(57)【要約】本発明は、骨髄異形成症候群に罹患しているヒト被験体における、骨髄異形成症候群を処置する方法であって、０．１ｍｇ／ｍ２〜５ｍｇ／ｍ２の量の構造（Ｉ）を有する化合物、またはその塩、双性イオンもしくはエステルを該被験体に投与するステップを含む、方法を提供する。一実施形態では、投与される前記化合物の前記量が、０．１ｍｇ／ｍ２〜５ｍｇ／ｍ２である。一実施形態では、投与される前記化合物の前記量が、０．２５ｍｇ／ｍ２〜２．５ｍｇ／ｍ２である。2019507134.tif 000029
2019507134.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨髄異形成症候群に罹患しているヒト被験体における、骨髄異形成症候群を処置する方法であって、構造
【化６】
2019507134.tif 000024
を有する０．１ｍｇ／ｍ２〜５ｍｇ／ｍ２の量の化合物またはその塩、双性イオンもしくはエステルを該被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
投与される前記化合物の前記量が、０．１ｍｇ／ｍ２〜５ｍｇ／ｍ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
投与される前記化合物の前記量が、０．２５ｍｇ／ｍ２〜２．５ｍｇ／ｍ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
投与される前記化合物の前記量が、２．５ｍｇ／ｍ２〜５ｍｇ／ｍ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
投与される前記化合物の前記量が、３ｍｇ／ｍ２〜４．５ｍｇ／ｍ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
投与される前記化合物の前記量が、０．８３ｍｇ／ｍ２〜２．３３ｍｇ／ｍ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
投与される前記化合物の前記量が、約０．２５ｍｇ／ｍ２、０．５ｍｇ／ｍ２、０．７５ｍｇ／ｍ２、１．０ｍｇ／ｍ２、１．２５ｍｇ／ｍ２、１．５ｍｇ／ｍ２、１．７５ｍｇ／ｍ２、２．０ｍｇ／ｍ２、２．２５ｍｇ／ｍ２、２．５ｍｇ／ｍ２または２．７５ｍｇ／ｍ２である、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
投与される前記化合物の前記量が、０．２５ｍｇ／ｍ２、０．５ｍｇ／ｍ２、０．８３ｍｇ／ｍ２、１．２５ｍｇ／ｍ２、１．７５ｍｇ／ｍ２または２．３３ｍｇ／ｍ２である、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
投与される前記化合物の前記量が、約３ｍｇ／ｍ２、３．２５ｍｇ／ｍ２、３．５ｍｇ／ｍ２、３．７５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、４．２５ｍｇ／ｍ２または４．５ｍｇ／ｍ２である、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
投与される前記化合物の前記量が、０．８３ｍｇ／ｍ２、１．２５ｍｇ／ｍ２、１．７５ｍｇ／ｍ２または２．３３ｍｇ／ｍ２である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物の前記量が、毎日１回、投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物の前記量が、３日間、毎日１回、投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物の前記量が、１週間あたり３回、投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物の前記量が、７日間の間の、３つの別々の日に投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物の前記量が、２１日処置サイクルの間の、３つの別々の日に投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物の前記量が、２１日処置サイクルの１週目の間の、３つの別々の日に投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物の前記量が、２１日処置サイクルの１日目、２日目および３日目に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物の前記量が、２１日処置サイクルの１日目、２日目および３日目に投与され、該サイクルが１回または複数回、繰り返される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物の前記量が、２１日処置サイクルの１日目、２日目および３日目に投与され、該サイクルが１回または複数回、繰り返される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物の前記量が、２１日処置サイクルの１日目、２日目および３日目に投与され、該サイクルが２回またはそれより多く繰り返される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物の前記量が、２１日処置サイクルの１日目、２日目および３日目に投与され、該サイクルが３回またはそれより多く繰り返される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物の前記量が、２１日処置サイクルの１日目、２日目および３日目に投与され、該サイクルが４回またはそれより多く繰り返される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物の前記量が、２１日処置サイクルの１日目、２日目および３日目に投与され、該サイクルが５回またはそれより多く繰り返される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物の前記量が、２１日処置サイクルの１日目、２日目および３日目に投与され、該サイクルが６回またはそれより多く繰り返される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物の前記量が、２１日処置サイクルの１日目、２日目および３日目に投与され、該サイクルが１回〜１０回の間、繰り返される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ヒト被験体が、単独の染色体５ｑ欠失を有する骨髄異形成症候群に罹患している、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ヒト被験体が、単独の染色体５ｑ欠失を有さない骨髄異形成症候群に罹患している、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ヒト被験体が、以前に、少なくとも２サイクルのレナリドミドによる前の処置の不首尾を経験している、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記ヒト被験体が、以前に、少なくとも２サイクルのレナリドミドによる前の処置の不首尾を経験している、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ヒト被験体が、以前に、少なくとも２サイクルのアザシチジンまたはデシタビンによる前の処置の不首尾をさらに経験している、請求項１から２５、２７または２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ヒト被験体が、以前に、少なくとも２サイクルのアザシチジンおよびデシタビンによる前の処置の不首尾をさらに経験している、請求項１から２５、２７または２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記処置することが、前記ヒト被験体における血液学的改善の達成を含む、請求項１から３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記血液学的改善が赤血球系反応を含み、該赤血球系反応が、≧１．５ｇ／ｄＬのＨｇｂの増加を含み、以前の８週間の処置前輸血数と比べて、少なくとも４ＲＢＣ輸血／８週という絶対数のＲＢＣ輸血単位の適切な減少があり、ここで、ＲＢＣ輸血評価において、処置前のＨｇｂが≦９．０ｇ／ｄＬである場合に与えられたＲＢＣ輸血だけをカウントする、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記血液学的改善が血小板反応を含み、該血小板反応が、＞２０×１０９／Ｌの血小板で始まる被験体の場合、≧３０×１０９／Ｌの血小板の絶対的増加を、または＜２０×１０９／Ｌの血小板から＞２０×１０９／Ｌの血小板までの増加を含み、該増加が、少なくとも１００％の割合である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記血液学的改善が好中球反応を含み、該好中球反応が、少なくとも１００％の好中球の増加を含み、該増加が、＞０．５×１０９／Ｌの絶対的増加である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記処置することが、前記ヒト被験体における細胞遺伝学的奏効の達成を含む、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記細胞遺伝学的奏効が完全奏効を含み、該完全奏効が、新しい異常の出現のない染色体異常の消失を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記細胞遺伝学的奏効が部分奏効を含み、該部分奏効が、染色体異常の少なくとも５０％の低下を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記処置することが、前記ヒト被験体におけるＭＤＳの完全寛解を含む、請求項１から３１のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
前記完全寛解が、骨髄中、すべての細胞系の正常な成熟を伴う≦５％の骨髄芽球の達成、ならびに末梢血中の、ヘモグロビン≧１１ｇ／ｄＬ、血小板≧１００×１０９／Ｌ、好中球≧１．０×１０９／Ｌおよび０％芽球の達成を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記処置することが、前記ヒト被験体におけるＭＤＳの部分寛解を含む、請求項１から３１のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
前記部分寛解が、骨髄中、すべての細胞系の正常な成熟を伴う、処置前より≧５０％の骨髄芽球の減少の達成であって、該骨髄中の骨髄芽球のレベルが＞５％である、達成、ならびに末梢血中の、ヘモグロビン≧１１ｇ／ｄＬ、血小板≧１００×１０９／Ｌ、好中球≧１．０×１０９／Ｌおよび０％芽球の達成を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記処置することが、前記ヒト被験体におけるＭＤＳの骨髄完全寛解を含む、請求項１から３１のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
前記骨髄完全寛解が、処置前よりも、骨髄中、≧５０％の骨髄芽球の減少の達成を含み、該骨髄中の骨髄芽球のレベルが≦５％である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記処置することが、前記ヒト被験体におけるＭＤＳの安定化を含む、請求項１から３１に記載の方法。
【請求項４６】
ＭＤＳの前記安定化が、処置前よりも≧５０％の骨髄芽球の減少の達成の不首尾、≦５％の骨髄芽球の達成の不首尾、または骨髄中のすべての細胞系の正常の成熟の達成の不首尾、または末梢血中のヘモグロビン≧１１ｇ／ｄＬ、血小板≧１００×１０９／Ｌ、好中球≧１．０×１０９／Ｌもしくは０％芽球の達成の不首尾を含み、前記ヒト被験体が、＞８週間、疾患の進行の証拠を示さない、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
骨髄異形成症候群を患っている被験体を処置することに使用するための、構造
【化７】
2019507134.tif 000025
を有する化合物、またはその塩、双性イオンもしくはエステルであって、該化合物が、０．１ｍｇ／ｍ２〜５ｍｇ／ｍ２の量で該被験体に投与される、化合物、またはその塩、双性イオンもしくはエステル。
【請求項４８】
骨髄異形成症候群の処置のための医薬の製造における、構造
【化８】
2019507134.tif 000026
を有する化合物、またはその塩、双性イオンもしくはエステルの使用であって、該医薬が、０．１ｍｇ／ｍ２〜５ｍｇ／ｍ２の量で、骨髄異形成症候群を患っている被験体に投与される、使用。
【請求項４９】
骨髄異形成症候群を患っている患者を処置することに使用するための、構造
【化９】
2019507134.tif 000027
を有する化合物、またはその塩、双性イオンもしくはエステルを含む医薬であって、０．１ｍｇ／ｍ２〜５ｍｇ／ｍ２の量で投与される、医薬。
【請求項５０】
活性成分として、構造
【化１０】
2019507134.tif 000028
を有する化合物、またはその塩、双性イオンもしくはエステルを含む、患者における骨髄異形成症候群用の処置剤であって、該化合物が、０．１ｍｇ／ｍ２〜５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、該患者が骨髄異形成症候群を患っている、処置剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１６年１月２７日に出願された米国仮出願第６２／２８７，８５８号の優先権を主張し、その内容が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願の全体にわたり、様々な刊行物が、それらの全体を引用することにより参照される。本発明が属する現在の技術水準を一層十分に記載するために、これらの刊行物の全体の開示が、参照により本出願に組み込まれている。
【背景技術】
【０００３】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、米国人集団の高齢化により有病率が高まる、造血幹細胞悪性腫瘍である。ＭＤＳは、赤血球生成の欠陥、骨髄分化の異常調節および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）形質転換リスクの増加に関連する血液学的悪性障害の一群を含む。ＭＤＳの発生率は、米国において、毎年、１５，０００〜２０，０００名の新たな症例を伴って増加し続けており、多数の患者が、長期にわたる輸血を必要としている。無効な赤血球生成は、ＭＤＳクローンへの内在性の遺伝的異常と骨髄（ＢＭ）微小環境内の老化依存性炎症シグナルとの間の複雑な相互作用によって推進される、より無痛性のサブタイプを有する患者にとって、依然として主たる治療的課題である。米国（ＵＳ）において、３種の薬剤が、ＭＤＳの処置に承認されているが、レナリドミド（ＬＥＮ）が、唯一の標的治療薬を代表する。ＬＥＮによる処置は、染色体５ｑ欠失（ｄｅｌ（５ｑ））を有する患者の大部分において、持続的な赤血球輸血非依存をもたらして、細胞遺伝学的（cytogenetic）異常の部分的または完全な解決策を伴う一方、非ｄｅｌ５ｑ  ＭＤＳを有する患者の少数しか、意味のある応答を実現せず、細胞遺伝学的改善を伴うことはまれである。ｄｅｌ５ｑ  ＭＤＳを有する患者における応答は比較的持続性であり、メジアンが２．５年続くが、抵抗性が経時的に出現し、輸血依存性の再開を伴う。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、骨髄異形成症候群に罹患しているヒト被験体における、それを処置する方法であって、構造
【化１】
2019507134.tif 000003
を有する０．１ｍｇ／ｍ２〜５ｍｇ／ｍ２の量の化合物、またはその塩、双性イオンもしくはエステルを該被験体に投与するステップを含む、方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明は、骨髄異形成症候群に罹患しているヒト被験体における、それを処置する方法であって、構造
【化２】
2019507134.tif 000004
を有する０．１ｍｇ／ｍ２〜５ｍｇ／ｍ２の量の化合物、またはその塩、双性イオンもしくはエステルを該被験体に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０００６】
一部の実施形態では、投与される化合物の量は、０．１ｍｇ／ｍ２〜５ｍｇ／ｍ２である。
【０００７】
一部の実施形態では、投与される化合物の量は、０．２５ｍｇ／ｍ２〜２．５ｍｇ／ｍ２である。
【０００８】
一部の実施形態では、投与される化合物の量は、２．５ｍｇ／ｍ２〜５ｍｇ／ｍ２である。
【０００９】
一部の実施形態では、投与される化合物の量は、３ｍｇ／ｍ２〜４．５ｍｇ／ｍ２である。
【００１０】
一部の実施形態では、投与される化合物の量は、０．２５ｍｇ／ｍ２、０．５ｍｇ／ｍ２、０．８３ｍｇ／ｍ２、１．２５ｍｇ／ｍ２、１．７５ｍｇ／ｍ２または２．３３ｍｇ／ｍ２である。
【００１１】
一部の実施形態では、投与される化合物の量は、約０．２５ｍｇ／ｍ２、０．５ｍｇ／ｍ２、０．７５ｍｇ／ｍ２、１．０ｍｇ／ｍ２、１．２５ｍｇ／ｍ２、１．５ｍｇ／ｍ２、１．７５ｍｇ／ｍ２、２．０ｍｇ／ｍ２、２．２５ｍｇ／ｍ２、２．５ｍｇ／ｍ２または２．７５ｍｇ／ｍ２である。
【００１２】
一部の実施形態では、投与される化合物の量は、約３ｍｇ／ｍ２、３．２５ｍｇ／ｍ２、３．５ｍｇ／ｍ２、３．７５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、４．２５ｍｇ／ｍ２または４．５ｍｇ／ｍ２である。
【００１３】
一部の実施形態では、投与される化合物の量は、０．８３ｍｇ／ｍ２〜２．３３ｍｇ／ｍ２である。
【００１４】
一部の実施形態では、投与される化合物の量は、約０．８３ｍｇ／ｍ２、１．２５ｍｇ／ｍ２、１．７５ｍｇ／ｍ２または２．３３ｍｇ／ｍ２である。
【００１５】
一部の実施形態では、化合物の量は、毎日１回、毎週１回または毎月１回、投与される。
【００１６】
一部の実施形態では、化合物の量は、３日間、毎日１回、投与される。
【００１７】
一部の実施形態では、化合物の量は、１週間あたり３回、投与される。
【００１８】
一部の実施形態では、化合物の量は、７日間の間の、３つの別々の日に投与される。
【００１９】
一部の実施形態では、化合物の量は、２１日処置サイクルの間の、３つの別々の日に投与される。
【００２０】
一部の実施形態では、化合物の量は、２１日処置サイクルのうちの１週目の間の、３つの別々の日に投与される。
【００２１】
一部の実施形態では、化合物の量は、２１日処置サイクルの１日目、２日目および３日目に投与される。
【００２２】
一部の実施形態では、化合物の量は、２１日処置サイクルの１日目、２日目および３日目に投与され、サイクルは１回または複数回、繰り返される。
【００２３】
一部の実施形態では、化合物の量は、２１日処置サイクルの１日目、２日目および３日目に投与され、サイクルは１回または複数回、繰り返される。
【００２４】
一部の実施形態では、化合物の量は、２１日処置サイクルの１日目、２日目および３日目に投与され、サイクルは２回またはそれより多く繰り返される。
【００２５】
一部の実施形態では、化合物の量は、２１日処置サイクルの１日目、２日目および３日目に投与され、サイクルは３回またはそれより多く繰り返される。
【００２６】
一部の実施形態では、化合物の量は、２１日処置サイクルの１日目、２日目および３日目に投与され、サイクルは４回またはそれより多く繰り返される。
【００２７】
一部の実施形態では、化合物の量は、２１日処置サイクルの１日目、２日目および３日目に投与され、サイクルは５回またはそれより多く繰り返される。
【００２８】
一部の実施形態では、化合物の量は、２１日処置サイクルの１日目、２日目および３日目に投与され、サイクルは６回またはそれより多く繰り返される。
【００２９】
一部の実施形態では、化合物の量は、２１日処置サイクルの１日目、２日目および３日目に投与され、サイクルは１回〜１０回の間、繰り返される。
【００３０】
一部の実施形態では、化合物は、被験体に投与する前に、ある量のノーマルセーライン（０．９％）に添加される。
【００３１】
一部の実施形態では、化合物は、被験体に投与する前に、５００ｍＬのノーマルセーライン（０．９％）に添加される。
【００３２】
一部の実施形態では、化合物は、１〜３時間かけて静脈内注入によって被験体に投与される。
【００３３】
一部の実施形態では、化合物は、２時間かけて静脈内注入によって被験体に投与される。
【００３４】
治療有効量の開示された医薬組成物を被験体に投与することにより、該被験体におけるＭＤＳを処置するための方法が開示される。骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、血液細胞の骨髄クラスの無効な生成（または異形成）を伴う血液学的（血液関連の）医学状態である。一部の症例では、ＭＤＳ患者は、染色体５ｑ欠失（ｄｅｌ（５ｑ））を有する。しかし、他の症例では、患者は、非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳを有する。
【００３５】
一部の実施形態では、ＭＤＳに罹患している被験体は、染色体５ｑ欠失（ｄｅｌ（５ｑ））を有する。
【００３６】
一部の実施形態では、染色体５ｑ欠失を有するＭＤＳに罹患している被験体は、以前に、少なくとも２サイクルのレナリドミドによる前の処置の不首尾を経験している。
【００３７】
一部の実施形態では、ＭＤＳに罹患している被験体は、染色体５ｑ欠失を有していない。
【００３８】
一部の実施形態では、非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳに罹患している被験体は、以前に、少なくとも２サイクルのレナリドミドによる前の処置の不首尾を経験している。
【００３９】
一部の実施形態では、非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳに罹患している被験体は、以前に、少なくとも２サイクルのアザシチジンによる前の処置の不首尾を経験している。
【００４０】
一部の実施形態では、非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳに罹患している被験体は、以前に、少なくとも２サイクルのデシタビンによる前の処置の不首尾を経験している。
【００４１】
一部の実施形態では、化合物は、被験体に投与する前に、ある量のノーマルセーライン（０．９％）に添加される。
【００４２】
一部の実施形態では、化合物は、被験体に投与する前に、５００ｍＬのノーマルセーライン（０．９％）に添加される。
【００４３】
一部の実施形態では、化合物は、１〜３時間かけて静脈内注入によって被験体に投与される。
【００４４】
一部の実施形態では、化合物は、２時間かけて静脈内注入によって被験体に投与される。
【００４５】
一部の実施形態では、処置することは、ヒト被験体における血液学的改善の達成を含む。
【００４６】
一部の実施形態では、血液学的改善は、赤血球系反応（erythroid  response）、血小板反応または好中球反応のうちの１つまたは複数を含む。
【００４７】
一部の実施形態では、赤血球系反応は、≧１．５ｇ／ｄＬのＨｇｂの増加を含み、以前の８週間の処置前（pretreatment）輸血数と比べて、少なくとも４ＲＢＣ輸血／８週という絶対数のＲＢＣ輸血単位の適切な減少があり、ここで、ＲＢＣ輸血評価において、処置前のＨｇｂが≦９．０ｇ／ｄＬである場合に与えられたＲＢＣ輸血だけをカウントする。
【００４８】
一部の実施形態では、血小板反応は、＞２０×１０９／Ｌの血小板で始まる被験体の場合、≧３０×１０９／Ｌの血小板の絶対的増加を、または＜２０×１０９／Ｌの血小板から＞２０×１０９／Ｌの血小板までの増加を含み、この場合、増加は、少なくとも１００％の割合である。
【００４９】
一部の実施形態では、好中球反応は、少なくとも１００％の好中球の増加を含み、この場合、増加は、＞０．５×１０９／Ｌの絶対的増加である。
【００５０】
一部の実施形態では、処置することは、ヒト被験体における細胞遺伝学的奏効（cytogenic  response）の達成を含む。
【００５１】
一部の実施形態では、細胞遺伝学的奏効は、完全奏効を含む。
【００５２】
一部の実施形態では、完全奏効は、新しい異常の出現を伴わない染色体異常の消失を含む。
【００５３】
一部の実施形態では、細胞遺伝学的奏効は、部分奏効を含み、この場合、部分奏効は、染色体異常の少なくとも５０％の低下を含む。
【００５４】
一部の実施形態では、処置することは、ヒト被験体におけるＭＤＳの完全寛解を含む。
【００５５】
一部の実施形態では、完全寛解は、骨髄中、すべての細胞系の正常な成熟を伴う≦５％の骨髄芽球の達成、ならびに末梢血中の、ヘモグロビン≧１１ｇ／ｄＬ、血小板≧１００×１０９／Ｌ、好中球≧１．０×１０９／Ｌおよび０％骨髄芽球の達成を含む。
【００５６】
一部の実施形態では、処置することは、ヒト被験体におけるＭＤＳの部分寛解を含む。
【００５７】
一部の実施形態では、部分寛解は、骨髄中、すべての細胞系の正常な成熟を伴う、処置前より≧５０％の骨髄芽球の減少の達成であって、骨髄中の骨髄芽球のレベルが＞５％である、達成、ならびに末梢血中の、ヘモグロビン≧１１ｇ／ｄＬ、血小板≧１００×１０９／Ｌ、好中球≧１．０×１０９／Ｌおよび０％芽球の達成を含む。
【００５８】
一部の実施形態では、処置することは、ヒト被験体におけるＭＤＳの骨髄完全寛解を含む。
【００５９】
一部の実施形態では、骨髄完全寛解は、処置前よりも、骨髄中、≧５０％の骨髄芽球の減少の達成を含み、骨髄中の骨髄芽球のレベルは≦５％である。
【００６０】
一部の実施形態では、処置することは、ヒト被験体におけるＭＤＳの安定化を含む。
【００６１】
一部の実施形態では、ＭＤＳの安定化は、処置前よりも≧５０％の骨髄芽球の減少の達成の不首尾、≦５％の骨髄芽球の達成の不首尾、または骨髄中のすべての細胞系の正常の成熟の達成の不首尾、または末梢血中のヘモグロビン≧１１ｇ／ｄＬ、血小板≧１００×１０９／Ｌ、好中球≧１．０×１０９／Ｌもしくは０％芽球の達成の不首尾を含み、ヒト被験体は、＞８週間、疾患の進行の証拠を示さない。
【００６２】
本発明はまた、骨髄異形成症候群を患っている被験体を処置することに使用するための化合物であって、０．１ｍｇ／ｍ２〜５ｍｇ／ｍ２の量で被験体に投与される、化合物を提供する。
【００６３】
本発明はまた、骨髄異形成症候群の処置のための医薬の製造における化合物の使用であって、医薬が、０．１ｍｇ／ｍ２〜５ｍｇ／ｍ２の量で、骨髄異形成症候群を患っている被験体に投与される、使用を提供する。
【００６４】
本発明はまた、骨髄異形成症候群（sydrome）を患っている患者を処置することに使用するための化合物を含む医薬であって、０．１ｍｇ／ｍ２〜５ｍｇ／ｍ２の量で投与される、医薬を提供する。
【００６５】
本発明はまた、活性成分として化合物を含む、患者における骨髄異形成症候群用の処置剤であって、化合物が０．１ｍｇ／ｍ２〜５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、患者が骨髄異形成症候群を患っている、処置剤を提供する。
【００６６】
ＬＢ−１００（３−｛４メチルピペラジン−カルボニル｝−７−オキサロビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；ＮＳＣ  Ｄ７５３８１０）は、構造：
【化３】
2019507134.tif 000005
を有する小分子（ＭＷ２６８）であり、
これは、構造：
【化４】
2019507134.tif 000006
によって表すこともできる。
【００６７】
ＬＢ−１００は、タンパク質ホスファターゼ１（ＰＰ１）よりも、約８０倍、効率的にＰＰ２Ａを阻害する。ＬＢ−１００は、カンタリジン（cantharadin）（甲虫液の抽出液）の脱メチル化ホモログである、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏにおいて相対的特異性および許容可能な毒性を有する、カンタリジンの合成誘導体である（Hart,  M.  E.ら、２００４年；Lu,  J.ら、２００９年；Zhuang,  Z.ら、２００９年；Zhang,  C.ら、２０１０年）。ＬＢ−１００は、悪性神経膠腫細胞および異種移植片において、Ａｋｔリン酸化を増加させ、ｐ５３発現を低下させることが示された（Lu,  J.ら、２００９年）。ＬＢ−１００は、細胞周期停止を阻止し、テモゾロミドおよびドキソルビシンに対する化学療法増感をもたらした（Lu,  J.ら、２００９年；Zhang,  C.ら、２０１０年）。ＬＢ−１００は、多形膠芽細胞腫において、腫瘍分化および／または細胞死を誘導することも示された（Lu,  J.ら、２０１０年）。ＬＢ−１００は、固形腫瘍における、化学療法増感剤として、第１相治験を有する（ＮＣＴ０１８３７６６７）（Vincent  M.  Chung、A.  S.  M.、John  Kovach、２０１４年）。
【００６８】
同様に、薬学的に許容されるキャリア中での、開示された分子を含む医薬組成物が開示される。医薬キャリアは、当業者に公知である。これらの大部分は、通常、滅菌水、食塩水、および生理学的ｐＨの緩衝溶液などの溶液を含めた、ヒトへの薬物の投与のための標準キャリアである。例えば、好適なキャリアおよびそれらの製剤は、Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy（第２１版）PP.  Gerbino編、Lippincott  Williams  &  Wilkins、Philadelphia、PA.  ２００５年に記載されている。通常、適量の薬学的に許容される塩が、製剤に使用されて、製剤を等張性にする。薬学的に許容されるキャリアの例には、以下に限定されないが、食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液が含まれる。溶液のｐＨは、好ましくは約５〜約８、より好ましくは約７〜約７．５である。溶液は、ＲＮアーゼ不含であるべきである。さらなるキャリアは、抗体を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出調製物を含み、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルム、リポソームまたはマイクロ粒子の形態である。例えば、投与される組成物の投与経路および濃度に応じて、ある特定のキャリアがより好ましいことがあることは、当業者に明白である。
【００６９】
医薬組成物は、選択される分子に加えて、キャリア、増粘剤、賦形剤、緩衝剤、保存剤、表面活性剤などを含んでもよい。医薬組成物はまた、例えば、抗微生物剤、抗炎症剤、麻酔剤などの１種または複数種の活性成分を含んでもよい。
【００７０】
非経口投与用の調製物は、滅菌水溶液または滅菌非水溶液、懸濁液、およびエマルションを含む。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性キャリアは、食塩水および緩衝化媒体を含めた、水、アルコール／水溶液、エマルションまたは懸濁液を含む。非経口ビヒクルには、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲルまたは不揮発油が含まれる。静脈内ビヒクルには、流体および栄養補給剤、電解質補給剤（リンゲルデキストロースに基づいたものなど）などが含まれる。例えば、抗微生物薬、酸化防止剤、キレート剤および不活性ガスなどのような保存剤および他の添加物もまた存在してもよい。
【００７１】
組成物の一部は、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸およびフマル酸などの有機酸との反応により、または水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、ならびにモノアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミンおよびモノアリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、および置換エタノールアミンなどの有機塩基との反応より形成される、薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩として潜在的に投与され得る。
【００７２】
開示される組成物は、医薬組成物を含め、局部処置または全身処置が望ましいか、および処置されるエリアに応じて、いくつかの方法で投与することができる。例えば、開示される組成物は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、腔内または経皮的に投与することができる。組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内）に、筋肉内注射により、腹腔内注射により、経皮的に、体外に、眼に、膣に、直腸に、鼻腔内、局所など（局所鼻腔内投与または吸入による投与を含む）に投与することができる。
【００７３】
組成物の非経口投与は、使用される場合、一般に、注射により特徴付けられる。注射剤は、従来的な形態で、液体溶液もしくは懸濁液として、注射前に液体中の懸濁液の溶液に適した固体形態、またはエマルションのいずれかとして調製することができる。非経口投与のために改変された手法は、一定の投与量が維持されるような、遅延放出系または持続放出系の使用を含む。
【００７４】
本明細書において開示される組成物は、ＭＤＳのリスクがある患者または被験体に、予防的に投与されてもよい。したがって、方法は、本明細書において開示される組成物の投与前に、ＭＤＳのリスクがある被験体を同定するステップをさらに含むことができる。
【００７５】
要求される組成物の正確な量は、被験体の種、年齢、体重および一般状態、処置されるアレルギー性障害の重症度、使用される特定の核酸またはベクター、その投与形式などに応じて、被験体毎に変動する。したがって、すべての組成物に対して正確な量を指定することは可能ではない。しかし、適量は、本明細書において教示されているルーチン的な実験だけを使用して、当業者によって決定することができる。例えば、組成物を投与するための有効投与量およびスケジュールは、経験的に決定されてもよく、このような決定を行うことは、当分野の技術範囲内である。組成物の投与のための投与量範囲は、障害の症状（the  symptoms  disorder）が影響を受ける、所望の効果を生じるのに十分多い量である。投与量は、望まれない交差反応、アナフィラキシー反応などの、有害な副作用を引き起こすほど多量であるべきではない。一般に、投与量は、患者における年齢、状態、性別および疾患の程度、投与経路、または他の薬物がレジメンに含まれているかどうかにより変動し、当業者により決定することができる。投与量は、任意の禁忌（counterindication）の事象において、個々の医師により調節することができる。投与量は変動し得、１日または数日間の間に、毎日、１回または複数回の用量投与で投与することができる。指針は、所与の医薬製品のクラスに関する、適切な投与量について、文献中に見出すことができる。単独で使用される、開示される組成物の典型的な毎日の投与量は、上記の要因に応じて、１日あたり、約１μｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重までまたはそれより多い範囲とすることができる。
【００７６】
本発明はまた：
１）ある量のＬＢ−１００および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物、ならびに
２）ＭＤＳを処置するための医薬組成物の使用に関する指示
を含むパッケージを提供する。
【００７７】
本発明は、ＭＤＳを処置することに使用するための、ＬＢ−１００および少なくとも１つの薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
【００７８】
一部の実施形態では、薬学的に許容されるキャリアがリポソームを含む、医薬組成物。
【００７９】
一部の実施形態では、化合物がリポソームまたはマイクロスフェアに含有されている、医薬組成物。
【００８０】
定義
本明細書で使用する場合、「疾患の処置」または「処置すること」は、疾患、または疾患に関連する症状もしくは状態の予防、阻害、後退、寛解または安定化を誘導することを包含する。
【００８１】
本明細書で使用する場合、医薬化合物による「前の処置に不首尾」は、任意の時間点における、処置に対する応答がない、応答の喪失、または治療に対する進行性疾患／不耐容性として定義される。
【００８２】
本明細書で使用する場合、被験体における疾患進行または疾患合併症の「阻害」は、被験体における疾患進行および／または疾患合併症を予防または低減することを意味する。
【００８３】
本明細書で使用する場合、薬剤を「投与すること」は、当業者に周知の様々な方法または送達系のうちのいずれかを使用して行われ得る。投与することは、例えば、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮的、舌下、筋肉内、直腸に、経口腔、鼻腔内、リポソームにより、吸入により、膣に、眼内、局部送達により、皮下、脂肪内（intraadiposally）、関節内、髄腔内、脳室内、心室内（intraventicularly）、腫瘍内、脳実質内または実質内（intraparenchchymally）に行うことができる。
【００８４】
いくつかのルーチン的に使用される医薬キャリアを用いる、以下の送達系を使用してもよいが、本発明により、組成物を投与することが想定される多数の可能な系の代表例に過ぎない。
【００８５】
注射可能な薬物送達系は、液剤、懸濁剤、ゲル剤、マイクロスフェアおよびポリマー注射剤を含み、溶解度改変剤（例えば、エタノール、プロピレングリコールおよびスクロース）およびポリマー（例えばポリカプロラクトン（polycaprylactone）およびＰＬＧＡ）などの添加剤を含むことができる。
【００８６】
他の注射可能な薬物送達系は、液剤、懸濁剤、ゲル剤を含む。経口送達系は錠剤およびカプセル剤を含む。これらは、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（polyvinyl  pyrilodone）、他のセルロース系材料およびデンプン）、賦形剤（例えば、ラクトースおよび他の糖、デンプン、リン酸二カルシウムおよびセルロース系材料）、崩壊剤（例えば、デンプンポリマーおよびセルロース系材料）および滑沢剤（例えば、ステアレートおよびタルク）などの添加剤を含有することができる。
【００８７】
埋め込み可能な系は、ロッドおよびディスクを含み、ＰＬＧＡおよびポリカプロラクトンなどの添加剤を含有することができる。
【００８８】
経口送達系は錠剤およびカプセル剤を含む。これらは、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（polyvinyl  pyrilodone）、他のセルロース系材料およびデンプン）、賦形剤（例えば、ラクトースおよび他の糖、デンプン、リン酸二カルシウムおよびセルロース系材料）、崩壊剤（例えば、デンプンポリマーおよびセルロース系材料）および滑沢剤（例えば、ステアレートおよびタルク）などの添加剤を含有することができる。
【００８９】
経粘膜送達系は、パッチ剤、錠剤、坐剤、ペッサリー剤、ゲル剤およびクリーム剤を含み、可溶化剤および促進剤（例えば、プロピレングリコール、胆汁酸塩およびアミノ酸）などの添加剤、および他のビヒクル（例えば、ポリエチレングリコール、脂肪酸エステルおよび誘導体、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒアルロン酸などの親水性ポリマー）を含有することができる。
【００９０】
皮膚送達系は、例えば、水性および非水性ゲル剤、クリーム剤、多重エマルション剤、マイクロエマルション剤、リポソーム剤、軟膏剤、水性および非水性液剤、ローション剤、エアゾール剤、炭化水素基剤および粉剤・散剤（powder）を含み、可溶化剤、透過促進剤（例えば、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコールおよびアミノ酸）、および親水性ポリマー（例えばポリカルボフィルおよびポリビニルピロリドン（polyvinylpyrolidone））などの添加剤を含有することができる。一実施形態では、薬学的に許容されるキャリアは、リポソームまたは経皮促進剤である。
【００９１】
再構成が可能な送達系のための液剤、懸濁剤および粉剤・散剤は、懸濁化剤（例えば、ガム、ザンタン（zanthan）、セルロース系および糖）などのビヒクル、保湿剤（例えば、ソルビトール）、可溶化剤（例えば、エタノール、水、ＰＥＧおよびプロピレングリコール）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｐａｎ類、Ｔｗｅｅｎ類およびセチルピリジン）、保存剤および酸化防止剤（例えばパラベン、ビタミンＥおよびＣ、ならびにアスコルビン酸）、抗ケーキング剤、コーティング剤ならびにキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）を含む。
【００９２】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容されるキャリア」は、過度の有害な副作用（毒性、刺激、およびアレルギー応答など）なしに、ヒトおよび／または動物に使用するために好適であり、妥当な利益／リスク比に見合う、キャリアまたは添加剤を指す。それは、被験体に本化合物を送達するための、薬学的に許容される溶媒、懸濁化剤またはビヒクルとすることができる。
【００９３】
本発明の方法において使用される化合物は、塩形態にあってもよい。本明細書で使用する場合、「塩」は、化合物の酸塩または塩基塩を作製することにより改変された、本化合物の塩である。感染症または疾患を処置するために使用される化合物の場合、塩は薬学的に許容される。薬学的に許容される塩の例には、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩、フェノールなどの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が含まれる。塩は、有機酸または無機酸を使用して作製することができる。このような酸塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビル酸塩などである。フェノレート塩は、アルカリ土類金属塩、ナトリウム、カリウムまたはリチウムである。用語「薬学的に許容される塩」は、この点において、本発明の化合物の、比較的非毒性の、無機酸付加塩および有機酸付加塩または塩基付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中に、ｉｎ  ｓｉｔｕで、あるいはその遊離塩基形態または遊離酸形態の本発明の精製済み化合物を、好適な有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基と個別に反応させて、こうして形成した塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる（例えば、Bergeら（１９７７年）「Pharmaceutical  Salts」、J.  Pharm.  Sci.  ６６巻:１〜１９頁を参照されたい）。
【００９４】
本発明は、本方法の化合物のエステルまたは薬学的に許容されるエステルを含む。用語「エステル」は、以下に限定されないが、Ｒ−ＣＯ−ＯＲ’基を含有する化合物を含む。「Ｒ−ＣＯ−Ｏ」部分は、本発明の親化合物に由来することができる。「Ｒ’」部分は、以下に限定されないが、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、アリール基およびカルボキシアルキル基を含む。
【００９５】
本発明は、本方法の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグエステルを含む。本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、加溶媒分解により、または生理学的条件下で、親化合物の遊離カルボン酸に変換可能なエステル誘導体である。プロドラッグの一例は、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂して目的の化合物をもたらす、アルキル（alkly）エステルである。
【００９６】
本明細書で使用する場合、ミリグラムで測定された薬剤の「量」または「用量」は、薬物製品の形態にかかわらず、薬物製品中に存在する薬剤のミリグラムを指す。
【００９７】
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」または「有効量」は、本発明の様式で使用すると、過度に有害な副作用（毒性、刺激またはアレルギー応答など）がなく、妥当な利益／リスク比に見合う、所望の治療的応答をもたらすのに十分な構成成分の量を指す。具体的な有効量は、処置される特定の状態、患者の身体状態、処置される哺乳動物のタイプ、処置期間、同時療法の性質（ある場合）、および用いられる具体的な製剤、および化合物またはその誘導体の構造などの要因により変動する。
【００９８】
本明細書においてある範囲が与えられている場合、範囲は、その範囲内のすべての整数および０．１単位、ならびにその任意の部分範囲を含むことが理解される。例えば、７７〜９０％の範囲は、７７、７８、７９、８０および８１％などの開示である。
【００９９】
本明細書で使用する場合、明記された数に関する「約」は、明記された値の＋１パーセント〜−１パーセントの範囲を包含する。したがって、例として、約１００ｍｇ／ｍ２は、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９、１００、１００．１、１００．２、１００．３、１００．４、１００．５、１００．６、１００．７、１００．８、１００．９および１０１ｍｇ／ｍ２を含む。したがって、約１００ｍｇ／ｍ２は、一実施形態では、１００ｍｇ／ｍ２を含む。
【０１００】
パラメータ範囲が提示されている場合、その範囲内のすべての整数、およびその１０分の１が、本発明によりはやり提示されていることが理解される。例えば、「０．２〜５ｍｇ／ｍ２」は、０．２ｍｇ／ｍ２、０．３ｍｇ／ｍ２、０．４ｍｇ／ｍ２、０．５ｍｇ／ｍ２、０．６ｍｇ／ｍ２など、最大５．０ｍｇ／ｍ２の開示である。
【０１０１】
前述の実施形態に関すると、本明細書において開示される各実施形態は、他の開示される実施形態の各々に適用可能なものとして企図されている。
【０１０２】
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによってよりよく理解されるが、当業者は、詳述された具体的な実験は、この後に続く特許請求の範囲においてより完全に記載されている本発明の例示に過ぎないことを容易に認識する。
【実施例】
【０１０３】
略語
ＡＥ      有害事象
ＣＦＲ      連邦規則集
ＣＲ      完全奏効
ＣＲＦ      症例報告
ＣＴＣＡＥ      有害事象共通用語規準
ＤＬＴ      用量制限毒性
ＥＣＯＧ      米国東海岸がん臨床試験グループ
ＦＤＡ      食品医薬品局
ＧＬＰ      優良試験所規範
ＨＩＶ      ヒト免疫不全ウイルス
ＨＮＳＴＤ      重篤な毒性が発現しない最大用量
ＩＲＢ／ＩＥＣ      治験審査委員会／独立倫理委員会
ＩＴＴ      治療企図
ＩＶ      静脈内
ＰＤ      進行性疾患
ＭＴＤ      最大耐量
ＮＣＩ      米国国立がん研究所
ＮＩＨ      米国国立衛生研究所
ＮＯＡＥＬ      無毒性量
ＮＯＥＬ      無作用量
ＰＢＳ      リン酸緩衝食塩水
ＰＫ      薬物動態
ＰＲ      部分奏効
ＳＡＥ      重篤な有害事象
ＳＤ      安定疾患
ＵＬＮ      正常上限
ＷＢＣ      白血球
【０１０４】
（実施例１）
ラットにおける毒性学：
雄のＦｉｓｃｈｅｒラットにおける非ＧＬＰ用量範囲探索試験では、ＬＢ−１００を、０．５、０．７５および１．５ｍｇ／ｋｇ／日で静脈内（ＩＶ）注入により、４日間連続で毎日、投与した。処置群のうちのいずれにも、予定外の死亡はなかった。無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、この試験では確立されなかった。ＭＴＤは、４日間、毎日、ＩＶ投与すると、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日（約４．５ｍｇ／ｍ２）であった。１．５ｍｇ／ｋｇ／日では、臨床的観察は、尿中の血液（４日目）、嗜眠（３日目および４日目）および後肢運動麻痺（４日目）を含んだ。１．５ｍｇ／ｋｇ／日では、遠位曲尿細管における腎臓での有害作用（ネフローゼ）が３匹のラット中３匹に見られた。０．７５ｍｇ／ｋｇ／日の群では、ネフローゼは軽度であり、０．５ｍｇ／ｋｇ／日の群では、ネフローゼは最小限であった。尿中の血液の一次臨床徴候ならびに血中尿素窒素およびクレアチニンの増加という臨床化学的所見は、腎臓および膀胱が毒性の標的器官であることを支持した。１．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで観察された一過性後肢運動麻痺は、運動麻痺を説明する、組織病理学的相関を有さなかった。心臓毒性（主に心房の心外膜における、炎症を伴う心外膜過形成）は、０．７５および１．５ｍｇ／ｋｇ／日の群で観察された。過形成は、単核細胞および好酸球の心外膜下蓄積を伴った。１．５ｍｇ／ｋｇ／日の群のラット１匹は、大動脈に関連する好酸球による炎症が大規模に集中していた。腎臓、心臓、大腿部骨、肝臓および膀胱の毒性は、４日間連続で、１日１回、ＩＶ投与した場合、ＬＢ−１００により処置されたラットでは、用量制限毒性があるようであった。
【０１０５】
ラットにおけるＧＬＰ反復投薬試験において、０．５、０．７５および１．２５ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで、雄および雌のスプラーグドーリーラットに、５日間連続で毎日、静脈内（ゆっくりとしたボーラス）注射により投与したＬＢ−１００は、０．７５および１．２５ｍｇ／ｋｇ／日の群の雄および雌において、試験品に関連する有害な腎臓のネフローゼをもたらし、これは、回復剖検（recovery  necropsy）では、０．７５および１．２５ｍｇ／ｋｇ／日の群の雄では、継続または進行していた。尿検査パラメータに対する試験品に関連する効果は、すべての処置群において観察され、５日目に、０．５ｍｇ／ｋｇ／日の群の雄ならびに０．７５および１．２５ｍｇ／ｋｇ／日の群の雄および雌において尿潜血の発生率および重症度の増加、１．２５ｍｇ／ｋｇ／日の雌において尿タンパク、ならびに１．２５ｍｇ／ｋｇ／日の群の雄および雌、ならびに０．５および０．７５ｍｇ／ｋｇ／日の群の両方における雌１匹において白血球の微視的観察の増加が含まれた。これらの変化は可逆的であった。ＬＢ−１００投与は、一次剖検で、≧０．５ｍｇ／ｋｇ／日の雄、および１．２５ｍｇ／ｋｇ／日の雌の心房における亜急性心外膜下炎症および／または中皮肥大をもたらし、１．２５ｍｇ／ｋｇ／日の群の雄１匹では、有害と考えられた。０．５、０．７５および１．２５ｍｇ／ｋｇ／日の群の雄、ならびに１．２５ｍｇ／ｋｇ／日の群の雌において、心臓の左心房および／または右心房の心外膜および心外膜下で、最小限から軽度の亜急性炎症が観察された。１．２５ｍｇ／ｋｇ／日の群の雄１匹は、右心房に最小限の線維増殖（膨らんだ線維芽細胞）を伴う、軽度の亜急性炎症を有した。炎症には、多くの場合、中皮肥大を伴った。対照群と比較すると、１．２５ｍｇ／ｋｇ／日の群の雌において、中皮肥大の発生率がより高かった。これらの知見に基づいて、この試験のために動物の１０％で重篤な毒性が発現する用量（ＳＴＤ１０）を、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日と決定した。この用量は、試験４日目において、雄および雌の場合、それぞれ、５９６および６９１ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔ値、ならびに１８０４および２３４７ｎｇ／ｍＬのＣ０値に相当した。ＬＢ−１００は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで単剤として活性を、ならびにｉｎ  ｖｉｖｏで、テモゾロミド、ドキソルビシン、ドセタキセルおよび電離放射線を含めた細胞毒性剤の活性の増強を示した。ＬＢ−１００は、テモゾロミドまたはドキソルビシンと組み合わせて活性である。
【０１０６】
（実施例２）
イヌにおける毒性：
非ＧＬＰ用量範囲探索試験では、４日毎×４回の用量（試験０、４、８および１２日目に）で与えた０．１、０．２５、０．５および１．０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでビーグル犬に静脈内投与（ゆっくりとしたボーラスプッシュ）したＬＢ−１００は、０．２５ｍｇ／ｋｇの無作用量（ＮＯＥＬ）をもたらした。生存に対するＬＢ−１００に関連する効果はなかった。１．０ｍｇ／ｋｇのＬＢ−１００を投与した後の試験１３日目に１匹の雌において、間欠性振戦という試験品に関連すると考えられる臨床的観察が記録された。０．５および１．０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでは、雌において、より小さな重量増加およびより少ない食物消費が記録された。
【０１０７】
ＧＬＰ反復投薬のイヌ試験では、５日間連続で、毎日、０．１５、０．３０および０．７５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、ＬＢ−１００を静脈内注射（ゆっくりとしたボーラスプッシュ）により投与した。０．７５ｍｇ／ｋｇ／日の群における１０匹の動物のうち２匹において、試験品に関連する致死が観察され、１匹の雄および１匹の雌が、４回目の計画用量の投与前に死亡したことがわかった。投与量レベルは、４回目および５回目の用量に関しては、０．５０ｍｇ／ｋｇ／日に減量した（試験３日目および４日目）。０．７５ｍｇ／ｋｇ／日で３回目の用量の後に死亡した動物はどちらも、胃腸管、腎臓、注射部位（出血）、脾臓、喉頭、肺（急性炎症を含む）および／または肝臓に影響を及ぼす、試験品に関連する類似の巨視的および微視的所見を有した。どちらの動物も、嘔吐、排便の減少、黄や赤色の粘性便、および赤色の下痢を経験した。これらの変化はまた、０．３ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで処置した動物でも観察された。
【０１０８】
最も注目すべき所見（髄質外部および皮質に由来する尿細管上皮細胞の有糸分裂像および単一細胞壊死）は、変更された腎機能と関連し得ることであったが、これらの所見は、致死性の損傷とは考えられなかった。したがって、各動物の死亡の原因は、決定されないが、試験品の投与に直接、起因していると考えられた。注：イヌ（９ｋｇの平均重量および０．５ｍ２のＢＳＡ）における、０．７５ｍｇ／ｋｇの用量は、約１３．８ｍｇ／ｍ２であるか、またはラットにおける、ＭＴＤの２倍を超える。イヌにおける用量範囲試験により、用量範囲探索試験において、１．０ｍｇ／ｋｇ（約１８ｍｇ／ｍ２）の単回用量後に、毒性の徴候はほとんどないことが明らかになったので、この最高用量を選択した。３日間、毎日、０．７５ｍｇ／ｋｇ、および第４用量および第５用量に０．５ｍｇ／ｋｇを投与されたイヌを含めた他の動物はすべて、計画された一次剖検（試験５日目）および回復剖検（試験２９日目）まで生存した。５日目の剖検時の試験品に関連する組織学的変化は、０．７５／０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量群では、胃腸管内部におけるびらんおよび局限性出血を含んだ。単一細胞壊死は、胃腸管全体にわたって観察された。
【０１０９】
回復期間中、これらの変化は、消散したと報告された。いずれの処置群においても、試験品の投与に関連する、眼科的所見、または心電図検査パラメータおよび血圧の変化はなかった。
【０１１０】
回復期間の間、生存動物はすべて、回復を示す体重増加を有し、他の観察された臨床的徴候の大部分が、回復期間の最初の数日以内に消散した。一次剖検（５日目）では、０．７５／０．５０ｍｇ／ｋｇ／日の群の雄および雌における試験品に関連する巨視的所見は、腎臓の暗赤色の変色、小さな脾臓、および胃腸管の様々な区域の赤色の変色（赤くなった粘膜または暗赤色のエリア）からなった。
【０１１１】
回復剖検（２９日目）では、試験品に関連する巨視的所見は、観察されなかった。小さな脾臓サイズの主な原因は、赤脾髄中に血液が少なくなっていることによるようであった。軽度または中程度の単一細胞（リンパ球）壊死が、脾臓において、微視的に見られた。５日目の評価における血液学的パラメータおよび凝固パラメータに対する、試験品に関連する効果は、０．７５／０．５０ｍｇ／ｋｇ／日の群の動物において、より高い赤血球の量（mass）（赤血球数、ヘモグロビンおよびヘマトクリット）、より少ない血小板数および活性化部分トロンボプラスチン時間の値の延長を含んだ。この群では、より少ない血小板数は、雄だけで、統計学的に有意に低く、群の平均レベルは、歴史的対照群の平均レベルよりも低かった。雌における血小板数の少なさは、統計学的有意性はなかったが、試験品に関連すると考えられた。２９日目の評価では、血液学的パラメータまたは凝固パラメータに対する試験品の投与の残留効果はなかった。０．７５／０．５０ｍｇ／ｋｇ／日の群における、５日目の評価で観察された尿検査パラメータの試験品に関連する変化は、比重の低下、尿量の増加、および血液の存在量の増加を含んだ。２９日目では、尿検査パラメータの試験品に関連する変化は存在しなかった。
【０１１２】
無作為化前のすべての動物（−８日目）、ならびに４日目（用量投与の約２〜４時間後に記録）および２７日目にすべての生存動物に対して、マルチリード（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ａＶＲ、ａＶＬ、ａＶＦおよびＶ２）ＥＣＧを記録した。ＥＣＧはすべて、質的および量的に解釈し、正常範囲内にあった。試験前および投薬後の群の平均値および対照値の比較に基づくと、いずれの用量レベルでも試験品の投与に起因する試験品に関連する効果は見出されなかった。律動の異常は見出されなかった。
【０１１３】
試験前期間（−８日目）の間に１度、すべての動物に対して、ならびに試験４日目（用量投与の約２〜４時間後に記録）および２７日目にすべての生存動物に対して、血圧（収縮期、拡張期および平均動脈圧）データを記録した。血圧は、試験品の投与によって影響を受けなかった。対照群および試験品により処置された群を比較すると、４日目および２７日目の評価において、統計学的に有意な差異はなかった。
【０１１４】
結論として、雄および雌のビーグル犬への、５日間連続で毎日の静脈内（ゆっくりとしたボーラス）注射によるＬＢ−１００の投与は、０．１５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量レベルで十分に耐容された。０．３０および０．７５／０．５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量レベルでは、ＬＢ−１００の投与は、投薬期間の間に、臨床的病理、器官の重量および／または巨視的所見に対する効果に相関する、有害な臨床的観察、体重の低下、および組織学的所見（腎臓における鬱血およびネフローゼ、肝臓における有糸分裂および単一細胞壊死の増加、胸腺におけるリンパ球の枯渇および単一細胞壊死、ならびに／または胃もしくは腸でのびらんおよび／もしくは出血）をもたらした。２９日目の回復剖検において、０．３０および０．７５／０．５０ｍｇ／ｋｇ／日の群の雄および雌において、腎臓に、持続性の有害な、試験品に関連する組織学的変化が観察された。これらの変化は、回復よりもむしろ、慢性への進行を一層示した。さらに、致死は、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日で観察された。したがって、重篤な毒性が発現しない最大用量（ＨＮＳＴＤ）は０．１５ｍｇ／ｋｇであり、これは、雄および雌について、試験４日目では、それぞれ、ＬＢ−１００が２６７および３３５ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔに相当した。
【０１１５】
（実施例３）
現行の臨床試験：
固形腫瘍における、化学療法増感剤として、ＬＢ−１００を用いた治験（ＮＣＴ０１８３７６６７）がある。治験により、用量レベル６（２．３３ｍｇ／ｍ２）に対して、用量制限毒性は観察されなかった。
【０１１６】
具体的には、心毒性または骨髄抑制毒性は観察されなかった。用量レベル６では、ＬＢ−１００の血漿中濃度は、１μＭを超える。
【０１１７】
ＬＢ−１００は、第１相治験では、十分に耐容される。より高い用量でＬＢ−１００を与えたラットおよび／またはイヌのＧＬＰ毒性試験では、腎変化が観察された。ラットでは、これらは、腎臓のネフローゼならびに尿潜血、尿タンパク、および白血球の微視的観察の増加を含んだ。これらの変化は、可逆的であった。ラットでは、最小限から軽度の亜急性炎症が、心臓の左心房および／または右心房の心外膜および心外膜下で観察された。炎症には、多くの場合、中皮肥大を伴った。イヌでは、より高い用量では、５日目における尿検査パラメータの変化は、比重の低下、尿量の増加、および血液の存在量の増加を含んだ。２９日目では、尿検査パラメータの試験品に関連する変化は存在しなかった。一般により高い用量で、イヌにおいて観察された他の効果は、２９日目までに回復した血小板数の一過性減少、回復期間中に一般に消散した胃腸の効果（嘔吐、下痢、びらん、局限性出血および単一細胞壊死を含む）、急性炎症を含めた肺の変化および注射部位における出血を含んだ。５日間連続で、ＬＢ−１００を投与されたイヌにおいて、ＥＣＧまたは血圧に異常は観察されなかった。
【０１１８】
患者の腎機能は、試験中、厳重にモニタリングする。尿検査および血液化学の評価は、試験前、試験中は少なくとも毎週、および試験終了時に行う。より高い用量のＬＢ−１００を与えたラットでは、一過性の後肢運動麻痺が報告されたので、患者を神経学的症状の発症についてモニタリングする。
【０１１９】
試験評価項目：
主要評価項目：
・  第１ｂ相：最初の２サイクル（６週間）で、米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）、バージョン４．０３に従って等級付けした、以下に定義されている、ＤＬＴの発生。
・  第２相：ＩＷＧ２００６診断基準による血液学的改善（ＨＩ）およびまたは細胞遺伝学的奏効の達成（表１および２を参照されたい）。このような応答を達成した患者は、「応答者」として類別され、患者の残りは非応答者として類別される。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表２】
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【０１２０】
二次評価項目：
・  第１ｂ相コホート内だけの血漿中濃度。
・  ＨＩおよび／または細胞遺伝学的奏効を達成するｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者の応答。
・  ＨＩおよび／または細胞遺伝学的奏効の達成から疾患の進行または疾患による死亡までの時間として定義される奏効期間
・  世界保健機関（ＷＨＯ）診断基準による急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への形質転換（表１および２を参照されたい）。
・  ＬＢ−１００の投与前および後の末梢血における、活性ＰＰ２Ａアッセイキットにより測定されたＰＰ２Ａ活性、ならびに骨髄（ＢＭ）試料における、免疫組織化学（ＩＨＣ）によるＰＰ２Ａ基質（例えば、ＣＤＣ２５Ｃ、ＭＤＭ２、ＡＫＴ）のリン酸化およびｐ５３発現における下流での標的阻害の評定
・  フローサイトメトリーによって測定される、赤血球前駆細胞におけるエリスロポエチン誘導性ＳＴＡＴ５活性化
・  試験登録時ならびに試験の最良応答／終了および／または疾患の進行における、ＡＢＬ１、ＡＳＸＬ１、ＣＢＬ、ＣＥＢＰＡ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＵＸ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＴＶ６、ＥＺＨ２、ＦＬＴ３、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＫＺＦ１、ＪＡＫ２、ＫＩＴ、ＫＲＡＳ、ＭＬＬ、ＭＰＬ、ＭＹＤ８８、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＰＨＦ６、ＲＵＮＸ１、ＳＥＴＢＰ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＨ２Ｂ３、ＳＲＳＦ２、ＴＥＴ２、ＴＰ５３、Ｕ２ＡＦ１、ＷＴ１およびＺＲＳＲ２の再発性遺伝子変異の決定
【０１２１】
患者の選択：
組み入れ基準：
１．患者はインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名をし、プロトコール要件に適合することができる。
２．患者は、以下の臨床検査値によって定義される、適切な器官機能を有する：
ａ．血清クレアチニン≦２×正常上限値（ＵＬＮ）
ｂ．十分に裏付けられたジルベール症候群もしくは溶血を有する患者、または定期的な輸血を必要とした患者では、総血清ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ、あるいは正常範囲内の直接ビリルビンを含めた総ビリルビン≦３．０×ＵＬＮ
ｃ．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が＜３．０×ＵＬＮ
３．インフォームドコンセントフォームへの署名時点における年齢≧１８歳。
４．世界保健機関（ＷＨＯ）診断基準により、低いまたはｉｎｔ−１のリスクに対するＩＰＳＳ診断基準を満たすＭＤＳまたはＭＤＳ／ＭＰＮの裏付けられた診断。
５．非ｄｅｌ（５ｑ）患者の場合、任意の時間点における、処置に対する応答がない、応答の喪失、または治療に対する進行性疾患／不耐容性として定義される、アザシチジンまたはデシタビンまたはレナリドミドの少なくとも２サイクルによる前の処置に不首尾であった。
６．ｄｅｌ（５ｑ）患者の場合、任意の時間点における、処置に対する応答がない、応答の喪失、または治療に対する進行性疾患／不耐容性として定義される、レナリドミドの少なくとも２サイクルによる前の処置に不首尾であった。
７．０、１または２の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータススコア
８．妊娠の可能性のある女性および男性は、試験に登録前の少なくとも２８日間、および試験への参加期間中に、適切な避妊（産児調節のホルモン法またはバリア法；禁欲；卵管結紮、パートナーの精管切除）を使用することに同意しなければならない。この試験に参加している間に、万一女性が妊娠した、または妊娠していることが疑われる場合、その女性は、処置している医師に直ちに通知すべきである。
【０１２２】
除外基準：
１．患者が、ＨＩＶ感染（検査は義務ではない）の既往歴を有する。
２．患者が、以下の心臓異常のうちのいずれかを有する：
ａ．症候性鬱血性心不全
ｂ．登録の≦６か月前の心筋梗塞
ｃ．不安定狭心症
ｄ．重篤な制御されない不整脈
３．登録時における、悪性腫瘍の併発、または無病期間が２年未満である以前の悪性腫瘍。適切に切除された皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌を有する、または適切に切除された上皮内癌（すなわち、子宮頸部）を有する患者は、診断時に関わりなく、登録することができる。
４．試験薬物処置の最初の日の１４日以内の、ＭＤＳの処置用の化学治療剤または実験薬剤（市販されていない薬剤）の使用。好中球減少性感染症の短期管理のために、成長因子支持が使用されてもよい。最初のＬＢ−１００から＞８週間で開始したエリスロポエチン刺激剤の安定用量は許容される。
５．ＬＢ−１００は妊娠被験体では試験されていないので、妊婦はこの試験から除外される。ＬＢ−１００による母体の処置に対して二次的な、幼児における有害事象の潜在的リスク以外は未知であるので、母体がＬＢ−１００により処置されている場合、授乳は中止すべきである。
【０１２３】
女性およびマイノリティの組み入れ：
男性と女性の両方、ならびにすべての人種のメンバーおよび人種集団が適格である。
【０１２４】
試験デザイン：
この試験は、２つのパート：第１相の用量設定パートとその後のＳｉｍｏｎの２段階の第２相デザインで行われる、よりリスクの低いＭＤＳ患者における、静脈内ＬＢ−１００の毒性および効力を評価する、単一施設、非盲検、第１ｂ／２相治験である。停止規則を使用して、多すぎる許容できない有害事象をモニタリングし、患者は、ＷＨＯ（表１および２を参照されたい）によって定義されている急性骨髄性白血病への形質転換についてモニタリングされる。適格被験体は、ＭＤＳまたはＭＤＳ／ＭＰＮのＷＨＯ診断を有し、低いまたはｉｎｔ−１のリスク疾患に関するＩＰＳＳ診断基準を満たし、これまでに、低メチル化剤（hypomethylating  agent）またはレナリドミド（ｄｅｌ（５ｑ）患者の場合、レナリドミドに不首尾／不耐容性であることが必須）に不首尾でなければならない。用量設定相では、患者は、用量レベル１で開始する漸増用量の、各２１日サイクルの１〜３日目に、１５分間にわたるＬＢ−１００の静脈内注入を受ける（表３を参照されたい）。患者は、少なくとも６週間（２サイクル）、追跡された後に、各コホートの安全性が十分に評定されて、次のコホートにおいて、用量漸増に関する決定を行うことができる。ＭＴＤは、ＤＬＴが患者の≧３３％において証明された（manifested）用量レベル未満の用量レベルとして定義し、またはＤＬＴが患者の＜３３％に証明された場合、用量レベル２で定義する。
【表３】
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【０１２５】
用量設定相の完了後、用量の拡大を行い、これにより、患者は、用量漸増相から決定した通り、２１日サイクルを使用して、ＭＴＤで静脈内投与したＬＢ−１００により処置される。Ｓｉｍｏｎの二段階デザインを、以下の通り適用する：ステージ１：ＭＴＤにおいて合計が２１名の評価可能な患者を登録する（試験の第１相のパートの間に登録した患者を含む）。ＩＷＧ２００６診断基準（ＨＩおよび／または細胞遺伝学的奏効）により定義される応答者が、２名またはそれより少ない場合には、レジメンはさらなる調査を保証するものではないという結論により、試験を早期に終了する。応答者が３名またはそれより多い場合には、ステージ２へと継続するために登録が許可される。
【０１２６】
ステージ２：２０名のさらに評価可能な患者を登録し、合計４１名とする。応答者が６名またはそれより少ない場合には、この処置の継続試験を支持するには証拠が不十分である。応答者が７名またはそれより多い場合には、第３相において、ＬＢ−１００のさらなる試験を支持するには証拠は十分である。
【化５】
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【０１２７】
用量制限毒性
ＮＣＩ有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）、バージョン４．０３を使用して毒性を等級付けする。ＤＬＴは、処置のサイクル２の終わりまで発生する以下の有害事象のうちのいずれかとして定義され、試験処置に関連する、恐らく関連がある、関連がある可能性が高い、または確実に関連がある、と考えられる。
１．以下を除く、処置に関連する非血液学的ＣＴＣＡＥグレード３〜４の毒性：
ａ．臨床的に重要ではなく、７２時間以内に適切に制御されたグレード３の代謝／電解質異常は、ＤＬＴとはみなさないことにする。
ｂ．最大の医学的治療にもかかわらず、グレード３の悪心／嘔吐／下痢がある。
【０１２８】
ＤＬＴ評定期間（サイクル２の終了まで）中にＤＬＴを有する患者は試験から外され、さらなる処置を受けない。ＤＬＴを有する患者は、毒性が消散する、ベースラインに戻るまたは安定するまで、追跡される。
【０１２９】
用量の論理的根拠
前臨床試験において、３、４または５日間、毎日のＬＢ−１００用量投与スケジュールを試験した。毎日×５日間のレジメンでは、ラット毒性データにより、４日間のＬＢ−１００の投与後に、一部の腎毒性が明らかなことが示された。したがって、ＬＢ−１００の毎日×３用量は、安全な初期用量と考えられ、この投薬が、進行中の第１相治験において安全である。各用量は、２４時間、間隔をあけて（＋／−２時間）投与する。薬物は、適切なバイオマーカー評定を得るため、クリニックで投与する。報告された有害事象および潜在的リスクは、実験方法のセクション中に記載する。ＬＢ１００に関する適切な用量改変も、実験方法のセクション中に記載する。
【０１３０】
ＬＢ−１００は、静脈内投与用の滅菌溶液として供給される。ＬＢ−１００滅菌注射の各バイアルは、ｐＨ１０．５のグルタミン酸一ナトリウム中のＬＢ−１００の１．０ｍｇ／ｍＬ溶液１０ｍＬを含有する。ＬＢ１００は、２０℃で保管される（許容可能な範囲：２５℃〜１０℃）。適切な用量を滅菌シリンジ中に抜き取り、５００ｍＬのノーマルセーライン（０．９％）に加えて、２時間かけて、静脈内投与する。食塩水中での希釈によりｐＨが低下し、その結果、注入液は、非刺激性であるが、管外溢出が回避される。ノーマルセーライン中での希釈に続いて、ＬＢ−１００を８時間内に投与する。
【０１３１】
一般的併用薬品および支持療法ガイドライン
一般に、患者のケアに必要とみなされる任意の併用薬品／治療の使用は許される（禁止されていない限り。以下を参照されたい）。患者は、試験薬物の開始の後に、患者が受けるいかなる新たな薬品に関しても、治験現場（investigational  site）に通知するよう指示される。患者は、試験中、いかなる他の抗がん治療も受けることは許されない（例外は以下を参照されたい）。成長因子支持は、以下に指定されている通り許容される。併用薬物はすべて、投与量情報、投与日時および使用理由と共に、適切な症例報告フォーム（ＣＲＦ）で報告される。患者は、いかなるセルフメディケーションも記録するように求められる。いかなるセルフメディケーションに関しても、患者に質問するには、特別の注意を払うべきである。
【０１３２】
禁止薬品
赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）は、試験中の貧血に対して許されない。Ｇ−ＣＳＦは、発熱性好中球減少症を有する被験体、および短期間の使用には、試験中、許される。
【０１３３】
試験処置以外の抗がん治療（化学療法、内分泌療法、生物学的療法または放射線療法および手術）は、患者が治験の処置部分（treatment  portion）に登録されている間、患者に与えてはならない。このような薬剤が、患者に必要な場合には、患者に、試験の処置部分を恒久的に中止させる。少なくとも２年間、無病であった、アジュバントホルモン療法（例えば、アナストロゾール／タモキシフェン）の乳がん患者は除く。
【０１３４】
患者が試験中にある間、他の調査的治療が使用されてはならない。
【０１３５】
植物性調製物／薬品は、潜在的な薬物−薬物相互作用が常に考えられるので、試験全体を通して許容されない。これらの植物性薬品は、以下を含むが、これらに限定されない：セントジョンズワート、カヴァ、エフェドラ（マオウ）、イチョウ（ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、ヨヒンベ、ノコギリパルメットおよびチョウセンニンジン。患者は、試験処置の第１の用量の少なくとも７日前に、これらの植物性薬品の使用を中止すべきである。
【０１３６】
治療期間
被験体は、合計で１８週間、処置される。１８週時点で応答がある被験体の場合、処置は、以下の診断基準の１つが該当するまで、継続してもよい：
・  用量制限毒性に到達している、
・  処置のさらなる投与を妨げる併発疾病、
・  許容できない有害事象（複数可）、
・  患者が、試験から離脱すると決める、または
・  患者の状態の一般的または特定の変化により、治験責任医師の判断で、患者にさらなる処置が許容されない。
・  ＩＷＧ２００６診断基準による疾患進行の証拠。
・  処置を継続したくない被験体が、１８週時点で試験来診の終了を完了する。
【０１３７】
経過観察期間
被験体は、１８週間の処置に対して、予定表通りに、追跡する。１８週後、試験を継続する被験体は、毎月、追跡する。ＡＭＬ形質転換に関する処置終了後のデータは、６か月毎にまたは死亡するまで、どちらが最初に発生しようとも、更新する。許容されない有害事象のために試験から除外された被験体は、有害事象の消散または安定化まで追跡される。
【０１３８】
試験から除外するための診断基準
被験体が、以下の診断基準の少なくとも１つを満たす場合、被験体は、試験を完了したとみなす：
・  被験体が、試験薬品による１８週間の処置を、応答なく完了した。
・  被験体が、試験中に死亡した。
・  被験体が、試験からの離脱に至らしめる、処置に関連するＡＥを経験する。
【０１３９】
被験体は、試験薬品から自発的に離脱しても、任意の時点で、試験から同意を撤回してもよい。治験責任医師はまた、該医師の判断で、任意の時点で被験体の試験の参加を中止してもよい。試験からの被験体の離脱の日時および理由が記録される。
【０１４０】
被験体が、試験薬品による処置から恒久的に離脱されるが、同意を撤回しない場合、治験責任医師は、離脱の時点に、被験体にすべての離脱評定を完了させる、およびすべての計画された経過観察来診を完了するよう、あらゆる努力を行う。試験薬品による処置は、以下の場合、中止される：
・  被験体が同意を撤回する。
・  さらなる参加は、治験責任医師の医学的判断で、被験体の健康または福祉に対して有害になると思われる。
・  試験を終了する。
・  被験体が妊娠する。
・  被験体が、白血病の形質転換を示す（少なくとも２０％の骨髄芽球数、または少なくとも８週間、継続している少なくとも２０％の末梢芽球数により証拠付けられる）。
・  １６週間の処置後に、臨床的利益が得られていない。
・  ＩＷＧ２００６診断基準による疾患進行の証拠。
・  被験体が、プロトコールの要件にかなり対応していない。
・  治験責任医師の判断で、被験体が試験に続けて参加すると、許容されないリスクをもたらすと思われる有害経験を有する。
【０１４１】
投薬の遅延／改変
プロトコール指定投薬計画に耐容しない患者の場合、試験処置を患者が継続するのを可能にするため、用量調節が許される。用量改変、中断または中止のすべてが、ＮＣＩ臨床毒性基準（ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥバージョン４．０３）によって等級付けされる前述の最悪の毒性に基づく。処置サイクル中、一旦用量が低減されると、その後のいずれのサイクル中にも再漸増は許可されない。毒性以外の理由のためにＬＢ−１００の投与が中断される場合には、同じ用量でそれぞれの試験薬物による処置を再開してもよい。一般に、用量中断において消散を伴うグレード１の毒性またはグレード２の毒性の場合、用量は低減されないが（表５を参照されたい）、症状の制御のための処置は、適宜、提供される。
【０１４２】
患者が、ＤＬＴ診断基準（実施例６を参照されたい）を満たす有害事象を経験する場合には、患者は、試験から外され、さらなる処置を受けない。＞２８日のＬＢ−１００用量遅延を必要とする患者に、試験薬物を恒久的に中止させる。さらに、ＬＢ−１００に対して＞２の用量低減を必要とする患者に、試験薬物を恒久的に中止させる。
【０１４３】
恒久的にすべての試験薬物を中止する患者は、すべての試験処置の中止後またはＡＥの≦グレード１への消散後３０日間、どちらが最初に発生しようとも、毎週または２週間毎に、上記事象をモニタリングするために適切なすべての試験評定を含めた、経過観察を受ける。
【表４】
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【０１４４】
ＬＢ−１００に関連していることが疑われる毒性のために用量改変および用量中断するためのガイドラインは、表５に記載されている。処置は、より低い用量で再開される：
・  同じ毒性が同じ重症度で再発する場合には、次の処置再開始は、期間に関係なく、より低い用量で再開しなければならない。
・  同じ毒性が一層悪い重症度で再発する場合には、患者は、ＬＢ−１００による処置を中止しなければならない。
【表５−１】
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【表５−２】
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【０１４５】
ＡＥの定義
医薬製品に関連していると考えられるか否かに関わらず、医薬製品の使用に一時的に関連する、被験体または臨床治験被験体における任意の医学上有害な出来事。注：したがって、ＡＥは、医薬製品の使用に一時的に関連する、任意の不利でかつ意図しない徴候（異常な臨床検査所見を含む）、症状または疾患（新たなまたは悪化した）とすることができる。
【０１４６】
ＡＥの定義を満たす事象は、以下を含む：
・  慢性または間欠性の既存の状態の頻度および／または強度の増加のどちらかを含む、該状態の悪化。
・  試験の開始前に存在し得る場合でさえも、治験製品の投与後に、検出または診断された新しい状態。
・  疑わしい相互作用の徴候、症状または臨床的後遺症
・  治験製品または併用薬品のどちらかの疑わしい過量の徴候、症状または臨床的後遺症（過量それ自体は、ＡＥ／ＳＡＥとして報告されない）。１８週間の最初のＬＢ−１００処置／曝露の期間内の「効力の欠如」または「予想される薬理学的作用の不首尾」はそれ自体、ＡＥまたはＳＡＥとして報告されない。しかし、効力の欠如に起因する徴候および症状および／または臨床的後遺症は、それらがＡＥまたはＳＡＥの定義を満たす場合には報告される。
【０１４７】
ＡＥの定義を満たさない事象は、以下を含む：
・  医学的または外科的手技（例えば、内視鏡検査、虫垂切除）；手技に至る状態はＡＥである。
・  望ましくない医学上有害な出来事が発生しない状況（病院への社会的および／または便宜的な入院）。
・  試験の開始時において存在しているまたは検出されている、悪化しない、既存疾患（複数可）または状態（複数可）の予期される日ごとの変動。
・  被験体の状態に対して予期されるよりも重度でない限り、試験されている疾患／障害、または試験されている疾患／障害の予想される進行、徴候もしくは症状。
・  試験されている疾患による死亡。
【０１４８】
ＳＡＥの定義
重篤な有害事象は、任意の用量で、任意の医学的有害な出来事である：
・  結果的に死亡する。
・  生命を脅かすものである。注釈：用語「生命を脅かす」の定義は、被験体が事象時に死亡するリスクのあった事象を指す。この用語は、より重度の場合、死亡を引き起こし得たと仮定される事象を指さない。
・  入院加療または現在の入院加療の延長を必要とする。注：一般に、入院加療は、被験体が、診療所または外来診療環境で適切とは思われない、観察および／または処置のために、病院または救急病棟において、収容（通常、少なくとも一晩の滞在を含む）していることを表す。入院加療中に発生する合併症は、ＡＥである。合併症が入院加療を引き延ばす、または任意の他の重大な判定基準を満たす場合、事象は重篤である。「入院加療」が行われたか、または必要であったかどうかについて不確かな場合、ＡＥは重篤とみなすべきである。ベースラインから悪化しなかった既存状態の選択的な処置のための入院加療は、ＡＥとはみなさない。
・  結果的に能力障害／無能になる。注釈：能力障害という用語は、通常の生活機能を行う人の能力の実質的な破壊を意味する。この定義は、日常の生活機能を妨害または阻害するが、実質的な破壊を構成し得ない、合併症のない頭痛、悪心、嘔吐、下痢、インフルエンザおよび偶発性外傷（例えば、足首のねんざ）などの、比較的、軽症の医学的有意性の経験を含むことは意図されていない。
・  先天性異常／出生時欠損である。
・  ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３を使用して評定した、処置に関連するグレード４の非血液学的臨床検査の異常のすべて。
【０１４９】
直ちに生命を脅かす、または死亡もしくは入院加療になり得ないが、被験体を危険にさらす恐れがある、または上記の定義において列挙されている他の転帰の１つを予防するために、医学的または外科的インターベンションを必要とし得る、重要な医学的事象などの他の状況において、報告が適切であるかどうかを決定する際には、医学的または科学的判断が行使される。これらもやはり、重篤と考えられる。
【０１５０】
このような事象の例は、侵襲性もしくは悪性がん、アレルギー性気管支痙攣のための救急処置室もしくは自宅での集中的な処置、または入院加療には至らない痙攣、または薬物依存もしくは薬物乱用の発生がある。
【０１５１】
治験製品との関連性
治験責任医師が、入手可能な情報に基づいて治験製品との関連性を評定することは、規制上の要件である。評定は、任意の新しい情報を受け取り次第再調査され、必要な場合、修正される。「合理的な可能性」は、因果関係を示唆する事実／証拠または議論が存在していることを伝達することが意味される。「合理的な可能性」を支持することができる事実／証拠または議論には、例えば、一時的な関連性、薬理学的に予測される事象、またはデチャレンジ陽性もしくはリチャレンジ陽性が含まれる。併用薬品、併発症または関連病歴などの交絡因子も考慮される。
【０１５２】
ＡＥおよびＳＡＥとして報告された、検査室検査およびその他の安全性評定の異常
ベースラインから悪化したものを含めた、任意の臨床検査結果（血液学、臨床化学または尿検査）または他の安全性評定（例えば、ＥＣＧ、放射線スキャン、バイタルサイン測定値）の異常は、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ診断基準に従って記録される。しかし、これらの検査室の結果は、治験責任医師または処置医師の医学的および科学的判断において、臨床的に重要とみなされた場合、ＡＥまたはＳＡＥとして記録される。被験体の状態または死亡について、予想されるよりも重度であると治験責任医師または処置医師により判断される所見を除き、基礎疾患に関連する任意の臨床的に有意な安全性評定は、ＡＥまたはＳＡＥとして報告されない。貧血、白血球減少症または血小板減少症の悪化などの、典型的な疾患関連事象に関するデータを収集する。
【０１５３】
試験中に経験した感染症はすべて、ＡＥまたはＳＡＥとして記録される。
【０１５４】
ＳＡＥと認定されない、疾患関連事象および／または疾患関連転帰
以下の状態は、ＡＥまたはＳＡＥとして認定されないが、但し、それらは、試験薬品に起因しているとみなされないことを条件とする：
・  ＬＢ−１００の１回目の投薬前に発生する事象。
・  疾患進行の症例。
【０１５５】
妊娠
試験への参加中に起こるいかなる妊娠も報告される。被験体の安全を確保するため、各妊娠は、その発生を知ってから２週間以内に、ＬＢ−１００へのカーボンコピー（ＣＣ）の通知によりＦＤＡに報告される。妊娠は、転帰（早期中絶を含む）、ならびに母体および子供の状況を決定するため経過観察される。医学的理由のための妊娠合併症および選択的中絶は、ＡＥまたはＳＡＥとして報告される。自然流産は、ＳＡＥとして報告される。被験体が試験を完了した後に、妊娠に伴って発生する任意のＳＡＥが、治験責任医師の注意を引き、治験製品に関連している可能性が高いとして治験責任医師により考えられると、ファーマコビジランスグループに速やかに報告される。さらに、男性試験被験体が試験に登録されている間に妊娠した、該被験体の任意の女性パートナーに関する妊娠情報が収集される。妊娠情報は、上で記載されている通り報告される。
【０１５６】
ＡＥおよびＳＡＥを検出する期間および頻度
治験責任医師または現場スタッフ（site  staff）は、ＡＥまたはＳＡＥの定義を満たす事象を検出する、記述するおよび報告する責任を負う。ＡＥは、治験製品の開始から、および経過観察による接触を通じて収集される。ＳＡＥは、ＡＥについて上で明記されているのと同じ期間にわたり収集される。しかし、試験への参加に関連していると評定された任意のＳＡＥ（例えば、治験製品、プロトコールに必須の手技、侵襲検査、または既存の治療の変更）は、被験体が試験に参加することを同意したときから任意の経過観察による接触を含めてそれまでを記録する。ＳＡＥはすべて、示されている通り報告される。
【０１５７】
Ｌｉｘｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙへの通知によるＦＤＡへの重篤な有害事象およびその他の事象の速やかな報告
試験薬物に関連するか否かにかかわらず、臨床試験中、または試験薬品の最後の用量を受けて３０日以内に起こるいかなる重篤な有害事象も、治験責任医師により報告される。さらに、プロトコールに特異的な診断的手技またはインターベンションの結果として起こるいかなるＳＡＥもやはり報告される。ＬＢ−１００の中止後の任意の時点で治験責任医師の注意を引き、ＬＢ−１００に関連しているまたはおそらく関連していると治験責任医師がみなしたＳＡＥは、それらが起こる場合、および起こったときにＦＤＡに報告される。
【０１５８】
さらに、国際的な報告義務を果たすために、試験への参加に関連する（例えば、手技、侵襲検査、既存の療法の変更）、または併用薬品に関連するＳＡＥは収集されて、被験体が試験に参加することに同意したときから、被験体が試験から解放されるまで記録される。
【表６】
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【０１５９】
ＳＡＥに関する規制上の報告要件
治験責任医師によるＦＤＡ（およびＬｉｘｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）へのＳＡＥの速やかな通知が必須であり、こうして被験体の安全に対する法的義務および倫理責任が満たされる。治験依頼者−治験責任医師は、臨床治験下における製品の安全性について、地方の規制当局および他の規制機関の両方に通知する法的責任を有している。治験依頼者−治験責任医師は、規制当局、治験審査委員会（ＩＲＢ）、ＦＤＡへの安全性の報告に関連する具体的な規制上の要件、Ｌｉｘｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙおよび治験分担医師への通知を遵守する。地方の規制上の要件およびＦＤＡにより示されるそれらの政策に従って、疑わしい予想外の重篤な有害反応に関する、治験責任医師の安全性報告が用意され、必要な場合、治験責任医師およびＬｉｘｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに送られる。Ｈ．Ｌｅｅ  Ｍｏｆｆｉｔｔ  Ｃａｎｃｅｒ  ＣｅｎｔｅｒからのＳＡＥ（複数可）または他の具体的な安全性情報（例えば、ＳＡＥの概要または一覧表示）を記載した治験責任医師の安全性報告を受け取る治験責任医師は、ＣＩＢと一緒にファイルし、地方要件に従って、適切な場合、ＩＥＣ／ＩＲＢに通知する。
【表７】
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【表８】
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【０１６０】
医薬品情報
ＬＢ−１００は、静脈内投与用の滅菌溶液として供給される。ＬＢ−１００は、−２０℃（許容範囲：−１０℃〜−２５℃（またはそれより低い））で保管されることになっている。各バイアルは、１ｍｇ／ｍｌの濃度のＬＢ−１００を含有する。
【０１６１】
試験薬物の遵守および説明責任
遵守は、丸剤数、ならびに患者および／または介護者により提供される情報を使用して各患者来診時に、治験責任医師および／または試験担当者により評定される。使用された試験薬品、投与された投与量、および来診の間隔、および試験の完了の記録は、薬物説明責任フォームに保存される。この情報は、患者の各来診時に、ソースドキュメントに保存される。
【０１６２】
試験薬物の説明責任
治験責任医師または被指名者は、薬物説明責任原簿に、試験処置剤（study  treatment）の発送および調剤の正確な記録を維持する。薬物の説明責任は、現場への来診中および試験の完了時に、現場監視者により記録される。
【０１６３】
試験の終了時、および適宜、試験の過程中、治験責任医師は、未使用の試験処置剤、包装、薬物ラベルおよび完成した薬物説明責任原簿のコピーのすべてをＬｉｘｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに返却する。
【０１６４】
廃棄および破壊
薬物供給品は、薬物供給グループまたは第三者で、適宜、破壊され得る。治験現場における試験薬物の破壊は、事前の合意でＬｉｘｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙにより承認されている場合、および地方条例により許可されている場合に限り許されている。
【０１６５】
試験予定表
スクリーニング評価はすべて、ＬＢ−１００処置の開始前の４週間以内に行われる。被験体は、処置の開始前の４週間以内に行われる骨髄生検および吸引物（aspirate）（細胞遺伝学的なものを含む）を有する。輸血および輸血前のヘモグロビン数または血小板数はすべて、試験処置剤の開始前の８週間、記録される。来診計画への厳格な遵守が要求される。来診または検査が正確な来診日に予定することができない場合、±７日のウィンドウがスケジューリングに許容される。骨髄吸引および生検の検査は、割り当て日時の２８日の枠内に行われる。インフォームドコンセントに署名する前のスクリーニング期間内に行われる検査（骨髄生検および吸引物を含む）は、この試験において使用することができる。
【０１６６】
ベースライン評定
処置開始の４週間以内に行われる。
病歴は以下を含む：
・  処置前の、ＷＨＯサブタイプ、ＩＰＳＳスコアなどの疾患特徴
・  ＥＣＯＧパフォーマンスステータス（表１を参照されたい）
・  併用薬品の再調査
・  定期身体検査
・  細胞形態学、細胞遺伝学的評定、フローサイトメトリー分析、および次世代シークエンシング（ＮＧＳ）骨髄パネルによる分子分析を含めた、骨髄検査
【０１６７】
検査室の評定：
・  鑑別を伴うＣＢＣ
・  ＢＵＮ／尿素、クレアチニン、ナトリウム、カリウム、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、総ビリルビンおよびアルブミンを含めた、臨床化学
・  尿分析
・  出産の可能性がある女性への尿または血清による妊娠検査は、試験薬品の最初の投薬前の−１日目または１日目に行われる。
・  前の８週間のいかなる血液および血液支持ケア製品も再調査および記録する。
【表９】
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【０１６８】
処置のタイムライン
処置期間（１〜１８週）：ＬＢ−１００は、３週間の処置サイクルについて、１〜３日目に静脈内投与する。被験体は、試験治験責任医師により、白血球鑑別および全代謝プロファイル（ＣＭＰ）を含むＣＢＣを毎週、またはそれより高い頻度で受ける。ＢＭ吸引物ならびに細胞遺伝学的分析およびＮＧＳ骨髄パネルによる生検は、サイクル３および６（９週目、１８週目）後に行い、病理学的奏効、細胞遺伝学的奏効、分子奏効（molecular  response）および疾患進行を評定する。
【０１６９】
第１８週の処置の終了：被験体は、応答評定を完了する。試験を早期に中止した被験体は、治験製品の最後の投薬後の２週間以内に、処置来診の終了を完了する。身体検査、バイタルサイン、併用薬品、有害事象報告、ＣＢＣ、ＣＭＰおよびＢＭ吸引物、ならびに細胞遺伝学的分析およびＮＧＳ骨髄パネルによる生検が行われる。
【０１７０】
継続期：サイクル６の応答評定の完了後に、一部の応答者は、ＬＢ−１００を受けることを継続する。骨髄生検および吸引物を、６サイクル毎の後に繰り返す。ＣＢＣおよびＣＭＰは、試験治験責任医師により毎月またはそれより高い頻度で、および標準治療に従い全代謝プロファイルを得る。
【０１７１】
処置終了後の評定：達成された最良の応答、最初の応答の日時、応答の喪失の日時、中止の理由を含む。
【０１７２】
処置終了後の評価：該当する場合、バイタル状態、死亡／最後の接触の日時、ＡＭＬへの形質転換およびＡＭＬに形質転換した日時を含む。この評価は、２年間、６か月毎に更新する。
【表１０−１】
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【表１０−２】
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【表１０−３】
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【０１７３】
効果の測定
定義：
応答および進行は、改変国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）２００６診断基準（表１および２）（Cheson,  B.  D.ら、２００６年）に従って評定する。改善は、≧８週間、続かなければならない。
【０１７４】
処置前のヘモグロビン＜１１ｇ／ｄｌに関する赤血球系反応：
・  ヘモグロビンは≧１．５ｇ／ｄＬ増加。
・  輸血前のベースラインヘモグロビン≦９ｇ／ｄＬを有する輸血を受けた被験体の場合、前の８週間における処置前輸血数と比較すると、前の８週間における、４またはそれより多いＲＢＣ単位の低減。
【０１７５】
処置前（pre-treatment）血小板数＜５０×１０９／Ｌを有する被験体の場合の血小板反応
・  主要な血小板反応：≧３０×１０９／Ｌという絶対的増加。血小板が、ベースラインにおいて＜２０×１０９／Ｌであれば、１００％の増加が、主要な血小板反応として適格である。被験体が、ベースラインにおいて輸血依存性であれば、８週間連続で維持される血小板輸血非依存性が、主要な血小板反応として適格である。
・  完全血小板反応：血小板数は、８週間連続で≧１００×１０９／Ｌまで増加。
【０１７６】
処置前ＡＮＣ＜１×１０９／Ｌに対する好中球反応：
・  ≧１００％の増加および＞０．５×１０９／Ｌの絶対的増加
【０１７７】
血液学的改善後の進行／再発：以下の少なくとも１つ：
・  任意の新たに生じた（ＲＢＣ／血小板）輸血依存性
・  顆粒球または血小板の、最大反応レベルから≧５０％の減少
・  または≧１．５ｇ／ｄＬのヘモグロビンの低下。
【０１７８】
完全奏効（ＣＲ）
・  骨髄：すべての細胞系の正常な成熟を伴う≦５％の骨髄芽球
・  持続的な異形成が記録される
・  末梢血：
○  ヘモグロビン≧１１ｇ／ｄＬ
○  血小板≧１００×１０９／Ｌ
○  好中球≧１．０×１０９／Ｌ
○  芽球０％
【０１７９】
部分奏効（ＰＲ）
・  以下を除いて、処置前に異常がある場合、ＣＲ診断基準のすべて：
・  骨髄芽球が、処置前よりも≧５０％減少しているが、依然として＞５％である
・  細胞充実度および形態に関連性がない
【０１８０】
骨髄完全奏効（ｍＣＲ）
・  骨髄：≦５％の骨髄芽球および処置前より≧５０％の減少
・  末梢血：ＨＩ応答がある場合、それらは、骨髄ＣＲに加えて記録される
【０１８１】
安定疾患（ＳＤ）
少なくともＰＲの達成に不首尾であるが、＞８週間、進行の証拠はない
【０１８２】
奏効期間：
奏効期間は、上で概略した骨髄反応により定義される疾患進行、ＣＲ、骨髄ＣＲもしくはＰＲの後の進行／再発、または上で概略した血液学的改善（ＨＩ）後の進行／再発の最初の日まで主要評価項目を実現している間の時間として定義される。
【０１８３】
病理学的奏効：病理学的奏効は、ＰＲ、ＣＲまたはｍＣＲとして類別される。末梢血および／または骨髄中の応答パラメータは、少なくとも４週間、維持されなければならない。表１および２を参照されたい。
【０１８４】
統計学的考察
試験デザイン：
治験は、２つのパート：第１相の用量設定パートとその後のＳｉｍｏｎの２段階の第２相デザインで行われる、よりリスクの低いＭＤＳ患者における、静脈内ＬＢ−１００の毒性および効力を評価する、単一施設、非盲検、第１ｂ／２相治験として行われる。停止規則を使用して、多すぎる許容できない有害事象をモニタリングし、患者は、ＷＨＯ（表１および２を参照されたい）によって定義されている急性骨髄性白血病への形質転換についてモニタリングされる。適格被験体は、ＭＤＳまたはＭＤＳ／ＭＰＮのＷＨＯ診断を有し、低いまたはｉｎｔ−１のリスク疾患に関するＩＰＳＳ診断基準を満たし、これまでに、低メチル化剤またはレナリドミド（ｄｅｌ（５ｑ）患者の場合、レナリドミドに不首尾／不耐容性であることが必須）に不首尾である。
【０１８５】
設定相では、患者は、用量レベル１で開始する漸増用量で、各２１日サイクルの１〜３日目に、１５分間にわたるＬＢ−１００の静脈内注入を受ける（表３を参照されたい）。患者は、少なくとも６週間（２サイクル）、追跡された後に、各コホートの安全性が十分に評定されて、次のコホートにおいて、用量漸増に関する決定を行うことができる。ＭＴＤは、ＤＬＴが患者の≧３３％において証明された用量レベル未満の用量レベルとして定義し、またはＤＬＴが患者の＜３３％に証明された場合、用量レベル２で定義する。用量設定相の完了後、患者は、用量の拡大を受け、これにより、患者は、用量漸増相から決定した通り、２１日サイクルを使用して、ＭＴＤで静脈内投与したＬＢ−１００により処置される。ＭＴＤで処置された患者のコホート内では、停止規則は、多すぎる許容できない有害事象をモニタリングするために使用される。
【０１８６】
試料サイズ／集積率
登録された患者数は、ＤＬＴに達する前に評価された用量レベルの数に依存する。用量レベルあたり、３〜６名の評価可能な患者が参加する。最大１２名の評価可能な患者が、試験の第１相の部分で処置される。最大３５名の追加の評価可能な患者が、治験の第２相の部分におけるＭＴＤのレベルで処置され、これは、実験方法のセクションで詳述される通り、奏効率の改善を検出するのに十分な検出力を提供する。最大の合計集積数は、４７名の患者である。
【０１８７】
統計学的分析方法
試験患者の人口統計学的および臨床的変数は、記述統計学（平均、標準偏差、メジアン、四分位数範囲、範囲、頻度数および百分率）を使用して要約する。安全性および効力データは、各用量コホートに関して、総合的におよび適切な時には個別に分析する。
【０１８８】
ＭＴＤで処置された患者のコホートに関する第２相の部分内で、Ｓｉｍｏｎの二段階デザインが、以下の通り適用される：
・  ＭＴＤで合計が２１名の評価可能な患者を登録（試験の第１相のパートの間に登録した患者を含む）する。ＩＷＧ２００６診断基準により定義される応答者が、２名またはそれより少ない場合（ＨＩおよび／または細胞遺伝学的奏効）、レジメンがさらなる調査を正当化するものではないという結論により、試験を早期に終了する。応答者が３名またはそれより多い場合、ステージ２への登録を継続する。
・  ステージ２：２０名のさらに評価可能な患者を登録し、合計４１名とする。応答者が６名またはそれより少ない場合、継続するのは証拠が不十分であり、この処置の試験を中止する。応答者が７名またはそれより多い場合、十分な証拠が存在し、第３相において、ＬＢ−１００のさらなる試験を継続する。
【０１８９】
この規則は、次の動作特徴を有する：奏効率が＜１０％である帰無仮説対奏効率が≧２６％であるその対立仮説の下では、アルファ＝０．１で９０％の検出力である。予想される試料サイズは２８．０３であり、早期終了の確率は０．６４８である。
【０１９０】
安全性分析
この分析は、患者の適格性に関わりなく、任意のプロトコール処置を受けた被験体のすべてを含む。有害事象、重篤な有害事象、および処置中止に至る有害事象を有する被験体の数（％）が報告される。有害事象概要は、タイプおよび重症度によって報告される。
【０１９１】
臨床検査パラメータもまた、記述統計学を使用してまとめられる。以下のＳｉｍｏｎの二段階デザインを使用して、非血液学的グレード３／４毒性として定義されている、多すぎる許容できない有害事象の発生をモニタリングする。
【０１９２】
ステージ１：２１名の評価可能な患者を登録する。５名またはそれより多い患者が、非血液学的グレード≧３の有害事象を有している場合はいつでも、次に、試験は、用量改変または終結を考察するために一時的に中断される。５名未満の患者が、非血液学的グレード≧３の有害事象を有する場合、試験はステージ２へと継続する。
【０１９３】
ステージ２：２０名のさらに評価可能な患者を登録し、合計４１名とする。１２名またはそれより多い患者が、非血液学的グレード≧３の有害事象を有している場合はいつでも、次に、試験は、用量改変を考察するために一時的に中断されるか、または十分な安全性がないとみなされる。１２名未満の患者が、非血液学的グレード≧３の有害事象を有する場合には、治療は十分な安全性があるとみなされる。
【０１９４】
さらに、患者は、ＷＨＯ（表１および２を参照されたい）によって定義されている急性骨髄性白血病への形質転換についてモニタリングされる。２名の評価可能な患者が、急性骨髄性白血病に形質転換する場合はいつでも、試験は、再調査するために一時的に中断されて、用量改変または終結が考慮される。
【０１９５】
効力の分析：治療企図（ＩＴＴ）
この分析は、患者の適格性または処置期間に関わりなく、任意のプロトコール処置を受けた被験体のすべてを含む。試験からの脱落、離脱同意または経過観察の喪失などの理由のために、応答評定データのない者は、様々な応答評価に対して、非応答者として取り扱われる。主要評価項目を達成した被験体の割合をまとめる。割合の９５％正確な二項信頼区間は、ＭＴＤで処置されたすべての参加者に対して提供される。さらに、評価可能な被験体の第２の分析を行う。評価可能な被験体は、少なくとも９週間の治療を完了し、かつ検討薬物の応答を評価するために、骨髄生検および吸引物の処置の最初を完了する者として定義される。
【０１９６】
試験評価項目の分析
第１ｂ相に対する主要目的に対処するため、上記の３＋３デザインを適用する。
【０１９７】
第２相に対する主要目的に対処するため、上記のＳｉｍｏｎの二段階デザインを適用する。
【０１９８】
二次目的３  −  試験の第１相部分に関する患者のコホート内：血漿中濃度、最大濃度の算出、最大濃度に到達するまでの時間、曲線下面積、半減期、全身クリアランスおよび分布容積が決定される。平均値、標準偏差、信頼区間、メジアン、四分位数、最小値および最大値を含めた記述統計学が、これらの尺度のために示される。
【０１９９】
二次目的４  −  ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳを有する患者内では、ＨＩおよび／または遺伝学的奏効を達成する患者の割合を算出する。９５％の信頼区間が、これらの割合に置かれる。
【０２００】
二次目的５  −  ＭＴＤで処置された、試験の第２相の部分における患者内で、奏効期間を算出する。奏効期間は、ＨＩおよび／または細胞遺伝学的奏効の達成から疾患の再発もしくは進行、または疾患による死亡までの時間として定義される。期間の平均値および標準偏差を算出し、９５％の信頼区間が、この平均値に置かれる。
【０２０１】
二次目的６  −  急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への形質転換についての発生率を世界保健機関（ＷＨＯ）診断基準に従い算出する。９５％の信頼区間が、これらの割合に置かれる。
【０２０２】
二次目的７  −  活性ＰＰ２ＡアッセイキットによるＰＰ２Ａ活性を算出する。この尺度（連続値）は、プロトコール治療前およびプロトコール治療後に収集する。ウィルコクソンの符号付き順位検定を使用して、ベースラインから治療後までの統計的に有意な変化について検定する。骨髄（ＢＭ）試料に由来する、ＰＰ２Ａ基質（すなわち、ＣＤＣ２５Ｃ、ＭＤＭ２、ＡＫＴ）およびｐ５３の平均値、標準偏差、メジアン、四分位数、最小および最大の発現値を算出する。
【０２０３】
二次目的８  −  赤血球前駆細胞における平均値、標準偏差、メジアン、四分位数、最小および最大のエリスロポエチン誘導性ＳＴＡＴ５活性化を算出する。
【０２０４】
二次目的９  −  試験登録時ならびに試験の最良応答／終了および／または疾患の進行における、ＡＢＬ１、ＡＳＸＬ１、ＣＢＬ、ＣＥＢＰＡ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＵＸ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＴＶ６、ＥＺＨ２、ＦＬＴ３、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＫＺＦ１、ＪＡＫ２、ＫＩＴ、ＫＲＡＳ、ＭＬＬ、ＭＰＬ、ＭＹＤ８８、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＰＨＦ６、ＲＵＮＸ１、ＳＥＴＢＰ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＨ２Ｂ３、ＳＲＳＦ２、ＴＥＴ２、ＴＰ５３、Ｕ２ＡＦ１、ＷＴ１およびＺＲＳＲ２の再発性遺伝子変異を決定する。この分析は、本質的に探索的なものである。
【０２０５】
上記の評価項目に関する予備データは、このプロトコールの処置のさらなる調査には非常に有用である。このようなデータを探索的に、適切にまとめる。実行可能な場合、ポイント推定値と９５％信頼区間の両方を報告する。
【０２０６】
薬物動態
ＬＢ−１００の薬物動態（ＰＫ）測定のための血漿のサンプリングは、第１相でのみ行う。血液試料は、表１１中のスケジュールに従い、サイクル１の１日目および３日目に収集する。各時間点において、５ｍＬを冷却したヘパリン採取管へと抜き取る。血漿が分離するまで、採取管を氷上で保持する。
【０２０７】
採取管を、収集して３０分以内に、約４℃の冷却遠心分離器で遠心分離にかける（１８００ｒｃｆで１０分間）。０．５Ｎ  ＮａＯＨを含有する、適切に表示されたポリプロピレン管（１．８〜２ｍＬのクリオバイアル）に、血漿を等分する（2つのアリコート）。アリコートした血漿１．０ｍＬ毎に、０．１ｍＬの０．５Ｎ  ＮａＯＨを加える。試料は、分析のときまで、−７０℃で保管する。
【表１１】
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【０２０８】
試料収集
サイクル１の１回目の投薬および３回目の投薬、およびその後のサイクルの１日目のときに、４個の緑色トップバイアルおよび１個の赤色トップバイアルを収集する。試験担当者は、検査室抜き取りエリアから試料を収集する（血液の抜き取り後、３時間以内）。ＲＢＣ溶解緩衝液を使用して、緑色トップ試料（ヘパリン化）を処理して、ＲＢＣおよび残屑を除去する。それらを、ＦＩＣＯＬＬと共に遠心分離（１７００ｒｐｍで２０分間）することによりさらに処理して、単核細胞層を収集する。
【０２０９】
治験責任医師および試験担当者にしか知らされていない各患者に対応する固有の識別子により表示して、この層を先に記載した通りに冷凍保存し、後の使用のために液体窒素中に保管する。赤色トップ試料を遠心分離により処理して上清（血清）を収集し、治験責任医師および試験担当者にしか知らされていない各患者に対応する固有の識別子により標識して、後の使用のために冷凍保存する。
【０２１０】
ＬＢ−１００のための薬力学マーカーとしてのＰＰ２Ａ活性。
１回目の投薬のときおよび３日目に、末梢血を被験体から収集（１回目の投薬の最大１時間前とすることができる）して処理し、上記の通り保管する。末梢血は、１回目の投薬の３時間後（＋／−３０分）にも抜き取って収集し、処理して上記の通り保管する。
【０２１１】
割り当てた時間点（試験予定表を参照されたい）でも末梢血を収集し、上記の通り処理する。１０個の試料を処理して冷凍保存した後、分析のためにこれらの試料をバッチ処理する。Ａｌａｎ  Ｌｉｓｔの実験室において、それらをＳＴＥＭ  ｓｐａｎおよび２０％ＦＢＳ中で再構成する。ＰＰ２Ａ活性は、上記の通り、ＬＢ−１００投薬前および投薬後を利用して、以前に記載した通り、活性ＰＰ２Ａアッセイキットにより測定する。
【０２１２】
骨髄吸引物および生検の分析
冷凍保存した骨髄吸引物（bone  marrow  aspirate）の一部を使用して、ＭＤＭ２、Ｃｄｃ２５Ｃ、ＡＫＴ、ｐ５３、セレブロンおよびＣＳＮＫ１Ａ１の全体の形態およびリン酸化形態についてウエスタンブロット分析により測定する。
【０２１３】
ｐ５３の免疫組織化学を行い、０〜３＋として報告する。フローサイトメトリーによって測定される、赤血球前駆細胞中のエリスロポエチン誘導性ＳＴＡＴ５活性化を記録する。
【０２１４】
規制上の考察
この研究は、適用可能な州法および連邦法、ならびに規制を遵守して、ならびにＩＣＨガイドラインを遵守して行う。データおよび安全性のプランは、ＩＣＨガイドラインに従って、ならびにＨ．Ｌｅｅ  Ｍｏｆｆｉｔｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅにおける政策および手技を遵守して実行する。臨床治験の実施およびモニタリングのため、以下は、食品医薬品局（ＦＤＡ）の規則に従うことが確認されている。それらはまた、妥当な研究実践をも表す。
・  インフォームドコンセント
○  インフォームドコンセントの原理は、連邦規則ガイドライン（連邦官報、４６巻、１７号、１９８１年１月２７日、パート５０）および研究リスク保護局（Ｏｆｆｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｉｓｋｓ）の報告：ヒト被験体の保護（連邦規則集４５  ＣＦＲ４６）により記載されている。それらは、臨床治験の実施およびモニタリングのため、ＦＤＡの規則を遵守するよう従わなければならない。
・  研究用の検体の使用
○  患者は、将来のいずれの時でも、検体を提供しない、またはさらなる科学研究から自分の検体を取り下げる決定をするのは自由である。このような決定は、患者の処置またはこの試験への参加の他の局面に影響を及ぼさない。
・  施設内審査
○  この試験は、連邦規則ガイドライン（参照。連邦官報、４６巻、１７号、１９８１年１月２７日、パート５６）および研究リスク保護局の報告：ヒト被験体の保護（連邦規則集４５  ＣＦＲ４６）により定義されている適切な施設内審査委員会により承認される。
・  薬物説明責任
○  試験のために供給された各薬物に関しては、試験薬物供給の領収、分配および返却を包含する現行の正確な在庫記録を含有する、説明責任原簿（accountability  ledger）を維持する。薬物供給は、推奨される保管条件下、安全な立ち入りが制限されている保管エリアに保持される。試験過程の間、以下の情報が説明責任原簿に記録される。薬物が分配された被験体の識別コード、被験体に分配された薬物の日時および量、ならびに被験体により返却された薬物の日時および量。被験体は、上記原簿に返却を記録して、治験責任医師に空の容器を返却することが求められる。これらの説明責任フォームは、査察のため容易に入手可能であり、いかなる時でも、ＦＤＡ査察に公開される。
・  記録の保有
○  米国ＦＤＡ規則（２１ＣＦＲ  §３１２．６２［ｃ］）は、この試験の実施に関連する記録および文書、ならびに治験薬の分配（ＣＲＦ、同意書、臨床検査試験結果および薬品在庫記録を含む）は、上市申請承認後２年間、治験責任医師主任により保有されなければならないことを要求する。申請書が提出されない場合、これらの記録は、試験の中止後２年間、保持されなければならず、米国ＦＤＡおよび該当する中央および地方保健当局に通知される。
・  試験のモニタリング：
○  試験に参加することにより担う責任の一部として、適切な症例記録は維持されて、このプロトコール下で処置された被験体をモニタリング（正確なソースドキュメントおよびＣＲＦ）するために利用可能である。さらに、すべての行政書類、例えばＩＲＢ／ＩＥＣ文書、治験製品および供給品の積み荷目録、モニタリングログまたはＭｏｆｆｉｔｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ／被指名者の文書が維持される。ＰＩは、主に、有害事象、プロトコール違反および他の緊急のプロトコール問題をモニタリングする責任がある。試験コーディネーターは、電子媒体または紙媒体のＡＥフォーム、ＣＲＦフォーム、試験終了のフォームおよびインフォームドコンセントフォームの使用により、Ｍｏｆｆｉｔｔおよび他の施設に登録された被験体の情報を収集する。
・  内部モニタリング
○  データは、Ｏｎｃｏｒｅ、Ｍｏｆｆｉｔｔの治験データベースに保存される。症例報告フォームは、治験の実施全体にわたり、定期的に、Ｍｏｆｆｉｔｔの内部監視者により再調査される。モニタリングには、研究被験体の医療記録を利用する、ソースデータの検証が含まれる。
・  現場監査
○  治験責任医師は、任意の規制当局によって予定された任意の監査をＭｏｆｆｉｔｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒまたはその正式代表者に速やかに通知して、受け取った任意の監査報告のコピーをＭｏｆｆｉｔｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒまたはその正式代表者に速やかに送るべきである。
・  データおよび安全性のモニタリングプラン
○  監督責任の特定：
・  ＰＩは、主要な責任を有する。
・  ＭＣＣプロトコールモニタリング委員会（ＰＭＣ）；ＰＭＣは、毎月、面会し、すべての有害事象の発生、パターンおよび頻度、プロトコール違反、および該当する場合、内部監査結果を再調査する。
・  内部（ＰＩ）安全性審査およびモニタリングプロセスの説明：
○  ２週間毎に、有害事象を特定して再調査する責任：
・  主治験責任医師
・  試験チーム
・  再調査すべきこと：
○  グレード（ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３を使用してＧｒ．３またはそれより上）および起因（予想または予想外）による有害事象
○  試験薬物／インターベンションとの関連性
○  用量設定漸増／漸減規則の適用
○  デザインした試験の中止／決定規則の適用
○  試験の発生パターンが、継続／作用を保証するかどうか
○  プロトコール違反
○    ＡＥは、Ｏｎｃｏｒｅデータベース中に、他のすべてのデータと一緒に報告される。ＰＩまたはＰＩ指名者（designate）は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｆｆｉｃｅ（ＣＲＯ）にすべての有害事象を報告する。ＣＲＯは、すべてのＳＡＥをＣＴＩに、およびすべての報告可能なＳＡＥをＩＲＢに報告する。ＡＥ情報は、ＣＲＯデータベースに入力される。ＡＥ情報は、ＣＲＯによって管理され、ＰＭＣの指定メンバーまたは試験の統計学者がＰＭＣまたは適切な監視団体に対して利用可能にする。
【０２１５】
薬物調製：
ＬＢ−１００は、静脈内投与用の滅菌溶液として提供される、水溶性の鏡像異性体の双性イオンである。グルタミン酸一ナトリウム、ｐＨ１０．５中で製剤化されると、−２０℃で数か月間、および冷蔵温度で少なくとも８時間、安定である。
【０２１６】
前臨床効力試験では、ＬＢ−１００の投与のためのビヒクルとしてリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が使用され、ＧＬＰ毒性試験用には、注射用の炭酸水素ナトリウム４．２％をビヒクルとして使用した。分離した鏡像異性体は、溶液中で迅速にラセミ化することが示されているので、ラセミ体のみを試験する。
【０２１７】
米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）は、以下の等表面積投与量換算係数の表（表１２）を提供しており、これは種間の表面積対体重比に相当する換算係数を提示するものである。
【表１２】
2019507134.tif 000023
【０２１８】
結果
０．８３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている赤血球系反応、血小板反応、または好中球反応のうちの１つまたは複数を含む血液学的改善がもたらされる。
【０２１９】
０．８３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている完全奏効または部分奏効のどちらかを含む細胞遺伝学的奏効がもたらされる。
【０２２０】
０．８３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている完全寛解がもたらされる。
【０２２１】
０．８３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている部分寛解がもたらされる。
【０２２２】
０．８３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている骨髄ＣＲがもたらされる。
【０２２３】
０．８３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている安定疾患がもたらされる。
【０２２４】
１．２５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている赤血球系反応、血小板反応、または好中球反応のうちの１つまたは複数を含む血液学的改善がもたらされる。
【０２２５】
１．２５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている完全奏効または部分奏効のどちらかを含む細胞遺伝学的奏効がもたらされる。
【０２２６】
１．２５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている完全寛解がもたらされる。
【０２２７】
１．２５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている部分寛解がもたらされる。
【０２２８】
１．２５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている骨髄ＣＲがもたらされる。
【０２２９】
１．２５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている安定疾患がもたらされる。
【０２３０】
１．７５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている赤血球系反応、血小板反応、または好中球反応のうちの１つまたは複数を含む血液学的改善がもたらされる。
【０２３１】
１．７５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている完全奏効または部分奏効のどちらかを含む細胞遺伝学的奏効がもたらされる。
【０２３２】
１．７５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている完全寛解がもたらされる。
【０２３３】
１．７５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている部分寛解がもたらされる。
【０２３４】
１．７５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている骨髄ＣＲがもたらされる。
【０２３５】
１．７５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている安定疾患がもたらされる。
【０２３６】
２．３３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている赤血球系反応、血小板反応、または好中球反応のうちの１つまたは複数を含む血液学的改善がもたらされる。
【０２３７】
２．３３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている完全奏効または部分奏効のどちらかを含む細胞遺伝学的奏効がもたらされる。
【０２３８】
２．３３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている完全寛解がもたらされる。
【０２３９】
２．３３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている部分寛解がもたらされる。
【０２４０】
２．３３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている骨髄ＣＲがもたらされる。
【０２４１】
２．３３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている安定疾患がもたらされる。
【０２４２】
０．８３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている赤血球系反応、血小板反応、または好中球反応のうちの１つまたは複数を含む血液学的改善がもたらされる。
【０２４３】
０．８３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている完全奏効または部分奏効のどちらかを含む細胞遺伝学的奏効がもたらされる。
【０２４４】
０．８３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている完全寛解がもたらされる。
【０２４５】
０．８３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている部分寛解がもたらされる。
【０２４６】
０．８３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている骨髄ＣＲがもたらされる。
【０２４７】
０．８３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている安定疾患がもたらされる。
【０２４８】
１．２５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている赤血球系反応、血小板反応、または好中球反応のうちの１つまたは複数を含む血液学的改善がもたらされる。
【０２４９】
１．２５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている完全奏効または部分奏効のどちらかを含む細胞遺伝学的奏効がもたらされる。
【０２５０】
１．２５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている完全寛解がもたらされる。
【０２５１】
１．２５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている部分寛解がもたらされる。
【０２５２】
１．２５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている骨髄ＣＲがもたらされる。
【０２５３】
１．２５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている安定疾患がもたらされる。
【０２５４】
１．７５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている赤血球系反応、血小板反応、または好中球反応のうちの１つまたは複数を含む血液学的改善がもたらされる。
【０２５５】
１．７５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている完全奏効または部分奏効のどちらかを含む細胞遺伝学的奏効がもたらされる。
【０２５６】
１．７５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている完全寛解がもたらされる。
【０２５７】
１．７５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている部分寛解がもたらされる。
【０２５８】
１．７５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている骨髄ＣＲがもたらされる。
【０２５９】
１．７５ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている安定疾患がもたらされる。
【０２６０】
２．３３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている赤血球系反応、血小板反応、または好中球反応のうちの１つまたは複数を含む血液学的改善がもたらされる。
【０２６１】
２．３３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている完全奏効または部分奏効のどちらかを含む細胞遺伝学的奏効がもたらされる。
【０２６２】
２．３３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている完全寛解がもたらされる。
【０２６３】
２．３３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている部分寛解がもたらされる。
【０２６４】
２．３３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている骨髄ＣＲがもたらされる。
【０２６５】
２．３３ｍｇ／ｍ２のＬＢ−１００によりｄｅｌ（５ｑ）を有していないＭＤＳ患者を処置すると、表１に定義されている安定疾患がもたらされる。
【０２６６】
考察
骨髄異形成症候群
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、進行性血球減少症、異形成および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）形質転換リスクによって特徴付けられる、クローン性造血幹細胞障害の臨床的および遺伝学的に不均質な群の両方を表す（Greenberg,  P.  L.ら、２０１３年；Cazzola,  M.ら、２０１３年；Greenberg,  P.  L.ら、２０１２年）。単独の染色体５ｑ欠失（ｄｅｌ（５ｑ））を有するＭＤＳは、世界保健機関（ＷＨＯ）分類で認識されている、別個の臨床的および病理学的実体を表わす。染色体５ｑを含む中間部欠失は、ＭＤＳ症例の約１５％を占める、ＭＤＳにおける最も一般的な細胞遺伝学的異常である（Haase,  D.ら、２００７年；Kulasekararaj,  A.  G.ら、２０１３年）。これらの中で、半分は、単独のｄｅｌ（５ｑ）を有している一方、残りのものは、さらなる細胞遺伝学的異常または複雑な核型のどちらかを有する（Haase,  D.ら、２００７年；Mallo,  M.ら、２０１１年）。Ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳは、異形成巨核球（dysplastic  megakaryocyte）を伴う低増殖性貧血、およびむしろ無痛性の臨床経過によって特徴付けられる（Giagounidis,  A.  A.ら、２００４年）。
【０２６７】
予後判定システムは、予測される生存およびＡＭＬへの進行に基づいて、患者を階層化する一助となるよう開発された（Greenberg,  P.  L.ら、２０１２年；Greenberg,  P.ら、１９９７年；Kantarjian,  H.ら、２００８年）。実際には、処置の決定は、国際予後判定システム（ＩＰＳＳ、表７を参照されたい）、改訂ＩＰＳＳ（Ｒ−ＩＰＳＳ）およびＭＤ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ判定システム（ＭＤＡＳＣ）によって定義されている、低リスクおよび高リスクの下位群に、ＭＤＳを有する患者を群分けすることにより行われる（Greenberg,  P.  L.ら、２０１２年；Greenberg,  P.ら、１９９７年；Kantarjian,  H.ら、２００８年）。ＩＰＳＳは、低い、中間１（ｉｎｔ−１）、ｉｎｔ−２および高いリスクにより細分され、低／ｉｎｔ−１リスクの疾患が、より低いリスクのＭＤＳを表す。ＭＤＳ患者の生存は、一般に、不良であり、現行の治療選択肢には限りがある（Bodor,  C.ら、２００７年）。より低いリスク疾患を呈するおよび５ｑの欠失（ｄｅｌ（５ｑ））のない者の場合、支持輸血および成長因子を利用することが多い。
【０２６８】
レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標））および低メチル化剤（ＨＭＡ）（アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（商標））およびデシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（商標））を含む）は、患者の輸血負荷の低減するために提供されることが多いが、疾患の自然史または生存の延長を変更しない（レナリドミドにより処置されたｄｅｌ（５ｑ）患者とは対照的である。以下を参照されたい）。
【０２６９】
さらに、応答は、限定された代替治療選択肢では、一時的であることが多い。同種異系幹細胞移植（ＡＳＣＴ）が依然として、唯一の潜在的な治癒性治療法である。しかし、大部分の被験体は、年齢に関連する除外に伴い不適格となる。
【０２７０】
移植を受けることができる者は、高い程度の罹患率、許容されない移植関連死亡率に直面しており、５年生存している被験体はごくわずかしかいない（Lim,  Z.ら、２０１０年）。まとめると、初期治療後に進行した、リスクのより低いＭＤＳを有する患者は、満たされていない医学的ニーズを有する患者の群を表わす。
【０２７１】
レナリドミドおよびＤｅｌ（５ｑ）ＭＤＳ
レナリドミドは、細胞遺伝学的に定義された疾患のサブセットを標的とする、ＭＤＳにおける第１の治療剤を代表し、この患者集団に対する標準ケアを意味する。その臨床的活性の最初の証拠は、初期安全性および効力試験において、ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳ患者における高い臨床的および細胞遺伝学的奏効率に基づいた（１１）。レナリドミドは、輸血依存性のＩＰＳＳでは低いまたはｉｎｔ−１のｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳの処置のために、２００５年に食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された。承認は、ＭＤＳ−００３の多施設での第２相試験の結果に基づいており、そこでは、患者の６７％が、レナリドミド治療により輸血非依存性（ＴＩ）を達成し、２．２年のメジアンＴＩ期間であった（１２）。
【０２７２】
さらに、患者の７３％は、少なくとも部分細胞遺伝学的奏効を有し、患者の４５％は、完全奏効（ＣＲ）を達成した。最近、公表された本試験の長期経過観察により、全生存のメジアンは、ＴＩに達した患者では、それぞれ、非応答者では２年に対して４．３年、および細胞遺伝学的応答者では３．１年に対して４．９年へと有意に増加したことが見出された（１３）。輸血非依存性または細胞遺伝学的奏効の達成はまた、ＡＭＬへの進行のリスクの低減ももたらした。
【０２７３】
ＰＰ２Ａｃα：レナリドミドの重要標的
ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳ表現型を占める特異的遺伝子の対立遺伝子ハプロ欠損（allelic  haplodeficiency）と同じように（Ebert,  B.  L.ら、２００８年；Kumar,  M.  S.ら、２０１１年）、５ｑ３１、ＣＤＣ２５ＣおよびＰＰ２Ａｃαにおいて、近位共通欠失領域（ＣＤＲ）内またはこれに隣接してコードされる２つの二重特異性ホスファターゼの遺伝子量が、レナリドミドによる、ｄｅｌ（５ｑ）クローンの選択的抑制の基礎をなす（Wei,  S.ら、２００９年）。
【０２７４】
具体的には、本発明者らは、レナリドミドがｄｅｌ（５ｑ）患者において、アポトーシスおよび細胞周期停止を誘導するが、非ｄｅｌ（５ｑ）患者では、そうではないことを示している。クローンの抑制に加え、レナリドミドは、ＭＤＭ２安定化による赤血球生成、ｐ５３の下方調節、およびＧ１停止からの赤血球前駆体の放出をレスキューする（Wei,  S.ら、２０１３年）。この効果の基礎をなす機構はまた、セリン（Ｓｅｒ１６６）およびＳｅｒ１８６における重要な調節部位でのリン酸化の増加を伴うＰＰ２Ａｃα阻害によるものであり、ＭＤＭ２の自己ユビキチン化を阻害し、これによりＭＤＭ２核転座およびｐ５３分解をもたらす。まとめると、これらの結果は、レナリドミドの、クローン抑制および正常な赤血球生成の回復についての二重能力を明確にしている。
【０２７５】
不運なことに、患者の約５０％は、処置の２〜３年後にレナリドミドに対して耐性を生じさせ、代替となる核型選択的治療剤は現在のところ存在しない（List,  A.  F.ら、２００６年；List,  A.  F.ら、２０１４年）。ＰＰ２Ａｃαの過剰発現がレナリドミド耐性の根底にあることを考慮すると、この経路を標的とする新規な戦略は、極めて重要なものである。
【０２７６】
１つの可能性のある戦略は、より強力かつ特異的なＰＰ２Ａの阻害剤の開発である。これは、レナリドミドに対するＴＩの期間が、ＰＰ２Ａｃα抑制の大きさに直接関連したという本発明者らの知見によって補強される（Wei,  S.ら、２０１３年）。具体的には、ベースラインからのＰＰ２Ａｃα抑制がない患者では６７９日間であるのに対し、ベースラインからのＰＰ２Ａｃα抑制を有する患者では、ＴＩのメジアン期間に到達しなかった（１５０７＋日間）（Ｐ＝０．００６、ログランク）。
【０２７７】
非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳでは、レナリドミドは、患者のサブセットにおいて、赤血球受容体シグナル伝達を増強し、有効な赤血球生成を回復する（List,  A.ら、２００５年）。非ｄｅｌ（５ｑ）細胞における、レナリドミドの有益な効果の基礎となる分子機構は、明確に理解されていない。
【０２７８】
しかし、本発明者らの研究室により、ＰＰ２Ａ阻害は、そのシグナル伝達中間体と共に、エリスロポエチン受容体の付随する取り込みおよび上方調節を伴う脂質ラフトの合体を促進して、より有効な受容体シグナル伝達プラットフォームをもたらすことが示された（McGraw,  K.  L.ら、２０１４年）。
【０２７９】
総合すると、これらの試験は、リスクの低いＭＤＳ患者の処置において、ＰＰ２Ａは魅力的な治療標的として特徴付ける。
【０２８０】
試験結果の考察
本試験の結果は、ｄｅｌ（５ｑ）染色体異常を有するか有していないかにかかわらず、ＭＤＳを患っているヒト被験体を処置するためにＬＢ−１００の使用が有効であることを示している。
【０２８１】
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