(57)【要約】
2019535787.tif 000053  本明細書は、一般的には、GSK-3に関連する疾患を治療するための式Iの化合物(それらの塩を含めて)ならびに本願化合物を使用する組成物および方法に関する。
2019535787.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2019535787.tif 000052
[式中、
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり;
Xは、アルキレンまたはアルケニレンであって、ハロ、アルキル、ハロアルキルヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよび(C3-7)-スピロシクロアルキルから選択された0〜4個の置換基を有しており；および
Yは、O、ピペラジニルまたはモルホリニルである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
YがOである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Yがピペラジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Yがモルホリニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Xが(C5-7)-アルキレンである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Xが(C5-6)-アルケニレンである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
治療上有効量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを特徴とする、神経変性障害、精神疾患、癌、代謝性疾患および炎症性疾患からなる群から選択される疾患、障害または症状の治療方法。
【請求項９】
治療上有効量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを特徴とする、アルツハイマー病、前頭側頭型痴呆、進行性核上性麻痺、嗜銀顆粒病、大脳皮質基底核変性症、ピック病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、ハンチントン病、末梢神経障害、外傷性脳損傷、脊髄外傷および血管性痴呆からなる群から選択される症状の治療方法。
【請求項１０】
アルツハイマー病の治療に関する、請求項９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願に対する相互参照)
本出願は、2016年11月28日に提出した米国仮出願番号第62/426,629号に対する優先権を主張するものであって、その全てを参照により本明細書に組み込むものである。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
本発明は、一般的に、式Iの化合物(その塩を含めて)、ならびに該化合物を使用する組成物および方法に関する。本願化合物は、GSK-3を阻害し、中枢神経系の様々な疾患の治療に有用であり得る。
【発明の概要】
【０００３】
GSK-3は、複数のタンパク質基質のリン酸化を行うプロリン指向性のセリン/スレオニンキナーゼである。これら多くのタンパク質は、多様な細胞機能、例えば代謝、分化、細胞増殖およびアポトーシスの制御に関与している。GSK-3は、恒常活性型であって、その活性の基底レベルは、アイソフォームに依るが、Tyr216/219へのリン酸化により正に調節される。GSK-3は、GSK-3リン酸化部位に対して4アミノ酸C末端側に至適に位置するリン酸化された残基の存在への強い選択性により識別される特異な基質選択的プロファイルを有している。通常、GSK-3活性は、基質機能の喪失の誘導に関連しており、GSK-3阻害は、下流の基質活性の増強をもたらす。
【０００４】
GSK-3には、2つのアイソフォーム、即ちGSK-3α(51kDa)およびGSK-3β(47kDa)が存在しており、全体的には84%の同一性を共有しており、またそれらの各触媒ドメイン内では98％以上の同一性を共有している。両方のプライマリーアイソフォームは、至る場所で発現しており、脳内、特に皮質および海馬において高レベルの発現が観察されている。脳の大部分の領域において、GSK-3βは優勢なアイソフォームである。しかし、いくつかの研究から、数多くの細胞プロセスにおいて全ての機能が重複する訳では無いにしても、GSK-3αおよびGSK-3βは高い類似性を有していることが示唆されている。GSK-3βの活性は、N末端ドメインにおけるSer9部位のリン酸化により、特にタンパク質キナーゼB(PKBまたはAKT)により有意に低下される。この阻害経路により、神経保護、神経形成および様々な気分障害における薬物治療後の望ましい結果がもたらされることが提唱されている。
【０００５】
アルツハイマー病(AD)の病変(病理学)は、βアミロイド(Aβ)プラークの形成、つまり高い神経毒性および神経原線維変化(NFT)に関連しているAβ1-42などのAβの可溶性形態の形成と顕著に関連している。AD、例えばAβ1-42における特定の病理学的メカニズムが脳内のGSK-3活性増加の原因であることを示唆する証拠が存在している。この制御不全の最も重要な結果が、微小管結合タンパク質であるタウの過剰なリン酸化である。GSK-3のこの機能は、タウおよびNFT形成を調べる細胞培養試験およびインビボ試験の両方において実証されている。過剰にリン酸化されたタウは、微小管から遊離して、微小管構造の脱安定化と同時に細胞内構造および輸送メカニズムに対して負の効果をもたらす。さらに、複合体を形成していない過剰にリン酸化されたタウは、対のらせんフィラメント(PHF)と会合し、凝集して、ADに関連がある典型的な細胞内NFTを提供する。GSK-3の過剰な活性化に関するその他の病理学的結果には、神経炎症および神経アポトーシスが挙げられる。さらに、GSK-3は、記憶および学習の基本的なメカニズムに関与することが実証されており、またGSK-3機能の調節不全は、ADに見られる初期の認知障害の一部を説明することができる。
【０００６】
GSK-3は、グルコース代謝において重要な役割を担うことも知られており、グリコーゲン合成酵素のリン酸化阻害に関与する酵素として最初に同定されたものであり、リン酸化阻害の結果、グルコースをグリコーゲンに変換する速度が低下し、血中グルコースレベルの上昇がもたらされる。このGSK-3の機能は、インスリンにより制御される。インスリンがその受容体に結合することにより、AKTの活性化に続いてGSK-3のSer9リン酸化阻害が間接的におこる。
【０００７】
これらの結果および所見は、GSK-3活性の調節が、アルツハイマー病ならびにその他の神経変性疾患の神経病理的および症候的局面の双方の治療に有用であり得ることを示唆している。これらには、タウオパチー(例えば、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、嗜銀顆粒病、大脳皮質基底核変性症、ピック病)、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、ハンチントン病、末梢神経障害、外傷性脳損傷、脊髄外傷および血管性認知症が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０００８】
GSK-3を阻害する化合物は、糖尿病、炎症性疾患、例えば、関節リウマチおよび骨関節炎、治療耐性うつ病、統合失調症、双極性障害、躁鬱病、骨粗鬆症、心臓保護および様々な癌、例えば神経膠腫、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、TまたはB細胞白血病および多発性骨髄腫の治療における有用性も有し得る。GSK-3の阻害は、T-reg細胞におけるPD-1を下方調節して、インビボでのウイルスクリアランスを増強することも示されている(Immunity, Volume 44, Issue 2, 16 February, 2016)。
【０００９】
GSK-3の機能、治療応用の可能性およびこの酵素を阻害する他の化合物に対する最近のレビューには、下記が挙げられる：Kaidanovich-Beilin O and Woodgett JR (2011)GSK-3：functional insights from cell biology and animal models. Front. Mol. Neurosci. 4：40. doi：10.3389/fnmol.2011.00040;“Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) and Its Inhibitors”, Martinez, Ana/ Castro, Ana/ Medina, Miguel (eds.), John Wiley and Sons (2006)；and Gentles, RG, Hu, S. and Dubowchik, GM (2009)Recent Advances in the Discovery of GSK-3 Inhibitors and a Perspective on their Utility for the Treatment of Alzheimer's Disease. Annual Reportss in Medicinal Chemistry 44, 3-26。
【００１０】
本発明は、技術的利点を提供するものであって、例えば本願化合物は、GSK-3の新規阻害剤であり、中枢神経系の疾患の様々な治療に有用であり得る。更に、化合物は、医薬用途についての利点、例えば、１以上の作用、結合、阻害効力、標的選択性、溶解度、安全性プロファイルまたはバイオアベイラビリティーに関するそれらのメカニズムに関する利点を提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１１】
本発明は、式Iの化合物、例えば、医薬的に許容される塩、医薬組成物およびGSK-3と関連する疾患を治療する際のそれらの使用を包含する。
【００１２】
本発明の一態様は、式I：
【化１】
2019535787.tif 000003
[式中、
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり;
Xは、アルキレンまたはアルケニレンであって、ハロ、アルキル、ハロアルキルヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよび(C3-7)スピロシクロアルキルから選択された0〜4個の置換基を有しており；および
Yは、O、ピペラジニルまたはモルホリニルである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１３】
本発明の別の態様は、YがOである、式Iの化合物である。
【００１４】
本発明の別の態様は、Yがピペラジニルである、式Iの化合物である。
【００１５】
本発明の別の態様は、Yがモルホリニルである、式Iの化合物である。
【００１６】
本発明の別の態様は、Xが(C5-7)-アルキレンである、式Iの化合物である。
【００１７】
本発明の別の態様は、Xが(C5-6)-アルケニレンである、式Iの化合物である。
【００１８】
式Iの化合物について、例えば、R1、XおよびYなどの可変基のあらゆる例の範囲は、別の可変基の例の範囲とは独立して用いられ得る。そのため、発明は様々な態様の組合せを包含する。
【００１９】
別段の記載が無ければ、これらの用語は、以下の意味を有する。「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「アルキル」は、1〜6個の炭素から成る直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を有する2〜6個の炭素から成る直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を有する2〜6個の炭素から成る直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「アルキレン」は、鎖中に4〜8個の炭素原子を有する二価(bidentate)の炭化水素を意味する。「アルケニレン」は、少なくとも1つの二重結合と共に鎖中に4〜8個の炭素原子を有する二価の炭化水素を意味する。「シクロアルキル」は、3〜7個の炭素原子から成る単環系を意味する。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、モノハロ置換からペルハロ置換までの全てのハロゲン化アイソマーを含む。炭化水素基(例えば、アルコキシ)を用いる用語は、炭化水素基について直鎖または分枝鎖アイソマーを包含する。「アリール」は、6〜12個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素基あるいは二環式の縮合環系(ここで、1つの環または両方の環がフェニル基である)を意味する。二環式縮合環系は、4〜6員芳香族または非芳香族炭素環式環と縮合されたフェニル基から構成される。アリール基の代表例は、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルを包含するが、これに限定するものではない。「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択された1〜5個のヘテロ原子を有する5〜7員単環式または8〜11員二環式芳香族環系を意味する。
【００２０】
「スピロシクロアルキル」は、炭化水素鎖(下記の構造を参照されたい)上に存在するスピロ環式炭化水素基を意味する。表示された炭素数は、炭化水素鎖中におけるスピロ環式炭素を包含する。例えば、以下は、(C3)-スピロシクロアルキルであるスピロシクロプロピルを示す：
【化２】
2019535787.tif 000004
。
【００２１】
括弧および複数の括弧でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確にすることを目的としている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。
【００２２】
本発明には、該化合物の医薬的に許容される塩形態の全てが含まれる。医薬的に許容される塩とは、その対イオンが、化合物の生理学的活性または毒性および薬理学的同等物としての機能にほとんど関与しないものである。これらの塩は、市販の試薬を用いた一般的な有機化学技術に従って製造することができる。いくつかのアニオン塩形態としては、酢酸塩、アシストレート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレートおよびキシナト酸塩(xinofoate)が挙げられる。いくつかのカチオン塩形態としては、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4-フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。
【００２３】
いくつかの式Iの化合物は、少なくとも1つの不斉炭素原子を含有している。本発明には、化合物の全ての立体異性体、両方の混合物および単離された異性体が含まれる。立体異性体の混合物は、当分野で公知の方法に従って、個々の異性体に分離することができる。
【００２４】
本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれるが、これらに限定するものではない。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて製造することができる。そのような化合物は、生物学的活性を決定する際の、様々な用途の可能性、例えば標準物および試薬としての用途を有し得る。安定な同位体の場合には、かかる化合物は、生物学的、薬理学的または薬物動態的特性を好ましく調節するという可能性を有し得る。
【００２５】
生物化学方法
キナーゼアッセイを、V底384ウェルプレート内で行った。最終アッセイ容量は、30μlであって、アッセイ緩衝液(100 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 25mM β-グリセロールリン酸塩, 0.015% Brij35および0.25 mM DTT)中で、酵素、基質(蛍光標識化ペプチドFL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2およびATP)および試験化合物の15μlの添加物により調整された。この反応を、室温で20時間インキュベートして、45μlの35 mM EDTAを、各試料に加えて反応を終了させた。反応混合物を、非リン酸化基質およびリン酸化生成物を電気泳動によりCaliper LabChip3000 (Caliper, Hopkinton, MA)上で分離した。阻害データを、100%阻害として酵素不含のコントロール反応と、0%阻害としてビヒクルのみの反応を比較することにより算出した。アッセイ中の試薬最終濃度は、250 pM GSK3αまたはGSK3β、20 uM ATP、1.5 uM FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2および1.6% DMSOであった。用量応答曲線を作成して、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を算出した。化合物を、DMSO溶液に10mMにて溶解し、11種の濃度で評価した。IC50値を非線形回帰分析により得た。
【００２６】
【表１】
2019535787.tif 000005
【００２７】
医薬組成物および治療方法
式Iの化合物は、神経学的または精神学的疾患を治療する際に有用であり得る。従って、本発明の別の態様は、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
【００２８】
本発明の別の態様は、GSK-3活性の調節のための治療方法であり、これはアルツハイマー病ならびに他の神経変性疾患の神経病理的局面および症状的局面の両方の治療において有用であり得る。これらには、タウオパチー(例えば、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、嗜銀顆粒病、大脳皮質基底核変性症、ピック病)、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、ハンチントン病、末梢神経障害、外傷性脳損傷、脊髄外傷および血管性認知症が挙げられ、治療上有効量の式Iの化合物を患者に投与することを特徴とする。
【００２９】
本発明の別の態様は、糖尿病、炎症性疾患、例えば、関節リウマチおよび骨関節炎、治療耐性うつ病、統合失調症、双極性障害、躁鬱病、骨粗鬆症、心臓保護および様々な癌、例えば神経膠腫、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、TまたはB-細胞白血病および多発性骨髄腫のための治療方法であって、治療上有効量の式Iの化合物を患者に投与することを特徴とする。
【００３０】
本発明の別の態様は、治療上有効量の式Iの化合物を患者に投与することを特徴とするアルツハイマー病の治療方法である。
【００３１】
本発明の別の態様は、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造における式Iの化合物の使用である。
【００３２】
「患者」とは、情動障害、神経変性障害、精神疾患、癌、代謝性疾患または炎症性疾患の分野の専門医により理解されるような治療に適したヒトを意味する。
【００３３】
「治療」、「療法」および関連する用語は、神経疾患および精神疾患の分野の専門医に理解されるように使用される。
【００３４】
本発明の化合物は、通常、治療上有効な量の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物として提供され、通常の賦形剤を有してもよい。医薬的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する従来既知の担体である。組成物は、例えばカプセル剤、錠剤、トローチ剤(losenge)および散剤ならびに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤(elixer)および液剤を含む、全ての一般的な固形および液状形態を包含する。組成物は、一般的な製剤技術を用いて製造され、従来の賦形剤(例えば、結合および湿潤剤)およびビヒクル(例えば、水およびアルコール)が、組成物に一般的に使用される。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985を参照されたい。
【００３５】
固体組成物は、一般的に、投薬単位および組成物中に製剤されており、用量あたり約1〜1000 mgの活性成分を提供するのが好ましい。投与量のいくつかの例は、1 mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mgおよび1000 mgである。一般的には、他の薬剤は、臨床学的に使用される薬剤と類似の単位用量範囲内に存在する。通常、これは0.25〜1000 mg/unitである。
【００３６】
液体組成物は、通常、投薬単位の範囲内に存在する。一般的には、液体組成物は、1〜100 mg/mLの単位用量範囲内に存在する。投与量のいくつかの例は、1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mLおよび100 mg/mLである。一般的には、他の薬剤は、臨床学的に使用される種類の薬剤と同様の単位用量範囲内に存在するであろう。通常、これは1〜100 mg/mLである。
【００３７】
本発明は、全ての従来の投与様式を包含し；経口および非経口方法が好ましい。一般的には、投薬レジメンは、臨床学的に使用される他の薬剤と類似している。通常、一日の用量は、1日1回、1〜100 mg/kg 体重である。一般的には、より多くの量の化合物が経口では必要とされ、非経口ではあまり必要とされない。しかし、特定の投薬レジメンは、医学的判断を用いて医師により決定されるであろう。
【００３８】
合成方法
式Iの化合物は、当分野において既知の方法により製造されてもよく、例えば以下に記載した方法およびいくつかの試薬および中間体が当分野においては公知である。他の試薬および中間体は、容易に入手可能な物質を用いて当分野において既知方法により製造することができる。化合物の合成を説明するために使用した可変基(例えば、番号が付けられた「R」置換基)は、化合物の製造方法を説明することのみを意図しており、請求の範囲または明細書の他のセクションにおいて用いられる可変基と混同されるべきではない。以下の方法は、例示を目的とするものであり、発明の範囲を限定することを意図するものではない。これらのスキームは、当分野に公知の合理的な変法も包含している。
【００３９】
【化３】
2019535787.tif 000006
中間体1
【００４０】
4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)-3-ニトロピリジン
250 mL 丸底フラスコ内に、DMF(12 mL)中の4-クロロ-3-ニトロピリジン(2.12 g, 13.37 mmol)およびK2CO3(3.70 g, 26.7 mmol)を入れて、褐色懸濁液を得る。ブタ-3-エン-1-オール(2.89 g, 40.1 mmol)を加えて、混合物を75℃で攪拌した。18時間後に、TLC(1/1 EtOAc/ヘキサン)により、より極性が高いスポットへの良好な変換が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。水層を、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。最大80% EtOAc/ヘキサンのFCC精製により、目的の生成物(1.43g, 55%)を淡黄色油状物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.02 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.92 (ddt, J = 17.1, 10.2, 6.8 Hz, 1H), 5.31 - 5.13 (m, 2H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 (qt, J = 6.7, 1.3 Hz, 2H).
【００４１】
【化４】
2019535787.tif 000007
中間体2
4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-アミン
250 mL 丸底フラスコに、4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)-3-ニトロピリジン(1.42 g, 7.31 mmol)/EtOH(20 ml)を入れて、黄色溶液を得る。塩化錫(II) (6.93 g, 36.6 mmol)を加えて、混合物を、窒素下において70℃で加熱した。3時間後に、TLCにより、出発物質が存在しないことが示された。反応混合物を、室温に冷却した。大部分のEtOHをエバポレートして、残留物を、EtOAcで希釈した。NaHCO３水溶液を加えて、pHを約7〜8に調整した。懸濁液を、注意深く濾過して(セライトのプラグを通して)、EtOAcで洗った。透明な二層溶液を分離した。有機層を、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、目的の生成物(1.18 g, 98%)を淡褐色固体/油状物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.90 (ddt, J = 17.1, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.26 - 5.09 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.61 (dtd, J = 6.6, 5.1, 1.4 Hz, 2H).MS (ESI) (m/z)：264 (M+H)+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
【００４２】
【化５】
2019535787.tif 000008
中間体3
N-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド
50 mL バイアル内に、酢酸エチル(4 mL)中の2-クロロピリミジン-4-カルボン酸(390 mg, 2.460 mmol)および4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-アミン(424 mg, 2.58 mmol)を入れて、褐色溶液を得る。ヒューニッヒ塩基(1.289 mL, 7.38 mmol)および環状1-プロパンホスホン酸無水物(4.39 mL, 7.38 mmol)を加えた。混合物を、室温で攪拌した。16時間後に、LCMSにより、目的の生成物への変換が示された。それを、EtOAcおよび水で希釈した。層を分離した。水層を、4回EtOAcで抽出した(水層中には、依然として大量の生成物が存在していた)。水溶液を、1N NaOH(必要！懸濁液は若干暗色がかる)を用いて塩基性とし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、目的の生成物(669 mg, 89%)を褐色固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.17 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.00 (ddt, J = 17.1, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.39 (dq, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H), 5.25 (dq, J = 10.1, 1.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 2H)；MS (ESI) (m/z)：305.1 (M+H)+.
【００４３】
【化６】
2019535787.tif 000009
中間体4
2-(アリルアミノ)-N-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2 mL バイアル内に、NMP(0.5 mL)中のN-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(82.1 mg, 0.269 mmol)およびプロパ-2-エン-1-アミン(30.8 mg, 0.539 mmol)を入れて、褐色溶液を得る。ヒューニッヒ塩基(0.141 mL, 0.808 mmol)を加えた。混合物を、100℃で2時間加熱した。LCMSにより、目的の生成物への完全な変換が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、褐色油状物/固体まで濃縮した。最大8% MeOH/CH2Cl2のFCC精製により、目的の生成物(72.1 mg, 82%)を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.25 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.09 - 5.87 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.38 - 5.10 (m, 4H), 4.24 - 4.11 (m, 4H), 2.67 (qt, J = 6.7, 1.5 Hz, 2H)；MS (ESI) (m/z)：326.2 (M+H)+.
【００４４】
実施例5
【化７】
2019535787.tif 000010
5-オキサ-3,11-ジアザ-1(4,2)-ピリミジナ-4(3,4)-ピリジナシクロウンデカファン-8-エン-2-オン
三首フラスコ(50 mL)内に、2-(アリルアミノ)-N-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(29.6 mg, 0.091 mmol)、ClCH2CH2Cl(20 mL)の溶液を、7分間N2フローにより脱気した。Zhan 1B 触媒(33.4 mg, 0.045 mmol)を加えて、得られる緑色を帯びた溶液を、4分間更に脱気した。次いで、70℃で2時間加熱した。TLCにより、より極性が高いスポットへの完全な変換が示された。全ての揮発性物質を、除去した。残留物を、最大10% MeOH/CH2Cl2のFCC精製に付して、目的の生成物(9.3 mg, 34%)を緑色を帯びた固体として得た。1H NMRにより、0.27/0.73の割合のcis/transアイソマー(不明確なものが多い)が示された：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.40 (s, 0.3H), 10.64 (s, 0.7H), 9.62 (s, 0.7H), 9.53 (s, 0.3H), 8.56 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 5.4, 4.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 4.8, 2.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 14.9, 5.4 Hz, 1H), 5.93 - 5.44 (m, 3H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.06 (dt, J = 4.9, 2.4 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 6.4, 5.9 Hz, 2H)；LCMSおよび分析的HPLCを得た(LCMSにより、1つのピークが示されたが、HPLCでは、2つのオーバーラップするピークが示された)：MS (ESI) (m/z)：298.1 (M+H)+.
【００４５】
実施例6
【化８】
2019535787.tif 000011
5-オキサ-3,11-ジアザ-1(4,2)-ピリミジナ-4(3,4)-ピリジナシクロウンデカファン-2-オン
100 mL 丸底フラスコに、MeOH(1 mL)中の実施例1(8 mg, 0.027 mmol)およびPd/C(5.73 mg, 5.38 μmol)を入れて、黒色の懸濁液を得る。混合物を、1気圧の水素下において2時間攪拌した。LCMSにより、良好な変換が示されたが、ある程度のsmが示された。4時間後、混合物を濾過して、濃縮した。残留物を、prep-HPLCにより精製して、目的の生成物(2.7mg, 34%)を得た：1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 11.34 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.11 (ddd, J = 12.2, 9.9, 6.2 Hz, 2H), 2.01 (q, J = 4.1, 3.3 Hz, 2H), 1.75 (ddd, J = 12.8, 8.9, 6.2 Hz, 2H).MS (ESI) (m/z)：292 (M+H)+；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.58 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 5.2, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.5, 0.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.69 (s, 6H)；MS (ESI) (m/z)：300.2 (M+H)+.
【００４６】
【化９】
2019535787.tif 000012
中間体7
2-(ブタ-3-エン-1-イルアミノ)-N-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2 mL バイアルに、NMP(0.5 mL)中のN-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(90.5 mg, 0.297 mmol)およびブタ-3-エン-1-アミン(42.2 mg, 0.594 mmol)を入れて、褐色溶液を得る。ヒューニッヒ塩基(0.156 mL, 0.891 mmol)を加えた。混合物を、100℃で2時間加熱した。LCMSにより、完全な変換が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物/固体を得た。最大8% MeOHのFCC精製により、目的の生成物(77.2 mg, 77%)を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.24 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.03 - 5.79 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.29 - 5.11 (m, 4H), 4.19 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.58 (td, J = 6.6, 5.5 Hz, 2H), 2.67 (ddt, J = 8.1, 6.7, 3.3 Hz, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 2H)；MS (ESI) (m/z)：340.3 (M+H)+.
【００４７】
実施例8
【化１０】
2019535787.tif 000013
5-オキサ-3,12-ジアザ-1(4,2)-ピリミジナ-4(3,4)-ピリジナシクロドデカファン-8-エン-2-オン
50 mLの三首フラスコ内において、2-(ブタ-3-エン-1-イルアミノ)-N-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(29.1 mg, 0.086 mmol)、ClCH2CH2Cl(20 mL)の溶液を、7分間N2フローにより脱気した。Zhan 1B 触媒(31.5 mg, 0.043 mmol)を加えて、得られる緑色を帯びた溶液を、更に4分間脱気した。次いで、それを70℃で2時間加熱した。TLCにより、わずかに極性が高いスポットへの完全な変換が示された。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大10% MeOH/CH2Cl2のFCC精製により、目的の生成物(12.3 mg, 46%)を、緑色を帯びた固体として得た：1H NMRは、正確に1/1比率のcis/transアイソマーを示した：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.51 (s, 0.5H), 10.25 (s, 0.5H), 9.63 (s, 0.5H), 9.49 (s, 0.5H), 8.53 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 14.6, 4.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 5.91 (dt, J = 14.7, 7.3 Hz, 0.5H), 5.80 (t, J = 6.5 Hz, 0.5H), 5.67 - 5.48 (m, 2H), 4.14 (dt, J = 20.1, 5.1 Hz, 2H), 3.70 (tt, J = 7.5, 4.0 Hz, 1H), 3.54 (ddd, J = 10.4, 8.3, 4.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.53 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 2.39 (dt, J = 10.8, 5.5 Hz, 1H). LCMSおよび分析的HPLCも得られた。MS (ESI) (m/z)：312.1 (M+H)+.
【００４８】
実施例9
【化１１】
2019535787.tif 000014
5-オキサ-3,12-ジアザ-1(4,2)-ピリミジナ-4(3,4)-ピリジナシクロドデカファン-2-オン
100 mL 丸底フラスコ内に、MeOH(1 mL)中で実施例8(11 mg, 0.035 mmol)およびPd/C(7.52 mg, 7.07 μmol)を入れて、黒色の懸濁液を得る。混合物を、1気圧の水素下において4時間攪拌した。混合物を濾過して、濃縮した。残留物を、prep-HPLCにより精製して、目的の生成物(1.5 mg, 14%)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.65 (dd, J = 29.8, 15.5 Hz, 4H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 2H) (2つのプロトンが不在：3.35 ppm ピークに埋没している様である)；MS (ESI) (m/z)：314.2 (M+H)+.
【００４９】
【化１２】
2019535787.tif 000015
2,4-ジフルオロ-5-ニトロピリジン
Sledeski, A.W.；Kubiak, G.G.；O'Brien, M.K.：Powers, M.R.；Powner, T.H.；Truesdale, L.K. J. Org. Chem. 2000, 65, 8114-8118.
250 mL 丸底フラスコに、NMP(15 mL)中の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリジン(4.27 g, 22.13 mmol)、フッ化カリウム(3.86 g, 66.4 mmol)および18C6 (0.936 g, 3.54 mmol)を入れて、褐色懸濁液を得る。混合物を、窒素下において100℃で3時間加熱した。LCMSにより、新規のピークへと完全な変換が示された。混合物を、次いで水およびエーテルに分配した(少量のヘキサンを用いる：NMPを除去するために有利)。有機層を、水、ブラインで洗い、乾燥して、褐色油状物へと濃縮した。冷蔵庫内で冷却した時に、固体(2.8 g, 79%)となった。この物質をそのまま使用した。
【００５０】
【化１３】
2019535787.tif 000016
中間体10
4-(2-フルオロ-5-ニトロピリジン-4-イル)-2-ビニルモルホリン
50 mL 丸底フラスコバイアルに、2,4-ジフルオロ-5-ニトロピリジン(263.4 mg, 1.645 mmol)/テトラヒドロフラン(8 mL)を入れて、褐色溶液を得る。-40℃に冷却した後に、2-ビニルモルホリン塩酸塩(246 mg, 1.645 mmol)、次いでEt3N(0.688 mL, 4.94 mmol)を加えた。濁った褐色混合物を、-40℃〜-0℃で5時間冷却した。TLC(1/2 EtOAc/ヘキサン)により、SMが殆ど存在しないことと、より極性が高い1つのメジャーなスポットが示された。混合物を濃縮して、残留物を、最大60% EtOAc/ヘキサンのFCC精製により、目的の生成物(348 mg, 84%)を、黄色油状物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.55 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.03 - 5.88 (m, 1H), 5.38 - 5.28 (m, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 4H), 3.80 (ddd, J = 11.4, 10.6, 2.8 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 12.8, 10.6, 3.5 Hz, 1H), 2.95 (dtd, J = 12.9, 2.6, 0.9 Hz, 1H)；19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -61.65.
【００５１】
【化１４】
2019535787.tif 000017
中間体11
6-フルオロ-4-(2-ビニルモルホリノ)ピリジン-3-アミン
250 mL 丸底フラスコ内に、4-(2-フルオロ-5-ニトロピリジン-4-イル)-2-ビニルモルホリン(348 mg, 1.374 mmol)/EtOH(8 ml)を入れて、黄色溶液を得た。塩化錫(II)(1303 mg, 6.87 mmol)を加えて、混合物を、窒素下において、70℃で加熱した。3時間後に、TLCにより、出発物質が存在しないことが示された。室温に冷却した。大部分のEtOHをエバポレートして、残留物をEtOAcで希釈した。NaHCO３水溶液を加えて、pHを約7〜8に調整した。懸濁液を、注意深く濾過して(セライトプラグを通して)、EtOAcで洗った。透明な二層溶液を分離した。有機層を、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、目的の生成物(304 mg, 99%)を淡褐色固体/油状物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (s, 1H), 6.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.53 (ddd, J = 17.6, 10.4, 7.3 Hz, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 2H), 3.95 - 3.67 (m, 6H), 3.55 (td, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 3.31 (dt, J = 12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H)；19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -78.87.
【００５２】
【化１５】
2019535787.tif 000018
中間体12
2-クロロ-N-(6-フルオロ-4-(2-ビニルモルホリノ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
100 mLのフラスコ内に、酢酸エチル(3 mL)中の2-クロロピリミジン-4-カルボン酸(216 mg, 1.362 mmol)および6-フルオロ-4-(2-ビニルモルホリノ)ピリジン-3-アミン(304 mg, 1.362 mmol)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.713 mL, 4.09 mmol)および環状1-プロパンホスホン酸無水物(2.432 mL, 4.09 mmol)を加えた。混合物を、室温で週末にわたり66時間攪拌した。LCMSにより、目的の生成物への変換が示された。混合物を、1N NaOHを用いて塩基性として、EtOAcおよび水で希釈した。層を分離した。水層を、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、目的の生成物(459 mg, 93%)を、褐色油状物/固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.51 (s, 1H), 9.24 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 17.8, 10.3, 7.7 Hz, 1H), 5.19 - 5.09 (m, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 3H), 3.75 (td, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 3.11 (dt, J = 12.1, 3.1 Hz, 1H), 2.82 (ddd, J = 12.2, 9.1, 3.1 Hz, 1H)；19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -69.23；MS (ESI) (m/z)：364.2 (M+H)+.
【００５３】
【化１６】
2019535787.tif 000019
中間体13
N-(6-フルオロ-4-(2-ビニルモルホリノ)ピリジン-3-イル)-2-(ペンタ-4-エン-1-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
2 mL バイアル内に、NMP(0.3 mL)中の2-クロロ-N-(6-フルオロ-4-(2-ビニルモルホリノ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(58.7 mg, 0.161 mmol)およびペンタ-4-エン-1-アミン(27.5 mg, 0.323 mmol)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.085 mL, 0.484 mmol)を加えた。混合物を、100℃で2時間加熱した。LCMSにより、目的の生成物への完全な変換が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物/固体を得た。最大70% EtOAc/ヘキサンのFCC精製により、目的の生成物(48 mg, 72%)を淡緑色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.30 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.62 (m, 1H), 5.85 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 17.8, 10.4, 7.7 Hz, 2H), 5.24 - 5.15 (m, 2H), 5.12 - 4.98 (m, 2H), 4.07 - 3.85 (m, 3H), 3.77 (td, J = 7.9, 3.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.44 (m, 3H), 3.23 - 3.04 (m, 1H), 2.82 (ddd, J = 12.3, 9.0, 3.4 Hz, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 1.81 (p, J = 7.1 Hz, 2H)；19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -70.16；MS (ESI) (m/z)：413.3 (M+H)+.
【００５４】
実施例14
【化１７】
2019535787.tif 000020
(E)-26-フルオロ-3,6-ジアザ-1(4,2)-モルホリナ-5(4,2)-ピリミジナ-2(4,3)-ピリジナシクロウンデカファン-10-エン-4-オン
50 mLの三首フラスコ内において、N-(6-フルオロ-4-(2-ビニルモルホリノ)ピリジン-3-イル)-2-(ペンタ-4-エン-1-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド(46 mg, 0.112 mmol)、ClCH2CH2Cl(20 mL)の溶液を、N2フローにより7分間脱気した。Zhan 1B 触媒(32.7 mg, 0.045 mmol)を加えて、得られる緑色を帯びた溶液を、更に4分間脱気した。次いで、それを70℃で2時間加熱した。TLCにより、より極性が高いスポットへの良好な変換が示された(痕跡量のSMを含み得る)。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大80% EtOAc/ヘキサンによるFCC精製を行い、目的の生成物(19.8 mg, 46%)を褐色固体として得た。1H NMRにより、0.27/0.73比のcis/transアイソマー(不明確なものが多く存在する)が示された：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.83 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.03 (dddd, J = 15.7, 6.7, 5.0, 1.5 Hz, 1H), 5.92 (ddt, J = 15.7, 4.3, 1.3 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 4H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 3.28 - 3.09 (m, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 1.86 (tdd, J = 13.0, 5.1, 2.5 Hz, 1H), 1.68 (dtd, J = 13.3, 6.5, 3.3 Hz, 1H)；19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -70.90；MS (ESI) (m/z)：385.3 (M+H)+.
【００５５】
実施例15
【化１８】
2019535787.tif 000021
26-フルオロ-3,6-ジアザ-1(4,2)-モルホリナ-5(4,2)-ピリミジナ-2(4,3)-ピリジナシクロウンデカファン-4-オン
100 mL 丸底フラスコ内において、実施例14 (7.3 mg, 0.019 mmol)およびPd/C(4.04 mg, 3.80 μmol)/MeOH(1 mL)を入れて、黒色の懸濁液を得た。混合物を、1気圧の水素下において22時間攪拌した。LCMSにより、完全な変換が示された。混合物を濾過して、濃縮して、目的の生成物(6.3 mg, 86%)をオフホワイトの固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.95 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.40 (m, 5H), 3.33 (dt, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 1.67 - 1.46 (m, 6H), 1.35 - 1.24 (m, 2H)；19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -70.52；MS (ESI) (m/z)：387.3 (M+H)+.
【００５６】
【化１９】
2019535787.tif 000022
中間体16
N-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-(ペンタ-4-エン-1-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
2 mL バイアル内に、NMP(0.7 mL)中のN-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(115.9 mg, 0.380 mmol)およびペンタ-4-エン-1-アミン(64.8 mg, 0.761 mmol)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.199 mL, 1.141 mmol)を加えた。混合物を、100℃で2時間加熱した。LCMSにより、目的の生成物への完全な変換が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物/固体を得た。最大8% MeOHのFCC精製により、目的の生成物(118 mg, 88%)をオフホワイトの固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.19 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.84 (tdt, J = 16.9, 10.2, 7.1 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 5.03 (dq, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H), 4.97 (dq, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.49 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.74 (p, J = 7.1 Hz, 2H).；MS (ESI) (m/z)：354.2 (M+H)+.
【００５７】
実施例17
【化２０】
2019535787.tif 000023
(E)-5-オキサ-3,13-ジアザ-1(4,2)-ピリミジナ-4(3,4)-ピリジナシクロトリデカファン-8-エン-2-オン
50 mLの三首フラスコ内においてN-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-(ペンタ-4-エン-1-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド(118 mg, 0.334 mmol)、ClCH2CH2Cl(60 mL)の溶液を、N2フローにより7分間脱気した。Zhan 1B 触媒(73.5 mg, 0.100 mmol)を加えて、得られる緑色を帯びた溶液を、更に4分間脱気した。次いで、それを70℃で2時間加熱した。TLCにより、わずかに極性が高いスポットへの完全な変換が示された。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大10% MeOH/CH2Cl2のFCC精製を行い、目的の生成物(25.1 mg, 23%)を褐色固体として得た。1H NMRによる、アイソマー間の区別は困難であった；MS (ESI) (m/z)：326.1 (M+H)+.
【００５８】
実施例18
【化２１】
2019535787.tif 000024
5-オキサ-3,13-ジアザ-1(4,2)-ピリミジナ-4(3,4)-ピリジナシクロトリデカファン-2-オン
50 mL 丸底フラスコ内に、MeOH(1 mL)中の実施例17 (3.9 mg, 0.012 mmol)およびPd/C(6.38 mg, 5.99 μmol)を入れて、黒色の懸濁液を得た。混合物を、1気圧の水素下において17時間攪拌した。LCMSにより、完全な変換が示された。混合物を濾過して、濃縮して、目的の生成物(2.5 mg, 51%)を褐色固体として得た：MS (ESI) (m/z)：328.2 (M+H)+.
【００５９】
【化２２】
2019535787.tif 000025
中間体19
1-アリル-4-(2-フルオロ-5-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン
250 mL 丸底フラスコバイアル内に、2,4-ジフルオロ-5-ニトロピリジン(1.035 g, 6.47 mmol)/テトラヒドロフラン(30 mL)を入れて、褐色溶液を得た。-40℃まで冷却した後に、1-アリルピペラジン(0.905 mL, 6.47 mmol)、次いでEt3N(1.802 mL, 12.93 mmol)を加えた。濁った褐色混合物を、-40℃〜-10℃まで3時間冷却した。TLC(1/1 EtOAc/ヘキサン)により、より極性が高い1つのメジャーな黄色のスポットが示された。混合物を濃縮して、残留物を、最大80% EtOAc/ヘキサンのFCC精製により、目的の生成物(1.4347 g, 83%)を黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.58 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.97 - 5.77 (m, 1H), 5.31 - 5.16 (m, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 4H), 3.09 (dt, J = 6.7, 1.3 Hz, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 4H)；19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -62.07.
【００６０】
【化２３】
2019535787.tif 000026
中間体20
4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-アミン
250 mL 丸底フラスコ内に、1-アリル-4-(2-フルオロ-5-ニトロピリジン-4-イル)ピペラジン (1.4347 g, 5.39 mmol)/EtOH(30 ml)を入れて、黄色溶液を得た。塩化錫(II)(5.11 g, 26.9 mmol)を加えて、混合物を、窒素下において70℃で3時間加熱した。TLCにより、出発物質が存在しないことが示された。室温まで冷却した。大部分のEtOHをエバポレートして、残留物を、EtOAcで希釈した。NaHCO３水溶液を加えて、pHを約7〜8に調整した。懸濁液を、注意深く濾過して(セライトプラグを通して)、EtOAcで洗った。透明な二層溶液を分離した。有機層を、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、目的の生成物(0.718 g, 56%)を褐色油状物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.91 (ddt, J = 16.8, 10.1, 6.5 Hz, 1H), 5.31 - 5.17 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.10 (qq, J = 4.4, 2.3 Hz, 6H), 2.72 - 2.55 (m, 4H)；19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -78.05.
【００６１】
【化２４】
2019535787.tif 000027
中間体21
N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド
100 mLのフラスコ内に、酢酸エチル(3 mL)中の2-クロロピリミジン-4-カルボン酸(209 mg, 1.315 mmol)および4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-アミン(310.8 mg, 1.315 mmol)を入れて、褐色溶液を得る。ヒューニッヒ塩基(0.689 mL, 3.95 mmol)および環状1-プロパンホスホン酸無水物(2.349 mL, 3.95 mmol)を加えた。混合物を、68時間週末にかけて室温で攪拌した。LCMSにより、目的の生成物への変換が示された。混合物を、1N NaOHを用いて塩基性として、EtOAcおよび水で希釈した。層を分離した。水層を、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、目的の生成物(413 mg, 83%)を褐色固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.14 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.99 - 5.87 (m, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 2H), 3.18 (dt, J = 6.6, 1.3 Hz, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 4H), 2.83 (t, J = 4.6 Hz, 4H)；19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -68.81；MS (ESI) (m/z)：377.1 (M+H)+.
【００６２】
【化２５】
2019535787.tif 000028
中間体22
N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(ペンタ-4-エン-1-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
15 mL バイアル内に、NMP(1mL)中のN-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(255 mg, 0.677 mmol)およびペンタ-4-エン-1-アミン(86 mg, 1.015 mmol)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.236 mL, 1.353 mmol)を加えた。混合物を、100℃で2時間加熱した。LCMSにより、目的の生成物への完全な変換が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物/固体を得た。最大70% EtOAc/ヘキサンのFCCによる精製により、目的の生成物(274.8 mg, 95%)を褐色油状物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.83 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.90 - 5.50 (m, 3H), 5.24 - 5.12 (m, 2H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 3.55 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.09 - 2.97 (m, 6H), 2.64 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.76 (p, J = 7.2 Hz, 2H)；19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -69.99；MS (ESI) (m/z)：426.4 (M+H)+.
【００６３】
【化２６】
2019535787.tif 000029
実施例23
(E)-26-フルオロ-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロドデカファン-10-エン-4-オン
50 mLの丸底フラスコ内において、N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(ペンタ-4-エン-1-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド(240 mg, 0.564 mmol)、ClCH2CH2Cl(100 mL)の溶液を、N2フローにより5分間脱気した。Zhan 1B 触媒(83 mg, 0.113 mmol)を加えて、得られる緑色を帯びた溶液を、更に4分間脱気した。次いで、それを70℃で2時間加熱した。TLCにより、より極性が高いスポットへの良好な変換が示された。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大8% MeOH/CH2Cl2のFCCによる精製を行い、目的の生成物(169 mg, 65%)を褐色固体として得た：1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.82 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.74 (br, 1H), 5.62 (br, 1H), 5.31 (br, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.39 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 8H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 1.88 (p, J = 7.0 Hz, 2H)；19F NMR (470 MHz, クロロホルム-d) δ -70.02；1H NMRにより、ただ1つのアイソマーしか存在しないと考えられる(transとして暫定的に振り分けた)；MS (ESI) (m/z)：398.3 (M+H)+.
【００６４】
実施例24
【化２７】
2019535787.tif 000030
26-フルオロ-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロドデカファン-4-オン
50 mL 丸底フラスコ内に、MeOH(0.5 mL)中の実施例23(9 mg, 0.023 mmol)およびPd/C(7.23 mg, 6.79 μmol)を入れた。混合物を、1気圧の水素下において3時間攪拌した。反応を終夜続けた。LCMSにより、目的のものに加えて1つの二重結合の過剰生成が示された。混合物を濾過して、濃縮した。残留物を、prep-HPLCにより精製して、目的の生成物を得た(0.9 mg, 9.8%)：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 18.7, 5.4 Hz, 8H), 2.95 (s, 2H), 1.83 - 1.60 (m, 8H) (1つのプロトンが存在していない：NH).；MS (ESI) (m/z)：400.3 (M+H)+.
【００６５】
【化２８】
2019535787.tif 000031
中間体25
N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-((2-ヒドロキシペンタ-4-エン-1-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
5 mL バイアル内に、NMP(0.4 mL)中のN-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(65.4 mg, 0.174 mmol)および1-アミノペンタ-4-エン-2-オール塩酸塩(47.8 mg, 0.347 mmol)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.091 mL, 0.521 mmol)を加えた。混合物を、100℃で17時間加熱した。LCMSにより、目的の生成物への良好な変換が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物/固体を得た。最大70% EtOAc/ヘキサンによるFCC精製により、目的の生成物(36.4 mg, 48%)を無色油状物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.89 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.89 (dddd, J = 14.2, 13.0, 6.7, 2.5 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 5.29 - 5.18 (m, 4H), 3.98 (tdd, J = 7.8, 5.0, 3.3 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J = 13.8, 6.7, 3.3 Hz, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 6H), 2.85 (s, 1H), 2.71 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.34 (dtt, J = 14.0, 7.7, 1.2 Hz, 1H)；19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -69.82；MS (ESI) (m/z)：442.3 (M+H)+.
【００６６】
実施例26
【化２９】
2019535787.tif 000032
(E)-26-フルオロ-8-ヒドロキシ-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロドデカファン-10-エン-4-オン
50 mLの丸底フラスコ内において、N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-((2-ヒドロキシペンタ-4-エン-1-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド(35.1 mg, 0.080 mmol)、ClCH2CH2Cl(15 mL)の溶液を、N2フローにより5分間脱気した。Zhan 1B 触媒(17.50 mg, 0.024 mmol)を窒素下において加えた。その後、それを70℃で4時間加熱した。TLCにより、より極性が高いメジャーなスポットが示された。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大10% MeOH/CH2Cl2のFCC精製を行い、目的の生成物(16.4 mg, 50%)を暗色固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.59 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.86 - 5.74 (m, 1H), 5.64 (ddd, J = 14.9, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.80 (ddd, J = 12.5, 6.1, 3.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.25 (m, 3H), 3.04 - 2.69 (m, 7H), 2.67 - 2.22 (m, 4H)；19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -70.06；MS (ESI) (m/z)：414.3 (M+H)+.
【００６７】
【化３０】
2019535787.tif 000033
中間体27
N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-((2-ヒドロキシヘキサ-5-エン-1-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
5 mL バイアル内に、N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(53.4 mg, 0.142 mmol)および1-アミノヘキサ-5-エン-2-オール塩酸塩(43.0 mg, 0.283 mmol)/NMP(0.3 mL)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.074 mL, 0.425 mmol)を加えた。混合物を、100℃で17時間加熱した。LCMSにより、約半分量の変換が示され(親イオンピーク：SMおよび生成物がオーバーラップ)、このことはTLC(10% MeOH/CH2Cl2)により確認された。さらなる試薬(2等量/3等量)を加えて、混合物を、120℃で5時間加熱した。LCMSにより、良好な変換が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。最大70% EtOAc/ヘキサンのFCC精製により、目的の生成物(14 mg, 22%)を褐色油状物として得た。それを、次反応に直接使用した。MS (ESI) (m/z)：456.3 (M+H)+.
【００６８】
実施例28および29
【化３１】
2019535787.tif 000034
(E)-26-フルオロ-8-ヒドロキシ-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロトリデカファン-11-エン-4-オン(28)および(Z)-26-フルオロ-8-ヒドロキシ-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロトリデカファン-11-エン-4-オン(29)
50 mLの丸底フラスコ内において、N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-((2-ヒドロキシヘキサ-5-エン-1-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド(14 mg, 0.031 mmol)、ClCH2CH2Cl(6 mL)の溶液を、N2フローにより5分間脱気した。Zhan 1B 触媒(6.77 mg, 9.22 μmol)を、窒素下において加えた。次いで、それを70℃で3時間加熱した。TLCにより、更に極性が高い分離可能な2つのスポットへの良好な変換が示された。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大10% MeOH/CH2Cl2のFCC精製を行い、2つの分離可能な目的とする生成物28(1.7 mg, 13%)および29(2.9 mg, 22%)を暗色油状物/固体(cis/transのアサイメントは不定であった)として得た。28：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.04 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.84 - 5.68 (m, 1H), 5.61 - 5.42 (m, 2H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.24 - 2.27 (m, 13H), 1.79 (t, J = 13.3 Hz, 2H)；19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -69.56；MS (ESI) (m/z)：428.3 (M+H)+. 29：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.67 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.45 - 3.29 (m, 2H), 3.14 - 2.92 (m, 5H), 2.80 (s, 5H), 2.37 - 2.11 (m, 3H)；19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -69.56；MS (ESI) (m/z)：428.3 (M+H)+.
【００６９】
実施例30
【化３２】
2019535787.tif 000035
(E)-26,8-ジフルオロ-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロドデカファン-10-エン-4-オン
2 mL バイアル内に、実施例26(4.0 mg, 9.67 μmol)/CH2Cl2 (0.2 mL)を入れて、褐色溶液を得る。DAST(3.83 μl, 0.029 mmol)(1滴)を加えて、混合物を、室温で2時間攪拌した。LCMSにより、目的の生成物の存在が示された。混合物を、MeOHで希釈して、1滴の1N NaOHでクエンチして、prep-HPLCにより精製して、目的の生成物(1.3 mg, 32%)を得た：MS (ESI) (m/z)：416.3 (M+H)+.
【００７０】
【化３３】
2019535787.tif 000036
中間体31
N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-((2,2-ジメチルペンタ-4-エン-1-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
5 mL バイアル内に、NMP(0.2 mL)中のN-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(24.2 mg, 0.064 mmol)(最終バッチ)および2,2-ジメチルペンタ-4-エン-1-アミン(14.54 mg, 0.128 mmol)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.022 mL, 0.128 mmol)を加えた。混合物を、100℃で1時間加熱した。LCMSにより、1/3の変換が示された。混合物を、120℃で10時間加熱した。LCMSにより、良好な変換が示され、目的の生成物を得た。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物/固体を得た。最大8% MeOH/CH2Cl2のFCC精製により、目的の生成物(29 mg, 100%)を褐色油状物として得た。1H NMRにより、NMPの存在が示された。この物質をそのまま使用した。19F NMR (470 MHz, クロロホルム-d) δ -69.96；MS (ESI) (m/z)：454.3 (M+H)+.
【００７１】
実施例32
【化３４】
2019535787.tif 000037
(E)-26-フルオロ-8,8-ジメチル-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロドデカファン-10-エン-4-オン
50 mLの丸底フラスコ内において、N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-((2,2-ジメチルペンタ-4-エン-1-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド(29 mg, 0.064 mmol)、ClCH2CH2Cl(15 mL)の溶液を、N2フローにより5分間脱気した。Zhan 1B 触媒(14.07 mg, 0.019 mmol)を、窒素下において加えた。次いで、それを70℃で1.5時間加熱した。TLC(9/1 CH2Cl2/MeOH)により、わずかに極性が高いスポットへの完全な変換が示された。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大8% MeOH/CH2Cl2のFCC精製を行い、目的の生成物(9.3 mg, 2工程として34%)を暗色固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.99 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.79 (br, 2H), 5.40 (s, 1H), 3.47 - 3.32 (m, 4H), 2.98 (m, 8H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 1.13 (s, 6H)；MS (ESI) (m/z)：426.3 (M+H)+.
【００７２】
【化３５】
2019535787.tif 000038
1-(1-アミノシクロプロピル)ブタ-3-エン-1-オール塩酸塩
100 mL 丸底フラスコに、tert-ブチル(1-ホルミルシクロプロピル)カルバメート(468 mg, 2.53 mmol)/テトラヒドロフラン(8 mL)を入れて、無色溶液を得た。アリルマグネシウムブロミド(5.05 mL, 5.05 mmol)を、ゆっくりと加えた。混合物を、室温で1時間攪拌して、飽和NH4Cl溶液を用いてクエンチした。層を分離した。水層を、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物(580 mg, 100%)を得た。大体の1H NMRにより目的の生成物が示された：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.89 (ddt, J = 17.2, 10.1, 7.1 Hz, 1H), 5.21 - 4.99 (m, 3H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.04 - 0.70 (m, 4H). 
【００７３】
100 mL 丸底フラスコ内に、tert-ブチル(1-(1-ヒドロキシブタ-3-エン-1-イル)シクロプロピル)カルバメート(0.575 g, 2.53 mmol)を入れた。HCl(3.80 ml, 15.18 mmol)(ジオキサン中で4.0 M)を、ゆっくりと加えた。混合物を、rtで16時間攪拌した。揮発性物質を除去して、残留物を、高真空下において、更に乾燥して、暗色油状物を得た(高い吸湿性)。残留物を、次工程に直接使用した。
【００７４】
【化３６】
2019535787.tif 000039
中間体33
N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-((1-(1-ヒドロキシブタ-3-エン-1-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
5 mL バイアル内に、NMP(0.4 mL)中のN-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(50 mg, 0.133 mmol)および1-(1-アミノシクロプロピル)ブタ-3-エン-1-オール塩酸塩(52.1 mg, 0.318 mmol)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.093 mL, 0.531 mmol)を加えた。混合物を、120℃で2時間加熱した。LCMSにより、目的の生成物への良好な変換が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物/固体を得た。最大70% EtOAc/ヘキサンのFCC精製により、目的の生成物(25 mg, 40%)を無色油状物として得た：1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.84 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.00 - 5.85 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.44 - 5.03 (m, 5H), 3.27 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 6H), 2.71 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.55 - 2.42 (m, 2H), 1.25 - 1.19 (m, 1H), 1.03 - 0.86 (m, 3H)；19F NMR (470 MHz, クロロホルム-d) δ -69.54；MS (ESI) (m/z)：466.4 (M-H)+.
【００７５】
実施例34
【化３７】
2019535787.tif 000040
(E)-6'-フルオロ-8'-ヒドロキシスピロ[シクロプロパン-1,7'-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロドデカファネン]-10'-エン-4'-オン
50 mLの丸底フラスコ内において、N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-((1-(1-ヒドロキシブタ-3-エン-1-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド(25 mg, 0.053 mmol)、ClCH2CH2Cl(15 mL)の溶液を、N2フローにより5分間脱気した。Zhan 1B 触媒(11.77 mg, 0.016 mmol)を、窒素下において加えた。次いで、それを70℃で1.5時間加熱した。TLC(9/1 CH2Cl2/MeOH)により、わずかに極性が高いスポットへの良好な変換が示された。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大8% MeOH/CH2Cl2のFCC精製に供して、目的の生成物(12.7 mg, 54%)を褐色固体として得た：1Hおよび19F NMR両方により、3/1比のアイソマー混合物(HPLC分析により確認された)が示された；MS (ESI) (m/z)：440.2 (M+H)+.
【００７６】
【化３８】
2019535787.tif 000041
(2S)-2-アミノヘキサ-5-エン-3-オール塩酸塩
100 mL 丸底フラスコ内に、(S)-terｔ-ブチル(1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(446 mg, 2.57 mmol)/テトラヒドロフラン(8 mL)を無色溶液として得た。アリルマグネシウムブロミド(5.15 mL, 5.15 mmol)を、ゆっくと加えた。混合物を、室温で1時間攪拌して、飽和NH4Cl溶液でクエンチした。層を分離した。水層を、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物(560 mg, 100%)を得た。粗製1H NMRにより、目的の生成物をジアステレオマー混合物として示された。
100 mL 丸底フラスコ内に、tert-ブチル((2S)-3-ヒドロキシヘキサ-5-エン-2-イル)カルバメート(0.553 g, 2.57 mmol)を入れた。HCl(3.86 ml, 15.42 mmol)(ジオキサン中で4.0 M)を、ゆっくと加えた。混合物を、rtで16時間攪拌した。揮発性物質を除去して、残留物を、高真空下において更に乾燥して、暗色固体(高い吸湿性)を得た。残留物を次工程に使用した。
【００７７】
【化３９】
2019535787.tif 000042
中間体35
N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(((2S)-3-ヒドロキシヘキサ-5-エン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
5 mL バイアル内に、NMP(0.4 mL)中の N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(55 mg, 0.146 mmol)および(2S)-2-アミノヘキサ-5-エン-3-オール塩酸塩(44.3 mg, 0.292 mmol)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.076 mL, 0.438 mmol)を加えた。混合物を、120℃で3時間加熱した。LCMSにより、目的の生成物への良好な変換が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物/固体を得た。最大8%のFCCの精製により、目的の生成物(39 mg, 59%)を淡黄色油状物として得た。1H NMRにより、2つのジアステレオマー混合物が示された。MS (ESI) (m/z)：456.3 (M+H)+.
【００７８】
実施例36および37
【化４０】
2019535787.tif 000043
(7S,8R,E)-26-フルオロ-8-ヒドロキシ-7-メチル-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロドデカファン-10-エン-4-オン(36)および(7S,8S,E)-26-フルオロ-8-ヒドロキシ-7-メチル-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロドデカファン-10-エン-4-オン(37)
50 mLの丸底フラスコ内において、中間体35(39 mg, 0.086 mmol)、ClCH2CH2Cl(18 mL)の溶液を、N2フローにより5分間脱気した。Zhan 1B 触媒(18.85 mg, 0.026 mmol)を、窒素下において加えた。次いで、それを70℃で1.5時間加熱した。TLC(9/1 CH2Cl2/MeOH)により、より極性が高い2つのスポットへの良好な変換が示された。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大8% MeOH/CH2Cl2のFCC精製を行い、目的の生成物36(9.5 mg, 26%)および37(10.5 mg, 29%)を褐色油状物として得た(アルコールの立体配置は、暫定的に振り分けられた)：36：1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.49 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.87 - 5.76 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.99 - 2.58 (m, 8H), 1.67 (s, 2H), 1.28 (d, J = 3.0 Hz, 3H)；19F NMR (470 MHz, クロロホルム-d) δ -70.13；MS (ESI) (m/z)：428.2 (M+H)+. 37：1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.71 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.89 - 5.65 (m, 3H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 3H), 2.95 - 2.62 (m, 7H), 1.71 (s, 2H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；19F NMR (470 MHz, クロロホルム-d) δ -69.87；MS (ESI) (m/z)：428.2 (M+H)+.
【００７９】
【化４１】
2019535787.tif 000044
1-アミノ-2-メチルペンタ-4-エン-2-オール塩酸塩
Ref. Mai, D.N.；Rosen, B.R.；Wolfe, J.P. Org. Lett. 2011, 13, 2932-2935
100 mL 丸底フラスコ内に、tert-ブチル(2-オキソプロピル)カルバメート(451 mg, 2.60 mmol)/ジエチルエーテル(8 mL)を入れて、無色溶液を得た。アリルマグネシウムブロミド(5.73 mL, 5.73 mmol)を、rtでゆっくりと加えた。混合物を、rtで2時間攪拌して、飽和NH4Cl溶液を用いてクエンチした。層を分離した。水層を、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物(粗製580 mg, 100%)を得た。1H NMRにより、目的の生成物が示された：1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.88 (ddt, J = 17.6, 10.3, 7.5 Hz, 1H), 5.22 - 5.08 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 3.15 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.26 (ddt, J = 7.4, 2.3, 1.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (s, 3H).
【００８０】
100 mL 丸底フラスコ内に、tert-ブチル(2-ヒドロキシ-2-メチルペンタ-4-エン-1-イル)カルバメート(560 mg, 2.60 mmol)を入れた。HCl(3900 μl, 15.60 mmol)(ジオキサン中で4.0 M)を、ゆっくと加えた。混合物を、室温で2時間攪拌した。揮発性物質を揮散させて、残留物を、高真空下において更に乾燥して、暗色油状物とした(粗製物390 mg, 99%, 高吸湿性)。残留物を、次工程に直接使用した。
【００８１】
【化４２】
2019535787.tif 000045
中間体38
N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-((2-ヒドロキシ-2-メチルペンタ-4-エン-1-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
5 mL バイアル内に、N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(50 mg, 0.133 mmol)および1-アミノ-2-メチルペンタ-4-エン-2-オール塩酸塩(40.2 mg, 0.265 mmol)/NMP(0.3 mL)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.070 mL, 0.398 mmol)を加えた。混合物を、100℃で、16時間で加熱した。LCMSにより、目的の生成物が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物/固体を得た。最大8% MeOH/CH2Cl2のFCC精製により、目的の生成物(43 mg, 71%)をオフホワイトの固体として得た：1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.90 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.98 - 5.81 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 5.27 - 5.07 (m, 4H), 3.60 (dd, J = 6.0, 2.3 Hz, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 6H), 2.71 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.30 (s, 3H)；19F NMR (470 MHz, クロロホルム-d) δ -69.82；MS (ESI) (m/z)：456.3 (M+H)+.
【００８２】
実施例39
【化４３】
2019535787.tif 000046
(E)-26-フルオロ-8-ヒドロキシ-8-メチル-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロドデカファン-10-エン-4-オン
50 mLの丸底フラスコ内において、中間体39(40.8 mg, 0.090 mmol)、ClCH2CH2Cl(20 mL)の溶液を、N2フローにより5分間脱気した。Zhan 1B 触媒(19.72 mg, 0.027 mmol)窒素下においてを加えた。次いで、それを70℃で1.5時間加熱した。TLC(9/1 CH2Cl2/MeOH)により、極性が高いスポットへの部分的な変換が示された。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大8% MeOH/CH2Cl2のFCC精製に付して、褐色固体として目的の生成物(23.4 mg)ならびに回収された出発物質(9 mg, 22%)を褐色固体として得た。生成物のTLCにより、ある程度の不純物が示された。それを、更にprep-HPLCにより精製して、目的の生成物を99%純度(14.3 mg, 37%)にて得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.33 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.78 - 5.54 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 3.15 (dd, J = 13.4, 8.2 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 25.4 Hz, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 4H), 2.40 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H) (水のピークに埋もれた2Hが欠失)；MS (ESI) (m/z)：428.3 (M+H)+.
【００８３】
【化４４】
2019535787.tif 000047
中間体40
N-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-((2-ヒドロキシ-2-メチルペンタ-4-エン-1-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
2 mL バイアル内に、NMP(0.3 mL)中のN-(4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(54.1 mg, 0.178 mmol)および1-アミノ-2-メチルペンタ-4-エン-2-オール塩酸塩(53.8 mg, 0.355 mmol)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.093 mL, 0.533 mmol)を加えた。混合物を、100℃で20時間加熱した。LCMSにより、目的の生成物への良好な変換が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、褐色油状物へと濃縮した。最大8% MeOHのFCCによる精製により、目的の生成物(26.1 mg, 38%)をオフホワイトの固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.14 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.94 (tdd, J = 17.5, 9.9, 5.9 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.33 - 5.11 (m, 4H), 4.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 2.69 (qt, J = 6.7, 1.4 Hz, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.29 (s, 3H)；MS (ESI) (m/z)：384.2 (M+H)+.
【００８４】
実施例41
【化４５】
2019535787.tif 000048
(E)-11-ヒドロキシ-11-メチル-5-オキサ-3,13-ジアザ-1(4,2)-ピリミジナ-4(3,4)-ピリジナシクロトリデカファン-8-エン-2-オン
50 mLの丸底フラスコ内において、中間体40(25 mg, 0.065 mmol)、ClCH2CH2Cl(15 mL)溶液を、N2フローにより5分間脱気した。Zhan 1B 触媒(14.35 mg, 0.020 mmol)を、窒素下において加えた。次いで、それを70℃で1.5時間加熱した。TLC(9/1 CH2Cl2/MeOH)により、極性が高いスポットへの部分的な変換(幾らかのSMが残っていた)が示された。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大8% MeOH/CH2Cl2のFCC精製を行い、目的の生成物(9.1 mg, 39%)を褐色固体として得た：1H NMRにより、約2/1の割合の2つのアイソマー混合物が示され、これは分析的HPLCにより確認された；MS (ESI) (m/z)：356.2 (M+H)+.
【００８５】
実施例42
【化４６】
2019535787.tif 000049
11-ヒドロキシ-11-メチル-5-オキサ-3,13-ジアザ-1(4,2)-ピリミジナ-4(3,4)-ピリジナシクロトリデカファン-2-オン
50 mL 丸底フラスコ内に、実施例41(6.4 mg, 0.018 mmol)およびPd/C(5.75 mg, 5.40 μmol)/MeOH(1 mL)を入れて、黒色の懸濁液を得た。混合物を、1気圧の水素下において17時間攪拌した。LCMSにより、目的の生成物が示された。混合物を濾過して、濃縮した。物質を、prep-HPLCにより精製して、目的の生成物(1.4 mg, 22%)を得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.63 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.79 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.32 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.52 (m, 7H), 1.27 (s, 3H).；MS (ESI) (m/z)：358.2 (M+H)+.
【００８６】
【化４７】
2019535787.tif 000050
中間体43
2-(((1-アリルシクロプロピル)メチル)アミノ)-N-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
5 mL バイアル内に、NMP(0.3 mL)中のN-(4-(4-アリルピペラジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(50 mg, 0.133 mmol)および(1-アリルシクロプロピル)メタンアミン(29.5 mg, 0.265 mmol)を入れて、褐色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.070 mL, 0.398 mmol)を加えた。混合物を、100℃で16時間加熱した。LCMSにより、目的の生成物が示された。混合物を、水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮して、褐色油状物/固体を得た。最大8% MeOH/CH2Cl2のFCC精製により、目的の生成物(49 mg, 82%)をオフホワイトの固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.89 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.93 - 5.72 (m, 2H), 5.67 - 5.26 (m, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 2H), 5.10 - 4.92 (m, 2H), 3.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.06 (dt, J = 9.7, 5.6 Hz, 6H), 2.34 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 2.15 (dt, J = 7.1, 1.3 Hz, 2H), 0.59 - 0.44 (m, 4H)；19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -69.96；MS (ESI) (m/z)：452.4 (M+H)+.
【００８７】
実施例44
【化４８】
2019535787.tif 000051
(Z)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,8'-3,6-ジアザ-5(4,2)-ピリミジナ-1(1,4)-ピペラジナ-2(4,3)-ピリジナシクロドデカファネン]-10'-エン-4'-オン
50 mLの丸底フラスコ内において、中間体43 (47 mg, 0.104 mmol)、ClCH2CH2Cl(22 mL)の溶液を、N2フローにより5分間脱気した。窒素下においてZhan 1B 触媒(22.91 mg, 0.031 mmol)を加えた。次いで、それを70℃で2時間加熱した。TLC(9/1 CH2Cl2/MeOH)により、極性が高いスポットへの良好な変換が示された。全ての揮発性物質を除いた。残留物を、最大8% のMeOH/CH2Cl2のFCC精製に付して、目的の生成物(35 mg, 79%)を黒色油状物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.15 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.45 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.93 (s, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 0.68 - 0.52 (m, 4H)；19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -69.63；MS (ESI) (m/z)：424.3 (M+H)+.
【００８８】
当業者には、本願発明が前述に例示した実施例に限定されず、その本質的特性から逸脱することなく他の特定の形に具現化できることは明らかである。それゆえに、実施例は、あらゆる点で限定的ではなく説明的と見なすことが望まれ、前記実施例ではなく添付する特許請求の範囲を参照すべきであり、請求の範囲と等価の意味および範囲に入る全ての変化は本発明に包含されると意図される。
【国際調査報告】
2019535787.tif 000054
2019535787.tif 000055
2019535787.tif 000056