(57)【要約】  結晶化及び核生成速度の向上を示す、新規な吸収性で半結晶性のポリマーブレンド組成物が開示される。また、そのようなブレンドから作製された繊維などの医療デバイス構成物も開示される。ブレンドは、第１の分子量分布を有する第１の吸収性ポリマー成分と、超高分子量分布を有する第２の吸収性ポリマー成分とを有する。第１及び第２のポリマー成分は、同じポリマーであり得る。
2019535861.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸収性半結晶性ポリマーブレンド組成物であって、
（ａ）第１の結晶化速度、第１の分子量分布、及び約５０，０００〜約２００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第１の量の第１の吸収性ポリマーと、
（ｂ）第２の結晶化速度、第２の分子量分布、及び約３００，０００〜約３，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第２の量の第２の吸収性超高分子量ポリマーと、を含み
前記第１の分子量分布の前記第２の分子量分布に対する重量平均分子量比が、少なくとも約１：３であり、
前記第１及び第２の成分の実質的に均質なブレンドが、約９９．９／０．１〜約９５／５重量／重量パーセントの比で形成され、前記実質的に均質なブレンドが、前記第１の結晶化速度及び前記第２の結晶化速度の各々よりも大きい結晶化速度を有する、ブレンド組成物。
【請求項２】
前記第１及び第２の成分が、ラクチドに富むホモポリマー及びコポリマーを含む、請求項１に記載の吸収性ポリマーブレンド組成物。
【請求項３】
前記第１及び第２の成分が、ｐ−ジオキサノンに富むホモポリマー及びコポリマーを含む、請求項１に記載の吸収性ポリマーブレンド組成物。
【請求項４】
前記第１及び第２の吸収性ポリマーが同じポリマーである、請求項１に記載の吸収性ポリマーブレンド組成物。
【請求項５】
前記第１及び第２の吸収性ポリマーが、ポリ乳酸又はポリラクチド、ポリグリコール酸又はポリグリコリド、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ラクチド、グリコリド、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、ポリ（エチレンジグリコレート）、ポリ（エトキシエチレンジグリコレート）、ポリエチレングリコールの様々なポリ（エーテルエステル）、ポリ（アミノ酸）、コポリマー、及びターポリマー、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項１に記載の吸収性ポリマーブレンド組成物。
【請求項６】
吸収性半結晶性ポリマーブレンド組成物を含む医療デバイスであって、前記ブレンド組成物が、
（ａ）第１の結晶化速度、第１の分子量分布、及び約５０，０００〜約２００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第１の量の第１の吸収性ポリマーと、
（ｂ）第２の結晶化速度、第２の分子量分布、及び約３００，０００〜約３，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第２の量の第２の吸収性超高分子量ポリマーと、を含み
前記第１の分子量分布の前記第２の分子量分布に対する重量平均分子量比が、少なくとも約１：３であり、
前記第１及び第２の成分の実質的に均質なブレンドが、約９９．９／０．１〜約９５／５重量／重量パーセントの比で形成され、前記実質的に均質なブレンドが、前記第１の結晶化速度及び前記第２の結晶化速度の各々よりも大きい結晶化速度を有する、医療デバイス。
【請求項７】
縫合糸、クリップ、ステープル、ピン、ネジ、繊維、布地、メッシュ、クランプ、プレート、フック、ボタン、スナップ、プロテーゼ、移植片、注入型ポリマー、椎骨ディスク、固定デバイス、縫合糸アンカー、中隔閉鎖デバイス、注入型欠損充填剤、予備形成された欠損充填剤、ボーンワックス、軟骨置換、脊椎固定デバイス、薬物送達デバイス、発泡体、及びフィルムからなる群から選択されるデバイスを含む、請求項６に記載の医療デバイス。
【請求項８】
前記第１及び第２の成分が、ラクチドに富むホモポリマー及びコポリマーを含む、請求項６に記載の医療デバイス。
【請求項９】
前記第１及び第２の成分が、ｐ−ジオキサノンに富むホモポリマー及びコポリマーを含む、請求項６に記載の医療デバイス。
【請求項１０】
前記第１及び第２の吸収性ポリマーが同じポリマーである、請求項６に記載の医療デバイス。
【請求項１１】
前記第１及び第２の吸収性ポリマーが、ポリ乳酸又はポリラクチド、ポリグリコール酸又はポリグリコリド、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ラクチド、グリコリド、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、ポリ（エチレンジグリコレート）、ポリ（エトキシエチレンジグリコレート）、ポリエチレングリコールの様々なポリ（エーテルエステル）、ポリ（アミノ酸）、コポリマー、及びターポリマー、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項６に記載の医療デバイス。
【請求項１２】
吸収性半結晶性ポリマーブレンドを製造する方法であって、前記方法が、
吸収性ポリマーブレンドを溶融加工する工程を含み、前記ポリマーブレンドが、
（ａ）第１の結晶化速度、第１の分子量分布、及び約５０，０００〜約２００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第１の量の第１の吸収性ポリマーと、
（ｂ）第２の結晶化速度、第２の分子量分布、及び約３００，０００〜約３，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第２の量の第２の吸収性超高分子量ポリマーと、を含み
前記第１の分子量分布の前記第２の分子量分布に対する重量平均分子量比が、少なくとも約１：３であり、
前記第１及び第２の成分の実質的に均質なブレンドが、約９９．９／０．１〜約９５／５重量／重量パーセントの比で形成され、前記実質的に均質なブレンドが、前記第１の結晶化速度及び前記第２の結晶化速度の各々よりも大きい結晶化速度を有する、方法。
【請求項１３】
溶融加工が、前記ブレンドされた第１及び第２の成分をそれらの溶融温度を超える温度で溶融ブレンド、押出、溶融紡糸、圧縮成形、メルトブロー、又は射出成形し、続いて前記ブレンドを冷却及び結晶化することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記第１及び第２の成分が、ラクチドに富むホモポリマー及びコポリマーを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１及び第２の成分が、ｐ−ジオキサノンに富むホモポリマー及びコポリマーを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記第１及び第２の吸収性ポリマーが同じポリマーである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１及び第２の吸収性ポリマーが、ポリ乳酸又はポリラクチド、ポリグリコール酸又はポリグリコリド、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ラクチド、グリコリド、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、ポリ（エチレンジグリコレート）、ポリ（エトキシエチレンジグリコレート）、ポリエチレングリコールの様々なポリ（エーテルエステル）、ポリ（アミノ酸）、コポリマー、及びターポリマー、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
医療デバイスを製造する方法であって、
吸収性半結晶性ポリマーブレンドを約８０℃〜約２６０℃の温度範囲にわたって溶融加工又は熱処理することによって医療デバイスを形成する工程を含み、前記ポリマーブレンドが、
（ａ）第１の結晶化速度、第１の分子量分布、及び約５０，０００〜約２００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第１の量の第１の吸収性ポリマーと、
（ｂ）第２の結晶化速度、第２の分子量分布、及び約３００，０００〜約３，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第２の量の第２の吸収性超高分子量ポリマーと、を含み
前記第１の分子量分布の前記第２の分子量分布に対する重量平均分子量比が、少なくとも約１：３であり、
前記第１及び第２の成分の実質的に均質なブレンドが、約９９．９／０．１〜約９５／５重量／重量パーセントの比で形成され、前記実質的に均質なブレンドが、前記第１の結晶化速度及び前記第２の結晶化速度の各々よりも大きい結晶化速度を有する、方法。
【請求項１９】
溶融加工が、前記ブレンドされた第１及び第２の成分をそれらの溶融温度を超える温度で溶融ブレンド、押出、溶融紡糸、圧縮成形、メルトブロー、又は射出成形し、続いて前記ブレンドを冷却及び結晶化することを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記第１及び第２の成分が、ラクチドに富むホモポリマー及びコポリマーを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記第１及び第２の成分が、ｐ−ジオキサノンに富むホモポリマー及びコポリマーを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記第１及び第２の吸収性ポリマーが同じポリマーである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１及び第２の吸収性ポリマーが、ポリ乳酸又はポリラクチド、ポリグリコール酸又はポリグリコリド、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ラクチド、グリコリド、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、ポリ（エチレンジグリコレート）、ポリ（エトキシエチレンジグリコレート）、ポリエチレングリコールの様々なポリ（エーテルエステル）、ポリ（アミノ酸）、コポリマー、及びターポリマー、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
ポリマーブレンドを製造する方法であって、
（ａ）第１の結晶化速度、第１の分子量分布、及び約５０，０００〜約２００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第１の量の第１の吸収性ポリマーを提供する工程と、
（ｂ）第２の結晶化速度、第２の分子量分布、及び約３００，０００〜約３，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第２の量の第２の吸収性超高分子量ポリマーを提供する工程であって、前記第１の分子量分布の前記第２の分子量分布に対する重量平均分子量比が、少なくとも約１：３であり、前記第１及び第２の成分の実質的に均質なブレンドが、約９９．９／０．１〜約９５／５重量／重量パーセントの比で形成され、前記実質的に均質なブレンドが、前記第１の結晶化速度及び前記第２の結晶化速度の各々よりも大きい結晶化速度を有する、工程と、
（ｃ）前記第１及び第２の量を乾燥ブレンドしてブレンドを形成する工程と、
（ｄ）前記ブレンドを乾燥させて水分を除去する工程と、
（ｅ）前記ブレンドを溶融ブレンドして、前記第２の量の前記第２のポリマーを前記第１の量の前記第１のポリマーに均質に分散させて、実質的に均質なブレンドを形成する工程と、
（ｆ）前記均質なブレンドを乾燥させて、水分及び残留モノマーを除去する工程と、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明が関連する技術分野は、新規吸収性ポリマーブレンド組成物であり、より詳細には、微量成分と同じ又は類似の化学構造の超高分子量を有する吸収性ポリマーブレンド組成物、それから製造される医療デバイス、及び吸収性ポリマーブレンド組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
合成吸収性ポリエステルは、当該技術分野において周知である。吸収性、生体吸収性、生体再吸収性、再吸収性、生分解性なる用語は、本明細書では互換可能に用いられる。公開文献及び特許文献には特に、グリコリド、Ｌ（−）−ラクチド、Ｄ（＋）−ラクチド、メソ−ラクチド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、及びトリメチレンカーボネートから作製されるポリマー及びコポリマーが記載されている。
【０００３】
特に興味深いのは、それらの強化及び増進された機械的特性に起因して、本質的に半結晶性である合成吸収性ポリエステルである。ポリマー成分のある程度の結晶化度は、多くの場合、それに関連するより高い熱安定性及び機械的安定性に起因して、射出成形又は押出操作中に所望される。吸収性ポリマー成分の結晶化速度が遅い又は不均一である場合、得られる製品特性が、形態の広範な変化を有し得、材料の破損につながり、生産能力の低下及び最終製品の品質が低下し得る不完全ラインの可能性を生み出す。ポリマー系が迅速に結晶化する能力は、特に射出成形のための加工に特に重要である。物品が金型内で結晶化するのが速いほど、寸法安定性の向上を示し、及び反りを回避又は最小化する形態を開発するために必要なサイクル時間が短くなる。サイクル時間の短縮には経済的な利益が存在するが、サイクル時間の短縮はまた、ポリマーが高温で成形機内に存在する時間を短縮する。これにより、発生し得る分子量の低下及び変色などの熱分解の影響が少なくなり、成形品の品質が更に向上する。所望の分子量の保持は、更に、より良好な機械的特性をもたらし、及び、外科的移植を目的とする成形部品の場合、移植後の分子特性の保持をもたらし得る。部品において型から取り出される前に必要とされる結晶化度の量は、樹脂のガラス転移温度のほか、樹脂の分子量にも依存する。例えば、ガラス転移温度が低いほど、成形部品において寸法安定性を提供するために必要とされる結晶化度のレベルが高くなる。
【０００４】
場合によっては、成形部品が型の外側、すなわち部品が成形機から取り出された後に、成形部品を結晶化させることが有利である。部品が急速な速度で結晶化する能力は、加工の観点から有利である。急速な結晶化は、更なる加工を受ける際に部品の寸法安定性を提供するのに非常に役立つ。晶析速度又は結晶化速度のほかに、部品で開発された最終水準の結晶性もまた非常に重要である。部品で開発された結晶性の最終水準が不十分である場合、部品は、必要とされる寸法安定性を有しない場合がある。
【０００５】
ポリマーの結晶化速度を向上させるためには、ポリマーマトリックス中の核の定常状態濃度を増加させるか、又は結晶成長速度を増加させなければならない。一般に、核生成密度の増加は、本質的に物理的（不活性）又は化学的（活性）のいずれかである造核剤を添加することによって容易に達成することができる。異物粒子の導入は、造核剤としても機能することができる。例えば、医療産業で使用される吸収性ポリマーに関して、かかる薬剤としては、例えば、外科用ファスナーの製造中又はその後の繊維加工中に使用され得る、デンプン、スクロース、ラクトース、ポリグリコリドのポリマー微粒子、及びグリコリドとラクチドとのコポリマーを含むことができる。異物系材料を添加することなく核生成速度を増加させる他の方法としては、より硬く結晶性の高い成分と共重合させて、医薬産業で使用される、溶融製造工程、応力誘発核生成、磁場強度の使用、又は音波に基づくエネルギーの使用中に、結晶化速度の速い核形成シードを維持することが挙げられる。
【０００６】
グリコリド含有吸収性コポリエステルの開環重合における一官能開始剤と二官能性開始剤との特定の比率の使用は、特許文献（米国特許第６，７９４，４８４（Ｂ２）号及び米国特許第６，８３１，１４９（Ｂ２）号）に記載されている。これらの系は、向上した核生成速度を提供するが、吸収性グリコリド含有ポリマー材料の球晶成長に影響しない。
【０００７】
二峰性分子量分布が、ポリマー加工を向上させるためにポリオレフィンに使用され得、ダイリップポリマーの蓄積及びオンライン運転における発煙の傾向を低減することが、米国特許第５，５３９，０７６号に提案されている。更に、様々な二成分組成物の結晶化挙動はＰｏｌｙｍｅｒ，１９８８，２９（６），１０４５中の直鎖ポリエチレンブレンドについて報告されている。この研究は、二成分直鎖ポリエチレンブレンドの２つの画分は、中温及び高温で別々に及び独立して結晶化し、より低い温度で部分的に共結晶化することを示唆している。同様に、Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｗｕｎｄｅｒｌｉｃｈは、Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｐｈｙｓ．，１９８６，２４，５９５  ａｎｄ  Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｐｈｙｓ．，１９９１，２９，５１５において、３，５００〜１００，０００Ｍｗのポリ（エチレンオキシド）の分画及び溶融物からのそれらの二成分ブレンドの結晶化速度の研究について報告している。これらの研究は、低結晶化温度で混合結晶形成が生じ、低分子量成分のより高い堆積確率にもかかわらず、より高い温度では分離が増大することを示唆した。
【０００８】
参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，４５０，４３１（Ｂ２）号及び同第９，２３８，０９４（Ｂ２）号、並びにそれらの関連出願は、二峰性生体吸収性ポリマー組成物を開示している。組成物は、第１の分子量分布を有するように重合された第１の量の生体吸収性ポリマーと、約１０，０００〜約５０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第２の分子量分布を有するように重合された第２の量の同じ生体吸収性ポリマーとを含み、当該第１の分子量分布の当該第２の分子量分布に対する重量平均分子量比は、少なくとも約２：１である。第１及び第２の量の生体吸収性ポリマーの実質的に均質なブレンドは、約５０／５０〜約９５／５重量／重量パーセントの比率で形成される。これらの半結晶性ポリマーブレンドは、結晶化機構の一部、すなわち球晶成長を著しく向上させることが示されている。一方、核生成は、これらの二峰性ブレンドによって影響又は変更されない。
【０００９】
ポリマー溶融物への負荷の適用は、その結晶化速度を向上させる可能性が高いことも当該技術分野において既知である［Ｙｅｈ，Ｇ．Ｓ．Ｙ．，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １６，１３８  １９７６；Ｙｅｈ，Ｇ．Ｓ．Ｙ．，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １６，１４５  １９７６．；Ｙｅｈ，Ｇ．Ｓ．Ｙ．Ｈｏｎｇ，Ｋ．Ｚ．，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９，３９５  １９７９］。この現象は、通常、「負荷又は流動誘起結晶化」と呼ばれる。現象は、ポリエチレン、ポリプロピレン、他のポリオレフィン、ポリエーテル、及びポリエステルを含む多くの半結晶性ポリマー系において観察される。興味深いことに、いくつかの研究［Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｂａｌｌｅｓｔｅｒ，Ｌ．Ｔｈｕｒｍａｎ，Ｄ．Ｗ．Ｚｈｏｕ，Ｗ．Ｋｏｒｎｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ａ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ４５，６５５７  ２０１２．、Ｓｅｋｉ，Ｍ．Ｔｈｕｒｍａｎ，Ｄ．Ｗ．Ｐ．，Ｏ．Ｊ．Ｋｏｒｎｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ａ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ３５，２５８３  ２００２．、Ｃｈｅｎ，Ｙ．−Ｈ．Ｍａｏ，Ｙ．−Ｍ．Ｌｉ，Ｚ．−Ｍ．Ｈｓａｉｏ，Ｂ．Ｓ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ４３，６７６０  ２０１０］は、低分子量ｉ−ＰＰのマトリックスに少量の超高分子量ポリオレフィン、アイソタクチックポリプロピレン（isotactic polypropylene、ｉ−ＰＰ）を添加すると、ポリマー溶融物に剪断力を加えたときに結晶化速度が約１０倍増加することを示した。しかしながら、超高分子量シードを有する吸収性ポリエステル系の使用、及び静止（非剪断）及び剪断誘起ポリマー加工に対する当該系の影響について説明する研究はなされていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
当該技術分野におけるこれらの進歩にもかかわらず、ポリマー加工の更なる改善のために、向上した結晶化速度を有する改善された吸収性ポリマー系の必要性が依然として存在する。したがって、向上した核生成速度を有する進歩した吸収性ポリマー、特にグリコリドユニットが存在しない組成物、及びそれらの製造方法を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本明細書では、吸収性材料のための向上された核生成機構を介して結晶化速度を向上させる新規組成物及び方法が開示される。吸収性ポリマー組成物の調製方法、著しく高い結晶化速度を有するそのように調製された組成物、及びそのような組成物から生産されるデバイスも開示される。吸収性ポリマーブレンド組成物、吸収性ポリマーブレンド組成物の製造工程、及びそのような吸収性ポリマーブレンド組成物から製造される医療デバイスが、本明細書でより具体的に開示される。
【００１２】
本発明の一態様は、吸収性半結晶性ポリマーブレンド組成物である。ポリマーブレンド組成物は、第１の結晶化速度、第１の分子量分布、及び約５０，０００〜約２００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第１の量の第１の吸収性ポリマーを有する。ポリマーブレンド組成物はまた、第２の結晶化速度、第２の分子量分布、及び約３００，０００〜約３，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第２の量の第２の吸収性超高分子量ポリマーを有する。第１の分子量分布の第２の分子量分布に対する重量平均分子量比は、少なくとも約１：３であり、当該第１及び第２の成分の実質的に均質なブレンドは、約９９．９／０．１〜約９５／５重量／重量パーセントの比率で形成される。実質的に均質なブレンドは、当該第１の結晶化速度及び当該第２の結晶化速度のそれぞれよりも大きい結晶化速度を有する。
【００１３】
本発明の別の態様は、吸収性半結晶性ポリマーブレンド組成物を含む新規な医療デバイスである。ポリマーブレンド組成物は、第１の結晶化速度、第１の分子量分布、及び約５０，０００〜約２００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第１の量の第１の吸収性ポリマーを有する。ポリマーブレンド組成物はまた、第２の結晶化速度、第２の分子量分布、及び約３００，０００〜約３，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第２の量の第２の吸収性超高分子量ポリマーを有する。第１の分子量分布の第２の分子量分布に対する重量平均分子量比は、少なくとも約１：３であり、当該第１及び第２の成分の実質的に均質なブレンドは、約９９．９／０．１〜約９５／５重量／重量パーセントの比率で形成される。実質的に均質なブレンドは、当該第１の結晶化速度及び当該第２の結晶化速度のそれぞれよりも大きい結晶化速度を有する。
【００１４】
本発明の更に別の態様は、吸収性半結晶性ポリマーブレンドを製造する方法である。方法は吸収性ポリマーブレンド組成物を溶融加工する工程を有する。ポリマーブレンド組成物は、第１の結晶化速度、第１の分子量分布、及び約５０，０００〜約２００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第１の量の第１の吸収性ポリマーを有する。ポリマーブレンド組成物はまた、第２の結晶化速度、第２の分子量分布、及び約３００，０００〜約３，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第２の量の第２の吸収性超高分子量ポリマーを有する。第１の分子量分布の第２の分子量分布に対する重量平均分子量比は、少なくとも約１：３であり、当該第１及び第２の成分の実質的に均質なブレンドは、約９９．９／０．１〜約９５／５重量／重量パーセントの比率で形成される。実質的に均質なブレンドは、当該第１の結晶化速度及び当該第２の結晶化速度のそれぞれよりも大きい結晶化速度を有する。
【００１５】
本発明の更に別の態様は、医療デバイスを作製する方法である。方法は、吸収性半結晶性ポリマーブレンドを約８０℃〜約２６０℃の温度範囲にわたって溶融加工又は熱処理することによって医療デバイスを形成する工程を有する。ポリマーブレンド組成物は、第１の結晶化速度、第１の分子量分布、及び約５０，０００〜約２００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第１の量の第１の吸収性ポリマーを有する。ポリマーブレンド組成物はまた、第２の結晶化速度、第２の分子量分布、及び約３００，０００〜約３，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第２の量の第２の吸収性超高分子量ポリマーを有する。第１の分子量分布の第２の分子量分布に対する重量平均分子量比は、少なくとも約１：３であり、当該第１及び第２の成分の実質的に均質なブレンドは、約９９．９／０．１〜約９５／５重量／重量パーセントの比率で形成される。実質的に均質なブレンドは、当該第１の結晶化速度及び当該第２の結晶化速度のそれぞれよりも大きい結晶化速度を有する。
【００１６】
本発明の更に別の態様は、ポリマーブレンドを製造する方法である。第１の結晶化速度、第１の分子量分布、及び約５０，０００〜約２００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第１の量の第１の吸収性ポリマーが提供される。第２の結晶化速度、第２の分子量分布、及び約３００，０００〜約３，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第２の量の第２の吸収性超高分子量ポリマーも提供される。第１の分子量分布の第２の分子量分布に対する重量平均分子量比は、少なくとも約１：３である。第１及び第２の量を乾燥ブレンドしてブレンドを形成する。ブレンドを乾燥させて水分を除去する。ブレンドを溶融ブレンドして、第１の量の第１のポリマー中に第２の量の第２のポリマーを均質に分散させて、約９９．９／０．１〜約９５／５重量／重量パーセントの比で実質的に均質なブレンドを形成する。実質的に均質なブレンドは、第１の結晶化速度及び第２の結晶化速度のそれぞれよりも大きい結晶化速度を有する。均質なブレンドを乾燥させて、水分及び残留モノマーを除去する。
【００１７】
本発明のこれら及びその他の態様並びに利点は、以下の説明及び添付の図面からより明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】対照としてのポリ（ｐ−ジオキサノン）、ＰＤＳ、及び超高分子量ＰＤＳ（Ultrahigh Molecular Weight PDS、ＵＨＭＷＰＤＳ）、並びにそれらのＰＤＳ／ＵＨＭＷＰＤＳブレンドの等温結晶化速度を示すグラフである。
【図２】ＰＤＳ対照繊維及び本発明のＰＤＳ／ＵＨＭＷＰＤＳ繊維ブレンド組成物のインビトロ破壊強度保持（Breaking Strength Retention、ＢＳＲ）特性を示すグラフである。
【図３】７５／２５  Ｌａｃ／Ｃａｐコポリマー及び本発明の［７５／２５  Ｌａｃ／Ｃａｐ］／ＵＨＭＷＰＬＬＡブレンドの等温結晶化速度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
商業的に重要な吸収性ポリ（ｐ−ジオキサノン）ホモポリマー及びコポリマーの結晶化挙動は広範に研究されており、公開文献中の多数の報告によく記載されている［例えば、「示差走査熱量測定による吸収性ポリ（ｐ−ジオキサノン）ポリマーの結晶化研究」、Ｓａｓａ  Ａｎｄｊｅｌｉｃ，Ｄｅｎｎｉｓ  Ｊａｍｉｏｌｋｏｗｓｋｉ，Ｊａｍｅｓ  ＭｃＤｉｖｉｔｔ，Ｊｅｒｏｍｅ  Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｊａｃｋ  Ｚｈｏｕ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｖｅｔｒｅｃｉｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１，７９，７４２−７５９、「ホットステージ（Hot-Stage Optical Microscopy）光学顕微鏡による吸収性ポリ（ｐ−ジオキサノン）ホモポリマー及びそのコポリマーの球晶成長速度と形態」、Ｓａｓａ  Ａｎｄｊｅｌｉｃ，  Ｄｅｎｎｉｓ  Ｊａｍｉｏｌｋｏｗｓｋｉ，Ｊａｍｅｓ  ＭｃＤｉｖｉｔｔ，Ｊｅｒｏｍｅ  Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｊａｃｋ  Ｚｈｏｕ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｐａｒｔ  Ｂ：Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ２００１，３９，３０７３、「小角光散乱と光学顕微鏡による低剪断下、核生成促進剪断条件でのポリ（ｐ−ジオキサノン）ポリマーの剪断誘起結晶化の時間分解研究」、Ｆｅｒａｓｓ  Ａｂｕｚａｉｎａ，Ｂｅｎｊａｍｉｎ  Ｆｉｔｚ，Ｓａｓａ  Ａｎｄｊｅｌｉｃ，Ｄｅｎｎｉｓ  Ｊａｍｉｏｌｋｏｗｓｋｉ，Ｐｏｌｙｍｅｒ，４３，４６９９，２００２］。吸収性ポリ（ｐ−ジオキサノン）ホモポリマー、又はＰＤＳの結晶化速度は、特にその核形成部分については遅いものとして記載されており、この材料のポリマー加工は、多くの場合、困難で非経済的である。
【００２０】
同様に、高分子量ポリ（Ｌ（−）−ラクチド）、又はＰＬＬＡ、及びその高ラクチド含有コポリマーは、その高度に絡み合った巨大分子の移動度の低下に起因して、結晶化するとしても、よりゆっくりと結晶化することが知られている。加えて、メチル側基は、鎖の非対称性を生じさせ、核生成を特に困難にする。異なる分子量ＰＬＬＡホモポリマー（１８，０００、３１，０００、１５６，０００及び４２５，０００ｇ／ｍｏｌ）の結晶化度は、熱量測定法によって研究されている（参照：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，１９９１，８（１−２），１１１）。この研究によって実証されるように、溶融物から冷却する間（速度＝−０．５℃／分）、低分子量ポリマーのみが、いずれかの測定可能な結晶化度を発現することができた。
【００２１】
ＰＤＳ及びＰＬＬＡクラスの吸収性材料の両方は、様々な規制された医療用途において広く使用されてきた。造核剤としての異物粒子の潜在的な添加は、規制上の問題、生体適合性の問題を生じさせ、高温ポリマー工程中に分解反応を開始させ、かつ化学的配合変化に起因する相分離を生じさせ得るので、望ましくない可能性がある。
【００２２】
本明細書に記載される本発明の新規ブレンド組成物は、異物粒子を導入しない一方で、個々の成分の結晶化速度を上回る著しく高い結晶化速度を提供する。
【００２３】
本明細書で使用するとき、用語「超高分子量ポリマー」は、少なくとも３００，０００ダルトン超の重量平均分子量を有するポリマーを意味すると定義される。そのような高分子量値は、その非常に高い溶融粘度により通常の溶融加工操作を妨げる。ＵＨＭＷポリマーと呼ばれる吸収性超高分子量ポリマーの場合、加工温度を極端に高い値に上昇させると、ＵＨＭＷポリマーが流動し始める前に分解反応を誘発する。その高分子鎖が長く、それにより高分子移動性が遅いため、ＵＨＭＷポリマーは、一般に非常に結晶化の遅い材料とみなされている。
【００２４】
本発明の新規吸収性ポリマー組成物は、主成分としての通常分子量から高い分子量までの吸収性ポリマーと、微量成分としての、非常に少量の、同じ又は類似のポリマーに相当する超高分子量ポリマーとの物理的ブレンドを含む。本発明のポリマーブレンドは、溶融ブレンド、押出、溶融紡糸、メルトブロー、又は射出成形を含む溶融加工中の加工性が向上した半結晶性材料を形成する。個々の成分のブレンドは、それらの溶融温度を超える温度で実施され、続いて、個々のブレンド成分単独と比較して相乗的に速い結晶化速度を示しながら、得られたブレンドを冷却して結晶化する。本明細書の実施例で後に示されるように、微量超高分子量ポリマーの存在は、元の材料の球晶成長に影響を与えないが、ポリマーの核生成密度を大幅に増加させる。
【００２５】
本明細書で使用される、結晶化の増加という用語は、ポリマーの結晶化特性の改善に関し、より速い速度で結晶化するポリマーを得ることである。本明細書に開示されるポリマーを溶融加工する際、高速での結晶化は有利である。これは、射出成形又は繊維押出工程を使用するなどの溶融又は熱工程を利用して医療デバイスを製造する際に特に当てはまる。寸法安定性は通常、結晶化により達成されるため、ガラス転移温度の低い樹脂から物品を射出成形する際、急速に結晶化することは特に有利である。十分に効果的な結晶化の不在下では、ガラス転移温度の低いポリマーから作製された射出成形部品はまた、取り出し工程中に受けた力に耐えられず、型から取り出された際に歪み及び変形を呈することも多い。ポリマー物品がより速く結晶化すると、それに対応してサイクル時間が短縮され得る。付随する生産コストの低下に起因する潜在的な経済的利点が存在するだけでなく、より速いサイクル時間もまた、ポリマーが高温で機械内に存在する時間を短縮する。これにより、発生し得る分解の量が低減され、部品品質が更に改善する。部品において型から取り出される前に必要とされる結晶化度の量は、樹脂のガラス転移温度のほか、樹脂の分子量にも依存する。ガラス転移温度が低いほど、必要とされる結晶化度レベルが高くなる。低ガラス転移温度を有するいくつかの合成吸収性ポリマーに関して、少なくとも１０％の結晶化度レベルを有することが有利であることが見出されている。より高い分子配向の繊維の場合、必要とされる結晶化度レベルはそれに応じて高くなり、寸法安定性を提供するためには、少なくとも約１５％、望ましくは約２５％超が必要であり得る。
【００２６】
前述したように、吸収性ポリマー及びそのようなポリマーから作製される医療デバイスは、当該技術分野において既知である。従来の吸収性ポリマーには、ポリ乳酸又はポリラクチド、ポリグリコール酸又はポリグリコリド、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、様々なポリ（エーテルエステル）、ポリ（アミノ酸）、様々な組み合わせで、ラクチド、グリコリド、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、ポリ（エチレンジグリコレート）、ポリ（エトキシエチレンジグリコレート）、ポリエチレングリコールのコポリマー及びターポリマーなどが含まれる。吸収性ポリマーは、インビボで分解し、例えば加水分解により代謝されるか又は別の方法で分解され、患者の体から排泄されるような化学的性質を有するように設計されている。吸収性ポリマーから作製される埋め込み型医療デバイスを使用することによる利点は数多くあり、例えば、機能を果たし終えた後のインプラントを除去するための追加的な手術の必要がなくなることが挙げられる。インプラントを「一時的に存在させること」が望ましい場合、組織が治癒するまで支持体を提供するのが理想的であり得る。
【００２７】
本発明のポリマーブレンドは、約３００，０００ダルトン超の重量平均分子量を有する、約９５モル％〜約９９．９モル％の通常分子量樹脂を含有するポリ（ｐ−ジオキサノン）と、約０．１モル％〜約５モル％の超高分子量ポリ（ｐ−ジオキサノン）とを含む。
【００２８】
上記のように、本明細書に開示されるポリマーブレンドは、生体吸収性ポリマーの二成分ブレンドであり、各成分は、その重量平均分子量分布に基づいて選択される。第１の成分は、一般的に約５０，０００〜約２００，０００ダルトンの重量平均分子量を有するように選択される。第２の成分は、一般的に約３００，０００〜約３，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有するように選択される。
【００２９】
別の形態では、組成物は、より一般的に約８０，０００〜約１６０，０００ダルトン、好ましくは約１００，０００〜約１２０，０００ダルトンの重量平均分子量の第１の成分と、より一般的に約３００，０００〜約１，０００，０００ダルトン、好ましくは約３５０，０００ダルトン〜約５５０，０００ダルトンの重量平均分子量の第２の成分とを有する二成分ブレンドを含む。
【００３０】
ブレンド中の第１及び第２の分子量分布の量は、一般的に、それぞれ、互いに対して約９５／５〜約９９．９／０．１（重量／重量）パーセントの比である。より一般的には、この比はそれぞれ９６／４及び９９．５／０．５である。通常分子量分布の超高分子量分布に対する重量比がそれぞれ９８／２及び９９／１である二峰性組成物が好ましい。第１及び第２の分子量分布の比は、少なくとも１：３、又はより高い比（すなわち、１：４、１：５など）である。
【００３１】
これによれば、ブレンド組成物の個々のポリマー成分から作られたデバイスの結晶化速度と比較して、実質的に増加した結晶化速度を示す本明細書に開示のブレンドされた吸収性ポリマー組成物から医療デバイスを製造することができる。本明細書に開示されている新規なブレンドから製造することができる医療デバイスとしては、縫合糸、クリップ、ステープル、ピン、ネジ、繊維、ステント、ゲルキャップ、錠剤、マイクロスフェア、メッシュ、布地、クランプ、プレート、フック、ボタン、スナップ、プロテーゼ、移植組片、注入型ポリマー、椎骨ディスク、固定デバイス、縫合糸アンカー、中隔閉鎖デバイス、注入型欠損充填剤、予備形成された欠損充填剤、ボーンワックス、軟骨置換、脊椎固定デバイス、薬物送達デバイス、発泡体、及びフィルム、並びに他の従来の医療デバイス及びこれらの等価物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書に開示されるブレンド組成物は、本発明のコポリマーブレンドと実質的に均質に混合された医薬活性剤を更に含み得る。医薬活性剤は、拡散及び／又はポリマー加水分解機構を含む機構によって生体内で放出され得ることが想定される。医薬活性剤には、鎮痛剤、抗炎症化合物、筋弛緩剤、抗うつ剤、抗ウイルス剤、抗生物質、麻酔薬、及び細胞増殖性化合物などの医薬活性剤が含まれる。別の形態では、鎮痛剤は、アセトアミノフェン又はイブプロフェンを含み得る。更に別の形態では、抗炎症化合物には、非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drugs、ＮＳＡＩＤ）、プロスタグランジン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸、コルチコステロイド、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、及びコルチゾン、並びに他の従来の医薬活性剤及びこれらの等価物からなる群から選択される化合物が含まれる。
【００３３】
本明細書に開示される新規ポリマーブレンド組成物の製造方法は、一般に、第１の分子量分布を有する第１の吸収性ポリマー成分と第２の分子量分布を有する第２の吸収性ポリマー成分とをブレンドする工程を含み得る。一形態では、ブレンド工程は、実質的に均質なブレンドの形成を確実にするために、最高融点成分の融点を超える温度で、十分な量で第１及び第２の成分の量を溶融させることによって実施される。別の形態では、ブレンド工程は、適切な溶媒中に十分な量の第１及び第２の分子量分布の量を溶解し、続いて溶媒を取り除き、それによって実質的に均質な混合物を形成することによって実施される。本方法の溶解工程は、アセトン、酢酸エチル、エチルラクチド、テトラグリコール、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジブチルフタレート、塩化メチレン、メチルエチルケトン、二塩基性エステル、メチルイソブチルケトン、ジプロピレングリコール、ジクロロメタン及びヘキサフルオロイソプロピルアルコールからなる群から適切な溶媒を選択することを更に含み得る。本発明のブレンドの製造に使用されるプロセス機器は、以下の実施例に記載されるものなどの従来のポリマー加工機器を含む。
【００３４】
本発明のブレンドの超高分子量分布ポリマー成分は、従来の方法で製造される。例えば、より少ない開始剤及びより長い重合時間を使用することによって、及びいくつかの重合工程では、実施例２の教示に記載されるように固体重合を利用することによって。
【００３５】
本発明の特定の実施形態について、例として更に説明する。以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を実証するものであるが、本発明の範囲を限定するものではなく、むしろ本発明の完全な説明に寄与するものとして解釈すべきである。
【実施例】
【００３６】
本発明の目的のために、２つの異なる吸収性ポリマー系に関する実験データを以下の実施例に記載する。第１の系は、主要成分としての標準分子量ポリ（ｐ−ジオキサノン）、「ＰＤＳ」と、微量成分としての超高分子量を有する同じポリマーとの物理的ブレンドである（実施例１〜８）。ＰＤＳは、ゆっくりと核生成するが、比較的速い結晶成長を示すことが知られている。第２の系は、主成分としての低速結晶化７５／２５  Ｌａｃ／Ｃａｐコポリマーと、微量成分としての少量（１重量％）の超高分子量ポリ（Ｌ（−）−ラクチド）（実施例９〜１３）との物理的ブレンドである。
【００３７】
実験作業を行う際に、いくつかの市販の器具を使用した。以下で使用される機器の説明：
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
全体的な結晶化速度は、主に、成長する球晶の経時的な濃度（核形成速度）、及び球晶の成長速度の、２つの要因に依存する。予想どおり、これらの工程は熱量測定データに対して測定可能な影響を有した。乾燥Ｎ２をパージガスとして用いて、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計、モデル２９１０  ＭＤＳＣ上で熱量測定結果を生成した。
【００３８】
次の方法で第２の熱測定を使用して結晶化試験を実施した。非等温ＤＳＣ結晶化データは、第一に、コポリマーを、その成分の融点より約３０℃高い温度で溶融し、第二に、ポリマーを約−６０℃以下に急冷し、第三に、加熱工程を１０℃／分の一定の加熱速度で実施した後、いくつかの吸収性ポリマーについて得た。ここでも、本発明のブレンドについて、この非等温方法を使用して、個々のホモポリマー及びコポリマーと比較して、融解熱値（すなわち結晶化速度）の劇的な向上が観察された。
【００３９】
結晶化特性も等温結晶化法によって評価した。本発明の樹脂及びブレンドの等温結晶化速度分析を、ＤＳＣ技術を用いて実施した。以下の実施例に記載されるように、乾燥した熱処理樹脂及びブレンドをＤＳＣパンに入れ、ＰＤＳシステムについては１４０℃で３分、及び７５／２５  Ｌａｃ／Ｃａｐコポリマー系については２００℃（ブレンドについては２３０℃）で３分間完全に融解して、試料中に存在するあらゆる核形成部位を取り除いた。続いて、試験した材料を所望の結晶化温度まで急速冷却／急冷した（−６０℃／分の冷却速度）。等温法は、試料が試験温度に達する前に結晶化が起こらないと仮定しており、得られたデータは、この仮定を支持した。樹脂及びブレンドの結晶化挙動は、両方のポリマー系について広範囲の温度にわたって特徴付けられた。等温結晶化速度（一定温度における）は、時間の関数としての熱流の変化として監視された。等温熱流量曲線を積分して結晶化度パラメータを求めた。あらゆる偏見を避けるために、等温ＤＳＣ実験が無作為的な順番で行われたことに留意する価値がある。
【００４０】
経時的な結晶性の発達は、結晶化の程度αで評価することができ、これは次の比で表すことができる。
【００４１】
【数１】
2019535861.tif 000003
式中、ΔＱ／Δｔは、それぞれの熱流量であり、ΔＨｔは、ＤＳＣ曲線と時間ｔにおける時間軸との間の部分面積であり、ΔＨ∞は、ピークの下の総面積で、結晶化の全体的な熱に対応する。したがって、結晶化の程度αは、時間ｔにおいて生成された結晶体積分率である。
【００４２】
熱流量／時間曲線の積分を行った後、１／２結晶化時間（ｔ１／２）を決定することができる。１／２結晶化時間とは、等温試験の間に生じる総量の５０％結晶化度に達するのに要する時間である。結晶化速度を表すため、１／２結晶化時間の逆数を結晶化温度の関数として都合よく示した。等温測定からのデータは、以下の実施例に示される。
【００４３】
従来の広角Ｘ線回折（Wide Angle X-Ray Diffraction、ＷＡＸＤ）分析によって、ある補強証拠を得た。１．５４２Åの波長のＣｕＫα放射線を使用して、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｉ−Ｓｔａｒ（商標）ユニット上で、製造されたブレンド及びモノフィラメントのＷＡＸＤ測定を実施した。Φ０．５ｍｍのコリメータサイズで、４０ｋＶ及び４０ｍＡにおいて、器具を操作した。Ｓｉｅｍｅｎｓによって開発されたＤＩＦＦＲＡＣ  ＰＬＵＳ（商標）ソフトウェアを使用して、Ｘ線画像の畳み込み及び結晶化度含有量の計算を実施した。
【００４４】
実施例７及び８に記載のモノフィラメントのインビトロ破壊強度保持（ＢＳＲ）測定は、以下インビトロ条件で実施した：８．９８ｐＨ緩衝液を５０．５℃の温度に維持した。ＢＳＲ評価に用いたデータの単位はポンド及びパーセントであった。特定の時点において、Ｉｎｓｔｒｏｎ社製の材料試験機を用いて、試料の抗張力を試験した。試験パラメータは、ゲージ長が１インチ及びクロスヘッド速度が１インチ／分であった。
【００４５】
（実施例１）
ポリ（ｐ−ジオキサノン）：標準分子量ポリマー（ＰＤＳ）の合成
撹拌を備えた好適な、従来の６５ガロンステンレス鋼オイルジャケット付き反応器内に、１６４．２１１ｋｇのｐ−ジオキサノンモノマー（ＰＯ）を、５０９グラムのドデカノール、１６４グラムのＤ＆ＣバイオレットＮｏ．２染料、及び１００グラムの０．３３Ｍスズオクトエートトルエン溶液と共に加えた。反応器を閉じ、１２ＲＰＭの回転速度で上向き方向に撹拌しながらパージサイクルを開始した。反応器を、５００ｍＴｏｒｒ未満の圧力まで真空排気し、続いて、窒素ガスを導入した。このサイクルを数回繰り返し、確実に乾燥雰囲気とした。
【００４６】
窒素の最終導入の終了時に、圧力は、１気圧をわずかに超えるように調節された。この容器を、油温度が約１００℃に達するまで１８０℃／時間の速度で加熱した。バッチ温度が５０℃に達するまで、油温度を１００℃に維持し、この時点で攪拌器の回転を下向きの方向に変更した。バッチ温度が９０℃に達したら、油温度を９５℃に再設定した。これらの条件を維持し、容器から試料を取り出して、ブルックフィールド粘度を測定した。ポリマーバッチ粘度が少なくとも１１０センチポアズに達すると、バッチの排出準備が整った。撹拌機の速度を５ＲＰＭに低下させ、容器排出ポートに予備加熱フィルターを取り付けた。ポリマーを窒素パージ下で容器から好適な入れ物の中に排出し、覆い、８０℃に設定した窒素硬化炉内に移動した。固体重合をおよそ９６時間の間、開始し、この工程中、炉内への窒素流を維持して、水分による分解を最小限に抑えた。
【００４７】
この固体硬化サイクルが完了した後、ポリマー容器を炉から取り出し、室温に冷却させた。結晶化したポリマーを容器から取り出し、約−２０℃に設定された冷凍庫に最低２４時間入れた。ポリマーを冷凍庫から取り出し、分粒篩を装備した従来のＣｕｍｂｅｒｌａｎｄ造粒機内で粉砕して、ポリマー顆粒径を約３／１６インチの大きさまで減少させた。次いで、顆粒を篩にかけてあらゆる「微粒子」を除去し、次いで従来の２０平方フィートＰａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ回転式乾燥機内に入れた。
【００４８】
乾燥機を閉め、２ｍｍＨｇ未満になるまで減圧させた。一旦圧力が２ｍｍＨｇを下回ったら、乾燥機の回転を６ＲＰＭの回転速度で作動させ、加熱なしで１０時間維持した。１０時間の真空時間後、油温を１２０℃／時の昇温速度で９５℃に設定した。油温を３２時間、９５℃に維持した。この加熱期間の終了時、バッチを少なくとも４時間冷却し、その間、回転及び真空を維持した。容器を窒素で加圧し、放出弁を開き、ポリマー粒子を長期保管用の待機容器中に下降させることによってポリマーを乾燥機から放出させた。保管容器は、樹脂が真空下で保管されるように、気密にされ、排気を可能にする弁が取り付けられた。
【００４９】
樹脂の特性評価を行った。樹脂は、ヘキサフルオロイソプロパノール中で２５℃及び約０．１０ｇ／ｄＬの濃度で測定して１．９０ｄＬ／ｇの固有粘度を呈した。１０℃／分の加熱速度を用いる示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、約−８℃（摂氏マイナス８度）のガラス転移温度、及び約１１４℃の融解転移を明らかにし、融解熱は約８８Ｊ／ｇであった。核磁気共鳴分析により、樹脂がホモポリマーポリ（ｐ−ジオキサノン）、ＰＤＳであり、残留モノマー含有率は２パーセント未満であることを確認した。
【００５０】
（実施例２）
ポリ（ｐ−ジオキサノン）：超高分子量ポリマー（ＵＨＭＷＰＤＳ）の合成
超高分子量ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ＵＨＭＷＰＤＳの合成工程は、はるかに低い開始剤含有量（モノマー対開始剤の比は５、５００：１である）及びより長時間持続する固体段階を利用することを除いて、実施例１に記載したものと同じであった。
【００５１】
固体硬化を８０℃で１４日間行った後、研削、篩い分け、及び乾燥手順を行った。１０℃／分の加熱速度を用いるＤＳＣで測定して、得られた乾燥ポリマー、ＵＨＭＷＰＤＳのガラス転移温度は−７．６℃、融点は１１７℃、融解エンタルピーは９３．２Ｊ／ｇであった。樹脂は、ＧＰＣ法により求めた重量平均分子量が３３０，０００ダルトンであり、ヘキサフルオロイソプロパノール中で２５℃で０．１０ｇ／ｄＬの濃度で測定して５．２５ｄＬ／ｇの固有粘度を示した。核磁気共鳴分析により、樹脂がポリ（ｐ−ジオキサノン）であり、残留モノマーレベルが０．０７モル％であることを確認した。広角Ｘ線回折（ＷＡＸＤ）分析により、乾燥樹脂が５６パーセントの結晶化度を含むことが明らかになった。
【００５２】
（実施例３）
単峰性ＰＤＳホモポリマーの乾燥ブレンド
標準重量平均分子量（実施例１）及び超高重量平均分子量成分（実施例２）の適切な量の乾燥ポリ（ｐ−ジオキサノン）を、両方とも分離形態（粉砕したもの）で、乾燥ブレンドで組み合わせた。これらの乾燥ブレンドは、特定の用途及び外科的必要性に応じて、重量基準で生成された。本実施例では、標準ポリ（ｐ−ジオキサノン）樹脂とＵＨＭＷＰＤＳとを、次に記載するように乾燥ブレンドした。
【００５３】
清潔な３立方フィートのＰａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ乾燥機に、実施例１及び実施例２の乾燥樹脂の特定量を添加した。乾燥機を閉めて、器圧力を２００ｍＴｏｒｒ未満まで減じた。回転を７．５ＲＰＭで開始し、最低１時間継続させた。次いで、乾燥ブレンドを従来の携帯式真空保存容器に排出し、溶融ブレンド工程の準備が整うまで、これらの容器を真空下に置いた。
【００５４】
本発明の目的のために、この種類のブレンド物は、異なる組成物を用いて類似の様式で生成することができる。あるいは、従来の溶融押出機において、通常の分子量分布のＰＤＳとＵＨＭＷＰＤＳとを直接組み合わせることによって、本発明の１つのブレンドを作製してもよい。
【００５５】
（実施例４）
単峰性ＰＤＳ及びＵＨＭＷＰＤＳ成分の溶融ブレンド
一旦乾燥ブレンドが生成され、少なくとも３日間真空状態に置いた後、溶融混合工程が開始される。２軸押出機ＺＳＫ−３０に、残留モノマーを揮発させるための二重真空ポートを用いる溶融ブレンド用に設計されたスクリューを取り付けた。スクリューの設計は、運搬、圧縮、混合及び密閉要素を含む、いくつかの異なる種類の要素を含んだ。押出機に３つ穴のダイプレートを取り付け、４．５℃及び２１℃に設定された水温で冷却された水浴が、押出機の吐出口付近に置かれた。ストランドペレタイザ及びペレット分類器が、水浴の端部に置かれた。押出機の温度ゾーンは、１３０℃〜１７５℃の温度まで加熱され、真空冷却トラップは−２０℃に設定された。予備調整された乾燥ブレンド顆粒を真空から除去し、窒素パージ下で２軸フィードホッパー内に配置した。押出成形機スクリューを３５〜４５ＲＰＭの速度に設定し、フィーダーのスイッチを入れ、乾式ブレンドが押出成形機に供給されるようにした。
【００５６】
ポリマー溶融ブレンドは、供給が安定するまで押出機を通じてパージすることができ、そのとき、真空が２つの真空ポートに適用された。ポリマーブレンドの押出ストランドは、水浴を通ってストランドペレタイザ内に供給された。ペレタイザはストランドを適切にサイズ調整されたペレットに切断した。直径１ｍｍ及び長さおよそ３ｍｍのペレットが十分であることが見出された。次いでペレットを従来の分級機に供給した。分類器は、通常はペレット当たり約１０〜１５ｍｇの重量である所望の大きさから、実質的に大きすぎる及び小さすぎるペレットを分離した。このプロセスは、全ポリマー乾燥ブレンドが、押出機において溶融ブレンドされ、実質的に均一のペレットに形成されるまで継続した。試料は、押出プロセスを通じて採取され、固有粘度、分子量、及び組成などのポリマー特性について測定された。溶融ブレンドのプロセスが完了したら、ペレット化されたポリマーをポリエチレンバッグに入れ、重さを計り、−２０℃未満の冷凍庫の中で保管して、残留モノマーの脱揮を待った。
【００５７】
次いで、ポリマー溶融ブレンドを３立方フィートのＰａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ乾燥機に入れ、これを真空下に保持した。乾燥機を閉めて、圧力を２００ｍＴｏｒｒ未満まで減じた。一旦圧力が２００ｍＴｏｒｒを下回ったら、乾燥機の回転を１０ＲＰＭの回転速度で作動させ、加熱なしで６時間維持した。６時間後、油温を１２０℃／時の昇温速度で８５℃に設定した。油温は１２時間にわたって８５℃に維持された。この加熱期間の終了時、バッチを少なくとも４時間冷却し、その間、回転及び真空を維持した。ポリマー溶融ブレンドのペレットは、窒素で容器を加圧し、放出弁を開口し、ポリマーペレットを長期保管用の待機している従来の保管容器に降下させることによって、乾燥機から放出させた。保管容器は、本発明の樹脂ブレンドを真空下で保管することができるように、気密にされ、排気を可能にする弁が取り付けられた。
【００５８】
以下のＰＤＳ／ＵＨＭＷＰＤＳブレンドの組み合わせを、表１に列挙されるように作製した。
【００５９】
【表１】
2019535861.tif 000004
＊メルトインデックス測定（ＭＴ９８７  Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  Ｐｌａｓｔｏｍｅｔｅｒ，Ｔｉｎｉｕｓ  Ｏｌｓｅｎ，Ｗｉｌｌｏｗ  Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ，ＵＳＡ）は、１５０℃にて６，６００ｇ重量のディスクを使用して実施された。ダイの直径は０．０２６０インチであり、ダイの長さは０．３１５インチであった。ＵＨＭＷＰＤＳ樹脂（実施例２）は、これらの条件では流動性を示さなかった。
【００６０】
（実施例５）
本発明のＰＤＳ／ＵＨＭＷＰＤＳブレンドの熱量測定及び結晶化評価
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して、本発明の二峰性分子量ブレンド組成物の結晶化速度を調査した。以下の方法／条件を使用した。
ａ）第１の熱測定−５〜１０ミリグラムの対象試料を、窒素パージを備えたＤＳＣパン内で−６０℃に急冷した後、１０℃／分の一定加熱速度走査を行った。
ｂ）第２の熱測定−ＤＳＣパン内にて１４０℃で３分間溶融し、続いて−６０℃に急速に急冷（−６０℃／分）した対象試料を、次いで１０℃／分の一定の加熱速度で１４０℃に加熱した。
ｃ）溶融物からの冷却−新鮮な対象試料をＤＳＣパン中で、１４０℃で３分間溶融し、続いて１０℃／分の一定冷却工程を行った。
【００６１】
乾燥試料について得られた熱量測定及び支持の広角Ｘ線回折、ＷＡＸＤデータを表２に示す。
【００６２】
【表２】
2019535861.tif 000005
【００６３】
表２から明らかなように、全てのＰＤＳ／ＵＨＭＷＰＤＳブレンド組成物（４Ｂ、４Ｃ、及び４Ｄ）は、個々のブレンド成分（実施例２及び４Ａ）のものと比較して、相乗的に速い結晶化速度を示すことが予想外に発見された。まず、これは、第２の熱ＤＳＣ実験中にこれらのブレンドについて得られたより低い結晶化温度（ＴＣ）値から明らかである（右から７列目）。また、溶融実験からの冷却中に、これらのブレンドについて、より高い結晶化温度（ＴＣ）、並びにより高いレベルの結晶化度（ΔＨＣ）、及びより高い結晶化勾配値（表２の最後の列）も同様に検出され、全てが本発明のブレンドの結晶化速度が著しく速いことを示す。
【００６４】
（実施例６）
本発明のＰＤＳ／ＵＨＭＷＰＤＳブレンドの等温結晶化速度評価
本発明のＰＤＳ／ＵＨＭＷＰＤＳブレンドが迅速に結晶化する能力を更に特徴付けるために、本文中で前述した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）法を使用して等温結晶化測定を実施した。
【００６５】
等温測定から結晶化速度を表す標準的な方法は、１／２結晶化時間（ｔ１／２）である。これは、等温試験の間に生じる総量の５０％結晶化度に達するのに要する時間である。好都合なことに、対照及び本発明のＰＤＳ／ＵＨＭＷＰＤＳブレンドの両方の結晶化温度の関数として、相互１／２結晶化時間を図１に提示した。１０００／ｔ１／２値が高いほど、所与の結晶化温度における結晶化速度は速い。
【００６６】
図１に示される等温結晶化データから明らかであるように、ほとんどの場合、ＰＤＳ／ＵＨＭＷＰＤＳブレンドは、個々のブレンド成分（実施例２及び４Ａ）よりも相乗的に速く結晶化した。これは、核生成が有力な結晶化工程であるより低い温度範囲で特に明らかである。例えば、最高量の超高分子量成分を有するＰＤＳ／ＵＨＭＷＰＤＳブレンド（実施例４Ｄ）は、高い温度範囲では、ＰＤＳ対照試料（４Ａ）と同じ速さで均一に結晶化したが、核生成が支配的メカニズムであるより低い温度範囲では、このブレンド組成物（４Ｄ）は、最も速い速度で結晶化した。このデータは、標準分子量ＰＤＳとＵＨＭＷＰＤＳシードとのブレンドが、結晶化工程の一次モードとしての核生成に大きく影響することを示唆している。
【００６７】
非等温測定及び等温測定の両方に示されるような、本発明のＰＤＳ／ＵＨＭＷＰＤＳブレンドの相乗的に速い結晶化速度の利点は、押出、射出成形、ブロー成形、及び同様のものを含む様々な溶融加工手順にとって、非常に重要である。本発明の樹脂から製造される医療デバイスの利点のいくつかは、より良好な機械的特性、より達成可能な分子配向、溶融加工中のポリマー分解の低減、及びより経済的な工程を含み得る。このような工程の一例として、これらの本発明のブレンドのモノフィラメント押出について、以下の項に記載する。
【００６８】
（実施例１）
ＰＤＳ／ＵＨＭＷＰＤＳブレンドの２−０モノフィラメント押出
実施例４Ａ〜４Ｄの乾燥ＰＤＳ／ＵＨＭＷＰＤＳブレンドを、単一溝付き供給口を備えた１８：１バレル長（６−６−６「ＧＰ」スクリュー設計）を有する単軸Ｊｅｎｋｉｎｓ  １インチ押出機を使用して押出した。ダイは、６０ミルの直径及び５／１のＬ／Ｄを有し、ダイ温度は１１５℃であった。１／４インチの空隙に通した後、押出成形品を２２℃の水浴で急冷した。２−０サイズの繊維についてのこれらの条件は、最良の繊維特性を可能にするために予め選択され試験された。
【００６９】
水浴を出た後、繊維を以下の条件に供した。繊維ラインを、１０ｆｐｍの線速度の非加熱ゴデットロールの第１のセットの方へ向けた。１５及び２０ｆｐｍの高速ライン速度では、対照ＰＤＳ樹脂（実施例４Ａ）は、延伸段階の前に十分な結晶化度を発現せず、弱繊維特性を示す可能性があることが認められた。次いで、繊維ラインを、ほとんどの場合３９ｆｐｍで動作する非加熱ゴデットロールの第２のセットの方へ向けた。次いで、繊維ラインを、１１５℃の６フィート熱風炉に通して非加熱ゴデットロールの第３のセットの方へ向けた。このロールのセットは、６０ｆｐｍで動作していた。ラインを、その後、第２の１１５℃の６フィート熱風炉を通過させて第４の非加熱ゴデットロールの方へ向けた。この最後のロールのセットは、５４ｆｐｍで動作していたが、これは、ゴデットローラの前のセットよりも遅い速度であり、繊維をわずかに弛緩させた（１０％）。全体の延伸比は、対照試料４Ａを除いて、ほとんどの場合には５．４ｘであった。各ブレンド組成物の最終延伸比は、達成可能な最高引張りを反映するように選択された。本発明のブレンド組成物４Ｂ及び４Ｃ（それぞれ１及び４重量％のＵＨＭＷＰＤＳ）が延伸工程の前に十分な結晶化度（核）を発現して延伸点が明確に定義され、かつ可視であることが直ちに認められた。一部にはこのことにより、これらの繊維をより高い配向レベルで延伸させてより強い繊維を得ることが可能となった。
【００７０】
しかしながら、１０％のＵＨＭＷＰＤＳを有するＰＤＳ／ＵＨＭＷＰＤＳブレンド組成物（実施例４Ｄ）は、高品質繊維を製造できなかった。未延伸押出物の表面は、押出機及びダイの温度を連続的に上昇させても非常に粗いものであった。ダイ温度を１５０℃で保持しても、押出物はまだ粗く、塊状であることが観察された。これらの極端な加工温度では、分解工程の開始も顕著であった。
【００７１】
このモノフィラメント押出は、時折中断するだけで、残りの試料についてはスムーズに進行した。引張り特性試験の前に、繊維を「延伸したままで」（アニールされていない状態で）、またアニーリング後に試験した。直線ラック（０％のラック弛緩）上で６時間、８５℃でアニール工程を行った。全てのアニールされた繊維の残留モノマーレベルは、ＮＭＲ技術によって決定して、０．１モル％未満であることが見出された。この試験からの重要な引張り特性データの要約を、以下の表３に示す。
【００７２】
【表３】
2019535861.tif 000006
【００７３】
表３に示されるように、本発明のブレンド（８Ｂ及び８Ｃ）から作製されたモノフィラメントは、繊維剛性の向上に関連する、より高い達成可能な直線引張り強度、より高い結節強度、及びより高いヤング率値を含み、向上した機械的性質を示した。より高い剛性はまた、本発明のブレンド組成物からの繊維のより低い破壊伸び値によっても示される。前述のように、１０重量％のＵＨＭＷＰＤＳを有するＰＤＳ／ＵＨＭＷＰＤＳブレンド組成物（８Ｄ）は、上首尾の繊維を製造できなかった。
【００７４】
（実施例８）
本発明及び対照２−０アニーリングモノフィラメントのインビトロでのＢＳＲ測定
医学的に関連する破壊強度保持、製造された２−０モノフィラメントのＢＳＲ特性を評価するために、選択された試料の加水分解分解を、５０．５℃の温度に維持された８．９８ｐＨ緩衝溶液を使用して実施した。特定の時点において、Ｉｎｓｔｒｏｎ社製の材料試験機を用いて、試料の抗張力を試験した。
【００７５】
図２では、ＢＳＲデータは、ＰＤＳ対照繊維（８Ａ）と共に本発明のブレンド組成物（８Ｂ及び８Ｃ）からの２つのアニーリングされたモノフィラメントの加水分解時間の関数として百分率で提示される。図２の結果から、本発明のブレンド組成物は、絶対ポンドベースの計算のみならず、百分率（正規化）強度値からも、より長い破壊強度保持を明らかに示す。
【００７６】
より長いＢＳＲプロファイルを有するより強い繊維は、より長い創傷支持が必要とされる医療用縫合糸創傷閉鎖用途において潜在的に大きな利点を有する。例えば、これらの改善された長期持続性繊維は、完全吸収性長期メッシュ用のベース材料として用途を見出すことができる。また、本発明の繊維組成物のより高い剛性は、有棘縫合糸用途に非常に好適であり得ることを示し、剛性の増加は、より容易かつより正確な棘切断操作を可能にする。
【００７７】
（実施例９）
７５／２５ラクチド／カプロラクトンコポリマーの合成：標準分子量ポリマー
攪拌機を装備した従来の１０ガロンのステンレス鋼製オイルジャケット付き反応器を使用して、６，００２グラムのε−カプロラクトン及び５，０５２グラムグラムのＬ（−）−ラクチドを、１６．０ｍＬのジエチレングリコール及び１１．５５ｍＬのオクトエートスズの０．３３Ｍトルエン溶液と共に加えた。初期投入後、回転数１０ＲＰＭにおいて下向きに攪拌しながらパージサイクルを開始した。反応器を、１００ｍＴｏｒｒ未満の圧力まで真空排気し、続いて、窒素ガスを導入した。サイクルを再度繰り返し、確実に乾燥雰囲気とした。最後の窒素パージの終了時に、圧力を１気圧を少し上回るように調節した。攪拌機の回転数は、下向きに、７ＲＰＭまで低下させた。オイルコントローラを１９５℃に設定することにより容器を加熱した。バッチ温度が１１０℃に達したとき、撹拌機の回転が上向きに切り換えられた。反応は、バッチ温が１８０℃に達した時点から４時間続けられた。
【００７８】
重合の第１段階部分の完了後、ごく少量の樹脂を解析の目的で放出し、選択した特性評価を行った。プレポリマーの化学的組成は、ＮＭＲによって測定した場合、４０／６０  Ｌａｃ／Ｃａｐモルパーセントであり、残留モノマーが約０．８パーセントだった。ＤＳＣデータは、プレポリマーが完全に非晶質であり、追加の熱処理の後でさえも結晶化がまったく進んでいなかったことを明らかにした。ガラス転移温度は、ＤＳＣにより、−２１℃（氷点下２１℃）であることが測定された。
【００７９】
第２の段階では、オイルコントローラの設定点を１９０℃に設定し、１８，９４６グラムの溶融Ｌ（−）−ラクチドモノマーを溶融タンクから添加し、攪拌機の速度を前方に１０．０ＲＰＭとして１５分間攪拌した。次いで、攪拌機の速度を前方に７．５ＲＰＭまで低下させた。次いで、オイルコントローラを１９０℃に低下し、反応は、排出する前に更に３時間続けられた。最終反応期間の終了時に、撹拌デバイスの速度を下向きで５ＲＰＭまで下げ、ポリマーを反応容器から好適な容器に放出した。あるいは、顆粒状材料の代わりにペレットを作製するために、水中ペレット化を実施することができる。
【００８０】
冷却後、ポリマーを容器から取り出し、約−２０℃に設定された冷凍庫内に最低でも２４時間置いた。次いで、ポリマーを冷凍庫から取り出し、ポリマー顆粒のサイズを約３／１６インチまで小さくするために、分粒篩を装備したＣｕｍｂｅｒｌａｎｄ造粒機に入れた。顆粒を篩にかけてあらゆる「微粒子」を取り除いた。次いで、粉砕ポリマー（又は、代わりにペレット）を３立方フィートのＰａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙタンブル乾燥機に入れて残留モノマーを全て除去した。Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙタンブル乾燥機を閉じ、圧力を２００ｍＴｏｒｒ未満に下げた。一旦圧力が２００ｍＴｏｒｒを下回ったら、乾燥機の回転を１０ＲＰＭの回転速度で作動させ、加熱なしで１８時間維持した。１８時間後、オイルジャケット温度を６０℃に設定し、この温度で４時間乾燥した。油温を再び、今度は７５℃まで上昇させた。この期間も４時間続いた。最後に、最高温度サイクルを、１１０℃で２０時間行った。最終的な加熱期間の終了時に、回転及び真空を維持しながらバッチを２時間冷却した。容器を窒素で加圧し、放出弁を開き、ポリマー粒子を長期保管用の待機容器中に下降させることによってポリマーを乾燥機から放出させた。
【００８１】
長期保管容器は、樹脂が真空下で保管されるように気密状態で、排気ができるような弁が取り付けられたものとした。乾燥樹脂は、０．１０ｇ／ｄＬの濃度のヘキサフルオロイソプロパノール中で２５℃で測定して２．０７ｄＬ／ｇの固有粘度を呈した。ゲル透過クロマトグラフィー分析は、約１２２，０００ダルトンの重量平均分子量を示した。核磁気共鳴分析法により、樹脂は、７５モル％の重合したＬ（−）−ラクチドと、２４モル％の重合したε−カプロラクトンを、約０．８％の残留Ｌ（−）−ラクチドモノマー含量と共に含むことが確認された。乾燥樹脂のガラス転移温度Ｔｇは１２．６℃、融点は１６７℃であり、融解熱ΔＨｍは、第１の熱走査及び１０℃／分の加熱速度を使用して示差走査熱量測定によって測定して２７．２Ｊ／ｇであった。乾燥樹脂のメルトインデックス値（２００℃／３７００ｇ荷重）は０．０９２ｇ／１０分であった。
【００８２】
（実施例１０）
超高分子量ポリ（Ｌ（−）−ラクチド）（ＵＨＭＷＰＬＬＡ）
超高分子量ポリ（Ｌ（−）−ラクチド）成分、ＢＩ  Ｒｅｓｏｍｅｒ  Ｌ２１４は、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ａｍ  Ｒｈｅｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手し、更なる精製なしに使用した。
【００８３】
この樹脂について詳細な解析的分析を行った。ＢＩ  Ｒｅｓｏｍｅｒ  Ｌ２１４樹脂は、０．１０ｇ／ｄＬの濃度のヘキサフルオロイソプロパノール中で２５℃で測定して８．３８ｄＬ／ｇの固有粘度を呈した。ゲル透過クロマトグラフィー分析は、約５４３，０００ダルトンの重量平均分子量を示した。核磁気共鳴分析により、樹脂は、９９．９７モルパーセントの重合したＬ（−）−ラクチドと、０．０３モルの残留Ｌ（−）−ラクチドモノマーとを含有していたことが確認された。乾燥樹脂のメルトインデックス値は、使用される温度にかかわらず、樹脂の粘度が高すぎるために決定することができなかった。樹脂は、流動する前に有意な程度で分解を開始することが観察された。
【００８４】
乾燥樹脂のガラス転移温度Ｔｇは７０℃、融点は１９４℃であり、融解熱ΔＨｍは、第１の熱走査及び１０℃／分の加熱速度を使用して示差走査熱量測定によって測定して６７Ｊ／ｇであった。しかしながら、第２の加熱実験中、樹脂は非常に遅い結晶化速度を示した。１０℃／分で急冷（完全アモルファス状態）から加熱すると、１２８℃で低温結晶化ピークが観察され、融点は１８１℃で、融解熱はわずか２９Ｊ／ｇであった。更に使用の前に、樹脂を真空下で保持した。
【００８５】
（実施例１１）
１重量％の超高分子量ポリ（Ｌ（−）−ラクチド）、ＵＨＭＷＰＬＬＡを有する７５／２５  Ｌａｃ／Ｃａｐコポリマーの物理的ブレンドの調製
７５／２５  Ｌａｃ／Ｃａｐコポリマー（４，８８０ｇ）と超高分子量ポリ（Ｌ（−）−ラクチド）との乾燥ブレンド手順では、ＰＬＬＡ（４９ｇ）は、実施例３に前述したものと同一であった。実施例４で先に記載した工程を使用して、ＺＳＫ−３０二軸押出機を使用して溶融ブレンドを行った。予備調整された乾燥ブレンド顆粒を真空から除去し、窒素パージ下で２軸フィードホッパー内に配置した。今回は、押出機の温度ゾーンは、１５５〜１９５℃のより高い温度範囲まで加熱され、真空冷却トラップは−２０℃に設定された。押出機スクリューを３８〜４０ＲＰＭの速度に設定して、均質な混合を可能にした。通常及び超高分子量の成分は、優れた適合性及び均質性を可能にするために、この例のような、同じ又は非常に類似した化学構造であることが重要である。
【００８６】
溶融ブレンド工程の完了後、７５／２５  Ｌａｃ／Ｃａｐコポリマーと１重量％のＵＨＭＷＰＬＬＡとのブレンドを乾燥のために取り出した。ブレンドを３立方フィートのＰａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ乾燥機に入れ、これを真空下に保持した。実施例４に記載の工程に従って、得られたブレンドを水分からのみではなく、溶融ブレンド手順の間に再生する可能性のある、あらゆる潜在的モノマーからも乾燥させた。
【００８７】
得られた乾燥ブレンドの特性評価を行った。乾燥させたブレンドは、２５℃において０．１０ｇ／ｄＬの濃度のヘキサフルオロイソプロパノール中で測定して２．０１ｄＬ／ｇの固有粘度を示した。ゲル透過クロマトグラフィー分析は、約１１３，０００ダルトンの重量平均分子量を示した。核磁気共鳴分析により、０．４２モルパーセントの残留Ｌ（−）−ラクチドモノマー含有量が明らかになった。乾燥樹脂のメルトインデックス値（２００℃／３７００ｇ荷重）は０．０９０ｇ／１０分であった。これらのデータは全て、主要コポリマー成分（実施例９）のものと同様であり、溶融ブレンド工程中のポリマー分解が、あるとしても非常に低いことを示している。
【００８８】
乾燥ブレンドのガラス転移温度Ｔｇは１１．９℃、融点は１６７℃であり、融解熱ΔΔＨｍは、第１の熱走査及び１０℃／分の加熱速度を使用して示差走査熱量測定によって測定して２８．３Ｊ／ｇであった。
【００８９】
（実施例１２）
本発明の［７５／２５  Ｌａｃ／Ｃａｐ］／ＵＨＭＷＰＬＬＡブレンドの等温結晶化速度評価
１重量％の超高分子量成分を有する本発明の［７５／２５  Ｌａｃ／Ｃａｐ］／ＵＨＭＷＰＬＬＡブレンドの等温結晶化速度を、実施例６で前述した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）法を用いて実施した。ブレンドを２３０℃で３分間溶融し、特定の等温結晶化温度に急冷した。本発明のブレンド及び７５／２５  Ｌａｃ／Ｃａｐコポリマー（実施例９）に関する等温結晶化結果の概要を図３に示す。
【００９０】
意外にも、驚くべきことに、ＵＨＭＷＰＬＬＡ成分の１（１）重量パーセントのみが、ベース７５／２５  Ｌａｃ／Ｃａｐコポリマーと比較して、本発明のブレンドの結晶化速度の劇的な向上をもたらした。これは、研究された６０℃〜１２０℃の全ての温度範囲に当てはまった。これらの実験は、静止（非剪断）条件下で行われたことに言及することが重要である。特に強い効果は、核生成が主要な結晶化機構である１１０℃未満の低温領域で観察された。更に、最低温度での試験では、６０℃〜７５℃で、ベースコポリマー、７５／２５  Ｌａｃ／Ｃａｐは、このＤＳＣ法によってあらゆる測定可能な結晶化を生じさせなかったが、本発明のブレンドは、依然として比較的速い速度を示した。更により驚くべきことは、低い温度範囲（６０〜７５℃）では、純粋な１００％ＵＨＭＷＰＬＬＡも結晶化できず、本発明のブレンド中に存在する強い相乗的結晶化効果が示されたという事実である。
【００９１】
本発明の高速結晶化吸収性ポリマーブレンドの使用は、外科用縫合糸の製造に使用される工程などの繊維押出及び延伸工程中に有利であり得る。高速結晶化速度を示す材料は、一般に、ポリマー形態のより優れた制御と共に良好な寸法安定性を提供する。微細繊維の延伸は、過度に遅い結晶化により、線破壊が頻繁に生じるため、遅い結晶化ポリマーでは特に困難である。本発明のブレンドの改善された結晶化特性の有利な使用の例を、モノフィラメント押出工程について次の実施例１３に示す。
【００９２】
（実施例１３）
７５／２５  Ｌａｃ／Ｃａｐコポリマー及び本発明の［７５／２５  Ｌａｃ／Ｃａｐ］／ＵＨＭＷＰＬＬＡブレンドの２−０モノフィラメント押出
乾燥７５／２５  Ｌａｃ／Ｃａｐコポリマー（実施例９）、及び実施例１１の本発明の「７５／２５  Ｌａｃ／Ｃａｐ］／ＵＨＭＷＰＬＬＡブレンドの両方を、単一溝付き供給口を備えた１８：１バレル長（６−６−６「ＧＰ」スクリュー設計）を有する単軸Ｊｅｎｋｉｎｓ  １インチ押出機を使用して押出した。ダイは、６０ミルの直径及び５／１のＬ／Ｄを有し、ダイ温度は、７５／２５  Ｌａｃ／Ｃａｐコポリマーについては１８０℃であり、ブレンドについては、ＵＨＭＷＰＬＬＡシードを完全に溶融するために、はるかに高い２５０℃であった。１／４インチの空隙に通した後、押出成形品を２２℃の水浴で急冷した。２−０サイズについてのこれらの条件は、最良の繊維特性を可能にするために予め選択され試験された。
【００９３】
水浴を出た後、繊維を以下の条件に供した。繊維ラインを、１０ｆｐｍの線速度の非加熱ゴデットロールの第１のセットの方へ向けた。次いで、繊維ラインを、６０〜９０ｆｐｍの範囲で動作する非加熱ゴデットロールの第２のセットの方へ向けた。次いで、繊維ラインを、１００℃の６フィート熱風炉に通して非加熱ゴデットロールの第３のセットの方へ向けた。このロールのセットは、１００ｆｐｍで動作していた。ラインを、その後、第２の１００℃の６フィート熱風炉を通過させて第４の非加熱ゴデットロールの方へ向けた。この最後のロールのセットは、９５ｆｐｍで動作していたが、これは、ゴデットローラの前のセットよりも遅い速度であり、繊維をわずかに弛緩させた（５％）。全体の延伸比は、ほとんどの場合、９．５ｘであったが、より遅い結晶化系コポリマーについては１１．５ｘに増加した。
【００９４】
このモノフィラメント押出しは、破壊することなく全ての試料について円滑に行われた。引張り特性試験の前に、繊維を「延伸したままで」（アニールされていない状態で）、またアニーリング後に試験した。直線ラック（ラック弛緩０％）上で、７０℃で９時間、選択された繊維上でアニーリング工程を実施した。この試験からの重要な引張り特性データの要約を、以下の表４に示す。
【００９５】
【表４】
2019535861.tif 000007
【００９６】
表４から、１重量％のＵＨＭＷＰＬＬＡ（１３Ｄ）を含有する本発明の［７５／２５  Ｌａｃ／Ｃａｐ］／ＵＨＭＷＰＬＬＡブレンド組成物から作製された未アニール繊維の引張り特性は、達成された最終延伸比にかかわらず、ベースコポリマー（１３Ａ〜Ｃ）で得られたものよりも優れていることが明らかである。高度に配向されたベースコポリマー試料（１３Ｃ−アニール処理済み、最終１１．４ｘ比で延伸）、及び本発明のブレンド繊維（１３Ｄ−アニール処理済み、最終９．５ｘ比で延伸）をアニーリングした後も、この結論は維持されたままである。１３Ｄ−アニール処理された繊維が、対照１３Ｃ−アニール処理された試料（１４．０４対１４．２２ミル）と比較してより小さい直径を有していたにもかかわらず、本発明のブレンド組成物からの繊維は、より高い直線引張り強度及びより高い結節強度値を示した。本発明のブレンド組成物からの繊維はまた、より高い伸長−破壊値及びより低いヤング率を示し、これは全て、より良好な繊維柔軟性又は柔らかさを示し得る。
【００９７】
主要成分としての標準分子量吸収性ポリマーと、微量成分としての、同じ又は類似の化学構造の超高分子量吸収性ポリマーとの物理的ブレンドは、個々のブレンド成分について見られる同一の特性と比較して、非剪断（静止）条件下及び剪断存在条件下の両方で結晶化速度を著しく向上させることが、先の一連の実施例において示された。この相乗効果は、ブレンド中の少量の微量超高分子成分を考慮すると、むしろ予想外であった。剪断を伴う加工の一種である繊維押出中、本発明のブレンドから製造された繊維ははるかに速い核生成速度を示し、より高い有効分子配向及びより高い初期引張り強度を可能にすることが観察された。加えて、破壊強度保持、ＢＳＲデータは、これらのブレンドについてより長い加水分解／分解を明らかにし、このことは、これらのブレンドを長期医療用途、すなわち、よりゆっくりと治癒する創傷に特に適したものにしている。
【００９８】
別の重要な発見は、ＤＳＣ技術によって測定される非剪断（静止）条件中に見出された強い結晶化増強である。これにより、剪断力が制限される場合であっても、又はポリマー樹脂中の核生成速度を高めるために存在しない場合であっても、ポリマー加工を大幅に向上させることができる。そのような工程としては、圧縮成形、より大きな部品の射出成形、低速処理フィルム押出、回転成形などを含み得る。
【００９９】
以上、本発明をその詳細な実施形態について図示及び説明してきたが、当業者であれば、特許請求される発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明の形態及び詳細に様々な変更を行い得る点が理解されるであろう。
【０１００】
〔実施の態様〕
（１）  吸収性半結晶性ポリマーブレンド組成物であって、
（ａ）第１の結晶化速度、第１の分子量分布、及び約５０，０００〜約２００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第１の量の第１の吸収性ポリマーと、
（ｂ）第２の結晶化速度、第２の分子量分布、及び約３００，０００〜約３，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第２の量の第２の吸収性超高分子量ポリマーと、を含み
前記第１の分子量分布の前記第２の分子量分布に対する重量平均分子量比が、少なくとも約１：３であり、
前記第１及び第２の成分の実質的に均質なブレンドが、約９９．９／０．１〜約９５／５重量／重量パーセントの比で形成され、前記実質的に均質なブレンドが、前記第１の結晶化速度及び前記第２の結晶化速度の各々よりも大きい結晶化速度を有する、ブレンド組成物。
（２）  前記第１及び第２の成分が、ラクチドに富むホモポリマー及びコポリマーを含む、実施態様１に記載の吸収性ポリマーブレンド組成物。
（３）  前記第１及び第２の成分が、ｐ−ジオキサノンに富むホモポリマー及びコポリマーを含む、実施態様１に記載の吸収性ポリマーブレンド組成物。
（４）  前記第１及び第２の吸収性ポリマーが同じポリマーである、実施態様１に記載の吸収性ポリマーブレンド組成物。
（５）  前記第１及び第２の吸収性ポリマーが、ポリ乳酸又はポリラクチド、ポリグリコール酸又はポリグリコリド、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ラクチド、グリコリド、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、ポリ（エチレンジグリコレート）、ポリ（エトキシエチレンジグリコレート）、ポリエチレングリコールの様々なポリ（エーテルエステル）、ポリ（アミノ酸）、コポリマー、及びターポリマー、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含む、実施態様１に記載の吸収性ポリマーブレンド組成物。
【０１０１】
（６）  吸収性半結晶性ポリマーブレンド組成物を含む医療デバイスであって、前記ブレンド組成物が、
（ａ）第１の結晶化速度、第１の分子量分布、及び約５０，０００〜約２００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第１の量の第１の吸収性ポリマーと、
（ｂ）第２の結晶化速度、第２の分子量分布、及び約３００，０００〜約３，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第２の量の第２の吸収性超高分子量ポリマーと、を含み
前記第１の分子量分布の前記第２の分子量分布に対する重量平均分子量比が、少なくとも約１：３であり、
前記第１及び第２の成分の実質的に均質なブレンドが、約９９．９／０．１〜約９５／５重量／重量パーセントの比で形成され、前記実質的に均質なブレンドが、前記第１の結晶化速度及び前記第２の結晶化速度の各々よりも大きい結晶化速度を有する、医療デバイス。
（７）  縫合糸、クリップ、ステープル、ピン、ネジ、繊維、布地、メッシュ、クランプ、プレート、フック、ボタン、スナップ、プロテーゼ、移植片、注入型ポリマー、椎骨ディスク、固定デバイス、縫合糸アンカー、中隔閉鎖デバイス、注入型欠損充填剤、予備形成された欠損充填剤、ボーンワックス、軟骨置換、脊椎固定デバイス、薬物送達デバイス、発泡体、及びフィルムからなる群から選択されるデバイスを含む、実施態様６に記載の医療デバイス。
（８）  前記第１及び第２の成分が、ラクチドに富むホモポリマー及びコポリマーを含む、実施態様６に記載の医療デバイス。
（９）  前記第１及び第２の成分が、ｐ−ジオキサノンに富むホモポリマー及びコポリマーを含む、実施態様６に記載の医療デバイス。
（１０）  前記第１及び第２の吸収性ポリマーが同じポリマーである、実施態様６に記載の医療デバイス。
【０１０２】
（１１）  前記第１及び第２の吸収性ポリマーが、ポリ乳酸又はポリラクチド、ポリグリコール酸又はポリグリコリド、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ラクチド、グリコリド、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、ポリ（エチレンジグリコレート）、ポリ（エトキシエチレンジグリコレート）、ポリエチレングリコールの様々なポリ（エーテルエステル）、ポリ（アミノ酸）、コポリマー、及びターポリマー、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含む、実施態様６に記載の医療デバイス。
（１２）  吸収性半結晶性ポリマーブレンドを製造する方法であって、前記方法が、
吸収性ポリマーブレンドを溶融加工する工程を含み、前記ポリマーブレンドが、
（ａ）第１の結晶化速度、第１の分子量分布、及び約５０，０００〜約２００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第１の量の第１の吸収性ポリマーと、
（ｂ）第２の結晶化速度、第２の分子量分布、及び約３００，０００〜約３，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第２の量の第２の吸収性超高分子量ポリマーと、を含み
前記第１の分子量分布の前記第２の分子量分布に対する重量平均分子量比が、少なくとも約１：３であり、
前記第１及び第２の成分の実質的に均質なブレンドが、約９９．９／０．１〜約９５／５重量／重量パーセントの比で形成され、前記実質的に均質なブレンドが、前記第１の結晶化速度及び前記第２の結晶化速度の各々よりも大きい結晶化速度を有する、方法。
（１３）  溶融加工が、前記ブレンドされた第１及び第２の成分をそれらの溶融温度を超える温度で溶融ブレンド、押出、溶融紡糸、圧縮成形、メルトブロー、又は射出成形し、続いて前記ブレンドを冷却及び結晶化することを含む、実施態様１２に記載の方法。
（１４）  前記第１及び第２の成分が、ラクチドに富むホモポリマー及びコポリマーを含む、実施態様１２に記載の方法。
（１５）  前記第１及び第２の成分が、ｐ−ジオキサノンに富むホモポリマー及びコポリマーを含む、実施態様１２に記載の方法。
【０１０３】
（１６）  前記第１及び第２の吸収性ポリマーが同じポリマーである、実施態様１２に記載の方法。
（１７）  前記第１及び第２の吸収性ポリマーが、ポリ乳酸又はポリラクチド、ポリグリコール酸又はポリグリコリド、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ラクチド、グリコリド、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、ポリ（エチレンジグリコレート）、ポリ（エトキシエチレンジグリコレート）、ポリエチレングリコールの様々なポリ（エーテルエステル）、ポリ（アミノ酸）、コポリマー、及びターポリマー、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含む、実施態様１２に記載の方法。
（１８）  医療デバイスを製造する方法であって、
吸収性半結晶性ポリマーブレンドを約８０℃〜約２６０℃の温度範囲にわたって溶融加工又は熱処理することによって医療デバイスを形成する工程を含み、前記ポリマーブレンドが、
（ａ）第１の結晶化速度、第１の分子量分布、及び約５０，０００〜約２００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第１の量の第１の吸収性ポリマーと、
（ｂ）第２の結晶化速度、第２の分子量分布、及び約３００，０００〜約３，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第２の量の第２の吸収性超高分子量ポリマーと、を含み
前記第１の分子量分布の前記第２の分子量分布に対する重量平均分子量比が、少なくとも約１：３であり、
前記第１及び第２の成分の実質的に均質なブレンドが、約９９．９／０．１〜約９５／５重量／重量パーセントの比で形成され、前記実質的に均質なブレンドが、前記第１の結晶化速度及び前記第２の結晶化速度の各々よりも大きい結晶化速度を有する、方法。
（１９）  溶融加工が、前記ブレンドされた第１及び第２の成分をそれらの溶融温度を超える温度で溶融ブレンド、押出、溶融紡糸、圧縮成形、メルトブロー、又は射出成形し、続いて前記ブレンドを冷却及び結晶化することを含む、実施態様１８に記載の方法。
（２０）  前記第１及び第２の成分が、ラクチドに富むホモポリマー及びコポリマーを含む、実施態様１８に記載の方法。
【０１０４】
（２１）  前記第１及び第２の成分が、ｐ−ジオキサノンに富むホモポリマー及びコポリマーを含む、実施態様１８に記載の方法。
（２２）  前記第１及び第２の吸収性ポリマーが同じポリマーである、実施態様１８に記載の方法。
（２３）  前記第１及び第２の吸収性ポリマーが、ポリ乳酸又はポリラクチド、ポリグリコール酸又はポリグリコリド、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ラクチド、グリコリド、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、ポリ（エチレンジグリコレート）、ポリ（エトキシエチレンジグリコレート）、ポリエチレングリコールの様々なポリ（エーテルエステル）、ポリ（アミノ酸）、コポリマー、及びターポリマー、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含む、実施態様１８に記載の方法。
（２４）  ポリマーブレンドを製造する方法であって、
（ａ）第１の結晶化速度、第１の分子量分布、及び約５０，０００〜約２００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第１の量の第１の吸収性ポリマーを提供する工程と、
（ｂ）第２の結晶化速度、第２の分子量分布、及び約３００，０００〜約３，０００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する第２の量の第２の吸収性超高分子量ポリマーを提供する工程であって、前記第１の分子量分布の前記第２の分子量分布に対する重量平均分子量比が、少なくとも約１：３であり、前記第１及び第２の成分の実質的に均質なブレンドが、約９９．９／０．１〜約９５／５重量／重量パーセントの比で形成され、前記実質的に均質なブレンドが、前記第１の結晶化速度及び前記第２の結晶化速度の各々よりも大きい結晶化速度を有する、工程と、
（ｃ）前記第１及び第２の量を乾燥ブレンドしてブレンドを形成する工程と、
（ｄ）前記ブレンドを乾燥させて水分を除去する工程と、
（ｅ）前記ブレンドを溶融ブレンドして、前記第２の量の前記第２のポリマーを前記第１の量の前記第１のポリマーに均質に分散させて、実質的に均質なブレンドを形成する工程と、
（ｆ）前記均質なブレンドを乾燥させて、水分及び残留モノマーを除去する工程と、を含む、方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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