(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｔは、特許請求の範囲に記載される通りである］によるキナーゼ阻害剤として使用するのに適した化合物［以下、化合物（Ｃ）］、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体に関する。本発明はさらに、プロテインキナーゼ活性を阻害するｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法であって、プロテインキナーゼを、式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体と接触させるステップを含む方法に関する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物自体、並びに医薬としてのそれらの使用、並びにがん、炎症性障害、心血管疾患、ウイルス誘導性疾患、循環器疾患、線維増殖性疾患及び疼痛感作障害から選択されるプロテインキナーゼによって媒介される疾患の処置方法におけるそれらの使用に関する。2019516688.tif 000215
2019516688.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）によるキナーゼ阻害剤として使用するための化合物［以下、化合物（Ｃ）］、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体
【化１】
2019516688.tif 000157
［式中、
−  Ａのそれぞれは独立して水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルは、ハロ、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、ＯＣ（Ｒ１１）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１１）２Ｃ（Ｒ１１）２Ｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ１１、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、ＳＯ２ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＮＨＲ１１、ＣＯＲ１１、ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＯＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、及びＯＣＯＮ（Ｒ１１）２からなる群から独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、それぞれ任意のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アリール、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ１１）２、アルキル若しくはアリール若しくはヘテロアリールアミド、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ１１、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、ＣＮ、又はＯＲ１１で任意にさらに置換されており、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びＣＦ３からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキル置換基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、モノ−若しくはジアルキルアミノ、アルキル若しくはアリール若しくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており、
−  Ｘ及びＹのそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、Ｏ、Ｃ、Ｓ、ＮＲ７から選択され、Ｒ７は、水素、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１２アルキルから選択され、
−  Ｚのそれぞれは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮ、Ｎ−ＯＲ８であり、Ｒ８は、水素、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１２アルキルから選択され、
−  Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素；Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル及びＣ２〜１５アルキニル（前記Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されている）；ＯＲ１３、ＳＲ１３又はＮ（Ｒ１３）２（Ｒ１３のそれぞれは、互いに独立して、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１２アルキルから選択される）からなる群から選択され、ｊは、０〜７の範囲の整数であり、ただし、ｊ＝０であり、Ｙ＝ＮＲ７である場合、Ａ及びＲ７は、一緒になって、飽和又は不飽和の環式部分を生成することができ、
−  Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル及びＣ２〜１５アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、
−  Ｔのそれぞれは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、又は式（Ｔ−ａ）〜（Ｔ−ｅ）の二価の部分からなる群から選択され、第２の結合点は、環式系のいかなる炭素原子にも存在することができ、点線で示された結合は、任意の二重結合を表し、
【化２】
2019516688.tif 000158
Ｒ９は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１２アルキルから選択され、
−Ｒ’’のそれぞれは、独立して、現れるたびに、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル及びＣ２〜１５アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、ｐ１のそれぞれは、０〜４の範囲の整数であり、ｐ２のそれぞれは、０〜６の範囲の整数であり、ｐ３のそれぞれは、０〜８の範囲の整数であり、ｐ４のそれぞれは、０〜１０の範囲の整数であり、ｐ５のそれぞれは、０〜８の範囲の整数であり、
−ｋのそれぞれは、０〜７の範囲の整数であり、ｌのそれぞれは、０〜１の範囲の整数であり、ｍのそれぞれは、０〜７の範囲の整数であり、ただし、ｋ及びｍの合計は、１以上であり、
−  複素環のそれぞれは、（Ｂ−ａ）〜（Ｂ−ｄ）からなる群から選択される修飾核酸塩基であり、
【化３】
2019516688.tif 000159
式中、
・Ｒｃ及びＲｃ’のそれぞれは、独立して、現れるたびに、水素、ハロ、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、ハロ又はアルキル基から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、ｃのそれぞれは、０〜２の範囲の整数であり、
−  Ｒａのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＮ、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜１５アルキル又はＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、Ｒ１４のそれぞれは、互いに独立して、水素、Ｃ１〜１５アルキル、又はシクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｒａのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、Ｎ（Ｒ１４）２、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、ハロ又はＣ１〜４アルキルから選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ１４のそれぞれは、互いに独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル又はシクロアルキルから選択され、或いは好ましくは、Ｒａのそれぞれは、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５シクロアルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルであり、より好ましくは、Ｒａのそれぞれは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニルであり、
・Ｘ１のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、及びＮ（Ｒｂ）２からなる群から選択され、Ｒｂは、水素、又はハロゲン原子、アリール、ヘテロシクリル若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１５アルキルであり、好ましくは、Ｒｂは、水素、又はアリール、ヘテロシクリル若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜５アルキルから選択され、最も好ましくは、Ｒｂは、水素であり、
・Ｘ２のそれぞれは、水素、又はハロ、Ｃ１〜１５アルキル若しくはＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されているＣ１〜１５アルキルから選択され、好ましくは、Ｘ２は、水素又はＣ１〜４アルキルであり、
・Ｘ３のそれぞれは、水素、ハロ、又はハロ、Ｃ１〜１５アルキル若しくはＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されているＣ１〜１５アルキルから選択され、好ましくは、Ｘ３は、水素、ハロ又はＣ１〜４アルキルであり、
・Ｕのそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣ−Ｒｄから選択され、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜５アルキル又はハロであり、好ましくは、Ｕは、Ｎ又はＣ−Ｒｄであり、Ｒｄは、水素又はハロであり、より好ましくは、ＵはＮである］。
【請求項２】
化合物（Ｃ）のＡが、独立して、以下の部分
【化４】
2019516688.tif 000160
から選択される、一般式（Ｉ）による請求項１に記載のキナーゼ阻害剤として使用するための化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項３】
式（ＩＩ）〜（Ｖ）の化合物［以下、クラス（Ｉ）の化合物（Ｃ）］の中から選択される化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体
【化５】
2019516688.tif 000161
［式中、
−  Ｒａのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＮ、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜１５アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、Ｒ１４のそれぞれは、互いに独立して、水素、Ｃ１〜１５アルキル、シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｒａのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、Ｎ（Ｒ１４）２、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキルから選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ１４のそれぞれは、互いに独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキルから選択され、或いは好ましくは、Ｒａのそれぞれは、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５シクロアルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルであり、より好ましくは、Ｒａのそれぞれは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニルであり、
−  Ｕのそれぞれは、独立して、Ｎ、Ｃ−Ｒｄからなる群から選択され、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜５アルキル又はハロであり、好ましくは、Ｕは、Ｎ又はＣ−Ｒｄであり、Ｒｄは、水素又はハロであり、より好ましくは、Ｕは、Ｎであり、
−  Ｒ’及びＲ’’’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２１、Ｎ（Ｒ２１）２、ＯＣ（Ｒ２１）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ２１）２Ｃ（Ｒ２１）２Ｏ、ＳＯ２Ｒ２２又はＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）２から選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｎ（Ｒ２１）２、ＣＯＮ（Ｒ２１）２、ＳＯ２Ｒ２２、又はＣＮから選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意にさらに置換されており、Ｒ２１及びＲ２２のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜５アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル及びＣＦ３からなる群から選択され、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール及びアラルキル置換基は、ハロ又はヘテロシクリルで任意に置換されており、Ｒ’は、アリール基の２つの炭素原子に結合し、それによって二環式系を生成することができ、或いはＷが窒素である場合、Ｒ’は、アリール基の１個の炭素原子及び窒素原子に結合し、それによって二環式系を生成することができ、ｎは、０〜４の範囲の整数であり、好ましくは、ｎは、０〜３の範囲の整数であり、ｉは、０〜４の範囲の整数であり、好ましくは、ｉは、０又は１であり、
−  Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素、Ｃ１〜１０アルキル及びＣ２〜１０アルケニルからなる群から選択され、前記アルキル及びアルケニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素、又はＣ１〜４アルキルから選択され、
−  Ｒ１’’及びＲ２’’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素；Ｃ１〜１０アルキル（前記アルキルは、ハロゲン原子又はアリール基で任意に置換されている）；ＯＲ２３又はＮ（Ｒ２３）２（Ｒ２３のそれぞれは、互いに独立して、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１０アルキルから選択される）からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１’’及びＲ２’’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素；Ｃ１〜５アルキル；ＯＲ２３（Ｒ２３のそれぞれは、互いに独立して、水素、又はＣ１〜４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
−  Ｒｂ及びＲｂ’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素；ハロゲン原子、アリール、ヘテロシクリル又はアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１５アルキルから選択され、好ましくは、Ｒｂ及びＲｂ’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素；アリール、ヘテロシクリル又はアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜５アルキルからそれぞれ選択され、最も好ましくは、Ｒｂは、水素であり、
−  Ｒ７のそれぞれは、独立して、水素、又はＣ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等から選択され、好ましくは、Ｒ７は、水素であり、
−  ｋのそれぞれは、２〜５の範囲の整数であり、
−  Ｗのそれぞれは、独立して、現れるたびに、Ｃ−ハロ、Ｃ−Ｒ２４、Ｏ又はＮから選択され、Ｒ２４は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１０アルキルから選択され、好ましくは、Ｗは、独立して、現れるたびに、Ｃ−ハロ、Ｃ−Ｒ２４又はＮから選択され、好ましくは、Ｒ２４は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
−  Ｅのそれぞれは、独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ−ハロ又はＮＲ２５から選択され、Ｒ２５は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１０アルキルから選択され、好ましくは、Ｅのそれぞれは、独立して、ＣＨ２、Ｏ、又はＮＲ２５から選択され、好ましくは、Ｒ２５は、水素又はＣ１〜５アルキルから選択され、
−  Ｂのそれぞれは、独立して、現れるたびに、Ｃ−ハロ、Ｃ−Ｒ２６、Ｏ、又はＮから選択され、Ｒ２６は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１０アルキルから選択され、好ましくは、Ｂのそれぞれは、独立して、現れるたびに、Ｃ−Ｒ２６、Ｏ、Ｎから選択され、好ましくは、Ｒ２６は、水素；Ｃ１〜５アルキルから選択され、
−  ｊ’のそれぞれは、０〜５の範囲の整数であり、好ましくは、ｊ’は、１〜３の範囲の整数であり、
−  ｊ’’のそれぞれは、０〜１５の範囲の整数であり、好ましくは、ｊ’’は、０〜８の範囲の整数であり、より好ましくは、ｊ’’は、０〜４の範囲の整数であり、
−  Ｒ８のそれぞれは、独立して、水素、又は式（Ｒ８−ａ）の部分からなる群から選択され、Ｇは、Ｎ又はＣであり、Ｒ＊は、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、アリール又はアラルキル基から選択され、Ｒ＊は、Ｇを包含する１つの原子又は環式基の２つの原子に結合し、それによって二環式系を生成することができ、ｈは、０〜４の間の範囲の整数であり、ｏは、０〜１の間の範囲の整数であり、好ましくは、Ｒ８のそれぞれは、独立して、水素、又は式（Ｒ８−ａ）の部分からなる群から選択され、Ｇは、Ｎ又はＣであり、好ましくは、Ｒ＊は、ＯＨ、アリール又はアラルキル基から選択され、Ｒ＊は、Ｇを包含する１つの原子又は環式基の２つの原子に結合し、それによって二環式系を生成することができ、好ましくは、ｈは、１〜３の間の範囲の整数であり、好ましくは、ｏは、０であり、
【化６】
2019516688.tif 000162
−  Ｒ１０のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、シクロアルキル又はＮ（Ｒ２７）２から選択され、Ｒ２７は、独立して、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１０アルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１０のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、又はＮ（Ｒ２７）２から選択され、好ましくは、Ｒ２７は、独立して、水素又はＣ１〜５アルキルから選択される］。
【請求項４】
式（ＶＩ）〜（ＩＸ）の化合物［以下、クラス（ＩＩ）の化合物（Ｃ）］の中から選択される化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体
【化７】
2019516688.tif 000163
［式中、Ｒ’、Ｒ’’’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｕ、Ｗ、Ｂ、Ｅ、ｊ’、ｊ’’、ｉ及びｎは、請求項３に記載される通りであり、ｋ及びｍは、それぞれ独立して、現れるたびに、１〜４の範囲の整数から選択され、好ましくは、ｋは、２であり、ｍは、１である］。
【請求項５】
式（ＩＸ’）〜（ＸＩＩ）の化合物［以下、クラス（ＩＩＩ）の化合物（Ｃ）］の中から選択される化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体
【化８】
2019516688.tif 000164
［式中、Ｒ’、Ｒ’’’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｕ、Ｗ、Ｂ、Ｅ、ｊ’、ｊ’’、ｉ及びｎは、請求項３に記載される通りであり、ｋ及びｍは、それぞれ独立して、現れるたびに、０〜４の範囲の整数から選択され、好ましくは、ｋ及びｍは、１であり、ｐ１は、０〜２の範囲の整数であり、好ましくは、ｐ１は、０であり、Ｒ’’は、独立して、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルから選択され、前記Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ’’は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルから選択され、ただし、式（ＩＸ’）において、ＷがＣ−Ｈであり、Ｒ’及びＲ’’が水素であり、ｍが０であり、ｋが１であり、Ｒ３、Ｒ３’及びＲ７が水素である場合、ｊ’は、１〜３の範囲の整数である］。
【請求項６】
式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩ）の化合物［以下、クラス（ＩＩＩ）の化合物（Ｃ）］の中から選択される化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体
【化９】
2019516688.tif 000165
［式中、Ｒ’、Ｒ’’’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｕ、Ｗ、Ｂ、Ｅ、ｊ’、ｊ’’、ｉ及びｎは、請求項３に記載される通りであり、ｋ及びｍは、それぞれ独立して、現れるたびに、０〜４の範囲の整数から選択され、好ましくは、ｋは０であり、ｍは０であり、ｐ４は、０〜６の範囲の整数であり、好ましくは、ｐ４は、０〜３の範囲の整数であり、より好ましくは、ｐ４は０であり、Ｒ’’は、独立して、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルから選択され、前記Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ’’は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルから選択される］。
【請求項７】
式（ＸＶＩＩ）〜（ＸＸ）の化合物［以下、クラス（Ｖ）の化合物（Ｃ）］の中から選択される化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体
【化１０】
2019516688.tif 000166
［式中、Ｒ’、Ｒ’’’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｕ、Ｗ、Ｂ、Ｅ、ｊ’、ｊ’’、ｉ及びｎは、請求項３に記載される通りであり、点線で示された結合は、少なくとも１つの二重結合を表し、ｋ及びｍは、それぞれ独立して、現れるたびに、０〜４の範囲の整数から選択され、好ましくは、ｋは１であり、ｍは０であり、ｐ５は、０〜４の範囲の整数であり、好ましくは、ｐ５は、０〜２の範囲の整数であり、より好ましくは、ｐ５は、０であり、Ｒ’’は、独立して、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルから選択され、前記Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ’’は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル等から選択される］。
【請求項８】
式（ＸＸＩ）〜（ＸＸＩＶ）の化合物［以下、クラス（ＶＩ）の化合物（Ｃ）］の中から選択される化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体
【化１１】
2019516688.tif 000167
［式中、Ｒ’、Ｒ’’’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｕ、Ｗ、Ｂ、Ｅ、ｊ’、ｊ’’、ｉ及びｎは、請求項３に記載される通りであり、ｋ及びｍは、それぞれ独立して、現れるたびに、０〜４の範囲の整数から選択され、好ましくは、ｋは、１であり、ｍは、０であり、ｐ４は、０〜６の範囲の整数であり、好ましくは、ｐ４は、０〜３の範囲の整数であり、より好ましくは、ｐ４は、０であり、Ｒ’’は、独立して、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルから選択され、前記Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ’’は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル等から選択される］。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物が、以下に記載される式（ＸＸＶＩ）〜（ＬＩＸ）、（ＬＸＩＶ）〜（ＣＸＩＩＩ）又は（ＣＬＶＩＩＩ）の中から選択される化合物である、請求項３に記載の化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
【化１２−１】
2019516688.tif 000168
【化１２−２】
2019516688.tif 000169
【化１２−３】
2019516688.tif 000170
【化１２−４】
2019516688.tif 000171
【化１２−５】
2019516688.tif 000172
【化１２−６】
2019516688.tif 000173
【化１２−７】
2019516688.tif 000174
【化１２−８】
2019516688.tif 000175
【化１２−９】
2019516688.tif 000176
【化１２−１０】
2019516688.tif 000177
【化１２−１１】
2019516688.tif 000178
【化１２−１２】
2019516688.tif 000179
【化１２−１３】
2019516688.tif 000180
【化１２−１４】
2019516688.tif 000181
【化１２−１５】
2019516688.tif 000182
【化１２−１６】
2019516688.tif 000183
【化１２−１７】
2019516688.tif 000184
【化１２−１８】
2019516688.tif 000185
【化１２−１９】
2019516688.tif 000186
【化１２−２０】
2019516688.tif 000187
【化１２−２１】
2019516688.tif 000188
【化１２−２２】
2019516688.tif 000189
【化１２−２３】
2019516688.tif 000190
【化１２−２４】
2019516688.tif 000191
【化１２−２５】
2019516688.tif 000192
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物が、以下に記載される式（ＣＸＩＶ）〜（ＣＸＬＶＩＩ）の中から選択される化合物である、請求項３に記載の化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
【化１３−１】
2019516688.tif 000193
【化１３−２】
2019516688.tif 000194
【化１３−３】
2019516688.tif 000195
【化１３−４】
2019516688.tif 000196
【化１３−５】
2019516688.tif 000197
【化１３−６】
2019516688.tif 000198
【化１３−７】
2019516688.tif 000199
【化１３−８】
2019516688.tif 000200
【化１３−９】
2019516688.tif 000201
【化１３−１０】
2019516688.tif 000202
【化１３−１１】
2019516688.tif 000203
【請求項１１】
式（ＩＶ）の化合物が、以下に記載される式（ＣＸＬＶＩＩＩ）〜（ＣＬＶＩＩ）、（ＣＬＩＸ）〜（ＣＬＸＸ）又は（ＸＸＶ）〜（ＸＸＶ−１３）の中から選択される化合物である、請求項３に記載の化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
【化１４−１】
2019516688.tif 000204
【化１４−２】
2019516688.tif 000205
【化１４−３】
2019516688.tif 000206
【化１４−４】
2019516688.tif 000207
【化１４−５】
2019516688.tif 000208
【化１４−６】
2019516688.tif 000209
【化１４−７】
2019516688.tif 000210
【化１４−８】
2019516688.tif 000211
【請求項１２】
式（ＸＶＩＩ）の化合物が、式（ＬＸ）の化合物である、請求項７に記載の化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
【化１５】
2019516688.tif 000212
【請求項１３】
式（ＸＩＩＩ）の化合物が、以下に記載される式（ＬＸＩ）又は（ＬＸＩＩ）の中から選択される、請求項６に記載の化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
【化１６】
2019516688.tif 000213
【請求項１４】
式（ＩＸ’）の化合物が、以下に記載される式（ＬＸＩＩＩａ）の化合物である、請求項５に記載の化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
【化１７】
2019516688.tif 000214
【請求項１５】
キナーゼ阻害剤として使用するための、請求項２から１４のいずれかに記載の化合物（Ｃ）。
【請求項１６】
プロテインキナーゼ活性を阻害するｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法であって、プロテインキナーゼを、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体と接触させるステップを含む、上記方法。
【請求項１７】
担体、及び活性成分としての請求項１から１４のいずれかに記載の化合物（Ｃ）を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
プロテインキナーゼによって媒介される疾患の処置に使用するための、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
プロテインキナーゼによって媒介される疾患の処置に使用するための、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物であって、プロテインキナーゼが、ＡＢＬ１、ＡＣＶＲ１Ｂ（ＡＬＫ４）、ＡＫＴ１（ＰＫＢアルファ）、ＡＭＰＫ  Ａ１／Ｂ１／Ｇ１、ＡＵＲＫＡ（オーロラＡ）、ＢＴＫ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＨＥＫ１（ＣＨＫ１）、ＣＳＮＫ１Ｇ２（ＣＫ１  γ２）、ＣＳＮＫ２Ａ１（ＣＫ２  α１）、ＤＹＲＫ３、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）、ＥＰＨＡ２、ＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２）、ＦＧＦＲ１、ＦＬＴ３、ＦＲＡＰ１（ｍＴＯＲ）、ＧＳＫ３Ｂ（ＧＳＫ３  β）、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＢＫＢ（ＩＫＫ  β）、ＩＮＳＲ、ＩＲＡＫ４、ＪＡＫ３、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）、ＭＡＰ４Ｋ４（ＨＧＫ）、ＭＡＰＫ１（ＥＲＫ２）、ＭＡＰＫ１４（ｐ３８  α）、ＭＡＰＫ３（ＥＲＫ１）、ＭＡＰＫ８（ＪＮＫ１）、ＭＡＲＫ２、ＭＥＴ（ｃＭｅｔ）、ＮＥＫ１、ＰＡＫ４、ＰＤＧＦＲＢ（ＰＤＧＦＲ  β）、ＰＨＫＧ２、ＰＩＭ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＣＡ（ＰＫＡ）、ＰＲＫＣＢ１（ＰＫＣ  βＩ）、ＲＯＣＫ１、ＲＰＳ６ＫＡ３（ＲＳＫ２）、ＲＰＳ６ＫＢ１（ｐ７０Ｓ６Ｋ）、ＳＲＣ、ＳＹＫ、及びＴＥＫ（Ｔｉｅ２）からなる群から選択される、上記化合物。
【請求項２０】
医薬として使用するための、請求項２から１４のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学及び治療薬の分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
細胞は、情報伝達及び転写制御ネットワークを介して環境シグナルを処理し、これはシグナル伝達経路としても公知であり、出力遺伝子の適切な調節によって終わる。
プロテインキナーゼは、ほとんどすべてのシグナル伝達経路において非常に重要な役割を果たす。ヒトゲノムが、最大のタンパク質ファミリーの１つを代表する、５１８プロテインキナーゼをコードするとの事実により、キナーゼの中心的役割が強調されている。キナーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）などの高エネルギードナー分子から特異的基質にリン酸基を転移するタイプの酵素であり、このプロセスはリン酸化と呼ばれる。基質のリン酸化状態は、その基質がタンパク質、脂質、又は炭水化物のいずれであろうと、その活性、反応性、及び他の分子との結合能に影響を及ぼし得る。したがって、キナーゼは、代謝、細胞情報伝達、タンパク質調節、細胞輸送、分泌プロセス、及び多くの他の細胞経路において非常に重要である。
【０００３】
プロテインキナーゼを伴うシグナル伝達経路の調節不全は、多くの疾患の発生又は進行に関与し得るという理解がますます高まっている。キナーゼの阻害、したがってリン酸化の阻害によって、これらの疾患を処置することができる。したがって、疾患と関連する経路をモジュレートすることができる新しいクラスの細胞透過性リガンド又はプロテインキナーゼ阻害剤の開発は、治療のための重要な分野である。
リン酸化中、リン酸基は、通常、タンパク質上のセリン、トレオニン又はチロシンアミノ酸に添加される。したがって、プロテインキナーゼ阻害剤は、そのリン酸化が阻害されるアミノ酸によって細分され、又は特徴付けることができる。ほとんどのキナーゼは、セリン及びトレオニンの両方に作用し、チロシンキナーゼは、チロシンに作用し、一部のキナーゼは、すべての３つのアミノ酸に作用する。ヒスチジンキナーゼなどの、他のアミノ酸をリン酸化するプロテインキナーゼも存在する。
キナーゼは、がん、炎症性障害、心血管疾患、ウイルス誘導性疾患、循環器疾患及び線維増殖性疾患などの疾患に関与するとされてきたが、疼痛感作においても重要な役割を果たす。
【０００４】
炎症は、外傷、組織損傷及び感染症への応答によって開始される、進化的に保存された宿主反応である。炎症は、時間空間的に協調的な方式で、組織ホメオスタシス及び血流、免疫細胞活性化及び遊走、並びにサイトカイン及びメディエーターの分泌を変化させる。炎症応答機構の理解が進むにつれて、必須の情報伝達構成成分として作用する様々なプロテインキナーゼが同定されてきた。慢性炎症は、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患及び喘息などのいくつかの病状の一部である。神経炎症は、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫障害、プリオン病、脳卒中及び外傷性脳傷害などの様々な神経障害における病理の誘因であることが、多くの証拠によって示唆されている。
【０００５】
プロテインキナーゼ阻害剤を用いることによって炎症応答を抑制することは、これらの炎症性障害の進行を緩徐するための治療手法として有益となり得る（Ｍａｔｔｈｉａｓ  Ｇａｅｓｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ８、４８０〜４９９；Ｄ．Ｍａｒｔｉｎ  Ｗａｔｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９、１〜２、８９〜９３頁）。
【０００６】
プロテインキナーゼは、鎮痛剤のための標的としては考えられなかったが、ここ十年の研究では、神経可塑性及び疼痛感作の調節におけるこれらのキナーゼの重要な役割が実証されている。病理学的疼痛又は臨床的疼痛は、組織傷害誘発性の炎症性疼痛及び神経傷害誘発性の神経障害性疼痛を指し、しばしば慢性である。病理学的疼痛は、末梢感作と呼ばれる末梢神経系、及び中枢感作と呼ばれる中枢神経系の両方において生じる、神経可塑性の発現である。末梢感作及び中枢感作には、複数のプロテインキナーゼが関与するとされてきた。
【０００７】
複数のプロテインキナーゼの阻害は、異なる動物モデルにおいて炎症性疼痛及び神経障害性疼痛を減弱することが示されている（Ｋ．Ａ  Ｓｌｕｋａ、Ｗ．Ｄ  Ｗｉｌｌｉｓ、疼痛（Ｐａｉｎ）、第７１巻、第２号、１９９７年６月、１６５〜１７８頁）。
したがって、様々なプロテインキナーゼに関係する状態を処置するのに有用な、プロテインキナーゼの強力な阻害剤を開発する必要は依然として高い。
【０００８】
がんの分野では、最初のプロテインキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ、ゲフィチニブ）は、既に市販されるに至っている。さらに、多数のプロテインキナーゼ阻害剤が、現在、様々な臨床相で開発中である。
ＷＯ２００４／０２２５７２（Ａｌｃｈｅｍｉａ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ）は、キナーゼと相互作用するクラスの生物学的に活性な化合物、及びこれらの化合物の調製を開示している。
ＥＰ０２６９５７４（日本臓器製薬株式会社）は、高血圧、脳血管疾患、心疾患又は腎不全の処置に使用するためのアデノシン化合物を開示している。
ＷＯ２００３／１０４４８２（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｃｏ．、Ｌｔｄ）は、細胞の老化をモジュレートし、アルツハイマー病又はアテローム性動脈硬化症の処置に有用な組成物を開示しており、前記組成物は、アデノシン３’５’−サイクリンホスホロチオラートなどのプロテインキナーゼＡの阻害剤を含む。
ＷＯ１９９６／０４０７０５（Ｇｅｎｓｉａ  Ｉｎｃ．）は、心血管及び脳血管疾患、炎症、関節炎、並びにがんの処置に使用するための、アデノシンキナーゼ阻害剤化合物１４９〜１７５、４１３〜４３１、及び２４１〜２６６を開示している。
【０００９】
Ｐａｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４年）５３５〜５３９）は、心房細動の処置に使用するためのＡ１アデノシン部分又は完全アゴニストを開示している。
ＷＯ２００１／０４０２４５（ＣＶ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．）は、アデノシンＡ１受容体部分又は完全アゴニストを使用することによって、心保護する方法を開示している。
ＷＯ２００５／１１７８８２（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、関節炎、がん、心血管障害、皮膚障害、炎症又はアレルギー状態などの、メタロプロテアーゼ活性と関連する疾患の処置に使用するためのＣ５ａ受容体のリガンドを開示している。
【００１０】
Ｃｏｔｔａｍ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３年、第３６巻、第２２号）は、経口抗炎症活性を有するアデノシンキナーゼ阻害剤を開示している。
副作用、有効性の制限、抵抗性の出現、及び服薬順守の不履行などの、現在のプロテインキナーゼ治療の不利益を克服することができるプロテインキナーゼ阻害剤が必要である。
【００１１】
本発明の目的は、複数の疾患を処置するために使用することができるプロテインキナーゼ阻害剤を提供することである。
本発明の目的は、特異的プロテインキナーゼ阻害を試験し、又はプロテインキナーゼの特定の組合せの阻害を試験するための化学ライブラリを構築するために、プロテインキナーゼ阻害剤のコレクションを提供することである。ライブラリの各化学物質は、化合物のそれぞれの化学的構造、純度、量、物理化学的特徴、及び生物学的活性などの情報と共に、データベースに保存された関連情報を有する。
【００１２】
本発明の目的は、薬物候補のその（前）臨床的選択において製薬業界にとって有用な、特異的プロテインキナーゼ阻害を試験するための候補化合物の化学ライブラリを提供することである。
本発明の目的は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、又はｉｎ  ｓｉｌｉｃｏのいずれであろうと、プロテインキナーゼ活性を阻害する方法を提供することである。
【００１３】
本発明は、従来技術の化合物を考慮して少なくとも１つの改善された特性を示す、プロテインキナーゼの阻害剤、並びにプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関する。特に、本発明の阻害剤は、以下の薬理学的に関係する特性、すなわち効力プロファイル、特異的キナーゼに対する効力、毒性の低下、細胞傷害性の低下、薬物動態の改善、許容される投与量、処理の容易さ等の１つ又は２つ以上において関心の対象となっている。
【００１４】
本発明は、一般式（Ｉ）によるキナーゼ阻害剤として使用するのに適した化合物［以下、化合物（Ｃ）］、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体に関する
【化１】
2019516688.tif 000003
［式中、
−  Ａのそれぞれは、独立に、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルは、ハロ、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、ＯＣ（Ｒ１１）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１１）２Ｃ（Ｒ１１）２Ｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ１１、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、ＳＯ２ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＮＨＲ１１、ＣＯＲ１１、ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＯＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、及びＯＣＯＮ（Ｒ１１）２からなる群から独立に選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、それぞれ任意のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アリール、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ１１）２、アルキル若しくはアリール若しくはヘテロアリールアミド、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ１１、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、ＣＮ、又はＯＲ１１で任意にさらに置換されており、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びＣＦ３からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキル置換基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏｋａｌｋｙｌ）、ヘテロシクリル、モノ−若しくはジアルキルアミノ、アルキル若しくはアリール若しくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており、
【００１５】
−  Ｘ及びＹのそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、Ｏ、Ｃ、Ｓ、ＮＲ７から選択され、Ｒ７は、水素、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１２アルキルから選択され、
−  Ｚのそれぞれは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮ、Ｎ−ＯＲ８であり、Ｒ８は、水素、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１２アルキルから選択され、
−  Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素；Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル及びＣ２〜１５アルキニル（前記Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されている）；ＯＲ１３、ＳＲ１３又はＮ（Ｒ１３）２（Ｒ１３のそれぞれは、互いに独立に、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１２アルキルから選択される）からなる群から選択され、ｊは、０〜７の範囲の整数であり、ただし、ｊ＝０であり、Ｙ＝ＮＲ７である場合、Ａ及びＲ７は、一緒になって、飽和又は不飽和の環式部分を生成することができ、
【００１６】
−  Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル及びＣ２〜１５アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、
−  Ｔのそれぞれは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、又は式（Ｔ−ａ）〜（Ｔ−ｅ）の二価の部分からなる群から選択され、第２の結合点は、環式系のいかなる炭素原子にも存在することができ、点線で示された結合は、任意の二重結合を表し、
【００１７】
【化２】
2019516688.tif 000004
Ｒ９は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１２アルキルから選択され、Ｒ’’のそれぞれは、独立に、現れるたびに、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル及びＣ２〜１５アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、ｐ１のそれぞれは、０〜４の範囲の整数であり、ｐ２のそれぞれは、０〜６の範囲の整数であり、ｐ３のそれぞれは、０〜８の範囲の整数であり、ｐ４のそれぞれは、０〜１０の範囲の整数であり、ｐ５のそれぞれは、０〜８の範囲の整数であり、
−  ｋのそれぞれは、０〜７の範囲の整数であり、ｌのそれぞれは、０〜１の範囲の整数であり、ｍのそれぞれは、０〜７の範囲の整数であり、ただし、ｋ及びｍの合計は、１以上であり、
ただし、ｍが０であり、ｌ及びｋが１であり、Ｔが式Ｔ−ａを有し、Ｒ’’、Ｒ３及びＲ３’のそれぞれが水素であり、ＡがＣ６Ｈ５であり、Ｘ及びＺがＯであり、ＹがＮＨであり、複素環が次式を有する場合、
【化３】
2019516688.tif 000005
ｊは、１〜７の範囲の整数である］。
【００１８】
本発明はさらに、担体、及び活性成分としての有効量の本明細書に提示される態様のいずれか１つに定義される化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明は、医薬として使用するための、本明細書に提示される態様のいずれか１つに定義される化合物に関する。
本発明は、がん、炎症性障害、心血管疾患、ウイルス誘導性疾患、循環器疾患及び線維増殖性疾患から選択される疾患の処置に使用するための、本明細書に提示される態様のいずれか１つに定義される化合物に関する。
【００１９】
本発明は、疼痛感作の処置に使用するための、本明細書に提示される態様のいずれか１つに定義される化合物に関する。
本発明はさらに、温血動物におけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、前記方法は、キナーゼ阻害に有効な量の本明細書に提示される態様のいずれか１つによる化合物を、それを必要とする動物に投与するステップを含む。
【００２０】
本発明はさらに、温血動物におけるがん、炎症性障害、心血管疾患、ウイルス誘導性疾患、循環器疾患及び線維増殖性疾患から選択される疾患を処置する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に提示される態様のいずれか１つによる化合物を、それを必要とする動物に投与するステップを含む。
本発明はさらに、温血動物における疼痛感作を処置する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に提示される態様のいずれか１つによる化合物を、それを必要とする動物に投与するステップを含む。
【００２１】
本発明の詳細な説明
本発明は、一般式（Ｉ）によるキナーゼ阻害剤として使用するのに適した化合物［以下、化合物（Ｃ）］、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体に関する
【化４】
2019516688.tif 000006
［式中、
−  Ａのそれぞれは、独立に、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルは、ハロ、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、ＯＣ（Ｒ１１）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１１）２Ｃ（Ｒ１１）２Ｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ１１、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、ＳＯ２ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＮＨＲ１１、ＣＯＲ１１、ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＯＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、及びＯＣＯＮ（Ｒ１１）２からなる群から独立に選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、それぞれ任意のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アリール、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ１１）２、アルキル若しくはアリール若しくはヘテロアリールアミド、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ１１、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、ＣＮ、又はＯＲ１１で任意にさらに置換されており、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びＣＦ３からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキル置換基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、モノ−若しくはジアルキルアミノ、アルキル若しくはアリール若しくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており、
【００２２】
−  Ｘ及びＹのそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、Ｏ、Ｃ、Ｓ、ＮＲ７から選択され、Ｒ７は、水素、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１２アルキルから選択され、
−  Ｚのそれぞれは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮ、Ｎ−ＯＲ８であり、Ｒ８は、水素、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１２アルキルから選択され、
−  Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素；Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル及びＣ２〜１５アルキニル（前記Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されている）；ＯＲ１３、ＳＲ１３又はＮ（Ｒ１３）２（Ｒ１３のそれぞれは、互いに独立に、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１２アルキルから選択される）からなる群から選択され、ｊは、０〜７の範囲の整数であり、ただし、ｊ＝０であり、Ｙ＝ＮＲ７である場合、Ａ及びＲ７は、一緒になって、飽和又は不飽和の環式部分を生成することができ、
【００２３】
−  Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル及びＣ２〜１５アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、
−  Ｔのそれぞれは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、又は式（Ｔ−ａ）〜（Ｔ−ｅ）の二価の部分からなる群から選択され、第２の結合点は、環式系のいかなる炭素原子にも存在することができ、点線で示された結合は、任意の二重結合を表し、
【００２４】
【化５】
2019516688.tif 000007
Ｒ９は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１２アルキルから選択され、
−  Ｒ’’のそれぞれは、独立に、現れるたびに、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル及びＣ２〜１５アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、ｐ１のそれぞれは、０〜４の範囲の整数であり、ｐ２のそれぞれは、０〜６の範囲の整数であり、ｐ３のそれぞれは、０〜８の範囲の整数であり、ｐ４のそれぞれは、０〜１０の範囲の整数であり、ｐ５のそれぞれは、０〜８の範囲の整数であり、
−  ｋのそれぞれは、０〜７の範囲の整数であり、ｌのそれぞれは、０〜１の範囲の整数であり、ｍのそれぞれは、０〜７の範囲の整数であり、ただし、ｋ及びｍの合計は、１以上であり、
ただし、ｍが０であり、ｌ及びｋが１であり、Ｔが、式Ｔ−ａを有し、Ｒ’’、Ｒ３、及びＲ３’のそれぞれが水素であり、ＡがＣ６Ｈ５であり、Ｘ及びＺがＯであり、ＹがＮＨであり、複素環が次式を有する場合、
【化６】
2019516688.tif 000008
ｊは、１〜７の範囲の整数である］。
【００２５】
本発明の目的では、「［複素環］」という表現は、天然の核酸塩基及び／又は修飾された核酸塩基を指す。
本発明の目的では、「核酸塩基」という表現は、例えば特定の塩基アデニン、グアニン、チミン、シトシン及びウラシルを包含するプリン及びピリミジンを含む塩基を示すことを企図される。
【００２６】
したがって、修飾された核酸塩基は、典型的に、修飾されたアデニン、グアニン、チミン、シトシン及び／又はウラシル塩基を指す。
【００２７】
一態様では、本発明は、（Ｂ−ａ）〜（Ｂ−ｄ）からなる群から選択される修飾された核酸塩基を提供する
【化７】
2019516688.tif 000009
［式中、
−  Ｒｃ及びＲｃ’のそれぞれは、独立に、現れるたびに、水素、ハロ、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、ハロ又はアルキル基から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、ｃのそれぞれは、０〜２の範囲の整数であり、
−  Ｒａのそれぞれは、独立に、水素、ハロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＮ、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜１５アルキル又はＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、Ｒ１４のそれぞれは、互いに独立に、水素、Ｃ１〜１５アルキル、又はシクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｒａのそれぞれは、独立に、水素、ハロ、Ｎ（Ｒ１４）２、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、ハロ又はＣ１〜４アルキルから選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ１４のそれぞれは、互いに独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル又はシクロアルキルから選択されるか、或いは好ましくは、Ｒａのそれぞれは、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５シクロアルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルから選択され、より好ましくは、Ｒａのそれぞれは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、又はＣ２〜１０アルキニルであり、
【００２８】
−  Ｘ１のそれぞれは、独立に、水素、ハロ、及びＮ（Ｒｂ）２からなる群から選択され、Ｒｂは、水素、又はハロゲン原子、アリール、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｙｌ）若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１５アルキルであり、好ましくは、Ｒｂは、水素、又はアリール、ヘテロシクリル若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜５アルキルから選択され、最も好ましくは、Ｒｂは水素であり、
−  Ｘ２のそれぞれは、水素、又はハロ、Ｃ１〜１５アルキル若しくはＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されているＣ１〜１５アルキルから選択され、好ましくは、Ｘ２は、水素又はＣ１〜４アルキルであり、
【００２９】
−  Ｘ３のそれぞれは、水素、ハロ、又はハロ、Ｃ１〜１５アルキル若しくはＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ若しくは２つ以上の置換基で任意に置換されているＣ１〜１５アルキルから選択され、好ましくは、Ｘ３は、水素、ハロ又はＣ１〜４アルキルであり、
−  Ｕのそれぞれは、独立に、Ｎ又はＣ−Ｒｄから選択され、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜５アルキル又はハロであり、好ましくは、Ｕは、Ｎ又はＣ−Ｒｄであり、Ｒｄは、水素又はハロであり、より好ましくは、Ｕは、Ｎである］。
【００３０】
本発明の好ましい一態様では、Ａは、独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルは、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、ＯＣ（Ｒ１１）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１１）２Ｃ（Ｒ１１）２Ｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、ＳＯ２ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１１ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＣＯＲ１１、ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、及びＯＣＯＮ（Ｒ１１）２からなる群から独立に選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、それぞれ任意のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール置換基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｎ（Ｒ１１）２、ＣＯＲ１１、ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＳＲ１１、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＮ、又はＯＲ１１で任意にさらに置換されている。より好ましくは、Ａは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、ＯＣ（Ｒ１１）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１１）２Ｃ（Ｒ１１）２Ｏ、ＳＯ２Ｒ１２、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２からなる群から独立に選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、それぞれ任意のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール置換基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｎ（Ｒ１１）２、ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＳＯ２Ｒ１２、又はＣＮで任意にさらに置換されている。最も好ましくは、Ａは、独立に、水素、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールは、ハロ、アルキル、ＯＲ１１、ＯＣ（Ｒ１１）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１１）２Ｃ（Ｒ１１）２Ｏ、ＳＯ２Ｒ１２、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２からなる群から独立に選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、本発明の一態様では、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素、Ｃ１〜５アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル及びＣＦ３からなる群から選択され、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール及びアラルキル置換基は、ハロ又はヘテロシクリルで任意に置換されている。
【００３１】
本発明による化合物（Ｃ）の好ましい一態様では、一般式（Ｉ）の化合物（Ｃ）のＸは、独立に、Ｏ又はＮＲ７から選択され、Ｒ７は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物（Ｃ）のＸは、Ｏである。
【００３２】
本発明による化合物（Ｃ）の好ましい一態様では、一般式（Ｉ）の化合物（Ｃ）のＹは、独立に、Ｏ又はＮＲ７から選択され、Ｒ７は、水素、又はＣ１〜６アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等であり、好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物（Ｃ）のＹは、ＮＲ７であり、Ｒ７は、水素又はメチルである。
本発明による化合物（Ｃ）の好ましい一態様では、一般式（Ｉ）の化合物（Ｃ）のＺは、独立に、Ｏ又はＳから選択され、好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物（Ｃ）のＺは、Ｏである。
【００３３】
本発明の一態様では、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素；Ｃ１〜１０アルキル（前記アルキルは、ハロゲン原子又はアリール基で任意に置換されている）；ＯＲ１３又はＮ（Ｒ１３）２（Ｒ１３のそれぞれは、互いに独立に、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１０アルキルから選択される）からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素；Ｃ１〜６アルキル（前記アルキルは、ハロゲン原子又はアリール基で任意に置換されている）；ＯＲ１３又はＮ（Ｒ１３）２（Ｒ１３のそれぞれは、互いに独立に、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１０アルキルから選択される）からなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素及びＣ１〜４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル等からなる群から選択される。
【００３４】
本発明の一態様では、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素、Ｃ１〜１０アルキル及びＣ２〜１０アルケニルからなる群から選択され、前記アルキル及びアルケニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されている。好ましくは、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素及びＣ１〜５アルキルからなる群から選択され、前記アルキルは、ハロゲン原子で任意に置換されている。より好ましくは、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素及びＣ１〜４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル等からなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’のそれぞれは、水素である。
【００３５】
本発明の一態様では、Ｒ’’のそれぞれは、独立に、現れるたびに、水素、Ｃ１〜１０アルキル及びＣ２〜１０アルケニルからなる群から選択され、前記アルキル及びアルケニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されている。好ましくは、Ｒ’’のそれぞれは、独立に、現れるたびに、水素及びＣ１〜５アルキルからなる群から選択され、前記アルキルは、ハロゲン原子で任意に置換されている。より好ましくは、Ｒ’’のそれぞれは、独立に、現れるたびに、水素及びＣ１〜４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル等からなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ’’は、水素である。
本発明の一態様では、ｊは、０〜５の範囲の整数であり、好ましくは、ｊは、０〜３の範囲の整数である。
本発明の一態様では、ｋは、０〜７の範囲の整数であり、好ましくは、ｋは、２〜５の範囲の整数であり、より好ましくは、ｋは、４又は２である。
【００３６】
本発明の一態様では、ｍは、０〜７の範囲の整数であり、好ましくは、ｍは、０〜５の範囲の整数であり、より好ましくは、ｍは、０〜３の範囲の整数であり、最も好ましくは、ｍは、０又は１である。
【００３７】
本発明の一態様では、一般式（Ｉ）によるキナーゼ阻害剤として使用するための化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体は、プロテインキナーゼによって媒介される疾患の処置に使用され、プロテインキナーゼは、ＡＢＬ１、ＡＣＶＲ１Ｂ（ＡＬＫ４）、ＡＫＴ１（ＰＫＢアルファ）、ＡＭＰＫ  Ａ１／Ｂ１／Ｇ１、ＡＵＲＫＡ（オーロラＡ）、ＢＴＫ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＨＥＫ１（ＣＨＫ１）、ＣＳＮＫ１Ｇ２（ＣＫ１  γ２）、ＣＳＮＫ２Ａ１（ＣＫ２  α１）、ＤＹＲＫ３、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）、ＥＰＨＡ２、ＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２）、ＦＧＦＲ１、ＦＬＴ３、ＦＲＡＰ１（ｍＴＯＲ）、ＧＳＫ３Ｂ（ＧＳＫ３  β）、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＢＫＢ（ＩＫＫ  β）、ＩＮＳＲ、ＩＲＡＫ４、ＪＡＫ３、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）、ＭＡＰ４Ｋ４（ＨＧＫ）、ＭＡＰＫ１（ＥＲＫ２）、ＭＡＰＫ１４（ｐ３８  α）、ＭＡＰＫ３（ＥＲＫ１）、ＭＡＰＫ８（ＪＮＫ１）、ＭＡＲＫ２、ＭＥＴ（ｃＭｅｔ）、ＮＥＫ１、ＰＡＫ４、ＰＤＧＦＲＢ（ＰＤＧＦＲ  β）、ＰＨＫＧ２、ＰＩＭ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＣＡ（ＰＫＡ）、ＰＲＫＣＢ１（ＰＫＣ  β  Ｉ）、ＲＯＣＫ１、ＲＰＳ６ＫＡ３（ＲＳＫ２）、ＲＰＳ６ＫＢ１（ｐ７０Ｓ６Ｋ）、ＳＲＣ、ＳＹＫ、及びＴＥＫ（Ｔｉｅ２）からなる群から選択される。
【００３８】
本発明の一態様によれば、キナーゼ阻害剤として使用するための化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体は、好ましくは、式（ＩＩ）〜（Ｖ）の化合物［以下、クラス（Ｉ）の化合物（Ｃ）］の中から選択される化合物である
【化８】
2019516688.tif 000010
［式中、Ｒａ及びＵは、先に定義されるものと同じ意味を有し、
−  Ｒ’及びＲ’’’のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２１、Ｎ（Ｒ２１）２、ＯＣ（Ｒ２１）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ２１）２Ｃ（Ｒ２１）２Ｏ、ＳＯ２Ｒ２２又はＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）２から選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｎ（Ｒ２１）２、ＣＯＮ（Ｒ２１）２、ＳＯ２Ｒ２２、又はＣＮから選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意にさらに置換されており、Ｒ２１及びＲ２２のそれぞれは、水素、Ｃ１〜５アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル及びＣＦ３からなる群から独立に選択され、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール及びアラルキル置換基は、ハロ又はヘテロシクリルで任意に置換されており、Ｒ’は、アリール基の２つの炭素原子に結合し、それによって二環式系を生成することができ、或いはＷが窒素である場合、Ｒ’は、アリール基の１個の炭素原子及び窒素原子に結合し、それによって二環式系を生成することができ、ｎは、０〜４の範囲の整数であり、好ましくは、ｎは、０〜３の範囲の整数であり、ｉは、０〜４の範囲の整数であり、好ましくは、ｉは、０又は１であり、
【００３９】
−  Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素、Ｃ１〜１０アルキル及びＣ２〜１０アルケニルからなる群から選択され、前記アルキル及びアルケニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素又はＣ１〜４アルキルから選択され、
−  Ｒ１’’及びＲ２’’のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素；Ｃ１〜１０アルキル（前記アルキルは、ハロゲン原子又はアリール基で任意に置換されている）；ＯＲ２３又はＮ（Ｒ２３）２（Ｒ２３のそれぞれは、互いに独立に、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１０アルキルから選択される）からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１’’及びＲ２’’のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素；Ｃ１〜５アルキル；ＯＲ２３からなる群から選択され、Ｒ２３のそれぞれは、互いに独立に、水素又はＣ１〜４アルキルから選択され、
【００４０】
−  Ｒｂ及びＲｂ’のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素；ハロゲン原子、アリール、ヘテロシクリル又はアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１５アルキルから選択され、好ましくは、Ｒｂ及びＲｂ’のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素；アリール、ヘテロシクリル又はアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜５アルキルからそれぞれ選択され、最も好ましくは、Ｒｂは水素であり、
−  Ｒ７のそれぞれは、独立に、水素、又はＣ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等から選択され、好ましくは、Ｒ７は水素であり、
−  ｋのそれぞれは、２〜５の範囲の整数であり、
−  Ｗのそれぞれは、独立に、現れるたびに、Ｃ−ハロ、Ｃ−Ｒ２４、Ｏ又はＮから選択され、Ｒ２４は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１０アルキルから選択され、好ましくは、Ｗは、独立に、現れるたびに、Ｃ−ハロ、Ｃ−Ｒ２４又はＮから選択され、好ましくは、Ｒ２４は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
【００４１】
−  Ｅのそれぞれは、独立に、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ−ハロ又はＮＲ２５から選択され、Ｒ２５は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１０アルキルから選択され、好ましくは、Ｅのそれぞれは、独立に、ＣＨ２、Ｏ、又はＮＲ２５から選択され、好ましくは、Ｒ２５は、水素又はＣ１〜５アルキルから選択され、
−  Ｂのそれぞれは、独立に、現れるたびに、Ｃ−ハロ、Ｃ−Ｒ２６、Ｏ、又はＮから選択され、Ｒ２６は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１０アルキルから選択され、好ましくは、Ｂのそれぞれは、独立に、現れるたびに、Ｃ−Ｒ２６、Ｏ、Ｎから選択され、好ましくは、Ｒ２６は、水素；Ｃ１〜５アルキルから選択され、
−  ｊ’のそれぞれは、０〜５の範囲の整数であり、好ましくは、ｊ’は、１〜３の範囲の整数であり、
−  ｊ’’のそれぞれは、０〜１５の範囲の整数であり、好ましくは、ｊ’’は、０〜８の範囲の整数であり、より好ましくは、ｊ’’は、０〜４の範囲の整数であり、
−  Ｒ８のそれぞれは、独立に、水素、又は式（Ｒ８−ａ）の部分からなる群から選択され、Ｇは、Ｎ又はＣであり、Ｒ＊は、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、アリール又はアラルキル基から選択され、Ｒ＊は、Ｇを包含する１つの原子又は環式基の２つの原子に結合し、それによって二環式系を生成することができ、ｈは、０〜４の間の範囲の整数であり、ｏは、０〜１の間の範囲の整数であり、好ましくは、Ｒ８のそれぞれは、独立に、水素、又は式（Ｒ８−ａ）の部分からなる群から選択され、Ｇは、Ｎ又はＣであり、好ましくは、Ｒ＊は、ＯＨ、アリール又はアラルキル基から選択され、Ｒ＊は、Ｇを包含する１つの原子又は環式基の２つの原子に結合し、それによって二環式系を生成することができ、好ましくは、ｈは、１〜３の間の範囲の整数であり、好ましくは、ｏは、０であり、
【００４２】
【化９】
2019516688.tif 000011
−  Ｒ１０のそれぞれは、独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、シクロアルキル又はＮ（Ｒ２７）２から選択され、Ｒ２７は、独立に、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１０アルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１０のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、又はＮ（Ｒ２７）２から選択され、好ましくは、Ｒ２７は、独立に、水素又はＣ１〜５アルキルから選択される］。
【００４３】
本発明による化合物（Ｃ）において、好ましくは、Ｒ１’’、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ７、Ｒｂ及びＲｂ’は、水素であり、ＵはＮである。したがって、クラス（Ｉ）の好ましい化合物（Ｃ）は、以下に記載される式（ＩＩ−ａ）〜（ＩＶ−ａ）の化合物から選択される
【化１０】
2019516688.tif 000012
［式中、Ｒ’は、式（ＩＩ）〜（Ｖ）について定義されるものと同じ意味を有し、
−  Ｒａのそれぞれは、独立に、水素、ハロ、Ｎ（Ｒ１４）２、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、ハロ又はＣ１〜４アルキルから選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ１４のそれぞれは、互いに独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はシクロアルキルから選択されるか、或いは好ましくは、Ｒａのそれぞれは、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５シクロアルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、又はＣ２〜１５アルキニルから選択され、より好ましくは、Ｒａのそれぞれは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニルから選択され、
−  Ｒ１’のそれぞれは、独立に、水素、又はＣ１〜４アルキルから選択され、
【００４４】
−  Ｒ１’’のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、又はＯＲ２３から選択され、Ｒ２３のそれぞれは、互いに独立に、水素又はＣ１〜４アルキルから選択され、
−  Ｗのそれぞれは、独立に、現れるたびに、Ｃ−ハロ、Ｃ−Ｒ２４又はＮから選択され、Ｒ２４は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
−  Ｒ８のそれぞれは、独立に、水素、又は式（Ｒ８−ａ）部分からなる群から選択され、Ｇは、Ｎ又はＣであり、Ｒ＊は、ＯＨ、アリール又はアラルキル基から選択され、各Ｒ＊は、Ｇを包含する１つの原子又は環式基の２つの原子に結合し、それによって二環式系を生成することができ、ｈは、１〜３の間の範囲の整数であり、
【化１１】
2019516688.tif 000013
−  Ｅのそれぞれは、独立に、ＣＨ２、Ｏ又はＮＲ２５から選択され、Ｒ２５は、水素又はＣ１〜５アルキルから選択され、
−  Ｂのそれぞれは、独立に、現れるたびに、Ｃ−Ｒ２６、Ｏ又はＮから選択され、好ましくは、Ｒ２６は、水素又はＣ１〜５アルキルから選択され、
−  Ｒ１０のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル又はＮ（Ｒ２７）２から選択され、Ｒ２７は、水素又はＣ１〜５アルキルから選択され、
−  ｊ’のそれぞれは、１〜３の範囲の整数であり、
−  ｊ’’のそれぞれは、０〜４の範囲の整数である］。
【００４５】
本発明の一態様では、クラス（Ｉ）の化合物（Ｃ）は、式（ＩＩ−ａ）及び（ＩＶ−ａ）の化合物から選択される。
【００４６】
本発明の好ましい一態様では、一般式（ＩＩ−ａ）によるキナーゼ阻害剤として使用するための本発明による化合物（Ｃ）は、以下に記載される式（ＩＩ−ａ−１）〜（ＩＩ−ａ−７）の化合物の中から選択される化合物である
【化１２】
2019516688.tif 000014
［式中、Ｒｕ’は、水素；Ｃ６Ｈ５；フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、及びピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、メチルで任意にさらに置換されている）；アリール（前記アリールは、−ＣＮ、−ＣＨ３、Ｆ、又は−ＯＣＨ３で任意にさらに置換されている）であり、Ｒ’のそれぞれは、ＣＦ３；水素；ハロ；ヘテロシクリル；Ｃ６Ｈ５；ＯＣＨ３；ＣＨ３；フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、及びピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、メチルで任意にさらに置換されている）；並びにアリール（前記アリールは、ＣＮ又はＣＯＮＨ２で任意に置換されている）からなる群から選択され、ｎは、０〜３の範囲の整数であり、Ｒ１’のそれぞれは、水素、又は直鎖若しくは分岐ＣｚＨ２ｚ＋１であり、ｚは、１〜５の整数であり、ｊ’は、１〜３の範囲の整数である］
【化１３】
2019516688.tif 000015
［式中、Ｒ’のそれぞれは、水素、ハロ、ＣＦ３、ヘテロシクリル、アリール、及び直鎖又は分岐ＣｗＨ２ｗ＋１（ｗは、１〜５の整数である）からなる群から選択され、ｎは、０〜３の範囲の整数であり、Ｒ１’のそれぞれは、水素、又は直鎖若しくは分岐ＣｚＨ２ｚ＋１であり、ｚは、１〜５の整数であり、ｊ’は、１〜３の範囲の整数であり、Ｒｋ’及びＲｋ’’は、互いに独立に、現れるたびに、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４シクロアルキルから選択され、Ｒｋ’及びＲｋ’’は、窒素Ｎと一緒になって、アゼチジン又はピロリジンなどのヘテロシクリルを生成することもでき、好ましくは、Ｒｋ’及びＲｋ’’は、水素、メチル、イソブチル及びシクロプロピルである］
【００４７】
【化１４】
2019516688.tif 000016
［式中、Ｒ’のそれぞれは、水素；ハロ；ヘテロシクリル；Ｃ１〜５シクロアルキル；Ｃ１〜３アルケニル；Ｃ１〜３アルキニル；Ｃ６Ｈ５；ＣＦ３；ＣＨ３；ＣＮ；フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、及びピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、メチルで任意にさらに置換されている）；アリール（前記アリールは、ＣＮ又はＣＯＮＨ２で任意に置換されている）；ＯＲ２１；Ｎ（Ｒ２１）２（Ｒ２１のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、及びＣＦ３からなる群から選択される）；並びに直鎖又は分岐ＣｗＨ２ｗ＋１（ｗは、１〜５の整数である）からなる群から選択され、ｎは、０〜３の範囲の整数であり、Ｒ１’は、水素、又は直鎖若しくは分岐ＣｚＨ２ｚ＋１であり、ｚは、１〜５の整数であり、ｊ’は、１〜３の範囲の整数であり、Ｘは、Ｃｌ又はＦである］
【００４８】
【化１５】
2019516688.tif 000017
［式中、Ｒｕ’は、水素；ハロ；シクロプロピル；フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、及びピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリール；Ｃ６Ｈ５（前記ヘテロアリールは、メチルで任意にさらに置換されている）；Ｎ（Ｒ２１）２（Ｒ２１のそれぞれは、独立に、水素、メチル、シクロプロピル、及びイソブチルからなる群から選択される）である］
【化１６】
2019516688.tif 000018
［式中、Ｒｑ’及びＲｑ’’のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びアラルキルから選択され、前記アリールは、Ｃ１〜５アルキル、ハロ又はＣＦ３で任意にさらに置換されている］
【００４９】
【化１７】
2019516688.tif 000019
［式中、Ｒｑ’及びＲｑ’’のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、前記アリールは、Ｃ１〜５アルキル、ハロ、ＯＭｅ、ＣＮ、又はＣＦ３で任意にさらに置換されており、Ｒｖは、ハロ又はＯＲｋ’’から選択され、Ｒｋ’’は、Ｃ１〜５アルキル又はＣ１〜５シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｒｋ’’は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、メチルシクロペンチルである］
【化１８】
2019516688.tif 000020
［式中、Ｒｕは、−ＳＲｍ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルケニル又はＣ１〜３アルキニルからなる群から選択され、Ｒｍは、直鎖又は分岐ＣｚＨ２ｚ＋１であり、ｚは、１〜５の整数である］
【００５０】
本発明の好ましい一態様では、一般式（ＩＶ−ａ）によるキナーゼ阻害剤として使用するための本発明による化合物（Ｃ）は、以下に記載される式（ＩＶ−ａ−１）又は式（ＩＶ−ａ−２）の化合物である
【化１９】
2019516688.tif 000021
［式中、Ｒｕ’’’は、ハロ、アゼチジン、アリール；フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル及びピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールは、−ＣＮ、−ＣＨ３、Ｆ、又は−ＯＣＨ３で任意にさらに置換されている］
【化２０】
2019516688.tif 000022
［式中、Ｒｕ’は、ハロ；フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、及びピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリール；アリール（前記アリールは、−ＣＮ、−ＣＨ３、Ｆ、又は−ＯＣＨ３で任意にさらに置換されている）からなる群から選択され、Ｒ’は、水素又はＣ１〜５アルキルである］。
【００５１】
本発明の一態様によれば、キナーゼ阻害剤として使用するための化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体は、好ましくは、式（ＶＩ）〜（ＩＸ）の化合物［以下、クラス（ＩＩ）の化合物（Ｃ）］の中から選択される化合物である
【化２１】
2019516688.tif 000023
［式中、Ｒ’、Ｒ’’’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｕ、Ｗ、Ｂ、Ｅ、ｊ’、ｊ’’、ｉ及びｎは、式（ＩＩ）〜（Ｖ）について定義したものと同じ意味を有し、ｋ及びｍは、それぞれ独立に、現れるたびに、１〜４の範囲の整数から選択され、好ましくは、ｋは２であり、ｍは１である］。
【００５２】
本発明による化合物（Ｃ）において、好ましくは、Ｒ１’’、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ７、Ｒｂ及びＲｂ’は、水素であり、ＵはＮである。したがって、クラス（ＩＩ）の好ましい化合物（Ｃ）は、以下に記載される式（ＶＩ−ａ）〜（ＩＸ−ａ）の化合物から選択される
【化２２】
2019516688.tif 000024
［式中、Ｗ、Ｂ、Ｅ、Ｒ’、Ｒ１’、Ｒ１’’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、ｊ’、ｊ’’及びｎは、式（ＩＩ−ａ）〜（Ｖ−ａ）について先に定義されるものと同じ意味を有する］。
【００５３】
本発明の一態様では、クラス（ＩＩ）の化合物（Ｃ）は、式（ＶＩ−ａ）及び（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物から選択される。
【００５４】
本発明の一態様によれば、キナーゼ阻害剤として使用するための化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体は、好ましくは、式（ＩＸ’）〜（ＸＩＩ）の化合物［以下、クラス（ＩＩＩ）の化合物（Ｃ）］の中から選択される化合物である
【化２３】
2019516688.tif 000025
［式中、Ｒ’、Ｒ’’’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｕ、Ｗ、Ｂ、Ｅ、ｊ’、ｊ’’、ｉ及びｎは、式（ＩＩ）〜（Ｖ）について先に定義されるものと同じ意味を有し、ｋ及びｍは、それぞれ独立に、現れるたびに、０〜４の範囲の整数から選択され、好ましくは、ｋ及びｍは１であり、ｐ１は、０〜２の範囲の整数であり、好ましくは、ｐ１は、０であり、Ｒ’’は、独立に、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルから選択され、前記Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル又はＣ２〜１５アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ’’は、独立に、水素、又はＣ１〜４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル等から選択され、ただし、式（ＩＸ’）において、ＷがＣ−Ｈであり、Ｒ’及びＲ’’が水素であり、ｍが０であり、ｋが１であり、Ｒ３、Ｒ３’及びＲ７が水素である場合、ｊ’は１〜３の範囲の整数である］。
本発明による化合物（Ｃ）において、好ましくは、Ｒ１’’、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ７、Ｒｂ及びＲｂ’は、水素であり、ＵはＮである。したがって、クラス（ＩＩＩ）の好ましい化合物（Ｃ）は、以下に記載される式（ＩＸ−ａ）〜（ＸＩＩ−ａ）の化合物から選択される
【化２４】
2019516688.tif 000026
［式中、Ｗ、Ｂ、Ｅ、Ｒ’、Ｒ１’、Ｒ１’’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、ｊ’、ｊ’’及びｎは、式（ＩＩ−ａ）〜（Ｖ−ａ）について先に定義されるものと同じ意味を有する］。
本発明の一態様では、クラス（ＩＩＩ）の化合物（Ｃ）は、式（ＩＸ−ａ）及び（ＸＩ−ａ）の化合物から選択される。
【００５５】
本発明の一態様によれば、キナーゼ阻害剤として使用するための化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体は、好ましくは、式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩ）の化合物［以下、クラス（ＩＶ）の化合物（Ｃ）］の中から選択される化合物である
【化２５】
2019516688.tif 000027
［式中、Ｒ’、Ｒ’’’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｕ、Ｗ、Ｂ、Ｅ、ｊ’、ｊ’’、ｉ及びｎは、式（ＩＩ）〜（Ｖ）について先に定義されるものと同じ意味を有し、Ｒ’’は、式（ＩＸ）〜（ＸＩＩ）について先に定義されるものと同じ意味を有し、ｋ及びｍは、それぞれ独立に、現れるたびに、０〜４の範囲の整数から選択され、好ましくは、ｋは０であり、ｍは０であり、ｐ４は、０〜６の範囲の整数であり、好ましくは、ｐ４は、０〜３の範囲の整数であり、より好ましくは、ｐ４は０である］。
【００５６】
本発明による化合物（Ｃ）において、好ましくは、Ｒ１’’、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ７、Ｒｂ及びＲｂ’は水素であり、ＵはＮである。したがって、クラス（ＩＶ）の好ましい化合物（Ｃ）は、以下に記載される式（ＸＩＩＩ−ａ）〜（ＸＶＩ−ａ）の化合物から選択される
【化２６】
2019516688.tif 000028
［式中、Ｗ、Ｂ、Ｅ、Ｒ’、Ｒ１’、Ｒ１’’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、ｊ’、ｊ’’及びｎは、式（ＩＩ−ａ）〜（Ｖ−ａ）について先に定義されるものと同じ意味を有する］。
本発明の一態様では、クラス（ＩＶ）の化合物（Ｃ）は、式（ＸＩＩＩ−ａ）及び（ＸＶ−ａ）の化合物から選択される。
【００５７】
本発明の一態様によれば、キナーゼ阻害剤として使用するための化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体は、好ましくは、式（ＸＶＩＩ）〜（ＸＸ）の化合物［以下、クラス（Ｖ）の化合物（Ｃ）］の中から選択される化合物である
【化２７】
2019516688.tif 000029
［式中、Ｒ’、Ｒ’’’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｕ、Ｗ、Ｂ、Ｅ、ｊ’、ｊ’’、ｉ及びｎは、式（ＩＩ）〜（Ｖ）について先に定義されるものと同じ意味を有し、Ｒ’’は、式（ＩＸ）〜（ＸＩＩ）について先に定義されるものと同じ意味を有し、点線で示された結合は、少なくとも１つの二重結合を表し、ｋ及びｍは、それぞれ独立に、現れるたびに、０〜４の範囲の整数から選択され、好ましくは、ｋは１であり、ｍは０であり、ｐ５は、０〜４の範囲の整数であり、好ましくは、ｐ５は、０〜２の範囲の整数であり、より好ましくは、ｐ５は０である］。
【００５８】
本発明による化合物（Ｃ）において、好ましくは、Ｒ１’’、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ７、Ｒｂ及びＲｂ’は水素であり、ＵはＮである。したがって、クラス（Ｖ）の好ましい化合物（Ｃ）は、以下に記載される式（ＸＶＩＩ−ａ）〜（ＸＸ−ａ）の化合物から選択される
【化２８】
2019516688.tif 000030
［式中、Ｗ、Ｂ、Ｅ、Ｒ’、Ｒ１’、Ｒ１’’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、ｊ’、ｊ’’及びｎは、式（ＩＩ−ａ）〜（Ｖ−ａ）について先に定義されるものと同じ意味を有する］。
【００５９】
本発明の一態様では、クラス（Ｖ）の化合物（Ｃ）は、式（ＸＶＩＩ−ａ）及び（ＸＩＸ−ａ）の化合物から選択される。
【００６０】
本発明の一態様によれば、キナーゼ阻害剤として使用するための化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体は、好ましくは、式（ＸＸＩ）〜（ＸＸＩＶ）の化合物［以下、クラス（ＶＩ）の化合物（Ｃ）］の中から選択される化合物である
【化２９】
2019516688.tif 000031
［式中、Ｒ’、Ｒ’’’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｕ、Ｗ、Ｂ、Ｅ、ｊ’、ｊ’’、ｉ及びｎは、式（ＩＩ）〜（Ｖ）について先に定義されるものと同じ意味を有し、Ｒ’’は、式（ＩＸ）〜（ＸＩＩ）について先に定義されるものと同じ意味を有し、ｋ及びｍは、それぞれ独立に、現れるたびに、０〜４の範囲の整数から選択され、好ましくは、ｋは１であり、ｍは０であり、ｐ４は、０〜６の範囲の整数であり、好ましくは、ｐ４は、０〜３の範囲の整数であり、より好ましくは、ｐ４は０である］。
【００６１】
本発明による化合物（Ｃ）において、好ましくは、Ｒ１’’、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ７、Ｒｂ及びＲｂ’は、水素であり、ＵはＮである。したがって、クラス（ＶＩ）の好ましい化合物（Ｃ）は、以下に記載される式（ＸＩ−ａ）〜（ＸＩＩＩ−ａ）の化合物から選択される
【化３０】
2019516688.tif 000032
［式中、Ｗ、Ｂ、Ｅ、Ｒ’、Ｒ１’、Ｒ１’’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、ｊ’、ｊ’’及びｎは、式（ＩＩ−ａ）〜（Ｖ−ａ）について先に定義されるものと同じ意味を有する］。
【００６２】
本発明の一態様では、クラス（ＶＩ）の化合物（Ｃ）は、式（ＸＸＩ−ａ）及び（ＸＸＩＩＩ−ａ）の化合物から選択される。
本発明による化合物（Ｃ）の好ましい一態様では、一般式（Ｉ）の化合物（Ｃ）のＡは、独立に、以下の部分から選択される。
【化３１】
2019516688.tif 000033
本発明による化合物（Ｃ）の別の好ましい態様では、一般式（Ｉ）の化合物（Ｃ）のＡは、独立に、以下の部分から選択される。
【化３２】
2019516688.tif 000034
【００６３】
本発明の好ましい一態様では、一般式（ＩＩ）によるキナーゼ阻害剤として使用するための本発明による化合物（Ｃ）は、以下に記載される式（ＸＸＶＩ）〜（ＬＩＸ）、（ＬＸＩＶ）〜（ＣＸＩＩＩ）又は（ＣＬＶＩＩＩ）の化合物の中から選択される化合物である
【化３３−１】
2019516688.tif 000035
【化３３−２】
2019516688.tif 000036
【化３３−３】
2019516688.tif 000037
【化３３−４】
2019516688.tif 000038
【化３３−５】
2019516688.tif 000039
【化３３−６】
2019516688.tif 000040
【化３３−７】
2019516688.tif 000041
【化３３−８】
2019516688.tif 000042
【化３３−９】
2019516688.tif 000043
【化３３−１０】
2019516688.tif 000044
【化３３−１１】
2019516688.tif 000045
【化３３−１２】
2019516688.tif 000046
【化３３−１３】
2019516688.tif 000047
【化３３−１４】
2019516688.tif 000048
【化３３−１５】
2019516688.tif 000049
【化３３−１６】
2019516688.tif 000050
【化３３−１７】
2019516688.tif 000051
【化３３−１８】
2019516688.tif 000052
【化３３−１９】
2019516688.tif 000053
【化３３−２０】
2019516688.tif 000054
【化３３−２１】
2019516688.tif 000055
【化３３−２２】
2019516688.tif 000056
【化３３−２３】
2019516688.tif 000057
【化３３−２４】
2019516688.tif 000058
【化３３−２５】
2019516688.tif 000059
【化３３−２６】
2019516688.tif 000060
本発明の好ましい一態様では、一般式（ＩＩ）によるキナーゼ阻害剤として使用するための本発明による化合物（Ｃ）は、以下に記載される式（ＣＸＩＶ）〜（ＣＸＬＶＩＩ）の化合物の中から選択される化合物である
【化３４−１】
2019516688.tif 000061
【化３４−２】
2019516688.tif 000062
【化３４−３】
2019516688.tif 000063
【化３４−４】
2019516688.tif 000064
【化３４−５】
2019516688.tif 000065
【化３４−６】
2019516688.tif 000066
【化３４−７】
2019516688.tif 000067
【化３４−８】
2019516688.tif 000068
【化３４−９】
2019516688.tif 000069
【化３４−１０】
2019516688.tif 000070
【化３４−１１】
2019516688.tif 000071
【００６４】
本発明の好ましい一態様では、一般式（ＩＶ）によるキナーゼ阻害剤として使用するための本発明による化合物（Ｃ）は、以下に記載される式（ＣＸＬＶＩＩＩ）〜（ＣＬＶＩＩ）、（ＣＬＩＸ）〜（ＣＬＸＸ）又は（ＸＸＶ）〜（ＸＸＶ−１３）の化合物の中から選択される化合物である
【化３５−１】
2019516688.tif 000072
【化３５−２】
2019516688.tif 000073
【化３５−３】
2019516688.tif 000074
【化３５−４】
2019516688.tif 000075
【化３５−５】
2019516688.tif 000076
【化３５−６】
2019516688.tif 000077
【化３５−７】
2019516688.tif 000078
【化３５−８】
2019516688.tif 000079
本発明の好ましい一態様では、一般式（ＸＶＩＩ）によるキナーゼ阻害剤として使用するための本発明による化合物（Ｃ）は、式（ＬＸ）の化合物である
【化３６】
2019516688.tif 000080
【００６５】
本発明の好ましい一態様では、一般式（ＸＩＩＩ）によるキナーゼ阻害剤として使用するための本発明による化合物（Ｃ）は、以下に記載される式（ＬＸＩ）又は（ＬＸＩＩ）の化合物の中から選択される
【化３７】
2019516688.tif 000081
【００６６】
本発明の好ましい一態様では、一般式（ＩＸ’）によるキナーゼ阻害剤として使用するための本発明による化合物（Ｃ）は、以下に記載される式（ＬＸＩＩＩ）による化合物である
【化３８】
2019516688.tif 000082
【００６７】
本発明のより好ましい一態様では、一般式（Ｉ）によるキナーゼ阻害剤として使用するための本発明による化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体は、先に定義される式（ＸＸＶ）の化合物である。
本発明はさらに、プロテインキナーゼ活性を阻害するｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法であって、プロテインキナーゼを、先に定義される式（Ｉ）の化合物［以下、化合物（Ｃ）］、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体と接触させるステップを含む方法に関する
【００６８】
【化３９】
2019516688.tif 000083
［式中、
−  Ａのそれぞれは、独立に、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルは、ハロ、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、ＯＣ（Ｒ１１）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１１）２Ｃ（Ｒ１１）２Ｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ１１、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、ＳＯ２ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＮＨＲ１１、ＣＯＲ１１、ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＯＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、及びＯＣＯＮ（Ｒ１１）２からなる群から独立に選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、それぞれ任意のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、アリール、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ１１）２、アルキル若しくはアリール若しくはヘテロアリールアミド、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１ＣＯＮ（Ｒ１１）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ１１、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、ＣＮ、又はＯＲ１１で任意にさらに置換されており、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びＣＦ３からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキル置換基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、モノ−若しくはジアルキルアミノ、アルキル若しくはアリール若しくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており、
【００６９】
−  Ｘ及びＹのそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、Ｏ、Ｃ、Ｓ、ＮＲ７から選択され、Ｒ７は、水素、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１２アルキルから選択され、
−  Ｚのそれぞれは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮ、Ｎ−ＯＲ８であり、Ｒ８は、水素、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１２アルキルから選択され、
【００７０】
−  Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素；Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル及びＣ２〜１５アルキニル（前記Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されている）；ＯＲ１３、ＳＲ１３又はＮ（Ｒ１３）２（Ｒ１３のそれぞれは、互いに独立に、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１２アルキルから選択される）からなる群から選択され、ｊは、０〜７の範囲の整数であり、ただしｊ＝０であり、Ｙ＝ＮＲ７である場合、Ａ及びＲ７は、一緒になって飽和又は不飽和の環式部分を生成することができ、
−  Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル及びＣ２〜１５アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、
−  Ｔのそれぞれは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、又は式（Ｔ−ａ）〜（Ｔ−ｅ）の二価の部分からなる群から選択され、第２の結合点は、環式系のいかなる炭素原子にも存在することができ、点線で示された結合は、任意の二重結合を表し、
【化４０】
2019516688.tif 000084
Ｒ９は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１２アルキルから選択され、
−  Ｒ’’のそれぞれは、独立に、現れるたびに、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル及びＣ２〜１５アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、ｐ１のそれぞれは、０〜４の範囲の整数であり、ｐ２のそれぞれは、０〜６の範囲の整数であり、ｐ３のそれぞれは、０〜８の範囲の整数であり、ｐ４のそれぞれは、０〜１０の範囲の整数であり、ｐ５のそれぞれは、０〜８の範囲の整数であり、
−  ｋのそれぞれは、０〜７の範囲の整数であり、ｌのそれぞれは、０〜１の範囲の整数であり、ｍのそれぞれは、０〜７の範囲の整数であり、ただしｋ及びｍの合計は、１以上である］。
【００７１】
前述の化合物（Ｃ）について記載されるすべての定義及び優先態様は、この態様及び下記のすべてのさらなる態様に等しく適用されることがさらに理解される。
前述及び下記において使用される場合、別段の注記がない限り、以下の定義が適用される。
ハロという用語は、単独又は組合せで、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、フルオロ（Ｆ）、ヨード（Ｉ）であるすべてのハロゲンを意味する。
【００７２】
アルキルという用語は、単独又は組合せで、別段の指定がない限り１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１５個の炭素原子を含有するアルカンから誘導された基を意味し、例えばＣＦ〜Ｇアルキルは、Ｆ〜Ｇ個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキル基を定義し、例えばＣ１〜４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキル基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピルなどを定義する。アルキル基は、直鎖アルキル又は分岐アルキルであり得る。好ましくは１〜１５個の炭素原子、より好ましくは１〜８個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜６個の炭素原子、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等であり得る。アルキルはまた、シクロアルキル部分を含有するか、又はそれによって中断されている直鎖又は分岐アルキル基を包含する。直鎖又は分岐アルキル基は、安定な化合物を生成するためのあらゆる利用可能な点で結合している。この例として、４−（イソプロピル）−シクロヘキシルエチル又は２−メチル−シクロプロピルペンチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００７３】
アルケニルという用語は、単独又は組合せで、別段の指定がない限り２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１７個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜８個の炭素原子、最も好ましくは２〜４個の炭素原子、及び少なくとも１個の炭素と炭素の二重結合、好ましくは１〜３個の炭素と炭素の二重結合、より好ましくは１〜２個の炭素と炭素の二重結合、最も好ましくは１個の炭素と炭素の二重結合を含有する直鎖又は分岐炭化水素を意味する。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキセニルアルキル等が挙げられる。アルケニルはまた、シクロアルキル部分を含有するか、又はそれによって中断されている直鎖又は分岐アルケニル基を包含する。炭素と炭素の二重結合は、シクロプロピルを除き、シクロアルキル部分内に含有され得るか、又は直鎖若しくは分岐部分内に含有され得る。
【００７４】
アルキニルという用語は、単独又は組合せで、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１７個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜８個の炭素原子、最も好ましくは２〜４個の炭素原子を含有し、少なくとも１個、好ましくは１個の、炭素と炭素の三重結合を含有する直鎖又は分岐炭化水素を意味する。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。
アリールという用語は、単独又は組合せで、好ましくは５〜７個の環員、より好ましくは５〜６個の環員のシクロアルキル若しくはヘテロシクリルと縮合し、且つ／又は１〜５個の基若しくは置換基で任意に置換されている任意に炭素環式のフェニル、ナフチル又はアントラセニルを意味する。アリールは、任意に置換されていてよく、それによって、置換基が１点でアリールに結合するか、又は置換基が２点でアリールに結合して、二環式系、例えばベンゾジオキソール、ベンゾジオキサン、ベンズイミダゾールを生成する。
【００７５】
ヘテロアリールという用語は、単独又は組合せで、Ｏ、Ｓ、及びＮ基から独立に選択される１個又は２個以上の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含有し、１〜５個の基又は置換基で任意に置換されている、５個若しくは６個の環原子を含有する単環式芳香環構造、又は８〜１０個の原子を有する二環式芳香族基を意味する。ヘテロアリールはまた、酸化されたＳ又はＮ、例えばスルフィニル、スルホニル及び第三級環窒素のＮ−オキシドを包含することを企図される。安定な芳香環を保持するように、炭素原子又は窒素原子が、ヘテロアリール環構造の結合点になる。より具体的には、ヘテロアリールという用語は、ピリジル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラン、及びベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル等を包含するが、それらに限定されない。
【００７６】
ヘテロシクリルという用語は、単独又は組合せで、３〜１２個の炭素原子を有し、Ｏ、Ｓ、Ｐ又はＮからそれぞれ独立に選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を含有する、飽和、部分的に不飽和の又は完全に不飽和の単環、二環、又は三環を示すことを企図され、これらは、５〜６個の環員の任意にベンゾ縮合された若しくは縮合されたヘテロアリールであり、且つ／又はシクロアルキルの場合と同様に任意に置換されている。ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）はまた、酸化されたＳ又はＮ、例えばスルフィニル、スルホニル及び第三級環窒素のＮ−オキシドを包含することを企図される。結合点は、炭素原子又は窒素原子にある。各場合、ヘテロシクリルは、アリールと縮合して、二環式環系を生成することができる。
シクロアルキルという用語は、３〜１５個の炭素原子を含有する単環式又は多環式アルキル基を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、環１個当たり３〜８個の環員、より好ましくは３〜６個の環員の単環式、二環式又は三環式環系、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等である。
【００７７】
アラルキルという用語は、アルキル基が結合する芳香族の核を含有する有機化合物を指す。これらのアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル等の基を包含する。したがって、アラルキルという用語は、アラルキル炭化水素、例えばアルキルベンゼン、及び様々なアルキルナフタレンを包含すると認められる。アラルキル化合物という用語のこの定義から、この用語は、例えば、ベンジル、３つの異性体のキシリル、２つの異性体のトリメチルベンゼン、エチルベンゼン、ｐ−メチルビフェニル、ａ−メチルナフタレン等の化合物を包含すると認められる。
【００７８】
本発明はさらに、担体、並びに活性成分としての有効量の本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定され、本明細書に提示される態様のいずれか１つに定義される、式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明は、医薬として使用するための、本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定され、本明細書に提示される態様のいずれか１つに定義される、式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物に関する。
【００７９】
本発明は、がん、炎症性障害、心血管疾患、ウイルス誘導性疾患、循環器疾患、線維増殖性疾患及び疼痛感作障害から選択される疾患の処置に使用するための、本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定され、本明細書に提示される態様のいずれか１つに定義される、式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物に関する。
本発明はさらに、温血動物におけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、前記方法は、キナーゼ阻害に有効な量の本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定され、本明細書に提示される態様のいずれか１つによる、式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物を、それを必要とする動物に投与するステップを含む。
【００８０】
本発明はさらに、温血動物におけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、前記方法は、キナーゼ阻害に有効な量の本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定され、本明細書に提示される態様のいずれか１つによる、式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物を、それを必要とする動物に投与するステップを含み、プロテインキナーゼは、ＡＢＬ１、ＡＣＶＲ１Ｂ（ＡＬＫ４）、ＡＫＴ１（ＰＫＢアルファ）、ＡＭＰＫ  Ａ１／Ｂ１／Ｇ１、ＡＵＲＫＡ（オーロラＡ）、ＢＴＫ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＨＥＫ１（ＣＨＫ１）、ＣＳＮＫ１Ｇ２（ＣＫ１  γ２）、ＣＳＮＫ２Ａ１（ＣＫ２  α１）、ＤＹＲＫ３、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）、ＥＰＨＡ２、ＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２）、ＦＧＦＲ１、ＦＬＴ３、ＦＲＡＰ１（ｍＴＯＲ）、ＧＳＫ３Ｂ（ＧＳＫ３  β）、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＢＫＢ（ＩＫＫ  β）、ＩＮＳＲ、ＩＲＡＫ４、ＪＡＫ３、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）、ＭＡＰ４Ｋ４（ＨＧＫ）、ＭＡＰＫ１（ＥＲＫ２）、ＭＡＰＫ１４（ｐ３８  α）、ＭＡＰＫ３（ＥＲＫ１）、ＭＡＰＫ８（ＪＮＫ１）、ＭＡＲＫ２、ＭＥＴ（ｃＭｅｔ）、ＮＥＫ１、ＰＡＫ４、ＰＤＧＦＲＢ（ＰＤＧＦＲ  β）、ＰＨＫＧ２、ＰＩＭ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＣＡ（ＰＫＡ）、ＰＲＫＣＢ１（ＰＫＣ  βＩ）、ＲＯＣＫ１、ＲＰＳ６ＫＡ３（ＲＳＫ２）、ＲＰＳ６ＫＢ１（ｐ７０Ｓ６Ｋ）、ＳＲＣ、ＳＹＫ、及びＴＥＫ（Ｔｉｅ２）からなる群から選択される。
【００８１】
本発明はさらに、温血動物におけるがん、炎症性障害、心血管疾患、ウイルス誘導性疾患、循環器疾患、線維増殖性疾患から選択される疾患を処置し、疼痛感作を処置する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定され、本明細書に提示される態様のいずれか１つによる、式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物を、それを必要とする動物に投与するステップを含む。
定義において使用されるいかなる分子部分上の基の位置も、化学的に安定である限り、このような部分上のいずれにあってもよいことに留意されたい。
変数の定義において使用される基は、別段指定されない限り、すべての可能な異性体を包含する。例えば、ピリジルは、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルを包含し、ペンチルは、１−ペンチル、２−ペンチル及び３−ペンチルを包含する。
【００８２】
いかなる変数も、あらゆる成分において２回以上生じる場合、各定義は独立である。「式（Ｉ）の化合物（Ｃ）」、又は「本化合物」という用語、又は類似の用語は、以下に使用されるときはいつでも、式（Ｉ）のすべての化合物（Ｃ）、Ｎ−オキシド、付加塩、及び立体化学的な異性体形態を包含することを意味する。一態様は、本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のあらゆるサブグループ、並びにそのＮ−オキシド、その可能な立体異性体としての塩を含む。別の態様は、本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のあらゆるサブグループ、並びにその可能な立体異性体としての塩を含む。
【００８３】
本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物は、いくつかの不斉中心を有し、立体化学的な異性体形態として存在する。「立体化学的な異性体形態」という用語は、本明細書で使用される場合、同じ結合順序によって結合した同じ原子から構成されているが、相互交換できない異なる三次元構造を有する、本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物が有することができるあらゆる可能な化合物を定義する。
【００８４】
別段言及又は指定がなされない限り、本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物の化学名は、前記化合物が有することができるあらゆる可能な立体化学的な異性体形態の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本的な分子構造のあらゆるジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有することができる。本発明の化合物のあらゆる立体化学的な異性体形態は、純粋形態でも、又は互いに混合された状態でも、本発明の範囲に包含されることが企図される。
【００８５】
本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物、並びに本明細書に言及される中間体の純粋な立体異性体は、前記化合物又は中間体の同じ基本的な分子構造の他のエナンチオマー又はジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体と定義される。特に、「立体異性的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰（すなわち最小９０％の一方の異性体及び最大１０％の他方の可能な異性体）から１００％までの立体異性体過剰（すなわち１００％の一方の異性体及び他方はなし）を有する化合物又は中間体、より具体的には、９０％から１００％までの立体異性体過剰を有し、さらにより具体的には９４％から１００％までの立体異性体過剰を有し、最も具体的には９７％から１００％までの立体異性体過剰を有する化合物又は中間体に関する。「鏡像異性的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、それぞれ当該混合物の鏡像体過剰及びジアステレオマー過剰を考慮して、同様に理解されるべきである。
【００８６】
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、当技術分野で公知の適用手順によって得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学的に活性な酸又は塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を選択的に結晶化することによって、互いに分離することができる。その例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。或いは、エナンチオマーは、クロマトグラフィー技術によってキラル固定相を使用して分離することができる。前記立体化学的に純粋な異性体形態はまた、反応が立体特異的に生じるという条件で、適切な出発材料の対応する立体化学的に純粋な異性体形態から誘導することができる。好ましくは、特異的な立体異性体が望ましい場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法によって合成される。これらの方法では、エナンチオマー的に純粋な出発材料が有利に用いられる。
【００８７】
本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物の、ジアステレオマーのラセミ体は、従来の方法によって別個に得ることができる。有利に用いることができる適切な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００８８】
本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和物、及びその調製に使用される中間体のいくつかについて、実験では立体化学的な絶対配置が決定されなかった。
当業者は、例えばＸ線回折などの当技術分野で公知の方法を使用して、このような化合物の絶対配置を決定することができる。
【００８９】
本発明はまた、本明細書で特定される式（Ｉ）の本発明の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物上に生じる原子のすべての同位体を包含することを企図される。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を包含する。一般的な例として、それに限定されるものではないが、水素の同位体は、トリチウム及び重水素を包含する。炭素の同位体は、Ｃ−１３及びＣ−１４を包含する。
【００９０】
治療上の使用では、本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容される塩であり、それらの塩は、薬学的に許容される酸付加塩及び塩基付加塩と呼ぶことができる。しかし、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩も、例えば薬学的に許容される化合物の調製又は精製において使用することができる。すべての塩は、薬学的に許容されようとそうでなかろうと、本発明の範囲に包含される。
【００９１】
本明細書で既に言及されている薬学的に許容される酸付加塩及び塩基付加塩は、本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物が生成することができる、治療的に活性な非毒性の酸付加塩及び塩基付加塩の形態を含むことを意味する。薬学的に許容される酸付加塩は、好都合には、アニオン形態のこのような適切な酸を用いて塩基形態を処理することによって得ることができる。適切なアニオンは、例えば、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸（ｃａｍｓｙｉａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メチル硫酸塩、ムチン酸、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トリエチオダイド等を含む。最適な対イオンを、イオン交換樹脂を使用して導入することができる。それとは逆に、前記塩形態は、適切な塩基を用いて処理することによって、遊離塩基形態に変換することができる。
【００９２】
また、酸性プロトンを含有する、本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物は、カチオン形態の適切な有機塩基及び無機塩基を用いて処理することによって、それらの非毒性の金属塩又はアミン付加塩形態に変換することができる。適切な塩基性塩は、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン等の有機カチオンを用いて生成された塩、及び例えばアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の金属カチオンを用いて生成された塩を含む。それとは逆に、前記塩形態は、適切な酸を用いて処理することによって、遊離形態に変換することができる。
【００９３】
また、前述の付加塩という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物、並びにその塩が生成することができる溶媒和物を含む。このような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラート等である。
【００９４】
本明細書で特定される式（Ｉ）の本発明の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物の、Ｎ−オキシド形態は、１つ又はいくつかの窒素原子が、いわゆるＮ−オキシドに酸化されている、式（Ｉ）の化合物を含むことを意味する。
【００９５】
本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物は、金属結合特性、キレート特性、錯体生成特性を有することができ、したがって、金属錯体又は金属キレートとして存在し得ることを理解されよう。本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物の、このような金属化誘導体は、本発明の範囲に包含されることが企図される。
【００９６】
また、本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物のいくつかは、それらの互変異性体の形態で存在することができる。このような形態は、先の式では明確に示されていないが、本発明の範囲に包含されることが企図される。
【００９７】
さらなる一側面では、本発明は、治療有効量の本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物、並びに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。治療有効量とは、この文脈では、疾病の対象又は疾病になる危険性がある対象における、プロテインキナーゼによって媒介される疾患に対して予防的に作用し、その疾患を安定にし、又は低減するのに十分な量であり、特にプロテインキナーゼは、ＡＢＬ１、ＡＣＶＲ１Ｂ（ＡＬＫ４）、ＡＫＴ１（ＰＫＢアルファ）、ＡＭＰＫ  Ａ１／Ｂ１／Ｇ１、ＡＵＲＫＡ（オーロラＡ）、ＢＴＫ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＨＥＫ１（ＣＨＫ１）、ＣＳＮＫ１Ｇ２（ＣＫ１  γ２）、ＣＳＮＫ２Ａ１（ＣＫ２  α１）、ＤＹＲＫ３、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）、ＥＰＨＡ２、ＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２）、ＦＧＦＲ１、ＦＬＴ３、ＦＲＡＰ１（ｍＴＯＲ）、ＧＳＫ３Ｂ（ＧＳＫ３  β）、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＢＫＢ（ＩＫＫ  β）、ＩＮＳＲ、ＩＲＡＫ４、ＪＡＫ３、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）、ＭＡＰ４Ｋ４（ＨＧＫ）、ＭＡＰＫ１（ＥＲＫ２）、ＭＡＰＫ１４（ｐ３８  α）、ＭＡＰＫ３（ＥＲＫ１）、ＭＡＰＫ８（ＪＮＫ１）、ＭＡＲＫ２、ＭＥＴ（ｃＭｅｔ）、ＮＥＫ１、ＰＡＫ４、ＰＤＧＦＲＢ（ＰＤＧＦＲ  β）、ＰＨＫＧ２、ＰＩＭ１、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＣＡ（ＰＫＡ）、ＰＲＫＣＢ１（ＰＫＣ  βＩ）、ＲＯＣＫ１、ＲＰＳ６ＫＡ３（ＲＳＫ２）、ＲＰＳ６ＫＢ１（ｐ７０Ｓ６Ｋ）、ＳＲＣ、ＳＹＫ、及びＴＥＫ（Ｔｉｅ２）からなる群から選択される。プロテインキナーゼによって媒介される疾病の例として、特にがん、炎症性障害、心血管疾患、ウイルス誘導性疾患、循環器疾患、線維増殖性疾患及び疼痛感作障害が挙げられる。
【００９８】
またさらなる一側面では、本発明は、本明細書で特定される医薬組成物を調製する方法であって、薬学的に許容される担体を、治療有効量の本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物と十分に混合するステップを含む方法に関する。
【００９９】
したがって、本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物は、投与目的で様々な薬学的形態に製剤化することができる。適切な組成物として、全身投与される薬物のために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての有効量の特定の化合物、任意にさらに塩形態又は金属錯体は、薬学的に許容される担体と十分に混合されるものとして合わされ、それらの担体は、投与に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。これらの医薬組成物は、特に経口、直腸内、経皮投与、又は非経口注射に適した単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製するには、懸濁液、シロップ、エリキシル、エマルジョン及び溶液などの経口液体調製物の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを用いることができ、又は散剤、丸剤、カプセル剤、及び錠剤の場合、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を用いることができる。
【０１００】
錠剤及びカプセル剤は、それらの投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合には明らかに、固体医薬担体が用いられる。非経口組成物では、担体は、通常、少なくとも大部分が滅菌水から構成されるが、例えば溶解を助ける他の成分も包含され得る。例えば、担体が、生理食塩水溶液、グルコース溶液、又は生理食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注射可能な溶液を調製することができる。注射可能な懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤等を用いることができる。また、使用直前に液体形態調製物に変換することが企図される固体形態調製物も包含される。経皮投与に適した組成物では、担体は、任意に、浸透促進剤及び／又は適切な湿潤剤を、皮膚に著しく有害な作用を及ぼさないあらゆる性質の、少量の割合の適切な添加剤と合わせて含む。
【０１０１】
本発明の、本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物はまた、経口吸入又は吹送を介して、当技術分野でこのやり方を介する投与のために用いられる方法及び製剤を用いることによって、投与することができる。したがって一般に、本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物は、溶液、懸濁液又は乾燥散剤の形態で肺に投与することができるが、溶液が好ましい。経口吸入又は吹送を介する溶液、懸濁液又は乾燥散剤の送達のために開発されたいかなるシステムも、本化合物の投与に適している。
【０１０２】
したがって、本発明はまた、口を介する吸入又は吹送による投与に適合された、本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、本発明の化合物は、噴霧化又はエアロゾル化用量の溶液の吸入を介して投与される。
【０１０３】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形で製剤化することが特に有利である。単位剤形とは、本明細書で使用される場合、単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の活性成分を、必要な医薬担体と共に含有する。このような単位剤形の例は、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、坐剤、散剤小包、ウエハ、注射可能な溶液又は懸濁液等、及びそれらが複数に分割されたものである。
【０１０４】
本明細書で特定される式（Ｉ）の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物は、キナーゼ阻害特性を示す。本発明の化合物及び方法を使用して処置可能な疾病及び疾患には、がん、炎症性障害、心血管疾患、ウイルス誘導性疾患、循環器疾患、線維増殖性疾患及び疼痛感作障害などの、プロテインキナーゼによって媒介される疾患が包含される。本発明の化合物の多くは、有利な薬物動態プロファイルを示すことができ、バイオアベイラビリティに関して、許容される半減期、ＡＵＣ（曲線下面積）及びピーク値、並びに不十分な急速発現及び組織保持などの好ましくない現象がないことを包含する、魅力的な特性を有することができる。
【０１０５】
本発明の組合せは、医薬として使用することができる。薬又は処置方法としての前記使用は、疾病の対象に、疾病と関連する状態を治療するのに有効な量を全身投与することを含む。結果的に、本発明の組合せは、がん、炎症性障害、心血管疾患、ウイルス誘導性疾患、循環器疾患、線維増殖性疾患及び疼痛感作障害を包含する、プロテインキナーゼと関連する疾病又は疾患を処置、防止又は治療するのに有用な医薬の製造において使用することができる。
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、本発明に照らして研究者、獣医、医師又は他の臨床医の標的となる組織、系、動物又はヒトにおいて、処置対象となる疾患の症状の軽減を包含する生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は構成成分又は医薬品の量を意味する。
【０１０６】
一般に、抗ウイルス効果のある１日量は、１日当たり０．０１ｍｇ〜１５００ｍｇ、より好ましくは１日当たり０．１ｍｇ〜５０ｍｇとなり得ることが意図される。必要な用量を、１日を通して適切な間隔で１つ、２つ、３つ、４つ以上の（下位）用量として投与することが適している場合がある。前記（下位）用量は、単位剤形当たり、例えば１〜１０００ｍｇ、特に５〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤化することができる。
【０１０７】
正確な投与量及び投与頻度は、当業者に周知の通り、使用される式（Ｉ）の特定の化合物（Ｃ）、又は本明細書で特定される式（ＩＩ）〜（ＬＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ａ）〜（ＸＸＩＶ−ａ）の化合物のサブグループのいずれかの特定の化合物、処置を受ける特定の状態、処置を受ける状態の重症度、特定の患者の年齢、重量、性別、障害の程度及び全般的な身体状態、並びに個体が摂取する場合がある他の医薬品に応じて決まる。さらに、前記有効な１日量は、処置を受けた対象の応答に応じて、且つ／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて低減又は増大され得ることが明らかである。したがって、本明細書で既に言及した有効な１日量の範囲は、単なる指針である。
例
【０１０８】
（例１）
カルバマート非環式プリンヌクレオシド類似体の合成のための一般手順
以下の手順は、いくつかのカルバマート非環式プリンヌクレオシド類似体の調製を例示し、合成スキームを下記で概説する。合成は、ステップ（１）におけるアデニン環のＮ９位での適切なハロアルキル−アセタートによるプリンのアルキル化から出発し、ステップ（２）においてアセタート基を除去する。最終ステップであるステップ（３）において、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）による活性化を介して、対応するアルコールからカルバマート非環式ヌクレオシドを調製し、続いて適切なアミンと反応させる（３）。ステップ（３）で使用されるような種々のアミン中間体の合成は、下記の例６で例示する。最終化合物の構造の例は、下記の表１中に見出すことができる。
【化４１】
2019516688.tif 000085
【０１０９】
ステップ（１）：乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の適切なプリン（１当量）及び炭酸セシウム（１．２当量）の撹拌混合物に、４−ブロモブチルアセタート（１．２当量）を窒素雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を室温で終夜放置した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、予想化合物を得た。
以下の化合物は、ステップ（１）を例示する例である：
４−（６−アミノプリン−９−イル）ブチルアセタートをアデニン（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として２．１２ｇ（８５％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.71 (bs, 2H), 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H).
４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチルアセタートを２−クロロアデニン（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として３．５５ｇ（８３％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 6.15 (bs, 2H), 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H).
【０１１０】
４−（６−アミノ−２−フルオロ−プリン−９−イル）ブチルアセタートは、抽出を行わなかったこと以外は一般手順に従って、２−フルオロアデニン（５３０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として３８４ｍｇ（８６％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 5.72 (bs, 2H), 4.18 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H).
４−（６−アミノ−２−アミノ−プリン−９−イル）ブチルアセタートは、抽出を行わなかったこと以外は一般手順に従って、２−アミノアデニン（３００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として３４５ｍｇ（６５％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (s, 1H), 6.62 (bs, 2H), 5.76 (bs, 2H), 4.02-3.94 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H).
【０１１１】
ステップ（２）：アンモニア水溶液（２８％、２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の保護化合物の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を３５℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、脱保護化合物を得た。
以下の化合物は、ステップ（２）を例示する例である：
４−（６−アミノプリン−９−イル）ブタン−１−オールを４−（６−アミノプリン−９−イル）ブチルアセタート（２．０７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として１．５１ｇ（８７％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.17 (bs, 2H), 4.44 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 2H).
４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブタン−１−オールを４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチルアセタート（２．３２ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として１．９２ｇ（９７％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.73 (bs, 2H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42-3.37 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H).
【０１１２】
４−（６−アミノ−２−フルオロ−プリン−９−イル）ブタン−１−オールを４−（６−アミノ−２−フルオロ−プリン−９−イル）ブチルアセタート（５３０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として３８４ｍｇ（８６％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.75 (bs, 2H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H).
４−（６−アミノ−２−アミノ−プリン−９−イル）ブタン−１−オールを４−（６−アミノ−２−アミノ−プリン−９−イル）ブチルアセタート（３３９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として２７４ｍｇ（９６％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (s, 1H), 6.60 (bs, 2H), 5.75 (bs, 2H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 2H).
【０１１３】
ステップ（３）：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物（１当量）の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．５当量）を窒素雰囲気下で添加した。室温で２時間撹拌した後、適切なアミン（３当量）を添加し、反応混合物を完了まで室温又は５０℃で撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により、及び逆相クロマトグラフィー（水中０〜１００％ＭｅＯＨ）により精製して、カルバマート誘導体を得た。場合によっては、残留遊離アミンを除去するために、Ｅｔ２Ｏでさらに摩砕する必要があった。
以下の化合物は、ステップ（３）を例示する例である：
４−（６−アミノプリン−９−イル）ブチルＮ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバマートを４−（６−アミノプリン−９−イル）ブタン−１−オール（６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として７５ｍｇ（６０％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.60 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.18 (bs, 2H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.67-6.70 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H).
４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチル−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバマートを４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として５４ｍｇ（６１％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 3H), 7-58.7.54 (m, 4H), 4.26 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H).
【０１１４】
４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチル−Ｎ−［（３−イソプロピルベンゾイミダゾール−５−イル）メチル］カルバマートを４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として９８ｍｇ（８７％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (bs, 2H), 7.68 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 4.68 (七重線, J = 6.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 8H). ESI-MS: 457.0 (M+H)+.
４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチル−Ｎ−［［４−［２−（４−フルオロフェニル）エチルスルファモイル］フェニル］メチル］カルバマートを４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として８０ｍｇ（７０％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 5H), 7-43.7.41 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 4.24 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H).
【０１１５】
（例２Ａ）
２−置換アルキル又はアリールプリン非環式ヌクレオシド類似体の調製のための一般手順
【化４２】
2019516688.tif 000086
（ヘテロ）アリール−若しくはアルキル−ボロン酸（Ｒ−Ｂ（ＯＨ２））又はピナコールエステル（Ｒ−Ｂｐｉｎ）（０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）及び炭酸セシウム水溶液（１Ｍ、０．６ｍｍｏｌ、３当量）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチル−カルバマート誘導体（０．２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を窒素で３回パージし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を導入した。反応混合物を１００℃に終夜加温した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、予想化合物を得た。
【０１１６】
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
４−［６−アミノ−２−（３−フリル）プリン−９−イル］ブチルＮ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバマートを４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチルＮ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバマートから調製した。収量：白色粉末として８４ｍｇ（９３％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16-8.14 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.71 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.16 (bs, 2H), 6.96 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.71-6.68 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.06-4.00 (m, 4H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H).
４−［６−アミノ−２−（２−フリル）プリン−９−イル］ブチルＮ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバマートを４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチルＮ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバマートから調製した。収量：白色粉末として６４ｍｇ（７１％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 7.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.27 (bs, 2H), 7.06 (dd, J = 3.3, 0.8 Hz, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.06-3.98 (m, 4H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H).
【０１１７】
４−［６−アミノ−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）プリン−９−イル］ブチル−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバマートを４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチルＮ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバマートから調製した。収量：白色粉末として４９ｍｇ（５３％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.57 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 (bs, 2H), 6.82-6.78 (m, 3H), 6.70-6.67 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H).
【０１１８】
４−［６−アミノ−２−（４−ピリジル）プリン−９−イル］ブチル−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバマートを４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチルＮ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバマートから調製した。収量：黄色粉末として６５ｍｇ（７１％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69-8.67 (m, 2H), 8.23-8.21 (m, 3H), 7.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.42 (bs, 2H), 6.82-6.69 (m, 3H), 5.96 (s, 2H), 4.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.06-4.00 (m, 4H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H).
４−（６−アミノ−２−シクロプロピル−プリン−９−イル）ブチル−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバマートを４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチルＮ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバマートから調製した。収量：白色粉末として２５ｍｇ（２９％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.01 (bs, 1H), 6.70-6.67 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 4.19-4.04 (m, 6H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.19-1.02 (m, 4H).
Ｒがメチル基である場合、一般手順は例５に記載されており、下記を参照されたい。
【０１１９】
（例２Ｂ）
２−アルコキシドプリン非環式ヌクレオシド類似体の調製のための一般手順
【化４３】
2019516688.tif 000087
【０１２０】
ステップ１：例１−ステップ２で調製した４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（１当量）に、適切なアルコール（３０当量）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３当量）を添加した。注記：メトキシ基の場合、ナトリウムメトキシド（７．５当量）を使用した。反応混合物を、完了まで（１０〜９０分間）マイクロ波中で１００〜１５０℃に加熱した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、予想化合物を得た。
以下の化合物は、ステップ１を例示する例である：
４−（６−アミノ−２−メトキシ−プリン−９−イル）ブタン−１−オールは、４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（２４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、１００℃で１０分間のマイクロ波照射後に調製された。収量：白色粉末として１７２ｍｇ（７３％）の表題化合物。ESI-MS: 238.3 (M+H)+.
４−（６−アミノ−２−エトキシ−プリン−９−イル）ブタン−１−オールは、４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（８４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、１００℃で１５分間のマイクロ波照射後に調製された。収量：白色粉末として４５ｍｇ（５１％）の表題化合物。ESI-MS: 252.4 (M+H)+.
４−（６−アミノ−２−プロポキシ−プリン−９−イル）ブタン−１−オールは、４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（８４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、１００℃で１時間のマイクロ波照射後に調製された。収量：白色粉末として５２ｍｇ（５６％）の表題化合物。ESI-MS: 266.4 (M+H)+.
４−（６−アミノ−２−イソプロポキシ−プリン−９−イル）ブタン−１−オールは、４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（８４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、１００℃で１時間３０分及び１５０℃で３０分間のマイクロ波照射後に調製された。収量：白色粉末として２６ｍｇ（２８％）の表題化合物。ESI-MS: 266.4 (M+H)+.
４−（６−アミノ−２−イソブトキシ−プリン−９−イル）ブタン−１−オールは、４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（８４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、１００℃で３０分間及び１５０℃で３０分間のマイクロ波照射後に調製された。収量：白色粉末として４６ｍｇ（４７％）の表題化合物。
４−［６−アミノ−２−（シクロペンチルメトキシ）プリン−９−イル］ブタン−１−オールは、４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（８４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、１５０℃で３０分間のマイクロ波照射後に調製された。収量：白色粉末として４０ｍｇ（３７％）の表題化合物。ESI-MS: 266.4 (M+H)+.
【０１２１】
ステップ２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−アルコキシ誘導体（１当量）の撹拌溶液に、カルボニジイミダゾール（ｃａｒｂｏｎｙｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ）（１．５当量）を窒素雰囲気下で添加した。室温で２時間撹拌した後、適切なアミン（１．５当量）を添加し、反応混合物を週末にわたって５０℃で撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により、及び逆相クロマトグラフィー（水中０〜１００％ＭｅＯＨ）により精製して、カルバマート誘導体を得た。
【０１２２】
以下の化合物は、ステップ２を例示する例である：
４−（６−アミノ−２−メトキシ−プリン−９−イル）ブチルＮ−［［４−［（４−クロロフェニル）メチルスルファモイル］−フェニル］メチル］カルバマートを４−（６−アミノ−２−メトキシ−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として４９ｍｇ（４３％）。ESI-MS: 574.6 (M+H)+.
４−（６−アミノ−２−エトキシ−プリン−９−イル）ブチルＮ−［［４−［（４−クロロフェニル）メチルスルファモイル］−フェニル］メチル］カルバマートを４−（６−アミノ−２−エトキシ−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として７９ｍｇ（７５％）。ESI-MS: 589.4 (M+H)+.
４−（６−アミノ−２−プロポキシ−プリン−９−イル）ブチルＮ−［［４−［（４−クロロフェニル）メチルスルファモイル］−フェニル］メチル］カルバマートを４−（６−アミノ−２−プロポキシ−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として７３ｍｇ（６５％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 3H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.15 (bs, 2H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.95 (bs, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.69 (五重線, J = 7.1 Hz, 2H),  1.57-1.47 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
【０１２３】
４−（６−アミノ−２−イソプロポキシ−プリン−９−イル）ブチルＮ−［［４［（４クロロフェニル）メチルスルファモイル］−フェニル］メチル］カルバマートを４−（６−アミノ−２−イソプロポキシ−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として３６ｍｇ（６０％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.11 (bs, 2H), 5.20-5.09 (m, 1H), 4.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.95 (bs, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H),  1.57-1.48 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
【０１２４】
４−（６−アミノ−２−イソブトキシ−プリン−９−イル）ブチルＮ−［［４−［（４−クロロフェニル）メチルスルファモイル］−フェニル］メチル］カルバマートを４−（６−アミノ−２−イソブトキシ−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として６０ｍｇ（６１％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.16 (bs, 2H), 4.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.09-3.95 (m, 6H), 2.05-1.91 (m, 1H),  1.88-1.79 (m, 2H),  1.57-1.48 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
４−（６−アミノ−２−シクロペンチルメトキシ−プリン−９−イル）ブチルＮ［［４［（４クロロフェニル）メチルスルファモイル］フェニル］メチル］カルバマートを４−（６−アミノ−２−シクロペンチルメトキシ−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として５２ｍｇ（６３％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.15 (bs, 2H), 4.25 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.10-3.99 (m, 6H), 3.95 (bs, 2H), 2.31-2.21 (m, 1H),  1.88-1.67 (m, 4H),  1.62-1.48 (m, 6H), 1.35-1.24 (m, 2H).
【０１２５】
（例２Ｃ）
２−メチルスルファニルプリン非環式ヌクレオシド類似体の調製
【化４４】
2019516688.tif 000088
【０１２６】
ステップ１：ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の、例１−ステップ２で調製した４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（８４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド（２４５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を１１０℃に６時間加温した。次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。次いで、水層を２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−（６−アミノ−２−メチルスルファニル−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（６５ｍｇ、７４％）を白色粉末として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ESI-MS: 254.3 (M+H)+.
【０１２７】
ステップ２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−メチルスルファニル誘導体（１当量）の撹拌溶液に、カルボニジイミダゾール（１．５当量）を窒素雰囲気下で添加した。室温で２時間撹拌した後、適切なアミン（１．５当量）を添加し、反応混合物を週末にわたって５０℃で撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により、及び逆相クロマトグラフィー（水中０〜１００％ＭｅＯＨ）により精製して、カルバマート誘導体を得た。
以下の化合物は、ステップ２を例示する例である：
４−（６−アミノ−２−メチルスルファニル−プリン−９−イル）ブチル−Ｎ−［［４−［（４クロロフェニル）メチルスルファモイル］フェニル］メチル］カルバマートを４−（６−アミノ−２−メチルスルファニル−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として７３ｍｇ（４８％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 4H), 4.25 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.95 (bs, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.90-1.81 (m, 2H),  1.57-1.48 (m, 2H).
【０１２８】
（例３）
２−ヨード−２−クロロプリン非環式ヌクレオシド類似体の調製
【化４５】
2019516688.tif 000089
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−アミノ−６−クロロプリン（１．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に、炭酸セシウム（３．９０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．２当量）及び４−ブロモブチルアセタート（１．７４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、４−（２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イル）ブチルアセタート（２．１５ｇ、７６％）を白色粉末として得た。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、前のステップから得た４−（２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イル）ブチルアセタート（２８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）、ジヨードメタン（１．２０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、１５当量）及び亜硝酸イソアミル（０．６７ｍＬ、５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波中で１２０℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（６−クロロ−２−ヨード−プリン−９−イル）ブチルアセタート（２８１ｍｇ、７１％）を褐色粉末として得た。ESI-MS: 395.4 (M+H)+.
【０１２９】
（例４）
２−アルキニルプリン非環式ヌクレオシド類似体の調製のための一般手順
【化４６】
2019516688.tif 000090
【０１３０】
ステップ１：窒素雰囲気下、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（６−クロロ−２−ヨード−プリン−９−イル）ブチルアセタート（１１８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ、２．４当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。次いで、適切なアルキン（０．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加し、反応混合物を完了まで（１〜２２時間）室温で撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、予想化合物を得た。
以下の化合物は、ステップ１を例示する例である：
４−［６−クロロ−２−（２−トリメチルシリルエチニル）プリン−９−イル］ブチルアセタートを４−（６−クロロ−２−ヨード−プリン−９−イル）ブチルアセタートから調製した。収量：淡黄色油状物として１０１ｍｇ（９２％）の表題化合物。ESI-MS: 365.6 (M+H)+.
４−［６−クロロ−２−（３−メチルブタ−１−イニル）プリン−９−イル］ブチルアセタートを４−（６−クロロ−２−ヨード−プリン−９−イル）ブチルアセタートから調製した。収量：黄色油状物として８６ｍｇ（８６％）の表題化合物。ESI-MS: 335.4 (M+H)+.
【０１３１】
ステップ２：ジオキサン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２−アルキニル誘導体（１当量）の溶液をオートクレーブに入れた。アンモニア水溶液（２８％、１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に終夜加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、アンモニア水溶液（２８％、５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、アセタート基が完全に除去されるまで（３〜６時間）室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、予想化合物を得た。
以下の化合物は、ステップ２を例示する例である：
４−（６−アミノ−２−エチニル−プリン−９−イル）ブタン−１−オールを４−［６−クロロ−２−（２−トリメチルシリルエチニル）プリン−９−イル］ブチルアセタート（１０１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から調製した。収量：黄色粉末として４３ｍｇ（６７％）の表題化合物。ESI-MS: 232.3 (M+H)+.
４−［６−アミノ−２−（３−メチルブタ−１−イニル）プリン−９−イル］ブタン−１−オールを４−［６−クロロ−２−（３−メチルブタ−１−イニル）プリン−９−イル］ブチルアセタート（８６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から調製した。収量：ベージュ色粉末として５２ｍｇ（７３％）の表題化合物。
【０１３２】
ステップ３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアルキニル誘導体（１当量）の撹拌溶液に、カルボニジイミダゾール（１．５当量）を窒素雰囲気下で添加した。室温で２時間撹拌した後、適切なアミン（１．５当量）を添加し、反応混合物を週末にわたって５０℃で撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により、及び逆相クロマトグラフィー（水中０〜１００％ＭｅＯＨ）により精製して、カルバマート誘導体を得た。
以下の化合物は、ステップ３を例示する例である：
４−（６−アミノ−２−エチニル−プリン−９−イル）ブチルＮ−［［４−［（４クロロフェニル）メチルスルファモイル］−フェニル］メチル］カルバマートを４−（６−アミノ−２−エチニル−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として７２ｍｇ（７１％）の表題化合物。ESI-MS: 568.5 (M+H)+.
４−［６−アミノ−２−（３−メチルブタ−１−イニル）プリン−９−イル］ブチルＮ−［［４−［（４クロロフェニル）メチルスルファモイル］フェニル］メチル］カルバマートを４−［６−アミノ−２−（３−メチルブタ−１−イニル）プリン−９−イル］ブタン−１−オール（４９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として７５ｍｇ（６９％）の表題化合物。ESI-MS: 610.6 (M+H)+.
【０１３３】
（例５）
２−アルケニル及び２−メチルプリン非環式ヌクレオシド類似体の調製のための一般手順
【化４７】
2019516688.tif 000091
ステップ１：窒素雰囲気下、ジオキサン（３ｍＬ）中の４−（６−クロロ−２−ヨード−プリン−９−イル）ブチルアセタート（１１８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（２３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．４当量）、アルケニルボロン酸又はメチルボロン酸（１．２当量）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を完了まで（４〜５時間）１００℃に加温した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、予想化合物を得た。
【０１３４】
以下の化合物は、ステップ１を例示する例である：
４−［６−クロロ−２−［（Ｚ）−プロパ−１−エニル］プリン−９−イル］ブチルアセタートを４−（６−クロロ−２−ヨード−プリン−９−イル）ブチルアセタートから調製した。収量：褐色油状物として６１ｍｇ（６２％）の表題化合物。ESI-MS: 309.4 (M+H)+.
４−（６−クロロ−２−メチル−プリン−９−イル）ブチルアセタートを４−（６−クロロ−２−ヨード−プリン−９−イル）ブチルアセタートから調製した。収量：黄色油状物として４２ｍｇ（４９％）の表題化合物。ESI-MS: 283.5 (M+H)+.
【０１３５】
ステップ２：ジオキサン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２−アルケニル又は２−メチル誘導体（１当量）の溶液をオートクレーブに入れた。アンモニア水溶液（２８％、１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に終夜加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、アンモニア水溶液（２８％、５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、アセタート基が完全に除去されるまで（３〜６時間）室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、予想化合物を得た。
以下の化合物は、ステップ２を例示する例である：
４−［６−アミノ−２−［（Ｚ）−プロパ−１−エニル］プリン−９−イル］ブタン−１−オールを４−［６−クロロ−２−［（Ｚ）−プロパ−１−エニル］プリン−９−イル］ブチルアセタート（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として４５ｍｇ（９２％）の表題化合物。
４−（６−アミノ−２−メチル−プリン−９−イル）ブタン−１−オールを４−（６−クロロ−２−メチル−プリン−９−イル）ブチルアセタート（８６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として４０ｍｇ（８３％）の表題化合物。ESI-MS: 222.3 (M+H)+.
【０１３６】
ステップ３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−アルケニル又は２−メチル誘導体（１当量）の撹拌溶液に、カルボニジイミダゾール（１．５当量）を窒素雰囲気下で添加した。室温で２時間撹拌した後、適切なアミン（１．５当量）を添加し、反応混合物を週末にわたって５０℃で撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により、及び逆相クロマトグラフィー（水中０〜１００％ＭｅＯＨ）により精製して、カルバマート誘導体を得た。
以下の化合物は、ステップ３を例示する例である：
４−［６−アミノ−２−［（Ｚ）−プロパ−１−エニル］プリン−９−イル］ブチルＮ−［［４−［（４クロロフェニル）メチルスルファモイル］フェニル］メチル］カルバマートを４−［６−アミノ−２−［（Ｚ）−プロパ−１−エニル］プリン−９−イル］ブタン−１−オール（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として４８ｍｇ（４６％）の表題化合物。ESI-MS: 584.6 (M+H)+.
４−（６−アミノ−２−メチル−プリン−９−イル）ブチルＮ−［［４−［（４−クロロフェニル）メチルスルファモイル］フェニル］メチル］カルバマートを４−（６−アミノ−２−メチル−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として６４ｍｇ（６４％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H),  7.81-7.72 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.06 (bs, 2H), 4.24 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H).
【０１３７】
（例６）
２−アルキルプリン非環式ヌクレオシド類似体の調製のための一般手順
【化４８】
2019516688.tif 000092
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２−アルケニル又はアルキニル誘導体（１当量）の撹拌溶液に、１０％白金炭素（約２０重量％）を窒素雰囲気下で添加した。水素ガスを反応混合物中に１０分間バブリングし、混合物を完了まで（１８〜７２時間）水素雰囲気下で撹拌した。混合物をセライトのプラグに通過させ、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、予想誘導体を得た。
【０１３８】
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
４−（６−アミノ−２−プロピル−プリン−９−イル）ブチルＮ−［［４−［（４−クロロフェニル）メチルスルファモイル］−フェニル］メチル］カルバマートを４−［６−アミノ−２−［（Ｚ）−プロパ−１−エニル］プリン−９−イル］ブチルＮ−［［４−［（４−クロロフェニル）メチルスルファモイル］フェニル］メチル］カルバマート（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として２２ｍｇ（６３％）の表題化合物。ESI-MS: 586.6 (M+H)+.
４−（６−アミノ−２−エチル−プリン−９−イル）ブチルＮ−［［４［（４クロロフェニル）メチルスルファモイル］フェニル］メチル］カルバマートを４−（６−アミノ−２−エチニル−プリン−９−イル）ブチルＮ−［［４−［（４−クロロフェニル）メチルスルファモイル］フェニル］メチル］カルバマート（５７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として４４ｍｇ（７７％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H),  7.80-7.73 (m, 3H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.04 (bs, 2H), 4.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.66 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESI-MS: 572.5 (M+H)+.
４−（６−アミノ−２−イソペンチル−プリン−９−イル）ブチルＮ−［［４−［（４−クロロフェニル）メチルスルファモイル］−フェニル］メチル］カルバマートを４−［６−アミノ−２−（３−メチルブタ−１−イニル）プリン−９−イル］ブチ（ｂｕｔｙ）Ｎ−［［４−［（４クロロフェニル）メチルスルファモイル］−フェニル］メチル］カルバマート（５７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として２８ｍｇ（５１％）の表題化合物。ESI-MS: 614.6 (M+H)+.
【０１３９】
（例７）
２−置換アミノ非環式プリンヌクレオシド類似体の調製のための一般手順
【化４９】
2019516688.tif 000093
２−プロパノール／ジオキサン（２／１ｍＬ）中の４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチル−カルバマート又は４−（６−アミノ−２−フルオロ−プリン−９−イル）ブチル−カルバマート誘導体（０．２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（０．６ｍｍｏｌ、３当量）及び適切なアミン（２ｍｍｏｌ、１０当量）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を完了まで密封フラスコ内で１３５℃に加温した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）及び／又は逆相クロマトグラフィー（水中０〜１００％ＭｅＯＨ）により精製して、予想化合物を得た。
【０１４０】
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
４−［６−アミノ−２−（メチルアミノ）プリン−９−イル］ブチル−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバマートを４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチルＮ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバマートから調製した。収量：ベージュ色粉末として５８ｍｇ（７０％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.3 Hz, 1H),  6.83-6.79 (m, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.62 (bs, 2H), 6.15 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.07 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.75 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H).
【０１４１】
４−［６−アミノ−２−（ジメチルアミノ）プリン−９−イル］ブチル−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバマートを４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチルＮ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバマートから調製した。収量：白色粉末として５０ｍｇ（５９％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (s, 1H), 7.39 (t, J = 6.3 Hz, 1H),  6.61-6.58 (m, 2H), 6.52-6.47 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.85-3.75 (m, 6H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.83 (s, 6H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 2H).
４−［６−アミノ−２−（メチルアミノ）プリン−９−イル］ブチル−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］を４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチルＮ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバマートから調製した。収量：白色粉末として６５ｍｇ（７５％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.60-6.55 (m, 4H), 6.62 (bs, 2H), 6.16-6.13 (m, 1H), 4.26 (d, J = 6.2 Hz, 2H),  4.02-3.98 (m, 4H), 2.75 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H).
【０１４２】
（例８）
３−（ヘテロ）アリール、又はアルキレニルベンジルカルバマート非環式プリンヌクレオシド類似体の調製のための一般手順
【化５０】
2019516688.tif 000094
（ヘテロ）アリール−若しくはアルキレニル−ボロン酸（Ｒ−Ｂ（ＯＨ２））又はピナコールエステル（Ｒ−Ｂｐｉｎ）（０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び炭酸セシウム水溶液（１Ｍ、０．５ｍｍｏｌ、２当量）を、ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチル−カルバマート誘導体（０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を窒素で３回パージし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を導入した。反応混合物を１００℃に終夜加温した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、予想化合物を得た。
【０１４３】
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチル−Ｎ−［［３−（３−フリル）フェニル］メチル］カルバマートを４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチルＮ−［（３−ブロモフェニル）メチル］カルバマート（９１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として４６ｍｇ（５２％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15-8.14 (m, 2H), 7.74-7.68 (m, 4H), 7.47 (bs, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.90 (bs, 1H), 4.19 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 2H).
４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチル−Ｎ−［［３−（１−メチルピロール−２−イル）フェニル］メチル］カルバマートを４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチルＮ−［（３−ブロモフェニル）メチル］カルバマートから調製した。収量：橙色粉末として８７ｍｇ（７７％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.12-6.11 (m, 1H), 6.05-6.03 (m, 1H), 4.20 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H).
４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチル−Ｎ−［［３−（２−メチルプロパ−１−エニル）フェニル］メチル］カルバマートを４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチルＮ−［（３−ブロモフェニル）メチル］カルバマート（２２６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として１３３ｍｇ（６２％）の表題化合物。ESI-MS: 429.0 (M+H)+.
【０１４４】
（例９）
飽和３−アルキルベンジルカルバマート非環式プリンヌクレオシド類似体の調製のための一般手順。
【化５１】
2019516688.tif 000095
乾燥メタノール（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の不飽和化合物（１当量）の撹拌溶液に、１０％白金炭素（約２０重量％）を窒素雰囲気下で添加した。水素ガスを反応混合物中に１０分間バブリングし、混合物を完了まで水素雰囲気下で終夜撹拌した。混合物をセライトのプラグに通過させ、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により、及び／又は逆相クロマトグラフィー（水中０〜１００％ＭｅＯＨ）により精製した結果、予想化合物を得た。
【０１４５】
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチルＮ−［（３−プロピルフェニル）メチル］カルバマートを４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチルＮ−［［３−［（Ｚ）−プロパ−１−エニル］フェニル］メチル］カルバマート（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として３０ｍｇ（４８％）の表題化合物。ESI-MS: 417.4 (M+H)+.
４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチルＮ−［（３−イソブチルフェニル）メチル］カルバマートを４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチルＮ−［［３−（２−メチルプロパ−１−エニル）フェニル］メチル］カルバマート（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として５５ｍｇ（６１％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.73 (bs, 2H), 7.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H),  7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 3H), 4.15-4.10 (m, 4H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.84-1.76 (m, 3H), 1.58-1.48 (m, 2H), 0.85 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).
【０１４６】
４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチルＮ−［（３−イソペンチルフェニル）メチル］カルバマートを４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）ブチルＮ−［［３−（３−メチルブタ−１−イニル）フェニル］メチル］カルバマート（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として３１ｍｇ（５１％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.73 (bs, 2H), 7.62 (t, J = 6.1 Hz, 1H),  7.22-7.17 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 3H), 4.14-4.10 (m, 4H), 3.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51-2.49 (m, 2H, DMSOと重複), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.57-1.38 (m, 5H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (s, 3H). ESI-MS: 445.4 (M+H)+.
【０１４７】
（例１０）
修飾アルキル鎖非環式プリンヌクレオシド類似体の調製のための一般手順
以下の手順は、シクロプロピルプリンヌクレオシド類似体の合成を例示する。
【化５２】
2019516688.tif 000096
【０１４８】
ステップ１：乾燥ＴＨＦ（２８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０重量％、７５０ｍｇ、１８．９０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ｃｉｓ−ブタ−２−エン、１，４ジオール（１．６８ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下、０℃で５０分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（２８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．８４ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ、１当量）を５０分間かけて滴下添加し、１時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液（３５ｍＬ）の添加によりクエンチした。ＴＨＦの蒸発後、水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｚ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタ−２−エン−１−オール（３．１４ｇ、８８％）を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.70-5.68 (m, 2H), 4.26-4.25 (m, 2H), 4.20-4.18 (m, 2H), 0.90 (s, 6H), 0.09 (s, 9H).
【０１４９】
ステップ２：ＤＣＭ（７２ｍＬ）中の前の中間体（２．５０ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に、ジエチル亜鉛（３．２５ｇ、２６．４０ｍｍｏｌ、２当量）及びジヨードメタン（１４，１４ｇ、５２．８０ｍｍｏｌ、４当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃に３時間保ち、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液を添加した。相を分離し、水層をＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、［（１Ｓ，２Ｒ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロプロピル］メタノール（１．８６ｇ、６８％）を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.14 (dd, J = 11.5, 5.4 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 1.43-1.30 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.76-0.74 (m, 1H), 0.19 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 0.10 (s, 6H).
【０１５０】
ステップ３：乾燥ＤＣＭ（８７ｍＬ）中の前の中間体（１．４７ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（３．５６ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ、２当量）及びトリエチルアミン（１．８３ｍＬ、１３．６０ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．４２ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ、２当量）を少量ずつ添加した。次いで、反応物を４０℃に１時間３０分加温した。得られた溶液をＤＣＭで希釈し、水相をＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ブロモメチル）シクロプロピル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１．８９ｇ、９０％）を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.82 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.69-3.40 (m, 3H), 1.47-1.25 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.40 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 0.06 (s, 6H).
【０１５１】
ステップ４：乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の前の中間体（１．７２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、アデニン（８３０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸セシウム（２．４０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で終夜放置した。ＤＭＦの蒸発後、残渣をＤＣＭで溶解し、水で３回洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、９−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロプロピル］メチル］プリン−６−アミン（８５０ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.04 (bs, 2H), 4.47 (dd, J = 14.6, 6.5 Hz, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 11.6, 8.7 Hz, 1H), 3.52 (d, J =11.6 Hz, 1H), 1.47-1.39 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.41 (q, J = 11.1, 5.6 Hz, 2H), 0.07 (s, 6H).
【０１５２】
ステップ５：乾燥ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の前の中間体（８５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴下添加した。反応物を室温に加温し、３時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）により精製して、［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（６−アミノプリン−９−イル）メチル］シクロプロピル］メタノール（５５０ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.23-4.04 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 1H), 1.38-1.23 (m, 1H), 1.19.1.07 (m, 1H), 0.67-0.60 (m, 1H), 0.31-0.23 (q, J =5.5 Hz, 1H).
【０１５３】
ステップ６：乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の前の中間体（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、カルボニジイミダゾール（４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下で添加した。室温で２時間撹拌した後、適切なアミン（３当量）を添加し、反応混合物を完了まで室温又は５０℃で撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により、及び逆相クロマトグラフィー（水中０〜１００％ＭｅＯＨ）により精製して、カルバマート誘導体を得た。
以下の化合物は、この手順を例示する例である。
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（６−アミノプリン−９−イル）メチル］シクロプロピル］メチルＮ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバマートを［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（６−アミノプリン−９−イル）メチル］シクロプロピル］メタノールから調製した。収量：白色粉末として５１ｍｇ（６４％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.34-4.21 (m, 2H), 4.12-3.91 (m, 4H), 1.56-1.40 (m, 1H), 1.37-1.24 (m, 1H), 0.81-0.69 (m, 1H), 0.50 (q, J = 5.0 Hz, 1H).
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（６−アミノプリン−９−イル）メチル］シクロプロピル］メチルＮ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバマートを［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（６−アミノプリン−９−イル）メチル］シクロプロピル］メタノールから調製した。収量：白色粉末として４６ｍｇ（６２％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 5H), 7.09 (t, J =9.0 Hz, 2H), 4.35-4.20 (m, 2H), 4.07-3.93 (m, 2H), 3.19 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.56-1.41 (m, 1H), 1.35-1.20 (m, 1H), 0.81-0.70 (m, 1H), 0.50 (q, J = 5.3 Hz, 1H).
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（６−アミノプリン−９−イル）メチル］シクロプロピル］メチル−Ｎ−［（３−フェニルフェニル）メチルカルバマートを［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（６−アミノプリン−９−イル）メチル］シクロプロピル］メタノールから調製した。収量：白色粉末として６６ｍｇ（７７％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.58-7.22 (m, 9H), 4.39-4.24 (m, 4H), 4.11-3.98 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 1H), 0.82-0.72 (m, 1H), 0.53 (q, J = 5.3 Hz, 1H).
【０１５４】
以下の手順は、１，３−シクロヘキセニル及びシクロヘキサニルプリンヌクレオシド類似体の合成を例示する。
【化５３】
2019516688.tif 000097
【０１５５】
ステップ１：水（７３ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（７．５０ｇ、９０ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液に、３−シクロ−ヘキセン−１−カルボン酸（３．７８ｇ、３０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を、透明になるまで室温で撹拌した。次いで、水（７３ｍＬ）中のヨウ化カリウム（２９．９０ｇ、１８０ｍｍｏｌ、６当量）及びヨウ素（７．９８ｇ、３１．５０ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を一度に添加し、反応混合物を光から保護し、室温で終夜撹拌した。ＤＣＭによる抽出を３回行い、合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウムの１０％水溶液、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（４Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（７．２１ｇ、９５％）を黄白色固体として得た。
【０１５６】
ステップ２：トルエン（７２ｍＬ）中のヨード中間体（７．２１ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に、ＤＢＵ（６．４０ｍＬ、４２．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下で滴下添加した。混合物を３時間加温還流し、次いで真空下で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−７−オン（３．３５ｇ、９４％）を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.26-6.19 (m, 1H), 5.87-5.81 (m, 1H), 4.75 (tt, J = 5.5, 1.1 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.57-2.39 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H).
【０１５７】
ステップ３：乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のアルケン中間体（１．６８ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃に１時間保った。次いで、水（２ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を連続的に添加し、混合物を室温に加温し、２時間３０分撹拌した。塩をセライトのパッドに通して濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、（１Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサ−２−エン−１−オール（１．８７ｇ、定量的）を無色油状物として得た。
【０１５８】
ステップ４：乾燥ＤＭＦ６７ｍＬ）中のジオール中間体（１．８７ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、イミダゾール（１．８４ｇ、２７ｍｍｏｌ、２当量）及びｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（３．５１ｍＬ、１３．５０ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間３０分撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロヘキサ−２−エン−１−オール（２．７７ｇ、５６％）を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (m, 4H), 7.44-7.37 (m, 6H), 5.81-5.75 (m, 1H), 5.72-5.66 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.00-1.76 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.31-1.20 (m, 1H), 1.07 (s, 9H).
【０１５９】
ステップ５：乾燥ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の前の中間体（９４０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１．３５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、２当量）及び安息香酸（６２６ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、ＤＩＡＤ（１ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜放置した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、［（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロヘキサ−２−エン−１−イル］ベンゾアート（１．０１ｇ、８４％）を無色油状物として得た。
【０１６０】
ステップ６：前の中間体（１．０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）を、０℃にてメタノール（２０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、４．７ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。反応混合物を室温に終夜加温した。粗製物を濃縮し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロヘキサ−２−エン−１−オール（６０６ｍｇ、７８％）を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.66 (m, 4H), 7.44-7.37 (m, 6H), 5.95-5.81 (m, 2H), 4.23 (bs, 1H), 3.65-3.54 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.59-1.40 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.07 (s, 9H).
【０１６１】
ステップ７：乾燥ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のアルコール中間体（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（８５９ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、２当量）及び２，６−ジクロロプリン（６２０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、ＤＩＡＤ（６４５μＬ、３．２８ｍｍｏｌ、２当量）を４０分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−［［（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジクロロプリン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］メトキシ］−ジフェニル−シラン（３９５ｍｇ、４５％）を白色粉末として得たが、２５％のｔｒａｎｓ誘導体で汚染されていた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, シス, 0.75H), 8.12 (s, トランス, 0.25H), 7.64-7.54 (m, 4H), 7.43-7.35 (m, 6H), 6.40-6.35 (m, トランス, 0.25H), 6.21-6.15 (m, シス, 0.75H), 5.89-5.84 (m, トランス, 0.25H), 5.72-5.69 (m, シス, 0.75H), 5.44-5.40 (m, シス, 0.75H), 5.33-5.29 (m, トランス, 0.25H), 3.62 (d, J = 5.2 Hz, シス, 1.5H), 3.54 (d, J = 5.6 Hz, トランス, 0.5H), 2.40-1.86 (m, 4H), 1.76-1.44 (m, 1H), 1.05 (s, シス, 6.4H), 0.99 (s, トランス, 2.1H).
【０１６２】
ステップ８：乾燥ＴＨＦ（４．３ｍＬ）中の前の中間体（２３１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（３５０μＬ、２．１５ｍｍｏｌ、５当量）を窒素雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を、中性ｐＨが達成されるまでゆっくりと添加した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、［（１Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジクロロプリン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］メタノール（１２５ｍｇ、９７％）を白色として得たが、２５％のｔｒａｎｓ誘導体で汚染されていた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 6.44-6.37 (m, トランス, 0.25H), 6.23-6.16 (m, 1H, シス, 0.75H), 5.92-5.86 (m, トランス, 0.25H), 5.75-5.72 (m, シス, 0.75H), 5.50-5.43 (m, シス, 0.75H), 5.38-5.34 (m, トランス, 0.25H), 3.70-3.55 (m, 2H), 2.51-1.87 (m, 4H), 1.41-1.33 (m, 1H).
【０１６３】
ステップ９：乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の前の中間体（１７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、アンモニア水溶液（２８％、１．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃に終夜加温し、次いで真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、［（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］メタノール（１５８ｍｇ、９９％）を白色固体として得たが、２５％のｔｒａｎｓ誘導体で汚染されていた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, シス, 0.75H), 7.98 (s, トランス, 0.25H), 7.75 (bs, 2H), 6.26-6.19 (m, トランス, 0.25H), 6.04-5.99 (m, シス, 0.75H), 5.86-5.81 (m, トランス, 0.25H), 5.73-5.68 (m, シス, 0.75H), 5.17-5.07 (m, 1H), 4.60 (t, J = 4.8 Hz, シス, 0.75H), 4.51-4.48 (m, トランス, 0.25H), 3.34-3.32 (m, 2H, DMSOと重複), 2.28-1.55 (m, 5H). ESI-MS: 280.2 (M+H)+.
【０１６４】
ステップ１０：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の前の中間体（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、カルボニジイミダゾール（４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下で添加した。室温で２時間撹拌した後、適切なアミン（３当量）を添加し、反応混合物を完了まで室温又は５０℃で撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により、及び逆相クロマトグラフィー（水中０〜１００％ＭｅＯＨ）により精製して、カルバマート誘導体を得た。
以下の化合物は、この手順を例示する例である。
［（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］メチルＮ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバマートを［（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］メタノールから調製した。収量：２５％のｔｒａｎｓ誘導体と共に、白色粉末として６７ｍｇ（７４％）の表題化合物。ESI-MS: 457.4 (M+H)+.
［（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］メチルＮ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバマートを［（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］メタノールから調製した。収量：２５％のｔｒａｎｓ誘導体と共に、白色粉末として４０ｍｇ（４１％）の表題化合物。ESI-MS: 481.4 (M+H)+.
【０１６５】
ステップ１１：ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（各３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の前の化合物（１当量）の撹拌溶液に、１０％白金炭素を窒素雰囲気下で添加した。バルーンを介した水素ガスを１０分間バブリングし、反応混合物を完了まで水素雰囲気下で撹拌した。混合物をセライトのプラグに通過させ、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により、及び／又は逆相クロマトグラフィー（水中０〜１００％ＭｅＯＨ）により精製して、予想化合物を得た。
以下の化合物は、この手順を例示する例である。
［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）シクロヘキシル］メチル−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバマートを［（１Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］メタノールから調製した。収量：２５％のｔｒａｎｓ誘導体と共に、白色粉末として３０ｍｇ（８１％）の表題化合物。ESI-MS: 459.5 (M+H)+.
【０１６６】
以下の手順は、１，４シクロヘキサニルプリンヌクレオシド類似体の合成を例示する。
【化５４】
2019516688.tif 000098
【０１６７】
ステップ１：乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のエチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（２．７８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間３０分撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、水（１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を連続的に添加した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。塩をセライトのパッドに通して濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノール（２．１０ｇ、定量的）を無色油状物として得た。
【０１６８】
ステップ２：乾燥ＤＭＦ（６７ｍＬ）中の前の中間体（７５５ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、イミダゾール（７９０ｍｇ、１１．６０ｍｍｏｌ、２当量）及びｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（１．５ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｃｉｓ異性体である（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキサン−１−オール（第１の溶出生成物、６０６ｍｇ）及びｔｒａｎｓ異性体である（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキサン−１−オール（第２の溶出生成物、７５４ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ シス化合物: 7.71-7.69 (m, 4H), 7.47-7.38 (m, 6H), 4.01 (bs, 1H), 3.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.74-1.54 (m, 7H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 2H), 1.08 (s, 9H). トランス化合物: 7.69-7.67 (m, 4H), 7.47-7.38 (m, 6H), 3.57 (bs, 1H), 3.49 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.44 (bs, 1H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.10-1.03 (m, 10H).
【０１６９】
ステップ３：乾燥ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のｔｒａｎｓ異性体（６６２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（９４４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、２当量）及び２，６−ジクロロプリン（６８０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、ＤＩＡＤ（７１０μＬ、３．２８ｍｍｏｌ、２当量）を３０分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、９−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（４１４ｍｇ、４３％）を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 4H), 7.50-7.38 (m, 6H), 4.98 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06-1.62 (m, 9H), 1.09 (s, 9H).
【０１７０】
ステップ４：乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の前の中間体（１．１０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（１．７０ｍＬ、１０．２０ｍｍｏｌ、５当量）を窒素雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を、中性ｐＨが達成されるまでゆっくりと添加した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，６−ジクロロプリン−９−イル）シクロヘキシル）メタノール（４７９ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 3.77 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.19-1.73 (m, 9H).
【０１７１】
ステップ５：乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の前の中間体（３０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、アンモニア水溶液（２８％、２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃に終夜加温し、次いで真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メタノール（２６８ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 4.63-4.56 (m, 1H), 3.74 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.47 (s, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.04-1.72 (m, 7H). ESI-MS: 282.3 (M+H)+.
【０１７２】
ステップ６：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の前の中間体（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下で添加した。室温で２時間撹拌した後、適切なアミン（３当量）を添加し、反応混合物を完了まで室温又は５０℃で撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、カルバマート誘導体を得た。
以下の化合物は、この手順を例示する例である。
２−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）シクロヘキシル］エチルＮ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバマートを（１Ｓ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メタノールから調製した。収量：白色粉末として８１ｍｇ（８９％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ  8.33 (s, 1H), 7.71 (bs, 2H), 7.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 2H), 6.74-6.71 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 4H), 2.09-1.67 (m, 9H).
２−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）シクロヘキシル］エチル−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバマートを（１Ｓ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）シクロヘキシル）メタノールから調製した。収量：白色粉末として７６ｍｇ（７８％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (bs, 2H), 7.62-7.56 (m, 4H), 4.37-4.27 (m, 3H), 4.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08-1.99 (m, 3H), 1.81-1.72 (m, 6H).
【０１７３】
（例１１）
種々のアミン中間体の調製。
【０１７４】
４−ベンジルアミンスルホンアミド誘導体の調製
【化５５】
2019516688.tif 000099
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．３５ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（７００μＬ、５ｍｍｏｌ、１当量）及び適切なアミン（１当量）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、完了まで撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。
粗残渣を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、アジ化ナトリウム（３９０ｍｇ、６ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。反応混合物を４０℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物を精製した結果、予想化合物を得た。
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
４−（アジドメチル）−Ｎ−ベンジル−ベンゼンスルホンアミドを４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。収量：黄色油状物として１．１８ｇ（７８％）の表題化合物。
４−（アジドメチル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミドを４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。収量：黄色油状物として１．３９ｇ（８３％）の表題化合物。
４−（アジドメチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドを４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。収量：無色油状物として８７６ｍｇ（７８％）の表題化合物。
【０１７５】
【化５６】
2019516688.tif 000100
ＴＨＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のアジド（１当量）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２当量）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を６０℃に１時間加温した。水（２０当量）を添加し、溶液を室温で終夜撹拌した。粗混合物を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋２％ＮＨ４ＯＨ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、アミノ誘導体を得た。
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
４−（アミノメチル）−Ｎ−ベンジル−ベンゼンスルホンアミドを４−（アジドメチル）−Ｎ−ベンジル−ベンゼンスルホンアミド（１．１８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として１．０７ｇ（９９％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.77-7.73 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 5H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (s, 2H).
４−（アミノメチル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミドを４−（アジドメチル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（１．３９ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として１．１９ｇ（９３％）の表題化合物。ESI-MS: 212.2 (M+H)+.
４−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドを４−（アジドメチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（８５６ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として５４６ｍｇ（７２％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71-7.68 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
【０１７６】
３−ベンジルアミンスルホンアミド誘導体の調製
【化５７】
2019516688.tif 000101
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−シアノベンゼンスルホニルクロリド（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（７００μＬ、５ｍｍｏｌ、１当量）及び適切なアミン（１当量）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、予想化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
Ｎ−ベンジル−４−シアノ−ベンゼンスルホンアミドを３−シアノベンゼン−スルホニルクロリドから調製した。収量：白色粉末として１．３１ｇ（９２％）の表題化合物。
Ｎ−メチル−４−シアノ−ベンゼンスルホンアミドを３−シアノベンゼン−スルホニルクロリドから調製した。収量：黄色油状物として８９９ｍｇ（９２％）の表題化合物。
４−モルホリノスルホニルベンゾニトリルを３−シアノベンゼンスルホニルクロリドから調製した。収量：無色油状物として８１２ｍｇ（６４％）の表題化合物。
【０１７７】
【化５８】
2019516688.tif 000102
無水エタノール（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の３−シアノベンゼンスルホニルアミド誘導体（１当量）の撹拌溶液に、１０％パラジウム炭素（約２０重量％）を窒素雰囲気下で添加した。水素ガスを反応混合物中に１０分間バブリングし、混合物を完了まで水素雰囲気下で終夜撹拌した。混合物をセライトのプラグに通過させ、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋２％ＮＨ４ＯＨ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、予想化合物を得た。
【０１７８】
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
Ｎ−ベンジル−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドをＮ−ベンジル−４−シアノ−ベンゼンスルホンアミド（８１７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として６０２ｍｇ（７３％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (bs, 2H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.43 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
Ｎ−メチル−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドをＮ−メチル−４−シアノ−ベンゼンスルホンアミド（４５０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として３９９ｍｇ（８７％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (bs, 2H), 8.25 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.97-7.96 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 5H), 4.11 (s, 2H), 4.00 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
（４−モルホリノスルホニルフェニル）メタンアミンを４−モルホリノスルホニルベンゾニトリル（８１２ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）から調製した。収量：無色油状物として７１４ｍｇ（８９％）の表題化合物。
【０１７９】
Ｂｏｃ保護のための一般手順
【化５９】
2019516688.tif 000103
乾燥ＤＣＭ中のベンジルアミン誘導体（１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．５当量）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１〜１．２当量）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を完了まで室温で撹拌した。次いで、水を添加し、相を分離し、水相をＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、予想化合物を得た。
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−ブロモフェニル）メチル］カルバマートを３−ブロモベンジルアミン（２ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として２．４７ｇ（８０％）の表題化合物。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−アミノフェニル）メチル］カルバマートを４−アミノベンジルアミン（２ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として３．２７５ｇ（９０％）の表題化合物。ESI-MS: 223.3 (M+H)+.
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−ヒドロイフェニル（ｈｙｄｒｏｙｐｈｅｎｙｌ））メチル］カルバマートを３−（アミノメチル）フェノール（１ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）から調製した。収量：黄色油状物として１．２８１ｇ（７０％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81-6.72 (m, 3H), 4.89 (bs, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０１８０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−ヒドロイフェニル）メチル］カルバマートを４−ヒドロキシベンジルアミン（２ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）から調製した。収量：無色油状物として３．１７ｇ（８７％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89-6.74 (m, 2H), 4.87 (bs, 1H), 4.20 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−ヨードフェニル）メチル］カルバマートを３−ヨードベンジルアミン（１．１８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として１．４２ｇ（８４％）の表題化合物。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−ヨードフェニル）メチル］カルバマートを４−ヨードベンジルアミン（９６７ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として１．２５ｇ（９１％）の表題化合物。
【０１８１】
４−ベンジルアミンスルホンアミド誘導体「インバース」の調製
【化６０】
2019516688.tif 000104
乾燥ピリジン（２．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−アミノフェニル）メチル］カルバマート（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、適切なスルホニルクロリド（１．２当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴下添加した。反応混合物を完了まで室温で撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、予想化合物を得た。
【０１８２】
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］カルバマートをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−アミノフェニル）メチル］カルバマートから調製した。収量：薄褐色粉末として４０５ｍｇ（１００％）の表題化合物。ESI-MS: 299.4 (M-H)-.
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（イソブチルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］カルバマートをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−アミノフェニル）メチル］カルバマートから調製した。収量：白色粉末として４４６ｍｇ（９７％）の表題化合物。ESI-MS: 341.4 (M-H)-.
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］メチル］カルバマートをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−アミノフェニル）メチル］カルバマートから調製した。収量：白色粉末として４５０ｍｇ（９２％）の表題化合物。ESI-MS: 361.4 (M-H)-.
【０１８３】
【化６１】
2019516688.tif 000105
乾燥ＤＣＭ中のカルバマート（１当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、予想化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］メタンスルホンアミドをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］カルバマート（２３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ））から調製した。収量：黄色粉末として１２８ｍｇ（８４％）の表題化合物。
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−メチル−プロパン−１−スルホンアミドをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（イソブチルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］カルバマート（２６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ））から調製した。収量：白色粉末として１９０ｍｇ（１００％）の表題化合物。
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミドをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］メチル］カルバマート（２７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ））から調製した。収量：白色粉末として１７０ｍｇ（８５％）の表題化合物。
【０１８４】
３及び４−アルコキシベンジルアミン誘導体の調製
【化６２】
2019516688.tif 000106
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中のフェノール（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５５７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、適切な臭化アルキル（１．１当量）を添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、予想化合物を得た。
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−イソペンチルオキシフェニル）メチル］カルバマートをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−ヒドロイフェニル）メチル］カルバマート（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から調製した。収量：無色油状物として３４６ｍｇ（８８％）の表題化合物。ESI-MS: 294.2 (M+H)+.
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−イソペンチルオキシフェニル）メチル］カルバマートをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−ヒドロイフェニル）メチル］カルバマート（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から調製した。収量：無色油状物として５６５ｍｇ（８６％）の表題化合物。
【０１８５】
【化６３】
2019516688.tif 000107
乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中のフェノール（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（４７０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を冷却し、対応するアルコール（２当量）を添加した。次いで、ＤＩＡＤ（０．３５３ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、予想化合物を得た。
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−イソブトキシフェニル）メチル］カルバマートをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−ヒドロイフェニル）メチル］カルバマート（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から調製した。収量：黄色油状物として１４５ｍｇ（５８％）の表題化合物。ESI-MS: 280.2 (M+H)+.
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−イソブトキシフェニル）メチル］カルバマートをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−ヒドロイフェニル）メチル］カルバマート（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として５０３ｍｇ（８０％）の表題化合物。
【０１８６】
【化６４】
2019516688.tif 000108
乾燥ＤＣＭ中のカルバマート（１当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、予想化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
（３−イソペンチルオキシフェニル）メタンアミンをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−イソペンチルオキシフェニル）メチル］カルバマート（３４６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から調製した。収量：黄色油状物として２２８ｍｇ（１００％）の表題化合物。
（４−イソペンチルオキシフェニル）メタンアミンをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−イソペンチルオキシフェニル）メチル］カルバマート（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。収量：無色油状物として１２０ｍｇ（１００％）の表題化合物。
【０１８７】
３及び４−アルキルアミノベンジルアミン誘導体の調製
【化６５】
2019516688.tif 000109
窒素雰囲気下、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中のヨード誘導体（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４９８ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、適切なアミン（４当量）の混合物を、完了まで８０℃で撹拌した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、予想化合物を得た。
【０１８８】
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−ピロリジン−１−イルフェニル）メチル］カルバマートをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−ヨードフェニル）メチル］カルバマート（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として２０５ｍｇ（８２％）の表題化合物。ESI-MS: 277.2 (M+H)+.
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−ピロリジン−１−イルフェニル）メチル］カルバマートをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−ヨードフェニル）メチル］カルバマート（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として２２９ｍｇ（９２％）の表題化合物。
【０１８９】
【化６６】
2019516688.tif 000110
乾燥ＤＣＭ中のカルバマート（１当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、予想化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
（３−ピロリジン−１−イルフェニル）メタンアミンをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−ピロリジン−１−イルフェニル）メチル］カルバマート（２０３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）から調製した。収量：褐色油状物として１３０ｍｇ（１００％）の表題化合物。
（４−ピロリジン−１−イルフェニル）メタンアミンをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−ピロリジン−１−イルフェニル）メチル］カルバマート（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から調製した。収量：黄色油状物として１００ｍｇ（１００％）の表題化合物。
【０１９０】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンベンジルアミン誘導体の調製
【化６７】
2019516688.tif 000111
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル：無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の６−アミノニコチノニトリル（２．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロアセトアルデヒド（水中５０％、１２．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５時間還流させ、次いで濃縮した。得られた黄色固体を水（２０ｍＬ）に溶解し、沈殿する（ｐＨ＝８）まで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。次いで、沈殿物を収集し、ＫＯＨで乾燥させて、表題化合物（１．５６ｇ、５５％）を黄色粉末として得た。ESI-MS: 144.2 (M+H)+.
２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル：無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の６−アミノニコチノニトリル（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモアセトフェノン（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２４時間還流させ（変換５０％）、次いで濃縮した。得られた黄色固体を水に溶解し、沈殿する（ｐＨ＝８）まで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。次いで、沈殿物を収集し、ＫＯＨで乾燥させて、ベージュ色固体を得た。母液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（６５４ｍｇ、３０％）を得た。
【０１９１】
【化６８】
2019516688.tif 000112
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル類似体（２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ラネーニッケル（水中スラリー、１ｇ）及びアンモニア水溶液（２ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加した。水素ガスを反応混合物中に１０分間バブリングし、混合物を水素雰囲気下で終夜撹拌した。混合物をセライトのプラグに慎重に通過させ、濃縮して、予想化合物を定量的収率で得た。
【０１９２】
ベンゾフラン誘導体の調製
【化６９】
2019516688.tif 000113
ＡｃＯＨ中の４−ヒドロキシベンジルアミン（１ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％、４ｍＬ）と、ＡｃＯＨ（２．８ｍＬ）中のＢｒ２（０．４５８ｍＬ、８．９３ｍｍｏｌ）の溶液とを１時間かけて連続的に添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ＡｃＯＨ及びＥｔ２Ｏで数回洗浄して、４−（アミノメチル）−２−ブロモフェノール．ＨＢｒを白色粉末（１．７８５ｇ、７８％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.06 (bs, 3H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H).
乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の前の中間体（１．７５５ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．２４ｍＬ、１８．６１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５７ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−カルバマートを無色油状物（１．７９５ｇ、９５％）として得た。ESI-MS: 301.9-303.9 (M+H)+.
【０１９３】
乾燥ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の前の中間体（１．７９５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．４９ｍＬ、１７．８２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．６２ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、［２−ブロモ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］アセタートを白色粉末（１．７８０ｇ、８７％）として得た。ESI-MS: 341.9-343.9 (M-H)-.
前の中間体（１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ）中のＣｕＩ（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、適切なアルキン（１．５当量）を窒素雰囲気下で添加し、完了まで９０℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、予想化合物を得た。カップリング生成物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１．５当量）を添加し、混合物を完了まで還流下で撹拌した。水を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、予想化合物を得た。
【０１９４】
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−シクロプロピルベンゾフラン−５−イル）メチル］カルバマートを［２−ブロモ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］アセタート（１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として２３８ｍｇ（２９％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.81 (bs, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.00-0.93 (m, 4H).
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−フェニルベンゾフラン−５−イル）メチル］カルバマートを［２−ブロモ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］アセタート（１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として２２６ｍｇ（２４％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.85 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.86 (bs, 1H), 4.39 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).
【０１９５】
【化７０】
2019516688.tif 000114
乾燥ＤＣＭ中のベンゾフラン（１当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、予想化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
（２−シクロプロピルベンゾフラン−５−イル）メタンアミンをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−シクロプロピルベンゾフラン−５−イル）メチル］カルバマート（１８５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から調製した。収量：黄色油状物として１２２ｍｇ（１００％）の表題化合物。
（２−フェニルベンゾフラン−５−イル）メタンアミンをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−フェニルベンゾフラン−５−イル）メチル］カルバマート（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から調製した。収量：白色粉末として１０５ｍｇ（１００％）の表題化合物。
【０１９６】
ベンゾイミダゾール誘導体の調製
【化７１】
2019516688.tif 000115
ＤＭＦ（３４ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンジルブロミド（１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（３３３ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４−（アジドメチル）−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを橙色油状物として得た。化合物をさらに精製することなく使用した。
【０１９７】
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の前の中間体（９１２ｍｇ）の撹拌溶液に、イソプロピルアミン（０．５５ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を完了まで室温で撹拌した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、予想化合物を橙色油状物（７４５ｍｇ、７４％、２ステップ）として得た。ESI-MS: 236.2 (M+H)+.
前の中間体（７３３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＰｈ３（１．０６ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．４３ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加し、６０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、予想化合物を橙色油状物（５６５ｍｇ、８７％）として得た。
【０１９８】
乾燥ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の前の中間体（５６５ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．８３ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６２ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、予想化合物を橙色粉末（８００ｍｇ、９６％）として得た。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の前の中間体（８００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を添加した。水素雰囲気下で３時間撹拌した後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、減圧下で濃縮して、予想化合物を紫色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
前の中間体（７５３ｍｇ）及びオルトギ酸トリエチル（１３ｍＬ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１−イソプロピルベンゾイミダゾール−５−イル）メチル］カルバマートを白色粉末（６５３ｍｇ、８７％、２ステップ）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.67 (七重線, J = 6.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.46 (s, 9H).
【０１９９】
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１−メチルベンゾイミダゾール−５−イル）メチル］カルバマート：薄褐色粉末。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
【０２００】
【化７２】
2019516688.tif 000116
乾燥ＤＣＭ中の保護ベンゾイミダゾール（１当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、予想化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
（１−イソプロピルベンゾイミダゾール−５−イル）メタンアミンをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１−イソプロピルベンゾイミダゾール−５−イル）メチル］カルバマート（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から調製した。収量：褐色油状物として１３１ｍｇ（１００％）の表題化合物。
（１−メチルベンゾイミダゾール−５−イル）メタンアミンをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１−メチルベンゾイミダゾール−５−イル）メチル］カルバマート（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から調製した。収量：薄褐色粉末として１６０ｍｇ（８７％）の表題化合物。
【０２０１】
【化７３】
2019516688.tif 000117
ＤＣＥ（１．２ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．１６ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）中の５−ブロモ−２−ニトロアニリン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、適切なアルデヒド（１．９当量）を窒素雰囲気下で添加した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を完了まで室温で撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、予想化合物を得た。
【０２０２】
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
５−ブロモ−Ｎ−イソペンチル−２−ニトロアニリンを５−ブロモ−２−ニトロアニリン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から調製した。収量：黄色油状物として１２６ｍｇ（９５％）の表題化合物。ESI-MS: 286.9-288.9 (M+H)+.
５−ブロモ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリンを５−ブロモ−２−ニトロアニリン（６００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）から調製した。収量：赤色油状物として４２６ｍｇ（５６％）の表題化合物。ESI-MS: 273.0-275.0 (M+H)+.
ＤＭＦ（６．６ｍＬ）中の前の中間体（４２６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（２３８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、予想化合物を得た。
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
３−イソペンチルアミノ−４−ニトロベンゾニトリルを５−ブロモ−Ｎ−イソペンチル−２−ニトロアニリン（６０２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）から調製した。収量：橙色粉末として４４０ｍｇ（９０％）の表題化合物。ESI-MS: 234.1 (M+H)+.
３−イソブチルアミノ−４−ニトロベンゾニトリルを５−ブロモ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロアニリン（４２６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）から調製した。収量：赤色粉末として３１５ｍｇ（９２％）の表題化合物。
３−イソプロピルアミノ−４−ニトロベンゾニトリル：ＤＭＦ（７ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソプロピルアミン（０．３９ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を完了まで室温で撹拌した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、予想化合物を赤色粉末として得た。ESI-MS: 205.2 (M+H)+.
【０２０３】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のニトロベンゾニトリル（４４０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４４ｍｇ）を添加した。水素雰囲気下で終夜撹拌した後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、減圧下で濃縮して、予想化合物を薄褐色粉末として得、これをさらに精製することなく使用した。この中間体及びオルトギ酸トリエチル（９．５ｍＬ）を１００℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、予想化合物を得た。
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
３−イソペンチルベンゾイミダゾール−５−カルボニトリルを３−イソペンチルアミノ−４−ニトロベンゾニトリル（４４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から調製した。収量：薄褐色粉末として２６６ｍｇ（９３％、２ステップ）の表題化合物。ESI-MS: 214.2 (M+H)+.
３−イソブチルベンゾイミダゾール−５−カルボニトリルを３−イソブチルアミノ−４−ニトロベンゾニトリル（３１５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）から調製した。収量：薄褐色粉末として３４１ｍｇ（８５％、２ステップ）の表題化合物。ESI-MS: 200.2 (M+H)+.
【０２０４】
【化７４】
2019516688.tif 000118
アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎ溶液、９ｍＬ）中のベンゾイミダゾール（１９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ラネーニッケル（水中スラリー、１ｇ）を添加した。水素雰囲気下で終夜撹拌した後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、減圧下で濃縮して、予想化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
（３−イソペンチルベンゾイミダゾール−５−イル）メタンアミンを３−イソペンチルベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（１９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から調製した。収量：緑色油状物として１９５ｍｇ（１００％）の表題化合物。
（３−イソブチルベンゾイミダゾール−５−イル）メタンアミンを３−イソブチルベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（１７５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から調製した。収量：橙色油状物として１８０ｍｇ（１００％）の表題化合物。
【０２０５】
インドール誘導体の調製
【化７５】
2019516688.tif 000119
ＤＭＦ（８．７ｍＬ）中のインドール（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２１１ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、適切な臭化アルキル（１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、予想化合物を得た。
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
１−イソブチルインドール−５−カルボニトリルを５−シアノインドール（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）から調製した。収量：無色油状物として６８０ｍｇ（９８％）の表題化合物。ESI-MS:  199.2 (M+H)+.
１−イソブチルインドール−６−カルボニトリルを６−シアノインドール（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）から調製した。収量：無色油状物として６４５ｍｇ（９２％）の表題化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.65 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 (七重線, J = 6.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０２０６】
【化７６】
2019516688.tif 000120
乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のインドール（１２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１Ｍ  ＴＨＦ、１．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。混合物を水酸化ナトリウムの１０％水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、予想化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２０７】
以下の化合物は、この手順を例示する例である：
（１−イソブチルインドール−５−イル）メタンアミンを１−イソブチルインドール−５−カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）から調製した。収量：緑色油状物として１２２ｍｇ（１００％）の表題化合物。
（１−イソブチルインドール−６−イル）メタンアミンを１−イソブチルインドール−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）から調製した。収量：緑色油状物として２０４ｍｇ（１００％）の表題化合物。
【０２０８】
２−クロロ−３−イソプロピルベンジルアミン及び２−クロロ−５−イソプロピルベンジルアミンの調製
【化７７】
2019516688.tif 000121
窒素雰囲気下、ジオキサン／水（６／１、５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−Ｘ−ブロモベンジルアミン誘導体（１当量）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（２当量）、２，２−ジメチルエテニルボロン酸（１．１当量）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃に終夜加温した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物の精製をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により達成して、予想化合物を得た。
［２−クロロ−５−（２−メチルプロパ−１−エニル）フェニル］メタンアミンを（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）メタンアミン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から調製した。収量：暗色油状物として２４８ｍｇ（５６％）の表題化合物。ESI-MS: 196.2 (M+H)+.
［２−クロロ−３−（２−メチルプロパ−１−エニル）フェニル］メタンアミンを（３−ブロモ−２−クロロ−フェニル）メタンアミン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から調製した。収量：暗色油状物として３２６ｍｇ（７３％）の表題化合物。ESI-MS: 196.2 (M+H)+.
【０２０９】
【化７８】
2019516688.tif 000122
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のアルケン誘導体（１当量）の撹拌溶液に、１０％白金炭素（約３０重量％）を窒素雰囲気下で添加した。水素ガスを反応混合物中に１０分間バブリングし、混合物を週末にわたって水素雰囲気下で撹拌した。混合物をセライトのプラグに通過させ、溶媒を減圧下で除去して、飽和化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
（２−クロロ−５−イソブチル−フェニル）メタンアミンを［２−クロロ−５−（２−メチルプロパ−１−エニル）フェニル］メタンアミン（２４８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から調製した。収量：黄色油状物として２０５ｍｇ（８２％）の表題化合物。ESI-MS: 198.2 (M+H)+.
（２−クロロ−３−イソブチル−フェニル）メタンアミンを［２−クロロ−３−（２−メチルプロパ−１−エニル）フェニル］メタンアミン（３２６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）から調製した。収量：褐色油状物として２７５ｍｇ（８３％）の表題化合物。ESI-MS: 198.2 (M+H)+.
【０２１０】
【表１−１】
2019516688.tif 000123
【表１−２】
2019516688.tif 000124
【表１−３】
2019516688.tif 000125
【表１−４】
2019516688.tif 000126
【表１−５】
2019516688.tif 000127
【表１−６】
2019516688.tif 000128
【表１−７】
2019516688.tif 000129
【表１−８】
2019516688.tif 000130
【表１−９】
2019516688.tif 000131
【表１−１０】
2019516688.tif 000132
【表１−１１】
2019516688.tif 000133
【表１−１２】
2019516688.tif 000134
【表１−１３】
2019516688.tif 000135
【表１−１４】
2019516688.tif 000136
【表１−１５】
2019516688.tif 000137
【表１−１６】
2019516688.tif 000138
【表１−１７】
2019516688.tif 000139
【表１−１８】
2019516688.tif 000140
【表１−１９】
2019516688.tif 000141
【表１−２０】
2019516688.tif 000142
【表１−２１】
2019516688.tif 000143
【表１−２２】
2019516688.tif 000144
【表１−２３】
2019516688.tif 000145
【表１−２４】
2019516688.tif 000146
【表１−２５】
2019516688.tif 000147
【表１−２６】
2019516688.tif 000148
【表１−２７】
2019516688.tif 000149
【０２１１】
（例１２）
プロテインキナーゼ阻害を測定する生物学的アッセイ
プロテインキナーゼ阻害を測定するために、生化学的アッセイを行った。ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（登録商標）を使用して、キナーゼ結合アッセイを、異なるキナーゼに対して行った。ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）キナーゼアッセイ技術を使用したＦＬＴ３−ＩＴＤ以外は、全てのキナーゼについてＺ’−Ｌｙｔｅ（登録商標）生化学的キナーゼアッセイ技術を使用した。
阻害は各化合物について二重に５０ｎＭで測定し、百分率で報告する。いくつかのデータを表２に示す。
注記：阻害は次のように報告する：
【表２−１】
2019516688.tif 000150
【表２−２】
2019516688.tif 000151
【表２−３】
2019516688.tif 000152
【表２−４】
2019516688.tif 000153
【表２−５】
2019516688.tif 000154
【表２−６】
2019516688.tif 000155
【表２−７】
2019516688.tif 000156
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月3日(2018.8.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）による医薬として使用するための化合物［以下、化合物（Ｃ）］、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体
【化１】
2019516688.tif 000216
［式中、
−  Ａのそれぞれは独立して水素、Ｃ１〜５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、ハロ、、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｎ（Ｒ１１）２、ＯＣ（Ｒ１１）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１１）２Ｃ（Ｒ１１）２Ｏ、ＳＯ２Ｒ１２、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、からなる群から独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、それぞれ任意のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール置換基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｎ（Ｒ１１）２、ＳＯ２Ｒ１２、又はＣＮで任意にさらに置換されており、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素、Ｃ１〜５アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル及びＣＦ３からなる群から選択され、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びアラルキル置換基は、ハロ、又はヘテロシクリルで任意に置換されており、
−  Ｙのそれぞれは、ＮＲ７でありＲ７は水素又はメチルであり; Ｘのそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、Ｏ、Ｃ、Ｓ、ＮＲ７から選択され、Ｒ７は、水素、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１２アルキルから選択され、
−  Ｚのそれぞれは、Ｏであり、
−  Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素；Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、ｊは、０〜３の範囲の整数であり、ただし、ｊ＝０であり、Ｙ＝ＮＲ７である場合、Ａ及びＲ７は、一緒になって、飽和又は不飽和の環式部分を生成することができ、
−  Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素、Ｃ１〜１０アルキル、及びＣ２〜１０アルケニルからなる群から選択され、前記アルキル及びアルケニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、
−  Ｔのそれぞれは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、又は式（Ｔ−ａ）〜（Ｔ−ｅ）の二価の部分からなる群から選択され、第２の結合点は、環式系のいかなる炭素原子にも存在することができ、点線で示された結合は、任意の二重結合を表し、
【化２】
2019516688.tif 000217
Ｒ９は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１２アルキルから選択され、
−Ｒ’’のそれぞれは、独立して、現れるたびに、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル及びＣ２〜１５アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、ｐ１のそれぞれは、０〜４の範囲の整数であり、ｐ２のそれぞれは、０〜６の範囲の整数であり、ｐ３のそれぞれは、０〜８の範囲の整数であり、ｐ４のそれぞれは、０〜１０の範囲の整数であり、ｐ５のそれぞれは、０〜８の範囲の整数であり、
−ｋのそれぞれは、０〜７の範囲の整数であり、ｌのそれぞれは、０〜１の範囲の整数であり、ｍのそれぞれは、０〜７の範囲の整数であり、ただし、ｋ及びｍの合計は、１以上であり、
−  複素環のそれぞれは、（Ｂ−ｃ）〜（Ｂ−ｄ）からなる群から選択される修飾核酸塩基であり、
【化３】
2019516688.tif 000218
式中、
・Ｒｃ’のそれぞれは、独立して、現れるたびに、水素、ハロ、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、ハロ又はアルキル基から選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、ｃのそれぞれは、０〜２の範囲の整数であり、
−  Ｒａのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＮ、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜１５アルキル又はＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、Ｒ１４のそれぞれは、互いに独立して、水素、Ｃ１〜１５アルキル、又はシクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｒａのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、Ｎ（Ｒ１４）２、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、ハロ又はＣ１〜４アルキルから選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ１４のそれぞれは、互いに独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル又はシクロアルキルから選択され、或いは好ましくは、Ｒａのそれぞれは、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５シクロアルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルであり、より好ましくは、Ｒａのそれぞれは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニルであり、
・Ｘ１のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、及びＮ（Ｒｂ）２からなる群から選択され、Ｒｂは、水素、又はアリール、ヘテロシクリル若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜５アルキルから選択され、最も好ましくは、Ｒｂは、水素であり、
・Ｘ２のそれぞれは、水素、又はハロ、Ｃ１〜１５アルキル若しくはＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されているＣ１〜１５アルキルから選択され、好ましくは、Ｘ２は、水素又はＣ１〜４アルキルであり、
・Ｕのそれぞれは、独立して、Ｎ又はＣ−Ｒｄから選択され、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜５アルキル又はハロであり、好ましくは、Ｕは、Ｎ又はＣ−Ｒｄであり、Ｒｄは、水素又はハロであり、より好ましくは、ＵはＮである］。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬として使用するための化合物、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体であって、式（Ｉｄ）であるもの：
【化４】
2019516688.tif 000219
［式中、
−  Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’はそれぞれ相互に、また存在する各々の場合に、独立して水素及びＣ１−４ アルキルからなる群から選択され；
−  ｋのそれぞれは２〜５の整数であり、ｋとｍとの総和は１より大きく；
−  Ｒａのそれぞれは水素、ハロ、Ｎ（Ｒ１４）２、ヘテロシクルリ、及びヘテロアリールからなる群から選択され、該ヘテロシクルリ及びヘテロアリールは任意に１つ又は２つ以上の置換基により置換されていて、該置換基はハロ又はＣ１−４ アルキルから選択され；Ｒ１４のそれぞれは相互に独立して水素、Ｃ１−４ アルキル、又はシクロアルキルから選択され、；
−  Ｘ１のそれぞれは水素、ハロ、及びＮ（Ｒｂ）２からなる群から選択され、Ｒｂは水素であり；そして
Ａ、Ｘ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒｃ’、Ｒ”、Ｕ、ｊ、ｍ、ｌは請求項１において定義されたとおりである］。
【請求項３】
式（ＩＩ）〜（Ｖ）の化合物［以下、クラス（Ｉ）の化合物（Ｃ）］の中から選択される化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体
【化５】
2019516688.tif 000220
［式中、
−  Ｒａのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＮ、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜１５アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、Ｒ１４のそれぞれは、互いに独立して、水素、Ｃ１〜１５アルキル、シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｒａのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、Ｎ（Ｒ１４）２、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキルから選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ１４のそれぞれは、互いに独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキルから選択され、或いは好ましくは、Ｒａのそれぞれは、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ１〜１５シクロアルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルであり、より好ましくは、Ｒａのそれぞれは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニルであり、
−  Ｕのそれぞれは、独立して、Ｎ、Ｃ−Ｒｄからなる群から選択され、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜５アルキル又はハロであり、好ましくは、Ｕは、Ｎ又はＣ−Ｒｄであり、Ｒｄは、水素又はハロであり、より好ましくは、Ｕは、Ｎであり、
−  Ｒ’及びＲ’’’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２１、Ｎ（Ｒ２１）２、ＯＣ（Ｒ２１）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ２１）２Ｃ（Ｒ２１）２Ｏ、ＳＯ２Ｒ２２又はＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）２から選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｎ（Ｒ２１）２、ＣＯＮ（Ｒ２１）２、ＳＯ２Ｒ２２、又はＣＮから選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意にさらに置換されており、Ｒ２１及びＲ２２のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜５アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル及びＣＦ３からなる群から選択され、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール及びアラルキル置換基は、ハロ又はヘテロシクリルで任意に置換されており、Ｒ’は、アリール基の２つの炭素原子に結合し、それによって二環式系を生成することができ、或いはＷが窒素である場合、Ｒ’は、アリール基の１個の炭素原子及び窒素原子に結合し、それによって二環式系を生成することができ、ｎは、０〜４の範囲の整数であり、好ましくは、ｎは、０〜３の範囲の整数であり、ｉは、０〜４の範囲の整数であり、好ましくは、ｉは、０又は１であり、
−  Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素、Ｃ１〜１０アルキル及びＣ２〜１０アルケニルからなる群から選択され、前記アルキル及びアルケニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素、又はＣ１〜４アルキルから選択され、
−  Ｒ１’’及びＲ２’’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素；Ｃ１〜１０アルキル（前記アルキルは、ハロゲン原子又はアリール基で任意に置換されている）；ＯＲ２３又はＮ（Ｒ２３）２（Ｒ２３のそれぞれは、互いに独立して、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１０アルキルから選択される）からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１’’及びＲ２’’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素；Ｃ１〜５アルキル；ＯＲ２３（Ｒ２３のそれぞれは、互いに独立して、水素、又はＣ１〜４アルキルから選択される）からなる群から選択され、
−  Ｒｂ及びＲｂ’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素；ハロゲン原子、アリール、ヘテロシクリル又はアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１５アルキルから選択され、好ましくは、Ｒｂ及びＲｂ’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素；アリール、ヘテロシクリル又はアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜５アルキルからそれぞれ選択され、最も好ましくは、Ｒｂは、水素であり、
−  Ｒ７のそれぞれは、独立して、水素、又はＣ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等から選択され、好ましくは、Ｒ７は、水素であり、
−  ｋのそれぞれは、２〜５の範囲の整数であり、
−  Ｗのそれぞれは、独立して、現れるたびに、Ｃ−ハロ、Ｃ−Ｒ２４、Ｏ又はＮから選択され、Ｒ２４は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１０アルキルから選択され、好ましくは、Ｗは、独立して、現れるたびに、Ｃ−ハロ、Ｃ−Ｒ２４又はＮから選択され、好ましくは、Ｒ２４は、水素又はＣ１〜５アルキルであり、
−  Ｅのそれぞれは、独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ−ハロ又はＮＲ２５から選択され、Ｒ２５は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１０アルキルから選択され、好ましくは、Ｅのそれぞれは、独立して、ＣＨ２、Ｏ、又はＮＲ２５から選択され、好ましくは、Ｒ２５は、水素又はＣ１〜５アルキルから選択され、
−  Ｂのそれぞれは、独立して、現れるたびに、Ｃ−ハロ、Ｃ−Ｒ２６、Ｏ、又はＮから選択され、Ｒ２６は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１０アルキルから選択され、好ましくは、Ｂのそれぞれは、独立して、現れるたびに、Ｃ−Ｒ２６、Ｏ、Ｎから選択され、好ましくは、Ｒ２６は、水素；Ｃ１〜５アルキルから選択され、
−  ｊ’のそれぞれは、０〜５の範囲の整数であり、好ましくは、ｊ’は、１〜３の範囲の整数であり、
−  ｊ’’のそれぞれは、０〜１５の範囲の整数であり、好ましくは、ｊ’’は、０〜８の範囲の整数であり、より好ましくは、ｊ’’は、０〜４の範囲の整数であり、
−  Ｒ８のそれぞれは、独立して、水素、又は式（Ｒ８−ａ）の部分からなる群から選択され、Ｇは、Ｎ又はＣであり、Ｒ＊は、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、アリール又はアラルキル基から選択され、Ｒ＊は、Ｇを包含する１つの原子又は環式基の２つの原子に結合し、それによって二環式系を生成することができ、ｈは、０〜４の間の範囲の整数であり、ｏは、０〜１の間の範囲の整数であり、好ましくは、Ｒ８のそれぞれは、独立して、水素、又は式（Ｒ８−ａ）の部分からなる群から選択され、Ｇは、Ｎ又はＣであり、好ましくは、Ｒ＊は、ＯＨ、アリール又はアラルキル基から選択され、Ｒ＊は、Ｇを包含する１つの原子又は環式基の２つの原子に結合し、それによって二環式系を生成することができ、好ましくは、ｈは、１〜３の間の範囲の整数であり、好ましくは、ｏは、０であり、
【化６】
2019516688.tif 000221
−  Ｒ１０のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、シクロアルキル又はＮ（Ｒ２７）２から選択され、Ｒ２７は、独立して、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているＣ１〜１０アルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１０のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、又はＮ（Ｒ２７）２から選択され、好ましくは、Ｒ２７は、独立して、水素又はＣ１〜５アルキルから選択される］。
【請求項４】
式（ＶＩ）〜（ＩＸ）の化合物［以下、クラス（ＩＩ）の化合物（Ｃ）］の中から選択される化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体
【化７】
2019516688.tif 000222
［式中、Ｒ’、Ｒ’’’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｕ、Ｗ、Ｂ、Ｅ、ｊ’、ｊ’’、ｉ及びｎは、請求項２に記載される通りであり、ｋ及びｍは、それぞれ独立して、現れるたびに、１〜４の範囲の整数から選択され、好ましくは、ｋは、２であり、ｍは、１である］。
【請求項５】
式（ＩＸ’）〜（ＸＩＩ）の化合物［以下、クラス（ＩＩＩ）の化合物（Ｃ）］の中から選択される化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体
【化８】
2019516688.tif 000223
［式中、Ｒ’、Ｒ’’’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｕ、Ｗ、Ｂ、Ｅ、ｊ’、ｊ’’、ｉ及びｎは、請求項２に記載される通りであり、ｋ及びｍは、それぞれ独立して、現れるたびに、０〜４の範囲の整数から選択され、好ましくは、ｋ及びｍは、１であり、ｐ１は、０〜２の範囲の整数であり、好ましくは、ｐ１は、０であり、Ｒ’’は、独立して、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルから選択され、前記Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ’’は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルから選択され、ただし、式（ＩＸ’）において、ＷがＣ−Ｈであり、Ｒ’及びＲ’’が水素であり、ｍが０であり、ｋが１であり、Ｒ３、Ｒ３’及びＲ７が水素である場合、ｊ’は、１〜３の範囲の整数である］。
【請求項６】
式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩ）の化合物［以下、クラス（ＩＩＩ）の化合物（Ｃ）］の中から選択される化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体
【化９】
2019516688.tif 000224
［式中、Ｒ’、Ｒ’’’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｕ、Ｗ、Ｂ、Ｅ、ｊ’、ｊ’’、ｉ及びｎは、請求項２に記載される通りであり、ｋ及びｍは、それぞれ独立して、現れるたびに、０〜４の範囲の整数から選択され、好ましくは、ｋは０であり、ｍは０であり、ｐ４は、０〜６の範囲の整数であり、好ましくは、ｐ４は、０〜３の範囲の整数であり、より好ましくは、ｐ４は０であり、Ｒ’’は、独立して、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルから選択され、前記Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ’’は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルから選択される］。
【請求項７】
式（ＸＶＩＩ）〜（ＸＸ）の化合物［以下、クラス（Ｖ）の化合物（Ｃ）］の中から選択される化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体
【化１０】
2019516688.tif 000225
［式中、Ｒ’、Ｒ’’’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｕ、Ｗ、Ｂ、Ｅ、ｊ’、ｊ’’、ｉ及びｎは、請求項２に記載される通りであり、点線で示された結合は、少なくとも１つの二重結合を表し、ｋ及びｍは、それぞれ独立して、現れるたびに、０〜４の範囲の整数から選択され、好ましくは、ｋは１であり、ｍは０であり、ｐ５は、０〜４の範囲の整数であり、好ましくは、ｐ５は、０〜２の範囲の整数であり、より好ましくは、ｐ５は、０であり、Ｒ’’は、独立して、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルから選択され、前記Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ’’は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル等から選択される］。
【請求項８】
式（ＸＸＩ）〜（ＸＸＩＶ）の化合物［以下、クラス（ＶＩ）の化合物（Ｃ）］の中から選択される化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体
【化１１】
2019516688.tif 000226
［式中、Ｒ’、Ｒ’’’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｕ、Ｗ、Ｂ、Ｅ、ｊ’、ｊ’’、ｉ及びｎは、請求項２に記載される通りであり、ｋ及びｍは、それぞれ独立して、現れるたびに、０〜４の範囲の整数から選択され、好ましくは、ｋは、１であり、ｍは、０であり、ｐ４は、０〜６の範囲の整数であり、好ましくは、ｐ４は、０〜３の範囲の整数であり、より好ましくは、ｐ４は、０であり、Ｒ’’は、独立して、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルから選択され、前記Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ’’は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル等から選択される］。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物が、以下に記載される式（ＸＸＶＩ）〜（ＬＩＸ）、（ＬＸＩＶ）〜（ＣＸＩＩＩ）又は（ＣＬＶＩＩＩ）の中から選択される化合物である、請求項２に記載の化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
【化１２−１】
2019516688.tif 000227
【化１２−２】
2019516688.tif 000228
【化１２−３】
2019516688.tif 000229
【化１２−４】
2019516688.tif 000230
【化１２−５】
2019516688.tif 000231
【化１２−６】
2019516688.tif 000232
【化１２−７】
2019516688.tif 000233
【化１２−８】
2019516688.tif 000234
【化１２−９】
2019516688.tif 000235
【化１２−１０】
2019516688.tif 000236
【化１２−１１】
2019516688.tif 000237
【化１２−１２】
2019516688.tif 000238
【化１２−１３】
2019516688.tif 000239
【化１２−１４】
2019516688.tif 000240
【化１２−１５】
2019516688.tif 000241
【化１２−１６】
2019516688.tif 000242
【化１２−１７】
2019516688.tif 000243
【化１２−１８】
2019516688.tif 000244
【化１２−１９】
2019516688.tif 000245
【化１２−２０】
2019516688.tif 000246
【化１２−２１】
2019516688.tif 000247
【化１２−２２】
2019516688.tif 000248
【化１２−２３】
2019516688.tif 000249
【化１２−２４】
2019516688.tif 000250
【化１２−２５】
2019516688.tif 000251
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物が、以下に記載される式（ＣＸＩＶ）〜（ＣＸＬＶＩＩ）の中から選択される化合物である、請求項３に記載の化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
【化１３−１】
2019516688.tif 000252
【化１３−２】
2019516688.tif 000253
【化１３−３】
2019516688.tif 000254
【化１３−４】
2019516688.tif 000255
【化１３−５】
2019516688.tif 000256
【化１３−６】
2019516688.tif 000257
【化１３−７】
2019516688.tif 000258
【化１３−８】
2019516688.tif 000259
【化１３−９】
2019516688.tif 000260
【化１３−１０】
2019516688.tif 000261
【化１３−１１】
2019516688.tif 000262
【請求項１１】
式（ＩＶ）の化合物が、以下に記載される式（ＣＸＬＶＩＩＩ）〜（ＣＬＶＩＩ）、（ＣＬＩＸ）〜（ＣＬＸＸ）又は（ＸＸＶ）〜（ＸＸＶ−１３）の中から選択される化合物である、請求項３に記載の化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
【化１４−１】
2019516688.tif 000263
【化１４−２】
2019516688.tif 000264
【化１４−３】
2019516688.tif 000265
【化１４−４】
2019516688.tif 000266
【化１４−５】
2019516688.tif 000267
【化１４−６】
2019516688.tif 000268
【化１４−７】
2019516688.tif 000269
【化１４−８】
2019516688.tif 000270
【請求項１２】
式（ＸＶＩＩ）の化合物が、式（ＬＸ）の化合物である、請求項６に記載の化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
【化１５】
2019516688.tif 000271
【請求項１３】
式（ＸＩＩＩ）の化合物が、以下に記載される式（ＬＸＩ）又は（ＬＸＩＩ）の中から選択される、請求項５に記載の化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
【化１６】
2019516688.tif 000272
【請求項１４】
式（ＩＸ’）の化合物が、以下に記載される式（ＬＸＩＩＩａ）の化合物である、請求項４に記載の化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
【化１７】
2019516688.tif 000273
【請求項１５】
化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体であって、以下の式から選ばれるもの：
【化１８−１】
2019516688.tif 000274
【化１８−２】
2019516688.tif 000275
【化１８−３】
2019516688.tif 000276
【請求項１６】
化合物（Ｃ）、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体の、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるプロテインキナーゼの阻害における使用。
【請求項１７】
担体、及び有効成分としての請求項１から１５のいずれかに記載の化合物（Ｃ）を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１から１５のいずれかに記載の化合物（Ｃ）の、病気の処置のための使用であって、該病気は以下から選択される、使用：
癌、炎症性障害、心血管疾患、ウイルス誘発性疾患、循環系疾患及び線維増殖性疾患。
【請求項１９】
医薬の使用のための請求項３から１５のいずれかに記載の化合物（Ｃ）。
【国際調査報告】
2019516688.tif 000277
2019516688.tif 000278
2019516688.tif 000279