(57)【要約】  本開示は、少なくとも５０重量％の脂質分子を含む乾燥脂質系混合物を提供する。混合物は、アルカリ化剤分子、非親水コロイド系乳化剤及び有効成分、例えばプロバイオティック微生物、ヒアルロナン及びポリオール（例えばキシリトール）を含むことができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト及び動物の口腔に鎮静作用がある脂質系混合物であって、
（ａ）少なくとも５０重量％の脂質分子、及び
（ｂ）少なくとも０．９５の水分活性レベルを与えるのに十分なｐＨ７．０の脱イオン水の量と混合した場合に、少なくとも７．０のｐＨを与えるのに十分な量のアルカリ化剤分子、
を含み、前記混合物の水分活性レベルが０．７以下である、脂質系混合物。
【請求項２】
前記脂質分子の少なくとも２５重量％が４０℃にて液体であり、前記脂質分子の少なくとも６重量％が４０℃にて固体である、請求項１に記載の混合物。
【請求項３】
前記脂質分子が植物油を含む、請求項１に記載の混合物。
【請求項４】
（ｃ）前記脂質分子の少なくとも０．１重量％及び１５重量％以下の範囲の非親水コロイド系乳化剤分子、
をさらに含む、請求項１に記載の混合物。
【請求項５】
前記非親水コロイド系乳化剤分子が、モノグリセリド及びジグリセリド、ポリソルベート、レシチン、アンモニウムホスファチド、卵黄、ジアセチル酒石酸エステル、ステアロイル−２−ラクチル酸ナトリウム又はカルシウム、トリステアリン酸ソルビタン、ポリグリセロールエステル、乳酸エステル、クエン酸エステル、グリセリンモノステアレート、ステアリン酸カリウム、モノプロピレングリコ及びポリリシノール酸ポリグリセロールからなる群から選択される、請求項４に記載の混合物。
【請求項６】
前記非親水コロイド系乳化剤分子が、脂質分子の１．５重量％〜１５重量％の範囲のモノグリセリド及びジグリセリドを含む、請求項４に記載の混合物。
【請求項７】
非親水コロイド系乳化剤分子が、前記脂質分子の０．１重量％〜２重量％の範囲のポリソルベート６０を含む、請求項４に記載の混合物。
【請求項８】
前記アルカリ化剤分子が少なくとも０．９５の水分活性レベルを与えるのに十分な量のｐＨ７．０の脱イオン水と混合される場合、ｐＨ値が少なくとも７．０及び８．８以下である、請求項１に記載の混合物。
【請求項９】
前記アルカリ化剤分子が、分子種のｐＨ緩衝対を含む、請求項８に記載の混合物。
【請求項１０】
前記分子種のｐＨ緩衝対が、一塩基性リン酸カリウム及び二塩基性リン酸カリウムであり、前記種が、少なくとも０．９５の水分活性レベルを与えるのに十分なｐＨ７．０の脱イオン水の量と混合した場合に、ｐＨを少なくとも７．０及び８．０以下の値に緩衝する、相互に対する比を有する、請求項９に記載の混合物。
【請求項１１】
（ｄ）口腔内に局所送達される有効成分、
をさらに含む、請求項１に記載の混合物。
【請求項１２】
前記有効成分が、少なくとも５重量％のポリオール粒子である、請求項１１に記載の混合物。
【請求項１３】
前記有効成分が少なくとも０．２重量％のヒアルロナン分子である、請求項１１に記載の混合物。
【請求項１４】
前記有効成分が少なくとも０．０１重量％のコバラミン分子である、請求項１１に記載の混合物。
【請求項１５】
前記有効成分が、少なくとも０．１重量％のセルロースガム分子である、請求項１１に記載の混合物。
【請求項１６】
前記有効成分が、少なくとも０．０１重量％の、リン酸カルシウム、カゼインホスホペプチド及びヒドロキシアパタイトのうちの１つ以上を含む物質である、請求項１１に記載の混合物。
【請求項１７】
前記有効成分が、混合物のグラム当たり少なくとも１,０００万個の生存細菌である、請求項１１に記載の混合物。
【請求項１８】
ポリオールを含有する脂質系混合物であって、
（ａ）少なくとも５０重量％の脂質分子、
（ｂ）平均粒径が３００ミクロン未満である、少なくとも５重量％及び３０重量％以下の未溶解ポリオール粒子、
を含み、前記混合物の水分活性レベルが０．７以下である、脂質系混合物。
【請求項１９】
前記ポリオール粒子がキシリトールを含む、請求項１８に記載の混合物。
【請求項２０】
前記ポリオール粒子がエリスリトールを含む、請求項１８に記載の混合物。
【請求項２１】
前記ポリオールが少なくとも１０重量％及び２５重量％以下を構成する、請求項１８に記載の混合物。
【請求項２２】
前記脂質分子が植物油を含む、請求項１８に記載の混合物。
【請求項２３】
前記脂質系混合物が、少なくとも０．９５の水分活性レベルを与えるのに十分な量のｐＨ７．０の脱イオン水と混合される場合に、少なくとも７．０のｐＨを与えるのに十分な量のアルカリ化剤分子をさらに含む、請求項１８に記載の混合物。
【請求項２４】
生存プロバイオティック微生物を含有する脂質系混合物であって、
（ａ）少なくとも５０重量％の脂質分子、
（ｂ）前記脂質分子の０．１重量％〜１５重量％の範囲の非親水コロイド系乳化剤分子、
（ｃ）グラム当たり少なくとも１,０００万個の生存微生物、
を含み、前記混合物が０．３以下の水分活性レベルを有する、脂質系混合物。
【請求項２５】
前記脂質分子の少なくとも２５重量％が４０℃にて液体であり、前記脂質分子の少なくとも６重量％が４０℃にて固体である、請求項２４に記載の混合物。
【請求項２６】
前記脂質分子が植物油を含む、請求項２４に記載の混合物。
【請求項２７】
前記脂質系混合物が、少なくとも０．９５の水分活性レベルを与えるのに十分な量のｐＨ７．０の脱イオン水と混合される場合に、少なくとも７．０のｐＨを与えるのに十分な量のアルカリ化剤分子をさらに含む、請求項２４に記載の混合物。
【請求項２８】
前記アルカリ化剤分子が、分子種のｐＨ緩衝対を含む、請求項２４に記載の混合物。
【請求項２９】
前記分子種のｐＨ緩衝対が、一塩基性リン酸カリウム及び二塩基性リン酸カリウムであり、前記種が、前記脂質系混合物を少なくとも０．９５の水分活性レベルを与えるのに十分なｐＨ７．０の脱イオン水の量と混合した場合に、ｐＨを７．０〜８．０の値に緩衝する、相互に対する比を有する、請求項２８に記載の混合物。
【請求項３０】
生存プロバイオティック微生物を含有する脂質系混合物であって、
（ａ）少なくとも５０重量％の脂質分子を含み、
（ｂ）前記脂質分子の少なくとも２５重量％が４０℃にて液体であり、前記脂質分子の少なくとも６重量％が４０℃にて固体であり、
（ｃ）グラム当たり少なくとも１,０００万個の生存微生物、
を含み、前記混合物が０．３以下の水分活性レベルを有する、脂質系混合物。
【請求項３１】
前記脂質分子が植物油を含む、請求項３０に記載の混合物。
【請求項３２】
前記脂質系混合物が、少なくとも０．９５の水分活性レベルを与えるのに十分な量のｐＨ７．０の脱イオン水と混合される場合に、少なくとも７．０のｐＨを与えるのに十分な量のアルカリ化剤分子をさらに含む、請求項３０に記載の混合物。
【請求項３３】
前記アルカリ化剤分子が、分子種のｐＨ緩衝対を含む、請求項３２に記載の混合物。
【請求項３４】
前記分子種のｐＨ緩衝対が、一塩基性リン酸カリウム及び二塩基性リン酸カリウムであり、前記種が、前記脂質系混合物を少なくとも０．９５の水分活性レベルを与えるのに十分なｐＨ７．０の脱イオン水の量と混合した場合に、ｐＨを７．０〜８．０の値に緩衝する、相互に対する比を有する、請求項３３に記載の混合物。
【請求項３５】
ヒアルロナンを含有する脂質系混合物であって、
（ａ）少なくとも５０重量％の脂質分子、
（ｂ）平均粒径が３００ミクロン未満である、１重量％〜２０重量％のヒアルロナン粒子、
を含み、前記混合物が０．７以下の水分活性レベルを有する、脂質系混合物。
【請求項３６】
前記ヒアルロナン粒子がヒアルロン酸ナトリウムを含む、請求項３５に記載の混合物。
【請求項３７】
前記脂質分子が植物油を含む、請求項３５に記載の混合物。
【請求項３８】
前記脂質分子の少なくとも２５重量％が４０℃にて液体であり、前記脂質分子の少なくとも６重量％が４０℃にて固体である、請求項３５に記載の混合物。
【請求項３９】
（ｄ）前記脂質分子の０．１重量％〜１５重量％の範囲の非親水コロイド系乳化剤分子を含む、請求項３５に記載の混合物。
【請求項４０】
口腔症状を有する対象を治療する方法であって、口腔症状を有する対象に、請求項１又は１８又は２４又は３０又は３５に記載の脂質系混合物を投与することを含む、方法。
【請求項４１】
前記口腔症状が、粘膜炎、ドライマウス、歯肉疾患又は口臭である、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、２０１６年５月８日に出願された米国仮特許出願第６２／３３３，２４１号の優先権を主張し、この仮出願を、全体として組み込んでいる。
【０００２】
本特許出願は、一般に、有効成分を口腔に送達するための脂質系液体（ｌｉｐｉｄ−ｂａｓｅｄ  ｌｉｑｕｉｄ）又は脂質系ゲルに関する。
【０００３】
背景
ドライマウスに苦しむ人々には、代用唾液が必要である。低粘性液体とは対照的に、代用唾液の粘性ゲル形態が魅力的であるのは、口腔内でより良好に被覆し、長く持続するためである。歯肉疾患、口臭、口腔粘膜炎、虫歯又は他の口腔疾患に苦しむ人々は、心地よさ、麻痺、治癒、口臭の低減、プラークの低減、虫歯の低減又は他の利点のための成分を送達する口腔コーティングゲル又は液体が必要である。
【０００４】
ほとんど又は全ての代用唾液及び口腔用コーティングゲルは水を含有する。抗菌成分を添加しない限り、ｐＨが６．８〜８．８の範囲である場合、唾液の代用又は口腔コーティングに好適な任意の水系混合物は微生物を増殖させ、抗菌成分が含まれていないと保存寿命期間が不十分となる。この理由から、ほとんどの代用唾液は、酸性であり、歯や口腔の健康にとって有害である、３．５〜６．８の範囲のｐＨを有するか、又はｐＨが８．８以上で強塩基性（アルカリ性）であり、口腔内での長期間使用には苛性が高すぎるか、又は口腔内での長期使用に望ましくない抗菌剤を含んでいる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
概要
脂質系であり、ヒト及び動物の口腔に鎮静作用があるゲル又は液体混合物に対する要求がある。一態様において、ゲル又は液体混合物は、少なくとも５０重量％の脂質分子及びアルカリ化剤分子を含み、混合物は０．７以下の水分活性（ａＷ）レベルを有する。アルカリ化剤の量は、少なくとも０．９５のａＷレベルを与えるために、ある量の脱イオン水などの水と混合したときに少なくとも７．０のｐＨを与えるのに十分である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
実施形態において、アルカリ化剤分子は、アルカリ化剤分子が少なくとも０．９５の水分活性レベルを与えるのに十分な量のｐＨ７．０の脱イオン水と混合される場合、ｐＨ値が少なくとも７．０及び８．８以下であるような、十分な量で存在する。他の実施形態において、ｐＨ値は、少なくとも７．０及び８．０以下、又は少なくとも７．０及び７．６以下、又は少なくとも７．１及び７．５以下、又は少なくとも７．３及び７．５以下である。
【０００７】
実施形態において、アルカリ化剤分子は、分子種のｐＨ緩衝対（ｐＨ  ｂｕｆｆｅｒ  ｐａｉｒ）を含む。ｐＨ緩衝対の例としては、一塩基性リン酸カリウム及び二塩基性リン酸カリウムが挙げられ、これらの種は、少なくとも０．９５の水分活性レベルを与えるのに十分なｐＨ７．０の脱イオン水の量と混合した場合にｐＨを７．０〜８．０の値に緩衝する、相互に対する比を有する。
【０００８】
実施形態において、脂質分子の少なくとも２５重量％が４０℃にて液体であり、脂質分子の少なくとも６重量％が４０℃にて固体である。ある実施形態において、脂質分子は植物油を含む。
【０００９】
実施形態において、混合物は、少なくとも１種の非親水コロイド系乳化剤をさらに含む。（複数の）乳化剤は、脂質分子の０．１重量％〜１５重量％の範囲で存在することができる。ある実施形態において、非親水コロイド系乳化剤分子は、モノグリセリド及びジグリセリド、ポリソルベート、レシチン、アンモニウムホスファチド、卵黄、ジアセチル酒石酸エステル、ステアロイル−２−ラクチル酸ナトリウム又はカルシウム、トリステアリン酸ソルビタン、ポリグリセロールエステル、乳酸エステル、クエン酸エステル、グリセリンモノステアレート、ステアリン酸カリウム、モノプロピレングリコ（ｍｏｎｏ  ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏ）及びポリリシノール酸ポリグリセロールからなる群から選択される。混合物は、２種以上の乳化剤を含んでいてもよい。いくつかの混合物において、非親水コロイド系乳化剤分子は、全量が脂質分子の少なくとも１．５重量％及び１５重量％以下となるモノグリセリド及びジグリセリドを含む。他の実施形態において、非親水コロイド系乳化剤分子は、脂質分子の０．１重量％〜２重量％の範囲のポリソルベート６０を含む。
【００１０】
混合物は、口腔内に局所送達される有効成分をさらに含むことができる。実施形態において、有効成分は、少なくとも５重量％のポリオール粒子、又は少なくとも０．２重量％のヒアルロナン分子、又は少なくとも０．０１重量％のコバラミン分子、又は少なくとも０．１重量％のセルロースガム分子、又は少なくとも０．０１重量％の、リン酸カルシウム、カゼインホスホペプチド及びヒドロキシアパタイトの１つ又は以上を含む物質である。他の実施形態において、有効成分は混合物のグラムあたり少なくとも１,０００万個の生存プロバイオティック細菌である。
【００１１】
別の態様において、ゲル又は液体混合物はポリオールを含有する。０．７以下の水分活性レベルを有する混合物は、少なくとも５０重量％の脂質分子と、少なくとも５重量％及び３０重量％以下の未溶解ポリオール粒子とを含み、ポリオール粒子の粒径は平均３００ミクロン未満である。
【００１２】
実施形態において、ポリオール粒子は、キシリトール又はエリスリトールを含む。ポリオールは、少なくとも１０重量％及び２５重量％以下を構成することができる。
【００１３】
実施形態において、脂質分子の少なくとも２５重量％が４０℃にて液体であり、脂質分子の少なくとも６重量％が４０℃にて固体である。ある実施形態において、脂質分子は植物油を含む。
【００１４】
実施形態において、アルカリ化剤分子は、アルカリ化剤分子が少なくとも０．９５の水分活性レベルを与えるのに十分な量のｐＨ７．０の脱イオン水と混合される場合、ｐＨ値が少なくとも７．０及び８．８以下であるような、十分な量で存在する。他の実施形態において、ｐＨ値は、少なくとも７．０及び８．０以下、又は少なくとも７．０及び７．６以下、又は少なくとも７．１及び７．５以下、又は少なくとも７．３及び７．５以下である。
【００１５】
実施形態において、アルカリ化剤分子は、分子種のｐＨ緩衝対を含む。ｐＨ緩衝対の例としては、一塩基性リン酸カリウム及び二塩基性リン酸カリウムが挙げられ、これらの種は、少なくとも０．９５の水分活性レベルを与えるのに十分なｐＨ７．０の脱イオン水の量と混合した場合にｐＨを７．０〜８．０の値に緩衝する、相互に対する比を有する。
【００１６】
別の態様において、ゲル又は液体は、乾燥した部分乳化脂質中にプロバイオティック微生物を含む。脂質系混合物は、少なくとも５０重量％の脂質分子、脂質分子の少なくとも０．１重量％及び１５重量％以下の範囲の非親水コロイド系乳化剤分子及びグラム当たり少なくとも１,０００万個の生存細菌を含み、混合物は０．３以下の水分活性レベルを有する。
【００１７】
実施形態において、脂質分子の少なくとも２５重量％が４０℃にて液体であり、脂質分子の少なくとも６重量％が４０℃にて固体である。ある実施形態において、脂質分子は植物油を含む。
【００１８】
実施形態において、少なくとも１種の非親水コロイド系乳化剤は、脂質分子の０．１重量％〜１５重量％の範囲で存在することができる。ある実施形態において、非親水コロイド系乳化剤分子は、モノグリセリド及びジグリセリド、ポリソルベート、レシチン、アンモニウムホスファチド、卵黄、ジアセチル酒石酸エステル、ステアロイル−２−ラクチル酸ナトリウム又はカルシウム、トリステアリン酸ソルビタン、ポリグリセロールエステル、乳酸エステル、クエン酸エステル、グリセリンモノステアレート、ステアリン酸カリウム、モノプロピレングリコ及びポリリシノール酸ポリグリセロールからなる群から選択される。混合物は、２種以上の乳化剤を含むことができる。いくつかの混合物において、非親水コロイド系乳化剤分子は、全量が脂質分子の少なくとも１．５重量％及び１５重量％以下となるモノグリセリド及びジグリセリドを含む。他の実施形態において、非親水コロイド系乳化剤分子は、脂質分子の０．１重量％〜２重量％の範囲のポリソルベート６０を含む。
【００１９】
実施形態において、混合物は、脂質系混合物が少なくとも０．９５の水分活性レベルを与えるのに十分な量のｐＨ７．０の脱イオン水と混合される場合に、少なくとも７．０のｐＨを与えるのに十分な量のアルカリ化剤分子をさらに含む。アルカリ化剤の量は、少なくとも０．９５のａＷレベルを与えるために、ある量の脱イオン水などの水と混合したときに少なくとも７．０のｐＨを与えるのに十分である。
【００２０】
実施形態において、アルカリ化剤分子は、アルカリ化剤分子が少なくとも０．９５の水分活性レベルを与えるのに十分な量のｐＨ７．０の脱イオン水と混合される場合、ｐＨ値が少なくとも７．０及び８．８以下であるような、十分な量で存在する。他の実施形態において、ｐＨ値は、少なくとも７．０及び８．０以下、又は少なくとも７．０及び７．６以下、又は少なくとも７．１及び７．５以下、又は少なくとも７．３及び７．５以下である。
【００２１】
実施形態において、アルカリ化剤分子は、分子種のｐＨ緩衝対を含む。ｐＨ緩衝対の例としては、一塩基性リン酸カリウム及び二塩基性リン酸カリウムが挙げられ、これらの種は、少なくとも０．９５の水分活性レベルを与えるのに十分なｐＨ７．０の脱イオン水の量と混合した場合にｐＨを７．０〜８．０の値に緩衝する、相互に対する比を有する。
【００２２】
別の態様において、生存プロバイオティック微生物を含有する無水脂質系混合物は、少なくとも５０重量％の脂質分子を含み、脂質分子の少なくとも２５重量％が４０℃にて液体であり、少なくとも６重量％の脂質分子は４０℃にて固体であり、グラム当たり少なくとも１,０００万個の生存細菌を含み、前記混合物が０．３以下の水分活性レベルを有する。ある実施形態において、脂質分子は植物油を含む。
【００２３】
実施形態において、混合物は、脂質系混合物が少なくとも０．９５の水分活性レベルを与えるのに十分な量のｐＨ７．０の脱イオン水と混合される場合に、少なくとも７．０のｐＨを与えるのに十分な量のアルカリ化剤分子をさらに含む。アルカリ化剤の量は、少なくとも０．９５のａＷレベルを与えるために、ある量の脱イオン水などの水と混合したときに少なくとも７．０のｐＨを与えるのに十分である。
【００２４】
実施形態において、アルカリ化剤分子は、アルカリ化剤分子が少なくとも０．９５の水分活性レベルを与えるのに十分な量のｐＨ７．０の脱イオン水と混合される場合、ｐＨ値が少なくとも７．０及び８．８以下であるような、十分な量で存在する。他の実施形態において、ｐＨ値は、少なくとも７．０及び８．０以下、又は少なくとも７．０及び７．６以下、又は少なくとも７．１及び７．５以下、又は少なくとも７．３及び７．５以下である。
【００２５】
実施形態において、アルカリ化剤分子は、分子種のｐＨ緩衝対を含む。ｐＨ緩衝対の例としては、一塩基性リン酸カリウム及び二塩基性リン酸カリウムが挙げられ、これらの種は、少なくとも０．９５の水分活性レベルを与えるのに十分なｐＨ７．０の脱イオン水の量と混合した場合にｐＨを７．０〜８．０の値に緩衝する、相互に対する比を有する。
【００２６】
別の態様において、乾燥脂質系混合物は、ヒアルロナン粒子を含む。混合物は少なくとも５０重量％の脂質分子、平均粒径が３００ミクロン未満である、少なくとも１％及び２０％以下のヒアルロナン粒子を含み、前記混合物の水分活性レベルは０．７以下である。いくつかの実施形態において、ヒアルロナン粒子は、ヒアルロン酸ナトリウムを含む。
【００２７】
実施形態において、脂質分子の少なくとも２５重量％が４０℃にて液体であり、脂質分子の少なくとも６重量％が４０℃にて固体である。ある実施形態において、脂質分子は植物油を含む。
【００２８】
実施形態において、少なくとも１種の非親水コロイド系乳化剤は、脂質分子の少なくとも０．１重量％及び１５重量％以下で存在することができる。ある実施形態において、非親水コロイド系乳化剤分子は、モノグリセリド及びジグリセリド、ポリソルベート、レシチン、アンモニウムホスファチド、卵黄、ジアセチル酒石酸エステル、ステアロイル−２−ラクチル酸ナトリウム又はカルシウム、トリステアリン酸ソルビタン、ポリグリセロールエステル、乳酸エステル、クエン酸エステル、グリセリンモノステアレート、ステアリン酸カリウム、モノプロピレングリコ及びポリリシノール酸ポリグリセロールからなる群から選択される。混合物は、２種以上の乳化剤を含むことができる。いくつかの混合物において、非親水コロイド系乳化剤分子は、全量が脂質分子の少なくとも１．５重量％及び１５重量％以下となるモノグリセリド及びジグリセリドを含む。他の実施形態において、非親水コロイド系乳化剤分子は、脂質分子の０．１重量％〜２重量％の範囲のポリソルベート６０を含む。
【００２９】
他の態様において、本明細書に記載の脂質系混合物のいずれかを投与することによって、口腔症状を有するヒト又は動物などの対象を治療する方法が提供される。実施形態において、口腔症状は、粘膜炎、ドライマウス、歯肉疾患又は口臭である。
【００３０】
本発明のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することによって明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本開示は、保存安定性であり、好ましくない微生物を増殖させず、プロバイオティック微生物に害を与えず、抗菌剤を必要としない、マウスコーティング液体又はゲルを提供する。液体又はゲル組成物は、味及び感触が良好であり長期持続性の潤滑剤である脂質系材料を含み、低い水分活性を有する（水分含有量がわずかである）。組成物は、部分乳化脂質（例えば脂肪又は油）から製造されてもよい。好適な乳化剤によって好適な程度まで部分乳化されることにより、魅力的な口当たりが与えられる。良好な口当たり及び許容される香味を有する組成物をもたらすために、混合物の重量の少なくとも半分が脂質分子でなければならない。組成物は、唾液又は他の水源との混合時に所望のｐＨを生じるように調合されることができる。組成物は、ポリオール粒子、ヒアルロナン、又は他の有効成分を含むことができる。組成物は、有益な微生物、例えばプロバイオティック細菌を送達するために使用できる。
【００３２】
Ａ．脂質
液体又はゲル組成物は、少なくとも５０％ｗ／ｗの脂質分子を含み、水分子をほとんど含まないため、０．７以下の水分活性レベル（ａＷ）を有する。好ましくない微生物が増殖しないように水をほとんど含まないゲル又は液体組成物を製造することにより、長い保存寿命（最長３年）が実現できる。水分活性とは、生物が使用できる水の量である。かなりの量の水を含む組成物は、水が他の分子に強く結合している場合には、低い水分活性レベルを有することができる。水分活性は、組成物の表面における水の蒸気圧を、同じ温度の純水の蒸気圧で割ったものとして測定される。（純粋な蒸留水は、水分活性がちょうど１である）。各微生物には、増殖のための最小、最適、最大の水分活性がある。酵母は、繁殖のために少なくとも約０．８８の水分活性を必要とする。クロストリジウムを含む多くの細菌は、少なくとも０．９１の水分活性を必要とする。
【００３３】
好適な脂質には、任意の非毒性脂質が含まれる。脂質は、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、ステロール脂質、スフィンゴ脂質、プレノール脂質、サッカロ脂質及びポリケチドとして分類される。それらの化学作用は周知である。脂質のいくつかの一般的な種類は、天然脂肪（トリグリセリド）、ワックス、ステロール、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ及びＫなどの脂溶性ビタミン）、モノグリセリド、ジグリセリド並びにリン脂質である。通例、好適な疎水性脂質は、販売元から容易に入手可能であり、快い味を有する、例えば植物油である。口当たりを最良とするには、乳化剤を用いて疎水性を低下させることが望ましい。
【００３４】
組成物は、単一の脂質又は少なくとも２種類の異なる脂質を含むことができる。ほとんどの場合、脂質は天然の食物源に由来するため、脂質の混合物となる。好適な脂質源には、飽和脂肪酸と不飽和脂肪酸の混合物を含有する植物油が含まれる。定義された温度における液体脂質の固体脂質に対する比又は健康上の懸念若しくは味又は他の理由により、特別の植物油がその特定の混合物向けに選択されてもよい。
【００３５】
口当たりを改善するために、脂質は部分乳化されてもよい。乳化の程度は、最終製品の特性に影響を及ぼす。乳化剤が不十分である場合、口当たりは油性が高すぎる可能性があり、又はロウ状である可能性がある。乳化剤が多すぎる場合、口当たりは油性が不十分な可能性がアリ、潤滑効果及びコーティング効果が低下する。乳化剤分子の好適な範囲は、脂質分子の０．１重量％〜１５重量％である。例としては、脂質分子の１．５重量％〜１５重量％の範囲のモノグリセリド及びジグリセリド、並びに脂質分子の０．１重量％〜２重量％の範囲のポリソルベート６０が挙げられる。
【００３６】
親水コロイドは脂質／水の乳化剤として作用するが、唾液から過剰の水分を吸収して、口当たりが魅力的ではない膨潤小塊を形成するため、組成物は１％を超える親水コロイドを含まないことが望ましい。好適な非親水コロイド系乳化剤としては、モノグリセリド及びジグリセリド、ポリソルベート、レシチン、アンモニウムホスファチド、卵黄、ジアセチル酒石酸エステル、ステアロイル−２−ラクチル酸ナトリウム又はカルシウム、トリステアリン酸ソルビタン、ポリグリセロールエステル、乳酸エステル、クエン酸エステル、グリセリンモノステアレート、ステアリン酸カリウム、モノプロピレングリコール（ｍｏｎｏ  ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）及びポリリシノール酸ポリグリセロールが挙げられる。全量が脂質分子の０．１重量％〜１５重量％の範囲内である限り、２種以上の乳化剤が併用されてもよい。
【００３７】
液体脂質の固体脂質に対する比を調節すると、組成物の粘度に影響が及ぶ。（高い粘度のため、濃厚物質であることを意味する）ゲルを生成するために、脂質は、特定の温度で測定したような、ヒト又は動物の口腔温度にて、所望の液体の固体に対する比を有する。ゲルの実施形態では、好ましい粘度は５００，０００〜２，０００，０００センチポアズである。脂質産業における液体の固体に対する比を評価するための標準温度は、ヒトの口腔温度に近い４０℃である。好適な液体の固体に対する比は、４０℃にて液体である脂質分子が少なくとも２５重量％及び４０℃にて固体である脂質分子が少なくとも６重量％である。脂質物質の液体性が高すぎると、口腔内での散逸があまりにも急速である。脂質物質の固体性が高すぎると、口腔内での散逸が低速すぎて、口当たりが魅力的ではない。このため、４０℃における脂質の液体分率は６％〜７５％の範囲にあることができ、固体分率は２５％〜９４％の範囲にあることができる。
【００３８】
Ｂ．ｐＨ制御
一態様において、組成物の添加物とは無関係に所望のｐＨレベルを維持するために、中性又はわずかにアルカリ性の狭い範囲内でｐＨを保持する、ｐＨ緩衝剤が含まれてもよい。
【００３９】
口腔内の物質の低いｐＨ（６．８未満）によって酸性環境が生成され、耐酸性細菌の増殖が促進され、防御性の口腔細菌にとって生存しにくい環境が生成される。これにより、う蝕原性細菌に有利となるように口腔環境バランスが変化して、これにより唾液ｐＨがさらに低下し、サイクルが継続する。う蝕原性細菌は酸性環境で増殖し、虫歯を引き起こす。さらに、ヒト及び他の哺乳動物における歯周病は、主にグラム陰性嫌気性生物と関連している。歯周病の想定される病原因子としては、ポルフィロモナス・ギンギバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｎｕｃｌｅａｔｕｍ）及びプレボテラ・インターメディア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）が挙げられる。これらの細菌は、わずかに酸性のｐＨで増殖する（Ｐ．ギンギバリス（ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）はｐＨ６．５−７．０で増殖し、Ｐ．インターメディア（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）はｐＨ５．０−７．０で増殖し、Ｆ．ヌクレアタム（ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）はｐＨ５．５−７．０で増殖する）。このため、ｐＨを７．０以下に低下させる任意の物質を口腔内に入れると、歯周病が促進されやすい。
歯周病は歯根上の歯垢によって始まり、歯垢も虫歯を引き起こす。歯垢形成の２つの主要な因子は、次の通りである。（１）食物粒子を攻撃する口腔細菌がなければならず、（２）歯垢を増殖させるには、ｐＨが７．６を上回って上昇させる必要がある。
【００４０】
【表１】
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【００４１】
実施形態において、組成物のｐＨは７．０〜８．８、又は７．０〜８．０、又は７．０〜７．６、又は７．１〜７．５、又は７．３〜７．５の範囲である。所望のｐＨを達成するために、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）又は重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）のような弱アルカリ化剤分子を、口腔内に入れたときに唾液によって７．０〜８．８又は７．〜８．０又は７．０〜７．６又は７．１〜７．５又は７．３〜７．５のｐＨを生じるのに好適な量で含めることができる。アルカリ化剤の好適な量を求めるために、脱イオン水（ｐＨ７．０）を種々の量のアルカリ化剤を含む組成物に添加して、水分活性レベルを０．９５以上にし、ｐＨを測定する。アルカリ化剤は、アルカリ化剤が唾液の水分と混合するため、約１０を超えるｐＨを有する一時的な局所点を生じるほど強くないことが望ましい。さらに、アルカリ化剤粒子は、ざらつき感の付与を避けるために、通例、微粉砕される。
【００４２】
ある実施形態において、アルカリ化剤は、分子が唾液中に溶解した場合に、適量のより酸性又はアルカリ性の成分と混合しても、狭いｐＨ範囲内で唾液を緩衝するようなｐＨ緩衝分子種の組合せであってもよい。１つの好適なｐＨ緩衝対は、一塩基性リン酸カリウム及び二塩基性リン酸カリウムである。このｐＨ緩衝対は、ゲルが十分な水と混合されて水分活性レベルが０．９５以上まで上昇する場合に、ｐＨを緩衝して約７．０〜約７．６、又は約７．３〜約７．５の間の所望の値とする、相互に対する比で含めることができる。他の好適な緩衝対の例は、ソレンセンのリン酸緩衝液、ＮａＨ２ＰＯ４−Ｎａ２ＨＰＯ４並びに二塩基性ナトリウムホスフェート及びクエン酸のホスフェート／シトレート緩衝液である。他の好適な緩衝液は周知である。
【００４３】
本明細書に記載するｐＨ制御は、以下に記載する成分、例えばポリオール、ヒアルロナン及びプロバイオティック微生物、カルシウム、リン、非晶質リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、ヒアルロナン、コバラミン、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、抗生物質などの有効成分若しくは所望の成分、又は他の成分の送達と組合せて使用することができる。
【００４４】
Ｃ．ポリオール
脂質系液体又はゲル組成物は、香味剤、例えば甘味香味剤（キシリトール、エリスリトール、他のポリオール、スクラロース、ステビア及び他の非う蝕性甘味料）又は酵母又はバニラ若しくはバニリンによって生じた食品香味剤などのセイボリー（ｓａｖｏｒｙ）香味剤によって唾液を刺激する成分の送達に使用することができる。もちろん、他の任意の香味剤も送達することができるが、有害な特性（例えば酸っぱい、苦い）のために、一般に酸味香味剤、塩味香味剤及び苦味香味剤は使用されない。
【００４５】
ドライマウスは、虫歯の原因であるか、又は虫歯に寄与する。口腔内にキシリトール又はエリスリトール又は他のポリオールを保持すると、歯垢及び虫歯が減少する。水分活性レベルを低く保つために、脂質系ゲルで口腔内へキシリトール又は別のポリオールを送達することにより、微生物の増殖が低減されるため、保存寿命が長くなる。しかし、ポリオールは脂質に溶解しない。
【００４６】
脂質系組成物は、歯垢及び虫歯を低減し、唾液を刺激するキシリトール、エリスリトール又は他のポリオールを口腔内に送達するために使用することができる。ポリオールは脂溶性ではないので、キシリトール又は他のポリオールは、粒子が懸濁状態で保持されるように、微粉末又は非常に小さな細粒（通例、０．３ミリメートル（３００ミクロン）未満の直径）として添加される。通常、ポリオールは、小塊として口腔に入れることができるゲル中に懸濁されている。次に、ゲルが口腔中でゆっくりと浸食されると、ポリオール粒子はゆっくりと唾液に暴露され、溶解して、その甘味香味剤によってより多くの唾液に刺激を与える。ポリオールのこの徐放は、歯の周囲のポリオールの濃度が、特にゲルが歯及び／又は歯科矯正器具の間の隙間に押し込まれるときに、経時的に維持されるため、虫歯を減少させるための有効性を改善することができる。
【００４７】
Ｄ．プロバイオティック細菌
組成物は、プロバイオティック細菌などの所望の追加成分も含むことができる。生きたプロバイオティック細菌種を送達することは、歯肉疾患や口臭の低減など、口腔の健康に有益である。適切な保存寿命のために、有用な細菌種は、口腔に入れるまで乾燥状態に保つ必要があるため、水系ゲル又は液体中で供給することはできない。
【００４８】
脂質系ゲル又は液体を使用して、口腔内にプロバイオティック生物、通常は細菌を送達して、口腔の健康及び治癒を促進することができる。プロバイオティクス生物は、例えばラクトバチルス属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｓｐｐ．）（例えばＬ．アシドフィルス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、Ｌ．ロイテリ（Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ））、ビフィドバクテリウム属（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｓｐｐ．）（例えばＢ．ビフィダム（Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ）、Ｂ．ロンガム（Ｂ．ｌｏｎｇｕｍＩ））、ストレプトコッカス・サリバリウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）Ｋ１２若しくはＭ１８、バチルス・コアグランス（Ｂａｃｉｌｌｕｓｃｏａｇｕｌａｎｓ）又は他の有用な微生物であってもよい（Ｆｉｊａｎ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｒｅｓ．ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈ，１１：４７４５，２０１４を参照のこと）。微生物は一般に、（０．３ｍｍ（３００ミクロン）より小さい）微粉末又は非常に小さい細粒として添加されるので、粒子は懸濁状態で保持される。通例、組成物は、ゲル又は液体のグラム当たり少なくとも１，０００万の生存生物を含む。種の混合物が使用されてもよい。ゲルは口腔中に小塊として配置することができる。次に、ゲルが口腔中でゆっくりと浸食されると、プロバイオティック細菌はゆっくりと唾液に暴露されて活性となる。
【００４９】
Ｅ．ヒアルロナン
ドライマウスや粘膜炎などによって、口腔内の内層が刺激に敏感である場合、水性ゲルによって鎮めることができる。ヒアルロナンはこの目的のために効果的なゲルを形成し、ヒアルロナンは治癒剤である。しかし、そのようなゲルは、７．０〜７．６の中性範囲のｐＨを有するときに、保存寿命が短い。ゲルは、口腔内の唾液に乾燥粉末を添加することによって形成することができるが、この添加は厄介で不便であり、魅力的でない口当たりを生じる。
【００５０】
口腔を被覆し、鎮静し、治癒を促進するために、脂質系ゲル又は液体組成物を使用して口腔内にヒアルロナンを送達することができる。例えば、ヒアルロン酸ナトリウム又はヒアルロン酸の別の形態であるヒアルロナンは、粒子が懸濁状態で保持されるように、微粉末又は非常に小さな細粒（０．３ｍｍ（３００ミクロン未満））として添加される。ヒアルロナンの通例の範囲は、０．１重量％〜１０重量％のヒアルロナン粒子である。ゲルは口腔中に小塊として配置することができる。次に、ゲルが口腔中でゆっくりと浸食されると、ヒアルロナン細粒がゆっくりと唾液に暴露されて、溶解する。
Ｆ．製造方法
【００５１】
ゲル又は液体組成物は、ホバートのような軌道回転パドルを備えたベーカリー型垂直ミキサなどの任意の種類のミキサによって、成分を共に混合することによって製造される。
【００５２】
口腔症状の治療のために、ゲル又は液体は任意の容器で供給されることができる。一般に、容器は、酸素透過率が低く、とりわけゲル又は液体が吸湿性成分を含有する場合、水及び水蒸気透過に対して不浸透性である。一実施形態において、ゲル又は液体は、折り畳み式管から供給され、この管から口腔中に直接噴出して、舌を使用して口腔の全表面に広がる。液体の実施形態は、スプレーボトル又はシッピングボトルに入れられてもよい。
【００５３】
Ｇ．使用方法
脂質系組成物は、ドライマウス、虫歯、歯肉炎、歯周炎、口臭、歯のエナメル質又は歯根の脱灰、粘膜炎、口腔潰瘍、扁平苔癬、酵母又は真菌感染、口腔癌及び局所的口腔痛などの局所的に対処可能な口腔症状を治療、改善、軽減又は予防する成分を送達するために使用されることができる。
【００５４】
ドライマウスを緩和するために、ゲル組成物は有用な潤滑剤であり、甘味やセイボリーなどの香味剤の添加によって唾液を刺激することができる。甘味香味剤は、キシリトール、エリスリトール及び他の非う蝕性甘味料を含む多くの形態に含まれてもよい。香味剤の量は、通例、一部は味に対する個人や人々の好み及び唾液を刺激することが既知である量によって決定される。一般に、香味剤は、香味付けの強度に応じて１％〜３０％の範囲で存在する。セイボリー香味剤が含まれている場合、これはバニラ又はバニリンであってもよい。ハッカ油が使用されてもよい。複数の香味剤が含まれてもよい。
【００５５】
ドライマウスによって引き起こされるような虫歯の場合、ゲル又は液体組成物は、虫歯抑制成分、例えばキシリトール、エリスリトール、他のポリオール、フッ化物、クロルヘキシジン又はトリクロサンを含むことができる。キシリトールが使用される場合、通例、１０重量％〜２５重量％の範囲で存在する。他の虫歯抑制成分の量は、当分野における知識によって導き出すか、又は臨床試験によって決定することができる。
【００５６】
歯の脱灰の場合、ゲル又は液体は、リン酸カルシウム、カゼインホスホペプチド又はヒドロキシアパタイトなどの再石灰化を促進する物質を含むことができる。
【００５７】
口腔潰瘍を含む粘膜炎の場合、ゲル又は液体は、０．１重量％〜１０重量％の範囲若しくは０．２重量％〜３重量％の範囲の微粒子ヒアルロナン、又は通例０．０１〜０．２重量％の範囲のコバラミン、例えばメチル−コバラミン又はシアノ−コバラミンを含むことができる。ゲル又は液体は、ヒアルロナン及びコバラミンの両方を含むことができる。
【００５８】
扁平苔癬及び口腔の他の局所疾患の場合、ゲル又は液体は、１種以上のステロイド又はＮＳＡＩＤを含むことができる。
【００５９】
酵母又は他の真菌感染症の場合、ゲル又は液体は、１種以上の抗真菌成分を含むことができる。抗真菌成分の例としては、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、テルビナフィン、フルコナゾール、ケトコナゾール及びアンホテリシンが挙げられる。
【００６０】
口腔痛の場合、ゲル又は液体は、ベンゾカイン、リドカイン又は他の麻酔薬の１種以上を含むことができる。
【００６１】
口腔癌の場合、ゲル又は液体は、局所抗癌剤を含むことができる。
【００６２】
口臭、歯肉炎及び歯周炎の場合、ゲル又は液体は、プロバイオティック細菌、抗歯垢成分又は抗生物質を含むことができる。歯肉疾患及び口臭の両方のためのプロバイオティック細菌の好適な種としては、ラクトバチルス・ロイテリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｒｅｕｔｅｒｉ）、ラクトバチルス・サリバリウス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）及びラクトバチルス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｂｒｅｖｉｓ）並びにビフィズス菌が挙げられる。
【００６３】
好ましい使用法は、口腔内層表面にゲル又は液体の薄いコーティングを１日につき可能な限り長時間にわたって維持するのに十分である。唇に塗布すると、ゲル又は液体は、乾燥唇を効果的に緩和することもできる。
【００６４】
又は、ゲルは、歯間で潰されて、各歯の基部を包囲するように残されて、（複数の）有効成分、例えばキシリトール又はプロバイオティック細菌をゆっくり放出する。これは、唾液流量が最も少なく、有効成分の放出及び残存の持続時間を最長にする就寝時に行うと、最も効果的にすることができる。
【００６５】
ゲルの利点を延長するために、ゲルがゆっくりと徐々に出現することができる下唇又は下頬又は上頬へのゲルの小塊の配置が有用であることが、一部の使用者によって見出された。これは就寝中にゲルを補充する必要性を低減すために、就寝中にとりわけ有用な可能性がある。歯科矯正器具装着者は、とりわけ就寝中に、ゲルが経時的に広がり出てくる小型リザーバを形成するその器具内の隙間に、ゲルを潰し入れることができる。
【実施例】
【００６６】
以下の実施例は例示目的で与えるものであり、本発明を限定するものではない。
使用例
実施例１
【００６７】
水分活性０．６を有する脂質系組成物
本実施例は、０．７未満の水分活性を有する脂質系組成物の例示的な処方を示す。
【００６８】
【表２】
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【００６９】
【表３】
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【００７０】
具体的な実施形態が例示の目的で本明細書に記載されているが、本発明の要旨及び範囲から逸脱することなく、様々な改変が行われることは、上述のことから認識される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外によっては限定されない。
【国際調査報告】
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