(57)【要約】式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が本明細書に提供される。式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される担体と一緒に含む組成物および前立腺がん細胞をイメージングするための方法も提供される。ＰＳＭＡに対する小分子阻害剤の効力および特異的親和性を活用する、前立腺がんのための画像診断薬および治療薬が本明細書に提供される。診断剤を使用して、適切な治療剤による処置のために患者をモニターし階層化することができる。
2019534846.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ＊）
【化１１１】
2019534846.tif 000140
の化合物［式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基であり、
Ｘは、アルブミン結合部分である］、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化１１２】
2019534846.tif 000141
の化合物である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基である］。
【請求項３】
Ｌ１が、式Ｌ１Ａ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）ｙ−Ｃ（Ｏ）−の部分［式中、
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
Ｌ１Ａは、二価連結基である］
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉａ）：
【化１１３】
2019534846.tif 000142
の化合物である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
式（Ｉｂ）：
【化１１４】
2019534846.tif 000143
の化合物である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩
［式中、ｙは、２、３、４、５または６である］。
【請求項６】
式（Ｉｃ）：
【化１１５】
2019534846.tif 000144
の化合物である、請求項１に記載の化合物［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ１は、複素環式であり、
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである］。
【請求項７】
式（Ｉｄ）：
【化１１６】
2019534846.tif 000145
の化合物である、請求項１に記載の化合物［式中、
ｙは、２、３、４、５または６であり、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ１は、複素環式であり、
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである］。
【請求項８】
式（Ｉｅ）：
【化１１７】
2019534846.tif 000146
の化合物である、請求項１に記載の化合物［式中、
ｘは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｙは、２、３、４、５または６である］。
【請求項９】
ｙが、４である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＰＣＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＢＥＤ、ＮＯＤＡＧ、ＣＢ−ＴＥ２Ａ、ＣＢ−ＴＥ１Ｋ１Ｐまたはデスフェリオキサミンを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが、ＤＯＴＡを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記キレート化剤が、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、１８６／１８８Ｒｅ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃまたは２２３Ｒａである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体をキレート化している、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
【化１１８】
2019534846.tif 000147
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
患者における１つまたは複数の前立腺がん細胞をイメージングするための方法であって、該患者に、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１４に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１６】
式（Ｉ＊）の化合物
【化１１９】
2019534846.tif 000148
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基であり、
Ｘは、アルブミン結合部分である］
を調製するための方法であって、
ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤を、式（ＩＶ）
【化１２０】
2019534846.tif 000149
のアジド修飾ＰＭＳＡ阻害剤またはアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤
［式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立して、二価連結基であり、
ＡＣ１は、アジドまたはアルキンを含み、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基であり、
Ｘは、アルブミン結合部分である］
と反応させるステップを含み、
ただし、ＡＣ１がアジド官能基を含む場合、これは、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアルキン含有キレート化剤と反応し、ＡＣ１がアルキン官能基を含む場合、これは、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤と反応する、
方法。
【請求項１７】
前記アジド修飾ＰＭＳＡ阻害剤またはアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、式（ＩＶａ）：
【化１２１】
2019534846.tif 000150
の構造を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記アルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、式（ＩＶｈ）：
【化１２２】
2019534846.tif 000151
の構造を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記アルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、式（ＩＶｉ）：
【化１２３】
2019534846.tif 000152
の構造を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
実施形態ＩＶ１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、式（Ｖ）：
【化１２４】
2019534846.tif 000153
の構造
［式中、
Ｒは、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているキレート化剤であり、
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーであり、
ＡＣ２は、アジドまたはアルキンである］
を有する、請求項１６から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
実施形態ＩＶ１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、式（Ｖａ）：
の構造
【化１２５】
2019534846.tif 000154
［式中、ｘは、０、１、２、３、４、５または６である］
を有する、請求項１６から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
Ｒが、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、１８６／１８８Ｒｅ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃまたは２２３Ｒａと必要に応じて会合している、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＰＣＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＢＥＤ、ＮＯＤＡＧ、ＣＢ−ＴＥ２Ａ、ＣＢ−ＴＥ１Ｋ１Ｐまたはデスフェリオキサミンを含む、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、式（Ｖｂ）：
【化１２６】
2019534846.tif 000155
の構造を有する、請求項１６から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤が、式（Ｖｄ）：
【化１２７】
2019534846.tif 000156
の構造を有し、
前記アルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、式（ＩＶｉ）：
【化１２８】
2019534846.tif 000157
の構造である、請求項１６から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、１８６／１８８Ｒｅ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃまたは２２３Ｒａと会合している、請求項２３または２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈにより与えられた契約番号ＨＨＳＮ２６１２０１５０００７４Ｃによって援助された。米国政府は、本発明における一定の権利を有する。
【０００２】
本発明は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に対する高い親和性および特異性を有する小分子ならびに診断および治療目的のためにそれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、前立腺がん細胞の表面上および様々な固形腫瘍の新生血管において独自に過剰発現される。結果として、ＰＳＭＡは、前立腺がんの検出および管理ための臨床バイオマーカーとして注目を集めている。概して、これらのアプローチは、ＰＳＭＡを特異的に標的とする抗体を利用して、イメージング剤または治療剤を指向する。例えば、前立腺がんの検出およびイメージング用にＦＤＡによって承認されているＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ（Ｃｙｔｏｇｅｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）は、キレート化された放射性同位体（インジウム−１１１）を送達するための抗体を利用する。しかしながら、ＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ技術は死細胞の検出に限定されており、したがって、その臨床的関連性は疑わしいことが今や認識されている。
【０００４】
抗体を使用するがんの診断および治療の成功は、免疫原性および乏しい血管透過性等の課題によって限定される。加えて、細胞表面標的と結合している大きな抗体は、隣接する細胞表面部位において追加の抗体のその後の結合に対する障壁を生じさせ、細胞表面標識の減少をもたらす。
【０００５】
診断剤または治療剤を送達する抗体のための細胞表面標的として役立つことに加えて、ＰＳＭＡの大部分が見過ごされている独特の特性は、その酵素活性である。すなわち、ＰＳＭＡは、ジペプチドと同じくらい小さい分子を認識し処理することができる。この特性の存在にもかかわらず、ＰＳＭＡは、新規の診断および治療戦略の開発の観点から、大部分が調査されないままである。ＰＳＭＡの標識された小分子阻害剤を使用して前立腺がん細胞を検出することにつながるいくつかの最近の例が文献において記述されている。
【０００６】
ある特定のホスホロアミデートおよびホスフェートＰＳＭＡ阻害剤は、米国特許第７，６９６，１８５号、同第８，２９３，７２５号、ＲＥ４２，２７５において、ならびに、米国特許出願公開第ＵＳ−２０１４−０２４１９８５−Ａ１号および同第ＵＳ−２０１６−００３０６０５−Ａ１号において記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第７，６９６，１８５号明細書
【特許文献２】米国特許第８，２９３，７２５号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１４／０２４１９８５号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１６／００３０６０５号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ＰＳＭＡに対する小分子阻害剤の効力および特異的親和性を活用する、前立腺がんのための画像診断薬および治療薬が本明細書に提供される。診断剤を使用して、適切な治療剤による処置のために患者をモニターし階層化することができる。
【０００９】
したがって、一態様では、本開示は、式（Ｉ＊）
【化１】
2019534846.tif 000003
の化合物、または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基であり、
Ｘは、アルブミン結合部分である］
を提供する。
【００１０】
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）
【化２】
2019534846.tif 000004
の化合物、または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基である］
を提供する。
【００１１】
別の態様では、本開示は、前述の態様の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【００１２】
別の態様では、本開示は、患者における１つまたは複数の前立腺がん細胞または腫瘍関連脈管構造をイメージングするための方法であって、患者に、前述の態様のいずれかの化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１３】
本出願において列挙されているすべての公に入手可能な文書は、それらの教示が本開示と矛盾しない程度まで、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、ＰＣ３−ＰＳＭＡ陽性細胞におけるＣＴＴ１４０３の取り込みを示す。特異的取り込みは、ブロッキング剤としての２−ＰＭＰＡとともにプレインキュベートしたＰＣ３−ＰＳＭＡ陽性細胞における取り込みを、ブロックされていない細胞における取り込みから減じることによって決定した。
【００１５】
【図２】図２は、組織１グラム当たりの放射能によって決定された場合の、４および２４時間でのＰＣ３−ＰＩＰおよびＰＣ３−ＷＴ腫瘍保持マウスにおけるＣＴＴ１４０３の生体内分布を示す。
【００１６】
【図３】図３は、ＰＳＭＡ陽性（ＰＳＭＡ＋）ヒト腫瘍異種移植片を保持するマウスにおける、ＣＴＴ１４０３（９匹の動物）対対照（７匹の動物）の治療効能を示す。出発腫瘍体積が１０〜２０ｍｍ３に達したら、マウスに注射した。
【００１７】
【図４】図４は、ＰＳＭＡ＋ヒト腫瘍異種移植片を保持するマウスにおける、ＣＴＴ１４０３（実験１および２の比較）対対照の治療効能を示す。出発腫瘍体積が１０〜２０ｍｍ３に達したら、マウスに注射した。
【００１８】
【図５】図５は、図４の拡大スケールを示す。ＰＳＭＡ＋ヒト腫瘍異種移植片を保持するマウスにおける、ＣＴＴ１４０３（２つの実験）対対照の治療効能。
【００１９】
【図６】図６は、ＣＴＴ１４０３処置マウスのカプランマイヤー生存プロットを示す。未処置の対照マウス（１７匹の動物）と比較した反復治療（８匹の動物）実験（実験の４２日目現在）の比較。生存期間中央値は、腫瘍移植後、対照群については４２日、実験１のＣＴＴ１４０３群については５５日である。これは、それぞれ１４％および３１％の生存の増加を表す。実験の４２日目現在、実験２のＣＴＴ１４０３処置群について犠牲にした動物はいない。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
一態様では、本開示は、ＰＳＭＡに対する小分子阻害剤の効力および特異的親和性を活用する、前立腺がんのためのＰＥＴ画像診断薬および放射線治療剤として有用な化合物を提供する。
【００２１】
第１の態様の実施形態１＊では、化合物は、構造式（Ｉ＊）
【化３】
2019534846.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基であり、
Ｘは、アルブミン結合部分である］
を有する。
【００２２】
本発明の化合物および方法において有用な多数のアルブミン結合部分が当技術分野において公知であり、例えば、下記（そのそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれる）において開示され参照されている部分を含む：Ghumanら、「Structural Basis of theDrug-binding Specificity of Human Serum Albumin」、Journalof Molecular Biology、３５３巻（１号）、２００５年１０月１４日、３８〜５２頁；Carter,D.C.およびHo, J. X.（１９９４年）「Structureof serum albumin」、Adv. Protein Chem.、４５巻、１５３〜２０３頁；Curry, S.（２００９年）「Lessons from thecrystallographic analysis of small molecule binding to human serum albumin」、Drug Metab. Pharmacokinet.、２４巻、３４２〜３５７頁；Kratochwil,N. A.ら（２００２年）「Predicting plasma protein binding ofdrugs: a new approach」、Biochem. Pharmacol.、６４巻、１３５５〜１３７４頁；Ｚｓｉｌａら（２０１１年）「Evaluation of drug-human serum albumin binding interactions withsupport vector machine aided online automated docking」、Bioimformatics、２７巻（１３号）、１８０６〜１８１３頁；Elsadekら、J Control Release.、「Impact of albumin on drug delivery--new applications on the horizon」、２０１２年１月１０日、１５７巻（１号）、４〜２８頁；Nematiら、「Assessment of Binding Affinitybetween Drugs and Human Serum Albumin Using Nanoporous Anodic Alumina PhotonicCrystals」、Anal Chem.、２０１６年６月７日、８８巻（１１号）、５９７１〜８０頁；Larsen, M. T.ら、「Albumin-based drug delivery:harnessing nature to cure disease」、Mol Cell. Ther.、２０１６年２月２７日、４巻、３頁；Howard, K. A.、「Albumin: the next-generationdelivery technology」、Ther. Deliv.、２０１５年３月、６巻（３号）、２６５〜８頁；Sleep D.ら、「Albumin as a versatile platformfor drug half-life extension」、Biochim. Biophys. Acta.、２０１３年１２月、１８３０巻（１２号）、５５２６〜３４頁；Sleep, D.、「Albumin and its application indrug delivery」、Expert Opin. Drug Deliv.、２０１５年５月、１２巻（５号）：７９３〜８１２頁；Qi, Jら、「Multidrug Delivery Systems Based onHuman Serum Albumin for Combination Therapy with Three Anticancer Agents」、Mol. Pharm., ２０１６年８月８日、Article ASAP Epubahead of print；Karimi Mら、「Albuminnanostructures as advanced drug delivery systems」、ExpertOpin. Drug Deliv.、２０１６年６月３日、１〜１５頁、Article ASAP Epubahead of print；Gou, Y.ら、「DevelopingAnticancer Copper(II) Pro-drugs Based on the Nature of Cancer Cells and theHuman Serum Albumin Carrier IIA Subdomain」、Mol. Pharm.、２０１５年１０月５日、１２巻（１０号）、３５９７〜６０９頁；Yang, F.ら、「Interactive associations of drug-drugand drug-drug-drug with IIA subdomain of human serum albumin」、Mol. Pharm.、２０１２年１１月５日、９巻（１１号）、３２５９〜６５頁；Agudelo,D.ら、「An overview on the delivery of antitumor drugdoxorubicin by carrier proteins」、Int. J. Biol.Macromol.、２０１６年７月、８８巻、３５４〜６０頁；Durandin, N. A.ら、「Quantitative parameters of complexes oftris(1-alkylindol-3-yl)methylium salts with serum albumin: Relevance for thedesign of drug candidates」、J. Photochem. Photobiol. B.、２０１６年７月１８日、１６２巻、５７０〜５７６頁；Khodaei, A.ら、「Interactions Between Sirolimusand Anti-Inflammatory Drugs: Competitive Binding for Human Serum Albumin」、Adv. Pharm. Bull.、２０１６年６月、６巻（２号）、２２７〜３３頁；Gokara,M.ら、「Unravelling the Binding Mechanism and ProteinStability of Human Serum Albumin while Interacting with Nefopam Analogues: ABiophysical and Insilco approach」、J. Biomol. Struct.Dyn.、２０１６年７月２５日、１〜４４頁；Zhang, H.ら、「Affinity of miriplatin to human serum albumin and its effect onprotein structure and stability」、Int. J. Biol.Macromol.、２０１６年７月２２日、９２巻、５９３〜５９９頁；Bijelic, A.ら、「X-ray Structure Analysis of Indazoliumtrans-[Tetrachlorobis(1H-indazole)ruthenate(III)] (KP1019) Bound to Human SerumAlbumin Reveals Two Ruthenium Binding Sites and Provides Insights into the DrugBinding Mechanism」、J. Med. Chem.、２０１６年７月２３日、５９巻（１２号）、５８９４〜９０３頁；Fasano, M.ら、「The Extraordinary LigandBinding Properties of Human Serum Albumin」、Life、５７巻（１２号）、７８７〜７９６頁。アルブミン結合は、ワルファリン、ロラゼパムおよびイブプロフェン等の多くの公知の薬物においても利用される。本発明に従う一部の実施形態では、Ｘは、
【化４】
2019534846.tif 000006
である。
【００２３】
この第１の態様の実施形態Ｉ１では、化合物は、構造式（Ｉ）：
【化５】
2019534846.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基である］
を有する。
【００２４】
二価連結基は、式−（Ｃ０〜Ｃ１０アルキル−Ｑ）０〜１−Ｃ０〜Ｃ１０アルキル−の基［式中、Ｑは、結合、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、各アルキル基中の１つ以下のメチレンは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ００）−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ００）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ００）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ００）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ００）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ００）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ００）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ００）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ００）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ００）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ００）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ００）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）−によって必要に応じて独立して置きかえられており、ここで、各Ｒ００は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである］を含む。
【００２５】
他の実施形態では、二価連結基は、各事例において、＊−末端がキレート化剤と結合している下記の式の基の１つから選択される：
（ａ）  ＊−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−［式中、ｎは、１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）である］、
（ｂ）  −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ−＊［式中、
ｍは、１〜８であり、
各Ｒ１は、独立して、天然または非天然アミノ酸の側鎖であり（例えば、各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、１、２、３、４または５つのＲ１１基により必要に応じて置換されており、ここで、各Ｒ１１は、独立して、ハロ、シアノ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｎ（Ｒ１２）２またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、各Ｒ１２は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、
各Ｒ２は、独立して、水素であるか、または同じ残基内のＲ１と一緒になって、ヘテロシクリル（例えば、５員を有する）を形成する］、
（ｃ）  −（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊［式中、ｐは、１〜３０である（例えば、ｐは、１〜７である）］（例えば、６−アミノヘキサン酸、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−＊）、
（ｄ）  −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊［式中、Ｇは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、−ｒおよびｑは、それぞれ独立して、０〜３０（例えば、０〜２０、または０〜１０、または０〜６、または１〜６）である］
（例えば、−（Ｃ（Ｏ）−フェニル−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊［式中、ｑは、１〜６である］、または−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ）−＊［式中、ｒおよびｑは、それぞれ独立して、０〜６であるか、またはフェニル上の２個の置換基は、ｒが０であり、ｑが１である場合、４−アミノメチル安息香酸
【化６】
2019534846.tif 000008
のように、またはｒが０であり、ｑが２である場合、４−アミノエチル安息香酸
【化７】
2019534846.tif 000009
のように、互いにパラである）、あるいは
（ｅ）
【化８】
2019534846.tif 000010
［式中、
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）−＊であり、ここで、ｔは、１から３０であり、
Ｌ３は、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−または＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、
Ｌ３の＃末端は、上記のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基と結合しており、
ｕは、１から３０であり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｕ−または＊＊−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、
ｕは、１から３０であり、
ｎは、１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）であり、
＊＊−末端は、Ｚと結合しており、
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−であり、ここで、各Ｒ００は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである］、
（ｆ）
【化９】
2019534846.tif 000011
［式中、
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）−＊であり、ここで、ｔは、１から３０であり、
Ｌ３は、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−または＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、
Ｌ３の＃末端は、上記のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基と結合しており、
ｕは、１から３０であり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｕ−または＊＊−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、
ｕは、１から３０であり、
ｎは、１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）であり、
＊＊−末端は、Ｚと結合しており、
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−であり、ここで、各Ｒ００は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである］、
（ｇ）
【化１０】
2019534846.tif 000012
［式中、
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）−＊であり、ここで、ｔは、１から３０であり、
Ｌ３は、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−または＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、
Ｌ３の＃末端は、上記のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基と結合しており、
ｕは、１から３０であり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｕ−または＊＊−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、
ｕは、１から３０であり、
ｎは、１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）であり、
＊＊−末端は、Ｚと結合しており、
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−であり、ここで、各Ｒ００は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである］、
（ｈ）
【化１１】
2019534846.tif 000013
［式中、
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）−＊であり、ここで、ｔは、１から３０であり、
Ｌ３は、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−または＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、
Ｌ３の＃末端は、上記のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基と結合しており、
ｕは、１から３０であり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｕ−または＊＊−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、
ｕは、１から３０であり、
ｎは、１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）であり、
＊＊−末端は、Ｚと結合しており、
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−であり、ここで、各Ｒ００は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである］、
（ｉ）
【化１２】
2019534846.tif 000014
［式中、
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）−＊であり、ここで、ｔは、１から３０であり、
Ｌ３は、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−または＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、
Ｌ３の＃末端は、上記のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基と結合しており、
ｕは、１から３０であり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｕ−または＊＊−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、
ｕは、１から３０であり、
ｎは、１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）であり、
＊＊−末端は、Ｚと結合しており、
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−であり、ここで、各Ｒ００は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである］、
（ｊ）
【化１３】
2019534846.tif 000015
［式中、
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｈ）−＊であり、ここで、ｔは、１から３０であり、
Ｌ３は、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−、＃−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−または＃−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｚ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、
Ｌ３の＃末端は、上記のジベンゾシクロオクチンまたはトリアゾリル基と結合しており、
ｕは、１から３０であり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｕ−または＊＊−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、
ｕは、１から３０であり、
ｎは、１〜２０（例えば、４〜１２、または４、または８、または１２）であり、
＊＊−末端は、Ｚと結合しており、
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−、−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ００）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ００）−であり、ここで、各Ｒ００は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである］、
ならびに（ｋ）  各事例において、＊−末端がキレート化剤と結合している前述の組合せ、例えば、
（ｉ）  −（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊［式中、ｎおよびｐは、上記で定義されている通りである（例えば、ｎは、４であり、ｐは、６である）］、
（ｉｉ）  −（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ−＊［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｍは、上記で定義されている通りである（例えば、ｎは、４であり、ｍは、２である）］、
（ｉｉｉ）  −（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊［式中、Ｇ、ｎ、ｑおよびｒは、上記で定義されている通りである（例えば、ｎは、４であり、ｑは、１であり、ｒは、０である）］、
（ｉｖ）  −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｐは、上記で定義されている通りである（例えば、ｍは、２であり、ｐは、６である）］、
（ｖ）  −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊［式中、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｑおよびｒは、上記で定義されている通りである（例えば、ｍは、２であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、または、ｍは、２であり、ｑは、２であり、ｒは、０である）］、
（ｖｉ）  −（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊［式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは、上記で定義されている通りである（例えば、ｐは、６であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、ｐは、６であり、ｑは、２であり、ｒは、０であるか、ｐは、５であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、または、ｐは、５であり、ｑは、２であり、ｒは、０である）］、
（ｖｉｉ）  −（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ−＊［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｐは、上記で定義されている通りである（例えば、ｍは、２であり、ｐは、６である）］、
（ｖｉｉｉ）  −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ−＊［式中、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｑおよびｒは、上記で定義されている通りである（例えば、ｍは、２であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、または、ｍは、２であり、ｑは、２であり、ｒは、０である）］、
（ｉｘ）  −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊［式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは、上記で定義されている通りである（例えば、ｐは、６であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、ｐは、６であり、ｑは、２であり、ｒは、０であるか、ｐは、５であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、または、ｐは、５であり、ｑは、２であり、ｒは、０である）］、
（ｘ）  −（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−＊［式中、ｎおよびｐは、上記で定義されている通りである（例えば、ｎは、４であり、ｐは、６である）］、
（ｘｉ）  −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２））ｍ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−＊［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｍは、上記で定義されている通りである（例えば、ｎは、４であり、ｍは、２である）］、および
（ｘｉｉ）  −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−＊［式中、Ｇ、ｎ、ｑおよびｒは、上記で定義されている通りである（例えば、ｎは、４であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、ｎは、４であり、ｑは、２であり、ｒは、０である）］、
（ｘｉｉｉ）  −（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ−）＊［式中、各ｐは、独立して、上記で定義されている通りである（例えば、各ｐは、５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−＊である）］、
（ｘｉｖ）  共有結合。
【００２６】
他の実施形態では、二価連結基は、各事例において、＊−末端がキレート化剤と結合している下記の式の基の１つから選択される：
（ｘｖ）  −（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊［式中、ｐは、１〜７である］（例えば、６−アミノヘキサン酸、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−＊）、
（ｘｖｉ）  −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊［式中、Ｇは、−Ｎ（Ｈ）−であり、ｒは、０〜６（例えば、０〜３、または０〜２、または０、または１、または２、または１〜６）であり、ｑは、１〜６（例えば、１〜３、または１〜２、または１、または２）である］（例えば、フェニル上の２個の置換基は、ｒが０であり、ｑが１である場合、４−アミノメチル安息香酸
【化１４】
2019534846.tif 000016
のように、またはｒが０であり、ｑが２である場合、４−アミノエチル安息香酸
【化１５】
2019534846.tif 000017
のように、互いにパラである）、あるいは
（ｘｖｉｉ）  −（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊［式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは、上記で定義されている通りである（例えば、ｐは、６であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、ｐは、６であり、ｑは、２であり、ｒは、０であるか、ｐは、５であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、または、ｐは、５であり、ｑは、２であり、ｒは、０である）］、
（ｘｖｉｉｉ）  −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊［式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは、上記で定義されている通りである（例えば、ｐは、６であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、ｐは、６であり、ｑは、２であり、ｒは、０であるか、ｐは、５であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、または、ｐは、５であり、ｑは、２であり、ｒは、０である）］、
（ｘｉｘ）  −（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ−）＊［式中、各ｐは、独立して、上記で定義されている通りである（例えば、各ｐは、５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−である）］、
（ｘｘ）  共有結合。
【００２７】
他の実施形態では、二価連結基は、各事例において、＊−末端がキレート化剤と結合している下記の式の基の１つから選択される：
（ｘｘｉ）  −（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊［式中、ｐは、４〜６である］（例えば、６−アミノヘキサン酸、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−＊）、
（ｘｘｉｉ）  −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊［式中、Ｇは、−Ｎ（Ｈ）−であり、ｒは、０〜６であり、ｑは、１〜３である］（例えば、フェニル上の２個の置換基は、ｑが１である場合、４−アミノメチル安息香酸
【化１６】
2019534846.tif 000018
のように、またはｑが２である場合、４−アミノエチル安息香酸
【化１７】
2019534846.tif 000019
のように、互いにパラである）、あるいは
（ｘｘｉｉｉ）  −（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊［式中、ｐ、ｑおよびｒは、上記で定義されている通りである（例えば、ｐは、６であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、ｐは、６であり、ｑは、２であり、もしくはｒは、０であるか、ｐは、５であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、または、ｐは、５であり、ｑは、２であり、ｒは、０である）］、
（ｘｘｉｖ）  −（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−フェニル−（Ｇ）０〜１−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ（Ｏ））０〜１−ＮＨ）−＊［式中、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒは、上記で定義されている通りである（例えば、ｐは、６であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、ｐは、６であり、ｑは、２であり、ｒは、０であるか、ｐは、５であり、ｑは、１であり、ｒは、０であるか、または、ｐは、５であり、ｑは、２であり、ｒは、０である）］、
（ｘｘｖ）  −（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ−）＊［式中、各ｐは、独立して、上記で定義されている通りである（例えば、各ｐは、５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−＊である）］、
（ｘｘｖｉ）  共有結合。
【００２８】
他の実施形態では、二価連結基は、各事例において、＊−末端がキレート化剤と結合している下記の式の基の１つから選択される：
（ｉ）  −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−＊、
（ｉｉ）
【化１８】
2019534846.tif 000020
（ｉｉｉ）
【化１９】
2019534846.tif 000021
（ｉＶ）
【化２０】
2019534846.tif 000022
（Ｖ）
【化２１】
2019534846.tif 000023
（ｖｉ）  −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ−＊、
（ｖｉｉ）  Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖｉｉｉ）  Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−、
（ｉｘ）  共有結合。
【００２９】
実施形態Ｉ２では、化合物は、
Ｌ１が、式Ｌ１Ａ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）ｙ−Ｃ（Ｏ）−の部分［式中、
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
Ｌ１Ａは、二価連結基である］
である、実施形態Ｉ１の化合物である。
【００３０】
実施形態Ｉ２ａでは、化合物は、ｙが、下記の群（１ａ）〜（１ｘ）：
【表１】
2019534846.tif 000024
の１つから選択される、実施形態Ｉ２の化合物である。
【００３１】
実施形態Ｉ３では、化合物は、
Ｌ２が、式
【化２２】
2019534846.tif 000025
の基
［式中、
ｍは、１、２、３または４であり、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
ただし、ｍ・（ｎ＋２）は、３より大きいまたはそれと等しく、２１未満またはそれと等しい］
である、実施形態Ｉ１またはＩ２の化合物である。
【００３２】
実施形態Ｉ３ａでは、化合物は、ｍが、下記の群（２ａ）〜（２ｏ）：
【表２】
2019534846.tif 000026
の１つから選択される、実施形態Ｉ３の化合物である。
【００３３】
実施形態Ｉ３ｂでは、化合物は、各ｎが、下記の群（３ａ）〜（３ｘ）：
【表３】
2019534846.tif 000027
の１つから独立して選択される、実施形態Ｉ３またはＩ３ａの化合物である。
【００３４】
実施形態Ｉ４では、化合物は、化合物が、式Ｉ＊：
【化２３】
2019534846.tif 000028
の構造［式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書において記載されている通りである］
を有する、実施形態Ｉ１〜Ｉ３のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００３５】
式（Ｉ＊）において、１＊、２＊および３＊は、独立してラセミ（ｒａｃ）またはＳもしくはＲ立体配置（stereoconfiguration）である、キラル中心である。故に、この態様に従う化合物は、立体配置の下記の組合せを持つもの、およびそれらの混合物：
【表４−１】
2019534846.tif 000029
【表４−２】
2019534846.tif 000030
を含む。
【００３６】
実施形態Ｉ５では、実施形態Ｉ１の化合物は、式（Ｉａ）：
【化２４】
2019534846.tif 000031
の構造、または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｌ１、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書において記載されている通りである］を有する。
【００３７】
実施形態Ｉ６では、実施形態Ｉ１の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化２５】
2019534846.tif 000032
の構造、または薬学的に許容されるその塩［式中、
ｙは、２、３、４、５または６であり、
Ｌ１Ａは、二価のリンカーであり、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書において記載されている通りである］を有する。
【００３８】
実施形態Ｉ６ａでは、化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する実施形態Ｉ１の化合物であるか、または、化合物は、Ｌ１Ａが、
【化２６】
2019534846.tif 000033
［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａは、複素環式であり、
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである］
である、実施形態Ｉ２の化合物である。
【００３９】
実施形態Ｉ６ｂでは、化合物は、Ｌ１Ｂが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−である、実施形態Ｉ６ａの化合物である。
【００４０】
実施形態Ｉ６ｃでは、化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する実施形態Ｉ１の化合物であるか、または、化合物は、Ｌ１Ａが、
【化２７】
2019534846.tif 000034
［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ１は、複素環式であり、
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである］
である、実施形態Ｉ２の化合物である。
【００４１】
実施形態Ｉ６ｄでは、化合物は、Ｌ１Ｂが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−である、実施形態Ｉ６ａの化合物である。
【００４２】
実施形態Ｉ６ｅでは、化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する実施形態Ｉ１の化合物であるか、または、化合物は、Ｌ１Ａが、
【化２８】
2019534846.tif 000035
［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ１は、複素環式であり、
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである］
である、実施形態Ｉ２の化合物である。
【００４３】
実施形態Ｉ６ｆでは、化合物は、Ｌ１Ｂが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−である、実施形態Ｉ６ａの化合物である。
【００４４】
実施形態Ｉ６ｇでは、化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する実施形態Ｉ１の化合物であるか、または、化合物は、Ｌ１Ａが、
【化２９】
2019534846.tif 000036
［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ１は、複素環式であり、
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである］
である、実施形態Ｉ２の化合物である。
【００４５】
実施形態Ｉ６ｈでは、化合物は、Ｌ１Ｂが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−である、実施形態Ｉ６ａの化合物である。
【００４６】
実施形態Ｉ６ｉでは、化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する実施形態Ｉ１の化合物であるか、または、化合物は、Ｌ１Ａが、
【化３０】
2019534846.tif 000037
［式中、
ｘは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ１は、複素環式である］
である、実施形態Ｉ２の化合物である。
【００４７】
実施形態Ｉ６ｊでは、化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する実施形態Ｉ１の化合物であるか、または、化合物は、Ｌ１Ａが、
【化３１】
2019534846.tif 000038
［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ１は、複素環式である］
である、実施形態Ｉ２の化合物である。
【００４８】
実施形態Ｉ６ｋでは、化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する実施形態Ｉ１の化合物であるか、または、化合物は、Ｌ１Ａが、
【化３２】
2019534846.tif 000039
［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ１は、複素環式である］
である、実施形態Ｉ２の化合物である。
【００４９】
実施形態Ｉ６ｌでは、化合物は、ｗが、下記の群（４ａ）〜（４ｐ）：
【表５】
2019534846.tif 000040
の１つから選択される、実施形態Ｉ６ａ〜Ｉ６ｅのいずれかの化合物である。
【００５０】
実施形態Ｉ６ｍでは、化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する実施形態Ｉ１の化合物であるか、または、化合物は、Ｌ１Ａが、
【化３３】
2019534846.tif 000041
である、実施形態Ｉ２の化合物である。
【００５１】
実施形態Ｉ６ｎでは、化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する実施形態Ｉ１の化合物であるか、または、化合物は、Ｌ１Ａが、
【化３４】
2019534846.tif 000042
である、実施形態Ｉ２の化合物である。
【００５２】
実施形態Ｉ６ｏでは、化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する実施形態Ｉ１の化合物であるか、または、化合物は、Ｌ１Ａが、
【化３５】
2019534846.tif 000043
である、実施形態Ｉ２の化合物である。
【００５３】
実施形態Ｉ７では、実施形態Ｉ１の化合物は、式（Ｉｃ）：
【化３６】
2019534846.tif 000044
の構造
［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ１は、複素環式であり、
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである］
を有する。
【００５４】
実施形態Ｉ８では、実施形態Ｉ１の化合物は、式（Ｉｃ’）：
【化３７】
2019534846.tif 000045
の構造
［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ１は、複素環式であり、
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである］
を有する。
【００５５】
実施形態Ｉ９では、実施形態Ｉ１の化合物は、式（Ｉｃ）：
【化３８】
2019534846.tif 000046
の構造
［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ１は、複素環式であり、
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである］
を有する。
【００５６】
実施形態Ｉ１０では、実施形態Ｉ１の化合物は、式（Ｉｄ）：
【化３９】
2019534846.tif 000047
の構造
［式中、
ｙは、２、３、４、５または６であり、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ１は、複素環式であり、
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである］
を有する。
【００５７】
実施形態Ｉ１１では、実施形態Ｉ１の化合物は、式（Ｉｄ’）：
【化４０】
2019534846.tif 000048
の構造
［式中、
ｙは、２、３、４、５または６であり、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ１は、複素環式であり、
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである］
を有する。
【００５８】
実施形態Ｉ１２では、実施形態Ｉ１の化合物は、式（Ｉｄ”）：
【化４１】
2019534846.tif 000049
の構造
［式中、
ｙは、２、３、４、５または６であり、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ１は、複素環式であり、
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである］
を有する。
【００５９】
実施形態Ｉ１３では、実施形態Ｉ１の化合物は、式（Ｉｅ）：
【化４２】
2019534846.tif 000050
の構造
［式中、
ｘは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｙは、２、３、４、５または６である］
を有する。
【００６０】
実施形態Ｉ１３’では、実施形態Ｉ１の化合物は、ｘが、３である、式（Ｉｅ）の構造を有する。
【００６１】
実施形態Ｉ１４では、実施形態Ｉ１の化合物は、式（Ｉｆ）：
【化４３】
2019534846.tif 000051
の構造
［式中、ｙは、２、３、４、５または６である］
を有する。
【００６２】
実施形態Ｉ１４’では、実施形態Ｉ１の化合物は、ｘが、３である、式（Ｉｆ）の構造を有する。
【００６３】
実施形態Ｉ１５では、実施形態Ｉ１の化合物は、式（Ｉｇ）：
【化４４】
2019534846.tif 000052
の構造
［式中、ｙは、２、３、４、５または６である］
を有する。
【００６４】
実施形態Ｉ１５’では、実施形態Ｉ１の化合物は、ｘが、３である、式（Ｉｇ）の構造を有する。
【００６５】
実施形態Ｉ１６では、実施形態Ｉ１の化合物は、式（Ｉｈ）：
【化４５】
2019534846.tif 000053
の構造
［式中、ｙは、２、３、４、５または６である］
を有する。
【００６６】
実施形態Ｉ１７では、化合物は、ｙが、４である、実施形態Ｉ１〜Ｉ９のいずれかの化合物である。
【００６７】
実施形態Ｉ１８では、化合物は、Ｒが、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤である、実施形態Ｉ１〜Ｉ１０のいずれかの化合物である。キレート化剤は、当技術分野において公知のあらゆるキレーターを含むことができ、例えば、Parusら、「Chemistry and bifunctional chelatingagents for binding (177)Lu」、Curr Radiopharm.、２０１５年、８巻（２号）、８６〜９４頁；Waenglerら、「Chelating agents and their use inradiopharmaceutical sciences」、Mini Rev Med Chem.、２０１１年１０月、１１巻（１１号）、９６８〜８３頁；Liu、「Bifunctional Coupling Agents forRadiolabeling of Biomolecules and Target-Specific Delivery of MetallicRadionuclides」、Adv Drug Deliv Rev.、２００８年９月、６０巻（１２号）、１３４７〜１３７０頁を参照されたい。具体例は、例えば、
【表６−１】
2019534846.tif 000054
【表６−２】
2019534846.tif 000055
【表６−３】
2019534846.tif 000056
を含む。
【００６８】
例えば、実施形態Ｉ１８ａでは、Ｒは、その４つのカルボン酸基：
【化４６】
2019534846.tif 000057
のいずれかを介して結合している、ＤＯＴＡであり得る。
【００６９】
実施形態Ｉ１８ｂでは、Ｒは、
【化４７】
2019534846.tif 000058
であり得る。
【００７０】
実施形態Ｉ１８ｃでは、Ｒは、
【化４８】
2019534846.tif 000059
であり得る。
【００７１】
実施形態Ｉ１８ｄでは、Ｒは、
【化４９】
2019534846.tif 000060
であり得る。
【００７２】
実施形態Ｉ１８ｅでは、Ｒは、
【化５０】
2019534846.tif 000061
であり得る。
【００７３】
実施形態Ｉ１８ｆでは、Ｒは、
【化５１】
2019534846.tif 000062
であり得る。
【００７４】
実施形態Ｉ１８ｇでは、Ｒは、
【化５２】
2019534846.tif 000063
であり得る。
【００７５】
実施形態Ｉ１８ｈでは、Ｒは、
【化５３】
2019534846.tif 000064
であり得る。
【００７６】
実施形態Ｉ１８ｉでは、Ｒは、
【化５４】
2019534846.tif 000065
であり得る。
【００７７】
実施形態Ｉ１８ｊでは、Ｒは、
【化５５】
2019534846.tif 000066
であり得る。
【００７８】
実施形態Ｉ１８ｋでは、Ｒは、
【化５６】
2019534846.tif 000067
であり得る。
【００７９】
実施形態Ｉ１８ｌでは、Ｒは、
【化５７】
2019534846.tif 000068
であり得る。
【００８０】
必要ならば、文献の手順を使用して、追加の二官能性キレーターを容易に調製することもできる。
【００８１】
実施形態Ｉ１９では、前述の化合物のそれぞれは、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒ、１８６／１８８Ｒｅ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃおよび２２３Ｒａから選択される、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化されてよい。
【００８２】
実施形態Ｉ１９ａでは、前述の化合物のそれぞれは、８９Ｚｒである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化されてよい。
【００８３】
実施形態Ｉ１９ｂでは、前述の化合物のそれぞれは、６４Ｃｕである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化されてよい。
【００８４】
実施形態Ｉ１９ｃでは、前述の化合物のそれぞれは、６８Ｇａである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化されてよい。
【００８５】
実施形態Ｉ１９ｄでは、前述の化合物のそれぞれは、１８６／１８８Ｒｅである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化されてよい。
【００８６】
実施形態Ｉ１９ｅでは、前述の化合物のそれぞれは、９０Ｙである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化されてよい。
【００８７】
実施形態Ｉ１９ｆでは、前述の化合物のそれぞれは、１７７Ｌｕである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化されてよい。
【００８８】
実施形態Ｉ１９ｇでは、前述の化合物のそれぞれは、１５３Ｓｍである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化されてよい。
【００８９】
実施形態Ｉ１９ｈでは、前述の化合物のそれぞれは、２１３Ｂｉである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化されてよい。
【００９０】
実施形態Ｉ１９ｉでは、前述の化合物のそれぞれは、２２５Ａｃである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化されてよい。
【００９１】
実施形態Ｉ１９ｊでは、前述の化合物のそれぞれは、２２３Ｒａである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体でキレート化されてよい。
【００９２】
実施形態Ｉ２０では、化合物は、Ｒ１およびＲ２が、基（５ａ）〜（５ｏ）：
（５ａ）水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基、
（５ｂ）水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、
（５ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基、
（５ｄ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（５ｅ）水素または保護基、
（５ｆ）水素、
（５ｇ）保護基、
（５ｈ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルである、基（５ａ）〜（５ｄ）のいずれか、
（５ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、基（５ａ）〜（５ｄ）のいずれか、
（５ｊ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、基（５ａ）〜（５ｄ）のいずれか、
（５ｋ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、基（５ａ）〜（５ｄ）のいずれか、
（５ｌ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチルまたはエチルである、基（５ａ）〜（５ｄ）のいずれか、
（５ｍ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチルである、基（５ａ）〜（５ｄ）のいずれか、
（５ｎ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、エチルである、基（５ａ）〜（５ｄ）のいずれか、
（５ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、ｔｅｒｔ−ブチルである、基（５ａ）〜（５ｇ）のいずれか
の１つから独立して選択される、実施形態Ｉ１〜Ｉ１９ｊのいずれかの化合物である。
【００９３】
「保護基」は、本明細書において使用される場合、Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis、第４版（参照により組み込まれる）において記載されている、必要に応じて置換されているベンジル基、ｔ−ブチルエステル基、アリルエステル基、アルキルエステル基（例えば、メチル、エチル）、フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、ならびにアミノ保護基、カルボン酸保護基およびリン酸（phosphorus acid）保護基を含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、Ｒ１は、カルボン酸保護基（例えば、メチルまたはｔ−ブチルエステル）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素保護基（例えば、Ｂｏｃまたはベンジル）である。
【００９４】
必要に応じて、ベンジル基は、非置換ベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、ジフェニルメチル、ｏ−ニトロベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、４−アジドメトキシベンジルおよびピペロニル、ならびに、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis（その該当部分は、参照により組み込まれる）において開示されているカルボン酸およびリン酸のためのベンジル保護基を含むがこれらに限定されない。
【００９５】
実施形態Ｉ２１では、式（Ｉ）の化合物は、下記：
【表７−１】
2019534846.tif 000069
【表７−２】
2019534846.tif 000070
または薬学的に許容されるその塩から選択されてよい。
【００９６】
実施形態Ｉ２２では、本開示は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【００９７】
実施形態Ｉ２３では、本開示は、患者における１つまたは複数の前立腺がん細胞をイメージングするための方法であって、患者に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。方法は、式（Ｉ）の化合物をｉｎ  ｖｉｖｏでイメージングするステップをさらに含んでよい。イメージングは、当技術分野において公知である任意のＰＥＴイメージング技法で実施され得る。
【００９８】
この態様の実施形態ＩＩ１では、本開示は、式（ＩＩ）：
【化５８】
2019534846.tif 000071
の化合物、または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立して、二価連結基であり、
環Ｂは、複素環式であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基である］
を提供する。
【００９９】
実施形態ＩＩ２では、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１およびＲ２は、上記の通りである。
【０１００】
実施形態ＩＩ３では、実施形態ＩＩ１の化合物は、式（ＩＩａ）：
【化５９】
2019534846.tif 000072
の構造、または薬学的に許容されるその塩を有する。
【０１０１】
実施形態ＩＩ４では、実施形態ＩＩ１の化合物は、式（ＩＩｂ）：
【化６０】
2019534846.tif 000073
の構造、または薬学的に許容されるその塩［式中、ｙは、２、３、４、５または６である］を有する。
【０１０２】
実施形態ＩＩ４ａでは、化合物は、環Ｂが、
【化６１】
2019534846.tif 000074
である、実施形態ＩＩ４の化合物である。
【０１０３】
実施形態ＩＩ５では、実施形態ＩＩ１の化合物は、式（ＩＩｃ）：
【化６２】
2019534846.tif 000075
の構造、または薬学的に許容されるその塩［式中、ｙは、２、３、４、５または６である］を有する。
【０１０４】
実施形態ＩＩ６では、化合物は、ｙが、４である、実施形態ＩＩ１〜ＩＩ５のいずれかの化合物である。
【０１０５】
実施形態Ｉ７では、式（ＩＩ）の化合物は、
【表８】
2019534846.tif 000076
または薬学的に許容されるその塩であってよい。
【０１０６】
この態様の実施形態ＩＩＩ１では、本開示は、構造：
【表９】
2019534846.tif 000077
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１０７】
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）に従う化合物を調製するための方法を提供する。本発明に従う化合物は、以下で開示するものに類似の方法と組み合わせた、当技術分野において認められている技法を使用して作製され得る。
【０１０８】
この態様の実施形態ＩＶ１では、本開示は、式（Ｉ＊）または式（Ｉ）に従う化合物を調製するための方法であって、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤を、式（ＩＶ）
【化６３】
2019534846.tif 000078
のアジド修飾ＰＭＳＡ阻害剤またはアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤
［式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立して、二価連結基であり、
ＡＣ１は、アジド官能基またはアルキン官能基を含み、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基であり、
Ｘは、アルブミン結合部分である］
と反応させるステップを含み、
ただし、ＡＣ１がアジド官能基を含む場合、これは、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアルキン含有キレート化剤と反応し、ＡＣ１がアルキン官能基を含む場合、これは、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤と反応する、
方法を提供する。
【０１０９】
実施形態ＩＶ２では、実施形態ＩＶ１のアジド修飾ＰＭＳＡ阻害剤またはアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤は、式（ＩＶａ）：
【化６４】
2019534846.tif 000079
の構造を有する。
【０１１０】
実施形態ＩＶ３では、実施形態ＩＶ１のアジド修飾ＰＭＳＡ阻害剤またはアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤は、式（ＩＶｂ）：
【化６５】
2019534846.tif 000080
の構造を有する。
【０１１１】
実施形態ＩＶ４では、実施形態ＩＶ１のアジド修飾ＰＭＳＡ阻害剤またはアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤は、式（ＩＶｃ）：
【化６６】
2019534846.tif 000081
の構造
［式中、ｙは、２、３、４、５または６である］
を有する。
【０１１２】
実施形態ＩＶ５では、実施形態ＩＶ１のアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤は、式（ＩＶｄ）：
【化６７】
2019534846.tif 000082
の構造
［式中、環ＡＣは、複素環式であり、ｗは、本明細書において記載されている通りである］
を有する。
【０１１３】
実施形態ＩＶ６では、実施形態ＩＶ１のアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤は、式（ＩＶｅ）：
【化６８】
2019534846.tif 000083
の構造を有する。
【０１１４】
実施形態ＩＶ７では、実施形態ＩＶ１のアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤は、式（ＩＶｆ）：
【化６９】
2019534846.tif 000084
の構造を有する。
【０１１５】
実施形態ＩＶ８では、実施形態ＩＶ１のアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤は、式（ＩＶｇ）：
【化７０】
2019534846.tif 000085
の構造を有する。
【０１１６】
実施形態ＩＶ９では、実施形態ＩＶ１のアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤は、式（ＩＶｈ）：
【化７１】
2019534846.tif 000086
の構造を有する。
【０１１７】
実施形態ＩＶ１０では、実施形態ＩＶ１のアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤は、式（ＩＶｉ）：
【化７２】
2019534846.tif 000087
の構造を有する。
【０１１８】
実施形態ＩＶ１１では、実施形態Ｖ１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤は、式（Ｖ）：
【化７３】
2019534846.tif 000088
の構造
［式中、
Ｒは、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているキレート化剤であり、
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーであり、
ＡＣ２は、アジドまたはアルキンである］
を有する。
【０１１９】
実施形態ＩＶ１２では、実施形態ＩＶ１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤は、式（Ｖａ）：
【化７４】
2019534846.tif 000089
の構造
［式中、ｘは、０、１、２、３、４、５または６である］
を有する。
【０１２０】
実施形態ＩＶ１３では、実施形態ＩＶ１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤は、式（Ｖ）または式（Ｖａ）の構造［式中、Ｒは、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、１８６／１８８Ｒｅ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃまたは２２３Ｒａと必要に応じて会合している、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＰＣＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＢＥＤ、ＮＯＤＡＧ、ＣＢ−ＴＥ２Ａ、ＣＢ−ＴＥ１Ｋ１Ｐまたはデスフェリオキサミンを含む］を有する。
【０１２１】
実施形態ＩＶ１４では、実施形態ＩＶ１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤は、式（Ｖｂ）：
【化７５】
2019534846.tif 000090
の構造を有する。
【０１２２】
実施形態ＩＶ１５では、実施形態ＩＶ１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤は、式（Ｖｃ）：
【化７６】
2019534846.tif 000091
の構造を有する。
【０１２３】
実施形態ＩＶ１６では、実施形態ＩＶ１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤は、式（Ｖｄ）：
【化７７】
2019534846.tif 000092
の構造を有する。
【０１２４】
実施形態ＩＶ１７では、実施形態ＩＶ１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤は、式（ＩＶｄ）：
【化７８】
2019534846.tif 000093
の構造であり、実施形態ＩＶ１のアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤は、式（ＩＶｉ）：
【化７９】
2019534846.tif 000094
の構造である。
【０１２５】
実施形態ＩＶ１８では、方法は、
ｘが、３であり、
ｙが、４であり、
ｗが、２である、
実施形態ＩＶ１７の方法である。
【０１２６】
実施形態ＩＶ１９では、方法は、式（Ｉ）の化合物が、構造
【化８０】
2019534846.tif 000095
を有し、
ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と会合しているアジド含有キレート化剤が、構造
【化８１】
2019534846.tif 000096
を有し、アルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、構造
【化８２】
2019534846.tif 000097
を有する、実施形態ＩＶ１の方法である。
【０１２７】
実施形態ＶＩでは、方法は、式（Ｉ）の化合物が、構造
【化８３】
2019534846.tif 000098
を有し、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と会合しているアジド含有キレート化剤が、構造
【化８４】
2019534846.tif 000099
を有し、アルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、構造
【化８５】
2019534846.tif 000100
を有する、実施形態ＩＶ１の方法である。
【０１２８】
この態様の実施形態Ｖ１では、本開示は、構造
【化８６】
2019534846.tif 000101
の化合物を調製するための方法であって、
構造
【化８７】
2019534846.tif 000102
のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤を、構造
【化８８】
2019534846.tif 000103
のアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤と反応させるステップを含む、方法を提供する。
【０１２９】
この態様の実施形態Ｖ２では、本開示は、構造
【化８９】
2019534846.tif 000104
の化合物を調製するための方法であって、
構造
【化９０】
2019534846.tif 000105
のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と結合しているアジド含有キレート化剤を、構造
【化９１】
2019534846.tif 000106
のアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤と反応させるステップを含む、方法を提供する。
【実施例】
【０１３０】
（実施例１）
ＣＴＴ１４０２の調製
【化９２】
2019534846.tif 000107
【化９３】
2019534846.tif 000108
合成の詳細：
【化９４】
2019534846.tif 000109
【０１３１】
ステップ１：  （８Ｓ，１１Ｓ）−メチル１１−（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブチル）−８−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチル−６，９−ジオキソ−５−オキサ−７，１０−ジアザ−２−シラドデカン−１２−オエート（６）の合成
【０１３２】
ステップａ：  １：１  ジオキサン：水（ｖ／ｖ）（３１ｍＬ）中のＧｌｕ−（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２．０８９ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２．１５ｍＬ、１５．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｅｏｃ−ＯＳｕ（３．２ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、水（１５ｍＬ）で希釈し、４Ｎ  ＨＣｌおよび１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製油状物（３．４５１ｇ、９６．６％収率）を得、終夜乾燥させた。
【０１３３】
ステップｂ：  ２０ｍＬの無水ＤＭＦ中の結果として生じた粗溶液（３．４５１、９．９２９ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（３．７６５ｇ、９．９２９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、不活性雰囲気下、室温で３０分間にわたって撹拌した。３０分後、反応混合物に、３０ｍＬの無水ＤＭＦ中のＨＣｌ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＭｅ（３．９４１ｇ、１１．９１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．３２３ｍＬ、２４．８２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、不活性雰囲気下、室温で終夜撹拌した。終夜撹拌したら、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ（２×、７５ｍＬ）、続いて１０％ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（ｗｔ／ｖ）（２×、７５ｍＬ）、次いでブライン（１×、７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。所望の化合物６を、１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ（Ｒｆ＝０．３３）を溶離液として用いるシリカクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  ４０ｇカートリッジ）を介して得た（４．６９８ｇ、７５．９％；２ステップで７３．２％）。
【化９５】
2019534846.tif 000110
【０１３４】
ステップ２：  （８Ｓ，１１Ｓ）−メチル１１−（４−アミノブチル）−８−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチル−６，９−ジオキソ−５−オキサ−７，１０−ジアザ−２−シラドデカン−１２−オエート（７）の合成。
【０１３５】
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７９７ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬのメタノール中の６（４．６９０ｇ、７．５１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。結果として生じた溶液を、二層バルーンを用いてＨ２（ｇ）雰囲気に供し、終夜撹拌した。終夜撹拌したら、反応は完了し、セライト（cellite）プラグに通して濾過し、濃縮して、７を定量的収率（３．６７０ｇ、９９．７％）で得た。
【化９６】
2019534846.tif 000111
【０１３６】
ステップ３：  （８Ｓ，１１Ｓ）−メチル８−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−１１−（４−（４−（４−ヨードフェニル）ブタンアミド）ブチル）−２，２−ジメチル−６，９−ジオキソ−５−オキサ−７，１０−ジアザ−２−シラドデカン−１２−オエート（８）の合成。
【０１３７】
７ｍＬの無水ＤＭＦ中の４−（４−ヨードフェニル）ブタン酸（０．５４７ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（０．７１６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、不活性雰囲気下、室温で３０分間にわたって撹拌した。３０分後、反応混合物に、８ｍＬの無水ＤＭＦ中の７（０．７７０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１０ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、不活性雰囲気下、室温で終夜撹拌した。終夜撹拌したら、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ（２×、７５ｍＬ）、続いて１０％ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（ｗｔ／ｖ）（２×、７５ｍＬ）、次いでブライン（１×、７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。所望の化合物８を、６５％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを溶離液として用いるシリカクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  ４０ｇカートリッジ）を介して得た（ＴＬＣは７５％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、Ｒｆ＝０．３３で展開した）（０．９０５ｇ、７５．６％）。
【化９７】
2019534846.tif 000112
アルブミン結合剤
【０１３８】
ステップ４：  （Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタンアミド）−６−（４−（４−ヨードフェニル）ブタンアミド）ヘキサノエート（９）の合成。
【０１３９】
ＴＨＦ中１Ｍ  ＴＢＡＦ（１．８６４ｍＬ、１．８６４ｍｍｏｌ）を、９ｍＬの無水ＴＨＦ中の８（０．７１０ｇ、０．９３２）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下、室温で添加した。結果として生じた溶液を４４℃に加熱し、完了するまでおよそ５時間撹拌した。完了したら、反応物を室温に冷却し、５％ＫＨＣＯ３（ａｑ）（ｗｔ／ｖ）（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×、５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×、２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗製物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した（ＴＬＣは２０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．３３で展開した）（０．５５３８ｇ、９６．１％）。
【化９８】
2019534846.tif 000113
【０１４０】
ステップ５：  ＤＢＣＯ−ＰＥＧ４−（Ｓ）−４−アミノ−５−（（（Ｓ）−６−（４−（４−ヨードフェニル）ブタンアミド）−１−メトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（１１）の合成。
【０１４１】
ステップａ：  ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５．０ｍＬ、２０．０８ｍｍｏｌ）を、５．０ｍＬの無水ジオキサン中の９（０．３１０ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液に、４℃で３０分間にわたって滴下添加し、次いで、室温に加温した。３時間後、別のアリコートのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。完了したら（およそ追加で３０分）、反応物を濃縮し、高真空下で終夜乾燥させ、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０１４２】
ステップｂ：  ２ｍＬの無水ジオキサン中のＤＢＣＯ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ（０．３００ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を、１．０ｍＬの無水ＤＭＳＯおよび４ｍＬの無水ジオキサン中の、ステップ１からの粗カルボン酸（０．５０２ｍｍｏｌ）混合物およびＴＥＡ（０．１０４、０．７５３ｍｍｏｌ）に、不活性雰囲気下で滴下添加した。得られた溶液を終夜撹拌した。終夜撹拌したら、反応物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を収集し、水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。化合物１１を、３：７  ＡＣＮ：ＭｅＯＨ中０〜４％Ｈ２Ｏ勾配で単離して、泡状の桃橙色固体（０．２２８ｇ、４１．５％、２ステップで）を得た。ｍ／Ｚ  Ｃ５２Ｈ６６ＩＮ５ＮａＯ１３［Ｍ＋Ｎａ］の計算値１１１８．３６；実測値［Ｍ＋Ｎａ］１１１８．５６（低分解能ＭＡＬＤＩ）。
【化９９】
2019534846.tif 000114
【０１４３】
ステップ６：  ＣＴＴ−１４０２−ＯＭｅの合成。
【０１４４】
ステップａ：  ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（０．０２９ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、続いてＮ−ヒドロキシスクシンアミド（０．０１４ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を、１．０ｍＬの無水ＤＭＦ中の１１（０．０６７ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下で添加した。反応物を５０℃で１時間にわたって撹拌し、別のアリコートのＥＤＣＩ−ＨＣｌ（０．０２９ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンアミド（０．０１４ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、完了するまで撹拌した。粗混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で洗浄して、未反応のＥＤＣＩ−ＨＣｌを除去した。有機層を無水硫酸ナトリウムのパッドに通して乾燥させ、濃縮して、ガラス状桃色固体を得た。固体１２を高真空下で１時間にわたって（for an hr）乾燥させ、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０１４５】
ステップｂ：  １ｍＬの無水ＤＭＦ中の化合物１２を、０．８３９ｍＬの１Ｍ  ＴＥＡ−ビカーボネート中のＣＴＴ１２９８（０．４１９ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４℃で滴下添加した。得られた溶液を４℃で終夜撹拌した。所望の化合物ＣＴＴ−１４０２−ＯＭｅを、１０〜８５％ＡＣＮを用いるＲＰ−分取ＨＰＬＣを介して得た（２９．６ｍｇ、３０．９％）。重炭酸ナトリウム（１．２当量）を添加して、画分中の酢酸アンモニウムを中和した。ＡＣＮを、最小限の加熱で回転蒸発によって除去し、残った水を凍結乾燥した。収率は、分光光度計を用いて、３１０ｎｍ、ε３１０＝１１，０００Ｍ−１Ｌｃｍ−１で決定した。ＣＴＴ−１４０２についての純度は、面積パーセントに基づくすべてのバッチについてＨＰＬＣにより、９６％より大きいと決定された。４．８ｐｐｍおよび１．８ｐｐｍにおける大きなピークは、それぞれＨＯＤおよびアセテートピークである。
【化１００】
2019534846.tif 000115
【０１４６】
ステップ７：  ＣＴＴ−１４０２の合成
【０１４７】
ＣＴＴ−１４０２−ＯＭｅを、０．９ｍＬのＭＱ水に溶解した。水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｎ）を、溶液のｐＨが１２．５になるまで添加し、室温で終夜撹拌した。最終化合物ＣＴＴ−１４０２を、１０〜８５％ＡＣＮを用いるＲＰ−分取ＨＰＬＣを介して得た（１６．３ｍｇ、５４．７％）。重炭酸ナトリウム（１．２当量）を添加して、画分中の酢酸アンモニウムを中和した。ＡＣＮを、最小限の加熱で回転蒸発によって除去し、残った水を凍結乾燥した。収率は、分光光度計を用いて、３１０ｎｍ、ε３１０＝１１，０００Ｍ−１Ｌｃｍ−１で決定した。
ＣＴＴ１４０２の分析的分析（Analytical）（純度および同一性）
【０１４８】
最後から２番目のステップにおいて、ＣＴＴ−１４０２を、１Ｈ  ＮＭＲ、３１Ｐ  ＮＭＲ、ＨＲＭＳ−ＭＡＬＤＩおよびＨＰＬＣを介して分析した。
ＨＰＬＣ条件
分析ＨＰＬＣ：
【０１４９】
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Lｕｎａ  ５ｕｍ  Ｃ１８（２）
【０１５０】
１００Å（カタログ番号００Ｆ−４２５２−Ｅ０）
【０１５１】
寸法：１５０×４．６ｍｍ
【０１５２】
波長：３１０ｎＭ
【表１０】
2019534846.tif 000116
分取ＨＰＬＣ：
【０１５３】
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Lｕｎａ  １０ｕｍ  Ｃ１８（２）１００Å（カタログ番号００Ｂ−４２５３−Ｐ０−ＡＸ）
【０１５４】
寸法：５０×２１．２ｍｍ
【０１５５】
波長：３１０ｎＭ
【表１１】
2019534846.tif 000117
【０１５６】
分析ＨＰＬＣおよびＭＳ方法を開発して、ＣＴＴ１４０２化合物を特徴付け、ＣＴＴ１４０２構造を確認し純度が９６％より大きいことを確認した。
ＣＴＴ１４０２の最終的な構造および組成
【化１０１】
2019534846.tif 000118
【０１５７】
1H NMR(600 MHz, D2O) δ 8.46 (s, 1H), 7.51 (d, J =7.7 Hz, 2H), 7.36 - 7.12 (m, 8H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.8Hz, 2H), 4.87 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.13 (dddd, J =17.6, 13.5, 8.7, 4.9 Hz, 3H), 3.76 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.66 (q, J = 5.9 Hz,2H), 3.54 - 3.40 (m, 12H), 3.31 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.12 (dt, J = 31.2, 7.2Hz, 5H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.40 - 2.17 (m, 12H),2.15 - 2.04 (m, 4H), 1.88 - 1.78 (m, 7H), 1.74 - 1.56 (m, 8H), 1.54 - 1.40 (m,5H), 1.36 - 1.27 (m, 5H)。 31P NMR (243 MHz, D2O) δ 7.47。ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ７２Ｈ９８ＩＮ９Ｏ２５Ｐ［Ｍ−Ｈ］の計算値１６４６．５４５６；実測値１６４６．５３８１
放射性標識されたＣＴＴ１４０３の調製
【化１０２】
2019534846.tif 000119
【０１５８】
溶液Ａ：０．４Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ中２０ｍＭ  ＣＴＴ１４０２（ｐＨ＝７）
【０１５９】
溶液Ｂ：０．４Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ中５．３ｍＭ  ＤＯＴＡ−アジド（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ、Ｄａｌｌａｓ、ＴＸ、Ｂ−２８８）
【０１６０】
溶液Ｃ：０．４Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ中５６ｍＭゲンチジン酸（ｐＨ＝７）
【０１６１】
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−アジドの調製
【０１６２】
溶液Ｂ（１０μＬ、５３ｎｍｏｌ  ＤＯＴＡ−アジド）、溶液Ｃ（１０μＬ、０．５６μｍｏｌゲンチジン酸）および１７７ＬｕＣｌ３（１０μＬ、１４．６ｍＣｉ）を、０．５Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液（１５０μＬ、ｐＨ＝４．８５）中で混合する。得られた混合物を９５℃で１時間にわたって加熱した。
【０１６３】
品質管理のために、小アリコート（１μＬ）の混合物を０．５Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液（２０μＬ、ｐＨ＝４．８５）で希釈した後、ＨＰＬＣ分析のために注入した。高い放射性標識収率（９５％超）、高い放射性標識純度（９５％超）および比放射能（１０．２Ｇｂｑ／μｍｏｌ）が観察された。
【０１６４】
ＨＰＬＣ条件を以下に列挙する：
【表１２】
2019534846.tif 000120
治療研究のための１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３の調製
【化１０３】
2019534846.tif 000121
【０１６５】
溶液Ａ（１７μＬ、０．３４μｍｏｌ  ＣＴＴ１４０２）を、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−アジド混合物に添加した。得られた混合物を３７℃で１時間にわたって加熱した後、ＨＰＬＣ分離を行った。最も高い放射能を含有する画分を合わせ、窒素流を使用して４２℃で０．４１ｍＬ前後（９．０７ｍＣｉ）まで蒸発させた。食塩水（７２０μＬ）を使用して、残りの溶液の塩濃度を調整した。
【０１６６】
品質管理のために、小アリコート（１０μＬ）の混合物をＨＰＬＣ分析に使用した。ＨＰＬＣ結果によれば、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−アジドの高い変換率（９５％超）、高い放射性標識収率（９５％超）および高い放射性標識純度（９５％超）が観察された。
【表１３−１】
2019534846.tif 000122
【表１３−２】
2019534846.tif 000123
非放射能のＬｕ−ＣＴＴ１４０３標準物質の調製
【０１６７】
溶液Ａ：０．４Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ中２０ｍＭ  ＣＴＴ１４０２（ｐＨ＝７）
【０１６８】
溶液Ｂ：０．４Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ中５．３ｍＭ  ＤＯＴＡ−アジド（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ、Ｄａｌｌａｓ、ＴＸ、Ｂ−２８８）
【０１６９】
溶液Ｃ：０．４Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ中２０ｍＭ  ＬｕＣｌ３（ｐＨ＝７）
非放射能のＬｕ−ＤＯＴＡ−アジドの調製
【化１０４】
2019534846.tif 000124
【０１７０】
溶液Ｂ（１０μＬ、５３ｎｍｏｌ  ＤＯＴＡ−アジド）および溶液Ｃ（１０μＬ、０．２μｍｏｌ  ＬｕＣｌ３）を、０．５Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液（１５０μＬ、ｐＨ＝４．８５）中で混合する。得られた混合物を９５℃で１時間にわたって加熱した。
非放射能のＬｕ−ＣＴＴ１４０３標準物質の調製
【化１０５】
2019534846.tif 000125
【０１７１】
溶液Ａ（１７μＬ、０．３４μｍｏｌ  ＣＴＴ１４０２）を、Ｌｕ−ＤＯＴＡ−アジド混合物に添加した。得られた混合物を３７℃で１時間にわたって加熱した後、ＨＰＬＣ分離を行った。小試料を、ＥＳＩ−ＭＳのために水で希釈した。実測値ｍ／ｚ＝１１６５．３５４０８、Ｃ９１Ｈ１３１ＩＬｕＮ１７ＮａＯ３２Ｐ２＋  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）２＋の計算値＝１１６５．３６２８２。
【０１７２】
ＬｕのないＣＴＴ１４０３を、ＤＯＴＡ−アジドのみを使用して同様に調製した。
ＣＴＴ１４０３の分析的分析（純度および同一性）
【０１７３】
ＨＰＬＣ分析条件：
【表１４】
2019534846.tif 000126
ＣＴＴ１４０３の最終的な構造および組成
【化１０６】
2019534846.tif 000127
【０１７４】
ＣＴＴ１４００を、ＣＴＴ１２９８から、４２．６５％の全収率で合成した。
【化１０７】
2019534846.tif 000128
【表１５】
2019534846.tif 000129
【０１７５】
ＣＴＴ１２９８をｄｄＨ２Ｏに溶解して、０．４３Ｍ溶液を作製した。１２５μＬのこの溶液を、１ｍＬのコニカルバイアルに添加した。１Ｍ  ＴＥＡ−重炭酸塩緩衝液を、ＣＴＴ１２９８溶液を含有する１ｍＬのコニカルバイアルに添加した。１．８当量のＤＢＣＯ−ＰＥＧ４−ＮＨＳをＤＭＳＯに溶解して（０．２６Ｍ溶液を作製し）、バイアルに滴下添加した。この反応物を４℃で終夜激しく撹拌した。次いで、反応物を、分取ＨＰＬＣを介して精製し、凍結乾燥によって乾燥させた。凍結乾燥の前に、１．２当量のＮａＨＣＯ３を添加して、ｐＨを中和した。生成物をＵＶ吸光度によって定量した。所望生成物の確認は、ＭＳおよび分析ＨＰＬＣ方法によって達成した。重量：２０．４３ｍｇ、収率：４２．６５％。
ＣＴＴ１４００の分析的分析（純度および同一性）
【０１７６】
分析ＨＰＬＣ、１Ｈおよび３１Ｐ  ＮＭＲならびにＭＳ方法を開発して、ＣＴＴ１４００化合物を特徴付け、ＣＴＴ１４００構造を確認し、純度が、生成されたバッチのそれぞれについて９９％超であることを確認した。
【０１７７】
1H NMR(400 MHz, D2O) δ 7.45 (d, J = 7.4, 1H), 7.36- 7.20 (m, 6H), 7.16 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.95(ddd, J = 13.9, 8.5, 4.9 Hz, 2H), 3.58 (ddd, J = 9.6, 5.6, 3.3 Hz, 5H), 3.51 -3.38 (m, 12H), 3.33 (dt, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 3.07 ? 2.88 (m, 4H), 2.32 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.26 - 2.01 (m, 10H), 1.91 (d, J = 0.7 Hz, 2H) 。 1.74 - 1.60 (m, 4H), 1.62 - 1.27 (m, 8H), 1.15 (p, J = 7.6, 7.1 Hz,2H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ7.39。 ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ５１Ｈ７２Ｎ６Ｏ２０Ｐ［Ｍ＋Ｈ］の計算値１１１９．４５３９；実測値１１１９．４５４２。ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ＣＴＴ１４００のスペクトル  Ｃ５１Ｈ７０Ｎ６Ｏ２０Ｐ−  ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］の計算値＝１１１７．４３８８；実測値ｍ／ｚ＝．１１１７．１６２４
【０１７８】
前駆体ＣＴＴ１４００の最終的な構造および組成
【化１０８】
2019534846.tif 000130
【０１７９】
放射性標識されたＣＴＴ１４０１の調製
１７７Ｌｕ標識ＤＯＴＡアジドを調製し、ＣＴＴ１４００と組み合わせて、ＣＴＴ１４０１を作製した。
溶液Ａ：０．４Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ中２０ｍＭ  ＣＴＴ１４００（ｐＨ＝７）
溶液Ｂ：０．４Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ中５．３ｍＭ  ＤＯＴＡ−アジド（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ、Ｄａｌｌａｓ、ＴＸ、Ｂ−２８８）
溶液Ｃ：０．４Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ中５６ｍＭゲンチジン酸（ｐＨ＝７）
【化１０９】
2019534846.tif 000131
【０１８０】
溶液Ａ（１７μＬ、０．３４μｍｏｌ  ＣＴＴ１４００）を、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−アジド混合物に添加した。得られた混合物を３７℃で１時間にわたって加熱した後、ＨＰＬＣ分離を行った。１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０１画分を２００μＬずつ収集した。最も高い放射能を持つ画分を、３つの試料にまとめた。第１の試料（２．２４ｍＣｉ）を、窒素流を使用して、４１℃で残りおよそ１３０μＬまで濃縮した。次いで、混合物を４つの管（３０μＬ、５００μＣｉ）に分けた。各管を、注入のために食塩水で１．０ｍＬに希釈した（５０μＣｉ／１００μＬ）。第２の試料（２．２２ｍＣｉ）を同様に処理して、注入および品質管理ＨＰＬＣのために別の２つの管を作成した。最後の試料（２．４９ｍＣｉ）を最小化し、５つの管に分けた。各管を２５０μＬに調整し、アスコルビン酸ナトリウム（３．５ｍＭ）、ゲンチジン酸（３．５ｍＭ）およびエタノール（１０％）を添加して、放射線分解を最小化した。ＨＰＬＣ結果によれば、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−アジドの高い変換率（９５％超）、高い放射性標識収率（９５％超）および高い放射性標識純度（９５％超）が観察された。
【０１８１】
ＣＴＴ１４０１非放射能の標準物質（純度および同一性）
ＨＰＬＣ分析条件：
【表１６−１】
2019534846.tif 000132
【表１６−２】
2019534846.tif 000133
【０１８２】
非放射能のＣＴＴ１４０１のＭＳ（ＥＳＩ）：実測値ｍ／ｚ＝１７７７．４７２７、Ｃ７０Ｈ１０４ＬｕＮ１４Ｏ２７Ｐ＋  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値＝１７７７．６２５７。実測値ｍ／ｚ＝８８９．２２１８、Ｃ７０Ｈ１０４ＬｕＮ１４Ｏ２７Ｐ２＋  ｍ／ｚ（Ｍ＋２Ｈ）２＋の計算値＝８８９．３１６５。
【０１８３】
ＣＴＴ１４０１の最終的な構造および組成
【化１１０】
2019534846.tif 000134
アジド樹脂を用いる放射線治療剤の精製
【０１８４】
あらゆる非標識ＰＳＭＡ標的化プラットフォームを除去するために、アジド保持樹脂を詰めたＳｅｐＰａｋカートリッジに、反応混合物を適用した。すべての「アンクリック」ＰＳＭＡ標的化プラットフォームは、アジド樹脂によって排除されることが期待される。この浄化ステップを、所望の組み立てたＰＳＭＡ標的放射線治療剤の損失なしでアンクリックＰＳＭＡ標的化プラットフォームの効率的な除去に関して最適化した。
アジド−アガロース樹脂研究プロトコール：
【０１８５】
製品情報：
【０１８６】
会社Ｃｌｉｃｋ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｔｏｏｌｓ
【０１８７】
製品名：アジド−アガロース製品番号：１０３８
【０１８８】
活性化レベル：５０％スラリーで供給される、樹脂１ｍＬ当たり２２．０μｍｏｌのアルキン基
【０１８９】
支持体：６％架橋アガロース
【０１９０】
ビーズサイズ：球状、５０〜１５０μｍ
【０１９１】
外観：オフホワイトのスラリー
【０１９２】
保存料：水中２０％エタノール
【０１９３】
手順：５ｍｇのＤＢＣＯ−ＰＥＧ４−ＮＨＳエステルを、８００μＬのＤＤＨ２Ｏおよび２００μＬのＤＭＳＯに溶解する（溶解度を改善するため）。溶液を、５つのバイアルに分割し、各バイアルは２００μＬの溶液を含む。異なる量の樹脂を各バイアルに添加した。
【０１９４】
標準物質＝０μＬの樹脂
【０１９５】
５当量＝３５０μＬの樹脂
【０１９６】
１０当量＝７００μＬの樹脂
【０１９７】
１５当量＝１０４５μＬの樹脂
【０１９８】
２０当量＝１４００μＬの樹脂
【０１９９】
バイアルをオービタルロッカー（撹拌子なし）上で振動させる。１５、３０および６０分後、各バイアルから１５μＬのアリコートを取り出す。１５μＬのアリコートを、メタノールで活性化した０．２μｍのフィルターに押し通す。すべての精製された試料を、５μＬ注入して分析ＨＰＬＣに流す。
【表１７】
2019534846.tif 000135
【０２００】
この手順は、３０分で最大２０当量の未反応のＮＨＳエステルＰＳＭＡ骨格の最大９９％を除去することができ、放射性標識された最終生成物からアンクリックＣＴＴ１４０２を除去するために使用することができる。
内部移行研究および細胞特異性
【０２０１】
ＣＴＴ１４０３の取り込みおよび内部移行
【０２０２】
ヒトＰＳＭＡを安定的に発現している陽性対照ＰＣ３−ＰＩＰ（ＰＩＰ）細胞を、陰性対照ＰＣ３（ＰＳＭＡ−）細胞株に対して比較した。ＰＩＰ細胞およびＰＣ３細胞を、１２ウェルプレート（４．０×１０５細胞／ウェル）に別々に播種し、終夜インキュベートした。細胞を内部移行緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１％ＦＢＳ）で１回洗浄し、内部移行緩衝液またはブロッキング剤として２μｇの２−ＰＭＰＡを有する内部移行緩衝液中、３０分間にわたってインキュベートした。ウェルを１回洗浄し、続いて、１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３（８ｎｇ）を添加し、３７℃で、１５、３０、６０、１２０および２４０分間にわたってインキュベートした。各時点における表面に結合した画分を収集するために、試料を内部移行緩衝液で２回洗浄し、続いて、ＨＢＳＳ中２０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ４．０）とともに１０分間インキュベーションした。溶液を取り出し、保存し、続いて、インキュベーションなしにＨＢＳＳ中２０ｍＭ酢酸ナトリウムによる洗浄を行い、２つの溶液をプールした。次いで、各ウェルを、ｄｄＨ２Ｏ中０．５％ＳＤＳで２回すすぐことにより、細胞を溶解した。Ｃｏｂｒａ  ＩＩ自動ガンマカウンターを使用して、すべての試料をカウントした。
【０２０３】
ＣＴＴ１４０３の取り込みおよび内部移行は時間とともに増加し、非特異的取り込みは非常に低かった（以下を参照）。標的細胞と結合したＣＴＴ１４０３のほぼ１００％が内部移行した（以下の表を参照）。これらの結果は、ＣＴＴ１４０３は、ＰＳＭＡ発現細胞上のその標的と成功裏に結合し、急速に内部移行し、４時間を超えて増加し続けることを示す（図１）。
【表１８】
2019534846.tif 000136
アルブミン結合モチーフを含有するＰＳＭＡ標的放射線治療プラットフォームのｉｎ  ｖｉｖｏ性能。
【０２０４】
ＰＳＭＡ標的放射線治療剤ＣＴＴ１４０３の生体内分布
【０２０５】
３０匹のＮＣｒヌードマウスの右肩に、１×１０６ＰＣ３（ＰＳＭＡ＋）細胞を皮下注射した。腫瘍を、最長軸の測定値がおよそ０．８ｃｍになるまで（注射後２１日）成長させた。マウスに、尾静脈を介して５０μＣｉ（±２μＣｉ）の１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３を注射した。１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３の注射の３０分前に、マウスを２−（ホスホノメチル）ペンタン−１，５−二酸（ＰＭＰＡ）で前処置することによって、ブロッキングを実施した。注射後１時間、４時間、４時間（ブロックされたもの）、２４時間、４８時間および７２時間に、動物を安楽死させ、組織を収集した。加えて、ＣＴＴ１４０３の生体内分布も、１２０時間および１６８時間に決定した。血液、腎臓、肝臓、肺、脾臓、筋肉、心臓、骨、腫瘍、前立腺、小腸、大腸、胃および涙腺を収集した。組織試料を、ガンマカウンターでそれぞれ３分間にわたってカウントした。後重量（post-weight）を測定して、組織の質量を決定した。組織重量およびＣＰＭ１７７Ｌｕを使用して、生体内分布を算出した。
【０２０６】
対照実験として、１０匹のＮＣｒヌードマウスの右肩に、１×１０６ＰＣ３（ＰＳＭＡ−）細胞を皮下注射した。腫瘍を、最長軸の測定値がおよそ０．８ｃｍになるまで（注射後３４日）成長させた。マウスに、尾静脈を介して５０μＣｉ（±２μＣｉ）の１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３トレーサーを注射した。動物を安楽死させ、注射後４および２４時間で組織を収集した。血液、腎臓、肝臓、肺、脾臓、筋肉、心臓、骨、腫瘍、前立腺、小腸、大腸、胃および涙腺を収集した。組織試料を、ガンマカウンターでそれぞれ３分間にわたってカウントした。後重量を測定して、組織の質量を決定した。組織重量およびｃｐｍを使用して、生体内分布を算出した（図２）。
【０２０７】
１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３は、腎臓、肺、前立腺、胃腸管、涙腺およびＰＣ３（＋）腫瘍において顕著な取り込みを示した。前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を発現していないＰＣ３（−）腫瘍は、低〜無視できる程度の取り込みを有していた。正常マウス前立腺は、トレーサーの若干の取り込みを示した。１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３の腫瘍および腎臓取り込みは、注射後４８〜７２時間前後で最大になり、腫瘍：バックグラウンド比は７２時間で上昇し続ける。１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３についての腫瘍：腎臓比は、他の公知のトレーサーよりも２〜４倍高い。１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３のより遅いクリアランスは、Ｌｕ−１７７のより長い半減期とはるかに良好に連携している。
ＰＣ３−ＰＩＰ細胞における１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３についての生体内分布データ
【表１９−１】
2019534846.tif 000137
【表１９−２】
2019534846.tif 000138
【０２０８】
上記の生体内分布データは、ＣＴＴ１４０３の特異的腫瘍取り込みが、４および２４時間までに観察されること、ならびにＰＳＭＡ陰性腫瘍が最小の取り込みを有することを示す。腫瘍取り込みおよび腎臓取り込みは、天然基質ＰＭＰＡを使用して、最大５０％ブロックされる。ＰＭＰＡは、ＰＳＭＡの可逆的阻害剤であり、すべての特異的ＰＳＭＡ依存性取り込みを完全にブロックすることは期待されていない。ヒト腎臓とは異なり、げっ歯類腎臓は、実質的なレベルのＰＳＭＡ発現を明らかに示し、腎臓クリアランス動態は、この特異的ＰＳＭＡ取り込みによっていくらか不明瞭になることに留意すべきである。
【表２０】
2019534846.tif 000139
【０２０９】
ＣＴＴ１４０３腫瘍取り込みは、時間とともに増加し続け（４時間で１７％）、注射後４８〜７２時間で最大に達する（７２時間で３５％）。この同じ時間をかけて、腎臓結合は、期待されるクリアランスを示す。腫瘍対血液比および腫瘍対筋肉比は、ＣＴＴ１４０３の注射後最初の７２時間にわたって増加し続ける。
ＣＴＴ１４０３（単回用量）の治療効能
【０２１０】
１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３（１０匹のマウス）を使用する治療の開始７日前、１５匹のＮＣｒヌードマウスの右肩に、３×１０５ＰＣ３（ＰＳＭＡ＋）細胞を皮下注射した。処置（treatement）開始時の平均出発腫瘍体積は、１０〜２０ｍｍ３であった。各マウスに、尾静脈を介して７９０μＣｉ（±１０μＣｉ）のＣＴＴ１４０３トレーサーを注射した。対照マウス（２匹）に、尾静脈を介して食塩水を注射した。体重および腫瘍体積を、７日目として注射前に測定し、続いて、週に３回測定した。腫瘍体積（Ｖ）は、方程式［Ｖ＝（π÷６）×Ｌ×Ｗ×Ｈ］（式中、Ｌは、最長軸であり、Ｗは、Ｌに垂直な軸であり、Ｈは、ＬおよびＷ平面に垂直な軸である）に従って決定した。エンドポイント基準は、腫瘍の最長軸の測定値が１．５ｃｍまたは腫瘍の活動性潰瘍を超えることとして定義された（図３）。マウス重量も記録したが、重量のいずれにおいても異常な変化は観察されなかった（正常な発育の低減なし）。
【０２１１】
ＣＴＴ１４０３（純度は、第１の実験についての８５〜９０％純度［ＣＴＴ１４０３治療］と比較して、この第２の実験については９５％に増加した［ＣＴＴ１４０３治療２］）を用いて治療実験を繰り返して、結果を確認した。１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３を使用する治療の開始１０日前、１５匹のＮＣｒヌードマウスの右肩に、３×１０５ＰＣ３（ＰＳＭＡ＋）細胞を皮下注射した。８匹の対照動物に、尾静脈を介して食塩水のみを注射した。８匹のマウスに、尾静脈を介して７９０μＣｉ（±１０μＣｉ）の１７７Ｌｕ−ＣＴＴ１４０３トレーサーを注射した。体重および腫瘍体積を、０日目として注射前に測定し、続いて、週に３回測定した。腫瘍体積（Ｖ）は、方程式［Ｖ＝π÷６×Ｌ×Ｗ×Ｈ］（式中、Ｌは、最長軸であり、Ｗは、Ｌに垂直な軸であり、Ｈは、ＬおよびＷ平面に垂直な軸である）に従って決定した。エンドポイント基準は、腫瘍の最長軸の測定値が１．５ｃｍまたは腫瘍の活動性潰瘍を超えることとして定義された。
【０２１２】
ＣＴＴ１４０３についての生体内分布実験（アルブミン結合モチーフを用いる）において観察された腫瘍取り込みの増加は、図５および６において実証される通りのカプランマイヤー生存プロットに基づき、有意に増加した腫瘍倍加時間、腫瘍成長の最初の３週間以内の腫瘍体積における９０〜９５％低減、ならびに最初の１４０３処置実験に基づく生存期間中央値における３１％増加（第２の１４０３処置実験についての生存期間中央値は、実験の４２日目のように依然として１００％である）によって実証される通り、ＰＳＭＡ＋ヒト異種移植片腫瘍モデルにおけるＣＴＴ１４０３の優れた治療効能に置き換える。
定義
【０２１３】
本明細書において使用される場合、用語「細胞」は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏである細胞を指すことを意味する。一部の実施形態では、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞は、哺乳動物等の生物から摘出された組織試料の一部であり得る。一部の実施形態では、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞は、細胞培養物中の細胞であり得る。一部の実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏ細胞は、哺乳動物等の生物中で生きている細胞である。
【０２１４】
本明細書において使用される場合、用語「接触させること（contacting）」は、示されている部分を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏシステムまたはｉｎ  ｖｉｖｏシステム内で接触させること（the bringing together）を指す。例えば、ＰＳＭＡを化合物と「接触させること」は、ヒト等の個体または患者への本明細書において記載されている化合物の投与、および、例えば、ＰＳＭＡを含有する細胞のまたは精製された調製物を含有する試料に化合物を導入することを含む。
【０２１５】
本明細書において使用される場合、用語「個体」または「患者」は、交換可能に使用され、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類を含む任意の動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０２１６】
本明細書において使用される場合、語句「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩ならびに溶媒和物の両方を指す。そのような薬学的に許容される塩は、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸、例えば酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ［式中、ｎは、０〜４である］等の酸の塩を含む。非毒性医薬塩基付加塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム等の塩基の塩を含む。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。当業者であれば、多種多様な非毒性の薬学的に許容される付加塩を認識する。
【０２１７】
例えば、関節内（関節の中）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内および皮下経路による等の非経口投与に好適な医薬組成物は、水性および非水性、等張滅菌注射溶液を含み、これは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、ならびに製剤を意図されているレシピエントの血液と等張にする溶質、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および保存料を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含有する。組成物は、例えば、静脈内注入によって、経口的に、局所的に、腹腔内に、膀胱内にまたは髄腔内に、投与され得る。
【０２１８】
用語「アルキル」は、本明細書において使用される場合、別段の指定がない限り、１から１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルを含むがこれらに限定されない。「アルキル」基が２つの他の部分間の連結基である場合、これは、直鎖または分枝鎖であってもよく、例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−を含むがこれらに限定されない。
【０２１９】
用語「ヘテロシクリル」は、本明細書において使用される場合、単環式ヘテロ環または二環式ヘテロ環を意味する。単環式ヘテロ環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６または７員環であり、ここで、環は、飽和または不飽和であるが芳香族ではない。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、ゼロまたは１つの二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し得る。６または７員環は、ゼロ、１または２つの二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。単環式ヘテロ環は、単環式ヘテロ環内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して、親分子部分と接続されている。単環式ヘテロ環の代表例は、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルを含むがこれらに限定されない。二環式ヘテロ環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロ環または単環式ヘテロアリールのいずれかと縮合している単環式ヘテロ環である。二環式ヘテロ環は、二環式環系の単環式ヘテロ環部内に含有されている任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して、親分子部分と接続されている。二環式ヘテロシクリルの代表例は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、インドリン−１−イル、インドリン−２−イル、インドリン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾチエン−２−イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、およびオクタヒドロベンゾフラニルを含むがこれらに限定されない。ヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである１または２つの基により必要に応じて置換されている。ある特定の実施形態では、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環と縮合している５もしくは６員単環式ヘテロシクリル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロシクリルまたは５もしくは６員単環式ヘテロアリールであり、ここで、二環式ヘテロシクリルは、独立してオキソまたはチアである１または２つの基によって必要に応じて置換されている。
【０２２０】
用語「オキソ」は、本明細書において使用される場合、＝Ｏ基を意味する。
【０２２１】
用語「飽和」は、本明細書において使用される場合、参照されている化学構造が、いかなる多重炭素−炭素結合も含有しないことを意味する。例えば、本明細書において定義されている通りの飽和シクロアルキル基は、シクロヘキシル、シクロプロピル等を含む。
【０２２２】
用語「チア」は、本明細書において使用される場合、＝Ｓ基を意味する。
【０２２３】
用語「不飽和」は、本明細書において使用される場合、参照されている化学構造が、少なくとも１つの多重炭素−炭素結合を含有するが、芳香族ではないことを意味する。例えば、本明細書において定義されている通りの不飽和シクロアルキル基は、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル等を含む。
【図１】
2019534846.tif 000158
【図２】
2019534846.tif 000159
【図３】
2019534846.tif 000160
【図４】
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【図５】
2019534846.tif 000162
【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年4月11日(2019.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ＊）
【化１１１】
2019534846.tif 000164
の化合物［式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基であり、
Ｘは、アルブミン結合部分である］、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化１１２】
2019534846.tif 000165
の化合物である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基である］。
【請求項３】
Ｌ１が、式Ｌ１Ａ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）ｙ−Ｃ（Ｏ）−の部分［式中、
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
Ｌ１Ａは、二価連結基である］
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉａ）：
【化１１３】
2019534846.tif 000166
の化合物である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
式（Ｉｂ）：
【化１１４】
2019534846.tif 000167
の化合物である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩
［式中、ｙは、２、３、４、５または６である］。
【請求項６】
式（Ｉｃ）：
【化１１５】
2019534846.tif 000168
の化合物である、請求項１に記載の化合物［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ１は、複素環式であり、
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである］。
【請求項７】
式（Ｉｄ）：
【化１１６】
2019534846.tif 000169
の化合物である、請求項１に記載の化合物［式中、
ｙは、２、３、４、５または６であり、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ１は、複素環式であり、
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである］。
【請求項８】
式（Ｉｅ）：
【化１１７】
2019534846.tif 000170
の化合物である、請求項１に記載の化合物［式中、
ｘは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｙは、２、３、４、５または６である］。
【請求項９】
ｙが、４である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＰＣＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＢＥＤ、ＮＯＤＡＧ、ＣＢ−ＴＥ２Ａ、ＣＢ−ＴＥ１Ｋ１Ｐまたはデスフェリオキサミンを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが、ＤＯＴＡを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記キレート化剤が、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、１８６／１８８Ｒｅ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃまたは２２３Ｒａである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体をキレート化している、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の化合物：
【化１１８】
2019534846.tif 000171
のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
患者における１つまたは複数の前立腺がん細胞をイメージングするための方法であって、
該細胞を請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１４に記載の医薬組成物でイメージするステップを含み、該患者は該化合物または該医薬組成物を投与されていることを特徴とする、方法。
【請求項１６】
式（Ｉ＊）の化合物
【化１１９】
2019534846.tif 000172
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基であり、
Ｘは、アルブミン結合部分である］
を調製するための方法であって、
ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤を、式（ＩＶ）
【化１２０】
2019534846.tif 000173
のアジド修飾ＰＭＳＡ阻害剤またはアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤
［式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立して、二価連結基であり、
ＡＣ１は、アジドまたはアルキンを含み、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基であり、
Ｘは、アルブミン結合部分である］
と反応させるステップを含み、
ただし、ＡＣ１がアジド官能基を含む場合、これは、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアルキン含有キレート化剤と反応し、ＡＣ１がアルキン官能基を含む場合、これは、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤と反応する、
方法。
【請求項１７】
前記アジド修飾ＰＭＳＡ阻害剤またはアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、式（ＩＶａ）：
【化１２１】
2019534846.tif 000174
の構造を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記アルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、式（ＩＶｈ）：
【化１２２】
2019534846.tif 000175
の構造を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記アルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、式（ＩＶｉ）：
【化１２３】
2019534846.tif 000176
の構造を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
実施形態ＩＶ１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、式（Ｖ）：
【化１２４】
2019534846.tif 000177
の構造
［式中、
Ｒは、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているキレート化剤であり、
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーであり、
ＡＣ２は、アジドまたはアルキンである］
を有する、請求項１６から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
実施形態ＩＶ１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、式（Ｖａ）：
の構造
【化１２５】
2019534846.tif 000178
［式中、ｘは、０、１、２、３、４、５または６である］
を有する、請求項１６から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
Ｒが、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、１８６／１８８Ｒｅ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃまたは２２３Ｒａと必要に応じて会合している、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＰＣＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＢＥＤ、ＮＯＤＡＧ、ＣＢ−ＴＥ２Ａ、ＣＢ−ＴＥ１Ｋ１Ｐまたはデスフェリオキサミンを含む、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、式（Ｖｂ）：
【化１２６】
2019534846.tif 000179
の構造を有する、請求項１６から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤が、式（Ｖｄ）：
【化１２７】
2019534846.tif 000180
の構造を有し、
前記アルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、式（ＩＶｉ）：
【化１２８】
2019534846.tif 000181
の構造である、請求項１６から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、１８６／１８８Ｒｅ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃまたは２２３Ｒａと会合している、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
患者における１つまたは複数の前立腺がん細胞をイメージングするための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物または請求項１４に記載の医薬組成物であって、該組成物または該医薬組成物が該患者に投与されることを特徴とする、組成物または医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２３】
用語「不飽和」は、本明細書において使用される場合、参照されている化学構造が、少なくとも１つの多重炭素−炭素結合を含有するが、芳香族ではないことを意味する。例えば、本明細書において定義されている通りの不飽和シクロアルキル基は、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル等を含む。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ＊）
【化１１１】
2019534846.tif 000182
の化合物［式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基であり、
Ｘは、アルブミン結合部分である］、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
式（Ｉ）
【化１１２】
2019534846.tif 000183
の化合物である、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基である］。
（項目３）
Ｌ１が、式Ｌ１Ａ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）ｙ−Ｃ（Ｏ）−の部分［式中、
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
Ｌ１Ａは、二価連結基である］
である、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
式（Ｉａ）：
【化１１３】
2019534846.tif 000184
の化合物である、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５）
式（Ｉｂ）：
【化１１４】
2019534846.tif 000185
の化合物である、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩
［式中、ｙは、２、３、４、５または６である］。
（項目６）
式（Ｉｃ）：
【化１１５】
2019534846.tif 000186
の化合物である、項目１に記載の化合物［式中、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ１は、複素環式であり、
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである］。
（項目７）
式（Ｉｄ）：
【化１１６】
2019534846.tif 000187
の化合物である、項目１に記載の化合物［式中、
ｙは、２、３、４、５または６であり、
ｗは、１、２、３、４、５または６であり、
環Ａ１は、複素環式であり、
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーである］。
（項目８）
式（Ｉｅ）：
【化１１７】
2019534846.tif 000188
の化合物である、項目１に記載の化合物［式中、
ｘは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｙは、２、３、４、５または６である］。
（項目９）
ｙが、４である、項目１から８のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
Ｒが、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＰＣＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＢＥＤ、ＮＯＤＡＧ、ＣＢ−ＴＥ２Ａ、ＣＢ−ＴＥ１Ｋ１Ｐまたはデスフェリオキサミンを含む、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒが、ＤＯＴＡを含む、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
前記キレート化剤が、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、１８６／１８８Ｒｅ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃまたは２２３Ｒａである、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体をキレート化している、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
【化１１８】
2019534846.tif 000189
である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
（項目１５）
患者における１つまたは複数の前立腺がん細胞をイメージングするための方法であって、該患者に、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物または項目１４に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目１６）
式（Ｉ＊）の化合物
【化１１９】
2019534846.tif 000190
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立して、二価連結基であり、
Ｒは、治療用放射性同位体またはＰＥＴ活性、ＳＰＥＣＴ活性もしくはＭＲＩ活性放射性同位体を必要に応じてキレート化しているキレート化剤であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基であり、
Ｘは、アルブミン結合部分である］
を調製するための方法であって、
ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤を、式（ＩＶ）
【化１２０】
2019534846.tif 000191
のアジド修飾ＰＭＳＡ阻害剤またはアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤
［式中、
Ｌ１およびＬ２は、独立して、二価連結基であり、
ＡＣ１は、アジドまたはアルキンを含み、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは保護基であり、
Ｘは、アルブミン結合部分である］
と反応させるステップを含み、
ただし、ＡＣ１がアジド官能基を含む場合、これは、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアルキン含有キレート化剤と反応し、ＡＣ１がアルキン官能基を含む場合、これは、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているアジド含有キレート化剤と反応する、
方法。
（項目１７）
前記アジド修飾ＰＭＳＡ阻害剤またはアルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、式（ＩＶａ）：
【化１２１】
2019534846.tif 000192
の構造を有する、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記アルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、式（ＩＶｈ）：
【化１２２】
2019534846.tif 000193
の構造を有する、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記アルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、式（ＩＶｉ）：
【化１２３】
2019534846.tif 000194
の構造を有する、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
実施形態ＩＶ１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、式（Ｖ）：
【化１２４】
2019534846.tif 000195
の構造
［式中、
Ｒは、ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合しているキレート化剤であり、
Ｌ１Ｂは、二価のリンカーであり、
ＡＣ２は、アジドまたはアルキンである］
を有する、項目１６から１９のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
実施形態ＩＶ１のＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、式（Ｖａ）：
の構造
【化１２５】
2019534846.tif 000196
［式中、ｘは、０、１、２、３、４、５または６である］
を有する、項目１６から１９のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
Ｒが、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、１８６／１８８Ｒｅ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃまたは２２３Ｒａと必要に応じて会合している、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＰＣＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＢＥＤ、ＮＯＤＡＧ、ＣＢ−ＴＥ２Ａ、ＣＢ−ＴＥ１Ｋ１Ｐまたはデスフェリオキサミンを含む、項目２０または２１に記載の方法。
（項目２３）
ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、式（Ｖｂ）：
【化１２６】
2019534846.tif 000197
の構造を有する、項目１６から１９のいずれかに記載の方法。
（項目２４）
ＰＥＴ活性放射性同位体または治療用放射性同位体と必要に応じて会合している前記アジド含有キレート化剤が、式（Ｖｄ）：
【化１２７】
2019534846.tif 000198
の構造を有し、
前記アルキン修飾ＰＭＳＡ阻害剤が、式（ＩＶｉ）：
【化１２８】
2019534846.tif 000199
の構造である、項目１６から１９のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記アジド含有キレート化剤またはアルキン含有キレート化剤が、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、１８６／１８８Ｒｅ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃまたは２２３Ｒａと会合している、項目２３または２４に記載の方法。
【国際調査報告】
2019534846.tif 000200
2019534846.tif 000201
2019534846.tif 000202