(57)【要約】  本発明はタファミジスメグルミン塩の新規な結晶形Ｅ及びその製造方法並びに用途を開示する。従来の結晶形に比べて、本発明の結晶形は製造方法が簡単で、吸湿性が低いという利点を有し、タファミジスメグルミン塩を含む医薬製剤についてより良い選択肢を提供し、医薬開発の観点から重要な価値を有するものである。【化１】2019514959.tif 000012【選択図】図１
2019514959.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式で表されるタファミジスメグルミン塩の結晶形Ｅであって、８．９°±０．２°、１７．７°±０．２°、１９．５°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするタファミジスメグルミン塩の結晶形Ｅ。
【化１】
2019514959.tif 000011
【請求項２】
２２．５°±０．２°、２３．８°±０．２°、２８．２°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載のタファミジスメグルミン塩の結晶形Ｅ。
【請求項３】
１５．４°±０．２°、２２．９°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１又は２に記載のタファミジスメグルミン塩の結晶形Ｅ。
【請求項４】
タファミジス遊離酸とメグルミンとの系にケトン系溶媒又はエーテル系溶媒又はエステル系溶媒を加え、室温下で撹拌して反応させることにより晶析させ、分離、乾燥させることで前記結晶形Ｅを得ることを含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のタファミジスメグルミン塩の結晶形Ｅの製造方法。
【請求項５】
前記ケトン系溶媒はメチルイソブチルケトンを含み、前記エーテル系溶媒はメチルｔ−ブチルエーテルを含み、前記エステル系溶媒は酢酸エチルを含むことを特徴とする請求項４に記載のタファミジスメグルミン塩の結晶形Ｅの製造方法。
【請求項６】
治療又は予防有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載のタファミジスメグルミン塩の結晶形Ｅと、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項７】
トランスサイレチンのアミロイドーシスに起因する疾患の治療薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載のタファミジスメグルミン塩の結晶形Ｅの使用。
【請求項８】
トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの治療薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載のタファミジスメグルミン塩の結晶形Ｅの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬結晶分野に関し、具体的には、タファミジスメグルミン塩の新規な結晶形及びその製造方法並びに用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、タファミジスメグルミン塩とも呼ばれる、哺乳類におけるトランスサイレチンのアミロイドーシスの治療に使用する６−カルボキシ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−ベンゾオキサゾールメグルミンの固体形態に関する。タファミジスメグルミン塩は、タンパク質トランスサイレチンを安定化することができ、トランスサイレチンのアミロイドーシスにおいてトランスサイレチンの解離に関与し、トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの治療に使用できる。タファミジスメグルミン塩はファイザー社により開発されたものであり、２０１１年にＶｙｎｄａｑｅｌという商品名で欧州で発売された。その構造式は式（Ｉ）に示すものである。
【化１】
2019514959.tif 000003
【０００３】
結晶多形や多形現象は、いくつかの分子や分子組成物に固有の性質であり、同じ分子は、配置形態によって、異なる結晶を形成する可能性がある。これらの結晶は、結晶構造が異なり、溶解度、安定性、熱特性、機械的特性、精製能力、Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル、ラマン分光スペクトル及び固体核磁気共鳴などの物理的性質も異なる。同じ分子または分子組成物の異なる結晶形は、１種以上の分析方法によって区別することができる。
【０００４】
医薬的に有効な成分の新たな結晶形（無水物、水和物、溶媒和物などを含む）は、例えば、より良い生物学的利用能、貯蔵安定性、加工容易性、精製容易性、または他の結晶形態への変換を促進する中間結晶形態としての利用など、より多くの加工上の利点またはより優れた物理化学的特性を有し得る。特定の薬学的に有用な化合物の新たな結晶形は、薬物性能の改善にも役立ち得る。さらに、溶出性の改善、貯蔵寿命の改善、より容易な加工などの観点で、製剤に使用され得る原材料のタイプも拡張される。
【０００５】
特許文献ＣＮ１００４４８８５２Ｃには初めてタファミジスの製造及びその塩が記載され、特許文献ＣＮ１０３７８１７７０Ｂにはタファミジスメグルミン塩の結晶形Ｍ、液晶形態Ｂ及びアモルファス形態Ａが記載されている（引用により本願に組み込んで参考とする）。アモルファス形態Ａは安定性が悪く、しばらく置くと、自動的に液晶形態Ｂに変わる。液晶形態Ｂは非常に潮解しやすいものであり、９０％の湿度において平衡状態になった時の重量増加が２５％にもなるので、医薬開発に適しない。結晶形Ｍはこれまで発見された唯一の、医薬開発に使用できる結晶形であり、１０．７°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．３°±０．２°、１４．８°±０．２°、２１．７°±０．２°に特徴的な吸収ピークを有する。原薬の大量生産も、結晶形Ｍを用いて行われている。上述したもの以外の結晶形の開示はない。本願発明者らは、結晶形Ｍが吸湿性を有し、薬物貯蔵コストを増加させることが判明したため、吸湿性がより低くて医薬開発に適する新たな結晶形を見出すことに努めた。本願発明者らは、多数の実験を行った結果、より製造開発に適するタファミジスメグルミン塩の新たな結晶形Ｅを見出した。この結晶形は安定性に優れ、製造方法が簡単で、吸湿性が低く、医薬品の長期貯蔵の観点から好適なものである。結晶形Ｅはさらに、ある程度の精製効果を有し、結晶形Ｅの発見は、タファミジスメグルミン塩の医薬製剤の製造についてより良い選択肢を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の主な目的は、より高い医薬開発価値を有するタファミジスメグルミン塩の新たな結晶形及びその製造方法並びに用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の目的に基づき、本発明はタファミジスメグルミン塩の結晶形Ｅ（以下、「結晶形Ｅ」という。）を提供する。結晶形Ｅは結晶形Ｍよりも低い吸湿性を有し、製造方法が簡単で、安定性に優れ、より一層薬物の開発に適する。
【０００８】
前記結晶形Ｅは、８．９°±０．２°、１７．７°±０．２°、１９．５°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【０００９】
さらに、前記結晶形Ｅは、２２．５°±０．２°、２３．８°±０．２°、２８．２°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１０】
さらに、前記結晶形Ｅは、１５．４°±０．２°、２２．９°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１１】
好適な実施形態において、前記結晶形Ｅは、８．９°±０．２°、１７．７°±０．２°、１９．５°±０．２°、２２．５°±０．２°、２３．８°±０．２°、２８．２°±０．２°、１５．４°±０．２°、２２．９°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１２】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形Ｅの粉末Ｘ線回折パターンは図１に示すようなものである。
【００１３】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明により提供する結晶形Ｅは、示差走査熱量測定において、１１８℃付近に加熱した時に第１の吸熱ピークが現れ、１５５℃付近に第２の吸熱ピークが現れ、１８７℃付近に第３の吸熱ピークが現れた。ＤＳＣパターンは図３に示すようなものである。
【００１４】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明により提供する結晶形Ｅは、熱重量分析において、１２０℃に加熱した時に、約２．６％の質量損失があり、ＴＧＡは図４に示すようなものである。
【００１５】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに前記結晶形Ｅの製造方法を提供する。前記製造方法は、タファミジス遊離酸とメグルミンとの系にケトン系溶媒、エーテル系溶媒又はエステル系溶媒を加え、室温下で撹拌して反応させることにより晶析させ、分離、乾燥させることで目的物を得ることを含む。
【００１６】
ここで、
前記ケトン系溶媒は、好ましくはメチルイソブチルケトンである。
前記エーテル系溶媒は、好ましくはメチルｔ−ブチルエーテルである。
前記エステル系溶媒は、好ましくは酢酸エチルである。
タファミジス遊離酸を原料として使用する場合、タファミジス遊離酸とメグルミンとのモル比は１：１〜１．５：１であり、好ましくは１：１である。
好ましくは、前記反応温度又は操作温度は２５℃である。
好ましくは、前記晶析時間は１２〜７２時間であり、より好ましくは２４時間である。
本発明の結晶形Ｅの製造方法において、前記「室温」は１５〜３０℃である。
【００１７】
前記「撹拌」は、例えば磁気撹拌や機械的撹拌のような当業界の一般的な方法で行われ、撹拌速度は５０〜１８００ｒｐｍであり、好ましくは３００〜９００ｒｐｍである。
【００１８】
前記「分離」は、例えば遠心やろ過のような当業界の一般的な方法で行われる。「遠心」の操作は、分離すべき試料を遠心管に入れ、固体が全て遠心管の底に沈むまで１０，０００ｒｐｍの速度で遠心分離するというものである。
【００１９】
特に記載のない限り、前記「乾燥」は室温又はより高い温度で行ってもよい。乾燥温度は室温から約６０℃まで、又は４０℃まで、又は５０℃までである。乾燥時間は２〜４８時間、又は一晩であってもよい。乾燥はヒュームフード、爆風オーブンまたは真空オーブンの中で行われる。
【００２０】
本発明において、「結晶」又は「結晶形」とは、示されるＸ線回折パターンの特徴によって確認されるものを指す。当業者なら、ここで言及する物理化学的性質は特定可能なものであり、その実験誤差は機器の条件、試料の準備および試料の純度に依存することを理解できる。特に、Ｘ線回折パターンが一般に装置の条件によって変化することは、当業者には周知である。特に、Ｘ線回折パターンの相対強度も実験条件によって変化し得るため、ピーク強度の順番は唯一のまたは決定的な要素として考えるべきではない。また、ピーク角度の実験誤差は通常５％以下であり、これらの角度の誤差も考慮に入れなければならず、通常±０．２°の誤差が許容される。さらに、サンプルの高さなどの実験的要素により、ピーク角度の全体的なオフセットが生じる可能性があり、通常はある程度のオフセットを許容する。したがって、本発明における１つの結晶形のＸ線回折パターンが、本明細書で言及する例のＸ線回折パターンと必ずしも一致しないことは、当業者には理解できる。これらのスペクトルにおける特徴ピークと同一または類似のパターンを有する結晶形であれば、本発明の範囲に属する。当業者は、本発明のスペクトルと未知の結晶形のスペクトルを比較することにより、２組のスペクトルにより表されるものが同じ結晶形か、異なる結晶形かを確認することができる。
【００２１】
「結晶形」、「結晶多形」及び他の関連用語は、本発明において、固体化合物が結晶構造中に特定の結晶状態として存在することを意味する。結晶多形の物理化学的特性の相違は、貯蔵安定性、圧縮性、密度、溶出速度などに反映され得る。極端な場合には、溶解度または溶出速度の違いは、薬物の非効率性、ひいては毒性さえも引き起こす可能性がある。
【００２２】
本発明でいう「有効治療量」や「治療有効量」とは、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて研究者、獣医、医師、または他の臨床医が求める生物学的応答または薬物応答を引き起こす活性化合物または薬剤の量を指す。
【００２３】
本発明でいう「治療」とは、下記の１つまたは複数を指す。（１）例えば疾患、症状または障害に罹患する傾向があっても、この疾患の病変や症状が発症・出現していない個体においてこの疾患、症状または障害を予防するという疾患の予防。（２）例えばこの疾患、症状または障害の病変や症状が発症・出現した個体において、この疾患、症状または障害を抑制するという疾患の抑制。（３）例えばこの疾患、症状または障害の病変や症状が発症・出現した個体において、この疾患、症状または障害を改善し（すなわち、病変及び／または症状を逆転し）、例えば疾患の重篤度を軽減するという疾患の改善。
【００２４】
いくつかの実施形態において、本発明の新たな結晶形Ｅは、他の結晶形を実質的に含まないものである。本発明において、新たな結晶形に関して「実質的に含まない」とは、この結晶形に含まれる他の結晶形が２０％（重量）未満であること、特に１０％（重量）未満であること、さらに５％（重量）未満であること、さらに１％（重量）未満であることを意味する。
【００２５】
なお、本発明に記載の数値及び数値範囲は、数値又は数値範囲そのものとして狭義に解釈されるべきではなく、具体的な技術の環境に応じて、本発明の趣旨及び原則から逸脱しない限り、かかる数値付近で若干変動してもよいことは、当業者には理解されるところである。本発明では、当業者が予見できるこのような変動の範囲は、「約」という用語によって表現されることが多い。
【００２６】
さらに、本発明は、治療及び／又は予防有効量の本発明の結晶形Ｅと、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。また、前記医薬組成物は、薬学的に許容されるその他のタファミジスメグルミン塩の結晶形若しくはアモルファスを含んでもよく、このような結晶形として、例えばＣＮ１０３７８１７７０Ｂに記載の従来の結晶形が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
さらに、本発明は、トランスサイレチンのアミロイドーシスに起因する疾患の治療薬を製造するためのタファミジスメグルミン塩の結晶形Ｅの使用を提供する。
【００２８】
本発明は、トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの治療薬を製造するためのタファミジスメグルミン塩の結晶形Ｅの使用を提供する。
【００２９】
さらに、本発明は、トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー疾患の治療及び／又は予防の方法を提供する。前記方法は、治療及び／又は予防有効量のタファミジスメグルミン塩の結晶形Ｅ、または前記タファミジスメグルミン塩の結晶形Ｅを含む医薬組成物を、これを必要とする患者に投与することを含む。前記患者は、ヒトなどの哺乳動物を包含するが、これらに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は本発明の実施例１で得られた結晶形Ｅの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】図２は本発明の実施例２で得られた結晶形Ｅの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】図３は本発明の実施例１で得られた結晶形Ｅの示差走査熱量測定パターンである。
【図４】図４は本発明の実施例１で得られた結晶形Ｅの熱重量分析パターンである。
【図５】図５は本発明の実施例１で得られた結晶形Ｅの水素核磁気共鳴スペクトルである。
【図６】図６は本発明の実施例３で得られた結晶形Ｅの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図７】図７は本発明の結晶形Ｅをそれぞれ２５℃／６０％相対湿度で１１ヶ月、４０℃／７５％相対湿度で１１ヶ月保存後の粉末Ｘ線回折パターンであり、上のパターンは保存前のもの、真ん中のパターンは２５℃／６０％相対湿度で１１ヶ月保存後のもの、下のパターンは４０℃／７５％相対湿度で１１ヶ月保存後のものである。
【図８】図８はＣＮ１０３７８１７７０Ｂ特許の結晶形Ｍの動的水分吸着パターンである。
【図９】図９は本発明の結晶形Ｅの動的水分吸着パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明をさらに以下の実施例により説明する。下記の実施例は本発明の結晶形の製造及び使用方法を詳細に説明するものである。本発明の範囲から逸脱しない限り、材料及び方法の両方を適宜変更して実施し得ることは当業者には明白である。
【００３２】
データの収集に使用する装置及び方法は下記のとおりである。
本発明における粉末Ｘ線回折パターンはＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ粉末Ｘ線回折装置により収集する。本発明における粉末Ｘ線回折の測定条件は下記のとおりである。
Ｘ線回折条件：ＣｕＫα
Ｋα１（Å）：１．５４０５９８；Ｋα２（Å）：１．５４４４２６
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：４５千ボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０〜４０．０度
【００３３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２００  ＭＤＳＣにより収集する。機器制御ソフトウェアはＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅで、解析ソフトウェアはＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓであった。通常、１〜１０ｍｇの試料を、（特に記載のない限り）蓋付きアルミニウム坩堝に入れ、５０ｍＬ／ｍｉｎで乾燥Ｎ２のパージを維持しながら、試料を１０℃／ｍｉｎの昇温速度で室温から３００℃に加熱する。同時に、ＴＡソフトウェアは、試料の昇温中の熱量変化を記録する。本願において、融点は初期温度に基づいて報告する。
【００３４】
熱重量分析（ＴＧＡ）データはＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００  ＴＧＡにより収集する。機器制御ソフトウェアはＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅで、解析ソフトウェアはＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓであった。通常、５〜１５ｍｇの試料をプラチナ坩堝に入れ、多段階高分解能測定法を用いて、５０ｍＬ／ｍｉｎで乾燥Ｎ２のパージを維持しながら、試料を１０℃／ｍｉｎの昇温速度で室温から３００℃に加熱する。同時に、ＴＡソフトウェアは、試料の昇温中の重量変化を記録する。
【００３５】
水素核磁気共鳴スペクトルデータ（１ＨＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ＤＭＸ  ４００ＭＨＺ核磁気共鳴分光計により収集する。１〜５ｍｇの試料を、０．５ｍＬの重水素化ジメチルスルホキシドで溶解し、２〜１０ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。
【００３６】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）データは、アジレント１２６０により収集する。検出器はダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を使用する。本発明におけるＨＰＬＣの条件は下記のとおりである。
１．カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ，５μｍ
２．移動相：Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ：０．１％のトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジエント勾配は下記のとおりである。
時間（分）    移動相におけるＢの濃度（％）
０．０        １０
２．０        １０
２０．０      ９０
２５．０      ９０
２５．１      １０
３０．０      １０
３．流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
４．試料投入量：５μＬ
５．測定波長：２８０ｎｍ
６．カラム温度：４０℃
７．希釈剤：１．２ｍＬアセトニトリル＋１００μＬジメチルスルホキシド
【００３７】
以下の実施例は、特に記載のない限り、室温下で操作したものである。
【００３８】
以下の実施例に使用するタファミジス遊離酸は市販のものであり、結晶形Ｍは文献ＣＮ１０３７８１７７０Ｂに記載の方法により製造されたものである。
【００３９】
実施例１
タファミジス遊離酸５０．１ｍｇとメグルミン３１．７ｍｇを均一に混合して酢酸エチル２．５ｍＬに加え、室温下で２０時間懸濁撹拌して晶析させ、遠心して室温下で真空乾燥させることで、白色の固形物であるタファミジスメグルミン塩結晶を得た。
【００４０】
分析した結果、得られた固形の結晶は本発明に係る結晶形Ｅであり、粉末Ｘ線回折データを図１、表１に示す。当該結晶形のＤＳＣは図３に示すように、３つの吸熱ピークを有し、１１８℃付近に第１の吸熱ピークが現れ、１５５℃付近に第２の吸熱ピークが現れ、１８７℃に融解吸熱による第３の吸熱ピークが現れた。
【００４１】
当該結晶形のＴＧＡを図４に示す。１２０℃に加熱した時に、約２．６％の質量損失がある。核磁気共鳴データを図５に示す。
【００４２】
【表１】
2019514959.tif 000004
【００４３】
実施例２
タファミジス遊離酸５０．６ｍｇとメグルミン３２．６ｍｇを均一に混合してメチルイソブチルケトン２．５ｍＬに加え、室温下で９６時間懸濁撹拌して晶析させ、遠心して室温下で真空乾燥させることで、白色の固形物であるタファミジスメグルミン塩結晶を得た。
【００４４】
分析した結果、本実施例で得られた固形物は本発明に係る結晶形Ｅであり、粉末Ｘ線回折データを図２、表２に示す。
【００４５】
【表２】
2019514959.tif 000005
【００４６】
実施例３
タファミジス遊離酸５１．７ｍｇとメグルミン３１．７ｍｇを均一に混合してメチルｔ−ブチルエーテル２．５ｍＬに加え、室温下で２４時間懸濁撹拌して晶析させ、遠心して室温下で真空乾燥させることで、白色の固形物であるタファミジスメグルミン塩結晶を得た。
【００４７】
分析した結果、得られた固形物は本発明に係る結晶形Ｅであり、粉末Ｘ線回折データを図６、表３に示す。
【００４８】
【表３】
2019514959.tif 000006
【００４９】
実施例４
〔タファミジスメグルミン塩の結晶形Ｅの安定性実験〕
本発明の結晶形Ｅである試料をそれぞれ２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、４０℃／７５％ＲＨにおいて１１ヶ月保存した後、固形物を取り出してＸＲＰＤ分析を行った。保存前及び保存後のＸＲＰＤパターンを図７に示し、結果を表４に示す。
【００５０】
【表４】
2019514959.tif 000007
【００５１】
結晶形Ｅは、２５℃／６０％ＲＨの安定性条件で１１ヶ月保存後、４０℃／７５％ＲＨの安定性条件で１１ヶ月保存後、いずれも結晶形の変化はなかった。上述した試験結果から、結晶形Ｅは安定性に優れることが分かった。ＸＲＰＤパターンは図７に示すように、上のパターンは保存前のもの、真ん中のパターンは２５℃／６０％ＲＨで１１ヶ月保存後のもの、下のパターンは４０℃／７５％ＲＨで１１ヶ月保存後のものである。
【００５２】
実施例５
〔タファミジスメグルミン塩の結晶形Ｍ及び結晶形Ｅの吸湿性実験〕
本発明のタファミジスメグルミン塩の結晶形ＥとＣＮ１０３７８１７７０Ｂ特許の結晶形Ｍそれぞれ約１０ｍｇを、動的水分吸脱着測定装置により吸湿性を測定した。実験結果を表５に示す。結晶形Ｍ及び結晶形Ｅの吸湿性実験のＤＶＳパターンをそれぞれ図８、図９に示す。
【００５３】
【表５】
2019514959.tif 000008
【００５４】
〔吸湿性特徴の記述と吸湿性重量増加の定義〕（中国薬典２０１５年版通則９１０３  「薬物吸湿性試験指導原則」、実験条件：２５℃±１℃、８０％の相対湿度）
潮解性：十分な水分を吸収すると、液体となる。
高吸湿性：吸湿による重量増加が１５％以上である。
吸湿性有り：吸湿による重量増加が１５％未満で２％以上である。
低吸湿性：吸湿による重量増加が２％未満で０．２％以上である。
無吸湿性又は実質的に無吸湿性：吸湿による重量増加が０．２％未満である。
【００５５】
結果によれば、本発明のタファミジスメグルミン塩の結晶形Ｅは８０％の湿度で平衡状態になった時の重量増加が１．８２％であり、吸湿性重量増加の定義基準に照らすと、低吸湿性のものに該当する。一方、結晶形Ｍは７５％の湿度で平衡状態になった時の重量増加が２．９８％であり、図８から８０％の湿度での重量増加が必ず２．９８％より多いことが分かり、吸湿性有りのものに該当する。結晶形Ｅは結晶形Ｍよりも顕著に低い吸湿性を有し、医薬品貯蔵の観点から好適である。
【００５６】
実施例６
〔タファミジスメグルミン塩の結晶形Ｅの精製効果〕
高速液体クロマトグラフィーによりタファミジス遊離酸及びタファミジスメグルミン塩の結晶形Ｅの純度を測定し、測試結果を表６、表７に示す。
【００５７】
【表６】
2019514959.tif 000009
【００５８】
【表７】
2019514959.tif 000010
【００５９】
高速液体クロマトグラフィーのピーク結果から、タファミジス遊離酸の純度は９９．６６％であり、本発明の実施例においてタファミジスメグルミン塩の結晶形Ｅとなった後、純度は９９．８８％になり、純度がある程度高くなったことが分かった。原薬の製造において、不純物の抑制は重要な一環であることが知られている。したがって、本発明は、以上の実施例に示された利点の他、さらに精製の効果も有する。
【００６０】
以上の実施例は、当業者が本発明を理解して実施することができるように、本発明の技術的思想及び特徴を説明するためのものにすぎず、本発明を限定するものではない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行われる同等の変形や改善はすべて、本発明の権利範囲に含まれる。
【図１】
2019514959.tif 000013
【図２】
2019514959.tif 000014
【図３】
2019514959.tif 000015
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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