(57)【要約】本発明の医薬組成物は、５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性の調節不全に関連する疾患の治療における疾患修飾作用を有する官能化されたラクトン誘導体を含むものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物であって、
【化２０１】
2019535825.tif 000279
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含み、式中、
Ａは、
【化２０２】
2019535825.tif 000280
からなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲからなる群から選択され、
ｎ１は、０、１、２であり、
ｎ２は、０、１、２であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、
【化２０３】
2019535825.tif 000281
、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２ａ、ＣＯＮＲ２ｂＲ２ｃ、ＳＯ２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、およびＳＯ２Ｒ２ｄ
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは、各出現において独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６直鎖アルコキシ、Ｃ３−７分岐アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６直鎖ハロアルキル、Ｃ３−７分岐ハロアルキル、Ｃ１−６直鎖ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−６直鎖アルキル）、Ｓ（Ｃ３−７分岐アルキル）、−Ｓ（Ｃ３−７シクロアルキル）、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８ａＲ８ｂ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＲ９ａＲ９ｂ、ＮＲ９ａＣＯＲ１０、ＮＲ９ａＳＯ２Ｒ１１、およびＮＲ９ａＳＯ２ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ａは、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ｃは、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ｄは、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６直鎖ハロアルキル、Ｃ３−７分岐ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ１４、
【化２０４】
2019535825.tif 000282
からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、任意選択的に置換されるアリール、
【化２０５】
2019535825.tif 000283
からなる群から選択され、
Ｒ４は任意選択的に置換されるアリールであり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して任意選択的に置換されるアリールであり、
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、各出現において独立して、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８ａは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８ｂは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９ａは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９ｂは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は、各出現において独立して、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２ａは、各出現において独立して、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２ｂは、各出現において独立して、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３は、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｎは、１、２、または３であり、
ｍは、１または２であり、
ならびに、ｑは、１、２、または３である、化合物。
【請求項２】
式（ＩＩ）を有し、
【化２０６】
2019535825.tif 000284
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）を有し、
【化２０７】
2019535825.tif 000285
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＶ）を有し、
【化２０８】
2019535825.tif 000286
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｖ）を有し、
【化２０９】
2019535825.tif 000287
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＶＩ）を有し、
【化２１０】
2019535825.tif 000288
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＶＩＩ）を有し、
【化２１１】
2019535825.tif 000289
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＶＩＩＩ）を有し、
【化２１２】
2019535825.tif 000290
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＸ）を有し、
【化２１３】
2019535825.tif 000291
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｘ）を有し、
【化２１４】
2019535825.tif 000292
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＸＩ）を有し、
【化２１５】
2019535825.tif 000293
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＸＩＩ）を有し、
【化２１６】
2019535825.tif 000294
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＸＩＩＩ）を有し、
【化２１７】
2019535825.tif 000295
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＸＩＶ）を有し、
【化２１８】
2019535825.tif 000296
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＸＶ）を有し、
【化２１９】
2019535825.tif 000297
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＸＶＩ）を有し、
【化２２０】
2019535825.tif 000298
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、
【請求項１８】
（Ｒ）−３−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）−２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−ベンジル−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−メチル  １−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｒ）−１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｒ）−８−アセチル−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−モルホリンフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｒ）−３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（２−モルホリンフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（フェニルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（チオフェン−２−イルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−４−（（１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−８−（（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（（（メチルスルホニル）メチル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、および
（Ｒ）−２−（（１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）アセトニトリル、
（Ｒ）−８−（プロピルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（イソプロピルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（シクロプロピルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（イソブチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（シクロペンチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（シクロヘキシルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（エチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（フラン−２−イルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−４−（４−（２−（８−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）−２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−ベンジル−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−メチル  １−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｓ）−１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｓ）−８−アセチル−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−モルホリンフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｓ）−３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（２−モルホリンフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（フェニルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（チオフェン−２−イルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−４−（（１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−８−（（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（（（メチルスルホニル）メチル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、および
（Ｓ）−２−（（１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）アセトニトリル、
（Ｓ）−８−（プロピルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（イソプロピルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（シクロプロピルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（イソブチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（シクロペンチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（シクロヘキシルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（エチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（フラン−２−イルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−４−（４−（２−（８−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
またはその薬学的に許容可能な形態からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の少なくとも一つの化合物の有効量を含む組成物。
【請求項２０】
少なくとも一つの賦形剤をさらに含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも一つの化合物が、
（Ｒ）−３−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）−２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−ベンジル−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−メチル  １−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｒ）−１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｒ）−８−アセチル−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−モルホリンフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｒ）−３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（２−モルホリンフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（フェニルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（チオフェン−２−イルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−４−（（１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−８−（（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（（（メチルスルホニル）メチル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、および
（Ｒ）−２−（（１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）アセトニトリル、
（Ｒ）−８−（プロピルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（イソプロピルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（シクロプロピルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（イソブチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（シクロペンチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（シクロヘキシルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（エチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（フラン−２−イルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−４−（４−（２−（８−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）−２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−ベンジル−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−メチル  １−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｓ）−１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｓ）−８−アセチル−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−モルホリンフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｓ）−３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（２−モルホリンフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（フェニルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（チオフェン−２−イルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−４−（（１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−８−（（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（（（メチルスルホニル）メチル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、および
（Ｓ）−２−（（１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）アセトニトリル、
（Ｓ）−８−（プロピルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（イソプロピルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（シクロプロピルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（イソブチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（シクロペンチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（シクロヘキシルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（エチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（フラン−２−イルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−４−（４−（２−（８−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
またはその薬学的に許容可能な形態を含む、少なくとも一つのメンバーである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性の調節不全に関連する疾患を治療する方法であって、前記方法が、前記疾患を治療するために、請求項１に記載の少なくとも一つの化合物の有効量を対象に投与することを含む、方法。
【請求項２３】
前記少なくとも一つの化合物が、少なくとも一つの賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記少なくとも一つの化合物が、
（Ｒ）−３−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）−２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−ベンジル−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−メチル  １−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｒ）−１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｒ）−８−アセチル−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−モルホリンフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｒ）−３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（２−モルホリンフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（フェニルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（チオフェン−２−イルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−４−（（１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−８−（（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（（（メチルスルホニル）メチル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、および
（Ｒ）−２−（（１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）アセトニトリル、
（Ｒ）−８−（プロピルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（イソプロピルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（シクロプロピルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（イソブチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（シクロペンチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（シクロヘキシルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（エチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−８−（フラン−２−イルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−４−（４−（２−（８−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）−２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−ベンジル−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−メチル  １−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｓ）−１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｓ）−８−アセチル−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−モルホリンフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
（Ｓ）−３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（２−モルホリンフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（フェニルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（チオフェン−２−イルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−４−（（１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−８−（（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（（（メチルスルホニル）メチル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、および
（Ｓ）−２−（（１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）アセトニトリル、
（Ｓ）−８−（プロピルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（イソプロピルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（シクロプロピルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（イソブチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（シクロペンチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（シクロヘキシルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（エチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−８−（フラン−２−イルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−４−（４−（２−（８−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（Ｓ）−３−（２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
またはその薬学的に許容可能な形態を含む、少なくとも一つのメンバーである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性の調節不全に関連する前記疾患が、炎症性腸疾患、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、または双極性障害を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性の調節不全に関連する前記疾患が、炎症性腸疾患、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、または双極性障害を含む、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１１月１５日に出願された米国仮出願第６２／４２２，３４４号の利益を主張し、当該仮出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究の記載
米国政府は、本発明におけるペイドアップライセンスを有し、また限定的な状況において、米国国立精神衛生研究所から授与された助成金番号ＨＨＳＮ−２７１−２００８−０００２５−Ｃに定められるように、特許権者に対して合理的な条件での他者への使用許可を要求する権利を有する。
本発明の実施形態は、５−ヒドロキシトリプタミン受容体７（５−ＨＴ７）活性の調節因子として有用な新規化合物と、その使用方法とを対象とする。実施形態は、５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性の調節不全に関連する疾患の治療に有用な新規ケモタイプをさらに対象とする。
【背景技術】
【０００３】
セロトニンは、１９４０年代後半に発見され、末梢神経系と中枢神経系とに存在するものである（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｓ，６０（２０１１）１５−２５；Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２１３（２０１１）１６７−１６９）。セロトニンまたは５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）は、神経細胞のシナプスで作用するインドールアルキルアミン基のモノアミン神経伝達物質である。セロトニン受容体には七種類のファミリーが特定されており、少なくとも２０個の亜集団が、配列類似性、シグナル伝達結合、および薬理学的特性に基づいてクローニングされている。５−ＨＴ受容体の七種類のファミリーは、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、および５−ＨＴ７と名付けられ、これらの受容体はそれぞれサブファミリーまたは亜集団を持つ。七種類のファミリー全てのシグナル伝達機序が研究されており、５−ＨＴ１受容体および５−ＨＴ５受容体の活性化により細胞内ｃＡＭＰが減少する一方、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ６、および５−ＨＴ７の活性化により細胞内のＩＰ３とＤＡＧが増加することがわかっている。脳の５−ＨＴ経路は、ＣＮＳ障害領域における薬物開発の重要な標的である。この神経伝達物質は、Ｇタンパク質共役受容体に結合し、例えば認知、心的状態、不安、注意、食欲、心血管機能、血管収縮、睡眠（ＡＣＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１１，２，９２９−９３２；Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１１，６０，１５−２５）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および腸炎（国際出願第２０１２０５８７６９号、Ｋｈａｎ，Ｗ．Ｉ．，ｅｔ．ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１３，１９０，４７９５−４８０４）、てんかん、発作性障害（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００７）７５，３９）、薬物嗜癖およびアルコール嗜癖（Ｈａｕｓｅｒ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ．ａｌ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５，８，１−９）を含めた多種多様な作用に関与している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０５８７６９号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｋｈａｎ，Ｗ．Ｉ．，ｅｔ．ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１３，１９０，４７９５−４８０４
【非特許文献２】Ｈａｕｓｅｒ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ．ａｌ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５，８，１−９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、新規の５−ヒドロキシトリプタミン受容体７（５−ＨＴ７）活性調節因子である式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2019535825.tif 000002
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含み、式中、
Ａは、
【化２】
2019535825.tif 000003
からなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲからなる群から選択され、
ｎ１は、０、１、２であり、
ｎ２は、０、１、２であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、
【化３】
2019535825.tif 000004
、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２ａ、ＣＯＮＲ２ｂＲ２ｃ、ＳＯ２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、およびＳＯ２Ｒ２ｄ
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは、各出現において独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６直鎖アルコキシ、Ｃ３−７分岐アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６直鎖ハロアルキル、Ｃ３−７分岐ハロアルキル、Ｃ１−６直鎖ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−６直鎖アルキル）、Ｓ（Ｃ３−７分岐アルキル）、−Ｓ（Ｃ３−７シクロアルキル）、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８ａＲ８ｂ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＲ９ａＲ９ｂ、ＮＲ９ａＣＯＲ１０、ＮＲ９ａＳＯ２Ｒ１１、およびＮＲ９ａＳＯ２ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ａは、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ｃは、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ｄは、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６直鎖ハロアルキル、Ｃ３−７分岐ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ１４、
【化４】
2019535825.tif 000005
からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、任意選択的に置換されるアリール、
【化５】
2019535825.tif 000006
からなる群から選択され、
Ｒ４は任意選択的に置換されるアリールであり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して任意選択的に置換されるアリールであり、
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、各出現において独立して、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８ａは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８ｂは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９ａは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９ｂは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は、各出現において独立して、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２ａは、各出現において独立して、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２ｂは、各出現において独立して、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３は、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｎは、１、２、または３であり、
ｍは、１または２であり、
ならびに、ｑは、１、２、または３である、化合物を対象にする；
【０００７】
本発明はさらに、
本発明による一つ以上の化合物の有効量と賦形剤とを含む、組成物に関する。
本発明はまた、例えば、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、双極性障害、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、腸炎、てんかん、発作性障害、薬物嗜癖、およびアルコール嗜癖を含めた、５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性の調節不全を伴う疾患を治療または予防する方法に関し、該方法は、本発明による化合物または組成物の有効量を対象に投与することを含む。
【０００８】
本発明はなおもさらに、例えば、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、双極性障害、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、腸炎、てんかん、発作性障害、薬物嗜癖、およびアルコール嗜癖を含めた、５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性の調節不全を伴う疾患を治療または予防する方法に関し、該方法は、本発明による一つ以上の化合物の有効量と賦形剤とを含む組成物を対象に投与することを含む。
【０００９】
本発明はまた、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、双極性障害、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、腸炎、てんかん、発作性障害、薬物嗜癖、アルコール嗜癖、および５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性の調節不全を伴う疾患に関連する疾患または症状を治療または予防する方法に関する。該方法は、本発明による化合物または組成物の有効量を対象に投与することを含む。
【００１０】
本発明はなおもさらに、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、双極性障害、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、腸炎、てんかん、発作性障害、薬物嗜癖、アルコール嗜癖、および５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性の調節不全を伴う疾患に関連する疾患または症状を治療または予防する方法に関し、該方法は、本発明による一つ以上の化合物の有効量と賦形剤とを含む組成物を対象に投与することを含む。
【００１１】
本発明はまた、５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性の調節不全に関連する疾患または症状を治療または予防する方法に関する。該方法は、本発明による化合物または組成物の有効量を対象に投与することを含む。
【００１２】
本発明はさらに、５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性の調節不全に関連する疾患または症状を治療または予防するための方法に関し、該方法は、本発明による一つ以上の化合物の有効量と賦形剤とを含む組成物を対象に投与することを含む。
【００１３】
本発明はさらに、本発明の５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性調節因子を調製するためのプロセスに関する。
【００１４】
これらおよび他の目的、特徴、ならびに利点は、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲を読むことによって、当業者に明らかとなるであろう。別段の指定がない限り、本明細書の全ての割合、比、および比率は重量基準である。別段の指定がない限り、全ての温度は摂氏温度（℃）である。引用された全ての文書は、該当部分において参照により本明細書に組み込まれるが、いずれの文書の引用も、それが本発明に関連する従来技術であることを承認するものと解釈されるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
様々な医学的障害における５−ＨＴ７受容体の役割が明らかになっている。５−ＨＴ７受容体活性調節因子は、これらの障害に罹患している患者に有益な効果を持つと考えられている。この疾患には、５−ＨＴ７の調節不全が関与しており、５−ＨＴ７受容体活性を治療剤によって調節することが、治療的緩和に向けた実用可能な手法となり得る。この疾患として、以下に限定されないが、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛（Ｖａｎｈｏｅｎａｃｋｅｒ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０００，２１，２，７０−７７）、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症（欧州特許第１８７５８９９号）、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害（国際公開第２０１００１９７７００号）、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）（国際公開第２０１０００６９３９０号）、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、双極性障害（国際公開第２００４０２２９８７４号）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、腸炎（国際公開第２０１２０５８７６９号、Ｋｈａｎ，Ｗ．Ｉ．，ｅｔ．ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１３，１９０，４７９５−４８０４）、てんかん、発作性障害（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００７）７５，３９）、薬物嗜癖、およびアルコール嗜癖（Ｈａｕｓｅｒ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ．ａｌ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５，８，１−９）が挙げられる。
【００１６】
５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性の調節不全に関連する疾患を患う患者に治療的緩和をもたらす新規な５−ＨＴ７調節因子が、長い間にわたり必要とされていた。本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性の調節不全に関連する疾患を治療できる新規な５−ＨＴ７調節因子を特定する必要性に対処するものである。本発明は、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、双極性障害、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、腸炎、てんかん、発作性障害、薬物嗜癖、およびアルコール嗜癖の治療および予防用の新規な治療剤を開発する必要性に対処するものである。
【００１７】
本発明の５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性調節因子は、５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性の調節不全に関連する疾患、例えば、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、双極性障害、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、腸炎、てんかん、発作性障害、薬物嗜癖、およびアルコール嗜癖を治療かつ予防することができる。５−ヒドロキシトリプタミン受容体７は多くの医療的障害との因果関係があることがわかっており、したがって５−ＨＴ７受容体活性調節因子は、これらの疾患を患う患者に有益な効果があると考えられる。これらの疾患には、５−ＨＴ７の調節不全が関与しており、５−ＨＴ７受容体活性を治療剤によって調節することが、治療的緩和に向けた実用可能な手法となり得る。これらの疾患として、以下に限定されないが、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛（Ｖａｎｈｏｅｎａｃｋｅｒ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０００，２１，２，７０−７７）、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症（欧州特許第１８７５８９９号）、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害（国際公開第２０１００１９７７００号）、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）（国際公開第２０１０００６９３９０号）、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、双極性障害（国際公開第２００４０２２９８７４号）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、腸炎（国際公開第２０１２０５８７６９号）、てんかん、発作性障害（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００７）７５，３９）、薬物嗜癖、およびアルコール嗜癖（Ｈａｕｓｅｒ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ．ａｌ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５，８，１−９）が挙げられる。
【００１８】
理論に限定されることを望むものではないが、本発明の５−ヒドロキシトリプタミン受容体７の受容体活性調節因子は、５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性の調節不全に関連する疾患を、緩和、寛解、あるいは制御させることができると考えられている。この疾患として、以下に限定されないが、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、双極性障害、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、腸炎、てんかん、発作性障害、薬物嗜癖、およびアルコール嗜癖が挙げられる。
【００１９】
本明細書全体を通して、組成物が特定の成分を有する、備える、もしくは含むと記載されている場合、またはプロセスが特定のプロセス工程を有する、備える、もしくは含むと記載されている場合、本教示の組成物は、列挙した成分から本質的になるか、または列挙した成分からなり、本教示のプロセスも、列挙したプロセス工程から本質的になるか、または列挙したプロセス工程からなることが意図されている。
【００２０】
本明細書において、要素または成分が、列挙した要素または成分のリストに含まれている、および／または該リストから選択されると述べられている場合、その要素または成分は、列挙した要素または成分のいずれか一つであってもよく、また列挙した要素または成分のうちの二つ以上からなる群から選択されてもよいことが理解されるべきである。
【００２１】
本明細書において単数形の使用は、特に明記されていない限り、複数形を含む（逆も同様）。さらに、「約」という用語を定量的な値の前に使用する場合、本教示は、特に明記されていない限り、その特定の定量的な値自体も含む。
【００２２】
特定の行為を実施するためのステップ順序または順序は、本教示が実施可能な状態である限り、重要ではないことが理解されるべきである。さらに、二つ以上のステップまたは行為を同時に実行できる。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を意味することになる。
【００２４】
本明細書で使用される場合、特に記載がない限り、「アルキル」および／または「脂肪族」は、単独で使用されてもまたは置換基の一部として使用されても、１〜２０個の炭素原子またはこの範囲内の任意の数、例えば１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を持つ直鎖および分岐の炭素鎖を表す。指定された数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６）は、アルキル部分内の炭素原子の数か、またはより大きいアルキル含有置換基のアルキル部分について、独立して言及するものである。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。アルキル基は任意選択的に置換され得る。置換アルキル基の非限定的な例として、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、１−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−カルボキシプロピル等が挙げられる。（Ｃ１−６アルキル）２アミノなどの複数のアルキル基を有する置換基では、それらのアルキル基は同一であっても異なっていてもよい。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」および「アルキニル」基という用語は、単独で使用されてもまたは置換基の一部として使用されても、２個以上の炭素原子、好ましくは２〜２０個の炭素原子を持つ直鎖および分岐の炭素鎖を意味し、アルケニル鎖は鎖中に少なくとも一つの二重結合を有し、アルキニル鎖は鎖中の少なくとも一つの三重結合を有する。アルケニル基およびアルキニル基は任意選択的に置換され得る。アルケニル基の非限定的な例として、エテニル、３−プロペニル、１−プロペニル（別名２−メチルエテニル）、イソプロペニル（別名２−メチルエテン−２−イル）、ブテン−４−イルなどが挙げられる。置換アルケニル基の非限定的な例として、２−クロロエテニル（別名２−クロロビニル）、４−ヒドロキシブテン−１−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−４−エン−２−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−３，５−ジエン−２−イルなどが挙げられる。アルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロプ−２−イニル（別名プロパルギル）、プロピン−１−イル、および２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イルが挙げられる。置換アルキニル基の非限定的な例としては、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−３−イン−２−イル、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプト−３−イニルなどが挙げられる。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、単独で使用されてもまたは別の基の一部として使用されても、例えば３〜１４個の環炭素原子、好ましくは３〜７個もしくは３〜６個の環炭素原子、または３〜４個の環炭素原子を持つ環化アルキル基、環化アルケニル基、および環化アルキニル基を含み、かつ任意選択的に一つ以上（例えば、一つ、二つ、または三つ）の二重結合または三重結合を含む、非芳香族炭素含有環を表す。シクロアルキル基は、単環（例えば、シクロヘキシル）または多環（例えば、融合、架橋、および／またはスピロ環構造を含む）であってもよく、炭素原子は環構造の内側または外側に位置している。シクロアルキル基の任意の適切な環位置を、規定された化学構造に共有結合させることができる。シクロアルキル環は任意選択的に置換され得る。シクロアルキル基の非限定的な例として、シクロプロピル、２−メチル−シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、２，３−ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、２，５−ジメチルシクロペンチル、３，５−ジクロロシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキサ−１−イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ［６．２．０］デカニル、デカヒドロナフタレニル、およびドデカヒドロ−１Ｈ−フルオレニルが挙げられる。「シクロアルキル」という用語はまた、二環式炭化水素環である炭素環式環を含み、その非限定的な例には、ビシクロ−［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３−ジメチル［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが含まれる。
【００２７】
「ハロアルキル」は、一つ以上のハロゲンで置換される、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。ハロアルキル基には、アルキル基の全ての水素がハロゲンで置換された（例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３）ペルハロアルキル基が含まれる。ハロアルキル基は、ハロゲンに加えて一つ以上の置換基で任意選択的に置換され得る。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル基、ジクロロエチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、およびペンタクロロエチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「アルコキシ」という用語は−Ｏ−アルキルという基を指し、ここでアルキル基は上記に定義したとおりである。アルコキシ基は任意選択的に置換されていてもよい。用語Ｃ３−Ｃ６環状アルコキシという用語は、３〜６個の炭素原子と少なくとも一つの酸素原子とを含む環（例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）を意味する。Ｃ３−Ｃ６環状アルコキシ基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００２９】
「ハロアルコキシ」という用語は、−Ｏ−ハロアルキルという基を意味し、ここでハロアルキル基は上記に定義したとおりである。ハロアルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびペンタフルオロエトキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
単独でまたは別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、６個の炭素の不飽和芳香族単環式環、または１０〜１４個の炭素の不飽和芳香族多環状環として本明細書に定義される。アリール環は、例えば、一つ以上の水素原子を置換することができる一つ以上の部分で任意選択的にそれぞれ置換される、フェニル環またはナフチル環であり得る。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチレン−１−イル、ナフチレン−２−イル、４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−メチルフェニル、２−アミノ−４−フルオロフェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、２−シアノフェニル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル  ４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル、および６−シアノ−ナフチレン−１−イルが挙げられる。アリール基は、例えば、芳香環および／または飽和環もしくは部分飽和環の一つ以上の炭素原子で置換され得る、一つ以上の飽和または部分飽和の炭素環（例えば、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル、インダニル）と縮合したフェニル環またはナフチル環も含む。
【００３１】
「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、−アルキル−アリールという基を指し、ここでアルキル基とアリール基は本明細書に定義されるとおりである。本発明のアラルキル基は任意選択的に置換される。アリールアルキル基の例としては、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、フルオレニルメチルなどが挙げられる。
【００３２】
「複素環式」および／または「複素環」および／または「ヘテロシリル」という用語は、単独で使用されてもまたは別の基の一部として使用されても、３〜２０個の原子を持つ一つ以上の環であって、少なくとも一つの環の少なくとも一つの原子が、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環が非芳香族である、環として定義される。二つ以上の縮合環を含む複素環基では、非ヘテロ原子含有環は、アリール（例えば、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル）であってもよい。例示的な複素環基は、３〜１４個の環原子を有し、その１〜５個は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から独立して選択されるヘテロ原子である。複素環基の一つ以上のＮ原子またはＳ原子を酸化することができる。複素環基は任意選択的に置換できる。
【００３３】
単一環を持つ複素環単位の非限定的な例としては、ジアジリニル、アジリジニル、ウラゾリル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−２−オンイル（バレロラクタム）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、および１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンが挙げられる。二つ以上の環を持つ複素環単位の非限定的な例としては、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、およびデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピロリルが挙げられる。
【００３４】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用されてもまたは別の基の一部として使用されても、５〜２０個の原子を持つ一つ以上の環であって、少なくとも一つの環の少なくとも一つの原子が、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環の少なくとも一つが芳香族である、環として本明細書で定義される。二つ以上の縮合環を含むヘテロアリール基では、非ヘテロ原子含有環は、炭素環（例えば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン）、またはアリール（例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル）であってもよい。例示的なヘテロアリール基は、５〜１４個の環原子を有し、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基中の一つ以上のＮ原子またはＳ原子を酸化することができる。ヘテロアリール基を置換することもできる。単一環を含有するヘテロアリール環の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェンイル、ピリミジニル、２−フェニルピリミジニル、ピリジニル、３−メチルピリジニル、および４−ジメチルアミノピリジニルが含まれる。二つ以上の縮合環を含むヘテロアリール環の非限定的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フェナンスリジニル、７Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル、６−アミノ−９Ｈ−プリニル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ−インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドリル、キノキサリニル、５−メチルキノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、８−ヒドロキシ−キノリニル、１Ｈ−ベンゾ−［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、およびイソキノリニルが挙げられる。
【００３５】
上述のヘテロアリール基の一つの非限定的な例はＣ１−Ｃ５ヘテロアリールであり、これは１〜５個の炭素環原子と、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から独立して選択されるヘテロ原子である少なくとも一つの追加の環原子（好ましくはヘテロ原子である１〜４個の追加の環原子）とを有する。Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールの例として、以下に限定されないが、トリアジニル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、イソキサゾリン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イルが挙げられる。
【００３６】
別途記載がない限り、二つの置換基が一緒になって所定の数の環原子を有する環を形成する（例えば、Ｒ２とＲ３が、それらに結合した窒素（Ｎ）と一緒になって３〜７個の環員を有する環を形成する）場合、該環は、炭素原子と、任意選択的に、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から独立して選択される一つ以上（例えば、１〜３個）の追加的なヘテロ原子とを有し得る。該環は飽和または部分的飽和であってもよく、任意選択的に置換されていてもよい。
【００３７】
本発明では、単一のヘテロ原子を含む、縮合環単位ならびにスピロ環式環、二環式環、およびこれらに類するものは、ヘテロ原子含有環に相当する環状ファミリーに属すると考えられる。例えば、以下の式を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、
【化６】
2019535825.tif 000007
本発明では、複素環単位とみなされる。以下の式を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンは、
【化７】
2019535825.tif 000008
本発明では、ヘテロアリール単位とみなされる。縮合環単位が飽和環およびアリール環の両方にヘテロ原子を含有する場合、アリール環が支配的となり、環種の分類を決定する。例えば、以下の式を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジンは、
【化８】
2019535825.tif 000009
本発明では、ヘテロアリール単位とみなされる。
【００３８】
用語またはそのいずれかの接頭辞語根が置換基の名称にある場合、その名称は本明細書に提供される制限を含むと解釈されるべきである。例えば、用語「アルキル」または「アリール」またはいずれかの接頭辞語根が置換基の名称にある場合（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）、その名称は、「アルキル」および「アリール」に対して上述した制限を含むと解釈されるべきである。
【００３９】
「置換される」という用語は本明細書全体を通して使用される。「置換される」という用語は、本明細書では、非環式または環式のどちらであっても、本明細書の以下に定義される置換基（例えば、１〜１０個）で置換される一つ以上の水素原子を持つ部分として定義される。置換基は、単一部分の一つまたは二つの水素原子を一度に置換することができる。さらに、これらの置換基は、二つの隣接する炭素に付いた二つの水素原子を置換して、該置換基、すなわち新規な部分または単位を形成することができる。例えば、単一の水素原子が置換される置換単位には、ハロゲン、ヒドロキシル等が含まれる。二つの水素原子の置換部には、カルボニル、オキシイミノ等が含まれる。隣接する炭素原子の二つの水素原子の置換部には、エポキシ等が含まれる。「置換される」という用語は本明細書全体を通して、ある部分が置換基によって置換される水素原子の一つ以上を有し得ることを示すのに使用される。ある部分が「置換される」と記載される場合、任意の数の水素原子が置換されていてもよい。例えば、ジフルオロメチルは置換Ｃ１アルキルであり、トリフルオロメチルは置換Ｃ１アルキルであり、４−ヒドロキシフェニルは置換芳香環であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは置換Ｃ８アルキルであり、３−グアニジノプロピルは置換Ｃ３アルキルであり、２−カルボキシピリジニルは置換ヘテロアリールである。
【００４０】
本明細書で定義された可変基、例えば、本明細書に定義されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリール基、複素環基およびヘテロアリール基は、単独で使用されてもまたは別の基の一部として使用されても、任意選択的に置換できる。任意選択的に置換される基も同様に示される。
【００４１】
以下は、ある部分に付いた水素原子を置換し得る置換基の非限定的な例であり、ハロゲン（塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、フッ素（Ｆ）、およびヨウ素（Ｉ））、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２ＯＲ１５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール、複素環、またはヘテロアリールが挙げられ、各アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基、およびヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、およびＲ１５から独立して選択される１〜１０個（例えば、１〜６個または１〜４個）の基で任意選択的に置換され、式中、Ｒ１５は、各出現において独立して、水素、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＳＯ２Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル）、アリール、複素環、もしくはヘテロアリールであり、または二つのＲ１５単位が、それらに結合した原子と一緒になって、任意選択的に置換される炭素環もしくは複素環を形成し、ここで、該炭素環もしくは複素環が３〜７個の環原子を有する。式中Ｒ１６は、各出現において独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル）、アリール、複素環、もしくはヘテロアリールであり、または二つのＲ１６単位が、それらに結合した原子と一緒になって、任意選択的に置換される炭素環もしくは複素環を形成し、ここで、該炭素環もしくは複素環が好ましくは３〜７個の環原子を有する。
【００４２】
一部の実施形態では、置換基は、
ｉ）−ＯＲ１７、例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、
ｖ）−Ｎ（Ｒ１７）２、例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
ｖｉ）ハロゲンである−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ、
ｖｉｉ）−ＣＨｅＸｇ、式中、Ｘはハロゲンであり、ｍは０〜２であり、ｅ＋ｇ＝３であり、例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、または−ＣＢｒ３、
ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１７、例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、
ｉｘ）Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル、分岐鎖アルキル、または環状アルキル、
ｘ）シアノ
ｘｉ）ニトロ、
ｘｉｉ）Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、
ｘｉｉｉ）オキソ（＝Ｏ）、
ｘｉｖ）複素環、および
ｘｖ）ヘテロアリールから選択され。
式中、各Ｒ１７は独立して、水素、任意選択的に置換されるＣ１−Ｃ６直鎖アルキルもしくは分岐アルキル（例えば、任意選択的に置換されるＣ１−Ｃ４直鎖アルキルもしくは分岐アルキル）、または任意選択的に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、任意選択的に置換されるＣ３−Ｃ４シクロアルキル）であり；あるいは二つのＲ１７単位が一緒になって、３〜７個の環原子を含む環を形成することができる。特定の態様では、各Ｒ１７は独立して、水素か、任意選択的にハロゲンで置換されるＣ１−Ｃ６直鎖アルキルもしくは分岐アルキルか、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルか、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００４３】
本明細書の様々な箇所で、化合物の置換基がグループまたは範囲で開示される。記述に、そうしたグループのメンバーおよび範囲の個々の小集合が含まれることが特に意図されている。例えば、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルキル、Ｃ４−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ５アルキル、およびＣ５−Ｃ６アルキルを個別に開示することを特に意図している。
【００４４】
本発明では、「化合物」、「類似体」、および「物質の組成物」という用語は、全てのエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、塩などを含めた本明細書に記載の５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性調節因子を同様に十分表すものであり、これらの「化合物」、「類似体」、および「物質の組成物」という用語は本明細書全体で交換可能に使用される。
【００４５】
本明細書に記載される化合物は不斉原子（キラル中心とも呼ばれる）を含むことができ、一部の化合物は一つ以上の不斉原子または中心を含むことができ、これにより光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーが生じ得る。本明細書に開示される教示および化合物には、こうしたエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ分離のエナンチオマー的純粋なＲ立体異性体およびＳ立体異性体、ならびにＲ立体異性体およびＳ立体異性体と薬学的に許容可能な塩との他の混合物が含まれる。光学異性体は、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、および不斉合成を含むがこれらに限定されない、当業者に公知の標準的手順によって純粋な形態で得ることができる。本教示はまた、アルケニル部分を含有する化合物（例えば、アルケン類およびイミン類）のシス異性体およびトランス異性体を包含する。また当然のことながら、本教示は、可能性のある全ての位置異性体、およびそれらの混合物を包含するが、これを当業者に公知の標準的な分離手順によって純粋な形態で得ることができ、この分離手順として、以下に限定されないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーが挙げられる。
【００４６】
本教示の化合物の薬学的に許容可能な塩は、酸性部分を有することができ、有機塩基および無機塩基を使用して形成され得る。脱プロトン化に利用できる酸性水素の数に応じて、モノアニオン塩およびポリアニオン塩の両方が考慮される。塩基で形成される適切な塩には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、またはマグネシウム塩といったアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの金属塩；モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ低級アルキルアミン、ジ低級アルキルアミン、もしくはトリ低級アルキルアミン（例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、またはジメチルプロピルアミン）、またはモノヒドロキシ低級アルキルアミン、ジヒドロキシ低級アルキルアミン、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、またはトリエタノールアミン）を用いて形成された塩などのアンモニア塩および有機アミン塩が含まれる。無機塩基の特定の非限定的な例には、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、およびＮａ３ＰＯ４が含まれる。内部塩も形成することができる。同様に、本明細書に開示される化合物が塩基性部分を含む場合、有機酸および無機酸を使用して塩を形成することができる。例えば、塩を、以下の酸である、酢酸、プロピオン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、ジクロロ酢酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、およびカンファースルホン酸、ならびに他の公知の薬学的に許容可能な酸から形成することができる。
【００４７】
任意の変数が、任意の成分または任意の数式で複数回出現する場合、各出現における定義は、あらゆる他の発生での定義とは独立している（例えば、Ｎ（Ｒ９）２では、各Ｒ９は同一であっても、異なっていてもよい）。置換基および／または変数の組み合わせは、こうした組み合わせが安定化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「治療する」および「治療している」および「治療」という用語は、患者が患う恐れがある状態を、部分的もしくは完全に緩和、抑制、改善、および／または軽減することを意味する。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「治療上有効」および「有効用量」は、望ましい生物活性または効果を引き出す物質または量を意味する。
【００５０】
注記された場合を除き、用語「対象」または「患者」は互換的に使用され、ヒト患者および非ヒト霊長類、ならびにウサギ、ラット、およびマウスなどの実験動物および他の動物などの哺乳類を意味する。したがって、本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」という用語は、本発明の化合物を投与可能な任意の哺乳類の患者または対象を意味する。本発明の例示的な実施形態では、本発明の方法による治療のための対象患者を特定するために、公認のスクリーニング方法を用いて、標的とされるかもしくは疑わしい疾患または症状に関連するリスク因子を測定するか、または対象の既存の疾患または症状の状態を測定する。これらのスクリーニング方法には、例えば、標的とされるかもしくは疑わしい疾患または症状と関連付けられ得るリスク因子を測定するための従来型の精密検査が含まれる。これらおよびその他の常套的な方法により、臨床医は本発明の方法および化合物を使用して治療を必要とする患者を選択することができる。
５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性調節因子
【００５１】
本発明の５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性調節因子は、以下の式を有する全てのエナンチオマー形態およびジアステレオマー形態を含み、
【化９】
2019535825.tif 000010
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含むが、式中、
Ａは、
【化１０】
2019535825.tif 000011
からなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲからなる群から選択され、
ｎ１は、０、１、２であり、
ｎ２は、０、１、２であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、
【化１１】
2019535825.tif 000012
、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２ａ、ＣＯＮＲ２ｂＲ２ｃ、ＳＯ２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、およびＳＯ２Ｒ２ｄ
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは、各出現において独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６直鎖アルコキシ、Ｃ３−７分岐アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６直鎖ハロアルキル、Ｃ３−７分岐ハロアルキル、Ｃ１−６直鎖ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−６直鎖アルキル）、Ｓ（Ｃ３−７分岐アルキル）、−Ｓ（Ｃ３−７シクロアルキル）、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８ａＲ８ｂ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＲ９ａＲ９ｂ、ＮＲ９ａＣＯＲ１０、ＮＲ９ａＳＯ２Ｒ１１、およびＮＲ９ａＳＯ２ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ａは、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ｃは、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ｄは、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６直鎖ハロアルキル、Ｃ３−７分岐ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ１４、
【化１２】
2019535825.tif 000013
からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、任意選択的に置換されるアリール、
【化１３】
2019535825.tif 000014
からなる群から選択され、
Ｒ４は任意選択的に置換されるアリールであり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して任意選択的に置換されるアリールであり、
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、各出現において独立して、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８ａは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８ｂは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９ａは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９ｂは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は、各出現において独立して、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２ａは、各出現において独立して、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２ｂは、各出現において独立して、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３は、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｎは、１、２、または３であり、
ｍは、１または２であり、
ならびに、ｑは、１、２、または３である。
【００５２】
本発明の実施形態は、以下の式（ＩＩ）を有する化合物を含み、
【化１４】
2019535825.tif 000015
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００５３】
本発明の実施形態は、以下の式（ＩＩＩ）を有する化合物を含み、
【化１５】
2019535825.tif 000016
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００５４】
本発明の実施形態は、以下の式（ＩＶ）を有する化合物を含み、
【化１６】
2019535825.tif 000017
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００５５】
本発明の実施形態は、以下の式（Ｖ）を有する化合物を含み、
【化１７】
2019535825.tif 000018
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００５６】
本発明の実施形態は、以下の式（ＶＩ）を有する化合物を含み、
【化１８】
2019535825.tif 000019
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００５７】
本発明の実施形態は、以下の式（ＶＩＩ）を有する化合物を含み、
【化１９】
2019535825.tif 000020
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００５８】
本発明の実施形態は、以下の式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を含み、
【化２０】
2019535825.tif 000021
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００５９】
本発明の実施形態は、以下の式（ＩＸ）を有する化合物を含み、
【化２１】
2019535825.tif 000022
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００６０】
本発明の実施形態は、以下の式（Ｘ）を有する化合物を含み、
【化２２】
2019535825.tif 000023
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００６１】
本発明の実施形態は、以下の式（ＸＩ）を有する化合物を含み、
【化２３】
2019535825.tif 000024
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００６２】
本発明の実施形態は、以下の式（ＸＩＩ）を有する化合物を含み、
【化２４】
2019535825.tif 000025
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００６３】
本発明の実施形態は、以下の式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を含み、
【化２５】
2019535825.tif 000026
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００６４】
本発明の実施形態は、以下の式（ＸＩＶ）を有する化合物を含み、
【化２６】
2019535825.tif 000027
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００６５】
本発明の実施形態は、以下の式（ＸＶ）を有する化合物を含み、
【化２７】
2019535825.tif 000028
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００６６】
本発明の実施形態は、以下の式（ＸＶＩ）を有する化合物を含み、
【化２８】
2019535825.tif 000029
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００６７】
一部の実施形態では、Ａは、
【化２９】
2019535825.tif 000030
である。
【００６８】
一部の実施形態では、Ａは、
【化３０】
2019535825.tif 000031
である。
【００６９】
一部の実施形態では、Ａは、
【化３１】
2019535825.tif 000032
である。
【００７０】
一部の実施形態では、Ａは、
【化３２】
2019535825.tif 000033
である。
【００７１】
一部の実施形態では、Ａは、
【化３３】
2019535825.tif 000034
【００７２】
一部の実施形態では、ＸはＯである。
【００７３】
一部の実施形態では、ＸはＳである。
【００７４】
一部の実施形態では、ＸはＳＯである。
【００７５】
一部の実施形態では、ＸはＳＯ２である。
【００７６】
一部の実施形態では、ＸはＮＲである。
【００７７】
一部の実施形態では、ｎ１は０である。
【００７８】
一部の実施形態では、ｎ１は１である。
【００７９】
一部の実施形態では、ｎ１は２である。
【００８０】
一部の実施形態では、ｎ２は０である。
【００８１】
一部の実施形態では、ｎ２は１である。
【００８２】
一部の実施形態では、ｎ２は２である。
【００８３】
一部の実施形態では、ＲはＨである。
【００８４】
一部の実施形態では、ＲはＣ１−６直鎖アルキルである。
【００８５】
一部の実施形態では、ＲはＣ３−７分岐アルキルである。
【００８６】
一部の実施形態では、ＲはＣ３−７シクロアルキルである。
【００８７】
一部の実施形態では、Ｒは、
【化３４】
2019535825.tif 000035
である。
【００８８】
一部の実施形態では、ＲはＣＯＲ２である。
【００８９】
一部の実施形態では、ＲはＣＯ２Ｒ２ａである。
【００９０】
一部の実施形態では、ＲはＣＯＮＲ２ｂＲ２ｃである。
【００９１】
一部の実施形態では、ＲはＳＯ２ＮＲ２ｂＲ２ｃである。
【００９２】
一部の実施形態では、ＲはＳＯ２Ｒ２ｄである。
【００９３】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＨである。
【００９４】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＯＨである。
【００９５】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＮＯ２である。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはハロゲンである。
【００９７】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＣＮである。
【００９８】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＣ１−６直鎖アルキルである。
【００９９】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＣ３−７分岐アルキルである。
【０１００】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＣ３−７シクロアルキルである。
【０１０１】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＣ１−６直鎖アルコキシである。
【０１０２】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＣ３−７分岐アルコキシである。
【０１０３】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＣ３−７シクロアルコキシである。
【０１０４】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＣ１−６直鎖ハロアルキルである。
【０１０５】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＣ３−７分岐ハロアルキルである。
【０１０６】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＣ１−６直鎖ハロアルコキシである。
【０１０７】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＳ（Ｃ１−６直鎖アルキル）である。
【０１０８】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＳ（Ｃ３−７分岐アルキル）である。
【０１０９】
一部の実施形態では、Ｒ１ａは−Ｓ（Ｃ３−７シクロアルキル）である。
【０１１０】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＣＯＲ６である。
【０１１１】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＣＯ２Ｒ７である。
【０１１２】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＣＯＮＲ８ａＲ８ｂである。
【０１１３】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂである。
【０１１４】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＮＲ９ａＲ９ｂである。
【０１１５】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＮＲ９ａＣＯＲ１０である。
【０１１６】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＮＲ９ａＳＯ２Ｒ１１である。
【０１１７】
一部の実施形態では、Ｒ１ａはＮＲ９ａＳＯ２ＮＲ１２ａＲ１２ｂである。
【０１１８】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはＨである。
【０１１９】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはＯＨである。
【０１２０】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはＮＯ２である。
【０１２１】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはハロゲンである。
【０１２２】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはＣＮである。
【０１２３】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはＣ１−６直鎖アルキルである。
【０１２４】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはＣ３−７分岐アルキルである。
【０１２５】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはＣ３−７シクロアルキルである。
【０１２６】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはＣ１−６直鎖アルコキシである。
【０１２７】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはＣ３−７分岐アルコキシである。
【０１２８】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはＣ３−７シクロアルコキシである。
【０１２９】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはＣ１−６直鎖ハロアルキルである。
【０１３０】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはＣ３−７分岐ハロアルキルである。
【０１３１】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはＣ１−６直鎖ハロアルコキシである。
【０１３２】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂは−Ｓ（Ｃ１−６直鎖アルキル）である。
【０１３３】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはＳ（Ｃ３−７分岐アルキル）である。
【０１３４】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂは−Ｓ（Ｃ３−７シクロアルキル）である。
【０１３５】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはＣＯＲ６である。
【０１３６】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはＣＯ２Ｒ７である。
【０１３７】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはＣＯＮＲ８ａＲ８ｂである。
【０１３８】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂである。
【０１３９】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはＮＲ９ａＲ９ｂである。
【０１４０】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはＮＲ９ａＣＯＲ１０である。
【０１４１】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはＮＲ９ａＳＯ２Ｒ１１である。
【０１４２】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂはＮＲ９ａＳＯ２ＮＲ１２ａＲ１２ｂである。
【０１４３】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはＨである。
【０１４４】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはＯＨである。
【０１４５】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはＮＯ２である。
【０１４６】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはハロゲンである。
【０１４７】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはＣＮである。
【０１４８】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはＣ１−６直鎖アルキルである。
【０１４９】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはＣ３−７分岐アルキルである。
【０１５０】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはＣ３−７シクロアルキルである。
【０１５１】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはＣ１−６直鎖アルコキシである。
【０１５２】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはＣ３−７分岐アルコキシである。
【０１５３】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはＣ３−７シクロアルコキシである。
【０１５４】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはＣ１−６直鎖ハロアルキルである。
【０１５５】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはＣ３−７分岐ハロアルキルである。
【０１５６】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはＣ１−６直鎖ハロアルコキシである。
【０１５７】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃは−Ｓ（Ｃ１−６直鎖アルキル）である。
【０１５８】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはＳ（Ｃ３−７分岐アルキル）である。
【０１５９】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃは−Ｓ（Ｃ３−７シクロアルキル）である。
【０１６０】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはＣＯＲ６である。
【０１６１】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはＣＯ２Ｒ７である。
【０１６２】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはＣＯＮＲ８ａＲ８ｂである。
【０１６３】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂである。
【０１６４】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはＮＲ９ａＲ９ｂである。
【０１６５】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはＮＲ９ａＣＯＲ１０である。
【０１６６】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはＮＲ９ａＳＯ２Ｒ１１である。
【０１６７】
一部の実施形態では、Ｒ１ｃはＮＲ９ａＳＯ２ＮＲ１２ａＲ１２ｂである。
【０１６８】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはＨである。
【０１６９】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはＯＨである。
【０１７０】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはＮＯ２である。
【０１７１】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはハロゲンである。
【０１７２】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはＣＮである。
【０１７３】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはＣ１−６直鎖アルキルである。
【０１７４】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはＣ３−７分岐アルキルである。
【０１７５】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはＣ３−７シクロアルキルである。
【０１７６】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはＣ１−６直鎖アルコキシである。
【０１７７】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはＣ３−７分岐アルコキシである。
【０１７８】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはＣ３−７シクロアルコキシである。
【０１７９】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはＣ１−６直鎖ハロアルキルである。
【０１８０】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはＣ３−７分岐ハロアルキルである。
【０１８１】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはＣ１−６直鎖ハロアルコキシである。
【０１８２】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄは−Ｓ（Ｃ１−６直鎖アルキル）である。
【０１８３】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはＳ（Ｃ３−７分岐アルキル）である。
【０１８４】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄは−Ｓ（Ｃ３−７シクロアルキル）である。
【０１８５】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはＣＯＲ６である。
【０１８６】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはＣＯ２Ｒ７である。
【０１８７】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはＣＯＮＲ８ａＲ８ｂである。
【０１８８】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂである。
【０１８９】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはＮＲ９ａＲ９ｂである。
【０１９０】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはＮＲ９ａＣＯＲ１０である。
【０１９１】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはＮＲ９ａＳＯ２Ｒ１１である。
【０１９２】
一部の実施形態では、Ｒ１ｄはＮＲ９ａＳＯ２ＮＲ１２ａＲ１２ｂである。
【０１９３】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはＨである。
【０１９４】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはＯＨである。
【０１９５】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはＮＯ２である。
【０１９６】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはハロゲンである。
【０１９７】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはＣＮである。
【０１９８】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはＣ１−６直鎖アルキルである。
【０１９９】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはＣ３−７分岐アルキルである。
【０２００】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはＣ３−７シクロアルキルである。
【０２０１】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはＣ１−６直鎖アルコキシである。
【０２０２】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはＣ３−７分岐アルコキシである。
【０２０３】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはＣ３−７シクロアルコキシである。
【０２０４】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはＣ１−６直鎖ハロアルキルである。
【０２０５】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはＣ３−７分岐ハロアルキルである。
【０２０６】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはＣ１−６直鎖ハロアルコキシである。
【０２０７】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅは−Ｓ（Ｃ１−６直鎖アルキル）である。
【０２０８】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはＳ（Ｃ３−７分岐アルキル）である。
【０２０９】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅは−Ｓ（Ｃ３−７シクロアルキル）である。
【０２１０】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはＣＯＲ６である。
【０２１１】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはＣＯ２Ｒ７である。
【０２１２】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはＣＯＮＲ８ａＲ８ｂである。
【０２１３】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂである。
【０２１４】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはＮＲ９ａＲ９ｂである。
【０２１５】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはＮＲ９ａＣＯＲ１０である。
【０２１６】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはＮＲ９ａＳＯ２Ｒ１１である。
【０２１７】
一部の実施形態では、Ｒ１ｅはＮＲ９ａＳＯ２ＮＲ１２ａＲ１２ｂである。
【０２１８】
一部の実施形態では、Ｒ２はＨである。
【０２１９】
一部の実施形態では、Ｒ２はＣ１−６直鎖アルキルである。
【０２２０】
一部の実施形態では、Ｒ２はＣ３−７分岐アルキルである。
【０２２１】
一部の実施形態では、Ｒ２はＣ３−７シクロアルキルである。
【０２２２】
一部の実施形態では、Ｒ２ａはＣ１−６直鎖アルキルである。
【０２２３】
一部の実施形態では、Ｒ２ａはＣ３−７分岐アルキルである。
【０２２４】
一部の実施形態では、Ｒ２ａはＣ３−７シクロアルキルである。
【０２２５】
一部の実施形態では、Ｒ２ｂはＨである。
【０２２６】
一部の実施形態では、Ｒ２ｂはＣ１−６直鎖アルキルである。
【０２２７】
一部の実施形態では、Ｒ２ｂはＣ３−７分岐アルキルである。
【０２２８】
一部の実施形態では、Ｒ２ｂはＣ３−７シクロアルキルである。
【０２２９】
一部の実施形態では、Ｒ２ｃはＨである。
【０２３０】
一部の実施形態では、Ｒ２ｃはＣ１−６直鎖アルキルである。
【０２３１】
一部の実施形態では、Ｒ２ｃはＣ３−７分岐アルキルである。
【０２３２】
一部の実施形態では、Ｒ２ｃはＣ３−７シクロアルキルである。
【０２３３】
一部の実施形態では、Ｒ２ｄはＣ１−６直鎖アルキルである。
【０２３４】
一部の実施形態では、Ｒ２ｄはＣ３−７分岐アルキルである。
【０２３５】
一部の実施形態では、Ｒ２ｄはＣ３−７シクロアルキルである。
【０２３６】
一部の実施形態では、Ｒ２ｄはＣ１−６直鎖ハロアルキルである。
【０２３７】
一部の実施形態では、Ｒ２ｄはＣ３−７分岐ハロアルキルである。
【０２３８】
一部の実施形態では、Ｒ２ｄは−（ＣＨ２）ｑＣＮである。
【０２３９】
一部の実施形態では、Ｒ２ｄは−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ１３である。
【０２４０】
一部の実施形態では、Ｒ２ｄは−（ＣＨ２）ｑＯＲ１４である。
【０２４１】
一部の実施形態では、Ｒ２ｄは
【化３５】
2019535825.tif 000036
である。
【０２４２】
一部の実施形態では、Ｒ２ｄは
【化３６】
2019535825.tif 000037
である。
【０２４３】
一部の実施形態では、Ｒ２ｄは
【化３７】
2019535825.tif 000038
である。
【０２４４】
一部の実施形態では、Ｒ２ｄは
【化３８】
2019535825.tif 000039
である。
【０２４５】
一部の実施形態では、Ｒ２ｄは
【化３９】
2019535825.tif 000040
である。
【０２４６】
一部の実施形態では、Ｒ２ｄは
【化４０】
2019535825.tif 000041
である。
【０２４７】
一部の実施形態では、Ｒ２ｄは
【化４１】
2019535825.tif 000042
である。
【０２４８】
一部の実施形態では、Ｒ２ｄは
【化４２】
2019535825.tif 000043
である。
【０２４９】
一部の実施形態では、Ｒ２ｄは
【化４３】
2019535825.tif 000044
である。
【０２５０】
一部の実施形態では、Ｒ２ｄは
【化４４】
2019535825.tif 000045
である。
【０２５１】
一部の実施形態では、Ｒ２ｄは
【化４５】
2019535825.tif 000046
である。
【０２５２】
一部の実施形態では、Ｒ２ｄは
【化４６】
2019535825.tif 000047
である；
【０２５３】
一部の実施形態では、Ｒ３はＣ１−６直鎖アルキルである。
【０２５４】
一部の実施形態では、Ｒ３はＣ３−７分岐アルキルである。
【０２５５】
一部の実施形態では、Ｒ３はＣ３−７シクロアルキルである。
【０２５６】
一部の実施形態では、Ｒ３は任意選択的に置換されるアリールである。
【０２５７】
一部の実施形態では、Ｒ３はフェニルである。
【０２５８】
一部の実施形態では、Ｒ３は任意に、ＯＨ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６直鎖アルコキシ、Ｃ３−７分岐アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６直鎖ハロアルキル、Ｃ３−７分岐ハロアルキル、Ｃ１−６直鎖ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−６直鎖アルキル）、Ｓ（Ｃ３−７分岐アルキル）、−Ｓ（Ｃ３−７シクロアルキル）、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８ａＲ８ｂ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＲ９ａＲ９ｂ、ＮＲ９ａＣＯＲ１０、ＮＲ９ａＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ９ａＳＯ２ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、
【化４７】
2019535825.tif 000048
からなる群から独立して選択された１〜４個の単位で置換されるアリールである。
【０２５９】
一部の実施形態では、Ｒ３は
【化４８】
2019535825.tif 000049
である。
【０２６０】
一部の実施形態では、Ｒ３は
【化４９】
2019535825.tif 000050
である。
【０２６１】
一部の実施形態では、Ｒ３は
【化５０】
2019535825.tif 000051
である。
【０２６２】
一部の実施形態では、Ｒ３は
【化５１】
2019535825.tif 000052
である。
【０２６３】
一部の実施形態では、Ｒ３は
【化５２】
2019535825.tif 000053
である。
【０２６４】
一部の実施形態では、Ｒ３は
【化５３】
2019535825.tif 000054
である。
【０２６５】
一部の実施形態では、Ｒ３は
【化５４】
2019535825.tif 000055
である。
【０２６６】
一部の実施形態では、Ｒ３は
【化５５】
2019535825.tif 000056
である。
【０２６７】
一部の実施形態では、Ｒ３は
【化５６】
2019535825.tif 000057
である。
【０２６８】
一部の実施形態では、Ｒ３は
【化５７】
2019535825.tif 000058
である。
【０２６９】
一部の実施形態では、Ｒ４は任意選択的に置換されるアリールである。
【０２７０】
一部の実施形態では、Ｒ４は、ＯＨ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６直鎖アルキル、Ｃ３−７分岐アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６直鎖アルコキシ、Ｃ３−７分岐アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６直鎖ハロアルキル、Ｃ３−７分岐ハロアルキル、Ｃ１−６直鎖ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−６直鎖アルキル）、Ｓ（Ｃ３−７分岐アルキル）、−Ｓ（Ｃ３−７シクロアルキル）、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ８ａＲ８ｂ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＲ９ａＲ９ｂ、ＮＲ９ａＣＯＲ１０、ＮＲ９ａＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ９ａＳＯ２ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、
【化５８】
2019535825.tif 000059
からなる群から独立して選択された１〜４個の単位で置換される、任意選択的に置換されるアリールである。
【０２７１】
一部の実施形態では、Ｒ５は任意選択的に置換されるアリールである。
【０２７２】
一部の実施形態では、Ｒ５は任意選択的に置換されるアリールである。
【０２７３】
一部の実施形態では、Ｒ６はＨである。
【０２７４】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣ１−６直鎖アルキルである。
【０２７５】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣ３−７分岐アルキルである。
【０２７６】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣ３−７シクロアルキルである。
【０２７７】
一部の実施形態では、Ｒ７はＣ１−６直鎖アルキルである。
【０２７８】
一部の実施形態では、Ｒ７はＣ３−７分岐アルキルである。
【０２７９】
一部の実施形態では、Ｒ７はＣ３−７シクロアルキルである。
【０２８０】
一部の実施形態では、Ｒ８ａはＨである。
【０２８１】
一部の実施形態では、Ｒ８ａはＣ１−６直鎖アルキルである。
【０２８２】
一部の実施形態では、Ｒ８ａはＣ３−７分岐アルキルである。
【０２８３】
一部の実施形態では、Ｒ８ａはＣ３−７シクロアルキルである。
【０２８４】
一部の実施形態では、Ｒ８ｂはＨである。
【０２８５】
一部の実施形態では、Ｒ８ｂはＣ１−６直鎖アルキルである。
【０２８６】
一部の実施形態では、Ｒ８ｂはＣ３−７分岐アルキルである。
【０２８７】
一部の実施形態では、Ｒ８ｂはＣ３−７シクロアルキルである。
【０２８８】
一部の実施形態では、Ｒ９ａはＨである。
【０２８９】
一部の実施形態では、Ｒ９ａはＣ１−６直鎖アルキルである。
【０２９０】
一部の実施形態では、Ｒ９ａはＣ３−７分岐アルキルである。
【０２９１】
一部の実施形態では、Ｒ９ａはＣ３−７シクロアルキルである。
【０２９２】
一部の実施形態では、Ｒ９ｂはＨである。
【０２９３】
一部の実施形態では、Ｒ９ｂはＣ１−６直鎖アルキルである。
【０２９４】
一部の実施形態では、Ｒ９ｂはＣ３−７分岐アルキルである。
【０２９５】
一部の実施形態では、Ｒ９ｂはＣ３−７シクロアルキルである。
【０２９６】
一部の実施形態では、Ｒ１０はＨである。
【０２９７】
一部の実施形態では、Ｒ１０はＣ１−６直鎖アルキルである。
【０２９８】
一部の実施形態では、Ｒ１０はＣ３−７分岐アルキルである。
【０２９９】
一部の実施形態では、Ｒ１０はＣ３−７シクロアルキルである。
【０３００】
一部の実施形態では、Ｒ１１はＣ１−６直鎖アルキルである。
【０３０１】
一部の実施形態では、Ｒ１１はＣ３−７分岐アルキルである。
【０３０２】
一部の実施形態では、Ｒ１１はＣ３−７シクロアルキルである。
【０３０３】
一部の実施形態では、Ｒ１０はＣ１−６直鎖アルキルである。
【０３０４】
一部の実施形態では、Ｒ１０はＣ３−７分岐アルキルである。
【０３０５】
一部の実施形態では、Ｒ１０はＣ３−７シクロアルキルである。
【０３０６】
一部の実施形態では、Ｒ１２ａはＣ１−６直鎖アルキルである。
【０３０７】
一部の実施形態では、Ｒ１２ａはＣ３−７分岐アルキルである。
【０３０８】
一部の実施形態では、Ｒ１２ａはＣ３−７シクロアルキルである。
【０３０９】
一部の実施形態では、Ｒ１２ｂはＣ１−６直鎖アルキルである。
【０３１０】
一部の実施形態では、Ｒ１２ｂはＣ３−７分岐アルキルである。
【０３１１】
一部の実施形態では、Ｒ１２ｂはＣ３−７シクロアルキルである。
【０３１２】
一部の実施形態では、Ｒ１３はＣ１−６直鎖アルキルである。
【０３１３】
一部の実施形態では、Ｒ１３はＣ３−７分岐アルキルである。
【０３１４】
一部の実施形態では、Ｒ１３はＣ３−７シクロアルキルである。
【０３１５】
一部の実施形態では、Ｒ１４はＣ１−６直鎖アルキルである。
【０３１６】
一部の実施形態では、Ｒ１４はＣ３−７分岐アルキルである。
【０３１７】
一部の実施形態では、Ｒ１４はＣ３−７シクロアルキルである。
【０３１８】
一部の実施形態では、ｎは１である。
【０３１９】
一部の実施形態では、ｎは２である。
【０３２０】
一部の実施形態では、ｎは３である。
【０３２１】
一部の実施形態では、ｍは１である。
【０３２２】
一部の実施形態では、ｍは２である。
【０３２３】
一部の実施形態では、ｑは１である。
【０３２４】
一部の実施形態では、ｑは２である。
【０３２５】
一部の実施形態では、ｑは３である。
【０３２６】
例示的な実施形態には、本明細書において以下表１に定義される、式（ＸＶＩＩ）を有する化合物
【化５９】
2019535825.tif 000060
またはその薬学的に許容可能な塩形態が含まれる。
表１
【表１−１】
2019535825.tif 000061
【表１−２】
2019535825.tif 000062
【表１−３】
2019535825.tif 000063
【表１−４】
2019535825.tif 000064
【表１−５】
2019535825.tif 000065
【表１−６】
2019535825.tif 000066
【表１−７】
2019535825.tif 000067
【表１−８】
2019535825.tif 000068
【表１−９】
2019535825.tif 000069
【表１−１０】
2019535825.tif 000070
【表１−１１】
2019535825.tif 000071
【表１−１２】
2019535825.tif 000072
【表１−１３】
2019535825.tif 000073
【表１−１４】
2019535825.tif 000074
【表１−１５】
2019535825.tif 000075
【表１−１６】
2019535825.tif 000076
【表１−１７】
2019535825.tif 000077
【０３２７】
例示的な実施形態には、本明細書において以下表２に定義される、式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物
【化６０】
2019535825.tif 000078
またはその薬学的に許容可能な塩形態が含まれる。
表２
【表２−１】
2019535825.tif 000079
【表２−２】
2019535825.tif 000080
【表２−３】
2019535825.tif 000081
【表２−４】
2019535825.tif 000082
【表２−５】
2019535825.tif 000083
【表２−６】
2019535825.tif 000084
【表２−７】
2019535825.tif 000085
【表２−８】
2019535825.tif 000086
【表２−９】
2019535825.tif 000087
【表２−１０】
2019535825.tif 000088
【表２−１１】
2019535825.tif 000089
【表２−１２】
2019535825.tif 000090
【表２−１３】
2019535825.tif 000091
【表２−１４】
2019535825.tif 000092
【表２−１５】
2019535825.tif 000093
【表２−１６】
2019535825.tif 000094
【表２−１７】
2019535825.tif 000095
【０３２８】
例示的な実施形態には、本明細書において以下表３に定義される、式（ＸＩＸ）を有する化合物
【化６１】
2019535825.tif 000096
またはその薬学的に許容可能な塩形態が含まれる。
表３
【表３−１】
2019535825.tif 000097
【表３−２】
2019535825.tif 000098
【表３−３】
2019535825.tif 000099
【表３−４】
2019535825.tif 000100
【表３−５】
2019535825.tif 000101
【表３−６】
2019535825.tif 000102
【表３−７】
2019535825.tif 000103
【表３−８】
2019535825.tif 000104
【表３−９】
2019535825.tif 000105
【０３２９】
例示的な実施形態には、本明細書において以下表４に定義される、式（ＸＸ）を有する化合物
【化６２】
2019535825.tif 000106
またはその薬学的に許容可能な塩形態が含まれる。
表４
【表４−１】
2019535825.tif 000107
【表４−２】
2019535825.tif 000108
【表４−３】
2019535825.tif 000109
【表４−４】
2019535825.tif 000110
【表４−５】
2019535825.tif 000111
【表４−６】
2019535825.tif 000112
【表４−７】
2019535825.tif 000113
【表４−８】
2019535825.tif 000114
【表４−９】
2019535825.tif 000115
【０３３０】
例示的な実施形態には、本明細書において以下表５に定義される、式（ＸＸＩ）を有する化合物
【化６３】
2019535825.tif 000116
またはその薬学的に許容可能な塩形態が含まれる。
表５
【表５】
2019535825.tif 000117
【０３３１】
例示的な実施形態には、本明細書において以下表６に定義される、式（ＸＸＩＩ）を有する化合物
【化６４】
2019535825.tif 000118
またはその薬学的に許容可能な塩形態が含まれる。
表６
【表６】
2019535825.tif 000119
【０３３２】
例示的な実施形態には、本明細書において以下表７に定義される、式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物
【化６５】
2019535825.tif 000120
またはその薬学的に許容可能な塩形態が含まれる。
表７
【表７−１】
2019535825.tif 000121
【表７−２】
2019535825.tif 000122
【表７−３】
2019535825.tif 000123
【表７−４】
2019535825.tif 000124
【表７−５】
2019535825.tif 000125
【表７−６】
2019535825.tif 000126
【表７−７】
2019535825.tif 000127
【表７−８】
2019535825.tif 000128
【０３３３】
例示的な実施形態には、本明細書において以下表８に定義される、式（ＸＸＩＶ）を有する化合物
【化６６】
2019535825.tif 000129
またはその薬学的に許容可能な塩形態が含まれる。
表８
【表８−１】
2019535825.tif 000130
【表８−２】
2019535825.tif 000131
【表８−３】
2019535825.tif 000132
【表８−４】
2019535825.tif 000133
【表８−５】
2019535825.tif 000134
【表８−６】
2019535825.tif 000135
【表８−７】
2019535825.tif 000136
【表８−８】
2019535825.tif 000137
【０３３４】
例示的な実施形態には、本明細書において以下表９に定義される、式（ＸＸＶ）を有する化合物
【化６７】
2019535825.tif 000138
またはその薬学的に許容可能な塩形態が含まれる。
表９
【表９−１】
2019535825.tif 000139
【表９−２】
2019535825.tif 000140
【表９−３】
2019535825.tif 000141
【表９−４】
2019535825.tif 000142
【表９−５】
2019535825.tif 000143
【表９−６】
2019535825.tif 000144
【表９−７】
2019535825.tif 000145
【表９−８】
2019535825.tif 000146
【０３３５】
例示的な実施形態には、本明細書において以下表１０に定義される、式（ＸＸＶＩ）を有する化合物
【化６８】
2019535825.tif 000147
またはその薬学的に許容可能な塩形態が含まれる。
表１０
【表１０−１】
2019535825.tif 000148
【表１０−２】
2019535825.tif 000149
【表１０−３】
2019535825.tif 000150
【表１０−４】
2019535825.tif 000151
【表１０−５】
2019535825.tif 000152
【表１０−６】
2019535825.tif 000153
【表１０−７】
2019535825.tif 000154
【表１０−８】
2019535825.tif 000155
【０３３６】
本発明の化合物を本明細書において命名かつ言及する方法を明らかにすると、以下の式を有する化合物は、
【化６９】
2019535825.tif 000156
化学名８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンとなる。
【０３３７】
本発明の化合物を本明細書で命名かつ言及する方法を明らかにすると、以下の式を有する化合物は、
【化７０】
2019535825.tif 000157
化学名８−（メチルスルホニル）−３−（２−（５−フェニルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンとなる。
【０３３８】
本発明では、例えば、以下のラセミ式によって示される化合物は、
【化７１】
2019535825.tif 000158
以下の式、
【化７２】
2019535825.tif 000159
もしくは以下の式を有する二つのエナンチオマーか、
【化７３】
2019535825.tif 000160
またはその混合物か、または第二のキラル中心が存在する場合には全てのジアステレオマーのいずれかを同様に十分に表すものである。
【０３３９】
本明細書に提供される実施形態の全てにおいて、適切な任意の置換基の例は、特許請求の範囲を制限することを意図するものではない。本発明の化合物は、本明細書に提供される置換基、または置換基の組み合わせのいずれかを含み得る。
本発明の５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性調節因子の調製プロセス
【０３４０】
本発明はさらに、本発明の５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性調節因子を調製するためのプロセスに関する。
【０３４１】
本教示の化合物は、当業者に公知の標準的な合成方法および手順を用いて、本明細書に概説した手順に従って、市販の出発物質、文献において公知の化合物、または容易に調製される中間体から調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献から、またはその分野の標準的な教科書から容易に取得することができる。当然のことながら、典型的または好適なプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比率、溶媒、圧力など）が与えられる場合でも、他のプロセス条件も別段の記載がない限り使用することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒により変化する可能性があるが、こうした条件は、常套的な最適化手順を用いて当業者によって決定され得る。有機合成の分野の当業者は、本明細書に記載の化合物の形成を最適化する目的で、提示される合成工程の性質および順序を変えることができることを認識するであろう。
【０３４２】
本明細書に記載のプロセスは、当技術分野で公知の任意の適切な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ可視）、質量分析法などの分光学的方法により、または高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）といったクロマトグラフィーによりモニタリングすることができる。
【０３４３】
化合物の調製には、様々な化学基の保護および脱保護が含まれる場合がある。保護および脱保護の必要性ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１）に記載されており、その開示全体が、全ての目的に対して参照により本明細書に組み込まれる。
【０３４４】
本明細書に記載される反応またはプロセスは、有機合成の分野の当業者によって容易に選択可能な適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は典型的には、反応が実行される温度、すなわち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲の温度で、反応物、中間体、および／または生成物と実質的に反応することはない。所与の反応を、一つの溶媒中または二つ以上の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に適した溶媒を選択することができる。
【０３４５】
これらの教示の化合物は、有機化学の分野で公知の方法によって調製され得る。これらの教示の化合物を調製するのに使用する試薬は、商業的に入手することができるか、または文献に記載された標準的な手順によって調製することができる。例えば、本発明の化合物は、一般的合成スキームにおいて図示された方法に従って調製することができる：
化合物の調製に関する一般的合成スキーム
【０３４６】
本発明の化合物の調製で使用される試薬は、商業的に入手することができるか、または文献に記載された標準的な手順によって調製することができる。本発明によれば、本分類の化合物は、以下の反応スキームのうちの一つによって生成され得る。
【０３４７】
本開示の化合物は、スキーム１〜ｘに概説したプロセスに従って調製され得る。
【化７４】
2019535825.tif 000161
【０３４８】
式（１）の好適に置換された化合物、すなわちＸ１がＣ１−６アルキルである既知の化合物または既知の方法で調製された化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら臭化ベンジルと反応させて、式（２）の化合物を得る。式（２）の化合物を、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で、式（３）の化合物、すなわちＬＧが塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレートなどの脱離基である既知の化合物または既知の方法で調製された化合物と反応させて、式（４）の化合物を得る。次いで、式（４）の化合物を、硫酸、塩酸などの酸の存在下、酢酸の存在下で、任意選択的に、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながらパラホルムアルデヒドで処理して、式（５）の化合物を得る。次に、式（５）の化合物を、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基で任意選択的に加熱しながら処理し、続いて、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、硫酸、塩酸などの酸で処理して、式（６）の化合物を得る。式（６）の化合物を、イミダゾールの存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒の存在下、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながらｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランと反応させて、式（７）の化合物を得る。代替的に、式（６）の化合物を、ピリジン、２，６−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながらｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートと反応させて、式（７）の化合物を得る。
【化７５】
2019535825.tif 000162
【０３４９】
式（７）の化合物を、炭素担持パラジウム、硫酸バリウム担持パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、炭素担持パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、水素ガスと反応させて、式（８）の化合物を得る。式（８）の化合物を、ピリジン、２，６−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながらジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させて、式（９）の化合物を得る。式（９）の化合物を、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒の存在下で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながらテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドと反応させて、式（１０）の化合物を得る。
【化７６】
2019535825.tif 000163
【０３５０】
式（１０）の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら四臭化炭素で処理して、式（１１）の化合物を得る。式（１１）の化合物を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（１２）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（１３）の化合物を得る。式（１３）の化合物を、任意選択的に、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸などの酸と反応させて、式（１４）の化合物を得る。
【化７７】
2019535825.tif 000164
【０３５１】
式（１４）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（１５）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（１６）の化合物を得る。
【化７８】
2019535825.tif 000165
【０３５２】
式（１４）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（１７）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（１８）の化合物を得る。
【化７９】
2019535825.tif 000166
【０３５３】
式（１４）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（１９）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（２０）の化合物を得る。
【化８０】
2019535825.tif 000167
【０３５４】
式（１４）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（２１）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（２２）の化合物を得る。
【化８１】
2019535825.tif 000168
【０３５５】
式（１４）の化合物を、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（２３）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（２４）の化合物を得る。
【化８２】
2019535825.tif 000169
【０３５６】
式（１４）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（２５）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（２６）の化合物を得る。
【化８３】
2019535825.tif 000170
【０３５７】
式（２７）の好適に置換された化合物、すなわちＸ１がＣ１−６アルキルである既知の化合物または既知の方法で調製された化合物を、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で、式（２８）の化合物、すなわちＬＧが塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレートなどの脱離基である既知の化合物または既知の方法で調製された化合物と反応させて、式（２９）の化合物を得る。次いで、式（２９）の化合物を、硫酸、塩酸などの酸の存在下、酢酸の存在下で、任意選択的に、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながらパラホルムアルデヒドで処理して、式（３０）の化合物を得る。次に、式（３０）の化合物を、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基で任意選択的に加熱しながら処理し、続いて、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、硫酸、塩酸などの酸で処理して、式（３１）の化合物を得る。式（３１）の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら四臭化炭素で処理して、式（３２）の化合物を得る。式（３２）の化合物を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（３３）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（３４）の化合物を得る。
【化８４】
2019535825.tif 000171
【０３５８】
次いで、式（２９）の化合物を、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、１，４−ジオキサンなどの溶媒の存在下で、ヨウ素と反応させて、式（３５）の化合物を得る。式（３５）の化合物を、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で、任意選択的に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６ルチジンなどの塩基の存在下、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（３６）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（３７）の化合物を得る。
【化８５】
2019535825.tif 000172
【０３５９】
次いで、式（４）の化合物を、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、１，４−ジオキサンなどの溶媒の存在下で、ヨウ素と反応させて、式（３８）の化合物を得る。式（３８）の化合物を、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で、任意選択的に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６ルチジンなどの塩基の存在下、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（３９）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（４０）の化合物を得る。式（４０）の化合物を、炭素担持パラジウム、硫酸バリウム担持パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、炭素担持パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、水素ガスと反応させて、式（４１）の化合物を得る。
【化８６】
2019535825.tif 000173
【０３６０】
式（４１）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（４２）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（４３）の化合物を得る。
【化８７】
2019535825.tif 000174
【０３６１】
式（４１）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（４４）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（４５）の化合物を得る。
【化８８】
2019535825.tif 000175
【０３６２】
式（４１）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（４６）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（４７）の化合物を得る。
【化８９】
2019535825.tif 000176
【０３６３】
式（４１）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（４８）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（４９）の化合物を得る。
【化９０】
2019535825.tif 000177
【０３６４】
式（４１）の化合物を、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（５０）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（５１）の化合物を得る。
【化９１】
2019535825.tif 000178
【０３６５】
式（４１）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（５２）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（５３）の化合物を得る。
【化９２】
2019535825.tif 000179
【０３６６】
式（４）の化合物を、過ヨウ素酸ナトリウムの存在下、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら塩化ルテニウムと反応させて、式（５４）の化合物を得る。式（５４）の化合物を、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒の存在下で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（５５）の化合物、すなわちＸ２がハロゲンである既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（５６）の化合物を得る。式（５６）の化合物を、過ヨウ素酸ナトリウムの存在下、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら塩化ルテニウムと反応させて、式（５７）の化合物を得る。式（５７）の化合物を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させて、式（５８）の化合物を得る。式（５８）の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら四臭化炭素で処理して、式（５９）の化合物を得る。式（５９）の化合物を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（６０）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（６１）の化合物を得る。
【化９３】
2019535825.tif 000180
【０３６７】
続いて、式（６２）の化合物を、当業者に公知の方法を使用して、ＬＧがメシレート、トシレート、ノシレート（ｎｏｓｙｌａｔｅ）などである式（６３）の化合物に変換する。したがって、式（６２）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中で、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロフェニルスルホニルクロリドなどのスルホニルクロリドで処理して、式（６３）の化合物を得る。式（６３）の化合物を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（６４）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（６５）の化合物を得る。
【化９４】
2019535825.tif 000181
【０３６８】
式（４）の化合物を、過ヨウ素酸ナトリウムの存在下、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら塩化ルテニウムと反応させて、式（６６）の化合物を得る。式（６６）の化合物を、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒の存在下で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（６７）の化合物、すなわちＸ２がハロゲンである既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（６８）の化合物を得る。式（６８）の化合物を、過ヨウ素酸ナトリウムの存在下、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら塩化ルテニウムと反応させて、式（６９）の化合物を得る。式（６９）の化合物を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させて、式（７０）の化合物を得る。式（７０）の化合物を、イミダゾールの存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒の存在下で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながらｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランと反応させて、式（７１）の化合物を得る。代替的に、式（７０）の化合物を、ピリジン、２，６−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながらｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートと反応させて、式（７１）の化合物を得る。
【化９５】
2019535825.tif 000182
【０３６９】
式（７１）の化合物を、炭素担持パラジウム、硫酸バリウム担持パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、炭素担持パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、水素ガスと反応させて、式（７２）の化合物を得る。式（７２）の化合物を、ピリジン、２，６−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながらジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させて、式（７３）の化合物を得る。式（７３）の化合物を、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒の存在下で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながらテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドと反応させて、式（７４）の化合物を得る。
【化９６】
2019535825.tif 000183
【０３７０】
式（７４）の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら四臭化炭素で処理して、式（７５）の化合物を得る。式（７５）の化合物を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（７６）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（７７）の化合物を得る。式（７７）の化合物を、任意選択的に、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸などの酸と反応させて、式（７８）の化合物を得る。
【化９７】
2019535825.tif 000184
【０３７１】
式（７８）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（７９）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（８０）の化合物を得る。
【化９８】
2019535825.tif 000185
【０３７２】
式（７８）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（８１）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（８２）の化合物を得る。
【化９９】
2019535825.tif 000186
【０３７３】
式（７８）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（８３）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（８４）の化合物を得る。
【化１００】
2019535825.tif 000187
【０３７４】
式（７８）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（８５）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（８６）の化合物を得る。
【化１０１】
2019535825.tif 000188
【０３７５】
式（７８）の化合物を、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（８７）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（８８）の化合物を得る。
【化１０２】
2019535825.tif 000189
【０３７６】
式（７８）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（８９）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（９０）の化合物を得る。
【化１０３】
2019535825.tif 000190
【０３７７】
ジエタノールアミン（９１）を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレンなどの溶媒中で４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＮｏｓＣｌ）と反応させて、式（９２）の化合物を得る。次に、式（９２）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら式（９３）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（９４）の化合物を得る。式（９４）の化合物を、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリルなどの溶媒の存在下で、任意選択的にジメチルスルホキシドの存在下において、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながらチオフェノールと反応させて、式（９５）の化合物を得る。
【化１０４】
2019535825.tif 000191
【０３７８】
式（９６）の化合物、すなわち、既知の化合物または既知の方法で調製された化合物を、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、任意選択的にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、炭素担持パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などパラジウム触媒の存在下にて、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（９７）の化合物、すなわちＸ３が塩素、臭素、ヨウ素、およびメタントリフルオロスルホネートからなる群から選択される既知の化合物または既知の方法により調製される化合物と反応させて、式（９８）の化合物を得る。式（９８）の化合物を、任意選択的に、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸などの酸と反応させて、式（９９）の化合物を得る。
【化１０５】
2019535825.tif 000192
【０３７９】
式（１００）の化合物、すなわち、既知の化合物または既知の方法で調製された化合物を、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、任意選択的にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、炭素担持パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などパラジウム触媒の存在下にて、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（１０１）の化合物、すなわちＸ３が塩素、臭素、ヨウ素、およびメタントリフルオロスルホネートからなる群から選択される既知の化合物または既知の方法により調製される化合物と反応させて、式（１０２）の化合物を得る。式（１０２）の化合物を、任意選択的に、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸などの酸と反応させて、式（１０３）の化合物を得る。
【化１０６】
2019535825.tif 000193
【０３８０】
式（１０４）の化合物、すなわちＸ４がＣ１−６アルキルである既知の化合物または既知の方法で調製された化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながらジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させて、式（１０５）の化合物を得る。式（１０５）の化合物を、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で、式（１０６）の化合物、すなわちＬＧ１が塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレートなどの脱離基である既知の化合物または既知の方法で調製された化合物と反応させて、式（１０７）の化合物を得る。
【化１０７】
2019535825.tif 000194
【０３８１】
式（１０７）の化合物を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムなどの塩基と反応させて、式（１０８）の化合物を得る。次いで、式（１０８）の化合物を、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、１，４−ジオキサンなどの溶媒の存在下でヨウ素と反応させて、式（１０９）の化合物を得る。
【化１０８】
2019535825.tif 000195
【０３８２】
式（１０９）の化合物を、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で、任意選択的に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６ルチジンなどの塩基の存在下、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（１１０）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（１１１）の化合物を得る。式（１１１）の化合物を、任意選択的に、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸などの酸と反応させて、式（１１２）の化合物を得る。
【化１０９】
2019535825.tif 000196
【０３８３】
式（１１３）の化合物を、過ヨウ素酸ナトリウムの存在下、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら塩化ルテニウムと反応させて、式（１１４）の化合物を得る。式（１１４）の化合物を、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒の存在下で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（１１５）の化合物、すなわちＸ５がハロゲンである既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（１１６）の化合物を得る。式（１１６）の化合物を、過ヨウ素酸ナトリウムの存在下、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら塩化ルテニウムと反応させて、式（１１７）の化合物を得る。式（１１７）の化合物を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させて、式（１１８）の化合物を得る。
【化１１０】
2019535825.tif 000197
【０３８４】
式（７）の化合物を、炭素担持パラジウム、硫酸バリウム担持パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、炭素担持パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、水素ガスと反応させて、式（１１９）の化合物を得る。式（１１９）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（１５）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（１２０）の化合物を得る。式（１２０）の化合物を、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒の存在下で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながらテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドと反応させて、式（１２１）の化合物を得る。式（１２１）の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら四臭化炭素で処理して、式（１２２）の化合物を得る。式（１２２）の化合物を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（１２）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（１２３）の化合物を得る。
【０３８５】
以下に提供される実施例は、本発明の例示的な化合物を調製するための代表的な方法を提供する。当業者は、本発明の化合物を調製するために、当業者に公知の適切な試薬、出発物質、および精製方法を代わりに用いる術を知っているはずである。
【実施例】
【０３８６】
本発明の実施は、以下の非限定的な例によって示される。以下に提供される実施例は、本発明の例示的な化合物を調製するための代表的な方法を提供する。当業者は、本発明の化合物を調製するために、当業者に公知の適切な試薬、出発物質、および精製方法を代わりに用いる術を知っているはずである。
【０３８７】
以下の実施例において、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００−ＭＨｚ  ＮＭＲにより得た。２１０ｎｍ〜４００ｎｍの２９９６ダイオードアレイ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、４．６×７５ｍｍ、３．５μｍ）により、純度（％）および質量スペクトルデータを測定した。
【化１１１】
2019535825.tif 000198
【０３８８】
実施例１：１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルの調製：ピペリジン−４−カルボン酸エチル（５．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）とエタノール（１５．０ｍＬ）の溶液に、臭化ベンジル（７．０７ｇ、ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で滴加した。次に、トリエチルアミン（１．０６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で一度に加えた。得られた混合物を室温まで戻し、一晩攪拌した。その反応物を真空下で濃縮し、エタノールを除去した。得られた残留物を、酢酸エチル：脱イオン水（２０ｍＬ：２０ｍＬ）の混合液中に懸濁した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、シリカゲルのプラグを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過物を真空下で濃縮して生成物を得、それを次の工程でさらなる精製をせずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．２０（ｍ、５Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｔｄ、Ｊ＝２．５、１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【化１１２】
2019535825.tif 000199
【０３８９】
実施例２：４−アリルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルの調製：この反応を、窒素雰囲気下でオーブン乾燥したガラス製品内で行った。リチウムジイソプロピルアミド（１Ｍ、１．２０当量）の乾燥テトラヒドロフラン（４．１６ｍＬ）溶液に、５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（０．５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、−７８℃で０．５時間滴加した。混合物をこの温度で１時間攪拌した後に、臭化アリル（０．４５７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。反応混合物を１時間にわたって室温に戻した。反応を、酸性（ｐＨ＝２）になるまで１０％ＨＣｌで（氷浴中で冷却しながら）クエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して生成物を得、それを次の工程でさらなる精製をせずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．６８−５．５２（ｍ、１Ｈ）、５．０３−４．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｄｔ、Ｊ＝３．７、１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｔｄ、Ｊ＝２．１、１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４０（ｍ、２Ｈ）。
【化１１３】
2019535825.tif 000200
【０３９０】
実施例３：４−アリル−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルの調製：この反応を、窒素雰囲気下でオーブン乾燥したガラス製品内で行った。１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチル（６．２４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）と乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（２９．３ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（１Ｍ、１．１０当量）を、−７８℃で０．５時間滴加した。混合物をこの温度で１時間攪拌した後に、ヨウ化アリル（６．７３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加した。反応混合物を室温に戻し、２時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで、中性ｐＨになるまで（氷浴中で冷却しながら）クエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、シリカゲルのプラグを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過物を真空下で濃縮して生成物を得、それを次の工程でさらなる精製をせずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．２０（ｍ、５Ｈ）、５．７８−５．６２（ｍ、１Ｈ）、５．１０−４．９７（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．７８−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【化１１４】
2019535825.tif 000201
【０３９１】
実施例４：３−（２−ヒドロキシエチル）−２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：氷酢酸（１０．９ｇ、１８０ｍｍｏｌ、５３．６当量）と、パラホルムアルデヒド（０．３０９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）と、Ｈ２ＳＯ４（０．１９１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、０．５７当量）との混合物を７０℃で３０分間攪拌した後、４−アリルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（０．６３２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０分間滴加した。次に、反応混合物を７０℃〜８０℃に維持して、一晩攪拌した。酢酸を減圧下で除去し、反応を１０％ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、混合有機相を真空下で濃縮して粗油を得た。粗油をさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０３９２】
粗油（７１５ｍｇ）と３０％のＮａＯＨ（２．８６ｇのＮａＯＨ、４×粗油）水溶液の混合物を２時間還流した。混合物を氷浴で冷却し、過剰な３０％のＨ２ＳＯ４を酸性（ｐＨ＜２）になるまで加えた。得られた混合物を、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した後、混合有機相を１０％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮することで粗生成物を得、それを次の工程でさらなる精製をせずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．５７（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｄｔ、Ｊ＝４．５、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｔ、Ｊ＝４．５、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｂ、１Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３３（ｍ、１Ｈ）。
【化１１５】
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【０３９３】
実施例５：８−ベンジル−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：氷酢酸（７８．１ｇ、１．３ｍｏｌ、５３．６当量）と、パラホルムアルデヒド（２．２１ｇ、７３．５ｍｍｏｌ、３．０当量）と、Ｈ２ＳＯ４（３．６３ｇ、３７ｍｍｏｌ、１．５当量）との混合物を７０℃で３０分間攪拌した後、４−アリル−１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチル（７．０３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０分間滴加した。次に、反応混合物を７０℃〜８０℃に維持して、一晩攪拌した。酢酸を減圧下で除去し、反応を１０％ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、混合有機相を真空下で濃縮して粗油を得た。粗油をさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０３９４】
粗油（７．０７ｍｇ）と３０％のＮａＯＨ（２８ｇのＮａＯＨ、４×粗油）水溶液の混合物を２時間還流した。混合物を氷浴で冷却し、過剰な３０％のＨ２ＳＯ４を酸性（ｐＨ＜２）になるまで加えた。得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和（ｐＨ＝８〜９）した後、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それを次の工程でさらなる精製をせずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．２２（ｍ、５Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝５，６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．９５−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０−２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．００−１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．７５−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．４８（ｍ、１Ｈ）。
【化１１６】
2019535825.tif 000203
【０３９５】
実施例６：８−ベンジル−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：８−ベンジル−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１０．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）と、イミダゾール（２．４７ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）と、ジクロロメタン（７０ｍＬ）との溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１Ｍ、５．４７ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）のジクロロメタン（３６．３ｍＬ）溶液を加えた。この反応を室温で２時間攪拌した後、脱イオン水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン類、０％〜２０％）でさらに精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．１１（ｍ、５Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．８７−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｄｔ、Ｊ＝４．５、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．８、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．３８（ｍ、１Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。
【化１１７】
2019535825.tif 000204
【０３９６】
実施例７：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製：８−ベンジル−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（４．７７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｐｄ／Ｃ（９５４ｍｇ、２０重量％）と、ＭｅＯＨ（７９ｍＬ）との混合物を室温でＨ２の１気圧下（充填バルーン）にて一晩攪拌した。混合物をセライトのプラグを通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して粗油を得た。粗油（３．７８ｇ）をジクロロメタン（７９ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した後に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．８３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．１当量）とトリメチルアミン（１．８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１．５当量）とを加えた。反応物を室温まで戻し、４５分間攪拌した。この時点で反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後に、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それを次の工程でさらなる精製をせずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．５７（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｂ、１Ｈ）、３．７７（ｂ、１Ｈ）、３．７３−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．５９−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．３２（ｍ、１０Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。
【化１１８】
2019535825.tif 000205
【０３９７】
実施例８：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４．８８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１当量）とＴＨＦ（７０ｍＬ）の溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（３．２４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を使用して移行を完了した。得られた溶液を、室温で３０分間攪拌した後、真空中で濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）でさらに精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．６７（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄｔ、Ｊ＝５．０、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．２３−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０９−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９−１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．８３−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．３６（ｍ、１０Ｈ）。
【化１１９】
2019535825.tif 000206
【０３９８】
実施例９：３−（２−ブロモエチル）−２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：３−（２−ヒドロキシエチル）−２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．３２０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１当量）とＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液を０℃に冷却した後に、トリフェニルホスフィン（０．６３０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）と四臭化炭素（０．７９５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）とを、前記溶液に順次添加した。反応溶液を室温に戻し、一晩攪拌した。その後、得られた混合物を濾過し、真空下で濃縮して粗混合物を得た。この混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に懸濁し、ジエチルエーテルを用いて２回濾過して濾過ケークを洗浄した。最終濾過液を真空下でセライトにロードし、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン類、０％〜４０％）によってさらに精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｄｔ、Ｊ＝４．６、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄｔ、Ｊ＝４．６、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．４５（ｍ、３Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０−２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．４４（ｍ、１Ｈ）。
【化１２０】
2019535825.tif 000207
【０３９９】
実施例１０：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ブロモエチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製：表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートが３−（２−ヒドロキシエチル）−２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１−オンの代わりに用いられたことを除いて、３−（２−ブロモエチル）−２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１−オン用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．６８（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｄｔ、Ｊ＝５．０、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｔ、Ｊ＝５．０、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝５．３、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｄｄ、Ｊ＝９．８、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．３６（ｍ、１０Ｈ）。
【化１２１】
2019535825.tif 000208
【０４００】
実施例１１：８−ベンジル−３−（２−ブロモエチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメートの調製：３−（２−ヒドロキシエチル）−２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１−オン（２．０７ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１当量）とＴＨＦ（７０ｍＬ）の溶液を０℃に冷却した後に、トリフェニルホスフィン（２．８３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．５当量）と四臭化炭素（３．５８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．５当量）とを、前記溶液に順次添加した。反応溶液を室温に戻し、一晩攪拌した。その後、得られた混合物を濾過し、真空下で濃縮して粗混合物を得た。この混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に懸濁し、ジエチルエーテルを用いて２回濾過して濾過ケークを洗浄した。最終濾過液を真空下でセライトにロードし、Ｃ１８を用いたカラムクロマトグラフィーでさらに精製した。（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０％〜１００％、０．１％ギ酸を含む）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５３（ｂ、２Ｈ）、７．４７（ｂ、３Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．６４−３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｂ、１Ｈ）、３．０８（ｂ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．１５（ｍ、３Ｈ）、２．１５−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８１（ｍ、２Ｈ）。
【化１２２】
2019535825.tif 000209
【０４０１】
実施例１２：３−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）−２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：３−（２−ブロモエチル）−２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０５０ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１当量）と、ＴＨＦ（４ｍＬ）と、１−フェニルピペラジン（０．０６５ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、２．１当量）との溶液を加熱し、６０℃で３日間攪拌した。次いで、得られた混合物を濾過し、真空下で濃縮して粗残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、０％〜１０％）でさらに精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄｔ、Ｊ＝４．６、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｔ、Ｊ＝４．６、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．７０−２．５２（ｍ、６Ｈ）、２．４７（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．７、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．４５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：３４４．８。
【化１２３】
2019535825.tif 000210
【０４０２】
実施例１３：３−（２−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、４−（ピペラジン−１−イル）フェノールが１−フェニルピペラジンの代わりに用いられたことを除いて、３−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）−２，８−ジオキサスピロ［４．５］デカン−１−オン用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｄｔ、Ｊ＝４．６、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｔ、Ｊ＝４．５、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．６７−２．４２（ｍ、６Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．６７（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：３６０．８。
【化１２４】
2019535825.tif 000211
【０４０３】
実施例１４：８−ベンジル−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：８−ベンジル−３−（２−ブロモエチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート（０．５４５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１当量）と、ＴＨＦ（１３．７ｍＬ）と、１−（ｐ−トリル）ピペラジン（０．５０７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、２．１当量）と、トリエチルアミン（０．１０７ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．１当量）との溶液を加熱し、６０℃で３日間攪拌した。次いで、得られた混合物を濾過し、真空下で濃縮して粗残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、０％〜１０％）でさらに精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．２３（ｍ、５Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．９５−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．４９（ｍ、６Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．０１−１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．７６−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．４６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４４７．８。
【化１２５】
2019535825.tif 000212
【０４０４】
実施例１５：３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：８−ベンジル−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（４４５ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ、２０重量％）と、ＥｔＯＨ（６．６ｍＬ）との混合物を、Ｈ２の１気圧下（充填バルーン）にて室温で４８時間攪拌した。混合物をセライトのプラグを通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して粗油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ６．９５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０８−２．９６（ｍ、５Ｈ）、２．６６−２．４６（ｍ、６Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ、１Ｈ）、ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：３５７．８。
【化１２６】
2019535825.tif 000213
【０４０５】
実施例１６：１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチルの調製：３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）と、ジクロロメタン（２ｍＬ）と、トリエチルアミン（０．４４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）との溶液を０℃に冷却した後に、クロロギ酸メチル（０．０２７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２当量）を溶液に加えた。反応溶液を室温に戻し、３時間攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、セライトに真空下でロードして、Ｃ１８を用いたカラムクロマトグラフィーでさらに精製した。（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０％〜１００％、０．１％ギ酸を含む）。得られたギ酸塩をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、アンバーライトＩＲＡ−４００（ＯＨ）樹脂を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した後に、濾過および真空下で濃縮して、純粋な遊離型生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｂ、１Ｈ）、３．８５（ｂ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．１０（ｍ、５Ｈ）、２．７１−２．５０（ｍ、６Ｈ）、２．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０７−１．７２（ｍ、５Ｈ）、１．６９−１．４７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４１５．８。
【化１２７】
2019535825.tif 000214
【０４０６】
実施例１７：８−アセチル−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題の化合物を、無水酢酸がクロロギ酸メチルの代わりに用いられたことを除いて、１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、０．５Ｈ）、４．０４−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、０．５Ｈ）、３．４５−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．７０−２．４９（ｍ、６Ｈ）、２．４３−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．０５−１．７２（ｍ、５Ｈ）、１．６９−１．４９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：３９９．８。
【化１２８】
2019535825.tif 000215
【０４０７】
実施例１８：Ｎ−メチル−１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの調製：表題の化合物を、Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドがクロロギ酸メチルの代わりに用いられたことを除いて、１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ６．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｄｔ、Ｊ＝４．７、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄｔ、Ｊ＝４．５、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１６−２．８６（ｍ、６Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．５９−２．３６（ｍ、７Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．９１−１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．６６−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．３８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４１４．８。
【化１２９】
2019535825.tif 000216
【０４０８】
実施例２０：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ブロモエチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．５００ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）と、ＡＣＮ（７ｍＬ）と、１−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン（０．３３７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）と、Ｋ２ＣＯ３（０．９５４ｇ、６．９ｍｍｏｌ、５当量）との混合物を加熱し、８０℃で３日間攪拌した。次いで、得られた混合物を濾過し、真空下で濃縮して粗残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、０％〜１０％）でさらに精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−６．９４（ｍ、３Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｂ、１Ｈ）、３．７５（ｂ、１Ｈ）、３．４０（ｓｅｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．６５−２．３９（ｍ、５Ｈ）、２．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９−１．６０（ｍ、５Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．２９（ｍ、１１Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４８５．８
【化１３０】
2019535825.tif 000217
【０４０９】
実施例２１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製：表題化合物を、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩が１−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジンの代わりに用いられたことを除いて、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０７−６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．９５−６．８７（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｂ、１Ｈ）、３．７２（ｂ、１Ｈ）、３．６０−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．７４−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．２６（ｍ、１１Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４１４．８
【化１３１】
2019535825.tif 000218
【０４１０】
実施例２２：ｔｅｒｔ−ブチル  １−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ブロモエチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）と、ＴＨＦ（３６ｍＬ）と、１−（ｐ−トリル）ピペラジン（０．６６０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１当量）と、トリエチルアミン（０．４１６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）との溶液を加熱し、７０℃で３日間攪拌した。次いで、得られた混合物を濾過し、真空下で濃縮して粗残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、０％〜１０％）でさらに精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．２２−２．９８（ｍ、６Ｈ）、２．６７−２．４５（ｍ、６Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．６６（ｍ、５Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．３４（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４５７．８
【化１３２】
2019535825.tif 000219
【０４１１】
実施例２３：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ブロモエチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）と、ＴＨＦ（１２ｍＬ）と、２−メチル−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．５４９ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）と、トリエチルアミン（０．５００ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、３．５当量）との溶液を加熱し、７０℃で３日間攪拌した。次いで、得られた混合物を濾過し、真空下で濃縮して粗残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、０％〜１０％）でまず精製した。得られた画分を、Ｃ１８カラムを用いたカラムクロマトグラフィーでさらに精製した。（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０％〜１００％、０．１％％ＮＨ４ＯＨを含む）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１６−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｂ、４Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８−２．４２（ｍ、９Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９−１．６６（ｍ、５Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．３３（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４９７．８
【化１３３】
2019535825.tif 000220
【０４１２】
実施例２４：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−モルホリノフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製：表題化合物を、４−（２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリンが２−メチル−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに用いられたことを除いて、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９４−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．７８（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．６６（ｍ、５Ｈ）、３．３４−２．８４（ｍ、１０Ｈ）、２．６７−２．３７（ｍ、６Ｈ）、２．３１（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．５９（ｍ、５Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．３０（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：５２８．８
【化１３４】
2019535825.tif 000221
【０４１３】
実施例２５：３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．４５０ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌した後に、ＭｅＯＨで希釈し、真空下で濃縮して、生成物をＴＦＡ塩として得た。得られたＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、アンバーライトＩＲＡ−４００（ＯＨ）樹脂を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した後に、濾過および真空下で濃縮して、純粋な遊離型生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．９３（ｍ、３Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓｅｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄｔ、Ｊ＝４．３、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄｔ、Ｊ＝４．３、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．７４−２．３７（ｍ、９Ｈ）、１．９１−１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．７７−１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：３８５．８
【化１３５】
2019535825.tif 000222
【０４１４】
実施例２６：３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートが、３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの代わりに用いられたことを除いて、３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．１８−７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．０９−７．０３（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｄｔ、Ｊ＝５．０、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｔ、Ｊ＝５．０、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．８５−２．６１（ｍ、５Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：３１４．８
【化１３６】
2019535825.tif 000223
【０４１５】
実施例２７：８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメートの調製：３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）と、ジクロロメタン（２ｍＬ）と、トリエチルアミン（０．４４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）との溶液を０℃に冷却した後に、メタンスルホニルクロリド（０．０３２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２当量）を溶液に加えた。反応溶液を室温に戻し、３時間攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、セライトに真空下でロードして、Ｃ１８を用いたカラムクロマトグラフィーでさらに精製した。（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０％〜１００％、０．１％ギ酸を含む）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１３−２．９５（ｍ、５Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．８６−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．３１（ｍ、７Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９７−１．５７（ｍ、７Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４３５．８
【化１３７】
2019535825.tif 000224
【０４１６】
実施例２８：３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメートの調製：表題化合物を、３−（２−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンが、３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．３４−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．０８（ｍ、３Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄｔ、Ｊ＝４．８、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．０９（ｍ、１１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４６３．７
【化１３８】
2019535825.tif 000225
【０４１７】
実施例２９：８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（２−モルホリノフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメートの調製：表題化合物を、３−（２−（４−（２−モルホリノフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンが、３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．１３−６．９０（ｍ、４Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．７０（ｄｔ、Ｊ＝４．７、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．０８（ｍ、１６Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：５０７．２
【化１３９】
2019535825.tif 000226
【０４１８】
実施例３０：３−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメートの調製：表題化合物を、３−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンが、３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４７−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．２８（ｍ、１２Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．１２−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４７６．２
【化１４０】
2019535825.tif 000227
【０４１９】
実施例３１：３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメートの調製：表題化合物を、３−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンが、３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．３１−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｄｔ、Ｊ＝４．９、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄｔ、Ｊ＝５．２、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１−３．１０（ｍ、５Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：３９２．７。
【化１４１】
2019535825.tif 000228
【０４２０】
実施例３２：８−（フェニルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、ベンゼンスルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．４４（ｍ、６Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７２−１．５３（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４９８．２。
【化１４２】
2019535825.tif 000229
【０４２１】
実施例３３：８−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．３９（ｍ、６Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．５０（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：５２８．２。
【化１４３】
2019535825.tif 000230
【０４２２】
実施例３４：８−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．３４（ｍ、６Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．４９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：５３２．２。
【化１４４】
2019535825.tif 000231
【０４２３】
実施例３５：８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．４１−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．２２−３．０６（ｍ、５Ｈ）、２．６９−２．４７（ｍ、６Ｈ）、２．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．６５（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：５０６．２。
【化１４５】
2019535825.tif 000232
【０４２４】
実施例３６：８−（チオフェン−２−イルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、チオフェン−２−スルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１２−２．９７（ｍ、５Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．４１（ｍ、６Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．５７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：５０４．１。
【化１４６】
2019535825.tif 000233
【０４２５】
実施例３７：４−（（１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）ベンゾニトリルの調製：表題化合物を、４−シアノベンゼンスルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．０７（ｍ、５Ｈ）、２．６８−２．４８（ｍ、６Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．６５（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：５２３．２。
【化１４７】
2019535825.tif 000234
【０４２６】
実施例３８：８−（（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０６（ｍ、５Ｈ）、２．６７−２．４７（ｍ、６Ｈ）、２．３２−２．２１（ｍ、４Ｈ）、２．１３−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．６５（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：５７８．１。
【化１４８】
2019535825.tif 000235
【０４２７】
実施例３９：８−（（（メチルスルホニル）メチル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、（メチルスルホニル）メタンスルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．７３−２．５２（ｍ、６Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１５−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．６５（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：５１４．２。
【化１４９】
2019535825.tif 000236
【０４２８】
実施例４０：２−（（１−オキソ−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）アセトニトリルの調製：表題化合物を、シアノメタンスルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．０２−３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．７３−２．５４（ｍ、６Ｈ）、２．３４（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．７１（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４６１．２。
【化１５０】
2019535825.tif 000237
【０４２９】
実施例４１：８−（プロピルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、１−プロパンスルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．５０（ｍ、６Ｈ）、２．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０７−１．６５（ｍ、９Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４６４
【化１５１】
2019535825.tif 000238
【０４３０】
実施例４２：３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、トリフルオロメタンスルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．２３（ｂ、３Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．５６−２．３８（ｍ、６Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．９８−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．５２（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４９０
【化１５２】
2019535825.tif 000239
【０４３１】
実施例４３：８−（イソプロピルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、２−プロパンスルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１２−２．９４（ｍ、５Ｈ）、２．５８−２．３６（ｍ、６Ｈ）、２．１８（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．７１−１．４５（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４６４
【化１５３】
2019535825.tif 000240
【０４３２】
実施例４４：８−（シクロプロピルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、シクロプロパンスルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．７０−２．５０（ｍ、６Ｈ）、２．３６−２．２５（ｍ、５Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．６５（ｍ、５Ｈ）、１．２３−１．１１（ｍ、２Ｈ）、１．０７−０．９５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４６２
【化１５４】
2019535825.tif 000241
【０４３３】
実施例４５：３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０９−２．９３（ｍ、６Ｈ）、２．５９−２．３６（ｍ、８Ｈ）、２．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．５６（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：５１８
【化１５５】
2019535825.tif 000242
【０４３４】
実施例４６：８−（イソブチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、イソブタンスルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）３．１６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．２、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０−２．４９（ｍ、６Ｈ）、２．３７−２．２０（ｍ、５Ｈ）、２．０７−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．６７（ｍ、５Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４７８
【化１５６】
2019535825.tif 000243
【０４３５】
実施例４７：８−（シクロペンチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、シクロペンタンスルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）３．０３（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．５７−２．３７（ｍ、６Ｈ）、２．１８（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．４２（ｍ、１５Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４９０
【化１５７】
2019535825.tif 000244
【０４３６】
実施例４８：８−（シクロヘキシルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、シクロヘキサンスルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．７７（ｔｔ、Ｊ＝３．４、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．３６（ｍ、６Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．０６−１．９４（ｂ、２Ｈ）、１．９１−１．７２（ｍ、６Ｈ）、１．７２−１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｑｄ、Ｊ＝３．３、１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３−０．９９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：５０４
【化１５８】
2019535825.tif 000245
【０４３７】
実施例４９：８−（エチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、エタンスルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．９８（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０−２．４８（ｍ、６Ｈ）、２．３１（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０７−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．６６（ｍ、５）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４５０
【化１５９】
2019535825.tif 000246
【０４３８】
実施例５０：８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、ピリジン−３−スルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｔ、Ｊ＝１．９、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、Ｊ＝４．９、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．０５（ｍ、６Ｈ）、２．６６−２．４７（ｍ、６Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）２．０９（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．６４（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４９９
【化１６０】
2019535825.tif 000247
【０４３９】
実施例５１：８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．４８（ｍ、６Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．６４（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：５０２
【化１６１】
2019535825.tif 000248
【０４４０】
実施例５２：８−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメートの調製：表題化合物を、１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８（ｂ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．０５（ｍ、１０Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１９−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．７２−１．５８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４８８
【化１６２】
2019535825.tif 000249
【０４４１】
実施例５３：８−（フラン−２−イルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、フラン−２−スルホニルクロリドがメタンスルホニルクロリドの代わりに用いられたことを除いて、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンホルメート用の手順に従って調製した。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．０７（ｍ、５Ｈ）、２．６８−２．４６（ｍ、６Ｈ）、２．３３−２．１８（ｍ、４Ｈ）、２．０７−１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．７９−１．６０（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４８８
【化１６３】
2019535825.tif 000250
【０４４２】
実施例５４：３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：８−ベンジル−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（３．２５ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｐｄ／Ｃ（０．６５ｇ、２０重量％）と、ＭｅＯＨ（５４ｍＬ）との混合物を室温でＨ２の１気圧下（充填バルーン）にて一晩攪拌した。混合物をセライトのプラグを通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して粗油を得た。粗油（２．４３ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、その後トリエチルアミン（５．５５ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。０℃に冷却した後に、メタンスルホニルクロリド（２．８３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応を室温まで戻し、３０分間攪拌した。この時点で、反応物を脱イオン水で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮し粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０％〜１０％）でさらに精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．１８（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．６２（ｍ、５Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。
【化１６４】
2019535825.tif 000251
【０４４３】
実施例５５：３−（２−ヒドロキシエチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンが、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの代わりに用いられたことを除いて、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート用手順に従って調製した。生成物をまず、Ｃ１８カラムを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０％〜１００％、０．１％のギ酸を含む）、続いてシリカゲルカラムで精製した（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．７１（ｍ、６Ｈ）。
【化１６５】
2019535825.tif 000252
【０４４４】
実施例５６：３−（２−ブロモエチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：３−（２−ヒドロキシエチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．８９０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１当量）とジクロロメタン（１２ｍＬ）の溶液を０℃に冷却した後、トリフェニルホスフィン（１．２６ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）と四臭化炭素（１．６ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）を順次その溶液に添加した。反応溶液を室温に、４時間かけて戻した。次に、得られた混合物を濾過し、真空下で濃縮して粗混合物を得た。この混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に懸濁し、ジエチルエーテルを用いて２回濾過して濾過ケークを洗浄した。最終濾過液を真空下でセライトにロードし、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０％〜４０％）によりさらに精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ４．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝５．３、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４−３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．７１（ｍ、３Ｈ）。
【化１６６】
2019535825.tif 000253
【０４４５】
実施例５７：３−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：３−（２−ブロモエチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アルスピロ［４．５］デカン−１−オン（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１当量）と、１−（４−メトキシフェニル）−ピプラジン（ｐｉｐｒａｚｉｎｅ）（５９．３３ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、２．１当量）と、アセトニトリル（２ｍＬ）との溶液を、１時間１２０℃でマイクロ波加熱した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、生成物を１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３中に懸濁し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得た後、それをジクロロメタンに溶解し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、０％〜１０％）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．８（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．７１（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４５２。
【化１６７】
2019535825.tif 000254
【０４４６】
実施例５８：３−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピプラジンが１−（４−メトキシフェニル）−ピプラジンの代わりに用いられたことを除いて、３−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン用の手順に従って調製および精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５（ｄ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．２８（ｍ、７Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．６７−２．５５（ｍ、６Ｈ）、２．３（ｄｄ、Ｊ＝７．１、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．０−１．７４（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４９０
【化１６８】
2019535825.tif 000255
【０４４７】
実施例５９：４−（４−（２−（８−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルの調製：表題化合物を、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、３当量）がマイクロ波混合物に加えられ、かつ１−（４−シアノフェニル）−ピプラジンが１−（４−メトキシフェニル）−ピプラジンの代わりに用いられたことを除いて、３−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン用の手順に従って調製および精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．２６（ｍ、７Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．６４−２．５２（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｄｄ、Ｊ＝６．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．７４（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４４７
【化１６９】
2019535825.tif 000256
【０４４８】
実施例６０：８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、１２０℃で１．５時間マイクロ波加熱され、かつ１−（４−ニトロフェニル）−ピプラジンが１−（４−メトキシフェニル）−ピプラジンの代わりに用いられたことを除いて、３−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン用の手順に従って調製および精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．２８（ｍ、３Ｈ）、２．８（ｓ、３Ｈ）、２．６７−２．５（ｂ、６Ｈ）、２．２８（ｄｄ、Ｊ＝６．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．７２（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４６７
【化１７０】
2019535825.tif 000257
【０４４９】
実施例６１：３−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、１２０℃で２時間マイクロ波加熱され、かつ１−（４−クロロフェニル）−ピプラジンが１−（４−メトキシフェニル）−ピプラジンの代わりに用いられたことを除いて、３−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン用の手順に従って調製および精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．２６（ｍ、３Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．８（ｓ、３Ｈ）、２．６６−２．５２（ｍ、６Ｈ）、２．２７（ｄｄ、Ｊ＝６．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．７（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４５６
【化１７１】
2019535825.tif 000258
【０４５０】
実施例６２：３−（２−（４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、１−（４−ヨードフェニル）−ピプラジンが１−（４−メトキシフェニル）−ピプラジンの代わりに用いられたことを除いて、３−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン用の手順に従って調製および精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４−３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．６２−２．５（ｍ、６Ｈ）、２．２６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．６９（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：５４８
【化１７２】
2019535825.tif 000259
【０４５１】
実施例６３：３−（２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−ピプラジンが１−（４−メトキシフェニル）−ピプラジンの代わりに用いられたことを除いて、３−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン用の手順に従って調製および精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４−３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．８（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．５（ｍ、６Ｈ）、２．２７（ｄｄ、Ｊ＝６．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．６９（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４４０。
【化１７３】
2019535825.tif 000260
【０４５２】
３−モルホリノ−４−ニトロベンゾニトリルの調製：３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（０．６ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１当量）とモルホリン（０．６２９ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、２当量）のジメチルスルホキシド（６．５７ｍＬ）溶液を６０℃で４時間加熱した。反応溶液を水２０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それを次の工程でさらなる精製をせずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：２３４
【化１７４】
2019535825.tif 000261
【０４５３】
４−（５−メチル−２−ニトロフェニル）モルホリンの調製：表題化合物を、２−フルオロ−４−メチル−１−ニトロベンゼンが３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルの代わりに用いられたことを除いて、３−モルホリノ−４−ニトロベンゾニトリル用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｂ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：２２３
【化１７５】
2019535825.tif 000262
【０４５４】
３−モルホリノ−４−ニトロフェノールの調製：表題化合物を、３−フルオロ−４−ニトロフェノールが３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルの代わりに用いられたことを除いて、３−モルホリノ−４−ニトロベンゾニトリル用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．０２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：２２５
【化１７６】
2019535825.tif 000263
【０４５５】
４−（２−ニトロ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）モルホリンの調製：３−モルホリノ−４−ニトロフェノール（１．３４ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１当量）と、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．０５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１．０５当量）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、３当量）とのジクロロメタン（３０．０ｍＬ）溶液を、２５℃で１６時間攪拌した。反応溶液を水４０ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それを次の工程でさらなる精製をせずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）、０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：３５５
【化１７７】
2019535825.tif 000264
【０４５６】
４−（５−メチル−２−（４−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリンの調製：４−（５−メチル−２−ニトロフェニル）モルホリン（１．５８ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、１当量）と、炭素担持Ｐｄ（３１６ｍｇ、２０重量％）と、メタノール（７２ｍＬ）との混合物を、Ｈ２の１気圧（充填バルーン）下にて２５℃で４８時間攪拌した。混合物をセライトのプラグを通して濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して粗中間体、４−メチル−２−モルホリノアニリンを得た。
【０４５７】
（（（４−ニトロフェニル）スルホニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（４−ニトロベンゼンスルホネート）（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）と、４−メチル−２−モルホリノアニリン（０．３４６ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、４当量）と、アセトニトリル（４．７ｍＬ）とを、挿入しないタイプのバイアルキャップをしたマイクロ波反応バイアル（１０ｍＬ）中で混合した。混合物を入れた反応バイアルを、マイクロ波中にて１７５℃で１時間反応させた。１時間後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、ＨＣｌ（１０％、３×３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。（酢酸エチル／ジクロロメタン、０％〜１０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｂ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．２４（ｂ、８Ｈ）、３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４４７
【化１７８】
2019535825.tif 000265
【０４５８】
３−モルホリノ−４−（４−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルの調製：表題化合物を、３−モルホリノ−４−ニトロベンゾニトリルが４−（５−メチル−２−ニトロフェニル）モルホリンの代わりに用いられ、４−アミノ−３−モルホリノニトロベンゾニトリルが４−メチル−２−モルホリノアニリンの代わりに用いられたことを除いて、４−（５−メチル−２−（４−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリン用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、４Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：４５８
【化１７９】
2019535825.tif 000266
【０４５９】
４−（２−（４−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）モルホリンの調製：表題化合物を、４−（２−ニトロ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）モルホリンが４−（５−メチル−２−ニトロフェニル）モルホリンの代わりに用いられ、２−モルホリノ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）アニリンが４−メチル−２−モルホリノアニリンの代わりに用いられたことを除いて、４−（５−メチル−２−（４−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリン用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．２３（ｂ、４Ｈ）、３．１６（ｂ、４Ｈ）、３．０３（ｂ、４Ｈ）、０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：５７９
【化１８０】
2019535825.tif 000267
【０４６０】
４−（５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリンの調製：炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１２当量）を、アセトニトリルとジメチルスルホキシドの混合物（ＣＨ３ＣＮ／ＤＭＳＯ４９：１、２．４ｍＬ）に加え、５０℃に加熱した。チオフェノール（０．９８８ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、１０当量）を、該混合物に攪拌しながらシリンジを介して滴加した。３０分後に、４−（５−メチル−２−（４−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリン（０．４１０ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリルとジメチルスルホキシドの溶液（アセトニトリル／ジメチルスルホキシド４９：１、４．５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を３時間攪拌し、過剰なＮａＯＨ溶液（４０％）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（５×３０ｍＬ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗油を得た。該粗油を逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中アセトニトリル、０．１％ギ酸を含む１％〜１００％の勾配）によって精製して、所望のピペラジンのギ酸塩を得た。該塩をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機相を真空下で濃縮して生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８７−６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．１８（ｂ、４Ｈ）、３．０７（ｂ、４Ｈ）、２．９８（ｂ、４Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：２６２
【化１８１】
2019535825.tif 000268
【０４６１】
３−モルホリノ−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルの調製：表題化合物を、３−モルホリノ−４−（４−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルが、４−（５−メチル−２−（４−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリンの代わりに用いられたことを除いて、４−（５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリン用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．２１（ｂ、４Ｈ）、３．１１（ｂ、４Ｈ）、３．００（ｂ、４Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：２７３
【化１８２】
2019535825.tif 000269
【０４６２】
４−（２−（ピペラジン−１−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）モルホリンの調製：表題化合物を、４−（２−（４−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）モルホリンが４−（５−メチル−２−（４−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリンの代わりに用いられたことを除いて、４−（５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリン用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｂ、４Ｈ）、３．１０−２．９２（ｂ、８Ｈ）、０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：３９４
【化１８３】
2019535825.tif 000270
【０４６３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（４−メチル−２−モルホリノフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ブロモエチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．０５ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１当量）と、４−（５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリン（０．０４４ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１．２当量）と、トリエチルアミン（０．０７０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、５当量）とのアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を１２０℃で１時間マイクロ波加熱した。反応混合物を濾過し、濾過液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。（メタノール／ジクロロメタン、０％〜１０％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８７−６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．７３（ｍ、５Ｈ）、３．３１−２．９４（ｍ、１０Ｈ）、２．７０−２．４７（ｍ、６Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．３８（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：５４３
【化１８４】
2019535825.tif 000271
【０４６４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（４−シアノ−２−モルホリノフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製：表題化合物を、３−モルホリノ−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルが４−（５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリン代わりに用いられたことを除いて、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（４−メチル−２−モルホリノフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．７３（ｍ、５Ｈ）、３．４０−２．９８（ｍ、１０Ｈ）、２．７２−２．４５（ｍ、６Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．６７（ｍ、５Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．３８（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：５５４
【化１８５】
2019535825.tif 000272
【０４６５】
８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（２−モルホリノ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：表題化合物を、４−（２−（ピペラジン−１−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）モルホリンが４−（５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）モルホリンの代わりに用いられ、３−（２−ブロモエチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンがｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ブロモエチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの代わりに用いられたことを除いて、３−（２−（４−（４−メチル−２−モルホリノフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２１−２．９４（ｂ、８Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．４１（ｍ、６Ｈ）、２．３０（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８−１．６７（ｍ、７Ｈ）、０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：６５３
【化１８６】
2019535825.tif 000273
【０４６６】
３−（２−（４−（４−メチル−２−モルホリノフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（４−メチル−２−モルホリノフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．０７７ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、１当量）のトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（１：３、２ｍＬ）溶液を、２５℃で３０分間攪拌した。反応溶液をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮して粗中間体をトリフルオロ酢酸塩として得た。得られた物質をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で逆洗し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して粗中間体を遊離塩基として得た。
【０４６７】
得られた遊離塩基（０．０５２ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却して、トリメチルアミン（０．０５８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、５当量）とメタンスルホニルクロリド（０．０２６、０．２２８ｍｍｏｌ、２当量）とを加えた。反応溶液を２５℃で３０分間攪拌し、真空下で濃縮して粗固形物を得た。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。（メタノール／ジクロロメタン、０％〜１０％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７９−６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．３７−２．８８（ｂ、１１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．６９−２．３３（ｂ、６Ｈ）、２．２７−２．１６（ｍ、４Ｈ）、２．０２−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．６２（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：５２１
【化１８７】
2019535825.tif 000274
【０４６８】
４−（４−（２−（８−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−モルホリノベンゾニトリルの調製：表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（４−（４−シアノ−２−モルホリノフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートが、３−（２−（４−（４−メチル−２−モルホリノフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの代わりに用いられたことを除いて、３−（２−（４−（４−メチル−２−モルホリノフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン用の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５５−２．９６（ｂ、１１Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．４０（ｂ、６Ｈ）、２．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．７１（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：５３２
【化１８８】
2019535825.tif 000275
【０４６９】
３−（２−（４−（４−ヒドロキシ−２−モルホリノフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製：小さなバイアルに、８−（メチルスルホニル）−３−（２−（４−（２−モルホリノ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１９０ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、ヘキサメチルホスホルアミド（１．５ｍＬ）中に溶解した。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物（０．２３０ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、３当量）を加え、続いて３００ｍｇの４Å分子ふるいを加えた。反応混合物を６０℃で４８時間攪拌した後に、濾過し真空下で濃縮して粗油を得た。表題化合物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。（メタノール／ジクロロメタン、０％〜１０％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０−６．３２（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３８−２．８４（ｂ、１１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．３３（ｂ、６Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．７９−１．６０（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：５２３。
製剤
【０４７０】
本発明はまた、本発明の５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性調節因子を含む組成物または製剤に関する。一般的に、本発明の組成物は、５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性の調節を提供するのに有効な本開示の一つ以上の化合物および本発明のその塩の有効量と、一つ以上の賦形剤とを含む。
【０４７１】
本発明では、「賦形剤」および「担体」という用語は、本発明の説明全体を通して互換的に使用され、本明細書では、「安全かつ効果的な医薬組成物の製剤化に使用される成分」として定義される。
【０４７２】
調合者は、賦形剤を使用することで、まずは安全、安定で、機能的な医薬品の送達に役立ち、送達用のビヒクル全体の一部としてのみならず、活性成分を受容者に効果的に吸収させる手段として役立つことも理解している。賦形剤は、不活性充填剤と同様の簡単で直接的な役割を果たすことができるか、または本明細書で使用される場合、賦形剤は、部分的にｐＨ安定化手段となるかもしくはコーティングとなって、成分を胃に安全に確実に送達させるものであってもよい。調合者はまた、本発明の化合物が、改善された細胞効能、薬物動態特性、さらには改善された経口バイオアベイラビリティを持つという点を利用することができる。
【０４７３】
本教示は、本明細書に記載される少なくとも一つの化合物と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物も提供する。こうした担体の例は、当業者に周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載されている手順など、許容できる薬学的手順に従って調製されてもよく、この文献の開示全体は、参照により全ての目的に対し本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能」とは、毒性学的観点から医薬品用途で使用するのに許容され、活性成分に悪影響をもたらさない物質のことを指す。したがって、薬学的に許容可能な担体は、製剤に含まれる他の成分との適合性があり、生物学的に許容可能なものである。補助的な活性成分も医薬組成物に組み込まれ得る。
【０４７４】
本教示の化合物は、経口的もしくは非経口的に、そのままで、または従来の医薬担体と組み合わせて投与することができる。適用可能な固体担体には、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、滑沢剤、圧縮助剤、結合剤もしくは錠剤分解剤、または封入材料としても機能することができる一つ以上の物質が含まれ得る。本化合物は、従来的な方法で、例えば、既知の５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性調節因子に使用される方法と類似した方法で製剤化することができる。本明細書に開示される化合物を含む経口製剤には、錠剤、カプセル剤、バッカル形態、トローチ剤、ロゼンジ剤、および経口液体、懸濁液または溶液を含めた、従来から使用されている任意の経口形態が含まれ得る。散剤の場合、担体は、細かく分割された固形物であってもよく、細かく分割された化合物との混合物となる。錠剤の場合、本明細書に開示される化合物を、必要な圧縮特性を有する担体と適切な比率で混合し、望ましい形状およびサイズに圧縮することができる。散剤および錠剤は最大９９％の化合物を含むことができる。
【０４７５】
カプセル剤は、本明細書で開示されている一つ以上の化合物と、不活性充填剤および／または希釈剤、例えば、薬学的に許容可能なデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカのデンプン）、糖類、人工甘味剤、粉末セルロース（例えば、結晶性セルロースおよび微結晶性セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ガムなどとの混合物を含み得る。
【０４７６】
有用な錠剤製剤は、従来的な圧縮方法、湿式造粒法または乾式造粒法によって作製でき、薬学的に許容可能な希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を含む）、懸濁剤または安定剤を使用し得るが、これらの例として、以下に限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が挙げられる。表面修飾剤には、非イオン性およびアニオン性の表面修飾剤が含まれる。表面修飾剤の代表的な例には、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが含まれるがこれらに限定されない。本明細書の経口製剤は、標準的な遅延放出性または徐放性の製剤を利用して、化合物の吸収を変化させることができる。経口製剤化はまた、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含む水または果汁に、本明細書に開示の化合物を投入することからなり得る。
【０４７７】
液体担体は、溶液、懸濁液、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤を調製するのに使用でき、また吸入送達用に使用できる。本教示の化合物は、水、有機溶媒、もしくはそれら両方の混合物、または薬学的に許容可能な油もしくは脂肪などの薬学的に許容可能な液体担体中に、溶解または懸濁され得る。液体担体には、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁剤、増粘剤、色素、粘性調節剤、安定剤、および浸透圧調節剤などの他の適切な医薬添加剤が含まれ得る。経口投与および非経口投与用の液体担体の例としては、以下に限定されないが、水（特に、本明細書に記載される添加剤、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム溶液などのセルロース誘導体を含む）、アルコール類（一価アルコールおよびグリコール類などの多価アルコールを含む）およびその誘導体、ならびに油類（例えば、分画ヤシ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与については、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであり得る。滅菌液体担体は、非経口投与のための滅菌液体形態組成物で使用される。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素、またはその他の薬学的に許容可能な噴霧剤であり得る。
【０４７８】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内、または皮下注射に利用され得る。滅菌溶液は静脈内投与することもできる。経口投与用の組成物は、液体または固体のどちらの形態でもよい。
【０４７９】
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳剤、顆粒剤、または坐剤などの単位剤形であることが好ましい。こうした剤形では、医薬組成物は、適切な量の化合物を含む単位用量にさらに分割され得る。単位剤形は、例えば、小包に入った散剤、バイアル、アンプル、予め充填された注射器、または液体を含むサシェなどの、包装された組成物であり得る。あるいは、単位剤形は、カプセル剤または錠剤自体であってもよく、包装された形態の適切な数の任意の組成物であってもよい。かかる単位剤形は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含むことができ、単回用量または２回以上の用量で投与することができる。かかる用量は、例えば、経口的に、植込錠を介して、非経口的に（静脈内注射、腹腔内注射、および皮下注射を含む）、直腸に、経膣的に、および経皮的に、受容者の血流に化合物を導くのに有用な任意の方法で投与され得る。
【０４８０】
特定の疾患状態または障害の治療または抑制のために投与された場合、有効な投薬量は、使用する特定の化合物、投与方法、および治療される症状の重症度、ならびに治療される個体に関連する様々な身体的因子に応じて変わり得ることが理解される。治療用途では、疾患に既に罹患している患者に、本教示の化合物を、その疾患およびその合併症の症状を治癒するかまたは少なくとも部分的に改善するのに十分な量で提供することができる。特定の個体の治療で使用される投与量は通例、主治医によって主観的に決定されなければならない。関与する変動要素には、特定の症状およびその状態、ならびに患者のサイズ、年齢、反応パターンが含まれる。
【０４８１】
ある場合には、以下に限定されないが、定量吸入器、呼吸用吸入器、多用量乾燥粉末吸入器、ポンプ、圧搾式噴霧器、エアロゾルディスペンサー、およびエアロゾル噴霧器などのデバイスを使用して、患者の気道に直接化合物を投与することが望ましいこともある。鼻腔内または気管支内の吸入によって投与するために、本教示の化合物は、液体組成物、固体組成物、またはエアロゾル組成物に製剤化され得る。液体組成物は、例証として、一つ以上の薬学的に許容可能な溶媒中に溶解されたか、部分的に溶解されたか、または懸濁された、本教示の一つ以上の化合物を含み、例えば、ポンプまたは圧搾式噴霧器を用いて投与され得る。溶媒は、例えば、等張食塩水または静菌水であり得る。固体組成物は、例証として、本教示の一つ以上の化合物を含む散剤調製物であってもよく、この調製物は気管支内で使用可能なラクトースまたは他の不活性散剤と混合されている。また該組成物は、例えば、エアロゾルディスペンサーによって、または固体組成物を包み込むカプセル剤を破壊するかまたはカプセル剤に穴を開け、固体組成物を吸入により送達するデバイスによって、投与することができる。エアロゾル組成物は、例証として、本教示の一つ以上の化合物、噴霧剤、界面活性剤、および共溶媒を含んでもよく、例えば、定量デバイスを用いて投与することができる。噴霧剤は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、または生理学的および環境的に許容可能なその他の噴霧剤であり得る。
【０４８２】
本明細書に記載の化合物は、非経口的にまたは腹腔内に投与され得る。これらの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくはエステルの溶液または懸濁液を、ヒドロキシルプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合して水溶液として調製することができる。また、分散液を、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油剤中のこれらの混合物で調製することができる。通常の保管および使用条件下で、これらの調製物は一般に、微生物の成長を阻害するための防腐剤を含む。
【０４８３】
注射に適した医薬品形態には、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射溶液または分散液を即時調製するための滅菌散剤が含まれ得る。一部の実施形態では、該形態は滅菌でき、その粘性によって、シリンジを通して流すことができる。該形態は、製造および保存の条件下で安定しており、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護できることが好ましい。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。
【０４８４】
本明細書に記載の化合物は、経皮的に、すなわち身体表面にわたって、また上皮組織および粘膜組織を含めた身体の通路の内側に、投与することができる。こうした投与は、本教示の化合物（その薬学的に許容可能な塩、水和物、またはエステルを含む）を、ローション、クリーム、泡、パッチ、懸濁液、溶液、および坐剤（直腸および膣など）の状態で使用して実施することができる。
【０４８５】
経皮投与は、本明細書に開示される化合物などの化合物を含む経皮パッチと、化合物に不活性であり、皮膚に対して無害であり、皮膚を介して化合物を送達して血流内に全身吸収させることができる担体とを使用することによって実施できる。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、および閉塞デバイスなどの任意の数の形態をとり得る。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型のいずれかの粘性液体または半固体の乳濁液であり得る。化合物を含む、石油または親水性石油中に分散された吸収性散剤からなるペーストも好適であり得る。担体を含むかもしくは担体を含まない化合物の入った貯蔵部を覆う半透過性膜、または化合物を含む基質などの様々な閉塞器具を使用して、化合物を血流中に放出することができる。その他の閉塞器具は文献で公知である。
【０４８６】
本明細書に記載される化合物は、従来的な坐剤の形態で直腸または膣に投与することができる。坐剤製剤は、坐剤の融点を変えるワックス、およびグリセリンを添加して、または添加することなしに、ココアバターを含む従来の材料から作製できる。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤も使用できる。
【０４８７】
脂質製剤またはナノカプセルを使用して、本教示の化合物を宿主細胞にｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで導入することができる。脂質製剤およびナノカプセルは、当技術分野で公知の方法により調製することができる。
【０４８８】
本教示の化合物の有効性を高めるために、化合物を、標的疾患の治療に有効な他の薬剤と組み合わせることが望ましいことがある。例えば、標的疾患の治療に有効な他の活性化合物（すなわち、他の活性成分または薬剤）は、本教示の化合物と共に投与され得る。他の薬剤は、本明細書に開示される化合物と同時にまたは異なる時点で投与することができる。
【０４８９】
本教示の化合物は、哺乳動物、例えばヒト対象の病理学的状態または障害の治療または抑制に有用であり得る。したがって、本教示は、本教示の化合物（その薬学的に許容可能な塩を含む）、または薬学的に許容可能な担体と併用もしくは会合させた本教示の一つ以上の化合物を含む医薬組成物を、哺乳動物に与えることにより、病理学的状態または障害を治療または抑制する方法を提供する。本教示の化合物は、単独で、またはその他の治療上有効な化合物、もしくはその病理学的状態または障害を治療もしくは抑制するための治療方法と組み合わせて投与できる。
【０４９０】
本発明による組成物の非限定的な例として、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明による本開示の一つ以上の化合物と一つ以上の賦形剤、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明による本開示の一つ以上の化合物と一つ以上の賦形剤、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの本発明による本開示の一つ以上の化合物と一つ以上の賦形剤とが挙げられる。
手順
【０４９１】
５−ヒドロキシトリプタミン受容体７活性調節因子としての化合物の評価および選択において、以下の手順を使用することができる。
セロトニン５ＨＴ７受容体の放射線標識結合試験、方法１：
【０４９２】
試験する本開示の化合物の溶液を、その溶解性に応じて、Ａｓｓａｙ  ＢｕｆｆｅｒまたはＤＭＳＯに溶かした１ｍｇ／ｍｌのストック液として調製する。また、参照化合物クロルプロマジンの類似ストック液を、陽性対照として調製する。本開示の化合物とクロルプロマジンの１１個の希釈液（５×アッセイ濃度）を、段階希釈によりＡｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒで調製して、１０ｐＭから１０μＭの範囲の最終相当アッセイ濃度を得る。
【０４９３】
５ｎＭの［３Ｈ］ＬＳＤ（リセルグ酸ジエチルアミド）ストック液濃度を、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４（Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒ）で調製する。放射リガンドのアリコート（５０μｌ）を、１００μｌのＡｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒを入れた９６ウェルプレートのウェルの中へと分注する。本開示の試験の化合物とクロルプロマジン陽性対照参照化合物のそれぞれの段階希釈の５０μｌアリコートを加える。
【０４９４】
組換え型５ＨＴ７受容体（５０μＬ）を発現する細胞の膜画分を、各ウェルに分注する。膜を、１０ｃｍのプレートに培養した、５ＨＴ７受容体を発現する安定的にトランスフェクトされた細胞株から調製する。この培養は、ＰＢＳでリンスした単層を採取し、冷却した低張性の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に再懸濁および溶解し、２０，０００×ｇで遠心分離して、上清をデカントし、−８０℃で保存することにより行う。該膜の調製物を冷却済みＡｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒの３ｍＬに再懸濁し、２６ゲージ針を用いて数継代ホモジナイズした後に、アッセイで使用する。
【０４９５】
２５０μｌの反応物を、室温で１．５時間インキュベートした後、９６ウェルＦｉｌｔｅｒｍａｔｅハーベスターを用いて、０．３％ポリエチレンイミン処理した９６ウェルフィルターマット上で急速濾過することによって採取する。非特異的結合を減少させるために、冷却されたＡｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒを用いて４回の急速５００μｌ洗浄を行う。フィルターマットを乾燥した後、シンチラントをフィルターに添加し、フィルター上に残った放射能をＭｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで計数する。
【０４９６】
合計放射リガンド結合を表す生データ（ｄｐｍ）（すなわち、特異的＋非特異的結合）を、競合物（すなわち、試験化合物または参照化合物）のモル濃度の対数の関数としてプロットする。正規化された（すなわち、試験化合物または参照化合物の非存在下で観察された結合と比較した放射リガンド結合の割合）生データの非線形回帰を、放射リガンド標識部位へのリガンド競合物の結合を表す３パラメータロジスティックモデルを用いて、Ｐｒｉｓｍ４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）で実施する：
ｙ＝底部＋［（上部−底部）／（１＋１０ｘ−ｌｏｇＩＣ５０）］
ここで、底部は１０μＭの参照化合物の存在下で測定される残留放射リガンド結合（すなわち、非特異的結合）に等しく、上部は競合物が存在しない場合に観察される総放射リガンド結合に等しい。ｌｏｇ  ＩＣ５０（すなわち、放射リガンド結合を５０％減少させるリガンド濃度の対数）をデータから概算し、これを用いてＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ近似からＫｉを得る：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［リガンド］／ＫＤ）
ここで、［リガンド］はアッセイ放射リガンド濃度と等しく、ＫＤは標的受容体に対する放射リガンドの結合定数に等しい。
【０４９７】
また、本開示の化合物を、セロトニン５ＨＴ７受容体に対する放射線標識結合の試験について説明した方法と同一の方法を用いて、１０μＭの単一濃度でスクリーニングして、［３Ｈ］ＬＳＤ結合の阻害割合を算出する。
セロトニン５−ＨＴ７受容体の放射線標識結合試験、方法２：
【０４９８】
試験される本開示の化合物の溶液を、その溶解性に応じて、Ａｓｓａｙ  ＢｕｆｆｅｒまたはＤＭＳＯに溶かした１ｍｇ／ｍｌのストック液として調製する。また、参照化合物クロルプロマジンの類似ストック液を、陽性対照として調製する。本開示の化合物とクロルプロマジンの１１個の希釈液（５×アッセイ濃度）を、段階希釈によりＡｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒで調製して、１０ｐＭから１０μＭの範囲の最終相当アッセイ濃度を得る。
【０４９９】
５ｎＭの［３Ｈ］−５−ヒドロキシトリプタミン（［３Ｈ］−５ＨＴ）ストック液濃度を、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４（Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒ）で調製する。放射リガンドのアリコート（５０μｌ）を、１００μｌのＡｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒを入れた９６ウェルプレートのウェルの中へと分注する。本開示の試験の化合物とクロルプロマジン陽性対照参照化合物のそれぞれの段階希釈の５０μｌアリコートを加える。
【０５００】
組換え型５ＨＴ７受容体（５０μＬ）を発現する細胞の膜画分を、各ウェルに分注する。膜を、１０ｃｍのプレートに培養した、５ＨＴ７受容体を発現する安定的にトランスフェクトされた細胞株から調製する。この培養は、ＰＢＳでリンスした単層を採取し、冷却した低張性の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に再懸濁および溶解し、２０，０００×ｇで遠心分離して、上清をデカントし、−８０℃で保存することにより行う。該膜の調製物を冷却済みＡｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒの３ｍＬに再懸濁し、２６ゲージ針を用いて数継代ホモジナイズした後に、アッセイで使用する。
【０５０１】
２５０μｌの反応物を、室温で１．５時間インキュベートした後、９６ウェルＦｉｌｔｅｒｍａｔｅハーベスターを用いて、０．３％ポリエチレンイミン処理した９６ウェルフィルターマット上で急速濾過することによって採取する。非特異的結合を減少させるために、冷却されたＡｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒを用いて４回の急速５００μｌ洗浄を行う。フィルターマットを乾燥した後、シンチラントをフィルターに添加し、フィルター上に残った放射能をＭｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで計数する。
【０５０２】
合計放射リガンド結合を表す生データ（ｄｐｍ）（すなわち、特異的＋非特異的結合）を、競合物（すなわち、試験化合物または参照化合物）のモル濃度の対数の関数としてプロットする。正規化された（すなわち、試験化合物または参照化合物の非存在下で観察された結合と比較した放射リガンド結合の割合）生データの非線形回帰を、放射リガンド標識部位へのリガンド競合物の結合を表す組み込み３パラメータロジスティックモデルを用いて、Ｐｒｉｓｍ４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）で実施する：
ｙ＝底部＋［（上部−底部）／（１＋１０ｘ−ｌｏｇＩＣ５０）］
ここで、底部は１０μＭの参照化合物の存在下で測定される残留放射リガンド結合（すなわち、非特異的結合）に等しく、上部は競合物が存在しない場合に観察される総放射リガンド結合に等しい。ｌｏｇ  ＩＣ５０（すなわち、放射リガンド結合を５０％減少させるリガンド濃度の対数）をデータから概算し、これを用いてＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ近似からＫｉを得る：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［リガンド］／ＫＤ）
ここで、［リガンド］はアッセイ放射リガンド濃度と等しく、ＫＤは標的受容体に対する放射リガンドの結合定数に等しい。
【０５０３】
また、本開示の化合物を、セロトニン５ＨＴ７受容体に対する放射線標識結合の試験について説明した方法と同一の方法を用いて、１０μＭの単一濃度でスクリーニングして、［３Ｈ］−５ＨＴ結合の阻害割合を算出する。
【０５０４】
本発明による代表的な化合物の結果を表１１に列挙する。
表１１：本開示の例示的化合物に関するセロトニン５ＨＴ７受容体の放射線標識結合試験の結果
【表１１−１】
2019535825.tif 000276
【表１１−２】
2019535825.tif 000277
【表１１−３】
2019535825.tif 000278
【０５０５】
機能セロトニン５ＨＴ７  アッセイ、方法１：
【０５０６】
ヒト５ＨＴ７受容体を安定的に発現する細胞株を、５％の透析血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中でアッセイ（１ウェル当たり４０，０００個の細胞）する４８時間前に、９６ウェルのポリ−Ｌ−リシンコートプレートに播種した。アッセイの２０時間前に、培地を無血清ＤＭＥＭに変える。アッセイ当日に、ＤＭＥＭを洗浄し、３０μｌのアッセイ緩衝液（１×Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ重炭酸グルコース緩衝液、０．７５ｍＭ  ＩＢＭＸ、ｐＨ７．４）と交換する。１０分のプレインキュベーションを、３７℃（摂氏）の加湿インキュベーターで行う。次に、本開示の化合物またはクロルプロマジンの３０μｌの２×希釈を添加することにより、細胞を刺激する（０．１ｎＭ〜１０μＭの範囲の最終濃度、各濃度は３回分アッセイされる）。陽性対照（１００μＭフォルスコリン）も含める。ｃＡＭＰを１５分間継続して蓄積させた後にバッファを取り除き、細胞をＣｅｌｌ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＣａｔｃｈＰｏｉｎｔ  ｃＡＭＰ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で溶解する。次に、ヤギ抗ウサギＩｇＧでコーティングされ、ウサギ抗−ｃＡＭＰ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を吸着させた９６ウェルガラス底プレートに溶解物を移す。５分間のインキュベーション後、西洋ワサビペルオキシダーゼ−ｃＡＭＰコンジュゲート（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を加え、室温で２時間インキュベーションする。次に、Ｗａｓｈ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で３回洗浄した後、新たに追加した１ｍＭのＨ２Ｏ２を含むＳｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）中で再構成されたＳｔｏｐｌｉｇｈｔ  Ｒｅｄ基質（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を加え、室温で１５分間のインキュベーションした後に蛍光を測定する（励起５１０〜５４５ｎｍ、発光５６５〜６２５ｎｍ）。各アッセイについて、ｃＡＭＰ較正曲線を作成し、溶解物を含まずかつ抗体を含まない対照も含める。
【０５０７】
アゴニスト試験については、本開示の化合物またはクロルプロマジンの各濃度に対する生データ（最大蛍光、蛍光単位）を、基底（ビヒクル誘導）の蛍光に対して正規化し（基底に対して何倍増加したかを記録する）、薬剤（すなわち、試験化合物または参照化合物）のモル濃度の対数関数としてプロットする。正規化データの非線形回帰を、一つの受容体集団のアゴニスト誘導活性化を表す組み込み３パラメータロジスティックモデル（すなわちＳ字形濃度応答）を用いて、Ｐｒｉｓｍ４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）で実施する：
ｙ＝底部＋［（上部−底部）／（１＋１０ｘ−ｌｏｇＥＣ５０）］
ここで、底部は最良適合基底蛍光と等しく、上部は本開示の化合物またはクロルプロマジンによって誘導される最良適合最大蛍光と等しい。ｌｏｇ  ＥＣ５０（すなわち、本開示の化合物またはクロルプロマジンに対して観察された最大蛍光の５０％の蛍光増加が見られる薬剤濃度の対数）をデータから概算し、ＥＣ５０（アゴニスト効力）を得る。試験化合物の相対的有効性（相対Ｅｍａｘ）の推定値を得るために、その最良適合上部をクロルプロマジンのそれと比較し、クロルプロマジンとの比として表す（参照アゴニストの相対Ｅｍａｘは１．００である）。
【０５０８】
本開示の化合物がアンタゴニストであるかどうかを確認するために、二重付加の代表的な例を用いる。第一に、本開示の化合物（２０μＭ）を３０μｌ加え（最終濃度１０μＭ）、１５分間インキュベーションする。その後、３０μｌのクロルプロマジン（３Ｘ；ＥＣ９０）を加え（アゴニストの最終濃度はＥＣ３０）、ｃＡＭＰを１５分間蓄積させる。次に、上記に詳述したようにサンプルをｃＡＭＰ測定用に処理する。クロルプロマジンに誘発されたｃＡＭＰ蓄積の測定値を、試験化合物の代わりにビヒクルを添加した後にクロルプロマジンにより誘発された信号と比較し、比として表す。続いて「ヒット」（ベースラインで正規化された蛍光のクロルプロマジンに誘発される増加を少なくとも５０％抑制する化合物）を改良Ｓｃｈｉｌｄ分析によって特徴付ける。
【０５０９】
改良Ｓｃｈｉｌｄ分析用に、クロルプロマジン濃度応答等温線の一群を、試験化合物の非存在下および試験化合物の段階的濃度の存在下（参照アゴニストの１５分前に添加）で生成する。理論的に、競合アンタゴニストである化合物は、アゴニストへの最大応答を減少させることなく（すなわち、競合的拮抗作用）、アゴニスト濃度応答等温線の右方向へのシフトを生じさせる。一方、非競合的拮抗作用、半平衡（ｈｅｍｉｅｑｕｉｌｉｂｒｉａ）、および／または予備受容体などの因子は、見かけ上の持続的拮抗作用をもたらす場合がある。こうしたずれを説明するために、改良Ｌｅｗ−Ａｎｇｕｓ法を適用して、アンタゴニストの有効性を確認する（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。簡潔に述べると、アゴニストの等効果濃度（アゴニスト制御曲線のＥＣ２５％に等しい応答を引き出すアゴニストの濃度）を、濃度が測定されたウェル中に存在する本開示の化合物の濃度の関数としてプロットする。ベースライン正規化データの非線形回帰を、以下の方程式を使用してＰｒｉｓｍ  ４．０で実施する：
ｐＥＣ２５％＝−ｌｏｇ（［Ｂ］＋１０−ｐＫ）−ｌｏｇ  ｃ
ここで、ＥＣ２５％は、最大アゴニスト制御曲線応答の２５％に等しい応答を引き出すアゴニストの濃度と等しく、［Ｂ］はアンタゴニスト濃度に等しい；Ｋ、ｃおよびｓは適合パラメータである。パラメータｓはＳｃｈｉｌｄの傾き因子に等しい。ｓが１と著しく異なっていない場合、ｐＫはｐＫＢに等しい。それ以外の場合は、ｐＡ２を計算する（ｐＡ２＝ｐＫ／ｓ）。パラメータｃは比ＥＣ２５％／［Ｂ］に等しい。
５−ＨＴ７受容体に対する機能的有効性アッセイ  方法２：
【０５１０】
本開示の化合物が５−ＨＴ７セロトニン受容体に及ぼす機能的有効性を、ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ  ｃＡＭＰアッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）を使用して、細胞ベースのｃＡＭＰ酵素断片相補性アッセイで測定した。ヒト５ＨＴ７受容体を安定的に発現する細胞を、増殖培地（Ｕｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ培地、２ｍＭ  ＧｌｕｔａＭａｘおよびＧ４１８  １ｍｇ／ｍＬ）でアッセイする１６〜２０時間前に、９６ウェルプレートに４０００個の細胞／ウェルでプレーティングした。アゴニスト、５−カルボキサミドトリプタミン（５−ＣＴ）の段階希釈を、最終濃度範囲１０μＭ〜１０ｎＭで調製した。本開示の化合物を３倍の段階希釈で調製して、最終濃度範囲１０μＭ〜０．１ｎＭを得た。本開示の化合物を、５−ＣＴ非存在下のアゴニスト活性および５−ＣＴ存在下のアンタゴニスト活性について評価している。ｃＡＭＰアッセイに関しては、サプライヤーによって提供された指示に従ってプロトコルを遵守した。簡潔に述べると、５−ＣＴのＥＣ７０濃度を添加する前に、細胞を本開示の化合物で３７℃にて３０分間インキュベートした。さらに３０分後、ｃＡＭＰ抗体／細胞溶解溶液を加え（２０μＬ／ウェル）、室温で６０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ  ＸＳとＥＡ試薬とを加え（２０μＬ／ウェル）、室温で２時間インキュベートした。発光をＥｎｖｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダーで読み取った。
【０５１１】
本明細書に引用されるそれぞれの特許、特許出願、および公開の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０５１２】
本発明は特定の実施形態を参照して開示されてきたが、本発明の真の趣旨および範囲を逸脱することなく、本発明の他の実施形態および変形が当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、こうした全ての実施形態および等価の変形を含むと解釈すべきことが意図される。
【国際調査報告】
2019535825.tif 000299
2019535825.tif 000300
2019535825.tif 000301