(57)【要約】  本発明は、例えば、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤などの細胞毒性活性剤が、レグマインによって開裂可能な基によってマスクされていることで、活性剤を放出する、一般式（Ｉａ）の新規なプロドラッグ又は複合体に関するものである。本発明はさらに、疾患の治療及び／又は予防のための前記プロドラッグ又は複合体の使用、並びに例えばがんなどの特定の過剰増殖性疾患及び／又は血管新生疾患における、疾患の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための前記プロドラッグ又は複合体の使用に関するものである。    【化１】2019512517.tif 000656
2019512517.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉａを有する化合物。
【化１】
2019512517.tif 000578
［式中、
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨであり、
Ｌａは、自壊性リンカーであり、
Ａ１は、アミノ酸Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリン及びＨｉｓのうちの一つ、又は個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つから誘導される基であり、
Ａ２は、アミノ酸Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｎｖａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−シトルリン又はＤ−Ｈｉｓのうちの一つ、又は個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つから誘導される基であり、
Ｒ２は、−Ｈ−又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
又は
Ｒ２は、Ａ２がＤ−Ｐｒｏから誘導される基である場合、プロリン環のメチレン基への結合であり、
Ｄは、−Ｄ１−（Ｌｂ）ｏ−（ＬＩＧ）ｐであり、
Ｄ１は、細胞毒性薬であり、
ＬＩＧは、腫瘍細胞の標的分子への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーであり、
Ｌｂは、リンカーであり、
ｏ及びｐはそれぞれ独立に、０又は１であり、
Ｒは、Ｚ１−（Ｃ＝Ｏ）ｑ−であり、
ｑは、０又は１であり、
Ｚ１は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ５−１０−アリール又はＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアリールアルコキシ、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−１０−アルキルオキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシ又はＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−又はＣ５−１０−ヘテロシクロアルコキシ基であり、それらは、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）３−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２又は−ＯＨによってモノ置換又は多置換されていても良く、
又は−Ｈ若しくは−（ＣＨ２）０−１−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−Ｒ１基であり、
ｘは、０又は１であり、
ｖは、１〜２０の数字であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−アルキル、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２であり、
または
Ｒは、ＬＩＧ−（Ｌｃ）ｒ−であり、
ＬＩＧは、腫瘍細胞上の標的分子に結合した後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーであり、
Ｌｃは、リンカーであり、及び
ｒは、０又は１である。］
【請求項２】
Ａ２がアミノ酸Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｈｉｓ及びＤ−Ｓｅｒのうちの一つから誘導される基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が−Ｈ又はメチル基、好ましくは−Ｈである、前記請求項のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが１である、前記請求項のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１がＬ配置又はＤ配置である、前記請求項のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１がＡｌａ又はＶａｌから誘導される、前記請求項のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項７】
ｑが１であり、Ｚ１が酸素原子によって１回若しくは複数回中断されていても良いＣ１−１０−アルキル（例えばメチル基又はアルキル化されていても良いオリゴアルキレンオキサイド鎖）、Ｃ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアリールアルキル、Ｃ６−１０−アラルコキシ又はＣ５−１０−ヘテロアリールアルコキシ基を表す、前記請求項のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌａが下記の基から選択される、前記請求項のうちの１以上に記載の化合物。
【化２】
2019512517.tif 000579
［式中、＃１はカルボニル基への結合を表し、＃２はＤ１のヒドロキシル又はアミノ基への結合を表す。］
【請求項９】
Ｄ１がマイトマイシン、ドキソルビシン、アミノプテリン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、９−アミノカンプトセシン、ｎ８−アセチルスペルミジン、１−（２−クロロエチル）−１，２−ジメタンスルホニルヒドラジド、タリソマイシン、シタラビン、エトポシド、カンプトセシン、タキソール、エスペラミシン、ポドフィロトキシン、アングイジン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、モルホリン−ドキソルビシン、ｎ−（５，５−ジアセトキシペンチル）ドキソルビシン、デュオカルマイシン、オーリスタチン、ピロロベンゾジアゼピン誘導体、カリケアマイシン、ダウノルビシン、カンプトテシンＤＸ８９５１（エキサテカン）又はキネシン紡錘体タンパク質阻害剤（ＫＳＰ阻害剤）から選択される薬物であり、当該薬物がそれのヒドロキシル若しくはアミノ基を介して式ＩのＬａ（ｎ＝１の場合）又はカルボニル基（ｎ＝０の場合）に結合している、前記請求項のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１０】
前記ＫＳＰ阻害剤が下記式（ＩＩａ）の化合物である、請求項９に記載の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩。
【化３】
2019512517.tif 000580
［式中、
Ｘ１はＮであり、
Ｘ２はＮであり、及び
Ｘ３はＣであり、
又は
Ｘ１はＮであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＮであり、
又は
Ｘ１はＣＨ又はＣＦであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＮであり、
又は
Ｘ１はＮＨであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＣであり、
又は
Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ２はＮであり、及び
Ｘ３はＣである。
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
Ｚは、−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２は独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′又は−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′であり、
Ｙ３は、−Ｈ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（＝Ｏ）−又は−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨであり、
Ｗ、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｙ４は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキルであり、又は−ＮＨ２によって置換されていても良いアリール又はベンジルであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５又は−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２は独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３は、−Ｈ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′は、−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨであり、
Ｙ４は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキルであり、又は−ＮＨ２によって置換されていても良いアリール又はベンジルであり、
Ｙ５は、−Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２であり、
Ｙ６は、直鎖若しくは分岐のＣ１−６−アルキルであり、
Ｒ３は、−ＭＯＤ、−Ｌ−＃１、又は置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基であり、それらは１〜３個のＯＨ基、１〜３個のハロゲン原子、１〜３個のモノ−、ジ−若しくはトリハロゲン化アルキル基、１〜３個の−Ｏ−アルキル基、１〜３個の−ＳＨ基、１〜３個の−Ｓ−アルキル基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１〜３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−Ｎ（アルキル）２基、１〜３個のＮＨ２基又は１〜３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
ｎは０、１又は２であり、
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２は独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３は、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′は、−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＮＨ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり、
Ｒ４は、式Ｉａ′、Ｉａ″及びＩａ″′のレグマイン開裂性基であり、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＨ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２は独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３は、−Ｈ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′は、−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨであり、
Ｒ６及びＲ７は独立に、−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ又はハロゲンであり、
Ｒ８は、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ４−１０−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ４−１０−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）０−２−（ＨＺ２）であり、
ＨＺ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される２個以下のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環であり、それは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２又は−Ｌ−＃１によって置換されていても良く、
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ又は−ＣＨＦ２であり、
−Ｌ−＃１は、−（Ｌｂ）ｏ−（ＬＩＧ）ｐであり、
ＬＩＧは、腫瘍細胞の標的分子への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーであり、
Ｌｂは、リンカーであり、
ｏ及びｐは独立に、０又は１であり、
−ＭＯＤは、−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３であり、
Ｒ１０は、−Ｈ又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｇ１は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は
【化４】
2019512517.tif 000581
であり、
ｎは０又は１であり；
ｏは０又は１であり、及び
Ｇ２は、直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは１〜２０個の炭素原子を有し、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏによって１回又は複数回中断されていても良く、前記直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｒｙは、−Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル又はＣ２−Ｃ１０−アルキニルであり、それらはそれぞれ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｒｘは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル又はフェニルであり、
Ｇ３は、−Ｈ又は−ＣＯＯＨであり、及び
−ＭＯＤは、少なくとも１個の−ＣＯＯＨ基を有する。］
【請求項１１】
Ｒ１又はＲ３が−Ｌ−＃１である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣであり、Ｘ３がＮである、請求項１０及び１１のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６及びＲ７が独立に、−Ｈ、Ｃ１−３−アルキル又はハロゲンである、請求項１０〜１２のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６及びＲ７がＦである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、Ｃ１−４−アルキル（好ましくはｔｅｒｔ−ブチル）又はシクロヘキシルである、請求項１０〜１４のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９が−Ｈである、請求項１０〜１５のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｄ又はＲがバインダーＬＩＧを含む、前記請求項のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１８】
ＬＩＧが、オクトレオチド、ＧｎＲＨ−ＩＩＩ、［Ｄ−Ｔｙｒ６、β−Ａｌａ１１、Ｐｈｅ１３、Ｎｌｅ１４］ＢＮ（６−１４）、ＮＴ（８−１３）、ｃ（ＲＧＤｆＫ）、ＨＳＤＡＶＦＴＤＮＹＴＲＬＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＮＳＩＬＮ−ＮＨ２（配列番号１６１）、ＮＡＰアミド、［Ｐｈｅ７、Ｐｒｏ３４］ＮＰＹ、ＨＥＲ２標的ペプチド、ＡＴＥＰＲＫＱＹＡＴＰＲＶＦＷＴＤＡＰＧ（配列番号１６２）、ＬＱＷＲＲＤＤＮＶＨＮＦＧＶＷＡＲＹＲＬ（配列番号１６３）から選択されるペプチド、タンパク質若しくはそれらの誘導体、又は腫瘍細胞の細胞外標的分子に結合し、さらなる細胞毒性薬に結合している抗体又はそれの断片若しくは誘導体である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が下記式ＩＩＩ′を有する前記請求項のうちの１以上に記載の化合物。
【化５】
2019512517.tif 000582
［式中、ｍ、ｎ、ｒ、ＬＩＧ、Ｌａ、Ｌｃ、Ｄ１、Ｘ、Ａ２、Ｒ２及びＡ１は請求項１で提供の定義を有する。］
【請求項２０】
下記式ＩＩＩａ′の化合物。
【化６】
2019512517.tif 000583
［式中、
ｍ、ｎ、ｒ、Ｌａ、Ｌｃ，Ｄ１、Ｘ、Ｒ２、Ａ２及びＡ１は、請求項１と同じ定義を有し、
ＡＢは、抗体又は抗原結合性抗体断片であり、
ｓは、１〜２０、
好ましくは２〜８、
より好ましくは２〜６である。］
【請求項２１】
前記化合物が下記式ＩＶ′を有する、請求項１〜１８のうちの１以上に記載の化合物。
【化７】
2019512517.tif 000584
［式中、
ｍ、ｎ、ｏ、Ｒ、ＬＩＧ、Ｌａ、Ｌｂ、Ｄ１、Ｘ、Ｒ２、Ａ２及びＡ１は、請求項１と同じ定義を有する。］
【請求項２２】
下記式ＩＶａ′の化合物。
【化８】
2019512517.tif 000585
［式中、
ｍ、ｎ、ｏ、Ｒ、Ｌａ、Ｌｂ、Ｄ１、Ｘ及びＡ１は、請求項１と同じ定義を有し、
ＡＢは、抗体又は抗原結合性抗体断片であり、
ｓは、であり１〜２０、
好ましくは２〜８、
より好ましくは２〜６である。］
【請求項２３】
前記リンカーＬｂ又はＬｃが、バインダーの、例えば抗体若しくは抗原結合性抗体断片のシステイン側鎖若しくはシステイン残基に結合しており、下記式を有する、前記請求項のうちの１以上に記載の化合物。
【化９】
2019512517.tif 000586
［式中、
ｍは、０又は１であり；
§は、薬物分子又はレグマイン開裂性基への結合であり、
§§は、バインダーへの結合であり、
−Ｌ２−は、下記の基：
【化１０】
2019512517.tif 000587
であり、
＃１は、前記バインダーの硫黄原子への連結部位を示し、
＃２は、前記Ｌ１基への連結部位を示し、
Ｌ１は、−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−であり、
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＮＨ２又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｇ１は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−又は
【化１１】
2019512517.tif 000588
であり、
ｎは、０又は１であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｇ２は、アリーレン基及び／又は直鎖及び／又は分岐及び／又は環状のアルキレン基からなる１〜１００個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎｍｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−及びＮ、Ｏ及びＳ、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族若しくは非芳香族複素環（好ましくは
【化１２】
2019512517.tif 000589
）の１以上によって１回若しくは複数回中断されていても良く、
側鎖が存在する場合、それは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸、又は下記の基：
【化１３】
2019512517.tif 000590
の一つによって置換されていても良く、
Ｒｘは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル又はフェニルである。］
【請求項２４】
Ｌ２が下記式の一方若しくは両方である、請求項２３に記載の化合物。
【化１４】
2019512517.tif 000591
2019512517.tif 000592
［式中、
＃１は、バインダーの硫黄原子への連結部位であり、
＃２は、Ｌ１基への連結部位であり、
Ｒ２２は、−ＣＯＯＨであり、
バインダーの硫黄原子への結合が、８０％強（バインダーへのリンカーの結合の総数に基づいて）の程度まで、これら二つの構造のうちの一つに存在する。］
【請求項２５】
前記炭化水素鎖が、下記の基のうちの一つによって中断されている、請求項２３又は２４に記載の化合物。
【化１５】
2019512517.tif 000593
［式中、
Ｘは−Ｈ又はＣ１−１０−アルキル基であり、それは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良い。］
【請求項２６】
前記リンカーが下記の式を有する、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【化１６】
2019512517.tif 000594
［式中、
＃３は、薬物分子への結合であり、
＃４は、バインダーへの結合であり、
Ｒ１１は、−Ｈ又は−ＮＨ２であり、
Ｂは、−［（ＣＨ２）ｘ−（Ｘ４）ｙ］ｗ−（ＣＨ２）ｚ−基であり、
ｗは、０〜２０であり；
ｘは、０〜５であり；
ｙは、０又は１であり；
ｚは、０〜５であり；及び
Ｘ４は、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−，−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は
【化１７】
2019512517.tif 000595
である。］
【請求項２７】
前記リンカー−Ｌｂ−及び／又は−Ｌｃ−が、システイン側鎖又はシステイン残基に結合しており、下記式を有する、前記請求項の１以上に記載の化合物。
【化１８】
2019512517.tif 000596
［式中、
§は、薬物分子又はレグマイン開裂性基への結合であり、
§§は、バインダーへの結合であり、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｎは、０、１又は２であり、
ｐは、０〜２０であり、
Ｌ３は、下記の基：
【化１９】
2019512517.tif 000597
であり、
ｏは、０又は１であり、
§′は、−Ｓ（Ｏ）ｎ基への結合であり、及び
§″は、環中の窒素原子への結合であり；
Ｇ３は、アリーレン基及び／又は直鎖及び／又は分岐及び／又は環状のアルキレン基からなる１〜１００個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−及びＮ、Ｏ及びＳ、−Ｎｍｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族若しくは非芳香族複素環（好ましくは
【化２０】
2019512517.tif 000598
）の１以上によって１回又は複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合、それは、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良い。］
【請求項２８】
前記リンカー−Ｌｂ−又は−Ｌｃ−が、システイン側鎖又はシステイン残基に結合しており、下記式を有する、請求項２７に記載の複合体。
【化２１】
2019512517.tif 000599
［式中、
§は、薬物分子又はレグマイン開裂性基への結合であり、
§§は、バインダーへの結合であり、
ｍは、１であり；
ｐは、０であり；
ｎは、０であり、
Ｌ３は、下記の基：
【化２２】
2019512517.tif 000600
であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｇ３は、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（ＣＨ２）ｔ−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ）ｕ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−（ＣＨ２）ｗ−であり、
ｓ、ｔ、ｖ及びｗは独立に、０〜２０であり、
ｕは、０又は１であり、
§′は、−Ｓ（Ｏ）ｎ基への結合であり、及び
§″は、環中の窒素原子への結合である。］
【請求項２９】
Ｒ２又はＲ３が−Ｌ−＃１である、請求項２６又は２７に記載の化合物。
【請求項３０】
下記式（Ｘ）の、前記請求項の１以上に記載の化合物とバインダー又はそれの誘導体（好ましくは抗体又は抗原結合性抗体断片）からなる複合体並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩。
【化２３】
2019512517.tif 000601
［式中、
ＡＫは、バインダー、好ましくは抗体又は抗原結合性抗体断片であり、
ｎは、１〜５０、好ましくは１〜２０、より好ましくは２〜８、特別には２〜６の数字であり、
Ｘ１はＮであり、
Ｘ２はＮであり、及び
Ｘ３はＣであり；
又は
Ｘ１はＮであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＮであり；
又は
Ｘ１はＣＨ又はＣＦであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＮであり；
又は
Ｘ１はＮＨであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＣであり；
又は
Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ２はＮであり、及び
Ｘ３はＣであり；
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−であり、
Ｍは、次の基：
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、
（＊）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、
（＊）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、
【化２４】
2019512517.tif 000602
2019512517.tif 000603
2019512517.tif 000604
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ１２、
（＊）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ１２。
（＊）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１２、
【化２５】
2019512517.tif 000605
2019512517.tif 000606
2019512517.tif 000607
であり、
Ｒ１２は、下記の基：
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（＊＊）−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（＊＊）−ＣＯＯＨ又は
【化２６】
2019512517.tif 000608
であり、
Ｒ１は、水素又は下記の基：
【化２７】
2019512517.tif 000609
2019512517.tif 000610
であり、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、
Ｒｘ及びＲｙは独立に、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２Ｒ１１であり、
Ｒ１０は、メチル、−（Ｃ（＝Ｏ））ｑ−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１１であり、
ｑは、０又は１であり、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｒ１１は、水素、メチル、ベンジル、ピリジル、イミダゾリル又は基−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＨ３であり、
ｐは、１〜１１であり、
Ｒ２は、−Ｈであり、
Ｒ３は、置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基であり、それらは１〜３個のＯＨ基、１〜３個のハロゲン原子、１〜３個のモノ−、ジ−若しくはトリハロゲン化アルキル基、１〜３個の−Ｏ−アルキル基、１〜３個の−ＳＨ基、１〜３個の−Ｓ−アルキル基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１〜３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−Ｎ（アルキル）２基、１〜３個のＮＨ２基又は１〜３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２は独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３は、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ−（ＮＨＣ（＝ＯＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′は、−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨであり、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＨ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２は独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３は、−Ｈ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′は、−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨであり、
Ｒ６及びＲ７は独立に、−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ又はハロゲンであり、
Ｒ８は、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ４−１０−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ４−１０−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）０−２−（ＨＺ２）であり、
ＨＺ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される２個以下のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環であり、それは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ又は−ＮＨ２によって置換されていても良く、
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ又は−ＣＨＦ２であり、
（＊）は、薬物分子又はレグマイン開裂性基への結合であり、
（＊＊）は、バインダーへの結合である。］
【請求項３１】
ＡＫが、バインダー、好ましくは抗体又は抗原結合性抗体断片であり、
ｎが、１〜５０、好ましくは１〜２０、より好ましくは２〜８、特別には２〜６の数字であり、
Ｘ１がＣＨであり、
Ｘ２がＣであり、及び
Ｘ３がＮであり；
Ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｍが、下記の基：
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、
（＊）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、
（＊）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、
【化２８】
2019512517.tif 000611
2019512517.tif 000612
2019512517.tif 000613
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ１２、
（＊）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ１２、
（＊）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１２、
【化２９】
2019512517.tif 000614
2019512517.tif 000615
2019512517.tif 000616
であり、
Ｒ１２が、下記の基：
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（＊＊）−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（＊＊）−ＣＯＯＨ又は
【化３０】
2019512517.tif 000617
であり、
Ｒ１が、水素又は下記の基：
【化３１】
2019512517.tif 000618
2019512517.tif 000619
であり、
Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、
Ｒｘ及びＲｙが独立に、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２Ｒ１１であり、
Ｒ１０が、メチル、−（Ｃ（＝Ｏ））ｑ−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１１であり、
ｑが、０又は１であり、
ｍが、０、１又は２であり、
Ｒ１１が、水素、メチル、ベンジル、ピリジル、イミダゾリル又は基−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＨ３であり、
ｐが、１〜１１であり、
Ｒ２が、−Ｈであり、
Ｒ３が、−ＣＨ２−ＯＨ基であり、
Ｒ５が、−Ｈであり、
Ｒ６及びＲ７が独立に、フッ素であり、
Ｒ８が、ｔ−ブチルであり、
Ｒ９が、−Ｈであり、
（＊）が、薬物分子又はレグマイン開裂性基への結合であり、
（＊＊）が、バインダーへの結合である、
請求項３０に記載の式（Ｘ）の複合体並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩。
【請求項３２】
下記式（ＸＩ）及び（ＸＩ′）の、前記請求項の１以上に記載の化合物と、バインダー、好ましくは抗体又は抗原結合性抗体断片からなる複合体並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩。
【化３２】
2019512517.tif 000620
［式中、
ＡＫは、バインダー、好ましくは抗体又は抗原結合性抗体断片であり、
ｎは、１〜５０、好ましくは１〜２０、より好ましくは２〜８、特別には２〜６の数字であり、
Ｘ１はＮであり、
Ｘ２はＮであり、及び
Ｘ３はＣであり；
又は
Ｘ１はＮであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＮであり；
又は
Ｘ１はＣＨ又はＣＦであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＮであり；
又は
Ｘ１はＮＨであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＣであり；
又は
Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ２はＮであり、及び
Ｘ３はＣであり、
Ｍは、下記の基：
【化３３】
2019512517.tif 000621
及び
−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｒ１２
であり、
Ｒ１２は、下記の基：
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（＊＊）−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（＊＊）−ＣＯＯＨ、
【化３４】
2019512517.tif 000622
であり、
Ｒ１は、下記の基：
【化３５】
2019512517.tif 000623
2019512517.tif 000624
であり、
Ｘは、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、
Ｒｘ及びＲｙは、−ＣＨ３、プロピルであり、
Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−ＣＨ３であり、
Ｒ１１は、水素、ピリジルであり、
ｐは、８〜１２であり、
Ｒ５は、−Ｈであり、
Ｒ６及びＲ７は独立に、フッ素であり、
Ｒ８は、ｔ−ブチルであり、
Ｒ９は、−Ｈであり、
（＊）は、薬物分子又はレグマイン開裂性基への結合であり、
（＊＊）は、バインダーへの結合である。］
【請求項３３】
ＡＫが、バインダー、好ましくは抗体又は抗原結合性抗体断片であり、
ｎが、１〜５０、好ましくは１〜２０、より好ましくは２〜８、特別には２〜６の数字であり、
Ｘ１がＣＨであり、
Ｘ２がＣであり、及び
Ｘ３がＮであり；
Ｍが、下記の基：
【化３６】
2019512517.tif 000625
2019512517.tif 000626
及び
−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｒ１２
であり、
Ｒ１２が、下記の基：
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（＊＊）−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（＊＊）−ＣＯＯＨ、
【化３７】
2019512517.tif 000627
であり、
Ｒ１が、下記の基：
【化３８】
2019512517.tif 000628
2019512517.tif 000629
であり、
Ｘが、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、
Ｒｘ及びＲｙが、−ＣＨ３、プロピルであり、
Ｒ１０が、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−ＣＨ３であり、
Ｒ１１が、水素、ピリジルであり、
ｐが、８〜１２であり、
Ｒ５が、−Ｈであり、
Ｒ６及びＲ７が独立に、フッ素であり、
Ｒ８が、ｔ−ブチルであり、
Ｒ９が、−Ｈであり、
（＊）が、薬物分子又はレグマイン開裂性基への結合であり、
（＊＊）が、バインダーへの結合である、
請求項３２に記載の式（ＸＩ）及び（ＸＩ′）の複合体並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩。
【請求項３４】
下記の構造を有する、前記請求項の１以上に記載の複合体。
［式中、
ＡＫは、バインダー、好ましくは抗体又は抗原結合性抗体断片（ＡＫ１、ＡＫ２、ＡＫ３）であり、
ＡＫ１は、好ましくはシステイン残基を介してＫＳＰ阻害剤に結合した抗体であり、
ＡＫ２は、好ましくはリジン残基を介してＫＳＰ阻害剤に結合した抗体であり、
ＡＫ３は、好ましくはグルタミン残基を介してＫＳＰ阻害剤に結合した抗体であり、
ｎは、１〜５０、好ましくは１〜２０、より好ましくは２〜８、特別には２〜６の数字である。］
【化３９】
2019512517.tif 000630
2019512517.tif 000631
2019512517.tif 000632
2019512517.tif 000633
2019512517.tif 000634
2019512517.tif 000635
2019512517.tif 000636
2019512517.tif 000637
2019512517.tif 000638
2019512517.tif 000639
2019512517.tif 000640
2019512517.tif 000641
2019512517.tif 000642
2019512517.tif 000643
2019512517.tif 000644
2019512517.tif 000645
2019512517.tif 000646
2019512517.tif 000647
2019512517.tif 000648
2019512517.tif 000649
2019512517.tif 000650
2019512517.tif 000651
2019512517.tif 000652
2019512517.tif 000653
2019512517.tif 000654
2019512517.tif 000655
【請求項３５】
抗体又は抗原結合性抗体断片が細胞外がん標的分子に結合する、前記請求項の１以上に記載の化合物又は複合体。
【請求項３６】
抗体又は抗原結合性抗体断片が、標的細胞上のそれの細胞外標的分子に結合した後、その結合を介して標的細胞に取り込まれる、前記請求項の１以上に記載の化合物又は複合体。
【請求項３７】
抗体が、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗Ｂ７Ｈ３抗体、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、又はこれらの抗原結合性抗体断片である、前記請求項の１以上に記載の化合物又は複合体。
【請求項３８】
抗ＴＷＥＡＫＲ抗体がＴＰＰ−７００６、ＴＰＰ−７００７、ＴＰＰ−１０３３６及びＴＰＰ−１０３３７からなる群から選択され、抗Ｂ７Ｈ３抗体がＴＰＰ−８３８２及びＴＰＰ−８５６７からなる群から選択され、抗ＥＧＦＲ抗体がセツキシマブ（ＴＰＰ−９８１）であり、抗ＨＥＲ２抗体がトラスツズマブ及びＴＰＰ−１０１５からなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物又は複合体。
【請求項３９】
抗体（ＡＫ、ＡＢ、ＡＫ１、ＡＫ２、ＡＫ３）が、
（ｉ）配列番号２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＥＧＦＲ抗体であり、
（ｉｉ）配列番号１２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号１３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号１４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号１６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号１７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号１８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＨＥＲ２抗体であり、
（ｉｉｉ）配列番号２２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号２３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号２４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号２６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号２７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号２８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｉｖ）配列番号３２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号３３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号３４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号３６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号３７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号３８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｖ）配列番号４２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号４３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号４４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号４６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号４７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号４８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｖｉ）配列番号５２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号５３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号５４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号５６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号５７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号５８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｖｉｉ）配列番号６２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号６３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号６４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号６６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号６７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号６８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｖｉｉｉ）配列番号７２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号７３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号７４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号７６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号７７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号７８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＨＥＲ２抗体であり、
（ｉｘ）配列番号８２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号８３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号８４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号８６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号８７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号８８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＨＥＲ２抗体であり、
（ｘ）配列番号９２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号９３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号９４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号９６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号９７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号９８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗Ｂ７Ｈ３抗体であり、
（ｘｉ）配列番号１０２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号１０３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号１０４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号１０６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号１０７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号１０８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗Ｂ７Ｈ３抗体であり、
（ｘｉｉ）配列番号１１２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号１１３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号１１４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号１１６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号１１７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号１１８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｘｉｉｉ）配列番号１２２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号１２３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号１２４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号１２６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号１２７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号１２８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｘｉｖ）配列番号１３２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号１３３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号１３４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号１３６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号１３７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号１３８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｘｖ）配列番号１４２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号１４３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号１４４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号１４６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号１４７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号１４８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
若しくは
（ｘｖｉ）配列番号１５２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号１５３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号１５４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号１５６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号１５７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号１５８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
又は
これらの抗体の抗原結合性断片である、前記請求項の１以上に記載の化合物又は複合体。
【請求項４０】
抗体（ＡＫ、ＡＢ、ＡＫ１、ＡＫ２、ＡＫ３）が、
（ｉ）配列番号１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＥＧＦＲ抗体であり、
（ｉｉ）配列番号１１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号１５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＨＥＲ２抗体であり、
（ｉｉｉ）配列番号２１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号２５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｉｖ）配列番号３１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号３５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｖ）配列番号４１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号４５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｖｉ）配列番号５１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号５５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｖｉｉ）配列番号６１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号６５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｖｉｉｉ）配列番号７１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号７５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＨＥＲ２抗体であり、
（ｉｘ）配列番号８１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号８５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＨＥＲ２抗体であり、
（ｘ）配列番号９１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号９５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗Ｂ７Ｈ３抗体であり、
（ｘｉ）配列番号１０１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号１０５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗Ｂ７Ｈ３抗体であり、
（ｘｉｉ）配列番号１１１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号１１５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｘｉｉｉ）配列番号１２１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号１２５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｘｉｖ）配列番号１３１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号１３５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｘｖ）配列番号１４１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号１４５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、若しくは
（ｘｖｉ）配列番号１５１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号１５５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、又は
これらの抗体の抗原結合性断片である、前記請求項の１以上に記載の化合物又は複合体。
【請求項４１】
抗体（ＡＫ、ＡＢ、ＡＫ１、ＡＫ２、ＡＫ３）が、
（ｉ）配列番号９に相当する重鎖の領域及び配列番号１０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＥＧＦＲ抗体であり、
（ｉｉ）配列番号１９に相当する重鎖の領域及び配列番号２０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＨＥＲ２抗体であり、
（ｉｉｉ）配列番号２９に相当する重鎖の領域及び配列番号３０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｉｖ）配列番号３９に相当する重鎖の領域及び配列番号４０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｖ）配列番号４９に相当する重鎖の領域及び配列番号５０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｖｉ）配列番号５９に相当する重鎖の領域及び配列番号６０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｖｉｉ）配列番号６９に相当する重鎖の領域及び配列番号７０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｖｉｉｉ）配列番号７９に相当する重鎖の領域及び配列番号８０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＨＥＲ２抗体であり、
（ｉｘ）配列番号８９に相当する重鎖の領域及びに配列番号９０相当する軽鎖の領域を含む抗ＨＥＲ２抗体であり、
（ｘ）配列番号９９に相当する重鎖の領域及び配列番号１００に相当する軽鎖の領域を含む抗Ｂ７Ｈ３抗体であり、
（ｘｉ）配列番号１０９に相当する重鎖の領域及び配列番号１１０に相当する軽鎖の領域を含む抗Ｂ７Ｈ３抗体であり、
（ｘｉｉ）配列番号１１９に相当する重鎖の領域及び配列番号１２０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｘｉｉｉ）配列番号１２９に相当する重鎖の領域及び配列番号１３０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｘｉｖ）配列番号１３９に相当する重鎖の領域及び配列番号１４０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、
（ｘｖ）配列番号１４９に相当する重鎖の領域及び配列番号１５０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、若しくは
（ｘｖｉ）配列番号１５９に相当する重鎖の領域及び配列番号１６０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、又は
これらの抗体の抗原結合性断片である、前記請求項の１以上に記載の化合物又は複合体。
【請求項４２】
不活性の無毒で薬学的に好適な賦形剤と組み合わせて前記請求項の１以上に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４３】
疾患の治療及び／又は予防方法で使用するための前記請求項の１以上に記載の化合物。
【請求項４４】
過剰増殖性障害及び／又は血管新生障害の治療方法で使用するための前記請求項の１以上に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
緒言及び最新技術
本発明は、細胞毒性薬、例えばキネシン紡錘体タンパク質阻害剤が腫瘍関連プロテアーゼによって選択的に開裂することで薬剤を放出する基に結合している新規なプロドラッグ、並びに疾患の治療及び／又は予防のためのこれらのプロドラッグ又は複合体の使用、並びに疾患、特には過剰増殖性及び／又は血管新生性障害、例えばがんの治療及び／又は予防のための医薬の製造におけるこれらプロドラッグの使用に関するものである。そのような治療は、単独療法として、又は他の医薬若しくは別の治療手段と組み合わせて行うことができる。
【背景技術】
【０００２】
がん細胞は非常の多くの場合、特定のプロテアーゼを正常細胞より高度に発現する。それが、有効成分放出の結果として、そのようなプロテアーゼによって脱離する基に薬剤が結合している、がん細胞に対する細胞毒性薬の選択性を高める手法につながった。
【０００３】
そのような腫瘍関連プロテアーゼはレグマインである。レグマインは、アスパラギニルエンドペプチダーゼ（Ｓ．  Ｉｓｈｉｉ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．  １９９４，  ２４４，  ６０４；  Ｊ．  Ｍ．  Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９７，  ２７２，  ８０９０）であり、細胞毒性小分子、例えば特にドキソルビシンおよびエトポシド誘導体のプロドラッグの処理に利用されてきた（Ｗ．  Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００６，  ６６，  ９７０；  Ｌ．  Ｓｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ２００９，  ２０，  ５００；Ｋ．  Ｍ．  Ｂａｊｊｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ．  ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２０１１，  ６，  ５４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｓ．  Ｉｓｈｉｉ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．  １９９４，  ２４４，  ６０４
【非特許文献２】Ｊ．  Ｍ．  Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９７，  ２７２，  ８０９０
【非特許文献３】Ｗ．  Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００６，  ６６，  ９７０
【非特許文献４】Ｌ．  Ｓｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ２００９，  ２０，  ５００
【非特許文献５】Ｋ．  Ｍ．  Ｂａｊｊｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ．  ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２０１１，  ６，  ５４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＵＳ２０１５／０３４３０８３Ａ１には、式Ｒ−Ｙ−Ｚ−Ａｓｎ−リンカー−Ｄのレグマイン開裂性ペプチド−有効成分複合体（リンカーはｐ−アミノベンジルカルバモイル又はｐ−アミノベンジルカーボネートを表し、Ｒは各種化学基から選択される残基であり、Ｄは細胞毒性薬であり、Ａｓｎはアミノ酸であるアスパラギンを表し、ＹはＡｌａ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ及びＰｈｅから選択されるアミノ酸を表し、ＺはＡｌａ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ及びＰｒｏから選択されるアミノ酸を表し、これらのアミノ酸は常に天然のＬ配置である。）が記載されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、細胞毒性薬の腫瘍選択性の改善の問題に関するものである。この問題を解決するため、本発明は、細胞毒性薬分子のプロドラッグを提供する。この文脈では、有効成分分子は、酵素レグマインによって開裂可能な基に結合しており、有効成分及びレグマイン開裂性基が、共有結合を介して直接、又は自壊性リンカーを介して連結されている。これらのプロドラッグは好ましくは、腫瘍細胞の標的分子に結合した後、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で（好ましくはリソソームで）処理されるバインダーを含む。このバインダーは、両方の基（レグマイン開裂性基及びバインダー）が活性代謝物の形成のためには独立に処理しなければならないように、適宜にリンカーを介して有効成分分子に結合していることができるか、又は当該バインダーが、適宜にリンカーを介して酵素レグマインによって開裂可能な基に結合していることができる（レグマイン開裂性基の開裂後に、有効成分がバインダー又はそれの誘導体から離れて存在するように）。好ましい有効成分分子は、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（ＫＳＰ阻害剤）である。腫瘍細胞上の標的分子に結合した後に取り込まれ、細胞内で（好ましくはリソソームで）処理される好ましいバインダーは抗体である。特に好ましいものは、抗体及び有効成分がレグマイン開裂性基を有するリンカーを介して互いに連結されている抗体−有効成分複合体（ＡＤＣ類）である。さらに、好ましいものは、抗体がリンカーを介して抗体のプロドラッグに結合しており、有効成分の作用がレグマイン開裂性基によってマスクされているプロドラッグの抗体との複合体（ＡＰＤＣ類）である。本発明に従って使用されるレグマイン開裂性基は、構造Ｘ−Ｌ−Ａｓｎ又はＸ−Ｌ−Ａｓｐを有しており、ＸはＤ−Ａｌａ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｎｖａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−シトルリン又はＤ−Ｈｉｓ又は相当するＮ−アルキル化アミノ酸（Ｃ１−３アルキル化、好ましくはメチル化）を表し、２個以下のさらなるアミノ酸がＸへのＮ結合型で存在していることができる。この文脈において、レグマイン開裂性リンカーにおけるＤ−アミノ酸の導入によって、健常臓器のリソソームにおける安定性上昇が生じる（第Ｃ−１ｃ章に示されている）。好適な参考例との代表的な比較によって示されているように（第Ｃ−１ａ章）、リンカーにＤ−アミノ酸を有する本発明のＡＤＣ類及びＡＰＤＣ類は、高い抗腫瘍作用を有し、それは驚くべきことに、リンカーにおいて全てＬ配置を有するエピマーと比較して、仮にあったとしても劣ることはほとんどない（参考例Ｒ３、４、５及び９）（第Ｃ−１ａ章参照）。
【０００７】
本発明の薬剤Ｄのプロドラッグは、下記一般式Ｉａを有する。
【化１】
2019512517.tif 000003
【０００８】
式中、
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨであり、
Ｌａは、自壊性リンカーであり、
Ａ１は、アミノ酸Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリン及びＨｉｓのうちの一つ、又は個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つから誘導される基であり、
Ａ２は、アミノ酸Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｎｖａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−シトルリン又はＤ−Ｈｉｓのうちの一つ、又は個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つから誘導される基であり、
Ｒ２は、−Ｈ−又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
又は
Ｒ２は、Ａ２がＤ−Ｐｒｏから誘導される基である場合、プロリン環のメチレン基への結合であり、
Ｄは、−Ｄ１−（Ｌｂ）ｏ−（ＬＩＧ）ｐであり、
Ｄ１は、細胞毒性薬であり、
ＬＩＧは、腫瘍細胞の標的分子への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーであり、
Ｌｂは、リンカーであり、
ｏ及びｐはそれぞれ独立に、０又は１であり、
Ｒは、Ｚ１−（Ｃ＝Ｏ）ｑ−であり、
ｑは、０又は１であり、
Ｚ１は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ５−１０−アリール又はＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアリールアルコキシ、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−１０−アルキルオキシ又はＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−又はＣ５−１０−ヘテロシクロアルコキシ基であり、それは、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）３−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２又は−ＯＨによってモノ置換又は多置換されていても良く、
又は−Ｈ若しくは−（ＣＨ２）０−１−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−Ｒ１基であり、
ｘは、０又は１であり、
ｖは、１〜２０の数字であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−アルキル、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２であり、
または
Ｒは、ＬＩＧ−（Ｌｃ）ｒ−であり、
ＬＩＧは、腫瘍細胞上の標的分子に結合した後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーであり、
Ｌｃは、リンカーであり、
ｒは、０又は１である。
【０００９】
この文脈において、アルキルと定義される場合のＲ１は、好ましくはＣ１−１２−アルキルである。
【００１０】
好ましくは、特定のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つから誘導されるＡ１及びＡ２で言及された基は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル化アミノ酸、より好ましくはメチル化されたアミノ酸である。
【００１１】
好ましくは、バインダー（ＬＩＧ）は、抗体又は抗原結合性抗体である。その抗体は好ましくは、ヒト、ヒト化若しくはキメラモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片、特別には抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗Ｂ７Ｈ３抗体若しくは抗ＨＥＲ２抗体又はそれの抗原結合性断片である。特に好ましいものは、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−７００６、ＴＰＰ−７００７、ＴＰＰ−１０３３６及びＴＰＰ−１０３３７、抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−８３８２及びＴＰＰ−８５６７、抗ＥＧＦＲ−抗体セツキシマブ（ＴＰＰ−９８１）及び抗ＨＥＲ２−抗体トラスツズマブ及びＴＰＰ−１０１５、又はこれらの抗原結合性断片である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】非グリコシル化抗体のトランスグルタミナーゼ触媒結合部位特異的官能化の戦略を示す図である。
【図２】例えばＮａｔ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ２０１３，  ４，  ２７３５によるヒストンデアセチラーゼ及びカテプシンＬによる薬物放出の連続的酵素段階の例を示す図である。
【図３】バインダー−薬物複合体に好ましい抗体の注釈付き配列を示す図である［示されているものは、ＩｇＧの重鎖及び軽鎖、並びにこれらの抗体のＶＨ及びＶＬ領域のタンパク質配列である。配列の下に、重要な領域について注釈を付けてある（ＩｇＧにおけるＶＨ及びＶＬ領域、並びにＣＤＲ領域（Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、Ｈ−ＣＤＲ３、Ｌ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３））。］
【図４】バインダー−薬物複合体に好ましい抗体の配列及び標的タンパク質の配列の配列表である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
最初に、下記で、本発明に従って使用可能なレグマイン開裂性基、並びに自壊性リンカーを介して互いに連結されていても良い細胞毒性薬Ｄについて説明する。その次に、腫瘍細胞の標的分子への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で（好ましくはリソソームで）処理される、本発明によって好ましいバインダーＬＩＧについて説明する。本発明による化合物の各種要素は、制限なくあらゆる所望の組み合わせで用いることができる。特に、各場合で好ましい又は特に好ましいと記載されている薬物Ｄを、各場合で好ましい又は特に好ましいと記載されているバインダーＬＩＧと組み合わせて、適宜に各場合で好ましい又は特に好ましいと記載されているリンカーと組み合わせて用いることができる。
【００１４】
レグマイン開裂性基
一般式（Ｉａ）の本発明の化合物は、下記式（Ｉａ′）のレグマイン開裂性基を有する。
【化２】
2019512517.tif 000004
【００１５】
式中、
ｍは、０〜２の数字であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨであり、
Ｌａは、自壊性リンカーであり、
Ａ１は、アミノ酸Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリン及びＨｉｓのうちの一つ、又は個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つから誘導される基であり；
Ａ２は、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｎｖａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−シトルリン又はＤ−Ｈｉｓのうちの一つアミノ酸、又は個々のＮ−アルキルアミノ酸のうちの一つから誘導される基であり；
Ｒ２は、−Ｈ−又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
又は
Ｒ２は、Ａ２がＤ−Ｐｒｏから誘導される基である場合、プロリン環のメチレン基への結合であり、
Ｒは、Ｚ１−（Ｃ＝Ｏ）ｑ−であり、
ｑは、０又は１であり、
Ｚ１は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ５−１０−アリール又はＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアリールアルコキシ、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−１０−アルキルオキシ又はＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−又はＣ５−１０−ヘテロシクロアルコキシ基であり、それは、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）３−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２又は−ＯＨによってモノ置換又は多置換されていても良く、
又は−Ｈ若しくは−（ＣＨ２）０−１−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−Ｒ１基であり、
ｘは、０又は１であり、
ｖは、１〜２０の数字であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−アルキル、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２であり、
又は
Ｒは、ＬＩＧ−（Ｌｃ）ｒ−であり、
ＬＩＧは、腫瘍細胞の標的分子への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ及び細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーであり、
Ｌｃは、リンカーであり、
ｒは、０又は１であり、
＃１は、細胞毒性薬への結合を表す。
【００１６】
この文脈において、アルキルと定義される場合のＲ１は好ましくはＣ１−１２−アルキルであり、ｍは好ましくは１である。
【００１７】
ＲがＺ１−（Ｃ（＝Ｏ））ｑ−である場合、式Ｉａ′のレグマイン開裂性基は、レグマイン開裂性ヘッド基とも称される。
【００１８】
ＲがＬＩＧ−（Ｌｃ）ｒ−である場合、式Ｉａ′のレグマイン開裂性基は、レグマイン開裂性リンカーとも称される。
【００１９】
式Ｉａ′のレグマイン開裂性基がレグマイン開裂性ヘッド基を指す場合、ｑは好ましくは１である。
【００２０】
レグマイン開裂性ヘッド基は、作用に重要である薬物（好ましくはＫＳＰ阻害剤）のアミノ基を生物可逆的に遮断する基を意味するものと理解される。
【００２１】
Ｘは好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２である。
【００２２】
Ａ２は好ましくは、アミノ酸Ｄ−Ａｌａ及びＤ−Ｐｒｏのうちの一つから誘導される基である。
【００２３】
好ましいものはさらに、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｈｉｓ及びＤ−Ｓｅｒから誘導される基である。
【００２４】
Ａ２がアミノ酸Ｄ−Ａｌａ及びＤ−Ｐｒｏのうちの一つから誘導される基である場合、一般式（Ｉａ′）のレグマイン開裂性基は、下記の一般式（Ｉａ″）及び（Ｉａ″′）を有する。
【化３】
2019512517.tif 000005
【００２５】
一般式（Ｉａ′）におけるＡ２がＤ−プロリンではない場合、Ｒ２は好ましくは−Ｈ又はメチル基、より好ましくは−Ｈである。
【００２６】
式Ｉａ′のレグマイン開裂性基において、アミノ酸残基Ａ１はＬ配置又はＤ配置のいずれかであることができる。Ａ１は好ましくは、Ａｌａ又はＶａｌから誘導される。
【００２７】
好ましいものは、Ｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ又はＬ−Ｖａｌである。
【００２８】
特に好ましいものは、Ｌ−Ａｌａである。
【００２９】
レグマイン開裂性保護基において、ｑは好ましくは１である。
【００３０】
Ｚ１は好ましくはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアリールアルキル、Ｃ６−１０−アラルコキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−１０−アルキルオキシ又はＣ５−１０−ヘテロアリールアルコキシ基又は−（ＣＨ２）０−１−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−Ｒ１基であり、ｘ、ｖ及びＲ１は上記で提供の定義を有する。
【００３１】
「アミノ酸のうちの一つから誘導される基」は、化学において通常のように、アミノ酸の側基を指す。すなわち、アラニンの場合の−ＣＨ３などである。
【００３２】
自壊性リンカーＬａ
遊離薬物の効率的放出を確実に行うため、酵素的開裂部位と薬物との間に自壊性リンカー要素（Ｌａ）と呼ばれるものを組み込んでも良い（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００８，  ８，  ６１８−６３７）。薬物は、各種機序によって放出され得るもので、例えば最初に求核基を酵素的に放出してから、次に電子カスケードを介した脱離によって（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９９，  ７，  １５９７；  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００２，  ４５，  ９３７；  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００２，  １０，  ７１）、又は相当するリンカー要素の環化によって（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００３，  １１，  ２２７７；  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  １５，  ４９７３；  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００７，  １７，  ２２４１）、又はそれら二つの組み合わせによって（Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｅｒ．  Ｅｄ．，  ２００５，  ４４，  ４３７８）放出される。そのようなリンカー要素の例を下記の図に示している。
【化４】
2019512517.tif 000006
【００３３】
本発明によれば、Ｌａとして下記の基のうちの一つが好ましいものである。
【化５】
2019512517.tif 000007
【００３４】
式中、＃１はカルボニル基への結合を表し、＃２はＤ１のヒドロキシル若しくはアミノ基への結合を表す。
【００３５】
細胞毒性薬
式Ｉａの本発明の化合物において、Ｄは、−Ｄ１−（Ｌｂ）ｏ−（ＬＩＧ）ｐ基であり、
Ｄ１は、細胞毒性薬であり、
ＬＩＧは、腫瘍細胞の標的分子への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーを表し、
Ｌｂは、リンカーを表し、
ｏ及びｐは独立に、０又は１である。
【００３６】
使用される細胞毒性薬は、好ましくはマイトマイシン、ドキソルビシン、アミノプテリン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、９−アミノカンプトセシン、ｎ８−アセチルスペルミジン、１−（２−クロロエチル）−１，２−ジメタンスルホニルヒドラジド、タリソマイシン、シタラビン、エトポシド、カンプトセシン、タキソール、エスペラミシン、ポドフィロトキシン、アングイジン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、モルホリン−ドキソルビシン、ｎ−（５，５−ジアセトキシペンチル）ドキソルビシン、デュオカルマイシン、オーリスタチン、ピロロベンゾジアゼピン誘導体、インドリノベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）誘導体及びモノ−イミン−ＩＧＮ誘導体、カリケアマイシン、ダウノルビシン、カンプトテシンＤＸ８９５１（エキサテカン）又はキネシン紡錘体タンパク質阻害剤（ＫＳＰ阻害剤）であり、その薬物は、一般式（Ｉａ）に従ってそれのヒドロキシル又はアミノ基を介してＬａ（ｎ＝１の場合）又はカルボニル基（ｎ＝０の場合）に結合している。これら薬物の相当する誘導体化は、公知の方法に基づくものであることができる（例えば、デュオカルマイシンに関してはＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９９９，  １５０５、カンプトセシンに関してはＮａｔ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００２，  ９，  ３３７，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ５３（３），  １０４３、オーリスタチンに関してはＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，．  ２０１１，  ６（１），  ５４、ドキソルビシンに関してはＭｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ．  Ｔｈｅｒ．，  ２００５，  ４，  ７５１、及びピロロベンゾジアゼピン誘導体（ＰＢＤ誘導体）に関してはＪ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ，  ２００８，  ２８３，  ９３１８を参照し；さらに、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ  ２０１３，  ５６，  ７５６４及び緒言におけるさらなる参考文献、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ４４，  １３４１、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２０１１，  ２６，  ６２９も参照する。）
特に好ましいものは、効力に必須である遊離ヒドロキシル若しくはアミノ基を有する細胞毒性薬、特別には、効力に必須である遊離アミノ基を有するものである。そのような基へのレグマイン開裂性基のカップリングは、細胞毒性薬の効力をマスクすることができる。この薬物の群には、例えば、下記式を有するドキソルビシンなどがある。
【化６】
2019512517.tif 000008
【００３７】
ドキソルビシンの遊離アミノ基へのレグマイン開裂性基の結合によって、それの効力をマスクすることができる。
【００３８】
本発明に従って好ましいさらなる細胞毒性薬は、ＷＯ２０１５／０９６９８２に開示のキネシン紡錘体タンパク質阻害剤である。特別に好ましいものは、下記式ＩＩのキネシン紡錘体タンパク質阻害剤並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩である。
【化７】
2019512517.tif 000009
【００３９】
式中、
Ｘ１はＮであり、
Ｘ２はＮであり、及び
Ｘ３はＣであり；
又は
Ｘ１はＮであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＮであり；
又は
Ｘ１はＣＨ又はＣＦであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＮであり；
又は
Ｘ１はＮＨであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＣであり；
又は
Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ２はＮであり、及び
Ｘ３はＣである。
【００４０】
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
Ｚは、−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２は独立に、−Ｈ、−ＮＨ２−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′又は−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′であり、
Ｙ３は、−Ｈ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ又は−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３−ＣＯＯＨであり；
Ｗは、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｙ４は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキル−であるか、−ＮＨ２にによって置換されていても良アリール又はベンジルであり、
Ｒ２は、−Ｌ−＃１、−Ｈ、−ＭＯＤ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５又は−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２は独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３は、−Ｈ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′は、−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨであり；
Ｙ４は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキル−であるか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリール又はベンジルであり、
Ｙ５は、−Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２であり、
Ｙ６は、直鎖若しくは分岐のＣ１−６−アルキルであり；
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−であり、
Ｒ３は、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤ、又は置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基であり、それらは１〜３個のＯＨ基、１〜３個のハロゲン原子、１〜３個のモノ−、ジ−若しくはトリハロゲン化アルキル基、１〜３個の−Ｏ−アルキル基、１〜３個の−ＳＨ基、１〜３個の−Ｓ−アルキル基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１〜３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−Ｎ（アルキル）２基、１〜３個のＮＨ２基又は１〜３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２は独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３は、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ−（ＮＨＣ（＝ＯＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′は、−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨであり、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＨ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２は独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３は、−Ｈ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′は、−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨであり、
Ｒ６及びＲ７は独立に、−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ又はハロゲンであり、
Ｒ８は、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ４−１０−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ４−１０−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）０−２−（ＨＺ２）であり、
ＨＺ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される２個以下のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環であり、それは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２又は−Ｌ−＃１によって置換されていても良く、
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ又は−ＣＨＦ２であり、
−Ｌ−＃１は、−（Ｌｂ）ｏ−（ＬＩＧ）ｐであり、
ＬＩＧは、腫瘍細胞の標的分子への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーであり、
Ｌｂは、リンカーであり、
ｏ及びｐは独立に、０又は１であり、
−ＭＯＤは、−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３であり、
Ｒ１０は、−Ｈ又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｇ１は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は
【化８】
2019512517.tif 000010
【００４１】
であり、
ｎは０又は１であり、
ｏは０又は１であり、
Ｇ２は、直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは１〜２０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏの１以上によって１回又は複数回中断されていても良く、前記直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｇ３は、−Ｈ又は−ＣＯＯＨであり、
Ｒｙは、−Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、又はＣ２−Ｃ１０−アルキニルであり、それらのそれぞれは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｒｘは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル又はフェニルである。
【００４２】
好ましいものは、
Ｒ３は、−Ｌ−＃１、又はＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリール又はＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール又はＣ５−１０−ヘテロシクロアルキル基であり、それらは１〜３個のＯＨ基、１〜３個のハロゲン原子、１〜３個のモノ−、ジ−若しくはトリハロゲン化アルキル基、１〜３個の−Ｏ−アルキル基、１〜３個の−ＳＨ基、１〜３個の−Ｓ−アルキル基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１〜３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−Ｎ（アルキル）２基、１〜３個のＮＨ２基又は１〜３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
−ＭＯＤは、少なくとも１個の−ＣＯＯＨ基を有する。
【００４３】
好ましいものは、
Ｘ１がＣＨであり、
Ｘ２がＣであり、及び
Ｘ３がＮである化合物である。
【００４４】
式ＩＩの化合物の遊離アミノ基へのレグマイン開裂性基の結合によって、それの効力をマスクすることができる。
【００４５】
本発明に従って使用されるこれらのキネシン紡錘体タンパク質阻害剤は、その効果に必須であるアミノ基を有する。このアミノ基をペプチド誘導体で修飾することで、キネシン紡錘体タンパク質に関する効果が遮断されることで、細胞毒性効果の発達も阻害される。しかしながら、このペプチド残基がレグマインなどの腫瘍関連酵素によって放出することができる場合、腫瘍組織において制御された形で、その効果を再生することができる。
【００４６】
定義
「置換された」という用語は、指定の原子もしくは指定の基上の１以上の水素が、言及されている基からの選択によって置き換わっていることを意味するが、ただし、所定の状況下で、対象の原子の通常の価数を超えるものではない。置換基および／または可変要素の組み合わせが許容される。
【００４７】
「置換されていても良い」という用語は、置換基の数がゼロに等しいかゼロ以外であることができることを意味する。別段の断りがない限り、置換されていても良い基は、いずれか利用可能な炭素もしくは窒素もしくは硫黄原子で水素原子に代えて非水素置換基とすることで収容できるだけの数の適宜の置換基によって置換されていても良い。通常、適宜の置換基（存在する場合）の数は、１、２、３、４または５、特別には１、２または３であることができる。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「モノ−または多−」という表現は、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において「１、２、３、４または５、好ましくは１、２、３または４、より好ましくは１、２または３、最も好ましくは１または２」を意味する。
【００４９】
本発明による化合物における基が置換されている場合、その基は、別段の断りがない限り、モノ置換または多置換されていることができる。本発明の保護の範囲内において、複数ある全ての基の定義は、互いに独立である。１個、２個もしくは３個の同一もしくは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換が特に好ましい。
【００５０】
アルキル
アルキルは、１から１０個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）、通常は１から６（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、好ましくは１から４（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）およびより好ましくは１から３個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）を有する直鎖もしくは分岐の飽和１価炭化水素基である。
【００５１】
好ましい例には、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、イソプロピル−、イソブチル−、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル−、イソペンチル−、２−メチルブチル−、１−メチルブチル−、１−エチルプロピル−、１，２−ジメチルプロピル−、ネオペンチル−、１，１−ジメチルプロピル−、４−メチルペンチル−、３−メチルペンチル−、２−メチルペンチル−、１−メチルペンチル−、２−エチルブチル−、１−エチルブチル−、３，３−ジメチルブチル−、２，２−ジメチルブチル−、１，１−ジメチルブチル−、２，３−ジメチルブチル−、１，３−ジメチルブチル−、１，２−ジメチルブチル−などがある。
【００５２】
特に好ましいものは、メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−またはｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００５３】
ヘテロアルキル
ヘテロアルキルは、１から１０個の炭素原子を有する直鎖および／または分岐の炭化水素鎖であって、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−のうちの１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖を含む前記炭化水素鎖がある場合、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＮＨ２）−、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い炭化水素鎖である。
【００５４】
この文脈で、Ｒｙは各場合で、−Ｈ、フェニル−、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル−、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル−またはＣ２−Ｃ１０−アルキニル−であり、それは、次に、各場合で、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＮＨ２）−、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【００５５】
この文脈で、Ｒｘは−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはフェニル−である。
【００５６】
アルケニル
アルケニルは、１個もしくは２個の二重結合および２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル）、特別には２もしくは３個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ３−アルケニル）を有する直鎖もしくは分岐の１価炭化水素鎖であり、明らかなように、アルケニル基が複数の二重結合を含む場合、それらの二重結合は、互いに離れているか、互いに共役していることができる。アルケニル基は、例えば、エテニル（またはビニル）、プロパ−２−エン−１−イル（または「アリル」）、プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−３−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−４−エニル、ペンタ−３−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−１−エニル、ヘキサ−５−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−１−エニル、プロパ−１−エン−２−イル（または「イソプロペニル」）、２−メチルプロパ−２−エニル、１−メチルプロパ−２−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、１−メチルプロパ−１−エニル、３−メチルブタ−３−エニル、２−メチルブタ−３−エニル、１−メチルブタ−３−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、２−メチルブタ−２−エニル、１−メチルブタ−２−エニル、３−メチルブタ−１−エニル、２−メチルブタ−１−エニル、１−メチルブタ−１−エニル、１，１−ジメチルプロパ−２−エニル、１−エチルプロパ−１−エニル、１−プロピルビニル、１−イソプロピルビニル、４−メチルペンタ−４−エニル、３−メチルペンタ−４−エニル、２−メチルペンタ−４−エニル、１−メチルペンタ−４−エニル、４−メチルペンタ−３−エニル、３−メチルペンタ−３−エニル、２−メチルペンタ−３−エニル、１−メチルペンタ−３−エニル、４−メチルペンタ−２−エニル、３−メチルペンタ−２−エニル、２−メチルペンタ−２−エニル、１−メチルペンタ−２−エニル、４−メチルペンタ−１−エニル、３−メチルペンタ−１−エニル、２−メチルペンタ−１−エニル、１−メチルペンタ−１−エニル、３−エチルブタ−３−エニル、２−エチルブタ−３−エニル、１−エチルブタ−３−エニル、３−エチルブタ−２−エニル、２−エチルブタ−２−エニル、１−エチルブタ−２−エニル、３−エチルブタ−１−エニル、２−エチルブタ−１−エニル、１−エチルブタ−１−エニル、２−プロピルプロパ−２−エニル、１−プロピルプロパ−２−エニル、２−イソプロピルプロパ−２−エニル、１−イソプロピルプロパ−２−エニル、２−プロピルプロパ−１−エニル、１−プロピルプロパ−１−エニル、２−イソプロピルプロパ−１−エニル、１−イソプロピルプロパ−１−エニル、３，３−ジメチルプロパ−１−エニル、１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニルまたはヘキサ−１−５−ジエニル基である。詳細には、その基はビニルまたはアリルである。
【００５７】
アルキニル
アルキニルは１個の三重結合を有し、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル）、特別には２もしくは３個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ３−アルキニル）を有する直鎖もしくは分岐の１価炭化水素鎖である。Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル（またはプロパルギル）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニル、１−メチルプロパ−２−イニル、２−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−２−イニル、３−メチルブタ−１−イニル、１−エチルプロパ−２−イニル、３−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−４−イニル、１−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−３−イニル、１−メチルペンタ−３−イニル、４−メチルペンタ−２−イニル、１−メチルペンタ−２−イニル、４−メチルペンタ−１−イニル、３−メチルペンタ−１−イニル、２−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−２−イニル、１−プロピルプロパ−２−イニル、１−イソプロピルプロパ−２−イニル、２，２−ジメチルブタ−３−イニル、１，１−ジメチルブタ−３−イニル、１，１−ジメチルブタ−２−イニル−または３，３−ジメチルブタ−１−イニル基である。詳細には、アルキル基はエチニル、プロパ−１−イニルまたはプロパ−２−イニルである。
【００５８】
シクロアルキル
シクロアルキルは、３〜１２個の炭素原子を有する飽和の１価単環式もしくは二環式ヒドロカルビル基（Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル）である。
【００５９】
この文脈において、単環式ヒドロカルビル基は、通常は３〜１０個（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）、好ましくは３〜８個（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、より好ましくは３〜７個（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）の炭素原子を有する１価ヒドロカルビル基である。
【００６０】
単環式ヒドロカルビル基の好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。
【００６１】
特に好ましいものは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。
【００６２】
この文脈において、二環式ヒドロカルビル基は、２個の直接隣接する原子を一緒に共有する二つの飽和環系の縮合を意味するものと理解されるべき、通常は３から１２個の炭素原子を有するヒドロカルビル基（Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル）である。二環式ヒドロカルビル基の好ましい例には、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．４．０］デシル、ビシクロ［５．４．０］ウンデシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［５．２．０］ノニル、ビシクロ［６．２．０］デシル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［５．３．０］デシル、ビシクロ［６．３．０］ウンデシル及びビシクロ［５．４．０］ウンデシルなどがある。
【００６３】
ヘテロシクロアルキル
ヘテロシクロアルキルは、同一であるか異なっていることができる１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有する非芳香族単環式もしくは二環式環系である。そのヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子であることができる。
【００６４】
本発明による単環式環系は、３〜８個、好ましくは４〜７個、より好ましくは５個もしくは６個の環原子を有することができる。
【００６５】
９
３個の環原子を有するヘテロシクロアルキルの好ましい例には、アジリジニルなどがある。
【００６６】
４個の環原子を有するヘテロシクロアルキルの好ましい例には、アゼチジニル、オキセタニルなどがある。
【００６７】
５個の環原子を有するヘテロシクロアルキルの好ましい例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ジオキソラニルおよびテトラヒドロフラニルなどがある。
【００６８】
６個の環原子を有するヘテロシクロアルキルの好ましい例には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホニルなどがある。
【００６９】
７個の環原子を有するヘテロシクロアルキルの好ましい例には、アゼパニル、オキセパニル、１，３−ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニルなどがある。
【００７０】
８個の環原子を有するヘテロシクロアルキルの好ましい例には、オキソカニル、アゾカニルなどがある。
【００７１】
単環式ヘテロシクロアルキルの中で、好ましいものは、Ｏ、ＮおよびＳの群からの２個以下のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和複素環基である。
【００７２】
特に好ましいものは、モルホニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロフラニルである。
【００７３】
同一であっても異なっていても良い１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有する二環式環系は、本発明によれば、６〜１２個、好ましくは６〜１０個の環原子を有することができ、１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子がＯ、ＮおよびＳの群からの同一もしくは異なるヘテロ原子によって置き換わっていることができる。
【００７４】
好ましい例としては、アザビシクロ［３．３．０］オクチル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサザビシクロ［４．３．０］ノニル、チアザビシクロ［４．３．０］ノニルまたはアザビシクロ［４．４．０］デシル、そして定義によるさらなる可能な組み合わせから誘導される基などがある。
【００７５】
特に好ましいものは、パーヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、パーヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、パーヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルおよび３，４−メチレンジオキシフェニルである。
【００７６】
ヘテロシクロアルコキシ
ヘテロシクロアルコキシは、分子の残りの部分に−Ｏ−基を介して結合したヘテロシクロアルキルである。
【００７７】
アルコキシ
アルコキシは、通常１〜６個（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）、好ましくは１〜４個（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、より好ましくは１〜３個（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）の炭素原子を有する式−Ｏ−アルキルの直鎖若しくは分岐の飽和アルキルエーテル基である。
【００７８】
好ましい例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ及びｎ−ヘキシルオキシなどがある。
【００７９】
アリール
アリールは、炭素原子からなる１価単環式もしくは二環式芳香族環系である。例としては、ナフチルおよびフェニルがあり、好ましいものはフェニルまたはフェニル基である。
【００８０】
Ｃ６−Ｃ１０−アラルキル
本発明の文脈におけるＣ６−１０−アラルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が結合している単環式芳香族アリール、例を挙げるとフェニルである。
【００８１】
例示的Ｃ６−１０−アラルキル基はベンジルである。
【００８２】
ヘテロアリール
ヘテロアリールは、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環原子（「５から１４員ヘテロアリール」基）、特別には５、６、９または１０個の環原子を有し、少なくとも１個の環ヘテロ原子および適宜に１個、２個もしくは３個のＮ、ＯおよびＳの群からのさらなる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介してまたは適宜に（価数が許す場合）環窒素原子を介して結合している１価の単環式、二環式もしくは三環式芳香族環系である。
【００８３】
ヘテロアリール基は、５員ヘテロアリール基、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルまたはテトラゾリル；または６員ヘテロアリール基、例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニル；または三環式ヘテロアリール基、例えばカルバゾリル、アクリジニルもしくはフェナジニル；または９員ヘテロアリール基、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニルもしくはプリニル；または１０員ヘテロアリール基、例えばキノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニルまたはプテリジニルであることができる。
【００８４】
概して、そして別段の断りがなければ、ヘテロアリール基は、全ての可能な異性体型、例えば互変異体および分子の残りの部分への結合箇所に関しての位置異性体を含む。従って、例示的な非限定的例として、ピリジニルという用語は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルを包含し、またはチエニルという用語はチエン−２−イルおよびチエン−３−イルを包含する。
【００８５】
Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール
本発明の文脈でのＣ５−１０−ヘテロアリールは、同一であっても異なっていても良い１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有する単環式もしくは二環式芳香族環系である。あり得るヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）および／またはＳ（＝Ｏ）２である。結合価は、いずれの芳香族炭素原子または窒素原子にあっても良い。
【００８６】
本発明による単環式ヘテロアリール基は、５または６個の環原子を有する。好ましいものは、１個もしくは２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基である。特に好ましいのは、この場合、１個もしくは２個の窒素原子である。
【００８７】
５個の環原子を有するヘテロアリール基には、例えば、次の環：チエニル、チアゾリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。
【００８８】
６個の環原子を有するヘテロアリール基には、例えば、次の環：ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルなどがある。
【００８９】
本発明による二環式ヘテロアリール基は、９または１０個の環原子を有する。
【００９０】
９個の環原子を有するヘテロアリール基には、例えば、次の環：フタリジル、チオフタリジル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、アゾシニル、インドリジニル、プリニル、インドリニルなどがある。
【００９１】
１０個の環原子を有するヘテロアリール基には、例えば、次の環：イソキノリニル、キノリニル、キノリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、１，７−および１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、クロマニルなどがある。
【００９２】
アリールオキシ
アリールオキシは、式アリール−Ｏ−のアリール基である。
【００９３】
好ましい例には、フェノキシ及びナフチルオキシなどがある。
【００９４】
ヘテロアルコキシ
ヘテロアルコキシは、１から１０個の炭素原子を有する直鎖および／または分岐のヒドロカルビル鎖であって、−Ｏ−を介して分子の残り部分に結合しており、さらに基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−の１以上によってさらに１回もしくは複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合にそれを含む炭化水素鎖が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＮＨ２）−、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い炭化水素鎖である。
【００９５】
本文脈において、Ｒｙは各場合で、−Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルであり、それらは次に、各場合で、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＮＨ２）−、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【００９６】
この文脈において、Ｒｘは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルである。
【００９７】
本発明の文脈におけるハロゲンまたはハロゲン原子はフッ素（−Ｆ）、塩素（−Ｃｌ）、臭素（−Ｂｒ）またはヨウ素（−Ｉ）である。
【００９８】
好ましいものは、フッ素（−Ｆ）、塩素（−Ｃｌ）及び臭素（−Ｂｒ）である。
【００９９】
本発明によるキネシン紡錘体タンパク質阻害剤プロドラッグは好ましくは、下記の式（ＩＩａ）を有する。
【化９】
2019512517.tif 000011
【０１００】
式中、
Ｘ１はＮであり、
Ｘ２はＮであり、及び
Ｘ３はＣであり、
又は
Ｘ１はＮであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＮであり、
又は
Ｘ１はＣＨ又はＣＦであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＮであり、
又は
Ｘ１はＮＨであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＣであり、
又は
Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ２はＮであり、及び
Ｘ３はＣである。
【０１０１】
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
Ｚは、−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２は独立に、−Ｈ、−ＮＨ２−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′又は−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′であり、
Ｙ３は、−Ｈ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（＝Ｏ）−又は−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３−ＣＯＯＨであり、
Ｗ、−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｙ４は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキルであり、又は−ＮＨ２によって置換されていても良いアリール又はベンジルであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５又は−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２は独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３は、−Ｈ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′は、−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨであり、
Ｙ４は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキルであり、又は−ＮＨ２によって置換されていても良いアリール又はベンジルであり、
Ｙ５は、−Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２であり、
Ｙ６は、直鎖若しくは分岐のＣ１−６−アルキルであり、
Ｒ３は、−ＭＯＤ、−Ｌ−＃１、又は置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基であり、それは１〜３個のＯＨ基、１〜３個のハロゲン原子、１〜３個のモノ−、ジ−若しくはトリハロゲン化アルキル基、１〜３個の−Ｏ−アルキル基、１〜３個の−ＳＨ基、１〜３個の−Ｓ−アルキル基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１〜３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−Ｎ（アルキル）２基、１〜３個のＮＨ２基又は１〜３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
ｎは０、１又は２であり、
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２は独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３は、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′は、−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨであり、
Ｒ４は、式Ｉａ′、Ｉａ″及びＩａ″′のレグマイン開裂性基であり、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＨ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２は独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３は、−Ｈ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′は、−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨであり、
Ｒ６及びＲ７は独立に、−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ又はハロゲンであり、
Ｒ８は、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ４−１０−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ４−１０−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）０−２−（ＨＺ２）であり、
ＨＺ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される２個以下のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環であり、それは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２又は−Ｌ−＃１によって置換されていても良く、
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ又は−ＣＨＦ２であり、
−Ｌ−＃１は、−（Ｌｂ）ｏ−（ＬＩＧ）ｐであり、
ＬＩＧは、腫瘍細胞の標的分子への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーであり、
Ｌｂは、リンカーであり、
ｏ及びｐは独立に、０又は１であり、
−ＭＯＤは、−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３であり、
Ｒ１０は、−Ｈ又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｇ１は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は
【化１０】
2019512517.tif 000012
【０１０２】
であり、
ｎは０又は１であり；
ｏは０又は１であり、
Ｇ２は、直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは１〜２０個の炭素原子を有し、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏによって１回又は複数回中断されていても良く、前記直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｒｙは、−Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル又はＣ２−Ｃ１０−アルキニルであり、それらはそれぞれ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｒｘは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル又はフェニルであり、
Ｇ３は、−Ｈ又は−ＣＯＯＨであり、
−ＭＯＤは、少なくとも１個の−ＣＯＯＨ基を有する。
【０１０３】
並びにこれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩もある。
【０１０４】
ここで、好ましいものは、
Ｒ３が、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリール又はＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール又はＣ５−１０−ヘテロシクロアルキル基であり、それが１〜３個のＯＨ基、１〜３個のハロゲン原子、１〜３個のモノ−、ジ−若しくはトリハロゲン化アルキル基、１〜３個の−Ｏ−アルキル基、１〜３個の−ＳＨ基、１〜３個の−Ｓ−アルキル基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１〜３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−Ｎ（アルキル）２基、１〜３個のＮＨ２基又は１〜３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、ｎ及びＺが上記の定義を有する化合物である。
【０１０５】
−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３−ＣＯＯＨ基は、１個の−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４−ＣＯＯＨ基が存在するか、２個の−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）基が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４−ＣＯＯＨに従って互いに連結されていることができるか、３個の基が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４−ＣＯＯＨに従って互いに連結していることができることを意味する。
【０１０６】
特に好ましいものは、
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２がＮであり、及び
Ｘ３がＣであり、
又は
Ｘ１がＣＨ又はＣＦであり、
Ｘ２がＣであり、及び
Ｘ３がＮであり、
又は
Ｘ１がＮＨであり、
Ｘ２がＣであり、及び
Ｘ３がＣであり、
又は
Ｘ１がＨであり、
Ｘ２がＮであり、及び
Ｘ３がＣである、一般式（ＩＩａ）の化合物である。
【０１０７】
特別に好ましいものは、
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２がＮであり、及び
Ｘ３がＣであり，
又は
Ｘ１がＣＨであり、
Ｘ２がＣであり、及び
Ｘ３がＮである、一般式（ＩＩａ）の化合物である。
【０１０８】
非常に特に好ましいものは、
Ｘ１がＣＨであり、
Ｘ２がＣであり、及び
Ｘ３がＮである、一般式（ＩＩａ）の化合物である。
【０１０９】
好ましいものは、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−である一般式（ＩＩａ）の化合物である。
【０１１０】
さらに好ましいものは、
Ｒ１が、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤ、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ″（ＣＨ２）１−３ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ″ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｚ″が、−Ｈ又は−ＮＨ２である、一般式（ＩＩａ）の化合物である。
【０１１１】
一般式（ＩＩａ）において、Ｒ４が−Ｌ−＃１である場合、Ｒ１は好ましくは−ＭＯＤである。
【０１１２】
より詳細には、一般式（ＩＩａ）において、Ｒ４は−Ｌ−＃１であり、Ｒ３が−ＭＯＤでなければＲ１は−ＭＯＤである。
【０１１３】
一般式（ＩＩａ）において、Ｒ２は好ましくは−Ｈである。
【０１１４】
一般式（ＩＩａ）において、Ｒ３は好ましくは−Ｌ−＃１又は−ＭＯＤであるか、Ｃ１−１０−アルキル（−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、又は−ＮＨ２によって置換されていても良い）である。
【０１１５】
ここでアルキルは、好ましくはＣ１−３アルキル−である。
【０１１６】
一般式（ＩＩａ）において、Ｒ５は好ましくは−Ｈ又は−Ｆである。
【０１１７】
一般式（ＩＩａ）において、Ｒ６及びＲ７は好ましくは独立に、−Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシル又はハロゲンである。
【０１１８】
一般式（ＩＩａ）において、Ｒ８は、好ましくは分岐のＣ１−５−アルキル基、特別には−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）０−２−Ｒｙ基であり、Ｒｙは−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）２Ｈ、又は−ＮＨ２である。
【０１１９】
より好ましくは、Ｒ８は、−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）−Ｒｙ基であり、Ｒｙは−Ｈである。
【０１２０】
一般式（ＩＩａ）において、Ｒ９は好ましくは−Ｈ又は−Ｆである。
【０１２１】
一般式（ＩＩａ）において、−ＭＯＤは好ましくは、基ＨＯＯＣ−（ＣＨＸ）ｘ−ＡＭ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
式中、
ｘは２〜６の数字であり、
Ｘは、−Ｈ、−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨであり、
ＡＭは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１２２】
一般式（ＩＩａ）において、−ＭＯＤはより好ましくは、基ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−及びＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）４−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１２３】
特別に好ましいものは、
置換基Ｒ１及びＲ３のうちの０個又は１個が−Ｌ−＃１であり、
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２がＮであり、及び
Ｘ３がＣであり、
又は
Ｘ１がＣＨ又はＣＦであり、
Ｘ２がＣであり、及び
Ｘ３がＮであり、
又は
Ｘ１がＮＨであり、
Ｘ２がＣであり、及び
Ｘ３がＣであり、
又は
Ｘ１がＣＨであり、
Ｘ２がＮであり、及び
Ｘ３がＣであり、
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ″（ＣＨ２）１−３ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ″ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｚ″が−Ｈ又は−ＮＨ２であり、
Ｒ２が−Ｈであり、
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル又はフルオロ−Ｃ１−３−アルキルによってモノ置換又は多置換されていても良いフェニル基であるか、フッ素、−ＯＹ４、−ＳＹ４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｙ４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｙ４、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｙ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｙ４、−ＮＨ−Ｙ４又は−Ｎ（Ｙ４）２によって置換されていても良いＣ１−１０−アルキル基であり、
ｎが１又は２であり、
Ｙ４が、−Ｈ又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル若しくはフルオロ−Ｃ１−３−アルキルによってモノ置換若しくは多置換されていても良いフェニル基であり、又は−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、及び／又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキルによって置換されていても良いアルキル−である、一般式（ＩＩａ）の化合物である。
【０１２４】
この場合、Ｒ３及びＹ４は好ましくは、フェニル基であり、それは、フッ素によってモノ置換又は多置換されていても良い。
【０１２５】
この場合、Ｙ４は好ましくはＣ１−３−アルキルである。
【０１２６】
やはり特別に好ましいものは、
Ｒ３が、フェニル基であり、それは、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、又は−ＮＨ２によってモノ置換又は多置換されていても良く、
ｎが１又は２であり、
Ｒ５が、−Ｈ又は−Ｆであり、
Ｒ６及びＲ７が独立に、−Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシル又はハロゲンであり、
Ｒ８が、分岐のＣ１−５−アルキル基であり、
Ｒ９が、−Ｈ又は−Ｆである、一般式（ＩＩａ）の化合物である。
【０１２７】
この場合、Ｃ１−３−アルキルが特に好ましい。
【０１２８】
さらに好ましいものは、
Ｒ１が、−Ｈ、−Ｌ−＃１、−ＣＯＯＨ、ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−；ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又はＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）４−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ２が−Ｈであり、
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ−（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、フェニル基（１〜３個のハロゲン原子、１〜３個のアミノ基、１〜３個のアルキル基又は１〜３個のハロアルキル基によって置換されていても良い）、
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−；
ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−；
ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）４−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は
−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨであり、
ｘが０又は１であり、
Ｙ５が−Ｈ又は−ＮＨＹ６であり、
Ｙ６が−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３又は−Ｌ−＃１であり、
Ｒ５が−Ｈであり、
Ｒ６及びＲ７が独立に−Ｈ、Ｃ１−３−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ８がＣ１−４−アルキルであり、
Ｒ９が−Ｈである、一般式（ＩＩａ）の化合物である。
【０１２９】
ここで、好ましいものは特別には、
Ｒ６及びＲ７が独立に、水素又はフッ素であり、
Ｒ８がｔｅｒｔ−ブチルである化合物である。
【０１３０】
さらに好ましいものは、
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、
ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は
ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）４−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−
であり、
Ｒ２が−Ｈであり、
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、
ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、
ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、
ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）４−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、
−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨ又はフェニル基（１〜３個のハロゲン原子、１〜３個のアミノ基、１〜３個のアルキル基又は１〜３個のハロアルキル基によって置換されていても良い）であり、
ｘが０又は１であり、
Ｙ５が−Ｈ又は−ＮＨＹ６であり、
Ｙ６が−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３又は−Ｌ−＃１であり、
Ｒ５が−Ｈであり、
Ｒ６及びＲ７が独立に、−Ｈ、Ｃ１−３−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ８がＣ１−４−アルキルであり、
Ｒ９が−Ｈであり、
置換基Ｒ１及びＲ３のうちの一つが−Ｌ−＃１である化合物である。
【０１３１】
この場合、好ましいものは、特別には、
Ｒ６及びＲ７が−Ｆであり、
Ｒ８がｔｅｒｔ−ブチルである化合物である。
【０１３２】
さらに好ましいものは、下記一般式（ＩＩｂ）の化合物である。
【化１１】
2019512517.tif 000013
【０１３３】
式中、
Ｘ１、Ｘ２，Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、一般式（ＩＩａ）で提供の定義を有し、
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｂは単結合、−Ｏ−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ２０は−ＮＨ２、−Ｆ、−ＣＦ３、又は−ＣＨ３であり、及び
ｎは０、１又は２である。
【０１３４】
この場合、好ましいものは、
Ｘ１がＣＨであり、
Ｘ２がＣであり、及び
Ｘ３がＮである一般式（ＩＩｂ）の化合物である。
【０１３５】
やはり好ましいものは、下記一般式（ＩＩｃ）の化合物である。
【化１２】
2019512517.tif 000014
【０１３６】
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、一般式（ＩＩａ）で提供の定義を有する。
【０１３７】
ここで、好ましいものは、
Ｘ１がＣＨであり、
Ｘ２がＣであり、
Ｘ３がＮであり、
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、及び
Ｒ３が−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ又は−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３である一般式（ＩＩｃ）の化合物である。
【０１３８】
やはり好ましいものは、下記一般式（ＩＩｄ）の化合物である。
【化１３】
2019512517.tif 000015
【０１３９】
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、一般式（ＩＩａ）で提供の定義を有する。
【０１４０】
ここで、好ましいものは、
Ｘ１がＣＨであり、
Ｘ２がＣであり、
Ｘ３がＮであり、
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３が−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨであり、
ｘが０又は１であり、
Ｙ５が−Ｈ又は−ＮＨＹ６であり、及び
Ｙ６が−Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である一般式（ＩＩｄ）の化合物である。
【０１４１】
さらに好ましいものは、
・Ｚが−Ｃｌ又は−Ｂｒであり；
・Ｒ１が−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２であり、
Ｙ１が−Ｈ、−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり；
Ｙ２が−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、及び
Ｚ′が−ＣＯＯＨであり；
・Ｙ１が−Ｈであり、
Ｙ２が−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′であり、及び
Ｚ′が−ＣＯＯＨであり；
・Ｙ１が−Ｈであり、
Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′であり、
Ｚ′が−（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨＹ４）２−ＣＯＯＨであり、及び
Ｙ４が一般式（ＩＩａ）で提供の定義を有し；
・Ｙ１が−Ｈであり、
Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′であり、
Ｚ′が−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨＹ４）２−ＣＯＯＨであり、及び
Ｙ４がｉ−プロピル又は−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり；
・Ｙ１が−Ｈであり、
Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′であり、
Ｚ′が−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨＹ４）２−ＣＯＯＨであり、及び
Ｙ４が−ＣＨ３又は−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり；
・Ｙ４が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキルであり；
・Ｙ４がｉ−プロピル又は−ＣＨ３であり；
・Ｙ１が−Ｈであり、
Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′であり、
Ｚ′が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨＹ４−ＣＯＯＨであり、及び
Ｙ４が−ＮＨ２置換されていても良いアリール又はベンジルであり；
・Ｙ４がアミノベンジルであり；
・Ｒ２が−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
Ｚが−ＳＹ３であり、及び
Ｙ３が上記で提供の定義を有し；
・Ｒ４が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５であり、
Ｙ４が上記で提供の定義を有し、及び
Ｙ５が−Ｈであり；
・Ｒ４が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５であり、
Ｙ５が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２であり、及び
Ｙ４及びＹ６が上記で提供の定義を有し；
・Ｙ４が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキルである、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）の化合物である。
【０１４２】
さらに好ましいものは、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３が−ＭＯＤである一般式（ＩＩａ）の化合物である。
【０１４３】
特に好ましいものは、Ｒ３が−ＭＯＤであり、Ｒ１が−Ｌ−＃１であり、
−ＭＯＤが−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３であり、
Ｒ１０が−Ｈ又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｇ１が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は
【化１４】
2019512517.tif 000016
【０１４４】
であり、
ｎが０又は１であり、
ｏが０又は１であり、
Ｇ２が、直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは１〜２０個の炭素原子を有し、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−によって同一に又は異なって１回若しくは複数回中断されていても良く、
前記直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｒｙが、−Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル又はＣ２−Ｃ１０−アルキニルであり、それらのそれぞれが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｒｘが−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル又はフェニルであり、
Ｇ３が−Ｈ又は−ＣＯＯＨであり、及び
−ＭＯＤ基が好ましくは、少なくとも１個の−ＣＯＯＨ基を有する化合物である。
【０１４５】
より好ましくは、基−ＭＯＤは、例えばベタイン基でＣＯＯＨ基を有する。
【０１４６】
好ましくは、このＣＯＯＨ基は末端位置にある。
【０１４７】
さらにより好ましくは、−ＭＯＤ基は、下記の基である。
【０１４８】
−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨ
式中、
ｘは０又は１であり、
Ｙ５が−Ｈ又は−ＮＨＹ６であり、及び
Ｙ６は−Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【０１４９】
さらに好ましいものは、
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２がＮであり、及び
Ｘ３がＣであり、
又は
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２がＣであり、及び
Ｘ３がＮであり、
又は
Ｘ１がＣＨ又はＣＦであり、
Ｘ２がＣであり、及び
Ｘ３がＮであり、
又は
Ｘ１がＮＨであり、
Ｘ２がＣであり、及び
Ｘ３がＣであり、
又は
Ｘ１がＣＨ又はＣＦであり、
Ｘ２がＮであり、及び
Ｘ３がＣであり、
Ｒ１が、−Ｈ、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
Ｚが、−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２が独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′又は−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′であり、
Ｙ３が−Ｈ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′が、−Ｈ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ又は−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨであり、
Ｗが−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｙ４が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキルであるか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリール又はベンジルであり、
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５又は−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
Ｚが、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２が独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３が、−Ｈ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′が、−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨであり；
Ｙ４が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖若しくは分岐のＣ１−６アルキルであるか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリール又はベンジルであり、
Ｙ５が、−Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２であり、
Ｙ６が、直鎖若しくは分岐のＣ１−６−アルキルであり、
Ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−であり、
Ｒ３が、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤ、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基であり、それらは１〜３個のＯＨ基、１〜３個のハロゲン原子、１〜３個のモノ−、ジ−若しくはトリハロゲン化アルキル基、１〜３個の−Ｏ−アルキル基、１〜３個の−ＳＨ基、１〜３個の−Ｓ−アルキル基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１〜３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−Ｎ（アルキル）２基、１〜３個の−ＮＨ（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−２０Ｈ）−基、１〜３個のＮＨ２基又は１〜３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ−基によって置換されていても良く、
Ｚが、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２が独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３が、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｚ′，−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′が、−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨであり、
Ｒ５が、−Ｈ、−ＭＯＤ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＨ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
Ｚが、−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２が独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３が−Ｈ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、及び
Ｚ′が−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＮＨ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり、
Ｒ６及びＲ７が独立に、−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ又はハロゲンであり、
Ｒ８が、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ４−１０−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ４−１０−シクロアルキルであり、
Ｒ９が、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ又は−ＣＨＦ２であり、
−ＭＯＤが、−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３基であり、
Ｒ１０が、−Ｈ又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｇ１が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は
【化１５】
2019512517.tif 000017
【０１５０】
であり、
ｎが０又は１であり、
ｏが０又は１であり、
Ｇ２が、直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは１〜２０個の炭素原子を有し、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−によって１回又は複数回中断されていても良く、前記直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｒｙが、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−であるか、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２−、−ＣＯＯＨ−、−ＯＨ−、−ＮＨ２−、スルホンアミド−、スルホン−、スルホキシド−又はスルホン酸−置換されていても良いフェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル又はＣ２−Ｃ１０−アルキニルであり、
Ｒｘが、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル又はフェニルであり，
Ｇ３が、−Ｈ又は−ＣＯＯＨであり、及び
−ＭＯＤ基が好ましくは、少なくとも１個の−ＣＯＯＨ基を有し、
Ｒ１及びＲ３は両方とも−Ｌ−＃１であることはない一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）の化合物、
並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩である。
【０１５１】
ここで、特に好ましいものは、
Ｘ１がＣＨであり、
Ｘ２がＣであり、及び
Ｘ３がＮである、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）の化合物である。
【０１５２】
ここで、さらに特に好ましいものは、
Ｒ３が、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール又はＣ５−１０−ヘテロシクロアルキル基であり、それは１〜３個のＯＨ基、１〜３個のハロゲン原子、１〜３個のモノ−、ジ−若しくはトリハロゲン化アルキル基、１〜３個の−Ｏ−アルキル基、１〜３個の−ＳＨ基、１〜３個の−Ｓ−アルキル基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１〜３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−Ｎ（アルキル）２基、１〜３個の−ＮＨ（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−２０Ｈ）基、１〜３個のＮＨ２基又は１〜３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
Ｚが、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２が独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３が、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｚ′，−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、及び
Ｚ′が、−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨである、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）の化合物である。
【０１５３】
さらに、好ましい一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）の化合物は、
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２がＮであり、及び
Ｘ３がＣであり、
又は
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２がＣであり、及び
Ｘ３がＮであり、
又は
Ｘ１がＣＨ又はＣＦであり、
Ｘ２がＣであり、及び
Ｘ３がＮであり、
又は
Ｘ１がＮＨであり、
Ｘ２がＣであり、及び
Ｘ３がＣであり、
又は
Ｘ１がＣＨ又はＣＦであり、
Ｘ２がＮであり、及び
Ｘ３がＣであり、
Ｒ１が、−Ｈ、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
Ｚが、−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２が独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′又は−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′であり、
Ｙ３が、−Ｈ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′が、−Ｈ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ又は−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨであり、
Ｗが−Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｙ４が、直鎖若しくは分岐の、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２−置換されていても良いＣ１−６アルキル又は−ＮＨ２−置換されていても良いアリール若しくはベンジルであり、
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５又は−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
Ｚが、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２が独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３が、−Ｈ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′が、−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨであり、
Ｙ４が、直鎖若しくは分岐の、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２−置換されていても良いＣ１−６アルキル又は−ＮＨ２−置換されていても良いアリール若しくはベンジルであり、
Ｙ５が、−Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２であり、
Ｙ６が、直鎖若しくは分岐のＣ１−６−アルキルであり、
Ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−であり、
Ｒ３が、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤ又はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基（１〜３個のＯＨ基、１〜３個のハロゲン原子、１〜３個のモノ−、ジ−若しくはトリハロゲン化アルキル基、１〜３個の−Ｏ−アルキル基、１〜３個の−ＳＨ基、１〜３個の−Ｓ−アルキル基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１〜３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−Ｎ（アルキル）２基、１〜３個の−ＮＨ（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−２０Ｈ）−基、１〜３個のＮＨ２基又は１〜３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ−基によって置換されていても良い）であり、
Ｚが、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２が独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３が、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′が、−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨであり、
Ｒ５が、−Ｈ、−ＭＯＤ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、ＳＨ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
Ｚが、−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２が独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３が、−Ｈ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり，
Ｚ′が、−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨであり、
Ｒ６及びＲ７が独立に、−Ｈ又はハロゲンであり、
Ｒ８が、Ｃ１−１０−アルキル又はフルオロ−Ｃ１−１０−アルキルであり、
Ｒ９が、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ又は−ＣＨＦ２であり、
−Ｌ−＃１が、−（Ｌｂ）ｏ−（ＬＩＧ）ｐ基であり
ＬＩＧが、腫瘍細胞の標的分子への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーであり、
Ｌｂがリンカーであり、
ｏ及びｐがそれぞれ独立に０又は１であり、
−ＭＯＤが、−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨであり、
ｘが０又は１であり、
Ｙ５が−Ｈ又は−ＮＨＹ６であり、
Ｙ６が−Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ１及びＲ３が両方とも−Ｌ−＃１であることはないもの、
並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩である。
【０１５４】
ここで、好ましいものは、
Ｘ１がＣＨであり、
Ｘ２がＣであり、及び
Ｘ３がＮである一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）の化合物である。
【０１５５】
ここで、さらに好ましいものは、
Ｒ３が、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリール又はＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール又はＣ５−１０−ヘテロシクロアルキル基であり、それらは１〜３個のＯＨ基、１〜３個のハロゲン原子、１〜３個のモノ−、ジ−若しくはトリハロゲン化アルキル基、１〜３個の−Ｏ−アルキル基、１〜３個の−ＳＨ基、１〜３個の−Ｓ−アルキル基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１〜３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−Ｎ（アルキル）２基、１〜３個のＮＨ２基又は１〜３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
Ｚが、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２が独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３が、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′が、−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨである、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）の化合物である。
【０１５６】
「アルキル」という用語が別の意味で定義されていない場合、アルキルは好ましくはＣ１−Ｃ１０−アルキルである。
【０１５７】
「ハロゲン」という用語が別の意味で定義されていない場合、ハロゲンはフッ素（−Ｆ）、塩素（−Ｃｌ）及び臭素（−Ｂｒ）である。
【０１５８】
特に好ましいものは、下記一般式（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、一般式（ＩＩａ）で提供の定義を有する。）である。
【化１６】
2019512517.tif 000018
【０１５９】
特に好ましいものは、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が−Ｈであり、Ｒ４が一般式（ＩＩａ）で提供の定義を有する、一般式（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物である。
【０１６０】
ここで、特別に好ましいものは、一般式（ＶＩ）の化合物である。
【０１６１】
腫瘍細胞の標的分子に結合するバインダー
最も広い意味で、「バインダー」という用語は、バインダー−薬物複合体によって対処されるある種の標的細胞群に存在する標的分子に結合する分子を意味すると考えられる。バインダーという用語は、それの最も広い意味で理解されるべきものであり、例えば、レクチン類、ある種の糖鎖に結合する能力を有するタンパク質及びリン脂質結合タンパク質も含む。そのようなバインダーには、例えば、高分子量タンパク質（結合タンパク質）、ポリペプチド累類又はペプチド類（結合ペプチド）、非ペプチド性（例えば、Ｋｅｅｆｅ  ＡＤ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  ２０１０；９：５３７−５５０に総覧のあるアプタマー（ＵＳ５，２７０，１６３））、又はビタミン類）及び他の全ての細胞結合性の分子若しくは物質などがある。結合タンパク質は、例えば、抗体及び抗体断片又は抗体模倣体、例えばアフィボディ類、アドネクチン類、アンチカリン類、ＤＡＲＰｉｎ類、アビマー類、ナノボディ類である（Ｇｅｂａｕｅｒ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ２００９；１３：２４５−２５５；Ｎｕｔｔａｌｌ  Ｓ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８；８：６０８−６１７による総覧）。結合ペプチドは、例えば、リガンド／受容体ペアのリガンド、例えば、リガンド／受容体ペアＶＥＧＦ／ＫＤＲのＶＥＧＦ、例えばリガンド／受容体ペアトランスフェリン／トランスフェリン受容体又はサイトカイン／サイトカイン受容体のトランスフェリン、例えばリガンド／受容体ペアＴＮＦα／ＴＮＦα受容体のＴＮＦαである。
【０１６２】
本発明によるプロドラッグは好ましくは、腫瘍細胞の標的分子に結合することができ、通常は、標的分子への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ及び細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーを含む。このバインダーを連結することができる一つの方法は、適宜にリンカーを介して酵素レグマインによって開裂可能な基によるものであり、レグマイン開裂性基の開裂後に、有効成分がバインダー又はそれの誘導体から別個に存在するようにするものである。この場合、一般式（Ｉａ）における−Ｄは−Ｄ１を表し、一般式（Ｉａ）における−Ｒは（Ｌｃ）ｒ−ＬＩＧを表す（実施形態Ａ）。さらに、バインダーを、適宜にリンカーを介して薬物分子に連結させて、レグマイン開裂性基の開裂後に、有効成分がバインダー又はそれの誘導体と一緒に存在するようにすることができる。この場合、一般式（Ｉａ）における−Ｄは−Ｄ１−（Ｌｂ）ｏ−ＬＩＧを表し、一般式（Ｉａ）におけるＲ−はＺ１−（Ｃ（＝Ｏ））ｑ−を表す（実施形態Ｂ）。
【０１６３】
実施形態Ａの化合物は好ましくは下記の一般式ＩＩＩ′、より好ましくは下記の一般式ＩＩＩ″及びＩＩＩ″′を有する。
【化１７】
2019512517.tif 000019
【０１６４】
式中、ｍ、ｎ、ｒ、ＬＩＧ、Ｌａ、Ｌｃ、Ｄ１、Ｘ、Ａ１、Ａ２及びＲ２は、一般式（Ｉａ）で提供の定義を有する。
【０１６５】
実施形態Ｂの化合物は好ましくは下記の一般式（ＩＶ′）、より好ましくは下記の一般式（ＩＶ″）及び（ＩＶ″′）を有する。
【化１８】
2019512517.tif 000020
【０１６６】
式中、ｍ、ｎ、ｏ、Ｒ、ＬＩＧ、Ｌａ、Ｌｂ、Ｄ１、Ｘ、Ａ１、Ａ２及びＲ２は、一般式（Ｉａ）で提供の定義を有する。
【０１６７】
バインダーＬＩＧは通常は、ペプチド、タンパク質（例えば抗体）又はそれらの誘導体である。相当するペプチドは、文献から公知である（総覧が、Ｄ．  Ｂｏｅｈｍｅ  ａｎｄ  Ａ．  Ｂｅｃｋ−Ｓｉｃｋｉｎｇｅｒ，  Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．  ２０１５−２１．１８６にある。Ｂ．  Ｆｏｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｍａｇａｚｉｎｅ，  Ｍａｙ  ２０１２；Ｖ．  Ａｈｒｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２，  ４，  １５６７；Ｗ．  Ｔａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２０１１，  ８，  ９０１；Ｒ．  Ｓｏｕｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１３，  ５６，  ７５６４及びＲ．  Ｓｏｕｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍ．  Ｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ４４，  １３４１による緒言でのさらなる参考文献；Ｃ．  Ｇｒｕｅｎｄｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２０１１，  ２６，  ６２９も参照する。）。ペプチド又はそれの誘導体は好ましくは、オクトレオチド、ＧｎＲＨ−ＩＩＩ、［Ｄ−Ｔｙｒ６、β−Ａｌａ１１、Ｐｈｅ１３、Ｎｌｅ１４］ＢＮ（６−１４）、ＮＴ（８−１３）、ｃ（ＲＧＤｆＫ）、ＨＳＤＡＶＦＴＤＮＹＴＲＬＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＮＳＩＬＮ−ＮＨ２（配列番号１６１）、ＮＡＰアミド、［Ｐｈｅ７、Ｐｒｏ３４］ＮＰＹ、ＨＥＲ２標的ペプチド、ＡＴＥＰＲＫＱＹＡＴＰＲＶＦＷＴＤＡＰＧ（配列番号１６２）又はＬＱＷＲＲＤＤＮＶＨＮＦＧＶＷＡＲＹＲＬ（配列番号１６３）［この場合、これらのペプチド配列は、アミノ酸についての標準的な１文字コードで表される。］から選択される。Ｕｍｌａｕｆ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｃｏｎｊ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１４，  Ｏｃｔ．  １５；２５（１０）：１８２９−３７に記載のスクリーニング法を用いて、さらなるペプチド配列を確認することが可能である。
【０１６８】
実施形態Ａの場合、ペプチドをペプチド結合により、レグマイン開裂性基のＮ末端に直接（例えば、それのＣ末端によって）結合させることができる。リンカーＬｃを介してレグマイン開裂性基のＮ末端にペプチドを結合させることも可能であり、その場合リンカーは好ましくは、ペプチドのＣ若しくはＮ末端に、又はペプチドのリジン若しくはシステイン側鎖に結合している。
【０１６９】
実施形態Ｂの場合、ペプチドは、薬物分子に直接結合していることができる。しかしながら、ペプチドがリンカーＬｂを介して薬物分子に結合していることが好ましく、その場合、リンカーは好ましくは、ペプチドのＣ若しくはＮ末端に、又はペプチドのリジン又はシステイン側鎖に結合している。Ｌｂ又はペプチドの結合は概して、薬物分子における水素原子の置換によって行われる。
【０１７０】
例えば、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物の場合、当業界において平均的技術を有する者に公知の方法でＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５又はＲ８における水素原子の置換によって複合体を得ることができる（置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５又はＲ８のうちの一つが−（Ｌｂ）ｏ−ＬＩＧを表す。）
特に好ましいバインダーＬＩＧは、腫瘍細胞の細胞外標的分子に結合する抗体若しくは抗原結合性断片又はそれの誘導体である。より好ましくは、ＬＩＧは、１以上の細胞毒性薬分子が結合している抗体又はそれの断片である。従って、実施形態Ａの場合、本発明による化合物は、下記の一般式（ＩＩＩａ′）又は（ＩＩＩａ″）又は（ＩＩＩａ″′）の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）である。
【化１９】
2019512517.tif 000021
【０１７１】
式中、ｍ、ｎ、ｒ、Ｌａ、Ｌｃ、Ｄ１、Ｘ、Ａ１、Ａ２及びＲ２は一般式（Ｉａ）で提供の定義を有し、ＡＢは抗体を表し、ｓは１〜２０の数字、好ましくは２〜８、より好ましくは３〜５、例えば４を表す。この文脈において、Ｄ１は好ましくは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８から選択される１個の置換基が、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）下で、上記で提供の定義を持たず、Ｌａ若しくはカルボニル基への結合を表す。
【０１７２】
実施形態Ｂの場合、本発明による化合物は、下記の一般式（ＩＶａ′）又は（ＩＶａ″）又は（ＩＶａ″′）の抗体−プロドラッグ複合体（ＡＰＤＣ）である。
【化２０】
2019512517.tif 000022
2019512517.tif 000023
【０１７３】
式中、ｍ、ｎ、ｏ、Ｒ、Ｌａ、Ｌｂ、Ｄ１、Ｘ、Ａ１、Ａ２及びＲ２は一般式（Ｉａ）で提供の定義を有し、ＡＢは抗体を表し、ｓは１〜２０の数字、好ましくは２〜８、より好ましくは３〜５、例えば４を表す。この文脈において、Ｄ１は好ましくは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物であり、一つの置換基Ｒ４が一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）下で、上記で提供の定義を持たず、Ｌａ若しくはカルボニル基への結合を表す。
【０１７４】
抗体（例えば上記の一般式（ＩＩＩａ）及び（ＩＶａ）におけるＡＢ）は、好ましくはヒト、ヒト化若しくはキメラモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片、特別には抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗Ｂ７Ｈ３抗体若しくは抗ＨＥＲ２抗体又はこれらの抗原結合性断片である。特に好ましいものは、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−７００６、ＴＰＰ−７００７、ＴＰＰ−１０３３６及びＴＰＰ−１０３３７、抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−８３８２及びＴＰＰ−８５６７、抗ＥＧＦＲ−抗体セツキシマブ（ＴＰＰ−９８１）及び抗ＨＥＲ２−抗体トラスツズマブ及びＴＰＰ−１０１５、又はこれらの抗原結合性断片である。
【０１７５】
文献には、有機分子の抗体への共有結合（結合）の各種オプションも開示されている。本発明に従って好ましいのは、抗体のシステイン残基の１以上の硫黄原子を介した、及び／又は抗体のリジン残基の１以上のＮＨ基を介した抗体への結合である。しかしながら、抗体の遊離カルボキシル基を介して、又は糖残基を介して有機分子に結合することも可能である。
【０１７６】
その抗体は、腫瘍細胞の細胞外標的分子に結合する。最も広い意味での「標的分子」は、標的細胞群に存在し、タンパク質（例えば増殖因子の受容体）若しくは非ペプチド分子（例えば糖又はリン脂質）であることができる分子を意味するものと理解される。それは好ましくは、受容体又は抗原である。
【０１７７】
「細胞外」標的分子という用語は、細胞の外部上にある細胞に結合した標的分子、又は細胞の外部上にある標的分子の一部を説明するものであり、すなわち、抗体は無傷の細胞におけるそれの細胞外標的分子に結合することができる。細胞外標的分子は、細胞膜に固定されていることができるか、細胞膜の構成要素であることができる。当業者には、細胞外標的分子を同定する方法は明らかである。タンパク質については、これは、膜貫通ドメイン及び膜におけるタンパク質の配向を求めることで行うことができる。これらのデータは通常、タンパク質データベースに寄託されている（例えば、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ）。
【０１７８】
「がん標的分子」という用語は、同じ組織型の非がん細胞上と比較して１以上のがん細胞種上により豊富に存在する標的分子を説明するものである。好ましくは、がん標的分子は、同じ組織型の非がん細胞と比較して１以上のがん細胞種上に選択的に存在し、その場合の選択的には、同じ組織型の非がん細胞と比較してがん細胞上に少なくとも２倍豊富であることを説明するものである（「選択的がん標的分子」）。がん標的分子の使用によって、本発明による複合体を用いるがん細胞の選択的療法が可能となる。
【０１７９】
本発明による「バインダー」という用語は、バインダーペプチド、バインダーペプチドの誘導体、バインダータンパク質又はバインダータンパク質の誘導体を意味するものと理解される。バインダーは、結合を介してリンカーに連結される。バインダーは、バインダーのヘテロ原子によって連結されていることができる。連結に用いることができるバインダーの本発明でのヘテロ原子は、
バインダーのスルフヒドリル基を介した硫黄、
バインダーのカルボン酸基又はヒドロキシル基を介した酸素、及び
１級若しくは２級アミン基を介した窒素
である。
【０１８０】
詳細には、本発明によれば、「バインダー」という用語は、抗体を意味するものと理解される。
【０１８１】
上記で挙げたヘテロ原子は、天然抗体中に存在することができるか、化学的方法若しくは分子生物学の方法によって導入される。本発明によれば、式（Ｉ）の有機遊離基への抗体の結合は、標的分子に関する抗体の結合活性に対してはごくわずかな効果しか持たない。
【０１８２】
好ましい実施形態において、前記連結は、標的分子に関するバインダーの結合活性に対する効果を持たない。
【０１８３】
本発明によれば、「抗体」という用語は、それの最も広い意味で理解すべきであり、免疫グロブリン分子、例えば無傷もしくは修飾モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体または多特異的抗体（例えば二重特異抗体）を含む。免疫グロブリン分子は好ましくは、代表的にはジスルフィド架橋によって連結される四つのポリペプチド鎖、二つの重鎖（Ｈ鎖）および二つの軽鎖（Ｌ鎖）を有する分子を含む。各重鎖は、重鎖の可変ドメイン（略称ＶＨ）および重鎖の定常ドメインを含む。重鎖の定常ドメインは、例えば、三つのドメインＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含むことができる。各軽鎖は、可変ドメイン（略称ＶＬ）および定常ドメインを含む。軽鎖の定常ドメインは、ドメイン（略称ＣＬ）を含む。ＶＨおよびＶＬドメインは、超可変性を有する領域［相補性決定領域（略称ＣＤＲ）とも称される］および低い配列可変性を有する領域（フレームワーク領域、略称ＦＲ）にさらに細分することができる。代表的には、各ＶＨおよびＶＬ領域は、三つのＣＤＲおよび四つ以下のＦＲからなる。例えば、アミノ末端からカルボキシ末端に次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４である。抗体は、いずれか好適な生物種、例えばウサギ、ラマ、ラクダ、マウスまたはラットから得ることができる。１実施形態において、抗体は、ヒトまたはマウス起源のものである。抗体は、例えばヒト、ヒト化またはキメラであることができる。
【０１８４】
「モノクローナル」抗体という用語は、実質的に均一な抗体の群から得られる抗体を指し、すなわち、その群の個々の抗体は、数が少ない可能性がある自然突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高い特異性を有する単一抗原性結合部位を認識する。モノクローナル抗体という用語は、特定の製造プロセスを指さない。
【０１８５】
「無傷」抗体という用語は、軽鎖および重鎖の抗原結合ドメインおよび定常ドメインの両方を含む抗体を指す。定常ドメインは、多くの修飾アミノ酸位置を有する天然ドメインまたはそれの変異体であることができる。
【０１８６】
「修飾無傷」抗体という用語は、抗体起源ではないさらなるポリペプチドもしくはタンパク質との共有結合（例えば、ペプチド結合）によってアミノ末端またはカルボキシ末端を介して融合した無傷抗体を指す。さらに、抗体を修飾して、定義の位置で、反応性システインを導入して、担毒体へのカップリングを促進するようにすることができる（Ｊｕｎｕｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２００８，  ２６（８）９２５−３２参照）。
【０１８７】
「ヒト」抗体という用語は、ヒトから得ることができるか、合成ヒト抗体である抗体を指す。「合成」ヒト抗体は、ヒト抗体配列の分析に基づいて合成配列からイン・シリコで部分的または完全に得ることができる抗体である。ヒト抗体は、例えば、ヒト起源の抗体配列のライブラリから単離された核酸によってコードされ得る。そのような抗体の例が、Ｓｏｄｅｒｌｉｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  ２０００，  １８：８５３−８５６にある。
【０１８８】
「ヒト化」または「キメラ」抗体という用語は、配列の非ヒトおよびヒト部分からなる抗体を説明するものである。これらの抗体において、ヒト免疫グロブリン（受容体）の配列の一部が、非ヒト免疫グロブリン（供与体）の配列部分によって置き換わっている。多くの場合で、供与体はマウス免疫グロブリンである。ヒト化抗体の場合、受容体のＣＤＲのアミノ酸が、供与体のアミノ酸によって置き換わっている。場合により、フレームワークのアミノ酸も、供与体の相当するアミノ酸によって置き換わっている。場合により、ヒト化抗体は、抗体の至適化時に導入された、受容体にも供与体にも存在しないアミノ酸を含む。キメラ抗体の場合、供与体免疫グロブリンの可変ドメインが、ヒト抗体の定常領域と融合している。
【０１８９】
本明細書で使用される相補性決定領域（ＣＤＲ）という用語は、抗原への結合に必要な可変抗体ドメインのアミノ酸を指す。代表的には、各可変領域は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３と称される三つのＣＤＲ領域を有する。各ＣＤＲ領域は、カバットの定義によるアミノ酸および／またはコチアに従って定義される超可変ループのアミノ酸を包含することができる。カバットによる定義は、例えば、可変軽鎖のほぼアミノ酸位置２４〜３４（ＣＤＲ１）、５０〜５６（ＣＤＲ２）および８９〜９７（ＣＤＲ３）、そして可変重鎖の３１〜３５（ＣＤＲ１）、５０〜６５（ＣＤＲ２）および９５〜１０２（ＣＤＲ３）からの領域を含む（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ．（１９９１））。コチアによる定義は、例えば、可変軽鎖のほぼアミノ酸位置２６〜３２（ＣＤＲ１）、５０〜５２（ＣＤＲ２）および９１〜９６（ＣＤＲ３）そして可変重鎖の２６〜３２（ＣＤＲ１）、５３〜５５（ＣＤＲ２）および９６〜１０１（ＣＤＲ３）の領域を含む（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ；  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９６：９０１−９１７（１９８７））。場合により、ＣＤＲは、カバットおよびコチアに従って定義されるＣＤＲ領域からのアミノ酸を含むことができる。
【０１９０】
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体は異なる群に分けることができる。無傷抗体の主要な５群：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、さらなる下位群（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２に分けることができる。異なる群に相当する重鎖の定常ドメインは、［アルファ／α］、［デルタ／δ］、［イプシロン／ε］、［ガンマ／γ］および［ミュー（ｍｙ）／μ］と称される。抗体の三次元構造およびサブユニット構造の両方が公知である。
【０１９１】
抗体／免疫グロブリンの「機能性断片」または「抗原結合性抗体断片」という用語は、やはり抗体／免疫グロブリンの抗原結合性ドメインを含む抗体／免疫グロブリンの断片（例えば、ＩｇＧの可変ドメイン）と定義される。抗体の「抗原結合性ドメイン」は代表的には、抗体の１以上の超可変領域、例えばＣＤＲ、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３領域を含む。しかしながら、抗体の「フレームワーク」または「骨格」領域は、抗原に対する抗体の結合時に関与し得る。そのフレームワーク領域は、ＣＤＲの骨格を形成する。好ましくは、抗原結合性ドメインは、少なくとも可変軽鎖のアミノ酸４〜１０３および可変重鎖のアミノ酸５〜１０９、より好ましくは可変軽鎖のアミノ酸３〜１０７および可変重鎖の４〜１１１、特別に好ましくは完全な可変軽および重鎖、すなわちＶＬのアミノ酸１〜１０９およびＶＨの１〜１１３（ＷＯ９７／０８３２０による番号付け）を含む。
【０１９２】
本発明の「機能性断片」または「抗原結合性抗体断片」は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２およびＦｖ断片、二重特異抗体、単一ドメイン抗体（ＤＡｂｓ）、線状抗体、抗体の個々の鎖（単鎖Ｆｖ、略称ｓｃＦｖ）；および多特異的抗体、例えば二重特異抗体および三重特異抗体、例えば抗体断片から形成されるものを包含するが、これらに限定されるものではない（Ｃ．  Ａ．  Ｋ  Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，  ｅｄｉｔｏｒ  （１９９５）  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  （Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ），  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；  Ｒ．  Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ＆Ｓ．  Ｄｕｅｂｅｌ，  ｅｄｉｔｏｒｓ  （２００１）  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ），  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ）。「多特異的」または「多機能性」抗体以外の抗体は、同一の結合部位を有するものである。多特異的抗体は、抗原の異なるエピトープに特異的であることができるか、複数の抗原のエピトープに特異的であることができる（例えば、ＷＯ９３／１７７１５；ＷＯ９２／０８８０２；ＷＯ９１／００３６０；ＷＯ９２／０５７９３；Ｔｕｔｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４７６０  ６９；米国特許第４，４７４，８９３号；同４，７１４，６８１号；同４，９２５，６４８号；同５，５７３，９２０号；同５，６０１，８１９号；またはＫｏｓｔｅｌｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４８：１５４７１５５３参照）。Ｆ（ａｂ′）２またはＦａｂ分子は、Ｃｈ１ドメインとＣＬドメインの間で起こる分子間ジスルフィド相互作用の作用を低減または完全に防止することができるように構築することができる。
【０１９３】
「エピトープ」は、免疫グロブリンまたはＴ細胞受容体に特異的に結合する能力を有するタンパク質決定基を指す。エピトープ決定基は通常、アミノ酸もしくは糖側鎖またはそれらの組み合わせなどの分子の化学的に活性な表面基からなり、通常は特異な三次元構造特性を有し、特異な電荷特性も有する。
【０１９４】
「機能性断片」または「抗原結合性抗体断片」は、それのアミノ末端またはカルボキシル末端を介して、共有結合（例えばペプチド連結）によって、抗体を起源としない別のポリペプチドまたはタンパク質と融合していることができる。さらに、抗体および抗原結合性断片を、規定の場所で反応性システインを導入することで修飾して、担毒体へのカップリングを促進することができる（Ｊｕｎｕｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２００８  Ａｕｇ；２６（８）９２５−３２参照）。
【０１９５】
ポリクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって作ることができる。モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって作ることができる（Ｋｏｅｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ,  Ｎａｔｕｒｅ,  ２５６,  ４９５−４９７,  １９７５）。ヒトおよびヒト化モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって作ることができる（Ｏｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｍｅｔｈ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．  ９２,  ３−１６またはＣａｂｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ  ＵＳ  ４，８１６，５６７またはＢｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ  ＵＳ４，８１６，３９７）。
【０１９６】
当業者は、例えば、トランスジェニックマウス（Ｎ  Ｌｏｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｄ  Ｈｕｓｚａｒ，  Ｉｎｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９９５；  １３（１）６５−９３）またはファージ提示技術（Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ．  １９９１  Ａｕｇ  １５；３５２（６３３６）６２４−８）によってヒト抗体およびそれの断片を作る多様な方法を知っている。本発明の抗体は、例えば非常に多数の健常志願者から集めた非常に多数の抗体のアミノ酸配列からなる組換え抗体ライブラリーから得ることができる。抗体は、公知の組換えＤＮＡ技術によって作ることも可能である。抗体の核酸配列は、通常の配列決定によって得ることができるか、公開でアクセス可能なデータベースから入手することができる。
【０１９７】
「単離」抗体またはバインダーは、精製されて細胞の他の構成要素が除去されたものである。診断的使用または治療的使用を妨害し得る細胞の汚染構成要素は、例えば、酵素類、ホルモン類、または細胞の他のペプチドもしくは非ペプチド構成要素である。好ましい抗体またはバインダーは、抗体またはバインダーに対して９５重量％強の範囲（例えばローリー法、ＵＶ−Ｖｉｓスペクトル分析またはＳＤＳキャピラリーゲル電気泳動によって測定）まで精製されているものである。さらに、アミノ末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５個のアミノ酸を決定することができる程度まで精製されている抗体、または均一となるまで精製された（均一性は還元条件もしくは非還元条件下のＳＤＳ−ＰＡＧＥによって決定される（検出は、クマシー・ブルー（Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｂｌａｕ）染色または好ましくは銀着色によって決定することができる。）。）抗体である。しかしながら、抗体は通常は、１以上の精製段階によって得られる。
【０１９８】
「特異的結合」または「特異的に結合する」という用語は、所定の抗原／標的分子に結合する抗体またはバインダーを指す。抗体またはバインダーの特異的結合は代表的には、少なくとも１０−７Ｍのアフィニティを有する抗体またはバインダーを説明するものであり（Ｋｄ値として；すなわち好ましくは１０−７Ｍより小さいＫｄ値を有するもの）、その抗体またはバインダーは所定の抗原／標的分子でも非常に関連の深い抗原／標的分子でもない非特異的抗原／標的分子（例えばウシ血清アルブミンまたはカゼイン）に対してより、所定の抗原／標的分子に対して少なくとも２倍高いアフィニティを有する。その抗体は好ましくは、少なくとも１０−７Ｍ（Ｋｄ値として；すなわち、好ましくは１０−７Ｍより小さいＫｄ値を有するもの）、好ましくは少なくとも１０−８Ｍ、より好ましくは１０−９Ｍから１０−１１Ｍの範囲のアフィニティを有する。Ｋｄ値は、例えば表面プラズモン共鳴分光法によって測定することができる。
【０１９９】
本発明の抗体−薬物複合体は同様に、これらの範囲のアフィニティを示す。そのアフィニティは、好ましくは薬物の結合によってほとんど影響を受けない（概して、そのアフィニティは一桁未満低下し、すなわち、例えば、多くとも１０−８Ｍから１０−７Ｍである。）。
【０２００】
本発明に従って使用される抗体は、好ましくは高い選択性についても注目すべきものである。高い選択性が存在するのは、本発明の抗体が、独立の他の抗原、例えばヒト血清アルブミンに対してより少なくとも２倍、好ましくは５倍、またはより好ましくは１０倍良好な標的タンパク質に対するアフィニティを示す場合である（アフィニティは、例えば表面プラズモン共鳴分光法によって測定することができる。）。
【０２０１】
さらに、使用される本発明の抗体は、好ましくは交差反応性である。前臨床試験、例えば毒性試験または活性試験（例えば、異種移植マウスでの試験）を容易にし、より良好に解釈できるようにするために、本発明に従って使用される抗体がヒト標的タンパク質に結合するだけでなく、試験に用いられる生物における生物標的タンパク質にも結合する場合が有利である。１実施形態において、本発明に従って使用される抗体は、ヒト標的タンパク質に加えて、少なくとも一つの別の生物種の標的タンパク質に対して交差反応性である。毒性試験および活性試験に関しては、齧歯類、イヌおよび非ヒト霊長類の科の生物を用いることが好ましい。好ましい齧歯類種は、マウスおよびラットである。好ましい非ヒト霊長類は、アカゲザル、チンパンジーおよびカニクイザルである。
【０２０２】
１実施形態において、本発明に従って用いられる抗体は、ヒト標的タンパク質に加えて、マウス、ラットおよびカニクイザル（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）からなる生物種の群から選択される少なくとも一つの別の生物種の標的タンパク質に対して交差反応性である。特別に好ましいものは、ヒト標的タンパク質に加えて、少なくともマウス標的タンパク質に対して交差反応性である本発明に従って用いられる抗体である。好ましいものは、前記別の非ヒト生物種の標的タンパク質に対するアフィニティがヒト標的タンパク質に対するアフィニティと５０倍まで、詳細には１０倍まで異なる交差反応性抗体である。
【０２０３】
がん標的分子に対する抗体
バインダー、例えば抗体またはそれの抗原結合性断片が向かう標的分子は、好ましくはがん標的分子である。「がん標的分子」という用語は、同じ組織型の非がん細胞上より１以上のがん細胞種上で豊富に存在する標的分子を説明するものである。好ましくは、がん標的分子は、同じ組織型の非がん細胞と比較して１以上のがん細胞種上に選択的に存在し、「選択的に」とは、同じ組織型の非がん細胞と比較してがん細胞上で少なくとも２倍豊富であることを説明するものである（「選択的がん標的分子」）。がん標的分子を用いることで、本発明による複合体を用いるがん細胞の選択的療法が可能となる。
【０２０４】
抗原、例えばがん細胞抗原に対して特異的である抗体は、当業者が熟知している方法（例えば、組み換え発現）、または市販の方法（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，  Ｇｅｒｍａｎｙから）によって、当業者が製造することができる。がん療法における公知の市販抗体の例には、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（セツキシマブ、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ、Ｒｏｃｈｅ）およびＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）である。トラスツズマブは、細胞に基づくアッセイで（Ｋｄ＝５ｎＭ）、ヒト表皮成受容体の細胞外ドメインに高アフィニティで結合するＩｇＧ１κ型の組み換えヒト化モノクローナル抗体である。その抗体は、ＣＨＯ細胞で組み換え的に産生される。
【０２０５】
好ましい実施形態において、標的分子は選択的がん標的分子である。
【０２０６】
特に好ましい実施形態において、標的分子はタンパク質である。
【０２０７】
１実施形態において、標的分子は細胞外標的分子である。好ましい実施形態において、細胞外標的分子はタンパク質である。
【０２０８】
がん標的分子は当業者には公知である。これらの例を以下に列記する。
【０２０９】
がん標的分子の例は次のものである。
【０２１０】
（１）ＥＧＦＲ（ＥＧＦ受容体、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００５２１９．２、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１９５６）
（２）メソテリン（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ参照番号Ｑ１３４２１−３）、メソテリンはアミノ酸２９６〜５９８によってコードされる。アミノ酸３７〜２８６は、巨核球強化因子をコードしている。メソテリンは、ＧＰＩアンカーを介して細胞膜に固定されており、細胞外で局在している。
【０２１１】
（３）炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡ９、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ参照番号Ｑ１６７９０）、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６８）
（４）Ｃ４．４ａ（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０５５２１５．２；同義語ＬＹＰＤ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７０７６）
（５）ＣＤ５２（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ_００１７９４．２）
（６）ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２；ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ_００４４３９．２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０６４）
（７）ＣＤ２０（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ_０６８７６９．２）
（８）リンパ球活性化抗原ＣＤ３０（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ２８９０８）
（９）リンパ球接着分子ＣＤ２２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ２０２７３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９３３）
（１０）骨髄（ｍｙｌｏｉｄ）細胞表面抗原ＣＤ３３（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ２０１３８；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４５）
（１１）膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ（ＧＰＮＭＢ、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｑ１４９５６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０４５７）
（１２）接着分子ＣＤ５６（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ１３５９１）
（１３）表面分子ＣＤ７０（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ３２９７０、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９７０）
（１４）表面分子ＣＤ７４（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ０４２３３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９７２）
（１５）Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ１９（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ１５３９１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９３０）
（１６）表面タンパク質ムチン−１（ＭＵＣ１、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ１５９４１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４５８２）
（１７）表面タンパク質ＣＤ１３８（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ１８８２７）
（１８）インテグリンαＶ（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ_００２２０１．１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６８５）
（１９）奇形癌由来増殖因子１タンパク質ＴＤＧＦ１（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ_００３２０３．１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６９９７）
（２０）前立腺特異的膜抗原ＰＳＭＡ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ０４６０９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３４６）
（２１）チロシンタンパク質キナーゼＥＰＨＡ２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ２９３１７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１９６９）
（２２）表面タンパク質ＳＬＣ４４Ａ４（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ_００１１７１５１５．１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８０７３６）
（２３）表面タンパク質ＢＭＰＲ１Ｂ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｏ００２３８）
（２４）輸送タンパク質ＳＬＣ７Ａ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ０１６５０）
（２５）表皮前立腺抗原ＳＴＥＡＰ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９ＵＨＥ８、遺伝子ＩＤ：２６８７２）
（２６）卵巣癌抗原ＭＵＣ１６（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８ＷＸＩ７、遺伝子ＩＤ：９４０２５）
（２７）輸送タンパク質ＳＬＣ３４Ａ２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｏ９５４３６、遺伝子ＩＤ：１０５６８）
（２８）表面タンパク質ＳＥＭＡ５ｂ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９Ｐ２８３）
（２９）表面タンパク質ＬＹＰＤ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８Ｎ２Ｇ４）
（３０）エンドセリン受容体Ｂ型ＥＤＮＲＢ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ２４５３０、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１９１０）
（３１）薬指タンパク質ＲＮＦ４３（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ６８ＤＶ７）
（３２）前立腺癌関連タンパク質ＳＴＥＡＰ２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８ＮＦＴ２）
（３３）カチオンチャンネルＴＲＰＭ４（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８ＴＤ４３）
（３４）補体受容体ＣＤ２１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ２００２３）
（３５）Ｂ細胞抗原受容体複合体関連タンパク質ＣＤ７９ｂ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ４０２５９、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９７４）
（３６）細胞接着抗原ＣＥＡＣＡＭ６（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ４０１９９）
（３７）ジペプチダーゼＤＰＥＰ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ１６４４４）
（３８）インターロイキン受容体ＩＬ２０Ｒα（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９ＵＨＦ４、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５５９）
（３９）プロテオグリカンＢＣＡＮ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＧＷ７）
（４０）エフリン受容体ＥＰＨＢ２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ２９３２３）
（４１）前立腺幹細胞関連タンパク質ＰＳＣＡ（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ_００５６６３．２）
（４２）表面タンパク質ＬＨＦＰＬ３（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８６ＵＰ９）
（４３）受容体タンパク質ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＲＪ３）
（４４）Ｂ細胞抗原受容体複合体関連タンパク質ＣＤ７９ａ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ１１９１２）
（４５）受容体タンパク質ＣＸＣＲ５（ＣＤ１８５；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ３２３０２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ６４３、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ_００１７０７．１）
（４６）イオンチャンネルＰ２Ｘ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９３０８６）
（４７）リンパ球抗原ＣＤ１８０（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９９４６７）
（４８）受容体タンパク質ＦＣＲＬ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＬＡ６）
（４９）受容体タンパク質ＦＣＲＬ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＲＤ９）
（５０）ＭＨＣクラスＩＩ分子Ｉａ抗原ＨＬＡ−ＤＯＢ（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ_００２１１１．１）
（５１）Ｔ細胞タンパク質ＶＴＣＮ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ７Ｄ３）
（５２）ＴＷＥＡＫＲ（ＦＮ１４、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ_０５７７２３．１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３３０）
（５３）リンパ球抗原ＣＤ３７（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ１１０４９、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９５１）
（５４）ＦＧＦ受容体２；ＦＧＦＲ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２２６３；公式記号：ＦＧＦＲ２）。ＦＧＦＲ２受容体は、各種スプライス変異体（α、β、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ）で生じる。全てのスプライス変異体が標的分子として働き得る。
【０２１２】
（５５）膜貫通糖タンパク質Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８０３８１ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ_００１０１９９０７．１、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ５ＺＰＲ３−１）
（５６）Ｂ細胞受容体ＢＡＦＦＲ（ＣＤ２６８；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１５６５０）
（５７）受容体タンパク質ＲＯＲ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４９１９）
（５８）表面受容体ＣＤ１２３（ＩＬ３ＲＡ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５６３；ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ_００２１７４．１；Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：Ｐ２６９５１）
（５９）受容体タンパク質シンシチン（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ３０８１６）
（６０）アスパラギン酸β−ヒドロキシラーゼ（ＡＳＰＨ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ４４４）
（６１）細胞表面糖タンパク質ＣＤ４４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９６０）
（６２）ＣＤＨ１５（カドヘリン１５、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０１３）
（６３）細胞表面糖タンパク質ＣＥＡＣＡＭ５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０４８）
（６４）細胞接着分子Ｌ１様（ＣＨＬ１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０７５２）
（６５）受容体チロシンキナーゼｃ−Ｍｅｔ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４２３３）
（６６）ノッチリガンドＤＬＬ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０６８３）
（６７）エフリンＡ４（ＥＦＮＡ４、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１９４５）
（６８）エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ３（ＥＮＰＰ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１６９）
（６９）凝固因子ＩＩＩ（Ｆ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２１５２）
（７０）ＦＧＦ受容体３（ＦＧＦＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２２６１）
（７１）葉酸ヒドロラーゼＦＯＬＨ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３４６）
（７２）葉酸受容体１（ＦＯＬＲ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３４８）
（７３）グアニル酸シクラーゼ２Ｃ（ＧＵＣＹ２Ｃ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２９８４）
（７４）ＫＩＴプロトオンコジーン受容体チロシンキナーゼ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８１５）
（７５）リソソーム膜タンパク質１（ＬＡＭＰ１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９１６）
（７６）リンパ球抗原６複合体、座Ｅ（ＬＹ６Ｅ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０６１）
（７７）タンパク質ＮＯＴＣＨ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４８５４）
（７８）タンパク質チロシンキナーゼ７（ＰＴＫ７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７５４）
（７９）ネクチン細胞接着分子４（ＰＶＲＬ４、ＮＥＣＴＩＮ４、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８１６０７）
（８０）膜貫通タンパク質シンデカン１（ＳＤＣ１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６３８２）
（８１）ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７８２３）
（８２）輸送タンパク質ＳＬＣ３９Ａ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２５８００）
（８３）ＳＬＩＴ−及びＮＴＲＫ−様ファミリーメンバー６（ＳＬＩＴＲＫ６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４１８９）
（８４）細胞表面受容体ＴＡＣＳＴＤ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０７０）
（８５）受容体タンパク質ＴＮＦＲＳＦ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４３）
（８６）受容体タンパク質ＴＮＦＳＦ１３Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０６７３）
（８７）糖タンパク質ＴＰＢＧ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１６２）
（８８）細胞表面受容体ＴＲＯＰ２（ＴＡＣＳＴＤ２、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４０７０）
（８９）ガラニン様Ｇタンパク質共役型受容体ＫＩＳＳ１Ｒ（ＧＰＲ５４、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４６３４）
（９０）輸送タンパク質ＳＬＡＭＦ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１４８３６）。
【０２１３】
本発明の好ましい主題において、がん標的分子は、がん標的分子（１）〜（９０）、特にはＴＷＥＡＫＲ、Ｂ７Ｈ３、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２からなる群から選択される。
【０２１４】
本発明のさらなる特に好ましい主題において、バインダーは、がん標的分子（１）〜（９０）、特にはＴＷＥＡＫＲ、Ｂ７Ｈ３、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２からなる群から選択される細胞外がん標的分子に結合する。
【０２１５】
本発明のさらなる特に好ましい主題において、バインダーは、がん標的分子（１）〜（９０）、特にはＴＷＥＡＫＲ、Ｂ７Ｈ３、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２からなる群から選択される細胞外がん標的分子に特異的に結合する。好ましい実施形態において、バインダーは、標的細胞上のそれの細胞外標的分子への結合後に、その結合によって標的細胞によって取り込まれる。これによって、免疫複合体またはＡＤＣであることができるバインダー−薬物複合体が、標的細胞によって取り込まれることになる。次に、バインダーが、好ましくは細胞内で、好ましくはリソソームで処理される。
【０２１６】
１実施形態において、バインダーは、結合タンパク質である。好ましい実施形態において、バインダーは、抗体、抗原結合抗体断片、多特異的抗体または抗体模倣体である。
【０２１７】
好ましい抗体模倣体は、アフィボディ類、アドネクチン類、アンチカリン類、ＤＡＲＰｉｎ類、アビメール類、またはナノボディ類である。好ましい多特異的抗体は、二重特異性および三重特異性抗体である。
【０２１８】
好ましい実施形態において、バインダーは、抗体または抗原結合抗体断片、より好ましくは単離抗体または単離抗原結合抗体断片である。
【０２１９】
好ましい抗原結合抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２およびＦｖ断片、二重特異性抗体、ＤＡｂｓ、直鎖抗体およびｓｃＦｖである。特に好ましいのは、Ｆａｂ、二重特異性抗体およびｓｃＦｖである。
【０２２０】
特に好ましい実施形態において、バインダーは抗体である。特に好ましいのは、モノクローナル抗体またはそれの抗原結合抗体断片である。さらなる特に好ましいものは、ヒト、ヒト化もしくはキメラ抗体またはそれの抗原結合抗体断片である。
【０２２１】
がん標的分子に結合する抗体または抗原結合抗体断片は、例えば化学合成または組換え発現などの公知の方法を用いて当業者が作ることができる。がん標的分子についてのバインダーは、商業的に入手できるか、例えば化学合成または組換え発現などの公知の方法を用いて当業者が作ることができる。抗体または抗原結合性抗体断片を作るさらなる方法については、ＷＯ２００７／０７０５３８に記載されている（２２頁「抗体」参照）。当業者であれば、ファージ提示ライブラリー（例えばＭｏｒｐｈｏｓｙｓ  ＨｕＣＡＬ  Ｇｏｌｄ）などのプロセスを収集および使用して抗体または抗原結合性抗体断片を発見する方法については知っている（ＷＯ２００７／０７０５３８、２４頁以降および７０頁のＡＫ実施例１、７２頁のＡＫ実施例２参照）。Ｂ細胞からのＤＮＡライブラリーを用いるさらなる抗体取得方法が、例えば２６頁（ＷＯ２００７／０７０５３８）に記載されている。ヒト化抗体についてのプロセスは、ＷＯ２００７０７０５３８の３０−３２頁に記載されており、Ｑｕｅｅｎ、ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｓ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８６：１００２９−１００３３，  １９８９またはＷＯ９０／０７８６に詳細に記載されている。さらに、タンパク質一般および特に抗体の組換え発現方法は当業者には公知である（例えば、Ｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｋｉｍｒｎｅｌ  （Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｖｏ１．  １５２，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ,  Ｉｎｃ）：Ｓａｍｂｒｏｏｋ,  ｅｔ  ａｌ．，  （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  （Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  Ｎ．Ｙ．；  １９８９）  Ｖｏｌ．  １−３）；  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  （Ｆ．  Ｍ．  Ａｕｓａｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．  ［Ｅｄｓ．］，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，  Ｇｒｅｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，  Ｉｎｃ．  ／  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．）；  Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，  （Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８８１，  Ｐａｕｌ  ［Ｅｄ．］）；  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （１９９８））；  ａｎｄ  Ｈａｒｌｏｗ，  ｅｔ  ａｌ．，  （Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ  （１９９８）参照）。当業者であれば、タンパク質／抗体の発現に必要な相当するベクター、プロモーターおよびシグナルペプチドは知っている。通常プロセスが、ＷＯ２００７／０７０５３８の４１−４５頁にも記載されている。ＩｇＧ１抗体の取得方法が、例えばＷＯ２００７／０７０５３８の７４頁以降の実施例６に記載されている。抗原への結合後の抗体の取り込みの決定を可能とするプロセスが当業者には公知であり、例えばＷＯ２００７／０７０５３８の８０頁に記載されている。当業者は、異なる標的分子特異性を有する抗体の作製と同様にして炭酸脱水酵素ＩＸ（Ｍｎ）抗体を作るのに用いられているＷＯ２００７／０７０５３８に記載の方法を用いることができる。
【０２２２】
細菌発現
当業者は、細菌発現を用いて抗体、それの抗原結合性断片又はそれの変異体を産生可能な方法については承知している。
【０２２３】
所望のタンパク質の細菌発現の好適な発現ベクターは、好適な翻訳開始及び翻訳終止シグナル並びに機能性プロモーターとともに機能性リーディングフレーム内に所望のタンパク質をコードするＤＮＡ結合効率を低下配列の挿入によって構築される。そのベクターは、１以上の表現型的に選択可能なマーカー並びにベクターの保持及び所望に応じて宿主内でのそれの増幅を可能とするための複製起点を含む。形質転換のための好適な原核宿主には、大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）並びにシュードモナス属、ストレプトミセス属及びブドウ球菌属からの各種菌種などがあるが、これらに限定されるものではない。細菌ベクターは、例えば、バクテリオファージ、プラスミド又はファージミドに基づくものであることができる。これらのベクターは、市販のプラスミド由来である選択可能マーカー及び細菌複製起点を含むことができる。代表的には、多くの市販のプラスミドが公知のクローニングベクターｐＢＲ３２２（ＡＴＣＣ３７０１７）の要素を含む。細菌系において、多くの有利な発現ベクターは、発現されるべきタンパク質の所期の使用に基づいて選択することができる。
【０２２４】
好適な宿主株の形質転換及び適切な細胞密度までの当該宿主株の増殖後、選択されたプロモーターを好適な手段（例えば、温度変化又は化学的誘発）によって脱再プライミング（ｄｅ−ｒｅｐｒｉｍｅｄ）／誘発し、細胞をさらなる期間にわたって培養する。細胞は代表的には遠心によって回収され、必要に応じて物理的に又は化学的手段で消化され、得られる生抽出液をさらなる精製のために保持する。
【０２２５】
従って、本発明のさらなる実施形態は、本発明の新規な抗体をコードする核酸を含む発現ベクターである。
【０２２６】
本発明の抗体又はそれの抗原結合性断片には、天然精製産物、化学合成起源である産物、及び原核宿主、例えば大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）並びにシュードモナス属、ストレプトミセス属及びブドウ球菌属からの各種菌種、好ましくは大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）における組み換え技術によって産生される産物などがある。
【０２２７】
哺乳動物細胞発現
当業者には、哺乳動物細胞発現を用いて抗体、それの抗原結合性断片又はそれの変異体を産生可能な方法については承知している。
【０２２８】
哺乳動物細胞宿主での発現に好ましい調節配列には、哺乳動物細胞での高発現に至るウィルス要素、例えばサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）由来のプロモーター及び／又は発現増幅因子（例えば、ＣＭＶプロモーター／エンハンサー）、シミアン・ウイルス４０（ＳＶ４０）（例えば、ＳＶ４０プロモーター／エンハンサー）、アデノウィルスからのもの（例えば、アデノウィルスの主要後期プロモーター（ＡｄＭＬＰ））及びポリオーマからのものなどがある。抗体の発現は、構成的であるか、調節されていることができる（例えば、Ｔｅｔシステムと組み合わせたテトラサイクリンなどの小分子感応物質の付加又は除去によって誘発される）。
【０２２９】
ウィルス調節要素及びそれの配列のさらなる説明については、例えば、Ｓｔｉｎｓｋｉによる米国特許第５，１６８，０６２号、Ｂｅｌｌらによる米国特許第４，５１０，２４５号、及びＳｃｈａｆｆｎｅｒらによる米国特許第４，９６８，６１５号を参照する。その組み換え発現ベクターにも同様に、複製起点及び選択可能マーカーなどがあり得る（例えば、米国特許第４，３９９，２１６号、同４，６３４，６６５号及び同５，１７９，０１７号参照）。好適な選択可能マーカーには、Ｇ４１８、ピューロマイシン、ハイグロマイシン、ブラストサイジン、ゼオシン／ブレオマイシン若しくはメトトレキセートなどの物質に対する抵抗性を賦与する遺伝子、又はベクターが細胞に導入されている場合にはグルタミン合成酵素などの宿主細胞の栄養要求性を生じさせる選択可能マーカーなどがある（Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  （Ｎ  Ｙ）．  １９９２  Ｆｅｂ；１０（２）：１６９−７５）。
【０２３０】
例えば、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）遺伝子はメトトレキセートに対する耐性を賦与し、ｎｅｏ遺伝子はＧ４１８に対する耐性を賦与し、アスペルギルス・テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ）からのｂｓｄ遺伝子はブラストサイジンに対する耐性を賦与し、ピューロマイシンＮ−アセチルトランスフェラーゼはピューロマイシンに対する耐性を賦与し、Ｓｈ  ｂｌｅ遺伝子産物はゼオシンに対する耐性を賦与し、ハイグロマイシンに対する耐性が大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）ハイグロマイシン耐性遺伝子（ｈｙｇ又はｈｐｈ）によって賦与される。ＤＨＦＲ又はグルタミン合成酵素などの選択可能マーカーも、ＭＴＸ及びＭＳＸと組み合わせて増幅技術に役立つ。
【０２３１】
発現ベクターの宿主細胞へのトランスフェクションを、エレクトロポレーション、ヌクレオフェクション、リン酸カルシウム沈殿、リポフェクション、ポリカチオンに基づくトランスフェクション、例えばポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に基づくトランスフェクション及びＤＥＡＥ−デキストラントランスフェクションなどの標準的技術を用いて行うことができる。
【０２３２】
抗体、それの抗原結合性断片又はそれの変異体の発現に好適な哺乳動物宿主細胞には、ＣＨＯ−Ｋ１、ＣＨＯ−Ｓ、ＣＨＯ−Ｋ１ＳＶなどのチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞［Ｒ．  Ｊ．  Ｋａｕｆｍａｎ  ａｎｄ  Ｐ．  Ａ．  Ｓｈａｒｐ  （１９８２）  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  １５９：６０１−６２１に記載のＤＨＦＲ選択可能マーカーとともに使用されるＵｒｌａｕｂ  ａｎｄ  Ｃｈａｓｉｎ，  （１９８０）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ７７：４２１６−４２２０及びＵｒｌａｕｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ．  １９８３  Ｊｕｎ；３３（２）：４０５−１２に記載のＤＨＦＲ−ＣＨＯ細胞、並びにＦａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｅｎｇ．  ２０１２  Ａｐｒ；１０９（４）：１００７−１５に詳細に記載の他のノックアウト細胞など）、ＮＳ０骨髄腫細胞、ＣＯＳ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＨＫＢ１１細胞、ＢＨＫ２１細胞、ＣＡＰ細胞、ＥＢ６６細胞、及びＳＰ２細胞などがある。
【０２３３】
抗体、それの抗原結合性断片又はそれの変異体の発現は、ＨＥＫ２９３、ＨＥＫ２９３Ｔ、ＨＥＫ２９３−ＥＢＮＡ、ＨＥＫ２９３Ｅ、ＨＥＫ２９３−６Ｅ、ＨＥＫ２９３  Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ、ＨＫＢ１１、Ｅｘｐｉ２９３Ｆ、２９３ＥＢＮＡＬＴ７５、ＣＨＯ  Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ、ＣＨＯ−Ｓ、ＣＨＯ−Ｋ１、ＣＨＯ−Ｋ１ＳＶ、ＣＨＯＥＢＮＡＬＴ８５、ＣＨＯＳ−ＸＥ、ＣＨＯ−３Ｅ７又はＣＡＰ−Ｔ細胞などの発現系で、一時的又は半安定的に行うことができる（例えば、Ｄｕｒｏｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２００２  Ｊａｎ  １５；３０（２）：Ｅ９のように）
一部の実施形態において、発現ベクターは、発現されるタンパク質が、宿主細胞が増殖している細胞培地中に分泌されるような形で構築される。抗体、それの抗原結合性断片又はそれの変異体は、当業者に公知のタンパク質精製法を用いて細胞培地から得ることができる。
【０２３４】
精製
抗体、それの抗原結合性断片又はそれらの変異体は、公知の方法を用いて組み換え細胞培養物から取得及び精製することができ、その例には、硫酸アンモニウム又はエタノール沈殿、酸抽出、タンパク質Ａクロマトグラフィー、タンパク質Ｇクロマトグラフィー、アニオン若しくはカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）、アフィニティクロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー及びレクチンクロマトグラフィーなどがある。高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）も同様に、精製に用いることができる。例えば、Ｃｏｌｌｉｇａｎ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ｏｒ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＮＹ，  Ｎ．Ｙ．，  （１９９７−２００１）、例えば第１、４、６、８、９、１０章を参照する。
【０２３５】
本発明の抗体若しくはそれの抗原結合性断片、又はそれらの変異体には、天然精製産物、化学合成法からの産物、及び原核若しくは真核宿主における組み換え技術を用いて産生される産物などがある。真核宿主には、例えば、酵母細胞、高度植物細胞、昆虫細胞及び哺乳動物細胞などがある。組み換え発現のために選択される宿主細胞に応じて、発現されるタンパク質は、グリコシル化型又は非グリコシル化型であることができる。
【０２３６】
好ましい実施形態において、その抗体は、（１）例えば、ローリー法による、ＵＶ−可視分光法による、又はＳＤＳキャピラリーゲル電気泳動による（例えば、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ  ＧＸＩＩ、ＧＸ  ９０又はＢｉｏｒａｄ  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ装置を用いて）測定で９５重量％強まで、及びより好ましい実施形態において９９重量％強まで、（２）Ｎ−末端又は内部アミノ酸配列の少なくとも１５個の残基の決定に好適な程度まで、又は（３）クマシー・ブルー若しくは好ましくは銀染色を用いて還元条件下若しくは非還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥによって測定される均一性まで精製される。
【０２３７】
通常、単離抗体は、少なくとも一つのタンパク質精製段階を用いて得られる。
【０２３８】
ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ断片又はＦ（ａｂ）２断片である、前記実施形態のいずれかによる抗原結合性断片又は前記実施形態のいずれかによる抗体の抗原結合性断片。
【０２３９】
モノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片である、前記実施形態のいずれかによる抗体又は抗原結合性断片。
【０２４０】
ヒト、ヒト化若しくはキメラ抗体又は抗原結合性断片である、前記実施形態のいずれかによる抗体又は抗原結合性断片。
【０２４１】
抗ＴＷＥＡＫＲ抗体
本発明によれば、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体を用いることが可能である。
【０２４２】
「抗ＴＷＥＡＫＲ抗体」又は「ＴＷＥＡＫＲに結合する抗体」という表現は、好ましくは診断及び／又は治療用途に十分なアフィニティを有して、がん標的分子ＴＷＥＡＫＲ（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿０５７７２３．１、配列番号１６４）に特異的に結合する抗体に関するものである。特定の実施形態において、その抗体は、解離定数（ＫＤ）≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、又は≦０．００１ｎＭでＴＷＥＡＫＲに結合する。
【０２４３】
ＴＷＥＡＫＲに結合する抗体の例が、例えばＷＯ２００９／０２０９３３（Ａ２）、ＷＯ２００９／１４０１７７（Ａ２）、ＷＯ２０１４／１９８８１７（Ａ１）及びＷＯ２０１５／１８９１４３（Ａ１）に開示されている。これらの抗体及び抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２４４】
ＩＴＥＭ−４は、Ｎａｋａｙａｍａら（Ｎａｋａｙａｍａ，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ，  ３０６：８１９−８２５）によって報告された抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。ＣＤＲ移植に基づくこの抗体のヒト化変異体は、Ｚｈｏｕらにより（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３，  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １３３（４）：１０５２−６２）、そしてＷＯ２００９／０２０９３３に記載されている。ＩＴＥＭ−４のヒト化変異体は、ＴＰＰ−７００６、ＴＰＰ−７００７、ＴＰＰ−１０３３４、ＴＰＰ−１０３３５、ＴＰＰ−１０３３６及びＴＰＰ−１０３３７である。これらの抗体及び抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２４５】
本発明の文脈で、好ましいものは、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−２０９０、ＴＰＰ−２６５８、ＴＰＰ−５４４２、ＴＰＰ−８８２５、ＴＰＰ−７００６、ＴＰＰ−７００７、ＴＰＰ−１０３３４、ＴＰＰ−１０３３５、ＴＰＰ−１０３３６及びＴＰＰ−１０３３７である。より好ましいものは、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−７００６、ＴＰＰ−７００７、ＴＰＰ−１０３３４、ＴＰＰ−１０３３５、ＴＰＰ−１０３３６及びＴＰＰ−１０３３７である。特に好ましいものは、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−７００６、ＴＰＰ−７００７、ＴＰＰ−１０３３６及びＴＰＰ−１０３３７である。
【０２４６】
抗Ｂ７Ｈ３抗体
本発明によれば、抗Ｂ７Ｈ３抗体を用いることが可能である。
【０２４７】
「抗Ｂ７Ｈ３抗体」又は「Ｂ７Ｈ３に結合する抗体」という表現は、好ましくは診断及び／又は治療用途に十分なアフィニティを有して、がん標的分子Ｂ７Ｈ３（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００１０１９９０７．１、配列番号１６５）に特異的に結合する抗体に関するものである。特定の実施形態において、その抗体は、解離定数（ＫＤ）≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、又は≦０．００１ｎＭでＢ７Ｈ３に結合する。
【０２４８】
Ｂ７Ｈ３に結合する抗体及び抗原結合性断片の例は、当業者には公知であり、例えば、ＷＯ２０１１０９４００、ＥＰ１７７３８８４及びＷＯ２０１４０６１２７７に記載されている。ＥＰ２１２１００８には、抗Ｂ７Ｈ３抗体８Ｈ９及びそれのＣＤＲ配列が記載されている。
【０２４９】
これらの抗体及び抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２５０】
抗Ｂ７Ｈ３抗体の好ましい実施形態は、組み換えマウスＢ７Ｈ３（マウスＣＤ２７６；遺伝子ＩＤ：１０２６５７）及びヒトＢ７Ｈ３（ヒトＣＤ２７６；遺伝子ＩＤ：８０３８１）を発現する細胞について抗体ファージディスプレイライブラリをスクリーニングすることで得た。得られた抗体を、ヒトＩｇＧ１フォーマットに変換した。抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−８３８２が好ましい例である。
【０２５１】
本発明の文脈において、好ましいものは、抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−８３８２及びＴＰＰ−８５６７である。
【０２５２】
抗ＨＥＲ２抗体：
本発明によれば、抗ＨＥＲ２抗体を用いることが可能である。
【０２５３】
「抗ＨＥＲ２抗体」又は「ＨＥＲ２に結合する抗体」という表現は、好ましくは診断及び／又は治療用途に十分なアフィニティを有して、がん標的分子ＨＥＲ２（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００４４３９．２、配列番号１６６）に特異的に結合する抗体に関するものである。特定の実施形態において、その抗体は、解離定数（ＫＤ）≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、又は≦０．００１ｎＭでＨＥＲ２に結合する。
【０２５４】
がん標的分子ＨＥＲ２に結合する抗体の例は、トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）である。トラスツズマブは、特に乳がん治療に用いられるヒト化抗体である。特に好ましい実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体はＴＰＰ−１０１５（トラスツズマブ類縁体）である。
【０２５５】
ＨＥＲ２に結合する抗体のさらなる例は、トラスツズマブ（ＩＮＮ７６３７、ＣＡＳ番号：ＲＮ：１８０２８８−６９−１）及びペルツズマブ（ＣＡＳ番号：３８０６１０−２７−５）に加えて、ＷＯ２００９／１２３８９４−Ａ２、ＷＯ２００／８１４０６０３−Ａ２、又はＷＯ２０１１／０４４３６８−Ａ２に開示の抗体でもある。抗ＨＥＲ２複合体の１例は、トラスツズマブ−エムタンシン（ＩＮＮ−番号９２９５）である。これらの抗体及び抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２５６】
本発明の文脈において、特に好ましいものは、抗ＨＥＲ２抗体トラスツズマブ及びＴＰＰ−１０１５である。
【０２５７】
抗ＥＧＦＲ抗体
本発明によれば、抗ＥＧＦＲ抗体を用いることが可能である。
【０２５８】
「抗ＥＧＦＲ抗体」又は「ＥＧＦＲに結合する抗体」という表現は、好ましくは診断及び／又は治療用途に十分なアフィニティを有して、がん標的分子ＥＧＦＲ（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００５２１９．２、配列番号１６７）に特異的に結合する抗体に関するものである。特定の実施形態において、その抗体は、解離定数（ＫＤ）≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、又は≦０．００１ｎＭでＥＧＦＲに結合する。
【０２５９】
ある好ましい実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、ＴＰＰ−９８１（セツキシマブ）、パニツムマブ、ニモツズマブからなる群から選択される。特に好ましい実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体はＴＰＰ−９８１（セツキシマブ）である。
【０２６０】
ＥＧＦＲ抗体のさらなる実施形態は次の通りである。
【０２６１】
・ザルツムマブ／２Ｆ８／ＨｕＭａｘ−ＥＧＦｒ、Ｇｅｎｍａｂ  Ａ／Ｓから（ＷＯ０２／１００３４８、ＷＯ２００４／０５６８４７、ＩＮＮ番号８６０５）
・ネシツムマブ／１１Ｆ８、ＩｍＣｌｏｎｅ／ＩＭＣ−１１Ｆ８、ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．［Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ］から（ＷＯ２００５／０９０４０７（ＥＰ０１７３５３４８−Ａ１、ＵＳ２００７／０２６４２５３−Ａ１、ＵＳ７，５９８，３５０、ＷＯ２００５／０９０４０７−Ａ１）、ＩＮＮ番号９０８３）
・マツズマブ／抗ＥＧＦＲＭＡｂ、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ／抗ＥＧＦＲ  ＭＡｂ、Ｔａｋｅｄａ／ＥＭＤ７２０００／ＥＭＤ−６２００／ＥＭＤ−７２０００およびＥＭＤ−５５９００／ＭＡｂ４２５／モノクローナル抗体４２５、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ／Ｔａｋｅｄａから（ＷＯ９２／１５６８３、ＩＮＮ番号８１０３（マツズマブ））
・ＲＧ−７１６０／ＧＡ−２０１／ＧＡ２０１／Ｒ−７１６０／Ｒ７１６０／ＲＧ７１６０／ＲＯ−４８５８６９６／ＲＯ−５０８３９４５／ＲＯ４８５８６９６／ＲＯ５０８３９４５、Ｇｌｙｃａｒｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＧ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＡＧ）から（ＷＯ２０１０／１１２４１３−Ａ１、ＷＯ２０１０／１１５５５４）
・ＧＴ−ＭＡＢ５．２−ＧＥＸ／ＣｅｔｕＧＥＸ、Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ  ＧＭＢＨ（ＷＯ２００８／０２８６８６−Ａ２から（ＥＰ０１９００７５０−Ａ１、ＥＰ０１９１１７６６−Ａ１、ＥＰ０２０７３８４２−Ａ２、ＵＳ２０１０／００２８９４７−Ａ１）
・ＩＳＵ−１０１、Ｉｓｕ  Ａｂｘｉｓ  Ｉｎｃ（ＩＳＵ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）／Ｓｃａｎｃｅｌｌから（ＷＯ２００８／００４８３４−Ａ１）
・ＡＢＴ−８０６／ｍＡｂ−８０６／ｃｈ−８０６／抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、Ｌｕｄｗｉｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ／Ａｂｂｏｔｔ／Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから（ＷＯ０２／０９２７７１、ＷＯ２００５／０８１８５４およびＷＯ２００９／０２３２６５）
・ＳＹＭ−００４（二つのキメラＩｇＧ１抗体（９９２および１０２４）からなる）、Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ  Ａ／Ｓから（ＷＯ２０１０／０２２７３６−Ａ２）
・ＭＲ１−１／ＭＲ１−１ＫＤＥＬ、ＩＶＡＸ  Ｃｏｒｐ（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）から（Ｄｕｋｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、（特許：ＷＯ２００１／０６２９３１−Ａ２）
・欠失変異体に対する抗体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、Ａｍｇｅｎ／Ａｂｇｅｎｉｘから（ＷＯ２００５／０１０１５１、ＵＳ７，６２８，９８６）
・ＳＣ−１００、Ｓｃａｎｃｅｌｌ  Ｌｔｄから（ＷＯ０１／０８８１３８−Ａ１）
・ＭＤＸ−４４７／ＥＭＤ８２６３３／ＢＡＢ−４４７／Ｈ４４７／ＭＡｂ、ＥＧＦＲ、Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ（ＵＳ）／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（ＤＥ）／Ｔａｋｅｄａ（ＪＰ）から、（ＷＯ９１／０５８７１、ＷＯ９２／１５６８３）
・抗ＥＧＦＲ−Ｍａｂ、Ｘｅｎｃｏｒから（ＷＯ２００５／０５６６０６）
・ＤＸＬ−１２１８／抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体（癌）、ＩｎＮｅｘｕｓ、ＩｎＮｅｘｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃから、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  ＰＨ０４８６３８。
【０２６２】
抗炭酸脱水酵素ＩＸ抗体
がん標的分子炭酸脱水酵素ＩＸに結合する抗体の例が、ＷＯ２００７／０７０５３８−Ａ２（例えば、請求項１〜１６）に記載されている。
【０２６３】
抗ＣＤ１２３抗体
「抗ＣＤ１２３抗体」又は「ＣＤ１２３に結合する抗体」という表現は、好ましくは診断及び／又は治療用途に十分なアフィニティを有して、がん標的分子ＣＤ１２３（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００２１７４．１；Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：Ｐ２６９５１）に特異的に結合する抗体に関するものである。特定の実施形態において、その抗体は、解離定数（ＫＤ）≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、又は≦０．００１ｎＭでＣＤ１２３に結合する。
【０２６４】
Ｓｕｎら（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６，  Ｂｌｏｏｄ  ８７（１）８３−９２）は、ＩＬ−３Ｒα、ＣＤ１２３のＮ末端ドメインに結合するモノクローナル抗体７Ｇ３の形成及び特性について記載している。米国特許第６，１７７，０７８号（Ｌｏｐｅｚ）は、抗ＣＤ１２３抗体７Ｇ３に関するものである。この抗体のキメラ変異体（ＣＳＬ３６０）は、ＷＯ２００９／０７０８４４に記載されており、ヒト化版（ＣＳＬ３６２）がＷＯ２０１２／０２１９３４に記載されている。７Ｇ３抗体の配列がＥＰ２４２６１４８に開示されている。この配列は、ＣＤＲ移植によって得られるヒト化抗体の開始点を構成する。
【０２６５】
細胞表面抗原結合後に、特に良好に取り込まれる抗体は、Ｋｕｏら（Ｋｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ．  ２０（１０）：１９７５−８２）によって開示の抗ＣＤ１２３抗体１２Ｆ１である。抗体１２Ｆ１は、抗体７Ｇ３より高いＣＤ１２３に対するアフィニティで結合し、細胞表面抗原結合後に、７Ｇ３より顕著に早く取り込まれる。１２Ｆ１に基づく二重特異的ｓｃＦｖ免疫融合タンパク質が、ＷＯ２０１３／１７３８２０に開示されている。
【０２６６】
マウス７Ｇ３及び１２Ｆ１抗体のヒト化変異体が、生殖系列配列におけるＣＲＤ移植及びその後の至適化に基づいて形成される。
【０２６７】
抗ＣＸＣＲ５抗体
「抗ＣＸＣＲ５抗体」又は「ＣＸＣＲ５に結合する抗体」という表現は、好ましくは診断及び／又は治療用途に十分なアフィニティを有して、がん標的分子ＣＸＣＲ５（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００１７０７．１）に特異的に結合する抗体に関するものである。特定の実施形態において、その抗体は、解離定数（ＫＤ）≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、又は≦０．００１ｎＭでＣＸＣＲ５に結合する。
【０２６８】
ＣＸＣＲ５に結合する抗体及び抗原結合性断片の例は当業者には公知であり、例えばＥＰ２１９５０２３に記載されている。
【０２６９】
ラット抗体ＲＦ８Ｂ２（ＡＣＣ２１５３）についてのハイブリドーマ細胞をＤＳＭＺから購入し、その抗体の配列を標準法によって確認した。この配列は、ＣＤＲ移植によって得られるヒト化抗体についての開始点を構成する。
【０２７０】
この抗体のヒト化変異体を、生殖系列配列へのＣＤＲ移植に基づいて形成する。
【０２７１】
抗Ｃ４．４ａ抗体：
Ｃ４．４ａ抗体及び抗原結合性断片の例が、ＷＯ２０１２／１４３４９９Ａ２に記載されている。その抗体の配列は、ＷＯ２０１２／１４３４９９Ａ２の表１に提供されており、その表において、各行は、列１に列記された抗体の可変軽鎖又は可変重鎖の個々のＣＤＲアミノ酸配列を示す。
【０２７２】
抗ＣＤ２０抗体：
がん標的分子ＣＤ２０に結合する抗体の１例は、リツキシマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）である。リツキシマブ（ＣＡＳ番号：１７４７２２−３１−７）は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いられるキメラ抗体である。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２７３】
抗ＣＤ５２抗体：
がん標的分子ＣＤ５２に結合する抗体の１例は、アレムツズマブ（Ｇ酵素）である。アレムツズマブ（ＣＡＳ番号：２１６５０３−５７−０）は、慢性リンパ性白血病の治療に用いられるヒト化抗体である。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２７４】
抗メソテリン抗体：
抗メソテリン抗体の例が、例えばＷＯ２００９／０６８２０４に記載されている。ＷＯ２００９／０６８２０４に開示の全ての抗体及び抗原結合性断片を、本明細書で開示の本発明の文脈で用いることができる。より好ましくは、ＷＯ２００９／０６８２０４に開示の抗体はＭＦ−Ｔである。
【０２７５】
抗ＣＤ３０抗体
がん標的分子ＣＤ３０に結合し、がん、例えばホジキンリンパ腫の治療に使用可能な抗体の例には、ブレンツキシマブ、イラツムマブ及びＷＯ２００８／０９２１１７、ＷＯ２００８／０３６６８８又はＷＯ２００６／０８９２３２に開示の抗体がある。抗ＣＤ３０複合体の１例は、ブレンツキシマブベドチン（ＩＮＮ番号９１４４）である。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２７６】
抗ＣＤ２２抗体
がん標的分子ＣＤ２２に結合し、がん、例えばリンパ腫の治療に使用可能な抗体の例は、イノツズマブ及びエプラツズマブである。抗ＣＤ２２複合体の例は、イノツズマブオゾガマイシン（ＩＮＮ番号８５７４）又は抗ＣＤ２２−ＭＭＡＥ及び抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ（ＣＡＳ登録番号：それぞれ１３９５０４−５０−０及び４７４６４５−２７−７）である。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２７７】
抗ＣＤ３３抗体
がん標的分子ＣＤ３３に結合し、がん、例えば白血病の治療に用いることができる抗体の例は、ゲムツズマブ及びリンツズマブ（ＩＮＮ７５８０）である。抗ＣＤ３３複合体の１例は、ゲムツズマブ−オゾガマイシンである。これらの抗体及び抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２７８】
抗ＮＭＢ抗体
がん標的分子ＮＭＢに結合し、がん、例えばメラノーマ又は乳がんの治療に用いることができる抗体の例は、グレンバツムマブ（ＩＮＮ９１９９）である。抗ＮＭＢ複合体の例は、グレンバツムマブベドチン（ＣＡＳ登録番号：４７４６４５−２７−７）である。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２７９】
抗ＣＤ５６抗体
がん標的分子ＣＤ５６に結合し、がん、例えば多発性骨髄腫、小細胞肺癌、ＭＣＣ又は卵巣癌の治療に用いることができる抗体の例は、ロルボツズマブである。抗ＣＤ５７複合体の例は、ロルボツズマブメルタンシン（ＣＡＳ登録番号：１３９５０４−５０−０）である。これらの抗体及び抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２８０】
抗ＣＤ７０抗体
がん標的分子ＣＤ７０に結合し、がん、例えば非ホジキンリンパ腫又は腎細胞がんの治療に用いることができる抗体の例が、ＷＯ２００７／０３８６３７−Ａ２及びＷＯ２００８／０７０５９３−Ａ２に開示されている。抗ＣＤ７０複合体の１例は、ＳＧＮ−７５（ＣＤ７０ＭＭＡＦ）である。これらの抗体及び抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２８１】
抗ＣＤ７４抗体
がん標的分子ＣＤ７４に結合し、がん、例えば多発性骨髄腫の治療に用いることができる抗体の例はミラツズマブである。抗ＣＤ７４複合体の１例はミラツズマブ−ドキソルビシン（ＣＡＳ登録番号：２３２１４−９２−８）である。これらの抗体及び抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２８２】
抗ＣＤ１９抗体
がん標的分子ＣＤ１９に結合し、がん、例えば非ホジキンリンパ腫の治療に用いることができる抗体の例が、ＷＯ２００８／０３１０５６−Ａ２に開示されている。さらなる抗体及び抗ＣＤ１９複合体の例（ＳＡＲ３４１９）が、ＷＯ２００８／０４７２４２−Ａ２に開示されている。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２８３】
抗ムチン抗体
がん標的分子ムチン−１に結合し、がん、例えば非ホジキンリンパ腫の治療に用いることができる抗体の例は、クリバツズマブ及びＷＯ２００３／１０６４９５−Ａ２、ＷＯ２００８／０２８６８６−Ａ２に開示の抗体である。抗ムチン複合体の例が、ＷＯ２００５／００９３６９−Ａ２に開示されている。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２８４】
抗ＣＤ１３８抗体
がん標的分子ＣＤ１３８及びそれの複合体に結合し、がん、例えば多発性骨髄腫の治療に用いることができる抗体の例が、ＷＯ２００９／０８０８２９−Ａ１、ＷＯ２００９／０８０８３０−Ａ１に開示されている。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２８５】
抗インテグリン−αＶ抗体
がん標的分子インテグリンαＶに結合し、がん、例えばメラノーマ、肉腫又は癌腫の治療に用いることができる抗体の例は、インテツムマブ（ＣＡＳ登録番号：７２５７３５−２８−４）、アブシキシマブ（ＣＡＳ登録番号：１４３６５３−５３−６）、エタラジズマブ（ＣＡＳ登録番号：８９２５５３−４２−３）及びＵＳ７，４６５，４４９、ＥＰ７１９８５９−Ａ１、ＷＯ２００２／０１２５０１−Ａ１及びＷＯ２００６／０６２７７９−Ａ２に開示の抗体である。抗インテグリンαＶ複合体の例は、インテツムマブ−ＤＭ４及びＷＯ２００７／０２４５３６−Ａ２に開示の他のＡＤＣ類である。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２８６】
抗ＴＤＧＦ１抗体
がん標的分子ＴＤＧＦ１に結合し、がんの治療に用いることができる抗体の例は、ＷＯ０２／０７７０３３−Ａ１、ＵＳ７，３１８，９２４、ＷＯ２００３／０８３０４１−Ａ２及びＷＯ２００２／０８８１７０−Ａ２に開示の抗体である。抗ＴＤＧＦ１複合体の例が、ＷＯ２００２／０８８１７０−Ａ２に開示されている。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２８７】
抗ＰＳＭＡ抗体
がん標的分子ＰＳＭＡに結合し、がん、例えば前立腺癌の治療に用いることができる抗体の例は、ＷＯ９７／３５６１６−Ａ１、ＷＯ９９／４７５５４−Ａ１、ＷＯ０１／００９１９２−Ａ１及びＷＯ２００３／０３４９０３に開示の抗体である。抗ＰＳＭＡ複合体の例がＷＯ２００９／０２６２７４−Ａ１及びＷＯ２００７／００２２２２に開示されている。これらの抗体及び抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２８８】
抗ＥＰＨＡ２抗体
がん標的分子ＥＰＨＡ２に結合し、複合体の製造、がんの治療に用いることができる抗体の例が、ＷＯ２００４／０９１３７５−Ａ２に開示されている。これらの抗体及び抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２８９】
抗ＳＬＣ４４Ａ４抗体
がん標的分子ＳＬＣ４４Ａ４に結合し、複合体の製造に、そしてがん、例えば膵臓癌又は前立腺癌の治療に使用可能な抗体の例がＷＯ２００９／０３３０９４−Ａ２及びＵＳ２００９／０１７５７９６−Ａ１に開示されている。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２９０】
抗ＨＬＡ−ＤＯＢ抗体
がん標的分子ＨＬＡ−ＤＯＢに結合する抗体の例は、がん、例えば非ホジキンリンパ腫の治療に用いることができる抗体Ｌｙｍ−１（ＣＡＳ登録番号：３０１３４４−９９−０）である。抗ＨＬＡ−ＤＯＢ複合体の例が、例えばＷＯ２００５／０８１７１１−Ａ２に開示されている。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２９１】
抗ＶＴＣＮ１抗体
がん標的分子ＶＴＣＮ１に結合し、複合体の製造に、そしてがん、例えば卵巣癌、膵臓がん、肺がん又は乳がんの治療に用いることができる抗体の例が、ＷＯ２００６／０７４４１８−Ａ２に開示されている。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
【０２９２】
抗ＦＧＦＲ２抗体
抗ＦＧＦＲ２抗体及び抗原結合性断片の例がＷＯ２０１３０７６１８６に記載されている。その抗体の配列がＷＯ２０１３０７６１８６の表９及び表１０に示してある。好ましいものは、Ｍ０４８−Ｄ０１及びＭ０４７−Ｄ０８と称される抗体由来の抗体、抗原結合性断片及び抗体の変異体である。
【０２９３】
本発明によるバインダー−薬物複合体に好ましい抗体及び抗原結合性抗体断片
本願において、バインダー−薬物複合体の文脈で、下記の表に示した下記の好ましい抗体：ＴＰＰ−２０９０、ＴＰＰ−２６５８、ＴＰＰ−５４４２、ＴＰＰ−８８２５、ＴＰＰ−７００６、ＴＰＰ−７００７、ＴＰＰ−１０３３４、ＴＰＰ−１０３３５、ＴＰＰ−１０３３６、ＴＰＰ−１０３３７、ＴＰＰ−１０１５、ＴＰＰ−７５１０、ＴＰＰ−７５１１、ＴＰＰ−８３８２及びＴＰＰ−８５６７が挙げられる。
【０２９４】
表：抗体のタンパク質配列：
【表１】
2019512517.tif 000024
2019512517.tif 000025
【０２９５】
ＴＰＰ−２０９０、ＴＰＰ−２６５８、ＴＰＰ−５４４２、ＴＰＰ−８８２５、ＴＰＰ−７００６、ＴＰＰ−７００７、ＴＰＰ−１０３３４、ＴＰＰ−１０３３５、ＴＰＰ−１０３３６、ＴＰＰ−１０３３７、ＴＰＰ−１０１５、ＴＰＰ−７５１０、ＴＰＰ−７５１１、ＴＰＰ−８３８２及びＴＰＰ−８５６７は、重鎖（ＶＨ）の可変領域又は軽鎖（ＶＬ）の可変領域における上記の表で指定のＣＤＲ配列（Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、Ｈ−ＣＤＲ３、Ｌ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３）の１以上を含む抗体である。好ましくは、当該抗体は、重鎖（ＶＨ）の指定の可変領域及び／又は軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む。好ましくは、当該抗体は、重鎖（ＩｇＧ重鎖）の指定の領域及び／又は軽鎖（ＩｇＧ軽鎖）の指定の領域を含む。
【０２９６】
ＴＰＰ−９８１は、配列番号２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＥＧＦＲ抗体である。
【０２９７】
ＴＰＰ−１０１５は、配列番号１２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号１３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号１４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号１６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号１７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号１８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＨＥＲ２抗体である。
【０２９８】
ＴＰＰ−２０９０は、配列番号２２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号２３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号２４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号２６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号２７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号２８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０２９９】
ＴＰＰ−２６５８は、配列番号３２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号３３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号３４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号３６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号３７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号３８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３００】
ＴＰＰ−５４４２は、配列番号４２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号４３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号４４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号４６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号４７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号４８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３０１】
ＴＰＰ−７００６は、配列番号５２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号５３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号５４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号５６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号５７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号５８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３０２】
ＴＰＰ−７００７は、配列番号６２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号６３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号６４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号６６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号６７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号６８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３０３】
ＴＰＰ−７５１０は、配列番号７２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号７３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号７４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号７６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号７７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号７８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＨＥＲ２抗体である。
【０３０４】
ＴＰＰ−７５１１は、配列番号８２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号８３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号８４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号８６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号８７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号８８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＨＥＲ２抗体である。
【０３０５】
ＴＰＰ−８３８２は、配列番号９２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号９３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号９４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号９６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号９７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号９８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗Ｂ７Ｈ３抗体である。
【０３０６】
ＴＰＰ−８５６７は、配列番号１０２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号１０３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号１０４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号１０６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号１０７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号１０８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗Ｂ７Ｈ３抗体である。
【０３０７】
ＴＰＰ−８８２５は、配列番号１１２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号１１３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号１１４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号１１６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号１１７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号１１８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３０８】
ＴＰＰ−１０３３４は、配列番号１２２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号１２３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号１２４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号１２６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号１２７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号１２８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３０９】
ＴＰＰ−１０３３５は、
配列番号１３２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号１３３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号１３４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号１３６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号１３７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号１３８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３１０】
ＴＰＰ−１０３３６は、配列番号１４２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号１４３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号１４４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号１４６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号１４７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号１４８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３１１】
ＴＰＰ−１０３３７は、配列番号１５２によって示される重鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｈ−ＣＤＲ１）、配列番号１５３によって示される重鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｈ−ＣＤＲ２）及び配列番号１５４によって示される重鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｈ−ＣＤＲ３）を含む重鎖の可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号１５６によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ１配列（Ｌ−ＣＤＲ１）、配列番号１５７によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ２配列（Ｌ−ＣＤＲ２）及び配列番号１５８によって示される軽鎖の可変ＣＤＲ３配列（Ｌ−ＣＤＲ３）を含む軽鎖の可変領域（ＶＬ）を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３１２】
ＴＰＰ−９８１は、好ましくは配列番号１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＥＧＦＲ抗体である。
【０３１３】
ＴＰＰ−１０１５は、好ましくは配列番号１１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号１５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＨＥＲ２抗体である。
【０３１４】
ＴＰＰ−２０９０は、好ましくは配列番号２１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号２５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３１５】
ＴＰＰ−２６５８は、好ましくは配列番号３１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号３５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３１６】
ＴＰＰ−５４４２は、好ましくは配列番号４１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号４５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３１７】
ＴＰＰ−７００６は、好ましくは配列番号５１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号５５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３１８】
ＴＰＰ−７００７は、好ましくは配列番号６１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号６５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３１９】
ＴＰＰ−７５１０は、好ましくは配列番号７１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号７５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＨＥＲ２抗体である。
【０３２０】
ＴＰＰ−７５１１は、好ましくは配列番号８１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号８５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＨＥＲ２抗体である。
【０３２１】
ＴＰＰ−８３８２は、好ましくは配列番号９１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号９５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗Ｂ７Ｈ３抗体である。
【０３２２】
ＴＰＰ−８５６７は、好ましくは配列番号１０１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号１０５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗Ｂ７Ｈ３抗体である。
【０３２３】
ＴＰＰ−８８２５は、好ましくは配列番号１１１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号１１５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３２４】
ＴＰＰ−１０３３４は、好ましくは配列番号１２１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号１２５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３２５】
ＴＰＰ−１０３３５は、好ましくは配列番号１３１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号１３５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３２６】
ＴＰＰ−１０３３６は、好ましくは配列番号１４１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号１４５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３２７】
ＴＰＰ−１０３３７は、好ましくは配列番号１５１に相当する重鎖（ＶＨ）の可変領域及び配列番号１５５に相当する軽鎖（ＶＬ）の可変領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３２８】
ＴＰＰ−９８１は、好ましくは配列番号９に相当する重鎖の領域及び配列番号１０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＥＧＦＲ抗体である。
【０３２９】
ＴＰＰ−１０１５は、好ましくは配列番号１９に相当する重鎖の領域及び配列番号２０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＨＥＲ２抗体である。
【０３３０】
ＴＰＰ−２０９０は、好ましくは配列番号２９に相当する重鎖の領域及び配列番号３０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３３１】
ＴＰＰ−２６５８は、好ましくは配列番号３９に相当する重鎖の領域及び配列番号４０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３３２】
ＴＰＰ−５４４２は、好ましくは配列番号４９に相当する重鎖の領域及び配列番号５０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３３３】
ＴＰＰ−７００６は、好ましくは配列番号５９に相当する重鎖の領域及び配列番号６０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３３４】
ＴＰＰ−７００７は、好ましくは配列番号６９に相当する重鎖の領域及び配列番号７０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３３５】
ＴＰＰ−７５１０は、好ましくは配列番号７９に相当する重鎖の領域及び配列番号８０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＨＥＲ２抗体である。
【０３３６】
ＴＰＰ−７５１１は、好ましくは配列番号８９に相当する重鎖の領域及び配列番号９０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＨＥＲ２抗体である。
【０３３７】
ＴＰＰ−８３８２は、好ましくは配列番号９９に相当する重鎖の領域及び配列番号１００に相当する軽鎖の領域を含む抗Ｂ７Ｈ３抗体である。
【０３３８】
ＴＰＰ−８５６７は、好ましくは配列番号１０９に相当する重鎖の領域及び配列番号１１０に相当する軽鎖の領域を含む抗Ｂ７Ｈ３抗体である。
【０３３９】
ＴＰＰ−８８２５は、好ましくは配列番号１１９に相当する重鎖の領域及び配列番号１２０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３４０】
ＴＰＰ−１０３３４は、好ましくは配列番号１２９に相当する重鎖の領域及び配列番号１３０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３４１】
ＴＰＰ−１０３３５は、好ましくは配列番号１３９に相当する重鎖の領域及び配列番号１４０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３４２】
ＴＰＰ−１０３３６は、好ましくは配列番号１４９に相当する重鎖の領域及び配列番号１５０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３４３】
ＴＰＰ−１０３３７は、好ましくは配列番号１５９に相当する重鎖の領域及び配列番号１６０に相当する軽鎖の領域を含む抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。
【０３４４】
ＬＩＧバインダーのリンカー（Ｌｂ及びＬｃ）
文献に、抗体などのペプチド若しくはタンパク質への有機分子の共有結合的カップリング（結合）のための多様な選択肢が開示されている（例えば、Ｋ．  Ｌａｎｇ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｗ．  Ｃｈｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２０１４，  １１４，  ４７６４−４８０６，  Ｍ．  Ｒａｓｈｉｄｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ２０１３，  ２４，  １２７７−１２９４参照）。本発明に従って好ましいものは、遊離チオールとして既に存在しているか、ジスルフィド架橋の還元によって発生する抗体のシステイン残基の１以上の硫黄原子を介した、及び／又は抗体のリジン残基の１以上のＮＨ基を介した、有機基の抗体への結合である。しかしながら、チロシン残基を介して、グルタミン残基を介して、非天然アミノ酸の残基を介して、遊離カルボキシル基を介して、又は抗体の糖残基を介して、ＫＳＰ阻害剤又はプロドラッグを抗体に結合させることも可能である。
【０３４５】
本発明によれば、バインダーの特異的結合部位に薬物分子を結合させて、産生物均一性を高めることも可能である。文献には、各種の結合部位特異的結合方法が記載されている（Ａｇａｒｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２６，  １７６−１９２（２０１５）；Ｃａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．  ５３，  １０５８５−１０５８７（２０１４）；Ｂｅｈｒｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ＭＡｂｓ  ６，  ４６−５３（２０１４）；Ｐａｎｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＭＡｂｓ  ６，  ３４−４５（２０１４）。これらの方法には、特には、例えばトランスグルタミナーゼ類（ＴＧａｓｅ類）、グリシルトランスフェラーゼ類又はホルミルグリシン発生酵素を用いる酵素複合体化法などもある（Ｓｏｃｈａｊ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａｄｖａｎｃｅｓ，  ３３，  ７７５−７８４，  （２０１５））。
【０３４６】
本発明によれば、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤がバインダーのグルタミン側鎖に結合しているキネシン紡錘体タンパク質阻害剤の結合部位特異的バインダー複合体を提供することが可能である。
【０３４７】
バインダーが抗体である場合、それは、好ましくは定常領域にアクセプターグルタミを含む。そのようなアクセプターグルタミンは、好適な位置のグルタミンへの突然変異（例えば、重鎖の突然変異Ｎ２９７Ｑ、Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）を介して、又は脱グリコシル又は脱グリコシル化抗体の形成を介して（例えば、ＰＮＧａｓｅＦによる酵素的脱グリコシルを介して、又は重鎖の突然変異Ｎ２９７Ｘを介して、Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング（この場合、ＸはＮ以外のアミノ酸であることができる。））導入することができる。脱グリコシル若しくは脱グリコシル化抗体のその後者の場合、重鎖のグルタミン残基Ｑ２９５（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）はアクセプターグルタミンとなる。特に好ましいものは、Ｎ２９７Ａ又はＮ２９７Ｑ突然変異（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）を含む抗体である。従って、本発明で記載の全ての抗体が同様に、ＰＮＧａｓｅ  Ｆによる脱グリコシルによって、又は重鎖のＮ２９７（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）（抗体のＫａｂａｔナンバリングシステム、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｌｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ．（１９９１）参照）のＮ以外のいずれかの他のアミノ酸への突然変異によって作られるこれら抗体の脱グリコシル化変異体を含む。さらに、本明細書に記載の全ての抗体は、同様に、操作により、トランスグルタミナーゼ触媒反応のために１以上のアクセプターグルタミン残基を含む記載の抗体の変異体を含む。
【０３４８】
そのような結合部位特異的結合の一つの方法は、トランスグルタミナーゼによる結合体の結合部位特異的結合に関する文献記載のアプローチである。細菌トランスグルタミナーゼ（ＢＴＧ）（ＥＣ２．３．２．１３）も含むトランスグルタミナーゼ（ＴＧａｓｅ）は、グルタミン類のγ−カルボニルアミド基とリジン類の一級アミン基の間の共有結合の形成を触媒する酵素のファミリーである。そのようなトランスグルタミナーゼはアミン供与体としてリジン以外の基質も受容することから、それらを用いて、好適なアクセプターグルタミン類で抗体を含むタンパク質が修飾されている（Ｊｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ  ４９，  ９９９５−９９９７  （２０１０）；  Ｊｏｓｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４０，  ４７−５４  （２０００）；  Ｍｉｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  １９，  ２７１−２７８  （２００８）；  Ｄｅｎｎｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕａｇｔｅｓ  （Ｄｕｃｒｙ，  Ｌ．，  Ｅｄ．），  ｐｐ  ２０５−２１５，  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ．  （２０１３））。一方で、遺伝子工学によって抗体に導入されたアクセプターグルタミン残基である人工のグルタミン標識を含む抗体に薬物を結合させるのに、トランスグルタミナーゼが用いられている（Ｓｔｒｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ２０，  １６１−１６７（２０１３））。他方で、抗体の重鎖の定常領域の保存グルタミン残基Ｑ２９５（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）は、脱グリコシル化ＩｇＧ１分子の骨格における細菌トランスグルタミナーゼ（ＥＣ２．３．２．１３）に対する唯一のγ−カルボニルアミド供与体であることから、アクセプターグルタミンであるが、抗体が重鎖の位置Ｎ２９７（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）でグリコシル化されている場合に、ＩｇＧ１の骨格にアクセプターグルタミンは全く存在しないことが報告されている（Ｊｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ  ４９，  ９９９５−９９９７（２０１０））。要約すると、細菌トランスグルタミナーゼを、抗体のアクセプターグルタミン残基でのアミン−薬物基質、例えば薬物−リンカー構築物の結合に用いることができる。そのようなアクセプターグルタミンは、突然変異による抗体の操作によって、又は脱グリコシル化抗体の形成によって導入することができる。そのような脱グリコシル化抗体は、Ｎ−グリコシダーゼＦ（ＰＮＧａｓｅＦ）を用いる脱グリコシルによって、又は重鎖のグリコシル化部位のＮ２９７（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）のＮ以外の他のいずれかのアミノ酸への突然変異によって導入することができる。細菌トランスグルタミナーゼを用いるそのような脱グリコシル化抗体の酵素的結合が、突然変異Ｎ２９７Ｄ、Ｎ２９７Ｑ（Ｊｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ  ４９，  ９９９５−９９９７（２０１０））、又はＮ２９７Ｓ（特許出願ＷＯ２０１３０９２９９８Ａ１及びＷＯ２０１３０９２９８３Ａ２を参照する。）を含む脱グリコシル��抗体変異体について記載されている。トランスグルタミナーゼによるそのような脱グリコシル化抗体の酵素的結合によって、両方の重鎖が位置Ｑ２９５（Ｋａｂａｔ  ＥＵナンバリング）で特異的に官能化されている、２のＤＡＲを有するＡＤＣが提供される。重鎖の突然変異Ｎ２９７Ｑのみが、重鎖当たりもう一つ別の結合部位を提供する。そのような変異体の結合により、両方の重鎖が位置Ｑ２９５及びＱ２９７で特異的に官能化されている、４のＤＡＲを有するＡＤＣが生じる。
【０３４９】
重鎖が突然変異Ｑ２９５Ｎ及びＮ２９７Ｑを有する抗体変異体は、位置Ｑ２９７に一つのみのアクセプターグルタミン残基を有する（Ｓｉｍｏｎｅ  Ｊｅｇｅｒ，  Ｓｉｔｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｕｒ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ，  Ｔｈｅｓｉｓ  ａｔ  ＥＴＨ  Ｚｕｒｉｃｈ  （２００９））。細菌トランスグルタミナーゼを用いる脱グリコシル化抗体の結合部位特異的結合について記載した文献にいくつかの例がある（例えばＤｅｎｎｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９，  ５６９−５７８  （２０１４）；  Ｌｈｏｓｐｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １２，  １８６３−１８７１  （２０１５））。脱グリコシル化抗体のトランスグルタミナーゼ触媒結合部位特異的官能化の戦略が、図１にまとめてある。
【０３５０】
結合部位特異的及び結合部位非特異的の両方でのカップリングが、リンカーと称されるものを用いて行われる。リンカーは、イン・ビボで開裂可能なリンカーの群及びイン・ビボで安定なリンカーの群に分類することができる（Ｌ．  Ｄｕｃｒｙ  ａｎｄ  Ｂ．  Ｓｔｕｍｐ，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ２１，  ５−１３（２０１０）参照）。イン・ビボで開裂可能なリンカーは、イン・ビボで開裂可能な基を有し、そこで、イン・ビボで化学的に開裂可能な基とイン・ビボで酵素的に開裂可能な基の間で区別することが可能である。「イン・ビボで化学的に開裂可能な」及び「イン・ビボで酵素的に開裂可能な」は、リンカー又は基が循環中では安定であり、標的細胞で若しくは標的細胞内でのみ、そこでの化学的若しくは酵素的に異なる環境（比較的低いｐＨ；高いグルタチオン濃度；カテプシン若しくはプラスチンなどのリソソーム酵素、又は例えば、β−グルクロニダーゼ類などのグリオシダーゼ類（ｇｌｙｏｓｉｄａｓｅｓ）の存在）によって開裂することで、低分子量ＫＳＰ阻害剤又はそれの誘導体を放出することを意味する。イン・ビボで化学的に開裂可能な基は、特にはジスルフィド、ヒドラゾン、アセタール及びアミナールであり；酵素的にイン・ビボで開裂可能な基は、特に２−８−オリゴペプチド基、特別にはジペプチド基又はグリコシドである。ペプチド開裂部位は、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  １３，  ８５５−８６９及びＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ８  （１９９８）  ３３４１−３３４６、さらにはＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  １９９８，  ９，  ６１８−６２６に開示されている。これらには、例えば、アラニン−アラニン−アスパラギン、バリン−アラニン、バリン−リジン、バリン−シトルリン、アラニン−リジン及びフェニルアラニン−リジン（適宜に、さらなるアミド基を有する）などがある。
【０３５１】
遊離薬物の効率的放出を確保するため、酵素的開裂部位と薬物の間に自壊性リンカー要素（ＳＩＧ）と称されるものを組み込んでも良い（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００８，  ８，  ６１８−６３７）。薬物は、各種機構で、例えば最初に求核基を酵素的に放出し、次に電子カスケードを介して脱離させることで（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９９，  ７，  １５９７；  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００２，  ４５，  ９３７；Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００２，  １０，  ７１）、又は相当するリンカー要素の環化によって（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００３，  １１，  ２２７７；Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  １５，  ４９７３；Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００７，  １７，  ２２４１）、又はその二つの組み合わせによって（Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｅｒ．  Ｅｄ．，  ２００５，  ４４，  ４３７８）放出させることができる。そのようなリンカー要素の例を下記の図に示す。
【化２１】
2019512517.tif 000026
【０３５２】
例えばヒストンデアセチラーゼ及びカテプシンＬによる薬物放出のための連続酵素段階の例が、Ｎａｔ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ２０１３，  ４，  ２７３５に記載されており、図２に描かれている。
【０３５３】
イン・ビボで安定なリンカーは、高い安定性（血漿中２４時間後に５％未満の代謝物）によって区別され、上記のようなイン・ビボで化学的又は酵素的に開裂可能基を持たない。
【０３５４】
リンカー−Ｌｂ−又は−Ｌｃ−は好ましくは、
次の基本構造（ｉ）から（ｉｖ）：
（ｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＳＧ１−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｖ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ２
のうちの一つを有し、
ｍは０又は１であり；ＳＧは、（化学的に又は酵素的に）イン・ビボで開裂可能な基（特に、ジスルフィド、ヒドラゾン、アセタール及びアミナール；又はレグマイン、カテプシン又はプラスミンによって開裂可能な２から８オリゴペプチド基）であり、ＳＧ１はオリゴペプチド基又は好ましくはジペプチド基であり、Ｌ１は、互いに独立に、イン・ビボで安定な有機基を表し、Ｌ２は、バインダーに対するカップリング基又は単結合を表す。ここで、カップリングは好ましくは、抗体のシステイン残基又はリジン残基に対するものである。あるいは、カップリングは、抗体のチロシン残基、グルタミン残基又は非天然アミノ酸に対するものであることができる。非天然アミノ酸は、例えば、アルデヒド又はケト基（例えば、例えばホルミルグリシン）又はアジド若しくはアルキン基（Ｌａｎ  ＆  Ｃｈｉｎ，  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｕｎｎａｔｕｒａｌ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２０１４，  １１４，  ４７６４−４８０６参照）を含むことができる。
【０３５５】
本発明に従って特に好ましいものは、基本的リンカー構造（ｉｉｉ）である。代謝により、基本的リンカー構造（ｉｉｉ）を有する本発明による複合体の投与及び抗体のシステイン又はリジン残基へのリンカーのカップリングによって、下記式のシステイン又はリジン誘導体が生じる。
【化２２】
2019512517.tif 000027
【０３５６】
式中、Ｌ１は、各場合で、細胞毒性薬、例えば低分子量ＫＳＰ阻害剤、例えば式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物に結合している。
【０３５７】
本発明に従って好ましいものは、特には式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）又は（Ｖ）の化合物における位置Ｒ１への結合の場合の、特にはＬ１基が下記構造のうちの一つを有する場合のリンカー基本構造（ｉｉ）及び（ｉｖ）でもある。
【０３５８】
（ａ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−（ＣＨＣＨ３）０−４−ＣＨＹ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ７［式中、
Ｙ５は、−Ｈ又は−ＮＨＹ６であり、
Ｙ６は、−Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３であり、及び
Ｙ７は、単結合又は−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であることで、
開裂後に、相当する構造
−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−（ＣＨＣＨ３）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨ又は
−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−（ＣＨＣＨ３）０−４−ＣＨＹ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＮＨ２−ＣＯＯＨが得られる。］
（ｂ）−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−Ｃ（＝Ｏ）−［式中、
ｘは、０又は１であり、
Ｙ５は、−Ｈ又は−ＮＨＹ６であり、及び
Ｙ６は、−Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３であることで、
開裂後に、相当する構造
−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨが得られる。］
リンカーがシステイン側鎖又はシステイン残基に結合している場合、Ｌ２は好ましくは、システインのスルフヒドリル基と反応する基から誘導される。これらには、ハロアセチル類、マレイミド類、アジリジン類、アクリロイル類、アリール化化合物、ビニルスルホン類、ピリジルジスルフィド類、ＴＮＢチオール類及びジスルフィド還元剤などがある。これらの基は一般に、スルフヒドリル結合と求電子的に反応して、スルフィド（例えばチオエーテル）又はジスルフィド架橋を形成する。好ましいものは、安定なスルフィド架橋である。
【０３５９】
Ｌ２は好ましくは、下記の構造を有する。
【化２３】
2019512517.tif 000028
【０３６０】
式中、
＃１は、抗体の硫黄原子への連結部位であり、
＃２は、Ｌ１基への連結部位であり、
Ｒ２２は−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、及び
Ｒは、Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨである。
【０３６１】
この場合、Ｒが−ＣＯＯＨである場合が好ましい。
【０３６２】
特に好ましいものは、Ｌ２が下記の式Ａ３及びＡ４を有する本発明の化合物である。
【化２４】
2019512517.tif 000029
【０３６３】
式中、
＃１は、抗体の硫黄原子への連結部位であり、
＃２は、薬物分子への連結部位であり、
ｘは、１又は２であり、及び
Ｒ２２は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、及び
ＲはＣ１−３−アルキルである。
【０３６４】
この文脈において好ましくは、Ｒ２２は−ＣＯＯＨであり、この文脈において特には、ｘが１である場合、Ｒ２２は−ＣＯＯＨである。
【０３６５】
本発明による複合体又は本発明による複合体の混合物において、抗体のシステイン残基への結合が、好ましくは８０％強、より好ましくは９０％強（各場合、抗体へのリンカーの結合の総数に基づいて）の程度まで、より好ましくは式Ａ３又はＡ４の二つの構造のうちの一つとして存在する。ここで、式Ａ３又はＡ４の構造は通常は一緒に存在し、好ましくは抗体への結合の数に基づいて６０：４０から４０：６０の比率で存在する。そして、残りの結合は、下記構造として存在する。
【化２５】
2019512517.tif 000030
【０３６６】
式中、
＃１は、抗体の硫黄原子への連結部位であり、
＃２は、薬物分子への連結部位である。
【０３６７】
本発明によれば、Ｌ１は好ましくは、下記式によって表される。
【化２６】
2019512517.tif 000031
【０３６８】
式中、
＃１は、抗体の硫黄原子への連結部位であり、
＃２は、薬物分子への連結部位であり、
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＮＨ２又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
ｎは０又は１であり、
ｏは０又は１であり、
Ｇ１は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は
【化２７】
2019512517.tif 000032
【０３６９】
であり、
Ｇ２は、アリーレン基及び／又は直鎖及び／又は分岐及び／又は環状のアルキレン基からなる１〜１００個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−及び／又はＮ、Ｏ及びＳ、−Ｓ（＝Ｏ）−若しくは−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香族若しくは非芳香族複素環の１以上によって１回又は複数回中断されていても良く、その直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によってさらに置換されていても良く、
Ｒｙは、−Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル又はＣ２−Ｃ１０−アルキニルであり、それらはそれぞれ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によってさらに置換されていても良く、及び
Ｒｘは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル又はフェニルである。
【０３７０】
この文脈において、Ｇ１は好ましくは
【化２８】
2019512517.tif 000033
【０３７１】
であり、Ｒ１０は好ましくは、Ｇ１が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−や
【化２９】
2019512517.tif 000034
【０３７２】
でない場合は−ＮＨ２ではない。
【０３７３】
好ましくは、Ｇ２は、アリーレン基及び／又は直鎖及び／又は分岐及び／又は環状のアルキレン基からなる１〜１００個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−及びＮ、Ｏ及びＳ又は−Ｓ（＝Ｏ）−から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族若しくは非芳香族複素環の１以上によって１回又は複数回中断されていても良い。
【０３７４】
より好ましくは、Ｇ２は
【化３０】
2019512517.tif 000035
【０３７５】
であり、その直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によってさらに置換されていても良い。
【０３７６】
Ｇ２はさらに好ましくは、アリーレン基及び／又は直鎖及び／又は分岐及び／又は環状のアルキレン基からなる１〜１００個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−及び／又はＮ、Ｏ及びＳ、−Ｓ（＝Ｏ）−若しくは−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香族若しくは非芳香族複素環の１以上によって１回又は複数回中断されていても良く、その直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によってさらに置換されていても良く、及び
Ｒｘは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル又はフェニルである。
【０３７７】
この文脈において、Ｇ２は好ましくは
【化３１】
2019512517.tif 000036
【０３７８】
である。
【０３７９】
好ましくは、Ｇ２は、下記構造の中断基を表す。
【化３２】
2019512517.tif 000037
【０３８０】
式中、
Ｒｘは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル又はフェニルであり、
＃１は、ＫＳＰ阻害剤又はプロドラッグへの結合であり、
＃２は、抗体のカップリング基（例えばＬ２）への結合である。
【０３８１】
アリーレン基及び／又は直鎖及び／又は分岐及び／又は環状アルキレン基の直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は通常、言及される個々の数の炭素原子を有するα，ω−二価アルキル基を含む。好ましい例には、メチレン、エタン−１，２−ジイル（１，２−エチレン）、プロパン−１，３−ジイル（１，３−プロピレン）、ブタン−１，４−ジイル（１，４−ブチレン）、ペンタン−１，５−ジイル（１，５−ペンチレン）、ヘキサン−１，６−ジイル（１，６−ヘキシレン）、ヘプタン−１，７−ジイル（１，７−ヘキシレン）、オクタン−１，８−ジイル（１，８−オクチレン）、ノナン−１，９−ジイル（１，９−ノニレン）、デカン−１，１０−ジイル（１，１０−デシレン）などがある。
【０３８２】
分岐炭化水素鎖は、直鎖炭化水素鎖又は直鎖アルキレン基における１以上の水素原子が、Ｃ１−１０−アルキル基によって置換されていることで、分岐の炭化水素又は側鎖を形成していることを意味する。
【０３８３】
炭化水素鎖はさらに、環状アルキレン基（シクロアルカンジイル）、例えば１，４−シクロヘキサンジイル又は１，３−シクロペンタンジイルを含んでいても良い。これらの環状基は不飽和であっても良い。特に、その炭化水素鎖には、芳香族基（アリーレン基）、例えばフェニレンが存在しても良い。そして、環状アルキレン基及びアリーレン基における１以上の水素原子がＣ１−１０−アルキル基によって置換されていることも可能である。このようにして、分岐していても良い炭化水素鎖が形成される。この炭化水素鎖は、合計０から１００個の炭素原子、好ましくは１から５０個、特に好ましくは２から２５個の炭素原子を有する。
【０３８４】
分岐の炭化水素又は側鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良い。
【０３８５】
炭化水素鎖は、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−及び＝Ｎ−、−Ｏ−及び−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−若しくは−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族若しくは非芳香族複素環の１以上によって１回又は複数回中断されていても良い。
【０３８６】
ここで、好ましいものは、基：
【化３３】
2019512517.tif 000038
【０３８７】
である。
【０３８８】
Ｇ２におけるさらなる中断基は、好ましくは、
【化３４】
2019512517.tif 000039
【０３８９】
である。
【０３９０】
好ましくは、リンカーＬは、下記式に相当する。
【化３５】
2019512517.tif 000040
【０３９１】
式中、
ｍは、０又は１であり、
§は、薬物分子又はプロドラッグへの結合であり、
§§は、バインダーペプチド又はタンパク質への結合であり、及び
Ｌ１及びＬ２は、上記で提供の定義を有する。
【０３９２】
より好ましくは、そして上記の定義を参照すると、Ｌ１は、下記の簡略化された式に相当する。
【化３６】
2019512517.tif 000041
【０３９３】
式中、
Ｒ１１は、−Ｈ又は−ＮＨ２であり、
Ｂは、−［（ＣＨ２）ｘ−（Ｘ４）ｙ］ｗ−（ＣＨ２）ｚ−基であり、
ｗは、０〜２０であり、
ｘは、０〜５であり、
ｙは、０又は１であり、
ｚは、０〜５であり、及び
Ｘ４は、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−，−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は
【化３７】
2019512517.tif 000042
【０３９４】
である。
【０３９５】
好ましくは、リンカーＬは下記式を有する。
【化３８】
2019512517.tif 000043
【０３９６】
式中、
＃３は、薬物分子又はプロドラッグへの結合であり、
＃４は、バインダーペプチド又はタンパク質への結合であり、
Ｒ１１は、−Ｈ又は−ＮＨ２であり、
Ｂは、−［（ＣＨ２）ｘ−（Ｘ４）ｙ］ｗ−（ＣＨ２）ｚ−基であり、
ｗは、０〜２０であり、
ｘは、０〜５であり、
ｙは、０又は１であり、
ｚは、１〜５であり、及び
Ｘ４は、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は
【化３９】
2019512517.tif 000044
【０３９７】
である。
【０３９８】
上記のリンカーは、リンカーが水素原子の置換によってＲ１に、又は開裂性リンカーＳＧ１と組み合わせてＲ４にカップリングする、即ち、Ｒ１が−Ｌ−＃１であるか、Ｒ４が−ＳＧ１−Ｌ−＃１である（＃１は抗体への結合である。）である式（ＩＩａ）の複合体で特に好ましい。
【０３９９】
本発明による複合体において、又は本発明による複合体の混合物において、抗体のシステイン残基への結合が、好ましくは８０％強、より好ましくは９０％強（各場合で、抗体へのリンカーの結合の総数に基づいて）の程度まで存在する。
【０４００】
ここで、特に好ましいものは、下記一般式（Ａ５）及び（Ａ６）の二つの構造である。
【化４０】
2019512517.tif 000045
【０４０１】
式中、
＃１は、抗体の硫黄原子への連結部位であり、
＃２は、Ｌ１基への連結部位であり、
Ｒ２２は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲであり、及び
Ｒは、Ｃ１−３−アルキルである。
【０４０２】
より好ましくは、Ｒ２２は−ＣＯＯＨである。
【０４０３】
ここで、一般式Ａ５又はＡ６の構造は通常は一緒に存在し、好ましくは抗体への結合数に基づいて６０：４０〜４０：６０の比率である。残りの結合は、下記構造で存在する。
【化４１】
2019512517.tif 000046
【０４０４】
式中、
＃１及び＃２は、上記で提供の定義を有する。
【０４０５】
システイン側鎖又はシステイン残基に結合したリンカー−Ｌｂ−及び−Ｌｃ−は、下記一般式を有する。
【化４２】
2019512517.tif 000047
【０４０６】
式中、
§は、薬物分子又はプロドラッグへの結合であり、
§§は、バインダーペプチド又はタンパク質への結合であり、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｎは、０、１又は２であり、
ｐは、０〜２０であり、
Ｌ３は、下記の基：
【化４３】
2019512517.tif 000048
【０４０７】
であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｇ３は、アリーレン基及び／又は直鎖及び／又は環状アルキレン基からなる１〜１００個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−及び＝Ｎ−、−Ｏ−及び−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−若しくは−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される４個以下のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって１回又は複数回中断されていても良く、その直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によってさらに置換されていても良く、
§′は、−Ｓ（Ｏ）ｎ基への結合であり、及び
§″は、環中の窒素原子への結合である。
【０４０８】
好ましくは、芳香族若しくは非芳香族複素環は５〜１０員環である。
【０４０９】
好ましくは、Ｇ３は、
【化４４】
2019512517.tif 000049
【０４１０】
である。
【０４１１】
好ましいものは、下記式の化合物である。
【化４５】
2019512517.tif 000050
【０４１２】
式中、
ｍは１であり、
ｐは０であり、
ｎは０であり、
Ｌ３は、下記の基：
【化４６】
2019512517.tif 000051
【０４１３】
であり、
ｏは０又は１であり、
Ｇ３は、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（ＣＨ２）ｔ−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ）ｕ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−（ＣＨ２）ｗ−であり、
ｓ、ｔ、ｖ及びｗは独立に、０〜２０であり、
ｕは０又は１であり、
§′は、−Ｓ（Ｏ）ｎ基への結合であり、及び
§″は、環中の窒素原子への結合である。
【０４１４】
上記式§−（Ｃ（＝Ｏ））ｍ−Ｌ１−Ｌ２−§§における好ましい基は、下記の表で列記されたものである（ｒは０〜２０、好ましくは０〜１５、より好ましくは１〜２０、特別に好ましくは２〜１０の数字である。）。
【表２】
2019512517.tif 000052
2019512517.tif 000053
2019512517.tif 000054
2019512517.tif 000055
2019512517.tif 000056
2019512517.tif 000057
2019512517.tif 000058
2019512517.tif 000059
2019512517.tif 000060
2019512517.tif 000061
2019512517.tif 000062
2019512517.tif 000063
2019512517.tif 000064
2019512517.tif 000065
2019512517.tif 000066
【０４１５】
Ｌ１のさらなる例を表Ｃに示してあり、表中において、この基はボックスで強調してある。
【０４１６】
下記の表Ａ及びＡ′は、リンカー部分Ｌ１の例を提供するものである。これらの表にはさらに、Ｌ１のこれらの例が好ましく組み合わされる基Ｌ２、さらには好ましいカップリング箇所（式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物におけるＲ１又はＲ３）及びｍの好ましい値を示してあり、すなわちこれはＬ１の前にカルボニル基があるか否かを問わない（§−（ＣＯ）ｍ−Ｌ１−Ｌ２−§§を参照）。これらのリンカーは好ましくは、システイン残基にカップリングしている。Ｌ２がコハク酸イミドであるかそれから誘導されている場合、このイミドは完全に又は部分的に、上記のような加水分解された開鎖コハク酸アミドの形態であっても良い。Ｌ１に応じて、開鎖コハク酸アミドに対するこの加水分解の程度は、ほぼ明白であるか、全くないこともある。
【０４１７】
表Ａ
（Ｓｕｂｓｔ．＝置換基）
【表３】
2019512517.tif 000067
2019512517.tif 000068
2019512517.tif 000069
2019512517.tif 000070
2019512517.tif 000071
2019512517.tif 000072
【０４１８】
＊＊より好ましくは、これらの列で具体的に示されたリンカーＬ１は、下記一般式（Ａ７）及び（Ａ８）から選択されるリンカーＬ２に連結されている。
【化４７】
2019512517.tif 000073
【０４１９】
式中、
＃１は、バインダーの硫黄原子への連結部位であり、
＃２は、Ｌ１基への連結部位であり、
Ｒ２２は、好ましくは−ＣＯＯＨである。
【０４２０】
本発明による複合体において、又は本発明による複合体の混合物において、バインダーのシステイン残基への結合が、好ましくは８０％強、より好ましくは９０％強（各場合で、バインダーへのリンカーの結合の総数に基づいて）の程度まで、そしてより好ましくは式（Ａ７）及び（Ａ８）の二つの構造のうちの一つに存在する。
【０４２１】
この文脈において、式（Ａ７）及び（Ａ８）の構造は通常、好ましくはバインダーへの結合の数に基づいて６０：４０〜４０：６０の比率で、一緒に存在する。そして、残りの結合は、下記の構造で存在する。
【化４８】
2019512517.tif 000074
【０４２２】
式中、＃１及び＃２は上記で提供の定義を有する。
【０４２３】
表Ａ′
（Ｓｕｂｓｔ．＝置換基）
【表４】
2019512517.tif 000075
2019512517.tif 000076
2019512517.tif 000077
2019512517.tif 000078
2019512517.tif 000079
2019512517.tif 000080
2019512517.tif 000081
2019512517.tif 000082
2019512517.tif 000083
2019512517.tif 000084
2019512517.tif 000085
2019512517.tif 000086
2019512517.tif 000087
2019512517.tif 000088
2019512517.tif 000089
2019512517.tif 000090
2019512517.tif 000091
2019512517.tif 000092
2019512517.tif 000093
2019512517.tif 000094
2019512517.tif 000095
2019512517.tif 000096
2019512517.tif 000097
2019512517.tif 000098
2019512517.tif 000099
2019512517.tif 000100
2019512517.tif 000101
2019512517.tif 000102
2019512517.tif 000103
2019512517.tif 000104
2019512517.tif 000105
【０４２４】
＊＊：表Ａについての注＊＊を参照する。
【０４２５】
＊＊＊：この構造Ｌ２が存在する場合、下記式の構造Ｌ２が同時に存在し得る。
【化４９】
2019512517.tif 000106
【０４２６】
相当するリンカーを有する複合体の例は下記構造を有し、Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し、Ｌ１は上記で提供の定義を有し、Ｌ２及びＬ３はＬ１と同じ定義を有し、ＡＫ１は、システイン残基を介して結合した抗体であり、ｎは１から１０の数字である。
【０４２７】
より好ましくは、ＡＫ１は抗体又は抗原結合性抗体である。その抗体は、好ましくはヒト、ヒト化若しくはキメラモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片、特別には抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗Ｂ７Ｈ３抗体又は抗ＨＥＲ２抗体又はこれらの抗原結合性断片である。特に好ましいものは、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−７００６、ＴＰＰ−７００７、ＴＰＰ−１０３３６及びＴＰＰ−１０３３７、抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−８３８２及びＴＰＰ−８５６７、抗ＥＧＦＲ−抗体セツキシマブ（ＴＰＰ−９８１）及び抗ＨＥＲ２−抗体トラスツズマブ及びＴＰＰ−１０１５、又はこれらの抗原結合性断片である。
【化５０】
2019512517.tif 000107
2019512517.tif 000108
【０４２８】
この文脈において、
ＡＫ１は、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗Ｂ７Ｈ３抗体又は抗ＨＥＲ２抗体又はこれらの抗原結合性断片であり、
ｎは、１〜２０の数字である。
【０４２９】
さらに、リンカーの基本構造（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｖ）が好ましい。
【０４３０】
（ｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＳＧ１−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ２
上記において、ＳＧ１又はＳＧはカテプシン開裂性基を表し、Ｌ１及びＬ２は表Ａ′で列挙された定義を有する。特に好ましいものは、下記の基である。
【０４３１】
−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（アラニンのＣ末端アミドでのアミド結合の開裂を生じる）
−ＮＨ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（リジンのＣ末端アミドでのアミド結合の開裂）
−ＮＨ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（シトルリンのＣ末端アミドでのアミド結合の開裂）
−ＮＨ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（リジンのＣ末端アミドでのアミド結合の開裂）
−ＮＨ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（リジンのＣ末端アミドでのアミド結合の開裂）
−ＮＨ−Ａｌａ−Ｃｉｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（シトルリンのＣ末端アミドでのアミド結合の開裂）。
【０４３２】
この文脈において、特に好ましいものは、下記一般式によるＳＧ１又はＳＧである。
【化５１】
2019512517.tif 000109
【０４３３】
式中、
Ｘは、−Ｈ又はＣ１−１０−アルキル基（−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、又はスルホン酸によって置換されていても良い）である。
【０４３４】
下記の表Ｃは、リンカー部分−ＳＧ１−Ｌ１−又は−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ１−（ＳＧ１／ＳＧはカテプシン開裂性基である。）の例を提供する。表Ｃにはさらに、これらの−ＳＧ１−Ｌ１−及び−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ１−の例が好ましく組み合わされたＬ２基、更には好ましいカップリング箇所（Ｒ１〜Ｒ５）及びｍの好ましい値を示してあり、すなわちこれはＬ１の前にカルボニル基があるか否かを問わない（§−（Ｃ（＝Ｏ））ｍ−Ｌ１−Ｌ２−§§を参照）。これらのリンカーは好ましくは、システイン残基にカップリングしている。Ｌ１基は、ボックス中で強調されている。しかしながら、これらのＬ１基は、上記の式§−（Ｃ（＝Ｏ））ｍ−Ｌ１−Ｌ２−§§について具体的に記載のＬ１基のうちの一つによって置き換わっていても良い。Ｌ２がコハク酸アミド又はそれから誘導される場合、このアミドは、完全に又は部分的に、上記のような加水分解された開鎖コハク酸アミドの形態であっても良い。
【０４３５】
表Ｃ
（Ｓｕｂｓｔ．＝置換基）
【表５】
2019512517.tif 000110
2019512517.tif 000111
2019512517.tif 000112
2019512517.tif 000113
2019512517.tif 000114
2019512517.tif 000115
2019512517.tif 000116
2019512517.tif 000117
2019512517.tif 000118
2019512517.tif 000119
2019512517.tif 000120
【０４３６】
リンカーの下記基本構造（ｉ）を有する複合体の例：
【化５２】
2019512517.tif 000121
【０４３７】
［式中、ｍ、ＳＧ１、Ｌ１及びＬ２は表Ｃで提供の定義を有する。］は、下記構造のうちの一つを有する。
【化５３】
2019512517.tif 000122
【０４３８】
式中、
Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ２はＣであり、
Ｘ３はＮであり、
Ｌ４は、Ｌ１について表Ｃで上記で具体的に記載のものと同じ定義を有し、
ＡＫ１は、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗Ｂ７Ｈ３抗体又は抗ＨＥＲ２抗体又はこれらの抗原結合性断片であり、それはシステイン残基を介して結合しており、
ｎは１〜２０の数字であり、式ＩＩａによる位置Ｒ４における（すなわち−ＮＨ２基での）水素原子が、本発明に従って使用される式Ｉａのレグマイン開裂性基によって置き換わっている。
【０４３９】
より好ましくは、ＡＫ１は抗体又は抗原結合性抗体である。その抗体は好ましくはヒト、ヒト化若しくはキメラモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片、特別には抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗Ｂ７Ｈ３抗体又は抗ＨＥＲ２抗体又はそれの抗原結合性断片である。特に好ましいものは、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−７００６、ＴＰＰ−７００７，ＴＰＰ−１０３３６及びＴＰＰ−１０３３７、抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−８３８２及びＴＰＰ−８５６７、抗ＥＧＦＲ−抗体セツキシマブ（ＴＰＰ−９８１）及び抗ＨＥＲ２−抗体トラスツズマブ及びＴＰＰ−１０１５、又はこれらの抗原結合性断片である。
【０４４０】
トランスグルタミナーゼ触媒結合の場合、文献には、結合部位特異的な形での、有機分子のバインダー、例えば抗体への共有結合（結合）の各種オプションが開示されている（例えばＳｏｃｈａｊ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａｄｖａｎｃｅｓ，  ３３，  ７７５−７８４，  （２０１５）、Ｐａｎｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＭＡｂｓ  ６，  ３４−４５（２０１４）を参照する。）。本発明に従って好ましいのは、トランスグルタミナーゼを用いる抗体のアクセプターグルタミン残基を介した抗体へのＫＳＰ阻害剤又はプロドラッグの結合である。そのようなアクセプターグルタミン残基は、抗体に対する操作によって、又は非グリコシル化抗体を生じる突然変異によって形成することができる。抗体中のこれらアクセプターグルタミンの数は、好ましくは２又は４である。好適なリンカーをカップリング（結合）に用いる。好適なリンカー構造は、トランスグルタミナーゼに好適な基質を構成する遊離アミン供与体官能基を有するものである。そのリンカーは、多様な形態で抗体に連結することができる。
【０４４１】
好ましくは、トランスグルタミナーゼ触媒結合の場合、リンカーは、既に上記で挙げた基本構造（ｉ）〜（ｉｖ）のうちの一つを有する。
【０４４２】
（ｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＳＧ１−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｖ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ２
式中、
Ｌ１、ＳＧ、ＳＧ１及びｍは、上記で提供の定義を有し、
Ｌ２は、しかしながら好ましくは、下記の基のうちの一つ：
【化５４】
2019512517.tif 000123
【０４４３】
を表し、
Ｒｙは、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又は−ＮＨ２であり、
＃１は、Ｌ１への連結点であり、及び
＃２は、バインダーのグルタミン残基への連結点である。
【０４４４】
好ましくはこの文脈において、Ｒｙは−Ｈ又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３である。
【０４４５】
相当する複合体の例は下記の構造であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒｙ及びＬ１は上記で提供の定義を有し、ＡＫは好ましくは抗体であるバインダーであり、ｎは好ましくは２又は４である。
【化５５】
2019512517.tif 000124
【０４４６】
特に好ましいＫＳＰ阻害剤複合体
やはり好ましいものは、下記式（Ｘ）の化合物とのバインダー又はそれの誘導体（好ましくは抗体）からなる複合体並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩である。
【化５６】
2019512517.tif 000125
【０４４７】
式中、
ＡＫは、バインダー（好ましくは抗体）ＡＫ１、ＡＫ２、ＡＫ３、又はそれの誘導体であり、
ｎは、１〜５０、好ましくは１〜２０、より好ましくは２〜８、特別には２〜６の数字であり、
Ｘ１はＮであり、
Ｘ２はＮであり、及び
Ｘ３はＣであり；
又は
Ｘ１はＮであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＮであり；
又は
Ｘ１はＣＨ又はＣＦであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＮであり；
又は
Ｘ１はＮＨであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＣであり；
又は
Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ２はＮであり、及び
Ｘ３はＣである。
【０４４８】
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−であり、
Ｍは、次の基：
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、
（＊）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、
（＊）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、
【化５７】
2019512517.tif 000126
2019512517.tif 000127
2019512517.tif 000128
【０４４９】
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ１２、
（＊）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ１２、
（＊）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１２、
【化５８】
2019512517.tif 000129
2019512517.tif 000130
2019512517.tif 000131
【０４５０】
であり、
Ｒ１２は、下記の基：
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（＊＊）−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（＊＊）−ＣＯＯＨ、又は
【化５９】
2019512517.tif 000132
【０４５１】
であり、
Ｒ１は、水素又は下記の基：
【化６０】
2019512517.tif 000133
【０４５２】
であり、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、
Ｒｘ及びＲｙは独立に、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２Ｒ１１であり、
Ｒ１０は、メチル、−（Ｃ（＝Ｏ））ｑ−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１１であり、
ｑは、０又は１であり、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｒ１１は、水素、メチル、ベンジル、ピリジル、イミダゾリル又は基−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＨ３であり、
ｐは１〜１１であり、
Ｒ２は−Ｈであり、
Ｒ３は、置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル基であり、それらは１〜３個のＯＨ基、１〜３個のハロゲン原子、１〜３個のモノ−、ジ−若しくはトリハロゲン化アルキル基、１〜３個の−Ｏ−アルキル基、１〜３個の−ＳＨ基、１〜３個の−Ｓ−アルキル基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１〜３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１〜３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−ＮＨ−アルキル基、１〜３個の−Ｎ（アルキル）２基、１〜３個のＮＨ２基又は１〜３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２は独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３は、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ−（ＮＨＣ（＝ＯＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′は、−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨであり、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＨ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１及びＹ２は独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３は、−Ｈ又は−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′は、−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）３Ｈ、−ＮＨ２又は−ＣＯＯＨであり、
Ｒ６及びＲ７は独立に、−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ又はハロゲンであり、
Ｒ８は、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ４−１０−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ４−１０−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）０−２−（ＨＺ２）であり、
ＨＺ２はＮ、Ｏ及びＳから選択される２個以下のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環であり、それは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ又は−ＮＨ２によって置換されていても良く、
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ又は−ＣＨＦ２であり、
（＊）は、薬物分子又はレグマイン開裂性基への結合であり、
（＊＊）は、バインダーへの結合である
これらの中で興味深いものは、
ＡＫが、バインダー、好ましくは抗体又は抗原結合性断片であり、
ｎが１〜５０、好ましくは１〜２０、より好ましくは２〜８、特別には２〜６の数字であり、
Ｘ１がＣＨであり、
Ｘ２がＣであり、及び
Ｘ３がＮであり；
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｍが、下記の基：
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、
（＊）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、
（＊）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、
【化６１】
2019512517.tif 000134
2019512517.tif 000135
2019512517.tif 000136
【０４５３】
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ１２、
（＊）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ１２、
（＊）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１２、
【化６２】
2019512517.tif 000137
2019512517.tif 000138
【０４５４】
であり、
Ｒ１２が、下記の基：
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（＊＊）−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（＊＊）−ＣＯＯＨ又は
【化６３】
2019512517.tif 000139
【０４５５】
であり、
Ｒ１が、水素又は下記の基：
【化６４】
2019512517.tif 000140
【０４５６】
であり、
Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、
Ｒｘ及びＲｙが独立に、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２Ｒ１１であり、
Ｒ１０が、メチル、−（Ｃ（＝Ｏ））ｑ−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１１であり、
ｑが０又は１であり、
ｍが０、１又は２であり、
Ｒ１１が、水素、メチル、ベンジル、ピリジル、イミダゾリル又は下記の基：−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＨ３であり、
ｐが１〜１１であり、
Ｒ２が−Ｈであり、
Ｒ３が、−ＣＨ２−ＯＨ基であり、
Ｒ５が−Ｈであり、
Ｒ６及びＲ７が独立にフッ素であり、
Ｒ８がｔ−ブチルであり、
Ｒ９が−Ｈであり、
（＊）が、薬物分子又はレグマイン開裂性基への結合であり、
（＊＊）がバインダーへの結合である式（Ｘ）の複合体
並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩である。
【０４５７】
やはり興味深いものは、下記式（ＸＩ）及び（ＸＩ′）の化合物とバインダー又はそれの誘導体（好ましくは抗体）からなる複合体並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩である。
【化６５】
2019512517.tif 000141
【０４５８】
式中、
ＡＫは、バインダー、好ましくは抗体又は抗原結合性断片であり、
ｎは、１〜５０、好ましくは１〜２０、より好ましくは２〜８、特別には２〜６の数字であり、
Ｘ１はＮであり、
Ｘ２はＮであり、及び
Ｘ３はＣであり；
又は
Ｘ１はＮであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＮであり；
又は
Ｘ１はＣＨ又はＣＦであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＮであり；
又は
Ｘ１はＮＨであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＣであり；
又は
Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ２はＮであり、及び
Ｘ３はＣである。
【０４５９】
Ｍは、下記の基：
【化６６】
2019512517.tif 000142
2019512517.tif 000143
【０４６０】
及び−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｒ１２であり、
Ｒ１２は、下記の基：
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（＊＊）−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（＊＊）−ＣＯＯＨ、
【化６７】
2019512517.tif 000144
【０４６１】
であり、
Ｒ１は、下記の基：
【化６８】
2019512517.tif 000145
【０４６２】
であり、
Ｘは、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、
Ｒｘ及びＲｙは−ＣＨ３、プロピルであり、
Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−ＣＨ３であり、
Ｒ１１は、水素、ピリジルであり、
ｐは８〜１２であり、
Ｒ５は−Ｈであり、
Ｒ６及びＲ７は独立にフッ素であり、
Ｒ８はｔ−ブチルであり、
Ｒ９は−Ｈであり、
（＊）は、薬物分子又はレグマイン開裂性基への結合であり。
【０４６３】
（＊＊）はバインダーへの結合である。
【０４６４】
これらの中で興味深いものは、
ＡＫが、バインダー、好ましくは抗体又は抗原結合性断片であり、
ｎが１〜５０、好ましくは１〜２０、より好ましくは２〜８、特別には２〜６の数字であり、
Ｘ１がＣＨであり、
Ｘ２がＣであり、及び
Ｘ３がＮであり；
Ｍが、下記の基：
【化６９】
2019512517.tif 000146
2019512517.tif 000147
【０４６５】
−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｒ１２
であり、
Ｒ１２が、下記の基：
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−（＊＊）、（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（＊＊）−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、
（＊）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（＊＊）−ＣＯＯＨ
【化７０】
2019512517.tif 000148
【０４６６】
であり、
Ｒ１が、下記の基：
【化７１】
2019512517.tif 000149
【０４６７】
であり、
Ｘが、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、
Ｒｘ及びＲｙが−ＣＨ３、プロピルであり、
Ｒ１０が、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−ＣＨ３であり、
Ｒ１１が、水素、ピリジルであり、
ｐが８〜１２であり、
Ｒ５が−Ｈであり、
Ｒ６及びＲ７が独立にフッ素であり、
Ｒ８がｔ−ブチルであり、
Ｒ９が−Ｈであり、
（＊）が薬物分子又はレグマイン開裂性基への結合であり、
（＊＊）がバインダーへの結合である式（ＸＩ）及び（ＸＩ′）の複合体並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩である。
【０４６８】
本発明によれば、特に好ましいものは、
ＡＫ（ＡＫ１；ＡＫ２；ＡＫ３）がバインダー、好ましくは抗体又は抗原結合性断片であり、
ｎが１〜５０、好ましくは１〜２０、より好ましくは２〜８、特別には２〜６の数字である。
【０４６９】
ＡＫ１が、好ましくはシステイン残基を介してＫＳＰ阻害剤に結合した抗体であり、
ＡＫ２が、好ましくはリジン残基を介してＫＳＰ阻害剤に結合した抗体であり、
ＡＫ３が、好ましくはグルタミン残基を介してＫＳＰ阻害剤に結合した抗体である、下記のＫＳＰ−阻害剤複合体である。
【０４７０】
ここで使用されるバインダー又は抗体は好ましくは、説明において好ましいと記載されているバインダー及び抗体である。
【０４７１】
特別に好ましいものは、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−７００６、ＴＰＰ−７００７、ＴＰＰ−１０３３６及びＴＰＰ−１０３３７、抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−８３８２及びＴＰＰ−８５６７、抗ＥＧＦＲ−抗体セツキシマブ（ＴＰＰ−９８１）及び抗ＨＥＲ２−抗体トラスツズマブ及びＴＰＰ−１０１５、又はこれらの抗原結合性断片である。
【０４７２】
特に好ましい複合体は、以下のものである。
【化７２】
2019512517.tif 000150
2019512517.tif 000151
2019512517.tif 000152
2019512517.tif 000153
2019512517.tif 000154
2019512517.tif 000155
2019512517.tif 000156
2019512517.tif 000157
2019512517.tif 000158
2019512517.tif 000159
2019512517.tif 000160
2019512517.tif 000161
2019512517.tif 000162
2019512517.tif 000163
2019512517.tif 000164
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2019512517.tif 000166
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2019512517.tif 000169
2019512517.tif 000170
2019512517.tif 000171
2019512517.tif 000172
2019512517.tif 000173
2019512517.tif 000174
【０４７３】
ＫＳＰ阻害剤−リンカー中間体又はプロドラッグ−リンカー中間体及び複合体の製造
本発明による複合体は、最初に低分子量ＫＳＰ阻害剤又はそれのプロドラッグにリンカーを提供することによって製造される。次に、このようにして得られた中間体をバインダー（好ましくは抗体）と反応させる。
【０４７４】
好ましくは、システイン残基へのカップリングのために、下記化合物のうちの一つを、システイン含有バインダー、例えばこの目的のために部分還元されていても良い抗体と反応させる。
【化７３】
2019512517.tif 000175
2019512517.tif 000176
2019512517.tif 000177
2019512517.tif 000178
2019512517.tif 000179
【０４７５】
式中、
Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ２はＣであり、
Ｘ３はＮであり、
Ｒは−Ｈ又は−ＣＯＯＨであり、
Ｋは、直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ６アルコキシ−又は−ＯＨ−置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり、及び
ＳＧ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は上記で提供の定義を有する。
【０４７６】
上記式において、さらには下記の反応図式及び構造式において、式ＩＩａによる位置Ｒ４における、すなわち−ＮＨ２基における水素原子は、本発明に従って使用される式Ｉａのレグマイン開裂性基によって置き換わっていても良い。
【０４７７】
上記化合物のそれぞれにおいて、そして下記化合物において、ｔｅｒｔ−ブチル基は、シクロヘキシルによって置き換わっていても良い。
【０４７８】
当該化合物は、例えば、それのトリフルオロ酢酸塩の形態で用いることができる。バインダーとの反応、例えば抗体との反応については、当該化合物は好ましくは、バインダーに関して２〜１２倍モル過剰で用いる。
【０４７９】
好ましくは、リジン残基へのカップリングに関しては、下記の化合物のうちの一つを、抗体などのリジン含有バインダーと反応させる。
【化７４】
2019512517.tif 000180
【０４８０】
式中、
Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ２はＣであり、
Ｘ３はＮであり、及び
Ｌ４はＬ１と同じ定義を有し、Ｌ１は、上記で記載のものと同じ定義を有する。
【０４８１】
システイン残基にカップリングする中間体については、その反応は、下記のように描くことができる。
【化７５】
2019512517.tif 000181
【０４８２】
他の中間体及び他の抗体を同様に反応させることができる。
【０４８３】
リジン残基にカップリングする中間体の場合、その反応は下記のように描くことができる。
【化７６】
2019512517.tif 000182
【０４８４】
本発明によれば、これによって、下記の複合体が得られる。
【化７７】
2019512517.tif 000183
【０４８５】
この反応（開環）は、ｐＨ７．５〜９で、好ましくはｐＨ８で、２５℃〜３７℃の温度で、例えば撹拌することで行うことができる。好ましい撹拌時間は８〜３０時間である。
【０４８６】
上記式において、Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し、ＳＧ１及びＬ１は上記と同じ定義を有し、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４はＬ１と同じ定義を有し；Ｒ及びＫは上記と同じ定義を有する。
【０４８７】
ＡＫ１は、システイン残基、抗ＥＧＦＲ抗体、抗Ｂ７Ｈ３抗体若しくは抗ＨＥＲ２抗体又はこれらの抗原結合性断片を介してカップリングした抗ＴＷＥＡＫＲ抗体であり、ＡＫ２は、リジン残基、抗ＥＧＦＲ抗体、抗Ｂ７Ｈ３抗体若しくは抗ＨＥＲ２抗体又はこれらの抗原結合性断片を介してカップリングした抗ＴＷＥＡＫＲ抗体である。より好ましくは、ＡＫ１及びＡＫ２は、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−７００６、ＴＰＰ−７００７、ＴＰＰ−１０３３６及びＴＰＰ−１０３３７、抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−８３８２及びＴＰＰ−８５６７、抗ＥＧＦＲ−抗体セツキシマブ（ＴＰＰ−９８１）及び抗ＨＥＲ２−抗体トラスツズマブ及びＴＰＰ−１０１５、又はこれらの抗原結合性断片である。
【０４８８】
さらなる定義
「ＴＧａｓｅ」又は「ＴＧ」としても互換的に用いられる「トランスグルタミナーゼ」という表現は、ペプチド結合グルタミンのγ−カルボキサミド基とリジンもしくは構造的に関連のある１級アミン、例えばアミノペンチル基、又は例えばペプチド結合リジンのε−アミノ基との間のアシル転位反応を介してタンパク質を連結して、８−（γ−グルタミル）リジンイソペプチド結合を生じさせる能力を有する酵素を意味するものと理解される。ＴＧａｓｅ類には、細菌トランスグルタミナーゼ（ＢＴＧ）、例えばＥＣ参照番号２．３．２．１３を有する酵素（タンパク質−グルタミン−γ−グルタミルトランスフェラーゼ）などがある。
【０４８９】
抗体のアミノ酸残基を指す場合の「アクセプターグルタミン」という表現は、好適な条件下でトランスグルタミナーゼによって認識され、この特異的グルタミンとリジン若しくは構造的に関連する１級アミン、例えばアミノペンチル基との間の反応によりトランスグルタミナーゼ触媒作用下にそれと連結することができるグルタミン残基を意味する。アクセプターグルタミンは、表面露出グルタミンであることができる。
【０４９０】
本明細書において「アミノ酸修飾」又は「突然変異」は、ポリペプチド配列におけるアミノ酸置換、挿入及び／又は欠失を意味する。本明細書における好ましいアミノ酸修飾は置換である。本明細書における「アミノ酸置換」又は「置換」は、タンパク質配列における所定位置での別のアミノ酸によるアミノ酸の置き換えを意味する。例えば、置換Ｙ５０Ｗは、位置５０でのチロシンがトリプトファンによって置き換わっている親ポリペプチドの変異体を説明するものである。ポリペプチドの「変異体」は、基準ポリペプチド、代表的には天然もしくは「親」ポリペプチドと実質的に同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを説明するものである。ポリペプチド変異体は、天然アミノ酸配列での特定の位置での１以上のアミノ酸交換、欠失及び／又は挿入を有することができる。
【０４９１】
「結合部位特異的複合体」という表現は、バインダー、好ましくは抗体、及び残基の複合体、好ましくはリンカー−薬物残基を説明するものであり、そのバインダーは、１以上の所定の位置、好ましくはグルタミン残基で官能化されている。細菌トランスグルタミナーゼ（ＢＴＧ）（ＥＣ２．３．２．１３）などのトランスグルタミナーゼ類（ＴＧａｓｅ）は、グルタミン−タンパク質基質の認識において強い特異性を示し、「結合部位特異的複合体化」を触媒することができる。
【０４９２】
「均一複合体」又は「均一ＡＤＣ」という表現は、バインダーの少なくとも６０％、７０％、８０％又は９０％がバインダー当たり同数の複合体化残基を有する結合部位特異的複合体の混合物を説明するものである。抗体の場合、この数は、偶数、好ましくは２又は４であるべきである。
【０４９３】
同位体、塩、溶媒和物、同位体変異体
本発明はまた、本発明による化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明の化合物の同位体形態は本明細書において、本発明の化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子番号であるが、自然界において通常若しくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体があり、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉである。本発明による化合物の特定の同位体型、特別には１以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序又は身体中での有効成分分布の試験に有用となり得る。製造及び検出が比較的容易であることから、特には、３Ｈ又は１４Ｃ同位体で標識された化合物がその目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで特に治療上有益となり得るものであり、例えば身体中での半減期が長くなり、又は必要な活性成分用量が減る。従って、本発明による化合物のそのような修飾も、場合により、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明による化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えばさらに下記に記載の方法及び実施例に記載の手順によって、個々の試薬及び／又は出発化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
【０４９４】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩である。自体は医薬用途には適さないが、例えば本発明による化合物の単離又は精製には用いることができる塩も包含される。
【０４９５】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩などがある。
【０４９６】
本発明による化合物の生理的に許容される塩にはさらに、通常の塩基の塩、例えば好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム及びマグネシウム塩）及びアンモニア若しくは１から１６個の炭素原子を有する有機アミン、例えば好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン及び１,２−エチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩などがある。
【０４９７】
本発明の文脈での溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体又は液体での錯体を形成している本発明による化合物の形態として説明される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。本発明の文脈で好ましい溶媒和物は水和物である。
【０４９８】
本発明はさらに、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。この文脈での「プロドラッグ」という用語は、自体は生理的に活性又は不活性であり得るが、身体に存在中に反応して（例えば、代謝的又は加水分解的に）、本発明による化合物を与える化合物を指す。
【０４９９】
特定の実施形態
下記の実施形態が特に好ましい。
【０５００】
実施形態Ａ：
式ＩＶａ′又はＩＶａ″又はＩＶａ″′のＡＰＤＣ［式ＩＶａ′又はＩＶａ″又はＩＶａ″′におけるＤ１は、下記式（ＩＩｅ）の化合物である。］。
【化７８】
2019512517.tif 000184
【０５０１】
式中、
Ｘ１はＮであり、
Ｘ２はＮであり、及び
Ｘ３はＣであり、
又は
Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＮであり、
又は
Ｘ１はＮＨであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＣであり、
又は
Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ２はＮであり、及び
Ｘ３はＣであり、
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１は、−Ｌ−＃１、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ″（ＣＨ２）１−３ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ″ＣＨ２−ＣＯＯＨであり、
Ｚ″は、−Ｈ又は−ＮＨ２であり、
Ｒ２は−Ｈであり、
Ｒ４は、式（Ｉａ）の基であり、
Ｒ３は、−Ｌ−＃１又はＣ１−１０−アルキル基であり、それは−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、又は−ＮＨ２によって置換されていても良く、
Ｒ５は−Ｈ又は−Ｆであり、
Ｒ６及びＲ７は独立に、−Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−４−アルキニル、ヒドロキシル又はハロゲンであり、
Ｒ８は、分岐のＣ１−５−アルキル基又はシクロヘキシル基であり、
Ｒ９は−Ｈ又は−Ｆであり、
−Ｌ−＃１は、リンカー基：
【化７９】
2019512517.tif 000185
【０５０２】
であり、
ｍは０又は１であり、
§は、ＫＳＰ阻害剤への結合を表し、
§§は、抗体への結合を表し、
Ｌ２は、下記の基：
【化８０】
2019512517.tif 000186
【０５０３】
のうちの一つであり、
＃１は、抗体の硫黄原子への連結部位であり、
＃２は、Ｌ１基への連結部位であり、
Ｌ１は、基：
【化８１】
2019512517.tif 000187
【０５０４】
であり、
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＮＨ２又はＣ１−３−アルキルであり、
Ｇ１は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−又は
【化８２】
2019512517.tif 000188
【０５０５】
であり、
ｎは０又は１であり、
ｏは０又は１であり、及び
Ｇ２は、アリーレン基及び／又は直鎖及び／又は分岐及び／又は環状のアルキレン基からなる１〜１００個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは、同一若しくは異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−及び＝Ｎ−、−Ｏ−及び−Ｓ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）−から選択される４個以下のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって１回又は複数回中断されていても良く、前記直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
＃１は、ＫＳＰ阻害剤への結合であり、
＃２は、抗体へのＬ２への結合であり、
置換基Ｒ１及びＲ３のうちの一方がリンカー基−Ｌ−＃１、並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩であり、式ＩＶａ′又はＩＶａ″又はＩＶａ″′で言及の抗体は、ヒト、ヒト化若しくはキメラモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片であり、式ＩＶａ′又はＩＶａ″又はＩＶａ″′におけるｎは１〜１０の数字である。
【０５０６】
好ましくは、この場合の抗体は、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗Ｂ７Ｈ３抗体又は抗ＨＥＲ２抗体又はこれらの抗原結合性断片である。
【０５０７】
特に好ましいものは、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−７００６、ＴＰＰ−７００７、ＴＰＰ−１０３３６及びＴＰＰ−１０３３７、抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−８３８２及びＴＰＰ−８５６７、抗ＥＧＦＲ−抗体セツキシマブ（ＴＰＰ−９８１）及び抗ＨＥＲ２−抗体トラスツズマブ及びＴＰＰ−１０１５、又はこれらの抗原結合性断片である。
【０５０８】
ここで、好ましいものは、Ｒ３がアルキル、好ましくはＣ１−３アルキルと定義される式（ＩＩｅ）の化合物である。
【０５０９】
この文脈において、Ｇ２は好ましくは
【化８３】
2019512517.tif 000189
【０５１０】
である。
【０５１１】
或いは、リンカー−Ｌ−＃１は、リジン側鎖又はリジン残基に結合していても良い。その場合、それは好ましくは、下記式を有する。
【化８４】
2019512517.tif 000190
【０５１２】
式中、
§は、ＫＳＰ阻害剤への結合を表し、
§§は、抗体への結合を表し、
ｘは０又は１であり、
ＳＧは開裂性基であり、
Ｌ４は、単結合又は基：
【化８５】
2019512517.tif 000191
【０５１３】
であり、
ｙは０又は１であり、
Ｇ４は、アリーレン基及び／又は直鎖及び／又は分岐及び／又は環状のアルキレン基からなる１〜１００個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは、同一若しくは異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−及び＝Ｎ−、−Ｏ−及び−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって１回又は複数回中断されていても良く、前記直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良い。
【０５１４】
この文脈において、ＳＧは好ましくは、２〜８オリゴペプチド、より好ましくはジペプチドである。
【０５１５】
好ましくは、Ｇ４の直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖は、
【化８６】
2019512517.tif 000192
【０５１６】
によって中断されていても良い。
【０５１７】
実施形態Ｂ：
式ＩＶａ′又はＩＶａ″又はＩＶａ″′のＡＰＤＣ（式ＩＶａ′又はＩＶａ″又はＩＶａ″′におけるＤ１は式（ＩＩｆ）の化合物である。）：
【化８７】
2019512517.tif 000193
【０５１８】
［式中、
Ｘ１はＮであり、
Ｘ２はＮであり、及び
Ｘ３はＣであり、
又は
Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＮであり、
又は
Ｘ１はＮＨであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＣであり、
又は
Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ２はＮであり、及び
Ｘ３はＣであり、
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１は、−Ｌ−＃１、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ″（ＣＨ２）１−３ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ″ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり、
Ｚ″は、−Ｈ又は−ＮＨ２であり、
Ｒ２は−Ｈであり、
Ｒ４は、式（Ｉａ）の基であり
Ｒ３は、−Ｌ−＃１又はＣ１−１０−アルキル基であり、それは−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２及び−ＮＨ２によって置換されていても良く、
Ｒ５は−Ｈ又は−Ｆであり、
Ｒ６及びＲ７は独立に、−Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−４−アルキニル、ヒドロキシル又はハロゲンであり、
Ｒ８は、分岐のＣ１−５−アルキル基であり、
Ｒ９は−Ｈ又は−Ｆであり、
−Ｌ−＃１は、下記の基：
【化８８】
2019512517.tif 000194
【０５１９】
であり、
ｍは０又は１であり；
§は、ＫＳＰ阻害剤への結合を表し、
§§は、抗体への結合を表し、
Ｌ２は、下記の基：
【化８９】
2019512517.tif 000195
【０５２０】
であり、
＃１は、抗体の硫黄原子への連結部位であり、
＃２は、Ｌ１基への連結部位であり、
Ｌ１は、下記の基：
【化９０】
2019512517.tif 000196
【０５２１】
であり、
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＮＨ２又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｇ１は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は
【化９１】
2019512517.tif 000197
【０５２２】
であり、
ｎは０又は１であり、
ｏは０又は１であり、
Ｇ２は、アリーレン基及び／又は直鎖及び／又は分岐及び／又は環状のアルキレン基からなる１〜１００個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは、同一若しくは異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２．−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−及び＝Ｎ−、−Ｏ−及び−Ｓ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）−から選択される４個以下のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって１回又は複数回中断されていても良く、前記直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
＃１は、ＫＳＰ阻害剤への結合であり、
＃２は、抗体へのＬ２への結合であり、
置換基Ｒ１及びＲ３のうちの一方がリンカー基−Ｌ−＃１である。］並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩（式ＩＶａ′又はＩＶａ″又はＩＶａ″′で言及された抗体はヒト、ヒト化若しくはキメラモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片であり、式ＩＶａ′又はＩＶａ″又はＩＶａ″′におけるｎは１〜１０の数字である。）。
【０５２３】
好ましくは、この場合の抗体は、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗Ｂ７Ｈ３抗体又は抗ＨＥＲ２抗体又はこれらの抗原結合性断片である。
【０５２４】
特に好ましいものは、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−７００６、ＴＰＰ−７００７、ＴＰＰ−１０３３６及びＴＰＰ−１０３３７、抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−８３８２及びＴＰＰ−８５６７、抗ＥＧＦＲ−抗体セツキシマブ（ＴＰＰ−９８１）及び抗ＨＥＲ２−抗体トラスツズマブ及びＴＰＰ−１０１５、又はこれらの抗原結合性断片である。
【０５２５】
ここで好ましいものは、Ｒ３がアルキルと、好ましくはＣ１−３アルキルと定義される式（ＩＩｆ）の化合物である。
【０５２６】
この文脈において、Ｇ２は好ましくは、
【化９２】
2019512517.tif 000198
【０５２７】
である。
【０５２８】
或いは、リンカー−Ｌ−＃１は、リジン側鎖又はリジン残基に結合していても良い。その場合、それは好ましくは、下記式を有する。
【化９３】
2019512517.tif 000199
【０５２９】
式中、
§は、ＫＳＰ阻害剤への結合を表し、
§§は、抗体への結合を表し、
ｘは０又は１であり、
ＳＧは開裂性基であり、
Ｌ４は、単結合又は基：
【化９４】
2019512517.tif 000200
【０５３０】
であり、
ｙは０又は１であり、及び
Ｇ４は、アリーレン基及び／又は直鎖及び／又は分岐及び／又は環状のアルキレン基からなる１〜１００個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは、同一若しくは異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−及び＝Ｎ−、−Ｏ−及び−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって１回又は複数回中断されていても良く、前記直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良い。
【０５３１】
この文脈において、ＳＧは好ましくは２〜８オリゴペプチド、より好ましくはジペプチドである。
【０５３２】
好ましくは、Ｇ４の直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖は、
【化９５】
2019512517.tif 000201
【０５３３】
によって中断されていても良い。
【０５３４】
実施形態Ｃ：
式ＩＶａ′又はＩＶａ″又はＩＶａ″′のＡＰＤＣ（式ＩＶａ′又はＩＶａ″又はＩＶａ″′におけるＤ１は、下記式（ＩＩｇ）の化合物である。）：
【化９６】
2019512517.tif 000202
【０５３５】
［式中、
Ｘ１はＮであり、
Ｘ２はＮであり、及び
Ｘ３はＣであり、
又は
Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＮであり、
又は
Ｘ１はＮＨであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＣであり、
又は
Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ２はＮであり、及び
Ｘ３はＣであり、
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１は−Ｌ−＃１であり、
Ｒ２は−Ｈであり、
Ｒ４は式（Ｉａ）の基であり、
Ｒ３はＣ１−１０−アルキル基（−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２又は−ＮＨ２によって置換されていても良い。）であるか、−ＭＯＤであり、
−ＭＯＤは、下記の基：
【化９７】
2019512517.tif 000203
【０５３６】
であり、
Ｒ１０は、−Ｈ又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｇ１は、であり−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は
【化９８】
2019512517.tif 000204
【０５３７】
であり、
ｎは０又は１であり、
ｏは０又は１であり、
Ｇ２は、直鎖及び／又は分岐の炭化水素鎖であり、それは１〜２０個の炭素原子を有し、同一若しくは異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−によって１回又は複数回中断されていても良く、前記直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｒｘは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル又はフェニルであり、
Ｒｙは、−Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル又はＣ２−Ｃ１０−アルキニルであり、それらはそれぞれ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によってさらに置換されていても良く、
Ｒ５は−Ｈ又は−Ｆであり、
Ｒ６及びＲ７は独立に、−Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−４−アルキニル、ヒドロキシル又はハロゲンであり、
Ｒ８は分岐のＣ１−５−アルキル基であり、
Ｒ９は−Ｈ又は−Ｆであり、
−Ｌ−＃１はリンカー基：
【化９９】
2019512517.tif 000205
【０５３８】
であり、
ｍは０又は１であり、
§は、ＫＳＰ阻害剤への結合を表し、
§§は抗体への結合を表し、
Ｌ２は、下記の基：
【化１００】
2019512517.tif 000206
【０５３９】
のうちの一つであり、
＃１は、抗体の硫黄原子への連結部位であり、
＃２は、Ｌ１基への連結部位であり、
Ｌ１は、基：
【化１０１】
2019512517.tif 000207
【０５４０】
であり、
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＮＨ２又はＣ１−３−アルキルであり、
Ｇ１は、であり−ＮＨＣ（＝Ｏ）−又は
【化１０２】
2019512517.tif 000208
【０５４１】
であり、
ｎは０又は１であり、
ｏは０又は１であり、及び
Ｇ２は、アリーレン基及び／又は直鎖及び／又は分岐及び／又は環状のアルキレン基からなる１〜１００個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは、同一若しくは異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−及び＝Ｎ−、−Ｏ−及び−Ｓ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）−から選択される４個以下のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって１回又は複数回中断されていても良く、前記直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
＃１は、ＫＳＰ阻害剤への結合であり，
＃２は、抗体へのＬ２への結合である。］
並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩（式ＩＶａ′又はＩＶａ″又はＩＶａ″′で言及の抗体は、ヒト、ヒト化若しくはキメラモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片であり、式ＩＶａ′又はＩＶａ″又はＩＶａ″′におけるｎは１〜１０の数字である。）。
【０５４２】
好ましくは、この場合の抗体は、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗Ｂ７Ｈ３抗体又は抗ＨＥＲ２抗体又はこれらの抗原結合性断片である。
【０５４３】
特に好ましいものは、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−７００６、ＴＰＰ−７００７、ＴＰＰ−１０３３６及びＴＰＰ−１０３３７、抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−８３８２及びＴＰＰ−８５６７、抗ＥＧＦＲ−抗体セツキシマブ（ＴＰＰ−９８１）及び抗ＨＥＲ２−抗体トラスツズマブ及びＴＰＰ−１０１５、又はこれらの抗原結合性断片である。
【０５４４】
ここで、好ましいものは、Ｒ３がアルキルと、好ましくはＣ１−３アルキルと定義される式（ＩＩｇ）の化合物である。
【０５４５】
この場合、−ＭＯＤは好ましくは、少なくとも１個のＣＯＯＨ基を有する。
【０５４６】
実施形態Ｄ：
式ＩＶａ′又はＩＶａ″又はＩＶａ″′のＡＰＤＣ（式ＩＶａ′又はＩＶａ″又はＩＶａ″′におけるＤ１は、式（ＩＩｈ）の化合物である。）：
【化１０３】
2019512517.tif 000209
【０５４７】
［式中、
Ｘ１はＮであり、
Ｘ２はＮであり、及び
Ｘ３はＣであり、
又は
Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＮであり、
又は
Ｘ１はＮＨであり、
Ｘ２はＣであり、及び
Ｘ３はＣであり、
又は
Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ２はＮであり、及び
Ｘ３はＣであり、
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１は−Ｈ又は−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２は−Ｈであり、
Ｒ４は式Ｉａの基であり、
Ｒ３は−Ｌ−＃１であり、
Ｒ５は−Ｈ又は−Ｆであり、
Ｒ６及びＲ７は独立に、−Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−４−アルキニル、ヒドロキシル又はハロゲンであり、
Ｒ８は分岐のＣ１−５−アルキル基であり、
Ｒ９は−Ｈ又は−Ｆであり、
−Ｌ−＃１は、リンカー基：
【化１０４】
2019512517.tif 000210
【０５４８】
であり、
ｍは０又は１であり、
§は、ＫＳＰ阻害剤への結合を表し、
§§は、抗体への結合を表し、
Ｌ２は、下記の基：
【化１０５】
2019512517.tif 000211
【０５４９】
のうちの一つであり、
＃１は、抗体の硫黄原子への連結部位であり、
＃２は、Ｌ１基への連結部位であり、
Ｌ１は、下記の基：
【化１０６】
2019512517.tif 000212
【０５５０】
であり、
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＮＨ２又はＣ１−３−アルキルであり、
Ｇ１は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−又は
【化１０７】
2019512517.tif 000213
【０５５１】
であり、
ｎは０又は１であり、
ｏは０又は１であり、及び
Ｇ２は、アリーレン基及び／又は直鎖及び／又は分岐及び／又は環状のアルキレン基からなる１〜１００個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは、同一若しくは異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−及び＝Ｎ−、−Ｏ−及び−Ｓ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）−から選択される４個以下のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって１回又は複数回中断されていても良く、前記直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
＃１は、ＫＳＰ阻害剤への結合であり、
＃２は、抗体へのＬ２への結合である。］並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩（式ＩＶａ′又はＩＶａ″又はＩＶａ″′で言及の抗体はヒト、ヒト化若しくはキメラモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片であり、式ＩＶａ′又はＩＶａ″又はＩＶａ″′におけるｎは１〜１０の数字である。）。
【０５５２】
好ましくは、この場合の抗体は、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗Ｂ７Ｈ３抗体又は抗ＨＥＲ２抗体又はこれらの抗原結合性断片である。
【０５５３】
特に好ましいものは、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−７００６、ＴＰＰ−７００７、ＴＰＰ−１０３３６及びＴＰＰ−１０３３７、抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−８３８２及びＴＰＰ−８５６７、抗ＥＧＦＲ−抗体セツキシマブ（ＴＰＰ−９８１）及び抗ＨＥＲ２−抗体トラスツズマブ及びＴＰＰ−１０１５、又はこれらの抗原結合性断片である。
【０５５４】
この文脈において、Ｇ２は好ましくは
【化１０８】
2019512517.tif 000214
【０５５５】
である。
【０５５６】
実施形態Ｅ：
式ＩＶａ′又はＩＶａ″又はＩＶａ″′のＡＰＤＣ（式ＩＶａ′又はＩＶａ″又はＩＶａ″′におけるＤ１は、式（ＩＩｉ）の化合物である。）：
【化１０９】
2019512517.tif 000215
【０５５７】
［式中、
Ｒ１は−Ｌ−＃１であり、
−Ｌ−＃１は、下記リンカー基：
【化１１０】
2019512517.tif 000216
【０５５８】
であり、
ｍは０又は１であり、
§は、ＫＳＰ阻害剤への結合を表し、
§§は、抗体への結合を表し、
Ｌ２は、下記の基：
【化１１１】
2019512517.tif 000217
【０５５９】
であり、
Ｒ２２は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−３−アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、
＃１は、抗体の硫黄原子への連結部位であり、
＃２はＬ１への結合であり、
Ｌ１は、下記の基：
【化１１２】
2019512517.tif 000218
【０５６０】
であり、
Ｒ１０は−Ｈであり，
Ｇ１は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−又は
【化１１３】
2019512517.tif 000219
【０５６１】
であり、
ｎは０又は１であり、
ｏは０又は１であり、
Ｇ２はＣ１−３−アルキルであり、
＃１はＫＳＰ阻害剤への結合であり、
＃２は、抗体へのＬ２への結合であり、
Ｒ２及びＲ５は−Ｈであり、
Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ４は式（Ｉａ）の基である。］並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩（式ＩＶａ′又はＩＶａ″又はＩＶａ″′で言及の抗体はヒト、ヒト化若しくはキメラモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片であり、式ＩＶａ′又はＩＶａ″又はＩＶａ″′におけるｎは１〜１０の数字である。）。
【０５６２】
好ましいものは、Ｒ２２が−ＣＯＯＨである式（ＩＩｉ）の化合物である。
【０５６３】
本発明による複合体において、又は本発明による複合体の混合物において、各場合で抗体へのリンカーの総数に基づく抗体のシステイン残基への結合は、好ましくは８０％強の範囲程度まで、より好ましくは９０％強の程度まで存在する。
【０５６４】
特に好ましいものは、この場合、本発明によれば、Ｌ２として下記の基：
【化１１４】
2019512517.tif 000220
【０５６５】
（Ｒ２２は上記で提供の定義を有する。）を有する複合体である。
【０５６６】
概して、両方の種類のＬ２基を有する複合体が、好ましくは抗体への結合の数に基づいて６０：４０〜４０：６０の比率で存在する。
【０５６７】
次に、残りの結合は、下記構造で存在する。
【化１１５】
2019512517.tif 000221
【０５６８】
式中、＃１及び＃２は上記で提供の定義を有する。
【０５６９】
好ましくは、この場合の抗体は、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗Ｂ７Ｈ３抗体又は抗ＨＥＲ２抗体又はこれらの抗原結合性断片である。
【０５７０】
特に好ましいものは、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体ＴＰＰ−７００６、ＴＰＰ−７００７、ＴＰＰ−１０３３６及びＴＰＰ−１０３３７、抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−８３８２及びＴＰＰ−８５６７、抗ＥＧＦＲ−抗体セツキシマブ（ＴＰＰ−９８１）及び抗ＨＥＲ２−抗体トラスツズマブ及びＴＰＰ−１０１５、又はこれらの抗原結合性断片である。
【０５７１】
治療用途
治療するのに本発明による化合物を用いることができる過増殖性疾患には、特にはがん及び腫瘍疾患の群などがある。本発明の文脈において、これらは、特には次の疾患（ただし、これらに限定されるものではない）：乳癌及び乳房腫瘍（腺管型及び小葉型などの乳癌、イン・サイツも）、気道の腫瘍（小細胞肺癌及び非小細胞癌、気管支癌）、脳腫瘍（例えば、脳幹の腫瘍及び視床下部の腫瘍、星細胞腫、上衣細胞腫、神経膠芽腫、神経膠腫、髄芽腫、髄膜腫並びに神経外胚葉性（ｎｅｕｒｏ−ｅｃｔｏｒｍａｌ）腫瘍及び松果体腫瘍）、消化器の腫瘍（食道、胃、胆嚢、小腸、大腸、直腸及び肛門の癌）、肝臓腫瘍（特に、肝細胞癌、胆管癌及び混合型肝細胞胆管癌）、頭部及び頸部領域の腫瘍（喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口咽頭癌、口唇及び口腔癌、口腔メラノーマ）、皮膚腫瘍（基底細胞腫、棘細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性メラノーマ、非メラノーマ皮膚がん、メルケル細胞皮膚がん、肥満細胞腫瘍）、軟組織の腫瘍（特に、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、線維肉腫、血管肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉腫）、眼球の腫瘍（特に、眼球内メラノーマ及び網膜芽細胞腫）、内分泌腺及び外分泌腺の腫瘍（例えば甲状腺及び副甲状腺、膵臓及び唾液腺の癌、腺癌）、尿路の腫瘍（膀胱、陰茎、腎臓、腎盂及び尿管の腫瘍）及び生殖器の腫瘍（女性における子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、外陰部及び子宮の癌、及び男性における前立腺及び睾丸の癌）を意味するものと理解される。これらには、固形型又は循環細胞としての血液、リンパ系及び脊髄の増殖性疾患などもあり、例えば白血病、リンパ腫及び骨髄増殖性疾患、例えば急性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性リンパ性、慢性骨髄性及びヘアリー細胞性の白血病、及びＡＩＤＳ関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫及び中枢神経系でのリンパ腫である。
【０５７２】
ヒトでのこれらの十分に特徴付けられている疾患は、他の哺乳動物でも同等の病因によって生じ得るものであり、本発明の化合物によって同様に治療可能である。
【０５７３】
本発明による化合物による上記で言及のがん疾患の治療は、固体腫瘍の治療及びそれの転移型及び循環型の治療の両方を含むものである。
【０５７４】
本発明の文脈において、「治療」又は「治療する」という用語は、従来の意味で用いられ、疾患又は健康上の異常と戦い、軽減し、弱化し、又は改善すること、並びに例えばがんの場合でのように、この疾患によって障害される生活条件を改善することを目的として、患者の世話を行い、ケアを行い、看病することを意味する。
【０５７５】
従って、本発明はさらに、障害の、特別には上記障害の治療及び／又は予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０５７６】
本発明はさらに、障害の、特別には上記障害の治療及び／又は予防のための医薬品を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０５７７】
本発明はさらに、障害の、特別には上記障害の治療及び／又は予防方法での本発明の化合物の使用を提供する。
【０５７８】
本発明はさらに、有効量の少なくとも１種類の本発明の化合物を用いて、障害、特別には上記障害を治療及び／又は予防する方法を提供する。
【０５７９】
本発明の化合物は、単独で、又は必要に応じて、１以上の他の薬理活性物質と組み合わせて用いることができ、ただしその組み合わせは望ましくない及び許容できない副作用を生じるものではない。従って、本発明はさらに、特別には上記障害の治療及び／又は予防のための、少なくとも１種類の本発明の化合物及び１以上のさらなる薬物を含む医薬品を提供する。
【０５８０】
例えば、本発明の化合物は、がん疾患治療のための既知の抗過剰増殖性、細胞増殖抑制性又は細胞毒性物質と組み合わせることができる。好適な組み合わせ薬物の例には、下記のものなどがある。
【０５８１】
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシル５−アミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アネツマブラブタンシン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アキシチニブ、アザシチジン、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、コパンリシブ（ＢＡＹ８０−６９４６）、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラムスチン、エトポシド、エチニルエストラジオール、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン塩、ガドベルセタミド、ガドキセト酸・２ナトリウム塩（Ｇｄ−ｅＯＢ−ＤＴＰＡ・２ナトリウム塩）、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＳＣＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ  ���ウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ランソプラゾール、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン、レナリドマイド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リペグフィルグラスチム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブペンテトレオチド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン−メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペンブロリズマブ、ｐｅｇ−インターフェロンアルファ−２ｂ、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−１８���、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセル−ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデジブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トラメチニブ、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トロンボポエチン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ヴァラチニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、イットリウム−９０ガラス微小ビーズ、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
【０５８２】
さらに、抗体は、ＭＰＳ１阻害剤又は標的：ＯＸ−４０、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＤＲ３、ＩＤＯ１／ＩＤＯ２、ＬＡＧ−３及びＣＤ４０に対する抗体の群から選択することができる。
【０５８３】
さらに、本発明による化合物は、放射線療法及び／又は外科的介入と組み合わせて用いることもできる。
【０５８４】
概して、本発明の化合物と他の細胞増殖抑制的に又は細胞毒性的に活性な薬剤との組み合わせで、次の目的を追求することができる。
【０５８５】
・個々の有効成分による治療と比較して、腫瘍増殖の遅延、それの大きさの低減、又はさらにそれの完全な除去における効力の改善；
・単独療法の場合より低い用量で使用される化学療法剤使用の可能性；
・個々の投与と比較して副作用少なく、より耐容性のある治療法の可能性；
・より広いスペクトラムの腫瘍性疾患の治療の可能性；
・療法に対するより高い応答速度の達成；
・現代の標準療法と比較して長い患者の生存時間。
【０５８６】
さらに、本発明の化合物は、放射線療法及び／又は外科的介入と組み合わせて用いることもできる。
【０５８７】
本発明はさらに、代表的には１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明による化合物を含む医薬、及び上記目的のためのそれの使用を提供する。
【０５８８】
本発明による化合物は、全身的及び／又は局所的に作用し得る。これに関して、それは好適な形で、例えば非経口的に、可能な場合に吸入によって、又はインプラント若しくはステントとして投与することができる。
【０５８９】
本発明による化合物は、全身的及び／又は局所的に作用し得る。これに関して、それは好適な形で、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直腸、膣、皮膚、経皮、結膜若しくは耳経路によって、又はインプラント若しくはステントとして投与することができる。
【０５９０】
本発明による化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
【０５９１】
経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って機能し、本発明の化合物を迅速及び／又は改変された様式で送達し、本発明の化合物を結晶形及び／又は非晶質及び／又は溶解形で含有する投与形態、例えば、錠剤（非コート又はコート錠、例えば、腸溶性コーティング、又は不溶であるか、遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御するコーティングを有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、又は、フィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬又は軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾル又は液剤である。
【０５９２】
非経口投与は、吸収段階（例えば、静脈、動脈、心臓内、髄腔内又は腰椎内で）を回避することができ、又は吸収（例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮又は腹腔内で）を含むことができる。非経口投与の好適な投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物又は無菌粉剤の形態での注射及び注入用製剤などがある。
【０５９３】
他の投与経路に好適な投与形態は、例えば、吸入用の医薬形態（粉末吸入剤、噴霧器など）、点鼻剤、液剤又は噴霧剤；舌、舌下若しくは口腔投与用の錠剤、フィルム／ウェハ又はカプセル、坐剤、点眼剤、眼軟膏剤、洗眼剤、眼球挿入物、点耳剤、噴霧剤、粉剤、洗浄剤若しくはタンポン、膣カプセル、水系懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、乳濁液、マイクロエマルション、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えば貼付剤）、乳液、ペースト、泡剤、粉剤、インプラント又はステントである。
【０５９４】
好ましいものは、非経口投与、特別には静脈投与である。
【０５９５】
本発明による化合物は、言及した投与形態に変換することができる。これは、自体公知の方法で、薬学的に好適な賦形剤と混和することで行うことができる。これらの賦形剤には、下記のものなどがある。
【０５９６】
・充填剤及び担体（例えばセルロース、微結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、乳糖、マンイトール、デンプン、リン酸カルシウム、例えばＤｉ−ｃａｆｏｓ（登録商標））、
・軟膏基剤（例えばワセリン、パラフィン類、トリグリセリド類、ロウ類、羊毛脂、羊毛脂アルコール類、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール類）、
・坐剤基剤（例えばポリエチレングリコール類、ココアバター、固い脂肪）、
・溶媒（例えば水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール類、パラフィン類）、
・界面活性剤、乳濁液、分散剤又は湿展剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール、例えばＬａｎｅｔｔｅ（登録商標）、ソルビタン脂肪酸エステル類、例えばＳｐａｎ（登録商標）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド類、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類、グリセロール脂肪酸エステル類、ポロキサマー類、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、
・緩衝物質、さらには酸及び塩基（例えばリン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン），
・等張化剤（例えばグルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば微粉砕シリカ類）、
・増粘剤、ゲル形成剤、濃厚剤又は結合剤（例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプン、カルボマー類、ポリアクリル酸類、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、アルギン酸類、ゼラチン類）、
・崩壊剤（例えば加工でんぷん、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、でんぷんグリコール酸ナトリウム、例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム、例えばＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標））、
・流動調節剤、潤滑剤、流動促進剤及び離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、微粉砕シリカ類、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標））、
・溶解を急速化又は変えたフィルム若しくは拡散膜用のコーティング剤（例えば、糖、シェラック）及びフィルム形成剤（例えば、ポリビニルピロリドン類、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）によって）、
・カプセル材料（例えばゼラチン類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（例えばポリ乳酸類、ポリグリコリド類、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、ポリビニルピロリドン類、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、ポリビニルアルコール類、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキサイド類、ポリエチレングリコール類並びにそれらのコポリマー及びブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・浸透促進剤、
・安定剤（例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル）、
・保存剤（例えば、パラベン類、ソルビン酸、チオマーサル、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・色素（例えば、無機顔料、例えば酸化鉄類、二酸化チタン）、
・芳香剤、甘味剤、香味剤及び／又は臭気矯正剤。
【０５９７】
本発明はさらに、代表的には１以上の薬学的に好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明による化合物を含む医薬組成物、並びに上記目的のためのそれの使用を提供する。
【０５９８】
概して、非経口投与の場合、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．３〜７ｍｇ／ｋｇの量を投与して、効果的な結果を得ることが有利であることが認められている。
【０５９９】
そうではあっても、場合により、具体的に体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の種類、及び投与を行う時刻若しくは間隔に応じて、指定量から逸脱する必要であることもあり得る。従って、場合により、上記最小量より少ない量で管理するのが十分である可能性があるが、他の場合には、言及した上限を超えなければならない。より大きい量の投与の場合、それらを１日かけて、いくつかの個々の用量に分けることが得策である可能性がある。
【０６００】
本発明による化合物は、同位体型の形態も取り得る。従って本発明は、本発明による化合物の１以上の同位体型、特別には重水素含有化合物を包含する。
【０６０１】
化合物又は試薬の「同位体型」という用語は、そのような化合物が構築される１以上の同位体の割合が自然ではない化合物と定義される。
【０６０２】
「本発明による化合物の同位型」という用語は、そのような化合物が構築される１以上の同位体の割合が自然ではない本発明による化合物と定義される。
【０６０３】
「不自然な割合」という表現は、それの自然な頻度より高いそのような同位体の割合を意味するものと理解される。この関連で用いられる同位体の自然頻度は、″Ｉｓｏｔｏｐｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  １９９７″，  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ７０（１），  ２１７−２３５，  １９９８にある。
【０６０４】
そのような同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の安定な放射性同位体、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉである。
【０６０５】
本明細書で特定された障害の治療及び／又は予防に関して、本発明による化合物の同位体型は好ましくは、重水素を含む（「本発明による重水素含有化合物」）。３Ｈ又は１４Ｃなどの１以上の放射性同位体が組み込まれた本発明による化合物の同位体型は、例えば、医療及び／又は基質組織分布試験で有用である。取り込み及び検出が容易であることから、これらの同位体が特に好ましい。１８Ｆ又は１１Ｃなどの陽電子放出同位体を本発明による化合物に組み込むことが可能である。本発明による化合物のこれらの同位体型は、イン・ビボ撮像用途での使用に好適である。本発明による重水素含有及び１３Ｃ含有化合物を、質量スペクトル分析での前臨床又は臨床試験内で用いることができる。
【０６０６】
本発明による化合物の同位体型は、通常、試薬を同位体型の試薬、好ましくは重水素含有試薬に代えることで、本明細書に記載の図式及び／又は実施例に記載の当業者に公知の方法によって製造することができる。所望の重水素化部位に従って、一部の場合で、Ｄ２Ｏからの重水素を、そのような化合物の合成に用いることができる化合物又は試薬に直接組み込むことができる。分子への重水素の組み込みに有用な別の試薬は、重水素ガスである。重水素の組み込みの迅速な経路は、オレフィン系結合及びアセチレン系結合の触媒重水素化である。官能基を含む炭化水素での水素の重水素への直接交換のために、重水素ガス存在下に、金属触媒（すなわち、Ｐｄ、Ｐｔ及びＲｈ）を用いることもできる。各種の重水素化試薬及び合成単位は、例えば、Ｃ／Ｄ／Ｎ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ，  Ｑｕｅｂｅｃ，  Ｃａｎａｄａ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．，  Ａｎｄｏｖｅｒ，  ＭＡ，  ＵＳＡ；及びＣｏｍｂｉＰｈｏｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡのような会社から市販されている。
【０６０７】
「重水素含有化合物」という用語は、１以上の水素原子が１以上の重水素原子によって置き換わっており、一般式（Ｉ）の化合物における各重水素化位置での重水素の頻度が約０．０１５％である重水素の天然頻度より高い本発明による化合物と定義される。詳細には、本発明による重水素含有化合物において、一般式（Ｉ）の化合物における全ての重水素化位置での重水素の頻度は、この位置又はこれらの位置で、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％より高く、好ましくは９０％、９５％、９６％又は９７％より高く、さらに好ましくは９８％又は９９％より高い。全ての重水素化位置での重水素の頻度は、他の重水素化位置における重水素の頻度から独立であることは明らかであろう。
【０６０８】
本発明による化合物への１以上の重水素原子の選択的取り込みによって、分子の物理化学特性（例えば酸性度［Ｃ．  Ｌ．  Ｐｅｒｒｉｎ、ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００７，  １２９，  ４４９０］、塩基性度［Ｃ．  Ｌ．  Ｐｅｒｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００５，  １２７，  ９６４１］、親油性［Ｂ．  Ｔｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．，  １９８４，  １９（３），  ２７１］）及び／又は代謝プロファイルを変えることができ、親化合物／代謝物の比率又は形成される代謝物の例における変化を引き起こすことができる。そのような変化は特定の治療上の利点を生じ得ることから、特定の環境下で好ましい可能性がある。代謝及び代謝物の比率が変わる代謝切り換えの速度低下が報告されている（Ａ．  Ｅ．  Ｍｕｔｌｉｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０００，  １６９，  １０２）。親薬剤及び代謝物への曝露におけるこれらの変化は、本発明による重水素含有化合物の薬力学、耐容性および効力に関して重要な結果を有し得る。場合により、重水素置換によって、望ましくない又は有毒な代謝物の形成が低下又は排除され、所望の代謝物の形成が促進される（例えばＮｅｖｉｒａｐｉｎｅ：  Ａ．  Ｍ．  Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，  ２０１３，  ２６，  ４１０；Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ：  Ａ．  Ｅ．  Ｍｕｔｌｉｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０００，  １６９，  １０２）。他の場合、重水素化の重要な効果は、全身クリアランスの速度を低下させることである。結果的に、化合物の生物学的半減期が大きくなる。可能な臨床的効果には、ピークレベル低下及びトラフレベル上昇を伴って同様の全身曝露を維持スル能力などがあると考えられる。これによって、特定の化合物の薬物動態／薬力学関係に応じて、副作用低下及び効力強化が生じると考えられる。この重水素効果の例は、ＭＬ−３３７（Ｃ．  Ｊ．  Ｗｅｎｔｈｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１３，  ５６，  ５２０８）及びオダナカティブ（Ｋ．  Ｋａｓｓａｈｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ２０１２／１１２３６３）である。代謝速度低下によって、全身クリアランス速度に変化を生じることなく薬物の曝露を増加させるさらに他の場合が報告されている（例えば、Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ：  Ｆ．  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｚｎｅｉｍ．  Ｆｏｒｓｃｈ．  Ｄｒｕｇ．  Ｒｅｓ．，  ２００６，  ５６，  ２９５；Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ：  Ｆ．  Ｍａｌｔａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００９，  ５２，  ７９９３）。この効果を示す重水素化薬剤は、用量要件低下（例えば、所望の効果を達成するための投与回数低減又は用量軽減）を有し得るか、及び／又は代謝物負荷量低下を生じ得る。
【０６０９】
本発明による化合物は、２以上の可能な代謝攻撃部位を有し得る。物理化学特性及び代謝プロファイルに対する上記効果を至適化するため、１以上の重水素−水素交換の一定パターンを有する本発明による重水素含有化合物を選択することができる。詳細には、本発明による重水素含有化合物の重水素原子は、炭素原子に結合し、及び／又は代謝酵素、例えばシトクロムＰ４５０の攻撃部位である本発明による化合物における位置にある。
【実施例】
【０６１０】
下記の実施例は、本発明の実行可能性を説明するものであり、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
【０６１１】
別段の断りがない限り、下記の試験及び実施例におけるパーセントは重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液における溶媒比、希釈比及び濃度データは、各場合で体積基準である。
合成経路：
作業例の例として、下記の図式に、例示的合成経路を示している。
【０６１２】
これらの図式において、式ＩＩａによれば、アミノ基−ＮＨＲ４上のＲ４置換基は、Ｚ１−（Ｃ＝Ｏ）（０−１）−（Ｐ３）（０−２）−Ｐ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−基であることができる。
【０６１３】
この文脈において，
Ｐ２は、Ｄ−Ｇｌｙ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｎｖａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−シトルリン及びＤ−Ｈｉｓの群から選択されるＤ−アミノ酸である。
【０６１４】
Ｐ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、シトルリン及びＨｉｓの群から選択されるＬ−又はＤ−アミノ酸である。
【０６１５】
Ｚ１は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ５−１０−アリール又はＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアリールアルコキシ、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−１０−アルキルオキシ又はＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ−又はＣ５−１０−ヘテロシクロアルコキシ基であり（それは、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）３−Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２又は−ＯＨによってモノ置換又は多置換されていても良い。）、
又は−Ｈ若しくは−（ＣＨ２）０−１−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−Ｒ１基であり、
ｘは０又は１であり、
ｖは１〜２０の数字であり、
Ｒ１は、式（ＩＩ）で提供の定義を有する。
【０６１６】
図式１：
【化１１６】
2019512517.tif 000222
【０６１７】
［ａ）：ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ又はＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴｂ）Ｈ２、１０％Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ、ＲＴ；ｃ）Ｚ１−ＣＯＯＨ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ又はＺ１−ＣＯＯＨ、ＨＡＴＵ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ又はＺ１−ＣＯＯＳｕ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ］
さらに、図式２及び３による他の中間体を、レグマイン開裂性ＡＤＣ前駆体に変換することができる。
【０６１８】
図式２：
【化１１７】
2019512517.tif 000223
【０６１９】
［ａ）：ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ又はＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴｂ）Ｈ２、１０％Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ、ＲＴ；ｃ）１，１′−［（１，５−ジオキソペンタン−１，５−ジイル）ビス（オキシ）］ジピロリジン−２，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ］
図式３：
【化１１８】
2019512517.tif 000224
【０６２０】
［ａ）：ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ又はＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴｂ）Ｈ２、１０％Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ、ＲＴ；ｃ）１，１′−［（１，５−ジオキソペンタン−１，５−ジイル）ビス（オキシ）］ジピロリジン−２，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ］
図式１〜３に示したベンジルオキシカルボニル基に代わるものとして、ペプチド化学で確立された他の保護基を用い、同様に公知である相当する方法によってそれらを取り外すことができる。保護基戦略の選択は、その分子にある他の構造要素との適合性に関して当業者には公知の要件に従って行う。保護基がまだ存在する場合には、分子中のさらなる保護基を最終段階で除去することができる。その合成は、それらの順序に関して並べ変えても良い。
【０６２１】
さらに、リンカー構造Ｌ１−Ｌ２の文脈におけるタンパク質反応性基は、特許請求の範囲内で変えることができる。
【０６２２】
図式４：図式１に従ってＡＤＰＣに変換することができる中間体シリーズＦのＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１１９】
2019512517.tif 000225
【０６２３】
［ａ）：ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ；ｂ）エタノール、ピペリジン、メチルアミン、水、ＲＴ；ｃ）ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ；ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ］
図式５：図式１に従ってＡＤＰＣに変換することができる中間体シリーズＦのＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１２０】
2019512517.tif 000226
【０６２４】
［ａ）：例えばＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｂ）例えばＤＣＭ／ＴＦＡ２０：１、ＲＴ；ｃ）例えばＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｄ）例えばＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ］
図式６：図式１に従ってＡＤＰＣに変換することができる中間体シリーズＦのＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１２１】
2019512517.tif 000227
【０６２５】
［ａ）：例えば２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣＭ、ＲＴ；ｂ）例えば２Ｍ  ＬｉＯＨ溶液、ＴＨＦ、水、ＲＴ、位置異性体のＨＰＬＣ分離；ｃ）例えばＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｄ）例えばＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ］
図式７：図式１に従ってＡＤＰＣに変換することができる中間体シリーズＦのＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１２２】
2019512517.tif 000228
【０６２６】
［ａ）：例えばＨ２、Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＨ、ＲＴ；ｂ）例えばｐ−ニトロベンジルブロミド、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｃ）例えばエタノール、４０％メチルアミン水溶液、５０℃；ｄ）例えば亜ジチオン酸二ナトリウム、ＴＨＦ、水、５０℃；ｅ）例えばＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｆ）例えばピペリジン、４０％メチルアミン水溶液、エタノール、５０℃；ｇ）例えばジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｈ）例えばピペリジン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ］
図式８：図式１に従ってＡＤＰＣに変換することができる中間体シリーズＦのＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１２３】
2019512517.tif 000229
【０６２７】
［ａ）：例えばＥｔ３Ｎ、ＤＭＦ、ＲＴ；ｂ）例えばＨ２、Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＨ／酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１：１）、ＲＴ；ｃ）例えば４−メチルモルホリン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｄ）例えばＨＡＴＵ、ＨＯＡｔ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｅ）例えばＴＦＡ、ＲＴ］
図式９：図式１に従ってＡＤＰＣに変換することができる中間体シリーズＦのＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１２４】
2019512517.tif 000230
【０６２８】
［ａ）：例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＨＯＡｃ、ジクロロメタン、ＲＴ；ｂ）例えばクロロアセチルクロライド、ＮＥｔ３、ＤＣＭ、ＲＴ；ｃ）例えばＣｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、５０℃；ｄ）例えば１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン塩酸塩（１：１）、Ｔ３Ｐ（Ｒ）、ジイソプロピルエチルアミン、ＭｅＣＮ、ＲＴ；ｅ）例えばＴＦＡ、ＲＴ］
図式１０：図式１に従ってＡＤＰＣに変換することができる中間体シリーズＦのＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１２５】
2019512517.tif 000231
【０６２９】
［ａ）：例えばメタンスルホニルクロライド、ＮＥｔ３、ジクロロメタン、０℃；ｂ）例えばＮａＮ３、ＤＭＦ、４０℃；ｃ）例えばＨ２、Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＨ／酢酸エチル（１：１）、ＲＴ；ｄ）例えばＴＢＡＦ、ＴＨＦ、ＲＴ；ｅ）例えば１−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン、ＮＥｔ３、ＣａＣＯ３、１，４−ジオキサン、ＲＴ；ｆ）例えばＮ−クロロコハク酸イミド、ＴＥＭＰＯ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド、クロロホルム、０．０５Ｎ炭酸カリウム／０．０５Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液（１：１）；ｇ）例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＨＯＡｃ、ジクロロメタン、ＲＴ；ｈ）例えばクロロアセチルクロライド、ＮＥｔ３、ＤＣＭ、ＲＴ；ｉ）例えばＴＢＡＦ、ＴＨＦ、水、ＲＴ；ｊ）例えば４−メチルモルホリン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｋ）例えばＴＦＡ、ＲＴ］
図式１１：図式１に従ってＡＤＰＣに変換することができる中間体シリーズＦのＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１２６】
2019512517.tif 000232
【０６３０】
［ａ）：例えばホルムアルデヒド、Ｎａ２ＣＯ３、水、ＲＴ；ｂ）例えばＡｃ２Ｏ、ピリジン、ＴＨＦ、ＲＴ；ｃ）例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルマロネート、ＫＯｔＢｕ、ＴＨＦ、ＲＴ；ｄ）例えばＬｉＢＨ４、ＴＨＦ、ＲＴ；ｅ）例えばＴＢＤＭＳＣｌ、イミダゾール、ＤＣＭ、ＲＴ；ｆ）例えばデス−マーチンペルヨージナン、ＤＣＭ；ｇ）例えば水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、ＡｃＯＨ、ＤＣＭ、ＲＴ；ｈ）例えばｎＢｕ４ＮＦ、ＴＨＦ、ＲＴ；ｉ）例えばＳＯＣｌ２、ＴＨＦ、ＲＴ；ｊ）例えばＡｃＳＫ、ｎＢｕ４ＮＩ、ＤＭＦ、９０℃；ｋ）例えばＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＲＴ；ｌ）例えばＴＣＥＰ、ジオキサン、ＲＴ；ｍ）例えばエピマーの分離；ｎ）例えば６Ｎ塩酸、ＴＨＦ、ＲＴ、ｏ）例えばＭａｌ−ｄＰＥＧ（３）−Ｍａｌ、ＰＢＳ緩衝液、ＡＣＮ、ＲＴ］
図式１２：図式１に従ってＡＤＰＣに変換することができる中間体シリーズＦのＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１２７】
2019512517.tif 000233
【０６３１】
［ａ）：例えばＭａｌ−ｄＰＥＧ（３）−Ｍａｌ、ＰＢＳ緩衝液、ＡＣＮ、ＲＴ］
図式１３：図式１に従ってＡＤＰＣに変換することができる中間体シリーズＦのＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１２８】
2019512517.tif 000234
【０６３２】
［ａ）：例えばＢＦ３ＯＥｔ２、ＴＨＦ、０℃；ｂ）：例えば亜硝酸イソアミル、−１０℃、０．５時間；ｃ）：例えばメチル２−クロロ−３−オキソブタノエート、ピリジン、水、−５℃；ｄ）：例えばＮＥｔ３、トルエン、ＲＴ；ｅ）：例えばＥｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ、ＲＴ；ｆ）：例えばＬｉＢＨ４、ＴＨＦ、６０℃；ｇ）：例えばデス−マーチンペルヨージナン、ＤＣＭ、ＲＴ；ｈ）：例えば（Ｒ）−（＋）−メチル−２−プロパンスルフィンアミド、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、ＴＨＦ、ＲＴ；ｉ）：例えばｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ、ペンタン、ＴＨＦ、−７８℃；ｊ）：例えばＨＣｌ／ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＲＴ；ｋ）：例えば３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパナール、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ、ＡｃＯＨ、ＤＣＭ、ＲＴ；ｌ）：例えば２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル、ＮＥｔ３、ＤＣＭ、ＲＴ；ｍ）：例えばメチルアミン、水、ＥｔＯＨ、５０℃］
図式１４：ＡＤＣ前駆体分子の前駆体の合成
【化１２９】
2019512517.tif 000235
【０６３３】
［ａ）：例えばｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−Ｌ−ノルバリネート、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ、ＡｃＯＨ、ＤＣＭ、ＲＴ；ｂ）：例えば２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル、ＮＥｔ３、ＤＣＭ、ＲＴ；ｃ）：例えばメチルアミン、水、ＥｔＯＨ、６０℃；ｄ）：例えばＴＨＦ、ＤＣＭ、５０℃；ｅ）：例えばＢｏｃ２Ｏ、ＮＥｔ３、ＤＣＭ、ＲＴ；ｆ）：例えばトリフルオロ酢酸／１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１：１）、ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｆ）：例えばＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ］
図式１５：中間体の合成
【化１３０】
2019512517.tif 000236
【０６３４】
［ａ）：例えば水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、酢酸、ＤＣＭ、ＲＴ；ｂ）例えばアセトキシアセチルクロライド、ＮＥｔ３、ＤＣＭ、ＲＴ；ｃ）例えばＬｉＯＨ、ＴＨＦ／水、ＲＴ；ｄ）例えばＨ２、Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＨ、ＲＴ；ｅ）例えばＴｅｏｃ−ＯＳｕ、ＮＥｔ３、ジオキサン、ＲＴ；ｆ）例えばＦｍｏｃ−Ｃｌ、ジイソプロピルエチルアミン、ジオキサン／水２：１、ＲＴ］
図式１６：の合成中間体
【化１３１】
2019512517.tif 000237
【０６３５】
［ａ）：例えば水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、酢酸、ＤＣＭ、ＲＴ；ｂ）例えばアセトキシアセチルクロライド、ＮＥｔ３、ＤＣＭ、ＲＴ；ｃ）例えばＬｉＯＨ、メタノール、ＲＴ；ｄ）例えばＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ；ｅ）例えばＢｏｃ２Ｏ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣＭ、ＲＴ］
図式１７：中間体の合成
【化１３２】
2019512517.tif 000238
【０６３６】
［ａ）：例えばベンジルブロミド、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ＲＴ；ｂ）例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、ＤＭＦ、Ｎａ２ＣＯ３、８５℃；ｃ）例えばＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、０℃；ＭｎＯ２、ＤＣＭ、ＲＴ；ｄ）例えばＴｉ（ｉＯＰｒ）４、ＴＨＦ、ＲＴ；ｅ）例えばｔＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃；ＭｅＯＨ、ＮＨ４Ｃｌ；ｆ）例えばＨＣｌ／１，４−ジオキサン］
図式１８：図式１に従ってＡＤＰＣに変換することができる中間体シリーズＦのＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１３３】
2019512517.tif 000239
【０６３７】
［ａ）：水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、酢酸、ＤＣＭ、ＲＴ；ｂ）アセトキシアセチルクロライド、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣＭ、ＲＴ；ｃ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、ＲＴ；ｄ）トリフルオロ酢酸／１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１：１）ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ；ｅ）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、５０℃、ＥＤＴＡ．］
図式１９：図式１に従ってＡＤＰＣに変換することができる中間体シリーズＦのＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１３４】
2019512517.tif 000240
【０６３８】
［ａ）：ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ；ｂ）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、５０℃、ＥＤＴＡ．］
図式２０：図式１に従ってＡＤＰＣに変換することができる中間体シリーズＦのＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１３５】
2019512517.tif 000241
【０６３９】
［ａ）：水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、酢酸、ＤＣＭ、ＲＴ；ｂ）アセトキシアセチルクロライド、トリエチルアミン、ＤＣＭ、ＲＴ；ｃ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、ＲＴ；ｄ）トリフルオロ酢酸／１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１：１）ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ；ｅ）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、５０℃、ＥＤＴＡ．］
図式２１：中間体及びＡＤＣ前駆体の合成の一般的方法
【化１３６】
2019512517.tif 000242
【０６４０】
［ａ）：ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ又はＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴｂ）Ｈ２、１０％Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ、ＲＴ；ｃ）Ｚ１−ＣＯＯＨ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ又はＺ１−ＣＯＯＨ、ＨＡＴＵ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ又はＺ１−ＣＯＯＳｕ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ］
図式２２：レグマイン開裂性リンカーを有するＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１３７】
2019512517.tif 000243
【０６４１】
［ａ）：ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ又はＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴｂ）Ｈ２、１０％Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ、ＲＴ；ｃ）１，１′−［（１，５−ジオキソペンタン−１，５−ジイル）ビス（オキシ）］ジピロリジン−２，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ］
図式２３：レグマイン開裂性リンカーを有するＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１３８】
2019512517.tif 000244
【０６４２】
［ａ）：ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ又はＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴｂ）Ｈ２、１０％Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ、ＲＴ；ｃ）１，１′−［（１，５−ジオキソペンタン−１，５−ジイル）ビス（オキシ）］ジピロリジン−２，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ］
さらに、図式２１、２２及び２３による他の中間体は、レグマイン開裂性ＡＤＣ及びＡＰＤＣ前駆体に変換することができる。
【０６４３】
図式２１〜２３に示したベンジルオキシカルボニル基に代わるものとして、ペプチド化学で確立された他の保護基を用い、同様に公知である相当する方法によってそれらを取り外すことができる。保護基戦略の選択は、その分子にある他の構造要素との適合性に関して当業者には公知の要件に従って行う。保護基がまだ存在する場合には、分子中のさらなる保護基を最終段階で除去することができる。その合成は、それらの順序に関して並べ変えても良い。
【０６４４】
図式２４：グマイン開裂性ヘッド基を有するシステイン結合したＡＤＣの合成レ
【化１３９】
2019512517.tif 000245
【０６４５】
［ａ）：ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ；ｂ）２〜５当量ＴＣＥＰ、ＰＢＳ  ｐＨ７．２、ＲＴで３０分間攪拌；ｃ）アルゴン下にＲＴで９０分間攪拌、次にＰＤ１０カラム（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）によってｐＨ８に再緩衝、そしてアルゴン下にＲＴで終夜攪拌、次に超遠心による濃縮、そしてｐＨ７．２のＰＢＳによる所望の濃度の設定）］
図式２５：レグマイン開裂性リンカーを有するリジン結合したＡＤＣの合成
【化１４０】
2019512517.tif 000246
【０６４６】
［ａ）：ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ；ｂ）Ｈ２、１０％Ｐｄ−Ｃ、メタノール１．５時間、ＲＴ；ｃ）１，１′−［（１，５−ジオキソペンタン−１，５−ジイル）ビス（オキシ）］ジピロリジン−２，５−ジオン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴで終夜攪拌；ｄ）ＰＢＳ中のＡＫ２、ＤＭＳＯに溶かした５当量の活性エステルの添加、ＲＴでアルゴン下に６０分間攪拌、ＤＭＳＯに溶かした追加の５当量の活性エステルの添加、ＲＴでアルゴン下に６０分間攪拌、次にＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．２）を用いて平衡としたＰＤ１０カラム（Ｓｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）による精製、次に超遠心による濃縮、そしてＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．２）による所望の濃度の設定）］
図式２６：レグマイン開裂性ヘッド基を有するＡＤＣ前駆体の合成
【化１４１】
2019512517.tif 000247
【０６４７】
［ａ）：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＨＯＡｃ、ジクロロメタン、ＲＴ；ｂ）クロロアセチルクロライド、ＮＥｔ３、ＤＣＭ、ＲＴ；ｃ）Ｌ−システイン、ＮａＨＣＯ３、ＤＢＵ、イソプロパノール／水、５０℃；ｄ）ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ；ｅ）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、５０℃；ｆ）ｄ）ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ］
図式２７：トランスグルタミナーゼカップリングを介したＡＤＣの合成
【化１４２】
2019512517.tif 000248
【０６４８】
［ａ：５ｍｇ  ＡＫ３／ＤＰＢＳ  ｐＨ７．４（ｃ約１０ｍｇ／ｍＬ）、６当量の担毒体−リンカー前駆体（例えば中間体Ｑ３１−Ｑ３４）；組み換え細菌トランスグルタミナーゼ溶液１２．５μＬ（１．２５Ｕ）の水溶液（１００Ｕ／ｍＬ）５０μＬ及びＤＰＢＳ  ｐＨ７．４  ３７．５μＬを加え、３７℃で２４時間インキュベートする。］
Ａ．実施例
略称及び頭字語：
Ａ４９８：ヒト腫瘍細胞系
ＡＢＣＢ１：ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＢメンバー１（Ｐ−ｇｐ及びＭＤＲ１と同義語）
ａｂｓ．：純粋
Ａｃ：アセチル
ＡＣＮ：アセトニトリル
ａｑ．：水系、水溶液
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＢＣＲＰ：乳癌耐性タンパク質、排出輸送体
ＢＥＰ：２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ．：広い（ＮＭＲで）
Ｅｘ．：実施例
ＢｘＰＣ３：ヒト腫瘍細胞系
ｃａ．：約
ＣＩ：化学イオン化（ＭＳで）
Ｄ：二重線（ＮＭＲで）
Ｄ：日
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＣＩ：直接化学イオン化（ＭＳで）
ＤＣＭ：ジクロロメタン
Ｄｄ：二重線の二重線（ＮＭＲで）
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地（細胞培養のための標準培養液）
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｄ／Ｐ：色素（蛍光色素）／タンパク質比
ＤＰＢＳ、Ｄ−ＰＢＳ、ＰＢＳ：ダルベッコのリン酸緩衝塩溶液
ＰＢＳ＝ＤＰＢＳ＝Ｄ−ＰＢＳ、ｐＨ７．４、Ｓｉｇｍａから、Ｎｏ  Ｄ８５３７
組成：
ＫＣｌ  ０．２ｇ
ＫＨ２ＰＯ４（無水物）０．２ｇ
ＮａＣｌ  ８．０ｇ
Ｎａ２ＨＰＯ４（無水物）１．１５ｇ
Ｈ２Ｏで１リットルとする
Ｄｔ：三重線の二重線（ＮＭＲで）
ＤＴＴ：ＤＬ−ジチオスレイトール
ＥＤＣ：Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＧＦＲ：上皮増殖因子受容体
ＥＩ：電子衝撃イオン化（ＭＳで）
ＥＬＩＳＡ：酵素結合免疫吸着検定法
ｅｑ．：当量
ＥＳＩ：電気スプレーイオン化（ＭＳで）
ＥＳＩ−ＭｉｃｒｏＴｏｆｑ：ＥＳＩ−ＭｉｃｒｏＴｏｆｑ（Ｔｏｆ＝飛行時間及びｑ＝四重極を用いる質量分析装置の名称）
ＦＣＳ：ウシ胎仔血清
Ｆｍｏｃ：（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル
ｓａｔ．：飽和
ＧＴＰ：グアノシン５′三リン酸
Ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
ＨＯＡｃ：酢酸
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＳｕ：Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
ＨＰＬＣ：高圧高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０：半最大阻害濃度
ｉ．ｍ．：筋肉的に、筋肉への投与
ｉ．ｖ．：静脈的に、静脈への投与
ｃｏｎｃ．：濃
ＫＰＬ−４：ヒト腫瘍細胞系
ＫＵ−１９−１９：ヒト腫瘍細胞系
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー結合質量分析
ＬＬＣ−ＰＫ１細胞：ルイス肺癌ブタ（ｐｏｒｋ）腎臓細胞系
Ｌ−ＭＤＲ：ヒトＭＤＲ１トランスフェクトＬＬＣ−ＰＫ１細胞
ＬｏＶｏ：ヒト腫瘍細胞系
ｍ：多重線（ＮＭＲで）
ＭＤＲ１：多剤耐性タンパク質１
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析
ＭＴＴ：３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロマイド
ＮＣＩ−Ｈ２９２：ヒト腫瘍細胞系
−Ｎｍｅ−：窒素原子に結合したメチル基
ＮＣＩ−Ｈ５２０：ヒト腫瘍細胞系
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル測定
ＮＭＲＩ：Ｎａｖａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＭＲＩ）由来のマウス系統
Ｎｕｄｅマウス：実験動物
ＮＳＣＬＣ：非小細胞肺癌
ＰＢＳ：リン酸緩衝塩溶液
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム／活性炭
Ｐ−ｐｇ：Ｐ−糖タンパク質、輸送体タンパク質
ＰＮＧａｓｅＦ：糖を開裂させる酵素
ｑｕａｎｔ．：定量的（収率で）
Ｑｕａｒｔ：四重線（ＮＭＲで）
Ｑｕｉｎｔ：五重線（ＮＭＲで）
Ｒｆ：保持指数（ＴＬＣで）
ＲＴ：室温
Ｒｔ：保持時間（ＨＰＬＣで）
ｓ：一重線（ＮＭＲで）
ｓ．ｃ．：皮下的に、皮下への投与
ＳＣＣ−４：ヒト腫瘍細胞系
ＳＣＩＤマウス：重度の複合免疫不全を有する試験マウス
ＳＫ−ＨＥＰ−１：ヒト腫瘍細胞系
ｔ：三重線（ＮＭＲで）
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＣＥＰ：トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン
ＴＥＭＰＯ：（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル
Ｔｅｏｃ：トリメチルシリルエトキシカルボニル
ｔｅｒｔ：ターシャリー
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ（登録商標）：２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキサイド
Ｕ２５１：ヒト腫瘍細胞系
ＵＶ：紫外線スペクトル測定
ｖ／ｖ：体積比（溶液のもの）
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
アミノ酸略称
Ａｌａ＝アラニン
Ａｒｇ＝アルギニン
Ａｓｎ＝アスパラギン
Ａｓｐ＝アスパラギン酸
Ｃｙｓ＝システイン
Ｇｌｕ＝グルタミン酸
Ｇｌｎ＝グルタミン
Ｇｌｙ＝グリシン
Ｈｉｓ＝ヒスチジン
Ｉｌｅ＝イソロイシン
Ｌｅｕ＝ロイシン
Ｌｙｓ＝リジン
Ｍｅｔ＝メチオニン
Ｎｖａ＝ノルバリン
Ｐｈｅ＝フェニルアラニン
Ｐｒｏ＝プロリン
Ｓｅｒ＝セリン
Ｔｈｒ＝トレオニン
Ｔｒｐ＝トリプトファン
Ｔｙｒ＝チロシン
Ｖａｌ＝バリン。
【０６４９】
ＨＰＬＣ及びＬＣ−ＭＳ法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａオーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０６５０】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｎａｐｔ  Ｇ２Ｓ；ＵＰＬＣ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｉ−ＣＬＡＳＳ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＢＥＨ３００、２．１×１５０ｍｍ、Ｃ１８  １．７μｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋０．０１％ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋０．０１％ギ酸；勾配：０．０分２％Ｂ→１．５分２％Ｂ→８．５分９５％Ｂ→１０．０分９５％Ｂ；オーブン：５０℃；流量：０．５０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０６５１】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＱＭ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ  ３．５ミクロン；溶離液Ａ：水１リットル＋０．０１ｍｏｌの炭酸アンモニウム、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分９８％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０６５２】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｎａｐｔ  Ｇ２Ｓ；ＵＰＬＣ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｉ−ＣＬＡＳＳ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＳＳＴ３、２．１×５０ｍｍ、Ｃ１８  １．８μｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋０．０１％ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋０．０１％ギ酸；勾配：０．０分１０％Ｂ→０．３分１０％Ｂ→１．７分９５％Ｂ→２．５分９５％Ｂ；オーブン：５０℃；流量：１．２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０６５３】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９５％Ａ→６．０分５％Ａ→７．５分５％Ａオーブン：５０℃；流量：０．３５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０６５４】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ搭載Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ１．９μ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋５０％ギ酸０．５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分９７％Ａ→０．５分９７％Ａ→３．２分５％Ａ→４．０分５％Ａオーブン：５０℃；流量：０．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０６５５】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ  Ｑｕａｄ  ６１５０；ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→０．３分９０％Ａ→１．７分５％Ａ→３．０分５％Ａオーブン：５０℃；流量：１．２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０５−３０５ｎｍ。
【０６５６】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｎａｐｔ  Ｇ２Ｓ；ＵＰＬＣ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｉ−ＣＬＡＳＳ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＳＳＴ３、２．１×５０ｍｍ、Ｃ１８  １．８μｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋０．０１％ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋０．０１％ギ酸；勾配：０．０分２％Ｂ→２．０分２％Ｂ→１３．０分９０％Ｂ→１５．０分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流量：１．２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０６５７】
方法９：実施例１８１から１９１についてのＬＣ−ＭＳ−Ｐｒｅｐ精製法（方法ＬＩＮＤ−ＬＣ−ＭＳ−Ｐｒｅｐ）
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、１９ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ、溶離液Ａ：水＋０．０５％アンモニア、溶離液Ｂ：アセトニトリル（ＵＬＣ）、勾配；流量：４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：ＤＡＤ；２１０−４００ｎｍ。
【０６５８】
又は
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）１００Ａカラム、ＡＸＩＡ  Ｔｅｃｈ．  ５０×２１．２ｍｍ、溶離液Ａ：水＋０．０５％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル（ＵＬＣ）勾配；流量：４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：ＤＡＤ；２１０−４００ｎｍ。
【０６５９】
方法１０：実施例１８１から１９１についてのＬＣ−ＭＳ分析法（ＬＩＮＤ＿ＳＱＤ＿ＳＢ＿ＡＱ）
装置ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ；装置ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ；カラム：Ｚｏｒｔｅｘ  ＳＢ−Ａｑ（Ａｇｉｌｅｎｔ）、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．８μｍ；溶離液Ａ：水＋０．０２５％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル（ＵＬＣ）＋０．０２５％ギ酸；勾配：０．０分９８％Ａ−０．９分２５％Ａ−１．０分５％Ａ−１．４分５％Ａ−１．４１分９８％Ａ−１．５分９８％Ａ；オーブン：４０℃；流量：０．６００ｍＬ／分；ＵＶ検出：ＤＡＤ；２１０ｎｍ。
【０６６０】
方法１１（ＨＰＬＣ）：
装置：ＨＰ１１００シリーズ
カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ、５０−４．６ｍｍ、カタログ番号１．５１４５０．０００１、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｇｕａｒｄカートリッジキットプレカラム、ＲＰ−１８ｅ、５−４．６ｍｍ、カタログ番号１．５１４７０．０００１
勾配：流量５ｍＬ／分
注入容量５μＬ
溶媒Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）／水（４ｍＬ／Ｌ）
溶媒Ｂ：アセトニトリル
開始２０％Ｂ
０．５０分２０％Ｂ
３．００分９０％Ｂ
３．５０分９０％Ｂ
３．５１分２０％Ｂ
４．００分２０％Ｂ
カラム温度：４０℃
波長：２１０ｎｍ。
【０６６１】
方法１２：（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＦＴ−ＭＳ；ＵＨＰＬＣ＋装置型Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＳＳＴ３、２．１×７５ｍｍ、Ｃ１８  １．８μｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋０．０１％ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋０．０１％ギ酸；勾配：０．０分１０％Ｂ→２．５分９５％Ｂ→３．５分９５％Ｂ；オーブン５０℃；流量０．９０ｍＬ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ／最適積分経路２１０−３００ｎｍ。
【０６６２】
方法１３：（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；装置Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨＣ１８  １．７μ  ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋０．０１ｍｏｌギ酸アンモニウム、溶離液Ｂ：アセトニトリル１；勾配：０．０分９５％Ａ→０．１分９５％Ａ→２．０分１５％Ａ→２．５分１５％Ａ→２．５１分１０％Ａ→３．０分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流量：０．５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０６６３】
以下において製造が明瞭に記載されていない全ての反応物又は試薬は、一般に利用可能な提供元から商業的に購入したものである。製造が同様に以下において記載されておらず、商業的に入手できなかったか、通常は使えない供給元から得た他の全ての反応物又は試薬については、それらの製造が記載されている刊行文献を挙げてある。
【０６６４】
方法１４：（ＬＣ−ＭＳ）（ＭＣＷ−ＬＴＱ−ＰＯＲＯＳＨＥＬＬ−ＴＦＡ９８−１０分）
ＭＳ装置型：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ−ＸＬ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ＳＬ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＰＯＲＯＳＨＥＬＬ  １２０、３×１５０ｍｍ、ＳＢ−Ｃ１８  ２．７μｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸１リットル；溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸１リットル；勾配：０．０分２％Ｂ→０．３分２％Ｂ→５．０分９５％Ｂ→１０．０分９５％Ｂ；オーブン：４０℃；流量：０．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０６６５】
原料化合物及び中間体：
本発明による化合物の製造及び好適な中間体の製造に好適な原料化合物については、ＷＯ２０１５／９６９８２Ａ１で既報である。
【０６６６】
ＷＯ２０１５／９６９８２Ａ１による中間体Ｃ１〜Ｃ７３、Ｌ１〜Ｌ７３、Ｆ１〜Ｆ５８及びＦ８２〜Ｆ９１、Ｆ１０３〜Ｆ１２９、Ｆ１４２〜Ｆ１５６、Ｆ１６３〜Ｆ１８０、Ｆ１９２〜Ｆ１９６、Ｆ２０４〜Ｆ２０７、Ｆ２０９〜Ｆ２１８、Ｆ２３５、Ｆ２３６、Ｆ２３８、Ｆ２４１〜Ｆ２４５、Ｆ２４７、Ｆ２４８及びＦ２５４は、本願の開示の一部を形成している。以降、特定の番号を有する化合物への言及がある場合（例えば中間体Ｃ１、Ｌ１又はＦ１）、それは、ＷＯ２０１５／９６９８２Ａ１によるこれらの番号を有する化合物を意味する。以下、さらなる原料化合物及び中間体について説明する。
【０６６７】
中間体Ｃ７４
トリフルオロ酢酸２−（トリメチルシリル）エチル３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］−Ｄ−アラニネート（１：１）
【化１４３】
2019512517.tif 000249
【０６６８】
中間体Ｃ５８  ７５ｍｇ（０．１１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １２．５ｍＬに取り、ＨＡＴＵ  ６５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７９μＬの存在下に中間体Ｌ７５  ７８ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。分取ＨＰＬＣによる精製後に、中間体をエタノール２０ｍＬに取り、１０％パラジウム／活性炭により室温で水素標準圧下に１時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去し、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル／水１：１からの凍結乾燥によって、標題化合物６３ｍｇ（２段階で理論値の６４％）を得た。
【０６６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７０】
中間体Ｃ７５
メチル（２Ｓ）−４−［（アセトキシアセチル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノエート
【化１４４】
2019512517.tif 000250
【０６７１】
中間体Ｃ５２  ４．３ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ５２５ｍＬに溶かし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム３．６３ｇ（１７．１２ｍｍｏｌ）及び酢酸８．４ｍＬを加えた。室温で５分間撹拌後、ＤＣＭ  １７５ｍＬに溶かしたメチル（２Ｓ）−４−オキソ−２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノエート（従来法によって（３Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−４−オキソブタン酸から製造）３．２３ｇ（１１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに４５分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍＬで２回抽出し、次に飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、残留物を高真空乾燥して、中間体４．６ｇ（理論値の６１８４％）を得た。
【０６７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１４．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７３】
この中間体２００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  １０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン１０５μＬ及びアセトキシアセチルクロライド７７μＬ（０．７１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、次に飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。これによって、標題化合物２１３ｍｇ（７５％）をベージュ泡状物として得た。
【０６７４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７５】
中間体Ｃ７６
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−１−カルボキシプロピル｝−Ｌ−アラニンアミド
【化１４５】
2019512517.tif 000251
【０６７６】
ペプチド化学の従来法に従って（塩化亜鉛によるＴｅｏｃ保護基の除去、ＨＡＴＵの存在下でのＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニンによるアシル化、及びＴＨＦ／水中での水酸化リチウムによるエステル開裂）、標題化合物を中間体Ｃ７５から製造した。
【０６７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７８】
中間体Ｃ７７
Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタノイル）−Ｌ−システイン
【化１４６】
2019512517.tif 000252
【０６７９】
最初に４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸（８．３９ｍｇ、４８．１μｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １．０ｍＬに入れ、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物７．３７ｍｇ（４８．１μｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート１５．５ｍｇ（（４８．１μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８．６０μＬ（４８．１μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。最初にＳ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸（１：１）（中間体Ｃ７１）４０．０ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １．０ｍＬに入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２５．４μＬ（１４１．９μｍｏｌ）を加え、混合物を反応液に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、によって直接精製し分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物３５．０ｍｇ（理論値の８３％）を得た。
【０６８０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８１】
中間体Ｃ７８
１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラペンタデカン−１５−酸
【化１４７】
2019512517.tif 000253
【０６８２】
最初に２−（トリメチルシリル）エチル［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カーバメート（中間体Ｃ１１の合成を参照）１９７ｍｇ（０．３５４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５．０ｍＬに入れ、混合物を加熱して４０℃とした。この温度で、ピリジン２４０μＬ（３．０ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−４−オキソブタン酸メチル２２０μＬ（１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ピリジン２４０μＬ（３．０ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−４−オキソブタン酸メチル２２０μＬ（１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ピリジン２４０μＬ（３．０ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−４−オキソブタン酸メチル２２０μＬ（１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を各場合で、５％ＫＨＳＯ４溶液で３回抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に留去した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、メチル１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラペンタデカン−１５−オエート７４．１ｍｇ（理論値の３１％）を得た。
【０６８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８４】
メチル１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラペンタデカン−１５−オエート７８．３ｍｇ（１１７μｍｏｌ）を最初に、ＴＨＦ  ４．０ｍＬに入れ、メタノール８００μＬ、水１６０μＬ及びＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ）２３０μＬ（２３０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸で反応停止し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物６４．８ｍｇ（理論値の８５％）を得た。
【０６８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６５４［Ｍ−Ｈ］−。
【０６８６】
中間体Ｃ７９
トリフルオロ酢酸／２−（トリメチルシリル）エチル３−アミノ−Ｎ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２，１７−トリオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−イル）−Ｄ−アラニネート（１：１）
【化１４８】
2019512517.tif 000254
【０６８７】
最初に１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−オン酸（中間体Ｃ６９）５７．４ｍｇ（８１．８μｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ５．７ｍＬに入れ、トリフルオロ酢酸２−（トリメチルシリル）エチル３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｄ−アラニネート（１：１）（中間体Ｌ７５）７４．０ｍｇ（１６４μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４３μＬ（２５０μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ  ６２．２ｍｇ（１６４μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸で反応停止し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物２−（トリメチルシリル）エチルＮ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２，１７−トリオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−イル）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｄ−アラニネート５２．４ｍｇ（理論値の６３％）を得た。
【０６８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２２［Ｍ］＋。
【０６８９】
アルゴン下に、最初に酢酸パラジウム（ＩＩ）６．２３ｍｇ（２７．７μｍｏｌ）を、ジクロロメタン３．０ｍＬに入れ、トリエチルアミン１２μＬ（８３μｍｏｌ）及びトリエチルシラン８９μＬ（５５０μｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。ジクロロメタン３．０ｍＬ中の２−（トリメチルシリル）エチルＮ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２，１７−トリオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−イル）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｄ−アラニネート５６．７ｍｇ（５５．５μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮してほぼ乾固させ、アセトニトリル／水を加え、混合物を濾過し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物３７．４ｍｇ（理論値の６７％）を得た。
【０６９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：）：Ｒｔ＝２．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９１】
中間体Ｃ８０
Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｎ−［１５−（グリシルアミノ）−４，７，１０，１３−テトラオキサペンタデカン−１−オイル］−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸（１：１）
【化１４９】
2019512517.tif 000255
【０６９２】
アルゴン下に、最初に１−（｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシル｝アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オン酸（中間体Ｌ９０）４３．４ｍｇ（９５．１μｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ２．５ｍＬに入れ、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物１４．６ｍｇ（９５．１μｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート３０．５ｍｇ（９５．１μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６．５μＬ（９５．１μｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸（１：１）（中間体Ｃ７１）７９．０ｍｇ（９５．１μｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ２．５ｍＬに溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４９．５μＬ（２８５．３μｍｏｌ）を加え、混合物を反応液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｎ−［１５−（｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシル｝アミノ）−４，７，１０，１３−テトラオキサペンタデカン−１−オイル］−Ｌ−システイン４４．２ｍｇ（理論値の４０％）を得た。
【０６９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９４】
Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｎ−［１５−（｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシル｝アミノ）−４，７，１０，１３−テトラオキサペンタデカン−１−オイル］−Ｌ−システイン６０．２ｍｇ（５２．１μｍｏｌ）をエタノール３．０ｍＬに懸濁させ、パラジウム／活性炭（１０％）６．０ｍｇを加え、混合物を水素で室温及び標準圧で１時間水素化した。２回、パラジウム／活性炭（１０％）６．０ｍｇを加え、混合物を水素で室温及び標準圧で１時間水素化した。触媒を濾去し、反応混合物から減圧下に溶媒を除去し、真空乾燥した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物２９．４ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
【０６９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
中間体Ｃ８１
（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１−シクロヘキシルメタンアミン
【化１５０】
2019512517.tif 000256
【０６９７】
アルゴン下に−７８℃で、シクロヘキシルマグネシウムクロライド／ジエチルエーテル（２Ｍ）１８．７ｍＬ（３７．４５ｍｍｏｌ）をジメチル亜鉛３．１２ｍＬ（６．２４ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液（２．０Ｍ）に加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。（Ｒ）−Ｎ−｛（Ｅ／Ｚ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド５．０ｇ（１２．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を−７８℃で加え、反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次に室温で４時間撹拌した。−７８℃で、飽和塩化アンモニウム溶液ｍＬを加え、反応混合物を昇温させて室温とした。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン２５：７５）を用いて精製した。これによって、中間体１．５９ｇ（理論値の２６％）を得た。
【０６９８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ−Ｈ］−。
【０６９９】
アルゴン下に、最初にこの中間体２６４．０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン０．５ｍＬに入れ、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ）１．３６ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン９８：２）を用いて精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタンに溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物１４８ｍｇ（理論値の７２％）を得た。
【０７００】
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒｔ＝２．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ−ＮＨ２］＋。
【０７０１】
中間体Ｃ８２
２−（トリメチルシリル）エチル（３−｛［（Ｒ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝プロピル）カーバメート
【化１５１】
2019512517.tif 000257
【０７０２】
アルゴン下に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム３９２．２ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）及び酢酸９１．２９ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）を、１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１−シクロヘキシルメタンアミン（中間体Ｃ８１）５０３．０ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．４ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エチル（３−オキソプロピル）カーバメート５７４．６（２．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。２−（トリメチルシリル）エチル（３−オキソプロピル）カーバメート１４３ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を、飽和炭酸ナトリウム溶液で及び飽和ＮａＣｌ溶液で各場合で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物  ｇ（理論値の５０％）を得た。これによって、標題化合物４８８ｇ（理論値の６３％）を得た。
【０７０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０４】
中間体Ｃ８３
２−（トリメチルシリル）エチル（３−｛［（Ｒ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（シクロヘキシル）メチル］（クロロアセチル）アミノ｝プロピル）カーバメート
【化１５２】
2019512517.tif 000258
【０７０５】
トリエチルアミン２８０．０ｍｇ（２．７７ｍｍｏｌ）及びクロロアセチルクロライド３９７．８ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ）を、４Åモレキュラーシーブスを加えた２−（トリメチルシリル）エチル（３−｛［（Ｒ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝プロピル）カーバメート（中間体Ｃ８２）４８７．９ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．４０ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物４７０ｍｇ（理論値の８５％）を得た。
【０７０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６８０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０７０７】
中間体Ｃ８４
Ｓ−｛１１−［（Ｒ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（シクロヘキシル）メチル］−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル｝−Ｌ−システイン
【化１５３】
2019512517.tif 000259
【０７０８】
Ｌ−システイン３２２．１ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ）を水０．１９ｍＬと炭酸水素ナトリウム３１９．０ｍｇ（３．８０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。イソプロパノール１．９０ｍＬに溶かした２−（トリメチルシリル）エチル（３−｛［（Ｒ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（シクロヘキシル）メチル］（クロロアセチル）アミノ｝プロピル）カーバメート（中間体Ｃ８３）２５０．０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン６９３．８ｇ（４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３．５時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で繰り返し洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物２７６ｍｇ（理論値の９７％）を得た。
【０７０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１０】
中間体Ｃ８５
Ｓ−｛１１−［（Ｒ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（シクロヘキシル）メチル］−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル｝−Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−システイン
【化１５４】
2019512517.tif 000260
【０７１１】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３４．８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）をＳ−｛１１−［（Ｒ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（シクロヘキシル）メチル］−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル｝−Ｌ−システイン（１：１）（中間体Ｃ８４）１００ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）及び１−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン４１．５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中混合物に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。後処理せずに、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、標題化合物８８ｍｇ（理論値の７０％）を得た。
【０７１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１３】
中間体Ｃ８６
１１−［（Ｒ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（シクロヘキシル）メチル］−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−オン酸
【化１５５】
2019512517.tif 000261
【０７１４】
炭酸カリウム１６１．６５ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を、２−（トリメチルシリル）エチル（３−｛［（Ｒ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（シクロヘキシル）メチル］（クロロアセチル）アミノ｝プロピル）カーバメート（中間体Ｃ８３）２２０．０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）及び３−スルファニルプロパン酸３９．０２ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（７．４５ｍＬ）中混合物及び数滴の水に加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、それ以上後処理せずに用いた。これによって、標題化合物２０１ｍｇ（理論値の８３％）を得た。
【０７１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７２６（Ｍ−Ｈ）−。
【０７１６】
中間体Ｃ８７
２−（トリメチルシリル）エチル｛１３−［（Ｒ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（シクロヘキシル）メチル］−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，７，１２−トリオキソ−１０−チア−３，６，１３−トリアザヘキサデカン−１６−イル｝カーバメート
【化１５６】
2019512517.tif 000262
【０７１７】
ＤＭＦ中のＮ−（２−アミノエチル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド（中間体Ｌ１）５４．１８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７１．０１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  １０４．４６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール０．２３ｍＬ（０．１４ｍｍｏｌ）０．５Ｍを、１１−［（Ｒ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（シクロヘキシル）メチル］−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−オン酸（中間体Ｃ８６）１００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３７ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。それ以上後処理せずに、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、標題化合物４１ｍｇ（理論値の３３％）を得た。
【０７１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１９】
中間体Ｃ８８
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸（１：１）
立体異性体の混合物
【化１５７】
2019512517.tif 000263
【０７２０】
水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム１．７１ｇ（８．０５ｍｍｏｌ）及び酢酸０．４０ｇ（６．６１ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（中間体Ｃ５２）２．０４ｇ（５．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５１ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．３２ｇ（６．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を各場合で、飽和炭酸ナトリウム溶液で２回及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物１．８６ｇ（理論値の５０％）を得た。
【０７２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ−ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）＋。
【０７２２】
中間体Ｃ８９
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１５８】
2019512517.tif 000264
【０７２３】
トリエチルアミン１．３６ｇ（１３．４２ｍｍｏｌ）及びクロロアセチルクロライド２．１３ｇ（１８．８７ｍｍｏｌ）を、４Åモレキュラーシーブスを入れたｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｃ８８）２．８９ｇ（４．１９ｍｍｏｌ、純度８０％）の（４２ｍＬ）ジクロロメタン中溶液に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレータによって濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、標題化合物の異性体１  ４４９ｍｇ（理論値の１７％）及び異性体２  ４４２ｍｇ（理論値の１７％）を得た。
【０７２４】
異性体１ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２５】
異性体２ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２６】
中間体Ｃ９０
Ｓ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−システイン（異性体１）
【化１５９】
2019512517.tif 000265
【０７２７】
Ｌ−システイン３５７．３ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を、炭酸水素ナトリウム４８８．７ｍｇ（４．０７ｍｍｏｌ）を含む水２．３ｍＬに懸濁させた。イソ−プロパノール２３．０ｍＬに溶かしたｔｅｒｔ−ブチル３−｛［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｃ８９、異性体１）３５７．０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン１．０６ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で繰り返し洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物２５５．０ｍｇ（理論値の６２％）を得た。
【０７２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２９】
中間体Ｃ９１
Ｓ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−システイン（異性体２）
【化１６０】
2019512517.tif 000266
【０７３０】
Ｌ−システイン４５３．５ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）を、炭酸水素ナトリウム４４９．２ｍｇ（５．３５ｍｍｏｌ）を含む水２．１ｍＬに懸濁させた。イソプロパノール２１．１ｍＬに溶かしたｔｅｒｔ−ブチル３−｛［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｃ８９、異性体２）３２８７．４ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン０．９８ｇ（６．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で繰り返し洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物２２１．０ｍｇ（理論値の５９％）を得た。
【０７３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３２】
中間体Ｃ９２
Ｓ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−システイン（異性体１）
【化１６１】
2019512517.tif 000267
【０７３３】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８．４９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を、Ｓ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−システイン（中間体Ｃ９０）５０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）及び１−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン２２．０６ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．３ｍＬ）中混合物に加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。後処理せずに、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、標題化合物６５ｍｇ（理論値の１００％、純度７１％）を得た。
【０７３４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３５】
中間体Ｃ９３
Ｓ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−システイン（異性体２）
【化１６２】
2019512517.tif 000268
【０７３６】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８．４９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を、Ｓ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−システイン（中間体Ｃ９１）５０．０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）及び１−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン２２．０６ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中混合物に加え、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。後処理せずに、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、標題化合物６３ｍｇ（理論値の９８％、純度７３％）を得た。
【０７３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３８】
中間体Ｃ９４
Ｓ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−システイン（異性体１）
【化１６３】
2019512517.tif 000269
【０７３９】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８．５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を、Ｓ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−システイン（中間体Ｃ９０）５０．０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）及び−｛２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン１８．０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．３ｍＬ）中混合物に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で繰り返し洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物５７ｍｇ（理論値の８１％、純度８５％）を得た。
【０７４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４１】
中間体Ｃ９５
３−｛［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］スルファニル｝プロパン酸（異性体１）
【化１６４】
2019512517.tif 000270
【０７４２】
炭酸カリウム３０２．５ｍｇ（２．１９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｃ８９、異性体１）３８４．０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）及び３−スルファニルプロパン酸７３．０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍＬ）及び水数滴中混合物に加えた。反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、有機相を水で繰り返し洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。残留物を、それ以上後処理せずに用いた。これによって、標題化合物３５８．０ｍｇ（理論値の８４％）を得た。
【０７４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４４】
中間体Ｃ９６
３−｛［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］スルファニル｝プロパン酸（異性体２）
【化１６５】
2019512517.tif 000271
【０７４５】
炭酸カリウム２２６．０ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｃ８９、異性体２）２８７．０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）及び３−スルファニルプロパン酸５４．６ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍＬ）及び水数滴中混合物に加えた。反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、有機相を水で繰り返し洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。残留物を、それ以上後処理せずに用いた。これによって、標題化合物３１８．７ｍｇ（理論値の８８％、純度８８％）を得た。
【０７４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４７】
中間体Ｃ９７
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，８，１３−トリオキソ−５−チア−２，９，１２−トリアザテトラデカ−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（異性体２）
【化１６６】
2019512517.tif 000272
【０７４８】
アルゴン下に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１４．１７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ  ２７．８０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を、３−｛［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］スルファニル｝プロパン酸（中間体Ｃ９６）２５．０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８１ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド−エタン（１：１）トリフルオロ酢酸（中間体Ｌ１）２２．７５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）中溶液及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水と混合し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、それ以上後処理せずに用いた。これによって、標題化合物２６ｍｇ（理論値の８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝４．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４９】
中間体Ｃ９８
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１８−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，８，１３−トリオキソ−５−チア−２，９，１２−トリアザオクタデカ−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（異性体２）
【化１６７】
2019512517.tif 000273
【０７５０】
アルゴン下に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１４．１７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ  ２７．８０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を、３−｛［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］スルファニル｝プロパン酸（中間体Ｃ９６）２５．０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８１ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｎ−（２−アミノエチル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド−エタン（１：１）トリフルオロ酢酸３７．３０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）中溶液及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物２２ｍｇ（理論値の６３％）を得た。
【０７５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝４．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５２】
中間体Ｃ９９
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，８，１９−トリオキソ−１２，１５−ジオキサ−５−チア−２，９，１８−トリアザテトラコサ−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（異性体２）
【化１６８】
2019512517.tif 000274
【０７５３】
アルゴン下に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１４．１７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ  ２７．８０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を、３−｛［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］スルファニル｝プロパン酸（中間体Ｃ９６）２５．０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８１ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｎ−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド−エタン（１：１）トリフルオロ酢酸（中間体Ｌ８２）３５．０５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）中溶液及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、標題化合物２５ｍｇ（理論値の６０％）を得た。
【０７５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１００７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５５】
中間体Ｃ１００
２−（トリメチルシリル）エチル｛（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−１−［（２−｛［（２Ｒ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エチル）アミノ］−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
【化１６９】
2019512517.tif 000275
【０７５６】
（２Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド（１：１）トリフルオロ酢酸２２．２ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸（中間体Ｃ５８）４５ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．８ｍＬ）中溶液に加えた。室温で３０分間撹拌後、ＨＡＴＵ  ３９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を前記混合物に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。後処理せずに、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、標題化合物７ｍｇ（理論値の１２％）を得た。
【０７５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ８５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５８】
中間体Ｃ１０１
トリフルオロ酢酸／メチル（２Ｓ）−４−［（アセトキシアセチル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−アミノブタノエート（１：１）
【化１７０】
2019512517.tif 000276
【０７５９】
中間体Ｃ５２  ４．３ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ５２５ｍＬに溶かし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム３．６３ｇ（１７．１２ｍｍｏｌ）及び酢酸８．４ｍＬを加えた。室温で５分間撹拌後、ＤＣＭ  １７５ｍＬに溶かしたメチル（２Ｓ）−４−オキソ−２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノエート（従来法によって（３Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−４−オキソブタン酸から製造）３．２３ｇ（１１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに４５分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍＬで２回抽出し、次に飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、残留物を高真空乾燥して、中間体４．６ｇ（理論値の６１％）を得た。
【０７６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１４．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６１】
最初に、この中間体２．０６ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ  ７６ｍＬに入れ、トリエチルアミン２．１ｍＬの存在下に２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル０．８１ｍＬ（７．１７ｍｍｏｌ）によってアシル化した。室温で２０時間撹拌後、追加の２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル０．３６ｍＬ及びトリエチルアミン０．９４ｍＬを加え、混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル５００ｍＬで希釈し、５％クエン酸３００ｍＬで２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液３００ｍＬで２回、飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬで１回の順で抽出し、次に硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。高真空乾燥によって、保護中間体２．１７ｇ（理論値の７９％）を得た。
【０７６２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６３】
この中間体３２１ｍｇ（０．３４２ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロエタノール７ｍＬに溶かした。塩化亜鉛２７９．５ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸５９９ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）及び０．１％トリフルオロ酢酸溶液２ｍＬを加え、混合物を次に減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画の濃縮及びアセトニトリル／水からの残留物の凍結乾燥によって、標題化合物６０ｍｇ（理論値の２６％）を得て、それはまだ少量の脱アセチル化化合物を含んでいた。
【０７６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９１分及び０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２８及び５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６５】
中間体Ｃ１０２
（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸
【化１７１】
2019512517.tif 000277
【０７６６】
最初に、中間体Ｃ２と同様にして、中間体Ｃ５２について、ベンジル（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソブタノエートによって還元的アルキル化した。次に、２級アミノ基を２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルでアシル化し、最後に、二つのエステル基を２Ｍ水酸化リチウム／メタノール溶液で加水分解した。
【０７６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ−Ｈ）−。
【０７６８】
中間体Ｃ１０３
２−（トリメチルシリル）エチルＮ−［２−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］−Ｎ２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−Ｌ−グルタミネート
【化１７２】
2019512517.tif 000278
【０７６９】
最初にＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＤＭＦ中で中間体Ｃ１０２  １５１ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を中間体Ｌ９８  １２８ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ）とカップリングさせることで、標題化合物を製造した。次に、室温で標準水素圧下で３０分間１０％パラジウム／活性炭で水素化することでＺ保護基を除去して、標題化合物を得た。
【０７７０】
収量：２段階で理論値の３０％。
【０７７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７２】
中間体Ｃ１０４
２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
【化１７３】
2019512517.tif 000279
【０７７３】
（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン２．２４ｇ（６．３１ｍｍｏｌ）の４Åモレキュラーシーブスの入ったジクロロメタン（５６．０ｍＬ）中溶液に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム１．８７ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１４／１５１０３０Ａ１）２．２０ｇ（７．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、標題化合物１．３９ｇ（理論値の２４％）を得た。
【０７７４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７５】
中間体Ｃ１０５
２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
【化１７４】
2019512517.tif 000280
【０７７６】
２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｃ１０４）６９２．８ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の４Åモレキュラーシーブスを入れたジクロロメタン（８．７ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン２９５．０ｍｇ（２．９１ｍｍｏｌ）及びクロロアセチルクロライド４１８．９ｍｇ（３．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を再度、４Åモレキュラーシーブスを入れたジクロロメタン８．７ｍＬに溶かし、トリエチルアミン２９５．０ｍｇ（２．９１ｍｍｏｌ）及びクロロアセチルクロライド４１８．９ｍｇ（３．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物６９１ｍｇ（理論値の７４％、純度６４％）を得た。
【０７７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７８】
中間体Ｃ１０６
３−｛［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］スルファニル｝プロパン酸
【化１７５】
2019512517.tif 000281
【０７７９】
２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｃ１０５）６９１．０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）及び３−スルファニルプロパン酸７６．３ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）及び水数滴中混合物に、炭酸カリウム３１６ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、有機相を水で繰り返し洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。残留物を、それ以上後処理せずに用いた。これによって、標題化合物５０２ｍｇ（理論値の６７％、純度６５％）を得た。
【０７８０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７４４（Ｍ−Ｈ）−。
【０７８１】
中間体Ｃ１０７
Ｓ−｛［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−システイン
【化１７６】
2019512517.tif 000282
【０７８２】
Ｌ−システイン２０３．６ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）を、炭酸水素ナトリウム２０１．７ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）とともに水０．９５ｍＬに懸濁させた。それに、イソプロパノール９．５ｍＬに溶かした２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（中間体１０５）１７０．０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン４３８．５ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。酢酸エチルを混合物に加え、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で繰り返し及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物１５２ｍｇ（理論値の８３％）を得た。
【０７８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８４】
中間体Ｃ１０８
２−（トリメチルシリル）エチルＮ６−（Ｎ−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル）−Ｎ２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−Ｌ−リジネート
【化１７７】
2019512517.tif 000283
【０７８５】
中間体Ｃ１０２  １０３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、ＤＭＦ中、２−（トリメチルシリル）エチルＮ６−β−アラニル−Ｎ２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−Ｌ−リジネート１１０ｍｇ（０．１７５ｍｍｏｌ）とカップリングさせることで標題化合物を製造した。次に、Ｚ保護基を、標準水素圧下で１０％パラジウム／活性炭でのジクロロメタン／メタノール１：１中における水素化によって除去して、標題化合物を、収量１１３ｍｇ（２段階で理論値の７５％）で得た。
【０７８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８７】
ここで使用した中間体は、ペプチド化学の従来法により、ＨＡＴＵ存在下での市販のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン及び２−（トリメチルシリル）エチルＮ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リジネートのカップリング、Ｚ保護基の水素分解的脱離、１−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオンによるトリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）保護基の導入、及び最後に７．５％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン中溶液中にて４５分間撹拌することによるＢｏｃ保護基の温和な脱離によって製造した。
【０７８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８９】
中間体Ｃ１０９
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル−Ｌ−グルタメート
【化１７８】
2019512517.tif 000284
【０７９０】
最初に、ペプチド化学の従来の方法により、ＨＡＴＵの存在下での市販のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−β−アラニン及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルＬ−グルタメート塩酸塩（１：１）のカップリング及び次にＺ保護基の水素分解的脱離によって、ジペプチド誘導体ジ−ｔｅｒｔ−ブチルβ−アラニル−Ｌ−グルタメート製造した。次に、ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下でのこの中間体と中間体Ｃ１０２とのカップリングと、次に室温で標準水素圧下での４５分間にわたるメタノール中１０％パラジウム／活性体での水素化によるＺ保護基の脱離によって標題化合物を製造した。
【０７９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９２】
中間体Ｃ１１０
ジベンジルＮ−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル−Ｌ−グルタメート
【化１７９】
2019512517.tif 000285
【０７９３】
ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に酢酸エチルと５％炭酸水素ナトリウム溶液との間での分配によってｐ−トルエンスルホン酸塩から事前に放出されたいたジベンジルＬ−グルタメートを中間体Ｃ６１とカップリングさせ、次にトリフルオロエタノール中にて塩化亜鉛でＴｅｏｃ保護基を脱離させることで、標題化合物を製造した。
【０７９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９５】
中間体Ｃ１１０（Ｄ）
ジベンジルＮ−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル−Ｄ−グルタメート
【化１８０】
2019512517.tif 000286
【０７９６】
ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にジベンジルＤ−グルタメート（酢酸エチルと５％炭酸水素ナトリウム溶液との間の分配によってそれのｐ−トルエンスルホン酸塩から事前に放出させておいたもの）を中間体Ｃ６１とカップリングさせ、次に、Ｔｅｏｃ保護基をトリフルオロエタノール中で塩化亜鉛によって外すことで標題化合物を製造した。
【０７９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９８】
中間体Ｃ１１１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル−Ｄ−グルタメート
【化１８１】
2019512517.tif 000287
【０７９９】
中間体Ｃ１０９と同様にして標題化合物を合成した。
【０８００】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０１】
中間体Ｃ１１２
Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ１−｛（２Ｓ）−１−［（２−アミノエチル）アミノ］−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−１−オキソブタン−２−イル｝−Ｌ−アスパルタミド
【化１８２】
2019512517.tif 000288
【０８０２】
最初に、（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸を、ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にベンジル（２−アミノエチル）カーバメート塩酸塩（１：１）にカップリングさせた。或いは、反応物として中間体Ｃ５８を用いることも可能である。次に、５０℃で５時間にわたり４当量の塩化亜鉛／トリフルオロエタノールとともに攪拌することでＢｏｃ保護基の脱離を行った。得られた中間体を、ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に中間体Ｌ１１１にカップリングさせた。最終段階で、室温で水素標準圧下に１時間にわたりＤＣＭ／メタノール１：１中、１０％パラジウム／活性炭で水素化することで標題化合物を得た。
【０８０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０４】
中間体Ｃ１１３
トリフルオロ酢酸／ベンジルＮ−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｄ−アラニネート（１：１）
【化１８３】
2019512517.tif 000289
【０８０５】
最初に、市販の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニンから出発して、ＥＤＣ／ＤＭＡＰ存在下でのベンジルアルコールによるエステル化、次にトリフルオロ酢酸によるＢｏｃ保護基の脱離によって、トリフルオロ酢酸／ベンジル−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｄ−アラニネート（１：１）を製造した。次に、このアミノ酸単位を、ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＤＭＦ中にて中間体Ｃ５８にカップリングさせた。最終段階で、６当量の塩化亜鉛とともにトリフルオロエタノール中にて５０℃で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣによる精製を行うことで、標題化合物を得た。
【０８０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０７】
中間体Ｃ１１４
トリフルオロ酢酸／ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）ブタノエート（１：１）
【化１８４】
2019512517.tif 000290
【０８０８】
最初に、ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、中間体Ｃ１０２をｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブタノエート塩酸塩（１：１）にカップリングさせた。次に、ＤＣＭ／メタノール１：１中室温で水素標準圧下で１時間にわたり１０％パラジウム／活性炭で水素化することで、標題化合物を得た。
【０８０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１０】
中間体Ｃ１１６
トリフルオロ酢酸／Ｎ１−｛（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−１−［（２−｛［−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エチル）アミノ］−１−オキソブタン−２−イル｝−Ｌ−アスパルタミド（１：１）
【化１８５】
2019512517.tif 000291
【０８１１】
トリフルオロ酢酸／（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−Ｎ−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エチル）ブタンアミド（１：１）（８１．０ｍｇ、１００μｍｏｌ）（中間体Ｆ１０４）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギネート（４３．０ｍｇ、１３１μｍｏｌ）をＤＭＦ  ５．０ｍＬに溶かした。反応混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１μＬ、３５０μｍｏｌ）とともに室温でさらに１時間撹拌し、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  １２５×３０；１０μ、流量：７５ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。減圧下に溶媒留去し、残留物を凍結乾燥した。これによって、化合物ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−４−アミノ−１−（｛（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−１−［（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エチル）アミノ］−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］カーバメート８４ｍｇ（理論値の８８％）を得た。
【０８１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１３】
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−４−アミノ−１−（｛（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−１−［（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エチル）アミノ］−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］カーバメート（８３．０ｍｇ、９１．５μｍｏｌ）をトリフルオロエタノール５．０ｍＬに溶かした。反応混合物に塩化亜鉛（７４．８ｍｇ、５４９μｍｏｌ）を混合し、５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物にエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸（１６０ｍｇ、５４９μｍｏｌ）を混合し、アセトニトリル／水５．０ｍＬで希釈し、ＴＦＡ（２０μＬ）を加え、混合物をさらに１０分間撹拌した。混合物をシリンジフィルターで濾過し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  １２５×３０；１０μ、流量：７５ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、標題化合物５０ｍｇ（理論値の５８％）を得た。
【０８１４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１５】
中間体Ｃ１１７ 
トリフルオロ酢酸／ジベンジルＮ−［３−（｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝スルファニル）プロパノイル］−β−アラニル−Ｌ−グルタメート（１：１）
【化１８６】
2019512517.tif 000292
【０８１６】
ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にトリフルオロ酢酸／ジベンジルβ−アラニル−Ｌ−グルタメート（１：１）（中間体Ｌ１２７）を１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−酸にカップリングさせ、次に、塩化亜鉛／トリフルオロエタノールによるＴｅｏｃ保護基の脱離を行うことで、標題化合物を製造した。
【０８１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１８】
中間体Ｃ１１８
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］プロピル｝カーバメート
【化１８７】
2019512517.tif 000293
【０８１９】
最初に、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カーバメート（２．５０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍＬに入れ、冷却して０℃とした。この温度で、クロロアセチルクロライド（２．２３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化アンモニウム溶液で３回洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。残留物を、それ以上精製せずに、次の合成段階で用いた。これによって、標題化合物１．７ｇ（理論値の６３％）を得た。
【０８２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
【０８２１】
中間体Ｃ１１９
トリフルオロ酢酸／２−（トリメチルシリル）エチルＳ−｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−システイナート（１：１）
【化１８８】
2019512517.tif 000294
【０８２２】
最初に９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］プロピル｝カーバメート（中間体Ｃ１１８）（２０８ｍｇ、２９４μｍｏｌ）及び２−（トリメチルシリル）エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−システイナート（９９．３ｍｇ、３０９μｍｏｌ）（中間体Ｌ１２８）を、ＤＭＦ  ５．０ｍＬに入れ、トリエチルアミン１滴を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水（０．１％ＴＦＡ）１．０ｍＬと混合し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空乾燥させた。これによって、２−（トリメチルシリル）エチルＳ−｛２−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（３−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−システイナート２５２ｍｇ（理論値の８６％）を得た。
【０８２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２４】
最初に２−（トリメチルシリル）エチルＳ−｛２−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（３−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−システイナート（６３．１ｍｇ、６３．４μｍｏｌ）をＤＭＦ  ２．０ｍＬに入れ、モルホリン２００μＬを加え、混合物を室温で２時間３０分攪拌した。反応混合物を水（０．１％ＴＦＡ）１．０ｍＬと混合し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空乾燥させた。これによって、標題化合物５１ｍｇ（理論値の９１％）を得た。
【０８２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２６】
中間体Ｃ１２０
Ｎ−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］アセチル｝−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ１−｛（２Ｓ）−１−［（２−アミノエチル）アミノ］−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−１−オキソブタン−２−イル｝−Ｌ−アスパルタミド
【化１８９】
2019512517.tif 000295
【０８２７】
カップリングに中間体Ｌ１２９を用い、中間体Ｃ１１２と同様にして、この中間体を製造した。
【０８２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２９】
中間体Ｃ１２１
ジベンジルＮ−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル−Ｄ−グルタメート
【化１９０】
2019512517.tif 000296
【０８３０】
ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にジベンジルＤ−グルタメート（酢酸エチルと５％炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配することでそれのｐ−トルエンスルホン酸エンから事前に放出させておいたもの）と中間体Ｃ６１とカップリングさせ、次に、塩化亜鉛／トリフルオロエタノールでＴｅｏｃ保護基を外すことで標題化合物を製造した。
【０８３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３２】
中間体Ｃ１２２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−α−グルタミネート
【化１９１】
2019512517.tif 000297
【０８３３】
ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にジベンジルＤ−グルタメート（酢酸エチルと５％炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配することでそれのｐ−トルエンスルホン酸エンから事前に放出させておいたもの）を中間体Ｃ６１とカップリングさせ、次に、塩化亜鉛／トリフルオロエタノールでＴｅｏｃ保護基を外すことで、標題化合物を製造した。
【０８３４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３５】
中間体Ｃ１２３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（｛（２Ｓ）−２−（Ｌ−アスパラギニルアミノ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−α−グルタミネート
【化１９２】
2019512517.tif 000298
【０８３６】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＤＭＦ中で４−ニトロフェニルＮ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アスパラギネートを中間体Ｃ１２２にカップリングさせ、次に、標準水素圧下に室温でのＤＣＭ／メタノール１：１中の１０％パラジウム活性炭での水素化によってＺ保護基を外すことで、標題化合物を製造した。
【０８３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３８】
中間体Ｃ１２４
８−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，９−ジオキソ−２−オキサ−１１−チア−４，８−ジアザテトラデカン−１４−酸
【化１９３】
2019512517.tif 000299
【０８３９】
最初に９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カーバメート（３．５０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）（中間体Ｃ６７）及びトリエチルアミン（２．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７００ｍＬ、１１ｍｏｌ）に入れた。クロロアセチルクロライド（３．１２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を最初に１０％クエン酸溶液で洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に留去した。
【０８４０】
そうして得られた９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］プロピル｝カーバメート（３５０ｍｇ、４９３μｍｏｌ）中間体を、３−スルファニルプロパン酸（９３μＬ、９９０μｍｏｌ）とともにＤＭＦ（７．０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミンを加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、水３ｍＬ＋０．１％ＴＦＡを加えることで反応停止した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物３０７ｍｇ（８０％）を得た。
【０８４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４２】
中間体Ｃ１２５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝スルファニル）プロパノイル］−Ｄ−アスパルテートトリフルオロ酢酸塩
【化１９４】
2019512517.tif 000300
【０８４３】
８−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，９−ジオキソ−２−オキサ−１１−チア−４，８−ジアザテトラデカン−１４−酸（２００ｍｇ、２５６μｍｏｌ、中間体Ｃ１２４）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−アスパルテート塩酸塩塩（８６．７ｍｇ、３０８μｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、３０８μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ、７７０μｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１０分間攪拌した。反応混合物を水＋０．１％ＴＦＡで反応停止し、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空乾燥させた。
【０８４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１００７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４５】
得られた中間体をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（２００μＬ、２．３ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で５時間攪拌し、水＋０．１％ＴＦＡで反応停止し、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空乾燥させた。標題化合物１８２ｍｇを得た。
【０８４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４７】
中間体Ｃ１２６
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）−２−アミノ−８−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１４−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−５−メチル−３，６，９，１５，２０−ペンタオキソ−１７−チア−４，７，１０，１４−テトラアザエイコサン−２０−イル］アミノ｝スクシネート
【化１９５】
2019512517.tif 000301
【０８４８】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びＨＡＴＵの存在下ＤＭＦ中にてＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アスパラギン（中間体Ｌ１０８）を中間体Ｃ１２５にカップリングさせ、次に、標準水素圧下に室温で酢酸エチル／エタノール１：１中で１０％パラジウム／活性炭にて水素化することでＺ保護基を外して、標題化合物を製造した。
【０８４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５０】
中間体Ｃ１２７
トリフルオロ酢酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ）−２−｛［（４Ｓ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１６−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４，７−ジメチル−２，５，８，１１，１７，２２−ヘキサオキソ−１９−チア−３，６，９，１２，１６−ペンタアザドコサン−２２−イル］アミノ｝スクシネート塩
【化１９６】
2019512517.tif 000302
【０８５１】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）−２−アミノ−８−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１４−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−５−メチル−３，６，９，１５，２０−ペンタオキソ−１７−チア−４，７，１０，１４−テトラアザエイコサン−２０−イル］アミノ｝スクシネート（１２．０ｍｇ、１１．５μｍｏｌ、中間体Ｃ１２６）及び１−｛２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（３．２０ｍｇ、１２．７μｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０μＬ、２３μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。次に、水＋０．１％ＴＦＡによって反応停止し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによる混合物の直接精製を行った。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空乾燥させた。
【０８５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５３】
中間体Ｃ１２８
Ｎ２−アセチル−Ｎ−［２−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジンアミド
【化１９７】
2019512517.tif 000303
【０８５４】
（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸（１７．０ｍｇ、２６．２μｍｏｌ、中間体Ｃ１０２）のＤＭＦ（２．８ｍＬ）中溶液に、Ｎ２−アセチル−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジンアミド（９．５４ｍｇ、２８．９μｍｏｌ、中間体Ｌ１３５）、ＨＡＴＵ（１８．０ｍｇ、４７．２μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．１μＬ、５２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０８５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５６】
それをＤＣＭ／ＥｔＯＨに溶解させ、標準水素圧下に室温で１０％パラジウム／活性炭で水素化することで、Ｚ保護基を外した。
【０８５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５８】
中間体Ｃ１２９
Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ１−［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［（３−｛［（１Ｒ）−１，２−ジカルボキシエチル］アミノ｝−３−オキソプロピル）スルファニル］アセチル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アスパルタミドトリフルオロ酢酸塩
【化１９８】
2019512517.tif 000304
【０８５９】
中間体Ｃ１２６をトリフルオロエタノール（２．０ｍＬ）に溶解させ、二塩化亜鉛（９．１９ｍｇ、６７．４μｍｏｌ）を加えた。５０℃で１時間攪拌後、塩化亜鉛（９．１９ｍｇ、６７．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃でさらに１時間攪拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸（１９．７ｍｇ、６７．４μｍｏｌ）を反応混合物に加え、それを短時間攪拌してから、水（０．１％ＴＦＡ）を加えた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製を直接行った。溶媒を減圧下に留去し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物７．６ｍｇ（理論値の５２％）を得た。
【０８６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝９２７［Ｍ−Ｈ］−。
【０８６１】
中間体Ｌ７４
３−［２−［２−［２−［２−［［２−（２，５−ジオキソピロール−１−イル）アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸
【化１９９】
2019512517.tif 000305
【０８６２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート１０７ｍｇ（０．３３５ｍｍｏｌ）及び（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）２−（２，５−ジオキソピロール−１−イル）アセテート９３ｍｇ（０．３６９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍＬに溶かし、Ｎ−メチルモルホリン０．０７４ｍＬ（０．６７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸０．０４８ｍＬ（０．８３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［２−［２−［２−［［２−（２，５−ジオキソピロール−１−イル）アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート１３３ｍｇ（８６％、純度１００％）を得た。
【０８６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６４】
ＴＦＡ  ０．５ｍＬをｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［２−［２−［２−［［２−（２，５−ジオキソピロール−１−イル）アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート（１３０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に取り、凍結乾燥した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物１０２ｍｇ（９０％、純度１００％）を得た。
【０８６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６６】
中間体Ｌ７５
トリフルオロ酢酸／２−（トリメチルシリル）エチル３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｄ−アラニネート（１：１）
【化２００】
2019512517.tif 000306
【０８６７】
ペプチド化学の従来によって（ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰを用いる２−（トリメチルシリルエタノールによるエステル化及びトリフルオロ酢酸によるＢｏｃ保護基の脱離）、標題化合物を３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニンから製造した。これによって、標題化合物４０５ｍｇ（２段階で理論値の５８％）を得た。
【０８６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６９】
中間体Ｌ７６
（２Ｓ）−２−ブロモ−４−オキソ−４−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ブタン酸
【化２０１】
2019512517.tif 000307
【０８７０】
最初に、ペプチド化学の従来法によって（ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰを用いる２−（トリメチルシリル）エタノールによるエステル化、Ｚ保護基及びベンジルエステルの水素分解的除去）、好適に保護されたアスパラギン酸誘導体を、（３Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソブタン酸から製造した。
【０８７１】
このようにして得られた（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ブタン酸４７０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を、水１０ｍＬに懸濁させ、１Ｍ塩酸１．８ｍＬ及び濃硫酸０．５ｍＬを加え、次に臭化カリウム８６３ｍｇ（７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１０℃で、３０分の期間をかけて亜硝酸ナトリウム１５０ｍｇ（２．１７５ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を滴下し、混合物を１０から１５℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒の留去及び分取ＨＰＬＣによる生成物の精製によって、標題化合物２６０ｍｇ（理論値の４８％）を得た。
【０８７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２９５及び２９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０８７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝０．０３（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｔ、２Ｈ）、２．９４及び３．２（２ｄｄ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、２Ｈ）、４．５７（ｔ、１Ｈ）。
【０８７４】
中間体Ｌ７７
トリフルオロ酢酸／Ｎ−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−ブロモアセトアミド（１：１）
【化２０２】
2019512517.tif 000308
【０８７５】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−アミノエトキシ）エチル］カーバメート４１８ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）を最初に、ブロモ無水酢酸６３８ｍｇ（２．４６ｍｍｏｌ）と反応させ、次にＢｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸で除去した。これによって、標題化合物５５１ｍｇ（２段階で理論値の６３％）を得た。
【０８７６】
ＬＣ−ＭＳ（方法）：Ｒｔ＝０．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２７及び２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７７】
中間体Ｌ７８
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−β−アラニン
【化２０３】
2019512517.tif 000309
【０８７８】
ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にｔｅｒｔ−ブチルβ−アラニネート塩酸塩（１：１）にカップリングさせ、次にトリフルオロ酢酸で脱保護することで、市販の（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸から標題化合物を製造した。
【０８７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８０】
中間体Ｌ７９
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニン
【化２０４】
2019512517.tif 000310
【０８８１】
ｔｅｒｔ−ブチルβ−アラニネート塩酸塩（１：１）６４．８ｍｇ（０．３５７ｍｍｏｌ）及び１−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン１００ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド４ｍＬに溶かし、Ｎ−メチルモルホリン６５．６ｍｇ（０．６４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸０．０４８ｍＬ（０．８３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニネート８４．５ｍｇ（７７％、純度１００％）を得た。
【０８８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８３】
ＴＦＡ  １．６２ｍＬを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニネート（８２．８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に取り、凍結乾燥した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物６２．７ｍｇ（８７％、純度９５％）を得た。
【０８８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８５】
中間体Ｌ８０
２−（トリメチルシリル）エチル３−［（１５−アミノ−４，７，１０，１３−テトラオキサペンタデカン−１−オイル）アミノ］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニネート
【化２０５】
2019512517.tif 000311
【０８８６】
ペプチド化学の従来法によって（塩からの放出及びＥＤＣＩ／ＤＭＡＰを用いる２−（トリメチルシリル）エタノールによるエステル化、Ｚ保護基の水素分解的除去、ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下の市販の３−オキソ−１−フェニル−２，７，１０，１３，１６−ペンタオキサ−４−アザノナデカン−１９−オン酸へのカップリング、及びさらなるＺ保護基の水素分解的除去）、市販の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン／Ｎ−シクロヘキシルシクロヘキサンアミン（１：１）から標題化合物を製造した。
【０８８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８８】
中間体Ｌ８１
トリフルオロ酢酸／ベンジル｛２−［（２−アミノエチル）スルホニル］エチル｝カーバメート（１：１）
【化２０６】
2019512517.tif 000312
【０８８９】
ＤＭＦ中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、２，２′−スルホニルジエタンアミン２５０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン９２．３ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。次に、ＨＰＬＣによる精製を行って、標題化合物７０ｍｇ（理論値の４７％）を得た。
【０８９０】
Ｃ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５７．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９１】
中間体Ｌ８２
トリフルオロ酢酸／Ｎ−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド（１：１）
【化２０７】
2019512517.tif 000313
【０８９２】
Ｎ−Ｂｏｃ−２，２′−（エチレンジオキシ）ジエチルアミン８８．６ｍｇ（０．３５７ｍｍｏｌ）及びＮ−スクシニミジル６−マレイミドヘキサノエート１００ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド４．０ｍＬに溶かし、Ｎ−メチルモルホリン０．０７１ｍＬ（０．６５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸０．０４８ｍＬ（０．８３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：７５ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝カーバメート１２７ｍｇ（理論値の８１％）を得た。
【０８９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９４】
ＴＦＡ  ２．０ｍＬを、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝カーバメート１２３ｍｇ（２２５μｍｏｌ）のジクロロメタン（７．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に取り、凍結乾燥した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物１１１ｍｇ（理論値の１００％）を得た。
【０８９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、４Ｈ）、３，５６（ｍ、６Ｈ）、７．０１（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｂｓ、３Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）。
【０８９７】
中間体Ｌ８３
トリフルオロ酢酸／Ｎ−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド（１：１）
【化２０８】
2019512517.tif 000314
【０８９８】
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝カーバメート２００ｍｇ（０．８０５ｍｍｏｌ）、（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸１５０ｍｇ（０．９６６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５６０μＬ（３．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶かし、ＨＡＴＵ  ４５９ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタンに溶解させた。有機相を５％クエン酸溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（シリカゲル、カラム２５ｇＳＮＡＰ、ジクロロメタン：メタノール９８：２）を用いて精製した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝カーバメート２７６ｍｇ（理論値の８９％）を得た。
【０８９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９００】
ＴＦＡ  ４ｍＬを、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝カーバメート（２７５ｍｇ、７１４μｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に取り、凍結乾燥した。これによって、標題化合物２８１ｍｇ（理論値の９９％）を得た。
【０９０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０２】
中間体Ｌ８４
トリフルオロ酢酸／Ｎ−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカ−１−イル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド（１：１）
【化２０９】
2019512517.tif 000315
【０９０３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカ−１−イル）カーバメート２００ｍｇ（０．５９４ｍｍｏｌ）及び１−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン２０２ｍｇ（０．６５４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド４．０ｍＬに溶かし、Ｎ−メチルモルホリン０．１３０ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸０．０８５ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチル［２１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１６−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１５−アザヘンアイコサ−１−イル］カーバメート２７５ｍｇ（理論値の７３％）を得た。
【０９０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０５】
ＴＦＡ  ７８０μＬ（１０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル［２１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１６−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１５−アザヘンアイコサ−１−イル］カーバメート（２６８ｍｇ、５０５μｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に取り、凍結乾燥した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物２６６ｍｇ（理論値の９７％）を得た。
【０９０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、４Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、３，５２（ｍ、８Ｈ）、３，５８（ｍ、６Ｈ）、７．０１（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｂｓ、３Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）。
【０９０８】
中間体Ｌ８５
トリフルオロ酢酸／Ｎ−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカ−１−イル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド（１：１）
【化２１０】
2019512517.tif 000316
【０９０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカ−１−イル）カーバメート２００ｍｇ（０．５９４ｍｍｏｌ）、（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸１１１ｍｇ（０．７１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４１０μＬ（２．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶かし、ＨＡＴＵ  ３３９ｍｇ（０．８９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチル［１７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１６−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１５−アザヘプタデカ−１−イル］カーバメート１３０ｍｇ（理論値の４３％）を得た。
【０９１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１１】
ＴＦＡ  ４１０μＬ（５．３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル［１７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１６−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１５−アザヘプタデカ−１−イル］カーバメート（１２６ｍｇ、２６７μｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物１２４ｍｇ（理論値の９５％）を得た。
【０９１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３，５３（ｍ、８Ｈ）、３，５８（ｍ、６Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｂｓ、３Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）。
【０９１４】
中間体Ｌ８６
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン
【化２１１】
2019512517.tif 000317
【０９１５】
Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン１００ｍｇ（０．５３１ｍｍｏｌ）及び１−｛２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン１３４ｍｇ（０．５３１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．１５０ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物７１．５ｍｇ（理論値の４１％）を得た。
【０９１６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１７】
中間体Ｌ８７
３−［２−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］プロパン酸
【化２１２】
2019512517.tif 000318
【０９１８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］プロパノエート２５０ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸１５１ｍｇ（０．９７４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物２２４ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２２４ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５．０ｍＬに溶かした。反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を５％クエン酸溶液で２回、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×４０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］プロパノエート２６７ｍｇ（理論値の６４％）を得た。
【０９１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２０】
ＴＦＡ  １．１ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］プロパノエート（２６３ｍｇ、７１０μｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物２４０ｍｇ（理論値の９４％）を得た。
【０９２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２２】
中間体Ｌ８８
２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニネート
【化２１３】
2019512517.tif 000319
【０９２３】
Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン１５０ｍｇ（０．７９７ｍｍｏｌ）及び１−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン２４６ｍｇ（０．７９７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド４．０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．２２０ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量；５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン３０２ｍｇ（理論値の９７％）を得た。
【０９２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８２（ｄｄ、６Ｈ）、１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、３Ｈ）、１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）。
【０９２６】
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン１３０ｍｇ（０．５３１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン６．５ｍＬに溶かし、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン５８．８ｍｇ（０．５１１ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩７８．４ｍｇ（０．４０９ｍｍｏｌ）を加えた。追加の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン５８．８ｍｇ（０．５１１ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩７８．４ｍｇ（０．４０９ｍｍｏｌ）を加えた。ジクロロメタンを加え、混合物を水で３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物１７２ｍｇ（理論値の８７％）を得た。
【０９２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２８】
中間体Ｌ８９
１−ベンジル−５−［２−（トリメチルシリル）エチル］−Ｌ−グルタメート塩酸塩（１：１）
【化２１４】
2019512517.tif 000320
【０９２９】
（４Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸１．００ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）を最初に、ＴＨＦ  １３．０ｍＬに入れ、２−（トリメチルシリル）エタノール５１０μＬ（３．６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン１０９ｍｇ（８８９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、Ｎ−エチル−Ｎ′−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩６８２ｍｇ（３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機相を０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液で２回及び飽和塩化ナトリウム溶液洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（シリカゲル、カラム２５ｇＳＮＡＰ、シクロヘキサン：酢酸エチル８０：２０）を用いて精製した。これによって、化合物１−ベンジル−５−［２−（トリメチルシリル）エチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート６４９ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
【０９３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３１】
１−ベンジル−５−［２−（トリメチルシリル）エチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート６４９ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン７．０ｍＬに溶かし、氷浴冷却しながら、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン１４ｍＬ（５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を高真空乾燥し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（シリカゲル、カラム２５ｇＳＮＡＰ、ジクロロメタン：メタノール９０：１０）によって精製した。これによって、標題化合物３２０ｍｇ（理論値の５７％）を得た。
【０９３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３３】
中間体Ｌ９０
１−（｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシル｝アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オン酸
【化２１５】
2019512517.tif 000321
【０９３４】
最初にＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシン１１８ｍｇ（５６６μｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ５．０ｍＬに入れ、ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オエート２００ｍｇ（６２２μｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物１３０ｍｇ（８４９μｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１３０ｍｇ（６７９μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を５％クエン酸溶液で２回及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシル｝アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オエート２７４ｍｇ（理論値の９５％）を得た。
【０９３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３６】
ＴＦＡ  ８２０μＬ（１１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシル｝アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オエート２７４ｍｇ（５３５μｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に取り、凍結乾燥した。これによって、標題化合物２６２ｍｇ（理論値の１００％）を得た。
【０９３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３８】
中間体Ｌ９１
トリフルオロ酢酸／２−（トリメチルシリル）エチル１−｛［３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニル］アミノ｝−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オエート（１：１）
【化２１６】
2019512517.tif 000322
【０９３９】
ペプチド化学の従来法によって（ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰを用いる２−トリメチルシリルエタノールによるエステル化、Ｚ保護基の水素分解的除去、市販のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｄ−アラニンへのカップリング、及びＦｍｏｃ保護基の除去）、市販の３−オキソ−１−フェニル−２，７，１０，１３，１６−ペンタオキサ−４−アザノナデカン−１９−オン酸から標題化合物を製造した。
【０９４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４１】
中間体Ｌ９２
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−α−アスパラギン
【化２１７】
2019512517.tif 000323
【０９４２】
ペプチド化学の従来の方法によってＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン存在下でのＬ−アスパラギン酸ｔｅｒｔ−ブチルと市販のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニンのＨＡＴＵカップリング及び次にトリフルオロ酢酸によるカルボキシル基の脱保護により、標題化合物を製造した。
【０９４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４４】
中間体Ｌ９３
Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギン
【化２１８】
2019512517.tif 000324
【０９４５】
ペプチド化学の従来の方法により、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン存在下でのＬ−アスパラギン酸ｔｅｒｔ−ブチルと市販のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニンのＨＡＴＵカップリング、次にＤＣＭ／メタノール中１０％パラジウム／活性炭での水素化によるＺ保護基の脱保護、次にＤＭＦ中ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下での酢酸によるアセチル化、最後にトリフルオロ酢酸によるカルボキシル基の脱保護によって標題化合物を製造した。
【０９４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１９（２ｄ、６Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｑ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｍ、３Ｈ）、１２．５４（ｓ、１Ｈ）。
【０９４８】
中間体Ｌ９４
Ｎ−｛４−オキソ−４−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ブタノイル｝−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギン
【化２１９】
2019512517.tif 000325
【０９４９】
最初に、ＤＣＭ中ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ存在下での４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタン酸の２−（トリメチルシリル）エタノールとの反応及び次にベンジルエステルの水素化分解的開裂によって、４−オキソ−４−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ブタン酸を製造した。
【０９５０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ−Ｈ）−。
【０９５１】
さらに、カップリングＤＭＦ中ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン存在下にＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニンを−Ｌ−アスパラギン酸を４−ニトロベンジル臭化水素酸塩（１：１）とカップリングさせ、次にＤＣＭ中トリフルオロ酢酸によってアミノ基を外すことで、トリフルオロ酢酸／４−ニトロベンジル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギネート（１：１）を製造した。
【０９５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５３】
ＤＭＦ中ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にこれら２種類の中間体カップリングさせ、次にＤＣＭ／メタノール１：９中１０％パラジウム／活性炭での水素化によってｐ−ニトロベンジルエステルを開裂させることで、標題化合物を製造した。
【０９５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５５】
中間体Ｌ９５
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン
【化２２０】
2019512517.tif 000326
【０９５６】
ペプチド化学の従来の方法により、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン及びｔｅｒｔ−ブチルＬ−アラニネート塩酸塩（１：１）から出発して、この中間体を製造した。
【０９５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２３．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５８】
中間体Ｌ９６
Ｎ−アセチル−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
【化２２１】
2019512517.tif 000327
【０９５９】
ペプチド化学の従来の方法により、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネートのＮ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンとのカップリングから始め、次にエタノール中１０％パラジウム／活性炭でのＺ保護基の水素化分解的開裂、最後に得られたジペプチドの１−アセトキシピロリジン−２，５−ジオンとの反応によって、この中間体を製造した。
【０９６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６１】
中間体Ｌ９７
１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−オクタオキサ−３−アザトリアコンタン−３０−オン酸
【化２２２】
2019512517.tif 000328
【０９６２】
最初にｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘプタコサン−２７−オエート（１００ｍｇ、２０１μｍｏｌ）をＤＭＦ  １．０ｍＬに入れ、（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（４６．８ｍｇ、３０１μｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（７６．９ｍｇ、５０２μｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７７．０ｍｇ、４０２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルを加えた。有機相を５％クエン酸溶液で２回、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−オクタオキサ−３−アザトリアコンタン−３０−オエート１９．１ｍｇ（理論値の１３％）を得た。
【０９６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６４】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−オクタオキサ−３−アザトリアコンタン−３０−オエート（１９．１ｍｇ、３０．１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６２μＬ、６００μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に取り、凍結乾燥した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物１０．８ｍｇ（理論値の４６％）を得た。
【０９６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ−Ｈ］−。
【０９６６】
中間体Ｌ９８
２，２−ジメチルプロパン酸／２−（トリメチルシリル）エチル−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−Ｌ−グルタミネート（１：１）
【化２２３】
2019512517.tif 000329
【０９６７】
最初に、ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、（４Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸をベンジル（２−アミノエチル）カーバメートとカップリングさせた。次に、ＤＣＭ中トリフルオロ酢酸により、Ｂｏｃ保護基及びｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱離させた。次に、最初に、ＤＭＦ／水中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に１−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオンと反応させることでアミノ基を再保護し、次にＤＣＭ中ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰの存在下に２−（トリメチルシリル）エタノールと反応させることでカルボキシル基を保護した。最後の段階で、エタノール中標準圧下に１０％パラジウム／活性炭で水素化分解することで、末端アミノ基を脱保護した。触媒の濾去、濃縮、分取ＨＰＬＣによる精製及び残留物のアセトニトリル／水からの凍結乾燥後に、標題化合物を得た。
【０９６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６９】
中間体Ｌ９９
トリフルオロ酢酸／２−（トリメチルシリル）エチル−Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−β−アラニル−Ｌ−リシネート（１：１）
【化２２４】
2019512517.tif 000330
【０９７０】
最初に、Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジンから出発して、ペプチド化学の従来によって２−（トリメチルシリル）エチルＮ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシネートを製造した。次に、この中間体を、ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、標準的方法によって製造したトリペプチド単位Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−β−アラニンとカップリングさせた。次に、メタノール中の水素化分解によって、Ｚ保護基を除去し、得られた中間体を、ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸にカップリングさせた。最後の段階で、温和な条件下に１０％トリフルオロ酢酸／ＤＭＦ中、室温で１時間撹拌することにより、側鎖アミノ基を脱保護した。濃縮及びアセトニトリル／水からの凍結乾燥後に、標題化合物を得た。
【０９７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７２】
中間体Ｌ１００
３−［５−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロパン酸
【化２２５】
2019512517.tif 000331
【０９７３】
メチル３−シアノプロパノエート（４ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩３．６９ｇ（５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１５ｍＬ（１１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、次に水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、メチル（４Ｚ）−４−アミノ−４−（ヒドロキシイミノ）ブタノエート５ｇ（理論値の９７％）を得た。
【０９７４】
メチル（４Ｚ）−４−アミノ−４−（ヒドロキシイミノ）ブタノエート（４．８５ｇ、３３．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン６．９１ｇ（３６．５０ｍｍｏｌ）及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２２ｇ（３９．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これによって、メチル（４Ｅ）−４−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニル］アミノ｝−４−（ヒドロキシイミノ）ブタノエート６．０ｇ（理論値の５７％）を得た。
【０９７５】
メチル（４Ｅ）−４−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニル］アミノ｝−４−（ヒドロキシイミノ）ブタノエート（６．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を１２０℃で５時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、メチル３−（５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパノエート４ｇ（理論値の７１％）を得た。
【０９７６】
メチル（４Ｅ）−４−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニル］アミノ｝−４−（ヒドロキシイミノ）ブタノエート（４．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ（１．６０ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をそれ以上精製せずに用いた。これによって、３−（５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン酸３．６０ｇ（理論値の８７％）を得た。
【０９７７】
３−（５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン酸（２．０ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸２．０ｍＬ（２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水と混和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をそれ以上精製せずに用いた。これによって、３−［５−（２−アミノエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロパン酸／トリフルオロ酢酸（１：１）１．５０ｇ（理論値の７２％）を得た。
【０９７８】
３−［５−（２−アミノエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロパン酸（１．５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、１−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン１．３０ｇ（５．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１．５２ｇ（１５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水と混和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、標題化合物７７４ｍｇ（理論値の４７％）を得た。
【０９７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．６７（ｔ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、２Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、２Ｈ）、８．３７（ｔ、１Ｈ）、１２．２８（ｂｓ、１Ｈ）。
【０９８０】
中間体Ｌ１０１
ｔｅｒｔ−ブチルＬ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギネート
【化２２６】
2019512517.tif 000332
【０９８１】
ペプチド化学の従来の方法により、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン存在下での市販のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニンのｔｅｒｔ−ブチルＬ−アスパラギネート塩酸塩とのＨＡＴＵカップリングと、次にメタノール中１０％パラジウム／活性炭でのＺ保護基の水素化分解的脱離によって、標題化合物を製造した。
【０９８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ−Ｈ）−。
【０９８３】
中間体Ｌ１０２
Ｎ−（３８−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−イル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギン
【化２２７】
2019512517.tif 000333
【０９８４】
最初に、２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−酸２１５ｍｇ（３６５μｍｏｌ）及び中間体Ｌ１０１（４０２μｍｏｌ）１３３ｍｇをＤＭＦ  １．４ｍＬに入れ、ＨＡＴＵ  １４６ｍｇ（３８４μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６０μＬ（９１０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。水（１．５ｍＬ）及びＡＣＮ（０．５ｍＬ）を加えた。反応溶液を分取ＨＰＬＣ（溶離液：ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、勾配＝１：９→３：２）によって精製し、次に、ＤＣＭ  ２ｍＬ中、ＴＦＡ  ２ｍＬによるブトキシカルボニル保護基の脱離を行った（室温で３時間撹拌）。
【０９８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８４４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８６】
中間体Ｌ１０３
Ｎ−（ピリジン−４−イルアセチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギントリフルオロアセテート（１：１）
【化２２８】
2019512517.tif 000334
【０９８７】
ペプチド化学の従来の方法により、ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に４−ピリジン酢酸の市販のｔｅｒｔ−ブチルＬ−アラニル−Ｌ−アラニネートとのカップリングから始め、次にトリフルオロ酢酸による脱保護、ｔｅｒｔ−ブチルＬ−アスパラギネートへのカップリング、次にトリフルオロ酢酸によるカルボキシル基の脱保護によって、標題化合物を製造した。
【０９８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８９】
中間体Ｌ１０４
Ｎ−イソニコチノイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギントリフルオロアセテート（１：１）
【化２２９】
2019512517.tif 000335
【０９９０】
中間体Ｌ１０３と同様にして、イソニコチン酸の市販のｔｅｒｔ−ブチルＬ−アラニル−Ｌ−アラニネートとのカップリングから始め、標題化合物を製造した。
【０９９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９２】
中間体Ｌ１０５
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］アセチル｝−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギネートトリフルオロアセテート（１：１）
【化２３０】
2019512517.tif 000336
【０９９３】
中間体Ｌ１０３と同様にして［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］酢酸の市販のｔｅｒｔ−ブチルＬ−アラニル−Ｌ−アラニネートとのカップリングから始めて標題化合物を製造した。
【０９９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９５】
中間体Ｌ１０６
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギン
【化２３１】
2019512517.tif 000337
【０９９６】
ペプチド化学の従来の方法により、ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在での市販のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニンの１−ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（トリメチルシリル）エチル］−Ｌ−アスパルテートとのカップリングによって標題化合物を製造した。このアミノ酸単位は、ＥＤＣＩ及びＤＭＡＰの存在下での２−（トリメチルシリル）エタノールによるエステル化、次に５％トリフルオロ酢酸／ＤＣＭによるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の温和な除去によって（３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタン酸から製造した。次に、完全保護中間体７４５ｍｇ（１．３１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ４３．５ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸３．５ｍＬを加え、室温で５時間撹拌することで、そのｔｅｒｔ−ブチルエステルを温和に加水分解した。分取ＨＰＬＣによる精製後に、得られた生成物混合物から標題化合物１６８ｍｇ（理論値の２５％）を単離した。
【０９９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９８】
中間体Ｌ１０７
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アスパラギン
【化２３２】
2019512517.tif 000338
【０９９９】
ペプチド化学の従来の方法により、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下でのＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニンのｔｅｒｔ−ブチルＬ−アスパラギネートへのＨＡＴＵカップリング、次に１０％パラジウム／活性炭でのメタノール中の水素化によるＺ保護基の脱保護、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下でのＤＭＦ中の１−｛２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンによるアシル化、最後にトリフルオロ酢酸によるカルボキシル基の脱保護によって、標題化合物を製造した。
【１０００】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００１】
中間体Ｌ１０８
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アスパラギン
【化２３３】
2019512517.tif 000339
【１００２】
ペプチド化学の従来法により、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニンをｔｅｒｔ−ブチルＬ−アスパラギネートにＨＡＴＵカップリングさせ、次にトリフルオロ酢酸でカルボキシル基を脱保護することで、実施例Ｌ９２と同様にして、標題化合物を製造した。
【１００３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００４】
中間体Ｌ１０９
Ｎ−イソニコチノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アスパラギン・トリフルオロアセテート（１：１）
【化２３４】
2019512517.tif 000340
【１００５】
ペプチド化学の従来法により、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニンをｔｅｒｔ−ブチルＬ−アスパラギネートにＨＡＴＵカップリングさせ、次にＺ保護基の水素分解的除去を行い、ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にイソニコチン酸にカップリングさせ、最後にトリフルオロ酢酸でカルボキシル基を脱保護することで、標題化合物を製造した。
【１００６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒｔ＝０．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００７】
中間体Ｌ１１０
Ｎ−（ピリジン−４−イルアセチル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アスパラギントリフルオロアセテート（１：１）
【化２３５】
2019512517.tif 000341
【１００８】
ペプチド化学の従来法により、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニンをｔｅｒｔ−ブチルＬ−アスパラギネートにＨＡＴＵカップリングさせ、次にＺ保護基の水素分解的除去を行い、ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にピリジン−４−イル酢酸塩酸塩（１：１）にカップリングさせ、最後にトリフルオロ酢酸でカルボキシル基を脱保護することで、標題化合物を製造した。
【１００９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒｔ＝０．５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１０】
中間体Ｌ１１１
Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アスパラギン
【化２３６】
2019512517.tif 000342
【１０１１】
ペプチド化学の従来法により、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニンをｔｅｒｔ−ブチルＬ−アスパラギネートにＨＡＴＵカップリングさせ、次にトリフルオロ酢酸でカルボキシル基を脱保護し、次にＺ保護基の水素化分解除去を行い、最後にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に１−アセトキシピロリジン−２，５−ジオンることで、標題化合物を製造した。
【１０１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１３】
中間体Ｌ１１２
トリフルオロ酢酸Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝グリシンアミド（１：１）
【化２３７】
2019512517.tif 000343
【１０１４】
ペプチド化学の従来法により、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にグリシンを１−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオンと反応させ、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にベンジル（２−アミノエチル）カーバメート塩酸塩（１：１）にＨＡＴＵカップリングさせ、最後にＺ保護基の水素化分解除去を行うことで、標題化合物を製造した。
【１０１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１６】
中間体Ｌ１１３
（５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ）−５，８−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−１１−｛２−オキソ−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル｝−１−フェニル−２−オキサ−４，７，１０−トリアザドデカン−１２−酸
【化２３８】
2019512517.tif 000344
【１０１７】
ペプチド化学の従来法により、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＤＭＦ中でＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニンを１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（トリメチルシリル）エチル］−Ｌ−アスパルテートにＨＡＴＵカップリングさせ、次に７．５％トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ中で攪拌することによってｔｅｒｔ−ブチルエステルをやさしく除去することで、標題化合物を製造した。分取ＨＰＬＣによって、得られた生成物混合物から標題化合物を単離した。
【１０１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ−Ｈ）−。
【１０１９】
中間体Ｌ１１４
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニン
【化２３９】
2019512517.tif 000345
【１０２０】
ペプチド化学の従来法により、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニンをＤ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩にＨＡＴＵカップリングさせ、最後にブトキシカルボニル保護基をＴＦＡ及びＤＣＭで除去することで、標題化合物を製造した。
【１０２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２２】
中間体Ｌ１１５
ｔｅｒｔ−ブチルＬ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アスパラギネート
【化２４０】
2019512517.tif 000346
【１０２３】
ペプチド化学の従来法により、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−アスパラギネート塩酸塩をＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニン（中間体Ｌ１１４）にＨＡＴＵカップリングさせ、最後にＺ保護基を除去することで、標題化合物を製造した。
【１０２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２５】
中間体Ｌ１１６
Ｎ−（３８−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−イル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アスパラギン
【化２４１】
2019512517.tif 000347
【１０２６】
最初に２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−酸５００ｍｇ（８４９μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＬ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アスパラギネート３０９ｍｇ（中間体Ｌ１１５、９３４μｍｏｌ）をＤＭＦ  ５．８ｍＬに入れ、ＨＡＴＵ  ４２０ｍｇ（１．１０４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５１８μＬ（２．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で４０分間攪拌した。水（１ｍＬ）及びＡＣＮ（２ｍＬ）を加えた。反応溶液を、分取ＨＰＬＣ（溶離液：ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、勾配＝１：９→３：２）を行い、次に、ＤＣＭ  ３ｍＬ中、ＴＦＡ  ３ｍＬでブトキシカルボニル保護基を除去することで（室温で３時間攪拌）精製した。
【１０２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８４３（Ｍ−Ｈ）−。
【１０２８】
中間体Ｌ１１７
ｔｅｒｔ−ブチルＬ−アラニル−Ｄ−アラニネート
【化２４２】
2019512517.tif 000348
【１０２９】
ペプチド化学の従来法により、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニンをＤ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩にＨＡＴＵカップリングさせ、最後にを除去することで、標題化合物を製造した。
【１０３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３１】
中間体Ｌ１１８
Ｎ−（３８−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−イル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニン
【化２４３】
2019512517.tif 000349
【１０３２】
最初に２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−酸２２３ｍｇ（３７９μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＬ−アラニル−Ｄ−アラニネート９０．４ｍｇ（中間体Ｌ１１７、４１７μｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １．２ｍＬに入れ、ＨＡＴＵ  １４４ｍｇ（３７９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１９８μＬ（１．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。水（１ｍＬ）及びＡＣＮ（２ｍＬ）を加えた。反応溶液を分取ＨＰＬＣ（溶離液：ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、勾配＝１：９→３：２）と、次に、ＤＣＭ  １．５ｍＬ中でブトキシカルボニル保護基をＴＦＡ  １．５ｍＬで除去することで（室温で９０分間攪拌）精製した。
【１０３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７２９（Ｍ−Ｈ）−。
【１０３４】
中間体Ｌ１１９
Ｎ−（ピリジン−４−イルアセチル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−プロリル−Ｌ−α−アスパラギン／トリフルオロ酢酸（１：１）
【化２４４】
2019512517.tif 000350
【１０３５】
ペプチド化学の従来法により、最初にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニンをｔｅｒｔ−ブチルＤ−プロリネートにＨＡＴＵカップリングさせ、次にＤＣＭ中トリフルオロ酢酸でカルボキシル基を脱保護することで標題化合物を合成した。次に、ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にｔｅｒｔ−ブチルＬ−アスパラギネートにカップリングさせ、次に室温で標準水素圧下に１０％パラジウム／活性炭でＤＣＭ／メタノール１：１中にてＺ保護基を水素分解除去を行った。最後に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に４−ピリジン酢酸にカップリングさせ、次にＤＣＭ中にてトリフルオロ酢酸でカルボキシル基を脱保護することで、得られた中間体を標題化合物に変換した。
【１０３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３７】
中間体Ｌ１２０
トリフルオロ酢酸／Ｎ−（ピリジン−４−イルアセチル）−Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アスパルタミド（１：１）
【化２４５】
2019512517.tif 000351
【１０３８】
ペプチド化学の従来法により、最初にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニンをｔｅｒｔ−ブチルＤ−アラニネート塩酸塩（１：１）にＨＡＴＵカップリングさせ、次にＤＣＭ中トリフルオロ酢酸でカルボキシル基を脱保護することで標題化合物を合成した。次に、ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にｔｅｒｔ−ブチルＬ−アスパラギネートにカップリングさせ、次に室温で標準水素圧下に１０％パラジウム／活性炭でＤＣＭ／メタノール１：１中にてＺ保護基の水素化分解除去を行った。最後に、得られた中間体を、ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に４−ピリジン酢酸にカップリングさせ、次にＤＣＭ中トリフルオロ酢酸でカルボキシル基を脱保護することで標題化合物に変換した。
【１０３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４０】
中間体Ｌ１２６
Ｎ−（ピリジン−４−イルアセチル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−ノルバリル−Ｌ−アスパラギントリフルオロ酢酸塩
【化２４６】
2019512517.tif 000352
【１０４１】
ペプチド化学の従来法により、最初にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にピリジン−４−イル酢酸塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチルＬ−アラニネート塩酸塩（１：１）にＨＡＴＵカップリングさせ、次にＤＣＭ中トリフルオロ酢酸でカルボキシル基を脱保護することで、標題化合物を合成した。次に、ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に４−メチルベンゼンスルホン酸−ベンジル−Ｄ−ノルバリネートにカップリングさせ、次に室温で標準水素圧下にＴＨＦ／水中にて水酸化リチウム１水和物でベンジル保護基を除去した。最後に、得られた中間体を、ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にｔｅｒｔ−ブチルＬ−アスパラギネートにカップリングさせ、次にＤＣＭ中トリフルオロ酢酸でカルボキシル基を脱保護することで標題化合物に変換した。
【１０４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４３】
中間体Ｌ１２７
トリフルオロ酢酸ジベンジル−β−アラニル−Ｌ−グルタメート塩
【化２４７】
2019512517.tif 000353
【１０４４】
ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に４−メチルベンゼンスルホン酸／ジベンジル−Ｌ−グルタメート（１：１）をＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニンにカップリングさせ、次に、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンによってｔ−ブチル保護基を除去することで、標題化合物を製造した。
【１０４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４６】
中間体Ｌ１２８
２−（トリメチルシリル）エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−システイナート
【化２４８】
2019512517.tif 000354
【１０４７】
Ｎ，Ｎ′−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−シスチン（７．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８０ｍＬに溶解させ、冷却して０℃とした。この温度で、ピリジン（２．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）、２−（トリメチルシリル）エタノール（２．５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．６１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、フィスターケーキをアセトニトリルで洗浄した。溶媒を減圧下に留去した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを用いて精製した（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン１：２）。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空乾燥させた。これによって、化合物ビス［２−（トリメチルシリル）エチル］−Ｎ，Ｎ′−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−シスチネート４．１４ｇ（理論値の４１％）を得た。
【１０４８】
最初に、アルゴン下に、ビス［２−（トリメチルシリル）エチル］−Ｎ，Ｎ′−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−シスチネート（３００ｍｇ、４６８μｍｏｌ）を、水１．０ｍＬ及びＤＭＦ  ３．０ｍＬに入れた。反応混合物をＴＣＥＰ（３３５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と混合し、室温でさらに１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル９：１を用いるＢｉｏｔａｇｅ／Ｉｓｏｌｅｒａ（ＳＮＡＰ２５ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空乾燥させた。これによって、標題化合物１０６ｍｇ（理論値の７０％）を得た。
【１０４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ−Ｈ］−。
【１０５０】
中間体Ｌ１２９
Ｎ−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］アセチル｝−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アスパラギン
【化２４９】
2019512517.tif 000355
【１０５１】
ペプチド化学の従来法により、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニンをｔｅｒｔ−ブチルＬ−アスパラギネート塩酸塩にＨＡＴＵカップリングさせ、次にメタノール中１０％パラジウム／活性炭でＺ保護基の水素化分解除去を行い、次にさらに［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］酢酸にＨＡＴＵカップリングさせ、その後にＴＦＡでｔｅｒｔ−ブチルエステルを開裂させることで、標題化合物を製造した。
【１０５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５３】
中間体Ｌ１３０
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−アスパラギニル−Ｌ−アスパラギン
【化２５０】
2019512517.tif 000356
【１０５４】
ペプチド化学の従来法により、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アスパラギンの４−ニトロベンジル−Ｌ−アスパラギネート臭化水素酸塩（１：１）へのＨＡＴＵカップリングを行い、次にＴＦＡでＢｏｃ保護基を開裂させ、次に同様にＨＡＴＵによってｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニンのカップリングを行い、最後に、ジクロロメタン／メタノール１：１中１０％パラジウム／活性炭でｐ−ニトロベンジルエステルの水素化分解除去を行うことで、標題化合物を製造した。
【１０５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５６】
中間体Ｌ１３１
トリフルオロ酢酸／ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−α−グルタミネート（１：１）
【化２５１】
2019512517.tif 000357
【１０５７】
ペプチド化学の従来法により、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、（２Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸をベンジル（２−アミノエチル）カーバメート塩酸塩（１：１）にＨＡＴＵカップリングさせ、次に、エタノール中１０％パラジウム／活性炭でベンジルエステルの水素化分解除去を行うことによって、標題化合物を製造した。
【１０５８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５９】
中間体Ｌ１３２
Ｎ２−アセチル−Ｄ−アスパラギン
【化２５２】
2019512517.tif 000358
【１０６０】
ペプチド化学の従来法により、最初にＤＣＭ中ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰを用いてＮ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−アスパラギンを（２−トリメチルシリル）エタノールでエステル化し、次にＤＣＭ／メタノール１：１中１０％パラジウム／活性炭でベンジルエステルの水素化分解除去を行い、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に１−アセトキシピロリジン−２，５−ジオンと反応させ、最後に、５０℃でトリフルオロエタノール中１時間にわたり６当量の塩化亜鉛とともに５０℃で攪拌することでＴｅｏｃ保護基を除去することで、標題化合物を製造した。
【１０６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝１７３（Ｍ−Ｈ）−。
【１０６２】
中間体Ｌ１３３
Ｎ２−アセチル−Ｎ６−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リジン
【化２５３】
2019512517.tif 000359
【１０６３】
Ｎ２−アセチル−Ｌ−リジン（９４７ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水／ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ／６ｍＬ／１２ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ  ５ｍＬに溶かしたベンジルカルボノクロリデート（９４４ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、水及び酢酸エチルで希釈した。ｐＨ４を、希ＨＣｌによって確立した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、吸引濾過し、濃縮した。残留物及び凍結乾燥した水相を、一緒に分取ＨＰＬＣによって精製した。
【１０６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６５】
中間体Ｌ１３４
Ｎ２−アセチル−Ｎ６−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リジル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アスパラギン
【化２５４】
2019512517.tif 000360
【１０６６】
ペプチド化学の従来法により、最初にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＮ２−アセチル−Ｎ６−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リジン（９７．６ｍｇ、３０３μｍｏｌ）（中間体Ｌ１３３）をｔｅｒｔ−ブチルＬ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アスパラギネート（中間体Ｌ１１５）（１００ｍｇ、３０３μｍｏｌ）にＨＡＴＵカップリングさせ、次にＤＣＭ中トリフルオロ酢酸でカルボキシル基を脱保護することで標題化合物を合成した。
【１０６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６８】
中間体Ｌ１３５
Ｎ２−アセチル−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジンアミド
【化２５５】
2019512517.tif 000361
【１０６９】
ペプチド化学の従来法により、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に市販のＮ２−アセチル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジンをベンジル（２−アミノエチル）カーバメート塩酸塩（１：１）とＨＡＴＵカップリングさせ、次に、１０％パラジウム／活性炭でＤＣＭ／メタノール１：１中にて水素化することによってＺ保護基を除去することで、標題化合物を製造した。
【１０７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７１】
中間体Ｆ２３９
Ｓ−｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−システイン／トリフルオロ酢酸（１：１）
【化２５６】
2019512517.tif 000362
【１０７２】
最初に、アルゴン下に、（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸７．５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １．５ｍＬに入れ、ＨＯＢｔ  ７．５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ  １５．５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６．２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。ＤＭＦ  １．５ｍＬに溶かしたＳ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｌ−システイン／トリフルオロ酢酸（１：１）（中間体Ｃ７１）４０．０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８．７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空乾燥した。これによって、化合物Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−システイン１１．２ｍｇ（理論値の２５％）を得た。
【１０７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７４】
Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−システイン１０．９ｍｇ（１２．８μｍｏｌ）をトリフルオロエタノール２．０ｍＬに溶かし、二塩化亜鉛１０．４ｍｇ（７６．６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸２２．４ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、水（０．１％ＴＦＡ）を加えた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製を行った。減圧下に溶媒留去し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物７．５ｍｇ（理論値の６５％）を得た。
【１０７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７６】
中間体Ｆ２５５
Ｒ／Ｓ−（Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−α−グルタミル−Ｓ−｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝）ホモシステイン／トリフルオロ酢酸（１：１）
【化２５７】
2019512517.tif 000363
【１０７７】
最初に（２Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−オキソペンタン酸１３．１ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １．０ｍＬに入れ、ＨＯＢｔ  ５．４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ  １１．４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２．９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）に溶かしたＲ／Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）ホモシステイン／トリフルオロ酢酸（１：１）（中間体Ｃ１１）３０．０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ  １ｍＬを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物４−［２−［［（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル］−［３−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニルアミノ）プロピル］アミノ］−２−オキソエチル］スルファニル−２−［［（２Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタノイル］アミノ］ブタン酸３２ｍｇ（７３％）を得た。
【１０７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７９】
４−［２−［［（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル］−［３−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニルアミノ）プロピル］アミノ］−２−オキソエチル］スルファニル−２−［［（２Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタノイル］アミノ］ブタン酸４１．４ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ  ４．２ｍｇを加え、混合物を標準気圧下に水素化した。反応混合物を段ボールフィルターで濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄した。溶媒を減圧下に加熱せずに留去した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×４０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物Ｒ／Ｓ−（Ｌ−α−グルタミル−Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）ホモシステイン／トリフルオロ酢酸（１：１）２１．１ｍｇ（５６％）を得た。
【１０８０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８１】
最初にＲ／Ｓ−（Ｌ−α−グルタミル−Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル））ホモシステイン／トリフルオロ酢酸（１：１）２０．４ｍｇ（２０．９４μｍｏｌ）を、３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−｛１５−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカ−１−イル｝プロパンアミド１１．８ｍｇ（２３．０４μｍｏｌ）とともにＤＭＦ  １．０ｍＬに入れ、４−メチルモルホリン４．２ｍｇ（４１．８８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸３．１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物Ｒ／Ｓ−（Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−α−グルタミル−Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル））ホモシステイン９．５ｍｇ（３６％）を得た。
【１０８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８３】
Ｒ／Ｓ−（Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−α−グルタミル−Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル））ホモシステイン９．４ｍｇ（７．４７μｍｏｌ）をトリフルオロエタノール１．５ｍＬに溶かし、二塩化亜鉛６．１ｍｇ（４４．８１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸１３．１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、水（０．１％ＴＦＡ）を加えた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接、精製を行った。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物６．９ｍｇ（７５％）を得た。
【１０８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８５】
中間体Ｆ２５６
トリフルオロ酢酸／Ｎ−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブチル｝−Ｎ′−［２−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エトキシ）エチル］コハク酸アミド（１：１）
【化２５８】
2019512517.tif 000364
【１０８６】
ＨＡＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下での中間体Ｃ６５  １０ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸／Ｎ−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド（１：１）９．６ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）のカップリング及び次に中間体Ｆ１１９について記載の方法に従ってのトリフルオロエタノール中での塩化亜鉛による脱保護によって、標題化合物を製造した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物８ｍｇ（２段階で理論値の６４％）を得た。
【１０８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８８】
中間体Ｆ２５７
Ｒ−｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−［１８−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザオクタデカン−１−オイル］−Ｌ−システイン／トリフルオロ酢酸（１：１）
【化２５９】
2019512517.tif 000365
【１０８９】
Ｒ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｌ−システイン／トリフルオロ酢酸（１：１）（中間体Ｃ７１）５０．０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）及び３−［２−［２−［２−［２−［［２−（２，５−ジオキソピロール−１−イル）アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（中間体Ｌ７４）２９ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ３．０ｍＬに溶かし、ＨＡＴＵ  ２７．３ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２３．３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物Ｒ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｎ−［１８−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザオクタデカン−１−オイル］−Ｌ−システイン１７．４ｍｇ（２６％）を得た。
【１０９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９１】
Ｒ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｎ−［１８−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザオクタデカン−１−オイル］−Ｌ−システイン１７ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）をトリフルオロエタノール１．０ｍＬに溶かし、二塩化亜鉛６．３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸１３．５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、水（０．１％ＴＦＡ）を加えた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接、精製を行った。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物７．６ｍｇ（４６％）を得た。
【１０９２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９３】
中間体Ｆ２５８
トリフルオロ酢酸／（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−Ｎ−［３−｛２−［（ブロモアセチル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ブタンアミド（１：１）
【化２６０】
2019512517.tif 000366
【１０９４】
ＨＡＴＵを用いる中間体Ｃ５８のトリフルオロ酢酸／ベンジル［２−（β−アラニルアミノ）エチル］カーバメート（１：１）へのカップリング、次に水素化分解、次に１−（２−ブロモアセトキシ）ピロリジン−２，５−ジオンとのカップリング及び最後に塩化亜鉛による脱保護によって、標題化合物を製造した。
【１０９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７４７及び７４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９６】
中間体Ｆ２５９
Ｎ−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−３−｛［Ｎ−（ブロモアセチル）グリシル］アミノ｝−Ｄ−アラニン／トリフルオロ酢酸（１：１）
【化２６１】
2019512517.tif 000367
【１０９７】
中間体Ｃ５８  ７５ｍｇ（０．１１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １２．５ｍＬに取り、ＨＡＴＵ  ６５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７９μＬの存在下に中間体Ｌ７５  ７８ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。分取ＨＰＬＣによる精製後、中間体をエタノール２０ｍＬに取り、室温で水素標準圧下に１時間にわたり１０％パラジウム／活性炭で水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去し、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル／水１：１からの凍結乾燥によって、２−（トリメチルシリル）エチル３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］−Ｄ−アラニネート６３ｍｇ（２段階で理論値の６４％）を得た。
【１０９８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０９９】
この中間体４０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）を、上記の方法と同様にして、ＨＡＴＵの存在下にＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシンとカップリングさせ、再度水素化分解的に脱保護した。
【１１００】
この中間体１０ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４μＬの存在下に市販の１−（２−ブロモアセトキシ）ピロリジン−２，５−ジオン７．７ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、次に中間体Ｆ１１９について記載の方法に従ってトリフルオロエタノール中にて塩化亜鉛によって脱保護することで、標題化合物を製造した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物１．３ｍｇを得た。
【１１０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７７７及び７７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０２】
中間体Ｆ２６０
Ｎ６−（Ｎ−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル）−Ｎ２−｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝−Ｌ−リジン／トリフルオロ酢酸（１：１）
【化２６２】
2019512517.tif 000368
【１１０３】
中間体Ｆ１５５と同様にして標題化合物を製造した。
【１１０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０５】
中間体Ｆ２６１
トリフルオロ酢酸／（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−Ｎ−（２−｛２−［（ブロモアセチル）アミノ］エトキシ｝エチル）−ブタンアミド（１：１）
【化２６３】
2019512517.tif 000369
【１１０６】
ＨＡＴＵの存在下での中間体Ｃ５８  ２０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の中間体Ｌ７７  ２５．８ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）とのカップリング及び次に塩化亜鉛による脱保護によって標題化合物を製造した。これによって、標題化合物１１．９ｍｇ（２段階で理論値の４７％）を得た。
【１１０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７２２及び７２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０８】
中間体Ｆ２６２
Ｓ−｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−｛３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］プロパノイル｝−Ｌ−システイン／トリフルオロ酢酸（１：１）
【化２６４】
2019512517.tif 000370
【１１０９】
最初にＳ−｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｌ−システイン／トリフルオロ酢酸（１：１）（中間体Ｃ７１）３０ｍｇ（３６μｍｏｌ）と３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［２−（２−｛３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロポキシ｝エトキシ）エチル］プロパンアミド１６．９ｍｇ（４０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １．５ｍＬに入れ、４−メチルモルホリン１０．９ｍｇ（１０８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸７．５８ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｎ−｛３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］プロパノイル｝−Ｌ−システイン３３．４ｍｇ（理論値の８０％）を得た。
【１１１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１１】
Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｎ−｛３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］プロパノイル｝−Ｌ−システイン３２．８ｍｇ（３２μｍｏｌ）をトリフルオロエタノール３．０ｍＬに溶かし、二塩化亜鉛２６．１ｍｇ（１９２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸５６．０ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、水（０．１％ＴＦＡ）を加えた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接、精製を行った。溶媒を減圧下に留去し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物２２．９ｍｇ（理論値の７１％）を得た。
【１１１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１３】
中間体Ｆ２６３
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−β−アラニル−Ｓ−｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｌ−システイン／トリフルオロ酢酸（１：１）
【化２６５】
2019512517.tif 000371
【１１１４】
Ｒ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｌ−システイン／トリフルオロ酢酸（１：１）（中間体Ｃ７１）３０．０ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）及びＮ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−β−アラニン（中間体Ｌ７８）９．８ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １．０ｍＬに溶かし、ＨＡＴＵ  １６．４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１４．０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−β−アラニル−Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｌ−システイン４．２ｍｇ（１３％）を得た。
【１１１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１６】
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−β−アラニル−Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｌ−システイン１１．３ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）をトリフルオロエタノール２．０ｍＬに溶かし、二塩化亜鉛５．０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸１０．７ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、水（０．１％ＴＦＡ）を加えた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接、精製を行った。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物４．４ｍｇ（４０％）を得た。
【１１１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１８】
中間体Ｆ２６４
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル−Ｓ−｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｌ−システイン／トリフルオロ酢酸（１：１）
【化２６６】
2019512517.tif 000372
【１１１９】
Ｒ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｌ−システイン／トリフルオロ酢酸（１：１）（中間体Ｃ７１）３０．０ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）及びＮ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニン（中間体Ｌ７９）１２．２ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １．０ｍＬに溶かし、ＨＡＴＵ  １６．４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１４．０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル−Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｌ−システイン８．９ｍｇ（２４％）を得た。
【１１２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２１】
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル−Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｌ−システイン１５．３ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）をトリフルオロエタノール２．０ｍＬに溶かし、二塩化亜鉛６．３ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸１３．５ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、水（０．１％ＴＦＡ）を加えた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接、精製を行った。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物９．１ｍｇ（６２％）を得た。
【１１２２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２３】
中間体Ｆ２６５
トリフルオロ酢酸／Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６，１７−ジオキソ−１０，１３−ジオキサ−３−チア−７，１６−ジアザドコサン−１−アミド（１：１）
【化２６７】
2019512517.tif 000373
【１１２４】
最初に１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−オン酸（中間体Ｃ６９）３０．０ｍｇ（４２．７μｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸／Ｎ−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド（１：１）（中間体Ｌ８２）２５．３ｍｇ（５５．６μｍｏｌ）を、アセトニトリル１．９ｍＬに入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６０μＬ（３４０μｍｏｌ）及び２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキサイド５０％の酢酸エチル中溶液３３μＬ（５６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（２．０ｍＬ）を加え、精製を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接行った。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物２−（トリメチルシリル）エチル［４−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５，１０，２１−トリオキソ−１４，１７−ジオキサ−７−チア−４，１１，２０−トリアザヘキサコサ−１−イル］カーバメート２６．７ｍｇ（理論値の６０％）を得た。
【１１２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２６】
２−（トリメチルシリル）エチル［４−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５，１０，２１−トリオキソ−１４，１７−ジオキサ−７−チア−４，１１，２０−トリアザヘキサコサ−１−イル］カーバメート２５．３ｍｇ（２４．７μｍｏｌ）を、トリフルオロエタノール２．０ｍＬに溶かし、二塩化亜鉛２０．２ｍｇ（１４８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸４３．３ｍｇ（１４８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、水（０．１％ＴＦＡ）を加えた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接、精製を行った。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物２３．４ｍｇ（理論値の９５％）を得た。
【１１２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２８】
中間体Ｆ２６６
トリフルオロ酢酸／Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，１３−ジオキソ−６，９−ジオキサ−１６−チア−３，１２−ジアザオクタデカン−１８−アミド（１：１）
【化２６８】
2019512517.tif 000374
【１１２９】
１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−オン酸（中間体Ｃ６９）３０．０ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）を最初に、トリフルオロ酢酸／Ｎ−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド（１：１）（中間体Ｌ８３）２２．２ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）とともにアセトニトリル１．９ｍＬに入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６０μＬ（０．３４ｍｍｏｌ）を加え、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル中溶液）３３μＬ（０．０５６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物２−（トリメチルシリル）エチル［１９−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，１３，１８−トリオキソ−６，９−ジオキサ−１６−チア−３，１２，１９−トリアザドコサン−２２−イル］カーバメート２０．５ｍｇ（理論値の４９％）を得た。
【１１３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３１】
２−（トリメチルシリル）エチル［１９−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，１３，１８−トリオキソ−６，９−ジオキサ−１６−チア−３，１２，１９−トリアザドコサン−２２−イル］カーバメート１９．１ｍｇ（１９．７μｍｏｌ）をトリフルオロエタノール２．０ｍＬに溶かし、二塩化亜鉛１６．１ｍｇ（１１８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸３４．６ｍｇ（１１８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、水（０．１％ＴＦＡ）を加えた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接、精製を行った。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物１３．９ｍｇ（理論値の７５％）を得た。
【１１３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３３】
中間体Ｆ２６７
Ｓ−｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−［１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，１８−ジオキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３−アザオクタデカン−１８−イル］−Ｌ−システイニル−β−アラニン／トリフルオロ酢酸（１：１）
【化２６９】
2019512517.tif 000375
【１１３４】
最初に、アルゴン下に、１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３−アザオクタデカン−１８−オン酸（中間体Ｌ７４）１３．４ｍｇ（３３．３μｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １．０ｍＬに入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９．３μＬ（５４．４μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ  １２．６ｍｇ（３３．３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．７μＬ（２７．７μｍｏｌ）に溶かしたＳ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｌ−システイニル−β−アラニン／トリフルオロ酢酸（１：１）（中間体Ｆ２１６の合成参照）２５．０ｍｇ（２７．７μｍｏｌ）及びＤＭＦ  １．０ｍＬを加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｎ−［１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，１８−ジオキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３−アザオクタデカン−１８−イル］−Ｌ−システイニル−β−アラニン６．９０ｍｇ（理論値の１９％）を得た。
【１１３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝４．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３６】
Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｎ−［１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，１８−ジオキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３−アザオクタデカン−１８−イル］−Ｌ−システイニル−β−アラニン６．７０ｍｇ（５．７１μｍｏｌ）をトリフルオロエタノール１．０ｍＬに溶かし、二塩化亜鉛４．６７ｍｇ（３４．３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸１０ｍｇ（３４．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、水（０．１％ＴＦＡ）を加えた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接、精製を行った。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物４．４ｍｇ（理論値の６７％）を得た。
【１１３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３８】
中間体Ｆ２６８
トリフルオロ酢酸／Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２８−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６，２３−ジオキソ−１０，１３，１６，１９−テトラオキサ−３−チア−７，２２−ジアザオクタコサン−１−アミド（１：１）
【化２７０】
2019512517.tif 000376
【１１３９】
最初に１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−オン酸（中間体Ｃ６９）３０．０ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸／Ｎ−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカ−１−イル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド（１：１）（中間体Ｌ８４）３０．２ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）とともにアセトニトリル２．０ｍＬに入れた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６０μＬ（０．３４ｍｍｏｌ）を加え、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル中溶液）３３μＬ（０．０５６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物２−（トリメチルシリル）エチル［４−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−３２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５，１０，２７−トリオキソ−１４，１７，２０，２３−テトラオキサ−７−チア−４，１１，２６−トリアザドトリアコンタ−１−イル］カーバメート２７．９ｍｇ（理論値の５９％）を得た。
【１１４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１４１】
２−（トリメチルシリル）エチル［４−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−３２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５，１０，２７−トリオキソトリオキソ−１４，１７，２０，２３−テトラオキサ−７−チア−４，１１，２６−トリアザドトリアコンタ−１−イル］カーバメート２５．６ｍｇ（２３．０μｍｏｌ）をトリフルオロエタノール２．５ｍＬに溶かし、二塩化亜鉛１８．８ｍｇ（１３８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸４０．３ｍｇ（１３８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、水（０．１％ＴＦＡ）を加えた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接、精製を行った。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物２２．２ｍｇ（理論値の８８％）を得た。
【１１４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１４３】
中間体Ｆ２６９
４−｛［（８Ｒ，１４Ｒ）−１３−（３−アミノプロピル）−１４−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１５，１５−ジメチル−２，７，１２−トリオキソ−１０−チア−３，６，１３−トリアザヘキサデカン−８−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸／トリフルオロ酢酸（１：１）
【化２７１】
2019512517.tif 000377
【１１４４】
最初にＳ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタノイル）−Ｌ−システイン（中間体Ｃ７７）１７．０ｍｇ（０．０１９５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド（中間体Ｌ１）４．９９ｍｇ（０．０２５３ｍｍｏｌ）とともにアセトニトリル１．０ｍＬに入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２７μＬ（０．１６ｍｍｏｌ）を加え、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル中溶液）１５μＬ（０．０２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（１６Ｒ）−１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジメチル−６，１２，１７，２２−テトラオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１，１８，２１−テトラアザ−２−シラトリコサン−１６−イル］アミノ｝−４−オキソブタノエート９．５ｍｇ（理論値の４６％）を得た。
【１１４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１４６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（１６Ｒ）−１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジメチル−６，１２，１７，２２−テトラオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１，１８，２１−テトラアザ−２−シラトリコサン−１６−イル］アミノ｝−４−オキソブタノエート８．３ｍｇ（７．８９μｍｏｌ）を、トリフルオロエタノール１．０ｍＬに溶かし、二塩化亜鉛６．４５ｍｇ（４７．３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。二塩化亜鉛６．４５ｍｇ（４７．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸２７．７ｍｇ（９４．６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、水（０．１％ＴＦＡ）を加えた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接、精製を行った。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物１．１０ｍｇ（理論値の１４％）を得た。
【１１４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１４８】
中間体Ｆ２７０
トリフルオロ酢酸／Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−Ｎ′−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エチル）コハク酸アミド（１：１）
【化２７２】
2019512517.tif 000378
【１１４９】
最初に、アルゴン下に、１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラペンタデカン−１５−オン酸（中間体Ｃ７８）１５．０ｍｇ（２２．９μｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １．０ｍＬに入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８．０μＬ（４５．８μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ  １０．４ｍｇ（２７．４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．０μＬ（２２．９μｍｏｌ）に溶かしたトリフルオロ酢酸／Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド（１：１）（中間体Ｌ１）８．５４ｍｇ（２７．４μｍｏｌ）及びＤＭＦ  １．０ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物２−（トリメチルシリル）エチル［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛４−［（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エチル）アミノ］−４−オキソブタノイル｝アミノ）プロピル］カーバメート１４．７ｍｇ（理論値の７７％）を得た。
【１１５０】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１５１】
２−（トリメチルシリル）エチル［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛４−［（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エチル）アミノ］−４−オキソブタノイル｝アミノ）プロピル］カーバメート１３．２ｍｇ（１５．８μｍｏｌ）をトリフルオロエタノール２．０ｍＬに溶かし、二塩化亜鉛１２．９ｍｇ（９４．８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸２７．７ｍｇ（９４．６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、水（０．１％ＴＦＡ）を加えた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接、精製を行った。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物１０．９ｍｇ（理論値の８３％）を得た。
【１１５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１５３】
中間体Ｆ２７１
４−｛［（２０Ｒ，２６Ｒ）−２５−（３−アミノプロピル）−２６−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２７，２７−ジメチル−２，１９，２４−トリオキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−２２−チア−３，１８，２５−トリアザオクタコサン−２０−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸／トリフルオロ酢酸（１：１）
【化２７３】
2019512517.tif 000379
【１１５４】
最初に、アルゴン下に、Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタノイル）−Ｌ−システイン（中間体Ｃ７７）１９．４ｍｇ（２２．２μｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ２．０ｍＬに入れ、トリフルオロ酢酸／Ｎ−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカ−１−イル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド（１：１）（中間体Ｌ７４）２１．７ｍｇ（４４．４μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２μＬ（６７μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ  １６．９ｍｇ（４４．４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（１６Ｒ）−１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−３５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジメチル−６，１２，１７，３４−テトラオキソ−５，２１，２４，２７，３０−ペンタオキサ−１４−チア−７，１１，１８，３３−テトラアザ−２−シラペンタトリアコンタン−１６−イル］アミノ｝−４−オキソブタノエート１８．１ｍｇ（理論値の６６％）を得た。
【１１５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２５０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【１１５６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（１６Ｒ）−１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−３５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジメチル−６，１２，１７，３４−テトラオキソ−５，２１，２４，２７，３０−ペンタオキサ−１４−チア−７，１１，１８，３３−テトラアザ−２−シラペンタトリアコンタン−１６−イル］アミノ｝−４−オキソブタノエート１８．１ｍｇ（１４．７μｍｏｌ）をトリフルオロエタノール２．０ｍＬに溶かし、二塩化亜鉛１２．０ｍｇ（８８．４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸２５．８ｍｇ（８８．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、水（０．１％ＴＦＡ）を加えた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接、精製を行った。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物１２．３ｍｇ（理論値の７３％）を得た。
【１１５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１５８】
中間体Ｆ２７２
トリフルオロ酢酸／Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−Ｎ′−［１７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１６−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１５−アザヘプタデカ−１−イル］コハク酸アミド（１：１）
【化２７４】
2019512517.tif 000380
【１１５９】
最初に、アルゴン下に、１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラペンタデカン−１５−オン酸（中間体Ｃ７８）１５．０ｍｇ（２２．９μｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １．０ｍＬに入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８．０μＬ（４５．８μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ  １０．４ｍｇ（２７．４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．０μＬ（２２．９μｍｏｌ）に溶かしたトリフルオロ酢酸／Ｎ−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカ−１−イル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド（１：１）（中間体Ｌ８５）１３．４ｍｇ（２７．４μｍｏｌ）及びＤＭＦ  １．０ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物２−（トリメチルシリル）エチル［２３−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，１９，２２−トリオキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８，２３−トリアザヘキサコサン−２６−イル］カーバメート１５．８ｍｇ（理論値の６８％）を得た。
【１１６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１６１】
２−（トリメチルシリル）エチル［２３−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，１９，２２−トリオキソトリオキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８，２３−トリアザヘキサコサン−２６−イル］カーバメート１５．１ｍｇ（１４．９μｍｏｌ）をトリフルオロエタノール２．０ｍＬに溶かし、二塩化亜鉛１２．２ｍｇ（８９．６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸２６．２ｍｇ（８９．６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、水（０．１％ＴＦＡ）を加えた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接、精製を行った。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物１０．３ｍｇ（理論値の７０％）を得た。
【１１６２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１６３】
中間体Ｆ２７３
トリフルオロ酢酸／Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，１９−ジオキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−２２−チア−３，１８−ジアザテトラコサン−２４−アミド（１：１）
【化２７５】
2019512517.tif 000381
【１１６４】
最初に、アルゴン下に、１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−オン酸（中間体Ｃ６９）２０．０ｍｇ（２８．５μｍｏｌ）をＤＭＦ  １．０ｍＬに入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０．０μＬ（５７．０μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ  １３．０ｍｇ（３４．２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５．０μＬ（２８．５μｍｏｌ）に溶かしたトリフルオロ酢酸／Ｎ−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカ−１−イル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド（１：１）（中間体Ｌ８５）１６．７ｍｇ（３４．２μｍｏｌ）及びＤＭＦ  １．０ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物２−（トリメチルシリル）エチル［２５−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，１９，２４−トリオキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−２２−チア−３，１８，２５−トリアザオクタコサン−２８−イル］カーバメート１８．６ｍｇ（理論値の６２％）を得た。
【１１６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１６６】
２−（トリメチルシリル）エチル［２５−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，１９，２４−トリオキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−２２−チア−３，１８，２５−トリアザオクタコサン−２８−イル］カーバメート１７．１ｍｇ（１６．２μｍｏｌ）をトリフルオロエタノール２．０ｍＬに溶かし、二塩化亜鉛１３．２ｍｇ（９７．０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸２８．４ｍｇ（９７．０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、水（０．１％ＴＦＡ）を加えた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接、精製を行った。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物９．８０ｍｇ（理論値の５９％）を得た。
【１１６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１６８】
中間体Ｆ２７４
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｓ−｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｌ−システイン／トリフルオロ酢酸（１：１）
【化２７６】
2019512517.tif 000382
【１１６９】
最初にＳ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｌ−システイン／トリフルオロ酢酸（１：１）（中間体Ｃ７１）１３．９ｍｇ（０．０１６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン（中間体Ｌ８６）７．０７ｍｇ（０．０２１７ｍｍｏｌ）とともアセトニトリル２．０ｍＬに入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２３μＬ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル中溶液）１３μＬ（０．０２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｌ−システイン３．７０ｍｇ（理論値の１９％）を得た。
【１１７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１７１】
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｌ−システイン１０．６ｍｇ（１０．３μｍｏｌ）をトリフルオロエタノール２．０ｍＬに溶かし、二塩化亜鉛８．４６ｍｇ（６２．１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸１８．１ｍｇ（６２．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、水（０．１％ＴＦＡ）を加えた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接、精製を行った。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物５．６０ｍｇ（理論値の５４％）を得た。
【１１７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１７３】
中間体Ｆ２７５
Ｎ−［３−（｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝スルファニル）プロパノイル］−Ｎ−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エチル）−Ｌ−α−グルタミン／トリフルオロ酢酸（１：１）
【化２７７】
2019512517.tif 000383
【１１７４】
最初に１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−オン酸（中間体Ｃ６９）３９．０ｍｇ（５５．６μｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ４．０ｍＬに入れ、１−ベンジル−５−［２−（トリメチルシリル）エチル］−Ｌ−グルタメート塩酸塩（１：１）（中間体Ｌ８９）４１．６ｍｇ（１１１μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２９μＬ（１７０μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ  ４２．３ｍｇ（１１１μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸で反応停止し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物１−ベンジル−５−［２−（トリメチルシリル）エチル］−Ｎ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２，１７−トリオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−イル）−Ｌ−グルタメート５３．１ｍｇ（理論値の９３％）を得た。
【１１７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１７６】
最初に、アルゴン下に、酢酸パラジウム（ＩＩ）７．６０ｍｇ（３３．９μｍｏｌ）を、ジクロロメタン３．０ｍＬに入れ、トリエチルアミン１４μＬ（１００μｍｏｌ）及びトリエチルシラン１１０μＬ（６８０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ジクロロメタン３．０ｍＬに溶かした１−ベンジル−５−［２−（トリメチルシリル）エチル］−Ｎ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２，１７−トリオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−イル）−Ｌ−グルタメート６９．２ｍｇ（６７．７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を段ボールフィルターで濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄した。溶媒を減圧下に留去した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物（１９Ｓ）−１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２，１７−トリオキソ−１９−｛３−オキソ−３−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］プロピル｝−５−オキサ−１４−チア−７，１１，１８−トリアザ−２−シライコサン−２０−オン酸３８．４ｍｇ（理論値の６１％）を得た。
【１１７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１７８】
最初に（１９Ｓ）−１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２，１７−トリオキソ−１９−｛３−オキソ−３−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］プロピル｝−５−オキサ−１４−チア−７，１１，１８−トリアザ−２−シライコサン−２０−オン酸１０．０ｍｇ（１０．７μｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １．０ｍＬに入れ、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド／２，２，２−トリフルオロエタン−１，１−ジオール（１：１）（中間体Ｌ１）６．７３ｍｇ（２１．５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５．６μＬ（３２μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ  ８．１７ｍｇ（２１．５μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸で反応停止し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物２−（トリメチルシリル）エチルＮ２−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２，１７−トリオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−イル）−Ｎ−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エチル）−Ｌ−α−グルタミネート６．９０ｍｇ（理論値の５８％）を得た。
【１１７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１８０】
２−（トリメチルシリル）エチルＮ２−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２，１７−トリオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−イル）−Ｎ−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エチル）−Ｌ−α−グルタミネート６．９０ｍｇ（６．２１μｍｏｌ）をトリフルオロエタノール２．０ｍＬに溶かし、二塩化亜鉛５．１ｍｇ（３７．２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。二塩化亜鉛５．１ｍｇ（３７．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。二塩化亜鉛５．１ｍｇ（３７．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。二塩化亜鉛１０．１ｍｇ（７４．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で終夜及び室温で７２時間撹拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸５４．５ｍｇ（１８６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、水（０．１％ＴＦＡ）を加えた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接、精製を行った。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物２．４ｍｇ（理論値の３９％）を得た。
【１１８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１８２】
中間体Ｆ２７６
Ｓ−｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−｛３−［２−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］プロパノイル｝−Ｌ−システイン／トリフルオロ酢酸（１：１）
【化２７８】
2019512517.tif 000384
【１１８３】
最初に、アルゴン下に、３−［２−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］プロパン酸（中間体Ｌ８７）９．０８ｍｇ（２８．９μｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １．０ｍＬに入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８．３３μＬ（４８．２μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ  １１．０ｍｇ（２８．９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．６７μＬ（２４．１μｍｏｌ）に溶かしたＳ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｌ−システイン／トリフルオロ酢酸（１：１）（中間体Ｃ７１）２０．０ｍｇ（２７．７μｍｏｌ）及びＤＭＦ  １．０ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｎ−｛３−［２−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］プロパノイル｝−Ｌ−システイン４．７０ｍｇ（理論値の１９％）を得た。
【１１８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１８５】
Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｎ−｛３−［２−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］プロパノイル｝−Ｌ−システイン１３．９ｍｇ（１３．７μｍｏｌ）をトリフルオロエタノール２．０ｍＬに溶かし、二塩化亜鉛５．６ｍｇ（４１．２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。二塩化亜鉛５．６ｍｇ（４１．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸２４．１ｍｇ（８２．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、水（０．１％ＴＦＡ）を加えた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接、精製を行った。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物１０．８ｍｇ（理論値の８０％）を得た。
【１１８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１８７】
中間体Ｆ２７７
Ｎ−［３−（｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝スルファニル）プロパノイル］−３−［（ブロモアセチル）アミノ］−Ｄ−アラニン／トリフルオロ酢酸（１１）
【化２７９】
2019512517.tif 000385
【１１８８】
トリフルオロ酢酸／−２−（トリメチルシリル）エチル３−アミノ−Ｎ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２，１７−トリオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−イル）−Ｄ−アラニネート（１：１）（中間体Ｃ８０）８．９０ｍｇ（８．８８μｍｏｌ）及び１−（２−ブロモアセトキシ）ピロリジン−２，５−ジオン２．３１ｍｇ（９．７７μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１ｍＬに溶かし、Ｎ−メチルモルホリン２．９μＬ（２７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物２−（トリメチルシリル）エチルＮ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２，１７−トリオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−イル）−３−［（ブロモアセチル）アミノ］−Ｄ−アラニネート５．８０ｍｇ（理論値の６５％）を得た。
【１１８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１００８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１９０】
２−（トリメチルシリル）エチルＮ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２，１７−トリオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−イル）−３−［（ブロモアセチル）アミノ］−Ｄ−アラニネート５．８０ｍｇ（５．７５μｍｏｌ）をトリフルオロエタノール２．０ｍＬに溶かし、二塩化亜鉛４．７０ｍｇ（３４．５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。二塩化亜鉛４．７０ｍｇ（３４．５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸２０．２ｍｇ（６９．０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、水（０．１％ＴＦＡ）を加えた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接、精製を行った。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物１．７０ｍｇ（理論値の３４％）を得た。
【１１９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１９２】
中間体Ｆ２７８
Ｎ−［３−（｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝スルファニル）プロパノイル］−３−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝−Ｄ−アラニン／トリフルオロ酢酸（１：１）
【化２８０】
2019512517.tif 000386
【１１９３】
トリフルオロ酢酸／２−（トリメチルシリル）エチル３−アミノ−Ｎ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２，１７−トリオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−イル）−Ｄ−アラニネート（１：１）（中間体Ｃ８０）１０．０ｍｇ（９．９８μｍｏｌ）及び１−｛２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン２．７７ｍｇ（１１．０μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１ｍＬに溶かし、Ｎ−メチルモルホリン３．３μＬ（３０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸２．０μＬ（３５μｍｏｌ）を反応混合物に加え、それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物２−（トリメチルシリル）エチルＮ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２，１７−トリオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−イル）−３−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝−Ｄ−アラニネート５．５０ｍｇ（理論値の５４％）を得た。
【１１９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１９５】
２−（トリメチルシリル）エチルＮ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２，１７−トリオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−イル）−３−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝−Ｄ−アラニネート５．５０ｍｇ（５．３６μｍｏｌ）をトリフルオロエタノール１．０ｍＬに溶かし、二塩化亜鉛４．３９ｍｇ（３２．２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。二塩化亜鉛４．３９ｍｇ（３２．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。二塩化亜鉛４．３９ｍｇ（３２．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸２８．２ｍｇ（９６．５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、水（０．１％ＴＦＡ）を加えた。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接、精製を行った。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物２．７０ｍｇ（理論値の５６％）を得た。
【１１９６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１９７】
中間体Ｆ２７９
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝［（｛（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−［（３−カルボキシプロパノイル）アミノ］エチル｝スルファニル）アセチル］アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニンアミド
【化２８１】
2019512517.tif 000387
【１１９８】
Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタノイル）−Ｌ−システイン（中間体Ｃ７７）１２．２ｍｇ（１４μｍｏｌ）をトリフルオロエタノール２．０ｍＬに뫦讁臣膀뫤ꦡ賥鲺觩醼볯躼볯趽뷯袼볯鎼볯颼볎뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣ꢂ菣것菣뢂苣龃菣銈볯貼볯貼볯늀볯꺼胢銈菣袃菣ꊅ藩銼볯躼볯趽뷯袼볯鎼볯颼볎뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣膀냦袼볯躼볯薼볯ꚼ볯覼苣ꂊ臣龁胣蚈迥늼볯銈볯낼볯ꎼ볯ꮂ菣ꂃ볯늼뷯邽뷯辽뷯覽뷯₌醼볯閼韃볯邼볯醼볯캐膀뗦辇볯閼볯趽볯込裥膀볯薽볯꺼볯뒰胣邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯ꮁ苣ꎁ臣뒛軦膀닧붣苣財臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꮁ闧뮎臣膀껦馕觧銂ꯩ龜ꧧ许臣뺹蟧鞁臣芀臣貂臣袂臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯銈뷯뮼볯醼볯覼裢銼裢袼뷯銼裢뮼볯鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯鮽볯醼볯覼裢醼裢뮼볯銈菣뎃苣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣钃菣鶽苣龃菣붼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣鶽苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣隃苣뎃藩込菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯醼볯醼볯钼볯隼볯趽뷯袼郧隫胥꺁볯銼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겼볯銈볯뎼볯릖돦醼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯颼裥鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ뷯辽뷯覼볯趽볯骽볯隼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 钼裢鮽볯袼볯늼볯銈볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈苣龃菣鞃菣钃菣覼뷯袼볯늼볯銈볯銈볯醼裢馃菣뢂菣銈볯銈볯銼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ뷯릂菣閃苣讃菣覼裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂苣膃菣붼苣龃菣鶽裢钼裢ꪂ苣붂菣뾂菣뢅볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯骼볯覼볯邼볯邼뷯螽볯醼볯躼볯캗趽뷯貽볯誏臣銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣꺼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꦃ菣趃菣袃볯궸雩鎽볯颼볯覼볯躼볯醼뷯螽볯醼볯躼볯캗趽뷯貽볯銂苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯躼볯趽볯ꮁ뫦讁臣膀볯貼���銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣钼볯钼볎볯袼볯閼볎뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀藩뢅볯躼볯캐겼볯鎼볯캕趽뷯貽볯銂迥鲿럦袐觧ꮁ諥袁胣鶁苣銂裥随볯낼裢ꢼ볯겼볯袼苣ꦃ菣骼볯薽뷯銽뷯鎽뷯貽†볯閼볯쎐鎼볯鮼볯邼볎胣膵蟩骼볯邼뷯겼볯蚈胣궼뷯ꎼ볯込냦込볯躼볯薼볯ꚼ볯覼臣袂臣ꚁ鯧ꖎ닧붣臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꮁ闧뮎臣膀껦馕觧銂ꯩ龜ꧧ许臣뺹蟧鞁臣芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯躼볯邼뷯螽볯蚐ꯨꒀ臣鎼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ裢궼볯袼雦閳볯覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯醼볯醼볯蚈볯궼볯袼볯뎼볯邽뷯鎽볯骼뷯込뷯鶼볯邼볯隼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢룤鎖뷤ꚼ볯颼볯㲐甯㰾牢ਾ†菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯꺼裢뮼볯銈볯鮽볯銼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃裢钼裢뮼뷯袼볯늼볯銈볯銈볯醼裢馃菣뢂菣銈볯銈볯銼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ뷯袼苣ꪃ苣궃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯隃苣躃苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯醼볯醼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㔲㜱琮晩㸢〲㤱ㄵ㔲㜱琮晩ꃂ〰㌰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†룥ꦲ臣醼裢袼볯銈뷯뮼볯銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣붼苣ꮃ菣讃菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣뢁臣ꮂ菣鞃菣뎃苣誏臣ꆬ臣ꦡ賥鲺觩ꮁ苣讂蓨鶿귨ꮁ苣ꎁ臣膀룤鎖뷤ꎼ볯钼臣覂꣦財賥袐觧銂ꏨꂀ臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ裢궼볯袼雦閳볯覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯邼볯颼볯蚈볯궼볯袼볯뎼볯邽뷯鎽볯骼뷯込뷯鶼볯閼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궸雩鎽볯銼볯醼⼼㹵戼㹲 꺼裢鮽볯銼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃裢钼裢뮼뷯袼볯늼볯銈볯銈볯醼裢馃菣뢂菣銈볯銈볯銼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ뷯袼苣ꪃ苣궃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯隃苣躃苣ꮃ뷯銈볯銈뷯뮼볯銈볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯銈닎裢ꊂ菣讃菣붼苣龃菣鶽裢꒼裢ꊂ菣讃菣込菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯醼볯醼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉���⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㔲㜱琮晩㸢〲㤱ㄵ㔲㜱琮晩ꃂ〰㌰㤸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鳦鶈臣膀뿤뺣苣龃菣뢅跥趽볯銈볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯銈닎裢ꊂ菣讃菣誏臣銼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ裢鎼裢ꊂ菣躃裢꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣趃菣袃苣骃菣膃菣隌귥꺁뻥ꖝ돦ꮁ苣ꎁ臣붣胩鞁臣芀臣貂苣銂胣ꢼ볯뒼볯誏臣ꊃ菣鮃菣뎃臣颭鳥许臣銺臣ꮁ苣莃菣ꪃ菣낂臣鮁臣芀곦ꮁ胣醼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃苣ꢔ臣ꚁ뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ뿤랭鿥銂駩뮎臣ꚁ胣銼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈뷯뮼볯銈볯隃菣ꊃ苣뮂菣ꮃ볯銈닎裢ꊂ菣讃菣붼苣龃菣鶽裢꒼裢ꊂ菣讃菣벃菣궸雩鎽苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 肜뻥ꮁ胣鎁臣궸雩鎽苣ꢼ볯뒼볯誏臣钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣꺁귥ꢜ룤ꮁ룤鎖뷤ꎼ볯颼臣ꮂ菣鞃菣뎃苣閁臣膀곦ꮁꇥ隌뫤鮉臣袂臣ꚁ蓨鶿귨馁苣鎁臣ꞁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣붣胩鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겼볯銈볯뎼볯릖돦醼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯鞼裥鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ뷯辽뷯覼볯趽볯骽볯鞼볯醼迥뎁볯馼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궸雩鎽볯銼볯銼⼼㹵戼㹲 袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩込볯銼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃裢钼裢뮼뷯袼볯늼볯銈볯銈볯醼裢馃菣뢂菣銈볯銈볯銼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ뷯袼苣ꪃ苣궃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯鎼裢鮽볯꺼裢袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣ꪃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯鞃菣钃菣覼菣뾂菣ꊂ菣覃볯醼볯醼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱ㄵ㔲㜱琮晩㸢〲㤱ㄵ㔲㜱琮晩ꃂ〰㌰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鳦鶈臣膀菣鞃菣覃賥ꚭ臣鎾鷦閳臣袂臣ꚁ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꪃ苣趃菣袃迥뎁菣궃菣ꆄ냦ꊅ藩讁苣膀룤鎖뷤袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩込볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯銈볯銼裢袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣ꪃ苣뎃苣龃菣袼볯骼볯覼苣붣胩鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 肜뻥ꮁ胣鎁臣궸雩鎽苣ꢼ볯뒼볯誏臣钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣꺁귥ꢜ룤ꮁ룤鎖뷤ꎼ볯颼臣ꮂ菣鞃菣뎃苣閁臣膀곦ꮁꇥ隌뫤鮉臣袂臣ꚁ蓨鶿귨馁苣鎁臣ꞁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣붣胩鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 겼볯銈볯뎼볯릖돦醼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯鎼裥鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ뷯辽뷯覼���趽볯骽볯鞼볯鞼迥뎁볯钼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궸雩鎽볯銼볯鎼⼼㹵戼㹲 꺼裢뮼볯銼볯覼裢銼裢袼뷯袼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯鮽볯醼볯覼裢醼裢뮼볯銈菣뎃苣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣钃菣鶽볯낂菣뎂菣ꒂ菣覼苣龃菣붼菣뾂菣ꒂ菣鶽苣龃菣覼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂苣膃菣붼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰裢袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼裢겼裢캒銈苣릂菣ꦃ苣뎃볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯骼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㈱ㄵ⸷楴≦㈾㄰㔹㈱ㄵ⸷楴쉦゠〰㤳㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 肜裥ꮁ胣꺿ꏩꊂ菣躃藩颍뷤袼볯뎼볯銈볯銈볯袼菣궃菣ꊂ苣膃菣覼苣龃菣붼裢钼裢ꪂ苣붂裢钼裢뮼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯隃苣뎃藩銂胣袼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈볯銼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼菣뾂菣뢅迥뎁菣궃菣ꆄ냦ꊅ藩膀迥뎁룥ꦲ臣鎼裢鮽볯袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣鶽裢꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃볯꺼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ苣꾂菣颃苣떂菣ꊂ菣뎃볯醼볯醼볯讁苣꺁苣龃菣뢅跥趽볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣膃菣銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢꒼裢ꊂ菣讃菣벃菣讁苣붣胩鞁臣芀臣꺁뫤ꒁ臣颍뷤銂볯ꆼ볯떼迥뎁菣ꮃ菣ꪃ菣꺁귥ꢜ룤ꮁ뫤蒁臣ꮂ菣鞃菣뎃苣閁臣膀곦ꮁ뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ뿤랭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