３７４】
２８．  結核の処置のための方法であって、処置を必要とする患者に、治療有効量の項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を投与するステップを含む、方法。
【０３７５】
特定の実施形態の変形形態を得ることができ、それらは依然として添付の特許請求の範囲内にあるため、本発明は、上述した本発明の特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。
【国際調査報告】
2019507769.tif 000294