(57)【要約】  本発明は、下記式(I)の殺虫性及び殺寄生虫性イソオキサゾリン及びその塩に関する。【化１】2019535655.tif 000047                                        (I)可変要素B1、B2、B3、R1、P1、P2、Y及びQは、本出願に記載され、明細書に定義したとおりである。本発明は、式(I)のイソオキサゾリン化合物を含む殺寄生虫性及び殺虫性組成物、それらの調製方法並びに動物の寄生虫感染又は外寄生を予防又は治療するため及び殺虫剤としてのそれらの使用にも関する。【選択図】なし
2019535655.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)：
【化１】
2019535655.tif 000037
(I)
（式中：
アスタリスク(*)は、キラル四級中心を示し；
曲がりくねった結合
【化２】
2019535655.tif 000038
は、二重結合が、P1及びP2についてシス配置又はトランス配置であり得ることを示し；
B1、B2及びB3は、それぞれ独立にC-R又はNであり；
各Rは、独立にH、ハロゲン、シアノ、-NO2、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、-SF5、-C(=S)-NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルコキシカルボニルであり；
R1は、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり；
P1及びP2は、独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルであり；
Yは、置換されていてもよいフェニレン、ナフチレン、インダニレン、5若しくは6員ヘテロアリーレン又は8-10員縮合ヘテロビシクリレンであり、当該任意的な置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、-SF5、-CN又は-NO2及び-C(=S)-NH2から成る群より選択され；
Qは、X-NR2R3、基(-CH2-)(-CH2-)N-R3、OH、NH2、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジハロアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、-SF5、-C(=S)-NH2、又は置換されていてもよい5若しくは6員カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール環（前記カルボシクリル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環の当該任意的な置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、-SF5、-CN又は-NO2及び-C(=S)-NH2から選択される）；又は下記基T1若しくはT2：
【化３】
2019535655.tif 000039
であり；
Wは、O又はSであり；
Xは、(CH2)n、CH(CH3)、CH(CN)、C(=O)又はC(=S)であり；
R2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル又はアルコキシカルボニルであり；
R3は、H、OR7、NR8R9若しくはQ1；又はそれぞれ、R4から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル若しくはジアルキルアミノカルボニルであり；或いは
QがX-NR2R3であるとき、R2及びR3は、それらが付着している窒素と一緒に、２〜６個の炭素原子を含有し、かつ、N、S及びOから成る群より選択される１個の追加原子を含有してもよい環を形成し、前記環は、アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2及びアルコキシから成る群より独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
各R4は、独立にハロゲン；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、ジハロアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、-SF5、-C(=S)NH2、-NH2、-CN若しくは-NO2；又はQ2であり；
各R5は、独立にハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、-SF5、-C(=S)NH2、-CN又は-NO2であり；
各R6は、独立にハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-SF5、-C(=S)NH2、-CN、-NO2、フェニル又はピリジニルであり；
R7は、H；又はそれぞれ１個以上のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキルであり；
R8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル又はアルコキシカルボニルであり；
R9は、H；Q3；又はそれぞれ、R4から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキルであり；或いは
R8及びR9は、それらが付着している窒素と一緒に、２〜６個の炭素原子を含有し、かつ、N、S及びOから成る群より選択される１個の追加原子を含有してもよい環を形成し、前記環は、アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2及びアルコキシから成る群より独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Q1は、フェニル環、5若しくは6員ヘテロ環式環、又は１個までの０、１個までのS及び３個までのNから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してよい8、9若しくは10員縮合二環式環系であり、各環又は環系は、R5から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Q2は、独立にフェニル環又は5若しくは6員ヘテロ環式環であり、各環は、R6から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Q3は、フェニル環又は5若しくは6員ヘテロ環式環であり、各環は、R6から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
nは０、１又は２である）
の殺虫性イソオキサゾリン化合物。
【請求項２】
Yが、下記Y-1、Y-2、Y-3、Y-4、Y-5又はY-6：
【化４】
2019535655.tif 000040
であり、
Z、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5及びZ6は、独立にC-H又はNであり、R10及びR11は、独立にH、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
請求項１に記載の殺虫性オキサゾリン化合物。
【請求項３】
B1、B2及びB3が、それぞれ独立にC-Rであり；Rが、H、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ又はSF5である、
請求項１又は２に記載の殺虫性オキサゾリン化合物。
【請求項４】
B1、B2及びB3の１又は２個がそれぞれNであり、その他のB1、B2及びB3がC-Rであり；RがH、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ又はSF5である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の殺虫性オキサゾリン化合物。
【請求項５】
R1がCF3である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の殺虫性オキサゾリン化合物。
【請求項６】
Yが下記Y-1：
【化５】
2019535655.tif 000041
(Y-1)
である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の殺虫性オキサゾリン化合物。
【請求項７】
Yが下記Y-2：
【化６】
2019535655.tif 000042
(Y-2)
であり、
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5及びZ6はCH又はNであり、但し、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5及びZ6の最大で３個がNである、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の殺虫性オキサゾリン化合物。
【請求項８】
Yが下記Y-4：
【化７】
2019535655.tif 000043
(Y-4)
であり、
ZはN又はCHである、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の殺虫性オキサゾリン化合物。
【請求項９】
Yが下記Y-5：
【化８】
2019535655.tif 000044
である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の殺虫性オキサゾリン化合物。
【請求項１０】
Yが下記Y-3：
【化９】
2019535655.tif 000045
(Y-3)
であり；かつ
Qが基(-CH2-)(-CH2-)N-R3である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の殺虫性オキサゾリン化合物。
【請求項１１】
yが下記Y-6：
【化１０】
2019535655.tif 000046
(Y-6)
であり、
R10及びR11は、独立にH、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の殺虫性オキサゾリン化合物。
【請求項１２】
QがX-NR2R3であり；
R2がH又はC1-C3アルキルであり；かつ
R3が、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の殺虫性オキサゾリン化合物。
【請求項１３】
QがT1であり；
R2がH又はC1-C3アルキルであり；かつ
R3がQ1；又は、それぞれR4から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル若しくはジアルキルアミノカルボニルである、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の殺虫性オキサゾリン化合物。
【請求項１４】
QがT2であり；
R2がH又はC1-C3アルキルであり；かつ
R3がQ1；又は、それぞれR4から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル若しくはジアルキルアミノカルボニルである、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の殺虫性オキサゾリン化合物。
【請求項１５】
YがY-2又はY-4であり；
B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；
QがX-NR2R3であり；
XがC(=O)又はC(=S)であり；
R2がH又はC1-C3アルキルであり；かつ
R3が、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3ハロアルキルカルボニル又はC1-C3アルキルである、
請求項１に記載の殺虫性オキサゾリン化合物。
【請求項１６】
XがC(=O)であり；
R2がHであり；
R3が-C(=O)CF3、-C(=O)CH2CF3、-C(=O)CH2CH2CF3、-CH2C(=O)NHCH2CF3又は-CH2CH2SCH3である、請求項１４に記載の殺虫性オキサゾリン化合物。
【請求項１７】
YがY-2である、
請求項１４又は１５に記載の殺虫性オキサゾリン化合物。
【請求項１８】
YがY-4である、
請求項１４又は１５に記載の殺虫性オキサゾリン化合物。
【請求項１９】
前記イソオキサゾリン化合物が、実質的に(S)-エナンチオマーが富化されている、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の殺虫性オキサゾリン化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の式(I)のイソオキサゾリン化合物、又はその農学的に許容される塩を、農学的に許容される担体と共に含む、殺虫性組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の式(I)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容されると共に含む、殺寄生虫性組成物。
【請求項２２】
穀物、植物、植物繁殖物質又は木材由来物質上の害虫を防除する方法であって、前記穀物、植物、植物繁殖物質、又は該感染植物が生育する土壌、又は前記木材由来物質を、殺虫的に有効な量の請求項１に記載の式(I)の化合物で処理することを含む方法。
【請求項２３】
動物の中又は上の寄生虫外寄生又は感染の治療及び予防方法であって、前記動物を、殺寄生虫的に有効な量の請求項１に記載の式(I)の化合物で処置することを含む方法。
【請求項２４】
ある場所で害虫を防除する方法であって、殺虫的に有効な量の式(I)の化合物、又はその農学的に許容される塩を前記場所に投与することを含む方法。
【請求項２５】
式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、動物の中又は上の寄生虫外寄生又は感染の治療又は予防における使用。
【請求項２６】
動物の中又は上の寄生虫外寄生又は感染の治療又は予防に用いる、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項２７】
穀物、植物、植物繁殖物質又は木材由来物質上の害虫の防除に用いる、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、下記式(I)： 
【０００２】
【化１】
2019535655.tif 000003
(I)
【０００３】
（式中、B1、B2、B3、R1、P1、P2、Y及びQは下記定義どおり）の新規かつ独創的な殺虫性及び殺寄生虫性イソオキサゾリン化合物、並びに式(I)の少なくとも１種の化合物を医薬的に許容されるか又は農学的に許容される担体と共に含む組成物に関する。本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染又は外寄生の予防及び治療のため並びに穀物、植物、植物繁殖物質及び木材由来物質の害虫を防除するための該化合物の使用及び該化合物を含む方法にも関する。
【０００４】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によって本明細書に援用する2016年10月14日に提出された米国仮特許出願第62/408,221号に対する優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００５】
発明の背景
哺乳類及び鳥類等の動物は、多くの場合、寄生虫外寄生／感染を受けやすい。これらの寄生虫は、昆虫等の外部寄生虫、及び線虫その他の虫等の内部寄生虫であり得る。ネコ及びイヌ等の飼育動物は、下記外部寄生虫の１種以上に外寄生されることが多い。
−ノミ(例えばツェノセファリデス属種(Ctenocephalides spp.)、例えばツェノセファリデス・フェリス(Ctenocephalides felis)等)；
−マダニ(例えばリピセファラス属種(Rhipicephalus spp.)、イクソデス属種(Ixodes spp.)、デルマセントル属種(Dermacentor spp.)、アンブリオマ属種(Amblyoma spp.)等)；
−ダニ(例えばデモデクス属種(Demodex spp.)、サルコプテス属種(Sarcoptes spp.)、オトデクテス属種(Otodectes spp.)等)；
−シラミ(例えばトリコデクテス属種(Trichodectes spp.)、ケイレティエラ属種(Cheyletiella spp.)、リノグナツス属種(Lignonathus spp.)等)；
−蚊(アエデス属種(Aedes spp.)、クルクス属種(Culux spp.)、アノフェレス属種(Anopheles spp.)等)；及び
−ハエ(ヘマトビア属種(Hematobia spp.)、ムスカ属種(Musca spp.)、サシバエ属種(Stomoxys spp.)、デルマトビア属種(Dermatobia spp.)、コクリオミア属種(Cochliomia spp.)等)。
【０００６】
ノミは、動物又はヒトの健康に悪影響を与えるのみならず、多大な心理的ストレスをも引き起こすので特に問題である。さらに、ノミは、動物及びヒトにサナダムシ(ジピリジウム・カニヌム(Dipylidium caninum))等の病原体を伝染させることもある。
同様に、マダニも動物又はヒトの身体と心の健康に有害である。しかしながら、マダニに関連する最も重大な問題は、マダニがヒトと動物の両方において病原体の媒介動物であることである。マダニによって伝染され得る主な疾患には、ボレリア症(ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)に起因するライム病)、バベシア症(babesioses)(又はバベシア属種(Babesia spp.)に起因するピロプラズマ症)及びリケッチア症(例えばロッキー山紅斑熱)がある。マダニは、宿主に炎症又は麻痺を引き起こす毒素をも放出する。これらの毒素が宿主にとって致命的なこともある。
【０００７】
同様に、家畜も寄生虫外寄生を受けやすい。例えば、一部の地域のウシの間で蔓延している寄生虫は、コイタマダニ属(Rhipicephalus)のマダニ、特に種ミクロプラス(microplus)(ウシダニ)、デコロラタス(decoloratus)及びアヌラツス(anulatus)のものである。オウシマダニ(リピセファルス・ミクロプルス(Rhipicephalus microplus))(以前はBoophilus microplus)等のマダニは、家畜が草を食べる牧草地に生息するので防除が困難である。この種のマダニは、一宿主性マダニとみなされ、一動物上で未熟及び成体段階を過ごした後、雌は貪り食べ、宿主から落ちて該環境に産卵する。ウシに加え、オウシマダニは水牛、ウマ、ロバ、ヤギ、ヒツジ、シカ、ブタ、及びイヌに外寄生し得る。動物上の重いマダニ負荷は生産を減らし、獣皮を傷つけるのみならず、バベシア症(「ウシ熱」)及びアナプラズマ症等の疾患を伝染させる恐れがある。
【０００８】
無脊椎動物害虫も、成長している穀物及び収穫穀物を破壊し、木造住宅及び商業建築を攻撃し、食糧供給及び財産に大きな経済的損失をもたらす。多数の殺虫剤が知らているが、前記薬剤に対して標的害虫が耐性を発現する能力のため、動物害虫と闘うための新規薬剤に対して継続的な要求がある。特に、昆虫及びコナダニ等の害虫を効果的に防除するのは困難である。しかしながら、少なくともいくつかの態様において、既知化合物に勝る利点を提供するさらなる殺虫性化合物を提供することが継続的目的である。
種々の特許公報が、殺虫特性を有するイソオキサゾリン化合物について記載している。最近、イソキサゾール及びイソオキサゾリン含有化合物が、動物を害する寄生虫に対して有効であることが実証された。例えば、US 7,964,204(DuPont、参照によってその全体を本明細書に援用する)は、下記式(I)のイソオキサゾリン化合物を開示しており、該化合物は外部寄生虫及び／又は内部寄生虫に対して活性である。
【０００９】
【化２】
2019535655.tif 000004
(I)
【００１０】
さらに、公表特許出願US 2010/0254960 A1、WO 2007/070606 A2、WO 2007/123855 A2、WO 2010/003923 A1、US 7,951,828＆US 7,662,972、US 2010/0137372 A1、US 2010/0179194 A2、US 2011/0086886 A2、US 2011/0059988 A1、US 2010/0179195 A1及びWO 2007/075459 A2並びに米国特許第7,951,828号及び第7,662,972号は、種々の他の殺寄生虫性イソオキサゾリン化合物を記述している。種々の他の殺寄生虫性イソオキサゾリン化合物及びそれを含む製剤を記述する他の公表特許出願としては、WO 2007/079162 A1、WO 2008/154528 A1、WO 2009/002809 A2、WO 2011/149749 A1、WO 2014/439475 A1、US 8,466,115、WO 2012/120399、WO 2014/039484、WO 2014/189837(Zoetis)及びWO2012 120135A1(Novartis)がある。WO 2012/089623は、グリコフロールを含む外用局所イソオキサゾリン製剤を記述している。WO 2013/039948 A1は、少なくとも１種のイソオキサゾリン活性薬を含む獣医用局所組成物を提供し、WO 2013/119442 A1は、少なくとも１種のイソオキサゾリン活性薬を含む経口獣医用組成物、例えばソフトチューを提供する。
さらに最近、WO 2016/155831 A1は、下記式(I)の化合物を記述し、これらは殺虫特性を有すると述べている。
【００１１】
【化３】
2019535655.tif 000005
【００１２】
この公報は、動物に感染する無脊椎寄生虫の防除に該化合物が役立ち得ると一般用語で述べているが、植物及び穀物に外寄生する害虫に対して該化合物が有効であることを実証する実施例しか含まれていない。この公報は、該化合物が動物に外寄生及び感染する外部寄生虫(例えばノミ及びマダニ)又は内部寄生虫(例えば線虫及び糸状虫)に対して有効であることを実証する如何なる実施例をも含まない。
これらの公報のいくつかは、殺虫及び殺寄生虫特性を有する置換イソオキサゾリン環を含有する化合物を記述しているが、前述の公報はいずれも、特に動物の中又は上の内部寄生虫又は外部寄生虫を防除するための殺寄生虫活性及び殺虫活性を有する式(I)の化合物を記述していない。
前述の文書及びそれらの中で又はそれらの審査中に引用された全ての文書(「出願引用文書」)及び出願引用文書で引用又は参照された全ての文書、及び本明細書で引用又は参照された全ての文書(「本明細書引用文書」)、及び本明細書引用文書で引用又は参照された全ての文書は、本明細書又は参照によって本明細書に援用するいずれもの文書で言及されたいずれもの製品に関するいずれもの製造業者の説明書、明細書、製品仕様書、及び製品シートと共に、参照によって本明細書に組み込まれ、本発明の実施に利用し得る。
本出願における任意文書の引用又は特定は、該文書が本発明に対する先行技術として利用可能であると認めるものではない。
【発明の概要】
【００１３】
発明の概要
本発明は、動物に害を及ぼす寄生虫に対して並びに穀物、植物、植物繁殖物質及び木材由来物質に対して被害をもたらす害虫に対して生物学的に活性であることを以下に示す式(I)の新規かつ独創的なイソオキサゾリン化合物を提供する。従って、本出願は、殺寄生虫性及び殺虫性イソオキサゾリン化合物並びに該イソオキサゾリン化合物を医薬的に許容される担体又は農学的に許容される担体と共に含む組成物を提供する。本発明は、動物の寄生虫感染又は外寄生の治療及び／又は予防方法並びに植物、植物繁殖物質及び木材由来物質に害を及ぼす害虫の防除方法であって、有効量の本発明の化合物を動物又は植物、植物繁殖物質、感染植物が生育する土壌、若しくは木材由来物質に、殺虫的に有効な量の式(I)の化合物を用いて投与することを含む方法をも提供する。
本発明の第1の目的は、下記式(I)：
【００１４】
【化４】
2019535655.tif 000006
(I)
【００１５】
（式中：
アスタリスク(*)は、四級キラル中心を示し；
曲がりくねった結合
【００１６】
【化５】
2019535655.tif 000007
【００１７】
は、二重結合がE配置又はZ配置であり得ることを示し；
B1、B2及びB3は、それぞれ独立にC-R又はNであり；
各Rは、独立にH、ハロゲン、シアノ、-NO2、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、-SF5、-C(=S)-NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルコキシカルボニルであり；
R1は、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり；
P1及びP2は、独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルであり；
Yは、置換されていてもよいフェニレン、ナフチレン、インダニレン、5若しくは6員ヘテロアリーレン又は8-10員縮合ヘテロビシクリレンであり、当該任意的な置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、-SF5、-CN、-NO2及び-C(=S)-NH2から成る群より選択され；
Qは、X-NR2R3、基(-CH2-)(-CH2-)N-R3（誤解を避けるため、本明細書では下記構造：
【００１８】
【化６】
2019535655.tif 000008
【００１９】
を表し、各メチレン基はYの四価原子に結合してスピロ環式基を形成している）、OH、NH2、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジハロアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、-SF5、-C(=S)-NH2、又は置換されていてもよい5若しくは6員カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール環（前記カルボシクリル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環の当該任意的な置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、-SF5、-CN又は-NO2及び-C(=S)-NH2から選択される）；
又は下記基T1若しくはT2：
【００２０】
【化７】
2019535655.tif 000009
【００２１】
であり、
Wは、O又はSであり；
Xは、(CH2)n、CH(CH3)、CH(CN)、C(=O)又はC(=S);
R2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル又はアルコキシカルボニルであり；
R3は、H、OR7、NR8R9若しくはQ1；又はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル又はジアルキルアミノカルボニルであり、それぞれはR4から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；或いは
QがX-NR2R3であるとき、R2及びR3は、それらが付着している窒素と一緒に、２〜６個の炭素原子を含有し、かつ、N、S及びOから成る群より選択される１個の追加原子を含有してもよい環を形成し、前記環は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、-CN、-NO2 アルコキシ及びハロアルコキシから成る群より独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
各R4は、独立にハロゲン；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、ジハロアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、-SF5、-C(=S)NH2、-NH2、-CN若しくは-NO2；又はQ2であり；
各R5は、独立にハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、-SF5、-C(=S)NH2、-CN又は-NO2であり；
各R6は、独立にハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-SF5、-C(=S)NH2、-CN、-NO2、フェニル又はピリジニルであり；
R7は、H；又は、それぞれ１個のさらなるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキルであり；
R8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル又はアルコキシカルボニルであり；
R9は、H；Q3；又は、それぞれR4から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；或いは
R8及びR9は、それらが付着している窒素と一緒に、２〜６個の炭素原子を含有し、かつN、S及びOから成る群より選択される１個の追加原子を含有してもよい環を形成し、前記環は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、-CN、-NO2、ハロアルコキシ及びアルコキシから成る群より独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Q1は、フェニル環、5若しくは6員ヘテロ環式環、又は、１個までの０、１個までのS及び３個までのNから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい8、9若しくは10員縮合二環式環系であり、各環又は環系は、R5から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Q2は、独立にフェニル環又は5若しくは6員ヘテロ環式環であり、各環は、R6から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Q3は、フェニル環又は5若しくは6員ヘテロ環式環であり、各環は、R6から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
nは0、1又は2である）
の殺寄生虫性及び殺虫性の新規かつ独創的なイソオキサゾリン化合物を提供することである。
【００２２】
さらに、本発明は、動物の寄生虫感染及び／又は外寄生の治療又は予防用の抗寄生虫組成物であって、殺寄生虫的に有効な量の式(I)の少なくとも１種の化合物を、医薬的に許容される担体と共に含む組成物を提供する。本組成物は、経口、皮下、非経口、舌下又は頬側送達用並びにスポットオン及びポアオン投与を含めた局所投与用に調合可能である。
本発明の別の目的は、植物、植物繁殖物質又は木材由来物質に有害な害虫と闘うため、殺虫的に有効な担体と共に、式(I)の少なくとも１種の化合物を含む殺虫性組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、害虫及び寄生虫と闘うための式(I)の少なくとも１種の化合物を含む獣医用及び農業用組成物であって、殺虫的又は殺寄生虫的に有効な量の本発明の化合物化合物、又はその獣医学的又は農学的に許容される塩を、１種以上の他の活性薬及び獣医学的又は農学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、式(I)の少なくとも１種の化合物又はその農学的に許容される塩を含む植物繁殖物質(例えば種子)、並びに式(I)の少なくとも１種の化合物又は該化合物を含む組成物で処理された植物繁殖物質を提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は、動物の中又は上の寄生虫感染又は外寄生の治療及び／又は予防方法であって、感染又は外寄生された動物を殺寄生虫的に有効な量の式(I)の化合物で処置することを含む方法を提供することである。
本発明の別の目的は、穀物、植物、植物繁殖物質又は木材由来物質上の害虫と闘う方法であって、感染植物、又は感染植物が生育する土壌、又は木材由来物質を殺虫的に有効な量の式(I)の化合物で処理することを含む方法を提供することである。
本発明の別の目的は、ある場所(locus)(動物を除く)で害虫と闘うか又は防除する方法であって、殺虫的若しくは殺寄生虫的に有効な量の式(I)の化合物、又はその獣医学的若しくは農学的に許容される塩を該場所に投与することを含む方法を提供することである。
本発明の別の目的は、動物の中又は上の寄生虫感染又は外寄生の治療及び／又は予防に用いる式(I)の化合物を提供することである。本発明のさらに別の目的は、動物の中又は上の寄生虫外寄生又は感染の治療及び／又は予防用薬物の調製における式(I)の化合物の使用である。
本発明のさらに別の目的は、式(I)のイソオキサゾリン化合物の調製方法を提供することである。
【００２４】
本発明は、USPTO(35 U.S.C.§112、第1パラグラフ)又はEPO(EPC第83条)の明細書記載要件及び実施可能要件を満たすいずれの既に開示された化合物、製品、製品の製造方法又は製品の使用方法をも本発明の範囲内に包含する意図でない。その結果、出願人は、いずれの既に記載された製品、製品の製造方法又は製品の使用方法の権利をも留保し、それによってその放棄を開示する。従って、明示的に先行技術に開示されているか又はその新規性が先行技術によって破壊されている化合物、製品、製品若しくは化合物の製造方法、又は製品若しくは化合物の使用方法を、限定するものではないが、本明細書で言及するいずれの先行技術をも含め、明示的に包含しないことが本発明の意図であり；かつ出願人は、いずれの既に開示された化合物、製品、製品の製造方法又は製品の使用方法に関しての権利をも任意の請求項に組み込む権利を留保し、放棄する。より詳細には、本発明の化合物は、当技術分野で既に開示されたイソオキサゾリン化合物を含める意図でない。
本開示、特に特許請求の範囲及び／又はパラグラフにおいて、「含む(comprises)」、「含まれる(comprised)」、「含むこと(comprising)」等の用語は、米国特許法でそれに割り当てられた意味を有し得ること；例えば、それらは「包含する(includes)」、「包含される(included)」、「包含すること(including)」等を意味し得ること；及び用語「から本質的に成ること(consisting essentially of)」及び「から本質的に成る(consists essentially of)」は、米国特許法でそれらが属する意味を有することが認められ；例えば、それらは、明示的に記載されない要素を斟酌するが、先行技術に見られるか又は本発明の基本的若しくは新規な特徴に影響を与える要素を排除する。
これら及び他の実施形態は、下記詳細な説明によって開示されるか又は下記詳細な説明から明らかであり、かつ下記詳細な説明によって包含される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
発明の詳細な説明
式(I)の新規かつ独創的なイソオキサゾリン化合物は、動物に害を及ぼす寄生虫、並びに植物、植物繁殖物質及び木材含有物質又は木材由来物質を損傷する害虫を含め、害虫に対して活性である。従って、本発明の化合物は、動物の寄生虫外寄生／感染の予防及び／又は治療並びに植物、植物繁殖物質及び木材由来物質を損傷する害虫の防除及び根絶に有用である。
本発明は、新規かつ独創的なイソオキサゾリン化合物及び該化合物を含む組成物を提供する。さらに、本発明は、動物の寄生虫外寄生若しくは感染の予防及び／又は治療方法、並びに動物の寄生虫外寄生若しくは感染の治療のための該化合物の使用又は動物の寄生虫外寄生若しくは感染の治療用薬物の製造における該化合物の使用を提供する。
【００２６】
一実施形態では、本発明は、動物を害する外部寄生虫に対して有効な新規かつ独創的なイソオキサゾリン化合物を提供する。従って、本明細書に記載の化合物を用いて動物の中又は上の寄生虫外寄生を治療及び予防することができる。
別の実施形態では、本発明は、植物、植物繁殖物質及び木材由来物質に損傷を与える害虫の防除及び根絶のための式(I)の化合物の使用を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、ある場所で環境害虫を防除するための式(I)のイソオキサゾリン化合物の使用を提供する。
本発明の第1の目的は、下記式(I)：
【００２７】
【化８】
2019535655.tif 000010
(I)
【００２８】
（式中：
アスタリスク(*)は、四級キラル中心を示し；
曲がりくねった結合
【００２９】
【化９】
2019535655.tif 000011
【００３０】
は、二重結合がE配置又はZ配置であり得ることを示し；
B1、B2及びB3は、それぞれ独立にC-R又はNであり；
各Rは、独立にH、ハロゲン、シアノ、-NO2、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、-SF5、-C(=S)-NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルコキシカルボニルであり；
R1は、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり；
P1及びP2は、独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルであり；
Yは、置換されていてもよいフェニレン、ナフチレン、インダニレン、5若しくは6員ヘテロアリーレン又は8-10員縮合ヘテロビシクリレンであり、当該任意的な置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、-SF5、-CN、-NO2及び-C(=S)-NH2から成る群より選択され；
Qは、X-NR2R3、基(-CH2-)(-CH2-)N-R3（誤解を避けるため、本明細書では下記構造：
【００３１】
【化１０】
2019535655.tif 000012
【００３２】
を表し、各メチレン基はYの四価原子に結合してスピロ環式基を形成している）、OH、NH2、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジハロアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、-SF5、-C(=S)-NH2、又は置換されていてもよい5若しくは6員カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール環（前記カルボシクリル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環の当該任意的な置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、-SF5、-CN、-NO2及び-C(=S)-NH2から選択される）；
又は下記基T1若しくはT2：
【００３３】
【化１１】
2019535655.tif 000013
【００３４】
であり；
Wは、O又はSであり；
Xは、(CH2)n、CH(CH3)、CH(CN)、C(=O)又はC(=S)であり；
R2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル又はアルコキシカルボニルであり；
R3は、H、OR7、NR8R9若しくはQ1；又は、それぞれR4から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル若しくはジアルキルアミノカルボニルであり；或いは
QがX-NR2R3であるとき、R2及びR3は、それらが付着している窒素と一緒に、２〜６個の炭素原子を含有し、かつ、N、S及びOから成る群より選択される１個の追加原子を含有してもよい環を形成し、前記環は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、-CN、-NO2、アルコキシ及びハロアルコキシから成る群より独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
各R4は、独立にハロゲン；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、ジハロアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、-SF5、-C(=S)NH2、-NH2、-CN若しくは-NO2；又はQ2であり；
各R5は、独立にハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、-SF5、-C(=S)NH2、-CN又は-NO2であり；
各R6は、独立にハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-SF5、-C(=S)NH2、-CN、-NO2、フェニル又はピリジニルであり；
R7は、H；又はそれぞれ１個のさらなるハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキルであり；
R8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル又はアルコキシカルボニルであり；
R9は、H；Q3；又は、それぞれR4から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキルであり；或いは
R8及びR9は、それらが付着している窒素と一緒に、２〜６個の炭素原子を含有し、かつ、N、S及びOから成る群より選択される１個の追加原子を含有してもよい環を形成し、前記環は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、-CN、-NO2、アルコキシ及びハロアルコキシから成る群より独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Q1は、フェニル環、5若しくは6員ヘテロ環式環、又は、１個までの０、１個までのS及び３個までのNから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい8、9若しくは10員縮合二環式環系であり、各環又は環系は、R5から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Q2は、独立にフェニル環又は5若しくは6員ヘテロ環式環であり、各環は、R6から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Q3は、フェニル環又は5若しくは6員ヘテロ環式環であり、各環は、R6から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
nは0、1又は2である）
の殺寄生虫性及び殺虫性の新規かつ独創的なイソオキサゾリン化合物を提供することである。
【００３５】
一実施形態では、式(I)の化合物において、上述したように、P1及びP2は、化合物中の二重結合についてトランス関係にある。誤解を避けるために、P1及びP2が互いにトランス関係にあるとき、以下に示すようにそれらは二重結合の反対側にある。
【００３６】
【化１２】
2019535655.tif 000014
(I)
【００３７】
別の実施形態では、式(I)中のP1及びP2は、上述したように、二重結合についてシス関係にある。さらに、種々の実施形態では、式(I)のイソオキサゾリン化合物は、可変要素P1及びP2についてトランス及びシス異性体の混合物として存在する。一実施形態では、式(I)の化合物は、約99:1〜約1:99のトランス異性体対シス異性体の質量：質量比でトランス異性体とシス異性体の混合物で存在する。別の実施形態では、式(I)の化合物は、約95:5〜約5:95のトランス異性体対シス異性体の質量：質量比のトランス異性体とシス異性体の混合物として存在する。さらに他の実施形態では、式(I)の化合物は、約90:10〜約10:90、約70:30〜約30:70、又は約60:40〜約40:60のトランス異性体対シス異性体の質量比のトランス異性体とシス異性体の混合物として存在する。
さらに別の実施形態では、式(I)の化合物は、約99:1〜約80:20、約99:1〜約85:15又は約99:1〜約90:10のトランス異性体対シス異性体の質量：質量比のトランス異性体とシス異性体の混合物として存在する。一実施形態では、式(I)の化合物は、約1質量%未満のシス異性体を有する。他の実施形態では、式(I)の化合物は、約0.5%未満又約0.1%未満のシス異性体を有する。
さらに別の実施形態では、式(I)の化合物は、約99:1〜約80:20、約99:1〜約85:15又は約99:1〜約90:10のシス異性体対トランス異性体の質量：質量比のトランス異性体とシス異性体の混合物として存在する。一実施形態では、式(I)の化合物は、約1質量%未満のトランス異性体を有する。他の実施形態では、式(I)の化合物は、約0.5%未満又は約0.1%未満のトランス異性体を有する。
一実施形態では、本発明は、Yが、下記Y-1、Y-2（Z1、Z2、Z3、Z4、Z5及びZ6は、独立にN又はCHであり、最大で３個のZ基が窒素である）、Y-3、Y-4（ZはN又はCHである）、Y-5又はY-6（R10及びR11は、独立にH、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである）である、式(I)の化合物を提供する。
【００３８】
【化１３】
2019535655.tif 000015
【００３９】
式(I)のイソオキサゾリン化合物を含む本発明の一実施形態では、基QはX-NR2R3である。別の実施形態では、QはX-NR2R3であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は、R4で置換されていてもよいC1-C3アルキルである。さらに別の実施形態では、QはX-NR2R3であり、R2はHであり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである。別の実施形態では、QはX-NR2R3であり、R2はHであり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである。別の実施形態では、QはX-NR2R3であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3はアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニルである。別の実施形態では、Qは-C(O)NHCH2CF3である。別の実施形態では、Qは-C(O)NHCH2CH2CF3である。さらに別の実施形態では、Qは-C(O)NHCF3である。さらに別の実施形態では、Qは-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。さらに別の実施形態では、Qは-C(O)CH2S(O)2CH3である。別の実施形態では、Qは-C(O)NHCH2CH2SCH3である。YがY-3である別の実施形態では、Qは基(-CH2-)(CH2-)N-C(=O)CH2S(O)2CH3である。
【００４０】
一実施形態では、P1及びP2は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルである。別の実施形態では、P1及びP2は、独立に水素、ハロゲン、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、P1及びP2は、独立に水素、ハロゲン、C1-C2アルキル又はC1-C2ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、P1及びP2は、独立に水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルである。別の実施形態では、P1及びP2は両方とも水素である。
一実施形態では、R1はC1-C3ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、R1はCFCl2である。別の実施形態では、R1はCF2Clである。別の実施形態では、R1はCFBr2である。別の実施形態では、R1はCF2Brである。特に好ましい実施形態では、R1はCF3である。
式(I)の化合物の一実施形態では、YはY-2であり、Z1〜Z6は全てC-Hである。別の実施形態では、YはY2であり、Z1はNであり、Z2〜Z6はC-Hである。別の実施形態では、YはY-2であり、Z2はNであり、Z1及びZ3〜Z6はC-Hである。さらに別の実施形態では、YはY-2であり、Z3はNであり、Z1、Z2及びZ4〜Z6はC-Hである。さらに別の実施形態では、Z4はNであり、Z1、Z2、Z3、Z5及びZ6はC-Hである。別の実施形態では、Z5はNであり、Z1〜Z4及びZ6はC-Hである。
【００４１】
別の実施形態では、YはY2であり、Z1及びZ2はNであり、Z3〜Z6はC-Hである。別の実施形態では、YはY-2であり、Z4及びZ5はNであり、Z1、Z2、Z3及びZ6はC-Hである。さらに別の実施形態では、YはY-2であり、Z5及びZ6はNであり、Z1〜Z4はC-Hである。さらに別の実施形態では、Z3及びZ4はNであり、Z1、Z2、Z5及びZ6はC-Hである。
一実施形態では、YはY-6であり、R10及びR11は両方ともHである。別の実施形態では、YはY-6であり、R10及びR11は両方ともC1-C3アルキルである。別の実施形態では、YはY-6であり、R10及びR11は独立にC1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである。別の実施形態では、YはY-6であり、R10及びR11は独立にH、メチル又はエチルである。さらに別の実施形態では、YはY-6であり、R10及びR11は両方ともメチルである。
【００４２】
一実施形態では、本発明は、
YがY-1であり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、R4で置換されていてもよいアルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-1であり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-1であり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-1であり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-1であり；
B1がC-Clであり、B2がC-H又はC-Fであり、B3がC-Cl又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
【００４６】
一実施形態では、本発明は、
YがY-2であり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、R4で置換されていてもよいアルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり；
B1がC-Clであり、B2がC-H又はC-Fであり、B3がC-Cl又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
【００５０】
一実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z1〜Z6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、R4で置換されていてもよいアルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z1〜Z6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z1〜Z6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z1〜Z6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z1〜Z6はC-Hであり；
B1がC-Clであり、B2がC-H又はC-Fであり、B3がC-Cl又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
【００５４】
一実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z1はNであり、Z2〜Z6はC-Hであり； 
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、R4で置換されていてもよいアルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z1はNであり、Z2〜Z6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z1はNであり、Z2〜Z6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００５６】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z1はNであり、Z2〜Z6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z1はNであり、Z2〜Z6はC-Hであり；
B1がC-Clであり、B2がC-H又はC-Fであり、B3がC-Cl又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
【００５７】
一実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z2はNであり、Z1及びZ3〜Z6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、R4で置換されていてもよいアルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z2はNであり、Z1及びZ3〜Z6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z2はNであり、Z1及びZ3〜Z6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００５９】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z2はNであり、Z1及びZ3〜Z6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z2はNであり、Z1及びZ3〜Z6はC-Hであり；
B1がC-Clであり、B2がC-H又はC-Fであり、B3がC-Cl又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
【００６０】
一実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z3はNであり、Z1、Z2及びZ4〜Z6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、R4で置換されていてもよいアルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z3はNであり、Z1、Z2及びZ4〜Z6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z3はNであり、Z1、Z2及びZ4〜Z6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z3はNであり、Z1、Z2及びZ4〜Z6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z3はNであり、Z1、Z2及びZ4〜Z6はC-Hであり；
B1がC-Clであり、B2がC-H又はC-Fであり、B3がC-Cl又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z4はNであり、Z1、Z2、Z3、Z5及びZ6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、R4で置換されていてもよいアルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z4はNであり、Z1、Z2、Z3、Z5及びZ6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z4はNであり、Z1、Z2、Z3、Z5及びZ6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z4はNであり、Z1、Z2、Z3、Z5及びZ6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z4はNであり、Z1、Z2、Z3、Z5及びZ6はC-Hであり；
B1がC-Clであり、B2がC-H又はC-Fであり、B3がC-Cl又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
【００６６】
一実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z5はNであり、Z1、Z2、Z3、Z4及びZ6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、R4で置換されていてもよいアルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z5はNであり、Z1、Z2、Z3、Z4及びZ6 はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z5はNであり、Z1、Z2、Z3、Z4及びZ6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z5はNであり、Z1、Z2、Z3、Z4及びZ6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
【００６８】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z5はNであり、Z1、Z2、Z3、Z4及びZ6はC-Hであり；
B1がC-Clであり、B2がC-H又はC-Fであり、B3がC-Cl又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z6はNであり、Z1〜Z5はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、R4で置換されていてもよいアルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００６９】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z6はNであり、Z1〜Z5はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z6はNであり、Z1〜Z5はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z6はNであり、Z1〜Z5はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z6はNであり、Z1〜Z5はC-Hであり；
B1がC-Clであり、B2がC-H又はC-Fであり、B3がC-Cl又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
【００７１】
一実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z1及びZ2はNであり、Z3〜Z6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、R4で置換されていてもよいアルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z1及びZ2はNであり、Z3〜Z6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００７２】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z1及びZ2はNであり、Z3〜Z6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z1及びZ2はNであり、Z3〜Z6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
【００７３】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z1及びZ2はNであり、Z3〜Z6はC-Hであり；
B1がC-Clであり、B2がC-H又はC-Fであり、B3がC-Cl又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z3及びZ4はNであり、Z1、Z2、Z5及びZ6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、R4で置換されていてもよいアルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００７４】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z3及びZ4はNであり、Z1、Z2、Z5及びZ6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z3及びZ4はNであり、Z1、Z2、Z5及びZ6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z3及びZ4はNであり、Z1、Z2、Z5及びZ6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z3及びZ4はNであり、Z1、Z2、Z5及びZ6はC-Hであり；
B1がC-Clであり、B2がC-H又はC-Fであり、B3がC-Cl又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
【００７６】
一実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z4及びZ5はNであり、Z1、Z2、Z3及びZ6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、R4で置換されていてもよいアルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z4及びZ5はNであり、Z1、Z2、Z3及びZ6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z4及びZ5はNであり、Z1、Z2、Z3及びZ6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z4及びZ5はNであり、Z1、Z2、Z3及びZ6はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z4及びZ5はNであり、Z1、Z2、Z3及びZ6はC-Hであり；
B1がC-Clであり、B2がC-H又はC-Fであり、B3がC-Cl又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z5及びZ6はNであり、Z1〜Z4はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、R4で置換されていてもよいアルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００７９】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z5及びZ6はNであり、Z1〜Z4はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z5及びZ6はNであり、Z1〜Z4はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z5及びZ6はNであり、Z1〜Z4はC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-2であり、Z5及びZ6はNであり、Z1〜Z4はC-Hであり；
B1がC-Clであり、B2がC-H又はC-Fであり、B3がC-Cl又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
【００８１】
一実施形態では、本発明は、
YがY-3であり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
Qが基(-CH2-)(CH2-)N-C(=O)CH2S(O)2CH3である、
式(I)の化合物を提供する。
誤解を避けるために、基(-CH2-)(CH2-)N-C(=O)CH2S(O)2CH3は、式(I)について上述したように下記基に相当する。
【００８２】
【化１４】
2019535655.tif 000016
【００８３】
基中R3はC(=O)CH2S(O)2CH3である。
ここで、各メチレン基は、Yの四価原子に結合してスピロ環式基を形成している。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-3であり；
B1がC-Clであり、B2がC-Fであり、B3がC-Clであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
Qが基(-CH2-)(CH2-)N-C(=O)CH2S(O)2CH3である、
式(I)の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、
YがY-4であり、ZはC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、R4で置換されていてもよいアルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-4であり、ZはC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００８５】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-4であり、ZはC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００８６】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-4であり、ZはC-Hであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-4であり、ZはC-Hであり；
B1がC-Clであり、B2がC-H又はC-Fであり、B3がC-Cl又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
【００８７】
一実施形態では、本発明は、
YがY-4であり、ZはNであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、R4で置換されていてもよいアルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-4であり、ZはNであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-4であり、ZはNであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-4であり、ZはNであり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-4であり、ZはNであり；
B1がC-Clであり、B2がC-H又はC-Fであり、B3がC-Cl又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
【００９０】
一実施形態では、本発明は、
YがY-5であり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、R4で置換されていてもよいアルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-5であり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-5であり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがX-NR2R3であり、R2は水素であり、R3は、ハロゲン、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル又はジハロアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-C3アルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-5であり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-5であり；
B1、B2及びB3がそれぞれC-Clであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルであり；及び
Qが基-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCH2CF3、-C(O)NHCF3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、
式(I)の化合物を提供する。
【００９３】
一実施形態では、本発明は、
YがY-6であり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがOH、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はジハロアルキルアミノである、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-6であり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にN、C-H、C-ハロゲン又はC-C1-C3ハロアルキルであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがOH、アルコキシ又はハロアルコキシである、
式(I)の化合物を提供する。
【００９４】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-6であり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；及び
QがOH、C1-C3アルコキシ又はC1-C3ハロアルコキシである、
式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
YがY-6であり；
B1、B2及びB3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルであり；及び
QがOHである、
式(I)の化合物を提供する。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、
YがY-6であり；
B1、B2及びB3がそれぞれC-Clであり；
R1がCF3であり；
P1及びP2がそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルであり；及び
QがOHである、
式(I)の化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、
YがY-1であり；B1、B2、B3、R1、P1及びP2が、式(I)についての上記定義どおりであり、Qが下表1の定義どおりである、
式(I)の化合物を提供する。
【００９６】
表1：
2019535655.tif 000017
2019535655.tif 000018
【００９７】
本発明は、下表2〜7に記載の式(I)の化合物をも提供する。
表2：本発明は、YがY-2であり；B1、B2、B3、R1、P1及びP2が、式(I)についての上記定義どおりであり、Qが上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表3：本発明は、YがY-3であり、B1、B2、B3、R1、P1及びP2が上記定義どおりであり；Qが上表1の定義どおりであり、ここで、Qが結合している炭素原子に結合している他の基は水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、式(I)の化合物を提供する。
表4：本発明は、YがY-4であり、ZがC-Hであり；B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、Qが上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表5：本発明は、YがY-4であり、ZがNであり；B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、Qが上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表6：本発明は、YがY-5であり；B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、Qが上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表7：本発明は、YがY-6であり；B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、Qが上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
【００９８】
本発明は、さらに下表8〜15に記載の式(I)の化合物を提供する。
表8：本発明は、YがY-1であり、B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、QがX-NR2R3であり、XはC(=O)又はC(=S)であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表9：本発明は、YがY-2であり、B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、QがX-NR2R3であり、XはC(=O)又はC(=S)であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表10：本発明は、YがY-2であり、B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、QがX-NR2R3であり、XはC(=O)又はC(=S)であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表11：本発明は、YがY-3であり、B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、QがX-NR2R3であり、XはC(=O)又はC(=S)であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりであり、ここで、Qが結合している炭素原子に結合している他の基は水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、式(I)の化合物を提供する。
表12：本発明は、YがY-4であり、ZはC-Hであり、B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、QがX-NR2R3であり、XはC(=O)又はC(=S)であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表13：本発明は、YがY-4であり、ZはNであり、B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、QがX-NR2R3であり、XはC(=O)又はC(=S)であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表14：本発明は、YがY-5であり、B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、QがX-NR2R3であり、XはC(=O)又はC(=S)であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表15：本発明は、YがY-6であり、B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、QがX-NR2R3であり、XはC(=O)又はC(=S)であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
【００９９】
本発明は、さらに下表16〜22に記載の式(I)の化合物を提供する。
表16：本発明は、YがY-1であり、B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、QがT1であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表17：本発明は、YがY-2であり、B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、QがT1であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表18：本発明は、YがY-3であり、B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、QがT1であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりであり、ここで、Qが結合している炭素原子に結合している他の基は水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、式(I)の化合物を提供する。
表19：本発明は、YがY-4であり、ZはC-Hであり；B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、QがT1であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表20：本発明は、YがY-4であり、ZはNであり；B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、QがT1であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表21：本発明は、YがY-5であり、B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、QがT1であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表22：本発明は、YがY-6であり、B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、QがT1であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
【０１００】
本発明は、さらに下表23〜36に記載の式(I)の化合物を提供する。
表23：本発明は、YがY-1であり、B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、QがT2であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表24：本発明は、YがY-2であり、B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、QがT2であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表25：本発明は、YがY-3であり、B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、QがT2であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりであり、ここで、Qが結合している炭素原子に結合している他の基は水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、式(I)の化合物を提供する。
表26：本発明は、YがY-4であり、ZはC-Hであり、B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、QがT2であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表27：本発明は、YがY-4であり、ZはNであり、B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、QがT2であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表28：本発明は、YがY-5であり、B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、QがT2であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表29：本発明は、YがY-6であり、B1、B2、B3、R1、P1及びP2が式(I)についての上記定義どおりであり、QがT2であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表30：本発明は、YがY-1であり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、Qが上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
【０１０１】
表31：本発明は、YがY-2であり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、Qが上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表32：本発明は、YがY-3であり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり；Qが上表1の定義どおりであり、ここで、Qが結合している炭素原子に結合している他の基は水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、式(I)の化合物を提供する。
表33：本発明は、YがY-4であり、ZがC-Hであり；B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、Qが上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表34：本発明は、YがY-4であり、ZがNであり；B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、Qが上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表35：本発明は、YがY-5であり；B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、Qが上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表36：本発明は、YがY-6であり；B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、Qが上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
【０１０２】
本発明は、さらに下表37〜43に記載の式(I)の化合物を提供する。
表37：本発明は、YがY-1であり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、QがX-NR2R3であり、XはC(=O)又はC(=S)であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表38：本発明は、YがY-2であり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、QがX-NR2R3であり、XはC(=O)又はC(=S)であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表39：本発明は、YがY-3であり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、QがX-NR2R3であり、XはC(=O)又はC(=S)であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりであり、ここで、Qが結合している炭素原子に結合している他の基は水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、式(I)の化合物を提供する。
【０１０３】
表40：本発明は、YがY-4であり、ZはC-Hであり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、QがX-NR2R3であり、XはC(=O)又はC(=S)であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表41：本発明は、YがY-4であり、ZはNであり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、QがX-NR2R3であり、XはC(=O)又はC(=S)であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表42：本発明は、YがY-5であり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、QがX-NR2R3であり、XはC(=O)又はC(=S)であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表43：本発明は、YがY-6であり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、QがX-NR2R3であり、XはC(=O)又はC(=S)であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
【０１０４】
本発明は、さらに下表44〜50に記載の式(I)の化合物を提供する。
表44：本発明は、YがY-1であり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、QがT1であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表45：本発明は、YがY-2であり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、QがT1であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表46：本発明は、YがY-3であり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、QがT1であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりであり、ここで、Qが結合している炭素原子に結合している他の基は水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、式(I)の化合物を提供する。
【０１０５】
表47：本発明は、YがY-4であり、ZはC-Hであり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、QがT1であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表48：本発明は、YがY-4であり、ZはNであり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、QがT1であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表49では、本発明は、YがY-5であり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、QがT1であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表50：本発明は、YがY-6であり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、QがT1であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
【０１０６】
本発明は、さらに下表51〜57に記載の式(I)の化合物を提供する。
表51：本発明は、YがY-1であり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、QがT2であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表52：本発明は、YがY-2であり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、QがT2であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表53；本発明は、YがY-3であり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、QがT2であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりであり、ここで、Qが結合している炭素原子に結合している他の基は水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、式(I)の化合物を提供する。
表54：本発明は、YがY-4であり、ZはC-Hであり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、QがT2であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表55：本発明は、YがY-4であり、ZはNであり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3; R1 is CF3、P1及びP2 are それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、QがT2であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表56：本発明は、YがY-5であり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、QがT2であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
表58：本発明は、YがY-6であり、B1、B2、B3がそれぞれ独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり、P1及びP2がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル又はC3C8シクロアルキルであり、QがT2であり、R2はH又はC1-C3アルキルであり、R3は上表1の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
【０１０７】
立体異性体及び多形形態
当業者には、本発明の化合物が光学活性形態及びラセミ形態として存在することがあり、該形態として単離され得ることが分かる。硫黄原子におけるキラル中心を含め、1つ以上のキラル中心を有する化合物は、単一のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして又はエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの混合物として存在し得る。例えば、スルホキシド化合物は光学活性であり得、単一のエナンチオマー又はラセミ混合物として存在し得ることは技術上周知である。さらに、本発明の化合物は、1つ以上のキラル中心を含むことがあり、理論数の光学活性異性体をもたらす。本発明の化合物がn個のキラル中心を含む場合、化合物は2n個までの光学異性体を含み得る。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明の各化合物の特定のエナンチオマー又はジアステレオマーのみならず該化合物の異なるエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物をも包含する。光学活性形態は、例えば、選択的結晶化技術によるラセミ体の分割、光学活性前駆体からの合成、キラル合成、キラル固定相を用いるクロマトグラフ分離又は酵素的分割によって調製可能である。
本発明の化合物は、様々な固体形態、例えば様々な結晶形又は様々な非晶質固体の形態で存在することもある。本発明は、発明化合物の様々な結晶形及び非晶質形を包含する。
さらに、本発明の化合物は水和物又は溶媒和物として存在することがあり、この場合、ある一定の化学量論量の水又は溶媒が該結晶形の分子と会合している。式(I)の化合物の水和物及び溶媒和物も本発明の対象である。
【０１０８】
式(I)の化合物は、分子にキラル中心があるので立体異性体として存在し得る。個々の立体異性体は、本明細書に示す構造式によって包含される。種々の立体異性体としてはエナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体がある。当業者は、一方の立体異性体が他方のエナンチオマーに比べて活性があり及び／又は有益な特性を示し得ることを理解する。さらに、当業者は、本明細書に記載のイソオキサゾリン化合物の立体異性体を分離し、富化し、及び／又は選択的に調製する方法を知っている。本明細書に記載の式(I)のイソオキサゾリン化合物は、5員イソオキサゾリン環にキラル四級炭素原子を含有し(アスタリスク(*)によって示される)；従って、化合物は少なくとも2つの可能な立体異性体を含むことになる。式(I)の化合物の例として、キラル四級炭素に起因する2つの可能な立体異性体は下記式(R)-I及び(S)-Iとして示される。
【０１０９】
【化１５】
2019535655.tif 000019
【０１１０】
上式(S)-Iの化合物は、キラル炭素原子において(S)配置を有し、式(R)-Iの化合物は(R)配置を有する。一実施形態では、本発明の化合物は、B1、B2、B3、R1、P1、P2、Y及びQが上記定義どおりである式(S)-Iの化合物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、B1、B2、B3、R1、P1、P2、Y及びQが上記定義どおりである式(R)-Iの化合物である。別の実施形態では、本化合物は、B1、B2、B3、R1、P1、P2、Y及びQが上記定義どおりである式(S)-I及び式(R)-Iのラセミ混合物である。
本明細書に示す分子描写は、立体化学を描写するための標準的慣例に従う。立体配置を表示するため、図の平面から立ち上がって観測者の方に向かう結合を実線の楔で表し、楔の幅広端は、図の平面から立ち上がって観測者の方に向かう原子に付着している。図の平面より下に行って観測者から離れる結合を破線の楔で表し、楔の幅広端は、観測者から離れた原子に付着している。一定幅の線は、実線又は破線の楔で示した結合に対して反対又は中立の方向を有する結合を表し；一定幅の線は、特定の立体配置を明示する意図でない分子中の結合又は分子の部分をも描写する。
【０１１１】
従って、別の実施形態では、本発明は、1つのエナンチオマーが富化された式(I)の殺虫性及び抗寄生虫化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、式(I)の殺虫性及び抗寄生虫性化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は好ましい毒性プロファイルを有する顕著なインビトロ及びインビボ活性を呈するエナンチオマー(ユートマー)が富化された化合物を含む組成物を提供する。本発明の一実施形態では、式(I)のより生物学的活性が高いエナンチオマーは、キラル炭素原子において(S)配置を有する上式(S)-Iの化合物であると考えらる。
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、及び一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーより少なくとも1.5:1の質量：質量比で富化された化合物を含む組成物を提供する。別の実施形態では、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、一方のエナンチオマーが少なくとも2:1、少なくとも5:1又は少なくとも10:1の質量：質量比で富化されている。
別の実施形態では、本発明の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、本質的に純粋なエナンチオマーである。
一実施形態では、本発明は、エナンチオマーが実質的に富化された式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。「実質的に富化された」という用語は、質量：質量比が所望エナンチオマーに有利に少なくとも約1.5:1であるか又はより高いことを意味する。別の実施形態では、本発明は、(S)-エナンチオマーが実質的に富化された式(I)の化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、(R)-エナンチオマーが実質的に富化された式(I)の化合物を提供する。
【０１１２】
本発明の別の実施形態では、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された式(I)の化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された式(I)の化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された式(I)の化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである式(I)の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、YがY-1である式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-1である式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-1である式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-1である式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、YがY-2である式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-2である式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-2である式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-2である式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、YがY-3である式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-3である式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-3である式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-3である式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
【０１１４】
一実施形態では、本発明は、YがY-4である式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-4である式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-4である式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-4である式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、YがY-5である式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-5である式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-5である式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-5である式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
【０１１５】
一実施形態では、本発明は、YがY-6である式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-6である式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-6である式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-6である式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
【０１１６】
一実施形態では、本発明は、YがY-1であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3である式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-1であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3である式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-1であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3である式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-1であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3である式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明は、YがY-2であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3である式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-2であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3である式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-2であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3である式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-2であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3である式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
【０１１８】
一実施形態では、本発明は、YがY-3であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；Qが(-CH2-)(-CH2-)N-R3である式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-3であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；Qが(-CH2-)(-CH2-)N-R3である式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-3であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；Qが(-CH2-)(-CH2-)N-R3である式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-3であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；Qが(-CH2-)(-CH2-)N-R3である式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
【０１１９】
一実施形態では、本発明は、YがY-4であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3である式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-4であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3である式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-4であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3である式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-4であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3である式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
【０１２０】
一実施形態では、本発明は、YがY-5であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3である式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-5であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3である式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-5であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3である式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-5であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3である式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
【０１２１】
一実施形態では、本発明は、YがY-6であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがOH又はC1-C3アルコキシである式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、YがY-6であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがOH又はC1-C3アルコキシである式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、YがY-6であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがOH又はC1-C3アルコキシである式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-6であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがOH又はC1-C3アルコキシである式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
【０１２２】
一実施形態では、本発明は、YがY-1であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3はハロアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキルカルボニル又はC1-C3ハロアルキルである式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-1であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3はハロアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキルカルボニル又はC1-C3ハロアルキルである式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-1であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3はハロアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキルカルボニル又はC1-C3ハロアルキルである式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-1であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3はハロアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキルカルボニル又はC1-C3ハロアルキルである式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明は、YがY-2であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3はハロアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキルカルボニル又はC1-C3ハロアルキルである式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-2であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3はハロアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキルカルボニル又はC1-C3ハロアルキルである式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-2であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3はハロアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキルカルボニル又はC1-C3ハロアルキルである式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-2であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3はハロアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキルカルボニル又はC1-C3ハロアルキルである式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
【０１２４】
一実施形態では、本発明は、YがY-3であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；Qが(-CH2-)(-CH2-)N-C(=O)CH2S(O)2CH3である式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-3であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；Qが(-CH2-)(-CH2-)N-C(=O)CH2S(O)2CH3である式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-3であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；Qが(-CH2-)(-CH2-)N-C(=O)CH2S(O)2CH3である式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-3であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；Qが(-CH2-)(-CH2-)N-C(=O)CH2S(O)2CH3である式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
【０１２５】
一実施形態では、本発明は、YがY-4であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3はハロアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキルカルボニル又はC1-C3ハロアルキルである式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-4であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3はハロアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキルカルボニル又はC1-C3ハロアルキルである式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-4であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3はハロアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキルカルボニル又はC1-C3ハロアルキルである式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-4であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3はハロアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキルカルボニル又はC1-C3ハロアルキルである式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
【０１２６】
一実施形態では、本発明は、YがY-5であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3はハロアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキルカルボニル又はC1-C3ハロアルキルである式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-5であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3はハロアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキルカルボニル又はC1-C3ハロアルキルである式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-5であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3はハロアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキルカルボニル又はC1-C3ハロアルキルである式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-5であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3はハロアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキルカルボニル又はC1-C3ハロアルキルである式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
【０１２７】
一実施形態では、本発明は、YがY-6であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがOHである式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-6であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがOHである式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-6であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがOHである式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-6であり；B1、B2及びB3が独立にC-H、C-Cl、C-F又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがOHである式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
【０１２８】
一実施形態では、本発明は、YがY-1であり；B1がC-Clであり；B2がC-H又はC-Fであり；B3がC-Cl又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3は-CH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2CF3、-CH2CF3、-CF2CF3又は-CF3である式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-1であり；B1がC-Clであり；B2がC-H又はC-Fであり；B3がC-Cl又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3は-CH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2CF3、-CH2CF3、-CF2CF3又は-CF3である式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-1であり；B1がC-Clであり；B2がC-H又はC-Fであり；B3がC-Cl又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3は-CH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2CF3、-CH2CF3、-CF2CF3又は-CF3である式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-1であり；B1がC-Clであり；B2がC-H又はC-Fであり；B3がC-Cl又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3は-CH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2CF3、-CH2CF3、-CF2CF3又は-CF3である式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明は、YがY-2であり；B1がC-Clであり；B2がC-H又はC-Fであり；B3がC-Cl又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3は-CH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2CF3、-CH2CF3、-CF2CF3又は-CF3である式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-2であり；B1がC-Clであり；B2がC-H又はC-Fであり；B3がC-Cl又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3は-CH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2CF3、-CH2CF3、-CF2CF3又は-CF3である式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-2であり；B1がC-Clであり；B2がC-H又はC-Fであり；B3がC-Cl又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3は-CH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2CF3、-CH2CF3、-CF2CF3又は-CF3である式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-2であり；B1がC-Clであり；B2がC-H又はC-Fであり；B3がC-Cl又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3は-CH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2CF3、-CH2CF3、-CF2CF3又は-CF3である式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
【０１３０】
一実施形態では、本発明は、YがY-3であり；B1がC-Clであり；B2がC-Fであり；B3がC-Cl又はC-CF3であり；Qが(-CH2-)(-CH2-)N-C(=O)CH2S(O)2CH3である式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-3であり；B1がC-Clであり；B2がC-Fであり；B3がC-Cl又はC-CF3であり；Qが(-CH2-)(-CH2-)N-C(=O)CH2S(O)2CH3である式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-3であり；B1がC-Clであり；B2がC-Fであり；B3がC-Cl又はC-CF3であり；Qが(-CH2-)(-CH2-)N-C(=O)CH2S(O)2CH3である式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-3であり；B1がC-Clであり；B2がC-Fであり；B3がC-Cl又はC-CF3であり；Qが(-CH2-)(-CH2-)N-C(=O)CH2S(O)2CH3である式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
【０１３１】
一実施形態では、本発明は、YがY-4であり；B1がC-Clであり；B2がC-H、C-Cl又はC-Fであり；B3がC-Cl又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3は-CH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2CF3、-CH2CF3、-CF2CF3又は-CF3である式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-4であり；B1がC-Clであり；B2がC-H、C-Cl又はC-Fであり；B3がC-Cl又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3は-CH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2CF3、-CH2CF3、-CF2CF3又は-CF3である式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-4であり；B1がC-Clであり；B2がC-H、C-Cl又はC-Fであり；B3がC-Cl又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3は-CH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2CF3、-CH2CF3、-CF2CF3又は-CF3である式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-4であり；B1がC-Clであり；B2がC-H、C-Cl又はC-Fであり；B3がC-Cl又はC-CF3であり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3は-CH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2CF3、-CH2CF3、-CF2CF3又は-CF3である式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
【０１３２】
一実施形態では、本発明は、YがY-5であり；B1、B2及びB3がそれぞれC-Clであり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3は-CH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2CF3、-CH2CF3、-CF2CF3又は-CF3である式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-5であり；B1、B2及びB3がそれぞれC-Clであり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3は-CH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2CF3、-CH2CF3、-CF2CF3又は-CF3である式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-5であり；B1、B2及びB3がそれぞれC-Clであり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3は-CH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2CF3、-CH2CF3、-CF2CF3又は-CF3である式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-5であり；B1、B2及びB3がそれぞれC-Clであり；R1がCF3であり；QがX-NR2R3であり、R2はHであり、R3は-CH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2CF3、-CH2CF3、-CF2CF3又は-CF3である式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
【０１３３】
一実施形態では、本発明は、YがY-6であり；B1、B2及びB3がそれぞれC-Clであり；R1がCF3であり；QがOH又はC1-C3アルコキシである式(I)の化合物であって、少なくとも約2:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-6であり；B1、B2及びB3がそれぞれC-Clであり；R1がCF3であり；QがOH又はC1-C3アルコキシである式(I)の化合物であって、少なくとも約5:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-6であり；B1、B2及びB3がそれぞれC-Clであり；R1がCF3であり；QがOH又はC1-C3アルコキシである式(I)の化合物であって、少なくとも約10:1の(S)対(R)、又はより大きい質量：質量比で(S)-エナンチオマーが富化された化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、YがY-6であり；B1、B2及びB3がそれぞれC-Clであり；R1がCF3であり；QがOH又はC1-C3アルコキシである式(I)の化合物であって、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである化合物を提供する。
【０１３４】
エナンチオマー的に富化されると、一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーより多い量で存在し、富化の程度は、エナンチオマー過剰率(「ee」)という表現で定義可能であり、これは(2x-l)・100%と定義され、xは、混合物中の優勢エナンチオマーのモル分率である(例えば、20%のeeは60:40比のエナンチオマーに相当する)。一部の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも50%のエナンチオマー過剰率を有する化合物を含む。他の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも75%のエナンチオマー過剰率、少なくとも90%のエナンチオマー過剰率、又は少なくとも94%のエナンチオマー過剰率を有する化合物を含む。特に注目すべきなのは、より活性が高い異性体(ユートマー)のエナンチオマー的に純粋な実施形態である。
【０１３５】
本発明の化合物は、アリール又はヘテロアリール環に結合しているアミド結合(例えばXが式(I)中のナフチル基に結合しているC(=O)であるX-NR2R3)の回りの束縛回転に起因する1つ以上の配座異性体として存在することもある。本発明は、配座異性体の混合物を含む。さらに、本発明は、一方の配座異性体が他方の配座異性体に比べて富化された化合物を包含する。
ある一定の化合物は、式(I)の化合物のイソオキサゾリン環内のキラル炭素原子に加えて、1つ以上の置換基内に他のキラル中心を含むことがある。従って、これらの化合物は、より多数の立体異性体(例えばジアステレオマー)を有する可能性がある。全ての可能な立体異性体が本発明の持続放出注射用組成物に包含される。
ある一定の実施形態では、本発明は下表59に示す殺虫性及び殺寄生虫性化合物を提供する。
【０１３６】
2019535655.tif 000020
【０１３７】
塩
式(I)の中性化合物に加えて、化合物の塩形態も動物害虫に対して活性である。明細書全体を通じて用語「獣医学的に許容される塩」及び「農学的に許容される塩」を互換的に用いて、獣医及び農業用途の投与に適し、投与されると活性化合物をもたらす、本化合物のいずれの塩をも表現する。
化合物が、安定した無毒の酸塩又は塩基塩を形成するのに十分に塩基性又は酸性である場合、化合物は、獣医学的又は農学的に許容される塩の形態で存在し得る。獣医学的又は農学的に許容される塩としては、獣医学的又は農学的に許容される無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸から得られるものがある。適切な塩としては、リチウム、ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム及びバリウム等のアルカリ土類金属を含むものがある。限定するものではないが、マンガン、銅、亜鉛及び鉄を含めた遷移金属を含む塩も適している。さらに、アンモニウムカチオン(NH4+)のみならず、１個以上の水素原子がアルキル又はアリール基に置き変えられている置換アンモニウムカチオンを含む塩も本発明に包含される。
【０１３８】
限定するものではないが、ハロゲン化水素酸(HCl、HBr、HF、HI)、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸から得られる塩が特に適している。適切な無機塩としては、限定するものではないが、炭酸水素酸塩、及び炭酸塩もある。一部の実施形態では、獣医学的又は農学的に許容される塩の例は、有機酸と形成される有機酸付加塩であり、例えば、限定するものではないが、マレイン酸塩、ジマレイン酸塩、フマル酸塩、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、及びα-グリセロリン酸塩が挙げられる。当然に、他の許容される有機酸を使用してよい。
化合物の十分に酸性の残基をアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物と反応させることによって、化合物のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム)又はアルカリ土類金属(例えばカルシウム)塩を形成することもできる。
獣医学的及び農学的に許容される塩は、技術上周知の標準手順を用いて、例えばアミン等の十分に塩基性の化合物を本化合物中に存在する適切な酸性官能基と反応されることによって、又は適切な酸を本発明の化合物の適切な塩基性官能基と反応させることによって得ることができる。
【０１３９】
定義
本出願の目的では、本明細書に特に断りのない限り、下記用語は以下に言及する用語法を有する。
(1)  アルキルは、直線及び分岐炭素鎖の両炭化水素基を指す。アルキルの一実施形態では、炭素原子数は1〜20であり、アルキルの他の実施形態では、炭素原子数は１〜１２、１〜１０又は１〜８個の炭素原子である。アルキルのさらに別の実施形態では、炭素原子数は１〜６、１〜４又は１〜２個の炭素原子である。分子上のアルキル部分の位置によっては他の範囲の炭素数も考えられる。
C1-C10アルキルの例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-triメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、ヘプチル、オクチル、2-エチルヘキシル、ノニル及びデシル並びにそれらの異性体が挙げられる。C1-C4-アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルを意味する。
【０１４０】
環式アルキル基は「シクロアルキル」と呼ばれることもあり、単一の環又は複数の縮合環を有する３〜１０個の炭素原子のものがある。他の実施形態では、シクロアルキル基は、環内に３〜８個の炭素原子又は３〜６個の炭素原子を有し得る。シクロアルキル基の非限定例としては、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等がある。
本明細書に記載のアルキル及びシクロアルキル基は、無置換であってよく又はアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキル-又はジアルキルアミノ、アミド、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アジド、チオール、イミノ、スルホン酸、スルファート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドラジン、カルバマート、ホスホン酸、ホスファート、ホスホナート、若しくは本発明の化合物の生物学的活性を阻害しない任意の他の生存可能な官能基から成る群より選択される1つ以上の部分で置換されていてもよく、該部分は、保護されていないか又は当業者に周知なように必要に応じて、例えば、Greene、et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons、Fourth Edition, 2007（参照によって本明細書に組み込まれる）に教示されているように保護されていてもよい。
【０１４１】
(2)  アルケニルは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直線及び分岐した両炭素鎖の両炭化水素基を指す。アルケニルの一実施形態では、二重結合数は1〜3であり、アルケニルの別の実施形態では、二重結合数は1である。アルケニルの一実施形態では、炭素原子数は2〜20であり、アルケニルの他の実施形態では、炭素原子数は2〜12、2〜10、2〜8又は2〜6である。アルケニルのさらに別の実施形態では、炭素原子数は2〜4である。分子上のアルケニル部分の位置によっては他の範囲の炭素-炭素二重結合及び炭素数も考えられる。
「C2-C10-アルケニル」基は、鎖内に1より多くの二重結合を含みうる。例としては、限定するものではないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-エテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル；1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル及び1-エチル-2-メチル-2-プロペニルが挙げられる。
【０１４２】
(3)  アルキニルは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直線及び分岐した両炭素鎖を指す。アルキニルの一実施形態では、三重結合数は1〜3であり；アルキニルの別の実施形態では、三重結合数は1である。アルキニルの一実施形態では、炭素原子数は2〜20であり、アルキニルの他の実施形態では、炭素原子数は2〜12、2〜10、2〜8又は2〜6である。アルキニルのさらに別の実施形態では、炭素原子数は2〜4である。分子上のアルケニル部分の位置によっては他の範囲の炭素-炭素二重結合及び炭素数も考えられる。
例えば、本明細書で使用する用語「C2-C10-アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの三重結合を含有する直鎖又は分岐不飽和炭化水素基、例えばエチニル、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル、n-ブタ-1-イン-1-イル、n-ブタ-1-イン-3-イル、n-ブタ-1-イン-4-イル、n-ブタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-1-イン-1-イル、n-ペンタ-1-イン-3-イル、n-ペンタ-1-イン-4-イル、n-ペンタ-1-イン-5-イル、n-ペンタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-2-イン-4-イル、n-ペンタ-2-イン-5-イル、3-メチルブタ-1-イン-3-イル、3-メチルブタ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-1-イル、n-ヘキサ-1-イン-3-イル、n-ヘキサ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-5-イル、n-ヘキサ-1-イン-6-イル、n-ヘキサ-2-イン-1-イル、n-ヘキサ-2-イン-4-イル、n-ヘキサ-2-イン-5-イル、n-ヘキサ-2-イン-6-イル、n-ヘキサ-3-イン-1-イル、n-ヘキサ-3-イン-2-イル、3-メチルペンタ-1-イン-1-イル、3-メチルペンタ-1-イン-3-イル、3-メチルペンタ-1-イン-4-イル、3-メチルペンタ-1-イン-5-イル、4-メチルペンタ-1-イン-1-イル、4-メチルペンタ-2-イン-4-イル又は4-メチルペンタ-2-イン-5-イル等を指す。
【０１４３】
(4)  アリールは、単環又は複数の縮合環を有するC6-C14芳香族炭素環式環構造を指す。一部の実施形態では、アリール環は、コア構造への付着点が芳香環を介する限り、非芳香環に縮合していてもよい。アリール基としては、限定するものではないが、フェニル、ビフェニル、及びナフチルがある。一部の実施形態ではアリールにテトラヒドロナフチル(napthyl)及びインダニルが含まれる。アリール基は無置換であってよく又はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルケニルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ハロシクロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニル-スルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルケニルスルフィニル、ハロアルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ハロアルキル-スルホニル、ハロアルケニルスルホニル、ハロアルキニルスルホニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、ジ(アルケニル)アミノ、ジ(アルキニル)アミノ、若しくはSF5から選択される1つ以上の部分で置換されていてもよい。アリールの一実施形態では、該部分はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル(napthyl)、フェニルシクロプロピル及びインダニルであり；アリールの別の実施形態では、該部分はフェニルである。
【０１４４】
(5)  アルコキシは-O-アルキルを指し、アルキルは(1)の定義どおりでり；
(6)  アルコキシカルボニルは-C(=O)-O-アルキルを指し、アルコキシは(5)の定義どおりであり；
(7)  接頭辞としてのシクロ(例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル)は、３〜８個の炭素原子を環内に有する飽和又は不飽和環式環構造を指し、その範囲は上記アリールの定義とは分け、区別する意図である。シクロの一実施形態では、環サイズの範囲は４〜７個の炭素原子であり；シクロの別の実施形態では、環サイズの範囲は3〜4である。分子上のシクロ部分の位置によっては他の範囲の炭素数も考えられ；
(8)  ハロゲンは、原子フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。「ハロ」の指名(例えば用語ハロアルキルに示される)は、単置換からペルハロ置換までの全ての置換度を指し(例えばクロロメチル(-CH2Cl)、ジクロロメチル(-CHCl2)、トリクロロメチル(-CCl3)としてメチルについて示される)；
(9)ヘテロ環、ヘテロ環式又はヘテロシクロは、少なくとも1つの炭素原子含有環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有する完全飽和又は不飽和環式基、例えば、4-7員単環式、7-11員二環式、又は10-15員三環式環系を指す。ヘテロ原子を含有するヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し得る。この場合、窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロ環式基は、環又は環系の任意のヘテロ原子又は炭素原子に付着され得る。
【０１４５】
(10)  ヘテロアリールは、１〜１５個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子の一価芳香族基であって、環内に１個以上の酸素、窒素、及び硫黄ヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、又は１〜３個のヘテロ原子を有する基を指す。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよい。該ヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジル又はフリル)又は複数の縮合環を有し得る。但し、付着点がヘテロアリール環原子を介することを条件とする。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル(quinoxalinnyl)、フラニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、及びベンゾチエニルが挙げられる。ヘテロアリール環は無置換であってよく又はアリールについて上述した1つ以上の部分で置換されていてもよい。
典型的な単環式ヘテロ環式又はヘテロアリール基には、限定するものではないが、ピロリジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル スルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソラン及びテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、トリアゾリル等も含まれる。
【０１４６】
典型的な二環式ヘテロ環式基としては、限定するものではないが、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えばフロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル]又はフロ[2,3-b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。
典型的な三環式ヘテロ環式基としては、限定するものではないが、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
具体的に言及されないか又は文脈により明白でない限り、本明細書で使用する「活性薬」又は「活性成分」又は「治療薬」は、本発明のイソオキサゾリン化合物を意味する。
用語「場所」は、寄生虫がその中で生育しているか又は生育し得る生息地、繁殖地、領域、物質又は環境を意味する。用語「場所」には、動物の体を含めない。
【０１４７】
化合物の合成
式(I)のイソオキサゾリン化合物は、本明細書に記載の方法によって又は様々な置換パターンを有する化合物を調製するための技術上周知のこれらの方法を適用することによって調製可能である。例えば、式(I)の化合物及び該化合物を作るための方法に用いる中間体は、全て参照によってそれらの全体をここに援用するUS 7964204、US 8410153、US 8217180、US 8 546613、US 7662972、US 8466115、US 8383659、US 8853186、US 8618126、US 2014/0371464、US 2015/0291612及びWO 2014/090918に記載の方法から適応させた方法によって調製可能である。
炭素-炭素二重結合の形成は、有機化学の周知反応であり、式(I)の化合物中の二重結合は、種々の反応を用いて形成し得る。例えば、式(I)の化合物中のアルケン連結基を形成するために使用し得る1つの周知反応は、アルデヒド又はケトンとリンイリドの反応である(ウィティッヒ反応、例えば、Jerry March, John Wiley & Sons, New YorkによるAdvanced Organic Chemistry, 第3版の845ページ参照)。他の周知反応を利用して式(I)の化合物の炭素-炭素二重結合を形成してもよく、該反応としては、限定するものではないが、トリアルキルシランのαアニオンとアルデヒド又はケトン基の反応(ピーターソンオレフィン化)及びホスホナートとアルデヒド又はケトンの反応(ホーナー・エモンズ、ワズワース・エモンズ又はホーナー・ワズワース・エモンズ反応)がある。
【０１４８】
従って、下記スキーム1〜4は、本発明の式(I)の特定化合物の合成の一実施形態を記述する。スキーム1は、適切なアルデヒド又はケトン基HC(O)-Y-Q又はRC(O)-Y-Qと反応させることによって炭素-炭素二重結合を形成するのに使用できる2種のイソオキサゾリン中間体1-4及び1-6の調製を示す。従って、化合物1-1を1-2と反応させてアルコキシカルボニル置換イソオキサゾリン中間体1-3を形成する。次にエステル基をアルコールに還元した後、酸化によりアルデヒド1-4を形成することができ、リンイリドとの反応パートナーとして使用し得る。これとは別に、中間体1-3を還元してから臭素化してイリド前駆体1-6を形成することができる。化合物1-6をイリドに変換させることができ、これを適切なアルデヒドと反応させて所望の炭素-炭素二重結合を形成する。
別の実施形態では、スキーム1に示す化合物 1-1及び1-2間の反応又は同様の変形は、キラル相間移動触媒を用いてエナンチオ選択的様式でイソオキサゾリン環を形成して、一方のエナンチオマーが富化されたイソオキサゾリン中間体をもたらすことができる。数種のキナアルカロイド由来相間移動触媒を用いてエナンチオマーが富化された特定のイソオキサゾリン化合物を調製する方法は既に記載されている。例えば、全て参照によって本明細書に援用するUS 2014/0206633 A1、US 2014/0350261 A1、WO 2013/116236 A1及びWO 2014/081800 A1は、キナアルカロイドに基づくキラル相間移動触媒を用いたエナンチオマーが富化された特定のイソオキサゾリン活性薬の合成について記載している。を記述する。さらに、Matoba et al., Angew. Chem. 2010, 122, 5898-5902は、特定の殺虫性イソオキサゾリン活性薬のキラル合成について記載している。
スキーム1
【０１４９】
【化１６】
2019535655.tif 000021
【０１５０】
下記スキーム2は、YがY-2である式(I)の化合物の、中間体1-6から出発する合成を記述する。ブロモ中間体1-6と適切なホスフィン(例えばトリフェニルホスフィン)の反応がリンイリド2-1を与えることになり、これを塩基の存在下、適切に置換されたアルデヒド、例えばアルデヒド2-2と反応させて、所望の炭素-炭素二重結合を有する中間体2-3を形成することができる。Xがエステル基又はBr等のハロゲンのどちらかである化合物2-3は、引き続き、以下に示すようにさらに精密に仕上げて式(I)の化合物を与えることができる。
スキーム2：
【０１５１】
【化１７】
2019535655.tif 000022
【０１５２】
これとは別に、YがY-2である式(I)の化合物についての下記スキーム3に示すように、適切に置換されたアリールイリドを、アルデヒド又はケトン置換基を有するイソオキサゾリン環と反応させることによって式(I)の化合物を調製することができる。
スキーム3
【０１５３】
【化１８】
2019535655.tif 000023
【０１５４】
アリールハロメチル化合物、例えばアリールメチルブロミドを適切なホスフィン(例えばトリフェニルホスフィン)と反応させることによってアリールイリド化合物3-1を形成することができる。塩基の存在下でのイリド3-1と適切に置換されたアルデヒド、例えば化合物1-4の反応は、化合物2-3におけるように所望の二重結合を形成することになる。以下に示すように化合物2-3(Xは臭素等のハロゲン又はエステル基又は同等の基である)のさらなる精密な仕上げが所望化合物2-4をもたらすことになる。
同様の手法を利用して、YがY-4である式(I)の化合物を合成し得る。インドリジン環又はイミダゾ[1,2-a]ピリミジンを有するイソオキサゾリン化合物の合成は、参照によって本明細書に援用するUS 8,618,126B2に記載されている。
スキーム4
【０１５５】
【化１９】
2019535655.tif 000024
【０１５６】
このように、塩基の存在下での適切に置換されたインドリジン又はイミダゾ[1,2-a]ピリミジンイリド4-1とアルデヒド1-4の反応が所望の炭素-炭素二重結合を含有する化合物4-2を形成する。この中間体4-2のさらなる精密な仕上げが化合物4-3をもたらす。
示した反応は広い範囲の反応なので、当業者には、上記スキーム1〜4に概要を示した合成方法を、同タイプの変換を用いて異なる基Y(例えばナフチルに代えて置換フェニル又は他のヘテロアリール)を組み込むように変えて式(I)の化合物を調製できることが明白であろう。
【０１５７】
獣医用組成物
本発明の別の態様は、本発明のイソオキサゾリン化合物を含む殺寄生虫性組成物の形成である。本発明の組成物は、限定するものではないが、経口製剤、注射用製剤、及び局所、経皮又は皮下製剤を含めた種々の形態でもあり得る。製剤は、限定するものではないが、哺乳類、鳥類及び魚類を含めた動物に投与するように意図される。哺乳類の例としては、限定するものではないが、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ラマ、アルパカ、ブタ、ウマ、ロバ、イヌ、ネコ及び他の家畜又は飼育動物が挙げられる。鳥類の例としては、シチメンチョウ、ニワトリ、ダチョウ及び他の家畜又は飼育動物が挙げられる。
本発明の組成物は、例えば、餌(例えば、参照によって本明細書に援用する米国特許第4,564,631号)、栄養補助食品、トローチ剤、ロレンジ剤、咀嚼剤、錠剤、硬又は軟カプセル剤、エマルション、水性又は油性懸濁液、水性又は油性溶液、経口水薬、分散性粉末又は顆粒、プレミックス、シロップ剤又はエリキシル剤、腸溶製剤又はペーストのように、経口使用に適した形態であり得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物製造のための技術上周知のいずれの方法によっても調製可能であり、該組成物は、医薬的にエレガントで美味な調合剤を与えるために甘味剤、辛味剤、香味剤、着色剤及び保存剤から成る群より選択される１種以上の薬剤を含有し得る。
【０１５８】
錠剤は、錠剤の製造に適切している無毒の医薬的に許容される賦形剤との混合物に活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア、及び潤沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよく、錠剤はコーティングしなくてよく又は錠剤を既知技術によりコーティングして胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させることによって長期間にわたって持続性作用を与えることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリン等の時間遅延物質を利用することができる。米国特許第4,256,108号；第4,166,452号；及び第4,265,874号(参照によって本明細書に援用する)に記載の技術により錠剤をコーティングして、制御放出用の浸透圧治療錠剤を形成してもよい。
経口用途の製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤であってよい。カプセル剤は、活性成分が水又は混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール(PEG)及びエタノール、又は油媒体、例えばラッカセイ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤であってもよい。
【０１５９】
本発明の組成物は、水中油又は油中水エマルションの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱物油、例えば、液体パラフィン又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は天然起源のホスファチド、例えば、ダイズ豆、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル若しくは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。エマルションは、甘味剤、苦味剤、香味剤及び／又は保存剤を含有してもよい。
製剤の一実施形態では、本発明の組成物はマイクロエマルションの形態である。マイクロエマルションは、液体担体ビヒクルとしてよく適している。マイクロエマルションは、水相、油相、界面活性剤及び補助界面活性剤を含む四成分系である。それらは半透明の等方性液体である。
マイクロエマルションは、油相中の水相の微小滴の安定した分散系で構成されるか又は逆に水相中の油相の微小滴で構成されている。これらの微小滴のサイズは200nm未満(エマルションでは1000〜100,000nm)である。界面膜は、界面張力を下げることによって、マイクロエマルションが自発形成できるようにする交互の表面活性(SA)分子と補助表面活性(Co-SA)分子で構成されている。
油相の一実施形態では、鉱物油若しくは植物油から、又は不飽和ポリグリコシル化グリセリドから又はトリグリセリドから、或いは該化合物の混合物から油相を形成することができる。油相の一実施形態では、油相はトリグリセリドを含み；油相の別の実施形態では、トリグリセリドが中鎖トリグリセリド、例えばC8-C10カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである。別の実施形態では油相はマイクロエマルションの約2〜約15%；約7〜約10%；及び約8〜約9%v/vから成る群より選択される%v/v範囲を占めることになる。
【０１６０】
水相としては、例えば水又はグリコール誘導体、例えばプロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール又はグリセロールが挙げられる。グリコール誘導体の一実施形態では、グリコールは、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル及びその混合物から成る群より選択される。一般的に、水相は、マイクロエマルションの約1〜約4%v/vの比率を占めることになる。
マイクロエマルション用の界面活性剤としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピエレン(dipropyelene)グリコールモノメチルエーテル、ポリグリコール分解(polyglycolyzed)C8-C10グリセリド又はジオレイン酸ポリグリセリル-6が挙げられる。これらの界面活性剤に加えて、補助界面活性剤としてエタノール及びプロパノール等の短鎖アルコールが含まれる。
上記三成分、すなわち水相、界面活性剤及び補助界面活性剤に共通する化合物もある。しかしながら、専門家のスキルレベルの範囲内では同一製剤の各成分に異なる化合物を使用するのが良い。界面活性剤／補助界面活性剤の量についての一実施形態では、補助界面活性剤対界面活性剤の比は、約1/7〜約1/2である。補助界面活性剤の量についての別の実施形態では、マイクロエマルション中に約25〜約75%v/vの界面活性剤及び約10〜約55%v/vの補助界面活性剤が存在することになる。
【０１６１】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は鉱物油、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって調合し得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。スクロース、サッカリン又はアスパルテーム等の甘味剤、苦味剤、及び香味剤を加えて美味な経口製剤を与えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤又は他の既知保存剤の添加により保存可能である。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物に活性物質を含有し得る。該賦形剤は懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポルビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムであり；分散剤又は湿潤剤は天然起源のホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。水性懸濁液は、１種以上の保存剤、例えば安息香酸エチル、若しくは安息香酸n-プロピル、安息香酸p-ヒドロキシ、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、並びに１種以上の甘味剤及び／又は苦味剤、例えば上述したものをも含有し得る。
水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、水の添加によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤との混合物で活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤の典型的な例は、既に上述したものである。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、苦味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよい。
シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと調合し得る。該製剤は粘滑剤、保存剤、香味剤及び／又は着色剤を含有してもよい。
【０１６２】
本発明の別の実施形態では、組成物はペースト形態であり得る。ペースト形態の実施形態の例としては、限定するものではないが、米国特許第6,787,342号及び第7,001,889号(それぞれ参照によって本明細書に援用する)に記載のものがある。本発明のイソオキサゾリン化合物に加えて、ペーストは、ヒュームドシリカ；粘度調整剤；担体；任意に、吸収剤；及び任意に、着色剤、安定剤、界面活性剤、又は保存剤をも含有し得る。
ペースト製剤の調製方法は下記工程を含む。
(a)混合することによりイソオキサゾリン化合物を担体中に溶解又は分散させる工程；
(b)溶解したイソオキサゾリン化合物を含有する担体にヒュームドシリカを添加し、シリカが担体に分散されるまで混合する工程；
(c)工程(b)の間に捕捉された空気を逃すために十分な時間、工程(b)で生じた中間体を沈殿させる工程；及び
(d)混合しながら中間体に粘度調整剤を添加して均一ペーストを生成する工程。
上記工程は例示であり、これに限定するものではない。例えば、工程(a)が最後の工程であってもよい。
【０１６３】
製剤の一実施形態では、製剤は、イソオキサゾリン化合物、ヒュームドシリカ、粘度調整剤、吸収剤、着色剤；及びトリアセチン、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドである親水性担体を含有するペーストである。
ペーストは、限定するものではないが、粘度調整剤、例えばPEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、グリセロール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアート(ポリソルベート80又はツイーン80)、及びポロクサマー(例えば、プルロニックL 81)等；吸収剤、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、デンプン、及びセルロースとその誘導体等；並びに二酸化チタン、酸化鉄、及びFD&CBlue #1アルミニウム・レーキから成る群より選択される着色剤を含んでもよい。
【０１６４】
組成物は、無菌の注射用水性若しくは油性懸濁液又は注射用溶液の形態であり得る。この懸濁液は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知技術に従って調合可能である。無菌の注射用製剤は、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液のように、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。利用可能な許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張食塩水がある。エタノール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール又はポリエチレングリコール等の共溶媒を使用してもよい。フェノール又はベンジルアルコール等の保存剤を使用してよい。
さらに、慣習的に無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として利用される。この目的では、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含め、いずれのブランドの固定油をも利用してよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は注射剤の調製に用途がある。
【０１６５】
局所、経皮及び皮下製剤としては、エマルション、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、粉末、シャンプー、ポアオン製剤、スポットオン溶液及び懸濁液、浸液及びスプレーがあり得る。スポットオン又はポアオン組成物の形態での発明化合物の局所適用又は組成物中の活性薬に少なくとも１種の発明化合物を含む組成物の局所適用は、発明化合物が皮膚を通って吸収されて全身レベルを達成し、皮脂腺経由で又は皮膚の表面に分布されて被毛全体にわたるレベルを達成できるようにする。化合物が皮脂腺を通って分布されるとき、皮脂腺はリザーバーとして作用することができ、それによって効果が持続し得る(数か月まで)。スポットオン組成物は、典型的に動物表面の大きい部分よりはむしろ動物の比較的狭い面積を指す局所領域に適用される。局所領域の一実施形態では、この部位は両肩間である。局所領域の別の実施形態では部位はストライプ、例えば動物の頭から尾へのストライプである。
ポアオン組成物は、参照によって本明細書に援用する米国特許第6,010,710号に記載されている。一部の実施形態では、ポアオン製剤は油性であってよく、一般的に希釈剤又はビヒクルを含み、活性成分が希釈剤に溶けない場合は活性成分用溶媒(例えば有機溶媒)をも含む。他の実施形態では、ポアオン製剤は、アルコールベースの製剤を含め、非油性であってよい。
【０１６６】
本発明で使用可能な有機溶媒としては、限定するものではないが、アセチルトリブチルシトラート、脂肪酸エステル、例えばジメチルエステル等、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、2-ピロリドン、例えばN-メチルピロリドン等、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル(CERAPHYL 230として知られる)、トリアセチン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、炭酸プロピレン、炭酸ブチレン、ジメチルスルホキシド、有機アミド、例えばジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミド等、及びフタル酸ジエチル、又はこれらの溶媒の少なくとも２種の混合物が挙げられる。
【０１６７】
本発明の一実施形態では、製剤の医薬的又は獣医学的に許容される担体は、C1-C10アルコール又はそのエステル(酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステルを含めて)、C10-C18飽和脂肪酸又はそのエステル、C10-C18一不飽和脂肪酸又はそのエステル、脂肪二酸のモノエステル又はジエステル、グリセロールモノエステル(例えばモノグリセリド)、グリセロールジエステル(例えばジグリセリド)、グリセロールトリエステル(例えばトリグリセリド、例えばトリアセチン)、グリコール、グリコールエーテル、グリコールエステル又はグリコールカルボナート、種々グレードのポリエチレングリコール(PEG)又はモノエーテル、ジエーテル、そのモノエステル若しくはジエステル(例えばジエチレングリコールモノエチルエーテル)、又はその混合物を含む。
ビヒクル又は希釈剤として、植物油、例えば、限定するものではないが、ダイズ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、トウモロコシ油、コットン油、オリーブ油、ブドウ種子油、ヒマワリ油、ヤシ油等；鉱物油、例えば、限定するものではないが、石油、パラフィン、シリコーン等；脂肪族又は環式炭化水素或いは、例えば、中鎖(例えばC8〜C12)トリグリセリドを挙げることができる。
【０１６８】
本発明の別の実施形態では、皮膚軟化剤及び／又は展着剤及び／又は膜形成剤を添加することができる。一実施形態では、皮膚軟化剤及び／又は展着剤及び／又は膜形成剤は、
(a)ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、2-ピロリドン、例えば、限定するものではないが、N-メチルピロリドン等、マンニトール、グリセリン、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、シリコーン油、ポリジオルガノシロキサン油(例えばポリジメチルシロキサン(PDMS)油)、例えばシラノール官能基を含有するもの、又は45V2油、
(b)アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアラート、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム；ステアリン酸カルシウム、トリエタノールアミンステアラート；アビエチン酸ナトリウム；アルキルスルファート(例えばラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム)；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；脂肪酸(例えばヤシ油由来のもの)、
(c)カチオン性界面活性剤、例えば式N+R'R"R"'R"",Y-（式中、基Rは、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、Y-は、強酸のアニオン、例えばハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンである）の水溶性四級アンモニウム塩；使用可能なカチオン性界面活性剤の中にセチルトリメチルアンモニウムブロミドがある、
(d)式N+HR'R"R'"（式中、基Rは、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である）のアミン塩；使用可能なカチオン性界面活性剤の中にオクタデシルアミン塩酸塩がある、
(e)非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレン化されていてもよいソルビタンエステル(例えばポリソルベート80)、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリオキシプロピル化脂肪アルコール、例えばポリオキシプロピレン-スチロールエーテル；ポリエチレングリコールステアラート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、
(f)両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物；又は
(g)これらの薬剤の少なくとも２種の混合物
から成る群より選択される当該薬剤である。
【０１６９】
溶媒は、イソオキサゾリン化合物の濃度及びこの溶媒に対するイソオキサゾリン化合物の溶解度に比例して使用することになる。可能な最少の体積を探すことになる。ビヒクルがその差を埋めて100%にする。
皮膚軟化剤の量の一実施形態では、皮膚軟化剤を体積で0.1〜50 %及び0.25〜5%の比率で使用する。
本発明の別の実施形態では、組成物は、参照によって本明細書に援用する米国特許第6,395,765号に記載されているように、スポットオン製剤を含め、局所適用のためのすぐに使える溶液であり得る。イソオキサゾリン化合物に加えて、溶液は結晶化抑制剤、有機溶媒及び有機共溶媒を含有し得る。
【０１７０】
結晶化抑制剤の量の一実施形態では、結晶化抑制剤は、組成物中に約1〜約30%(w/v)の比率で存在し得る。他の実施形態では、結晶化抑制剤は、約1〜約20%(w/v)及び約5〜約15%の比率で存在してよい。許容される抑制剤は、製剤にそれらを添加すると、製剤を適用するときに結晶の形成を抑制するものである。一部の実施形態では、本明細書にリストしたもの以外の結晶化抑制剤として機能する化合物を含んでよい。これらの実施形態では、結晶化抑制剤の適合性は、液体担体中10%(w/v)のイソオキサゾリン化合物及び10%の抑制剤を含む0.3mlの溶液スライドガラスに20℃で沈着させ、24時間放置する試験により決定し得る。次にスライドガラスを裸眼で観察する。許容される抑制剤は、それらの添加が数個の結晶(例えば１０個未満の結晶)をもたらすか又は結晶をもたらさないようなものである。
【０１７１】
一実施形態では、有機溶媒は、約2〜約35、約10〜約35又は約20〜約30の比誘電率を有する。他の実施形態では、溶媒は、約2と約20の間、又は約2と約10の間の比誘電率を有する。この有機溶媒の組成物全体中の含量が、組成物の100%まで補完することになる。
上述したように、溶媒は、有機溶媒と有機共溶媒の混合物を含め、溶媒混合物を含んでよい。一実施形態では、有機共溶媒は、約300℃未満又は約250℃未満の沸点を有する。他の実施形態では、共溶媒は、約200℃未満、又は約130℃未満の沸点を有する。本発明のさらに別の実施形態では、有機共溶媒は、約100℃未満、又は約80℃未満の沸点を有する。さらに他の実施形態では、有機共溶媒は、約2〜約40、約10〜約40、典型的には約20〜約30から成る群より選択される範囲の比誘電率を有する。本発明の一部の実施形態では、共溶媒は、約1/15〜約1/2の有機共溶媒／有機溶媒の質量／質量(W/W)比で組成物中に存在してよい。一部の実施形態では、共溶媒は乾燥促進剤として作用するように揮発性であり、水及び／又は有機溶媒と混和し得る。
製剤は、空気中での酸化を抑制するように意図された抗酸化剤を含むこともでき、この薬剤は、約0.005〜約1%(w/v)及び約0.01〜約0.05%から成る範囲から選択される比率で存在する。
【０１７２】
本発明に有用な結晶化抑制剤としては、限定するものではないが、下記のものがある。
(a)ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、種々グレードのポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、2-ピロリドン、例えば、限定するものではないが、N-メチルピロリドン等、ジメチルスルホキシド、マンニトール、グリセロール、ソルビトール又はソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチン又はナトリウムカルボキシメチルセルロース；結晶形性を抑制できる本明細書に記載の溶媒；アクリル酸誘導体、例えばアクリラート及びメタクリラート又はアクリル酸モノマー由来の他のポリマー等； 
(b)アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアラート(例えばステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム)；ステアリン酸カルシウム又はトリエタノールアミンステアラート；アビエチン酸ナトリウム；アルキルスルファート、例えば限定するものではないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム等；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム若しくはジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；又は脂肪酸(例えばヤシ油)；
(c)カチオン性界面活性剤、例えば式N+R'R''R'"R""Y-（式中、R基は同一又は異なり、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、Y-は、強酸のアニオン、例えばハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンである）の水溶性四級アンモニウム塩；セチルトリメチルアンモニウムブロミドは使用可能なカチオン性界面活性剤の1つである；
(d)式N+HR'R''R'"（式中、R基は同一又は異なり、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である）のアミン塩；オクタデシルアミン塩酸塩は使用可能なカチオン性界面活性剤の1つである；
(e)非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンのポリオキシエチレン化されていてもよいエステル、例えばポリソルベート80、又はポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリエチレングリコールステアラート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸又はエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー；
(f)両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物；又は
(g)上記(a)〜(f)に列挙した化合物の少なくとも２種の混合物。
【０１７３】
結晶化抑制剤の一実施形態では、結晶化抑制剤ペアを使用することになる。該ペアとしては、例えば、ポリマータイプの膜形成剤と表面活性薬の組み合わせがある。これらの薬剤は、結晶化抑制剤として上述した化合物から選択されことになる。
膜形成剤の一実施形態では、薬剤は、ポリマータイプのものであり、限定するものではないが、種々グレードのポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及び酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマーが挙げられる。
表面活性剤の一実施形態では、薬剤として、限定するものではないが、非イオン性界面活性剤でできているものがあり；表面活性剤の別の実施形態では、薬剤はソルビタンのポリオキシエチレン化エステルであり、表面活性剤のさらに別の実施形態では、薬剤として種々グレードのポリソルベート、例えばポリソルベート80が挙げられる。
本発明の別の実施形態では、膜形成剤及び表面活性剤は、他の部分に記載の結晶化抑制剤の総量の限度内で同様又は同一の量で組み込むことができる。
【０１７４】
抗酸化剤の一実施形態では、薬剤は、当技術分野で常用のものであり、限定するものではないが、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム又はそれらの2種までの混合物が挙げられる。
上記非活性製剤成分は当業者に周知であり、商業的に又は既知技術を通じて得ることができる。一般的に上記成分の単純な混合によってこれらの濃縮組成物が調製され；有利には、出発点は、主溶媒中で活性材料を混合することであり、次に他の成分を添加する。
【０１７５】
局所製剤の適用体積は、物質の投与量が安全かつ有効であることが示される限り制限されない。典型的に、適用体積は動物のサイズと体重並びに活性物質の濃度、寄生虫による外寄生の程度及び投与タイプによって決まる。一部の実施形態では、適用体積は、約0.3〜約5ml又は約0.3 ml〜約1mlのオーダーであり得る。体積についての一実施形態では、体積は、ネコに対しては約0.5mlのオーダーであり、イヌに対しては約0.3〜約3mlのオーダーであり、動物の体重によって決まる。他の実施形態では、適用体積は、いくつかある因子の中で特に処置動物のサイズ及び製剤中の活性薬の濃度に応じて、約5ml〜約10ml、約5ml〜約15ml、約10ml〜約20ml、又は約20ml〜約30mlであり得る。
【０１７６】
本発明の別の実施形態では、本発明のスポットオン製剤の適用は、溶液を哺乳類又は鳥類に適用すると長続きし、かつ広域スペクトルの効力をもたらすこともできる。スポットオン製剤は、動物のスポット、一般的に両肩間に、間欠適用するための濃縮溶液、懸濁液、マイクロエマルション又はエマルションの局所投与を可能にする(スポットオンタイプの溶液)。
スポットオン製剤のために、担体は、米国特許第6,426,333号(参照によって本明細書に援用する)に記載の液体担体であり得る。一実施形態では、スポットオン製剤は溶媒及び共溶媒を含み、溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル(セラフィル(CERAPHYL)230としても知られる)、トリアセチン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、炭酸プロピレン、炭酸ブチレン、ジメチルスルホキシド、有機アミド、例えばジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミド等、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、2-ピロリドン、例えばN-メチルピロリドン等、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、フタル酸ジエチル、脂肪酸エステル、例えばジエチルエステル又はアジピン酸ジイソブチル、及びこれらの溶媒の少なくとも２種の混合物であり得る。別の実施形態では、スポットオン製剤は、無水エタノール、イソプロパノール若しくはメタノール、又はその混合物である共溶媒を含む。別の実施形態では、組成物は、共溶媒としてベンジルアルコールを含む。
【０１７７】
本発明の一実施形態では、製剤の医薬的又は獣医学的に許容される担体は、C1-C10アルコール若しくはそのエステル(酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステルが挙げられる)、C10-C18飽和脂肪酸若しくはそのエステル、C10-C18一不飽和脂肪酸若しくはそのエステル、脂肪族二酸のモノエステル若しくはジエステル、グリセロールモノエステル(例えばモノグリセリド)、グリセロールジエステル(例えばジグリセリド)、グリセロールトリエステル(例えばトリグリセリド、例えばトリアセチン)、グリコール、グリコールエーテル、グリコールエステル若しくはグリコールカルボナート、種々グレードのポリエチレングリコール(PEG)又はそのモノエーテル、ジエーテル、モノエステル若しくはジエステル(例えばジエチレングリコールモノエチルエーテル)、又はその混合物を含む。
【０１７８】
液体担体ビヒクルは、結晶化抑制剤、例えばアニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、アミン塩、両性界面活性剤又はポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、2-ピロリドン、例えばN-メチルピロリドン(NMP)等、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、結晶の形成を抑制できる本明細書に記載の溶媒、及びアクリル酸誘導体、例えばアクリラート若しくはメタクリラート並びにアクリル酸モノマー由来の他のポリマー、又はこれらの結晶化抑制剤の混合物を含有することができる。
【０１７９】
スポットオン製剤は、活性成分を医薬的又は獣医学的に許容されるビヒクル中に溶かすことによって調製し得る。或いは、スポットオン製剤は、活性成分のカプセル封入によって調製して、治療薬の残渣を動物の表面に残すことができる。これらの製剤は、組み合わせ中の治療薬の質量に関して、処置すべき宿主動物の種、感染の重症度とタイプ及び宿主の体重に応じて変動することになる。
剤形は約0.5mg〜約5gの活性薬を含有し得る。剤形の一実施形態では、用量は約1mg〜約500mgの活性薬である。さらに典型的には用量は約1mg〜約25mg、1mg〜約50mg、10mg〜約100mg、又は20mg〜約200mgである。他の実施形態では、用量は約50mg〜約300mg、50mg〜約400mg、50mg〜約500mg、50mg〜約600mg、50mg〜約800mg、又は100mg〜約1000mgである。
【０１８０】
本発明の一実施形態では、活性薬は、製剤中に約0.05%〜約50%質量/体積の濃度で存在する。他の実施形態では、活性薬は、製剤中に約0.1%〜約30%、約0.5%〜約20% (w/v)又は約1%〜約10%(w/v)の濃度で存在し得る。本発明の別の実施形態では、活性薬は、製剤中に約0.1〜2%質量/体積の濃度で存在する。本発明のさらに別の実施形態では、活性薬は、製剤中に約0.25〜約1.5%質量/体積の濃度で存在する。本発明のさらに別の実施形態では、活性薬は、製剤中に約1%質量/体積の濃度で存在する。
本発明の特に有利な実施形態では、発明化合物の用量は約0.01mg/kg〜約100mg/kg(動物の体重)である。別の実施形態では、用量は約0.1mg/kg〜約100mg/kg(動物の体重)である。他の実施形態では、発明化合物の用量は約0.5mg/kg〜約70mg/kg、約0.5mg/kg〜約50mg/kg又は約0.5mg/kg〜約30mg/kgである。他の好ましい実施形態では、用量は0.5mg/kg〜約30mg/kg、0.5mg/kg〜約20mg/kg又は0.5mg/kg〜約10mg/kgである。さらに典型的に、一部の実施形態では、活性化合物の用量は約0.01mg/kg〜5mg/kg、0.1mg/kg〜約5mg/kg、約0.1mg/kg〜約3mg/kg、又は約0.1mg/kg〜1.5mg/kgである。本発明のさらに他の実施形態では、用量は、0.1mg/kg(0.02mg/ml)、約0.2mg/kg(0.04mg/ml)、約0.3mg/kg(0.06mg/ml)、約0.4mg/kg(0.08mg/ml)、約0.5mg/kg(0.1mg/ml)、約0.6mg/kg(0.12mg/ml)、約0.7mg/kg(0.14mg/ml)、約0.8mg/kg(0.16mg/ml)、約0.9mg/kg(0.18mg/ml)、約1.0mg/kg(0.2mg/ml)という少ない量でよい。
【０１８１】
農業用組成物
式(I)の化合物、又は農学的に許容される塩は、支配的な生物学的及び／又は化学物理的パラメーターに応じて種々の方法で調合可能である。適している可能な製剤の例は、水和剤(wettable powder)(WP)、水溶剤(water-soluble powder)(SP)、水溶性濃縮物、乳剤(emulsifiable concentrate)(EC)、エマルション(EW)、例えば水中油及び油中水エマルション、噴霧溶液、懸濁剤(suspension concentrate)(SC)、油若しくは水ベースの分散剤、油と混和性の溶液、カプセル懸濁液(CS)、粉剤(dust)(DP)、種子粉衣(seed-dressing)製品、散布及び土壌適用の顆粒、微細顆粒、噴霧顆粒、被覆顆粒及び吸着顆粒の形態の顆粒(GR)、水分散性顆粒(WG)、水溶性顆粒(SG)、ULV製剤、マイクロカプセル及びワックスである。
式(I)の化合物の固体状形態は、技術上周知の方法、例えば、Byrn et al., “Solid-State Chemistry of Drugs”, 2nd Edition, SSCI Inc., (1999); Glusker et al., “Crystal Structure Analysis - A Primer”, 2nd Edition, Oxford University Press, (1985)によって調製可能である。
【０１８２】
上記製剤は、それ自体既知の方法、例えば活性化合物を少なくとも１種の溶媒又は希釈剤、乳化剤、分散剤及び／又は結合剤若しくは固定液、撥水剤並びに任意に１種以上の乾燥剤、UV安定剤、着色剤、色素及び他の加工助剤と混合することによって調製可能である。
これらの個々の製剤タイプは、原則として公知であり、例えば、下記文献に記載されている：Winnacker-Kuchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Edition 1986；Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcel Dekker, N.Y., 1973；K. Martens, "Spray Drying Handbook", 3rd Ed. 1979, G. Goodwin Ltd. London。
不活性材料、界面活性剤、溶媒及び他の添加剤等の必要な製剤助剤も公知であり、例えば、下記文献に記載されている。Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2nd Ed., DarlandBooks, Caldwell N.J.;
H.v. Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 2nd Ed., J. Wiley & Sons, N.Y.；C. Marsden, "Solvents Guide", 2nd Ed., Interscience, N.Y. 1963；McCutcheon's "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.；Sisley and Wood, "Encyclopedia of Suface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; Schoneldt, "Grenzflachenaktive Athylenoxidaddukte" [Surface-active ethylele oxide adducts], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976；Winnacker-Kuchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Ed. 1986。
【０１８３】
水和剤は、水に均一に分散可能な製剤であり、式(I)の化合物以外に、希釈剤又は不活性物質に加えて、イオン性及び／又は非イオン性界面活性剤(湿潤剤、分散剤)、例えば、ポリオキシエチル化アルキルフェノール、ポリオキシエチル化脂肪アルコール、ポリオキシエチル化脂肪アミン、脂肪アルコールポリグリコールエーテルスルファート、アルカンスルホナート又はアルキルベンゼンスルホナート、ナトリウムリグノスルホナート、ナトリウム2,2'-ジナフチルメタン-6,6'-ジスルホナート、ナトリウムジブチルナフタレンスルホナート又は他のナトリウムオレオイルメチルタウリナートをも含む。水和剤を調製するためには、式(I)の化合物を例えば、ハンマーミル、ブロワーミル及びエアジェットミル等の通常の装置で微細に粉砕し、同時又はその後に製剤錠剤と混合する。
【０１８４】
乳剤は、例えば、式(I)の化合物を有機溶媒、例えばブタノール、シクロヘキサノン、ジメチルホルムアミド、キシレンその他の高沸点芳香族化合物若しくは炭化水素又はこれらの混合物中で、１種以上のイオン性及び／又は非イオン性界面活性剤(乳化剤)を添加して溶かすことによって調製する。使用可能な乳化剤は、例えば、アルキルアリールスルホン酸のカルシウム塩、例えばドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム又は非イオン性乳化剤、例えば脂肪酸ポリグリコールエステル、アルキルアリールポリグリコールエーテル、脂肪アルコールポリグリコールエーテル、プロピレンオキシド／エチレンオキシド濃縮物、アルキルポリエーテル、ソルビタンエステル、例えばソルビタン脂肪酸エステル又はポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。
【０１８５】
粉剤は、活性物質を微粉固体物質、例えばタルク又は天然粘土、例えばカオリン、ベントナイト若しくはパイロフィライト等、又は珪藻土と粉砕することによって得られる。
懸濁剤は、水又は油をベースであってよい。懸濁剤は、例えば他の製剤タイプの場合に既に上述したように、例えば、市販のビーズミルを用いて、適切な場合は界面活性剤を添加して湿式粉砕することによって調製することができる。
エマルション、例えば水中油エマルション(EW)は、例えば他の製剤タイプの場合に既に上述したように、例えば撹拌機、コロイドミル及び／又は静的ミキサー(static mixture)を利用して、水性有機溶媒及び適切な場合は界面活性剤を用いて調製することができる。
【０１８６】
顆粒は、式(I)の化合物を吸着性の顆粒化不活性材料の上に噴霧するか又は活性物質濃縮物を砂、カオリナイト等の担体又は顆粒化不活性材料の表面に、結合剤、例えばポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム或いは鉱物油を用いて塗布することによって調製することができる。適切な活性物質は、肥料顆粒の製造に一般的な様式で、必要に応じて肥料との混合物中で造粒することもできる。
水分散性顆粒は、原則として、慣例法、例えば噴霧乾燥、流動床造粒、ディスク造粒、高速ミキサー内での混合及び固体の不活性材料のない押出によって調製される。ディスク、流動床、押出及び噴霧顆粒を調製するためには、例えば、"Spray-Drying Handbook" 3rd ed. 1979, G. Goodwin Ltd., London；J.E. Browning, "Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, 147ページ、その他；"Perry's Chemical Engineer's Handbook", 5th Ed., McGraw-Hill, New York 1973, p. 8-57に記載の方法を参照されたい。一般的に、農業化学製剤は、約0.1〜約99質量%及び約0.1〜約95質量%から成る群より選択される範囲の式(I)の化合物を含む。
【０１８７】
水和剤中の式(I)の化合物の濃度は、例えば、約10〜約90質量%であり、100質量%への残余は慣例の製剤成分で構成されている。乳剤の場合、式(I)の化合物の濃度は、約1%〜約90%及び約5%〜約80質量%から成る群より選択される範囲に達し得る。粉剤の形態の製剤は、通常、約1%〜約30質量%の式(I)の化合物及び約5%〜約20質量%の式(I)の化合物から成る群より選択される範囲で構成される。噴霧溶液は、約0.05%〜約80質量%の式(I)の化合物及び約2%〜約50質量%の式(I)の化合物から成る群より選択される範囲を構成する。水分散性顆粒の場合、式(I)の化合物の含量は一部は式(I)の化合物が液体形態であるか若しくは固体形態であるか及び造粒助剤、フィラー等を使用するかどうかによって決まる。水分散性顆粒は、例えば、約1〜約95%及び約10%〜約80質量%から成る群より選択される範囲を構成する。
さらに、上記式(I)の化合物の製剤は、適切な場合、いずれの場合も一般的である接着剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、浸透剤、保存剤、凍結防止剤、溶媒、フィラー、担体、着色剤、消泡剤、蒸発抑制剤、pH調整剤及び粘度調整剤を含む。
【０１８８】
下記は、農業用組成物の例である。
1.  水による希釈用製品。種子処理目的では、該製品を希釈するか又は希釈せずに種子に適用することができる。
A)  水溶性濃縮物
10質量部の活性化合物を90質量部の水又は水溶性溶媒に溶かす。代替物として、湿潤剤又は他の補助剤を添加する。水で希釈すると活性化合物が溶解し、それによって10%(w/w)の活性化合物が得られる。
B)  分散性濃縮物(DC)
10質量部の分散剤、例えばポリビニルピロリドンを添加して70質量部のシクロヘキサノンに20質量部の活性化合物を溶かす。水で希釈して分散液を与え、それによって20%(w/w)の活性化合物を有する製剤が得られる。
C)  乳剤(EC)
ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム及びヒマシ油エトキシラート(いずれも5質量部)を添加した7質量部のキシレンに15質量部の活性化合物を溶かす。水で希釈してエマルションを与え、それによって15%(w/w)の活性化合物を有する製剤が得られる。
D)  エマルション
ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム及びヒマシ油エトキシラート(いずれも5質量部)を添加した35質量部のキシレンに25質量部の活性化合物を溶かす。乳化機(例えばUltraturrax)を用いてこの混合物を30質量部の水中に導入し、均質エマルションにする。水で希釈してエマルションを与え、それによって25%(w/w)の活性化合物を有する製剤が得られる。
【０１８９】
E)  懸濁液
撹拌ボールミル内で、10質量部の分散剤、湿潤剤及び70質量部の水又は有機溶媒を添加して20質量部の活性化合物を粉末にして微細活性化合物懸濁液を与える。水で希釈しして活性化合物の安定懸濁液を与え、それによって20%(w/w)の活性化合物を有する製剤が得られる。
F)  水分散性顆粒及び水溶性顆粒(WG、SG)
技術的アプライアンス(例えば押出、噴霧塔、流動床)を用いて、50質量部の分散剤及び湿潤剤を添加して50質量部の活性化合物を微細に粉砕して水分散性又は水溶性顆粒とする。水で希釈して活性化合物の安定した分散液又は溶液を与え、それによって50%(w/w)の活性化合物を有する製剤が得られる。
G)  水分散性粉末及び水溶性粉末
25質量部の分散剤、湿潤剤及びシリカゲルを添加してローターステーターミル内で75質量部の活性化合物を粉砕する。水で希釈して活性化合物の安定した分散液又は溶液を与え、それによって75%(w/w)の活性化合物を有する製剤が得られる。
H)  ゲル製剤(GF)
撹拌ボールミル内で、10質量部の分散剤、1質量部のゲル化剤湿潤剤及び70質量部の水又は有機溶媒を添加して20質量部の活性化合物を粉末にして微細活性化合物懸濁液を与える。水で希釈して活性化合物の安定懸濁液を与え、それによって20%(w/w)の活性化合物を有する製剤が得られる。
【０１９０】
2.  葉面処理用の希釈せずに適用すべき製品。種子処理目的では、該製品を希釈するか又は希釈せずに種子に適用してよい。
I)  散粉性粉末(Dustable powder)
5質量部の活性化合物を微細に粉砕し、95質量部の微粉カオリンと密に混合する。これが5%(w/w)の活性化合物を有する散粉性粉末を与える。
J)  顆粒剤
0.5質量部の活性化合物を微細に粉砕し、95.5質量部の担体と会合させ、それによって0.5%(w/w)の活性化合物を有する製剤が得られる。現法は押出、噴霧乾燥又は流動床法である。これが葉面用途の希釈せずに適用すべき顆粒剤を与える。
K)  ULV溶液(UL)
10質量部の活性化合物を90質量部の有機溶媒、例えばキシレンに溶かす。これが葉面用途の希釈せずに適用される10%(w/w)の活性化合物を有する製品を与える。
【０１９１】
治療方法
本発明の別の態様では、動物の寄生虫外寄生／感染の予防又は治療方法であって、動物に式(I)の少なくとも１種の化合物を、任意選択で医薬的に許容される担体と共に投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物は、外部寄生虫(例えばノミ及びマダニ)に対して持続性効力を有し、特定実施形態において、適切な殺内部寄生虫剤と併用すると、動物を害する内部寄生虫に対しても活性であり得る。
本発明の一実施形態では、飼育動物の寄生虫外寄生又は感染の治療又は予防方法であって、動物に有効量の本発明の少なくとも１種のイソオキサゾリン活性薬を投与することを含む方法を提供する。本発明の方法及び組成物が有効である外部寄生虫としては、限定するものではないが、ノミ、マダニ、ダニ、蚊、ハエ及びシラミが挙げられる。内部寄生虫に対して活性な１種以上の追加活性薬を組成物が含む特定実施形態では、本発明の組成物及び方法は、限定するものではないが、動物及びヒトの消化管の条虫、線虫、鉤虫及び回虫といった内部寄生虫に対しても有効であり得る。
【０１９２】
外部寄生虫に対する治療の一実施形態では、外部寄生虫は、１種以上の昆虫又はクモ類、例えば、イヌノミ属(Ctenocephalides)、コイタマダニ属(Rhipicephalus)、カクマダニ属(Dermacentor)、マダニ属(Ixodes)、ボオフィルス属(Boophilus)、キララマダニ属(Amblyomma)、チマダニ属(Haemaphysalis)、イボマダニ属(Hyalomma）、ヒゼンダニ属(Sarcoptes）、キュウセンヒゼンダニ属(Psoroptes)、ミミヒゼンダニ属(Otodectes）、ショクヒヒゼンダニ属(Chorioptes）、ウシバエ属(Hypoderma）、ダマリニア属(Damalinia）、リノグナツス属(Linognathus）、ケモノジラミ属(Haematopinus）、ソレノプテス属(Solenoptes）、トリコデクテス属(Trichodectes）、及びフェリコラ属(Felicola)のもの等である。
【０１９３】
外部寄生虫に対する治療のための別の実施形態では、外部寄生虫は、イヌノミ属(Ctenocephalides)、コイタマダニ属(Rhipicephalus)、カクマダニ属(Dermacentor)、マダニ属(Ixodes)及び／又はボオフィルス属(Boophilus)の外部寄生虫である。処置される外部寄生虫としては、限定するものではないが、ノミ、マダニ、ダニ、蚊、ハエ、シラミ、ホホアカクロバエ及びその組み合わせが挙げられる。具体例としては、限定するものではないが、ネコ及びイヌのノミ(ネコノミ(Ctenocephalides felis)、イヌノミ属種(Ctenocephalides sp.)等)、マダニ(リピセファラス属種(Rhipicephalus sp.)、イクソデス属種(Ixodes sp.)、デルマセントル属種(Dermacentor sp.)、アンブリオマ属種(Amblyoma sp.)等)、及びダニ(デモデクス属種(Demodex sp.)、サルコプテス属種(Sarcoptes sp.)、オトデクテス属種(Otodectes sp.)等)、シラミ(トリコデクテス属種(Trichodectes sp.)、ケイレチエラ属種(Cheyletiella sp.)、リノグナツス属種(Lignonathus sp.)等)、蚊(アエデス属種(Aedes sp.)、クルクス属種(Culux sp.)、アノフェレス属種(Anopheles sp.)等)及びハエ(ヘマトビア属種(Hematobia sp.)、例えばノサシバエ(Haematobia irritans)等、ムスカ属種(Musca sp.)、ストモキシス属種(Stomoxys sp.)、例えばサシバエ(Stomoxys calcitrans)等、デルマトビア属種(Dermatobia sp.)、コクリオミア属種(Cochliomia sp.)等)が挙げられる。
【０１９４】
外部寄生虫のさらなる例としては、限定するものではないが、マダニ属ボオフィルス(Boophilus）、特にオウシマダニ(microplus)種(ウシマダニ)、デコロラツス(decoloratus)種及びアンヌラツス(annulatus)種；ハエ幼虫症を引き起こすハエ、例えばデルマトビア・ホミニス(Dermatobia hominis)(ブラジルのベルン(Berne)として知られる)及びコクリオミア・ホミニボラクス(Cochlyomia hominivorax)(キンバエ(greenbottle))；ヒツジに幼虫症を引き起こすハエ、例えばルシリア・セリカタ(Lucilia sericata)、ルシリア・クプリナ(Lucilia cuprina)(ヒツジキンバエ)(オーストラリア、ニュージーランド及び南アフリカのクロバエ幼虫感染症(blowfly strike)としても知られる)が挙げられる。厳密な意味でのハエ、すなわちその成虫が寄生虫を構成するハエ、例えばハエマトビア・イリタンス(Haematobia irritans)(ノサシバエ)及びストモキシス・カルシトランス(Stomoxys calcitrans)(サシバエ)等；シラミ、例えばリノグナツス・ビツロルム(Linognathus vitulorum)等；及びダニ、例えばサルコプテス・スカビエイ(Sarcoptes scabiei)(ヒゼンダニ)及びプソロプテス・オビス(Psoroptes ovis)が挙げられる。上記リストは排他的でなく、他の外部寄生虫が動物及びヒトに有害であることは技術上周知である。これらには、例えば遊走性の双翅目の幼虫が含まれる。
【０１９５】
本発明の一部の実施形態では、組成物を用いて、内部寄生虫、例えば、とりわけ、アナプロセファラ属(Anaplocephala)、アンシロストーマ属(Ancylostoma)、ネカトール属(Necator)、アスカリス属(Ascaris)、キャピラリア属(Capillaria)、クーペリア属(Cooperia)、ジピルイジウム属(Dipylidium)、ジロフィラリア属(Dirofilaria)、エキノコックス属(Echinococcus)、エンテロビウス属(Enterobius)、ファシオラ属(Fasciola)、ハエモンクス属(Haemonchus)、オエソファゴストムム属(Oesophagostomum)、オステルタギア属(Ostertagia)、トキソカラ属(Toxocara)、ストロンギルオイデス属(Strongyloides)、トキサスカリス属(Toxascaris)、トリキネラ属(Trichinella)、トリクリス属(Trichuris)、及びトリコストロンギルウス属(Trichostrongylus)から成る群より選択される蠕虫類に対して治療することもできる。
【０１９６】
一実施形態では、本発明は、例えば家畜及びコンパニオンアニマル、例えばネコ、イヌ、ウマ、ニワトリ等の鳥類、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シチメンチョウ及びウシ等の動物(野生又は飼育された)が一般的に遭遇する寄生虫をこれらの宿主から取り除くという目的での、該動物の寄生虫感染及び外寄生の治療及び予防方法を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、コンパニオンアニマル、例えば、限定するものではないが、ネコ及びイヌ等の寄生虫感染及び外寄生の治療又は予防方法を提供する。本発明の方法は、ノミ及びマダニによるネコ及びイヌの寄生虫外寄生の予防又は治療に特に有効である。
【０１９７】
別の好ましい実施形態では、本発明の方法をウシ又はヒツジの寄生虫感染及び外寄生の治療又は予防のために使用する。ウシ又はヒツジ等の家畜動物を治療するとき、本方法及び組成物は、オウシマダニ(Rhipicephalus (Boophilus) microplu)、ハエマトビア・イリタンス(Haematobia irritans)(ノサシバエ)、ストモキシス・カルシトランス(Stomoxys calcitrans)(サシバエ)、及びヒツジに幼虫症を引き起こすハエ、例えばルシリア・セリカタ(Lucilia sericata)、ルシリア・クプリナ(Lucilia cuprina)(ヒツジキンバエ)(オーストラリア、ニュージーランド及び南アフリカのクロバエ幼虫感染症(blowfly strike)としても知られる)に対して特に有効である。
【０１９８】
用語「治療すること」又は「治療する」又は「治療」は、治療を受ける動物に外寄生している寄生虫の根絶又は寄生虫数の低減のため、寄生虫が外寄生している動物への本発明のイソオキサゾリン化合物の適用又は投与を意味するよう意図される。イソオキサゾリン化合物を医薬的に許容される担体と共に含む本発明の組成物を用いて該寄生虫外寄生を予防し得ることが認められる。
本発明の化合物及び組成物は、後述するように、問題になっている寄生虫を所望程度に防除するのに適した殺寄生虫有効量で投与される。本発明の各態様において、本発明の化合物及び組成物は、単一の害虫又はその組み合わせに対して適用可能である。
【０１９９】
本発明の化合物及び組成物は、寄生虫感染又は外寄生の治療又は予防のために連続的に投与してよい。この様式では、それを必要とする動物に有効量の本発明の活性イソオキサゾリン化合物を送達して、標的寄生虫を防除する。「有効量」とは、動物に外寄生している寄生虫を根絶するか又はその数を低減させるの十分な本発明の組成物の量を意図する。一実施形態では、有効量の活性薬は、当技術分野で使用されている既知方法に従うネガティブコントロール(治療されないか又はプラセボで治療された動物)に比べて標的寄生虫に対して少なくとも70%の効力を達成する。他の実施形態では、有効量の活性薬は、標的害虫に対して少なくとも80%、又は少なくとも90%の効力を達成する。好ましくは、有効量の活性薬は、標的害虫に対して少なくとも95%の効力を達成することになる。一部の実施形態では、有効量の本発明の化合物及び組成物は、標的寄生虫に対して少なくとも98%又は100%の効力を達成する。
【０２００】
一般的に、単一用量として又は1〜5日の期間にわたる分割用量で与えられる約0.001〜約100mg/kg(体重)の用量が満足のいくものであるが、当然に、より多いか又は少ない投与量範囲が必要とされることがあり、この場合も本発明の範囲内である。特定の宿主及び寄生虫に特有の投与計画を決定することは開業医の通常スキルの十分範囲内である。
コンパニオンアニマルについての一部の実施形態では、投与されるイソオキサゾリン活性薬の用量は、体重1kg当たり約0.1〜約30mgである。さらに典型的には、投与されるイソオキサゾリン活性薬の用量は、約0.5〜約20mg/kg(体重)又は約0.5〜約15mg/kg(体重)である。好ましくは、投与されるイソオキサゾリン活性薬の用量は、約0.5〜約10mg/kg(体重)、約0.5〜約8mg/kg(体重)又は約0.5〜約5mg/kg(体重)である。
【０２０１】
小型動物(例えばネコ及び他の小型哺乳類)の寄生虫外寄生及び感染の治療及び予防のための特定の実施形態では、投与されるイソオキサゾリン活性薬の用量は約0.5〜約2mg/kg(体重)、好ましくは約1mg/kg(体重)となる。寄生虫外寄生又は感染に対する小型動物の非常に長続きする治療及び保護のための特定実施形態では、約2〜約15mg/kg(体重)、好ましくは約5〜約15mg/kg(体重)の用量を投与することになる。
イヌの寄生虫外寄生及び感染の治療及び保護のための一部の実施形態では、約2〜約15mg/kg(体重)の用量のイソオキサゾリン活性薬を投与することになる。他の実施形態では、約2〜約8mg/kg(体重)又は約2〜約5mg/kg(体重)の用量を投与することになる。
【０２０２】
ウシ又はヒツジ等の家畜動物の治療のための他の実施形態では、投与されるイソオキサゾリン活性薬の用量は、約1〜約30mg/kg(体重)であり得る。さらに典型的には、投与される用量は、約1〜約20mg/kg又は約1〜約15mg/kgとなる。好ましくは、家畜動物に投与されるイソオキサゾリン活性薬の用量は、約1〜約10mg/kg(体重)となる。
より多くの量は、動物の体の中又は上で非常に長期にわたる放出を提供し得る。別の治療実施形態では、サイズが小さい鳥類及び他の動物のための活性薬の量は約0.01mg/kgより多く、小型鳥類及び他の動物の治療のための別の実施形態では、活性薬の量は、約0.01〜約20mg/kg(動物の体重)である。さらに典型的には、小型動物及び鳥類のためのイソオキサゾリンの用量は、約0.5〜約15mg/kg(体重)、約0.5〜約10mg/kg(体重)、又は約0.5mg/kg〜約5mg/kg(体重)である。
【０２０３】
イヌ又はネコでの使用方法の一実施形態では、本発明のイソオキサゾリン化合物を含む組成物は、ノミ及び／又はマダニに対して約1カ月以上にわたって少なくとも約90.0%以上の効力を有する。別の実施形態では、本発明の組成物は、約30日以上にわたってノミ及び／又はマダニに対して少なくとも95.0%以上の効力を示す。
別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、2カ月以上にわたってネコ及びイヌのノミ及び／又はマダニに対して少なくとも約80%の効力を示す。別の実施形態では、化合物及び組成物は、2カ月以上にわたってネコ及びイヌのノミ及び／又はマダニに対して約90%の効力を示す。さらに別の実施形態では、化合物及び組成物は、2カ月以上にわたって約95%の効力を示す。他の実施形態では、化合物及び組成物は、ノミ及び／又はマダニに対して約3カ月以上といった持続性効力を示す。
本発明の一実施形態では、イソオキサゾリン化合物は、局所組成物の形態で動物に投与してよい。局所組成物としては、浸液、シャンプー、スプレー、スポットオン、ポアオン等の組成物がある。寄生虫を防除するために動物に局所組成物を適用することは技術上周知である。
【０２０４】
一部の実施形態では、イソオキサゾリン化合物は、アプリケーターガン又は計量フラスコ、ピペット、注射器、ロールオン、点滴器、カプセル、ホイルパッケージ、バイアル、ねじれ端容器、定量噴霧式エアロゾル又はスプレー並びに他の単用量及び多用量容器の使用を含め、技術上周知のいずれの手段を用いて投与してもよい。
本発明の別の態様では、動物の寄生虫外寄生の治療又は予防用キットであって、医薬的に許容される担体と共に少なくとも１種の本発明のイソオキサゾリン活性薬と、組成物を適用するための分配装置とを含むキットを提供する。分配装置は、医薬的に許容される担体又は希釈剤中に有効用量の各活性薬を含むピペット、注射器、ロールオン、点滴器、カプセル、ホイルパッケージ、バイアル、ねじれ端容器、定量噴霧式エアロゾル又はスプレー並びに他の単用量及び多用量容器であってよい。
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、ある場所で害虫を防除するのに適している。従って、本発明のさらなる実施形態は、ある場所で害虫を防除する方法であって、殺虫的に有効な量の式(I)の化合物又は該化合物を含む組成物を該場所に適用することを含む方法である。本発明の化合物で防除し得る害虫としては、チャバネゴキブリ(Blatella germanica)、ヘリオチス・ビレセンス(Heliothis virescens)、レプチノタルサ・デセムリネアタ(Leptinotarsa decemlineata)、テトラモリウム・カエスピツム(Tetramorium caespitum)及びその組み合わせ等の昆虫が挙げられる。
【０２０５】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、穀物、植物及び木材でできている物質を害虫から保護するために有効である。従って、本発明は、穀物、植物、植物繁殖物質及び木材でできている物質を害する害虫からこれらの物質を保護する方法であって、本発明の化合物又は該化合物を含む組成物を穀物、植物、植物繁殖物質及び木材でできている物質に適用することを含む方法を提供する。
他の実施形態では、本発明の化合物及び組成物を植物寄生性線虫に対して使用してよく、該線虫としては、例えば、アングイナ属種(Anguina spp.)、アフェレンコイデス属種(Aphelenchoides spp.)、ベロノライムス属種(Belonolaimus spp.)、ブルサフェレンクス属種(Bursaphelenchus spp.)、ジチレンクス・ジプサシ(Ditylenchus dipsaci)、グロボデラ属種(Globodera spp.)、ヘリコチレンクス属種(Helicotylenchus spp.)、ヘテロデラ属種(Heterodera spp.)、ロンギドルス属種(Longidorus spp.)、メロイドギン属種(Meloidogyne spp.)、プラチレンクス属種(Pratylenchus spp.)、ラドホルス・シミリス(Radopholus similis）、ロチレンクス属種(Rotylenchus spp.)、トリコドルス属種(Trichodorus spp.)、チレンコリンクス属種(Tylenchorhynchus spp.)、チレンクルス属種(Tylenchulus spp.)、チレンクルス・セミペネトランス(Tylenchulus semipenetrans)、オオハリセンチュウ属種(Xiphinema spp.)が挙げられる。
【０２０６】
さらに、本発明の化合物及び組成物は、限定するものではないが、下記害虫が含まれる害虫に対しても使用可能である。
(1)等脚目(Isopoda)のもの、例えばホンワラジムシ(Oniscus asellus)、オカダンゴムシ(Armadillidium vulgare)及びワラジムシ(Porcellio scaber)；
(2)倍脚網(Diplopoda)のもの、例えばブラニウルス・グッツラツス(Blaniulus guttulatus)；
(3)唇脚綱(Chilopoda)のもの、ゲオフィルス・カルポファグス(Geophilus carpophagus)及びスカチゲラ属種(Scutigera spp.)；
(4)コムカデ網(Symphyla)のもの、例えばスクチゲレラ・インマクラタ(Scutigerella immaculata)；
(5)シミ目(Thysanura)のもの、例えばセイヨウシミ(Lepisma saccharina)；
(6)トビムシ目(Collembola)のもの、例えばシロトビムシ(Onychiurus armatus)；
(7)ゴキブリ目(Blattaria)のもの、例えばコバネゴキブリ(Blatta orientalis)、ワモンゴキブリ(Periplaneta americana)、マデイラゴキブリ(Leucophaea maderae)及びチャバネゴキブリ(Blattella germanica)；
(8)ハチ目(Hymenoptera)のもの、例えばジプリオン属種(Diprion spp.)、ホプロカンパ属種(Hoplocampa spp.)、ラシウス属種(Lasius spp.)、モノモリウム・ファラオニス(Monomorium pharaonis)及びベスパ属種(Vespa spp.)；
(9)ノミ目のもの、例えばケオピスネズミノミ(Xenopsylla cheopis)及びセラトフィルス属種(Ceratophyllus spp.)；
(10)シラミ亜目(Anoplura(シラミ目(Phthiraptera))のもの、例えば、ダマリニア属種(Damalinia spp.)、ハエマトピヌス属種(Haematopinus spp.)、リノグナツス属種(Linognathus spp.)、ペジクルス属種(Pediculus spp.)、トリコデクテス属種(Trichodectes spp.)；
【０２０７】
(11)クモ綱のもの、例えば、アシブトコナダニ(Acarus siro)、アセリア・シェルドニ(Aceria sheldoni)、アクロプス属種(Aculops spp.)、アクルス属種(Aculus spp.)、アンブリオンマ属種(Amblyomma spp.)、アルガス属種(Argas spp.)、ボオフィルス属種(Boophilus spp.)、ブレビパルプス属種(Brevipalpus spp.)、クローバービラハダニ(Bryobia praetiosa)、コリオプテス属種(Chorioptes spp.)、ワクモ(Dermanyssus gallinae)、エオテトラニクス属種(Eotetranychus spp.)、ナシサビダニ(Epitrimerus pyri)、オイテトラニクス属種(Eutetranychus spp.)、エリオフィエス属種(Eriophyes spp.)、ヘミタルソネムス属種(Hemitarsonemus spp.)、ヒアロンマ属種(Hyalomma spp.)、イクソデス属種(Ixodes spp.)、クロゴケグモ(Latrodectus mactans)、メタテトラニクス属種(Metatetranychus spp.)、オリゴニクス属種(Oligonychus spp.)、オルニトドロス属種(Ornithodoros spp.)、パノニクス属種(Panonychus spp.)、フィロコプトルタ・オレイボラ(Phyllocoptruta oleivora)、チャノホコリダニ(Polyphagotarsonemus latus)、プソロプテス属種(Psoroptes spp.)、リピセファルス属種(Rhipicephalus spp.)、リゾグリフス属種(Rhizoglyphus spp.)、サルコプテス属種(Sarcoptes spp.)、スコルピオ・マウルス(Scorpio maurus)、ステネオタルソネムス属種(Steneotarsonemus spp.)、タルソネムス属種(Tarsonemus spp.)、テトラニクス属種(Tetranychus spp.)、トマトサビダニ(Vasates lycopersici.)；
(12)双殻類のもの、例えば、ゼブラガイ属種(Dreissena spp.)；
(13)甲虫目のもの、例えば、インゲンマメゾウムシ(Acanthoscelides obtectus)、アドレタス属種(Adoretus spp.)、アゲラスティカ・アルニ(Agelastica alni)、アグリオテス属種(Agriotes spp.)、アンフィマロン・ソルスチチアリス(Amphimallon solstitialis)、アノビウム・プンクタツム(Anobium punctatum)、アノプロホラ属種(Anoplophora spp.)、アントノムス属種(Anthonomus spp.)、アントレヌス属種(Anthrenus spp.)、アポゴニア属種(Apogonia spp.)、アトマリア属種(Atomaria spp.)、アッタゲヌス属種(Attagenus spp.)、ブルキジウス・オブテクツス(Bruchidius obtectus)、ブルクス属種(Bruchus spp.)、シュートリンクス属種(Ceuthorhynchus spp.)、クレオヌス・メンジクス(Cleonus mendicus)、コノデルス属種(Conoderus spp.)、コスモポリテス属種(Cosmopolites spp.)、コステリトラ・ゼアランジカ(Costelytra zealandica)、クルクリオ属種(Curculio spp.)、クリプトリンクス・ラパチ(Cryptorhynchus lapathi)、デルメステス属種(Dermestes spp.)、ジアブロチカ属種(Diabrotica spp.)、エピラクナ属種(Epilachna spp.)、ファウスチヌス・キュバ(Faustinus cubae)、ジビウム・プシルロイデス(Gibbium psylloides)、ヘテロニクス・アラトル(Heteronychus arator)、ヒルアモルファ・エレガンス(Hylamorpha elegans)、ヒルオトルペス・バジュルス(Hylotrupes bajulus)、ヒペラ・ポスチカ(Hypera postica)、ヒポテネムス属種(Hypothenemus spp.)、ラクノステルナ・コンサングイネア(Lachnosterna consanguinea)、レプチノタルサ・デセムリネアタ(Leptinotarsa decemlineata)、リッソロプトルス・オリゾフィルス(Lissorhoptrus oryzophilus)、リクサス属種(Lixus spp.)、リクツス属種(Lyctus spp.)、メリゲテス・アエノイス(Meligethes aeneus)、メロロンタ・メロロンタ(Melolontha melolontha)、ミグドルス属種(Migdolus spp.)、モノカムス属種(Monochamus spp.)、ナウパクツス・キサントグラフス(Naupactus xanthographus)、ニプツス・ホロレウクス(Niptus hololeucus)、サイカブト(Oryctes rhinoceros)、ノコギリヒラタムシ(Oryzaephilus surinamensis)、キンケクチブトゾウムシ(Otiorrhynchus sulcatus)、コアオハナムグリ(Oxycetonia jucunda)、ファエドン・コクレアリア(Phaedon cochleariae)、フィロファガ属種(Phyllophaga spp.)、マメコガネ(Popillia japonica)、プレムノトリペス属種(Premnotrypes spp.)、プシルリオデス・クリソセファラ(Psylliodes chrysocephala)、プチヌス属種(Ptinus spp.)、リゾビウス・ベントラリス(Rhizobius ventralis)、コナナガシンクイ(Rhizopertha dominica)、シトフィルス属種(Sitophilus spp.)、スフェノホルス属種(Sphenophorus spp.)、ステルネクス属種(Sternechus spp.)、シンフィルエテス属種(Symphyletes spp.)、チャイロコメノゴミムシダマシ(Tenebrio molitor)、トリボリウム属種(Tribolium spp.)、トロゴデルマ属種(Trogoderma spp.)、チキウス属種(Tychius spp.)、キシロトレクス属種(Xylotrechus spp.)、ザブルス属種(Zabrus spp.)；
【０２０８】
(14)ハエ目(Diptera)のもの、例えば、アエデス属種(Aedes spp.)、アノフェレス属種(Anopheles spp.)、ビビオ・ホルツラヌス(Bibio hortulanus)、カリホラ・エリトロセファラ(Calliphora erythrocephala)、チチュウカイミバエ(Ceratitis capitata)、クリソミイア属種(Chrysomyia spp.)、コクリオミイア属種(Cochliomyia spp.)、コルジルオビア・アントロポファガ(Cordylobia anthropophaga)、クレクス属種(Culex spp.)、クテレブラ属種(Cuterebra spp.)、オリーブミバエ(Dacus oleae)、ヒトヒフバエ(Dermatobia hominis)、ドロソフィラ属種(Drosophila spp.)、ファンニア属種(Fannia spp.)、ガストロフィルス属種(Gastrophilus spp.)、ヒルエミイア属種(Hylemyia spp.)、ヒッポボスカ属種(Hyppobosca spp.)、ヒポデルマ属種(Hypoderma spp.)、リリオミザ属種(Liriomyza spp.)、ルシリア属種(Lucilia spp.)、ムスカ属種(Musca spp.)、ネザラ属種(Nezara spp.)、オエストルス属種(Oestrus spp.)、キモグリバエ(Oscinella frit)、アカザモグリハナバエ(Pegomyia hyoscyami)、ホルビア属種(Phorbia spp.)、ストモキシス属種(Stomoxys spp.)、タバヌス属種(Tabanus spp.)、タンニア属種(Tannia spp.)、チプラ・パルドサ(Tipula paludosa)、ウォールファールチア属種(Wohlfahrtia spp.)；
(15)腹足綱(Gastropoda)分類のもの、例えば、アリオン属種(Arion spp.)、ビオンファラリア属種(Biomphalaria spp.)、ブリヌス属種(Bulinus spp.)、デロセラス属種(Deroceras spp.)、ガルバ属種(Galba spp.)、リムナエア属種(Lymnaea spp.)、オンコメラニア属種(Oncomelania spp.)、スクシネア属種(Succinea spp.)；
(16)蠕虫類のもの、例えば、ズビニ鉤虫(Ancylostoma duodenale)、セイロン鉤虫(Ancylostoma ceylanicum)、ブラジル鉤虫(Ancylostoma braziliensis)、鉤虫属種(Ancylostoma spp.)、ヒト回虫(Ascaris lubricoides)、回虫属種(Ascaris spp.)、マレー糸状虫(Brugia malayi)、チモール糸状虫(Brugia timori)、ブノストムム属種(Bunostomum spp.)、カベルチア属種(Chabertia spp.)、クロノルキス属種(Clonorchis spp.)、クーペリア属種(Cooperia spp.)、ジクロコエリウム属種(Dicrocoelium spp.)、ジクチオカウルス・フィラリア(Dictyocaulus filaria)、広節裂頭条虫(Diphyllobothrium latum)、メジナ虫(Dracunculus medinensis)、単包条虫(Echinococcus granulosus)、多包条虫(Echinococcus multilocularis)、蟯虫(Enterobius vermicularis)、ファシオラ属種(Faciola spp.)、ハエモンクス属種(Haemonchus spp.)、ヘテラキス属種(Heterakis spp.)、ヒメノレピス・ナナ(Hymenolepis nana)、ヒオストロングルス属種(Hyostrongulus spp.)、ロア糸状虫(Loa Loa)、ネマトジルス属種(Nematodirus spp.)、オエソファゴストムム属種(Oesophagostomum spp.)、オピストルキス属種(Opisthorchis spp.)、回旋糸状虫(Onchocerca volvulus)、オステルタギア属種(Ostertagia spp.)、パラゴニムス属種(Paragonimus spp.)、スキストソメン属種(Schistosomen spp.)、ストロンギロイデス・フエレボルニ(Strongyloides fuelleborni)、糞線虫(Strongyloides stercoralis)、ストロンギロイデス属種(Strongyloides spp.)、無鉤条虫(Taenia saginata)、有鉤条虫(Taenia solium)、旋毛虫(Trichinella spiralis)、トリキネラ・ナチバ(Trichinella nativa)、トリキネラ・ブリトビ(Trichinella britovi)、トリキネラ・ネルソニ(Trichinella nelsoni)、トリキネラ・プソイドプシラリス(Trichinella pseudopsiralis)、トリコストロングルス属種(Trichostrongulus spp.)、鞭虫(Trichuris trichuria)、バンクロフト糸状虫(Wuchereria bancrofti.)；
【０２０９】
(17)カメムシ亜目(Heteroptera)のもの、例えば、アナサ・トリスチス(Anasa tristis)、アンテスチオプシス属種(Antestiopsis spp.)、ブリッスス属種(Blissus spp.)、カロコリス属種(Calocoris spp.)、コミドリチビカスミカメ(Campylomma livida)、カベレリウス属種(Cavelerius spp.)、シメクス属種(Cimex spp.)、メクラカメムシス(Creontiades dilutus)、ダシヌス・ピペリス(Dasynus piperis)、ジケロプス・フルカツス(Dichelops furcatus)、ジコノコリス・ヘウェッチ(Diconocoris hewetti)、ジスデルクス属種(Dysdercus spp.)、オイスキスツス属種(Euschistus spp.)、コムギに付くカメムシ属種(Eurygaster spp.)、ヘリオペルチス属種(Heliopeltis spp.)、ホルシアス・ノビレルス(Horcias nobilellus)、レプトコリサ属種(Leptocorisa spp.)、レプトグロッスス・フィロプス(Leptoglossus phyllopus)、リグス属種(Lygus spp.)、マクロペス・エクスカバツス(Macropes excavatus)、カスミカメムシ科(Miridae)、ネザラ属種(Nezara spp.)、オエバルス属種(Oebalus spp.)、カメムシ科(Pentomidae)、ピエスマ・クアドラタ(Piesma quadrata)、ピエゾドルス属種(Piezodorus spp.)、プサルス・セリアツス(Psallus seriatus)、プセウダシスタ・ペルセア(Pseudacysta persea)、ロドニウス属種(Rhodnius spp.)、カカオカスミカメムシ(Sahlbergella singularis)、スコチノホラ属種(Scotinophora spp.)、ナシグンバイ(Stephanitis nashi)、チブラカ属種(Tibraca spp.)、トリアトマ属種(Triatoma spp.)；
(18)同翅亜目(Homoptera)のもの、例えば、アシルトシポン属種(Acyrthosipon spp.)、アエネオラミア属種(Aeneolamia spp.)、アゴノセナ属種(Agonoscena spp.)、アレウデス属種(Aleurodes spp.)、アレウロロブス・バロデンシス(Aleurolobus barodensis)、アロイロトリクス属種(Aleurothrixus spp.)、アムラスカ属種(Amrasca spp.)、アヌラフィス・カルズイ(Anuraphis cardui)、アオニジエラ属種(Aonidiella spp.)、アファノスチグマ・ピリ(Aphanostigma piri)、アフィス属種(Aphis spp.)、アルボリジア・アピカリス(Arboridia apicalis)、アスピジエラ属種(Aspidiella spp.)、アスピジオツス属種(Aspidiotus spp.)、アタヌス属種(Atanus spp.)、ジャガイモヒゲナガアブラムシ(Aulacorthum solani)、ベミシア属種(Bemisia spp.)、ブラキカウズス・ヘリクリシイ(Brachycaudus helichrysii)、ブラキコルス属種(Brachycolus spp.)、ダイコンアブラムシ(Brevicoryne brassicae)、カリギポナ・マルギナタ(Calligypona marginata)、カルネオセファラ・フルギダ(Carneocephala fulgida)、カンシャワタアブラムシ(Ceratovacuna lanigera)、コガシラアワフキ科(Cercopidae)、セロプラステス属種(Ceroplastes spp.)、イチゴケナガアブラムシ(Chaetosiphon fragaefolii)、キオナスピス・テガレンシス(Chionaspis tegalensis)、クロリタ・オヌキイ(Chlorita onukii)、クロマフィス・ジュグランジコラ(Chromaphis juglandicola)、アカホシマルカイガラムシ(Chrysomphalus ficus)、シカズリナ・ムビラ(Cicadulina mbila)、コッコミチルス・ハリ(Coccomytilus halli)、コックス属種(Coccus spp.)、クリプトミズス・リビス(Cryptomyzus ribis)、ダルブルス属種(Dalbulus spp.)、コナジラミ属種(Dialeurodes spp.)、ジアホリナ属種(Diaphorina spp.)、ジアスピス属種(Diaspis spp.)、ドラリス属種(Doralis spp.)、ドロシカ属種(Drosicha spp.)、ジサフィス属種(Dysaphis spp.)、ジスミコックス属種(Dysmicoccus spp.)、エンポアスカ属種(Empoasca spp.)、エリオソマ属種(Eriosoma spp.)、エリスロネウラ属種(Erythroneura spp.)、ユースセリス・ビロバツス(Euscelis bilobatus)、ゲオコックス・コフェア(Geococcus coffeae)、ホマロジスカ・コアグラタ(Homalodisca coagulata)、ヒアロプテルス・アルンジニス(Hyalopterus arundinis)、イセリア属種(Icerya spp.)、イジオセルス属種(Idiocerus spp.)、イジオスコプス属種(Idioscopus spp.)、ヒメトビウンカ(Laodelphax striatellus)、レカニウム属種(Lecanium spp.)、レピドサフェス属種(Lepidosaphes spp.)、ニセダイコンアブラムシ(Lipaphis erysimi)、マクロシフム属種(Macrosiphum spp.)、マハナルヴァ・フィムブリオラタ(Mahanarva fimbriolata)、ヒエノアブラムシ(Melanaphis sacchari)、メトカルフィエラ属種(Metcalfiella spp.)、ムギウスイロアブラムシ(Metopolophium dirhodum)、モネリア・コスタリス(Monellia costalis)、モネリオプシス・ペカニス(Monelliopsis pecanis)、ミズス属種(Myzus spp.)、レタスヒゲナガアブラムシ(Nasonovia ribisnigri)、ツマグロヨコバイ属種(Nephotettix spp.)、トビイロウンカ(Nilaparvata lugens)、オンコメトピア属種(Oncometopia spp.)、オルテジア・プラエロンガ(Orthezia praelonga)、ヤマモモコナジラミ(Parabemisia myricae)、パラトリオザ属種(Paratrioza spp.)、パルラトリア属種(Parlatoria spp.)、ペンフィグス属種(Pemphigus spp.)、ペレグリヌス・マイジス(Peregrinus maidis)、フェナコックス属種(Phenacoccus spp.)、フロエオミズス・パッセリニイ(Phloeomyzus passerinii)、ホロドン・フムリ(Phorodon humuli)、フィロキセラ属種(Phylloxera spp.)、ハランナガカイガラムシ(Pinnaspis aspidistrae)、プラノコックス属種(Planococcus spp.)、ナシガタカタカイガラムシ(Protopulvinaria pyriformis)、クワシロカイガラムシ(Pseudaulacaspis pentagona)、プソイドコックス属種(Pseudococcus spp.)、プシルラ属種(Psylla spp.)、プテロマルス属種(Pteromalus spp.)、ピリラ属種(Pyrilla spp.)、クアドラスピジオツス属種(Quadraspidiotus spp.)、クェサダ・ギガス(Quesada gigas)、ラストロコックス属種(Rastrococcus spp.)、ロパロシフム属種(Rhopalosiphum spp.)、サイセティア属種(Saissetia spp.)、スカホイデス・チタヌス(Scaphoides titanus)、スキザフィス・グラミヌム(Schizaphis graminum)、セレナスピズス・アルチクラツス(Selenaspidus articulatus)、ソガタ属種(Sogata spp.)、ソガテラ・フルシフェラ(Sogatella furcifera)、ソガトデス属種(Sogatodes spp.)、スチクトセファラ・フェスチナ(Stictocephala festina)、テナラファラ・マライエンシス(Tenalaphara malayensis)、チノカリス・カリアエホリア(Tinocallis caryaefoliae)、トマスピス属種(Tomaspis spp.)、トクソプテラ属種(Toxoptera spp.)、トリアロイロデス・バポラリオルム(Trialeurodes vaporariorum)、トリオザ属種(Trioza spp.)、チフロシバ属種(Typhlocyba spp.)、ウナスピス属種(Unaspis spp.)、ブドウネアブラムシ(Viteus vitifolii.)；
【０２１０】
(19)等翅目(Isoptera)のもの、例えば、レチクリテルメス属種(Reticulitermes spp.)、オドントテルメス属種(Odontotermes spp.)；
(20)鱗翅目のもの、例えば、オオケンモン(Acronicta major)、ナカジロシタバ(Aedia leucomelas)、アグロチス属種(Agrotis spp.)、アラバマ・アルギラセア(Alabama argillacea)、アンチカルシア属種(Anticarsia spp.)、バラトラ・ブラッシカ(Barathra brassicae)、ブッカラトリックス・スルベリエラ(Bucculatrix thurberiella)、ブパルス・ピニアリウス(Bupalus piniarius)、カコエシア・ポダナ(Cacoecia podana)、カプア・レチクラナ(Capua reticulana)、カルポカプサ・ポモネラ(Carpocapsa pomonella)、ケイマトビア・ブルマタ(Cheimatobia brumata)、キロ属種(Chilo spp.)、コリストノイラ・フミフェラナ(Choristoneura fumiferana)、クリシア・アンビグエラ(Clysia ambiguella)、クナファロセルス属種(Cnaphalocerus spp.)、エアリアス・インスラナ(Earias insulana)、スジコナマダラメイガ(Ephestia kuehniella)、エウプロクチス・クリソルホエア(Euproctis chrysorrhoea)、エウクソア属種(Euxoa spp.)、フェルチア属種(Feltia spp.)、ガレリア・メロネラ(ハチノスツヅリガ)、ヘリコベルパ属種(Helicoverpa spp.)、ヘリオチス属種(Heliothis spp.)、チャイロマルハキバガ(Hofmannophila pseudospretella)、チャハマキ(Homona magnanima)、ヨーロッパリンゴスガ(ヒポノメウタ・パデラ)(Hyponomeuta padella)、ラフィグマ属種(Laphygma spp.)、リトコレチス・ブランカルデラ(Lithocolletis blancardella)、リトファネ・アンテンナタ(Lithophane antennata)、ロクサグロチス・アルビコスタ(Loxagrotis albicosta)、リマントリア属種(Lymantria spp.)、マラコソマ・ノイストリア(Malacosoma neustria)、ヨトウガ(Mamestra brassicae)、モシス・レパンダ(Mocis repanda)、アワヨトウ(Mythimna separata)、オリア属種(Oria spp.)、イネドロオイムシ(Oulema oryzae)、マツキリガ(Panolis flammea)、ピンクボールワーム(Pectinophora gossypiella)、ミカンハモグリガ(Phyllocnistis citrella)、ピエリス属種(Pieris spp.)、コナガ(Plutella xylostella)、プロデニア属種(Prodenia spp.)、キヨトウ属種(Pseudaletia spp.)、プソイドプルシア・インクルデンス(Pseudoplusia includens)、ピラウスタ・ヌビラリス(Pyrausta nubilalis)、スポドプテラ属種(Spodoptera spp.)、テルメシア・ゲンマタリス(Thermesia gemmatalis)、チネア・ペリオネラ(Tinea pellionella)、チネオラ・ビスセリエラ(Tineola bisselliella)、トルトリックス・ビリダナ(Tortrix viridana)、トリコプルシア属種(Trichoplusia spp.)；
【０２１１】
(21)直翅目もの、例えば、ヨーロッパイエコオロギ(Acheta domesticus)、コバネゴキブリ(Blatta orientalis)、チャバネゴキブリ(Blattella germanica)、グリルロタルパ属種(Gryllotalpa spp.)、マデラゴキブリ(Leucophaea maderae)、ロクスタ属種(Locusta spp.)、メラノプルス属種(Melanoplus spp.)、ワモンゴキブリ(Periplaneta americana)、サバクトビバッタ(Schistocerca gregaria.)；
(22)アザミウマ目のもの、例えば、バリオトリプス・ビフォルミス(Baliothrips biformis)、エンネオトリプス・フラベンス(Enneothrips flavens)、フランクリニエラ属種(Frankliniella spp.)、ヘリオトリプス属種(Heliothrips spp.)、クリバネアザミウマ(Hercinothrips femoralis)、カコトリプス属種(Kakothrips spp.)、リピホロトリプス・クルエンタツス(Rhipiphorothrips cruentatus)、シルトトリプス属種(Scirtothrips spp.)、タエニオトリプス・カルダモニ(Taeniothrips cardamoni)、トリプス属種(Thrips spp.)；
(23)原生動物門のもの、例えばエイメリア属種(Eimeria spp.)。
【０２１２】
活性薬の併用
本発明のイソオキサゾリン化合物又はそれらの塩は、そのままで又は他の活性物質との組み合わせとしてそれらの調合剤(製剤)の形態で利用可能である。農業用途では、本発明のイソオキサゾリン化合物は、例えば、殺虫剤、誘引剤、滅菌剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、除草剤、殺真菌剤と組み合わせて、また毒性緩和剤、肥料及び／又は成長調節剤と組み合わせて、例えばプレミックス／レディミックスとして使用し得る。
【０２１３】
殺真菌剤の分類は技術上周知であり、FRAC(殺真菌剤耐性対策委員会(Fungicide Resistance Action Committee))による分類がある。任意に本発明のイソオキサゾリン化合物と混合してよい殺真菌剤としては、限定するものではないが、メチルベンゾイミダゾールカルバマート、例えばベンゾイミダゾール及びチオファナート；ジカルボキシミド；脱メチル化抑制剤、例えばイミダゾール、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、及びトリアゾール；フェニルアミド、例えばアシルアラニン、オキサゾリジノン、及びブチロラクトン；アミン、例えばモルホリン、ピペリジン、及びスピロケタールアミン；ホスホロチオラート；ジチオラン；カルボキサミド；ヒドロキシ-(2-アミノ-)ピリミジン；アニリノ-ピリミジン；N-フェニルカルバマート；キノンアウトサイドインヒビター(quinone outside inhibitor)；フェニルピロール；キノリン；芳香族炭化水素；ヘテロ芳香族化合物；メラニン生合成インヒビターレダクターゼ；メラニン生合成インヒビターデヒドラターゼ；ヒドロキシアニリド(SBIクラスIII)、例えばフェンヘキサアミド；SBIクラスIV、例えばチオカルバマート及びアリルアミン；ポリオキシン；フェニル尿素；キノンインサイドインヒビター(quinone inside inhibitor)；ベンズアミド；エノピラヌロン酸抗菌剤；ヘキソピラノシル抗菌剤；グルコピラノシル抗菌剤；グルコピラノシル抗菌剤；シアノアセトアミドオキシム；カルバマート；酸化的リン酸化の脱共役剤；有機スズ化合物；カルボン酸；ヘテロ芳香族化合物；ホスホナート；フタルアミド酸；ベンゾトリアジン；ベンゼンスルホンアミド；ピリダジノン；カルボン酸アミド；テトラサイクリン抗菌剤；チオカルバマート；ベンゾチアジアゾールBTH；ベンゾイソチアゾール；チアジアゾールカルボキサミド；チアゾールカルボキサミド；ベンズアミドキシム；キナゾリノン；ベンゾフェノン；アシルピコリド；無機化合物、例えば銅塩及び硫黄；ジチオカルバマートと関連物質；フタルイミド；クロロニトリル；スルファミド；グアニジン；トリアジン；キノンが挙げられる。
任意に本発明のイソオキサゾリン化合物と混合し得る他の抗菌剤は、それぞれ参照によって本明細書に援用する米国特許第7,001,903号及び第7,420,062号に記載の化合物の分類のものであってもよい。
【０２１４】
文献公知であり、かつHRAC(除草剤耐性対策委員会(Herbicide Resistance Action Committee))により分類されており、本発明の化合物と併用可能な除草剤は、例えば、アリールオキシフェノキシ-プロピオナート；シクロヘキサンジオン；フェニルピラゾリン；スルホニル尿素；イミダゾリノン、例えばイマザプ酸及びイマゼタピル；トリアゾロピリミジン；ピリミジニル(チオ)ベンゾアート；スルホニルアミノカルボニル-トリアゾリノン；トリアジン、例えばアトラジン；トリアジノン；トリアゾリノン；ウラシル；ピリダジノン；フェニル-カルバマート；尿素；アミド；ニトリル；ベンゾチアジアジノン；フェニル-ピリダジン；ビピリジリウム、例えばパラクアット；ジフェニルエーテル；フェニルピラゾール；N-フェニルフタルイミド；チアジアゾール；チアジアゾール；トリアゾリノン；オキサゾリジンジオン；ピリミジンジオン；ピリダジノン；ピリジンカルボキサミド；トリケトン；イソオキサゾール；ピラゾール；トリアゾール；イソオキサゾリジノン；尿素、例えばリヌロン；ジフェニルエーテル；グリシン、例えばグリホサート；ホスフィン酸、例えばグルホシナート-アンモニウム；カルバマート；ジニトロアニリン、例えばペンジメタリン；ホスホロアミダート；ピリジン；ベンズアミド；安息香酸；クロロアセトアミド；メトラクロル；アセトアミド；オキシアセトアミド；テトラゾリノン；ニトリル；ベンズアミド；トリアゾロカルボキサミド；キノリンカルボン酸；ジニトロフェノール；チオカルバマート；ホスホロジチオアート；ベンゾフラン；クロロ-炭酸；フェノキシ-カルボン酸、例えば2,4-D；安息香酸、例えばジカンバ；ピリジンカルボン酸、例えばクロピラリド、トリクロピル、フルロキシピル及びピクロラム；キノリン カルボン酸；フタラミン酸セミカルバゾン；アリール(qryl)アミノプロピオン酸；アリール(qryl)アミノプロピオン酸；有機ヒ素化合物である。
任意に混合し得る他の除草剤は、全て参照によって本明細書に援用する米国特許第7,432,226号、第7,012,041号、及び第7,365,082号に記載の化合物である。
【０２１５】
適切な除草剤緩和剤としては、限定するものではないが、ベノキサコール、クロキントセット、シオメトリニル、シプロスルファミド、ジクロルミド、ジシクロノン、ジエトラート、フェンクロラゾール、フェンクロリム、フルラゾール、フルキソフェニム、フリラゾール、イソキサジフェン、メフェンピル、メフェナート、ナフタル酸無水物及びオキサベトリニルが挙げられる。
殺菌剤としては、限定するものではないが、ブロノポール、ジクロロフェン、ニトラピリン、ニッケルジメチルジチオカルバマート、カスガマイシン、オクチリノン、フランカルボン酸、オキシテトラサイクリン、プロベナゾール、ストレプトマイシン、テクロフタラム、硫酸銅及び他の銅調合剤が挙げられる。
【０２１６】
殺昆虫剤／殺ダニ剤／殺線虫剤には、それぞれ参照によって本明細書に援用する米国特許第7,420,062号及び第7,001,903号、米国特許公開第2008/0234331号に記載の化合物及びIRAC(殺虫剤耐性対策委員会(Insecticide Resistance Action Committee))によって分類されている化合物が含まれる。殺昆虫剤／殺ダニ剤／殺線虫剤の例としては、限定するものではないが、カルバマート；トリアゼマート；有機ホスファート；シクロジエン有機塩素；フェニルピラゾール；DDT；メトキシクロル；ピレスロイド；ピレトリン；ネオニコチノイド；ニコチン；ベンスルタプ；カルタプ塩酸塩；ネレイストキシン類似体；スピノシン；アベルメクチン及びミルベマイシン；幼若ホルモン類似体；フェノキシカルブ；フェノキシカルブ；ハロゲン化アルキル；クロロピクリン；スルフリルフルオリド；クリオライト；ピメトロジン；フロニカミド；クロフェンテジン；ヘキシチアゾクス；エトキサゾール；バシラス・スフェリカス(Bacillus sphaericus)；ジアフェンチウロン；有機スズ殺ダニ剤；プロパルギット；テトラジホン；クロルフェナピル；ドノク；ベンゾイルウレアス；ブプロフェジン；シロマジン；ジアシルヒドラジン；アザジラクチン；アミトラズ；ヒドラメチルノン；アセキノシル；フルアクリピリム；METI殺ダニ剤；ロテノン；インドキサカルブ；メタフルミゾン；テトロン酸誘導体；アルミニウム ホスフィド；シアニド；ホスフィン；ビフェナザート；フルオロアセタート；P450依存性モノオキシゲナーゼ阻害剤；エステラーゼ阻害剤；ジアミド； ベンゾオキシマート；キノメチオナト；ジコホール；ピリダリル；ホウ砂；吐酒石；燻蒸剤、例えば臭化メチル；ジテラ(ditera)；クランドサン；シンコシンが挙げられる。
【０２１７】
獣医用組成物は、本発明の１種以上のイソオキサゾリン化合物を追加の医薬的又は獣医学的活性薬と共に含むことができる。一部の実施形態では、追加活性薬は、１種以上の殺ダニ、駆虫、殺線虫(endectocide)及び殺昆虫活性薬であり得る。抗寄生虫薬は、殺外部寄生虫薬及び殺内部殺寄生虫薬の両方を包含し得る。
本発明の組成物に含めてよい獣医用医薬は技術上周知であり(例えばPlumb’ Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005)又はThe Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)参照)、限定するものではないが、アカルボース、マレイン酸アセプロマジン、アセトアミノフェン、アセトアゾラミド、アセトアゾラミドナトリウム、酢酸、アセトヒドロキサム酸、アセチルシステイン、アシトレチン、アサイクロビル、アルベンダゾール、硫酸アルブテロール、アルフェンタニル、アロプリノール、アルプラゾラム、アルトレノゲスト、アマンタジン、硫酸アミカシン、アミノカプロン酸、硫酸水素アミノペンタミド、アミノフィリン／テオフィリン、アミオダロン、アミトリプチリン、ベシル酸アムロジピン、塩化アンモニウム、モリブデン酸アンモニウム、アモキシシリン、クラブラン酸カリウム、デオキシコール酸アムホテリシンB、脂質ベースアムホテリシンB、アンピシリン、アムプロリウム、制酸薬(経口)、アンチベニン、アポモルヒオン、硫酸アプラマイシン、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、アスピリング(aspiring)、アテノロール、アチパメゾール、ベシル酸アトラクリウム、硫酸アトロピン、オールノフィン(aurnofin)、オーロチオグルコース、アザペロン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バクロフェン、バルビツアート系(barbituates)、ベナゼプリル、ベタメタゾン、塩化ベタネコール、ビサコジル、次サリチル酸ビスマス、硫酸ブレオマイシン、ウンデシレン酸ボルデノン、臭化物、メシル酸ブロモクリプチン、ブデノシド、ブプレノルフィン、ブスピロン、ブスルファン、酒石酸ブトルファノール、カベルゴリン、サケカルシトニン、カルシトロール、カルシウム塩、カプトプリル、カルベニシリンインダニルナトリウム、カルビマゾール、カルボプラチン、カルニチン、カルプロフェン、カルベジロール、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフィキシム、クロルスロン、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフチオフルナトリウム、セフチオフル、セフチアキソンナトリウム、セファレキシン、セファロスポリン、セファピリン、木炭(活性化)、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルジアポキシド+/-クリジニウムブロミド、クロロチアジド、マレイン酸クロルフェニラミン、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、絨毛性ゴナドトロピン(HCG)、クロム、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クエン酸塩、クラリスロマイシン、フマル酸クレマスチン、クレンブテロール、クリンダマイシン、クロファジミン、クロミプラミン、クラオナゼパム、クロニジン、クロプロステノールナトリウム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルスロン、クロキサシリン、リン酸コデイン、コルチシン、コルチコトロピン(ACTH)、コシントロピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロヘプタジン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン／アクチノマイシンD、ダルテパリンナトリウム、ダナゾール、ダントロレンナトリウム、ダプソン、デコキネート、メシル酸デフェロキサミン���デラコキシブ、酢酸デスロレリン、酢酸デスモプレシン、ピバル酸デスオキシコルチコステロン、デトミジン、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デクスラアゾキサン、デキストラン、ジアゼパム、ジアゾキシド(経口)、ジクロルフェナミド、ジクロフェナクナトリウム、ジクロキサシリン、クエン酸ジエチルカルバマジン、ジエチルスチルベストロール(DES)、ジフロキサシン、ジゴキシン、ジヒドロタチステロール(DHT)、ジルチアゼム、ジメンヒドリナート、ジメルカプロール／BAL、ジメチルスルホキシド、ジノプロストトロメタミン、ジフェニルヒドラミン、リン酸ジソピラミド、ドブタミン、ドクサート／DSS、メシル酸ドラセトロン、ドムペリドン、ドーパミン、ドラメクチン、ドキサプラム、ドキセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、エデト酸カルシウム二ナトリウム、カルシウムEDTA、塩化エドロホニウム、エナラプリル／エナラプリラート、エノキサパリンナトリウム、エンロフロキサシン、硫酸エフェドリン、エピネフリン、エポエチン／エリスロポイエチン、エプリノメクチン、エプシプランテル、エリスロマイシン、エスモロール、シピオン酸エストラジオール、エタクリン酸／エタクリン酸ナトリウム、エタノール(アルコール)、エチドロン酸ナトリウム、エトドラク、エトミデート、安楽死薬w／ペントバルビタール、ファモチジン、脂肪酸(必須／オメガ）、フェルバメート、フェンタニル、硫酸第一鉄、フィルグラスチム、フィナステリド、フィプロニル、フロルフェニコール、フルコナゾール、フルシトシン、酢酸フルドロコルチゾン、フルマゼニル、フルメタゾン、フルニキシンメグルミン、フルオロウラシル(5-FU)、フルオキセチン、プロピオン酸フルチカゾン、マレイン酸フルボキサミン、フォメピゾール(4-MP)、フラゾリドン、フロセミド、ガバペンチン、ゲムシタビン、硫酸ゲンタマイシン、グリメピリド、グリピジド、グルカゴン、グルココルチコイド薬、グルコサミン／硫酸コンドロイチン、グルタミン、グリブリド、グリセリン(経口)、グリコピロレート、ゴナドレリン、グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロタン、ヘモグロビングルタマー-200(OXYGLOBIN(登録商標))、ヘパリン、ヘタスターチ、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドラザリン、ヒドロクロロチアジド、酒石酸水素ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシジン、イフォスファミド、イミダクロプリド、ジプロピオン酸イミドカルブ、イムペネム-シラスタチンナトリウム、イミプラミン、乳酸イナムリノン、インスリン、インターフェロンα-2a(ヒト組換え体)、ヨウ化物(ナトリウム／カリウム)、イペカク(シロップ)、イポダートナトリウム、鉄デキストラン、イソフルラン、イソプロテレノール、イソトレチノイン、イソクスプリン、イトラコナゾール、イベルメクチン、カオリン／ペクチン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ラクツロース、リュープロリド、レバミソール、レベチラセタム、レボチロキシンナトリウム、リドカイン、リンコマイシン、リオチロニンナトリウム、リシノプリル、ロムスチン(CCNU)、ルフェヌロン、リシン、マグネシウム、マンニトール、マルボフロキサシン、メクロレタミン、メクリジン、メクロフェナム���、メデトミジン、中鎖トリグリセリド、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メラルソミン、メラトニン、メロキシカン、メルファラン、メペリジン、メルカプトプリン、メロペネム、メトホルミン、メタドン、メタゾラミド、マンデル酸／馬尿酸メテナミン、メチマゾール、メチオニン、メトカルバモール、メトヘキシタールナトリウム、メトトレキサート、メトキシフルラン、メチレンブルー、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダキソール(metronidaxole)、メキシレチン、ミボレルロン、ミダゾラムミルベマイシンオキシム、鉱物油、ミノサイクリン、ミソプロストール、ミトタン、ミトキサントロン、硫酸モルヒネ、モキシデクチン、ナロキソン、デカン酸マンドロロン、ナプロキセン、麻酔性(オピエート)アゴニスト鎮痛薬、硫酸ネオマイシン、ネオスチグミン、ニアシナミド、ニタゾキサニド、ニテンピラム、ニトロフラントイン、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、ニザチジン、ノボビオシンナトリウム、ニスタチン、酢酸オクトレオチド、オルサラジンナトリウム、オメプロゾール、オンダンセトロン、オピエート止痢薬、オルビフロキサシン、オキサシリンナトリウム、オキサゼパム、塩化オキシブチニン、オキシモルフォン、オキシトレトラサイクリン、オキシトシン、パミドロネート二ナトリウム、パンクレプリパーゼ、臭化パンクロニウム、硫酸パロモマイシン、パロゼチン、ペンシラミン、一般情報ペニシリン、ペニシリンG、ペニシリンVカリウム、ペンタゾシン、ペントバルビタールナトリウム、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントキシフィリン、メシル酸ペルゴリド、フェノバルビタール、フェノキシベンザミン、フェイルブタゾン、フェニレフリン、フェニプロパノールアミン、フェニトインナトリウム、フェロモン類、非経口ホスファート、フィトナジオン／ビタミンK-1、ピモベンダン、ピペラジン、ピルリマイシン、ピロキシカム、多硫酸化グリコサミノグリカン、ポナズリル、塩化カリウム、塩化プラリドキシム、プラゾシン、プレドニゾロン／プレドニゾン、プリミドン、プロカインアミド、プロカルバジン、プロクロルペラジン、臭化プロパンテリン、プロピオニバクテリウム・アクネス注射薬、プロポフォール、プロプラノロール、硫酸プロタミン、プソイドエフェドリン、プシリウム親水性ムシロイド、臭化ピリドスチグミン、マレイン酸ピリラミン、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、ラニチジン、リファムピン、s-アデノシル-メチオニン(SAMe)、生理食塩水／高浸透圧緩和薬、セラメクチン、セレギリン／1-デプレニル、セルトラリン、セベラマー、セボフルラン、シリマリン／ミルク・シスル、炭酸水素ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、スチボグルコン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソマトトロピン、ソタロール、スペクチノマイシン、スピロノラクトン、スタノゾロール、ストレプトキナーゼ、ストレプトゾシン、スクシマー、塩化スクシニルコリン、スクラルファート、クエン酸スフェンタニル、スルファクロルピリダジンナトリウム、スルファジアジン／トリメスロプリム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、スルファジメント���シン、スルファジメトキシン／オルメトプリム、スルファサラジン、タウリン、テポキサリン、テルビナフリン、硫酸テルブタリン、テストステロン、テトラサイクリン、チアセタルサミドナトリウム、チアミン、チオグアニン、チオペンタールナトリウム、チオテーパ、チロトロピン、チアムリン、チカルシリン二ナトリウム、チレタミン／ゾラゼパム、チルモクシン、チオプロニン、硫酸トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、テルフェナム酸、トピラマート、トラマドール、トリムシノロンアセトニド、トリエンチン、トリロスタン、酒石酸トリメプラキシンw／プレドニゾロン、トリペレンアミン、チロシン、ウルドシオール、バルプロ酸、バナジウム、バンコマイシン、バソプレシン、臭化ベクロニウム、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビタミンE/セレン、ワルファリンナトリウム、キシラジン、ヨヒムビン、ザフィルルカスト、ジドブジン(AZT)、酢酸亜鉛／硫酸亜鉛、ゾニサミド及びこれらの混合物が挙げられる。
【０２１８】
本発明の一実施形態では、アリールピラゾール化合物、例えば技術上既知のフェニルピラゾールを本発明のイソオキサゾリン化合物と併用してよい。該アリールピラゾール化合物の例としては、限定するものではないが、米国特許第6,001,384号；第6,010,710号；第6,083,519号；第6,096,329号；第6,174,540号；第6,685,954号及び第6,998,131号(全て参照によって本明細書に組み込まれ、それぞれMerial, Ltd., Duluth, GAに譲渡されている)に記載のものが挙げられる。特に好ましいアリールピラゾール化合物はフィプロニルである。
本発明の別の実施形態では、殺ダニ剤、駆虫剤及び／又は殺虫剤として作用する１種以上の大環状ラクトンを本発明のイソオキサゾリン化合物と併用することができる。大環状ラクトンとしては、限定するものではないが、エバーメクチン類、例えばアバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン及びML-1,694,554等、並びにミルベマイシン類、例えばミルベメクチン、ミルベマイシンD、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン及びネマデクチン等が挙げられる。前記エバーメクチン類及びミルベマイシン類の5-オキソ及び5-オキシム誘導体も挙げられる。
大環状ラクトン化合物は技術上周知であり、商業的に又は技術上周知の合成手法によって容易に得ることができる。広く利用可能な技術及び商業文献を参照されたい。エバーメクチン類、イベルメクチン及びアバメクチンについては、例えば、研究“Ivermectin and Abamectin”, 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell (Springer Verlag.出版)、又はAlbers-Schonberg et al. (1981),“Avermectins Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221を参照することができる。ドラメクチンについては、“Veterinary Parasitology”, vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15を参考にすることができる。ミルベマイシン類については、とりわけ、Davies H.G. et al., 1986,“Avermectins and Milbemycins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983、Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336、米国特許第4,134,973号及びEP 0 677 054を参照することができる。
【０２１９】
大環状ラクトンは、天然物であるか又はその半合成誘導体である。エバーメクチン類及びミルベマイシン類の構造は、例えば、複雑な16員大環状ラクトン環を共有することによって密接に関連している。天然物エバーメクチン類は米国特許第4,310,519号に開示され、22,23-ジヒドロエバーメクチン化合物は米国特許第4,199,569号に開示されている(両特許は参照によって本明細書に取り込まれる)。とりわけ、米国特許第4,468,390号、第5,824,653号、EP 0 007 812 A1、英国特許明細書1 390 336、EP 0 002 916、及びニュージーランド特許第237 086号をも参照されたい。天然起源のミルベマイシン類は、参照によって本明細書に援用する米国特許第3,950,360号、並びに“The Merck Index”12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)で引用された種々の参考文献に記載されている。ラチデクチンは、“International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol.17, no. 4, pp. 263-286, (2003)に記載されている。これらの分類の化合物の半合成誘導体は技術上周知であり、例えば、米国特許第5,077,308号、第4,859,657号、第4,963,582号、第4,855,317号、第4,871,719号、第4,874,749号、第4,427,663号、第4,310,519号、第4,199,569号、第5,055,596号、第4,973,711号、第4,978,677号、第4,920,148号及びEP 0 667 054に記載されている(全て参照によって組み込まれる)。
【０２２０】
別の実施形態では、本発明のイソオキサゾリン化合物は、昆虫成長調節剤(IGR)として知られる分類の化合物と併用してよい。この群に属する化合物は専門家に周知であり、広い範囲の様々な化学分類を代表する。これらの化合物は全て昆虫害虫の発生又は成長を妨害することによって作用する。昆虫成長調節剤は、例えば、米国特許第3,748,356号、第3,818,047号、第4,225,598号、第4,798,837号、第4,751,225号、EP 0 179 022又はU.K. 2 140 010並びに米国特許第6,096,329号及び第6,685,954号(全て参照によって本明細書に組み込まれる)に記載されている。
一実施形態では、IGRは、幼若ホルモンを模倣する化合物である。幼若ホルモン模倣薬の例としては、アザジラクチン、ジオフェノラン、フェノキシカルブ、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレン、ピリプロキシフェン、テトラヒドロアザジラクチン及び4-クロロ-2(2-クロロ-2-メチル-プロピル)-5-(6-ヨード-3-ピリジルメトキシ)ピリダジン-3(2H)-オンが挙げられる。
別の実施形態では、IGR化合物は、キチン合成抑制剤である。キチン合成抑制剤としては、クロロフルアズロン、シロマジン、ジフルベンズロン、フルアズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルムロン、ルフェヌロン、テブフェノジド、テフルベンズロン、トリフルモロン(triflumoron)、ノバルロン、1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素、1-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル尿素及び1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェニル尿素が挙げられる。
【０２２１】
本発明のさらに別の実施形態では、殺成虫殺虫剤及び殺ダニ剤を本発明のイソオキサゾリン化合物と併用することもできる。これらには、ピレスリン系(シネリンI、シネリンII、ジャスモリンI、ジャスモリンII、ピレスリンI、ピレスリンII及びその混合物が含まれる)及びピレスロイド系(ペルメトリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレラート、フルシトリナートが含まれる)、及びカルバマート系、例えば、限定するものではないが、ベノミル、カルバノラート、カルバリル、カルボフラン、メチオカルブ、メトルカルブ、プロマシル、プロポクスル、アルジカルブ、ブトカルボキシム、オキサミル、チオカルボキシム及びチオファノックス等が含まれる。
一部の実施形態では、本発明のイソオキサゾリン化合物は、１種以上の抗線虫剤と併用してよく、これには、限定するものではないが、ベンゾイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン、及び有機リン酸類化合物の活性薬がある。一部の実施形態では、ベンゾイミダゾール類、例えば、限定するものではないが、チアベンダゾール、カンベンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、アルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファナートとそのo,o-ジメチル類似体等を組成物に含めてよい。
【０２２２】
他の実施形態では、本発明のイソオキサゾリン化合物は、イミダゾチアゾール化合物、例えば、限定するものではないが、テトラミソール, レバミソール及びブタミソール等と併用してよい。さらに他の実施形態では、本発明のイソオキサゾリン化合物は、テトラヒドロピリミジン活性薬、例えば、限定するものではないが、ピランテル、オキサンテル、及びモランテル等と併用してよい。適切な有機リン酸活性薬としては、限定するものではないが、クマホス、トリクロルホン、ハロクソン、ナフタロホス及びジクロルボス、ヘプテノホス、メビンホス、モノクロトホス、TEPP、及びテトラクロルビンホスが挙げられる。
他の実施形態では、本発明のイソオキサゾリン化合物は、中性化合物として抗線虫化合物フェノチアジン及びピペラジンと、又は種々の塩形態で、ジエチルカルバマジン、フェノール類、例えばジソフェノール等、ヒ素剤、例えばアルセンアミド、エタノールアミン類、例えばベフェニウム、テニウムクロシラート、及びメチリジン；シアニン色素、例えばピルビニウムクロリド、ピルビニウムパモアート及びジチアザニンヨージド；イソチオシアナート類、例えばビトスカナート、スラミンナトリウム、フタロフィン、及び種々の天然物、例えば、限定するものではないが、ハイグロマイシンB、α-サントニン及びカイニン酸等と併用してよい。
【０２２３】
他の実施形態では、本発明のイソオキサゾリン化合物は、抗吸虫(antitrematodal)薬と併用してよい。適切な抗吸虫薬としては、限定するものではないが、ミラシル類、例えばミラシルD及びミラサン；プラジクアンテル、クロナゼパムとその3-メチル誘導体、オルチプラズ、ルカントン、ヒカントン、オキサムニキン、アモスカナート、ニリダゾール、ニトロキシニル、技術上周知の種々のビスフェノール化合物、例えばヘキサクロロフェン、ビチオノール、ビチオノールスルホキシド及びメニクロホラン；種々のサリチルアニリド化合物、例えばトリブロムサラン、オキシクロザニド、クリオキサニド、ラホキサニド、ブロチアニド、ブロモキサニド及びクロサンテル；トリクラベンダゾール、ジアンフェネチド、クロルスロン、ヘトリン及びエメチンが挙げられる。
抗条虫化合物も本発明のイソオキサゾリン化合物と有利に併用することができ、これには、限定するものではないが、種々の塩形態のアレコリン、ブナミジン、ニクロサミド、ニトロスカネート、パロモマイシン及びパロモマイシIIがある。
【０２２４】
さらに他の実施形態では、本発明のイソオキサゾリン化合物は、節足動物寄生虫に対して有効な他の活性薬と併用してよい。適切な活性薬としては、限定するものではないが、ブロモシクレン、クロルダン、DDT、エンドスルファン、リンダン、メトキシクロル、トキサフェン、ブロモホス、ブロモホス-エチル、カルボフェノチオン、クロルフェンビンホス、クロルピリホス、クロトキシホス、シチオアート、ダイアジノン、ジクロレンチオン、ジエムトアート、ジオキサチオン、エチオン、ファンフル、フェニトロチオン、フェンチオン、ホスピラート、ヨードフェンホス、マラチオン、ナレド、ホサロン、ホスメト、ホキシム、プロペタンホス、ロンネル、スチロホス、アレトリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレラート、フルシトリナート、ペルメトリン、フェノトリン、ピレトリン、レスメトリン、安息香酸ベンジル、二硫化炭素、クロタミトン、ジフルベンズロン、ジフェニルアミン、ジスルフィラム、チオシアナト酢酸イソボルニル、メトプレン、モノスルフィラム、ピレノニルブトキシド、ロテノン、酢酸トリフェニルスズ、水酸化トリフェニルスズ、ディート、フタル酸ジメチル、並びに化合物1,5a,6,9,9a,9b-ヘキサヒドロ-4a(4H)-ジベンゾフランカルボキシアルデヒド(MGK-11)、2-(2-エチルヘキシル)-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-4,7-メタノ-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオン(MGK-264)、ジプロピル-2,5-ピリジンジカルボキシラート(MGK-326)及び2-(オクチルチオ)エタノール(MGK-874)が挙げられる。
【０２２５】
別の実施形態では、本発明のイソオキサゾリン化合物は、ピレスロイド活性薬と併用してよく、これには、限定するものではないが、ペルメトリン、デルタメトリン、シペルメトリン、シフェノトリン、エトフェンプロックス、フェンバレラート及びシフルトリンが含まれる。
本発明のイソオキサゾリン化合物と併用可能な別の抗寄生虫薬としては、生物学的に活性なペプチド又はタンパク質があり、限定するものではないが、デプシペプチドがあり、これは、セクレチン受容体ファミリーに属するシナプス前受容体を刺激することによって神経筋接合部で作用して、寄生虫の麻痺及び死をもたらす。一実施形態では、デプシペプチドがエモデプシドである(Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86参照)。
別の実施形態では、本発明のイソオキサゾリン化合物は、ネオニコチノイド分類の殺虫剤からの活性薬と併用してよい。ネオニコチノイドは、ニコチン性アセチルコリン受容体に特異的な昆虫に結合して阻害する。一実施形態では、ネオニコチノイド系殺虫剤がイミダクロプリドである。イミダクロプリドは周知のネオニコチノイド活性薬であり、Bayer Animal Healthにより販売されている局所用殺寄生虫製品Advantage(登録商標)、Advantage(登録商標)II、K9 Advantix(登録商標)、及びK9 Advantix(登録商標)IIの重要な活性成分である。この分類の薬剤は、例えば、米国特許第4,742,060号又はEP 0 892 060(参照によって本明細書に組み込まれる)に記載されている。
別の実施形態では、ネオニコチノイド活性薬がニテンピラムである。ニテンピラムは、 Novartis Animal Healthにより販売されている経口製品CAPSTAR(商標)の活性成分である。
ニテンピラムは、毎日経口錠剤として与えられると成虫ノミに対して活性である。ニテンピラムは、正常な神経伝達を妨害することによって働き、昆虫の死をもたらす。ニテンピラムは、ノミに対して非常に速い作用発現を有する。例えば、CAPSTAR(商標)錠剤は、投与後30分という早期にノミに作用し始め、1日1回の頻度で使用される。
特定実施形態では、本発明のイソオキサゾリン化合物と併用できる殺虫剤がセミカルバゾン、例えばメタフルミゾンである。
【０２２６】
別の実施形態では、本発明のイソオキサゾリン化合物は、技術上周知の別のイソオキサゾリン化合物と有利に併用し得る。これらの活性薬は、全て参照によってその全体を本明細書に援用するUS 7,964,204、US 8,410,153、US 2011/0152312、US 2010/0254960 A1、US2011/0159107、US2012/0309620、US2012/0030841、US2010/0069247、WO 2007/125984、WO 2012/086462、US 8,318,757、US 2011/0144349、US 8,053,452; US 2010/0137612、US 2010/0254959、US 2011/152081、WO 2012/089623、WO 2012/089622、US 8,119,671; US 7,947,715; WO 2102/120135、WO 2012/107533、WO 2011/157748、US 2011/0245274、US 2011/0245239、US 2012/0232026、US 2012/0077765、US 2012/0035122、US 2011/0251247、WO 2011/154433、WO 2011/154434、US 2012/0238517、US 2011/0166193、WO 2011/104088、WO 2011/104087、WO 2011/104089、US 2012/015946、US 2009/0143410、WO 2007/123855 A2、US 2011/0118212、US7951828 & US7662972、US 2010/0137372 A1、US 2010/0179194 A2、US 2011/0086886 A2、US 2011/0059988 A1、US 2010/0179195 A1、US 7,897,630、U.S.7,951,828及びUS 7,662,972に記載されている。
【０２２７】
本発明の別の実施形態では、ノズリスポル酸とその誘導体(公知の殺ダニ、駆虫、抗寄生虫及び殺昆虫薬の分類)を本発明のイソオキサゾリン化合物と併用してよい。これらの化合物は、ヒト及び動物の感染症を治療又は予防するために使用され、例えば、全て参照によってその全体を本明細書に援用する米国特許第5,399,582号、第5,962,499号、第6,221,894号及び第6,399,786号に記載されている。
別の実施形態では、アミノアセトニトリル分類(AAD)の化合物、例えばモネパンテル(ZOLVIX)等の駆虫化合物を本発明のイソオキサゾリン化合物と併用し得る。これらの化合物は、例えば、WO 2004/024704及び米国特許第7,084,280号(参照によって組み込まれる)；Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54；Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181に記載されている。
本発明のイソオキサゾリン化合物は、アリールオアゾール(aryloazol)-2-イルシアノエチルアミノ化合物、例えば、参照することにより本明細書に援用するSollらに対する米国特許第8,088,801号に記載のもの、及びやはり参照することにより本明細書に援用する米国特許第7,964,621号に記載されているこれらの化合物のチオアミド誘導体と併用してもよい。
【０２２８】
本発明のイソオキサゾリン化合物は、パラヘルクアミド化合物とこれらの化合物の誘導体、例えばデルクアンテル等と併用してもよい(derquantel)(Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61；及びOstlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408参照)。パラヘルクアミドファミリーの化合物は、特定の寄生虫に対する活性を有するスピロジオキセピノ(spirodioxepino)インドール核を含む既知分類の化合物である(Tet. Lett. 1981, 22, 135；J. Antibiotics 1990, 43, 1380、及びJ. Antibiotics 1991, 44, 492参照)。さらに、構造的に関連するマルクフォルチン(marcfortine)ファミリーの化合物、例えばマルクフォルチンA〜Cも既知であり、本発明の製剤と併用し得る(J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601及びTet. Lett. 1981, 22, 1977参照)。パラヘルクアミド誘導体に関するさらなる参考文献は、例えば、全て参照によってその全体を本明細書に援用するWO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, 米国特許第5,703,078号及び米国特許第5,750,695号から見つけられる。
【０２２９】
一般に、追加活性薬は、約0.1μg〜約1000mgの量で組成物に含まれる。さらに典型的には、追加活性薬は、約10μg〜約500mg、約1mg〜約300mg、約10mg〜約200mg又は約10mg〜約100mgの量で含めてよい。
本発明の他の実施形態では、追加活性薬は、約5μg/kg〜約50mg/kg(動物の体重)の用量を送達するように組成物に含めてよい。他の実施形態では、追加活性薬は、約0.01mg/kg〜約30mg/kg、約0.1mg/kg〜約20mg/kg、又は約0.1mg/kg〜約10mg/kg(動物の体重)の用量を送達するのに十分な量で存在し得る。 他の実施形態では、追加活性薬は、約5μg/kg〜約200μg/kg又は約0.1mg/kg〜約1mg/kg(動物の体重)の用量で存在し得る。本発明のさらに別の実施形態では、追加活性薬は、約0.5mg/kg〜約50mg/kgの用量で含まれる。
【実施例】
【０２３０】
略語のリスト：
ACN    アセトニトリル
DCM    ジクロロメタン
DIEA    ジイソプロピルエチルアミン
DMF    N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO    ジメチルスルホキシド
EtOH    エタノール
EtOAc又はEA    酢酸エチル
HATU    1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート
m-CPBA    メタ-クロロペルオキシ安息香酸
NaOAc    酢酸ナトリウム
PE    石油エーテル
TBAF    tert-ブチルアンモニウムフルオリド
TEA    トリエチルアミン
THF    テトラヒドロフラン
TMSCN    トリメチルシリルシアニド
【０２３１】
調製例。上表59に示した本発明の化合物#1〜6を下記調製例1〜6に従って調製した。
調製例1：化合物1
表59に示した化合物1は、以下に示すスキーム5〜7に従って調製した。
【０２３２】
スキーム5
【化２０】
2019535655.tif 000025
【０２３３】
スキーム6
【化２１】
2019535655.tif 000026
【０２３４】
スキーム7
【化２２】
2019535655.tif 000027
【０２３５】
N-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチリデン]ヒドロキシルアミン(5-2)：
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した1Lの丸底フラスコに、水(500mL)中のNH2OH.HCl(30g)の溶液、NaOAc(70g)を入れた。この後に撹拌しながらEtOH(100mL)中の2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]アセトアルデヒド(5-1、50g、286.84mmol、1.00当量)の溶液を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた溶液を3×200mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×100mLのブラインで洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過して取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。この結果52g(粗製)のN-[2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチリデン]ヒドロキシルアミン5-2が黄色油として生じた。
【０２３６】
1-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-5-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)ベンゼン(5-5)：
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した1000mLの丸底フラスコに、ジオキサン(450mL)中の2-ブロモ-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン(5-4、58g、331.53mmol、3当量)の溶液、A-Phos-PdCl2(2.4g)、水(100mL)中の炭酸カリウム(76g、549.89mmol、5当量)の溶液を入れた。この後に85℃で撹拌しながらジオキサン(50mL)中の[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(5-3、25g、111.42mmol、1.00当量)の溶液を滴加した。結果として生じた混合物を85℃で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を1Lの酢酸エチル(EA)で希釈してから3×300mLのH2Oで洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテルと共にシリカゲルカラムにかけた。この結果20g(66%)の1-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-5-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)ベンゼン(5-5)が黄色油として生じた。
【０２３７】
3-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]-5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール(5-6)：
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した2Lの丸底フラスコに、ジクロロメタン(400mL)中の1-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-5-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)ベンゼン(5-5、30g、109.25mmol、1.00当量)の溶液及びNaClO(13%水溶液、750mL)を入れた。この後に撹拌しながらジクロロメタン(100mL)中のN-[2-(tert-ブチルジメチルシリル)エチリデン]ヒドロキシルアミン(5-2、40g、230.78mmol、2.11当量)の溶液を滴加した。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌した。結果として生じた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。この結果45g(粗製)の3-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]-5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール(5-6)が褐色油として生じた。
【０２３８】
[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]メタノール(5-7)：
500mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(200mL)中の3-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]-5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール(5-6、20g、43.30mmol、1.00当量)の溶液を入れた。この溶液にTBAF(22.7g、86.82mmol、2.01当量)を0℃で少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌してから真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCで下記条件(IntelFlash-1)：カラム、C18シリカゲル；移動相、H2O及びCH3CN(20%のCH3CNが15分以内で60%に増加)；検出器、UV 220nmを用いて精製した。この結果11g(73%)の[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]メタノール(5-7)が褐色油として生じた。
【０２３９】
3-(ブロモメチル)-5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール(6-1)：
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した500mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン (150mL)中の[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]メタノール(5-7、17.2g、49.48mmol、1.00当量)の溶液及びPPh3(19.5g、74.35mmol、1.50当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらジクロロメタン(50mL)中のCBr4(19.5g)の溶液を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1/20)と共にシリカゲルカラムにかけた。この結果12.56g(62%)の3-(ブロモメチル)-5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール(6-1)が褐色油として生じた。
【０２４０】
([5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]メチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(6-2)：
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した500mLの丸底フラスコに、トルエン(120mL)中の3-(ブロモメチル)-5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール(6-1、12g、29.23mmol、1.00当量)の溶液及びPPh3(7.67g、29.24mmol、1.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を90℃で3時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。この結果19.9g(粗製)の([5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]メチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(6-2)が褐色油として生じた。
【０２４１】
3-[2-(4-ブロモナフタレン-1-イル)エテニル]-5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール(6-4)：
50mLの丸底フラスコに、トルエン(15mL)、4-ブロモナフタレン-1-カルボアルデヒド(6-3、800mg, 3.40mmol、1.21当量)、5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-3-[(トリフェニル-[5]-ホスファニル)メチル]-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾールブロミド(6-2、1.9g、2.82mmol、1.00当量)及び炭酸カリウム(1.2g、8.68mmol、3.08当量)を入れた。結果として生じた溶液を90℃で2時間撹拌してから反応混合物を室温に冷ました。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1:5)と共にシリカゲルカラムにかけた。この結果1.12g(72%)の3-[2-(4-ブロモナフタレン-1-イル)エテニル]-5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール(6-4)が黄色固体として生じた。
【０２４２】
4-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]ナフタレン-1-カルボン酸メチル(7-1)：
50mLの加圧タンク反応器(20atm)に、メタノール(15mL)、3-[(E)-2-(4-ブロモナフタレン-1-イル)エテニル]-5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール(6-4、300mg、0.55mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(100mg、0.14mmol、0.25当量)、TEA(160mg、1.58mmol、2.89当量)を入れた。この溶液にCO(g)を導入した。結果として生じた溶液を90℃で3時間撹拌してから真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1:5)と共にシリカゲルカラムにかけた。この結果160mg(55%)の4-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]ナフタレン-1-カルボン酸メチル(7-1)が黄色油として生じた。
【０２４３】
4-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]ナフタレン-1-カルボン酸(7-2)：
50mLの丸底フラスコに、メタノール(10mL)、4-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]ナフタレン-1-カルボン酸メチル(7-1、180mg, 0.34mmol、1.00当量)及び水(3mL)中の水酸化ナトリウム(60mg、1.50mmol、4.40当量)を入れた。結果として生じた溶液を60℃で2時間撹拌した。塩化水素(2mol/L)で溶液のpH値を4に調整した。結果として生じた溶液を3×10mLの酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この結果140mg(80%)の4-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]ナフタレン-1-カルボン酸(7-2)が黄色固体として生じた。
【０２４４】
2-([4-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]ナフタレン-1-イル]ホルムアミド)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド(化合物1)：
50mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)、4-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]ナフタレン-1-カルボン酸(7-2、60mg、0.12mmol、1.00当量)、2-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド塩酸塩(7-3、30mg、0.19mmol、1.65当量)、HATU(80mg、0.21mmol、1.80当量)及びDIEA(50mg、0.39mmol、3.31当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCで下記条件(IntelFlash-1):カラム、C18シリカゲル；移動相、H2O及びCH3CN (20%のCH3CNが25分以内で80%に増加)；検出器、UV 254nmを用いて精製した。この結果31.3mg(41%)の2-([4-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]ナフタレン-1-イル]ホルムアミド)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド(化合物1)が白色固体として生じた。(ES, m/z): 652 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.38-8.35 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80-7.55 (m, 6H), 7.15 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.79 (br, 1H), 6.66 (br, 1H), 4.35-4.30 (m, 2H), 4.15 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.73 (d, J=16.5 Hz, 1H); 19F-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): δ -62.8, -72.4, -79.5。
【０２４５】
調製例2：化合物2
化合物2は、中間体7-2から出発して下記スキーム8に従って調製した。
【０２４６】
スキーム8
【化２３】
2019535655.tif 000028
【０２４７】
4-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ナフタレン-1-カルボキサミド(化合物2)：
50mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)、4-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]ナフタレン-1-カルボン酸(7-2、60mg、0.12mmol、1.00当量)、3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミン(8-1、20mg、0.18mmol、1.51当量)、HATU (80mg、0.21mmol、1.80当量)、DIEA(50mg、0.39mmol、3.31当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCで下記条件(IntelFlash-1)：カラム、C18シリカゲル；移動相、H2O及びCH3CN(20%のCH3CNが25分以内で80%に増加)；検出器、UV 254nmを用いて精製した。この結果31.3mg(44%)の4-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ナフタレン-1-カルボキサミド(化合物2)が白色固体として生じた。(ES, m/z): 609 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.37-8.32 (m, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.86 (s, , 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76-7.52 (m, 6H), 7.14 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.24 (br, 1H), 4.15 (d, J=16.8 Hz, 1H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.73 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.66-2.51 (m, 2H); 19F-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ -62.80, -64.80, -79.50。
【０２４８】
調製例3：表59に示した化合物3は、以下に示すスキーム9〜11に従って調製した。
【０２４９】
スキーム9
【化２４】
2019535655.tif 000029
【０２５０】
スキーム10
【化２５】
2019535655.tif 000030
【０２５１】
スキーム11
【化２６】
2019535655.tif 000031
【０２５２】
5-ブロモ-1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-メチルピリジン-1-イウムブロミド(9-3)：
1000mLの丸底フラスコに、酢酸エチル(200mL)、5-ブロモ-2-メチルピリジン(9-1、50g、290.66mmol、1.00当量)、2-ブロモ酢酸エチル(9-2、160g、1.20mol、4.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で3日間撹拌した。固体を濾過で収集した。この結果73.9g(75%)の5-ブロモ-1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-メチルピリジン-1-イウムブロミド(9-3)が白色固体として生じた。
【０２５３】
8-ブロモ-5-メチルインドリジン-2,3-ジカルボン酸2,3-ジエチル(9-5)：
500mLの丸底フラスコに、DMSO(200mL)中の5-ブロモ-1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-メチルピリジン-1-イウムブロミド(9-3、25g、73.74mmol、1.00当量)の溶液、プロパ-2-イン酸エチル(8g、81.55mmol、1.11当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらTEA(25g、247.06mmol、3.35当量)を滴加した。結果として生じた溶液を100℃で2時間撹拌してから500mLの水／氷を加えてクエンチした。結果として生じた溶液を3×200mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過して取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1/20)と共にシリカゲルカラムにかけた。この結果16.9g(64.7%)の8-ブロモ-5-メチルインドリジン-2,3-ジカルボン酸2,3-ジエチル(9-5)が褐色油として生じた。
【０２５４】
8-ブロモ-5-メチルインドリジン-2,3-ジカルボン酸(9-6)：
1Lの丸底フラスコに、エタノール(200mL)中の8-ブロモ-5-メチルインドリジン-2,3-ジカルボン酸2,3-ジエチル(9-5、21g、59.29mmol、1.00当量)の溶液、及び水(200mL)中の水酸化ナトリウム(12g、300.00mmol、5.06当量)の溶液を入れた。結果として生じた溶液を90℃で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。塩化水素(1mol/L)で溶液のpH値を4に調整し、結果として生じた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過して取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。この結果10g(粗製)の8-ブロモ-5-メチルインドリジン-2,3-ジカルボン酸(9-6)が黄色油として生じた。
【０２５５】
8-ブロモ-5-メチルインドリジン(9-7)：
DMSO(200mL)中の8-ブロモ-5-メチルインドリジン-2,3-ジカルボン酸(9-6、10g、33.6mmol)の溶液にH2O(200mL)中のNaCl(9.8g、0.169mol)を加えた。結果として生じた溶液を90℃で一晩撹拌した。結果として生じた溶液を500mLのEAで希釈した。結果として生じた混合物を3×200mLのH2Oで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテルと共にシリカゲルカラムにかけた。この結果3g(43%)の8-ブロモ-5-メチルインドリジン(9-7)が褐色油として生じた。
【０２５６】
5-メチルインドリジン-8-カルボン酸メチル(9-8)：
50mLの加圧タンク反応器に、ジオキサン(15mL)中の8-ブロモ-5-メチルインドリジン(9-7、2g、9.6mmol、1当量)の溶液、Pd(dppf)Cl2(0.78mg)、NaOAc(2.35mg)及びMeOH (5mL)を入れた。上記混合物にCO(20気圧)を導入した。結果として生じた溶液を100℃で2時間撹拌してから結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をPEと共にシリカゲルカラムにかけた。この結果1.34g(74%)の5-メチルインドリジン-8-カルボン酸メチル(9-8)が褐色油として生じた。
【０２５７】
5-[2-(ジメチルアミノ)エテニル]インドリジン-8-カルボン酸メチル(10-1)：
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した100mLの三つ口丸底フラスコに、DMF(50mL)中の5-メチルインドリジン-8-カルボン酸メチル(9-8、550mg、1当量)の溶液を入れた。この後に撹拌しながらDMF-DMA(1.731g)を滴加した。結果として生じた溶液を100℃で7時間撹拌してから200mLのEAで希釈した。結果として生じた混合物を3×50mlのH2Oで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過して取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。この結果600mg(粗製)の5-[2-(ジメチルアミノ)エテニル]インドリジン-8-カルボン酸メチル(10-1)が固体として生じた。
【０２５８】
5-ホルミルインドリジン-8-カルボン酸メチル(10-2)：
50mLの丸底フラスコに、THF(20mL)中の5-[2-(ジメチルアミノ)エテニル]インドリジン-8-カルボン酸メチル(10-1、600mg、1mmol、1当量)の溶液を入れた。上記溶液に0℃で撹拌しながらH2O(14mL)中のNaIO4(1.05g)の溶液を加えた。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌してから100mLのEAで希釈した。結果として生じた混合物を2×20mlのH2Oで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1:20)と共にシリカゲルカラムにかけた。この結果183mgの5-ホルミルインドリジン-8-カルボン酸メチル(10-2)が固体として生じた。
【０２５９】
5-[(E)-2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]インドリジン-8-カルボキシラート(10-3)：
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した50mLの丸底フラスコに、トルエン(10mL)中の5-ホルミルインドリジン-8-カルボン酸メチル(10-2、100mg、1当量)の溶液、3-[(ブロモトリフェニル-l^[5]-ホスファニル)メチル]-5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール(6-2、275mg)及びTEA(83mg)を入れた。結果として生じた溶液を60℃で2時間撹拌してから真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1:10)と共にシリカゲルカラムにかけた。この結果91mg(36%)の5-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]インドリジン-8-カルボン酸メチル(10-3)が赤色固体として生じた。
【０２６０】
5-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]インドリジン-8-カルボン酸(11-1)：
25mLの丸底フラスコに、THF(5mL)中の5-[-2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]インドリジン-8-カルボン酸メチル(10-3、200mg、0.39mmol、1当量)の溶液及びH2O(1mL)中のLiOH(81mg、3.38mmol、8.740当量)の溶液を入れた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。HCl(1mol/L)で溶液のpH値を4に調整した。結果として生じた溶液を3×10mlの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過して取り除き、濾液を濃縮した。この結果138mg(71%)の5-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]インドリジン-8-カルボン酸(11-1)が赤色固体として生じた。
【０２６１】
2-([5-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]インドリジン-8-イル]ホルムアミド)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド(化合物3)：
25mLの丸底フラスコに、DMF(3mL)中の5-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]インドリジン-8-カルボン酸(11-1、80mg、0.16mmol、1当量)の溶液、2-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド(7-3、37mg、0.24mmol、1.490当量)、HATU (121mg、0.32mmol、2.000当量)及びDIEA(61mg、0.47mmol、2.966当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCで下記条件(IntelFlash-1)：カラム、C18シリカゲル；移動相、H2O及びCH3CN(40%のCH3CNが10分以内で100%に増加)；検出器、UV 254nmを用いて精製した。この結果19.6mg (19.22%)の2-([5-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]インドリジン-8-イル]ホルムアミド)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド(化合物3)が橙色固体として生じた。(ES, m/z): 641 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 4H), 6.91 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.76 (br, 1H), 4.30 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.09 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.68 (d, J=16.8 Hz, 1H); 19F-NMR (CDCl3, ppm): δ -62.83, -72.45, -79.57。
【０２６２】
調製例4：表59に示した化合物4は、以下に示すスキーム12に従って調製した。
【０２６３】
スキーム12
【化２７】
2019535655.tif 000032
【０２６４】
5-(2-(5-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ビニル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)インドリジン-8-カルボキサミド(化合物4)：
25mLの丸底フラスコに、DMF(3mL)中の5-(2-(5-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ビニル)インドリジン-8-カルボン酸(11-1、80mg、0.16mmol、1当量)の溶液、3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミン(8-1、27mg、0.24mmol、1.490当量)、HATU(121mg、0.32mmol、2.000当量)、DIEA(61mg、0.47mmol、2.966当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCで下記条件(IntelFlash-1)：カラム、C18シリカゲル；移動相、H2O及びCH3CN(40%のCH3CNが10分以内で100%に増加)；検出器、UV 254nmを用いて精製した。この結果17.3mg(18.2%)の5-(2-(5-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ビニル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)インドリジン-8-カルボキサミド(化合物4)が橙色固体として生じた。(ES, m/z): 598 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 2H), 6.53 (br, 1H), 4.08 (d, J=16.8 Hz, 1H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.67 (d, J=17.1 Hz, 1H), 2.62-2.40 (m, 2H); 19F-NMR (CDCl3, ppm) δ -62.83, -65.39, -79.56。
【０２６５】
調製例5：表59に示した化合物5は、以下に示すスキーム13〜15に従って調製した。
【０２６６】
スキーム13
【化２８】
2019535655.tif 000033
【０２６７】
スキーム14
【化２９】
2019535655.tif 000034
【０２６８】
スキーム15
【化３０】
2019535655.tif 000035
【０２６９】
5-ブロモ-2-(メトキシカルボニル)-1^[5]-ピリジン-1-オラート(13-2)：
1Lの丸底フラスコに、5-ブロモピリジン-2-カルボン酸メチル(13-1、45g、208.30mmol、1.00当量)及びジクロロメタン(450mL)を入れた。この後に0℃でm-CPBA (108.125g、626.56mmol、3.01当量)を少しずつ加えた 。結果として生じた溶液を45℃で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を500mLのEAに溶かし、溶液のpH値を炭酸ナトリウムで8に調整した。結果として生じた溶液を3×300mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この結果40g(83%)の5-ブロモ-2-(メトキシカルボニル)-1^[5]-ピリジン-1-オラート(13-2)が淡黄色固体として生じた。
【０２７０】
5-ブロモ-6-シアノピリジン-2-カルボン酸メチル(13-4)：
500mLの丸底フラスコに、5-ブロモ-1-オキソ-1^[5]-ピリジン-2-カルボン酸メチル(13-2、25g、107.74mmol、1.00当量)、TMSCN(130mL)、N,N-ジメチルカルバモイルクロリド(100mL)を入れた。結果として生じた溶液を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷／塩浴で0℃に冷却した。溶液のpH値を水酸化ナトリウムで8に調整した。結果として生じた溶液を3×500mLの酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせ有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1/4)と共にシリカゲルカラムにかけた。この結果20g(77%)の5-ブロモ-6-シアノピリジン-2-カルボン酸メチル(13-4)が白色固体として生じた。
【０２７１】
6-(アミノメチル)-5-ブロモピリジン-2-カルボン酸メチル(13-5)：
500mLの三つ口丸底フラスコに、5-ブロモ-6-シアノピリジン-2-カルボン酸メチル(13-4、10.5g、43.56mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(155mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらBH3-THF(219mL)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌した。次に100mLのメタノールを加えて反応をクエンチした。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。この結果10g(94%)の6-(アミノメチル)-5-ブロモピリジン-2-カルボン酸メチル(13-5)が淡黄色固体として生じた。
【０２７２】
5-ブロモ-6-(ホルムアミドメチル)ピリジン-2-カルボン酸メチル(13-6)：
500mLの丸底フラスコに、6-(アミノメチル)-5-ブロモピリジン-2-カルボン酸メチル(13-5、6.4g、26.11mmol、1.00当量)、(CH3CO)2O(60mL)、HCO2H(200mL)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、残渣を100mLのH2Oに溶かした。溶液のpH値を炭酸カリウム(1N)で9に調整した。結果として生じた溶液を3×100mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を収集し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この結果3.5g(49%)の5-ブロモ-6-(ホルムアミドメチル)ピリジン-2-カルボン酸メチル(13-6)が褐色油として生じた。
【０２７３】
8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸メチル(13-7)：
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した250mLの丸底フラスコに、5-ブロモ-6-(ホルムアミドメチル)ピリジン-2-カルボン酸メチル(13-6、2.85g、10.48mmol、1.00当量)、1.2-ジクロロエタン(30mL)及びPOCl3(4.78g、31.43mmol、3.01当量)を入れた。結果として生じた溶液を90℃で4時間撹拌した。次に100mLの水／氷を加えて反応をクエンチした。溶液のpH値を水酸化ナトリウム(1N)で10に調整した。結果として生じた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この結果1.6g(60%)の8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸メチル(13-7)が褐色油として生じた。
【０２７４】
[8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル]メタノール(14-1)：
250mLの丸底フラスコに、8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸メチル(13-7、1.5g、5.88mmol、1.00当量)、エタノール(80mL)及びNaBH4(449mg、11.87mmol、2.02当量)を入れた。結果として生じた溶液を80℃で2時間撹拌し、結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を100mLのEAで溶かし、結果として生じた混合物を3×50mLのH2Oで洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をPE(100%)と共にシリカゲルカラムにかけ、ジクロロメタン/メタノール(20/1)で溶出した。この結果700mg(52%)の[8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル]メタノール(14-1)が褐色固体として生じた。
【０２７５】
8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-カルボアルデヒド(14-2)：
100mLの丸底フラスコに[8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル]メタノール(14-1、700mg、3.08mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(20mL)及びデス・マーチン・ペルヨージナン(1.45g、3.42mmol、1.11当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。次に100mLの水を加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×50mLのジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせ有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/3)と共にシリカゲルカラムにかけた。この結果280mg(40%)の8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-カルボアルデヒド(14-2)が黄色固体として生じた。
【０２７６】
3-[2-[8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル]エテニル]-5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール(14-3)：
50-mLの丸底フラスコに、3-[(ブロモトリフェニル-^[5]-ホスファニル)メチル]-5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール(5-2、699mg、1.04mmol、1.00当量)、8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-カルボアルデヒド(14-2、280mg、1.24mmol、1.20当量)、炭酸カリウム (431.3mg, 3.12mmol、3.00当量)及びトルエン(10mL)を入れた。結果として生じた溶液を95℃で3時間撹拌した。次に反応混合物を室温に戻した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/3)と共にシリカゲルカラムにかけた。この結果430mg(77%)の3-[2-[8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル]エテニル]-5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール(14-3)が淡黄色固体として生じた。
【０２７７】
5-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸メチル(14-4)：
50mLの加圧タンク反応器に、3-[2-[8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル]エテニル]-5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール(14-3、200mg、0.37mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2 (81.7mg, 0.11mmol、0.30当量)、トリエチルアミン(113mg、1.12mmol、3.01当量)及びメタノール(20mL)を入れた。この混合物にCO(g)を導入した。結果として生じた溶液を80℃で5時間撹拌してから室温に戻した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/2)と共にシリカゲルカラムにかけた。この結果160mg(83%)の5-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸メチル(14-4)が褐色固体として生じた。
【０２７８】
5-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸(15-1)：
50mLの丸底フラスコに、水(2mL)とメタノール(5mL)中の5-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸メチル(14-4、160mg、0.31mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(62mg、1.55mmol、5.02当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(1N)で4に調整した。結果として生じた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この結果150mg(96%)の5-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸(15-1)が褐色固体として生じた。
【０２７９】
2-([5-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル]ホルムアミド)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド(化合物5)：
50mLの丸底フラスコに、5-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸(15-1、80mg, 0.16mmol、1.00当量)、2-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド(7-3、49.6mg, 0.32mmol、2.00当量)、HATU(121mg、0.32mmol、2.00当量)、DIEA(82.1mg、0.64mmol、4.00当量)及びN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。粗生成物でフラッシュ分取HPLCで下記条件(IntelFlash-1)：カラム、C18シリカゲル；移動相、H2O及びCH3CN(30%のCH3CNが25分以内で65%に増加)；検出器、UV 220nmを用いて精製した。この結果7.9mg(8%)の2-([5-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル]ホルムアミド)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド(化合物5)が橙色固体として生じた。(ES, m/z): 642 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.81 (s, 1H), 7.96-7.88 (m, 4H), 7.53 (s, 2H), 7.44 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J=17.7 Hz, 1H), 4.15-4.06 (m, 3H), 4.02-3.93 (m, 2H)。
【０２８０】
調製例6：表59に示した化合物6は、以下に示すスキーム16に従って調製した。
【０２８１】
スキーム16
【化３１】
2019535655.tif 000036
【０２８２】
5-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボキサミド(化合物6)：
50mLの丸底フラスコに、5-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸(15-1、80mg、0.16mmol、1.00当量)、3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミン(8-1、36.3mg、0.32mmol、2.02当量)、HATU(121mg、0.32mmol、2.00当量)、DIEA(82mg、0.63mmol、4.00当量)及びN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)を入れた。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCで下記条件(IntelFlash-1)：カラム、C18シリカゲル；移動相、H2O及びCH3CN(30%のCH3CNが25分以内で68%に増加)；検出器、UV 220nmを用いて精製した。この結果10.9mg(11%)の5-[2-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]エテニル]-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボキサミド(化合物6)が橙色固体として生じた。(ES, m/z): 599 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.67-8.56 (br, 1H), 7.95 (br, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.12-6.98 (m, 2H), 6.50 (br, 1H), 4.12 (d, J=16.2 Hz, 1H), 3.85-3.71 (m, 3H), 2.64-2.46 (m, 2H)
【０２８３】
熱帯縞蚊(A. aegypti mosquito)に対する化合物の効力
100%のDMSO中で調合した化合物を、180μlの希釈LB培地(ルリア・ベルターニ(Luria-Bertani)培地はトリプトン、塩及び酵母エキスの組み合わせである)を含有するマイクロタイタープレートに添加する。10匹の熱帯縞蚊のL1幼虫を加えてプレートを25℃で48時間インキュベートする。化合物の効力は、DMSOのみを含有するコントロールウェルの平均死亡率と比べた幼虫の死亡率に基づいて決定する。用量依存性アッセイを行ってEC50値を決定した。化合物1、2、5及び6は、≦20μMのEC50値を有し、かつ化合物5及び6は、15μM未満のEC50値を有することが分かった。
【０２８４】
このように本発明の好ましい実施形態を詳述したが、上記パラグラフで定義した本発明は、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、その多くの明白な変形が可能なので、上記説明で述べた特定の詳細に限定されるものでないことを理解すべきである。
【国際調査報告】
2019535655.tif 000048
2019535655.tif 000049
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