(57)【要約】  本発明は、乾燥粉末吸入器の不可欠な構成要素であり、ポリマー材料及び平坦なアルミニウムホイルから作製されている、少なくとも２つの層を含むベースシート及びカバーシートから構成されているブリスターであって、吸入製剤を貯蔵するために使用されている空洞が、５〜１９．８ｍｍ３の容積範囲にあり、空洞が２５〜１００％まで充填されている、ブリスターに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥粉末吸入器の不可欠な構成要素であり、ポリマー材料から作製され、平坦なアルミニウムフォリオから形成されている、少なくとも２つの層を含むベースシート及びカバーシートから構成されているブリスターであって、吸入製剤を貯蔵するために使用されている空洞が、５〜１９．８ｍｍ３の容積範囲にあり、空洞が２５〜１００％まで充填されている、ブリスター。
【請求項２】
前記空洞が、１０〜１９．８ｍｍ３の容積範囲にあり、好ましくは１５〜１９．７ｍｍ３の容積範囲にある、請求項１に記載のブリスター。
【請求項３】
前記容積を有する前記空洞が、３０〜１００％まで、好ましくは３０〜７０％まで、より好ましくは４０〜６０％まで充填されている、請求項１又は２に記載のブリスター。
【請求項４】
吸入製剤を貯蔵するために使用されている前記空洞に、約３〜６ｍｇの前記製剤が充填されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載のブリスター。
【請求項５】
前記ブリスターがストリップ状である、請求項１に記載のブリスター。
【請求項６】
前記ベースシート及びカバーシートの両方に存在している前記ポリマー層を作製するために使用される前記ポリマー材料が、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、酢酸ビニル、ポリブチルメタクリレート、塩化ビニル共重合体、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、オルトフタルアルデヒド（ＯＰＡ）又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のブリスター。
【請求項７】
前記ブリスターストリップの前記カバーシートに使用されているアルミニウムホイルが、５〜４０μｍ、好ましくは１０〜３０μｍの厚さ範囲にある、請求項１に記載のブリスター。
【請求項８】
前記ブリスターストリップの前記ベースシートに使用されているアルミニウムホイルが、３０〜６０μｍ、好ましくは３５〜５５μｍの厚さ範囲にある、請求項１に記載のブリスター。
【請求項９】
前記ブリスターストリップの前記カバーシートに使用されている前記ポリマー層が、１０〜５０μｍ、好ましくは１５〜３５μｍの厚さ範囲にある、請求項１に記載のブリスター。
【請求項１０】
前記ポリマー層を作製するために使用される前記ポリマー材料が、好ましくはポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）である、請求項６又は９に記載のブリスター。
【請求項１１】
前記ブリスターストリップの前記ベースシートに使用されている前記ポリマー層が、１０〜４０μｍ、好ましくは１５〜３５μｍの厚さ範囲にある、請求項１に記載のブリスター。
【請求項１２】
前記ポリマー層を作製するために使用される前記ポリマー材料が、好ましくはオルトフタルアルデヒド（ＯＰＡ）である、請求項６又は１１に記載のブリスター。
【請求項１３】
前記ブリスターストリップの前記ベースシートに使用され、８０〜１２０μｍ、好ましくは９０〜１１０μｍの厚さ範囲にある、別のポリマー層をさらに含む、請求項１に記載のブリスター。
【請求項１４】
前記ポリマー層を作製するために使用される前記ポリマー材料が、好ましくはポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）である、請求項６又は１３に記載のブリスター。
【請求項１５】
臭化チオトロピウム及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、吸入製剤を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のブリスター。
【請求項１６】
臭化チオトロピウムが、全組成物の０．２５〜０．７５重量％の量で存在しており、好ましくは臭化チオトロピウムが、全組成物の０．３５〜０．４５重量％である、請求項１５に記載のブリスター。
【請求項１７】
少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤がラクトース一水和物である、請求項１５に記載のブリスター。
【請求項１８】
ラクトース一水和物が、全組成物の９８．００〜９９．９９重量％の量で存在しており、好ましくはラクトース一水和物が、全組成物の９９．００〜９９．９９重量％である、請求項１８に記載のブリスター。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、乾燥粉末吸入器の不可欠な構成要素であり、ポリマー材料から作製され、平坦なアルミニウムフォリオ（ｆｏｌｉｏ）から形成されている、少なくとも２つの層を含むベースシート及びカバーシートから構成されているブリスターであって、吸入製剤を貯蔵するために使用されている空洞が、５〜１９．８ｍｍ３の容積範囲にあり、空洞が２５〜１００％まで充填されている、ブリスターに関する。
【０００２】
［発明の背景］
喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、米国において３，０００万人を超える人々に影響を及ぼす。これらの状態が毎年１００，０００を超える人々の死因になっている。肺への空気の流れの妨害は、これらの気道疾患それぞれの特徴であり、治療に使用される薬剤は、多くの場合類似している。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、慢性気管支炎及び肺気腫を包含する広範な慢性肺疾患である。ＣＯＰＤの原因は、完全には分かっていない。経験によれば、慢性気管支炎及び肺気腫の最も重要な原因は、喫煙であることが示されている。大気汚染及び職業性被曝もまた、特に喫煙と組み合わさると、一因となる場合がある。遺伝もまた、アルファ１抗トリプシン欠損のため、一部の肺気腫の症例の原因である。
【０００３】
経口吸入経路による喘息薬の投与は、作用発現が迅速かつ予測可能であること、費用対効果に優れていること、及び使用者にとって快適性が高いことなどの利点が得られることから、今日非常に注目されている。乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、名目用量範囲、すなわち１回の吸入で投与できる活性物質の量に関して、柔軟性をもつことから、他の吸入器と比較して、投与器具として特に関心を引いている。
【０００４】
乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、その使いやすさと医学的効能のためにますます普及している。ＤＰＩは、２つの主要なカテゴリ、バルク式デバイス及び事前計量式デバイスに分けることができる。事前計量式デバイスは、使用者に対し正確な用量を計量する、製品及びプロセスを制御する能力により、ますます市場シェアを獲得している。用量が事前計量されたＤＰＩは、このことから、吸入器内部で粉末用量を計量するバルク式吸入器よりも信頼性が高い。事前計量式ＤＰＩにより、用量の計測という決定的なステップが、医薬製造プロセスへと移っている。
【０００５】
抗コリン剤、例えば、チオトロピウム、特に臭化チオトロピウムは、有効な気管支拡張剤である。これらの薬剤は、比較的発現が速く、作用持続時間が長く、特に臭化チオトロピウムは、最大２４時間活性であることもある。抗コリン剤は、ＣＯＰＤの主要な可逆的構成要素である平滑筋のコリン作動性迷走神経緊張を低減する。抗コリン剤は、臨床試験において非常にわずかな副作用を引き起こすことが示されており、口腔乾燥及び便秘がおそらく最も一般的な症状である。喘息及びＣＯＰＤを正確に診断することは多くの場合非常に困難であり、両方の障害が共存することがあるため、呼吸困難をもたらす、一時的な又は持続性の気管支閉塞を患っている患者を、少ないが効率的な用量の長時間作用する抗コリン剤、好ましくは臭化チオトロピウムで治療することは、副作用が少ないので、有利である。
【０００６】
臭化チオトロピウムは欧州特許出願公開第４１８７１６号から知られており、式Ｉで示される以下の化学構造を有する。臭化チオトロピウムは、高い効能があること、及び持続時間が長いことから、好ましい抗コリン作用薬である。しかしながら、チオトロピウムは、従来技術のＤＰＩを使用して、用量有効性に関して許容できる性能を提供するために、乾燥粉末形態で製剤化することが困難である。用量有効性は、乾燥粉末吸入器から安定したかつ高い微粒子用量（ＦＰＤ）を送達することに大きく依存する。できるだけ正確に使用者に対する投与量を維持すること、経時的に安定した有効性を維持すること、及び通常の貯蔵中に薬剤用量が劣化しないことも重要である。
【化１】
2019500916.tif 000002
【０００７】
純粋な形態のチオトロピウムは強力な薬物であり、それゆえ、好ましい用量形成及び充填方法に適合するために、チオトロピウムを、許容される賦形剤と選択された比率（複数可）で混合することによって、用量形成ステップの前に希釈する。例えば、賦形剤との混合物中にチオトロピウムを含有する吸入粉末、粉末製造の方法、粉末及び粉末用のカプセルの使用に関する詳細は、国際公開第０２／３０３８９号、Ｂｅｃｈｔｏｌｄ−Ｐｅｔｅｒｓら、において研究することができる。例えば、はるかに多量の賦形剤を含む、非常に少量のチオトロピウムの製剤を製造するためには、最終的な、安定した堅牢な製造方法を与えるために、特別な注意を必要とする。
【０００８】
使用する医薬物質の有効性がチオトロピウムのように非常に高く、それぞれ個々の用量ごとに少量のみが必要とされる場合、賦形剤は、吸入用粉末に特に必要である。チオトロピウムの量が非常に少ない（例えば、＜１：賦形剤の量１００）、チオトロピウム及び賦形剤の製剤を調製する。この場合、活性物質を希釈して、流動性及び計量の良好な精度を達成することが望ましい。さらに、効果的な吸入を達成するために、単回用量の乾燥粉末吸入器で使用するために調製された、ブリスターストリップに含有される乾燥粉末製剤の安定性を維持すること及び凝集を防止することが、考慮されるべきである。
【０００９】
その方法の欠点の１つは、所望の流動性を達成するために、製剤に多量の賦形剤を添加しなければならないことである。多量の賦形剤のために、吸入用粉末の特性は、賦形剤の選択によって決定的に影響を受ける。さらに、投与目的のために使用される吸入器に充填される正確な計量用量は、吸入用量の保持及びある程度の効率的な脱凝集のような、予測損失に対する調整を行わなければならない。
【００１０】
チオトロピウムは、感湿性のために、使用中の安定性を維持するという課題があることが、当業界では知られている。ゼラチンカプセル又はブリスターへの従来の包装は、低い性能を示し、使用中の安定性が短期間である。
【００１１】
強力なチオトロピウムを希釈し、乾燥粉末製剤の流動性を用量形成プロセスに許容されるものとし、送達される用量を最適化し、安定した有効性を維持するために、改善の必要性が依然として存在する。
【００１２】
［発明の説明］
本発明は、乾燥粉末吸入器の不可欠な構成要素であり、ポリマー材料から作製され、平坦なアルミニウムフォリオから形成されている、少なくとも２つの層を含むベースシート及びカバーシートから構成されているブリスターであって、吸入製剤を貯蔵するために使用されている空洞が、５〜１９．８ｍｍ３の容積範囲にあり、空洞が２５〜１００％まで充填されている、ブリスターに関する。
【００１３】
好ましい実施形態では、空洞は、好ましくは１０〜１９．８ｍｍ３の容積範囲にあり、より好ましくは１５〜１９．７ｍｍ３の範囲にある。
【００１４】
別の好ましい実施形態では、上記容積を有する空洞は、好ましくは３０〜１００％まで、より好ましくは３０〜７０％まで、最も好ましくは４０〜６０％まで充填されている。
【００１５】
本発明では、ブリスター空洞が減少し、空洞充填率が増加する。この結果、すべてのブリスター空洞のスペースが減少し、チオトロピウムの空気への曝露が低減する。吸入用粉末は、このより小さい空洞内で湿気から保護されているので、安定性が改善される。
【００１６】
一実施形態では、吸入製剤を貯蔵するために使用される空洞には、約３〜６ｍｇの製剤が充填されている。
【００１７】
この実施形態によれば、ブリスターはストリップ状である。このブリスターは、２枚のシートを備えている。ブリスターストリップのカバーシート及びベースシートは、ポリマー層、アルミニウムホイルのような少なくとも２つの層からなる。
【００１８】
本発明によれば、ベースシート及びカバーシートの両方に存在しているポリマー層を作製するために使用されるポリマー材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、酢酸ビニル、ポリブチルメタクリレート、塩化ビニル共重合体、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、オルトフタルアルデヒド（ＯＰＡ）又はそれらの混合物からなる群から選択される。
【００１９】
本発明によれば、ブリスターストリップのカバーシート及びベースシートの両方にアルミニウムホイルを使用して、高い湿度及びガスからの保護を実現する。これらの層は、ブリスター空洞に貯蔵されている、湿度感受性乾燥粉末製剤の安定性についての保護を実現するのに十分な厚さを有していなければならない。
【００２０】
本実施形態によれば、ブリスターストリップのカバーシートに使用されているアルミニウムホイルは、５〜４０μｍ、好ましくは１０〜３０μｍの厚さ範囲にある。
【００２１】
別の実施形態では、ブリスターストリップのベースシートに使用されているアルミニウムホイルは、３０〜６０μｍ、好ましくは３５〜５５μｍの厚さ範囲にある。
【００２２】
本発明によるブリスターストリップのカバーシート及びベースシートに含有されているポリマー層は、同一のポリマー又は異なるポリマーのいずれかにより作製されてもよい。これらのポリマー層の厚さは、使用されるポリマー物質のタイプ及びその性質に依存する。
【００２３】
本実施形態によれば、ブリスターストリップのカバーシートに使用されているポリマー層は、使用されるポリマーのタイプにより、１０〜５０μｍ、好ましくは１５〜３５μｍの厚さ範囲にある。ポリマー層を作製するために使用されるポリマー材料は、好ましくはポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）である。
【００２４】
別の実施形態では、ブリスターストリップのベースシートに使用されているポリマー層は、使用されるポリマーのタイプにより、１０〜４０μｍ、好ましくは１５〜３５μｍの厚さ範囲にある。ポリマー層を作製するために使用されるポリマー材料は、好ましくはオルトフタルアルデヒド（ＯＰＡ）である。
【００２５】
一実施形態では、ブリスターストリップのベースシートに使用されている別のポリマー層は、使用されるポリマーのタイプにより、８０〜１２０μｍ、好ましくは９０〜１１０μｍの厚さ範囲にある。ポリマー層を作製するために使用されるポリマー材料は、好ましくはポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）である。
【００２６】
さらに、ブリスターストリップに配置されているブリスターは、任意の形状でもよく、ポリマー層は、成形された空洞を形成する。
【００２７】
アルミニウムホイルが、静電気力によって、乾燥粉末製剤の一部を空洞の内側層に接着させ、したがって投薬が制御されなくなってしまうという事実のために、乾燥粉末製剤と接触している前記ブリスターストリップのブリスター空洞の内側層は、ポリマー層である。
【００２８】
一態様では、本発明は、チオトロピウムを含有し、ブリスターから吸入される乾燥粉末製剤を提供する。別の態様では、本発明は、チオトロピウムを含有し、有効かつ安定した方法で、制御された乾燥粉末製剤の投与を行うことによって吸入される乾燥粉末製剤を提供する。
【００２９】
別の態様では、本発明は、チオトロピウムを含有し、効果的で、衛生的で、使い易い方法で吸入される乾燥粉末製剤を提供する。
【００３０】
本発明によれば、乾燥粉末吸入器の不可欠な構成要素であるブリスターは、チオトロピウム又は許容されるその塩、溶媒和物、水和物及び、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、吸入製剤を含有する。
【００３１】
本発明によれば、チオトロピウム又は許容される塩、溶媒和物、水和物を含む吸入製剤は、臭化チオトロピウムである。
【００３２】
好ましい実施形態では、ブリスターは、臭化チオトロピウム及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、吸入製剤を含有する。本発明によれば、前記乾燥粉末製剤は、０．０２〜０．０３ｍｇの範囲の量の臭化チオトロピウムを含む。
【００３３】
この実施形態によれば、臭化チオトロピウムの量は、全組成物の０．２５〜０．７５重量％の量で存在しており、好ましくは臭化チオトロピウムの量は、全組成物の０．３５〜０．４５重量％である。
【００３４】
特に高い有効性を有する活性物質では、所望の治療効果を達成するために、単回用量当たりほんの少量の活性物質が必要とされるだけである。このような場合、吸入用粉末を調製するために、活性物質を好適な賦形剤で希釈しなければならない。多量の賦形剤のために、賦形剤の選択が、吸入用粉末の特性に決定的に影響を与える。しかしながら、良好な流動特性は、個々の用量の製剤を包装し、分割する場合、例えば、粉末吸入用のカプセルを製造する場合、又は患者が複数回投与吸入器を使用する前に個々の用量を計量している場合、高精度の計量のための前提条件である。活性物質の吸入可能な割合という用語は、呼吸で吸入すると肺の分枝に深く運ばれる、吸入用粉末の粒子を意味する。
【００３５】
本発明によれば、チオトロピウムを含む吸入製剤は、単糖類、二糖類、ポリラクチド、オリゴ糖及び多糖類、ポリアルコール、グルコース、アラビノース、ラクトース、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、サッカロース、マルトース、デキストラン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム又はそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００３６】
特定の賦形剤は、ラクトースである。チオトロピウム粉末の感湿性に関する本発明者らの知見では、チオトロピウムを含む製剤に含めるために選択される前に、提案された賦形剤の機能にかかわらず、提案されたどんな賦形剤でも、その耐湿気特性が適切でなければならない。用量形成後、賦形剤は、混合粉末の用量を封入した容器内に多量の水を放出し、含まれている活性粉末に悪影響を及ぼすことがあり、これにより、得られる微粒子用量（ＦＰＤ）が、用量形成後に急速に劣化する。
【００３７】
したがって、チオトロピウムと混合される賦形剤は、物質が、貯蔵中の周囲条件の通常の変化にかかわらず、製品の貯蔵寿命の間、活性薬剤微粒子用量（ＦＰＤ）に悪影響を及ぼさないという意味で、良好な耐湿気品質を有する、許容される賦形剤の中から、主に選択されなければならない。好適な「乾燥」賦形剤としては、上記の群におけるものが挙げられる。
【００３８】
好ましい実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤は、ラクトース一水和物である。ラクトースが乾燥賦形剤として選択され、賦形剤は、好ましくは、チオトロピウムとの混合物中で使用されるラクトース一水和物である。賦形剤としてラクトースを選択する１つの理由は、低い、一定の水収着等温線を有するという、その固有の性質である。
【００３９】
類似の又はより低い収着等温線を有する賦形剤は、他の要求される品質が満たされていれば、使用のために考慮されてもよい。
【００４０】
用量形成、充填及び容器の密封の際の周囲条件は、厳重に制御するべきである。温度は、好ましくは２５℃未満であり、相対湿度は、好ましくは３５％Ｒｈ未満であるべきである。粉末製剤はまた、用量形成プロセス中に、できるだけ乾燥した状態に保つべきである。これらの予防措置を講じることにより、容器内には、用量とともに、感湿性物質及び微粒子用量（ＦＰＤ）の安定性を脅かさない程度に、非常に少ない、許容される量だけの水が封入されることが保証されるであろう。包装段階で、医薬品の定量の高微粒子用量（ＦＰＤ）として現れている、薬剤用量（例えばチオトロピウム）の元の微粒子画分（ＦＰＦ）は、高バリアシール容器内に保存される。したがって、事前計量された用量が乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）によって送達される場合、微粒子画分は、取扱い、貯蔵及び送達中の周囲条件の通常の変化によって、医薬品の貯蔵寿命の間、影響を受けない。
【００４１】
制御された耐湿気特性を有するチオトロピウムの製剤を開発するために、選択された賦形剤の化学的特性及び物理的特性に関する研究を、まず実施すべきである。収着等温線特性は、製剤がどのように、その周囲環境の異なる温度及び相対湿度に応答するかに関する情報を与えるであろう。１つの非常に重要な問題はまた、環境の乱れの後に賦形剤が定常状態に達するのに非常に長い時間がかかるという事実により組み込まれる、いくつかの賦形剤の「記憶」である。チオトロピウムを含む製剤用の好適な賦形剤は、ラクトース一水和物のような賦形剤である。ラクトース一水和物の等温線は、以下の３つの重要な特性を有する：
絶対水分量が少ない
相対湿度の変化後の、絶対水分量の変化が小さい
使用中の温度状況において非常に安定している。
【００４２】
絶対水分量が少ないことにより、賦形剤中に存在する水の総量が少ない場合、定常状態からの乱れが、チオトロピウム用量に大きな影響を与えないことを保証する。異なる相対湿度において絶対水分量の変化が小さいことにより、賦形剤が「記憶」を有さないこと、及び賦形剤が、高バリア容器に充填する前に、所定の相対湿度で容易に定常状態になることができることを保証する。温度安定性により、高バリアシール内の吸着及び脱着が、薬理活性成分（ＡＰＩ）にできるだけ影響を与えないことを保証する。
【００４３】
この実施形態によれば、ラクトース一水和物の量は、全組成物の９８．００〜９９．９９重量％の量で存在しており、好ましくはラクトース一水和物の量は、全組成物の９９．００〜９９．９９重量％である。
【００４４】
本発明によれば、前記乾燥粉末製剤は、２．９〜５．９ｍｇの範囲の量、好ましくは５．０〜５．２９ｍｇの範囲の量のラクトース一水和物を含む。
【００４５】
本発明においては、より少量の賦形剤を希釈のために使用し、所望の流動性を達成する。したがって、少量の賦形剤を用いるため、製剤の総量は減少する。加えて、より少量の賦形剤により、副作用が少なくなる。
【００４６】
本発明では、真空ドラム技術を、用量形成プロセスに使用する。この方法では、組成物を、別々の空洞に真空充填する。ドラムは、チオトロピウムを含むこの吸入用粉末特性に特化している。
【００４７】
実施例:臭化チオトロピウム乾燥粉末吸入器
【表１】
2019500916.tif 000003
【００４８】
製造プロセス：
ラクトース一水和物をガラス容器に秤量する。
シェーカー容器の壁に、ある量のラクトース一水和物を塗布する。
ラクトース一水和物及び臭化チオトロピウムを秤量し、シェーカー容器に加える。
ある量のラクトース一水和物をシェーカー容器に加え、３分間混合する。このプロセスを、再びラクトース一水和物を用いてさらに２回繰り返す。
得られた混合物を、１２５μｍ手篩を通して篩分けして、粒径の変化を起こさずに均質な混合物を得る。
混合物全体を同じシェーカー容器に再び取り込む。
篩からラクトース一水和物の残量を除去する。
混合物を、シェーカー容器を用いて１０５分間混合する。微粉化された活性物質の静電荷を減少させ、均質に混合するために、このプロセス中に「静電除去器」を使用する。
【００４９】
ブリスター充填プロセス：
ブリスター充填のために、真空ドラム技術用量形成プロセスを使用する。ブリスター空洞は１５〜１９．７ｍｍ３の容積範囲にあり、空洞は、真空ドラム技術用量形成プロセスよって、好ましくは４０〜６０％まで充填される。空洞に充填する粉末は、３〜６ｍｇの量である。
【００５０】
プロセス中の真空ドラム装置のパラメータは、
減圧：−５０〜４００ｍＢａｒ
ブロー圧：０．２〜２．０ｂａｒ
ドラム内クリーニング：０．５〜２．０ｂａｒ
用量分け速度：５〜３５回／分
シール温度：１４０〜２００℃
圧縮強度：１０〜３０ｋＮ
シール時間：２００〜６００ｍ秒
である。
【００５１】
最後に、ブリスターストリップを、サノヘラー（Ｓａｎｏｈａｌｅｒ）医療機器に巻きつける。
【国際調査報告】
2019500916.tif 000004
2019500916.tif 000005