(57)【要約】  本発明は、それを所望する、または必要とする人に亜鉛を提供するための食事性補給剤としての使用のための、γ−ポリグルタミン酸、亜鉛塩および胃耐性材料を含む、栄養補給剤組成物を含む亜鉛を投与するための組成物、ならびにそのような組成物を固体剤形、例えば錠剤およびカプセルとして、ならびに液体剤形として調製するための方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与のための固体剤形として配合された亜鉛を投与するための組成物であって、約１０〜４０重量％の約５ｋＤａ〜約３００ｋＤａの範囲の数平均分子量を有するγ−ポリグルタミン酸、亜鉛塩および胃耐性材料を含み、固体剤形あたりに存在する亜鉛の量が約１ｍｇ〜約１００ｍｇである組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、該γ−ポリグルタミン酸が、約５０ｋＤａ〜約１００ｋＤａの範囲の数平均分子量を有する組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の組成物であって、該亜鉛が、固体剤形あたり約１ｍｇ〜約５０ｍｇの量で存在する組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の組成物であって、前記の亜鉛塩が、栄養的に許容可能な亜鉛塩である組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の組成物であって、前記の亜鉛塩が、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、クエン酸亜鉛、酢酸亜鉛、ピコリン酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、アミノ酸−亜鉛キレートおよびそれらの組み合わせから選択される組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の組成物であって、前記の固体剤形が、錠剤またはカプセルである組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の組成物であって、前記の胃耐性材料が、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、以下：（ｉ）アクリル酸エステル、（ｉｉ）アクリル酸メチルエステル、ならびに（ｉｉｉ）メタクリル酸、ポリビニルアセテートフタレート、酢酸コハク酸ヒプロメロース、フタル酸ヒプロメロース、アルギン酸ナトリウム、シェラック、ゼインならびにそれらの組み合わせから選択される２以上の単量体のコポリマーから選択され、前記の組成物中に胃耐性結合剤としてまたは胃耐性外部コーティングとして含まれる組成物。
【請求項８】
γ−ポリグルタミン酸、亜鉛塩および胃耐性外部コーティングを含む固体剤形を調製するための方法であって、前記の方法が、以下の工程：
（ａ）約５ｋＤａ〜約３００ｋＤａの範囲の数平均分子量を有するγ−ポリグルタミン酸、該亜鉛塩（ここで、前記の亜鉛塩の量は、固体剤形あたり約１ｍｇ〜約７５ｍｇの亜鉛を提供する）、１種類以上の増量剤、１種類以上の結合剤および場合により１種類以上の崩壊剤を一緒に混合し；
（ｂ）工程（ａ）において得られた混合物を顆粒化して顆粒化された混合物を得て；
（ｃ）潤滑剤および場合により滑剤を工程（ｂ）において得られた顆粒化された混合物と混合し；
（ｄ）工程（ｃ）において得られた混合物を錠剤化して錠剤を得て；
（ｅ）工程（ｄ）において得られた錠剤を胃耐性外部コーティングでコートし、それにより該固体剤形が得られる；
を含む方法。
【請求項９】
請求項８に記載の固体剤形を調製するための方法であって、前記の顆粒化工程が、溶媒として水性エタノールを用いて湿式顆粒を得る湿式顆粒化プロセスであり；かつ該方法が、さらに該湿式顆粒を乾燥させて約１０重量％未満の含水率を有する顆粒化された混合物を得ることを含む方法。
【請求項１０】
γ−ポリグルタミン酸、亜鉛塩および胃耐性結合剤を含む固体剤形を調製するための方法であって、前記の方法が、以下の工程：
（ａ）約５ｋＤａ〜約３００ｋＤａの範囲の数平均分子量を有するγ−ポリグルタミン酸、該亜鉛塩（ここで、前記の亜鉛塩の量は、固体剤形あたり約１ｍｇ〜約７５ｍｇの亜鉛を提供する）、該胃耐性結合剤、１種類以上の増量剤、場合により該胃耐性結合剤以外の１種類以上の結合剤および場合により１種類以上の崩壊剤を一緒に混合し；
（ｂ）工程（ａ）において得られた混合物を顆粒化して顆粒化された混合物を得て；
（ｃ）潤滑剤および場合により滑剤を工程（ｂ）において得られた顆粒化された混合物と混合し；
（ｄ）工程（ｃ）において得られた混合物を錠剤化して錠剤を得て；
（ｅ）場合により工程（ｄ）において得られた錠剤をコートし、それにより該固体剤形が得られる；
を含む方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の固体剤形を調製するための方法であって、前記の顆粒化工程が、溶媒として水性エタノールを用いて湿式顆粒を得る湿式顆粒化プロセスであり；該方法が、さらに該湿式顆粒を乾燥させて約１０重量％未満の含水率を有する顆粒化された混合物を得ることを含む方法。
【請求項１２】
経口投与のための固体剤形として配合された亜鉛を投与するための組成物であって、約５ｋＤａ〜約３００ｋＤａの範囲の数平均分子量を有するγ−ポリグルタミン酸、亜鉛塩ならびに前記のγ−ポリグルタミン酸および前記の亜鉛塩を腸に送達するための手段を含み、固体剤形あたりに存在する亜鉛の量が約１ｍｇ〜約７５ｍｇである組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の組成物であって、さらに増量剤および／または結合剤および／または崩壊剤から選択される１以上の賦形剤を含む組成物。
【請求項１４】
亜鉛をヒトに提供するための方法であって、それを所望する、または必要とするヒトに請求項１に記載の１以上の固体剤形の組成物を用いて約１００ｍｇまでの亜鉛を投与することを含む方法。
【請求項１５】
経口投与のための液体懸濁液剤形として配合された亜鉛を投与するための組成物であって、約０．０１〜１０重量％の約５ｋＤａ〜約５００ｋＤａの範囲の数平均分子量を有するγ−ポリグルタミン酸、亜鉛塩および胃耐性結合剤を含み、存在する亜鉛の量が約０．００１重量％〜約１０重量％である組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の組成物であって、該γ−ポリグルタミン酸が、約５０ｋＤａ〜約１００ｋＤａの範囲の数平均分子量を有する組成物。
【請求項１７】
請求項１５または１６に記載の組成物であって、前記の亜鉛塩が、栄養的に許容可能な亜鉛塩である組成物。
【請求項１８】
請求項１５〜１７のいずれかに記載の組成物であって、前記の胃耐性結合剤が、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、以下：（ｉ）アクリル酸エステル、（ｉｉ）アクリル酸メチルエステル、ならびに（ｉｉｉ）メタクリル酸、ポリビニルアセテートフタレート、酢酸コハク酸ヒプロメロース、フタル酸ヒプロメロース、アルギン酸ナトリウム、シェラック、ゼインおよびそれらの組み合わせから選択される２以上の単量体のコポリマーから選択される組成物。
【請求項１９】
γ−ポリグルタミン酸、亜鉛塩および胃耐性結合剤を含む液体懸濁液剤形を調製するための方法であって、前記の方法が、以下の工程：
（ａ）約５ｋＤａ〜約５００ｋＤａの範囲の数平均分子量を有するγ−ポリグルタミン酸、該亜鉛塩（ここで、前記の亜鉛塩の量は、該液体懸濁液において約０．００１重量％〜約１０重量％の亜鉛を提供する）、該胃耐性結合剤、場合により１種類以上の増量剤、場合により１種類以上の結合剤および場合により１種類以上の崩壊剤を一緒に混合し；
（ｂ）工程（ａ）において得られた混合物を顆粒化して顆粒化された混合物を得て；
（ｃ）工程（ｂ）において得られた顆粒化された混合物を摂取に適しており約６未満のｐＨを有する液体中で懸濁し、それにより該液体懸濁液剤形が得られる；
を含む方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の液体懸濁液剤形を調製するための方法であって、前記の顆粒化工程が、該溶媒として水性エタノールを用いて湿式顆粒を得る湿式顆粒化プロセスであり；かつ該方法が、さらに該湿式顆粒を乾燥させて約１０重量％未満の含水率を有する顆粒化された混合物を得ることを含む方法。
【請求項２１】
請求項１９または２０に記載の方法であって、前記の液体懸濁液剤形が、さらに摂取を促進するために該顆粒化された混合物を十分に懸濁するための増粘剤または粘度増進剤を含む方法。
【請求項２２】
亜鉛をヒトに提供するための方法であって、それを所望する、または必要とするヒトに請求項１５に記載の液体懸濁液剤形の組成物を用いて約１００ｍｇまでの亜鉛を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、栄養補給剤の分野に関し、より詳細には、亜鉛欠乏または亜鉛不足を有するヒトを含む、それを望んでいる、または必要とするヒトに亜鉛を提供するための固体または液体経口剤形補給剤としての使用のためのガンマ−ポリグルタミン酸および亜鉛塩を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
亜鉛は、微生物、植物およびヒトを含む動物に関する必須鉱質である。亜鉛は、体における数多くの触媒、構造および制御機能に必要である。１００近い金属酵素が、触媒活性のために亜鉛を必要とし、これらの金属酵素は、６つの酵素クラスの全ての間に分布している。亜鉛はまた、タンパク質に結合してタンパク質構造に影響を及ぼす。ある場合には、タンパク質は、亜鉛が特定のアミノ酸に配位する結果として特定の構造へと折り畳まれ、そして折り畳まれたタンパク質は、生物学的に活性である。他の場合において、亜鉛の配位は、酵素の構造を変化させることにより金属酵素中の別の金属の触媒活性に影響を及ぼす。亜鉛は、遺伝子発現の制御因子としても同定されており、例えば金属応答要素転写因子への結合により作用する。
【０００３】
亜鉛を貯蔵するための機序が存在しないため、亜鉛の定期的な摂取が、体内の鉱質の十分なレベルを維持するために必要とされる。亜鉛は、一般に食事を通して得られる。亜鉛に関する食物源は、赤肉、家禽、海産食品、例えばカニおよびロブスター、豆、ナッツおよび乳製品を含む。しかし、食物、例えば全粒粉パン、シリアルおよびマメ科植物中に存在するフィテート類（例えばｍｙｏ−イノシトール六リン酸）は、亜鉛に結合し、そうして胃腸管における亜鉛の吸収を低減する。食事の不均衡は、不十分な亜鉛レベルをもたらす可能性があり、特にフィテート類に富む食事は、一部の集団において亜鉛欠乏に結び付けられてきた。欠乏は、例えばスプルー、クローン病、短腸症候群または亜鉛キャリヤータンパク質における遺伝的欠陥による亜鉛吸収障害を有する個体においても起こり得る。
【０００４】
世界人口の２５％が亜鉛欠乏のリスクがあることが、推定されている。Maret W, Sandstead HH, “Zinc requirements and the risks and benefits of zinc supplementation,” J. Trace Elem. Med. Biol. 20 (1): 3-18 (2006)。亜鉛不足または欠乏は、免疫機能障害、食欲の喪失、遅延した創傷回復、発育不全、性交不能、思春期遅発症、味覚異常および行動異常ならびに他の病気に結び付けられている。
【０００５】
不十分な、または欠乏した亜鉛レベルの機会を最小限にするため、一部の食物、例えばシリアルは、亜鉛を強化されており、亜鉛は、増大した亜鉛含有量を有する作物を生産するために土壌に添加されることができる。栄養（食事）補給剤も、利用可能である。そのような補給剤は、例えば硫酸亜鉛、酢酸亜鉛またはキレート化された亜鉛の形態の亜鉛を提供し、酸化亜鉛を含有する外用剤が、存在する。しかし、現在市場に出ている亜鉛補給剤には、それらが亜鉛塩を直接胃に導入するため、欠点が存在する。胃中に導入された亜鉛塩類は、胃の刺激またはさらには胃の出血を引き起こすことが知られている。Ｚｎ２＋イオンは、他の二価金属イオン、例えばカルシウム、マグネシウム、銅および鉄と胃腸管中での吸収に関して競合する。補給剤により起こり得るような高い亜鉛摂取量は、銅の吸収を阻害し、銅欠乏または貧血をもたらし得ることが、報告されている。Willis MS, Monaghan SA, Miller ML, McKenna RW, Perkins WD, Levinson BS, et al. “Zinc-induced copper deficiency: a report of three cases initially recognized on bone marrow examination,” Am. J. Clin. Pathol. 123:125-31 (2005)。補給剤から亜鉛を適切に取り込むため、それは、亜鉛に結合する食品を含む食事から、または天然の吸収機序において競合するかもしくは亜鉛に結合する他の栄養素、例えば銅、鉄もしくはリンに関する補給剤から２時間より長く離して摂取される必要がある。
【０００６】
従って、現在入手可能な組成物と関係する問題を回避する亜鉛補給剤組成物、特に胃の不調および胃刺激を回避し、胃腸管中での生体吸収に関して二価金属イオン間での競合も回避する組成物に関する必要性が、残っている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Maret W, Sandstead HH, “Zinc requirements and the risks and benefits of zinc supplementation,” J. Trace Elem. Med. Biol. 20 (1): 3-18 (2006)
【非特許文献２】Willis MS, Monaghan SA, Miller ML, McKenna RW, Perkins WD, Levinson BS, et al. “Zinc-induced copper deficiency: a report of three cases initially recognized on bone marrow examination,” Am. J. Clin. Pathol. 123:125-31 (2005)
【発明の概要】
【０００８】
当該技術で認識されている問題および副作用を克服する、亜鉛をそれを必要とする人に提供するための栄養補給剤組成物が、提供される。本発明は、ガンマ−ポリグルタミン酸（γ−ＰＧＡ）、亜鉛塩および胃耐性（ｇａｓｔｒｏ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）材料を含み固体または液体剤形として配合された亜鉛を投与するための組成物に向けられている。
【０００９】
理論により限定されることなく、本発明は、剤形が胃を通過して腸に入るまで剤形の内容物が放出されないように胃耐性材料を有する固体または液体剤形を提供することを意図している。腸において、本発明は、亜鉛が大腸中でγ−ＰＧＡと会合してそれと共に輸送されることにより吸収されることができ、必ずしも小腸中で作動する二価金属イオンに関する輸送機序によらないように、γ−ＰＧＡの存在下で亜鉛塩を与えることを意図している。
【００１０】
一態様において、組成物は、約１ｋＤａ〜約１０００ｋＤａの範囲の平均分子量を有するγ−ＰＧＡ、亜鉛塩および胃耐性材料を含む配合物を含む。
一態様において、組成物は、固体または液体剤形中に含有されるγ−ＰＧＡおよび亜鉛塩ならびに前記のγ−ＰＧＡおよび前記の亜鉛塩を腸に送達するための手段を含む。前記の構成要素を腸に送達する機能を実施するための対応する構造または材料は、胃耐性材料により、固体剤形の一部として、または液体剤形中の懸濁された固体、例えば顆粒、粒子等の一部としてそれぞれ提供される。
【００１１】
固体剤形に関する上記の態様のいずれかとの組み合わせで、組成物は、固体剤形、例えばカプセルまたは錠剤として調製され、増量剤および／または結合剤および／または顆粒化剤および／または圧縮補助剤および／または崩壊剤から選択される１種類以上の賦形剤も含むことができ、そしてさらに潤滑剤および／または滑剤も含むことができる。
【００１２】
本発明は、本明細書で開示される栄養補給剤組成物の固体剤形を調製するための方法にも向けられている。一態様において、固体剤形は、錠剤である。別の態様において、固体剤形は、カプセルである。
【００１３】
一態様において、方法は、γ−ＰＧＡおよび亜鉛塩ならびに１種類以上の賦形剤を混合し、混合物を顆粒化し、潤滑剤および場合により追加の賦形剤（単数または複数）を顆粒化された混合物と混合し、得られた組成物を錠剤化して錠剤にし、錠剤を胃耐性物質でコートすることを含む。一態様において、方法は、γ−ＰＧＡおよび亜鉛塩ならびに１種類以上の賦形剤を混合し、混合物を顆粒化し、場合により追加の賦形剤（単数または複数）を顆粒化された混合物と混合し、次いで得られた組成物をカプセル中に封入することを含み、カプセルは、胃耐性コーティングを含むか、またはそれと共に提供される。
【００１４】
一態様において、方法は、γ−ＰＧＡおよび亜鉛塩、胃耐性結合剤ならびに１種類以上の賦形剤を混合し、混合物を顆粒化し、潤滑剤および場合により追加の賦形剤（単数または複数）を顆粒化された混合物と混合し、得られた組成物を錠剤化して錠剤にし、場合により錠剤を外観、機械的安定性等のためにコートすることを含む。一態様において、方法は、γ−ＰＧＡおよび亜鉛塩、胃耐性結合剤ならびに１種類以上の賦形剤を混合し、混合物を顆粒化し、場合により追加の賦形剤（単数または複数）を顆粒化された混合物と混合し、次いで得られた組成物をカプセル中に封入することを含む。
【００１５】
一態様において、方法は、γ−ＰＧＡおよび亜鉛塩ならびに１種類以上の賦形剤を混合して固体混合物、例えば粉末を形成することを含む。ある態様において、固体混合物組成物は、適切な剤形、例えば錠剤またはカプセル等として配合される。
【００１６】
本発明は、本明細書で開示される栄養補給剤組成物の液体剤形を液体懸濁液として調製するための方法にも向けられている。
一態様において、方法は、γ−ＰＧＡおよび亜鉛塩、胃耐性結合剤ならびに１種類以上の賦形剤を混合し、混合物を顆粒化し、次いで顆粒化された固体を適切な液体中で懸濁することを含む。亜鉛をそれを所望するかまたは必要とする人に提供するための方法も、提供される。一態様において、方法は、亜鉛の栄養補給を所望するかまたは必要とするヒトに本明細書で開示される栄養補給剤組成物の固体または液体剤形を投与することを含む。ある態様において、方法は、１００ｍｇまで、７５ｍｇまで、５０ｍｇまで、２５ｍｇまで、または１０ｍｇまでの亜鉛を投与される固体剤形（単数または複数）中で提供する。
【００１７】
本発明のこれらのおよび他の目的および特徴は、以下の詳細な本発明および特許請求の範囲の記載から当業者に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書で記載される組成物および配合物中で用いられる構成要素は、栄養補給剤製品における使用に関して規制当局により認められているグレードのものであり、ある場合には、医薬グレードまたは医学グレードの化合物または物質を意味する。
【００１９】
本明細書で用いられる略語の意味は、以下の通りである：“ｋＤａ”は、キロダルトンを意味し；“重量％”は、重量によるパーセントを意味する。
有効成分
亜鉛は、亜鉛（ＩＩ）塩（同等にＺｎ２＋塩）として提供され、ここで、対イオン（陰イオン）は、あらゆる適切な無機または有機陰イオンであることができる。適切な陰イオンは、毒性ではない陰イオンを含む人体に許容される陰イオンである。一般に、亜鉛塩は、式Ｚｎ２＋Ｘ２−もしくはＺｎ２＋（Ｘ−）２またはさらにはＺｎ２＋（Ｘ−）（Ｙ−）により表されることができ、式中、ＸおよびＹは、適切な陰イオンである。陰イオンは、認可された食品添加剤または栄養補給剤の構成要素である陰イオンの群から選択されることができる。ある態様において、亜鉛（ＩＩ）塩は、栄養的に許容可能な亜鉛塩であり、前記の亜鉛（ＩＩ）塩は、食品または栄養補給剤における使用に関して認可されている亜鉛（ＩＩ）塩類の群から選択される。陰イオンは、ＦＤＡに認可された医薬製品の構成要素である陰イオンの群から選択されることができる。ある態様において、亜鉛（ＩＩ）塩は、薬学的に許容可能な亜鉛塩である。亜鉛塩類の例は、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、クエン酸亜鉛、酢酸亜鉛、ピコリン酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、アミノ酸−亜鉛キレート類、例えばグリシン亜鉛または当該技術で既知である、および使用されている他のアミノ酸を含む。２種類以上の異なる亜鉛塩類が、組成物または配合物のいずれかにおいてＺｎ（ＩＩ）を提供するためにあらゆる割合で一緒に用いられることができる。
【００２０】
単一の剤形中に含まれる亜鉛の量は、一般に約１〜約１００ｍｇの亜鉛（亜鉛（ＩＩ）イオン）の範囲である。従って、配合された組成物中で用いられる亜鉛塩（類）の特定の量は、塩の量が対イオンの重量を説明しなければならないため、より高いであろう。亜鉛（ＩＩ）のみを考慮すると、剤形中で提供される量は、約１００ｍｇまで、約７５ｍｇまで、約５０ｍｇまで、約２５ｍｇまで、約１０ｍｇまでの亜鉛、または約５ｍｇまでであることができる。提供される亜鉛（ＩＩ）の量は、一般に少なくとも約１ｍｇである。一般に入手可能な補給剤は、例えば２０、２５、３０、５０、７５およびさらには１００ｍｇの亜鉛を提供する。この範囲における亜鉛のあらゆる量またはさらに高い量が、提供される量が過剰なレベルの亜鉛の吸収を引き起こさない限り、許容可能である。ほとんどの成人における亜鉛の許容可能な上限摂取レベルは、約４０ｍｇ／日である（子供に関してはそれはより低い）が、剤形中の亜鉛の全てが吸収されることはなさそうであり；その一部は吸収されずに体を通過するであろうことは、認識されるべきである。吸収される亜鉛の量は配合によっても異なると考えられるため、個々の配合物中の亜鉛含有量の上限は、配合物により提供される取り込みのレベルを確かめてそれに従って剤形に関する上限を調節するための当該技術で既知の方法により試験されることができる。
【００２１】
ガンマ−ポリグルタミン酸（あるいはγ−ポリグルタミン酸またはγ−ＰＧＡ）は、グルタミン酸（アミノ酸）のポリマーであり、ここで、ポリマーの主鎖は、アミノ基およびアミノ酸側鎖中の（γ−炭素における）カルボキシル基を連結するペプチド結合により形成される。γ−ＰＧＡは、グルタミン酸のＬ異性体、Ｄ異性体またはＤＬラセミ体から形成されることができる。これらの形態のいずれも、用いられることができ、２種類以上の異なる形態が、あらゆる割合で一緒に用いられることができる。γ−ＰＧＡの様々な異性体形態は、合成によることができ、または天然源に由来することができる。γ−ＰＧＡは、例えば日本の納豆中および昆布中に存在する。生物は通常はＬ異性体からのみポリ（アミノ酸）を生成するが、γ−ＰＧＡを生成する特定の細菌性酵素は、どちらかの異性体または両方の異性体からポリマーを生成することができる。
【００２２】
様々な大きさおよび様々なポリマー分散度のγ−ＰＧＡが、用いられることができる。γ−ＰＧＡのポリマー分子量は、一般に少なくとも約１ｋＤａかつ最大で約１０００ｋＤａである。ある態様において、γ−ＰＧＡのポリマー分子量は、少なくとも約１ｋＤａ、または少なくとも約５ｋＤａ、または少なくとも約１０ｋＤａ、または少なくとも約２０ｋＤａ、または少なくとも約３０ｋＤａ、または少なくとも約３５ｋＤａ、または少なくとも約４０ｋＤａ、または少なくとも約５０ｋＤａである。ある態様において、γ−ＰＧＡのポリマー分子量は、最大で約７００ｋＤａ、または最大で約５００ｋＤａ、または最大で約３００ｋＤａ、または最大で約２００ｋＤａ、または最大で約１００ｋＤａである。許容可能なポリマー分子量範囲は、上記で示されたポリマー分子量の値のいずれから選択されることもできる。一態様において、ポリマー分子量は、約５ｋＤａ〜約５００ｋＤａの範囲である。別の態様において、ポリマー分子量は、約５ｋＤａ〜約３００ｋＤａの範囲である。一態様において、ポリマー分子量は、約５０ｋＤａ〜約１００ｋＤａの範囲である。一態様において、ポリマー分子量は、約１００ｋＤａ（ｋＤＡ）である。一態様において、ポリマー分子量は、約５０ｋＤａ（ｋＤＡ）である。
【００２３】
ポリマー分子量は、典型的には例えばゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）による測定に基づく数平均分子量（Ｍｎ）として与えられる。上記のポリマー質量は、Ｍｎとして言及され；他の測定技法が、例えば質量（重量）平均分子量（Ｍｗ）を決定するために用いられることができ、あらゆる所与のポリマーに関する明細は、様々なポリマー質量表現の間で変換されることができる。
【００２４】
固体剤形中に含まれるγ−ＰＧＡの量は、一般に約１０重量％〜約４０重量％の範囲である。ある態様において、量は、約２０重量％または約３０重量％である。用いられる量は、一般に亜鉛およびポリグルタミン酸単量体単位の間の所望のモル比、亜鉛塩の質量（対イオンの重量を説明する）ならびに許容可能な配合された剤形を提供するために必要とされる賦形剤の量に基づく。例えば、用いられるγ−ＰＧＡおよび亜鉛塩の量が大きいほど、所与の剤形全体の大きさに関して添加されることができる賦形剤の量は少ない。当業者は、有効成分の量対安定な剤形を得るために必要とされる賦形剤の量およびタイプの釣り合いを容易にとることができる。亜鉛およびγ−ＰＧＡの間の所望の比率は、剤形あたりの亜鉛のミリグラム対γ−ＰＧＡの重量％の比率として表されることもできる。典型的な比率は、５ｍｇ：１０重量％；５ｍｇ：２０重量％；５ｍｇ：４０重量％；３０ｍｇ：１０重量％；３０ｍｇ：２０重量％；３０ｍｇ：４０重量％；もしくはさらには１００ｍｇ：１０重量％；１００ｍｇ：２０重量％；１００ｍｇ：４０重量％；またはこれらの典型的な比率により示される範囲内のあらゆる他の値のセットもしくは本明細書においてそれぞれの成分に関して引用される値から明らかである値のセットを含む。
【００２５】
液体剤形中に含まれるγ−ＰＧＡの量は、一般に約０．０１重量％〜約１０重量％の範囲である。ある態様において、量は、約０．１重量％または約１重量％である。用いられる量は、一般に亜鉛およびポリグルタミン酸単量体単位の間の所望のモル比に基づく。
【００２６】
胃耐性材料は、胃耐性外部コーティングとして、あるいは胃耐性結合剤として含まれ、本開示の目的に関する組成物および配合された剤形中の有効成分と考えられる。胃耐性外部コーティングまたは結合剤を構成する材料は、剤形からの亜鉛塩およびγ−ＰＧＡの放出を、それが胃を通過して腸に入るまで遅延させる機能を果たす。一般に、胃耐性材料は、胃の酸性環境（ｐＨ約３）中では認識できるほどに溶解または膨潤しないが、腸の中性〜わずかにアルカリ性の環境（ｐＨ７〜９）中では内容物が放出されるように十分に溶解または膨潤するであろうマトリックスまたはポリマーまたは他の障壁である。腸溶コーティングおよび腸溶結合剤は、胃耐性材料の例である。
【００２７】
胃耐性材料の例は、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース−フタレート、以下から選択される２以上の単量体のコポリマー：（ｉ）アクリル酸エステル、（ｉｉ）アクリル酸メチルエステル、ならびに（ｉｉｉ）メタクリル酸、ポリビニルアセテートフタレート、酢酸コハク酸ヒプロメロース、フタル酸ヒプロメロース、アルギン酸ナトリウム、シェラックおよびゼインを含む。
【００２８】
数多くのグレードおよび薬局方収載の標準が、胃耐性材料に関して存在し、それらは、亜鉛およびγ−ＰＧＡを腸に送達する機能を提供するための適切な材料を選択するための有用な手引きを提供する。外部コーティングにおけるコーティングの厚さおよびポリマー組成または結合剤およびポリマー組成物の量を制御することにより、放出点は、より早くもしくはより遅く、または腸の特定のおおよその領域内で起こるように調節されることができる。達成されることができる制御の程度の例は、様々な薬局方収載の標準を満たすＣｏｒｅｌ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｈｅｍ（インド）から商品名Ａｃｒｙｃｏａｔ（登録商標）の下で入手可能なメタクリル酸コポリマーの系列（ｌｉｎｅ）、例えば：ＵＳＰ／ＮＦメタクリル酸コポリマー、タイプＡ−ＮＦ（４〜５％で用いられ、典型的には剤形の内容物を空腸に送達する）；ＵＳＰ／ＮＦメタクリル酸コポリマー、タイプＣ−ＮＦ（４〜５％で用いられ、典型的には剤形の内容物を十二指腸に送達する）；およびＵＳＰ／ＮＦメタクリル酸コポリマー、タイプＢ−ＮＦ（１０〜２０％で用いられ、典型的には剤形の内容物を結腸に送達する）において見付けられることができる。後者（タイプＢ−ＮＦ）は、送達をｐＨ依存性ポリマーにより達成しているが、ｐＨ非依存性ポリマーも、結腸または腸への送達のために用いられることができる。
【００２９】
配合物
亜鉛塩およびγ−ＰＧＡ有効成分は、経口固体剤形、例えば錠剤、カプセルまたは経口投与のための関連する形態、例えばミニ錠剤（ｍｉｎｉｔａｂｌｅｔ）、カプレット等の中に配合されることができる。剤形は、胃耐性結合剤を含むことができ、またはさらに胃耐性外部コーティングを有するように配合されることができる。
【００３０】
亜鉛塩およびγ−ＰＧＡ有効成分は、経口液体剤形、例えば液体懸濁液中に配合されることができる。配合構成要素および液体剤形の態様を調製する方法は、下記でさらに記載される。
【００３１】
亜鉛塩およびγ−ＰＧＡ有効成分は、補給剤製品における使用に適しており特定の固体剤形、例えば錠剤またはカプセル等を作製するのに適している賦形剤と組み合わせられる。典型的な賦形剤は、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、潤滑剤ならびに緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、香味料、甘味料、着色剤等を含む。添加されるべき賦形剤の量およびタイプは、様々な目的、例えば剤形の向上した完全性、向上した生物学的利用能、安定性、製造、コーティング、外観および／またはコンプライアンスに関して選択されることができる。一部の賦形剤は、１より多くの目的に役立つ可能性があり、かつ／または１より多くの向上した特徴を提供することができる。
【００３２】
増量剤は、水溶性または水に不溶性であることができ、それぞれのタイプの１以上が、組み合わせられることができる。水溶性増量剤の例は、限定ではなく、当該技術で既知であるように、糖類、例えばグルコース、フルクトース、スクロース、マンノース、デキストロース、ガラクトース等、および糖アルコール類、例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトール等を含む。水に不溶性の増量剤の例は、限定ではなく、当該技術で既知であるように、蝋、長鎖脂肪酸、タルク、カオリン、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、デンプン、粉末状セルロース、微結晶性セルロース等を含む。
【００３３】
結合剤は、限定ではなく、当該技術で既知であるように、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドンならびにデンプン類、加工デンプン類、例えば部分的に加水分解されたデンプン、例えばマルトデキストリン、糖質、ゼラチン、天然または合成ガム等を含む。
【００３４】
上記のように、ある態様において、胃耐性結合剤は、亜鉛（ＩＩ）塩およびγ−ＰＧＡの放出を腸まで遅らせるように機能する結合剤として配合物中に含まれることができる。胃耐性結合剤が用いられる場合、それは、他の（非胃耐性）結合剤との組み合わせで用いられることができる。
【００３５】
崩壊剤は、限定ではなく、当該技術で既知であるように、カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギネート類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、部分アルファ化デンプン等を含む。
【００３６】
滑剤は、限定ではなく、当該技術で既知であるように、シリカ類、シリケート類、タルク、リン酸カルシウム等を含む。
潤滑剤は、限定ではなく、当該技術で既知であるように、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ステアリン酸塩類、オレエート類、ベンゾエート類、アセテート類、塩化物等を含む。
【００３７】
他のタイプの賦形剤、例えば緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、香味料、甘味料、着色剤が、周知であり、当業者は、そのような構成要素を容易に選択して配合物に適用することができる。
【００３８】
腸中での吸収を受け入れられる他のタイプの有効成分、例えばビタミン類、鉱質、栄養素および他の栄養または食事補給剤も、別途記載されない限り、本発明の範囲から逸脱することなく本明細書で記載される固体または液体組成物および配合物に添加されることができる。
【００３９】
本明細書で記載される固体または液体組成物および配合物は、あるいは、亜鉛塩（類）およびγ−ＰＧＡならびに胃耐性外部コーティングまたは胃耐性結合剤を、それが本明細書と矛盾しない限り、含む、それで構成される、または本質的にそれで構成されることができる。固体または液体組成物および配合物は、先行技術の組成物中に存在する、または他の点では（ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ）開示される発明に必要ではないあらゆる構成要素（単数または複数）、例えば有効成分および／または賦形剤を欠いている、または実質的に含まないこともできる。
【００４０】
固体剤形を調製する方法
亜鉛塩類およびγ−ＰＧＡならびに選択された賦形剤は、個々に、または組み合わせで大きさを決められる、塊を除去される（ｄｅｃｌｕｍｐｅｄ）、または粉末化されることができる。様々な構成要素は、乾燥混合により組み合わせられる、または湿式もしくは乾式顆粒化、噴霧、押し出し、圧延もしくは流動床顆粒化もしくは当該技術で既知の他のそのような技法により顆粒化されることができ、その後、場合により製粉されることができる。
【００４１】
固体剤形を調製するための方法は、所望の量の亜鉛塩（類）およびγ−ＰＧＡならびに賦形剤を一緒に混合することを含み、それは、１種類以上の増量剤および／または１種類以上の結合剤および／または１種類以上の崩壊剤および／または１種類以上の潤滑剤および／または１種類以上の滑剤を含む。上記のように、ある態様において、前記の１種類以上の結合剤は、胃耐性結合剤であることができ、それは、他の（非胃耐性）結合剤との組み合わせで用いられることができる。顆粒化工程が含まれる場合、賦形剤のいずれも、顆粒化工程の前、間または後に、全て、または部分的に添加されることができる。ある態様において、潤滑剤の一部または全部が、顆粒化工程の後に混合される。これらの態様の一部において、滑剤も、顆粒化工程の後に混合される。
【００４２】
顆粒化工程が、構成要素のブレンドをそれらが顆粒化される際に湿らせるために溶媒、例えば水または有機溶媒または水性有機溶液の使用を含む場合、結果として得られる製品は、通常は残留する溶媒を除去するために乾燥させられる。有機溶媒の例は、当該技術で既知であるように、エタノールおよびイソプロパノール等を含む。好ましくは、有機溶媒の実質的に全部が、乾燥工程において除去される。水が顆粒化工程において用いられる溶媒の一部である場合、好ましくは、１０重量％より多くない、または５重量％より多くない、または２重量％より多くない水が、乾燥後に残されて次の工程へと進む。
【００４３】
混合または顆粒化された固体は、固体を圧縮、締固めまたは成型を用いて錠剤化することにより錠剤へと形成されることができる。その後、ある態様において、錠剤は、上記のように胃耐性コーティングでコートされる。一般に、胃耐性物質および場合により他の賦形剤（例えば可塑剤、乳化剤）が、水性または有機溶媒中に溶解または分散させられ、次いで噴霧コーティング、流動床コーティング、パンコーティング等を含む当該技術で既知の数多くの方法のいずれかを用いて適用される。ある態様において、錠剤は、外観、機械的安定性、化学的安定性等の目的のためにコートされるが、そのコーティング中には胃耐性材料は含まれない。
【００４４】
あるいは、混合または顆粒化された固体は、カプセルまたはカプレット中に充填されて内部に封入されることができる。カプセルという用語は、軟カプセル、硬カプセル、ゼラチンカプセル（ｇｅｌｃａｐｓ）、植物性カプセルを含み、ワンピースまたはツーピースカプセルであることができる。腸溶コーティングカプセルが、利用可能であり（例えば腸溶カプセル薬物送達技術）、またはカプセルは、充填、封入され、次いで上記で言及された方法により物質の溶液または分散物を場合により他の賦形剤と共に用いて胃耐性コーティングでコートされることができる。他の態様において、混合または顆粒化された固体は、胃耐性結合剤材料を含み、そのような固体は、腸溶コーティングを欠くカプセル中に装填されることができる。
【００４５】
錠剤またはカプセル両方の大きさおよび形状は、特に制限されない。亜鉛塩類およびγ−ＰＧＡの所望の投与量は、過度に大きくない錠剤またはカプセル中に配合されることができることが、予想される。
【００４６】
本発明の態様に従う錠剤剤形を調製するための典型的な方法が、下記で実施例２および４において提供される。
液体剤形を調製する方法
液体剤形を調製するための１つの方法は、所望の量の亜鉛塩（類）およびγ−ＰＧＡおよび胃耐性結合剤を適切な賦形剤と一緒に混合して顆粒化された固体または溶液中の懸濁に適した他の固体形態を調製することを含む。
【００４７】
適切な賦形剤は、（上記で固体剤形に関して記載されたような）増量剤、結合剤、崩壊剤ならびに緩衝剤、保存剤、抗酸化剤等を含む。添加されるべき賦形剤の量およびタイプは、様々な目的、例えば剤形の向上した完全性、向上した生物学的利用能、安定性、製造、外観および／またはコンプライアンスに関して選択されることができる。一部の賦形剤は、１より多くの目的に役立つことができ、かつ／または１より多くの向上した特徴を提供することができる。
【００４８】
亜鉛塩類およびγ−ＰＧＡおよび胃耐性結合剤ならびに選択された賦形剤は、個々に、または組み合わせで、大きさを決められる、塊を除去される、または粉末化されることができる。様々な構成要素は、湿式もしくは乾式顆粒化、噴霧、押し出し、圧延もしくは流動床顆粒化または当該技術で既知の他のそのような技法により顆粒化されることができ、その後場合により製粉されることができる。特に、顆粒化工程は、上記で固体剤形に関して記載されたように実施されることができる。従って、Ｚｎ（ＩＩ）塩およびγ−ＰＧＡ有効成分の混合物を含む顆粒化された組成物は、顆粒化された固体中に含まれる胃耐性結合剤を用いて調製される。γ−ＰＧＡは、約５ｋＤａ〜約５００ｋＤａの範囲の平均分子量を有する。ある態様において、平均ポリマー分子量は、約５ｋＤａ〜約１００ｋＤａであり、他の態様において、約１ｋＤａ〜約１００ｋＤａである。
【００４９】
次いで、顆粒化された固体は、摂取に適した酸性液体中で懸濁される。そのような液体は、酸性液体食物または液体栄養補給剤であることができる。溶液のｐＨは、顆粒化された固体が胃耐性結合剤の結果として安定なままであるように、約ｐＨ６未満であることができる。一態様において、液体懸濁液配合物は、顆粒化された固体が十分に懸濁されたままであり容器から効率的に摂取されることができるように、増粘剤または粘度増進剤も含有する。例えば、一態様において、固体を必要に応じて振盪または撹拌により懸濁した後、固体は、約５秒間より長い、または約１５秒間より長い沈降時間（ｓｅｔｔｌｉｎｇ  ｔｉｍｅ）を有するべきである。他の賦形剤、例えば香味料、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、甘味料等が、液体懸濁液中に含まれることができる。
【００５０】
液体剤形が使用のために構成される際、γ−ＰＧＡは、一般に約０．０１重量％〜約１０重量％の濃度で存在し、Ｚｎ（ＩＩ）塩は、一般に約０．００１重量％〜約１０重量％の濃度で存在する。
【００５１】
液体剤形を調製するための別の方法は、亜鉛塩およびγ−ＰＧＡの複合体の粒子、例えばマイクロスフェア、微粒子、顆粒または他の適切な固体形態を形成し、その粒子を蝋の薄層でコートすることを含む。好ましい態様において、粒子は、さらに胃耐性結合剤を含む。コートされた粒子は、液体懸濁液配合物として配合される。粒子上の蝋コーティングは、粒子の物理的完全性を促進し、浸透性を低減するが、コーティングは、それでもなお亜鉛およびγ−ＰＧＡの複合体の腸への送達を可能にする。
【００５２】
コーティングに適した顆粒は、前記の方法のいずれかに従って調製されることができる。亜鉛塩、γ−ＰＧＡおよび胃耐性結合剤のマイクロスフェアまたは微粒子は、数多くの当該技術で既知の方法のいずれかにより調製されることができ、それは、分散した相の単一エマルジョン（ｓｉｎｇｌｅ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ）法、二重エマルジョン（ｄｏｕｂｌｅ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ）法、重合、界面重合、相分離およびコアセルベーション、噴霧乾燥、噴霧凝結、溶媒抽出、凍結乾燥を含む。そのようなマイクロスフェアまたは微粒子の寸法は、数１０ミクロン〜数１０００ミクロンの範囲であることができる。例として、マイクロスフェア粒子を調製するための１つの方法は、亜鉛塩およびγ−ＰＧＡを含む微細に分割された（例えば粉末化された）固体混合物を懸濁媒体、例えばパラフィン油中で撹拌し、ポリマー性胃耐性結合剤の溶液をその撹拌された懸濁液に添加することを含む。マイクロスフェアが形成されたら、非溶媒、例えばクロロホルムが、マイクロスフェアを沈殿させるために添加され、それが収集され、乾燥させられ、続いて蝋でコートされる。
【００５３】
蝋コーティングは、生体適合性かつ非免疫原性であり、薬物の捕捉および腸管への送達に適していることが、認識されている。粒子（マイクロスフェア、微粒子、顆粒等）は、当該技術で既知の方法に従って蝋、例えばカルナウバ蝋、蜜蝋、セトステアリルアルコール、鯨蝋および他の蝋でコートされることができる。例えば、粒子は、蝋を白色パラフィン油中で溶解させ、その溶液を４５℃未満まで冷却し、次いで粒子を機械的に撹拌された蝋／パラフィン油溶液に、その粒子がコートされるまで添加することにより、カルナウバ蝋でコートされることができる。撹拌速度および時間ならびに蝋溶液の温度は、蝋コーティングの厚さを修正するために調節されることができる。
【００５４】
蝋でコートされた亜鉛塩およびγ−ＰＧＡ粒子は、投与のために液体懸濁液として配合される。コートされた亜鉛／γ−ＰＧＡ粒子は、最終的な配合された懸濁液中に約５重量％〜３０重量％で存在する。典型的には、液体懸濁液配合物は、懸濁ポリマー、粘性剤および緩衝剤を含む。配合物は、さらに甘味料、香味料および／または保存剤の１以上も含んでよい。
【００５５】
懸濁ポリマーは、キサンタンガム、カルボマー、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択されることができ、それは、単独でまたはあらゆる組み合わせで用いられることができる。当該技術で既知の他の類似の薬剤も、用いられることができる。合計で、懸濁ポリマー構成要素は、最終配合物中に約０．０２重量％〜約５重量％で存在する。
【００５６】
粘性剤は、グリセリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、グアーガムおよびローカストビーンガムから選択されることができ、それは、単独で、またはあらゆる組み合わせで用いられることができる。当該技術で既知の他の類似の薬剤も、用いられることができる。合計で、粘性剤構成要素は、最終配合物中に約０．０５重量％〜約５０重量％で存在する。
【００５７】
緩衝剤は、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤およびクエン酸緩衝剤または所定の範囲の緩衝能力を有する他の栄養的に許容可能な緩衝剤から選択されることができる。緩衝剤は、約６以下のｐＨを有するように調節される。ある態様において、ｐＨは、約３〜約６である。ある態様において、ｐＨは、４．５〜５であり、他の態様において、ｐＨは、４〜５であり、さらに他の態様において、ｐＨは、３〜５である。
【００５８】
甘味料は、スクロース、転化スクロース、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、アスパルテーム、サッカリンおよびスクラロースから選択されることができ、それは、単独で、またはあらゆる組み合わせで用いられることができる。当該技術で既知の他の類似の薬剤も、用いられることができる。合計で、甘味料構成要素は、最終配合物中に約５重量％〜約４０重量％で存在することができる。
【００５９】
香味料は、あらゆる薬学的に許容可能な香味料または当該技術で既知の食品もしくは補給剤中で用いられているあらゆる薬剤から選択されることができ、業界の慣習と一致する量で最終配合物中に添加されることができる。
【００６０】
保存剤は、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、ソルビン酸カリウムおよびクエン酸から選択されることができ、それは、単独で、またはあらゆる組み合わせで用いられることができ、業界の慣習と一致する量で最終配合物中に添加されることができる。当該技術で既知の他の類似の薬剤も、用いられることができる。
【００６１】
本発明の一部の態様に従う液体剤形を調製するための典型的な配合物および方法が、下記で実施例５および６においてそれぞれ提供される。
投薬および投与
本明細書で記載される経口剤形は、彼らの食事により摂取される亜鉛を補う必要または望みを有するヒトに有効量の亜鉛を提供するために投与されることができる。有効量は、ヒトにより吸収される亜鉛の量が亜鉛の不足または欠乏を緩和するために十分であることを意味する。有効量の達成は、配合物の特徴に依存すると考えられ、それぞれの個体の性別、年齢、状態および遺伝的構成により異なるであろう。例えば遺伝的原因または吸収障害もしくは重度の食事制限の他の原因により不十分な亜鉛を有する個体は、一般により高い有効性成分含量（ｄｏｓａｇｅ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）の配合物またはより低い含量の複数の剤形を用いることにより、有効量（一般に１日あたり約１００ｍｇまでの亜鉛）を投与される。亜鉛を欠乏している個体は、１日あたり１つまたは複数の剤形を用いることにより、有効量（例えば１日あたり約２５ｍｇまで、または５０ｍｇまで、または７５ｍｇまでの亜鉛）を投与されることができる。複数の剤形が、その日に一緒にまたは別々に摂取されることができる。経口剤形は、食事時間に関係なく投与されることができる。
【実施例】
【００６２】
実施例１：γ−ポリグルタミン酸−亜鉛組成物
本発明の典型的な態様の組成物が、表１において示されている。配合物は、錠剤あたり２５ｍｇのＺｎ（Ｚｎ２＋イオン）を提供する。この組成物は、単に特許請求の範囲内の多くの組成物の１つを説明するものである。
【００６３】
【表１】
2019534046.tif 000002
【００６４】
実施例２：γ−ポリグルタミン酸−亜鉛組成物を調製する方法
実施例１において示された組成物を有するコートされた錠剤は、湿式顆粒化技法を用いて調製される。まず、硫酸亜鉛およびγ−ポリグルタミン酸が、乾燥状態で一緒に混合される。微結晶性セルロース、デンプンおよび二酸化ケイ素が、さらに添加され、乾燥構成要素が、全てさらに一緒に混合される。混合された構成要素は、造粒機に移され、適切な量の水性エタノールが、添加され、顆粒化が、実施される。得られた顆粒化された混合物が、５０〜７０℃で乾燥させられ、約５％未満の含水率を有する顆粒化された組成物が、生成される。ステアリン酸マグネシウムが、顆粒化された組成物に添加され、それと共に混合される。得られた混合物が、圧縮されて錠剤になる。最後に、錠剤は、当業者に既知であるような標準的な技法を用いて酢酸フタル酸セルロースでコートされる。
【００６５】
実施例３：γ−ポリグルタミン酸−亜鉛固体組成物
本発明の典型的な態様の組成物が、表２において示されている。配合物は、錠剤あたり３０ｍｇのＺｎ（Ｚｎ２＋イオン）を提供する。この組成物は、単に特許請求の範囲内の多くの組成物の１つを説明するものである。
【００６６】
【表２】
2019534046.tif 000003
【００６７】
実施例４：γ−ポリグルタミン酸−亜鉛固体組成物を調製する方法
実施例３において示されている組成物を有するコートされた錠剤が、以下のように調製された。まず、硫酸亜鉛、γ−ポリグルタミン酸、微結晶性セルロース、ＨＰＭＣ−Ｐ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）、マルトデキストリンおよびカルボキシメチルセルロース−カルシウムが、乾燥状態で一緒に混合される。混合された構成要素は、造粒機に移され、適切な量の７０％水性エタノールが、添加され、湿式造粒が、実施された。得られた顆粒化された混合物は、約６０℃までにおいて乾燥させられ、約３％未満のＬＯＤ（乾燥減量）を有する顆粒化された組成物が、得られた。シリカ（例えばアエロジル（登録商標））およびステアリン酸マグネシウムが、顆粒化された組成物に添加され、それと共に混合された。得られた混合物が、圧縮されて錠剤になった。その錠剤は、当業者に既知であるような標準的な技法を用いて、まずＨＰＭＣ−Ｐのイソプロピルアルコール溶液を用いてコートされ、次いで第２工程においてＨＰＭＣの水溶液を用いてコートされた。
【００６８】
実施例５：γ−ポリグルタミン酸−亜鉛液体組成物
本発明の典型的な態様の組成物が、表３において示されている。配合物は、１００ｇの液体配合物あたり０．６８ｍｇのＺｎ（Ｚｎ２＋イオン）を提供する。この組成物は、単に特許請求の範囲内の多くの組成物の１つを説明するものである。
【００６９】
【表３】
2019534046.tif 000004
【００７０】
実施例６：γ−ポリグルタミン酸−亜鉛液体組成物を調製する方法
１．コートされたＺｎＰＧＡマイクロスフェア（ｃＺＰＭ）の調製。１０ｇのスクロース（５％ｗ／ｖ）、４５ｍｇのγ−ＰＧＡおよび１９．７９ｍｇの硫酸亜鉛七水和物（元素のＺｎとして４．５ｍｇ）を含有する２００ｍＬの水が、調製され、凍結乾燥された。次いで、結果として得られた粉末が、５％までのコーンスターチを含有する微細に分割されたスクロースと１：４の比率で摩砕処理され、Ｎｏ．５０米国標準ステンレス鋼篩（４８メッシュ）を押し通された。次いで、この粉末が、４００ｍＬビーカー中で２００ｍＬの白色パラフィン油中で懸濁された。その混合物が、高トルク撹拌機（Ｔｙｐｅ  ＲＸＲ１，Ｃａｆｒａｍｏ，オンタリオ州ワイアトン）に取り付けられた４４ｍｍポリエチレン三枚刃パドルによる２６０ｒｐｍでの撹拌により分散させられた。その懸濁液に、２０ｍＬのアセトン−９５％エタノール（９：１）中１０％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース−フタレート（ＨＰＭＣ−Ｐ）が、添加された。撹拌が、５分間継続され、それによりマイクロスフェアが形成され、次いで７５ｍＬのクロロホルムが、添加された。懸濁媒体が、デカントされ、マイクロスフェアが、７５ｍＬのクロロホルム中で短時間再懸濁され、周囲温度で風乾された。乾燥したら、マイクロスフェアは、カルナウバ蝋でコートされた。具体的には、１ｇのカルナウバ蝋が、２００ｍＬの白色パラフィン油中で７０℃において溶解され、４５℃未満まで冷却された。この冷却された蝋−パラフィン溶液に、調製されたマイクロスフェアが、添加され、一定の撹拌により１５分間懸濁された。次いで、蝋溶液がデカントされ、マイクロスフェアが、過剰な蝋溶液を吸収するために濾紙上で収集され、コートされたＺｎＰＧＡマイクロスフェア（ｃＺＰＭ）が得られた。
【００７１】
２．コートされたＺｎＰＧＡマイクロスフェア（ｃＺＰＭ）の液体懸濁液溶液の調製。以下の構成要素：０．３ｇのキサンタンガム（例えば懸濁ポリマーとして）；０．３ｇのグアーガム（例えば粘性剤として）；１０ｇのキシリトール（例えば甘味料として）；０．５ｇのクエン酸緩衝剤（例えば緩衝剤として）；０．１ｇのリモネン（例えば香味料として）；０．０２５ｇのソルビン酸カリウム（例えば保存剤として）が、７８．７ｍＬの水中で溶解された。水溶液のｐＨが、ｐＨ４．５に調節され、次いで１０ｇのｃＺＰＭが、水溶液中で懸濁され、ｃＺＰＭの液体懸濁液が得られた。
【００７２】
前記の発明は、詳細に、かつ例および説明として記載されてきたが、当業者は、本明細書に開示され、特許請求の範囲により包含される組成物および方法の範囲を理解するであろう。
【国際調査報告】
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2019534046.tif 000006
2019534046.tif 000007