(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）：（Ｉ）、およびこれらの化合物の治療における使用を提供する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を治療併用剤と一緒に含む組成物、ならびにウイルス感染を処置するための化合物および組成物の使用方法をさらに提供する。2019512485.tif 000138
2019512485.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019512485.tif 000135
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｇは、Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２および−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から選択される基であり、Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ピリジル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜６員の複素環式環から選択される基であり、ＨではないＲはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１つまたは２つの基により場合により置換されており、
ＲＧはそれぞれ、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択され、
Ｘ１は、ＣＲＸ１またはＮであり、ＲＸ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であって、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択される１〜２つの基により場合により置換されているヘテロアリール環であり、
Ｘ２は、ＣＲＸ２またはＮであり、ＲＸ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり、
Ｘ３は、ＣＲＸ３またはＮであり、ＲＸ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであるが、
但し、Ｘ１およびＸ３の一方または両方がＮを表す場合、Ｘ２はＣＲＸ２であることを条件とし、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜５シクロアルキルであり、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１つまたは２つの基により場合により置換されているか、
またはＲ２とＲ３が、両方が結合している炭素原子と一緒になって、３〜５員のシクロアルキル環または環員として１個の酸素を有する３〜５員の環式エーテル環を形成することができ、
環Ａは、少なくとも１個の炭素環原子ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり、
Ｚ１は、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＣＲｚ、Ｎ、ＮＲｚ、ＯまたはＳであり、
Ｚ４およびＺ５はそれぞれ、ＣまたはＮを独立して表すが、
但し、Ｚ４およびＺ５は、両方が同時にＮではないことを条件とし、
Ｒｚはそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ４）２およびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１〜４アルキルは、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環から選択される１つまたは２つの基により場合により置換されており、
Ｒ４は、出現毎に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環から独立して選択され、前記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環はそれぞれ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜２アルキルおよび−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）から独立して選択される１つまたは２つの基により場合により置換されており、
同一窒素原子に直接結合している２つのＲ４基は、場合により一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含有する４〜６員の複素環であって、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜２アルキルおよび−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）から選択される１つまたは２つの基により場合により置換されている複素環を形成することができ、
Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ、フェニル、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環を表し、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキン、−Ｓ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）およびＣＮから選択される最大３つの基により、それぞれ独立して置換されており、
Ａｒ１およびＡｒ２は、場合により、式−Ｃ（ＲＬ）２−Ｌ−の架橋により一緒に連結して三環式環系を形成し、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキン、−Ｓ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）およびＣＮから独立して選択される最大２つの基により場合により置換されており、
Ｌは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｏ、Ｃ（ＲＬ）２およびＣＦ２から選択され、
ＲＬはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルである）。
【請求項２】
Ｘ１がＣＨである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｘ２がＣＨまたはＮである、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｘ３がＣＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３がどちらもＨである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ１がＨである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
環Ａが、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびテトラゾールから選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｚ５がＣである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｚ４がＮである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｚ３が、ＣＲｚまたはＮである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
環Ａが、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
以下の式：
【化２】
2019512485.tif 000136
である、前記請求項のいずれかの化合物
（式中、Ｙは、
【化３】
2019512485.tif 000137
から選択される基を表し、
式中、Ｒｙはそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキンおよびＣＮから独立して選択される）
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
ＧがＨである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｇが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒおよび−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲから選択され、Ｒは、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、アミノ、フェニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１つまたは２つの基により場合により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
表１中の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数の治療活性がある併用剤を含む組合せ物。
【請求項１８】
それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１から１４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、インフルエンザを処置する方法。
【請求項１９】
医薬として使用するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
インフルエンザの処置において使用するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
インフルエンザを処置する医薬の製造における、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オルトミクソウイルスの複製を阻害する化合物を提供し、したがって、オルトミクソウイルスによって引き起こされるウイルス感染の処置に有用である。本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびオルトミクソウイルスによって引き起こされるウイルス感染を処置または予防するためにこれらの化合物を使用する方法をさらに提供する。
【背景技術】
【０００２】
オルトミクソウイルスは、マイナスセンス一本鎖ＲＮＡゲノムを有しており、自身のｍＲＮＡを産生するためのキャップ構造を生成する機構を欠如しているので、感染した細胞の核内で複製する。オルトミクソウイルスのファミリーメンバーは、細胞ｍＲＮＡのキャップされた５’−末端領域を開裂するエンドヌクレアーゼ活性を有するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを有する。次に、ＲＮＡポリメラーゼは、ウイルスｍＲＮＡの合成のためのプライマーとして、開裂産物を使用する。この過程は、キャップスナッチングとして知られている。このエンドヌクレアーゼは、オルトミクソウイルスに対して有効な抗ウイルス薬の開発のための有望な標的として認識されてきた。ACS Med. Chem. Letters, 2014, vol. 5, 61-64。このエンドヌクレアーゼの阻害剤は、例えば、国際公開第２０１５／０３８６６０号パンフレットおよび米国特許出願公開第２０１５／００７２９８２号明細書、国際公開第２０１０／１４７０６８号パンフレットおよび米国特許出願公開第２０１３／０１９７２１９号明細書に開示されており、これらは、このような阻害剤は、哺乳動物におけるインフルエンザ感染を処置するのに有用であることを報告している。
【発明の概要】
【０００３】
オルトミクソウイルスファミリーは、インフルエンザＡ、インフルエンザＢおよびインフルエンザＣを含み、これらはすべて、ヒト、およびヒトに一般に感染しないウイルスの他のいくつかの属に感染することができる。インフルエンザＡは、典型的なインフルエンザの時季の間の、インフルエンザの深刻な症例の大部分の原因となることが多い、ヒトにおけるこれらの病原体のなかで最も毒性が高いものである。インフルエンザにより、インフルエンザの発症率を低減するためにワクチンが広範囲に使用されているにもかかわらず、米国において１年あたり４０，０００名もの人が死亡していると推定される。したがって、インフルエンザ、とりわけインフルエンザＡを処置するのに有効な抗ウイルス治療剤が大いに必要とされている。本発明は、インフルエンザＡ、インフルエンザＢおよびインフルエンザＣを含めたオルトミクソウイルスの複製を阻害する化合物を提供する。理論によって拘泥されないが、これらの化合物は、ウイルスのポリメラーゼのエンドヌクレアーゼ機能を阻害することにより、その抗ウイルス作用を達成すると考えられる。このエンドヌクレアーゼは、インフルエンザＡウイルスに高度に保存されているので（上記文献）、本化合物はインフルエンザＡの処置にとりわけ有用である。
【０００４】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００５】
【化１】
2019512485.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｇは、Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２および−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から選択される基であり、Ｒはそれぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ピリジル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜６員の複素環式環であり、Ｒはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１つまたは２つの基により場合により置換されており、
ＲＧはそれぞれ、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択され、
Ｘ１は、ＣＲＸ１またはＮであり、ＲＸ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であって、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択される１〜２つの基により場合により置換されているヘテロアリール環であり、
Ｘ２は、ＣＲＸ２またはＮであり、ＲＸ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり、
Ｘ３は、ＣＲＸ３またはＮであり、ＲＸ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであるが、
但し、Ｘ１およびＸ３の一方または両方がＮを表す場合、Ｘ２はＣＲＸ２であることを条件とし、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜５シクロアルキルであり、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１つまたは２つの基により場合により置換されているか、
またはＲ２とＲ３が、両方が結合している炭素原子と一緒になって、３〜５員のシクロアルキル環または環員として１個の酸素を有する３〜５員の環式エーテル環を形成することができ、
環Ａは、少なくとも１個の炭素環原子ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり、
Ｚ１は、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＣＲｚ、Ｎ、ＮＲｚ、ＯまたはＳであり、
Ｚ４およびＺ５はそれぞれ、ＣまたはＮを独立して表すが、
但し、Ｚ４およびＺ５は、両方が同時にＮではないことを条件とし、
Ｒｚはそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ４）２およびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜４アルキルは、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環から選択される１つまたは２つの基により場合により置換されており、
Ｒ４は、出現毎に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環から独立して選択され、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環はそれぞれ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜２アルキルおよび−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）から独立して選択される１つまたは２つの基により場合により置換されており、
同一窒素原子に直接結合している２つのＲ４基は、場合により一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含有する４〜６員の複素環であって、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜２アルキルおよび−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）から選択される１つまたは２つの基により場合により置換されている複素環を形成することができ、
Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ、フェニル、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環を表し、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキン、−Ｓ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）およびＣＮから選択される最大３つの基により、それぞれ独立して置換されており、
Ａｒ１およびＡｒ２は、場合により、式−Ｃ（ＲＬ）２−Ｌ−の架橋により一緒に連結して三環式環系を形成し、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキン、−Ｓ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）およびＣＮから独立して選択される最大２つの基により場合により置換されており、
Ｌは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｏ、Ｃ（ＲＬ）２およびＣＦ２から選択され、
ＲＬはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルであり、
これらは、本明細書にさらに記載されている。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書において提供されるデータによって示されている、インフルエンザウイルスのエンドヌクレアーゼ機能の阻害剤であり、それらは、インフルエンザウイルスの複製を阻害する。したがって、これらの化合物は、このような感染にかかりやすい哺乳動物における、オルトミクソウイルス感染を処置または予防するのに有用であり、特に、ヒトにおけるインフルエンザウイルス感染を処置するのに有用である。それらはまた、細胞における、インフルエンザウイルスを含めたオルトミクソウイルスの複製を阻害するのに有用である。
【０００７】
別の態様では、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または添加剤と混合された、場合により２つ以上の薬学的に許容される担体または添加剤と混合された、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
別の態様では、本発明は、インフルエンザＡ、ＢまたはＣに感染した対象を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、またはその任意の下位（subgenus）もしくは化学種、またはこのような化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。対象は、哺乳動物とすることができ、好ましくはヒトであるが、本発明の化合物および方法は、インフルエンザＡ、インフルエンザＢまたはインフルエンザＣ、および他のオルトミクソウイルスに感染する他の種の処置に好適である。本発明は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の下位、ならびに具体的な異性体が明示的に記載されている場合を除くすべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、ならびに互変異性体および同位体が豊富なその型（重水素置換を含む）、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容される塩を含む。本発明の化合物はまた、式Ｉの化合物（または、その部分式）の多形、およびその塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
特に明示的に提示されていない限り、以下の定義が当てはまる。
【００１０】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」またはハロとは、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を指し、特に、アルキル基に結合している場合、フッ素または塩素を指し、アリール基またはヘテロアリール基上にある場合、臭素またはヨウ素をさらに含む。
【００１１】
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、用語「ヘテロ原子」とは、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）原子を指す。
【００１２】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、最大１０個の炭素原子を有する、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。特に提示されない限り、アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。置換アルキルは、水素の代わりに、１つ、２つまたは３つの置換基（無置換アルキル基上に存在する最大水素数まで）などの１つまたは複数の置換基を含有するアルキル基である。アルキル基の好適な置換基は、特に指定しない場合、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、置換または無置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換または無置換フェニル、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル基から選択することができ、置換シクロアルキルまたはフェニルの置換基は、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、ＣＦ３、ハロ、ＣＮ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される、最大３つの基である。
【００１３】
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、１〜１０個の炭素原子、および他の特徴部に結合するための２つの空の原子価を有する二価アルキル基を指す。特に提示されない限り、アルキレンは、１〜６個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表例には、以下に限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、２，２−ジメチルブチレンなどが含まれる。置換アルキレンは、１つ、２つまたは３つの置換基などの、１つまたは複数の置換基を含有するアルキレン基である。別段の指定がない限り、アルキレン基の好適な置換基は、アルキル基に関して上で列挙されている置換基から選択される。
【００１４】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、１つまたは複数のハロ基により置換されている、本明細書で定義されているアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、またはパーハロアルキルを含むポリハロアルキルとすることができる。モノハロアルキルは、アルキル基内に１つのクロロまたはフルオロを有することができる。クロロおよびフルオロは、アルキル基またはシクロアルキル基上の置換基として一般に存在する。フルオロ、クロロおよびブロモは、多くの場合、アリール基またはヘテロアリール基に存在する。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキルに２つ以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。通常、ポリハロアルキルは、最大１２、または１０、または８つ、または６つ、または４つ、または３つ、または２つのハロ基を含有する。ハロアルキルの非限定例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。パーハロアルキルとは、水素原子のすべてがハロ原子により置き換えられたアルキル、例えばトリフルオロメチルを指す。
【００１５】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を指し、アルキルは上で定義されている。アルコキシの代表例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが含まれる。通常、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子、より一般的には１〜４個の炭素原子を有する。
【００１６】
「置換アルコキシ」は、アルコキシのアルキル部分に１つ、２つまたは３つの置換基などの、１つまたは複数の置換基を含有するアルコキシ基である。別段の指定がない限り、好適な置換基は、ヒドロキシルおよびアミノが、置換「アルキル−Ｏ」基の酸素に直接、結合している炭素上に通常、存在していないことを除いて、アルキル基に関して上で列挙されている置換基から選択される。
【００１７】
同様に、「アルキルアミノカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシ−カルボニルアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホキシ」、「アルキルアミノ」、「ハロアルキル」のような他の基のアルキル部分のそれぞれは、「アルキル」の上記の定義に記載されているものと同じ意味を有するものとする。この方法で使用する場合、特に示さない限り、アルキル基は、多くの場合、１〜４個の炭素のアルキルであり、命名されている構成成分以外の基によりさらに置換されていない。このようなアルキル基が置換されている場合、好適な置換基は、特に指定しない限り、アルキル基に関して上で命名されているものである。
【００１８】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルコキシ」とは、ハロアルキル−Ｏ−を指し、ハロアルキルは上で定義されている。ハロアルコキシの代表例には、以下に限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシなどが含まれる。通常、ハロアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する。
【００１９】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子からなる、飽和または不飽和な、非芳香族単環式、二環式、三環式またはスピロ環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基は、不飽和であってもよく、飽和、不飽和または芳香族とすることができる別の環に縮合していてもよいが、但し、対象としている分子式に連結しているシクロアルキル基の環原子は、芳香族環炭素ではないことを条件とする。特に提示されない限り、シクロアルキルは、３〜９個の間の環炭素原子または３〜７個の間の環炭素原子を有する、環式炭化水素基を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、別段の指定がない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの、３〜７環原子を有する飽和単環式環である。
【００２０】
置換シクロアルキルは、１つ、または２つ、または３つ、または３超の置換基、無置換基上の水素の最大数により置換されているシクロアルキル基である。通常、置換シクロアルキルは、別段の指定がない限り、１〜４つの置換基を有する。好適な置換基は、別段の指定がない限り、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルイミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−チオアルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルファモイル、およびＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニルからなる群から独立して選択され、前述の炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）のそれぞれは、本明細書において、「アルキル」基に関する置換基の列挙から出現毎に独立して選択される、１つまたは複数の基によりさらに置換されていてもよい。シクロアルキル基に関する好ましい置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および「アルキル」基に関する好適な置換基として上に列挙されている置換基を含む。
【００２１】
例示的な単環式炭化水素基には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが含まれる。例示的な三環式炭化水素基には、アダマンチルなどが含まれる。
【００２２】
同様に、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルコキシアルキル」、「シクロアルコキシカルボニル」、「シクロアルコキシ−カルボニルアルキル」、「シクロアルキルスルホニル」、「ハロシクロアルキル」のような他の基のシクロアルキル部分のそれぞれは、「シクロアルキル」の上記の定義に記載されているものと同じ意味を有するものとする。これらの用語において使用される場合、シクロアルキルは、通常、無置換であるか、または１〜２つの基により置換されている、３〜７個の単環式炭素環である。場合により置換されている場合、置換基は、通常、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびアルキル基に好適なものとして上で説明されているものから選択される。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、環部分に６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。通常、アリールは、６〜１４個の炭素原子、多くの場合、６〜１０個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式アリール、例えば、フェニルまたはナフチルである。さらに、本明細書で使用される「アリール」という用語は、単一芳香族環、または一緒に縮合している多芳香族環とすることができる、芳香族置換基を指す。非限定例には、フェニル、ナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが含まれるが、但し、テトラヒドロナフチルは、テトラヒドロナフチル基の芳香族環の炭素を介して、記載されている式に結合していることを条件とする。特に示さない限り、好ましいアリール基はフェニルである。
【００２４】
置換アリールは、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−チオアルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルファモイル、およびＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニルからなる群から独立して選択される、１〜５つ（１つ、または２つ、または３つなど）の置換基により置換されているアリール基であり、前述の炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）のそれぞれは、「アルキル」基に関する好適な置換基として上に列挙されている基から出現毎に独立して選択される、１つまたは複数の基によりさらに置換されていてもよい。置換アリール基に関する好ましい置換基は、Ｃ１〜４アルキル、およびオキソなどの二価の基を除く、アルキル基の好適な置換基として上で命名されているそのような基である。
【００２５】
同様に、「アリールオキシ」、「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールオキシ−カルボニルアルキル」のような他の基のアリール部分のそれぞれは、「アリール」の上記の定義に記載されているものと同じ意味を有するものとする。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」とは、飽和または部分不飽和であるが芳香族ではない複素環式ラジカルを指し、単環式環または多環式環（多環式環の場合、特に、二環式、三環式またはスピロ環式環）とすることができ、３〜１４個、より一般的には４〜１０個、および最も好ましくは５個または６個の環原子を有しており、１個または複数の、好ましくは１〜４個、とりわけ１個または２個の環原子は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子である（したがって、残りの環原子は炭素である）。例えば、Ｃ５〜６原子環として記載される場合でさえも、複素環は、環原子として少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、他の環原子は炭素であり、明記されている環原子数、例えば、この場合、５〜６個を有する。好ましくは、ヘテロシクリル基は、環原子として１個または２個のこのようなヘテロ原子を有し、好ましくは、ヘテロ原子は、互いに直接、結合していない。結合環（すなわち、対象とする式に結合している環）は、別段の指定がない限り、好ましくは４〜１２個、とりわけ５〜７個の環原子を有する。複素環式基は、芳香族環に縮合することができるが、但し、対象とする式に結合している複素環式基の原子は、芳香族でないことを条件とする。複素環式基は、ヘテロ原子（通常、窒素）、または複素環式基の炭素原子を介して対象とする式に結合することができる。ヘテロシクリルは、縮合環または架橋環、およびスピロ式環を含むことができ、多環式複素環式基の環の１つだけが、環原子としてヘテロ原子を含有している必要がある。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが含まれる。
【００２７】
置換ヘテロシクリルは、シクロアルキル基に関して上で記載されている置換基から選択される、１〜５つ（１つ、または２つまたは３つなど）の置換基により独立して置換されているヘテロシクリル基である。
【００２８】
同様に、「ヘテロシクリルオキシ」、「ヘテロシクリルオキシアルキル」、「ヘテロシクリルオキシカルボニル」のような他の基のヘテロシクリル部分はそれぞれ、「ヘテロシクリル」の上記の定義に記載されているものと同じ意味を有するものとする。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、環員として、１〜８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員の単環式または二環式または三環式芳香族環系を指し、残りの環原子は炭素であり、ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。通常、ヘテロアリールは、５〜１０員の環系、とりわけ５〜６員の単環式、または８〜１０員の二環式基である。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、１−または２−テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニルおよび２−、４−または５−ピリミジニルが含まれる。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」はまた、複素芳香族環が、１つまたは複数のアリール環、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環に縮合している基を指す。非限定例には、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリルおよび２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルが含まれる。
【００３１】
置換ヘテロアリールは、アリール基に好適なものとして上に記載されている置換基から選択される、１つまたは複数の置換基、通常、１つまたは２つの置換を含有するヘテロアリール基である。
【００３２】
同様に、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」のような他の基のヘテロアリール部分のそれぞれは、「ヘテロアリール」の上記の定義に記載されているものと同じ意味を有するものとする。
【００３３】
本発明の様々な実施形態が、本明細書に記載されている。それぞれの実施形態における具体的な特徴は、他の具体的な特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供してもよいことが理解されよう。
【００３４】
第１の実施形態（実施形態１）では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００３５】
【化２】
2019512485.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｇは、Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２および−Ｃ（ＲＧ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から選択される基であり、Ｒはそれぞれ、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ピリジル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜６員の複素環式環から独立して選択される基であり、ＨではないＲはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１つまたは２つの基により場合により置換されており、
ＲＧはそれぞれ、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択され、
Ｘ１は、ＣＲＸ１またはＮであり、ＲＸ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であって、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択される１〜２つの基により場合により置換されているヘテロアリール環であり、
Ｘ２は、ＣＲＸ２またはＮであり、ＲＸ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり、
Ｘ３は、ＣＲＸ３またはＮであり、ＲＸ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであるが、
但し、Ｘ１およびＸ３の一方または両方がＮを表す場合、Ｘ２はＣＲＸ２であることを条件とし、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜５シクロアルキルであり、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１つまたは２つの基により場合により置換されているか、
またはＲ２とＲ３が、両方が結合している炭素原子と一緒になって、３〜５員のシクロアルキル環または環員として１個の酸素を有する３〜５員の環式エーテル環を形成することができ、
環Ａは、少なくとも１個の炭素環原子ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり、
Ｚ１は、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＣＲｚ、Ｎ、ＮＲｚ、ＯまたはＳであり、
Ｚ４およびＺ５はそれぞれ、ＣまたはＮを独立して表すが、
但し、Ｚ４およびＺ５は、両方が同時にＮではないことを条件とし、
Ｒｚはそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ４）２およびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜４アルキルは、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環から選択される１つまたは２つの基により場合により置換されており、
Ｒ４は、出現毎に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環から独立して選択され、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環はそれぞれ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜２アルキルおよび−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）から独立して選択される１つまたは２つの基により場合により置換されており、
同一窒素原子に直接結合している２つのＲ４基は、場合により一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含有する４〜６員の複素環であって、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜２アルキルおよび−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）から選択される１つまたは２つの基により場合により置換されている複素環を形成することができ、
Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ、フェニル、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環を表し、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキン、−Ｓ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）およびＣＮから選択される最大３つの基により、それぞれ独立して置換されており、
Ａｒ１およびＡｒ２は、場合により、式−Ｃ（ＲＬ）２−Ｌ−の架橋により一緒に連結して三環式環系を形成し、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキン、−Ｓ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）およびＣＮから独立して選択される最大２つの基により場合により置換されており、
Ｌは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｏ、Ｃ（ＲＬ）２およびＣＦ２から選択され、
ＲＬはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルである。
【００３６】
実施形態１の特定の態様は、この式：
【００３７】
【化３】
2019512485.tif 000005
を有する化合物である、実施形態１ａである化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｘ１は、ＣＲＸ１またはＮであり、ＲＸ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であって、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択される１〜２つの基により場合により置換されているヘテロアリール環であり、
Ｘ２は、ＣＲＸ２またはＮであり、ＲＸ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり、
Ｘ３は、ＣＲＸ３またはＮであり、ＲＸ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであるが、
但し、Ｘ１およびＸ３の一方または両方がＮを表す場合、Ｘ２はＣＲＸ２であることを条件とし、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜４アルコキシであり、
環Ａは、少なくとも１個の炭素環原子ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり、
Ｚ１は、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＣＲｚ、Ｎ、ＮＲｚ、ＯまたはＳであり、
Ｚ４およびＺ５はそれぞれ、ＣまたはＮを独立して表すが、但し、Ｚ４およびＺ５は、両方が同時にＮではないことを条件とし、
Ｒｚはそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ、フェニル、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環を表し、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキンおよびＣＮから選択される最大３つの基により、それぞれ独立して置換されており、
Ａｒ１およびＡｒ２は、場合により、式−Ｃ（ＲＬ）２−Ｌ−の架橋により一緒に連結して三環式環系を形成し、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキンおよびＣＮから独立して選択される最大２つの基により場合により置換されており、
Ｌは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｏ、Ｃ（ＲＬ）２およびＣＦ２から選択され、
ＲＬはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルである。
【００３８】
実施形態２．  Ｘ１がＣＨである、実施形態１もしくは１ａによる化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００３９】
実施形態３．  Ｘ２がＣＨまたはＮである、実施形態１もしくは１ａ、または実施形態２による化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
【００４０】
実施形態４．  Ｘ３がＣＨである、前述の実施形態のいずれか１つによる化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００４１】
実施形態５．  Ｒ２およびＲ３がどちらもＨである、前述の実施形態のいずれかによる化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００４２】
実施形態６．  Ｒ１がＨである、前述の実施形態のいずれかによる化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００４３】
実施形態７．  環Ａが、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびテトラゾールから選択される、前述の実施形態のいずれかによる化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００４４】
実施形態８．  Ｚ５がＣである、前述の実施形態のいずれかによる化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００４５】
実施形態９．  Ｚ４がＮである、前述の実施形態のいずれかによる化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００４６】
実施形態１０．  Ｚ３が、ＣＲｚまたはＮである、前述の実施形態のいずれか１つによる化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００４７】
実施形態１１．  環Ａが、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから選択される、前述の実施形態のいずれかによる化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００４８】
実施形態１２．  以下の式：
【００４９】
【化４】
2019512485.tif 000006
（式中、Ｙは、
【００５０】
【化５】
2019512485.tif 000007
から選択される基を表し、
式中、Ｒｙはそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルキンおよびＣＮから独立して選択される）である、前述の実施形態のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩。これらの実施形態では、Ｇは、時としてＨである。これらの実施形態の他の例では、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒおよび−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲから選択され、Ｒは、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、アミノ、フェニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される１つまたは２つの基により場合により置換されている、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００５１】
実施形態１３．  表１中の化合物から選択される、実施形態１または１ａの化合物、および薬学的に許容されるその塩。
【００５２】
実施形態１４．  前述の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【００５３】
実施形態１５．  実施形態１から１３のいずれか１つによる治療有効量の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数の治療活性がある併用剤を含む組合せ物。
【００５４】
実施形態１６．  それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態１から１３のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、インフルエンザを処置する方法。
【００５５】
実施形態１７．  医薬として使用するための、実施形態１から１３のいずれか１つによる化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００５６】
実施形態１８．  インフルエンザの処置に使用するための、実施形態１から１３のいずれか１つによる化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００５７】
実施形態１９．  インフルエンザの処置に使用する医薬の製造における、実施形態１から１３のいずれか１つによる化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【００５８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ−Ａ）から（Ｉ−Ｊ）のうちの１つの化合物である：
【００５９】
【化６−１】
2019512485.tif 000008
【００６０】
【化６−２】
2019512485.tif 000009
【００６１】
式（Ｉ−Ｇ）では、Ｚ１およびＺ２の１つはＮであり、他方は、ＯまたはＳのどちらかである。式（Ｉ−Ｈ）では、Ｚ２およびＺ３は、独立してＮまたはＣＲｚである。式（Ｉ−Ａ）〜（Ｉ−Ｊ）中の他の可変基は、上の式（Ｉ）に関して定義されている通りである。一部の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）〜（Ｉ−Ｊ）の化合物中のＧは、Ｈである。式（Ｉ−Ａ）〜（Ｉ−Ｊ）の他の化合物では、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒおよび−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲから選択される。これらの実施形態の化合物は、実施形態１４〜１９の組成物、組合せ物、方法および使用に使用することができる。
【００６２】
本明細書で使用する場合、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所与の化合物について存在し得る、様々な立体異性配置体のいずれをも指し、幾何異性体が含まれる。置換基は、炭素原子のキラル中心において結合し得ることが理解される。用語「キラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指す一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明には、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体が含まれる。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合にラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。その絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系によって特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、それぞれのキラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。その絶対配置が未知の分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載の特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または不斉軸を含有しており、それ故に、絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができる、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じることがある。
【００６３】
出発材料および合成手順の選択に応じて、本化合物は、不斉炭素原子の数に依存して、可能な異性体の１つの形態で、またはそれらの混合物として、例えば純粋な光学異性体として、もしくはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含めて、このような可能な異性体のすべてを含むことが意味される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、または従来的な技法を使用して分割することができる。指定しない限り、化合物が二重結合を含んでいる場合、その置換基は、ＥまたはＺ立体配置とすることができる。化合物が二置換のシクロアルキルを含んでいる場合、別段の指定がない限り、そのシクロアルキル置換基は、シスまたはトランスの立体配置を有することができる。互変異性体のすべても、包含されることが意図される。
【００６４】
多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基、またはそれらに類似している基の存在によって酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。本明細書で使用する場合、用語「塩（単数）」または「塩（複数）」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、典型的には、生物学的または別の面で望ましくないものでない塩を指す。
【００６５】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。さらなる適切な塩のリストは、例えば、"Remington’s Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)、ならびに"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見いだすことができる。
【００６６】
塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
【００６７】
塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。
【００６８】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基または有機塩基と形成することができ、無機対イオンまたは有機対イオンを有することができる。
【００６９】
このような塩基塩に対する無機対イオンは、例えば、アンモニウム塩、および周期表のＩ列からＸＩＩ列の金属を含む。ある種の実施形態では、対イオンは、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、１〜４つのＣ１〜Ｃ４アルキル基を有するアルキルアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から選択される。特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩が含まれる。
【００７０】
塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
【００７１】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分から従来的な化学方法により合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）とを反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適切な酸とを反応させることにより調製することができる。このような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中、または前記２つの混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的な場合に望ましい。
【００７２】
本明細書において与えられている式はいずれも、本化合物の非標識形態（すなわち、すべての原子は、天然に豊富に存在する同位体で存在しており、同位体が豊富ではない化合物）、および化合物の同位体の豊富な形態または標識形態を表すことも意図されている。同位体が豊富なまたは標識化合物は、本化合物の少なくとも１個の原子が天然に存在する原子質量または原子質量分布とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書において与えられている式による図示されている構造を有する。本発明の同位体が豊富な化合物または標識化合物に取り込まれ得る同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。本発明は、本明細書で定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体がこれらの同位体の天然の存在量よりかなり多いレベルで存在するものを含む。これらの同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイを含めた、代謝研究（例えば、１４Ｃによる）、応答速度研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出またはイメージング技法において、あるいは患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴの研究にとって特に望ましいものとなり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、当業者に公知の従来の技法によって、または他で使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例において記載されているものと類似の方法によって調製することができる。
【００７３】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大、または必要投与量の低減、または治療指数における改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことがある。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体の濃縮係数によって定義することができる。本明細書において使用する「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の存在度と天然の存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を意味する場合、このような化合物は、指定した重水素原子それぞれについて、少なくとも３５００（各指定重水素原子において、５２．５％の重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００７４】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体により置換されているもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ、および豊富ではない溶媒による溶媒和物が含まれる。
【００７５】
本発明の化合物、すなわち、水素結合のための供与体および／または受容体として作用することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができることがある。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製することができる。このような手順には、結晶化条件下で式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と一緒に、粉砕、加熱、共昇華、共融、または溶液中で接触させるステップ、およびそれにより形成される共結晶を単離するステップが含まれる。適切な共結晶形成剤には、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットにおいて記載されているものが含まれる。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【００７６】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」には、ヒト対象に投与するための医薬組成物において使用するため、当業者に公知と思われる、任意およびすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、色素など、およびそれらの組合せが含まれる（例えば、Remington:  The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed.を参照されたい）。何らかの従来的な担体が活性成分と不適合である場合を除き、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が企図される。
【００７７】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象における生物学的または医学的応答を引き出す本発明の化合物の量、例えば１つまたは複数の症状を低減する、状態を改善する、疾患の進行を減速もしくは遅延させる、または疾患を予防するのに十分な量などを指す。非限定的な１つの実施形態では、用語「治療有効量」とは、対象に投与した場合、インフルエンザウイルス感染に関連する１つまたは複数の症状を低減する、またはインフルエンザウイルス感染の発症期を短縮する、またはインフルエンザウイルス感染の進行を減速させる、またはインフルエンザウイルス感染による根本的な状態の悪化を低減もしくは停止させるために有効な本発明の化合物の量を指す。
【００７８】
別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞生物物質、または媒体に投与すると、オルトミクソウイルス株の複製または増殖の速度を統計的に有意に低下させるのに有効な、本発明の化合物の量を指す。
【００７９】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は動物を指す。通常、対象はヒトである。
【００８０】
本明細書で使用する場合、「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」または「阻害している（inhibiting）」という用語は、所与の状態、症状、または障害、もしくは疾患の低減または抑制、あるいは生物学的活性または過程のベースライン活性の有意な低下を指す。
【００８１】
本明細書で使用する場合、任意の疾患または障害を「処置する（treat）」、「処置している（treating）」、またはそれらの「処置（treatment）」という用語は、一実施形態では、疾患または障害の改善（すなわち、疾患もしくはその臨床症状の少なくとも１つの発症の減速または停止あるいは低減）を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」とは、患者によって認識することができないものを含めて、少なくとも１つの物理的パラメータの軽減または改善を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識可能な症候の安定化）、生理的に（例えば、身体パラメータの安定化）、またはそれらの両方で調節することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患もしくは障害の発生または進行の予防または遅延を指す。
【００８２】
本明細書で使用する場合、対象が処置「を必要とする」は、このような対象が、このような処置から生物学的に、医学的に、または生活の質の面で利益を得ることになる場合である。
【００８３】
本明細書で使用する場合、本発明の文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈において）使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」という用語および同様の用語は、本明細書で特に断りのないか、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方に及ぶものと解釈すべきである。
【００８４】
本明細書中において記載されているすべての方法は、本明細書に特に指摘がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、いかなる適切な順序で行うこともできる。あらゆる実施例の使用、または本明細書において提示されている例示的な言葉（例えば、「など（such as）」）は、単に本発明をより一層明解にするよう意図されており、特に特許請求されている本発明の範囲に限定を課すものではない。
【００８５】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミで、または鏡像異性体的に豊富に、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置で存在することができる。特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置のいずれかの、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。すなわち、光学活性化合物の場合、一方の鏡像異性体を実質的に含まない、もう一方の鏡像異性体を使用することが好ましいことが多く、したがって、通常、少なくとも９５％の鏡像体純度が好ましい。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−型で存在することができる。
【００８６】
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物の１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物として存在することができる。「実質的に純粋な」または「他の異性体を実質的に含まない」は、本明細書で使用する場合、好ましい異性体の重量基準での量に対して、生成物が、５％未満、好ましくは２％未満しか他の異性体を含有していないことを意味する。
【００８７】
得られた異性体の混合物は、通常、構成物の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、純粋なもしくは実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【００８８】
最終生成物または中間体のラセミ体は、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られた、そのジアステレオマー塩の分離、および光学活性な酸性化合物または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に通常、分割することができる。特に、こうして塩基性部位を使用して、例えば、光学活性な酸（例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸）と形成される塩の分別結晶化により、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割することができる。ラセミ体生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル固定相を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することができる。
【００８９】
さらに、本発明の化合物はまた、その塩を含め、それらの水和物形態で得ることもでき、またはその結晶化に使用した他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的にまたは設計によって、薬学的に許容される溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成してもよく、したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、製薬技術において一般に使用されるものであり、レシピエントに無害（例えば、水、エタノールなど）であることが知られている。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００９０】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本医薬組成物は、少なくとも２種の薬学的に許容される添加剤または担体を含む。薬学的に許容される担体および他の添加剤は、当業者に公知であり、例えば、類似の投与経路により投与される、承認済み（登録済み）の製剤化された治療剤において使用される担体および添加剤から選択することができる。本医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路向けに製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形態（非限定的に、液剤、懸濁剤または乳剤を含む）で作製することができる。本医薬組成物には、滅菌などの従来の製薬操作を施すことができ、かつ／または慣用的な不活性賦形剤、滑沢剤または緩衝化剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。
【００９１】
一実施形態では、本発明の化合物は、経口送達向けに製剤化される。通常、これらの医薬組成物は、以下から選択される１種または複数の添加剤と一緒にして、活性成分（少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物）を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である：
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）錠剤についてはさらに、滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、
ｃ）所望の場合、結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または起泡性混合物、ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤および甘味剤。
【００９２】
錠剤は、当分野で公知の方法に従って、フィルムコーティングされているか、または腸溶コーティングされているかのどちらかであってもよい。
【００９３】
経口投与に好適な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するために当分野で公知の任意の方法に従って調製され、このような組成物は、薬学的に上品で口当たりのよい調製物を供給するよう、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の作用剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に好適な無毒の薬学的に許容される添加剤との混合物で含有することができる。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な賦形剤、造粒剤および崩壊剤、例えばとうもろこしデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすよう、公知技法によりコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性な固体の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として提供され得る。
【００９４】
ある種の注射可能な組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は脂肪性エマルションまたは懸濁液から有利に調製される。上記組成物は滅菌処理されていてもよく、ならびに／あるいは、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤などのアジュバントを含んでもよい。さらに、組成物はまた、他の治療上価値のある物質を含んでもよい。上記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒またはコーティング方法により調製され、約０．１〜７５％の活性成分を含有するか、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【００９５】
経皮施用のための好適な組成物は、好適な担体と一緒に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体は、宿主の皮膚の通過を補助するために吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮用装具は、裏当て部材、場合により担体と一緒に化合物を含有するリザーバー、場合により長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚の化合物を送達するための速度制御バリヤー、および皮膚に装具を固定する手段を含む帯具の形態にある。
【００９６】
例えば皮膚および眼への局所適用に好適な組成物には、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えばエアゾールなどによって送達するための噴霧可能な製剤が含まれる。このような局所送達系は、インフルエンザの処置に使用するために好適となり得る吸入または鼻内施用に関することもでき、例えば、可溶化剤、安定剤、張度向上剤、緩衝剤および保存剤を含有することができる。それらは、好都合なことに、乾燥粉末用吸入器から乾燥粉末（単独、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、または例えばリン脂質との混合構成成分粒子としてのいずれか）の形態で、または好適な噴射剤を使用するもしくは使用しないで、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーからエアゾールスプレーで提供される形態で送達することができる。
【００９７】
水が特定の化合物の分解を促進する可能性があるので、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含む無水の医薬組成物および剤形をさらに提供する。
【００９８】
本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水成分または低水分含有成分、および低水分条件または低湿度条件を用いて調製することができる。無水の医薬組成物を調製して、その無水の性質が維持されるよう保存することができる。したがって、無水組成物は、水への暴露を防止するのが公知の材料を使用して、本組成物が適切な製剤キットに含まれ得るよう包装される。適切な包装の例には、以下に限定されないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパックおよびストリップパックが含まれる。
【００９９】
本発明は活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる、１つまたは複数の作用剤を含む医薬組成物および剤形をさらに提供する。このような作用剤は、本明細書では「安定剤」と称され、以下に限定されないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などが含まれる。
【０１００】
遊離形態または塩形態の式（Ｉ）の化合物は、価値のある薬理学的特性を示し、例えば、それらは、次の項目において提示されている試験データにより示される通り、オルトミクソウイルスの複製を阻害または防止し、したがって、治療向けに、または研究の化学物質として、例えば、オルトミクソウイルス、特にインフルエンザＡ、インフルエンザＢまたはインフルエンザＣの複製検討などの手段化合物としての使用に適応される。したがって、本発明の化合物は、とりわけ、ヒト対象における、オルトミクソウイルス（orthymyxovirus）、特にインフルエンザＡ、インフルエンザＢまたはインフルエンザＣにより引き起こされる感染の処置に有用である。一部の実施形態では、処置される対象は、インフルエンザウイルス感染を有する、またはそれに感染するリスクを有するヒトである。例えば、インフルエンザ感染によりかなり悪化する恐れがある喘息またはＣＯＰＤなどの既往状態を有する対象は、とりわけ対象がインフルエンザを有するまたは有するように思われる家族の一員などのヒトに近接することにより、インフルエンザに感染するリスクにある場合、インフルエンザ感染の症状を示す前、本発明の方法または化合物により処置することができる。他の実施形態では、本発明の方法および組成物により処置されるための対象は、インフルエンザ感染と一致する症状を有すると診断されるものである。他の実施形態では、対象は、インフルエンザウイルスの存在を検出するインフルエンザ迅速診断キット（ＲＩＤＴ）または逆転写酵素ＰＣＴ（ＲＴ−ＰＣＲ）法などの公知の診断方法を用いて試験されたヒトとすることができ、典型的なインフルエンザの症状があるかに関わりなく、インフルエンザに感染していることが分かる。
【０１０１】
さらなる実施形態として、本発明は、治療における、式（Ｉ）の化合物、または本明細書に記載されている式（Ｉ）の範囲内の実施形態のいずれかの使用を提供する。特に、本化合物は、オルトミクソウイルスのウイルス感染、とりわけインフルエンザＡ、インフルエンザＢまたはインフルエンザＣを有する、または特にその高いリスクにある対象を処置するための使用に好適である。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明は、オルトミクソウイルスにより引き起こされる疾患を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または本明細書に記載されている式（Ｉ）の範囲内の実施形態のいずれかを投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与される。さらなる実施形態では、疾患は、インフルエンザＡ、インフルエンザＢおよびインフルエンザＣから選択される。本方法は、通常、このような処置を必要とする対象に、有効量の本明細書に記載されている化合物、または有効量のこのような化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。本化合物は、本明細書に記載されているものなどの任意の好適な方法によって投与することができ、この投与は、処置医師により選択され得る時間間隔で繰り返すことができる。一部の実施形態では、本化合物または医薬組成物は、経口投与される。
【０１０３】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、または本明細書に記載されているこのような化合物の実施形態のいずれかの使用を提供する。特定の実施形態では、医薬は、オルトミクソウイルス感染、とりわけインフルエンザＡ、インフルエンザＢまたはインフルエンザＣの処置のためのものである。
【０１０４】
本発明の化合物は、１つまたは複数の治療併用剤と同時に、またはその前もしくはその後のいずれかに投与してもよい。本発明の化合物は、同一もしくは異なる投与経路によって別個に、または併用剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。本発明の化合物により使用するための好適な併用剤は、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルおよびラニナミビル、オクタン酸ラニナミビルを含めたノイラミニダーゼ阻害剤、ならびにアマンタジンおよびリマンタジンなどのアダマンタンなどの、インフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性物を含む。これらの方法において使用するための追加の併用剤には、Ｍ２タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ＰＢ２阻害剤、ファビピラビル、ｆｌｕｄａｓｅ、ＡＤＳ−８９０２、ベラプロスト、Ｎｅｕｇｅｎｅ（登録商標）、リバビリン、ＣＡＳ登録番号１４２２０５０−７５−６、ＶＸ−７８７、ＦｌｕＭｉｓｔ  Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ（登録商標）、Ｆｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ、Ｆｌｕｚｏｎｅ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ、Ｆｌｕｃｅｌｖａｘ（登録商標）およびＦｌｕＢｌｏｋ（登録商標）が含まれる。
【０１０５】
一実施形態では、本発明は、治療における、式（Ｉ）の化合物、および少なくとも１つの他の治療併用剤を、同時使用、個別使用または逐次使用するための複合調製物として含む製品を提供する。一実施形態では、治療法は、オルトミクソウイルス、特にインフルエンザＡ、インフルエンザＢまたはインフルエンザＣによって引き起こされるウイルス感染の処置である。複合調製物として提供される製品には、同一医薬組成物中に式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの他の治療併用剤とを一緒に含む組成物、または個別の形態、例えば本明細書に記載されている方法により対象を処置するために使用するキットの形態の、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの他の治療併用剤を含む組成物が含まれる。
【０１０６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療併用剤を含む医薬組成物を提供する。好適な併用剤には、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルおよびラニナミビルを含めたノイラミニダーゼ阻害剤、ならびにアマンタジンおよびリマンタジンなどのアダマンタンなどの、インフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性物が含まれる。場合により、上に記載した通り、本医薬組成物は薬学的に許容される担体を含んでもよい。
【０１０７】
一実施形態では、本発明は、２つ以上の個別の医薬組成物を含むキットであって、それらの組成物の少なくとも１つが式（Ｉ）の化合物を含有している、キットを提供する。他の医薬組成物は、好適な併用剤の１つを含有することができる。一実施形態では、本キットは、容器、分割型ボトルまたは分割型ホイルパケットなどの、上記組成物を個別に保持するための手段を含む。このようなキットの一例は、典型的には錠剤、カプセル剤などの包装に使用されている、ブリスターパックである。
【０１０８】
本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口および非経口）を投与するために、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに漸増するために使用されてもよい。服薬遵守を支援するために、本発明のキットは、通常、投与に関する説明書を含む。
【０１０９】
本発明の併用療法では、本発明の化合物および治療併用剤が、同一または異なる製造者により製造されてもよく、かつ／または製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物および治療併用剤は、（ｉ）医師への組合せ製品の発売前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下）、（ｉｉｉ）患者自身において（例えば、本発明の化合物および治療併用剤の逐次投与の間に）、併用療法に一緒にされてもよい。
【０１１０】
したがって、本発明は、オルトミクソウイルス、特にインフルエンザＡ、インフルエンザＢまたはインフルエンザＣとすることができるインフルエンザにより引き起こされるウイルス感染を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、医薬が治療併用剤と一緒に投与するよう調製されている、使用を提供する。通常、本発明の化合物を使用する方法では、インフルエンザの血清型は、処置前に特定されない。本発明はまた、疾患または状態を処置するための治療併用剤の使用であって、医薬が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与される、使用も提供する。
【０１１１】
本発明はまた、オルトミクソウイルス、特に、インフルエンザＡ、インフルエンザＢまたはインフルエンザＣにより引き起こされるウイルス感染を処置する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物であって、治療併用剤と一緒に投与するよう調製されている、式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、オルトミクソウイルス、特にインフルエンザ、例えば、インフルエンザＡ、インフルエンザＢまたはインフルエンザＣにより引き起こされるウイルス感染を処置する方法において使用するための、別の治療併用剤であって、式（Ｉ）の化合物と一緒に投与するよう調製されている、治療併用剤を提供する。本発明はまた、オルトミクソウイルス、特に、インフルエンザＡ、インフルエンザＢまたはインフルエンザＣにより引き起こされるウイルス感染を処置する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物であって、治療併用剤と一緒に投与される、式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、オルトミクソウイルス、特に、インフルエンザＡ、インフルエンザＢまたはインフルエンザＣにより引き起こされるウイルス感染を処置する方法において使用するための、治療併用剤であって、式（Ｉ）の化合物と一緒に投与される、治療併用剤を提供する。
【０１１２】
本発明はまた、オルトミクソウイルス、特に、インフルエンザ、例えば、インフルエンザＡ、インフルエンザＢまたはインフルエンザＣにより引き起こされるウイルス感染を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、患者が別の治療剤により事前（例えば、２４時間以内）に処置された、使用を提供する。本発明はまた、オルトミクソウイルス、特に、インフルエンザＡ、インフルエンザＢまたはインフルエンザＣにより引き起こされるウイルス感染を処置するための別の治療剤の使用であって、患者が式（Ｉ）の化合物により事前（例えば、２４時間以内）に処置された、使用を提供する。
【０１１３】
一実施形態では、治療併用剤には、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルおよびラニナミビルを含めたノイラミニダーゼ阻害剤、ならびにアマンタジンおよびリマンタジンなどのアダマンタンなどの、インフルエンザウイルスにより引き起こされる感染を処置するために有用となるよう意図されている抗ウイルス薬から選択される。
【０１１４】
本発明の医薬組成物または組合せ物は、約５０〜７０ｋｇのヒト対象に対して約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分を含有する単位投与量とすることができる。化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せ物の治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢、および個々の状態、処置されている障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。当分野の医師、臨床家または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、処置または阻害するために必要な各活性成分の有効量を容易に決定することができる。
【０１１５】
上で引用した投与特性は、有利には哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル、またはそれらの単離器官、組織および調製物を使用する、インビトロおよびインビボ試験での実証が可能である。本発明の化合物は、液剤、例えば水溶液剤の形態でインビトロで、および例えば懸濁剤としてまたは水溶液中で、経腸的、非経口的、有利には静脈内のいずれかで、インビボで施用することができる。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度の間の範囲とすることができる。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの間の範囲とすることができる。
【０１１６】
本発明は、その任意の段階で得ることができる中間生成物が出発原料として使用されて残りのステップが行われる、または出発原料が反応条件下でインサイチュで形成される、または反応構成成分がそれらの塩または光学的に純粋な物質の形態で使用される、本明細書において開示されている式（Ｉ）の化合物を作製する方法および本方法のいかなる変形もさらに含む。
【０１１７】
本発明の化合物および中間体はまた、当業者に一般に公知の方法に従って、互いに変換することもできる。
【０１１８】
式（Ｉ−Ａ）の化合物を合成する方法が、スキームＡに図示されている。第１のステップは、ＤＩＢＡＬ−Ｈなどの還元剤を使用する処理によって、エステルＡ−１からアルデヒドＡ−２を生成するものである。次に、Ａ−２は、酢酸アンモニウム、およびグリオキサールまたはビアセタールなどの１，２−ジカルボニル化学種の存在下で、アミノアルコールＡ−３により処理すると環化付加を受けて、イソオキサゾールＡ−４を与える。アルコールＡ−４は、対応するメシル酸エステルＡ−５に変換することができ、その後の保護基Ｐ１およびＰ２の１ステップまたは２ステップでの脱保護によりＡ−６が得られる。ＤＭＦまたはＮＭＰなどの非プロトン性溶媒中、Ａ−６を炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基と処理すると、Ａ−７が得られる。同様に、適切に保護したエステルＡ−８は、Ａ−９に変換することができる。
【０１１９】
代替として、Ｐ１およびＰ２は、中間体Ａ−４から一緒にまたは段階的に除去されて、Ａ−１０を与え、これは、示されている通り、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で処理するとＡ−７が得られる。
【０１２０】
【化７】
2019512485.tif 000010
【０１２１】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物を合成する方法は、スキームＢに図示されている。第１のステップは、アミドＢ−１とジメチルアセタールメタンアミンＢ−２とを縮合して、Ｂ−３を得るものである。高温で、例えば、水、ブタノールおよび酢酸からなる混合溶媒系中、Ｂ−３をヒドラジドＢ−４により処理すると、Ｂ−５が得られる。アルコールＢ−５は、対応するメシル酸エステルＢ−６に変換することができ、その後の保護基Ｐ１およびＰ２の１ステップまたは２ステップでの脱保護によりＢ−７が得られる。ＤＭＦまたはＮＭＰなどの非プロトン性溶媒中、Ｂ−７を炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基と処理すると、Ｂ−８が得られる。同様に、適切に保護したエステルＢ−９は、Ｂ−１０に変換することができる。代替として、Ｐ１およびＰ２は、中間体Ｂ−５から一緒にまたは段階的に除去されて、Ｂ−１１を与え、これは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で処理するとＢ−８が得られる。
【０１２２】
【化８】
2019512485.tif 000011
【０１２３】
式（Ｉ−Ｃ）の化合物を合成する方法は、スキームＣに図示されている。第１のステップは、対応するカルボン酸から便利に調製されるアシルヒドラジドＣ−１をジメチルアセタールメタンアミンＣ−２と結合して、Ｃ−３を得るものである。高温で、例えば、アセトニトリルおよび酢酸からなる混合溶媒系中、Ｃ−３をアミンＣ−４により処理すると、Ｃ−５が得られる。先に記載した（スキームＡおよびＢ）ものに従って、メシル化、脱保護、および炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基による処理という３つのステップの操作によりＣ−６が得られる。同様に、適切に保護した中間体Ｃ−７は、Ｃ−８に変換することができる。
【０１２４】
代替として、スキームＡおよびスキームＢ中の類似の中間体について記載されている通り、Ｐ１およびＰ２は、中間体Ｃ−５から一緒にまたは段階的に除去することができ、得られたアルコールは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で処理されて、Ｃ−６を得ることができる。
【０１２５】
【化９】
2019512485.tif 000012
【０１２６】
式（Ｉ−Ｄ）の化合物を合成する方法は、スキームＤに図示されている。第１のステップは、カルボン酸Ｄ−１とアミンＤ−２とを結合して、アミドＤ−３を得るものである。Ｄ−３上のアルコールをＴＢＤＭＳ−ＣｌまたはＴＢＤＰＳ−Ｃｌなどのシリル化剤により保護すると、中間体Ｄ−４が得られる。Ｄ−４をＰＣｌ３またはホスゲンにより処理すると、Ｄ−５が得られる。アジドによる処理、次いでシリル保護基を除去すると、Ｄ−６が得られる。先に記載した（スキームＡおよびＢ）ものに従い、メシル化、脱保護、および炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基による処理という３つのステップの操作によりＤ−７が得られる。同様に、適切に保護した中間体Ｄ−８は、Ｄ−９に変換することができる。代替として、スキームＡおよびスキームＢ中の類似の中間体について記載されている通り、Ｐ１およびＰ２は、中間体Ｄ−６から一緒にまたは段階的に除去することができ、得られたアルコールは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で処理されて、Ｄ−７を得ることができる。
【０１２７】
【化１０】
2019512485.tif 000013
【０１２８】
式（Ｉ−Ｅ）の化合物を合成する方法は、スキームＥに図示されている。第１のステップは、酢酸中、例えば、臭素などの試薬を使用してケトンＥ−１をブロモ化してＥ−２を得るものである。ケトンの還元、次いで、例えばＴＢＳ−Ｃｌなどのシリル化剤による保護により、Ｅ−３が得られる。水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、ＴｏｓＭＩＣ（トルエンスルホニルメチルイソシアニド）により臭化物Ｅ−３を処理すると、中間体Ｅ−４が得られる。例えば、メタノールなどの溶媒中、塩基の存在下で、Ｅ−４とアルデヒドＥ−５とを結合すると、オキサゾールＥ−６が得られる。シリル保護基を除去すると、アルコールＥ−７が得られる。先に記載した（スキームＡおよびＢ）ものに従い、メシル化、脱保護、および炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基による処理という３つのステップの操作によりＥ−８が得られる。同様に、適切に保護した中間体Ｅ−９は、Ｅ−１０に変換することができる。
【０１２９】
代替として、スキームＡおよびスキームＢ中の類似の中間体について記載されている通り、Ｐ１およびＰ２は、中間体Ｅ−７から一緒にまたは段階的に除去することができ、得られたアルコールは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で処理されて、Ｅ−８を得ることができる。
【０１３０】
【化１１】
2019512485.tif 000014
【０１３１】
式（Ｉ−Ｆ）の化合物を合成する方法は、スキームＦに図示されている。第１のステップは、例えば、トルエンおよびアセトニトリルなどの混合溶媒系中、ＴＭＳ−Ｃｌおよびホルムアミドの存在下で、アルデヒドＦ−１とトルエンスルホン酸とを結合して、Ｆ−２を得るものである。次に、ＴＨＦなどの溶媒中、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下で、ＰＯＣｌ３により処理すると、Ｆ−３が得られる。メタノールなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、Ｆ−３をアルデヒドＦ−４により処理すると、オキサゾールＦ−５が得られる。シリル保護基を除去すると、アルコールＦ−６が得られる。先に記載した（スキームＡおよびＢ）ものに従い、メシル化、脱保護、および炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基による処理という３つのステップの操作によりＦ−７が得られる。同様に、適切に保護した中間体Ｆ−８は、Ｆ−９に変換することができる。
【０１３２】
代替として、スキームＡおよびスキームＢ中の類似の中間体について記載されている通り、Ｐ１およびＰ２は、中間体Ｆ−６から一緒にまたは段階的に除去することができ、得られたアルコールは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で処理されて、Ｆ−７を得ることができる。
【０１３３】
【化１２】
2019512485.tif 000015
【０１３４】
式（Ｉ−Ｇ）の化合物を合成する方法は、スキームＧに図示されている。第１のステップは、塩基性条件下、エポキシドＧ−１をアセトニトリルにより処理してＧ−２を得るものである。Ｇ−２をＫＯｔＡｍｙｌ（カリウムｔｅｒｔ−アミルオキシド）などの塩基により処理し、次いでエステルＧ−３を添加すると、中間体Ｇ−４が得られる。シリル基の除去、次いでメシル化すると、中間体Ｇ−５が得られる。続く保護基Ｐ１およびＰ２の１ステップまたは２ステップでの脱保護により、Ｇ−６が得られる。ＤＭＦまたはＮＭＰなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基と処理すると、Ｇ−７が得られる。ＤＩＢＡＬ−Ｈなどの還元剤を用いる、ニトリルのアルデヒドへの還元により、アルデヒドＧ−８が得られる。次に、Ｇ−８をヒドロキシルアミンにより処理すると、Ｇ−９およびＧ−１０の混合物が得られる。
【０１３５】
代替として、Ｇ−８は、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬などの試薬、次いでアンモニアによる２ステップの連続反応で処理されて、Ｇ−１１を得ることができるか、またはアンモニア、次いでＬａｗｅｓｓｏｎ試薬によりＧ−１２を得ることができる。次に、過酸化水素などの酸化剤によりＧ−１１またはＧ−１２を処理すると、それぞれ、Ｇ−１３およびＧ−１４が得られる。
【０１３６】
同様に、適切に保護した中間体Ｇ−１５は、Ｇ−１６に変換することができる。
【０１３７】
【化１３】
2019512485.tif 000016
【０１３８】
式（Ｉ−Ｈ）の化合物を合成する方法は、スキームＨに図示されている。第１のステップは、ＮＢＳなどの試薬によりＨ−１を臭素化し、次に、ベンジルなどの保護基により−ＯＨを保護すると、Ｈ−２が得られるものである。次に、１，３，４−トリアゾールボロン酸（または、対応するボロン酸エステル）とのＳｕｚｕｋｉカップリングによりＨ−３が得られる。関連するイミダゾールＨ−６は、ＤＩＢＡＬ−Ｈなどの還元剤を使用する、エステルのアルデヒドへの還元によって、エステルＨ−４から調製して、Ｈ−５を得ることができる。次に、グリオキサールまたはビアセタールなどの、１，２−ジカルボニル化学種の存在下、炭酸アンモニウムなどのアンモニア源によるその後の処理により、Ｈ−６が得られる。関連テトラゾールは、パラジウムを媒介とするシアノ化により、Ｈ−２から調製して、Ｈ−７を得ることができ、次いで、ＴＭＳ−アジドなどのアジド源により処理すると、Ｈ−８が得られる。
【０１３９】
次に、中間体Ｈ−３、Ｈ−６またはＨ−８をヒドラジンにより処理すると、中間体Ｈ−９が得られる。次に、アルデヒドまたはケトンをＨ−９と縮合すると、中間体Ｈ−１０が得られる。次に、Ｈ−１１などのビアリールブロマイド（biaryl bromide）によりアルキル化すると、Ｈ−１２が得られる。
【０１４０】
代替として、還元アミノ化条件下での、Ｈ−１０のビアリールケトンにより処理により、Ｈ−１２が得られる。
【０１４１】
【化１４】
2019512485.tif 000017
【０１４２】
提示されているこれらの合成スキームおよび実施例を使用して、当業者は、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【実施例】
【０１４３】
以下の実施例は、本発明を例示することが意図されており、それに対する限定として解釈されるべきでない。温度は、摂氏で示されている。特に言及しない場合、蒸発はすべて減圧下、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（約２０〜１３３ｍｂａｒ）の間で、通常、行う。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光分析特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認する。使用される略称は、それらの当分野において慣用的なものである。
【０１４４】
本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）によって生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例を鑑みながら、当業者に既知の有機合成法により生成することができる。
【０１４５】
略称
ＡＴＰ              アデノシン５’−三リン酸
Ｂｎ                ベンジル
ＢＯＣ              三級ブチルカルボキシ
ｂｒ                ブロード
ＢＳＡ              ウシ血清アルブミン
ｄ                  ダブレット
ｄｄ                ダブレットのダブレット
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＥＡＤ            ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＢＡＤ            ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＬ−Ｈ      水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ            ジエチルイソプロピルアミン
ＤＭＥ              １，４−ジメトキシエタン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ              ジチオトレイトール
ＥＤＴＡ            エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ              エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＦＣＣ              フラッシュカラムクロマトグラフィー
ｈ                  時間
ＨＢＴＵ            １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシド
ＨＯＢｔ            １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＩＲ                赤外分光法
ＬＣＭＳ            液体クロマトグラフィーおよび質量分析法
ＭｅＯＨ            メタノール
ＭＳ                質量分析法
ＭＷ                マイクロ波
ｍ                  マルチプレット
ｍｉｎ              分間
ｍＬ                ミリリットル
ｍ／ｚ              質量対電荷比
ＮＢＳ              Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ              Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ              Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ              Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ              核磁気共鳴
ｐｐｍ              百万分率
ＰｙＢＯＰ          ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒａｃ              ラセミ
ｒｔ                室温
ｓ                  シングレット
ＳＥＭ              （２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル
ｔ                  トリプレット
ＴＢＤＭＳ          ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ          ｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ    アミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン塩酸塩
【０１４６】
［実施例１]
６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０（６Ｈ）−オン
中間体１．１：  ３−ニトロ−１，１−ジフェニルプロパン−２−オール
【０１４７】
【化１５】
2019512485.tif 000018
２，２−ジフェニルアセトアルデヒド（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）のニトロメタン（２７ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．３ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で３０分間、撹拌した。次に、この混合物をろ過して固体を除去し、ろ液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解して、水（１００ｍＬ）、ブライン（２ｘ２５ｍＬ）により逐次、洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、３−ニトロ−１，１−ジフェニルプロパン−２−オール（５．６ｇ、無色油状物であり、静置すると固体になった）が、８５％収率で得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.27 (m, 10H), 5.13 (dddd, J = 9.3, 6.8, 5.2, 3.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 3.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 3.8 Hz, 1H).ＭＳ  ｍ／ｚ２２８．２（Ｍ＋１）。
【０１４８】
中間体１．２：  ３−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−２−オール
【０１４９】
【化１６】
2019512485.tif 000019
窒素雰囲気下、３−ニトロ−１，１−ジフェニルプロパン−２−オール（５．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（７３ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．３ｇ）を加えた。フラスコを排気して、バルーンからＨ２を再充填し（３回）、次に、Ｈ２のバルーン下、２４時間、室温で激しく撹拌した。次に、この反応フラスコに窒素をパージし、この混合物をセライトによりろ過した。ろ液を濃縮すると、１００％収率で３−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−２−オール（４．９ｇ、無色油状物）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.10 (m, 10H), 4.28 (ddd, J = 9.0, 7.8, 3.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 12.9, 3.1, 1.7 Hz, 1H), 2.54 (ddd, J = 12.9, 7.9, 1.0 Hz, 1H).
【０１５０】
中間体１．３：  ５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボアルデヒド
【０１５１】
【化１７】
2019512485.tif 000020
エチル５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ：米国特許出願公開第２０１５／００７２９８２号明細書を参照されたい）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０Ｍ、４．９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この反応物を−７８℃で２０分間、撹拌し、次に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を滴下添加することにより、同一温度でクエンチした。冷浴を取り除き、この反応物をＥｔＯＡｃおよびロッシェル塩の飽和水溶液により希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボアルデヒド（０．５１ｇ、黄色油状物、静置すると固化した）が５７％収率で得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 5H), 5.34 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 0.88 - 0.81 (m, 2H), -0.01 (d, J = 7.3 Hz, 9H).ＭＳ  ｍ／ｚ３６１．３（Ｍ＋１）。
【０１５２】
中間体１．４：  ５−（ベンジルオキシ）−３−（１−（２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【０１５３】
【化１８】
2019512485.tif 000021
５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボアルデヒド（３５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−２−オール（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（７５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびグリオキサール（水中４０％、０．１１ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間、加熱して還流し、次に室温まで冷却した。この反応をＥｔＯＡｃにより希釈し、希釈ブラインにより洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、粗製５−（ベンジルオキシ）−３−（１−（２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ６０９．３（Ｍ＋１）。
【０１５４】
中間体１．５：  ３−（２−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホネート
【０１５５】
【化１９】
2019512485.tif 000022
粗製５−（ベンジルオキシ）−３−（１−（２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンおよびＥｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．０９４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を同一温度で３０分間、撹拌し、次に、水によりクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭにより抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、３−（２−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホネート（０．１３ｇ、黄色油状物）が、２ステップ通算で４０％収率で得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ６８７．４（Ｍ＋１）。
【０１５６】
中間体１．６：  ３−（２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホネート
【０１５７】
【化２０】
2019512485.tif 000023
窒素下、３−（２−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホネート（０．１３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（２１ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを排気して、バルーンからＨ２を再充填し（３回）、次に、バルーンでのＨ２雰囲気下、３０分間、激しく撹拌した。次に、この反応フラスコに窒素をパージし、この混合物をセライトによりろ過した。ろ液を濃縮すると、粗製３−（２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホネートが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ５９７．２（Ｍ＋１）。
【０１５８】
中間体１．７：  ３−（２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホネート
【０１５９】
【化２１】
2019512485.tif 000024
粗製３−（２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホネートをＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、室温で２時間、撹拌した。次に、この反応物を濃縮した。残留物をトルエンに溶解し、再度、濃縮すると、粗製３−（２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホネートが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ４６７．２（Ｍ＋１）。
【０１６０】
［実施例１]
６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０（６Ｈ）−オン
【０１６１】
【化２２】
2019512485.tif 000025
粗製３−（２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホネートのＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２時間、室温で撹拌し、次にろ過して固体を除去した。ろ液を逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを一緒にして、冷凍し、凍結乾燥すると、６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０（６Ｈ）−オンのＴＦＡ塩（２１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、白色固体）が、３ステップ通算で２２％収率で得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.16 (dddd, J = 19.6, 6.7, 5.4, 1.6 Hz, 5H), 5.89 (dd, J = 11.4, 4.0 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 14.1, 4.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 11.4 Hz, 1H).ＭＳ  ｍ／ｚ３７１．２（Ｍ＋１）。
【０１６２】
［実施例２]
６−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）−１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０−オン
この化合物は、実施例１を作製するために使用したものと同じ方法により作製した。
【０１６３】
【化２３】
2019512485.tif 000026
ＭＳ  ｍ／ｚ４０６．９（Ｍ＋１）。
【０１６４】
［実施例３]
６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０−オン
中間体３．１：  ５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
【０１６５】
【化２４】
2019512485.tif 000027
５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ：米国特許出願公開第２０１５／００７２９８２号明細書を参照されたい）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、クロロギ酸エチル（０．０６１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で２０分間、撹拌した。次に、ＮＨ４ＯＨ（３０％、１．５ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）の水溶液を滴下して加えた。この混合物を０℃で、３０分間、撹拌し、次に、水により希釈してＥｔＯＡｃにより抽出（３回）した。合わせた有機抽出物を水、ブラインにより逐次、洗浄し、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、粗製５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ３７６．３（Ｍ＋１）。
【０１６６】
中間体３．２：  （Ｅ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
【０１６７】
【化２５】
2019512485.tif 000028
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ）中の粗製５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１．５時間、加熱した。次に、この溶液を室温まで冷却して濃縮すると、粗製（Ｅ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１６８】
中間体３．３：  ３−ヒドラジニル−１，１−ジフェニルプロパン−２−オール
【０１６９】
【化２６】
2019512485.tif 000029
マイクロ波用バイアル中で、２−ベンズヒドリルオキシラン（２２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ：Zhang, S.; Zhen, J.; Reith, Maarten E. A.; Dutta, A. K. J. Med. Chem. 2005, 48, 4962-4971を参照されたい）のエタノール（１０．５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（０．３３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルに栓をして、この混合物をマイクロ波中、１００℃で１０分間、加熱した。この反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインにより逐次、洗浄した。次に、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、粗製３−ヒドラジニル−１，１−ジフェニルプロパン−２−オールが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ２４３．３（Ｍ＋１）。
【０１７０】
中間体３．４：  ５−（ベンジルオキシ）−３−（１−（２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【０１７１】
【化２７】
2019512485.tif 000030
粗製（Ｅ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（２２９ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）に、粗製３−ヒドラジニル−１，１−ジフェニルプロパン−２−オール（２５７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を５分間、９０℃に加熱し、次に、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインにより逐次、洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中、０〜１０％ＭｅＯＨ）により、５−（ベンジルオキシ）−３−（１−（２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２２０ｍｇ、無色油状物）が６８％収率で得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ６１０．４（Ｍ＋１）。
【０１７２】
中間体３．５：  ３−（５−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホネート
【０１７３】
【化２８】
2019512485.tif 000031
５−（ベンジルオキシ）−３−（１−（２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．０４２ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を０℃で３０分間、撹拌し、次に、この反応物を水によりクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭにより抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインにより洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、粗製３−（５−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホネートが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ６８８．３（Ｍ＋１）。
【０１７４】
中間体３．６：  ３−（５−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホネート
【０１７５】
【化２９】
2019512485.tif 000032
窒素下、粗製３−（５−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホネート（０．２５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３６ｍＬ）溶液に室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（３８ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを排気して、バルーンからＨ２を再充填し（３回）、次に、バルーンによるＨ２雰囲気下、３０分間、激しく撹拌した。次に、この反応フラスコに窒素をパージし、この混合物をセライトによりろ過した。ろ液を濃縮すると、粗製３−（５−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホネートが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ５９８．３（Ｍ＋１）。
【０１７６】
中間体３．７：  ３−（５−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホネート
【０１７７】
【化３０】
2019512485.tif 000033
粗製３−（５−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホネート（０．２２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、４０℃で３０分間、撹拌した。次に、この反応物を濃縮した。残留物をトルエンに溶解し、再度、濃縮すると、粗製３−（５−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホネートが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ４６８．２（Ｍ＋１）。
【０１７８】
［実施例３]
６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０−オンの調製
【０１７９】
【化３１】
2019512485.tif 000034
粗製３−（５−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イルメタンスルホネート（１６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２時間、室温で撹拌し、次にろ過して固体を除去した。ろ液を逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを一緒にして、冷凍し、凍結乾燥すると、６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０−オンのＴＦＡ塩（３４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、黄色固体）が、４ステップ通算で１９％収率で得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 4H), 7.23 - 7.09 (m, 5H), 5.92 (ddd, J = 11.8, 4.3, 1.2 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 13.9, 4.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 3.95 (d, J = 11.6 Hz, 1H).ＭＳ  ｍ／ｚ３７２．３（Ｍ＋１）。
【０１８０】
［実施例４]
（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オンの調製
中間体４．１：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）カルバメート
【０１８１】
【化３２】
2019512485.tif 000035
３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒド（５６４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ：米国特許出願公開第２０１５／０２０２２０８号明細書）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ：米国特許出願公開第２０１２／００２２２５１号明細書）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（１８９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびグリオキサールの溶液（水中４０％、０．２８ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を１時間、加熱して還流した。追加の酢酸アンモニウム（９５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびグリオキサール（水中４０％、０．１４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液をさらに３０分間、加熱して還流した。次に、この混合物を室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃおよび水により希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中、０〜１０％ＭｅＯＨ）により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）カルバメート（２７０ｍｇ、黄色油状物）が３８％収率で得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ５７８．４（Ｍ＋１）。
【０１８２】
中間体４．２：  （Ｓ）−２−（１−（２−アミノ−３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン
【０１８３】
【化３３】
2019512485.tif 000036
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）カルバメート（２７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（３．６ｍＬ）を加えた。この溶液を１時間、撹拌し、次に、真空で濃縮すると、粗製（Ｓ）−２−（１−（２−アミノ−３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オンが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ４７８．３（Ｍ＋１）。
【０１８４】
中間体４．３：  （Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
【０１８５】
【化３４】
2019512485.tif 000037
粗製（Ｓ）−２−（１−（２−アミノ−３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（２２３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（２４ｍＬ）溶液に酢酸（１２ｍＬ）を加えた。この混合物を８０℃で１時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却して濃縮すると、粗製（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オンが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ４６０．３（Ｍ＋１）。
【０１８６】
［実施例４]
（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
【０１８７】
【化３５】
2019512485.tif 000038
マイクロ波用バイアル中、粗製（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン（２１５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。このバイアルに栓をして、マイクロ波中、９０℃で１０分間、加熱した。次に、この反応物を濃縮した。この残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを一緒にして、冷凍し、凍結乾燥すると、（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オンのＴＦＡ塩（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、黄色固体）が、３ステップ通算で２８％収率で得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.10 (m, 7H), 5.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 4.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.19 (d, J = 11.8 Hz, 1H).ＭＳ  ｍ／ｚ３７０．３（Ｍ＋１）。
【０１８８】
［実施例５]
（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−３−クロロ−１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０−オンの調製
中間体５．１：  （Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０−オン
【０１８９】
【化３６】
2019512485.tif 000039
粗製中間体４．３（４３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．９ｍＬ）溶液に、室温でＰａｌａｕ’Ｃｈｌｏｒ（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ：Baran, et al., J. Am. Chem. Soc. 136(19), 6908-11 (2014)）を加えた。この混合物を室温で２０分間、撹拌し、次に、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中、０〜１０％ＭｅＯＨ）により、（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０−オン（１８ｍｇ、黄色油状物）が３９％収率で得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 7H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (dt, J = 7.5, 2.5 Hz, 5H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.61 (ddd, J = 11.4, 3.6, 1.4 Hz, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.52 (d, J = 11.3 Hz, 1H).ＭＳ  ｍ／ｚ４９４．３（Ｍ＋１）。
【０１９０】
［実施例５]
（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−３−クロロ−１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０−オン
【０１９１】
【化３７】
2019512485.tif 000040
マイクロ波中、（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０−オン（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）溶液を９０℃で１０分間、加熱した。次に、この反応物を濃縮した。この残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを一緒にして、冷凍し、凍結乾燥すると、（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−３−クロロ−１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０−オンのＴＦＡ塩（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、黄色固体）が、３７％収率で得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 4H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 5.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 13.6, 3.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 13.7, 1.2 Hz, 1H).ＭＳ  ｍ／ｚ４０４．２（Ｍ＋１）。
【０１９２】
［実施例６]
６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−１０（６Ｈ）−オン
【０１９３】
【化３８】
2019512485.tif 000041
【０１９４】
中間体６．１：  ２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メトキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒド（５．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）に、オギザルアルデヒド（４０％、９．４１ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（１０．００ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を密封し、８０℃で１時間、加熱した。この混合物を冷却して、濃縮した。残留物をＳｉＯ２（ヘプタン中ＥｔＯＡｃを１０％〜１００％）上で精製すると、生成物（３．２１ｇ、５１％）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ１９３．１（Ｍ＋１）。
【０１９５】
【化３９】
2019512485.tif 000042
【０１９６】
中間体６．２：  １−ベンジル−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メトキシピリジン−４（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メトキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（３．１ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）に、ＨＯＡｃ（４ｍＬ）およびフェニルメタンアミン（８．６４ｇ、８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を密封し、１００℃で２０分間、加熱した。この混合物を冷却して、濃縮した。残留物をＳｉＯ２（ヘプタン中ＥｔＯＡｃを１０％〜１００％）上で精製すると、生成物（３．８８ｇ、８６％）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ２８２．３（Ｍ＋１）。
【０１９７】
【化４０】
2019512485.tif 000043
【０１９８】
中間体６．３：  ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−ベンジル−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の１−ベンジル−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メトキシピリジン−４（１Ｈ）−オン（３．２ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．４１ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．９７ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を密封し、６０℃で３時間、加熱した。この混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈した。次に、この混合物を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。次に、有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残留物をＳｉＯ２（ヘプタン中ＥｔＯＡｃを１０％〜１００％）上で精製すると、生成物（３．６８ｇ、８５％）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ３８２．３（Ｍ＋１）。
【０１９９】
【化４１】
2019512485.tif 000044
【０２００】
中間体６．４：  ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（１−ベンジル−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）に、炭素担持パラジウム（１０％、４００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応に水素をパージし、水素下、６時間、撹拌した。次に、この混合物に窒素をパージし、セライトによりろ過してＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮すると、粗生成物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ２８２．３（Ｍ＋１）。
【０２０１】
【化４２】
2019512485.tif 000045
【０２０２】
中間体６．５：  ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−アミノ−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）にＣｓ２ＣＯ３（４０３ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間、撹拌し、次に、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（２４６ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間、撹拌した。次に、この混合物を、水（２０ｍＬ）により希釈して、ＤＣＭ中のＩＰＡ（１５％、３ｘ３０ｍＬ）により抽出した。次に、有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、粗生成物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ３０７．２（Ｍ＋１）。
【０２０３】
【化４３】
2019512485.tif 000046
【０２０４】
中間体６．６：  １−アミノ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メトキシピリジン−４（１Ｈ）−オン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（１−アミノ−３−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。この反応物を２０分間、撹拌し、次に、濃縮すると粗生成物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ２０７．２（Ｍ＋１）。
【０２０５】
【化４４】
2019512485.tif 000047
【０２０６】
中間体６．７：  １１−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−１０（６Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１−アミノ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メトキシピリジン−４（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）に、水性ホルムアルデヒド（３０％、２９１ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を密封し、５５℃で２時間、加熱した。この混合物を冷却して、濃縮した。残留物をＳｉＯ２（ＤＣＭ中ＭｅＯＨを０％〜１０％）上で精製すると、生成物（１５６ｍｇ、７３％）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ２１９．３（Ｍ＋１）。
【０２０７】
【化４５】
2019512485.tif 000048
【０２０８】
中間体６．８：  ６−ベンズヒドリル−１１−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−１０（６Ｈ）−オン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１１−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−１０（６Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）に、（ブロモメチレン）ジベンゼン（５６．６ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％、９．１６ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２０分間、撹拌した。この混合物を水（５ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ中のＩＰＡ（１５％、３ｘ１０ｍＬ）により抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残留物をＳｉＯ２（ＤＣＭ中ＭｅＯＨを０％〜１０％）上で精製すると、生成物（３０ｍｇ、６８％）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ３８５．２（Ｍ＋１）。
【０２０９】
【化４６】
2019512485.tif 000049
【０２１０】
［実施例６]
６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−１０（６Ｈ）−オン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−ベンズヒドリル−１１−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−１０（６Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）に、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（ＤＣＭ中１Ｍ、０．１５６ｍＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびＬｉＢｒ（４５．２ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を密封し、１００℃で６０分間、加熱した。この混合物を冷却して、ＨＰＬＣにより精製すると、生成物（１１ｍｇ、５６％）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ３７１．３（Ｍ＋１）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.7 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.52 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.23-7.3 (m, 5H), 5.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.66 (dd, J=10 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H).
【０２１１】
［実施例７]
（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−３−ブロモ−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
【０２１２】
【化４７】
2019512485.tif 000050
【０２１３】
ステップ１：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）カルバメート
３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒド（６７０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）カルバメート（５００ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）（米国特許出願公開第２０１２／００２２２５１号明細書）およびグリオキサール（０．３３２ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（体積：９ｍＬ）溶液に、室温で酢酸アンモニウム（２２４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を、加熱ブロック中で、１時間、加熱して還流した。ＬＣ−ＭＳにより、ある副生成物の他に、所望の生成物の形成が示される。さらに未反応アミンも見られた。再度、酢酸アンモニウムおよびグリオキサールをそれぞれ１当量加え、さらに１〜２時間、加熱を継続する。反応は、ＬＣ−ＭＳにより完了した。この反応物を室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃおよび水により希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。０〜１００％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有）／ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）カルバメートが、明黄色の泡状固体として得られた。
（８４０ｍｇ、１．４５４ｍｍｏｌ、５０．０％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ５７８．２、０．８１分。
【０２１４】
ステップ２：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）カルバメート（４３０ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（体積：１０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１５９ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）を加え、室温／１時間で、撹拌した。反応は、ＬＣ−ＭＳにより完了した。反応混合物をＤＣＭと水との間に分配した。ＤＣＭ層を分離して、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、溶媒蒸発させた。０〜１００％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有）／ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）カルバメートが、黄色泡状固体（３６０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、７３．７％収率）として得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ６５５．９、０．９８分。
【０２１５】
ステップ３：  （Ｓ）−２−（１−（２−アミノ−３，３−ジフェニルプロピル）−５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）カルバメート（３６０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）に、４０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍＬ、２０．７７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。室温で１時間、撹拌した。この反応は、ＬＣ−ＭＳにより完了した。この反応混合物を真空で濃縮し、トルエンとの共沸により、粗製（Ｓ）−２−（１−（２−アミノ−３，３−ジフェニルプロピル）−５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（３０５ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、１００％収率）が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ５５６．０、０．７８分。
さらに精製することなく次のステップに進めた。
【０２１６】
ステップ４：  （Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
ステップ３からの粗製（Ｓ）−２−（１−（２−アミノ−３，３−ジフェニルプロピル）−５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（ベンジルオキシ）−４Ｈ−ピラン−４−オン（３０５ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍｌ）および酢酸（３ｍｌ）に溶解した。次に、この混合物を、加熱ブロック中で、８０℃で１時間、加熱した。この反応は、ＬＣ−ＭＳにより完了した。この反応混合物を真空で濃縮し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有）／ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オンが明黄色固体（２０５ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、６９．４％収率）として得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ５３８．０、０．８１分。
【０２１７】
ステップ５：  （Ｓ）−６−ベンズヒドリル−３−ブロモ−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加えた。次に、この溶液を、マイクロ波中、９０℃で１５分間、加熱した。この反応は、ＬＣ−ＭＳにより完了した。この反応物を真空で濃縮し、トルエンと共沸させた。分取ＨＰＬＣにより粗製物を精製すると、（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−３−ブロモ−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オンがＴＦＡ塩（５．８ｍｇ、１０．３１μｍｏｌ、６９．４％収率）として得られた。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．０（ＭＨ＋）、０．７１分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.46 (s, 1 H) 7.43 (d, J=4.35 Hz, 3 H) 7.35 (dq, J=8.76, 4.17 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 7.17 - 7.26 (m,4 H) 6.18 (d, J=7.14 Hz, 1 H) 5.71 (dd, J=11.52, 2.91 Hz, 1 H) 4.45 (dd, J=13.79, 3.86 Hz, 1 H) 4.28 (d, J=12.91 Hz, 1 H) 4.04 (d, J=11.54 Hz, 1H)。
【０２１８】
［実施例８]
（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−３−シクロプロピル−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
【０２１９】
【化４８】
2019512485.tif 000051
【０２２０】
ステップ１：  （Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−シクロプロピル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
トルエン（体積：１、比：１０．００）および水（体積：０．１ｍＬ、比：１．０００）中の（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）（合成に関しては実施例７のステップ４を参照されたい）に、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（３３．０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（５．３３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２１ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．６６８ｍｇ、７．４３μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を加熱ブロック中、１００℃／ＯＮで加熱した。この反応は、ＬＣ−ＭＳにより８０％完了した。この反応を停止し、回転式蒸発器で濃縮した。この粗製物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−シクロプロピル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン（２３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、６２．０％収率）が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ５００．３、０．７４分。
【０２２１】
ステップ２：  （Ｓ）−６−ベンズヒドリル−３−シクロプロピル−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−シクロプロピル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン（２３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。次に、この溶液を、マイクロ波中、９０℃で１５分間、加熱した。この反応は、ＬＣ−ＭＳにより完了した。この反応物を真空で濃縮し、トルエンと共沸させた。分取ＨＰＬＣにより粗製物を精製すると、（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−３−シクロプロピル−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オンがＴＦＡ塩（６．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２６．７％収率）として得られた。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．３（ＭＨ＋）、０．６６分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.40 - 7.56 (m, 4 H) 7.29 - 7.40 (m, 2 H) 7.13 - 7.26 (m, 5 H) 6.03 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 5.58 - 5.81 (m, 1 H) 4.45 - 4.70 (m, 2 H) 4.12 (d, J=11.69 Hz, 1 H) 1.33 - 1.56 (m, 1 H) 0.75 - 0.98 (m, 2 H) 0.60 - 0.71 (m, 1 H) 0.32 - 0.43 (m, 1 H)。
【０２２２】
［実施例９]
（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−３−エチル−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
【０２２３】
【化４９】
2019512485.tif 000052
【０２２４】
ステップ１：  （Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−ビニル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
ＤＭＥ（体積：１．５ｍＬ）および炭酸ナトリウム（２００μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）（合成に関しては実施例番号１を参照されたい）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１７．１６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４．５５ｍｇ、５．５７μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波中、１１０℃／１５分で、加熱した。この反応をＬＣ−ＭＳにより完了し、所望の生成物による主要な質量が観察された。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、粗製（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−ビニル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン（２７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１００％収率）が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋４８６．３、０．７５分。
精製することなく次のステップに進めた。
【０２２５】
ステップ２：  （Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−エチル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
窒素雰囲気下、粗製（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−ビニル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（体積：５ｍＬ）溶液に、室温で１０％Ｐｄ−Ｃ（１０．９６ｍｇ、１０．３０μｍｏｌ）を加えた。次に、フラスコを排気して、バルーンから水素を再充填し（３回）、水素のバルーン下、１時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。
この反応物をセライトのプラグによりろ過して（ＭｅＯＨにより洗浄）、ろ液を真空で濃縮すると、粗製（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−エチル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オンが得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ４８８．３、０．７２分。
【０２２６】
ステップ３：  （Ｓ）−６−ベンズヒドリル−３−エチル−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
粗製（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−エチル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。次に、この溶液を、マイクロ波中、９０℃で１５分間、加熱した。この反応物を真空で濃縮し、トルエンと共沸させた。分取ＨＰＬＣにより粗製物を精製すると、（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−３−エチル−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オンがＴＦＡ塩（１．２５ｍｇ、２．２３μｍｏｌ、４．５％収率）として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．３（ＭＨ＋）、０．６４分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.40 - 7.48 (m, 5 H) 7.36 (td, J=8.57, 4.28 Hz, 2 H) 7.16 - 7.24 (m, 5 H) 6.03 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 5.63 - 5.75(m, 1 H) 4.52 (dd, J=14.01, 3.89 Hz, 1 H) 4.32 (d, J=14.57 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 2.24 - 2.48 (m, 3 H) 1.04 - 1.16 (m, 3 H)。
【０２２７】
［実施例１０]
６−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０（６Ｈ）−オン
【０２２８】
【化５０】
2019512485.tif 000053
実施例１の方法によって合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．３（ＭＨ＋）、０．７５分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.58 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.40 (s, 4 H) 7.12 - 7.21 (m, 4 H) 5.81 (dd,J=11.15, 3.37 Hz, 1 H) 4.75 (dd, J=14.26, 4.28 Hz, 1 H) 4.50 (d, J=13.79 Hz, 1 H) 4.28 (d, J=11.20 Hz, 1 H)。
【０２２９】
［実施例１１]
６−（ビス（３−クロロフェニル）メチル）−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０（６Ｈ）−オン
【０２３０】
【化５１】
2019512485.tif 000054
実施例１の方法によって合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．３（ＭＨ＋）、０．７４分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.65 (d, J=1.66 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=1.61 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.32 - 7.44 (m, 3 H) 7.14 - 7.24 (m, 3 H)7.07 - 7.13 (m, 1 H) 5.89 (dd, J=11.05, 3.37 Hz, 1 H) 4.79 (dd, J=14.35, 4.28 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 4.36 (d, J=11.10 Hz, 1 H)。
【０２３１】
［実施例１２]
６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０（６Ｈ）−オン
【０２３２】
【化５２】
2019512485.tif 000055
実施例１の方法によって合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．３（ＭＨ＋）、０．６３分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.61 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.55 - 7.58 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 2 H) 7.07 - 7.24 (m, 4 H)6.83 - 6.98 (m, 2 H) 5.74 - 5.97 (m, 1 H) 4.72 - 4.80 (m, 1 H) 4.52 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 4.29 (d, J=11.15 Hz, 1 H)。
【０２３３】
［実施例１３]
（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−３−メチル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
【０２３４】
【化５３】
2019512485.tif 000056
グリオキサールの代わりに２−オキソプロパナールを使用する以外、実施例７の方法によって合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．３（ＭＨ＋）、０．６１分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.40 - 7.47 (m, 5 H) 7.35 - 7.40 (m, 1 H) 7.16 - 7.30 (m, 6 H) 6.04 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 5.66 (dd, J=11.42, 2.96Hz, 1 H) 4.47 (dd, J=14.06, 3.84 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 4.07 (d, J=11.44 Hz, 1 H) 2.02 (d, J=0.73 Hz, 3 H)。
【０２３５】
［実施例１４]
（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
【０２３６】
【化５４】
2019512485.tif 000057
グリオキサールの代わりに２，３−ブタンジオンを使用する以外、実施例７の方法によって合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．３（ＭＨ＋）、０．６２分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.44 (d, J=4.35 Hz, 4 H) 7.37 (dq, J=8.69, 4.20 Hz, 1 H) 7.16 - 7.30 (m, 6 H) 6.03 (d, J=7.29 Hz, 1 H) 5.64 (dd, J=11.40,3.03 Hz, 1 H) 4.47 (dd, J=14.13, 3.86 Hz, 1 H) 4.24 (d, J=13.74 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=11.44 Hz, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 1.90 - 2.01 (m, 3 H)。
【０２３７】
［実施例１５]
（Ｓ）−６−（ビス（３−クロロフェニル）メチル）−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０（６Ｈ）−オン
【０２３８】
【化５５】
2019512485.tif 000058
対応する中間体１５．５の鏡像異性体をキラルＨＰＬＣによって分離したこと以外、実施例１の方法によって合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．３（ＭＨ＋）、０．７４分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm7.61 (dd, J=13.11, 1.52 Hz, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 3 H) 7.14 - 7.24 (m, 3 H) 7.07 - 7.12(m, 1 H) 5.89 (dd, J=11.05, 3.37 Hz, 1 H) 4.78 (dd, J=14.31, 4.33 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=13.94 Hz, 1 H) 4.34 (d, J=11.10 Hz, 1 H)。
【０２３９】
［実施例１６]
（Ｒ）−６−（ビス（３−クロロフェニル）メチル）−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０（６Ｈ）−オン
【０２４０】
【化５６】
2019512485.tif 000059
対応する中間体１６．５の鏡像異性体をキラルＨＰＬＣによって分離したこと以外、実施例１の方法によって合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．３（ＭＨ＋）、０．７３分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 (dd, J=12.74, 1.59 Hz, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 3 H) 7.14 - 7.24 (m, 3 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H)5.89 (dd, J=11.05, 3.37 Hz, 1 H) 4.78 (dd, J=14.38, 4.35 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=14.33 Hz, 1 H) 4.35 (d, J=11.10 Hz, 1 H)。
【０２４１】
キラルアミノアルコールの一般的合成
【０２４２】
【化５７】
2019512485.tif 000060
【０２４３】
ステップ１：エチル（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリレート
ホスホ酢酸トリエチル（８．０１ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（体積：４０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、１７．６０ｍｌ、４４．０ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃で滴下して加えた。５分後、４−フルオロベンズアルデヒド（４．２９ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、この溶液を−７８℃で１０分間、および室温で２時間、撹拌した。この反応をブラインによりクエンチし、ジエチルエーテルにより希釈し、次にブラインにより３回、洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、粗製エチル（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリレートが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ１９５．１（Ｍ＋１）。
【０２４４】
ステップ２：  （Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール
粗製エチル（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリレート（７．７７ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（体積：４０ｍｌ）溶液に、０℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０Ｍ、１２０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加えた。添加が完了した後、この混合物を室温で２時間、撹拌した。飽和水性酒石酸カリウムナトリウム（１００ｍＬ）を添加することにより、この反応物をクエンチした。得られた溶液を４０℃で撹拌し、固体の酒石酸カリウムナトリウム（約３０グラム）を加えた。次に、この混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（６００ｍＬ）により希釈して飽和水性酒石酸カリウムナトリウム（３ｘ２００ｍＬ）により洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（４．１２ｇ、白色固体）が２ステップ通算で６８％収率で得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.59 (dt, J = 15.8, 1.5 Hz, 1H), 6.28 (dt, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 5.8, 1.6 Hz, 2H)。
【０２４５】
ステップ３：  （（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル）メタノール
ＤＣＭ（体積：２４６ｍｌ）中の（＋）−Ｌ−酒石酸ジイソプロピル（０．７０８ｍｌ、３．３８ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブ（粉末）（１．３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、−２０℃（窒素下）で、チタンイソプロポキシド（０．８０２ｍｌ、２．７１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５．５Ｍ、９．８５ｍｌ、５４．２ｍｍｏｌ）を逐次、加えた。この混合物を−２０℃で１時間、撹拌し、次に、（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（４．１２ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液を３０分間かけて、滴下して加えた。この混合物を−２０℃で３時間、撹拌した。−２０℃で、ＮａＣｌにより飽和した１０％ＮａＯＨ水溶液（２．７ｍＬ）によりこの反応をクエンチした。次に、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を加え、ＭｇＳＯ４（２．７グラム）およびセライト（６７７ｍｇ）を加えながら、冷浴を１０℃まで温めた。さらに１５分間、撹拌した後、この混合物を沈殿させて、次に、セライトパッドによりろ過した（ジエチルエーテルで洗浄）。このろ液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル）メタノール（３．４７ｇ、無色油状物）が７６％収率で得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 4.04 (ddd, J = 12.8, 5.2, 2.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 12.7, 7.8, 3.7 Hz, 1H), 3.19 (dt, J = 4.2, 2.3 Hz, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H)。
【０２４６】
ステップ４：  ２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル）メタノール（１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．９６２ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．０２８ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（体積：１９．８ｍｌ）溶液に、室温でＤＥＡＤ（１．２２ｍｌ、７．７３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この黄色溶液を３０分間、撹拌し、この時間までに、ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この反応混合物を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．６ｇ、白色固体）が９１％収率で得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ２９８．１（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 (dt, J = 5.1, 2.5 Hz, 2H), 7.75 (ddd, J = 8.6, 5.4, 3.1 Hz, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.21 (ddd, J = 5.6, 4.6, 2.0 Hz, 1H)。
【０２４７】
ステップ５：  ２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン
臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体（４８４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）および（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル）メタノール（７００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）に、室温でＴＨＦ（体積：２３．５ｍＬ）を加えた。ドライアイスを定期的に加えたアセトン浴中で、−２０℃まで冷却した。塩化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４．４７ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ジエチルエーテルにより抽出（２回）した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．４６３ｇ、白色固体）が５２％収率で得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ３７６．３（Ｍ＋１）。
【０２４８】
ステップ６：  （１Ｒ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルプロパン−２−オール
２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（４６３ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）のエタノール（体積：１０ｍＬ）溶液に、室温でヒドラジン（０．５８１ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で１時間、加熱し、この時間までに、ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この反応物を室温まで冷却して、回転式蒸発器で濃縮した。残留物をＤＣＭにより粉末にし、次に、ろ過して固体を除去した。ろ液を濃縮すると、粗製（１Ｒ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルプロパン−２−オール（２５４ｍｇ、黄色泡状物）が８４％収率で得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ２４６．２（Ｍ＋１）。
【０２４９】
以下の表における中間体は、中間体ＡＡ−１と同様の方法により調製した。
【０２５０】
【表１−１】
2019512485.tif 000061
【０２５１】
【表１−２】
2019512485.tif 000062
【０２５２】
【表１−３】
2019512485.tif 000063
【０２５３】
【表１−４】
2019512485.tif 000064
【０２５４】
【表１−５】
2019512485.tif 000065
【０２５５】
【表１−６】
2019512485.tif 000066
【０２５６】
中間体ＡＡ−２６の合成
（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−２−オール
【０２５７】
【化５８】
2019512485.tif 000067
【０２５８】
ステップ１：  ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＴＨＦ（体積：３ｍＬ）中の２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルチオ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（６０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、合成：中間体ＡＡ−１２、ステップ１〜５を参照されたい）に、０℃でＯＸＯＮＥ（１７５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の水溶液（体積：３．００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を氷浴中で３時間、撹拌した。この時点でのＬＣ−ＭＳにより、主要物が所望の生成物であることが示された。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液によりこの反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出（２回）した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗製２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（６５．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、１００％収率）が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ４５４．３、０．９１分。
さらに精製することなく、次のステップに進めた。
【０２５９】
ステップ２：  （１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−２−オール
２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンから、中間体ＡＡ−１、ステップ６の方法により調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ３２４．３、０．６７分。
【０２６０】
中間体ＡＡ−２７の合成
【０２６１】
【化５９】
2019512485.tif 000068
【０２６２】
ステップ１：  ４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）ベンゾニトリル
撹拌子を備えたマイクロ波用バイアルに、室温で２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（２５０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、合成：中間体ＡＡ−１７、ステップ１〜５を参照されたい）、亜鉛粉末（３９．９ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１４３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４８．６ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびビス（２，２，２−トリフルオロアセチル）パラジウム（１８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。栓を密封して、５分間、Ｎ２を流した。次に、ＤＭＡ（体積：５ｍＬ）をシリンジにより加え、さらに５分間、Ｎ２を流した。マイクロ波用バイアルを加熱ブロックに入れ、９５℃で１時間、加熱した。ＬＣ−ＭＳにより反応の完了が示された。反応混合物をＤＣＭにより希釈し、セライトによりろ過した。ＤＣＭにより洗浄して、溶媒を蒸発させた。０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）ベンゾニトリル（１９５ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、７６％収率）が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ４０１．３、０．７９分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 - 7.86 (m, 2 H) 7.68 - 7.76 (m, 2 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.29 - 7.36 (m, 2 H) 7.01 (t, J=8.58 Hz, 2 H) 4.62 - 4.79 (m, 1 H) 4.05 - 4.14 (m, 1 H) 3.68 - 3.87 (m, 2 H) 2.46 (d, J=5.23 Hz, 1 H)。
【０２６３】
ステップ２：  ４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）ベンゾニトリル
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）ベンゾニトリルから、中間体ＡＡ−１、ステップ６の方法により調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ２７１．３、０．６３分。
【０２６４】
以下の表における中間体は、中間体ＡＡ−２７と同様の方法により調製した。
【０２６５】
【表２】
2019512485.tif 000069
【０２６６】
［実施例１７]
（Ｓ）−６−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０−オン
【０２６７】
【化６０】
2019512485.tif 000070
【０２６８】
ステップ１：  ５−（ベンジルオキシ）−３−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボアルデヒド（５５１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルプロパン−２−オール（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（１１８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびグリオキサール（水中４０％、０．１８ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間、加熱して還流し、次に室温まで冷却した。この反応をＥｔＯＡｃにより希釈し、希釈ブラインにより洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／ＭｅＯＨ）により、５−（ベンジルオキシ）−３−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（０．１４３ｇ、黄色油状物）が２２％収率で得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ６２７．４（Ｍ＋１）。
【０２６９】
ステップ２：  （１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルプロパン−２−イルメタンスルホネート
５−（ベンジルオキシ）−３−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（１４３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０９５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．０３６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を同一温度で３０分間、撹拌し、次に、水によりクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭにより抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／ＭｅＯＨ）により、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルプロパン−２−イルメタンスルホネート（１００ｍｇ、黄色油状物）が６２％収率で得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ７０５．３（Ｍ＋１）。
【０２７０】
ステップ３：（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−イルメタンスルホネート
窒素下、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルプロパン−２−イルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加えた。次に、フラスコを排気して、バルーンからＨ２を再充填し（３回）、次に、バルーンによるＨ２雰囲気下、３０分間、激しく撹拌した。次に、この反応フラスコに窒素をパージし、この混合物をセライトによりろ過した。ろ液を濃縮すると、粗製（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−イルメタンスルホネートが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ６１５．３（Ｍ＋１）。
【０２７１】
ステップ４：  （１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−イルメタンスルホネート
粗製（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−イルメタンスルホネートをＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間、撹拌した。次に、この反応物を濃縮した。残留物をトルエンに溶解し、再度、濃縮すると、粗製（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−イルメタンスルホネートが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ４８５．２（Ｍ＋１）。
【０２７２】
ステップ５：  （Ｓ）−６−（（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０−オン
粗製（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルプロパン−２−イルメタンスルホネートのＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間、撹拌し、次にろ過して固体を除去した。ろ液を逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを一緒にして、冷凍し、凍結乾燥すると、６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０（６Ｈ）−オンのＴＦＡ塩（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、白色固体）が、３ステップ通算で３６％収率で得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 7H), 5.88 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 11.4 Hz, 1H).ＭＳ  ｍ／ｚ３８９．３（Ｍ＋１）。
【０２７３】
以下の表における化合物は、実施例１７と同様の方法により調製した。一部の場合、ステップ３および４は、ＴＦＡ単独（neat）中、８０〜１００℃で３０〜６０分間、マイクロ波加熱により置き換えた。
【０２７４】
【表３−１】
2019512485.tif 000071
【０２７５】
【表３−２】
2019512485.tif 000072
【０２７６】
【表３−３】
2019512485.tif 000073
【０２７７】
【表３−４】
2019512485.tif 000074
【０２７８】
【表３−５】
2019512485.tif 000075
【０２７９】
【表３−６】
2019512485.tif 000076
【０２８０】
【表３−７】
2019512485.tif 000077
【０２８１】
［実施例４７]
（Ｓ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−２，３−ジブロモ−１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０−オン
【０２８２】
【化６１】
2019512485.tif 000078
【０２８３】
ステップ１：  （Ｒ）−３−（２−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イルメタンスルホネート
（Ｒ）−３−（２−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イルメタンスルホネート（５００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、実施例１７、ステップ１〜２の方法により調製した）のＤＣＭ（体積：１２ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１４０ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１時間、加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が示され、主要物は所望のモノブロモ生成物であり、少量物はジブロモ生成物であった。この反応を水によりクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭにより抽出し、合わせた有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。０〜１００％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有）／ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製を精製すると、（Ｒ）−３−（２−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イルメタンスルホネートが黄色固体として（３５０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、６６．４％収率）得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ８０１．４、１．１７分。
【０２８４】
ステップ２：  （Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イルメタンスルホネート
（Ｒ）−３−（２−（５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イルメタンスルホネート（５５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波中、８０℃で６０分間、加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が示された。溶媒を蒸発させて、トルエンと共沸させた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ５８１．２、０．８０分。さらに精製することなく、次のステップに進めた。
【０２８５】
ステップ３：  （Ｓ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３−ブロモ−１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０−オン
ＤＭＦ（体積：１ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イルメタンスルホネート（１４．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）に、室温で炭酸カリウム（１１．６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が示された。反応混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣにより粗製溶液を精製すると、（Ｓ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３−ブロモ−１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０−オンがＴＦＡ塩（４．２ｍｇ、６．８７μｍｏｌ、２８．３％収率）として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．３（ＭＨ＋）、０．８５分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.19 (d, J=11.35 Hz, 1 H) 4.27 (d, J=13.89 Hz, 1 H) 4.54 (dd, J=13.96, 4.08 Hz, 1 H) 5.81 (dd, J=11.27, 3.50Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 2 H) 7.15 (t, J=8.68 Hz, 2 H) 7.23 (dd, J=8.61, 5.23 Hz, 2 H) 7.44 (dd, J=8.58, 5.26 Hz, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H)。
【０２８６】
［実施例４８]
（Ｓ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−２，３−ジブロモ−１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０−オン
【０２８７】
【化６２】
2019512485.tif 000079
実施例４７の方法によって調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６３．３（ＭＨ＋）、０．９７分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.13 - 4.30 (m, 2 H) 4.50 - 4.64 (m, 1 H) 5.76 (br dd, J=11.18, 2.91 Hz, 1 H) 6.91 (t, J=8.63 Hz, 2 H) 7.14 (t,J=8.66 Hz, 2 H) 7.22 (dd, J=8.49, 5.31 Hz, 2 H) 7.38 - 7.53 (m, 3 H)。
【０２８８】
［実施例４９]
（Ｓ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１１−ヒドロキシ−１０−オキソ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【０２８９】
【化６３】
2019512485.tif 000080
【０２９０】
ステップ１：  （Ｓ）−１１−（ベンジルオキシ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０（６Ｈ）−オン
ＤＭＦ（体積：５ｍＬ）中の粗製（Ｓ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３−ブロモ−１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０−オン（実施例４７、２０９ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）に、室温で炭酸カリウム（２０８ｍｇ、１．５０７ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．１２８ｍＬ、１．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が示された。この反応混合物をＥｔＯＡｃ／水の間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離して、ブラインにより洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させた。０〜１００％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有）／ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、（Ｓ）−１１−（ベンジルオキシ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０（６Ｈ）−オン（１９０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、６９％収率）が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ５７５．２、１．１２分。
【０２９１】
ステップ２：  （Ｓ）−１１−（ベンジルオキシ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１０−オキソ−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
ＤＭＦ（体積：１ｍＬ）中の（Ｓ）−１１−（ベンジルオキシ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０（６Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）にＺｎ（ＣＮ）２（１２．２４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６．０２ｍｇ、５．２１μｍｏｌ）を加えた。Ｎ２をパージし、この反応混合物をマイクロ波中、１００℃で６０分間、加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、主要物が所望の生成物であり、少量物が出発原料（ＳＭ）であることが示された。反応を停止した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ／水の間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離して、ブラインにより洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させた。粗製（Ｓ）−１１−（ベンジルオキシ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１０−オキソ−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルを次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ５２２．２、１．０６分。
【０２９２】
ステップ３：  （Ｓ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１１−ヒドロキシ−１０−オキソ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
粗製（Ｓ）−１１−（ベンジルオキシ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１０−オキソ−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルにＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中、９０℃／２０分、加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が示された。溶媒を蒸発させて、トルエンと共沸させた。粗製物をＤＭＳＯに溶解し、ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡを使用する分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１１−ヒドロキシ−１０−オキソ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルがＴＦＡ塩（３．５ｍｇ、６．２２μｍｏｌ、１８％収率）として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．２（ＭＨ＋）、０．９２分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.16 (br d, J=11.25 Hz, 1 H) 4.27 (br d, J=13.94 Hz, 1 H) 4.72 (br dd, J=14.06, 3.69 Hz, 1 H) 5.81 (br dd, J=11.27, 3.20 Hz, 1 H) 6.92 (br t, J=8.68 Hz, 2 H) 7.13 - 7.27 (m, 4 H) 7.37 - 7.55 (m, 3 H) 8.08 (s, 1 H)。
【０２９３】
［実施例５０]
（Ｓ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１１−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０−オン
【０２９４】
【化６４】
2019512485.tif 000081
【０２９５】
ステップ１：  （Ｓ）−１１−（ベンジルオキシ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３−ビニル−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０（６Ｈ）−オン
ＤＭＥ（体積：２ｍＬ）および水性炭酸ナトリウム（１Ｍ、４００μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−１１−（ベンジルオキシ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３−ブロモ−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０（６Ｈ）−オン（合成に関しては、実施例４９、ステップ１を参照されたい、９０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（４８．２ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１２．８ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中、１１０℃で１５分間、加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。０〜１００％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有）／ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、（Ｓ）−１１−（ベンジルオキシ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３−ビニル−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０（６Ｈ）−オン（５２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、６４％収率）が明褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ５２３．３、０．９３分。
【０２９６】
ステップ２：  （Ｓ）−１１−（ベンジルオキシ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１０−オキソ−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
ＴＨＦ（体積：２ｍＬ）中の（Ｓ）−１１−（ベンジルオキシ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３−ビニル−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０（６Ｈ）−オン（５２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）に、過ヨウ素酸ナトリウム（５３．２ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．１１７ｍＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）（水中、４％溶液）を加えた。反応混合物を室温で２時間、撹拌した。さらに１当量の過ヨウ素酸ナトリウムを加え、さらに３０分間、撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。沈殿物（ｐｐｔ）をろ別し、メタノールにより洗浄してろ液を濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間に分配した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮すると、粗製（Ｓ）−１１−（ベンジルオキシ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１０−オキソ−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボアルデヒドが得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ５２５．３、１．０７分。
【０２９７】
ステップ３：  （Ｓ）−１１−（ベンジルオキシ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０（６Ｈ）−オン
ステップ２からの粗製（Ｓ）−１１−（ベンジルオキシ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１０−オキソ−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（５２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（体積：３ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、次に、水素化ホウ素ナトリウム（５．２７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を氷浴温度で３０分間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が示された。溶媒を蒸発させた。この粗製反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間に分配した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、粗製（Ｓ）−１１−（ベンジルオキシ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０（６Ｈ）−オンが得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ５２７．３、０．８９分。
【０２９８】
ステップ４：  （Ｓ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１１−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０（６Ｈ）−オン
ステップ３からの粗製（Ｓ）−１１−（ベンジルオキシ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−３−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０（６Ｈ）−オン（５２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この溶液を、マイクロ波中、８０℃で２５分間、加熱した。反応物を真空で濃縮し、トルエンと共沸させた。分取ＨＰＬＣにより粗製物を精製すると、（Ｓ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１１−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０（６Ｈ）−オンがＴＦＡ塩（５．２ｍｇ、９．２６μｍｏｌ、１８．７％収率）として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．３（ＭＨ＋）、０．７６分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.29 (d, J=11.05 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=13.84 Hz, 1 H) 4.52 - 4.62 (m, 2 H) 4.63 - 4.73 (m, 1 H) 5.81 (dd,J=11.00, 3.52 Hz, 1 H) 6.91 (t, J=8.71 Hz, 2 H) 7.07 - 7.26 (m, 4 H) 7.46 (dd, J=8.58, 5.26 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=5.62 Hz, 2 H)。
【０２９９】
［実施例５１]
（Ｓ）−６−（（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（ｏ−トリル）メチル）−１１−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１０−オン
【０３００】
【化６５】
2019512485.tif 000082
実施例５０の方法によって調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．３（ＭＨ＋）、０．７６分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.97 (s, 3 H) 4.38 (d, J=13.74 Hz, 1 H) 4.49 (s, 1 H) 4.50 - 4.54 (m, 1 H) 4.57 (s, 1 H) 4.60 (s, 1 H) 4.66 (br dd,J=14.18, 4.16 Hz, 1 H) 5.89 (br dd, J=10.69, 3.30 Hz, 1 H) 6.96 (br d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.02 - 7.13 (m, 3 H) 7.17 (br t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.35 - 7.45(m, 3 H) 7.48 (s, 1 H) 7.66 (br d, J=7.83 Hz, 1 H)。
【０３０１】
［実施例５２]
（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０−オン
【０３０２】
【化６６】
2019512485.tif 000083
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを使用して、実施例９、ステップ１および３の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．３（ＭＨ＋）、０．５８分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.68 (s, 1 H) 7.21 - 7.47 (m, 14 H) 6.18 (d, J=7.14 Hz, 1 H) 5.73 (br dd, J=11.47, 2.71 Hz, 1 H) 4.58 (dd,J=14.01, 3.74 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=13.74 Hz, 1 H) 4.15 (d, J=11.54 Hz, 1 H)。
【０３０３】
［実施例５３]
（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−３−フェニル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
【０３０４】
【化６７】
2019512485.tif 000084
４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロランを使用して、実施例９、ステップ１および３の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．３（ＭＨ＋）、０．７３分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.65 (s, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 3 H) 7.30 - 7.36 (m, 3 H) 7.26 - 7.29 (m, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 5 H) 7.05 - 7.15 (m,2 H) 6.15 (d, J=7.14 Hz, 1 H) 5.69 (br dd, J=11.64, 2.69 Hz, 1 H) 4.59 (br dd, J=13.94, 3.72 Hz, 1 H) 4.40 (br d, J=13.89 Hz, 1 H) 4.18 (d, J=11.59Hz, 1 H)。
【０３０５】
［実施例５４]
（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２  −ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０−オン
【０３０６】
【化６８】
2019512485.tif 000085
【０３０７】
ステップ１：  （Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−１０−オキソ−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−３−カルボアルデヒド
ＴＨＦ（体積：３ｍＬ）中の（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−ビニル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）に、過ヨウ素酸ナトリウム（５５．１ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．１２１ｍＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）（水中４％溶液）を加えた。反応混合物を室温／２時間、撹拌した。さらに１当量の過ヨウ素酸ナトリウムを加え、さらに３０分間、撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。ｐｐｔをろ別し、メタノールにより洗浄して溶媒蒸発させた。この残留物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、粗製（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−１０−オキソ−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−３−カルボアルデヒドが得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ４８８．３、０．８３分。
【０３０８】
ステップ２：  （Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
ステップ２からの粗製（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−１０−オキソ−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−３−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（体積：３．００ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、次に、水素化ホウ素ナトリウム（５．４５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物（ＲＭ）を氷浴中で３０分間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が示された。溶媒を蒸発させた。この粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、粗製（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オンが得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ４９０．３、０．７６分。
【０３０９】
ステップ３：  （Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
ステップ３からの粗製（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この溶液を、マイクロ波中、８０℃で２５分間、加熱した。この反応物を真空で濃縮し、トルエンと共沸させた。分取ＨＰＬＣにより粗製物を精製すると、（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オンがＴＦＡ塩（３．２ｍｇ、５．９８μｍｏｌ、１６．７％収率）として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．３（ＭＨ＋）、０．５９分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.34 (s, 1 H) 4.12 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 4.23 (d, J=13.89 Hz, 1 H) 4.49 - 4.53 (m, 1 H) 4.53 - 4.63 (m, 2 H) 5.70(br d, J=13.45 Hz, 1 H) 6.10 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 7.21 (s, 4 H) 7.26 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 4 H) 7.56 (s, 1 H)。
【０３１０】
［実施例５５]
（６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
【０３１１】
【化６９】
2019512485.tif 000086
【０３１２】
ステップ１：  （６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
ＴＨＦ（体積：２ｍＬ）中の純粋な（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−１０−オキソ−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−３−カルボアルデヒド（実施例５４、ステップ１）（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、臭化メチルマグネシウム（０．１１０ｍＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をこの温度で３０分間、撹拌し、次に、室温までゆっくりと温めた。室温で１時間、撹拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、酢酸エチルにより２回、抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、粗製（６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オンが得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ５０４．２、０．８６分。
【０３１３】
ステップ２：  （６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
合成に関しては、実施例５４、ステップ３を参照されたい。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４．３（ＭＨ＋）、０．６４分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.47 (d, J=6.50 Hz, 3 H) 4.10 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 4.39 (q, J=6.55 Hz, 1 H) 4.58 (d, J=2.20 Hz, 2 H) 5.67 (brd, J=11.44 Hz, 1 H) 6.09 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 5 H) 7.33 - 7.38 (m, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 4 H) 7.50 - 7.53 (m, 1 H)。
【０３１４】
［実施例５６]
（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
【０３１５】
【化７０】
2019512485.tif 000087
【０３１６】
ステップ１：  （Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−（メトキシメチル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
ＤＭＦ（体積：１ｍＬ）中の粗製（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン（実施例５４、ステップ２）（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）に、氷浴中でＮａＨ（５．８８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５〜１０分間、撹拌し、次いで、ヨードメタン（０．０７４ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物（ＲＭ）を室温まで温め、３０分間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が示された。この反応混合物をＥｔＯＡｃ／水の間に分配した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、粗製（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−（メトキシメチル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オンが得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ５０４．２、０．７８分。
【０３１７】
ステップ２：  （Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
合成に関しては、実施例５４、ステップ３を参照されたい。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４．３（ＭＨ＋）、０．６９分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.04 - 3.12 (m, 3 H) 4.05 - 4.23 (m, 2 H) 4.40 (d, J=13.11 Hz, 1 H) 4.46 - 4.58 (m, 2 H) 5.67 (dd, J=11.52, 2.23Hz, 1 H) 6.06 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 7.13 - 7.28 (m, 6 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.40 - 7.49 (m, 4 H) 7.56 (s, 1 H)。
【０３１８】
［実施例５７]
（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−３−（ジフルオロメチル）−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
【０３１９】
【化７１】
2019512485.tif 000088
【０３２０】
ステップ１：  （Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−（ジフルオロメチル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
ＤＣＭ（体積：１ｍＬ）中の純粋な（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−１０−オキソ−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−３−カルボアルデヒド（実施例５４、ステップ１）（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）に、室温でＤＡＳＴ（０．０３０ｍｌ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を加熱ブロック中で、６０℃／５時間、加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が示された。この反応混合物をＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−（ジフルオロメチル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オンが得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ５１０．２、０．８９分。
【０３２１】
ステップ２：  （Ｓ）−６−ベンズヒドリル−３−（ジフルオロメチル）−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
合成に関しては、実施例５４、ステップ３を参照されたい。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．３（ＭＨ＋）、０．７７分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.15 (d, J=11.69 Hz, 1 H) 4.53 (d, J=13.89 Hz, 1 H) 4.69 (dd, J=13.91, 3.94 Hz, 1 H) 5.72 (dd, J=11.64, 3.42Hz, 1 H) 6.19 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 6.75 - 7.05 (m, 1 H) 7.10 - 7.26 (m, 5 H) 7.28 - 7.50 (m, 6 H) 7.71 (t, J=2.35 Hz, 1 H)。
【０３２２】
［実施例５８]
（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
【０３２３】
【化７２】
2019512485.tif 000089
【０３２４】
ステップ１：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）（中間体４．１）のＤＣＭ（体積：６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５．７μｌ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１１７ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃／５時間、加熱した。ＬＣ−ＭＳにより主要物が所望の生成物であることが示された。反応混合物をＤＣＭと水との間に分配した。ＤＣＭ層を分離して、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、溶媒蒸発させた。０〜１００％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有）／ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）カルバメートが、明褐色泡状固体（８０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、４３．８％収率）として得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ７０３．３、１．１０分。
【０３２５】
ステップ２：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）カルバメート
ＤＭＦ（体積：２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）に、（１，１０−フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅（Ｉ）（３５．６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温／１時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、わずか１０〜１５％の生成物への転化しか示されなかった。ＬＣ−ＭＳにより、５時間後に生成物の変化％を示さない。再度、（１，１０−フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅（Ｉ）（３５．６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温／ＯＮで撹拌して置いた。依然として所望の生成物が、少量存在した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、ろ過して固体を除去した。ＥｔＯＡｃ層をブラインにより洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、出発原料および１０〜１５％の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）カルバメートを含有する粗製混合物が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ６４６．３、１．２１分。次のステップに進めた。
【０３２６】
［実施例５８]
（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）カルバメートから、実施例７、ステップ３〜５の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．３（ＭＨ＋）、０．９０分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.99 - 4.20 (m, 1 H) 4.38 (br d, J=12.91 Hz, 1 H) 4.69 (br d, J=12.67 Hz, 1 H) 5.68 (br s, 1 H) 6.05 (br d,J=18.44 Hz, 1 H) 7.03 - 7.72 (m, 12 H) 7.81 - 7.92 (m, 1 H)。
【０３２７】
［実施例５９]
（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−１０−オキソ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−３−カルボニトリル
【０３２８】
【化７３】
2019512485.tif 000090
（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０−オン（実施例７、ステップ４を参照されたい）から、実施例４９、ステップ２〜３の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．２（ＭＨ＋）、1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 4H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (s, 5H), 6.19 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 11.2, 3.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 11.2 Hz, 1H)。
【０３２９】
［実施例６０]
（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
【０３３０】
【化７４】
2019512485.tif 000091
【０３３１】
ステップ１：  （Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（体積：１ｍＬ）中の純粋な（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−１０−オキソ−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−３−カルボアルデヒド（実施例５４、ステップ１）（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）に酢酸（７．９３μｌ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０２２ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、５分間、撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７．８ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、粗製（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オンが得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ５４３．３、０．８７分。
【０３３２】
ステップ２：  （Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０（６Ｈ）−オン
合成に関しては、実施例５４、ステップ３を参照されたい。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３．３（ＭＨ＋）、０．５７分、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.92 - 2.02 (m, 3 H) 2.03 (s, 1 H) 4.11 (d, J=11.59 Hz, 1 H) 4.25 (br d, J=14.92 Hz, 1 H) 4.43 (br d, J=14.87Hz, 1 H) 4.50 - 4.65 (m, 2 H) 5.76 (br dd, J=11.59, 2.74 Hz, 1 H) 6.05 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 2 H) 7.17 - 7.22 (m, 3 H) 7.33 - 7.53 (m,6 H) 7.65 (s, 1 H)。
【０３３３】
この表における化合物は、実施例６０と同様の方法により調製した。
【０３３４】
【表４−１】
2019512485.tif 000092
【０３３５】
【表４−２】
2019512485.tif 000093
【０３３６】
［実施例６８]
（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１０−オキソ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−３−カルボキサミド
【０３３７】
【化７５】
2019512485.tif 000094
【０３３８】
ステップ１：  （Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１０−オキソ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−３−カルボキサミド
オーブンにより乾燥した４ｍＬのバイアルに、（Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−１０−オン（実施例７、ステップ４を参照されたい）（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（５．０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を加えた。このバイアルをセプタムトップ栓により密封し、ニードルにより真空／Ｎ２をパージした（×３）。トルエン（０．５５ｍＬ、０．１Ｍ）を加え、この反応物にニードルによりＣＯを通気することによりパージした。次に、Ｈｕｎｉｇ塩基（１５μｌ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびジメチルアミン（０．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、この反応物を８０℃まで加熱し、ＣＯ雰囲気下、一晩撹拌し、この時点で、生成物はバイアルの縁の周囲に沈殿した。次に、この反応物を濃縮し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３３９】
ステップ２：  （Ｓ）−６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１０−オキソ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，１−ｃ］ピラジン−３−カルボキサミド
合成に関しては、実施例５４、ステップ３を参照されたい。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．２（ＭＨ＋）、０．７６分。
【０３４０】
以下の表における化合物は、実施例６８と同様の方法により調製した。
【０３４１】
【表５】
2019512485.tif 000095
【０３４２】
［実施例７３]
６−ベンズヒドリル−５−シクロプロピル−１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−１０−オン
【０３４３】
【化７６】
2019512485.tif 000096
【０３４４】
ステップ１：  ３−（ベンジルオキシ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒド（２２．３ｇ、９７ｍｍｏｌ）に、グリオキサール（水中４０％、１９．７ｍｌ、１３６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２２．４０ｇ、２９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を密封し、８０℃で１時間、加熱した。この混合物を冷却して濃縮すると、粗製３−（ベンジルオキシ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オンが得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９．２（ＭＨ＋）、０．３７分。
【０３４５】
ステップ２：  ２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（２．２３６ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、撹拌した。次に、塩化ジメチルスルファモイル（７．９９ｍＬ、７４．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。冷浴を取り除き、この反応物を室温で２時間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）により希釈して水（２ｘ２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）により洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨを含有する、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により残留物を精製すると、２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１１ｇ、２９ｍｍｏｌ、７９％収率）が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ３７６．３、０．８２分。
【０３４６】
ステップ３：  ２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（７．０Ｍ、１０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を密封し、４０℃まで加熱した。この反応物を３時間、撹拌し、次に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（２．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ、２１％収率）が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ３７５．３、０．５３分。
【０３４７】
ステップ４：  ２−（１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（２．１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）にＣｓ２ＣＯ３（２．７４ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間、撹拌し、次に、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（２．２３４ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間、撹拌した。次に、ほとんどの溶媒を回転式蒸発器によって除去した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０／１０ｍＬ）およびシリカゲル（２０ｇ）により希釈した。シリカゲルクロマトグラフィー上に乾式ロードし、（ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ、ｗ／１０％ＭｅＯＨ）により溶出すると、２−（１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ、８２％収率）が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ３９０．３、０．５５分。
【０３４８】
ステップ５：  １−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン
ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−（１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１．８ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）に１０％  Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で５時間、撹拌した。ＮａＯＨ（６Ｎ）を加えて、ｐＨ９に調節した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ｍＬ）により抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ、ｗ／１０％ＭｅＯＨ）により残留物を精製すると、１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ、８４％収率）が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ２８３．２、０．２９分。
【０３４９】
ステップ６：  １１−（ベンジルオキシ）−５−シクロプロピル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−１０（６Ｈ）−オン
ジオキサン（１ｍＬ）中の１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）に硫酸（１ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間、撹拌した。溶媒を回転式蒸発器（浴温度５０℃）で蒸発させて、残留物を高真空下、一晩、乾燥した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（０．４ｍＬ、１Ｍ）を加えて、硫酸をクエンチした。この混合物を乾燥し、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）により洗浄した。この溶液を乾燥すると、粗製１１−（ベンジルオキシ）−５−シクロプロピル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−１０（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ３３５．３、０．５１分。
【０３５０】
ステップ７：  ５−シクロプロピル−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−１０（６Ｈ）−オン
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の粗製１１−（ベンジルオキシ）−５−シクロプロピル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−１０（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）に、チオアニソール（１４９ｍｇ、１．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間、撹拌した。この混合物を濃縮して、真空下で一晩、乾燥すると、粗製５−シクロプロピル−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−１０（６Ｈ）−オン（７３ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋  ２４５．２、０．３２分。
【０３５１】
ステップ８：  ６−ベンズヒドリル−５−シクロプロピル−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−１０（６Ｈ）−オン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の粗製５−シクロプロピル−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−１０（６Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（１３．１ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）および（ブロモメチレン）ジベンゼン（１０１ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０分間、撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、０．４ｍＬ）を加えて、反応をクエンチした。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを含む））により精製すると、凍結乾燥後に、６−ベンズヒドリル−５−シクロプロピル−１１−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−１０（６Ｈ）−オン（１６．８ｍｇ、２６μｍｏｌ、３２％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．３（ＭＨ＋）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.7-7.5 (m, 3H), 7.45-7.30 (m, 3H), 7.30-7.10 (m, 5H), 5.78 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.11(s, 1H), 4.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H),1.31 (m, 1H), 0.85-0.65 (m, 2H), 0.5-0.3 (m, 2H)。
【０３５２】
［実施例７４]
６−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）−１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−１０−オン
【０３５３】
【化７７】
2019512485.tif 000097
ステップ６において、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：１）中、３０％水性ホルムアミドを、ステップ８において、１１−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピンを使用して、実施例７３の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．２（ＭＨ＋）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (m, 1H), 7.55-7.38 (m, 3H), 7.35-7.2 (m, 3H), 7.2-7.0 (m, 3H), 6.8-6.7 (m, 2H), 5.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.7-5.5 (m, 2H), 5.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.1-3.9 (m, 2H)。
【０３５４】
［実施例７５]
６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−１０−オン
【０３５５】
【化７８】
2019512485.tif 000098
ステップ６においてアセトンを使用して、実施例７３の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．４（ＭＨ＋）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (m, 2H), 7.8-7.6 (m, 3H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.30 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.2-7.0 (m, 3H), 6.8-6.7 (m, 2H), 5.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.41(s, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)。
【０３５６】
［実施例７６]
５−シクロプロピル−６−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）−１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−１０−オン
【０３５７】
【化７９】
2019512485.tif 000099
ステップ８において、１１−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピンを使用して、実施例７３の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．２（ＭＨ＋）。
【０３５８】
［実施例７７]
６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−５−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−１０−オン
【０３５９】
【化８０】
2019512485.tif 000100
ステップ６においてイソブチルアルデヒドを使用して、実施例７３の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．２（ＭＨ＋）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.78-7.62 (m, 4H), 7.55-7.3 (m, 4H), 7.3-7.15 (m, 4H), 5.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.91(s, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H),0.85 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０３６０】
［実施例７８]
６−ベンズヒドリル−５−エチル−１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−１０−オン
【０３６１】
【化８１】
2019512485.tif 000101
ステップ６においてプロピオンアルデヒドを使用して、実施例７３の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．２（ＭＨ＋）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.6-7.55 (m, 4H), 7.5-7.35 (m, 4H), 7.3-7.15 (m, 4H), 6.52-6.5 (m, 1H), 5.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.53-5.1 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０３６２】
［実施例７９]
６−ベンズヒドリル−１１−ヒドロキシ−６Ｈ，１０Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５，３’−オキセタン］−１０−オン
【０３６３】
【化８２】
2019512485.tif 000102
ステップ６において、３−オキセタノンおよび酢酸を使用し、ステップ７および８を逆の順序で行い、実施例７３の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．３（ＭＨ＋）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.7-7.5 (m, 3H), 7.5-7.38 (m, 3H), 7.34-7.10 (m, 5H), 5.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.36 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.05 (d,J = 8.2 Hz, 1H)。
【０３６４】
［実施例８０]
６−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イル）−１１−ヒドロキシ−６Ｈ，１０Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５，３’−オキセタン］−１０−オン
【０３６５】
【化８３】
2019512485.tif 000103
ステップ６において、３−オキセタノンおよび酢酸を使用し、ステップ７および８を逆の順序で行い（１１−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピンを使用）、実施例７３の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．１（ＭＨ＋）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.5-7.45 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.3-7.05 (m, 4H), 7.0-6.8 (m, 2H), 6.5 (m, 1H), 6.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.1 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.91(s, 1H), 4.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.26 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 (d,J = 8.2 Hz, 1H)。
【０３６６】
［実施例８１]
５−ベンズヒドリル−１０−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−９Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−９−オン
【０３６７】
【化８４】
2019512485.tif 000104
【０３６８】
ステップ１：  ３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボニルクロライド
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（４０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＭＦ（１ｍＬ）、次いで、塩化オキサリル（１５．６ｍＬ，１７９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応物は、３０分後に濁りがなくなった。さらに３０分後、次に、この反応物を濃縮し、残留物を次のステップに直接、持ち越した。
【０３６９】
ステップ２：  １−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボニル）マロネート
アセトニトリル（３５０ｍＬ）のマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３１．１ｇ、１７９ｍｍｏｌ）および塩化マグネシウム（１７．０２ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でトリエチルアミン（１００ｍＬ、７１５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を０℃で１５分間、撹拌する。アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボニルクロライド（４３ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を滴下して加える。この反応混合物を室温まで温め、２時間、撹拌する。この反応混合物を０℃に冷却し、６Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）によりクエンチする。得られた混合物に、エーテル（１Ｌ）を加え、この混合物を分液漏斗に移す。水層を除去し、エーテル層の濁りがなくなるまで、有機物を水（２×３００ｍＬ）により洗浄し、次いで、ブラインにより洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、次に、濃縮すると、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボニル）マロネートが得られ、これをさらに精製することなく使用する。
【０３７０】
ステップ３：メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−３−オキソプロパノエート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル２−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボニル）マロネート（６５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）に、室温でＴＦＡ（１００ｍＬ）を加えた。この反応物を１時間、撹拌して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜８０％ＥｔＯＡｃ）精製により、メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（４２ｇ、８２％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）、３０３．１、０．７２分。
【０３７１】
ステップ４：メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２−ブロモ−３−オキソプロパノエート
メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（５ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（体積：６０ｍＬ）溶液に、窒素下、周囲温度で、２時間をかけて、ＮＢＳ（２．９４ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ）を５回に分けて加えた。得られた混合物を２５℃で２時間、撹拌した。水を添加することにより、反応物をクエンチした。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。このろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０％〜５％メタノール）により精製すると、メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２−ブロモ−３−オキソプロパノエート（３．４ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、５０．２％収率）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ３８１／３８３（Ｍ＋２）。
【０３７２】
ステップ５：メチル４−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２−ブロモ−３−オキソプロパノエート（３．４ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の氷冷ＥｔＯＨ（体積：２０ｍＬ）溶液に、メタンチオアミド（０．６８７ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間、撹拌した。反応混合物を濃縮して、得られた残留物をシリカゲル（ヘプタン中、酢酸エチル０％〜６０％）上で精製すると、メチル４−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（６１０ｍｇ、３２％収率）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋１）。
【０３７３】
ステップ６：  ４−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ（体積：１．５ｍＬ、比：１．０００）、ＭｅＯＨ（体積：１．５ｍＬ、比：１．０００）の混合溶媒中のメチル４−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１．０Ｍ水酸化リチウム水和物（１．０２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、油浴中、５５℃で１時間、撹拌した。
この反応溶液を濃縮して、残留物を酢酸エチルおよび水により希釈した。次に、この溶液に１．０Ｍ塩化水素（１．０２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。有機相を水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。このろ液を濃縮した。得られた残留物を高真空下で乾燥すると、４−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸（２６０ｍｇ、１００％収率）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋１）。
【０３７４】
ステップ７：  ３−（ベンジルオキシ）−２−（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−４−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
４−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸（２６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の冷ＴＨＦ（体積：３．０ｍＬ）溶液に、−４０℃でクロロギ酸イソブチル（０．２４ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、次いで４−メチルモルホリン（０．２０ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−４０℃で３０分間、撹拌した。次に、この溶液を０℃まで温め、さらに４０分間、撹拌した。中間体の形成は、ＬＣＭＳデータによって確認した。この反応を５時間、継続した。この反応溶液をろ過漏斗によりろ過して、フィルターケーキをＴＨＦ１０ｍｌにより洗浄した。合わせたろ液を半分の体積まで濃縮して、残留物を−４０℃まで、再度、冷却した。この時点で、水素化ホウ素ナトリウム（２９．９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、次いで水（０．４ｍｌ）を加えた。得られた混合物を−３５℃で２０分間、撹拌し、次に、周囲温度まで温め、さらに１時間、撹拌した。
この反応混合物を酢酸エチルおよび水により希釈した。１ｍｌのＨＣｌ（１．０Ｍ）をこの溶液に滴下して加え、ｐＨ＝５にした。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインより洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水してろ過した。このろ液を濃縮した。得られた残留物を高真空下で乾燥すると、３−（ベンジルオキシ）−２−（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−４−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（５４ｍｇ、２２％収率）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋１）。
【０３７５】
ステップ８：  ３−（ベンジルオキシ）−２−（５−（ブロモメチル）チアゾール−４−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
３−（ベンジルオキシ）−２−（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−４−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（体積：１ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（１０８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を氷浴中で冷却し、次いで、ＤＣＭ（１ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、氷浴を取り除き、得られた混合物を２５℃で６時間、撹拌した。この反応溶液を濃縮して、溶媒を除去した。得られた残留物をエーテル（３ｘ１０ｍｌ）に抽出し、合わせたエーテル層を濃縮すると、粗生成物３−（ベンジルオキシ）−２−（５−（ブロモメチル）チアゾール−４−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（４０ｍｇ、６５％収率）が得られ、これを、精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ３７８／３８０（Ｍ＋２）。
【０３７６】
ステップ９：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート
３−（ベンジルオキシ）−２−（５−（ブロモメチル）チアゾール−４−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の氷冷ＤＭＦ（体積：０．５ｍＬ）溶液に、１．０ｍｌのＤＭＦ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（３４．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（５．９２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合溶液を加えた。得られた混合物を０℃で１０分間、撹拌し、次に、周囲温度で３０分間、撹拌した。この反応溶液を酢酸エチルおよび水により希釈し、有機相を水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過した。ろ液を濃縮すると粗生成物であるジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（３５ｍｇ、６３％収率）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ５３０（Ｍ＋１）。
【０３７７】
ステップ１０：  ３−（ベンジルオキシ）−２−（５−（ヒドラジニルメチル）チアゾール−４−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（３５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の氷冷ＤＣＭ（体積：１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍｌ、３８．９ｍｍｏｌ）の冷ＤＣＭ（１．０ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間、撹拌した。この反応溶液を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、３−（ベンジルオキシ）−２−（５−（ヒドラジニルメチル）チアゾール−４−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１０ｍｇ、４３．６％収率）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋１）。
【０３７８】
ステップ１１：  １０−（ベンジルオキシ）−４，５−ジヒドロ−９Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−９−オン
３−（ベンジルオキシ）−２−（５−（ヒドラジニルメチル）チアゾール−４−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（体積：０．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．０９ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間、撹拌した。この反応溶液を濃縮すると、１０−（ベンジルオキシ）−４，５−ジヒドロ−９Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−９−オン（８．０ｍｇ、８５％収率）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋１）。
【０３７９】
ステップ１２：  ５−ベンズヒドリル−１０−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−９Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−９−オン
１０−（ベンジルオキシ）−４，５−ジヒドロ−９Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−９−オン（８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびジフェニルメタノール（９．４７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の氷冷酢酸（体積：０．５ｍｌ）溶液に、濃硫酸（０．０１４ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を油浴中、１５分間、７５℃まで加熱した。油浴温度を９０℃まで上げて、反応混合物を３０分間、加熱した。冷水（２ｍｌ）を反応混合物に加え、得られた混合物を酢酸エチル（２ｍｌ）により抽出した。有機相を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを含む））により粗生成物を精製すると、５−ベンズヒドリル−１０−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−９Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−９−オンがＴＦＡ塩（１．５ｍｇ、１１％収率）として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ３８８．３（Ｍ＋１）、０．７０分。
【０３８０】
［実施例８２]
５−ベンズヒドリル−１０−ヒドロキシ−３−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−９（３Ｈ）−オン
【０３８１】
【化８５】
2019512485.tif 000105
【０３８２】
ステップ１：メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２，３−ジオキソプロパノエート
ＴＥＭＰＯ（３．７２ｇ、２３．８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（６ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液、次いで５分後に、ＤＤＱ（４．９６ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。さらなる分量のＤＤＱ（４．７ｇ）を１時間後に加えた。この反応物を３時間、撹拌して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２，３−ジオキソプロパノエート（６ｇ、９６％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＭＳ＋Ｈ２Ｏ＋１、３３５．２、０．６５分）。
【０３８３】
ステップ２：メチル４−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中の酢酸アンモニウム（９．７５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２，３−ジオキソプロパノエート（４ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間、撹拌し、次に、ホルムアルデヒド（２．５３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を５０℃まで３時間、加熱した。次に、この反応混合物を濃縮して、大部分のＨＯＡｃを除去した。次に、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）により希釈して、ＩＰＡ／ＤＣＭ（１５％）により抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜１００％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含む））により、メチル４−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２．１ｇ、５１％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＭＳ＋１、３２７．２、０．４４分）。
【０３８４】
ステップ３：メチル４−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル４−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２．１ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）に、０℃で水素化ナトリウム（０．３８６ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間、撹拌し、次に、ヨードメタン（０．６０１ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物をさらに１時間、撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈して、ＨＣｌ（１Ｍ、２ｍＬ）および水（１０ｍＬ）によりクエンチした。この水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜１００％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含む））により、メチル４−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１．４５ｇ、６６％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＭＳ＋１、３４１．２、０．７１分）。
【０３８５】
［実施例８２]
５−ベンズヒドリル−１０−ヒドロキシ−３−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−９（３Ｈ）−オン
メチル４−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートから、実施例８１、ステップ６〜１２の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．１（ＭＨ＋）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.6-7.1 (s, 8H), 6.7-6.4 (m, 3H), 5.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.5 (s, 3H)。
【０３８６】
［実施例８３]
５−ベンズヒドリル−１０−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−９Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−９−オン
【０３８７】
【化８６】
2019512485.tif 000106
【０３８８】
ステップ１：メチル４−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキシレート
メチル３−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２−ブロモ−３−オキソプロパノエート（６．４６ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（体積：２４．２ｍｌ）溶液に、ホルムアミド（１．０１３ｍｌ、２５．４ｍｍｏｌ）およびＡｇＯＴｆ（６．５３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩、加熱した。ＬＣ／ＭＳにより、良好な変換率であったが、完了していないことが示された。さらに１．５当量をそれぞれ、加え、さらに一晩、加熱した。ＬＣ／ＭＳにより、反応の完了が示された。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）を加え、２時間、撹拌し、塩（ＡｇＢｒおよびＡｇＣｌ）をろ過し、得られた二相溶液を分液漏斗に移して、これらの層を分離した。水層をＥｔＯＡｃに逆抽出し、有機物のすべてを水、飽和ＮａＨＣＯ３、１Ｎ  ＨＣｌおよび水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると、粗製メチル４−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキシレート（１．４６ｇ、２６％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＭＳ＋１、３２８．０、０．５５分）。
【０３８９】
［実施例８３]
５−ベンズヒドリル−１０−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−９Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−９−オン
メチル４−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキシレートから、実施例８１、ステップ６〜１２の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．９（ＭＨ＋）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 7.82-7.05 (m, 11H), 5.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.2 (m, 1H)。
【０３９０】
［実施例８４]
５−ベンズヒドリル−１０−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−９Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−９−オン
【０３９１】
【化８７】
2019512485.tif 000107
【０３９２】
ステップ１：メチル５−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシレート
３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボニルクロライド（１３．２３ｇ、５０ｍｍｏｌ）（合成に関しては、実施例８１、ステップ１を参照されたい）およびＴＥＡ（３４．８ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、２−イソシアノアセテート（９．０１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌した。次に、溶媒を回転式蒸発器で除去した。残留物を３００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、水１００ｍＬにより１回、洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を回転式蒸発器で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により粗製物を精製すると、メチル５−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシレート（１２．３ｇ、７５％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＭＳ＋１、３２８．１、０．７１分）。
【０３９３】
［実施例８４]
５−ベンズヒドリル−１０−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−９Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−９−オン
メチル５−（３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシレートから、実施例８１、ステップ６〜１２の方法により調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２．１（ＭＨ＋）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.82-7.05 (m, 11H), 5.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.2-3.7 (m, 2H)。
【０３９４】
［実施例８５]
（Ｓ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１０−オキソ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１１−イルアセテート
【０３９５】
【化８８】
2019512485.tif 000108
実施例２２（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（体積：１ｍＬ）溶液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）、次いで、塩化アセチル（３．０６μｌ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間、撹拌し、この時間までに、ＬＣＭＳにより生成物の質量に完全に転化していることが示された。ＤＣＭにより希釈し、希ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（溶離液として０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／水）により精製すると、凍結乾燥後、（Ｓ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１０−オキソ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１１−イルアセテート（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、７９％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．３（ＭＨ＋）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.47 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.19 (q, J = 8.8 Hz, 3H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 14.0, 4.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 2.33 (s, 3H)。
【０３９６】
［実施例８６]
（Ｓ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１０−オキソ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１１−イルイソブチレート
【０３９７】
【化８９】
2019512485.tif 000109
塩化イソブチリルを使用した以外、実施例８５の方法によって調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．３（ＭＨ＋）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (s, 2H), 5.79 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 14.0, 4.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.90 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 6.6 Hz, 6H)。
【０３９８】
［実施例８７]
（Ｓ）−６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１０−オキソ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１１−イル３−メチルブタノエート
【０３９９】
【化９０】
2019512485.tif 000110
塩化イソバレリルを使用した以外、実施例８５の方法によって調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．３（ＭＨ＋）、1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.01 - 1.17 (m, 6 H) 2.24 (dt, J=13.22, 6.77 Hz, 1 H) 2.61 - 2.70 (m, 2 H) 3.97 (d, J=11.44 Hz, 1 H) 4.34 (d,J=14.08 Hz, 1 H) 4.60 (s, 1 H) 4.71 (dd, J=14.04, 4.01 Hz, 1 H) 5.55 - 5.79 (m, 1 H) 6.90 (t, J=8.71 Hz, 2 H) 7.07 - 7.20 (m, 4 H) 7.35 (d, J=12.57Hz, 2 H) 7.42 (dd, J=8.63, 5.26 Hz, 2 H) 7.49 (s, 1 H)。
【０４００】
［実施例８８]
（Ｓ）−（（６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１０−オキソ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１１−イル）オキシ）メチルメチルカーボネート
【０４０１】
【化９１】
2019512485.tif 000111
実施例２２（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（体積：３３２μｌ）溶液に、０℃で炭酸カリウム（１３．７５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびヨードメチルメチルカーボネート（１４．３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間、次に室温でさらに１時間、撹拌し、この時間までに、ＬＣＭＳにより生成物の質量に完全に変換していることが示された。反応物をろ過して固体を除去し、逆相分取ＨＰＬＣ（溶離液として０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水）により精製すると、凍結乾燥後、（Ｓ）−（（６−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１０−オキソ−５，６−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］ピラジノ［１，２−ｂ］ピリダジン−１１−イル）オキシ）メチルメチルカーボネート（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、４９％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．２（ＭＨ＋）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.41 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 4H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.86 - 5.72 (m, 3H), 4.69 (dd, J = 14.0, 4.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.67 (s, 3H)。
【０４０２】
【表６−１】
2019512485.tif 000112
【０４０３】
【表６−２】
2019512485.tif 000113
【０４０４】
【表６−３】
2019512485.tif 000114
【０４０５】
【表６−４】
2019512485.tif 000115
【０４０６】
【表６−５】
2019512485.tif 000116
【０４０７】
【表６−６】
2019512485.tif 000117
【０４０８】
【表６−７】
2019512485.tif 000118
【０４０９】
【表６−８】
2019512485.tif 000119
【０４１０】
【表６−９】
2019512485.tif 000120
【０４１１】
【表６−１０】
2019512485.tif 000121
【０４１２】
【表６−１１】
2019512485.tif 000122
【０４１３】
【表６−１２】
2019512485.tif 000123
【０４１４】
【表６−１３】
2019512485.tif 000124
【０４１５】
【表６−１４】
2019512485.tif 000125
【０４１６】
【表６−１５】
2019512485.tif 000126
【０４１７】
【表６−１６】
2019512485.tif 000127
【０４１８】
【表６−１７】
2019512485.tif 000128
【０４１９】
【表６−１８】
2019512485.tif 000129
【０４２０】
【表６−１９】
2019512485.tif 000130
【０４２１】
生物学的アッセイおよびデータ
本発明による化合物の活性は、以下のインビトロ法およびインビボ法により評価することができる。本明細書に記載されている試験アッセイを使用すると、本発明の化合物は、表２による阻害作用を示す。
【０４２２】
エンドヌクレアーゼ阻害アッセイ（ＰＡ  ＦＰアッセイ）
化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解して、段階的に希釈し、次に、０．５μｌを３８４ウェルプレートに移した。５０ｎＭの短縮インフルエンザＡ／ビクトリア／７５ＰＡ（１−２０９）をアッセイ用緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、１００ｍＭ  ＮａＣｌおよび１ｍＭ  ＤＴＴ）中で調製し、２０μｌを化合物を含むアッセイプレートの各ウェルに加え、１分間、１０００ｒｐｍで遠心分離し、室温で３０分間、インキュベートした。次に、アッセイ用緩衝液中の２０ｎＭフルオレセイン標識プローブである［５−（４−（３−カルボキシ−３−オキソプロパノイル）−４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸］２０μｌを加え、１分間、１０００ｒｐｍで遠心分離にかけて、室温で６０分間、インキュベートした。
【０４２３】
蛍光偏光度は、４８０ｎｍでの励起および５３５ｎｍでの発光によるＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定し、ミリ偏光単位（ｍＰ）で報告した。ＩＣ５０値は、ＰＡの活性部位に結合することが知られている化合物を１２５ｕＭを含有するウェル、および１．２５％のＤＭＳＯを含有する非阻害ウェルに対して決定した。
【０４２４】
インフルエンザウイルスミニゲノムアッセイ（ＲＮＰアッセイ）
インフルエンザＡウイルスミニゲノムリポーターアッセイに関しては、２９３Ｔ細胞に、ＰＢ２、ＰＢ１、ＰＡ、ＮＰタンパク質、およびインフルエンザＡルシフェラーゼリポータープラスミドをコードする発現ベクターをトランスフェクトした。細胞は、１０％の熱不活性化ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、１％ピルビン酸ナトリウムおよび１％  Ｌ−グルタミン（Ｃｅｌｌｇｒｏ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を補給した、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）マイナスフェノールレッド中で採取した。５種のプラスミドに、ＯｐｔｉＭＥＭ（登録商標）（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中、１：３の比のＤＮＡ（μｇ）：Ｆｕｇｅｎｅ６（μｌ）を含むＦｕｇｅｎｅ６トランスフェクト試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を共トランスフェクトした。トランスフェクトは、３８４ウェルフォーマットに１．８ｘ１０４個細胞／ウェルの細胞密度で行った。トランスフェクトの２時間後に化合物を加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４８時間、インキュベートした。インキュベート後、細胞を溶解し、Ｂｒｉｔｅｌｉｔｅ  Ｐｌｕｓ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を添加することにより、ルシフェラーゼの生成を定量した。細胞毒性測定に関しては、製造業者の指示に従い、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を処置細胞に加えた。
【０４２５】
インフルエンザウイルスノイラミニダーゼアッセイ（ＮＡアッセイ）
インフルエンザＮＡアッセイに関しては、３８４ウェルフォーマットに１．８ｘ１０４個細胞／ウェルの細胞密度で、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１％ピルビン酸ナトリウム（Ｃｅｌｌｇｒｏ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）および０．１％ＢＳＡを補給したフェノールレッド不含ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）中でＭＤＣＫ細胞をプレート培養した。感染の２時間前に、上記の細胞に化合物を加えた。感染は、ＭＯＩ０．００５で行い、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４８時間、インキュベートした。インキュベート後、ＮＡアッセイキット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を用いて、ノイラミニダーゼ活性を評価した。細胞毒性測定に関しては、製造業者の指示に従い、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を処置細胞に添加した。
【０４２６】
【表７−１】
2019512485.tif 000131
【０４２７】
【表７−２】
2019512485.tif 000132
【０４２８】
【表７−３】
2019512485.tif 000133
【０４２９】
【表８】
2019512485.tif 000134
【国際調査報告】
2019512485.tif 000139
2019512485.tif 000140