(57)【要約】  本発明はニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＮａｍＰＴ）抑制用新規化合物とこれを含む組成物及びこの多様な用途に関する。【選択図】図１５
2019512503.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物：
【化１】
2019512503.tif 000061
Ｘ１及びＸ２は各々独立してＮまたはＣ（Ｒ３）であり；
Ｌ１は直接結合かＣ２〜Ｃ４のアルケニレン基であり；
Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）か、  前記Ｒ１及びＲ２が互いに結合して核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル環、核原子数５ないし１４個のヘテロアリール環、または核原子数５ないし１４個の非芳香族縮合ヘテロ多環を形成してもよく；
Ｒ３は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり；
Ｒ４は−Ｌ２−Ｒ７であり；
Ｌ２は直接結合、Ｃ６〜Ｃ１０のアリーレン基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ５及びＲ６は互いに結合して核原子数５ないし１４個の非芳香族縮合ヘテロ多環を形成してもよく；
Ｒ７はＣ１〜Ｃ６のアルキル基、核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基、核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基、Ｃ５〜Ｃ１４の非芳香族縮合多環基、核原子数５ないし１４個の非芳香族縮合ヘテロ多環基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｌ３）−（Ｒ１２）からなる群から選択され；
Ｒ８はＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルコキシ基、核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル基、核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基及び核原子数５ないし１４個の非芳香族縮合ヘテロ多環基からなる群から選択され；
Ｒ９は核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３であり；
Ｌ３は直接結合かＣ１〜Ｃ４のアルキレン基であり；
Ｒ１２はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
Ｒ１３は−（Ｌ４）−（Ｒ１４）であり；
Ｌ４は直接結合か核原子数５ないし１４個のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ１４はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
ｍ及びｎは各々独立して０ないし４の整数であり；
前記Ｒ１及びＲ２が互いに結合して形成されるヘテロシクロアルキル環、ヘテロアリール環及び非芳香族縮合ヘテロ多環は各々独立して−（Ｌ５）−（Ｌ６）−（Ｒ１５）及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり；
Ｌ５は直接結合かＣ１〜Ｃ４のアルキレン基であり；
Ｌ６は直接結合か核原子数５ないし１４個のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ１５はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
Ｒ１６はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
前記Ｒ５及びＲ６が互いに結合して形成される非芳香族縮合ヘテロ多環は１種以上のＣ１〜Ｃ６のアルキル基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり；
前記Ｒ７のアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、非芳香族縮合多環基及び非芳香族縮合ヘテロ多環基は各々独立してハロゲン、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基及び核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり；
前記Ｒ１４のアリール基及びヘテロアリール基は各々独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり；
前記Ｒ１５及びＲ１６のアリール基及びヘテロアリール基は各々独立してＣ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ１〜Ｃ６のハロアルキル基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なる。
【請求項２】
前記化合物は下記化学式２で表示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2019512503.tif 000062
前記化学式２で、
ｐは０ないし３の整数であり；
Ｌ６は直接結合、オキソ基、またはスルホニル基であり；
Ｒ１７は核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル基、核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１８または−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ２０）であり；
Ｒ１８は水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
Ｒ１９及びＲ２０は各々独立して水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり；
ｑ及びｒは各々独立して０ないし２の整数であり；
前記Ｒ１７のヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基と、Ｒ１８のアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロアリール基は各々独立的にハロゲン、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基及び核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され；
Ｘ１、Ｘ２及びＬ１各々は請求項１で定義されたとおりである。
【請求項３】
前記Ｒ１７は下記化学式３で表示される置換基である、請求項２に記載の化合物：
【化３】
2019512503.tif 000063
前記化学式３で、
＊は結合がなされる部分を意味し；
Ｙ１はＯまたはＳであり；
Ｙ２はＮまたはＣ（Ｒ２１）であり；
Ｚ１ないしＺ４は各々独立してＮまたはＣ（Ｒ２２）であり；
Ｒ２１は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり；
Ｒ２２が複数個である場合これらは互いに同一か異なり、前記Ｒ２２は水素、ハロゲン、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基及び核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基からなる群から選択されるか、前記Ｒ２２が複数個である場合隣り合って存在するＲ２２が互いに結合して縮合環を形成し得る。
【請求項４】
前記Ｒ１７は下記化学式ａ１ないしａ８のうちいずれか一つで表示される、請求項３に記載の化合物：
【化４】
2019512503.tif 000064
前記化学式ａ１ないしａ８で、
＊は結合がなされる部分を意味し；
ｏは０ないし２の整数であり；
Ｒ２３はハロゲン、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基及び核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基からなる群から選択されてもよく、前記Ｒ２３が複数個である場合これらは互いに同一か異なり得る。
【請求項５】
前記Ｒ１７は下記化学式４で表示される置換基である、請求項２に記載の化合物：
【化５】
2019512503.tif 000065
前記化学式４で、
＊は結合がなされる部分を意味し；
Ｙ３はＯまたはＳであり；
Ｒ２４は水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基またはＣ６〜Ｃ１４のアリール基であり得る。
【請求項６】
前記化合物は下記化学式５で表示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項２に記載の化合物：
【化６】
2019512503.tif 000066
前記化学式５で、
Ｘ１及びＸ２は各々独立してＮまたはＣ（Ｒ３）であり、
Ｒ３は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり；
ｐ、Ｌ６及びＲ１７各々は請求項２で定義されたとおりである。
【請求項７】
前記Ｒ１及びＲ２が互いに結合して核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル環または核原子数５ないし１４個の非芳香族縮合ヘテロ多環を形成し、前記Ｒ１及びＲ２が互いに結合して形成されるヘテロシクロアルキル環及び非芳香族縮合ヘテロ多環は各々独立して−（Ｌ５）−（Ｌ６）−（Ｒ１５）または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６で置換されるか非置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は下記化学式６で表示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2019512503.tif 000067
前記化学式６で、
Ｘ１、Ｘ２、Ｌ５、Ｌ６及びＲ１５各々は請求項１で定義されたとおりである。
【請求項９】
前記化合物は下記化学式７で表示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化８】
2019512503.tif 000068
前記化学式７で、
Ｘ１、Ｘ２、Ｌ５、Ｌ６及びＲ１５各々は請求項１で定義されたとおりである。
【請求項１０】
前記化合物は下記化学式８で表示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化９】
2019512503.tif 000069
前記化学式８で、
Ｘ１、Ｘ２及びＲ１６各々は請求項１で定義されたとおりである。
【請求項１１】
前記Ｒ１は水素であり、前記Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｒ１は水素であり、前記Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４であり、前記ｍは０ないし４の整数であり、前記Ｒ４は−Ｌ２−Ｒ７であり、前記Ｌ２は直接結合であり、前記Ｒ７はＣ５〜Ｃ１４の非芳香族縮合多環基または核原子数５ないし１４個の非芳香族縮合ヘテロ多環基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は下記化学式９で表示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１０】
2019512503.tif 000070
前記化学式９で、
ｓ及びｔは各々独立して０ないし４の整数であり；
Ｘ１及びＸ２各々は請求項１で定義されたとおりである。
【請求項１４】
前記Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｒ１は水素であり、前記Ｒ２は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、前記Ｒ５及びＲ６は互いに結合して核原子数５ないし１０個の非芳香族縮合ヘテロ多環を形成し、前記Ｒ５及びＲ６が互いに結合して形成される非芳香族縮合ヘテロ多環は１種以上のＣ１〜Ｃ６のアルキル基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なる、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は下記化学式１０で表示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１１】
2019512503.tif 000071
前記化学式１０で、
Ｙ４はＮ（Ｒ２７）、ＯまたはＳであり；
Ｒ２５及びＲ２７は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基またはＣ６〜Ｃ１４のアリール基であり；
ｕは０ないし２の整数であり；
Ｒ２６はＣ１〜Ｃ６のアルキル基またはＣ６〜Ｃ１４のアリール基であり、前記Ｒ２６が複数個である場合これらは互いに同一か異なってもよく；
Ｘ１及びＸ２各々は請求項１で定義されたとおりである。
【請求項１７】
前記化合物は下記化学式１１で表示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１２】
2019512503.tif 000072
前記化学式１１で、
ｖは０ないし４の整数であり；
Ｌ７は直接結合か核原子数５ないし１４個のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ２８はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
前記Ｒ２８のアリール基及びヘテロアリール基は各々独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり、
Ｘ１、Ｘ２及びＬ１各々は請求項１で定義されたとおりである。
【請求項１８】
前記化合物は下記化学式１２で表示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項１７に記載の化合物：
【化１３】
2019512503.tif 000073
前記化学式１２で、
ｖ、Ｌ７及びＲ２８各々は請求項１７で定義されたとおりである。
【請求項１９】
前記化合物は下記化学式１３で表示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項１７に記載の化合物：
【化１４】
2019512503.tif 000074
前記化学式１３で、
ｖ及びＲ２８各々は請求項１７で定義されたとおりである。
【請求項２０】
前記化合物は下記化学式１４で表示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１５】
2019512503.tif 000075
前記化学式１４で、
Ｒ２９はＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり、
Ｘ１及びＸ２各々は請求項１で定義されたとおりである。
【請求項２１】
前記化合物は下記化学式１５で表示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１６】
2019512503.tif 000076
前記化学式１５で、
Ｌ８は核原子数５ないし１４個のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ３０はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
前記Ｒ３０のアリール基及びヘテロアリール基は各々独立してＣ１〜Ｃ６のアルキル基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり；
Ｘ１、Ｘ２及びＬ１各々は請求項１で定義されたとおりである。
【請求項２２】
前記Ｌ８は下記化学式１６で表示されるリンカーである、請求項２１に記載の化合物：
【化１７】
2019512503.tif 000077
前記化学式１６で、
＊は結合がなされる部分を意味し；
Ｙ５はＯまたはＳであり；
Ｚ５はＮまたはＣ（Ｒ３１）であり；
Ｒ３１は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基である。
【請求項２３】
前記化合物は下記化学式１７で表示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１８】
2019512503.tif 000078
前記化学式１７で、
Ｙ５はＯまたはＳであり；
Ｚ５はＮまたはＣ（Ｒ３２）であり；
ｗは０ないし３の整数であり；
Ｒ３１はＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり、前記Ｒ３１が複数個である場合これらは互いに同一か異なり；
Ｒ３２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基である。
【請求項２４】
前記化合物は下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
１）Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ；
２）Ｎ−（４−（６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（６−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
３）Ｎ−（４−（６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ベンズアミド（Ｎ−（４−（６−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）；
４）Ｎ−（４−（５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（５−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
５）Ｎ−（４−（５−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（５−ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
６）Ｎ−（４−（６−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（６−ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
７）Ｎ−（４−（５−イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（５−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
８）Ｎ−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ）ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
９）Ｎ−（４−（５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（５−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１０）Ｎ−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（６−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１１）Ｎ−（４−（６−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（６−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１２）Ｎ−（４−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（５−ｐｈｅｎｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１３）Ｎ−（４−（ナフト［２，３−ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｎａｐｈｔｈｏ［２，３−ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１４）Ｎ−（４−（オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｏｘａｚｏｌｏ［５，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１５）Ｎ−（４−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｏｘａｚｏｌｏ［４，５−ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１６）Ｎ−（４−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｏｘａｚｏｌｏ［４，５−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１７）Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１８）Ｎ−（４−（５−イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（５−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１９）４−（ニコチンアミド）安息香酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ４−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）；
２０）４−（ニコチンアミド）安息香酸イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ４−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）；
２０）シクロヘキシル４−（ニコチンアミド）安息香酸シクロヘキシル（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ  ４−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）；
２１）Ｎ−（４−（ベンゾフラン−２−カルボニル）フェニル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２２）Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２３）Ｎ−（４−（モルフォリノスルホニル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２４）Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾール［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）フェニル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］［１，３，４］ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２５）Ｎ−（４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）フェニル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌ−［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］［１，３，４］ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２６）Ｎ−（４−（３−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）フェニル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（３−ｅｔｈｙｌ−［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］［１，３，４］ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２７）Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］［１，３，４］ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２８）Ｎ−（４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌ−［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］［１，３，４］ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２９）Ｎ−（４−（３−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（３−ｅｔｈｙｌ−［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］［１，３，４］ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
３０）Ｎ−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
３１）Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
３２）Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（２−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
３３）Ｎ−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
３４）Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（ニコチンアミドメチル）ベンジル）エタンアミニウム（Ｎ−ｅｔｈｙｌ−Ｎ−（４−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｅｔｈａｎａｍｉｎｉｕｍ）；
３５）（Ｅ）−Ｎ−（３−（インドリン−１−イル）プロピル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（（Ｅ）−Ｎ−（３−（ｉｎｄｏｌｉｎ−１−ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）−３−（ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）；
３６）（２Ｅ，Ｎ’Ｚ）−Ｎ’−（３−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−３−（ピリジン−３−イル）アクリロヒドラジド（（２Ｅ，Ｎ’Ｚ）−Ｎ’−（３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ−２（３Ｈ）−ｙｌｉｄｅｎｅ）−３−（ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ａｃｒｙｌｏｈｙｄｒａｚｉｄｅ）；
３７）（Ｅ）−１−（４−（（２−（フラン−２−イル）チアゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−１−（４−（（２−（ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）−３−（ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）；
３８）（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ピリジン−３−イル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）イソニコチンアミド（（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ａｃｒｙｌｏｙｌ）−１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−７−ｙｌ）ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
３９）（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（５−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（５−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−７−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒａｚｏｌｏ［１，５−ａ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−３−（ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）；
４０）Ｎ−（２−（ニコチンアミド）エチル）−３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド（Ｎ−（２−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）−３−（ｐ−ｔｏｌｙｌ）−１，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）；
４１）３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（ニコチンアミド）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド（３−（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（２−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）−１，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）；
４２）Ｎ−（２−（ニコチンアミド）エチル）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド（Ｎ−（２−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）−３−（ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−１，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）；
４３）３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（ニコチンアミド）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（２−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）−１，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）；
４４）Ｎ−（２−（ニコチンアミド）エチル）キノリン−７−カルボキサミド（Ｎ−（２−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−７−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）；
４５）Ｎ−（２−（ニコチンアミド）エチル）イソキノリン−３−カルボキサミド（Ｎ−（２−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）；
４６）Ｎ−（２−（ニコチンアミド）エチル）キノリン−３−カルボキサミド（Ｎ−（２−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）；
４７）Ｎ−メチルイソニコチンアミド（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
４８）Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（Ｎ，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚａｍｉｄｅ）；
４９）Ｎ−（２−（３，４−ジメチルフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ニコチンアミド（Ｎ−（２−（３，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
５０）Ｎ−（２−（ニコチンアミド）エチル）キノリン−２−カルボキサミド（Ｎ−（２−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）；及び
５１）Ｎ−（２−（ニコチンアミド）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド（Ｎ−（２−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）。
【請求項２５】
下記化学式１８で表示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物：
【化１９】
2019512503.tif 000079
【請求項２６】
請求項１ないし請求項２４のいずれか一項の化合物を有効成分として含む、ＮａｍＰＴ関連疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項２７】
前記ＮａｍＰＴ関連疾患は癌、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペス、炎症性障害、過敏性腸症侯群、炎症性腸疾患、リュウマチ関節炎、喘息、慢性閉鎖性肺疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病、脳血管障害、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糸球体腎炎及び代謝症侯群からなる群から選択された１種以上の、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記薬学的組成物は下記化学式２３で表示される化合物を追加で含む、請求項２６に記載の薬学的組成物：
【化２０】
2019512503.tif 000080
前記化学式２３で、
Ｙ６は水素またはハロゲンであり；
Ｙ７は水素または水酸化基（−ＯＨ）である。
【請求項２９】
投与が必要な対象体に請求項１ないし請求項２４のいずれか一項の化合物を薬学的に有効な量で投与する段階を含むＮａｍＰＴ関連疾患の予防または治療方法。
【請求項３０】
ＮａｍＰＴ関連疾患を予防または治療するための請求項１ないし請求項２４のいずれか一項の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＮａｍＰＴ）抑制用新規化合物とこれを含む組成物及びこの多様な用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＡＤ＋（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）は多数の生理学的に必須なプロセスで重要な役割をする補酵素である［参照：Ｚｉｅｇｋｅｌ，Ｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６７，１５５０−１５６４，２０００］。ＮＡＤはＤＮＡ修復におけるその他のポリＡＤＰ−リボシル化中で免疫系及びＧ−蛋白質−カップリングされた受容体シグナリングの両方におけるモノ−ＡＤＰ−リボシル化を含む数個のシグナリング経路に必須であり、ＮＡＤはまたサーチュイン（Ｓｉｒｔｕｉｎ）のデアセチラーゼ活性に必須である［参照：Ｇａｒｔｅｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０，１３０−１３８，２００８］。
【０００３】
ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＮａｍＰＴ）はニコチンアミドのホスホリボシル化を触媒する酵素であり、ＮＡＤを回復させる２個の経路のうち一つで速度−制限酵素である。
【０００４】
ＮａｍＰＴ抑制剤が抗癌剤として効能を有するという証拠が増加している。癌細胞はＮＡＤのより高い基底転換（ｂａｓａｌ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ）を有し、また正常細胞と比較してより多くのエネルギーを要求する。加えて、増加されたＮａｍＰＴ発現は結腸直腸癌［参照：Ｖａｎ  Ｂｅｉｊｎｕｍ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ１０１，１１８−１２７，２００２］で報告され、ＮａｍＰＴは血管形成に関連するとの報告もある［参照：Ｋｉｍ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３５７，１５０−１５６，２００７］。ＮａｍＰＴの小分子抑制剤は細胞内ＮＡＤ＋水準の枯渇を引き起こし、究極的に腫瘍細胞死を誘導しする［参照：Ｈａｎｓｅｎ，ＣＭ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０，４２１１１−４２２０，２０００］。それだけでなく、異種移植モデルで腫瘍成長を抑制するものとして開示されている［参照：Ｏｌｅｓｅ，Ｕ．Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．９，１６０９−１６１７，２０１０］。
【０００５】
ＮａｍＰＴ抑制剤はまた炎症性及び代謝障害で治療剤として潜在力を有する［参照：Ｇａｌｌｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７０，８−１１，２０１０］。例えば、ＮａｍＰＴはＴ及びＢリンパ球で優れた酵素である。ＮａｍＰＴの選択的抑制時、リンパ球ではＮＡＤ＋を減少させて自己免疫疾患の発生を抑制することができるが、他のＮＡＤ＋合成経路を有する細胞タイプはそうではない。小分子ＮａｍＰＴ抑制剤（ＦＫ８６６）は活性化されたＴ細胞の増殖を抑制し、アポトーシスを誘導することが報告され、関節炎動物モデル（コラーゲン−誘導関節炎）で効果的だった［参照：Ｂｕｓｓｏ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ３，ｅ２２６７，２００８］。ＮａｍＰＴ活性はヒト血管内皮細胞でＮＦ−ｋＢ転写活性を増加させ、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９活性を引き起こし、これは肥満及び２型糖尿病の炎症媒介された合併症の予防でＮａｍＰＴ抑制剤の役割を提示する［参照：Ａｄｙａ，Ｒ．ｅｔ．Ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，３１，７５８−７６０，２００８］。
【０００６】
前記ＮａｍＰＴ抑制剤のうちの一つである、（Ｅ）−Ｎ−［４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）ブチル］−３−（ピリジン−３−イル）−アクリルアミド（またＡＰＯ８６６，ＦＫ８６６，ＷＫ１７５またはＷＫ２２．１７５として公知となっており、下記に‘ＦＫ８６６’［国際的非−商品名］として指称される）は特に抗癌剤としても知られている。ＦＫ８６６は脱調節されたアポトーシスに関連した疾患、例えば癌の治療に使用され得る。先行技術で、ＦＫ８６６は任意のＤＮＡ損傷効果なくニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（またＮＡＤとして公知となり、下記に指称される）生合成を阻害し、アポトーシス性細胞死滅を誘導するものとして立証された。
【０００７】
加えて、ＦＫ８６６は細胞エネルギー代謝に対して主な効果を付与しないが、ＨｅｐＧ２細胞でアポトーシスを誘導する（Ｈａｓｍａｎｎ  Ｍ，Ｓｃｈｅｍａｉｎｄａ  Ｉ．ＦＫ８６６，ａ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｎｏｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ２００３；６３：７４３６−７４４２．［ＰｕｂＭｅｄ：１４６１２５４３］）。即刻的細胞毒性を引き起こす代わりに、ＮａｍＰＴを抑制して細胞のＮＡＤを枯渇させることは、ＦＫ８６６がＮＡＤを合成するためにニコチンアミドに依存する癌細胞に対する有効な作用薬であり得ることを提案する。ＮａｍＰＴ−ＦＫ８６６複合体の結晶構造は化合物がＮａｍＰＴのニコチンアミド−結合部位に結合してその活性を抑制することを示す。ＦＫ８６６はマウス新細胞癌腫モデルで試験され、抗腫瘍、抗転移及び抗血管新生活性を示すものとして証明された（Ｄｒｅｖｓ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｐｏｔｅｎｃｙ  ｏｆ  ＦＫ８６６／Ｋ２２．１７５，ａ  ｎｅｗ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ＮＡＤ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｉｎ  ｍｕｒｉｎｅ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００３；２３：４８５３−４８５８．［ＰｕｂＭｅｄ：１４９８１９３５］）。
【０００８】
ＮａｍＰＴを抑制する薬物は前記のように炎症性疾患または癌以外にも多数の用途が存在し得る。ＮａｍＰＴ発現の不全はＴ及びＢリンパ球の両方の発生に強く影響を及ぼすことがある。また、ＮａｍＰＴは高いグルコース水準、酸化ストレス及び老化と関連して内皮細胞（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ）に影響を及ぼすことがあり、さらには、ＮａｍＰＴは増殖過程にあるヒト内皮細胞を老化及び高いグルコースの酸化ストレスから耐えることができるようにし、複製寿命（ｒｅｐｌｉｃａｔｉｖｅ  ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ）及び血管新生活性が可能になるように過量のグルコースを生産的に使用することができることも知られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の一目的はニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮａｍＰＴ）を抑制することができる新規化合物を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的はＮａｍＰＴを抑制することができる新規化合物を含む、ＮａｍＰＴ関連疾患を予防、改善または治療することができる組成物を提供することである。
【００１１】
本発明のまた他の目的はＮａｍＰＴを抑制することができる新規化合物を使用してＮａｍＰＴ関連疾患を予防、改善または治療する方法を提供することである。
【００１２】
しかし、本発明が達成しようとする技術的課題は以上で言及した課題に制限されず、言及されなかったまた他の課題は下の記載から当業界で通常の知識を有する者に明確に理解され得る。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の発明者らはニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、以下、‘ＮａｍＰＴ’とする。）の活性を抑制することができる新規化合物を発見して本発明に至った。
【００１４】
本発明の一具現例によれば、下記化学式１で表示される化合物、この薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物を提供する：
【化１】
2019512503.tif 000003
前記化学式１で、
Ｘ１及びＸ２は各々独立してＮまたはＣ（Ｒ３）であり；
Ｌ１は直接結合かＣ２〜Ｃ４のアルケニレン基であり；
Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）か、前記Ｒ１及びＲ２が互いに結合して核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル環、核原子数５ないし１４個のヘテロアリール環、または核原子数５ないし１４個の非芳香族縮合ヘテロ多環を形成してもよく；
Ｒ３は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり；
Ｒ４は−Ｌ２−Ｒ７であり；
Ｌ２は直接結合、Ｃ６〜Ｃ１０のアリーレン基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ５及びＲ６は互いに結合して核原子数５ないし１４個の非芳香族縮合ヘテロ多環を形成してもよく；
Ｒ７はＣ１〜Ｃ６のアルキル基、核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基、核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基、Ｃ５〜Ｃ１４の非芳香族縮合多環基、核原子数５ないし１４個の非芳香族縮合ヘテロ多環基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｌ３）−（Ｒ１２）からなる群から選択され；
Ｒ８はＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルコキシ基、核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル基、核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基及び核原子数５ないし１４個の非芳香族縮合ヘテロ多環基からなる群から選択され；
Ｒ９は核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３であり；
Ｌ３は直接結合かＣ１〜Ｃ４のアルキレン基であり；
Ｒ１２はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
Ｒ１３は−（Ｌ４）−（Ｒ１４）であり；
Ｌ４は直接結合か核原子数５ないし１４個のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ１４はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
ｍ及びｎは各々独立して０ないし４の整数であり；
前記Ｒ１及びＲ２が互いに結合して形成されるヘテロシクロアルキル環、ヘテロアリール環及び非芳香族縮合ヘテロ多環は各々独立して（Ｌ５）−（Ｌ６）−（Ｒ１５）及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり；
Ｌ５は直接結合かＣ１〜Ｃ４のアルキレン基であり；
Ｌ６は直接結合か核原子数５ないし１４個のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ１５はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
Ｒ１６はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
前記Ｒ５及びＲ６が互いに結合して形成される非芳香族縮合ヘテロ多環は１種以上のＣ１〜Ｃ６のアルキル基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり；
前記Ｒ７のアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、非芳香族縮合多環基及び非芳香族縮合ヘテロ多環基は各々独立してハロゲン、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基及び核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり；
前記Ｒ１４のアリール基及びヘテロアリール基は各々独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり；
前記Ｒ１５及びＲ１６のアリール基及びヘテロアリール基は各々独立してＣ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ１〜Ｃ６のハロアルキル基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なる。
【００１５】
本発明の他の具現例として、前記の化合物を治療的有効量含む薬学的組成物及び薬学的製剤を提供する。
【００１６】
本明細書に使用される用語‘ハロゲン’は他の言及がなければ、フルオロ、塩素、ブロモまたはヨードを意味する。
【００１７】
本明細書に使用される用語‘Ｃ１〜Ｃ６のアルキル’は他の言及がなければ、炭素数１ないし６個の直鎖型または分枝型の炭化水素残基を意味する。この例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを挙げることができるが、これらに制限されるものではない。
【００１８】
本明細書に使用される用語‘Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ’は他の言及がなければ、酸素と連結された炭素数１ないし６個の直鎖型または分枝型の炭化水素残基を意味する。この例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシなどを挙げることができるが、これらに制限されるものではない。
【００１９】
本明細書に使用される用語‘Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルコキシ’は他の言及がなければ、酸素と連結された炭素数３ないし６個の環式炭化水素残基を意味する。この例としてはシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ及びシクロヘブトキシなどを挙げることができるが、これらに制限されるものではない。
本明細書に使用される用語‘Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル’は他の言及がなければ、炭素数３ないし７個の環式炭化水素残基を意味する。この例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどを挙げることができるが、これらに制限されるものではない。
【００２０】
本明細書に使用される用語‘核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル’は他の言及がなければ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２のうちから任意で選択された１ないし３個を含む５ないし７員の環式残基を意味する。この例としてはテトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、オキセパン−４−イル、オキセパン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、アゼパン−１−イル、アゼパン−３−イル及びアゼパン−４イルなどを挙げることができるが、これらに制限されるものではない。
【００２１】
本明細書で使用される用語‘Ｃ６〜Ｃ１４のアリール’は他の言及がなければ、融合または非−融合された一つ以上の芳香族環を有する、炭素数６ないし１４個のモノ−またはポリ−サイクリックカルボサイクリック環システムを指称し、アリールの例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル及びアントラセニルなどを挙げることができるが、これらに制限されるものではない。
【００２２】
本明細書に使用される用語‘核原子数５ないし１４個のヘテロアリール’は他の言及がなければＯ、Ｎ及びＳのうちから選択された１個以上、例えば１個ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のモノサイクリックまたはバイサイクリック以上の芳香族グループを意味する。モノサイクリックヘテロアリールの例としてはチアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ナフトオキサゾリル及びこれと類似するグループを挙げることができるが、これらに制限されるものではない。バイサイクリックヘテロアリールの例としてはインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、プロピリジニル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル及びこれと類似するグループを有するものを挙げることができるが、これらに制限されるものではない。
【００２３】
本明細書で用語‘Ｃ５〜Ｃ１４の非−芳香族（ｎｏｎ−ａｒｏｍｉｃ）縮合多環’は２以上の環が互いに縮合されていて、環形成原子として炭素数６ないし１４個の炭素のみを含み、分子全体が非−芳香族性（ｎｏｎ−ａｒｏｍａｃｉｔｙ）を有するグループを意味する。この例としてはフルオレニルなどを挙げることができるが、これらに制限されるものではない。
本発明で用語‘核原子数５ないし１４個の非−芳香族（ｎｏｎ−ａｒｏｍａｔｉｃ）縮合ヘテロ多環’は２以上の環が互いに縮合されていて、環形成原子として炭素以外にＮ、Ｏ及びＳのうちから選択された１個以上、例えば１個ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員の分子全体が非芳香族性（ｎｏｎ−ａｒｏｍａｃｉｔｙ）を有するグループを意味する。前記非芳香族縮合ヘテロ多環の例としては、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、３，３ａ−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル及び２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドリルなどを挙げることができるが、これらに制限されるものではない。
【００２４】
本明細書で用語‘Ｃ２〜Ｃ４のアルケニレン基’は少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む炭化水素鎖から誘導される２価の残基であり、前記アルケニレン基は例えば、炭素数２個ないし４個のアルキレン基であり得る。前記アルキレン基は一つ以上の重合性官能基または他の置換基で置換されてもよく、前記炭化水素鎖は鎖内に窒素（Ｎ）または酸素（Ｏ）のようなヘテロ原子が含まれ得る。この例としては、エチレニル、プロピレニル及びブチレニルなどを挙げることができるが、これらに制限されるものではない。
【００２５】
本明細書で用語‘縮合環’は縮合脂肪族環、縮合芳香族環、縮合ヘテロ脂肪族環、縮合ヘテロ芳香族環またはこれらの組み合わされた形態を意味する。
【発明の効果】
【００２６】
本発明で提供する化学式１で表示される化合物はニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＮａｍＰＴ）抑制効果が優れ、前記ＮａｍＰＴに関連した多様な疾患を予防、改善または治療することができ、さらに前記疾患中でも特に癌の予防、改善または治療剤として有用に使用されることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は本発明の一実施例によって合成例１で製造されたＮ−（４−（６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ａ４２７６）のＮＭＲスペクトラム結果を示したものである。
【図２】図２は本発明の一実施例によって合成例２で製造されたＮ−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ａ４２６６）のＮＭＲスペクトラム結果を示したものである。
【図３】図３は本発明の一実施例によって合成例３で製造されたＮ−（４−（６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ａ４２６５）のＮＭＲスペクトラム結果を示したものである。
【図４】図４は本発明の一実施例によって合成例４で製造されたＮ−（４−（オキサゾロ［４、５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｂ１４７１）ＮＭＲスペクトラム結果を示したものである。
【図５】図５は本発明の一実施例によって合成例３３で製造されたＮ−エチル−Ｎ−（４−（ニコチンアミドメチル）ベンジル）エタンアミニウム（Ｄｒｕｇ３）のＮＭＲスペクトラム結果を示したものである。
【図６】図６は評価例１でＮａｍＰＴに対して本発明の一実施例によって前記合成例１で製造された化合物（Ａ４２７６）を多様な濃度で処理した時の処理時間による吸光度の変化を測定した結果を示したものである。
【図７】図７は評価例１でＮａｍＰＴに対して本発明の一実施例によって前記合成例２で製造された化合物（Ａ４２６６）を多様な濃度で処理した時の処理時間による吸光度の変化を測定した結果を示したものである。
【図８】図８は評価例１でＮａｍＰＴに対して本発明の一実施例によって前記合成例３で製造された化合物（Ａ４２６５）を多様な濃度で処理した時の処理時間による吸光度の変化を測定した結果を示したものである。
【図９】図９は評価例１でＮａｍＰＴに対して本発明の一実施例によって前記合成例４で製造された化合物（Ｂ１４７１）を多様な濃度で処理した時の処理時間による吸光度の変化を測定した結果を示したものである。
【図１０】図１０は評価例１でＮａｍＰＴに対して本発明の一実施例によって前記比較例１で準備された化合物（ＦＫ８６６）を多様な濃度で処理した時の処理時間による吸光度の変化を測定した結果を示したものである。
【図１１】図１１は評価例１で前記図６の結果によってＡ４２７６化合物処理濃度によるＶｍａｘ／ｍｉｎの変化を測定した結果をグラフで示したものである。
【図１２】図１２は評価例１で前記図７の結果によってＡ４２６６化合物処理濃度によるＶｍａｘ／ｍｉｎの変化を測定した結果をグラフで示したものである。
【図１３】図１３は評価例１で前記図８の結果によってＡ４２６５化合物処理濃度によるＶｍａｘ／ｍｉｎの変化を測定した結果をグラフで示したものである。
【図１４】図１４は評価例１で前記図９の結果によってＢ１４７１化合物処理濃度によるＶｍａｘ／ｍｉｎの変化を測定した結果をグラフで示したものである。
【図１５】図１５は評価例１で前記図１０の結果によってＦＫ８６６化合物処理濃度によるＶｍａｘ／ｍｉｎの変化を測定した結果をグラフで示したものである。
【図１６】図１６は評価例２で多様な癌細胞株に対して本発明の一実施例によって合成例１で製造された化合物（Ａ４２７６）を多様な濃度で処理した後、濃度別に癌細胞株の生存率の変化を測定した結果を示したものである。
【図１７】図１７は評価例２で多様な癌細胞株に対して本発明の一実施例によって合成例２で製造された化合物（Ａ４２６６）を多様な濃度で処理した後、濃度別に癌細胞株の生存率の変化を測定した結果を示したものである。
【図１８】図１８は評価例２で多様な癌細胞株に対して本発明の一実施例によって合成例３で製造された化合物（Ａ４２６５）を多様な濃度で処理した後、濃度別に癌細胞株の生存率の変化を測定した結果を示したものである。
【図１９】図１９は評価例２で多様な癌細胞株に対して本発明の一実施例によって合成例４で製造された化合物（Ｂ１４７１）を多様な濃度で処理した後、濃度別に癌細胞株の生存率の変化を測定した結果を示したものである。
【図２０】図２０は評価例４で癌細胞株であるＨ３２２細胞株に対して本発明の一実施例によって合成例４で製造された化合物（Ｂ１４７１）を２．５μＭで処理した後細胞内ＮＡＤ、ＡＴＰ及び総蛋白質の含量変化を測定してその結果を示したものである。
【図２１】図２１は評価例５で正常細胞株である初代心筋細胞（ｐｒｉｍａｒｙ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ）、網膜色素上皮細胞（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ｃｅｌｌ，ＲＰＥ）及び肝細胞を培養した後得た細胞溶解物（ｌｙｓａｔｅ）を利用したウェスタンブロットを通じてＮＡＰＲＴ及びＮａｍＰＴの発現水準を分析した結果を示したものである。
【図２２】図２２は評価例５で初代心筋細胞（ｐｒｉｍａｒｙ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ）に対して本発明の一実施例によって合成例１及び３で各々製造された化合物（Ａ４２７６、Ａ４２６５）と比較例１の化合物（ＦＫ８６６）の処理濃度による細胞生存率の変化を測定した結果を示したものである。
【図２３】図２３は評価例５で網膜色素上皮細胞（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ｃｅｌｌ，ＲＰＥ）に対して本発明の一実施例によって合成例１及び３で各々製造された化合物（Ａ４２７６、Ａ４２６５）と比較例１の化合物（ＦＫ８６６）の処理濃度による細胞生存率の変化を測定した結果を示したものである。
【図２４】図２４は評価例５で肝細胞（ＴＨＬＥ−２）に対して本発明の一実施例によって合成例１及び３で各々製造された化合物（Ａ４２７６、Ａ４２６５）と比較例１の化合物（ＦＫ８６６）の処理濃度による細胞生存率の変化を測定した結果を示したものである。
【図２５】図２５は評価例６で肝細胞（ＴＨＬＥ−２）に対して本発明の一実施例によって合成例４、８及び１３で各々製造された化合物（Ｂ１４７１、Ｂ１４６８、Ｂ１４７７）と比較例１及び２の化合物（ＦＫ８６６、ＧＮＥ６１７）の処理濃度による細胞生存率の変化を測定した結果を示したものである。
【図２６】図２６は評価例６で肝細胞（ＴＨＬＥ−３）に対して本発明の一実施例によって合成例４、８及び１３で各々製造された化合物（Ｂ１４７１、Ｂ１４６８、Ｂ１４７７）と比較例１及び２の化合物（ＦＫ８６６、ＧＮＥ６１７）の処理濃度による細胞生存率の変化を測定した結果を示したものである。
【発明の実施するための形態】
【００２８】
［発明の実施のための最善の形態］
本発明の一具現例によれば、下記化学式１で表示される化合物、この薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物を提供する。
【化２】
2019512503.tif 000004
前記化学式１で、
Ｘ１及びＸ２は各々独立してＮまたはＣ（Ｒ３）であり；
Ｌ１は直接結合かＣ２〜Ｃ４のアルケニレン基であり；
Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）か、  前記Ｒ１及びＲ２が互いに結合して核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル環、核原子数５ないし１４個のヘテロアリール環、または核原子数５ないし１４個の非芳香族縮合ヘテロ多環を形成してもよく；
Ｒ３は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり；
Ｒ４は−Ｌ２−Ｒ７であり；
Ｌ２は直接結合、Ｃ６〜Ｃ１０のアリーレン基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ５及びＲ６は互いに結合して核原子数５ないし１４個の非芳香族縮合ヘテロ多環を形成してもよく；
Ｒ７はＣ１〜Ｃ６のアルキル基、核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基、核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基、Ｃ５〜Ｃ１４の非芳香族縮合多環基、核原子数５ないし１４個の非芳香族縮合ヘテロ多環基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｌ３）−（Ｒ１２）からなる群から選択され；
Ｒ８はＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルコキシ基、核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル基、核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基及び核原子数５ないし１４個の非芳香族縮合ヘテロ多環基からなる群から選択され；
Ｒ９は核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３であり；
Ｌ３は直接結合かＣ１〜Ｃ４のアルキレン基であり；
Ｒ１２はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
Ｒ１３は−（Ｌ４）−（Ｒ１４）であり；
Ｌ４は直接結合か核原子数５ないし１４個のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ１４はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
ｍ及びｎは各々独立して０ないし４の整数であり；
前記Ｒ１及びＲ２が互いに結合して形成されるヘテロシクロアルキル環、ヘテロアリール環及び非芳香族縮合ヘテロ多環は各々独立して（Ｌ５）−（Ｌ６）−（Ｒ１５）及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり；
Ｌ５は直接結合かＣ１〜Ｃ４のアルキレン基であり；
Ｌ６は直接結合か核原子数５ないし１４個のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ１５はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
Ｒ１６はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
前記Ｒ５及びＲ６が互いに結合して形成される非芳香族縮合ヘテロ多環は１種以上のＣ１〜Ｃ６のアルキル基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり；
前記Ｒ７のアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、非芳香族縮合多環基及び非芳香族縮合ヘテロ多環基は各々独立してハロゲン、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基及び核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり；
前記Ｒ１４のアリール基及びヘテロアリール基は各々独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり；
前記Ｒ１５及びＲ１６のアリール基及びヘテロアリール基は各々独立してＣ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ１〜Ｃ６のハロアルキル基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なる。
【００２９】
［発明の実施のための形態］
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明はニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）（以下、‘ＮａｍＰＴ’とする。）に対して特異的抑制活性を有する新規の化合物、この薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物と、これらを含んでＮａｍＰＴ関連の多様な疾患を予防または治療する薬学的組成物に関する。
【００３０】
具体的に本発明の一具現例によれば、下記化学式１で表示される化合物、この薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物を提供する。
【化３】
2019512503.tif 000005
前記化学式１で、
Ｘ１及びＸ２は各々独立してＮまたはＣ（Ｒ３）であり；
Ｌ１は直接結合かＣ２〜Ｃ４のアルケニレン基であり；
Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）か、  前記Ｒ１及びＲ２が互いに結合して核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル環、核原子数５ないし１４個のヘテロアリール環、または核原子数５ないし１４個の非芳香族縮合ヘテロ多環を形成してもよく；
Ｒ３は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり；
Ｒ４は−Ｌ２−Ｒ７であり；
Ｌ２は直接結合、Ｃ６〜Ｃ１０のアリーレン基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ５及びＲ６は互いに結合して核原子数５ないし１４個の非芳香族縮合ヘテロ多環を形成してもよく；
Ｒ７はＣ１〜Ｃ６のアルキル基、核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基、核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基、Ｃ５〜Ｃ１４の非芳香族縮合多環基、核原子数５ないし１４個の非芳香族縮合ヘテロ多環基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｌ３）−（Ｒ１２）からなる群から選択され；
Ｒ８はＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルコキシ基、核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル基、核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基及び核原子数５ないし１４個の非芳香族縮合ヘテロ多環基からなる群から選択され；
Ｒ９は核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３であり；
Ｌ３は直接結合かＣ１〜Ｃ４のアルキレン基であり；
Ｒ１２はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
Ｒ１３は−（Ｌ４）−（Ｒ１４）であり；
Ｌ４は直接結合か核原子数５ないし１４個のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ１４はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
ｍ及びｎは各々独立して０ないし４の整数であり；
前記Ｒ１及びＲ２が互いに結合して形成されるヘテロシクロアルキル環、ヘテロアリール環及び非芳香族縮合ヘテロ多環は各々独立して（Ｌ５）−（Ｌ６）−（Ｒ１５）及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり；
Ｌ５は直接結合かＣ１〜Ｃ４のアルキレン基であり；
Ｌ６は直接結合か核原子数５ないし１４個のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ１５はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
Ｒ１６はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
前記Ｒ５及びＲ６が互いに結合して形成される非芳香族縮合ヘテロ多環は１種以上のＣ１〜Ｃ６のアルキル基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり；
前記Ｒ７のアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、非芳香族縮合多環基及び非芳香族縮合ヘテロ多環基は各々独立してハロゲン、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基及び核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり；
前記Ｒ１４のアリール基及びヘテロアリール基は各々独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり；
前記Ｒ１５及びＲ１６のアリール基及びヘテロアリール基は各々独立してＣ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ１〜Ｃ６のハロアルキル基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なる。
【００３１】
本発明の一具現例によれば、前記化合物は下記化学式２で表示される化合物、この薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物であり得る。
【化４】
2019512503.tif 000006
前記化学式２で、
ｐは０ないし３の整数であり；
Ｌ６は直接結合、オキソ基（＊−Ｃ（＝Ｏ）−＊）、またはスルホニル基（＊−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−＊）であり；
Ｒ１７は核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル基、核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１８または−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ２０）であり；
Ｒ１８は水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
Ｒ１９及びＲ２０は各々独立して水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり；
ｑ及びｒは各々独立して０ないし２の整数であり；
前記Ｒ１７のヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基と、Ｒ１８のアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロアリール基は各々独立してハロゲン、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基及び核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され；
Ｘ１、Ｘ２及びＬ１各々は請求項１で定義されたとおりである。
【００３２】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式２で前記Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ３）であり得る。
【００３３】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式２で前記Ｘ１及びＸ２はすべてＣ（Ｒ３）であり得る。
【００３４】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式２で前記Ｌ１は直接結合かＣ２〜Ｃ３のアルケニレン基でもよく、より好ましくは直接結合であり得る。
【００３５】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式２で前記ｐは０ないし２の整数でもよく、より好ましくは０または１の整数である。
【００３６】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式２で前記ｑは０または１の整数であり得る。
【００３７】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式２で前記Ｒ１７のヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基は各々独立してハロゲン、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され得る。
【００３８】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式２で前記Ｒ１７は下記化学式３で表示される置換基であり得る：
【化５】
2019512503.tif 000007
前記化学式３で、
＊は結合がなされる部分を意味し；
Ｙ１はＯまたはＳであり；
Ｙ２はＮまたはＣ（Ｒ２１）であり；
Ｚ１ないしＺ４は各々独立してＮまたはＣ（Ｒ２２）であり；
Ｒ２１は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり；
Ｒ２２が複数個である場合これらは互いに同一か異なり、前記Ｒ２２は水素、ハロゲン、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基及び核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基からなる群から選択されるか、前記Ｒ２２が複数個である場合隣り合って存在するＲ２２が互いに結合して縮合環を形成し得る。
【００３９】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式３で前記Ｙ１はＯであり、Ｙ２はＮまたはＣ（Ｒ２１）でもよく、より好ましくは、前記Ｙ１はＯで、前記Ｙ２はＮであり得る。
【００４０】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式３で前記Ｙ１はＳであり、前記Ｙ２はＮであり得る。
【００４１】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式３で前記Ｚ１ないしＺ４はすべてＣ（Ｒ２２）であり、この時、複数個のＲ２２は互いに同一か異なり得る。
【００４２】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式３で前記Ｚ１ないしＺ４のうち少なくとも一つはＮであり、残りはＣ（Ｒ２２）であり、この時、複数個のＲ２２は互いに同一か異なり得る。
【００４３】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式３で前記Ｚ１ないしＺ４のうちのうちいずれか一つはＮであり、残りはＣ（Ｒ２２）であり、この時、複数個のＲ２２は互いに同一か異なり得る。
【００４４】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式３で前記Ｚ２ないしＺ４のうち少なくとも一つはＣ（Ｒ２２）であり、この時、複数個のＲ２２は互いに同一か異なり得る。
【００４５】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式３は下記化学式ａ１ないしａ８のうちいずれか一つで表示され得るが、これに制限されるものではない：
【化６】
2019512503.tif 000008
前記化学式ａ１ないしａ８で、
＊は結合がなされる部分を意味し；
ｏは０ないし２の整数であり；
Ｒ２３はハロゲン、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基及び核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基からなる群から選択されてもよく、前記Ｒ２３が複数個である場合これらは互いに同一か異なり得る。
【００４６】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式ａ１ないしａ８で、前記ｏは０または１の整数であり得る。
【００４７】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式２でＲ１７は下記化学式４で表示される置換基であり得る：
【化７】
2019512503.tif 000009
前記化学式４で、
＊は結合がなされる部分を意味し；
Ｙ３はＯまたはＳであり；
Ｒ２４は水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基またはＣ６〜Ｃ１４のアリール基であり得る。
【００４８】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式４で前記Ｙ３はＳであり得る。
【００４９】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式４で前記Ｒ２４は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり得る。
【００５０】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式２で前記Ｒ１７は−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ２０）であり、ここで前記ｒは０ないし２の整数であり、Ｒ１９及びＲ２０は各々独立して水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり得る。
【００５１】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式２で前記Ｒ１７は−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ２０）であり、ここで前記ｒは０または１であり、Ｒ１９及びＲ２０は各々独立してＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり得る。
【００５２】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式２で前記Ｒ１７は核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル基でもよく、より好ましくはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり得る。
【００５３】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式２で前記Ｒ１７は核原子数５ないし６個のヘテロアリール基でもよく、
前記Ｒ１７のヘテロアリール基は１種以上のＣ１〜Ｃ６のアルキル基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり得る。
【００５４】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式２で前記Ｒ１７はピロリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルでもよく、
前記Ｒ１７のピロリル、イミダゾリル及びトリアゾリルは各々独立して１種以上のＣ１〜Ｃ６のアルキル基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり得る。
【００５５】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式２で前記Ｒ１７は−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１８であり得る。
【００５６】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式２で前記Ｒ１７は−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１８でもよく、ｑは０ないし２の整数であり、Ｒ１８は核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり得る。
【００５７】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式２で前記Ｒ１７は−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１８でもよく、ｑは１または２の整数であり、Ｒ１８はピリジニル、ピリミジニルまたはトリアジニルであり得る。
【００５８】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式２で前記Ｌ６はオキソ基であり、前記Ｒ１７は−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１８または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基でもよく、より好ましくは、前記Ｌ６はオキソ基であり、前記Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルコキシ基または核原子数５ないし１０個のヘテロアリール基であり得る。
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式２で前記Ｌ６はスルホニル基であり、前記Ｒ１７は核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル基でもよく、より好ましくは、前記Ｌ６はスルホニル基であり、前記Ｒ１７はピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり得る。
【００５９】
本発明の好ましい具現例によれば、前記化合物は下記化学式５で表示される化合物、この薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物であり得る：
【化８】
2019512503.tif 000010
前記化学式５で、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、ｐ、Ｌ６及びＲ１７各々は前記化学式２で定義されたとおりである。
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式５でＸ１及びＸ２は各々独立してＮまたはＣ（Ｒ３）であり、
Ｒ３は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり；
ｐ、Ｌ６及びＲ１７各々は請求項２で定義されたとおりである。
【００６０】
本発明の一具現例によれば、前記化学式１で前記Ｒ１及びＲ２が互いに結合して核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル環または核原子数５ないし１４個の非芳香族縮合ヘテロ多環を形成してもよく、前記Ｒ１及びＲ２が互いに結合して形成されるヘテロシクロアルキル環及び非芳香族縮合ヘテロ多環は各々独立して（Ｌ５）−（Ｌ６）−（Ｒ１５）または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６で置換されるか非置換され、
前記Ｌ５、Ｌ６、Ｒ１５及びＲ１６各々は前記化学式１で定義されたとおりである。
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化合物は下記化学式６で表示される化合物、この薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物であり得る：
【化９】
2019512503.tif 000011
前記化学式６で、
Ｘ１、Ｘ２、Ｌ５、Ｌ６及びＲ１５各々は第１項で定義されたとおりである。
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式６で前記Ｘ１及びＸ２のうちいずれか一つはＮであり、残り一つはＣ（Ｒ３）でもよく、より好ましくはＸ１がＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ３）であり得る。
【００６１】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式６で前記Ｌ５はＣ１〜Ｃ４のアルキレン基でもよく、より好ましくはＣ１〜Ｃ３のアルキレン基であり得る。
【００６２】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式６で前記Ｌ６は核原子数５ないし１４個のヘテロアリーレン基でもよく、より好ましくは核原子数５ないし１０個のヘテロアリーレン基であり得る。
【００６３】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式６で前記Ｌ６はチアゾリル、オキサゾリルまたはチオフェニルでもよく、より好ましくはチアゾリルであり得るが、これに制限されるものではない。
【００６４】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式６で前記Ｒ１５は核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基でもよく、より好ましくは核原子数５ないし１０個のヘテロアリール基であり得る。
【００６５】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式６で前記Ｒ１５はチオフェニル、フラニルまたはピロリルでもよく、より好ましくはフラニルであり得るが、これに制限されるものではない。
【００６６】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化合物は下記化学式７で表示される化合物、この薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物であり得る：
【化１０】
2019512503.tif 000012
前記化学式７で、
Ｘ１、Ｘ２、Ｌ５、Ｌ６及びＲ１５各々は第１項で定義されたとおりである。
【００６７】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式７で前記Ｘ１及びＸ２のうちいずれか一つはＮであり、残り一つはＣ（Ｒ３）でもよく、より好ましくはＸ１がＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ３）であり得る。
【００６８】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式７で前記Ｌ５及びＬ６のうち少なくとも一つは直接結合でもよく、好ましくは前記Ｌ５及びＬ６がすべて直接結合であり得る。
【００６９】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式７で前記Ｒ１５は核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり、
前記Ｒ１５のヘテロアリール基はＣ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ１〜Ｃ６のハロアルキル基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり得る。
【００７０】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式７で前記Ｒ１５はインドリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニルまたはピラゾロピリジニルでもよく、より好ましくはピラゾロピリミジニルであり得るが、これに制限されるものではない。
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化合物は下記化学式８で表示される化合物、この薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物であり得る：
【化１１】
2019512503.tif 000013
前記化学式８で、
Ｘ１、Ｘ２及びＲ１６各々は前記化学式１で定義されたとおりである。
【００７１】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式８で前記Ｘ１及びＸ２のうちいずれか一つはＮであり、残り一つはＣ（Ｒ３）でもよく、より好ましくはＸ１がＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ３）であり得る。
【００７２】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式８で前記Ｒ１６はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基でもよく、より好ましくはフェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基またはトリアジニル基であり得るが、これに制限されるものではない。
【００７３】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式８で前記Ｒ１６は核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基でもよく、より好ましくはピリジニル基、ピリミジニル基またはトリアジニル基であり得るが、これに制限されるものではない。
【００７４】
本発明の一具現例によれば、前記化学式１で前記Ｒ１は水素であり、前記Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４であり得る。
【００７５】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１で前記Ｒ１は水素であり、前記Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４であり；
前記ｍは０ないし４の整数であり、より好ましくは０ないし３の整数であり；
前記Ｒ４は−Ｌ２−Ｒ７であり；
Ｌ２は直接結合であり；
Ｒ７はＣ５〜Ｃ１４の非芳香族縮合多環基または核原子数５ないし１４個の非芳香族縮合ヘテロ多環基であり得る。
【００７６】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１で前記Ｒ２はインドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルでもよく、より好ましくはインドリニルであり得るが、これに制限されるものではない。
【００７７】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化合物は下記化学式９で表示される化合物、この薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物であり得る：
【化１２】
2019512503.tif 000014
前記化学式９で、
ｓ及びｔは各々独立して０ないし４の整数であり；
Ｘ１及びＸ２各々は第１項で定義されたとおりである。
【００７８】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式９で前記Ｘ１及びＸ２のうちいずれか一つはＮであり、残り一つはＣ（Ｒ３）でもよく、より好ましくはＸ１がＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ３）であり得る。
【００７９】
本発明の一具現例によれば、前記化学式１で前記Ｒ１は水素であり、前記Ｒ２は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）であり得る。
【００８０】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１でＲ１は水素であり、Ｒ２は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
Ｒ５及びＲ６は互いに結合して核原子数５ないし１０個の非芳香族縮合ヘテロ多環を形成してもよく；
前記Ｒ５及びＲ６が互いに結合して形成される非芳香族縮合ヘテロ多環は１種以上のＣ１〜Ｃ６のアルキル基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり得る。
【００８１】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化合物は下記化学式１０で表示される化合物、この薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物であり得る：
【化１３】
2019512503.tif 000015
前記化学式１０で、
Ｙ４はＮ（Ｒ２７）、ＯまたはＳであり；
Ｒ２５及びＲ２７は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基またはＣ６〜Ｃ１４のアリール基であり；
ｕは０ないし２の整数であり；
Ｒ２６はＣ１〜Ｃ６のアルキル基またはＣ６〜Ｃ１４のアリール基であり、前記Ｒ２６が複数個である場合これらは互いに同一か異なり得て；
Ｘ１及びＸ２各々は請求項１で定義されたとおりである。
【００８２】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１０で前記Ｙ４はＯまたはＳでもよく、より好ましくはＳであり得る。
【００８３】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１０で前記Ｒ２５は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり得る。
【００８４】
本発明の一具現例によれば、前記化合物は下記化学式１１で表示される化合物、この薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物であり得る：
【化１４】
2019512503.tif 000016
前記化学式１１で、
ｖは０ないし４の整数であり；
Ｌ７は直接結合か核原子数５ないし１４個のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ２８はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
前記Ｒ２８のアリール基及びヘテロアリール基は各々独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり、
Ｘ１、Ｘ２及びＬ１各々は請求項１で定義されたとおりである。
【００８５】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１１で前記Ｘ１及びＸ２のうちいずれか一つはＮであり、残り一つはＣ（Ｒ３）でもよく、より好ましくはＸ１がＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ３）であり得る。
【００８６】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１１で前記Ｌ１は直接結合であり得る。
【００８７】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１１で前記ｖは０ないし３の整数であり、より好ましくは１または２の整数であり得る。
【００８８】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１１で前記Ｌ７は直接結合かフラニル基、イソオキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）基、オキサゾリル基及びオキサジアゾリル基からなる群から選択されてもよく、より好ましくはオキサジアゾリル基であり得る。
【００８９】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化合物は下記化学式１２で表示される化合物、この薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物であり得る：
【化１５】
2019512503.tif 000017
前記化学式１２で、
ｖ、Ｌ７及びＲ２８各々は前記化学式１１で定義されたとおりである。
【００９０】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１２で前記ｖは０ないし３の整数であり、より好ましくは１または２の整数であり得る。
【００９１】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１２で前記Ｒ２８はフェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ナフタレニル基、ピロリル基、フラニル基、チオフェニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、インデニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基及びベンゾチオフェニル基からなる群から選択されてもよく、
前記Ｒ２８のフェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ナフタレニル基、ピロリル基、フラニル基、チオフェニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、インデニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基及びベンゾチオフェニル基は各々独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり得る。
【００９２】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１２で前記Ｌ７は直接結合であり、前記Ｒ２８は核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり、前記Ｒ２８のヘテロアリール基は各々独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり得る。
【００９３】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１２で前記Ｌ７は直接結合であり、前記Ｒ２８はナフタレニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、インデニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基及びベンゾチオフェニル基からなる群から選択されてもよく、前記Ｒ２８のナフタレニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、インデニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基及びベンゾチオフェニル基は各々独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり得る。
【００９４】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１２で前記Ｌ７は直接結合であり、前記Ｒ２８はキノリニル基、イソキノリニル基、シノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基及びベンゾチアゾリル基からなる群から選択されてもよく、前記Ｒ２８のキノリニル基、イソキノリニル基、シノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基及びベンゾチアゾリル基は各々独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり得る。
【００９５】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１２で前記Ｌ７は核原子数５ないし１４個のヘテロアリーレン基であり、前記Ｒ２８はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり、前記Ｒ２８のアリール基及びヘテロアリール基は各々独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり得る。
【００９６】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１２で前記Ｌ７はフラニル基、イソオキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）基、オキサゾリル基及びオキサジアゾリル基からなる群から選択されて、前記Ｒ２８はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり、前記Ｒ２８のアリール基及びヘテロアリール基は各々独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり得る。
【００９７】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１２で前記Ｌ７はフラニル基、イソオキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）基、オキサゾリル基及びオキサジアゾリル基からなる群から選択され、前記Ｒ２８はフェニル基、ナフタレニル基、ピロリル基、フラニル基、チオフェニル基、キノリニル基及びイソキノリニルからなる群から選択され、前記Ｒ２８のフェニル基、ナフタレニル基、ピロリル基、フラニル基、チオフェニル基、キノリニル基及びイソキノリニルは各々独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり得る。
【００９８】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化合物は下記化学式１３で表示される化合物、この薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物であり得る：
【化１６】
2019512503.tif 000018
前記化学式１３で、
ｖ及びＲ２８各々は前記化学式１１で定義されたとおりである。
【００９９】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１３で前記ｖは０ないし３の整数であり、より好ましくは１または２の整数であり得る。
【０１００】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１３で前記Ｒ２８はＣ６〜Ｃ１０のアリール基または核原子数５ないし１０個のヘテロアリール基であり、
前記Ｒ２８のアリール基及びヘテロアリール基は各々独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり得る。
【０１０１】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１３で前記Ｒ２８はフェニル基、ナフタレニル基、ピロリル基、フラニル基、チオフェニル基、キノリニル基及びイソキノリニル基からなる群から選択されてもよく、
【０１０２】
前記Ｒ２８のフェニル基、ナフタレニル基、ピロリル基、フラニル基、チオフェニル基、キノリニル基及びイソキノリニル基は各々独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基及びＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり得る。
【０１０３】
本発明の一具現例によれば、前記化合物は下記化学式１４で表示される化合物、この薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物であり得る：
【化１７】
2019512503.tif 000019
前記化学式１４で、
Ｒ２９はＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり、
Ｘ１及びＸ２各々は第１項で定義されたとおりである。
【０１０４】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１４で、前記Ｘ１及びＸ２のいずれか一つはＮであり、残り一つはＣ（Ｒ３）でもよく、より好ましくはＸ２がＮであり、Ｘ１はＣ（Ｒ３）であり得る。
【０１０５】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１４で、前記Ｘ１及びＸ２はすべてＣ（Ｒ３）であり、この時、前記Ｒ３は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり得る。
【０１０６】
本発明の一具現例によれば、前記化合物は下記化学式１５で表示される化合物、この薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物であり得る：
【化１８】
2019512503.tif 000020
前記化学式１５で、
Ｌ８は核原子数５ないし１４個のヘテロアリーレン基であり；
Ｒ３０はＣ６〜Ｃ１４のアリール基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
前記Ｒ３０のアリール基及びヘテロアリール基は各々独立してＣ１〜Ｃ６のアルキル基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり；
Ｘ１、Ｘ２及びＬ１各々は第１項で定義されたとおりである。
【０１０７】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１５でＸ１及びＸ２のいずれか一つはＮであり、残り一つはＣ（Ｒ３）でもよく、より好ましくはＸ１がＮであり、Ｘ２はＣ（Ｒ３）であり得る。
【０１０８】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１５でＬ１は直接結合であり得る。
【０１０９】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１５でＬ８は下記化学式１６で表示されるリンカーであり得る。
【化１９】
2019512503.tif 000021
前記化学式１６で、
＊は結合がなされる部分を意味し；
Ｙ５はＯまたはＳであり；
Ｚ５はＮまたはＣ（Ｒ３１）であり；
Ｒ３１は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基である。
【０１１０】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式１５で前記Ｒ３０はフェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ナフタレニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シノリニル基、キナゾリニル基及びフタラジニル基からなる群から選択されてもよく、
前記Ｒ３０のフェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ナフタレニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シノリニル基、キナゾリニル基及びフタラジニル基は各々独立してＣ１〜Ｃ６のアルキル基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なり得る。
【０１１１】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化合物は下記化学式１７で表示される化合物、この薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物であり得る：
【化２０】
2019512503.tif 000022
前記化学式１７で、
Ｙ５はＯまたはＳであり；
Ｚ５はＮまたはＣ（Ｒ３２）であり；
ｗは０ないし３の整数であり；
Ｒ３１はＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり、前記Ｒ３１が複数個である場合これらは互いに同一か異なり；
Ｒ３２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基である。
【０１１２】
本発明の一具現例によれば、下記化学式１８で表示されるメチル４−（２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド）エチル）安息香酸塩（ｍｅｔｈｙｌ４−（２−（ｉｍｉｄａｚｏ［１，２−ａ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−６−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）であり得る：
【化２１】
2019512503.tif 000023
本発明にかかる前記化合物の好ましい例は次のとおりだが、これに限定されない：
１）Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ；
２）Ｎ−（４−（６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（６−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
３）Ｎ−（４−（６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ベンズアミド（Ｎ−（４−（６−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）；
４）Ｎ−（４−（５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（５−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
５）Ｎ−（４−（５−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（５−ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
６）Ｎ−（４−（６−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（６−ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
７）Ｎ−（４−（５−イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（５−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
８）Ｎ−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ）ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
９）Ｎ−（４−（５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（５−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１０）Ｎ−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（６−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１１）Ｎ−（４−（６−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（６−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１２）Ｎ−（４−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（５−ｐｈｅｎｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１３）Ｎ−（４−（ナフト［２，３−ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｎａｐｈｔｈｏ［２，３−ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１４）Ｎ−（４−（オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｏｘａｚｏｌｏ［５，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１５）Ｎ−（４−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｏｘａｚｏｌｏ［４，５−ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１６）Ｎ−（４−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｏｘａｚｏｌｏ［４，５−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１７）Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１８）Ｎ−（４−（５−イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（５−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１９）メチル４−（ニコチンアミド）安息香酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ４−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）；
２０）イソプロピル４−（ニコチンアミド）安息香酸イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ４−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）；
２０）４−（ニコチンアミド）安息香酸シクロヘキシル（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ  ４−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）；
２１）Ｎ−（４−（ベンゾフラン−２−カルボニル）フェニル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２２）Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２３）Ｎ−（４−（モルフォリノスルホニル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２４）Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾール［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）フェニル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］［１，３，４］ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２５）Ｎ−（４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）フェニル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌ−［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］［１，３，４］ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２６）Ｎ−（４−（３−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）フェニル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（３−ｅｔｈｙｌ−［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］［１，３，４］ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２７）Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］［１，３，４］ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２８）Ｎ−（４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌ−［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］［１，３，４］ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２９）Ｎ−（４−（３−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（３−ｅｔｈｙｌ−［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］［１，３，４］ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
３０）Ｎ−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
３１）Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
３２）Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（２−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
３３）Ｎ−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
３４）Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（ニコチンアミドメチル）ベンジル）エタンアミニウム（Ｎ−ｅｔｈｙｌ−Ｎ−（４−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｅｔｈａｎａｍｉｎｉｕｍ）；
３５）（Ｅ）−Ｎ−（３−（インドリン−１−イル）プロピル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（（Ｅ）−Ｎ−（３−（ｉｎｄｏｌｉｎ−１−ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）−３−（ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）；
３６）（２Ｅ，Ｎ’Ｚ）−Ｎ’−（３−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−３−（ピリジン−３−イル）アクリロヒドラジド（（２Ｅ，Ｎ’Ｚ）−Ｎ’−（３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ−２（３Ｈ）−ｙｌｉｄｅｎｅ）−３−（ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ａｃｒｙｌｏｈｙｄｒａｚｉｄｅ）；
３７）（Ｅ）−１−（４−（（２−（フラン−２−イル）チアゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−１−（４−（（２−（ｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｔｈｉａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）−３−（ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）；
３８）（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ピリジン−３−イル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）イソニコチンアミド（（Ｅ）−Ｎ−（２−（３−（ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ａｃｒｙｌｏｙｌ）−１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−７−ｙｌ）ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
３９）（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（５−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（５−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−７−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒａｚｏｌｏ［１，５−ａ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−３−（ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）；
４０）Ｎ−（２−（ニコチンアミド）エチル）−３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド（Ｎ−（２−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）−３−（ｐ−ｔｏｌｙｌ）−１，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）；
４１）３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（ニコチンアミド）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド（３−（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（２−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）−１，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）；
４２）Ｎ−（２−（ニコチンアミド）エチル）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド（Ｎ−（２−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）−３−（ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−１，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）；
４３）３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（ニコチンアミド）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（２−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）−１，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）；
４４）Ｎ−（２−（ニコチンアミド）エチル）キノリン−７−カルボキサミド（Ｎ−（２−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−７−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）；
４５）Ｎ−（２−（ニコチンアミド）エチル）イソキノリン−３−カルボキサミド（Ｎ−（２−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）；
４６）Ｎ−（２−（ニコチンアミド）エチル）キノリン−３−カルボキサミド（Ｎ−（２−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）；
４７）Ｎ−メチルイソニコチンアミド（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
４８）Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（Ｎ，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚａｍｉｄｅ）；
４９）Ｎ−（２−（３，４−ジメチルフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ニコチンアミアド（Ｎ−（２−（３，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
５０）メチル４−（２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド）エチル）安息香酸塩（ｍｅｔｈｙｌ４−（２−（ｉｍｉｄａｚｏ［１，２−ａ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−６−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）；
５１）Ｎ−（２−（ニコチンアミド）エチル）キノリン−２−カルボキサミド（Ｎ−（２−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）；及び
５２）Ｎ−（２−（ニコチンアミド）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド（Ｎ−（２−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）。
【０１１３】
本発明で前記化学式１及び化学式１８で表示される化合物は下記反応式１によって製造され得るが、これに制限されるものではない：
【化２２】
2019512503.tif 000024
前記反応式１で、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１、Ｒ１及びＲ２各々は前記化学式１で定義されたとおりである。
【０１１４】
具体的な一例示として、前記化学式１９で表示される酸と、前記化学式２０で表示されるアミン化合物を、ＥＤＣ（１−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−３−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ＨＯＢｔ（１−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）の存在下でＤＭＦ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）などのような溶媒に溶解させた後１２ないし３６時間還流して前記化学式１で表示される化合物を合成し得る。
【０１１５】
また、本発明で前記化学式２で表示される化合物は下記反応式２によって製造され得るが、これに制限されるものではない：
【化２３】
2019512503.tif 000025
前記反応式２で、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１、Ｌ６、ｐ及びＲ１７各々は前記化学式２で定義されたとおりである。
【０１１６】
具体的な一例示として、前記化学式２１で表示される酸と、前記化学式２２で表示されるアミン化合物を、ＥＤＣ（１−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−３−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ＨＯＢｔ（１−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）の存在下でＤＭＦ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）などのような溶媒に溶解させた後１２ないし３６時間還流して前記化学式２で表示される化合物を合成し得る。
【０１１７】
本発明で前記化学式１または化学式１８で表示される化合物はニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮａｍＰＴ）の活性を効果的に抑制することで、前記ＮａｍＰＴ関連疾患を予防、改善または治療することができる。
【０１１８】
本発明で前記ＮａｍＰＴ関連疾患は癌、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペス、炎症性障害、過敏性腸症侯群、炎症性腸疾患、リュウマチ関節炎、喘息、慢性閉鎖性肺疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病、脳血管障害、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糸球体腎炎及び代謝症侯群からなる群から選択された１種以上が挙げられ、好ましくは癌であり得る。
【０１１９】
本発明で前記癌としては肝臓癌、胆道癌、胆嚢癌、食道癌、胃癌、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、直腸癌、子宮頸癌、前立腺癌、皮膚癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、肺癌、気管支癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、扁平細胞癌、腎臓癌、尿道癌、膀胱癌、頭頚部癌、脳癌及び中枢神経系癌からなる群から選択された１種以上が挙げられ、好ましくは肺癌または胃癌であり得る。
【０１２０】
本発明はまた前記化学式１または化学式１８で表示される化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。薬学的に許容可能な塩は人体に毒性が低く、母化合物の生物学的活性と物理化学的性質に悪影響を及ぼしてはならない。薬学的に許容可能な塩は薬学的に許容可能な遊離酸と化学式１の塩基化合物の酸付加塩などが可能だが、これに制限されない。
【０１２１】
本発明にかかる化合物の好ましい塩の形態としては無機酸または有機酸化の塩が挙げられる。この時、無機酸は塩酸、硫酸、窒酸、燐酸、過塩素酸、臭素酸などが使用され得る。また、有機酸は酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、フタル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、サリチル酸、リンゴ酸、シュウ酸、ベンゾ酸、エムボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などが使用され得る。有機塩基付加塩製造に使用され得る有機塩基はトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどである。アミノ酸付加塩製造に使用され得るアミノ酸はアラニン、グリシンなどの天然アミノ酸である。前記例示された無機酸、有機酸、有機塩基及びアミノ酸以外に他の酸または塩基が使用され得ることは当該技術分野で通常の技術を有する者に自明である。
【０１２２】
前記塩は通常的な方法で製造され得る。例えば前記した化学式１または化学式１８の化合物をメタノール、エチルアルコール、アセトン、１，４−ジオキサンのような水と混じり得る溶媒に溶かした後に遊離酸または遊離塩基を加えた後に結晶化させて製造し得る。
【０１２３】
一方、本発明にかかる化合物は非対称炭素中心を有し得るので、ＲまたはＳ異性体またはラセミック化合物として存在し得て、これらすべての光学異性体及び混合物は本発明の範囲に含まれ得る。
【０１２４】
その他にも、化学式１の化合物の水和物または溶媒和物の形態も本発明の範囲に含まれ得る。
【０１２５】
本発明は前記化学式１または化学式１８で表示される化合物、この薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物を有効成分として含む薬学的組成物を提供する。
【０１２６】
本発明で前記薬学的組成物は化学式１または化学式１８で表示される化合物はニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮａｍＰＴ）の活性を効果的に抑制することで、前記ＮａｍＰＴ関連疾患を予防、改善または治療することができる。
【０１２７】
本発明で前記ＮａｍＰＴ関連疾患は癌、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペス、炎症性障害、過敏性腸症侯群、炎症性腸疾患、リュウマチ関節炎、喘息、慢性閉鎖性肺疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病、脳血管障害、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糸球体腎炎及び代謝症侯群からなる群から選択された１種以上が挙げられ、好ましくは癌であり得る。
【０１２８】
本発明で前記癌としては肝臓癌、胆道癌、胆嚢癌、食道癌、胃癌、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、直腸癌、子宮頸癌、前立腺癌、皮膚癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、肺癌、気管支癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、扁平細胞癌、腎臓癌、尿道癌、膀胱癌、頭頚部癌、脳癌及び中枢神経系癌からなる群から選択された１種以上が挙げられ、好ましくは肺癌または胃癌であり得る。
【０１２９】
本発明の薬学的組成物は下記化学式２３で表示される化合物を追加で含むことでＮａｍＰＴ抑制にシナジー効果を付与し得る：
【化２４】
2019512503.tif 000026
前記化学式２３で、
Ｙ６は水素またはハロゲンであり；
Ｙ７は水素または水酸化基（−ＯＨ）である。
【０１３０】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式２３でＹ６は水素であり、Ｙ７は水酸化基であり得る。
【０１３１】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記化学式２３でＹ６はハロゲンであり、Ｙ７は水素であり得る。
【０１３２】
本発明の好ましい一具現例によれば、本発明の薬学的組成物は前記化学式１で表示される化合物及び前記化学式２３で表示される化合物が含まれ得る。
【０１３３】
本発明の好ましい一具現例によれば、本発明の薬学的組成物は前記化学式１４で表示される化合物及び前記化学式２３で表示される化合物が含まれ得る。
【０１３４】
本発明の好ましい一具現例によれば、本発明の薬学的組成物は前記化学式１４で表示される化合物を含み、追加で、前記化学式２３で表示される化合物を含み、前記化学式１４で前記Ｘ２がＮであり、前記Ｘ１はＣ（Ｈ）であり、前記Ｒ２９はＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、前記化学式２３で前記Ｙ６は水素であり、前記Ｙ７は水酸化基であり得る。
【０１３５】
本発明の好ましい一具現例によれば、本発明の薬学的組成物は前記化学式１４で表示される化合物を含み、追加で、前記化学式２３で表示される化合物を含み、前記化学式１４で前記Ｘ２がＮであり、前記Ｘ１はＣ（Ｈ）であり、前記Ｒ２９はＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、前記化学式２３で前記Ｙ６はハロゲンであり、前記Ｙ７は水素であり得る。
【０１３６】
本発明の好ましい一具現例によれば、本発明の薬学的組成物は前記化学式１４で表示される化合物を含み、追加で、前記化学式２３で表示される化合物を含み、前記化学式１４で前記Ｘ２がＣ（Ｒ３）であり、前記Ｘ１はＣ（Ｈ）であり、前記Ｒ３及び前記Ｒ２９は各々独立してＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、前記化学式２３で前記Ｙ６は水素であり、前記Ｙ７は水酸化基であり得る。
【０１３７】
本発明の好ましい一具現例によれば、本発明の薬学的組成物はＮ−メチルイソニコチンアミド、Ｎ，４−ジメチルベンズアミド、４−クロロ−２−（イミノエチル）フェノール及び４−（イミノエチル）ベンゼン−１，３−ジオールのうち１種以上が含まれ得る。
【０１３８】
本発明の好ましい一具現例によれば、本発明の薬学的組成物は前記化学式１４で表示される化合物を含み、追加で４−クロロ−２−（イミノエチル）フェノール及び４−（イミノエチル）ベンゼン−１，３−ジオールのうち１種以上が含まれ得る。
【０１３９】
本発明の好ましい一具現例によれば、本発明の薬学的組成物は、Ｎ−メチルイソニコチンアミド及びＮ，４−ジメチルベンズアミドのうち１種以上を含み、追加で４−クロロ−２−（イミノエチル）フェノール及び４−（イミノエチル）ベンゼン−１，３−ジオールのうちが含まれ得る。
【０１４０】
本発明の好ましい一具現例によれば、本発明の薬学的組成物は、Ｎ−メチルイソニコチンアミドを含み、追加で４−クロロ−２−（イミノエチル）フェノール及び４−（イミノエチル）ベンゼン−１，３−ジオールのうち１種以上が含まれ得る。
【０１４１】
本発明の好ましい一具現例によれば、本発明の薬学的組成物はＮ，４−ジメチルベンズアミドを含み、追加で４−クロロ−２−（イミノエチル）フェノール及び４−（イミノエチル）ベンゼン−１，３−ジオールのうち１種以上が含まれてもよく、より好ましくは４−（イミノエチル）ベンゼン−１，３−ジオールが含まれ得る。
【０１４２】
本発明の好ましい一具現例によれば、本発明の薬学的組成物は前記化学式１４で表示される化合物と前記化学式２３で表示される化合物を１：１００ないし１００：１の重量比で含まれてもよく、より好ましくは４０：６０ないし６０：４０の重量比で含まれ得る。本発明で、前記二つの化合物が前記重量比を逸脱する含量範囲で含まれる場合、ＮａｍＰＴ抑制効果が顕著に低下され得る。
【０１４３】
本発明で、“治療”及び“改善”は薬学的組成物を利用してＮａｍＰＴ関連疾患が好転したり、よくなるすべての行為であれば制限なしに含まれ得る。
本発明で、“予防”は本発明の薬学的組成物を利用してＮａｍＰＴ関連疾患の症状を症状を遮断したり、その症状の抑制または遅延させるすべての行為であれば制限なしに含まれ得る。
【０１４４】
本発明の薬学的組成物は他の抗癌剤とも追加で併用投与し得て、これを通じて癌幹細胞に対する放射線治療効果をさらに増強させ得る。
【０１４５】
ここで前記抗癌剤としてはナイトロジェンマスタード、イマチニブ、オキサリプラチン、リツキシマブ、エルロチニブ、ネラチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、ニロチニブ、セマサニブ、ボスチニブ、アキシチニブ、セジラニブ、レスタウルチニブ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、スニチニブ、カルボプラチン、ソラフェニブ、ベバシズマブ、シスプラチン、セツキシマブ、ビスカムアルバム、アスパラギナーゼ、トレチノイン、ヒドロキシカルバミド、ダサチニブ、エストラムスチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、ヘプタプラチン、メチルアミノレブリン酸、アムサクリン、アレムツズマブ、プロカルバジン、アルプロスタジル、硝酸ホルミウムキトサン、ゲムシタビン、ドキシフルリジン、ペメトレキセド、テガフール、カペシタビン、ギメラシン、オテラシル、アザシチジン、メトトレキサート、ウラシル、シタラビン、フルオロウラシル、フルダラビン、エノシタビン、フルタミド、カペシタビン、デシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、カルモフール、ラルチトレキセド、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、ベロテカン、トポテカン、ビノレルビン、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、テニポシド、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ピラルビシン、アクラルビシン、ペプロマイシン、テムシロリムス、テモゾロミド、ブスルファン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、アルトレタミン、ダカルバジン、チオテパ、ニムスチン、クロラムブシル、ミトラクトール、ロイコボリン、トレトニン、エキセメスタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、オラパリブ、ナベルビン、ファドロゾール、タモキシフェン、トレミフェン、テストラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、ビカルタミド、ロムスチン、ボリノスタット、エンチノスタット及びカルムスチンからなる群から選択された１種以上が使用され得るが、これに制限されるものではない。
【０１４６】
本発明において、前記薬学的組成物はカプセル、錠剤、顆粒、注射剤、軟膏剤、粉末または飲料形態であることを特徴とし、前記薬学的組成物はヒトを対象にすることを特徴とし得る。
【０１４７】
本発明の薬学的組成物はこれらに限定されるものではないが、各々通常の方法により散剤、顆粒剤、カプセル、錠剤、水性懸濁液などの経口型剤形、外用剤、坐剤及び滅菌注射溶液の形態に剤形化して使用され得る。本発明の薬学的組成物は薬剤的に許容可能な担体が含まれ得る。薬剤学的に許容される担体は経口投与時には結合剤、滑沢剤、崩壊剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、色素、香料などが使用され得て、注射剤の場合には緩衝剤、保存剤、無痛化剤、可溶化剤、等張剤、安定化剤などが混合して使用され得て、局所投与用の場合には基剤、賦形剤、潤滑剤、保存剤などが使用され得る。本発明の薬剤学的組成物の剤形は上述のような薬剤学的に許容される担体と混合して多様に製造され得る。例えば、経口投与時には錠剤、トローチ、カプセル、エリクサー（ｅｌｉｘｉｒ）、サスペンション、シロップ、ウエハなどの形態で製造し得て、注射剤の場合には単位投薬アンプルまたは複数回投薬の形態で製造し得る。その他溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、徐放型製剤などに剤形し得る。
【０１４８】
一方、製剤化に適した担体、賦形剤及び希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアガム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレートまたは鉱物油などが使用され得る。また、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などが追加で含まれ得る。
【０１４９】
本発明にかかる薬学的組成物の投与経路はこれらに限定されるものではないが口腔、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髓内、硬膜内、心臓内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸管、局所、泄下または直腸が含まれる。経口または非経口投下が好ましい。
【０１５０】
本発明で、“非経口”は皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、硬膜内、病巣内及び頭蓋骨内注射または注入技術を含む。本発明の薬学的組成物はまた直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。
【０１５１】
本発明の薬学的組成物は使用された特定化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、定式、投与時間、投与経路、排出率、薬物配合及び予防または治療される特定疾患の重症度を含む様々な要因により多様に変化することがあり、前記薬学的組成物の投与量は患者の状態、体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路および期間によって異なるが、当業者によって適切に選択され得て、１日０．０００１〜５０ｍｇ／ｋｇまたは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇで投与し得る。投与は１日１回投与してもよく、数回に分けて投与してもよい。前記投与量はいかなる面でも本発明の範囲を限定するものではない。本発明にかかる医薬組成物は丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤に剤形され得る。
【０１５２】
本発明の薬学的組成物は単独で、または手術、放射線治療、ホルモン治療、化学治療及び生物学的反応調節剤を使用する方法と併用して使用し得る。
【０１５３】
本発明は前記化学式１または化学式１８で表示される化合物、この薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物を有効成分として含む食品組成物を提供する。
【０１５４】
本発明で前記食品組成物は化学式１または化学式１８で表示される化合物はニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮａｍＰＴ）の活性を効果的に抑制することで、前記ＮａｍＰＴ関連疾患を予防または改善し得る。
【０１５５】
本発明で前記ＮａｍＰＴ関連疾患は癌、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペス、炎症性障害、過敏性腸症侯群、炎症性腸疾患、リュウマチ関節炎、喘息、慢性閉鎖性肺疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病、脳血管障害、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糸球体腎炎及び代謝症侯群からなる群から選択された１種以上が挙げられ、好ましくは癌であり得る。
【０１５６】
本発明で前記癌としては肝臓癌、胆道癌、胆嚢癌、食道癌、胃癌、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、直腸癌、子宮頸癌、前立腺癌、皮膚癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、肺癌、気管支癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、扁平細胞癌、腎臓癌、尿道癌、膀胱癌、頭頚部癌、脳癌及び中枢神経系癌からなる群から選択された１種以上が挙げられ、好ましくは肺癌または胃癌であり得る。
【０１５７】
本発明の食品組成物は前記化学式２３で表示される化合物を追加で含むことでＮａｍＰＴ抑制にシナジー効果を付与し得る。
【０１５８】
但し、化学式２３で表示される化合物に関しては前記薬学的組成物に記載したものと重複され、以下はその詳細な記載を省略する。
【０１５９】
本発明の食品組成物は各種食品類、例えば、飲料、ガム、茶、ビタミン複合剤、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、菓子、餠、パンなどの形態で製造され得る。本発明の食品組成物は毒性及び副作用がほぼない植物抽出物から構成されたものなので、予防目的で長期間服用時にも安心して使用することができる。
【０１６０】
本発明の化合物が前記食品組成物に含まれる時、その量は全体重量の０．１ないし５０％の比率で添加し得る。ここで、前記食品組成物が飲料形態で製造される場合、指示された比率で前記食品組成物を含むこと以外に特別な制限点はなく、通常の飲料のように様々な香味剤または天然炭水化物などが追加成分として含まれ得る。即ち、天然炭水化物としてブドウ糖などのモノサッカライド、果糖などのジサッカライド、スクロースなどの及びポリサッカライド、デキストリン、シクロデキストリンなどのような通常的な糖及びキシリトール、ソルビトール、エリトリトールなどの糖アルコールなどが含まれ得る。前記香味剤としては天然香味剤（タウマチン、ステビア抽出物（例えばレバウジオシドＡ、グリチルリチンなど）及び合成香味剤（サッカリン、アスパルタムなど）などを挙げることができる。
【０１６１】
その他の本発明の食品組成物は様々な栄養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成風味剤及び天然風味剤などの風味剤、着色剤、ペクト酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などが含まれ得る。
【０１６２】
かかる成分は独立してまたは組み合わせて使用し得る。かかる添加剤の比率はあまり重要ではないが、本発明の組成物１００重量部当たり０．１ないし約５０重量部の範囲で選択されることが一般的である。
【０１６３】
本発明は前記化学式１または化学式１８で表示される化合物、この薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物を有効成分として含む化粧料組成物を提供する。
【０１６４】
本発明で前記化粧料組成物は化学式１または化学式１８で表示される化合物はニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮａｍＰＴ）の活性を効果的に抑制することで、前記ＮａｍＰＴ関連疾患を予防または改善することができる。
【０１６５】
本発明で前記ＮａｍＰＴ関連疾患は皮膚炎、アトピー性皮膚炎または乾癬であり得る。
【０１６６】
本発明の化粧料組成物は前記化学式２３で表示される化合物を追加で含むことでＮａｍＰＴ抑制にシナジー効果を付与し得る。但し、化学式２３で表示される化合物に関しては前記薬学的組成物に記載したものと重複され、以下はその詳細な記載を省略する。
【０１６７】
本発明で化粧料組成物は化粧水、栄養ローション、栄養エッセンス、マッサージクリーム、美容入浴添加剤、ボディローション、ボディミルク、バスオイル、ベビーオイル、ベビーパウダー、シャワージェル、シャワークリーム、日焼け止めローション、日焼け止めクリーム、日焼けクリーム、スキンローション、スキンクリーム、紫外線遮断用化粧品、クレンジングミルク、除毛剤（化粧用）、フェイス及びボディローション、フェイス及びボディクリーム、皮膚美白クリーム、ハンドローション、ヘアローション、化粧用クリーム、ジャスミンオイル、沐浴石鹸、水石鹸、美容石鹸、シャンプー、手洗浄剤（ハンドクリーナ）、薬用石鹸（非医療用）、クリーム石鹸、フェイシャルウォッシュ、全身洗浄剤、頭皮洗浄剤、ヘアリンス、化粧石鹸、デンタル美白用ジェル、歯磨きなどの形態で製造され得る。このために本発明の組成物は化粧料組成物の製造に通常的に使用する溶媒や、適切な担体、賦形剤または希釈剤がさらに含まれ得る。
【０１６８】
本発明の化粧料組成物内にさらに追加され得る溶媒の種類は特に限定しないが、例えば、水、食塩水、ＤＭＳＯまたはこれらの組み合わせを使用してもよく、担体、賦形剤または希釈剤としては精製水、オイル、ワックス、脂肪酸、脂肪酸アルコール、脂肪酸エステル、界面活性剤、吸湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）、増粘剤、抗酸化剤、粘度安定化剤、キレート剤、緩衝剤、低級アルコールなどが含まれるが、これに制限されるものではない。また、必要に応じて美白剤、保湿剤、ビタミン、紫外線遮断剤、香水、染料、抗生剤、抗バクテリア剤、抗真菌剤が含まれ得る。
【０１６９】
前記オイルとしては水素化植物性油、ひまし油、綿実油、オリーブ油、パーム核油、ホホバ油、アボカド油が利用されてもよく、ワックスとしては密蝋、鯨蝋、カルナバ、キャンデリラ、モンタン、セレシン、液体パラフィン、ラノリンが利用され得る。
【０１７０】
脂肪酸としてはステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸が利用されてもよく、脂肪酸アルコールとしてはセチルアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、パンテノール、ラノリンアルコール、ステアリルアルコール、ヘキサデカノールが利用されてもよく、脂肪酸エステルとしてはイソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレートが利用され得る。界面活性剤としては当業界に知られた陽イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤及び非イオン性界面活性剤が使用可能であり、可能な限り天然物由来の界面活性剤が好ましい。
【０１７１】
その他にも化粧品分野で広く知られた吸湿剤、増粘剤、抗酸化剤などが含まれてもよく、これらの種類と量は当業界に公知になったとおりである。
【０１７２】
本発明は投与が必要な対象体（例えば、ヒト）に本発明の前記化学式１または化学式１８で表示される化合物、この薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物を薬学的に有効な量で投与する段階を含むＮａｍＰＴ関連疾患の予防または治療方法に関する。
【０１７３】
本発明で前記ＮａｍＰＴ関連疾患は癌、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペス、炎症性障害、過敏性腸症侯群、炎症性腸疾患、リュウマチ関節炎、喘息、慢性閉鎖性肺疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病、脳血管障害、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糸球体腎炎及び代謝症侯群からなる群から選択された１種以上が挙げられ、好ましくは癌であり得る。
【０１７４】
本発明で前記癌としては肝臓癌、胆道癌、胆嚢癌、食道癌、胃癌、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、直腸癌、子宮頸癌、前立腺癌、皮膚癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、肺癌、気管支癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、扁平細胞癌、腎臓癌、尿道癌、膀胱癌、頭頚部癌、脳癌及び中枢神経系癌からなる群から選択された１種以上が挙げられ、好ましくは肺癌または胃癌であり得る。
【０１７５】
本発明で前記“投与”は任意の適切な方法で対象体に所定の本発明の化合物を提供することを意味する。
【０１７６】
本発明で前記投与が必要な“対象体”は哺乳動物及び非−哺乳動物がすべて含まれ得る。ここで、前記哺乳動物の例としてはヒト、非−ヒト霊長類、例えばチンパンジー、及び他の類人猿及びサル種；畜産動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；飼育動物、例えばウサギ、イヌ及びネコ；実験動物、例えばげっ歯類、例えばラット、マウス及びモルモットなどが含まれ得るが、これに制限されるものではない。また、本発明で前記非−哺乳動物の例としては鳥類及び魚類などが含まれ得るが、これに制限されるものではない。
【０１７７】
本発明で前記のように投与される化合物の製剤は特に制限せず、固体形態の製剤、液体形態の製剤または吸引用エアロゾル製剤として投与されてもよく、使用直前に経口または非経口投与用液体形態の製剤に転換されるように意図される固体形態製剤で投与されてもよく、例えば、散剤、顆粒剤、カプセル、錠剤、水性懸濁液などの経口型剤形、外用剤、坐剤及び滅菌注射溶液の形態に剤形化して投与され得るが、これに制限されるものではない。
【０１７８】
また、本発明で前記投与時、本発明の化合物と共に薬学的に許容可能な担体を追加で投与し得る。ここで、前記薬学的に許容される担体は経口投与時には結合剤、滑沢剤、崩壊剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、色素、香料などが使用され得て、注射剤の場合には緩衝剤、保存剤、無痛化剤、可溶化剤、等張剤、安定化剤などが混合して使用され得て、局所投与用の場合には基剤、賦形剤、潤滑剤、保存剤などが使用され得る。本発明の薬剤学的組成物の剤形は上述のような薬剤学的に許容される担体と混合して多様に製造され得るる。例えば、経口投与時には錠剤、トローチ、カプセル、エリクサー（ｅｌｉｘｉｒ）、サスペンション、シロップ、ウエハなどの形態で製造し得て、注射剤の場合には単位投薬アンプルまたは複数回投薬の形態で製し得る。その他の溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、徐放型製剤などに剤形し得る。
【０１７９】
一方、製剤化に適した担体、賦形剤及び希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアガム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレートまたは鉱物油などが使用され得る。また、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などが追加で含まれ得る。
【０１８０】
本発明にかかる化合物の投与経路はこれらに限定されるものではないが口腔、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髓内、硬膜内、心臓内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸管、局所、泄下または直腸が含まれる。経口または非経口投下が好ましい。
【０１８１】
本発明で、“非経口”は皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、硬膜内、病巣内及び頭蓋骨内注射または注入技術を含む。本発明の薬学的組成物はまた直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。
【０１８２】
本発明で、“薬学的に有効な量”は好ましい生物学的結果を提供するための作用剤の充分な量を指称する。前記結果は疾患の兆候、症状または原因の減少及び／または緩和、または生物界の任意の他の好ましい変化であり得る。例えば、治療用途のための“有効量”は疾患で臨床的に留意した減少を提供するのに要求される、本発明に開示された化合物の量である。任意の個別的な場合で適切な“効果的な”量は日常的な実験を用いて当業者によって決定され得る。従って、表現“有効量”は一般的に活性物質が治療効果を有する量を指称する。本発明の場合に、活性物質はニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）の形成の抑制剤である。
【０１８３】
本発明の薬学的組成物は使用された特定化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、定式、投与時間、投与経路、排出率、薬物配合及び予防または治療される特定疾患の重症度を含む様々な要因により多様に変化することがあり、前記薬学的組成物の投与量は患者の状態、体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路および期間によって異なるが、当業者によって適切に選択され得て、１日０．０００１〜５０ｍｇ／ｋｇまたは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇで投与し得る。投与は１日１回投与してもよく、数回に分けて投与してもよい。前記投与量はいかなる面でも本発明の範囲を限定するものではない。本発明にかかる医薬組成物は丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤に剤形され得る。
【０１８４】
本発明の薬学的組成物は単独で、または手術、放射線治療、ホルモン治療、化学治療及び生物学的反応調節剤を使用する方法と併用して使用し得る。
【実施例】
【０１８５】
以下、本発明を下記合成例及び実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、これは本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範囲がこれに限定されるものではない。
【０１８６】
［準備例１］中間体１（（４−（６−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）の製造
【化２５】
2019512503.tif 000027
４−（アミノメチル）安息香酸（１．９９ｍｍｏｌ）と６−アミノ−ｍ−クレゾール（１．９９ｍｍｏｌ）をＰＰＡ（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ，ｅｘｃｅｓｓ）に溶かした後２００℃で１２時間還流した。反応物を蒸溜水過量に溶かした後析出される塩を濾過した後に真空乾燥し、追加の精製なしに次の段階で使用した。
【０１８７】
［準備例２］中間体２（（４−（６−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）の製造
【化２６】
2019512503.tif 000028
４−（アミノエチル）安息香酸（１．３２ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−クロロフェノール１．３２ｍｍｏｌ）をＰＰＡ（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ，ｅｘｃｅｓｓ）に溶かした後２００℃で１２時間還流した。反応物を蒸溜水過量に溶かした後析出される塩を濾過した後に真空乾燥し、追加の精製なしに次の段階で使用した。
【０１８８】
［準備例３］中間体３（４−（ｎａｐｈｔｈｏ［２，３−ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）の製造
【化２７】
2019512503.tif 000029
４−（アミノエチル）安息香酸（１．３２ｍｍｏｌ）と３−アミノ−２−ナフトール１．３２ｍｍｏｌ）をＰＰＡ（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ，ｅｘｃｅｓｓ）に溶かした後２００℃で１２時間還流した。反応物を蒸溜水過量に溶かした後析出される塩を濾過した後に真空乾燥し、追加の精製なしに次の段階で使用した。
【０１８９】
［合成例１］Ｎ−（４−（６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミドの製造
【化２８】
2019512503.tif 000030
ニコチン酸（１．０６ｍｍｏｌ）、前記準備例１で製造された（４−（６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）メタンアミン（１．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−３−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，２．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ，２．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ，３．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ，４ｍｌ）に溶かした後常温で一晩還流した。その後前記反応混合物をｓｅｐａｒａｔｅ  ｆｕｎｎｅｌに移した後ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した後ＥＡ（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）で３回抽出した。抽出物はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。反応残余物はＭＣ（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）とＨＸ（ｈｅｘａｎｅ）を通じて白色固体の化合物を得た。前記のように製造されたＮ−（４−（６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（以下、‘Ａ４２７６’とする。）のＮＭＲスペクトラムは図１に示した。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ、３Ｈ）．
【０１９１】
［合成例２］Ｎ−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミドの製造
【化２９】
2019512503.tif 000031
ニコチン酸（０．７７ｍｍｏｌ）、前記準備例２で製造された（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）メタンアミン（０．７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−３−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，１．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ，１．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ，２．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ，４ｍｌ）に溶かした後常温で一晩還流した。その後前記反応混合物をｓｅｐａｒａｔｅ  ｆｕｎｎｅｌに移した後ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した後ＥＡ（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）で３回抽出した。抽出物はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。反応残余物はＭＣ（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）とＨＸ（ｈｅｘａｎｅ）を通じて白色固体の化合物（以下、‘Ａ４２６６’とする。）を得た。前記のように製造されたＮ−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミドのＮＭＲスペクトラムは図２に示した。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１９３】
［合成例３］Ｎ−（４−（ナフト［２，３−ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミドの製造
【化３０】
2019512503.tif 000032
ニコチン酸（０．７３ｍｍｏｌ）、前記準備例３で製造された（４−（ナフト［２，３−ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）メタンアミン（０．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−３−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，１．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ，１．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ，２．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ，４ｍｌ）に溶かした後常温で一晩還流した。その後前記反応混合物をｓｅｐａｒａｔｅ  ｆｕｎｎｅｌに移した後ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した後ＥＡ（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）で３回抽出した。抽出物はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。反応残余物はＭＣ（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）とＨＸ（ｈｅｘａｎｅ）を通じて白色固体の化合物（以下、‘Ａ４２６５’とする。）を得た。前記のように製造されたＮ−（４−（ナフト［２，３−ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミドのＮＭＲスペクトラムは図３に示した。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．２４（ｍ，４Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１９５】
［合成例４］Ｎ−（４−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンジル）ニコチンアミドの製造
【化３１】
2019512503.tif 000033
ニコチン酸（２．４４ｍｍｏｌ）、４−（ナフト［２，３−ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）メタンアミン２．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−３−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、４．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ，４．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ，７．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ，１０ｍｌ）に溶かした後常温で一晩還流した。その後前記反応混合物をｓｅｐａｒａｔｅ  ｆｕｎｎｅｌに移した後ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した後ＥＡ（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）で３回抽出した。抽出物はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。反応残余物はＭＣ（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）とＨＸ（ｈｅｘａｎｅ）を通じて白色固体の化合物（以下、‘Ｂ１４７１’とする。）を得た。前記のように製造されたＮ−（４−（オキサゾロ［４、５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンジル）ニコチンアミドのＮＭＲスペクトラムは図４に示した。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），９．１４−９．０８（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．２９−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，０．７Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ），４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
【０１９７】
［合成例５ないし３３］
【化３２】
2019512503.tif 000034
【０１９８】
前記反応式３により表１−１〜４に示した酸（２．４４ｍｍｏｌ）及びアミン（２．４４ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（１−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−３−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，４．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ，４．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ，７．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ，１０ｍｌ）に溶かした後常温で一晩還流した。その後前記反応混合物をｓｅｐａｒａｔｅ  ｆｕｎｎｅｌに移した後ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した後ＥＡ（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）で３回抽出した。抽出物はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。反応残余物はフラッシュカラムクロマトグラフィ（５％  ｍｅｔｈａｎｏｌ  ｉｎ  ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）で精製した後、真空ポンプで乾燥させて下記表２−１〜５に共に示した最終化合物を製造した。
【０１９９】
【表１−１】
2019512503.tif 000035
【０２００】
【表１−２】
2019512503.tif 000036
【０２０１】
【表１−３】
2019512503.tif 000037
【０２０２】
【表１−４】
2019512503.tif 000038
【０２０３】
【表２−１】
2019512503.tif 000039
【０２０４】
【表２−２】
2019512503.tif 000040
【０２０５】
【表２−３】
2019512503.tif 000041
【０２０６】
【表２−４】
2019512503.tif 000042
【０２０７】
【表２−５】
2019512503.tif 000043
【０２０８】
［合成例３３］Ｎ−（４−（５−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミドの製造
【化３３】
2019512503.tif 000044
ニコチン酸（２．４４ｍｍｏｌ）、（４−（５−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）メタンアミン（２．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−３−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，４．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ，４．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ，７．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ，１０ｍｌ）に溶かした後常温で一晩還流した。その後前記反応混合物をｓｅｐａｒａｔｅ  ｆｕｎｎｅｌに移した後ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した後ＥＡ（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）で３回抽出した。抽出物はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。反応残余物はフラッシュカラムクロマトグラフィ（５％  ｍｅｔｈａｎｏｌ  ｉｎ  ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）で精製した後、真空ポンプで乾燥させて最終化合物（以下、‘Ｄｒｕｇ３’とする。）を製造した。前記のように製造されたＮ−（４−（５−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミドのＮＭＲスペクトラムは図５に示した。
【０２０９】
［合成例３４ないし３９］
前記反応式３により表３に示した酸（２．４４ｍｍｏｌ）及びアミン（２．４４ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（１−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−３−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，４．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ，４．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ、７．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ，１０ｍｌ）に溶かした後常温で一晩還流した。その後前記反応混合物をｓｅｐａｒａｔｅ  ｆｕｎｎｅｌに移した後ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した後ＥＡ（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）で３回抽出した。抽出物はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。反応残余物はフラッシュカラムクロマトグラフィ（５％  ｍｅｔｈａｎｏｌ  ｉｎ  ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）で精製した後、真空ポンプで乾燥させて下記表４−１〜２に示した最終化合物を製造した。
【０２１０】
【表３】
2019512503.tif 000045
【０２１１】
【表４−１】
2019512503.tif 000046
【０２１２】
【表４−２】
2019512503.tif 000047
【０２１３】
［合成例４０ないし４３］
【化３４】
2019512503.tif 000048
前記反応式４によって（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸（２．４４ｍｍｏｌ）、下記表５に示したアミン（２．４４ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（１−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−３−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，４．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ，４．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ，７．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ，１０ｍｌ）に溶かした後常温で一晩還流した。その後前記反応混合物をｓｅｐａｒａｔｅ  ｆｕｎｎｅｌに移した後ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した後ＥＡ（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）で３回抽出した。抽出物はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。反応残余物はフラッシュカラムクロマトグラフィ（５％  ｍｅｔｈａｎｏｌ  ｉｎ  ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）で精製した後、真空ポンプで乾燥させて下記表６に示した最終化合物を製造した。
【０２１４】
【表５】
2019512503.tif 000049
【０２１５】
【表６】
2019512503.tif 000050
【０２１６】
［合成例４４］Ｂ１３８６の製造
下記化学式で表示されるＮ−メチルイソニコチンアミドと４−（イミノメチル）ベンゼン−１，３−ジオールの化合物を１：１の重量比で混合して準備した。
【化３５】
2019512503.tif 000051
【０２１７】
［合成例４５］Ｂ１３８７の製造
下記化学式で表示されるＮ−メチルイソニコチンアミドと４−クロロ−２−（イミノメチル）フェノールの化合物を１：１の重量比で混合して準備した。
【化３６】
2019512503.tif 000052
【０２１８】
［合成例４６］Ｂ１４６７の製造
下記化学式で表示されるＮ，４−ジメチルベンズアミドと４−（イミノメチル）ベンゼン−１，３−ジオールの化合物を１：１の重量比で混合して準備した。
【化３７】
2019512503.tif 000053
【０２１９】
［比較例１］Ｎ−［４−（１−ベンゾイル−４−ピペリジニル）ブチル］−３−（３−ピリジニル）−２Ｅ−プロペンアミドの準備
【化３８】
2019512503.tif 000054
【０２２０】
本発明の化合物と以下の効果比較のために、前記化学式で表示されて従来にＮａｍＰＴ抑制剤として知られたＮ−［４−（１−ベンゾイル−４−ピペリジニル）ブチル］−３−（３−ピリジニル）−２Ｅ−プロペンアミド（以下、‘ＦＫ８６６’とする。）を準備した。
【０２２１】
［比較例２］Ｎ−（４−（（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）ベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの準備
【化３９】
2019512503.tif 000055
【０２２２】
［評価例１］ＮａｍＰＴ阻害能評価
前記合成例１ないし４で製造された化合物と前記比較例１のＦＫ８６６がＮＡＭＰＴ酵素による基質分解速度（Ｖｍａｘ／ｍｉｎ）に及ぶ影響を試験した。先ず、ニコチンアミドがＮＡＤ合成される段階で、ＮａｍＰＴ組換蛋白質と基質であるＰＲＰＰ、ニコチンアミドを多様な濃度の前記合成例１ないし４の化合物（Ａ４２７６、Ａ４２６６、Ａ４２６５及びＢ１４７１）と比較例１の化合物に添加して３０℃で３０分間反応させた。生成されたＮＡＤ／ＮＡＤＨによってＷＳＴ−１がＷＳＴ−１  ｆｏｒｍａｚａｎに変換されることを利用して４５０ｎｍでＯＤ値を５分間隔で６０分間測定した。この時、前記測定機器としてはＣｙｃＬｅｘ  ＮＡＭＰＴ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（ＣＹ−１２５１）を利用した。その結果は図６ないし１０に示した。また、かかる結果からＶｍａｘ／ｍｉｎを計算してその結果を図１１ないし１５に示した。
【０２２３】
図６ないし１０からわかるように、本発明にかかる前記合成例１ないし４の化合物はＮａｍＰＴ抑制活性が非常に優れていることがわかり、これによりＮａｍＰＴによって起因する多様な疾患として、例えば、癌、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペス、炎症性障害、過敏性腸症侯群、炎症性腸疾患、リュウマチ関節炎、喘息、慢性閉鎖性肺疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病、脳血管障害、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糸球体腎炎及び代謝症侯群などの治療に有用に使用し得ることがわかる。
【０２２４】
さらに、比較例１のＦＫ８６６の場合、２０ｎＭで飽和抑制能（ｆｕｌｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃａｐａｃｉｔｙ）を示し、この時、非可逆的な阻害能（ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を有することを確認することができた。一方、５倍希薄した４ｎＭ濃度ではＮａｍＰＴを抑制することができないことを確認することができた。即ち、ＦＫ８６６は狭い濃度範囲でターゲット酵素に対する非可逆的抑制効果を有することがわかった。これに反して、本発明にかかる前記合成例１ないし４の化合物はすべて広い濃度範囲中で抑制能が増減し、特に合成例１の化合物は７５倍の濃度範囲中で抑制能が増減し（図６）、前記化合物すべて最大濃度における傾きが前記ＦＫ８６６と比較して高く可逆性（ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）がより高いことを確認することができた。
【０２２５】
図１１ないし１５からわかるように、本発明にかかる前記合成例１ないし４の化合物のＮａｍＰＴ阻害の動的（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）特性がＮＡＤの緩慢な減少を誘導してＮＡＰＲＴ発現による選択性を高めるのに寄与したことがわかった。これは臨床で安全域（ｓａｆｅｔｙ  ｍａｒｇｉｎ）のための薬物服用量（ｄｏｓｅ）の精密な調節において有利な特性で作用するであろうことがわかった。
【０２２６】
［評価例２］癌細胞株治療効果
Ｈ３２２、Ｈ６６１、Ｈ１１５５、Ｈ１９９３、Ｈ１９７５、Ｈ２０３０、Ｈ１２９９、Ｈ２１２２及びＨＢＥＣ３０の多様な癌細胞株に対して前記合成例１ないし４の化合物を多様な濃度で処理した後、濃度別に細胞株の生存率を確認してその結果を図１６ないし１９に示した。
【０２２７】
図１６ないし１９からわかるように、前記合成例１ないし４の化合物すべて多様な癌細胞株に対して治療効果が優れていることがわかる。また、前記合成例１ないし４の化合物においてＮＡＰＲＴ陽性細胞株と陰性細胞株間のＬＤ５０値の差が最小５０倍から最大１０，０００倍に至ることを確認することができた。これはＦＫ８６６が大略１０倍程度の差があることと比較すると、正常細胞を含むＮＡＰＲＴ陽性である細胞と陰性である癌細胞間の治療範囲（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）が前記ＦＫ８６６と比較して最小５倍から最大１，０００倍まで広いことがわかった。
【０２２８】
［評価例３］癌細胞株治療効果
Ｈ３２２、Ｈ６６１、Ｈ１１５５、Ｈ１２９９、Ｈ１９７５、Ｈ２０３０、Ｈ２１２２及びＨＢＥＣ３０細胞株に対して前記合成例１ないし４６の化合物を多様な濃度で処理した後ＩＣ５０を測定してその結果を下記表７−１〜２に示した。
【０２２９】
【表７−１】
2019512503.tif 000056
【０２３０】
【表７−２】
2019512503.tif 000057
【０２３１】
前記表７からわかるように、前記合成例１ないし４６の化合物すべて癌細胞株に対して治療効果が非常に優れ、特にＮＡＰＲＴ発現が抑制された（陰性）癌細胞でその治療効果がさらに優れることがわかった。
【０２３２】
［評価例４］癌細胞株における毒性機転
本発明にかかる化合物がＮａｍＰＴ酵素の触媒的活性（ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）に直接的に及ぶ影響を把握するために、Ｈ３２２細胞株に前記合成例４の化合物を２．５μＭで処理した後細胞内ＮＡＤ、ＡＴＰ及びすべて蛋白質の含量変化を測定してその結果を図２０に示した。
【０２３３】
図２０からわかるように、本発明の合成例４の化合物を処理した結果陰性対照群と比較して総蛋白質の量が減少し、特にＮＡＤ及びＮＡＤ代謝産物であるＡＴＰの量が顕著に減少したことを確認することができた。
【０２３４】
これを通じて本発明にかかる化合物がＮａｍＰＴを阻害した結果、その産物であるＮＡＤの生合成が減少したことがわかる。
【０２３５】
［評価例５］正常細胞株で毒性評価
正常細胞株である初代心筋細胞（ｐｒｉｍａｒｙ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ）（ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ＃Ｃ−１２８１０，Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ）、網膜色素上皮細胞（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ｃｅｌｌ）（Ｌｏｎｚａ＃１９４９８７，ＲＰＥ）及び肝細胞（ＴＨＬＥ−２）を培養した後得た細胞溶解物（ｌｙｓａｔｅ）を利用したウェスタンブロットを通じてＮＡＰＲＴ及びＮａｍＰＴの発現水準を測定した結果を図２１に示した。また、前記心筋細胞、網膜色素上皮細胞及び肝細胞に前記合成例１及び２の化合物と比較例１の化合物を処理した後、細胞生存率を評価してその結果を図２２ないし２４に示した。
【０２３６】
図２１からわかるように正常細胞株はＮＡＰＲＴとＮａｍＰＴ蛋白質を正常に発現しており、従ってＮａｍＰＴ阻害によって抵抗性を示すと予測することができた。
【０２３７】
図２２ないし２４からわかるように、ＦＫ８６６は高濃度で処理した場合、ＴＨＬＥ−２、Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ及びＲＰＥ細胞で予測不可能な細胞毒性を誘発するが、本発明の合成例１及び２の化合物は予測のように濃度と関係なく細胞毒性を生じないことを確認することができた。
【０２３８】
これを通じて本発明の化合物は癌細胞に対して特異的死滅効果を示し、正常細胞には毒性が示されないことがわかる。
【０２３９】
［評価例６］正常細胞株で毒性評価
正常の肝細胞株であるＴＨＬＥ−２及びＴＨＬＥ−３各々に前記合成例４、８及び１３の化合物と比較例１及び２の化合物を処理した後、細胞生存率を評価してその結果を図２５及び２６に示した。
【０２４０】
図２５及び２６からわかるように、ＦＫ８６６及びＧＮＥ６１７は約０．０５μＭでＩＣ５０値を有しながら毒性を示す一方、本発明にかかる合成例４、８及び１３の化合物は５０μＭの非常に高い濃度でも毒性をほぼ示さないことを確認することができた。
【０２４１】
これを通じて本発明の化合物は癌細胞に対して特異的死滅効果を示し、正常細胞には毒性を示さないことがわかった。
【０２４２】
［評価例７］ミクロソーム（Ｍｉｃｒｏｓｏｍｅ）安定性評価
ヒトの肝ミクロソーム及びマウス肝ミクロソームを用いて代謝安定性を評価した。具体的には、プーリングされた（ｐｏｏｌｅｄ）雄性マウス肝ミクロソーム（ＳＯＰ当たりイン−ハウス準備）、プーリングされたヒト肝ミクロソーム（ＸＥＮＯＴＥＣＨ；ＢａｔｃｈＮｏ−Ｈ０６３０−１１１０１８９））を使用して実施した。１００μｌ反応は１μＭの前記合成例１ないし３で製造された化合物（Ａ４２７６、Ａ４２６６またはＡ４２６５）または比較例１の化合物（ＦＫ８６６）、０．３ｍｇ／ｍｌミクロソーム蛋白質及び緩衝液中の補助因子（１ｍ  ＭＮＡＤＰＨ）を含み、また前記混合物は異なる時点（０，１５，３０，４５，６０，及び９０分）で培養した。この反応は同体積の内部標準を含むアセトニトリル（Ｔｅｌｍｅｓａｒｔｉｎ）を付加して中止させた。析出された蛋白質は遠心分離によって除去しまた上澄液はＬＣ／ＭＳ−ＭＳ方法で分析した。反応３０分後残留している某化合物の％は式を利用した分析で定量してその結果を下記表８に示した。
【０２４３】
残留する％某化合物＝（時間ｘにおけるピーク面積／ＴＯにおけるピーク面積）Ｘ１００。固有クリアランス（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ）は次の式で算出した。
【０２４４】
【表８】
2019512503.tif 000058
【０２４５】
前記表８からわかるように、本発明にかかる前記合成例１ないし３の化合物を処理した場合、比較例１であるＦＫ８６６を処理した場合に比べてヒト及びマウス肝ミクロソームで安定性に顕著に優れたことを確認することができた。
【０２４６】
［評価例８］心臓毒性（ｈＥＲＧ）評価
韓国化学研究院でその親和性（ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ）の赤色蛍光ｈＥＲＧチャネルリガンド追跡機を利用して前記合成例１ないし３の化合物と、陽性対照群でＥ４０３１化合物に対して蛍光偏光（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）を測定することでｈＥＲＧスクリーニング（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）を進行した。その結果は下記表９に示した。但し、本試験法では１０μＭ化合物による阻害率が５０以上ならｈＥＲＧチャネル結合に注意を要する物質と判断した。
【０２４７】
また、ｈＥＲＧＫ＋チャネル活性評価として、パッチ固定法（ｐａｔｃｈ  ｃｌａｍｐ）技術を用いて薬物に伴う電流量抑制程度を測定し、ＩＣ５０を評価することで使用容量によるｌｏｇ  ＱＴ  ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎの潜在的危害性を評価した。その結果は下記表１０に示した。但し、前記パッチ固定試験法によるｈＥＲＧ  Ｋ＋チャネルに対するＩＣ５０値は試験最高濃度である１００μＭ以内で測定されなかった。本試験法ではｈＥＲＧ  Ｋ＋チャネルに対するＩＣ５０値が１０μＭ以上であれば心臓毒性に対して安全なものと判断した。
【０２４８】
【表９】
2019512503.tif 000059
【０２４９】
【表１０】
2019512503.tif 000060
【０２５０】
前記表９からわかるように、本発明にかかる前記合成例１ないし３の化合物はすべて蛋白質結合によるｈＥＲＧチャネルの活性阻害に対して安全であることを確認することができた。
また、前記表１０からわかるように、本発明にかかる前記合成例１ないし３の化合物はすべてＩＣ５０値が１００μＭ以上で、心臓毒性に対して安全であることを確認することができた。
【産業上の利用可能性】
【０２５１】
本発明の化合物はニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＮａｍＰＴ）抑制剤、さらにはＮａｍＰＴ疾患治療剤または癌治療剤として使用することができる。
【図１】
2019512503.tif 000081
【図２】
2019512503.tif 000082
【図３】
2019512503.tif 000083
【図４】
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【図５】
2019512503.tif 000085
【図６】
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【図７】
2019512503.tif 000087
【図８】
2019512503.tif 000088
【図９】
2019512503.tif 000089
【図１０】
2019512503.tif 000090
【図１１】
2019512503.tif 000091
【図１２】
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【図１３】
2019512503.tif 000093
【図１４】
2019512503.tif 000094
【図１５】
2019512503.tif 000095
【図１６】
2019512503.tif 000096
【図１７】
2019512503.tif 000097
【図１８】
2019512503.tif 000098
【図１９】
2019512503.tif 000099
【図２０】
2019512503.tif 000100
【図２１】
2019512503.tif 000101
【図２２】
2019512503.tif 000102
【図２３】
2019512503.tif 000103
【図２４】
2019512503.tif 000104
【図２５】
2019512503.tif 000105
【図２６】
2019512503.tif 000106
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月15日(2018.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式２で表示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される化合物：
【化１】
2019512503.tif 000107
前記化学式２で、
Ｘ１及びＸ２は各々独立してＮまたはＣ（Ｒ３）であり；
Ｌ１は直接結合かＣ２〜Ｃ４のアルケニレン基であり；
ｐは０ないし３の整数であり；
Ｌ６は直接結合、オキソ基、またはスルホニル基であり；
Ｒ１７は核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル基、核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１８または−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ２０）であり；
Ｒ１８は水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基であり；
Ｒ１９及びＲ２０は各々独立して水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり；
ｑ及びｒは各々独立して０ないし２の整数であり；
前記Ｒ１７のヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基と、Ｒ１８のアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロアリール基は各々独立的にハロゲン、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基及び核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換される。
【請求項２】
前記Ｒ１７は下記化学式３で表示される置換基である、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2019512503.tif 000108
前記化学式３で、
＊は結合がなされる部分を意味し；
Ｙ１はＯまたはＳであり；
Ｙ２はＮまたはＣ（Ｒ２１）であり；
Ｚ１ないしＺ４は各々独立してＮまたはＣ（Ｒ２２）であり；
Ｒ２１は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり；
Ｒ２２が複数個である場合これらは互いに同一か異なり、前記Ｒ２２は水素、ハロゲン、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基及び核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基からなる群から選択されるか、前記Ｒ２２が複数個である場合隣り合って存在するＲ２２が互いに結合して縮合環を形成し得る。
【請求項３】
前記Ｒ１７は下記化学式ａ１ないしａ８のうちいずれか一つで表示される、請求項２に記載の化合物：
【化３】
2019512503.tif 000109
前記化学式ａ１ないしａ８で、
＊は結合がなされる部分を意味し；
ｏは０ないし２の整数であり；
Ｒ２３はハロゲン、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基及び核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基からなる群から選択されてもよく、前記Ｒ２３が複数個である場合これらは互いに同一か異なり得る。
【請求項４】
前記Ｒ１７は下記化学式４で表示される置換基である、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2019512503.tif 000110
前記化学式４で、
＊は結合がなされる部分を意味し；
Ｙ３はＯまたはＳであり；
Ｒ２４は水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基またはＣ６〜Ｃ１４のアリール基であり得る。
【請求項５】
前記化合物は下記化学式５で表示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2019512503.tif 000111
前記化学式５で、
Ｘ１及びＸ２は各々独立してＮまたはＣ（Ｒ３）であり、
Ｒ３は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり；
ｐ、Ｌ６及びＲ１７各々は請求項１で定義されたとおりである。
【請求項６】
Ｘ１がＮ、Ｘ２がＣ（Ｒ３）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ１７のヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基は、各々独立的に、ハロゲン、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基からなる群から選択された１種以上の置換基で置換されるか非置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ２４は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ１７は−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ２０）であり、ｒは０ないし２の整数であり、Ｒ１９とＲ２０は各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ１７は−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ２０）であり、ｒは０または１であり、Ｒ１９とＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ｒ１７のヘテロアリール基は、核原子数５ないし６個のヘテロアリール基であり、前記Ｒ１７のヘテロアリール基は、１以上のＣ１〜Ｃ６のアルキル基で置換されるか非置換され、複数個の置換基で置換される場合これらは互いに同一か異なる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｒ１７が−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１８であり、ｑが０ないし２の整数であり、Ｒ１８が核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｌ６がオキソ基であり、前記Ｒ１７が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１８または核原子数５ないし１４個のヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ６がスルホニル基であり、Ｒ１７が核原子数５ないし７個のヘテロシクロアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
１）Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ；
２）Ｎ−（４−（６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（６−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
３）Ｎ−（４−（６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ベンズアミド（Ｎ−（４−（６−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）；
４）Ｎ−（４−（５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（５−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
５）Ｎ−（４−（５−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（５−ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
６）Ｎ−（４−（６−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（６−ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
７）Ｎ−（４−（５−イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（５−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
８）Ｎ−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ）ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
９）Ｎ−（４−（５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（５−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１０）Ｎ−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（６−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１１）Ｎ−（４−（６−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（６−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１２）Ｎ−（４−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（５−ｐｈｅｎｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１３）Ｎ−（４−（ナフト［２，３−ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｎａｐｈｔｈｏ［２，３−ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１４）Ｎ−（４−（オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｏｘａｚｏｌｏ［５，４−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１５）Ｎ−（４−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｏｘａｚｏｌｏ［４，５−ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１６）Ｎ−（４−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｏｘａｚｏｌｏ［４，５−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１７）Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１８）Ｎ−（４−（５−イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（５−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
１９）４−（ニコチンアミド）安息香酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ４−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）；
２０）４−（ニコチンアミド）安息香酸イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ４−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）；
２０）シクロヘキシル４−（ニコチンアミド）安息香酸シクロヘキシル（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ  ４−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）；
２１）Ｎ−（４−（ベンゾフラン−２−カルボニル）フェニル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２２）Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２３）Ｎ−（４−（モルフォリノスルホニル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２４）Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾール［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）フェニル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］［１，３，４］ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２５）Ｎ−（４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）フェニル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌ−［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］［１，３，４］ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２６）Ｎ−（４−（３−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）フェニル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（３−ｅｔｈｙｌ−［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］［１，３，４］ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２７）Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］［１，３，４］ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２８）Ｎ−（４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌ−［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］［１，３，４］ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
２９）Ｎ−（４−（３−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（３−ｅｔｈｙｌ−［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］［１，３，４］ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
３０）Ｎ−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
３１）Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
３２）Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（２−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
３３）Ｎ−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル）ニコチンアミド（Ｎ−（４−（ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）；
３４）Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（ニコチンアミドメチル）ベンジル）エタンアミニウム（Ｎ−ｅｔｈｙｌ−Ｎ−（４−（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｅｔｈａｎａｍｉｎｉｕｍ）。
【請求項１６】
請求項１ないし請求項１５のいずれか一項の化合物を有効成分として含む、ＮａｍＰＴ関連疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項１７】
前記ＮａｍＰＴ関連疾患は癌、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペス、炎症性障害、過敏性腸症侯群、炎症性腸疾患、リュウマチ関節炎、喘息、慢性閉鎖性肺疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病、脳血管障害、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糸球体腎炎及び代謝症侯群からなる群から選択された１種以上の、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【国際調査報告】
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