(57)【要約】  本発明は、ＨｅＦＨおよびＨｏＦＨの両方を含む、家族性高コレステロール血症に罹患している患者を処置するための方法を提供する。本発明の方法は、スタチン、スタチン以外の第１の脂質低下剤およびスタチン以外の第２の脂質低下剤の治療有効量と組み合わせて、ＡＮＧＰＴＬ３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療有効量を投与することによって、患者において少なくとも１つの脂質パラメータを低下させる。第１の非スタチン脂質低下剤は、コレステロールの取込みを阻害する薬剤（例えば、エゼチミブ）であり、第２の非スタチン脂質低下剤は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質の阻害剤（例えば、ロミタピド）である。この併用治療は、高コレステロール血症、ならびに高トリグリセリド血症、カイロミクロン血症を含む高脂血症、高リポタンパク質血症および脂質異常症を処置する際にも、心血管疾患などの異常な脂質代謝がリスク因子となる疾患または障害を予防または処置するのにも有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
家族性高コレステロール血症に罹患している患者を処置する方法であって、
（ａ）スタチンと；
（ｂ）スタチン以外の１つの脂質低下剤と；
（ｃ）アンジオポエチン様タンパク質３（ＡＮＧＰＴＬ３）の阻害剤と
の組合せの治療有効量を該患者に投与することを含む前記方法。
【請求項２】
スタチン以外の第２の脂質低下剤の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
家族性高コレステロール血症は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）およびホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
スタチンは、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、ピタバスタチン（ＬＩＶＡＬＯ（登録商標））、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標））およびロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
スタチンは、約５ｍｇ〜約４０ｍｇの用量で１日１回経口投与されるロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
スタチンは、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの用量で１日１回経口投与されるアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
スタチン以外の１つの脂質低下剤は、コレステロール吸収を阻害する薬剤である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
コレステロール吸収を阻害する薬剤は、エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））は、約１０ｍｇの用量で１日１回経口投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
スタチン以外の第２の脂質低下剤は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＴＰ）を阻害する薬剤である、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
ＭＴＴＰを阻害する薬剤は、ロミタピド（ＪＵＸＴＡＰＩＤ（登録商標））である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ロミタピド（ＪＵＸＴＡＰＩＤ（登録商標））は、約５ｍｇ〜約６０ｍｇの用量で１日１回経口投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ロミタピド（ＪＵＸＴＡＰＩＤ（登録商標））は、約２０ｍｇの用量で１日１回経口投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤は、小分子阻害剤、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ）、およびＡＮＧＰＴＬ３に特異的に結合する抗体からなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
ＡＮＧＰＴＬ３抗体は、エビナクマブである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
エビナクマブは、スタチン、エゼチミブまたはロミタピドでの処置の前、間または後に投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
エビナクマブは、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲に及ぶ用量で静脈内投与される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
エビナクマブは、約１５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で静脈内投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
エビナクマブは、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの範囲に及ぶ用量で皮下投与される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項２０】
エビナクマブは、約２５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの範囲に及ぶ用量で皮下投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
エビナクマブは、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、２ヵ月に１回、３ヵ月に１回、または４ヵ月に１回投与される、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
家族性高コレステロール血症を有すると診断されている患者において１つまたはそれ以上の脂質パラメータを改善するための方法であって、スタチン、コレステロール吸収を阻害する薬剤およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＴＰ）を阻害する薬剤からなる群から選択される脂質低下剤またはそれらの組合せの１またはそれ以上の治療有効用量と組み合わせて、アンジオポエチン様タンパク質３（ＡＮＧＰＴＬ３）阻害剤の１またはそれ以上の治療有効用量を投与することを含み、ここで、１つまたはそれ以上の脂質パラメータの改善は、次のうちの１つまたはそれ以上：
（ａ）低密度リポタンパク質−Ｃ（ＬＤＬ−Ｃ）のベースライン（第０週）からの減少；（ｂ）アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）のベースラインからの減少；
（ｃ）非高密度リポタンパク質−Ｃ（非ＨＤＬ−Ｃ）のベースラインからの減少；
（ｄ）総コレステロール（総−Ｃ）のベースラインからの減少；
（ｅ）リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））のベースラインからの減少；および／または（ｆ）トリグリセリド（ＴＧ）のベースラインからの減少
である前記方法。
【請求項２３】
家族性高コレステロール血症は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）およびホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤は、小分子阻害剤、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ）、およびＡＮＧＰＴＬ３に特異的に結合する抗体からなる群から選択される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＡＮＧＰＴＬ３に特異的に結合する抗体は、エビナクマブである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
スタチンは、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、ピタバスタチン（ＬＩＶＡＬＯ（登録商標））、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（ＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標））およびロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））からなる群から選択される、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
スタチンは、約５ｍｇ〜約４０ｍｇの用量で１日１回経口投与されるロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
スタチンは、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの用量で１日１回経口投与されるアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
コレステロール吸収を阻害する薬剤は、エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））は、約１０ｍｇの用量で１日１回経口投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ＭＴＴＰを阻害する薬剤は、ロミタピド（ＪＵＸＴＡＰＩＤ（登録商標））である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
ロミタピド（ＪＵＸＴＡＰＩＤ（登録商標））は、約５ｍｇ〜約６０ｍｇの用量で１日１回経口投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ロミタピド（ＪＵＸＴＡＰＩＤ（登録商標））は、約２０ｍｇの用量で１日１回経口投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
投与の結果、少なくとも１つの脂質パラメータのベースラインからの少なくとも４０％の低減が生じる、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
投与の結果、少なくとも１つの脂質パラメータのベースラインからの少なくとも７５％の低減が生じる、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
投与の結果、ＬＤＬ−Ｃレベルのベースラインからの少なくとも４０％の低減が生じる、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＡＮＧＰＴＬ３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）および配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲを含む、請求項１４または２４に記載の方法。
【請求項３８】
ＡＮＧＴＬ３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号４のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号７のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２、および配列番号８のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む、請求項１４、２４および３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
ＡＮＧＰＴＬ３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号５のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項１４、２４、３７および３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
家族性高コレステロール血症に罹患している患者の処置における、スタチンと、スタチン以外の１つの脂質低下剤と、アンジオポエチン様タンパク質３（ＡＮＧＰＴＬ３）の阻害剤との組合せの使用。
【請求項４１】
家族性高コレステロール血症に罹患している患者を処置するための医薬の製造における、スタチンと、スタチン以外の１つの脂質低下剤と、アンジオポエチン様タンパク質３（ＡＮＧＰＴＬ３）の阻害剤との組合せの使用。
【請求項４２】
家族性高コレステロール血症に罹患している患者を処置するための医薬組成物であって、スタチンと、スタチン以外の１つの脂質低下剤と、アンジオポエチン様タンパク質３（ＡＮＧＰＴＬ３）の阻害剤との組合せの治療有効量を含む前記組成物。
【請求項４３】
家族性高コレステロール血症を有すると診断されている患者の１つまたはそれ以上の脂質パラメータの改善における、スタチン、コレステロール吸収を阻害する薬剤およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＴＰ）を阻害する薬剤からなる群から選択される脂質低下剤またはそれらの組合せと組み合わせた、アンジオポエチン様タンパク質３（ＡＮＧＰＴＬ３）の阻害剤の使用。
【請求項４４】
家族性高コレステロール血症を有すると診断されている患者において１つまたはそれ以上の脂質パラメータを改善するための医薬の製造における、スタチン、コレステロール吸収を阻害する薬剤およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＴＰ）を阻害する薬剤からなる群から選択される脂質低下剤またはそれらの組合せと組み合わせた、アンジオポエチン様タンパク質３（ＡＮＧＰＴＬ３）の阻害剤の使用。
【請求項４５】
家族性高コレステロール血症を有すると診断されている患者において１つまたはそれ以上の脂質パラメータを改善するための医薬組成物であって、スタチン、コレステロール吸収を阻害する薬剤およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＴＰ）を阻害する薬剤からなる群から選択される脂質低下剤またはそれらの組合せと組み合わせた、アンジオポエチン様タンパク質３（ＡＮＧＰＴＬ３）の阻害剤の治療有効量を含む前記組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列についての記述
本出願には配列表があり、これは、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、その全体が、参照によって本明細書に組み入れられている。前記ＡＳＣＩＩのコピーは、２０１７年４月２５日に作成され、ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔ＿２６ＰＣＴ．ＴＸＴと呼ばれ、そのサイズは７キロバイトである。
【０００２】
本発明は、脂質およびリポタンパク質レベル上昇に関連する疾患および障害の治療的処置の分野に関する。より具体的には、本発明は、家族性高コレステロール血症を有する患者を、脂質およびリポタンパク質の最適な血清レベルを得るために処置するための、脂質低下治療と併せて用いるＡＮＧＰＴＬ３阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
高脂血症は、血中の脂質および／もしくはリポタンパク質のレベルの上昇を特徴とするまたは血中の脂質および／もしくはリポタンパク質のレベルの上昇に関連する疾患および障害を包含する総称である。高脂血症は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、混合性高脂血症およびリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の上昇を含む。多くの集団でよく見られる特定の型の高脂血症が、高コレステロール血症である。
【０００４】
高コレステロール血症、詳細には低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルの増加は、アテローム性動脈硬化症および冠動脈心疾患（ＣＨＤ）発症の大きなリスクとなる（非特許文献１）。低密度リポタンパク質コレステロールは、コレステロール低下治療の主要標的とされており、妥当な代替治療エンドポイントとして受け入れられている。ＬＤＬ−ＣレベルとＣＨＤ事象との強い直接的関係のため、ＬＤＬ−Ｃレベルを低減させることがＣＨＤリスクを低減させることは、非常に多くの研究によって立証されており；ＬＤＬ−Ｃが１ｍｍｏｌ／Ｌ（約４０ｍｇ／ｄＬ）低減するごとに、心血管疾患（ＣＶＤ）死亡率および罹病率は２２％低下される。ＬＤＬ−Ｃの低減が大きいほど事象の大きな低減が生じ、集中スタチン処置の標準スタチン処置に対する比較データは、心血管（ＣＶ）リスクが非常に高い患者ではＬＤＬ−Ｃレベルが低いほどその便益が大きいことを示唆している。
【０００５】
家族性高コレステロール血症（ＦＨ）は、脂質代謝の遺伝性障害であり、この障害を有する人においては、早発性の重度心血管疾患（ＣＶＤ）の素因になる（非特許文献２）。ＦＨは、常染色体優性疾患または常染色体劣性疾患のいずれかであり得、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）中またはＬＤＬ−Ｃの肝臓クリアランスに関与するタンパク質をコードする少なくとも３つの異なる遺伝子中の、ＦＨを引き起こすことができる突然変異によりもたらされる。そのような欠陥の例として、血行からＬＤＬ−Ｃを除去するＬＤＬ受容体（ＬＤＬＲ）をコードする遺伝子中およびＬＤＬ粒子の主要なタンパク質であるアポリポタンパク質（Ａｐｏ）Ｂの遺伝子中の突然変異が挙げられる。いずれの場合も、ＦＨは、出生時からの血漿中のＬＤＬ−Ｃの蓄積、ならびにその後の、腱の黄色腫、黄色板腫、アテローム、およびＣＶＤの発症を特徴とする。個体が遺伝子の欠陥を、関与する遺伝子の一方のコピーに有する（ヘテロ接合性）または両方のコピーに有する（ホモ接合性）のいずれであるかに依存して、ＦＨは、ヘテロ接合性ＦＨ（ｈｅＦＨ）またはホモ接合性ＦＨ（ｈｏＦＨ）のいずれかに分類することができる。
【０００６】
現行のＬＤＬ−Ｃ低下薬としては、スタチン、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ナイアシン、胆汁酸封鎖剤およびプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤が挙げられる。スタチンは、ＬＤＬ−Ｃを低下させるために通常処方される処置である。しかし、そのような脂質低下治療を利用することが可能であるにもかかわらず、多くの高リスク患者において、そのような治療のガイドラインが標的とするＬＤＬ−Ｃレベルを達成することができない（非特許文献３）。利用可能な脂質修飾治療（ＬＭＴ）にもかかわらず、ＬＤＬ−Ｃについてガイドラインが標的とするレベルを得るのが依然として不可能である患者には、時には、ＬＤＬ−Ｃを、リポタンパク質アフェレーシス（例えば、ＬＤＬアフェレーシス）により機械的に除去することが処方される。
【０００７】
しかし、最適化されたＬＭＴレジメンを受けているにもかかわらず、ＬＤＬ−Ｃの目標値に至らない患者は、代替のＬＤＬ−Ｃ低下治療から、または本明細書に記載する薬剤およびレジメンなどの治療薬の組合せの使用により、大きな便益を得るであろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｓｈａｒｒｅｔｔら、２００１、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０４：１１０８〜１１１３頁
【非特許文献２】Ｋｏｌａｎｓｋｙら（２００８）、Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、１０２（１１）：１４３８〜１４４３頁
【非特許文献３】Ｇｉｔｔら、２０１０年、Ｃｌｉｎ  Ｒｅｓ  Ｃａｒｄｉｏｌ、９９（１１）：７２３〜７３３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、その最も広範な態様において、家族性高コレステロール血症に罹患している患者を、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤を他の脂質修飾治療と組み合わせて投与して、脂質およびリポタンパク質の最適な血清レベルを得ることによって処置する方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１つの実施形態において、方法は、（ａ）スタチンと；（ｂ）スタチン以外の１つの脂質低下剤と；（ｃ）ＡＮＧＰＴＬ３の阻害剤との組合せの治療有効量を、家族性高コレステロール血症に罹患している患者に投与することを含む。
【００１１】
１つの実施形態において、患者に、（ａ）スタチンと；（ｂ）スタチン以外の１つの脂質低下剤と；（ｃ）ＡＮＧＰＴＬ３の阻害剤と；（ｄ）スタチン以外の第２の脂質低下剤とが投与される。
【００１２】
１つの実施形態において、家族性高コレステロール血症は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）およびホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）からなる群から選択される。
【００１３】
１つの実施形態において、スタチンは、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、ピタバスタチン（ＬＩＶＡＬＯ（登録商標））、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標））およびロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ（登録商標））からなる群から選択される。
【００１４】
１つの実施形態において、スタチンは、約５ｍｇ〜約４０ｍｇの用量で１日１回経口投与されるロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））である。別の実施形態において、スタチンは、５〜４０ｍｇの用量で１日１回経口投与されるロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））である。
【００１５】
１つの実施形態において、スタチンは、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの用量で１日１回経口投与されるアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））である。別の実施形態において、スタチンは、１０〜８０ｍｇの用量で１日１回経口投与されるアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））である。
【００１６】
１つの実施形態において、スタチン以外の１つの脂質低下剤は、コレステロール吸収を阻害する薬剤である。
【００１７】
１つの実施形態において、コレステロール吸収を阻害する薬剤は、エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））である。
【００１８】
１つの実施形態において、エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））は、約１０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。別の実施形態において、エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））は、１０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。
【００１９】
１つの実施形態において、スタチン以外の第２の脂質低下剤は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＴＰ）を阻害する薬剤である。
【００２０】
１つの実施形態において、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質を阻害する薬剤は、ロミタピド（ＪＵＸＴＡＰＩＤ（登録商標））である。
【００２１】
１つの実施形態において、ロミタピド（ＪＵＸＴＡＰＩＤ（登録商標））は、約５ｍｇ〜約６０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。別の実施形態において、ロミタピド（ＪＵＸＴＡＰＩＤ（登録商標））は、５〜６０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。
【００２２】
１つの実施形態において、ロミタピド（ＪＵＸＴＡＰＩＤ（登録商標））は、約２０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。別の実施形態において、ロミタピド（ＪＵＸＴＡＰＩＤ（登録商標））は、２０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。
【００２３】
１つの実施形態において、スタチン以外の第２の脂質低下剤は、ＰＣＳＫ９を阻害する薬剤である。１つの実施形態において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、アリロクマブ（ＰＲＡＬＵＥＮＴ（登録商標））である。
【００２４】
１つの実施形態において、スタチン以外の第２の脂質低下剤は、ａｐｏＢ含有リポタンパク質の産生を低減させる薬剤である。１つの実施形態において、ａｐｏＢ含有リポタンパク質の産生を低減させる薬剤は、ミポメルセンである。
【００２５】
また、本明細書に記載する少なくとも１つの脂質パラメータの正常化を得るために、脂質を低下させるように作用する追加の薬剤で、本明細書に記載する第１および第２の脂質低下剤を代用してもよく、または代わって、そうした追加の薬剤を、エビナクマブ（ｅｖｉｎａｃｕｍａｂ）に加える第１および第２の脂質低下剤と組み合わせてもよいことが想定される。
【００２６】
特定の実施形態において、本明細書に記載する脂質低下治療を組み合わせて、本明細書に記載する脂質パラメータのうちの１つまたはそれ以上のレベルが正常化されるように、アフェレーシスを受けている患者を処置する際に使用することができる。
【００２７】
１つの実施形態において、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤は、小分子阻害剤、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ）、およびＡＮＧＰＴＬ３に特異的に結合する抗体からなる群から選択される。
【００２８】
１つの実施形態において、ＡＮＧＰＴＬ３抗体は、エビナクマブである。
【００２９】
１つの実施形態において、エビナクマブは、本明細書に記載する少なくとも１つの脂質パラメータの正常化を得るのに有用であることが確立されているスタチン、エゼチミブ、ロミタピド、ミポメルセン、ＰＣＳＫ９阻害剤または任意の他の脂質低下剤での処置の前、間または後に投与される。
【００３０】
１つの実施形態において、エビナクマブは、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲に及ぶ用量で静脈内投与される。
【００３１】
１つの実施形態において、エビナクマブは、約１５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で静脈内投与される。別の実施形態において、エビナクマブは、１５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で静脈内投与される。
【００３２】
１つの実施形態において、エビナクマブは、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの範囲に及ぶ用量で皮下投与される。
【００３３】
１つの実施形態において、エビナクマブは、約２５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの範囲に及ぶ用量で皮下投与される。
【００３４】
１つの実施形態において、エビナクマブは、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、２ヵ月に１回、３ヵ月に１回、または４ヵ月に１回投与される。
【００３５】
第２態様において、本発明は、家族性高コレステロール血症を有すると診断されている患者において１つまたはそれ以上の脂質パラメータを改善するための方法であって、スタチン、コレステロール吸収を阻害する薬剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＴＰ）を阻害する薬剤からなる群から選択される脂質低下剤またはそれらの組合せの１またはそれ以上の治療有効用量と組み合わせて、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤の１またはそれ以上の治療有効用量を投与することを含み、ここで、１つまたはそれ以上の脂質パラメータの改善は、次のうちの１つまたはそれ以上：
（ａ）低密度リポタンパク質−Ｃ（ＬＤＬ−Ｃ）のベースライン（第０週）からの減少；（ｂ）アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）のベースラインからの減少；
（ｃ）非高密度リポタンパク質−Ｃ（非ＨＤＬ−Ｃ）のベースラインからの減少；
（ｄ）総コレステロール（総−Ｃ）のベースラインからの減少；
（ｅ）リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））のベースラインからの減少；および／または（ｆ）トリグリセリド（ＴＧ）のベースラインからの減少
である前記方法を提供する。
【００３６】
１つの実施形態において、家族性高コレステロール血症は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）およびホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）からなる群から選択される。
【００３７】
１つの実施形態において、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤は、小分子阻害剤、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ）、およびＡＮＧＰＴＬ３に特異的に結合する抗体からなる群から選択される。
【００３８】
１つの実施形態において、ＡＮＧＰＴＬ３に特異的に結合する抗体は、エビナクマブである。
【００３９】
１つの実施形態において、スタチンは、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、ピタバスタチン（ＬＩＶＡＬＯ（登録商標））、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標））およびロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ（登録商標））からなる群から選択される。
【００４０】
１つの実施形態において、スタチンは、ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））であり、約５ｍｇ〜約４０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。別の実施形態において、スタチンは、ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））であり、５〜４０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。
【００４１】
１つの実施形態において、スタチンは、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））であり、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。別の実施形態において、スタチンは、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））であり、１０〜８０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。
【００４２】
１つの実施形態において、コレステロール吸収を阻害する薬剤は、エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））である。
【００４３】
１つの実施形態において、エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））は、約１０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。別の実施形態において、エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））は、１０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。
【００４４】
１つの実施形態において、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質を阻害する薬剤は、ロミタピド（ＪＵＸＴＡＰＩＤ（登録商標））である。
【００４５】
１つの実施形態において、ロミタピド（ＪＵＸＴＡＰＩＤ（登録商標））は、約５ｍｇ〜約６０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。別の実施形態において、ロミタピド（ＪＵＸＴＡＰＩＤ（登録商標））は、５〜６０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。
【００４６】
１つの実施形態において、ロミタピド（ＪＵＸＴＡＰＩＤ（登録商標））は、約２０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。別の実施形態において、ロミタピド（ＪＵＸＴＡＰＩＤ（登録商標））は、２０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。
【００４７】
１つの実施形態において、上記で注目した薬剤と他の脂質低下剤とを組み合わせて、上記に記載した脂質パラメータのうちの少なくとも１つの許容されるレベルを得ることができる。他の薬剤として、ＰＣＳＫ９阻害剤が挙げられるが、これに限定されない。１つの実施形態において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体である。１つの実施形態において、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体は、アリロクマブ（ＰＲＡＬＵＥＮＴ（登録商標））である。
【００４８】
１つの実施形態において、上記に記載した治療と組み合わせることができる追加の脂質低下剤は、ａｐｏＢ含有リポタンパク質の産生を低減させる薬剤を含む。１つの実施形態において、ａｐｏＢ含有リポタンパク質の産生を低減させる薬剤は、ミポメルセンである。
【００４９】
また、本明細書に記載する少なくとも１つの脂質パラメータの正常レベルを得るために、脂質を低下させるように作用する追加の薬剤で、本明細書に記載する第１および第２の脂質低下剤を代用してもよく、または代わって、そうした追加の薬剤を、エビナクマブに加える第１および第２の脂質低下剤と組み合わせてもよいことが想定される。
【００５０】
特定の実施形態において、本明細書に記載する脂質低下治療を組み合わせて、アフェレーシスを受けている患者を処置する際に使用することができ、その目標は、上記に記載した脂質パラメータのうちの少なくとも１つまたはそれ以上のレベルを、許容される範囲まで低下させることである。関連の実施形態において、本明細書に記載する治療の組合せの使用は、アフェレーシスに対する必要性を消失させる場合があり、またはアフェレーシス手順間の時間間隔を延長させるのに役立つ場合がある。
【００５１】
１つの実施形態において、処置の結果、少なくとも１つの脂質パラメータのベースラインからの少なくとも４０％の低減が生じる。
【００５２】
１つの実施形態において、処置の結果、少なくとも１つの脂質パラメータのベースラインからの少なくとも７５％の低減が生じる。
【００５３】
１つの実施形態において、処置の結果、ＬＤＬ−Ｃレベルのベースラインからの少なくとも４０％の低減が生じる。
【００５４】
１つの実施形態において、ＡＮＧＰＴＬ３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）および配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲを含む。
【００５５】
１つの実施形態において、ＡＮＧＴＬ３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号４のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、配列番号７のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２、および配列番号８のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む。
【００５６】
１つの実施形態において、ＡＮＧＰＴＬ３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号５のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。
【００５７】
さらなる態様において、本発明は、家族性高コレステロール血症に罹患している患者の処置における、スタチンと、スタチン以外の少なくとも１つの脂質低下剤と、アンジオポエチン様タンパク質３（ＡＮＧＰＴＬ３）の阻害剤との組合せを含む医薬組成物の使用、およびそうした組成物を提供する。その上さらなる態様において、本発明は、家族性高コレステロール血症を有すると診断されている患者の１つまたはそれ以上の脂質パラメータの改善における、スタチン、コレステロール吸収を阻害する薬剤およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＴＰ）を阻害する薬剤からなる群から選択される脂質低下剤またはそれらの組合せと組み合わせた、アンジオポエチン様タンパク質３（ＡＮＧＰＴＬ３）の阻害剤を含む医薬組成物の使用、およびそうした組成物を提供する。
【００５８】
本発明の他の実施形態は、後に続く詳細な説明の再考から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
本発明を説明する前に、本発明は説明する特定の方法および実験条件に限定されないことを理解すべきである。そのような方法および条件は変わることがあるからである。本明細書において用いる専門用語は、特定の実施形態の説明を目的にしたものに過ぎず、限定的することを意図したものでないことも理解すべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるからである。
【００６０】
別段の定義がない限り、本明細書において用いる全ての科学技術用語は、本発明が属する技術に関わる当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書において用いる場合、特定の列挙されている数値に関して用いる用語「約」は、その値が、列挙されている値から１％以下変動することがあることを意味する。例えば、本明細書において用いる場合、「約１００」という表現は、９９および１０１、ならびに間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
【００６１】
本明細書に記載のものと同様または等価の任意の方法および材料を本発明の実施の際に使用することができるが、好ましい方法および材料を次に説明する。本明細書において言及する全ての出版物は、それら全体が説明のために参照によって本明細書に組み入れられている。
【００６２】
高脂血症を処置するための方法
本発明は一般に、家族性高コレステロール血症に罹患している患者において、リポタンパク質レベルを、（ａ）スタチンと；（ｂ）スタチン以外の第１の脂質低下治療と；（ｃ）ＡＮＧＰＴＬ３の阻害剤との組合せを投与することによって低減させるための方法および組成物に関する。特定の実施形態において、組合せは、スタチン以外の第２の脂質低下剤を含む。特定の実施形態において、スタチンではない第１の脂質低下剤は、エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））などの、コレステロール吸収を阻害する薬剤である。特定の実施形態において、スタチンではない第２の脂質低下剤は、ロミタピド（ＪＵＳＴＡＰＩＤ（登録商標））などの、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質を阻害する薬剤である。１つの実施形態において、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤は、エビナクマブなどの、ＡＮＧＰＴＬ３に特異的に結合する抗体である。本発明の特定の実施形態において、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤（例えば、エビナクマブ）の、上記で注目した他の治療（スタチン、エゼチミブおよびロミタピド）との組合せを用いる処置は、該患者において、リポタンパク質レベルを許容される範囲まで低下させるのに役立ち、それによって、アテローム性動脈硬化症、脳卒中および他の心血管疾患を発症する該患者のリスクを低下させることができる。特定の実施形態において、記載の方法を使用して、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）および／またはホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）を含む、家族性高コレステロール血症に罹患している患者を処置することができる。特定の実施形態においてはまた、ＰＣＳＫ９阻害剤も、上記に記載の組み合わせた治療に追加して、本明細書に記載する少なくとも１つの脂質パラメータのレベルをさらに低下させることができる。関連の実施形態においてはまた、上記に記載した、治療の組合せを、アフェレーシスを受けている患者において使用して、記載する脂質パラメータのうちの少なくとも１つの正常化を得ることもできる。記載する治療の組合せは、アフェレーシスに対する必要性を消失させる場合があり、または必要なアフェレーシス手順間の時間間隔を延長させる場合がある。記載する治療の組合せは、単独でまたはアフェレーシスと組み合わせて使用した場合に、これらの患者において、アテローム性動脈硬化症および冠動脈心疾患（ＣＨＤ）を発症するリスクを低下させるのに役立ち得る。
【００６３】
本明細書において用いる場合、用語「リポタンパク質」は、タンパク質および脂質の両方を含有する生体分子の粒子を意味する。リポタンパク質の例として、例えば、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）およびリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））が挙げられる。
【００６４】
本発明は、特定の実施形態によると、本明細書に記載され本明細書に記載する組合せ中に含まれるもの以外の脂質修飾治療に非応答性であるか、その治療による制御が不十分であるか、またはその治療に不耐性である患者を処置するための方法を含む。本明細書において用いる場合、「脂質修飾治療に非応答性であるか、脂質修飾治療による制御が不十分であるか、または脂質修飾治療に不耐性である」特定の患者は、脂質修飾剤での処置後に患者の血清中で測定したまたは別の方法により検出した１つまたはそれ以上のリポタンパク質（例えば、ＬＤＬ−Ｃおよび／または非ＨＤＬ−Ｃ）のレベルに基づいて、医師、フィジシャンアシスタント（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  ａｓｓｉｓｔａｎｔ）、診断医または他の医療専門家により判定される。医師、フィジシャンアシスタント、診断医または他の医療専門家はまた、これらに限定されないが、筋肉の痛み、圧痛もしくは衰弱（筋痛症）、頭痛、皮膚潮紅、睡眠困難、腹部筋痙攣、腹部膨満、下痢、便秘、発疹、悪心または嘔吐を含む、患者が経験し得る脂質修飾治療の副作用プロファイルに基づいて、患者が特定の脂質修飾治療に不耐性であるかどうかを判定することもできる。また、特定の脂質修飾治療に非応答性であるか、特定の脂質修飾治療による制御が不十分であるか、または特定の脂質修飾治療に不耐性である患者は、患者の家族歴、医学的背景、現行の治療処置状況、ならびに国の医学会および医師のグループにより採用されている一般に認められているまたは広く使われているリポタンパク質標的などの他の因子により判定することもでき、またはそうした因子の影響を受ける可能性もある。例えば、特定の状況では、患者が、特定の脂質修飾剤を用いて治療を受けており、約７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ−Ｃレベルを示す場合には、このことから、患者は、「その脂質修飾治療に非応答性であるか、またはその脂質修飾治療による制御が不十分であるか、またはその脂質修飾治療に不耐性であり」、本明細書に記載する治療を使用する処置により便益を得ることができることが示される。他の状況では、患者が、特定の脂質修飾剤を用いて治療を受けており、約１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ−Ｃレベルを示す場合には、このことから、患者は、「その脂質修飾治療に非応答性であるか、その脂質修飾治療による制御が不十分であるか、またはその脂質修飾治療に不耐性であり」、本明細書に記載する治療を使用する処置により便益を得ることができることが示される。特定の状況では、患者が、特定の脂質修飾剤を用いて治療を受けており、約１５０ｍｇ／ｄＬ、２００ｍｇ／ｄＬ、２５０ｍｇ／ｄＬ、３００ｍｇ／ｄＬ、４００ｍｇ／ｄＬまたはそれより大きな値以上のＬＤＬ−Ｃレベルを示す場合には、このことから、患者は、「特定の脂質修飾治療に非応答性であるか、特定の脂質修飾治療による制御が不十分であるか、または特定の脂質修飾治療に不耐性であり」、本明細書に記載する治療を使用する処置により便益を得ることができることが示される。さらなる他の状況では、特定の開始点における患者のＬＤＬ−Ｃまたは非ＨＤＬ−Ｃのレベル（「ベースライン」）と比較して、ＬＤＬ−Ｃまたは非ＨＤＬ−Ｃのレベルの、百分率で示す特定の低���が満たされているか否かを使用して、患者が、脂質修飾治療に応答しているかどうか、またはその患者が、本発明の方法および薬剤を使用するさらなる処置を必要としているかどうかを判定することができる。例えば、ベースラインからの５０％未満（例えば、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満など）のＬＤＬ−Ｃまたは非ＨＤＬ−Ｃの低減は、本発明の方法および薬剤を使用する治療の必要性を意味し得る。
【００６５】
したがって、本発明は、処置方法であって、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤（例えば、エビナクマブ）の１用量またはそれ以上と、スタチン、エゼチミブ、ＰＣＳＫ９阻害剤、ミポメルセンおよび／またはロミタピドの組合せの１用量またはそれ以上とを、他のタイプの脂質修飾治療（例えば、胆汁酸封鎖剤、ナイアシン、フェノフィブレート）を受けているが、そのような治療に非応答性であるか、またはそのような治療に不耐性である患者に投与することを含み、ここで、本明細書に記載する併用治療の１用量またはそれ以上を受けた後に、該患者は、総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃまたは非ＨＤＬ−Ｃの正常レベルを得ることが可能になる前記方法を含む。特定の事例では、標的とする特定のリポタンパク質レベルを得、かつ／または維持するために、患者は、他の脂質修飾治療を止めてもよく、または他の脂質修飾治療は、継続してもよいが、より低い用量で投与したり、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤と、エゼチミブおよびロミタピドならびに場合によりＰＣＳＫ９阻害剤および／またはミポメルセンに加えたスタチンとを組み合わせて使用したりすることができる。あるいは、本明細書に記載する組合せと併せて他の脂質修飾治療を投与しようとする場合には、他の脂質修飾治療は、通常処方される用量で患者に投与してもよいが、他の脂質修飾治療の投与頻度を低減させることができる。いくつかの事例では、本明細書に記載する併用治療の１用量またはそれ以上を投与した後には、標的とする特定のリポタンパク質レベルを得るおよび／または維持するための、他の脂質修飾治療での処置に対する患者の必要性を完全に消失させることができる。
【００６６】
特定の実施形態によると、本発明は、特定の脂質修飾治療に対する必要性を低減または消失させるための方法であって、過去１カ月、過去２カ月、過去３カ月、過去４カ月、過去５カ月、過去６カ月またはより長い期間にわたり特定の脂質修飾治療で処置されている、高脂血症（例えば、高コレステロール血症）を有する患者を選択すること、および本明細書に記載する薬剤（エゼチミブ、ロミタピド、およびスタチン）と組み合わせたＡＮＧＰＴＬ３阻害剤の１用量またはそれ以上を患者に投与することを含む前記方法を含む。本発明のこの態様による方法は、患者の血清中の少なくとも１つの脂質またはリポタンパク質のレベルの低下をもたらし、その結果、患者が応答しなかったかまたは不耐性を示した他の脂質修飾治療（例えば、胆汁酸封鎖剤、ナイアシンまたはフェノフィブレート）での処置に対する必要性の低減または消失が可能になる。本明細書に記載する方法はまた、アフェレーシスを受けている患者において使用することもでき、この患者集団において脂質低下剤の組合せを使用することによって、アフェレーシスに対する必要性の消失がもたらされる場合があり、またはアフェレーシス手順間の時間間隔が延長する場合がある。例えば、本発明の特定の実施形態において、スタチン、エゼチミブおよび／またはロミタピドと組み合わせて、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤の１用量またはそれ以上を投与した後に、患者の血清ＬＤＬ−Ｃレベルは、定義されたレベル未満（例えば、１００ｍｇ／ｄＬ未満もしくは７０ｍｇ／ｄＬ未満）まで低減する、または総コレステロールは、定義されたレベル（例えば、２００ｍｇ／ｄＬ未満もしくは１５０ｍｇ／ｄＬ未満）まで低下する、またはＬＤＬ−Ｃの血清レベルは、本明細書に記載する組合せを用いる処置の前のベースラインレベルと比較して少なくとも４０％の低減を示す。
【００６７】
特定の実施形態によると、本発明の方法により処置可能である患者は、高コレステロール血症（例えば、７０ｍｇ／ｄＬ以上の血清ＬＤＬ−Ｃ濃度（例えば、患者が心血管系の病歴を有する場合）または１００ｍｇ／ｄＬ以上の血清ＬＤＬ−Ｃ濃度（例えば、患者に心血管系の病歴がない場合））を有する。特定の実施形態において、患者の高コレステロール血症は、胆汁酸封鎖剤、ナイアシンまたはフェノフィブレートなどの、特定の標準的な脂質修飾治療による制御が不十分である。本発明はまた、ＨｅＦＨおよびＨｏＦＨを含む、家族性高コレステロール血症を有する患者において、総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、トリグリセリド（ＴＧ）、ＡｐｏＢ、ＡｐｏＣＩＩＩおよびＬｐ（ａ）を低減させるための方法も含む。
【００６８】
処置に好適な患者
本発明は、高コレステロール血症状態、例えば、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）中の突然変異によりもたらされるヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）もしくはホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）、常染色体優性高コレステロール血症（ＡＤＨ、例えば、ＰＣＳＫ９遺伝子中の１つもしくはそれ以上の機能獲得型突然変異に関連するＡＤＨ）、常染色体劣性高コレステロール血症（ＡＲＨ、例えば、ＬＤＬＲＡＰ１中の突然変異に関連するＡＲＨ）などを発症していると診断されている、もしくは高コレステロール血症状態を発症するリスクを有すると識別されている患者、および家族性高コレステロール血症とは異なる高コレステロール血症（非ＦＨ）を発症していると診断されている、もしくは非ＦＨを発症するリスクを有すると識別されている患者、またはＡｐｏＢ遺伝子中のホモ接合性もしくは複合ヘテロ接合性の突然変異の存在が記録されている患者を処置するのに有用な方法および組成物を含む。また、本発明の方法を使用する処置に好適な患者は、次のクラスのうちのいずれかに属するＬＤＬＲ突然変異を示す患者も含むことができる：クラスＩ：受容体のヌル突然変異、すなわち、それによって、ＬＤＬＲが、全く合成されない；クラスＩＩ：輸送に欠陥のある対立遺伝子、すなわち、それによって、ＬＤＬＲが、小胞体からゴルジ体へ適切には輸送されず、細胞表面上での発現が生じない（クラスＩＩＡ（受容体の輸送がない場合）およびクラスＩＩＢ（受容体の輸送が低減する場合））；クラスＩＩＩ：結合に欠陥のある対立遺伝子、すなわち、それによって、アポリポタンパク質Ｂ１００（Ｒ３５００Ｑ）またはＬＤＬ−Ｒのいずれかにおける欠陥に起因して、ＬＤＬＲが、細胞表面上のＬＤＬに適切には結合しない；クラスＩＶ：内部移行に欠陥のある対立遺伝子、すなわち、それによって、ＬＤＬに結合しているＬＤＬＲが、クラスリンで被覆されている窪み中に適切にはクラスター化せず、受容体媒介エンドサイトーシが生じない；クラスＶ：再利用に欠陥のある対立遺伝子、すなわち、それによって、ＬＤＬＲが、再利用されず、細胞表面に戻らない。
【００６９】
家族性高コレステロール血症（例えば、ｈｅＦＨまたはｈｏＦＨ）の診断は、遺伝子型判定および／または臨床基準により行うことができる。遺伝子型判定を受けない患者については、臨床診断は、ＦＨを確定する基準であるサイモン・ブルーム基準、または＞８点のスコアを用いるＷＨＯ／Ｄｕｔｃｈ  Ｌｉｐｉｄ  Ｎｅｔｗｏｒｋ基準のいずれかに基づくことができる。
【００７０】
特定の実施形態によると、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）歴を有することに基づいて患者は処置に好適であってよい。本明細書において用いる場合、「ＣＨＤ歴」（または「記録されたＣＨＤ歴」）は、（ｉ）急性心筋梗塞（ＭＩ）；（ｉｉ）無症候性ＭＩ；（ｉｉｉ）不安定狭心症；（ｉｖ）冠動脈血行再建術（例えば、経皮的冠動脈形成術［ＰＣＩ］もしくは冠動脈バイパス移植術［ＣＡＢＧ］）；および／または（ｖ）侵襲的もしくは非侵襲的検査（例えば、冠動脈造影法、トレッドミルを使用する負荷テスト、負荷心エコー検査または核イメージング）によって診断された臨床的に有意なＣＨＤのうちの１つまたはそれ以上を含む。
【００７１】
特定の実施形態によると、非冠動脈心疾患性心血管疾患（「非ＣＨＤ  ＣＶＤ」）を有することに基づいて、患者は処置に好適であってよい。本明細書において用いる場合、「非ＣＨＤ  ＣＶＤ」は、（ｉ）局所的な虚血性神経学的欠損を有し、２４時間超持続したことが記録されている過去の虚血性脳卒中であって、アテローム血栓を起源とするとみなされる該虚血性脳卒中；（ｉｉ）末梢動脈疾患；（ｉｉｉ）腹部大動脈瘤；（ｉｖ）アテローム硬化性腎動脈狭窄；および／または（ｖ）頚動脈疾患（一過性虚血性発作、もしくは頚動脈の＞５０％の閉塞）のうちの１つまたはそれ以上を含む。
【００７２】
特定の実施形態によると、例えば、（ｉ）３カ月以上にわたる、３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２≦ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲにより定義される中等度の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）が記録されていること；（ｉｉ）標的臓器障害（例えば、網膜症、腎障害、微量アルブミン尿症）の有無にかかわらず、１型または２型の糖尿病；（ｉｉｉ）≧５％の算定１０年致死性ＣＶＤリスクＳＣＯＲＥなどの、１つまたはそれ以上の追加のリスク因子を有することに基づいて、患者は処置に好適であってよい（ＥＳＣ／ＥＡＳ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａｓ、Ｃｏｎｒｏｙら、２００３年、Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．、２４：９８７〜１００３頁）。
【００７３】
特定の実施形態によると、年齢（例えば、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５または８０歳より高齢）、人種、出身国、性別（男性または女性）、運動習慣（例えば、運動する習慣のある人、運動しない人）、他の既存の病状（例えば、ＩＩ型糖尿病、高血圧など）および現在の投薬状態（例えば、現在摂取しているβ遮断薬、ナイアシン、エゼチミブ、フィブラート、オメガ３脂肪酸、胆汁酸樹脂など）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の追加のリスク因子を有することに基づいて患者は処置に好適であってよい。
【００７４】
本発明の特定の実施形態によると、本発明の方法により処置可能である被験者は、１つまたはそれ以上の炎症マーカーのレベルの上昇を示す可能性がある。本発明では、全身性炎症の任意のマーカーを利用することができる。好適な炎症マーカーとして、非限定的に、Ｃ反応性タンパク質、サイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−８および／またはＩＬ−１７）、ならびに細胞接着分子（例えば、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−３、ＢＬ−ＣＡＭ、ＬＦＡ−２、ＶＣＡＭ−１、ＮＣＡＭおよびＰＥＣＡＭ）が挙げられる。
【００７５】
本発明によると、上述の基準または治療特性のうちの１つまたはそれ以上の組合せに基づいて、患者は処置に好適であってよい。例えば、特定の実施形態によると、ＨｅＦＨまたは非ＦＨを、（ｉ）ＣＨＤの病歴が記録されていること、（ｉｉ）非ＣＨＤ  ＣＶＤ、および／または（ｉｉｉ）標的臓器障害を有する糖尿病と組み合わせて有することに基づいて、本発明の方法での処置に好適な患者をさらに選択することができる；そのような患者は、７０ｍｇ／ｄＬ以上の血清ＬＤＬ−Ｃ濃度を有することに基づいて選択することもできる。
【００７６】
特定のその他の実施形態によると、本発明の方法での処置に好適な患者は、毎日の中等度の用量の治療スタチンレジメンによる制御が十分ではない高コレステロール血症を有することに加えて、ＣＨＤのないＨｅＦＨもしくは非ＦＨ、または非ＣＨＤ  ＣＶＤのないｈｅＦＨもしくは非ＦＨを有するが、（ｉ）≧５％の算定１０年致死性ＣＶＤリスクＳＣＯＲＥ；または（ｉｉ）標的臓器障害を有しない糖尿病のいずれかを有することに基づいてさらに選択することができる；そのような患者は、１００ｍｇ／ｄＬ以上の血清ＬＤＬ−Ｃ濃度を有することに基づいて選択することもできる。
【００７７】
本発明の特定の実施形態によると、本発明の方法により処置可能である被験者は、家族性カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ；リポタンパク質リパーゼ欠損症としても公知である）を有する被験者である。
【００７８】
本発明の特定の実施形態によると、本発明の方法により処置可能である被験者は、リポタンパク質アフェレーシスを受けているまたは最近（例えば、過去６カ月以内、過去１２週以内、過去８週以内、過去６週以内、過去４週以内、過去２週以内などに）受けたことがある被験者である。
【００７９】
ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤のアドオン治療としての投与
本発明は、処置方法であって、標準的な脂質修飾治療（例えば、スタチン）を受けているまたは最近受けたことがある患者にＡＮＧＰＴＬ３阻害剤を、特定の投薬量および頻度に従って投与し、該ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤を、（該当する場合には）該患者の既存の毎日の治療スタチンレジメンまたは例えばナイアシンなど他のレジメンへのアドオンなどの該患者の既存の脂質修飾治療へのアドオンとして投与する前記方法を含む。方法はまた、最大の脂質低下効果を得るために、スタチンに追加して、エゼチミブおよびロミタピドを使用することを含む脂質修飾治療と共に、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤（例えば、エビナクマブ）をアドオン治療として使用することも含む。本発明の方法において使用しようとする追加の脂質低下剤は、ＰＣＳＫ９阻害剤またはミポメルセンを含む。また、薬剤の組合せを、アフェレーシスを受けている患者において使用して、許容される脂質レベルを得ることもできる。
【００８０】
例えば、本発明の方法は、アドオン治療レジメンを含み、ここで、ＡＮＧＰＴＬ３の阻害剤を与えるまで患者に投与していたのと同じ安定した毎日の治療スタチンレジメン（すなわち、同じ投薬量のスタチン）へのアドオン治療として、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤を投与する。組合せを投与する場合には、ＡＮＧＰＴＬ３抗体治療に加えたスタチンに追加して、エゼチミブ単独またはロミタピドと組み合わせたエゼチミブのいずれかを追加することによって、組合せが投与されるときに、脂質またはリポタンパク質の顕著により低い血清レベルがもたらされる。その他の実施形態において、ＡＮＧＰＴＬ３の阻害剤または本明細書に記載する併用治療を与えるまで患者に投与していたスタチンの用量を上回る量、またはＡＮＧＰＴＬ３の阻害剤または本明細書に記載する併用治療を与えるまで患者に投与していたスタチンの用量を下回る量のスタチンを含む治療スタチンレジメンへのアドオン治療として、ＡＮＧＰＴＬ３の阻害剤を投与する。例えば、特定の投薬頻度および量で投与するＡＮＧＰＴＬ３阻害剤を含む治療レジメンの開始後、エゼチミブおよびロミタピドに加え、患者の治療必要性に依存して、患者に投与または処方するスタチンの１日用量は、ＡＮＧＰＴＬ３の阻害剤、エゼチミブおよび／またはロミタピドによる治療レジメンを開始する前に患者が服用していた毎日のスタチンの用量と比較して、（ａ）同じに留めても、（ｂ）増加させても、または（ｃ）減少させてもよい（例えば、アップタイトレーションしても、またはダウンタイトレーションしてもよい）。
【００８１】
治療効能
本発明の方法は、総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ、非ＨＤＬ−Ｃ、アポＢ１００、アポＢ４８、アポＡ−１、アポＣＩＩＩ、ＶＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）、カイロミクロン、カイロミクロンレムナントおよびレムナントコレステロールからなる群から選択される１つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルの低減をもたらすことができる。例えば、本発明の特定の実施形態によると、好適な被験者への、スタチン、エゼチミブおよび／またはロミタピドと組み合わせたＡＮＧＰＴＬ３阻害剤の投与は、ベースラインからの少なくとも約２５％、３０％、４０％、５０％、６０％もしくはそれ以上の血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の平均低減率；ベースラインからの少なくとも約２５％、３０％、４０％、５０％、６０％もしくはそれ以上のアポＢ１００の平均低減率；ベースラインからの少なくとも約２５％、３０％、４０％、５０％、６０％もしくはそれ以上の非ＨＤＬ−Ｃの平均低減率；ベースラインからの少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％もしくはそれ以上の総コレステロールの平均低減率；ベースラインからの少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％もしくはそれ以上のＶＬＤＬ−Ｃの平均低減率；ベースラインからの少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％もしくはそれ以上のトリグリセリドの平均低減率；および／またはベースラインからの少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％もしくはそれ以上のＬｐ（ａ）の平均低減率をもたらすことになる。
【００８２】
ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤
本発明の方法は、スタチン、コレステロール吸収の阻害剤（例えば、エゼチミブ）およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質を阻害する薬剤（例えば、ロミタピド）と組み合わせたＡＮＧＰＴＬ３阻害剤（例えば、エビナクマブなどのＡＮＧＰＴＬ３抗体）を含む治療用組成物を患者に投与することを含む。
【００８３】
本明細書において用いる場合、「ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤」は、ヒトＡＮＧＰＴＬ３と結合し、またはヒトＡＮＧＰＴＬ３と相互作用し、かつインビトロまたはインビボでＡＮＧＰＴＬ３の正常な生物学的機能を阻害する任意の薬剤である。ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤のカテゴリーの非限定的な例として、小分子ＡＮＧＰＴＬ３アンタゴニスト、ＡＮＧＰＴＬ３の発現または活性の核酸ベースの阻害剤（例えば、ｓｉＲＮＡまたはアンチセンス）、ＡＮＧＰＴＬ３と特異的に相互作用するペプチドベースの分子（例えば、ペプチボディ）、ＡＮＧＰＴＬ３と特異的に相互作用する受容体分子、ＡＮＧＰＴＬ３に結合する足場分子、（例えば、ＤＡＲＰｉｎ、ＨＥＡＴリピートタンパク質、ＡＲＭリピートタンパク質、テトラトリコペプチドリピートタンパク質、フィブロネクチンベースの足場構築物、ならびに足場に基づく天然に存在する他のリピートタンパク質など［例えば、ＢｏｅｒｓｍａおよびＰｌｕｃｋｔｈｕｎ、２０１１年、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２２：８４９〜８５７頁、およびそこに引用されている参考文献を参照されたい］）、ならびに抗ＡＮＧＰＴＬ３アプタマーまたはそれらの部分が挙げられる。特定の実施形態によると、本発明に関連して使用することができるＡＮＧＰＴＬ３阻害剤は、ヒトＡＮＧＰＴＬ３に特異的に結合する抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体または抗体の抗原結合断片である。
【００８４】
用語「ヒトアンジオポエチン様タンパク質−３」または「ヒトＡＮＧＰＴＬ３」または「ｈＡＮＧＰＴＬ３」は、本明細書において用いる場合、配列番号９のアミノ酸配列を有するＡＮＧＰＴＬ３（ＮＣＢＩ受託ＮＰ＿０５５３１０も参照されたい）またはその生物活性断片を指す。
【００８５】
用語「抗体」は、本明細書において用いる場合、４本のポリペプチド鎖、すなわちジスルフィド結合によって相互に連結されている２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖、を含む免疫グロブリン分子、およびその多量体（例えば、ＩｇＭ）を指すことを意図したものである。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略記する）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３、を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略記する）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称する、より保存される領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称する超可変性の領域にさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲからなり、これらは、アミノ末端からカルボキシ末端へ次の順序で配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。本発明の種々の実施形態において、抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であることもあり、または天然にもしくは人工的に修飾されていることもある。アミノ酸コンセンサス配列は、２つまたはそれ以上のＣＤＲの並行分析に基づいて定義することができる。
【００８６】
用語「抗体」は、本明細書において用いる場合、完全抗体分子の抗原結合断片も含む。抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、本明細書において用いる場合、抗原に特異的に結合して複合体を形成する任意の天然に存在する、酵素的に得ることができる、合成の、または遺伝子改変ポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、タンパク質消化、または抗体可変および場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む組換え遺伝子改変法などの、任意の好適な標準的技法を用いて完全抗体分子から得ることができる。そのようなＤＮＡは、公知でありおよび／または例えば商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えばファージ−抗体ライブラリーを含む）から容易に調達することができ、または合成することができる。ＤＮＡをシークエンシングし、化学的にまたは分子生物学技法の使用によって操作して、例えば、１つもしくはそれ以上の可変および／もしくは定常領域を好適な高次構造に配置すること、またはコドンを導入すること、システイン残基を生成すること、アミノ酸を修飾する、付加させるまたは欠失させることなどができる。
【００８７】
抗原結合断片の非限定的な例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、例えばＣＤＲ３ペプチド）を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位、または拘束ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４ペプチドが挙げられる。他の改変分子、例えば、ドメイン特異的抗体、シングルドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、サメ可変ＩｇＮＡＲドメインも、本明細書において用いる場合の「抗原結合断片」という表現に包含される。
【００８８】
抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの可変ドメインを概して含むことになる。可変ドメインは、いずれのサイズまたはアミノ酸組成のものであり、一般的には、少なくとも１つのＣＤＲを含むことになり、それは１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列に隣接しているまたは１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列とインフレームである。ＶＬドメインと会合しているＶＨドメインを有する抗原結合断片の場合、ＶＨおよびＶＬドメインは、互いに対してあらゆる好適な配置で位置することができる。例えば、可変領域は、二量体であり、ＶＨ−ＶＨ、ＶＨ−ＶＬまたはＶＬ−ＶＬ二量体を含有することがある。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含有することもある。
【００８９】
特定の実施形態において、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結されている少なくとも１つの可変ドメインを含有することがある。本発明の抗体の抗原結合断片内で見つけることができる可変および定常ドメインの非限定的、例示的高次構造としては、（ｉ）ＶＨ−ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ−ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ−ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ−ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ−ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ−ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ２−ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ−ＣＬが挙げられる。上に列挙した例示的高次構造のいずれかを含む、可変および定常ドメインのいずれの高次構造においても、可変および定常ドメインは、互いに直接連結されていることもあり、または完全もしくは部分ヒンジもしくはリンカー領域によって連結されていることもある。ヒンジ領域は、少なくとも２つ（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０またはそれ以上）のアミノ酸からなることがあり、その結果、単一ポリペプチド分子内の隣接した可変および／または定常ドメイン間の柔軟なまたはやや柔軟な連鎖となる。さらに、本発明の抗体の抗原結合断片は、互いにおよび／または１つもしくはそれ以上の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインと非共有結合で（例えば、ジスルフィド結合によって）会合している、上に列挙したいずれかの可変および定常ドメイン高次構造のホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含むことがある。
【００９０】
完全抗体分子と同様に、抗原結合断片は、単一特異性であることもあり、または多重特異性（例えば、二重特異性）であることもある。抗体の多重特異性抗原結合断片は、各可変ドメインが別個の抗原にまたは同じ抗原上の異なるエピトープと特異的に結合できる、少なくとも２つの異なる可変ドメインを概して含むことになる。本明細書において開示する例示的二重特異性抗体形式を含む、いずれの多重特異性抗体形式も、当技術分野において利用可能な常例的技法を用いる本発明の抗体の抗原結合断片との関連での使用に適応させることができる。
【００９１】
抗体の定常領域は、補体を固定し、細胞依存性細胞傷害を媒介する抗体の能力に重要である。したがって、抗体が細胞傷害を媒介することが望ましいかどうかに基づいて抗体のアイソタイプを選択することができる。
【００９２】
用語「ヒト抗体」は、本明細書において用いる場合、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体を含むことを意図したものである。とはいえ、本発明のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によってまたはインビボでの体細胞突然変異によって誘導された突然変異）を、例えば、ＣＤＲ、特にＣＤＲ３に含むことがある。しかし、用語「ヒト抗体」は、本明細書において用いる場合、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされた抗体を含むことを意図したものではない。この用語は、非ヒト哺乳動物または非ヒト哺乳動物細胞において組換えにより生産された抗体を含む。この用語は、ヒト被験者から単離された抗体、およびヒト被験者において産生された抗体を含むことを意図したものではない。
【００９３】
用語「組換えヒト抗体」は、本明細書において用いる場合、組換え手段によって製造、発現、生成または単離される全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現される抗体（さらに下で説明する）、組換え体から単離された抗体、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（下でさらに説明する）、ヒト免疫グロブリン遺伝子が遺伝子導入されている動物（例えばマウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０：６２８７〜６２９５を参照されたい）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む任意の他の手段によって製造、発現、生成もしくは単離された抗体を含むことを意図したものである。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかし、特定の実施形態において、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列が遺伝子導入された動物を使用する場合にはインビボ体細胞突然変異）に付されるので、該組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、ヒト生殖細胞系ＶＨおよびＶＬ配列と類縁の配列だが、インビボでヒト抗体生殖細胞系レパートリー内に天然に存在できない配列である。
【００９４】
ヒト抗体は、２つの形態で存在することができ、これらの形態がヒンジ異質性に関連する。一方の形態の場合、免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合によって一緒に保持されている、おおよそ１５０〜１６０ｋＤａの安定した４鎖構築物を含む。第２の形態の場合、二量体は鎖間ジスルフィド結合によって連結されておらず、約７５〜８０ｋＤａの分子が、共有結合でカップリングされた軽鎖と重鎖で形成され、構成される（ハーフ抗体（half-antibody））。これらの形態は、アフィニティー精製後でさえ分離することが極めて難しかった。
【００９５】
様々なインタクトＩｇＧアイソタイプにおける第２の形態の出現頻度は、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造の違いに、これに限定されるものではないが、起因する。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、第２の形態の出現を、ヒトＩｇＧ１ヒンジを使用して概して観察されるレベルに、有意に低減させることができる（Ａｎｇａｌら（１９９３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３０：１０５）。本発明は、例えば生産の際、所望の抗体形態の収率を向上させるために望ましいことがある、ヒンジ、ＣＨ２またはＣＨ３領域に１つまたはそれ以上の突然変異を有する抗体を包含する。
【００９６】
「単離された抗体」は、本明細書において用いる場合、その天然環境の少なくとも１つの成分から同定および分離および／または回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１つの成分から分離もしくは除去された抗体、またはその抗体が天然に存在するもしくは天然に生産される組織もしくは細胞から分離もしくは除去された抗体は、本発明では「単離された抗体」である。単離された抗体は、組換え細胞内の生体内原位置の抗体も含む。単離された抗体は、少なくとも１工程の精製または単離工程に付された抗体である。特定の実施形態によると、単離された抗体には、他の細胞物質および／または化学物質が実質的にないこともある。
【００９７】
用語「特異的に結合する」またはこれに類する用語は、抗体またはその抗原結合断片が、生理条件下で比較的安定している抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原と特異的に結合するかどうかを判定する方法は、当技術分野において周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、ＡＮＧＰＴＬ３「に特異的に結合する」抗体は、本発明に関連して用いる場合、表面プラズモン共鳴アッセイで測定して、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭ未満のＫＤで、ＡＮＧＰＴＬ３、またはその一部に結合する抗体を含む。しかし、ヒトＡＮＧＰＴＬ３に特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種からのＡＮＧＰＴＬ３分子などの、他の抗原への交差反応性を有する。
【００９８】
本発明の方法に有用な抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体は、該抗体が由来する対応する生殖細胞系配列と比較して、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域に１つまたはそれ以上のアミノ酸置換、挿入および／または欠失を含むことがある。そのような突然変異は、本明細書において開示するアミノ酸配列を例えば公開抗体配列データベースから入手できる生殖細胞系配列と比較することによって、容易に突き止めることができる。本発明は、本明細書において開示するアミノ酸配列のいずれかに由来する抗体およびそれらの抗原結合断片の使用を含む方法であって、１つまたはそれ以上のフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の１つまたはそれ以上のアミノ酸が、該抗体が由来する生殖細胞系配列の対応する残基に、または別のヒト生殖細胞系配列の対応する残基に、または対応する生殖細胞系残基の保存的アミノ酸置換に突然変異される（このような配列交換を本明細書ではまとめて「生殖細胞系突然変異」と呼ぶ）前記方法を含む。当業者は、本明細書において開示する重鎖および軽鎖可変領域配列で出発して、１つもしくはそれ以上の個々の生殖細胞系突然変異またはそれらの組合せを含む多数の抗体および抗原結合断片を容易に生産することができる。特定の実施形態では、ＶＨおよび／またＶＬドメイン内のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基の全てが、抗体が由来する元の生殖細胞系配列中で見つけられる残基に復帰突然変異される。他の実施形態では、特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の最初の８アミノ酸中もしくはＦＲ４の最後の８アミノ酸中で見つけられる突然変異残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内で見つけられる突然変異残基のみが、元の生殖細胞系配列に復帰突然変異される。他の実施形態では、フレームワークおよび／またはＣＤＲ残基の１つまたはそれ以上が、異なる生殖細胞系配列（すなわち、抗体が当初由来した生殖細胞系配列とは異なる生殖細胞系配列）の対応する残基に突然変異される。さらに、本発明の抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内に、２つまたはそれ以上の生殖細胞系突然変異の何らかの組合せ、例えば、特定の個々の残基は特定の生殖細胞系配列の対応する残基に突然変異されるが、元の生殖細胞系配列とは異なる特定の他の残基は維持されるか、または異なる生殖細胞系配列の対応する残基に突然変異される組合せを含有することもある。１つまたはそれ以上の生殖細胞系突然変異を含有する抗体および抗原結合断片は、ひとたび得てしまえば、１つまたはそれ以上の所望の特性、例えば、結合特異性改善、結合親和性増加、（場合によって）アンタゴニストまたはアゴニストとしての生物学的特性改善または向上、免疫原性低減などについて容易に試験することができる。この一般的手法で得られる抗体および抗原結合断片の使用は、本発明に包含される。
【００９９】
本発明は、１つまたはそれ以上の保存的置換を有する本明細書において開示するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかについての変異体を含む抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体の使用を含む方法も含む。例えば、本発明は、例えば、本明細書において開示するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかと比較して１０またはそれ以下、８またはそれ以下、６またはそれ以下、４またはそれ以下などの保存的アミノ酸置換を有する、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体の使用を含む。
【０１００】
用語「表面プラズモン共鳴」は、本明細書において用いる場合、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（商標）システム（Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｄｅｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用してバイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度変化の検出によりリアルタイム相互作用を分析することができる光学現象を指す。
【０１０１】
用語「ＫＤ」は、本明細書において用いる場合、特定の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指すことを意図したものである。
【０１０２】
用語「エピトープ」は、パラトープとして公知の抗体分子の可変領域内の特異的抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原が１つより多くのエピトープを有することもある。それ故、抗体によって、結合する抗原領域が異なることもあり、有する生物学的効果が異なることもある。エピトープは、高次構造であることもあり、または線状であることもある。高次構造エピトープは、直鎖状ペプチド鎖の異なるセグメントからの空間的に隣り合って並ぶアミノ酸によって生成される。線状エピトープは、ポリペプチド鎖内の隣接したアミノ酸残基によって生成されるものである。特定の状況では、エピトープは、抗原上の糖類、ホスホリル基またはスルホニル基部分を含むことがある。
【０１０３】
特定の実施形態によると、本発明の方法において使用される抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体は、ｐＨ依存性結合特性を有する抗体である。本明細書において用いる場合、「ｐＨ依存性結合」という表現は、抗体もしくはその抗原結合断片が、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＡＮＧＰＴＬ３との結合低減」を示す（本開示では、両方の表現を同義で用いることがある）ことを意味する。例えば、「ｐＨ依存性結合特性を有する」抗体は、酸性ｐＨでより中性ｐＨでのほうが高い親和性でＡＮＧＰＴＬ３に結合する抗体およびそれらの抗原結合断片を含む。特定の実施形態において、本発明の抗体およびそれらの抗原結合断片は、酸性ｐＨでより中性ｐＨでのほうが少なくとも３、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００倍またはそれ以上高い親和性でＡＮＧＰＴＬ３に結合する。
【０１０４】
本発明のこの態様によると、ｐＨ依存性結合特性を有する抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体は、親抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体と比較して１つまたはそれ以上のアミノ酸変異を有することがある。例えば、ｐＨ依存性結合特性を有する抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体は、例えば、親抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体の１つまたはそれ以上のＣＤＲ内に、１つまたはそれ以上のヒスチジン置換または挿入を有することがある。それ故、本発明の特定の実施形態に従って、親抗体の１つまたはそれ以上のＣＤＲの１つまたはそれ以上のアミノ酸のヒスチジン残基での置換を除いて親ＡＮＧＰＴＬ３抗体のＣＤＲアミノ酸配列と同一であるＣＤＲアミノ酸配列（例えば、重鎖および軽鎖ＣＤＲ）を含む抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体を投与することを含む方法を提供する。ｐＨ依存性結合を有する抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体は、親抗体の単一のＣＤＲ内に、または親抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体の複数（例えば、２、３、４、５もしくは６）のＣＤＲ全体にわたって分布している、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９またはそれ以上のヒスチジン置換を有することがある。例えば、本発明は、親抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体のＨＣＤＲ１に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＨＣＤＲ２に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＨＣＤＲ３に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＬＣＤＲ１に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＬＣＤＲ２に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、および／またはＬＣＤＲ３に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換を含む、ｐＨ依存性結合を有する抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体の使用を含む。
【０１０５】
本明細書において用いる場合、「酸性ｐＨ」という表現は、６．０またはそれ以下（例えば、約６．０未満、約５．５未満、約５．０未満など）のｐＨを意味する。「酸性ｐＨ」という表現は、約６．０、５．９５、５．９０、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０またはそれ以下のｐＨ値を含む。本明細書において用いる場合、「中性ｐＨ」という表現は、約７．０〜約７．４のｐＨを意味する。「中性ｐＨ」という表現は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５および７．４のｐＨ値を含む。
【０１０６】
本発明に関連して使用することができる抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体の非限定的な例としては、エビナクマブが挙げられる。
【０１０７】
ヒト抗体の製造
当技術分野で公知の抗体産生／単離の任意の方法に従って、抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体を作製することができる。例えば、本発明の方法において使用するための抗体は、ハイブリドーマ技術、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイなどにより作製することができる。本発明の方法において使用するための抗体は、例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体または完全ヒト抗体であり得る。
【０１０８】
トランスジェニックマウスでヒト抗体を産生する方法は当技術分野において公知である。任意のそのような公知の方法を本発明に関連して使用して、ＡＮＧＰＴＬ３と特異的に結合するヒト抗体を作製することができる。
【０１０９】
例えば、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（商標）技術（例えば米国特許第６，５９６，５４１号、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓを参照されたい）、またはモノクローナル抗体の任意の他の公知産生方法を用いて、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する、ＡＮＧＰＴＬ３に対する高親和性キメラ抗体を、最初に単離する。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、マウスが抗原刺激に応答してヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を生産するように、内在性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結されたヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの産生を含む。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に連結させる。その後、完全ヒト抗体を発現することができる細胞においてそのＤＮＡを発現させる。
【０１１０】
一般には、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスに、対象とする抗原を感作させ、抗体を発現しているマウスからリンパ細胞（例えば、Ｂ細胞）を回収する。リンパ細胞を骨髄腫細胞株と融合させて不死ハイブリドーマ細胞株を製造することができ、そのようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニングし、選択して、対象とする抗原に特異的な抗体を生産するハイブリドーマ細胞株を同定する。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結させることができる。そのような抗体タンパク質を、ＣＨＯ細胞などの細胞において生産することができる。あるいは、抗原特異的キメラ抗体をコードするＤＮＡ、または重鎖および軽鎖の可変ドメインを、抗原特異的リンパ球から直接単離することができる。
【０１１１】
ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体を最初に単離する。当業者に公知の標準的手順を用いて、抗体を特性評価し、親和性、選択性、エピトープなどをはじめとする所望の特定について選択する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域で置換して、本発明の完全ヒト抗体、例えば野生型または修飾ＩｇＧ１またはＩｇＧ４、を産生させる。選択される定常領域は具体的な用途によって変わることがあるが、高親和性抗原結合特性および標的特異性が可変領域にある。
【０１１２】
一般に、本発明の方法で使用することができる抗体は、固相に固定された抗原または溶液相中の抗原と結合させることによって測定したとき、上で説明したような高い親和性を有する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域で置換して、本発明の完全ヒト抗体を産生させる。選択される定常領域は具体的な用途によって変わることがあるが、高親和性抗原結合特性および標的特異性が可変領域にある。
【０１１３】
本発明の方法に関連して使用することができる、ＡＮＧＰＴＬ３に特異的に結合するヒト抗体または抗体の抗原結合断片の具体的な例としては、配列番号１／５を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）のアミノ酸配列の対に由来する６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む抗体または抗原結合タンパク質が挙げられる。
【０１１４】
本発明の特定の実施形態において、本発明の方法で使用することができる抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、４、６、７および８のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域および軽鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１−ＨＣＤＲ２−ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１−ＬＣＤＲ２−ＬＣＤＲ３）を含む。
【０１１５】
本発明の特定の実施形態において、本発明の方法で使用することができる抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号５のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。
【０１１６】
医薬組成物および投与方法
本発明は、スタチン、コレステロール吸収の阻害剤およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質の阻害剤と組み合わせて、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤を患者に投与することを含む方法を含み、ここで、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤と追加の薬剤とは、同じ医薬組成物または異なる医薬組成物に含有されている。本発明の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および好適な転移、送達、耐性などをもたらす他の薬剤を用いて製剤化される。多くの適切な製剤を全ての薬剤師に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡにおいて見つけることができる。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、（カチオン性またはアニオン性）脂質含有ビヒクル（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカルボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、ならびにカルボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、ＰＤＡ（１９９８）Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ５２：２３８〜３１１も参照されたい。
【０１１７】
本発明に関連して使用することができる、抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体を含む例示的な医薬製剤としては、ＵＳ８，７９５，６６９（とりわけ、アリロクマブを含む例示的な製剤についての記載）、またはＷＯ２０１３／１６６４４８もしくはＷＯ２０１２／１６８４９１に記載の製剤のうちのいずれかが挙げられる。
【０１１８】
様々な送達システム、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへの封入、突然変異型ウイルスを発現することができる組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシス（例えば、Ｗｕら、１９８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９〜４４３２を参照されたい）は公知であり、本発明の医薬組成物を投与するためにそれらを使用することができる。投与方法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外および経口経路が挙げられるが、これらに限定されない。組成物を任意の適便な経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮内層または粘膜皮膚内層（例えば、経口粘膜、直腸および腸粘膜など）による吸収によって投与することができ、他の生物活性薬剤と一緒に投与することができる。
【０１１９】
本発明の医薬組成物は、標準的な針および注射器で皮下または静脈内送達することができる。加えて、皮下送達に関しては、ペン型送達デバイスを本発明の医薬組成物の送達に容易に利用される。そのようなペン型送達デバイスは、再使用可能であることもあり、または使い捨てであることもある。再使用可能なペン型送達デバイスには、医薬組成物を収容している交換可能カートリッジが一般に利用される。カートリッジ内の医薬組成物の全てを投与してしまい、カートリッジが空になったら、空のカートリッジを容易に廃棄することができ、医薬組成物を収容している新たなカートリッジと容易に交換することができる。その後、そのペン型送達デバイスを再使用することができる。使い捨てペン型送達デバイスには、交換可能カートリッジがない。もっと正確に言えば、使い捨てペン型送達デバイスには医薬組成物が予め充填されており、該医薬組成物は該デバイスの貯液部に保持されている。貯蔵部の医薬組成物が空になったら、デバイス全体を廃棄する。
【０１２０】
非常に多くの再使用可能ペン型および自己注射器送達デバイスが本発明の医薬組成物の皮下送達に利用される。例としては、ほんの数例を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ  Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ  ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ  ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ  ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、ならびにＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物の皮下送達に利用される使い捨てペン型送達デバイスの例としては、ほんの数例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）オートインジェクター（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．）およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ  ＩＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
特定の状況では、医薬組成物を制御放出システムで送達することができる。１つの実施形態では、ポンプを使用することがある（Ｌａｎｇｅｒ、上掲；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１を参照されたい）。別の実施形態では、高分子材料を使用することができる；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編集）、１９７４、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照されたい。さらに別の実施形態では、制御放出システムを組成物の標的のすぐそばに配置することができ、したがって全身用量のほんの一部のみ要する（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、上掲、第２巻、１１５〜１３８頁を参照されたい）。他の制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３による総説で論じされている。
【０１２２】
注射用製剤としては、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴注入などのための剤形を挙げることができる。これらの注射用製剤を公知の方法によって製造することができる。例えば、注射用製剤は、例えば、注射剤に従来使用されている滅菌水性媒体または油性媒体に上で説明した抗体またはその塩を溶解する、懸濁させるまたは乳化させることによって、製造することができる。注射剤のための水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含有する等張溶液などがあり、これらは、適切な可溶化剤、例えばアルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加体）］などと併用されることもある。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、ダイズ油が利用され、これらは、可溶化剤、例えば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用されることもある。好ましくは、このようにして製造された注射剤は、適切なアンプルに充填される。
【０１２３】
有利には、上で説明した経口または非経口使用用の医薬組成物は、活性成分の用量を合わせることに適している単位用量での剤形に製造される。単位用量でのそのような剤形としては、例えば、錠剤、ピル、カプセル、注射剤（アンプル）、坐剤などが挙げられる。
【０１２４】
投薬量
本発明の方法に従って被験者に投与されるＡＮＧＰＴＬ３阻害剤（例えば、抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体）の量は、一般に治療有効量である。本明細書において用いる場合、「ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤の治療有効量」という句は、スタチン、エゼチミブ、およびロミタピドと組み合わせて投与する場合に、総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、アポＢ、アポＡ−１、アポＣＩＩＩ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリドおよびＬｐ（ａ）からなる群から選択される１つもしくはそれ以上のパラメータの（ベースラインから少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％もしくはそれ以上の）検出可能な低減をもたらすＡＮＧＰＴＬ３阻害剤の用量、または例えばリポタンパク質アフェレーシスなどの他の治療薬剤または介入に対する患者の必要性を低減もしくは消失させる量を意味する。
【０１２５】
本発明の方法に従って被験者に投与されるＡＮＧＰＴＬ３阻害剤（例えば、抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体）の量は、一般に治療有効量である。本明細書において用いる場合、「ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤の治療有効量」という句は、本明細書に記載する治療薬剤と組み合わせる場合に、総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、アポＢ、アポＡ−１、アポＣＩＩＩ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリドおよびＬｐ（ａ）からなる群から選択される１つもしくはそれ以上のパラメータの（ベースラインから少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％もしくはそれ以上の）検出可能な低減をもたらすＡＮＧＰＴＬ３阻害剤の用量、を意味する。
【０１２６】
抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体の場合、治療有効量は、抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体約０．０５ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇまたは約６００ｍｇであることができる。ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤の他の投薬量は当業者には明らかであり、それらの量は本発明の範囲に属することが企図される。
【０１２７】
個々の用量に含有される抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体の量を患者体重１キログラム当たりの抗体のミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）によって表すことができる。例えば、抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体を患者に約０．０００１〜約２０ｍｇ／（患者体重のｋｇ）の用量で投与することができる。
【０１２８】
併用治療
本発明の方法はまた、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤を、スタチン、エゼチミブおよびロミタピドと組み合わせて、他の標準的な脂質低下治療に非応答性であるか、他の標準的な脂質低下治療による制御が不十分であるか、または他の標準的な脂質低下治療に不耐性である患者に投与することを含むことができる。特定の実施形態においては、標準的な脂質低下治療のさらなる投与に対する必要性を完全に消失させることができる。特定の実施形態においては、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤を本明細書に記載する他の薬剤と組み合わせた使用は、患者の以前から処方されている脂質低下治療に組み合わせて（「足して」）使用することができる。例えば、高脂血症（例えば、高コレステロール血症）に罹患している患者であって、標準的な脂質低下治療に非応答性であるか、標準的な脂質低下治療による制御が不十分であるか、または標準的な脂質低下治療に不耐性である該患者における脂質／リポタンパク質の少なくとも１つのパラメータの低下に関連して、安定した毎日の治療スタチンレジメンと組み合わせて、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤のエゼチミブおよびロミタピドとの組合せを患者に投与することができる。本発明に関連して使用することができる例示的な毎日の治療スタチンレジメンとして、例えば、アトルバスタチン（１日当たり１０、２０、４０または８０ｍｇ）、（アトルバスタチン／エゼチミブ、１日当たり１０／１０または４０／１０ｍｇ）、ロスバスタチン（１日当たり５、１０または２０ｍｇ）、セリバスタチン（１日当たり０．４または０．８ｍｇ）、ピタバスタチン（１日当たり１、２または４ｍｇ）、フルバスタチン（１日当たり２０、４０または８０ｍｇ）、シンバスタチン（１日当たり５、１０、２０、４０または８０ｍｇ）、シンバスタチン／エゼチミブ（１日当たり１０／１０、２０／１０、４０／１０または８０／１０ｍｇ）、ロバスタチン（１日当たり１０、２０、４０または８０ｍｇ）、プラバスタチン（１日当たり１０、２０、４０または８０ｍｇ）、およびそれらの組合せが挙げられる。本発明に関連してＡＮＧＰＴＬ３阻害剤と組み合わせて投与することができる他の脂質修飾治療として、例えば、（１）リポタンパク質の異化作用を増加させる薬剤（ナイアシンなど）；および／または（２）２２−ヒドロキシコレステロールなどのコレステロールの排出に関与するＬＸＲ転写因子の活性化剤が挙げられる。
【０１２９】
本発明に関連して使用すべきであるＡＮＧＰＴＬ３抗体の非限定的な例として、エビナクマブが挙げられる。
【０１３０】
投与レジメン
本発明の特定の実施形態によると、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤（すなわち、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤を含む医薬組成物）の複数の用量を、エゼチミブおよびロミタピドの投与に加え、被定義時間にわたって（例えば、毎日の治療スタチンレジメンまたは他のバックグラウンド脂質修飾治療に足して）被験者に投与することができる。本発明のこの態様による方法は、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤の複数の用量を患者に逐次的に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「逐次的に投与すること」は、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤の各用量を被験者に異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば、数時間、数日、数週間または数カ月）隔てた異なる日に投与することを意味する。本発明は、患者のＡＮＧＰＴＬ３阻害剤の単一初回用量、その後、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤の１用量またはそれ以上の第２の用量、場合によりその後、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤の１用量またはそれ以上の第３の用量を逐次的に投与することを含む方法を含む。
【０１３１】
用語「初回用量」、「第２の用量」および「第３の用量」は、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤を含む医薬組成物の個々の用量の投与についての時系列を指す。したがって、「初回用量」は、処置レジメンの開始時に投与される用量（「ベースライン用量」とも呼ばれ）であり；「第２の用量」は、初回用量後に投与される用量であり、「第３の用量」は、第２の用量後に投与される用量である。初回、第２および第３の用量は、全て同じ量のＡＮＧＰＴＬ３阻害剤を含有することもあるが、一般には投与頻度の点から互いに異なることがある。しかし、特定の実施形態において、初回、第２および／または第３の用量に含有されるＡＮＧＰＴＬ３阻害剤の量は、処置の過程で互いに変動する（例えば、必要に応じて上方または下方調整される）。特定の実施形態では、２用量またはそれ以上の（例えば、２、３、４または５）用量が「負荷用量」として処置レジメンの開始時に投与され、その後、より低頻度で投与される後続の用量（例えば、「維持用量」）が投与される。
【０１３２】
本発明の例示的実施形態によると、各第２および／または第３の用量は、直前の用量の１〜２６週間（例えば、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５週間またはそれ以上）後に投与される。「直前の用量」という句は、本明細書において用いる場合、複数の投与の順序に関して、抗原結合分子の用量を意味し、介在する用量のない順序的にまさにその次の用量の投与の前に患者に投与される。
【０１３３】
本発明のこの態様による方法は、ＡＮＧＰＴＬ３阻害剤の任意の数の第２および／または第３の用量を患者に投与することを含む。例えば、特定の実施形態では、単一の第２の用量のみ患者に投与される。他の実施形態では、２またはそれ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８またはそれ以上の）第２の用量が患者に投与される。同様に、特定の実施形態では、単一の第３の用量のみ患者に投与される。他の実施形態では、２またはそれ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８またはそれ以上の）第３の用量が患者に投与される。
【０１３４】
複数の第２の用量を含む実施形態において、各々の第２の用量は、他の第２の用量と同じ頻度で投与されることがある。例えば、各々の第２の用量は、直前の用量の１〜２、４、６、８週間またはそれ以上後に患者に投与されることがある。同様に、複数の第３の用量を含む実施形態において、各々の第３の用量は、他の第３の用量と同じ頻度で投与されることがある。例えば、各々の第３の用量は、直前の用量の１〜２、４、６、８週間またはそれ以上後に患者に投与されることがある。あるいは、第２および／または第３の用量が患者に投与される頻度は、処置レジメンの過程を通して様々であることができる。投与頻度は、臨床検査に従って個々の患者の必要に応じて医師によって処置の過程で調整されることもある。同様に、処置の過程で併せて用いる治療、例えば、スタチン、エゼチミブおよびロミタピドの用量も、医師が、処置の過程で観察される、脂質レベルの正常化に従って調整することができる。
【実施例】
【０１３５】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の作製および使用方法の完全な開示および説明を当業者に与えるために提示するものであり、本発明者らが自分達の発明と考える範囲を限定することを意図したものではない。用いる数値（例えば、量、温度など）に関して正確を期すように努めたが、多少の実験的誤差および偏差を考慮すべきである。別段の指示がない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。
【実施例１】
【０１３６】
ヒトＡＮＧＰＴＬ３に対するヒト抗体の産生
以下の実施例で使用する例示的なＡＮＧＰＴＬ３抗体は、「エビナクマブ」として公知のヒト抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体である。エビナクマブは、次のアミノ酸配列特性を有する：配列番号１を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号５を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）；配列番号２を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号３を含むＨＣＤＲ２、配列番号４を含むＨＣＤＲ３、配列番号６を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号７を含むＬＣＤＲ２、および配列番号８を含むＬＣＤＲ３。
【実施例２】
【０１３７】
脂質低下治療を併せて受けている、ホモ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者における、ＡＮＧＰＴＬ３に対するモノクローナル抗体であるエビナクマブの安全性および効能
ホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）には、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体経路における遺伝子の深刻な欠損が関与し、ＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の破滅的な上昇および重度の早発性アテローム性動脈硬化症をもたらす；スタチンおよびＰＣＳＫ９抗体に対する応答は限定的である。前臨床研究およびヒトの遺伝子解析から、アンジオポエチン様タンパク質（ＡＮＧＰＴＬ３）の阻害は、ＬＤＬ受容体には依存せずに、ＬＤＬ−Ｃを低下させ、心血管に対する便益をもたらすことが示唆されている。ヒトＡＮＧＰＴＬ３抗体であるエビナクマブを、最大限耐容される従来治療をすでに受けているＨｏＦＨ成人９人（ヌルホモ接合性の者３人）に投与した。第４週に、ＬＤＬ−Ｃは、４９％（範囲−２５％〜−９０％）減少した（主要エンドポイント）。ＬＤＬ−Ｃのピーク時の低減の全体平均は、第４週と第１２週との間の−５８±１８％（−９０％〜−３３％）であり、このことは、ＨｏＦＨ患者において、エビナクマブによるＡＮＧＰＴＬ３の阻害は、ＬＤＬ−Ｃを実質的に低下させることを示した。
【０１３８】
低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）は、アテローム性動脈硬化症の開始および進行ならびに心血管疾患のリスクにおいて主要な役割を果たす。家族性高コレステロール血症（ＦＨ）は典型的には、ＬＤＬのクリアランスを調節するタンパク質をコードする遺伝子中の突然変異により発症する障害である。これらには、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）、アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）および低密度リポタンパク質受容体アダプタータンパク質１（ＬＤＬＲＡＰ１）の遺伝子が含まれる（Ｃｕｃｈｅｌら、２０１４年、Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ、３５：２１４６〜５７頁）。ヘテロ接合性ＦＨを有する患者は、通常、未処置の場合、１デシリットル当たり３５０〜５５０ｍｇの範囲に及ぶ血漿ＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを有し、一般に、高い効力のスタチンであるエゼチミブの中等度の〜高い用量およびＰＣＳＫ９抗体を含む、脂質低下治療に応答する（Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、２０１１年、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌ、２０１１；５：Ｓ１〜８頁；Ｋａｓｔｅｌｅｉｎら、２０１４年、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｄｒｕｇｓ  Ｔｈｅｒ、２８：２８１〜９頁）。ホモ接合性ＦＨ（ｈｏＦＨ）は希少疾患であり、１６０，０００〜３００，０００人に１人が冒される。ＨｏＦＨを有する患者は、ＦＨを引き起こす２つの突然変異（ホモ接合性または複合ヘテロ接合性）を担持し、一般に、未処置の場合、１デシリットル当たり５００〜１０００ｍｇの範囲に及ぶ、さらにより高いＬＤＬ−Ｃレベルを示し（Ｋｏｌａｎｓｋｙら、２００８年、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、１０２：１４３８〜４３頁）、標準的な脂質低下治療に対して、応答性が顕著により低いかまたは無応答性である。ＨｏＦＨを有するほとんどの個体は、低年齢で、重度の黄色腫症、冠動脈心疾患および末梢性アテローム性動脈硬化症を発症し、未処置で放置するならば、３０歳になる前に死亡する恐れがある（Ｎｏｒｄｅｓｔｇａａｒｄら、２０１３年、Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ、３４：３４７８〜９０ａ頁）。
【０１３９】
ＨｏＦＨにおける遺伝子および表現型の不均一性は、心血管疾患の所見および脂質低下治療に対する応答の広範な変動に換わり得る。ＦＨを引き起こす突然変異の中には、残余活性を示す、欠陥のあるＬＤＬ受容体をもたらすものもあれば、一方、活性を示さず、したがって、スタチンおよびＰＣＳＫ９抗体などの、ＬＤＬの受容体の発現のプロセスを主として標的にする従来の脂質低下薬には応答しないものもある（Ｓａｎｔｏｓ  ＰＣ、Ｐｅｒｅｉｒａ  ＡＣ、２０１５年、Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ、１６：１７４３〜５０頁；Ｒａｄｅｒ  ＤＪ、Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ  ＪＪ、２０１４年、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１２９：１０２２〜３２頁）。最近、ロミタピドおよびミポメルセンなどの、ＬＤＬ受容体とは無関係な作用機構を有する薬物が、ＨｏＦＨを処置するために承認されるに至ったが、耐容性および安全性の問題が、それらの使用を妨げる恐れがある。
【０１４０】
アンジオポエチン様タンパク質３（ＡＮＧＰＴＬ３）は、肝臓で発現する分泌タンパク質である。ＡＮＧＰＴＬ３は、トリグリセリド、ＬＤＬ−Ｃおよび高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の血漿レベルを、リポタンパク質リパーゼおよび内皮リパーゼの活性を阻害することによってか、またはＬＤＬ産生の上流で、トリグリセリドに富むリポタンパク質のクリアランスを調節することによって増加させるように作用する（Ｗａｎｇら、２０１５年、Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ、５６：１２９６〜３０７頁；Ｍｕｓｕｎｕｒｕら、２０１０年、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、３６３：２２２０〜７頁）。前臨床研究から、アテローム性動脈硬化症のモデルにおいて、ＡＮＧＰＴＬ３のノックアウトまたは抗体による遮断は、ＬＤＬ−Ｒには依存せずに、トリグリセリドおよびＬＤＬ−Ｃを低下させ、便益をもたらすことができることが示されている（Ａｎｄｏら、２００３年、Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ、４４：１２１６〜２３頁；Ｄｅｗｅｙら、２０１７年、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ；印刷中）。このことと一貫して、ヒトにおける大規模な遺伝子研究から、ＡＮＧＰＴＬ３における機能欠失型突然変異が、トリグリセリド、ＬＤＬ−ＣおよびＨＤＬ−Ｃの血漿レベルの低減をもたらすことが示されており（Ｒｏｂｃｉｕｃら、２０１３年、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ、３３：１７０６〜１３頁；Ｐｉｓｃｉｏｔｔａら、２０１２年、Ｃｉｒｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｇｅｎｅｔ、５：４２〜５０頁；Ｍｉｎｉｃｏｃｃｉら、２０１３年、Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ、５４：３４８１〜９０頁；Ｗａｎｇら、２０１５年、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１１２：１１６３０〜５頁；Ｎｏｔｏら、２０１２年、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ、３２：８０５〜９頁；Ｍａｒｔｉｎ−Ｃａｍｐｏｓら、２０１２年、Ｃｌｉｎｉｃａ  ｃｈｉｍｉｃａ  ａｃｔａ；ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４１３：５５２〜５頁）、さらにより重要なことには、ＡＮＧＰＴＬ３突然変異に関連するこれらの脂質変化はまた、心血管疾患からの保護にも関連することが示されている（Ｓｔｉｔｚｉｅｌら、２０１７年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ）。概して、前臨床研究およびヒトの遺伝子解析から、ＡＮＧＰＴＬ３阻害治療であれば、深刻なホモ接合性疾患に罹患している患者を含む、ＦＨを有する患者において、ＬＤＬ−Ｃを低減させ、便益をもたらすことができるであろうことが示唆される。エビナクマブは、ＡＮＧＰＴＬ３を特異的に遮断する完全ヒトモノクローナル抗体である（Ｇｕｓａｒｏｖａら、２０１５年、Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ、５６：１３０８〜１７頁）。正常な健常ボランティアにおいて、エビナクマブは、良好な耐容性を示し、３つの主要な脂質画分を低減させた。ヌル突然変異についてホモ接合性であり、ＬＤＬＲ活性を完全に欠く患者を含む、ＨｏＦＨであることが遺伝子および表現型の点で確認された９人の患者において、第二相研究を実施して、エビナクマブがＬＤＬ−Ｃレベルを低減させるかどうかを判定した。
【０１４１】
方法
患者：患者の遺伝子型および表現型に基づいて、９人の患者（男性５人、女性４人）を選択した。全ての患者に、門脈大静脈シャント術後の、１デシリットル当たり＞５００ｍｇまたは１デシリットル当たり＞４００ｍｇのＬＤＬ−Ｃ、早発性アテローム性動脈硬化症（心血管事象の病歴を過去に有する９人のうち８人）および重度の黄色腫症の病歴が存在し、これらの患者は、ＦＨを引き起こす公知のＬＤＬＲ突然変異についてホモ接合性または複合ヘテロ接合性であった（Ｈｏｂｂｓら、１９９２年、Ｈｕｍ  Ｍｕｔａｔ、１：４４５〜６６頁）。３人の患者は、ヌルホモ接合性であった。全ての患者は、最大限耐容される脂質低下治療を受けていた。
【０１４２】
研究処置：研究中、患者は、バックグラウンド脂質低下治療ならびに食餌および運動の患者の通常のレジメンを維持する必要があった。全ての患者に、ベースラインの来診の間に、腹部領域に２５０ｍｇのエビナクマブを非盲検にて単回皮下投与し、２週間後に、１キログラム当たり１５ｍｇのエビナクマブを単回静脈内投与した。エビナクマブの無菌凍結乾燥薬物製品は、５ｍｌの単回使用のガラス製バイアル中に供給され、これらを、皮下投与のためには、１ミリリットル当たり１００ｍｇの濃度に、および静脈内投与のためには、１ミリリットル当たり５０ｍｇの濃度に再構成した。静脈内投与後最長２４週間にわたって患者を追跡して、エビナクマブの休薬を可能にし、後続試験への登録を患者に依頼した。
【０１４３】
薬力学的評価：絶食時の血液サンプルを、治験薬を投与する前、ベースライン時に収集し、非盲検処置期間および安全性追跡期間の間は定期的な間隔で収集して、ＬＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、総コレステロール、ＨＤＬ−Ｃ、アポリポタンパク質Ｂ、リポタンパク質（ａ）、トリグリセリド、アポリポタンパク質Ａ−１および他のパラメータを測定した。主要エンドポイントは、ベースラインから第４週までのＬＤＬ−Ｃにおける平均±標準偏差（ＳＤ）のパーセント変化であった。
【０１４４】
結果
ほとんどの患者が、最大限耐容される治療を受けていたにもかかわらず、ベースラインのＬＤＬ−Ｃの平均±ＳＤは、１デシリットル当たり３７６．０±２４０．９ミリグラム（ｍｇ／ｄＬ）であった；スタチン治療に失敗しており、週１回のアフェレーシスから除外された１人の患者は、７５６ｍｇ／ｄＬのベースラインのＬＤＬ−Ｃを示した。９人の患者全てが、少なくとも１つの有害事象の発生を報告したが、処置の中断に至った患者はいなかった。１つの事象（基礎疾患に起因する冠状動脈疾患）は、重大であったが、研究医薬品に関連するとは考えられなかった。６つの事象が、研究医薬品に関連すると考えられ、これらのうち、２つは、軽度の重症度の注射部位の反応であり、１つは、中等度の重症度の筋痛症であり、１つは、重度の重症度の鼻血であった。
【０１４５】
薬物応答：ベースラインからエビナクマブ投与後の第４週（予め特定した主要エンドポイント）までのＬＤＬ−Ｃの平均±ＳＤのパーセント変化は、−４９±２３％（範囲−９０％〜−２５％）であり、ベースラインからの絶対的な変化は、１デシリットル当たり−１５７±９０（範囲−３２３〜−７１）ｍｇであった（下の表１）。第４週に得られたＬＤＬ−Ｃ値の平均±ＳＤは、１デシリットル当たり２１９±１９１ｍｇであった。同じ期間にわたって、パーセント変化として、アポリポタンパク質Ｂは、４６±１８％減少し（下の表２）、非ＨＤＬ−Ｃは、４９±２２％減少し（下の表３）、トリグリセリドは、４７％（中央値）（四分位範囲−５７％〜−３８％）減少し、ＨＤＬ−Ｃは、３６±１６％減少した。第４週と第１２週との間に生じた、ＬＤＬ−Ｃのピーク時の低減の（全体平均±ＳＤ）は、−５８±１８％（範囲−９０％〜−３３％）であり、ＬＤＬ−Ｃのピーク時の絶対的な低減は、２０２ｍｇ／ｄＬであった。第４週（静脈内投与の２週間後）に、１人の患者において、８０％超のＬＤＬ−Ｃの低減が得られた。３人のヌルホモ接合性患者において、第１２週までの、ＬＤＬ−Ｃのピーク時の低減の平均±ＳＤは、−４８±１３％（範囲−６０％〜−３３％）であった。
【０１４６】
【表１】
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【０１４７】
【表２】
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【０１４８】
【表３】
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【０１４９】
ヌルホモ接合性の３人を含む、ＨｏＦＨを有する９人の成人における、完全ヒトモノクローナルＡＮＧＰＴＬ３遮断抗体であるエビナクマブの投与により、ＬＤＬ−Ｃの意味のある低減を得た。重要なことに、これらの低減は、ロミタピド、ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体または門脈大静脈シャント術が伴う場合でもまたは伴わない場合でも、安定した、最大限耐容される脂質低下治療の投与によりすでに得られていたベースラインレベルに足されたものであった。これらの結果は、ＨｏＦＨの処置における、標準治療の上に足されるエビナクマブによる、ＬＤＬ−Ｃの実質的な追加の低減の概念実証を提供しており、極めて高いＬＤＬ−Ｃレベルを呈する一部の患者において、ＬＤＬ−Ｃの正常化をもたらす可能性がある。ベースライン時に２５０ｍｇの皮下注射として投与し、第２週に１キログラム当たり１５ｍｇの静脈内注入として投与したエビナクマブは、良好な耐容性を示した。最近報告された、健常ヒトボランティアのファーストインヒューマン研究でも、より多数の患者において、エビナクマブはＬＤＬ−Ｃを低減させることが示され、また、良好な耐容性も示した（Ｄｅｗｅｙら、２０１７年、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ；印刷中）。ＬＤＬＲ活性を欠く３人のヌルホモ接合性患者を含む、９人の患者全てが、ＬＤＬ−Ｃのベースラインからの臨床的に意味のある低減を示した。最近の前臨床研究とヒトの遺伝子解析とを一緒にすると、これらの結果から、Ａｎｇｐｔｌ３阻害は、ＬＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドを低下させることのみならず、また心血管疾患からの保護も提供することができることが示唆される。これらの研究は、深刻な家族性高コレステロール血症に罹患している患者に、良好な耐容性を示し、影響力の強い処置に対する希望を本当に与える。Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ（ＣＴＴＣ）の解析（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ（ＣＴＴ）Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ、２０１０年、Ｌａｎｃｅｔ、３７６：１６７０〜８１頁）に基づくと、ＬＤＬ−Ｃの３９ｍｇ／ｄＬの絶対的な減少は、４〜５年間にわたるスタチン処置に比して、２２％の、リスクの相対的な低減に相当する；ＰＣＳＫ９抗体を用いた転帰の最近のデータは、処置のより短い持続期間を考慮すると、１単位のＬＤＬ−Ｃ低減当たりのリスクの類似の低減を支持している（Ｓａｂａｔｉｎｅら、２０１７年、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、２０１７年３月１７日電子出版；印刷中）。ＨｏＦＨ患者においてエビナクマブを用いて得られた１５０〜２００ｍｇ／ｄＬの絶対的な低減は、心血管リスクに対するＡＮＧＰＴＬ３突然変異の保護効果についての遺伝子データ（Ｓｔｉｔｚｉｅｌら、２０１７年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、６９（１６）：２０５４〜２０６３頁）と照らし合わせると、リスクが非常に高いこれらの患者に今までに例のない便益をもたらすことができるであろう。
【０１５０】
ＬＤＬ−Ｃのそのような大きな低減をもたらした機構は現在調査中である。エビナクマブは、リポタンパク質リパーゼ（トリグリセリドの主要な調節因子）および内皮リパーゼ（ＨＤＬ−Ｃの調節因子）の両方のＡＮＧＰＴＬ３による正常な阻害を緩和し（Ｓｈｉｍａｍｕｒａら、２００７年、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ、２７：３６６〜７２頁）；したがって、トリグリセリドおよびＨＤＬ−Ｃの両方のエビナクマブによる低下がもたらされる。本結果を、最近のインビボでの研究の結果と組み合わせると（Ｗａｎｇら、２０１５年、Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ、５６：１２９６〜３０７頁）、ＬＤＬ−Ｃに対するエビナクマブの効果には、正準機構とＬＤＬ粒子形成の上流で作用する非正準機構との組合せが関与することが示唆される。マウスモデルにおいて、ＡＮＧＰＴＬ３を、エビナクマブを用いて不活性化すると、肝臓が分泌するＶＬＤＬの数には影響が及ばなかったが、生成されるＶＬＤＬ粒子は定性的に変化した。リポタンパク質リパーゼのエビナクマブが誘発する上方調節に起因して、ＶＬＤＬは、分泌されると、迅速に加水分解されて、トリグリセリドが減っているＶＬＤＬ残余物を形成し、このことにより、ＬＤＬ受容体以外の受容体によるそれらのクリアランスを増加させることができた。ＨＤＬ−Ｃに関して認められる中程度の低減に関しては、内皮リパーゼに関する広範な以前の遺伝子解析（Ｖｏｉｇｈｔら、２０１２年、Ｌａｎｃｅｔ、３８０：５７２〜８０頁）、およびＡＮＧＰＴＬ３保護に関する遺伝子の最近の知見（Ｄｅｗｅｙ、２０１７年、Ｓｔｉｔｚｉｅｌ、２０１７年）と、ＨＤＬ−Ｃのレベルは、心血管リスクに直接影響を及ぼすことはないという新たな観察結果とには一貫性がある（Ｋｏら、２０１６年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、６８：２０７３〜８３頁）。
【０１５１】
研究の間、患者ＣおよびＧには、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤であるロミタピドを併せて投与した。エビナクマブの静脈内投与の２週間後に、これらの患者はそれぞれ、ＬＤＬ−Ｃの９０％および４４％の低減を示し、このことから、（ＶＬＤＬ産生に影響を及ぼす）ロミタピドと（分泌されるＶＬＤＬの特性に影響を及ぼす）エビナクマブとの間に増倍相乗作用があるという仮説が浮かび上がった。しかし、患者Ｄは、ロミタピドを投与されておらず、第４週に、ＬＤＬ−Ｃの７７％の低減を示した。
【０１５２】
本明細書で報告する結果は、ヌル／ヌル突然変異を有する患者を含む、安定した脂質低下治療を受けているＨｏＦＨを有する患者において、エビナクマブを用いるＡｎｇｐｔｌ３阻害は、ＬＤＬ−Ｃの実質的な追加の低減をもたらすという概念実証を提供している。この研究では、エビナクマブのアドオン治療により、４人のＨｏＦＨ参加者において、ＬＤＬ−Ｃ濃度の正常化が可能であった。例えば、患者Ｃは、年齢４７歳の女性であり、２６歳で、１デシリットル当たり８００ｍｇを上回るＬＤＬ−Ｃ値を示した。高い用量のスタチン、エゼチミブおよびロミタピドを順次に導入すると、この患者の脂質プロファイルは、漸進的に改善した（１デシリットル当たり１５０〜１７０ｍｇを達成した）。エビナクマブの静脈内投与の２週間後の第４週には、１デシリットル当たり１５ｍｇのＬＤＬ−Ｃが達成された。
【実施例３】
【０１５３】
ＴＧおよび／またはＬＤＬ−Ｃの中程度の上昇を呈する被験者において、エビナクマブによるＡＮＧＰＴＬ３の阻害は、トリグリセリド（ＴＧ）およびＬＤＬ−Ｃを低減させた
ＬＤＬ−ＣおよびＴＧの上昇は、ＣＨＤのリスクの増加と関連付けられている。最近の発見により、脂質代謝におけるアンジオポエチン様−３（ＡＮＧＰＴＬ３）の中心的役割が実証されるに至った。ヒトにおけるＡＮＧＰＴＬ３の機能の欠失（ＬｏＦ）と、ＴＧ、ＬＤＬ−ＣおよびＨＤＬ−Ｃの低減との関連が報告されている。エビナクマブは、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症を含む、脂質異常症の処置のために開発が進められている、ＡＮＧＰＴＬ３に特異的なヒトモノクローナル抗体である。
【０１５４】
方法：本研究を、ＴＧ（１５０≦ＴＧ≦４５０ｍｇ／ｄＬ）および／またはＬＤＬ  Ｃ（≧１００ｍｇ／ｄＬ）の上昇を示す被験者における、第一相ファーストインヒューマン漸増単回投与プラセボ（ＰＢＯ）対照二重盲検研究として構成し、エビナクマブを皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与した。８３人の被験者を、研究（ＰＢＯ、ＳＣの９人；ＰＢＯ、ＩＶの１２人；７５ｍｇ、ＳＣの１１人；１５０ｍｇ、ＳＣの１２人；２５０ｍｇ、ＳＣの９人；５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶの１０人；１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶの９人；および２０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶの１１人）に無作為化した。
【０１５５】
結果：この治験では、エビナクマブは、良好な耐容性を示すことが示された。４１人（４１）の被験者が、少なくとも１つの処置下発現有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した：エビナクマブ群における３２人［±５１．６％］対ＰＢＯ群における９人［±４２．９％］。重大な有害事象はなく、ＴＥＡＥに起因して中断した被験者はいなかった。最も頻繁なＴＥＡＥは、頭痛（７人［１１．３％］対０人［０％］）、およびＡＬＴ／ＡＳＴの増加［＞２×のＵＬＮ］（５人の処置被験者対１人のＰＢＯ被験者）であった。用量に関連する安全性の傾向はなかった。ＴＧの最大の低減が、第４日に観察され、ベースラインからの％変化の中央値は、エビナクマブの全ての用量を通じて−１．０％〜−７５．０％であり、ＰＢＯについては＋２５．３％であった。第１１日におけるＬＤＬ−Ｃのベースラインからの平均％変化は、エビナクマブの全ての用量を通じて−３．４％〜−２５．５％であり、ＰＢＯについては＋１０．２であった。ＴＧおよびＬＤＬの低減の持続期間は、用量依存性であり、それぞれ、２０ｍｇ／ｋｇのエビナクマブをＩＶ投与した後には、６４日間および４３日間まで延びた。また、ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、非ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＡ１およびＡｐｏＢの用量依存性の低減も観察されたが、Ｌｐ（ａ）に対する明らかな効果はなかった。
【０１５６】
ＴＧおよび／またはＬＤＬ−Ｃの中等度の上昇を示す健常被験者におけるエビナクマブの投与は一般に、良好な耐容性を示した。さらに、エビナクマブは、ＴＧの迅速かつ実質的な低減、ならびにＬＤＬ−ＣおよびＨＤＬ−Ｃの低減も誘発し、ＡＮＧＰＴＬ３のＬＯＦ突然変異についてホモ接合性の個体において観察された低リポタンパク質血症を再現した。
【配列表】
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【国際調査報告】
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