(57)【要約】  本発明の多様な実施形態は、電子求引性基を含むジカルボン酸化合物に関し、一実施形態では、該化合物は更に電子求引性基に関連するアルケン類を含んでもよい。本発明の多様な実施形態は、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル化合物に関し、一実施例では、このような化合物は更に電子求引性基に関連するアルケン類を含む。本発明の多様な実施形態は、式ＩからＸの化合物に関連する。
2019512475.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
電子求引性基を有するジカルボン酸化合物を備える化合物。
【請求項２】
電子求引性基を有するジカルボン酸アルキルエステル化合物を備える化合物。
【請求項３】
以下の構造式を有するジカルボン酸を含む化合物
【化１７】
2019512475.tif 000019
ここで、Ｘは電子求引性基であり、ｍは１から１０の整数であり、ｎは１から１０の整数であり、点線−直線（点線と直線とが平行に描かれた線）は単結合又は二重結合である。
【請求項４】
以下の構造式を有するジカルボン酸を含む化合物
【化１８】
2019512475.tif 000020
ここで、Ｘは電子求引性基であり、ｍは１から１０の整数であり、ｎは１から１０の整数であり、点線−直線は単結合又は二重結合である。
【請求項５】
以下の構造式を有するジカルボン酸を含む化合物
【化１９】
2019512475.tif 000021
ここで、Ｘは電子求引性基であり、ｍは１から１０の整数であり、ｎは１から１０の整数である。
【請求項６】
以下の構造式を有するジカルボン酸を含む化合物
【化２０】
2019512475.tif 000022
ここで、Ｘは電子求引性基であり、ｍは１から１０の整数であり、ｎは１から１０の整数である。
【請求項７】
以下の構造式を有するジカルボン酸を含む化合物
【化２１】
2019512475.tif 000023
ここで、Ｘは電子求引性基であり、Ｙ及びＺは、独立して水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ｍは１から１０の整数であり、ｎは１から１０の整数であり、点線−直線は単結合又は二重結合である。
【請求項８】
以下の構造式を有するジカルボン酸を含む化合物
【化２２】
2019512475.tif 000024
ここで、Ｘは電子求引性基であり、Ｙ及びＺは、独立して水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ｍは１から１０の整数であり、ｎは１から１０の整数であり、点線−直線は単結合又は二重結合である。
【請求項９】
以下の構造式を有するジカルボン酸を含む化合物
【化２３】
2019512475.tif 000025
ここで、Ｘは電子求引性基であり、Ｙ及びＺは、独立して水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ｍは１から１０の整数であり、ｎは１から１０の整数である。
【請求項１０】
以下の構造式を有するジカルボン酸を含む化合物
【化２４】
2019512475.tif 000026
ここで、Ｘは電子求引性基であり、Ｙ及びＺは、独立して水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ｍは１から１０の整数であり、ｎは１から１０の整数である。
【請求項１１】
以下の構造式を有するジカルボン酸を含む化合物
【化２５】
2019512475.tif 000027
ここで、Ｘは電子求引性基であり、Ｙ及びＺは、独立して水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ｐ及びｔはそれぞれ１から１０の整数であり、ｓは不存在又は１から１０の整数であり、ｒは１から５の整数である。
【請求項１２】
以下の構造式を有するジカルボン酸を含む化合物
【化２６】
2019512475.tif 000028
ここで、Ｘは電子求引性基であり、Ｙ及びＺは、独立して水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ｐ及びｔはそれぞれ１から１０の整数であり、ｓは不存在又は１から１０の整数であり、ｒは１から５の整数である。
【請求項１３】
治療を必要とする対象に対し、電子求引性基を有するジカルボン酸化合物、電子求引性基を有するジカルボン酸アルキルエステル、又は式ＩからＸの化合物から選択された化合物の治療に有効な量を投与する、疾病の治療方法。
【請求項１４】
前記疾病は、臓器線維症、炎症性疾患、循環器疾患、腎疾患、腎不全、虚血性腎障害、急性腎疾患（ＡＫＩ）、慢性腎障害 （ＣＫＩ）、慢性腎疾患 （ＣＫＤ）、糖尿病性腎障害、腎線維症, 巣状分節性糸球体硬化症 （ＦＳＧＳ）、非アルコール性脂肪性肝炎 （ＮＡＳＨ）、脂肪肝、肺動脈性肺高血圧症 （ＰＡＨ）、肺線維症、アレルギー性気道疾患、肥満、抗脂肪生成性疾患、2型糖尿病、鎌状赤血球症、鎌状赤血球発症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、炎症性胃腸疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患, 筋萎縮性側索硬化症 （ＡＬＳ） 、メタボリックシンドローム、神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病、並びにその他ミトコンドリアの異常によって発症する疾病である、請求項１３に記載の治療方法。
【請求項１５】
前記治療に有効な量は２５ｍｇから４５０ｍｇの間である、請求項１３に記載の治療方法。
【請求項１６】
前記治療に有効な量は１００ｍｇから３００ｍｇの間である、請求項１３に記載の治療方法。
【請求項１７】
前記治療に有効な量は１００ｍｇから２００ｍｇの間である、請求項１３に記載の治療方法。
【請求項１８】
前記治療に有効な量は１５０ｍｇである、請求項１３に記載の治療方法。
【請求項１９】
前記治療に有効な量は医薬組成物に含有されている、請求項１３に記載の治療方法。
【請求項２０】
前記投与は、投与方法は、非限定的であるが、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経口、口腔内または眼内経路、または経鼻、膣内、吸引によって、デポー注射によって、またはインプラントによる投与方法から選択される、請求項１３に記載の治療方法。
【請求項２１】
前記治療に有効な量が一日一回、一日二回、一日三回又は一日四回投与される、請求項１３に記載の治療方法。
【請求項２２】
電子求引性基を有するジカルボン酸化合物、電子求引性基を有するジカルボン酸アルキルエステル、または式ＩからＸの化合物から選択される治療的に有効な量の化合物と、製薬的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
前記治療に有効な量は２５ｍｇから４５０ｍｇの間である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記治療に有効な量は１００ｍｇから３００ｍｇの間である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記治療に有効な量は１００ｍｇから２００ｍｇの間である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記治療に有効な量は１５０ｍｇである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連特許出願の相互参照
本出願は、２０１６年３月４日に出願された米国仮出願番号６２/３０３，９４０の優先権を主張し、その内容全体を本明細書に援用する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
一実施例において、疾病を治療する方法は、治療を必要とする対象に対し、治療的に有効な量の電子求引性基を有するジカルボン酸化合物、電子求引性基を有するジカルボン酸アルキルエステル、又は式ＩからＸの化合物を投与することを備える。一実施例では、医薬組成物は、化合物の治療的に有効な量のジカルボン酸化合物、ジカルボン酸アルキルエステル、又は式ＩからＸの化合物と、製薬的に許容可能な賦形剤と、を備える。本発明の多様な実施形態は、電子求引性基を含むジカルボン酸化合物に関し、一実施形態では、該化合物は更に電子求引性基に関連するアルケン類を含んでもよい。本発明の多様な実施形態は、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル化合物に関し、一実施例では、このような化合物は更に電子求引性基に関連するアルケン類を含む。本発明の多様な実施形態は、式ＩからＸの化合物に関連する。
【発明を実施するための形態】
【０００３】
本発明は特定の工程、組成物または方法論に限定されるものではなく、これらは多様である。本明細書で使用される用語は特定のバージョン又は実施例を表すためだけに使用され、本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。別途定義された場合を除き、本明細書で使用された全ての技術的及び学術用語は、当業者が一般的に理解できるように同じ意味を持つ。本明細書で引用した全ての刊行物は、本明細書中において組み込まれる。本明細書のいずれの部分も、本発明が先行する発明の結果このような刊行物に先行する資格がないと認めたとは解釈されない。
【０００４】
本明細書中で使用される用語「アルキル」とは、例えばメチル、エチル、Ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等、1〜24個の炭素原子の分岐または非分岐飽和炭化水素基を指す。「低級アルキル」基は、1〜6個の炭素原子を含むアルキル基である。
【０００５】
用語「アルケニル基」は、構造式中に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、２〜２４個の炭素原子の分岐または非分岐炭化水素基である。
【０００６】
本明細書中で使用される用語「アルキニル基」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む、２〜２４個の炭素原子の分岐または非分岐炭化水素基である。
【０００７】
本明細書中で使用される用語「アリール」とは、単環式または多環式芳香族基、好ましくは、例えばフェニルまたはナフチル等の単環式または二環式芳香族基を表す。
特に指定されない限り、アリール基は非置換であり、または例えばハロ、アルキル、アルケニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＣ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、アリール、ヘテロアリールから独立して選択される1個以上、特に1〜4個の基によって置換されていてよい。典型的なアリール基には、非限定的であるが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、クロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、及び２，４−メトキシクロロフェニルが含まれる。
【０００８】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
【０００９】
用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、及び硫黄（Ｓ）を含むことを意味する。
【００１０】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、指定した数の炭素原子を有するアルキル基を表し、アルキル基の1個以上の水素原子は−ＯＨ基で置換されている。ヒドロキシアルキル基の例には、非限定的ではあるが、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH、およびそれらの分岐型が含まれる。
【００１１】
用語「ハロアルコイル(haloalkoyl)」とは、Ｃ１−Ｃ８アルキル基のうちの１個以上の水素原子が、同じ又は異なっているハロゲン原子で置換される、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を表す。ハロアルキル基の例は、非限定的ではあるが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルイル、ペンタクロロエチル及び1,1,1-トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルが含まれる。
【００１２】
用語「アミンまたはアミノ」は、-NRpRq基を表し、Rp及びRqはそれぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を表す。
【００１３】
用語「オキソ」とは、飽和または不飽和である（Ｃ３−Ｃ８）環状または（Ｃ１−Ｃ８）非環状部分に結合した、＝Ｏ原子を表す。＝Ｏ原子は、環状部分または非環状部分の一部である炭素、硫黄、および窒素原子に結合していてよい。
【００１４】
用語「複素環（heterocycle）」は、単環式、二環式、三環式、または多環式の系を表し、これらは不飽和または芳香族であり、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意で酸化され、窒素ヘテロ原子は任意で四級化され、二環式、および三環式環系が含まれる。複素環はヘテロ原子または炭素原子を介して結合していてもよい。複素環には、上記定義したヘテロアリールが含まれる。複素環の代表的な例には、非限定的ではあるが、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、プリニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル及びキナゾリニルが含まれる。複素環基は非置換であってよく、または、1個以上の置換基で、任意で置換されていてよい。
【００１５】
「ヘテロシクロアルキル」とは、１個又は２個の飽和または不飽和環を含み、環中に少なくとも1個の窒素、酸素、または硫黄原子を含む、単環式または二環式環系を指す。用語「シクロアルキル」とは、１個又は２個の飽和又は不飽和環を含む、単環式または二環式環系を表す。
【００１６】
用語「ハロアルキル」とは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基中の1個以上の水素原子が同じ又は異なっている、ハロゲン原子で置換されるＣ１−Ｃ８アルキル基を表す。ハロアルキル基の例には、非限定的ではあるが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ペンタクロロエチル及び１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルが含まれる。
【００１７】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール」とは、1または2個の芳香環を含み、かつ芳香環中に少なくとも１個の窒素、酸素、または硫黄原子を含む、単環式または二環式環系を表す。特に指定されない限り、ヘテロアリール基は非置換であり、または例えばハロ、アルキル、アルケニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＣ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される1個以上、好ましくは１〜４個の置換基で置換されていてよい。ヘテロアリール基の例には、非限定的ではあるが、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、チオフェニル、イソキノリル、インドリル、トリアジニル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチアジアゾリルが含まれる。
用語「誘導体」とは、類似する化合物から誘導された化合物、または１個以上の原子が他の原子または原子群で置換された場合に別の化合物から生じることが想定される化合物を表す。
【００１８】
用語「生物学的サンプル」とは、好適な生理学的に許容される担体中の組織、細胞、細胞抽出物、均質化された組織抽出物、一種以上の酵素の混合物を表し、非限定的に、ヒドロキシデヒドロゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼを含む混合物を表す。
【００１９】
本発明の化合物は、立体配置異性体、幾何異性体、配座異性体を含む、多様な異性体型で存在することができ、並びに多様な互変異性型で存在することができ、特に水素原子の結合点が異なる型で存在することができる。用語「異性体」は、本発明の化合物の全ての異性体型を包含することを意図し、また、化合物の互変異性型が含まれる。
【００２０】
本明細書中に記載の特定の化合物は不斉中心（キラル中心）を有し、その結果、異なるエナンチオマー型及びジアステレオ型として存在する。本発明の化合物は、光学異性体またはジアステレオ型の形式であってよい。すなわち、本発明はラセミ混合物を含む光学異性体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物を包含する。本発明の化合物の光学異性体は、例えば不斉合成、キラルクロマトグラフィー、疑似移動床技術、または光学活性分割剤を用いる立体異性体の化学的分離など、公知の技術によって取得することができる。特に指定されない限り、「立体異性体」とは、当該化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、化合物の立体異性体を意味する。すなわち、１つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、化合物の他のジアステレオ異性体を実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％よりも多い当該化合物の１個の立体異性体と、約２０重量％よりも少ない当該化合物の他の立体異性体を含み、例えば約９０重量％を超える当該化合物の１個の立体異性体および約１０重量％よりも少ない当該化合物の他の立体異性体、または約９５重量％よりも大きい当該化合物の１個の立体異性体および約５重量％よりも少ない当該化合物の他の立体異性体、または約９７重量％をよりも大きい当該化合物の１立体異性体および約３重量％よりも少ない当該化合物の他の立体異性体を含む。
用語「プロドラッグ」とは、インビトロ（in vitro）又はインビボ（in vivo）において、生物学的な条件で加水分解、酸化または他の様式で反応でき、活性化合物、特に本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体を指す。プロドラッグの例には、非限定的ではあるが、生物加水分解性基、例えば生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバマート、生物加水分解性カルボナート、生物加水分解性ウレイド及び生物加水分解性リン酸類似体(例えば、一リン酸、二リン酸または三リン酸化合物)を含む、本発明の化合物の誘導体および代謝産物が含まれる。
例えば、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することによって好都合に形成される。プロドラッグは、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Wiley, 2001)及びDesign and Application of Prodrugs (Harwood Academic Publishers Gmbh, 1985)に記載される方法など、周知の方法を使用して典型的に製造することができる。
【００２１】
本明細書中及び添付の請求項において、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、別途の明確な記載がない限り、複数形を含む。
すなわち、例えば「細胞（cell）」は、1個または複数の細胞を、又は当業者にとって一般に受け入れられているものと同等であるものを表す。
【００２２】
本明細書中における用語「約」は、使用される数値の±１０％を意味する。すなわち、約１００ｍｇとは、９０〜１１０ｍｇの範囲である。
【００２３】
治療薬と併せて使用する場合の「投与する」とは、患者に治療薬を投与し、標的となった組織にプラスの影響を与えることを意味する。本明細書で、化合物と併せて「投与する」という用語を使用する場合は、非限定的ではあるが、例えば静脈注射によって患者に対して全身的に本明細書中の化合物を提供し、治療薬が目的組織に到達することを含む。本明細書で化合物を「投与する」には、例えば注射、経口、局所投与、または他の既知の技法と組み合わせた方法によって達成され得る。投与は自己投与であってもよく、このような投与を必要とする患者は治療を受け、または投与は、このような治療を必要とする患者の医療従事者、その他健康管理専門者又はケアテイカーによって投与される。
【００２４】
本明細書中の用語「動物」、「患者」又は「対象」には、限定的ではないものの、ヒト及びヒト以外の脊椎動物を含み、例えば野生動物、家畜、牧場動物を含む。
【００２５】
用語「増進する」は、本発明が、それが提供、適用又は投与された組織の特徴及び／又は身体的属性を変化させることを伝達するために使用される。用語「増進する」は、疾病状態と併用して使用することもでき、すなわち、疾病状態が「増進」すると、疾病によって引き起こされた症状又は身体的特徴が減少し、低下し、または消失する。
【００２６】
用語「阻害する」は、疾病の発症を予防し、症状を低減し、又は病気、疾患、障害または症状を除去するために、本発明の化合物を投与することを含む。
【００２７】
「製薬的に許容可能」とは、担体、希釈液又は賦形剤が、組成物の他の成分と適合でき、投与者に有害ではないことを意味する。
【００２８】
本明細書中の用語「治療薬（therapeutic）」は、特定の実施例で示され得る、患者に求められていない疾患、障害または症状を防ぎ、阻止し、改善し、増進し、予防し、阻害し、ブロックし又は逆転させるために使用される薬剤である。一部において、本発明の実施例で治療可能な疾病は、臓器線維症、炎症性疾患、循環器疾患、腎疾患、腎不全、虚血性腎障害、急性腎疾患（ＡＫＩ）、慢性腎障害（ＣＫＩ）、慢性腎疾患 （ＣＫＤ）、糖尿病性腎障害、腎線維症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、非アルコール性脂肪性肝炎 （ＮＡＳＨ）、脂肪肝、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、アレルギー性気道疾患、肥満、抗脂肪生成性疾患、2型糖尿病、鎌状赤血球症、鎌状赤血球発症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、炎症性胃腸疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患, 筋萎縮性側索硬化症 （ＡＬＳ）、メタボリックシンドローム、神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病、並びにその他ミトコンドリアの異常によって発症する疾病である。
【００２９】
組成物の「治療的に有効な量」または「有効量」は、所望の効果を達成するために、すなわち特定の実施例で示された患者に求められていない疾患、病気、または病気を防ぎ、阻止し、改善し、増進し、予防し、阻害し、ブロックし又は逆転させるために計算される所定量である。例えば、「治療方法」の実施例に記載されている「治療に有効な量」は、所望の治療効果、すなわち、症状、疾病または病気を防ぎ、阻止し、改善し、増進するために必要な量である。例えば、「予防方法」の実施例において記載されている「治療に有効な量」は、所望の治療効果、すなわち、症状、疾病または病気の発症前に予防し、阻害し、ブロックし又は逆転する、を達成するために必要な量である。一部において、本発明の実施形態は、臓器線維症、炎症性疾患、循環器疾患、腎疾患、腎不全、虚血性腎障害、急性腎疾患（ＡＫＩ）、慢性腎障害（ＣＫＩ）、慢性腎疾患 （ＣＫＤ）、糖尿病性腎障害、腎線維症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、アレルギー性気道疾患、肥満、抗脂肪生成性疾患、2型糖尿病、鎌状赤血球症、鎌状赤血球発症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、炎症性胃腸疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、メタボリックシンドローム、神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病、並びにその他ミトコンドリアの異常によって発症する疾病に対応する。本実施方法で熟考される活動は、適切に、治療及び／又は予防的治療の双方が含まれる。治療及び／又は予防的治療の効果を得るために本発明に沿った化合物の投与の所定の量は、当然ながら、当該事情に関する特定の状況に応じて決定され、例えば投与される化合物、投与される経路、治療する状況が含まれる。しかし、有効投与量は、関連する状況に応じて医療従事者によって決定されると理解され、これには治療が必要な状態、投与する化合物の選択、並びに投与する経路が含まれ、そのため、ここに含まれる投与量の範囲は本発明の範囲をいかなる場合も狭めるものではない。本発明の化合物の治療的に有効な量は、典型的には、生理学的に許容可能な賦形剤組成物として投与した場合、組織において有効な全身濃度または局所濃度を達成するために十分な投与量である。
【００３０】
本明細書中の用語「治療（treat）」、「治療された（treated）」、「治療する（treating）」、「改善する（ameliorate）」、「増進する（improve）」、又は「促進する（promote）」は、治療処置及び予防的治療又は予備的治療の両方が含まれ、当該剤形が望ましくない生理的疾患、障害又は病気を予防し又は遅らせ（軽減し）、又は有利な又は望ましい臨床的結果を得られることを指す。本発明の目的において、有利な又は望ましい臨床的結果は、非限定的ではあるが、疾患、障害又は病気の軽減、疾患、障害又は病気のある程度の消滅、疾患、障害又は病気の状態の安定（例えば悪化させない）、障害、疾患又は疾病の維持、疾患、障害又は病気の発症又は進行を遅らせる、疾患、障害又は病気を（部分的または全体的に）、検知可能または不可能を問わず、寛解することをいう。改善又は促進には、所定のレベルを超えた副作用を起こすことなく、臨床的に顕著な反応を誘発することをいう。
【００３１】
一般的に、用語「組織」とは特定の機能を達成するために統一された、特別な細胞の凝集体をいう。
【００３２】
本発明の様々な実施例は電子求引性基を含むジカルボン酸化合物に関し、一実施例においては、このような化合物はさらに電子求引性基に関連するアルケン類を含んでいてもよい。本発明の様々な実施例は電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル化合物に関し、一実施例においては、このような化合物はさらに電子求引性基に関連するアルケン類を含んでいてもよい。本発明の様々な実施例は、式ＩからＸの化合物に関するものである。
さらなる実施例は、これらの化合物を含む医薬組成物及びこれらの化合物を投与して様々な病気を治療する方法に関する。
【００３３】
様々な実施例の化合物は、一般式Ｉ又はＩＩに関連する。
【化１】
2019512475.tif 000003
【化２】
2019512475.tif 000004
【００３４】
ここで、Ｘは電子求引性基であり、各点線−直線（点線と直線とが平行に描かれた線）は個別に単結合又は二重結合であり、各ｍ及びｎは、独立して、１から１０の整数である。
特定の実施例において、式Ｉ及び式ＩＩに表された少なくとも１つの点線−直線は、二重結合である。一実施例においては、式Ｉ及び式ＩＩに表された両方の点線−直線が単結合であり、他の実施例においては、式Ｉ及びＩＩに表された両方の点線−直線が二重結合である。
他の実施例において、化合物は一般式ＩＩＩ及びＩＶである。
【化３】
2019512475.tif 000005
【化４】
2019512475.tif 000006
【００３５】
ここで、Ｘは電子求引性基であり、各ｍ及びｎは、独立して、１から１０の整数である。
【００３６】
他の実施例は、例えば一般式Ｖ及びＶＩの化合物を含む、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル化合物に関する。
【化５】
2019512475.tif 000007
【化６】
2019512475.tif 000008
【００３７】
ここで、Ｘは電子求引性基であり、各Ｙ、Ｚは、個別に水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、各ｍ及びｎは、独立して、不存在又は１から１０の整数である。
特定の実施例において、式Ｖ及びＶＩに表された少なくとも１つの点線−直線は、二重結合である。一実施例においては、式Ｉ及びＩＩに表された両方の点線−直線が単結合であり、他の実施例においては、式Ｉ及びＩＩに表された両方の点線−直線が二重結合である。一実施例において、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル化合物は、式ＶＩＩ及びＶＩＩＩで表された化合物である。
【化７】
2019512475.tif 000009
【化８】
2019512475.tif 000010
【００３８】
ここで、Ｘは電子求引性基であり、各Ｙ、Ｚは、個別に水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、各ｍ及びｎは、独立して、１から１０の整数である。
一実施例において、式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物に表された各Ｙ及びＺは、メチル基（Ｃ１アルキル）又はエチル基（Ｃ２アルキル）である。
【００３９】
上記の式Ｉ〜ＶＩＩＩで図示された各化合物のｍ及びｎによって生成されたアルキレン基は、式ＩＩＩ、ＩＶ，ＶＩＩ及びＶＩＩＩで表された二重結合に加え、炭素−炭素二重結合を含んでいてもよく、又は任意で式Ｉ、ＩＩ、Ｖ及びＶＩに表された点線−直線で表示されていてもよい。例えば、一実施例の化合物は、式ＩＸ及びＸであってよい。
【化９】
2019512475.tif 000011
【化１０】
2019512475.tif 000012
【００４０】
ここで、Ｘは電子求引性基であり、各Ｙ、Ｚは、個別に水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、各ｐ及びｔは、独立して、１から１０の整数であり、各ｓは不存在又は１から１０の整数であり、各ｒは１から５の整数である。一実施例において、式ＩＸ及びＸの化合物に表された各Ｙ及びＺは、メチル基（Ｃ１アルキル）又はエチル基（Ｃ２アルキル）である。
【００４１】
本発明の追加的な実施例は、電子求引性基を含むジカルボン酸化合物に関し、式Ｉ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ及びＩＸの電子求引性基に関連する少なくとも１つのアルケン類を含み、電子求引性基に関連する少なくとも１つのアルケン類は、マイケル付加反応（Michael addition reaction）によって求核剤Ａを付加したことにより減少し、式ＩＡ、ＩＩＩＡ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＩＩＡ及びＩＸＡを有する化合物を生成する。
【化１１】
2019512475.tif 000013
【化１２】
2019512475.tif 000014
【化１３】
2019512475.tif 000015
【化１４】
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【化１５】
2019512475.tif 000017
【００４２】
ここで、Ｘは電子求引性基であり、Ａは求核剤であり、各Ｙ、Ｚは、個別に水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、各ｍ、ｎ、ｐ及びｔは、独立して、１から１０の整数であり、各ｓは不存在又は１から１０の整数であり、各ｒは１から５の整数である。一実施例において、各Ｙ及びＺは、メチル基（Ｃ１アルキル）又はエチル基（Ｃ２アルキル）である。
【００４３】
式ＩＡ、ＩＩＩＡ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＩＩＡ及びＩＸＡの化合物は、式Ｉ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ及びＩＸの化合物のプロドラッグ、又は単体の有効治療薬として用いられることが見越される。プロドラッグとして使用される場合、式ＩＡ、ＩＩＩＡ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＩＩＡ及びＩＸＡの化合物は、必要とする患者に投与した後、体内で代謝することにより、式Ｉ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ及びＩＸに従って、治療的に有効な量を与える。
【００４４】
用語「求核剤」は、一般に受け入れられた意味であり、化学反応において電子対を求電子性基に供与して化学結合を形成する化学種をいう。自由電子対、または少なくとも１つのπ結合を持つ全ての分子又はイオンは、求核剤として活動し得る。求核剤、たとえば求核剤Ａは、非限定的であるものの、エノール、水素アニオン、アルコール、アルコキシドアニオン、過酸化水素、カルボキシレートアニオン、硫化水素、チオール、チオレートアニオン、チオカルボン酸アニオン、ジチオ炭酸塩アニオン、アンモニア、アジド、アミン及びニトリルが含まれてよい。
【００４５】
用語「電子求引性基」は一般に認識されている用語であり、隣接原子から価電子を引きつける傾向がある置換基を指し、例えば置換基は隣接原子に対して電気陰性である。電子求引力の定量化は、ハメットシグマ(σ)定数による（March, Advanced Organic Chemistry 251-259, (McGraw Hill Book Company, New York, 1977を参照)。ハメット定数値は、一般に電子供与性基ではマイナスであり、電子求引性基ではプラスである。例えば、ハメット定数値は、パラ置換NH2（σ[P]）は約-0.7)、ニトロ基（σ[P]）はσ約0.8である。電子求引性基には、限定的であるが、アルデヒド（−ＣＯＨ）、アシル（-COR）、カルボニル、（−ＣＯ）カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ）、ハリド（-Cl、−Ｆ、-Br等）、フルロメチル（-CFn）、シアノ（−ＣＮ）、スルホニル（-SO3H）、1°,2°,3°アンモニウム(-NR3+)及びニトロ（-NO2）が含まれていてよい。一実施形態では、電子求引性基はσが少なくとも０．２以上の強い電子求引性基であり、一実施形態では電子求引性基が双極子を形成する。例えば、特定の実施形態では、電子求引性基はニトロ、アンモニウム、又はスルホニウムである。
【００４６】
一実施例は、電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル化合物、及び式ＩからＸの化合物を含む、上述した化合物を含む医薬組成物に関する。このような医薬組成物は、電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、式ＩからＸの化合物、またはこれらの化合物の組み合わせ及び製薬的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈液を含む。
【００４７】
電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、及び上述した式ＩからＸの化合物は、製薬的に許容可能な製法によって調製される。本明細書中、用語「製薬的に許容可能」とは、化合物が医薬製品としての使用に適していることを意味する。製薬的に許容可能なカチオン（陽イオン）は、例えば金属イオンおよび有機イオンが含まれる。より好ましい金属イオンは、非限定的ではあるが、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および他の生理学的に許容可能な金属イオンが含まれる。例示的なイオンには、通常の原子価のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。好ましい有機イオンには、プロトン化三級アミンおよび四級アンモニウムカチオンを含み、例えば、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインが含まれる。製薬的に許容可能な酸の例には、非限定的ではあるが、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサル酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸などが含まれる。
【００４８】
本発明の範囲には、電子求引性基を含むジカルボン酸化合物の異性体及び互変異体、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、又は式ＩからＸの化合物、並びにこれらの化合物の製薬的に許容可能な塩も含まれる。製薬的に許容可能な塩の例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から製造される。
【００４９】
本発明の電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、又は式ＩからＸの化合物と関連して使用される製薬的に許容可能な塩基付加には、金属イオン塩及び有機イオン塩が含まれる。典型的な金属イオン塩には、非限定的であるが、適したアルカリ金属（Ｉａ群）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ群）塩、及びその他生理学的に許容される金属イオンが含まれる。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛のイオンから構成されてよい。好ましい有機塩は、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインからを含む、三級アミン及び四級アンモニウム塩から組成されてよい。上記の塩は、全て本発明の対応する化合物から、当業者が従来から慣用する手段によって製造することができる。
【００５０】
上述した実施例において、治療的に有効な量の電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、又は式Ｉから式Ｘの化合物は最小投与量及び最大投与量の範囲内において、一日量または一回量であってよい。一実施例において、最小投与量は約 5 mg, 約 10 mg, 約 25 mg, 約 50 mg, 約 75 mg, 約 100 mg, 約 125 mg, 約150 mg, 約 175 mg, 約 200 mg, 約 225 mg, 約 250 mg, 約275 mg, 約 300 mg, 約 325 mg, 約 350 mg, 約, 375 mg, 約 400 mg, 約 425 mg, 約450 mg, 約 475 mg, 約 500 mg, 約 525 mg, 約 550 mg, 600 mg, 約 625 mg, 約 650 mg, 約675 mg, 約 700 mg, 約 725 mg, 約 750 mg, 約 775 mg, 約800 mg, 約 825 mg, 約 850 mg, 約 875 mg or 約 900 mgである。一実施例において、最大投与量は約 1,000 mg, 約 975 mg, 約 950 mg, 約 900 mg, 約875 mg, 約 850 mg, 約 825 mg, 約 800 mg, 約 775 mg, 約750 mg, 約 725 mg, 約 700 mg, 約 675 mg, 約 650 mg, 約625 mg, 約 600 mg, 約 575 mg, 約 550 mg, 約 525 mg, 約500 mg, 約 475 mg, 450 mg, 約 425 mg, 約 400 mg, 約 375 mg, 約 350 mg, 約 325 mg, 約300 mg, 約 275 mg, 約 250 mg, 約 225 mg, 約 200 mg, 約175 mg, 約 150 mg, 約 125 mg, 約 100 mg, 約 75 mg, or 約 50 mgである。
【００５１】
一実施例において、一日量は前述した最小投与量及び最大投与量の範囲内である。一実施例において、一日量は約 25 mg 以上 約 1,000 mg以下、約 25 mgから約 1,000 mg、約50 mgから約 975 mg、約 75 mgから約 950 mg、約 100 mgから約925 mg、約 125 mgから約 900 mg、約 150 mgから約 875 mg、約175 mgから約 850 mg、約 200 mgから約 825 mg、約 225 mgから約800 mg、約 250 mgから約 775 mg、約 275 mgから約 750 mg、約300 mgから約 725 mg、約 325から約 700 mg、約 350 mgから約675 mg、約 375 mgから約 650 mg、約 400 mgから約 625 mg、または約 425 mgから約 600 mgである。一実施例において、一日量の最小投与量は、25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, or 500 mgから選択される。一実施例において、一日量の最大投与量は、1,000 mg, 975 mg, 950 mg, 925 mg, 900 mg, 875 mg, 850 mg, 825 mg, 800 mg, 775 mg, 750 mg, 825 mg, 800 mg, 775 mg, 750 mg, 725 mg, 700 mg, 675 mg, 650 mg, 625 mg, 600 mg, 575 mg, 550 mg, 525 mg, 475 mg,  450 mg, 425 mg, 400 mg, 375 mg, 350 mg, 325 mg, 300 mg or 275 mgから選択される。
【００５２】
一実施例において、上述した一日量は、一日一回投与される。一実施例において、上述した一日量は、一日２回、同量が投与される。一実施例において、上述した一日量は、一日３回、同量が投与される。上述した一日量は、一日４回、同量が投与される。
【００５３】
一実施例において、治療的に有効な量の電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、又は式Ｉから式Ｘの化合物は、単体投与であり、すなわち、一日一回、または一日複数回投与される。例えば、上述した一回量は、一回量を一日２回投与してもよく、一回量を一日３回または４回投与してもよい。
【００５４】
他の実施例において、治療的に有効な量の電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、又は式Ｉから式Ｘの化合物は、治療が進むにつれて異なってくる。例えば、一回量（または投与計画）は治療が進むにつれて、投与サイクルを通じて増やしても減らしてもよく、または一回量は投与時に増やしても減らしてもよい。
【００５５】
更なる実施例は、治療的に有効な量の電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、又は式ＩからＸの化合物を含む、上述した化合物を投与して病気を治療する方法に関する。一実施例において、上述した化合物は、上述した医薬組成物として投与し得る。
【００５６】
本発明の様々な化合物は多くの病気を治療するために使用でき、一実施例において、治療可能な病気は、臓器線維症、炎症性疾患、循環器疾患、腎疾患、腎不全、虚血性腎障害、急性腎疾患（ＡＫＩ）、慢性腎障害（ＣＫＩ）、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、糖尿病性腎障害、腎線維症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、アレルギー性気道疾患、肥満、抗脂肪生成性疾患、2型糖尿病、鎌状赤血球症、鎌状赤血球発症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、炎症性胃腸疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、メタボリックシンドローム、神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病、並びにその他ミトコンドリアの異常によって発症する疾病である。
【００５７】
電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、又は式ＩからＸの化合物は、従来の方法によって活性である経路で投与することができる。投与は全身投与または局所投与である。例えば、投与方法は、非限定的であるが、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経口、口腔内または眼内経路、または経鼻、膣内、吸引によって、デポー注射によって、またはインプラントによってである。一実施形態において、投与は非経口または静脈内投与であり、全て長期に渡る全身投与、組織の半減期及び細胞内送達に望ましい安定添加剤が存在する又は存在しない状態で送達される。従って、本発明の化合物の投与モード（単独又は他の医薬品との組み合わせの双方）は、注射可能である（短時間作用、デポー、インプラント、ペレット形態を含み、注射は皮下または筋肉注射である）。他の実施形態において、電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、又は式ＩからＸの化合物の注射可能な調製物は、損傷又は炎症箇所へのデポーであり、例えば関節鏡検査、血管形成術、ステント配置、バイパス手術などによって生じた手術跡又は炎症箇所である。
【００５８】
他の実施例において、本発明の化合物は軟膏又はローションとして、治療が必要な箇所に局所的に塗布することである。例えば、一実施形態では、本発明に係る電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、又は式ＩからＸの化合物を含有する軟膏又はローションは、やけど、日焼け、皮膚障害の箇所、浮腫、炎症を起こした関節などに直接塗布できる。
【００５９】
本発明の更なる実施例は、治療的に有効な量の電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、又は式ＩからＸの化合物を含む、上述した化合物を投与する方法に関する。投与の具体的様式はさまざまであり、適応に依存する。
具体的な投与経路および投与計画の選択は、最適な臨床反応を得るために、臨床家が、臨床家にとって公知の方法に沿って調節または漸増することができる。投与すべき化合物の量は、治療上の有効量である。投与する用量は、治療される被験体の特徴、例えば、治療される動物の具体的な年齢、体重、健康、該当する場合は並行療法の種類、および治療の頻度に依存し、当業者(例えば臨床家)が容易に決定することができる。当業者は、例えば、Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp. 1707-1711またはGoodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition (2001), Appendix II, pp. 475-493の指針に基づいて用量を決定することができる。両文献は参照によりその全体がここに組み入れられる。従来のプレニル化酵素阻害剤に関しては、例えば、J. E. Karp, et al., Blood, 97(11):3361-3369 (2001)及びA. A. Adjei, et al., Cancer Research, 60:1871-1877 (2000)に記載されている投与量を参照にしてもよい。本文献は参照により全体を本明細書に援用する。
【００６０】
更なる実施形態は、治療的に有効な量の電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、又は式ＩからＸの化合物を含有し、上述の病気の治療に有効である医薬組成物に関する。一実施形態において、このような医薬組成物には、電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、又は式ＩからＸの化合物と、製薬的に許容可能な賦形剤、担体または希釈液と、が含まれる。
【００６１】
一実施形態において、医薬組成物は電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、又は式ＩからＸの化合物を含み、医薬組成物は約 5 mgから約 450 mg以下、約10 mg から 約 450 mg以下、約 25 mg から less than 450 mg以下、約 25 mg から 約 425 mg以下、約 25 mg から 約 400 mg以下、約 25 mg から 約 375 mg以下、約 25 mg から 約 350 mg以下、約 25 mg から 約 325 mg以下、約 25 mg から 約 300 mg以下、約 25 mg から 約 275 mg以下、約 25 mg から 約 250 mg以下、約 25 mg から 約 225 mg以下、約 25 mg から 約 200 mg以下、約 25 mg から 約 175 mg以下、又は約 25 mg から 約 150 mg以下である。一実施形態では、一日量は約 50 mg から 約 450 mg、約 75 mg から 約450 mg、約 100 mg から 約 450 mg、約 150 mg から 約 450 mg、約 175 mg から 約 450 mg、約 200 mg から 約 450 mg、約 225 mg から 約 450 mg、約 250 mg から 約 450 mg、又は約 275 mg から 約 450 mgである。
【００６２】
電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、又は式ＩからＸの化合物を含む医薬組成物、及び適した担体は、非限定的であるが、固体、液体、粉末、液体エマルジョン、懸濁液、半固体及び乾燥粉末を含む、多様な形態であってよい。係る製剤中には、製薬的に許容可能な滑沢剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、防腐剤等と共に活性成分が含有され得ることも、当該技術分野において既知である。投与のための手段及び方法は当該技術分野において一般に受け入れられており、当業者は手引きとして様々な薬理学の参考文献を参照し得る。例えば、MODERN Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc.(1979)；及び Goodman & Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics，6th Edition，MacMillan Publishing Co., New York（1980）を参考にし得る。
【００６３】
本発明の電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、又は式Ｉから式Ｘの化合物は、例えばボーラス注射や連続注入等、注射により非経口または静脈投与することができる。本開示の化合物は、例えば大量瞬時注射または持続注入による、非経口投与用に製剤化されてもよい。
本組成物は、懸濁液、溶液、または油性もしくは水性ビヒクル中のエマルジョン等の形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤等の、製剤化剤を含有してもよい。
【００６４】
例えば無菌注射用の水性もしくは油性懸濁液等の注射用製剤は、従来知られている方法により、適した分散剤又は湿潤剤、および懸濁化剤を用いて調製され得る。無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口で許容される希釈液または溶媒における、無菌注射用液又は懸濁液であり得る。許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、及び等張食塩水の溶液である。加えて、無菌の不揮発性油も、従来、溶媒または懸濁媒体として採用されている。この目的のために、合成のモノ−またはジグリセリドを含む、あらゆるブランドの不揮発性油が採用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸希釈液にも、注射物質としての調製用途が見いだせる。本発明の実施形態で有用な追加の脂肪酸希釈液には、例えば、１種又は複数種のステアリン酸、金属性ステアラート、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、ポリオキシエチレン−グリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリエトキシル化ステロール、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエトキシル化植物油などが含まれる。一実施形態では、脂肪酸希釈剤は脂肪酸の混合物であってよい。一実施形態では、脂肪酸は、脂肪酸エステル、脂肪酸の糖エステル、脂肪酸のグリセリド、またはエトキシル化脂肪酸エステルであってよく、他の実施形態では、脂肪酸希釈剤は脂肪アルコール、例えば、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、パルミチルアルコール、パルミトリル酸、セチルアルコール、カプリルアルコール、カプリリルアルコール、オレイルアルコール、リノレニルアルコール、アラキドニックアルコール、ベヘニルアルコール、イソベヘニルアルコール、セラキルアルコール、キミルアルコール、およびリノレイルアルコール等、並びにこれらの混合物であってよい。
【００６５】
本発明の電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、又は上述の方法により調製された式ＩからＸの化合物は、経口投与のために固体剤形として調製され、これにはカプセル、錠剤、ピル、粉末、顆粒が含まれる。このような実施形態において、活性化合物は、例えばスクロース、ラクトース、またはデンプン等、1種以上の不活性希釈液と混合し得る。そのような剤形には、通常実施の通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの希釈液も含まれていてよい。カプセル剤、錠剤、ピルの場合、剤形は緩衝剤を含んでもよく、さらに腸溶コーティングを用いて調製することができる。
【００６６】
電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、又は上述の方法により調製された式ＩからＸの化合物の、固体剤形としての調製は多様であってよい。例えば、一実施形態において、電子求引性基を含むジカルボン酸化合物の液体またはゼラチン製剤、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステルまたは式ＩからＸの化合物の液体又はゼラチン製剤は、電子求引性基を含むジカルボン酸化合物の液体またはゼラチン製剤、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステルまたは式ＩからＸの化合物と、上記の１種以上の脂肪酸希釈液と混合し、かつ液体混合物に増粘剤を加えてゼラチンを形成させることによって調製されていてもよい。その後、ゼラチンを単位剤形でカプセル化し、カプセルを形成する。別の典型的な実施形態では、上述した方法で調製された油性の電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、又は式ＩからＸの化合物は、凍結乾燥して固体を形成し、1種以上の製薬的に許容可能な賦形剤、担体または希釈剤と混合して錠剤を形成することができ、さらに別の実施形態では、油性の電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、又は式ＩからＸの化合物は、結晶化して固体を形成し、製薬的に許容可能な賦形剤、担体または希釈剤と混合して錠剤を形成することができる。
【００６７】
別の実施形態では、電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、又は上述の方法により調製された式ＩからＸの化合物の経口投与の使用には、液体剤形が含まれる。そのような実施形態では、液体剤形は、水などの当該技術分野で一般に使用される不活性希釈液を含む、製薬的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含んでもよい。
そのような組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、並びに甘味剤、香味物質、香料物質などの補助剤を備えていてもよい。
【００６８】
さらに別の実施形態では、本発明に係る電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、又は式ＩからＸの化合物は、持効性製剤として製剤化することもできる。そのような長時間作用型の製剤は、インプラント(例えば皮下または筋肉内)または筋肉内注射によって投与することができる。持効性製剤は、約1〜約6か月またはそれ以上の間隔で投与することができる。そのため、例えば、好適なポリマーまたは疎水性材料（例えば許容できる油中のエマルジョンとして）、またはイオン交換樹脂を用いて、または、例えば難溶性の塩などの難溶性の誘導体として、化合物を製剤化することができる。
【００６９】
注射用製剤に適したな他の希釈液には、非限定的ではあるが、以下のものが含まれる。
【００７０】
植物油：本明細書中で使用される用語「植物油」とは、植物油のエトキシル化によって形成される化合物または化合物の混合物であり、ポリエチレングリコールの少なくとも1つの鎖が共有結合によって植物油に結合しているものを指す。一実施形態では、脂肪酸は約１２炭素から約１８炭素の範囲の炭素を有する。一実施形態では、エトキシル化の量は、約２から約２００、約５から１００、約１０から約８０、約２０から約６０、または約１２から約１８のエチレングリコール反復単位で変動させることができる。植物油は硬化型または非硬化型であってよい。好適な植物油には、非限定的ではあるが、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、ゴマ油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ダイズ油、安息香酸ベンジル、ゴマ油、綿実油、およびパーム油が含まれる。他の好適な植物油には、市販の合成油、例えば、非限定的ではあるが、Miglyol 810及び812 (Dynamit Nobel Chemicals, Swedenから入手可能)、Neobee M5 (Drew Chemical Corp.から入手可能)、Alofine (Jarchem Industriesから入手可能)、Lubritabシリーズ(JRS Pharmaから入手可能)、Sterotex.TM. (Abitec Corp.から入手可能)、Softisan.TM. 154 (Sasolから入手可能)、Croduret.TM. (Crodaから入手可能)、Fancol.TM. (the Fanning Corp.から入手可能)、Cutina.TM. HR (Cognisから入手可能)、Simulsol.TM. (CJ Petrowから入手可能)、EmCon.TM. CO (Amisol Co.から入手可能)、Lipvol.TM. CO、SES、およびHS-K (Lipoから入手可能)、およびSterotex.TM. HM (Abitec Corp.から入手可能)が含まれる。ゴマ、トウゴマ、トウモロコシ、および綿実油を含む他の好適な植物油には、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (2006), 5th ed.で列挙されるものが含まれる。当該文献は参照により全体が組み入れられる。好適なポリエトキシル化植物油には、非限定的ではあるが、Cremaphor.TM. ELまたはRHシリーズ(BASFから入手可能)、Emulphor.TM. EL-719 (Stepan productsから入手可能)、およびEmulphor.TM. EL-620P (GAFから入手可能)が含まれる。
【００７１】
鉱油：本明細書中で使用される用語「鉱油」とは、未精製および精製(軽)鉱油の両方を表す。好適な鉱油には、非限定的ではあるが、Avatechグレード(Avatar Corp.から入手可能)、Drakeolグレード(Penrecoから入手可能)、Siriusグレード(Shellから入手可能)、及びCitationグレード(Avater Corp.から入手可能)が含まれる。
【００７２】
ヒマシ油：本明細書中で使用される用語「ヒマシ油」とは、ヒマシ油のエトキシル化によって形成される化合物であり、ポリエチレングリコールの少なくとも1つの鎖が共有結合によってヒマシ油に結合している。ヒマシ油は硬化型または非硬化型であってよい。ポリエトキシル化ヒマシ油の同義語には、非限定的ではあるが、ポリオキシルヒマシ油、硬化ポリオキシルヒマシ油、ムクロゴールグリセロリリシノレアス(mcrogolglyceroli ricinoleas)、マクロゴールグリセロリヒドロキシステアラス(macrogolglyceroli hydroxystearas)、ポリオキシル35ヒマシ油及びポリオキシル40硬化ヒマシ油が含まれる。好適なポリエトキシル化ヒマシ油には、非限定的に、Nikkol HCOシリーズ（日光ケミカルズから入手可能）、例えばNikkol HCO-30、HC-40、HC-50及びHC-60 (ポリエチレングリコール-30硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール-40硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール-50硬化ヒマシ油、及びポリエチレングリコール-60硬化ヒマシ油、Emulphor EL-719 (ヒマシ油40モル-エトキシラート、Stepan Productsから入手可能)、Cremophoreシリーズ(BASFから入手可能)、例えばCremophore RH40、RH60、およびEL35（それぞれ、ポリエチレングリコール-40硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール-60硬化ヒマシ油、およびポリエチレングリコール-35硬化ヒマシ油）、およびEmulgin（登録商標）ROおよびHREシリーズ(Cognis PharmaLineから入手可能)が含まれる。他の好適なポリオキシエチレンヒマシ油誘導体には、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (2006), 5th ed.で列挙されるものが含まれる、当該文献は参照により全体が組み入れられる。
【００７３】
ステロール：本明細書中で使用される用語「ステロール」とは、ステロール分子のエトキシル化から得られる化合物、または化合物の混合物を表す。好適なポリエトキシル化ステロールには、非限定的ではあるが、PEG-24コレステロールエーテル、Solulamm C-24 (Amercholから入手可能); PEG-30コレスタノール(cholestanol)、Nikkol DHC（日光ケミカルズから入手可能）; フィトステロール、GENEROL.TM.シリーズ(Henkelから入手可能); PEG-25フィトステロール、Nikkol BPSH-25 (Nikkoから入手可能); PEG-5ダイズステロール(soya sterol)、Nikkol BPS-5 (Nikkoから入手可能); PEG-10ダイズステロール、Nikkol BPS-10（日光ケミカルズから入手可能）; PEG-20ダイズステロール、Nikkol BPS-20 （日光ケミカルズから入手可能）;およびPEG-30ダイズステロール、NikkolBPS-30 （日光ケミカルズから入手可能）が含まれる。本明細書中で使用される用語「PEG」とは、ポリエチレングリコールを指す。
【００７４】
ポリエチレングリコール：本明細書中で使用される用語「ポリエチレングリコール」または「PEG」とは、式−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−のエチレングリコールモノマー単位を含むポリマーを表す。好適なポリエチレングリコールはポリマー分子の各端に遊離ヒドロキシル基を有するもの、または低級アルキル、例えばメチル基でエーテル化された1個以上のヒドロキシル基を有してよい。さらに、エステル化可能なカルボキシ基を有するポリエチレングリコールの誘導体も好適である。本発明において有用なポリエチレングリコールは、任意の鎖長または分子量のポリマーであり、分岐を含むことができる。一実施形態では、ポリエチレングリコールの平均分子量は約200〜約9000である。一実施形態では、ポリエチレングリコールの平均分子量は約200〜約5000である。一実施形態では、ポリエチレングリコールの平均分子量は約200〜約900である。一実施形態では、ポリエチレングリコールの平均分子量は約400である。好適なポリエチレングリコールには、非限定的ではあるが、ポリエチレングリコール-200、ポリエチレングリコール-300、ポリエチレングリコール-400、ポリエチレングリコール-600、およびポリエチレングリコール-900が含まれる。名称中のダッシュ（−）に続く数字は、ポリマーの平均分子量を表す。一実施形態では、ポリエチレングリコールはポリエチレングリコール-400である。好適なポリエチレングリコールには、非限定的にCarbowaxおよびCarbowax Sentryシリーズ(Dowから入手可能)、Lipoxolシリーズ(Brenntagから入手可能)、Lutrolシリーズ(BASFから入手可能)、およびPluriolシリーズ(BASFから入手可能)が含まれる。
【００７５】
プロピレングリコール脂肪酸エステル：本明細書中で使用される用語「プロピレングリコール脂肪酸エステル」とは、プロピレングリコールまたはポリプロピレングリコールと脂肪酸との間で形成されるモノエステルまたはジエステル、またはそれらの混合物を指す。プロピレングリコール脂肪アルコールエーテルを誘導するために有用な脂肪酸には、非限定的ではあるが、本明細書中で規定されるものが含まれる。一実施形態では、モノエステルまたはジエステルはプロピレングリコールから得られる。一実施形態では、モノエステルまたはジエステルは、約1〜約200オキシプロピレン単位を有する。一実施形態では、分子のポリプロピレングリコール部分は、約2〜約100オキシプロピレン単位を有する。一実施形態では、モノエステル又はジエステルは、約4〜約50オキシプロピレン単位を有する。一部の実施形態では、モノエステル又はジエステルは、約4〜約30オキシプロピレン単位を有する。好適なプロピレングリコール脂肪酸エステルには、非限定的ではあるが、ラウリン酸プロピレングリコールとしてはLauroglycol FCC及び90 (Gattefosseから入手可能)；カプリル酸プロピレングリコールとしては、Capryol PGMC及び90 (Gatefosseから入手可能)；プロピレングリコールジカプリルカプラートとしては、Labrafac PG (Gatefosseから入手可能)が含まれる。
【００７６】
ステアロイルマクロゴールグリセリド：ステアロイルマクロゴールグリセリドとは、主にステアリン酸から合成されるかまたは主にステアリン酸に由来する化合物から合成されるポリグリコール化グリセリドを表すが、他の脂肪酸または他の脂肪酸由来の化合物を同様に合成で使用してよい。好適なステアロイルマクロゴールグリセリドには、非限定的ではあるが、Gelucire（登録商標）50/13 (Gattefosseから入手可能)が含まれる。
【００７７】
一実施形態では、希釈液成分は、１種以上のマンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末化セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファデンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物、または金属アルミノケイ酸塩を含む。
【００７８】
固体及び／又は液体剤形として使用する、例示的な賦形剤又は担体には、非限定的ではあるが、以下のものが挙げられる。
【００７９】
ソルビトール：適したソルビトールには、非限定的であるが、例えばPharmSorbidex E420 (Cargillから入手可能)、Liponic 70-NC及び76-NC (Lipo Chemicalから入手可能)、Neosorb (Roquetteから入手可能)、Partech SI (Merckから入手可能)及びSorbogem (SPI Polyolsから入手可能)が含まれる。
【００８０】
デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびアルファデンプンには、非限定的であるが、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (2006), 5th ed.に記載のものが含まれる。当該文献は参照により全体が組み入れられる。
【００８１】
崩壊剤：崩壊剤には、1種以上のクロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食物酸及びアルカリ炭酸塩成分に基づく沸騰系、粘土、滑石、デンプン、アルファデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム又はリン酸カルシウムが含まれる。
【００８２】
一実施形態において、上述した治療計画は、第２の治療又は第２の剤形と併用することができる。本発明の更なる実施形態は、電子求引性基を含むジカルボン酸化合物、電子求引性基を含むジカルボン酸アルキルエステル、又は上述の方法により調製された式ＩからＸの化合物は、他の活性成分と併用して投与され、例えば、本明細書に記載の所望効果を達成するのに望ましい又は有利である活性なアジュバント、プロテアーゼ阻害剤、又は他の適合性薬物若しくは化合物と併せて投与される。
【００８３】
更なる実施形態において、活性された脂肪酸は、ヘンリー反応の条件下、エステルＡとしてカルボン酸保護を加えて含有するアルデヒド又はケトン化合物と、エステルＢとしてカルボン酸保護を加えて含有するニトロアルカン化合物を結合することによって調製される。結果物であるヒドロキシ含有化合物Ｃは、無水酢酸との反応によって酢酸エステルＤによって保護される。エステル群の化の後に酸ワークアップを行うことにより、ヒドロキシ群の脱水が生じ、結果物として所望のα−ニトロアルケンＥが生成される。マイケル付加反応の条件下、α−ニトロアルケンに超過量のアルキルチオールを追加することにより、スキーム１に記された所望の活性化脂肪酸Ｆが生成される。
【化１６】
2019512475.tif 000018
【００８４】
ヘンリー反応及びヘンリー法に関連する方法の概説は、例えば、Frederick A. Luzzio, F. A.「ヘンリー反応：最新例」、Tetrahedron 2001, 57, 915-945（その全体が参照によって本明細書に援用される）で見つけられる。ヘンリー反応の既知バリエーションも活性化脂肪酸の調製に有用であり、当該方法の全てが本明細書で例示される。例えば、一実施形態において、ヘンリー反応の変形として、非限定的であるが、ヘンリー反応のウィティッヒ(Wittig)反応、ヘンリー反応のホーナー・ワズワース・エモンズ(Horner-Wadsworth-Emmons) 反応、及びヘンリー反応のピーターソン(Peterson)オレフィン化反応が挙げられる。このような方法では、二重結合は、反応物に一時的に含まれるが、生成物には含まれない基の補助を利用して形成される。例えば、ウィティッヒ反応はリンイリドを利用してカルボニルとの縮合反応及び脱水反応を助けてアルケン類を形成する。縮合及び脱水工程において、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応はホスホン酸エステルを利用し、ピーターソンオレフィン化はケイ素試薬を利用する。ウィティッヒ反応、ホーナー・ウィティッヒ反応、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応などの官能化試薬とカルボニルの反応による主なアルケン形成の人名反応の概説は、例えば、Peterson、Johnson、及びJulＩａ反応、Blakemore, P. R.「修正ジュリアオレフィン化：金属化(metallated)ヘテロアリールアルキルスルホンとカルボニル化合物の縮合によるアルケン合成」、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1， 2002 256３−2585（その全体が参照によって本明細書に援用される）で見つけらる。
【００８５】
ヘンリー「ニトロ−アルドール」反応は、ニトロアルカンと、アルデヒドカルボニル又はケトンカルボニルのいずれかを含む化合物との縮合であり、新しく形成されたβ−ヒドロキシニトロアルキル基を有するニトロ−アルドール生成物を形成する。ニトロ−アルドール生成物からの脱水(水の消失)によって、ニトロアルケンを形成する。ニトロアルカン−カルボニル縮合を行なってニトロ−アルドールを生じさせるためには、多くの方法があり、ニトロアルケンの脱水反応には多くの方法がある。当該方法の例は、Woodcock, S. R.; Marwitz, A. J. V. Bruno, P.; Branchaud, B. P. “Synthesis of Nitrolipids. All Four Possible DＩａstereomers of Nitrooleic Acids: (E)- and (Z)-, 9- and 10-Nitro-octadec-9-enoic Acids” Organic Letters， 2006， 8， 3931-3934（1つの位置異性体、通常は2つの可能なアルケンcis／trans又はZ／Eジアステレオマーの一方を高純度、通常は高い化学的収率で与える）で見つけられる。この文献は参照によってその全体が本明細書に援用される。
【００８６】
エナンチオ選択的ヘンリー反応も可能であり、この反応には１種以上の触媒の使用が必要なことがあり、本発明の実施形態は、ニトロアルケンの立体特異的異性体を調製するために該方法の使用を含む。例えば、Boruwa, J.; Gogoi, N.; SaikＩａ,P.P.; and Barua, N. C. “Catalytic Asymmetric Henry Reaction” Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 3315-3326（その全体が参照によって本明細書に援用される）は、ニトロアルケンの立体特異的異性体を調製するための方法を開示している。
【００８７】
マイケル反応（Michael reaction）又はマイケル付加（Michael addition）とは、カルバニオン又は他の求核剤をα,β−不飽和カルボニル化合物に求核付加することをいう。これは、共役付加の群に属する。この方法は、炭素−炭素結合を形成するために最も有用方法の一つである。様々な不斉中心バリエーションが存在する。マイケル受容体と呼ばれる活性アルケンの置換基は、多くの場合はケトンであり、これはエノンを生成するが、置換基はニトロ基であってもよい。当初アーサー・マイケルによって定義された通り、反応は、α,β−不飽和カルボニル化合物のβ炭素に、ケトン又はアルデヒドのエノラートを付加したものである。コーラーによって定義された新しい定義は、二重安定された炭素求核剤をα,β-不飽和カルボニル化合物に1,４−結合したものである。求核剤の一例としては、β−ケトエルテル、マロネート、β−シアノエステルが含まれる。結果物は非常に有用な１，５−ジオキシゲナーゼのパターンが含まれる。マイケル反応の古典的な例としては、ジエチルマロネート（マイケルドナー）とジエチルフマレート（マイケル受容体）との間の反応、メシチルオキシド及びジエチルマロネートとの間の反応、ジエチルマロネートとメチルクロトネートとの間の反応、２−ニトロプロパンとメチルアクリレートとの間の反応、エチルフェニルシアノアセテートとアクリロニトリルとの間の反応、及びニトロプロパンとメチルビニルケトンとの間の反応とが挙げられる。マイケル付加はジアステレオ選択的及びエナンチオ選択的な炭素−炭素結合の形成において、重要かつ原子経済的な方法である。
【国際調査報告】
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