(57)【要約】  トリプルネガティブ乳がんのようながんの治療のための、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１阻害剤、及びタキサンを含む併用療法が提供される。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳がんを有する対象を治療する方法であって、前記対象に（ｉ）治療的有効量のＭＥＫ阻害剤、（ｉｉ）治療的有効量のＰＤ−１軸阻害剤、及び（ｉｉｉ）治療的有効量のタキサンを含む治療を投与することを含む、方法。
【請求項２】
対象が転移性乳がんを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
対象が転移性トリプルネガティブ乳がんを有する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ＭＥＫ阻害剤がコビメチニブ又はその薬学的に許容される塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ＰＤ−１軸阻害剤がＰＤ−Ｌ１阻害剤である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２４）のＨＶＲ−Ｈ１配列、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２５）のＨＶＲ−Ｈ２配列、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１２）のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖と；ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２６）のＨＶＲ−Ｌ１配列、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２７）のＨＶＲ−Ｌ２配列、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２８）のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む抗体である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤が
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ  ＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫ  ＶＥＩＫＲ（配列番号９）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む抗体である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
ＰＤ−１軸阻害剤がアテゾリズマブである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
タキサンがパクリタキセル又はｎａｂ−パクリタキセルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
タキサンがパクリタキセルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
タキサンがｎａｂ−パクリタキセルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
対象が、１日当たり約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約４０ｍｇから約８０ｍｇ、又は約６０ｍｇのＭＥＫ阻害剤で治療される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ＭＥＫ阻害剤がコビメチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、さらに、対象が１日当たり約６０ｍｇ、約４０ｍｇ、又は約２０ｍｇのコビメチニブで治療される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ＭＥＫ阻害剤が、２８日の治療サイクルの連続した２１日間、１日１回投与される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ＭＥＫ阻害剤が、２８日の治療サイクルの第３日から第２３日に投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
対象が、２８日の治療サイクルの１４日毎に、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、約６００ｍｇから約１０００ｍｇ、約７００ｍｇから約９００ｍｇ、又は約８４０ｍｇのＰＤ−１軸阻害剤で静脈内治療される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ＰＤ−１軸阻害剤がアテゾリズマブであり、さらに、対象が約８４０ｍｇで治療される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
対象が、２８日の治療サイクルの第１日及び第１５日にＰＤ−１軸阻害剤で治療される、請求項１６又は１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
対象が、２８日の治療サイクルの３週間にわたって７日毎に、約５０ｍｇ／ｍ２体表面積から約２００ｍｇ／ｍ２体表面積、約５０ｍｇ／ｍ２体表面積から約１５０ｍｇ／ｍ２体表面積、約７５ｍｇ／ｍ２体表面積から約１２５ｍｇ／ｍ２体表面積、約７５ｍｇ／ｍ２体表面積から約１００ｍｇ／ｍ２体表面積、約８０ｍｇ／ｍ２体表面積、又は約１００ｍｇ／ｍ２体表面積の量のタキサンで治療される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
タキサンがパクリタキセルであり、さらに、対象が１ｍ２体表面積当たり約８０ｍｇのパクリタキセルで治療される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
タキサンがｎａｂ−パクリタキセルであり、さらに、対象が１ｍ２体表面積当たり約１００ｍｇのｎａｂ−パクリタキセルで治療される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
対象が、２８日の治療サイクルの第１日、第８日及び第１５日にタキサンで治療される、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤及びタキサンがそれぞれ、２８日の治療サイクルの第１５日に投与される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ＰＤ−１軸阻害剤及びタキサンがそれぞれ、２８日の治療サイクルの第１日及び第１５日に投与され、ＰＤ−１軸阻害剤が、対象へのタキサンの投与前に対象に投与される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
乳がんを有する対象を治療する方法であって、前記対象に
（ｉ）治療的有効量のコビメチニブ又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）
（ａ）ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２４）のＨＶＲ−Ｈ１配列、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２５）のＨＶＲ−Ｈ２配列、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１２）のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖と；ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２６）のＨＶＲ−Ｌ１配列、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２７）のＨＶＲ−Ｌ２配列、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２８）のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖、又は
（ｂ）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳ  ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ  ＳＡＳＦＬＹ  ＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫ  ＶＥＩＫＲ（配列番号９）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む抗体である、治療的有効量のＰＤ−Ｌ１阻害剤；及び
（ｉｉｉ）治療的有効量のタキサン
を含む治療を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
対象が、約６０ｍｇのコビメチニブ又はその薬学的に許容される塩；約８４０ｍｇのＰＤ−Ｌ１阻害剤；及び約８０ｍｇ／ｍ２体表面積から約１００ｍｇ／ｍ２体表面積のタキサンで治療される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
タキサンがＭＥＫ阻害剤より前に投与される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
タキサンが、ＭＥＫ阻害剤よりも少なくとも１日、２日又は３日前に投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
被験者における乳がんを治療するためのキットであって、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤、タキサン、並びに対象を治療するための治療的有効量のＭＥＫ阻害剤、治療的有効量のＰＤ−１軸阻害剤及び治療的有効量のタキサンの使用説明書を含む添付文書を含む、キット。
【請求項３０】
ＭＥＫ阻害剤がコビメチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、ＰＤ−１軸阻害剤がＰＤ−Ｌ１阻害剤アテゾリズマブであり、タキサンがパクリタキセル又はｎａｂ−パクリタキセルである、請求項２９に記載のキット。
【請求項３１】
（ｉ）約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約４０ｍｇから約８０ｍｇ、又は約６０ｍｇの用量のＭＥＫ阻害剤；
（ｉｉ）約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、約６００ｍｇから約１０００ｍｇ、約７００ｍｇから約９００ｍｇ、又は約８４０ｍｇの用量のＰＤ−１軸阻害剤；及び
（ｉｉｉ）約５０ｍｇ／ｍ２体表面積から約２００ｍｇ／ｍ２体表面積、約５０ｍｇ／ｍ２体表面積から約１５０ｍｇ／ｍ２体表面積、約７５ｍｇ／ｍ２体表面積から約１２５ｍｇ／ｍ２体表面積、約７５ｍｇ／ｍ２体表面積から約１００ｍｇ／ｍ２体表面積、約８０ｍｇ／ｍ２体表面積、又は約１００ｍｇ／ｍ２体表面積の用量のタキサン
を含む乳がん治療薬物組み合わせ。
【請求項３２】
ＭＥＫ阻害剤が約６０ｍｇの用量のコビメチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、ＰＤ−１軸阻害剤が約８４０ｍｇの用量のＰＤ−ＬＩ阻害剤アテゾリズマブであり、タキサンが約８０ｍｇ／ｍ２体表面積の用量のパクリタキセルである、請求項３１に記載の乳がん治療薬物組み合わせ。
【請求項３３】
ＭＥＫ阻害剤が約６０ｍｇの用量のコビメチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、ＰＤ−１軸阻害剤が約８４０ｍｇの用量のＰＤ−ＬＩ阻害剤アテゾリズマブであり、タキサンが約１００ｍｇ／ｍ２体表面積の用量のｎａｂ−パクリタキセルである、請求項３１に記載の乳がん治療薬物組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年９月２９日に出願された米国仮出願第６２／４０１６３８号の優先権を主張し、その内容全体は参照により本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本開示の分野は、概して、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤、及びタキサンの組み合わせを用いたがん治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
世界的に、乳がんは、女性の最も一般的な浸潤性悪性腫瘍及びがん関連死亡の最も一般的な原因であり（Siegel R、DeSantis C、Virgo K et al., Cancer treatment and survivorship statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2012;62:220-41）、転移性との診断後の５年生存率はおよそ１５％である。米国では１年間におよそ１８０，０００人の女性が乳がんであると診断されて、そのうち４０，０００人は当該疾患により亡くなり（Jemal et al. 2008）、米国及びヨーロッパで浸潤性乳がんを発症する生涯確率は８分の１である（Sasieni PD, Shelton J, Ormiston Smith N, et al., What is the lifetime risk of developing cancer：the effect of adjusting for multiple primaries, Br J Cancer 2011;105(3):460-5）。
【０００４】
転移性乳がんの約１０％から２０％は、転移性トリプルネガティブ乳がん（ｍＴＮＢＣ）である。ｍＴＮＢＣは、ホルモン表皮成長因子受容体２（ＨＥＲ−２）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、及びプロゲステロン受容体（ＰＲ）の検査で陰性と出る。腫瘍細胞は必要な受容体を欠いているため、ホルモン治療、並びにエストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ−２を標的とした薬剤は一般的に効果がない。
【０００５】
ｍＴＮＢＣ及びｍＢＣは、一般的に治癒不可能とされている。化学療法に対する反応はｍＴＮＢＣでよく見られるが、その反応は耐久性がなく、おそらく耐性の発達の結果である。ｍＴＮＢＣが標的治療を受けない唯一の種類のｍＢＣであることは、ｍＴＮＢＣが重大で満たされていない必要性のある疾患であるということにつながる。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、乳がんを有する対象を治療する方法を提供する。本方法は、前記対象に（ｉ）治療的有効量のＭＥＫ阻害剤、（ｉｉ）治療的有効量のＰＤ−１軸阻害剤、及び（ｉｉｉ）治療的有効量のタキサンを含む治療を投与することを含む。
【０００７】
本開示は、乳がんを有する対象を治療する方法であって、前記対象に以下を含む治療を投与することを含む方法をさらに提供する。治療的有効量のコビメチニブ又はその薬学的に許容される塩、治療的有効量のＰＤ−Ｌ１阻害剤及び治療的有効量のタキサン。（ａ）ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２４）のＨＶＲ−Ｈ１配列、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２５）のＨＶＲ−Ｈ２配列及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１２）のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖；及びＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２６）のＨＶＲ−Ｌ１配列、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２７）のＨＶＲ−Ｌ２配列及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２８）のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖、又は（ｂ）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳ  ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ  ＳＡＳＦＬＹ  ＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫ  ＶＥＩＫＲ（配列番号９）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体であるＰＤ−Ｌ１阻害剤。
【０００８】
本開示は、被験者における乳がんを治療するためのキットをさらに提供する。キットは、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤、タキサン、並びに対象を治療するための治療的有効量のＭＥＫ阻害剤、治療的有効量のＰＤ−１軸阻害剤及び治療的有効量のタキサンの使用説明書を含む添付文書を含む。
【０００９】
ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤、及びタキサンの投与順序は変化してもよい。いくつかの態様では、ＰＤ−１軸阻害剤及びタキサンが同じ日に投与される場合、ＰＤ−１軸阻害剤はタキサンより前に投与される。別の態様では、タキサンはＭＥＫ阻害剤より前に投与される。ＭＥＫ阻害剤の前にタキサンを投与するこの時間差アプローチは、タキサンによる細胞死滅のメカニズムを利用するのを助け、ＭＥＫ阻害剤との相乗効果を最大にすることができる。別の実施形態では、タキサン及びＰＤ−１軸阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤の投与前に投与される。
【００１０】
本開示は、以下を含む乳がん治療薬組み合わせをさらに提供する：（ｉ）約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約４０ｍｇから約８０ｍｇ、又は約６０ｍｇの用量のＭＥＫ阻害剤；（ｉｉ）約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、約６００ｍｇから約１０００ｍｇ、約７００ｍｇから約９００ｍｇ、又は約８４０ｍｇの用量のＰＤ−１軸阻害剤；及び（ｉｉｉ）約５０ｍｇ／ｍ２体表面積から約２００ｍｇ／ｍ２体表面積、約５０ｍｇ／ｍ２体表面積から約２００ｍｇ／ｍ２体表面積、約５０ｍｇ／ｍ２体表面積から約１５０ｍｇ／ｍ２体表面積、約７５ｍｇ／ｍ２体表面積から約１２５ｍｇ／ｍ２体表面積、約７５ｍｇ／ｍ２体表面積から約１００ｍｇ／ｍ２体表面積、約８０ｍｇ／ｍ２体表面積、又は約１００ｍｇ／ｍ２体表面積の用量のタキサン。
【００１１】
本開示のいくつかの態様では、ＭＥＫ阻害剤はコビメチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブであり、タキサンはパクリタキセル又はｎａｂ−パクリタキセルである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】臨床試験の研究概要及び治療コホートＩを示す。
【図１Ｂ】臨床試験の研究概要及び治療コホートＩＩ及びＩＩＩを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本開示は、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤及びタキサンの組み合わせ、より具体的には、コビメチニブ又はその薬学的に許容される塩、アテゾリズマブ及びパクリタキセル又はｎａｂ−パクリタキセルの組みあわせを用いた乳がんの治療を対象とする。いくつかの態様では、がんはｍＢＣである。いくつかの他の態様では、がんはｍＴＮＢＣである。
【００１４】
ＭＥＫの同時阻害、ＰＤ−１軸の阻害、及びアポトーシス又は細胞分裂阻害の誘発は、免疫抑制因子を下方制御すること並びに細胞周期停止及びＭＥＫ阻害に加えてリンパ球浸潤を増加させることにより、この化学免疫療法レジメンへの反応を潜在的に強化し得ると考えられている。ＭＥＫ阻害がパクリタキセル耐性を低下させ得るともさらに考えられている。ｍＢＣ及びｍＴＮＢＣを含む乳がんを有する患者は、タキサンでの治療に何らかの固有耐性を有することがある、及び、乳がんを有する対象はコビメチニブ／パクリタキセル組み合わせから恩恵を受ける、とも考えられている。
【００１５】
定義
本明細書で使用される場合、「転移性トリプルネガティブ乳がん」（ｍＴＮＢＣ）とは、ホルモン表皮成長因子受容体２（ＨＥＲ−２）、エストロゲン受容体（ＥＲ）及びプロゲステロン受容体（ＰＲ）の検査で陰性と出る乳がん細胞を指す。典型的には、患者は、ＨＥＲ２が陰性と出て、ＥＲ／ＰＲの状態が１０％未満のＥＲ／ＰＲである場合、ｍＴＮＢＣを有すると診断される。ＡＳＣＯガイドラインは、ＥＲ／ＰＲ状態を１％未満に設定している。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、制御されない細胞増殖により典型的に特徴付けられる、哺乳動物における生理的状態をいう。「腫瘍」は、一又は複数のがん細胞を含む。
【００１７】
本明細書で使用される場合、用語「患者」及び「対象」とは、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含むがこれらに限定されないほ乳類のような動物を指す。特定の態様では、患者又は対象はヒトである。
【００１８】
本明細書で使用される場合、用語「治療」は、臨床病理学の過程中に治療される個体又は細胞の自然経過を変更するように設計された臨床的介入を指す。治療の望ましい効果には、疾患の進行速度の低下、病状の軽減若しくは緩和、及び寛解又は予後の改善が含まれる。例えば、個体は、がんに関連付けられる一又は複数の症候が軽減又は排除された場合に成功裏に「治療」され、このような場合には、限定されないが、がん性細胞の増殖の低減（又は破壊）、疾患に起因する症候の軽減、疾患罹患者の生活の質の向上、疾患を治療するために必要とされる他の薬物の用量の低減、及び／又は個体の生存期間の延長が含まれる。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「治療的に有効な量（治療的有効量）」という語句は、本明細書に記載の（ｉ）特定の疾患、状態、又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の一又は複数の症候を軽減、改善又は排除する、又は（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の一又は複数の症候の開始を防止する又は遅らせる、一又は複数の薬物化合物の量を指す。がんの場合、治療的有効量の薬物は、がん細胞数を減少させ；腫瘍の大きさを縮小させ；末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害し（即ち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し（即ち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）；腫瘍増殖をある程度阻害し；及び／又はがんに関連する一又は複数の症候をある程度緩和することができる。薬剤は、既存のがん細胞の増殖を防止し、且つ／又は既存のがん細胞を死滅させうる範囲で、細胞増殖抑制性及び／又は細胞毒性でありうる。がん治療のために、例えば全奏効率（ＯＲＲ）を評価することによって有効性を測定することができる。本明細書における治療的有効量は、患者の病状、年齢、性別、及び体重、並びに個体に所望の応答を導く薬剤の能力といった要因に応じて変化しうる。治療的有効量は、治療の何らかの毒性の又は有害な影響を治療的に有益な効果が凌駕する量でもある。予防的使用の場合、有益な又は望ましい結果には、リスクを排除若しくは低減すること、重症度を軽減すること、又は疾患の生化学的、組織学的及び／又は行動症候、その合併症、及び疾患の発生中に提示される中間的な病理学的表現型を含む疾患の発症を遅延させることが含まれる。治療的使用の場合、有益な又は望ましい結果には、疾患に起因する一又は複数の症候の低減、疾患罹患者の生活の質の向上、疾患を治療するために必要とされる他の薬物の用量の低減、及び、例えば標的化、疾患の進行の遅延、及び／又は生存期間の延長による別の薬物の効果の増強といった臨床結果が含まれる。がん又は腫瘍の場合、治療的有効量の薬物は、がん細胞数を減少させ；腫瘍の大きさを縮小させ；末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害し（即ち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し（即ち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）；腫瘍増殖をある程度阻害し；及び／又は障害に関連する一又は複数の症候をある程度緩和するうえでの効果を有しうる。治療的有効量は、一又は複数回の投与において投与することができる。本開示の目的のために、治療的有効量の薬物、化合物、又は薬学的組成物は、直接的又は間接的に、予防的又は治療的処置を達成するために十分な量である。臨床的文脈で理解されるように、薬物、化合物、又は薬学的組成物の治療的有効量は、別の薬物、化合物、又は薬学的組成物と組み合わせて達成されても、又はされなくてもよい。したがって、「治療的有効量」は、一又は複数の治療剤を投与するという状況において考慮され、単一の薬剤は、一又は複数の他の薬剤との組み合わせで所望の結果が達成されうる又は達成される場合、治療的有効量で与えられると考慮される。
【００２０】
本明細書において使用される場合、「〜と組み合わせて」とは、別の治療様式に加えた一つの治療様式の投与を指す。即ち、「〜と組み合わせて」は、個体に対し、他の治療様式での投与の前、最中、又は後の、一つの治療様式での投与を指す。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的製剤」は、活性成分の生物学的活性を有効にするような形態の、製剤が投与される対象にとって許容できない毒性である追加成分を含まない調製物を指す。このような製剤は滅菌である。「薬学的に許容される」賦形剤（ビヒクル、添加剤）は、用いられる活性成分の有効量を提供するために、対象となる哺乳動物に対して合理的に投与され得るものである。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「免疫組織化学」（ＩＨＣ）は、生物学的組織中の抗原に特異的に結合する抗体の原理を利用することによる、組織切片の細胞中の抗原（例えば、タンパク質）検出の方法を指す。免疫組織化学的染色は、がん性腫瘍に見られるもののような異常細胞の診断に広く使用することができる。特異的分子マーカーは、増殖又は細胞死（アポトーシス）といった特定の細胞事象の特徴である。また、ＩＨＣは、バイオマーカーの分布及び局在化と、生物学的組織の異なる部分に差次的に発現するタンパク質を理解するために広く使用することができる。抗体又は抗血清、例えばポリクローナル抗血清及び各マーカーに特異的なモノクローナル抗体は、発現を検出するために使用される。抗体は、例えば、放射性標識、蛍光性標識、ハプテン標識、例えばビオチン、又は酵素、例えばホースラディッシュペルオキシダーゼ若しくはアルカリホスファターゼで抗体それ自体を直接標識化することにより検出することができる。一可視化法では、抗体は、発色反応を触媒することのできる、ペルオキシダーゼなどの酵素にコンジュゲートする（免疫ペルオキシダーゼ染色参照）。別の可視化法では、抗体は、フルオレセイン又はローダミン（免疫蛍光参照）といったフルオロフォアにタグ付けすることもできる。あるいは、標識されていない一次抗体は、抗血清、ポリクローナル抗血清又は一次抗体に特異的なモノクローナル抗体を含む標識された二次抗体と組み合わせて使用される。免疫組織化学プロトコール及びキットは、当該技術分野でよく知られており、市販されている。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「抗治療抗体評価」（ＡＴＡ）とは、Rosenberg AS, Worobec AS., A risk-based approach to immunogenicity concerns of therapeutic protein products、BioPharm Intl 2004;17:34-42；and Koren E, Smith HW, Shores E, et al., Recommendations on risk-based strategies for detection and characterization of antibodies against biotechnology products, J Immuno Methods 2008；333:1-9)に詳述されるようなリスクに基づく免疫原性戦略を使用してＡＴＡ応答を特徴付ける免疫原性の評価を指す。それぞれの参考文献は、その全文が参照により本明細書に援用される。
【００２４】
本明細書で使用される場合、Ｃｍａｘとは、最大血漿濃度を指す。
【００２５】
本明細書で使用される場合、Ｃｍｉｎとは、最小血漿濃度を指す。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「濃度曲線下面積」（ＡＵＣ）とは、時間曲線に対する適合血漿濃度下の面積を指す。ＡＵＣ０−∞とは、曲線下面積ベースライン−無限を指す。ＡＵＣ０−Ｔは、総曝露である。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「固形がん効果判定基準」（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１とは、Eisenhauer、EA、et al., New response evaluation criteria in solid tumours：Revised RECIST guideline（version 1.1), Eur J Cancer 2009:45:228-247；by Topalian SL, et al., Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-L1 antibody in cancer, N Engl J Med 2012:366:2443-54;及びWolchok JD, et al.,Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors：immune-related response criteria, Clin Can Res 2009;15:7412-20に詳述される、腫瘍効果判定基準規則を指す。それぞれの参考文献は、その全文が参照により本明細書に援用される。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「免疫修飾ＲＥＣＩＳＴ」（ｉｒＲＣ）とは、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１規則に由来する基準を指し（Eisenhauer, EA, et al., (2009)), Nishino M, et al., Optimizing immune-related tumor response assessment：does reducing the number of lesions impact response assessment in melanoma patients treated with ipilimumab, J Immunother Can 2014;2:17；及びNishino M, Giobbie-Hurder A, Gargano M et al., Developing a common language for tumor response to immunotherapy：immune-related response criteria using unidimensional measurements, Clin Can Res 2013;19:3936-43に詳述される免疫応答基準である。それぞれの参考文献は、その全文が参照により本明細書に援用される。別途明記されない限り、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１規則が適用される。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「阻害する」とは、標的酵素の、阻害剤がない場合のその酵素の活性と比較した、活性の減少を指す。いくつかの態様では、用語「阻害する」とは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％の活性の減少を意味する。他の態様では、阻害するとは、約５％から約２５％、約２５％から約５０％、約５０％から約７５％、又は約７５％から１００％の活性の減少を意味する。いくつかの態様では、阻害するとは、約９５％から１００％の活性の減少、例えば９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の活性の減少を意味する。そのような減少は、当業者が認識可能な様々な技術を使用して測定することができる。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「無増悪生存」（ＰＦＳ）とは、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１を使用する研究者により決定される場合の、疾患の治療から疾患の進行又は再発の初発までの時間を指す。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「全生存」（ＯＳ）とは、ランダム化から任意の原因による死までの時間を指す。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「部分寛解」（ＰＲ）とは、病変の直径のベースライン合計を参考にして、標的病変の直径の合計の少なくとも３０％の減少を指す。
【００３３】
本明細書において使用される用語「疾患の進行の遅延」は、疾患（例えばがん）の発生を、延ばす、妨げる、遅らせる、抑制する、安定化する、及び／又は延期することを意味する。このような遅延は、治療される疾患及び／又は個体の病歴に応じて、時間の長さを変化させることに関していてよい。当業者には明らかであるように、十分な又は有意な遅延は、実際には、個体が疾患を発症しない予防を含みうる。例えば、転移の発生などの後期がんを遅延させることができる。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「持続性の応答」とは、治療の休止後の腫瘍増殖の低減に対する持続性の効果を指す。例えば、腫瘍の大きさは、投薬フェーズの開始時の大きさと比較して同じに又は小さく維持されうる。いくつかの態様では、持続性の応答は、治療期間と少なくとも同じ期間、治療期間の少なくとも１．５倍、２倍、２．５倍、又は３倍の長さを有する。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「がん再発を低減又は阻害する」とは、腫瘍若しくはがんの再発又は腫瘍若しくはがんの進行を低減又は阻害することを意味する。本明細書で開示される場合、がんの再発及び／又はがんの進行は、がんの転移を含むがこれに限定されない。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「完全寛解」（ＣＲ）とは、すべての標的病変の消失を指す。任意の病理学的リンパ節は、（標的であるか又は非標的であるかにかかわらず）１０ｍｍ未満までの短軸における低減を有する。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「進行性疾患」（ＰＤ）とは、ベースライン及び少なくとも５ｍｍの絶対増大を含む研究中の最小合計（最低）を参考にして、標的病変の直径の合計の少なくとも２０％の増大を指す。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「安定型疾患」（ＳＤ）とは研究中の最小合計を参考にして、ＰＲの対象となる十分な収縮がなく、ＰＤの対象となる十分な増大がないことを指す。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「全奏効率」（ＯＲＲ）とは、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１を使用して調査者により決定される、ランダム化後に起こり、２８日以上後に確認されるＰＲ又はＣＲの率を指す。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「未確定全奏効率」（ＯＲＲ＿ｕｃ）とは、確定が必要とされない、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１を使用して調査者により決定される、ランダム化後に起こるＰＲ又はＣＲの率を指す。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「奏効期間」（ＤＯＲ）とは、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１を使用して調査者により決定される、検証済み客観的応答の最初の発生から、再発の時間又は研究中の任意の原因による死亡の、何れか先に発生したものまでの時間を指す。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「米国国立がん研究所有害事象共通用語規準（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events）」（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）とは、米国保健社会福祉省、国立衛生研究所、国立がん研究所により２００９年５月２８日に公開された有害事象共通用語規準第４．０版（ｖ４．０３：２０１０年６月１４日）を指す（その全体を参照により援用する）。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「がん療法の機能的評価一般（Functional Assessment of Cancer Therapy General）」（ＦＡＣＴ−Ｇ）とは、身体的（７項目）、社会／家族的（７項目）、情動的（６項目）及び機能的健康（７項目）を測定する４個のサブスケールを含む、確証済みの信頼できる２７項目のアンケートを指し、任意の形態のがんを有する患者での使用に適切と考えられる（Cella DF, Tulsky DS, Gray G, Sarafian B, Linn E, Bonomi AE et al., The Functional Assessment of Cancer Therapy scale：development and validation of the general measure, Journal of Clinical Oncology 1993；11(3 Suppl.2):570-9；及びWebster, K., Odom, L., Peterman, A., Lent, L., Cella, D., The Functional Assessment of Chronic Illness Therapy（FACIT）measurement system：Validation of version 4 of the core questionnaire, Quality of Life Research 1999, 8(7):604）。各参考文献は、その全体が本明細書中に援用される。患者は、各ステートメントが、５点スケールで以前の７日間に彼らにとってどのくらい当てはまったかを査定する（０、全く；１、少し；２、いくらか；３、かなり；４、非常に）。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「ＭＥＫ阻害剤」とは、ＭＥＫ、例えばマイトジェン活性化プロテインキナーゼ酵素ＭＥＫ１（ＭＡＰ２Ｋ１とも称される）、又はＭＥＫ２（ＭＡＰ２Ｋ２とも称される）を阻害する分子を指す。ＭＥＫ阻害剤は、乳がんのようないくつかのがんに過活性であるＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路に影響を与えるために使用することができる。ＭＥＫ阻害剤については、これまで広く総説がある（S. Price, Putative Allosteric MEK1 and MEK 2 inhibitors, Expert Opin. Ther. Patents, 2008 18(6):603；J. I. Trujillo, MEK inhibitors：a patent review 2008-2010, Expert Opin. Ther. Patents 2011 21(7):1045）。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「ＰＤ−１軸阻害剤」又は「結合アンタゴニスト」とは、ＰＤ−１シグナル伝達軸上でのシグナル伝達に起因するＴ細胞の機能不全を除去し、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン生成、標的細胞の死滅）を回復又は増強するという結果をもたらすために、ＰＤ−１軸結合パートナーとその結合パートナーの一又は複数との相互作用を阻害する分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ−１軸阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、及びＰＤ−Ｌ２阻害剤を含む。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「ＰＤ−１阻害剤」又は「結合アンタゴニスト」とは、ＰＤ−１と、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２といったその結合パートナーの一又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を、低減、ブロック、阻害、抑止、又は妨害する分子を指す。いくつかの実施態様では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１の、その結合パートナーの一又は複数に対する結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２に対する結合を阻害する。例えば、ＰＤ−阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド及びＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を、低減、ブロック、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一実施態様では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１を介したＴリンパ球媒介性シグナル伝達に発現される細胞表面タンパク質により又は同タンパク質を介して媒介される陰性の共刺激シグナルを低減し、機能障害性のＴ細胞の機能障害性を低下させる（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施態様では、ＰＤ−１阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「ＰＤ−Ｌ１阻害剤」又は「結合アンタゴニスト」とは、ＰＤ−Ｌ１と、ＰＤ−１、Ｂ７−１といったその結合パートナーのいずれか一又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を、低減、ブロック、阻害、抑止、又は妨害する分子を指す。いくつかの実施態様では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１のその結合パートナーに対する結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及び／又はＢ７−１に対する結合を阻害する。いくつかの実施態様では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド及びＰＤ−Ｌ１と、ＰＤ−１、Ｂ７−１といったその結合パートナーの一又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を、低減、ブロック、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一実施態様では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１を介したＴリンパ球媒介性シグナル伝達に発現される細胞表面タンパク質により又は同タンパク質を介して媒介される陰性の共刺激シグナルを低減し、機能障害性のＴ細胞の機能障害性を低下させる（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施態様では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「ＰＤ−Ｌ２阻害剤」又は「結合アンタゴニスト」とは、ＰＤ−Ｌ２と、ＰＤ−１といったその結合パートナーのいずれか一又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を、低減、ブロック、阻害、抑止、又は妨害する分子を指す。いくつかの実施態様では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２の、その結合パートナーの一又は複数に対する結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１に対する結合を阻害する。いくつかの実施態様では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド及びＰＤ−Ｌ２と、ＰＤ−１といったその結合パートナーのいずれか一又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を、低減、ブロック、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一実施態様では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２を介したＴリンパ球媒介性シグナル伝達に発現される細胞表面タンパク質により又は同タンパク質を介して媒介される陰性の共刺激シグナルを低減し、機能障害性のＴ細胞の機能障害性を低下させる（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施態様では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤はイムノアドヘシンである。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「タキサン」とは、チューブリンに結合して、微小管の組み立て及び安定化を促進し、且つ／又は微小管の脱重合を防止し、これにより、細胞中の有糸分裂の阻害、及び細胞分裂の非存在下でのアポトーシスの付随的な誘発又は細胞周期Ｇ期への復帰がもたらされる、ジテルペンを指す。タキサンは、これまで広く総説されてきた（R. van Vuuren, Antimitotic drugs in the treatment of cancer, Cancer Chemother Pharmacol. 2015；76；1101-1112；I. Ojima, Taxan anticancer agents：a patent perspective, Expert Opin. Ther. Patents, 2016 18(6):1-20）。
【００５０】
本明細書で使用される場合、免疫不全の文脈における用語「不全／機能障害」は、抗原刺激に対する免疫応答性が低下した状態を指す。この用語には、抗原認識が起こり得るが、続いて起こる免疫応答が感染又は腫瘍増殖の制御に効果がない枯渇及び／又はアネルギー両方の一般的要素が含まれる。本明細書で使用される場合、用語「機能障害性」は、抗原認識に対する抵抗性又は非応答性、特に、抗原認識を下流のＴ細胞エフェクター機能、例えば増殖、サイトカイン生成（例えば、ＩＬ−２）及び／又は標的細胞の死滅へ翻訳する能力の不全も含む。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「アネルギー」とは、Ｔ細胞受容体を通して送達される不完全又は不十分なシグナルに起因する抗原刺激に対する非応答性の状態を指す（例えばｒａｓ活性化の非存在下における細胞内Ｃａ＋２の増大）。Ｔ細胞アネルギーは、共刺激の非存在下における抗原による刺激によっても生じることがあり、その結果、刺激の状況においてもその後の抗原による活性化に対して細胞が抵抗性となる。非応答状態は、多くの場合、インターロイキン−２の存在によって無効とすることができる。アネルギー性Ｔ細胞はクローン増殖を起こさない及び／又はエフェクター機能を獲得しない。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語「枯渇」とは、多くの慢性感染症及びがんの間に生じる持続性のＴＣＲシグナル伝達に起因するＴ細胞不全の状態であるＴ細胞枯渇を指す。これは、不完全又は不十分なシグナル伝達を通して生じるのではなく、持続性のシグナル伝達から生じる点でアネルギーとは区別される。これは、不十分なエフェクター機能、阻害性受容体発現の持続、及び機能性エフェクター又は記憶Ｔ細胞とは異なる転写状態により定義される。枯渇は感染症及び腫瘍の最適な制御を妨げる。枯渇は、外因性の負の調節経路（例えば、免疫調節サイトカイン）及び細胞固有の負の調節（共刺激）経路（ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４など）の両方に起因しうる。
【００５３】
「Ｔ細胞の機能の増強」とは、持続若しくは増幅した生物的機能を有するように、又は枯渇若しくは不活性化したＴ細胞を再生若しくは再活性化するように、Ｔ細胞を誘導する、働きかける又は刺激することを意味する。Ｔ細胞機能の増強の例には、介入前の同様のレベルと比較した場合の、ＣＤ８＋Ｔ細胞由来のガンマ−インターフェロンの分泌の増大、増殖の増大、抗原応答性の上昇（例えば、ウイルス、病原体、又は腫瘍クリアランス）が含まれる。一実施態様では、増強のレベルは少なくとも５０％、或いは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。このような増強を測定する方法は、当業者には既知である。
【００５４】
「Ｔ細胞機能障害」は、抗原刺激に対する応答性の低下を特徴とするＴ細胞の障害又は状態である。特定の実施態様では、Ｔ細胞機能障害は、ＰＤ−１を通したシグナル伝達の不適切な増大と特異的に関連する障害である。別の実施態様では、Ｔ細胞機能障害は、Ｔ細胞がアネルギー性であるか又はそのサイトカイン分泌能、増殖能、若しくは細胞溶解反応の達成能が低下した障害である。特定の態様では、応答性の低下により、免疫原を発現する病原体又は腫瘍の制御が無効となる。Ｔ細胞機能不全を特徴とするＴ細胞機能障害の例には、未解決の急性感染症、慢性感染症及び腫瘍免疫が含まれる。
【００５５】
本明細書における用語「抗体」は、本明細書で最も広い意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、及び、所望の生物活性を示す限り、抗体断片を含む。
【００５６】
「単離された」抗体は、その自然環境の成分から同定されて分離され、及び／又は回収されたものである。その自然環境の汚染成分とは、抗体の研究、診断又は治療への使用を妨害する物質であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質様又は非タンパク質様溶質を含みうる。いくつかの実施態様において、抗体は、（１）例えばローリー法で測定した場合抗体の９５重量％を超えるまで、及びいくつかの実施態様においては９９重量％を超えるまで、（２）例えばスピニングカップシークエネーターを使用することにより、少なくとも１５残基のＮ末端あるいは内部アミノ酸配列を得るのに充分な程度まで、又は（３）例えばクーマシーブルー又は銀染色を使用した還元又は非還元条件下でのＳＤＳ−ＰＡＧＥにより均一まで精製される。単離された抗体は、抗体の自然環境の少なくとも一つの成分が存在しないため、組換え細胞内のｉｎ  ｓｉｔｕの抗体を含む。しかしながら、通常は、単離された抗体は少なくとも一つの精製工程により調製される。
【００５７】
「天然抗体」は、通常、二つの同一の軽（Ｌ）鎖及び二つの同一の重（Ｈ）鎖からなる、約１５００００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は一つの共有ジスルフィド結合により重鎖に結合しており、ジスルフィド結合の数は、異なった免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で変化する。また各重鎖と軽鎖は、規則的に離間した鎖内ジスルフィド架橋を有している。各重鎖は、複数の定常ドメインが続く可変ドメイン（ＶＨ）を一端に有する。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＬ）を、他端に定常ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは重鎖の第一定常ドメインと整列し、軽鎖の可変ドメインは重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基は、軽鎖及び重鎖可変ドメイン間の境界面を形成すると考えられる。
【００５８】
用語「定常ドメイン」は、免疫グロブリンの他の部分、即ち抗原結合部位を含む可変ドメインより多くの保存アミノ酸配列を有する免疫グロブリンの部分を指す。定常ドメインは、重鎖のＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３ドメイン（まとめてＣＨという）、及び軽鎖のＣＨＬ（又はＣＬ）ドメインを含む。
【００５９】
抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」とは、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖の可変ドメインを「ＶＨ」と称する。軽鎖の可変ドメインを「ＶＬ」と称する。これらドメインは、抗体の通常最も可変度の高い部分であり、抗原結合部位を含んでいる。
【００６０】
用語「可変」とは、可変ドメインのある部分が、抗体間で配列が広範囲に相違しているという事実を指し、それぞれの特定の抗体のその特定の抗原への結合及び特異性に使用される。しかしながら、可変性は、抗体の可変ドメイン全体に均一に分布しているのではない。それは、軽鎖及び重鎖可変ドメインの双方において、超可変領域（ＨＶＲ）と称される三つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存されている部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ四つのＦＲ領域を含み、大部分がベータシート立体配置をとって三つのＨＶＲにより繋がっており、これはベータシート構造と繋がるループ、場合によってはベータシート構造の一部を形成するループを形成する。各鎖のＨＶＲは、ＦＲ領域により互いに極めて近接した状態で保持され、他の鎖のＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda、Md.（1991)を参照のこと）。定常ドメインは、抗原との抗体の結合には直接関わっていないが、抗体依存性細胞毒性における抗体の関与など、多様なエフェクター機能を呈する。
【００６１】
任意の哺乳動物種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる二つの明確に区別される型の一つに割り当てることができる。
【００６２】
本明細書において使用されるＩｇＧの「アイソタイプ」又は「サブクラス」という用語は、これらの定常領域の化学特性及び抗原特性により定義される免疫グロブリンのサブクラスのいずれかを意味する。
【００６３】
その重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体（免疫グロブリン）には異なるクラスを割り当てることができる。免疫グロブリンには５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭがあり、これらの幾つかは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩＧＡ１及びＩｇＡ２等のサブクラス（アイソタイプ）に更に分かれる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、γ、ε、γ、及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元立体配位はよく知られており、一般的に、例えばCellular and Mol. Immunology, 4th ed.（W.B. Saunders, Co., 2000）に記載されている。抗体は、抗体と一又は複数の他のタンパク質若しくはペプチドとの共有的又は非共有的結合により形成される、より大きな融合分子の一部であってもよい。
【００６４】
用語「完全長抗体」、「インタクトな抗体」及び「抗体全体」は、本明細書では互換可能に使用されて、その実質的にインタクトな形態の抗体を指し、後述するような抗体断片を指すのではない。この用語は、特にＦｃ領域を含む重鎖を有する抗体を指す。
【００６５】
本明細書における目的のための「ネイキッド抗体」は、細胞傷害性部分又は放射標識にコンジュゲートされない抗体である。
【００６６】
「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部、好ましくはその抗原結合領域を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の抗体断片は抗原−結合断片である。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖状抗体；単鎖抗体分子；及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。
【００６７】
抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる二つの同一の抗体結合断片を生成し、その各々は単一の抗原結合部位を持ち、残りは容易に結晶化する能力を反映して「Ｆｃ」断片と命名される。パパイン処置は、二つの抗原結合部位を有し、なお抗原を架橋することが可能なＦ（ａｂ’）２断片を産生する。
【００６８】
「Ｆｖ」は、完全な抗原結合部位を含む最小抗体断片である。一実施態様において、二本鎖「Ｆｖ」種は、一本の重鎖と一本の軽鎖の可変ドメインが堅固な非共有結合をなした二量体からなる。一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）種では、柔軟なペプチドリンカーによって一つの重鎖及び一つの軽鎖可変ドメインが共有結合性に連結することができ、よって軽鎖及び重鎖は、二本鎖Ｆｖ種と類似の「二量体」構造に結合することができる。この配置において、各可変ドメインの三つのＨＶＲは相互作用し、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面に抗原結合部位を規定する。集合的に、六つのＨＶＲが抗体に抗原結合特異性を付与する。しかしながら、単一の可変ドメイン（又は抗原に対して特異的な三つのＨＶＲのみを含むＦｖの半分）でさえ、全結合部位よりも親和性が低下するものの、抗原を認識して結合する能力を有している。
【００６９】
Ｆａｂ断片は、重鎖及び軽鎖可変ドメインを含み、さらに軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第一定常ドメイン（ＣＨ１）を含む。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域からの一又は複数のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に数個の残基が付加されている点でＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、本明細書において、Ｆａｂ’の一般名称であり、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を持つ。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’の対として生産された。抗体断片の他の化学結合も知られている。
【００７０】
「単鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」抗体断片は抗体のＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖に存在する。一般に、ｓｃＦｖポリペプチドはＶＨドメインとＶＬドメインの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、それはｓｃＦＶが抗原結合に望まれる構造を形成することを可能にする。ｓｃＦｖの総説については、例えば、ＰｌｕｃｋｔｈｕｎのThe Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York, 1994)、頁２６９−３１５を参照のこと。
【００７１】
用語「ダイアボディ」は、二つの抗原結合部位を持つ抗体断片を指し、その断片は、同一ポリペプチド鎖の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に連結した重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む（ＶＨ−ＶＬ）。非常に短いために同一鎖上で二つのドメインの対形成ができないリンカーを使用して、ドメインを他の鎖の相補ドメインと強制的に対形成させ、二つの抗原結合部位を生成する。ダイアボディは二価でも二特異性でもよい。ダイアボディは、例えば、ＥＰ４０４０９７号；国際公開第１９９３／０１１６１号；Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134（2003)；及びHollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90：6444-6448（1993)にさらに詳細に記載されている。トリアボディ及びテトラボディもHudson et al., Nat. Med. 9:129-134（2003)に記載されている。
【００７２】
本明細書で使用される用語「モノクローナル抗体」とは、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を意味し、すなわち、例えば、少量で存在しうる可能な変異体、例えば天然発生変異体を除き、集団を構成する個々の抗体は同一である。したがって、修飾語「モノクローナル」は、個別抗体の混合物ではないという抗体の性質を示す。特定の実施態様では、このようなモノクローナル抗体は、通常、標的に結合するポリペプチド配列を含む抗体を含み、この場合、標的に結合するポリペプチド配列は、複数のポリペプチド配列から単一の標的結合ポリペプチド配列を選択することを含むプロセスにより得られた。例えば、この選択プロセスは、ハイブリドーマクローン、ファージクローン又は組換えＤＮＡクローンのプールといった複数のクローンからの特有のクローンの選択とすることができる。重要なのは、選択された標的結合配列をさらに変化させることにより、例えば標的に対する親和性の向上、標的結合配列のヒト化、細胞培養物中におけるその生成の向上、ｉｎ  ｖｉｖｏでの免疫原性の低減、多重特異性抗体の生成などが可能になること、並びに、変化させた標的結合配列を含む抗体も、本開示のモノクローナル抗体であることである。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を通常含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。その特異性に加えて、モノクローナル抗体の調製物は、他の免疫グロブリンで通常汚染されていないという点で有利である。
【００７３】
修飾語「モノクローナル」とは、実質的に均一な抗体集団から得られているという抗体の特徴を指しており、抗体を何か特定の方法で作製しなければならないことを意味するものではない。例えば、本開示にしたがって使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Kohler and Milstein, Nature, 256:495-97（1975)；Hongo et al., Hybridoma, 14（3)：253-260（1995), Harlow et al., Antibodies：A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988)；Hammerling et al., in：Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681（Elsevier, N.Y., 1981)）、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４８１６５６７号参照）、ファージ−ディスプレイ技術（例えば、Clackson et al., Nature, 352：624-628（1991)；Marks et al., J. Mol. Biol. 222：581-597（1992)；Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2)：299-310（2004)；Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5)：1073-1093（2004)；Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34)：12467-12472（2004);及びLee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2)：119-132（2004)参照）、並びに、動物において、ヒト免疫グロブリン座位の一部若しくは全部又はヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子を有するヒト又はヒト様抗体を生成する技術（例えば、国際公開第１９９８／２４８９３号；同第１９９６／３４０９６号；同第１９９６／３３７３５号；同第１９９１／１０７４１号；Jakobovits et al., Nature 362：255-258（1993)；Bruggemann et al., Year in Immunol. 7:33（1993)；米国特許第５５４５８０７号；同第５５４５８０６号；同第５５６９８２５号；同第５６２５１２６号；同第５６３３４２５号；及び同第５６６１０１６；Marks et al., Bio/Technology 10：779-783（1992)；Lonberg et al., Nature 368：856-859（1994)；Morrison、Nature 368：812-813（1994)；Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14：845-851（1996)；Neuberger, Nature Biotechnol. 14：826（1996)；及びLonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13：65-93（1995)参照）を含む様々な技術により作製することができる。
【００７４】
本明細書においては、モノクローナル抗体は、重鎖及び／又は軽鎖の一部分は特定の種に由来する抗体又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一若しくは相同であるが、鎖（複数可）の残りの部分は別の種に由来する抗体又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一若しくは相同である「キメラ」抗体、並びに、所望の生物学的活性を呈するものである限りそのような抗体の断片を、特に含む（例えば、米国特許第４８１６５６７号；及びMorrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855（1984)）。キメラ抗体は、抗体の抗原結合領域が、例えば、対象とする抗原を含むマカクザルを免疫化することにより生成される抗体に由来する、ＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体を含む。
【００７５】
非ヒト（例えばマウス）抗体の「ヒト化」型は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体である。一実施態様では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ由来の残基が、所望の特異性、親和性、及び／又は能力を有するマウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）のＨＶＲ由来の残基によって置き換えられた、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの例においては、ヒト免疫グロブリンのＦＲの残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられている。さらに、ヒト化抗体はレシピエント抗体又はドナー抗体において見出されない残基を含みうる。これら修飾は、抗体性能をさらに改良するためになされうる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも一つ、典型的には二つの可変ドメインのすべてを実質的に含み、超可変ループのすべて又は実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲのすべて又は実質的にすべてがヒト免疫グロブリン配列のものである。また、ヒト化抗体は、任意選択的に、免疫グロブリン、通常はヒト免疫グロブリン、の定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部を含む。さらなる詳細については、例えばJones et al., Nature 321:522-525（1986)；Riechmann et al., Nature 332:323-329（1988);及びPresta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596（1992)を参照のこと。例えばVaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115（1998)；Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038（1995)；Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433（1994)；並びに米国特許第６９８２３２１号及び同第７０８７４０９号も参照のこと。
【００７６】
「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される抗体のアミノ酸配列に相当するアミノ酸配列を有するもの、及び／又は本明細書中に開示されるヒト抗体を製造するための任意の技術を使用して製造されたものである。ヒト抗体のこの定義は、特に非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む、当技術分野で既知の様々な技術を用いて生成することができる。Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381（1991)；Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581（1991)。ヒトモノクローナル抗体の調製にやはり利用可能であるのは、Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77（1985)；Boerner et al., J. Immunol., 147(1):86-95（1991)に記載の方法である。van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5：368-74（2001)も参照されたい。ヒト抗体は、抗原を、抗原曝露に応答してこのような抗体を生成するように修飾されているが、その内因性座位が無能にされているトランスジェニック動物、例えば免疫化キセノマウスに投与することにより調製することができる（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥＴＭ技術に関する米国特許第６０７５１８１号及び６１５０５８４号参照）。例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により生成されたヒト抗体に関するLi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562（2006)も参照されたい。
【００７７】
「種依存性抗体」は、第二の哺乳動物種由来の抗原の相同体に対して有している結合親和性よりも、第一の哺乳動物種由来の抗原に対してより強力な結合親和性を有するものである。通常、種依存性抗体は、ヒト抗原（例えば、約１×１０−７Ｍ以下、好ましくは約１×１０−８Ｍ以下、及び好ましくは約１×１０−９Ｍ以下の結合親和性（Ｋｄ）値を有する）と「特異的に結合」するが、そのヒト抗原に対する結合親和性よりも、少なくとも約５０倍、又は少なくとも約５００倍、又は少なくとも約１０００倍弱い、第二の非ヒト哺乳動物種からの抗原の相同体に対する結合親和性を有する。種依存性抗体は、上で定義した様々な型の抗体のいずれでもあり得るが、好ましくはヒト化又はヒト抗体である。
【００７８】
本明細書で使用されるとき、用語「超可変領域」、「ＨＶＲ」又は「ＨＶ」は、配列が超可変である、及び／又は構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般的に、抗体は、ＶＨに三つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、ＶＬに三つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）の計六つのＨＶＲを含む。天然抗体において、Ｈ３及びＬ３は六つのＨＶＲのうちで最も高い多様性を示し、特にＨ３は抗体に高度な特異性を付与するのに独特の役割を果たすと考えられている。例として、Xu et al., Immunity 13:37-45（2000)；Johnson and Wu, in Methods in Molecular Biology 248:1-25（Lo, ed., Human Press, Totowa, N.J., 2003)を参照のこと。実際、重鎖のみからなる天然に生じるラクダ科の抗体は、軽鎖の非存在下で機能的で安定である。例えば、Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-448（1993)；Sheriff et al., Nature Struct. Biol. 3:733-736（1996)を参照されたい。
【００７９】
複数のＨＶＲの描写が使用されており、本明細書に含まれる。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は配列可変性に基づいており、最も一般的に使用されている（Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.（1991)）。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに、構造ループの位置を指す（Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917（1987)）。ＡｂＭ  ＨＶＲは、Ｋａｂａｔ  ＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａ構造的ループの間の妥協を表し、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ  抗体モデリングソフトウェアにより使用される。「接触」ＨＶＲは、利用できる複合体結晶構造の解析に基づく。これらの各ＨＶＲからの残基は以下に記される。
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【００８０】
ＨＶＲは、以下のような「拡大ＨＶＲ」を含むことができる：ＶＬの２４〜３６又は２４〜３４（Ｌ１）、４６〜５６又は５０〜５６及び８９〜９７又は８９〜９６（Ｌ３）、並びにＶＨの２６〜３５（Ｈ１）、５０〜６５又は４９〜６５（Ｈ２）及び９３〜１０２、９４〜１０２、又は９５〜１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基には、これら各々を定義するために、上掲のＫａｂａｔらに従って番号を付した。
【００８１】
「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基は、本明細書で定義しているＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
【００８２】
用語「Ｋａｂａｔの可変ドメイン残基番号付け」又は「Ｋａｂａｔのアミノ酸位置の番号付け」及びそれらの変形は、上掲のＫａｂａｔらの抗体の編集の軽鎖可変ドメイン又は重鎖可変ドメインに対して用いられる番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを用いると、実際の線状のアミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ又はＨＶＲの短縮物又はそれらへの挿入物に相当する、より少ないアミノ酸又は付加的なアミノ酸を含みうる。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入物（Ｋａｂａｔによれば残基５２ａ）及び重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入残基（例えば、Ｋａｂａｔによれば残基８２ａ、８２ｂ及び８２ｃなど）を含みうる。残基のＫａｂａｔ番号付けは、「標準的な」Ｋａｂａｔ番号付けをされた配列と、抗体の配列相同性がある領域において配列比較することにより、所与の抗体について決定されうる。
【００８３】
Ｋａｂａｔ番号付けシステムは一般に、可変ドメイン内の残基（およそ軽鎖の残基１〜１０７及び重鎖の残基１〜１１３）を指す場合に用いられる（例えば、Kabat et al., Sequences of Immunological Interest. 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda、Md.（1991)）。免疫グロブリン重鎖定常領域内の残基を指す場合には、一般に「ＥＵ番号付けシステム」又は「ＥＵインデックス」を用いる（例えば、上掲のＫａｂａｔらに記載のＥＵインデックス）。「ＫａｂａｔのＥＵインデックス」はヒトＩｇＧ１  ＥＵ抗体の残基番号を指す。
【００８４】
「線形抗体」という表現は、Zapata et al.（1995 Protein Eng, 8(10):1057-1062）に記載される抗体を指す。簡潔には、これら抗体は、相補的な軽鎖ポリペプチドと共に一対の抗原結合領域を形成する、一対のタンデム型Ｆｄセグメント（ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）を含む。線形抗体は、二重特異性又は単一特異性とすることができる。
【００８５】
本明細書に使用される用語「結合する」、「〜に特異的に結合する」、又は「〜に特異的」とは、生体分子を含む分子の異種集団の存在下における標的の存在を決定付ける、標的と抗体の間の結合などの測定可能で再生可能な相互作用に言及する。例えば、標的（エピトープでありうる）に結合する又は特異的に結合する抗体は、この標的に対し、他の標的より高い親和性、結合活性で、より容易に及び／又はより長い期間にわたって結合する抗体である。一実施態様では、抗体の、無関係な標的への結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定される場合、抗体の標的への結合の約１０％未満である。特定の実施態様では、標的に特異的に結合する抗体の解離定数（Ｋｄ値）は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、又は≦０．１ｎＭである。特定の実施態様では、抗体は、異なる種由来のタンパク質中に保存されているタンパク質のエピトープに特異的に結合する。別の実施態様では、特異的な結合には、必須ではないが排他的結合が含まれる。
【００８６】
用語「検出」は、直接的及び間接的な検出を含む検出する任意の手段を含む。
【００８７】
用語「バイオマーカー」とは、本明細書で使用される場合、試料中で検出することができる、例えば予測、診断、及び／又は予後の指標を指す。バイオマーカーは、特定の、分子的、病理学的、組織学的、及び／又は臨床的特徴により特徴づけられる疾患又は障害（例えばがん）の特定のサブタイプの指標として機能し得る。いくつかの実施態様では、バイオマーカーは遺伝子である。バイオマーカーは、ポリヌクレオチド（例えばＤＮＡ及び／又はＲＮＡ）、ポリヌクレオチドコピー数改変（例えばＤＮＡコピー数）、ポリペプチド、ポリペプチド及びポリヌクレオチド修飾（例えば翻訳後修飾）、炭水化物、及び／又は糖脂質系分子マーカーを含むが、これらに限定されない。
【００８８】
本明細書で使用される場合、用語「添付文書」とは、このような治療製品の使用に関する、指示、使用法、用量、投与、禁忌及び／又は注意事項についての情報を含む、治療製品の商品包装に通例含まれる説明書を指す。
【００８９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない塩をいう。薬学的に許容される塩は、酸及び塩基付加塩の双方を含む。「薬学的に許容される」という表現は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれで治療されている哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを表す。酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸と、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸類より選択される有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アンスラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシレート」、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸で形成される。塩基付加塩は、有機塩基又は無機塩基で形成される。許容される無機塩基の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩及びアルミニウム塩が含まれる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第１級、第２級及び第３級アミン、天然の置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン類（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂類等）の塩を含む。
【００９０】
治療剤
本開示は、対象における乳がんを治療するために、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤、及びタキサンの組み合わせを使用する。いくつかの態様では、ＭＥＫ阻害剤はコビメチニブ又はその薬学的に許容される塩であり；ＰＤ−１軸阻害剤はＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、より具体的にはＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブであり；且つ／又はタキサンはパクリタキセル若しくはｎａｂ−パクリタキセルである。いくつかの他の態様では、コビメチニブはＣｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）であり、アテゾリズマブはＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）であり、パクリタキセルはＴＡＸＯＬ（登録商標であり、且つ／又はｎａｂ−パクリタキセルはＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）である。
【００９１】
本開示の化合物は、当該技術分野で知られる任意の適切な方法で投与することができる。いくつかの態様では、化合物は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所に、経口で、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植により、吸入により、くも膜下腔内に、脳室内に、腫瘍内に、又は鼻腔内に投与される。
【００９２】
活性化合物の適切な用量は、当業者の知識の範囲内のいくつかの要因に依存すると理解される。活性化合物の用量は、例えば、対象の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、及び食事、投与時間、投与経路、排泄速度、並びに任意の薬の組み合わせに応じて変化する。
【００９３】
治療のために使用される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物若しくは誘導体の効果的な投与量は、特定の治療の期間にわたって増加又は減少し得る。用量の変化は、診断アッセイの結果から生じ、且つ明らかとなる。
【００９４】
ＭＥＫ阻害剤
本開示の範囲内のＭＥＫ阻害剤の例には、コビメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ（ｐｉｍａｓｅｒｔｉｎｉｂ）、レファメチニブ、ＰＤ−０３２５９０１及びＢＩ−８４７３２５、並びにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００９５】
本開示のいくつかの特定の態様では、ＭＥＫ阻害剤はコビメチニブ又はその薬学的に許容される塩（例えばＣｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））である。コビメチニブは、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２（ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ（ＭＡＰＫ）の中心成分）経路の可逆的で強力な、高度に選択的な阻害剤であり、複数のヒトがんモデルにおいて単剤抗腫瘍活性を有する。コビメチニブは、ＣＡＳ登録番号１１６８０９１−６８−６を有し、化学名はＳ）［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル］［３−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−２−イル］アゼチジン−１−イル）メタノンであり、以下の構造である。
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Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）は、コビメチニブのフマル酸塩である。コビメチニブは、米国特許第７，８０３，８３９号及び同第８，３６２，００２号に記載され、各文献はその全内容が本明細書に参照により援用される。
【００９６】
コビメチニブは、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２の阻害を通じて、様々なヒト腫瘍細胞株の増殖を阻害する。加えて、コビメチニブは、異種移植腫瘍モデルにおけるＥＲＫリン酸化を阻害し、アポトーシスを活性化する。コビメチニブは、腫瘍異種移植片中に蓄積し、血漿濃度が減少した後に腫瘍内に高濃度で残存する。ＥＲＫ１リン酸化を阻害するためのコビメチニブの活性は、血漿中よりも腫瘍組織中のその濃度とより密接に相関する；一般に、ＥＲＫ１リン酸化の減少と腫瘍異種移植片モデルにおける有効性との間には良好な相関関係がある。腫瘍縮小は、複数のヒト腫瘍異種移植モデルにおいて観察されてきた。この縮小は用量依存性であり、試験した最高用量で最大１００％の縮小を示した。研究されたモデルは、悪性メラノーマ、乳癌、及び肺癌を含む。
【００９７】
単剤として投与されるコビメチニブの薬物動態は、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＳ、又はＫＲＡＳ変異を担持する患者におけるコビメチニブ用量６０ｍｇ／日の評価を含む研究ＭＥＫ４５９２ｇにおける単回及び複数回投与後の経口投与後のがん患者において特徴が明らかにされてきた。全体で６人の患者（全員がメラノーマを有した；６．２％）が、確認された部分寛解（ＰＲ）を有し、２８人の患者（２８．９％）が安定型疾患（ＳＤ）を有し、４０人の患者（４１．２％）が進行性疾患を有した。１４人の結腸直腸がん（ＣＲＣ）患者のうち、すべての患者が進行性疾患（ＰＤ）を患った。研究ＭＥＫ４５９２ｇのステージＩＩＩにおいて、１８人の患者が発生し、１８人の患者のうちの１４人について最良の全体応答が評価された。４人の患者（２２．２％）が、最良の全体応答としてＳＤを有し、２人の患者（１１．１％）が未確認の腫瘍応答を有した。
【００９８】
コビメチニブは、適度な吸収速度（１から３時間の最大濃度までの時間の中央値［ｔｍａｘ］）及び４８．８時間（２３．１から８０時間の範囲）の平均終末相半減期（ｔ１／２）を有する。コビメチニブは、濃度から独立した方法で血漿タンパク質に結合する（９５％）。コビメチニブは、０．０５ｍｇ／ｋｇ（７０ｋｇの成人につきおよそ３．５ｍｇ／ｋｇ）から８０ｍｇの用量範囲で直線的な薬物動態を呈し、絶対バイオアベイラビリティは、健康な対象における研究ＭＥＫ４９５２ｇ中で４５．９％（９０％  ＣＩ：３９．７４％、５３．０６％）と決定された。コビメチニブの薬物動態は、健康な対象において絶食状態での投与と比較して摂食状態で投与した場合に変化しない。食物はコビメチニブの薬物動態を変化させないため、コビメチニブは食物の有無にかかわらず投与することができる。プロトンポンプ阻害剤ラベプラゾールは、絶食状態でのコビメチニブ投与単独と比較して、高脂肪食の存在下又は非存在下で投与されるかどうかにかかわらず、コビメチニブ薬物動態に対して最小の効果を有するように思われる。よって、胃内ｐＨの上昇はコビメチニブの薬物動態に影響を及ぼさず、胃内ｐＨの変化に敏感ではないことを示している。
【００９９】
コビメチニブ塩、結晶形及びプロドラッグは、本開示の範囲内である。コビメチニブ、調製方法、及び治療的使用は、国際公開第２００７／０４４５１５号、同第２００７／０４４６１５号、同第２０１４／０２７０５６号及び同第２０１４／０５９４２２号に開示され、そのそれぞれは、参照により本明細書に援用される。例えば、本開示のいくつかの態様では、ＭＥＫ阻害剤は、結晶性ヘミフマル酸コビメチニブ多形体Ａ型である。
【０１００】
本開示の範囲内のＭＥＫ阻害剤（例えばコビメチニブ）の用量は、１日当たり約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約４０ｍｇから約８０ｍｇ、又は約６０ｍｇのＭＥＫ阻害剤である。特定の実施態様では、ＭＥＫ阻害剤はコビメチニブであり、約６０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約２０ｍｇで投薬される。
【０１０１】
ＭＥＫ阻害剤は、適切には１日１回投与される。いくつかの態様では、ＭＥＫ阻害剤は２８日の治療サイクルの連続した２１日間、１日１回投与される。いくつかの態様では、ＭＥＫ阻害剤は２８日の治療サイクルに第１日から第２１日、又は第３日から第２３日に１日１回投与される。
【０１０２】
ＰＤ−１軸阻害剤
本開示によれば、ＰＤ−１軸阻害剤とは、より具体的には、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤を指すことができる。「ＰＤ−１」の別名には、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２が含まれる。「ＰＤ−Ｌ１」の別名には、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４及びＢ７−Ｈが含まれる。「ＰＤ−Ｌ２」の別名には、Ｂ７−ＤＣ、Ｂｔｄｃ及びＣＤ２７３が含まれる。いくつかの実施様態では、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２は、ヒトＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２である。
【０１０３】
いくつかの実施様態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１の、そのリガンド結合パートナーに対する結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−１リガンド結合パートナーはＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２である。別の実施態様では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１のその結合パートナーに対する結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ１結合パートナーはＰＤ−１及び／又はＢ７−１である。別の実施態様では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２の、その結合パートナーに対する結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ２結合パートナーはＰＤ−１である。阻害剤は、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、又はオリゴペプチドである。
【０１０４】
いくつかの実施様態では、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体）である。いくつかの実施様態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ランブロリズマブ及びＣＴ−０１１からなる群より選択される。いくつかの実施態様では、ＰＤ−１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２の細胞外又はＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの実施態様では、ＰＤ−１阻害剤はＡＭＰ−２２４である。ＭＤＸ−１１０６−０４、ＭＤＸ−１１０６、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られるニボルマブは、国際公開第２００６／１２１１６８号に記載される抗ＰＤ−１抗体である。ＭＫ−３４７５、Ｍｅｒｃｋ  ３４７５、ランブロリズマブ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、及びＳＣＨ−９００４７５としても知られるペンブロリズマブは、国際公開第２００９／１１４３３５号に記載される抗ＰＤ−１抗体である。ｈＢＡＴ又はｈＢＡＴ−１としても知られるＣＴ−０１１は、国際公開第２００９／１０１６１１号に記載される抗ＰＤ−１抗体である。Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られるＡＭＰ−２２４は、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び同２０１１／０６６３４２号に記載されるＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合可溶型受容体である。
【０１０５】
いくつかの実施様態では、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。さらなる実施態様では、配列番号１由来の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び／又は配列番号２由来の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗ＰＤ−１抗体が提供される。さらなる実施態様では、重鎖及び／又は軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ−１抗体が提供され：
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１）
に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有し、
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２）
に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する。
【０１０６】
いくつかの実施態様では、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１３７４８５３−９１−４）である。さらなる実施態様では、配列番号３由来の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び／又は配列番号４由来の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗ＰＤ−１抗体が提供される。さらなる実施態様では、重鎖及び／又は軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ−１抗体が提供され：
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥ  ＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶ  ＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ  ＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡ  ＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧ  ＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦ  ＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬ  ＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹ  ＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤ  ＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷ  ＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰ  ＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥ  ＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳ  ＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶ  ＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ  ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴ  ＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳ  ＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳ  ＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰ  ＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶ  ＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴ  ＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤ  ＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤ  ＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫ  ＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨ  ＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫ  ＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳ  ＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫ  ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫ  ＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫ  ＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥ  ＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮ  ＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬ  ＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧ  ＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥ  ＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳ  ＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号３）
に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴ  ＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬ  ＬＩＹＬＡＳＹＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴ  ＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号４）
に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する。
【０１０７】
いくつかの実施態様では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＭＤＸ−１１０５、及びＭＥＤＩ４７３６からなる群より選択される。ＢＭＳ−９３６５５９としても知られるＭＤＸ−１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列は、それぞれ配列番号５及び６に示される）は、ＷＯ国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載される抗ＰＤ−Ｌ１である。ＭＥＤＩ４７３６は、国際公開第２０１１／０６６３８９号及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１０８】
本明細書に記載の方法に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体、及びそれを作製するための方法の例は、国際公開第２０１０／０７７６３４号及び米国特許第８２１７１４９号に記載されており、これら特許文献は参照により本明細書に包含される。
【０１０９】
いくつかの実施態様では、ＰＤ−１軸阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施様態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１の間の結合及び／又はＰＤ−Ｌ１とＢ７−１の間の結合を阻害することができる。いくつかの実施様態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施様態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群より選択される抗体断片である。いくつかの実施様態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施様態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はヒト抗体である。
【０１１０】
本明細書において有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載されるようなそのような抗体を含有する組成物を含む。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７又は８（下記）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号９（下記）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【０１１１】
一実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖可変領域ポリペプチドを含み：
（ａ）ＨＶＲ−Ｈ１配列はＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ（配列番号１０）であり；
（ｂ）ＨＶＲ−Ｈ２配列はＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１１）であり；
（ｃ）ＨＶＲ−Ｈ３配列はＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１２）であり；
さらにここで：Ｘ１はＤ又はＧであり；Ｘ２はＳ又はＬであり；Ｘ３はＴ又はＳである。
【０１１２】
特定の一態様では、Ｘ１はＤであり；Ｘ２はＳであり、Ｘ３はＴである。別の態様では、ポリペプチドは、式：（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）に従ってＨＶＲ間に並置された可変領域重鎖フレームワーク配列をさらに含む。また別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、フレームワーク配列はＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。さらなる態様では、フレームワーク配列の少なくとも一つが以下の通りである：
ＨＣ−ＦＲ１がＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１３）である。
ＨＣ−ＦＲ２がＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１４）である。
ＨＣ−ＦＲ３がＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）である。
ＨＣ−ＦＲ４がＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１６）である。
【０１１３】
さらなる態様では、重鎖ポリペプチドは、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む可変領域軽鎖とさらに組み合わされ：
（ａ）ＨＶＲ−Ｌ１配列はＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ（配列番号１７）であり；
（ｂ）ＨＶＲ−Ｌ２配列はＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ、（配列番号１８）であり；
（ｃ）ＨＶＲ−Ｌ３配列はＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ（配列番号１４）であり；
さらにここで：Ｘ４はＤ又はＶであり；Ｘ５はＶ又はＩであり；Ｘ６はＳ又はＮであり；Ｘ７はＡ又はＦであり；Ｘ８はＶ又はＬであり；Ｘ９はＦ又はＴであり；Ｘ１０はＹ又はＡであり；Ｘ１１はＹ、Ｇ、Ｆ又はＳであり；Ｘ１２はＬ、Ｙ、Ｆ又はＷであり；Ｘ１３はＹ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｆ又はＩであり；Ｘ１４はＨ、Ｖ、Ｐ、Ｔ又はＩであり；Ｘ１５はＡ、Ｗ、Ｒ、Ｐ又はＴである。
【０１１４】
さらなる態様では、Ｘ４はＤであり；Ｘ５はＶであり；Ｘ６はＳであり；Ｘ７はＡであり；Ｘ８はＶであり；Ｘ９はＦであり；Ｘ１０はＹであり；Ｘ１１はＹであり；Ｘ１２はＬであり；Ｘ１３はＹであり；Ｘ１４はＨであり；Ｘ１５はＡである。さらなる態様では、軽鎖は、式：（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）に従ってＨＶＲ間に並置された可変領域軽鎖フレームワーク配列をさらに含む。さらなる態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、フレームワーク配列はＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。さらなる態様では、フレームワーク配列の少なくとも一つが以下の通りである：
ＬＣ−ＦＲ１がＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）である。
ＬＣ−ＦＲ２がＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）である。
ＬＣ−ＦＲ３がＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）である。
ＬＣ−ＦＲ４がＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２３）である。
【０１１５】
別の実施態様では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体又は抗原結合断片が提供され：
重鎖はＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含み、さらに：
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１配列はＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ；（配列番号１０）であり、
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２配列はＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１１）であり、
（ｃ）ＨＶＲ−Ｈ３配列はＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１２）であり；
軽鎖はＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含み、さらに：
（ｉ）ＨＶＲ−Ｌ１配列はＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ（配列番号１７）であり、
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ２配列はＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ（配列番号１８）であり、
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ３配列はＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ（配列番号１４）である。
【０１１６】
さらにここで：Ｘ１はＤ又はＧであり；Ｘ２はＳ又はＬであり；Ｘ３はＴ又はＳであり；Ｘ４はＤ又はＶであり；Ｘ５はＶ又はＩであり；Ｘ６はＳ又はＮであり；Ｘ７はＡ又はＦであり；Ｘ８はＶ又はＬであり；Ｘ９はＦ又はＴであり；Ｘ１０はＹ又はＡであり；Ｘ１１はＹ、Ｇ、Ｆ又はＳであり；Ｘ１２はＬ、ＹＦ又はＷであり；Ｘ１３はＹ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｆ又はＩであり；Ｘ１４はＨ、Ｖ、Ｐ、Ｔ又はＩであり；Ｘ１５はＡ、Ｗ、Ｒ、Ｐ又はＴである。
【０１１７】
特定の態様では、Ｘ１はＤであり；Ｘ２はＳであり、Ｘ３はＴである。別の態様では、Ｘ４はＤであり；Ｘ５はＶであり；Ｘ６はＳであり；Ｘ７はＡであり；Ｘ８はＶであり；Ｘ９はＦであり；Ｘ１０はＹであり；Ｘ１１はＹであり；Ｘ１２はＬであり；Ｘ１３はＹであり；Ｘ１４はＨであり；Ｘ１５はＡである。さらに別の態様では、Ｘ１はＤであり；Ｘ２はＳであり、Ｘ３はＴであり、Ｘ４はＤであり；Ｘ５はＶであり；Ｘ６はＳであり；Ｘ７はＡであり；Ｘ８はＶであり；Ｘ９はＦであり；Ｘ１０はＹであり；Ｘ１１はＹであり；Ｘ１２はＬであり；Ｘ１３はＹであり；Ｘ１４はＨであり、Ｘ１５はＡである。
【０１１８】
さらなる態様では、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）のようにＨＶＲ間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）のようにＨＶＲ間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含む。さらなる態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列はＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、又はＩＩＩ配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列はＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列の一又は複数は、以下の通りである。
ＨＣ−ＦＲ１    ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ（配列番号１３）
ＨＣ−ＦＲ２    ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号１４）
ＨＣ−ＦＲ３    ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）
ＨＣ−ＦＲ４    ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１６）
【０１１９】
さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ又はＩＶサブグループ配列に由来する。さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列はＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列の一又は複数は、以下の通りである。
ＬＣ−ＦＲ１    ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）
ＬＣ−ＦＲ２    ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）
ＬＣ−ＦＲ３    ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）
ＬＣ−ＦＲ４    ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （配列番号２３）
【０１２０】
さらなる特定の態様では、抗体は、ヒト又はマウス定常領域をさらに含む。さらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群より選択される。さらなる特定の態様では、ヒト定常領域はＩｇＧ１である。さらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群より選択される。さらなる態様では、マウス定常領域はＩｇＧ２Ａである。さらなる特定の態様では、抗体は低下した又は最小のエフェクター機能を有する。さらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は「エフェクター不足Ｆｃ変異」又は非グリコシル化に起因する。さらなる実施態様では、エフェクター不足Ｆｃ変異は、定常領域におけるＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａの置換である。
【０１２１】
また別の実施態様では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され：
（ａ）重鎖は、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２４）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２５）及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１２）に対してそれぞれ少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３配列をさらに含むか、又は
（ｂ）軽鎖は、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２７）及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２８）に対してそれぞれ少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３配列をさらに含む。
【０１２２】
特定の態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％である。別の態様では、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）のようにＨＶＲ間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）のようにＨＶＲ間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含む。また別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列はＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、又はＩＩＩ配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列はＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列の一又は複数は、以下の通りである。
ＨＣ−ＦＲ１    ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ（配列番号１３）
ＨＣ−ＦＲ２    ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号１４）
ＨＣ−ＦＲ３    ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）
ＨＣ−ＦＲ４    ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１６）
【０１２３】
さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ又はＩＶサブグループ配列に由来する。さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列はＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列の一又は複数は以下の通りである。
ＬＣ−ＦＲ１    ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）
ＬＣ−ＦＲ２    ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）
ＬＣ−ＦＲ３    ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）
ＬＣ−ＦＲ４    ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２３）
【０１２４】
さらなる特定の態様では、抗体は、ヒト又はマウス定常領域をさらに含む。さらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群より選択される。さらなる特定の態様では、ヒト定常領域はＩｇＧ１である。さらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群より選択される。さらなる態様では、マウス定常領域はＩｇＧ２Ａである。さらなる特定の態様では、抗体は低下した又は最小のエフェクター機能を有する。さらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は「エフェクター不足Ｆｃ変異」又は非グリコシル化に起因する。さらなる実施態様では、エフェクター不足Ｆｃ変異は、定常領域におけるＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａの置換である。
【０１２５】
さらなる実施態様では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され：
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号２９）
に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦ  ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号９）
に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する。
【０１２６】
特定の態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％である。別の態様では、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）のようにＨＶＲ間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）のようにＨＶＲ間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含む。また別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列はＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、又はＩＩＩの配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列はＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列の一又は複数は、以下の通りである。
ＨＣ−ＦＲ１    ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ（配列番号１３）
ＨＣ−ＦＲ２    ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１４）
ＨＣ−ＦＲ３    ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）
ＨＣ−ＦＲ４    ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１６）
【０１２７】
さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ又はＩＶサブグループ配列に由来する。さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列はＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列の一又は複数は：
ＬＣ−ＦＲ１    ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）
ＬＣ−ＦＲ２    ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）
ＬＣ−ＦＲ３    ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）
ＬＣ−ＦＲ４    ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２３）
【０１２８】
さらなる特定の態様では、抗体は、ヒト又はマウス定常領域をさらに含む。さらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群より選択される。さらなる特定の態様では、ヒト定常領域はＩｇＧ１である。さらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群より選択される。さらなる態様では、マウス定常領域はＩｇＧ２Ａである。さらなる特定の態様では、抗体は低下した又は最小のエフェクター機能を有する。さらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は原核細胞における生成に起因する。さらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は「エフェクター不足Ｆｃ変異」又は非グリコシル化に起因する。さらなる実施態様では、エフェクター不足Ｆｃ変異は、定常領域におけるＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａの置換である。
【０１２９】
別のさらなる実施態様では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され：
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦ  ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号９）
に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する。
【０１３０】
さらなる実施態様では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され：
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩ  ＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号８）
に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦ  ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号９）
に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する。
【０１３１】
特定の態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％である。別の態様では、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）のようにＨＶＲ間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）のようにＨＶＲ間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含む。また別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列はＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、又はＩＩＩの配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列はＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列の一又は複数は、以下の通りである。
ＨＣ−ＦＲ１    ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１３）
ＨＣ−ＦＲ２    ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１４）
ＨＣ−ＦＲ３    ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）
ＨＣ−ＦＲ４    ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３０）
【０１３２】
さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ又はＩＶサブグループ配列に由来する。さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列はＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列の一又は複数は：
ＬＣ−ＦＲ１    ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）
ＬＣ−ＦＲ２    ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）
ＬＣ−ＦＲ３    ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）
ＬＣ−ＦＲ４    ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２３）
【０１３３】
さらなる特定の態様では、抗体は、ヒト又はマウス定常領域をさらに含む。さらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群より選択される。さらなる特定の態様では、ヒト定常領域はＩｇＧ１である。さらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群より選択される。さらなる態様では、マウス定常領域はＩｇＧ２Ａである。さらなる特定の態様では、抗体は低下した又は最小のエフェクター機能を有する。さらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は原核細胞における生成に起因する。さらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は「エフェクター不足Ｆｃ変異」又は非グリコシル化に起因する。さらなる実施態様では、エフェクター不足Ｆｃ変異は、定常領域におけるＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａの置換である。
【０１３４】
さらに別の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブ、又はＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＣＡＳ登録番号：１４２２１８５−０６−５）である。さらなる実施態様では、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）又はＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩ  ＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号８）由来の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域及びＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ  ＳＡＳＦ  ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号９）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供される。さらなる実施態様では、重鎖及び／又は軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され：
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号３１）
に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有し、且つ／又は
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３２）
に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する。
【０１３５】
さらなる実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の軽鎖又は重鎖可変領域配列をコードする単離された核酸が提供され：
（ａ）重鎖は、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２４）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２５）及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１２）に対してそれぞれ少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３配列をさらに含み、且つ
（ｂ）軽鎖は、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２７）及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２８）に対してそれぞれ少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３配列をさらに含む。
【０１３６】
特定の態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％である。一態様では、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）のようにＨＶＲ間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）のようにＨＶＲ間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含む。また別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列はＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、又はＩＩＩの配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列はＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列の一又は複数は、以下の通りである。
ＨＣ−ＦＲ１    ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１３）
ＨＣ−ＦＲ２    ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１４）
ＨＣ−ＦＲ３    ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）
ＨＣ−ＦＲ４    ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１６）
【０１３７】
さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ又はＩＶサブグループ配列に由来する。さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列はＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。さらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列の一又は複数は：
ＬＣ−ＦＲ１    ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）
ＬＣ−ＦＲ２    ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）
ＬＣ−ＦＲ３    ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）
ＬＣ−ＦＲ４    ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ  （配列番号２３）
【０１３８】
さらなる特定の態様では、本明細書に記載される抗体（例えば抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、又は抗ＰＤ−Ｌ２抗体）は、ヒト又はマウス定常領域をさらに含む。さらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群より選択される。さらなる特定の態様では、ヒト定常領域はＩｇＧ１である。さらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群より選択される。さらなる態様では、マウス定常領域はＩｇＧ２Ａである。さらなる特定の態様では、抗体は低下した又は最小のエフェクター機能を有する。さらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は原核細胞における生成に起因する。さらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は「エフェクター不足Ｆｃ変異」又は非グリコシル化に起因する。さらなる態様では、エフェクター不足Ｆｃ変異は、定常領域におけるＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａの置換である。
【０１３９】
さらなる態様では、本明細書に記載される抗体のいずれかをコードする単離された核酸が提供される。いくつかの実施態様では、核酸は、上述の抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−１、又は抗ＰＤ−Ｌ２抗体のいずれかをコードする核酸の発現に適したベクターをさらに含む。さらなる特定の態様では、ベクターは、核酸の発現に適した宿主細胞をさらに含む。さらなる特定の態様では、宿主細胞は真核細胞又は原核細胞である。さらなる特定の態様では、真核細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞といった哺乳動物細胞である。
【０１４０】
抗体又はその抗原結合断片は、当技術分野において既知の方法を用いて、例えば発現に適した形態の先述の抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−Ｌ２抗体又は抗原結合断片のいずれかをコードする核酸を含む宿主細胞を、そのような抗体又は断片を生成するために適した条件下で培養すること、及び抗体又は断片を回収することを含む方法により、作製することができる。
【０１４１】
いくつかの実施様態では、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体は非グリコシル化されている。抗体のグリコシル化は典型的にはＮ結合又はＯ結合のいずれかである。Ｎ結合は、アスパラギン残基の側鎖への、炭水化物部分の結合を指す。トリペプチド配列のアスパラギン−Ｘ−セリン及びアスパラギン−Ｘ−スレオニン（ここで、Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的結合に対する認識配列である。よって、ポリペプチドにおけるこれらトリペプチド配列のいずれかの存在が、潜在的なグリコシル化部位をつくる。Ｏ結合グリコシル化は、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンに、糖類Ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース又はキシロースの一つが結合することを指すが、５−ヒドロキシプロリン又は５−ヒドロキシリジンを用いてもよい。抗体からのグリコシル化部位の除去は、上記トリペプチド配列の一つ（Ｎ結合グリコシル化部位のもの）が除去されるようにアミノ酸配列を改変することにより、簡便に達成される。改変は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリン又はスレオニン残基を別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニン又は保存的置換）で置換することによりなされうる。
【０１４２】
これに関して、単剤として投与されたアテゾリズマブの薬物動態は、研究ＰＣＤ４９８９ｇからの臨床データに基づいて特徴付けられており、ＴＮＢＣの第一選択治療における現在進行中の第ＩＩＩ相研究ＷＯ２９５２２と一致していることに留意すべきである。アテゾリズマブ抗腫瘍活性は、１から２０ｍｇ／ｋｇの用量にわたって観察されてきた。全体として、アテゾリズマブは直線的であり、３週間ごとに≧１ｍｇ／ｋｇの用量（ｑ３ｗ）で通常のＩｇＧ１抗体と一致する薬物動態を示す。薬物動態学的データ（Bai S, Jorga K, Xin Y, et al., A guide to rational dosing of monoclonal antibodies, Clin Pharmacokinet 2012;51:119-35、参照によりその全体が本明細書に援用される）は、固定用量又は体重に合わせて調整された用量後の暴露における臨床的に意味のある差異を示唆するものではない。ｑ３ｗ及びｑ２ｗのアテゾリズマブ投薬スケジュールが試験された。２週間毎（ｑ２ｗ）のアテゾリズマブ８００ｍｇの固定用量（１０ｍｇ／ｋｇの体重に基づく用量ｑ２ｗと同等）は、３週間毎（ｑ３ｗ）に投与される１２００ｍｇの第ＩＩＩ相への同等の曝露をもたらす。ｑ３ｗスケジュールは、複数の腫瘍タイプにわたるアテゾリズマブ単独療法の複数の第ＩＩＩ相研究で使用されており、ｑ２ｗは主に化学療法レジメンと組み合わせて使用されている。研究ＰＣＤ４９８９ｇでは、カプランマイヤー推定全２４週無増悪生存期間（ＰＦＳ）率は３３％（９５％ＣＩ：１２％、５３％）であった。
【０１４３】
本開示のＰＤ−１軸阻害剤の用量は、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、約６００ｍｇから約１０００ｍｇ、約７００ｍｇから約９００ｍｇ、又は約８４０ｍｇが適している。いくつかの態様では、ＰＤ−１軸阻害剤はＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、より具体的にはアテゾリズマブであり、それは約８４０ｍｇの用量で投与される。
【０１４４】
特定の実施態様では、ＰＤ−１軸阻害剤、又はより具体的にはＰＤ−Ｌ１阻害剤は、２８日の治療サイクルの１４日毎に静脈内投与される。いくつかの態様では、対象は、ＰＤ−１軸阻害剤、より具体的にはＰＤ−Ｌ１阻害剤で、２８日の治療サイクルの第１日及び第１５日に治療される。
【０１４５】
タキサン
本開示の範囲内のタキサンの例には、パクリタキセル（すなわちＴＡＸＯＬ（登録商標）、ＣＡＳ＃３３０６９−６２−４）、ｎａｂ−パクリタキセル（すなわちＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）、ドセタキセル（すなわちＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、ＣＡＳ＃１  １４９７７−２８−５）、ラロタキセル、カバジタキセル、ミラタキセル、テセタキセル及び／又はオラタキセルが含まれる。いくつかの態様では、タキサンはプロドラッグ形態及び／又はコンジュゲート形態のタキサン（例えば、パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、及び／又はリノレイルカーボネート−パクリタキセルと共有結合的にコンジュゲートしたＤＨＡ）である。いくつかの特定の態様では、タキサンはパクリタキセル又はｎａｂ−パクリタキセルである。
【０１４６】
本開示の範囲内のタキサンの用量は、適切には、約５０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２から約１２５ｍｇ／ｍ２、又は約７５ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２、又は約８０ｍｇ／ｍ２であり、ここで、ｍ２とは、患者の体表面積を指す。本開示のいくつかの態様では、タキサンは、２８日の治療サイクルの３週間にわたって毎週投与される。いくつかの態様では、対象は、２８日の治療サイクルの第１日、第８日及び第１５日にタキサンで治療される。いくつかの態様では、対象は、毎週約８０ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルで治療される。いくつかの態様では、対象は、毎週約１００ｍｇ／ｍ２のｎａｂ−パクリタキセルで治療される。パクリタキセルの投薬の目的のための体表面積の計算は、処方情報に従ってなされるべきである。本開示のそのような態様では、パクリタキセルは、標準的な慣例又は施設のガイドライン毎に約１時間の期間にわたって点滴として投与されるであろう。本開示のいくつかの態様では、パクリタキセルを服用している患者は、パクリタキセルの投与の３０〜６０分前に、且つパクリタキセルの添付文書及び施設のガイドラインに従って、デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン及びＨ２ブロッカーで前投与されていてもよい。
【０１４７】
乳がん
一態様では、治療的有効量のＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤及びタキサンの組み合わせを対象に投与することを含む、それを必要とする対象における乳がんを治療するための方法が本明細書で提供される。ｍＢＣ及びｍＴＮＢＣは、本明細書に記載の併用療法に特に適している。
【０１４８】
本開示のいくつかの態様では、治療は、対象における乳がんの進行の遅延をもたらす。いくつかの他の態様では、治療は、対象における完全寛解をもたらす。いくつかの他の態様では、応答は、治療の休止後に持続する。さらに他の態様では、（ｉ）治療的有効量のＰＤ−１軸阻害剤及び治療的有効量のＭＥＫ阻害剤及びタキサンの投与なし、（ｉｉ）治療的有効量のＰＤ−１軸阻害剤及び治療的有効量のタキサン及びＭＥＫ阻害剤の投与なし、並びに／又は（ｉｉｉ）治療的有効量のＭＥＫ阻害剤及び治療的有効量のタキサン及びＰＤ−１軸阻害剤の投与なしを含む治療を受けている乳がん、ｍＢＣ又はｍＴＮＢＣ対象と比較して、該治療は無増悪期間中央値を延長する。
【０１４９】
併用療法
ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤及びタキサンの三つの組み合わせは、（ｉ）がんの特質（すなわち、増殖性シグナル伝達、免疫回避及び細胞周期の進行）を標的にし、（ｉｉ）複雑な相互作用及びこれらの薬剤が呈する活性に基づく相乗的な抗腫瘍活性をもたらし、且つ／又は（ｉｉｉ）ｍＢＣ若しくはｍＴＮＢＣのような乳がんに罹患した患者における実質的な臨床的利点の可能性を提供する、と考えられている。ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤及びタキサンの三つの組み合わせは、免疫抑制因子を下方制御し、且つ細胞サイクル停止及びＭＥＫ阻害に加えてリンパ球浸潤を増加させることにより、この化学免疫療法レジメンに対する応答を潜在的に増強し得ると、さらに考えられている。ＭＥＫ阻害が、対処することが臨床的に重要であるパクリタキセル耐性を克服し得るともさらに考えられている。
【０１５０】
（ｉ）治療的有効量のＰＤ−１軸阻害剤及び治療的有効量のＭＥＫ阻害剤及びタキサンの投与なし、（ｉｉ）治療的有効量のＰＤ−１軸阻害剤及び治療的有効量のタキサン及びＭＥＫ阻害剤の投与なし、並びに／又は（ｉｉｉ）治療的有効量のＭＥＫ阻害剤及び治療的有効量のタキサン及びＰＤ−１軸阻害剤の投与なしを含む治療を受けている乳がんを有する対象と比較して、本開示の三つの組み合わせ治療は、乳がん（例えばｍＢＣ又はｍＴＮＢＣ）を有する対象に関する無増悪期間中央値を延長し得る、ともまたさらに考えられている。
【０１５１】
薬物組み合わせ
本開示のいくつかの態様では、（ｉ）約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約４０ｍｇから約８０ｍｇ、又は約６０ｍｇの用量のＭＥＫ阻害剤；（ｉｉ）約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、約６００ｍｇから約１０００ｍｇ、約７００ｍｇから約９００ｍｇ、又は約８４０ｍｇの用量のＰＤ−１軸阻害剤；及び（ｉｉｉ）約５０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２から約１２５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、又は約１００ｍｇ／ｍ２（ｍ２はがん治療患者の体表面積である）の用量のタキサンを含む、がん治療薬物組み合わせが提供される。特定の一態様では、ＭＥＫ阻害剤はコビメチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、ＰＤ−１軸阻害剤はアテゾリズマブであり、タキサンはパクリタキセル又はｎａｂ−パクリタキセルである。いくつかの態様では、組み合わせは２週間毎に投与され得る。例えば、組み合わせは、２８日の治療サイクルの第１日及び第１５日に投与され得る。いくつかの他の態様では、２８日の治療サイクルの第１５日に投与され得る。
【０１５２】
この点については、組み合わせの列挙された構成要素に関する列挙された投薬範囲の任意の組み合わせは、目的の本開示の範囲から逸脱することなく使用することができることに留意されたい。対象が薬物組み合わせ（すなわちＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤及びタキサン）を同日に投与されるとき、薬物は任意の順序で投与されてよい。例えば、（ｉ）薬物は任意の順序で別々に投与されてもよく、又は（ｉｉ）第１の薬物及び第２の薬物は同時に投与され、第３の薬物は第１及び第２の薬物の投与前若しくは後のいずれかに投与されてもよい。薬物組み合わせの各薬物の投与は、０．５時間、１時間、２時間、３時間又は４時間のように、ある期間離れていてもよい。いくつかの特定の態様では、コビメチニブ又はその薬学的に許容される塩は経口で投与されてもよく、アテゾリズマブは静脈内投与されてもよく、パクリタキセル又はｎａｂ−パクリタキセルは、アテゾリズマブの投与の少なくとも０．５時間後に非経口で又は静脈内投与されてもよい。そのような態様では、コビメチニブ又はその薬学的に許容される塩は、アテゾリズマブの投与前又は後に投与され得る。いくつかの態様では、アテゾリズマブは２８日の治療サイクルの第１日及び第１５日に投与され、タキサンは２８日の治療サイクルの第１日、第８日及び第１５日に投与され、コビメチニブ又はその薬学的に許容される塩は２８日の治療サイクルの第１日から第２１日に投与される。
【０１５３】
キット
本開示のいくつかの態様では、ヒト対象における乳がん、ｍＢＣ又はｍＴＮＢＣを治療するためのキットが提供される。キットは、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ−１軸阻害剤、タキサン、並びに対象を治療するための治療的有効量のＭＥＫ阻害剤、治療的有効量のＰＤ−１軸阻害剤及び治療的有効量のタキサンの使用説明書を含む添付文書を含む。いくつかの態様では、ＭＥＫ阻害剤はコビメチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、ＰＤ−１軸阻害剤はアテゾリズマブ、タキサンはパクリタキセル又はｎａｂ−パクリタキセルである。
【０１５４】
（ｉ）治療的有効量のＰＤ−１軸阻害剤及び治療的有効量のＭＥＫ阻害剤及びタキサンの投与なし、（ｉｉ）治療的有効量のＰＤ−１軸阻害剤及び治療的有効量のタキサン及びＭＥＫ阻害剤の投与なし、並びに／又は（ｉｉｉ）治療的有効量のＭＥＫ阻害剤及び治療的有効量のタキサン及びＰＤ−１軸阻害剤の投与なしを含む治療を受けている乳がん、ｍＢＣ又はｍＴＮＢＣ対象と比較して、本キットは無増悪期間中央値を延長する。
【実施例】
【０１５５】
実施例は、転移性乳がんの全身療法を以前に受けていない転移性若しくは局所進行性のトリプルネガティブ乳腺癌に罹患した患者における（ｉ）コビメチニブフマル酸塩及びパクリタキセル；（ｉｉ）コビメチニブフマル酸塩、アテゾリズマブ及びパクリタキセル；並びに（ｉｉｉ）コビメチニブフマル酸塩、アテゾリズマブ及びｎａｂ−パクリタキセルの安全性及び忍容性を評価し有効性を推定するための、３コホート、多段階、無作為化、第ＩＩ相、二重盲検、多施設、プラセボ−対照試験を対象とする。図１Ａは研究概要及び治療コホートＩを示し、図１Ｂは研究概要並びに治療コホートＩＩ及びＩＩＩを示す。
【０１５６】
コホートＩは、コビメチニブ＋パクリタキセルの有効性及び安全性を調査する。コホートＩは、初期の安全性導入段階を含み、患者がコビメチニブ＋パクリタキセル又はプラセボ＋パクリタキセルのいずれかを受けるよう無作為化される無作為化（拡張）段階が後に続く。
【０１５７】
コホートＩの完了に続き、患者は、コホートＩＩ又はＩＩＩのいずれかに無作為化される（１：１）。コホートＩＩは、コビメチニブ、アテゾリズマブ及びパクリタキセルの３つの組み合わせを調査する。コホートＩＩＩは、コビメチニブ、アテゾリズマブ及びｎａｂ−パクリタキセルの３つの組み合わせを調査する。コホートＩＩ及びＩＩＩのそれぞれは、安全性導入段階を含み、拡張段階が後に続く。
【０１５８】
安全性導入段階及び拡張段階の両方におけるすべての治療コホートでは、疾患進行、許容されない毒性、調査者の決定、死、同意の撤回又は研究の完了のいずれかが最初に起きるまで継続される。コビメチニブ及びアテゾリズマブは、この集団において利益が確立されていない治験薬剤であるため、交差は認められない。疾患評価に関する腫瘍の測定は２サイクル毎（およそ８週毎）に実施される。患者は、有害事象、検査値の変化、及び身体検査所見について、研究期間中モニターされる。治療の中断の際、すべての患者は安全及び生存について３か月毎にフォローされる。
【０１５９】
コビメチニブは、２１／７スケジュールで、６０ｍｇの用量で投与される。コビメチニブ（又は、コホートＩ拡張段階の患者のみついてはプラセボ）は、各２８日の治療サイクルの第３日から第２３日に１日１回経口で服用される。
【０１６０】
アテゾリズマブは、１４［±３］日毎ｑ２ｗにＩＶ点滴により８４０ｍｇの固定用量で投与される。好ましくは、アテゾリズマブは、コホートＩＩ及びＩＩＩのみにおいて、各サイクルの第１日及び第１５日に投与される。
【０１６１】
パクリタキセルは、コホートＩ及びＩＩの患者に対して、各２８日サイクルの第１日、第８日及び第１５日にＩＶ点滴により８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。コホートＩ及びＩＩの患者は、パクリタキセルに対するアレルギー反応についての既知の可能性のために、パクリタキセルの投与の３０〜６０分前に、且つパクリタキセルの添付文書及び施設のガイドラインに従って、デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン及びＨ２ブロッカーで前投与されていてもよい。
【０１６２】
Ｎａｂ−パクリタキセルは、局所処方情報に従って投与される。この研究におけるｎａｂ−パクリタキセルの開始用量レベルは、各２８日サイクルの第１日、第８日及び第１５日（３週間投薬／１週間休止スケジュール）の３０分以上静脈内投与される１００ｍｇ／ｍ２である。
【０１６３】
投薬スキームを以下の表１に示す。
2019534251.tif 000005
【０１６４】
各薬物についての薬物動態学的分析集団は、少なくとも１用量の研究薬物を受け、評価可能な薬物動態学的データを提供する患者を含む。薬物動態学的分析は、コホート、段階（安全性導入又は拡張）、及び拡張段階内での治療に従ってグループ化された患者での、主要パラメータ（例えばＡＵＣ、ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、ｔ１／２）の推定を可能にするのに十分なデータを有する患者について行われる。
【０１６５】
個々の、並びに血漿コビメチニブ、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、及び血清アテゾリズマブ濃度の中央値対時間のデータを作表し、薬物、コホート、研究段階、研究訪問、及び用量レベルによりプロットする。コビメチニブ、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセルの血漿又は血清薬物動態、及びアテゾリズマブの血清薬物動態（例えば、必要に応じて、変化［ＣＶｂ％］の平均、標準偏差、変化係数［ＣＶ％］、中央、最小、最大、幾何平均及び幾何平均係数）を、安全性導入段階について（収集したデータに応じて）まとめる。
【０１６６】
ｍＴＮＢＣは不均一性疾患であり、分子署名によって定義されるようなＴＮＢＣの多くの異なるサブタイプが存在する（van’t Veer LJ, Dai H, Vijver MJ, et al., Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer, Nature 2002;415:530-6。その全文が参照により本明細書に援用される）。したがって、すべての患者は、コビメチニブでの治療から同じように利益を受けないことがある。投薬前に収集された予測可能なバイオマーカー試料は、コビメチニブに最も応答しそうなＭＡＰＫによる発病を有する患者を識別するために評価される。薬力学的バイオマーカーは、患者におけるパクリタキセルと組み合わせたコビメチニブの生物学的活性の証拠を実証するために評価され、この手順に同意した患者から収集される任意の治療中生検において評価される。疾患進行生検は、獲得耐性の潜在的メカニズム、例えば治療からの脱出後の新たな発がん性突然変異の出現について評価される。これらのバイオマーカーは予後的価値も有し得るため、それらの疾患進行との潜在的な関連性もまた探求されるであろう。ＰＤ−Ｌ１状態の評価に加えて、アテゾリズマブ＋ｎａｂ−パクリタキセルの臨床的利益、腫瘍免疫生物学、耐性機序、又は腫瘍タイプに関連する潜在的な予測マーカー及び予後マーカーなどの他の探索的マーカーもまた分析され得る。
【０１６７】
バイオマーカー分析のための患者検体は、試験に参加しているすべての患者から収集される。これらの標本は、ＭＥＫ阻害と組み合わせたパクリタキセル化学療法に対する応答／耐性又は有害作用の重症度と相関するバイオマーカーを同定するために使用され得る。応答及び耐性のバイオマーカーは、治療前（アーカイブ及び／又はベースライン）、治療中（サイクル１第１５日）、及び治療終了時（疾患の進行）に収集された臨床検体で同定される。バイオマーカーは以下を含み得る：（Ａ）遺伝子発現分析によって測定された分子署名による、基礎サブタイプのような内因性乳がんサブタイプを定義するためのがん遺伝子、腫瘍抑制因子、及び乳がん進行に関与する遺伝子の発現；（Ｂ）腫瘍抑制因子（すなわち、ホスファターゼ・テンシンホモログ［ＰＴＥＮ］）、免疫チェックポイント（すなわち、ＰＤ−Ｌ１）の発現、有糸分裂若しくはアポトーシス指数（すなわち、Ｋｉ６７、Ｂｉｍ、切断カスパーゼ、又は切断ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ［ＰＡＲＰ］）、及びＩＨＣ（すなわち、ＣＤ８又はＦＯＸＰ３）による免疫−細胞浸潤のレベル；並びに（Ｃ）がん遺伝子、腫瘍抑制因子、及び／又は次世代ＤＮＡ配列決定によるｍＴＮＢＣ進行に関連する他の遺伝子における変異及びコピー数変化。
【０１６８】
循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）は、上皮がんを有するがん患者の血液中で検出することでき、診断的及び治療的意義を有し得る（Schwarzenbach H, Hoon DS, Pantel K., Cell-free nucleic acids as biomarkers in cancer patients, Nat Rev Cancer 2011;11(6):426-37。全文が参照により本明細書に援用される）。例えば、腫瘍細胞の変異状態は、ｃｔＤＮＡの単離を通じて得ることができ（Maheswaran S, Sequist LV, Nagrath S、et al., Detection of mutations in EGFR in circulating lung cancer cells, N Engl J Med 2008;359(4):366-77。全文が参照により本明細書に援用される）、ｃｔＤＮＡはメラノーマにおける治療効率をモニターするために使用されてきた（Shinozaki M, O’Day SJ, Kitago M, et al., Utility of circulating B RAF DNA mutation in serum for monitoring melanoma patients receiving biochemotherapy, Clin Cancer Res 2007;13:2068-74。全文が参照により本明細書に援用される）。本明細書中の実施例によれば、どの患者がコビメチニブの恩恵を受けるかをできる限り予測し、コビメチニブに対する獲得耐性の潜在的な原因をできる限り同定するために、血漿試料をＭＡＰＫ経路における遺伝子変化について評価する。血漿中の発がん性変異の分析と相関は、治療過程における変異の検出及びモニタリングのために血漿を使用する選択肢をさらに評価するのに役立つ。
【０１６９】
実施例１
実施例１は、プラセボとパクリタキセルの組み合わせに対するコビメチニブとパクリタキセルの組み合わせについて、調査者に評価されたＰＦＳによって測定された場合の、最大耐量（ＭＴＤ）及び臨床的利益を推定することを第一の目的とした、２１／７スケジュールで治療される患者に関するコホートＩ用量漸増研究を対象とする。
【０１７０】
コホートＩは、以下の目的をさらに含む。
【０１７１】
（ｉ）コビメチニブとパクリタキセル、及び（ｉｉ）プラセボとパクリタキセルのＯＲＲ、ＯＲＲ＿ｕｃ並びにＤＯＲの評価。
【０１７２】
コビメチニブ＋パクリタキセル及びプラセボ＋パクリタキセルのＯＳ利益の評価。
【０１７３】
パクリタキセルと組み合わせて投与されるコビメチニブの安全性及び忍容性の評価。基準には、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０を使用してグレード化されるような有害作用の性質、頻度及び重大性を測定することが含まれる。測定された効果には、コビメチニブ及びパクリタキセル投与中及び投与後のバイタルサイン及び臨床検査結果の変化が含まれる。
【０１７４】
組み合わせで投与される（安全性導入）ときのコビメチニブ及びパクリタキセルの薬物動態（ＰＫ）の評価、コビメチニブのＰＫの特徴づけ、及び集団アプローチを用いたコビメチニブ曝露と有効性及び安全性の結果との関係の調査（拡張段階）。安全性導入段階でのＰＫサンプリングの目的の１つは、単独で投与されたときのＰＫ（過去のＰＫデータ）と比較して、これらの薬物を共投与したときのコビメチニブとパクリタキセルのＰＫの違いを確認することである。次のコビメチニブ及びパクリタキセルのＰＫパラメータは安全性導入段階のデータを用いて推定される：最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）；最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）；及び総曝露（ＡＵＣ０−τ）。
【０１７５】
バイオマーカーに対するコビメチニブとパクリタキセルの効果の評価。評価には、治療前、治療中及び治療後の腫瘍組織における分子バイオマーカーの変化によって測定された場合のコビメチニブ及びパクリタキセルの薬力学的効果の評価が含まれる。評価には、以下の分析のうちの一つ又は複数による腫瘍組織の分析に基づく、プラセボ＋パクリタキセルに対してコビメチニブ＋パクリタキセルで治療された患者におけるＰＦＳに対する分子サブタイプ及び遺伝子改変の影響の評価がさらに含まれる：（ｉ）遺伝子発現分析によって測定された分子署名によって定義される、基礎サブタイプのような内因性乳がんサブタイプ；（ｉｉ）がん遺伝子、腫瘍抑制因子、及び／又はＤＮＡ配列決定によるｍＴＮＢＣ進行に関連する他の遺伝子における変異及びコピー数変化；並びに（ｉｉｉ）腫瘍抑制因子、免疫チェックポイント、有糸分裂指数、アポトーシス指数、及び／又はＩＨＣによる免疫−細胞浸潤のレベル。評価には、治療前及び疾患後の腫瘍の分子プロファイリングを通じた固有耐性及び獲得耐性のメカニズムの評価がさらに含まれる。
【０１７６】
欧州がん研究・治療機構の生活の質質問表（European Organisation for Research in Cancer Quality of life questionnaire（「ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０」））及び生活の質質問表乳がんモジュール（Quality of life questionnaire breast cancer module（「ＱＬＱ−ＢＲ２」））により測定された場合のプラセボ＋パクリタキセルに対してコビメチニブ＋パクリタキセルを受ける患者における健康に関する生活の質の評価。評価には、サイクルによる、及び治療群間のＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０及びＱＬＱ−ＢＲ２３のすべての項目及びサブスケールにおけるベースラインスコアからの平均及び平均変化が含まれる。
【０１７７】
以下の表２に開示される薬物動態学的及び抗治療抗体評価のコホートＩスケジュールが使用されるであろう。
2019534251.tif 000006
【０１７８】
実施例２
実施例２は、ｍＴＮＢＣ患者におけるコビメチニブ、アテゾリズマブ及びパクリタキセルの三つの組み合わせに関するコホートＩＩ研究を対象とする。
【０１７９】
コホートＩＩは、以下の目的を含む。
【０１８０】
ＯＲＲにより測定された場合のコビメチニブ、アテゾリズマブ及びパクリタキセルの臨床的利益の評価。
【０１８１】
コビメチニブ、アテゾリズマブ及びパクリタキセルのＯＲＲ＿ｕｃ及びＤＯＲの決定、並びにコビメチニブ、アテゾリズマブ及びパクリタキセルのＯＳ及びＰＦＳの評価。
【０１８２】
コビメチニブ、アテゾリズマブ及びパクリタキセルの安全性及び忍容性の評価。有害事象の性質、頻度及び重大性は、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０を使用してグレード化される。コビメチニブ、アテゾリズマブ、及びパクリタキセル投与中及び投与後のバイタルサイン及び臨床検査結果の変化が測定される。
【０１８３】
一緒に投与されるときのコビメチニブ、アテゾリズマブ、及びパクリタキセルの薬物動態の評価（安全性導入）安全性導入段階での薬物動態評価は、単独で投与されたときの薬物動態（過去の薬物動態データ）と比較して、これらの薬物を共投与したときのコビメチニブ、アテゾリズマブ、及びパクリタキセルの薬物動態の違いを確認する。
【０１８４】
コビメチニブの薬物動態の評価、及び集団アプローチを用いたコビメチニブ曝露と有効性及び安全性の結果との関係の調査（拡張段階）。コビメチニブ、アテゾリズマブ及びパクリタキセルの組み合わせの以下の薬物動態パラメータは、安全性導入段階からのデータを使用して推定される：Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ及びＡＵＣ０−τ。
【０１８５】
免疫修飾ＲＥＣＩＳＴを使用したＰＦＳ、ＯＲＲ、ＤＯＲ及びＯＲＲ＿ｕｃによる有効性の目的の評価。
【０１８６】
治療前、治療中及び治療後の腫瘍組織における分子バイオマーカーの変化によって測定された場合のコビメチニブ、アテゾリズマブ、及びパクリタキセルの薬力学的効果の評価。治療前及び疾患進行後の腫瘍の分子プロファイリングを通じた固有耐性及び獲得耐性のメカニズムの評価。この研究のためのアーカイブ又はベースライン、治療中及び進行時の腫瘍サンプルにおける探索的な結果の尺度は以下の通りである：（ｉ）遺伝子発現分析によって測定された分子署名によって定義される、基礎サブタイプのような内因性乳がんサブタイプ；（ｉｉ）がん遺伝子、腫瘍抑制因子、及び／又はＤＮＡ配列決定によるｍＴＮＢＣ進行に関連する他の遺伝子における変異及びコピー数変化；並びに（ｉｉｉ）腫瘍抑制因子、免疫チェックポイント、有糸分裂指数、アポトーシス指数、及びＩＨＣによる免疫−細胞浸潤のレベル。
【０１８７】
ＦＡＣＴ−Ｇ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ機器の身体的健康サブスケールからの単一項目によって測定されたアテゾリズマブによって導入された追加の治療負担の評価。
【０１８８】
自己抗体の評価。自己抗体試験のために、ベースライン試料を研究薬物の最初の投与の前のサイクル１第１日に回収する。免疫媒介毒性の証拠を示す患者のために、追加の試料を回収してもよい。評価に含まれるもの：抗核抗体；抗二本鎖ＤＮＡ；循環抗好中球細胞質抗体；及び核周囲抗好中球細胞質抗体。
【０１８９】
以下の表３に開示される薬物動態学的及び抗治療抗体評価の以下のコホートＩＩスケジュールが使用され、ここで「ＡＴＡ」とは抗治療抗体を指す。
2019534251.tif 000007
【０１９０】
実施例３
実施例３は、ｍＴＮＢＣ患者におけるコビメチニブ、アテゾリズマブ及びｎａｂ−パクリタキセルの三つの組み合わせに関するコホートＩＩＩ研究を対象とする。
【０１９１】
コホートＩＩＩは、以下の目的を含む。
【０１９２】
ＯＲＲにより測定された場合のコビメチニブ＋アテゾリズマブ＋ｎａｂ−パクリタキセルの臨床的利益の評価。
【０１９３】
コビメチニブ、アテゾリズマブ及びｎａｂ−パクリタキセルのＯＲＲ＿ｕｃ及びＤＯＲの決定、並びにコビメチニブ、アテゾリズマブ及びｎａｂ−パクリタキセルのＯＳ及びＰＦＳの評価。
【０１９４】
コビメチニブ、アテゾリズマブ及びｎａｂ−パクリタキセルの安全性及び忍容性の評価。有害事象の性質、頻度及び重大性は、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０を使用してグレード化される。コビメチニブ、アテゾリズマブ、及びｎａｂ−パクリタキセル投与中及び投与後のバイタルサイン及び臨床検査結果の変化が測定される。
【０１９５】
一緒に投与されるときのコビメチニブ、アテゾリズマブ、及びｎａｂ−パクリタキセルのＰＫの評価（安全性導入）安全性導入段階でのＰＫ評価は、単独で投与されたときの薬物動態（過去のＰＫデータ）と比較して、これらの薬物を共投与したときのコビメチニブ、アテゾリズマブ、及びｎａｂ−パクリタキセルの薬物動態の違いを確認する。
【０１９６】
コビメチニブのＰＫの評価、及び集団アプローチを用いたコビメチニブ曝露と有効性及び安全性の結果との関係の調査（拡張段階）。コビメチニブ、アテゾリズマブ及びｎａｂ−パクリタキセルの組み合わせの以下のＰＫパラメータは、安全性導入段階からのデータを使用して推定される：Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ及びＡＵＣ０−τ。
【０１９７】
免疫修飾ＲＥＣＩＳＴを使用したＰＦＳ、ＯＲＲ、ＤＯＲ及びＯＲＲ＿ｕｃによる有効性の目的の評価。
【０１９８】
治療前、治療中及び治療後の腫瘍組織における分子バイオマーカーの変化によって測定された場合のコビメチニブ、アテゾリズマブ、及びｎａｂ−パクリタキセルの薬力学的効果の評価。治療前及び疾患進行後の腫瘍の分子プロファイリングを通じた固有耐性及び獲得耐性のメカニズムの評価。この研究のためのアーカイブ又はベースライン、治療中及び進行時の腫瘍サンプルにおける探索的な結果の尺度は以下の通りである：（ｉ）遺伝子発現分析によって測定された分子署名によって定義される、基礎サブタイプのような内因性乳がんサブタイプ；（ｉｉ）がん遺伝子、腫瘍抑制因子、及び／又はＤＮＡ配列決定によるｍＴＮＢＣ進行に関連する他の遺伝子における変異及びコピー数変化；並びに（ｉｉｉ）腫瘍抑制因子、免疫チェックポイント、有糸分裂指数、アポトーシス指数、及びＩＨＣによる免疫−細胞浸潤のレベル。
【０１９９】
ＦＡＣＴ−Ｇ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ機器の身体的健康サブスケールからの単一項目によって測定されたアテゾリズマブによって導入された追加の治療負担の評価。
【０２００】
自己抗体の評価。自己抗体試験のために、ベースライン試料を研究薬物の最初の投与の前のサイクル１第１日に回収する。免疫媒介毒性の証拠を示す患者のために、追加の試料を回収してもよい。評価に含まれるもの：抗核抗体；抗二本鎖ＤＮＡ；循環抗好中球細胞質抗体；及び核周囲抗好中球細胞質抗体。
【０２０１】
表４に開示されるＰＫ抗治療抗体評価の以下のコホートＩＩスケジュールが使用され、ここで「ＡＴＡ」とは抗治療抗体を指す。
2019534251.tif 000008
【０２０２】
実施例４
以下の表５は、コホートＩＩ及びＩＩＩのそれぞれ３０人の患者の間での様々な観察された応答者数を考慮した、Ｃｌｏｐｐｅｒ  Ｐｅａｒｓｏｎ法に基づく推定ＯＲＲ及びその９５％ＣＩを示す。３０人の患者が仮説生成のために合理的に信頼できる推定値を提供する。
2019534251.tif 000009
【０２０３】
本明細書は実施例を用いて本発明を開示している。本発明の特許性のある範囲は特許請求の範囲によって規定され、当業者が思い付く他の例を含み得る。そのような他の例は、それらが請求項の文字通りの言語と異ならない構造要素を有する場合、又はそれらが請求項の文字通りの言語とは実質的に異なる同等の構造要素を含む場合、請求項の範囲内にあることが意図される。
【図１Ａ】
2019534251.tif 000010
【図１Ｂ】
2019534251.tif 000011
【配列表】
2019534251000001.app
【国際調査報告】
2019534251.tif 000012
2019534251.tif 000013
2019534251.tif 000014