(57)【要約】  本発明は、強力なＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤である、ジメチル（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１，−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２，−（４，４，−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザンジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１，−ジイル）ジカルバメート、すなわちオムビタスビル、化合物（Ｉ）の結晶性多形体を特徴とする。一実施形態において、化合物（Ｉ）の結晶性形態は、図１〜１１の１つに示されている通りのＰＸＲＤパターンにおける特徴的なピークを有する。2019514896.tif 000018
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｉの結晶性形態であって、表１〜１１の１つに記載された通りの２シータ値でＰＸＲＤパターンにおける特徴的なピークを有し、ただし、形態Ｉでないという条件である、結晶性形態。
【請求項２】
図１〜１１の１つに記載された通りのＰＸＲＤパターンにおける特徴的なピークを有し、ただし、形態Ｉでないという条件である、化合物Ｉの結晶性形態。
【請求項３】
本明細書に記載された通りのＰＸＲＤパターンにおける特徴的なピークを有し、ただし、形態Ｉでないという条件である、化合物Ｉの結晶性形態。
【請求項４】
請求項１〜３の一項に記載の結晶性形態を含む、組成物。
【請求項５】
請求項１〜３の一項に記載の結晶性形態を溶解させることを含む、化合物Ｉを含む医薬組成物を作製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オムビタスビル（本明細書において「化合物Ｉ」とも称される。）の結晶性多形体、それを含む医薬組成物、及び医薬組成物を調製するためにそれを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ  ｆａｍｉｌｙ）におけるヘパシウイルス属（Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ  ｇｅｎｕｓ）に属するＲＮＡウイルスである。エンベロープＨＣＶビリオンは、単一の中断されていないオープンリーディングフレームにおいて全ての公知のウイルス特異的タンパク質をコード化するプラス鎖ＲＮＡゲノムを含有する。オープンリーディングフレームは、およそ９５００ヌクレオチドを含み、約３０００アミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコード化する。ポリタンパク質は、コアタンパク質、エンベロープタンパク質Ｅ１及びＥ２、膜結合タンパク質ｐ７、並びに非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ及びＮＳ５Ｂを含む。
【０００３】
ＨＣＶ感染症は、肝硬変及び肝細胞癌を含めて、進行性肝臓病態を伴う。Ｃ型慢性肝炎は、リバビリンとの組合せにおけるペグインタ−フェロン−アルファで処置することができる。効力及び耐容性に対する実質的な限界が、副作用を患う多くの使用者として残り、身体からのウイルス排除は、しばしば適切でない。そのため、ＨＣＶ感染を処置するための新たな薬物の必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
図面は、限定ではなく例示のために提供されている。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】化合物Ｉ無水物パターンＡのＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２】化合物Ｉ無水物パターンＢのＰＸＲＤパターンを図示する図である。
【図３】化合物Ｉ無水物パターンＣのＰＸＲＤパターンを記載する図である。
【図４】化合物Ｉ無水物パターンＤのＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図５】化合物Ｉ水和物パターンＡのＰＸＲＤパターンを例示する図である。
【図６】化合物Ｉ水和物パターンＢ（形態Ｉ）の算出ＰＸＲＤパターンを図示する図である。
【図７】化合物Ｉメタノール／水ミックス溶媒和物のＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図８】化合物Ｉエタノール／水ミックス溶媒和物の算出ＰＸＲＤパターンを記載する図である。
【図９】化合物Ｉ  Ｌ−リンゴ酸共結晶水和物のＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１０】化合物Ｉ水和物パターンＣのＰＸＲＤパターンを図示する図である。
【図１１】は、化合物Ｉメタノール溶媒和物の算出ＰＸＲＤパターンを例示する図である。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明は、ジメチル（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（４，４’−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザンジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバメート（
【０００７】
【化１】
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すなわち、オムビタスビル、後文に「化合物Ｉ」）の結晶性多形体を特徴とする。化合物Ｉは、強力なＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤であり、参照によりその全体を本明細書に組み込む米国特許出願公開番号２０１０／０３１７５６８に記載されている。
【０００８】
一態様において、本発明は、図１に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【０００９】
別の態様において、本発明は、表１に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００１０】
表１〜１１（すなわち、表１〜５、６Ａ、６Ｂ、７、８Ａ、８Ｂ、９、１０、１１Ａ及び１１Ｂ）並びに図１〜１１における各ピークの相対強度並びに２シータ値は、ある特定の条件下で変化又はシフトし得るが、結晶性形態は同じである。当業者は、所与の結晶性形態が、図１〜１１又は表１〜１１の１つに記載されたのと同じ結晶性形態であるかどうかを、それらのＰＸＲＤプロファイルを比較することによって容易に決定することができるはずである。
【００１１】
なお別の態様において、本発明は、４．６２、６．３１、９．１１、１１．９３、１２．６８、１５．８２、１８．０９及び１８．７７の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００１２】
なお別の態様において、本発明は、４．６２、６．３１、９．１１、１０．０５、１０．５０、１１．９３、１２．６８、１３．９０、１５．８２、１６．２６、１８．０９、１８．７７、２０．２７、２１．６１、２１．６１、２２．４５及び２４．１４の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００１３】
なお別の態様において、本発明は、図２に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００１４】
なお別の態様において、本発明は、表２に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００１５】
なお別の態様において、本発明は、４．８４、９．３４、１０．２８、１１．０６、１２．８８、１３．２０、１５．０８及び１５．６７の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００１６】
なお別の態様において、本発明は、４．８４、７．３１、８．５０、９．３４、１０．２８、１０．５４、１１．０６、１２．８８、１３．２０、１３．６６、１５．０８、１５．６７、１６．７２、１７．６０、１９．２０、１９．５４、１９．７６、２０．５８、２２．３０、２３．７０及び２４．４６の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００１７】
なお別の態様において、本発明は、図３に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００１８】
なお別の態様において、本発明は、表３に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００１９】
なお別の態様において、本発明は、７．５７、８．６９、９．４３、１０．５４、１１．９３、１２．５１、１５．１３及び１５．３４の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００２０】
なお別の態様において、本発明は、５．９８、７．５７、８．６９、９．４３、１０．５４、１１．３８、１１．９３、１２．５１、１２．８９、１３．５０、１５．１３、１５．３４、１５．５７、１６．５２、１６．８３、１７．９０、１８．２４、１８．６３、１９．７６、２０．８９、２１．２１、２１．８１及び２２．７７の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００２１】
なお別の態様において、本発明は、図４に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００２２】
なお別の態様において、本発明は、表４に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００２３】
なお別の態様において、本発明は、４．６６、９．３２、１２．３６、１６．２６、１６．８８、１７．５０、１８．７８及び２１．９８の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００２４】
なお別の態様において、本発明は、４．６６、６．４６、８．１２、９．３２、１０．４５、１２．１２、１２．３６、１３．０６、１６．２６、１６．８８、１７．５０、１８．７８、１９．１４、２０．５０、２０．９８、２１．５２及び２１．９８の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００２５】
なお別の態様において、本発明は、図５に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００２６】
なお別の態様において、本発明は、表５に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００２７】
なお別の態様において、本発明は、４．７６、９．２６、１０．１６、１１．００、１３．０６、１４．９０、１５．５６及び１９．０６の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００２８】
なお別の態様において、本発明は、４．７６、８．４０、９．２６、１０．１６、１１．００、１２．７２、１３．０６、１３．５２、１４．２６、１４．９０、１５．５６、１６．５６、１７．００、１７．３６、１７．８８、１８．２６、１９．０６、１９．３２、２０．３３、２２．２０、２３．４８及び２４．３０の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００２９】
なお別の態様において、本発明は、４．７６、６．３６、７．２０、８．４０、９．２６、１０．１６、１０．３８、１１．００、１２．７２、１３．０６、１３．５２、１４．２６、１４．９０、１５．５６、１６．５６、１７．００、１７．３６、１７．８８、１８．２６、１８．５６、１９．０６、１９．３２、２０．３３、２０．９３、２１．５２、２２．２０、２２．９９、２３．４８及び２４．３０の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００３０】
なお別の態様において、本発明は、図６に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００３１】
なお別の態様において、本発明は、表６Ａに示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００３２】
なお別の態様において、本発明は、表６Ｂに定義されている通りの化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００３３】
なお別の態様において、本発明は、８．６０、１０．８８、１２．００、１３．５４、１５．７０、１７．２４、１７．７０及び２１．１８の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００３４】
なお別の態様において、本発明は、５．９２、７．８２、８．６０、８．９２、９．１２、１０．００、１０．８８、１２．００、１３．５４、１４．７８、１４．９６、１５．７０、１６．１８、１７．２４、１７．７０、１８．３６、１８．９６、１９．６４及び２１．１８の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００３５】
なお別の態様において、本発明は、５．９２、７．８２、８．６０、８．９２、９．１２、９．５２、１０．００、１０．８８、１１．３８、１２．００、１３．２０、１３．５４、１４．７８、１４．９６、１５．２８、１５．７０、１６．１８、１７．２４、１７．７０、１８．３６、１８．９６、１９．６４、２０．１８、２０．８６及び２１．１８の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００３６】
なお別の態様において、本発明は、図７に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００３７】
なお別の態様において、本発明は、表７に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００３８】
なお別の態様において、本発明は、７．６０、９．３４、１０．７２、１１．９２、１２．４０、１５．２４、１５．５４及び２１．２０の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００３９】
なお別の態様において、本発明は、７．６０、８．４８、８．７０、９．３４、１０．７２、１１．９２、１２．４０、１３．０２、１３．４４、１５．２４、１５．５４、１５．９２、１６．８６、１７．８４、１８．０６、１８．３６、１８．７０、１９．７０及び２１．２０の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００４０】
なお別の態様において、本発明は、５．９２、７．６０、８．４８、８．７０、９．３４、９．７７、１０．７２、１１．２８、１１．９２、１２．４０、１３．０２、１３．４４、１５．２４、１５．５４、１５．９２、１６．８６、１７．１７、１７．８４、１８．０６、１８．３６、１８．７０、１９．７０及び２１．２０の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００４１】
なお別の態様において、本発明は、図８に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００４２】
なお別の態様において、本発明は、表８Ａに示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００４３】
なお別の態様において、本発明は、表８Ｂに定義されている通りの化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００４４】
なお別の態様において、本発明は、７．５８、８．７０、９．３６、１０．３２、１１．８２、１７．２８、１８．７８及び２２．８６の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００４５】
なお別の態様において、本発明は、３．８０、７．５８、８．７０、９．１２、９．３６、１０．３２、１１．４４、１１．８２、１２．５６、１３．３８、１４．８８、１５．６０、１６．８６、１７．２８、１７．４８、１８．４４、１８．７８、１８．９４、１９．５２、１９．９６、２０．３６、２０．６４、２２．０４、２２．８６及び２３．０４の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００４６】
なお別の態様において、本発明は、３．８０、５．７２、７．５８、８．７０、９．１２、９．３６、１０．３２、１１．４４、１１．８２、１２．１６、１２．５６、１２．８８、１３．３８、１４．２６、１４．６０、１４．８８、１５．２２、１５．６０、１５．８０、１６．８６、１７．２８、１７．４８、１８．４４、１８．７８、１８．９４、１９．５２、１９．９６、２０．３６、２０．６４、２０．８０、２１．１０、２１．８２、２２．０４、２２．５６、２２．８６、２３．０４及び２３．３８の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００４７】
なお別の態様において、本発明は、図９に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００４８】
なお別の態様において、本発明は、表９に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００４９】
なお別の態様において、本発明は、８．４７、１０．００、１６．７４、１７．００、１９．２７、２０．２１、２２．３５及び２４．３１の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００５０】
なお別の態様において、本発明は、５．５７、７．４０、８．４７、８．８８、９．２０、１０．００、１１．１６、１１．４５、１２．３９、１３．２０、１４．２４、１４．４４、１６．７４、１７．００、１８．０１、１９．２７、２０．２１、２０．６７、２２．３５及び２４．３１の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００５１】
なお別の態様において、本発明は、５．５７、７．４０、８．４７、８．８８、９．２０、１０．００、１１．１６、１１．４５、１１．７０、１２．３９、１３．２０、１３．８０、１４．２４、１４．４４、１４．６７、１５．２７、１５．９２、１６．７４、１７．００、１７．７３、１８．０１、１８．５１、１９．２７、２０．２１、２０．６７、２１．５５、２２．３５、２３．０９、２４．３１及び２５．８０の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００５２】
なお別の態様において、本発明は、図１０に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００５３】
なお別の態様において、本発明は、表１０に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００５４】
なお別の態様において、本発明は、７．６２、８．７２、９．４２、１０．６８、１１．９８、１５．２８、１５．５６及び２１．２６の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００５５】
なお別の態様において、本発明は、６．００、７．６２、８．７２、９．４２、１０．６８、１１．９８、１２．５４、１３．０４、１３．５０、１５．２８、１５．５６、１６．８４、１７．９８、１８．３２、１８．６４、１９．７４、２１．２６、２１．８６及び２２．７０の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００５６】
なお別の態様において、本発明は、６．００、７．６２、８．７２、９．４２、１０．６８、１１．４０、１１．９８、１２．５４、１３．０４、１３．５０、１５．２８、１５．５６、１５．８９、１６．８４、１７．９８、１８．３２、１８．６４、１９．１０、１９．７４、２１．２６、２１．８６、２２．３２、２２．７０、２３．４８及び２４．６２の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００５７】
なお別の態様において、本発明は、図１１に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００５８】
なお別の態様において、本発明は、表１１Ａに示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００５９】
なお別の態様において、本発明は、表１１Ｂに定義されている通りの化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００６０】
なお別の態様において、本発明は、７．５０、８．６８、１０．３６、１１．２８、１４．９２、１５．０６、１９．００及び２３．０２の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００６１】
なお別の態様において、本発明は、３．７４、７．５０、８．４２、８．６８、１０．３６、１１．２８、１１．４８、１４．２６、１４．９２、１５．０６、１６．８６、１７．２８、１９．００、１９．３８、１９．９２、２０．８０、２３．０２及び２３．５６の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００６２】
なお別の態様において、本発明は、３．７４、７．５０、８．４２、８．６８、９．４６、１０．３６、１１．２８、１１．４８、１２．０８、１４．２６、１４．４０、１４．９２、１５．０６、１６．７２、１６．８６、１７．２８、１７．８４、１８．３２、１９．００、１９．３８、１９．９２、２０．８０、２２．６２、２３．０２及び２３．５６の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。
【００６３】
本明細書で使用される場合、ＰＸＲＤデータは、曲線位置感受性検出器及び平行ビーム光学系が備えられているＧ３０００回折計（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．、Ａｒｔｅｎａｙ、Ｆｒａｎｃｅ）を使用して収集することができる。該回折計は、４０ｋＶ及び３０ｍＡで銅陽極チューブ（１．５ｋＷの微小焦点）を用いて作動される。入射ビームゲルマニウム単色光分光器は、１．５４１７８Åの波長を有する単色Ｃｕ−Ｋα放射を提供する。該回折計は、１度間隔で減衰直接ビームを使用して較正される。較正は、ケイ素粉末線位置参照標準（ＮＩＳＴ  ６４０ｃ）を使用してチェックされる。該機器は、Ｓｙｍｐｈｏｎｉｘソフトウェア（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．、Ａｒｔｅｎａｙ、Ｆｒａｎｃｅ）を使用してコンピューター制御され、データは、Ｊａｄｅソフトウェア（バージョン６．５、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ、Ｉｎｃ．、Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ、ＣＡ）を使用して分析される。試料は、アルミニウム試料ホルダー上に載せ、スライドガラスで平らにすることができる。ＰＸＲＤピーク位置測定は、典型的に±０．２°２シータ（°２θ）である。
【００６４】
別の態様において、本発明は、実質的に純粋である上に記載された結晶性形態を特徴とする。本明細書で使用される場合、「実質的に純粋」という用語は、所与の結晶性形態への言及において使用される場合、少なくとも約９０％純粋である結晶性形態を指す。これは、結晶性形態が、化合物Ｉの任意の他の形態を約１０％超えて含有しないことを意味する。より好ましくは、「実質的に純粋」という用語は、少なくとも約９５％純粋である化合物Ｉの結晶性形態を指す。これは、化合物Ｉの結晶性形態が、化合物Ｉの任意の他の形態を約５％超えて含有しないことを意味する。いっそう好ましくは、「実質的に純粋」という用語は、少なくとも約９７％純粋である化合物Ｉの結晶性形態を指す。これは、化合物Ｉの結晶性形態が、化合物Ｉの任意の他の形態を約３％超えて含有しないことを意味する。
【００６５】
一実施形態において、本発明は、図１に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００６６】
別の実施形態において、本発明は、表１に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００６７】
なお別の実施形態において、本発明は、４．６２、６．３１、９．１１、１１．９３、１２．６８、１５．８２、１８．０９及び１８．７７の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００６８】
なお別の実施形態において、本発明は、４．６２、６．３１、９．１１、１０．０５、１０．５０、１１．９３、１２．６８、１３．９０、１５．８２、１６．２６、１８．０９、１８．７７、２０．２７、２１．６１、２１．６１、２２．４５及び２４．１４の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００６９】
なお別の実施形態において、本発明は、図２に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００７０】
なお別の実施形態において、本発明は、表２に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００７１】
なお別の実施形態において、本発明は、４．８４、９．３４、１０．２８、１１．０６、１２．８８、１３．２０、１５．０８及び１５．６７の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００７２】
なお別の実施形態において、本発明は、４．８４、７．３１、８．５０、９．３４、１０．２８、１０．５４、１１．０６、１２．８８、１３．２０、１３．６６、１５．０８、１５．６７、１６．７２、１７．６０、１９．２０、１９．５４、１９．７６、２０．５８、２２．３０、２３．７０及び２４．４６の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００７３】
なお別の実施形態において、本発明は、図３に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００７４】
なお別の実施形態において、本発明は、表３に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００７５】
なお別の実施形態において、本発明は、７．５７、８．６９、９．４３、１０．５４、１１．９３、１２．５１、１５．１３及び１５．３４の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００７６】
なお別の実施形態において、本発明は、５．９８、７．５７、８．６９、９．４３、１０．５４、１１．３８、１１．９３、１２．５１、１２．８９、１３．５０、１５．１３、１５．３４、１５．５７、１６．５２、１６．８３、１７．９０、１８．２４、１８．６３、１９．７６、２０．８９、２１．２１、２１．８１及び２２．７７の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００７７】
なお別の実施形態において、本発明は、図４に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００７８】
なお別の実施形態において、本発明は、表４に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００７９】
なお別の実施形態において、本発明は、４．６６、９．３２、１２．３６、１６．２６、１６．８８、１７．５０、１８．７８及び２１．９８の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００８０】
なお別の実施形態において、本発明は、４．６６、６．４６、８．１２、９．３２、１０．４５、１２．１２、１２．３６、１３．０６、１６．２６、１６．８８、１７．５０、１８．７８、１９．１４、２０．５０、２０．９８、２１．５２及び２１．９８の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００８１】
なお別の実施形態において、本発明は、図５に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００８２】
なお別の実施形態において、本発明は、表５に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００８３】
なお別の実施形態において、本発明は、４．７６、９．２６、１０．１６、１１．００、１３．０６、１４．９０、１５．５６及び１９．０６の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００８４】
なお別の実施形態において、本発明は、４．７６、８．４０、９．２６、１０．１６、１１．００、１２．７２、１３．０６、１３．５２、１４．２６、１４．９０、１５．５６、１６．５６、１７．００、１７．３６、１７．８８、１８．２６、１９．０６、１９．３２、２０．３３、２２．２０、２３．４８及び２４．３０の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００８５】
なお別の実施形態において、本発明は、４．７６、６．３６、７．２０、８．４０、９．２６、１０．１６、１０．３８、１１．００、１２．７２、１３．０６、１３．５２、１４．２６、１４．９０、１５．５６、１６．５６、１７．００、１７．３６、１７．８８、１８．２６、１８．５６、１９．０６、１９．３２、２０．３３、２０．９３、２１．５２、２２．２０、２２．９９、２３．４８及び２４．３０の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００８６】
なお別の実施形態において、本発明は、図６に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００８７】
なお別の実施形態において、本発明は、表６Ａに示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００８８】
なお別の実施形態において、本発明は、表６Ｂに定義されている通りであるとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００８９】
なお別の実施形態において、本発明は、８．６０、１０．８８、１２．００、１３．５４、１５．７０、１７．２４、１７．７０及び２１．１８の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００９０】
なお別の実施形態において、本発明は、５．９２、７．８２、８．６０、８．９２、９．１２、１０．００、１０．８８、１２．００、１３．５４、１４．７８、１４．９６、１５．７０、１６．１８、１７．２４、１７．７０、１８．３６、１８．９６、１９．６４及び２１．１８の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００９１】
なお別の実施形態において、本発明は、５．９２、７．８２、８．６０、８．９２、９．１２、９．５２、１０．００、１０．８８、１１．３８、１２．００、１３．２０、１３．５４、１４．７８、１４．９６、１５．２８、１５．７０、１６．１８、１７．２４、１７．７０、１８．３６、１８．９６、１９．６４、２０．１８、２０．８６及び２１．１８の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００９２】
なお別の実施形態において、本発明は、図７に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００９３】
なお別の実施形態において、本発明は、表７に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００９４】
なお別の実施形態において、本発明は、７．６０、９．３４、１０．７２、１１．９２、１２．４０、１５．２４、１５．５４及び２１．２０の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００９５】
なお別の実施形態において、本発明は、７．６０、８．４８、８．７０、９．３４、１０．７２、１１．９２、１２．４０、１３．０２、１３．４４、１５．２４、１５．５４、１５．９２、１６．８６、１７．８４、１８．０６、１８．３６、１８．７０、１９．７０及び２１．２０の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００９６】
なお別の実施形態において、本発明は、５．９２、７．６０、８．４８、８．７０、９．３４、９．７７、１０．７２、１１．２８、１１．９２、１２．４０、１３．０２、１３．４４、１５．２４、１５．５４、１５．９２、１６．８６、１７．１７、１７．８４、１８．０６、１８．３６、１８．７０、１９．７０及び２１．２０の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００９７】
なお別の実施形態において、本発明は、図８に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００９８】
なお別の実施形態において、本発明は、表８Ａに示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【００９９】
なお別の実施形態において、本発明は、表８Ｂに定義されている通りであるとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１００】
なお別の実施形態において、本発明は、７．５８、８．７０、９．３６、１０．３２、１１．８２、１７．２８、１８．７８及び２２．８６の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１０１】
なお別の実施形態において、本発明は、３．８０、７．５８、８．７０、９．１２、９．３６、１０．３２、１１．４４、１１．８２、１２．５６、１３．３８、１４．８８、１５．６０、１６．８６、１７．２８、１７．４８、１８．４４、１８．７８、１８．９４、１９．５２、１９．９６、２０．３６、２０．６４、２２．０４、２２．８６及び２３．０４の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１０２】
なお別の実施形態において、本発明は、３．８０、５．７２、７．５８、８．７０、９．１２、９．３６、１０．３２、１１．４４、１１．８２、１２．１６、１２．５６、１２．８８、１３．３８、１４．２６、１４．６０、１４．８８、１５．２２、１５．６０、１５．８０、１６．８６、１７．２８、１７．４８、１８．４４、１８．７８、１８．９４、１９．５２、１９．９６、２０．３６、２０．６４、２０．８０、２１．１０、２１．８２、２２．０４、２２．５６、２２．８６、２３．０４及び２３．３８の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１０３】
なお別の実施形態において、本発明は、図９に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１０４】
なお別の実施形態において、本発明は、表９に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１０５】
なお別の実施形態において、本発明は、８．４７、１０．００、１６．７４、１７．００、１９．２７、２０．２１、２２．３５及び２４．３１の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１０６】
なお別の実施形態において、本発明は、５．５７、７．４０、８．４７、８．８８、９．２０、１０．００、１１．１６、１１．４５、１２．３９、１３．２０、１４．２４、１４．４４、１６．７４、１７．００、１８．０１、１９．２７、２０．２１、２０．６７、２２．３５及び２４．３１の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１０７】
なお別の実施形態において、本発明は、５．５７、７．４０、８．４７、８．８８、９．２０、１０．００、１１．１６、１１．４５、１１．７０、１２．３９、１３．２０、１３．８０、１４．２４、１４．４４、１４．６７、１５．２７、１５．９２、１６．７４、１７．００、１７．７３、１８．０１、１８．５１、１９．２７、２０．２１、２０．６７、２１．５５、２２．３５、２３．０９、２４．３１及び２５．８０の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１０８】
なお別の実施形態において、本発明は、図１０に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１０９】
なお別の実施形態において、本発明は、表１０に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１１０】
なお別の実施形態において、本発明は、７．６２、８．７２、９．４２、１０．６８、１１．９８、１５．２８、１５．５６及び２１．２６の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１１１】
なお別の実施形態において、本発明は、６．００、７．６２、８．７２、９．４２、１０．６８、１１．９８、１２．５４、１３．０４、１３．５０、１５．２８、１５．５６、１６．８４、１７．９８、１８．３２、１８．６４、１９．７４、２１．２６、２１．８６及び２２．７０の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１１２】
なお別の実施形態において、本発明は、６．００、７．６２、８．７２、９．４２、１０．６８、１１．４０、１１．９８、１２．５４、１３．０４、１３．５０、１５．２８、１５．５６、１５．８９、１６．８４、１７．９８、１８．３２、１８．６４、１９．１０、１９．７４、２１．２６、２１．８６、２２．３２、２２．７０、２３．４８及び２４．６２の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１１３】
なお別の実施形態において、本発明は、図１１に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１１４】
なお別の実施形態において、本発明は、表１１Ａに示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１１５】
なお別の実施形態において、本発明は、表１１Ｂに定義されている通りであるとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１１６】
なお別の実施形態において、本発明は、７．５０、８．６８、１０．３６、１１．２８、１４．９２、１５．０６、１９．００及び２３．０２の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１１７】
なお別の実施形態において、本発明は、３．７４、７．５０、８．４２、８．６８、１０．３６、１１．２８、１１．４８、１４．２６、１４．９２、１５．０６、１６．８６、１７．２８、１９．００、１９．３８、１９．９２、２０．８０、２３．０２及び２３．５６の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１１８】
なお別の実施形態において、本発明は、３．７４、７．５０、８．４２、８．６８、９．４６、１０．３６、１１．２８、１１．４８、１２．０８、１４．２６、１４．４０、１４．９２、１５．０６、１６．７２、１６．８６、１７．２８、１７．８４、１８．３２、１９．００、１９．３８、１９．９２、２０．８０、２２．６２、２３．０２及び２３．５６の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１１９】
なお別の態様において、本発明は、化合物Ｉを含む組成物を作製するために本発明の結晶性形態を使用する方法を特徴とする。該方法は、溶媒中で本発明の結晶性形態を溶解させることを含む。
【０１２０】
本明細書に記載された任意の結晶性形態は、この出願の任意の態様、実施形態又は実施例に記載された任意の結晶性形態を含めて、本明細書に記載された本発明の任意の方法において使用することができる。
【０１２１】
一実施形態において、溶媒は、エタノール又はメタノールのような揮発性溶媒である。下に記載された親水性ポリマー、又は糖アルコールのような適当な賦形剤も、溶媒中に溶解させることができる。こうして生成された溶液は、次いで、スプレー乾燥、凍結乾燥又は他の溶媒蒸発化技法のようなものを介して乾燥させることで、溶媒を除去し、それによって、化合物Ｉ及び賦形剤を含む固体分散体を作り出すことができる。好ましくは、化合物Ｉは、固体分散体において非晶質形態である。より好ましくは、固体分散体は、固溶体又はガラス状溶液であり得る。多くの場合、下に記載された薬学的に許容される界面活性剤は、溶媒除去より前に溶液に添加することもでき；結果として、この実施形態によって生成された固体分散体／固溶体／ガラス溶液は、界面活性剤も含む。
【０１２２】
別の実施形態において、溶媒は、溶融状態又はゴム状態における、下に記載された親水性ポリマー、又は糖アルコールのような賦形剤である。化合物Ｉの結晶性形態は、溶融賦形剤又はゴム状賦形剤中で溶解する。加熱が使用されることで、溶融賦形剤又はゴム状賦形剤中で化合物Ｉの結晶性形態の溶解及び混合を容易にすることができる。好ましくは、溶融押出しが使用されることで、賦形剤中に化合物Ｉの結晶性形態を溶解及び混合する。こうして生成された溶液又は溶融物は、冷却固化されることで、化合物Ｉ及び賦形剤を含む固体分散体を形成することができる。好ましくは、化合物Ｉは、固体分散体において非晶質形態である。より好ましくは、固体分散体は、固溶体又はガラス状溶液である。固体分散体、固溶体又はガラス状溶液は、製粉、粉砕又は顆粒化し、次いで、他の添加剤の有無における錠剤又は別の適当な固体剤形に圧縮することができる。固体分散体、固溶体又はガラス状溶液は、錠剤又は別の適当な固体剤形に直接形状化又は構成することもできる。多くの場合、下に記載された薬学的に許容される界面活性剤は、固化より前に溶液又は溶融物に添加することができ；結果として、この実施形態によって生成された固体分散体／固溶体／ガラス状溶液は、界面活性剤も含む。
【０１２３】
なお別の実施形態において、加熱及び揮発性溶媒の両方が使用されることで、適当な賦形剤を含む溶液中に化合物Ｉの結晶性形態を溶解する。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、「固体分散体」という用語は、少なくとも２種の構成成分を含む固体状態（液体状態又は気体状態の対語として）における系を定義し、ここで、１つの構成成分は、他の構成成分の全体にわたって分散されている。たとえば、活性成分又は活性成分の組合せは、薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤から構成されたマトリックス中に分散することができる。「固体分散体」という用語は、別の相中に分散された１つの相の小粒子を有する系を包含する。該構成成分の固体分散体は、系が全体にわたって化学的及び物理的に均一又は均質であるとともに１つの相からなる（熱力学に定義されている通り）ものである場合、こうした固体分散体は、「固溶体」と呼ばれる。ガラス状溶液は、溶質がガラス状溶媒中に溶解されている固溶体である。
【０１２５】
本発明の方法における使用に適当な賦形剤の非限定的な例としては、多数の親水性ポリマーが挙げられる。好ましくは、本発明の方法において用いられる親水性ポリマーは、少なくとも５０℃、より好ましくは少なくとも６０℃、大いに好ましくは、以下に限定されないが８０℃〜１８０℃又は１００℃〜１５０℃を含めて少なくとも８０℃のＴｇを有する。有機ポリマーのＴｇ値を決定するための方法は、ＩＮＴＲＯＤＵＣＴＩＯＮ  ＴＯ  ＰＨＹＳＩＣＡＬ  ＰＯＬＹＭＥＲ  ＳＣＩＥＮＣＥ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．によって出版された、Ｌ．Ｈ．Ｓｐｅｒｌｉｎｇによる第２版、１９９２）に記載されている。Ｔｇ値は、個々のモノマーの各々から誘導されたホモポリマーについてのＴｇ値の加重和として算出することができ、すなわち、ポリマーＴｇ＝ΣＷｉ・Ｘｉであり、ここで、Ｗｉは、有機ポリマー中のモノマーｉの重量パーセントであり、Ｘｉは、モノマーｉから誘導されたホモポリマーについてのＴｇ値である。ホモポリマーについてのＴｇ値は、ＰＯＬＹＭＥＲ  ＨＡＮＤＢＯＯＫ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．によって出版された、Ｊ．Ｂｒａｎｄｒｕｐ及びＥ．Ｈ．Ｉｍｍｅｒｇｕｔ編集者による第２版、１９７５）から引き出すことができる。上に記載された通りのＴｇを有する親水性ポリマーは、機械的に安定であるとともに常温範囲内で十分に温度安定である固体分散体の調製を可能にすることができるので、固体分散体は、さらに加工することなく剤形として使用することができるか、又はごく少量の錠剤化助剤で錠剤にコンパクト化することができる。５０℃未満のＴｇを有する親水性ポリマーも使用することができる。
【０１２６】
好ましくは、本発明において用いられる親水性ポリマーは水溶性である。本発明の固体組成物は、架橋ポリマーのような、難水溶性又は水不溶性のポリマーを含むこともできる。本発明の固体組成物に含まれる親水性ポリマーは、好ましくは、２％（ｗ／ｖ）で水溶液中に２０℃で溶解させた場合、１〜５０００ｍＰａ・ｓ．の、より好ましくは１〜７００ｍＰａ・ｓの、最も好ましくは５〜１００ｍＰａ・ｓの見かけ粘度を有する。
【０１２７】
本発明の方法における使用に適当な親水性ポリマーとしては、以下に限定されないが、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマー又はコポリマー（たとえば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、又はＮ−ビニルピロリドン及び酢酸ビニル若しくはプロピオン酸ビニルのコポリマー）のような、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマー又はコポリマー；アルキルセルロース（たとえば、メチルセルロース又はエチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、及びセルロースフタレート又はセルローススクシネート（たとえば、セルロースアセテートフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート）のような、セルロースエステル又はセルロースエーテル；ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、並びにエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマーのような、高分子のポリアルキレンオキシド；メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、ブチルメタクリレート／２−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、及びポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）のような、ポリアクリレート又はポリメタクリレート；ポリアクリルアミド；酢酸ビニル及びクロトン酸のコポリマー、並びに部分加水分解ポリ酢酸ビニル（部分ケン化「ポリビニルアルコール」とも称される。）のような、酢酸ビニルポリマー；ポリビニルアルコール；カラギーナン、ガラクトマンナン及びキサンタンガムのような、オリゴ糖類又は多糖類；ポリヒドロキシアルキルアクリレート；ポリヒドロキシアルキル−メタクリレート；メチルメタクリレート及びアクリル酸のコポリマー；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；又はこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０１２８】
本発明の方法における使用のための好ましい親水性ポリマーの非限定的な例としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１７、ＰＶＰ  Ｋ２５、ＰＶＰ  Ｋ３０、ＰＶＰ  Ｋ９０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）Ｅ３、ＨＰＭＣ  Ｅ５、ＨＰＭＣ  Ｅ６、ＨＰＭＣ  Ｅ１５、ＨＰＭＣ  Ｋ３、ＨＰＭＣ  Ａ４、ＨＰＭＣ  Ａ１５、ＨＰＭＣアセテートスクシネート（ＡＳ）ＬＦ、ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＭＦ、ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＨＦ、ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＬＧ、ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＭＧ、ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＨＧ、ＨＰＭＣフタレート（Ｐ）５０、ＨＰＭＣ  Ｐ  ５５、Ｅｔｈｏｃｅｌ  ４、Ｅｔｈｏｃｅｌ  ７、Ｅｔｈｏｃｅｌ  １０、Ｅｔｈｏｃｅｌ  １４、Ｅｔｈｏｃｅｌ  ２０、コポビドン（ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー６０／４０）、ポリ酢酸ビニル、メタクリレート／メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  ３３５０、ＰＥＧ  ４０００、ＰＥＧ  ６０００、ＰＥＧ  ８０００、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、及びポロキサマー４０７が挙げられる。
【０１２９】
これらのうち、Ｎ−ビニルピロリドン及び酢酸ビニルのコポリマーのような、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマー又はコポリマーが好ましい。好ましいポリマーの非限定的な例は、６０重量％のＮ−ビニルピロリドン及び４０重量％の酢酸ビニルのコポリマーである。他の好ましいポリマーとしては、限定せずに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースグレードＥ５（ＨＰＭＣ−Ｅ５）のようなヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ＵＳＰにおいてヒプロメロースとしても知られている。）；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）が挙げられる。
【０１３０】
本発明の方法において用いられる薬学的に許容される界面活性剤は、好ましくは非イオン性界面活性剤である。より好ましくは、非イオン性界面活性剤は２〜２０のＨＬＢ値を有する。ＨＬＢシステム（Ｆｉｅｄｌｅｒ、Ｈ．Ｂ．、ＥＮＣＹＬＯＰＥＤＩＡ  ＯＦ  ＥＸＣＩＰＩＥＮＴＳ、第５版、Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ（２００２））は、数値を界面活性剤に帰し、親油性物質は、より低いＨＬＢ値を受け、親水性物質は、より高いＨＬＢ値を受ける。
【０１３１】
本発明の方法における使用に適当である薬学的に許容される界面活性剤の非限定的な例としては、ポリオキシエチレンヒマシ油派生物、たとえばポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート若しくはポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ；ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）、又はポリエチレングリコール４０水添ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ  ４０、ポリオキシル４０水添ヒマシ油又はマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートとしても知られている。）若しくはポリエチレングリコール６０水添ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ  ６０）のようなポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート；又はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル、たとえばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）若しくはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）のような、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステルが挙げられる。適当な界面活性剤の他の非限定的な例としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、たとえばポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、たとえばポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、たとえばＰＥＧ−２００モノラウレート、ＰＥＧ−２００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジラウレート、ＰＥＧ−４００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジステアレート、ＰＥＧ−３００ジオレエート；アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、たとえばプロピレングリコールモノラウレート（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標））；スクロース脂肪酸エステル、たとえばスクロースモノステアレート、スクロースジステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースジラウレート；ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）又はステアリン酸ソルビタンのような、ソルビタン脂肪酸モノエステルが挙げられる。他の適当な界面活性剤としては、以下に限定されないが、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーとしても知られているエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー、又はＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）１２４、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）１８８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）２３７、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）３８８若しくはＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）４０７（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐ．）のようなポリオ��シエチレンポリプロピレングリコールが挙げられる。
【０１３２】
本発明の方法における使用のための好ましい界面活性剤の非限定的な例としては、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、プロピレングリコールラウレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノラウレートが挙げられる。
【０１３３】
薬学的に許容される界面活性剤は、本発明で使用される場合、１０未満のＨＬＢ値を有する界面活性剤及び１０以上のＨＬＢ値を有する別の界面活性剤の組合せのような、薬学的に許容される界面活性剤の混合物であってよい。
【０１３４】
一実施形態において、少なくとも１０のＨＬＢ値を有する界面活性剤が、本発明の方法において使用される。別の実施形態において、１０未満のＨＬＢ値を有する界面活性剤が、本発明の方法において使用される。なお別の実施形態において、２種以上の界面活性剤の混合物（たとえば、少なくとも１０のＨＬＢ値を有する１種の界面活性剤及び１０未満のＨＬＢ値を有する別の界面活性剤の組合せ）が、本発明の方法において使用される。
【０１３５】
一実施形態において、本発明の方法は、本発明の結晶性形態、上に記載された親水性ポリマー、及び上に記載された界面活性剤を溶解させることで溶液（たとえば、溶融物）を形成することを含む。親水性ポリマーは、たとえば、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマー、Ｎ−ビニルラクタムのコポリマー、セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリアルキレンオキシド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルポリマー、オリゴ糖及び多糖類からなる群から選択することができる。非限定的な例として、親水性ポリマーは、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドン及び酢酸ビニルのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドン及びプロピオン酸ビニルのコポリマー、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースフタレート、セルローススクシネート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー、メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、ブチルメタクリレート／２−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、酢酸ビニル及びクロトン酸のコポリマー、部分加水分解ポリ酢酸ビニル、カラギーナン、ガラクトマンナン、並びにキサンタンガムからなる群から選択される。好ましくは、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１７、ＰＶＰ  Ｋ２５、ＰＶＰ  Ｋ３０、ＰＶＰ  Ｋ９０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）Ｅ３、ＨＰＭＣ  Ｅ５、ＨＰＭＣ  Ｅ６、ＨＰＭＣ  Ｅ１５、ＨＰＭＣ  Ｋ３、ＨＰＭＣ  Ａ４、ＨＰＭＣ  Ａ１５、ＨＰＭＣアセテートスクシネート（ＡＳ）ＬＦ、ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＭＦ、ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＨＦ、ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＬＧ、ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＭＧ、ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＨＧ、ＨＰＭＣフタレート（Ｐ）５０、ＨＰＭＣ  Ｐ  ５５、Ｅｔｈｏｃｅｌ  ４、Ｅｔｈｏｃｅｌ  ７、Ｅｔｈｏｃｅｌ  １０、Ｅｔｈｏｃｅｌ  １４、Ｅｔｈｏｃｅｌ  ２０、コポビドン（ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー６０／４０）、ポリ酢酸ビニル、メタクリレート／メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  ３３５０、ＰＥＧ  ４０００、ＰＥＧ  ６０００、ＰＥＧ  ８０００、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８又はポロキサマー４０７から選択される。より好ましくは、親水性ポリマーは、ビニルピロリドンのホモポリマー（たとえば、１２〜１００のＦ���ｋｅｎｔｓｃｈｅｒ  Ｋ値を有するＰＶＰ、又は１７〜３０のＦｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒ  Ｋ値を有するＰＶＰ）、又は３０〜７０重量％のＮ−ビニルピロリドン（ＶＰ）及び７０〜３０重量％の酢酸ビニル（ＶＡ）（たとえば、６０重量％のＶＰ及び４０重量％のＶＡのコポリマー）のコポリマーから選択される。界面活性剤は、たとえば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート又はポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ；ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）又はポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、スクロース脂肪酸エステル、及びソルビタン脂肪酸モノエステルからなる群から選択することができる。限定されない例として、界面活性剤は、ポリエチレングリコール４０水添ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ  ４０、ポリオキシル４０水添ヒマシ油又はマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートとしても知られている。）、ポリエチレングリコール６０水添ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ  ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル（たとえばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）、又はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０））、ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−２００モノラウレート、ＰＥＧ−２００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジラウレート、ＰＥＧ−４００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジステアレート、ＰＥＧ−３００ジオレエート、プロピレングリコールモノラウレート、スクロースモノステアレート、スクロースジステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースジラウレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、及びソルビタンステアレートからなる群から選択される。好ましくは、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、プロピレングリコールラウレート、ラウリル硫酸ナトリウム、又はソルビタンモノラウレートから選択される。より好ましくは、界面活性剤は、ソルビタンモノラウレート又はＤ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートから選択される。
【０１３６】
別の実施形態において、本発明の方法は、本発明の結晶性形態、上に記載された親水性ポリマー、及び上に記載された界面活性剤を溶解させることで溶液（たとえば、溶融物）を形成することを含む。親水性ポリマーは、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマー又はコポリマー（たとえば、コポビドン）である。薬学的に許容される界面活性剤は、たとえば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ又はソルビタンモノラウレートであり得る。
【０１３７】
本発明の溶融押出し方法は、（１）本発明の結晶性形態、（２）上に記載された親水性ポリマー（又は別の適当なバインダー）、及び（３）好ましくは、上に記載された界面活性剤から溶融物を調製することを典型的に含む。溶融物は次いで、固化するまで冷却することができる。初期に使用された化合物Ｉの結晶性形態は、溶融物の形成で消失する。溶融物は、他の添加剤も含むことができる。「溶融」は、１つの構成成分が他の構成成分中に包埋される、好ましくは均質に包埋されることが可能である液体状態又はゴム状態への転移を意味する。多くの場合、該ポリマー構成成分は溶融し、化合物Ｉの結晶性形態及び界面活性剤を含めた他の構成成分は溶融物中に溶解し、それによって溶液を形成する。溶融は、ポリマーの軟化点を超える加熱を通常伴う。溶融物の調製は様々なやり方で行うことができる。構成成分の混合は、溶融物の形成の前、最中又は後に行うことができる。たとえば、構成成分は、最初に混合及び次いで溶融することができる、又は同時に混合及び溶融することができる。溶融物が均質化されることで、効果的に化合物Ｉを分散することもできる。加えて、最初にポリマーを溶融し、次いで化合物Ｉを混合及び均質化することが好都合であり得る。１つの例において、界面活性剤を除く全ての材料はブレンドされ、押出機中に送給され、一方、界面活性剤は外部で溶融され、押出し中にポンプ注入される。
【０１３８】
別の例において、溶融物は、化合物Ｉ及び上に記載された親水性ポリマーを含み、溶融温度は、１００℃〜１７０℃、好ましくは１２０℃〜１５０℃、大いに好ましくは１３５℃〜１４０℃の範囲である。溶融物は、上に記載された薬学的に許容される界面活性剤も含むことができる。
【０１３９】
また別の例において、溶融物は、化合物Ｉ、少なくとも別の抗ＨＣＶ剤（たとえば、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤若しくはＮＳ５Ａ阻害剤、又はＨＣＶポリメラーゼ阻害剤及びＮＳ５Ａ阻害剤の組合せ）、及び上に記載された親水性ポリマーを含む。溶融物は、上に記載された薬学的に許容される界面活性剤も含むことができる。
【０１４０】
溶融押出し方法を開始するため、化合物Ｉは、本発明の結晶性形態、たとえば、この出願の任意の態様、実施形態又は実施例に記載された任意の結晶性形態で用いられる。本発明の結晶性形態は、アルコール、脂肪族炭化水素、エステル、又は一部の場合において、液体二酸化炭素のような、適当な液体溶媒中に最初に溶解させることもでき；溶媒は、溶融物の調製で除去、たとえば蒸発させることができる。
【０１４１】
様々な添加剤、たとえば、流量調節剤（たとえば、コロイド状シリカ）、滑沢剤、充填剤、崩壊剤、可塑剤、着色料又は安定剤（たとえば、抗酸化剤、光安定剤、ラジカルスカベンジャー、及び微生物の攻撃に対する安定剤）も溶融物中に含むことができる。
【０１４２】
溶融及び／又は混合は、通例この目的のための器具において行うことができる。特に適当なものは押出機又はニーダーである。適当な押出機としては、一軸スクリュー押出機、噛合スクリュー押出機又は多軸スクリュー押出機、好ましくは、共回転又は逆方向回転することができるとともに任意選択的にニーディングディスクを備えることができる二軸スクリュー押出機が挙げられる。使用温度が、押出機の種類又は使用される押出機内の構成の種類によって決定されることは理解されよう。押出機において構成成分を溶融、混合及び溶解するために必要とされるエネルギーの一部は、加熱要素によって提供され得る。しかしながら、押出機における材料の摩擦及び剪断も、構成成分の均質溶融物の形成において混合物及び助剤に実質量のエネルギーを提供することができる。
【０１４３】
該溶融物は、薄状からペースト状から粘稠を範囲とすることができる。押出物の形状化は、好都合には、表面上に相互にマッチするくぼみを有する２つの逆回転ローラーを有する光沢機によって実施することができる。押出物は、冷却し、固化させておくことができる。押出物は、固化前（ホットカット）又は固化後（コールドカット）のいずれかで小片に切断することもできる。
【０１４４】
固化押出し生成物はさらに、顆粒に製粉、粉砕又はそうでなければ粉状化することができる。固化押出物、並びに生成された各顆粒は、親水性ポリマー及び任意選択的に薬学的に許容される界面活性剤から構成されたマトリックス中に化合物Ｉの固体分散体、好ましくは固溶体を含む。顆粒が任意の界面活性剤を含有しない場合、上に記載された薬学的に許容される界面活性剤は、該顆粒に添加及びブレンドすることができる。押出し生成物は、顆粒に製粉又は粉砕される前に、他の活性成分（たとえば、リトナビル）及び／又は添加剤とブレンドすることもできる。顆粒は、適当な固体経口剤形にさらに加工することができる。
【０１４５】
１つの例において、コポビドン及び上に記載された界面活性剤は、混合及び顆粒化され、その後、アエロジル及び本発明の化合物Ｉの結晶性形態の添加が続く。該混合物は、リトナビルを含有することもできる。たとえば５重量％の化合物Ｉを含有することができる混合物は、次いで製粉される。混合物は次いで押出しを受け、こうして生成された押出物は、カプセル又は錠剤を作製するためのさらなる加工のために製粉及び篩い分けすることができる。この例において用いられる界面活性剤は、液体投与を介して押出し中に添加することもできる。
【０１４６】
たとえばスプレー乾燥を介する溶媒蒸発の手法は、必要とされるならば、より低い温度で加工性を可能にするという利点を提供し、粉末特性をさらに改善するために該方法への他の修飾を可能にする。スプレー乾燥粉末は次いで、必要とされるならば、さらに製剤化することができ、最終の薬物生成物は、カプセル、錠剤又は任意の他の固体剤形が望ましいかどうかに関して可撓性である。
【０１４７】
例証的なスプレー乾燥方法及びスプレー乾燥装置は、Ｋ．  Ｍａｓｔｅｒｓ、ＳＰＲＡＹ  ＤＲＹＩＮＧ  ＨＡＮＤＢＯＯＫ（Ｈａｌｓｔｅａｄ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、第４版、１９８５）に記載されている。本発明に適当であるスプレー乾燥器の非限定的な例としては、Ｎｉｒｏ  Ｉｎｃ．又はＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｉｎｃ．、Ｂｕｃｈｉ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ、及びＳｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．によって製造されたスプレー乾燥機が挙げられる。スプレー乾燥方法は、液体混合物を小さい液滴に分解すること、及び液滴からの溶媒の蒸発のための強い駆動力がある場合に容器（スプレー乾燥器具）中の液滴から溶媒を速やかに除去することを一般に伴う。噴霧技法としては、たとえば、二流体ノズル若しくは圧力ノズル又は回転アトマイザーが挙げられる。溶媒蒸発のための強い駆動力は、たとえば、スプレー乾燥器具において溶媒の蒸気圧超未満にて、乾燥する液滴の温度で溶媒の分圧を維持することによって提供することができる。これは、（１）スプレー乾燥器具において部分真空で圧力を維持すること；（２）液体液滴を温かい乾燥用ガス（たとえば、加熱窒素）と混合すること；又は（３）両方のいずれかによって達成することができる。
【０１４８】
乾燥用ガスの温度及び流量、並びにスプレー乾燥機設計は、液滴が器具の壁に達する時までに十分乾燥するように選択することができる。これは、乾燥液滴が本質的に固体であり、微粉末を形成することができ、器具壁に張り付かないのを確実にすることに役立つ。スプレー乾燥生成物は、手動で、空気圧で、機械的に又は他の適当な手段によって、材料を除去することによって回収することができる。乾燥度の好ましいレベルを達成するための実際の時間長さは、液滴のサイズ、製剤、及びスプレー乾燥機動作に依存する。固化に続いて、固体粉末は、追加の時間（たとえば、５〜６０秒）の間スプレー乾燥用チャンバーに留まることで、固体粉末から溶媒をさらに蒸発させることができる。乾燥機を出る時の固体分散体中の最終の溶媒含有量は、好ましくは、最終生成物の安定性を改善するように十分に低いレベルである。たとえば、スプレー乾燥粉末の残留の溶媒含有量は、２重量％未満であり得る。大いに好ましくは、残留の溶媒含有量は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓにおいて説明されている限度内である。加えて、スプレー乾燥組成物にさらなる乾燥を受けさせることで、残留の溶媒をずっと低いレベルに低下させることが有用であり得る。溶媒レベルをさらに低下させる方法としては、以下に限定されないが、流動床乾燥、赤外乾燥、タンブル乾燥、真空乾燥、並びにこれらの及び他の方法の組合せが挙げられる。
【０１４９】
上に記載された固体押出物のように、スプレー乾燥生成物は、上に記載された親水性ポリマー、及び任意選択的に上に記載された薬学的に許容される界面活性剤から構成されたマトリックス中に化合物Ｉの固体分散体、好ましくは固溶体を含有する。スプレー乾燥生成物が任意の界面活性剤を含有しない場合、上に記載された薬学的に許容される界面活性剤は、さらなる加工の前にスプレー乾燥生成物に添加及びブレンドすることができる。
【０１５０】
スプレー乾燥機に送給する前に、本発明の化合物Ｉの結晶性形態、上に記載された親水性ポリマー、並びに上に記載された薬学的に許容される界面活性剤のような他の任意選択の活性成分又は賦形剤は、溶媒中に溶解させることができる。適当な溶媒としては、以下に限定されないが、アルカノール（たとえば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール又はこれらの混合物）、アセトン、アセトン／水、アルカノール／水混合物（たとえば、エタノール／水混合物）、又はこれらの組合せが挙げられる。該溶液は、スプレー乾燥機に送給される前に予備加熱することもできる。多くの場合、リトナビルが、化合物Ｉの結晶性形態と一緒に溶解される。
【０１５１】
溶融押出し、スプレー乾燥又は他の技法によって生成された固体分散体は、任意の適当な固体経口剤形に調製することができる。一実施形態において、溶融押出し、スプレー乾燥又は他の技法によって調製された固体分散体（たとえば、押出物又はスプレー乾燥粉末）は、錠剤に圧縮することができる。固体分散体は、直接圧縮又は圧縮前に顆粒若しくは粉末に製粉若しくは粉砕のいずれかをすることができる。圧縮は、２つの可動パンチ間の鋼金型のような錠剤プレスにおいて行うことができる。固体組成物が化合物Ｉ及び別の抗ＨＣＶ剤を含む場合、各個々の活性成分の固体分散体を別々に調製し、次いで、任意選択的に製粉又は粉砕された固体分散体ブレンドした後に、コンパクト化することが可能である。化合物Ｉ及び別の抗ＨＣＶ剤は、同じ固体分散体中で調製し、任意選択的に他の添加剤とともに製粉及び／又はブレンドし、次いで、錠剤に圧縮することもできる。同様に、固体組成物が化合物Ｉ及びリトナビルを含む場合、各個々の活性成分の固体分散体を別々に調製し、次いで、任意選択的に製粉又は粉砕された固体分散体をブレンドした後にコンパクト化することが可能である。化合物Ｉ及びリトナビルは、同じ固体分散体中で調製し、任意選択的に他の添加剤とともに製粉及び／又はブレンドし、次いで、錠剤に圧縮することもできる。
【０１５２】
流量調節剤、滑沢剤、充填剤、崩壊剤又は可塑剤から選択されるもののような、少なくとも１種の添加剤が、固体分散体を圧縮することに使用され得る。これらの添加剤は、粉砕又は製粉された固体分散体と混合した後に、コンパクト化することができる。崩壊剤は、胃におけるコンパクトの急速な崩壊を促進し、放出顆粒を互いに別々にしておく。適当な崩壊剤の非限定的な例は、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム又はクロスカルメロースナトリウムのような架橋ポリマーである。適当な充填剤（バルキング剤とも称される。）の非限定的な例は、ラクトース一水和物、リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース（たとえば、Ａｖｉｃｅｌｌ）、シリケート、特に二酸化珪素、酸化マグネシウム、タルク、ジャガイモスターチ若しくはコーンスターチ、イソマルト、又はポリビニルアルコールである。適当な流量調節剤の非限定的な例としては、高度に分散されたシリカ（たとえば、アエロジルのようなコロイド状シリカ）、及び動物性若しくは植物性の脂肪又はワックスが挙げられる。適当な滑沢剤の非限定的な例としては、ポリエチレングリコール（たとえば、１０００〜６０００の分子量を有する。）、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、並びにフマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
【０１５３】
様々な他の添加剤、たとえばアゾ染料のような染料、酸化アルミニウム若しくは二酸化チタンのような有機顔料若しくは無機顔料、又は天然起源の染料；抗酸化剤、光安定剤、ラジカルスカベンジャーのような安定剤、微生物の攻撃に対する安定剤も、本発明の方法に従って調製された固体組成物を調製することに使用され得る。
【０１５４】
一実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、図１に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１５５】
別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、表１に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１５６】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、４．６２、６．３１、９．１１、１１．９３、１２．６８、１５．８２、１８．０９及び１８．７７の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１５７】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、４．６２、６．３１、９．１１、１０．０５、１０．５０、１１．９３、１２．６８、１３．９０、１５．８２、１６．２６、１８．０９、１８．７７、２０．２７、２１．６１、２１．６１、２２．４５及び２４．１４の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１５８】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、図２に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１５９】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、表２に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１６０】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、４．８４、９．３４、１０．２８、１１．０６、１２．８８、１３．２０、１５．０８及び１５．６７の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１６１】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、４．８４、７．３１、８．５０、９．３４、１０．２８、１０．５４、１１．０６、１２．８８、１３．２０、１３．６６、１５．０８、１５．６７、１６．７２、１７．６０、１９．２０、１９．５４、１９．７６、２０．５８、２２．３０、２３．７０及び２４．４６の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１６２】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、図３に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１６３】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、表３に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１６４】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、７．５７、８．６９、９．４３、１０．５４、１１．９３、１２．５１、１５．１３及び１５．３４の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１６５】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、５．９８、７．５７、８．６９、９．４３、１０．５４、１１．３８、１１．９３、１２．５１、１２．８９、１３．５０、１５．１３、１５．３４、１５．５７、１６．５２、１６．８３、１７．９０、１８．２４、１８．６３、１９．７６、２０．８９、２１．２１、２１．８１及び２２．７７の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１６６】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、図４に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１６７】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、表４に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１６８】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、４．６６、９．３２、１２．３６、１６．２６、１６．８８、１７．５０、１８．７８及び２１．９８の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１６９】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、４．６６、６．４６、８．１２、９．３２、１０．４５、１２．１２、１２．３６、１３．０６、１６．２６、１６．８８、１７．５０、１８．７８、１９．１４、２０．５０、２０．９８、２１．５２及び２１．９８の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１７０】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、図５に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１７１】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、表５に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１７２】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、４．７６、９．２６、１０．１６、１１．００、１３．０６、１４．９０、１５．５６及び１９．０６の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１７３】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、４．７６、８．４０、９．２６、１０．１６、１１．００、１２．７２、１３．０６、１３．５２、１４．２６、１４．９０、１５．５６、１６．５６、１７．００、１７．３６、１７．８８、１８．２６、１９．０６、１９．３２、２０．３３、２２．２０、２３．４８及び２４．３０の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１７４】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、４．７６、６．３６、７．２０、８．４０、９．２６、１０．１６、１０．３８、１１．００、１２．７２、１３．０６、１３．５２、１４．２６、１４．９０、１５．５６、１６．５６、１７．００、１７．３６、１７．８８、１８．２６、１８．５６、１９．０６、１９．３２、２０．３３、２０．９３、２１．５２、２２．２０、２２．９９、２３．４８及び２４．３０の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１７５】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、図６に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１７６】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、表６Ａに示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１７７】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、表６Ｂに定義されている通りであるとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１７８】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、８．６０、１０．８８、１２．００、１３．５４、１５．７０、１７．２４、１７．７０及び２１．１８の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１７９】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、５．９２、７．８２、８．６０、８．９２、９．１２、１０．００、１０．８８、１２．００、１３．５４、１４．７８、１４．９６、１５．７０、１６．１８、１７．２４、１７．７０、１８．３６、１８．９６、１９．６４及び２１．１８の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１８０】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、５．９２、７．８２、８．６０、８．９２、９．１２、９．５２、１０．００、１０．８８、１１．３８、１２．００、１３．２０、１３．５４、１４．７８、１４．９６、１５．２８、１５．７０、１６．１８、１７．２４、１７．７０、１８．３６、１８．９６、１９．６４、２０．１８、２０．８６及び２１．１８の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１８１】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、図７に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１８２】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、表７に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１８３】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、７．６０、９．３４、１０．７２、１１．９２、１２．４０、１５．２４、１５．５４及び２１．２０の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１８４】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、７．６０、８．４８、８．７０、９．３４、１０．７２、１１．９２、１２．４０、１３．０２、１３．４４、１５．２４、１５．５４、１５．９２、１６．８６、１７．８４、１８．０６、１８．３６、１８．７０、１９．７０及び２１．２０の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１８５】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、５．９２、７．６０、８．４８、８．７０、９．３４、９．７７、１０．７２、１１．２８、１１．９２、１２．４０、１３．０２、１３．４４、１５．２４、１５．５４、１５．９２、１６．８６、１７．１７、１７．８４、１８．０６、１８．３６、１８．７０、１９．７０及び２１．２０の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１８６】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、図８に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１８７】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、表８Ａに示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１８８】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、表８Ｂに定義されている通りであるとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１８９】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、７．５８、８．７０、９．３６、１０．３２、１１．８２、１７．２８、１８．７８及び２２．８６の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１９０】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、３．８０、７．５８、８．７０、９．１２、９．３６、１０．３２、１１．４４、１１．８２、１２．５６、１３．３８、１４．８８、１５．６０、１６．８６、１７．２８、１７．４８、１８．４４、１８．７８、１８．９４、１９．５２、１９．９６、２０．３６、２０．６４、２２．０４、２２．８６及び２３．０４の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１９１】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、３．８０、５．７２、７．５８、８．７０、９．１２、９．３６、１０．３２、１１．４４、１１．８２、１２．１６、１２．５６、１２．８８、１３．３８、１４．２６、１４．６０、１４．８８、１５．２２、１５．６０、１５．８０、１６．８６、１７．２８、１７．４８、１８．４４、１８．７８、１８．９４、１９．５２、１９．９６、２０．３６、２０．６４、２０．８０、２１．１０、２１．８２、２２．０４、２２．５６、２２．８６、２３．０４及び２３．３８の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１９２】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、図９に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１９３】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、表９に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１９４】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、８．４７、１０．００、１６．７４、１７．００、１９．２７、２０．２１、２２．３５及び２４．３１の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１９５】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、５．５７、７．４０、８．４７、８．８８、９．２０、１０．００、１１．１６、１１．４５、１２．３９、１３．２０、１４．２４、１４．４４、１６．７４、１７．００、１８．０１、１９．２７、２０．２１、２０．６７、２２．３５及び２４．３１の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１９６】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、５．５７、７．４０、８．４７、８．８８、９．２０、１０．００、１１．１６、１１．４５、１１．７０、１２．３９、１３．２０、１３．８０、１４．２４、１４．４４、１４．６７、１５．２７、１５．９２、１６．７４、１７．００、１７．７３、１８．０１、１８．５１、１９．２７、２０．２１、２０．６７、２１．５５、２２．３５、２３．０９、２４．３１及び２５．８０の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１９７】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、図１０に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１９８】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、表１０に示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０１９９】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、７．６２、８．７２、９．４２、１０．６８、１１．９８、１５．２８、１５．５６及び２１．２６の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０２００】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、６．００、７．６２、８．７２、９．４２、１０．６８、１１．９８、１２．５４、１３．０４、１３．５０、１５．２８、１５．５６、１６．８４、１７．９８、１８．３２、１８．６４、１９．７４、２１．２６、２１．８６及び２２．７０の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０２０１】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、６．００、７．６２、８．７２、９．４２、１０．６８、１１．４０、１１．９８、１２．５４、１３．０４、１３．５０、１５．２８、１５．５６、１５．８９、１６．８４、１７．９８、１８．３２、１８．６４、１９．１０、１９．７４、２１．２６、２１．８６、２２．３２、２２．７０、２３．４８及び２４．６２の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０２０２】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、図１１に示されている通りの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０２０３】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、表１１Ａに示されている通りの２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０２０４】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、表１１Ｂに定義されている通りであるとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０２０５】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、７．５０、８．６８、１０．３６、１１．２８、１４．９２、１５．０６、１９．００及び２３．０２の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０２０６】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、３．７４、７．５０、８．４２、８．６８、１０．３６、１１．２８、１１．４８、１４．２６、１４．９２、１５．０６、１６．８６、１７．２８、１９．００、１９．３８、１９．９２、２０．８０、２３．０２及び２３．５６の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０２０７】
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法（任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。）は、３．７４、７．５０、８．４２、８．６８、９．４６、１０．３６、１１．２８、１１．４８、１２．０８、１４．２６、１４．４０、１４．９２、１５．０６、１６．７２、１６．８６、１７．２８、１７．８４、１８．３２、１９．００、１９．３８、１９．９２、２０．８０、２２．６２、２３．０２及び２３．５６の２シータ（°２θ）値で粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Ｉの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋であり得る。
【０２０８】
なお別の態様において、本発明は、本発明の化合物Ｉの結晶性形態を含む組成物を特徴とする。本明細書に記載された任意の結晶性形態（任意の態様、実施形態又は実施例に記載された任意の結晶性形態を含める。）が使用されることで、本発明の組成物を作製することができる。好ましくは、該結晶性形態は、少なくとも９０％純粋、好ましくは少なくとも９５％純粋、又はより好ましくは少なくとも９７％純粋のように、実質的に純粋である。一実施形態において、本発明の組成物は、本発明の実質的に純粋な結晶性形態を少なくとも５重量％含む。別の実施形態において、本発明の組成物は、本発明の実質的に純粋な結晶性形態を少なくとも１０重量％含む。また別の実施形態において、本発明の組成物は、本発明の１つ以上の結晶性形態を少なくとも５重量％含む。なお別の実施形態において、本発明の組成物は、本発明の１つ以上の結晶性形態を少なくとも１０重量％含む。
【実施例】
【０２０９】
［実施例１］  化合物Ｉ無水物パターンＡ
非晶質化合物Ｉ固体をヘプタン中３２ｗ％のＥｔＯＨ中に周囲温度で終夜懸濁させた。スラリーを濾過し、固体を偏光顕微鏡法によって分析した。固体は部分結晶化度を呈した。
【０２１０】
非晶質化合物Ｉ固体をヘプタン中３７ｗ％のＥｔＯＨ中に周囲温度で懸濁させることで、それの溶解度に達した。スラリーを濾過することで過剰の非晶質固体を除去し、上記で調製された部分結晶性化合物Ｉを播種した。真空濾過を使用して周囲温度で結晶化した後に、固体を単離した。
【０２１１】
粉末Ｘ線回折パターン及びピーク一覧表は相対強度とともに、図１及び表１にそれぞれ示されている。
【０２１２】
【表１】
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【０２１３】
［実施例２］  化合物Ｉ無水物パターンＢ
化合物Ｉ、無水物パターンＢを、３０％未満のＲＨでの化合物Ｉ水和物パターンＡの脱水によって同定した。粉末Ｘ線回折パターン及びピーク一覧表は相対強度とともに、図２及び表２にそれぞれ示されている。
【０２１４】
【表２】
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【０２１５】
［実施例３］  化合物Ｉ無水物パターンＣ
化合物Ｉ、無水物パターンＣを、３０％未満のＲＨでの化合物Ｉ水和物パターンＢの脱水によって同定した。粉末Ｘ線回折パターン及びピーク一覧表は相対強度とともに、図３及び表３にそれぞれ示されている。
【０２１６】
【表３】
2019514896.tif 000006
【０２１７】
［実施例４］  化合物Ｉ無水物パターンＤ
ＥｔＯＡｃ及びシクロヘキサンを含む溶媒混合物から、無水物パターンＤを得た。非晶質化合物Ｉをシクロヘキサン中３４ｗ％のＥｔＯＡｃ中に周囲温度で部分溶解させ、３週間かき混ぜた。固体を真空濾過によって単離した。粉末Ｘ線回折パターン及びピーク一覧表は相対強度とともに、図４及び表４にそれぞれに示されている。
【０２１８】
【表４】
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【０２１９】
［実施例５］  化合物Ｉ水和物パターンＡ
化合物Ｉ水和物パターンＡを、それのメタノール／水溶媒和物から、真空オーブン中にて５０℃で終夜、溶媒和物を脱溶媒和することによって調製した。結果として得られた固体を、特徴付けより前に短い時間期間の間環境条件で平衡化した。粉末Ｘ線回折パターン及びピーク一覧表は相対強度とともに、図５及び表５にそれぞれ示されている。
【０２２０】
【表５】
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【０２２１】
［実施例６］  化合物Ｉ水和物パターンＢ（形態Ｉ）
化合物Ｉ水和物パターンＢ（形態Ｉ）を、それのエタノール／水溶媒和物から調製した。エタノール／水溶媒和物固体を、空気でパージしながら、５０℃で終夜真空下におよそ１５０ｍｍＨｇの圧力で置いた。水のトレーを真空オーブンに加え、固体を加湿雰囲気中に１２０ｍｍＨｇの圧力及び５０℃で終夜置いた。結果として得られた固体を、特徴付けより前に短い時間期間の間周囲条件で平衡化した。
【０２２２】
３７ｍｇ／ｇの溶媒、Ｈ２Ｏ中５７．７ｗ％のＥｔＯＨを含む溶液を、およそ２カ月かき混ぜることなく周囲温度で放置した。ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ溶媒和物の単結晶を結晶化溶液から単離し、７５％  ＲＨの加湿雰囲気中におよそ１２０ｍｍＨｇの圧力及び３０℃で終夜置くことで、水和物パターンＢに変換させた。
【０２２３】
単結晶ＸＲＤを使用して、水和物パターンＢ（形態Ｉ）の結晶構造を解析した。結晶構造決定からの実験粉末Ｘ線回折パターン及び算出粉末Ｘ線回折パターン並びに関連のピーク一覧表は相対強度とともに、図６及び表６Ａにそれぞれ示されている。結晶学的情報は表６Ｂに示されている。化合物Ｉの１分子当たり４．５のＨ２Ｏ分子が結晶構造中に存在する。
【０２２４】
【表６】
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【０２２５】
【表７】
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【０２２６】
［実施例７］  化合物Ｉメタノール／水ミックス溶媒和物
メタノール中に約２０ｍｇの非晶質化合物Ｉ固体を含むメタノール懸濁液を調製し、周囲温度で平衡化した。遠心分離機濾過で濾液中に結晶化が発生した。粉末Ｘ線回折パターン及びピーク一覧表は相対強度とともに、図７、及び表７でそれぞれ見ることができる。
【０２２７】
【表８】
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【０２２８】
［実施例８］  化合物Ｉエタノール／水ミックス溶媒和物
４９ｍｇの非晶質化合物Ｉ固体をＨ２Ｏ中６０ｗｔ％のＥｔＯＨ  １．０９ｇ中に溶解させ、溶液に無水物パターンＡを播種することによって、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ溶媒和物が得られ、ＥｔＯＨ溶媒和物を５℃で脱溶媒和した。結晶化後に真空濾過を使用して、固体を単離した。
【０２２９】
３７ｍｇ／ｇの溶媒、Ｈ２Ｏ中５７．７ｗ％のＥｔＯＨを含む清澄な溶液を、およそ２カ月の間かき混ぜることなく周囲温度で放置した。単結晶を結晶化溶液から単離し、液体窒素を使用して直接冷却した。単結晶ＸＲＤを使用して、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ溶媒和物の結晶構造を解像した。結晶構造決定からの実験粉末Ｘ線回折パターン及び算出粉末Ｘ線回折パターン並びに関連のピーク一覧表は相対強度とともに、図８及び表８Ａにそれぞれ示されている。結晶学的情報は、表８Ｂに示されている。化合物Ｉの１分子当たり２．５のＥｔＯＨ分子及び２．５のＨ２Ｏ分子が、結晶格子中に存在する。
【０２３０】
【表９】
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【０２３１】
【表１０】
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【０２３２】
［実施例９］  化合物Ｉ  Ｌ−リンゴ酸共結晶水和物
約３０ｍｇの化合物Ｉ親固体を、ＩＰＡ／水（１５／８５ｖ／ｖ）中のＬ−リンゴ酸飽和溶液に添加した。懸濁液を周囲温度で終夜撹拌した。結果として得られた固体を遠心分離機濾過によって回収した。
【０２３３】
化合物Ｉ親（４１６８ｍｇ）及びＬ−リンゴ酸（７９４ｍｇ）固体を５ｍＬのＩＰＡ／水（１５／８５ｖ／ｖ）中に懸濁させた。懸濁液を周囲温度で終夜撹拌した。結果として得られた固体を遠心分離機濾過によって回収した。
【０２３４】
粉末Ｘ線回折パターン及びピーク一覧表は相対強度とともに、図９及び表９でそれぞれ見ることができる。
【０２３５】
【表１１】
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【０２３６】
［実施例１０］  化合物Ｉ水和物パターンＣ
水中の化合物Ｉ  Ｌ−リンゴ酸共結晶を約１０ｍｇ含む水性懸濁液を調製した。懸濁液を周囲温度で４日間撹拌した。結果として得られた固体を遠心分離機濾過によって回収した。
【０２３７】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏミックス溶媒和物を含む湿ったフィルターケーキ８ｇを、８０ｇの純水中に懸濁させ、全てのエタノールが除去されるまで一定体積にて４０℃及び７０〜１００ｍｍＨｇでおよそ４時間の間蒸留した。懸濁液を２０℃に冷却し、固体を真空濾過によって単離した。
【０２３８】
粉末Ｘ線回折パターン及びピーク一覧表は相対強度とともに、図１０及び表１０でそれぞれ見ることができる。
【０２３９】
【表１２】
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【０２４０】
［実施例１１］  化合物Ｉメタノール溶媒和物
化合物Ｉ（約１００ｍｇ）固体をメタノール（１ｍＬ）中に５０℃で約１時間の間懸濁させた。懸濁液をシリンジ濾過し、上澄みを室温に冷却した。単結晶が２４時間後に観察された。
【０２４１】
シミュレーションされた粉末Ｘ線回折及びピーク一覧表は相対強度とともに、図１１及び表１１Ａでそれぞれ見ることができる。結晶学的情報は、表１１Ｂで見ることができる。
【０２４２】
【表１３】
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【０２４３】
【表１４】
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【０２４４】
本発明の前述の説明は例示及び記載を提供しているが、網羅的であると意図されない、又は開示されている正確なものに本発明を限定すると意図されない。修飾及び変動は、上記の教示に照らして可能であるか、又は本発明の実施から獲得することができる。したがって、本発明の特許請求の範囲は、請求項及びそれらの等価物によって定義されることが認められる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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