(57)【要約】  本発明は、左心室肥大（ＬＶＨ）に進行するリスクがある被験体を同定する方法であって、バイオマーカー、可溶性ＳＴ２の量を測定し、そしてこうして測定した量を参照に比較する工程を含む、前記方法に関する。本発明によってさらに含まれるのは、本発明の方法を実行するために適応したキットおよびデバイスである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
左心室肥大（ＬＶＨ）に進行するリスクがある被験体を同定するための方法であって、
（ａ）被験体由来の試料において、バイオマーカー、可溶性ＳＴ２（ｓＳＴ２）の量を測定し、そして
（ｂ）可溶性ＳＴ２の量を参照に比較する
工程を含む、前記方法。
【請求項２】
前記工程（ｂ）で行った比較の結果に基づいて、左心室肥大に進行するリスクがある被験体を同定する工程（ｃ）をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記試料が、血液、血清または血漿試料である、請求項１および２の方法。
【請求項４】
前記被験体が見かけ上健康である、請求項１〜３のいずれか一項の方法。
【請求項５】
前記被験体が心不全を患っていない、請求項１〜４のいずれか一項の方法。
【請求項６】
前記被験体が年齢３０〜５０歳の間であるか、または被験体が年齢４０〜５０歳の間であり、特に被験体が年齢４０〜４５歳の間である、請求項１〜５のいずれか一項の方法。
【請求項７】
前記被験体由来の試料におけるＢＮＰ型ペプチド、例えばＮＴ−プロＢＮＰの量および／または心臓トロポニンの量の測定をさらに含み、そしてＢＮＰ型ペプチドの量および／または心臓トロポニンの量を参照（単数または複数）に対して比較する、特にＢＮＰ型ペプチドの量を測定し、そして参照に対して比較する、請求項１〜６のいずれか一項の方法。
【請求項８】
前記被験体由来の試料におけるｅＧＦＲ（概算糸球体濾過率）の決定をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項の方法。
【請求項９】
前記被験体の収縮期血圧の評価をさらに含む、請求項１〜８の方法。
【請求項１０】
約２０年の期間以内にＬＶＨに進行するリスクがある被験体を同定する、請求項１〜９のいずれか一項の方法。
【請求項１１】
参照より高いｓＳＴ２の量および参照より高いＢＮＰ型の量が、ＬＶＨに進行する短期リスクがある被験体の指標であり、そして／または参照より高いｓＳＴ２の量および参照より低いＢＮＰ型の量が、ＬＶＨに進行する短期リスクがない被験体の指標である、請求項１０の方法。
【請求項１２】
被験体がＬＶＨに進行するリスクを予測するための方法であって：
（ａ）被験体由来の試料において、バイオマーカー、可溶性ＳＴ２の量を測定し、そして
（ｂ）可溶性ＳＴ２の量を参照に比較し、そして場合によって
（ｃ）工程（ｂ）の結果に基づいて、被験体がＬＶＨに進行するリスクを予測する
工程を含む、前記方法。
【請求項１３】
好ましくは血液、血清または血漿試料において、ｓＳＴ２レベルが増加した被験体において、ＬＶＨに進行する短期リスクおよびＬＶＨに進行する長期リスクの間を区別するための方法であって、
（ａ）被験体由来の試料において、ＢＮＰ型ペプチド、例えばＮＴ−プロＢＮＰまたはＢＮＰの量を決定し、そして
（ｂ）こうして決定した量を参照量に比較し、そして場合によって
（ｃ）ＬＶＨに進行する短期リスクおよびＬＶＨに進行する長期リスクの間を区別する
工程を含む、前記方法。
【請求項１４】
ＬＶＨに進行する長期リスクがある被験体を同定するための方法であって、
（ａ）被験体由来の試料において、ＢＮＰ型ペプチド、例えばＮＴ−プロＢＮＰまたはＢＮＰの量およびｓＳＴ２の量を測定し、そして
（ｂ）こうして測定した量を参照量に比較し、そして場合によって
（ｃ）ＬＶＨに進行する長期リスクがある被験体を同定する
工程を含む、前記方法。
【請求項１５】
被験体に、ＬＶＨに進行する長期リスクがあるかどうかを予測するための方法であって、
（ａ）被験体由来の試料において、ＢＮＰ型ペプチド、例えばＮＴ−プロＢＮＰまたはＢＮＰの量およびｓＳＴ２の量を測定し、そして
（ｂ）こうして測定した量を参照量に比較し、そして場合によって
（ｃ）被験体に、ＬＶＨに進行する長期リスクがあるかどうかを予測する
工程を含む、前記方法。
【請求項１６】
参照量より低いＢＮＰ型ペプチドの量と組み合わされた、参照量より高いｓＳＴ２の量が、ＬＶＨに進行する長期リスクがある被験体の指標である、請求項１４または１５の方法。
【請求項１７】
ＬＶＨに進行する短期リスクがある被験体を同定するための方法であって、
（ａ）被験体由来の試料において、ＢＮＰ型ペプチド、例えばＮＴ−プロＢＮＰまたはＢＮＰの量およびｓＳＴ２の量を測定し、そして
（ｂ）こうして測定した量を参照量に比較し、そして場合によって
（ｃ）ＬＶＨに進行する短期リスクがある被験体を同定する
工程を含む、前記方法。
【請求項１８】
被験体に、ＬＶＨに進行する短期リスクがあるかどうかを予測するための方法であって、
（ａ）被験体由来の試料において、ＢＮＰ型ペプチド、例えばＮＴ−プロＢＮＰまたはＢＮＰの量およびｓＳＴ２の量を測定し、そして
（ｂ）こうして測定した量を参照量に比較し、そして場合によって
（ｃ）被験体に、ＬＶＨに進行する短期リスクがあるかどうかを予測する
工程を含む、前記方法。
【請求項１９】
参照量より高いＢＮＰ型ペプチドの量と組み合わされた、参照量より高いｓＳＴ２の量が、ＬＶＨに進行する短期リスクがある被験体の指標である、請求項１７または１８の方法。
【請求項２０】
ＬＶＨに進行する長期リスクがある被験体を同定するための、被験体にＬＶＨに進行する長期リスクがあるかどうかを予測するための、ＬＶＨに進行する短期リスクがある被験体を同定するための、または被験体にＬＶＨに進行する短期リスクがあるかどうかを予測するための、被験体由来の試料における、ｉ）ｓＳＴ２（可溶性ＳＴ２）およびＢＮＰ型ペプチド、ならびに／あるいはｉｉ）ｓＳＴ２に特異的に結合する剤およびＢＮＰ型ペプチドに特異的に結合する剤の使用。
【請求項２１】
被験体において、ＬＶＨに進行する短期リスクおよびＬＶＨに進行する長期リスクの間を区別するための、ｓＳＴ２レベルが増加した前記被験体由来の試料、好ましくは血液、血清または血漿試料における、ＢＮＰ型ペプチド、例えばＢＮＰまたはＮＴ−プロＢＮＰの使用。
【請求項２２】
左心室肥大（ＬＶＨ）に進行するリスクがある被験体を同定するための、被験体試料における、ｓＳＴ２の、またはｓＳＴ２に特異的に結合する剤の使用であって、特に剤が抗体またはその抗原結合断片である、前記使用。
【請求項２３】
ＬＶＨに進行する被験体のリスクを予測するための、被験体試料における、ｓＳＴ２の、またはｓＳＴ２に特異的に結合する剤の使用であって、特に剤が抗体またはその抗原結合断片である、前記使用。
【請求項２４】
前記被験体が高血圧を患わない、請求項１〜１９のいずれか一項の方法、または請求項２０〜２３のいずれか一項の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、左心室肥大（ＬＶＨ）に進行するリスクがある被験体を同定する方法であって、バイオマーカー、可溶性ＳＴ２の量を測定し、そしてこうして測定した量を参照に比較する工程を含む、前記方法に関する。本発明にさらに含まれるのは、本発明の方法を実行するために適応したキットおよびデバイスである。
【発明を実施するための形態】
【０００２】
心不全（ＨＦ）は、主要なそして増大しつつある公衆衛生上の問題である。米国では、およそ５００万人の患者がＨＦを有し、毎年、５０万人を超える患者が初めてＨＦと診断され、そして毎年、米国で２５万人を超える患者が主因としてＨＦで死亡すると概算される。ＨＦは、先進国における罹患率および死亡率の主因の１つである。集団が加齢し、そして心臓血管疾患を持つ患者の寿命がより長くなっているため、ＨＦの発生率および罹患率は増加しつつある。
【０００３】
ＨＦはしばしば、潜在的に収縮および拡張機能両方を変化させる左心室形状の変化から始まる（左心室機能不全、ＬＶＤ）。ＬＶＤは収縮期ＬＶＤおよび拡張期ＬＶＤに細分される。ＬＶＤは、心室の壁を厚くさせる左心室肥大（ＬＶＨ）に発展しうる。
【０００４】
上昇した全身血管耐性に関連した後負荷増加に対する反応としての肥大は、必要なものであり、そして特定の時点までは防御性である。その時点を過ぎると、より低い冠動脈血管拡張能、抑圧された左心室壁機構、および異常な左心室拡張充填パターンを含め、ＬＶＨには多様な機能不全が付随する。ＬＶＨは、最終的に、末期ＨＦの最終段階を伴う慢性ＨＦを導きうる。
【０００５】
リスク被験体を可能な限り早期に同定することが望ましい。特に、ＬＶＨに進行する前に、適切な防止手段が開始可能であるため、ＬＶＨに進行するリスクがある被験体を可能な限り早期に同定することが重要である（例えば、ＤｉｅｚおよびＦｒｏｈｌｉｃｈ；  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．  ２０１０；５５：１−８を参照されたい）。防止手段は、例えば、特により若い被験体において、ＬＶＨへの進行を防止する指針にしたがった、ライフスタイル変更および抗高血圧剤の投与を含む。
【０００６】
「インターロイキン１受容体様１」としてもまた知られるＳＴ２は、機械的ストレスの条件下で、心臓線維芽細胞および心筋細胞によって産生されるＩＬ−１受容体ファミリーのメンバーである。ＳＴ２は、インターロイキン−１受容体ファミリーメンバーであり、そして膜結合型アイソフォームおよび可溶性アイソフォーム（ｓＳＴ２）で存在する。
【０００７】
可溶性ＳＴ２は、心臓バイオマーカーとして提唱されてきており、例えば可溶性ＳＴ２上昇は、心臓血管疾患がすでに存在している患者において、より悪い予後と関連付けられてきている（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＥＯら  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００３；１０７：７２１−７２６、Ｓａｂａｔｉｎｅ  ＭＳら  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００８；１１７：１９３６−１９４４）。
【０００８】
コミュニティに基づく３つの研究において、可溶性ＳＴ２は、心臓血管転帰およびすべての原因の死亡率について調べられてきている。
Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ心臓研究において、参加者は、平均１１．３年間に渡って、追跡された。可溶性ＳＴ２の濃度上昇が、偶発的心不全およびすべての原因の死亡率の予測因子であることが見出された（Ｗａｎｇ  ＴＪら  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０１２；１２６：１５９６−１６０４）。
【０００９】
Ｄａｌｌａｓ心臓研究において、ベースライン可溶性ＳＴ２は、すべての原因の死亡率の予測因子であることが見出された。研究参加者は、平均８．３年間に渡って追跡された（Ｃｈｅｎ  ＬＱら  Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ２０１３；５９：５３６−５４６）。
【００１０】
平均１３．６年間に渡って追跡された心臓血管健康調査の３，９１５人の参加者において、ベースラインでの可溶性ＳＴ２の濃度は、偶発的ＨＦ事象（低駆出率）および心臓血管死亡を予測した（Ｇｉｎｓｂｅｒｇ  Ｅ．  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１４；  ６３：  Ａ７６８）。
【００１１】
可溶性ＳＴ２はまた、療法指針のマーカーとしても提唱されてきている。Ｗｅｉｒらは、ＳＴ２およびアルドステロンレベルの間の関連を見出し、そして心筋梗塞後の患者において、アルドステロン・アンタゴニスト療法に関する患者選択のためのＳＴ２の使用を提唱する（Ｗｅｉｒ  ＲＡら  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ，  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２０１０  Ｊａｎ  １９；５５（３）：２４３−５０）。
【００１２】
Ｈｏらは、一般集団における可溶性ＳＴ２試験を扱う科学文献を概説する（Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１５；１１５［補遺］：２２Ｂ−２５Ｂ）。該文書は、後期心臓血管転帰（死亡率など）に焦点を当てる。さらに、これは左心室肥大を扱わない。著者らは、心臓血管転帰の予測のための現在のリスク層別化戦略を改善する際に可溶性ＳＴ２が役割を果たしうると述べる。しかし、一般集団における可溶性ＳＴ２試験の役割は、なお決定的に確立されてはいない。
【００１３】
可溶性ＳＴ２は、左心室肥大（ＬＶＨ）の発展のためのリスク予測因子として関連付けられると示されてきていない。これまでに、ＬＶＨに進行しうる個体のリスクを早期に予測する信頼可能な方法はない。したがって、ＬＶＨに進行するリスクがある被験体を同定するための手段および方法が非常に必要とされる。本発明は、こうした手段および方法を提供する。
【００１４】
好適には、本発明の根底にある研究の背景において、被験体由来の試料における可溶性ＳＴ２の決定は、ＬＶＨに進行するリスクがある一般集団中の個体の信頼可能な同定を可能にする。特に、該方法は、臨床症状開始のずっと前に、そして高齢集団だけでなく、好適にはまたより若い個体においても、リスクがある個体の同定を可能にする。
【００１５】
したがって、本発明は、左心室肥大（ＬＶＨ）に進行するリスクがある被験体を同定するための方法であって、
（ａ）被験体由来の試料において、バイオマーカー、可溶性ＳＴ２の量を測定し、そして
（ｂ）可溶性ＳＴ２の量を参照に比較する
工程を含む、前記方法に関する。
【００１６】
本発明の１つの態様において、左心室肥大に進行するリスクがある被験体は、左心室肥大に進行するリスクがある被験体を同定するさらなる工程（ｃ）を実行することによって同定される。前記同定は、工程（ｂ）で行った比較の結果に基づくものとする。
【００１７】
さらに、本発明は、被験体が左心室肥大（ＬＶＨ）に進行するリスクを予測するための方法であって：
（ａ）被験体由来の試料において、バイオマーカー、可溶性ＳＴ２の量を測定し、
（ｂ）可溶性ＳＴ２の量を参照に比較し、そして場合によって
（ｃ）工程（ｂ）の結果に基づいて、被験体がＬＶＨに進行するリスクを予測する
工程を含む、前記方法に関する。
【００１８】
本発明の方法は、好ましくはｉｎ  ｖｉｔｒｏ法である。さらに、明確に上述したものに加え、工程を含むことも可能である。例えば、さらなる工程は、試料の前処理、または方法によって得られる結果の評価に関連することも可能である。
【００１９】
本発明の方法をまた、被験体の監視、確認、および細分類に使用することも可能である。方法を手動で実施してもよいし、または自動化によって補助してもよい。好ましくは、工程（ａ）、（ｂ）および／または（ｃ）は、全体でまたは部分的に、自動化によって、例えば工程（ａ）における決定のため、適切なロボットおよび感覚装置によって、または工程（ｂ）においてコンピュータ実装計算によって、補助されることも可能である。
【００２０】
用語「被験体を同定すること」は、本明細書において、被験体の試料における可溶性ＳＴ２の量と関連して生成される情報またはデータを用いて、ＬＶＨに進行するリスクがあるまたはリスクがない被験体を同定することを指す。好ましくは、被験体は、被験体がＬＶＨに進行するリスクがある（またはリスクがない）ために同定される。１つの態様において、ＬＶＨに進行するリスクがない、特に特定のウィンドウ期間内でリスクがない被験体を同定する。本発明の方法または使用に言及した際の実際の同定、予測または区別は、同定、予測または区別の確認などのさらなる工程を含みうる。したがって、同定、予測または区別は、好ましくは、同定、予測または区別の補助と理解される。
【００２１】
用いられるまたは生成される情報またはデータは、書面、口頭または電子の任意の型であることも可能である。いくつかの態様において、生成される情報またはデータの使用には、通信、提示、報告、保存、送達、移動、供給、伝達、分配、またはその組み合わせが含まれる。いくつかの態様において、通信、提示、報告、保存、送達、移動、供給、伝達、分配、またはその組み合わせは、計算デバイス、アナライザー装置またはその組み合わせによって実行される。いくつかの態様において、情報またはデータには、参照量に対する、バイオマーカーの量の比較が含まれる。いくつかの態様において、情報またはデータには、被験体がＬＶＨに進行する可能性がより高いかまたはより低い指標が含まれる。
【００２２】
本発明の方法を実行することによって、被験体は、ＬＶＨに進行するリスクがある被験体群、またはＬＶＨに進行するリスクがない被験体群のいずれかに割り当てられる。リスクがある被験体は、好ましくは、（特に特定の予測ウィンドウ内に）ＬＶＨに進行するリスクが上昇している被験体である。好ましくは、前記リスクは、被験体のコホート（すなわち被験体群）における平均リスクに比較した際に上昇している。リスクがない被験体は、好ましくは、（特に特定の予測ウィンドウ内に）ＬＶＨに進行するリスクが減少している被験体である。好ましくは、前記リスクは、被験体のコホート（すなわち被験体群）における平均リスクに比較した際に減少している。したがって、本発明の方法は、上昇したリスクまたは減少したリスクの間を区別することが可能である。ＬＶＨに進行するリスクがある被験体は、好ましくは約５年の予測ウィンドウ内で、好ましくは約５％またはそれより多い、あるいはより好ましくは約５〜１２％またはそれより多い、あるいは最も好ましくは約２０％またはそれより多い、ＬＶＨに進行するリスクを有する。リスクがない被験体は、好ましくは約５年の予測ウィンドウ内で、好ましくは約５％未満、より好ましくは約４％未満、または最も好ましくは約１％未満のＬＶＨに進行するリスクを有する。
【００２３】
ＬＶＨに進行するリスクがある被験体は、好ましくは約１０年の予測ウィンドウ内で、好ましくは約５％またはそれより多い、あるいはより好ましくは約５〜１２％またはそれより多い、あるいは最も好ましくは約２０％またはそれより多い、ＬＶＨに進行するリスクを有する。リスクがない被験体は、好ましくは約１０年の予測ウィンドウ内で、好ましくは約５％未満、より好ましくは約４％未満、または最も好ましくは約１％未満のＬＶＨに進行するリスクを有する。
【００２４】
ＬＶＨに進行するリスクがある被験体は、好ましくは約１７年の予測ウィンドウ内で、好ましくは約５％またはそれより多い、あるいはより好ましくは約５〜１２％またはそれより多い、あるいは最も好ましくは約２０％またはそれより多い、ＬＶＨに進行するリスクを有する。リスクがない被験体は、好ましくは約１７年の予測ウィンドウ内で、好ましくは約５％未満、より好ましくは約４％未満、または最も好ましくは約１％未満のＬＶＨに進行するリスクを有する。
【００２５】
当業者に理解されるであろうように、同定（または予測）は、通常、被験体の１００％に関して正しいとは意図されない。しかし、該用語は、適切でそして正しい方式で、被験体の統計的に有意な部分に関して、同定を行うことが可能であることを必要とする。部分が統計的に有意であるかどうかは、多様な周知の統計評価ツール、例えば信頼区間の決定、ｐ値決定、スチューデントｔ検定、マン−ホイットニー検定等を用いて、当業者によって、さらなる面倒を伴わずに決定可能である。詳細は、ＤｏｗｄｙおよびＷｅａｒｄｅｎ，  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８３に見られる。好ましい信頼区間は、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。ｐ値は、好ましくは、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、または０．０００１である。
【００２６】
本発明にしたがって、左心室肥大（ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ）（ＬＶＨ）のリスクがある被験体が同定されるものとする。用語「左心室肥大」は、当該技術分野に周知である。本明細書において、該用語は、好ましくは、心室壁の肥厚に関連する。ＬＶＨは、心臓に対する慢性に増加した作業負荷に対する反応であることが知られる。動脈性高血圧（すなわち高血圧）を患う患者において見出されるＬＶＨは、治療が必要な疾患である。
【００２７】
左心室肥大に関する詳細な概観は、例えば標準的な教科書に見出されうる（Ｓｗａｍｙ  Ｃｕｒｒ  Ｃａｒｄｉｏｌ  Ｒｅｐ（２０１０）１２：２７７−２８２を参照されたい）。ＬＶＨは、心電図、心エコー、または心磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって、検出可能である。好ましくは、ＬＶＨは心エコーによって検出される。さらに、ＬＶＨ診断基準が当該技術分野に周知である（Ｍａｎｃｉａら，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．  ２００７，  ２８：  １４６２，  Ｄｉｅ  Ｉｎｎｅｒｅ  Ｍｅｄｉｚｉｎ：  Ｒｅｆｅｒｅｎｚｗｅｒｋ  ｆｕｅｒ  ｄｅｎ  Ｆａｃｈａｒｚｔ  −Ｗｏｌｆｇａｎｇ  Ｇｅｒｏｋ−  ２００７，  ２９３ページ，  Ｓｗａｍｙ  Ｃｕｒｒ  Ｃａｒｄｉｏｌ  Ｒｅｐ（２０１０）１２：２７７−２８２を参照されたい）。
【００２８】
左心室重量そしてしたがってＬＶＨの評価には、好ましくは、当該技術分野に知られる公式にしたがった左心室重量の計算とともに、隔壁直径、左心室後壁厚および拡張終期直径の測定が含まれる。ＬＶＨを診断するための特に好ましい基準が、例えば、指針に開示される（Ｍａｎｃｉａら，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．  ２００７，  ２８：  １４６２）。やはり好ましくは、基準は、成人における慢性心不全の評価および管理のためのＡＣＣ／ＡＨＡ指針から採られることも可能である（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００１；３８；２１０１−２１１３）。
【００２９】
好ましい態様において、左心室重量は、ＡＳＥ等式によって決定される。ＡＳＥ等式は、左心室重量概算のための公式であり、そして回転楕円（ｐｒｏｌａｔｅ  ｅｌｌｉｐｓｅ  ｏｆ  ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）としての左心室のモデリングに基づく。公式は、左心室拡張終期直径、拡張期後壁厚、および拡張期隔壁厚に基づく。
【００３０】
１つの態様において、ＡＳＥ等式の公式は以下のとおりである：
左心室重量＝０．８ｘ（１．０４ｘ（ＬＶＥＤＤ＋ＰＷＴｄ＋ＳＷＴｄ）３−（ＬＶＥＤＤ）３）＋０．６、式中、ＬＶＥＤＤは左心室拡張終期直径であり、ＰＷＴｄは拡張期後壁厚であり、そしてＳＷＴｄは拡張期隔壁厚である。
【００３１】
この公式は、一般的にＭ−モードに適用されるが、心エコーの２Ｄ測定にもまた適用可能である。
やはり好ましくは、心室重量は、以下の公式によって決定可能である：
ＬＶ重量＝０．８ｘ１．０４［（ＩＶＳ＋ＬＶＩＤ＋ＰＷＴ）３−（ＬＶＩＤ）３］＋０６ｇ、式中、ＩＶＳは心室間隔壁厚であり、ＬＶＩＤはＬＶ内径であり、そしてＰＷＴは下外側壁厚である。
【００３２】
好ましくは、左心室重量は、身長によって、またはとくに体表面積によって規準化される。体表面積に対する左心室重量の比は、左心室重量指数（ＬＶＭＩと略される）である。好ましくは、ＬＶＭＩは、実施例セクションに記載されるように決定される。やはり好ましくは、ＬＶＭＩは、Ｌａｎｇら（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃｈａｍｂｅｒ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒ  ２００６；７：７９−１０８）に開示されるように決定される。
【００３３】
好ましくは、左心室重量指数（そしてしたがって、体表面積に対する左心室重量の比、略してＬＶＭＩ）が１１６ｇ／ｍ２より大きい場合、男性被験体はＬＶＨを患う。好ましくは、ＬＶＭＩが９６ｇ／ｍ２より大きい場合、女性被験体はＬＶＨを患う。
【００３４】
したがって、試験しようとする被験体が男性である場合、ＬＶＨに進行するリスクがある被験体は、１１６ｇ／ｍ２より大きい左心室重量指数に進行するリスクがある被験体である。したがって、試験しようとする被験体が女性である場合、ＬＶＨに進行するリスクがある被験体は、９６ｇ／ｍ２より大きい左心室重量指数に進行するリスクがある被験体である。
【００３５】
本発明にしたがって、ＬＶＨに進行するリスクがある被験体を同定するものとする（またはＬＶＨに進行するリスクを予測するものとする）。表現「ＬＶＨに進行する」は当業者に周知である。ＬＶＨに進行するリスクがある被験体は、（試料が得られた後）特定の予測ウィンドウ内でＬＶＨに進行するリスクがある被験体である。好ましくは、前記予測ウィンドウは、試験しようとする試料が得られた時点から計算される。好ましい予測ウィンドウを本明細書の以下に提供する。
【００３６】
好ましい態様において、期間は、約５年（または５年未満）の期間である。したがって、約５年の期間以内（または５年未満）にＬＶＨに進行するリスクがある被験体を同定するか、または約５年の期間以内（または５年未満）にＬＶＨに進行するリスクを予測する。
【００３７】
別の好ましい態様において、予測ウィンドウは約１０年の期間である。
別の好ましい態様において、予測ウィンドウは約１５年の期間である。
別の好ましい態様において、予測ウィンドウは約１７年の期間である。
【００３８】
別の好ましい態様において、予測ウィンドウは約２０年の期間である。
約３〜約２０年、特に約５〜約２０年の間隔以内の予測は、長期リスクの予測と見なされる。
【００３９】
（試料が得られた後）約１ヶ月〜約３年の間隔以内の予測は、短期リスクの予測と見なされる。さらに、予測ウィンドウが、約１ヶ月〜２年、または１ヶ月〜約１８ヶ月の間隔であることが想定される。短期リスクの予測に関するさらに好ましい間隔は、本明細書の別の箇所に開示される。１つの態様において、短期リスクは、ｓＳＴ２およびＢＮＰ型ペプチドの量を測定し、そしてこうして測定された量を参照量に比較することによって予測される。
【００４０】
好ましくは、用語「約」は、本明細書において、特定の値、量、濃度、レベル等に対して＋および−２０％の範囲を含み、例えば「約１００」の値の表示は、１００＋／−２０％の数値範囲の値、すなわち８０〜１２０の範囲の値を含むよう意味される。好ましくは、該用語は、特定の値、量、濃度、レベル等に対して＋および−１０％の範囲、そしてより好ましくは、特定の値、量、濃度、レベル等に対して＋および−５％の範囲を含む。最も好ましくは、用語「約」は、正確な値、量、濃度、レベル等を指す。
【００４１】
本明細書で言及するような「被験体」は、好ましくは哺乳動物である。哺乳動物には、限定されるわけではないが、家畜動物（例えばウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ）、霊長類（例えばヒトおよび非ヒト霊長類、例えばサル（ｍｏｎｋｅｙ））、ウサギ、および齧歯類（例えばマウスおよびラット）が含まれる。好ましくは、被験体はヒトである。上に示すように、被験体は男性または女性である。
【００４２】
好ましくは、試験しようとする被験体は、年齢３０歳より上または４０歳より上である。より好ましくは、被験体は、年齢３０〜５０歳の間である。さらにより好ましくは、被験体は、年齢４０〜５０歳の間である。最も好ましくは、被験体は、年齢４０〜４５歳の間である。
【００４３】
本発明の背景において、試験しようとする被験体が見かけ上健康であることが特に想定される。見かけ上健康である被験体は、根底にある疾患の明らかな徴候を示さない。本発明にしたがって、見かけ上健康である被験体は、好ましくは、心不全の症状を示さない被験体である。特に、見かけ上健康である被験体は、心不全を患わない。
【００４４】
用語「心不全」は、本明細書において、心臓の損なわれた収縮期および／または拡張期機能に関する。前記の心臓の損なわれた収縮期および／または拡張期機能には、当業者に知られるような心不全の明白な徴候が付随してもまたはしなくてもよい。好ましくは、本明細書に言及する心不全はまた、慢性心不全である。本発明記載の心不全には、明白でそして／または進行した心不全が含まれる。明白な心不全において、被験体は当業者に知られるような心不全の症状を示す。したがって、被験体が明白なおよび／または進行した心不全を患わないことが特に想定される。ＡＣＣ／ＡＨＡ分類の心不全病期ＣおよびＤは、進行した心不全と見なされる。
【００４５】
用語「心不全」は、本明細書において、ＡＣＣ／ＡＨＡ分類の病期ＣおよびＤを、そしてより好ましくは、ＡＣＣ／ＡＨＡ分類の病期Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを指す。
したがって、好ましい態様において、試験しようとする被験体は、ＡＣＣ／ＡＨＡ分類にしたがって、病期ＣまたはＤと分類される心不全を患わないものとする。したがって、ｉ）被験体は心不全をまったく患わないか、またはｉｉ）被験体はＡＣＣ／ＡＨＡ分類にしたがって病期ＡまたはＢと分類される心不全を患うと想定される。
【００４６】
別の好ましい態様において、試験しようとする被験体は、ＡＣＣ／ＡＨＡ分類にしたがって、病期Ａ、Ｂ、ＣまたはＤと分類される心不全を患わない。したがって、被験体は心不全をまったく患わないものとする。
【００４７】
ＡＣＣ／ＡＨＡ分類は、米国心臓病学会および米国心臓協会によって発展された心不全の分類である（分類に関しては、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００１；３８；２１０１−２１１３，  ２００５年改訂を参照されたい。本明細書にその全体が援用されるＪ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００５；４６；ｅ１−ｅ８２を参照されたい）。ＡＣＣ／ＡＨＡ分類はまた、ＡＣＣＦ／ＡＨＡ分類とも称される（ＡＣＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、ＡＣＣＦ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＡＨＡ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）。
【００４８】
分類はまた、やはり本明細書に援用されるＭｕｒｅｄｄｕら，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  （２０１２）  １４，  ７１８−７２９にも記載される。４つの病期、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが定義される。病期ＡおよびＢはＨＦ（心不全）ではないが、「真の」ＨＦを発展させる前の患者の早期同定を補助すると見なされる。病期ＡおよびＢの患者は、ＨＦを発展させるリスク要因を持つ患者と定義するのが最適である。例えば、左心室（ＬＶ）機能障害、肥大、または幾何学的心室変形をいまだ示さない、冠動脈疾患、高血圧、または糖尿病を有する患者は、病期Ａと見なされるであろうし、一方、無症候性であるが、ＬＶ機能障害を示す患者は、病期Ｂと指定されるであろう。次いで、病期Ｃは、根底にある構造的心臓疾患に関連したＨＦの現在のまたは過去の症状を伴う患者（ＨＦ患者の大部分）を示し、そして病期Ｄは、真性の難治性ＨＦの患者を指定する。ＡＣＣ／ＡＨＡ分類はまた、その全体が本明細書に援用される、ＷＯ  ２０１２／０２５３５５にも説明される。
【００４９】
ＡＣＣＦ／ＡＨＡ分類にしたがった心不全の病期Ａ〜Ｄはまた、やはり本明細書に援用されるＪｅｓｓｕｐら（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．  ２０１３；１２８：ｅ２４０−ｅ３２７）に記載される。
【００５０】
多様な病期の定義は、好ましくは以下のとおりである。以下には、それぞれの病期に分類されるであろう個体における病理生理学的状態に関する病期の説明および例が含まれる。
【００５１】
病期Ａ：
説明：ＨＦの発展に強く関連する状態が存在するため、ＨＦを発展させる高いリスクがある患者。こうした患者は、心膜、心筋、冠動脈循環または心臓弁の同定される構造的または機能的異常を持たず、そしてＨＦの徴候または症状を示したことがない。
【００５２】
例：全身高血圧；冠動脈疾患；糖尿病；心臓毒性薬剤療法歴またはアルコール濫用歴；リウマチ熱の個人歴：心筋疾患の家族歴。
病期Ｂ：
説明：ＨＦの発展と強く関連する構造的心疾患を発展させているが、ＨＦの徴候または症状を示したことがない患者。
【００５３】
例：左心室肥大または線維症；左心室拡張または低収縮性；無症候性弁心疾患；以前の心筋梗塞。
病期Ｃ：
説明：根底にある構造的心疾患と関連するＨＦの現在のまたは以前の症状を有する患者。
【００５４】
例：左心室収縮期機能不全による呼吸困難または疲労；ＨＦの以前の症状に関する治療を受けている無症候性患者。
病期Ｄ：
説明：進行した構造的心疾患、および最大限の医学療法にもかかわらず、休息時にＨＦの顕著な症状を伴い、そして特殊化介入を必要とする患者。
【００５５】
例：ＨＦのため頻繁に入院しているか、または病院から安全に退院することが不可能である患者；心移植を待っている入院中の患者；症状緩和のため、連続的静脈内補助を受けているか、または機械的循環補助デバイスで補助されている在宅患者；ＨＦ管理のためホスピスセッティングにある患者。
【００５６】
さらに、被験体が、糖尿病、代謝性症候群、高血圧および／または損なわれた腎機能を患わないことが想定される。
したがって、好ましい態様において、試験しようとする被験体は高血圧を患わない。用語「高血圧」は当該技術分野に周知である。好ましくは、これは、動脈中の血圧が持続して上昇している、長期医学的状態である。したがって、血圧が正常よりも高いものとする。正常血圧は、好ましくは１００〜１４０ミリメートル水銀（ｍｍＨｇ）収縮期および６０〜９０ｍｍＨｇ拡張期である。したがって、高血圧を患う被験体は、好ましくは１４０ｍｍＨｇと等しいかまたはそれより高い収縮期血圧および／または９０ｍｍＨｇと等しいかまたはそれより高い拡張期血圧を有する。したがって、高血圧を患わない被験体は、好ましくは１４０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧、および／または９０ｍｍＨｇより低い拡張期血圧を有する。
【００５７】
好ましくは、試験しようとする被験体はアスリートではない。
さらに、被験体が妊娠していないこともまた想定される。
用語「試料」は、体液試料、分離された細胞の試料、あるいは組織または臓器由来の試料を指す。体液試料は周知の技術によって得られることも可能であり、そしてこれには、血液、血漿、血清、尿、リンパ液、痰、腹水、または任意の他の体性分泌物あるいはこれらの派生物の試料が含まれる。組織または臓器試料は、例えば生検によって、任意の組織または臓器から得られうる。分離された細胞は、分離技術、例えば遠心分離または細胞ソーティングによって、体液または組織または臓器から得られうる。例えば、細胞、組織または臓器試料は、バイオマーカーを発現するかまたは産生する細胞、組織または臓器から得られうる。試料は、凍結、新鮮、固定（例えばホルマリン固定）、遠心分離、および／または包埋（例えばパラフィン包埋）等がされていてもよい。細胞試料は、もちろん、試料中のマーカーの量を評価する前に、多様な周知の収集後調製および保存技術（例えば核酸および／またはタンパク質抽出、固定、保存、凍結、限外濾過、濃縮、蒸発、遠心分離等）に供されてもよい。
【００５８】
好ましい態様において、試料は、血液、血清、または血漿試料である。したがって、試料が全血、血清または血漿試料であることが想定される。
血清は、血液の凝固を可能にした後に得られる、全血の液体分画である。血清を得るために、血餅を遠心分離によって取り除き、そして上清を収集する。血漿は、血液の無細胞液体部分である。血漿試料を得るため、全血を抗凝固剤処理試験管（例えばクエン酸処理、またはＥＤＴＡ処理試験管）中に収集する。遠心分離によって試料から細胞を取り除き、そして上清（すなわち血漿試料）を得る。
【００５９】
本明細書において、用語、バイオマーカーの量を「測定すること」は、本明細書の別の箇所に記載する適切な検出法を使用して、試料中のバイオマーカーのレベルを決定するためのバイオマーカーの定量化を指す。用語「測定すること」および「決定すること」は、本明細書において、交換可能に用いられる。
【００６０】
１つの態様において、バイオマーカーの量は、試料を、バイオマーカーと特異的に結合する剤と接触させ、それによって剤および前記バイオマーカーの間に複合体を形成し、形成された複合体の量を検出し、そしてそれによって前記バイオマーカーの量を測定することによって、測定される。
【００６１】
本明細書に言及するようなバイオマーカーは、当該技術分野に一般的に知られる方法を用いて検出可能である。検出法は、一般的に、試料中のバイオマーカーの量を定量化する方法（定量的方法）を含む。一般的に、当業者は、以下の方法のいずれがバイオマーカーの定性的および／または定量的検出に適切であるかを知っている。試料は、例えばウェスタン、およびＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、蛍光に基づくイムノアッセイのようなイムノアッセイを用いて、タンパク質に関して好適にアッセイ可能であり、これらは商業的に入手可能である。バイオマーカーを検出するためのさらなる適切な方法には、ペプチドまたはポリペプチドに特異的な物理的または化学的特性、例えばその正確な分子量またはＮＭＲスペクトルの測定が含まれる。前記方法は、例えば、バイオセンサー、イムノアッセイにカップリングした光学デバイス、バイオチップ、分析デバイス、例えば質量分析器、ＮＭＲアナライザー、またはクロマトグラフィデバイスを含む。さらに、方法には、マイクロプレートＥＬＩＳＡに基づく方法、完全自動化またはロボットイムノアッセイ（例えばＥｌｅｃｓｙｓＴＭアナライザー装置上で利用可能）、ＣＢＡ（例えば、Ｒｏｃｈｅ−ＨｉｔａｃｈｉＴＭアナライザー上で利用可能な、酵素的コバルト結合アッセイ）、およびラテックス凝集アッセイ（例えば、Ｒｏｃｈｅ−ＨｉｔａｃｈｉＴＭアナライザー上で利用可能）が含まれる。
【００６２】
本明細書に言及するようなバイオマーカータンパク質の検出に関して、こうしたアッセイ形式を用いた広範囲のイムノアッセイ技術が利用可能である。例えば米国特許第４，０１６，０４３号、第４，４２４，２７９号、および第４，０１８，６５３号を参照されたい。これらには、非競合型の片側および両側または「サンドイッチ」アッセイ、ならびに伝統的な競合結合アッセイの両方が含まれる。これらのアッセイにはまた、ターゲットバイオマーカーに対する標識抗体の直接結合も含まれる。
【００６３】
サンドイッチアッセイは、最も有用なイムノアッセイの１つである。
電気化学発光現象を測定するための方法が周知である。こうした方法は、特別な金属錯体が、酸化によって、励起状態を達成して、そこから基底状態に減衰して、電気化学発光を放出する能力を利用する。概説に関しては、Ｒｉｃｈｔｅｒ，  Ｍ．Ｍ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １０４  （２００４）  ３００３−３０３６を参照されたい。
【００６４】
１つの態様において、バイオマーカーの量を測定するために用いる抗体（またはその抗原結合断片）は、ルテニウム化されている。したがって、抗体（またはその抗原結合断片）はルテニウム標識を含むものとする。１つの態様において、前記ルテニウム標識は、ビピリジン−ルテニウム（ＩＩ）複合体である。
【００６５】
ポリペプチド（例えば可溶性ＳＴ２）の量の測定は、好ましくは、（ａ）ポリペプチドと、前記ポリペプチドに特異的に結合する剤を接触させ、（ｂ）（場合によって）結合していない剤を除去し、（ｃ）結合した結合剤、すなわち工程（ａ）で形成された剤の複合体の量を測定する工程を含むことも可能である。好ましい態様にしたがって、接触し、除去し、そして測定する前記工程は、アナライザー装置によって実行されてもよい。いくつかの態様にしたがって、前記工程は、前記系の単一のアナライザー装置によって、または互いに機能可能な通信がある１より多いアナライザー装置によって、実行可能である。例えば、特定の態様にしたがって、本明細書に開示する前記系には、接触させ、そして除去する前記工程を実行するための第一のアナライザー装置、および輸送装置（例えばロボットアーム）によって前記の第一のアナライザー装置に機能可能であるように連結されている、測定する前記工程を実行する、第二のアナライザー装置が含まれることも可能である。
【００６６】
結合した剤、すなわち、剤または剤／ペプチド複合体は、強度シグナルを生じるであろう。本発明にしたがった結合には、共有および非共有結合の両方が含まれる。
バイオマーカーに特異的に結合する剤（本明細書において、「結合剤」とも称される）を、共有的にまたは非共有的に、結合剤の検出および測定を可能にする標識にカップリングすることも可能である。標識を、直接または間接的方法によって行ってもよい。直接標識は、標識を結合剤に直接（共有的または非共有的に）カップリングする工程を含む。間接的標識は、第一の結合剤に二次結合剤を（共有的または非共有的に）結合させる工程を含む。二次結合剤は、第一の結合剤に特異的に結合しなければならない。前記の二次結合剤を、適切な標識にカップリングさせてもよいし、そして／または前記の二次結合剤は該二次結合剤に結合する三次結合剤のターゲット（レセプター）であってもよい。適切な二次およびより高次の結合剤には、抗体、二次抗体、および周知のストレプトアビジン−ビオチン系（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．）が含まれることも可能である。結合剤または基質はまた、当該技術分野に知られるような１またはそれより多いタグで、「タグ付け」されていてもよい。こうしたタグは次いで、より高次の結合剤のターゲットであることも可能である。適切なタグには、ビオチン、ジゴキシゲニン、Ｈｉｓ−タグ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、ＦＬＡＧ、ＧＦＰ、ｍｙｃ−タグ、インフルエンザＡウイルス赤血球凝集素（ＨＡ）、マルトース結合タンパク質等が含まれる。ペプチドまたはポリペプチドの場合、タグは、好ましくはＮ末端および／またはＣ末端にある。適切な標識は、適切な検出法によって検出可能な任意の標識である。典型的な標識には、金粒子、ラテックスビーズ、アクリダンエステル、ルミノール、ルテニウム、酵素的活性標識、放射性標識、磁気標識（例えば常磁性および超常磁性標識を含む「磁気ビーズ」）、および蛍光標識が含まれる。酵素的活性標識には、例えばセイヨウワサビ（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ）ペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、およびその誘導体が含まれる。検出に適した基質には、ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）、３，３’−５，５’−テトラメチルベンジジン、ＮＢＴ−ＢＣＩＰ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓから既製ストック溶液として入手可能な、４−ニトロブルーテトラゾリウムクロリド、および５−ブロモ−４−クロロ−３−インドリル−ホスフェート）、ＣＤＰ−ＳｔａｒＴＭ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＥＣＦＴＭ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。適切な酵素−基質の組み合わせは、着色反応産物、蛍光または化学発光を生じることも可能であり、これらは当該技術分野に知られる方法にしたがって（例えば感光フィルムまたは適切なカメラ系を用いて）測定可能である。酵素反応の測定に関しては、上述の基準が同様に適用される。典型的な蛍光標識には、蛍光タンパク質（例えばＧＦＰおよびその誘導体）、Ｃｙ３、Ｃｙ５、テキサスレッド、フルオレセイン、およびＡｌｅｘａ色素（例えばＡｌｅｘａ５６８）が含まれる。さらなる蛍光標識は、例えばＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ（オレゴン州）から入手可能である。蛍光標識としての量子ドットの使用もまた意図される。放射性標識は、既知のおよび適切な任意の方法、例えば感光フィルムまたはホスホイメージャーによって、検出可能である。
【００６７】
ポリペプチドの量はまた、好ましくは、以下のように測定可能である：（ａ）本明細書の別の箇所に記載するようなポリペプチドに対する結合剤を含む固体支持体を、ペプチドまたはポリペプチドを含む試料と接触させ、そして（ｂ）支持体に結合しているペプチドまたはポリペプチドの量を測定する。支持体を製造するための材料は、当該技術分野に周知であり、そしてとりわけ、これには、商業的に入手可能なカラム材料、ポリスチレンビーズ、ラテックスビーズ、磁気ビーズ、コロイド金属粒子、ガラスおよび／またはシリコンチップおよび表面、ニトロセルロースストリップ、メンブレン、シート、デュラサイト（ｄｕｒａｃｙｔｅ）、反応トレイのウェルおよび壁、プラスチックチューブ等が含まれる。
【００６８】
さらなる側面において、形成された複合体の量を測定する前に、結合剤および少なくとも１つのマーカーの間で形成された複合体から、試料を取り除く。したがって、１つの側面において、検出剤を固体支持体上に固定してもよい。さらなる側面において、洗浄溶液を適用することによって、固体支持体上に形成された複合体から試料を除去することも可能である。形成された複合体は、試料中に存在する少なくとも１つのマーカーの量に比例するはずである。適用しようとする検出剤の特異性および／または感度は、特異的に結合可能な試料に含まれる少なくとも１つのマーカーの割合の度合いを定義することが理解されるであろう。測定を実行しうる方法のさらなる詳細もまた、本明細書の別の箇所に見出される。形成された複合体の量を、試料中に実際に存在する量を反映する少なくとも１つのマーカーの量に変換するものとする。こうした量は、１つの側面において、本質的に、試料中に存在する量であることも可能であるし、または別の側面において、形成される複合体および元来の試料中に存在する量の間の関連により、その特定の比率である量であることも可能である。
【００６９】
用語「結合剤」、「検出剤」および「バイオマーカーに特異的に結合する剤」は、本明細書において、交換可能に用いられる。好ましくは、結合部分を含む剤は、対応するそれぞれのバイオマーカーに特異的に結合する。「結合剤」または「剤」の例は、核酸プローブ、核酸プライマー、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子、アプタマー、抗体、抗体断片、ペプチド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）または化学的化合物である。好ましい剤は、測定しようとするバイオマーカーに特異的に結合する抗体である。用語「抗体」は、本明細書において、最も広い意味で用いられ、そして限定されるわけではないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、および望ましい抗原結合活性を示す限り抗体断片（すなわちその抗原結合断片）を含む、多様な抗体構造を含む。好ましくは、抗体はポリクローナル抗体である。より好ましくは、抗体はモノクローナル抗体である。
【００７０】
用語「特異的結合」または「特異的に結合する」は、結合対分子が、他の分子に有意に結合しない条件下で、互いに結合を示す、結合反応を指す。用語「特異的結合」または「特異的に結合する」は、バイオマーカーとしてタンパク質またはペプチドを指す場合、結合剤が、少なくとも１０−７Ｍのアフィニティで、対応するバイオマーカーに結合する、結合反応を指す。用語「特異的結合」または「特異的に結合する」は、好ましくは、ターゲット分子に対して少なくとも１０−８Ｍまたはさらにより好ましくは少なくとも１０−９Ｍのアフィニティを指す。用語「特異的」または「特異的に」は、試料中に存在する他の分子が、ターゲット分子に特異的な結合剤に有意には結合しないことを示すよう用いられる。
【００７１】
「インターロイキン１受容体様１」としてもまた知られるＳＴ２は、機械的ストレスの条件下で、心臓線維芽細胞および心筋細胞によって産生されるＩＬ−１受容体ファミリーのメンバーである。ＳＴ２は、インターロイキン−１受容体ファミリーメンバーであり、そして膜結合型アイソフォームおよび可溶性アイソフォーム（ｓＳＴ２）で存在する。本発明の背景において、可溶性ＳＴ２の量を測定するものとする（Ｄｉｅｐｌｉｎｇｅｒら（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４３，  ２０１０：１１６９−１１７０）を参照されたい）。インターロイキン１受容体様１またはＩＬ１ＲＬ１としてもまた知られるＳＴ２は、ヒトにおいてＩＬ１ＲＬ１遺伝子によってコードされる。ヒトＳＴ２ポリペプチドの配列は当該技術分野に周知であり、そして例えば、ＧｅｎＢａｎｋを通じてアクセス可能である。ＮＰ＿００３８４７．２  ＧＩ：２７８９４３２８を参照されたい。
【００７２】
用語「量」は、本明細書において、本明細書に言及するようなバイオマーカーの絶対量、前記バイオマーカーの相対量または濃度、ならびにこれらに相関するかまたはこれらから派生しうる任意の値またはパラメータを含む。こうした値またはパラメータは、直接測定によって前記ペプチドから得られるすべての特異的物理的または化学的特性由来の強度シグナル値、例えばマススペクトルまたはＮＭＲスペクトルの強度値を含む。さらに、本明細書の別の箇所に明記する間接的な測定によって得られるすべての値またはパラメータ、例えばペプチドに反応して生物学的読み取り系から測定される反応量、または特異的に結合したリガンドから得られる強度シグナルが含まれる。前述の量またはパラメータに相関する値はまた、すべての標準的な数学演算によっても得られうることが理解されるものとする。
【００７３】
用語「比較すること」は、本明細書において、被験体由来の試料におけるバイオマーカーの量を、本明細書の別の箇所に明記するバイオマーカーの参照量と比較することを指す。本明細書において、比較することは、通常、対応するパラメータまたは値の比較を指し、例えば絶対量を絶対参照量に比較する一方、濃度を参照濃度に比較するか、または試料中のバイオマーカーから得られる強度シグナルを参照試料から得られる同じタイプの強度シグナルに比較すると理解されるものとする。比較を、手動で、またはコンピュータに補助されて実行することも可能である。したがって、比較は計算デバイスによって実行してもよい。被験体由来の試料におけるバイオマーカーの測定量または検出量の値、および参照量を、例えば、互いに比較して、そして比較のためのアルゴリズムを実行するコンピュータプログラムによって、前記比較を自動的に実行してもよい。前記評価を実行するコンピュータプログラムは、適切な出力形式で所望の評価を提供するであろう。コンピュータ補助比較に関しては、測定される量の値を、コンピュータプログラムによってデータベース中に記憶されている適切な参照に対応する値に比較することも可能である。コンピュータプログラムは、比較の結果をさらに評価することも可能であり、すなわち適切な出力形式で所望の評価を自動的に提供する。コンピュータ補助比較に関しては、測定される量の値を、コンピュータプログラムによってデータベース中に記憶されている適切な参照に対応する値に比較することも可能である。コンピュータプログラムは、比較の結果をさらに評価することも可能であり、すなわち適切な出力形式で所望の評価を自動的に提供する。
【００７４】
本発明にしたがって、バイオマーカー、可溶性ＳＴ２の量（あるいはＢＮＰ型ペプチドまたは心臓トロポニンの量）を参照に比較するものとする。参照は、好ましくは参照量である。用語「参照量」は、本明細書において、（ｉ）ＬＶＨに進行するリスクがある群または（ｉｉ）ＬＶＨに進行するリスクがない群のいずれかへの被験体の割り当てを可能にする量を指す。試験試料と一緒に、すなわち同時にまたは続いて、分析しようとする参照試料から、適切な参照量を決定することも可能である。
【００７５】
参照量は、原則的に、標準的統計法を適用することによって、所定のバイオマーカーに関する平均値に基づいて、上に明記するような被験体のコホートに関して計算されうる。特に、試験、例えば被験体を同定することを目的とする方法の正確性は、受信者操作特性（ＲＯＣ）によって最適に記載される（特に、Ｚｗｅｉｇ  １９９３，  Ｃｌｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  ３９：５６１−５７７を参照されたい）。ＲＯＣグラフは、観察されるデータの全範囲に渡って決定閾値を連続して変化させることから生じる感度対特異性のすべてのプロットである。方法の臨床的成績は、その正確性、すなわち特定の予後または診断に被験体を正確に割り当てる能力に依存する。ＲＯＣプロットは、区別を行うために適した閾値の完全な範囲に関して、１−特異性に対して感度をプロットすることによる、２つの分布間の重複を示す。ｙ軸にあるのは感度であるかまたは真の陽性分画であり、これは真の陽性の数および偽陰性試験結果の数の積に対する、真の陽性試験結果の数の比として定義される。これはまた、疾患または状態の存在における陽性とも称されてきている。これは、もっぱら、罹患した下位群から計算される。ｘ軸にあるのは、偽陽性分画、または１−特異性であり、真の陰性の数および偽陽性結果の数の積に対する、偽陽性結果の数の比として定義される。これは、特異性の指標であり、そして完全に、罹患していない下位群から計算される。真の陽性および偽陽性分画は、完全に別個に計算されるため、２つの異なる下位群からの試験結果を用いることによって、ＲＯＣプロットは、コホートにおける事象の有病率からは独立である。ＲＯＣプロット上の各ポイントは、特定の決定閾値に対応する、感度／特異性対に相当する。完全な区別（結果の２つの分布に重複がない）を伴う試験は、上部左隅を通るＲＯＣプロットを有し、ここで、真の陽性分画は、１．０、または１００％（完全感度）であり、そして偽陽性分画は０（完全特異性）である。区別なしの試験の理論的プロット（２つの群に関する結果の同一の分布）は、下部左隅から上部右隅を通る、４５°の対角線である。大部分のプロットは、これらの２つの極値の間に属する。ＲＯＣプロットが４５°対角線の完全に下にある場合、これは「陽性」に関する基準を「より大きい」から「未満である」に逆転させるか、またはその逆を行うことによって、容易に修正される。定性的には、プロットが上部左隅に近くなればなるほど、試験の全体の正確性が高くなる。望ましい信頼区間に応じて、閾値をＲＯＣ曲線から得て、感度および特異性、それぞれの適切なバランスで、所定の事象の診断を可能にすることも可能である。したがって、本発明の前述の方法に用いられるべき参照値、すなわち被験体コホート（本明細書の別の箇所に記載するようなもの）の中で、ＬＶＨに進行するリスクがある被験体またはＬＶＨに進行するリスクがないものの間の区別を可能にする閾値を、好ましくは、上述のような前記コホートに関するＲＯＣを確立し、そしてそこから閾値量を得ることによって、生成することも可能である。診断法の望ましい感度および特異性に応じて、ＲＯＣプロットは、適切な閾値を得ることを可能にする。ＬＶＨに進行するリスクがある被験体を排除するために、最適な感度が望ましい（すなわち除外（ｒｕｌｅ  ｏｕｔ））一方、ＬＶＨに進行するリスクがあると評価されるべき被験体に関しては、最適な特異性が望ましい（すなわち包含（ｒｕｌｅ  ｉｎ））。
【００７６】
参照量が年齢特異的参照量であることが想定される。これは、特にＢＮＰ型ペプチドに当てはまる。本明細書の別の箇所に示すように、本発明の方法は、好ましくは、被験体由来の試料におけるＢＮＰ型ペプチド、例えばＢＮＰまたはＮＴ−プロＢＮＰの量の測定、および参照量に対する比較を含む。一般集団におけるＢＮＰ型ペプチドの量の中央値は、年齢とともに増加し、ＢＮＰ型ペプチドの参照量は好ましくは年齢特異的であり、すなわち試験しようとする被験体の年齢に応じることが、当該技術分野において周知である。
【００７７】
特定の態様において、用語「参照量」は、本明細書において、あらかじめ決定された値を指す。前記のあらかじめ決定された値は、ＬＶＨに進行するリスクがある被験体またはＬＶＨに進行するリスクがない被験体の間を区別することを可能にするものとする。
【００７８】
好ましくは、参照量より高い、試験被験体の試料における可溶性ＳＴ２の量は、被験体にＬＶＨに進行するリスクがあることを示す。やはり好ましくは、参照量より低い、試料における可溶性ＳＴ２の量は、被験体にＬＶＨに進行するリスクがないことを示す。
【００７９】
したがって、本発明の方法は、ＬＶＨに進行するリスクがある被験体の同定、またはＬＶＨに進行するリスクがない被験体の同定を可能にする。
１つの態様において、参照量は、ｉ）ＬＶＨに進行するリスクがないことが知られる被験体またはその群、あるいはｉｉ）ＬＶＨに進行するリスクがあることが知られる被験体またはその群に由来する。好ましくは、参照量は、用語「被験体」またはその群と関連して、本明細書において上に定義するように、被験体から得られる。
【００８０】
ｉ）参照量が、ＬＶＨに進行するリスクがないことが知られる被験体またはその群に由来する場合、参照量と本質的に同じであるか、または参照量に比較して減少している、被験体試料におけるバイオマーカー、可溶性ＳＴ２の量は、ＬＶＨに進行するリスクがない被験体の指標である。
【００８１】
ｉｉ）参照量が、ＬＶＨに進行するリスクがあることが知られる被験体またはその群に由来する場合、参照量と本質的に同じであるか、または参照量に比較して増加している、被験体試料におけるバイオマーカー、可溶性ＳＴ２の量は、ＬＶＨに進行するリスクがある被験体の指標である。
【００８２】
本発明の方法は、試験しようとする被験体における少なくとも１つのさらなるパラメータの評価をさらに含むことも可能である。好ましくは、前記の少なくとも１つのさらなるパラメータは、以下より選択される
・ｅＧＦＲ、
・被験体由来の試料におけるＢＮＰ型ペプチドの量、
・被験体由来の試料における心臓トロポニンの量、および
・被験体の血圧（すなわち血圧値）。
【００８３】
好ましい態様において、以下のパラメータを評価する：被験体由来の試料におけるＢＮＰ型ペプチドの量、および／または被験体由来の試料における心臓トロポニンの量。したがって、ＢＮＰ型ペプチドの量および／または心臓トロポニンの量を測定する。続いて、量（単数または複数）を、参照量（単数または複数）に比較する。
【００８４】
別の好ましい態様において、以下のパラメータを評価する：ｅＧＦＲ、被験体由来の試料におけるＢＮＰ型ペプチドの量、および血圧。
別の好ましい態様において、本発明の方法は、上に言及するような４つのパラメータすべての評価を含む：ｅＧＦＲ、被験体由来の試料におけるＢＮＰ型ペプチドの量、被験体由来の試料における心臓トロポニンの量、および血圧。
【００８５】
パラメータ、「ＢＮＰ型ペプチド」および「心臓トロポニン」
好ましい態様において、方法は、少なくとも１つのさらなるバイオマーカー、すなわちＢＮＰ型ペプチドおよび／または心臓トロポニンの量の測定をさらに含むことも可能である。好ましくは、方法は、ＢＮＰ型ペプチド、例えばＮＴ−プロＢＮＰの量の測定をさらに含む。やはり好ましくは、方法は、心臓トロポニンの量の測定をさらに含む。さらに、方法が心臓トロポニンおよびＢＮＰ型ペプチドの量の測定をさらに含むことが想定される。さらなる工程において、量（単数または複数）を参照と比較する。１つの態様において、前記参照は、本明細書の別の箇所で明記されるような参照量である。
【００８６】
用語「心臓トロポニン」は、心臓の細胞、そして好ましくは心内膜下細胞において発現されるすべてのトロポニン・アイソフォームを指す。これらのアイソフォームは、例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  １９９５，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ｖｏｌ．  ７６，  ｎｏ．  ４：６８１−６８６およびＦｅｒｒｉｅｒｅｓ  １９９８，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４４：４８７−４９３に記載されるように、当該技術分野において、よく特徴付けられる。好ましくは、用語「心臓トロポニン」はトロポニンＩ、およびより好ましくはトロポニンＴである。
【００８７】
脳ナトリウム利尿ペプチド型ペプチド（Ｂｒａｉｎ  Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｙｐｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ）（本明細書においてＢＮＰ型ペプチドともまた称される）は、好ましくはプレプロＢＮＰ、プロＢＮＰ、ＮＴ−プロＢＮＰ、およびＢＮＰからなる群より選択される。プレプロペプチド（プレプロＢＮＰの場合は１３４アミノ酸）は、短いシグナルペプチドを含み、該シグナルペプチドは、酵素的に切断されて、プロペプチドを放出する（プロＢＮＰの場合は１０８アミノ酸）。プロペプチドは、さらに切断されてＮ末端プロペプチド（ＮＴ−プロペプチド、ＮＴ−プロＢＮＰの場合は７６アミノ酸）となり、そして活性ホルモン（ＢＮＰの場合は３２アミノ酸）となる。好ましくは、本発明にしたがった脳ナトリウム利尿ペプチドは、ＮＴ−プロＢＮＰ、ＢＮＰ、およびその変異体である。ＢＮＰは活性ホルモンであり、そしてそれぞれの不活性対応物ＮＴ−プロＢＮＰよりも短い半減期を有する。好ましくは、脳ナトリウム利尿ペプチド型ペプチドは、ＢＮＰ（脳ナトリウム利尿ペプチド）であり、そしてより好ましくはＮＴ−プロＢＮＰ（プロホルモン脳ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端）である。
【００８８】
ＢＮＰ型ペプチド（例えばＮＴ−プロＢＮＰまたはＢＮＰ）の量のさらなる測定は、ｓＳＴ２レベルが増加した被験体において（すなわち、試料におけるｓＳＴ２の量が、参照量より高い被験体において）特に好適である。上に示すように、これらの被験体は、ＬＶＨに進行するリスクがある。これらの被験体における（すなわちこれらの被験体由来の試料における）ＢＮＰ型ペプチドの量のさらなる決定は、被験体がＬＶＨに進行する短期リスクまたは長期リスクがあるかどうかを区別することを可能にする。ｓＳＴ２およびＢＮＰ型ペプチドレベルが増加した被験体は、ＬＶＨに移行中である。したがって、（ＢＮＰ型タイプに関する）参照量より高い、被験体由来の試料におけるＢＮＰ型ペプチドの量は、好ましくは、ＬＶＨに進行する短期リスクがある被験体の指標である。（ＢＮＰ型タイプに関する）参照量より低い、被験体由来の試料におけるＢＮＰ型ペプチドの量は、好ましくは、ＬＶＨに進行する長期リスクがある被験体の指標である。したがって、参照量より低い、被験体由来の試料におけるＢＮＰ型の量は、ＬＶＨに進行する短期リスクがない被験体の指標である。
【００８９】
したがって、本発明の方法は、ｓＳＴ２およびＢＮＰ型ペプチド、例えばＮＴ−プロＢＮＰまたはＢＮＰの測定、ならびに（ｓＳＴ２に関する）参照量に対するｓＳＴ２の量および（ＢＮＰ型ペプチドに関する）参照量に対するＢＮＰ型ペプチドの量の比較を含む。好ましくは、参照より高いｓＳＴ２の量および（すなわちそれと組み合わされた）参照より高いＢＮＰ型の量は、ＬＶＨに進行する短期リスクがある被験体の指標であり、そして／または参照より低いｓＳＴ２の量および（すなわちそれと組み合わされた）参照より低いＢＮＰ型の量は、ＬＶＨに進行する短期リスクがない被験体の指標である。しかし、ＬＶＨに進行する短期リスクがある被験体は、ＬＶＨに進行する長期リスクがある。
【００９０】
ＬＶＨに進行する短期リスクがある被験体は、（特に試料が得られた後）短い間隔内でＬＶＨに進行するリスクがある被験体と見なされる。こうした被験体は、ＬＶＨに進行する即時のリスクがある。ＬＶＨに進行する長期リスクがある被験体は、（特に試料が得られた後）長い間隔内でＬＶＨに進行するリスクがある被験体と見なされる。好ましくは、長期リスクがある被験体は短期リスクはない。したがって、被験体は、ＬＶＨに進行する即時のリスクがなく、そしてその結果、（試料が得られた後）短い間隔内でＬＶＨに進行する可能性は低い。
【００９１】
本発明の意味の短い間隔（または短期）は、好ましくは、（好ましくは試料が得られた後）約１ヶ月〜約３年の間隔、より好ましくは約１ヶ月〜約２年、特に約１ヶ月〜約１８ヶ月の間隔である。
【００９２】
本明細書の意味の長い間隔（または長期）は、好ましくは、約３年〜約２０年の間隔、より好ましくは約５年〜約２０年、最も好ましくは約５年〜約１７年の間隔である。
本発明の意味のさらに長い間隔（長期）は、約５年〜約１５年、または約７年〜約１２年の間隔であることも可能である。
【００９３】
本明細書において、上に示す定義は、本発明の以下の方法および使用に準用される。
上に示すように、ＢＮＰ型ペプチドの測定は、ｓＳＴ２が増加している被験体に、ＬＶＨに進行する長期リスクまたは短期リスクがあるかどうかの評価を可能にする。
【００９４】
したがって、本発明は、好ましくは血液、血清または血漿試料において、ｓＳＴ２レベルが増加している被験体において、ＬＶＨに進行する短期リスクおよびＬＶＨに進行する長期リスク（すなわち短期リスクがない）の間を区別するための方法であって、
（ａ）被験体由来の試料において、ＢＮＰ型ペプチド、例えばＮＴ−プロＢＮＰまたはＢＮＰの量を測定し、そして
（ｂ）こうして測定した量を参照量に比較し、そして場合によって
（ｃ）ＬＶＨに進行する短期リスクおよびＬＶＨに進行する長期リスクの間を区別する
工程を含む、前記方法に関する。
【００９５】
好ましくは、参照量より高い、被験体由来の試料におけるＢＮＰ型ペプチドの量は、ＬＶＨに進行する短期リスクがある被験体の指標である。好ましくは、参照量より低い、被験体由来の試料におけるＢＮＰ型ペプチドの量は、ＬＶＨに進行する短期リスクがない被験体の指標である。しかし、ＬＶＨに進行する短期リスクがない被験体は、ＬＶＨに進行する長期リスクがある。
【００９６】
１つの態様において、ｓＳＴ２レベルが増加している被験体は、試料、例えば血液、血清または血漿試料において、参照量より高いｓＳＴ２のレベル、すなわち量を示す。好ましい態様において、ｓＳＴ２のレベルは、被験体のコホートにおいて、例えば一般集団の被験体のコホートにおいて、バイオマーカーに関して、９０％パーセンタイルより高い。好ましくは、コホートに含まれる被験体は、試験しようとする被験体とほぼ同じ年齢である。
【００９７】
さらに、本発明は、ＬＶＨに進行する長期リスクがある被験体を同定するための方法であって、
（ａ）被験体由来の試料において、ＢＮＰ型ペプチド、例えばＮＴ−プロＢＮＰまたはＢＮＰの量およびｓＳＴ２の量を測定し、そして
（ｂ）こうして測定した量を参照量に比較し、そして場合によって
（ｃ）ＬＶＨに進行する長期リスクがある被験体を同定する
工程を含む、前記方法に関する。
【００９８】
さらに、本発明は、被験体に、ＬＶＨに進行する長期リスクがあるかどうかを予測するための方法であって、
（ａ）被験体由来の試料において、ＢＮＰ型ペプチド、例えばＮＴ−プロＢＮＰまたはＢＮＰの量およびｓＳＴ２の量を測定し、そして
（ｂ）こうして測定した量を参照量に比較し、そして場合によって
（ｃ）被験体に、ＬＶＨに進行する長期リスクがあるかどうかを予測する
工程を含む、前記方法に関する。
【００９９】
好ましくは、参照量より低いＢＮＰ型ペプチドの量と組み合わされた、参照量より高いｓＳＴ２の量は、ＬＶＨに進行する長期リスクがある被験体の指標である。
さらに、本発明は、ＬＶＨに進行する短期リスクがある被験体を同定するための方法であって、
（ａ）被験体由来の試料において、ＢＮＰ型ペプチド、例えばＮＴ−プロＢＮＰまたはＢＮＰの量およびｓＳＴ２の量を測定し、そして
（ｂ）こうして測定した量を参照量に比較し、そして場合によって
（ｃ）ＬＶＨに進行する短期リスクがある被験体を同定する
工程を含む、前記方法に関する。
【０１００】
さらに、本発明は、被験体に、ＬＶＨに進行する短期リスクがあるか（またはないか）を予測するための方法であって、
（ａ）被験体由来の試料において、ＢＮＰ型ペプチド、例えばＮＴ−プロＢＮＰまたはＢＮＰの量およびｓＳＴ２の量を測定し、そして
（ｂ）こうして測定した量を参照量に比較し、そして場合によって
（ｃ）被験体に、ＬＶＨに進行する短期リスクがあるか（またはないか）を予測する
工程を含む、前記方法に関する。
【０１０１】
好ましくは、参照量より高いＢＮＰ型ペプチドの量と組み合わされた、参照量より高いｓＳＴ２の量は、ＬＶＨに進行する短期リスクがある被験体の指標である。さらに、参照量より低いＢＮＰ型ペプチドの量と組み合わされた、参照量より高いｓＳＴ２の量は、ＬＶＨに進行する短期リスクがない被験体の（そしてしたがって長期リスクがある被験体の）指標である。さらに、参照量より低いＢＮＰ型ペプチドの量と組み合わされた、参照量より低いｓＳＴ２の量は、ＬＶＨに進行する短期リスクがない被験体の指標である。
【０１０２】
前述の方法の工程（ｂ）において、ＢＮＰ型ペプチドの量をＢＮＰ型ペプチドの参照量に比較し、そしてｓＳＴ２の量をｓＳＴ２の参照量に比較することが想定される。
パラメータ「ｅＧＦＲ」
パラメータｅＧＦＲは、好ましくは、被験体由来の試料におけるｅＧＦＲ（概算糸球体濾過率）を決定することによって評価される。ｅＧＦＲは、概算糸球体濾過率である。該用語は、当該技術分野に周知であり、そして例えば、本明細書に援用されるＣｈｏｗｄｈｕｒｙ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  ２０１５，  ２８（３）：３８０ｆｆ）に記載される。これは、腎臓を通じて濾過される液体の流速の概算、すなわち単位時間あたりに、腎（腎臓）糸球体毛細血管からボウマン嚢内に濾過される液体の体積の概算である。ｅＧＦＲは、被験体の血清試料中のクレアチニンの量に基づく。公式の数値は、血清クレアチニンレベルに基づいて、ＧＦＲ値を概算するために考案されている。
【０１０３】
パラメータ「血圧」
本発明の方法はまた、被験体の血圧の評価を含むことも可能である。血圧は、収縮期または拡張期血圧であることも可能である。特に、用語「血圧」は、収縮期血圧を指す。したがって、方法は、血圧値の提供を含むことも可能である。血圧を評価する方法は、当該技術分野に周知である。好ましくは、血圧は、血圧を決定することによって評価される。
【０１０４】
１つの態様において、血圧の評価は、ヒトまたは動物の身体に対して実施されない。例えば、被験体の医学的記録から血圧を評価することが想定される。したがって、本発明の方法は、被験体の医学的記録に基づいて、被験体の血圧値を提供する工程を含むことも可能である。
【０１０５】
本発明の方法の態様において、少なくとも１つのさらなるパラメータを適切な参照に比較する。したがって、ＢＮＰ型ペプチドの量を（ＢＮＰ型ペプチドに関する）参照量に比較し、心臓トロポニンの量を（心臓トロポニンに関する）参照量に比較し、ｅＧＦＲ値を参照ｅＧＦＲ値に比較し、そして／または血圧値を参照血圧値に比較することが意図される。本発明にしたがって行った比較の結果に基づいて、被験体を同定する。
【０１０６】
前記参照量または参照値を、例えば上述のような被験体または被験体群（例えばＬＶＨに進行するリスクがあることが知られる被験体またはＬＶＨに進行するリスクがないことが知られる被験体）から、可溶性ＳＴ２に関する参照量と関連して上述するように得ることも可能である。
【０１０７】
以下において、さらなるパラメータに関する変化の方向の種類を示し、そしてしたがって、参照より高いまたは低い量または値が、リスクがある（またはリスクがない）被験体の指標であるかどうかを示す。
【０１０８】
好ましくは、参照量より高い、試験被験体の試料における心臓トロポニンおよび／またはＢＮＰ型ペプチドの量は、被験体に、ＬＶＨに進行するリスクがあることを示す。やはり好ましくは、参照量より低い、試料における心臓トロポニンおよび／またはＢＮＰ型ペプチドの量は、被験体に、ＬＶＨに進行するリスクがないことを示す。
【０１０９】
好ましくは、参照血圧値より高い、試験被験体における血圧値は、被験体に、ＬＶＨに進行するリスクがあることを示す。やはり好ましくは、参照血圧値より低い、試験被験体における血圧値は、被験体に、ＬＶＨに進行するリスクがないことを示す。
【０１１０】
好ましくは、参照ｅＧＦＲ値より低い、試験被験体におけるｅＧＦＲ値は、被験体に、ＬＶＨに進行するリスクがあることを示す。やはり好ましくは、参照ｅＧＦＲ値より高い、試験被験体におけるｅＧＦＲ値は、被験体に、ＬＶＨに進行するリスクがないことを示す。
【０１１１】
パラメータ（単数または複数）は、ｓＳＴ２の量に加えて評価されるものとする。したがって、診断アルゴリズムは、上に提供したパラメータに関する方向の種類から明らかである。例えば、参照量より高い試験被験体の試料における心臓トロポニンおよび／またはＢＮＰ型ペプチドの量と組み合わされた、参照量より高いｓＳＴ２の量は、被験体に、ＬＶＨに進行するリスクがあることを示す。
【０１１２】
１つの態様において、ｓＳＴ２の量、および少なくとも１つのさらなるパラメータに関する値（単数または複数）（例えばＢＮＰ型ペプチドの量）、および適切な参照スコアに対する比較に基づいて、スコアを計算する。
【０１１３】
本発明の方法の１つの態様において、前記方法は、比較結果にしたがって、少なくとも１つの患者管理手段を推奨し、そして／または開始する工程をさらに含む。好ましくは、前記の少なくとも１つの患者管理手段は、被験体が左心室肥大に進行するリスクがある場合に、推奨されるかまたは開始される。
【０１１４】
用語「推奨する」は、本明細書において、被験体に適用可能な適切な対症療法の提案を確立することを意味する。患者管理手段は、ＬＶＨへの進行を回避するかまたは遅延させるため、ＬＶＨに進行するリスクがある被験体に適用可能なすべての手段を指す。例えば、患者管理手段には、薬剤治療またはライフスタイル推奨を監視する度合い（例えば緊密な、定期的なまたは弱い監視）が含まれる。特に、前記の少なくとも１つの患者管理手段は：緊密な監視、抗高血圧薬剤の投与、およびライフスタイル変更からなる群より選択される。１つの態様において、被験体に、ＬＶＨに進行する短期リスクがある場合、薬剤治療、例えば抗高血圧薬剤の投与が推奨される（または開始される）。
【０１１５】
好ましい抗高血圧薬剤は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン−ＩＩ受容体遮断剤（ＡＲＢ）、アルドステロンアンタゴニスト、およびベータ遮断剤からなる群より選択される。
【０１１６】
ベータ遮断剤は、好ましくは、プロプレノロール（ｐｒｏｐｒｅｎｏｌｏｌ）、メトプロロール、ビソプロロール、カルベジロール、ブシンドロールおよびネビボロールより選択される。
【０１１７】
ＡＣＥ阻害剤は、好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルより選択される。
アルドステロンアンタゴニストは、好ましくは、エプレロン、スピロノラクトン、カンレノン、メクスレノンおよびプロレノンより選択される。
【０１１８】
推奨されるかまたは開始されるライフスタイル変更は、好ましくは、禁煙、アルコール消費の軽減、身体活動の増加、減量およびナトリウム（塩）制限より選択される。
本明細書において、上記に提供する定義は、以下に準用される。
【０１１９】
したがって、本発明は、被験体がＬＶＨに進行するリスクを予測するための方法であって：
（ａ）被験体由来の試料において、バイオマーカー、可溶性ＳＴ２の量を測定し、そして
（ｂ）可溶性ＳＴ２の量を参照に比較する
工程を含む、前記方法に関する。
【０１２０】
好ましくは、リスクは、リスクを予測するか、または被験体がＬＶＨに進行するリスクの予測を提供する、さらなる工程（ｃ）を実行することによって予測される。前記工程は、工程（ｂ）の結果に基づく。
【０１２１】
本発明にしたがって、被験体がＬＶＨに進行するリスクを予測するものとする。したがって、ＬＶＨに進行するリスクがある被験体またはリスクがない被験体を同定することも可能である。用語「リスクを予測する」は、本明細書において、好ましくは、被験体がＬＶＨに進行するであろう可能性を評価することを指す。より好ましくは、特定の時間ウィンドウ内のリスク／可能性を予測する。好ましい予測ウィンドウを、本明細書において、上記に、ＬＶＨに進行するリスクがある被験体を同定する方法と関連して提供する。本発明の好ましい態様において、予測ウィンドウは、好ましくは、少なくとも約５年の期間、または特に少なくとも約１０年の期間である。本発明の特に好ましい態様において、予測ウィンドウは、好ましくは、約１７年の（またはそれより長い）期間である。さらに、予測ウィンドウは、約２０年の期間であることも可能である。好ましくは、前記予測ウィンドウを、試験しようとする試料を得た時点から計算する。
【０１２２】
したがって、約５年、約１０年、約１７年または約２０年以内に、ＬＶＨに進行するリスクを予測することが、本発明に特に想定される。
さらに、被験体に短期リスクがあるか（またはないか）、あるいは被験体に、ＬＶＨに進行する短期または長期リスクがあるかどうかを予測することが想定される。長期および短期予測の好ましい間隔を、ＬＶＨに進行するリスクがある被験体を同定する方法と関連して、上に開示する。好ましい診断アルゴリズムもまた、上に開示する。
【０１２３】
当業者に理解されるであろうように、こうした予測は、通常、被験体の１００％に関して正しいことは意図されない。しかし、該用語は、適切なそして正しい方式で、予測が、被験体の統計的に有意な部分に関してなされうることを必要とする。部分が統計的に有意であるかどうかは、多様な周知の統計評価ツール、例えば信頼区間の決定、ｐ値決定、スチューデントｔ検定、マン・ホイットニー検定等を用いて、当業者により、さらなる面倒を伴わずに決定可能である。詳細は、ＤｏｗｄｙおよびＷｅａｒｄｅｎ，  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８３に見られる。好ましい信頼区間は、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。ｐ値は、好ましくは、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、または０．０００１である。好ましくは、本発明によって想定される可能性は、増加した、正常のまたは減少したリスクの予測が、所定のコホートまたは集団の被験体の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％に関して正しいことを可能にする。該用語は、好ましくは、被験体集団における平均リスクに比較した際、被験体に、上昇したリスクまたは減少したリスクがあるかどうかを予測することに関する。用語「上昇したリスク」および「減少したリスク」は、リスクがある被験体を同定する方法と関連して定義されてきている。
【０１２４】
用語「リスクを予測すること」は、本明細書において、本発明の方法によって分析しようとする被験体が、ＬＶＨに進行するリスクがある被験体の群、またはＬＶＨに進行するリスクがない被験体の群のいずれかに割り当てられることを意味する。
【０１２５】
用語「試料」、「被験体」、「ＬＶＨ」、および「参照量」を、上に定義している。さらに、好ましい診断アルゴリズムを上に示す。定義および説明は、リスク予測の方法に適宜当てはまる。
【０１２６】
本発明の方法は、上述のように、試験しようとする被験体において、少なくとも１つのさらなるパラメータの評価をさらに含むことも可能である。好ましくは、前記の少なくとも１つのさらなるパラメータは、ｅＧＦＲ、被験体由来の試料におけるＢＮＰ型ペプチドの量、被験体由来の試料における心臓トロポニンの量、および被験体の血圧より選択される。好ましい組み合わせは、本明細書において上に記載される。本発明の方法の１つの態様において、少なくとも１つのさらなるパラメータを適切な参照に比較する。したがって、ＢＮＰ型ペプチドの量を（ＢＮＰ型ペプチドに関する）参照量に比較し、心臓トロポニンの量を（心臓トロポニンに関する）参照量に比較し、ｅＧＦＲ値を参照ｅＧＦＲ値に比較し、そして／または血圧値を参照血圧値に比較することが意図される。本発明にしがたって行われる比較の結果に基づいて、リスクを予測する。
【０１２７】
さらに、ＬＶＨに進行する短期リスクまたは長期リスクを予測することが意図される。１つの態様において、被験体に短期リスクがあるかまたはＬＶＨに進行するか（またはしないか）を予測する。別の態様において、被験体に長期リスクがあるか（またはないか）を予測する。この予測は、好ましくは、ＢＮＰ型ペプチドの量およびｓＳＴ２の量の測定、ならびに（ＢＮＰ型ペプチドに関する）参照量に対するＢＮＰ型ペプチドの量の比較および（ｓＳＴ２に関する）参照量に対するｓＳＴ２の量の比較に基づく。好ましい診断アルゴリズムは、本明細書の別の箇所に開示される。
【０１２８】
本発明の方法の１つの態様において、前記方法は、比較結果にしたがって、少なくとも１つの患者管理手段を推奨し、そして／または開始する工程をさらに含む。好ましくは、被験体に、左心室肥大に進行するリスクがある場合、前記の少なくとも１つの患者管理手段が推奨されるかまたは開始される。好ましい患者管理手段を上に記載する。
【０１２９】
本発明はさらに、左心室肥大（ＬＶＨ）に進行するリスクがある被験体を同定するための、被験体の試料におけるｓＳＴ２またはｓＳＴ２に特異的に結合する剤の使用に関する（上に定義する通り）。
【０１３０】
本発明はさらに、ＬＶＨに進行する被験体のリスクを予測するための、被験体の試料におけるｓＳＴ２またはｓＳＴ２に特異的に結合する剤の使用に関する（上に定義する通り）。
【０１３１】
用語「バイオマーカーに特異的に結合する剤」は、本明細書において交換可能に用いられる。好ましくは該用語は、対応するバイオマーカーに特異的に結合する結合部分を含む剤に関する。「結合剤」または「剤」の例は、核酸プローブ、核酸プライマー、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子、アプタマー、抗体、抗体断片、ペプチド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）または化学的化合物である。好ましい剤は、測定しようとするバイオマーカーに特異的に結合する抗体である。用語「抗体」は、本明細書において、最も広い意味で用いられ、そして限定されるわけではないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、および望ましい抗原結合活性を示す限り、抗体断片（すなわちその抗原結合断片）を含む、多様な抗体構造を含む。好ましくは、抗体はポリクローナル抗体である。より好ましくは、抗体はモノクローナル抗体である。
【０１３２】
前述の使用は、被験体の試料におけるＢＮＰ型ペプチド（またはこれに特異的に結合する剤）、心臓トロポニン（またはこれに特異的に結合する剤）の使用をさらに含むことも可能である。さらに、これは、ｅＧＦＲおよび／または血圧を決定するための手段の使用を含むことも可能である。
【０１３３】
好ましい態様において、前述の使用は、ＢＮＰ型ペプチドまたはこれに特異的に結合する剤の使用をさらに含む。ＢＮＰ型ペプチドまたはこれに特異的に結合する剤のさらなる使用は、被験体における長期リスクおよび短期リスクの間の区別を可能にする。
【０１３４】
したがって、本発明は、ａ）ＬＶＨに進行する長期リスクがある被験体を同定するための、被験体にＬＶＨに進行する長期リスクがあるかどうかを予測するための、ＬＶＨに進行する短期リスクがある被験体を同定するための、または被験体にＬＶＨに進行する短期リスクがあるかどうかを予測するための、本明細書に定義するような被験体由来の試料における
（ｉ）ｓＳＴ２（可溶性ＳＴ２）およびＢＮＰ型ペプチド、および／または
（ｉｉ）ｓＳＴ２に特異的に結合する剤およびＢＮＰ型ペプチドに特異的に結合する剤
の使用に関する。
【０１３５】
最後に、本発明は、（好ましくは血液、血清または血漿試料における）ｓＳＴ２のレベルが増加した被験体由来の試料における、ＢＮＰ型ペプチド（例えばＢＮＰまたはＮＴ−プロＢＮＰ）の、前記被験体において、ＬＶＨに進行する短期リスクおよびＬＶＨに進行する長期リスクの間を区別するための使用に関する。また、本発明は、（好ましくは血液、血清または血漿試料における）ｓＳＴ２のレベルが増加した被験体由来の試料における、ＢＮＰ型ペプチド（例えばＢＮＰまたはＮＴ−プロＢＮＰ）の、ＬＶＨに進行する短期リスクがある被験体およびＬＶＨに進行する短期リスクがない被験体の間を区別するための使用に関する。
【０１３６】
上に言及するすべての参考文献は、その全開示内容に関して、ならびに上記説明に明確に言及される特定の開示内容に関して、本明細書に援用される。
【実施例】
【０１３７】
以下の実施例は、本発明を例示するものとする。しかし、これらは、本発明の範囲を限定するとは見なされないものとする。
実施例１：Ｓｔａｎｉｓｌａｓ研究由来の試料を用いた、ＬＶＨ転帰症例対照研究の設計
表１：ＬＶＨ症例対照研究における患者の特性
レジェンド：Ｓｔａｎｉｓｌａｓコホートの参加者由来の試料を用いて、ＬＶＨ転帰症例対照研究を設計した。Ｓｔａｎｉｓｌａｓコホートの参加者は、２人の生物学的な親および少なくとも２人の子供を含む家族である（Ｓｉｅｓｔら、２００８）。Ｓｔａｎｉｓｌａｓコホートは、最初の検査、受診１（Ｖ１）から５年後の受診２（Ｖ２）、１０年後の受診３（Ｖ３）および１７年後の受診４（Ｖ４）での３回の健康診断および血液サンプリングで追跡された。
【０１３８】
ＬＶＨ症例対照研究のサイズは、２０２人の被験体由来の４回の受診（Ｖ１〜４）の連続試料を含み、このうち、１０１人の被験体が、Ｖ４でＬＶＨに進行した。Ｖ１での最初の検査時には、症例対照研究の２０２人の被験体すべてに関して、ＬＶＨが存在しないことが示された。ＬＶＨ転帰症例は、受診４（Ｖ４）中に同定されたＬＶＨの存在または非存在に関して、１０１人の対照にマッチングされた。マッチングには、年齢、性別および最初の受診時の収縮期血圧が含まれ、これはこれらの変数が、入手可能な文献において、ＬＶ質量と強く関連するためである。転帰変数ＬＶ質量は、ＡＳＥ法を用いて計算され、体表面積に対してインデックス化され（Ｄｕｂｏｉｓの公式）、二分された（Ｌａｎｇら  ２０１５のカットオフにしたがう）。Ｖ４でのマッチングプロセスは以下を含んだ：ＬＶＨを伴わない（女性において、＜９６ｇ／ｍ２、そして男性において、１１６ｇ／ｍ２）１人の患者を、以下の必要条件で、ＬＶＨを伴う（女性において、＞＝９６ｇ／ｍ２、そして男性において、１１６ｇ／ｍ２）１人の患者にマッチングさせた：
１／同じ性別
２／同じ年齢（１年の正確さ）
３／近いＬＶ質量の患者のマッチングを回避するため、＞２０ｇ／ｍ２のインデックス化ＬＶ質量における差
４／最初の受診時に＜＝１０ｍｍＨｇの収縮期ＢＰにおける差
患者特性を、Ｖ４およびベースライン（Ｖ１）で、ＬＶＨおよび非ＬＶＨ患者の間で比較した。
【０１３９】
【表１−１】
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【０１４０】
【表１−２】
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【０１４１】
説明：
ベースライン（Ｖ１）でＬＶＨを持たないＳｔａｎｉｓｌａｓコホートの１０１人の参加者が、Ｖ４でＬＶＨに進行した。Ｖ１またはＶ４のいずれでもＬＶＨを示さなかった、１０１人の年齢、性別およびＳＢＰマッチ対照を選択した。病歴、生物学、血行動態および人口統計のいくつかの他の変数に関しては有意な相違は見られなかった。
【０１４２】
結論：
→ＬＶＨ転帰症例対照研究は、５、１０または１７年以内に、迅速にＬＶＨに進行するリスクと関連するバイオマーカーの同定に適している。
【０１４３】
実施例２：一般集団における、ＬＶＨへの進行のリスクと、循環ＳＴ２レベルの関連
表２：Ｖ４でのＬＶＨおよびＶ１またはＶ２でのバイオマーカーの間の関連に関する未処理および調整オッズ比。
【０１４４】
レジェンド：Ｖ１（ｎ＝１００  非ＬＶＨ群、ｎ＝１００  ＬＶＨ群）、Ｖ２（ｎ＝９９  非ＬＶＨ群、ｎ＝９４  ＬＶＨ群）、Ｖ３（ｎ＝５７  非ＬＶＨ群、ｎ＝６７  ＬＶＨ群）でのバイオマーカーレベル（ＳＴ２、ｃＴＮＴｈｓ、Ｍｉｍｅｃａｎ、ＮＴプロＢＮＰ）間の関連に関して、未処理、ならびにＳＢＰおよびｅＧＦＲ調整オッズ比を概算した。
【０１４５】
【表２】
2019514026.tif 000004
【０１４６】
説明：
ＬＶＨ転帰と関連して有意なオッズ比で循環ＳＴ２レベルの上昇が見られた。循環ＳＴ２のオッズ比は、ＬＶＨ転帰変数と関連して、異なる初期の時点（Ｖ１およびＶ２）で、統計的有意性に到達したが、循環Ｍｉｍｅｃａｎはそうではなかった。少なくとも１つの時点（Ｖ２）で、ＬＶＨ転帰と関連して有意なオッズ比で循環ｃＴＮＴｈｓレベルの上昇が見られた。ＳＴ２のベースラインレベルは、５、１０および１７年以内のＬＶＨへの進行に関して、最適な予後値を示した。ｃＴＮＴｈｓレベルのベースラインは、１０年以内のＬＶＨへの進行に関して、中程度の予後情報を示した。対照的に、ｍｉｍｅｃａｎのベースラインレベルは、ＬＶＨへの進行に関して予後値を示さなかった。
【０１４７】
結論：
→循環ＳＴ２レベルの上昇は、５、１０または１７年以内の、ＬＶＨへの迅速な進行のリスクがある患者を同定することを補助しうるが、Ｍｉｍｅｃａｎはそうではない。
【０１４８】
実施例３：一般集団における、収縮期血圧およびｅＧＦＲと組み合わされた循環ＳＴ２レベルの、ＬＶＨに進行するリスクとの関連
表３：Ｖ４でのＬＶＨ、およびＮＴプロＢＮＰを伴わない、Ｖ１、Ｖ２またはＶ３でのバイオマーカーの間の入れ子モデルの比較
レジェンド：ＬＶＨ転帰症例対照研究の２０２人の被験体の試料において、ＭｉｍｅｃａｎおよびＳＴ２を測定した。Ｐ値および尤度比統計を報告して、ＮＴプロＢＮＰを伴わないＶ１およびＶ２での各バイオマーカーに関する入れ子モデルを比較した。
【０１４９】
【表３】
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【０１５０】
説明：モデルＭ５がモデルＭ０より優れていることが示された。循環ＳＴ２レベル上昇は、ＮＴプロＢＮＰ単独に比較して、ＬＶＨ転帰およびＮＴプロＢＮＰの間の関連を改善することが見出された。対照的に、モデルＭ２では、モデルＭ０の改善は見られなかった。Ｍｉｍｅｃａｎは、ＬＶＨ転帰およびＮＴプロＢＮＰ単独の間の関連を改善しないことが見出された。
【０１５１】
結論：
→５、１０または１７年以内にＬＶＨに進行するリスクがある被験体を同定するため、好ましいマーカー組み合わせはＮＴプロＢＮＰ、収縮期血圧、ｅＧＦＲおよびＳＴ２を含む。
【０１５２】
実施例４：５、１０または１７年以内のＬＶＨ転帰に対する循環バイオマーカーレベルの関連
表４：Ｖ４でのＬＶＨ、およびＶ１またはＶ２でのバイオマーカーの間の関連に関するバイオマーカーレベル
【０１５３】
【表４】
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【０１５４】
レジェンド：ＮＴプロＢＮＰ、Ｍｉｍｅｃａｎ、シスタチンＣおよびＳＴ２をＬＶＨ転帰症例対照研究の２０２人の被験体の試料において測定した。中央値を報告して、Ｖ１（ｎ＝１００  非ＬＶＨ群、ｎ＝１００  ＬＶＨ群）、Ｖ２（ｎ＝９９  非ＬＶＨ群、ｎ＝９４  ＬＶＨ群）、Ｖ３（ｎ＝５７  非ＬＶＨ群、ｎ＝６７  ＬＶＨ群）およびＶ４（ｎ＝１０１  非ＬＶＨ群、ｎ＝１０１  ＬＶＨ群）の各バイオマーカーレベルの上昇を比較した。
【０１５５】
説明：
循環ＳＴ２レベルの上昇は、Ｖ１で統計的有意性に到達したが、循環Ｍｉｍｅｃａｎ、シスタチンＣまたはＮＴプロＢＮＰはそうではなかった（それぞれ、ｐ＝０．０８、０．２１、０．２３または０．８５）。ＬＶＨ転帰の１７年前であるＶ１では、循環ＮＴプロＢＮＰ、シスタチンＣまたはＭｉｍｅｃａｎレベルの上昇は見られなかった。Ｖ３のＬＶＨ転帰の前の最初の１０年で、ＮＴプロＢＮＰレベルのわずかな上昇が観察された。ＮＴプロＢＮＰレベルの上昇は、ＬＶＨが明らかになったＶ４で有意性に到達した（ｐ＜０．０００１）。
【０１５６】
ＳＴ２のベースラインレベルは、５、１０および１７年以内のＬＶＨへの進行に関して最適な予後値を示した。ＮＴプロＢＮＰのベースラインレベルは、５または１０年以内のＬＶＨへの進行に関して、中程度の予後情報を示した。ＮＴプロＢＮＰは、Ｖ４の明らかなＬＶＨに関連して最適な診断値を示した。対照的に、シスタチンＣまたはＭｉｍｅｃａｎのベースラインレベルは、５、１０または１７年以内にＬＶＨへの進行に関していかなる予後値も示さなかった。
【０１５７】
結論：
→循環ＳＴ２レベルの上昇は、５、１０または１７年以内にＬＶＨに進行するリスクがある患者の同定を補助しうる。循環ＮＴプロＢＮＰレベルの上昇は、１０または５または３年以内にＬＶＨに迅速に進行するリスクがある患者の同定を補助しうる。
【０１５８】
→５、１０または１７年以内にＬＶＨに進行するリスクがある被験体を同定するために、好ましいマーカーの組み合わせはＳＴ２およびＮＴプロＢＮＰを含む。
→５、１０または１７年以内にＬＶＨに進行するリスクがある若年齢（約４０歳）の被験体を同定するために、好ましいマーカーの組み合わせはＳＴ２およびＮＴプロＢＮＰである。
【０１５９】
→循環ＮＴプロＢＮＰまたはｃＴＮＴｈｓレベルの上昇は、ＬＶＨが明らかになる際のリスクの区別を補助しうる。
【国際調査報告】
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