(57)【要約】本発明は根管内に所定時間の間貼薬をするための根管貼薬剤の組成物に関する。本発明の一態様によると、水酸化カルシウム成分を基盤とする根管貼薬剤組成物であって、水酸化カルシウムや水酸化カルシウムを生成する成分を粉末成分で含み、ＤＭＳＯ、ＮＭＰおよびＤＥＧＥＥのうち少なくとも一つを液体成分で含む根管貼薬剤組成物が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
水酸化カルシウム成分を基盤とする根管貼薬剤組成物であって、
水酸化カルシウムや水酸化カルシウムを生成する成分を粉末成分で含み、
ＤＭＳＯ、ＮＭＰおよびＤＥＧＥＥのうち少なくとも一つを液体成分で含む、根管貼薬剤組成物。
【請求項２】
増粘剤をさらに含む、請求項１に記載の根管貼薬剤組成物。
【請求項３】
前記増粘剤はセルロース誘導体を含む、請求項２に記載の根管貼薬剤組成物。
【請求項４】
前記セルロース誘導体は、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースのうち少なくとも一つを含む、請求項３に記載の根管貼薬剤組成物。
【請求項５】
前記増粘剤はポリオールを含む、請求項２に記載の根管貼薬剤組成物。
【請求項６】
前記ポリオールは、キシリトール、エリスリトールおよびソルビトールのうち少なくとも一つを含む、請求項５に記載の根管貼薬剤組成物。
【請求項７】
前記増粘剤はベントナイト、ヘクトライトおよび膨張性粘土のうち少なくとも一つを含む、請求項２に記載の根管貼薬剤組成物。
【請求項８】
前記増粘剤は水溶性キチンおよびキトサン誘導体のうち少なくとも一つを含む、請求項２に記載の根管貼薬剤組成物。
【請求項９】
前記粉末成分として、放射線不透過性物質をさらに含む、請求項１に記載の根管貼薬剤組成物。
【請求項１０】
前記放射線不透過性物質は、硫酸バリウム、ジルコニウム酸化物、ビスマス酸化物、タンタル酸化物、カルシウムタングステート、ビスマスチタネートおよびバリウムチタネートのうち少なくとも一つを含む、請求項９に記載の根管貼薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は根管内に所定時間の間貼薬をするための根管貼薬剤の組成物に関する。このような根管貼薬剤は根管内で細菌の侵入や繁殖を防止することができ、細菌内毒素（ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ）を中和して歯根端病巣の生成を抑制することができる。
【背景技術】
【０００２】
歯の内部まで細菌が侵入して感染が発生し、歯髄組織の活性が落ちることになると、歯髄組織を除去し感染した部位を滅菌消毒した後、二次感染を抑制するために密閉をする一連の治療過程を経ることになるが、このような過程を根管治療と呼ぶ。
【０００３】
根管治療は、炎症が歯髄腔の奥深いところまで広がっていない場合には比較的高い成功率を見せるが、すでに歯髄腔深部まで感染した場合、あるいはさらに歯根端部位まで感染した場合には成功率が低くなる。また、根管治療を一度受けた歯で再び感染が発生すれば再治療の成功率は急激に低くなる。
【０００４】
根管内部の消毒と滅菌で重要な要素は、感染した軟組織の除去と、根管形成過程で作られるスメア層（ｓｍｅａｒ  ｌａｙｅｒ）と感染した根管内に存在するバイオフィルム（ｂｉｏｆｉｌｍ）の効果的な除去によって、感染と炎症を防止するのである。歯内部の解剖学的な様子が多様で変移が激しいため、根管内の感染した組織を除去するために使用者（主に、歯医者）は物理的な削除だけでなく、化学的な消毒のために多様な洗浄剤と貼薬剤（後述する）を使う。
【０００５】
根管内部の消毒と洗浄に広く使われる次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）は軟組織の溶解とバイオフィルムの除去に効果的であるが（それだけでなく、次亜塩素酸ナトリウムは強力な抗菌性を有しており、生きている組織の残渣までも溶かすことができ、象牙質の有機物質も除去することができる。）、低い粘度と表面張力のため根管の隅々まで適用することが難しく、根管内で早く中和して効果が持続されず、特にスメア層の除去にはさほど役に立たない。ここで言うバイオフィルムとスメア層は膜の形態となっているが、単に機械的な削除過程から出る硬組織削除片と軟組織がこんがらがったスメア層とは異なってバイオフィルムはリポ多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）で硬組織に付着している形態を有するものである。
【０００６】
根管内に入れて所定の期間の間維持させて細菌の繁殖を抑制し、細菌内毒素を中和させる薬剤を貼薬剤というが、長い間水酸化カルシウム貼薬剤が使用者の選択を受けてきた。水酸化カルシウム貼薬剤はよく検証されていて安全であり、次亜塩素酸ナトリウムと併用され得る。水酸化カルシウムは水にほとんど溶けない難溶性であるが、非常に小量の溶解でも水の酸度をＰｈ  １２．４まで上げて（この時、カルシウムイオンとヒドロキシイオンに解離する）化学的焼き（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｂｕｒｎ）を起こして坑菌特性を有する、長い間人体に使われてきた安全な化合物である。
【０００７】
このような水酸化カルシウム貼薬剤は水酸化カルシウムを直接含んでもよいが、水和反応を通じて水酸化カルシウムを生成する酸化カルシウムやケイ酸カルシウム化合物（例えば、２ケイ酸カルシウム化合物、３ケイ酸カルシウム化合物など）を含んでもよい。
【０００８】
根管治療の観点から見た、水酸化カルシウムの効果乃至特徴は次の通りである。
【０００９】
（１）抗菌性および抗真菌性
水酸化カルシウムがイオン化すると生成されるヒドロキシイオンは、いくつかの生体分子に対して強力な作用をするが、特に、バクテリアで細胞膜に損傷を与えたり、蛋白質を変性させたり、ＤＮＡに損傷を与えることができる。
【００１０】
（２）細菌内毒素の中和
細菌内毒素、すなわち、エンドトキシンは細菌の細胞壁にある成分であって、通常的にポリサッカライド、リピド、蛋白質などを含む。これは炎症と歯槽骨吸収を引き起こして歯根端病巣の生成、維持および拡大に重要な役割をする。このような細菌内毒素を水酸化カルシウム貼薬剤が中和できることが知られている。
【００１１】
（３）バイオフィルムに対する作用
根管内で実際に毒性を起こすものは、個別のバクテリアというよりはその集合体であるバイオフィルムであると知られている。根管内でＥ．ｆａｅｃａｌｉｓを含むバイオフィルムは使用者を非常に困らせる存在である。しかし、このようなバイオフィルムに対して効果的に作用するものと知られている貼薬剤は未だないのが実情であり、既存の水酸化カルシウム貼薬剤はたとえ使われてはいるものの、その効果については疑問が残っている。
【００１２】
（４）硬組織形成の誘導
水酸化カルシウム貼薬剤を使うと、歯根端炎症等で損傷した硬組織の形成を誘導することができる。
【００１３】
（５）他の物質との対比
洗浄目的でよく使われる物質は、次亜塩素酸ナトリウムの他にＣＨＸ（ＣｈｌｏｒｏＨｅＸｉｄｉｎｅ）、ＭＴＡＤ、ＥＤＴＡ（ＥｔｈｙｌｅｎｅＤｉａｍｉｎｅＴｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  Ａｃｉｄ）、クエン酸などがある。しかし、ＣＨＸの場合、それ自体が水酸化カルシウムより細菌の侵入に対する防御効果が弱いだけでなく、次亜塩素酸ナトリウムと共に使われる場合にこれと化学的に反応して毒性沈殿物を生成して歯根を変色させ、根管貼薬剤の効果を落とす問題点がある。そして、ＭＴＡＤも次亜塩素酸ナトリウムと酸塩基反応をして抗菌性を失う問題点がある。また、ＥＤＴＡ、クエン酸などの腐食性溶液やこれらのうち少なくとも一つを含む洗浄剤は、次亜塩素酸ナトリウムと共に使われる場合、使用時間を長くしたり使用順序を誤って決めると、歯根の主な解剖学的構造物であるコラーゲンとヒドロキシアパタイトを破壊して歯根を弱くさせ、象牙細管の入口を溶かしてしまい根管の密閉が不良となるようにする問題がある。
【００１４】
したがって、以上の点などを考慮すると、水酸化カルシウムが次亜塩素酸ナトリウムと共に根管貼薬の用途で使われるのに最も適当であると思われる。
【００１５】
しかし、粉末状態の水酸化カルシウム貼薬剤製品を根管内に押し込むことは非常に不便であるという問題と、水を溶媒として使う場合には混合物が容易に乾燥して操作性が落ちる問題がある。例えば、水酸化カルシウム貼薬剤がシリンジの内部で早く固まってしまう現象まであった。
【００１６】
前記のような問題点のため、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコールなどを含む群から選択された一つ以上のものを溶媒として利用する場合も多かった。特に、使用者の便宜上シリンジの内部で硬化しないようにするために、粘度が高く保湿性が優秀なグリコールが水酸化カルシウム貼薬剤のための溶媒として採択されてきた。しかし、このような水酸化カルシウム貼薬剤は、表が乾燥する現象が少ないため使用者の便宜性は比較的高いものの、水酸化カルシウムの溶解度を低くしてそれ自体として抗菌性が低過ぎる方であり、後できれいに除去されないという短所がある。きれいに除去されずに残る残存物は後で細菌感染の通路を提供する可能性があり、残存の歯髄組織やバイオフィルムの次亜塩素酸ナトリウムに対する溶解度を低下させ、ヒドロキシイオンの象牙質内部への拡散を抑制するなどの多様な問題点を引き起こす。
【００１７】
感染などの問題点を解決するために、抗生剤など（例えば、シプロフロキサシン）を共に使うアイディアもあったが、これはバイオフィルムの脱落を良好に誘導する反面、毒性問題を引き起こした。
【００１８】
したがって、本発明者等は水酸化カルシウムを含むか水和反応を通じて水酸化カルシウムを生成する成分を含む根管貼薬剤組成物として、新規で進歩した根管貼薬の用途のために優秀な組成物を開発した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は前述した従来技術の問題点をすべて解決することをその目的とする。
【００２０】
本発明は新規で進歩した水酸化カルシウム根管貼薬剤を提供することを他の目的とする。
【００２１】
本発明は、抗菌性が優秀で除去が容易であり、人体内で毒性反応を起こさないため安全な、根管貼薬剤を提供することをさらに他の目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
前記目的を達成するための本発明の代表的な構成は下記の通りである。
【００２３】
本発明の一態様によると、水酸化カルシウム成分を基盤とする根管貼薬剤組成物として、水酸化カルシウムや水酸化カルシウムを生成する成分を粉末成分で含み、ＤＭＳＯ、ＮＭＰおよびＤＥＧＥＥのうち少なくとも一つを液体成分で含む、根管貼薬剤組成物が提供される。
【００２４】
この他にも、本発明を実現するための他の根管貼薬剤組成物がさらに提供される。
【発明の効果】
【００２５】
本発明によると、新規で進歩した水酸化カルシウム根管貼薬剤を提供できるようになる。
【００２６】
本発明によると、抗菌性が優秀で除去が容易であり、人体内で毒性反応を起こさないため安全な、根管貼薬剤を提供できるようになる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】顕微鏡比較写真。
【図２】顕微鏡比較写真。
【図３】顕微鏡比較写真。
【図４】顕微鏡比較写真。
【図５】顕微鏡比較写真。
【図６】顕微鏡比較写真。
【図７】後述するような製造例２および３の試料がそれぞれバイオフィルムを有するＥ．ｆａｅｃａｌｉｓに対して適用された状況を示すグラフ。
【図８】製造例２および３の試料がそれぞれバイオフィルムを有するＰ．ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓに対して適用された状況を示すグラフ。
【図９】後述するような製造例１に係る試料のサスペンションの混濁度を他の試料のサスペンションの混濁度と比較できるようにする写真。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
後述する本発明についての詳細な説明は、本発明が実施され得る特定の実施例を例示として図示する添付図面を参照する。このような実施例は当業者が本発明を実施できるほど充分かつ詳細に説明される。本発明の多様な実施例は互いに異なるが相互に排他的である必要はないということが理解されるべきである。例えば、本明細書に記載されている特定の形状、構造、成分および特性は本発明の精神と範囲を逸脱することなく一実施例から他の実施例に変更されて具現され得る。また、それぞれの実施例内の個別の構成要素の位置や配置、または個別の構成要素間の混合、反応などに関する環境や順序も、本発明の精神と範囲を逸脱することなく変更され得ることが理解されるべきである。したがって、後述する詳細な説明は限定的な意味として行われるものではなく、本発明の範囲は特許請求の範囲の請求項が請求する範囲およびそれと均等なすべての範囲を包括するものとして理解されるべきである。図面で類似する参照符号は多様な側面に亘って同一または類似する構成要素を示す。
【００２９】
以下では、本発明が属する技術分野で通常の知識を有する者が本発明を容易に実施できるようにするために、本発明の多様な好ましい実施例について添付された図面を参照して詳細に説明する。
【００３０】
［本発明の好ましい実施例］
【００３１】
本発明の実施例に係る根管貼薬剤は、水酸化カルシウムや水和反応を通じて水酸化カルシウムを生成する成分、そして強い侵透性を有するストリッピングエージェント（ｓｔｒｉｐｐｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含むことができる。このような根管貼薬剤について以下で詳しく説明される。
【００３２】
（１）水酸化カルシウムまたは水和反応を通じて水酸化カルシウムを生成する成分
根管貼薬剤は人体に使われ得る水準の水酸化カルシウムや水和反応を通じて水酸化カルシウムを生成する成分、例えば、酸化カルシウムを含むことができる。このような成分は粉末の形態で提供され得る。水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムのこのような粒子の大きさは、小さければ小さいほど水（例えば、人体内の水）との反応がよく行われるようにするのでよいが、これが数十ナノメートル以下に小さくなると根管貼薬剤の粘度の増加をもたらすため、後ほど根管貼薬剤の除去の必要が発生した時に問題となる可能性がある。
【００３３】
水と混合される時に水酸化カルシウムを生成するものとして、ケイ酸カルシウム化合物を主成分とするポートランドセメントやポゾランセメントなどが挙げられる 。本発明者等はすでにこのようなセメントが歯科用に開発された多様な発明品について、自らまたは所属会社を通じて多くの特許（または特許出願）を保有している。このような特許に関するリストは下記の通りである。
【００３４】
【表１】
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前記リストの該当明細書のそれぞれは、その全体としてここに編入されたものと見なすべきである。
【００３５】
したがって、当業者であれば、前記のような特許に公開された技術を使って、またはそのような技術を若干応用して、本発明の実施例に係る根管貼薬剤に必要な成分、すなわち、水和反応を通じて水酸化カルシウムを生成する成分が準備されるようにすることができる。
【００３６】
ポートランドセメントの場合、水と反応して含水ケイ酸カルシウムと水酸化カルシウムを生成するが、これは硬化後の表面の相当部分を水酸化カルシウムが占めるようにする傾向があるため、あまり好ましくない。したがって、硬化後の表面の水酸化カルシウムを人体内で中性である安定した含水ケイ酸カルシウムに変えることができるポゾラン物質が含まれるようにすることがさらに好ましい。
【００３７】
（２）ストリッピングエージェント
本発明において特に重要なストリッピングエージェント液体は次のような性質を有することが好ましい。
−人体に使われ得ること
−強塩基性物質と混合され得ること
−粘度が低くてヒドロキシイオン（水と反応した水酸化カルシウムによって生成される）が象牙質細管などに拡散することを妨害せず、これがあたかもヒドロキシラジカル（ｒａｄｉｃａｌ）のように機能するようにさせること
−水と容易に混合され、浸透を促進する成分であること
【００３８】
ストリッピングエージェントの低い粘度は、本発明の実施例に係る根管貼薬剤が所定の役割をしてから除去される時に、大きな意味を有し得る。それは、一時的に貼薬したものがよく除去されないと、これが妨害となるだけでなく治療効果も落とす可能性があるためである。低い粘度のストリッピングエージェントは、根管貼薬剤が単に水を撒水して洗浄するだけでも除去されるように助けることができる。
【００３９】
また、ストリッピングエージェントの浸透促進性は、根管内の複雑な解剖学的な構造を考える時に役に立ち得る。これは使用が煩雑な機構への依存を明確に減らすことができる。
【００４０】
ＤＭＳＯ（ＤｉＭｅｔｈｙｌ  ＳｕｌｆＯｘｉｄｅ）、ＮＭＰ（Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ−２−Ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）およびＤＥＧＥＥ（ＤｉＥｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏＥｔｈｙｌ  Ｅｔｈｅｒ）は、いずれも前記のような性質を満足する優秀なストリッピングエージェント液体であると見ることができる。
【００４１】
前記のようなストリッピングエージェントを水酸化カルシウムと混合して根管内のバクテリアバイオフィルムやスメア層を剥離させるためには、ストリッピングエージェントの中から選択された一つや二以上を含む組み合わせが溶液の全体重量の７０％以上を占めることが好ましい。
【００４２】
このようなストリッピングエージェントはヒドロキシイオンを連れ込むことができるが、このような強い浸透機序は、象牙質削除片と軟組織が一塊となって象牙細管の表面を覆っているスメア層まで奥深く浸透してスメア層と根管の界面で作用して、後ほど本発明の実施例に係る根管貼薬剤を洗い落とす時にスメア層が共に洗い落とされるように助けるだけでなく、その下方の象牙細管の内部にまで浸透して象牙細管の内部に寄生するバクテリアに対して強力な抗菌性を有するようにすることができる。このような、ストリッピングエージェントの効果は、これまで根管治療学分野で使われてきたＥＤＴＡやクエン酸などにスメア層を除去してから露出した象牙細管とその内部を再び次亜塩素酸ナトリウムで消毒する時に、露出した象牙細管が再び溶けながら詰まる問題を解決することも含むことができる。
【００４３】
ストリッピングエージェントと水酸化カルシウム成分を混合して使うことによって、抗生剤のうちヒドロキシラジカルを生成してバイオフィルムに対する強力な抗菌性を有するシプロフロキサシンのような機序を得ることができるようになる。
【００４４】
一方、水は追加として含ませてもよく、そうでなくてもよいが、ＤＭＳＯを使う場合、少量の水はＤＭＳＯの氷点を劇的に下げ得る有効な成分であり得る。
【００４５】
それだけでなく、前記三つの液体はいずれもポリサッカライドを適切に溶かすのに使われ得る。ポリサッカライドは細菌内毒素の主成分でもあるが、バイオフィルムが生体組織にくっつくことに重要な役割をするので、このようなポリサッカライドを溶かすのは重要な長所であり得る。
【００４６】
（３）増粘剤
本発明の一実施例によると、増粘剤をさらに含ませることができる。
【００４７】
従来の根管貼薬剤は貼薬後に必要な時にそれを除去することが困難な場合が多かった。根管の治療過程で貼薬された根管貼薬剤は、きれいに除去されないとその後に続く消毒と密閉が不可能であることは知られている通りである。しかし、高粘度のプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンなどと混合されている従来の水酸化カルシウム貼薬剤は、除去に非常に多くの努力と時間が必要である。
【００４８】
しかし、前述したＤＭＳＯなどのストリッピングエージェントは水とほぼ類似するほど粘度が低いため除去が容易な反面、過度に低い粘度のため使用者が根管内に根管貼薬剤を適用するようにするのが難しいのが事実である。したがって、除去が容易でありながらも適切な粘度を有することができるように、適合な増粘剤を含ませることが必要であり得る。また、このような増粘剤は水に容易に溶解しなければならず、水酸化カルシウムのイオン化に影響を与えないことが好ましい。
【００４９】
このような増粘剤には、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；ＨｙｄｒｏｘｙＰｒｏｐｙｌ  ＭｅｔｈｙｌＣｅｌｌｕｌｏｓｅ）、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体のうち少なくとも一つが含まれ得る。
【００５０】
また、増粘剤には、キシリトール、エリスリトール、ソルビトールなどのポリオール（ｐｏｌｙｏｌ）のうち少なくとも一つが含まれてもよい。これはストリッピングエージェントの氷点を低くするため、使用便宜性を高めることができる。そして、それ自体の抗バイオフィルム効果も根管貼薬の目的に寄与することができる。
【００５１】
好ましいポリオールとして、抗バイオフィルム効果が卓越なエリスリトールを挙げることができるが、特に、これはＤＭＳＯに対して５〜９％程度の重量比で含まれる時に最も効果的に作用することができる。すなわち、９％以上のエリスリトールは過度に粘度を高める恐れがあり、５％以下のエリスリトールは氷点低下の効果が過度に弱い可能性がある。
【００５２】
また、水溶性ではなくても、スメクタイト群に属する粘土あるいは合成粘土、すなわち、ベントナイト、ヘクトライトなどを含む拡張可能なフィロシリケート（ｐｈｙｌｌｏｓｉｌｉｃａｔｅ）のように適切な粘度を有することができつつ、容易に洗い落とされ得る増粘剤も採用され得る。このような増粘剤は水溶性と非水溶性の適切な組み合わせにより、根管内でやや乾いた根管貼薬剤を洗浄過程で膨張分散させてさらに容易に除去されるようにすることができる。特に、ベントナイトのようにそれ自体として強力な抗菌性を有する粘土は、根管貼薬剤にさらに強力な抗菌性を付与することができる。このような膨張性粘土は保管用溶媒に混錬されている状態でより、水の中での膨脹率が大きいほど除去効果を一層高めることができる。
【００５３】
また、水溶性キチン、キトサン誘導体などのような増粘剤も使われ得る。
【００５４】
増粘剤は多量が入るほど除去効果を高めることができるが、適切な粘度のためには水酸化カルシウム重量対比１０％以下で含まれることが好ましい。そして、前記のような増粘剤はいずれか一つのみが使われるよりも当業者の選択により適切に組み合わせられて使われることがさらに効果的であり得る。
【００５５】
（４）放射線不透過性物質
本発明の一実施例によると、放射線の判読のために、放射線不透過性を有する物質がさらに含まれ得る（このような物質は粉末の形態で提供され得る）。例えば、硫酸バリウム、ジルコニウム酸化物、ビスマス酸化物、タンタル酸化物およびカルシウムタングステートのうち少なくとも一つが使われ得る。また、ビスマスチタネートやバリウムチタネートも単独でまたは他の物質と組み合わせられて使われ得る。
【００５６】
高い水準の放射線不透過性と生体親和性のためには、ビスマスチタネートやバリウムチタネートのような強誘電体物質や生体内で安全なジルコニウム酸化物を使うことが好ましい。
【００５７】
放射線不透過性物質は全体の組成物に対して２０〜５５重量％だけ含まれるようにすることが好ましい。ところで、放射線不透過性物質の比率は、国際許可基準よりもさらに高いのが根管内の貼薬剤が確実に除去されたかの判断に役に立ち得る。
【００５８】
一方、放射線不透過性物質自体が洗浄過程で洗濯ボールのように機能して、分離されたスメア層やバイオフィルムが根管の外に洗い落とされるようにするのに役に立ち得る。このような作用のためには、ビスマスチタネートのように重い重量のものよりもジルコニウム酸化物やバリウムチタネートのようにビスマスチタネートと比べて相対的に軽い物質を水酸化カルシウムと同じであるかより多い重量だけ入れることが好ましい。
【００５９】
したがって、水酸化カルシウムがその含量が低いまま既存の高粘度液体と混合される従来の水酸化カルシウム貼薬剤と比べて、本発明の実施例に係る根管貼薬剤は水酸化カルシウムの含量が十分に（少なくとも全体の根管貼薬剤の重量の３０％以上の重量だけ）高いため、洗浄に実質的に役に立てるほど十分な量の放射線不透過性物質を入れることができるようになる。
【００６０】
（５）例示的な適用方法
前述した本発明の実施例に係る根管貼薬剤は次のような方法で適用され得る。しかし、このような方法はあくまでも例示の目的で説明されることに留意しなければならない。
【００６１】
本発明の実施例に係る根管貼薬剤は、スメア層やバイオフィルムに対して直接接触した場合に強力に作用することができる。しかし、スメア層やバイオフィルムが根管内に全般的に存在することもあり、ある特定の部位に存在することを使用者があらかじめ知ることができないため、使用者ができるだけ根管の全体に本発明の実施例に係る根管貼薬剤を満たすことが重要であり得る。
【００６２】
しかし、成形された根管全体を根管貼薬剤で埋めることは経済的ではなく、根管長まで注入する過程で下手すると根端部を越えて歯根端の組織内に根管貼薬剤を過量押し込み得る危険までもある。特に、水酸化カルシウムは水によく溶けないものの、少量だけでも十分に化学的損傷を引き起こし得るため、下顎臼齒部や小臼歯でその下方の下齒槽神経、歯神経などに化学的損傷が加えられると永久的な感覚異常を引き起こし得る危険もある。
【００６３】
したがって、根管壁の全体に適用しつつも歯根端の外に押し出されないように根管貼薬剤を適用することは非常に重要である。
【００６４】
このような問題を解決するためには、既存のプラスチックチップを利用して根管内に根管貼薬剤を注入する方式とは異なる根管貼薬の方式が必要であるが、このために歯医者が常に行わなければならない方法よりさらに複雑であるか煩雑な方法は臨床で効果的でない。
【００６５】
したがって、本発明の一実施例によると、根管の中央１／３程度まで根管貼薬剤を注入してからガタパーチャコーンを根管長まで徐々に押し込みながら根管貼薬剤が歯根端まで適用されるようにすることができる。以降、放射線写真を撮影して歯根端まで根管貼薬剤が正確に入ったかを確認することは、既存の根管治療プロトコルで根管長を測定するためにガタパーチャコーンを入れて放射線写真を撮影する過程と共に行われ得る。すなわち、従来には根管内に何も入れていない状態でガタパーチャコーンのみを入れて根管長を確認する放射線写真を撮影したのに反して、根管内に根管貼薬剤を入れた状態でガタパーチャコーンを入れて撮影する小さな差だけでも根管貼薬剤を根管長までまんべんなく適用することができ、付加的に後ほど根管を永久に密閉させる過程をあらかじめ練習することによって、さらに精密な根管治療ができるようにする先行過程を提供することができる。
【００６６】
（６）製造例
本発明の実施例に係る根管貼薬剤は下記のような含量比を有することができる。このような含量比は例示的なものであることに留意しなければならない。
【００６７】
（製造例１）ＮＭＰ、水酸化カルシウム、ジルコニウムオキサイドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合して根管貼薬剤を製造することができる。この場合、重量比は３６：３０：３０：４であり得る。
【００６８】
（製造例２）ＤＭＳＯ、水酸化カルシウム、ジルコニウムオキサイドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合して根管貼薬剤を製造することができる。この場合、重量比は３６：３０：３０：４であり得る。
【００６９】
（製造例３）ＤＭＳＯ、水酸化カルシウム、ジルコニウムオキサイド、ベントナイトおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合して根管貼薬剤を製造することができる。この場合、重量比は３３：３０：３０：２：５であり得る。
【００７０】
（製造例４）ＤＭＳＯ、水酸化カルシウム、ジルコニウムオキサイド、エリスリトールおよびベントナイトを混合して根管貼薬剤を製造することができる。この場合、重量比は２８：３０：３０：７：５であり得る。
【００７１】
前記のような製造例により製造された根管貼薬剤の放射線不透過性はＩＳＯ基準アルミニウムステップウェッジ４ミリメートル以上であって、国際許可基準より高く出てきたし、前記で水酸化カルシウムの重量比は３０％に固定した。
【００７２】
図面を参照して製造例１〜４についてさらに説明する。
【００７３】
図１〜６は顕微鏡比較写真である。
【００７４】
図１はＡｐｅｘｉｃａｌという既存商品のＳＥＭ写真であり、図２は倍率を異にしたＡｐｅｘｉｃａｌ  ＳＥＭ写真である。Ａｐｅｘｉｃａｌはポリエチレングリコールが含まれた水酸化カルシウム製剤と知られている。
【００７５】
図３はＣａｌｃｉｐｅｘという既存商品のＳＥＭ写真であり、図４は倍率を異にしたＣａｌｃｉｐｅｘ  ＳＥＭ写真である。Ｃａｌｃｉｐｅｘはプロピレングリコールが含まれた水酸化カルシウム製剤と知られている。
【００７６】
図５および図６は、いずれも本発明の前記製造例１に係る試料のＳＥＭ写真である（同様に倍率を異にした写真である）。
【００７７】
根管治療分野において、スメア層を観察する最も普遍的な実験方式にしたがって、牛の歯に歯科用の根管ファイルを利用して根管を成形し、図１〜図６の試料を１週間の間貼薬した後、生理食塩水で機械的な洗浄をしてからＳＥＭを撮影して観察した。示された通り、図１〜図４ではスメア層がそのまま象牙細管を塞いでおり、図１〜図２では細菌があることが観察される。その反面、図５〜図６では象牙細管を塞いでいるスメア層がほぼ除去されたことを見ることができ、細菌もほぼないことを見ることができる。
【００７８】
図７は製造例２および３の試料がそれぞれバイオフィルムを有するＥ．ｆａｅｃａｌｉｓに対して適用された状況を示すグラフである。そして、図８は製造例２および３の試料がそれぞれバイオフィルムを有するＰ．ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓに対して適用された状況を示すグラフである。
【００７９】
図７および図８において、製造例２はＧＤ１７０８２９と識別され、製造例３はＧＤ１７０８２９Ｐと識別される。他の二種類の試料については便宜上説明を省略する。
【００８０】
図７および図８の実験のために、細菌として、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ２９２２１  ｂｒａｉｎ  ｈｅａｒｔ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ（ＢＤ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ、ＵＳＡ）培地を利用して３７℃好機状態で培養したし、Ｐ．ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ３５４０６はｈｅｍｉｎ（１ｕｇ／ｍｌ）とｖｉｔａｍｉｎ  Ｋ（０．２ｕｇ／ｍｌ）が含まれたｂｒａｉｎ  ｈｅａｒｔ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ液体培地を利用して３７℃嫌気状態で培養した（５％Ｈ２、１０％ＣＯ２および８５％Ｎ２）。
【００８１】
まず、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓを１２−ウェルプレートに接種し、毎日既存の液体培地を除去し、新しい液体培地で１ｍｌずつ取り換えながら嫌気状態で一週間の間培養した。一週間後に培地を除去してからＧＤ１７０８２９とＧＤ１７０８２９Ｐを０．５ｍｇを塗布し、３７℃嫌気状態で２時間の間放置した。その後、１ｍｌのＢＨＩ液体培地を入れてスクレーパーでバイオフィルムを除去し、浮遊液を２ｍｌだけチューブに移し、サンプル粒子を除去するために１，０００×ｇで１０分間遠心分離し、細菌が含まれた上層液をきれいなチューブに移した。その後、細菌が含まれた浮遊液を１０倍ずつ希釈し、ＢＨＩ固体培地に接種してから細菌数を測定した。細菌数の測定には、マイクロリーダーを利用して６６０ｎｍ波長で吸光度を測定する方法を使った。
【００８２】
また、Ｐ．ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓについても前記と類似する方法論で遂行した。
【００８３】
その結果、図示された通り、図７および図８の場合、いずれもバイオフィルム効果が非常に優秀であることが分かる。
【００８４】
図９は、前記製造例１に係る試料のサスペンションの混濁度を他の試料のサスペンションの混濁度と比較できるようにする写真である。ここで、ＣＬは製造例１に係る試料を、ＡＣはＡｐｅｘｉｃａｌの試料を、そしてＣＰはＣａｌｃｉｐｅｘ  ＩＩの試料を示す。製造例１に係る試料が沈殿物が少なく、サスペンションの状態が良好であるため、除去が容易であることが明確に見える。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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