(57)【要約】  開示される発明は、経口投与量もしくはIV投与量又は両方の組み合わせのいずれかで、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩を使用して、尿路感染症(UTI)を処置するための方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、前記対象が処置されるように、前記対象に、300〜600mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の経口投与量を投与することを含む、方法。
【請求項２】
経口投与量が、300〜450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象に、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で4又は5日間、投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記対象に、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で5〜14日間、投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記対象に、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で5〜14日間、投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記対象に、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で5日間、投与することを含み、前記対象に、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を、初回経口投与量の約12時間後に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記対象に、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で5〜14日間、投与することを含み、前記対象に、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を、初回経口投与量の約12時間後に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記対象に、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で5日間、投与することを含み、前記対象に、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を、初回経口投与量の約12時間後に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記対象に、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で5〜14日間、投与することを含み、前記対象に、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を、初回経口投与量の約12時間後に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象に、
(1)処置の初日に、1回以上の負荷投与量の9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩を投与し、続いて
(2)1回以上の維持投与量の9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩を投与すること
を含み、維持投与量が、約24時間おいて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記1回以上の負荷投与量が、約12時間おいて投与される、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の2回静脈内(IV)投与量である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記1回以上の負荷投与量が、約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回静脈内(IV)投与量である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記1回以上の負荷投与量が、約12時間おいて投与される、約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の2回静脈内(IV)投与量である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記1回以上の負荷投与量が、約300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記1回以上の負荷投与量が、約12時間おいて投与される、約300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の2回経口投与量である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記1回以上の負荷投与量が、約12時間おいて投与される、約450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の2回経口投与量である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記1回以上の負荷投与量が、約12時間おいて投与される、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回静脈内(IV)投与量、及び約300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
前記1回IV投与量が、前記1回経口投与量の前に投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記1回以上の維持投与量のそれぞれが、約300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩を含む、請求項１０〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記1回以上の維持投与量のそれぞれが、約450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩を含む、請求項１０〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記1回以上の維持投与量が、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回以上の静脈内(IV)維持投与量、及び約300mg又は450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回以上の経口維持投与量を含む、請求項１０〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
IV維持投与量が、経口維持投与量の前に投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記1回以上の維持投与量が、処置の2〜5日目に投与される、請求項１０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記1回以上の維持投与量が、処置の2〜14日目に投与される、請求項１０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、前記対象が処置されるように、前記対象に、約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の静脈内(IV)投与量、続いて300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4回経口投与量を投与することを含み、前記IV投与量及び前記4回経口投与量が、互いに約24時間おいて投与される、方法。
【請求項２６】
尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、前記対象が処置されるように、前記対象に、約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の静脈内(IV)投与量、続いて300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4〜13回経口投与量を投与することを含み、前記IV投与量及び前記4〜13回経口投与量が、互いに約24時間おいて投与される、方法。
【請求項２７】
尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、前記対象が処置されるように、前記対象に、12時間おいて投与される、それぞれ約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の2回静脈内(IV)投与量、続いて300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4〜13回経口投与量を投与することを含み、前記2回IV投与量及び前記4〜13回経口投与量の初回が、互いに約24時間おいて投与される、方法。
【請求項２８】
尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、前記対象が処置されるように、前記対象に、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の静脈内(IV)投与量、続いて300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4〜13回経口投与量を投与することを含み、前記IV投与量及び前記4〜13回経口投与量が、互いに約24時間おいて投与され、前記対象に、前記IV投与量から約12時間に投与される、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を投与することをさらに含む、方法。
【請求項２９】
尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、前記対象が処置されるように、前記対象に、約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の静脈内(IV)投与量、続いて450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4回経口投与量を投与することを含み、前記IV投与量及び前記4回経口投与量が、互いに約24時間おいて投与される、方法。
【請求項３０】
尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、前記対象が処置されるように、前記対象に、約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の静脈内(IV)投与量、続いて450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4〜13回経口投与量を投与することを含み、前記IV投与量及び前記4〜13回経口投与量が、互いに約24時間おいて投与される、方法。
【請求項３１】
尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、前記対象が処置されるように、前記対象に、12時間おいて投与される、それぞれ約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の2回静脈内(IV)投与量、続いて450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4〜13回経口投与量を投与することを含み、前記2回IV投与量及び前記4〜13回経口投与量の初回が、互いに約24時間おいて投与される、方法。
【請求項３２】
尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、前記対象が処置されるように、前記対象に、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の静脈内(IV)投与量、続いて450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4〜13回経口投与量を投与することを含み、前記IV投与量及び前記4〜13回経口投与量が、互いに約24時間おいて投与され、前記対象に、前記IV投与量から約12時間に投与される、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を投与することをさらに含む、方法。
【請求項３３】
尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、前記対象が処置されるように、前記対象に、互いに約24時間おいて投与される、それぞれ約300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の5回経口投与量を投与することを含み、前記対象に、前記5回経口投与量の初回から約12時間に投与される、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を投与することをさらに含む、方法。
【請求項３４】
尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、前記対象が処置されるように、前記対象に、互いに約24時間おいて投与される、それぞれ約300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の5〜14回経口投与量を投与することを含み、前記対象に、前記5〜14回経口投与量の初回から約12時間に投与される、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を投与することをさらに含む、方法。
【請求項３５】
尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、前記対象が処置されるように、前記対象に、互いに約24時間おいて投与される、それぞれ約450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の5回経口投与量を投与することを含み、前記対象に、前記5回経口投与量の初回から約12時間に投与される、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を投与することをさらに含む、方法。
【請求項３６】
尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、前記対象が処置されるように、前記対象に、互いに約24時間おいて投与される、それぞれ約450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の5〜14回経口投与量を投与することを含み、前記対象に、前記5〜14回経口投与量の初回から約12時間に投与される、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を投与することをさらに含む、方法。
【請求項３７】
前記UTIが、単純性尿路感染症(uUTI)又は膀胱炎である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記UTIが、複雑性尿路感染症(cUTI)又は腎盂腎炎である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記UTIが、市中感染性である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記UTIが、院内感染又は医療関連(例えば、尿路カテーテル法の間の感染)である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記UTIが、大腸菌(Escherichia coli)(ESBL+、ESBL-、FQS、FQR、カルバペネム耐性、カルバペネム感受性)、スタフィロコッカス・サプロフィチカス(Staphylococcus saprophyticus)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)(ESBL+、ESBL-、FQS、FQR)及び腸球菌(Enterococcus)(フェカリス菌VS(E.faecalis VS)、フェカリス菌VNS(E.faecalis VNS)、バンコマイシン耐性フェカリス菌(E.faecalis)(VRE)、フェシウム菌VS(E.faecium VS)、フェシウム菌VNS(E.faecium VNS)、バンコマイシン耐性フェシウム菌(E.faecium)(VRE))、MSSA、MRSA、MSCoNS、MRCoNS、ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)(グループBブドウ球菌(streptococci))、クレブシエラ・オキシトカ(K.oxytoca)、エンテロバクター・クロアカCeftazS(E.cloacae CeftazS)、エンテロバクター・クロアカCeftazR(E.cloacae CeftazR)、シトロバクター属(Citrobacter spp.)、霊菌(S.marcescens)並びにアシネトバクター(Acinetobacter)からなる群から選択される病原体の存在によって特徴づけられる、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
病原体が、広域スペクトルβ-ラクタマーゼ(ESBL)産生大腸菌(E.coli)(例えば、複数の抗生物質に対して耐性であるもの)を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記病原体が、前記対象からの尿培養において、≧105CFU/mLの力価を有する、請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記対象が、前記対象からの尿培養の病原体力価における少なくとも10倍の処置後の減少によって実証されるように処置される、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記対象が、前記対象からの尿培養において、104CFU/mL未満の処置後病原体力価を有する、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記対象が、女性である、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
女性が、糖尿病であり、多発性硬化症を有するか、及び/又は尿流量に影響を及ぼす状態(例えば、腎臓結石、脳卒中、及び脊髄損傷)を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記経口投与量のそれぞれが、2又は3個の150mg錠剤として、独立して投与される、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記IV投与量のそれぞれが、約30分間にわたって(例えば、少なくとも30分、かつ45分を超えない)、連続的に投与される、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、前記対象が処置されるように、前記対象に、約100〜200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩のIV投与量を投与することを含む、方法。
【請求項５１】
対象が、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の経口投与量を投与されない、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
IV投与量が、約100mg又は約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩である、請求項５０又は５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記対象に、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回IV投与量を、24時間ごとに1回、合計で3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14日間、投与することを含む、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記対象に、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回IV投与量を、24時間ごとに1回、合計で5〜14日間、投与することを含む、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記対象に、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加IV投与量を、初回のIV投与量の約12時間後に投与することをさらに含む、請求項５３又は５４に記載の方法。
【請求項５６】
UTIが、cUTI又は腎盂腎炎である、請求項５０〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、9-アミノメチルミノサイクリン化合物及び尿路感染症(UTI)の処置におけるその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
テトラサイクリン抗生物質の開発は、殺菌性及び/又は静菌性組成物を産生する能力がある微生物の証拠についての、世界中の多くの場所から集められた土壌試料の系統的スクリーニングの直接的な成果であった。これらの新規化合物の最初のものは、クロルテトラサイクリンという名称で、1948年に導入された。2年後、オキシテトラサイクリンが利用可能になった。これらの化合物の化学構造の解明は、これらの類似性を確認し、1952年に、このグループの3番目であるテトラサイクリンの産生についての分析的基礎をもたらした。初期のテトラサイクリンに存在する環結合メチル基を有さない、新たなファミリーのミノサイクリン化合物が1957年に調製され、1967年には公に利用可能になり、ミノサイクリンは、1972年までには使用されていた。
【０００３】
近年、研究努力は、様々な治療条件及び投与経路の下で効果的な、新規テトラサイクリン抗生物質組成物を開発することに集中している。当初に導入されたミノサイクリン化合物と同等又はそれよりもさらに有効であることが証明され得る、新規テトラサイクリンアナログも、研究されている。例としては、特許文献１〜１１が挙げられる。これらの特許は、薬学的に活性なテトラサイクリン及びテトラサイクリンアナログ組成物の代表的な範囲である。
【０００４】
歴史的には、最初の開発及び発表の直後に、テトラサイクリンは、リケッチア、いくつかのグラム陽性細菌及びグラム陰性細菌、並びに、性病性リンパ肉芽腫、封入体結膜炎及びオウム病の原因となる病原体に対して、薬理学的に非常に有効であることが見出された。それ故に、テトラサイクリンは「広スペクトル」抗生物質として知られるようになった。それに続く、これらのインビトロ抗菌活性、実験的感染症における有効性、及び薬理学的性質の確立を伴って、一つのクラスとしてのテトラサイクリンは、急速に、治療目的で、広く使用されるようになった。しかしながら、重症及び軽症の疾病並びに疾患の両方に対する、このテトラサイクリンの大規模な使用は、共生性及び病原性両方の高感受性細菌種(例えば、肺炎球菌(Pneumococci)及びサルモネラ菌(Salmonella))においてさえも、これらの抗生物質に対する耐性の出現を直接もたらした。テトラサイクリン耐性菌の発生は、一般に、最適な抗生物質としてのテトラサイクリン及びテトラサイクリンアナログ組成物の使用の減少をもたらした。加えて、他の抗菌剤も、過剰に使用されて、多剤耐性菌株を発生させている。したがって、一般に、細菌感染症の処置のために有効な抗菌剤、特に、疾患原因病原体による重度の耐性がないか又は少ない抗菌剤に対する必要性が存在する。
【０００５】
尿路感染症(UTI)は、尿路の細菌感染症であり、患者が抗生物質を処方される最も一般的な状態の1つである(非特許文献１)。下部尿路に影響が及ぶ場合、単純な膀胱炎(膀胱の感染症)として知られている。上部尿路に影響が及ぶ場合、腎盂腎炎(腎臓の感染症)として知られている。下部尿路からの症状としては、痛みを伴う排尿及び頻尿又は尿意切迫感のいずれか(又は両方)が挙げられ、一方で、腎盂腎炎の症状としては、下部UTIの症状に加えて、発熱及び側腹部痛が挙げられる。場合によっては、排尿していない時でさえ、尿道における痛みを伴う灼熱感が存在することがある。
【０００６】
UTIは、女性のほぼ50%(及び男性の12%)が、生涯において少なくとも1回UTIになる一般人口において、かなり一般的であり、UTIは、女性において最も一般的な細菌感染症である。UTIは、約25%の女性が、最初のUTIの6カ月以内に2回目の症状発現を経験する、高い再発率を有する(非特許文献２)。米国の全ての地域で処方される抗生物質の約15%は、UTIのために投薬され、これは、毎年、合計で10億ドルを上回ると推定される。UTIに起因する直接的及び間接的なコストは、毎年、合計で16憶ドルになる。
【０００７】
UTIは、単純性UTI及び複雑性UTI(cUTI)に分類される。単純性UTIは、通常、尿路が正常に機能する健康な閉経前の女性において、診断される。cUTIは、他の潜在的な危険因子、例えば、抗生物質耐性菌、内科的合併疾患又は再発性UTIを有し得る、尿路における構造的又は機能的異常を有する患者において見出される。加えて、尿路感染症が上部尿路に関わり、その人が真性糖尿病であったり、妊娠していたり、男性であったり、又は免疫が低下している場合、複雑性であると見なされる。単純性UTI又は複雑性UTIのいずれかを診断するために、臨床医は、病歴及び身体の診察を行い、尿検査のために試料を送らなければならない。急性症状は、尿意頻数、排尿における痛みもしくは灼けつく痛み、尿の切迫もしくは悪臭、又は混濁尿からなる。上部尿路に関わるより重度のUTIは、患者の不快感、側腹部痛及び発熱がさらに存在し得る。
【０００８】
尿培養は、単純性UTIで常に行われるわけではないが、cUTIが疑われる場合には、尿培養は必須である。特定のバイオマーカー、例えば、尿中の亜硝酸塩及び白血球エステラーゼの存在は、UTIの指標である。感染が腎臓に広がっていることが疑われる場合、次いで、尿培養が推奨される。尿培養はまた、処置の2〜4週後に、症状が消失しないか又は再発した患者についても推奨される。コンピュータ断層撮影(CT)又は超音波スキャンは、通常、治療可能な身体構造上のcUTIの原因を除外するために行われる。UTIが、処置されないまま放置されるか又は不適切に処置されると、患者は、合併症、例えば、回帰感染、腎不全又は敗血症を発症し得る(非特許文献３)。
【０００９】
毎年、およそ700万人の単純性UTI、及びおよそ90万人の複雑性UTIの症例がある。クオリティオブライフが影響を受け、日常活動が妨げられ、患者は、UTIのために失職したり又は学校に行けなくなったりする。
【００１０】
ほぼ全てのUTIの原因病原体は、尿路病原性の大腸菌(Escherichia coli)(UPEC)であり、これは、75%を超える症例において分離される。複雑性UTI(cUTI)は、より多様で、予測性が低い細菌性の病因を有するが、それでも、UPECは、およそ50%の症例において見出される。MRSA、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(staphylococci)(MRCoNS)、バンコマイシン耐性腸球菌(enterococci)(VRE)及び広域スペクトルβ-ラクタマーゼ(ESBL)を産生する細菌を含む、cUTIの原因病原体は、現在の抗生物質治療に対して、より耐性の傾向がある(非特許文献４)。最も一般的な感染経路は、UPECが尿道に入り、膀胱に上行することである。感染後、UPECは、より深い尿路上皮層に移動し、クラスターにおいて細胞内に増殖し、最終的に身体の免疫反応に対して防御する能力があるバイオフィルムを形成する。
【００１１】
処置については、IDSAは、閉経前の女性における単純性UTIのための一次処置として、1日2回、3日間のコトリモキサゾールを推奨している。コトリモキサゾールの代替としては、ニトロフラントイン、アモキシシリン-クラブラン酸、セファロスポリン、ホスホマイシン、オフロキサシン及びシプロフロキサシンが挙げられる。残念ながら、細菌は、これらの一次及び二次抗生物質に対する耐性の増加を示している。β-ラクタム系抗生物質は、大腸菌(E. coli)耐性率が現在20%を超えているので、もはや一次治療として推奨されていない。フルオロキノロンは、10%より下で、耐性率がより低いが、これらの耐性率は、上昇の傾向にある。
【００１２】
しかしながら、cUTIのための処置は、明確に規定されていない。現在、cUTIを処置する一次抗生物質についての推奨は、フルオロキノロン、カルバペネム、第3世代セファロスポリン又はピペラシリン-タゾバクタムを用いるIV治療である。コトリモキサゾールに対する耐性は、cUTIのほとんどの症例で見られるので、推奨されていない。ESBL産生細菌によって引き起こされる可能性が最も高い敗血症の患者のためには、イミペネム又はメロペネムが推奨される。ここ数年、セファロスポリン及びピペラシリン-タゾバクタムの有効性が、耐性の増加に起因して、低下しており、耐性病原体が存在する場合の処置の選択肢はほとんど残されていない。
【００１３】
FDAは、特に、cUTIのために、いくつかの抗生物質、2007年にDORIBAX(ドリペネム)、2014年にZERBAXA(セフトロザン/タゾバクタム)、2015年にAVYCAZ(セフタジジム-アビバクタム)を承認している。いくつかの他の市販薬(例えば、レボフロキサシン、エルタペネム、セフトリアキソン、セフタジジム、イミペネム/シラスタチン)も、これらの製品ラベル/全処方情報にcUTI適応症がある。DORIBAXは、β-ラクタマーゼに対して安定であるが、カルバペネマーゼに対して不安定である。この薬物はまた、カルバペネムファミリーに共通する発作の危険性が低く、クロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)感染の危険性を増加させる。ZERBAXAは、腎障害の患者において、有効性の低下について警告されており、これは、最も深刻なcUTI症例における使用を制限し得る。
【００１４】
UTIの処置をさらに複雑にするのは、多くの抗生物質がタンパク質に結合し、したがって、単一の管におけるそれらの生物学的利用能及びUTIに対するそれらの有効性を厳しく制限するという事実である。例えば、グリシルサイクリンは、テトラサイクリンから誘導された抗生物質の新たなクラスである。グリシルサイクリン(例えば、チゲサイクリン及びエラバサイクリン)は、テトラサイクリン耐性の2つの一般的なメカニズムである、流出ポンプ及び/又はリボソーム保護の獲得によって媒介される耐性を克服するために特に設計されている。現在、チゲサイクリンは、臨床使用のために承認された唯一のグリシルサイクリンである。正確なメカニズムは明らかではないが、チゲサイクリンは、チゲサイクリンの濃度の増加とともに、タンパク質結合の増加を示すことが観察されている。0.1及び1.0μg/mLのチゲサイクリンの濃度で、タンパク質結合は、限外ろ過技術の使用によって決定される時には、それぞれ、71%及び87%であり、超遠心分離法の使用によって決定される時には、それぞれ、73%及び79%であった(非特許文献５)。尿路における生物学的利用能のこの明らかな限界は、テトラサイクリンクラスの抗生物質と関連する多くの望ましくない副作用、例えば、悪心、嘔吐、下痢及び他のGI管の有害事象(AE)に部分的に起因して、投与量の増加ができないことによって、さらに悪化させる。
【００１５】
別のグリシルサイクリンであるエラバサイクリンは、複雑性尿路感染症(cUTI)の処置のために、IVから経口への移行治療として投与された、エラバサイクリンのIGNITE2フェーズ3臨床試験において、比較薬物のレボフロキサシンと比較して、統計学的に、非劣性の主要エンドポイントを達成できなかったことが、最近発表された。これは、主要エンドポイントを満たした複雑性腹腔内感染(cIAI)における静脈内(IV)投与されたエラバサイクリンのIGNITE1フェーズ3臨床試験の以前に報告された肯定的なデータに反している(非特許文献６)。
【００１６】
候補薬物のエラバサイクリンの開発者であるTetraphase Pharmaceuticalsは、その後、IV単独で処置された対象又はIVでより長く続けた対象が、経口に切り替えた対象よりも良好に反応したという解析を示し、不成功に終わった臨床試験は、経口製剤での不十分な曝露に起因する可能性があることを示唆している。Tetraphaseはまた、IVのみのcUTI試験を実施する計画を発表している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第2,980,584号明細書
【特許文献２】米国特許第2,990,331号明細書
【特許文献３】米国特許第3,062,717号明細書
【特許文献４】米国特許第3,165,531号明細書
【特許文献５】米国特許第3,454,697号明細書
【特許文献６】米国特許第3,557,280号明細書
【特許文献７】米国特許第3,674,859号明細書
【特許文献８】米国特許第3,957,980号明細書
【特許文献９】米国特許第4,018,889号明細書
【特許文献１０】米国特許第4,024,272号明細書
【特許文献１１】米国特許第4,126,680号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Mazzulli,The Canadian Journal of Urology 19(s1):42-48,2012
【非特許文献２】Foxman,Disease-a-Month 49(2):53-70,2003
【非特許文献３】Nicolle,The Canadian Journal of Infectious Disease and Medical Microbiology 16(6):349-360,2005
【非特許文献４】Pallett and Hand,Journal of Antimicrobial Chemotherapy 65(s3):iii25,33,2010
【非特許文献５】Meagher et al.,Clinical Infectious Diseases Vol.41,Supp5:S333-S340,2005
【非特許文献６】Tetraphase Press Release,Sept.8,2015
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
したがって、全体としては、耐性菌は、UTIのための処置の状況を複雑にする。耐性メカニズムの共発現に起因して、これらの細菌は、フルオロキノロン、トリメトプリム及びゲンタマイシンのような非β-ラクタム系抗生物質に耐性でもあり得る。耐性の増加は、臨床医に、効果が低い古い薬物を頼らせ、しばしばより大きな安全性の危険性をもたらす。代替の選択肢は、cUTIの次世代の処置のための必要性を限定的に強調する。
【００２０】
さらにまた、尿路病原性細菌における抗生物質耐性の現在の環境において、UTIのための確実に有効な処置である経口抗生物質は存在しない。現在の処置は、静脈内(IV)薬物の使用が必要となることがあり、これは、投薬の選択肢において相対的に柔軟性がないことは言うまでもなく、通院を必要とし、処置の総コストが上昇する。大部分の医師は、この問題に対する経口抗生物質の解決手段の必要性を認識しており、安全性を犠牲にしない有効な経口抗生物質は、広く使用される可能性が高いだろう。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、本明細書において、UTIの処置における使用のための、9-アミノメチルミノサイクリン、例えば、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン(化合物1、オマダサイクリンとしても公知)を提供する。本発明は、9-アミノメチルミノサイクリン、例えば、化合物1が、非常に低いレベル又は最小レベルのタンパク質結合を有し、したがって、UTIの処置のために尿路における高い生物学的利用能を有し得るという発見に、部分的に基づく。特に、この研究は、マウス、ラット、サル及びヒトにおいて、化合物1のインビトロ血漿タンパク質結合(濃度依存性)を評価した。結果は、化合物1が、大きな種差がなく、試験された全ての種の血漿タンパク質に弱く結合したことを示した。化合物1の10〜10,000ng/mLの濃度範囲において、血漿タンパク質結合の明らかな濃度依存性は見出されなかった。以下の血漿中の平均非結合タンパク質画分(fu)が決定された:ラット(73.9±12.1%)≦サル(78.8±7.26%)≒ヒト(78.7±9.72%)≦マウス(84.7±5.31%)。
【００２２】
加えて、最近のフェーズI試験において、出願人は、患者の尿中に高レベルの化合物1を発見し、これは、uUTI(膀胱炎)及びcUTIを含むUTI、並びに膀胱壁に付着し、免疫反応耐性バイオフィルムを形成する大腸菌から生じるUTIの処置における有効な最先端の治療であり得ることを示す。尿路における化合物1の高い生物学的利用能は、化合物1が相対的に穏やか又は低いGI管のAE、例えば、悪心、嘔吐及び下痢を有するという事実によってさらに増強される。
【００２３】
本発明はまた、9-アミノメチルミノサイクリン、例えば、化合物1が、UTIの処置のための経口剤形として、単独又はIV剤形(例えば、初回IV投与後に、経口にステップダウン)との組み合わせで、提供することができるという発見に、部分的に基づく。関連する態様において、本発明は、UTIの処置、特に、cUTIを処置するためのIV剤形としての、9-アミノメチルミノサイクリン、例えば、化合物1の使用を提供する。
【００２４】
本発明は、9-アミノメチルミノサイクリン、例えば、化合物1が、MRSA及び大腸菌(例えば、ESBL+大腸菌)を含む多剤耐性(MDR)病原体を含む、UTIと関連する多種多様な病原体に対して、相対的に広いスペクトルを有するという発見に、さらに基づく。したがって、9-アミノメチルミノサイクリン、例えば、化合物1は、耐性が懸念される市中感染UTIを含む、抗生物質耐性病原体と関連するUTIの処置のために有利である。耐性病原体に対するその有効性に起因して、9-アミノメチルミノサイクリン、例えば、化合物1はまた、公知又は疑わしい薬物耐性菌が原因病原体であり得る症例において、最先端の治療剤として使用することができる。一方、9-アミノメチルミノサイクリン、例えば、化合物1はまた、他の抗生物質によって以前に処置されたが、不十分な反応であったか、又は許容されないかもしくは望ましくないAE、例えば、GI管のAEを発生した/示した、患者における治療剤として使用することができる。
【００２５】
したがって、本発明の1つの態様は、尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、対象が処置されるように、対象に、300〜600mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の経口投与量を投与することを含む、方法を提供する。
【００２６】
特定の実施形態において、経口投与量は、300〜450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩である。
【００２７】
特定の実施形態において、本方法は、対象に、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で4又は5日間、投与することを含む。
【００２８】
特定の実施形態において、本方法は、前記対象に、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で5〜14日間、投与することを含む。
【００２９】
特定の実施形態において、本方法は、前記対象に、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で5〜14日間、投与することを含む。
【００３０】
特定の実施形態において、本方法は、対象に、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で5日間、投与することを含み、対象に、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を、初回経口投与量の約12時間後に投与することをさらに含む。
【００３１】
特定の実施形態において、本方法は、対象に、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で5〜14日間、投与することを含み、対象に、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を、初回経口投与量の約12時間後に投与することをさらに含む。
【００３２】
特定の実施形態において、本方法は、対象に、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で5日間、投与することを含み、対象に、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を、初回経口投与量の約12時間後に投与することをさらに含む。
【００３３】
特定の実施形態において、本方法は、対象に、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で5〜14日間、投与することを含み、対象に、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を、初回経口投与量の約12時間後に投与することをさらに含む。
【００３４】
特定の実施形態において、本方法は、対象に、600mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で5日間、投与することを含み、対象に、600mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を、初回経口投与量の約12時間後に投与することをさらに含む。
【００３５】
特定の実施形態において、本方法は、対象に、(1)処置の初日に、1回以上の負荷投与量の9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩を投与し、続いて(2)1回以上の維持投与量の9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩を投与することを含み、維持投与量が、約24時間おいて投与される。
【００３６】
特定の実施形態において、1回以上の負荷投与量は、約12時間おいて投与される、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の2回静脈内(IV)投与量である。
【００３７】
特定の実施形態において、1回以上の負荷投与量は、約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回静脈内(IV)投与量である。
【００３８】
特定の実施形態において、1回以上の負荷投与量は、約12時間おいて投与される、約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の2回静脈内(IV)投与量である。
【００３９】
特定の実施形態において、1回以上の負荷投与量は、約300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量である。
【００４０】
特定の実施形態において、1回以上の負荷投与量は、約12時間おいて投与される、約300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の2回経口投与量である。
【００４１】
特定の実施形態において、1回以上の負荷投与量は、約12時間おいて投与される、約450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の2回経口投与量である。
【００４２】
特定の実施形態において、1回以上の負荷投与量は、約12時間おいて投与される、約600mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の2回経口投与量である。
【００４３】
特定の実施形態において、1回以上の負荷投与量は、約12時間おいて投与される、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回静脈内(IV)投与量、及び約300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量である。
【００４４】
特定の実施形態において、1回IV投与量は、前記1回経口投与量の前に投与される。
【００４５】
特定の実施形態において、1回以上の維持投与量のそれぞれは、約300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩を含む。
【００４６】
特定の実施形態において、1回以上の維持投与量のそれぞれは、約450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩を含む。
【００４７】
特定の実施形態において、1回以上の維持投与量のそれぞれは、約600mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩を含む。
【００４８】
特定の実施形態において、1回以上の維持投与量は、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回以上の静脈内(IV)維持投与量、及び約300mg又は450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回以上の経口維持投与量を含む。
【００４９】
特定の実施形態において、IV維持投与量は、経口維持投与量の前に投与される。
【００５０】
特定の実施形態において、1回以上の維持投与量は、処置の2〜5日目に投与される。
【００５１】
特定の実施形態において、1回以上の維持投与量は、処置の2〜14日目に投与される。
【００５２】
本発明の別の態様は、尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、対象が処置されるように、対象に、約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の静脈内(IV)投与量、続いて300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4回経口投与量を投与することを含み、IV投与量及び4回経口投与量が、互いに約24時間おいて投与される、方法を提供する。
【００５３】
本発明の関連する態様は、尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、対象が処置されるように、対象に、約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の静脈内(IV)投与量、続いて300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4〜13回経口投与量を投与することを含み、IV投与量及び4〜13回経口投与量が、互いに約24時間おいて投与される、方法を提供する。
【００５４】
本発明の関連する態様は、尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、対象が処置されるように、対象に、12時間おいて投与される、それぞれ約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の2回静脈内(IV)投与量、続いて300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4〜13回経口投与量を投与することを含み、2回IV投与量及び4〜13回経口投与量の初回が、互いに約24時間おいて投与される、方法を提供する。
【００５５】
本発明の関連する態様は、尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、対象が処置されるように、対象に、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の静脈内(IV)投与量、続いて300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4〜13回経口投与量を投与することを含み、IV投与量及び4〜13回経口投与量が、互いに約24時間おいて投与され、対象に、IV投与量から約12時間に投与される、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を投与することをさらに含む、方法を提供する。
【００５６】
本発明の関連する態様は、尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、対象が処置されるように、対象に、約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の静脈内(IV)投与量、続いて450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4回経口投与量を投与することを含み、IV投与量及び4回経口投与量が、互いに約24時間おいて投与される、方法を提供する。
【００５７】
本発明の関連する態様は、尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、対象が処置されるように、対象に、約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の静脈内(IV)投与量、続いて450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4〜13回経口投与量を投与することを含み、IV投与量及び4〜13回経口投与量が、互いに約24時間おいて投与される、方法を提供する。
【００５８】
本発明の関連する態様は、尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、対象が処置されるように、対象に、12時間おいて投与される、それぞれ約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の2回静脈内(IV)投与量、続いて450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4〜13回経口投与量を投与することを含み、2回IV投与量及び4〜13回経口投与量の初回が、互いに約24時間おいて投与される、方法を提供する。
【００５９】
本発明の関連する態様は、尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、対象が処置されるように、対象に、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の静脈内(IV)投与量、続いて450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4〜13回経口投与量を投与することを含み、IV投与量及び4〜13回経口投与量が、互いに約24時間おいて投与され、対象に、IV投与量から約12時間に投与される、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を投与することをさらに含む、方法を提供する。
【００６０】
本発明の別の態様は、尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、前記対象が処置されるように、対象に、互いに約24時間おいて投与される、それぞれ約300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の5回経口投与量を投与することを含み、対象に、前記5回経口投与量の初回から約12時間に投与される、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を投与することをさらに含む、方法を提供する。
【００６１】
本発明の関連する態様は、尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、対象が処置されるように、対象に、互いに約24時間おいて投与される、それぞれ約300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の5〜14回経口投与量を投与することを含み、対象に、5〜14回経口投与量の初回から約12時間に投与される、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を投与することをさらに含む、方法を提供する。
【００６２】
本発明のまた別の態様は、尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、対象が処置されるように、対象に、互いに約24時間おいて投与される、それぞれ約450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の5回経口投与量を投与することを含み、対象に、5回経口投与量の初回から約12時間に投与される、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を投与することをさらに含む、方法を提供する。
【００６３】
本発明の関連する態様は、尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、対象が処置されるように、対象に、互いに約24時間おいて投与される、それぞれ約450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の5〜14回経口投与量を投与することを含み、対象に、5〜14回経口投与量の初回から約12時間に投与される、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を投与することをさらに含む、方法を提供する。
【００６４】
本発明のさらに別の態様は、尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、対象が処置されるように、対象に、互いに約24時間おいて投与される、それぞれ約600mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の5回経口投与量を投与することを含み、対象に、5回経口投与量の初回から約12時間に投与される、600mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を投与することをさらに含む、方法を提供する。
【００６５】
特定の実施形態において、UTIは、単純性尿路感染症(uUTI)又は膀胱炎である。特定の実施形態において、UTIは、複雑性尿路感染症(cUTI)又は腎盂腎炎である。特定の実施形態において、UTIは、市中感染性である。特定の実施形態において、UTIは、院内感染又は医療関連(例えば、尿路カテーテル法の間の感染)である。
【００６６】
特定の実施形態において、UTIは、大腸菌(ESBL+、ESBL-、FQS、FQR、カルバペネム耐性、カルバペネム感受性)、スタフィロコッカス・サプロフィチカス(Staphylococcus saprophyticus)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)(ESBL+、ESBL-、FQS、FQR)及び腸球菌(Enterococcus)(フェカリス菌VS(E.faecalis VS)、フェカリス菌VNS(E.faecalis VNS)、バンコマイシン耐性フェカリス菌(E.faecalis)(VRE)、フェシウム菌VS(E.faecium VS)、フェシウム菌VNS(E.faecium VNS)、バンコマイシン耐性フェシウム菌(E.faecium)(VRE))、MSSA、MRSA、MSCoNS、MRCoNS、ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)(グループBブドウ球菌(streptococci))、クレブシエラ・オキシトカ(K.oxytoca)、エンテロバクター・クロアカCeftazS(E.cloacae CeftazS)、エンテロバクター・クロアカCeftazR(E.cloacae CeftazR)、シトロバクター属(Citrobacter spp.)、霊菌(S.marcescens)並びにアシネトバクター(Acinetobacter)からなる群から選択される病原体の存在によって特徴づけられる。病原体は、広域スペクトルβ-ラクタマーゼ(ESBL)産生大腸菌(例えば、複数の抗生物質に対して耐性であるもの)を含む。
【００６７】
特定の実施形態において、病原体は、前記対象からの尿培養において、≧105CFU/mLの力価を有する。
【００６８】
特定の実施形態において、対象は、(1)発熱に関連する、寒気もしくは悪寒、又は温感(例えば、38℃を超える口腔体温)、(2)側腹部痛(腎盂腎炎)又は骨盤痛(cUTI)、(3)悪心又は嘔吐、(4)排尿障害、尿意頻数又は尿意切迫、(4)身体診察における肋骨脊柱角圧痛、(5)膿尿の証拠を有する尿検体(例えば、白血球エステラーゼについてのディップスティック分析が陽性、又は1立方ミリメートルあたり少なくとも10個の白血球)、及び(6)恥骨上痛から選択される、2つ以上のUTIの臨床兆候及び症状を有する。
【００６９】
特定の実施形態において、対象は、前記対象からの尿培養の病原体力価における少なくとも10倍の処置後の減少によって実証されるように処置される。
【００７０】
特定の実施形態において、対象は、前記対象からの尿培養において、104CFU/mL未満の処置後病原体力価を有する。
【００７１】
特定の実施形態において、対象は、女性（雌）である。例えば、女性は、糖尿病であってもよく、妊娠していてもよく、多発性硬化症を有していてもよく、及び/又は尿流量に影響を及ぼす状態(例えば、腎臓結石、脳卒中、及び脊髄損傷)を有していてもよい。
【００７２】
特定の実施形態において、経口投与量のそれぞれは、2又は3個の150mg錠剤として、独立して投与される。
【００７３】
特定の実施形態において、IV投与量のそれぞれは、約30分間にわたって(例えば、少なくとも30分、かつ45分を超えない)、連続的に投与される。
【００７４】
本発明の別の態様は、尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、対象が処置されるように、対象に、約100〜200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩のIV投与量を投与することを含む、方法を提供する。
【００７５】
特定の実施形態において、対象は、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の経口投与量を投与されない。
【００７６】
特定の実施形態において、IV投与量は、約100mg又は約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩である。
【００７７】
特定の実施形態において、本方法は、対象に、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回IV投与量を、24時間ごとに1回、合計で3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14日間、投与することを含む。
【００７８】
特定の実施形態において、本方法は、対象に、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回IV投与量を、24時間ごとに1回、合計で5〜14日間、投与することを含む。
【００７９】
特定の実施形態において、本方法は、対象に、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加IV投与量を、初回のIV投与量の約12時間後に投与することをさらに含む。
【００８０】
特定の実施形態において、UTIは、cUTI又は腎盂腎炎である。
【００８１】
明確に否定され、又は他に不適切ではない限り、実施例の項においてのみ記載された実施形態を含む、本明細書に記載のいずれか1つの実施形態は、任意の1つ以上の他の実施形態と組み合わせることができることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】図1は、血漿の名目濃度による、マウス、ラット、サル及びヒト血漿中の化合物1についての血漿タンパク質結合画分を示す。
【図２】図2は、様々な濃度の化合物1による24時間処理後の浮遊性大腸菌(ATCC 25922)のOD650を示す。
【図３】図3は、24時間の大腸菌バイオフィルムに対する化合物1の活性を示す。*は、概算のMIC値を表す。
【図４】図4は、24時間の大腸菌バイオフィルムに対するシプロフロキサシンの活性を示す。*は、概算のMIC値を表す。
【図５】図5は、浮遊性細菌の添加によって、6、12及び24時間で定着したバイオフィルムに対する化合物1の効果を示す。*は、概算のMIC値を表す。
【図６】図6は、化合物1の存在中でのバイオフィルムの成長を示す。*は、概算のMIC値を表す。
【図７】図7は、シプロフロキサシンの存在中でのバイオフィルムの成長を示す。*は、概算のMIC値を表す。
【図８Ａ】図8A(1日目)は、31人の登録されたuUTI患者の初回バッチについて、血漿中の化合物1(オマダサイクリン)の3つの投与量レベルの平均濃度-時間プロファイルを示す。
【図８Ｂ】図8B(5日目)は、31人の登録されたuUTI患者の初回バッチについて、血漿中の化合物1(オマダサイクリン)の3つの投与量レベルの平均濃度-時間プロファイルを示す。
【図９】図9は、重ね合わせた、処置及び日ごとの個々の尿中濃度-時間プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
本発明は、少なくとも一部分において、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン(化合物1)が、詳細な投与量及び投与レジメンに基づいて、特定の細菌感染症、例えば、単純性UTI及び複雑性UTI(cUTI)を含む、尿路感染症(UTI)の処置のために有効であるという発見に関連する。
【００８４】
したがって、1つの態様において、本発明は、尿路感染症(UTI)(例えば、単純性UTI(uUTI)又は複雑性UTI(cUTI))を、その処置を必要とする対象において処置する方法を提供する。第1の実施形態において、本方法は、対象に、前記対象が処置されるように、300〜600mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の経口投与量を投与することを含む。
【００８５】
第2の実施形態において、第1の実施形態の経口投与量は、300〜450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩である。
【００８６】
第3の実施形態において、第1の実施形態の方法は、対象に、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で4又は5日間、投与することを含む。
【００８７】
第4の実施形態において、本方法は、前記対象に、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で5〜14日間、投与することを含む。
【００８８】
第5の実施形態において、本方法は、前記対象に、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で5〜14日間、投与することを含む。
【００８９】
第6の実施形態において、第1の実施形態の方法は、対象に、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で5日間、投与することを含み、前記対象に、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を、初回経口投与量の約12時間後に投与することをさらに含む。
【００９０】
第7の実施形態において、本方法は、対象に、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で5〜14日間、投与することを含み、対象に、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を、初回経口投与量の約12時間後に投与することをさらに含む。
【００９１】
第8の実施形態において、第1の実施形態の方法は、対象に、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で5日間、投与することを含み、前記対象に、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を、初回経口投与量の約12時間後に投与することをさらに含む。
【００９２】
第9の実施形態において、本方法は、対象に、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で5〜14日間、投与することを含み、対象に、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を、初回経口投与量の約12時間後に投与することをさらに含む。
【００９３】
第10の実施形態において、第1の実施形態の方法は、対象に、600mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量を、24時間ごとに1回、合計で5日間、投与することを含み、対象に、600mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を、初回経口投与量の約12時間後に投与することをさらに含む。
【００９４】
第11の実施形態において、第1の実施形態の方法は、対象に、(1)処置の初日に、1回以上の負荷投与量の9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩を投与し、続いて(2)1回以上の維持投与量の9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩を投与することを含み、維持投与量が、約24時間おいて投与される。
【００９５】
第12の実施形態において、第11の実施形態の1回以上の負荷投与量は、約12時間おいて投与される、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の2回静脈内(IV)投与量である。
【００９６】
第13の実施形態において、第11の実施形態の1回以上の負荷投与量は、約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回静脈内(IV)投与量である。
【００９７】
第14の実施形態において、第11の実施形態の1回以上の負荷投与量は、約12時間おいて投与される、約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の2回静脈内(IV)投与量である。
【００９８】
第15の実施形態において、第11の実施形態の1回以上の負荷投与量は、約300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量である。
【００９９】
第16の実施形態において、第11の実施形態の1回以上の負荷投与量は、約12時間おいて投与される、約300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の2回経口投与量である。
【０１００】
第17の実施形態において、第11の実施形態の1回以上の負荷投与量は、約12時間おいて投与される、約450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の2回経口投与量である。
【０１０１】
第18の実施形態において、第11の実施形態の1回以上の負荷投与量は、約12時間おいて投与される、約600mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の2回経口投与量である。
【０１０２】
第19の実施形態において、第11の実施形態の1回以上の負荷投与量は、約12時間おいて投与される、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回静脈内(IV)投与量、及び約300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回経口投与量である。
【０１０３】
第20の実施形態において、第19の実施形態の1回IV投与量は、1回経口投与量の前に投与される。
【０１０４】
第21の実施形態において、第11〜第20の実施形態のいずれか1つの1回以上の維持投与量のそれぞれは、約300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩を含む。
【０１０５】
第22の実施形態において、第11〜第20の実施形態のいずれか1つの1回以上の維持投与量のそれぞれは、約450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩を含む。
【０１０６】
第23の実施形態において、第11〜第20の実施形態のいずれか1つの1回以上の維持投与量のそれぞれは、約600mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩を含む。
【０１０７】
第24の実施形態において、第11〜第20の実施形態のいずれか1つの1回以上の維持投与量は、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回以上の静脈内(IV)維持投与量、及び約300mg又は450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回以上の経口維持投与量を含む。
【０１０８】
第25の実施形態において、第24の実施形態のIV維持投与量は、経口維持投与量の前に投与される。
【０１０９】
第26の実施形態において、第11〜第25の実施形態のいずれか1つの1回以上の維持投与量は、処置の2〜5日目に投与される。
【０１１０】
第27の実施形態において、第11〜第25の実施形態のいずれか1つの1回以上の維持投与量は、処置の2〜14日目に投与される。
【０１１１】
関連する態様において、本発明は、尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法を提供する。
【０１１２】
詳細には、第28の実施形態において、本方法は、対象が処置されるように、対象に、約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の静脈内(IV)投与量、続いて300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4回経口投与量を投与することを含み、IV投与量及び4回経口投与量が、互いに約24時間おいて投与される。
【０１１３】
第29の実施形態において、本方法は、対象が処置されるように、対象に、約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の静脈内(IV)投与量、続いて300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4〜13回経口投与量を投与することを含み、IV投与量及び4〜13回経口投与量が、互いに約24時間おいて投与される。
【０１１４】
第30の実施形態において、本方法は、対象が処置されるように、対象に、12時間おいて投与される、それぞれ約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の2回静脈内(IV)投与量、続いて300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4〜13回経口投与量を投与することを含み、2回IV投与量及び4〜13回経口投与量の初回が、互いに約24時間おいて投与される。
【０１１５】
第31の実施形態において、本方法は、対象が処置されるように、対象に、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の静脈内(IV)投与量、続いて300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4〜13回経口投与量を投与することを含み、IV投与量及び4〜13回経口投与量が、互いに約24時間おいて投与され、対象に、IV投与量から約12時間に投与される、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を投与することをさらに含む。
【０１１６】
第32の実施形態において、本方法は、対象が処置されるように、対象に、約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の静脈内(IV)投与量、続いて450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4回経口投与量を投与することを含み、IV投与量及び4回経口投与量が、互いに約24時間おいて投与される。
【０１１７】
第33の実施形態において、本方法は、対象が処置されるように、対象に、約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の静脈内(IV)投与量、続いて450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4〜13回経口投与量を投与することを含み、IV投与量及び4〜13回経口投与量が、互いに約24時間おいて投与される。
【０１１８】
第34の実施形態において、本方法は、対象が処置されるように、対象に、12時間おいて投与される、それぞれ約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の2回静脈内(IV)投与量、続いて450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4〜13回経口投与量を投与することを含み、2回IV投与量及び4〜13回経口投与量の初回が、互いに約24時間おいて投与される。
【０１１９】
第35の実施形態において、本方法は、対象が処置されるように、対象に、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の静脈内(IV)投与量、続いて450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の4〜13回経口投与量を投与することを含み、IV投与量及び4〜13回経口投与量が、互いに約24時間おいて投与され、対象に、IV投与量から約12時間に投与される、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を投与することをさらに含む。
【０１２０】
第36の実施形態において、本方法は、前記対象が処置されるように、前記対象に、互いに約24時間おいて投与される、それぞれ約300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の5回経口投与量を投与することを含み、前記対象に、前記5回経口投与量の初回から約12時間に投与される、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を投与することをさらに含む。
【０１２１】
第37の実施形態において、本方法は、対象が処置されるように、対象に、互いに約24時間おいて投与される、それぞれ約300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の5〜14回経口投与量を投与することを含み、対象に、5〜14回経口投与量の初回から約12時間に投与される、300mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を投与することをさらに含む。
【０１２２】
第38の実施形態において、本方法は、前記対象が処置されるように、前記対象に、互いに約24時間おいて投与される、それぞれ約450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の5回経口投与量を投与することを含み、前記対象に、前記5回経口投与量の初回から約12時間に投与される、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を投与することをさらに含む。
【０１２３】
第39の実施形態において、本方法は、対象が処置されるように、対象に、互いに約24時間おいて投与される、それぞれ約450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の5〜14回経口投与量を投与することを含み、対象に、5〜14回経口投与量の初回から約12時間に投与される、450mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を投与することをさらに含む。
【０１２４】
第40の実施形態において、本方法は、前記対象が処置されるように、前記対象に、互いに約24時間おいて投与される、それぞれ約600mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の5回経口投与量を投与することを含み、前記対象に、前記5回経口投与量の初回から約12時間に投与される、600mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加経口投与量を投与することをさらに含む。
【０１２５】
第41の実施形態において、第1〜第40の実施形態のいずれか1つのUTIは、単純性尿路感染症(uUTI)又は膀胱炎である。
【０１２６】
第42の実施形態において、第1〜第40の実施形態のいずれか1つのUTIは、複雑性尿路感染症(cUTI)又は腎盂腎炎である。
【０１２７】
第43の実施形態において、第1〜第42の実施形態のいずれか1つのUTIは、市中感染性である。
【０１２８】
第44の実施形態において、第1〜第42の実施形態のいずれか1つのUTIは、院内感染又は医療関連(例えば、尿路カテーテル法の間の感染)である。
【０１２９】
第45の実施形態において、第1〜第44の実施形態のいずれか1つのUTIは、大腸菌(ESBL+、ESBL-、FQS、FQR、カルバペネム耐性、カルバペネム感受性)、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、肺炎桿菌(ESBL+、ESBL-、FQS、FQR)及び腸球菌(フェカリス菌VS、フェカリス菌VNS、バンコマイシン耐性フェカリス菌(VRE)、フェシウム菌VS、フェシウム菌VNS、バンコマイシン耐性フェシウム菌(VRE))、MSSA、MRSA、MSCoNS、MRCoNS、ストレプトコッカス・アガラクチア(グループBブドウ球菌)、クレブシエラ・オキシトカ、エンテロバクター・クロアカCeftazS、エンテロバクター・クロアカCeftazR、シトロバクター属、霊菌並びにアシネトバクターからなる群から選択される病原体の存在によって特徴づけられる。任意選択で、病原体に対する9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩のMIC90(最小90%阻止濃度)は、16μg/mL以下、8μg/mL以下、4μg/mL以下、又は2μg/mL以下である。例えば、病原体は、MRSA及び大腸菌(例えば、ESBL+大腸菌)を含む、多剤耐性(MDR)病原体であってもよい。本明細書で使用される場合、「多剤耐性(MDR)」には、2以上のクラスの抗生物質、例えば、FQ耐性、サルファ薬耐性、トリメトプリム耐性、テトラサイクリン耐性、セファロスポリン耐性、ペニシリン耐性等又はこれらの組み合わせを含む、一般に使用される経口抗生物質のものに対する耐性を含む。耐性は、化学的クラスもしくはそのクラスの特有のメンバーに特異的であってもよく、及び/又は単独で、もしくは特定の分離株における様々な組み合わせにおいて生じてもよい。
【０１３０】
第46の実施形態において、第45の実施形態の病原体は、広域スペクトルβ-ラクタマーゼ(ESBL)産生大腸菌(例えば、複数の抗生物質に対して耐性であるもの)を含む。
【０１３１】
第47の実施形態において、第45又は第46の実施形態の病原体は、前記対象からの尿培養において、≧105CFU/mLの力価を有する。
【０１３２】
第48の実施形態において、第1〜第47の実施形態のいずれか1つの対象は、(1)発熱に関連する、寒気もしくは悪寒、又は温感(例えば、38℃を超える口腔体温)、(2)側腹部痛(腎盂腎炎)又は骨盤痛(cUTI)、(3)悪心又は嘔吐、(4)排尿障害、尿意頻数又は尿意切迫、(4)身体診察における肋骨脊柱角圧痛、(5)膿尿の証拠を有する尿検体(例えば、白血球エステラーゼについてのディップスティック分析が陽性、又は1立方ミリメートルあたり少なくとも10個の白血球)、及び(6)恥骨上痛から選択される、2つ以上のUTIの臨床兆候及び症状を有する。
【０１３３】
第49の実施形態において、第1〜第48の実施形態のいずれか1つの対象は、対象からの尿培養の病原体力価における少なくとも10倍の処置後の減少によって実証されるように処置される。
【０１３４】
第50の実施形態において、第1〜第49の実施形態のいずれか1つの対象は、対象からの尿培養において、104CFU/mL未満の処置後病原体力価を有する。
【０１３５】
第51の実施形態において、第1〜第50の実施形態のいずれか1つの対象は、女性である。
【０１３６】
第52の実施形態において、第51の実施形態の女性は、糖尿病であり、妊娠しており、多発性硬化症を有するか、及び/又は尿流量に影響を及ぼす状態(例えば、腎臓結石、脳卒中、及び脊髄損傷)を有する。
【０１３７】
第53の実施形態において、第1〜第52の実施形態のいずれか1つの経口投与量のそれぞれは、2又は3個の150mg錠剤として、独立して投与される。
【０１３８】
第54の実施形態において、第1〜第53の実施形態のいずれか1つのIV投与量のそれぞれは、約30分間にわたって(例えば、少なくとも30分、かつ45分を超えない)、連続的に投与される。
【０１３９】
本発明の別の態様は、尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、対象が処置されるように、対象に、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩のIV投与量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１４０】
詳細には、第55の実施形態において、本発明は、尿路感染症(UTI)を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、対象が処置されるように、対象に、約100〜200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩のIV投与量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１４１】
第56の実施形態において、第55の実施形態の対象は、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の経口投与量を投与されない。
【０１４２】
第57の実施形態において、第55又は第56の実施形態のIV投与量は、約100mg又は約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩である。
【０１４３】
第58の実施形態において、第55〜第57の実施形態のいずれか1つによる方法は、対象に、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回IV投与量を、24時間ごとに1回、合計で3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14日間、投与することを含む。
【０１４４】
第59の実施形態において、第55〜第57の実施形態のいずれか1つの方法は、対象に、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の1回IV投与量を、24時間ごとに1回、合計で5〜14日間、投与することを含む。
【０１４５】
第60の実施形態において、第58又は第59の実施形態の方法は、対象に、約100mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩の追加のIV投与量を、初回のIV投与量の約12時間後に投与することをさらに含む。
【０１４６】
第61の実施形態において、第55〜第60の実施形態のいずれか1つの方法で、UTIは、cUTI又は腎盂腎炎である。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、細菌感染症を患う可能性がある動物(例えば、非ヒト哺乳動物)を含んでいてもよい。対象の例としては、動物、例えば、家畜(例えば、雌ウシ、ブタ、ウマ、ヤギ、ウサギ、ヒツジ等)、実験動物(マウス、ラット等)、ペット(例えば、イヌ、ネコ、フェレット等)、及び霊長類(例えば、ヒト及び非ヒト霊長類、例えば、サル、ゴリラ、チンパンジー等)が挙げられる。
【０１４８】
上記の実施形態のいずれかにおいて、対象は、ヒト、非ヒト霊長類又は非ヒト哺乳動物であってもよい。
【０１４９】
「処置する」又は「処置」という用語は、処置される障害、例えば、細菌感染症の1つ以上の症状の改善、撲滅又は縮小を指す。特定の実施形態において、障害という用語は、処置される感染症と関連する細菌の撲滅を含む。
【０１５０】
「予防」という用語は、細菌感染症の危険性を防止すること又は減少させることを意味する。
【０１５１】
「耐性」又は「耐性がある」という用語は、臨床検査標準協会(CLSI)及び/又は食品医薬品局(FDA)によって定義された抗生物質/生命体の基準を指す。
【０１５２】
特定の実施形態において、感染症は、他の抗生物質、例えば、ペニシリン又はテトラサイクリンに対して耐性であってもよい。
【０１５３】
「有効量」という用語は、細菌感染症(例えば、UTI)を処置するために必要なテトラサイクリン化合物の量を含む。例えば、有効量は、細菌の死滅及び/又は細菌の増殖の阻害によって、望ましい治療効果を達成するのに十分な、有効なレベルを表す。好ましくは、病原体(例えば、細菌)が撲滅されると、細菌感染症は、処置される。少なくとも1つの感染症の症状が減少、軽減又は除去されると、細菌感染症も、処置される。
【０１５４】
「評価可能な臨床的成功」という用語は、(1)評価可能な臨床的失敗についての基準をどれも満たさなかった、(2)その他の理由について、潜在的に有効な非試験抗生物質を受けなかった、並びに(3)盲検評価者が、治癒評価の試験において、抗生物質が必要ではなかったように、感染症が十分に回復していることを示した、臨床試験参加者を指す。
【０１５５】
「評価可能な臨床的失敗」という用語は、以下の基準のいずれか1つを満たす臨床試験参加者を指す:盲検評価者が、試験薬を中止し、代替の抗生物質が必要であったように、感染症が不十分に反応したことを示した、高い確実性でもしくはおそらく薬物に関連していると評価された有害事象のために、盲検評価者が、試験薬を中止した、初期感染部位が外科的に除去された、又は静脈内もしくは経口処置の終了後、対象の評価がなかった。
【０１５６】
「臨床的成功率」という用語は、試験の集団の総数で割った、評価可能な臨床的成功の数を指す。
【０１５７】
「微生物学的に評価可能な臨床的成功率」という用語は、評価可能な臨床的成功の定義を満たし、ベースラインにおいて、感染性病原体を有するものを指す。
【０１５８】
1つの実施形態において、テトラサイクリン化合物、例えば、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンの有効量は、経口投与される場合、約150から約600mg、約150から約450mg、約150から約300mg、約300から約600mg、約300から約450mg、約450から約600mg、約150mg、約300mg、約450mg又は約600mgである。
【０１５９】
特定の実施形態において、経口投与量は、約300〜600mg、約300〜450mg、約350〜550mg、約400〜500mg又は約450mgであってもよい。
【０１６０】
特定の実施形態において、それぞれの経口投与量は、複数の150mg投与量として投与される(例えば、150mg、2×150mg、3×150mg又は4×150mg)。例えば、300mg経口投与量は、2個の150mgの錠剤/丸剤/カプセル剤/ゲル剤等で構成されていてもよい。
【０１６１】
別の実施形態において、テトラサイクリン化合物、例えば、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンの有効量は、静脈内(IV)投与される場合、約50から約200mg、約50から約150mg、約50から約100mg、約100mgから約200mg、約100mgから約150mg、約150mgから約200mg、約100mg又は約200mgである。
【０１６２】
IV製剤又は経口製剤のいずれか中の化合物は、塩(例えば、トシル酸塩又は塩酸塩)、又は遊離塩基として投与されてもよい。
【０１６３】
例えば、対象の集団の年齢、投与量、及び血中レベルにおける値及び範囲が、本明細書中に提供される場合はいつでも、列挙された範囲の上限及び/又は下限を含む、これらの値及び範囲に包含される全ての値及び範囲が、本発明の範囲内に包含されるべきであることを意味することが、理解されるべきである。その上、これらの値及び範囲内の全ての値はまた、ある範囲の上限又は下限であってもよい。
【０１６４】
別の実施形態において、テトラサイクリン化合物(例えば、化合物1)は、1日あたり、1回又は2回、静脈内又は経口のいずれかで、投与されてもよい。特定の実施形態において、1日あたり2回の投与は、2つの等しい投与量を有する。
【０１６５】
特定の実施形態において、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンは、約60%を超える、微生物学的に評価可能な臨床的成功率を有する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、処置を意図する(ITT)患者の集団又は臨床的に評価可能な(CE)患者の集団いずれかにおいて、約60%、65%、70%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、93.7%、94%、95%、96%、97%、97.5%、98%、99%以上を超える、臨床的成功率を有する。2015年のFDAのcUTIのガイドラインにおいて、微生物学的ITTは、有効性についての一次解析集団と見なされる。
【０１６６】
本明細書で使用される場合、「処置を意図する(又はITT)」集団とは、全ての登録された臨床試験の対象を指す。特定の実施形態において、ITT集団は、さらに、少なくとも1回投与量の試験薬(例えば、化合物1)を受けた、全ての登録された臨床試験の対象に限定される。「臨床的に評価可能な(又はCE)」集団とは、関係のある臨床プロトコールによって定義される、認定された感染症を有する全てのITT対象、例えば、UTIを有するものを指す。「臨床的成功」とは、試験薬の最後の投与後、設定された期間(例えば、10〜17日)で、臨床の治験責任医師によって評価された、ITTもしくはCE集団におけるベースライン症状の継続的な改善又は完全な回復を指す。
【０１６７】
1つの例において、対象は、静脈内、続いて経口にステップダウンして、処置される。特定の実施形態において、対象は、任意の先立つIV投与量なしで、経口投与量によって直接処置される。
【０１６８】
特定の実施形態において、本発明は、感染症(例えば、UTI)について、対象を処置する方法であって、対象が処置されるように、対象に、有効量の化合物1又はその塩を投与することを含み、対象が、約1日、静脈内に最初に処置され、続いて、約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13日間、経口処置される、方法を提供する。特定の実施形態において、初日のIV処置は、高負荷投与量(例えば、2倍の投与量、又は2×100mg投与量)で構成される。特定の実施形態において、合計の処置期間は、約4、5、6又は7日である。特定の実施形態において、1回(例えば、2回目のIV負荷投与量)又は両方のIV負荷投与量は、300mg又は450mgの経口投与量に置き換えられる。
【０１６９】
別の実施形態において、本発明は、感染症(例えば、UTI)について、対象を処置する方法であって、対象が処置されるように、前記対象に、有効量の化合物1又はその塩を投与することを含み、最初に静脈内処置された対象は、化合物1の血中レベルが上昇し、次いで、経口処置で、化合物1の血中レベルが低下する、方法を提供する。特定の実施形態において、最初に上昇する化合物1の血中レベルは、より高い(例えば、2倍の)負荷投与量によって達成される。
【０１７０】
本発明の医薬組成物
本発明はまた、治療有効量のテトラサイクリン化合物(例えば、9-アミノメチルテトラサイクリン化合物、例えば、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン)又はその塩、及び任意選択で、薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物に関連する。
【０１７１】
さらなる実施形態において、本発明は、約100から約700mg(例えば、約300、450又は600mg)の9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関連する。さらなる実施形態において、薬学的に許容される担体は、経口投与のために許容される。別のさらなる実施形態において、テトラサイクリン化合物は、遊離塩基又はトシル酸塩である。
【０１７２】
また別のさらなる実施形態において、組成物は、約110から約490mg、約120から約480mg、約130から約470mg、約140から約460mg、約150から約450mg、約160から約440mg、約170mgから約430mg、約180mgから約420mg、約190mgから約410mg、約200mgから約400mg、約210mgから約390mg、約220mgから約380mg、約230mgから約370mg、約240mgから約360mg、約250mgから約350mg、約260mgから約340mg、約270mgから約330mg、約280mgから約320mg、約290mgから約310mg、又は約300mgの、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンを含む。任意選択で、薬学的に許容される担体は、経口投与に適している。
【０１７３】
別の実施形態において、本発明は、約50から約250mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン又はその塩(例えば、塩酸塩)、及び静脈内投与に適切な薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関連する。
【０１７４】
また別のさらなる実施形態において、組成物は、約100から約300mg、約125から約275mg、約150mgから約250mg、約100mgから約200mg、約100mg、又は約200mgの9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンを含む。
【０１７５】
「薬学的に許容される担体」という語は、本発明のテトラサイクリン化合物、例えば、9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリンとともに共投与する能力がある物質を含み、これは、テトラサイクリン化合物がその意図した機能、例えば、細菌感染症の処置又は予防を果たすことを可能にする。適切な薬学的に許容される担体としては、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、石油エーテル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられるが、これらに限定されない。医薬調製物は、滅菌することができ、所望により、本発明の活性化合物と有害な反応をしない、例えば、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液、着色剤、香味剤、及び/又は芳香物質等の助剤と混合することができる。
【０１７６】
塩基性の性質である本発明のテトラサイクリン化合物(例えば、化合物1)は、様々な無機酸及び有機酸と多種多様な塩を形成することが可能である。塩基性の性質である本発明のミノサイクリン化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩を形成するものであり、すなわち、薬学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びパルモエート(palmoate)[すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩)]である。このような塩は、対象、例えば、哺乳動物への投与のために薬学的に許容されるものでなければならないが、大抵は、実際には、最初に本発明のミノサイクリン化合物を薬学的に許容されない塩として反応混合物から単離し、次いで、これを、単に、アルカリ性試薬で処理することによって遊離塩基化合物に戻す変換を行い、その後、この遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することが望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、実質的に等量の選択された鉱酸又は有機酸で、水性溶媒媒体中又は適切な有機溶媒中、例えば、メタノール又はエタノール中で、処理することによって、容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させることによって、所望の固体塩が、容易に得られる。好ましくは、本発明のテトラサイクリン化合物は、トシル酸塩(例えば、p-トルエンスルホン酸塩)もしくは遊離塩基として経口投与されるか又は塩酸塩として静脈内投与される。
【０１７７】
本発明のテトラサイクリン化合物(例えば、化合物1)、及びその薬学的に許容される塩は、経口、非経口又は局所経路のいずれかを介して投与することができる。一般に、これらの化合物は、処置される対象の体重及び状態、並びに選択された特定の投与経路に応じて、有効な投与量で投与されることが最も望ましい。これは、処置される対象の種、及び前記医薬品に対するその個々の反応、並びに選択された医薬製剤の種類、並びにそのような投与が行われる期間及び間隔に応じて、変化してもよい。
【０１７８】
本発明の医薬組成物は、対象、例えば、哺乳動物において、テトラサイクリン応答性の状態を処置するために、単独で、又は他の公知の組成物と組み合わせて、投与されてもよい。哺乳動物としては、ペット(例えば、ネコ、イヌ、フェレット等)、家畜(雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ヤギ等)、実験動物(ラット、マウス、サル等)、及び霊長類(チンパンジー、ヒト、ゴリラ)が挙げられる。公知の組成物「と組み合わせて」という語は、本発明の組成物及び公知の組成物の同時投与、最初に本発明の組成物、続いて公知の組成物の投与、並びに、最初に公知の組成物、続いて本発明の組成物の投与を含むことを意図する。テトラサイクリン応答性の状態を処置するための、当技術分野において公知の任意の治療用組成物を、本発明の方法において使用することができる。
【０１７９】
本発明の化合物は、単独で、又は薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と組み合わせて、前述の任意の経路によって投与されてもよく、投与は、単回投与量又は複数回投与量で行われてもよい。例えば、本発明の新規治療剤は、多種多様な異なる剤形で、有利に投与することができ、すなわち、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、ハードキャンディー剤、粉末剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で、様々な薬学的に許容される不活性な担体と組み合わせてもよい。このような担体としては、固形希釈剤又は増量剤、滅菌水媒体、及び様々な無毒性有機溶媒等が挙げられる。さらに、経口医薬組成物は、適切に甘味及び/又は香味を加えることができる。一般に、本発明の治療的に有効なテトラサイクリン化合物は、このような剤形中に、約5.0重量%から約70重量%の範囲の濃度レベルで存在する。
【０１８０】
経口投与のためには、様々な賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム及びグリシンを含有する錠剤は、様々な崩壊剤、例えば、デンプン(及び、好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカのデンプン)、アルギン酸、及び特定の複合ケイ酸とともに、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、アカシアのような造粒結合剤と一緒に、使用されてもよい。加えて、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクは、錠剤化の目的のために、しばしば、非常に有用である。同様の種類の固体組成物はまた、ゼラチンカプセルにおける増量剤として使用されてもよく、この関連における好ましい物質としては、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量のポリエチレングリコールも挙げられる。
【０１８１】
水性懸濁液及び/又はエリキシル剤が、経口投与のために所望される場合、活性成分は、種々の甘味剤又は香味剤、着色物質又は染料、並びに所望により、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの組み合わせのような様々なものとの組み合わせと一緒に、乳化剤及び/又は懸濁剤と組み合わせてもよい。
【０１８２】
非経口投与(腹腔内、皮下、静脈内、皮内又は筋肉内注射を含む)のためには、ゴマ油もしくは落花生油、又は水性プロピレングリコールのいずれか中の、本発明の治療用化合物の溶液が、使用されてもよい。水溶液は、必要により、適切に緩衝化(好ましくは、8を超えるpH)されるべきであり、液体希釈剤は最初に等張化されるべきである。
【０１８３】
これらの水溶液は、静脈内注射の目的のために適切である。油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射の目的のために適切である。滅菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技術によって、容易に達成される。非経口適用のためには、適切な調製物の例としては、溶液、好ましくは、油性溶液又は水溶液、並びに懸濁液、乳液、又は坐剤を含むインプラントが挙げられる。治療用化合物は、液体担体中、例えば、注射物質とともに一般的に使用される、滅菌生理食塩水中又は5%生理食塩水デキストロース溶液中に分散されるように、複数回又は単回投与量の形式で、無菌の形態で製剤化されてもよい。
【０１８４】
腸内適用のためには、タルク及び/もしくは炭水化物担体結合剤等を有する錠剤、糖衣錠又はカプセル剤が特に適切であり、担体は、好ましくは、ラクトース及び/又はトウモロコシデンプン及び/又はジャガイモデンプンである。甘い媒体が使用される場合に、シロップ剤、エリキシル剤等を使用することができる。徐放性組成物は、差次的に分解可能なコーティング、例えば、マイクロカプセル化、複数コーティング等によって、活性成分が保護されるものを含んで、製剤化することができる。
【０１８５】
ヒト対象の処置に加えて、本発明の治療方法は、例えば、家畜、例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ブタ等、家禽、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、シチメンチョウ等、ウマ、並びにペット、例えば、イヌ及びネコの処置のための、意義深い獣医学的適用も有する。また、本発明の化合物は、非動物の対象、例えば、植物を処置するために使用されてもよい。
【０１８６】
UTI病原体に対する有効性
カテーテルを挿入された患者又は多剤耐性細菌による市中の患者において生じる尿路感染症(UTI)は、医師にとって治療上の課題を提示する。病院の環境において最も一般的であるが、これらの多剤耐性細菌、特にESBLを産生し、他の耐性メカニズムを有する腸内細菌科(Enterobacteriaceae)は、地域社会でますます日常的になっている。いずれかの状況において、信頼できる一次処置のためにUTIを処置する抗生物質の選択は限定されている。加えて、MRSA及び腸球菌種を含む、耐性が増加したグラム陽性生命体も、処置の懸念事項である。最も一般的な尿路病原体は、大腸菌である。ESBL産生臨床分離株に対する耐性率は、いくつかの一般的な抗生物質の使用の信頼性を低下させ、腎臓、血流及び他の器官への生命体の非常に重大な拡大まで、進行をもたらし得る。例えば、重要なセファロスポリンに対する耐性率は、セフタジジムについて50%から、セフトリアキソンについて95%、レボフロキサシン及び他のキノロンについて76.5%、並びにドキシサイクリンについては46%の範囲である。
【０１８７】
本明細書に提示するデータは、化合物1が、最も一般的なUTI病原体に対して広スペクトルの活性を有する有効な抗生物質剤であることを実証する。例えば、ESBL産生大腸菌に対する化合物1についてのMIC90は、セフトリアキソンの>8μg/mL及びレボフロキサシンの>4μg/mLと比較して、<4μg/mLである。1つのヒトのフェーズ1試験において、化合物1の単回経口投与量は、24時間にわたって、平均で7.6から11.2μg/mLの間の尿中の推定濃度をもたらし、腎臓を含む組織中の化合物1の濃度は、血漿中の濃度より、およそ4倍高い。静脈内(IV)投与後及び定常状態での濃度は、さらに高いと予想される。したがって、化合物1は、ESBL産生大腸菌及び他の重要な病原体を有効に処置する尿中の濃度に達することができ、したがって、耐性の影響が、目下のところ、現在最も利用可能なIV及び経口抗生物質の信頼性を低下させる場合に、UTIのための信頼できる一次処置を提供する。
【０１８８】
a)げっ歯類の薬物動態
動物及びヒト両方の薬物動態研究は、化合物1が、組織に良好に分布することを示している。マウスにおける研究は、化合物1が、表1に示すように、血漿中よりも高い組織濃度に達することを示す。同様の濃度は、肺及び大腿筋において達せられた。
【０１８９】
【表１】
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【０１９０】
ラットにおいて、静脈内に投与された14C-化合物1に基づき、投与量(5mg/kg)のおよそ30%が尿中に排泄され、最初の24時間で25%排泄された。投与量の残りは、糞便中に排泄された。IV投与後、腎臓中の放射活性の濃度(腎臓皮質:12,700ng/g、腎臓髄質:11,500ng/g、腎盂:11,300ng/g)は、投与5分後に血中濃度(1,570ng/ml)を超え、投与24時間後では、(血中:57.6ng/ml、腎臓皮質:318ng/g、腎臓髄質:167ng/g、腎盂:161ng/g)であった。さらに、経口投与後、腎臓中のCmax(腎臓皮質:721ng/g、腎臓髄質:722ng/g、腎盂:1580ng/g)は、AUCinf(血中:3030ng×h/ml、腎臓皮質:11,000ng×h/ml、腎臓髄質:10,900ng×h/ml、腎盂:10,500ng×h/ml)のように、血中のCmax(125ng/ml)を超えた。腎臓中濃度と血中濃度の比は、経口の化合物1と比較して、IVの化合物1について大きく、経口投与と比較して、IV投与の後、はるかに高く、より迅速にCmaxに達する、血漿及び腎臓/尿中の濃度の間の関係が存在することを示す。
【０１９１】
b)ヒトの薬物動態
14Cで標識された化合物1を、健康なヒト対象に、単回、経口の300mg投与量として投与した。血漿のCmax(563ng/ml)及びAUCinf(9418ng×hr/ml)は、以前の経口投与研究と一致した。尿中の化合物1の濃度を表2に示し、尿中濃度が、投与間隔全体にわたって、血漿中濃度を超えたことを示す。尿中のAUC0-24は、186.1μg×hr/mlであった。
【０１９２】
【表２】
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【０１９３】
ヒトにおける尿中濃度が、ラットにおいて示されたように、Cmax及び血漿中濃度を反映する場合、化合物1についてのIV投与量(単回IV投与量後、Cmaxは、およそ1800ng/ml)及び現在の投与レジメン(負荷投与量)は、特に、投与間隔の最初の区分において、より高い尿中濃度をもたらすと予測される。定常状態の化合物1のAUC(IV及び経口)及びCmax(経口)は、治療の期間中の尿中濃度及び腎臓中濃度の両方に反映される可能性がある、単回IV又は経口投与量のもののおよそ1.5倍である。時間>MICが、UTIにおける有効性についてのドライバーであり、したがって、投与間隔全体にわたって、単回経口投与量では、化合物1の尿中濃度は、およそ2倍の倍率で、4μg/mLを超えると考えられる。したがって、定常状態での複数回投与量の後、化合物1の尿中濃度は、4μg/mLを3〜4倍超える濃度に近づく。加えて、化合物1が、最大曝露後に薬物が消散するにつれて、阻害濃度以下で、長期間、抗毒性因子効果を示すことができるという証拠が存在する。したがって、化合物1は、必要な因子の合成を阻害する能力に基づいて、バイオフィルム産生及び付着、運動性、並びに細胞毒素産生を妨げることができる。
【０１９４】
c)微生物学
化合物1のインビトロ活性を、表3に示す。以前の研究は、化合物1のインビトロ活性が、媒体中のpHが6.0によって、いくらか減少することを示した。しかしながら、最近の研究は、尿の病原体である大腸菌及びスタフィロコッカス・サプロフィチカスに対する化合物1の活性が、標準的な培地に対して、尿中では、安定であったことを確認した。膀胱内の尿中での化合物1の有効性の薬理学的ドライバーは、時間>MICであると推定される。時間因子は、投与間隔の50%の範囲内であると予測される。したがって、MIC≦4μg/mLは、ヒト尿中濃度に基づいて、感受性分離株を表し、定常状態の尿中濃度が単回投与量のADME研究において示されるよりも大きければ、これは、より大きくなる可能性があることを表す。
【０１９５】
ESBL+及びキノロン耐性表現型を有する分離株を含む、2010年のサーベイランス研究の4171個の大腸菌分離株からのデータは、>97%の分離株が、<4μg/mLのMIC値を有することを実証する(以下の表3)。この活性のレベルは、大腸菌が、この適応症において間違いなく最も一般的な病原体であり、経口治療が、患者を、可能な限り迅速に、救急室又は病院から退院させ、家庭で処置することを可能にするのに重要であるので、UTIの経験的処置のため、特に、重要である。
【０１９６】
【表３】
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【０１９７】
2006〜2008年の2008 CDC NHSN研究は、病院のICUにおけるカテーテル関連UTIに関連する主要な病原体をまとめている。予想通り、大腸菌は、重要な病原体であり、グラム陽性生命体は、感染症のかなりの割合を含む。いくつかの重要なベンチマーク抗生物質に対する耐性率は、全ての重要な病原体の全体にわたって大きな影響を与え、今日の状況はより悪化している可能性がある。表4に、報告された知見をまとめる。
【０１９８】
【表４】
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【０１９９】
化合物1の比較インビトロ活性を、Sentryの2010年のサーベイランス研究からのUTIにおける重要な生命体について、表5に示す。耐性率は、フルオロキノロン(レボフロキサシン)、古いテトラサイクリン(ドキシサイクリン)及びアミノグリコシド(ゲンタマイシン)を含む、多くの薬物に対するESBL腸内細菌科について、高い。
【０２００】
【表５】
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【０２０１】
上記のデータは、化合物1のインビトロ活性が、特に、ヒトにおいて達せられた、健常者の尿中濃度及び腎臓中濃度におけるファクタリングで、重要なUTI病原体の範囲について十分であることを示す(予備的な、単回投与量の経口ヒト試験に基づく)。げっ歯類の薬物動態データは、ヒトにおいて予測される、尿排泄及び腎臓中濃度に対するより多くのサポート並びに詳細を提供する。
【０２０２】
UTI処置における化合物1の有効性に有利な影響を与え得るさらなる因子が存在する。化合物1はタンパク質合成を阻害するので、バイオフィルムを産生する能力、バイオフィルムに付着する能力、及び尿路を上行する能力を含む、毒性因子を産生する生命体の能力を損なうことができる。化合物1は、増殖阻害濃度以下であっても、細胞毒素の産生を阻害することを示し、化合物1が、細菌の増殖に対するその影響を超えて、タンパク質合成の阻害を引き起こし、持続する能力を有することを示す。腎臓組織において達した高い組織濃度は、菌血症を含む、上行する組織感染症の処置又は予防に寄与すると予測される。
【０２０３】
したがって、化合物1のインビトロ活性及び尿路におけるその薬物動態は、化合物1が、第一選択のIVから経口として、又は完全に経口の、経験的単剤処置の選択肢として、UTIを処置するために有効であるという強力な証拠を提供する。
【実施例】
【０２０４】
[実施例1]
膀胱炎の成人女性における9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル]-ミノサイクリン(化合物1)の安全性及び薬物動態(PK)を評価するための、フェーズ1b試験
化合物1は、1番目のアミノメチルサイクリンクラスの抗生物質であり、これは、テトラサイクリンクラスの半合成誘導体である。化合物1は、膀胱炎に関連する最も一般的な細菌性病原体に対してインビトロ活性を有し、投与量のかなりの画分が、腎臓によって排泄されることが示されている。
【０２０５】
化合物1は、複数の抗生物質に対して耐性の広域スペクトルβ-ラクタマーゼ(ESBL)産生大腸菌を含む、重要な尿路感染症(UTI)病原体に対して、インビトロ活性を有する。予備的な単回経口投与試験は、健常者の尿中及び腎臓中の化合物1の濃度に、ヒトにおいて達することができることを示した。現在の試験は、単純性尿路感染症(膀胱炎)の対象の処置において、安全性、薬物動態及び化合物1の4回の複数回投与レジメンの有効性を実証するために設計されている。
【０２０６】
したがって、この試験の主要な目的は、膀胱炎の成人女性対象における化合物1の尿中濃度及び血漿中濃度を評価することである。この試験の2番目の目的は、膀胱炎の成人女性対象の処置における化合物1の安全性を評価することである。さらなる2番目の目的は、(1)処置群によるか又は投与レジメンによる、微生物学的反応及び臨床反応を評価すること、並びに(2)膀胱炎の成人対象における化合物1の薬物動態(PK)及び薬力学(PD)の関係を評価すること、を含み得る。
【０２０７】
加えて、この試験の予備的な目的は、膀胱炎の成人女性対象における化合物1の潜在的な臨床的有効性を調査することである。
【０２０８】
試験設計によれば、膀胱炎の成人女性の処置における化合物1(9-[(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-メチル-ミノサイクリン)の3つの投与レジメンを比較する、無作為化(1:1:1)、非盲検、パラレルで設計されたフェーズ1b試験を実施した。組み入れ基準及び除外基準を満たす、単純性尿路感染症(膀胱炎)の約31人の女性患者を、2〜4の米国の処置センターで登録した。全ての登録された対象は、およそ5〜6週間、試験に参加した。48時間までのスクリーニング後、適格な対象を、以下に示すように、化合物1処置の3つの投与レジメンの1つを受けるように、無作為に割り当てた。全ての処置群における対象は、5日間の処置期間、自宅に住まわせた。試験の詳細は、以下にさらに記載する。
【０２０９】
投与レジメンの選択の理由:
この試験は、FDA Guidance for Industry:Uncomplicated Urinary Tract Infections-Developing Antimicrobial Drugs for Treatment(FDA、1998年)に従って設計された。
【０２１０】
フェーズ1試験において、536名の対象が、化合物1のIV製剤又は経口製剤に曝露された。600mgまでの単回IV投与量、及び600mgまでの単回経口投与量が研究された。1日1回の100mg、及び1日1回の200mgの、それぞれ、14日及び7日までの連続した日数の、複数回IV投与量が研究された。1日1回の200mg、及び1日1回の300mgの、10日までの連続した日数の、複数回p.o.投与量も、どんな重大な有害事象もなく、研究された。全てのフェーズ1試験において、化合物1の複数回投与量を受けたいずれの対象においても、薬物関連の有害事象(AE)に起因する中止はなかった。
【０２１１】
化合物1の半減期は、およそ18時間である。この試験は、迅速に定常状態に達するために、負荷投与量の使用を含んでいた。
【０２１２】
単純性UTIは、最も一般的に、それぞれ、症例の80%及び5〜15%で、大腸菌及びスタフィロコッカス・サプロフィチカスによって、引き起こされる(American Urological Association、www.auanet.org)。これらの一般的な病原体に対して化合物1について試験された分離株の少なくとも90%の最小阻止濃度(MIC90)は、スタフィロコッカス・サプロフィチカスに対して1μg/mL、ESBL陰性大腸菌に対して2μg/mL、ESBL産生大腸菌に対して4μg/mLである。
【０２１３】
UTIにおける化合物1の有効性のドライバーは、完全には分かっていないが、また特定の理論に拘束されることは望まないが、出願人は、尿中濃度の最大時間が、上記の病原体MIC(理想的には、投与間隔全体を通して)よりも、望ましいと考えている。この意見は、14C-化合物1の単回300mg経口投与量の傾向を評価する臨床試験に部分的に基づく。本試験において、血漿中濃度は、以前の経口投与試験(0から無限大の濃度-時間曲線下面積[AUC0-inf]が9.4μg・h/mL)と一致し、およそ40%の吸収された投与量が尿中に排泄されたと決定した。化合物1の尿中濃度は、直接測定されなかったが、血漿中濃度を超える濃度が推定され(排泄された放射活性の部分に基づく)、投与後24時間にわたって、平均で、7.6から11.2μg/mLの間であった。これらの尿中濃度は、ESBL産生大腸菌(4μg/mL)についてのMIC90を、およそ2倍超えている。出願人の臨床試験から、血漿中濃度に基づく化合物1への曝露が、単回投与量後よりも定常状態でおよそ50%高いことも公知である。したがって、出願人は、経口投与量あたり300mgの化合物1の複数回投与量が、一般的な単純性UTI病原体についてのMIC90よりも少なくとも3倍高い尿中濃度をもたらすことを予測する。
【０２１４】
これらの予測に基づいて、及び対象間の変動を斟酌すると、これらのデータは、300mgが、これらの病原体を処置するために有利な尿中濃度を維持する、化合物1の最低1日経口投与量であることを示唆する。したがって、2つの異なるレジメンにおける300mgの1日経口投与量は、その両方とも、1日目における「負荷用量」戦略を組み込んでおり、より迅速に定常状態に達するはずである。
【０２１５】
したがって、いくつかの実施形態において、1つのレジメンは、1日目に、最初の化合物1の200mgIV投与量、続いて、1日1回、300mgの投与量を、経口で提供した。300mg投与量の化合物1の錠剤は、100mgのIV投与量と生物学的に等価であることが公知であり、それ故に、200mgのIVは、600mgの経口と同等であると予測される。GIのAEの発生の増加は、400mg以上の経口投与量と関連し得るが、200mgIV投与量は、迅速な負荷投与量を提供する、より許容される手段であり得ると予測される。
【０２１６】
関連する実施形態において、別のレジメンは、1日目に、2回、300mgの投与量を経口で(12時間離して)、続いて、1日1回、300mgの投与量を、経口で提供した。
【０２１７】
単純性UTIとは対照的に、複雑性UTI(cUTI)は、単純性UTIよりもより多種多様な病原体によって引き起こされ得る。大腸菌は、重要な病原体のままであるが、複雑性UTIはまた、他の好気性グラム陰性細菌(例えば、クレブシエラ(Klebsiella)又はプロテウス種(Proteus spp.))又はグラム陽性細菌(例えば、腸球菌属(Enterococcus spp.))と関連し得る。これらの生命体のいくつかについて、化合物1のMIC90は、4μg/mLより高くてもよい。したがって、いくつかの実施形態において、3番目の投与レジメンは、より高い尿路の曝露を達成する目標で、より高い投与量の化合物1を提供した。このレジメンにおいて、2回の450mgの経口投与量が(12時間離して)、1日目に、続いて、1日1回、450mgの投与量が経口で、投与された。
【０２１８】
加えて、また別のレジメンは、約100〜200mgの化合物1のIV投与量を提供する。約24時間おいて投与される、IV投与量のそれぞれは、UTI病原体、特にcUTIについてのMIC90を上回る、所望の化合物1の尿中濃度を維持することができる。初回のIV投与量は、12時間後に投与される2回目のIV投与量(例えば、100mg)で補充されて、処置の初日の化合物1の濃度の迅速な上昇を提供することができる。
【０２１９】
患者の組み入れ基準/除外基準
登録された患者は、18歳以上の女性であった。患者は、2つ以上の、以下の臨床兆候及びUTIの症状を、無作為化前の≦72時間以内に、発病した:排尿障害、頻尿、尿意切迫及び恥骨上痛。患者は、微生物学的分析のために、クリーンキャッチの中間尿試料を提供することができた。患者は、白血球エステラーゼについての尿ディップスティック試験が陽性であった。加えて、全ての対象は、スクリーニングで、妊娠試験が陰性であり、スクリーニングから治療後評価(PTE)にわたって、非常に有効な避妊の形態(例えば、禁欲、経口避妊薬、子宮内避妊器具[IUD]、バリア避妊法[コンドーム]、卵管結紮、子宮摘出、両側卵巣摘出、又は精管切除したパートナー)を使用することに従うことを同意した。
【０２２０】
以下の状態のいずれかを有する患者は、治験を許可しなかった:男性又は妊娠もしくは授乳(母乳育児)中の女性である;無作為化前の48時間以内に、1回以上の全身抗菌処置を受けている;腎臓結石、狭窄、原発性腎疾患(例えば、多発性嚢胞腎)、神経因性膀胱、又は尿路感染症の素因となる他の解剖的もしくは機能的異常を含む、尿路感染症の発生の素因となる因子の証拠を有する;体温、側腹部痛、寒気、又は上部尿路感染症を示唆するその他の兆候を有する;無作為化の前に以下の1つ以上を有するか又は有することが臨床的に疑われる:アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)≧3×正常上限(ULN)、総ビリルビン>1.5×ULN、又は末期の肝疾患の証拠(例えば、腹水、肝性脳症);スクリーニング前の3カ月以内に、不安定心疾患(例えば、不安定狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、心不整脈等)の経験を有する既知の病歴を有する;任意の形態の透析(例えば、血液透析、腹膜透析)を必要とする;重症の腎疾患の病歴もしくは証拠を有するか、又はコッククロフトゴールト式を使用して計算されたクレアチニンクリアランス(CrCl)が<30mL/分であることが分かっている;以下のいずれかによって決定される重大な免疫疾患の証拠を有する:<500好中球/mm3として定義される現在又は予期される好中球減少症、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染及び表面抗原分類4(CD4)のカウントが<200細胞/mm3、又は別の後天性免疫不全症候群(AIDS)で定義される疾病、過去3カ月以内のがん化学療法、放射線治療又は強力な非コルチコステロイド免疫抑制薬(例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、免疫調節モノクローナル抗体療法等)の受け取り、又は1日あたり40mgのプレドニゾンに等しいかそれを超える、もしくは過去30日で14日超、コルチコステロイドの受け取り;任意のテトラサイクリン(例えば、ミノサイクリン、ドキシサイクリン又はチゲサイクリン)に対する過敏性又はアレルギー反応(例えば、アナフィラキシー、蕁麻疹、他の重大な反応)の病歴を有する;偽脳腫瘍の病歴、又は前(スクリーニング前の2週間以内)もしくは計画されたイソトレチノインの併用を有する;全身性エリテマトーデス又はループス様症候群の病歴を有する;膵炎の最新証拠を有する;スクリーニング前に5半減期以内又は30日以内のいずれか長い方に、他の治験薬を使用する;以前に化合物1で処置されていたか又はこの試験に以前に登録されていた;試験の要件を遵守する能力を妨げる恐れ、又はデータの解釈に影響を及ぼす恐れがある、任意の計画された医学的介入を有する;並びに、治験責任医師の意見で、試験中の感染症の反応の評価、有害事象(AE)の決定、又は予測される処置の治療単位の完了を妨げる可能性のある、任意の付随する状態を有する。
【０２２１】
クレアチニンクリアランス(CrCl)(上記の除外基準に関連する)を計算するためのコッククロフトゴールト式は以下である。
【０２２２】
【数１】
2019514952.tif 000012
【０２２３】
コルチコステロイドの変更(上記の除外基準に関連する)は、以下の表により、行った。
【０２２４】
【表６】
2019514952.tif 000013
【０２２５】
投与レジメン
対象は、以下の処置群の1つに無作為化(1:1:1)された。
1.群1:IV負荷、p.o.毎日(200mgの化合物1、IV、1投与量について24時間ごと(q24h)、続いて、300mg、p.o.、q24h、合計で5日間)
2.群2:p.o.負荷、p.o.毎日(300mgの化合物1、p.o.、2投与量について12時間ごと(q12h)、続いて、300mg、p.o.、q24h、合計で5日間)
3.群3:高p.o.負荷、高p.o.毎日(450mgの化合物1、p.o.、2投与量についてq12h、続いて、450mg、p.o.、q24h、合計で5日間)
【０２２６】
代表的な投与スケジュールを以下の表に示す。
【０２２７】
【表７】
2019514952.tif 000014
【０２２８】
処置期間の間、一連の血液試料及び尿試料を、化合物1の安全性分析、微生物学的分析及び薬物動態(PK)分析のために、採取した。安全性アセスメントは、有害事象(AE)のモニタリング、臨床検査値、バイタルサイン測定、12誘導心電図(ECG)の結果、妊娠検査、及び身体診察所見を含んでいた。
【０２２９】
対象は、処置開始日(1日目)から、処置終了(EOT)の評価時のPK及び安全性アセスメントが完了するまで、臨床現場に留められた(6日目)。対象は、被験物質の最後の投与後5〜9日以内に、治療後評価(PTE)のために、臨床現場に戻った。最後の追跡通院(最後の追跡)は、被験物質の初回投与後30〜37日以内に実施した。
【０２３０】
処置群に基づく患者の人口統計を以下に示す。
【０２３１】
【表８】
2019514952.tif 000015
【０２３２】
この試験に登録された最初の31名の患者についての患者の最終決定のデータを以下に示す。
【０２３３】
【表９】
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【０２３４】
薬物投与
化合物1は、静脈内(IV)又は経口で投与された。処置(IV及び/又は経口)の合計期間は、5日間であった。
【０２３５】
点滴のための化合物1は、トシレート酸対イオン、スクロース、pHを調節するための塩酸及び水酸化ナトリウムを用いて製剤化された。化合物1の経口錠剤は、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、亜硫酸水素ナトリウム、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、タルク、グリセロールモノカプリロカプレート、ラウリル硫酸ナトリウム、及び黄酸化鉄を用いて製剤化された。
【０２３６】
IV投与のために、再構成用の滅菌の凍結乾燥された化合物1の粉末を、ゴム栓及びアルミニウムオーバーシールを備えた、透明のガラスバイアルに包装した。バイアルの標識された含量は、100mgの化合物1塩基であった。100mg投与量の抜き取りを可能にするために、4%の過剰充填とした。それぞれのバイアルを、5mLの注射用の滅菌水を添加することによって、透明な溶液に再構成した。過剰な振盪は、バイアル内での泡立ちをもたらすので、バイアルは、使用前に、完全な溶解を確実にするために、穏やかに回転させた。再構成されたバイアルは、点滴液を調製するために、すぐに使用した。200mgの点滴液は、2個の100mgバイアルのそれぞれから再構成された溶液5mLを引き抜き、100mLの注射用生理食塩水(NS)(0.9%塩化ナトリウム)点滴液バッグにゆっくりと注入することによって調製した。調製された点滴液は、8時間以内に使用するか又は2から8℃(35.6から46.4°F)で24時間まで、保管した。110mLの点滴液を、30分にわたって、連続的に、室温で投与した(少なくとも30分、かつ45分を超えない)。
【０２３７】
経口投与のために、化合物1の150mgの錠剤は、q12h(初日のみ)又はq24h(その後の日)で、水とともに、2錠(300mg経口投与量)又は3錠(450mg経口投与量)の錠剤として、絶食で摂取された。錠剤は、絶食状態(少なくとも6時間、食物、多価カチオン[例えば、アルミニウム、マグネシウム、カルシウム、ビスマス、鉄又は亜鉛]を含有する制酸剤もしくは総合ビタミン剤、又は水以外の飲料なし)において、水とともに摂取された。投与後、食物は、2時間摂取されず、乳製品、多価カチオン(例えば、アルミニウム、マグネシウム、カルシウム、ビスマス、鉄又は亜鉛)を含有する制酸剤もしくは総合ビタミン剤は、4時間摂取されなかった。
【０２３８】
薬物動態の変数:
血液採取:(血漿)
血液試料を、以下の時点で、採取し、化合物1の濃度について分析した。投与前の血液のPK評価は、それぞれの開始の10分以内に採取された血液試料に基づいた(例えば、1日目は、t=0時間の投与、2日目は、t=24時間の投与等)。
・1日目:投与前、並びにt=0時間の投与後、0.75、1、2、3、4、6、8及び12時間(群2及び群3については、t=12時間の投与前の12時間の試料)
・2日目:t=24時間の投与前
・3日目:t=48時間の投与前
・4日目:t=72時間の投与前
・5日目:投与前、並びにt=96時間の投与後、0.5、1、2、3、4、6、8及び12時間
・6日目:t=120時間(5日目におけるt=96時間の投与後24時間)
【０２３９】
図8A及び8Bは、3つの投与量レベルで、最初に登録された31人のuUTI患者についての、それぞれ、1日目及び5日目の化合物1の血漿中濃度-時間のプロファイルを示す。
【０２４０】
1日目の最初の投与後の化合物1の血漿中濃度-時間のデータを使用して、最高血漿中濃度(Cmax)、Cmax到達時間(Tmax)、濃度時間曲線下面積(AUC)、時間0から時間「t」(tは、投与後の所定の時間である)の血漿中(又は血清中又は血中)濃度時間曲線下面積(AUC0-t)、0から24時間の濃度時間曲線下面積(AUC0-24)(群1)及び0から12時間の濃度時間曲線下面積(AUC0-12)(群2及び3)を決定した。加えて、化合物1の、0から無限大の濃度時間曲線下面積(AUC0-inf)、消失半減期(T1/2)、消失速度定数(λz)、全身クリアランス(CL)及び見かけの分布容積(Vd)を、群1について、1日目における静脈内投与後のみについて推測した。5日目の最終経口投与後、群1、2及び3についての化合物1の血漿中濃度-時間のデータを使用して、Cmax、Tmax、AUC24h、AUCtを決定した。それぞれの投与(2〜6日目)後のトラフ血漿中濃度(Ctrough)も決定した。
【０２４１】
PK解析集団からの血漿薬物動態(PK)のパラメーターについての上記の測定された記述統計量を、以下の表中にまとめる。
【０２４２】
【表１０】
2019514952.tif 000017
2019514952.tif 000018
2019514952.tif 000019
【０２４３】
NA:該当なし、N=PK解析集団における対象の数。n=特定のカテゴリーにおける対象の数。パラメーターの日及び群測定:ラムダ、半減期:IV_PO300について、d1、d5;AUC0-inf、クリアランス、容積分布:IV_PO300について、d1;AUC0-12:PO300、PO450についてd1;AUC0-24、AUC0-t:IV_PO300について、d1、d5、並びにPO300及びPO450についてd5;Cmax、Tmax:3群全てについて、d1、d5。
【０２４４】
代表的な化合物1の血漿PKパラメーターを以下にまとめる。
【０２４５】
【表１１】
2019514952.tif 000020
【０２４６】
尿採取
以下の時点で、尿を採取し、容積を記録し、化合物1の濃度について分析した。
・1〜2日目:t=0時間の投与後、0〜4、4〜8、8〜12及び12〜24時間の総尿をプールした、12〜24時間の試料の採取は、2日目のt=24時間の投与の前に終了しなければならない
・5〜6日目:t=96時間の投与後、0〜4、4〜8、8〜12及び12〜24時間の総尿をプールした
【０２４７】
尿を、上記の間隔の間、プールした。それぞれの間隔の終了時に、時間及び総容積を記録した。図9は、重ね合わせた、処置及び日ごとの個々の尿中濃度-時間プロファイルを示す。
【０２４８】
尿中濃度データを以下の表中にまとめる。
【０２４９】
PK解析集団における尿薬物動態パラメーターについての記述統計量も以下に示す。
【０２５０】
化合物1の尿中濃度データを使用して、投与間隔中の排泄量、尿中排泄率を決定し、及び血漿中濃度データと併せて、化合物1の腎クリアランス(CLr)を推定した。
【０２５１】
【表１２】
2019514952.tif 000021
2019514952.tif 000022
【０２５２】
【表１３】
2019514952.tif 000023
2019514952.tif 000024
2019514952.tif 000025
【０２５３】
代表的な化合物1の尿PKパラメーターを以下にまとめる。
【０２５４】
【表１４】
2019514952.tif 000026
【０２５５】
データは、膀胱炎の成人女性対象への3つの投与レジメンの投与後の化合物1の血漿中濃度及び尿中濃度の高さに対する重要な情報を提供する。吸収された投与量に基づく、尿中に排泄された投与量の平均画分は、3つの投与レジメンによる治療の、1日目に11.4%から20.4%の間、5日目に30.7%から36.4%の間の範囲であった。一般的な尿中の病原体に対するインビトロ活性、及び24時間の持続した尿中濃度は、化合物1が、感受性の病原体によって引き起こされる下部尿路細菌感染症の処置のための有用な抗菌剤であり得ることを示唆する。
【０２５６】
安全性評価
登録された対象の安全性評価は、身体診察、バイタルサイン(血圧、脈拍数、体温)、AE及びSAE、臨床検査アセスメント(血液学的検査、血液生化学検査(serum chemistry)、尿検査)、12誘導心電図(ECG)評価、併用薬並びに妊娠アセスメントを含んでいた。
【０２５７】
全てのスクリーニング評価は、無作為化の前の48時間以内に終了した。対象の人口統計及びベースライン特性データをスクリーニングの際に収集した。これらは以下を含む:人口統計、身体診察、バイタルサイン、12誘導ECG、血液学的検査、血液生化学検査及び血清妊娠検査(全ての対象)。関連する病歴、及びICFの兆候までのデータを含む現在の医学的状態を記録した。4ポイントスケール(なし、軽度、中程度、重度)におけるUTIの兆候及び症状の重症度についての対象のアセスメントを記録した。クリーンキャッチ中間尿試料を採取し、尿ディップスティック白血球エステラーゼ検査及び顕微鏡検査並びに培養のために、その地域の微生物試験室にすぐに送った。
【０２５８】
スクリーニングの際に、身体診察は、全身外観、皮膚、首(甲状腺を含む)、眼、耳、鼻、喉、肺、心臓、腹部、背中、リンパ節、四肢並びに血管系及び神経系の診察を含んでいた。病歴及び/又は症状に基づいて示された場合、直腸、外性器、乳房及び/又は骨盤の診察が行われた。
【０２５９】
全ての身体診察についての情報は、試験施設における原資料に含まれていた。被験物質の開始前に存在していた重大な知見は、対象のeCRFに含まれていた。被験物質の開始前に存在していた関連する知見は、対象のeCRFにおける関連する病歴/現在の医学的状態のスクリーニングに含まれていた。AEの定義を満たす被験物質の開始後の重大な知見を、対象のeCRFの有害事象のスクリーニングに記録した。
【０２６０】
血圧(BP)、脈拍数及び体温を含むバイタルサインは、以下の時点で収集された:スクリーニング、1日目、3日目、処置終了(EOT)、治療後評価(PTE)。BP及び脈拍数は、1日目及び3日目のそれぞれの、投与前30分以内、並びに、投与終了後、およそ(±15分)1時間及び3時間に測定された(t=0時間の投与、該当する場合t=12時間の投与、及びt=48時間の投与)。
【０２６１】
単極12誘導ECGを、対象が少なくとも5分間仰臥位にあった後、以下の時点で得た:スクリーニング及びEOT、並びに、そうでなければ臨床的に指示された時。以下のパラメーターの測定を報告した:心拍数、RR間隔、PR間隔、QRS時間、QT間隔、QTc、及びQTcF。加えて、治験責任医師は、ECGが、正常、臨床的に重要ではない異常、又は臨床的に重要な異常であるかどうかを決定した。全ての異常なECGについて、異常な状態の説明を記録した。治験責任医師は、ケースバイケースで、心臓専門医と協議し、必要に応じて、異常な結果について議論した。
【０２６２】
血液を、血清β-hCG妊娠検査のために、スクリーニング、EOT及びPTEの来院時に、中央試験室で、全ての対象から採取した。対象のAE及びSAEを、ICFの兆候から最終の追跡アセスメントまで、記録し、報告した。スクリーニングの血液培養が、可能性のある病原体について陽性であった場合、陰性培養が得られるまで、血液培養を、必要に応じて繰り返した。クリーンキャッチ中間尿検体を、スクリーニング、処置の間に毎日、並びにEOT及びPTE来院時に採取し、顕微鏡検査及び培養のために、その地域の微生物試験室にすぐに送った。適切な方法による定量的尿培養を、103CFU/mLの下限で細菌を特定するキャリブレーションループを使用して、行った。尿中のWBCカウントを、遠沈したかもしくは遠沈していない尿の顕微鏡検査、又は白血球エステラーゼについてのディップスティック分析によって決定した。
【０２６３】
有効性評価
有効性評価は、感染症の微生物学的アセスメント、4ポイントスケール(Claysonら、BJU International 96:350〜359頁、2005年に基づいて、なし、軽度、中程度、重度)におけるUTIの兆候及び症状の重症度についての対象のアセスメント、並びに、さらなる抗菌療法が必要ではない範囲で、感染症の兆候及び症状の改善と定義される、治験責任医師の臨床反応のアセスメントを含んでいた。
【０２６４】
a)微生物学的アセスメント
血液培養
2組の血液培養(1つ目のセット=好気ボトル1つ+嫌気ボトル1つ、2つ目のセット=好気ボトル2つ)を、スクリーニングの際に採取した。各組の血液培養を、15〜30分おいて、身体の別の部位から、直接静脈穿刺によって採取した。細菌がベースラインの血液培養から分離されると、再度の血液培養を、陽性の血液培養が検出された日に、採取した。その後の血液培養も、陽性であった場合、陰性の血液培養が得られるまで、血液培養を、必要に応じて繰り返した。血液培養分離株を、中央試験室に送った。
【０２６５】
尿培養
スクリーニング及び全ての試験の来院(すなわち、スクリーニング、処置中の毎日、並びにEOT及びPTE来院)の際に、試験下の感染症の微生物学的評価を行った。クリーンキャッチ中間尿試料を採取し、顕微鏡検査及び培養のために、その地域の微生物試験室にすぐに送った。
【０２６６】
クリーンキャッチ中間尿試料を、PKについての総尿の採取の途絶を避けるために、以下の時点で、採取した。
・1日目  -  初回の被験物質の投与の前(t=0時間)
・2日目  -  t=0時間の投与が終了した後、12〜42時間後に総尿の採取
・3日目  -  いつでも
・4日目  -  いつでも
・5日目  -  被験物質の投与の前(t=96時間)
・6日目  -  t=96時間の投与が終了した後、12〜42時間後に総尿の採取
【０２６７】
尿試料を、膿尿について顕微鏡で(白血球[WBC]カウントが、遠沈されていない尿中に>10/μL、又は遠沈された尿中に高倍率視野あたり≧10)、又は白血球エステラーゼについての尿ディップスティック試験によって、分析した。スクリーニングの際に、白血球エステラーゼについての尿ディップスティック試験を、組み入れ基準によって行った。
【０２６８】
適切な方法による定量的尿培養を、1×103CFU/mLの下限で細菌を特定するキャリブレーションループを使用して、行った。一般に、コロニー形成単位(CFU)/mLが1×105以上で特定された細菌は、細菌性病原体と考えられた(真の病原体の可能性は、汚染の可能性より大きかった)。加えて、同じ細菌が、任意のCFUカウントで、血液中及び尿中で分離された場合、これは、病原体と考えられた。培養の結果は、属及び種のレベルまでの全ての病原体の特定を含んでいた。UTIを処置するために使用され得る抗菌薬に対する分離株のインビトロ抗菌薬感受性試験を、試験室によって選択された標準方法を使用して、その地域で行われた。
【０２６９】
その地域の試験室によって、尿培養又は血液培養から特定された全ての細菌分離株を、属及び種の確認のため、並びに化合物1及び現在承認されている抗菌薬の研究班のために行われた標準化された最小阻止濃度(MIC)試験のために、中央試験室に提出した。
【０２７０】
治験責任医師は、その地域の微生物学試験室からの培養及び感受性の結果を使用して、治療法を導くのを助けた。
【０２７１】
安全性解析集団における、ベースラインの微生物学的アセスメントからの結果、及びベースライン培養からの病原体を、以下に列挙する。
【０２７２】
【表１５】
2019514952.tif 000027
【０２７３】
b)治験責任医師の臨床反応のアセスメント
EOTの際の治験責任医師の臨床反応のアセスメント
EOT来院は、6日目に実施した。この評価は、全ての早期離脱対象に対しても実施した。以下のアセスメントを、EOT来院の際に行った:UTIの兆候及び症状の重症度について対象のアセスメント、尿培養及び白血球エステラーゼのディップスティック試験又は顕微鏡検査、身体診察、バイタルサイン、12誘導ECG、血液学的検査及び血液生化学検査、血清妊娠検査(全ての対象)、並びに臨床反応についての治験責任医師のアセスメント。試験が終了する前に試験の処置が中止された対象、及び任意の理由のために試験から早期離脱した対象は、EOT来院のために列挙された全てのアセスメントが行われた時点で、可能な限り早期の来院が予定された。
【０２７４】
対象が、以下の臨床転帰の基準の1つを満たすか否かを決定した。
・臨床的成功:EOT来院の際に兆候及び症状の消失、並びに追加の抗菌薬治療の使用なし。
・臨床的失敗:治療への明らかな反応がない、EOT来院の際の感染症の兆候及び症状の持続、又は現在の感染症に対する追加の抗菌薬治療の使用。
・不確定:EOT来院が終了しなかった。
【０２７５】
PTEの際の治験責任医師の臨床反応のアセスメント
PTE来院は、対象の治療の最終日の5〜9日後に実施した。この評価は、全ての早期離脱対象に対しても実施した。以下のアセスメントを、PTE来院の際に行った:尿培養及び白血球エステラーゼのディップスティック試験又は顕微鏡検査、身体診察、バイタルサイン、血液学的検査、血液生化学検査、血清妊娠検査(全ての対象)、及び臨床反応についての治験責任医師のアセスメント。
【０２７６】
対象が、以下の臨床転帰の基準の1つを満たすか否かを決定した。
・臨床的成功:PTE来院の際に兆候及び症状の消失、並びに追加の抗菌薬治療の使用なし。
・臨床的失敗:治療への明らかな反応がない、PTE来院の際もしくは前に、感染症の兆候及び症状の持続もしくは兆候及び症状の再発、又は現在の感染症に対する追加の抗菌薬治療の使用。
・不確定:PTE来院が終了しなかった。
【０２７７】
最後の追跡の来院は、対象の被験物質の初回投与の30〜37日後に実施した。この評価は、全ての早期離脱対象に対しても実施した。最後の追跡アセスメントは、臨床的成功であると考えられ、かつPTE来院の際もしくはその後に、AEもしくは臨床的に重要な検査所見がなかったか又はECGの異常が指摘されなかった対象について、電話による接触を介して、又は別の双方向性技術によって、実施した。そうでなければ、来院は、直接実施されなければならない。
【０２７８】
異なる群における臨床的成功率の結果を以下にまとめる。
【０２７９】
【表１６】
2019514952.tif 000028
【０２８０】
以下の表は、ベースライン病原体を有する安全性解析集団におけるPTE(治療後評価)来院の際の病原体ごとの微生物学的反応の結果をまとめたものである。
【０２８１】
【表１７】
2019514952.tif 000029
2019514952.tif 000030
【０２８２】
c)薬物動態アセスメント
PK試料採取のために容認されるウィンドウは以下の通りである。
【０２８３】
【表１８】
2019514952.tif 000031
【０２８４】
PK血液採取及び処理
PKのための血液試料を、以下の特定の時点で採取する。
・1日目:投与前、並びにt=0時間の投与後、0.75、1、2、3、4、6、8及び12時間(群2及び群3について、t=12時間の投与前の12時間の試料)
・2日目:t=24時間の投与前
・3日目:t=48時間の投与前
・4日目:t=72時間の投与前
・5日目:投与前、並びにt=96時間の投与後、0.5、1、2、3、4、6、8及び12時間
・6日目:t=120時間(5日目におけるt=96時間の投与の24時間後)
【０２８５】
血液を、新たな静脈穿刺によって、又はこの目的のために単に使用されるカニューレを介してのいずれかで採取した。全ての被験物質の投与量及びPK試料採取の日時を記録した。静脈内投与された被験物質の投与量について、それぞれの点滴についての開始時間及び終了時間を記録した。試料を採取した後すぐに、チューブを穏やかに5から8回反転させて、抗凝血剤を完全に混合し、次いで、遠心分離まで、氷冷されたクライオブロック又は試験管ラックに直立状態で置いた。試料を、採取の30分以内に、およそ4℃で10分間、1500×gで遠心分離した。得られた血漿を、2つの等しいアリコートに分割し、個々のクライオバイアル中に置き、すぐに-20℃で凍結、又は採取の1時間以内に冷却した。試料を、生物学的分析の試験室への輸送の間、-20℃以下での凍結を維持した。
【０２８６】
PK尿採取及び処理
以下の時点で、尿を採取し、容積を記録した。
・1〜2日目:t=0時間の投与後、0〜4、4〜8、8〜12及び12〜24時間の総尿をプールした
・5〜6日目:t=96時間の投与後、0〜4、4〜8、8〜12及び12〜24時間の総尿をプールした
【０２８７】
それぞれの採取の終了時点で、プールされた尿を-20℃以下で凍結し、その期間に採取された尿の総量を記録した。試料を、生物学的分析の試験室への輸送の間、-20℃以下での凍結を維持した。
【０２８８】
d)有害事象アセスメント
AEは、臨床試験で被験物質を投与された人において生じた、兆候、症状、疾患、又は試験観察もしくは生理学的観察の形態の、不適当な、望ましくない、又は計画外の、あらゆる事象である。事象は、被験物質又は臨床試験と因果関係がある必要はない。AEとしては、限定されないが、以下が挙げられる。
・あらゆる既往症の臨床的に重大な悪化
・偶発的であろうと、又は意図的であろうと、被験物質の過量投与から生じるAE。過量投与は、プロトコールにおいて規定された投与量を超える投与量である
・被験物質の誤用(例えば、非臨床的理由のための使用)から生じるAE
・被験物質の使用の中止に関連したAE
【０２８９】
SAEは、以下のAEである。
・死に至るもの
・生命を脅かすもの(以下を参照のこと)
・入院、又は入院期間の延長が必要であるもの(以下を参照のこと)
・永続的もしくは重大な障害又は機能不全をもたらすもの(以下を参照のこと)
・がんをもたらすもの
・先天異常又は出生異常をもたらすもの
・加えて、死に至るもの、生命を脅かすもの、又は入院が必要であるものでなくてもよい、重要な医療事象は、適切な医学的判断に基づいて、これらが、対象を危険にさらすことがあり、かつこの定義に列挙された転帰の1つを予防するための医療介入又は外科的介入が必要であることがある場合に、SAEと考えることができる。このような事象の例としては、救急室もしくは自宅における集中的な処置が必要なアレルギー性気管支けいれん、入院に至らない血液疾患もしくはけいれん、又は薬物依存症もしくは薬物乱用の発生が挙げられる。
【０２９０】
生命を脅かすとは、事象が、報告者ごとに生じるような、死亡の直接的な危険性を指す。生命を脅かす経験には、死亡を引き起こす恐れがあるが、それが実際に生じた場合に、死亡の直接的な危険性をもたらさない、より重症の形態を生じる経験を含まない。例えば、肝不全の証拠がなく回復した肝炎は、より重度の肝炎が命に関わり得るとしても、生命を脅かすと考えられることはないだろう。同様に、顔面の血管浮腫をもたらすアレルギー反応は、咽頭の血管浮腫、アレルギー性気管支けいれん、又はアナフィラキシーが命に関わり得るとしても、生命を脅かすことはないだろう。
【０２９１】
入院は、病院への公式な入院である。入院又は入院期間の延長は、重症のAEについての基準を構成するが、それ自身はSAEと考えない。AEがない場合、入院又は入院期間の延長は、参加している治験責任医師によって、SAEとして報告されるべきではない。これは、以下の状況における場合である:
・入院又は入院期間の延長が、プロトコールに定められた手順のために必要である
・入院又は入院期間の延長が、施設による日常的な手順の一部である(例えば、外科手術後のステント除去)。これは、試験ファイルに報告されるべきである。
【０２９２】
加えて、悪化していない既往症のための入院は、SAEを構成しない。
【０２９３】
身体障害は、正常な生活機能を行う人の能力の実質的な破壊として定義される。
【０２９４】
情報がSAEを構成するか否かについてあらゆる疑いがある場合、その情報は、SAEとして扱われる。
【０２９５】
プロトコール関連AEは、被験物質に関連しないが、治験責任医師又は医療モニター(又は被指名人)によって、研究条件に関連する、すなわち、対象が試験に参加しているという事実に関連すると考えられる、臨床試験の間に生じるAEである。例えば、プロトコール関連AEは、プロトコールに定められた医学的手順に関連する不適当な事象であってもよい。
【０２９６】
他の報告義務のある情報:特定の情報は、SAEと考えないが、SAEについて指示されるように、記録、報告、及び追跡しなければならない。これは以下を含む。
・被験物質への妊娠中の曝露:妊娠が確認された場合、被験物質の使用は、すぐに中止しなければならない。妊娠中の曝露についての情報は、異常所見がなかったとしても、妊娠及び出産の全過程、並びに周産期及び新生児の転帰を含む。母親の曝露及び父親の曝露の両方は、他の報告義務のある情報と考えられる。男性の対象の女性のパートナーが関わる曝露について、必要な情報は、パートナーの秘密保持に配慮しながら、対象から収集しなければならない。
・AEの有無にかかわらず、被験物質への授乳中の曝露
・AEの有無にかかわらず、本プロトコールに定められた被験物質の過量投与
・AEの有無にかかわらず、被験物質への不注意又は偶発的な曝露
【０２９７】
統計解析
少なくとも18人の評価可能な対象を実現するために、合計で24人の対象の登録(処置群あたり8人の対象)を計画した。選択された症例数は、PKパラメーターの推定値を提供するために必要な対象の数に基づいた。合計で31人の対象(処置群あたり10〜11人)を登録した。
【０２９８】
以下の対象の解析対象集団を規定した:処置を意図する(ITT)集団は、無作為化された全ての対象であった;安全性解析集団は、全ての量の被験物質を受けた、無作為化された全ての対象であった;並びに、PK解析集団は、被験物質を受け、かつ評価可能なPKパラメーターのデータを有する、全ての対象であった。
【０２９９】
記述統計量は、最初(1日目)及び最終(5日目)の投与量の後、処置群ごとに、AUC、Cmax及びTmaxについて推定された血漿PKパラメーターを示した。加えて、記述統計量は、群1の1日目の静脈内投与量に対してT1/2、λz、CL及びVdについて推定されたPKパラメーターを示した。
【０３００】
記述統計量を、尿試料の容積、化合物1の濃度、並びに投与間隔内の排泄量、尿中排泄率及びCLr(最初及び最終投与量の後)について、処置群ごとにまとめた。
【０３０１】
全ての安全性データを処置群ごとにまとめ、AEの発生を、器官別大分類及び薬事規制の医薬用語集(MedDRA(登録商標))による基本語、被験物質との関係及び重症度ごとに示した。臨床検査、バイタルサイン及び12誘導ECGの結果の記述統計量並びにベースラインからの変化を、臨床的に顕著な値の要約として、示した。
【０３０２】
a)解析対象集団
対象の臨床反応の報告、治験責任医師の臨床反応アセスメント及び微生物学的反応を有する対象の数並びに百分率を、処置群ごとに、測定されたそれぞれの時点で、示した。
【０３０３】
対象の集団の数を、以下のように、有効性及び安全性の様々な解析のために定義した。
【０３０４】
処置を意図する(ITT)集団は、無作為化された全ての対象、すなわち、試験薬の少なくとも1回投与量を受けた、登録された全ての対象で構成される。
【０３０５】
安全性解析集団は、被験物質の少なくとも1回投与量を受けた、無作為化された全ての対象で構成される。安全性は、要約統計量及び報告されたAEの臨床上のレビューの使用、バイタルサインの変化、ECG、並びに試験の間に採取された血液試料から得られた臨床検査結果によって、評価される。
【０３０６】
PK解析集団は、被験物質を受け、かつ評価可能なPKパラメーターのデータを有する、全ての対象で構成される。
【０３０７】
加えて、試験の患者は、有害事象(AE)についてモニターされた。有害事象は、事象が医薬品と因果関係があると考えられるか否かにかかわらず、対象における医薬品の使用に一時的に関連する、あらゆる不適切な医療上の出来事である。AEは、強度又は頻度が有意に増加した、新たな出来事又は既存のプロセスであり得る。
【０３０８】
b)人口統計及びベースライン特性
人口統計(年齢、民族及び人種を含む)及びベースライン特性を、処置群ごとに、ITT集団においてまとめた。人口統計、関連する病歴、現在の医学的状態、臨床検査スクリーニングの結果、薬物試験及びその他の関連する情報を、処置群及び対象ごとに列挙した。被験物質処置の期間の記述統計量を、処置群ごとに示した。被験物質が早期に中止された対象の数及び百分率、中止の理由、並びに試験が早期に中止された対象の数及び百分率、並びに中止の主要な理由を、処置群ごとに示した。
【０３０９】
c)薬物動態変数の統計解析
化合物1の血漿中濃度データを、時点及び処置群ごとに、列挙し、まとめた。以下のPKパラメーターを、化合物1の血漿中濃度-時間のデータから推定した。
【０３１０】
【表１９】
2019514952.tif 000032
【０３１１】
記述統計量は、最初(1日目)及び最終(5日目)の投与量の後、処置群ごとに、曲線下面積(AUC)、最高血漿中濃度(Cmax)及びCmax到達時間(Tmax)について推定されたPKパラメーターを示した。記述統計量は、静脈内投与量の後1日目における処置群1について、T1/2、λz、全身クリアランス(CL)及び見かけの分布容積(Vd)について推定されたPKパラメーターも示す。
【０３１２】
最初の1日目及び最終の5日目の投与量の後の、尿試料容積、その化合物1の濃度、投与間隔にわたって尿中に排出された化合物1の量(生成物の容積及び濃度)、化合物1の尿中排泄率及び腎クリアランス(CLr)を、処置群ごとにまとめた。
【０３１３】
d)安全性解析
安全性解析集団の全対象は、安全性解析に含まれた。データベースに入力された前治療薬及び併用薬は、解剖学的治療薬(ATC)分類システムを採用する、世界保健機関(WHO)の必須医薬品リストを使用して、コード化した。有害事象は、国際医薬用語集(MedDRA)の専門用語を使用して、コード化した。
【０３１４】
全てのバイタルサインデータは、処置群、対象及び来院/時間ごとに、リスト化し、範囲が有効であった場合、異常(及び関連する起立性変化)にフラグを立てた。来院/時間ごとのバイタルサイン、及びベースラインからの変化についての記述統計量を、処置群ごとに示した。あらゆるベースライン後の臨床的に重要な値のまとめを、処置群ごとに示した。
【０３１５】
全ての12誘導ECGデータを、処置群、対象及び来院/時間ごとにリスト化し、異常にフラグを立てた。来院/時間ごとのECGパラメーター、及びベースラインからの変化についての記述統計量を、処置群ごとに示した。あらゆるベースライン後の臨床的に重要な値のまとめを、処置群ごとに示した。
【０３１６】
全ての臨床検査データを、処置群、対象及び来院/時間ごとにリスト化し、異常にフラグを立てた。要約統計量を、処置群及び来院/時間ごとに示した。来院/時間ごとの臨床検査のパラメーター、及びベースラインからの変化についての記述統計量を、処置群ごとに示した。あらゆるベースライン後の臨床的に重要な値のまとめを、処置群ごとに示した。
【０３１７】
AEについて得られた全ての情報を、対象及び処置ごとに表示した。処置下で発現するAE(TEAE)の発生率を、被験物質の投与に対する関係によって、及び重症度によって、MedDRAによる器官別大分類及び基本語によって、示した。リストは、試験薬の早期中止及び重大なAEをもたらすTEAEを示した。TEAEは、被験物質の初回投与量の間、及びその後に生じるAEとして定義した。同じAEを2回以上生じた対象は、基本語について1回のみカウントし、器官別に複数のAEがあった対象は、この器官別の合計を1回のみカウントした。
【０３１８】
全ての併用薬を、対象ごとにリスト化した。
【０３１９】
e)有効性解析
EOT来院の際に臨床反応が報告された対象を、UTIの症状の重症度の対象のアセスメントに基づいて、プログラムで決定した。臨床反応が報告された対象は、臨床的成功、臨床的失敗、及び不確定であり得る(以下に定義する)。
・臨床的成功:スクリーニングの際に報告された症状(排尿障害、頻尿、切迫、恥骨上痛)の少なくとも2つにおいて、対象によって報告された、少なくとも1つのスコアで、スクリーニングの際のアセスメントと比較して、改善があった場合(他の症状のいずれにおいても悪化がない)、臨床転帰は、成功と見なした。
・臨床的失敗:UTI症状の持続もしくは悪化、又は試験の過程の間に、対象が、そのUTIの処置のために代替の抗生物質を必要とした。
・不確定:来院が終了しなかった。
【０３２０】
早期の時点で臨床的失敗であった対象は、その後の時点で臨床的失敗と見なした。成功、失敗、及び不確定の臨床反応を有する対象の数及び百分率を、処置群ごとに、EOT及びPTEについて示した。
【０３２１】
微生物学的転帰を、その地域の中央試験室での微生物学的解析に基づいて、プログラムで決定した。分離株がスクリーニングの際に病原体であると見なされるためには、尿試料中に≧105CFU/mLで存在しなければならず、又は病原体が、任意のCFUカウントで、血液及び尿の両方から分離されなければならない。微生物学的転帰を、以下のように定義した。
・撲滅:PTE来院の際に取られた尿培養が、>105CFU/mLでスクリーニングの際に見出された全ての病原体が、<104CFU/mLに減少したことを示す。
・持続:治療の終了後の任意の時点で取られた尿培養が、元の病原体の>104CFU/mLに増殖する。
・不確定:追跡の尿培養が得られなかった。
【０３２２】
ベースラインで分離された病原体は、処置群ごとに、属及び種によって示した。対象ごと、及び病原体ごとの、撲滅、持続並びに不確定の微生物学的反応を有する対象の数及び百分率を示した。全てのベースライン及びベースライン後の分離株のリストを示した。
【０３２３】
臨床的成功、臨床的失敗又は不確定の転帰を有するEOT及びPTE来院の際の臨床反応の治験責任医師のアセスメントを、上記のように定義した。早期の時点で臨床的失敗であった対象は、その後の時点で臨床的失敗と見なした。成功、失敗、及び不確定の治験責任医師のアセスメントを有する対象の数及び百分率を、処置群ごとに、EOT及びPTE来院について示した。
【０３２４】
当業者は、単なる日常的な実験を使用して、本明細書に記載された特定の手順、実施形態、特許請求の範囲及び実施例の多数の等価物を、認識し、又は確認することが可能である。このような等価物は、本発明の範囲内であって、本明細書に添付の特許請求の範囲に包含されるものであると見なされる。本出願の全体で引用された、全ての参照、発行された特許及び公開された特許出願の内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。
【０３２５】
[実施例2]
インビトロでの化合物1とのタンパク質の結合
化合物1は、急性の細菌皮膚感染症及び皮膚組織感染症、並びに細菌性市中肺炎に対する1日1回の経口又は静脈内単剤治療として、臨床開発中である、ファーストインクラスのアミノメチルサイクリン抗生物質である。インビトロで、化合物1は、ブドウ球菌属(Staphylococcus spp.)及び連鎖球菌属(Streptococcus spp.)の多剤耐性株を含む、グラム陽性及びグラム陰性好気性菌、並びに、レジオネラ属(Legionella spp.)、マイコプラズマ属(Mycoplasma spp.)及びクロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)を含む嫌気性及び非定型細菌に対する活性を実証する(Maconeら、Antimicrob.Agents Chemother.、58:1127〜1135頁、2014年)。フェーズ1試験において、化合物1は、線形の投与量-血漿中濃度プロファイル、およそ17時間の消失半減期、並びに300mgの経口投与量及び100mgのIV投与量の後、それぞれを0.6及び1.8mg/Lの最高血漿中濃度を実証する(Sunら、21st European Congress on Clinical Microbiology and Infectious Diseases、2011年5月7日〜11日、ミラノ、イタリアでのポスター発表;Tingら、50th ICAAC、2010年9月12日〜15日、ワシントンDCで発表された、Abstract K-124)。投与量の調節は、肝障害に対して必要ではなく、化合物1は、ヒトトランスポーターのメカニズム及びチトクロムP-450媒介代謝の研究に基づいて、薬物-薬物相互作用の可能性が低い(Hannaら、Br J Pharmacol.2016a;Hannaら、Drug Metab Disp.2016b)。
【０３２６】
複雑性皮膚感染症及び皮膚組織感染症の患者において、化合物1は、リネゾリドに匹敵する、臨床的有効性及び忍容性を実証した(Noelら、Antimicrob.Agents Chemother.、56:5650〜5654頁、2012年;Noelら、22nd European Congress on Clinical Microbiology and Infectious Diseases、2012年3月31日〜4月3日、ロンドン、英国でのポスター発表)。化合物1は、急性の細菌皮膚感染症及び皮膚組織感染症(ABSSSI)、並びに細菌性市中肺炎(CABP)の処置のための経口又は静脈内(IV)単剤治療としてのフェーズ3試験において、臨床開発中である。
【０３２７】
この例において、化合物1タンパク質結合を、マウス(CD-1)、ラット(HanWistar)、サル(Cynomolgus)及びヒト血漿(解凍された血漿プール)におけるインビトロ研究の間に調べた。結合は、10、100、1,000及び10,000ng/mLの名目上の化合物1の濃度で実証された。ヒトの結合研究のために、血漿を、3人の健康な男性ボランティアの血液から得た。血漿を、使用前に-20℃での保管から解凍し、ヒト血漿のプールを、全ての研究のために使用した。マウス、ラット及びサルの血漿は、それぞれ、Harlan Laboratories Ltd.(オランダ)、Milan Analytica AG(Rheinfelden、スイス)及びCentre de Primatologie ULP(フランス)によって供給された。
【０３２８】
タンパク質結合を、限外ろ過法を使用して測定した。限外ろ過の適合性を評価するために、PBS緩衝液中の[14C]-標識化合物1の回収及び遊離浸透を調べた。2つのアリコートのPBS(4mL)に、ストック溶液B及びC(1:200、v:v)を添加して、最終の名目濃度が、それぞれ、1,000及び100ng/mLの[14C]-化合物1を得た。濃度あたり3つの1mLのアリコートを、CENTRIFREE(登録商標)装置に導入し、2000gで1分間、回転させた(ろ液≦500μL)。添加された溶液の試料、ろ液及び残余分を、LSCによって定量化し、容積を、秤量によって決定した。
【０３２９】
PBS中の試験化合物の遊離浸透は、以下のようにして評価した。
比率=[Cuf/Cr]
ここで、Cufは、限外ろ過における濃度(ng/mL)であり、Crは、残余分中の濃度(ng/mL)である。比率が>0.70は、化合物が、CENTRIFREE(登録商標)装置の限外ろ過膜を比較的自由に通過することを示す。
【０３３０】
PBS中及び血漿中の試験化合物の非特異的吸着は、以下のようにして、回収から評価した。
回収(%)=(遠心分離後の回収量×100)/(導入量)
【０３３１】
>0.8の回収は、装置上での非特異的吸着を介した化合物の喪失が容認可能であることを示す。回収が、PBS中では80%未満であるが、血漿中ではより高く、化合物が自由に浸透する場合において、この方法は、今でもまだ使用することができる。
【０３３２】
標準的な限外ろ過法のための緩衝液対照は、装置上での非特異的吸着を介した化合物の喪失が容認可能であることを示した。回収は、≧90%であり、遊離浸透比は≧0.99であった。
【０３３３】
化合物1の血漿の結合濃度及び未結合濃度を、定量下限=5.0ng/mLのLC-MS/MS法によって決定した。具体的には、化合物1の濃度を、UPLC-MS/MS法によって決定した。ブランクのヒト血漿/ヒト血漿限外ろ過液(50:50)及び試験試料を、解凍し、それぞれの解凍試料の0.1mLのアリコートを、96ウェルのポリプロピレンブロック、2mL容量の適切なウェルに移した。標準試料及び品質管理試料を、分析の日に、メタノール中の適切な標準溶液又はQC添加溶液の20μLのアリコートを添加することによって、調製した。内部標準(メタノール中、200ng/mL)の25μLのアリコートを、ブランクを除いて、各ウェルに添加した。全ての限外ろ過試料を、ヒト血漿と1:1で混合した。全ての血漿試料を、限外ろ過液と1:1で混合した。10,000ng/mLの限外ろ過液及び10,000ng/mLの血漿試料を、1:9で希釈し、処理した。
【０３３４】
試料を、タンパク質沈殿を使用して、処理した。アセトニトリル/エタノール/酢酸混合物(90:10:0.1、v:v:v)の0.5mLのアリコートを、それぞれの試料に添加し、試料を、ボルテックスミキサーを使用して10分間混合し、10℃で、3800rpm(およそ2500×g)で10分間遠心分離した。上清の500μLのアリコートを、きれいな2mlの96ウェルプレートに移した。80:20(水:アセトニトリル)のアリコート500μLを、全ての試料に添加した。試料を、0.5分間、ボルテックスすることによって混合した。6μLの試料容積を、分析のために、UPLC/MS/MSシステムに注入した。
【０３３５】
次いで、試料を、Analystソフトウェアバージョン1.4.2(Foster City、CA、USA)が動作するSciex API4000質量分析計に組み合わせた、四次ポンプ、アンプルマネージャー及び試料オーガナイザーを備えたAcquity UPLCで構成されたUPLC-MS/MSシステムでアッセイした。質量分析計は、500℃のソース温度で、エレクトロスプレーイオン化を使用する、陽イオンモードで操作した。クロマトグラフ分離を、Acquity BEH C18、50×2.1、1.7μ粒子(Waters、MA)において、1.0mL/分の流速で行った。カラム温度を65℃に維持した。化合物1及び内部標準を、A:10mMのギ酸アンモニウム+0.2%のギ酸、及びB:アセトニトリル+0.2%のギ酸で構成される移動相を用いるグラジエント法を使用して、溶出させた。グラジエントは、2%のBを0.25分間、0.60分で95%のBまで増加、続いて、95%のBを0.40分維持であった。化合物1の保持時間は、0.56分であった。化合物1についてモニターされたイオンは、親の[M+H]+イオンがm/z 557.3.0、生成物イオンがm/z 453.4であった。
【０３３６】
データ処理:較正試料の濃度(x)に対する、分析物又は内部標準のそれぞれのピーク面積比(y)のプロットによって表される較正曲線(y=x2+xb+c又はy=ax+b)を、重み付きの(1/x2又は1/x)二次最小二乗回帰を数理モデルとして使用して、生成した。定量化を、Analystソフトウェア及びWatson LIMSバージョン7.2.0.01を使用して、行った。QC試料及び試験試料の濃度を、得られたピーク面積比及びそれぞれの較正曲線の回帰方程式からの内挿から計算した。定量下限は、化合物1について、5.0ng/mLであった。
【０３３７】
結果を以下の表に示す。
【０３３８】
【表２０】
2019514952.tif 000033
【０３３９】
結果は、化合物1が、ヒト血漿中、並びにサル、マウス及びラット血漿中で、血漿タンパク質と弱く結合したことを示した(以下のデータを参照のこと)。
【０３４０】
【表２１】
2019514952.tif 000034
【０３４１】
したがって、10〜10,000ng/mLの濃度範囲にわたって、血漿タンパク質結合に対する化合物1の明らかな濃度依存性の効果は観察されなかった。ヒト血漿中の平均±SD未結合タンパク質画分は、78.7±9.7%であった。動物において、平均未結合血漿タンパク質画分は、ラット(73.9±12.1%)、サル(78.8±7.3%)、及びマウス(84.7±5.3%)であった。図1も参照のこと。
【０３４２】
抗菌剤の遊離の未結合画分は、抗菌活性と相関する(Schmidtら、Antimicrob.Agents Chemother.、52(11):3994〜4000頁、2008年;Gonzalezら、Clin Microbiol Rev.26:274〜288頁、2013年)。これらの結果は、化合物1が、ヒト血漿タンパク質と21%結合し、結合は、濃度依存性ではなかったことを示す。その一方で、化合物1は、動物種の血漿タンパク質と弱く結合した(15%から26%)。化合物1の低いヒト血漿タンパク質結合は、80%近い、多くの場合濃度依存性の高いタンパク質結合を示す他のテトラサイクリンと際立って対照的である(以下の表を参照のこと)。
【０３４３】
【表２２】
2019514952.tif 000035
【０３４４】
化合物1の低いヒト血漿タンパク質結合(21%)は、濃度依存性の高いタンパク質結合(およそ80%)を示す他のテトラサイクリンと際立って対照的である。具体的には、エラバサイクリン及びチゲサイクリンは、非定型で非線形のタンパク質結合である、薬物濃度の増加とともに血漿タンパク質結合が非定型で増加することを実証する(Muralidharanら、Antimicrob.Agents Chemother、49(1):220〜229頁、2005年;Singhら、53rd ICAAC Meeting、2013年9月10日〜13日、デンバー、COで発表されたAbstract A-015)。ダプトマイシン、デラフロキサシン、オリタバンシン、テラバンシン、ソリスロマイシン及びテジゾリドは、ヒト血漿中で>75%のタンパク質結合である(Lawrenceら、52nd ICAAC Annual Meeting、2012年9月9日〜12日で発表されたAbstract A-1956;Arhinら、Antimicrob.Agents Chemother.、54(8):3481〜3483頁、2010年;Rodvoldら、Antimicrob.Agents Chemother.、56(10):5076〜5081頁、2012年;McCulloughら、IDSA Annual Meeting、2008年10月27日で発表されたAbstract A-1878;Housmanら、Antimicrob.Agents Chemother.、56(5):2627〜2634頁、2012年)。リネゾリドは、31%のタンパク質結合である(添付文書を参照のこと)。
【０３４５】
したがって、他のテトラサイクリン誘導抗生物質とは対照的に、化合物1は、濃度依存性の結合がない、著しく低いヒト血漿タンパク質結合(21%)を有する。これらのデータは、薬物の遊離の未結合画分が、典型的には、抗菌活性と最も密接に相関するので、化合物1の臨床的有効性と関連し得る。
【０３４６】
実施例中で引用した参照を、以下に列挙し、参照によって、全て組み込まれる。
【表２３】
2019514952.tif 000036
2019514952.tif 000037
【０３４７】
[実施例3]
大腸菌バイオフィルムに対する化合物1のインビトロ活性
微生物のバイオフィルムは、外部環境に対する物理的バリアの機能を果たし、代謝的に無活動の微生物の亜集団もたらすことができる、高密度の細胞外高分子物質と定義され、これは、通常、浮遊状態の細菌を死滅させる抗生物質に対する顕著な耐性をもたらすことができる。
【０３４８】
多くの異なるクラスの抗生物質のMIC未満の投与量は、曝露された細菌のバイオフィルムの成長モードを刺激することが見出された。例えば、テトラサイクリン(化合物1の化学的アナログ)を含む、5つの異なるクラスの翻訳阻害剤のMIC未満の投与量での大腸菌の処理は、結果としてバイオフィルムの成長を増加させることを実証した(Boehmら、Molecular Microbiology 72(6):1500〜1516頁、2009年;Hoffmanら、Nature 436(7054):1171〜1175頁、2005年;Kaplan、International Journal of Artificial Organs 34(9):737〜751頁、2011年)。この知見は、微生物バイオフィルムの臨床的意義、並びに患者の血清が、処置の開始及び終了の際、並びに投与量の間に、抗生物質の阻害量未満の投与量を日常的に含有するという事実を考慮すると、特に関連性がある。
【０３４９】
本明細書に示すデータは、化合物1が、ほとんどのUTIの患者の主要病原体である大腸菌を含む、グラム陰性及びグラム陽性細菌の両方に対して、強力な静菌活性を示すことを確認した。データは、化合物1が、インビトロで、大腸菌バイオフィルムに対する、抗バイオフィルム活性を有することも実証する。
【０３５０】
具体的には、市中感染症の一般的な原因である大腸菌(ATCC 25922)に焦点を当てることによって、浮遊性細胞のための最小阻止濃度(MIC)の上及び下の化合物1の投与量を、MBEC(商標)96ウェルプレートハイスループットスクリーニング装置を使用して、バイオフィルムの予防及び/又は誘導について、並びに確立されたバイオフィルムに対して、評価した。
【０３５１】
MBEC(商標)アッセイ(以前は、Calgary biofilm device;Innovotech Inc.、カナダ)は、96ウェル様式で、試験剤の抗バイオフィルム活性のアセスメントのための十分に確立されたハイスループットアッセイである。このアッセイでは、バイオフィルムは、プレートのふたのプラスチックペグ上に形成される。接種された媒体を、96ウェルプレートのウェルに導入した後、プレートを振とう培養器に置いて、ペグ上でのバイオフィルム成長に必要なせん断力を発生させる。適切な培養時間後、個々のバイオフィルムを、様々な濃度の試験剤で処理することができる(チャレンジプレート)。所望の処理時間後、残ったバイオフィルム関連細菌を、超音波処理によって、ペグから回収する(回収プレート)。回収された細菌懸濁液の連続希釈及び/又はプレーティングは、予備形成されたバイオフィルムに対する試験剤の有効性の定量化を可能にする。したがって、バイオフィルム処理からチャレンジプレートの読み取りを使用して、試験剤のMIC値を決定することができる。回収プレートで成長がないことは、完全なバイオフィルムの撲滅を示し、これを達成する試験剤の最低濃度は、最小バイオフィルム撲滅濃度(MBEC)と呼ぶ。MBEC(商標)アッセイは、組み合わせ処置の潜在的な相乗効果、及びバイオフィルム形成を阻害又は誘導する試験剤の有効性を評価するのにも適している。
【０３５２】
大腸菌に対する化合物1の抗菌活性
大腸菌(ATCC 25922)に対する化合物1の抗菌活性を、わずかに改変した、標準的な微量液体希釈法(CLSIの好気性菌の抗菌薬感受性測定のための希釈検査法、承認標準M7-A8、臨床検査標準協会、Wayne、PA(USA)、2011年、参照によって、本明細書に組み込まれる)を使用して、決定した。結果を図2に示す。
【０３５３】
プロットから外挿して(図2)、化合物1の最小阻止濃度(MIC)を、1.13μg/mLと推定した。これは、0.5〜2μg/mLである、報告された大腸菌に対するMICと一致する(Macone、Antimicrobial agents and Chemotherapy 58(2):1127〜1135頁、2014年)。
【０３５４】
化合物1の抗バイオフィルム活性
MBEC(商標)プレートを、107CFU/mLの定常期の大腸菌(ATCC 25922)で接種し、24時間培養して、強固なバイオフィルムを形成させた。ペグ上で形成された個々のバイオフィルムを、様々な濃度の抗生物質で24時間チャレンジし、続いて、生存細菌を回収した。
【０３５５】
細菌計数を、最確数(MPN)アッセイ(Sutton、Journal of Validation Technology 16(3):35〜38頁、2010年、参照によって、本明細書に組み込まれる)を使用して、96ウェル様式で行った。化合物1の有効性との比較として、別の低分子抗生物質であるシプロフロキサシンを使用した。
【０３５６】
MIC値(1.13μg/mL)周辺の化合物1は、1〜2log単位まで、総バイオフィルム関連細菌を減少させた(図3)。より高い濃度では、効果は、バイオバーデンの4〜5log単位までの減少が、より明白である。対照的に、MIC値(5.6ng/mL)では、シプロフロキサシンは、活性を示さなかったが(図4)、より高い濃度では、顕著なバイオバーデンの減少を引き出すことも可能であった(5log単位まで)。
【０３５７】
上記の結果は、両方の抗生物質が、生存細菌の総数の顕著な減少を示し、処理が、完全なバイオフィルム撲滅をもたらさないことも示した。
【０３５８】
MIC未満の化合物1投与量は、浮遊物の接着を促進しない。
MBEC(商標)プレートを、107CFU/mLの定常期の大腸菌(ATCC 25922)で接種し、6、12又は24時間培養した。次いで、ペグ上のバイオフィルムを、様々な濃度の化合物1及び追加の106CFU/mLの浮遊性大腸菌で同時にチャレンジした。24時間培養後、バイオフィルム関連細菌を回収し、(上記のようにして)計数して、化合物1のMIC未満の投与量への曝露が、バイオフィルムに浮遊性細菌のさらなる接着をもたらすかを決定した(図5)。
【０３５９】
試験された全てのバイオフィルム寿命(6、12、24時間)について、化合物1のMIC未満の濃度で処理された時の平均バイオバーデンは、未処理の対照のバイオフィルムのものよりも低かった。平均で、4%のMIC(0.046μg/mL)と同じぐらい低い投与量で24時間処理されたバイオフィルムは、浮遊性細菌の存在中でさえ、対照に対して約1logの総バイオフィルム関連細菌まで減少した。結果は、化合物1のMIC未満の濃度が、浮遊性細菌のさらなる接着を促進しないことを示す。
【０３６０】
バイオフィルム形成の阻害
MBEC(商標)プレートを、抗生物質チャレンジ下でのバイオフィルム形成の進行を評価するための抗生物質の同時添加とともに、105CFU/mL(低接種)又は107CFU/mL(高接種)の定常期の大腸菌(ATCC 25922)のいずれかで接種した。24時間培養後、細菌を回収し、(上記のようにして)計数した(図6)。シプロフロキサシンの効果を、低接種条件下のみで評価した(図7)。
【０３６１】
化合物1のMIC未満の濃度は、投与量の減少とともに段階的な様式で平均バイオマスの増加を伴う対照と比較して、バイオフィルム関連細菌の総数の減少をもたらした。例えば、0.743μg/mLの化合物1は、総バイオバーデンよりおよそ3〜4log単位低いバイオフィルムをもたらす。MIC未満の投与量でバイオフィルム形成を誘導することが示された他の翻訳阻害剤とは違って(Boehmら、Molecular Microbiology 72(6):1500〜1516頁、2009年;Hoffmanら、Nature 436(7054):1171〜1175頁、2005年;Kaplan、International Journal of Artificial Organs 34(9):737〜751頁、2011年)、これらのデータは、化合物1のMIC未満の投与量が、バイオフィルムの形成を誘導しないだけではなく、バイオフィルム形成を実際に予防することを示す。
【０３６２】
シプロフロキサシン(フルオロキノロン抗生物質)も、MIC未満のレベルでバイオフィルム形成を誘導しなかった。しかしながら、バイオフィルム予防における化合物1の効果は、より明白であった。およそ15%のそれぞれのMIC値で、化合物1(0.183μg/mL)は、対照と比較して、およそ2log単位少ないバイオバーデンのバイオフィルムをもたらすが、シプロフロキサシン(1ng/mL)は、総バイオバーデンの減少を示さない。
【０３６３】
結論として、上記のデータは、化合物1が、大腸菌バイオフィルムに対して良好なインビトロ活性を示し、MICに近い濃度であっても総バイオバーデンを顕著に減少させる能力があることを示す。実際に、バイオフィルム予防/誘導アッセイは、化合物1が、MICを上回る全ての投与量でバイオフィルムの形成を強く阻害することを示す。
【０３６４】
おそらく、さらに重要には、化合物1のMIC未満の濃度(例えば、0.74μg/mL)は、大腸菌のバイオフィルム形成を誘導しないが、むしろ、平均バイオフィルム形成が、高接種条件及び低接種条件のそれぞれにおいて、対照と比較して、およそ3〜4log単位まで減少する、予防効果を有すると思われる。他の翻訳阻害剤とは対照的に、化合物1のMIC未満の投与量は、対照を上回るレベルでバイオフィルム形成を誘導できなかっただけでなく、MICを下回るいくつかの投与量は、バイオフィルム形成に対する阻害効果を有すると思われる。
【０３６５】
[実施例4]
様々なUTI病原体に対する化合物1のインビトロ活性
UTIにおいて見出された様々な一般的な病原体に対する化合物1の抗菌活性を、わずかに改変した、標準的な微量液体希釈法(CLSIの好気性菌の抗菌薬感受性測定のための希釈検査法、承認標準M7-A8、臨床検査標準協会、Wayne、PA(USA)、2011年、参照によって、本明細書に組み込まれる)を使用して、決定した。結果を以下の表に示す。
【０３６６】
【表２４】
2019514952.tif 000038
【図１】
2019514952.tif 000039
【図２】
2019514952.tif 000040
【図３】
2019514952.tif 000041
【図４】
2019514952.tif 000042
【図５】
2019514952.tif 000043
【図６】
2019514952.tif 000044
【図７】
2019514952.tif 000045
【図８Ａ】
2019514952.tif 000046
【図８Ｂ】
2019514952.tif 000047
【図９】
2019514952.tif 000048
【国際調査報告】
2019514952.tif 000049
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