(57)【要約】  本出願は、新規な置換インダゾール、その調製方法、疾患を治療および／または予防するための単独または組み合わせのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に子宮内膜症および子宮内膜症関連疼痛ならびに他の子宮内膜症関連症状、例えば月経困難症、性交疼痛症、排尿障害および排便障害、リンパ腫、関節リウマチ、脊椎関節炎（特に、乾癬性脊椎関節炎およびベクテレフ病）、エリテマトーデス、多発性硬化症、黄斑変性、COPD、痛風、脂肪肝肝炎、インスリン抵抗性、新生物疾患ならびに乾癬を治療および／または予防するための医薬品を製造するためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）の化合物
【化１】
2019507168.tif 000139
（式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、C（＝O）Rd、ヒドロキシル、またはC1〜C6−アルキルであり、C1〜C6−アルキル基は場合により、
ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、場合により一〜六フッ素置換されたC1〜C6−アルコキシまたはC3〜C7−シクロアルコキシ、場合によりRcによって同一にまたは異なって一〜三置換された4〜7員ヘテロシクロアルキル
によって同一にまたは異なって一または多置換されていてもよい、
あるいはR1は、C1〜C6−アルコキシであり、C1〜C6−アルコキシ基は場合により、
ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、場合により一〜四フッ素置換されたC3〜C7−シクロアルキル、場合により一〜五フッ素置換されたC1〜C6−アルコキシ、場合により一〜四フッ素置換されたC3〜C7−シクロアルコキシ、場合によりRcによって同一にまたは異なって一または多置換された4〜7員ヘテロシクロアルキル
によって同一にまたは異なって一または多置換されていてもよい、
あるいはR1は、C3〜C7−シクロアルキルオキシまたは4〜7員ヘテロシクロアルキルオキシであり、C3〜C7−シクロアルキルオキシおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルオキシは場合により、ヒドロキシル、フッ素、シアノ、C1〜C6−アルキルまたはC1〜C6−アルコキシによって同一にまたは異なって一または多置換されていてもよく；
RaはC1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、
C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはC3〜C7−シクロアルキルによって同一にまたは異なって一または多置換されていてもよく；
RbはC1〜C6−アルキルまたはC3〜C7−シクロアルキルである；
あるいはRaおよびRbは、窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノまたはC1〜C6−アルキルによって同一にまたは異なって一または二置換されていてもよい5員または6員複素環を形成し；
Rcはヒドロキシル、フッ素、塩素、シアノ、C1〜C4−アルキル、またはC1〜C4−アルコキシであり；
Rdは水素、C3〜C7−シクロアルキル、または場合によりヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C6−アルキルであり；
R2はR4によって一置換されていてもよく、R5によって一置換されていてもよい5員ヘテロアリールであるか、または
R2はR4によって一置換されていてもよく、R5によって同一にまたは異なって一または二置換されていてもよい6員ヘテロアリールであり；
R3は
【化２】
2019507168.tif 000140
（＊は基と分子の残りの結合部位を表す）
から選択される基であり；
R4は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C（＝O）OH、シアノ、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、C（＝O）Ra、N（H）C（＝O）Ra、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、S（＝O）Ra、S（＝O）2Ra、S（＝O）2NH2、S（＝O）2NHRaまたはS（＝O）2N（Ra）Rbであるか、
あるいはR4はC1〜C6−アルキルであり、C1〜C6−アルキルは場合により、1〜5個のフッ素原子によって置換されていてもよく、場合によりヒドロキシル、臭素、塩素、シアノ、C（＝O）OH、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、トリフルオロメトキシによって同一にまたは異なって一または二置換されていてもよく、
あるいはR4はC1〜C6−アルコキシであり、C1〜C6−アルコキシは場合により、1〜5個のフッ素原子によって置換されていてもよく、場合によりヒドロキシル、塩素、臭素、シアノ、C（＝O）OH、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、トリフルオロメトキシによって同一にまたは異なって一または二置換されていてもよく、
あるいはR4はC3〜C7−シクロアルキルであるか、またはC3〜C7−シクロアルキルオキシであり、C3〜C7−シクロアルキルおよびC3〜C7−シクロアルキルオキシは場合により、1〜4個のフッ素原子によって置換されていてもよく、場合によりヒドロキシル、塩素、臭素、シアノ、C（＝O）Rd、C（＝O）OH、C1〜C6−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシによって同一にまたは異なって一または二置換されていてもよく、
あるいはR4は4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、4〜7員ヘテロシクロアルキルは場合により1〜4個のフッ素原子によって置換されていてもよく、場合によりヒドロキシル、塩素、臭素、シアノ、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、C（＝O）Rd、C（＝O）OH、C1〜C6−アルキル、トリフルオロメチル、2，2，2−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはC1〜C4−アルコキシによって同一にまたは異なって一または二置換されていてもよく、
あるいはR4はフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは場合により、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、シアノ、C（＝O）OH、S（＝O）2−C1〜C4−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、N（H）C（＝O）Ra、C1〜C4−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはC1〜C4−アルキルによって同一にまたは異なって一〜二置換されていてもよく、C1〜C4−アルキルは場合によりフッ素によって一〜三置換されていてもよい；
R5は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、またはC1〜C6−アルキルであり、C1〜C6−アルキルは場合により、1〜5個のフッ素原子によって置換されていてもよい；
R6fは水素、フッ素、C（＝O）OH、C（＝O）NH2、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノ、またはC1〜C6−アルキルであり；
R6gは水素、フッ素、またはC1〜C6−アルキルである、あるいは
R6fおよびR6gは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C7−シクロアルキルを形成する、あるいは
R6fおよびR6gは、一緒になって、オキソ基であり；
R6hは水素、トリフルオロメチル、またはC1〜C6−アルキルであり；
R6iは水素またはC1〜C6−アルキルである、あるいは
R6hおよびR6iは、一緒になって、オキソ基であり；
R6jは水素、フッ素、NH2、N（H）Ra、N（Ra）Rb、C1〜C6−アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C4−アルコキシ、C（＝O）OH、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノメチル、トリフルオロメチルであり；
R6kは水素、フッ素、またはC1〜C6−アルキルであるか、あるいは
R6jおよびR6kは、炭素原子と一緒になって、C3〜C7−シクロアルキルを形成し；
R6lは水素またはメチルであり；
R6mは水素またはメチルであり；
Gは−CH2−または−CH2CH2−であり；
式R3a中のnは0、1または2であり、
式R3b中のnは1または2であり、
式R3c中のnは0または1であり；
zはNR7、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、S（＝O）（＝NH）から選択される基であり；
R7は水素、C（＝O）Re、C（＝O）ORa、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、S（＝O）2Ra、S（＝O）2NH2、S（＝O）2N（Ra）H、S（＝O）2N（Ra）Rb、S（＝O）2NHC（＝O）CH3、S（＝O）2NHC（＝O）CH2CH3、またはC1〜C6−アルキルであり、
C1〜C6−アルキルは場合により、フッ素原子によって一〜五置換されていてもよく、ヒドロキシル、塩素、臭素、シアノ、C（＝O）Ra、C（＝O）OH、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、モルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、C3〜C7−シクロアルキル、C1−C4−アルコキシ、またはC3〜C7−シクロアルコキシによって同一にまたは異なって一〜二置換されていてもよい；
あるいはR7はC3〜C7−シクロアルキルであり、C3〜C7−シクロアルキルは場合によりフッ素原子によって一〜四置換されていてもよく、場合によりヒドロキシル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはシアノによって同一にまたは異なって一〜二置換されていてもよい；
あるいはR7は炭素原子によって分子の残りに結合した4〜7員ヘテロシクロアルキルであるか、または場合によりフッ素原子によって一〜六置換されていてもよく、ヒドロキシル、塩素、臭素、シアノ、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、トリフルオロメチル、2，2，2−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロプロピルメチルによって同一にまたは異なって一〜三置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1〜C4−アルキルであり；
ReはC1〜C6−アルキルであり、C1〜C6−アルキルは場合により、ヒドロキシル、フッ素、塩素、シアノ、C（＝O）Ra、C（＝O）OH、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、またはC3〜C7−シクロアルコキシによって同一にまたは異なって一〜三置換されていてもよい、あるいは
ReはC3〜C7−シクロアルキルであり、C3〜C7−シクロアルキルは場合によりフッ素によって一〜四置換されていてもよく、場合によりヒドロキシルによって一置換されていてもよい）。
【請求項２】
R1がヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、および2−ヒドロキシプロパン−2−イル、好ましくは2−ヒドロキシプロパン−2−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2が、6位がC1〜C6−アルキルによって置換されたピリジン−2−イル基であり、C1〜C6−アルキルが場合により、最大5個のフッ素原子によって置換されていてもよい、あるいは
R2は、6位がシアノ、塩素、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、NH2、NH（C1〜C4−アルキル）、N（C1〜C4−アルキル）2、C1〜C4−アルコキシ、2，2，2−トリフルオロエトキシ、2−ヒドロキシプロパン−2−イル、モルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、またはピペラジン−1−イルによって置換されたピリジン−2−イル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R2が、6位がトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、2，2，2−トリフルオロエチル、1，1−ジフルオロエチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、塩素、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、NH2、NH（C1〜C4−アルキル）、N（C1〜C4−アルキル）2、C1〜C4−アルコキシ、2，2，2−トリフルオロエトキシ、2−ヒドロキシプロパン−2−イル、モルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、またはピペラジン−1−イルによって置換されたピリジン−2−イル基である、請求項１および３に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル、6−（ジフルオロメチル）ピリジン−2−イル、6−（1，1−ジフルオロエチル）ピリジン−2−イル、6−アミノピリジン−2−イル、および6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピリジン−2−イル、好ましくは6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イルである、請求項1および4に記載の化合物。
【請求項６】
R1がC（＝O）NH2、2−ヒドロキシプロパン−2−イル、またはメトキシであり、
R2が6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル、6−（ジフルオロメチル）ピリジン−2−イル、6−アミノピリジン−2−イル、4−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−2−イル、1−（ジフルオロメチル）−1H−ピラゾール−3−イルであり、
R3がテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル、（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル、または（3S）−1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イルである、
あるいは
R3がピペリジン−4−イル、1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−グリコロイルピペリジン−4−イル、1’−メチル−1，4’−ビピペリジン−4−イル、1−（アセチルスルファモイル）ピペリジン−4−イル、［2−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−4−イル、1−（オキセタン−3−イル）ピペリジン−4−イル、1−（2−ヒドロキシエチル）ピペリジン−4−イル、または1−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）ピペリジン−4−イルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
以下の通りの、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物：
（1）N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（2）N−［6−メトキシ−2−（ピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（3）N−｛6−メトキシ−2−［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（4）N−［6−メトキシ−2−（1−メチルピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（5）N−［2−（1−グリコロイルピペリジン−4−イル）−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（6）N−［6−メトキシ−2−（1’−メチル−1，4’−ビピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（7）N−［6−メトキシ−2−（1−スルファモイルピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（8）N−｛2−［1−（アセチルスルファモイル）ピペリジン−4−イル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（9）N−（2−｛1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−4−イル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（10）N−｛6−メトキシ−2−［1−（オキセタン−3−イル）ピペリジン−4−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（11）N−［2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（12）N−［6−メトキシ−2−（1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（13）N−｛2−［1−（2−ヒドロキシエチル）ピペリジン−4−イル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（14）rel−N−｛2−［（1R，4R，5S）−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（15）rel−N−｛2−［（1R，4R，5R）−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（16）N−［2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−6−ヒドロキシ−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（17）N−［6−（シクロプロピルメトキシ）−2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（18）rel−N−｛6−メトキシ−2−［（1R，4R，5S）−2−メチル−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（19）rel−N−｛6−メトキシ−2−［（1R，4R，5R）−2−メチル−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（20）N−［2−（1−イミノ−1−オキシドヘキサヒドロ−1λ4−チオピラン−4−イル）−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（異性体1）
（21）N−［2−（1−イミノ−1−オキシドヘキサヒドロ−1λ4−チオピラン−4−イル）−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（異性体2）
（22）N−［6−メトキシ−2−（5−オキソピロリジン−3−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（23）6−（ジフルオロメチル）−N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］ピリジン−2−カルボキサミド
（24）N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
（25）N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−2−メチル−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
（26）6−アミノ−N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］ピリジン−2−カルボキサミド
（27）2−イソプロピル−N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］ピリミジン−4−カルボキサミド
（28）6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］ピリジン−2−カルボキサミド
（29）N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロフラン−3−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（30）N−［6−クロロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（31）N−［6−クロロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（ジフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（32）N−［6−クロロ−2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
（33）メチル2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
（34）N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（35）メチル2−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
（36）N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（37）メチル2−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
（38）N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（39）メチル2−［（3S）−テトラヒドロチオフェン−3−イル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
（40）N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［（3S）−テトラヒドロチオフェン−3−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（41）N−｛2−［（3S）−1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル］−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（42）メチル2−（テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
（43）N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−（テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（44）N−［2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（45）メチル2−（ピペリジン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
（46）N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−（ピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（47）N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−4−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−2−カルボキサミド
（48）N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−3−（ピリジン−4−イル）−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド
（49）N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−3−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド
（50）N−［6−クロロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−4−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−2−カルボキサミド
（51）1−（ジフルオロメチル）−N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
（52）N−｛2−［1−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）ピペリジン−4−イル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（53）2−（ピペリジン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキサミド
（54）2−（ピペリジン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボン酸
（55）メチル2−（1−メチルピペリジン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
（56）2−［1−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）ピペリジン−4−イル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキサミド
（57）2−（1−メチルピペリジン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキサミド
（58）N−｛6−メトキシ−2−［1−（2−メトキシエチル）ピペリジン−4−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド。
【請求項８】
疾患を治療および／または予防するための請求項１から７のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物。
【請求項９】
新生物疾患、皮膚科学的疾患、婦人科疾患、心血管疾患、肺疾患、眼科学的疾患、神経疾患、代謝疾患、肝疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、および疼痛を治療および／または予防する方法に使用するための請求項１から７のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物。
【請求項１０】
リンパ腫、黄斑変性、乾癬、エリテマトーデス、多発性硬化症、COPD、痛風、NASH、肝線維症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脊椎関節炎および関節リウマチ、子宮内膜症および子宮内膜症関連疼痛ならびに他の子宮内膜症関連症状、例えば月経困難症、性交疼痛症、排尿障害および排便障害を治療および／または予防する方法に使用するための請求項１から７のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物。
【請求項１１】
急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛、好ましくは痛覚過敏、異痛症、関節炎（骨関節炎、関節リウマチおよび脊椎関節炎など）からの疼痛、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、術後疼痛、間質性膀胱炎からの疼痛、CRPS（複合性局所疼痛症候群）、三叉神経痛、前立腺炎からの疼痛、脊髄損傷によって引き起こされる疼痛、炎症誘発性疼痛、腰痛、がん疼痛、化学療法関連疼痛、HIV治療誘発性ニューロパチー、火傷誘発性疼痛および慢性疼痛を含む疼痛を治療および／または予防する方法に使用するための請求項１から７のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物。
【請求項１２】
医薬品を製造するための請求項１から７のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物の使用。
【請求項１３】
前記医薬品が新生物疾患、皮膚科学的疾患、婦人科疾患、心血管疾患、肺疾患、眼科学的疾患、神経疾患、代謝疾患、肝疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患および疼痛を治療および／または予防するために使用される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
リンパ腫、黄斑変性、乾癬、エリテマトーデス、多発性硬化症、COPD、痛風、NASH、肝線維症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脊椎関節炎および関節リウマチ、子宮内膜症および子宮内膜症関連疼痛ならびに他の子宮内膜症関連症状、例えば月経困難症、性交疼痛症、排尿障害および排便障害を治療および／または予防するための請求項１２および１３に記載の使用。
【請求項１５】
急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛、好ましくは痛覚過敏、異痛症、関節炎（骨関節炎、関節リウマチおよび脊椎関節炎など）からの疼痛、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、術後疼痛、間質性膀胱炎からの疼痛、CRPS（複合性局所疼痛症候群）、三叉神経痛、前立腺炎からの疼痛、脊髄損傷によって引き起こされる疼痛、炎症誘発性疼痛、腰痛、がん疼痛、化学療法関連疼痛、HIV治療誘発性ニューロパチー、火傷誘発性疼痛および慢性疼痛を含む疼痛を治療および／または予防するための請求項１２および１３に記載の使用。
【請求項１６】
不活性で、非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせて請求項１２から１３のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規な2−置換インダゾール、その調製方法、疾患を治療および／または予防するための新規な置換インダゾールの使用、ならびに疾患、特に増殖性疾患、例えば自己免疫疾患、代謝および炎症性疾患、例えば関節リウマチ、脊椎関節炎（特に、乾癬性脊椎関節炎およびベクテレフ病）、慢性閉塞性肺疾患（略語：COPD）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、痛風、メタボリックシンドローム、脂肪肝肝炎、インスリン抵抗性、子宮内膜症および炎症誘発性または慢性疼痛、およびリンパ腫を治療および／または予防するための医薬品を製造するためのその使用に関する。
【０００２】
本発明は、インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4（IRAK4）を阻害する一般式（I）の新規な2−置換インダゾールに関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトIRAK4（インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4）は、免疫系の活性化において重要な役割を果たしている。したがって、このキナーゼは、炎症抑制物質を開発するための重要な治療標的分子である。IRAK4は、多数の細胞によって発現され、TLR3を除くToll様受容体（TLR）、ならびにIL−1R（受容体）、IL−18R、IL−33RおよびIL−36Rからなるインターロイキン（IL）−1βファミリーの受容体のシグナル伝達を媒介する（JanewayおよびMedzhitov、Annu．Rev．Immunol．、2002；Dinarello、Annu．Rev．Immunol．、2009；FlanneryおよびBowie、Biochemical Pharmacology、2010）。
【０００４】
IRAK4ノックアウトマウスもIRAK4を欠く患者由来のヒト細胞も、TLR（TLR3を除く）およびIL−1βファミリーによる刺激に反応しない（Suzuki、Suzukiら、Nature、2002；Davidson、Currieら、The Journal of Immunology、2006；Ku、von Bernuthら、JEM、2007；Kim、Staschkeら、JEM、2007）。
【０００５】
TLRリガンドまたはIL−1βファミリーのリガンドとそれぞれの受容体の結合は、受容体へのMyD88［骨髄細胞分化一次応答遺伝子（88）］の動員および結合をもたらす。結果として、MyD88はIRAK4と相互作用し、キナーゼIRAK1またはIRAK2と相互作用し、これを活性化する活性複合体が形成される（Kollewe、Mackensenら、Journal of Biological Chemistry、2004；Preciousら、J．Biol．Chem．、2009）。この結果として、NF（核因子）−κBシグナル経路およびMAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）シグナル経路が活性化される（Wang、Dengら、Nature、2001）。NF−κBシグナル経路とMAPKシグナル経路の両方の活性化によって、異なる免疫過程に関連する過程がもたらされる。例えば、種々の炎症性シグナル分子および酵素（サイトカイン、ケモカインおよびCOX−2（シクロオキシゲナーゼ−2）など）の発現増加、ならびに炎症関連遺伝子（例えば、COX−2、IL−6（インターロイキン−6）、IL−8）のmRNA安定性増加がある（Holtmann、Enningaら、Journal of Biological Chemistry、2001；Datta、Novotnyら、The Journal of Immunology、2004）。さらに、これらの過程は、特定の細胞型、例えば、単球、マクロファージ、樹状細胞、T細胞およびB細胞の増殖および分化と関連し得る（Wan、Chiら、Nat Immunol、2006；McGettrickおよびJ．O’Neill、British Journal of Haematology、2007）。
【０００６】
種々の炎症性疾患の病態におけるIRAK4の中心的な役割は、野生型（WT）マウスと、IRAK4のキナーゼ不活性化形態を有する遺伝子組換え動物（IRAK4 KDKI）を直接比較することによって既に示されている。IRAK4 KDKI動物は、多発性硬化症、粥状動脈硬化、心筋梗塞およびアルツハイマー病の動物モデルで改善した臨床像を有する（Rekhter、Staschkeら、Biochemical and Biophysical Research Communication、2008；Maekawa、Mizueら、Circulation、2009；Staschke、Dongら、The Journal of Immunology、2009；Kim、Febbraioら、The Journal of Immunology、2011；Cameron、Tseら、The Journal of Neuroscience、2012）。さらに、動物モデルにおけるIRAK4の欠失は、全身性炎症の同時減少と共に抗ウイルス反応の改善によってウイルス誘発心筋炎から保護することが分かった（Valaperti、Nishiiら、Circulation、2013）。IRAK4の発現が、フォークト・小柳・原田症候群の程度と相関することも示されている（Sun、Yangら、PLoS ONE、2014）。さらに、全身性エリテマトーデス（SLE）の病因における主要な過程である、形質細胞様樹状細胞による免疫複合体媒介IFNα（インターフェロン−アルファ）産生に対するIRAK4の高い関連性が示されている（Chiangら、The Journal Immunology、2010）。さらに、このシグナル伝達経路は肥満に関連している（Ahmad，R．、P．Shihabら、Diabetology＆Metabolic Syndrome、2015）。
【０００７】
先天性免疫におけるIRAK4の本質的な役割と同様に、IRAK4が適応免疫の成分であるTh17T細胞と呼ばれるものの分化に影響するという暗示も存在する。IRAK4キナーゼ活性の非存在下では、WTマウスと比較して少ないIL−17産生T細胞（Th17T細胞）が生成される。IRAK4の阻害は、粥状動脈硬化、1型真性糖尿病、関節リウマチ、脊椎関節炎（特に、乾癬性脊椎関節炎およびベクテレフ病）、エリテマトーデス、乾癬、白斑、巨細胞性動脈炎、慢性炎症性腸疾患およびウイルス性疾患、例えばHIV（ヒト免疫不全ウイルス）、肝炎ウイルスの予防および／または治療を可能にする（Staschkeら、The Journal of Immunology、2009；Marquezら、Ann Rheum Dis、2014；Zambrano−Zaragozaら、International Journal of Inflammation、2014；Wangら、Experimental and Therapeutic Medicine、2015；Cicciaら、Rheumatology、2015）。
【０００８】
TLR（TLR3を除く）およびIL−1レポーターファミリーのMyD88媒介シグナルカスケードにおけるIRAK4の中心的な役割のために、IRAK4の阻害を、言及される受容体により媒介される疾患を予防および／または治療するために利用することができる。TLRならびにIL−1受容体ファミリーの成分は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、重症筋無力症、血管炎、例えばベーチェット病、多発性血管炎および巨細胞性動脈炎を伴う肉芽腫症、膵炎、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎および多発性筋炎、メタボリックシンドローム（例えば、インスリン抵抗性、高血圧、異常リポ蛋白血症および脂肪過多症を含む）、真性糖尿病（1型および2型）、糖尿病性腎症、骨関節炎、シェーグレン症候群および敗血症の病因に関与している（Yang、Tuzunら、J Immunol，2005；Candia、Marquezら、The Journal of Rheumatology、2007；Scanzello、Plaasら、Curr Opin Rheumatol、2008；Deng、Ma−Krupaら、Circ Res、2009；Roger、Froidevauxら、PNAS、2009；Devaraj、Tobiasら、Arterioscler Thromb Vasc Biol、2011；Kim、Choら、Clin Rheumatol、2010；Carrascoら、Clinical and Experimental Rheumatology、2011；Gambuzza、Licataら、Journal of Neuroimmunology、2011；Fresno、Archives Of Physiology And Biochemistry、2011；VolinおよびKoch、J Interferon Cytokine Res、2011；Akash、Shenら、Journal of Pharmaceutical Sciences、2012；GohおよびMidwood、Rheumatology、2012；Dasu、Ramirezら、Clinical Science、2012；Ouziel、Gustotら、Am J Patho、2012；RamirezおよびDasu、Curr Diabetes Rev、2012、Okiyamaら、Arthritis Rheum、2012；Chenら、Arthritis Research＆Therapy、2013；Holle、Windmollerら、Rheumatology（Oxford）、2013；Li、Wangら、Pharmacology＆Therapeutics、2013；Sedimbi、Hagglofら、Cell Mol Life Sci、2013；Caso、Costaら、Mediators of Inflammation、2014；Cordiglieri、Maroldaら、J Autoimmun、2014；Jialal、Majorら、J Diabetes Complications、2014；Kaplan、Yazganら、Scand J Gastroenterol、2014；Talabot−Ayeら、Cytokine、2014；Zong、Dorphら、Ann Rheum Di、2014；Ballak、Stienstraら、Cytokine、2015；Timper、Seeligら、J Diabetes Complications、2015）。乾癬、アトピー性皮膚炎、キンドラー症候群、水疱性類天疱瘡、アレルギー性接触皮膚炎、円形脱毛症、化膿性汗腺炎および尋常性ざ瘡などの皮膚疾患は、IRAK4媒介TLRシグナル伝達経路またはIL−1Rファミリーに関連している（Schmidt、Mittnachtら、J Dermatol Sci、1996；Hoffmann、J Investig Dermatol Symp Proc、1999；Gilliet、Conradら、Archives of Dermatology、2004；Niebuhr、Langnickelら、Allergy、2008；Miller、Adv Dermatol、2008；Terhorst、Kalaliら、Am J Clin Dermatol、2010；Viguier、Guigueら、Annals of Internal Medicine、2010；Cevikbas、Steinhoff、J Invest Dermatol、2012；Minkis、Aksentijevichら、Archives of Dermatology、2012；Dispenza、Wolpertら、J Invest Dermatol、2012；Minkis、Aksentijevichら、Archives of Dermatology、2012；Gresnigtおよびvan de Veerdonk、Seminars in Immunology、2013；Selway、Kurczabら、BMC Dermatology、2013；Sedimbi、Hagglofら、Cell Mol Life Sci、2013；Wollina、Kochら、Indian Dermatol Online、2013；Foster、Baliwagら、The Journal of Immunology、2014）。
【０００９】
肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、間質性肺疾患（ILD）、サルコイドーシスおよび肺高血圧症などの肺疾患も、種々のTLR媒介シグナル経路との関連を示す。肺疾患の発病は、伝染病的に媒介されるまたは非伝染病的に媒介される過程であり得る（Ramirez Cruz、Maldonado Bernalら、Rev Alerg Mex、2004；Jeyaseelan、Chuら、Infection and Immunity、2005；Seki、Tasakaら、Inflammation Research、2010；Xiang、Fanら、Mediators of Inflammation、2010；Margaritopoulos、Antoniouら、Fibrogenesis＆Tissue Repair、2010；Hilberath、Carloら、The FASEB Journal、2011；Nadigel、Prefontaineら、Respiratory Research、2011；KovachおよびStandiford、International Immunopharmacology、2011；Bauer、Shapiroら、Mol Med、2012；Deng、Yangら、PLoS One、2013；Freeman、Martinezら、Respiratory Research、2013；Dubaniewicz，A．、Human Immunology、2013）。TLRおよびIL−1Rファミリーメンバーはまた、アレルギー、ベーチェット病、痛風、エリテマトーデス、成人スティル病、心膜炎および慢性炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病など）、移植片拒絶反応および移植片対宿主反応などの他の炎症性疾患の発病に関与するので、ここで、IRAK4の阻害は適切な予防的および／または治療的アプローチとなる（Liu−Bryan、Scottら、Arthritis＆Rheumatism、2005；Piggott、Eisenbarthら、J Clin Inves、2005；Christensen、Shupeら、Immunity、2006；Cario、Inflammatory Bowel Diseases、2010；Nickerson、Christensenら、The Journal of Immunology、2010；Rakoff−Nahoum、Haoら、Immunity、2006；Heimesaat、Fischerら、PLoS ONE、2007；Heimesaat、Nogaiら、Gut、2010；Kobori、Yagiら、J Gastroenterol、2010；Schmidt、Raghavanら、Nat Immunol、2010；Shi、Mucsiら、Immunological Reviews、2010；LeventhalおよびSchroppel、Kidney Int、2012；Chen、Linら、Arthritis Res Ther、2013；Hao、Liuら、Curr Opin Gastroenterol、2013；KreiselおよびGoldstein、Transplant International、2013；Li、Wangら、Pharmacology＆Therapeutics、2013；Walsh、Carthyら、Cytokine＆Growth Factor Reviews、2013；Zhu、Jiangら、Autoimmunity、2013；YapおよびLai、Nephrology、2013；Vennegaard、Dyring−Andersenら、Contact Dermatitis、2014；D’Elia、Brucatoら、Clin Exp Rheumatol、2015；Jain、Thongprayoonら、Am J Cardiol．、2015；Li、Zhangら、Oncol Rep．、2015）。
【００１０】
TLRおよびIL−1Rファミリーによって媒介される婦人科疾患、例えば腺筋症、月経困難症、性交疼痛症および子宮内膜症、特に子宮内膜症関連疼痛および他の子宮内膜症関連症状、例えば月経困難症、性交疼痛症、排尿障害および排便障害は、IRAK4阻害剤の予防的および／または治療的使用によって正の影響を受け得る（Akoum、Lawsonら、Human Reproduction、2007；Allhorn、Boingら、Reproductive Biology and Endocrinology、2008；Lawson、Bourcierら、Journal of Reproductive Immunology、2008；Sikora、Mielczarek−Palaczら、American Journal of Reproductive Immunology、2012；Khan、Kitajimaら、Journal of Obstetrics and Gynaecology Research、2013；Santulli、Borgheseら、Human Reproduction、2013）。IRAK4阻害剤の予防的および／または治療的使用はまた、粥状動脈硬化に対して正の影響を及ぼすこともできる（Seneviratne、Sivagurunathanら、Clinica Chimica Acta、2012；Falck−Hansen、Kassiteridiら、International Journal of Molecular Sciences、2013；Sedimbi、Hagglofら、Cell Mol Life Sci、2013）。
【００１１】
既に挙げた疾患に加えて、IRAK4媒介TLR過程は、網膜虚血、角膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎、黄斑変性およびブドウ膜炎などの眼疾患の発病において記載されている（KaarnirantaおよびSalminen、J Mol Med（Berl）、2009；SunおよびPearlman、Investigative Ophthalmology＆Visual Science、2009；RedfernおよびMcDermott、Experimental Eye Research、2010；Kezic、Taylorら、J Leukoc Biol、2011；Chang、McCluskeyら、Clinical＆Experimental Ophthalmology、2012；Guo、Gaoら、Immunol Cell Biol、2012；Lee、Hattoriら、Investigative Ophthalmology＆Visual Science、2012；Qi，Zhaoら、Investigative Ophthalmology＆Visual Science、2014）。
【００１２】
IRAK4の阻害はまた、線維性疾患、例えば肝線維症、心筋炎、原発性胆汁性肝硬変、嚢胞性線維症のための適切な治療的手法である（Zhao、Zhaoら、Scand J Gastroenterol、2011；Benias、Gopalら、Clin Res Hepatol Gastroenterol、2012；Yang，L．およびE．Seki、Front Physiol、2012；Liu、Huら、Biochim Biophys Acta．、2015）。
【００１３】
IRAK4がTLR−およびIL−1Rファミリーによって媒介される疾患において有する重要な位置のおかげで、IRAK4阻害剤によって予防的および／または治療的様式で慢性肝臓疾患、例えば脂肪性肝炎および特に非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）および／または非アルコール性脂肪性肝炎を治療することが可能である（Nozaki、Saibaraら、Alcohol Clin Exp Res、2004；Csak，T．、A．Velayudhamら、Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol、2011；Miura、Kodamaら、Gastroenterology、2010；Kamari、Shaishら、J Hepatol、2011；Ye，Liら、Gut、2012；Roh、Seki、J Gastroenterol Hepatol、2013；Ceccarelli，S．、V．Nobiliら、World J Gastroenterol、2014；Miura、Ohnishi、World J Gastroenterol、2014；Stojsavljevic、Palcicら、World J Gastroenterol、2014）。
【００１４】
TLR媒介過程におけるIRAK4の中心的な役割のために、IRAK4の阻害はまた、心血管および神経疾患、例えば、心筋再灌流傷害、心筋梗塞、高血圧（Oyama、Blaisら、Circulation、2004；Timmers、Sluijterら、Circulation Research、2008；FangおよびHu、Med Sci Monit、2011；Bijani、International Reviews of Immunology、2012；Bomfim、Dos Santosら、Clin Sci（Lond）、2012；ChristiaおよびFrangogiannis、European Journal of Clinical Investigation、2013；ThompsonおよびWebb、Clin Sci（Lond）、2013；Hernanz、Martinez−Revellesら、British Journal of Pharmacology、2015；Frangogiannis、Curr Opin Cardiol、2015；Bomfim、Echemら、Life Sciences、2015）ならびにアルツハイマー病、脳卒中、頭蓋脳損傷、筋萎縮性側索硬化症（ALS）およびパーキンソン病（Brough、Tyrrellら、Trends in Pharmacological Sciences、2011；CartyおよびBowie、Biochemical Pharmacology、2011；Denes、Kitazawa、Chengら、The Journal of Immunology、2011；Lim、Kouら、The American Journal of Pathology、2011；BeraudおよびMaguire−Zeiss、Parkinsonism＆Related Disorders、2012；Denes、Wilkinsonら、Disease Models＆Mechanisms、2013；Noelker、Morelら、Sci．Rep．、2013；Wang、Wangら、Stroke、2013；Xiang、Chaoら、Rev Neurosci、2015；Lee、Leeら、J Neuroinflammation、2015）の治療および／または予防を可能にする。
【００１５】
急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛を含む掻痒および疼痛の場合、IRR4を介したTLR媒介シグナルおよびIL−1受容体ファミリー媒介シグナルの関与のために、IRAK4の阻害を通して言及される適応症において治療効果があると想定され得る。疼痛の例としては、痛覚過敏、異痛症、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、術後疼痛、間質性膀胱炎、CRPS（複合性局所疼痛症候群）、三叉神経痛、前立腺炎、脊髄損傷によって引き起こされる疼痛、炎症誘発性疼痛、腰痛、がん疼痛、化学療法関連疼痛、HIV治療誘発性ニューロパチー、火傷誘発性疼痛および慢性疼痛が挙げられる（Wolf、Livshitsら、Brain，Behavior，and Immunity、2008；Kim、Leeら、Toll−like Receptors：Roles in Infection and Neuropathology、2009；del Rey、Apkarianら、Annals of the New York Academy of Sciences、2012；Guerrero、Cunhaら、European Journal of Pharmacology、2012；Kwok、Hutchinsonら、PLoS ONE、2012；Nicotra、Loramら、Experimental Neurology、2012；ChopraおよびCooper、J Neuroimmune Pharmacol、2013；David、Ratnayakeら、Neurobiology of Disease、2013；Han、Zhaoら、Neuroscience、2013；LiuおよびJi、Pflugers Arch．、2013；Stokes、Cheungら、Journal of Neuroinflammation、2013；Zhao、Zhangら、Neuroscience、2013；Liu、Zhangら、Cell Research、2014；Park、Stokesら、Cancer Chemother Pharmacol、2014；Van der Watt、Wilkinsonら、BMC Infect Dis、2014；Won，K．A．、M．J．Kimら、J Pain、2014；Min、Ahmadら、Photochem Photobiol．、2015；Schrepf、Bradleyら、Brain Behav Immun、2015；Wong，L．、J．D．Doneら、Prostate、2015）。
【００１６】
これはいくつかの腫瘍学的疾患にもあてはまる。特定のリンパ腫、例えば、ABC−DLBCL（活性化B細胞びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）、マントル細胞リンパ腫およびワルデンシュトレーム病、ならびに慢性リンパ性白血病、黒色腫、膵臓腫瘍および肝細胞癌は、IRAK4阻害剤によって治療することができるMyD88の突然変異またはMyD88活性の変化によって特徴付けられる（Ngo、Youngら、Nature、2011；Puente、Pinyolら、Nature、2011；Ochi、Nguyenら、J Exp Med、2012；Srivastava、Gengら、Cancer Research、2012；Treon、Xuら、New England Journal of Medicine、2012；Choi、Kimら、Human Pathology、2013；（Liang、Chenら、Clinical Cancer Research、2013）。さらに、MyD88はras依存性腫瘍において重要な役割を果たすので、IRAK4阻害剤はその治療にも適している（Kfoury，A．、K．L．Corfら、Journal of the National Cancer Institute、2013）。言及される適応症がシグナル伝達経路に関連しているので、IRAK4の阻害を通した乳がん、卵巣癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肺がん、前立腺がんにおける治療効果もあると想定され得る（Szczepanski、Czystowskaら、Cancer Res、2009；Zhang、Heら、Mol Biol Rep、2009；Wang、Qianら、Br J Cancer Kim、2010；Joら、World J Surg Oncol、2012；Zhao、Zhang、ら；Front Immunol、2014；Chen、Zhaoら、Int J Clin Exp Pathol、2015）。
【００１７】
FCAS（家族性感冒自己炎症性症候群）、MWS（マックル−ウェルズ症候群）、NOMID（新生児発症性多臓器性炎症性疾患）およびCONCA（慢性乳児神経皮膚関節炎）症候群を含むCAPS（クリオピリン関連周期性症候群）；FMF（家族性地中海熱）、HIDS（高IgD症候群）、TRAPS（腫瘍壊死因子受容体1関連周期性症候群）、若年性突発性関節炎、成人発症型スティル病、アダマンティアデス−ベーチェット病、関節リウマチ、骨関節炎、乾性角結膜炎、PAPA症候群（化膿性関節炎、壊疽性膿皮症およびざ瘡）、シュニッツラー症候群およびシェーグレン症候群などの炎症性疾患はIL−1シグナル経路を遮断することによって治療され、それゆえ、ここでは、IRAK4阻害剤は言及される疾患の治療にも適している（Narayanan、Corralesら、Cornea、2008；Brenner、Ruzickaら、British Journal of Dermatology、2009；HendersonおよびGoldbach−Mansky、Clinical Immunology、2010；Dinarello、European Journal of Immunology、2011；Gul、Tugal−Tutkunら、Ann Rheum Dis、2012；Pettersson、Annals of MedicinePetterson、2012；Ruperto、Brunnerら、New England Journal of Medicine、2012；Nordstrom、Knightら、The Journal of Rheumatology、2012；Vijmasi、Chenら、Mol Vis、2013；Yamada、Arakakiら、Opinion on Therapeutic Targets、2013；de Koning、Clin Transl Allergy、2014）。IL−33RのリガンドであるIL−33は、特に急性腎不全の病因に関与しているので、予防および／または治療のためのIRAK4の阻害が適切な治療手法である（Akcay、Nguyenら、Journal of American Society of Nephrology、2011）。IL−1受容体ファミリーの成分は、心筋梗塞、様々な肺疾患、例えば喘息、COPD、特発性間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、肺線維症および急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に関与しているので、IRAK4の阻害を通した言及される適応症における予防的および／または治療的作用が期待される（Kang、Homerら、The Journal of Immunology、2007；Imaoka、Hoshinoら、European Respiratory Journal、2008；Couillin、Vasseurら、The Journal of Immunology、2009；Abbate、Kontosら、The American Journal of Cardiology、2010；Lloyd、Current Opinion in Immunology、2010；Pauwels、Brackeら、European Respiratory Journal、2011；Haenuki、Matsushitaら、Journal of Allergy and Clinical Immunology、2012；Yin、Liら、Clinical＆Experimental Immunology、2012；Abbate、Van Tassellら、The American Journal of Cardiology、2013；Alexander−Brettら、The Journal of Clinical Investigation、2013；Bunting、Shadieら、BioMed Research International、2013；Byers、Alexander−Brettら、The Journal of Clinical Investigation、2013；Kawayama、Okamotoら、J Interferon Cytokine Res、2013；Martinez−Gonzalez、Rocaら、American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology、2013；Nakanishi、Yamaguchiら、PLoS ONE、2013；Qiu、Liら、Immunology、2013；Li、Guabirabaら、Journal of Allergy and Clinical Immunology、2014；Saluja、Ketelaarら、Molecular Immunology、2014；Lugrin、Parapanovら、The Journal of Immunology、2015）。
【００１８】
先行技術は、多数のIRAK4阻害剤を開示している（例えば、Annual Reports in Medicinal Chemistry（2014）、49、117〜133参照）。
【００１９】
米国特許第8293923号明細書および米国特許出願公開第20130274241号明細書は、3−置換インダゾール構造を有するIRAK4阻害剤を開示している。2−置換インダゾールの記載はない。
【００２０】
国際公開第2013106254号パンフレットおよび国際公開第2011153588号パンフレットは2，3−二置換インダゾール誘導体を開示している。
【００２１】
国際公開第2007091107号パンフレットは、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するための2−置換インダゾール誘導体を記載している。5，6−二置換インダゾール誘導体は、国際公開第2007091107号パンフレットには開示されていない。
【００２２】
国際公開第2009024341号パンフレットは、殺虫剤としてのインダゾールを記載しており、これらは7位にさらなる置換基を有する。
【００２３】
国際公開第2013042137号パンフレットは、IRAK4阻害剤としてのベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンズイミダゾールを記載しており、これらの各々は2位にモルホリン基を有するが、炭素を介して2位に結合した環式置換基を有さない。国際公開第2013042137号パンフレットはインダゾールを記載していない。
【化１】
2019507168.tif 000002
【００２４】
国際公開第2015104688号パンフレットは、縮合6員および5員二環式複素芳香環系を有するさらなる二環式IRAK4阻害剤を報告している。これらの阻害剤は、窒素原子を介して二環系に結合した飽和窒素含有ヘテロシクリル環によって5員複素芳香環上で置換されている。二環系としてのインダゾールの記載はない。
【化２】
2019507168.tif 000003
【００２５】
国際公開第2015091426号パンフレットは、2位がカルボキサミド側鎖によって置換されたインダゾールを記載している。
【化３】
2019507168.tif 000004
【００２６】
インダゾールの2位に直接結合した環式置換基を有する化合物は開示されていない。
【００２７】
国際公開第2015104662号パンフレットは、以下の一般式：
【化４】
2019507168.tif 000005
（式中、R2はアルキルまたはシクロアルキル基である）
の2−置換インダゾールを開示している。2位にメチル、2−メトキシエチルおよびシクロペンチル基を有するインダゾールについての明白な記載がある（実施例1、4、7および76）。国際公開第2015104662号パンフレットには、インダゾールの2位に炭素原子を介して結合した複素環式飽和環を有する2−置換インダゾールについての記載はない。
【００２８】
国際公開第2015193846号パンフレットは、以下の一般式：
【化５】
2019507168.tif 000006
（式中、Z1およびZ2はそれぞれ、場合により置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である）の2−置換インダゾールを開示している。R2は水素、ハロゲン、アミノ基、または各場合で、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、アリールアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり得る。R2がメチル基であり、Z1および／またはZ2がヘタリール基であるインダゾール誘導体についての明白な記載があり、ここでは
−NH（C＝O）Z1−Z2−（R3）n置換基がインダゾール骨格の6位に結合している。5位に結合した−NH（C＝O）Z1−Z2−（R3）n置換基を有するインダゾール誘導体についての記載はない。国際公開第2015193846号パンフレットには、2位に炭素原子を介して結合した飽和複素環を有するインダゾール誘導体は記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２９】
【特許文献１】米国特許第8293923号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第20130274241号明細書
【特許文献３】国際公開第2013/106254号
【特許文献４】国際公開第2007/091107号
【特許文献５】国際公開第2009/024341号
【特許文献６】国際公開第2013/042137号
【特許文献７】国際公開第2015/104688号
【特許文献８】国際公開第2015/091426号
【特許文献９】国際公開第2015/104662号
【特許文献１０】国際公開第2015/193846号
【非特許文献】
【００３０】
【非特許文献１】Annual Reports in Medicinal Chemistry（2014）、49、117〜133
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
本発明によって対処される課題は、インターロイキン−1受容体関連キナーゼ−4（IRAK4）の阻害剤として作用する新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明は、一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物を提供する。
【化６】
2019507168.tif 000007
（式中、
R1はハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、C（＝O）Rd、ヒドロキシルまたはC1〜C6−アルキルであり、C1〜C6−アルキル基は場合により、
ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、場合により一〜六フッ素置換されたC1〜C6−アルコキシまたはC3〜C7−シクロアルコキシ、場合によりRcによって同一にまたは異なって一〜三置換された4〜7員ヘテロシクロアルキル
によって同一にまたは異なって一または多置換されていてもよい、
あるいはC1〜C6−アルコキシであり、C1〜C6−アルコキシ基は場合により、
ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、場合により一〜四フッ素置換されたC3〜C7−シクロアルキル、場合により一〜五フッ素置換されたC1〜C6−アルコキシ、場合により一〜四フッ素置換されたC3〜C7−シクロアルコキシ、場合によりRcによって同一にまたは異なって一または多置換された4〜7員ヘテロシクロアルキル
によって同一にまたは異なって一または多置換されていてもよい、
あるいはC3〜C7−シクロアルキルオキシまたは4〜7員ヘテロシクロアルキルオキシであり、C3〜C7−シクロアルキルオキシおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルオキシは場合により、ヒドロキシル、フッ素、シアノ、C1〜C6−アルキルまたはC1〜C6−アルコキシによって同一にまたは異なって一または多置換されていてもよく；
RaはC1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、
C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはC3〜C7−シクロアルキルによって同一にまたは異なって一または多置換されていてもよく；
RbはC1〜C6−アルキルまたはC3〜C7−シクロアルキルである；
あるいはRaおよびRbは、窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノまたはC1〜C6−アルキルによって同一にまたは異なって一または二置換されていてもよい5員または6員複素環を形成し；
Rcはヒドロキシル、フッ素、塩素、シアノ、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり；
Rdは水素、C3〜C7−シクロアルキルまたは場合によりヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C6−アルキルであり；
R2はR4によって一置換され、R5によって一置換された5員ヘテロアリールである、または
R2はR4によって一置換され、R5によって同一にまたは異なって一または二置換された6員ヘテロアリールであり；
R3は
【化７】
2019507168.tif 000008
（＊は基と分子の残りの結合部位を表す）
から選択される基であり；
R4は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C（＝O）OH、シアノ、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、C（＝O）Ra、N（H）C（＝O）Ra、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、S（＝O）Ra、S（＝O）2Ra、S（＝O）2NH2、S（＝O）2NHRaまたはS（＝O）2N（Ra）Rbである、
あるいはC1〜C6−アルキルであり、
C1〜C6−アルキルは場合により、1〜5個のフッ素原子によって置換されていてもよく、場合によりヒドロキシル、臭素、塩素、シアノ、C（＝O）OH、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、トリフルオロメトキシによって同一にまたは異なって一または二置換されていてもよい、
あるいはC1〜C6−アルコキシであり、
C1〜C6−アルコキシは場合により、1〜5個のフッ素原子によって置換されていてもよく、場合によりヒドロキシル、塩素、臭素、シアノ、C（＝O）OH、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、トリフルオロメトキシによって同一にまたは異なって一または二置換されていてもよい、
あるいはC3〜C7−シクロアルキルである、またはC3〜C7−シクロアルキルオキシであり、
C3〜C7−シクロアルキルおよびC3〜C7−シクロアルキルオキシは場合により、1〜4個のフッ素原子によって置換されていてもよく、場合によりヒドロキシル、塩素、臭素、シアノ、C（＝O）Rd、C（＝O）OH、C1〜C6−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシによって同一にまたは異なって一または二置換されていてもよい、
あるいは場合により1〜4個のフッ素原子によって置換されていてもよく、場合によりヒドロキシル、塩素、臭素、シアノ、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、C（＝O）Rd、C（＝O）OH、C1〜C6−アルキル、トリフルオロメチル、2，2，2−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはC1〜C4−アルコキシによって同一にまたは異なって一または二置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクロアルキルである、
あるいはフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは場合により、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、シアノ、C（＝O）OH、S（＝O）2−C1〜C4−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、N（H）C（＝O）Ra、C1〜C4−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはC1〜C4−アルキルによって同一にまたは異なって一〜二置換されていてもよく、C1〜C4−アルキルは場合によりフッ素によって一〜三置換されていてもよく；
R5は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C4−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはC1〜C6−アルキルであり、C1〜C6−アルキルは場合により、1〜5個のフッ素原子によって置換されていてもよく、
R6fは水素、フッ素、C（＝O）OH、C（＝O）NH2、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノまたはC1〜C6−アルキルであり；
R6gは水素、フッ素またはC1〜C6−アルキルである、あるいは
R6fおよびR6gは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C7−シクロアルキルを形成する、あるいは
R6fおよびR6gは、一緒になって、オキソ基であり；
R6hは水素、トリフルオロメチルまたはC1〜C6−アルキルであり；
R6iは水素またはC1〜C6−アルキルである、あるいは
R6hおよびR6iは、一緒になって、オキソ基であり；
R6jは水素、フッ素、NH2、N（H）Ra、N（Ra）Rb、C1〜C6−アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C4−アルコキシ、C（＝O）OH、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノメチル、トリフルオロメチルであり；
R6kは水素、フッ素またはC1〜C6−アルキルである、あるいは
R6jおよびR6kは、炭素原子と一緒になって、C3〜C7−シクロアルキルを形成し；
R6lは水素またはメチルであり；
R6mは水素またはメチルであり；
Gは−CH2−または−CH2CH2−であり；
式R3a中のnは0、1または2であり、
式R3b中のnは1または2であり、
式R3c中のnは0または1であり、
zはNR7、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、S（＝O）（＝NH）から選択される基であり；
R7は水素、C（＝O）Re、C（＝O）ORa、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、S（＝O）2Ra、S（＝O）2NH2、S（＝O）2N（Ra）H、S（＝O）2N（Ra）Rb、S（＝O）2NHC（＝O）CH3、S（＝O）2NHC（＝O）CH2CH3またはC1〜C6−アルキルであり、
C1〜C6−アルキルは場合により、フッ素原子によって一〜五置換されていてもよく、ヒドロキシル、塩素、臭素、シアノ、C（＝O）Ra、C（＝O）OH、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、モルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、C3〜C7−シクロアルキル、C1−C4−アルコキシまたはC3〜C7−シクロアルコキシによって同一にまたは異なって一〜二置換されていてもよい；
あるいは場合によりフッ素原子によって一〜四置換されていてもよく、場合によりヒドロキシル、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはシアノによって同一にまたは異なって一〜二置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキルである；
あるいは炭素によって分子の残りに結合した4〜7員ヘテロシクロアルキルである、または場合によりフッ素原子によって一〜六置換されていてもよく、ヒドロキシル、塩素、臭素、シアノ、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、トリフルオロメチル、2，2，2−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロプロピルメチルによって同一にまたは異なって一〜三置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1〜C4−アルキルであり；
ReはC1〜C6−アルキルであり、C1〜C6−アルキルは場合により、ヒドロキシル、フッ素、塩素、シアノ、C（＝O）Ra、C（＝O）OH、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはC3〜C7−シクロアルコキシによって同一にまたは異なって一〜三置換されていてもよい、あるいは
ReはC3〜C7−シクロアルキルであり、C3〜C7−シクロアルキルは場合によりフッ素によって一〜四置換されていてもよく、場合によりヒドロキシルによって一置換されていてもよい）。
【００３３】
本発明の一実施形態は、一般式（I）の化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物を包含する。
【化８】
2019507168.tif 000009
（式中、
R1はハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、C（＝O）Rd、ヒドロキシルまたはC1〜C6−アルキルであり、C1〜C6−アルキル基は場合により、
ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、場合により一〜六フッ素置換されたC1〜C6−アルコキシまたはC3〜C7−シクロアルコキシ、場合によりRcによって同一にまたは異なって一〜三置換された4〜7員ヘテロシクロアルキル
によって同一にまたは異なって一または多置換されていてもよい、
あるいはC1〜C6−アルコキシであり、C1〜C6−アルコキシ基は場合により、
ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、場合により一〜四フッ素置換されたC3〜C7−シクロアルキル、場合により一〜五フッ素置換されたC1〜C6−アルコキシ、場合により一〜四フッ素置換されたC3〜C7−シクロアルコキシ、場合によりRcによって同一にまたは異なって一または多置換された4〜7員ヘテロシクロアルキル
によって同一にまたは異なって一または多置換されていてもよい、
あるいはC3〜C7−シクロアルキルオキシまたは4〜7員ヘテロシクロアルキルオキシであり、C3〜C7−シクロアルキルオキシおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルオキシは場合により、ヒドロキシル、フッ素、シアノ、C1〜C6−アルキルまたはC1〜C6−アルコキシによって同一にまたは異なって一または多置換されていてもよく；
RaはC1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、
C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはC3〜C7−シクロアルキルによって同一にまたは異なって一または多置換されていてもよく；
RbはC1〜C6−アルキルまたはC3〜C7−シクロアルキルである；
あるいはRaおよびRbは、窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノまたはC1〜C6−アルキルによって同一にまたは異なって一または二置換されていてもよい5員または6員複素環を形成し；
Rcはヒドロキシル、フッ素、塩素、シアノ、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであり；
Rdは水素、C3〜C7−シクロアルキルまたは場合によりヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C6−アルキルであり；
R2はR4によって一置換され、R5によって一置換された5員ヘテロアリールである、または
R2はR4によって一置換され、R5によって同一にまたは異なって一または二置換された6員ヘテロアリールであり；
R3は
【化９】
2019507168.tif 000010
（＊は基と分子の残りの結合部位を表す）
から選択される基であり；
R4は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C（＝O）OH、シアノ、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、C（＝O）Ra、N（H）C（＝O）Ra、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、S（＝O）Ra、S（＝O）2Ra、S（＝O）2NH2、S（＝O）2NHRaまたはS（＝O）2N（Ra）Rbである、
あるいはC1〜C6−アルキルであり、
C1〜C6−アルキルは場合により、1〜5個のフッ素原子によって置換されていてもよく、場合によりヒドロキシル、臭素、塩素、シアノ、C（＝O）OH、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、トリフルオロメトキシによって同一にまたは異なって一または二置換されていてもよい、
あるいはC1〜C6−アルコキシであり、
C1〜C6−アルコキシは場合により、1〜5個のフッ素原子によって置換されていてもよく、場合によりヒドロキシル、塩素、臭素、シアノ、C（＝O）OH、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、トリフルオロメトキシによって同一にまたは異なって一または二置換されていてもよい、
あるいはC3〜C7−シクロアルキルである、またはC3〜C7−シクロアルキルオキシであり、
C3〜C7−シクロアルキルおよびC3〜C7−シクロアルキルオキシは場合により、1〜4個のフッ素原子によって置換されていてもよく、場合によりヒドロキシル、塩素、臭素、シアノ、C（＝O）Rd、C（＝O）OH、C1〜C6−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシによって同一にまたは異なって一または二置換されていてもよい、
あるいは場合により1〜4個のフッ素原子によって置換されていてもよく、場合によりヒドロキシル、塩素、臭素、シアノ、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、C（＝O）Rd、C（＝O）OH、C1〜C6−アルキル、トリフルオロメチル、2，2，2−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはC1〜C4−アルコキシによって同一にまたは異なって一または二置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクロアルキルである、
あるいはフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは場合により、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、シアノ、C（＝O）OH、S（＝O）2−C1〜C4−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、N（H）C（＝O）Ra、C1〜C4−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはC1〜C4−アルキルによって同一にまたは異なって一〜二置換されていてもよく、C1〜C4−アルキルは場合によりフッ素によって一〜三置換されていてもよく；
R5は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C4−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはC1〜C6−アルキルであり、C1〜C6−アルキルは場合により、1〜5個のフッ素原子によって置換されていてもよく、
R6fは水素、フッ素、C（＝O）OH、C（＝O）NH2、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノまたはC1〜C6−アルキルであり；
R6gは水素、フッ素またはC1〜C6−アルキルである、あるいは
R6fおよびR6gは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C7−シクロアルキルを形成する、あるいは
R6fおよびR6gは、一緒になって、オキソ基であり；
R6hは水素、トリフルオロメチルまたはC1〜C6−アルキルであり；
R6iは水素またはC1〜C6−アルキルである、あるいは
R6hおよびR6iは、一緒になって、オキソ基であり；
R6jは水素、フッ素、NH2、N（H）Ra、N（Ra）Rb、C1〜C6−アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C4−アルコキシ、C（＝O）OH、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノメチル、トリフルオロメチルであり；
R6kは水素、フッ素またはC1〜C6−アルキルである、あるいは
R6jおよびR6kは、炭素原子と一緒になって、C3〜C7−シクロアルキルを形成し；
R6lは水素またはメチルであり；
R6mは水素またはメチルであり；
Gは−CH2−または−CH2CH2−であり；
式R3a中のnは0、1または2であり、
式R3b中のnは1または2であり、
式R3c中のnは0または1であり、
zはNR7、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、S（＝O）（＝NH）から選択される基であり；
R7は水素、C（＝O）Re、C（＝O）ORa、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、S（＝O）2Ra、S（＝O）2NH2、S（＝O）2N（Ra）H、S（＝O）2N（Ra）Rb、S（＝O）2NHC（＝O）CH3、S（＝O）2NHC（＝O）CH2CH3またはC1〜C6−アルキルであり、
C1〜C6−アルキルは場合により、フッ素原子によって一〜五置換されていてもよい、あるいは
C1〜C6−アルキルは場合により、ヒドロキシル、塩素、臭素、シアノ、C（＝O）Ra、C（＝O）OH、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、モルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、C3〜C7−シクロアルキル、C1−C4−アルコキシまたはC3〜C7−シクロアルコキシによって同一にまたは異なって一〜二置換されていてもよい、あるいは
C1〜C6−アルキルは場合により、フッ素原子によって一〜五置換されていてもよく、ヒドロキシル、塩素、臭素、シアノ、C（＝O）Ra、C（＝O）OH、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、モルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシまたはC3〜C7−シクロアルコキシによって同一にまたは異なって一〜二置換されていてもよく；
あるいは場合によりフッ素原子によって一〜四置換されていてもよく、場合によりヒドロキシル、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはシアノによって同一にまたは異なって一〜二置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキルである；
あるいは炭素によって分子の残りに結合した4〜7員ヘテロシクロアルキルである、または場合によりフッ素原子によって一〜六置換されていてもよく、ヒドロキシル、塩素、臭素、シアノ、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、トリフルオロメチル、2，2，2−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロプロピルメチルによって同一にまたは異なって一〜三置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1〜C4−アルキルであり；
ReはC1〜C6−アルキルであり、C1〜C6−アルキルは場合により、ヒドロキシル、フッ素、塩素、シアノ、C（＝O）Ra、C（＝O）OH、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはC3〜C7−シクロアルコキシによって同一にまたは異なって一〜三置換されていてもよい、あるいは
ReはC3〜C7−シクロアルキルであり、C3〜C7−シクロアルキルは場合によりフッ素によって一〜四置換されていてもよく、場合によりヒドロキシルによって一置換されていてもよい）。
【００３４】
新規なIRAK4阻害剤は、過剰反応する免疫系を特徴とする増殖性、代謝性および炎症性疾患の治療および予防に特に適している。ここでは、炎症性皮膚疾患、心血管疾患、肺疾患、眼疾患、神経疾患、疼痛疾患およびがんを特に挙げることができる。
【００３５】
さらに、新規なIRAK4阻害剤は、
・自己免疫および炎症性疾患、特に関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、脊椎関節炎および痛風、
・代謝疾患、特に脂肪肝などの肝疾患、および
・婦人科疾患、特に子宮内膜症および子宮内膜症関連疼痛ならびに他の子宮内膜症関連症状、例えば月経困難症、性交疼痛症、排尿障害および排便障害
の治療および予防に適している。
【００３６】
以下に記載する本発明の合成中間体および実施例の場合、対応する塩基または酸の塩の形態で指定されるいずれの化合物も、一般的にそれぞれの調製および／または精製法によって得られる未知の正確な化学量論的組成の塩である。そのため、より詳細に指定しない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」などの名称および構造式への追加は、このような塩の場合、化学量論的意味で理解されるべきでなく、その中に存在する塩形成成分に関する説明的性質を有するにすぎない。
【００３７】
合成中間体もしくは実施例またはこれらの塩が、記載される調製および／または精製法によって未知の化学量論的組成の溶媒和物、例えば水和物の形態で得られる場合にも、これを同様に適用する。
【００３８】
本発明の化合物は、式（I）に含まれ、以下に言及される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、式（I）の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、式（I）に含まれ、以下に言及される式の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、ならびに式（I）に含まれ、実施例として以下に引用される化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物である。
【００３９】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。しかしながら、本発明はまた、それ自体が製薬用途に適していないが、例えば、本発明による化合物を単離または精製するために使用することができる塩も包含する。
【００４０】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００４１】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジンも含まれる。
【００４２】
本発明の文脈において、溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明による化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特別な形態である。
【００４３】
本発明による化合物は、その構造に応じて異なる立体異性型で、すなわち、配置異性体の形態でまたは適当な場合には、配座異性体（アトロプ異性体の場合を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）として存在し得る。そのため、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均質な成分を、既知の様式でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができ、好ましくはクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーがこの目的のために使用される。
【００４４】
本発明による化合物が互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
【００４５】
本発明はまた、本発明による化合物の全ての適当な同位体変種も包含する。本発明の化合物の同位体変種は、ここでは、本発明の化合物中の少なくとも1個の原子が同じ原子番号であるが通常または主に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明による化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iがある。本発明による化合物の特定の同位体変種、例えば、特に1種または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機構または有効成分分布の調査に有益となり得、比較的容易な調製性および検出性のために、特に3Hまたは14C同位体で標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組込みにより、化合物のより大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または要求される活性剤用量の減少がもたらされ得るので、本発明による化合物のこのような修飾も、いくつかの場合、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明による化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法、例えば、以下にさらに記載される方法および実施例に記載の手順によって、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることにより調製することができる。
【００４６】
本発明はさらに、本発明による化合物の全ての可能な結晶および多形型を提供し、多形は単一多形として存在しても、全ての濃度範囲の複数の多形の混合物として存在してもよい。
【００４７】
本発明はさらに、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、本文脈において、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）反応して本発明による化合物を与える化合物を指す。
【００４８】
本発明の文脈において、特に指定しない限り、置換基は以下の意味を有する：
【００４９】
本発明の文脈におけるアルキルは、指定される炭素原子の特定数を有する直鎖または分岐アルキル基である。例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、1−エチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2，2−ジメチルプロピル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1−エチルブチルおよび2−エチルブチルが挙げられる。メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチルおよび2，2−ジメチルプロピルが好まれる。メチル、エチルおよびイソプロピルが特に好まれる。
【００５０】
本発明の文脈におけるシクロアルキルは、各場合で指定される炭素原子の数を有する単環式飽和アルキル基である。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好まれる。シクロプロピルが特に好まれる。
【００５１】
本発明の文脈におけるアルコキシは、指定される炭素原子の特定数を有する直鎖または分岐アルコキシ基である。1〜6個の炭素原子が好まれる。例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ、イソペントキシ、1−エチルプロポキシ、1−メチルブトキシ、2−メチルブトキシ、3−メチルブトキシおよびn−ヘキソキシが挙げられる。1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基が特に好まれる。好ましいものとして挙げることができる例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシおよびイソブトキシがある。メトキシおよびエトキシが極めて特に好まれる。
【００５２】
本発明の文脈におけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。フッ素および塩素が好まれる。フッ素が特に好まれる。
【００５３】
本発明の文脈におけるヒドロキシルは、OHである。
【００５４】
ヘテロシクロアルキル
「4〜7員ヘテロシクロアルキル」という用語は、1個または2個の環炭素原子が、N、OおよびSの群の同一のまたは異なるヘテロ原子によって置き換えられている、合計4〜7個の環原子を有する単環式飽和複素環を指し；ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子のいずれか1つ、または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合していてもよい。
【００５５】
ヘテロシクロアルキル基は、制限することを意図するものではないが、例えば、アゼチジニル、オキセタニルもしくはチエタニルなどの4員環；テトラヒドロフラニル、1，3−ジオキソラニル、チオラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、1，1−ジオキシドチオラニル、1，2−オキサゾリジニル、1，3−オキサゾリジニルもしくは1，3−チアゾリジニルなどの5員環；またはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1，3−ジオキサニル、1，4−ジオキサニルもしくは1，2−オキサジナニルなどの6員環、またはアゼパニル、1，4−ジアゼパニルもしくは1，4−オキサゼパニルなどの7員環であり得る。
【００５６】
4〜6員ヘテロシクロアルキルが好まれる。
【００５７】
オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルが特に好まれる。
【００５８】
ヘテロシクロアルキルオキシ
「4〜7員ヘテロシクロアルキルオキシ基」という用語は、1個または2個の環炭素原子が、N、OおよびSの群の同一のまたは異なるヘテロ原子によって置き換えられている、合計4〜7個の環原子を有する単環式飽和ヘテロシクロアルキルオキシ基を指す。ヘテロシクロアルキルオキシ基は、任意の炭素原子を介して、ヘテロシクロアルキルオキシ基を分子の残りと連結する酸素原子に結合していてもよい。環中の好ましいヘテロ原子は窒素原子または酸素原子である。
【００５９】
4〜6員ヘテロシクロアルキルオキシ基が好まれる。例としては、オキセタン−3−イルオキシ、アゼチジン−3−イルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシおよびピペリジン−4−イルオキシが挙げられる。
【００６０】
オキセタン−3−イルオキシおよびテトラヒドロフラン−3−イルオキシが好まれる。
【００６１】
ヘテロアリール
「ヘテロアリール」という用語は、5個または6個の環原子を有し、N、OおよびSの群の少なくとも1個の環ヘテロ原子および場合により1、2または3個のさらなる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介してまたは場合により（結合価がこれを許す場合）環窒素原子を介して分子の残りに結合している、一価単環式芳香環系を意味すると理解される。
【００６２】
5員ヘテロアリール基（「5員ヘテロアリール」）の例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルまたはテトラゾリルが挙げられる。6員ヘテロアリール基（「6員ヘテロアリール」）の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルが挙げられる。
【００６３】
一般的に、また特に明言しない限り、ヘテロアリール基は、分子の残りとの結合点に関して全ての可能な異性体形態、例えば互変異性体および位置異性体を含む。例えば、「ピリジニル」という用語には、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルおよびピリジン−4−イルが含まれる。さらなる実例は、1，3−チアゾール−4−イル、1，3−チアゾール−5−イルおよび1，3−チアゾール−2−イルを含む「チアゾリル」という用語である。前記例は、定義を例示するために引用されており、言及される用語に対する限定として決して理解されるべきではない。
【００６４】
好ましい5員ヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルである。ピラゾール−3−イル、1，3−チアゾール−4−イルおよび1，3−チアゾール−2−イルが特に好まれる。ピラゾール−3−イルおよび1，3−チアゾール−4−イルが極めて特に好まれる。
【００６５】
好ましい6員ヘテロアリールはピリジニルである。ピリジン−2−イルおよびピリジン−4−イルが特に好まれる。ピリジン−2−イルが極めて特に好まれる。
【００６６】
結合における記号＊は、分子中の結合部位を示す。
【００６７】
本発明による化合物中の基が置換されている場合、特に指定しない限り、この基は、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明の文脈において、2回以上生じる全ての基は互いに独立に定義される。1個、2個または3個の同一のまたは異なる置換基による置換が好ましい。
【００６８】
R7が、場合によりフッ素原子によって一〜五置換されていてもよく、ヒドロキシル、塩素、臭素、シアノ、C（＝O）Ra、C（＝O）OH、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、モルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシまたはC3〜C7−シクロアルコキシによって同一にまたは異なって一〜二置換されていてもよいC1〜C6−アルキルである場合、C1〜C6−アルキルの置換は、以下のように理解されるべきである：
【００６９】
R7がC1〜C6−アルキルである場合、
C1〜C6−アルキルは非置換である、またはフッ素原子によって一〜五置換されていてもよい、あるいは
C1〜C6−アルキルは非置換である、またはヒドロキシル、塩素、臭素、シアノ、C（＝O）Ra、C（＝O）OH、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、モルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシまたはC3〜C7−シクロアルコキシによって同一にまたは異なって一〜二置換されていてもよい、あるいは
C1〜C6−アルキルは非置換である、またはフッ素原子によって一〜五置換されていてもよく、ヒドロキシル、塩素、臭素、シアノ、C（＝O）Ra、C（＝O）OH、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、モルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシまたはC3〜C7−シクロアルコキシによって同一にまたは異なって一〜二置換されていてもよい。
【００７０】
本発明の好ましい実施形態は、
R1がヒドロキシル基によって置換されたC1〜C3−アルキル基である、
式（I）の化合物である。ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルおよび2−ヒドロキシプロパン−2−イルが特に好まれる。2−ヒドロキシプロパン−2−イルが極めて特に好まれる。
【００７１】
本発明のさらに好ましい実施形態は、R1が、場合によりC3〜C7−シクロアルキルによって置換されていてもよいC1〜C6−アルコキシ基である化合物である。ここで、C1〜C4−アルコキシ基またはシクロプロピルメトキシ基が特に好まれる。シクロプロピルメトキシ、エトキシおよびメトキシが特に好まれる。シクロプロピルメトキシおよびメトキシが極めて特に好まれる。
【００７２】
本発明のさらに好ましい実施形態では、R1が2，2，2−トリフルオロエトキシ基または2，2−ジフルオロエトキシ基である。
【００７３】
本発明のさらに好ましい実施形態では、R1がC（＝O）NH2である。
【００７４】
本発明のさらに好ましい実施形態では、R1がC（＝O）OHである。
【００７５】
本発明のさらに好ましい実施形態では、R1がC（＝O）（C1〜C4−アルキル）基である。C（＝O）CH3が特に好まれる。
【００７６】
本発明の好ましい実施形態は、R2が、6位がC1〜C6−アルキルによって置換されたピリジン−2−イル基であり、C1〜C6−アルキルが場合により、最大5個のフッ素原子によって置換されていてもよい化合物である。あるいは、R2が、6位がシアノ、塩素、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、NH2、NH（C1〜C4−アルキル）、N（C1〜C4−アルキル）2、C1〜C4−アルコキシ、2，2，2−トリフルオロエトキシ、2−ヒドロキシプロパン−2−イル、モルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イルまたはピペラジン−1−イルによって置換されたピリジン−2−イル基である。
【００７７】
R2については、6位がトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、2，2，2−トリフルオロエチル、1，1−ジフルオロエチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、塩素、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、NH2、NH（C1〜C4−アルキル）、N（C1〜C4−アルキル）2、C1〜C4−アルコキシ、2，2，2−トリフルオロエトキシ、2−ヒドロキシプロパン−2−イル、モルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イルまたはピペラジン−1−イルによって置換されたピリジン−2−イル基が特に好まれる。最も好ましくは、R2が6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル、6−（ジフルオロメチル）ピリジン−2−イル、6−（1，1−ジフルオロエチル）ピリジン−2−イル、6−アミノピリジン−2−イルおよび6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピリジン−2−イルである。これらの中でも、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イルが好まれる。
【００７８】
さらに、R2については、場合により置換された1，3−チアゾール基、特に場合により置換された1，3−チアゾール−2−イルまたは1，3−チアゾール−4−イルが好まれる。4−シクロプロピル−1，3−チアゾール−2−イルおよび1，3−チアゾール−2−イルが特に好まれ、1，3−チアゾール−2−イル基は4位がC1〜C6−アルキルによって置換されており、C1〜C6−アルキル基は場合により、1〜5個のフッ素原子によって置換されていてもよい。
【００７９】
さらに、2−シクロプロピル−1，3−チアゾール−4−イルおよび1，3−チアゾール−4−イルが特に好まれ、1，3−チアゾール−4−イル基は2位がC1〜C6−アルキルによって置換されており、C1〜C6−アルキル基は場合により、1〜5個のフッ素原子によって置換されていてもよい。
【００８０】
R2については、4−メチル−1，3−チアゾール−2−イル、2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル、4−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−2−イルまたは2−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−4−イルが特に好まれる。4−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−2−イルが極めて特に好まれる。
【００８１】
R2についてのさらに好ましい実施形態は、ピラゾール基、特にピラゾール−3−イルである。C1〜C6アルキル置換基が1〜5個のフッ素原子を含んでいてもよい1−（C1〜C6−アルキル）−1H−ピラゾール−3−イルが特に好まれる。1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルおよび1−シクロプロピルメチル−1H−ピラゾール−3−イルが特に好まれる。1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イルおよび1−（ジフルオロメチル）−1H−ピラゾール−3−イルが極めて特に好まれる。これらの中でも、1−（ジフルオロメチル）−1H−ピラゾール−3−イルが特に好まれる。
【００８２】
R3についての好ましい実施形態は、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、2，6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル、（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルおよび5，5−ジメチルテトラヒドロフラン−3−イルである。テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルおよび（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルが特に好まれる。
【００８３】
R3のさらに好ましい実施形態は、1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、1−オキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル、（3S）−1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イルおよび（3R）−1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イルである。1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル、（3S）−1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イルおよび（3R）−1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イルが特に好まれる。
【００８４】
R3のさらに好ましい実施形態は、テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルおよびテトラヒドロチオフェン−3−イルである。
【００８５】
さらに好ましい実施形態の文脈では、R3が基
【化１０】
2019507168.tif 000011
（式中、
zは窒素であり；
R6fは水素またはメチル、好ましくは水素であり；
R6gは水素またはメチル、好ましくは水素であり；
R6hは水素またはメチル、好ましくは水素であり；
R6iは水素またはメチル、好ましくは水素であり；
R6jは水素またはメチル、好ましくは水素であり；
R6kは水素またはメチル、好ましくは水素であり；
R6lは水素またはメチル、好ましくは水素であり；
R6mは水素またはメチル、好ましくは水素であり；
R7は水素、C（＝O）CH2OH、C（＝O）C（CH3）2OH、S（＝O）2NH2、S（＝O）2NHC（＝O）CH3、C1〜C4−アルキル、2，2，2−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、2−（ジメチルアミノ）エチル、2−アミノエチル、2−（ジエチルアミノ）エチル、2−（メチルアミノ）エチル、3−（ジメチルアミノ）プロピル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、2−メトキシエチル、オキセタン−3−イル、オキセタン−3−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−エチルピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル、1−メチルピロリジン−3−イル、アゼチジン−3−イル、1−メチルアゼチジン−3−イル、アゼチジン−3−イル、アゼチジン−3−イルメチル、1−メチルアゼチジン−3−イルメチルであり；
R7は、好ましくは水素、C（＝O）CH2OH、S（＝O）2NH2、S（＝O）2NHC（＝O）CH3、メチル、エチル、2，2，2−トリフルオロエチル、2−（ジメチルアミノ）エチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、オキセタン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イルであり；
R7は、最も好ましくは水素、メチル、2，2，2−トリフルオロエチル、2−（ジメチルアミノ）エチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、オキセタン−3−イルまたは1−メチルピペリジン−4−イルであり；
nは定義n＝0、1、好ましくはn＝1を有する）
である。さらなる実施形態の文脈では、R3が基
【化１１】
2019507168.tif 000012
（式中、
zは窒素であり；
R6h、R6i、R6l、R6mは水素であり；
Gは定義−CH2CH2−または−CH2−を有し、好ましくは−CH2−であり；
nは定義n＝1、2、好ましくはn＝1を有し；
R7は水素、C（＝O）CH2OH、S（＝O）2NH2、S（＝O）2NHC（＝O）CH3、メチル、エチル、2，2，2−トリフルオロエチル、2−（ジメチルアミノ）エチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、オキセタン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イルであり、好ましくは水素またはメチルである）
である。
【００８６】
さらなる実施形態の文脈では、R3が基
【化１２】
2019507168.tif 000013
（式中、
zは窒素であり；
R6j、R6k、R6l、R6mは水素であり；
Gは定義−CH2CH2−を有し；
nは定義n＝1を有し；
R7は水素、C（＝O）CH2OH、S（＝O）2NH2、S（＝O）2NHC（＝O）CH3、メチル、エチル、2，2，2−トリフルオロエチル、2−（ジメチルアミノ）エチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、オキセタン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イルであり、好ましくは水素またはメチルである）
である。
【００８７】
R4についての好ましい実施形態は、シクロプロピル、C1〜C6−アルキル、および1〜5個のフッ素原子によって置換されたC1〜C6−アルキルである。メチル、エチル、2，2，2−トリフルオロエチル、1，1−ジフルオロエチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが特に好まれる。トリフルオロメチルが極めて特に好まれる。
【００８８】
R5についての好ましい実施形態は、水素、フッ素、塩素、シアノ、メトキシ、C1〜C6−アルキル、および1〜5個のフッ素原子によって置換されたC1〜C6−アルキルである。水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルが特に好まれる。水素、フッ素およびメチルが極めて特に好まれる。水素が特に好まれる。
【００８９】
Raについての好ましい実施形態は、C1〜C6−アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタン−3−イル、アゼチジン−3−イル、1−メチルアゼチジン−3−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、ピロリジン−3−イル、1−メチルピロリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、2，2，2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチルである。C1〜C4−アルキルが特に好まれる。メチルが極めて特に好まれる。
【００９０】
Rbについての好ましい実施形態は、C1〜C4−アルキルおよびシクロプロピルである。メチルおよびエチルが特に好まれる。
【００９１】
Rcについての好ましい実施形態は、ヒドロキシル、フッ素、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシである。フッ素およびメチルが特に好まれる。
【００９２】
Rdについての好ましい実施形態は、シクロプロピルおよび場合によりヒドロキシルによって一または二置換されていてもよいC1〜C6−アルキルである。場合によりヒドロキシルによって一置換されていてもよいC1〜C4−アルキルが特に好まれる。最も好ましくは、Rdがメチルまたはヒドロキシメチルである。
【００９３】
Reについての好ましい実施形態は、場合によりヒドロキシルによって一または二置換されていてもよいC1〜C6−アルキルである。ヒドロキシルによって一置換されたC1〜C4−アルキルが特に好まれる。最も好ましくは、Reがヒドロキシメチルである。
【００９４】
R1がフッ素、塩素、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、ヒドロキシルまたはC1〜C6−アルキルであり、C1〜C6−アルキル基が場合により、ヒドロキシルによって置換されていてもよい、
あるいはC1〜C6−アルコキシ基であり、C1〜C6−アルコキシ基が場合により、フッ素によって一〜三置換されていてもよく、場合によりヒドロキシルによって、場合により一〜二フッ素置換されたC3〜C6−シクロアルキルによって、または場合により一〜二フッ素置換されたオキセタンまたはテトラヒドロフランによって置換されていてもよい、
あるいはC3〜C6−シクロアルキルオキシ、オキセタン−3−イルオキシまたはテトラヒドロフラン−3−イルオキシであり；
RaがC1〜C6−アルキルであり；
RbがC1〜C6−アルキルであり；
R2が以下の一般式II〜VII、IXおよびXから選択される基であり、R2が場合により、R5によって一置換されており、
【化１３】
2019507168.tif 000014
（＊は基と分子の残りの結合部位を表し、
式IIおよびIIIにおけるR4
は水素、C（＝O）RaまたはC1〜C6−アルキルであり、C1〜C6−アルキルは場合により、フッ素によって一〜三置換されていてもよく、ヒドロキシルによって一置換されていても、またはシクロプロピルによって一置換されていてもよい、
あるいはC3〜C6−シクロアルキルである、
あるいは場合により、フッ素、塩素またはC1〜C4−アルキルによって同一にまたは異なって一または二置換されたピリジニルであり、
式IV〜VIIにおけるR4
は水素、フッ素、塩素、ヒドロキシル、シアノ、C（＝O）Ra、NH2、NHRa、N（Ra）RbまたはC1〜C6−アルキルであり、C1〜C6−アルキルは場合により、フッ素によって一〜三置換されていてもよく、場合によりヒドロキシルまたはシクロプロピルによって一置換されていてもよい、
あるいは場合によりフッ素によって一〜四置換されていてもよいC1〜C6−アルコキシである、
あるいはC3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキルオキシまたはピリジニルであり、ピリジニル基は場合により、フッ素、塩素またはC1〜C4−アルキルによって同一にまたは異なって一または二置換されていてもよく、
式IXおよびXにおけるR4
は水素、シアノ、NH2、NHC1〜C4−アルキル、N（C1〜C4−アルキル）（C1〜C4−アルキル）、シクロプロピルまたはC1〜C6−アルキルであり、C1〜C6−アルキルは場合によりフッ素によって一または三置換されていてもよく、場合によりヒドロキシルまたはシクロプロピルによって一置換されていてもよい、
あるいはフッ素、塩素またはC1〜C4−アルキルによって同一にまたは異なって一または二置換されたピリジニルである、
あるいはモルホリン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イルである）；
R5が水素、フッ素、塩素、シアノ、C1〜C4−アルキルであり；
R3がR3a基
【化１４】
2019507168.tif 000015
（＊は基と分子の残りの結合部位を表し、
R6fは水素またはC1〜C4−アルキルであり；
R6gは水素またはC1〜C4−アルキルであり；
R6hは水素またはC1〜C4−アルキルであり；
R6iは水素またはC1〜C4−アルキルである；
あるいはR6hおよびR6iは、一緒になって、オキソ基であり；
R6jは水素またはメチルであり；
R6kは水素またはメチルであり；
R6lは水素であり；
R6mは水素であり；
nは0または1であり；
zはNR7、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、S（＝O）（＝NH）から選択される基であり；
R7は水素、C（＝O）Re、S（＝O）2Ra、S（＝O）2NH2、S（＝O）2N（Ra）H、S（＝O）2N（Ra）Rb、S（＝O）2NHC（＝O）CH3、S（＝O）2NHC（＝O）CH2CH3またはC1〜C6−アルキルであり、
C1〜C6−アルキルは場合によりフッ素によって一〜三置換されていてもよく、場合によりヒドロキシルによって一〜二置換されていてもよく、場合によりN（Ra）Rb、シクロプロピル、メトキシまたはエトキシによって置換されていてもよい、
あるいはC3〜C6−シクロアルキルまたはオキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1−メチルアゼチジン−3−イル、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イルであり；
ReはC1〜C3−アルキルであり、C1〜C3−アルキルが場合により、ヒドロキシルによって置換されていてもよい）
である、
あるいはR3がR3b基
【化１５】
2019507168.tif 000016
（式中、Gは−CH2−であり；
nは1であり；
R6h、R6i、R6m、R6lは水素であり；
R7は水素、C（＝O）CH2OH、S（＝O）2NH2、S（＝O）2NHC（＝O）CH3、メチル、エチル、2，2，2−トリフルオロエチル、2−（ジメチルアミノ）エチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、オキセタン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イルである）
である、
式（I）の化合物がさらに好まれる。
【００９５】
R1が塩素、C（＝O）OH、C（＝O）OMe、C（＝O）NH2、ヒドロキシル、ヒドロキシル基によって置換されたC1〜C3−アルキル、非置換C1〜C3−アルコキシまたはシクロプロピルメトキシであり、
R2が以下の一般式III、VI、VII、VIII、IXまたはX
【化１６】
2019507168.tif 000017
（＊は基と分子の残りの結合部位を表し、
式IIIにおけるR4
は水素またはC1〜C4−アルキルであり、C1〜C4−アルキルは場合により、最大3個のフッ素原子によって置換されていてもよい、またはヒドロキシルによって一置換されていてもよい、
あるいはピリジン−4−イルであり、
式VI、VIIおよびVIIIにおけるR4
は水素、シアノ、C3〜C6−シクロアルキルまたはC3〜C6−アルキルであり、C1〜C4−アルキルは場合により、最大3個のフッ素原子によって置換されていてもよい、またはヒドロキシルによって一置換されていてもよい、
あるいはピリジン−4−イルであり、
式IXおよびXにおけるR4
は水素、シアノ、NH2、NHC1〜C4−アルキル、N（C1〜C4−アルキル）（C1〜C4−アルキル）、シクロプロピルまたはC1〜C4−アルキルであり、C1〜C4−アルキルは場合により、最大3個のフッ素原子によって置換されていてもよい、またはヒドロキシルによって一置換されていてもよい、
あるいはピリジニル、モルホリン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イルまたはピペラジン−1−イルである）
から選択される基であり；
R3がテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、1−イミノ−1−オキシドヘキサヒドロ−1λ4−チオピラン−4−イル、5−オキソピロリジン−3−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル、（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル、（3S）−テトラヒドロチオフェン−3−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル、（3S）−1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル、（3R）−1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イルまたはテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルである、あるいは
R3がR3d基
【化１７】
2019507168.tif 000018
（式中、＊は基と分子の残りの結合部位を表し；
R7は水素、C（＝O）CH2OH、S（＝O）2NH2、S（＝O）2NHC（＝O）CH3、メチル、エチル、2，2，2−トリフルオロエチル、2−（ジメチルアミノ）エチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチルまたはオキセタン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イルである）
である、
式（I）の化合物が特に好まれる。
【００９６】
R1が塩素、C（＝O）NH2、2−ヒドロキシプロパン−2−イル、メトキシ、シクロプロピルメトキシであり、
R2が6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル、6−（ジフルオロメチル）ピリジン−2−イル、6−（1，1−ジフルオロエチル）ピリジン−2−イル、6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−イル、2−メチル−1，3−チアゾール−4−イル、6−アミノピリジン−2−イル、2−イソプロピルピリミジン−4−イル、6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−ピリジン−2−イル、4−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−2−イル、3−（ピリジン−4−イル）−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル、3−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イルまたは1−（ジフルオロメチル）−1H−ピラゾール−3−イルであり、
R3がテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、1−イミノ−1−オキシドヘキサヒドロ−1λ4−チオピラン−4−イル、5−オキソピロリジン−3−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル、（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル、（3S）−1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イルまたは（3R）−1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イルである、
あるいは
R3がピペリジン−4−イル、1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−グリコロイルピペリジン−4−イル、1’−メチル−1，4’−ビピペリジン−4−イル、1−（アセチルスルファモイル）ピペリジン−4−イル、［2−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−4−イル、1−（オキセタン−3−イル）ピペリジン−4−イル、1−（2−ヒドロキシエチル）ピペリジン−4−イル、1−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）ピペリジン−4−イルである、
式（I）の化合物がさらに好まれる。
【００９７】
R1がC（＝O）NH2、2−ヒドロキシプロパン−2−イルまたはメトキシであり、
R2が6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル、6−（ジフルオロメチル）ピリジン−2−イル、6−アミノピリジン−2−イル、4−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−2−イル、1−（ジフルオロメチル）−1H−ピラゾール−3−イルであり、
R3がテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル、（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルまたは（3S）−1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イルである、
あるいは
R3がピペリジン−4−イル、1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−グリコロイルピペリジン−4−イル、1’−メチル−1，4’−ビピペリジン−4−イル、1−（アセチルスルファモイル）ピペリジン−4−イル、［2−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−4−イル、1−（オキセタン−3−イル）ピペリジン−4−イル、1−（2−ヒドロキシエチル）ピペリジン−4−イルまたは1−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）ピペリジン−4−イルである、
式（I）の化合物も同様に極めて特に好まれる。
【００９８】
本発明による以下の化合物が極めて特に好まれる：
（1）N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（2）N−［6−メトキシ−2−（ピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（3）N−｛6−メトキシ−2−［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（4）N−［6−メトキシ−2−（1−メチルピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（5）N−［2−（1−グリコロイルピペリジン−4−イル）−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（6）N−［6−メトキシ−2−（1’−メチル−1，4’−ビピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（7）N−［6−メトキシ−2−（1−スルファモイルピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（8）N−｛2−［1−（アセチルスルファモイル）ピペリジン−4−イル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（9）N−（2−｛1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−4−イル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（10）N−｛6−メトキシ−2−［1−（オキセタン−3−イル）ピペリジン−4−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（11）N−［2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（12）N−［6−メトキシ−2−（1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（13）N−｛2−［1−（2−ヒドロキシエチル）ピペリジン−4−イル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（14）rel−N−｛2−［（1R，4R，5S）−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（15）rel−N−｛2−［（1R，4R，5R）−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（16）N−［2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−6−ヒドロキシ−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（17）N−［6−（シクロプロピルメトキシ）−2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（18）rel−N−｛6−メトキシ−2−［（1R，4R，5S）−2−メチル−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（19）rel−N−｛6−メトキシ−2−［（1R，4R，5R）−2−メチル−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（20）N−［2−（1−イミノ−1−オキシドヘキサヒドロ−1λ4−チオピラン−4−イル）−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（異性体1）
（21）N−［2−（1−イミノ−1−オキシドヘキサヒドロ−1λ4−チオピラン−4−イル）−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（異性体2）
（22）N−［6−メトキシ−2−（5−オキソピロリジン−3−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（23）6−（ジフルオロメチル）−N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］ピリジン−2−カルボキサミド
（24）N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
（25）N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−2−メチル−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
（26）6−アミノ−N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］ピリジン−2−カルボキサミド
（27）2−イソプロピル−N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］ピリミジン−4−カルボキサミド
（28）6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］ピリジン−2−カルボキサミド
（29）N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロフラン−3−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（30）N−［6−クロロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（31）N−［6−クロロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（ジフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（32）N−［6−クロロ−2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
（33）メチル2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
（34）N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（35）メチル2−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
（36）N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（37）メチル2−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
（38）N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（39）メチル2−［（3S）−テトラヒドロチオフェン−3−イル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
（40）N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［（3S）−テトラヒドロチオフェン−3−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（41）N−｛2−［（3S）−1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル］−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（42）メチル2−（テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
（43）N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−（テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（44）N−［2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（45）メチル2−（ピペリジン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
（46）N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−（ピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（47）N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−4−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−2−カルボキサミド
（48）N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−3−（ピリジン−4−イル）−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド
（49）N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−3−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド
（50）N−［6−クロロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−4−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−2−カルボキサミド
（51）1−（ジフルオロメチル）−N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
（52）N−｛2−［1−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）ピペリジン−4−イル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（53）2−（ピペリジン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキサミド
（54）2−（ピペリジン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボン酸
（55）メチル2−（1−メチルピペリジン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
（56）2−［1−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）ピペリジン−4−イル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキサミド
（57）2−（1−メチルピペリジン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキサミド
（58）N−｛6−メトキシ−2−［1−（2−メトキシエチル）ピペリジン−4−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド。
【００９９】
以下の化合物が特に好ましい：
（34）N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（44）N−［2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（46）N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−（ピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【０１００】
本発明による化合物は、IRAK4キナーゼの阻害剤として作用し、予測できない有用な薬理活性スペクトルを有する。
【０１０１】
したがって、上記主題に加えて、本発明はまた、ヒトおよび動物の疾患を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用に関する。
【０１０２】
本発明によるIRAK4阻害剤による婦人科疾患、炎症性皮膚疾患、心血管疾患、肺疾患、眼疾患、自己免疫疾患、疼痛疾患、代謝疾患、痛風、肝疾患、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性およびがんの治療および／または予防が特に好ましい。
【０１０３】
本発明による化合物は、種々の疾患および疾患関連状態、特にTLR（TLR3を除く）および／またはIL−1受容体ファミリーによって媒介される疾患ならびに／あるいはその病態がIRAK4によって直接媒介される疾患の予防および／または治療に適している。IRAK4関連疾患には、多発性硬化症、粥状動脈硬化、心筋梗塞、アルツハイマー病、ウイルス誘発心筋炎、痛風、フォークト・小柳・原田症候群、エリテマトーデス、乾癬、脊椎関節炎および関節炎が含まれる。
【０１０４】
本発明による化合物をMyD88およびTLR（TLR3を除く）によって媒介される疾患の予防および／または治療に使用することもできる。これには、多発性硬化症、関節リウマチ、脊椎関節炎（特に、乾癬性脊椎関節炎およびベクテレフ病）、メタボリックシンドローム（インスリン抵抗性を含む）、真性糖尿病、骨関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、敗血症、多発性筋炎および皮膚筋炎、皮膚疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、化膿性汗腺炎および尋常性ざ瘡など）、肺疾患（肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、間質性肺疾患（ILD）、サルコイドーシスおよび肺高血圧症など）が含まれる。
【０１０５】
本発明による化合物の作用機序のために、これらは、TLR媒介性疾患のベーチェット病、痛風、子宮内膜症および子宮内膜症関連疼痛ならびに他の子宮内膜症関連症状、例えば月経困難症、性交疼痛症、排尿障害および排便障害の予防および／または治療に適している。さらに、本発明による化合物は、移植拒絶反応、エリテマトーデス、成人発症型スティル病および慢性炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病の場合の予防および／または治療に適している。
【０１０６】
既に列挙した疾患に加えて、本発明による化合物の使用は、以下の疾患の治療および／または予防にも適している：眼疾患（角膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎、黄斑変性およびブドウ膜炎など）；心血管疾患（粥状動脈硬化、心筋再灌流傷害、心筋梗塞、高血圧など）および神経疾患（アルツハイマー病、脳卒中およびパーキンソン病など）。
【０１０７】
本発明による化合物の作用機構はまた、TLRおよびIL−1受容体ファミリーによって媒介される肝疾患、特にNAFLD、NASH、ASH、肝線維症および肝硬変の予防および／または治療を可能にする。
【０１０８】
掻痒および疼痛、特に急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛の予防および／または治療も、本発明による化合物によって提供される。
【０１０９】
本発明による化合物の作用機序によって、これらは、腫瘍学的疾患、例えばリンパ腫、慢性リンパ性白血病、黒色腫および肝細胞癌、乳がんおよびRas依存性腫瘍の予防および／または治療に適している。
【０１１０】
さらに、本発明による化合物は、IL−1受容体ファミリーを介して媒介される疾患の治療および／または予防に適している。これらの疾患には、FCAS（家族性感冒自己炎症性症候群）、MWS（マックル−ウェルズ症候群）、NOMID（新生児発症性多臓器性炎症性疾患）およびCONCA（慢性乳児神経皮膚関節炎）症候群を含むCAPS（クリオピリン関連周期性症候群）、FMF（家族性地中海熱）、HIDS（高IgD症候群）、TRAPS（腫瘍壊死因子受容体1関連周期性症候群）、若年性突発性関節炎、成人発症型スティル病、アダマンティアデス−ベーチェット病、関節リウマチ、乾癬、関節炎、ベクテレフ病、骨関節炎、乾性角結膜炎およびシェーグレン症候群、多発性硬化症、エリテマトーデス、円形脱毛症、1型真性糖尿病、2型真性糖尿病および心筋梗塞の続発症が含まれる。肺疾患（喘息、COPD、特発性間質性肺炎およびARDSなど）、婦人科疾患（子宮内膜症および子宮内膜症関連疼痛ならび他の子宮内膜症関連症状、例えば月経困難症、性交疼痛症、排尿障害および排便障害など）、慢性炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）は、IL−1受容体ファミリーの調節不全と関連しており、本発明による化合物の治療的および／または予防的使用に適している。
【０１１１】
本発明による化合物を、IL1受容体ファミリー媒介神経疾患（脳卒中、アルツハイマー病、頭蓋脳損傷など）、および皮膚科学的疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、化膿性汗腺炎、円形脱毛症およびアレルギー性接触皮膚炎など）の治療および／または予防に使用することもできる。
【０１１２】
さらに、本発明による化合物は、疼痛疾患、特に急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛の治療および／または予防に適している。これには、好ましくは、痛覚過敏、異痛症、関節炎（骨関節炎、関節リウマチおよび脊椎関節炎など）からの疼痛、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、術後疼痛、間質性膀胱炎からの疼痛、CRPS（複合性局所疼痛症候群）、三叉神経痛、前立腺炎からの疼痛、脊髄損傷によって引き起こされる疼痛、炎症誘発性疼痛、腰痛、がん疼痛、化学療法関連疼痛、HIV治療誘発性ニューロパチー、火傷誘発性疼痛および慢性疼痛が含まれる。
【０１１３】
本発明はさらに、有効量の本発明による化合物の少なくとも1種を使用して、疾患、特に上記疾患を治療および／または予防する方法も提供する。
【０１１４】
本発明の文脈において、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒を含む。ここでは、「療法」は「治療」という用語と同義であると理解される。
【０１１５】
「防止」、「予防」および「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康問題に、あるいはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行に罹患する、を経験する、を患うまたはこれらを有するリスクの回避または減少を指す。
【０１１６】
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
【０１１７】
本発明による化合物は、単独で、または必要に応じて他の有効成分と組み合わせて使用することができる。本発明はさらに、特に上記疾患を治療および／または予防するための、本発明による化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる有効成分とを含む医薬品を提供する。適切な組み合わせ有効成分の好ましい例には以下が含まれる：
【０１１８】
一般に、これらには、抗菌薬（例えば、ペニシリン、バンコマイシン、シプロフロキサシン）、抗ウイルス薬（例えば、アシクロビル、オセルタミビル）および抗真菌薬（例えば、ナフチフィン、ナイスタチン）物質およびγグロブリン、免疫調節および免疫抑制化合物（シクロスポリン、Methotrexat（登録商標）など）、TNF拮抗薬（例えば、Humira（登録商標）、エタネルセプト、インフリキシマブ）、IL−1阻害剤（例えば、アナキンラ、カナキヌマブ、リロナセプト）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、アプレミラスト）、Jak／STAT阻害剤（例えば、トファシチニブ、バリシチニブ、GLPG0634）、レフルノミド、シクロホスファミド、リツキシマブ、ベリムマブ、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン）、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン；パラセタモール、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）（アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク、セレコキシブ、コルヒチン）などの有効成分が含まれる。
【０１１９】
腫瘍療法については以下を挙げるべきである：免疫療法（例えば、アルデスロイキン、アレムツズマブ、バシリキシマブ、カツマキソマブ、セルモロイキン、デニロイキンジフチトクス、エクリズマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、イミキモド、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、レナリドミド、レノグラスチム、ミファムルチド、オファツムマブ、オプレルベキン、ピシバニル、プレリキサホル、ポリサッカリドK、サルグラモスチム、シプロイセル−T、タソネルミン、テセロイキン、トシリズマブ）、抗増殖物質（例えば、排他的でないが、アムサクリン、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、ダクチノマイシン、ドセタキセル、エピルビシン、ペプロマイシン、トラスツズマブ、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、トシツモマブなど）、アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン、ファドロゾール、フォルメスタン、レトロゾール、アナストロゾール、ボロゾール）、抗エストロゲン薬（例えば、クロルマジノン、フルベストラント、メピチオスタン、タモキシフェン、トレミフェン）、エストロゲン（例えば、エストラジオール、リン酸ポリエストラジオール、ラロキシフェン）、ゲスターゲン（例えば、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール）、トポイソメラーゼI阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン）、トポイソメラーゼII阻害剤（例えば、アムルビシン、ダウノルビシン、酢酸エリプチニウム、エトポシド、イダルビシン、ミトキサントロン、テニポシド）、微小管活性物質（例えば、カバジタキセル、エリブリン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、イメテルスタット）、アルキル化物質およびヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（例えば、ベンダムスチン、カルムスチン、クロルメチン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド、ロムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラニムスチン、ストレプトゾトシン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トロホスファミド、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット）；細胞増殖過程に影響を及ぼす物質（例えば、アバレリクス、アミノグルテチミド、ベキサロテン）、MMP阻害剤（ペプチド模倣薬、非ペプチド模倣薬およびテトラサイクリン、例えばマリマスタット、BAY12−9566、BMS−275291、クロドロネート、プリノマスタット、ドキシサイクリン）、mTOR阻害剤（例えば、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス）、代謝拮抗薬（例えば、クロファラビン、ドキシフルリジン、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、テガフール、チオグアニン）、白金化合物（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム、エプタプラチン、ロバプラチン、ミリプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン）；抗血管新生化合物（例えば、ベバシズマブ）、抗アンドロゲン化合物（例えば、ベバシズマブ、エンザルタミド��フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロン、酢酸シプロテロン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、オプロゾミブ、ONYX0914）、ゴナドリベリンアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、アバレリクス、ブセレリン、デスロレリン、ガニレリクス、ゴセレリン、ヒストレリン、トリプトレリン、デガレリクス、リュープロレリン）、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤（例えば、ベンガミド誘導体、TNP−470、PPI−2458）、ヘパラナーゼ阻害剤（例えば、SST0001、PI−88）；遺伝子組換えRasタンパク質の阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばロナファルニブ、チピファルニブ）、HSP90阻害剤（例えば、ゲルダマイシン誘導体、例えば17−アリルアミノゲルダナマイシン、17−デメトキシゲルダナマイシン（17AAG）、17−DMAG、塩酸レタスピマイシン、IPI−493、AUY922、BIIB028、STA−9090、KW−2478）、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、SB715992、SB743921、ペンタミジン／クロルプロマジン）、MEK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）阻害剤（例えば、トラメチニブ、BAY86−9766（レファメチニブ）、AZD6244）、キナーゼ阻害剤（例えば：ソラフェニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、ステント、ダサチニブ、セツキシマブ、BMS−908662、GSK2118436、AMG706、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ロニシクリブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ）、ヘッジホッグシグナル阻害剤（例えば、シクロパミン、ビスモデギブ）、BTK（ブルトンチロシンキナーゼ）阻害剤（例えば、イブルチニブ）、JAK／パンJAK（ヤヌスキナーゼ）阻害剤（例えば、SB−1578、バリシチニブ、トファシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ルキソリチニブ、VX−509、AZD−1480、TG−101348）、PI3K阻害剤（例えば、BAY1082439、BAY80−6946（コパンリシブ）、ATU−027、SF−1126、DS−7423、GSK−2126458、ブパルリシブ、PF−4691502、BYL−719、XL−147、XL−765、イデラリシブ）、SYK（脾臓チロシンキナーゼ）阻害剤（例えば、フォスタマチニブ、Excellair、PRT−062607）、p53遺伝子療法、ビスホスホネート（例えば、エトリドネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、アレンドロン酸、イバンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート）。組み合わせのための有効成分の例としては以下が挙げられる：リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エストロンと組み合わせたドキソルビシン、ビンクリスチン、クロラムブシル、フルダラビン、デキサメタゾン、クラドリビン、プレドニゾン、131I−chTNT、アビラテロン、アクラルビシン、アリトレチノイン、ビサントレン、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルモフール、クロドロン酸、ロミプロスチム、クリサンタスパーゼ、ダルベポエチンアルファ、デシタビン、デノスマブ、塩化ジブロスピジウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、フィルグラスチム、フォテムスチン、硝酸ガリウム、、ゲムシタビン、グルトキシム、ヒスタミン二塩酸塩、ヒドロキシカルバミド、インプロスルファン、イキサベピロン、ランレオチド、レンチナン、レバミソール、リスリド、ロニダミン、マソプロコール、メチルテスト��テロン、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、ミルテホシン、ミトグアゾン、ミトマイシン、ミトタン、ネララビン、ニモツズマブ、ニトラクリン、オメプラゾール、パリフェルミン、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、PEGエポエチンベータ（メトキシ−PEGエポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペルホスファミド、ピラルビシン、プリカマイシン、ポリグルサム、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、キナゴリド、ラゾキサン、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、タミバロテン、テガフールおよびギメラシルおよびオテラシルの組み合わせ、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チマルファシン（thymalfasin）、トラベクテジン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトファン、ウベニメクス、バプレオチド、イットリウム−90ガラスマイクロビーズ、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー。
【０１２０】
本発明によるIRAK4阻害剤による薬物治療を伴う化学療法（例えば、アザシチジン、ベロテカン、エノシタビン、メルファラン、バルルビシン、ビンフルニン、ゾルビシン）、放射線療法（例えば、I−125種、パラジウム−103種、ラジウム−223クロリド）もしくは光線療法（例えば、テモポルフィン、タラポルフィン）などの非薬物療法の組み合わせ、または化学療法、放射線療法もしくは光線療法などの非薬物腫瘍療法が終了した後に、本発明によるIRAK4阻害剤による薬物治療を補足するものも腫瘍療法に適している。
【０１２１】
上記のものに加えて、本発明によるIRAK4阻害剤を、以下の有効成分と組み合わせることもできる：
アルツハイマー療法用の有効成分、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン）、NMDA（N−メチル−D−アスパラギン酸）受容体拮抗薬（例えば、メマンチン）；パーキンソン病を治療するためのL−DOPA／カルビドパ（L−3，4−ジヒドロキシフェニルアラニン）、COMT（カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ）阻害薬（例えば、エンタカポン）、ドーパミン作動薬（例えば、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン）、MAO−B（モノアミノオキシダーゼ−B）阻害薬（例えば、セレギリン）、抗コリン薬（例えば、トリヘキシフェニジル）およびNMDA拮抗薬（例えば、アマンタジン）；多発性硬化症を治療するためのβ−インターフェロン（IFN−β）（例えば、IFNβ−1b、IFNβ−1a Avonex（登録商標）およびBetaferon（登録商標））、酢酸グラチラマー、免疫グロブリン、ナタリズマブ、フィンゴリモドおよび免疫抑制薬（ミトキサントロン、アザチオプリンおよびシクロホスファミドなど）；肺疾患を治療するための物質（例えば、β−2−交感神経興奮薬（例えば、サルブタモール）、抗コリン薬（例えば、グリコピロニウム）、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン）、ロイコトリエン受容体拮抗薬（例えば、モンテルカスト）、PDE−4（ホスホジエステラーゼ4型）阻害薬（例えば、ロフルミラスト）、メトトレキサート、IgE抗体、アザチオプリンおよびシクロホスファミド、コルチゾール含有製剤など）；骨関節炎を治療するための物質（非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）など）。言及される2つの療法に加えて、リウマチ疾患、例えば関節リウマチ、脊椎関節炎および若年性突発性関節炎のために、メトトレキサートおよびB細胞用の生物製剤およびT細胞療法（例えば、リツキシマブ、アバタセプト）を挙げるべきである。神経栄養物質、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル）、MAO（モノアミノオキシダーゼ）阻害剤（例えば、セレギリン）、インターフェロンおよび抗痙攣薬（例えば、ガバペンチン）；心血管疾患を治療するための有効成分、例えばβ遮断薬（例えば、メトプロロール）、ACE阻害剤（例えば、ベナゼプリル）、アンジオテンシン受容体遮断薬（例えば、ロサルタン、バル
サルタン）、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）、スタチン（例えば、シンバスタチン、フルバスタチン）；抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、グリニド（例えば、ナテグリニド）、DPP−4（ジペプチジルペプチダーゼ−4）阻害剤（例えば、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン）、SGLT2（ナトリウム／グルコース共輸送体2）阻害剤／グリフロジン（例えば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン）、インクレチン模倣薬（ホルモングルコース依存性インスリン分泌性ペプチド（GIP）およびグルカゴン様ペプチド1（GLP−1）アナログ／アゴニスト）（例えば、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース）およびスルホニルウレア（例えば、グリベンクラミド、トルブタミド）、インスリン増感剤（例えば、ピオグリタゾン）およびインスリン療法（例えば、NPHインスリン、インスリンリスプロ）、低血糖を治療するため、糖尿病およびメタボリックシンドロームを治療するための物質。脂質低下薬、例えばフィブラート系薬剤（例えば、ベザフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル）、ニコチン酸誘導体（例えば、ニコチン酸／ラロピプラント）、エゼチニブ、スタチン（例えば、シンバスタチン、フルバスタチン）、アニオン交換輸送体（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム）。慢性炎症性腸疾患を治療するための有効成分（メサラジン、スルファラジン、アザチオプリン、6−メルカプトプリンまたはメトトレキサートなど）、プロバイオティクス細菌（Mutaflor、VSL＃3（登録商標）、ラクトバチルスGG（Lactobacillus GG）、ラクトバチルス・プランタルム（Lactobacillus L．acidophilus）、カゼイ菌（L．casei）、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Bifidobacterium infantis）35624、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus fecium）SF68、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）、大腸菌（Escherichia coli）Nissle 1917）、抗生物質（例えば、シプロフロキサシンおよびメトロニダゾールなど）、止瀉薬（例えば、ロペラミドまたはレキサチブ（ビサコジル）など）。エリテマトーデスを治療するための免疫抑制剤（グルココルチコイドなど）および非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）、コルチゾン、クロロキン、シクロスポリン、アザチオプリン、ベリムマブ、リツキシマブ、シクロホスファミド。例として、排他的でないが、臓器移植用のカルシニューリン阻害薬（例えば、タクロリムスおよびシクロスポリン）、細胞分裂阻害薬（例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、エベロリムスまたはシロリムス）、ラパマイシン、バシリキシマブ、ダクリズマブ、抗CD3抗体、抗Tリンパ球グロブリン／抗リンパ球グロブリン。皮膚科学的疾患のための、ビタミンD3類似体、例えばカルシポトリオール、タカルシトールまたはカルシトリオール、サリチル酸、尿素、シクロスポリン、メトトレキサート、エファリズマブ。
【０１２２】
上記疾患を治療および／または予防するための、本発明による化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる有効成分、特にEP4阻害剤（プロスタグランジンE2受容体4阻害剤）、P2X3阻害剤（P2Xプリン受容体3）、PTGES阻害剤（プロスタグランジンEシンターゼ阻害剤）またはAKR1C3阻害剤（アルド−ケトレダクターゼファミリー1メンバーC3阻害剤）とを含む医薬品にも言及すべきである。
【０１２３】
本発明による化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮もしくは結膜経路により、耳を介して、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１２４】
本発明による化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１２５】
経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明による化合物を速効性のおよび／または修正された様式で放出し、本発明による化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明の化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【０１２６】
非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内経路により）吸収ステップを回避して、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内経路により）吸収を含めて達成することができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入用製剤が含まれる。
【０１２７】
他の投与経路については、適当な例に、吸入医薬品（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、溶液またはスプレー；舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
【０１２８】
経口または非経口投与、特に、経口投与が好ましい。
【０１２９】
本発明による化合物は、言及する投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適当な補助剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で達成することができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気修正剤が含まれる。
【０１３０】
本発明はさらに、典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と共に少なくとも1種の本発明による化合物を含む医薬品、および上記目的のためのその使用を提供する。
【０１３１】
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために、約0．001〜1mg／kg、好ましくは約0．01〜0．5mg／kg体重の量を投与することが有利であることが分かった。経口投与の場合、投与量は約0．01〜100mg／kg、好ましくは約0．01〜20mg／kg、最も好ましくは0．1〜10mg／kg体重である。
【０１３２】
それにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、有効成分に対する個体の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として言及する量から逸脱することが必要となり得る場合もある。したがって、上記最小量未満で間に合わせることで十分となり得る場合がある一方で、言及する上限を超過しなければならない場合がある。より多くの量を投与する場合は、それを1日に数回の個別の用量に分割することが得策であり得る。
【発明を実施するための形態】
【０１３３】
以下の実施例は、本発明を例示する。本発明はこれらの実施例に制限されない。
【０１３４】
特に明言しない限り、以下の試験および実施例中の百分率は、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。
【０１３５】
本発明による化合物の調製：
本発明による化合物の調製を以下の合成スキームによって説明する。
【０１３６】
本発明による化合物のいくつかの合成のために使用される出発材料は、カルボン酸R2−CO2H（式中、R2は式（I）で定義される通りである）であり、商業的に入手可能である、または文献から公知の経路によってもしくは文献から公知の経路と同様に調製することができる（例えば、European Journal of Organic Chemistry 2003、8、1559〜1568、Chemical and Pharmaceutical Bulletin、1990、38、9、2446〜2458、Synthetic Communications 2012、42、658〜666、Tetrahedron、2004、60、51、11869〜11874参照）。いくつかのカルボン酸R2−CO2H（式中、R2は式（I）で定義される通りである）は、加水分解によって（例えば、エチル6−（ヒドロキシメチル）ピリジン−2−カルボキシレートとメタノール中水酸化ナトリウム水溶液の反応、国際公開第2004113281号パンフレット参照）、またはtert−ブチルエステルの場合、酸、例えば塩化水素もしくはトリフルオロ酢酸との反応（例えば、Dalton Transactions、2014、43、19、7176〜7190参照）によって、カルボン酸エステルから進行して調製することができる。カルボン酸R2−CO2Hを、それらのアルカリ金属塩の形態の反応に使用することもできる。カルボン酸R2−CO2Hを調製するための出発材料としてのカルボン酸エステルは、場合により、溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、エタノールまたはメタノールを添加した、ホスフィン配位子、例えば1，3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、パラジウム化合物、例えば酢酸パラジウム（II）および塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、一酸化炭素雰囲気、場合により高圧下での反応によって、式（I）に定義されるR2を有するハロゲン化単位R2−I、R2−BrまたはR2−Clから調製することができる（調製方法については、例えば、国際公開第2012112743号パンフレット、国際公開第2005082866号パンフレット、Chemical Communications（Cambridge、英国）、2003、15、1948〜1949、国際公開第200661715号パンフレットを参照されたい）。出発材料R2−I、R2−BrまたはR2−Clは商業的に入手可能である、または文献から公知の経路によって調製することができる。例示的な調製方法は、
国際公開第2012061926号パンフレット、European Journal of Organic Chemistry、2002、2、327〜330、Synthesis、2004、10、1619〜1624、Journal of the American Chemical Society、2013、135、32、12122〜12134、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、2014、24、16、4039〜4043、米国特許出願公開第2007185058号明細書、国際公開第2009117421号パンフレットに詳述されている。
【０１３７】
本発明による化合物の合成に必要なアジド化合物（中間体2）のいくつかは、合成スキーム1に従って調製することができる。文献（例示的合成方法：Synthesis、2009、12、2040〜2060；Journal of Fluorine Chemistry、1995、70、39〜44）から公知である、または商業的に入手可能である適切なアルデヒドから進行して、ニトロ化によって中間体1を調製することが可能である。ここでは、当業者に公知のニトロ化法（例示的合成方法：国際公開第2013174744号パンフレット、Journal of Medicinal Chemistry、2013、56、4343〜4356）を使用することが可能である。濃硫酸中硝酸または硝酸カリウムの使用が好まれる。次いで、中間体1を、溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、アジド、例えばアジ化ナトリウムを用いて、中間体2に変換することができる。
【０１３８】
【化１８】
2019507168.tif 000019
Halはフッ素または塩素、好ましくはフッ素である。
置換基R1は、一般式（I）に与えられる定義を有する。
合成スキーム1
【０１３９】
適切なアジド化合物（中間体2）から進行して、一級アミンとの反応によって、インダゾール（中間体3）を調製することが可能である（合成スキーム2）。この目的のために、有用な方法には、例えば、Chemical Communications 2011、47、10133〜10135およびRSC Adv．、2014、4、34232〜34236のものが含まれる。しかしながら、あるいは、例えば、Organic Process Research and Development、2011、15、4、831〜840、Chemistry of Heterocyclic Compounds、2001、37、504〜505およびOrganic Letters、2011、13、3542〜3545に記載される関連する方法を使用することも可能である。活性化モレキュラーシーブの存在下、溶媒、例えばジクロロメタン中での、中間体2と式（I）について定義されるR3を有するアミンR3−NH2との反応が好まれる。あるいは、トリメトキシメタン（CAS149−73−5）およびトルエンを溶媒として使用することも可能である。
【０１４０】
必要であれば、使用されるアミンR3−NH2は、保護基で予め保護されていてもよい官能基を有していてもよい。この保護基は、反応後に、または本発明による化合物の合成の後の段階で脱離することができる（適切な保護基の導入および脱離については、P．G．M．Wuts、T．W．Greene、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、第4版、ISBN：9780471697541も参照されたい）。
【０１４１】
【化１９】
2019507168.tif 000020
置換基R1およびR3は、一般式（I）に与えられる定義を有する。
合成スキーム2
【０１４２】
あるいは、中間体3を、中間体7から進行して調製することもできる（合成スキーム3参照）。この目的のために、塩素化合物（R3−Cl）、臭化物（R3−Br）、ヨウ素化合物（R3−I）、メタンスルホネート（R3−OMs）または4−メチルベンゼンスルホネート（R3−OTs）との反応が有用な反応である。使用されるハロゲン化物化合物または4−メチルベンゼンスルホネートは商業的に入手可能である、または文献から公知の経路と同様に調製することができる（4−メチルベンゼンスルホネートの調製については、1つの例は、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下での適切なアルコールと4−メチルベンゼンスルホニルクロリドの反応である；例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry、2006、14、12、4277〜4294を参照されたい）。場合により、塩素化合物または臭素化合物を使用する場合、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムなどのアルカリ金属ヨウ化物を添加することも可能である。使用される塩基は、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムであり得る。有用な溶媒には、例えば、1−メチルピロリジン−2−オン、DMF、DMSOまたはTHFが含まれる。必要な場合、使用されるハロゲン化合物または4−メチルベンゼンスルホネートは、保護基で予め保護されていてもよい官能基を有していてもよい（P．G．M．Wuts、T．W．Greene、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，、第4版、ISBN：9780471697541も参照）。例えば、ハロゲン化合物または1個もしくは複数のヒドロキシル基を有するアルキル4−メチルベンゼンスルホネートが使用される場合、これらのヒドロキシル基は、場合により当業者によく知られているtert−ブチル（ジメチル）シリル基または同様のケイ素含有保護基によって保護され得る。あるいは、ヒドロキシル基は、テトラヒドロ−2H−ピラン（THP）基によって、またはアセチルもしくはベンゾイル基によって保護されてもよい。次いで、使用される保護基を、中間体3の合成の後に、または本発明による化合物の放出の最終段階として脱離することができる。例えば、tert−ブチル（ジメチルシリル）基が保護基として使用される場合、例えばTHFなどの溶媒中でテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、これを脱離することができる。THP保護基は、例えば4−メチルベンゼンスルホン酸（場合により一水和物形態）を用いて脱離することができる。アセチル基またはベンゾイル基は、水酸化ナトリウム水溶液で処理することによって脱離することができる。
【０１４３】
あるいは、中間体3は、中間体7とアルコール化合物（R3−OH）の光延反応（例えばK．K．K．Swamyら、Chem．Rev．2009、109、2551〜2651参照）を介して調製することができる。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（CAS2446−83−5）または文献（KCKSwamyら、Chem．Rev．2009、109、2551〜2651）で言及されるさらなるジアゼン誘導体と組み合わせたトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンまたは1，2−ジフェニルホスフィノエタンなどの種々のホスフィンを利用することが可能である。トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートの使用が好まれる。アルコール化合物（R3−OH）が官能基を有する場合、ハロゲン化合物を用いる上記の反応のように、公知の保護基戦略を使用することが可能である（さらなる助言をP．G．M．Wuts、T．W．Greene、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、第4版、ISBN：9780471697541に見出すことができる）。
【０１４４】
【化２０】
2019507168.tif 000021
置換基R1およびR3は、一般式（I）に与えられる定義を有する。
合成スキーム3
【０１４５】
選択された中間体7は、適切な6−置換インダゾールのニトロ化によって得ることができる（合成スキーム4参照）。この目的に有用な方法は、当業者に公知のニトロ化方法、例えば濃硫酸と組み合わせた硝酸の使用である。いくつかの中間体7は、文献から公知である、または商業的に入手可能である、または文献から公知の経路と同様に合成することができる。（例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry、2004、12、2115〜2137参照）。
【０１４６】
【化２１】
2019507168.tif 000022
置換基R1は、一般式（I）に与えられる定義を有する。
合成スキーム4
【０１４７】
中間体3から進行して、ニトロ基の還元によって中間体4を調製することが可能である（合成スキーム5参照）。例えば、ニトロ基を、水素雰囲気下、パラジウム炭素で（例えば、6−イソプロポキシ−5−ニトロ−1H−インダゾールの6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−アミンへの還元についての国際公開第2013174744号パンフレット参照）、または水およびエタノール中鉄および塩化アンモニウムの使用によって（例えば、Journal of the Chemical Society、1955、2412〜2419も参照）、または塩化スズ（II）（CAS7772−99−8）の使用によって（例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry、2004、12、2115〜2137参照）還元することができる。水およびエタノール中での鉄および塩化アンモニウムの使用、ならびに水素雰囲気下でのパラジウム炭素の使用が好ましい。
【０１４８】
【化２２】
2019507168.tif 000023
置換基R1およびR3は、一般式（I）に与えられる定義を有する。
合成スキーム5
【０１４９】
中間体4から進行して、一般式（I）の本発明の化合物を合成することが可能である（合成スキーム6参照）。この目的のために、文献（Amino Acids，Peptides and Proteins in Organic Chemistry．第3巻−Building Blocks，Catalysis and Coupling Chemistry、Andrew B．Hughes、Wiley、第12章−Peptide−Coupling Reagents、407〜442；Chem．Soc．Rev．、2009、38、606）から公知の種々のカップリング試薬を使用することが可能である。例えば、各場合でトリエチルアミンまたはN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンなどの塩基を反応混合物に添加して、カップリング試薬として1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物（HOBt、国際公開第2012107475号パンフレット；Bioorg．Med．Chem．Lett．、2008、18、2093）、（1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）（ジメチルアミノ）−N，N−ジメチルメタンイミニウムテトラフルオロボレート（TBTU、CAS125700−67−6）、（ジメチルアミノ）−N，N−ジメチル（3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU、CAS148893−10−1）、プロパンホスホン酸無水物（酢酸エチルまたはDMF中の溶液として、CAS68957−94−8）またはジ−1H−イミダゾール−1−イルメタノン（CDI）と組み合わせた1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を使用することが可能である。カップリング試薬は、好ましくは1H−ベンゾトリアゾール−1−オール水和物（1：1）（HOBt、CAS123333−53−9）およびTBTUと組み合わせたHATU、N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−N’−エチルカルボジイミド（EDA、CAS1892−57−5）である。好ましく使用される塩基はN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンである。好ましい溶媒はTHFまたはDMFである。
【０１５０】
【化２３】
2019507168.tif 000024
中間体4からの一般式（I）の化合物の調製。置換基R1、R2およびR3は、一般式（I）に与えられる定義を有する。
合成スキーム6
【０１５１】
文献から公知である、または商業的に入手可能である6−置換インダゾールから進行して、アルコール（R3−OH）との光延反応または適切なハロゲン化物試薬R3−Cl、R3−Br、R3−Iもしくはメタンスルホネート（R3−OMs）もしくは4−メチルベンゼンスルホネート（R3−OTs）によるアルキル化によって、選択された中間体6を調製することが可能である（合成スキーム7参照）。光延反応およびアルキル化のための有用な方法は、合成スキーム3に記載されている通りである。中間体6から進行する中間体3の合成のために、合成スキーム4に記載されるニトロ化方法を使用することが可能である。
【０１５２】
【化２４】
2019507168.tif 000025
中間体3の代替調製：置換基R1およびR3は、一般式（I）に与えられる定義を有する。
合成スキーム7
【０１５３】
あるいは、中間体5から進行して、一般式（I）の化合物を得ることが可能である。この目的のために、中間体5を、合成スキーム3に記載されるように、ハロゲン化合物R3−I、R3−Br、R3−Cl、メタンスルホネート（R3−OMs）または4−メチルベンゼンスルホネート（R3−OTs）と反応させることができる。中間体5は、合成スキーム6に記載されるカップリング試薬の存在下、カルボン酸R2−CO2Hを用いたアミド合成によって対応する5−アミノインダゾールから調製することができる。適切な5−アミノインダゾールは商業的に入手可能である、または文献から公知の経路によって調製することができる。
【０１５４】
【化２５】
2019507168.tif 000026
中間体5からの一般式（I）の化合物の調製。置換基R1、R2およびR3は、一般式（I）に与えられる定義を有する。
合成スキーム8
【０１５５】
一般式（I）中のR1が−CO2Me（式（I）−a参照）と定義される場合、この−CO2Me基を当業者に公知のように別の官能基に変換することができる。より具体的には、メチルマグネシウムブロミドとの反応により、R1＝−C（OH）（CH3）2の定義を有する一般式（I）の化合物を得ることが可能である。さらに、アンモニアとの反応により、R1＝−CO2NH2である一般式（I）の化合物を調製することが可能である。
【０１５６】
【化２６】
2019507168.tif 000027
置換基R2およびR3は、一般式（I）に与えられる定義を有する。
【０１５７】
R3が適切な官能基を有する場合、これらを当業者に公知の方法によって誘導体化することができる（例えば、Science of Synthesis、Georg Thieme Verlag参照）。例えば、二級アミンを、アルキル化の様式で（例えば、国際公開第2007142584号パンフレットの1−ブロモ−2−（2−メトキシエトキシ）エタンによる1−（ピペリジン−4−イル）−1H−インダゾールのアルキル化もしくは米国特許出願公開第2015133422号明細書の2−ブロモエタノールによるピラゾール−ピペリジン誘導体のアルキル化参照）、または還元的アミノ化の様式で（例えば、オキセタン−3−オンによる還元的アミノ化については国際公開第20148992号パンフレットまたはアセトアルデヒドによるピペリジン誘導体の還元的アミノ化については米国特許出願公開第2002156081号明細書参照）、三級アミノ基に変換することができる。還元的アミノ化のためには、酢酸の存在下でのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの使用が好まれる。アルキル化のためには、塩基としての炭酸カリウムの使用が好まれる。さらに、二級アミンを、アミドカップリングの様式で（例えば、合成スキーム6のような条件の使用によって）カルボン酸と反応させることができる。
【０１５８】
例えば、官能基がスルフィド基である場合、これを、文献で公知の方法によって、スルホキシドまたはスルホン基に酸化することができる。基がスルホキシド基である場合、これも同様にスルホン基またはスルホキシイミン基に酸化することができる（Aengewandte Chemie、2013、125、9570参照）。酸化ステップのために、例えば、3−クロロ過安息香酸（CAS937−14−4）を使用することが可能である（この点に関しては、例えば、2−（メチルスルファニル）エチル−1H−ピラゾール誘導体の2−（メチルスルフィニル）エチル−1H−ピラゾール誘導体への酸化およびさらなる2−（メチルスルファニル）エチル−1H−ピラゾール誘導体の2−（メチルスルホニル）エチル−1H−ピラゾール誘導体への酸化についての米国特許出願公開第201094000号明細書も参照されたい）。官能基がケト基である場合、これを、当業者に公知の還元方法によってアルコール基に還元することができる（例えば、水素化ホウ素ナトリウムの使用についてはChemische Berichte、1980、113、1907〜1920を参照）。
【０１５９】
実施例化合物の合成
【０１６０】
【表１】
2019507168.tif 000028
【０１６１】
塩化ナトリウム溶液という用語は常に飽和塩化ナトリウム水溶液を意味する。
【０１６２】
中間体および実施例の化学名はACD／LABS（Batch Version 12．01．）ソフトウェアを用いて作成した。
【０１６３】
方法
場合によっては、本発明による化合物ならびにその前駆体および／または中間体をLC−MSによって分析した。
【０１６４】
LC−MS法（分析）：
方法A：
MS機器：Waters ZMD質量分析計；HPLC機器：Agilent 1100；カラム：Phenomenex Luna C18（2）3．0ミクロン30mm×4．6mm；移動相A：水0．1％ギ酸、移動相B：アセトニトリル0．1％ギ酸；勾配：0．0分95％A→0．5分95％A→4．5分5％A→5．5分5％A；流量：2．0ml／分；UV検出：190〜450nM。
【０１６５】
方法B：
MS機器：Waters Micromass ZQ2000；HPLC機器：Waters Acquity UPLCシステム；カラム：Acquity UPLC BEH C181．7ミクロン100mm×2．1mm；移動相A：水0．1％ギ酸、移動相B：アセトニトリル0．1％ギ酸；勾配：0．0分95％A→0．4分95％A→6．0分5％A→6．8分5％A；流量：0．4ml／分；UV検出：PDA。
【０１６６】
方法C：UPLC（MeCN−HCOOH）：
機器：Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50×2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％のギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；注入：2μl；DADスキャン：210〜400nm；MS ESI＋、ESI−、スキャン範囲160〜1000m／z；ELSD。
【０１６７】
方法D：UPLC（MeCN−NH3）：
機器：Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18  1．7  50×2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％のアンモニア（32％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；注入：2μl；DADスキャン：210〜400nm；MS ESI＋、ESI−、スキャン範囲160〜1000m／z；ELSD。
【０１６８】
場合によっては、本発明による化合物ならびにその前駆体および／またはその中間体を、以下の例示的分取HPLC法によって精製した：
【０１６９】
LC−MS法（分取）：
方法E：
MS機器：Agilent 1260 Infinity精製システム。Agilent 6100シリーズシングル四重極LC／MS；カラム：XSEELECT CSH Prep C18 5μm OBD、30×150mm；移動相A：0．1％ギ酸水溶液、移動相B：アセトニトリル中0．1％ギ酸；勾配：10％〜95％、22分、特別な集中勾配の周りに集中；流量：60ml／分。試料：DMSO（＋場合によりギ酸および水）中20〜60mg／mlの注入。
【０１７０】
方法F：
MS機器：Agilent 1260 Infinity精製システム。Agilent 6100シリーズシングル四重極LC／MS；カラム：XBridge Prep C18 5μm OBD、30×150mm；移動相A：0．1％アンモニア水、移動相B：アセトニトリル中0．1％アンモニア；勾配：10％〜95％、22分、特別な集中勾配の周りに集中；流量：60ml／分。試料：DMSO（＋場合によりギ酸および水）中20〜60mg／mlの注入。
【０１７１】
方法G：
システム：Waters自動精製システム：Pump 2545、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424、SQD；カラム：XBridge C18 5μm 100×30mm；溶離液A：水＋0．1体積％のギ酸、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜8分10〜100％B、8〜10分100％B；流量：50mL／分；温度：室温；溶液：最大250mg／最大2．5mL DMSOまたはDMF；注入：1×2．5mL；検出：DADスキャン範囲210〜400nm；MS ESI＋、ESI−、スキャン範囲160〜1000m／z。
【０１７２】
方法H：
Waters自動精製システム：Pump 254、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424、SQD 3100；カラム：XBridge C18 5μm 10×30mm；溶離液A：水＋0．2体積％のアンモニア（32％）、溶離液B：メタノール；勾配：0〜8分30〜70％B；流量：50ml／分；温度：室温；検出：DADスキャン範囲210〜400nm；MS ESI＋、ESI−、スキャン範囲160〜1000m／z；ELSD。
【０１７３】
場合によっては、物質混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１７４】
本発明による化合物ならびにその前駆体および／またはその中間体のいくつかを調製するために、Biotage製のIsolera（登録商標）装置を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー精製（「フラッシュクロマトグラフィー」）を行った。これを、Biotage製のカートリッジ、例えば異なるサイズの「SNAPカートリッジ、KP＿SIL」カートリッジ、および異なるサイズのInterchim製の「Interchim Puriflash Silica HP 15UMフラッシュカラム」カートリッジを用いて行った。
【０１７５】
出発化合物
中間体V2−1
メチル6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピリジン−2−カルボキシレート
【化２７】
2019507168.tif 000029
2−（6−ブロモピリジン−2−イル）プロパン−2−オール（CAS638218−78−7）2．00g（9．26mmol）をメタノール20mlおよびDMSO20mlに溶解した。その後、1，3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン250mg、酢酸パラジウム（II）130mgおよびトリエチルアミン3mlを添加した。反応混合物を室温で一酸化炭素で3回パージし、13barの一酸化炭素雰囲気下で30分間撹拌した。真空を印加することによって一酸化炭素雰囲気を除去し、混合物を14barの一酸化炭素雰囲気下、100℃で24時間撹拌した。オートクレーブを減圧し、水を反応混合物に添加し、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。これにより、粗生成物1．60gが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝0．76分（UV検出器：TIC）、質量実測値195．00。
【０１７６】
中間体V3−1
カリウム6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピリジン−2−カルボキシレート
【化２８】
2019507168.tif 000030
中間体0−1の粗生成物1．60gをメタノール15mlに最初に装入し、水酸化カリウム0．74gを添加し、混合物を50℃で16．5時間撹拌した。これにより、濃縮後、残渣2．1gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝0．47分（UV検出器：TIC）、質量実測値181．00。
【０１７７】
中間体1A
2−フルオロ−4−メトキシ−5−ニトロベンズアルデヒド
【化２９】
2019507168.tif 000031
冷却した硫酸21mlに、2−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド［CAS：331−64−6］3g（19．5mmol）を添加し、溶液を−25℃〜15℃の温度範囲内に冷却して維持した。70％硝化酸1．83gを滴加し、混合物を−25℃〜−15℃で45分間撹拌した。混合物を氷水（100ml）に添加し、30分間放置し、固体を濾別し、水で洗浄した。固体をジクロロメタンに溶解し、溶液を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage Isolera、100gシリカゲルカラム、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した後、標記化合物2．73g（13．7mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝3．19分；m／z＝200（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝4．06（s，3H），6．87（d，1H），8．45（d，1H），10．22（s，1H）
【０１７８】
中間体1B
4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロベンズアルデヒド
【化３０】
2019507168.tif 000032
0℃に冷却した、硝酸カリウム2．81gの硫酸21ml中溶液に、4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド4．0gを添加し、混合物を0℃で0．5時間および室温で1時間撹拌した。混合物を氷水に添加し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を除去し、濃縮した。これにより、標記化合物5．1gが得られた。
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7．47（d，1H），8．46（d，1H），10．31（s，1H）
【０１７９】
中間体2A
2−アジド−4−メトキシ−5−ニトロベンズアルデヒド
【化３１】
2019507168.tif 000033
2−フルオロ−4−メトキシ−5−ニトロベンズアルデヒド（中間体1A）2．73g（13．7mmol）のジメチルスルホキシド50ml中溶液に、アジ化ナトリウム1．78g（27mmol）を添加し、混合物を室温で0．5時間撹拌した。混合物を酢酸エチル500mlで希釈し、水および塩化ナトリウム溶液で3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより、標記化合物2．91g（13．1mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝3．41分；イオン化なし（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝4．09（s，3H），6．80（s，1H），8．46（s，1H），10．20（s，1H）
【０１８０】
中間体2B
2−アジド−4−クロロ−5−ニトロベンズアルデヒド
【化３２】
2019507168.tif 000034
4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロベンズアルデヒド（中間体1B）5．1gを、中間体1Bの調製と同様に、DMSO80ml中アジ化ナトリウム1．63gと1時間以内反応させた。これにより、標記化合物5．35gが得られた。
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7．43（s，1H），8．46（s，1H），10．28（s，1H）
【０１８１】
中間体3A
6−メトキシ−5−ニトロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール
【化３３】
2019507168.tif 000035
2−アジド−4−メトキシ−5−ニトロベンズアルデヒド（中間体2A）2．4g（10．8mmol）のジクロロメタン70ml中溶液に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン［38041−19−9］1．12ml（10．8mmol）および活性化4Åモレキュラーシーブ5gを添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。溶液をCeliteを通して濾過し、Celiteをジクロロメタンで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を無水トルエン50mlに溶解し、120℃で1時間加熱した。混合物を室温にさせ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage Isolera、シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これにより、標記化合物2．22g（8．0mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝3．15分；m／z＝278（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝2．19−2．29（m，4H），3．55−3．66（m，2H），3．97（s，3H），4．11−4．22（m，2H），4．56−4．68（m，1H），7．12（s，1H），8．08（s，1H），8．21（s，1H）
【０１８２】
中間体3B
tert−ブチル4−（6−メトキシ−5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル）ピペリジン−1−カルボキシレート
【化３４】
2019507168.tif 000036
2−アジド−4−メトキシ−5−ニトロベンズアルデヒド（中間体2A）2．65g（11．9mmol）のジクロロメタン50ml中溶液に、tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート［87120−72−7］2．38g（11．9mmol）のジクロロメタン20ml中溶液および活性化モレキュラーシーブ（4Å）5gを添加した。その後、混合物を室温で3．5時間撹拌した。さらなるtert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート0．79g（4．0mmol）のジクロロメタン20ml中溶液および活性化4Åモレキュラーシーブ5gを添加し、混合物を室温で19時間撹拌した。溶液をCeliteを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、無水トルエン50mlに溶解し、次いで、混合物を120℃で1時間加熱した。混合物を室温にさせ、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage Isolera、100gシリカゲルカラム、シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物4．25g（11．3mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝3．93分；m／z＝399（M＋Na）＋
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝1．49（s，9H），2．08（ddd，2H），2．24（d，2H），2．95（dd，2H），3．97（s，3H），4．33（d，2H），4．47−4．59（m，1H），7．11（s，1H），8．06（s，1H），8．21（s，1H）
【０１８３】
中間体3C
2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−6−メトキシ−5−ニトロ−2H−インダゾール
【化３５】
2019507168.tif 000037
テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−アミン1，1−ジオキシド［116529−31−8］2．5g（13．5mmol）をジクロロメタン100mlに溶解した。次いで、2−アジド−4−メトキシ−5−ニトロベンズアルデヒド（中間体2A）3．0g（13．5mmol）および活性化4Åモレキュラーシーブ12gを添加した。混合物をアルゴン下室温で18時間撹拌し、次いで、Celiteを通して濾過し、Celiteをジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、無水トルエン60mlを添加し、次いで、混合物を120℃で1．5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。これにより、標記化合物4．39g（13．5mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝3．04分；m／z＝326（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝2．41−2．48（m，2H），2．53−2．67（m，2H），3．27（s，2H），3．38−3．51（m，2H），3．91（s，3H），4．90−5．02（m，1H），7．31（s，1H），8．39（s，1H），8．67（s，1H）
【０１８４】
中間体3D
6−メトキシ−5−ニトロ−2−（テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール
【化３６】
2019507168.tif 000038
ジクロロメタン75ml中2−アジド−4−メトキシ−5−ニトロベンズアルデヒド（中間体2A）0．949g（4．3mmol）に、テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−アミン［21926−00−1］0．5g（4．3mmol）および活性化4Åモレキュラーシーブ2gを添加した。その後、混合物を室温で72時間撹拌した。さらなるテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−アミン［21926−00−1］75mg（0．64mmol）および活性化4Åモレキュラーシーブ2gを添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をCeliteを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、無水トルエン20mlを添加し、混合物を120℃で1．5時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を精製した後（Biotage Isolera（100gシリカゲルカラム）、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）、標記化合物0．938g（3．2mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝3．64分；m／z＝294（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝2．23−2．38（m，2H），2．51−2．60（m，2H），2．81−2．94（m，4H），3．97（s，3H），4．34−4．46（m，1H），7．11（s，1H），8．06（s，1H），8．21（s，1H）
【０１８５】
中間体3E
6−メトキシ−5−ニトロ−2−（1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール（異性体混合物）
【化３７】
2019507168.tif 000039
0℃の6−メトキシ−5−ニトロ−2−（テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール（中間体3D）850mg（2．9mmol）の2：1テトラヒドロフラン／水51ml中溶液に、Oxone445mg（0．724mmol）を添加し、反応物を0．5時間撹拌した。それぞれOxone445mg（0．724mmol）の2回の添加を1時間以内に行った。次いで、メタ重亜硫酸ナトリウム0．5gを添加し、反応物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を除去し、水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製後（Biotage Isolera、50gシリカゲルカラム、ジクロロメタン／メタノール）、標記化合物710mg（2．3mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝2．76分および2．83分；m／z＝310（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝2．29−2．43（m，2H），2．71−3．03（m，4H），3．28（d，1H）3．40−3．48（m，1H），3．96−4．03（m，3H），4．57−4．77（m，1H），7．10（s，1H），8．09−8．22（m，2H）
【０１８６】
中間体3F
tert−ブチルrel−（1S，4S，5R）−5−（6−メトキシ−5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル）−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−2−カルボキシレート
【化３８】
2019507168.tif 000040
【０１８７】
中間体3G
tert−ブチルrel−（1S，4S，5S）−5−（6−メトキシ−5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル）−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−2−カルボキシレート
【化３９】
2019507168.tif 000041
2−アジド−4−メトキシ−5−ニトロベンズアルデヒド（中間体2A）314mg（1．4mmol）のジクロロメタン20ml中溶液に、tert−ブチル5−アミノ−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−2−カルボキシレート［207405−62−7］330mg（1．55mmol）のジクロロメタン10mlおよびトリメトキシメタン［149−73−5］0．773ml（7．0mmol）中溶液を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。無水トルエン30mlを混合物に添加し、ジクロロメタンを部分的に蒸発させ、次いで、溶液を120℃で1時間加熱した。混合物を室温にさせ、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage Isolera（50gシリカゲルカラム、シクロヘキサン／酢酸エチル））によって精製を行うと、中間体3F 193mg（0．5mmol）および中間体3G 336mg（0．87mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝4．03分；m／z＝389（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝1．48（s，9H），1．78（dd，1H），2．31−2．52（m，3H），2．89−2．93（m，1H），3．18（dd，1H），3．38（dd，1H），3．95（s，3H），4．42（d，1H），4．67（dd，1H），7．10（s，1H），8．08（s，1H），8．18（s，1H）．（Intermediate 3F）
LC−MS（方法A）：Rt＝3．88分；m／z＝333（M−tBu＋H）＋
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝1．47（d，9H），1．80−1．94（m，2H），2．34−2．57（m，2H），2．78（dd，1H），3．13−3．23（m，2H），3．96（s，3H），4．39（d，1H），5．07−5．14（m，1H），7．08（s，1H），8．05（d，1H），8．19（s，1H）（Intermediate 3G）
【０１８８】
中間体3H
6−クロロ−5−ニトロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール
【化４０】
2019507168.tif 000042
2−アジド−4−クロロ−5−ニトロベンズアルデヒド（中間体2B）2．5g（11．0mmol）および4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン1．1mlのジアゾメタン50ml中溶液に、トリメトキシメタン（CAS149−73−5）6ml（55mmol）を添加し、混合物を室温で17時間撹拌した。無水トルエン50mlを添加し、溶媒を部分的に蒸発させ、残渣を120℃で1時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage Isolera、シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これにより、標記化合物2．06gが黄色固体として得られた。
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝2．20−2．30（m，4H），3．56−3．66（m，2H），4．14−4．23（m，2H），4．62−4．75（m，1H），7．85（s，1H），8．19（s，1H），8．34（s，1H）．
【０１８９】
中間体3I
6−クロロ−2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−5−ニトロ−2H−インダゾール
【化４１】
2019507168.tif 000043
テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−アミン1，1−ジオキシド塩酸塩（1：1）2．13gを水とメタノールの混合物に溶解し、SCXカートリッジ（溶離液：メタノール中2Mアンモニア）によって精製した。得られたアミンをジクロロメタン50mlに溶解し、この溶液をジクロロメタン50ml中2−アジド−4−クロロ−5−ニトロベンズアルデヒド（中間体2B）に添加した。混合物を室温で17時間撹拌し、無水トルエン50mlを添加し、溶媒を部分的に蒸発させた。次いで、混合物を120℃で1．5時間加熱し、室温にさせ、固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、標記化合物3gが得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝2．42−2．45（m，2H），2．53−2．69（m，2H），3．20−3．28（m，2H），3．40−3．53（m，2H），4．99−5．11（m，1H），8．08（s，1H），8．67（s，1H），8．87（d，1H）
【０１９０】
中間体3J
4−（6−メトキシ−5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル）ピロリジン−2−オン
【化４２】
2019507168.tif 000044
中間体3Iの調製と同様に、4−アミノピロリジン−2−オン塩酸塩（1：1）122mg（0．9mmol）を2−アジド−4−メトキシ−5−ニトロベンズアルデヒド（中間体2A）0．2gと反応させた。これにより、標記化合物200mgが黄色固体として得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO）：δ＝2．65（dd，1H），2．89（dd，1H），3．48−3．53（m，1H），3．86（dd，1H），3．91（s，3H），5．46−5．55（m，1H），7．31−7．32（m，1H），7．87（s，1H），8．41（s，1H），8．66（d，1H）
【０１９１】
中間体3K
メチル5−ニトロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
【化４３】
2019507168.tif 000045
【０１９２】
調製方法a）、ニトロ化：
メチル2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート985mg（中間体6A、粗生成物、トリフェニルホスフィンオキシドの画分を含む）の硫酸8ml中氷冷溶液に、硝酸カリウム528mgを小分けで添加した。混合物を氷水冷却浴中で2時間および室温で17時間撹拌したままにした。混合物を氷水に添加し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。これにより、標記化合物1．14gが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝0．96分；質量実測値305．00。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．00−2．21（m，4H），3．31（s，1H），3．43−3．62（m，2H），4．03（dt，2H），4．85−4．99（m，1H），8．07−8．12（m，1H），8．69（s，1H），8．89−8．91（m，1H）．
【０１９３】
調製方法b）、光延反応：
メチル5−ニトロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体7A）2．00gを、最初にTHF15mlに装入した。その後、トリフェニルホスフィン3．56g、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール1．20g、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン1．9mlおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート1．9mlを添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。その後、0．3当量のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール、0．5当量のトリフェニルホスフィンおよび0．5当量のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加し、混合物を室温で4．5時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Isolera、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これにより、標記化合物1．92g（付随成分としてトリフェニルホスフィンオキシドを含む）が得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝0．96分；質量実測値305．00。
【０１９４】
中間体3L
メチル5−ニトロ−2−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル］−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
【化４４】
2019507168.tif 000046
メチル5−ニトロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体7A）3．00gを、最初にTHF25mlに装入した。その後、トリフェニルホスフィン5．34g、（3R）−テトラヒドロ−フラン−3−オール1．55g、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン3．5mlおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート4．0mlを添加し、混合物を室温で17時間撹拌した。その後、0．3当量の（3R）−テトラヒドロフラン−3−オール、0．5当量のトリフェニルホスフィンおよび0．5当量のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Isolera、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これにより、標記化合物1．85g（付随成分としてトリフェニルホスフィンオキシドを含む）が得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝0．90分；質量実測値291．00。
【０１９５】
中間体3M
メチル5−ニトロ−2−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル］−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
【化４５】
2019507168.tif 000047
中間体3Lの調製と同様に、メチル5−ニトロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体7A）3．00gを（3S）−テトラヒドロフラン−3−オール1．55gと反応させた。これにより、標記化合物3．41g（付随成分としてトリフェニルホスフィンオキシドを含む）が得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝0．90分；質量実測値291．00。
【０１９６】
中間体3N
メチル5−ニトロ−2−［（3S）−テトラヒドロチオフェン−3−イル］−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
【化４６】
2019507168.tif 000048
【０１９７】
ステップA：（3R）−テトラヒドロチオフェン−3−イル4−メチルベンゼンスルホネートの調製
【化４７】
2019507168.tif 000049
（3R）−テトラヒドロチオフェン−3−オール1．00gのジクロロメタン20ml中溶液を氷水冷却浴で冷却し、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド1．92gを小分けで添加した。その後、トリエチルアミン2．7mlおよびN，N−ジメチルピリジン−4−アミン（DMAP）56mgを添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、撹拌し、有機相を除去した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を1M塩酸溶液および飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Isolera、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これにより、無色油443mgが得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．81−1．92（m，1H），2．08−2．16（m，1H），2．44（s，3H），2．73−2．90（m，3H），3．02（dd，1H），5．22（tt，1H），7．50（d，2H），7．79−7．86（m，2H）．
【０１９８】
ステップB：
メチル5−ニトロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体7A）304mgおよび（3R）−テトラヒドロチオフェン−3−イル4−メチルベンゼンスルホネート338mgを、最初に2−メチルテトラヒドロフラン10mlに装入した。炭酸カリウム0．54gを添加し、混合物を70℃で41．5時間撹拌した。DMSO2mlを添加し、混合物を70℃でさらに21時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取HPLCによって精製した。これにより、メチル5−ニトロ−2−［（3S）−テトラヒドロチオフェン−3−イル］−2H−インダゾール−6−カルボキシレート175mgが得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．52−2．56（m，1H，concealed signal），2．60−2．68（m，1H），2．92−3．05（m，2H），3．33−3．45（m，2H，concealed signal），3．85（s，3H），5．48（quin，1H），8．09（s，1H），8．71（s，1H），8．94−8．96（m，1H）．
【０１９９】
中間体3O
メチル5−ニトロ−2−（テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
【化４８】
2019507168.tif 000050
【０２００】
調製方法a）：
中間体3N、段階Bの調製と同様に、メチル5−ニトロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体7A）2．71gを、70℃で18時間以内、DMF20ml中炭酸カリウム5．07gの存在下で、テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル4−メチルベンゼンスルホネート5．00gと反応させた。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（Isolera、ヘキサン／酢酸エチル）によって標記化合物1．09gが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝1．12分；質量実測値321．00。
【０２０１】
調製方法b）：
中間体3Lの調製と同様に、メチル5−ニトロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体7A）2．50gをテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール1．74gと反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（Isolera、ヘキサン／酢酸エチル）によって、標記化合物1．42gが粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝1．12分；質量実測値321．00。
【０２０２】
中間体3P
メチル2−［1−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−4−イル］−5−ニトロ−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
【化４９】
2019507168.tif 000051
中間体3Lの調製と同様に、メチル5−ニトロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体7A）2．00gを、室温で20．5時間以内、THF20ml中tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート2．37g、トリフェニルホスフィン3．56g、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン2．3mlおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート2．6mlと反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、標記化合物1．44gが粗生成物（トリフェニルホスフィンオキシドの画分および他の成分を含む）として得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6，selected signals）：δ［ppm］＝1．43（s），2．12−2．19（m，2H），2．97（broad singlet，2H），3．84（s，3H），4．03（d，3H），4．06−4．19（broad signal，2H），4．82−4．91（m，1H），7．52−7．67（m，13H），8．07（s，1H），8．68（s，1H），8．89−8．91（m，1H）．
【０２０３】
中間体4A
6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−アミン
【化５０】
2019507168.tif 000052
10％パラジウム炭（50％w／w）222mgを最初に窒素下で装入し、次いで、6−メトキシ−5−ニトロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール（中間体3A）2．22g（8．0mmol）のエタノール120ml中溶液を添加した。次いで、反応物を、標準圧力下、水素雰囲気中で17時間撹拌した。溶液をCeliteを通して濾過し、次いで、Celiteをエタノールおよび20％エタノール／ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、エタノールと混和し、形成した固体を濾別し、乾燥させた。これにより、標記化合物1．5g（6．0mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．43分；m／z＝248（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝2．14−2．24（m，4H），3．53−3．63（m，2H），3．82−3．90（m，2H），3．92（s，3H），4．10−4．17（m，2H），4．45−4．57（m，1H），6．75（s，1H），6．95（s，1H），7．63（d，1H）
【０２０４】
中間体4B
tert−ブチル4−（5−アミノ−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル）ピペリジン−1−カルボキシレート
【化５１】
2019507168.tif 000053
10％パラジウム炭（50％w／w）220mgを最初に装入し、引き続いて蒸発させ、窒素でパージした。次いで、tert−ブチル4−（6−メトキシ−5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル）ピペリジン−1−カルボキシレート（中間体3B）2．1g（5．6mmol）のエタノール80ml中溶液を添加した。混合物を、標準圧力下、水素雰囲気中で24時間撹拌した。溶液をCeliteを通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。その後、ジクロロメタンおよびシクロヘキサンを添加し、混合物を濃縮した。これにより、標記化合物1．81g（5．2mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝2．53分；m／z＝347（M＋H）＋
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝1．48（9H，s），2．04（2H，ddd），2．19（2H，d），2．92（2H，t），3．84（2H，s），3．91（3H，s），4．21−4．34（2H，m），4．36−4．48（1H，m），6．75（1H，s），6．94（1H，s），7．60（1H，s）
【０２０５】
中間体4C
2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−アミン
【化５２】
2019507168.tif 000054
エタノール150ml中2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−6−メトキシ−5−ニトロ−2H−インダゾール（中間体3C）4．39g（13．5mmol）および10％パラジウム炭439mgを水素雰囲気下、室温で21時間撹拌した。水素雰囲気を除去し、10％パラジウム炭さらに439mgを添加し、混合物を水素雰囲気中で71時間撹拌した。水素雰囲気を除去し、さらなるエタノール50mlおよび10％パラジウム炭439mgを添加し、混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌した。混合物をCeliteを通して濾過し、Celiteをエタノール（10％エタノール／ジクロロメタンおよび25％エタノール／ジクロロメタンを含む）で洗浄した。これにより、濃縮後、標記化合物2．55g（8．6mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．43分；m／z＝296（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝2．32−2．39（m，2H），2．44−2．58（m，2H），3．22−3．29（m，2H），3．37−3．45（m，2H），3．82（s，3H），4．62（s，2H），4．68−4．79（m，1H），6．62（s，1H），6．86（s，1H），7．91（s，1H）
【０２０６】
中間体4D
6−メトキシ−2−（1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−アミン（異性体混合物）
【化５３】
2019507168.tif 000055
エタノール50ml中6−メトキシ−5−ニトロ−2−（1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール（中間体3E）710mg（2．3mmol）および10％パラジウム炭素71mgの混合物を水素雰囲気下に24時間置いた。次いで、10％パラジウム炭素さらに71mgを添加し、混合物を水素雰囲気下で5時間撹拌した。反応物をCeliteを通して濾過し、Celiteをエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。標記化合物426mg（1．5mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝0．44分；m／z＝280（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝2．26−2．44（m，2H），2．63−2．96  （m，4H），3．20−3．28（m，1H），3．35−3．46（m，1H），3．91−3．93  （m，3H），4．50−4．62（m，1H），6．74−6．77（m，1H），6．92（s，1H），7．61−7．71（m，1H）
【０２０７】
中間体4E
tert−ブチルrel−（1S，4S，5R）−5−（5−アミノ−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル）−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−2−カルボキシレート
【化５４】
2019507168.tif 000056
tert−ブチルrel−（1S，4S，5R）−5−（6−メトキシ−5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル）−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−2−カルボキシレート（中間体3F）193mg（0．497mmol）および10％パラジウム炭素40mgのエタノール20ml中混合物を、水素雰囲気で5時間処理した。混合物をCeliteを通して濾過し、エタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。これにより、標的化合物150mg（0．418mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝2．64分；m／z＝359（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝1．49（s，9H），1．72（t，1H），2．23−2．42（m，3H），2．88（s，1H），3．11−3．21（m，1H），3．35（dd，1H），3．85（s，2H），3．91（s，3H），4．40（d，1H），4．58（dd，1H），6．73（s，1H），6．94（s，1H），7．63（s，1H）．
【０２０８】
中間体4F
tert−ブチルrel−（1S，4S，5S）−5−（5−アミノ−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル）−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−2−カルボキシレート
【化５５】
2019507168.tif 000057
tert−ブチルrel−（1S，4S，5S）−5−（6−メトキシ−5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル）−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−2−カルボキシレート（中間体3G）336mg（0．865mmol）および10％パラジウム炭72mgのエタノール20ml中混合物を、水素雰囲気で19時間処理した。混合物をCeliteを通して濾過し、エタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。これにより、標記化合物297mg（0．829mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝2．50分および2．53分；m／z＝359（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝1．45（d，9H），1．74−1．91（m，2H），2．27−2．51（m，2H），2．72−3．01（m，1H），3．08−3．18（m，2H），3．84−3．85（m，2H），3．91（s，3H），4．29−4．40（m，1H），5．00−5．07（m，1H），6．74（s，1H），6．89−6．94（m，1H），7．60−7．65（m，1H）．
【０２０９】
中間体4G
6−クロロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−アミン
【化５６】
2019507168.tif 000058
6−クロロ−5−ニトロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール（中間体3H）1．39gを最初にエタノール20mlおよび水3mlに装入した。その後、塩化アンモニウム132mgおよび鉄2．76gを添加し、混合物を90℃で1．5時間撹拌した。混合物をCeliteを通して濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮した。この間に、固体が析出し、これを吸引濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄した。固体を乾燥させた後、標記化合物183mgが得られた。Celiteをジクロロメタン／THF混合物でもう一度洗浄し、その後濃縮し、ジエチルエーテルで撹拌して残渣を抽出し、乾燥させると、標記化合物さらに617mgが得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．99−2．12（m，4H），3．43−3．55（m，2H），3．93−4．03（m，2H），4．54−4．67（m，1H），4．93（s，2H），6．87（s，1H），7．60（s，1H），8．09（s，1H）．
【０２１０】
中間体4H
6−クロロ−2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−アミン
【化５７】
2019507168.tif 000059
6−クロロ−2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−5−ニトロ−2H−インダゾール（中間体3I）2．78g（8．4mmol）および鉄粉2．35g（42mmol）のエタノール44ml中混合物に、塩化アンモニウム1．35g（25．3mmol）の水22ml中溶液を添加し、混合物を70℃で40分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し（Whatmanフィルタカップ、エタノールで洗浄）、濾液を濃縮した。その後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタン中10％メタノールの混合物に分配した。水相を再抽出し、合わせた有機相を濾過した。減圧下で濃縮した後、標記化合物2．22gが得られた。
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝2．60−2．76（m，4H），3．06−3．18（m，2H），3．51−3．63（m，2H），4．00（s，2H），4．62−4．71（m，1H），6．87（s，1H），7．70（s，2H）．
【０２１１】
中間体4I
rac−4−（5−アミノ−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル）ピロリジン−2−オン
【化５８】
2019507168.tif 000060
エタノール20ml中4−（6−メトキシ−5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル）ピロリジン−2−オン（中間体3J）200mg（0．724mmol）に、10％パラジウム炭素（50％水湿性）20mgを添加し、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌した。10％パラジウム炭（50％水湿性）20mgを添加し、混合物を水素雰囲気下で21時間撹拌した。混合物をCeliteを通して濾過し、Celiteをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。これにより、標記化合物119mgが（粗生成物として）得られた。
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：d＝2．93−2．99（m，2H），3．84−3．98（m，7H），5．23−5．33（m，1H），5．73−5．77（m，1H），6．72（s，1H），6．93（s，1H），7．65（s，1H）
【０２１２】
中間体4J
メチル5−アミノ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
【化５９】
2019507168.tif 000061
メチル5−ニトロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体3K）1．13gを、最初にエタノール10mlおよび水2mlに装入した。その後、塩化アンモニウム84mgおよび鉄1．76gを添加し、混合物を90℃で2時間撹拌した。混合物をCeliteを通して濾過し、エタノールで洗浄し、溶媒のいくらかをロータリーエバポレーターで除去した。その後、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。標記化合物892mgが粗生成物として得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．01−2．14（m，4H），3．44−3．55（m，2H），3．84（s，3H），3．95−4．03（m，2H），4．61−4．75（m，1H），5．81（s，2H），6．79−6．82（m，1H），8．11（d，1H），8．18−8．21（m，1H）．
【０２１３】
中間体4K
メチル5−アミノ−2−［（3S）−テトラヒドロチオフェン−3−イル］−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
【化６０】
2019507168.tif 000062
中間体4Jの調製と同様に、メチル5−ニトロ−2−［（3S）−テトラヒドロチオフェン−3−イル］−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体3N）167mgを、90℃で17．5時間以内、エタノール7．5mlおよび水2．5ml中鉄303mg、塩化アンモニウム15mgと反応させた。分取HPLCによって粗生成物を精製すると、標記化合物91mgが得られた。
UPLC（方法C）：Rt＝0．83分；質量実測値277．00。
【０２１４】
中間体4L
メチル5−アミノ−2−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル］−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
【化６１】
2019507168.tif 000063
水4．9mlおよびエタノール28ml中メチル5−ニトロ−2−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル］−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体3L、バッチはトリフェニルホスフィンオキシドを含む）1．85gに、鉄粉1．24gおよび塩化アンモニウム119mgを添加した。混合物を還流下で3時間加熱し、Celiteを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を部分的に濃縮し、酢酸エチルを添加し、混合物を1N塩酸水溶液でpH＝3に酸性化した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。水相を1M水酸化ナトリウム溶液でpH＝8に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を濃縮した。これにより、標記化合物759mgがトリフェニルホスフィンオキシドの少量画分と共に得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．35−2．42（m，1H），2．44−2．49（m），3．83−3．90（m，4H），3．99−4．10（m，3H），5．26−5．32（m，1H），5．83（s，2H），6．81（d，1H），8．08（d，1H），8．21（s，1H）．
【０２１５】
中間体4M
メチル5−アミノ−2−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル］−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
【化６２】
2019507168.tif 000064
中間体4Lの調製と同様に、メチル5−ニトロ−2−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル］−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体3M、バッチはトリフェニルホスフィンオキシドを含んでいた）200mgを、還流下で3時間以内、エタノール4mlおよび水0．7ml中鉄383mgおよび塩化アンモニウム37mgと反応させた。第2の反応場合では、メチル5−ニトロ−2−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル］−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体3M、バッチはトリフェニルホスフィンオキシドを含んでいた）3．21gを、エタノール42mlおよび水7ml中鉄3．99gおよび塩化アンモニウム383mgと反応させた。2つの反応バッチを合わせ、中間体4Lの調製と同様に後処理した。これにより、標記化合物（粗生成物）552mgが褐色固体として得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．31−2．49（m），3．83−3．90（m，5H），3．98−4．12（m，3H），5．26−5．33（m，1H），5．84（s，2H），6．80−6．83（m，1H），8．11（d，1H），8．21（s，1H）．
【０２１６】
中間体4N
メチル5−アミノ−2−（テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
【化６３】
2019507168.tif 000065
中間体4Jの調製と同様に、メチル5−ニトロ−2−（テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体3O）1．09gを、85℃で20．5時間以内、エタノール10mlおよび水2ml中鉄1．27g、塩化アンモニウム61mgと反応させた。粗生成物992mgが同様の後処理後に得られた。
【０２１７】
中間体4O
メチル5−アミノ−2−［1−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−4−イル］−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
【化６４】
2019507168.tif 000066
中間体4Jの調製と同様に、メチル2−［1−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−4−イル］−5−ニトロ−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体3P）6．09gを、85℃で19．5時間以内、エタノール35mlおよび水7ml中鉄6．06gおよび塩化アンモニウム299mgと反応させた。粗生成物5．52gが同様の後処理後に得られた。
【０２１８】
中間体5A
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化６５】
2019507168.tif 000067
6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミン（CAS番号：749223−61−8）3．84g（23．5mmol）および6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸4．95g（25．9mmol）をテトラヒドロフラン150mlに溶解し、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物3．60g（23．5mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩9．02g（47．1mmol）およびトリエチルアミン9．84ml（70．6mmol）を25℃で添加した。溶液を25℃で24時間撹拌した。溶液を濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水を添加し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Isoleraフラッシュ精製システム（Biotage）、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これにより、標記化合物3．75gが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝1．12分
MS（ESIpos）：m／z＝337（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝4．01（s，3H），7．13（s，1H），8．02（s，1H），8．21（dd，1H），8．40（t，1H），8．47（d，1H），8．74（s，1H），10．42（s，1H），12．91（s，1H）．
【０２１９】
中間体6A
メチル2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
【化６６】
2019507168.tif 000068
調製方法A：光延反応：
メチル1H−インダゾール−6−カルボキシレート7．00gのTHF80ml中懸濁液を氷水冷却浴で冷却した。テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール4．5ml、トリフェニルホスフィン3．1gおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（DIAD、CAS2446−83−5）2．3mlを添加し、混合物を室温で19時間撹拌したままにした。さらなるトリフェニルホスフィン3．1gおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート2．3mlを添加し、混合物を室温で71時間および70℃で5時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Isolera、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これにより、固体11．0gが得られ、これをジエチルエーテルで撹拌することによって抽出した。乾燥させると、粗生成物8．95gが得られた（UPLC分析によると、トリフェニルホスフィンオキシドと共に標記化合物を含む）。ジエチルエーテル洗浄相を濃縮した。これにより、固体1．78gが得られた（粗生成物としての標記化合物、トリフェニルホスフィンオキシドを含む）。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝0．94分；質量実測値260．00
【０２２０】
調製方法B：アルキル化
メチル1H−インダゾール−6−カルボキシレート5．00gを最初にDMF50mlに装入した。4−ブロモテトラヒドロ−2H−ピラン7．0g、炭酸カリウム11．8gおよびヨウ化カリウム7．07gを添加し、混合物を100℃で16．5時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで5回抽出し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。これにより、油8．99gが得られ、これを最初にDMF30mlに装入した。4−ブロモテトラヒドロ−2H−ピラン6．0gおよび炭酸カリウム10．2gを添加し、混合物を120℃で20．5時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。これにより、残渣5．73g（UPLCによると生成物を含む、Rt＝0．94分）が得られた。これを調製方法Aの粗生成物8．95gと合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Isolera、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これにより、固体1．41gが得られ、これをジエチルエーテルで撹拌することによって抽出した。乾燥後、標記化合物991mgが得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．08−2．19（m，4H），3．54（td，2H），3．88（s，3H），3．99−4．06（m，2H），4．83（tt，1H），7．57（dd，1H），7．81（dd，1H），8．31（q，1H），8．58（d，1H）．
【０２２１】
中間体7A
メチル5−ニトロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート
【化６７】
2019507168.tif 000069
メチル1H−インダゾール−6−カルボキシレート（CAS番号：170487−40−8）4．60g（26．1mmol）を硫酸（96％）120mlに溶解し、CPG撹拌器、滴下漏斗および内部温度計を有する三つ口フラスコ中で−15℃に冷却した。15分の期間にわたって、事前に調製し、冷却した硝化酸（65％硝酸5ml中96％硫酸10ml）をこの溶液に滴加した。滴加が終了した後、混合物をさらに1時間撹拌した（内部温度−13℃）。反応混合物を氷に添加し、沈殿を吸引により濾別し、水で洗浄し、減圧下50℃の乾燥棚で乾燥させた。標記化合物5．49gが得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝3．87（s，3H），7．96（s，1H），8．44（s，1H），8．70（s，1H），13．98（br．s．，1H）．
【０２２２】
実施例
実施例1
N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化６８】
2019507168.tif 000070
6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−アミン（中間体4A）260mg（1．05mmol）、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸［CAS131747−42−7］201mg（1．05mmol）およびO−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）［148893−10−1］440mg（1．2mmol）の無水ジメチルホルムアミド5ml中混合物に、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0．366ml（2．1mmol）を添加し、混合物を室温で64時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を反応物に添加し、有機相を除去し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（Biotage Isolera、50gシリカゲルカラム、シクロヘキサン／酢酸エチル）後、標記化合物290mg（0．69mmol）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝4．51分；m／z＝421（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．02−2．11（m，4H），3．47−3．54（m，2H），3．95−4．00（m，5H），4．59−4．69（m，1H），7．15（s，1H），8．19（dd，1H），8．35−8．45（m，3H），8．67（s，1H），10．48（s，1H）
【０２２３】
実施例2
N−［6−メトキシ−2−（ピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化６９】
2019507168.tif 000071
段階A
tert−ブチル4−［6−メトキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］ピペリジン−1−カルボキシレート
【化７０】
2019507168.tif 000072
tert−ブチル4−（5−アミノ−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル）ピペリジン−1−カルボキシレート（中間体4B）913mg（2．6mmol）、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸［131747−42−7］500mg（2．6mmol）およびO−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）［148893−10−1］1．1g（2．9mmol）の無水ジメチルホルムアミド10ml中混合物に、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0．918ml（5．3mmol）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機相を除去し、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Biotage Isolera、50gシリカゲルカラム、シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製した後、tert−ブチル4−［6−メトキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］ピペリジン−1−カルボキシレート1．13g（2．2mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝4．49分；m／z＝464（M−（tBu＋H））＋
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝1．49（s，9H），2．05−2．26（m，4H），2．88−2．99（m，2H），4．03（s，3H），4．26−4．35（m，2H），4．46−4．56（m，1H），7．07（s，1H），7．83−7．88（m，2H），8．12（dd，1H），8．49（d，1H），8．82（s，1H），10．70（s，1H）
【０２２４】
段階B
tert−ブチル4−［6−メトキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］ピペリジン−1−カルボキシレート1．13g（2．18mmol）に、ジオキサン中4M塩化水素10mlおよびメタノール2mlを添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を精製すると（SCXカートリッジ、溶離液：メタノール中2Mアンモニア）、N−［6−メトキシ−2−（ピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド820mg（2．0mmol）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝3．23分；m／z＝420（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝2．00−2．15（m，2H），2．23−2．32（m，2H），2．79−2．90（m，2H），3．31（td，2H），4．03（s，3H），4．40−4．52（m，1H），7．07（s，1H），7．83−7．90（m，2H），8．12（dd，1H），8．49（d，1H），8．83（s，1H），10．68−10．72（m，1H）
【０２２５】
実施例3
N−｛6−メトキシ−2−［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化７１】
2019507168.tif 000073
N−［6−メトキシ−2−（ピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（実施例2）132mg（0．315mmol）のジクロロメタン5ml中溶液に、トリエチルアミン0．088ml（0．63mmol）および2，2，2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート［6226−25−1］0．091ml（0．63mmol）を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。次いで、無水テトラヒドロフランを添加し、反応物を55℃で19．5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、ジクロロメタンおよび水を添加し、有機相を除去し、水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮した。精製（Biotage Isolera、25gシリカゲルカラム、シクロヘキサン／酢酸エチル）後、標記化合物107mg（0．213mmol）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝5．11分；m／z＝502（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．02−2．12（m，4H），2．52−2．61（m，2H），3．03（d，2H），3．19−3．26（m，2H），3．96（s，3H），4．35−4．45（m，1H），7．13（s，1H），8．19（dd，1H），8．35−8．45（m，3H），8．66（s，1H），10．47（s，1H）
【０２２６】
実施例4
N−［6−メトキシ−2−（1−メチルピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化７２】
2019507168.tif 000074
N−［6−メトキシ−2−（ピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（実施例2）150mg（0．358mmol）のテトラヒドロフラン0．5mlおよびメタノール0．5ml中溶液に、37％ホルムアルデヒド水溶液［50−00−0］0．1mlを添加し、次いで、混合物を室温で20分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド108mg（0．508mmol）を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を1M塩酸水溶液を滴下して酸性化し、減圧下で濃縮した。予備精製（SCXカートリッジ、メタノール中2Mアンモニア）後、カラムクロマトグラフィー（Biotage Isolera、25gシリカゲルカラム、ジクロロメタン／メタノール）によって精製をさらに行った。凍結乾燥後、標記化合物113mg（0．261mmol）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝3．24分；m／z＝434（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．05（dd，6H），2．20（s，3H），2．84−2．90（m，2H），3．95（s，3H），4．29−4．38（m，1H），7．15（s，1H），8．19（dd，1H），8．33−8．45（m，3H），8．66（s，1H），10．47（s，1H）
【０２２７】
実施例5
N−［2−（1−グリコロイルピペリジン−4−イル）−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化７３】
2019507168.tif 000075
N−［6−メトキシ−2−（ピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（実施例2）75mg（0．179mmol）、ヒドロキシ酢酸［79−14−1］15mg（0．197mmol）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）［148893−10−1］75mg（0．197mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド2ml中混合物に、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0．062ml（0．358mmol）を添加し、混合物を室温で22時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を混合物に添加し、有機相を除去し、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（Biotage Isolera、25gシリカゲルカラム、酢酸エチル／メタノール、次いで質量ベースの自動精製（方法E））後、標記化合物19．2mg（0．040mmol）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝4．03分；m／z＝478（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．85−2．05（m，2H），2．12（dd，2H），2．83（dd，1H），3．16（dd，1H），3．84（d，1H），3．95（s，3H），4．13（d，2H），4．46（d，1H），4．55（s，1H），4．63−4．73（m，1H），7．13（s，1H），8．19（dd，1H），8．34−8．45（m，3H），8．66（s，1H），10．47（s，1H）
【０２２８】
実施例6
N−［6−メトキシ−2−（1’−メチル−1，4’−ビピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化７４】
2019507168.tif 000076
ジクロロメタン2ml中1−メチルピペリジン−4−オン［1445−73−4］14mg（0．119mmol）に、N−［6−メトキシ−2−（ピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（実施例2）50mg（0．119mmol）および酢酸7μlを添加した。混合物を室温で45分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド38mg（0．179mmol）を添加し、混合物を室温で19時間撹拌した。さらなるジクロロメタン1ml中1−メチル−4−ピペリジノン14mg（0．119mmol）および酢酸7μlを添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド38mg（0．179mmol）を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタン／メタノール混合物に分配し、有機相を除去し、減圧下で濃縮した。精製（Biotage Isolera、25gシリカゲルカラム、メタノール／ジクロロメタン中2Mアンモニア）、次いで、Biotage Isolera（11gのKP−SI NH2、シクロヘキサン／酢酸エチルおよび酢酸エチル／メタノール勾配）および凍結乾燥後、標記化合物21mg（0．041mmol）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝2．78分；m／z＝517（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．38−1．50（m，2H），1．67（d，2H），1．81（dd，2H），1．97−2．09（m，4H），2．10（s，3H），2．18−2．35（m，3H），2．77（dd，2H），2．97（d，2H），3．95（s，3H），4．27−4．37（m，1H），7．13（s，1H），8．19（dd，1H），8．33−8．45（m，3H），8．65（s，1H），10．47（s，1H）
【０２２９】
実施例7
N−［6−メトキシ−2−（1−スルファモイルピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化７５】
2019507168.tif 000077
ジオキサン2ml中N−［6−メトキシ−2−（ピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（実施例2）50mg（0．119mmol）に、スルファミド［7803−58−9］23mg（0．239mmol）を添加した。混合物を10時間110℃に加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタン、メタノールおよび水を添加し、有機相を除去し、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage Isolera、25gシリカゲルカラム、ジクロロメタン／メタノール）によって精製した。これにより、標記化合物45mg（0．090mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝3．69分；m／z＝499（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：2．13−2．24（m，4H），2．72−2．85  （m，2H），3．58−3．64（m，2H），3．99（s，3H），4．52−4．57（m，1H），6．84（s，2H），7．18（s，1H），8．22（dd，1H），8．37−8．49（m，3H），8．70（s，1H），10．51（s，1H）
【０２３０】
実施例8
N−｛2−［1−（アセチルスルファモイル）ピペリジン−4−イル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化７６】
2019507168.tif 000078
アセトニトリル2ml中N−［6−メトキシ−2−（1−スルファモイルピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（実施例7）44mg（0．088mmol）に、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0．031ml（0．177mmol）、N，N−ジメチルピリジン−4−アミン11mg（0．088mmol）および塩化アセチル0．1mlのアセトニトリル1．0ml中溶液0．1mlを添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機相を除去し、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（Biotage Isolera、25gシリカゲルカラム、シクロヘキサン／酢酸エチル）および一晩凍結乾燥後、標記化合物21．8mg（0．04mmol）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝4．36分；m／z＝541（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：1．97（s，3H），2．05−2．21（m，4H），3．06（t，2H），3．74（d，2H），3．96（s，3H），4．51−4．61（m，1H），7．15（s，1H），8．19（dd，1H），8．34−8．45（m，3H），8．67（s，1H），10．48（s，1H），11．48（s，1H）
【０２３１】
実施例：9
N−（2−｛1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−4−イル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化７７】
2019507168.tif 000079
無水ジメチルホルムアミド2ml中N−［6−メトキシ−2−（ピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（実施例2）50mg（0．119mmol）に、炭酸カリウム41mg（0．298mmol）および2−クロロ−N，N−ジメチルエタンアミン塩酸塩（1：1）［4584−46−7］24mg（0．167mmol）を添加した。混合物を室温で18時間および60℃で8時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。酢酸エチルおよび水を混合物に添加し、有機相を除去し、水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、次いで、濾過し、濃縮した。残渣の精製（Biotage Isolera（11gのKP−NH2）、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配、メタノール／酢酸エチル勾配、次いで一晩凍結乾燥）後、標記化合物6．9mg（0．014mmol）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝2．91分；m／z＝491（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．00−2．10（m，12H），2．31−2．44（m，4H），2．99（d，2H），3．95（s，3H），4．30−4．39（m，1H），7．14（s，1H），8．19（dd，1H），8．34−8．45（m，3H），8．66（s，1H），10．47（s，1H）
【０２３２】
実施例：10
N−｛6−メトキシ−2−［1−（オキセタン−3−イル）ピペリジン−4−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化７８】
2019507168.tif 000080
ジクロロメタン3ml中N−［6−メトキシ−2−（ピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（実施例2）100mg（0．24mmol）に、3−オキセタノン［6704−31−0］26mg（0．36mmol）のジクロロメタン1ml中溶液および酢酸0．027ml（0．48mmol）を添加した。混合物を室温で0．5時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド76mg（0．36mmol）を添加し、混合物を室温で67時間撹拌した。ジクロロメタン／メタノール混合物および飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によって、2つの相が生成し、有機相を除去し、溶媒を減圧下で除去した。精製後（Biotage Isolera、25gシリカゲルカラム、ジクロロメタン／メタノール）、標記化合物36．5mg（0．077mmol）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝3．27分；m／z＝476（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．95−2．12（m，6H），2．81（d，2H），3．40−3．48（m，1H），3．96（s，3H），4．41−4．46（m，3H），4．54（dd，2H），7．14（s，1H），8．19（dd，1H），8．35−8．45（m，3H），8．66（s，1H），10．48（s，1H）
【０２３３】
実施例：11
N−［2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化７９】
2019507168.tif 000081
2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−アミン（中間体4C）2．55g（8．6mmol）、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸［131747−42−7］1．73g（9．1mmol）およびO−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）［148893−10−1］3．45g（9．1mmol）のDMF30ml中混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン3ml（17．3mmol）を添加し、混合物を室温で15時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機相を除去し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと混和し、得られた固体を酢酸エチル100mlで撹拌して抽出した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を60℃で24時間および90℃で24時間乾燥させた。これにより、標記化合物2．57g（5．5mmol）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝4．29分；m／z＝469（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．40（dd，2H），2．49−2．61（m，2H），3．21−3．25（m，2H），3．44（t，2H），3．96（s，3H），4．80−4．89（m，1H），7．17（s，1H），8．19（dd，1H），8．37−8．45（m，3H），8．67（s，1H），10．48（s，1H）
【０２３４】
実施例12
rac−N−［6−メトキシ−2−（1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化８０】
2019507168.tif 000082
rac−6−メトキシ−2−（1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−アミン（中間体4D）426mg（1．52mmol）、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸［131747−42−7］306mg（1．6mmol）およびO−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）［148893−10−1］609mg（1．6mmol）のジメチルホルムアミド10ml中混合物に、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0．531ml（3．0mmol）を添加し、次いで、混合物を室温で23時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を反応物に添加し、有機相を除去し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。精製後（Biotage Isolera、50gシリカゲルカラム、ジクロロメタン／メタノール）、標記化合物560mg（1．2mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝3．42分および3．47分；m／z＝453（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝2．31−2．47（m，2H），2．66−3．02（m，4H），3．24−3．29（m，1H），3．39−3．49（m，1H），4．04（d，3H），4．62−4．70（m，1H），7．05（d，1H），7．85−7．89（m，2H），8．12（dd，1H），8．49（d，1H），8．84（d，1H），10．71（s，1H）
【０２３５】
実施例：13
N−｛2−［1−（2−ヒドロキシエチル）ピペリジン−4−イル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化８１】
2019507168.tif 000083
【０２３６】
段階A：
N−｛2−［1−（2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピペリジン−4−イル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化８２】
2019507168.tif 000084
N−［6−メトキシ−2−（ピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（実施例2）85mg（0．2mmol）のジクロロメタン5ml中溶液に、｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド［102191−92−4］0．155ml（0．81mmol）および酢酸0．046ml（0．81mmol）を添加した。混合物を5分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド86mg（0．41mmol）を添加し、混合物を1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、混合物を5分間撹拌し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上での精製（Biotage Isolera、25gシリカゲルカラム、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配、次いで、酢酸エチル／メタノール勾配）後、N−｛2−［1−（2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピペリジン−4−イル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド57mg（0．099mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝3．41分；m／z＝578（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝0．08（s，6H），0．91（s，9H），2．24−2．26（m，6H），2．57−2．66（m，2H），3．06−3．18（m，2H），3．75−3．83（m，2H），4．03（s，3H），4．30−4．40（m，1H），7．06（s，1H），7．83−7．90（m，2H），8．11（dd，1H），8．47−8．51（m，1H），8．82（s，1H），10．69−10．71（m，1H）
【０２３７】
段階B：
N−｛2−［1−（2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピペリジン−4−イル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（段階A）57mg（0．099mmol）に、ジオキサン中4M塩化水素溶液3mlを添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をSCXカートリッジ（溶媒：メタノール中2Mアンモニア）によって精製した。溶媒を減圧下で除去し、一晩凍結乾燥させた後、N−｛2−［1−（2−ヒドロキシエチル）ピペリジン−4−イル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド41mg（0．088mmol）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝3．22分；m／z＝464（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．01−2．19（m，6H），2．42（t，2H），2．98（d，2H），3．50（ddd，2H），3．96（s，3H），4．34−4．39（m，2H），7．14（s，1H），8．19（dd，1H），8．33−8．45（m，3H），8．66（s，1H），10．47（s，1H）
【０２３８】
実施例14
rel−N−｛2−［（1S，4S，5R）−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化８３】
2019507168.tif 000085
【０２３９】
段階A：
tert−ブチルrel−（1S，4S，5R）−5−［6−メトキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−2−カルボキシレート
【化８４】
2019507168.tif 000086
tert−ブチルrel−（1S，4S，5R）−5−（5−アミノ−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル）−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−2−カルボキシレート（中間体4E）150mg（0．418mmol）、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸［131747−42−7］84mg（0．439mmol）およびO−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）［148893−10−1］167mg（0．439mmol）のDMF3ml中混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン0．146ml（0．84mmol）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、有機相を除去し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製（Biotage Isolera（25gシリカゲルカラム）、シクロヘキサン／酢酸エチル）後、tert−ブチルrel−（1S，4S，5R）−5−［6−メトキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−2−カルボキシレート151mg（0．284mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝4．62分；m／z＝532（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝1．50（s，9H），1．81−1．72（m，1H），2．28−2．43（m，3H），2．93（d，1H），3．14−3．40（m，2H），4．03（s，3H），4．41（d，1H），4．64−4．69（m，1H），7．06（s，1H），7．83−7．91（m，2H），8．11（dd，1H），8．49（d，1H），8．81（s，1H），10．70（s，1H）．
【０２４０】
段階B：
tert−ブチルrel−（1S，4S，5R）−5−［6−メトキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−2−カルボキシレート151mg（0．284mmol）に、ジオキサン中4M塩化水素溶液3mlおよびメタノール1mlを添加し、混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、精製をSCXカートリッジ（溶離液：メタノール中2Mアンモニア）で行い、溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物116mg（0．269mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝2．73分および2．82分；m／z＝432（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝1．59（s，1H），2．14−2．31（m，2H），  2．39−2．48（m，1H），2．78−2．89（m，2H），3．05（dd，1H），3．68−3．72  （m，1H），4．02（s，3H），4．64（dd，1H），7．07（s，1H），7．83−7．92（m，2H），8．11（dd，1H），8．49（d，1H），8．81（s，1H），10．70（s，1H）．
【０２４１】
実施例15
rel−N−｛2−［（1S，4S，5S）−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化８５】
2019507168.tif 000087
【０２４２】
段階A：
tert−ブチルrel−（1S，4S，5S）−5−［6−メトキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−2−カルボキシレート
【化８６】
2019507168.tif 000088
tert−ブチルrel−（1S，4S，5S）−5−（5−アミノ−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル）−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−2−カルボキシレート（中間体4F）297mg（0．829mmol）、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸［131747−42−7］166mg（0．87mmol）およびO−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）［148893−10−1］331mg（0．87mmol）のDMF3ml中混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン0．289ml（1．66mmol）を添加し、混合物を室温で17時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機相を除去し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。精製（Biotage Isolera（25gシリカゲルカラム）、シクロヘキサン／酢酸エチル）後、tert−ブチルrel−（1S，4S，5S）−5−［6−メトキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−2−カルボキシレート383mg（0．721mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝4．47分；m／z＝532（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝1．50（d，9H），1．80（d，1H），1．88−1．95（m，1H），2．32−2．42（m，2H），2．53（d，0．5H），2．98（d，0．5H），3．13−3．21（m，2H），4．04（s，3H），4．38（d，1H），5．07−5．07（m，1H），7．04（s，1H），7．83−7．91（m，2H），8．12（dd，1H），8．50（d，1H），8．81（s，1H），10．68−10．73（m，1H）
【０２４３】
段階B：
tert−ブチルrel−（1S，4S，5S）−5−［6−メトキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−2−カルボキシレート383mg（0．72mmol）に、ジオキサン中4M塩化水素3mlおよびメタノール1mlを添加し、混合物を室温で1時間撹拌したままにした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール中2Mアンモニアを用いてSCXカートリッジで精製した。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物245mg（0．568mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝2．74分および2．84分；m／z＝432（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝1．79−1．89（m，2H），2．27−2．39（m，2H），2．65（d，1H），2．78（d，1H），2．97（s，1H），3．69（d，1H），4．03（s，3H），4．96−5．02（m，1H），7．07（s，1H），7．85（dd，1H），8．00（s，1H），8．11（dd，1H），8．49（d，1H），8．82（s，1H），10．70（s，1H）．
【０２４４】
実施例16
N−［2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−6−ヒドロキシ−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化８７】
2019507168.tif 000089
N−［2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（実施例11）0．216g（0．461mmol）およびテトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド0．187g（0．507mmol）のジクロロメタン10ml中混合物をアルゴン下で−70℃に冷却した。ジクロロメタン中の1M三塩化ホウ素3．7ml（3．7mmol）を徐々に添加し、混合物を−70℃で10分間、次いで、室温で1時間撹拌したままにした。混合物を−70℃に冷却し、さらなるジクロロメタン中1M三塩化ホウ素0．92ml（0．92mmol）を添加し、混合物を室温で7時間撹拌したままにした。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタン／メタノール（5×25ml 9：1、次いで4×25ml 4：1）で抽出した。水相を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタン／メタノール（10×25ml、4：1）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage Isolera（50gシリカゲル）、ジクロロメタン中メタノール）によって精製した。これにより、固体形態の標記化合物0．110gが得られた。
LC−MS（方法B）；Rt＝3．41分；m／z＝455（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．35−2．65（m，4H，under DMSO），3．2−3．36（m，2H，under HOD），3．38−3．52（m，2H），4．76−4．89（m，1H），6．95（s，1H），8．21（dd，1H），8．34（s，1H），8．37−8．49（m，2H），8．68（s，1H），10．55（S，1H），10．71（s，1H）．
【０２４５】
実施例17
N−［6−（シクロプロピルメトキシ）−2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化８８】
2019507168.tif 000090
N−［2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−6−ヒドロキシ−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（実施例16）0．107g（0．235mmol）、トリフェニルホスフィン0．080g（0．307mmol）およびシクロプロピルメタノール0．022g（0．307mmol）のテトラヒドロフラン4ml中混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0．060ml（0．307mmol）を添加した。混合物をアルゴン下室温で3時間撹拌した。トリフェニルホスフィン（約40mg）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（約0．03ml）をテトラヒドロフラン0．5mlに溶解し、この溶液を反応混合物に添加した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage Isolera（50gのシリカゲル）、酢酸エチル／シクロヘキサン）によって精製し、さらに分取HPLC（方法F）によって精製した。これにより、固体形態の標記化合物0．015gが得られた。
LC−MS（方法B）；Rt＝4．87分；m／z＝509（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．40−0．47（m，2H），0．62−0．69（m，2H），1．29−1．40（m，1H），2．37−2．46（m，2H，under DMSO），2．51−2．63（m，2H），3．23−3．33（m，2H，under HOD），3．4−3．5（m，2H），4．03（d，2H），4．82−4．91（m，1H），7．12（s，1H），8．22（dd，1H），8．38−8．49（m，3H），8．75（s，1H），10．71（s，1H）．
【０２４６】
実施例18
rel−N−｛6−メトキシ−2−［（1S，4S，5R）−2−メチル−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化８９】
2019507168.tif 000091
テトラヒドロフラン0．5mlおよびメタノール0．5ml中rel−N−｛2−［（1S，4S，5R）−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（実施例14）114mg（0．265mmol）に、37％（重量％）ホルムアルデヒド水溶液0．065mlを添加し、室温で0．5時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド80mg（0．376mmol）を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。1M塩酸を混合物に添加し、メタノール中2Mアンモニアを用いてSCXカートリッジで精製を行った。溶媒を除去し、乾燥させると、標記化合物104mg（0．233mmol）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝3．38分；m／z＝446（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．59（d，1H），1．92（d，1H），2．10−2．17（m，1H），2．25−2．28（m，4H），2．30−2．40（m，1H），2．59−2．60（m，1H），2．67（dd，1H），3．18（s，1H），3．95（s，3H），4．59（dd，1H），7．15（s，1H），8．19（dd，1H），8．35−8．45（m，3H），8．65（s，1H），10．47（s，1H）．
【０２４７】
実施例19
rel−N−｛6−メトキシ−2−［（1S，4S，5S）−2−メチル−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化９０】
2019507168.tif 000092
テトラヒドロフラン2．0mlおよびメタノール2．0ml中rel−N−｛2−［（1S，4S，5S）−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（実施例15）245mg（0．568mmol）に、37％（重量％）ホルムアルデヒド水溶液［50−00−0］0．139mlを添加し、室温で0．5時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド171mg（0．807mmol）を添加し、混合物を1時間撹拌した。1M塩酸を混合物に添加し、メタノール中2Mアンモニアを用いてSCXカートリッジで精製を行った。溶媒を除去し、乾燥させると、標記化合物237mg（0．532mmol）が得られた。
LC−MS（方法B）：Rt＝3．35分；m／z＝446（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．60（d，1H），1．78（dd，1H），1．93−2．08（m，2H），2．22（s，3H），2．34−2．40（m，1H），2．50−2．53（m，1H），2．86（dd，1H），3．13（s，1H），3．96（s，3H），4．86−4．93（m，1H），7．15（s，1H），8．19（dd，1H），8．37−8．46（m，3H），8．67（s，1H），10．48（s，1H）．
【０２４８】
実施例20および実施例21
【化９１】
2019507168.tif 000093
N−［2−（1−イミノ−1−オキシドヘキサヒドロ−1λ4−チオピラン−4−イル）−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（異性体1、実施例20）
N−［2−（1−イミノ−1−オキシドヘキサヒドロ−1λ4−チオピラン−4−イル）−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（異性体2、実施例21）
【０２４９】
段階A：
N−（6−メトキシ−2−｛1−オキシド−1−［（トリフルオロアセチル）イミノ］ヘキサヒドロ−1λ4−チオピラン−4−イル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化９２】
2019507168.tif 000094
ジクロロメタン12ml中rac−N−［6−メトキシ−2−（1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（実施例12）335mg（0．74mmol）に、2，2，2−トリフルオロアセトアミド［354−38−1］167mg（1．48mmol）、ジアセトキシ（フェニル）−λ3−ヨーダン［3240−34−4］358mg（1．1mmol）、酸化マグネシウム［1309−48−4］119mg（3．0mmol）および酢酸ロジウム（II）二量体［15956−28−2］32．7mg（0．074mmol）を添加し、混合物をアルゴン下室温で18時間撹拌した。2，2，2−トリフルオロアセトアミド［354−38−1］167mg（1．48mmol）、ジアセトキシ（フェニル）−λ3−ヨーダン［3240−34−4］358mg（1．1mmol）、酸化マグネシウム［1309−48−4］119mg（3．0mmol）および酢酸ロジウム（II）二量体［15956−28−2］32．7mg（0．074mmol）を添加し、混合物をさらに24時間撹拌した。ジクロロメタン50mlを添加し、混合物を1時間撹拌し、次いで、濾過し（Whatman PTFEフィルタカップ）、ジクロロメタン50mlで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を精製した（Biotage Isolera（50gシリカゲルカラム）、シクロヘキサン／酢酸エチル）。これにより、（N−（6−メトキシ−2−｛1−オキシド−1−［（トリフルオロアセチル）イミノ］ヘキサヒドロ−1λ4−チオピラン−4−イル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド265mg（0．47mmol）が得られた。
LC−MS（方法A）：Rt＝4．28分；m／z＝564（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝2．69−3．04（m，6H），3．38（t，1H），3．83（s，1H），3．98（d，3H），4．20−4．25（m，1H），7．29（s，1H），7．88（d，1H），8．11−8．17（m，2H），8．53（d，1H），8．97（s，1H），10．77（d，1H）
【０２５０】
段階B：
メタノール20ml中N−（6−メトキシ−2−｛1−オキシド−1−［（トリフルオロアセチル）イミノ］ヘキサヒドロ−1λ4−チオピラン−4−イル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド265mg（0．471mmol）に、炭酸カリウム325mg（2．4mmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。さらなる炭酸カリウム325mg（2．4mmol）を添加し、混合物を室温で67時間撹拌した。メタノールを除去し、水を添加し、得られた固体を濾別し、精製した（Biotage Isolera（25gシリカゲルカラム、メタノール／ジクロロメタン））。標記化合物の2つの異性体が得られた（異性体1（実施例20）：46．2mg（0．099mmol）および異性体2（実施例21）：10mg（0．021mmol））。
【０２５１】
実施例20
LC−MS（方法B）：Rt＝3．79分；m／z＝468（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．26−2．34（m，2H），2．50−2．60（m，2H），3．10−3．18（m，2H），3．33−3．38（m，2H），3．65（s，1H），3．96（s，3H），4．77−4．86（m，1H），7．16（s，1H），8．19（dd，1H），8．45−8．33−8．45（m，3H），8．67（s，1H），10．48（s，1H）．
【０２５２】
実施例21
LC−MS（方法B）：Rt＝3．86分；m／z＝468（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．34（dd，2H），2．50−2．58（m，2H），3．12−3．27（m，4H），3．80（s，1H），3．96（s，3H），4．75−4．84  （m，1H），7．17（s，1H），8．19（dd，1H），8．36−8．45（m，3H），8．67（s，1H），10．48（s，1H）．
【０２５３】
実施例22
N−［6−メトキシ−2−（5−オキソピロリジン−3−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化９３】
2019507168.tif 000095
4−（5−アミノ−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル）ピロリジン−2−オン（中間体4I）119mg（0．483mmol）、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸92mg（0．483mmol）およびHATU193mg（0．507mmol）のDMF5mlおよびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．168ml（0．966mmol）中混合物を、室温で18時間撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、次いで、溶媒を減圧下で部分的に除去し、水を添加し、メタノール／ジクロロメタンの混合液で抽出を行った。混合物を濾過し、濃縮した。その後、粗生成物を熱エタノールから再結晶した。これにより、標記化合物64mgが得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：d＝2．65（dd，1H），2．83（dd，1H），3．48（dd，1H），3．82（dd，1H），3．96（s，3H），5．34−5．42（m，1H），7．18（s，1H），7．83（s，1H），8．19（dd，1H），8．37−8．46（m，3H），8．67（s，1H），10．48（s，1H）．
【０２５４】
実施例23
6−（ジフルオロメチル）−N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］ピリジン−2−カルボキサミド
【化９４】
2019507168.tif 000096
6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−アミン（中間体4A）80mg、6−（ジフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸［1256824−41−5］73mgおよびN−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−N’−エチルカルボジイミド（EDC、CAS1892−57−5）124mgおよび1H−ベンゾトリアゾール−1−オール水和物（1：1）（HOBt、CAS123333−53−9）50mgのジメチルホルムアミド2．5ml中混合物に、トリエチルアミン135μlを添加し、混合物を室温で17時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を反応物に添加し、有機相を除去し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。これにより、標記化合物56mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝1．11分；質量実測値402．15。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．02−2．16（m，4H），3．46−3．57（m，2H），3．95−4．04（m，5H），4．60−4．70（m，1H），7．14（t，1H），7．16（s，1H），7．97−8．00（m，1H），8．27−8．37（m，3H），8．69（s，1H），10．55（s，1H）．
【０２５５】
実施例24
N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化９５】
2019507168.tif 000097
実施例23と同様に、6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−アミン（中間体4A）30mgを6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−カルボン酸33mgと反応させた。分取HPLCによる精製によって標記化合物9mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝1．08分；質量実測値437．21。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．03−2．16（m，4H），3．48−3．57（m，2H），3．57−3．65（m，4H），3．76−3．85（m，4H），3．97（s，3H），3．98−4．05（m，2H），4．61−4．70（m，1H），7．13−7．19（m，2H），7．46（d，1H），7．82（dd，1H），8．35（s，1H），8．65（s，1H），10．80（s，1H）．
【０２５６】
実施例25
N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−2−メチル−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
【化９６】
2019507168.tif 000098
実施例23と同様に、6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−アミン（中間体4A）30mgおよび2−メチル−1，3−チアゾール−4−カルボン酸23mgを反応させた。分取HPLCによる精製によって標記化合物19mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝1．03分；質量実測値372．13。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．03−2．16（m，4H），2．77（s，3H），3．47−3．59（m，2H），3．94−4．05（m，5H），4．61−4．71（m，1H），7．16（s，1H），8．30（s，1H），8．36（s，1H），8．63（s，1H），9．83（s，1H）．
【０２５７】
実施例26
6−アミノ−N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］ピリジン−2−カルボキサミド
【化９７】
2019507168.tif 000099
実施例23と同様に、6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−アミン（中間体4A）30mgおよび6−アミノピリジン−2−カルボン酸22mgを反応させた。分取HPLCによる精製によって標記化合物23mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝0．87分；質量実測値367．16。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．01−2．14（m，4H），3．45−3．56（m，2H），3．94−4．04（m，5H），4．59−4．68（m，1H），6．35（broad singlet，2H），6．66−6．71（m，1H），7．11（s，1H），7．27−7．31（m，1H），7．59（dd，1H），8．32（s，1H），8．66（s，1H），10．57（s，1H）．
【０２５８】
実施例27
2−イソプロピル−N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］ピリミジン−4−カルボキサミド
【化９８】
2019507168.tif 000100
実施例23と同様に、6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−アミン（中間体4A）30mgおよび2−イソプロピルピリミジン−4−カルボン酸26mgを反応させた。後処理のために、混合物を水に添加し、沈殿を吸引濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物33mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝1．19分；質量実測値395．00。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．38（d，6H），2．00−2．17（m，4H），3．21−3．31（m，signal concealed by DMSO signal），3．45−3．59（m，2H），3．94−4．06（m，5H），4．60−4．71（m，1H），7．18（s，1H），7．96（d，1H），8．38（s，1H），8．68（s，1H），9．08（d，1H），10．81（s，1H）．
【０２５９】
実施例28
6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］ピリジン−2−カルボキサミド
【化９９】
2019507168.tif 000101
実施例23と同様に、6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−アミン（中間体4A）80mgおよびカリウム6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピリジン−2−カルボキシレート（中間体V3−1）85mgを反応させた。分取HPLCによる精製によって標記化合物62mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝0．99分；質量実測値410．20。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．56（s，6H），2．02−2．15（m，4H），3．47−3．56（m，2H），3．95−4．03（m，5H），4．58−4．70（m，1H），5．43（s，1H），7．15（s，1H），7．92（dd，1H），7．98−8．08（m，2H），8．35（s，1H），8．66（s，1H），10．91（s，1H）．
【０２６０】
実施例29
N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロフラン−3−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化１００】
2019507168.tif 000102
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（中間体5A）250mg、3−ヨードテトラヒドロフラン174mg（1．5当量）および炭酸カリウム244mg（3．0当量）のDMF4ml中混合物を100℃で16時間撹拌した。さらに0．7当量の3−ヨードテトラヒドロフランおよび1．5当量の炭酸カリウムを添加し、混合物を100℃で24時間撹拌したままにした。水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製した。これにより、標記化合物49．3mgが得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．35−2．48（m，2H，concealed by solvent signal），3．89（td，1H），3．97−4．12（m，6H），5．25−5．32（m，1H），7．18（s，1H），8．21（dd，1H），8．35−8．43（m，2H），8．45−8．48（m，1H），8．69（s，1H），10．51（s，1H）．
【０２６１】
実施例30
N−［6−クロロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化１０１】
2019507168.tif 000103
6−クロロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−アミン（中間体4G）100mgおよび6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸99mgを実施例23と同様にTHF中で変換した。分取HPLCによる精製によって標記化合物21mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝1．29分；質量実測値424．09。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．03−2．19（m，4H），3．43−3．59（m，2H），3．96−4．06（m，2H），4．76（dt，1H），7．95（s，1H），8．23（dd，1H），8．37−8．48（m，2H），8．57（s，1H），8．63（s，1H），10．52（s，1H）．
【０２６２】
実施例31
N−［6−クロロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（ジフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化１０２】
2019507168.tif 000104
6−クロロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−アミン（中間体4G）100mgおよび6−（ジフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸89mgを実施例23と同様にTHF中で変換した。後処理のために、混合物を水と混和し、沈殿を吸引濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物138mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝1．22分；質量実測値406．00。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．04−2．17（m，4H），3．46−3．61（m，2H），3．96−4．05（m，2H），4．70−4．81（m，1H），7．13（t，1H），7．94（s，1H），7．97−8．04（m，1H），8．28−8．37（m，2H），8．52−8．58（m，1H），8．64（s，1H），10．58（s，1H）．
【０２６３】
実施例32
N−［6−クロロ−2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化１０３】
2019507168.tif 000105
6−クロロ−2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−アミン（中間体4H）100mg、カリウム6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピリジン−2−カルボキシレート（中間体V3−1）110mg、HATU140mgおよびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン63μlのDMF2ml中混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を水と混和し、沈殿した固体を濾別し、水で3回、ジエチルエーテルで3回洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物144mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝0．99分；質量実測値462．00。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．55（s，6H），2．40−2．65（m，partly concealed by a solvent signal），2．51−2．67（m，3H），3．22−3．28（m，partly concealed by a solvent signal），3．41−3．52（m，2H），4．95（tt，1H），5．46（s，1H），7．92−8．10（m，4H），8．57（d，1H），8．74（s，1H），10．88（s，1H）．
【０２６４】
実施例33
メチル2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
【化１０４】
2019507168.tif 000106
メチル5−アミノ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体4J）450mgのDMF10ml中溶液に、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸406mg、HATU684mgおよびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン307μlを添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を水と混和し、沈殿を吸引濾別し、水で3回、ジエチルエーテルで3回洗浄した。乾燥後、標記化合物677mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝1．27分；質量実測値448．00。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．07−2．24（m，4H），3．49−3．63（m，2H），3．97（s，3H），3．99−4．11（m，2H），4．78−4．92（m，1H），8．18−8．28（m，1H），8．37−8．55（m，3H），8．64（s，1H），9．08（s，1H），12．55（s，1H）．
【０２６５】
実施例34
N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化１０５】
2019507168.tif 000107
メチル2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（実施例33）300mgを最初にTHF5mlに装入した。混合物を氷水冷却浴で冷却し、3Mメチルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中）1．1mlを慎重に添加した。混合物を1時間冷却浴によって冷却しながら、次いで室温で4．5時間撹拌したままにした。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルと混和し、10分間撹拌したままにした。固体を吸引濾別し、ジエチルエーテルで3回洗浄し、乾燥させた。標記化合物241mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝1．11分；質量実測値448．0。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．61（s，6H），2．02−2．18（m，4H），3．52（td，2H），3．95−4．05（m，2H），4．71（tt，1H），5．93（s，1H），7．58（s，1H），8．15（d，1H），8．33−8．47（m，3H），8．72（s，1H），12．36（s，1H）．
【０２６６】
実施例35
メチル2−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
【化１０６】
2019507168.tif 000108
メチル5−アミノ−2−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル］−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体4L）759mgのTHF10ml中溶液に、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸666mg、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU、CAS125700−67−6）1．12gおよびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン0．61mlを添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Isolera、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物824mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝1．24分；質量実測値434．00。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6，selected signals from the crude product）：δ［ppm］＝2．38−2．59（m，masked by solvent signal），3．85−3．98（m，4H），4．03−4．14（m，3H），5．38−5．46（m，1H），8．17−8．22（m，1H），8．35−8．41（m，1H），8．44−8．48（m，2H），8．58（s，1H），9．05（s，1H），12．51（s，1H）．
【０２６７】
実施例36
N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化１０７】
2019507168.tif 000109
実施例34と同様に、メチル2−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（実施例35）819mgを、THF13ml中で3Mメチルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中）2．42mlと反応させた。粗生成物774mgが得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage Isolera、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。分取HPLCによるさらなる精製後、標記化合物431mg（キラルHPLCによる分析：ee98．5％）が得られた。
【０２６８】
【表２】
2019507168.tif 000110
【０２６９】
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．63（s，6H），2．37−2．49（m，concealed by solvent signal），2．53−2．58（m，1H），3．90（td，1H），3．99−4．15（m，3H），5．30−5．38（m，1H），5．97（s，1H），7．60（s，1H），8．17（dd，1H），8．34−8．48（m，3H），8．73（s，1H），12．38（s，1H）．
【０２７０】
実施例37
メチル2−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
【化１０８】
2019507168.tif 000111
実施例35の調製と同様に、THF10ml中メチル5−アミノ−2−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル］−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体4M）552mgを、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸460mg、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU、CAS125700−67−6）773mgおよびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン0．42mlと反応させ、精製した。標記化合物として固体794mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝1．23分；質量実測値434．00。
【０２７１】
実施例38
N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化１０９】
2019507168.tif 000112
実施例36の調製と同様に、メチル2−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（実施例37）794mgを、THF11ml中で3Mメチルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中）2．35mlと反応させた。粗生成物777mgが得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage Isolera、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。分取HPLCによるさらなる精製後、標記化合物394mg（キラルHPLCによる分析：ee99．1％）が得られた。
【０２７２】
【表３】
2019507168.tif 000113
【０２７３】
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．62（s，6H），2．37−2．49（m，concealed by solvent signal），3．90（td，1H），3．99−4．15（m，3H），5．30−5．39（m，1H），5．97（s，1H），7．60（s，1H），8．17（dd，1H），8．34−8．49（m，3H），8．73（s，1H），12．38（s，1H）．
【０２７４】
実施例39
メチル2−［（3S）−テトラヒドロチオフェン−3−イル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
【化１１０】
2019507168.tif 000114
実施例35の調製と同様に、THF3ml中メチル5−アミノ−2−［（3S）−テトラヒドロチオフェン−3−イル］−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体4K）91mgを、室温で23時間以内、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸72mg、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU、CAS125700−67−6）120mgおよびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン65μlと反応させた。水性後処理後、粗生成物をジメチルスルホキシドと混和し、残っている固体を濾別し、ジエチルエーテルで3回洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物50mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝1．38分；質量実測値450．00。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．60−2．73（m，1H），2．96−3．07（m，2H），3．35−3．46（m，2H），3．97（s，3H），5．41（quin，1H），8．19−8．24（m，1H），8．37−8．44（m，1H），8．45−8．51（m，2H），8．68（s，1H），9．08（s，1H），12．54（s，1H）．
【０２７５】
実施例40
N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［（3S）−テトラヒドロチオフェン−3−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化１１１】
2019507168.tif 000115
メチル2−［（3S）−テトラヒドロチオフェン−3−イル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（実施例39）50mgのTHF2ml中溶液を氷水冷却浴で冷却し、メチルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中3M）を添加した。混合物を30分間氷浴で冷却しながら、次いで室温で69時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と混和し、酢酸エチルで3回抽出し、抽出物を疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。これにより、標記化合物51mgが粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝1．23分；質量実測値450．00。
【０２７６】
実施例41
N−｛2−［（3S）−1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル］−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化１１２】
2019507168.tif 000116
N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［（3S）−テトラヒドロチオフェン−3−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（実施例40）51mgのジクロロメタン3ml中混合物を氷水冷却浴で冷却した。3−クロロ過安息香酸（CAS937−14−4、約77％）56mgを小分けで添加し、混合物を室温で19時間撹拌した。3−クロロ過安息香酸さらに50mgを添加し、混合物を室温で26時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。標記化合物7mgが得られ、これをペンタンおよび少量のジクロロメタンで3回覆い、毎回溶媒をデカントした。乾燥させると、標記化合物7mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝1．08分；質量実測値482．00。
1H−NMR（400MHz，CHLOROFORM−d）：δ［ppm］＝1．33−2．34（broad signal，contains singlet at 1．84ppm），2．88（q，2H），3．23−3．34（m，1H），3．62−3．76（m，2H），3．81−3．89（m，1H），5．39（quin，1H），7．75（s，1H），7．88（d，1H），8．02（s，1H），8．11−8．17（m，1H），8．53（d，1H），8．90（s，1H），12．35（s，1H）．
【０２７７】
実施例42
メチル2−（テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
【化１１３】
2019507168.tif 000117
実施例35の調製と同様に、メチル5−アミノ−2−（テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体4N）992mgのTHF10ml中溶液を、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸694mg、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU、CAS125700−67−6）1．08gおよびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン0．59mlと反応させた。ジエチルエーテルで撹拌して粗生成物を抽出すると、標記化合物1．29gが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝1．39分；質量実測値464．00。
【０２７８】
実施例43
N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−（テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化１１４】
2019507168.tif 000118
実施例34と同様に、THF10ml中メチル2−（テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（実施例42）1．29gを3Mメチルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中）3．1mlと反応させた。同様の水性後処理後に得られた粗生成物をジエチルエーテルで撹拌することによって抽出した。標記化合物893mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝1．25分；質量実測値464．00。
【０２７９】
実施例44
N−［2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化１１５】
2019507168.tif 000119
N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−（テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（実施例43）893mgのジクロロメタン15ml中溶液を氷水冷却浴で冷却し、3−クロロ過安息香酸（CAS937−14−4、約77％）1．16gを小分けで添加した。その後、混合物を氷水冷却浴中で1時間および室温で19時間撹拌した。水を添加し、有機相を除去し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。分取HPLCによって粗生成物を精製すると、標記化合物342mgが得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．63（s，6H），2．38−2．66（m，partly concealed by a solvent signal），3．25−3．54（m，partly concealed by a solvent signal），4．93（tt，1H），5．99（s，1H），7．62（s，1H），8．17（dd，1H），8．37（t，1H），8．42−8．50（m，2H），8．74（s，1H），12．40（s，1H）．
【０２８０】
実施例45
メチル2−（ピペリジン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
【化１１６】
2019507168.tif 000120
【０２８１】
段階A
メチル2−［1−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−4−イル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
【化１１７】
2019507168.tif 000121
実施例35の調製と同様に、メチル5−アミノ−2−［1−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−4−イル］−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体4O）5．52gのTHF30ml中溶液を、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸2．66g、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU、CAS125700−67−6）3．58gおよびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン1．9mlと反応させた。同様の後処理後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（Isolera、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これにより、黄色泡3．85gが得られ、これをジエチルエーテルと混和した。残っている固体を吸引濾別し、ジエチルエーテルで3回洗浄し、乾燥させた。標記化合物1．70gが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝1．46分；質量実測値547．00。
【０２８２】
段階B
メチル2−［1−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−4−イル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート1．70gを最初にジクロロメタン20mlに装入した。トリフルオロ酢酸2．4mlを添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。これに続いて濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を慎重に添加した。この過程で、固体が析出した。ジクロロメタンおよび酢酸エチルをロータリーエバポレーターで除去し、固体を濾別し、水で2回、ジエチルエーテルで3回洗浄し、乾燥させた。これにより、固体形態のメチル2−（ピペリジン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート1．39gが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝0．93分；質量実測値447．00。
【０２８３】
実施例46
N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−（ピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化１１８】
2019507168.tif 000122
メチル2−（ピペリジン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（実施例45）595mgを最初にTHF10mlに装入した。混合物を氷水冷却浴で冷却し、3Mメチルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中）2．2mlを慎重に添加した。混合物を2時間冷却浴によって冷却しながら撹拌したままにし、次いで室温で24時間撹拌した。さらに2．5当量のメチルマグネシウムブロミド溶液を添加し、混合物を室温で93時間撹拌したままにした。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製すると、標記化合物81mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝1．02分；質量実測値447．19。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．62（s，6H），1．88−2．11（m，4H），2．39（br．s．，1H），2．65（t，2H），3．09（d，2H），4．45−4．56（m，1H），5．97（s，1H），7．59（s，1H），8．17（d，1H），8．34−8．49（m，3H），8．72（s，1H），12．38（s，1H）．
【０２８４】
実施例47
N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−4−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−2−カルボキサミド
【化１１９】
2019507168.tif 000123
6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−アミン（中間体4A）80mgのTHF2ml中溶液に、4−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−2−カルボン酸77mg、HATU148mgおよびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン68μlを添加し、混合物を室温で21．5時間撹拌した。混合物を水と混和し、沈殿した固体を吸引濾別し、水で3回、ジエチルエーテルで3回洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物121mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝1．22分；質量実測値426．00。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．03−2．16（m，4H），3．48−3．57（m，2H），3．94−4．04（m，5H），4．63−4．72（m，1H），7．19（s，1H），8．41（s，1H），8．43（s，1H），8．90（d，1H），9．78（s，1H）．
【０２８５】
実施例48
N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−3−（ピリジン−4−イル）−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド
【化１２０】
2019507168.tif 000124
6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−アミン（中間体4A）80mgのTHF2ml中溶液に、3−（ピリジン−4−イル）−1，2，4−オキサジアゾール−2−カルボン酸77mg、HATU148mgおよびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン68μlを添加し、混合物を室温で21．5時間撹拌した。混合物を水と混和し、沈殿した固体を吸引濾別し、水で3回、ジエチルエーテルで3回洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物99mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝0．98分；質量実測値420．00。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．04−2．16（m，4H），2．53（br．s．，1H），3．48−3．58（m，2H），3．95−4．05（m，5H），4．64−4．75（m，1H），7．21（s，1H），8．03−8．07（m，2H），8．39（s，1H），8．44（s，1H），8．86−8．91（m，2H），10．11（s，1H）．
【０２８６】
実施例49
N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−3−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド
【化１２１】
2019507168.tif 000125
6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−アミン（中間体4A）80mgのTHF2ml中溶液に、3−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボン酸50mg（1．2当量）、HATU148mg（1．2当量）およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン68μlを添加し、混合物を室温で21．5時間撹拌した。次いで、さらに0．6当量のHATUおよび0．6当量の3−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−カルボン酸を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を水と混和し、沈殿した固体を吸引濾別し、水で3回、ジエチルエーテルで3回洗浄し、乾燥させた。分取HPLCによって固体を精製すると、固体形態の標記化合物25mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝0．96分；質量実測値357．14。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．03−2．16（m，4H），2．49（s，masked by solvent signal），3．47−3．58（m，2H），3．91−4．05（m，5H），4．63−4．73（m，1H），7．18（s，1H），8．41（s，1H），8．37（s，1H），9．89（br．s．，1H）．
【０２８７】
実施例50
N−［6−クロロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−4−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−2−カルボキサミド
【化１２２】
2019507168.tif 000126
6−クロロ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−アミン（中間体4G）80mgのTHF2ml中溶液に、4−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−2−カルボン酸75mg、HATU145mgおよびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン66μlを添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を水と混和し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を濃縮し、分取HPLCによって精製した。これにより、固体形態の標記化合物84mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝1．27分；質量実測値430．05。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．05−2．18（m，5H），3．46−3．59（m，2H），3．98−4．06（m，2H），4．74−4．83（m，1H），7．92（s，1H），8．06（s，1H），8．58（d，1H），8．90（d，1H），10．54（s，1H）．
【０２８８】
実施例51
1−（ジフルオロメチル）−N−［6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
【化１２３】
2019507168.tif 000127
6−メトキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−2H−インダゾール−5−アミン（中間体4A）100mgのTHF2．5ml中溶液に、1−（ジフルオロメチル）−1H−ピラゾール−3−カルボン酸50mg、HATU185mgおよびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン85μlを添加し、混合物を室温で21．5時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、抽出物を濃縮した。残渣を分取HPLC（方法はアンモニアの添加を含んでいた）によって精製した。標記化合物109mgが固体形態で得られた。
UPLC−MS（方法D）：Rt＝0．99分；質量実測値391．15。
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．02−2．13（m，4H），3．51（td，2H），3．92−4．02（m，5H），4．64（tt，1H），7．02（d，1H），7．15（s，1H），7．96（t，1H），8．34−8．36（m，1H），8．44（d，1H），8．50（s，1H），9．39（s，1H）．
【０２８９】
実施例52
N−｛2−［1−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）ピペリジン−4−イル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化１２４】
2019507168.tif 000128
実施例9の調製と同様に、N−［6−メトキシ−2−（ピペリジン−4−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（実施例2）200mgを4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オール88mgおよび炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムと反応させた。分取HPLCによる精製によって標記化合物38mgが得られた。
UPLC−MS（方法D）：Rt＝0．92分；質量実測値505．23。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．12（s，6H），1．53−1．60（m，2H），2．00−2．17（m，6H），2．43−2．49（m），3．03（d，2H），3．99（s，3H），4．40（dt，1H），7．18（s，1H），8．19−8．25（m，1H），8．36−8．49（m，3H），8．69（s，1H），10．51（s，1H）．
【０２９０】
実施例53
2−（ピペリジン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキサミド
【化１２５】
2019507168.tif 000129
メチル2−（ピペリジン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（実施例45）100mgを、密封容器中、室温で20．5時間および50℃で22時間、アンモニア溶液（メタノール中7M）と撹拌した。水で希釈した後、固体が析出した。反応混合物をロータリーエバポレーターで少し濃縮し、固体を濾別し、水で3回洗浄した。洗浄相には生成物の画分が含まれていたので、固体および洗浄相を一緒に濃縮し、分取HPLC（方法はアンモニアの添加を含んでいた）によって精製した。HPLCによって精製した生成物を撹拌および乾燥によってジエチルエーテルから抽出した後、標記化合物14mgが得られた（UPLC分析によると、二次成分によってわずかに汚染されていた（89％標記化合物、11％二次成分：UV検出器−TIC smooth trace））。
UPLC−MS（方法D）：Rt＝0．91分；質量実測値432．15。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．90−2．11（m，4H），2．60−2．72（m），3．04−3．15（m，2H），3．36−3．44（m，1H），4．57（tt，1H），7．89（s，1H），8．17（dd，1H），8．23（s，1H），8．31−8．41（m，2H），8．45（d，1H），8．52（s，1H），9．01（s，1H），13．07（s，1H）．
【０２９１】
実施例54
2−（ピペリジン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボン酸
【化１２６】
2019507168.tif 000130
メチル2−（ピペリジン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（実施例45）100mgを最初にTHF1mlおよびメタノール0．4mlに装入した。水酸化リチウム一水和物94mgの水0．8ml中溶液を添加し、混合物を室温で19時間撹拌した。混合物を水で希釈し、10％クエン酸水溶液でpH＝7にした。沈殿した固体を濾別し、水で3回洗浄し、減圧下で乾燥させ、ジエチルエーテルで撹拌して抽出し、濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で再び乾燥させた。標記化合物65mgが得られた。
1H−NMR（analysis of the title compound prior to extraction by stirring with diethyl ether，400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．21（d，2H），2．45−2．59（signals masked by DMSO signal），3．03−3．13（m，2H），3．43−3．51（signal masked by water signal），4．74−4．90（m，1H），8．12（dd，1H），8．33（t，1H），8．37−8．43（m，2H），8．62（s，1H），9．01（s，1H），15．09（br．s．，1H）．
UPLC−MS（方法C）：Rt＝0．84分；質量実測値433．00。
【０２９２】
実施例55
メチル2−（1−メチルピペリジン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
【化１２７】
2019507168.tif 000131
テトラヒドロフラン1．5mlおよびメタノール1．5ml中メチル2−（ピペリジン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（実施例45）250mg（0．56mmol）に、ホルムアルデヒド溶液（水中37％）0．20mlを添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド200mgを添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。10％クエン酸水溶液を添加することによって反応混合物をpH4に酸性化し、低沸点溶媒を蒸発させ、混合物を水で希釈した。沈殿した固体を濾別し、酢酸エチル／水混合物に溶解した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混和し、酢酸エチルで3回抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。これにより、標記化合物191mgが得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．06−2．21（m，6H），2．24（s，3H），2．92（d，2H），3．96（s，3H），4．49−4．58（m，1H），8．22（dd，1H），8．40（t，1H），8．45−8．50（m，2H），8．61−8．64（m，1H），9．07（s，1H），12．56（s，1H）．
【０２９３】
実施例56
2−［1−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）ピペリジン−4−イル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキサミド
【化１２８】
2019507168.tif 000132
メチル2−（ピペリジン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（実施例45）250mg、4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オール112mgおよび炭酸カリウム463mgおよびヨウ化カリウム139mgのDMSO3ml中混合物を、80℃で19．5時間撹拌した。2M水酸化ナトリウム溶液2．8mlを添加し、混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物を10％クエン酸水溶液でpH＝4に酸性化し、沈殿した固体を濾別し、水で3回洗浄し、減圧下で乾燥させた。その後、固体をジエチルエーテルで撹拌して抽出した。乾燥後、固体135mgが得られた。この固体132mg、HATU130mg、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン119mlのTHF3ml中混合物を室温で45分間撹拌した。アンモニア溶液（33％）100μlを添加し、混合物を室温で17時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで4回抽出し、合わせた有機相を濃縮し、HPLC（溶離液はギ酸を含んでいた）によって精製した。凍結乾燥後、標記化合物42mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝0．73分；質量実測値518．23。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6，possible fractions of formic acid in substance sample of the title compound）：δ［ppm］＝1．11（s，6H），1．54−1．60（m，2H），2．06−2．20（m，6H），3．05（br d，3H），3．35（br s，2H），4．49−4．58（m，1H），7．88（s，1H），8．14−8．23（m，2．6H），8．32−8．39（m，2H），8．42−8．46（m，1H），8．54（s，1H），9．00（s，1H），13．07（s，1H）．
【０２９４】
実施例57
2−（1−メチルピペリジン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキサミド
【化１２９】
2019507168.tif 000133
50℃のメチル2−（1−メチルピペリジン−4−イル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（実施例55）184mgのアンモニア溶液（メタノール中7M）5．0ml中混合物を、圧力容器中で47．5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドと混和し、残っている固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。洗浄相で、固体が再び析出し、濾別した。洗浄相を濃縮し、HPLC（溶離液はギ酸を含んでいた）によって精製した。凍結乾燥後、標記化合物10mgが得られた。
UPLC−MS（方法C）：Rt＝0．71分；質量実測値446．17。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．08−2．21（m，6H），2．24（s，3H），2．87−2．97（m，2H），4．45−4．55（m，1H），7．88（s，1H），8．15−8．19（m，1H），8．23（s，1H），8．31−8．40（m，2H），8．42−8．46（m，1H），8．54（s，1H），9．00（s，1H），13．07（s，1H）．
【０２９５】
実施例58
N−｛6−メトキシ−2−［1−（2−メトキシエチル）ピペリジン−4−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
【化１３０】
2019507168.tif 000134
THF5ml中N−｛2−［1−（2−ヒドロキシエチル）ピペリジン−4−イル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（実施例13）120mgを、0℃で水素化ナトリウム（鉱油中60％）23mgと混和し、混合物を0．5時間撹拌した。ヨウ化メチル0．17mlのTHF1．0ml中溶液0．1mlを添加し、混合物を3時間以内室温に加熱した。DMF2mlを添加し、混合物を3時間撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、有機相を除去し、水相を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。精製（Biotage Isolera、シリカゲル、次いで、分取HPLC）によって標記化合物13mgが得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．03−2．09（m，4H），2．11−2．21（m，2H），2．51（dd，2H），2．98（d，2H），3．22（s，3H），3．44（t，2H），3．95（s，3H），4．29−4．39（m，1H），7．14（s，1H），8．18−8．20（m，1H），8．34−8．45（m，3H），8．66（s，1H），10．47（s，1H）．
【０２９６】
生理学的有効性の評価
IRAK4キナーゼアッセイ
本発明による物質のIRAK4阻害活性を、以下に記載されるIRAK4 TR−FRETアッセイ（TR−FRET＝時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）で測定した。
【０２９７】
バキュロウイルス感染昆虫細胞（Hi5、BTI−TN−5B1−4、Invitrogenから購入した細胞株、カタログ番号B855−02）で発現され、アフィニティークロマトグラフィーを介して精製したN末端GST（グルタチオンS−トランスフェラーゼ）およびヒトIRAK4からの組換え融合タンパク質を酵素として使用した。キナーゼ反応に使用する基質は、例えば、Biosyntan GmbH（Berlin−Buch）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−KKARFSRFAGSSPSQASFAEPG（アミド型のC末端）とした。
【０２９８】
アッセイのために、20μM〜0．073nMの範囲の11種の異なる濃度を、試験物質のDMSO中2mM溶液から調製した。それぞれの溶液50nlを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、IRAK4のアッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7．5、5mM MgCl2、1．0mMジチオトレイトール、30μM活性化オルトバナジン酸ナトリウム、0．1％（w／v）のウシγ−グロブリン（BGG）、0．04％（v／v）nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μlを添加し、混合物を15分間インキュベートして、キナーゼ反応の前に物質と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、1．67mM＝アッセイ体積5μl中最終濃度：1mM）およびペプチド基質（0．83μM＝5μlアッセイ体積中最終濃度：0．5μM）のアッセイ緩衝液中溶液3μlを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で45分の反応時間インキュベートした。IRAK4の濃度を酵素のそれぞれの活性に調整し、アッセイが線形範囲で行われるよう設定した。典型的な濃度は約0．2nM程度であった。TR−FRET検出試薬［0．1μMストレプトアビジン−XL665（Cisbio Bioassays；フランス、カタログ番号610SAXLG）および1．5nM抗ホスホセリン抗体［Merck Millipore、「STK Antibody」、カタログ番号35−002］および0．6nM LANCE EU−W1024標識抗マウスIgG抗体（Perkin−Elmer、製品番号AD0077、あるいは、Cisbio Bioassays製のテルビウム−クリプテート標識抗マウスIgG抗体を使用することが可能である）］の水性EDTA溶液（25mM HEPES中100mM EDTA、0．4％［w／v］ウシ血清アルブミン［BSA］pH7．5）中溶液5μlを添加することによって反応を停止した。
【０２９９】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化基質と検出試薬の複合体の形成を可能にした。次いで、ユーロピウムキレート標識抗マウスIgG抗体からストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。このため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRET測定装置、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（試験物質を用いない酵素反応＝0％阻害；酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。典型的には、試験物質を、20μM〜0．073nMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5．7μM、1．6μM、0．47μM、0．13μM、38nM、11nM、3．1nM、0．89nM、0．25nMおよび0．073nM）、同じマイクロタイタープレートで試験した。希釈系列を系列希釈によってアッセイ前に調製した（100％DMSO中2mM〜7．3nM）。4パラメータ当てはめを用いて、IC50値を計算した。
【０３００】
【表４】
2019507168.tif 000135
【０３０１】
THP−1細胞におけるTNF−α分泌
この試験を用いて、物質を、THP−1細胞（ヒト単球急性白血病細胞株）におけるTNF−α（腫瘍壊死因子アルファ）の分泌を阻害する能力について試験することが可能である。TNF−αは炎症過程に関与するサイトカインである。この試験では、TNF−α分泌を細菌性リポ多糖（LPS）とのインキュベーションによって誘因する。
【０３０２】
THP−1細胞を連続懸濁細胞培養［ウシ胎児血清（FCS）10％（Invitrogen、カタログ番号10082−147）、1％ペニシリン／ストレプトマイシン（Gibco BRL、カタログ番号15140−114）を補足したL−Glutamax（Gibco、カタログ番号61870−044）を含むRPMI 1460培地］に保ち、細胞濃度は1×106個細胞／mlを超えるべきでない。アッセイを細胞培養培地（FCS10％を補足したL−Glutamaxを含むRPMI 1460培地）で行う。
【０３０３】
それぞれ、1ウェル当たり2〜2．5μlの細胞懸濁液（4000個の細胞に相当する）を、それぞれ物質40〜50nlを100％DMSOに溶解させた384ウェル試験プレート（Greiner、カタログ番号784076）に分配した。各物質について20μM〜0．073nMの範囲の10種の異なる濃度を使用してこれを行った。細胞を室温で15分間インキュベートした。次いで、細胞培養培地（最終濃度0．05μg／ml）に溶解した0．1μg／ml LPS（Sigma、大腸菌（Escherichia coli）055：B5、カタログ番号L5418）2〜2．5μlを各ウェルに分配した。中性対照として、細胞を0．05μg／ml LPSおよび1％DMSOで処理し、阻害剤対照として、1％DMSOでのみ処理した。
【０３０４】
プレートを80gで30秒間遠心分離し、37℃、5％CO2および95％大気湿度で17時間インキュベートした。TNF−α HTRF検出キット（Cisbio、カタログ番号62TNFPEB／C）を用いてTNF−αの量を測定した。このために、各場合で、再構成緩衝液に製造業者の指示にしたがって溶解した抗TNF−α−XL665複合体および抗TNF−α−クリプテート複合体からなる検出溶液2μlを、HTRF（均一時間分解蛍光）試験のために添加した。添加後、混合物を室温で3時間、または4℃で一晩インキュベートした。次いで、BMG PheraStarなどのHTRFイネーブル測定装置を用いて、シグナルを620／665nmで読み取った。
【０３０５】
物質の活性を、中性対照と阻害剤対照の比（％）として表す。4パラメータ当てはめを用いて、IC50値を計算した。
【０３０６】
【表５】
2019507168.tif 000136
【０３０７】
ヒトPBMC（末梢血単核細胞）におけるインビトロLPS（リポ多糖）誘導サイトカイン産生
ヒトPBMCにおける誘導されたサイトカイン産生に対する一般式（I）の本発明の化合物の効果を調べた。ここで、サイトカイン産生を、LPS、IRAK4媒介シグナル経路の活性化をもたらすTLR4リガンドによって誘導した。
【０３０８】
ヒトPBMCを抗凝固ヒト全血から得た。このために、Ficoll−Paque（Biochrom、カタログ番号L6115）15mlを最初にLeucosep管に装入し、ヒト血液20mlを添加した。血液を800gで室温において15分間遠心分離した後、血小板を含む血漿を取り出し、捨てた。PBMCを遠心分離管に移し、PBS（リン酸緩衝食塩水）（Gibco、カタログ番号14190）で構成した。細胞懸濁液を室温において250gで10分間遠心分離し、上清を捨てた。PBMCを完全培地（RPMI 1640、L−グルタミンを含まない（PAA、カタログ番号E15−039）、10％FCS；50U／mlペニシリン、50μg／mlストレプトマイシン（PAA、カタログ番号P11−010）および1％L−グルタミン（Sigma、カタログ番号G7513））に再懸濁した。
【０３０９】
アッセイも完全培地で行った。PBMCを細胞密度2．5×105個細胞／ウェルで96ウェルプレートに蒔いた。本発明による化合物を一定体積の100％DMSOへの連続希釈に供し、最終DMSO濃度が0．4％DMSOになるように10μM〜3nMの範囲の8つの異なる濃度でアッセイに使用した。次いで、実際の刺激前に、細胞をこれと30分間プレインキュベートした。サイトカイン分泌を誘導するために、細胞を0．1μg／ml LPS（Sigma、大腸菌（Escherichia coli）0128：B12、カタログ番号L2887）で24時間刺激した。製造業者の指示にしたがってCellTiter−Glo発光アッセイ（Promega、カタログ番号G7571（G755／G756A））を用いて細胞生存率を測定した。製造業者の指示にしたがってHuman ProInflammatory 9−Plex Tissue Culture Kit（MSD、カタログ番号K15007B）を用いて細胞培養液上清中の分泌されたTNF−αの量を測定した。例として、実施例化合物44および46および実施例化合物52は1μM以下の活性を有する。
【０３１０】
細胞増殖測定
一般式（I）の本発明の化合物の抗増殖活性を、ヒトABC−DLBCL細胞においてインビトロで調べた（表3参照）。この目的のために、成長培地（RPMI（Biochrom：FG 1215）、20％FCS（Biochrom：S 0615））中30μl／キャビティの4000個のTMD−8細胞（共にATCCから）を384キャビティプレート（Elmer、white）に移し、37℃で一晩インキュベートした。処理開始時の細胞生存率を決定するために、24時間後、1つのプレート（0時間プレート）上の細胞を30μl／キャビティのCTG溶液（Promega Cell Titer Glo（カタログ番号G755BおよびG756B））で処理し、室温で10分間インキュベートし、発光をVICTOR V（Perkin Elmer）によって測定した。試験プレート上の細胞を一般式（I）の本発明の化合物で処理し、37℃で72時間インキュベートした。HP D300デジタルディスペンサを用いて化合物を7段階、3倍希釈系列で細胞に添加した。対照として、細胞をビヒクル（DMSO）で処理した。処理終了時の細胞生存率を決定するために、72時間後、細胞を30μl／キャビティのCTG溶液（Promega Cell Titer Glo（カタログ番号G755BおよびG756B））で処理し、室温で10分間インキュベートし、発光をVICTOR V（Perkin Elmer）によって測定した。0時間プレート（＝最大阻害）およびDMSO対照（＝最小阻害）からの値を用いて、各試験物質について、細胞増殖に対する効果％およびそこから得られるIC50を決定した。4パラメータ当てはめを用いて、IC50値を計算した。
【０３１１】
【表６】
2019507168.tif 000137
【０３１２】
NF−κBレポーターアッセイ
NF−kBシグナル伝達経路に対する一般式（I）の本発明の化合物の効果を、ヒトDLBCL細胞においてインビトロで調べた（表4参照）。成長培地（RPMI（Biochrom：FG 1215）、20％FCS（Biochrom：S 0615））中30μl／キャビティの10000個のTMD−8−NF−kB−lucレポーター細胞を384キャビティプレート（Elmer、white）に移し、37℃で一晩インキュベートした。24時間後、細胞を試験物質で処理し、37℃で6時間インキュベートした。HP D300デジタルディスペンサを用いて試験物質を7段階、3倍希釈系列で細胞に添加した。対照として、細胞をビヒクル（DMSO）で処理した。6時間後、細胞を30μl／ウェルのOne−Glo溶液（Promega、E6110）で処理し、室温で10分間インキュベートし、処理の最後にNF−kBレポーター活性を測定するためにVICTOR V（Perkin Elmer）を用いて発光を測定した。NF−kB経路阻害剤（I−κBキナーゼ阻害剤）（−）−7−［2−（シクロプロピルメトキシ）−6−ヒドロキシフェニル］−5−［（3S）−3−ピペリジニル］−1，4−ジヒドロ−2H−ピリド［2，3−d］［1，3］オキサジン−2−オン（CAS番号600734−02−9；国際公開第2003076447号パンフレット参照）（＝最大阻害）およびDMSO対照（＝最小阻害）についての値を用いて、各試験物質についてNF−kBレポーター活性の効果％およびそこから得られるIC50を決定した。4パラメータ当てはめを用いて、IC50値を計算した。
【０３１３】
【表７】
2019507168.tif 000138
【０３１４】
IL−1β媒介炎症のインビボモデル
IL−1β媒介疾患における一般式（I）の本発明の化合物の潜在的な有効性を評価するために、IL−1βを雌Balb／cマウス（約8週齢、Charles River Laboratories、ドイツ）に腹腔内投与し、本発明の化合物のIL−1β媒介サイトカイン分泌に対する効果を調べる。各群に5匹の動物が存在する。対照群を、物質を溶解するために使用したビヒクルおよびIL−1βで処理する。90μgのIL−1β／kg体重（R＆D、カタログ番号401−ML／CF）を、物質で処理した群の各々および陽性対照群に腹腔内投与する。陽性対照群の物質またはそのビヒクルは、IL−1βの投与前に投与する。IL−1βの投与2時間後に、製造業者の指示にしたがってMouse ProInflammatory 7−Plex Tissue Culture Kit（MSD、カタログ番号K15012B）を用いて最終的な血液の取り出し後の血漿中のTNF−αを測定する。
【０３１５】
インビボアジュバント誘発性関節炎モデル
一般式（I）の本発明の化合物の抗炎症活性を決定するために、これらを関節炎モデルにおいてインビボ有効性について調べる。この目的のために、雄Lewisラット（約100〜125g、Charles River Laboratories、ドイツ）に、0日目に、それぞれ完全フロイントアジュバント（CFA）溶液（不完全フロイントアジュバント［Difco Lab、カタログ番号263910］に溶解した結核菌（M．tuberculosis）H37Ra［Difo Lab、カタログ番号231141］）100μlを尾根に皮下投与した。各群にn＝8匹のラットが存在する。健常対照群と疾患対照群の両方をこの試験に含める。各対照群に、試験物質のビヒクルのみによる経口処理を与える。異なる投与量の試験物質による処理を、予防的に、すなわち0日目から始めて、経口投与によって行う。0日目に、動物の開始状態を、疾患活性スコア（ポイントシステムに基づく関節炎の重症度の評価）に関してさらに決定する。このスコアリングシステムでは、関節の炎症の程度に応じて、両後脚についての関節腫脹を含む紅斑の存在について0〜4のポイントを与え（0＝なし；1＝わずか；2＝中等度；3＝明確；4＝重度）、合計した。化合物の抗炎症有効性を決定するために、動物の疾患状態を、動物が関節炎の徴候を最初に示す8日目から開始し、その後週に3回、終了（20日目）まで疾患活性スコアリングによってスコア化する。統計分析は、一元配置分散分析（ANOVA）および多重比較分析（Dunnett検定）による対照群との比較を用いて行う。
【０３１６】
ラットにおけるCFAの皮下投与は、ラットにおいて明確な関節炎症を伴う急性関節炎をもたらす。
【国際調査報告】
2019507168.tif 000141
2019507168.tif 000142
2019507168.tif 000143
2019507168.tif 000144