(57)【要約】  本発明は、少なくとも1の薬学的に許容可能な賦形剤とのダパグリフロジンのプレミックスを含む安定な医薬組成物、及びその調製方法を開示する。ダパグリフロジンは高度に吸湿性であり、したがって、ダパグリフロジンを安定な医薬組成部として製剤化することは困難である。本発明は、ラクトースとのダパグリフロジンのプレミックスを含む、安定なダパグリフロジンの医薬組成物を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1の薬学的に許容可能な賦形剤とのダパグリフロジンのプレミックスを含む医薬組成物。
【請求項２】
ラクトースとのダパグリフロジンのプレミックスを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ラクトースに対するダパグリフロジンの質量比が、１：０．０１〜１：１００である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物が、粉末、顆粒、ペレット、単層錠、多層錠、速放錠、持続放出錠、徐放錠、及び放出調節錠からなる群から選択されうる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも1の薬学的に許容可能な賦形剤及びＤＰＰ−４阻害剤もしくはビグアニドとの、ダパグリフロジンのプレミックスを含む医薬組成物。
【請求項６】
ＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、
そのような治療を必要とする患者に、ダパグリフロジンのプレミックスを含む、治療上有効量の請求項１の医薬組成物を投与することを含む、ＩＩ型糖尿病を治療する方法。
【請求項７】
ＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、
そのような治療を必要とする患者に、ダパグリフロジンのプレミックスを含む、治療上有効量の請求項５の医薬組成物を投与することを含む、ＩＩ型糖尿病を治療する方法。
【請求項８】
請求項１の医薬組成物を調製する方法であって、
ａ．ダパグリフロジンのプレミックスと薬学的に許容可能な賦形剤とを混合し、
ｂ．乾式顆粒化／湿式顆粒化／直接圧縮し、
ｃ．組成物をフィルムコートする、
ことを含む方法。
【請求項９】
前記処方におけるラクトース含有率が、処方の総重量に対して、約５０％ｗ／ｗである、請求項１の医薬組成物。
【請求項１０】
前記プレミックスにおけるラクトース含有率が、ダパグリフロジンラクトースプレミックスの総重量に対して、約３０〜８０％ｗ／ｗの範囲である、請求項１の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも1の薬学的に許容可能な賦形剤とのダパグリフロジンのプレミックスを含有する固形経口医薬組成物、及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、身体が十分なインスリンを産生できないか、または適切にインスリンを使用できないため、安全な血糖レベルを維持できないことによる、血中糖分のコントロール不良によって特徴づけられる周知の代謝性疾患である。高血糖レベルは、失明、脳卒中、神経損傷、下肢切断、腎不全、及び心発作を含む、多くの合併症を引き起こす。この疾患の発生は、急速に進展している。毎年、４００万以上の人々が、心疾患、脳卒中、及び腎不全を含む、糖尿病の合併症で死亡している。
【０００３】
ナトリウム／グルコース共輸送体-２（SGLT-2）は、近年、糖尿病を治療するための新規ターゲットであると見出された。SGLT-2は、主に腎近位尿細管に分布している。それは、腎臓での少なくとも９０％のグルコースの再吸収の原因である。
【０００４】
ダパグリフロジンは、(1S)-1,5-無水-1-C-{4-クロロ-3-[(4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-D-グルシトールとして化学的に表現され、式(I)で示される構造式を有する、ナトリウム依存性のグルコース輸送担体の阻害剤である。
【０００５】
【化１】
2019512537.tif 000002
【０００６】
現在、ダパグリフロジンは、錠剤の形態でFarxiga Eq 5mg及び10mgとのブランド名で承認され、アストラゼネカによって上市されている。米国特許６，５１５，１１７（特許文献１）は、化合物としてのダパグリフロジンを開示する。米国特許７，９１９，５９８（特許文献２）は、ダパグリフロジンの(S)-プロピレングリコール溶媒和物と、その調製方法を開示する。市販のダパグリフロジン処方は、活性成分としてダパグリフロジンのプロパンジオール（プロピレングリコール）一水和物を含む。
【０００７】
ＷＯ２００８／００２８２４（特許文献３）は、ダパグリフロジンの結晶形態、それを調製するための方法、その調製に用いる中間体、及び、そのような構造物を用いて糖尿病のような疾患を治療する方法を開示する。
【０００８】
ＷＯ２０１２／１６３５４６（特許文献４）は、シクロデキストリンとダパグリフロジンとを、好ましくは包接錯体として含む、医薬組成物を開示する。
【０００９】
ＷＯ２０１４／１７８０４０（特許文献５）は、ダパグリフロジンの新規な共結晶体、すなわち、ダパグリフロジン  ラクトース  共結晶、およびダパグリフロジン  アスパラギン  共結晶と、それを含む医薬組成物と、それらの調製方法と、ＩＩ型糖尿病を治療するためのそれらの使用と、を開示する。
【００１０】
ダパグリフロジン塩基は、本質的に吸湿性である。それは、水分を吸収し、加工または処理が困難な粘着性の塊を形成し、最終的に製造中での安定性や処理上の問題を引き起こしうる。
【００１１】
したがって、安定かつ治療等価なダパグリフロジンの経口固形医薬組成物の、現存している継続的な必要性がある。本発明の組成物は、上記した直面している問題を最大限克服する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許６，５１５，１１７
【特許文献２】米国特許７，９１９，５９８
【特許文献３】ＷＯ２００８／００２８２４
【特許文献４】ＷＯ２０１２／１６３５４６
【特許文献５】ＷＯ２０１４／１７８０４０
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、少なくとも1の薬学的に許容可能な賦形剤とのダパグリフロジンのプレミックスを含む医薬組成物に関する。広義に、本発明の目的は、少なくとも1の薬学的に許容可能な賦形剤とのダパグリフロジンのプレミックスを含む固形経口医薬組成物を提供することである。また、本発明は、ダパグリフロジンのプレミックスを含む医薬組成物を製造する方法に関する。
【００１４】
本発明の他の目的は、糖尿病の治療または進行もしくは発症を遅らせるために用いるための、ダパグリフロジンのプレミックスを含む医薬組成物を提供することである。
【００１５】
その他、本発明の目的は、乾式顆粒化、湿式顆粒化、直接圧縮、及び当業者に知られた他の適切な方法などの、種々の方法で調製された、ダパグリフロジンのプレミックスを含む固形経口医薬組成物を提供することである。
【００１６】
他の目的において、本発明は、単一医薬組成物または別個の医薬組成物における1またはそれ以上の他の活性成分との併用治療における、ダパグリフロジンのプレミックスを含む医薬組成物をさらに提供する。
【００１７】
他の目的において、本発明は、単一医薬組成物または別個の医薬組成物における1またはそれ以上の他の活性成分との併用治療における、ラクトースとのダパグリフロジンのプレミックスを含む医薬組成物をさらに提供する。
【００１８】
さらに他の態様において、併用治療において任意に用いられる、1またはそれ以上の活性成分は、限定されるわけではないが、他のタイプの抗糖尿病薬、及び／又は他のタイプの治療薬を含みうる。
【００１９】
本発明の他の目的では、市販されているダパグリフロジン錠の組成物と、生物学的に同等な固形医薬組成物である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、少なくとも1の薬学的に許容可能な賦形剤とのダパグリフロジンのプレミックスの固形経口医薬組成物と、その調製方法に関する。より具体的には、医薬組成物は錠剤形態である。
【００２１】
ダパグリフロジンは、本発明に用いられる式Ｉで示されるように、プレミックスの形態である。
【００２２】
一形態において、ダパグリフロジンのプレミックスは、ラクトースとのダパグリフロジンのプレミックスである。ラクトースとのダパグリフロジンのプレミックスの調製方法は、以下の工程を含む：
（ａ）ダパグリフロジンの溶液を準備すること；
（ｂ）式 (II) のダパグリフロジンのＤ−Ｐ錯体を調製すること
【化２】
2019512537.tif 000003
ここで、ｎは３〜１５である；
（ｃ）式 (II) のダパグリフロジンのＤ−Ｐ錯体をダパグリフロジンに変換すること；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られたダパグリフロジンの溶液を準備すること；
（ｅ）ステップ（ｄ）の溶液を貧溶媒で処理することでダパグリフロジンを沈殿させること；
（ｆ）ラクトースを加えること；
（ｇ）ラクトースとのダパグリフロジンのプレミックスを単離すること。
【００２３】
他の形態では、ラクトースに対するダパグリフロジンの重量比は、約１：０．０１〜１：１００であり、好ましくは１：０．１〜１：１０である。
【００２４】
本発明の他の態様では、ダパグリフロジンのプレミックスの固形経口医薬組成物は、様々な経口投与形態に製剤化されうる。限定されないが、例えば、顆粒、ペレット、錠剤（単層錠、多層錠、小型錠、生体接着錠、カプレット、マトリックス錠、錠剤内錠、粘膜接着錠、速放錠、持続放出錠、徐放錠、放出調節錠、パルス放出錠、及び時限放出錠）、ビーズ、顆粒、持続放出製剤、カプセル、マイクロカプセル、カプセル内錠、マイクロスフェア、マトリックス製剤、マイクロカプセル充填、又はカプセルである。
【００２５】
他の態様では、本発明の組成物は、コーティングされていないか、またはコーティングされている形態でありうる。
【００２６】
他の態様では、本発明の医薬組成物は、糖尿病の治療又は予防に用いられうる。
【００２７】
一の形態では、固形経口医薬組成物は、ダパグリフロジンプレミックスと1またはそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、湿式顆粒化法で調製された錠剤の形態である。
【００２８】
他の形態では、固形経口医薬組成物は、ダパグリフロジンプレミックスと1またはそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、乾式顆粒化法で調製された錠剤の形態である。
【００２９】
さらに他の形態では、固形経口医薬組成物は、ダパグリフロジンプレミックスと1またはそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、直接圧縮法で調製された錠剤の形態である。
【００３０】
他の態様では、本発明はさらに、単一医薬組成物または別個の医薬組成物中の1またはそれ以上の活性成分との併用治療における、ダパグリフロジンプレミックスを含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
他の態様では、本発明はさらに、単一医薬組成物または別個の医薬組成物中の1またはそれ以上の活性成分との併用治療における、ラクトースとのダパグリフロジンプレミックスを含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
さらに他の態様では、併用治療において任意に用いられる1またはそれ以上の活性成分は、限定されないが、他のタイプの抗糖尿病薬及び／又は他のタイプの治療薬を含みうる。
【００３３】
併用において任意に用いられる他のタイプの抗糖尿病薬は、限定されないが、1またはそれ以上の抗糖尿病薬、又はインスリン分泌促進剤またはインスリン増感剤を含む抗高血糖治療薬、あるいは好ましくはＳＧＬＴ２阻害とは異なる作用メカニズムを有する他の抗糖尿病薬を含みうるか、さらには、ビグアニド、スルホニルウレア、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ、チアゾリジンジオン、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲのような作動薬、ジフェニルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤のような二重作動薬、及び／又はメグリチニド、およびインスリン、グルカゴン様ペプチド-１（ＧＬＰ-１）、ＰＴＰＩＢ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、及び／又はグルコース-６-ホスファターゼ阻害剤を含みうる。
【００３４】
併用において任意に用いられる他のタイプの治療薬は、限定されないが、抗肥満薬、抗高血圧薬、抗血小板薬、抗アテローム性動脈硬化薬、及び／又は脂質低下剤を含みうる。
【００３５】
本発明の医薬組成物に用いられる「薬学的に許容可能な賦形剤」との用語は、限定されないが、希釈剤、結着剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、安定化剤、界面活性化剤、溶解度向上剤、着色剤、香味剤、甘味剤を含む。
【００３６】
用いられる賦形剤の量は、用いられる活性剤の量に依存するだろう。1の賦形剤は、1よりも多い機能を発揮しうる。
【００３７】
本発明において用いられる適切な希釈剤は、限定されないが、ラクトース、微結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、デキストリン、デキストロース、デキストレート、マンニトール、ソルビトール、スクロースなどを含む。好ましくは、希釈剤は、ラクトース、デンプン、及び微結晶セルロースである。
【００３８】
本発明において用いられる適切な結着剤は、限定されないが、ジャガイモデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプンなどのデンプン；Avicel、Filtrak、Heweten、Pharmacelなどの登録商標で知られる製品などの微結晶セルロース；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPMC)、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース；アカシア、アルギン酸、グアーガムのような天然ゴム；液状グルコース、デキストリン、ポビドン、シロップ、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリ-N-ビニルアミド、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ポリプロピレングリコール、トラガカント、それらの組み合わせ、及び当業者に公知の他の物質、およびその組み合わせを含む。
【００３９】
本発明において用いられる適切な崩壊剤は、限定されないが、アルギン酸、リン酸カルシウム、三塩基、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ドキュセートナトリウム、グアールガム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、シリル化微結晶セルロース、デンプン、アルファ化デンプン、またはそれらの組み合わせ含む。
【００４０】
本発明において用いられる適切な滑沢剤は、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化ヒマシ油、硬化植物油タイプＩ、ラウリル硫酸マグネシウム、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ポロクサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸スクロース、ステアリン酸亜鉛を含む。
【００４１】
本発明において用いられる適切な流動化剤は、限定されないが、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、セルロース粉末、デンプン、タルク、及び三塩基リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、シリコンヒドロゲル、及び当業者に公知の他の物質を含む。
【００４２】
本発明において用いられる適切な安定化剤は、限定されないが、重炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸ナトリウム無水物、炭酸ナトリウム一水和物、酒石酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム無水物、リン酸水素二アンモニウム、レブリン酸カルシウム、ピロリン酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせを含む。
【００４３】
本発明において用いられる適切な界面活性化剤は、限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、塩化ベンザルコニウム、アルキルポリ（エチレンオキシド）、ポロクサマーまたはポロキサミンと市場で称されるポリ（エチレンオキシド）とポリ（プロピレンオキシド）との共重合体、ポリビニルアルコール、脂肪アルコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸モノエステル、モノラウリン酸ソルビトール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、およびそれらの組み合わせを含む。
【００４４】
本発明において用いられる適切な溶解度向上剤は、限定されないが、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、ベヘン酸グリセロール、トリグリセリド、モノアルコール、高級アルコール、ジメチルスルフォキシド、ジメチルフォルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、N-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリドン、2-ピロリドン、及びそれらの組み合わせを含む。
【００４５】
本発明において用いられる適切な甘味剤は、限定されないが、グルコン酸塩、アスパルテーム、チクロ、サッカリンナトリウム、キシリトール、及びマルチトール、またはそれらの組み合わせを含む。
【００４６】
適切な香味剤、着色剤は、経口用途でＦＤＡ承認された香料や着色剤から任意に選択される。
【００４７】
ここに開示される医薬組成物はさらに、抗酸化剤およびキレート剤を含みうる。例えば、医薬組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール (BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン (BHT)、プロピルガラート (PG)、メタ重亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、メタ重亜硫酸カルシウム、EDTA（エチレンジアミン四酢酸）二ナトリウム（エデト酸二ナトリウムとしても知られている）、EDTA、酒石酸、クエン酸、クエン酸一水和物、及び亜硫酸ナトリウムを含みうる。
【００４８】
本発明において用いられる適切なコーティング剤は、限定されないが、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びエチルセルロース；ビニルポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アクリルポリマー；およびその組み合わせを含む。代わりに、例えばオパドライなどの様々な商品名で上市されている、フィルム形成ポリマーを含有する市販のコーティング組成物を、コーティングのために用いてもよい。
【００４９】
コーティング添加剤は、可塑剤、流動化剤もしくは流動調整剤、滑沢剤、着色剤、及び乳白剤の1またはそれ以上を含む。適切な可塑剤は、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、およびそれらの組み合わせを含む群から選択される。二酸化チタンなどの乳白剤も、コーティングに存在しうる。
【００５０】
コーティング溶液を調製するために本発明において用いられる好ましい溶媒は、限定されないが、水、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ-ブチルアルコール、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロリド、およびそれらの組み合わせを含む。これらのすべての賦形剤は、当業者に公知のレベルで用いられうる。
【００５１】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に述べるために提供される。これらの実施例は、本発明を実施するために現在熟考されるベストモードを示しており、本発明を説明することを意図しており、本発明を限定することを意図していない。
【実施例】
【００５２】
［実施例１］
【表１】
2019512537.tif 000004
【００５３】
手順：
１．ダパグリフロジンプレミックスとラクトースとを篩にかける。
２．微結晶セルロースと、アルファ化デンプンと、クロスポビドンと、コロイド状二酸化ケイ素とを、一緒に篩にかける。
３．ステップ１及び２の物質を混合器に投入し、混合する。
４．ステップ３の混合物を滑沢化し、錠剤に圧縮成形する。
５．ステップ４の錠剤をオパドライでコートする。
【００５４】
［実施例２］
【表２】
2019512537.tif 000005
【００５５】
手順：
１．ダパグリフロジンプレミックスとラクトース一水和物とを篩にかける。
２．微結晶セルロース、クロスポビドンと、ポビドンとを一緒に篩にかける。
３．ステップ１及び２を混合器に投入し、混合する。
４．ステップ３を、結着剤溶液を用いて顆粒化し、顆粒を乾燥させる。
５．ステップ４の顆粒を滑沢化し、錠剤に圧縮成形する。
６．ステップ５の錠剤を、オパドライでコートする。
【００５６】
［実施例３］
【表３】
2019512537.tif 000006
【００５７】
手順：
１．ダパグリフロジンプレミックスとラクトースとを篩にかける。
２．微結晶セルロースと、クロスポビドンと、コロイド状二酸化ケイ素と、アルファ化デンプンとを、一緒に篩にかける。
３．ステップ１及び２を混合器に投入し、混合する。
４．ステップ３の混合物を滑沢化し、粉末に成形する。
５．ステップ４の粉末を製粉する。
６．結晶セルロースと、クロスポビドンと、コロイド状二酸化ケイ素とを篩にかける。
７．ステップ５と６を混合器に投入して、混合する。
８．ステップ７の混合物を滑沢化し、錠剤に圧縮成形する。
９．ステップ８の錠剤をオパドライでコートする。
【００５８】
［実施例４］
【表４】
2019512537.tif 000007
【００５９】
手順：
１．ダパグリフロジンプレミックスとラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスポビドンとを、篩にかける。
２．ステップ１を高速混合造粒器に投入し、混合物を乾燥させる。
３．ポビドンをイソプロピルアルコールに、攪拌しながら溶解させる。
４．ステップ２を、ステップ３の結合剤溶液を用いて顆粒化する。
５．高速乾燥器を用いて顆粒を乾燥させる。
６．乾燥顆粒とコロイド状二酸化ケイ素とを篩にかける。
７．ステップ５の顆粒とステップ６を混合器に投入し、混合する。
８．フマル酸ステアリルナトリウムを篩にかけ、ステップ７の混合物を滑沢化し、錠剤に圧縮成形する。
９．錠剤をオパドライでコートする。
【００６０】
安定性試験−実施例４に従って調製された製剤が、加速条件（温度と湿度が、４０℃と７５％ＲＨ）での安定性試験に付された。これらの安定性試験の結果が、表１にまとめられる。
【表５】
2019512537.tif 000008
【国際調査報告】
2019512537.tif 000009
2019512537.tif 000010
2019512537.tif 000011