(57)【要約】  ネピカスタット、エタミカスタットなどの細胞毒性を示さないドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ）阻害剤ならびにそのアナログおよび薬学的に許容される塩と、アンペロジドなどの細胞毒性を示さないセロトニン受容体アンタゴニストならびにそのアナログおよび薬学的に許容される塩を含む抗癌治療剤を提供する。細胞毒性を示さないＤＢＨ阻害剤およびセロトニン受容体アンタゴニストは、単独であるいは１種または複数種の追加の抗癌薬または抗癌治療と組み合わせて投与してもよい。細胞毒性を示さないＤＢＨ阻害剤およびセロトニン受容体アンタゴニストならびに１種または複数種の追加の抗癌薬を含む医薬組成物および組み合わせと、その医薬組成物および組み合わせを用いて癌を処置する方法とをさらに提供する。
2019522023.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の処置を、それを必要とする被検体において行う方法であって、前記被検体に、治療有効量のアンペロジドまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記被検体に、化学療法薬、標的治療薬および免疫療法薬からなる群から選択される治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌薬を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記処置は、手術、遺伝子治療、放射線治療および寒冷療法からなる群から選択される少なくとも１つの追加の抗癌治療と組み合わせて行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
癌の処置を、それを必要とする被検体において行う方法であって、前記被検体に、ネピカスタットおよびエタミカスタットからなる群から選択される治療有効量のドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項５】
前記ＤＢＨ阻害剤は、ネピカスタットまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＤＢＨ阻害剤は、エタミカスタットまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記被検体に、化学療法薬、標的治療薬および免疫療法薬からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗癌薬を投与することをさらに含む、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記処置は、手術、遺伝子治療、放射線治療および寒冷療法からなる群から選択される少なくとも１つの追加の癌治療と組み合わせて行われる、請求項４〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記癌は、結腸癌、乳癌、肝癌、メラノーマ、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、膵癌、子宮頸癌、腎細胞癌、膀胱癌および胃癌からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記癌は、乳癌、肝癌、結腸癌またはメラノーマである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
医薬組み合わせであって、
（ａ）アンペロジド、ネピカスタットおよびエタミカスタットまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリアからなる群から選択される治療有効量の化合物を含む第１の組成物と
（ｂ）化学療法薬、標的治療薬および免疫療法薬からなる群から選択される治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌薬、
を含み、
前記治療有効量の前記少なくとも１種の追加の抗癌薬は、前記第１の組成物中または前記第１の組成物と組み合わされて投与される第２の組成物中に存在する
医薬組み合わせ。
【請求項１２】
癌の処置を、それを必要とする被検体において行う方法であって、前記被検体に、請求項１１に記載の医薬組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項１３】
前記癌は、結腸癌、乳癌、肝癌、メラノーマ、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、膵癌、子宮頸癌、腎細胞癌、膀胱癌および胃癌からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌は、乳癌、肝癌、結腸癌またはメラノーマである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記被検体は、ヒト被験者である、請求項１〜１０または１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
アンペロジドまたは前記その薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、好ましくは２ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、一層好ましくは４ｍｇ／日〜２５ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１〜３、７〜１０または１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ネピカスタットまたは前記その薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ／日〜２．５ｇ／日、好ましくは４０ｍｇ／日〜１．０ｇ／日、一層好ましくは８０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項４〜５、７〜１０または１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
エタミカスタットまたは前記その薬学的に許容される塩は、約４０ｍｇ／日〜４．０ｇ／日、好ましくは８０ｍｇ／日〜２．０ｇ／日、一層好ましくは１６０ｍｇ／日〜１．０ｇ／日の用量で投与される、請求項４、６〜１０または１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に従い、その開示内容の全体を本明細書に援用する２０１６年７月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／３６７，７２８号明細書に基づく優先権を有する。
【０００２】
本発明は、癌の処置のためのドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ）阻害剤およびセロトニン受容体２Ａ（５−ＨＴ２Ａ）アンタゴニストの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ）
ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ）は、ドーパミンβ−モノオキシゲナーゼとも呼ばれ、ヒトではＤＢＨ遺伝子によりコードされる酵素（ＥＣ１．１４．１７．１）である。ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼは、下記スキーム１に示すように、ドーパミンが酸素によりノルエピネフリンに酸化される化学反応を触媒する。
スキーム１：ＤＢＨにより触媒されるドーパミンのノルエピネフリンへの酸化
【化１】
2019522023.tif 000003
ＤＢＨは、同一の４つのサブユニットからなる２９０ｋＤａの銅含有オキシゲナーゼであり、その活性には、補助因子としてアスコルベートが必要である［１］。
【０００４】
ＤＢＨは、小分子膜結合神経伝達物質（ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｂｏｕｎｄ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ）の合成に関与する唯一の酵素であり、小胞内で合成される唯一の伝達物質ノルエピネフリンを作る。ノルエピネフリンは、中枢および末梢神経系のノルアドレナリン作動性神経終末のほか、副腎髄質のクロム親和性細胞に発現する。
【０００５】
ＤＢＨは主に、微量アミンと、エピネフリン（アドレナリン）、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）およびドーパミンを含むカテコールアミンとの生合成に寄与する。ＤＢＨはさらに、これらの物質に関連する生体異物の代謝にも関わっている。たとえば、ヒトＤＢＨ酵素は、アンフェタミンおよびパラ−ヒドロキシ−アンフェタミンのβ−ヒドロキシル化を触媒し、それぞれノルエフェドリンおよびパラ−ヒドロキシノルエフェドリンを生成する［２〜４］。
【０００６】
ＤＢＨは、意志決定および依存性薬物（たとえば、アルコール依存症［５］および喫煙［６］）、注意欠陥多動性障害［７］、統合失調症［８］およびアルツハイマー病［９］に関連する状態における関連因子（ｃｏｒｒｅｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）として関与している。ＤＢＨが不十分であると、ドーパミンβヒドロキシラーゼ欠損症と呼ばれる。
【０００７】
ＤＢＨは、ジスルフィラム［１０］、トロポロン［１１］により阻害され、ネピカスタット［１２］およびエタミカスタット［１３］により最も選択的に阻害される。
ジスルフィラムは、１９２０年代に発見された薬剤であり、そして、酵素アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼを阻害して、エタノール（アルコール）に対する急性感受性を惹起し、アルコールを消費した直後に「二日酔い」の影響の多くを感じさせることにより、慢性アルコール症の処置を補助するのに使用される。
ＤＢＨ阻害剤としてのジスルフィラムは、放出がコカインにより刺激される神経伝達物質ドーパミンの分解を防ぐため、コカイン依存症の処置薬としても研究されている。ドーパミンの過剰により、不安、血圧上昇、落ち着きのなさおよび他の不快な症状が増加する。ジスルフィラムはまた、金属と錯体（たとえば、ジチオ−カルバメート錯体）を形成することで機能するプロテアソーム阻害剤［１４］でもあり、プロテアソーム阻害の新規なアプローチを代表する［１５］。
【０００８】
癌成長の阻害におけるジスルフィラムの前臨床結果が有望であったにもかかわらず、いくつかの臨床試験では、まちまちの結果が示されたことから、ジスルフィラムは、癌患者の処置における使用が限定されることが示唆された。たとえば、非転移性再発前立腺癌の男性にジスルフィラムを単独投与した第Ｉ相試験の１つでは［１６］、治験責任医師は、毒性と臨床効果がまったくないこととから、この集団においてジスルフィラムのさらなる開発を進めるべきでないと結論した。
ジスルフィラムとテモゾロミドとの組み合わせを用いた化学放射線療法後に、新たに診断された膠芽細胞腫を処置するための別の第Ｉ相試験では［１７］、５００ｍｇのジスルフィラムによる無増悪生存期間（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ−ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）（ＰＦＳ）の中央値は、５．４ヶ月であった。これは、以前の化学放射線療法で得られた８．１ヶ月と比較して短い。
ＰＦＳの有意な改善が見られないのは、ジスルフィラムの作用機序と考えられる患者におけるプロテアソーム阻害が限定的であることで説明がつく可能性がある。
【０００９】
シスプラチンおよびビノレルビンなどの化学療法にジスルフィラムを加えると、患者４０名の第ＩＩ相試験において、新たに診断された非小細胞肺癌の患者の生存期間が延長したようであった［１８］。
しかしながら、ジスルフィラムとシスプラチンの作用をシスプラチン単独の作用と比較する、患者５３名の別の第ＩＩ相試験では［１９］、２群間の、奏効率、無憎悪期間または生存期間中央値に、統計学的に有意な差はなかった。
既報の報告に反して、ジスルフィラムは、シスプラチンに対して有意な腎保護を与えることなく、そして、実際には、胃腸毒性および聴器毒性を高める。
抗癌活性が報告されたトロポロンなどの他の細胞毒性ＤＢＨ阻害剤［２０］も存在するが、癌成長を直接阻害する際のそれらの作用機序は、それらのＤＢＨに対する作用と無関係のようである。
たとえば、トロポロンおよびその誘導体は、ヒストンデアセチラーゼ２（ＨＤＡＣ２）に対して著しいレベルの選択性を示し、Ｔ細胞リンパ球細胞株の成長を強力に阻害した［２１］。
【００１０】
セロトニン受容体２Ａ（５−ＨＴ２Ａ受容体）
哺乳動物の５−ＨＴ２Ａ受容体は、３種の５−ＨＴ２受容体Ａ、ＢおよびＣのサブタイプであり、セロトニン受容体ファミリーに属し、そして、Ｇタンパク質共役受容体（Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＧＰＣＲ）である［２２］。
これは、セロトニン（５−ＨＴ）のＧＰＣＲの中で主要な興奮受容体サブタイプであるが、５−ＨＴ２Ａはさらに、視覚野および眼窩前頭皮質などの特定の領域に対して［２４］阻害作用を有することもある［２３］。
この受容体は、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）などのセロトニン作動性幻覚剤の標的としてとしてのその重要性で最初に知られた。その後、５−ＨＴ２Ａ受容体は、多くの抗精神病薬、特に非定型の抗精神病薬の作用を少なくとも部分的に媒介することも分かったため、再び注目された。
【００１１】
５−ＨＴ２Ａは、中枢神経系（ＣＮＳ）全体に広く発現する。
５−ＨＴ２Ａは、新皮質（主に前頭前皮質、頭頂皮質および体性感覚皮質）および嗅結節を含む、セロトニン作動性終末に富んだ大部分の領域付近に発現する。特に皮質Ｖ層の錐体細胞の尖端樹状突起上で高濃度のこの受容体は、グルタミン酸放出を、続いて５−ＨＴ１Ａ受容体［２７］、ＧＡＢＡＡ受容体［２８］、アデノシンＡ１受容体［２９］、ＡＭＰＡ受容体［３０］、ｍＧｌｕＲ２／３受容体［３１］、ｍＧｌｕ５受容体［３２］およびＯＸ２受容体［３３、３４］との複雑な一連の相互作用を増強することにより、認知プロセス、作業記憶および注意力［２４〜２６］を調節し得る。
末梢では、５−ＨＴ２Ａは、循環器系の血小板および多くの細胞種、線維芽細胞ならびに末梢神経系のニューロンに高度に発現する。加えて、５−ＨＴ２Ａ  ｍＲＮＡ発現は、ヒト単球でも観察されている［３５］。
【００１２】
５−ＨＴ２Ａ受容体は、主にＧαｑシグナル伝達経路と結びついていることで知られている。アゴニストによる受容体刺激時、Ｇαｑサブユニットおよびβ−γサブユニットが解離して、下流のエフェクター経路を開始させる。
Ｇαｑは、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性を刺激し、これが、その後、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）およびイノシトール三リン酸（ＩＰ３）の遊離を促進し、それが引いては、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性およびＣａ２＋放出を刺激する［３６］。
この受容体のアゴニスト刺激により惹起される、ＰＬＡ２活性を介したアラキドン酸の形成、ホスホリパーゼＤの活性化、Ｒｈｏ／ＲｈｏキナーゼおよびＥＲＫ経路活性化を含む、多くの追加のシグナルカスケード構成要素が存在する。
【００１３】
５−ＨＴ２Ａ受容体により仲介される生理的学プロセスは、下記を含む。
ＣＮＳ：神経興奮、行動に対する作用、学習、不安；
−  平滑筋：収縮（胃腸管および気管支の）；
−  血管収縮／血管拡張；
−  血小板：凝集
−  記憶［２６、３７、３８］
【００１４】
１−（２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）−２−アミノプロパン（ＤＯＩ）による５−ＨＴ２Ａ受容体の活性化は、心血管組織および腸組織を含むいくつかの組織において強力な抗炎症作用を起こす。
ＬＳＤなどの他の５−ＨＴ２Ａアゴニストも、ＴＮＦ−αによる炎症に対して強力な抗炎症作用を有する［３９、４０］。
視床下部の５−ＨＴ２Ａ受容体の活性化は、オキシトシン、プロラクチン、ＡＣＴＨ、コルチコステロンおよびレニンのホルモンレベルの増加を引き起こす［４１、４２］。
【００１５】
ネピカスタットおよびエタミカスタットは、高度に選択的なＤＢＨ阻害剤である。ネピカスタットは、ＳＹＮ１１７およびＲＳ−２５５６０−１９７とも呼ばれ、鬱血性心不全の候補処置薬として研究されてきており、そうしたものとして忍用性は良好のようである［４３］。ネピカスタット、およびエタミカスタットなどのそのアナログは共に、高血圧の処置に使用できる可能性を有する。さらに外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）およびコカイン依存症の処置薬としてのネピカスタットを評価するための臨床試験も終了している。ネピカスタットはコカインと併用投与する場合、安全でありかつその正の主の効果（ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ）を抑制し得ることから、コカイン使用障害の処置のための薬物療法剤として提案される［４４］。脳血液関門通過のレベルがより低いエタミカスタット（ＢＩＡ  ５−４５３）は、高血圧自然発症ラットの脳組織において作用を有さずに、末梢交感神経支配組織におけるノルエピネフリンレベルを低下させるドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ阻害剤である［４５］。第ＩＩ相臨床試験では、エタミカスタットは、処置の１０日後に用量依存的性に収縮期および拡張期血圧を低下させることが観察された［４６］。
【００１６】
アンペロジドは、５−ＨＴ２Ａ受容体でアンタゴニストとして作用するジフェニルブチル−ピペラジンクラスの非定型抗精神病剤である［４７］。
アンペロジドは、大部分の抗精神病薬と同様にドーパミン受容体をブロックしない［４８］が、ドーパミン放出を阻害し［４９、５０］、ドーパミン作動性ニューロンの発火パターンを変更させる［５１］。アンペロジドは、ヒトの統合失調症の処置について調査された［５２］が、臨床的に採用されなかった。
むしろ、その主な用途は獣医学、主に集約養豚であり、攻撃性およびストレスを低下させることで、摂食および生産性を増加させるのに適する［５３〜５６］。
【００１７】
本発明者らの知る限り、ネピカスタット、エミカスタットおよびアンペロジドの抗癌活性は、インビトロかインビボかを問わず、報告されたことがない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
効果的な処置を実現しながら細胞毒性または他の副作用を低下させた、癌を処置する改良された方法が、当該技術分野において求められている。本発明は、細胞毒性を示さないセロトニン受容体（５−ＨＴ）アンタゴニストおよび細胞毒性を示さないドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ）阻害剤、特にネピカスタット、エミカスタットおよびアンペロジドならびにそれらのアナログおよび薬学的に許容される塩が、抗癌活性を有しており、単独であるいは１種もしくは複数種の追加の抗癌治療剤および／または抗癌薬、たとえば化学療法薬、標的治療薬もしくは免疫療法薬と組み合わせて癌を処置するのに使用できるという驚くべき知見に基づく。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
一般的な一態様では、本発明は、癌の処置を必要とする被検体の癌を処置する方法であって、被検体に、治療有効量の細胞毒性を示さないセロトニン受容体（５−ＨＴ）アンタゴニストまたは細胞毒性を示さないドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ）阻害剤、および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【００２０】
一実施形態では、本方法は、被検体に、治療有効量の細胞毒性を示さないセロトニン受容体（５−ＨＴ）アンタゴニスト、特にアンペロジドもしくはそのアナログ、またはその薬学的に許容される塩などのセロトニン受容体２Ａ（５−ＨＴ２Ａ）アンタゴニスト、および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を投与することを含む。
【００２１】
別の実施形態では、本方法は、被検体に、ネピカスタットもしくはエタミカスタットもしくはそのアナログまたはその薬学的に許容される塩、などの治療有効量の細胞毒性を示さないＤＢＨ阻害剤および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を投与することを含む。
【００２２】
本発明のある種の実施形態では、細胞毒性を示さない５−ＨＴアンタゴニストまたは細胞毒性を示さないＤＢＨ阻害剤を含む医薬組成物は、少なくとも１種の追加の抗癌薬、たとえば化学療法薬、標的治療薬および免疫療法薬と組み合わせて投与される。
【００２３】
本発明のいくつかの実施形態では、処置される癌は、結腸癌、乳癌、肝癌、メラノーマ、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、膵癌、子宮頸癌、腎細胞癌、膀胱癌または胃癌である。
【００２４】
もう１つの一般的な一態様では、本発明は、
（ａ）アンペロジド、ネピカスタットおよびエタミカスタットからなる群から選択される治療有効量の化合物もしくはそのアナログまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む第１の医薬組成物；ならびに
（ｂ）化学療法薬、標的治療薬および免疫療法薬からなる群から選択される治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌薬、
を含み、
治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌薬は、第１の組成物中または第１の組成物と組み合わされて投与される第２の組成物中に存在する、
医薬組み合わせに関する。
【００２５】
本発明の他の態様は、本発明の医薬組成物および組み合わせを製造する方法と、本発明の医薬組成物および組み合わせを用いて癌を処置する方法とに関する。
【００２６】
本発明の他の態様、特徴および利点は、発明の詳細な説明およびその好ましい実施形態を含む以下の開示、ならびに添付の特許請求の範囲から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】実施例３に記載されているような細胞増殖アッセイにより決定される、Ｈ２２マウス肝細胞癌細胞におけるアンペロジドおよびネピカスタットのＩＣ５０データを示す。
【図２Ａ−２Ｂ】実施例４に記載されているような、Ｈ２２マウス肝臓癌異種移植モデルにおけるインビボ腫瘍成長に対する、パクリタキセル処置と比較した、アンペロジド処置の作用を示す。図２Ａは、腫瘍容積の変化を示す。図２Ｂは、体重の変化を示す。
【図３Ａ−３Ｂ】実施例４に記載されているような、Ｈ２２マウス肝臓癌異種移植モデルにおけるインビボ腫瘍成長に対する、パクリタキセル処置と比較した、ネピカスタット処置の作用を示す。図３Ａは、腫瘍容積の変化を示す。図３Ｂは、体重の変化を示す。
【図４Ａ−４Ｂ】実施例５に記載されているような、Ｈ２２肝臓癌異種移植モデルにおける、インビボ腫瘍成長に対する、抗ＰＤ−１  ｍＡｂ処置（腹腔内投与）と比較した、ネピカスタットおよびエタミカスタット処置の作用を示す。図４Ａは、ネピカスタット処置による腫瘍容積および体重の変化を示す。図４Ｂは、エタミカスタット処置による腫瘍容積および体重の変化を示す。
【図５Ａ−５Ｂ】実施例６に記載されているような、ＣＴ−２６マウス結腸癌およびＥＭＴ−６マウス乳癌異種移植モデルにおける、インビボ腫瘍成長および体重に対するネピカスタット処置の作用を示す。図５Ａは、ＣＴ−２６マウス結腸癌異種移植モデルにおける、腫瘍容積および体重に対する、ネピカスタット処置の作用を示す。図５Ｂは、ＥＭＴ−６マウス乳癌異種移植モデルにおける腫瘍容積および体重に対するネピカスタット処置の作用を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
様々な刊行物、論文および特許が、背景技術においておよび本明細書を通して引用または記載されている。これらの各参考文献は、その全体を本明細書に援用する。
本明細書に含まれる文書、行為、材料、装置、物品または同種のものに関する考察は、本発明に関連する状況を提供するためのものである。そうした考察は、これらのもののいずれかまたは全部が、開示または特許請求されたどの発明に対しても先行技術の一部を形成することを承認するものではない。
【００２９】
他に記載がない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味を持つ。そうでない場合、本明細書に使用されるいくつかの用語は、本明細書に規定された意味を有する。
本明細書に引用された特許、公開された特許出願および刊行物はすべて、本明細書にすべて記載されているかのように援用する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」および「前記（ｔｈｅ）」は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数の言及を含むことに留意しなければならない。
【００３０】
他に記載がない限り、本明細書に記載の濃度または濃度範囲などの任意の数値は、すべての場合、「約」という用語で修飾されていると理解されたい。
よって、数値は典型的には、記載された値の±１０％を含む。たとえば、１ｍｇ／ｍＬの濃度は、０．９ｍｇ／ｍＬ〜１．１ｍｇ／ｍＬを含む。
同様に、１％〜１０％（ｗ／ｖ）の濃度範囲は、０．９％（ｗ／ｖ）〜１１％（ｗ／ｖ）を含む。
本明細書で使用する場合、数値範囲の使用は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、あらゆる可能なサブレンジ、そうした範囲内の整数およびそれらの値の端数を含め、その範囲内のあらゆる個々の数値を明示的に含む。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「処置する」、「処置すること」および「処置」という用語はすべて、被検体において認識可能であるとは限らないが、被検体において認識可能であり得る、癌に関連する少なくとも１つの測定可能な身体パラメーターの改善または回復をいうことを意図している。「処置する」、「処置すること」および「処置」という用語はさらに、癌の退縮を引き起こすこと、その進行を阻止すること、または少なくとも進行を遅延させることをいうこともある。
特定の実施形態では、「処置する」、「処置すること」および「処置」は、癌に関連する１つもしくは複数の症状の緩和、その発生もしくは発症の予防、またはその持続期間の短縮をいう。
特定の実施形態では、「処置する」、「処置すること」および「処置」は、癌の再発の予防をいう。
特定の実施形態では、「処置する」、「処置すること」および「処置」は、癌を有する被検体の生存率の上昇をいう。
特定の実施形態では、「処置する」、「処置すること」および「処置」は、被検体の癌の消失をいう。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「被検体」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物をいう。特定の実施形態によれば、被検体は、非霊長類（たとえば、ラクダ、ロバ、シマウマ、雌ウシ、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ラット、ウサギ、モルモットもしくはマウス）または霊長類（たとえば、サル、チンパンジーもしくはヒト）を含む哺乳動物をいう。
特定の実施形態では、被検体はヒトである。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「有効量」または「治療有効量」という用語は、被検体に所望の生物学的反応または薬効反応を惹起する活性成分または要素の量をいう。
特定の実施形態では、有効量は、別の活性成分または化合物との相乗効果を達成するのに効果的な活性成分または化合物の量である。
治療有効量は、記載した目的に対して常法により実験的に決定することができる。たとえば、最適な投薬量範囲を特定しやすくするため、インビトロアッセイを任意選択的に利用してもよい。
当業者は、処置または予防対象の疾患、関連する症状、患者の体重、患者の免疫状態および当業者に知られている他の因子を含む、いくつかの因子の検討に基づき（たとえば、臨床試験により）、個々の有効用量の選択を決定することができる。
製剤中に使用される正確な用量も、投与経路および疾患の重症度により決まり、開業医の判断および患者それぞれの状況に応じて決定されるべきである。
有効用量は、インビトロ試験系または動物モデル試験系から得られる用量反応曲線から外挿してもよい。
【００３４】
「薬学的に許容される塩」という語句は、本明細書で使用する場合、哺乳動物の医薬用途に安全で効果的であり、かつ所望の生物活性を有する目的の化合物の塩を意味する。
薬学的に許容される塩は、指定した化合物中に存在する塩基性基の塩である塩基付加塩、および指定の化合物中に存在する酸性基の塩である酸付加塩を含む。
酸性基または塩基性基は、有機でもあるいは無機でもよい。
薬学的に許容される塩に関する概説としては、本明細書に援用するＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，６６  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１−１９（１９７７）を参照されたい。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「抗癌薬」、「抗癌剤」および「抗癌治療」という語句は、癌の退縮を引き起こす、その進行を阻止するもしくは少なくとも進行を遅延させる、それを消失させるまたはその再発を予防する、あるいは癌を有する被検体の生存率を高めるのに使用することができる任意の物質または処置をいう。
典型的には、「作用物質」および「薬剤」という用語は、物質（たとえば、小分子化合物、抗体等）に関して使用されるに対し、「治療」という用語は、処置方法に関して使用される。
抗癌薬は、以下に限定されるものではないが、免疫応答の刺激、免疫抑制の阻害および／または細胞増殖の阻害を含む種々の機序によりその効果を発揮することができる。
抗癌薬または抗癌剤の例として、以下に限定されるものではないが、化学療法薬、免疫療法薬および標的治療薬が挙げられる。
抗癌治療の例として、以下に限定されるものではないが、手術、遺伝子治療、放射線治療および寒冷療法が挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「化学療法薬」および「標的治療薬」という用語は、抗癌剤または抗癌薬である任意の化学物質をいう。
一般に、化学療法薬および標的治療薬は、癌細胞の成長および増殖をブロックする物質である。
化学療法薬は、多くの場合、細胞傷害性であり、これは、化学療法薬は腫瘍細胞を殺すが、典型的には全身で働くため健康な細胞をも殺し得ることを意味する。
化学療法剤と異なり、標的治療薬は、正常細胞と癌細胞との間の相違を利用して、通常、癌の成長、進行および拡散に関与する癌細胞に特異的な分子との相互作用により癌細胞の成長または増殖をブロックする。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「免疫療法薬」または「免疫療法モジュレーター」という用語は、免疫応答を刺激するおよび／または免疫抑制を阻害する任意の作用物質をいう。
癌免疫療法は、腫瘍を拒絶し破壊するため免疫系を刺激しようと試みるものである。
【００３８】
本明細書で使用する場合、被検体に２種以上の治療剤を投与する文脈における「組み合わせて」および「と組み合わせて」という語句は、２種以上の治療剤の使用をいう。「組み合わせて」および「と組み合わせて」という語句の使用は、治療剤が被検体に投与される順序を限定するものではない。
たとえば、第１の治療剤（たとえば、有効量のＤＢＨ阻害剤またはセロトニン受容体２Ａアンタゴニスト）は、第２の治療剤（たとえば、有効量の免疫療法薬、化学療法薬または標的治療薬）の投与前に（たとえば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、１６時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週前、２週前、３週前、４週前、５週前、６週前、８週前または１２週前）、同時に、あるいは後に（たとえば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、１６時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週後、２週後、３週後、４週後、５週後、６週後、８週後または１２週後）被検体に投与してもよい。
【００３９】
方法および組成物
本発明は、ネピカスタット、エタミカスタットおよびそのアナログなどの細胞毒性を示さないＤＢＨ阻害剤と、細胞毒性を示さない５−ＨＴアンタゴニスト、特にアンペロジドおよびそのアナログなどの５−ＨＴ２Ａアンタゴニストとを単独であるいは１種または複数種の抗癌薬および／または抗癌治療と組み合わせて癌および腫瘍を処置する方法に関する。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「ＤＢＨ阻害剤」は、酵素ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ）を阻害する任意の化合物である。
ＤＢＨは、ドーパミンのノルエピネフリンへの酸化を触媒する。
ＤＢＨ阻害剤は、ＤＢＨにより触媒されるドーパミンのノルエフィネフリンへの酸化を低下または防止する化合物を含む。特に、「細胞毒性を示さないＤＢＨ阻害剤」は、酵素ＤＢＨを阻害し、インビボで腫瘍成長を阻害または低下させるが、インビトロで細胞毒性作用（たとえば、癌細胞の殺傷）を低下させた任意の化合物である。
ＤＢＨ阻害剤の例として、以下に限定されるものではないが、ネピカスタット、エタミカスタット、ジスルフィラムおよびトロポロンが挙げられる。エタミカスタットは、ネピカスタットのアナログとも考えられる。
細胞毒性を示さないＤＢＨ阻害剤の例として、以下に限定されるものではないが、ネピカスタットおよびエタミカスタット、ならびにその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本発明の好ましい実施形態では、ＤＢＨ阻害剤は、ネピカスタットおよびエタミカスタット、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「５−ＨＴアンタゴニスト」は、５−ＨＴ受容体により仲介される生物学的反応を抑制またはブロックする任意の化合物である。
特に、「５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト」は、５−ＨＴ２Ａ受容体により仲介される生物学的反応を抑制またはブロックする任意の化合物である。
５−ＨＴ２Ａ受容体は、セロトニン受容体ファミリーの一部であるＧタンパク質共役受容体（Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＧＰＣＲ）である。
本明細書で使用する場合、「細胞毒性を示さない５−ＨＴアンタゴニスト」は、５−ＨＴ受容体により仲介される生物学的反応を抑制またはブロックすることにより、インビボで腫瘍成長を阻害または低下させるが、インビトロで細胞毒性作用（たとえば、癌細胞の殺傷）を低下させた任意の化合物である。
５−ＨＴアンタゴニスト、特に５−ＨＴ２Ａアンタゴニストの例として、以下に限定されるものではないが、アンペロジドが挙げられる。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「ネピカスタット」、「エタミカスタット」および「アンペロジド」は、以下の化学構造を有する化合物をいう。
【化２】
2019522023.tif 000004
【００４３】
本発明の一実施形態では、癌の処置を必要とする被検体の癌を処置する方法は、被検体に、治療有効量のアンペロジドもしくはそのアナログ、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を投与することを含む。
【００４４】
本発明の別の実施形態では、癌の処置を必要とする被検体の癌を処置する方法は、被検体に、治療有効量のネピカスタットもしくはそのアナログ、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を投与することを含む。
【００４５】
本発明のなお別の実施形態では、癌の処置を必要とする被検体の癌を処置する方法は、被検体に、治療有効量のエタミカスタットもしくはそのアナログ、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を投与することを含む。
【００４６】
癌は、正常な制御の喪失による細胞の無秩序な増殖であり、異常な成長、分化の欠如、局所的組織浸潤が起こり、多くの場合、転移に至る。
腫瘍は、良性でもあるいは悪性でもよい細胞または組織の異常な成長である。
本明細書に記載するような本発明の方法に従い、以下に限定されるものではないが、結腸癌、乳癌、肝癌、メラノーマ、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、膵癌、子宮頸癌、腎細胞癌、膀胱癌または胃癌を含む、どの癌または腫瘍も処置することができる。
【００４７】
いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌、乳癌、肝癌またはメラノーマである。
他の実施形態では、癌は、化学療法抵抗性、免疫療法抵抗性または放射線抵抗性の癌、たとえば化学療法抵抗性、免疫療法抵抗性または放射線抵抗性の乳癌、肝癌、結腸癌またはメラノーマである。
【００４８】
本明細書に記載の化合物、作用物質または医薬組成物は、許容可能な任意の経路により投与することができる。
たとえば、本明細書に記載の化合物、作用物質または医薬組成物は、経口投与しても、脂肪内（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）投与しても、動脈内投与しても、関節内投与しても、頭蓋内投与しても、皮内投与しても、病巣内投与しても、筋肉内投与しても、鼻腔内投与しても、眼内投与しても、心膜内投与しても、腹腔内投与しても、胸膜内投与しても、前立腺内投与しても、直腸内投与しても、髄腔内投与しても、気管内投与しても、腫瘍内投与しても、臍帯内投与しても、膣内投与しても、静脈内投与しても、膀胱内投与しても、硝子体内投与しても、リポソーム投与しても、局所投与しても、粘膜投与しても、非経口投与しても、直腸内投与しても、結膜下投与しても、皮下投与しても、舌下投与しても、局所（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）投与しても、舌下（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）投与しても、経皮投与しても、経膣投与しても、クリームとして投与しても、脂質組成物として投与しても、カテーテル投与しても、洗浄投与しても、持続注入投与しても、注入投与しても、吸入投与しても、注射投与しても、局所送達投与しても、局所灌流投与しても、標的細胞を直接浸すことにより投与しても、あるいはそれらの任意の組み合わせにより投与してもよい。
【００４９】
本発明による医薬組成物は、注射用（静脈内）投与、粘膜投与、経口投与（固体および液体調製物）、吸入投与、眼投与、直腸投与、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与または非経口（注入、注射、移植、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内）投与を含む任意の投与形態用に製剤化してもよい。
経口投与用の固体調製物の例として、以下に限定されるものではないが、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ剤および錠剤が挙げられ；経口または粘膜投与用の液体調製物の例として、以下に限定されるものではないが、懸濁剤、エマルジョン剤、エリキシル剤および溶液剤が挙げられ；局所（ｔｏｐｉｃａｌ）製剤の例として、以下に限定されるものではないが、エマルジョン剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、パッチ剤、ペースト剤、フォーム剤、ローション剤、滴剤または血清剤が挙げられる。非経口投与用の調製物の例として、以下に限定されるものではないが、注射用溶液剤、薬学的に許容される注射用キャリアに溶解または懸濁できる乾燥生成物、注射用懸濁剤および注射用エマルジョン剤が挙げられる。他の好適な組成物の例としては、点眼薬および他の眼科用調製物；鼻スプレー剤または吸入薬などのエアロゾル剤；非経口投与に好適な液体剤形；坐剤；およびロゼンジ剤が挙げられる。
【００５０】
好ましい実施形態では、ＤＢＨ阻害剤および／または５−ＨＴアンタゴニストを含む医薬組成物は、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ剤および錠剤などの固体調製物；ならびに懸濁剤、エマルジョン剤、エリキシル剤および溶液剤などの液体調製物を含め、経口投与用に製剤化される。
【００５１】
本発明による医薬組成物は、薬剤製造の技術分野において広く利用されているものなど、薬学的に許容されるキャリアをさらに含む。
本明細書で使用する場合、「キャリア」という用語は、任意の賦形剤、希釈液、賦形剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、油、脂質、脂質を含む小胞、ミクロスフェア、リポソーム封入、または医薬製剤に使用される当該技術分野において周知の他の材料をいう。
薬学的に許容されるキャリアは特に無毒性であり、１種または複数種の結合剤、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース；可溶化剤、たとえばポビドンおよび塩化セチルピリジニウム；酸性化薬、たとえばアルギン酸；造孔剤、たとえばスクロース；滑沢剤、たとえばステアリルフマレート；流動促進剤、たとえばコロイド状二酸化ケイ素；バインダー、懸濁化剤、乳化剤、希釈液、賦形剤、造粒剤、接着剤、錠剤分解物質、付着防止剤、湿潤剤、ゲル化剤、緩衝液、キレート化剤、防腐剤、着色剤、香味剤および甘味料ならびに同種のものを含んでもよい。
薬学的に許容されるキャリアは、投与に望ましい調製の形態に応じて多種多様な形態をとってもよく、その量および種類は、必要に応じて異なる。
当業者は、本開示に照らして本発明の医薬組成物に添加されるべき適切なキャリアを容易に決定することができる。
キャリアの非限定的な例として、食塩水および水が挙げられる。
【００５２】
ＤＢＨ阻害剤および／または５−ＨＴアンタゴニストの投薬量は、たとえば、選択された特定の投与モードに従って、必要とされる用量、液量、粘度等に基づき選択される。いくつかの実施形態では、ＤＢＨ阻害剤または５−ＨＴアンタゴニストは、約１ｍｇ／日〜４ｇ／日、たとえば１ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、１ｇ／日、２ｇ／日、３ｇ／日または４ｇ／日の投薬量で投与され、好ましくは経口投与される。
たとえば、ネピカスタットまたはその薬学的に許容される塩は、たとえば、約２０ｍｇ／日〜２．５ｇ／日、好ましくは４０ｍｇ／日〜１．０ｇ／日、一層好ましくは８０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日）の投薬量でヒト被験者に投与してもよく；アンペロジドまたはその薬学的に許容される塩は、たとえば、約１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、好ましくは２ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、一層好ましくは４ｍｇ／日〜２５ｍｇ／日の投薬量でヒト被験者に投与してもよく；エタミカスタットは、たとえば、約４０ｍｇ／日〜４．０ｇ／日、好ましくは８０ｍｇ／日〜２．０ｇ／日、一層好ましくは１６０ｍｇ／日〜１．０ｇ／日の投薬量でヒト被験者に投与してもよい。
【００５３】
いくつかの実施形態では、ＤＢＨ阻害剤および／もしくは５−ＨＴアンタゴニストまたはその組成物は、１日１回投与される。
他の実施形態では、ＤＢＨ阻害剤および／もしくは５−ＨＴアンタゴニストまたはその組成物は、１日２回投与される。
他の実施形態では、ＤＢＨ阻害剤および／もしくは５−ＨＴアンタゴニストまたはその組成物は、１日複数回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、７日に１回、２週に１回、３週に１回、４週に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回、５ヶ月に１回、６ヶ月に１回または１年１回投与される。
ＤＢＨ阻害剤および／もしくは５−ＨＴアンタゴニストまたはその組成物は、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、２週間、３週間、４週間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、１０年間または１５年間等投与してもよい。
【００５４】
本発明の実施形態によれば、ＤＢＨ阻害剤および／または５−ＨＴアンタゴニストは、単独で使用しても、あるいは追加の抗癌治療および／または抗癌薬と組み合わせて使用してもよい。
いくつかの実施形態では、追加の抗癌治療または抗癌薬は、手術、放射線治療、化学療法もしくは化学療法薬、トキシン治療、免疫療法もしくは免疫療法薬、標的治療薬、寒冷療法または遺伝子治療を含む。
抗癌薬が使用される場合、ＤＢＨ阻害剤および／または５−ＨＴアンタゴニストは、その追加の抗癌薬と同じ組成物において一緒に投与してもよい。あるいは、ＤＢＨ阻害剤および／または５−ＨＴアンタゴニストと、追加の抗癌薬は、別の組成物において投与してもよい。別の組成物として投与される場合、ＤＢＨ阻害剤および／または５−ＨＴアンタゴニストは、追加の抗癌薬に使用されるのと同じ投与形態により（たとえば、両方経口投与により）投与しても、あるいは異なる投与経路（たとえば、ＤＢＨ阻害剤および／または５−ＨＴアンタゴニストでは経口投与、追加の抗癌薬では注射）により投与してもよい。
【００５５】
本発明の他の態様は、ＤＢＨ阻害剤および／または５−ＨＴアンタゴニストと、少なくとも１種の追加の抗癌薬と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物および組み合わせに関する。本開示に照らして、本発明の組成物には、以下に限定されるものではないが、アンペロジド、ネピカスタット、エタミカスタット、そのアナログおよびその薬学的に許容される塩を含め、任意のＤＢＨ阻害剤および／または５−ＨＴアンタゴニストを使用することができる。
【００５６】
医薬組成物は、本開示に照らして、当該技術分野において公知の任意の方法により調製することができ、当業者は、そうした医薬組成物の調製に使用される技術に精通している。たとえば、本発明の医薬組成物は、ＤＢＨ阻害剤（たとえば、ネピカスタット、エタミカスタット等）または５−ＨＴアンタゴニスト（たとえば、アンペロジド等）と、少なくとも１種の追加の抗癌薬と、薬学的に許容されるキャリアとを組み合わせることにより調製することができる。
【００５７】
本発明の実施形態はさらに、本明細書に記載の医薬組成物および組み合わせで癌を処置する方法に関する。
本発明の実施形態によれば、本方法は、それを必要とする被検体に医薬組成物または組み合わせを投与することを含む。
本方法は、本開示に照らして、任意の癌を処置するために使用することができ、本開示に照らして、任意の好適な経路により処置を必要とする被検体に投与してもよい。
【００５８】
実施形態
実施形態１は、癌または腫瘍の処置を必要とする被検体の癌または腫瘍を処置する方法であって、被検体に、治療有効量の細胞毒性を示さないセロトニン受容体（５−ＨＴ）アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を投与することを含む方法である。
【００５９】
実施形態２は、癌または腫瘍の処置を必要とする被検体の癌または腫瘍を処置する方法であって、被検体に、治療有効量の細胞毒性を示さないドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を投与することを含む方法である。
【００６０】
実施形態３は、細胞毒性を示さない５−ＨＴアンタゴニストがアンペロジドもしくはそのアナログ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１の方法である。
【００６１】
実施形態４は、細胞毒性を示さないＤＢＨ阻害剤がネピカスタットもしくはそのアナログ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態２の方法である。
【００６２】
実施形態５は、細胞毒性を示さないＤＢＨ阻害剤がエタミカスタットもしくはそのアナログ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態２の方法である。
【００６３】
実施形態６は、医薬組成物が被検体に経口投与される、実施形態１〜５のいずれか１つの方法である。
【００６４】
実施形態７は、被検体に、化学療法薬、標的治療薬および免疫療法薬からなる群から選択される治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌薬を投与することをさらに含む、実施形態１〜６のいずれか１つの方法である。
【００６５】
実施形態８は、少なくとも１種の追加の抗癌薬が免疫療法薬である、実施形態７の方法である
【００６６】
実施形態９は、処置が手術、遺伝子治療、放射線治療および寒冷療法からなる群から選択される少なくとも１つの追加の抗癌治療と組み合わせて行われる、実施形態１〜８のいずれか１つの方法である。
【００６７】
実施形態１０は、癌が結腸癌、乳癌、肝癌、メラノーマ、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、膵癌、子宮頸癌、腎細胞癌、膀胱癌および胃癌からなる群から選択される、実施形態１〜９のいずれか１つの方法である。
【００６８】
実施形態１１は、癌が乳癌、結腸癌、肝癌またはメラノーマである、実施形態１０の方法である。
【００６９】
実施形態１２は、治療有効量の細胞毒性を示さないドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、たとえばネピカスタットもしくはエタミカスタットまたはその薬学的に許容される塩；化学療法薬、標的治療薬および免疫療法薬からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗癌薬；および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物である。
【００７０】
実施形態１３は、治療有効量の細胞毒性を示さないセロトニン受容体（５−ＨＴ）アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、たとえばアンペロジドまたはその薬学的に許容される塩；化学療法薬、標的治療薬および免疫療法薬からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗癌薬；および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物である。
【００７１】
実施形態１４は、実施形態１２の医薬組成物を製造する方法であって、細胞毒性を示さないＤＢＨ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；少なくとも１種の追加の抗癌薬；および薬学的に許容されるキャリアを組み合わせることを含む方法である。
【００７２】
実施形態１５は、実施形態１３の医薬組成物を製造する方法であって、細胞毒性を示さない５−ＨＴアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩；少なくとも１種の追加の抗癌薬；および薬学的に許容されるキャリアを組み合わせることを含む方法である。
【００７３】
実施形態１６は、
（ａ）アンペロジド、ネピカスタットおよびエタミカスタットもしくはそのアナログまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される治療有効量の化合物、および薬学的に許容されるキャリアを含む第１の組成物；ならびに
（ｂ）化学療法薬、標的治療薬および免疫療法薬からなる群から選択される治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌薬、
を含み、
治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌薬は、第１の組成物中または第１の組成物と組み合わされて投与される第２の組成物中に存在する
医薬組み合わせである。
【００７４】
実施形態１７は、第１の組成物が治療有効量のネピカスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１６の医薬組み合わせである。
【００７５】
実施形態１８は、第１の組成物が治療有効量のエタミカスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１６の医薬組み合わせである。
【００７６】
実施形態１９は、第１の組成物が治療有効量のアンペロジドまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１６の医薬組み合わせである。
【００７７】
実施形態２０は、癌または腫瘍の処置を必要とする被検体の癌または腫瘍を処置する方法であって、被検体に、実施形態１２〜１３のいずれか１つの医薬組成物または実施形態１６〜１９のいずれか１つの医薬組み合わせを投与することを含む方法である。
【００７８】
実施形態２１は、癌または腫瘍が結腸癌、乳癌、肝癌、メラノーマ、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、膵癌、子宮頸癌、腎細胞癌、膀胱癌および胃癌からなる群から選択される、実施形態２０の方法である。
【００７９】
実施形態２２は、癌が乳癌、結腸癌、肝癌またはメラノーマである、実施形態２１の方法である。
【００８０】
実施形態２３は、被検体がヒト被験者である、実施形態１〜１１および２０〜２２のいずれか１つの方法である。
【００８１】
実施形態２４は、癌の処置を必要とする被検体の癌を処置するのに使用される、実施形態１２〜１３のいずれか１つの医薬組成物または実施形態１６〜１９のいずれか１つの医薬組み合わせである。
【００８２】
実施形態２５は、治療有効量の細胞毒性を示さないセロトニン受容体（５−ＨＴ）アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む、癌の処置を必要とする被検体の癌を処置するのに使用される医薬組成物である。
【００８３】
実施形態２６は、治療有効量の細胞毒性を示さないドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む、癌の処置を必要とする被検体の癌を処置するのに使用される医薬組成物である。
【００８４】
実施形態２７は、細胞毒性を示さない５−ＨＴアンタゴニストがアンペロジドもしくはそのアナログ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態２５を使用する医薬組成物である。
【００８５】
実施形態２８は、細胞毒性を示さないＤＢＨ阻害剤がネピカスタットもしくはそのアナログ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態２６を使用する医薬組成物である。
【００８６】
実施形態２９は、細胞毒性を示さないＤＢＨ阻害剤がエタミカスタットもしくはそのアナログ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態２６を使用する医薬組成物である。
【００８７】
実施形態３０は、医薬組成物が経口投与用に製剤化される、実施形態２５〜２９のいずれか１つを使用する医薬組成物である。
【００８８】
実施形態３１は、医薬組成物が化学療法薬、標的治療薬および免疫療法薬からなる群から選択される治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌薬と組み合わせて使用される、実施形態２５〜３０のいずれか１つを使用する医薬組成物である。
【００８９】
実施形態３２は、少なくとも１種の追加の抗癌薬が免疫療法薬である、実施形態３１を使用する医薬組成物である
【００９０】
実施形態３３は、医薬組成物が手術、遺伝子治療、放射線治療および寒冷療法からなる群から選択される少なくとも１つの追加の抗癌治療と組み合わせて使用される、実施形態２５〜３２のいずれか１つを使用する医薬組成物である。
【００９１】
実施形態３４は、癌が結腸癌、乳癌、肝癌、メラノーマ、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、膵癌、子宮頸癌、腎細胞癌、膀胱癌および胃癌からなる群から選択される、実施形態２５〜３３のいずれか１つを使用する医薬組成物である。
【００９２】
実施形態３５は、癌が乳癌、結腸癌、肝癌またはメラノーマである、実施形態３４を使用する医薬組成物である。
【００９３】
実施形態３６は、癌を処置するための薬物の製造における、細胞毒性を示さないセロトニン受容体（５−ＨＴ）アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の使用である。
【００９４】
実施形態３７は、処置癌のための薬物の製造における、細胞毒性を示さないドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用である。
【００９５】
実施形態３８は、細胞毒性を示さない５−ＨＴアンタゴニストがアンペロジドもしくはそのアナログ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態３６の使用である。
【００９６】
実施形態３９は、細胞毒性を示さないＤＢＨ阻害剤がネピカスタットもしくはそのアナログ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態３７の使用である。
【００９７】
実施形態４０は、細胞毒性を示さないＤＢＨ阻害剤がエタミカスタットもしくはそのアナログ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態３７の使用である。
【００９８】
実施形態４１は、薬物が経口投与用に製剤化される、実施形態３６〜４０のいずれか１つの使用である。
【００９９】
実施形態４２は、癌を処置するための薬物の製造における、実施形態１２または１３の医薬組成物の使用である。
【０１００】
実施形態４３は、癌を処置するための薬物の製造における、実施形態１６〜１９のいずれか１つの医薬組み合わせの使用である。
【０１０１】
実施形態４４は、癌が結腸癌、乳癌、肝癌、メラノーマ、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、膵癌、子宮頸癌、腎細胞癌、膀胱癌および胃癌からなる群から選択される、実施形態３６〜４３のいずれか１つの使用である。
【０１０２】
実施形態４５は、癌が乳癌、結腸癌、肝癌またはメラノーマである、実施形態４４の使用である。
【０１０３】
実施形態４６は、アンペロジドもしくはそのアナログまたはその薬学的に許容される塩が、約１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、好ましくは２ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、一層好ましくは４ｍｇ／日〜２５ｍｇ／日の用量で投与される、実施形態３、６〜１１および２０〜２２いずれか１つの方法である。
【０１０４】
実施形態４７は、ネピカスタットもしくはそのアナログまたはその薬学的に許容される塩が、約２０ｍｇ／日〜２．５ｇ／日、好ましくは４０ｍｇ／日〜１．０ｇ／日、一層好ましくは８０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の用量で投与される、実施形態４、６〜１１および２０〜２２のいずれか１つの方法である。
【０１０５】
実施形態４８は、エタミカスタットもしくはそのアナログまたはその薬学的に許容される塩が約４０ｍｇ／日〜４．０ｇ／日、好ましくは８０ｍｇ／日〜２．０ｇ／日、一層好ましくは１６０ｍｇ／日〜１．０ｇ／日の用量で投与される、実施形態５〜１１および２０〜２２のいずれか１つの方法である。
【０１０６】
以下の本発明の例は、本発明の性質をさらに説明するものである。以下の例は、本発明を限定するものではないこと、および本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲により決定されるべきであることを理解されたい。
【実施例】
【０１０７】
実施例１：
Ｈ２２マウス肝細胞癌細胞株におけるインビトロ細胞増殖アッセイの実験手順
材料および方法：
【０１０８】
【表１】
2019522023.tif 000005
【０１０９】
試薬：
１．化合物：アンペロジド、ネピカスタット
２．陽性対照化合物：パクリタキセル
３．ＣＴＧアッセイキット：（Ｐｒｏｍｅｇａ）−Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｇ７５７２
４．ＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）−Ｃａｔ  Ｎｏ．１１８７５０９３
５．ＰＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）−Ｃａｔ  Ｎｏ．ＳＨ３０２５６−０１Ｂ
６．トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）−２５２００−０５６
７．ＦＢＳ（Ｂｉｏｗｅｓｔ）−Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｓ１５８０−５００
８．ペニシリン−ストレプトマイシン液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）−Ｃａｔ  Ｎｏ．１５１４０−１２２
９．９６ウェルホワイトプレート（Ｃｏｓｔａｒ）−Ｃａｔ  Ｎｏ．３９１７
機器：ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１０４  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ
【０１１０】
方法：
（１）細胞を、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０培地にて、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気で培養した。８０％コンフルエントになった細胞をアッセイに使用した。
（２）細胞を、１０００ｒｐｍで４分間回転させ、１０％ＦＢＳを補充した新鮮培地に再懸濁し、次いで細胞密度を調整し、そして、細胞を、９６ウェルホワイトプレートに播種した（３０００細胞／ウェル／９０μｌのＨ２２細胞、３ウェル／群）。
（３）２４時間後、１０×化合物溶液を調製し、そして、１０μｌの１０×化合物溶液を、最終濃度１μＭおよび０．１μＭになるように各ウェルに移した（溶媒対照：０．１％ＤＭＳＯ；ブランク対照：細胞を含まず、機器のオートゼロ用）。
（４）細胞を、化合物と３７℃および５％ＣＯ２雰囲気で７２時間インキュベートした。
（５）プレートおよびその内容物を、室温で３０分間平衡化した。
（６）次いで、９６ウェルホワイトプレートの各ウェルに、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を加えた。
（７）細胞溶解を誘発するため、内容物をオービタルシェーカーで２分間混合した。
（８）発光シグナルを安定化させるため、プレートを室温で１０分間インキュベートした。
（９）ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１０４  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒを用いて発光を記録した。
【０１１１】
実施例２：
マウスのＨ２２、ＣＴ−２６およびＥＭＴ−６異種移植モデルにおけるインビボ腫瘍成長を試験するための実験手順
マウスのＨ２２、ＣＴ−２６およびＥＭＴ−６異種移植モデルを用いた実験を下記のように行った。
【０１１２】
【表２】
2019522023.tif 000006
【０１１３】
【表３】
2019522023.tif 000007
【０１１４】
細胞培養：
細胞は、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ−１６４０培地にて、３７℃、空気中５％ＣＯ２の雰囲気で培養した。
この腫瘍細胞を毎週３回定期的に継代培養した。
指数増殖期で増殖した細胞を回収し、腫瘍接種のためカウントした。
【０１１５】
腫瘍接種：
腫瘍形成のため、腫瘍細胞（Ｈ２２、ＥＭＴ−６またはＣＴ−２６）を含む０．１ｍＬのＰＢＳをマウス（雌、６〜８週齢）の右側腹部に皮下接種した。
腫瘍容積が、約６０〜８０ｍｍ３に達したとき、マウスを動物の体重および腫瘍容積によって無作為に群分けした。
各群は、腫瘍移植マウス５〜８匹を有した。
【０１１６】
観察結果
所定のモニタリング時に、腫瘍成長および処置が、運動性などの通常行動、摂餌および摂水量（観察のみによる）ならびに体重増加／減少（体重は毎週３回測定した）に及ぼす任意の作用、眼脂／被毛のもつれおよび他の任意の異常作用について、動物をチェックする。
死亡および観察された臨床徴候を各サブセット内の動物数に基づき記録した。
【０１１７】
腫瘍測定およびエンドポイント
主要エンドポイントは、腫瘍成長を遅延させ得るかあるいはマウスを治癒させ得るかどうかを判定することであった。
腫瘍容積は、それぞれ、カリパスを用いて２次元で毎週３回測定し、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（ａおよびｂはそれぞれ、腫瘍の長径および短径である）を用いて、容積をｍｍ３単位で表した。
Ｔ／Ｃ値（パーセント単位）を抗腫瘍有効性の指標とした（ＴおよびＣはそれぞれ、ある特定の処置した群および対照群の平均容積であった）。Ｔ−Ｃ値は、ＴＶに従って計算した。Ｔ−Ｃは、Ｔを処置群の腫瘍が所定の大きさ（たとえば、１０００ｍｍ３としてのＴＶ）になるのに必要とされた期間の中央値（日）とし、Ｃを対照群の腫瘍が同じ大きさになるのに必要とされた期間の中央値（日）として計算した。
体重は、化合物の毒性を観察したのと同じ期間に測定し記録した。
動物は、研究の終了時に屠殺した。
【０１１８】
統計解析
各群の各時点での腫瘍容積について、平均値および平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を含む要約統計量を示す。
体重、腫瘍容積および腫瘍容積の変化を比較するため、２元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を実施した。腫瘍重量を比較するため、１元配置分散分析を実施した。
データはすべて、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を用いて解析した。ｐ＜０．０５を統計学的に有意と見なした。
【０１１９】
実施例３：
Ｈ２２マウス肝細胞癌細胞株におけるアンペロジドおよびネピカスタットの細胞増殖アッセイ
実施例１に記載した実験手順に従い、アンペロジド、ネピカスタットおよびパクリタキセルの抗増殖活性を、Ｈ２２マウス肝細胞癌細胞株において試験した。結果を表１に示す。
【０１２０】
表１に示すように、パクリタキセルは、Ｈ２２マウス肝細胞癌細胞株に対して１μＭおよび０．１μＭの濃度で強い阻害作用を示した。
アンペロジドおよびネピカスタットは、これらの同じ濃度で、Ｈ２２マウス肝細胞癌細胞株に対して顕著な抗増殖作用を示さなかったことから、これら２つの化合物は細胞毒性がないことが示唆された。
【０１２１】
【表４】
2019522023.tif 000008
【０１２２】
Ｈ２２マウス肝細胞癌細胞の増殖におけるアンペロジドおよびネピカスタットのＩＣ５０を、それぞれ、３８．８４μＭおよび５２．５９μＭと算出したデータを図１に示す。
アンペロジド（１０ｍｇ／日）［５７］およびネピカスタット（１６０ｍｇ／日）［５８］の臨床投薬量に基づく最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、それぞれ、約０．１μＭおよび０．２μＭであると報告されている。
臨床投薬量でのアンペロジドおよびネピカスタットのＣｍａｘ値は、それらのＨ２２マウス肝細胞癌細胞増殖のＩＣ５０値より非常に低いことから、アンペロジドおよびネピカスタットはどちらも、腫瘍成長の阻害に効果的な濃度で細胞毒性を示さないことが示唆される。
【０１２３】
上記の結果から、アンペロジドおよびネピカスタットは、マウスのＨ２２肝細胞癌細胞株において細胞毒性を示さないことが立証される。
【０１２４】
実施例４：
肝臓癌のマウスモデルにおける、アンペロジドおよびネピカスタットのインビボ抗癌活性
実施例２に記載した実験手順に従い、Ｈ２２マウス肝臓癌異種移植モデルにおいて、アンペロジドおよびネピカスタットの抗癌活性を評価した。
抗癌活性は、腫瘍容積の変化を測定することにより評価した。
【０１２５】
腫瘍接種後の様々な時点での処置群における腫瘍容積変化の結果を表２に示す。
アンペロジドに関する腫瘍成長および体重変化を表すデータを、それぞれ、図２Ａおよび２Ｂに示し、そして、ネピカスタットのそれらを、それぞれ、図３Ａおよび３Ｂに示す。
表３にＨ２２腫瘍のインビボ成長阻害における、アンペロジドおよびネピカスタットの活性をまとめてある。
１９日目に、ビヒクル群の平均腫瘍容積は、３０２７ｍｍ３になった。
陽性対照パクリタキセルは、本研究において抗腫瘍作用を示し、平均腫瘍容積が１９８２ｍｍ３（Ｔ／Ｃ＝６５．５％、腫瘍成長阻害率＝３４．５％、ｐ＜０．００１）であることから、腫瘍モデルの樹立成功が示された。
アンペロジド（２ｍｇ／ｋｇ）およびネピカスタット（４８ｍｇ／ｋｇ）群における平均腫瘍容積は、それぞれ、１９４８ｍｍ３（Ｔ／Ｃ＝６４．４％、腫瘍成長阻害率＝３５．６％、ｐ＜０．００１）および１９９２ｍｍ３（Ｔ／Ｃ＝６６％、腫瘍成長阻害率＝３４．２％、ｐ＜０．００１）であった。
【０１２６】
【表５】
2019522023.tif 000009
【０１２７】
【表６】
2019522023.tif 000010
【０１２８】
上記の結果から、アンペロジドおよびネピカスタットは、パクリタキセルと類似の腫瘍阻害活性を有することが示された。
しかしながら、アンペロジドおよびネピカスタットは、上記の実施例３に記載したインビトロ抗増殖アッセイの結果により証明されたように、パクリタキセルと同じ細胞毒性作用を有さなかった。
【０１２９】
実施例５：
肝臓癌のマウスモデルにおけるネピカスタットおよびエタミカスタットの抗ＰＤ−１モノクローナル抗体と比較したインビボ抗癌活性
ネピカスタット、エタミカスタットおよび抗ＰＤ−１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の抗癌活性を、実施例２に記載した実験手順に従いＨ２２マウス肝臓癌異種移植モデルにおいて評価した。
【０１３０】
腫瘍接種後の様々な時点での全処置群における腫瘍容積変化の結果を表４に示す。
ネピカスタットおよびエタミカスタット処置による腫瘍成長および体重変化を表すデータを、それぞれ、図４Ａおよび４Ｂに示す。
表５に、Ｈ２２肝臓腫瘍のインビボ成長に対するネピカスタット、エタミカスタットおよび抗ＰＤ−１  ｍＡｂの阻害活性をまとめてある。
２２日目に、ビヒクル群の平均腫瘍容積は、１７１８．９ｍｍ３になった。
陽性対照抗ＰＤ−１  ｍＡｂ（１０ｍｇ／ｋｇ、毎週２回（ＢＩＷ）×６用量、腹腔内投与（ｉ．ｐ．））は、本研究において強力な抗腫瘍有効性を示し、平均腫瘍容積が１６５．６５ｍｍ３（Ｔ／Ｃ＝９．６４％、腫瘍成長阻害率＝９０．３６％、ｐ＜０．００１）であることから、腫瘍モデルの樹立成功が示された。
ネピカスタット（１日１回（ＱＤ）×２０日、経口投与（ｐ．ｏ．））処置群の５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの平均腫瘍容積は、それぞれ、８８０．２８ｍｍ３（Ｔ／Ｃ＝５１．２１％、腫瘍成長阻害率＝４８．７９％、ｐ＜０．００１）および１２７５．４７ｍｍ３（Ｔ／Ｃ＝７４．２０％、腫瘍成長阻害率＝２５．８０％、ｐ＜０．００１）であった。
エタミカスタット（１日１回（ＱＤ）×２０日、経口投与（ｐ．ｏ．））処置群の８０ｍｇ／ｋｇおよび１６０ｍｇ／ｋｇの平均腫瘍容積は、それぞれ１，２１０．５２ｍｍ３（Ｔ／Ｃ＝７０．４２％、腫瘍成長阻害率＝２９．５８％、ｐ＜０．０５）および１，３０９．１２ｍｍ３（Ｔ／Ｃ＝７６．１６％、腫瘍成長阻害率＝２３．８４％、ｐ＞０．０５）であった。
【０１３１】
【表７】
2019522023.tif 000011
【０１３２】
【表８】
2019522023.tif 000012
【０１３３】
上記の結果から、インビボＨ２２肝臓癌モデルにおけるネピカスタットおよびエタミカスタットの抗腫瘍阻害活性が確認される。
【０１３４】
実施例６：
ＣＴ−２６マウス結腸癌およびＥＭＴ−６マウス乳癌の異種移植モデルにおけるネピカスタットのインビボ抗癌活性
ＣＴ−２６マウス結腸癌およびＥＭＴ−６マウス乳癌の異種移植モデルにおけるインビボ腫瘍成長阻害について、ネピカスタットをさらに試験した。
ネピカスタットは経口投与した。
【０１３５】
ＣＴ−２６マウス結腸癌異種移植モデルにおける腫瘍成長抑制および体重変化に関するネピカスタットの経口投与の結果を図５Ａに示す。
ＥＭＴ−６マウス乳癌異種移植モデルにおける腫瘍成長抑制および体重変化に関するネピカスタットの経口投与の結果を図５Ｂに示す。
腫瘍接種後の様々な時点での表記の各処置群の腫瘍容積変化を示すデータを表６に示す（マウス５匹／群）。
表７に、ＣＴ−２６およびＥＭＴ−６マウス腫瘍モデルにおけるネピカスタットの抗腫瘍阻害の有効性をまとめてある。
５０ｍｇ／ｋｇのネピカスタットを経口投与した群（１日１回（ＱＤ））は、ＣＴ２−６モデルおよびＥＭＴ−６モデルにおいてそれぞれ３４．３０％（ｐ＜０．００１）および２３．０９％（ｐ＜０．００１）の腫瘍阻害率を示した。
【０１３６】
【表９】
2019522023.tif 000013
【０１３７】
【表１０】
2019522023.tif 000014
【０１３８】
上記の結果から、ネピカスタットは結腸癌および乳癌に対しても抗腫瘍阻害作用を有することが示される。
【０１３９】
上述の実施形態に対して、その広範な発明思想を逸脱することなく変更をなし得ることが当業者により理解されよう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲により規定される本発明の精神および範囲内の改変を包含することを意図していることが理解される。
【０１４０】
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１６．Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒ  ＭＴ１，Ｌｉｎ  Ｊ，Ｂｌａｃｋｆｏｒｄ  Ａ，Ｂａｒｄｉａ  Ａ，Ｋｉｎｇ  Ｓ，Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ  ＡＪ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｄｉｓｕｌｆｉｒａｍ  ｉｎ  ｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎ−ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓ．２０１３；１６（４）：３５７−６１．
１７．Ｈｕａｎｇ  Ｊ，Ｃａｍｐｉａｎ  ＪＬ，Ｇｕｊａｒ  ＡＤ，Ｔｒａｎ  ＤＤ，Ｌｏｃｋｈａｒｔ  ＡＣ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｓｔｕｄｙ  ｔｏ  ｒｅｐｕｒｐｏｓｅ  ｄｉｓｕｌｆｉｒａｍ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ  ｎｅｗｌｙ  ｄｉａｇｎｏｓｅｄ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ａｆｔｅｒ  ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．２０１６；１２８（２）：２５９−６６．
１８．Ｎｅｃｈｕｓｈｔａｎ  Ｈ，Ｈａｍａｍｒｅｈ  Ｙ，Ｎｉｄａｌ  Ｓ，Ｇｏｔｆｒｉｅｄ  Ｍ，Ｂａｒｏｎ  Ａ，Ｓｈａｌｅｖ  ＹＩ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｐｈａｓｅ  ＩＩｂ  ｔｒｉａｌ  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｓｕｌｆｉｒａｍ  ｔｏ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ．２０１５；２０（４）：３６６−７．
１９．Ｖｅｒｍａ  Ｓ，Ｓｔｅｗａｒｔ  ＤＪ，Ｍａｒｏｕｎ  ＪＡ，Ｎａｉｒ  ＲＣ．Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ａｌｏｎｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ｐｌｕｓ  ｄｉｓｕｌｆｉｒａｍ．Ａｍ  Ｊ  ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ．１９９０；１３（２）：１１９−２４．
２０．Ｋｏｎｔｏｇｈｉｏｒｇｈｅｓ  ＧＪ，Ｐｉｇａ  Ａ，ａｎｄ  Ｈｏｆｆｂｒａｎｄ  ＡＶ．Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ａｎｄ  ＤＮＡ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｒｏｎ  ｃｈｅｌａｔｏｒｓ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｅｕｋａｅｍｉｃ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．１９８６；４（３）：１９５−２０４．
２１．Ｏｎｏｎｙｅ  ＳＮ，ＶａｎＨｅｙｓｔ  ＭＤ，Ｏｂｌａｋ  ＥＺ，Ｚｈｏｕ  Ｗ，Ａｍｍａｒ  Ｍ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＡＣ，ａｎｄ  Ｗｒｉｇｈｔ  ＤＬ．Ｔｒｏｐｏｌｏｎｅｓ  ａｓ  ｌｅａｄ−ｌｉｋｅ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ：ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２０１３；４（８）：７５７−６１．
２２．Ｃｏｏｋ  ＥＨ，Ｆｌｅｔｃｈｅｒ  ＫＥ，Ｗａｉｎｗｒｉｇｈｔ  Ｍ，Ｍａｒｋｓ  Ｎ，Ｙａｎ  ＳＹ，ａｎｄ  Ｌｅｖｅｎｔｈａｌ  ＢＬ．Ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ２Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ｗｉｔｈ  ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ２Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９４；６３（２）：４６５−９．
２３．Ｍａｒｔｉｎ  Ｐ，Ｗａｔｅｒｓ  Ｎ，Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＣＪ，Ｃａｒｌｓｓｏｎ  Ａ，ａｎｄ  Ｃａｒｌｓｓｏｎ  ＭＬ．Ｒｏｄｅｎｔ  ｄａｔａ  ａｎｄ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ：ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ａｃｔｉｏｎ  ｅｘｅｒｔｅｄ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ５−ＨＴ２Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｉｓ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｎ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ｔｏｎｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  １９９８；１０５（４−５）：３６５−９６．
２４．Ａｇｈａｊａｎｉａｎ  ＧＫ，Ｍａｒｅｋ  ＧＪ．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ，ｖｉａ  ５−ＨＴ２Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ＥＰＳＣｓ  ｉｎ  ｌａｙｅｒ  Ｖ  ｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｏｆ  ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｂｙ  ａｎ  ａｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ  ｍｏｄｅ  ｏｆ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９９；８２５（１−２）：１６１−７１．
２５．Ｍａｒｅｋ  ＧＪ，Ｗｒｉｇｈｔ  ＲＡ，Ｇｅｗｉｒｔｚ  ＪＣ，ａｎｄ  Ｓｃｈｏｅｐｐ  ＤＤ（２００１）．Ａ  ｍａｊｏｒ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈａｌａｍｏｃｏｒｔｉｃａｌ  ａｆｆｅｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ｈａｌｌｕｃｉｎｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｎｅｏｃｏｒｔｅｘ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１；１０５（２）：３７９−９２．
２６．Ｂｏｒｔｏｌｏｚｚｉ  Ａ，Ｄｉａｚ−Ｍａｔａｉｘ  Ｌ，Ｓｃｏｒｚａ  ＭＣ，Ｃｅｌａｄａ  Ｐ，ａｎｄ  Ａｒｔｉｇａｓ  Ｆ．Ｔｈｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ５−ＨＴ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００５；９５（６）：１５９７−６０７．
２７．Ａｍａｒｇｏｓ−Ｂｏｓｃｈ  Ｍ，Ｂｏｒｔｏｌｏｚｚｉ  Ａ，Ｐｕｉｇ  ＭＶ，Ｓｅｒｒａｔｓ  Ｊ，Ａｄｅｌｌ  Ａ，Ｃｅｌａｄａ  Ｐ，Ｔｏｔｈ  Ｍ，Ｍｅｎｇｏｄ  Ｇ，Ａｒｔｉｇａｓ  Ｆ（Ｍａｒｃｈ  ２００４）．‘‘Ｃｏ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ１Ａ  ａｎｄ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ２Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｏｆ  ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ’’．Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ  １４（３）：２８１−９９．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｃｅｒｃｏｒ／ｂｈｇ１２８．ＰＭＩＤ  １４７５４８６８．
２８．Ｆｅｎｇ  Ｊ，Ｃａｉ  Ｘ，Ｚｈａｏ  Ｊ，ａｎｄ  Ｙａｎ  Ｚ．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ＧＡＢＡ（Ａ）  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｃｈｏｒｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｃ  ｉｎ  ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１；２１（１７）：６５０２−１１．
２９．Ｍａｒｅｋ  ＧＪ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ（１）（Ａ（１））  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｈｅａｄ  ｓｈａｋｅｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ａ  ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ｈａｌｌｕｃｉｎｏｇｅｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００９；５６（８）：１０８２−７．
３０．Ｚｈａｎｇ  Ｃ  ａｎｄ  Ｍａｒｅｋ  ＧＪ．（Ｊａｎｕａｒｙ  ２００８）．ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ  ２Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｒｅ−ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ａｎｄ  ＤＯＩ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｅａｄ  ｓｈａｋｅｓ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００８；３２（１）：６２−７１．
３１．Ｇｅｗｉｒｔｚ  ＪＣ  ａｎｄ  Ｍａｒｅｋ  ＧＪ．（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２０００）．Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ａ  ｈａｌｌｕｃｉｎｏｇｅｎｉｃ  ｄｒｕｇ  ａｎｄ  ｇｒｏｕｐ  ＩＩ  ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０００；２３（５）：５６９−７６．
３２．Ｍａｒｅｋ  ＧＪ  ａｎｄ  Ｚｈａｎｇ  Ｃ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ５（ｍＧｌｕ５）  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｌａｙｅｒ  Ｖ  ｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００８；４４２（３）：２３９−４３．
３３．Ｌａｍｂｅ  ＥＫ，Ｌｉｕ  ＲＪ，ａｎｄ  Ａｇｈａｊａｎｉａｎ  ＧＫ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ（ｏｒｅｘｉｎ），ａｎｄ  ｔｈｅ  ｔｈａｌａｍｏｃｏｒｔｉｃａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ２００７；３３（６）：１２８４−９０．
３４．Ｌｉｕ  ＲＪ  ａｎｄ  Ａｇｈａｊａｎｉａｎ  ＧＫ．Ｓｔｒｅｓｓ  ｂｌｕｎｔｓ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ−  ａｎｄ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ−ｅｖｏｋｅｄ  ＥＰＳＣｓ  ｉｎ  ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｐｉｃａｌ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ａｔｒｏｐｈｙ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ２００８；１０５（１）：３５９−６４．
３５．Ｄｕｅｒｋ  Ｔ，Ｐａｎｔｈｅｒ  Ｅ，Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｔ，Ｓｏｒｉｃｈｔｅｒ  Ｓ，Ｆｅｒｒａｒｉ  Ｄ，Ｐｉｚｚｉｒａｎｉ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ＬＰＳ−ｐｒｉｍｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ  ｖｉａ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ５−ＨＴＲ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００５；１７（５）：５９９−６０６．
３６．Ｕｒｂａｎ  ＪＤ，Ｃｌａｒｋｅ  ＷＰ，ｖｏｎ  Ｚａｓｔｒｏｗ  Ｍ，Ｎｉｃｈｏｌｓ  ＤＥ，Ｋｏｂｉｌｋａ  Ｂ，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｏｆ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００７；３２０（１）：１−１３．
３７．Ｈａｒｖｅｙ  ＪＡ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ（２Ａ）  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｌｅａｒｎｉｎｇ．Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ＆  Ｍｅｍｏｒｙ  ２００３；１０（５）：３５５−６２．
３８．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＧＶ，Ｒａｏ  ＳＧ，ａｎｄ  Ｇｏｌｄｍａｎ−Ｒａｋｉｃ  ＰＳ．Ｔｈｅ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ５−ＨＴ２Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｗｏｒｋｉｎｇ  ｍｅｍｏｒｙ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２；２２（７）：２８４３−５４．
３９．Ｙｕ  Ｂ，Ｂｅｃｎｅｌ  Ｊ，Ｚｅｒｆａｏｕｉ  Ｍ，Ｒｏｈａｔｇｉ  Ｒ，Ｂｏｕｌａｒｅｓ  ＡＨ，ａｎｄ  Ｎｉｃｈｏｌｓ  ＣＤ．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ（２Ａ）  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｅｘｔｒａｏｒｄｉｎａｒｙ  ｐｏｔｅｎｃｙ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００８；３２７（２）：３１６−２３．
４０．Ｎａｕ  Ｆ，Ｙｕ  Ｂ，Ｍａｒｔｉｎ  Ｄ，Ｎｉｃｈｏｌｓ  ＣＤ．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ２Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｌｏｃｋｓ  ＴＮＦ−α  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１３；８（１０）：ｅ７５４２６．
４１．Ｖａｎ  ｄｅ  Ｋａｒ  ＬＤ，Ｊａｖｅｄ  Ａ，Ｚｈａｎｇ  Ｙ，Ｓｅｒｒｅｓ  Ｆ，Ｒａａｐ  ＤＫ，ａｎｄ  Ｇｒａｙ  ＴＳ．５−ＨＴ２Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅ  ＡＣＴＨ，ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅ，ｏｘｙｔｏｃｉｎ，ｒｅｎｉｎ，ａｎｄ  ｐｒｏｌａｃｔｉｎ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｅ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ＣＲＦ  ａｎｄ  ｏｘｙｔｏｃｉｎ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１；２１（１０）：３５７２−９．
４２．Ｚｈａｎｇ  Ｙ，Ｄａｍｊａｎｏｓｋａ  ＫＪ，Ｃａｒｒａｓｃｏ  ＧＡ，Ｄｕｄａｓ  Ｂ，Ｄ’Ｓｏｕｚａ  ＤＮ，Ｔｅｔｚｌａｆｆ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  ５−ＨＴ２Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ（−）ＤＯＩ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２；２２（２１）：９６３５−４２．
４３．Ｈｅｇｄｅ  ＳＳ  ａｎｄ  Ｆｒｉｄａｙ  ＫＦ．Ｄｏｐａｍｉｎｅ−ｂｅｔａ−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｙｍｐａｔｈｏ−ｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  １９９８；４（６）：４６９−７９．
４４．Ｄｅ  Ｌａ  Ｇａｒｚａ，Ｒ  ２ｎｄ，Ｂｕｂａｒ  ＭＪ，Ｃａｒｂｏｎｅ  ＣＬ，Ｍｏｅｌｌｅｒ  ＦＧ，Ｎｅｗｔｏｎ  ＴＦ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  β−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ（ＤβＨ）  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｎｅｐｉｃａｓｔａｔ  ｉｎ  ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ  ｗｈｏ  ｍｅｅｔ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｃｏｃａｉｎｅ  ｕｓｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１５；５９：４０−８．
４５．Ｎｕｎｅｓ  Ｔ，Ｒｏｃｈａ  ＪＦ，Ｖａｚ−ｄａ−Ｓｉｌｖａ  Ｍ，Ｉｇｒｅｊａ  Ｂ，Ｗｒｉｇｈｔ  ＬＣ，ｅｔ  ａｌ．Ｓａｆｅｔｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｅｔａｍｉｃａｓｔａｔ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅ−β−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  ａ  ｒｉｓｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｄｏｓｅ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｙｏｕｎｇ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒ  ＆  Ｄ  ２０１０；１０（４）：２２５−２４２．
４６．Ａｌｍｅｉｄａ  Ｌ，Ｎｕｎｅｓ  Ｔ，Ｃｏｓｔａ  Ｒ，Ｒｏｃｈａ  ＪＦ，Ｖａｚ−ｄａ−Ｓｉｌｖａ  Ｍ，ａｎｄ  Ｓｏａｒｅｓ−ｄａ−Ｓｉｌｖａ  Ｐ．Ｅｔａｍｉｃａｓｔａｔ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  β−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＣｌｉｎＴｈｅｒ．２０１３；３５（１２）：１９８３−９６．
４７．Ｓｖａｒｔｅｎｇｒｅｎ  Ｊ  ａｎｄＳｉｍｏｎｓｓｏｎ  Ｐ．Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａｍｐｅｒｏｚｉｄｅ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．１９９０；６６  Ｓｕｐｐｌ  １：８−１１．
４８．Ｍｅｌｔｚｅｒ  ＨＹ，Ｚｈａｎｇ  Ｙ，Ｓｔｏｃｋｍｅｉｅｒ  ＣＡ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｍｐｅｒｏｚｉｄｅ  ｏｎ  ｒａｔ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ５−ＨＴ２  ａｎｄ  ｓｔｒｉａｔａｌ  ａｎｄ  ｌｉｍｂｉｃ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｃｃｕｐａｎｃｙ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ａｃｔｉｏｎ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１９９２；２１６（１）：６７−７１．
４９．Ｅｒｉｋｓｓｏｎ  Ｅ．Ａｍｐｅｒｏｚｉｄｅ，ａ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ａｎｔｉ−ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ：ｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．１９９０；４７（２３）：２１１１−７．
５０．Ｙａｍａｍｏｔｏ  ＢＫ  ａｎｄ  Ｍｅｌｔｚｅｒ  ＨＹ．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ，ａｍｐｅｒｏｚｉｄｅ，ｏｎ  ｃａｒｒｉｅｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓｔｒｉａｔａｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．１９９２；２６３（１）：１８０−５．
５１．Ｇｒｅｎｈｏｆｆ  Ｊ，Ｔｕｎｇ  ＣＳ，Ｕｇｅｄｏ  Ｌ，ａｎｄ  Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ＴＨ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｍｐｅｒｏｚｉｄｅ，ａ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ，ｏｎ  ｒａｔ  ｍｉｄｂｒａｉｎ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｒｅｃｏｒｄｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．１９９０；６６  Ｓｕｐｐｌ  １：２９−３３．
５２．Ａｘｅｌｓｓｏｎ  Ｒ，Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ａ，Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｓｏｎ  Ｅ，ａｎｄ  Ｂｊｏｅｒｋ  Ａ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｍｐｅｒｏｚｉｄｅ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ａｎ  ｏｐｅｎ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ５−ＨＴ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌｉｎ）．１９９１；１０４（３）：２８７−９２．
５３．Ｋｙｒｉａｋｉｓ  ＳＣ，Ｍａｒｔｉｎｓｓｏｎ  Ｋ，Ｏｌｓｓｏｎ  ＮＧ，ａｎｄ  Ｂｊｏｒｋ  Ａ．Ｔｈｉｎ  ｓｏｗ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＴＳＳ）：ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｍｐｅｒｏｚｉｄｅ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ．１９９０；１４６（５）：４６３−７．
５４．Ｋｙｒｉａｋｉｓ  ＳＣ，Ｏｌｓｓｏｎ  ＮＧ，Ｍａｒｔｉｎｓｓｏｎ  Ｋ，ａｎｄ  Ｂｊｏｅｒｋ  ＡＫ．Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｐｅｒｏｚｉｄｅ：ａｒｅ  ｔｈｅｒｅ  ｓｏｃｉａｌ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｏｎ  ｓｏｗ−ｌｉｔｔｅｒ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ？Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９１；５１（２）：１６９−７３．
５５．Ｐａｐｐ  Ｉ，Ｗａｌｌｅｒ  Ｃ，ａｎｄ  Ｂｉｒｏ  Ｏ．Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｐｏｓｔｗｅａｎｉｎｇ  ｅｄｅｍａ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｐｉｇｌｅｔｓ．Ｂｅｒｌｉｎｅｒ  ｕｎｄ  ＭｕｎｃｈｅｎｅｒＴｉｅｒａｒｚｔｌｉｃｈｅＷｏｃｈｅｎｓｃｈｒｉｆｔ．（Ｇｅｒｍａｎ）  １９９６；１０９（１０）：３８５−７．
５６．Ｙａｎ  Ｈ，Ｚｈａｎｇ  Ｂ，Ｌｉ  Ｓ，Ｚｈａｏ  Ｑ．Ａ  ｆｏｒｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ａｎａｌｙｚｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＴＮＦ−ａｌｐｈａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＮＦｋａｐｐａＢ  ｐａｔｈｗａｙ．ＢＭＣ  Ｓｙｓｔ  Ｂｉｏｌ．２０１０；４：５０．
５７．Ａｘｅｌｓｓｏｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｍｐｅｒｏｚｉｄｅ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ａｎ  ｏｐｅｎ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ５−ＨＴ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９１，１０４：２８７−２９２．
５８．Ｄｅ  Ｌａ  Ｇａｒｚａ  ＩＩ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  β−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ（ＤβＨ）  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｎｅｐｉｃａｓｔａｔ  ｉｎ  ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ  ｗｈｏ  ｍｅｅｔ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｃｏｃａｉｎｅ  ｕｓｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１５，５９：４０−４８．
５９．Ｎｕｎｅｓ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｓａｆｅｔｙ，Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｅｔａｍｉｃａｓｔａｔ，ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ−ｂ−Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  ａ  Ｒｉｓｉｎｇ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ−Ｄｏｓｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  Ｙｏｕｎｇ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｄｒｕｇｓ  Ｒ  Ｄ．２０１０，１０（４）：２２５−２４２．
【図１】
2019522023.tif 000015
【図２Ａ−２Ｂ】
2019522023.tif 000016
【図３Ａ−３Ｂ】
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【図４Ａ−４Ｂ】
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【図５Ａ−５Ｂ】
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【国際調査報告】
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2019522023.tif 000021