(57)【要約】本発明は、窒素含有大員環系化合物、その製造方法、薬物組成物および使用を公開する。本発明は、式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを提供する。当該化合物は有効にＢＥＴファミリーのＢＲＤ４、ＢＲＤ３、ＢＲＤ２およびＢＲＤＴのブロモドメインと結合することによって、下流遺伝子であるｃ−ｍｙｃおよびその関連標的遺伝子の転写を調節することで、下流のシグナル経路を調節し、疾患、たとえば炎症性疾患、癌およびＡＩＤＳの治療を含む特定の作用を発揮する。【選択図】【化１】2019534306.tif 000662
2019534306.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【化１】
2019534306.tif 000621
（ただし、Ｗは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ３）−または−Ｎ（Ｒ４）−である。
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、１個または複数のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１）（ＲＲ２）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ３）（ＲＲ４）、−（ＣＨ２）ｎ２Ｎ（ＲＲ５）（ＲＲ６）、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ７）（ＲＲ８）、−（ＣＨ２）ｎ４ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＲ９、−（ＣＨ２）ｎ５ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＲ１０、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＲ１１または−（ＣＨ２）ｎ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＲ１２）（ＲＲ１３）である。
ＲＲ１５は独立にＣ１−Ｃ５のアルコキシ基、−ＣＯＯＨまたは−ＯＨである。
ずべてのＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、ＲＲ５、ＲＲ６、ＲＲ７、ＲＲ８、ＲＲ９、ＲＲ１０、ＲＲ１１、ＲＲ１２およびＲＲ１３は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、−（ＣＨ２）ｍ１ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、３−７員シクロアルキル基、あるいは１個または複数のＲＲ１４で置換されたＣ６−Ｃ１０のアリール基で、ＲＲ１４は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＨ２である。
ｎ０、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７およびｍ１は独立に０、１、２または３である。
あるいは、Ｒ１、Ｒ３およびこれらに連結した炭素原子はともにＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を形成している。
下記化２はＸとＹの間は単結合または二重結合であることを表す。
【化２】
2019534306.tif 000622
Ｘは−ＣＨ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
Ｙは下記化３または下記化４である。
【化３】
2019534306.tif 000623
【化４】
2019534306.tif 000624
かつＸおよびＹのうち、少なくとも１個は窒素原子である。
Ｑは１個または複数のＲＱ１で置換されたフェニル基、１個または複数のＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｎＱ−、１個または複数のＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｍＱ−、あるいは、１個または複数のＲＱ４で置換された５〜６員ヘテロアリール基である。
ｎＱおよびｍＱは独立に０、１または２である。
すべてのＲＱ１、ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４は独立に−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基あるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である。
下記化５における下記化６はβ環と７員環が縮合する結合は単結合または二重結合であることを表す。
【化５】
2019534306.tif 000625
【化６】
2019534306.tif 000626
β環は５〜６員芳香環、あるいは、「１−３個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環」である。
ｎβは０、１、２、３または４である。
すべてのＲ２は独立にハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＲ２ｘＲ２ｙ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｈ）、−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）、あるいは、「１個または複数のＲ２ｊで置換された５〜６員ヘテロアリール基」である。
すべてのｎβ２は独立に０、１、２、３または４である。  
ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋは独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基、３−７員シクロアルキル基、−Ｎ（ＣＨ３）２、あるいは、５〜６員の窒素含有ヘテロアリール基で、Ｒ２ｊは独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、あるいは、ハロゲンで、Ｒ２ｘおよびＲ２ｙは独立にＣ１−Ｃ６のアルキル基である。
下記化７における上記化６はα環と７員環が縮合する結合は単結合または二重結合であることを表す。
【化７】
2019534306.tif 000627
Ｚは下記化８または下記化９である。
【化８】
2019534306.tif 000628
【化９】
2019534306.tif 000629
α環は１個または複数のＲαで置換された５〜１０員芳香族複素環である。
すべてのＲαは独立に−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）、あるいは、−Ｎ（Ｒα３）（Ｒα４）である。
ここで、すべてのＲα１、Ｒα２、Ｒα３およびＲα４は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、あるいは、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基である。）
【請求項２】
前記のＲ１、Ｒ３およびＲ４が独立にＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルキル基はＣ１−Ｃ３のアルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１、Ｒ３およびＲ４が独立にＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である場合、前記のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基はシクロプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１、Ｒ３およびＲ４が独立にＣ１−Ｃ５のアルコキシ基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルコキシ基はＣ１−Ｃ３のアルコキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１、Ｒ３およびＲ４が独立にＣ１−Ｃ５のハロアルキル基である場合、前記のハロゲンの数は１個または複数で、複数のハロゲンが存在する時、前記のハロゲンは同じでも異なってもよく、
ならびに／あるいは、前記のＲ１、Ｒ３およびＲ４が独立にＣ１−Ｃ５のハロアルキル基である場合、前記のハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１、Ｒ３およびＲ４が独立にＣ１−Ｃ５のハロアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のハロアルキル基はＣ１−Ｃ３のハロアルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１、Ｒ３およびＲ４が独立に１個または複数のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記の複数は２個、３個または４個で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１、Ｒ３およびＲ４が独立に１個または複数のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記の「Ｃ１−Ｃ５のアルキル基」はメチル基またはエチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１、Ｒ３およびＲ４が独立にハロゲンである場合、前記のハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、
ならびに／あるいは、前記のＲＲ１５が独立にＣ１−Ｃ５のアルコキシ基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルコキシ基は独立にメトキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、ＲＲ５、ＲＲ６、ＲＲ７、ＲＲ８、ＲＲ９、ＲＲ１０、ＲＲ１１、ＲＲ１２およびＲＲ１３が独立にＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルキル基はＣ１−Ｃ３のアルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、ＲＲ５、ＲＲ６、ＲＲ７、ＲＲ８、ＲＲ９、ＲＲ１０、ＲＲ１１、ＲＲ１２およびＲＲ１３が独立に３〜７員シクロアルキル基である場合、前記の３〜７員シクロアルキル基はシクロプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、ＲＲ５、ＲＲ６、ＲＲ７、ＲＲ８、ＲＲ９、ＲＲ１０、ＲＲ１１、ＲＲ１２およびＲＲ１３が独立に１個または複数のＲＲ１４で置換されたＣ６−Ｃ１０のアリール基である場合、前記の複数は２個、３個または４個で、
ならびに／あるいは、前記のＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、ＲＲ５、ＲＲ６、ＲＲ７、ＲＲ８、ＲＲ９、ＲＲ１０、ＲＲ１１、ＲＲ１２およびＲＲ１３が独立に１個または複数のＲＲ１４で置換されたＣ６−Ｃ１０のアリール基である場合、前記の「Ｃ６−Ｃ１０のアリール基」はフェニル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲＲ１４が独立にＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルキル基はＣ１−Ｃ３のアルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１、Ｒ３およびこれらに連結した炭素原子はともにＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を形成している場合、前記のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基はシクロプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＱが１個または複数のＲＱ１で置換されたフェニル基である場合、前記の複数は２個、３個または４個で、
ならびに／あるいは、前記のＱが１個または複数のＲＱ１で置換されたフェニル基である場合、前記のＲＱ１は独立に前記のフェニル基のオルト位、メタ位またはパラ位に連結しており、
ならびに／あるいは、前記のＱが１個または複数のＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｎＱ−である場合、前記の複数は２個、３個または４個で、
ならびに／あるいは、前記のＱが１個または複数のＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｎＱ−である場合、前記の３〜６員環状炭化水素基は３〜６員シクロアルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＱが１個または複数のＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｍＱ−である場合、前記の複数は２個、３個または４個で、
ならびに／あるいは、前記のＱが１個または複数のＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｍＱ−である場合、前記のヘテロ環状炭化水素基におけるヘテロ原子はＮおよび／またはＯで、
ならびに／あるいは、前記のＱが１個または複数のＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｍＱ−である場合、前記のヘテロ環状炭化水素基におけるヘテロ原子の数は１〜３個で、
ならびに／あるいは、前記のＱが１個または複数のＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｍＱ−である場合、前記の３〜６員ヘテロ環状炭化水素基は５〜６員ヘテロアリール基または３〜６員ヘテロシクロアルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲＱ１、ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４が独立にハロゲンである場合、前記のハロゲンはフッ素または塩素で、
ならびに／あるいは、前記のＲＱ１、ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４が独立にハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記のハロゲンの数は１個または複数で、複数のハロゲンが存在する時、前記のハロゲンは同じでも異なってもよく、
ならびに／あるいは、前記のＲＱ１、ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４が独立にハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記の「ハロゲン」は独立にフッ素、塩素または臭素で、
ならびに／あるいは、前記のＲＱ１、ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４が独立にハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記の「Ｃ１−Ｃ５のアルキル基」は独立にＣ１−Ｃ３のアルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲＱ１、ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４が独立にＣ１−Ｃ５のアルコキシ基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルコキシ基はＣ１−Ｃ３のアルコキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＲＱ１、ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４が独立にＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である場合、前記のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基はシクロプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のβ環が５〜６員芳香環である場合、前記の５〜６員芳香環はベンゼン環で、
ならびに／あるいは、前記のβ環が「１−３個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環」である場合、前記の「１−３個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環」はピリジン環、ピリダジン環、ピロール環、ピラゾール環、フラン環またはチオフェン環で、
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立にハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記のハロゲンの数は１個または複数で、複数のハロゲンが存在する時、前記のハロゲンは同じでも異なってもよく、
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立にハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記の「ハロゲン」は独立にフッ素、塩素または臭素で、
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立にハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記の「Ｃ１−Ｃ５のアルキル基」は独立にＣ１−Ｃ３のアルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立にＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である場合、前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基はシクロプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立にハロゲンである場合、前記のハロゲンはフッ素または塩素で、
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立にＣ１−Ｃ５アルコキシ基である場合、前記のＣ１−Ｃ５アルコキシ基はＣ１−Ｃ３アルコキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のいずれのＲ２も独立に前記のＹのオルト位、メタ位またはパラ位で、
ならびに／あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋが独立にＣ１−Ｃ６のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ６のアルキル基はＣ１−Ｃ３のアルキル基で、
ならびに／あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋが独立にＣ１−Ｃ３のハロアルキル基である場合、前記の「ハロゲン」の数は１個または複数で、複数のハロゲンが存在する時、前記のハロゲンは同じでも異なってもよく、
ならびに／あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋが独立にＣ１−Ｃ３のハロアルキル基である場合、前記の「ハロゲン」は独立にフッ素、塩素または臭素で、
ならびに／あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋが独立にＣ１−Ｃ３のハロアルキル基である場合、前記の「Ｃ１−Ｃ３のアルキル基」は独立にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに／あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋが独立に３−７員シクロアルキル基である場合、前記３−７員シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基で、
ならびに／あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋが独立に５〜６員の窒素含有ヘテロアリール基である場合、前記５〜６員の窒素含有ヘテロアリール基はピリジル基、ピラジニル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基またはイミダゾリル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ２ｘおよびＲ２ｙが独立にＣ１−Ｃ６のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ６のアルキル基はＣ１−Ｃ３のアルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のαが１個または複数のＲαで置換された５〜１０員芳香族複素環である場合、前記の複数は２個、３個または４個で、
ならびに／あるいは、前記のα環が１個または複数のＲαで置換された５〜１０員芳香族複素環である場合、「５〜１０員芳香族複素環」は「１〜６個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族複素環」で、
ならびに／あるいは、前記のαが１個または複数のＲαで置換された５〜１０員芳香族複素環である場合、前記の「５〜１０員芳香族複素環」は５〜６員芳香族複素環、あるいは、２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環で、
ならびに／あるいは、前記のＲαが独立にＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルキル基はＣ１−Ｃ３のアルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲαが独立にＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である場合、前記のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基はシクロプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲαが独立にＣ１−Ｃ５のアルコキシ基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルコキシ基はＣ１−Ｃ３のアルコキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＲαが独立にハロゲンである場合、前記のハロゲンはフッ素または塩素で、
ならびに／あるいは、前記のＲαは独立に前記のＺのオルト位、メタ位またはパラ位で、
ならびに／あるいは、前記のα環が−ＮＨ−を含有する場合、前記のＲαは前記の−ＮＨ−に連結しており、
ならびに／あるいは、前記のＲα１、Ｒα２、Ｒα３およびＲα４が独立にＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルキル基はＣ１−Ｃ３のアルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲα１、Ｒα２、Ｒα３およびＲα４が独立にＣ１−Ｃ５のハロアルキル基である場合、前記のハロゲンの数は１個または複数で、複数のハロゲンが存在する時、前記のハロゲンは同じでも異なってもよく、
ならびに／あるいは、前記のＲα１、Ｒα２、Ｒα３およびＲα４が独立にＣ１−Ｃ５のハロアルキル基である場合、前記のハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、
ならびに／あるいは、前記のＲα１、Ｒα２、Ｒα３およびＲα４が独立にＣ１−Ｃ５のハロアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のハロアルキル基はＣ１−Ｃ３のハロアルキル基である、
ことを特徴とする請求項１に記載の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項３】
前記のＲ１、Ｒ３およびＲ４が独立にＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１、Ｒ３およびＲ４が独立にＣ１−Ｃ５のアルコキシ基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１、Ｒ３およびＲ４が独立にＣ１−Ｃ５のハロアルキル基である場合、前記の「Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基」はトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基または１，２−ジフルオロエチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１、Ｒ３およびＲ４が独立に１個または複数のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記の１個または複数のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基は２−ヒドロキシエチル基、カルボキシメチル基、ヒドロキシメチル基またはメトキシメチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、ＲＲ５、ＲＲ６、ＲＲ７、ＲＲ８、ＲＲ９、ＲＲ１０、ＲＲ１１、ＲＲ１２およびＲＲ１３が独立にＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、ＲＲ５、ＲＲ６、ＲＲ７、ＲＲ８、ＲＲ９、ＲＲ１０、ＲＲ１１、ＲＲ１２およびＲＲ１３が独立に１個または複数のＲＲ１４で置換されたＣ６−Ｃ１０のアリール基で、前記の「Ｃ６−Ｃ１０のアリール基」がフェニル基である場合、前記のＲＲ１４は独立に前記のフェニル基のオルト位、メタ位またはパラ位に連結しており、
ならびに／あるいは、前記のＲＲ１４が独立にＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＱが１個または複数のＲＱ１で置換されたフェニル基である場合、前記の「１個または複数のＲＱ１で置換されたフェニル基」は４−フルオロフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−シアノフェニル基、３−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−シアノフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−フルオロフェニル基、４−メトキシ−３−フルオロフェニル基、２−メトキシ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、あるいは、２−フルオロ−４−シアノフェニル基で、
ならびに／あるいは、前記のＱが１個または複数のＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｎＱ−である場合、前記の３〜６員環状炭化水素基はシクロヘキシル基で、
ならびに／あるいは、前記のＱが１個または複数のＲＱ３で置換された３〜６員環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｍＱ−で、前記の３〜６員ヘテロ環状炭化水素基が５〜６員ヘテロアリール基である場合、前記の「５〜６員ヘテロアリール基」はピリジル基またはピリミジニル基で、
ならびに／あるいは、前記のＱが１個または複数のＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｍＱ−で、前記の３〜６員ヘテロ環状炭化水素基が３〜６員ヘテロシクロアルキル基である場合、前記の３〜６員ヘテロシクロアルキル基は２−ピラニル基、３−ピラニル基または２−テトラヒドロフリル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲＱ１、ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４が独立にハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記の「Ｃ１−Ｃ５のアルキル基」は独立にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲＱ１、ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４が独立にＣ１−Ｃ５のアルコキシ基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のβ環がピリジン環である場合、前記のピリジン環における窒素原子は前記のＹのオルト位、メタ位またはパラ位で、
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立にハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記の「Ｃ１−Ｃ５のアルキル基」はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立にＣ１−Ｃ５アルコキシ基である場合、前記のＣ１−Ｃ５アルコキシ基はメトキシ基で、
ならびに／あるいは、ｎβが１で、かつβ環が６員環である場合、Ｒ２は前記のＹのパラ位またはメタ位で、
ならびに／あるいは、ｎβが２で、かつβ環が６員環である場合、二つのＲ２は前記のＹのメタ位およびパラ位、オルト位およびパラ位、あるいは、オルト位およびメタ位で、
ならびに／あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋが独立にＣ１−Ｃ６のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ６のアルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに／あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋが独立にＣ１−Ｃ３のハロアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ３のハロアルキル基はトリフルオロメチル基で、
ならびに／あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋが独立に３〜７員シクロアルキル基である場合、前記３〜７員シクロアルキル基はシクロプロピル基で、
ならびに／あるいは、Ｒ２ｘおよびＲ２ｙが独立にＣ１−Ｃ６のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ６のアルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のα環が１個または複数のＲαで置換された５〜１０員芳香族複素環で、前記の「５〜１０員芳香族複素環」が５〜６員芳香族複素環である場合、前記の「５〜６員芳香族複素環」は「１〜４個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環」で、
ならびに／あるいは、前記のα環が１個または複数のＲαで置換された５〜１０員芳香族複素環で、前記の「５〜１０員芳香族複素環」が２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環である場合、前記の「２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環」は「１−６個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む、２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環」で、
ならびに／あるいは、前記のＲαが独立にＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲαが独立にＣ１−Ｃ５のアルコキシ基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基で、
ならびに／あるいは、前記のＲα１、Ｒα２、Ｒα３和Ｒα４が独立にＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲα１、Ｒα２、Ｒα３およびＲα４が独立にＣ１−Ｃ５のハロアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のハロアルキル基はトリフルオロメチル基である、
ことを特徴とする請求項２に記載の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項４】
前記のＲ１、Ｒ３およびＲ４が独立にＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルキル基はメチル基、エチル基またはイソプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１、Ｒ３およびＲ４が独立にＣ１−Ｃ５のハロアルキル基である場合、前記の「Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基」はトリフルオロメチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ１、Ｒ３およびＲ４が独立に１個または複数のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記の１個または複数のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基は２−ヒドロキシエチル基、カルボキシメチル基またはメトキシメチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、ＲＲ５、ＲＲ６、ＲＲ７、ＲＲ８、ＲＲ９、ＲＲ１０、ＲＲ１１、ＲＲ１２およびＲＲ１３が独立にＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルキル基はメチル基、エチル基またはイソプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、ＲＲ５、ＲＲ６、ＲＲ７、ＲＲ８、ＲＲ９、ＲＲ１０、ＲＲ１１、ＲＲ１２およびＲＲ１３が独立に１個または複数のＲＲ１４で置換されたＣ６−Ｃ１０のアリール基である場合、前記の１個または複数のＲＲ１４で置換されたＣ６−Ｃ１０のアリール基は４−ヒドロキシフェニル基で、
ならびに／あるいは、前記のＱが１個または複数のＲＱ３で置換された３〜６員環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｍＱ−で、前記の３〜６員ヘテロ環状炭化水素基が５〜６員ヘテロアリール基である場合、前記の「５〜６員ヘテロアリール基」はピリジン−２−イル基またはピリジン−４−イル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲＱ１、ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４が独立にＣ１−Ｃ５のアルコキシ基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルコキシ基はメトキシ基で、
ならびに／あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋが独立にＣ１−Ｃ６のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ６のアルキル基はメチル基、エチル基またはイソプロピル基で、
ならびに／あるいは、Ｒ２ｘおよびＲ２ｙが独立にＣ１−Ｃ６のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ６のアルキル基はメチル基で、
ならびに／あるいは、前記のα環が１個または複数のＲαで置換された５〜１０員芳香族複素環で、前記の「５〜１０員芳香族複素環」が５〜６員芳香族複素環である場合、前記の「５〜６員芳香族複素環」は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリミジノン、オキサジアゾール、ピリドンまたはトリアゾールで、
ならびに／あるいは、前記のα環が１個または複数のＲαで置換された５〜１０員芳香族複素環で、前記の「５〜１０員芳香族複素環」が２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環である場合、前記の「２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環」はピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリミジノン、オキサジアゾール、ピリドンおよびトリアゾールのうちの任意の２つの複素環が縮合してなる縮合環で、
ならびに／あるいは、前記のＲαが独立にＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基で、
ならびに／あるいは、前記のＲαが独立にＣ１−Ｃ５のアルコキシ基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基である、
ことを特徴とする請求項３に記載の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項５】
前記のＲ２が独立に−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）である場合、前記の−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）はアミノ基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立に−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）である場合、前記の−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）は−Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）で、
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立に−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）である場合、前記の−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）は−Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）で、
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立に−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）である場合、前記の−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）または−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）で、
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立に−（ＣＲ２ｘＲ２ｙ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）である場合、前記の−（ＣＲ２ｘＲ２ｙ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）は下記化１０または下記化１１で、
【化１０】
2019534306.tif 000630
【化１１】
2019534306.tif 000631
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立に−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）である場合、前記の−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）は下記化１２または−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）で、
【化１２】
2019534306.tif 000632
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立に−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）である場合、前記の−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）で、
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立に−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）である場合、前記の−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）は−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）で、
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立に−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）である場合、前記の−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）は−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）で、
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立に「１個または複数のＲ２ｊで置換された５〜６員ヘテロアリール基」である場合、前記の複数は２個、３個または４個で、
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立に「１個または複数のＲ２ｊで置換された５〜６員ヘテロアリール基」である場合、前記の「５〜６員ヘテロアリール基」は１−３個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール基で、
ならびに／あるいは、前記のαが１個または複数のＲαで置換された５〜１０員芳香族複素環で、前記の「５−１０員芳香族複素環」が５〜６員芳香族複素環である場合、前記の「５〜６員芳香族複素環」は下記化１３または下記化１４で、
【化１３】
2019534306.tif 000633
【化１４】
2019534306.tif 000634
ならびに／あるいは、前記のα環が１個または複数のＲαで置換された５〜１０員芳香族複素環で、前記の「５〜１０員芳香族複素環」が２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環である場合、前記の「２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環」は下記化１５または下記化１６で、
【化１５】
2019534306.tif 000635
【化１６】
2019534306.tif 000636
ならびに／あるいは、前記のＲαが独立にＣ１−Ｃ５のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５のアルキル基はメチル基である、
ことを特徴とする請求項４に記載の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項６】
前記のＲ２が独立に−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）である場合、前記の−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）は下記化１７または下記化１８で、
【化１７】
2019534306.tif 000637
【化１８】
2019534306.tif 000638
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立に−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）である場合、前記の−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）で、
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立に−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、前記の−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）が−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）である場合、前記の−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｈで、
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立に−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、前記の−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）が−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）である場合、前記の−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）は下記化１９、または下記化２０で、
【化１９】
2019534306.tif 000639
【化２０】
2019534306.tif 000640
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立に−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）である場合、前記の−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）は下記化２１で、
【化２１】
2019534306.tif 000641
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立に−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）である場合、前記の−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）はアセチルアミノ基で、
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立に−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）である場合、前記の−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）は−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）で、
ならびに／あるいは、前記のαが１個または複数のＲαで置換された５〜１０員芳香族複素環で、前記の「５〜１０員芳香族複素環」が５〜６員芳香族複素環である場合、前記の「１個または複数のＲαで置換された５〜１０員芳香族複素環」は下記化２２または下記化２３である、
【化２２】
2019534306.tif 000642
【化２３】
2019534306.tif 000643
ことを特徴とする請求項５に記載の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項７】
前記のＲ２が独立に−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）である場合、前記の−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）は下記化２４で、
【化２４】
2019534306.tif 000644
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立に−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、前記の−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）が−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）である場合、前記の−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）は下記化２５で、
【化２５】
2019534306.tif 000645
ならびに／あるいは、前記のＲ２が独立に−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）である場合、前記の−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）は下記化２６または下記化２７である、
【化２６】
2019534306.tif 000646
【化２７】
2019534306.tif 000647
ことを特徴とする請求項６に記載の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項８】
前記の化合物ＩＩＩ−０は下記化２８または下記化２９で、
【化２８】
2019534306.tif 000648
【化２９】
2019534306.tif 000649
ならびに／あるいは、Ｒ１およびＲ４は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、１個または複数のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基、あるいは、−（ＣＨ２）ｎ０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１）（ＲＲ２）で、Ｒ３は−Ｈで、
ならびに／あるいは、すべてのＲＲ１およびＲＲ２は独立に−Ｈ、４−ヒドロキシフェニル基またはＣ１−Ｃ５のアルキル基で、
ならびに／あるいは、ｎ０、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７およびｍ１は独立に０または１で、
ならびに／あるいは、ＸとＹの間の上記化２は単結合で、前記のＸは−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＨ−で、
ならびに／あるいは、ＸとＹの間の上記化２は二重結合で、前記のＸは＝Ｎ−である。
ならびに／あるいは、Ｑは１個または複数のＲＱ１で置換されたフェニル基、１個または複数のＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基、あるいは、１個または複数のＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基で、
ならびに／あるいは、すべてのＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３は独立に−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、あるいはＣ１−Ｃ５のアルコキシ基で、
ならびに／あるいは、β環と７員環が縮合した上記化５の結合上記化６は二重結合で、
ならびに／あるいは、β環はベンゼン環で、
ならびに／あるいは、ｎβは０、１または２で、
ならびに／あるいは、すべてのＲ２は独立にヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＲ２ｘＲ２ｙ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）で、
ならびに／あるいは、すべてのｎβ２は独立に０、１または２で、
ならびに／あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋは独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基、あるいは、３〜７員シクロアルキル基で、
ならびに／あるいは、α環と７員環が縮合した上記化７の結合上記化６は二重結合で、
ならびに／あるいは、Ｚは上記化８で、
ならびに／あるいは、α環は１個または複数のＲαで置換された５〜１０員芳香族複素環で、
ならびに／あるいは、すべてのＲαは独立に−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基あるいは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）である、
ことを特徴とする請求項１に記載の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項９】
前記の化合物ＩＩＩ−０は上記化２９で、Ｒ３がＨである場合、上記化２９は下記化３０で、
【化３０】
2019534306.tif 000650
ならびに／あるいは、すべてのＲＲ１およびＲＲ２は独立に−ＨまたはＣ１−Ｃ５のアルキル基で、
ならびに／あるいは、ｎ０は０または１で、
ならびに／あるいは、下記化３１は下記化３２または下記化３３で、
【化３１】
2019534306.tif 000651
【化３２】
2019534306.tif 000652
【化３３】
2019534306.tif 000653
ならびに／あるいは、Ｑは１個または複数のＲＱ１で置換されたフェニル基で、
ならびに／あるいは、すべてのＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３は独立に−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ５のアルコキシ基で、
ならびに／あるいは、ｎβは１または２で、
ならびに／あるいは、すべてのＲ２は独立にヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＲ２ｘＲ２ｙ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）で、
ならびに／あるいは、すべてのｎβ２は独立に０または１で、
ならびに／あるいは、α環は１個または複数のＲαで置換された５〜１０員芳香族複素環で、
ならびに／あるいは、すべてのＲαは独立に−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基あるいは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）である、
ことを特徴とする請求項８に記載の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１０】
すべてのＲ２は独立にヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）で、
ならびに／あるいは、すべてのＲαは独立に−ＨまたはＣ１−Ｃ５のアルキル基である、
ことを特徴とする請求項８に記載の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１１】
ｎβが１である場合、Ｒ２は前記のＹのパラ位またはメタ位で、
ならびに／あるいは、ｎβが１である場合、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＲ２ｘＲ２ｙ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）で、
ならびに／あるいは、ｎβが２である場合、一方のＲ２は前記のＹのパラ位で、−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＲ２ｘＲ２ｙ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）で、もう一方のＲ２は前記のＹのメタ位で、ヒドロキシ基、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ハロゲンあるいはＣ１−Ｃ５アルコキシ基である、
ことを特徴とする請求項８に記載の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１２】
ｎβが１である場合、Ｒ２は前記のＹのパラ位で、
ならびに／あるいは、ｎβが１である場合、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）で、
ならびに／あるいは、ｎβが２である場合、一方のＲ２は前記のＹのパラ位で、−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）で、もう一方のＲ２は前記のＹのメタ位で、ヒドロキシ基、ハロゲンあるいはＣ１−Ｃ５アルコキシ基である、
ことを特徴とする請求項１１に記載の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１３】
前記の化合物ＩＩＩ−０は上記化２８または上記化２９で、
Ｒ１およびＲ４は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、１個または複数のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基、あるいは、−（ＣＨ２）ｎ０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１）（ＲＲ２）で、Ｒ３は−Ｈで、
ＲＲ１５は独立にＣ１−Ｃ５のアルコキシ基、−ＣＯＯＨまたは−ＯＨで、
すべてのＲＲ１およびＲＲ２は独立に−Ｈ、４−ヒドロキシフェニル基またはＣ１−Ｃ５のアルキル基で、
ｎ０は０または１で、
あるいは、Ｒ１、Ｒ３およびこれらに連結した炭素原子はともにＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を形成しており、
上記化３１は上記化３２または上記化３３で、
Ｑは１個または複数のＲＱ１で置換されたフェニル基、１個または複数のＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基、あるいは、１個または複数のＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基で、
すべてのＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３は独立に−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、あるいはＣ１−Ｃ５のアルコキシ基で、
β環と７員環が縮合した上記化５の結合上記化６は二重結合で、
β環はベンゼン環で、
ｎβは０、１または２で、ｎβが１または２である場合、少なくとも１つのＲ２は前記のＹのパラ位またはメタ位で、
すべてのＲ２は独立にヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＲ２ｘＲ２ｙ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）で、
すべてのｎβ２は独立に０、１または２で、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋは独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基、あるいは、３−７員シクロアルキル基で、
α環と７員環が縮合した上記化７の結合上記化６は二重結合で、
Ｚは上記化８で、
α環は１個または複数のＲαで置換された５〜１０員芳香族複素環で、
すべてのＲαは独立に−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）で、すべてのＲα１およびＲα２は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基である、
ことを特徴とする請求項１に記載の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１４】
前記の化合物ＩＩＩ−０は上記化２８または上記化３０で、
すべてのＲＲ１およびＲＲ２は独立に−ＨまたはＣ１−Ｃ５のアルキル基で、
Ｑは１個または複数のＲＱ１で置換されたフェニル基で、
すべてのＲＱ１は独立に−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ５のアルコキシ基で、
ｎβは０、１または２で、ｎβが１または２である場合、少なくとも１つのＲ２は前記のＹのパラ位で、
すべてのＲ２は独立にヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）で、
すべてのｎβ２は独立に０または１で、
すべてのＲαは独立に−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基あるいは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）である、
ことを特徴とする請求項１３に記載の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１５】
式ＩＩＩ−０は下記化３４で、
【化３４】
2019534306.tif 000654
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１）（ＲＲ２）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ３）（ＲＲ４）、−（ＣＨ２）ｎ２Ｎ（ＲＲ５）（ＲＲ６）、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ７）（ＲＲ８）、−（ＣＨ２）ｎ４ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＲ９、−（ＣＨ２）ｎ５ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＲ１０、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＲ１１あるいは−（ＣＨ２）ｎ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＲ１２）（ＲＲ１３）から選ばれ、
ここで、ＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、ＲＲ５、ＲＲ６、ＲＲ７、ＲＲ８、ＲＲ９、ＲＲ１０、ＲＲ１１、ＲＲ１２およびＲＲ１３はそれぞれ独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基、−（ＣＨ２）ｍ１ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、３〜７員シクロアルキル基、あるいはＲＲ１４で置換されたＣ６−Ｃ１０のアリール基から選ばれ、ｎ０、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｍ１はそれぞれ独立に０、１、２または３から選ばれ、ＲＲ１４は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＮＨ２から選ばれ、前記の置換は単置換または多置換で、
Ｘは−ＣＨ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
Ｙは上記化３または上記化４から選ばれ、
かつＸおよびＹのうち、少なくとも１個は窒素原子で、
Ｑは、ＲＱ１で置換されたフェニル基、ＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｎＱ−、ＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｍＱ−、あるいはＲＱ４で置換された５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、ｎＱ、ｍＱはそれぞれ独立に０、１または２から選ばれ、ＲＱ１、ＲＱ２、ＲＱ３またはＲＱ４はそれぞれ独立に−Ｈ、−ＣＮまたはハロゲンから選ばれ、前記の置換は単置換または多置換で、前記のヘテロ環状炭化水素基またはヘテロアリール基におけるヘテロ原子はそれぞれ独立にＮまたはＯで、前記のヘテロ原子の数はそれぞれ独立に１〜３個で、
β環は５〜６員芳香環または芳香族複素環で、前記の芳香族複素環は１〜３個のヘテロ原子を含み、前記のヘテロ原子はＮ、ＯまたはＳから選ばれ、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｆ）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｈ）、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）、あるいはＲ２ｊで置換された５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記の置換は単置換または多置換で、
ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋはそれぞれ独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のアルキル基、３〜７員シクロアルキル基、−Ｎ（ＣＨ３）２、あるいは５〜６員の窒素含有ヘテロアリール基から選ばれ、Ｒ２ｊは−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のアルキル基、あるいはハロゲンから選ばれ、
α環は５〜６員芳香族複素環あるいは２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環で、前記の５〜６員芳香族複素環あるいは前記の２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環はそれぞれ独立にＲαで置換され、前記の置換は単置換または多置換で、
ここで、Ｒαは−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）、あるいは−Ｎ（Ｒα３）（Ｒα４）から選ばれ、ここで、Ｒα１、Ｒα２、Ｒα３およびＲα４はそれぞれ独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基、あるいはＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基から選ばれ、
ここで、α環が５〜６員芳香族複素環である場合、前記の５〜６員芳香族複素環はイソオキサゾール環ではない、
ことを特徴とする請求項１に記載の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｒ１が−Ｈではない場合、Ｒ１と直接連結した環炭素原子は（Ｓ）配置が好ましく、
Ｒ１がＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基はＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基がより好ましく、
Ｒ１がＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基である場合、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基はＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基またはイソプロポキシ基がより好ましく、
Ｒ１がＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基は１個または複数の相同または相異のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基で、前記のハロゲン置換は相同の炭素原子でも相異の炭素原子でもよく、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基はＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基が好ましく、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、１，２−ジフルオロエチル基などがより好ましく、
Ｒ１がハロゲンである場合、前記のハロゲンはフッ素または塩素が好ましく、
ｎ０、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｍ１はそれぞれ独立に０または１が好ましく、
ＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、ＲＲ５、ＲＲ６、ＲＲ７、ＲＲ８、ＲＲ９、ＲＲ１０、ＲＲ１１、ＲＲ１２およびＲＲ１３がそれぞれ独立にＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基はＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基がより好ましく、
ＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、ＲＲ５、ＲＲ６、ＲＲ７、ＲＲ８、ＲＲ９、ＲＲ１０、ＲＲ１１、ＲＲ１２およびＲＲ１３がそれぞれ独立にＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基は１個または複数の相同または相異のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基で、前記のハロゲン置換は相同の炭素原子でも相異の炭素原子でもよく、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基はＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基が好ましく、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、１，２−ジフルオロエチル基などがより好ましく、
ＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、ＲＲ５、ＲＲ６、ＲＲ７、ＲＲ８、ＲＲ９、ＲＲ１０、ＲＲ１１、ＲＲ１２およびＲＲ１３がそれぞれ独立に３−７員シクロアルキル基である場合、前記の３〜７員シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基が好ましく、
ＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、ＲＲ５、ＲＲ６、ＲＲ７、ＲＲ８、ＲＲ９、ＲＲ１０、ＲＲ１１、ＲＲ１２およびＲＲ１３がそれぞれ独立にＲＲ１４で置換されたＣ６−Ｃ１０のアリール基である場合、前記のＣ６−Ｃ１０のアリール基はフェニル基が好ましく、ＲＲ１４は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＮＨ２から選ばれ、ここで、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基はＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基がより好ましく、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基はＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基またはイソプロポキシ基がより好ましく、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基はＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基が好ましく、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、１，２−ジフルオロエチル基などがより好ましく、前記の置換は単置換または二置換が好ましく、
Ｘは−ＣＨ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、または−Ｃ（＝Ｏ）−が好ましく、
Ｙは上記化８または上記化９が好ましく、
ＱがＲＱ１で置換されたフェニル基である場合、前記の置換は単置換または二置換が好ましく、パラ位の置換、または２，４−二置換がより好ましく、ＲＱ１はハロゲンが好ましく、フッ素または塩素がより好ましく、
ＱがＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｎＱ−である場合、前記の３〜６員環状炭化水素基は３〜６員シクロアルキル基が好ましく、ｎＱは０または１が好ましく、前記の置換は二置換が好ましく、同一の炭素における置換がより好ましく、ＲＱ２は−Ｈまたはハロゲン（たとえばフッ素または塩素）が好ましく、
ＱがＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｍＱ−である場合、前記の３〜６員ヘテロ環状炭化水素基は３〜６員ヘテロシクロアルキル基が好ましく、ｍＱは０が好ましく、前記のヘテロ原子はＯが好ましく、前記のヘテロ原子の数は１個が好ましく、ＲＱ３は−Ｈが好ましく、前記の３〜６員ヘテロシクロアルキル基は環における炭素原子を介して一般式ＩＩＩにおけるほかの構造単位に連結していることが好ましく、前記の３〜６員ヘテロシクロアルキル基は２−ピラニル基、３−ピラニル基、２−テトラヒドロフリル基などが好ましく、
ＱがＲＱ４で置換された５〜６員ヘテロアリール基である場合、前記の５〜６員ヘテロアリール基はピリジル基またはピリミジニル基が好ましく、ＲＱ４はハロゲン（たとえばフッ素または塩素）が好ましく、
β環はベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピロール環、フラン環またはチオフェン環が好ましく、ベンゼン環またはピリジン環がより好ましく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のアルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基が好ましく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋがそれぞれ独立に３−７員シクロアルキル基である場合、前記の３−７員シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基が好ましく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋがそれぞれ独立に５〜６員の窒素含有ヘテロアリール基である場合、前記の５〜６員の窒素含有ヘテロアリール基はピリジル基、ピラジニル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基またはイミダゾリル基が好ましく、環における炭素原子を介して一般式ＩＩＩにおけるほかの構造単位に連結していることがより好ましく、
Ｒ２がＲ２ｊで置換された５〜６員ヘテロアリール基である場合、Ｒ２ｊはメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基が好ましく、前記の５〜６員ヘテロアリール基はその中のヘテロ原子が窒素であることが好ましく、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基またはイミダゾリル基がより好ましく、
α環がＲαで置換された５〜６員芳香族複素環である場合、前記の５〜６員芳香族複素環は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリミジノン、オキサジアゾール、ピリドン、トリアゾールが好ましく、前記の置換は単置換または二置換が好ましく、
α環がＲαで置換された２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環である場合、前記の２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリミジノン、オキサジアゾール、ピリドン、トリアゾールのうちの任意の２つの複素環が縮合してなる縮合環が好ましく、前記の置換は単置換または二置換が好ましく、
ＲαがＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基はＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基がより好ましく、
ＲαがＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基である場合、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基はＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基またはイソプロポキシ基がより好ましく、
ＲαがＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基は１個または複数の相同または相異のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基で、前記のハロゲン置換は相同の炭素原子でも相異の炭素原子でもよく、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基はＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基が好ましく、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、１，２−ジフルオロエチル基などがより好ましく、
Ｒαがハロゲンである場合、前記のハロゲンはフッ素または塩素が好ましく、
Ｒαが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）である場合、Ｒα１、Ｒα２はそれぞれ独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基がより好ましく、
Ｒαが−Ｎ（Ｒα３）（Ｒα４）である場合、Ｒα３、Ｒα４はそれぞれ独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基がより好ましい、
ことを特徴とする請求項１５に記載の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１７】
α環はＲαで置換された上記化１５、または下記化３５または下記化３６で、前記の置換は単置換または二置換が好ましく、ここで、Ｒαは請求項１に記載のように、メチル基、メトキシ基、エチルアミノ基、カルバモイル基またはシアノ基が好ましいことを特徴とする請求項１５に記載の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【化３５】
2019534306.tif 000655
【化３６】
2019534306.tif 000656
【請求項１８】
前記の化合物ＩＩＩ−０は以下のいずれかの化合物であることを特徴とする請求項１に記載の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ：
６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−９−（メチルスルホニルメチル）−５−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル、
６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−９−（メチルスルホニルメチル）−５−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド、
６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−９−（メチルスルホニルメチル）−２，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル、
６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−９−（メチルスルホニルメチル）−２，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド、
９−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド、
７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（メチルスルホニルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン、
７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（メチルスルホニルメチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オンギ酸塩、
７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（メチルスルホニルメチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン、
７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（エチルスルホニルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン、
７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
７−（４−クロロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１０−（エチルスルホニルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン、
７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−２−（７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（メチルスルホニルメチル）−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（メチルスルホニルメチル）−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−（７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド、
７−（４−フルオロフェニル）−１０−メトキシ−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（７−（４−フルオロフェニル）−１０−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド、
１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジピリド［２，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド、
（Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｒ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
７−（４−クロロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジピリド［３，４−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−３−オン、
７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［２，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［２，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
Ｎ−（９−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド、
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（８−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（１０−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−５−エチル−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
９−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｒ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチルスピロ［ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５，１’−シクロプロパン］−３（２Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−シクロプロピル−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１０−（（トリフルオロメチルスルホニル）メチル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−１０−（（シソプロピルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１０−（（シクロプロピルスルホニル）メチル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−５−エチル−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（５Ｓ）−１０−（（エチルスルフィニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）メチルアミノスルホンアミド、
（Ｓ）−１−エチル−３−（７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）ウレイド、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−スルホンアミド、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−ヒドロキシフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロ−３−メトキシ  フェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−Ｎ−（９−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸、
（Ｓ）−２−（１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−９−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド、
（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１０−（（メチルスルホニル）メチル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−５−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−２−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−９−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−７−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド、
（Ｓ）−１０−アミノ−９−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−１０−アミノ−９−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−（７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）メチルスルホンアミド、
（Ｓ）−１−（７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ−メチルメチルスルホンアミド、
（Ｓ）−１−（７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメチルスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（９−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）メチルスルホンアミド、
（Ｓ）−４−（１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピラゾロ［３，４−ｅ］アゼピン−７−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−５−シクロプロピル−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド、
１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｃ］［１，２］ジアゼピン−３−オン、
（Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）メチルスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）シクロプロピルスルホンアミド、
１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリダジノ［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−Ｎ−（９−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−９−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−９−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−９−クロロ−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−２−（７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミド、
１−（（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ−メチルエタン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（９−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｃ］［１，２］ジアゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド、
７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｃ］［１，２］ジアゼピン−３−オン、
１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
Ｎ−（９−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロピリジル−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリダジノ［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド、
７−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリダジノ［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（（メチルスルホニル）メチル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
１−（７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｃ］［１，２］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ−メチルメチルスルホンアミド、
１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリダジノ［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−７−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−１−（７−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ−メチルメチルスルホンアミド、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２，５ジメチル−７−（ピリジン−４−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ−０−Ａ）で表される窒素含有大員環系化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ−０−Ｂ）で表される中間体化合物に対してアミド還元を行う工程を含む方法。
【化３７】
2019534306.tif 000657
（ただし、前記の各置換基の定義はいずれも請求項１〜１８のうちの少なくとも１つに記載の通りである。）
【請求項２０】
ＩＩＩ−０−Ｃ、ＩＩＩ−０−Ｅ、ＩＩＩ−０−Ｆ（下記化３８）、ＩＩＩ−Ｇ（下記化３９）、ＩＩＩ−０−Ｈ、ＩＩＩ−０−Ｊ、ＩＩＩ−０−Ｌ（下記化４０）、ＩＩＩ−ＩまたはＩＩＩ−Ｋ（下記化４１）で表される化合物。
【化３８】
2019534306.tif 000658
【化３９】
2019534306.tif 000659
【化４０】
2019534306.tif 000660
【化４１】
2019534306.tif 000661
（ただし、前記の各置換基の定義はいずれも請求項１〜１８のうちの少なくとも１つに記載の通りである。）
【請求項２１】
ブロモドメイン阻害剤、あるいは、ブロモドメインとアセチル化タンパク質の結合能力を調整することによって治療および／または予防する必要がある疾患を治療および／または予防する薬物の製造における、請求項１〜１８のうちの少なくとも１つに記載の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの使用であって、
前記のブロモドメインとアセチル化タンパク質の結合能力を調整することによって治療および／または予防する必要がある疾患は、たとえば腫瘍、肺部疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患で、またたとえば聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸・直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、増殖異常性変化、胎児性癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞睾丸癌、膠細胞腫、膠芽細胞腫、神経膠細胞、重鎖病、血管芽腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン不応性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、膀胱、乳腺、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞性肺癌、固形腫瘍、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、原発性マクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌または腎芽腫である、使用。
【請求項２２】
請求項１〜１８のうちの少なくとも１つに記載の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグと、少なくとも１種の薬用助剤とを含む薬物組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は出願日が２０１６年１１月１０日の中国特許出願ＣＮ２０１６１０９９０５５４．Ｘの優先権を要求する。本願は出願日が２０１７年４月２８日の中国特許出願ＣＮ２０１７１０２９６３６８．０の優先権を要求する。本願は上記中国特許出願の全文を引用する。
【０００２】
本発明は、窒素含有大員環系化合物、その製造方法、薬物組成物および使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
腫瘍は、近年、世界中で人類の死亡の要因の一つになっている。腫瘍は、全体的に、治癒率が低くて再発率が高いため、腫瘍の治療は重要な価値がある。
【０００４】
エピゲノム調節の異常は腫瘍の発生につながる要因の一つである。エピジェネティクスとは、遺伝子配列以外の変化による遺伝子発現レベルの変化で、ＤＮＡメチル化、ヒストン修飾、クロマチンリモデリングや非コードＲＮＡ調節などを含み、主に遺伝子の転写または翻訳の過程に対する調節によって、その機能や特性に影響を与える。ヒストンは染色質の核心で、主にアセチル化、メチル化、リン酸化およびユビキチン化を含む転写後修飾に関与する。
【０００５】
ブロモドメインは進化上で高度に保存的なタンパク質で、１１０のアミノ酸からなる。ヒストンにおけるアセチル化リジン残基を認識することによって、タンパク質の相互作用を仲介することで、遺伝子転写の調節過程に影響を及ぼす。ヒトゲノムにおいて、合計６１種類のブロモドメインが発見され、４６種類の異なるタンパク質に存在する。ブロモドメインは、通常、非常に深い疎水性ポケットがあり、アセチル化リジンと結合するための小さくて緊密な結合部位を有する。そして、ポケットの底の保存的な水分子は薬効特性に顕著な影響を与える。ブロモドメインとアセチル化タンパク質の結合は通常弱く（ＫＤ値は低いμｍｏｌ〜ｍｍｏｌオーダーである。）、これによっても潜在的な阻害剤が見つかる可能性が上がる。ブロモドメインファミリーの薬効特性に対する評価では、ＢＥＴ（ブロモドメインと余剰末端、Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  Ｅｘｔｒａ−Ｔｅｒｍｉｎａｌ）サブファミリーの得点が高いことが示され、これは現在すでに発見されたいくつかの異なる骨格構造を有する小分子阻害剤によって実証された。
【０００６】
ヒトのＢＥＴファミリーは、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴの４つのメンバーを含む。各メンバーは、いずれも、ヒストン末端のアセチル化リジン残基を認識するための、２つの直列に連結したブロモドメイン（ＢＤ１およびＢＤ２）、および１つの余剰のＣ末端ドメインを含む。中では、ＢＲＤ２は生体のエネルギーのバランスを調節することができ、血脂異常または脂肪生成の調節異常、炎症レベルおよび自己免疫疾患に関連する。ＢＲＤ３は、アセチル化されたＧＡＴＡ１と結合し、赤血球の標的遺伝子を調節する。ＢＲＤ４は、有糸分裂を標識して転写を促進する。ＢＲＤＴは、睾丸のみで発現され、精子を生成する遺伝子発現に非常に重要である。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３はヒストンと結合すると、転写伸長の促進に関与し、ＢＲＤ４は正の転写伸長因子ｂ（Ｐ−ＴＥＦｂ）と結合することによって、ＲＮＡポリメラーゼのリン酸化および転写出力の増加につながる。ＢＲＤ４は異なる転写因子と結合し、下流の遺伝子発現を調節する。アセチル化されたＲｅｌＡと結合し、核ＮＦ−κＢの刺激および炎症遺伝子の転写活性につながる。ＢＲＤ４はトレチノイン酸受容体αのＮ末端領域に関連し、１組の離散の遺伝子を調節し、ｐ５３に関連し、ｐ２１の発現を調節する。また、ＢＲＤ４はヒストンメチル化酵素ＮＳＤ３およびヒドロキシラーゼＪＭＪＤ６を含むいくつかのクロマチン修飾酵素と相互作用する。ＢＲＤ４標的遺伝子、たとえばｃ−Ｍｙｃ、Ｃ−Ｆｏｓ、ａｕｒｏｒａ  Ｂ、ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１、およびｃｙｃｌｉｎ  Ｄ２は、いずれも細胞周期の制御に関与する。研究データでは、ＢＲＤ４はＤＮＡ損傷シグナル伝達にも関与することが示された。ＢＲＤ４はアポリポタンパク質Ａ１遺伝子の調節に関与することによって、高密度リポタンパク質のレベルを調節し、後者は動脈硬化の病理学に関連する。
【０００７】
ＢＥＴファミリーは多くの疾患に関連する。染色体転座はＢＲＤ４（またはＢＲＤ３）の睾丸における核タンパク質（ＮＵＴ）と融合する発現につながり、珍しい癌である、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）になる。ＢＲＤ４は、急性骨髄性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫および多くの骨髄腫を含む多くの血液腫瘍において重要な役割を担う。また、ＢＲＤ４は一連の固形腫瘍、たとえば神経芽細胞腫、悪性膠細胞腫、肺癌およびメラノーマにも関連する。ＢＲＤ４は炎症および一部のウイルスの生命周期にも関連する。
そのため、ブロモドメインとアセチル化タンパク質の結合を阻害するこれらの化合物は一連の炎症および癌を治療する、新規な方法を示唆する。いままで、学術界と工業界の研究チームは異なる化学型のＢＥＴ阻害剤を見つけ、そして一部はすでに臨床試験の段階に入っている。現在、一連のＢＥＴ阻害剤の特許出願が公開され、中にはＷＯ２０１１０５４５５３、ＷＯ２０１１０５４８４５、ＷＯ２０１３０９７０５２、ＷＯ２０１３１８５２８４、ＷＯ２０１４１３９３２４、ＷＯ２０１４１６４７７１、ＷＯ２０１５１００２８２、ＷＯ２０１５０７５６６５、ＷＯ２０１５０８０７０７、ＷＯ２０１５１６４４８０、ＷＯ２０１５１９５８６２、ＷＯ２０１６０５０８２１などが含まれる。
【０００８】
中では、アッヴィ（Ａｂｂｉｖｅ）社によって開発されたブロモドメイン阻害剤ＡＢＢＶ−０７５は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）および固形腫瘍の治療において開発の将来性があり、現在Ｉ期臨床試験の段階にある。Ｔｅｎｓｈａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社は小分子エピゲノムタンパク質ＢＥＴ阻害剤の開発に取り組み、その初めての候補薬物Ｔｅｎｓｈａ−０１０は２つのＩｂ期の研究が展開されている。さらに、Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ製薬社によって開発されたＣＰＩ−０６１０、グラクソ・スミスクライン（ＧＳＫ）社によって開発されたＧＳＫ−５２５７６２、メルク（Ｍｅｒｃｋ）グループによって開発されたＭＫ−８６２８もいずれも臨床Ｉ／ＩＩ期に入っている。
【０００９】
【化１】
2019534306.tif 000003
【００１０】
現段階では、より多い、ＢＥＴドメインの機能を含むブロモドメインの機能に関連する疾患および適応症の治療に使用できる新規なブロモドメイン阻害剤の開発が期待されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明が解決しようとする技術課題は、より多い新規なブロモドメイン阻害剤を開発することによって、ＢＥＴドメインの機能を含むブロモドメインの機能に関連する疾患および適応症により多い治療方法を提供することにあるため、既存技術とまったく異なる、ブロモドメイン阻害作用を有する、一連の窒素含有大員環系化合物を提供した。本発明の窒素含有大員環系化合物は有効にＢＥＴファミリーのＢＲＤ４、ＢＲＤ３、ＢＲＤ２およびＢＲＤＴのブロモドメインと結合することによって、下流遺伝子であるｃ−ｍｙｃおよびその関連標的遺伝子の転写を調節することで、下流のシグナル経路を調節し、疾患、たとえば炎症性疾患、癌およびＡＩＤＳの治療を含む特定の作用を発揮する。そのうちの一部の化合物は高い活性を有し、かつ優れた細胞活性および代謝安定性を有するため、腫瘍を治療する有効な薬物になる可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は下記技術方案によって上記技術課題を解決する。
本発明は、式ＩＩＩ−０（下記化２）で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩（たとえばギ酸塩、または一ギ酸塩）またはそのプロドラッグを提供する。
【００１３】
【化２】
2019534306.tif 000004
ただし、Ｗは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ３）−または−Ｎ（Ｒ４）−である。
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基（たとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基、またたとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基、さらにたとえばメチル基、エチル基またはイソプロピル基）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基）、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基（たとえばＣ１−Ｃ３のアルコキシ基、またたとえばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基）、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基（前記のハロゲンの数は１個または複数＜たとえば２個、３個または４個＞でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記のハロゲンは同じでも異なってもよい。前記のハロゲン置換は相同の炭素原子でも相異の炭素原子でもよい。前記の「Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基」は、たとえば「Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基」、またたとえばトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基または１，２−ジフルオロエチル基、さらにたとえばトリフルオロメチル基である。）、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基（複数のＲＲ１５が存在する場合、前記のＲＲ１５は同じでも異なってもよい。前記の「Ｃ１−Ｃ５のアルキル基」は、たとえばメチル基またはエチル基である。前記の「１個のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基」は、たとえば２−ヒドロキシエチル基、カルボキシメチル基、ヒドロキシメチル基またはメトキシメチル基、またたとえば２−ヒドロキシエチル基、カルボキシメチル基またはメトキシメチル基である。）、ハロゲン（たとえばフッ素または塩素）、−（ＣＨ２）ｎ０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１）（ＲＲ２）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ３）（ＲＲ４）、−（ＣＨ２）ｎ２Ｎ（ＲＲ５）（ＲＲ６）、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ７）（ＲＲ８）、−（ＣＨ２）ｎ４ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＲ９、−（ＣＨ２）ｎ５ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＲ１０、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＲ１１または−（ＣＨ２）ｎ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＲ１２）（ＲＲ１３）である。
（前記のＲ１およびＲ３はいずれも−Ｈではなくてもよい。前記のＲ１およびＲ３はいずれか−Ｈではなくてもよい。前記のＲ１およびＲ３は少なくとも１つ（たとえば１つ）が−Ｈでもよい。前記のＲ１およびＲ３はいずれも−Ｈでもよい。Ｒ１とＲ３が異なる場合、これらが連結している炭素原子はキラル炭素原子になる。前記のキラル炭素原子の配置はＲ型でもＳ型でもよい。）
【００１４】
ＲＲ１５は独立にＣ１−Ｃ５のアルコキシ基（たとえばメトキシ基）、−ＣＯＯＨまたは−ＯＨである。
すべてのＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、ＲＲ５、ＲＲ６、ＲＲ７、ＲＲ８、ＲＲ９、ＲＲ１０、ＲＲ１１、ＲＲ１２およびＲＲ１３は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基（たとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基、またたとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基、さらにたとえばメチル基、エチル基またはイソプロピル基）、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、−（ＣＨ２）ｍ１ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、３−７員シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基）、あるいは、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＲ１４で置換されたＣ６−Ｃ１０のアリール基（複数のＲＲ１４が存在する場合、前記のＲＲ１４は同じでも異なってもよい。前記の「Ｃ６−Ｃ１０のアリール基」は、たとえばフェニル基である。前記のＲＲ１４は独立に前記のＣ６−Ｃ１０のアリール基のオルト位、メタ位またはパラ位でもよい。前記の「１個のＲＲ１４で置換されたＣ６−Ｃ１０のアリール基」はたとえば４−ヒドロキシフェニル基である。）である。ＲＲ１４は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基（たとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基、またたとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基）、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＨ２である。
ｎ０、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７およびｍ１は独立に０、１、２または３である。
あるいは、Ｒ１、Ｒ３およびこれらに連結した炭素原子はともにＣ３−Ｃ７シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基）を形成している。
【００１５】
下記化３はＸとＹの間は単結合または二重結合であることを表す。
【００１６】
【化３】
2019534306.tif 000005
Ｘは−ＣＨ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００１７】
Ｙは下記化４、または下記化５である。
【化４】
2019534306.tif 000006
【化５】
2019534306.tif 000007
【００１８】
かつＸおよびＹのうち、少なくとも１個は窒素原子である。
Ｑは１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ１で置換されたフェニル基（複数のＲＱ１が存在する場合、前記のＲＱ１は同じでも異なってもよい。前記のＲＱ１は独立に前記のフェニル基のオルト位、メタ位またはパラ位に連結してもよい。２個のＲＱ１が存在する場合、前記のＲＱ１は前記のフェニル基のオルト位およびパラ位、あるいは、メタ位およびパラ位に連結してもよい。前記の「１個または複数のＲＱ１で置換されたフェニル基」はたとえば４−フルオロフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−シアノフェニル基、３−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−シアノフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−フルオロフェニル基、４−メトキシ−３−フルオロフェニル基、２−メトキシ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、あるいは、２−フルオロ−４−シアノフェニル基）、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｎＱ−（複数のＲＱ２が存在する場合、前記のＲＱ２は同じでも異なってもよい。前記の３〜６員環状炭化水素基は、たとえば３〜６員シクロアルキル基、またたとえばシクロヘキシル基である。前記の「１個または複数のＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｎＱ−」はたとえばシクロヘキシル基である。）、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｍＱ−（複数のＲＱ３が存在する場合、前記のＲＱ３は同じでも異なってもよい。前記のヘテロ環状炭化水素基におけるヘテロ原子はＮおよび／またはＯで、その数は１〜３個である。前記の３〜６員ヘテロ環状炭化水素基は、たとえば５〜６員ヘテロアリール基または３〜６員ヘテロシクロアルキル基である。前記の３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、たとえば２−ピラニル基、３−ピラニル基または２−テトラヒドロフリル基）、あるいは、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ４で置換された５〜６員ヘテロアリール基（前記のヘテロアリール基におけるヘテロ原子はＮおよび／またはＯで、その数は１〜３個である。前記の「５〜６員ヘテロアリール基」は、たとえばピリジル基またはピリミジニル基である。前記ピリジル基は、たとえばピリジン−２−イル基またはピリジン−４−イル基である。「１個または複数のＲＱ４で置換された５〜６員ヘテロアリール基」は、たとえばピリジン−２−イル基、または、５−クロロ−ピリジン−２−イル基である。）である。
ｎＱおよびｍＱは独立に０、１または２である。
すべてのＲＱ１、ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４は独立に−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン（たとえばフッ素または塩素）、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基（前記の「Ｃ１−Ｃ５のアルキル基」は、たとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基、またたとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基である。前記の「ハロゲン」の数は１個または複数［たとえば２個、３個または４個］で、複数のハロゲンが存在する場合、前記のハロゲンは同じでも異なってもよい。前記の「ハロゲン」は独立にフッ素、塩素または臭素である。）、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基（たとえばＣ１−Ｃ３のアルコキシ基、またたとえばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基、さらにたとえばメトキシ基である。）あるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基）である。
【００１９】
下記化６における下記化７はβ環と７員環が縮合する結合は単結合または二重結合であることを表す。
【００２０】
【化６】
2019534306.tif 000008
【化７】
2019534306.tif 000009
【００２１】
β環は５〜６員芳香環（たとえばベンゼン環）、あるいは、「１−３個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環」（たとえばピリジン環、ピリダジン環、ピロール環、ピラゾール環、フラン環またはチオフェン環である。前記のピリジン環における窒素原子は、前記のＹのオルト位、メタ位またはパラ位に、また前記のＹのオルト位でもよい。）である。
ｎβは０、１、２、３または４である。
【００２２】
すべてのＲ２は独立にハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基（前記の「Ｃ１−Ｃ５のアルキル基」は、たとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基、またたとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基である。前記の「ハロゲン」の数は１個または複数［たとえば２個、３個または４個］で、複数のハロゲンが存在する場合、前記のハロゲンは同じでも異なってもよい。前記のハロゲンは「独立にフッ素、塩素または臭素である」。）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基）、ヒドロキシ基、ハロゲン（たとえばフッ素または塩素）、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基（たとえばＣ１−Ｃ３アルコキシ基、またたとえばメトキシ基）、−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）（たとえばアミノ基）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）（たとえば−Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、またたとえば下記化８または下記化９）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）（たとえば−Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、またたとえば−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、さらにたとえば下記化１０）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）（たとえば−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）または−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）。
【００２３】
【化８】
2019534306.tif 000010
【化９】
2019534306.tif 000011
【化１０】
2019534306.tif 000012
【００２４】
前記の−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）は、たとえば−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｈ、またたとえば下記化１１である。
【００２５】
【化１１】
2019534306.tif 000013
【００２６】
前記の−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）は、たとえば下記化１２、または下記化１３である。）、−（ＣＲ２ｘＲ２ｙ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）（たとえば下記化１４または下記化１５）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）（たとえば下記化１６または−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ））、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）（たとえば−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、またたとえば下記化１７）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）（たとえば−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、またたとえばアセチルアミノ基）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｈ）、−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）（前記のＣ１−Ｃ６のアルキル基は、たとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基、またたとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基、さらにたとえばメチル基である。前記の「−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）」は、たとえば−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）で、ｎβ２は１、２、３または４で、またたとえば−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）で、さらにたとえば下記化１８または下記化１９である。）、あるいは、「１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲ２ｊで置換された５〜６員ヘテロアリール基」（前記の「５〜６員ヘテロアリール基」は、たとえば１−３個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール基である。）である。
（前記のいずれのＲ２も独立に前記のＹのオルト位、メタ位またはパラ位でもよい。たとえば、ｎβが１で、かつβ環が６員環である場合、Ｒ２は前記のＹのパラ位またはメタ位、またＹのパラ位でもよい。また、たとえばｎβが２で、かつβ環が６員環である場合、２つのＲ２は前記のＹのメタ位およびパラ位、オルト位およびパラ位、あるいは、オルト位およびメタ位である。）
【００２７】
【化１２】
2019534306.tif 000014
【化１３】
2019534306.tif 000015
【化１４】
2019534306.tif 000016
【化１５】
2019534306.tif 000017
【化１６】
2019534306.tif 000018
【化１７】
2019534306.tif 000019
【化１８】
2019534306.tif 000020
【化１９】
2019534306.tif 000021
【００２８】
すべてのｎβ２は独立に０、１、２、３または４である。
ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋは独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基（たとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基、またたとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基、さらにたとえばメチル基、エチル基またはイソプロピル基である。）、Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基（前記のハロゲンの数は１個または複数＜たとえば２個、３個または４個＞である。複数のハロゲンが存在する場合、前記のハロゲンは同じでも異なってもよい。前記の「Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基」は、たとえばトリフルオロメチル基である。）、３−７員シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、またたとえばシクロプロピル基）、−Ｎ（ＣＨ３）２、あるいは、５〜６員の窒素含有ヘテロアリール基（たとえばピリジル基、ピラジニル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基またはイミダゾリル基）である。Ｒ２ｊは独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、あるいは、ハロゲンである。Ｒ２ｘおよびＲ２ｙは独立にＣ１−Ｃ６のアルキル基（たとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基、またたとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基、さらにたとえばメチル基である。）である。
【００２９】
下記化２０における上記化７はα環と７員環が縮合する結合は単結合または二重結合であることを表す。
【化２０】
2019534306.tif 000022
【００３０】
Ｚは下記化２１または下記化２２である。
【化２１】
2019534306.tif 000023
【化２２】
2019534306.tif 000024
【００３１】
α環は１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲαで置換された５−１０員芳香族複素環である。（前記の「５−１０員芳香族複素環」は、たとえば「１−６個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５−１０員芳香族複素環」である。前記の「５−１０員芳香族複素環」は、５〜６員芳香族複素環、あるいは、２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環でもよい。前記の「５〜６員芳香族複素環」は、「１−４個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環」、またピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリミジノン、オキサジアゾール、ピリドンまたはトリアゾール、さらに下記化２３または下記化２４でもよい。前記の「２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環」は、「１−６個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む、２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環」、またピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリミジノン、オキサジアゾール、ピリドンおよびトリアゾールのうちの任意の２つの複素環が縮合してなる縮合環、さらに下記化２５または下記化２６でもよい。前記の「１個または複数のＲαで置換された５−１０員芳香族複素環」は、下記化２７または化２８でもよい。）。
【化２３】
2019534306.tif 000025
【化２４】
2019534306.tif 000026
【化２５】
2019534306.tif 000027
【化２６】
2019534306.tif 000028
【化２７】
2019534306.tif 000029
【化２８】
2019534306.tif 000030
【００３２】
すべてのＲαは独立に−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基（たとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基、またたとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基、さらにメチル基）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基）、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基（たとえばＣ１−Ｃ３のアルコキシ基、またたとえばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基）、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、ハロゲン（たとえばフッ素または塩素）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）（たとえばカルバモイル基）、あるいは、−Ｎ（Ｒα３）（Ｒα４）である。（前記のいずれのＲαも独立に前記のＺのオルト位、メタ位またはパラ位でもよい。前記のα環が−ＮＨ−を含有する場合、前記のＲαは前記の−ＮＨ−に連結してもよい。）
ここで、すべてのＲα１、Ｒα２、Ｒα３およびＲα４は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基（たとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基で、前記のＣ１−Ｃ３のアルキル基は、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基である。）、あるいは、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基（前記のハロゲンの数は１個または複数＜たとえば２個、３個または４個＞である。複数のハロゲンが存在する場合、前記のハロゲンは同じでも異なってもよい。前記の「Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基」は、たとえばトリフルオロメチル基である。）である。）
【００３３】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
前記の化合物ＩＩＩ−０は下記化２９または下記化３０でもよい。
【００３４】
【化２９】
2019534306.tif 000031
【化３０】
2019534306.tif 000032
【００３５】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
前記の化合物ＩＩＩ−０は上記化２９または上記化３０でもよく、Ｒ３がＨである場合、上記化３０は下記化３１でもよい。
【００３６】
【化３１】
2019534306.tif 000033
【００３７】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
Ｒ１およびＲ４は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基、あるいは、−（ＣＨ２）ｎ０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１）（ＲＲ２）である。
【００３８】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
すべてのＲＲ１およびＲＲ２は独立に−Ｈ、４−ヒドロキシフェニル基またはＣ１−Ｃ５のアルキル基でもよく、また−ＨまたはＣ１−Ｃ５のアルキル基でもよい。
【００３９】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
Ｒ１およびＲ４は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基、あるいは、−（ＣＨ２）ｎ０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１）（ＲＲ２）であり、
すべてのＲＲ１およびＲＲ２は独立に−ＨまたはＣ１−Ｃ５のアルキル基である。
【００４０】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
ｎ０、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７およびｍ１は独立に０または１である。
【００４１】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
ＸとＹの間の上記化３は単結合である。
【００４２】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
ＸとＹの間の上記化３は単結合で、Ｘは−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＨ−である。
【００４３】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
ＸとＹの間の上記化３は二重結合である。
【００４４】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
ＸとＹの間の上記化３は二重結合で、Ｘは＝Ｎ−である。
【００４５】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
下記化３２は下記化３３または下記化３４でもよい。
【００４６】
【化３２】
2019534306.tif 000034
【化３３】
2019534306.tif 000035
【化３４】
2019534306.tif 000036
【００４７】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
Ｑは１個または複数のＲＱ１で置換されたフェニル基、１個または複数のＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基、あるいは、１個または複数のＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基で、また１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ１で置換されたフェニル基でもよい。
【００４８】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
ＲＱ１、ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４は独立に−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、あるいはＣ１−Ｃ５のアルコキシ基で、また−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ５のアルコキシ基でもよい。
【００４９】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
Ｑは１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ１で置換されたフェニル基、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基、あるいは、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基で、また１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ１で置換されたフェニル基でもよく、
すべてのＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３は独立に−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、あるいはＣ１−Ｃ５のアルコキシ基で、また−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ５のアルコキシ基でもよい。
【００５０】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
β環と７員環が縮合した上記化６の結合上記化７は二重結合である。
【００５１】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
β環はベンゼン環である。
【００５２】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
ｎβは０、１または２で、またたとえば１または２で、さらにたとえば０で、ｎβが１または２である場合、少なくとも１つのＲ２は前記のＹのパラ位またはメタ位（またたとえばパラ位）である。
【００５３】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
すべてのＲ２は独立にヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＲ２ｘＲ２ｙ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）で、
またヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＲ２ｘＲ２ｙ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）でもよく、
さらにヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）でもよい。
【００５４】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
ｎβが１である場合、Ｒ２は前記のＹのパラ位またはメタ位（またたとえばパラ位）でもよく、−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＲ２ｘＲ２ｙ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）でもよく、
また−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）でもよい。
【００５５】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
ｎβが２である場合、一方のＲ２は前記のＹのパラ位でもよく、もう一方のＲ２は前記のＹのメタ位でもよい。
【００５６】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
ｎβが２である場合、一方のＲ２は前記のＹのパラ位で、−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＲ２ｘＲ２ｙ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）でもよく、また−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）でもよく、
もう一方のＲ２は前記のＹのメタ位で、ヒドロキシ基、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ５アルコキシ基でもよく、またヒドロキシ基、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ５アルコキシ基でもよい。
【００５７】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
すべてのｎβ２は独立に０、１または２でもよく、また独立に０または１でもよい。
【００５８】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋは独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基、あるいは、３−７員シクロアルキル基である。
【００５９】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
α環と７員環が縮合した上記化２０の結合上記化７は二重結合である。
【００６０】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
Ｚは上記化２１である。
【００６１】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
すべてのＲαは独立に−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）で、また−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）でもよく、さらに−ＨまたはＣ１−Ｃ５のアルキル基でもよい。
【００６２】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
α環は上記化２７または上記化２８である。
【００６３】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
前記の化合物ＩＩＩ−０は上記化２９または上記化３０でもよく（Ｒ３がＨである場合、上記化３０は上記化３１でもよい。）、
Ｒ１およびＲ４は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基、あるいは、−（ＣＨ２）ｎ０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１）（ＲＲ２）で、Ｒ３は−Ｈで、
ＲＲ１５は独立にＣ１−Ｃ５のアルコキシ基（たとえばメトキシ基）、−ＣＯＯＨまたは−ＯＨで、
すべてのＲＲ１およびＲＲ２は独立に−Ｈ、４−ヒドロキシフェニル基またはＣ１−Ｃ５のアルキル基で、
ｎ０は０または１で、
あるいは、Ｒ１、Ｒ３およびこれらに連結した炭素原子はともにＣ３−Ｃ７シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基）を形成しており、
上記化３２は上記化３３または上記化３４でもよく、
Ｑは１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ１で置換されたフェニル基、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基、あるいは、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基で、
すべてのＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３は独立に−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、あるいはＣ１−Ｃ５のアルコキシ基で、
β環と７員環が縮合した上記化６の結合上記化７は二重結合で、
β環はベンゼン環で、
ｎβは０、１または２（またたとえば１または２、さらにたとえば０）で、ｎβが１または２である場合、少なくとも１つのＲ２は前記のＹのパラ位またはメタ位（またたとえばパラ位）で、
すべてのＲ２は独立にヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＲ２ｘＲ２ｙ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）で、
｛ある様態において、ｎβが１である場合、Ｒ２は前記のＹのパラ位またはメタ位（またたとえばパラ位）でもよく、−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＲ２ｘＲ２ｙ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）でもよい。ある様態において、ｎβが２である場合、一方のＲ２は前記のＹのパラ位で、もう一方のＲ２は前記のＹのメタ位でもよい。ある様態において、ｎβが２である場合、一方のＲ２は前記のＹのパラ位で、−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＲ２ｘＲ２ｙ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）でもよく、もう一方のＲ２は前記のＹのメタ位で、ヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基またはＣ１−Ｃ５アルコキシ基でもよい。｝
すべてのｎβ２は独立に０、１または２（また独立に０または１）でもよく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋは独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基、あるいは、３−７員シクロアルキル基で、
α環と７員環が縮合した上記化２０の結合上記化７は二重結合で、
Ｚは上記化２１で、
α環は１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲαで置換された５−１０員芳香族複素環（たとえば上記化２７または上記化２８）で、
すべてのＲαは独立に−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）で（また−ＨまたはＣ１−Ｃ５のアルキル基でもよい。）、すべてのＲα１およびＲα２は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基である。
【００６４】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
前記の化合物ＩＩＩ−０は上記化２９または上記化３０でもよく（Ｒ３がＨである場合、前記の上記化３０は上記化３１でもよい。）、
Ｒ１およびＲ４は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基、あるいは、−（ＣＨ２）ｎ０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１）（ＲＲ２）で、Ｒ３は−Ｈで、
ＲＲ１５は独立にＣ１−Ｃ５のアルコキシ基（たとえばメトキシ基）、−ＣＯＯＨまたは−ＯＨで、
すべてのＲＲ１およびＲＲ２は独立に−Ｈ、４−ヒドロキシフェニル基またはＣ１−Ｃ５のアルキル基で、
ｎ０は０または１（またたとえば１）で、
あるいは、Ｒ１、Ｒ３およびこれらに連結した炭素原子はともにＣ３−Ｃ７シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基）を形成しており、
上記化３２は上記化３３または上記化３４でもよく、
Ｑは１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ１で置換されたフェニル基、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基、あるいは、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基で、
すべてのＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３は独立に−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基あるいはＣ１−Ｃ５のアルコキシ基で、
β環と７員環が縮合した上記化６の結合上記化７は二重結合で、
β環はベンゼン環あるいは「１−３個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環」でもよく、またベンゼン環でもよく、
ｎβは１で、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）であるか、あるいは、ｎβは２で、一方のＲ２は−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）で、もう一方のＲ２はヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、あるいは、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基で（前記の−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）は前記のＹのパラ位またはメタ位でもよく、またパラ位でもよい。前記の「ヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、あるいは、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基」は前記のＹのメタ位でもよい。）、
Ｒ２ｉはＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基、あるいは、３−７員シクロアルキル基で、
α環と７員環が縮合した上記化２０の結合上記化７は二重結合で、
Ｚは上記化２１で、
α環は１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲαで置換された５−１０員芳香族複素環（たとえば上記化２７または上記化２８）で、
すべてのＲαは独立に−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）で（また−ＨまたはＣ１−Ｃ５のアルキル基でもよい。）、すべてのＲα１およびＲα２は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基である。
【００６５】
以下は選出されたスルホキシド系化合物の範囲である。
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
前記の化合物ＩＩＩ−０は上記化２９または上記化３０でもよく（Ｒ３がＨである場合、前記の上記化３０は上記化３１でもよい。）、
Ｒ１およびＲ４は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基、あるいは、−（ＣＨ２）ｎ０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１）（ＲＲ２）で、Ｒ３は−Ｈで、
ＲＲ１５は独立にＣ１−Ｃ５のアルコキシ基（たとえばメトキシ基）、−ＣＯＯＨまたは−ＯＨで、
すべてのＲＲ１およびＲＲ２は独立に−Ｈ、４−ヒドロキシフェニル基またはＣ１−Ｃ５のアルキル基で、
ｎ０は０または１（またたとえば１）で、
あるいは、Ｒ１、Ｒ３およびこれらに連結した炭素原子はともにＣ３−Ｃ７シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基）を形成しており、
上記化３２は上記化３３または上記化３４でもよく、
Ｑは１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ１で置換されたフェニル基、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基、あるいは、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基で、
すべてのＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３は独立に−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基あるいはＣ１−Ｃ５のアルコキシ基で、
β環と７員環が縮合した上記化６の結合上記化７は二重結合で、
β環はベンゼン環あるいは「１−３個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環」でもよく、またベンゼン環でもよく、
ｎβは１で、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）であるか、あるいは、ｎβは２で、一方のＲ２は−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）で、もう一方のＲ２はヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、あるいは、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基で（前記の−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）は前記のＹのパラ位またはメタ位でもよく、またパラ位でもよい。前記「ヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、あるいは、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基」は前記のＹのメタ位でもよい。）、
ｎβ２は０、１または２（また独立に０または１、さらに０）でもよく、
Ｒ２ｉはＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基、あるいは、３−７員シクロアルキル基で、
α環と７員環が縮合した上記化２０の結合上記化７は二重結合で、
Ｚは上記化２１で、
α環は１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲαで置換された５−１０員芳香族複素環（たとえば上記化２７または上記化２８）で、
すべてのＲαは独立に−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）で（また−ＨまたはＣ１−Ｃ５のアルキル基でもよい。）、すべてのＲα１およびＲα２は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基である。
【００６６】
以下は選出されたスルファニルアミド基の範囲である。
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
前記の化合物ＩＩＩ−０は上記化２９または上記化３０でもよく（Ｒ３がＨである場合、前記の上記化３０は上記化３１でもよい。）、
Ｒ１およびＲ４は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基、あるいは、−（ＣＨ２）ｎ０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１）（ＲＲ２）で、Ｒ３は−Ｈで、
ＲＲ１５は独立にＣ１−Ｃ５のアルコキシ基（たとえばメトキシ基）、−ＣＯＯＨまたは−ＯＨで、
すべてのＲＲ１およびＲＲ２は独立に−Ｈ、４−ヒドロキシフェニル基またはＣ１−Ｃ５のアルキル基で、
ｎ０は０または１（またたとえば１）で、
あるいは、Ｒ１、Ｒ３およびこれらに連結した炭素原子はともにＣ３−Ｃ７シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基）を形成しており、
上記化３２は上記化３３または上記化３４でもよく、また下記化３５でもよく、
【化３５】
2019534306.tif 000037
Ｑは１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ１で置換されたフェニル基、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基、あるいは、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基で、
すべてのＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３は独立に−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基あるいはＣ１−Ｃ５のアルコキシ基で、
β環と７員環が縮合した上記化６の結合上記化７は二重結合で、
β環はベンゼン環で、
ｎβは１で、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）であるか、あるいは、ｎβは２で、一方のＲ２は−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）で、もう一方のＲ２はヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、あるいは、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基で（前記の−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）は前記のＹのパラ位またはメタ位でもよく、またパラ位でもよい。前記「ヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、あるいは、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基」は前記のＹのメタ位でもよい。）、
ｎβ２は０、１または２（また０または１、さらに０）でもよく、
Ｒ２ｄおよびＲ２ｋは独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基、あるいは、３−７員シクロアルキル基で（また−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、あるいは、３−７員シクロアルキル基でもよい。）、
α環と７員環が縮合した上記化２０の結合上記化７は二重結合で、
Ｚは上記化２１で、
α環は１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲαで置換された５−１０員芳香族複素環（たとえば上記化２７または上記化２８）で、
すべてのＲαは独立に−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）で（また−ＨまたはＣ１−Ｃ５のアルキル基でもよい。）、すべてのＲα１およびＲα２は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基である。
【００６７】
以下は選出されたアミノスルホニル基の範囲である。
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
前記の化合物ＩＩＩ−０は上記化２９または上記化３０でもよく（Ｒ３がＨである場合、上記化３０は上記化３１でもよい。）、
Ｒ１およびＲ４は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基、あるいは、−（ＣＨ２）ｎ０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１）（ＲＲ２）で、Ｒ３は−Ｈで、
ＲＲ１５は独立にＣ１−Ｃ５のアルコキシ基（たとえばメトキシ基）、−ＣＯＯＨまたは−ＯＨで、
すべてのＲＲ１およびＲＲ２は独立に−Ｈ、４−ヒドロキシフェニル基またはＣ１−Ｃ５のアルキル基で、
ｎ０は０または１（またたとえば１）で、
あるいは、Ｒ１、Ｒ３およびこれらに連結した炭素原子はともにＣ３−Ｃ７シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基）を形成しており、
上記化３２は上記化３３または上記化３４でもよく、また上記化３５でもよく、
Ｑは１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ１で置換されたフェニル基、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基、あるいは、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基で、
すべてのＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３は独立に−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基あるいはＣ１−Ｃ５のアルコキシ基で、
β環と７員環が縮合した上記化６の結合上記化７は二重結合で、
β環はベンゼン環で、
ｎβは１で、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、あるいは、−（ＣＲ２ｘＲ２ｙ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）であるか、あるいは、ｎβは２で、一方のＲ２は−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）、あるいは、−（ＣＲ２ｘＲ２ｙ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）で、もう一方のＲ２はヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、あるいは、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基で（前記の−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｆ）（Ｒ２ｇ）は前記のＹのパラ位またはメタ位でもよく、またパラ位でもよい。前記「ヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、あるいは、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基」は前記のＹのメタ位でもよい。）、
ｎβ２は０、１または２（また０または１、さらに０）でもよく、
Ｒ２ｆおよびＲ２ｇは独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基、あるいは、３−７員シクロアルキル基で（また−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、あるいは、３−７員シクロアルキル基でもよい。）、
α環と７員環が縮合した上記化２０の結合上記化７は二重結合で、
Ｚは上記化２１で、
α環は１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲαで置換された５−１０員芳香族複素環（たとえば上記化２７または上記化２８）で、
すべてのＲαは独立に−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）で（また−ＨまたはＣ１−Ｃ５のアルキル基でもよい。）、すべてのＲα１およびＲα２は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基である。
【００６８】
以下は選出されたアミノスルホニルアミノ基の範囲である。
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
前記の化合物ＩＩＩ−０は上記化２９または上記化３０でもよく（Ｒ３がＨである場合、上記化３０は上記化３１でもよい。）、
Ｒ１およびＲ４は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基、あるいは、−（ＣＨ２）ｎ０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１）（ＲＲ２）で、Ｒ３は−Ｈで、
ＲＲ１５は独立にＣ１−Ｃ５のアルコキシ基（たとえばメトキシ基）、−ＣＯＯＨまたは−ＯＨで、
すべてのＲＲ１およびＲＲ２は独立に−Ｈ、４−ヒドロキシフェニル基またはＣ１−Ｃ５のアルキル基で、
ｎ０は０または１（またたとえば１）で、
あるいは、Ｒ１、Ｒ３およびこれらに連結した炭素原子はともにＣ３−Ｃ７シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基）を形成しており、
上記化３２は上記化３３または上記化３４でもよく、また上記化３５でもよく、
Ｑは１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ１で置換されたフェニル基、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基、あるいは、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基で、
すべてのＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３は独立に−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基あるいはＣ１−Ｃ５のアルコキシ基で、
β環と７員環が縮合した上記化６の結合上記化７は二重結合で、
β環はベンゼン環で、
ｎβは１で、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）であるか、あるいは、ｎβは２で、一方のＲ２は−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）で、もう一方のＲ２はヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、あるいは、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基で（前記の−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）は前記のＹのパラ位またはメタ位でもよく、またパラ位でもよい。前記「ヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、あるいは、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基」は前記のＹのメタ位でもよい。）、
ｎβ２は０、１または２（また０または１、さらに０）でもよく、
Ｒ２ｅおよびＲ２ｋは独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基、あるいは、３−７員シクロアルキル基で（また−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、あるいは、３−７員シクロアルキル基でもよい。）、
α環と７員環が縮合した上記化２０の結合上記化７は二重結合で、
Ｚは上記化２１で、
α環は１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲαで置換された５−１０員芳香族複素環（たとえば上記化２７または上記化２８）で、
すべてのＲαは独立に−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）で（また−ＨまたはＣ１−Ｃ５のアルキル基でもよい。）、すべてのＲα１およびＲα２は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基である。
【００６９】
以下は選出されたアミド基の範囲である。
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
前記の化合物ＩＩＩ−０は上記化２９または上記化３０でもよく（Ｒ３がＨである場合、上記化３０は上記化３１でもよい。）、
Ｒ１およびＲ４は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基、あるいは、−（ＣＨ２）ｎ０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１）（ＲＲ２）で、Ｒ３は−Ｈで、
ＲＲ１５は独立にＣ１−Ｃ５のアルコキシ基（たとえばメトキシ基）、−ＣＯＯＨまたは−ＯＨで、
すべてのＲＲ１およびＲＲ２は独立に−Ｈ、４−ヒドロキシフェニル基またはＣ１−Ｃ５のアルキル基で、
ｎ０は０または１（またたとえば１）で、
あるいは、Ｒ１、Ｒ３およびこれらに連結した炭素原子はともにＣ３−Ｃ７シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基）を形成しており、
上記化３２は上記化３３または上記化３４でもよく、また上記化３５でもよく、
Ｑは１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ１で置換されたフェニル基、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基、あるいは、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基で、
すべてのＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３は独立に−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基あるいはＣ１−Ｃ５のアルコキシ基で、
β環と７員環が縮合した上記化６の結合上記化７は二重結合で、
β環はベンゼン環で、
ｎβは１で、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）であるか、あるいは、ｎβは２で、一方のＲ２は−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）で、もう一方のＲ２はヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、あるいは、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基で（前記の−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）は前記のＹのパラ位またはメタ位でもよく、またパラ位でもよい。前記「ヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、あるいは、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基」は前記のＹのメタ位でもよい。）、
ｎβ２は０、１または２（また０または１、さらに０）でもよく、
Ｒ２ｅはＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基、あるいは、３−７員シクロアルキル基で（またＣ１−Ｃ６のアルキル基、あるいは、３−７員シクロアルキル基でもよい。）、
α環と７員環が縮合した上記化２０の結合上記化７は二重結合で、
Ｚは上記化２１で、
α環は１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲαで置換された５−１０員芳香族複素環（たとえば上記化２７または上記化２８）で、
すべてのＲαは独立に−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）で（また−ＨまたはＣ１−Ｃ５のアルキル基でもよい。）、すべてのＲα１およびＲα２は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基である。
【００７０】
以下は選出されたウレイド基の範囲である。
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
前記の化合物ＩＩＩ−０は上記化２９または上記化３０でもよく（Ｒ３がＨである場合、上記化３０は上記化３１でもよい。）、
Ｒ１およびＲ４は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基、あるいは、−（ＣＨ２）ｎ０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１）（ＲＲ２）で、Ｒ３は−Ｈで、
ＲＲ１５は独立にＣ１−Ｃ５のアルコキシ基（たとえばメトキシ基）、−ＣＯＯＨまたは−ＯＨで、
すべてのＲＲ１およびＲＲ２は独立に−Ｈ、４−ヒドロキシフェニル基またはＣ１−Ｃ５のアルキル基で、
ｎ０は０または１（またたとえば１）で、
あるいは、Ｒ１、Ｒ３およびこれらに連結した炭素原子はともにＣ３−Ｃ７シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基）を形成しており、
上記化３２は上記化３３または上記化３４でもよく、また上記化３５でもよく、
Ｑは１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ１で置換されたフェニル基、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基、あるいは、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基で、
すべてのＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３は独立に−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基あるいはＣ１−Ｃ５のアルコキシ基で、
β環と７員環が縮合した上記化６の結合上記化７は二重結合で、
β環はベンゼン環あるいは「１−３個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環」で、またベンゼン環でもよく、
ｎβは１で、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）であるか、あるいは、
ｎβは２で、一方のＲ２は−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）で、もう一方のＲ２はヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、あるいは、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基で（前記の−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）は前記のＹのパラ位またはメタ位でもよく、またパラ位でもよい。前記「ヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン置換または無置換のＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、あるいは、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基」は前記のＹのメタ位でもよい。）、
ｎβ２は０、１または２（また０または１、さらに０）でもよく、
Ｒ２ｅはＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基、あるいは、３−７員シクロアルキル基で（またＣ１−Ｃ６のアルキル基、あるいは、３−７員シクロアルキル基でもよい。）、
α環と７員環が縮合した上記化２０の結合上記化７は二重結合で、
Ｚは上記化２１で、
α環は１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲαで置換された５−１０員芳香族複素環（たとえば上記化２７または上記化２８）で、
すべてのＲαは独立に−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）で（また−ＨまたはＣ１−Ｃ５のアルキル基でもよい。）、すべてのＲα１およびＲα２は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基である。
【００７１】
本発明は、式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩（たとえばギ酸塩）またはそのプロドラッグを提供する：上記化２
（ただし、Ｗは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ３）−または−Ｎ（Ｒ４）−（たとえば上記化２９または上記化３０）である。
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基（前記のＣ１−Ｃ５のアルキル基はたとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基で、前記のＣ１−Ｃ３のアルキル基はたとえばメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基）、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基（前記のＣ１−Ｃ５のアルコキシ基はたとえばＣ１−Ｃ３のアルコキシ基で、前記のＣ１−Ｃ３のアルコキシ基はたとえばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基である。）、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基（前記のハロゲンの数は１個または複数＜たとえば２個、３個または４個＞でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記のハロゲンは同じでも異なってもよい。前記のハロゲン置換は相同の炭素原子でも相異の炭素原子でもよい。前記の「Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基」はたとえば「Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基」で、前記の「Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基」はたとえばトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基または１，２−ジフルオロエチル基である。）、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基（複数のＲＲ１５が存在する場合、前記のＲＲ１５は同じでも異なってもよい。前記の「Ｃ１−Ｃ５のアルキル基」は、たとえばメチル基またはエチル基である。前記の「１個のＲＲ１５で置換されたＣ１−Ｃ５のアルキル基」は、たとえば２−ヒドロキシエチル基、ヒドロキシメチル基またはメトキシメチル基である。）、ハロゲン（たとえばフッ素または塩素）、−（ＣＨ２）ｎ０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１）（ＲＲ２）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ３）（ＲＲ４）、−（ＣＨ２）ｎ２Ｎ（ＲＲ５）（ＲＲ６）、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ７）（ＲＲ８）、−（ＣＨ２）ｎ４ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＲ９、−（ＣＨ２）ｎ５ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＲ１０、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＲ１１或−（ＣＨ２）ｎ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＲ１２）（ＲＲ１３）である。（前記のＲ１およびＲ３はいずれも−Ｈではなくてもよい。前記のＲ１およびＲ３はいずれか−Ｈではなくてもよい。前記のＲ１およびＲ３は少なくとも１つ（たとえば１つ）が−Ｈでもよい。前記のＲ１およびＲ３はいずれも−Ｈでもよい。Ｒ１とＲ３が異なる場合、これらが連結している炭素原子はキラル炭素原子になる。前記のキラル炭素原子の配置はＲ型でもＳ型でもよい。）
【００７２】
ＲＲ１５は独立にＣ１−Ｃ５のアルコキシ基（たとえばメトキシ基）または−ＯＨである。
ＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、ＲＲ５、ＲＲ６、ＲＲ７、ＲＲ８、ＲＲ９、ＲＲ１０、ＲＲ１１、ＲＲ１２およびＲＲ１３は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基（前記のＣ１−Ｃ５のアルキル基はたとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基で、前記のＣ１−Ｃ３のアルキル基はたとえばメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。）、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、−（ＣＨ２）ｍ１ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、３−７員シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基）、あるいは、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＲ１４で置換されたＣ６−Ｃ１０のアリール基（複数のＲＲ１４が存在する場合、前記のＲＲ１４は同じでも異なってもよい。前記の「Ｃ６−Ｃ１０のアリール基」はたとえばフェニル基である。前記のＲＲ１４は独立に前記のＣ６−Ｃ１０のアリール基のオルト位、メタ位またはパラ位でもよい。前記の「１個のＲＲ１４で置換されたＣ６−Ｃ１０のアリール基」はたとえば４−ヒドロキシフェニル基である。）である。ＲＲ１４は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基（前記のＣ１−Ｃ５のアルキル基はたとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基で、前記のＣ１−Ｃ３のアルキル基はたとえばメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。）、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＨ２である。
【００７３】
ｎ０、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７およびｍ１は独立に０、１、２または３（またたとえば０または１）である。
あるいは、Ｒ１、Ｒ３およびこれらに連結した炭素原子はともにＣ３−Ｃ７シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基）を形成している。
【００７４】
上記化３はＸとＹの間は単結合または二重結合であることを表す。  
Ｘは−ＣＨ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
Ｙは上記化４または上記化５である。
かつＸおよびＹのうち、少なくとも１個は窒素原子である。（上記化３２は上記化３３または上記化３４でもよい。）
【００７５】
Ｑは１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ１で置換されたフェニル基（複数のＲＱ１が存在する場合、前記のＲＱ１は同じでも異なってもよい。前記のＲＱ１は独立に前記のフェニル基のオルト位、メタ位またはパラ位に連結してもよい。２個のＲＱ１が存在する場合、前記のＲＱ１は前記のフェニル基のオルト位およびパラ位、あるいは、メタ位およびパラ位に連結してもよい。前記の「１個または複数＜たとえば２個、３個または４個＞のＲＱ１で置換されたフェニル基」はたとえば４−フルオロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−シアノフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、３−メトキシ−４−フルオロフェニル基、２−メトキシ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、あるいは、２−フルオロ−４−シアノフェニル基）、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｎＱ−（複数のＲＱ２が存在する場合、前記のＲＱ２は同じでも異なってもよい。前記の３〜６員環状炭化水素基はたとえば３〜６員シクロアルキル基で、前記の３〜６員シクロアルキル基はたとえばシクロヘキシル基である。前記の「１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｎＱ−」はたとえばシクロヘキシル基である。）、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｍＱ−（複数のＲＱ３が存在する場合、前記のＲＱ３は同じでも異なってもよい。前記のヘテロ環状炭化水素基におけるヘテロ原子はＮおよび／またはＯで、その数は１〜３個である。前記の３〜６員ヘテロ環状炭化水素基は、たとえば５〜６員ヘテロアリール基または３〜６員ヘテロシクロアルキル基である。前記の３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、たとえば２−ピラニル基、３−ピラニル基または２−テトラヒドロフリル基）、あるいは、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ４で置換された５〜６員ヘテロアリール基（前記のヘテロアリール基におけるヘテロ原子はＮおよび／またはＯで、その数は１〜３個である。前記の「５〜６員ヘテロアリール基」は、たとえばピリジル基またはピリミジニル基である。前記ピリジル基は、たとえばピリジン−２−イル基である。「１個または複数＜たとえば２個、３個または４個＞のＲＱ４で置換された５〜６員ヘテロアリール基」は、たとえばピリジン−２−イル基、または、５−クロロ−ピリジン−２−イル基である。）である。
【００７６】
ｎＱおよびｍＱは独立に０、１または２である。
すべてのＲＱ１、ＲＱ２、ＲＱ３およびＲＱ４は独立に−Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン（たとえばフッ素または塩素）、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基（前記のＣ１−Ｃ５のアルキル基はたとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基で、前記のＣ１−Ｃ３のアルキル基はたとえばメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。）、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基（前記のＣ１−Ｃ５のアルコキシ基はたとえばＣ１−Ｃ３のアルコキシ基で、前記のＣ１−Ｃ３のアルコキシ基はたとえばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基である。）あるいはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基）である。
【００７７】
上記化６における上記化７はβ環と７員環が縮合する結合は単結合または二重結合であることを表す。
【００７８】
β環は５〜６員芳香環（たとえばベンゼン環）、あるいは、「１−３個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環」（たとえばピリジン環、ピリダジン環、ピロール環、ピラゾール環、フラン環またはチオフェン環である。前記のピリジン環における窒素原子は、前記のＹのオルト位、メタ位またはパラ位でもよい。）である。  
【００７９】
ｎβは０、１、２、３または４（たとえば１または２）である。  
Ｒ２は独立にＣ１−Ｃ５アルキル基、ハロゲン（たとえばフッ素または塩素）、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基（たとえばメトキシ基）、−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｆ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｈ、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｈ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｈ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）、−Ｃ１−Ｃ６のアルキル基−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）（前記のＣ１−Ｃ６のアルキル基はたとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基である。前記のＣ１−Ｃ３のアルキル基はたとえばメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。）、あるいは、「１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲ２ｊで置換された５〜６員ヘテロアリール基」（前記の「５〜６員ヘテロアリール基」は、たとえば１−３個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール基である。）である。
（前記のいずれのＲ２も独立に前記のＹのオルト位、メタ位またはパラ位でもよい。たとえば、ｎβが１で、かつβ環が６員環である場合、Ｒ２は前記のＹのパラ位またはメタ位である。また、たとえばｎβが２で、かつβ環が６員環である場合、２つのＲ２は前記のＹのメタ位およびパラ位、オルト位およびパラ位、あるいは、オルト位およびメタ位である。たとえば、ｎβが１、２、３または４である場合、少なくとも１つ＜たとえば１つで、この１つのＲ２は前記のＹのオルト位、メタ位またはパラ位でもよい。＞のＲ２は−Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｆ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｅ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｈ、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｈ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ２ｉ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｈ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）、あるいは、「１個または複数のＲ２ｊで置換された５〜６員ヘテロアリール基」である。また、たとえば、ｎβが１、２、３または４である場合、少なくとも１つ＜たとえば１つで、この１つのＲ２は前記のＹのオルト位、メタ位またはパラ位でもよい。＞のＲ２は−Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）、または、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ））である。）
【００８０】
すべてのｎβ２は独立に０、１、２、３または４である。  
ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋは独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基（前記のＣ１−Ｃ６のアルキル基はたとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基である。前記のＣ１−Ｃ３のアルキル基はたとえばメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。）、Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基（前記のハロゲンの数は１個または複数＜たとえば２個、３個または４個＞である。複数のハロゲンが存在する場合、前記のハロゲンは同じでも異なってもよい。前記の「Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基」は、たとえばトリフルオロメチル基である。）、３−７員シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基）、−Ｎ（ＣＨ３）２、あるいは、５〜６員の窒素含有ヘテロアリール基（たとえばピリジル基、ピラジニル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基またはイミダゾリル基）である。Ｒ２ｊは独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、あるいは、ハロゲンである。
【００８１】
上記化２０における上記化７はα環と７員環が縮合する結合は単結合または二重結合であることを表す。
Ｚは上記化２１または上記化２２である。
α環は１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲαで置換された５−１０員芳香族複素環である（前記の「５−１０員芳香族複素環」は、たとえば「１−６個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５−１０員芳香族複素環」である。前記の「５−１０員芳香族複素環」は、５〜６員芳香族複素環、あるいは、２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環でもよい。前記の「５〜６員芳香族複素環」は、「１−４個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環」でもよい。前記の「２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環」は、「１−６個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む、２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環」でもよい。前記の「１−４個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環」は、たとえばピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリミジノン、オキサジアゾール、ピリドンまたはトリアゾール、またたとえば上記化２３または上記化２４である。前記の「１−６個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む、２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環」は、たとえばピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリミジノン、オキサジアゾール、ピリドンおよびトリアゾールのうちの任意の２つの複素環が縮合してなる縮合環、またたとえば上記化２５または上記化２６である。）。
【００８２】
Ｒαは独立に−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基（たとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基で、前記のＣ１−Ｃ３のアルキル基はたとえばメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。）、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基（たとえばＣ１−Ｃ３のアルコキシ基で、前記のＣ１−Ｃ３のアルコキシ基はたとえばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基である。）、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、ハロゲン（たとえばフッ素または塩素）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）、あるいは、−Ｎ（Ｒα３）（Ｒα４）である。（前記のいずれのＲαも独立に前記のＺのオルト位、メタ位またはパラ位でもよい。前記のα環が−ＮＨ−を含有する場合、前記のＲαは前記の−ＮＨ−に連結してもよい。）
【００８３】
ここで、Ｒα１、Ｒα２、Ｒα３およびＲα４は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基（たとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基で、前記のＣ１−Ｃ３のアルキル基は、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。）、あるいは、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基（前記のハロゲンの数は１個または複数＜たとえば２個、３個または４個＞である。複数のハロゲンが存在する場合、前記のハロゲンは同じでも異なってもよい。前記の「Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基」は、たとえばトリフルオロメチル基である。）である。）
【００８４】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：上記化２
ここで、Ｗは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ３）−で、
Ｒ３は−Ｈで、Ｒ１は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基（前記のＣ１−Ｃ５のアルキル基はたとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基で、前記のＣ１−Ｃ３のアルキル基はたとえばメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。）、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基（前記のハロゲンの数は１個または複数＜たとえば２個、３個または４個＞でもよい。複数のハロゲンが存在する場合、前記のハロゲンは同じでも異なってもよい。前記のハロゲン置換は相同の炭素原子でも相異の炭素原子でもよい。前記の「Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基」はたとえば「Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基」である。前記の「Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基」はたとえばトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基または１，２−ジフルオロエチル基である。）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基）、−（ＣＨ２）ｎ０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１）（ＲＲ２）あるいは−（ＣＨ２）ｎ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＲ１２）（ＲＲ１３）で、（前記のＲ１およびＲ３はいずれも−Ｈではなくてもよい。前記のＲ１およびＲ３はいずれか−Ｈではなくてもよい。前記のＲ１およびＲ３は少なくとも１つ（たとえば１つ）が−Ｈでもよい。前記のＲ１およびＲ３はいずれも−Ｈでもよい。Ｒ１とＲ３が異なる場合、これらが連結している炭素原子はキラル炭素原子になる。前記のキラル炭素原子の配置はＲ型でもＳ型でもよい。たとえば、上記化３１または下記化３６である。）
【化３６】
2019534306.tif 000038
ＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ１２およびＲＲ１３は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基（前記のＣ１−Ｃ５のアルキル基はたとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基で、前記のＣ１−Ｃ３のアルキル基はたとえばメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。）、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、あるいは、３−７員シクロアルキル基で、
あるいは、Ｒ１、Ｒ３およびこれらに連結した炭素原子はともにＣ３−Ｃ７シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基）を形成しており、
ｎ０およびｎ７は独立に０、１、２または３（またたとえば０または１）で、  
上記化３はＸとＹの間は単結合または二重結合であることを表し、  
Ｘは−ＣＨ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）−で、
Ｙは上記化４または上記化５で、
かつＸおよびＹのうち、少なくとも１個は窒素原子である。（上記化３２は上記化３３または上記化３４でもよい。）
【００８５】
Ｑは１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ１で置換されたフェニル基（複数のＲＱ１が存在する場合、前記のＲＱ１は同じでも異なってもよい。前記のＲＱ１は独立に前記のフェニル基のオルト位、メタ位またはパラ位に連結してもよい。２個のＲＱ１が存在する場合、前記のＲＱ１は前記のフェニル基のオルト位およびパラ位に連結してもよい。前記の「１個または複数＜たとえば２個、３個または４個＞のＲＱ１で置換されたフェニル基」はたとえば４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−シアノフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、あるいは、２−フルオロ−４−シアノフェニル基である。）、あるいは、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ４で置換された５〜６員ヘテロアリール基（前記のヘテロアリール基におけるヘテロ原子はＮおよび／またはＯで、その数は１〜３個である。前記の「５〜６員ヘテロアリール基」は、たとえばピリジル基またはピリミジニル基である。前記ピリジル基は、たとえばピリジン−２−イル基である。「１個または複数＜たとえば２個、３個または４個＞のＲＱ４で置換された５〜６員ヘテロアリール基」は、たとえばピリジン−２−イル基、または、５−クロロ−ピリジン−２−イル基である。）で、
ＲＱ１およびＲＱ４は独立に−Ｈ、−ＣＮまたはハロゲン（たとえばフッ素または塩素）で、
上記化６における上記化７はβ環と７員環が縮合する結合は単結合または二重結合であることを表し、
β環は５〜６員芳香環（たとえばベンゼン環）、あるいは、「１−３個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環」（たとえばピリジン環、ピリダジン環、ピロール環、ピラゾール環、フラン環またはチオフェン環である。前記のピリジン環における窒素原子は、前記のＹのオルト位、メタ位またはパラ位でもよい。）で、
ｎβは０、１または２で、
Ｒ２は独立にハロゲン（たとえばフッ素または塩素）、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基（たとえばメトキシ基）、−Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２（Ｒ２ｈ）、あるいは、−（ＣＨ２）ｎβ２−Ｓ（＝Ｏ）１−２（Ｒ２ｉ）で、（前記のいずれのＲ２も独立に前記のＹのオルト位、メタ位またはパラ位でもよい。たとえば、ｎβが１で、かつβ環が６員環である場合、Ｒ２は前記のＹのパラ位またはメタ位である。またたとえば、ｎβが２で、かつβ環が６員環である場合、２つのＲ２は前記のＹのメタ位およびパラ位、オルト位およびパラ位、あるいは、オルト位およびメタ位である。）
ｎβ２は１または２で、
ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋは独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基（たとえばメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基）、あるいは、３−７員シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基）で、
上記化２０における上記化７はα環と７員環が縮合する結合は単結合または二重結合であることを表し、
Ｚは上記化２１で、
α環は１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲαで置換された５−１０員芳香族複素環で、（前記の「５−１０員芳香族複素環」は、たとえば「１−６個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５−１０員芳香族複素環」である。前記の「５−１０員芳香族複素環」は、５〜６員芳香族複素環、あるいは、２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環でもよい。前記の「５〜６員芳香族複素環」は、「１−４個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環」でもよい。前記の「２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環」は、「１−６個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む、２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環」でもよい。前記の「１−４個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環」は、たとえばピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリミジノン、オキサジアゾール、ピリドンまたはトリアゾール、またたとえば上記化２３または上記化２４である。前記の「１−６個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む、２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環」は、たとえばピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリミジノン、オキサジアゾール、ピリドンおよびトリアゾールのうちの任意の２つの複素環が縮合してなる縮合環、またたとえば上記化２５または上記化２６である。）
Ｒαは独立に−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基（たとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基で、前記のＣ１−Ｃ３のアルキル基はたとえばメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。）、ハロゲン（たとえばフッ素または塩素）、あるいは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）で、（前記のいずれのＲαも独立に前記のＺのオルト位、メタ位またはパラ位でもよい。前記のα環が−ＮＨ−を含有する場合、前記のＲαは前記の−ＮＨ−に連結してもよい。）
ここで、Ｒα１およびＲα２は独立に−Ｈ、あるいは、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基（たとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基で、前記のＣ１−Ｃ３のアルキル基はたとえばメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。）である。
【００８６】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：上記化２
ここで、Ｗは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ３）−で、
Ｒ３は−Ｈで、Ｒ１は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基（前記のＣ１−Ｃ５のアルキル基はたとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基で、前記のＣ１−Ｃ３のアルキル基はたとえばメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。）、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基（前記のハロゲンの数は１個または複数＜たとえば２個、３個または４個＞でもよい。複数のハロゲンが存在する場合、前記のハロゲンは同じでも異なってもよい。前記のハロゲン置換は相同の炭素原子でも相異の炭素原子でもよい。前記の「Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基」はたとえば「Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基」である。前記の「Ｃ１−Ｃ３のハロアルキル基」はたとえばトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基または１，２−ジフルオロエチル基である。）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基）、−（ＣＨ２）ｎ０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１）（ＲＲ２）あるいは−（ＣＨ２）ｎ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＲ１２）（ＲＲ１３）で、（前記のＲ１およびＲ３はいずれも−Ｈではなくてもよい。前記のＲ１およびＲ３はいずれか−Ｈではなくてもよい。前記のＲ１およびＲ３は少なくとも１つ（たとえば１つ）が−Ｈでもよい。前記のＲ１およびＲ３はいずれも−Ｈでもよい。Ｒ１とＲ３が異なる場合、これらが連結している炭素原子はキラル炭素原子になる。前記のキラル炭素原子の配置はＲ型でもＳ型でもよい。たとえば、上記化３１または上記化３６である。）
ＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ１２およびＲＲ１３は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基（前記のＣ１−Ｃ５のアルキル基はたとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基で、前記のＣ１−Ｃ３のアルキル基はたとえばメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。）、Ｃ１−Ｃ５のハロアルキル基、あるいは、３−７員シクロアルキル基で、
あるいは、Ｒ１、Ｒ３およびこれらに連結した炭素原子はともにＣ３−Ｃ７シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基）を形成しており、
ｎ０およびｎ７は独立に０、１、２または３（またたとえば０または１）で、  
上記化３はＸとＹの間は単結合または二重結合であることを表し、  
Ｘは−ＣＨ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）−で、
Ｙは上記化４または上記化５で、
かつＸおよびＹのうち、少なくとも１個は窒素原子で、（上記化３２は上記化３３または上記化３４でもよい。）
Ｑは１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ１で置換されたフェニル基（複数のＲＱ１が存在する場合、前記のＲＱ１は同じでも異なってもよい。前記のＲＱ１は独立に前記のフェニル基のオルト位、メタ位またはパラ位に連結してもよい。２個のＲＱ１が存在する場合、前記のＲＱ１は前記のフェニル基のオルト位およびパラ位に連結してもよい。前記の「１個または複数＜たとえば２個、３個または４個＞のＲＱ１で置換されたフェニル基」はたとえば４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−シアノフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、あるいは、２−フルオロ−４−シアノフェニル基である。）、あるいは、１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲＱ４で置換された５〜６員ヘテロアリール基（前記のヘテロアリール基におけるヘテロ原子はＮおよび／またはＯで、その数は１〜３個である。前記の「５〜６員ヘテロアリール基」は、たとえばピリジル基またはピリミジニル基である。前記ピリジル基は、たとえばピリジン−２−イル基である。「１個または複数＜たとえば２個、３個または４個＞のＲＱ４で置換された５〜６員ヘテロアリール基」は、たとえばピリジン−２−イル基、または、５−クロロ−ピリジン−２−イル基である。）で、
ＲＱ１およびＲＱ４は独立に−Ｈ、−ＣＮまたはハロゲン（たとえばフッ素または塩素）で、
上記化６における上記化７はβ環と７員環が縮合する結合は単結合または二重結合であることを表し、
β環は５〜６員芳香環（たとえばベンゼン環）、あるいは、「１−３個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環」（たとえばピリジン環、ピリダジン環、ピロール環、ピラゾール環、フラン環またはチオフェン環である。前記のピリジン環における窒素原子は、前記のＹのオルト位、メタ位またはパラ位でもよい。）で、
ｎβは０、１または２で、
Ｒ２は独立に−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｆ）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｈ）、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−ＣＨ２ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｆ）、あるいは、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｈで、（前記のいずれのＲ２も独立に前記のＹのオルト位、メタ位またはパラ位でもよい。たとえば、ｎβが１で、かつβ環が６員環である場合、Ｒ２は前記のＹのパラ位またはメタ位である。またたとえば、ｎβが２で、かつβ環が６員環である場合、２つのＲ２は前記のＹのメタ位およびパラ位、オルト位およびパラ位、あるいは、オルト位およびメタ位である。）
ｎβ２は１または２で、
ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋは独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基（たとえばメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基）、あるいは、３−７員シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基）で、
上記化２０における上記化７はα環と７員環が縮合する結合は単結合または二重結合であることを表し、
Ｚは上記化２１で、
α環は１個または複数（たとえば２個、３個または４個）のＲαで置換された５−１０員芳香族複素環で、（前記の「５−１０員芳香族複素環」は、たとえば「１−６個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５−１０員芳香族複素環」である。前記の「５−１０員芳香族複素環」は、５〜６員芳香族複素環、あるいは、２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環でもよい。前記の「５〜６員芳香族複素環」は、「１−４個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環」でもよい。前記の「２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環」は、「１−６個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む、２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環」でもよい。前記の「１−４個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環」は、たとえばピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリミジノン、オキサジアゾール、ピリドンまたはトリアゾール、またたとえば上記化２３または上記化２４である。前記の「１−６個のＮ、ＯおよびＳから選ばれる１種または複数種のヘテロ原子を含む、２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環」は、たとえばピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリミジノン、オキサジアゾール、ピリドンおよびトリアゾールのうちの任意の２つの複素環が縮合してなる縮合環、またたとえば上記化２５または上記化２６である。）
Ｒαは独立に−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基（たとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基で、前記のＣ１−Ｃ３のアルキル基はたとえばメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。）、ハロゲン（たとえばフッ素または塩素）、あるいは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）で、（前記のいずれのＲαも独立に前記のＺのオルト位、メタ位またはパラ位でもよい。前記のα環が−ＮＨ−を含有する場合、前記のＲαは前記の−ＮＨ−に連結してもよい。）
ここで、Ｒα１およびＲα２は独立に−Ｈ、あるいは、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基（たとえばＣ１−Ｃ３のアルキル基で、前記のＣ１−Ｃ３のアルキル基はたとえばメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。）である。
【００８７】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：上記化２
ここで、Ｗは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ３）−で、
Ｒ３は−Ｈで、ｎβは２で、Ｚは上記化２２である。
【００８８】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：上記化２
ここで、Ｗは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ３）−で、
Ｒ１およびＲ３はいずれも−Ｈではなく、ｎβは２で、Ｚは上記化２２である。
【００８９】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：上記化２
ここで、Ｗは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ３）−で、
Ｒ１およびＲ３はいずれも−Ｈではなく、ｎβは１で、Ｚは上記化２２である。
【００９０】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：上記化２
ここで、Ｗは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ３）−で、
Ｒ３は−Ｈで、ｎβは１で、Ｚは上記化２２である。
【００９１】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：上記化２
ここで、Ｗは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ３）−で、
Ｒ３は−Ｈで、ｎβは２で、Ｚは上記化２１である。
【００９２】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：上記化２
ここで、Ｗは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ３）−で、
Ｒ１およびＲ３はいずれも−Ｈではなく、ｎβは２で、Ｚは上記化２１である。
【００９３】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：上記化２
ここで、Ｗは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ３）−で、
Ｒ１およびＲ３はいずれも−Ｈではなく、ｎβは１で、Ｚは上記化２１である。
【００９４】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：上記化２
ここで、Ｗは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ３）−で、
Ｒ３は−Ｈで、ｎβは１で、Ｚは上記化２１である。
【００９５】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩ−０における各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：下記化３７
で、
【化３７】
2019534306.tif 000039
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１）（ＲＲ２）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ３）（ＲＲ４）、−（ＣＨ２）ｎ２Ｎ（ＲＲ５）（ＲＲ６）、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ７）（ＲＲ８）、−（ＣＨ２）ｎ４ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＲ９、−（ＣＨ２）ｎ５ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＲ１０、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＲ１１あるいは−（ＣＨ２）ｎ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＲ１２）（ＲＲ１３）から選ばれ、
ここで、ＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、ＲＲ５、ＲＲ６、ＲＲ７、ＲＲ８、ＲＲ９、ＲＲ１０、ＲＲ１１、ＲＲ１２およびＲＲ１３はそれぞれ独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基、−（ＣＨ２）ｍ１ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、３−７員シクロアルキル基、あるいはＲＲ１４で置換されたＣ６−Ｃ１０のアリール基から選ばれ、ｎ０、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｍ１はそれぞれ独立に０、１、２または３から選ばれ、ＲＲ１４は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＮＨ２から選ばれ、前記の置換は単置換または多置換で、
Ｘは−ＣＨ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
Ｙは上記化４または上記化５から選ばれ、
かつＸおよびＹのうち、少なくとも１個は窒素原子で、
Ｑは、ＲＱ１で置換されたフェニル基、ＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｎＱ−、ＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｍＱ−、あるいはＲＱ４で置換された５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、ｎＱ、ｍＱはそれぞれ独立に０、１または２から選ばれ、ＲＱ１、ＲＱ２、ＲＱ３またはＲＱ４はそれぞれ独立に−Ｈ、−ＣＮまたはハロゲンから選ばれ、前記の置換は単置換または多置換で、前記のヘテロ環状炭化水素基またはヘテロアリール基におけるヘテロ原子はそれぞれ独立にＮまたはＯで、前記のヘテロ原子の数はそれぞれ独立に１〜３個で、
β環は５〜６員芳香環または芳香族複素環で、前記の芳香族複素環は１〜３個のヘテロ原子を含み、前記のヘテロ原子はＮ、ＯまたはＳから選ばれ、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、−ＮＨＣ（Ｒ２ｃ）Ｈ２、−Ｎ（Ｒ２ｋ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｄ）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ２ｅ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ２ｆ）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｈ）、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｉ）、あるいはＲ２ｊで置換された５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記の置換は単置換または多置換で、
ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋはそれぞれ独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のアルキル基、３−７員シクロアルキル基、−Ｎ（ＣＨ３）２、あるいは５〜６員の窒素含有ヘテロアリール基から選ばれ、Ｒ２ｊは−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のアルキル基、あるいはハロゲンから選ばれ、
α環は５〜６員芳香族複素環あるいは２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環で、前記の５〜６員芳香族複素環あるいは前記の２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環はそれぞれ独立にＲαで置換され、前記の置換は単置換または多置換で、
ここで、Ｒαは−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）、あるいは−Ｎ（Ｒα３）（Ｒα４）から選ばれ、ここで、Ｒα１、Ｒα２、Ｒα３およびＲα４はそれぞれ独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基、あるいはＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基から選ばれ、
ここで、α環が５〜６員芳香族複素環である場合、前記の５〜６員芳香族複素環はイソオキサゾール環ではない。
【００９６】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩにおける各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：上記化３７で、
Ｒ１が−Ｈではない場合、Ｒ１と直接連結した環炭素原子は（Ｓ）配置が好ましく、
Ｒ１がＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基はＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基がより好ましく、
Ｒ１がＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基である場合、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基はＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基がより好ましく、
Ｒ１がＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基は１個または複数の相同または相異のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基で、前記のハロゲン置換は相同の炭素原子でも相異の炭素原子でもよく、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基はＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基が好ましく、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、１，２−ジフルオロエチル基などがより好ましく、
Ｒ１がハロゲンである場合、前記のハロゲンはフッ素または塩素が好ましく、
ｎ０、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｍ１はそれぞれ独立に０または１が好ましく、
ＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、ＲＲ５、ＲＲ６、ＲＲ７、ＲＲ８、ＲＲ９、ＲＲ１０、ＲＲ１１、ＲＲ１２およびＲＲ１３がそれぞれ独立にＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基はＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基がより好ましく、
ＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、ＲＲ５、ＲＲ６、ＲＲ７、ＲＲ８、ＲＲ９、ＲＲ１０、ＲＲ１１、ＲＲ１２およびＲＲ１３がそれぞれ独立にＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基は１個または複数の相同または相異のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基で、前記のハロゲン置換は相同の炭素原子でも相異の炭素原子でもよく、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基はＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基が好ましく、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、１，２−ジフルオロエチル基などがより好ましく、
ＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、ＲＲ５、ＲＲ６、ＲＲ７、ＲＲ８、ＲＲ９、ＲＲ１０、ＲＲ１１、ＲＲ１２およびＲＲ１３がそれぞれ独立に３−７員シクロアルキル基である場合、前記の３−７員シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基が好ましく、
ＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、ＲＲ５、ＲＲ６、ＲＲ７、ＲＲ８、ＲＲ９、ＲＲ１０、ＲＲ１１、ＲＲ１２およびＲＲ１３がそれぞれ独立にＲＲ１４で置換されたＣ６−Ｃ１０のアリール基である場合、前記のＣ６−Ｃ１０のアリール基はフェニル基が好ましく、ＲＲ１４は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＮＨ２から選ばれ、ここで、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基はＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基がより好ましく、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基はＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基がより好ましく、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基はＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基が好ましく、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、１，２−ジフルオロエチル基などがより好ましく、前記の置換は単置換または二置換が好ましく、
Ｘは−ＣＨ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、または−Ｃ（＝Ｏ）−が好ましく、
Ｙは上記化２１または上記化２２が好ましく、
ＱがＲＱ１で置換されたフェニル基である場合、前記の置換は単置換または二置換が好ましく、パラ位の置換、または２，４−二置換がより好ましく、ＲＱ１はハロゲンが好ましく、フッ素または塩素がより好ましく、
ＱがＲＱ２で置換された３〜６員環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｎＱ−である場合、前記の３〜６員環状炭化水素基は３〜６員シクロアルキル基が好ましく、ｎＱは０または１が好ましく、前記の置換は二置換が好ましく、同一の炭素における置換がより好ましく、ＲＱ２は−Ｈまたはハロゲン（たとえばフッ素または塩素）が好ましく、
ＱがＲＱ３で置換された３〜６員ヘテロ環状炭化水素基−（ＣＨ２）ｍＱ−である場合、前記の３〜６員ヘテロ環状炭化水素基は３〜６員ヘテロシクロアルキル基が好ましく、
ｍＱは０が好ましく、前記のヘテロ原子はＯが好ましく、前記のヘテロ原子の数は１個が好ましく、ＲＱ３は−Ｈが好ましく、前記の３〜６員ヘテロシクロアルキル基は環における炭素原子を介して一般式ＩＩＩにおけるほかの構造単位に連結していることが好ましく、前記の３〜６員ヘテロシクロアルキル基は２−ピラニル基、３−ピラニル基、２−テトラヒドロフリル基などが好ましく、
ＱがＲＱ４で置換された５〜６員ヘテロアリール基である場合、前記の５〜６員ヘテロアリール基はピリジル基またはピリミジニル基が好ましく、ＲＱ４はハロゲン（たとえばフッ素または塩素）が好ましく、
β環はベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピロール環、フラン環またはチオフェン環が好ましく、ベンゼン環またはピリジン環がより好ましく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のアルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基が好ましく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋがそれぞれ独立に３−７員シクロアルキル基である場合、前記の３−７員シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基が好ましく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉおよびＲ２ｋがそれぞれ独立に５〜６員の窒素含有ヘテロアリール基である場合、前記の５〜６員の窒素含有ヘテロアリール基はピリジル基、ピラジニル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基またはイミダゾリル基が好ましく、環における炭素原子を介して一般式ＩＩＩにおけるほかの構造単位に連結していることがより好ましく、
Ｒ２がＲ２ｊで置換された５〜６員ヘテロアリール基である場合、Ｒ２ｊはメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基が好ましく、前記の５〜６員ヘテロアリール基はその中のヘテロ原子が窒素であることが好ましく、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基またはイミダゾリル基がより好ましく、
α環がＲαで置換された５〜６員芳香族複素環である場合、前記の５〜６員芳香族複素環は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリミジノン、オキサジアゾール、ピリドン、トリアゾールが好ましく、前記の置換は単置換または二置換が好ましく、
α環がＲαで置換された２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環である場合、前記の２つの５〜６員芳香族複素環が縮合してなる縮合環は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピリミジノン、オキサジアゾール、ピリドン、トリアゾールのうちの任意の２つの複素環が縮合してなる縮合環が好ましく、前記の置換は単置換または二置換が好ましく、
ＲαがＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基はＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基がより好ましく、
ＲαがＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基である場合、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基はＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基がより好ましく、
ＲαがＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基は１個または複数の相同または相異のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基で、前記のハロゲン置換は相同の炭素原子でも相異の炭素原子でもよく、前記のＣ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基はＣ１−Ｃ３の直鎖または分岐鎖のハロアルキル基が好ましく、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、１，２−ジフルオロエチル基などがより好ましく、
Ｒαがハロゲンである場合、前記のハロゲンはフッ素または塩素が好ましく、
Ｒαが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒα１）（Ｒα２）である場合、Ｒα１、Ｒα２はそれぞれ独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基がより好ましく、
Ｒαが−Ｎ（Ｒα３）（Ｒα４）である場合、Ｒα３、Ｒα４はそれぞれ独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５の直鎖または分岐鎖のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基がより好ましい。
【００９７】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩにおける各基の定義は、以下の通りである（未注釈の定義は前記のいずれかに記載の通りである。）：
上記化３７で、
α環はＲαで置換された下記化３８または上記化２４が好ましく、前記の置換は単置換または二置換が好ましく、
ここで、Ｒαは前記の通りで、メチル基、メトキシ基、エチルアミノ基、カルバモイル基またはシアノ基が好ましい。
【００９８】
【化３８】
2019534306.tif 000040
【００９９】
ある技術方案において、前記の化合物ＩＩＩまたはＩＩＩ−０は、以下のいずれかの化合物である：
６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−９−（メチルスルホニルメチル）−５−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル（４００３）、
６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−９−（メチルスルホニルメチル）−５−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド（４００１）、
６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−９−（メチルスルホニルメチル）−２，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル（４００４）、
６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−９−（メチルスルホニルメチル）−２，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド（４００２）、
９−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド（４００５）、
７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（メチルスルホニルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン（４００７）、
７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（メチルスルホニルメチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オンギ酸塩（４００８Ａ）、
７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（メチルスルホニルメチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン（４００８Ｂ）、
７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（エチルスルホニルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン（４００９）、
７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０１０）、
７−（４−クロロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０１１）、
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１０−（エチルスルホニルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン（４０１２）、
７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０１３）、
（Ｓ）−２−（７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（メチルスルホニルメチル）−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド（４０１４）、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（メチルスルホニルメチル）−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド（４０１５）、
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（４０１６）、
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド（４０１７）、
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（４０３２）、
Ｎ−（７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド（４０１８）、
７−（４−フルオロフェニル）−１０−メトキシ−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０１９）、
７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０２０）、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（７−（４−フルオロフェニル）−１０−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド（４０２１）、
１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジピリド［２，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−３−オン（４０２２）、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド（４０２３）、
Ｎ−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド（４０２４）、
（Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０２５）、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０２６）、
（Ｒ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０３３）、
７−（４−クロロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジピリド［３，４−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−３−オン（４０２７）、
７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０２８）、
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［２，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド（４０２９）、
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［２，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（４０３０）、
Ｎ−（９−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド（４０３１）、
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（４０３４）、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（８−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド（４０３５）、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（１０−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド（４０３６）、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０３７）、
（Ｓ）−５−エチル−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０３８）、
９−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０３９）、
（Ｒ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０４０）、
１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチルスピロ［ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５，１’−シクロプロパン］−３（２Ｈ）−オン（４０４１）、
（Ｓ）−５−シクロプロピル−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０４２）、
（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１０−（（トリフルオロメチルスルホニル）メチル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０４３）、
（Ｓ）−１０−（（イソプロピルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０４４）、
（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１０−（（シクロプロピルスルホニル）メチル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０４５）、
（Ｓ）−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０４６）、
（Ｓ）−５−エチル−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０４７）、
（５Ｓ）−１０−（（エチルスルフィニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０４８）、
（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド（４０４９）、
（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）メチルアミノスルホンアミド（４０５０）、
（Ｓ）−１−エチル−３−（７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）ウレイド（４０５１）、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−スルホンアミド（４０５２）、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０５３）、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−ヒドロキシフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０６１）、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０５４）、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０６４）、
（Ｓ）−Ｎ−（９−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド（４０５５）、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド（４０５６）、
（Ｓ）−２−（１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸（４０６７）、
（Ｓ）−２−（１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド（４０７６）、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０５７）、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−９−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０６３）、
（Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド（４０５８）、
（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１０−（（メチルスルホニル）メチル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０５９）、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０６０）、
（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド（４０６２）、
（Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−５−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−２−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド（４０６５）、
（Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−９−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド（４０６６）、
（Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−７−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド（４０６８）、
（Ｓ）−１０−アミノ−９−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０６９）、
（Ｓ）−１０−アミノ−９−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０７０）、
（Ｓ）−（７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）メチルスルホンアミド（４０７１）、
（Ｓ）−１−（７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ−メチルメチルスルホンアミド（４０７２）、
（Ｓ）−１−（７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメチルスルホンアミド（４０７３）、
（Ｓ）−Ｎ−（９−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）メチルスルホンアミド（４０７４）、
（Ｓ）−４−（１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピラゾロ［３，４−ｅ］アゼピン−７−イル）ベンゾニトリル（４０７５）、
（Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−５−シクロプロピル−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド（４０７７）、
１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｃ］［１，２］ジアゼピン−３−オン（４０７８）、
（Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）メチルスルホンアミド（４０７９）、
（Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）シクロプロピルスルホンアミド（４０８０）、
１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリダジノ［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０８１）、
１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０８２）、
（Ｓ）−Ｎ−（９−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）プロピオンアミド（４０８３）、
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−９−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド（４０８４）、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−９−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０８５）、
（Ｓ）−９−クロロ−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０８６）、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０８７）、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０８８）、
１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０８９）、
（Ｓ）−２−（７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミド（４０９０）、
１−（（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ−メチルエタン−１−スルホンアミド（４０９１）、
Ｎ−（９−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｃ］［１，２］ジアゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド（４０９２）、
７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｃ］［１，２］ジアゼピン−３−オン（４０９３）、
１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０９４）、
Ｎ−（９−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロピリジル−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリダジノ［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド（４０９５）、
７−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０９６）、
７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリダジノ［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０９７）、
７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（（メチルスルホニル）メチル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４０９８）、
１−（７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｃ］［１，２］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ−メチルメチルスルホンアミド（４０９９）、
１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリダジノ［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４１００）、
（Ｓ）−７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４１０１）、
（Ｓ）−７−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４１０２）、
（Ｓ）−１−（７−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ−メチルメチルスルホンアミド（４１０３）、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４１０４）、
（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２，５ジメチル−７−（ピリジン−４−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（４１０５）。
【０１００】
また、本発明は、式（ＩＩＩ−０−Ａ）で表される窒素含有大員環系化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ−０−Ｂ）で表される中間体化合物に対してアミド還元を行う工程を含む方法を提供する。
【０１０１】
【化３９】
2019534306.tif 000041
（ただし、前記の各置換基はいずれも前記の通りである。）
【０１０２】
ここで、前記のアミド還元は本分野でアミド還元を行う通常の反応条件およびパラメーターを使用してもよいが、本発明において、テトラヒドロフランにおいて室温でボランで処理することによって行うことが好ましい。
【０１０３】
また、本発明は、式（ＩＩＩ−０−Ｂ）で表される窒素含有大員環系化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ−０−Ｃ）で表される中間体化合物とＱ’に対してウルマンカップリング反応を行う工程を含む方法を提供する。
【０１０４】
【化４０】
2019534306.tif 000042
（ただし、前記の各置換基はいずれも前記の通りである。Ｑ’は構造断片Ｑの反応部位に相応するハロゲン化物である。）
【０１０５】
前記のウルマンカップリング反応は本分野のこのような反応の通常の反応条件およびパラメーターで行ってもよい。本発明は、溶媒において、パラジウム触媒および塩基の存在下で反応を行うことが好ましい。また、マイクロ波の輻射で促進させてもよい。
【０１０６】
ここで、前記の溶媒は本分野でウルマンカップリング反応を行う通常の溶媒で、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、水またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
前記のウルマンカップリング反応の反応温度は本分野でこのような反応を行う通常の温度で、たとえば８０℃〜１１０℃である。
前記の銅触媒は本分野でウルマンカップリング反応を行う通常の触媒で、ヨウ化第一銅を含むが、これらに限定されない。
前記の銅触媒は本分野でウルマンカップリング反応を行う通常の配位子と配位させた後、触媒を行ってもよい。前記の配位子はＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを含むが、これらに限定されない。
前記の塩基は本分野で鈴木カップリング反応を行う通常の触媒で、ナトリウム、カリウムおよびセシウムの炭酸塩またはリン酸塩を含むが、これらに限定されない。
【０１０７】
前記の化合物（ＩＩＩ−０−Ｂ）の製造方法は、さらに、式（ＩＩＩ−０−Ｌ）で表される中間体化合物に対して環化反応を行う工程を含んでもよい。
【０１０８】
【化４１】
2019534306.tif 000043
【０１０９】
前記の化合物（ＩＩＩ−０−Ｂ）の製造方法は、さらに、式（ＩＩＩ−０−Ｊ）で表される中間体化合物と式（ＩＩＩ−０−Ｋ）で表される中間体化合物に対して鈴木カップリング反応を行う工程を含んでもよい。
【０１１０】
【化４２】
2019534306.tif 000044
【０１１１】
また、本発明は、式（ＩＩＩ−０−Ｄ）で表される窒素含有大員環系化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ−０−Ｅ）で表される中間体化合物に対して環化反応を行う工程を含む方法を提供する。
【０１１２】
【化４３】
2019534306.tif 000045
（ただし、前記の各置換基はいずれも前記の通りである。）
【０１１３】
ここで、前記の環化反応は本分野で環化反応を行う通常の反応条件およびパラメーターを使用してもよいが、本発明において、ジクロロメタンにおいて室温でトリフルオロ酢酸で処理することによって行うことが好ましい。
【０１１４】
前記の式（ＩＩＩ−０−Ｄ）で表される窒素含有大員環系化合物の製造方法は、さらに、式（ＩＩＩ−０−Ｆ）で表される中間体化合物と式（ＩＩＩ−０−Ｇ）で表される中間体化合物に対して鈴木カップリング反応を行う工程を含んでもよい。
【０１１５】
【化４４】
2019534306.tif 000046
（ただし、前記の各置換基はいずれも前記の通りである。）
【０１１６】
前記の鈴木カップリング反応は本分野のこのような反応の通常の反応条件およびパラメーターで行ってもよい。本発明は、溶媒において、パラジウム触媒および塩基の存在下で反応を行うことが好ましい。また、マイクロ波の輻射で促進させてもよい。
ここで、前記の溶媒は本分野で鈴木カップリング反応を行う通常の溶媒で、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、水またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
前記の鈴木カップリング反応の反応温度は本分野でこのような反応を行う通常の温度で、たとえば８０℃〜１１０℃である。
前記のパラジウム触媒は本分野で鈴木カップリング反応を行う通常の触媒で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを含むが、これらに限定されない。
前記のパラジウム触媒は本分野で鈴木カップリング反応を行う通常の配位子と配位させた後、触媒を行ってもよい。前記の配位子は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＸＰｈｏｓ）を含むが、これらに限定されない。
前記の塩基は本分野で鈴木カップリング反応を行う通常の触媒で、ナトリウム、カリウムおよびセシウムの炭酸塩またはリン酸塩を含むが、これらに限定されない。
【０１１７】
本発明において、鈴木カップリング反応の反応メカリズムに基づき、上記反応における反応物、たとえば式（ＩＩＩ−０−Ｆ）で表される中間体化合物は、そのホウ酸またはほかのホウ酸エステルの誘導体に替えてもよい。
【０１１８】
前記の化合物（ＩＩＩ−０−Ｄ）の製造方法は、さらに、式（ＩＩＩ−０−Ｈ）で表される中間体化合物と式（ＩＩＩ−０−Ｉ）で表される中間体化合物に対して鈴木カップリング反応を行う工程を含んでもよい。
【０１１９】
【化４５】
2019534306.tif 000047
【０１２０】
さらに、本発明は、（ＩＩＩ−０−Ｃ）、（ＩＩＩ−０−Ｅ）または（ＩＩＩ−０−Ｆ）で表される中間体化合物を提供する。
【０１２１】
【化４６】
2019534306.tif 000048
（ただし、前記の各置換基はいずれも前記の通りである。）
【０１２２】
さらに、本発明は、（ＩＩＩ−０−Ｈ）、（ＩＩＩ−０−Ｊ）または（ＩＩＩ−０−Ｌ）で表される中間体化合物を提供する。
【０１２３】
【化４７】
2019534306.tif 000049
（ただし、前記の各置換基はいずれも前記の通りである。）
【０１２４】
また、本発明は、式（ＩＩＩ−Ａ）で表される窒素含有大員環系化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ−Ｂ）で表される中間体化合物に対してアミド還元を行う工程を含む方法を提供する。
【０１２５】
【化４８】
2019534306.tif 000050
（ただし、前記の各置換基はいずれも前記の通りである。）
【０１２６】
ここで、前記のアミド還元は本分野でアミド還元を行う通常の反応条件およびパラメーターを使用しもよいが、本発明において、テトラヒドロフランにおいて室温でボランで処理することによって行うことが好ましい。
【０１２７】
また、本発明は、式（ＩＩＩ−Ｂ）で表される窒素含有大員環系化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ−Ｃ）で表される中間体化合物とＱ’に対してウルマンカップリング反応を行う工程を含む方法を提供する。
【０１２８】
【化４９】
2019534306.tif 000051
（ただし、前記の各置換基はいずれも前記の通りである。Ｑ’は構造断片Ｑの反応部位に相応するハロゲン化物である。）
【０１２９】
前記のウルマンカップリング反応は本分野のこのような反応の通常の反応条件およびパラメーターで行ってもよい。本発明は、溶媒において、パラジウム触媒および塩基の存在下で反応を行うことが好ましい。また、マイクロ波の輻射で促進させてもよい。
ここで、前記の溶媒は本分野でウルマンカップリング反応を行う通常の溶媒で、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、水またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
前記のウルマンカップリング反応の反応温度は本分野でこのような反応を行う通常の温度で、たとえば８０℃〜１１０℃である。
前記の銅触媒は本分野でウルマンカップリング反応を行う通常の触媒で、ヨウ化第一銅を含むが、これらに限定されない。
前記の銅触媒は本分野でウルマンカップリング反応を行う通常の配位子と配位させた後、触媒を行ってもよい。前記の配位子はＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを含むが、これらに限定されない。
前記の塩基は本分野で鈴木カップリング反応を行う通常の触媒で、ナトリウム、カリウムおよびセシウムの炭酸塩またはリン酸塩を含むが、これらに限定されない。
【０１３０】
前記の化合物ＩＩＩ−Ｂの製造方法は、さらに、式（ＩＩＩ−Ｌ）で表される中間体化合物に対して環化反応を行う工程を含んでもよい。
【０１３１】
【化５０】
2019534306.tif 000052
【０１３２】
前記の化合物ＩＩＩ−Ｂの製造方法は、さらに、式（ＩＩＩ−Ｊ）で表される中間体化合物と式（ＩＩＩ−Ｋ）で表される中間体化合物に対して鈴木カップリング反応を行う工程を含んでもよい。
【０１３３】
【化５１】
2019534306.tif 000053
【０１３４】
また、本発明は、式（ＩＩＩ−Ｄ）で表される窒素含有大員環系化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ−Ｅ）で表される中間体化合物に対して環化反応を行う工程を含む方法を提供する。
【０１３５】
【化５２】
2019534306.tif 000054
（ただし、前記の各置換基はいずれも前記の通りである。）
【０１３６】
ここで、前記の環化反応は本分野で環化反応を行う通常の反応条件およびパラメーターを使用してもよいが、本発明において、ジクロロメタンにおいて室温でトリフルオロ酢酸で処理することによって行うことが好ましい。
【０１３７】
前記の式（ＩＩＩ−Ｄ）で表される窒素含有大員環系化合物の製造方法は、さらに、式（ＩＩＩ−Ｆ）で表される中間体化合物と式（ＩＩＩ−Ｇ）で表される中間体化合物に対して鈴木カップリング反応を行う工程を含んでもよい。
【０１３８】
【化５３】
2019534306.tif 000055
（ただし、前記の各置換基はいずれも前記の通りである。）
【０１３９】
前記の鈴木カップリング反応は本分野のこのような反応の通常の反応条件およびパラメーターで行ってもよい。本発明は、溶媒において、パラジウム触媒および塩基の存在下で反応を行うことが好ましい。また、マイクロ波の輻射で促進させてもよい。
ここで、前記の溶媒は本分野で鈴木カップリング反応を行う通常の溶媒で、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、水またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
前記の鈴木カップリング反応の反応温度は本分野でこのような反応を行う通常の温度で、たとえば８０℃〜１１０℃である。
前記のパラジウム触媒は本分野で鈴木カップリング反応を行う通常の触媒で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを含むが、これらに限定されない。
前記のパラジウム触媒は本分野で鈴木カップリング反応を行う通常の配位子と配位させた後、触媒を行ってもよい。前記の配位子は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＸＰｈｏｓ）を含むが、これらに限定されない。
前記の塩基は本分野で鈴木カップリング反応を行う通常の触媒で、ナトリウム、カリウムおよびセシウムの炭酸塩またはリン酸塩を含むが、これらに限定されない。
【０１４０】
本発明において、鈴木カップリング反応の反応メカリズムに基づき、上記反応における反応物、たとえば式（ＩＩＩ−Ｆ）で表される中間体化合物は、そのホウ酸またはほかのホウ酸エステルの誘導体に替えてもよい。
【０１４１】
前記の化合物ＩＩＩ−Ｄの製造方法は、さらに、式（ＩＩＩ−Ｈ）で表される中間体化合物と式（ＩＩＩ−Ｉ）で表される中間体化合物に対して鈴木カップリング反応を行う工程を含んでもよい。
【０１４２】
【化５４】
2019534306.tif 000056
【０１４３】
さらに、本発明は、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｅ）、（ＩＩＩ−Ｆ）または（ＩＩＩ−Ｇ）で表される中間体化合物を提供する。
【０１４４】
【化５５】
2019534306.tif 000057
（ただし、前記の各置換基はいずれも前記の通りである。）
【０１４５】
さらに、本発明は、（ＩＩＩ−Ｈ）、（ＩＩＩ−Ｉ）、（ＩＩＩ−Ｊ）、（ＩＩＩ−Ｋ）または（ＩＩＩ−Ｌ）で表される中間体化合物を提供する。
【０１４６】
【化５６】
2019534306.tif 000058
（ただし、前記の各置換基はいずれも前記の通りである。）
【０１４７】
本発明において、前記の式ＩＩＩで表される窒素含有大員環系化合物の製造方法は、さらに、以下の反応経路を含むことが好ましい。
【０１４８】
【化５７】
2019534306.tif 000059
【０１４９】
本発明で公開された上記製造方法を基に、当業者はそれと同様の原理および方法を使用し、本発明の一般式の化合物ＩＩＩに係る具体的な各化合物を製造することができる。
【０１５０】
また、本発明は、ブロモドメイン阻害剤の製造における、前記の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの使用を提供する。
【０１５１】
また、本発明は、ブロモドメインとアセチル化タンパク質の結合能力を調整することによって治療および／または予防する必要がある疾患を治療および／または予防する薬物の製造における、前記の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの使用を提供する。
【０１５２】
前記のブロモドメインとアセチル化タンパク質の結合能力を調整することによって治療および／または予防する必要がある疾患は、たとえば腫瘍（またたとえば癌）、肺部疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患で、またたとえば聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病（単核球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単核球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸・直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、増殖異常性変化（ｄｙｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｃｈａｎｇｅｓ）（発育不良と化生）、胎児性癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞睾丸癌、膠細胞腫、膠芽細胞腫、神経膠細胞、重鎖病、血管芽腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン不応性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、膀胱、乳腺、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞性肺癌、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、原発性マクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌や腎芽腫などを含むが、これらに限定されない。
【０１５３】
前記の肺部疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患は、好適に、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化、ベーチェット病、水疱性皮膚症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体性腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵臓炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、局所性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、膿血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、脈管炎やウェゲナー肉芽腫症などを含む。
【０１５４】
さらに、本発明は、肺部疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患を治療および／または予防する薬物の製造における、前記の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの使用を提供する。
【０１５５】
前記の肺部疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患は、好適に、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化、ベーチェット病、水疱性皮膚症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体性腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵臓炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、局所性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、膿血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、脈管炎やウェゲナー肉芽腫症などを含む。
【０１５６】
また、本発明は、前記の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグと、少なくとも１種の薬用助剤とを含む薬物組成物を提供する。前記の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグは、薬物組成物における質量百分率が０．１％〜９９．９％で、前記の質量百分率とは前記の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの薬物組成物の全質量に占める質量百分率である。前記の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグと前記の薬用助剤の質量分率の合計は１００％である。前記の薬用助剤の選択は施用の形態や作用の特徴にもよるが、通常、充填剤、希釈剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤または懸濁助剤である。
【０１５７】
また、本発明は、個体の疾患または疾患状態を治療する方法であって、必要な個体に治療有効量の式ＩＩＩ−０で表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを投与することを含み、前記の疾患または疾患状態は前記のようなブロモドメインとアセチル化タンパク質の結合能力を調整することによって治療および／または予防する必要がある疾患、肺部疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患（これらの定義はいずれも上記の通りである。）である方法を提供する。
【０１５８】
また、本発明は、ブロモドメイン阻害剤の製造における、前記の式ＩＩＩで表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの使用を提供する。
【０１５９】
また、本発明は、ブロモドメインとアセチル化タンパク質の結合能力を調整することによって治療および／または予防する必要がある疾患を治療および／または予防する薬物の製造における、前記の式ＩＩＩで表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの使用を提供する。
【０１６０】
前記のブロモドメインとアセチル化タンパク質の結合能力を調整することによって治療および／または予防する必要がある疾患は、好適に、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病（単核球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単核球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸・直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、増殖異常性変化（ｄｙｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｃｈａｎｇｅｓ）（発育不良と化生）、胎児性癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞睾丸癌、膠細胞腫、膠芽細胞腫、神経膠細胞、重鎖病、血管芽腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン不応性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、膀胱、乳腺、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞性肺癌、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、原発性マクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌や腎芽腫などを含む。
【０１６１】
さらに、本発明は、肺部疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患を治療および／または予防する薬物の製造における、前記の式ＩＩＩで表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの使用を提供する。
【０１６２】
前記の肺部疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患は、好適に、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化、ベーチェット病、水疱性皮膚症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体性腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵臓炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、局所性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、膿血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、脈管炎やウェゲナー肉芽腫症などを含む。
【０１６３】
また、本発明は、前記の式ＩＩＩで表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグと、少なくとも１種の薬用助剤とを含む薬物組成物を提供する。前記の式ＩＩＩで表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグは、薬物組成物における質量百分率が０．１％〜９９．９％で、前記の質量百分率とは前記の式ＩＩＩで表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの薬物組成物の全質量に占める質量百分率である。前記の式ＩＩＩで表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグと前記の薬用助剤の質量分率の合計は１００％である。前記の薬用助剤の選択は施用の形態や作用の特徴にもよるが、通常、充填剤、希釈剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤または懸濁助剤である。
【０１６４】
また、本発明はブロモドメイン阻害剤の製造における前記の薬物組成物の使用を提供する。
【０１６５】
また、本発明は、ブロモドメインとアセチル化タンパク質の結合能力を調整することによって治療および／または予防する必要がある疾患を治療および／または予防する薬物の製造における、前記の組成物の使用を提供する。
前記のブロモドメインとアセチル化タンパク質の結合能力を調整することによって治療および／または予防する必要がある疾患は、前記の通りである。
【０１６６】
また、本発明は、個体の疾患または疾患状態を治療する方法であって、必要な個体に治療有効量の式ＩＩＩで表される窒素含有大員環系化合物、その互変異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを投与することを含み、前記の疾患または疾患状態は前記のようなブロモドメインとアセチル化タンパク質の結合能力を調整することによって治療および／または予防する必要がある疾患、肺部疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患（これらの定義はいずれも上記の通りである。）である方法を提供する。
【０１６７】
本分野の常識に合うことを前提に、上記各好適な条件を任意に組み合わせれば、本発明の各好適な実例が得られる。
【０１６８】
別途に説明しない限り、本発明の明細書と請求の範囲に出た以下の用語は下記の意味を有する。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸または塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む（Ｂｅｒｇｅら，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：  １−１９  （１９７７）を参照）。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。
【０１６９】
好ましくは、通常の方法で塩を塩基または酸と接触させ、さらに母体化合物を分離することによって、化合物の中性の形態に戻す。化合物の母体の形態とその各種類の塩の形態との違いは、一部の物理的性質、例えば極性溶媒における溶解度が違うことにある。
【０１７０】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、酸と塩を形成することまたは塩基と塩を形成することによって前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、アミンのような塩基性基の無機酸または有機酸の塩、カルボン酸のような酸基のアルカリ金属塩または有機塩などを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩または母体化合物の４級アンモニウム塩、例えば無毒の無機酸または有機酸で形成する塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸および有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されず、前記の無機酸または有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルセプチン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシ基、ナフトール、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトース、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクトースアルデヒド、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、アミノスルホン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる。
【０１７１】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水または有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させて製造する。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。
【０１７２】
塩の形態以外、本発明によって提供される化合物は、プロドラッグの形態も存在する。ここで記載される化合物のプロドラッグは、生理条件で化学的変化が生じて本発明の化合物に転化しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学または生物化学の方法で本発明の化合物に転換される。
【０１７３】
本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の形態または溶媒和物の形態で存在してもよく、水和物の形態を含む。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等であり、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【０１７４】
用語「薬学的に許容される担体」とは本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を干渉せず、かつ宿主または患者に毒・副作用がない任意の製剤または担体媒体を指し、代表的な担体は水、油、野菜やミネラル、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは懸濁剤、増粘剤、皮膚透過促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品分野または局部薬物分野の技術者に周知である。担体に関するほかの情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （２００５）を参照し、当該文献の内容は引用の形式でここに取り込まれる。
【０１７５】
用語「賦形剤」とは、通常、有効な薬物組成物の調製に必要な担体、希釈剤および／または媒体を指す。
【０１７６】
薬物または薬理学的活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる薬物または薬剤の充分な使用量を指す。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指す。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢および基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。
【０１７７】
本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単独の異性体はいずれも本発明の範囲に含まれる。
【０１７８】
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマーまたはジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体およびこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【０１７９】
本明細書中ののラセミ体、アンビスケールミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物およびスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物または鏡像異性的に純粋な化合物の図式的表示は、Ｍａｅｈｒ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｅｄ．  １９８５年，  ６２：  １１４−１２０から引用している。別途に説明しない限り、楔形の結合および破線の結合でキラル中心の絶対配置を示す。本明細書に記載された化合物がオレフィン系の二重結合またはほかの幾何学的不斉中心を含有する場合、別途に定義しない限り、これらは、Ｅ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性形態も本発明の範囲内に含まれる。
【０１８０】
本発明に係る化学一般式は互変異性、構造異性および立体異性の現象を表すことができる。本発明は任意の互変・構造・立体異性形態およびその混合物を含み、これらの機能はいずれかの異性体またはその混合物の形態に限定されない。
【０１８１】
光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、不斉合成またはキラル試薬またはほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異性体を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（たとえばアミノ基）または酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の分別結晶化法またはクロマトグラフィー法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異性体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる。）と併用する。
【０１８２】
本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５  Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【０１８３】
特別に定義しない限り、用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つまたは複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含む。置換基がケトン基（すなわち＝Ｏまたはオキソ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【０１８４】
特別に定義しない限り、変数（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成または構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０〜２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。１つの基が複数のＲで置換され、かつすべてのＲがＨである場合、置換されていない基を表す。
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している２つの基が直接連結しており、たとえばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。
【０１８５】
本発明において、「Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−」のような形態で置換基の種類および範囲を定義する場合、「Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−」で表される置換基は全体的にＲ３を介して前記の化合物母体と直接結合し、かつそのうちのＲ１、Ｒ２、Ｒ３で表される置換基が互いに化学結合で順に結合している。また、「Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−」で表される置換基は文字記述によって定義してもよいが、たとえば、本発明において、前記の「Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−」と「Ｒ１で置換されたＲ２−Ｒ３−」は、意味が同様である。
【０１８６】
特別に定義しない限り、一つの基または置換基の結合は交差に一つの環における２つの原子に連結している場合、このような基または置換基はこの環における任意の原子と結合してもよい。挙げられた基または置換基に対してどの原子を通して化学構造一般式に連結しているか明示しない場合、具体的に挙げられていないが含まれる化合物も含め、このような基または置換基はその任意の原子を通して結合してもよい。基あるいは置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【０１８７】
特別に定義しない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）そのものまたは他の置換基の一部として、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和、単不飽和または多不飽和のものでもよく、単置換、二置換または多置換のものでもよく、２価または多価の原子団を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（たとえばＣ１−Ｃ１０は１−１０個の炭素を示す）。前記炭化水素基は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状および環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は６〜１２員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。一部の実施例において、用語「アルキル基」は直鎖、分枝鎖または環状の原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和、単不飽和または多不飽和のものでもよく、２価または多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、およびｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などの原子団の同族体および異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、実例は、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル）基、２，４−ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル基、１−および３−プロピニル基、３−ブチニル基、およびより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。
【０１８８】
特別に定義しない限り、前記ヘテロ炭化水素基、ヘテロシクロ基、炭化水素ヘテロ基、シクロヘテロ基、ヘテロ炭化水素基ヘテロ基、ヘテロシクロ基ヘテロ基とは、特定の基にヘテロ原子またはヘテロ原子団が含まれることで、ヘテロ原子またはヘテロ原子団はＮ、ＮＨ、置換または保護されたＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏを含むが、これらに限定されず、環系では、ヘテロ原子またはヘテロ原子団は環系の内部でも環系の外部（たとえばシクロプロピルスルホニル基、シクロプロピルアシル基）でもよく、ここで、前記ヘテロ炭化水素基、ヘテロシクロ基は炭素原子を通して分子のほかの部分と連結しており、すなわち、ヘテロ原子が当該基の任意の内部位置（当該基が分子の他の部分に付着した位置以外）にあってもよい。いわゆる炭化水素ヘテロ基、シクロヘテロ基はヘテロ原子を通して分子の他の部分と連結しており、すなわち、ヘテロ原子が当該基が分子の他の部分に付着した位置にある。いわゆるヘテロ炭化水素基ヘテロ基、ヘテロシクロ基ヘテロ基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結しており、すなわち、その中のヘテロ原子が当該基の任意の位置（当該基が分子の他の部分に付着した位置を含む）にあってもよい。
【０１８９】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一部の実施例において、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ原子Ｂ、Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロ炭化水素基の任意の内部位置（当該基が分子の他の部分に付着した位置以外）にあってもよい。実例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、  −ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３が挙げられる。
【０１９０】
特別に定義しない限り、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基または硫黄原子を通して分子の他の部分と連結しているアルキル基を指す。
【０１９１】
特別に定義しない限り、用語「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」、「環状炭化水素ヘテロ基」またはその下位概念（たとえばアリール基、ヘテロアリール基、アリールヘテロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキルヘテロ基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルケニルヘテロ基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、シクロアルキニルヘテロ基など）そのものまたはほかの用語と合わせて、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」または「炭化水素ヘテロ基」を表す。シクロアルキル基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）基、１−ピペリジル基、２−ピペリジル基、３−ピペリジル基、４−モルホリル基、３−モルホリル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロフリルインドール−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル基、テトラヒドロチエン−３−イル基、１−ピペラジル基および２−ピペラジル基を含む。
【０１９２】
別途に定義しない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」そのものまたはもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基および３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１９３】
別途に定義しない限り、用語「アリール基」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換、二置換または多置換のものでもよく、単環または複数環（好ましくは１〜３個の環）のものでもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語「ヘテロアリール基」、「アリールヘテロ基」、「ヘテロ芳香環」、「芳香族複素環」とは１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）である。一つの例示的な実例において、当該基が二環である場合、一方の環はフェニル基で、もう一方の環はヘテロ原子を含む環状炭化水素基でもよい。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。一つの例示的な実例において、炭素原子は任意に酸化されてもよい。ヘテロアリール基はヘテロ原子を介して分子のほかの部分と連結してもよく、炭素原子を介して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３  −イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基および６−キノリル基を含む。上記アリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。
【０１９４】
別途に定義しない限り、説明の便宜上、アリール基はほかの用語と合わせて使用する場合（たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）上記のように定義されたアリール基およびヘテロアリール環を含む。そのため、用語「アルアルキル基」とはアリール基がアルキル基に付着した原子団（たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含み、その炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば酸素に置換されたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフトキシ）プロピル基などを含む。
【０１９５】
別途に定義しない限り、「環」は置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、あるいは置換または無置換のヘテロアリール基を表す。いわゆる環は縮合環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「５−７員環」とは環状に並ぶ５〜７個の原子を表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５−７員環」はたとえばフェニルピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語「５−７員のヘテロシクロアルキル環」はピリジル基およびピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。  
【０１９６】
別途に定義しない限り、本明細書で用いられる用語「ヘテロ原子」は、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子、たとえば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）およびホウ素（Ｂ）などを含む。
別途に定義しない限り、用語「脱離基」とは別の官能基または原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換されてもよい官能基または原子を指す。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。
別途に定義しない限り、用語の「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびｔ−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）基およびジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１９７】
別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。「アルコキシ基」は酸素架橋によって連結した特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表す。Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基およびＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。「シクロアルキル基」は飽和シクロ基、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基を含む。３−７シクロアルキル基はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７のシクロアルキル基を含む。「アルケニル基」は直鎖または分岐鎖の立体配置の炭化水素鎖を含み、当該鎖における任意の安定した位置に一つまたは複数の炭素−炭素二重結合が存在し、たとえばビニル基やプロペニル基が挙げられる。
【０１９８】
別途に定義しない限り、用語の「ハロ」または「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【０１９９】
別途に定義しない限り、用語の「複素環」または「ヘテロシクロ基」とは安定した単環または二環または二環複素環で、飽和、部分飽和または不飽和（芳香族）のものでもよく、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意の複素環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。
【０２００】
別途に定義しない限り、複素環化合物の実例は、アクリジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル、クロメニル、シンノリニルデカヒドロキノリニル基、２Ｈ，  ６Ｈ−１，  ５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドールアルケニル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イサチノ（ｉｓａｔｉｎｏ）基、イソベンゾフリル基、ピラン、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソインドリル基、インドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、４−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジン環基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基，６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環およびスピロ環の化合物を含む。
【０２０１】
別途に定義しない限り、本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【０２０２】
別途に定義しない限り、それぞれ一つの工程に最適な反応条件および反応時間は、使用される具体的な反応物および使用される反応物に存在する置換基によって変わる。
【０２０３】
別途に説明しない限り、溶媒、温度およびほかの反応条件は当業者が容易に選択することができる。具体的な方法は合成実施例の部分で提供する。反応は通常の手段で後処理してもよく、たとえば残留物から溶媒を除去して本分野で既知の方法学によってさらに精製することができ、前記方法学はたとえば結晶、蒸留、抽出、研磨やクロマトグラフィーを含むが、これらに限定されない。別途に説明しない限り、前記原料および試薬は市販品として購入したものでもよく、当業者が化学文献に記載の方法によって市販品として購入した材料から製造したものでもよい。
【０２０４】
別途に定義しない限り、反応条件、試薬および合成経路の順序の適切な操作を含む、通常の実験、反応条件に合わない、あらゆる化学官能基の保護、および当該の反応の順序の中で適切な点における脱保護はいずれも本発明の範囲に含まれる。適切な保護基およびこれらの適切な保護基で異なる置換基を保護および脱保護する方法は、当業者に熟知のもので、その実例はＴ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （３ｒｄ  ｅｄ．），  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＮＹ  （１９９９）を参照し、それを全体として引用の形で本明細書に取り入れる。本発明の化合物の合成は上記で記載された合成反応経路および具体な実施例に記載された方法に類似するものによって完成させることができる。
【０２０５】
別途に定義しない限り、原料は市販品として入手できない場合、標準の有機化学技術から選ばれる、既知で、構造が類似する化合物を合成する類似する技術、あるいは上記反応経路または合成実施例の部分に記載された方法に類似するものによって製造することができる。
【０２０６】
別途に定義しない限り、化合物の光学異性形態が必要な場合、本明細書に記載の方法の一つで、光学活性な原料を使用することによって（たとえば非対称的に適切な反応工程を誘導することによって製造する。）、あるいは標準の方法（たとえばクロマトグラフィーによる分離、再結晶や酵素による分割）で化合物または中間体の立体異性体の混合物を分割することによって得ることができる。
【０２０７】
別途に定義しない限り、化合物の純粋な幾何異性体が必要な場合、上記方法の一つで、純粋な幾何異性体を原料として使用することによって、あるいは標準の方法、クロマトグラフィーによる分離で化合物または中間体の幾何異性体の混合物を分割することによって製造することができる。
【０２０８】
別途に定義しない限り、本発明で用いられる試薬および原料はいずれも市販品として得られる。
【０２０９】
特に説明しない限り、本発明は下記略号を使用する。ａｑは水を、ＨＡＴＵはＯ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸を、ｅｑは当量、等量を、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＰＥは石油エーテルを、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、ＣＢｚはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、ＢＯＣはアミン保護基のｔ−ブチルカルボニル基を、ＨＯＡｃは酢酸を、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、ｒ．ｔ．は室温を、Ｏ／Ｎは一晩行うことを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｂｏｃ２Ｏはジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを、ＣＳ２は二硫化炭素を、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホニルアミドを、ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを、ｎ−Ｂｕ４ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを、ｍｐは融点を表す。
【０２１０】
特に説明しない限り、本発明の化合物は人工的にまたはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
【０２１１】
本発明の積極的な進歩効果は、本発明の窒素含有大員環系化合物は有効にＢＥＴファミリーのＢＲＤ４、ＢＲＤ３、ＢＲＤ２およびＢＲＤＴのブロモドメインと結合することによって、下流遺伝子であるｃ−ｍｙｃおよびその関連標的遺伝子の転写を調節することで、下流のシグナル経路を調節し、疾患、たとえば炎症性疾患、癌およびＡＩＤＳの治療を含む特定の作用を発揮する。そのうちの一部の化合物は高い活性を有し、かつ優れた細胞活性および代謝安定性を有するため、腫瘍を治療する有効な薬物になる可能性があることにある。
【図面の簡単な説明】
【０２１２】
【図１】ＭＶ−４／１１腫瘍担持マウスの腫瘍における４００９の含有量である。
【図２】ＭＶ−４／１１腫瘍担持マウスの血漿における４００９の含有量である。
【図３】腫瘍におけるＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現量と時間の関係図である。
【図４】マウスの体重のデータの図である。
【図５】マウスの腫瘍体積変化のデータの図である。
【図６】マウスの腫瘍体積相対変化のデータの図である。
【図７】マウスの腫瘍重量変化のデータの図である。
【実施例】
【０２１３】
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
【０２１４】
以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法および条件、あるいは商品の説明書に従って選ばれた。原料は市販品として購入されたものでもよく、本分野で既知の方法によって製造されたものでもよく、本明細書に記載の方法によって製造されたものでもよい。化合物の構造は核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）または質量分析（ＭＳ）によって決定され、ここで、ＮＭＲ測定はＢｒｕｋｅｒＡＶ−３００型核磁気共鳴装置を使用し、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−Ｄ６）または重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）で、ＴＭＳは内部標準である。
【０２１５】
実施例４００３：６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−９−（メチルスルホニルメチル）−５−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル
【０２１６】
【化５８】
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【０２１７】
工程１：１−（メチルスルホニルメチル）−４−ニトロベンゼン
【化５９】
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４−ニトロベンジルブロミド（１０．０  ｇ，  ４６．４  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５  ｍＬ）に溶解させた後、メチルスルフィン酸ナトリウム（７．１０  ｇ，  ６９．６  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を６５℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、水を入れて希釈し、続いて１０分間撹拌し、ろ過して乾燥し、標題化合物（９．７  ｇ，  ９７％）を得たが、白色固体であった。
【０２１８】
工程２：４−（メチルスルホニルメチル）アニリン
【化６０】
2019534306.tif 000062
１−（メチルスルホニルメチル）−４−ニトロベンゼン（９．７  ｇ，  ４５．１  ｍｍｏｌ）、鉄粉（１２．６  ｇ，  ２２５．６  ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２８．４  ｇ，  ４５１．１  ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０  ｍＬ）および水（６０  ｍＬ）に溶解させ、そして９０℃で２時間撹拌した。ろ過で固体を除去し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０  ｍＬ）に再溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物（８．５４  ｇ，  １００％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  １８６．１．
【０２１９】
工程３：２−ヨード−４−（メチルスルホニルメチル）アニリン
【化６１】
2019534306.tif 000063
４−（メチルスルホニルメチル）アニリン（８．５４  ｇ，  ４６．１  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４６０  ｍＬ）に溶解させ、そしてＮ−ヨードスクシンイミド（１１．４  ｇ，  ５０．７  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で４時間撹拌した。１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液および飽和炭酸ナトリウム溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し（５０  ｍＬ×３）、有機相を合併して食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって分離・精製し、標題化合物（９．３  ｇ，  ６５％）を得たが、サフラン色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３１２．０．
【０２２０】
工程４：４−（メチルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化６２】
2019534306.tif 000064
２−ヨード−４−（メチルスルホニルメチル）アニリン（１．８７  ｇ，  ６．０  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．３１  ｇ，  １８．０  ｍｍｏｌ）、塩化ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（１５６  ｍｇ，  ０．６  ｍｍｏｌ）、２−シクロヘキシルホスフィノ−２  ，６  −ジメトキシビフェニル（９８５  ｍｇ，  ２．４  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０４  ｇ，  ３０  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１８  ｍＬ）に溶解させ、そして１１０℃で窒素ガスの保護下において２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１０／１）、標題化合物（１．１  ｇ，  ５９％）を得たが、淡黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３１２．２．
【０２２１】
工程５：２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸エチル
【化６３】
2019534306.tif 000065
１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール（１６．０  ｇ，  ７１．７  ｍｍｏｌ）、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（１４．６  ｇ，  １０７．６  ｍｍｏｌ）をピリジン（１７  ｍＬ，  ２１５．１  ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（７５  ｍＬ）に溶解させ、そして８０℃で窒素ガスの保護下において一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、標題化合物（７．４  ｇ，  ６２％）を得たが、淡黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  １６８．１．
【０２２２】
工程６：２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸エチル
【化６４】
2019534306.tif 000066
２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸エチル（２．４  ｇ，  １４．４  ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（７．２  ｇ）および次亜リン酸ナトリウム（２５．３  ｇ，  ２８７  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２０  ｍＬ）に溶解させ、そして１１０℃で窒素ガスの保護下において一晩撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、標題化合物（１．８８  ｇ，  ８５％）を得たが、淡黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  １５４．１．
【０２２３】
工程７：２−（２−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸エチル
【化６５】
2019534306.tif 000067
２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸エチル（１．８８  ｇ，  １２．３  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０  ｍＬ）およびジクロロメタン（２０  ｍＬ）に溶解させ、−４２℃に冷却し、窒素ガスの保護下において激しく撹拌しながらイソシアン酸クロロスルホニル（１．７４  ｇ，  １２．３  ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、３０分間で滴下が完了した後、この温度で続いて２．５時間撹拌した。反応液に素早くＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）を入れ、反応液を１．５時間でゆっくり室温まで昇温させた。希炭酸水素ナトリウム溶液で反応液を洗浄し、乾燥して（無水硫酸ナトリウム）濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、標題化合物（２．０  ｇ，  ９２％）を得たが、淡黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  １７９．１．
【０２２４】
工程８：２−（２−シアノ−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸エチル
【化６６】
2019534306.tif 000068
２−（２−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸エチル（１．９９  ｇ，  １１．２  ｍｍｏｌ）、ヨウ素酸（３９６  ｍｇ，  ２．２４  ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１．１４  ｇ，  ４．４８  ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（８０  ｍＬ）、水（２．４  ｍＬ）、酢酸（５．６  ｍＬ）および濃硫酸（０．４  ｍＬ）に溶解させ、そして室温で窒素ガスの保護下において一晩撹拌した。希炭酸水素ナトリウム溶液で反応液を洗浄し、乾燥して（無水硫酸ナトリウム）濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、標題化合物（２．６２  ｇ，  ５３％）を得たが、淡黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３０５．０．
【０２２５】
工程９：２−（２−シアノ−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸エチル
【化６７】
2019534306.tif 000069
２−（２−シアノ−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸エチル（２．０６  ｇ，  ６．７８  ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（９４９  ｍｇ，１６．９４  ｍｍｏｌ）をアセトン（５０  ｍＬ）に溶解させた後、０℃でゆっくりヨードメタン（１．９２  ｇ，  １３．５６  ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で続いて２．５時間撹拌した。酢酸エチルを入れ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、標題化合物（２．６３  ｇ，  ８９％）を得たが、淡黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３１９．０．
【０２２６】
工程１０：２−（４−（２−アミノ−５−（メチルスルホニルメチル）フェニル）−２−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸エチル
【化６８】
2019534306.tif 000070
２−（２−シアノ−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸エチル（４７７  ｍｇ，  １．５０  ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４４４  ｍｇ，  １．４３  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１０  ｍｇ，  ０．１５  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０４ｇ，  ７．５０  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８  ｍＬ）および水（２  ｍＬ）に溶解させ、そして８０℃で窒素ガスの保護下において８時間撹拌した。反応液を冷却し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）、標題化合物（２８８  ｍｇ，  ４１％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３７６．２．
【０２２７】
工程１１：２−メチル−９−（メチルスルホニルメチル）−５−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル
【化６９】
2019534306.tif 000071
２−（４−（２−アミノ−５−（メチルスルホニルメチル）フェニル）−２−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸エチル（２８５  ｍｇ，  ０．７６  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）に溶解させた後、カリウム  ｔ−ブトキシド（２５５  ｍｇ，  ２．２８  ｍｍｏｌ）を分けて入れ、そして室温で１時間撹拌した。反応液にジクロロメタンを入れた後、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、標題化合物（２０４  ｍｇ，  ８２％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３３０．１．
【０２２８】
工程１２：６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−９−（メチルスルホニルメチル）−５−オキソ２，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル
【化７０】
2019534306.tif 000072
２−メチル−９−（メチルスルホニルメチル）−５−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル（５３  ｍｇ，  ０．１６１  ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（４２  ｍｇ，  ０．２４２  ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１１  ｍｇ，  ０．１２９  ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１７０  ｍｇ，  ０．８０５  ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（１２  ｍｇ，  ０．０６５  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３  ｍＬ）に溶解させ、そして１１０℃で窒素ガスの保護下において一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（１７．５  ｍｇ、２６％）を得たが、白色固体であった。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４２４．０  ［Ｍ＋１］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，    １Ｈ），  ７．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，    １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５（ｓ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２２９】
実施例４００１：６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−９−（メチルスルホニルメチル）−５−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド
【化７１】
2019534306.tif 000073
６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−９−（メチルスルホニルメチル）−５−オキソ２，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル（４２  ｍｇ，  ０．０９９  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１  ｍｇ，  ０．２９７  ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２  ｍＬ）に溶解させた後、３０％の過酸化水素水溶液（０．５  ｍＬ）を入れ、反応液を室温で３時間撹拌した。水で反応をクエンチングし、そして酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸トリウム）、ろ過して真空濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（１７．７  ｍｇ、４０％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４４２．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３−７．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０−７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４−６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０２３０】
実施例４００４：６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−９−（メチルスルホニルメチル）−２，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル
【化７２】
2019534306.tif 000074
６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−９−（メチルスルホニルメチル）−５−オキソ２，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル（５０  ｍｇ，  ０．１１８  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５  ｍＬ）に溶解させ、０℃で窒素ガスの保護下においてボラン（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、０．５  ｍＬ）を入れた後、室温まで昇温させて１時間撹拌した。反応液にメタノール（５  ｍＬ）を入れ、反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（１４．６  ｍｇ、３０％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４１０．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．７６−６．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，    ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２３１】
実施例４００２：６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−９−（メチルスルホニルメチル）−２，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド
【化７３】
2019534306.tif 000075
６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−９−（メチルスルホニルメチル）−２，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル（９９  ｍｇ，  ０．２４０  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０  ｍｇ，  ０．３６２  ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５  ｍＬ）に溶解させた後、３０％の過酸化水素水溶液（０．５  ｍＬ）を入れ、反応液を室温で３時間撹拌した。水で反応をクエンチングし、そして酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸トリウム）、ろ過して真空濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（５７  ｍｇ、５５％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４２８．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７−７．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３−７．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８０−６．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２３２】
実施例４００５：９−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド
【化７４】
2019534306.tif 000076
【０２３３】
工程１：２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸
【化７５】
2019534306.tif 000077
３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−アミン（１  ｇ，  ５．２  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２  ｇ，  ７．８  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３８  ｇ，  ０．５２  ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．５３  ｇ，  １５．６  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０  ｍＬ）に溶解させ、そして１１０℃で窒素ガスの保護下において一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／９９）、標題化合物（０．５５  ｇ，  ６７％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝１５７．１．
【０２３４】
工程２：２−（４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸エチル
【化７６】
2019534306.tif 000078
２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（２００  ｍｇ，  １．２８  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９３．６  ｍｇ，  ０．１３  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２９．９  ｍｇ，  ３．８４  ｍｍｏｌ）および２−（２−シアノ−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸エチル（４４８．４  ｍｇ，  １．４１  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／水（２  ｍＬ／０．５  ｍＬ）混合溶液に溶解させ、そして窒素ガスの保護下においてマイクロ波で８０℃に加熱して１時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）分離・精製し、標題化合物を得た。
【０２３５】
工程３：９−フルオロ−２−メチル−５−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル
【化７７】
2019534306.tif 000079
２−（４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸エチルをテトラヒドロフラン（４  ｍＬ）に溶解させ、０℃でカリウム  ｔ−ブトキシド（２８６．７  ｍｇ，  ２．５６  ｍｍｏｌ）を入れた後、室温まで昇温させて２時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、標題化合物（５５  ｍｇ、２つの工程の収率：１６％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２５７．１．
【０２３６】
工程４：９−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル
【化７８】
2019534306.tif 000080
９−フルオロ−２−メチル−５−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル（５５  ｍｇ，  ０．２１  ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（４５．１  ｍｇ，  ０．２６  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ´−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２０  ｍｇ，  ０．２７  ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４．０５  ｍｇ，  ０．０２１  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１３４  ｍｇ，  ０．６３  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２  ｍＬ）に溶解させ、そして１１０℃で密封で一晩撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、標題化合物（３５  ｍｇ，  ４７％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３５１．１．
【０２３７】
工程５：９−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル
【化７９】
2019534306.tif 000081
９−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル（３５  ｍｇ，  ０．１０  ｍｍｏｌ）とボラン（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、４  ｍＬ）の混合液を室温で０．５時間撹拌した。メタノール（２  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、反応液を濃縮し、標題化合物の粗製品（４０  ｍｇ）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３３７．１．
【０２３８】
工程６：９−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド
【化８０】
2019534306.tif 000082
９−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボニトリル（４０  ｍｇ，  粗製品）および炭酸カリウム（４９．７ｍｇ，  ０．３６  ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２  ｍＬ）に溶解させた後、３０％の過酸化水素水溶液（２  ｍＬ）を入れ、反応液を室温で２時間撹拌した。水で反応をクエンチングし、そして酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸トリウム）、ろ過して真空濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（７．０  ｍｇ、２つの工程の収率：１７％）を得たが、白色固体であった。（ＥＳＩ）：  ＲＴ（ｍｉｎ）＝４．９５５，  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３５５．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８−８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ７．０４−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６−６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０５−３．０３  （ｍ，  ２Ｈ）．  
【０２３９】
実施例４００７：７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（メチルスルホニルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン
【化８１】
2019534306.tif 000083
【０２４０】
工程１：２−アミノ−４−シアノ−５−ブロモピリジン
【化８２】
2019534306.tif 000084
Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．８  ｇ，  ２１．３８  ｍｍｏｌ）を２−アミノ−４−シアノピリジン（２．１２ｇ，  １７．８  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６０  ｍＬ）に入れ、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。減圧で蒸発によって溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）、標題化合物（３．０５  ｇ，  ７２％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  １９７．９．
【０２４１】
工程２：５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−シアノピリジン
【化８３】
2019534306.tif 000085
２−アミノ−４−シアノ−５−ブロモピリジン（３．０５  ｇ，  １５．４  ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１０  ｍＬ）に溶解させ、０℃でゆっくり亜硝酸ナトリウム（２．１５  ｇ，  ３１  ｍｍｏｌ）的水溶液（６０  ｍＬ）を滴下した。滴下完了後、１００℃まで昇温させて３時間撹拌した。その後、反応液を氷水（２００  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５０  ｍＬ×３）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題化合物の粗製品（２．２  ｇ，  ７２％）を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝１９９．０．
【０２４２】
工程３：５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−４−シアノ−１，２−ジヒドロピリジン
【化８４】
2019534306.tif 000086
ヨードメタン（３．１５  ｇ，  ２２．２  ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−シアノピリジン（２．２  ｇ，  １１．１  ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．２４  ｇ，  ２２．２  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１００  ｍＬ）に滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、標題化合物（１．６８  ｇ，  ７１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２１３．１．
【０２４３】
工程４：（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化８５】
2019534306.tif 000087
５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−４−シアノ−１，２−ジヒドロピリジン（１０００  ｍｇ，  ４．７  ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．０２５  ｇ，  ４．７  ｍｍｏｌ）および塩化コバルト六水和物（１１１  ｍｇ，  ０．４７  ｍｍｏｌ）をメタノール（３０  ｍＬ）に混合した後、水素化ホウ素ナトリウム（１．７８  ｇ，  ４７  ｍｍｏｌ）を分けて入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０  ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（１００  ｍＬ）溶液で分層させ、有機層を分け取り、水相をさらに酢酸エチルで抽出した（２０  ｍＬ×３）。有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた粗製品をさらに分取ＴＬＣによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、標題化合物（１１０  ｍｇ，  ８％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３１７．０．
【０２４４】
工程５：２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
【化８６】
2019534306.tif 000088
２−ブロモ−４−メチル安息香酸（１０．７５  ｇ，  ５０  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（５．８５  ｇ，  ６０  ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１．５  ｇ，  ６０  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．７３  ｇ，  ６０  ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２．９  ｇ，  １００  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００  ｍＬ）に混合し、混合液を２０℃で１時間撹拌した後、濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００  ｍＬ）および水（２００  ｍＬ）で分層させ、有機相を分け取り、水相をさらに酢酸エチルで抽出した（３０  ｍＬ×３）。有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）、標題化合物（１２．３  ｇ，  ９５％）を得たが、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２５８．０．
【０２４５】
工程６：（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化８７】
2019534306.tif 000089
０℃で窒素の保護下において、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  ９５  ｍＬ）を２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（１２．３  ｇ，  ４７  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００  ｍＬ）溶液に入れた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（３０  ｍＬ）で反応をクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した（１００  ｍＬ×３）。有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗製品をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し、標題化合物（８．２  ｇ，  ６０％）を得たが、黄色固体であった。
【０２４６】
工程７：（２−ブロモ−４−（ジブロモメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化８８】
2019534306.tif 000090
（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（８．２  ｇ，  ２８  ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５  ｇ，  ８４  ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（４６０  ｍｇ，  ２．８  ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１００  ｍＬ）に混合した。反応液を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を回転乾燥で除去し、得られた粗製品をそのまま次の工程の反応に使用した（１３  ｇ，  １０３％）。
【０２４７】
工程８：（２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化８９】
2019534306.tif 000091
亜リン酸ジエチル（７．７  ｇ，  ５６  ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．２５  ｇ，  ５６  ｍｍｏｌ）を（２−ブロモ−４−（ジブロモメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（１３  ｇ，  ２８．８  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００  ｍＬ）に入れた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。蒸発によって溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し、標題化合物（８．３  ｇ，  ２つの工程の収率：８０％）を得たが、黄色固体であった。
【０２４８】
工程９：（２−ブロモ−４−（メチルスルホニルメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化９０】
2019534306.tif 000092
メチルスルフィン酸ナトリウム（８１６  ｍｇ，  ８  ｍｍｏｌ）を（２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（１．５  ｇ，  ４  ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１５  ｍＬ）に入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（５０  ｍＬ）および水（１５０  ｍＬ）を入れて反応液を分層させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０  ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題化合物（１．３５  ｇ，  ９０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３７０．９．
【０２４９】
工程１０：（４−（メチルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化９１】
2019534306.tif 000093
（２−ブロモ−４−（メチルスルホニルメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（１．３５  ｇ，  ３．６４  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８４  ｇ，  ７．２８  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２６６  ｍｇ，  ０．３６  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７１３  ｍｇ，  ７．２８  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して１時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）、標題化合物（１．３  ｇ，  ８９％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４１８．１．
【０２５０】
工程１１：（５−（２−（４−フルオロベンゾイル）−５−（メチルスルホニルメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化９２】
2019534306.tif 000094
（４−（メチルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（２００  ｍｇ，  ０．５  ｍｍｏｌ）、（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（７９  ｍｇ，  ０．２５  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１８  ｍｇ，  ０．０２５  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６９  ｍｇ，  ０．５  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２  ｍＬ）および水（０．２  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において８０℃に加熱して１時間撹拌した。ろ過し、ろ液を回転乾燥し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって分離・精製し、標題化合物（１１０  ｍｇ，  ８３％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．２．
【０２５１】
工程１２：７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（メチルスルホニルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン
【化９３】
2019534306.tif 000095
トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）および（５−（２−（４−フルオロベンゾイル）−５−（メチルスルホニルメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１１３  ｍｇ，  ０．２１４  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４  ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌し、反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（６５  ｍｇ，  ７４％）を得たが、白色固体であった。（ＥＳＩ）：  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ＝  ３．８１５，  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４１１．０  ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２５２】
実施例４００８：７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（メチルスルホニルメチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オンギ酸塩
【化９４】
2019534306.tif 000096
水素化ホウ素ナトリウム（３２．４  ｍｇ，  ０．８５  ｍｍｏｌ）を７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（メチルスルホニルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン（３５  ｍｇ，  ０．０８５  ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０  ｍＬ）に入れた。反応液を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（１２  ｍｇ、３１％）を得たが、黄色固体であった。（ＥＳＩ）：  ＲＴ  （ｍｉｎ）＝３．９１２，  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４１３．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２５３】
実施例４００９：７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（エチルスルホニルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン
【化９５】
2019534306.tif 000097
【０２５４】
工程１：（２−ブロモ−４−（エチルスルホニルメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化９６】
2019534306.tif 000098
エチルスルフィン酸ナトリウム（９２９  ｍｇ，  ８  ｍｍｏｌ）を（２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（１．５  ｇ，  ４  ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１５  ｍＬ）に入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（５０  ｍＬ）および水（１５０  ｍＬ）を入れて反応液を分層させ、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し（５０  ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題化合物（１．３９  ｇ，  ９１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３８５．０．
【０２５５】
工程２：（４−（エチルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化９７】
2019534306.tif 000099
（２−ブロモ−４−（エチルスルホニルメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（１．３９  ｇ，  ３．６４  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８４  ｇ，  ７．２８  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２６６  ｍｇ，  ０．３６  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７１３  ｍｇ，  ７．２８  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して１時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）、標題化合物（１．３４  ｇ，  ８９％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４３２．２．
【０２５６】
工程３：（５−（２−（４−フルオロベンゾイル）−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化９８】
2019534306.tif 000100
（４−（エチルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（２０７  ｍｇ，  ０．５  ｍｍｏｌ）、（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（７９  ｍｇ，  ０．２５  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１８  ｍｇ，  ０．０２５  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６９  ｍｇ，  ０．５  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２  ｍＬ）および水（０．２  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において８０℃に加熱して１時間撹拌した。ろ過し、ろ液を回転乾燥し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって分離・精製し、標題化合物（１１２  ｍｇ，  ８３％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５４３．２．
【０２５７】
工程４：７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（エチルスルホニルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン
【化９９】
2019534306.tif 000101
トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）および（５−（２−（４−フルオロベンゾイル）−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１１２  ｍｇ，  ０．２１４  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４  ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌し、反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（６５  ｍｇ，  ７４％）を得たが、白色固体であった。（ＥＳＩ）：  ＲＴ  （ｍｉｎ）＝３．０６  ｍｉｎ，  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４２５．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ３６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２５８】
実施例４０１０：７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン
【化１００】
2019534306.tif 000102
【０２５９】
工程１：２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１０１】
2019534306.tif 000103
２−ブロモ安息香酸（５．０  ｇ，  ２５．０  ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（４．８８  ｇ，  ５０．０  ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４．４  ｇ，  ７５．０  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．３１  ｇ，  ２．５  ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２５．８  ｇ，  ２００  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００  ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した後、濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００  ｍＬ）および水（２００  ｍＬ）で分層させ、有機相を分け取り、水相をさらに酢酸エチルで抽出した（３０  ｍＬ×３）。有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）、標題化合物（４．４  ｇ，  ７２％）を得たが、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２４４．０．
【０２６０】
工程２：（２−ブロモフェニル）（４−クロロフェニル）ケトン
【化１０２】
2019534306.tif 000104
０℃で窒素の保護下において、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  ３６  ｍＬ）を２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（４．４  ｇ，  １８  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０  ｍＬ）溶液に入れた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（３０  ｍＬ）で反応をクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した（５０  ｍＬ×３）。有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗製品をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し、標題化合物（３．９２  ｇ，  ７４％）を得たが、黄色油状物であった。
【０２６１】
工程３：（４−クロロフェニル）（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ケトン
【化１０３】
2019534306.tif 000105
（２−ブロモフェニル）（４−クロロフェニル）ケトン（１．０  ｇ，  ３．３４  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８４  ｇ，  ７．２８  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２６６  ｍｇ，  ０．３６  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７１３  ｍｇ，  ７．２８  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して１時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、標題化合物（１．０５  ｇ，  ９２％）を得たが、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３４３．１．
【０２６２】
工程４：（５−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化１０４】
2019534306.tif 000106
（４−クロロフェニル）（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ケトン（２００  ｍｇ，  ０．５８  ｍｍｏｌ）、（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（９２．０  ｍｇ，  ０．２９  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２３  ｍｇ，  ０．０２８  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８０．５  ｍｇ，  ０．５８  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２  ｍＬ）および水（０．２  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において８０℃に加熱して１時間撹拌した。ろ過し、ろ液を回転乾燥し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって分離・精製し、標題化合物（１１０  ｍｇ，  ８４％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４５３．１．
【０２６３】
工程５：７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン
【化１０５】
2019534306.tif 000107
トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）および（５−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（２０  ｍｇ，  ０．０４４  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４  ｍＬ）に溶解させ、そして室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（７  ｍｇ，  ４７％）を得たが、白色固体であった。（ＥＳＩ）：  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ＝  ７．４８６  ｍｉｎ，  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３３５．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２６４】
実施例４０１１：７−（４−クロロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化１０６】
2019534306.tif 000108
【０２６５】
工程１：（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（４−クロロフェニル）ケトン
【化１０７】
2019534306.tif 000109
０℃で窒素の保護下において、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  １５．８  ｍＬ）を２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（２  ｇ，  ８  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００  ｍＬ）溶液に入れた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（３０  ｍＬ）で反応をクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した（５０  ｍＬ×３）。有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗製品をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し、標題化合物（１．８  ｇ，  ９０％）を得たが、黄色固体であった。
【０２６６】
工程２：（２−ブロモ−４−（ジブロモメチル）フェニル）（４−クロロフェニル）ケトン
【化１０８】
2019534306.tif 000110
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１  ｇ，  ３  ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（１００  ｍｇ，  ０．６  ｍｍｏｌ）および（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（４−クロロフェニル）ケトン（１．６  ｇ，  ９  ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（３０  ｍＬ）に混合し、反応液を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を回転乾燥で除去し、得られた粗製品（１  ｇ，  １００％）をそのまま次の工程の反応に使用した。
【０２６７】
工程３：（２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル）（４−クロロフェニル）ケトン
【化１０９】
2019534306.tif 000111
亜リン酸ジエチル（１．１  ｇ，  ４．５  ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２  ｇ，  ９  ｍｍｏｌ）を化合物（２−ブロモ−４−（ジブロモメチル）フェニル）（４−クロロフェニル）ケトン（１  ｇ，  ２  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０  ｍＬ）に入れた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。蒸発によって溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し、標題化合物（０．６  ｇ，  ２つの工程の収率：６０％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３８８．９．
【０２６８】
工程４：（２−ブロモ−４−（エチルスルホニルメチル）フェニル）（４−クロロフェニル）ケトン
【化１１０】
2019534306.tif 000112
エチルスルフィン酸ナトリウム（１８０  ｍｇ，  １．５５  ｍｍｏｌ）を化合物（２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル）（４−クロロフェニル）ケトン（３００  ｍｇ，  ０．７７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（２  ｍＬ）に入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（１５  ｍＬ）および水（１５  ｍＬ）を入れて反応液を分層させ、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し（１０  ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題化合物（２７０  ｍｇ，  ９０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４００．９．
【０２６９】
工程５：（４−（エチルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−クロロフェニル）ケトン
【化１１１】
2019534306.tif 000113
化合物（２−ブロモ−４−（エチルスルホニルメチル）フェニル）（４−クロロフェニル）ケトン（２７０  ｍｇ，  ０．６７  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３４２  ｍｇ，  １．３５  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４０  ｍｇ，  ０．０５  ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１９８  ｍｇ，  ２．０１  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して１時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）、標題化合物（２４３  ｍｇ，  ９０％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４４９．１．
【０２７０】
工程６：（５−（２−（４−クロロベンゾイル）−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化１１２】
2019534306.tif 000114
化合物（４−（エチルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−クロロフェニル）ケトン（１０７  ｍｇ，  ０．１６  ｍｍｏｌ）、（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（５０  ｍｇ，  ０．１６  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０  ｍｇ，  ０．０２  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６６  ｍｇ，  ０．４８  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１  ｍＬ）および水（０．１  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において８０℃に加熱して１時間撹拌した。ろ過し、ろ液を回転乾燥し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって分離・精製し、標題化合物（３７  ｍｇ，  ７０％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５５９．２．
【０２７１】
工程７：７−（４−クロロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化１１３】
2019534306.tif 000115
トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）および化合物（５−（２−（４−クロロベンゾイル）−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（３７  ｍｇ，  ０．０７  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４  ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌し、反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（３．５  ｍｇ，  ９％）を得たが、白色固体であった。（ＥＳＩ）：  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ＝  ４．０１１，  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４４１．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１８−７．７１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３２−７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７７−４．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７−４．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９−１．２４  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０２７２】
実施例４０１２：７−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１０−（エチルスルホニルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン
【化１１４】
2019534306.tif 000116
【０２７３】
工程１：（２，４−ジフルオロフェニル）マグネシウムヨージド
【化１１５】
2019534306.tif 000117
−２０℃で窒素の保護下において、イソプロピルマグネシウムブロミド（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  １６  ｍＬ，  ３２  ｍｍｏｌ）を２，４−ジフルオロ−１−ヨードベンゼン（７．６８  ｇ，  ３２  ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１６  ｍＬ）に入れた。反応液を−２０℃で３時間撹拌し、（２，４−ジフルオロフェニル）マグネシウムヨージド（１  Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。ＧＣＭＳ  ［Ｍ−Ｉ］ ＝  １１４．０．
【０２７４】
工程２：（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（２，４−ジフルオロフェニル）ケトン  
【化１１６】
2019534306.tif 000118
−２０℃で窒素の保護下において、（２，４−ジフルオロフェニル）マグネシウムヨージド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  ３２  ｍＬ）を２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（１．０２８  ｇ，  ４  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００  ｍＬ）溶液に入れた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０  ｍＬ）で反応をクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した（２０  ｍＬ×３）。有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗製品をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル  ＝  ２０／１）、標題化合物（４７６  ｍｇ，  ２つの工程の収率：３８％）を得たが、黄色固体であった。ＧＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］ ＝  ３１０．０，  ３１２．０．
【０２７５】
工程３：（２−ブロモ−４−（ジブロモメチル）フェニル）（２，４−ジフルオロフェニル）ケトン
【化１１７】
2019534306.tif 000119
（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（２，４−ジフルオロフェニル）ケトン（４００  ｍｇ，  １．５  ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４２０  ｍｇ，  ４．６  ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（２５  ｍｇ，  ０．１５  ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１０  ｍＬ）に混合した。反応液を８０℃で１６時間撹拌し、溶媒を回転乾燥で除去し、標題化合物の粗製品（７００  ｍｇ）を得たが、黄色固体で、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４６７．０．
【０２７６】
工程４：（２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル）（２，４−ジフルオロフェニル）ケトン
【化１１８】
2019534306.tif 000120
亜リン酸ジエチル（３１０  ｍｇ，  ２．２５  ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５８０  ｍｇ，  ４．５  ｍｍｏｌ）を（２−ブロモ−４−（ジブロモメチル）フェニル）（２，４−ジフルオロフェニル）ケトン（１  ｇ，  ２  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０  ｍＬ）に入れた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。蒸発によって溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、標題化合物（４３２  ｍｇ，  ２つの工程の収率：７４％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３８９．０，  ３４１．０．
【０２７７】
工程５：（２−ブロモ−４−（エチルスルホニルメチル）フェニル）（２，４−ジフルオロフェニル）ケトン
【化１１９】
2019534306.tif 000121
エチルスルフィン酸ナトリウム（３８７  ｍｇ，  ３．３３９  ｍｍｏｌ）を（２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル）（２，４−ジフルオロフェニル）ケトン（４３２  ｍｇ，  １．１１３  ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０  ｍＬ）溶液に入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（２０  ｍＬ）および水（５０  ｍＬ）を入れて反応液を分層させ、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し（５０  ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、標題化合物（３２０  ｍｇ，  ７２％）を得たが、褐色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４０３．０，  ４０５．０．
【０２７８】
工程６：（４−（エチルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２，４−ジフルオロフェニル）ケトン
【化１２０】
2019534306.tif 000122
（２−ブロモ−４−（エチルスルホニルメチル）フェニル）（２，４−ジフルオロフェニル）ケトン（３２０  ｍｇ，  ０．８  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６０８  ｍｇ，  ２．４  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５８  ｍｇ，  ０．０８  ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２３５  ｍｇ，  ２．４  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して２時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝３０／１）、標題化合物（１８０  ｍｇ，  ５０％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４５１．０．
【０２７９】
工程７：（５−（２−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化１２１】
2019534306.tif 000123
（４−（エチルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２，４−ジフルオロフェニル）ケトン（１５４  ｍｇ，  ０．３４８  ｍｍｏｌ）、（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（５５  ｍｇ，  ０．１７４  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０  ｍｇ，  ０．０１７４  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１０  ｍｇ，  ０．５２２  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４  ｍＬ）および水（０．４  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において８０℃に加熱して１時間撹拌した。ろ過し、ろ液を回転乾燥し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝３０／１）、標題化合物（７８  ｍｇ，  ９０％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５６１．０．
【０２８０】
工程８：７−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１０−（エチルスルホニルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３（５Ｈ）−オン
【化１２２】
2019534306.tif 000124
トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）および（５−（２−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（７８  ｍｇ，  ０．１３９  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４  ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌し、反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（９．２  ｍｇ，  １５％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４４２．０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２８１】
実施例４０１３：７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン    
【化１２３】
2019534306.tif 000125
【０２８２】
工程１：（１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化１２４】
2019534306.tif 000126
（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（２５２  ｍｇ，  ０．８  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６０８  ｍｇ，  ２．４  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５８  ｍｇ，  ０．０８  ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２３５  ｍｇ，  ２．４  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して２時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル１００％）、標題化合物（１５１  ｍｇ，  ５２％）を得たが、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３６４．８．
【０２８３】
工程２：（４−クロロ−２−フルオロフェニル）マグネシウムヨージド
【化１２５】
2019534306.tif 000127
−２０℃で窒素の保護下において、イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  １６  ｍＬ，  ３２  ｍｍｏｌ）をゆっくり４−クロロ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（８．２０  ｇ，  ３２  ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１６  ｍＬ）に滴下した。反応液を−２０℃で３時間撹拌し、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）マグネシウムヨージド（１  Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。ＧＣＭＳ  ［Ｍ−Ｉ］ ＝  １２９．９．
【０２８４】
工程３：（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ケトン
【化１２６】
2019534306.tif 000128
−２０℃で窒素の保護下において、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）マグネシウムヨージド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  ３２  ｍＬ）を２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（１．０３  ｇ，  ４  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００  ｍＬ）溶液に入れた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０  ｍＬ）で反応をクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した（２０  ｍＬ×３）。有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗製品をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル  ＝  ２０／１）、標題化合物（６００  ｍｇ，  ２つの工程の収率：３６％）を得たが、黄色固体であった。ＧＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ］ ＝  ３２６．０，  ３２８．０．
【０２８５】
工程４：（２−ブロモ−４−（ジブロモメチル）フェニル）（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ケトン  
【化１２７】
2019534306.tif 000129
（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ケトン（６００  ｍｇ，  １．８３  ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９７７  ｍｇ，  ５．４９  ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（２９．５  ｍｇ，  ０．１８  ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２０  ｍＬ）に混合した。反応液を８０℃で１６時間撹拌し、溶媒を回転乾燥で除去し、標題化合物の粗製品（９００  ｍｇ）を得たが、黄色固体で、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４８１．０，４７９．０
【０２８６】
工程５：（２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル）（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ケトン  
【化１２８】
2019534306.tif 000130
亜リン酸ジエチル（２５２．５  ｍｇ，  ２．７３  ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７０８．３  ｍｇ，  ５．４９  ｍｍｏｌ）を（２−ブロモ−４−（ジブロモメチル）フェニル）（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ケトン（９００  ｍｇ，  １．８３  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０  ｍＬ）に入れた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。蒸発によって溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、標題化合物（５００  ｇ，  ２つの工程の収率：６７％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４０８．０，  ４０６．０．
【０２８７】
工程６：（２−ブロモ−４−（エチルスルホニルメチル）フェニル）（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ケトン  
【化１２９】
2019534306.tif 000131
エチルスルフィン酸ナトリウム（４２８  ｍｇ，  ３．６９  ｍｍｏｌ）を（２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル）（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ケトン（５００  ｍｇ，  １．２３  ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１０  ｍＬ）に入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（２０  ｍＬ）および水（５０  ｍＬ）を入れて反応液を分層させ、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し（５０  ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、標題化合物（４００  ｍｇ，  ７８％）を得たが、褐色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４３６．０，  ４３８．０．
【０２８８】
工程７：（５−（２−（４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化１３０】
2019534306.tif 000132
（２−ブロモ−４−（エチルスルホニルメチル）フェニル）（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ケトン（９０  ｍｇ，  ０．２１  ｍｍｏｌ）、（１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１５１  ｍｇ，  ０．４１  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６  ｍｇ，  ０．０２１  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８９  ｍｇ，  ０．３６  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４  ｍＬ）および水（０．４  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において８０℃に加熱して１時間撹拌した。ろ過し、ろ液を回転乾燥し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝３０／１）、標題化合物（１０  ｍｇ，  ５％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５７６．１．
【０２８９】
工程８：７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン    
【化１３１】
2019534306.tif 000133
トリフルオロ酢酸（０．５  ｍＬ）および（５−（２−（４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１０  ｍｇ，  ０．０１７  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２  ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌し、反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（１．７  ｍｇ，  ２２％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４５８．０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８２−４．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１３−４．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  １Ｈ  ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７−３．１２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４１−１．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２９０】
実施例４０１４：（Ｓ）−２−（７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（メチルスルホニルメチル）−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド
【化１３２】
2019534306.tif 000134
【０２９１】
工程１：５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸メチル
【化１３３】
2019534306.tif 000135
５−ブロモ−２−ヒドロキシイソニコチン酸メチル（３．００  ｇ，  １２．９０  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．３０  ｇ，  ３８．７０  ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２．００  ｇ，  １４．２０  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０  ｍＬ）で混合し、そして室温で一晩撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（２．５  ｇ、７９％）を得たが、黄色固体であった。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２４８．０  ［Ｍ＋１］＋  ．
【０２９２】
工程２：５−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１３４】
2019534306.tif 000136
５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸メチル（２．４６  ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１．１４  ｇ，  ３０  ｍｍｏｌ）をメタノール（２０  ｍＬ）で混合し、そして室温で一晩撹拌した。反応液に酢酸（２  ｍＬ）を入れて濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、標題化合物（２．２０  ｇ，  １００％）を得たが、白色固体であった。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２１８．０  ［Ｍ＋１］＋．
【０２９３】
工程３：５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボアルデヒド
【化１３５】
2019534306.tif 000137
５−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．２０  ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）およびデス・マーチン酸化剤（８．４８  ｇ，  ２０  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０  ｍＬ）で混合し、そして室温で一晩撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）、標題化合物（１．５０  ｇ，  ６９％）を得たが、黄色固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２９４】
工程４：（Ｓ）−Ｎ−（（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１３６】
2019534306.tif 000138
５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボアルデヒド（６４８  ｍｇ，  ３  ｍｍｏｌ）、テトラエトキシチタン（１．３７  ｇ，  ６  ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５４４．５  ｍｇ，  ４．５  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１０／１）、標題化合物（１．５  ｇ，  ８８％）を得たが、黄色固体であった。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３２１．０  ［Ｍ＋１］＋．
【０２９５】
工程５：（Ｓ）−３−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィニルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチル
【化１３７】
2019534306.tif 000139
０℃において、２−ｔ−ブトキシ−２−カルボニルエチル塩化亜鉛（１  Ｍのエチルエーテル溶液，  ３  ｍＬ，  ３  ｍｍｏｌ）をゆっくり（Ｓ）−Ｎ−（（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１９  ｍｇ，  １  ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（５  ｍＬ）溶液に滴下し、反応液をゆっくり室温に昇温させて一晩撹拌した。反応液に水を入れて反応をクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した（２０  ｍＬ×３）。有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、（Ｓ）−３−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィニルアミド）プロピオン酸ｔ−ブチル（１６８  ｍｇ，  ４４％）を得たが、黄色固体で、同時にそのジアステレオマーである（Ｒ）−３−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィニルアミド）プロピオン酸ｔ−ブチル（１０８  ｍｇ，  ２８％）を得たが、黄色固体であった。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３８１．０  ［Ｍ＋１］＋．
【０２９６】
工程６：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィニルアミノ）−３−（５−（２−（４−フルオロベンゾイル）−５−（メチルスルホニルメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル
【化１３８】
2019534306.tif 000140
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィニルアミド）プロピオン酸ｔ−ブチル（１６８  ｍｇ，  ０．３９  ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）（４−（メチルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ケトン（３２６  ｍｇ，  ０．７８  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２９  ｍｇ，  ０．０３９  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２２９  ｍｇ，  １．０８  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５  ｍＬ）および水（１  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において１００℃に加熱して２時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１０）、標題化合物（１６０  ｍｇ，  ６３％）を得たが、白色固体であった。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６４７．２  ［Ｍ＋１］＋．
【０２９７】
工程７：（Ｓ）−２−（７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（メチルスルホニルメチル）−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸
【化１３９】
2019534306.tif 000141
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィニルアミド）−３−（５−（２−（４−フルオロベンゾイル）−５−（メチルスルホニルメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル（１６０  ｍｇ，  ０．２５  ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５  ｍＬ）およびジクロロメタン（５  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物の粗製品（１１０  ｍｇ，  ９４％）を得たが、褐色油状物で、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４６９．１  ［Ｍ＋１］＋．
【０２９８】
工程８：（Ｓ）−２−（７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（メチルスルホニルメチル）−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド
【化１４０】
2019534306.tif 000142
（Ｓ）−２−（７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（メチルスルホニルメチル）−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸（５０  ｍｇ，  ０．１１  ｍｍｏｌ）、無水塩化アンモニウム（１２  ｍｇ，  ０．２２  ｍｍｏｌ）、２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（８４  ｍｇ，  ０．２２  ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４３  ｍｇ，  ０．３３  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）で混合し、そして室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（２０  ｍｇ、３９％）を得たが、白色固体であった。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４６８．１  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４４  （ｍ，    ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｑ，  Ｊ  ＝  １４．０，  ４２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２９９】
実施例４０１５：（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（メチルスルホニルメチル）−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド
【化１４１】
2019534306.tif 000143
【０３００】
工程１：（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（メチルスルホニルメチル）−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド
【化１４２】
2019534306.tif 000144
（Ｓ）−２−（７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１０−（メチルスルホニルメチル）−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸（５０  ｍｇ，  ０．１１  ｍｍｏｌ）、エチルアミン塩酸塩（１８  ｍｇ，  ０．２２  ｍｍｏｌ）、２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（８４  ｍｇ，  ０．２２  ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７１  ｍｇ，  ０．５５  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）で混合し、そして室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（２０  ｍｇ、３８％）を得たが、白色固体であった。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４９６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），    ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｑ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ４１．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４−３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ．
【０３０１】
実施例４０１６：（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【化１４３】
2019534306.tif 000145
【０３０２】
工程１：２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１４４】
2019534306.tif 000146
２−ブロモ安息香酸（４．０２  ｇ，  ２０．００  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（５．８５  ｇ，  ６０  ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７．７１  ｇ，  ４０．００  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２４４  ｍｇ，  ２．００  ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．１７  ｇ，  ４０．００  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００  ｍＬ）に混合し、そして２０℃で１時間撹拌した後、濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００  ｍＬ）および水（１００  ｍＬ）で分層させ、有機相を分け取り、水相をさらに酢酸エチルで抽出した（３０  ｍＬ×３）。有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）、標題化合物（４．２５  ｇ，  ８７％）を得たが、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２４６．０．
【０３０３】
工程２：（２−ブロモフェニル）（４−クロロフェニル）ケトン
【化１４５】
2019534306.tif 000147
０℃で窒素の保護下において、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  ３０  ｍＬ）をゆっくり２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３．６６  ｇ，  １５．００  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００  ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（３０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した（５０  ｍＬ×３）。有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗製品をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し、標題化合物（４  ｇ，  ９０％）を得たが、黄色固体であった。  
【０３０４】
工程３：（４−クロロフェニル）（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ケトン
【化１４６】
2019534306.tif 000148
（２−ブロモフェニル）（４−クロロフェニル）ケトン（２．００  ｇ，  ６．７７  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．１６  ｇ，  ２０．３１  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４９８  ｍｇ，  ０．６８  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９９  ｇ，  ２０．３１  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して２時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝７／１）、標題化合物（１．２  ｇ，  ５０％）を得たが、淡黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３４３．１．
【０３０５】
工程４：（Ｓ）−３−（５−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィニルアミド）プロピオン酸ｔ−ブチル
【化１４７】
2019534306.tif 000149
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィニルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチル（１８０  ｍｇ，  ０．４１ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ケトン（２８１  ｍｇ，  ０．８２  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３０  ｍｇ，  ０．０４２  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２２９  ｍｇ，  １．０８  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０  ｍＬ）および水（１  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において１００℃に加熱して２時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１０）、標題化合物（１８０  ｍｇ，  ７６％）を得たが、白色固体であった。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５７１．２  ［Ｍ＋１］＋．
【０３０６】
工程５：（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸
【化１４８】
2019534306.tif 000150
（Ｓ）−３−（５−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィニルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチル（１８０  ｍｇ，  ０．３２  ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５  ｍＬ）およびジクロロメタン（５  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物の粗製品（１６０  ｍｇ）を得たが、褐色油状物で、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３９３．１  ［Ｍ＋１］＋．
【０３０７】
工程６：（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド  
【化１４９】
2019534306.tif 000151
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸（５０  ｍｇ，  ０．１３  ｍｍｏｌ）、エチルアミン塩酸塩（２１  ｍｇ，  ０．２６  ｍｍｏｌ）、２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（９９  ｍｇ，  ０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３４  ｍｇ，  ０．２６  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）で混合し、そして室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（１０  ｍｇ、１８％）を得たが、白色固体であった。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４２０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２６−８．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１１（ｓ，  １Ｈ），  ７．７６−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４−７．３５（ｍ，  ５Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３０−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６−３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９−０．９７  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０３０８】
実施例４０１７：（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド  
【化１５０】
2019534306.tif 000152
【０３０９】
工程１：（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド  
【化１５１】
2019534306.tif 000153
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸（５０  ｍｇ，  ０．１１  ｍｍｏｌ）、無水塩化アンモニウム（１４  ｍｇ，  ０．２６  ｍｍｏｌ）、２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（９９  ｍｇ，  ０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３４  ｍｇ，  ０．２６  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）で混合し、そして室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（１０  ｍｇ、２０％）を得たが、白色固体であった。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３９２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６−７．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４−７．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５０−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７−２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７−１．０８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３１０】
実施例４０３２：（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化１５２】
2019534306.tif 000154
【０３１１】
工程１：（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化１５３】
2019534306.tif 000155
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸（９０  ｍｇ，  ０．２３  ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（２７  ｍｇ，  ０．４６  ｍｍｏｌ）、２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１７５  ｍｇ，  ０．４６  ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１１９  ｍｇ，  ０．９２  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）で混合し、そして室温で２時間撹拌した。反応液を水（３０  ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した（５０  ｍＬ×２）。有機相を合併し、食塩水で洗浄し（５０  ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（１５  ｍｇ、１５％）を得たが、白色固体であった。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４３４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１−７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００−２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３１２】
対照実施例４０１８：Ｎ−（７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド
【化１５４】
2019534306.tif 000156
【０３１３】
工程１：２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化１５５】
2019534306.tif 000157
２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸（２  ｇ，  ８．１  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（２．４３  ｇ，  ２４．３  ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．１  ｇ，  １６．２  ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（９９  ｍｇ，  ０．８１  ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．１  ｇ，  １６．２  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０  ｍＬ）に混合し、そして２０℃で１時間撹拌した後、濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０  ｍＬ）および水（２０  ｍＬ）で分層させ、有機相を分け取り、水相をさらに酢酸エチルで抽出した（２０  ｍＬ×３）。有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）、標題化合物（２．２  ｇ，  ９３％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２８９．０．
【０３１４】
工程２：４−アミノ−２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１５６】
2019534306.tif 000158
２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド（２．２  ｇ，  ７．６  ｍｍｏｌ）、鉄粉（２．１２  ｇ，  ３８．１  ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（８１４  ｍｇ，  １５．２  ｍｍｏｌ）をエタノール（４０  ｍｌ）で混合し、そして８０℃に加熱して１時間撹拌した。反応液に水（２０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、そして酢酸エチルで抽出した（３０  ｍＬ×３）。有機層を合併し、食塩水で洗浄し（２０  ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、標題化合物（１．９  ｇ，  ９６％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２５９．０．
【０３１５】
工程３：３−ブロモ−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化１５７】
2019534306.tif 000159
４−アミノ−２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．９  ｇ，  ７．３  ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１５．９  ｇ，  ７３  ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０  ｍＬ）に溶解させ、そして１００℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）によって分離・精製し、標題化合物（２．５  ｇ，  ９５％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２５９．０．
【０３１６】
工程４：３−ブロモ−４−ホルミルフェニルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化１５８】
2019534306.tif 000160
−１０℃において、３−ブロモ−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチル（１  ｇ，  ２．８  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０  ｍＬ）にゆっくり水素化ジイソブチルアルミニウム（１  Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  １１．２  ｍＬ，  １１．２  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液をこの温度で２時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物（５  ｇ）を入れて反応をクエンチングし、続いて半時間撹拌した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）によって分離・精製し、標題化合物（５００  ｍｇ，  ６０％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３００．０．
【０３１７】
工程５：３−ブロモ−４−（（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチル  
【化１５９】
2019534306.tif 000161
−２０℃で窒素の保護下において、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  ８．３  ｍＬ）をゆっくり３−ブロモ−４−ホルミルフェニルカルバミン酸ｔ−ブチル（５００  ｍｇ，  １．７  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２  ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、塩化アンモニウム溶液（２０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した（２０  ｍＬ×３）。有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗製品をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル  ＝  １５／１）、標題化合物（３００  ｍｇ，  ４５％）を得たが、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３９５．０．
【０３１８】
工程６：３−ブロモ−４−（４−フルオロベンゾイル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化１６０】
2019534306.tif 000162
３−ブロモ−４−（（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチル（３００  ｍｇ，  ０．７６  ｍｍｏｌ）およびデス・マーチン試薬（４８２  ｍｇ，  １．１４  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５  ｍＬ）で混合し、そして室温で２時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）、標題化合物（２７７  ｍｇ，  ９３％）を得たが、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３９３．０．
【０３１９】
工程７：（（５−（５−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル  
【化１６１】
2019534306.tif 000163
３−ブロモ−４−（４−フルオロベンゾイル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチル（２７７  ｍｇ，  ０．７０  ｍｍｏｌ）、（１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（３８６  ｍｇ，  １．０５  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５１  ｍｇ，  ０．０７  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９１  ｍｇ，  ２．１  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３  ｍＬ）および水（０．３  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して１時間撹拌した。ろ過し、ろ液を回転乾燥し、残留物を分取ＴＬＣによって分離・精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）、標題化合物（７８  ｍｇ，  ２０％）を得たが、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５５２．３．
【０３２０】
工程８：１０−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化１６２】
2019534306.tif 000164
トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）を（（５−（５−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（７８  ｍｇ，  ０．０７  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４  ｍＬ）溶液に滴下し、反応液を室温で１時間撹拌した後、濃縮し、残留物（９５  ｍｇ）をそのまま次の工程の反応に使用した。  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３３４．１．
【０３２１】
工程９：Ｎ−（７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド  
【化１６３】
2019534306.tif 000165
１０−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（９５  ｍｇ，  ０．２８  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８３  ｍｇ，  ２．８  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３  ｍＬ）にエチルスルホニルクロリド（１８０  ｍｇ，  １．４  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（８．９  ｍｇ、２つの工程の収率：１５％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４２６．０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０２（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６８−４．６５（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８−３．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝１０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３２２】
対照実施例４０１９：７−（４−フルオロフェニル）−１０−メトキシ−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化１６４】
2019534306.tif 000166
【０３２３】
工程１：（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノール
【化１６５】
2019534306.tif 000167
０℃で窒素の保護下において、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  １０  ｍＬ）をゆっくり２−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（２．１５  ｇ，  １０．０  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液（２０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した（１００  ｍＬ×３）。有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗製品をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル  ＝  ５／１）、標題化合物（３．０  ｇ，  ９７％）を得たが、黄色油状物で、そのまま次の工程の反応に使用した。
【０３２４】
工程２：（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化１６６】
2019534306.tif 000168
（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノール（１．５  ｇ，  ４．８４  ｍｍｏｌ）およびデス・マーチン試薬（２．０５  ｇ，  ４．８４  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０  ｍＬ）で混合し、そして室温で６時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、標題化合物（１．４  ｇ，  ９４％）を得たが、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３０８．９．
【０３２５】
工程３：（４−フルオロフェニル）（４−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ケトン
【化１６７】
2019534306.tif 000169
（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（６００  ｍｇ，  １．９４  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４９３  ｍｇ，  １．９４  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８  ｍｇ，  ０．０４  ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３１８  ｍｇ，  ３．８８  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して１６時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）、標題化合物（３３０  ｍｇ，  ４８％）を得たが、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３５７．１．
【０３２６】
工程４：（５−（２−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化１６８】
2019534306.tif 000170
（４−フルオロフェニル）（４−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ケトン（１５０  ｍｇ，  ０．４２  ｍｍｏｌ）、（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１３３  ｍｇ，  ０．４２  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５  ｍｇ，  ０．０２  ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６９  ｍｇ，  ０．８４  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１７８  ｍｇ，  ０．８４  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して２時間撹拌した。ろ過し、ろ液を回転乾燥し、残留物を分取ＴＬＣによって分離・精製し（１００％酢酸エチル）、標題化合物（１２０  ｍｇ，  ６１％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４６７．３．
【０３２７】
工程５：７−（４−フルオロフェニル）−１０−メトキシ−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化１６９】
2019534306.tif 000171
トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）および（５−（２−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１００  ｍｇ，  ０．２１  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４  ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌し、反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（３０  ｍｇ，  ３１％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ＝  １．４０６，  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３４９．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０６−７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３２８】
対照実施例４０２０：７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化１７０】
2019534306.tif 000172
【０３２９】
工程１：（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノール
【化１７１】
2019534306.tif 000173
０℃で窒素の保護下において、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  １０  ｍＬ，  １０  ｍｍｏｌ）をゆっくり２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド（２．１５  ｇ，  １０．０  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液（２０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した（１００  ｍＬ×３）。有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗製品をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル  ＝  １５／１）、標題化合物（２．５  ｇ，  ８１％）を得たが、白色固体で、そのまま次の工程の反応に使用した。
【０３３０】
工程２：（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化１７２】
2019534306.tif 000174
（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノール（１．５  ｇ，  ４．８４  ｍｍｏｌ）およびデス・マーチン試薬（２．４６  ｇ，  ５．８１  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５  ｍＬ）で混合し、そして室温で６時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）、標題化合物（１．３  ｇ，  ８７％）を得たが、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３０８．９．
【０３３１】
工程３：（４−フルオロフェニル）（５−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ケトン
【化１７３】
2019534306.tif 000175
（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（６００  ｍｇ，  １．９４  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４９３  ｍｇ，  １．９４  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８  ｍｇ，  ０．０４  ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３１８  ｍｇ，  ３．８８  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して１６時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）、標題化合物（２００  ｍｇ，  ２９％）を得たが、青色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３５７．２．
【０３３２】
工程４：（５−（２−（４−フルオロベンゾイル）−４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化１７４】
2019534306.tif 000176
（４−フルオロフェニル）（５−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ケトン（６０  ｍｇ，  ０．１７  ｍｍｏｌ）、（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（５３  ｍｇ，  ０．１７  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７  ｍｇ，  ０．０１  ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２８  ｍｇ，  ０．３４  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７２  ｍｇ，  ０．３４  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して２時間撹拌した。ろ過し、ろ液を回転乾燥し、残留物を分取ＴＬＣによって分離・精製し（１００％酢酸エチル）、標題化合物（３０  ｍｇ，  ３８％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４６７．２．
【０３３３】
工程５：７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化１７５】
2019534306.tif 000177
トリフルオロ酢酸（０．５  ｍＬ）および（５−（２−（４−フルオロベンゾイル）−４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（３０  ｍｇ，  ０．０６  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２  ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌し、反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（６．６  ｍｇ，  ３２％）を得たが、白色固体であった。（ＥＳＩ）：  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ＝  １．６２９，  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３４９．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８−６．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３３４】
実施例４０２１：（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（７−（４−フルオロフェニル）−１０−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド
【化１７６】
2019534306.tif 000178
【０３３５】
工程１：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニルアミド）−３−（５−（２−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル  
【化１７７】
2019534306.tif 000179
（４−フルオロフェニル）（４−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ケトン（１００  ｍｇ，  ０．２８  ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニルアミド）プロピオン酸ｔ−ブチル（１２２  ｍｇ，  ０．２８  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０  ｍｇ，  ０．０１  ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４６  ｍｇ，  ０．５６  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１１９  ｍｇ，  ０．５６  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、標題化合物（１３０  ｍｇ，  ７９％）を得たが、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５８５．３．
【０３３６】
工程２：（Ｓ）−２−（７−（４−フルオロフェニル）−１０−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸  
【化１７８】
2019534306.tif 000180
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニルアミド）−３−（５−（２−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル（１００  ｍｇ，  ０．１７  ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）およびジクロロメタン（４  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物の粗製品（１３０  ｍｇ，  ８７％）を得たが、褐色油状物で、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４０７．１．
【０３３７】
工程３：（Ｓ）−２−（７−（４−フルオロフェニル）−１０−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【化１７９】
2019534306.tif 000181
（Ｓ）−２−（７−（４−フルオロフェニル）−１０−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸（５５  ｍｇ，  ０．１４  ｍｍｏｌ）、エチルアミン塩酸塩（１６  ｍｇ，  ０．２０  ｍｍｏｌ）、２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１０３  ｍｇ，  ０．２７  ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５２  ｍｇ，  ０．４１  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）で混合し、そして室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（２５  ｍｇ、４１％）を得たが、白色固体であった。（ＥＳＩ）：  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ＝  １．５８５，  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４３４．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４７−４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０１−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．１６  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０３３８】
実施例４０２２：１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジピリド［２，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−３−オン
【化１８０】
2019534306.tif 000182
【０３３９】
工程１：（１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化１８１】
2019534306.tif 000183
（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１  ｇ，  ３．２  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４  ｇ，  ９．６  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２４０  ｍｇ，  ０．３２  ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（９６０  ｍｇ，  ９．６  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において１１０℃に加熱して１時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（１００％酢酸エチル）、標題化合物（５００  ｍｇ，  ４３％）を得たが、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３６４．８．
【０３４０】
工程２：（３−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化１８２】
2019534306.tif 000184
−２０℃で窒素の保護下において、（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  ２５  ｍＬ）をゆっくり３−ブロモ−５−メチル−２−シアノピリジン（１  ｇ，  ５．０  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）溶液に滴下し、反応液をゆっくり室温まで上げて一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した（２０  ｍＬ×３）。有機層を合併し、食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗製品をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル  ＝  ８／１）、標題化合物（９００  ｍｇ，  ２つの工程の収率：６０％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２９４．０．
【０３４１】
工程３：（３−ブロモ−５−（ジブロモメチル）ピリジン−２−イル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化１８３】
2019534306.tif 000185
（３−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）（４−フルオロフェニル）ケトン（９００  ｍｇ，  ３．０  ｍｍｏｌ），Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６  ｇ，  ９．０  ｍｍｏｌ）およびジベンゾイルペルオキシド（７３  ｍｇ，  ０．３  ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（２０  ｍＬ）に混合し、そして１２０℃に加熱して１２時間撹拌し、溶媒を回転乾燥で除去し、標題化合物の粗製品（１．１  ｇ）を得たが、黄色固体で、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４４９．８．
【０３４２】
工程４：（３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化１８４】
2019534306.tif 000186
亜リン酸ジエチル（５０４  ｍｇ，  ３．６  ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９２９  ｍｇ，  ７．２  ｍｍｏｌ）を（３−ブロモ−５−（ジブロモメチル）ピリジン−２−イル）（４−フルオロフェニル）ケトン（１．１  ｇ，  ２．４  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０  ｍＬ）溶液に入れた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。蒸発によって溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、標題化合物（７００  ｍｇ，  ２つの工程の収率：６６％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３７２．０．
【０３４３】
工程５：（３−ブロモ−５−（エチルスルホニルメチル）ピリジン−２−イル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化１８５】
2019534306.tif 000187
エチルスルフィン酸ナトリウム（４４１  ｍｇ，  ３．８  ｍｍｏｌ）を（３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル）（４−フルオロフェニル）ケトン（７００  ｍｇ，  １．８  ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０  ｍＬ）溶液に入れ、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０  ｍＬ）および水（５０  ｍＬ）を入れ、有機相を分け取り、飽和食塩水溶液で洗浄し（１０  ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）、標題化合物（６５０  ｍｇ，  ９０％）を得たが、褐色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３８６．０．
【０３４４】
工程６：（５−（５−（エチルスルホニルメチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化１８６】
2019534306.tif 000188
（３−ブロモ−５−（エチルスルホニルメチル）ピリジン−２−イル）（４−フルオロフェニル）ケトン（１００  ｍｇ，  ０．２６  ｍｍｏｌ）、（１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１２４  ｍｇ，  ０．４  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０  ｍｇ，  ０．０３  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０８  ｍｇ，  ０．７８  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５  ｍＬ）および水（０．５  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９５℃に加熱して１時間撹拌した。ろ過し、ろ液を回転乾燥し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝３０／１）、標題化合物（８６  ｍｇ，  ６１％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５４４．１．
【０３４５】
工程７：１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジピリド［２，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−３−オン
【化１８７】
2019534306.tif 000189
トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）および（５−（５−（エチルスルホニルメチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（８６  ｍｇ，  ０．１６  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４  ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌し、反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（１９．０  ｍｇ，  ２８％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４２６．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８１−４．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６３−４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０２−３．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３−３．１８  （ｍ，  ２Ｈ  ），  １．３０−１．２７  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０３４６】
対照実施例４０２３：（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド
【化１８８】
2019534306.tif 000190
【０３４７】
工程１：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニルアミド）−３−（５−（２−（４−フルオロベンゾイル）−４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル  
【化１８９】
2019534306.tif 000191
（４−フルオロフェニル）（５−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ケトン（１００  ｍｇ，  ０．２８  ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニルアミド）プロピオン酸ｔ−ブチル（１２２  ｍｇ，  ０．２８  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０  ｍｇ，  ０．０１  ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４６  ｍｇ，  ０．５６  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１１９  ｍｇ，  ０．５６  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、標題化合物（１００  ｍｇ，  ６１％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５８５．３．
【０３４８】
工程２：（Ｓ）−２−（７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸  
【化１９０】
2019534306.tif 000192
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニルアミノ）−３−（５−（２−（４−フルオロベンゾイル）−４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル（１００  ｍｇ，  ０．１７  ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３  ｍＬ）およびジクロロメタン（３  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物の粗製品（１００  ｍｇ，  ９４％）を得たが、褐色油状物で、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４０７．１．
【０３４９】
工程３：（Ｓ）−２−（７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド  
【化１９１】
2019534306.tif 000193
（Ｓ）−２−（７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸（９０  ｍｇ，  ０．２１  ｍｍｏｌ）、エチルアミン塩酸塩（２７  ｍｇ，  ０．３３  ｍｍｏｌ）、２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１６８  ｍｇ，  ０．４４  ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（８６  ｍｇ，  ０．６７  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）で混合し、そして室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（９．２  ｍｇ、９％）を得たが、白色固体であった。（ＥＳＩ）：  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ＝  １．５７１，  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４３４．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７−７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１−６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４６−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５−３．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．００−２．９５  （ｍ，  １Ｈ），１．２０−１．１７  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０３５０】
実施例４０２４：Ｎ−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド
【化１９２】
2019534306.tif 000194
【０３５１】
工程１：（３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル
【化１９３】
2019534306.tif 000195
−１０℃において、２−ブロモ−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸メチル（１  ｇ，  ３．０  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０  ｍＬ）溶液にゆっくり水素化ジイソブチルアルミニウム（１  Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  １２．０  ｍＬ，  １２．０  ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液をこの温度で２時間撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物（５  ｇ）を入れて反応をクエンチングし、そして室温で続いて半時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、標題化合物（８５０  ｍｇ，  ９３％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３０２．０．
【０３５２】
工程２：（３−ブロモ−４−ホルミルフェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル
【化１９４】
2019534306.tif 000196
（３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル（８５０  ｍｇ，  ２．８  ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（２．４  ｇ，  ２８．０  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０  ｍＬ）で混合し、そして室温で１時間撹拌した。  反応混合液をセライトパッドでろ過し、そしてジクロロメタンで洗浄した（１０  ｍＬ×２）。ろ液および洗浄液を合併し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、標題化合物（８００  ｍｇ，  ９５％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３００．０．
【０３５３】
工程３：３−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチル  
【化１９５】
2019534306.tif 000197
０℃において、（３−ブロモ−４−ホルミルフェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル（８００  ｍｇ，  ２．６  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０  ｍＬ）にゆっくり（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミド（１  Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  １３．３  ｍＬ，  １３．３  ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を０℃で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、そして酢酸エチルで抽出した（２０  ｍＬ×３）。有機相を合併し、食塩水で（２０  ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）、標題化合物（６００  ｍｇ，  ５５％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４１２．０．
【０３５４】
工程４：３−ブロモ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化１９６】
2019534306.tif 000198
３−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチル（６００  ｍｇ，  １．４  ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（１．２  ｇ，  １４．０  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０  ｍＬ）で混合し、そして室温で２時間撹拌した。反応混合液をセライトパッドでろ過し、そしてジクロロメタンで洗浄した（１０  ｍＬ×２）。ろ液および洗浄液を合併し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、標題化合物（５５０  ｍｇ，  ９２％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４１０．０．
【０３５５】
工程５：（３−（４−（（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル
【化１９７】
2019534306.tif 000199
３−ブロモ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチル（１５０  ｍｇ，  ０．３６  ｍｍｏｌ）、（１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１７３  ｍｇ，  ０．５４  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３０  ｍｇ，  ０．０４  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４９  ｍｇ，  １．１  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３  ｍＬ）および水（０．３  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して１時間撹拌した。ろ過し、ろ液を回転乾燥し、残留物を分取ＴＬＣによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝２０／１）、標題化合物（１６８  ｍｇ，  ８１％）を得たが、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５６８．２．
【０３５６】
工程６：１０−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化１９８】
2019534306.tif 000200
トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）および（３−（４−（（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１６８  ｍｇ，  ０．２９  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４  ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物（１７０  ｍｇ）を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３５０．１．
【０３５７】
工程７：Ｎ−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド  
【化１９９】
2019534306.tif 000201
１０−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（１７０  ｍｇ，  ０．４８  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８４  ｍｇ，  ４．８  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５  ｍＬ）溶液にゆっくりエチルスルホニルクロリド（２５８  ｍｇ，  １．０  ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（４３．１  ｍｇ、２つの工程の収率：３３％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４４２．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２７−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２−４．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８−４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９−１．３６  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０３５８】
実施例４０２５：（Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化２００】
2019534306.tif 000202
【０３５９】
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２０１】
2019534306.tif 000203
塩化亜鉛（８５２  ｍｇ，６．２５  ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５  ｍＬ）溶液にゆっくりメチルマグネシウムブロミド（３Ｎのエチルエーテル溶液，２．０８  ｍＬ，６．２４  ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温で窒素ガスの保護下において２０分間撹拌した。その後、−３０℃で窒素ガスの保護下において、上記溶液をゆっくり（Ｓ）−Ｎ−（（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４００  ｍｇ，  １．２５  ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（１０  ｍＬ）溶液に滴下し、反応液を−３０℃で１時間撹拌し、さらにゆっくり室温に昇温させて一晩撹拌した。反応液に水（５０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した（５０  ｍＬ×２）。有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝１００／３）、標題化合物（２００  ｍｇ，  ４８％）を得たが、淡褐色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  １５３．１．
【０３６０】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２０２】
2019534306.tif 000204
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７０  ｍｇ，  ０．２１  ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ケトン（１１０  ｍｇ，  ０．３２  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３１  ｍｇ，  ０．０４２  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１３４  ｍｇ，  ０．６３  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０  ｍＬ）および水（１  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して２時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝１００／３）、標題化合物（７０  ｍｇ，  ７１％）を得たが、白色固体であった。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４７２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６１】
工程３：（Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化２０３】
2019534306.tif 000205
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７０  ｍｇ，  ０．１５  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６  ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（１５  ｍｇ、２９％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３４９．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１−７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４，  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３６２】
実施例４０２６：（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン  
【化２０４】
2019534306.tif 000206
【０３６３】
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（５−（（エチルスルホニル）メチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２０５】
2019534306.tif 000207
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３５０  ｍｇ，  １．０４  ｍｍｏｌ）、（４−（エチルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（６７４  ｍｇ，  １．５６  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７３  ｍｇ，  ０．１０  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（６６２  ｍｇ，  ３．１２  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０  ｍＬ）および水（１  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して２時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（５−（（エチルスルホニル）メチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２０  ｍｇ，  ３８％）を得たが、白色固体で、同時に（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（５−（（エチルスルホニル）メチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４５  ｍｇ，  ８％）を得たが、白色固体であった。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５６１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６４】
工程２：（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン  
【化２０６】
2019534306.tif 000208
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（５−（（エチルスルホニル）メチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８０  ｍｇ，  ０．１４  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６  ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（１５  ｍｇ、２４％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４３９．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｑ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ３８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．６，  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３６５】
実施例４０３３：（Ｒ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化２０７】
2019534306.tif 000209
【０３６６】
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（５−（（エチルスルホニル）メチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２０８】
2019534306.tif 000210
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３５０  ｍｇ，  １．０４  ｍｍｏｌ）、（４−（エチルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（６７４  ｍｇ，  １．５６  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７３  ｍｇ，  ０．１０  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（６６２  ｍｇ，  ３．１２  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０  ｍＬ）および水（１  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して２時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（５−（（エチルスルホニル）メチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４５  ｍｇ，  ８％）を得たが、白色固体で、同時に（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（５−（（エチルスルホニル）メチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２０  ｍｇ，  ３８％）を得たが、白色固体であった。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５６１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６７】
工程２：（Ｒ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン  
【化２０９】
2019534306.tif 000211
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（５−（（エチルスルホニル）メチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４５  ｍｇ，  ０．０８  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３  ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（１８  ｍｇ、５１％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４３９．０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｑ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ３８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０，  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３６８】
実施例４０２７：７−（４−クロロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジピリド［３，４−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−３−オン
【化２１０】
2019534306.tif 000212
【０３６９】
工程１：（４−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノール
【化２１１】
2019534306.tif 000213
−１０℃において、４−ブロモ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチル（１  ｇ，  ４．０  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０  ｍＬ）溶液にゆっくり水素化ジイソブチルアルミニウム（１  Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  １６．０  ｍＬ，  １６．０  ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で窒素ガスの保護下において１２時間撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物（５  ｇ）を入れて反応をクエンチングし、そして室温で続いて半時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、標題化合物（８００  ｍｇ，  ９７％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２０２．０．
【０３７０】
工程２：４−ブロモ−６−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド
【化２１２】
2019534306.tif 000214
（４−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（８００  ｍｇ，  ３．９  ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（３．４  ｇ，  ３９．０  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０  ｍＬ）で混合し、そして室温で１時間撹拌した。  反応混合液をセライトパッドでろ過し、そしてジクロロメタンで洗浄した（１０  ｍＬ×２）。ろ液および洗浄液を合併し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、標題化合物（６００  ｍｇ，  ８８％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  １９９．９．
【０３７１】
工程３：（４−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノール
【化２１３】
2019534306.tif 000215
−２０℃で窒素ガスの保護下において、４−ブロモ−６−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（６００  ｍｇ，  ３．０  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０  ｍＬ）にゆっくり（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミド（１  Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  １５  ｍＬ，  １５  ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、そして酢酸エチルで抽出した（２０  ｍＬ×３）。有機相を合併し、食塩水で（２０  ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）、標題化合物（７００  ｍｇ，  ７５％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３１２．０．
【０３７２】
工程４：（４−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）（４−クロロフェニル）ケトン
【化２１４】
2019534306.tif 000216
（４−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノール（７００  ｍｇ，  ２．２  ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（１．９  ｇ，  ２２．０  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０  ｍＬ）で混合し、そして室温で１時間撹拌した。  反応混合液をセライトパッドでろ過し、そしてジクロロメタンで洗浄した（１０  ｍＬ×２）。ろ液および洗浄液を合併し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、標題化合物（６５０  ｍｇ，  ９３％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３１０．０．
【０３７３】
工程５：（４−ブロモ−６−（ジブロモメチル）ピリジン−３−イル）（４−クロロフェニル）ケトン
【化２１５】
2019534306.tif 000217
（４−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）（４−クロロフェニル）ケトン（６１０  ｍｇ，  ２．１  ｍｍｏｌ），Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１  ｇ，  ６．３  ｍｍｏｌ）およびジベンゾイルペルオキシド（５０  ｍｇ，  ０．２１  ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（２０  ｍＬ）に混合し、そして１２０℃に加熱して１２時間撹拌し、溶媒を回転乾燥で除去し、標題化合物の粗製品（９００  ｍｇ）を得たが、黄色固体で、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４６６．０．
【０３７４】
工程６：（４−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン−３−イル）（４−クロロフェニル）ケトン
【化２１６】
2019534306.tif 000218
亜リン酸ジエチル（４００  ｍｇ，  ２．９  ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７３６  ｍｇ，  ５．７  ｍｍｏｌ）を（４−ブロモ−６−（ジブロモメチル）ピリジン−３−イル）（４−クロロフェニル）ケトン（９００  ｍｇ，  １．９  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０  ｍＬ）溶液に入れた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。蒸発によって溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）、標題化合物（６００  ｍｇ，  ２つの工程の収率：７０％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３８８．０．
【０３７５】
工程７：（４−ブロモ−６−（エチルスルホニルメチル）ピリジン−３−イル）（４−クロロフェニル）ケトン
【化２１７】
2019534306.tif 000219
エチルスルフィン酸ナトリウム（３５０  ｍｇ，  ３．０  ｍｍｏｌ）を（３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル）（４−フルオロフェニル）ケトン（６００  ｍｇ，  １．５  ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０  ｍＬ）溶液に入れ、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０  ｍＬ）および水（２０  ｍＬ）を入れ、有機相を分け取り、飽和食塩水溶液で洗浄し（１０  ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）、標題化合物（５５０  ｍｇ，  ８９％）を得たが、褐色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４０２．０．
【０３７６】
工程８：（５−（５−（４−クロロベンゾイル）−２−（エチルスルホニルメチル）ピリジン−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化２１８】
2019534306.tif 000220
（４−ブロモ−６−（エチルスルホニルメチル）ピリジン−３−イル）（４−クロロフェニル）ケトン（１７０  ｍｇ，  ０．３９  ｍｍｏｌ）、（１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（２８５  ｍｇ，  ０．７６  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３５  ｍｇ，  ０．０４  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７５  ｍｇ，  ０．７  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６  ｍＬ）および水（０．６  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９５℃に加熱して１時間撹拌した。ろ過し、ろ液を回転乾燥し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝３０／１）、標題化合物（１１０  ｍｇ，  ４６％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５６０．１．
【０３７７】
工程９：７−（４−クロロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジピリド［３，４−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−３−オン
【化２１９】
2019534306.tif 000221
トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）および（５−（５−（エチルスルホニルメチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１１０  ｍｇ，  ０．２  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４  ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌し、反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（６７．１  ｍｇ，  ７７％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４４２．０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４４（ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８４−４．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７−４．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８−３．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５−３．２１  （ｍ，  ２Ｈ  ），１．３１−１．２３  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０３７８】
実施例４０２８：７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化２２０】
2019534306.tif 000222
【０３７９】
工程１：２−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド
【化２２１】
2019534306.tif 000223
−１０℃において、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（１  ｇ，  ３．９  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０  ｍＬ）溶液にゆっくり水素化ジイソブチルアルミニウム（１  Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  ４．７  ｍＬ，  ４．７  ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−１０℃で窒素ガスの保護下において１時間撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物（５  ｇ）を入れて反応をクエンチングし、そして室温で続いて半時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、標題化合物（５００  ｍｇ，  ６５％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  １９９．０．
【０３８０】
工程２：（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノール
【化２２２】
2019534306.tif 000224
−２０℃で窒素の保護下において、イソプロピルマグネシウムブロミド（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  ８  ｍＬ，  １６  ｍｍｏｌ）をゆっくり２−クロロ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼン（４．１０  ｇ，  １６  ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（８  ｍＬ）に滴下した。反応液を−２０℃で３時間撹拌し、（２−クロロ−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（１  Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  １６  ｍＬ）を得た。−２０℃で窒素の保護下において、この溶液をゆっくり２−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（５００  ｍｇ，  ２．５  ｍｍｏｌ）およびトリメチルクロロシラン（２７３  ｍｇ，  ２．５  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０  ｍＬ）に滴下し、反応液をゆっくり室温まで上げて一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した（２０  ｍＬ×３）。有機層を合併し、順に塩酸溶液（１  Ｍ，  ２０  ｍＬ）および食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗製品をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル  ＝  ８／１）、標題化合物（４００  ｍｇ，  ４８％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３２９．０．
【０３８１】
工程３：（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ケトン
【化２２３】
2019534306.tif 000225
（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノール（４００  ｍｇ，  １．２  ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（１．０５  ｇ，  １２．０  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０  ｍＬ）で混合し、そして室温で１時間撹拌した。反応混合液をセライトパッドでろ過し、そしてジクロロメタンで洗浄した（１０  ｍＬ×２）。ろ液および洗浄液を合併し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、標題化合物（３５０  ｍｇ，  ８８％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３２７．０．
【０３８２】
工程４：（２−ブロモ−４−（ジブロモメチル）フェニル）（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ケトン
【化２２４】
2019534306.tif 000226
（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ケトン（３５０  ｍｇ，  １．１  ｍｍｏｌ），Ｎ−ブロモスクシンイミド（５６７  ｍｇ，  ３．２  ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（１７  ｍｇ，  ０．１１  ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１０  ｍＬ）に混合し、そして８０℃に加熱して１２時間撹拌し、溶媒を回転乾燥で除去し、標題化合物の粗製品（６００  ｍｇ）を得たが、黄色固体で、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４８３．０．
【０３８３】
工程５：（２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル）（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ケトン
【化２２５】
2019534306.tif 000227
亜リン酸ジエチル（１６９  ｍｇ，  １．８  ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４７５  ｍｇ，  ３．６８  ｍｍｏｌ）を（２−ブロモ−４−（ジブロモメチル）フェニル）（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ケトン（６００  ｍｇ，  １．２  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０  ｍＬ）に入れ、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。蒸発によって溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）、標題化合物（４００  ｍｇ，  ２つの工程の収率：９２％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４０５．０．
【０３８４】
工程６：（２−ブロモ−４−（エチルスルホニルメチル）フェニル）（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ケトン
【化２２６】
2019534306.tif 000228
エチルスルフィン酸ナトリウム（３４３  ｍｇ，  ２．９  ｍｍｏｌ）を（２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル）（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ケトン（４００  ｍｇ，  ０．９  ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０  ｍＬ）溶液に入れ、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０  ｍＬ）および水（２０  ｍＬ）を入れ、有機相を分け取り、飽和食塩水溶液で洗浄し（１０  ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、標題化合物（３２０  ｍｇ，  ７８％）を得たが、褐色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４１９．０．
【０３８５】
工程７：（５−（２−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化２２７】
2019534306.tif 000229
（２−ブロモ−４−（エチルスルホニルメチル）フェニル）（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ケトン（１６０  ｍｇ，  ０．３８  ｍｍｏｌ）、（１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（２７２  ｍｇ，  ０．７３  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８  ｍｇ，  ０．０３８  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６２  ｍｇ，  ０．６  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６  ｍＬ）および水（０．６  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９５℃に加熱して１時間撹拌した。ろ過し、ろ液を回転乾燥し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝３０／１）、標題化合物（１０７  ｍｇ，  ４８％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５７６．１．
【０３８６】
工程８：７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化２２８】
2019534306.tif 000230
トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）および（５−（２−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１２０  ｍｇ，  ０．２  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４  ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌し、反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（６９．４  ｍｇ，  ６３％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４５８．０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７−７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７８−４．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３−４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７−３．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ  ），  ３．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．２１  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０３８７】
実施例４０２９：（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［２，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド  
【化２２９】
2019534306.tif 000231
【０３８８】
工程１：（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−クロロピリジル）メタノール
【化２３０】
2019534306.tif 000232
０℃で窒素ガスの保護下において、３−ブロモ−２−ピリジンカルボアルデヒド（１．０  ｇ，  ５．３８  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０  ｍＬ）にゆっくり（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミド（１  Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  ６  ｍＬ，  ６  ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（３０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、そして酢酸エチルで抽出した（５０  ｍＬ×２）。有機相を合併し、食塩水で（５０  ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題化合物（１．２  ｇ，  ７４．５％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２９９．９．
【０３８９】
工程２：（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−クロロフェニル）ケトン
【化２３１】
2019534306.tif 000233
（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−クロロピリジル）メタノール（１．２  ｇ，  ４．０２  ｍｍｏｌ）およびデス・マーチン酸化剤（２．５６  ｇ，  ６．０２  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０  ｍＬ）で混合し、そして室温で一晩撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、標題化合物（１．０  ｇ，  ８４％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２９７．９．
【０３９０】
工程３：（４−クロロフェニル）（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ケトン
【化２３２】
2019534306.tif 000234
（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−クロロフェニル）ケトン（１．０  ｇ，  ３．３７  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２８  ｇ，  ５．０６  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２４７  ｍｇ，  ０．３４  ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（６９１  ｍｇ，  ８．４３  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において１００℃に加熱して７時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、標題化合物（６４０  ｍｇ，  ７３％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２６２．０．
【０３９１】
工程４：（Ｓ）−３−（５−（２−（４−クロロベンゾイル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィニルアミド）プロピオン酸ｔ−ブチル
【化２３３】
2019534306.tif 000235
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィニルアミド）プロピオン酸ｔ−ブチル（１１０  ｍｇ，  ０．２５  ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ケトン（１３２  ｍｇ，  ０．３８  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２２  ｍｇ，  ０．０２５  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１３２  ｍｇ，  ０．６２５  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０  ｍＬ）および水（１  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において１００℃に加熱して２時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（１００％酢酸エチル）、標題化合物（１２０  ｍｇ，  ８３％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５７２．０．
【０３９２】
工程５：（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［２，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸
【化２３４】
2019534306.tif 000236
（Ｓ）−３−（５−（２−（４−クロロベンゾイル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィニルアミド）プロピオン酸ｔ−ブチル（１２０  ｍｇ，  ０．２１  ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３  ｍＬ）およびジクロロメタン（３  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物の粗製品（１００  ｍｇ）を得たが、黄色油状物で、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３９４．１．
【０３９３】
工程６：（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［２，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド  
【化２３５】
2019534306.tif 000237
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［２，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸（５０  ｍｇ，  ０．１０５  ｍｍｏｌ）、無水塩化アンモニウム（１２  ｍｇ，  ０．２１  ｍｍｏｌ）、２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（８０  ｍｇ，  ０．２１  ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４１  ｍｇ，  ０．３１５  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）で混合し、そして室温で３時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（９．５  ｍｇ、２３％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３９３．１；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６８−８．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２３−８．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５２−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８−３．０４  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３９４】
実施例４０３０：（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［２，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【化２３６】
2019534306.tif 000238
【０３９５】
工程１：（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［２，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【化２３７】
2019534306.tif 000239
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［２，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸（５０  ｍｇ，  ０．１０５  ｍｍｏｌ）、エチルアミン塩酸塩（１７  ｍｇ，  ０．２１  ｍｍｏｌ）、２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（８０  ｍｇ，  ０．２１  ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４１  ｍｇ，  ０．３１５  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）で混合し、そして室温で３時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（１４．６  ｍｇ、３３％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４２１．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６８−８．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２３−８．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５２−４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０４−２．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０  （ｔ，  ３Ｈ）．
【０３９６】
実施例４０３１：Ｎ−（９−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド
【化２３８】
2019534306.tif 000240
【０３９７】
工程１：５−ブロモ−２−クロロ−４−（４−フルオロベンゾイル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化２３９】
2019534306.tif 000241
３−ブロモ−４−（４−フルオロベンゾイル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチル（２００  ｍｇ，  ０．５  ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１３４  ｍｇ，  １．０  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５  ｍＬ）で混合し、そして８５℃に加熱して１２時間撹拌した後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）、標題化合物（６０  ｍｇ，  ２７．５％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４２７．０．
【０３９８】
工程２：（（５−（５−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミド）−４−クロロ−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル
【化２４０】
2019534306.tif 000242
５−ブロモ−２−クロロ−４−（４−フルオロベンゾイル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチル（６０  ｍｇ，  ０．１４  ｍｍｏｌ）、（１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（７７  ｍｇ，  ０．２１  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０  ｍｇ，  ０．０１４  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５８  ｍｇ，  ０．４２  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２  ｍＬ）および水（０．２  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して１時間撹拌した。ろ過し、ろ液を回転乾燥し、残留物を分取ＴＬＣによって分離・精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）、標題化合物（６０  ｍｇ，  ７３．１％）を得たが、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５８５．２．
【０３９９】
工程３：１０−アミノ−９−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化２４１】
2019534306.tif 000243
トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）を（（５−（５−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−クロロ−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（６０  ｍｇ，  ０．１  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４  ｍＬ）溶液に滴下し、反応液を室温で１時間撹拌した後、濃縮し、標題化合物の粗製品（８０  ｍｇ）を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３６７．１．
【０４００】
工程４：Ｎ−（９−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド
【化２４２】
2019534306.tif 000244
１０−アミノ−９−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（８０  ｍｇ，  ０．２２  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２３  ｍｇ，  ２．２  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５  ｍＬ）にエチルスルホニルクロリド（８５  ｍｇ，  ０．６６  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（３．９  ｍｇ、２つの工程の収率：８％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４５９．０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７４−４．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３−３．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４０１】
実施例４０３４：（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【化２４３】
2019534306.tif 000245
【０４０２】
工程１：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニルアミド）−３−（１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル
【化２４４】
2019534306.tif 000246
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニルアミド）プロピオン酸ｔ−ブチル（２１０  ｍｇ，  ０．４８  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３７１  ｍｇ，  １．４５  ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８８  ｍｇ，  ０．０９６  ｍｍｏｌ）、２−ビシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９１  ｍｇ，  ０．１９２  ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（９４  ｍｇ，  ０．９６  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において７０℃に加熱して１５時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに再溶解させ、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（メタノール／酢酸エチル＝６／９４）、標題化合物（１７０  ｍｇ，  ７３％）を得たが、褐色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４８３．３．
【０４０３】
工程２：（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）（４−クロロフェニル）メタノール
【化２４５】
2019534306.tif 000247
０℃で窒素の保護下において、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  ５  ｍＬ，  ５  ｍｍｏｌ）をゆっくり２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（１．０  ｇ，  ４．９３  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液（２０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した（５０  ｍＬ×３）。有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗製品をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル  ＝  ５／１）、標題化合物（１．５  ｇ，  ９７％）を得たが、白色固体で、そのまま次の工程の反応に使用した。
【０４０４】
工程３：（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）（４−クロロフェニル）ケトン
【化２４６】
2019534306.tif 000248
（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）（４−クロロフェニル）メタノール（１．５  ｇ，  ４．７６  ｍｍｏｌ）およびデス・マーチン試薬（２．０２  ｇ，  ４．７６  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５  ｍＬ）で混合し、そして室温で６時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、標題化合物（１．２５  ｇ，  ８４％）を得たが、白色固体であった。
【０４０５】
工程４：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニルアミド）−３−（５−（２−（４−クロロベンゾイル）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル  
【化２４７】
2019534306.tif 000249
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニルアミド）−３−（１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル（１７０  ｍｇ，  ０．３５  ｍｍｏｌ）、（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）（４−クロロフェニル）ケトン（１０８  ｍｇ，  ０．３５  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２６  ｍｇ，  ０．０３４  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７２  ｍｇ，  ０．３４  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０  ｍＬ）および水（１  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して１時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、標題化合物（１３０  ｍｇ，  粗製品）を得たが、褐色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５８９．２．
【０４０６】
工程５：（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸  
【化２４８】
2019534306.tif 000250
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニルアミド）−３−（５−（２−（４−クロロベンゾイル）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル（１３０  ｍｇ，  ０．２２  ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２  ｍＬ）およびジクロロメタン（６  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物の粗製品（９０  ｍｇ，  粗製品）を得たが、褐色油状物で、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４１０．９．
【０４０７】
工程６：（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド  
【化２４９】
2019534306.tif 000251
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸（９０  ｍｇ，  ０．２２  ｍｍｏｌ）、エチルアミン塩酸塩（３５  ｍｇ，  ０．４４  ｍｍｏｌ）、２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１６８  ｍｇ，  ０．４４  ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１４２  ｍｇ，  １．１０  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）で混合し、そして室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（１８．７  ｍｇ、３つの工程の収率：１９％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４３８．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４０８】
実施例４０３５：（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（８−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド
【化２５０】
2019534306.tif 000252
【０４０９】
工程１：６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド
【化２５１】
2019534306.tif 000253
−７８℃で窒素ガスの保護下において、ｎ−ブチルリチウム（２．５  Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  ５．０  ｍＬ，  １２．５  ｍｍｏｌ）をゆっくりジイソプロピルアミン（１．２８  ｇ，  １２．６８  ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）溶液に滴下し、反応液を−７８℃で１０分間撹拌し、この溶液をゆっくり４−ブロモ−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（２．０  ｇ，  ９．７５  ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５  ｍＬ）溶液に滴下し、この温度で続いて１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０７  ｇ，  １４．６３  ｍｍｏｌ）をゆっくり上記溶液に滴下し、そして続いて１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（３０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した（６０  ｍＬ×２）。有機層を合併し、食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗製品をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル  ＝  １０／１）、標題化合物（１．７  ｇ，  ７５％）を得たが、白色固体であった。
【０４１０】
工程２：（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノール
【化２５２】
2019534306.tif 000254
０℃で窒素の保護下において、（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  ４  ｍＬ，  ４  ｍｍｏｌ）をゆっくり６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（８５０  ｍｇ，  ３．６５  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水（３０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した（５０  ｍＬ×３）。有機層を合併し、食塩水で（５０  ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題化合物（１．１  ｇ，  ９２％）を得たが、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３１１．０．
【０４１１】
工程３：（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化２５３】
2019534306.tif 000255
（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノール（１．１  ｇ，  ３．３４  ｍｍｏｌ）およびデス・マーチン試薬（２．８  ｇ，  ６．６８  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０  ｍＬ）で混合し、そして室温で１６時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、標題化合物（１．０５  ｇ，  ９６％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３２７．０．
【０４１２】
工程４：（２−フルオロ−３−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化２５４】
2019534306.tif 000256
（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（１．０５  ｇ，  ３．２１  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６３  ｇ，  ６．４２  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１７  ｍｇ，  ０．１６  ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７８９  ｍｇ，  ９．６３  ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において１１０℃に加熱して１８時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、標題化合物（７００  ｍｇ，  ５８％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３７５．１．
【０４１３】
工程５：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニルアミド）−３−（５−（３−フルオロ−２−（４−フルオロベンゾイル）−４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル
【化２５５】
2019534306.tif 000257
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニルアミド）プロピオン酸ｔ−ブチル（１２０  ｍｇ，  ０．２７６  ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−３−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（１５５  ｍｇ，  ０．４１３  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０  ｍｇ，  ０．０１４  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１４６  ｍｇ，  ０．６９  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４  ｍＬ）および水（０．４  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において１００℃に加熱して２時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝１９／１）、標題化合物（１４０  ｍｇ，  ８４％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６０３．２．
【０４１４】
工程６：（Ｓ）−２−（８−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸
【化２５６】
2019534306.tif 000258
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニルアミド）−３−（５−（３−フルオロ−２−（４−フルオロベンゾイル）−４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル（１４０  ｍｇ，  ０．２３  ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３  ｍＬ）およびジクロロメタン（３  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物の粗製品（１３０  ｍｇ）を得たが、褐色油状物で、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４２５．１．
【０４１５】
工程７：（Ｓ）−２−（８−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【化２５７】
2019534306.tif 000259
（Ｓ）−２−（８−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸（１３０  ｍｇ，  粗製品）、エチルアミン塩酸塩（３８  ｍｇ，  ０．４６４  ｍｍｏｌ）、２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１７６  ｍｇ，  ０．４６４  ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９０  ｍｇ，  ０．６９６  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）で混合し、そして室温で３時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（２４  ｍｇ、２つの工程の収率：２３％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４５２．１；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１１−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５２−４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０２−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０  （ｔ，  ３Ｈ）．
【０４１６】
実施例４０３６：（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（１０−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）アセトアミド
【化２５８】
2019534306.tif 000260
【０４１７】
工程１：２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド
【化２５９】
2019534306.tif 000261
４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（２．０  ｇ，  １２．９８  ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム（６．６８  ｇ，  ６４．８８  ｍｍｏｌ）および臭素（５．１８  ｇ，  ３２．４４  ｍｍｏｌ）を水（５０  ｍＬ）で混合し、そして室温で３６時間撹拌し、白色沈殿が析出した。ろ過して水で洗浄し、標題化合物（１．１  ｇ、３６％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２３４．９
【０４１８】
工程２：（２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノール
【化２６０】
2019534306.tif 000262
０℃で窒素の保護下において、（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  ２．６  ｍＬ，  ２．６  ｍｍｏｌ）をゆっくり２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（５５０  ｍｇ，  ２．３６  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水（３０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した（５０  ｍＬ×３）。有機層を合併し、食塩水で（５０  ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題化合物（９００  ｍｇ，  粗製品）を得たが、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３１２．９．
【０４１９】
工程２：（２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化２６１】
2019534306.tif 000263
（２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノール（９００  ｍｇ，  粗製品）およびデス・マーチン試薬（１．５  ｇ，  ３．５４  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０  ｍＬ）で混合し、そして室温で１６時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、標題化合物（６６０  ｇ，  ２つの工程の収率：８５％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３２７．０．
【０４２０】
工程４：（４−フルオロ−５−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化２６２】
2019534306.tif 000264
（２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（６６０  ｍｇ，  ２．０２  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０２  ｇ，  ４．０４  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７４  ｍｇ，  ０．１  ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４９６  ｍｇ，  ６．０５  ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において１１０℃に加熱して１８時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、標題化合物（４５０  ｍｇ，  ６０％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３７５．１．
【０４２１】
工程５：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニルアミド）−３−（５−（５−フルオロ−２−（４−フルオロベンゾイル）−４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル
【化２６３】
2019534306.tif 000265
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニルアミド）プロピオン酸ｔ−ブチル（１２０  ｍｇ，  ０．２７６  ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−５−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（１５５  ｍｇ，  ０．４１３  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０  ｍｇ，  ０．０１４  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１４６  ｍｇ，  ０．６９  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４  ｍＬ）および水（０．４  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において１００℃に加熱して２時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝１９／１）、標題化合物（８０  ｍｇ，  ３４％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６０３．２．
【０４２２】
工程６：（Ｓ）−２−（１０−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸
【化２６４】
2019534306.tif 000266
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニルアミド）−３−（５−（５−フルオロ−２−（４−フルオロベンゾイル）−４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル（８０  ｍｇ，  ０．１３  ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３  ｍＬ）およびジクロロメタン（３  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物の粗製品（７０  ｍｇ）を得たが、黄色油状物で、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４２５．１．
【０４２３】
工程７：（Ｓ）−２−（１０−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【化２６５】
2019534306.tif 000267
（Ｓ）−２−（１０−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸（７０  ｍｇ，  粗製品）、エチルアミン塩酸塩（２２  ｍｇ，  ０．２６６  ｍｍｏｌ）、２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１０１  ｍｇ，  ０．２６６  ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５２  ｍｇ，  ０．３９９  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）で混合し、そして室温で３時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（２９  ｍｇ、２つの工程の収率：５５％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４５２．１；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１６−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４６−４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．００−２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１  （ｔ，  ３Ｈ）．
【０４２４】
実施例４０３７：（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン  
【化２６６】
2019534306.tif 000268
【０４２５】
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（５−（（エチルスルホニル）メチル）−２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２６７】
2019534306.tif 000269
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５０  ｍｇ，  ０．１５  ｍｍｏｌ）、（４−（エチルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−クロロフェニル）ケトン（１０３  ｍｇ，  ０．２３  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２２  ｍｇ，  ０．０３０  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（９５  ｍｇ，  ０．４５  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０  ｍＬ）および水（１  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して２時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝９７／３）、標題化合物（６０  ｍｇ，  ７０％）を得たが、淡褐色固体であった。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５７７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２６】
工程２：（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン  
【化２６８】
2019534306.tif 000270
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（５−（（エチルスルホニル）メチル）−２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０  ｍｇ，  ０．１０  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３  ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（１８  ｍｇ、３９％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝４５４．９；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．４１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｑ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ３９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４２７】
実施例４０３８：（Ｓ）−５−エチル−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン  
【化２６９】
2019534306.tif 000271
【０４２８】
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２７０】
2019534306.tif 000272
−３０℃で窒素ガスの保護下において、（Ｓ）−Ｎ−（（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３２０  ｍｇ，  １．００  ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（２０  ｍＬ）溶液にゆっくりエチルマグネシウムブロミド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  ５  ｍＬ，  ５  ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を−３０℃で１時間撹拌し、さらにゆっくり室温に昇温させて一晩撹拌した。反応液に水（５０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した（５０  ｍＬ×４）。有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（２３０  ｍｇ、６６％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３４９．０．
【０４２９】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（５−（（エチルスルホニル）メチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２７１】
2019534306.tif 000273
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８０  ｍｇ，  ０．２３  ｍｍｏｌ）、（４−（エチルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（１５１  ｍｇ，  ０．３５  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１７  ｍｇ，  ０．０２３  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１４６  ｍｇ，  ０．６９  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０  ｍＬ）および水（１  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して２時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝９７／３）、標題化合物（９０  ｍｇ，  ６８％）を得たが、淡褐色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５７５．２．
【０４３０】
工程３：（Ｓ）−５−エチル−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化２７２】
2019534306.tif 000274
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（５−（（エチルスルホニル）メチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９０  ｍｇ，  ０．１６  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３  ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（３９  ｍｇ、５４％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝４５３．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６１（ｑ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ３７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２６−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４３１】
実施例４０３９：９−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化２７３】
2019534306.tif 000275
【０４３２】
工程１：（２−ブロモ−５−メチルフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノール
【化２７４】
2019534306.tif 000276
０℃で窒素の保護下において、（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  １１  ｍＬ，  １１  ｍｍｏｌ）をゆっくり２−ブロモ−５−メチルベンズアルデヒド（２．０  ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０  ｍＬ）に滴下し、反応液を０℃で１時間撹拌した。水（６０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した（１００  ｍＬ×２）。有機層を合併し、食塩水で（５０  ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題化合物の粗製品（２．９  ｇ，  ９８％）を得たが、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ−１８＋Ｈ］＋  ＝  ２７６．９．
【０４３３】
工程２：（２−ブロモ−５−メチルフェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化２７５】
2019534306.tif 000277
（２−ブロモ−５−メチルフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノール（２．９  ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）およびデス・マーチン試薬（６．３６  ｇ，  １５  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０  ｍＬ）で混合し、そして室温で１６時間撹拌した後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）、標題化合物（２．８  ｇ，  ９４．９％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２９５．０．
【０４３４】
工程３：（２−ブロモ−５−（ブロモメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化２７６】
2019534306.tif 000278
（２−ブロモ−５−メチルフェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（１．４  ｇ，  ４．７８  ｍｍｏｌ），Ｎ−ブロモスクシンイミド（９３５  ｍｇ，  ５．２５  ｍｍｏｌ）およびジベンゾイルペルオキシド（１１６  ｍｇ，  ０．４８  ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２０  ｍＬ）に混合し、そして８０℃に加熱して６時間撹拌し、反応液を室温まで冷却して酢酸エチルを入れて希釈し（１００  ｍＬ）、５％の炭酸ナトリウム溶液（４０  ｍＬ×２）および食塩水（４０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題化合物の粗製品（１．８  ｇ）を得たが、黄色固体で、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３７２．７．
【０４３５】
工程４：（２−ブロモ−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化２７７】
2019534306.tif 000279
エチルスルフィン酸ナトリウム（１．６７  ｇ，  １４．３４  ｍｍｏｌ）を（２−ブロモ−５−（ブロモメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（１．８  ｇ，  粗製品）のジメチルスルホキシド溶液（２０  ｍＬ）に入れ、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１００  ｍＬ）および水（２０  ｍＬ）を入れ、有機相を分け取り、飽和食塩水溶液で洗浄し（１０  ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、標題化合物（１  ｇ，  ２つの工程の収率：５４％）を得たが、褐色固体であった。  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３８４．９．
【０４３６】
工程６：（５−（エチルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化２７８】
2019534306.tif 000280
（２−ブロモ−５−（エチルスルホニルメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（９５０  ｍｇ，  ２．４９  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２６  ｇ，  ４．９７  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８８  ｍｇ，  ０．１２  ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（６１３  ｍｇ，  ７．４９  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において１２０℃に加熱して２時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、標題化合物（８５０  ｍｇ，  ７５％）を得たが、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４３３．１．
【０４３７】
工程６：（５−（４−（エチルスルホニルメチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化２７９】
2019534306.tif 000281
（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１００  ｍｇ，  ０．３１５  ｍｍｏｌ）、（５−（エチルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（２０４  ｍｇ，  ０．４７３  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２２  ｍｇ，  ０．０３  ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８３  ｍｇ，  ０．７９  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４  ｍＬ）および水（０．４  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において１００℃に加熱して２時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝１９／１）、標題化合物（１５０  ｍｇ，  ８８％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５４３．２．
【０４３８】
工程７：９−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化２８０】
2019534306.tif 000282
（５−（４−（エチルスルホニルメチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１５０  ｍｇ，  ０．２７６  ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２  ｍＬ）およびジクロロメタン（４  ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌し、反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（９５  ｍｇ，  ８１％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４２５．１；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７４  （ｍ．  ２Ｈ），  ７．５４−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４３９】
実施例４０４０：（Ｒ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン  
【化２８１】
2019534306.tif 000283
【０４４０】
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２８２】
2019534306.tif 000284
室温において、（Ｓ）−Ｎ−（（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８０  ｍｇ，  ０．２５  ｍｍｏｌ）および酢酸テトラブチルアンモニウム（１１３  ｍｇ，  ０．３７  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４  ｍＬ）溶液にゆっくり（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（８９  ｍｇ，  ０．６３  ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（５０  ｍｇ、５１％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋    ＝  ３８９．０．
【０４４１】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（５−（（エチルスルホニル）メチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２８３】
2019534306.tif 000285
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５０  ｍｇ，  ０．１３  ｍｍｏｌ）、（４−（エチルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（６１  ｍｇ，  ０．１４  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０  ｍｇ，  ０．０１３  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８２  ｍｇ，  ０．３９  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５  ｍＬ）および水（１  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において１００℃に加熱して２時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）、標題化合物（１００  ｍｇ，  粗製品）を得たが、褐色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ６１５．２．
【０４４２】
工程３：（Ｒ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化２８４】
2019534306.tif 000286
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（５−（（エチルスルホニル）メチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００  ｍｇ，  ０．２５  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４  ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（４  ｍｇ、２つの工程の収率：６％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４９２．９；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８６−４．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｑ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４４３】
実施例４０４１：１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチルスピロ［ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５，１’−シクロプロパン］−３（２Ｈ）−オン  
【化２８５】
2019534306.tif 000287
【０４４４】
工程１：（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
【化２８６】
2019534306.tif 000288
０℃において、５−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０  ｇ，  ４．５９  ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（５７８  ｍｇ，  ５．０４  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０  ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６９７  ｍｇ，  ６．８９  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００  ｍＬ）に再溶解させ、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題化合物（１．２  ｇ，  ８８％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［ＭＨ］＋  ＝  ２９６．０．
【０４４５】
工程２：２−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アセトニトリル
【化２８７】
2019534306.tif 000289
（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルメタンスルホネート（１．２  ｇ，  ４．０５  ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（８０４  ｍｇ，  ８．１  ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（２．１２  ｇ，  ８．１  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０  ｍＬ）で混合し、そして８０℃に加熱して２時間撹拌した後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１０）、標題化合物（４００  ｍｇ，  ４４％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２２６．９．
【０４４６】
工程３：１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）シクロプロピルシアニド
【化２８８】
2019534306.tif 000290
２−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アセトニトリル（４００  ｍｇ，  １．７６  ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％の油分散液，  ２１１  ｍｇ，  ０．５２８  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４  ｍＬ）  で混合し、そして室温で２０分間撹拌した後、１，２−ジブロモエタン（４９６  ｍｇ，  ２．６４  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１６時間撹拌した。  反応液に水（２０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、そして酢酸エチルで抽出した（６０  ｍＬ×２）。有機相を合併し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題化合物（３２０  ｍｇ，  ７２％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２５３．０．
【０４４７】
工程４：１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）シクロプロピルカルボン酸
【化２８９】
2019534306.tif 000291
１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）シクロプロピルシアニド（３２０  ｍｇ，  １．２６  ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（４０４  ｍｇ，  １０．１  ｍｍｏｌ）をエタノール／水（２．５  ｍＬ／２．５  ｍＬ）で混合し、そして室温で７時間撹拌した後、濃縮した。残留物を水（１０  ｍＬ）に再溶解させ、酢酸エチルで抽出し（２０  ｍＬ）、有機相を捨て、水相を２  Ｎの塩酸でｐＨ＝２になるように酸型化し、さらに酢酸エチルで抽出した（５０  ｍＬ×３）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題化合物（２６０  ｍｇ，  ７６％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２７３．８．
【０４４８】
工程５：１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）シクロプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化２９０】
2019534306.tif 000292
１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）シクロプロピルカルボン酸（２６０  ｍｇ，  ０．９６  ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（３９４  ｍｇ，  １．４３  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９３  ｍｇ，  １．９１  ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（１０  ｍＬ）で混合し、反応液を窒素ガスの保護下において１００℃に加熱して４時間撹拌した後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１９）、標題化合物（３５  ｍｇ，  １１％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３４４．９．
【０４４９】
工程６：１−（５−（５−（（エチルスルホニル）メチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）シクロプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化２９１】
2019534306.tif 000293
１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）シクロプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（３５  ｍｇ，  ０．１  ｍｍｏｌ）、（４−（エチルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（６６  ｍｇ，  ０．１５  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７  ｍｇ，  ０．０１  ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２７  ｍｇ，  ０．２６  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３  ｍＬ）および水（０．３  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において１００℃に加熱して２時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝９６／４）、標題化合物（３５  ｍｇ，  ６０％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５６９．０．
【０４５０】
工程７：１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチルスピロ［ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−５，１’−シクロプロパン］−３（２Ｈ）−オン  
【化２９２】
2019534306.tif 000294
１−（５−（５−（（エチルスルホニル）メチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）シクロプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（３５  ｍｇ，  ０．０６２  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２  ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（２．１  ｍｇ、８％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４５０．７；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．５３−７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｑ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１  （ｔ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６０  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４５１】
実施例４０４２：（Ｓ）−５−シクロプロピル−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン  
【化２９３】
2019534306.tif 000295
【０４５２】
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）シクロプロピルメチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２９４】
2019534306.tif 000296
−３０℃で窒素ガスの保護下において、（Ｓ）−Ｎ−（（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３２０  ｍｇ，  １．００  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）溶液にゆっくりシクロプロピルマグネシウムブロミド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  ５  ｍＬ，  ５  ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を−３０℃で１時間撹拌し、さらにゆっくり室温に昇温させて一晩撹拌した。反応液に水（５０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした後、ジクロロメタンで抽出した（５０  ｍＬ×３）。有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝９７／３）、標題化合物（２００  ｍｇ，  ５５％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３６１．０．
【０４５３】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−シクロプロピル（５−（５−（（エチルスルホニル）メチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２９５】
2019534306.tif 000297
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）シクロプロピルメチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００  ｍｇ，  ０．２８  ｍｍｏｌ）、（４−（エチルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（１７３  ｍｇ，  ０．４  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０  ｍｇ，  ０．０２８  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１７８  ｍｇ，  ０．８４  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６  ｍＬ）および水（１  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して２時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝９７／３）、標題化合物（５０  ｍｇ，  ３０％）を得たが、淡褐色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５８７．２．
【０４５４】
工程３：（Ｓ）−５−シクロプロピル−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化２９６】
2019534306.tif 000298
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−シクロプロピル（５−（５−（（エチルスルホニル）メチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５０  ｍｇ，  ０．０８５  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３  ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（１５  ｍｇ、３８％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４６５．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝１．６  Ｈｚ  １Ｈ），  ７．５０−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ３５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ  １Ｈ），  ３．１５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ２Ｈ），  １．６０−１．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７９−０．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６３−０．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３５−０．２７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４５５】
実施例４０４３：（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１０−（（トリフルオロメチルスルホニル）メチル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化２９７】
2019534306.tif 000299
【０４５６】
工程１：（２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチルスルホニル）メチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化２９８】
2019534306.tif 000300
トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウム（５００  ｍｇ，  ３．２  ｍｍｏｌ）を化合物（２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（７５１  ｍｇ，  ２．０３  ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（６  ｍＬ）に入れた。反応混合液を７０℃に加熱して１６時間撹拌した。酢酸エチル（５０  ｍＬ）および水（１５０  ｍＬ）を入れて反応液を分層させ、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し（５０  ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）、標題化合物（５２０  ｍｇ，  ９０％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４２４．６．
【０４５７】
工程２：（４−フルオロフェニル）（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）(４−（トリフルオロメチルスルホニルメチル）フェニル）ケトン
【化２９９】
2019534306.tif 000301
化合物（２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチルスルホニル）メチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（５２０  ｍｇ，  １．２３  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６２９  ｍｇ，  ２．４６  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９３  ｍｇ，  ０．１２  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４１  ｍｇ，  ２．４６  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して１６時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／４）、標題化合物（５００  ｍｇ，  ８６％）を得たが、褐色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４７２．９．
【０４５８】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−５−（（トリフルオロメチルスルホニル）メチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３００】
2019534306.tif 000302
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５０  ｍｇ，  ０．１５  ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルメチル）フェニル）ケトン（１０５  ｍｇ，  ０．２２  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６  ｍｇ，  ０．０２２  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（９５  ｍｇ，  ０．４５  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８  ｍＬ）および水（２  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して３時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）、標題化合物（１００  ｍｇ，  粗製品）を得たが、褐色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ６０１．２．
【０４５９】
工程４：（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１０−（（トリフルオロメチルスルホニル）メチル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化３０１】
2019534306.tif 000303
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（２−（４−フルオロベンゾイル）−５−（（トリフルオロメチルスルホニル）メチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００  ｍｇ，  ０．１６  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４  ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（１６．３  ｍｇ、２つの工程の収率：２２％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４７９．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４６０】
実施例４０４４：（Ｓ）−１０−（（イソプロピルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化３０２】
2019534306.tif 000304
【０４６１】
工程１：（２−ブロモ−４−（イソプロピルチオメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化３０３】
2019534306.tif 000305
（２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（５２０  ｍｇ，  １．４１  ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９１９  ｍｇ，  ２．８２  ｍｍｏｌ）および２−プロピルチオール（１６０  ｍｇ，  ２．１１  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６  ｍＬ）で混合し、そして室温で５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０  ｍＬ）および水（１５０  ｍＬ）を入れ、有機相を分け取り、食塩水で洗浄し（５０  ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題化合物（５２０  ｍｇ，  １００％）を得たが、褐色固体で、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３６７．０．
【０４６２】
工程２：（２−ブロモ−４−（イソプロピルスルホニルメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化３０４】
2019534306.tif 000306
０℃において、（２−ブロモ−４−（イソプロピルチオメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（５２０  ｍｇ，  １．４２  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０  ｍＬ）にｍ−クロロ過安息香酸（１．０  ｇ，  ４．９７  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、標題化合物（２２０  ｍｇ，  ３９％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３９９．８．
【０４６３】
工程３：（４−（イソプロピルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化３０５】
2019534306.tif 000307
化合物（２−ブロモ−４−（イソプロピルスルホニルメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（２２０  ｍｇ，  ０．５５  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２８３  ｍｇ，  １．１０  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４１  ｍｇ，  ０．０５５  ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０８  ｍｇ，  １．１０  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して１６時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、標題化合物（２６０  ｍｇ，  １００％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４４７．２．
【０４６４】
工程４：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（５−（（イソプロピルスルホニル）メチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３０６】
2019534306.tif 000308
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５０  ｍｇ，  ０．１５  ｍｍｏｌ）、（４−（イソプロピルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（１３３  ｍｇ，  ０．３０  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１  ｍｇ，  ０．０１５  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（９５  ｍｇ，  ０．４５  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８  ｍＬ）および水（２  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して３時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）、標題化合物（１００  ｍｇ，  粗製品）を得たが、褐色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ５７５．２．
【０４６５】
工程４：（Ｓ）−１０−（（イソプロピルスルホニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化３０７】
2019534306.tif 000309
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（５−（５−（（イソプロピルスルホニル）メチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００  ｍｇ，  ０．１７  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４  ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（２３．３  ｍｇ、２つの工程の収率：３３％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４５３．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２−３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４６６】
実施例４０４５：（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１０−（（シクロプロピルスルホニル）メチル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化３０８】
2019534306.tif 000310
【０４６７】
工程１：（２−ブロモ−４−（（シクロプロピルスルホニル）メチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン  
【化３０９】
2019534306.tif 000311
シクロプロピルスルフィン酸ナトリウム（５１７  ｍｇ，  ４．０３  ｍｍｏｌ）を化合物（２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（１．０  ｇ，  ２．６９  ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０  ｍＬ）溶液に入れた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（３０  ｍＬ）および水（１００  ｍＬ）を入れて反応液を分層させ、有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し（５０  ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題化合物（９２３  ｍｇ，  ８６％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４１４．０．
【０４６８】
工程２：（４−（シクロプロピルスルホニルメチル）２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化３１０】
2019534306.tif 000312
化合物（２−ブロモ−４−（（シクロプロピルスルホニル）メチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（１００  ｍｇ，  ０．２５  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９６  ｍｇ，  ０．３８  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３７  ｍｇ，  ０．０５  ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７４  ｍｇ，  ０．７５  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して３時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）、標題化合物（７４  ｍｇ，  ６７％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４１８．１．
【０４６９】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）５−（（シクロプロピルスルホニル）メチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３１１】
2019534306.tif 000313
（４−フルオロフェニル）（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）（４−（シクロプロピルスルホニルメチル）フェニル）ケトン（５４  ｍｇ，  ０．１２  ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２７  ｍｇ，  ０．０８  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２  ｍｇ，  ０．０１６  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（５１  ｍｇ，  ０．２４  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２  ｍＬ）および水（０．２  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において８０℃に加熱して１時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、標題化合物（３０  ｍｇ，  ６５％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５７３．２．
【０４７０】
工程４：（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１０−（（シクロプロピルスルホニル）メチル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化３１２】
2019534306.tif 000314
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（２−（４−フルオロベンゾイル）−５−（（シクロプロピルスルホニル）メチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４  ｍｇ，  ０．０２４  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２  ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（１．９  ｍｇ、１７％）を得たが、黄色固体であった。（ＥＳＩ）：  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ＝  ４．１２７，  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４５１．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３３−７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７３−４．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６−３．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  １Ｈ），  １．６８−１．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０１−０．８７  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０４７１】
実施例４０４６：（Ｓ）−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化３１３】
2019534306.tif 000315
【０４７２】
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（２−（２，４−フルオロベンゾイル）−５−（（エチルスルホニル）メチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３１４】
2019534306.tif 000316
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００  ｍｇ，  ０．２８  ｍｍｏｌ）、（４−（エチルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２，４−ジフルオロフェニル）ケトン（１８８  ｍｇ，  ０．４２  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１  ｍｇ，  ０．０２８  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１８１  ｍｇ，  ０．８４  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４  ｍＬ）および水（０．４  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して２時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝３０／１）、標題化合物（１１０  ｍｇ，  ６５％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５７８．０．
【０４７３】
工程２：（Ｓ）−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化３１５】
2019534306.tif 000317
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（２−（２，４−フルオロベンゾイル）−５−（（エチルスルホニル）メチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１０  ｍｇ，  ０．１９  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４  ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（３２．２  ｍｇ、３７％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４５６．０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．１６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６４−４．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ  ），  ３．１３−３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２５−１．２１  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０４７４】
実施例４０４７：（Ｓ）−５−エチル−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化３１６】
2019534306.tif 000318
【０４７５】
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（５−（（エチルスルホニル）メチル）−２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３１７】
2019534306.tif 000319
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７０  ｍｇ，  ０．２  ｍｍｏｌ）、（４−（エチルスルホニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−クロロフェニル）ケトン（１３５  ｍｇ，  ０．３  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２９  ｍｇ，  ０．０４  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１２７  ｍｇ，  ０．６  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３  ｍＬ）および水（０．６  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において８０℃に加熱して１時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、標題化合物（８１  ｍｇ，  ６９％，ｅｅ  ＝  ９１％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５９０．６．
【０４７６】
工程２：（Ｓ）−５−エチル−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化３１８】
2019534306.tif 000320
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（５−（（エチルスルホニル）メチル）−２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８１  ｍｇ，  ０．１４  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２  ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（２１．３  ｍｇ、３２％）を得たが、白色固体であった。  （ＥＳＩ）：  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ＝  ４．４９，  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４６９．２  ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３５−７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６７−４．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．１２  （ｑ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９−１．２５  （ｔ，  ３Ｈ），  １．０２−０．９９  （ｔ，  ３Ｈ）
【０４７７】
実施例４０４８：（５Ｓ）−１０−（（エチルスルフィニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化３１９】
2019534306.tif 000321
【０４７８】
工程１：（２−ブロモ−４−（エチルチオメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化３２０】
2019534306.tif 000322
（２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（７４４  ｍｇ，  ２  ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９６  ｇ，  ６  ｍｍｏｌ）およびエタンチオール（１４９  ｍｇ，  ２．４  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）で混合し、そして室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０  ｍＬ）および水（５０  ｍＬ）を入れ、有機相を分け取り、食塩水で洗浄し（５０  ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題化合物（６００  ｍｇ，  ８５％）を得たが、黄色油状物で、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３５３．０，  ３５５．０．
【０４７９】
工程２：（２−ブロモ−４−（エチルスルフィニルメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化３２１】
2019534306.tif 000323
０℃において、（２−ブロモ−４−（エチルチオメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（６００  ｍｇ，  １．７  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０  ｍＬ）にｍ−クロロ過安息香酸（２９４  ｍｇ，  １．７  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）、標題化合物（４２０  ｍｇ，  ６７％）を得たが、褐色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３６８．８，  ３７０．８．
【０４８０】
工程３：（４−（エチルスルフィニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン
【化３２２】
2019534306.tif 000324
化合物（２−ブロモ−４−（エチルスルフィニルメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（４２０  ｍｇ，  １．１４  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５８０  ｍｇ，  ２．２８  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８０  ｍｇ，  ０．１１  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３５  ｍｇ，  ３．４２  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において９０℃に加熱して２時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、標題化合物（１１０  ｍｇ，  ２３％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４１７．０．
【０４８１】
工程４：（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（５−（５−（（エチルスルフィニル）メチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３２３】
2019534306.tif 000325
（４−（エチルスルフィニルメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（４−フルオロフェニル）ケトン（１１０  ｍｇ，  ０．２６４  ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４４  ｍｇ，  ０．１３２  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０  ｍｇ，  ０．０１３２  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５  ｍｇ，  ０．３９６  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４  ｍＬ）および水（０．４  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において８０℃に加熱して２時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを入れ、有機相を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝３０／１）、標題化合物（２３  ｍｇ，  ３２％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５４４．７．
【０４８２】
工程５：（５Ｓ）−１０−（（エチルスルフィニル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化３２４】
2019534306.tif 000326
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（５−（５−（（エチルスルフィニル）メチル）−２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２３  ｍｇ，  ０．０４２  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４  ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（４  ｍｇ、２つの工程の収率：２２％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４２２．８；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２７−４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０，  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９０−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １４．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４８３】
実施例４０４９：（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド
【化３２５】
2019534306.tif 000327
【０４８４】
工程１：（４−（４−フルオロベンゾイル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル
【化３２６】
2019534306.tif 000328
化合物（３−ブロモ−４−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１．７  ｇ，  ４．３３  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．２  ｇ，  ８．６６  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３１７  ｍｇ，  ０．４３３  ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．２７  ｇ，  １２．９９  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６  ｍＬ）に混合し、窒素ガスの保護下において１１０℃に加熱して１時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）、標題化合物（１．４７  ｇ，  ７７％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４４２．０
【０４８５】
工程２：（３−（４−（１−（（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−フルオロベンジルスルホニル）フェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル
【化３２７】
2019534306.tif 000329
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１９０  ｍｇ，  ０．５７  ｍｍｏｌ）、（４−（４−フルオロベンゾイル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル（５００  ｍｇ，  １．１４  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４２  ｍｇ，  ０．０５７  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２３６  ｍｇ，  １．７１  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６  ｍＬ）および水（０．６  ｍＬ）に混合し、窒素ガスの保護下において９５℃に加熱して１時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝３０／１）、標題化合物（２５１  ｍｇ，  ７７％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．８．
【０４８６】
工程３：（Ｓ）−１０−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化３２８】
2019534306.tif 000330
（３−（４−（１−（（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２５１  ｍｇ，  ０．４４  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８  ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２  ｍＬ）を入れ、室温で１時間撹拌した。濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）、標題化合物（９０  ｍｇ，  ５９％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．８．
【０４８７】
工程４：（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）エタンスルホンアミド
【化３２９】
2019534306.tif 000331
（Ｓ）−１０−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（３０  ｍｇ，  ０．０８６  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８７  ｍｇ，  ０．８６  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５  ｍＬ）溶液にゆっくりエチルスルホニルクロリド（３３  ｍｇ，  ０．２５８  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ろ過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（８．４  ｍｇ、２２％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４３９．８；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３−７．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９６−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６−１．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４８８】
実施例４０５０：（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）メチルアミノスルホンアミド
【化３３０】
2019534306.tif 000332
【０４８９】
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）メチルアミノスルホンアミド
【化３３１】
2019534306.tif 000333
（Ｓ）−１０−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（３０  ｍｇ，  ０．０８６  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８７  ｍｇ，  ０．８６  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５  ｍＬ）溶液にゆっくりN―メチルアミノスルホニルクロリド（３４  ｍｇ，  ０．２５８  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ろ過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（０．６  ｍｇ、２％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４４１．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４２４−７．４２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２−７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５−７．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４９０】
実施例４０５１：（Ｓ）−１−エチル−３−（７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）ウレア
【化３３２】
2019534306.tif 000334
【０４９１】
工程１：（Ｓ）−１−エチル−３−（７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−イル）ウレア
【化３３３】
2019534306.tif 000335
（Ｓ）−１０−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン（６０  ｍｇ，  ０．１７  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４  ｍＬ）溶液にイソシアン酸エチル（３７  ｍｇ，  ０．５２  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で一晩撹拌して濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（１４．４  ｍｇ，  ２０％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４１９．０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２−７．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３２−６．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−３．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ）  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５−３．１２  （ｑ，  ２Ｈ），  １．６４−１．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０９−１．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４９２】
実施例４０５２：（Ｓ）−Ｎ−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−スルホンアミド
【化３３４】
2019534306.tif 000336
【０４９３】
工程１：２−ブロモ−４−（クロロスルホニル）安息香酸メチル
【化３３５】
2019534306.tif 000337
０℃において、４−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（２．０  ｇ，  ８．６９  ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（１５  ｍＬ）に亜硝酸ナトリウム（６６０  ｍｇ，  ９．５６  ｍｍｏｌ）の水溶液（２０  ｍＬ）を入れた。反応液を０℃で０．５時間撹拌し、反応液１を得た。もう一つの反応瓶に水（２０  ｍＬ）を入れ、そして０℃に冷却した後、順にゆっくり塩化チオニル（５．１７  ｇ，  ４３．４７  ｍｍｏｌ）および塩化第一銅（４３  ｍｇ，  ０．４３  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１０分間撹拌した後、上記反応液１をゆっくり入れた。反応混合液を室温で続いて２時間撹拌し、ろ過し、ケーキを冷水で洗浄して真空乾燥し、標題化合物の粗製品（１．８  ｇ）を得たが、黄色固体で、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［ＭＨ］＋  ＝  ３１２．７．
【０４９４】
工程２：２−ブロモ−４−（Ｎ−エチルスルホニルアミド）安息香酸メチル
【化３３６】
2019534306.tif 000338
化合物２−ブロモ−４−（クロロスルホニル）安息香酸メチルの粗製品（１．８  ｇ）、トリエチルアミン（２．６４  ｇ，  ２６．０７  ｍｍｏｌ）およびエチルアミン塩酸塩（１．４  ｇ，  １７．３８  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０  ｍＬ）に混合し、そして室温で２時間撹拌した。濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、標題化合物（１．４６  ｇ，  ２つの工程の収率：５２．１％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３２１．８．
【０４９５】
工程３：３−ブロモ−Ｎ−エチル−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホニルアミド
【化３３７】
2019534306.tif 000339
２−ブロモ−４−（Ｎ−エチルスルホニルアミド）安息香酸メチル（１．４６  ｇ，  ４．５３  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１  Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  １３．６  ｍＬ，  １３．６  ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１時間撹拌した。濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００  ｍＬ）に溶解させ、順に２Ｎ塩酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題化合物（１．３  ｇ，  ９８％）を得たが、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２９３．８．
【０４９６】
工程４：３−ブロモ−Ｎ−エチル−４−ホルミルベンゼンスルホニルアミド
【化３３８】
2019534306.tif 000340
３−ブロモ−Ｎ−エチル−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホニルアミド（１．３  ｇ，  ４．４２  ｍｍｏｌ）およびデス・マーチン酸化剤（２．８  ｇ，  ６．６３  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０  ｍＬ）に混合し、そして室温で一晩撹拌した。濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、標題化合物（１．０５  ｇ，  ８１．４％）を得たが、黄色固体であった。（ＥＳＩ）：  イオン電流はなかった。
【０４９７】
工程５：３−ブロモ−Ｎ−エチル−４−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゼンスルホニルアミド
【化３３９】
2019534306.tif 000341
０℃において、３−ブロモ−Ｎ−エチル−４−ホルミルベンゼンスルホニルアミド（１．０５  ｇ，  ３．４２  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）溶液にゆっくり（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（１  Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  ５．２  ｍＬ，  ５．２  ｍｍｏｌ）を滴下し、そして０℃で１時間撹拌した。反応液に水（６０  ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した（１００  ｍＬ×２）。有機相を合併し、食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題化合物の粗製品（１．４  ｇ）を得たが、黄色固体で、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３８９．７．
【０４９８】
工程６：３−ブロモ−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロベンゾイル）ベンゼンスルホニルアミド
【化３４０】
2019534306.tif 000342
３−ブロモ−Ｎ−エチル−４−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゼンスルホニルアミドの粗製品（１．４  ｇ）およびデス・マーチン酸化剤（２．１８  ｇ，  ５．１３  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０  ｍＬ）に混合し、そして室温で一晩撹拌した。濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、標題化合物（１．１  ｇ，  ２つの工程の収率：８３％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３８５．７．
【０４９９】
工程７：（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド
【化３４１】
2019534306.tif 000343
化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００  ｍｇ，  ０．２９８  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９１  ｍｇ，  ０．３５８  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２２  ｍｇ，  ０．０３  ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７３  ｍｇ，  ０．７４５  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において８５℃に加熱して４時間撹拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、標題化合物の粗製品（１２０  ｍｇ）を得たが、黒色油状物で、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３８２．９．
【０５００】
工程８：３−（４−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロベンゾイル）ベンゼンスルホニルアミド
【化３４２】
2019534306.tif 000344
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミドの粗製品（１２０  ｍｇ）、３−ブロモ−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロベンゾイル）ベンゼンスルホニルアミド（９２  ｍｇ，  ０．２３８  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２２  ｍｇ，  ０．０３  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１５８  ｍｇ，  ０．７４５  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５  ｍＬ）および水（０．５  ｍＬ）に混合した。反応混合物を窒素ガスの保護下において８５℃に加熱して２時間撹拌した。ろ過し、ろ液を回転乾燥し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル／メタノール＝１００／５／７）、標題化合物（５３  ｍｇ，  ２つの工程の収率：３２％）を得たが、黄色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５６１．７．
【０５０１】
工程９：（Ｓ）−Ｎ−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−１０−スルホンアミド
【化３４３】
2019534306.tif 000345
（３−（４−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロベンゾイル）ベンゼンスルホニルアミド（５３  ｍｇ，  ０．０９４  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４  ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離・精製し、標題化合物（２２  ｍｇ，  ５３％）を得たが、白色固体であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４３９．８；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１７−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｑ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０５  （ｑ，  ２Ｈ），  １．７９  （ｔ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｔ，  ３Ｈ）．
【０５０２】
実施例４０５３：（Ｓ）−１０−（（エチルスルホニル）メチル）−７−（４−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−３−オン
【化３４４】
2019534306.tif 000346
【０５０３】
工程１：（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（４−メトキシフェニル）ケトン
【化３４５】
2019534306.tif 000347
０℃において、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（１．５  ｇ，  ５．８４  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）溶液にゆっくり（４−メトキシ）マグネシウムブロミド（１  Ｍのテトラヒドロフラン溶液，  ４６．７  ｍＬ，  ４６．７  ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を窒素ガスの保護下において室温まで昇温させて一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を入れて反応をクエンチングし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）、標題化合物（１．６  ｇ，  ９０％）を得たが、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３０６．８．
【０５０４】
工程２：（２−ブロモ−４−（ジブロモメチル）フェニル）（４−メトキシフェニル）ケトン
【化３４６】
2019534306.tif 000348
化合物Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．８  ｇ，  １５．７８  ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（８７  ｍｇ，  ０．５２６  ｍｍｏｌ）および（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（４−メトキシフェニル）ケトン（１．６０  ｇ，  ５．２６  ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２０  ｍＬ）に溶解させ、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。濃縮して標題化合物の粗製品を得たが、黄色油状物で、精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４６４．６．
【０５０５】
工程３：（２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル）（４−メトキシフェニル）ケトン
【化３４７】
2019534306.tif 000349