(57)【要約】  緑内障のための神経保護の治療を提供することは、網膜に対する目に見えるレーザー病変または組織損傷なしで治療効果をもたらすために選択される、パルス長、パワー、およびデューティーサイクルを含む、パラメーターおよび特徴を有するマイクロパルスレーザー光ビームを生成することを含む。レーザー光ビームは、網膜組織及び／又は中心窩組織を破壊する又は永続的に損傷させることなく、レーザー光ビームに露光された網膜組織及び／又は中心窩組織に対する治療効果をもたらすために、および眼の視神経及び／又は網膜の神経節細胞の機能または状態を改善するために、緑内障または緑内障のリスクを有している眼の網膜組織及び／又は中心窩組織に適用される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
緑内障のための神経保護治療を提供するプロセスであって、
５３２ｎｍを超える波長および１０％未満のデューティーサイクルを有するマイクロパルスレーザー光ビームを生成する工程；
網膜組織及び／又は中心窩組織を破壊する又は永続的に損傷させることなく、レーザー光ビームに露光された網膜組織及び／又は中心窩組織に対する治療効果をもたらし、および眼の視神経及び／又は網膜の神経節細胞の機能または状態を改善するために、緑内障または緑内障のリスクを有している眼の網膜組織及び／又は中心窩組織にレーザー光ビームを適用する工程、を含むプロセス。
【請求項２】
生成する工程が、１平方センチメートル当たり１００−５９０ワットの強度を有するレーザー光ビームを生成する工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
生成する工程が、７５０ｎｍから１３００ｎｍの間の波長を有するレーザー光ビームを生成する工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
生成する工程が、５００ミリ秒以下のパルス長を有するレーザー光ビームを生成する工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
生成する工程が、およそ５％以下のデューティーサイクルを有するレーザー光ビームを生成する工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
適用する工程が、眼の網膜および中心窩の組織の両方にレーザー光ビームを適用する工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
複数の間隔を空けられた処置レーザー光スポットを形成する工程、および眼の網膜組織及び／又は中心窩組織に複数のレーザー光スポットを同時に適用する工程を含む、請求項１−５のいずれかに記載のプロセス。
【請求項８】
隣接する網膜組織を処置するために、複数のレーザー光スポットを制御可能に移動させる工程を含む、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
予め決められた時間間隔の後に、単一の処置セッション内で、網膜及び／又は中心窩の第１の処置領域にレーザー光スポットを再適用する工程、および第１の処置領域に対するレーザー光の適用の間の時間間隔中に、第１の処置領域と間隔を空けられた、処置される網膜及び／又は中心窩の少なくとも１つの他の領域にレーザー光を適用する工程、および処置される各領域に対する予め決められた回数のレーザー光の適用が達成されるまで、処置される領域の各々にレーザー光スポットを繰り返し適用する工程を含む、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
処置領域へのレーザー光の適用の時間間隔が、１秒未満である、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
各処置領域へのレーザー光の適用の予め決められた回数が、５０〜２００である、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１２】
レーザー光の適用が、持続時間が１ミリ秒未満のレーザー光の単一のマイクロパルスを含む、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１３】
隣接領域が、熱による組織損傷を回避するために、少なくとも予め決められた最小距離だけ離されている、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１４】
生成する工程が、異なる波長を有する複数のマイクロパルスレーザーからの複数のレーザー光ビームを生成する工程、および眼の網膜組織及び／又は中心窩組織上に複数のレーザー光ビームを適用する工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
緑内障の神経保護の処置を提供するためのシステムであって、該システムは、
網膜組織または中心窩組織を破壊する又は永続的に損傷させることなく、網膜組織及び／又は中心窩組織に治療効果を提供する特徴を有するマイクロパルスレーザー光ビームを生成するレーザーコンソールであって、マイクロパルスレーザー光ビームの特徴が、５３２ｎｍ以上の波長および１０％未満のデューティーサイクルを含む、レーザーコンソール；
レーザー光ビームを光学的に形作るためにレーザー光ビームが通り抜ける光学レンズまたはマスク；
眼の網膜及び／又は中心窩の領域にレーザー光ビームを投射する、同軸の広視野の非接触性デジタル光視認カメラ；および
網膜組織及び／又は中心窩組織に治療効果を提供し、視神経及び／又は網膜の神経節細胞の機能または状態を改善するために、レーザー光ビームを網膜及び／又は中心窩に制御可能に配向するための、光学走査機構を含む、システム。
【請求項１６】
レーザーコンソールが、７５０ｎｍ−１３００ｎｍの間の波長を有するレーザー光ビームをもたらす、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
レーザーコンソールが、およそ８１０ｎｍの波長を有するレーザー光ビームをもたらす、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
レーザー光ビームのパルス長が、５００ミリ秒以下である、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１９】
レーザー光ビームのデューティーサイクルが、５％以下である、請求項１５に記載のシステム。
【請求項２０】
レーザーコンソールが、１平方センチメートル当たり１００−５９０ワットの強度を有するレーザー光ビームをもたらす、請求項１５に記載のシステム。
【請求項２１】
光学レンズまたはマスクが、複数のレーザー光スポットを生成し、ここで同軸の広視野の非接触性デジタル光視認カメラが、網膜及び／又は中心窩の望ましい処置領域の少なくとも一部に複数のレーザー光スポットを同時に投射する、請求項１５−２０のいずれかに記載のシステム。
【請求項２２】
網膜および中心窩が実質的にすべてレーザー光ビームに露光されるまで、光学走査機構が、レーザー光ビームを制御可能に移動させる、請求項１５−２０のいずれかに記載のシステム。
【請求項２３】
レーザー光ビームが、光学走査機構によってレーザー光ビームのマイクロパルス間の異なる処置領域に制御可能に移動され、予め決められた回数のレーザー光ビームの露光がその処置領域において達成されるまで、前の露光から１秒未満で前に露光された領域に戻される、請求項１５−２０のいずれかに記載のシステム。
【請求項２４】
レーザー光ビームが、前のレーザー光ビームの露光の１〜３ミリ秒以内に前に露光された領域に戻される、請求項２３に記載のシステム。
【請求項２５】
レーザーコンソールが、複数のマイクロパルスレーザー光ビームを生成し、少なくとも複数のレーザー光ビームが異なる波長を有する、請求項１５に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に緑内障のための治療に関する。特に、本発明は、眼の視神経の機能または状態を改善する及び緑内障のための神経保護治療を提供する、網膜の無害な、閾値以下の光線療法または光刺激を提供するためのシステムおよびプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病性網膜症の合併症は、６０歳未満の人々の視力喪失の主要原因のままである。糖尿病黄斑浮腫は、この患者群における法的盲の最も一般的な原因である。糖尿病性網膜症の原因である、真性糖尿病、および故に糖尿病黄斑浮腫は、世界的に発病率および有病率が増加しており、先進国だけでなく発展途上国においても流行している。糖尿病性網膜症は、疾患発症の３〜５年以内にＩ型（インスリン依存性）糖尿病の人に現われ始め得る。糖尿病性網膜症の有病率は、疾患の期間とともに増加する。１０年までに、患者の１４％−２５％は糖尿病黄斑浮腫を患う。２０年までに、およそ１００％は、ある程度の糖尿病性網膜症を患う。未処置のままであると、臨床的に有意な糖尿病黄斑浮腫を患う患者は、３２％が、潜在的に身体障害性の中程度の視力喪失を患う３年間のリスクがある。
【０００３】
熱的な網膜光凝固が現れるまで、糖尿病性網膜症の有効な処置は一般になかった。治療上の手技としての光熱の網膜火傷をもたらすための光凝固の使用は、糖尿病性網膜症の合併症が、他の原因からの先在している網膜瘢痕化を有する眼において多くの場合それほど重度ではないという観察によって促進された。Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙは、糖尿病黄斑浮腫の処置におけるアルゴンレーザーの黄斑光凝固の効果を実証した。網膜の病態の領域において全層の網膜のレーザー火傷がもたらされ、これは白色または灰色の網膜病変として処置の時間に可視である（「閾値上」網膜光凝固）。時間とともに、これらの病変は、脈絡網膜の瘢痕化および進行性萎縮の病巣領域へと進行した。
【０００４】
目に見えるエンドポイントでの光凝固とともに、レーザー光吸収によって、レーザー部位で色素性の組織が加熱される。熱伝導によって、この温度増加は、網膜色素上皮および脈絡膜から、重なる非色素性の及び隣接した曝露されていない組織まで広がる。レーザー病変は、レーザーサイトに重なる損傷した神経網膜が、その透明性を失い、白色の検眼鏡による光を観察者の方へと後方散乱させるとすぐに、目に見えるようになる。
【０００５】
出血性であるか、検眼鏡で見えるか、または血管造影によって実証可能である網膜病変に対する異なる露光閾値がある。「閾値」病変は、処置時に検眼鏡でかろうじて目に見える病変であり、「閾値以下」病変は、処置時に見えない病変であり、および「閾値上」レーザー治療は、容易に目に見えるエンドポイントまで実行された網膜光凝固である。従来の網膜光凝固処置は、容易に目に見えて、追跡されるように、「閾値」病変または「閾値上」病変をもたらすために、目に見えるエンドポイントを必要とする。実際に、実際の組織損傷および瘢痕化は、その手順の恩恵をもたらすために必要であると考えられている。灰色から白色への（ｇｒａｙ ｔｏ ｗｈｉｔｅ）網膜火傷は、従来の閾値および閾値上の光凝固に固有の熱的な網膜の破壊の証拠となっている。光凝固は、網膜瘢痕をもたらす有効な手段であることが分かり、およそ５０年間、糖尿病黄斑浮腫のための黄斑光凝固の技術基準になっている。
【０００６】
ここで図１を参照すると、参照符号１０によって全体適に言及される、眼の概略図が示される。光線療法を使用するときに、レーザー光は、患者の角膜１２、瞳孔１４、および水晶体１６に通され、網膜１８上へと配向される。網膜１８は、光を捕捉し、それを脳のための電気信号に変換する、薄い組織層である。それは、栄養を与えるために、参照符号２０によって言及されるような、多くの血管を有している。上に議論されるように、様々な網膜疾患および障害、および特に糖尿病性網膜症などの血管網膜疾患は、従来の熱的な網膜光凝固を使用して処置される。図１における参照符号２２によって言及される、中心窩／黄斑の領域は、色覚および細かい詳細な視覚（ｆｉｎｅ ｄｅｔａｉｌ ｖｉｓｉｏｎ）に使用される眼の一部である。中心窩は黄斑の中心にあり、ここで中心視覚に必要とされる細胞の濃度は最も高い。加齢黄斑変性症などの疾患が損傷を加えるのがこの領域であるが、これは、中心窩領域の細胞に損傷を加えると患者の視覚を著しく損傷させかねないため、従来の光凝固の光線療法を使用できない領域である。したがって、現行の光凝固治療では、中心窩領域が回避される。
【０００７】
医原性の網膜損傷が網膜血管疾患の有効なレーザー治療に必要であることは、ほぼ５０年間普遍的に認められており、通説のままである。目に見える灰色から白色への網膜の火傷および瘢痕化をもたらす現在の網膜光凝固治療は、未処置と比較して明確な利点をもたらすが、不利益および欠点もある。従来の光凝固は多くの場合痛みを伴う。局所麻酔が、それ自体の付帯リスクを伴って、必要とされ得る。代替的に、処置は、処置の痛み及び手術後の炎症を最小限にするために、長期間にわたって数段階に分割されてもよい。視力の一時的な低下は、従来の光凝固後に一般的なものである。
【０００８】
実際に、熱による組織損傷は、即時の及び後期の視力喪失につながり得る従来の光凝固の多くの潜在的な合併症の唯一のソースであり得る。そのような合併症は、偶発性の中心窩の火傷、網膜前線維症、網膜下線維症、脈絡膜血管新生、およびレーザー瘢痕の進行性膨張を含む。組織破壊に起因する炎症は、黄斑浮腫、網膜剥離を伴う線維血管性の増殖の誘導された急峻な（ｐｒｅｃｉｐｉｔｏｕｓ）収縮、および硝子体出血を引き起こし得るか又は悪化させ得、ブドウ膜炎、漿液性脈絡膜剥離、隅角閉鎖または低眼圧を引き起こし得る。これらの合併症の幾つかは珍しいが、処置の痛み、進行性の瘢痕拡大、視野損失、一時的な視力喪失および夜間視力の低下を含む、他の合併症も、従来のレーザーの網膜光凝固の避けられない副作用として認められるように一般的である。実際に、従来の光凝固治療に固有の網膜損傷が原因で、密度および中心窩への接近が限定されており、ここで最も視覚的に身体障害性の糖尿病黄斑浮腫が生じる。
【０００９】
リスクおよび欠点があるにもかかわらず、典型的に可視レーザー光を使用する網膜光凝固治療は、増殖性糖尿病性網膜症の他に、網膜光凝固治療によく反応する糖尿病黄斑浮腫および網膜の静脈閉塞疾患を含む、他の網膜症および網膜疾患に対する治療の現在の標準である。実際に、網膜光凝固は、糖尿病性網膜症を含む多くの網膜疾患の治療の現在の標準である。
【００１０】
別の問題は、処置が大量のレーザー照射量（ｌａｓｅｒ ｄｏｓｅｓ）の網膜への適用を必要とするということであり、これは面倒であり、時間もかかり得る。典型的に、そのような処置は、数百ミリ秒から数秒まで、予め決められた時間の間、標的組織に適用されたレーザービームスポットの形態で各照射量の適用が求められる。典型的に、レーザースポットは、直径が５０−５００ミクロンの範囲である。それらのレーザー波長は、緑、黄、赤または赤外でもあり得る。何百もの又はさらに１０００を超えるレーザースポットが、網膜を十分に処置するために必要とされることは珍しくない。医師は、各レーザービームスポットが、中心窩などの眼の敏感な領域から遠ざけて適切に位置付けられることを保証する責任を負っており、そうでないと、永久的な損傷につながりかねない。均一のパターンを設定することは困難であり、パターンは、分布が幾何学的であるというよりも典型的にランダムである。大多数の位置のポイントごとの処置は、長い手順となる傾向があり、これは頻繁に、結果として医師の疲労および患者の不快につながる。
【００１１】
Ｂａｈｍａｎｙａｒによる米国特許第６，０６６，１２８号は、一連の複数の別々の光ファイバーチャネルおよびマイクロレンズを介してレーザー照射の分布によって達成される、網膜破壊的なレーザー光凝固の形態での、マルチスポットのレーザー応用の方法について記載している。この方法は、ポイントごとの（ｐｏｉｎｔ−ｂｙ−ｐｏｉｎｔ）レーザースポット手順方法の欠点を克服しているが、短所もある。Ｂａｈｍａｎｙａｒの方法の限定は、ファイバーオプティクスの差次的な分解または切断あるいはレーザー源の複数のファイバーへの分割による損失であり、これは、一様でない、非効率的な及び／又は最適以下のエネルギー適用につながり得る。別の限定は、マイクロレンズシステムにおける光伝送ファイバーの光学システムの使用に固有の個々のレーザースポットのサイズおよび密度に対する制約である。繊維束を扱う機械的な制約はまた、マルチスポットのアレイに焦点を当てる及び向ける限定および困難さにつながり得る。
【００１２】
Ｐｒｅｖｉｎによる米国特許公開番号２０１０／０１５２７１６ Ａ１は、スポットの全体にわたってレーザー放射照度を均質化するために高周波で振動される、スペックルパターンを用いる大きい網膜のレーザースポットを使用して破壊的なレーザー照射を網膜に適用するための異なるシステムについて記載している。しかしながら、この方法の問題は、大きいスポットの中心の方に生じるであろうより高い組織温度を伴う、一様でない熱の蓄積である。これは、眼循環による一様でない熱放散によって悪化され、結果的に、中心と比較して、大きいスポットの残存部（ｍａｒｇｉｎｓ）へのより効率的な冷却をもたらす。すなわち、高周波で振動されているスペックルパターンによって、レーザースポットは、重なるか、または互いにかなり近づいて、熱が蓄積し、望ましくない組織損傷が生じ得る。Ｐｒｅｖｉｎのスペックル技術は、スペックルパターンの無作為変動を介してより大きな露光内のポイントレーザー露光の平均化を達成する。しかしながら、そのような平均化は、他のものよりも強烈である極度の幾つかのポイント露光に起因するが、露光領域内の幾つかの領域は不十分なレーザー露光で終了し、一方で他の領域は過度のレーザー露光を受ける。実際、Ｐｒｅｖｉｎは、中心窩などの敏感な領域の過度の曝露または曝露のリスクを具体的に留意しており、これは、このシステムでは回避されるべきである。これらの過度に露光されたスポットは、結果として網膜損傷につながり得るが、Ｐｒｅｖｉｎの発明は、中心窩などの敏感な領域以外の網膜に破壊的な網膜の光凝固を適用するように明確に意図されている。
【００１３】
上に議論されるように、ＰｒｅｖｉｎおよびＢａｈｍａｎｙａｒによって記載されたものを含む、従来の網膜の光凝固治療はすべて、灰色から白色への網膜の火傷および病変の形態で、目に見えるエンドポイントレーザー光凝固を作り出す。
【００１４】
最近、発明者は、処置の時間またはその後の時間に、検眼鏡検査法；標準またはレトロモードでの赤外、色、無赤色、または自己蛍光のレッドフリーか眼底撮影法；静脈内の眼底のフルオレセインまたはインドシアニングリーンの血管造影法（ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｉｃａｌｌｙ）、あるいはスペクトルドメインの光コヒーレンストモグラフィー、を含む既知の手段によって、目に見える組織損傷またはレーザー病変が検出可能でなかった閾値以下の光凝固が、従来の目に見える閾値および閾値上の光凝固治療に起因する多くの欠点および合併症のない類似した有益な結果および処置をもたらしたことを発見した。適切な動作パラメーターによって、閾値以下の光凝固治療が、目に見える組織損傷または従来の目に見える網膜の光凝固治療の結果として生じる欠点または合併症なしで、中心窩などの敏感な領域を含む網膜全体に適用可能である、および理想的に適用され得ると判定された。実際に、発明者は、該治療が、無害であるだけでなく、すぐに種々様々な網膜症において網膜および中心窩の機能を一意に改善し、それ故網膜に対して回復性であることを発見した。さらに、網膜全体を処置するか、または網膜の部分を集密的に処置しようとすることによって、骨の折れる且つ時間のかかるポイントごとのレーザースポット治療を回避することができる。加えて、最適以下の組織標的のカバレッジ（ｃｏｖｅｒａｇｅ）を結果としてもたらす、目に見えないエンドポイントのレーザー治療に固有の非効率性および不正確さも回避することができる。
【００１５】
緑内障は、視神経に対する損傷および視力喪失を結果としてもたらす眼疾患の一群である。最も一般的なタイプは、経時的にゆっくり進行し、痛みのない、開放隅角緑内障である。側視に続いて中心視が低下し始め、処置されないと失明という結果になる。しかしながら、早期に処置されると、疾患の進行を遅らせるか又は止めることが可能である。開放隅角緑内障の根本的な原因は不明確なままであるが、ほとんどの緑内障の主要な危険因子および処置の焦点は、眼圧上昇（ＩＯＰ）である。これらの処置の目的は、眼圧を低下させることである。
【００１６】
ＩＯＰの上昇は、開放隅角緑内障（ＯＡＧ）の進行に歴史的に関係しているが、正常範囲のＩＯＰにもかかわらず、すべての患者のおよそ半分はそれを示す、即ち進行させる。さらに、ＩＯＰの低下にもかかわらず、緑内障の視神経損傷および視力喪失は進行し得る。多くの患者が、正常な又は低い正常なＩＯＰにもかかわらず、緑内障の視神経乳頭陥凹および視力喪失を示す。これらの観察は、ＯＡＧが、部分的に、原発性の視神経症、またはひょっとするとそうでなければ認識されない中枢神経系の眼の症状、あるいは他の疾患を表わし得ることを示唆している理論につながった。これらの懸念、およびＩＯＰの低下単独では視力喪失の予防に十分でないかもしれないという認識は、視神経の機能および健康を、進行性萎縮に対する脆弱性を弱めるように改善するための、「神経保護」と称される手段の関心の増加につながった。視神経機能を改善することによって、ＩＯＰ低下を補うもの（ｃｏｍｐｌｉｍａｅｎｔ）として、進行性変性を遅らせるか又は止め、視力喪失のリスクを減少させ得ることが望まれる。多くの治療に神経保護の見込みがあるが、現時点でＩＯＰ低下を超える明確な臨床的有用性は実証されていない。
【００１７】
したがって、視神経の機能または状態を改善するように視神経に対して神経保護を提供する治療を提供するためのシステムおよび方法が持続的に必要とされている。網膜の神経節細胞及び／又は視神経の機能および健康を改善しながら、検出可能な網膜火傷または病変を作り出さない、およびそれ故、網膜組織を永続的に損傷させない網膜に施され得る方法およびシステムが持続的に必要とされている。そのようなシステムおよび方法は、目に見える組織損傷または従来の目に見える網膜の光凝固治療の結果として生じる欠点または合併症なしで、中心窩などの敏感な領域を含む網膜全体に適用されることが可能となるはずである。それほど骨が折れない且つ時間のかからない方法で、網膜全体または少なくとも網膜の部分を処置するための、そのようなシステムおよび方法がさらに必要とされている。本発明はこれらのニーズを満たし、他の関連する利点も提供している。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、網膜の疾患および障害を処置し、無害で、回復性の閾値以下の光凝固の光線療法による緑内障の神経保護の処置を提供するためのプロセスおよびシステムに属する。
予め決められた動作パラメーターおよび特性を有するレーザー光ビームが、眼の視神経または網膜の神経節細胞の機能または状態を改善しながら、網膜組織及び／又は中心窩組織を破壊する又は永続的に損傷させることなく、レーザー光ビームに露光された網膜組織及び／又は中心窩組織に対する治療効果をもたらすために、緑内障または緑内障のリスクを有している眼の網膜組織及び／又は中心窩組織に適用される。
【００１９】
本発明に従って、緑内障の神経保護の処置を提供するためのシステムは、マイクロパルスのレーザー光ビームを生成するレーザーコンソールを含む。レーザー光ビームは、レーザー光ビームを光学的に形作るために、光学レンズまたはマスクに通される。網膜の光線療法または光刺激を実行するために、同軸の広視野の非接触性デジタル光視認カメラが、眼の網膜及び／又は中心窩の望ましい部位の領域にレーザー光ビームを投影する。網膜組織及び／又は中心窩組織に治療効果を提供し、視神経または網膜の神経節細胞の機能または状態を改善するために、光学走査機構が、レーザー光ビームを網膜及び／又は中心窩に制御可能に配向する。
【００２０】
レーザー光ビームには、網膜組織または中心窩組織を破壊する又は永続的に損傷させることなく、網膜組織及び／又は中心窩組織に治療効果を提供する特徴がある。レーザー光ビームは、典型的に５３２ｎｍを超える波長を有する。レーザー光放射ビームは、７５０ｎｍ−１３００ｎｍの間、および好ましくはおよそ８１０ｎｍなどの赤外線波長を有し得る。レーザーは、１０％未満のデューティーサイクル、および好ましくは５％以下のデューティーサイクルを有する。レーザーの露光エンベロープ（ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｅｎｖｅｌｏｐｅ）は、一般に５００ミリ秒以下であり、マイクロパルス周波数は、好ましくは５００Ｈｚである。レーザー光ビームは、１平方センチメートル当たり１００−５９０ワットの間、および好ましくは１平方センチメートル当たりおよそ３５０ワットの強度を有し得る。レーザーコンソールは、複数のマイクロパルスの光ビーム、少なくとも異なる波長を有する複数のマイクロパルスの光ビームを生成し得る。
【００２１】
光学レンズまたはマスクは、レーザーコンソールからの光ビームを幾何学的なオブジェクトまたはパターンへと光学的に形作り得る。これは、レーザー光ビームから複数の治療用ビームまたはスポットを同時に生成するために、回折光学素子によって行われ得、ここで複数のスポットは、同軸の広視野の非接触性デジタル光視認カメラから、網膜及び／又は中心窩の望ましい処置領域の少なくとも一部に投影される。
【００２２】
レーザー光ビームは、網膜の光線療法または光刺激を実行するための望ましい部位の完全なカバレッジを達成するために、光学走査機構などを使用して、制御可能に移動される。網膜および中心窩が実質的にすべてレーザー光ビームに露光されるまで、光学走査機構は、レーザー光ビームを制御可能に移動させ得る。レーザー光ビームは、網膜の光線療法または光刺激を実行するための望ましい部位上の疾患マーカーに選択的に適用されてもよい。レーザー光ビームは、網膜の光線療法または光刺激を実行するための望ましい部位の中心の少なくとも一部に投射されてもよい。網膜の光線療法または光刺激を実行するための望ましい部位の眼底画像が、網膜の診断方法からの結果画像に並列して表示されるか、またはその上に重ねられてもよい。
【００２３】
レーザー光ビームあるいは幾何学的なオブジェクトまたはパターンは、光学走査機構によってレーザー光ビームのマイクロパルス間の異なる処置領域に制御可能に移動される。レーザー光ビームは、領域へのレーザー光の前の適用から１秒未満で前に処置または露光された領域に制御可能に戻される。より典型的には、レーザー光ビームは、１ミリ秒から３ミリ秒以内に前に処置または露光された領域に戻される。
【００２４】
本発明に従って、網膜の光線療法または光刺激を実行するためのプロセスは、網膜組織または中心窩組織を破壊する又は永続的に損傷させることなく、レーザー光に露光された網膜組織及び／又は中心窩組織に対する治療効果をもたらすレーザー光ビームを生成する工程を含む。パルス長、パワー、およびデューティーサイクルを含む、生成されたレーザー光ビームのパラメーターが、処置後に検眼鏡で又は血管造影によって、あるいは現在の既知の手段によって、目に見えるレーザー病変または組織の損傷が検出されない治療効果をもたらすために選択される。レーザー光ビームは、５３２ｎｍを超える波長および１０％未満のデューティーサイクルを有する。レーザー光ビームは、７５０ｎｍから１３００ｎｍの間の波長を有し得る。レーザー光ビームは、およそ５％以下のデューティーサイクルを有し得る。レーザー光ビームは、１平方センチメートル当たり１００−５９０ワットの強度および５００ミリ秒以下のパルス長を有し得る。
【００２５】
レーザー光ビームは、網膜組織及び／又は中心窩組織を破壊する又は永続的に損傷させることなく、レーザー光ビームに露光された網膜組織及び／又は中心窩組織に対する治療効果をもたらし、および眼の視神経または網膜の神経節細胞の機能または状態を改善するために、緑内障または緑内障のリスクを有している眼の網膜組織及び／又は中心窩組織に適用される。レーザー光ビームは、眼の網膜組織および中心窩組織の両方に適用されてもよく、中心窩を含む網膜全体は、本発明の恩恵も提供しながら、網膜組織または中心窩組織を損傷させることなく処置され得る。
【００２６】
異なる波長を有する複数のマイクロパルスレーザーからの複数のレーザー光ビームが、眼の網膜組織及び／又は中心窩組織上に適用され得る。
【００２７】
複数の間隔を空けられた処置レーザースポットが形成され、眼の網膜組織及び／又は中心窩組織に同時に適用され得る。複数のレーザー光スポットが、隣接する網膜組織を処置するために制御可能に移動され得る。レーザー光の単一のマイクロパルスは、持続時間が１ミリ秒未満であり、持続時間が５０マイクロ秒から１００マイクロ秒の間であってもよい。
【００２８】
本発明に従って、予め決められた時間間隔の後に、単一の処置セッション内で、レーザー光スポットは、網膜及び／又は中心窩の第１の処置領域に再適用される。第１の処置領域に対するレーザー光の適用の間の時間間隔中に、レーザー光は、第１の処置領域と間隔を空けられた、処置される網膜及び／又は中心窩の少なくとも１つの他の領域に適用される。隣接領域は、熱による組織損傷を回避するために、少なくとも予め決められた最小距離だけ離されている。処置領域に対するレーザー光の適用の時間間隔は、１秒未満であり、より典型的には１〜３ミリ秒の間である。レーザー光スポットは、処置される各領域に対する予め決められた回数のレーザー光の適用が達成されるまで、処置される領域の各々に繰り返し適用される。各処置領域に対するレーザー光の適用の予め決められた回数は、５０から２００回、およびより典型的には７５から１５０回の間であり得る。典型的に、レーザー光は、順に以前に処置された領域に再適用される。
【００２９】
本発明の他の特徴および利点は、例として本発明の原理を例示する、添付図面と関連付けられた、以下のより詳細な説明から明白になる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
添付図面は本発明を例示している。
【００３１】
【図１】ヒトの眼についての断面概略図である。
【図２】Ａ−Ｄは、先行技術に従う様々な様式の網膜のレーザー治療の実効表面積のグラフィック図である。
【図３】ＡおよびＢは、本発明に従う網膜のレーザー治療の実効表面積のグラフィック図である。
【図４】本発明による処置前の罹患したヒト網膜の断面図の実例である。
【図５】図１０に類似した断面図であり、本発明を使用する処置後の網膜の部分を例示している。
【図６】本発明に従う網膜の疾患または障害を処置するために使用されるシステムを例示する概略図である。
【図７】本発明に従う、幾何学的パターンを生成するために使用される典型的な光学レンズまたはマスクの概略図である。
【図８】本発明に従う網膜の疾患または障害を処置するために使用されるシステムの代替的な実施形態を例示する概略図である。
【図９】本発明に従う網膜の疾患または障害を処置するために使用されるシステムのまた別の代替的な実施形態を例示する概略図である。
【図１０】本発明に従って使用される光学走査機構の平面図である。
【図１１】図１０の光学走査機構の部分分解図であり、その様々な構成部品を例示している。
【図１２】網膜を処置するためのレーザースポットの典型的な幾何学的パターンのグリッドの露光の制御されたオフセットを例示する。
【図１３】網膜の領域を処置するための制御可能に走査されたラインの形態での幾何学的オブジェクトのユニットを例示する概略図である。
【図１４】図１３に類似した概略図であるが、網膜の領域を処置するための回転された幾何学的なラインまたはバーを例示している。
【図１５Ａ】本発明に従う、単一の処置セッション内での、予め決められた時間間隔の間の異なる処置領域に対するレーザー光の適用、および前に処置された領域へのレーザー光の再適用を例示する概略図である。
【図１５Ｂ】本発明に従う、単一の処置セッション内での、予め決められた時間間隔の間の異なる処置領域に対するレーザー光の適用、および前に処置された領域へのレーザー光の再適用を例示する概略図である。
【図１５Ｃ】本発明に従う、単一の処置セッション内での、予め決められた時間間隔の間の異なる処置領域に対するレーザー光の適用、および前に処置された領域へのレーザー光の再適用を例示する概略図である。
【図１５Ｄ】本発明に従う、単一の処置セッション内での、予め決められた時間間隔の間の異なる処置領域に対するレーザー光の適用、および前に処置された領域へのレーザー光の再適用を例示する概略図である。
【図１６】本発明の実施形態に従う処置用のパワーと時間の関連性を描写するグラフである。
【図１７】本発明の実施形態に従う処置用のパワーと時間の関連性を描写するグラフである。
【図１８】本発明の実施形態に従う処置用のパワーと時間の関連性を描写するグラフである。
【図１９】本発明のアイリス絞り（ｉｒｉｓ ａｐｅｒｔｕｒｅ）を含むカメラの正面図である。
【図２０】本発明のＬＣＤ開口（ａｐｅｒｔｕｒｅ）を含むカメラの正面図である。
【図２１】開放隅角緑内障に対する本発明の処置前後の視覚誘発電位（ＶＥＰ）の振幅を描写するグラフである。
【図２２】開放隅角緑内障に対する本発明の処置前後の視覚誘発電位（ＶＥＰ）の振幅を描写するグラフである。
【図２３】開放隅角緑内障に対する本発明の処置前後のパターン網膜電図検査（ＰＥＲＧ）の振幅である。
【図２４】開放隅角緑内障に対する本発明の処置前後のパターン網膜電図検査（ＰＥＲＧ）の振幅である。
【図２５】開放隅角緑内障に対する本発明の処置前後のＯｍｎｉｆｉｅｌｄの解像視野測定の視域を描写するグラフである。
【図２６】開放隅角緑内障に対する本発明の処置前後のＯｍｎｉｆｉｅｌｄの解像視野測定の視域を描写するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明は、緑内障を処置するためのシステムおよびプロセスに関する。より具体的には、本発明は、無害で、それでも治療的な、真の閾値以下の光凝固を生成する予め決められたパラメーターを用いて緑内障に対する神経保護治療を提供するためのシステムおよびプロセスに関する。
【００３３】
網膜のレーザー治療が、レーザーに誘起された網膜損傷を引き起こさないが、少なくとも従来の網膜の光凝固と同じくらい有効であるという、発明者の発見は、従来の考えおよび慣行に反するものである。従来の考えは、医師が、治療上有効な処置に対する前提条件として網膜損傷を故意に作り出すことを想定している。
【００３４】
図２を参照すると、Ａ−Ｄは、網膜血管疾患のための様々な様式の網膜のレーザー治療の実効表面積のグラフィック図である。灰色の背景は、レーザー治療による影響を受けない網膜１８を表わす。黒色の領域２４は、従来のレーザー技術によって破壊される網膜の領域である。薄灰色または白色の領域２６は、レーザーによる影響を受けるが、破壊されない網膜の領域を表わす。
【００３５】
図２のＡは、従来のアルゴンレーザーの網膜光凝固の治療効果を例示する。レーザーで誘起された熱による網膜の破壊に起因する治療効果は、代謝要求の減少、罹患した網膜の減量、眼内の酸素分圧の増大、および血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む血管作動性サイトカインの超産生を含む。
【００３６】
図２のＢを参照すると、従来のレーザー火傷の燃焼強度の増大が示される。焼かれた且つ損傷した組織領域２４がより大きく、その結果、加熱されたが損傷されていない周囲組織２６のより大きな「ハロー効果」がもたらされることが理解される。実験室での研究は、燃焼強度の増加が、治療効果の増強に関連付けられているが、機能的な網膜の喪失および炎症の増加によって妨げられることを示している。しかしながら、図２のＣを参照すると、従来のアルゴンレーザーの光凝固の強度が低下するときに、レーザーによる影響を受けたが破壊されていない網膜の領域２６も縮小され、これは、図２のＢで例示されるように、より高い強度／より高い密度での処置と比較して、より低い強度／より低い密度または「軽度の」アルゴンレーザーグリッドの光凝固からの劣った臨床結果を説明し得る。
【００３７】
図２のＤを参照すると、選択的な網膜治療として知られている短パルス連続波レーザーの光凝固を用いる低フルエンスの光凝固は、レーザーによる影響を受けたが破壊されていない網膜の領域が最小から存在しない程度まで、レーザーの光熱組織効果の最小の光学的な及び水平の広がりをもたらすことが分かった。したがって、直接処置された網膜１８の損傷または完全な切除にもかかわらず、治療上影響を受けた及び残存する組織の縁部は不足しているか又はかまたは欠損している。これは、糖尿病性網膜症のためのＰＡＳＣＡＬに対する従来のアルゴンレーザーの光凝固の優位性を発見している最近のレポートを説明するものである。
【００３８】
しかしながら、本発明者は、そのような熱的網膜の損傷が不必要であることを示しており、それが従来のレーザー療法の有益性を説明しているかどうかを疑問視している。代わりに、本発明者は、従来の光凝固によって誘発された網膜色素上皮（ＲＰＥ）サイトカイン産生における治療上の変化は、図２において参照符号２６で言及される、レーザー露光による影響を受けたが死滅されていない、従来のレーザーやけどの残存部で細胞から生じることを推測した。
【００３９】
図３のＡは、時に閾値以下のダイオードマイクロパルスレーザー治療（ＳＤＭ）として本明細書で言及される、本発明に従うマイクロパルスのダイオードレーザーなどの、低強度および低密度のレーザーの使用を表わす。これは、目に見える火傷領域３２なしで、参照符号２８によって典型的な目的のためにグラフで示された、「真の」閾値以下の又は目に見えない網膜の光凝固を作り出す。レーザー照射にさらされた網膜色素上皮１８の領域はすべて保護されており、治療上寄与することができる。
【００４０】
時に本発明の「真の閾値以下」と呼ばれる、閾値以下の網膜の光凝固は、処置の時間に生体顕微鏡で目に見えない網膜のレーザー適用として定義される。用語「閾値以下」は、広く様々な程度のレーザーに誘起された熱的網膜損傷を反映する幾つかの異なる臨床シナリオについて記載するために当該技術分野でしばしば使用されている。用語「閾値以下」の使用は、本発明が具体化する真に目に見えない光線療法または真の閾値以下の光凝固に対する網膜血管疾患のための強度が低下した光凝固の一般的な用法および歴史的且つ形態学的な進化を反映する３つのカテゴリーに分類される。
【００４１】
光凝固に対する「古典的な閾値以下」は、従来の連続的なアルゴン、クリプトン、およびダイオードのレーザーを使用して、レーザー強度の低下での初期の試みについて記載している。網膜火傷は、顕著なことに、従来の「閾値」ほど明白ではなかった（外側網膜に制限された光凝固であり、それ故、処置の時間にそれほど目に見えない）か、あるいはさらに軽度の「閾値上」であった（処置の時間に容易に目に見える全層の網膜の光凝固）が、「古典的な」閾値以下の光凝固の病変は、処置の時間およびその後に、臨床的に及び蛍光眼底造影法（ＦＦＡ）によって一様に目に見えた。
【００４２】
「臨床的な閾値以下」の光凝固は、レーザーに誘起された網膜損傷の低下の進化の次の出現について記載し、損傷を外側網膜および網膜色素沈着上皮に制限する、マイクロパルスレーザーまたは短パルス持続波レーザーのいずれかを使用する、低強度であるが永続的に損傷させる網膜の光凝固について説明している。「臨床的な」閾値以下の光凝固では、レーザー病変は実際に処置の時間に検眼鏡で目に見えないかもしれないが、レーザーに誘起された網膜損傷が処置の意図したポイントにとどまるため、一般に時間とともにますます臨床的に目に見えるようになるレーザー病変が生成され、すべてでないにしても、多くのレーザー病変が、処置の時間およびその後に、ＦＦＡ、眼底の自己蛍光撮影（ＦＡＦ）、及び／又はスペクトルドメイン（ＳＤ）の光コヒーレンストモグラフィー（ＯＣＴ）によって見られ得る。
【００４３】
本発明の結果としての「真の」閾値以下の光凝固は目に見えず、ＦＦＡ、ＦＡＦ、またはさらにＳＤ−ＯＣＴなどの他の既知の手段によって識別できないレーザー治療を含む。
それ故、「真の閾値以下」の光凝固は、検出の既知の手段によって処置の時間またはその後の時間にあらゆる手段によって検出可能な網膜損傷を絶対に生成しないレーザー治療として定義される。そのため、図３のＡおよびＢは、病変および他の組織の損傷および破壊のない状態の、「真の」目に見えない閾値以下の光凝固の結果を図式で表わしている。
【００４４】
「真の」閾値以下または「低強度」の有効な光凝固を達成するために、様々なパラメーターが決定されている。これらは、有効な処置の網膜のレーザー露光を生成する十分なパワーを提供することを含むが、組織の損傷または破壊を作り出すには高すぎる。真の閾値以下のレーザー適用は、単独で適用され得るか、あるいは熱蓄積を最小限にするが、均一の熱分布を保証することに加えて低いデューティーサイクルの使用などによって熱放散を最大限にするためのあらゆるサイズおよび構成の幾何学的なオブジェクトまたはパターンを作り出すように適用され得る。本発明者は、治療上有効である且つ無害な真の閾値以下の網膜のレーザー治療を達成する方法を発見した。本発明者はまた、網膜表面への集密的な且つ近接した真の閾値以下のレーザー適用の配置が、有害な又は網膜の損傷なしで処置の治療効果を改善し、最大限にすることも発見した。
【００４５】
米国規格協会（ＡＮＳＩ）は、理論的および経験的なデータの組み合わせに基づいた安全な作業スペースでのレーザー露光に対する基準を開発した。「最大許容露光量」（ＭＰＥ）は、生物学的作用を生むと期待されるレーザー露光レベルのおよそ１／１０で設定された、安全レベルである。１倍（ｔｉｍｅｓ）のＭＰＥのレーザー露光レベルで、絶対的な安全性が予測され、このレベルでのレーザー放射の網膜露光が生物学的影響を有さないことが予測されるだろう。ＡＮＳＩデータに基づいて、かろうじて目に見える（閾値）網膜火傷を患うリスクの５０％が、一般に、従来の連続波レーザー露光に対して１０倍のＭＰＥに遭遇する。同じパワーの低デューティーサイクルのマイクロパルスレーザー露光について、閾値の網膜火傷のリスクは、およそ１００倍のＭＰＥである。したがって、低デューティーサイクルのマイクロパルスレーザー照射のための治療域、即ち、まったく何もしない状態と閾値の網膜火傷をもたらす５０％の可能性との間隔は、同じエネルギーでの連続波レーザー照射に対する治療域よりも１０倍広い。低デューティーサイクルのマイクロパルスダイオードレーザーを使用する安全且つ有効なサ閾値以下の光凝固が、近赤外の８１０ｎｍのダイオードレーザーに対する４７倍のＭＰＥでの網膜への好ましいレーザー露光などを有して、１８倍から５５倍の間のＭＰＥであると判定された。このレベルで、本発明者は、いかなる網膜損傷もなく治療有効性があることを観察した。
【００４６】
１平方センチメートル当たり１００ワットから５９０ワットの間の低デューティーサイクルの８１０ｎｍのレーザービームの強度またはパワーが、有効である上、安全であることが分かった。レーザー光ビームの特に好ましい強度またはパワーは、８１０ｎｍのマイクロパルスダイオードレーザーに対して１平方センチメートル当たりおよそ２５０−３５０ワットである。
【００４７】
現在のマイクロパルスダイオードレーザーにおけるパワー制限には、かなり長い露光持続期間が必要とされる。レーザー露光が長ければ長いほど、レーザースポットの残存部での露光されていない組織への及び基礎的な脈絡毛細管へのセンタースポットでの放熱性がより重要となる。したがって、８１０ｎｍのダイオードレーザーの放射ビームは、５００ミリ秒以下、および好ましくはおよそ１００−３００ミリ秒の露光エンベロープ持続時間を有するべきである。もちろん、マイクロパルスダイオードレーザーがより強力になった場合、露光持続期間はそれにしたがって短縮される。露光エンベロープ持続時間が、マイクロパルスレーザービームが網膜の同じスポットまたは位置に露光される時間の持続時間であるが、レーザーに対する組織の露光の実時間は、レーザー光パルスの持続時間が１ミリ秒未満、および典型的には５０マイクロ秒から１００マイクロ秒の間であるように、はるかにより短いことが理解される。
【００４８】
本発明に従う目に見えない光線療法または真の閾値以下の光凝固は、５３２ｎｍから１３００ｎｍの範囲などの、様々なレーザー光波長で実行することができる。異なる波長の使用は、網膜組織が損傷されず、それでも治療効果が達成されるために、レーザー光ビームの好ましい強度またはパワーおよび露光エンベロープ持続時間に影響を与え得る。
【００４９】
本発明の別のパラメーターは、デューティーサイクル（一連のマイクロパルスの周波数、または連続するパルス間の熱緩和時間の長さ）である。同様のＭＰＥレベルでの同様の放射照度でマイクロパルスレーザーを伝送するように調節された１０％以上のデューティーサイクルの使用が、特により濃い眼底において致死的な細胞損傷のリスクを著しく増大させることが分かった。しかしながら、１０％未満のデューティーサイクル、および好ましくはおよそ５％以下のデューティーサイクルは、生物学的反応を刺激するためのＲＰＥ細胞のレベルでの十分な熱上昇および処置を実証したが、濃く染色された眼底においてさえ、致死的な細胞傷害をもたらすと予測されるレベル以下のままであった。さらに、デューティーサイクルが５％未満である場合、幾つかの実例における露光エンベロープ持続時間は、５００ミリ秒を超え得る。
【００５０】
特に好ましい実施形態では、小さな網膜のレーザースポットが使用される。これは、より大きなスポットが、大きな網膜のレーザースポット内の不均一な熱分布および不十分な熱放散に起因し得るという事実が原因であり、これは、より大きなレーザースポットの中心への組織損傷または組織破壊さえ引き起こす可能性がある。この用途において、「小さな」は、概して直径３ｍｍ未満の網膜スポットに当てはまる。しかしながら、網膜スポットが小さければ小さいほど、熱放散および均一なエネルギー応用がより理想的なものとなる。したがって、上に記載されるパワー強度および露光持続時間では、直径が２５−３００マイクロメートルなどの、小さなスポット、あるいは小さな幾何学的ラインまたは他のオブジェクトが、組織損傷を回避するべく均一な熱分布および熱放散を最大限にするために好まれる。
【００５１】
したがって、以下の重要なパラメーターが、本発明に従って、無害な「真の」閾値以下の光凝固を作り出すために発見された：ａ）少なくとも５３２ｎｍ、および好ましくは５３２ｎｍから１３００ｎｍの間の波長を有する光ビーム；ｂ）１０％未満（および好ましくは５％以下）などの、低いデューティーサイクル；ｃ）蓄熱を最小限にするための、および熱放散を最大限にするように、与えられたレーザースポット内の均一の熱分布を確かなものとするための、小さなスポットサイズ；ｄ）７℃から１４℃のＲＰＥ温度上昇をもたらす１８倍から５５倍の間のＭＰＥの網膜のレーザー露光をもたらすのに十分なパワー；および１００−５９０Ｗ／ｃｍ２の間の網膜の放射照度。
【００５２】
先のパラメーターを使用して、従来の光凝固の光線療法の恩恵をもたらすが、従来の光線療法の欠点および複雑化を回避すると分かった、無害であるが、それでも「真の」閾値以下の又は目に見えない光凝固の光線療法での処置が達成され得る。実際、本発明に従う「真の」閾値以下の光凝固の光線療法によって、医師は、図３のＢなどに示されるように、「低強度／高密度」の光線療法を適用し、視力喪失または他の損傷をもたらすことなく黄斑およびさらに中心窩などの敏感な領域を含む網膜全体を処置することができる。上に示されるように、従来の光線療法を使用すると、敏感な領域における組織損傷が原因で視力喪失がもたらされるため、網膜全体、特に中心窩を処置することができない。
【００５３】
従来の網膜を損傷させるレーザー治療は、治療密度に限定され、網膜の異常の特定の領域のほぼ全体的な（ｓｕｂｔｏｔａｌ）処置を含む、網膜のほぼ全体的な処置を必要とする。しかしながら、最近の試験は、糖尿病患者の眼が、他に臨床的に目に見える糖尿病性網膜症なしでびまん性の網膜異常を有し、糖尿病黄斑浮腫または中心性漿液性脈絡網膜症などの、臨床的に識別可能な異常の局所的な領域を有する眼が、しばしば網膜の機能試験によってのみ検出可能な全体の網膜の機能障害を有し得ることを実証している。網膜全体を無害に処置する本発明の能力は、それ故、初めて、局所に又はほぼ全体的にではなく完全に、網膜疾患を有する眼の予防的且つ治療的な処置；および臨床的な網膜疾患および視力喪失の症状発現前の早期処置、の両方を可能にする。
【００５４】
上に議論されるように、治療効果を有するために組織の損傷および病変が作り出されなければならないというのは従来の思考である。しかしながら、本発明者は、これが単純にそうではないことを発見した。レーザーで誘起された網膜損傷がない状態では、機能的な網膜組織の喪失はなく、処置に対する炎症反応もない。有害な処置効果は、それ故、完全に除去され、機能的な網膜は、犠牲にされるよりもむしろ保存される。これは、従来の光凝固治療と比較して、優れた視力結果を生み出すかもしれない。
【００５５】
本発明は網膜神経感覚上皮に使用され（ｓｐａｒｅｓ）、ＲＰＥによって選択的に吸収される。網膜血管疾患の病態形成についての現在の理論は、特に、網膜血管疾患の重要なメディエーターとして、ＲＰＥによって生成された強力な追加の細胞血管作用性因子である、サイトカインに関係している。本発明は、ＲＰＥ内の致死的な蓄積を選択的に標的とし、回避する。したがって、本発明によって、治療反応に関与する処置されたＲＰＥの能力は保存され、従来の光凝固治療におけるＲＰＥのそれらの破壊の結果として、除去されるのではなく、さらに増強される。
【００５６】
サイトカインの臨床効果が「Ｕ字型の曲線」に従い、ここで曲線の左側によって示される、サイトカイン産生の小さな生理学的変化が、高用量の（薬理学的）治療（曲線の右側によって示される）に匹敵する大きな臨床効果を有し得ることが留意されている。本発明に従う致死量以下のレーザー露光を使用することで、曲線の左側に作用し、ここで処置反応は、用量反応ではなくむしろ「オン／オフ」現象に近似し得る。これは、低い報告された放射照度で観察された本発明の臨床的有効性の説明になるかもしれない。これはまた、レーザーと組織の相互作用の臨床的な経験およびインビトロでの試験と一致しており、ここで放射照度の増大によって、治療効果を改善することなく、単純に熱による網膜損傷のリスクは増大し得る。
【００５７】
ＳＤＭが作用し得る別の機構は、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）の活性化である。ほぼ無限の様々な細胞異常が考えられるのにもかかわらず、すべてのタイプの細胞が、共通の及び高度に保存された修復の機構：熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）を共有する。ＨＳＰは、ほぼすべてのタイプの細胞のストレスまたは損傷によって、数秒から数分で、ほぼすぐに誘発される。致死的な細胞損傷がない状態で、ＨＳＰは、生細胞をより正常な機能的状態へと修復および回復させることに極端に有効である。ＨＳＰは、一時的なものであり、一般に数時間でピークに達し、数日間持続するが、それらの効果は長く続き得る。ＨＳＰは、糖尿病性網膜症（ＤＲ）およびＡＭＤを含む、多くの網膜障害における共通因子である炎症を減少させる。
【００５８】
レーザー治療は、ＨＳＰ活性化を誘発し、網膜処置の場合には、それ故、網膜のサイトカイン発現を変更し、正常化する。致命的でない細胞ストレス（レーザー照射など）がより突発的且つ重度なものであればあるほど、ＨＳＰ産生はより迅速且つ強固なものとなる。したがって、各ＳＤＭ露光によってもたらされた非常に急激な変化率（各々が１００μｓのマイクロパルスである〜２０℃の上昇、または２０，０００℃／ｓｅｃ）での爆発的な（ａ ｂｕｒｓｔ ｏｆ）繰り返しの低温の熱スパイクは、特に、低い平均組織温度上昇のみを繰り返す（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ）ことができる、連続波レーザーによる閾値以下の処置への致命的でない露光と比較して、ＨＳＰの産生を刺激することに特に有効である。
【００５９】
５３２ｎｍ未満のレーザー波長は、漸増的に細胞毒性の光化学効果をもたらす。５３２ｎｍ−１３００ｎｍでは、ＳＤＭは、光化学的な細胞ストレスよりもむしろ、光熱をもたらす。したがって、ＳＤＭは、組織を損傷させることなく、ＲＰＥを含む組織に影響を与えることができる。ＨＳＰ活性化と一致して、ＳＤＭは、網膜の電気生理、視力、および対比視力の迅速且つ有意な改善、マイクロペリメトリーによって測定された黄斑の感度の改善などの、迅速な臨床効果に加えて、ＤＭＥの減少および網膜の新血管新生の退行などの長期的な効果ももたらす。
【００６０】
網膜において、ＳＤＭの臨床的有用性は、それ故、サブ病的な（ｓｕｂ−ｍｏｒｂｉｄ）光熱ＲＰＥ ＨＳＰ活性化によってもたらされる。機能障害のＲＰＥ細胞において、ＳＤＭによるＨＳＰ刺激は、結果としてサイトカイン発現を正常化させ、網膜の構造および機能を改善する。この「低強度」のレーザー／組織相互作用の治療効果は、その後、「高密度」のレーザー適用によって増幅されて、標的とされた領域に機能障害のＲＰＥをすべて動員し、それによって処置効果を最大限にする。これらの原理は、本明細書に記載されるＳＤＭの処置方策を定義している。薬物および光凝固の両方に類似した治療効果をもたらすＳＤＭの能力は、（焼灼以外の効果のための）レーザーで誘起された網膜損傷が不必要且つ非治療的なものであり；および実際に、網膜機能の喪失および炎症の誘因が原因で有害であることを示している。
【００６１】
正常に機能する細胞が修復を必要としないため、正常細胞中のＨＳＰ刺激は、顕著な臨床効果を有さない傾向がある。様々な細胞タイプに対する、病的細胞に影響するが正常細胞に影響しない、ＳＤＭなどの近赤外レーザー効果の「病原性−選択性（ｐａｔｈｏ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）」は、ＳＤＭの臨床観察と一致している。この能力は、慢性の進行性疾患を有する眼および最小の網膜異常および最小の機能不全を有する眼の初期の及び予防的な処置に対するＳＤＭの適合性の鍵である。最終的に、ＳＤＭは、米国規格協会の「最大許容露光量」の予測と一致している、網膜のレーザー法の中でも独特な、臨床的に広い治療域を有することが報告された。ＳＤＭは、エントロピー（ｅｎｔｒｏｐｉｃ）タンパク質のアンフォールディングおよび脱凝集などの直接的な光熱効果を引き起こし得るが、ＨＳＰ媒介性の網膜修復の臨床的に安全且つ有効な刺激のために最適化されているように見える。
【００６２】
図３を再び参照すると、目に見えない、真の閾値以下の光凝固の光線療法は、レーザー照射に露光されたＲＰＥの領域がすべて保存され、治療上寄与することができる、「影響を受けた表面積を最大限にする」概念によってＲＰＥの治療上の動員を最大限にする。図２に関して上に議論されるように、従来の治療は、焼けた又は損傷した組織領域のまわりに治療リングを作り出し、一方で本発明は、焼けた又はそうでなければ破壊された組織のない治療領域を作り出すと考えられる。
【００６３】
ここで図４および図５を参照すると、本発明による処置前の網膜の黄斑および中心窩のスペクトルドメインのＯＣＴ画像診断が、図４に示される。図５は、中心窩を含む、黄斑濃縮（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ）の領域の全体にわたって置かれた、１３１マイクロメートルの網膜スポット、５％のデューティーサイクル、０．３秒のパルス持続時間、０．９ワットのピークパワーを用いる、本発明を使用する処置後の同じ黄斑および中心窩の光コヒーレンストモグラフィー（ＯＣＴ）画像を示す。（糖尿病黄斑浮腫の病理学的網膜濃縮を表わす）中心窩降下（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）の左側の拡大された暗い領域が欠如していること、およびレーザーで誘起された網膜損傷がないという事実が留意される。そのような処置は単純に、従来の技術では達成できなかったであろう。
【００６４】
従来の網膜の光凝固とは異なる別の点として、８１０ｎｍのマイクロパルスダイオードレーザーからなどの、低い赤から赤外のレーザー光ビームが、アルゴンレーザーの代わりに使用される。８１０ｎｍのダイオードレーザーが、最小に吸収され、網膜内の血液、白内障、硝子体出血および重度に浮腫性の網膜神経感覚上皮によって無視してよいほどに散乱されることが分かった。眼底の着色の差は、主として、脈絡膜の色素沈着の差、および標的ＲＰＥの変動の少なさに起因する。したがって、本発明による処置は単純化され、黄斑濃縮、網膜出血、および白内障または眼底色素沈着などの中間透光体の混濁（ｍｅｄｉａ ｏｐａｃｉｔｙ）の変動のためのレーザーパラメーターにおける調整を必要とせず、エラーのリスクを低下させる。
【００６５】
しかしながら、本発明が、最近利用可能な５７７ｎｍの黄色および５３２ｎｍの青色のレーザー、および他のレーザーなどの、他の波長のマイクロパルスの発光で利用され得ることが熟考される。より短い波長のレーザーのより高いエネルギーおよび異なる組織吸収特性は、網膜火傷のリスクを増大させるかもしれず、有効に治療ウィンドウを狭くする。さらに、より短い波長は、中間透光体の混濁（ｏｐａｑｕｅ ｏｃｕｌａｒ ｍｅｄｉａ）、網膜出血および黄斑浮腫によってさらに散乱され、有用性を制限し、特定の臨床設定における網膜損傷のリスクを増大させる可能性がある。したがって、低い赤から赤外のレーザー光ビームが尚好ましい。
【００６６】
実際に、低パワーの赤色および近赤外のレーザー露光は、様々な細胞内光受容体によって、多くの細胞型にプラスの影響を与える、特に、細胞の挙動および糖尿病などの病理学的環境を正常化すると知られている。細胞機能がサイトカイン発現において正常化され、炎症が低減される。生存可能なＲＰＥ細胞の機能を正常化することよって、本発明は、薬理学的に少数の細胞後の（ｐｏｓｔ−ｃｅｌｌｕｌａｒ）因子のみを典型的に狭く標的とする薬物治療とは対照的に、生理学的に複数の因子の発現の変化を誘発し得る。ＲＰＥサイトカイン発現のレーザーに誘起された生理学的変更は、より遅い発症の要因となり得るが、本発明を使用して長く持続する効果の要因にもなり得る。さらに、７５０ｎｍ−１３００ｎｍなどの、生理学的に目に見えない赤外または近赤外のレーザー波長の使用は、患者に快適なものとして認められ、反応性の縮瞳を引き起こさず、患者の瞳孔の薬理学的な散大なしで実行される、眼底の可視化および網膜の処置が可能になる。これはまた、従来のレーザー凝固での処置に現在必要とされている薬理学的な瞳孔の散大後に典型的に長時間続く一時的な視覚障害を除去する。現在、患者の眼運動は、意図した領域を処置するためにレーザースポットのパターンを作り出すことに関して懸念があるだけでなく、視力の喪失または他の合併症の結果となる、中心窩などの眼の敏感な領域に対する従来の治療の露光に結果としてつながり得ることが懸念されている。
【００６７】
ここで図６を参照すると、概略図は、本発明のプロセスを実現するためのシステムを示す。参照符号３０によって一般に言及されるシステムは、例えば、好ましい実施形態における８１０ｎｍの近赤外マイクロパルスダイオードレーザーなどの、レーザーコンソール３２を含む。レーザーは、光学レンズまたはマスク、あるいは必要に応じて複数の光学レンズ及び／又はマスク３４などの、光学素子に通されるレーザー光ビームを生成する。レーザープロジェクター光学素子３４は、形成された光ビームを、レーザービーム光を患者の眼３８上へと投射するための同軸の広視野の非接触性デジタル光視認システム／カメラ３６に通す。３６と標識されたボックスが、レーザービームプロジェクターと視認システム／カメラの両方を表わすことができ、これは、実際に使用時に２つの異なるコンポーネントを含み得ることが理解される。同軸の広視野の非接触性デジタル光視認システム／カメラ３６は、レーザー３２、光学素子３４、及び／又は投射／視認コンポーネント３６を操作するための、必要なコンピューター化されたハードウェア、データ入力部および制御部なども含んでもよい表示モニター４０にフィードバックを提供する。
【００６８】
上に議論されるように、現在の処置は、処置される標的組織に単独で適用される多数の個々のレーザービームスポットの適用を必要とする。その数は、望ましい処置領域に対して何百または何千にもなり得る。これには非常に時間がかかり、骨が折れる。
【００６９】
ここで図７を参照すると、一実施形態において、レーザー光ビーム４２は、コリメータレンズ４４に通され、その後マスク４６に通される。特に好ましい実施形態では、マスク４６は回折格子を含む。マスク／回折格子４６は、幾何学的オブジェクト、またはより典型的には同時に生成された複数のレーザースポットの幾何学的パターン、あるいは他の幾何学的オブジェクトをもたらす。これは、参照符号４８を付けられた複数のレーザー光ビームによって表わされる。代替的に、複数のレーザースポットは、複数の光ファイバーワイヤーによって生成され得る。レーザースポットを生成する方法はいずれも、網膜全体から成るなどの、非常に広い治療照射野にわたって大多数のレーザースポットを同時に生成することを可能にする。実際に、ひょっとすると何百、何千またはそれ以上もの数の大多数のレーザースポットが、黄斑および中心窩、網膜血管および視神経を含む、眼底全体および網膜全体をカバーし得る。本発明におけるプロセスの意図は、視力を改善するために惜しみなく網膜に対してレーザーを用いることによって、完全且つ全体的なカバレッジおよび処置をより確かなものとすることにある。
【００７０】
利用されるレーザーの波長と同等の形状サイズを有する光学的特徴を使用することで、例えば、回折格子を用いて、非常に大きな標的領域のための大多数のレーザースポットの同時の適用を許可する量子力学的効果を活用することが可能である。そのような回折格子によって生成された個々のスポットはすべて、各スポットに対するパワー変動が最小である、入射ビームに類似した光学的形状である。結果として、十分な放射照度を有する複数のレーザースポットによって、大きな標的領域にわたって同時に、無害である上に有効な治療適用がもたらされる。本発明はまた、他の回折光学素子によってもたらされた幾何学的なオブジェクトおよびパターンの使用を熟考する。
【００７１】
マスク４６を通るレーザー光は回折し、図７において４８と標識されたレーザービームによって示された、マスク４６とは距離を置かれた周期的パターンをもたらす。シングルレーザービーム４２は、それ故、スポットの望ましいパターンまたは他の幾何学的オブジェクトを作り出すように、複数の何百または何千までもの個々のレーザービーム４８へと形作られた。これらのレーザービーム４８は、レーザービームを伝送し、患者の網膜上に望ましいパターンを形成するために、追加のレンズおよびコリメーター５０、５２などに通され得る。そのような追加のレンズおよびコリメーター５０、５２などはさらに、必要に応じてレーザービーム４８を変換する及びその向きを変えることができる。
【００７２】
光学マスク４６の形状、間隔およびパターンを制御することによって、恣意的パターンが構築され得る。パターンおよび露光スポットは、光工学分野の専門家による適用要件に従って望まれるように、恣意的に作成且つ変更され得る。フォトリソグラフィー技術、特に半導体製造の分野で開発された技術は、同時の幾何学的なスポットのパターンまたは他のオブジェクトを作り出すために使用することができる。
【００７３】
何百または何千もの同時のレーザースポットが、生成され、作り出され、および眼組織に適用されるパターンへと形成され得るが、眼組織、および特に眼水晶体を過熱しない要件が原因で、本発明に従って同時に使用することができる処置スポットまたはビームの数には制約がある。個々のレーザービームまたはスポットはそれぞれ、有効となる列持続時間にわたって最小の平均パワーを必要とする。しかしながら、同時に、眼組織は、損傷されることなく特定の温度上昇を超過することができない。例えば、眼の水晶体を過熱且つ損傷しないように水晶体を介して送られ得る平均パワーに対する上限を設定する、眼水晶体の温度上昇に対する４°Ｃの制約がある。例えば、８１０ｎｍの波長のレーザーを使用して、生成される及び使用される同時のスポットの数は、０．０４（４％）のデューティーサイクルおよび０．３秒（３００ミリ秒）の合計の列持続時間が、汎網膜のカバレッジのための使用されるときに、わずか１からおよそ１００までとなり得る。波長が増加するにつれ、吸水率は増加し、結果として網膜の前の硝子体液を通る長い路程にわたる加熱がもたらされる。より短い波長、例えば５７７ｎｍに関して、ＲＰＥのメラニンにおける吸収係数はより高くなり得、それ故、レーザーパワーはより低くなり得る。例えば、５７７ｎｍでは、パワーは、有効となる本発明に対する４倍だけ低下され得る。したがって、５７７ｎｍの波長レーザー光を使用するときに、わずかに単一のレーザースポットまたはおよそ４００までのレーザースポットとなり得るが、それでも眼は害されないし損傷されない。
【００７４】
本発明のパラメーターおよび方法論が、治療上有効であるが、それでも損傷が非破壊的且つ非永続的である処置をもたらすため、本発明は、数十または何百もの数などの、多数の同時に生成された治療的な光ビームまたはスポットを使用することができ、それによって、レーザー光スポットは、中心窩を含む網膜のあらゆる部分に適用されることが可能となるが、一方で従来の技術は、多数の同時のレーザー光スポットを使用することができず、中心窩などの網膜の敏感な領域が、従来のレーザービームへの露光から損傷され、視力の喪失および他の合併症を引き起こし得るため、これらの領域の偶発的な露光を回避するために、しばしば、１つの処置用のレーザービームに制限される。
【００７５】
図８は、複数の光源を、上に記載される、パターンを生成する光学サブアセンブリへと連結するシステムを図式で例示する。具体的には、このシステム３０’は、上記の図６に記載されたシステム３０に類似している。代替的なシステム３０’と前に記載されたシステム３０の主な違いは、複数のレーザーコンソール３２を包含することであり、その出力は各々、ファイバカプラ５４に供給される。ファイバカプラは、前のシステムに記載されたようなレーザープロジェクター光学素子３４へと通される単一出力を生み出す。複数のレーザーコンソール３２の単一の光ファイバーへの連結は、当該技術分野で既知なようにファイバカプラ５４を用いて達成される。複数の光源を組み合わせるための他の既知の機構も利用可能であり、本明細書に記載されるファイバカプラと交換するために使用されてもよい。
【００７６】
このシステム３０’において、複数の光源３２は、前のシステム３０に記載された経路と類似した経路に従う、つまり、コリメートされ、回折され、再びコリメートされ、およびステアリング機構を用いて網膜へと配向される。この代替的なシステム３０’において、回折素子は、通る光の波長に依存して、前に記載されたシステムとは異なって機能しなければならず、これは、結果としてパターンのわずかな変化につながる。その変化は、回折されている光源の波長と直線状になっている。一般に、回折角の差は、異なる重複パターンが、処置のためにステアリング機構３６を通って網膜３８に向かう同じ光路に沿って配向され得るのに十分小さな差である。回折角のわずかな差は、ステアリングパターンがどのように網膜のカバレッジを達成するかに影響を与える。
【００７７】
結果として生じるパターンが各波長に対してわずかに変化するため、完全なカバレッジを達成するための連続するオフセット（ｏｆｆｓｅｔｔｉｎｇ）は、各波長に対して異なる。連続するオフセットは２つのモードで達成され得る。第１のモードでは、光の波長はすべて、同一のカバレッジなしで同時に適用される。複数の波長の１つに対する完全なカバレッジを達成するためのオフセットのステアリングパターンが使用される。したがって、選択された波長の光は、網膜の完全なカバレッジを達成しているが、他の波長の適用は、網膜の不完全なカバレッジまたは重複するカバレッジのいずれかを達成する。第２のモードは、その特定の波長に対する網膜の完全なカバレッジを達成するために、適切なステアリングパターンを用いて、変化する又は異なる波長の各光源を連続して適用する。このモードは、複数の波長を使用する同時の処置の可能性を除外するが、光学的手法によって各波長に対する同一のカバレッジを達成することを可能にする。これは、光学波長のいずれに対する不完全なカバレッジおよび重複するカバレッジも回避する。
【００７８】
これらのモードはまた、組み合わされ、一致され得る。例えば、２つの波長が同時に適用されて、１つの波長が完全なカバレッジを達成し、もう１つの波長が不完全な又は重複するカバレッジを達成してもよく、その後、第３の波長が連続して適用されて、完全なカバレッジを達成してもよい。
【００７９】
図９は、本発明のシステム３０’’のさらに別の代替的な実施形態を図式で例示している。このシステム３０’’は、図６に描写されたシステム３０と概して同じように構成されている。主な違いは、光源の特定の波長に合わせられた複数のパターンを生成するサブアセンブリチャネルを包含することである。複数のレーザーコンソール３２が平行に配され、その各１つは、それ自体のレーザープロジェクター光学素子３４へと直接つながっている。各チャネル５８ａ、５８ｂ、５８ｃのレーザープロジェクター光学素子は、図７に関連して上に記載されるように、コリメーター４４、マスクまたは回折格子４８、およびリコリメーター（ｒｅｃｏｌｌｉｍａｔｏｒｓ）５０、５２を含み、光学素子の全セットは、対応するレーザーコンソール３２によって生成された特定の波長に合わせられる。その後、光学素子３４の各セットからの出力は、他の波長との組み合わせのためにビームスプリッター５６に向けられる。逆に使用されるビームスプリッターが、複数の光ビームを単一出力へと組み合わせるために使用され得ることは当業者に知られている。
【００８０】
その後、最終的なビームスプリッター５６ｃから組み合わされたチャネル出力は、ステアリング機構を適用するカメラ３６に通して配向され、網膜３８の完全なカバレッジが可能となる。
【００８１】
このシステム３０’’において、各チャネルに対する光学素子は、そのチャネルの波長に対する正確な指定されたパターンを生成するように調整される。結果的に、チャネルがすべて組み合わせられ、適切に整列される（ａｌｉｇｎｅｄ）と、単一のステアリングパターンが使用されて、すべての波長に対する網膜の完全なカバレッジが達成され得る。
【００８２】
システム３０’’は、処置に使用されている光の波長と同じくらいの、多くのチャネル５８ａ、５８ｂ、５８ｃなど及びビームスプリッター５６ａ、５６ｂ、５６ｃなどを使用し得る。
【００８３】
システム３０’’の実施は、アラインメント制約の数を減少させるために異なる対称性を活用し得る。例えば、提案されたグリッドパターンは、二次元で周期的であり、完全なカバレッジを達成するために二次元で操作される。結果として、各チャネルに対するパターンが、指定されたパターンと同一である場合、各チャネルの実際のパターンは、すべての波長に対する完全なカバレッジを達成するために同じステアリングパターンに対して整列される必要はないだろう。各チャネルは、効率的な組み合わせを達成するために光学的に整列される必要があるだけである。
【００８４】
システム３０’’において、各チャネルは光源３２とともに開始し、これは、パターンを生成するサブアセンブリの他の実施形態などにおける光ファイバーからのものであり得る。この光源（３２）は、コリメーション、回折、リコリメーション（ｒｅｃｏｌｌｉｍａｔｉｏｎ）のために光アセンブリ（３４）に配向され、チャネルをメイン出力と組み合わせるビームスプリッターへと配向される。
【００８５】
光生物学の分野は、異なる生物学的効果が、標的組織を異なる波長のレーザーに露光することによって達成され得ることを明らかにしている。分離の可変期間及び／又は異なる照射エネルギーで順に、異なる又は同じ波長の複数のレーザーを連続的に適用することによっても、同じことが達成され得る。本発明は、望ましい処置効果を最大限にするか又はカスタマイズするために同時に又は順に適用される複数のレーザー、光または放射波長（またはモード）の使用を予期している。この方法はまた、潜在的な有害効果を最小限にする。上に例示され記載された光学的な手法およびシステムは、複数の波長の同時または連続する適用を提供する。
【００８６】
典型的には、本発明のシステムは、網膜の光刺激による完全且つ全体的な網膜処置を確かなものとするために、誘導システムを組み込む。本発明の処置方法が無害であり、中心窩およびさらに視神経を含む網膜全体を処置することができるため、この誘導システムは、具体的な網膜の位置に処置を向ける；および従来のレーザー治療によって損傷される中心窩などの敏感な位置から離れた位置に処置を向けるために利用される従来の網膜のレーザー誘導システムとは区別される。さらに、偶発的な患者の運動による偶発的な視力喪失からの保護は問題ではない。代わりに、患者の運動は、十分なカバレッジを保証するためにレーザー光の適用の追跡における誘導に主として影響するだろう。固視標、追跡機構から構成され、システムオペレーションにリンクされた、固定／追跡／登録のシステムは、多くの眼科用の診断システムにおいて一般的であり、本発明に組み込まれ得る。
【００８７】
特に好ましい実施形態では、同時のレーザースポットの幾何学的パターンは、網膜表面の集密的なおよび完全な処置を達成するように連続してオフセットされる（ｏｆｆｓｅｔ）。網膜の部分は本発明に従って処置され得るが、より理想的には、網膜全体が１回の処置セッション内で処置される。これは、複数のスポットを眼底全体に一度に適用することによって、時間を節約して行われる。この同時のスポットのパターンは、単一の処置セッションで網膜全体をカバーするように、連続してアレイ全体として、走査されるか、シフトされるか、また再配向される。
【００８８】
これは、光走査機構６０を使用して、制御された方法で行われ得る。図１０および図１１は、ＭＥＭＳミラーの形態で使用され得る光学走査機構６０を例示し、これは、電子的に作動される制御装置６４および６６を備えるベース６２を有し、制御装置は、電気がそこに適用され移される（ｒｅｍｏｖｅｄ）とミラー６８を傾斜させパンする（ｐａｎ）ように作用する。コントローラー６４および６６に電気を適用することによって、ミラー６８は移動し、それ故、レーザースポットの同時のパターンまたはその上に反映された他の幾何学的オブジェクトが、それに応じて患者の網膜上に移動される。これは、例えば、網膜の完全なカバレッジ、または処置されることが望まれる網膜の少なくとも一部が、光線療法にさらされるまで、光走査機構６０を調節する電子ソフトウェアプログラムを使用して、自動化方法で行われ得る。光走査機構はまた、小さなビーム直径の走査検流計ミラーシステム、またはＴｈｏｒｌａｂｓによって流通されているシステムなどの、類似したシステムであってもよい。そのようなシステムは、望ましいオフセットパターンでレーザーを走査することができる。
【００８９】
本発明のパラメーターが、適用された放射エネルギーまたはレーザー光が破壊的でない又は損害を与えないことを決定するため、レーザースポットの幾何学的パターンは、例えば、組織を破壊することなく又は永久的な損傷を与えることなく重複され得る。しかしながら、特に好ましい実施形態では、図１２に例示されるように、スポットのパターンは、熱放散を可能にする及び熱損傷または組織破壊の可能性を予防するために直前の露光間に空間を作り出すように各露光でオフセットされる。したがって、図１２に例示されるように、１６のスポットのグリッドとして典型的な目的のために例示されたパターンは、レーザースポットが前の露光とは異なる空間を占めるように各露光でオフセットされる。丸すなわち空（ｅｍｐｔｙ）ドットの他に充填（ｆｉｌｌｅｄ）ドットの図式での使用が、本発明に従って、領域へのスポットのパターンの前の及び続く露光を例示する図式目的のみであることが理解される。レーザースポットの間隔によって、組織に対する過熱および損傷が防がれる。これは、網膜全体（好ましい方法論）が光線療法を受けるまで、または望ましい効果が達成されるまで行われることが理解される。これは、例えば、図１０および図１１に例示されるように、マイクロマシンドミラー（ｍｉｃｒｏｍａｃｈｉｎｅｄ ｍｉｒｒｏｒ）に静電トルクを適用することなど、走査機構によって行うことができる。露光自由領域によって区切られた小さな網膜レーザースポット、蓄熱の予防、および一面当たりの多数のスポットを有するグリッドの使用を組み合わせることによって、可能な現在の技術よりもはるかにより急速に短い露光持続時間で大きな標的領域を傷つけずに且つ目に見えないように処置することが可能である。このように、図３Ａで例示されるような低密度処置は、図３Ｂで例示されるような高密度処置になり得る。
【００９０】
スポットまたは幾何学的オブジェクトの同時に適用されたグリッドアレイ全体の再配向またはオフセットを急速に且つ連続して繰り返すことによって、ヒト網膜などの標的の完全なカバレッジが、熱組織の損傷なしに急速に達成され得る。このオフセットは、レーザーパラメーターおよび望ましい適用に依存して、最速の処置時間および熱組織による損傷の最小のリスクを確かなものとするために、アルゴリズム的に判定され得る。下記はフランホーファー近似（Ｆｒａｕｎｈｏｆｆｅｒ Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ）を使用してモデル化された。９×９の正方格子を有するマスクを備え、９μｍの開口半径、６００μｍの開口間隔を有し、８９０ｎｍの波長レーザーを使用し、７５ｍｍのマスク−レンズ分離、および２．５ｍｍ×２．５ｍｍの二次的なマスクサイズを有して、以下のパラメーターは、６μｍのスポットサイズ半径で１３３μｍで区切られた一面当たり１９のスポットを有するグリッドをもたらす。望ましい領域の辺長「Ａ」、正方形の一面当たりの出力パターンスポット「ｎ」、スポット間の区切り「Ｒ」、スポット半径「ｒ」、および領域を処置するための望ましい正方形の辺長「Ａ」を考慮して、処置する（小さなスポットの適用で集密的にカバーする）のに必要とされる露光の数「ｍ」は、以下の数式によって与えられ得る：
【００９１】
【数１】
2019514454.tif 000003
【００９２】
前述のセットアップで、露光の異なる視野領域を処置するために必要とされる操作の数ｍを計算することができる。例えば、処置に有用な３ｍｍ×３ｍｍの領域は、およそ３０秒の処置時間を必要とする、９８のオフセット操作を必要とするだろう。別の例は、ヒト網膜の表面全体を表わす、３ｃｍ×３ｃｍの領域になるだろう。そのような大きな処置領域のために、２５ｍｍ×２５ｍｍのはるかに大きな二次的なマスクサイズが使用され、６μｍのスポットサイズ半径で１３３μｍで区切られた一面当たり１９０のスポットの処置グリッドがもたらされ得る。二次的なマスクサイズが、望ましい処置領域と同じ倍数だけ増大されたため、およそ９８のオフセット操作の数、およびそれ故およそ３０秒の処置時間は一定である。これらの処置時間は、連続する個々のレーザースポット適用の現在の方法と比較して、処置時間の少なくとも１０〜３０倍の短縮を表わしている。３ｍｍの照射野は、例えば、糖尿病黄斑浮腫および加齢黄斑変性症などの一般的な盲目疾患の処置に有用である、単一の露光でのヒト黄斑全体の処置を可能にするだろう。９８の連続するオフセット全体を実行することで、黄斑の全カバレッジを確かなものとするだろう。
【００９３】
もちろん、同時のパターンアレイにおいて生成された網膜スポットの数およびサイズは、容易に且つ高度に変更される場合があり、それによって、処置を完了するのに必要とされる連続するオフセット操作の数は、与えられた適用の治療要件に応じて容易に調節され得る。
【００９４】
さらに、回折格子またはマスクにおいて利用される小さな開口によって、レーザー入力エネルギーの恣意的な分布を可能にする量子力学的挙動が観察され得る。これは、グリッドパターン、線、または他の望ましいパターンでの複数のスポットなどの、恣意的な幾何学的形状またはパターンの生成を可能にするだろう。複数のファイバーの光ファイバーまたはマイクロレンズを使用するなど、幾何学的形状またはパターンを生成する他の方法も、本発明で使用され得る。幾何学的形状またはパターンの同時の投射の使用からの時間節約は、単一の臨床設定または処置セッションでの、網膜全体の処置を達成する１．２ｃｍ＾２領域などの、新規のサイズの治療照射野を可能にする。
【００９５】
ここで図１３および図１４を参照すると、小さなレーザースポットの幾何学的パターンの代わりに、本発明は、他の幾何学的なオブジェクトまたはパターンの使用を熟考する。例えば、継続的に又は一連の密に間隔を置かれたスポットによって形成された、レーザー光の単一の線７０を作り出すことができる。領域にわたって線を連続して走査するために、オフセットする光走査機構を使用することができ、これは図１３において下向きの矢印によって例示される。ここで図１４を参照すると、線７０の同じ幾何学的オブジェクトが、矢印によって例示されるように、光線療法の円形視野を作り出すように回転され得る。
しかしながら、この手法の潜在的な欠点は、中央領域が、繰り返し露光され、許容しがたい温度にまで達し得ることである。しかしながら、これは、露光間の時間を増やすことによって、または中央領域が露光されないように、線において間隙を作り出すことによって克服することができるかもしれない。
【００９６】
現在のマイクロパルスダイオードレーザーにおけるパワー制限は、かなり長い露光持続時間を必要とする。露光が長ければ長いほど、レーザースポットの残存部での露光されていない組織への及び網膜におけるような基礎的な脈絡毛細管板へのセンタースポットでの放熱性がより重要となる。したがって、８１０ｎｍのダイオードレーザーのマイクロパルスレーザー光ビームは、５００ミリ秒以下、および好ましくはおよそ３００ミリ秒の露光エンベロープ持続時間を要するべきである。もちろん、マイクロパルスダイオードレーザーがより強力になった場合、露光持続期間はそれにしたがって短縮されるべきである。
【００９７】
パワー制限とは別に、本発明の別のパラメーターは、デューティーサイクル、すなわちマイクロパルスの列の周波数、または連続するパルス間の熱緩和時間の長さである。同様のＭＰＥレベルでの同様の放射照度でマイクロパルスレーザーを伝送するために調節された１０％以上のデューティーサイクルの使用が、特により濃い眼底において致死的な細胞損傷のリスクを著しく増大させることが分かった。しかしながら、１０％未満のデューティーサイクル、および好ましくはおよそ５％以下のデューティーサイクルは、生物学的反応を刺激するのにＭＰＥ細胞のレベルで十分な熱上昇および処置を実証しているが、濃く染色された眼底においてさえ致死的な細胞損傷をもたらすと予測されるレベルを下回ったままである。しかしながら、デューティーサイクルが低ければ低いほど、露光エンベロープ持続時間は増加し、幾つかの例では、５００ミリ秒を超過し得る。
【００９８】
各マイクロパルスは、１０００分の１００秒続き、典型的に５０〜１００マイクロ秒の持続時間である。したがって、３００−５００ミリ秒の露光エンベロープ持続時間のために、および５％未満のデューティーサイクルで、連続するパルス間の熱緩和時間を可能にするためにマイクロパルス間の相当量の時間の浪費がある。典型的に、熱緩和時間の１〜３ミリ秒および好ましくはおよそ２ミリ秒の遅延が、連続するパルス間で必要とされる。十分な処置のために、網膜細胞は、典型的に、各位置で５０−２００回、および好ましくは７５−１５０回の間、レーザー光に露光されるか又は当てられる。１−３ミリ秒の緩和または間隔の時間で、与えられた領域、あるいはより具体的には、レーザースポットに露光されている網膜上の位置を処置するために上に記載された実施形態に従う合計時間は、平均で２００ミリ秒から５００ミリ秒の間である。熱緩和時間は、その位置またはスポット内で細胞を過熱しないために、および細胞が損傷または破壊されるのを防ぐために必要とされる。２００−５００ミリ秒の時間は長くないようであるが、レーザースポットの小さなサイズおよび網膜の比較的大きな領域を処置する必要性を考慮して、黄斑全体または網膜全体を処置するには、特に処置を受けている患者の観点から、相当の時間かかり得る。
【００９９】
したがって、特に好ましい実施形態において本発明は、第１の処置領域とは離れて間隔を置かれる網膜及び／又は中心窩の第２の処置領域、すなわち追加領域にレーザー光を適用するために、同じ位置への連続するレーザー光の適用の間隔（典型的に１〜３ミリ秒の間）を利用する。レーザービームは、予め決められた時間間隔内で、第１の処置位置、すなわち前の処置位置に戻され、本発明の望ましい治療効果を達成するために、連続するパルス間の十分な熱緩和時間を提供し、それでもなお、レーザー光をその位置に繰り返し適用することにより適切にそれらの細胞の温度を時間をかけて十分に上昇させることによってそれらの位置または領域において細胞を十分に処置する。
【０１００】
１−３ミリ秒以内、および好ましくはおよそ２ミリ秒以内に前に処置した位置に戻ることは重要であり、それによって、その領域を十分にその時間の間に冷やし、必要な時間窓内で処置することも可能になる。例えば、処置が有効とならない、またはひょっとしたら全く有効とはならないため、１秒または２秒を待つことができず、その後、必要な十分な処置をまだ受けていない前に処置された領域に戻る。しかしながら、その時間間隔の間、典型的におよそ２ミリ秒の間、少なくとも１つの他の領域、および典型的に複数の領域は、レーザー光パルスが、典型的に５０〜１００マイクロ秒の持続時間であるため、レーザー光の適用によって処置することができる。処置することができる追加領域の数は、マイクロパルスの持続時間およびレーザー光ビームを１つの領域から別の領域に制御可能に移動させる能力のみによって制限される。現在、互いに離れて十分に間隔を置かれているおよそ４つの追加領域を、第１の処置領域で始まる熱緩和間隔の間に処置することができる。したがって、複数の領域を、少なくとも部分的に、第１領域に対して２００−５００ミリ秒の露光エンベロープ中に処置することができる。したがって、単一の時間間隔において、１００の同時の光スポットのみが処置領域に適用される代わりに、およそ５００の光スポットを、異なる処置領域においてその時間間隔の間に適用することができる。これは、例えば、８１０ｎｍの波長を有するレーザー光ビームに当てはまるだろう。５７０ｎｍなどの、より短い波長に関しては、多数の個々の位置でさえ光スポットを作り出すためにレーザービームに露光され得る。したがって、最高でおよそ４００の同時のスポットの代わりに、およそ２，０００のスポットが、与えられた領域または位置に対するマイクロパルス処置の間隔の間にカバーされ得る。
【０１０１】
上に言及されるように、典型的に、各位置は、望ましい処置を達成するために、露光エンベロープ持続時間（典型的に２００−５００ミリ秒）にわたって５０−２００およびより典型的には７５−１５０の光の適用を有する。本発明の一実施形態に従って、レーザー光は、各々の領域または位置に対する緩和時間間隔の間に順に前に処置された領域に再適用されるだろう。これは、処置される各領域に対する予め決められた数のレーザー光の適用が達成されるまで繰り返し行われるだろう。
【０１０２】
これは、図１５Ａ−図１５Ｄに図式で例示される。図１５Ａは、第１の適用としてレーザー光を適用した第１の領域を実線の丸で例示している。レーザービームは、第１の露光領域における位置が、レーザー光を再び熱緩和時間間隔内に適用させることによって再処置されることが必要とされるまで、図１５Ｂに例示されるように、第２の露光領域にオフセットされるか又はマイクロシフトされ（ｍｉｃｒｏｓｈｉｆｔｅｄ）、その後、第３の露光領域および第４の露光領域に続く。その後、図１５Ｃに例示されるように、第１の露光領域内の位置は、レーザー光を再適用されるだろう。図１５Ｄにおいて露光領域１の黒塗りされた丸によって図式で例示された、望ましい数の露光またはヒットあるいは光の適用が、これらの領域を治療上処置するために達成されるまで、陰影線が入ったドットまたは丸によって図１５Ｄに例示されるように、二次的な又は続く露光が各露光領域に生じるだろう。第１または前の露光領域の処置が完了すると、システムは追加の露光領域を加えることができ、そのプロセスは、処置される網膜の全領域が十分に処置されるまで繰り返される。実際に本発明に従うレーザー光の露光が、ヒトの眼に加えて既知の検出装置および技術では目に見えず、検出できないため、実線の丸、破線の丸、部分的に陰影線が入った丸、および完全に陰影線が入った丸の使用が、単に説明目的であることが理解されるべきである。
【０１０３】
隣接した露光領域は、熱による組織損傷を回避するために、少なくとも予め決められた最小距離だけ離されなければならない。そのような距離は、直前に処置された位置または領域から少なくとも０．５直径、およびより好ましくは１−２直径離れている。そのような間隔は、前の露光領域における実際に処置された位置に関係している。比較的大きな領域が、図１５Ａ−Ｄに例示される方法とは異なる方法でオフセットされる複数の露光領域を実際に含み得ることが本発明によって熟考される。例えば、露光領域は、図１３および図１４に例示される細線を含み得るが、これは、必要領域がすべて十分に露光され処置されるまで、順に繰り返し露光されるだろう。本発明に従って、その領域は、網膜の限られた領域、黄斑全体または汎黄斑の処置領域、あるいは中心窩を含む網膜全体の領域を含むことができる。しかしながら、本発明の方法論により、処置される網膜または網膜全体のその領域を処置するために必要とされる時間は、単一の処置セッションが医療提供者にとって非常により短い時間がかかるものであるように、および期間が長いとして患者が不快になる必要がないように、４倍または５倍著しく短縮される。
【０１０４】
１つ以上の処置ビームを網膜に一度適用し、処置ビームを一連の新しい位置に移動させる本発明のこの実施形態に従って、ビームを繰り返し同じ位置または領域に戻して再処置することには、全露光エンベロープ持続時間の間にレーザービームを同じ位置または領域に維持する方法論と比較して、それほどパワーが必要としないことが分かった。図１６−１８に関連して、必要とされるパルス長とパワーとの間には直線関係があるが、生成される熱間には対数関係がある。
【０１０５】
図１６に関連して、Ｘ軸がワットでの平均パワーの対数（Ｌｏｇ）を表わし、Ｙ軸が秒での処置時間を表わす、グラフが提供される。下の曲線は汎黄斑の処置のためのものであり、上の曲線は汎網膜のためのものである。これは、５０マイクロ秒のマイクロパルス時間、パルス間の２ミリ秒の時間、および３００ミリ秒のスポット上の列の持続時間を有するレーザー光ビームに対するものである。各網膜スポットの領域は１００ミクロンであり、これらの１００ミクロンの網膜スポットに対するレーザーパワーは０．７４ワットである。汎黄斑領域は、合計で７，０００の汎黄斑スポットを必要とする、０．５５ｃｍ２であり、汎網膜領域は、完全なカバレッジに対して４２，０００のレーザースポットを必要とする、３．３０ｃｍ２である。各ＲＰＥスポットは、本発明に従って、そのリセット機構を十分に作動されるために最小エネルギーすなわち、汎黄斑に対して３８．８５ジュールおよび汎網膜に対して２３３．１ジュールを必要とする。予期されるように、処置時間が短ければ短いほど、必要とされる平均パワーは大きくなる。しかしながら、許容可能な平均パワーには上限があり、これは処置時間を短くする程度を制限している。
【０１０６】
上に言及されるように、利用可能な及び使用されるレーザー光に関してパワー制約があるだけでなく、眼組織を損傷させることなく眼に適用することができるパワーの量にも制約がある。例えば、眼の水晶体における温度上昇は、白内障を引き起こすなど、水晶体を過熱しない及び損傷させないように４℃などに限定される。したがって、７．５２ワットの平均パワーは、水晶体温度をおよそ４℃に上昇させ得る。パワーのこの制限は最小の処置時間を増大させる。
【０１０７】
しかしながら、図１７を参照すると、必要とされるパルス当たりの合計のパワーは、レーザースポットを繰り返し且つ連続して移動させて、前の処置された位置に戻す、マイクロシフト（ｍｉｃｒｏｓｈｉｆｔ）の場合にはより少なく、その結果、処置時間の間の伝送される総エネルギーおよび合計平均パワーは同じである。図１７および図１８は、合計のパワーが処置時間にどれほど左右されるかを示す。これは、汎黄斑処置に対しては図１７に、汎網膜処置に対しては図１８に示される。上の実線または曲線は、図１２などに記載される及び例示されるように、熱緩和時間間隔を活用するマイクロシフトがない実施形態を表わし、一方で下の破線は、図１５などに記載される及び例示されるように、そのようなマイクロシフトに対する状況を表わす。図１７および図１８は、与えられた処置時間の間、ピークの合計パワーが、マイクロシフトがないときよりもマイクロシフトがあるときの方がより少ないことを示している。これは、本発明のマイクロシフトの実施形態を使用する与えられた処置時間には、より少ないパワーが必要とされることを意味している。代替的に、許容可能なピークパワーは、全処置時間を短縮して、好都合に使用され得る。
【０１０８】
したがって、図１６−図１８に従うと、１．０の対数パワー（１０ワット）には、本明細書に記載されるように、本発明のマイクロシフトの実施形態を使用して合計２０秒の処置時間を必要とされるだろう。マイクロシフトなしでは２分を超える時間がかかり、代わりに全処置エンベロープ持続時間の間に同じ位置または領域にマイクロパルス光ビームを残す。ワット数に従って最小の処置時間がある。しかしながら、マイクロシフトでのこの処置時間は、マイクロシフトなしよりもはるかに短い。必要とされるレーザーパワーがマイクロシフトでははるかにより少ないため、与えられた望ましい網膜の処置領域に対する処置時間を短縮するために、幾つかの事例においてパワーを増大させることが可能である。処置時間と平均パワーの積は、本発明に従って治療上の処置を達成するために、与えられた処置領域に対して固定される。これは、例えば、低減されたパワーで同時により多くの治療用レーザー光ビームまたはスポットを適用することによって実施され得る。もちろん、レーザー光のパラメーターが、治療上有効であり、それでも細胞に対して破壊的ではなく、永久的に損傷を与えないように選択されるため、誘導または追跡のビームが必要とされず、本発明に従って、処置ビームだけで、中心窩を含む網膜のすべての領域を処置することができる。実際に、特に好ましい実施形態では、中心窩を含む網膜全体は本発明に従って処置され、これは単純に従来の技術の使用では不可能である。
【０１０９】
本発明は、マイクロパルスレーザーに関連した使用に関して記載されているが、理論上、可能性として連続波レーザーが、マイクロパルスレーザーの代わりに使用され得る。
しかしながら、連続波レーザーでは、レーザーが停止せず、処置領域間で熱漏洩および過熱が生じ得るという点で、レーザーが位置間を移動すると過熱する懸念がある。したがって、連続波レーザーを使用することは理論上可能であるが、実際には理想的ではなく、マイクロパルスレーザーが好ましい。
【０１１０】
本発明の固有の特徴によって、中間透光体の混濁、網膜濃縮、または眼底色素沈着による影響をそれほど受けない、単一のセットの最適化されたレーザーパラメーターを可能にしながら、単純化されたユーザーインターフェースが許容される。動作制御が提示され、多くの異なる方法で機能し得るが、システムは、２つの制御機能のみを利用し得る非常に単純化されたユーザーインターフェースを許容する。すなわち、第１の制御機能は「作動」ボタンであり、「スタンバイ」中にこのボタンを１回押し下げることによって、処置を作動させ開始する。処置中のこのボタンの押し下げは、処置を早期に中断させ、「スタンバイ」モードに戻すだろう。マシンの起動は、ボタンに隣接している又はボタン内のＬＥＤなどによって識別され、表示され得る。第２の制御機能は「照射野」ノブであり得る。このボタンの１回の押し下げによって、ユニットが、例えば、３ｍｍの焦点または「黄斑の」視野スポットをもたらすようにプログラムすることができた。このノブの２回目の押し下げによって、ユニットが、６ｍｍまたは「後極の」スポットをもたらすようにプログラムすることができた。このノブの３回目の押し下げによって、ユニットが、「汎網膜」またはおよそ１６０°−２２０°のパノラマの網膜スポットまたはカバレッジ領域をもたらすようにプログラムすることができた。このノブを手動で回転させることで、様々なスポット照射野をもたらすことができた。各照射野内で、処置の密度および強度は同一であろう。照射野の変更は、光学的または機械的なマスキングまたは記載されるアイリス絞りまたはＬＣＤ開口などの開口によってもたらされるだろう。
【０１１１】
固定ソフトウェアは、眼底の表示された画像をモニタリングすることができた。眼底の目印（ｌａｎｄｍａｒｋ）の処置を始める前に、視神経、または（眼球正位を想定した）患者のいずれかの眼の部分または特徴などが、ディスプレイスクリーン上にオペレーターによってマークされ得る。処置が開始され、ソフトウェアは、十分な固視を確かなものとするために、眼底の画像または（眼球正位を想定した）患者のいずれかの眼の部分に対する他の画像登録（ｉｍａｇｅ−ｒｅｇｉｓｔｅｒｅｄ）をモニタリングするだろう。固視のずれ（ｂｒｅａｋ）は自動的に処置を妨げる。固視のずれは、光学的に、または瞳孔の縁のそばで処置ビームに平行して及びその外縁に投射された低エネルギーの赤外線ビームの妨害によって検出され得る。固視が確立されるとすぐに、処置は完了に向けて自動的に再開するだろう。標的への望ましいレーザーエネルギーの集密的な伝送の完了によって判定される、処置の終わりに、ユニットは、露光を自動的に終了し、デフォルトで「オン」または「スタンバイ」モードになるだろう。この処置の特有の特性により、固視の妨害は、患者損傷の害またはリスクを引き起こさないが、処置セッションを単に延長する。
【０１１２】
レーザーは、広視野の非接触レンズを介して眼底に投射され得る。レーザー視野または中央領域以外の眼底の特定の標的または領域のカスタマイズされた配向は、オペレーターのジョイスティックまたは偏心的な（ｅｃｃｅｎｔｒｉｃ）患者の注視によって達成され得る。レーザー伝送光学素子は、広視野の非接触デジタル眼底視認システムに同軸で連結され得る。作成された眼底の画像は、レーザーオペレーターに可視のビデオモニターに表示され得る。眼底のクリアな且つ焦点を合わせられた画像の維持は、オペレーターによって手動で配向されるカメラアセンブリ上のジョイスティックによって促進され得る。代替的に、カメラソフトウェアへの標的登録および追跡システムの追加は、結果として完全に自動化した処置システムにつながるだろう。
【０１１３】
眼の位置合わせを促進するために、固視像が患者に同軸で表示され得る。この画像は、視細胞の消耗、患者の疲労を回避し、優れた固視を促進するために、処置の間に、形状およびサイズ、色、強度、まばたき率（ｂｌｉｎｋ）、振動率、あるいは他の通常の又は連続的な変動が変更されるだろう。
【０１１４】
さらに、ＯＣＴ、網膜血管造影、または自発蛍光撮影などの、他の網膜の診断方法からの結果または画像は、処置を誘導する、支援する、またはそうでなければ促進するために、患者の眼底の表示画像と並列して、またはそれに上書きして表示されるかもしれない。画像のこの並列または上書きは、網膜上の疾患、損傷または瘢痕組織の特定を促進することができる。
【０１１５】
本明細書に記載される本発明は、汎網膜の及び／又は中心窩にわたる（ｔｒａｎｓ−ｆｏｖｅａｌ）処置に対して概して安全である。しかしながら、使用者、つまり外科医は、疾患マーカーが位置付けられる網膜の特定の領域への処置を制限する、または瘢痕組織などからのより暗い色素形成を有する特定の領域における処置を予防することに備えること（ｐｒｅｐａｒｉｎｇ）が可能である。この場合、カメラ３６には、開口部を選択的に広げるか又は狭くするように構成されたアイリス絞り７２が備え付けられてもよく、開口部を通って光が患者の眼３８へと配向される。図１９は、そのようなアイリス絞り７２が備え付けられたカメラ３６上の開口部７４を例示する。代替的に、アイリス絞り７２は、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）７６と交換されてもよいし、それを補足されてもよい。ＬＣＤ７６は、ディスプレイ中の各画素が、通り抜ける光を伝送または遮断することを可能にすることによって、動的な開口として作用する。そのようなＬＣＤ７６は、図２０に描写される。
【０１１６】
好ましくは、本発明のシステム３０、３０’、３０’’のうちのいずれか１つは、カメラ３６を通して見られるような網膜のライブ画像を有するユーザーインターフェース上のディスプレイを含む。ユーザーインターフェースは、処置光が、アイリス絞り７２及び／又はＬＣＤ７６によって限定または制限または除外される領域を選択するために、網膜のこのライブ画像のオーバーレイを含んでもよい。ユーザーは、タッチスクリーン上などのライブ画像上に輪郭を描き、その後、制限または除外されたカバレッジを有するためにその輪郭の内側または外側のいずれかを選択してもよい。
【０１１７】
例として、ユーザーは、処置から除外されるべき網膜上の瘢痕組織を特定する場合、瘢痕組織のまわりに輪郭を描き、その後、レーザー療法からの除外のためにその輪郭の内部をマークするだろう。制御システムおよびユーザーインターフェースは、その後、選択された瘢痕組織にわたって画素を通る投射された処置光を遮断するように、ＬＣＤ７６に適切な制御信号を送るだろう。ＬＣＤ７６は、投射されたパターンの領域の減衰に有用である付加効果を提供する。この特徴は、パターン内の特定のスポットのピークパワー出力を制限するために使用されてもよい。最も高いパワー出力を有するパターンでの特定のスポットのピークパワーの制限は、処置パワーを網膜にわたってより均一にするために使用され得る。
【０１１８】
代替的に、外科医は、処置または回避されるべき網膜の領域の輪郭を描くために眼底モニターを使用してもよく、指定された領域は、その後、遮断用の（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｎｇ）ＬＣＤ７６の絞り（ｄｉａｐｈｒａｇｍ）の必要性または使用なしに、その領域を処置または回避するように処置ビームをソフトウェアにより配向することによって、処置または回避される。
【０１１９】
本発明者は、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）を患う患者の本発明による処置が、ＡＭＤの進行を遅らせる又は止めることさえもできることを発見した。この回復性の処置効果の更なる証拠は、処置が、脈絡膜血管新生が原因のＡＭＤの視力喪失のリスクを一意に８０％低下させることができるという本発明者の発見である。患者のほとんどは、本発明による処置後に動的な機能的ｌｏｇＭＡＲ視力および対比視力が有意に改善され、より優れた視力を持つ患者もいた。これは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）を標的とし、保護し、およびその機能を「正常化する」（正常へと近づける）ことによって作用すると考えられる。
【０１２０】
本発明による処置は、全身性糖尿病の持続性にもかかわらず、処置関連の損傷または副作用なしで、糖尿病性網膜症の疾患状態の発現を停止または逆転させることができると示された。本発明者によって公開だった試験は、処置の回復効果が、糖尿病性網膜症の進行のリスクを一意に８５％低下させることができることを示した。これに基づくと、本発明は、工場出荷時の設定を回復させるために電子装置の「リセット」ボタンを押すことに類似して、糖尿病の影響を受けたＲＰＥ細胞においてより正常な細胞機能およびサイトカイン発現へと戻ることを誘発することによって作用し得ると仮定される。
【０１２１】
上記の情報および試験に基づくと、ＳＤＭ治療は、標的組織、特に網膜色素上皮（ＲＰＥ）層におけるサイトカイン発現および熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）の活性化に直接影響し得る。重度の非増殖性および増殖性の糖尿病性網膜症、ＡＭＤ、ＤＭＥなどを含む、多くの網膜疾患の進行の速度を低下させるために、汎網膜および汎黄斑のＳＤが、本発明者によって留意されてきた。既知の有害な処置効果の欠如と結び付けられた、これらの網膜疾患を有している個体の既知の治療上の処置有益性は、必要に応じて、初期の及び予防的な処置、開放的な適用（ｌｉｂｅｒａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）および再処置を考慮することが可能となる。リセットの理論はまた、本発明が、様々なタイプのＲＰＥ媒介性の網膜障害に応用され得ることを示唆している。実際、本発明者は最近、汎黄斑の処置が、萎縮型加齢黄斑変性症、色素性網膜炎、錐体桿体の（ｃｏｎｅ−ｒｏｄ）網膜変性、およびシュタルガルト病において網膜の機能および健康、網膜の感度、および動的なｌｏｇＭＡＲ視力および対比視力を有意に改善することができることを示し、これは他の処置が以前には行うことができなかったことである。
【０１２２】
現在、網膜像および視力検査は、慢性の進行性網膜疾患の管理の手引きとなっている。組織及び／又は臓器の構造損傷および視力喪失は、遅発性の疾患症状であるため、この時点で定められた処置は、集中的なものでなくてはならず、しばしば延長され、高価となり、視力を改善させることに頻繁に失敗し、めったに正常な視力を回復させない。本発明は、有害な処置効果なしで多くの網膜障害の有効な処置であることが示され、その安全性および有効性によって、それはまた、網膜疾患の発症または症状を予防的に又はそのような網膜疾患の予防的な処置として止める又は遅らせるべく眼を処置するために使用され得る。網膜機能を改善する、および故に健康を改善する処置も、疾患の重症度、進行、不適当な事象および視力喪失を減少させるはずである。病理学的構造の変化の前に、処置を早期に開始し、定期的な機能的に誘導された再処置による処置有益性を維持することによって、構造の変性および視力喪失が、予防されない場合には遅らせられ得る。疾患進行の速度の適度の初期の低下でさえ、視力喪失における有意な長期的な低下および合併症につながり得る。一次欠陥の結果を軽減することによって、疾患の経過は弱められ（ｍｕｔｅｄ）、進行は遅くされ、合併症および視力喪失が減少され得る。
これは、処置が、糖尿病性網膜症における進行および視力喪失のリスクを８５％減少させる及びＡＭＤを８０％減少させることを発見した本発明者の試験に反映されている。
【０１２３】
本発明の一実施形態に従うと、患者、およびより具体的には、患者の眼には網膜疾患のリスクがあるということが判定される。これは、網膜像の異常が検出可能となる前であり得る。そのような判定は、患者に、糖尿病を含む慢性の進行性網膜症のリスク、加齢黄斑変性症または色素性網膜炎のリスクがあるかどうかを確認することによって達成され得る。代替的に、または加えて、患者の網膜検査または網膜試験の結果は異常であり得る。網膜の生理学的検査または遺伝子検査などの特定の検査は、患者が網膜疾患のリスクを有していると確証するために行われ得る。
【０１２４】
致死量以下であり、真の閾値以下の光凝固および網膜組織を作り出す、レーザー光ビームが生成され、網膜組織の少なくとも一部は、眼の網膜組織の予防的および保護的な処置を提供するように、露光された網膜または中心窩の組織を損傷することなく、生成されたレーザー光ビームに露光される。処置された網膜は、中心窩、小窩、網膜色素上皮（ＲＰＥ）、脈絡膜、脈絡膜新生血管膜、網膜下液、黄斑、黄斑浮腫、傍中心窩、及び／又は周中心窩を含み得る。レーザー光ビームは、網膜の一部のみ、または実質的に網膜および中心窩の略全体に露光され得る。
【０１２５】
ほとんどの処置効果は、永続的でないにしても長く続くように見えるが、臨床観察は、それが時々弱まるように見え得ることを示唆している。したがって、網膜は定期的に再処置される。これは、設定したスケジュールに従って、あるいは患者の網膜が患者の視覚的な及び／又は網膜の機能または症状を定期的にモニタリングすることなどによって再処置されると判定されるときに行われ得る。
【０１２６】
本発明は、糖尿病性網膜症および黄斑浮腫などの、網膜疾患の処置に特に適しているが、他の疾患にも同様に使用され得ることが分かった。本発明のシステムおよびプロセスは、別のカスタマイズされた治療照射野のテンプレートによって達成される、緑内障の処置として線維柱帯を標的とし得る。さらに、開放隅角緑内障が進行した眼における、上に説明されたような、ＳＤＭを使用する網膜組織の処置は、視神経および神経節細胞の機能の主要な処置の改善を示し、これは、この処置の有意な神経保護効果を示唆している。視野も改善され、有害な処置効果はなかった。したがって、眼内圧（ＩＯＰ）低下とは無関係に、視力喪失のリスクを低下させることによって、ＳＤＭは、本発明に従って、緑内障の臨床管理の助けとなり得ると考えられている。低強度／高密度の閾値以下（致死量以下）のダイオードマイクロパルスレーザー（ＳＤＭ）は、上に詳細に説明されたように、有害な処置効果なしで、糖尿病黄斑浮腫、増殖性の糖尿病性網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、および網膜静脈分枝閉塞症などの、従来の網膜のレーザー指標の処置に有効であることが示された。上に記載されるように、網膜のレーザー治療の機構は、時に本明細書で「初期設定へのリセット（ｒｅｓｅｔ ｔｏ ｄｅｆａｕｌｔ）」理論と呼ばれ、これは、網膜のレーザー作用の主要なモードが、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の熱ショックタンパク質の致死量以下の活性化であると仮定している。最近行われた試験も、ＳＤＭが開放隅角緑内障において神経保護的であるべきことを示している。
【０１２７】
本発明に従って、ＳＤＭ処置前に、緑内障の視神経乳頭陥凹及び／又は視野損失を有している、２２人の患者（合計で４３の眼）が、試験に適格であるとして特定された。最小の細隙灯照射の下では、主要な血管アーケードに取り囲まれた、中心窩を含む網膜後部全体は、８１０ｎｍの波長、２００ＵＭの空中スポット（ａｅｒｉａｌ ｓｐｏｔ）のサイズ、５％のデューティーサイクル、１．４ワットのパワーおよび０．１５秒の持続時間のパラメーターを有するレーザー光の１５００−２０００の集密的なスポット（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ ｓｐｏｔ）の適用を「塗布された（ｐａｉｎｔｅｄ）」。ＩＯＰは、０−３の（平均１．３）局所用薬剤に対して６−２３ｍｍ Ｈｇ（平均１３）の範囲に及ぶ。患者は誰も全身性の緑内障用薬剤を使用しない。術前のスネレン視力（ＶＡ）は、２０／５２の中央値で指数弁までの２０／１５の範囲に及ぶ。
【０１２８】
有害な処置効果は観察されなかった。スネレンＶＡおよびＩＯＰは処置後に変わらなかった。ＳＤＭ処置前後に視覚誘発電位（ＶＥＰ）試験に加えて、眼は、臨床検査、眼底撮影、静脈内蛍光眼底造影、スペクトルのドメインの光コヒーレンストモグラフィー（ＯＣＴ）、パターン網膜電図検査（ＰＥＲＧ）、およびＯｍｎｉｆｉｅｌｄの解像視野測定（ＯＲＰ）による処置前に評価された。ＰＥＲＧ、ＶＥＰ、およびＯＲＰは、ＳＤＭ処置の１週間前およびＳＤＭ処置後の１か月以内に実行された。
【０１２９】
ＶＥＰは、調査および臨床的な使用のためのＦＤＡによって承認されたオフィスベースの市販のシステム（Ｄｉｏｐｓｙｓ（商標）ＮＯＶＡ−ＴＲ， Ｄｉｏｐｓｙｓ， Ｉｎｃ．， Ｐｉｎｅ Ｂｒｏｏｋ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ， ＵＳＡ）を使用して実行された。試験は、製造業者のガイドライン（ｗｗｗ．ｄｉｏｐｓｙｓ．ｃｏｍ）に従って実行された。ゴールドの（Ｇｏｌｄ）アクティブ電極、接地電極、および基準電極（１ｃｍのカップ）が、ＶＥＰを記録するために使用された。皮膚洗浄および皮膚剥削後に、電極を頭皮に接着させるために、導電性ゲルが使用された。被験体はすべて、試験前に屈折され（ｒｅｆｒａｃｔｅｄ）、検眼用縁で１メートルの試験距離のために補正された。一次視覚皮質からのＶＥＰ振幅、レイテンシ，およびアルファ波活性（８−１３Ｈｚ）が、十分な試験インピーダンスの確証後の製造業者の推奨に従って置かれた、１つのグラスゴールドのアクティブチャンネル電極、１つの基準電極、および１つの接地電極を使用して測定された。電極位置を頭皮上に維持するために、弾性ヘッドバンドが使用された。その後、被験体は、顎当て／ヘッドレストを頭に装着し、眼レベルで及び中線に沿って中心にモニターの中心を見つめるように指示された。ＶＥＰ測定は、散大させずに、暗くなった空間において両眼で記録された。
【０１３０】
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｖｉｓｉｏｎのガイドラインに従って、市販のシステム（Ｄｉｏｐｓｙｓ（登録商標）Ｎｏｖａ−ＥＲＧ， Ｄｉｏｐｓｙｓ Ｃｏｒｐ．， Ｐｉｎｅ Ｂｒｏｏｋ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）の標準プロトコルを使用して、ＰＥＲＧが実行された。両眼が同時に試験され、個々に記録され、散大させずに、６０ｃｍの試験距離で屈折させた。すべての視覚刺激のために、２５°視野を占める輝度パターンが、１５Ｈｚの輝度反転率で提供される。
【０１３１】
周辺部網膜の感度の分析のために最適化されたＰＥＲＧ「同心環（Ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃ Ｒｉｎｇ）」（ＣＲ）の視覚刺激が利用され、これは１輝度の輪および対照的な輝度を備えた外環を提供した。同心環の刺激は、それぞれ、１６°と２４°の視野を占める内輪を備えた２つのサブクラスの刺激を使用した。同心環の刺激は、１００％のコントラストで１１７．６ｃｄ／ｍ２の平均輝度を使用した。
【０１３２】
患者および機器の準備を、Ｄｉｏｐｓｙｓ（商標）ガイドラインに従って実行した。信号の取得および分析は、標準的な緑内障のスクリーニングプロトコルに従った。分析に利用可能な試験指数は、「Ｍａｇｎｉｔｕｄｅ Ｄ」、「Ｍａｇｎｉｔｕｄｅ（μＶ）」、および「ＭａｇＤ（μＶ）／Ｍａｇ」（μＶ）比率を含んだ。「Ｍａｇｎｉｔｕｄｅ Ｄ」［ＭａｇＤ（μＶ）］は、マイクロボルト（μＶ）での時間領域で平均化した信号の周波数応答である。網膜内及び／又は神経節細胞の機能不全は、信号レイテンシを引き起こし、結果として、位相相殺によってＭａｇＤ（μＶ）を減少させる大きさ及び位相の変動性をもたらす。Ｍａｇｎｉｔｕｄｅ（μＶ）［Ｍａｇ（μＶ）］は、マイクロボルト（μＶ）での全信号の周波数応答を測定する。Ｍａｇ（μＶ）は、個々の試験セッションの信号強度および電極インピーダンスに加えて、網膜内および神経節の機能の総計（ｇｒｏｓｓ ｍｅａｓｕｒｅ）を反映している。したがって、ＭａｇＤ（μＶ）／Ｍａｇ（μＶ）比率は、その特定の試験の電気品質に正規化された患者応答の尺度（ｍｅａｓｕｒｅ）を提供し、それ故、試験間の変動を最小限にする。健康な眼では、ＭａｇＤ（ｕｖ）は、Ｍａｇ（ｕｖ）とおよそ等しくなるはずである。したがって、ＭａｇＤ（μＶ）／Ｍａｇ（μＶ）が、１（ｕｎｉｔｙ）に近づけば近づくほど、網膜機能はより正常である。
【０１３３】
Ｏｍｎｉｆｉｅｌｄの解像視野測定（ＯＲＰ）（Ｓｉｎｃｌａｉｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ， Ｍｅｄｉａ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）は、中央の２０°の直径視野のメソプティックな（ｍｅｓｏｐｔｉｃ）閾値試験であり、ハンフリー視野試験で達成されるように、明所視のバックグラウンドに対する光源の検出よりもむしろ、各遮断でのランドルト「Ｃ」位置決めの正しい識別によってｌｏｇＭＡＲ視力を測定する。Ｏｍｎｉｆｉｅｌｄは、現実のビジョンタスクのメソプティックな環境を模倣するように意図されている。各々の症状の遮断で（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ）、ランドルトＣは、４つの位置のうちの１つにおいて２５０ミリ秒間モニター上で光を当てられる（ｆｌａｓｈｅｄ）。患者は、応答パッド上のジョイスティックを偏向させることによって、正しい位置の認識を信号で伝える（ｓｉｇｎａｌｓ）。文字サイズの閾値を判定するために、会話型アルゴリズムが、ランドルトＣのサイズを調節し、それ以下では患者はもはや正確に応答することができない。試験は、固定時および１０°の偏心率までの（ｏｕｔ ｔｏ）１７−２４の遮断時に実行される。視野試験からの転帰は、固定時での視力、固定の６０（ＢＡ６°）以内の遮断時での最良の視力、全体的な黄斑の鋭敏さ（ａｃｕｉｔｙ）（ＧＭＡ、重みが固定から逆に重みづけされたすべての遮断からの平均視力）、および視域（ＶＡ）、閾値の視力対遮断領域を示す曲線下面積、測定可能な視力の領域の尺度を含む。
【０１３４】
図２１および図２２を参照すると、試験された４２の眼の高コントラストの視覚誘発電位（ＶＥＰ）振幅は、処置前に４．４−２５．８μｍ（平均１０．９）、および処置後に４．７−２６．７μｍ（平均１３．０）の範囲であり、平均で２．１ｕＶ、または１９％の改善である。低いコントラクト振幅およびレイテンシも改善されたが、この小さなサンプルにおいて視覚的に有意ではなかった。
【０１３５】
下記の表１は、ＶＥＰ尺度の計算された差（ポストマイナス（ｐｏｓｔ−ｍｉｎｕｓ）前処置）の概要である。
【０１３６】
【表１】
2019514454.tif 000004
【０１３７】
表１は、対象の共変数に対する平均と中央値の差を示す。各行は、２つのコントラストオプションでの、差（ポストマイナス前処置（ｐｏｓｔ− ｍｉｎｕｓ ｐｒｅ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ））のＡＭＰ、またはＬＡＴを示す。平均差がゼロとは異なるかどうかを試験するために、共変数としての時間に対する指標を使用する、また左眼または右眼に合わせて調節する、およびランダムな患者遮断を含む、測定を予測する線形混合モデルを実行した。ｐ値は、時間（前処置対後処置）回帰係数に関連した値である。有意なｐ値は、平均差がゼロとは著しく異なることを示す。ＡＭＰの高コントラストだけが、有意に異なる前処置対後処置である。この方法は眼間の相関性を考慮している。
【０１３８】
以下の表２は、ＶＥＰ結果の線形回帰分析を示す。
【０１３９】
【表２】
2019514454.tif 000005
【０１４０】
表２は、ランダムな患者の遮断とともに、共変数として前処置値を使用して、差（ポストマイナス前処置）を予測する、６つの一変量の線形混合モデルからの係数およびｐ値を示す。これらのモデルは、前処置値の間の関連性および前処置値と後処置値の差を示す。有意な関連性は、すべてのモデルおよび負方向で存在する。これは、平均で、前処置値が増加すると、差が減少することを示している。Ｎ＝数。ＳＤ＝標準偏差。ＶＥＰ＝視覚誘発電位。
【０１４１】
図２３および２４を参照すると、ＰＥＲＧ ２４０ Ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃ Ｓｃａｎ Ｍａｇ（ｕｖ）振幅（４２の眼）は、処置前に０．５１−１．６４ｕＶ（平均１．１５）および処置後に０．７−１．９３ｕＶ（平均１．２５）の範囲に及び、平均で０．１０ｕＶ（９％）（Ｐ＝０．０４）の改善であった。他のすべてのＰＥＲＧ尺度も処置後に改善されたが、この小さなサンプルにおいて有意なものではなかった。
【０１４２】
下記の表３は、計算された差（ポストマイナス前処置）同心状リングＰＥＲＧ眼（Ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃ ｒｉｎｇ ＰＥＲＧ ｅｙｅｓ）の概要である。
【０１４３】
【表３】
2019514454.tif 000006
【０１４４】
表３は、対象の共変数に対する平均と中央値の差（ポストマイナス前処置）を示す。平均差がゼロとは異なるかどうかを試験するために、共変数としての時間に対する指標を使用する、また左眼または右眼に合わせて調節する、およびランダムな患者妨害を含む、測定を予測する線形混合モデルを実行した。ｐ値は、時間（前処置対後処置）回帰係数に関連した値である。有意なｐ値は、平均差がゼロとは著しく異なることを示す。この方法は眼間の相関性を考慮している。２４度のＭ（ｕＶ）だけが、ＳＤＭ ＮＰＴ後に有意に改善したことに留意されたい。Ｍ（ｄ）＝マイクロボルト（μＶ）での時間領域の平均化された信号の周波数応答。Ｍ（ｕｖ）＝は、個々の試験セッションの信号強度および電極インピーダンスを反映している。１６度＝１６度の網膜刺激領域。２４度＝２４度の網膜刺激領域。ＩＱＲ＝四分位範囲。ＳＤ＝標準偏差。
【０１４５】
下記の表４は、計算された差（ポストマイナス前処置（ＰＥＲＧ）同心状リングＰＥＲＧ試験）の概要である。
【０１４６】
【表４】
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【０１４７】
表４は、ランダムな患者の遮断とともに、共変数として前処置値を使用して差（ポストマイナス前処置）を予測する、一変量の線形混合モデルからの係数およびｐ値を示す。これらのモデルは、前処置値の間の関連性および前処置値と後処置値の差を示す。有意な関連性が存在し、負方向にも存在することに留意されたい。これは、平均で、前処置値が増加すると、差が減少することを示している。Ｍ（ｄ）＝マイクロボルト（μＶ）での時間領域の平均化された信号の周波数応答。Ｍ（ｕｖ）＝は、個々の試験セッションの信号強度および電極インピーダンスを反映している。１６＝１６度の網膜刺激領域。２４＝２４度の網膜刺激領域。ＳＤ＝標準偏差。
【０１４８】
図２５および２６を参照すると、ＯＲＰ視野試験は、ＳＤＭ処置前後に３８／４３の眼において実行された。これらの眼のうちの６つの眼（５人の患者）において、術前の２０°の直径視野は、処置の前に完全且つ正常であった（４０００の記録可能な視角）。９９％のメソプティックなコントラストでのＯＲＰによる視域は、処置前に２３−４０００（平均２８０．７０）、および処置後に５１−４０００（平均２４００）の範囲に及び、平均で４０．７０（１７％）（Ｐ＝０．０５）の改善であった。ＢＡ６°およびＧＭＡは有意に改善されなかった。
【０１４９】
下記の表５を参照すると、９９％のコントラストでのＯｍｎｉｆｉｅｌｄの解像視野測定によって評価されたＳＤＭ ＮＰＴの結果が示される。
【０１５０】
【表５】
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【０１５１】
表５は、対象の共変数に対する平均と中央値の差（ポストマイナス前処置）を示す。平均差がゼロとは異なるかどうかを試験するために、共変数としての時間に対する指標を使用する、また左眼または右眼に合わせて調節する、およびランダムな患者妨害を含む、測定を予測する線形混合モデルを実行した。ｐ値は、時間（前処置対後処置）回帰係数に関連した値である。有意なｐ値は、平均差がゼロとは著しく異なることを示す。この方法は眼間の相関性を考慮している。度の視域（ＶＡ）が、ＳＤＭ ＮＰＴ後に有意に改善したことに留意されたい。ＯＭＮＩ＝Ｏｍｎｉｆｉｅｌｄの解像視野測定。ＢＡ ６＝固定の６０以内の最良のｌｏｇＭＡＲ視力。ＧＭＡ＝全体的な黄斑の鋭敏さ。ＩＱＲ＝四分位範囲。ＳＤ＝標準偏差。
【０１５２】
下記の表６を参照すると、９９％のコントラストでのＯｍｎｉｆｉｅｌｄの解像視野測定によって評価された計算された差（プレマイナスのポスト（ｐｒｅ−ｍｉｎｕｓ ｐｏｓｔ−））の眼の概要が示される。
【０１５３】
【表６】
2019514454.tif 000009
【０１５４】
表６は、ランダムな患者の遮断とともに、共変数として前処置値を使用して、差（ポストマイナス前処置）を予測する、一変量の線形混合モデルからの係数およびｐ値を示す。
これらのモデルは、前処置値の間の関連性および前処置値と後処置値の差を示す。有意な関連性が、すべてのモデルおよび負方向に存在することに留意されたい。これは、平均で、前処置値が増加すると、差が減少することを示している。
【０１５５】
上に示されるように、線形回帰分析は、ＳＤＭ ＮＰＴ前の最大の異常値が、上記の表の示されるように、ほぼすべての尺度に対する処置後に最大に改善したことを実証している。ＯＡＧが進行した眼における、本発明に従う、汎黄斑ＳＤＭ処置は、視神経および神経節細胞の機能の重要な尺度を改善し、これは、有意な神経保護の有効な処置を示唆している。視野も改善されたが、有害な処置効果はなかった。したがって、上に議論された特徴およびパラメーターを有しているマイクロパルスレーザー光ビームを生成し、レーザー光ビームを緑内障または緑内障のリスクを有している眼の網膜及び／又は中心窩の組織に適用することで、網膜及び／又は中心窩の組織を破壊する又は永続的に損傷させることなく、レーザー光ビームに露光された網膜及び／又は中心窩の組織に対する治療効果をもたらされ、眼の視神経及び／又は網膜神経節細胞の機能または状態が改善される。
【０１５６】
視神経を構成する神経節細胞軸索の集合が内側網膜に存在すると、複合入力の他の網膜の要素とともに、および最終的に外側網膜の光受容体から、他の網膜要素に対する損傷またはその機能障害が、それ故、逆行性の視神経の機能障害および萎縮につながり得る。この理論に従うと、本発明に従う網膜への治療上の処置の提供は、視神経および神経節細胞に対する神経保護の、またはさらに治療上の利点をもたらし得る。
【０１５７】
網膜の神経節細胞および視神経は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の健康および機能の影響下にある。網膜の恒常性は、ＲＰＥによって「サイトカイン」と呼ばれる細胞間隙へと分泌された小さなタンパク質のよく理解されていないが精巧に複雑な相互作用を介してＲＰＥによって主に維持される。幾つかのＲＰＥ由来のサイトカインは、色素上皮由来の因子（ＰＥＤＦ）のように神経保護的である。網膜のレーザー治療は、ＲＰＥサイトカイン発現を変更し得、これは、限定されないが、ＰＥＤＦの発現の増大を含む。
【０１５８】
本発明に従う、網膜損傷の欠如（ＳＤＭの効果）は、網膜機能を標準へと変更させる、「ホモトロピック（ｈｏｍｅｏｔｒｏｐｈｉｃ）」である。ＲＰＥ機能を正常化することによって、続いて網膜の自己調節およびサイトカイン発現も正常化される。これは、網膜のサイトカイン発現の正常化が、ＯＡＧにおけるＳＤＭからの神経保護効果の源であり得ることを示唆している。
【０１５９】
網膜上の本発明に従うＳＤＭの速効が、生理学的であり、解剖学的イメージングによって短期間で評価することができないため、ＰＥＲＧなどの、形態学とは無関係の網膜および視覚機能の尺度が必要とされる。ＰＥＲＧ改善が、ＩＯＰ低下に反応するＯＡＧを有する眼において前に報告された改善との類似性を示したため、類似性は、本発明に従うＳＤＭがＯＡＧに対する神経保護であり得ることをさらに示唆している。
【０１６０】
ＶＥＰは、視神経機能の最良の尺度と一般に考えられ、それ故、処置後のＶＥＰによる視神経機能の改善は、神経保護効果の強固な指標となるだろう。ＰＥＲＧ応答は、ＯＡＧにおいてＩＯＰ低下後に改善すると示されたが、ＶＥＰ応答はそうではなかった。その後、上に示されるように、本発明による処置（ＳＤＭ）後に、ＶＥＰ振幅が改善されたことは注目すべきことである。さらに、網膜の後部２０°の記録可能な視域も有意に改善され、そのようなＯＲＰ改善は、本発明による処置および治療によって日常の視覚機能の改善に形を変え得る。
【０１６１】
ＲＰＥの選択的な致死量以下のレーザー治療による視神経機能の改善は、ＯＡＧが少なくとも部分的に原発性網膜症であり得るという見解を支持している。ＲＥＰ由来の神経節細胞の向神経性（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｓｍ）の損失は、ＩＯＰとＯＡＧの進行間の遮断の要因となり得る。本発明による、ＲＰＥ機能の正常化による、レーザーに誘起されたＲＰＥ ＨＳＰ活性化は、ＲＰＥ由来の向神経性を正常化し、神経節細胞および視神経機能も改善するかもしれない。原発性網膜症は、ＯＡＧの幾つかの場合の根底にあり得、これは、正常な又は正常化されたＩＯＰにもかかわらず疾患進行の要因となる。神経保護効果は、本発明による、ＲＰＥの選択的な致死量以下のＳＤＭ処置によって誘発されるように見える。
【０１６２】
幾つかの実施形態は、例示目的で詳細に記載されているが、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、様々な変更がなされてもよい。したがって、本発明は、添付の請求項を除いて、限定されないものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【国際調査報告】
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