(57)【要約】  本発明は、クリプトスポリジウム（cryptosporidium）原生動物の脂質キナーゼである、ホスファチジルイノシトール−４−ＯＨキナーゼ（ＰＩ４Ｋ）の活性を拮抗するまたは調節する治療剤を投与することにより、クリプトスポリジウム症の病態および／または総体的症状を治療する、予防する、阻害する、寛解させる、または根絶するための方法に関する。一実施形態では、治療剤は、式（Ｉ）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、もしくは立体異性体であり、変項は、本明細書で定義する通りである。
2019507122.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）属の原生動物によって引き起こされるクリプトスポリジウム症の病態および／または総体的症状を治療する、寛解させる、または根絶するための方法であって、治療有効量の式Ｉ
【化１】
2019507122.tif 000039
（式中、
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、または３であり；
Ｌは、*−（ＣＨＲ3）1〜3−、*−ＣＨＲ3Ｎ（Ｒ2）−、*−ＣＨＲ3Ｏ−、*−ＣＨＲ3Ｓ−、*−ＣＨＲ3Ｓ（Ｏ）−、*−ＣＨＲ3Ｎ（Ｒ2）ＣＨＲ3−、*−Ｃ（Ｏ）−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）ＣＨＲ3−、*−Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｎ（Ｒ2）ＣＨＲ3−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｓ（Ｏ）2−、および*−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2）−からなる群から選択され、
*は、式Ｉに示されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン縮合環（Ｂ環）へのＬの結合点を表し；
各Ｒ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、Ｒ−Ｃ0〜4アルキレン、およびＲ−Ｃ0〜4アルキレン−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、およびＣ5〜6ヘテロアリールからなる群から選択され、ＲのＣ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、またはＣ5〜6ヘテロアリールは、非置換であるまたはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、オキソ、およびＣ5〜6ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１〜２つの置換基により置換され；
Ｒ3は、水素またはＣ1〜4アルキルであり；
Ａ環は、Ｃ6〜10アリールまたはＣ5〜10ヘテロアリールであり；
Ｃ環は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ5〜10ヘテロアリール、Ｃ5〜7シクロアルキル、Ｃ5〜7ヘテロシクロアルキル、およびフェニルに縮合されたＣ5〜6ヘテロシクロアルキルを含む縮合ビシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ1は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11、フェニル、Ｃ5〜6ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ8からなる群から独立に選択され、
Ｒ1のフェニルまたはＣ5〜6ヘテロアリールは、非置換であるまたはＣ1〜4アルキル、アミノ、ハロ、およびＣ1〜4アルキルアミノからなる群から独立に選択される１〜２つの置換基により置換され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜4アルキル、およびハロＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ8は、水素；ハロＣ1〜4アルキル；Ｃ3〜6シクロアルキル；Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル；非置換であるまたはヒドロキシ、アミノ、もしくはＣ1〜4アルキルアミノにより置換されるＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ11は、ヒドロキシルならびに非置換であるまたはアミノ、Ｃ3〜6シクロアルキル、およびＣ4〜6ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択される１〜２つの置換基により置換されるＣ1〜6アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ17は、シアノ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1〜4アルキル；非置換であるまたはヒドロキシもしくはアミノにより置換されるＣ1〜4アルコキシ；および−Ｃ（Ｏ）Ｒ12（ここで、Ｒ12は、水素、ヒドロキシまたはアミノである）からなる群から選択される）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
ｎが、０、１、２または３であり；
ｐが、１または２であり；
Ｌが、*−（ＣＨＲ3）1〜2−、*−ＣＨＲ3Ｎ（Ｒ2）−、*−ＣＨＲ3Ｏ−、*−ＣＨＲ3Ｓ−、*−ＣＨＲ3Ｓ（Ｏ）−、*−Ｃ（Ｏ）−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｎ（Ｒ2）ＣＨＲ3−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｓ（Ｏ）2−、および*−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2）−からなる群から選択され、
*は、Ｂ環へのＬの結合点を表し；
各Ｒ2が、水素、Ｃ1〜6アルキルまたはＲ−Ｃ0〜4アルキレンであり、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、およびＣ5〜6ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ3が、水素またはＣ1〜4アルキルであり；
Ａ環が、Ｃ6〜10アリールまたはＣ5〜10ヘテロアリールであり；
Ｃ環が、Ｃ6〜10アリール、Ｃ5〜10ヘテロアリール、Ｃ5〜7シクロアルキル、およびフェニルに縮合されたＣ5〜6ヘテロシクロアルキルを含む縮合ビシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ1が、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ5〜6ヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ8からなる群から独立に選択され、
Ｒ1のＣ5〜6ヘテロアリールが、非置換であるまたはＣ1〜4アルキルアミノにより置換され；
Ｒ7が、水素またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ8が、水素；ヒドロキシ；Ｃ3〜6シクロアルキル；Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル；非置換であるまたはヒドロキシ、アミノもしくはＣ1〜4アルキルアミノにより置換されるＣ1〜4アルキルから選択され；
Ｒ11が、ヒドロキシまたは非置換であるまたはアミノおよびＣ3〜6シクロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基により置換されるＣ1〜6アルキルであり；
各Ｒ17が、シアノ；ハロ；Ｃ1〜4アルキル；ハロ−Ｃ1〜4アルキル；オキソ；Ｃ3〜6シクロアルキル；−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1〜4アルキル；非置換であるまたはヒドロキシルもしくはアミノにより置換されるＣ1〜4アルコキシ；および−Ｃ（Ｏ）Ｒ12（ここで、Ｒ12は、水素、ヒドロキシまたはアミノである）から独立に選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物が、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）原生動物のホスファチジルイノシトール−４−ＯＨキナーゼ（ＰＩ４Ｋ）の活性を阻害するまたは調節することが可能である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）原生動物が、クリプトスポリジウム・ホミニス（Cryptosporidium hominis）またはクリプトスポリジウム・パルバム（Cryptosporidium parvum）である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｌが、*−（ＣＨＲ3）−、*−ＣＨＲ3Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｃ（Ｏ）−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−、および*−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2）−からなる群から選択され、
*が、Ｂ環へのＬの結合点を表し；
Ｒ2が、水素、Ｃ1〜6アルキルまたはＲ−Ｃ0〜4アルキレンであり、Ｒが、Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、およびＣ5〜6ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ3が、Ｃ1〜4アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ａ環が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロピリジニル、およびインダゾリルからなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｃ環が、フェニル、ピリジニル、シクロヘキシル、およびジヒドロベンゾオキサジニルからなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
各Ｒ1が、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11からなる群から独立に選択され、
Ｒ7およびＲ8が、独立に、水素またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ11が、非置換であるまたはアミノおよびＣ3〜6シクロアルキルからなる群から独立に選択される１〜２つの置換基により置換されるＣ1〜6アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
各Ｒ17が、シアノ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、オキソ、Ｃ1〜4アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｈからなる群から独立に選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
化合物が、式Ｉａ
【化２】
2019507122.tif 000040
（式中、
ｎは、０または１であり；
ｐは、１または２であり；
Ｌは、*−ＣＨＲ3−または*−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−であり；
*は、Ｂ環へのＬの結合点を表し；
Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ3〜6シクロアルキルであり；
Ｒ3は、Ｃ1〜4アルキルであり；
Ａ環は、フェニルまたはＣ5〜10ヘテロアリールであり；
Ｃ環は、フェニル、Ｃ5〜10ヘテロアリール、またはフェニルに縮合されたＣ5〜6ヘテロシクロアルキルを含む縮合ビシクリルであり；
各Ｒ1は、独立に、Ｃ1〜4アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8であり、
Ｒ7およびＲ8は、独立に、水素またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ11は、−ＮＨ2により置換されるＣ1〜4アルキルであり；
各Ｒ17は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、ハロＣ1〜4アルキル、およびＣ1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｌが、*−ＣＨＣＨ3−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−、*−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ（ＣＨ3）2−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロプロピル）−、または*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロブチル）−であり；
Ａ環が、フェニル、ピリジニル、ピロロピリジニル、およびインダゾリルからなる群から選択され；
Ｃ環が、フェニル、ピリジニルまたはジヒドロベンゾオキサジニルであり；
各Ｒ1が、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ3からなる群から独立に選択され；
各Ｒ17が、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびオキソからなる群から独立に選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
化合物が、
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）メチル）アニリン；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）メチル）アニリン；
Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）メチル）イリジン２−アミン；
５−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
５−（（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−（４−フルオロフェネチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
５−（（（４−フルオロフェニル）チオ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−（（（４−フルオロフェニル）スルフィニル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン；
Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ピコリンアミド；
４−シアノ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−（２−アミノアセトアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−３−メチルブタンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−２−シクロヘキシルアセトアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素；
６−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−カルバモイルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−（５−（１−（メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（５−（１−（７−フルオロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（５−（１−（メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド；
３−（４−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）カルバメート；
４−（５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（５−（７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（５−（７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；および
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド．
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジンカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
５−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）（メチル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−（（２−アミノエチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２−アミノエトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（（２−（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（イソプロピルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５  ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（エチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
６−（Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド）ニコチン酸；
Ｎ−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（オキセタン−３−イルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−［Ｎ−メチルスルファモイル］フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
５−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（６−［メチルカルバモイル］ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ  Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−（５−（Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（５−（Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；および
４−（５−（Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）原生動物によって引き起こされるクリプトスポリジウム症の病態および／または総体的症状を治療する、阻害する、寛解させる、または根絶するための方法であって、治療有効量の、前記原生動物のホスファチジルイノシトール−４−ＯＨキナーゼ（ＰＩ４Ｋ）の活性を調節するまたは阻害することが可能である薬剤を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項１４】
クリプトスポリジウム（crypotosporidium）原生動物が、クリプトスポリジウム・ホミニス（Cryptosporidium hominis）またはクリプトスポリジウム・パルバム（Cryptosporidium parvum）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
薬剤が、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物である、請求項１３または１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クリプトスポリジウム症の病態および／または総体的症状を治療する、予防する、阻害する、寛解させる、または根絶するための方法に関する。治療剤は、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）原生動物の脂質キナーゼであるホスファチジルイノシトール−４−ＯＨキナーゼ（ＰＩ４Ｋ）の活性を拮抗するまたは調節する低分子阻害薬である。
【背景技術】
【０００２】
世界的に、５歳未満の小児およそ６５０万人が、毎年死亡している。下痢性疾患は、小児における第２の主要な死亡原因であり、低所得国におけるおよそ７６０，０００名の死亡の原因である（２０１３年）。下痢による小児の死亡は、ほぼ８０％が南アジアおよびサハラ以南のアフリカで起こっている。下痢は、ウイルス（ロタウイルス、ノロウイルスなど）、細菌（赤痢菌（Shiegella）、ＥＴＥＣ、ビブリオ（Vibrio）、カンピロバクター（Campylobacter）など）および原生動物寄生生物（ジアルジア（Giardia）、エントアメーバ（Entamoeba）、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）など）を含めた、多様な病原体によって引き起こされる。ロタウイルスは、下痢性疾患の主要な原因であり、死亡者およそ４５０，０００名を占めるが、安全かつ有効なワクチンがすでに利用可能である。最近になって、下痢を引き起こす原生動物寄生生物クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）種によって引き起こされる小児期の死亡数が認識されつつある（Ｓｔｒｉｅｐｅｎ、２０１３年）。
【０００３】
アピコンプレクサ（Apicomplexa）寄生生物は、系統学的に関連がある寄生生物プラスモジウム（Plasmodium）種、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）種およびトキソプラズマ・ゴンディ（Toxoplasma gondii）によりそれぞれ引き起こされる、マラリア、クリプトスポリジウム症およびトキソプラズマ症などの、様々な重要なヒト疾患を引き起こす。クリプトスポリジウム症は、世界中で人々が罹患しており；クリプトスポリジウム症は、水様下痢として発現する腸の病気である。ヒトにおいて、この疾患は、主に２種、クリプトスポリジウム・ホミニス（Cryptosporidium hominis）およびクリプトスポリジウム・パルバム（Cryptosporidium parvum）によって引き起こされる。健常な成人では、クリプトスポリジウム症は通常、症状が１〜２週間続いて自然治癒する感染症である。これに反して、免疫無防備状態の個体は、クリプトスポリジウム症に対して非常に脆弱であり、慢性の、持続性の、生命を脅かす下痢に苦しむ。５歳未満の小児における下痢の原因および影響を調査した最近の疫学研究によって、クリプトスポリジウム症は、重度の下痢の原因である第２の最も一般的な病原体であり、生後１２〜２３カ月の幼児の死亡にも関連することが特定された（Ｋｏｔｌｏｆｆら、２０１２年）。クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）は、小児において毎年１００，０００名近くの死亡を引き起こすことが公知である。クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）感染症はまた、長期の成長の低迷および認知障害を伴う（Ｋｏｔｌｏｆｆら、２０１２年、Ｓｔｒｉｅｐｅｎ、２０１３年、Ｃｈｅｃｋｌｅｙら、２０１５年）。クリプトスポリジウム症は、依然として正当に評価されていない国際的な健康問題であり、利用できるワクチンはなく、ＦＤＡによって承認されている薬物は、ニタゾキサニド（Ａｌｉｎｉａ）（２００３年）のみである。標準治療は最適以下であり、貧困な患者母集団、すなわち、生後６〜１８カ月の栄養不良の小児および免疫無防備状態の患者においては未確認である（Ｃｈｅｃｋｌｅｙら、２０１５年）。したがって、クリプトスポリジウム症に対して非常に有効な薬物を見出すという、未だ満たされていない医学的ニーズが存在する。
【０００４】
クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）の分子生物学の理解における大きな進歩は、Ｃ．パルバム（C.parvum）（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎら、２００４年）およびＣ．ホミニス（C.hominis）（Ｘｕら、２００４年）のゲノム配列決定によってもたらされた。これらの２種の密接に関連した種のゲノムは、８つの染色体に広がるおよそ４０００個の遺伝子で類似している（９６〜９７％の同一性）。クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）種のゲノムは、イントロンがより少数であり、非翻訳領域がより短い熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）のような他のアピコンプレクサ（Apicomplexa）原生動物寄生生物よりも実質的に小さい（Ｇａｒｄｎｅｒら、２００２年）。クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）は、プラスモジウム（Plasmodium）のような他のアピコンプレクサ（Apicomplexa）寄生生物からの遺伝的分岐を示すが、新薬の開発につながるような分子標的および経路は、アピコンプレクサ（Apicomplexa）原生動物間で多く保存されている（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎら、２００４年、Ｘｕら、２００４年）。国際公開第２０１４／０７８８０２号パンフレットでは、プラスモジウム（Plasmodium）寄生生物の増殖を阻害する上で有効であるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物が記載されており；これらの努力は、クリプトスポリジウム症に対する戦いにおいて活用されている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、有効量の式Ｉ
【０００６】
【化１】
2019507122.tif 000003
（式中、
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、または３であり；
Ｌは、*−（ＣＨＲ3）1〜3−、*−ＣＨＲ3Ｎ（Ｒ2）−、*−ＣＨＲ3Ｏ−、*−ＣＨＲ3Ｓ−、*−ＣＨＲ3Ｓ（Ｏ）−、*−ＣＨＲ3Ｎ（Ｒ2）ＣＨＲ3−、*−Ｃ（Ｏ）−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）ＣＨＲ3−、*−Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｎ（Ｒ2）ＣＨＲ3−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｓ（Ｏ）2−、および*−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2）−からなる群から選択され、
*は、式Ｉに示されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン縮合環（Ｂ環）へのＬの結合点を表し；
各Ｒ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、Ｒ−Ｃ0〜4アルキレン、およびＲ−Ｃ0〜4アルキレン−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、およびＣ5〜6ヘテロアリールから選択され、ＲのＣ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、またはＣ5〜6ヘテロアリールは、非置換であるまたはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、オキソ、およびＣ5〜6ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１〜２つの置換基によって置換され；
Ｒ3は、水素またはＣ1〜4アルキルであり；
Ａ環は、Ｃ6〜10アリールまたはＣ5〜10ヘテロアリールであり；
Ｃ環は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ5〜10ヘテロアリール、Ｃ5〜7シクロアルキル、Ｃ5〜7ヘテロシクロアルキル、およびフェニルに縮合したＣ5〜6ヘテロシクロアルキルを含む縮合ビシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ1は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11、フェニル、Ｃ5〜6ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ8からなる群から独立に選択され、
Ｒ1のフェニルまたはＣ5〜6ヘテロアリールは、非置換であるまたはＣ1〜4アルキル、アミノ、ハロ、およびＣ1〜4アルキルアミノからなる群から独立に選択される１〜２つの置換基により置換され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜4アルキル、およびハロＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ8は、水素；ハロＣ1〜4アルキル；Ｃ3〜6シクロアルキル；Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル；非置換であるまたはヒドロキシ、アミノ、もしくはＣ1〜4アルキルアミノにより置換されるＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ11は、ヒドロキシルおよび非置換であるまたはアミノ、Ｃ3〜6シクロアルキル、およびＣ4〜6ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択される１〜２つの置換基により置換されるＣ1〜6アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ17は、シアノ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1〜4アルキル；非置換であるまたはヒドロキシもしくはアミノにより置換されるＣ1〜4アルコキシ；および−Ｃ（Ｏ）Ｒ12（ここで、Ｒ12は、水素、ヒドロキシまたはアミノである）からなる群から選択される）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体を、それを必要とする患者に、投与することによりクリプトスポリジウム症の病態および／または総体的症状を予防する、治療する、阻害する、寛解させる、または根絶するための方法に関する。
【０００７】
第２の態様では、本発明は、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）寄生生物のホスファチジルイノシトール−４−ＯＨキナーゼの活性を調節することによる、クリプトスポリジウム症の病態および／または総体的症状を予防する、治療する、阻害する、寛解させる、または根絶するための方法に関する。
【０００８】
別段指定されない限り、用語「化合物」とは、式（Ｉ）またはその部分式（subformulae）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物、化合物の塩、化合物の水和物または溶媒和物、ならびに（ジアステレオマーおよび鏡像異性体を含めた）すべての立体異性体、互変異性体および（重水素置換を含めた）同位体標識された化合物を意味する。式Ｉ（またはその部分式）の化合物は、化合物の多形をさらに含む。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
定義
本明細書の解釈を目的として、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数形で用いられる用語は複数形をも含み、逆もまた同様である。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基を意味し、アルキルは、本明細書で定義される通りである。本明細書で使用される場合、ＣXアルコキシおよびＣX〜Yアルコキシは、ＸおよびＹが、アルキル鎖中で炭素原子の数を示すアルコキシ基を記載している。Ｃ1〜10アルコキシの代表的な例には、それだけには限らないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシおよびデシルオキシが含まれる。アルコキシのアルキル部分は、場合によっては置換することができ、置換基には、以下のアルキル基について記載されるものが含まれる。
【００１１】
本明細書で使用される場合、「アルキル」とは、１０個までの炭素原子を有する完全に飽和の分枝状または枝なしの炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用される場合、ＣXアルキルおよびＣX〜Yアルキルは、ＸおよびＹが、アルキル鎖中の炭素原子の数を示すアルキル基を記載している。例えば、Ｃ1〜10アルキルは、１から１０個の炭素原子を含有する、上記で定義したアルキル基を意味する。Ｃ1〜10アルキルには、それだけには限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。アルキルは、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノのような別の基と共に表され、アルキル部分は、アルキルについて記述されるものと同じ意味を有し、他の基に結合されるものとする。例えば，（Ｃ6〜10）アリール（Ｃ1〜3）アルキルには、ベンジル、フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチルなどが含まれる。
【００１２】
本明細書において特に別段の記載がない限り、アルキル基は、かかる置換が、非置換であってもよく、化学的に意味をなす範囲まで、１つまたは複数の置換基により置換されていてもよい。典型的な置換基には、それだけには限らないが、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アミノ、アシル、アリール、アリールアルキル、およびシクロアルキル、またはこれらの群のうちの１つのヘテロ形態が含まれ、そのそれぞれは、特定の基に適した置換基により置換することができる。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」とは、１０個までの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝状の、炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用される場合、ＣXアルケニルおよびＣX〜Yアルケニルは、ＸおよびＹが、アルケニル鎖中の炭素原子の数を示すアルケニル基を記載している。Ｃ2〜7アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが含まれる。アルケニルは、場合によっては置換することができ、置換基には、本明細書に記載されるアルキル基について記載されたものが含まれる。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」とは、本明細書で定義する二価のアルキル基を意味する。Ｃ1〜10アルキレンの例には、それだけには限らないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレンおよびｎ−デシレンが含まれる。アルキレン基は、場合によっては置換することができ、置換基には、本明細書に記載したアルキル基について記載されたものが含まれる。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「アミノ」とは、−ＮＨ2基を意味する。アミノが、「置換される」または「場合によっては、置換される」と記載される場合、用語には、ＮＲ’Ｒ’’（ここで、各Ｒ’およびＲ’’は、独立にＨであり、またはアルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル基もしくはこれらの群のうちの１つのヘテロ形態であり、アルキル、アリール、アリールアルキルもしくはシクロアルキルアルキル基の各々またはこれらの群のうちの１つのヘテロ形態は、対応する基に適するように、本明細書に記載した置換基で、場合によっては置換される。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」とは、−ＮＲaＲb基を意味し、ＲaおよびＲbの少なくとも１つ、または両方は、本明細書に記載した通り、アルキル基である。Ｃ１〜４アルキルアミノ基には、−ＮＨＣ1〜4アルキルおよび−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2；例えば、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2などが含まれる。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「アリール」とは、６〜１４員単環式または多環式芳香族環アセンブリ（すべての環原子は、炭素原子である）を意味する。通常、アリールは、６員単環式、１０〜１２員の二環式または１４員縮合三環式芳香族環系である。本明細書で使用される場合、ＣXアリールおよびＣX〜Yアリールは、ＸおよびＹが、環系中の炭素原子の数を示すアリール基を記載している。Ｃ6〜14アリールには、それだけには限らないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アズレニル、およびアントラセニルが含まれる。
【００１８】
アリールは、非置換でもよく、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルケニル、Ｃ1〜4アルキニル、Ｃ1〜4アルコキシ、チオＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルケニルオキシ、Ｃ1〜4アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ1〜4アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ1〜4アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜4アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜4アルキルカルボニル（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ1〜4アルキルアミノスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択される１〜５つ（例えば、１つ、または２つ、または３つ）の置換基によって置換されてもよく、前述の置換基は各々、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシルまたはＣ1〜4アルコキシ基から独立に選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換することができる。
【００１９】
「アリール」が、「アリールアルキル」、「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールオキシ−カルボニルアルキル」のような別の基と共に表される場合、アリール部分は、「アリール」の前述の定義に記載されているものと同じ意味を有するものとする。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基を意味し、アリールは、本明細書で定義される通りである。
【００２１】
本明細書で用いられる場合、「二環式」または「ビシクリル」とは、２つの環の環アセンブリを意味し、２つの環は、一緒に縮合され、単結合により連結されるまたは２個の架橋原子により連結される。これらの環は、炭素環、ヘテロシクリル、またはそれらの混合物となりうる。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」とは、３〜２０個の炭素原子の、非芳香族の、飽和または部分的に不飽和の、単環式の、二環式の、三環式の、縮合された、架橋されたまたはスピロ多環式の炭化水素環系を含む基を意味する。ＣXシクロアルキルおよびＣX〜Yシクロアルキルは、通常用いられ、ＸおよびＹは、環アセンブリ中の炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ3〜6シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニルが含まれる。
【００２３】
例示的な単環式シクロアルキルには、それだけには限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。
【００２４】
例示的な二環式シクロアルキルには、ボルニル、ノルボルナニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルが含まれる。例示的な三環式シクロアルキル基には、例えば、アダマンチルが含まれる。
【００２５】
シクロアルキルは、非置換であってもよく、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキルイミノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルケニル、Ｃ1〜4アルキニル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4チオアルキル、Ｃ1〜4アルケニルオキシ、Ｃ1〜4アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ1〜4アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ1〜4アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜4アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜4アルキルカルボニル（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ1〜4アルキルアミノスルホニルからなる群から独立に選択される１つ、または２つ、または３つ、またはそれ以上の置換基により置換されてもよく、前述の炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）の各々は、各発生時に、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはＣ1〜4アルコキシ基から独立に選択される１つまたは複数の残基によりさらに置換することができる。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「シアノ」とは、−ＣＮ基を意味する。
【００２７】
「ＥＣ５０」とは、５０％の効果をもたらす阻害剤またはモジュレーターのモル濃度を意味する。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「縮合環」とは、環アセンブリを構成する環が強く連結しているため、２つの環に共通する環原子が互いに直接結合されている、多環アセンブリを意味する。縮合環アセンブリは、飽和の、部分的に飽和の、芳香族化合物、炭素環式化合物、複素環式化合物などとなりうる。一般的な縮合環の非排他的な例には、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、ベンゾフラン、プリン、キノリンなどが含まれる。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」、または「ハロ置換アルキル」とは、本明細書で定義する通り、アルキルを意味し、これは、本明細書で定義する１個または複数のハロ原子により置換される。ハロアルキルは、モノ−ハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含めたポリハロアルキルとすることができる。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル内で同じハロ原子または異なるハロ基の組合せのうち２個以上を有することができる。ＣXハロアルキルおよびＣX〜Yハロアルキルは、通常、用いられ、ＸおよびＹは、アルキル鎖中の炭素原子の数を示す。Ｃ1〜4ハロアルキルの非限定な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。Ｃ1〜4ペルハロアルキル基とは、すべての水素原子がハロ原子と置き換えられているＣ1〜4アルキル基を意味する。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」とは、環原子としてＮ、ＯおよびＳから選択される１から８個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子である、５〜１４員の環アセンブリ（例えば、５〜７員の単環、８〜１０員の二環、または１３〜１４員の三環式の環系）を意味する。かかるヘテロアリール環の窒素原子は、場合によっては、４級化されてもよく、かかるヘテロアリール環の硫黄原子は、場合によっては、酸化されてもよい。本明細書で使用される場合、ＣXヘテロアリールおよびＣX〜Yヘテロアリールは、ＸおよびＹが、ヘテロアリール環中の環原子の数を示すヘテロアリールを記載している。典型的なＣ5〜7ヘテロアリール基には、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾール  イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラジニル、ピリミジニルなどが含まれる。二環式または三環式のＣ8〜14ヘテロアリールには、それだけには限らないが、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、キナゾリニル、プテリジニル、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、キノリニル、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、ナフチリジニル、キノリジン、インドリル、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、プリニル、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドールおよび２（１Ｈ）−ピリジノンに由来するものが含まれる。
【００３２】
ヘテロアリールは、非置換であってもよく、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルケニル、Ｃ1〜4アルキニル、Ｃ1〜4アルコキシ、チオＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルケニルオキシ、Ｃ1〜4アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ1〜4アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ1〜4アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜4アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜4アルキルカルボニル（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ1〜4アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、前述の炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）の各々は、各発生時に、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはＣ1〜4アルコキシ基から独立に選択される１つまたは複数の残基によりさらに置換することができる。
【００３３】
ヘテロアリールが、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」のような別の基と共に表される場合、ヘテロアリール部分は、「ヘテロアリール」の前述の定義に記載されているものと同じ意味を有するものとする。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロアリール基を意味し、ヘテロアリールは、本出願において定義される通りである。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」とは、炭素原子でない原子を意味する。ヘテロ原子の詳細な例としては、それだけには限らないが、窒素、酸素、および硫黄が含まれる。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」とは、環原子として１〜８個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子である４〜２０員の、非芳香族の、飽和もしくは部分的に不飽和の、単環式または多環式環系を意味する。ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され、好ましくは、ＯおよびＮから選択される。ヘテロシクロアルキルの窒素原子は、場合によっては、４級化されてもよく、ヘテロシクロアルキルの硫黄原子は、場合によっては、酸化されてもよい。ヘテロシクロアルキルは、縮合環または架橋環ならびにスピロ環式環を含むことができる。ＣXヘテロシクロアルキルおよびＣX〜Yヘテロシクロアルキルは、通常、用いられ、ＸおよびＹは、環中の環原子の数を示す。通常、ヘテロシクロアルキルは、１から３個のヘテロ原子を含有する４〜８員の単環式環、１〜５個のヘテロ原子を含有する７から１２員の二環式環系、または１から７個のヘテロ原子を含有する１０〜１５員の三環式環系である。Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジニル、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが含まれる。
【００３７】
ヘテロシクロアルキルは、非置換であってもよく、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキルイミノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルケニル、Ｃ1〜4アルキニル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4チオアルキル、Ｃ1〜4アルケニルオキシ、Ｃ1〜4アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ1〜4アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ1〜4アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜4アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜4アルキルカルボニル（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ1〜4アルキルアミノスルホニルからそれぞれ独立に選択される１〜５つの置換基（例えば、１つ、または２つ、または３つ）で置換してもよく、前述の炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）の各々は、各発生時に、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ1〜4アルコキシ基から独立に選択される１つまたは複数の残基によりさらに置換することができる。
【００３８】
ヘテロシクロアルキルが、「ヘテロシクロアルキル−アルキル」、「ヘテロシクロアルコキシ」、「ヘテロシクロアルキル−アリール」のような他の基の部分を形成する場合、ヘテロアリール部分は、「ヘテロアリール」の前述の定義に記載されているものと同じ意味を有するものとする。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「フェニルに縮合したヘテロシクロアルキル」とは、環の１つが、上記で定義したヘテロシクロアルキルであり、他の環がフェニルである二環式縮合環系を意味する。フェニルに縮合したヘテロシクロアルキルには、それだけには限らないが、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、オキソ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリルなどが含まれる。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を意味する。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシル置換アルキル」とは、ヒドロキシル基により置き換えられるアルキルの利用可能な水素のうちの１個または複数を有する、本明細書で定義されるアルキルを意味する。例えば、ヒドロキシＣ1〜4アルキルには、それだけには限らないが、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3が含まれる。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「ニトロ」とは、−ＮＯ2基を意味する。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「オキソ」とは、二価基＝Ｏを意味する。
【００４４】
「保護された誘導体」とは、１つまたは複数の反応部位が、保護基で遮断される阻害剤の誘導体を意味する。保護された誘導体は、阻害剤の調製に有用であるまたはそれ自体で、阻害剤として活性があり得る。保護基の例には、それだけには限らないが、アセチル、テトラヒドロピラン、メトキシメチルエーテル、β−メトキシエトキシメチルエーテル、ρ−メトキシベンジル、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル、シリルエーテル、カルボベンジルオキシ、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ρ−メトキシフェニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセタール、ケタール、アシラール、ジチアン、メチルエステル、ベンジルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、およびシリルエステルが含まれる。適当な保護基の包括的なリストは、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999において見出すことができる。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「非置換であるまたは置換される」または「場合によっては、置換される」とは、挙げられた基またはラジカルの利用可能な原子価に結合する置換基を示す。本明細書で使用される場合、「非置換の」は、挙げられた基またはラジカルが、さらなる非水素置換基を有しないことを示す。本明細書で使用される場合、「置換される」または「場合によっては、置換される」は、挙げられた基またはラジカルの利用可能な水素原子のうち少なくとも１個が、非水素置換基により置き換えられている（または置き換えることができる）ことを示す。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「末端で置換される」とは、親分子の末端の位置で水素を置き換える置換基を意味する。例えば、アミノにより末端で置換されるＣ1〜4アルキルとは、−Ｃ1〜4アルキレン−アミノを意味し、これには、−（ＣＨ2）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−ＮＨ2、−（ＣＨ2）3−ＮＨ2、−（ＣＨ2）ＣＨ2（ＣＨ2−ＮＨ2）、−（ＣＨ2）４−ＮＨ2、−Ｃ（ＣＨ2）（ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ2）、−Ｃ（ＣＨ3）2（ＣＨ2−ＮＨ2）などが含まれる。
【００４７】
別段の指定がない限り、置換基の例には、それだけには限らないが、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ6〜10アリールオキシ、ヘテロＣ5〜10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、ヒドロキシＣ1〜6アルキル、カルボニルＣ1〜6アルキル、チオカルボニルＣ1〜10アルキル、スルホニルＣ1〜6アルキル、スルフィニルＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜10アザアルキル、イミノＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜12シクロアルキルＣ1〜6アルキル、Ｃ4〜15ヘテロシクロアルキルＣ1〜6アルキル、Ｃ6〜10アリールＣ1〜6アルキル、Ｃ5〜10ヘテロアリールＣ1〜6アルキル、Ｃ10〜12ビシクロアリールＣ1〜6アルキル、Ｃ9〜12ヘテロビシクロアリールＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜12シクロアルキル、Ｃ4〜12ヘテロシクロアルキル、Ｃ9〜12ビシクロアルキル、Ｃ3〜12ヘテロビシクロアルキル、Ｃ4〜12アリール、ヘテロＣ1〜10アリール、Ｃ9〜12ビシクロアリールおよびＣ4〜12ヘテロビシクロアリールを含むことができる。
【００４８】
【化２】
2019507122.tif 000004
は、分子の他の部分へのＸの結合点を示すシンボルである。
【００４９】
本明細書中の任意の定義は、複合構造基を記載するために任意の他の定義と組み合わせて用いることができる。慣習によって、任意のかかる定義の後端要素は、親部分に結合するものである。例えば、複合基アルコキシアルキルは、アルキル基によって親分子に結合したアルコキシ基を表すはずである。
【００５０】
本明細書で提供される定義のすべてに関して、これらの定義が、指定されるものを越えてさらなる置換基が含まれうるという意味では、オープンエンドであるものと解釈されるべきであるということが留意される。したがって、Ｃ１アルキルは、１個の炭素原子があることを示すが、なにが炭素原子における置換基であるかを示さない。したがって、Ｃ1アルキルは、メチル（すなわち、−ＣＨ3）ならびに−ＣＲaＲbＲc（ここで、Ｒa、Ｒb、およびＲcは、各々独立に、水素または任意の他の置換基となり得、炭素に結合される原子は、水素原子でない。したがって、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨおよび−ＣＨ2ＣＮは、例えば、すべてＣ1アルキルである。
【００５１】
好ましい実施形態の説明
本発明は、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）属の原生動物；特に、クリプトスポリジウム・ホミニス（Cryptosporidium hominis）およびクリプトスポリジウム・パルバム（Cryptosporidium parvum）によって引き起こされるクリプトスポリジウム症の病態および／または総体的症状を予防する、阻害する、寛解させる、または根絶するための方法に関する。
【００５２】
本発明者らは、プラスモジウム（Plasmodium）寄生生物（国際公開第２０１４／０７８８０２号パンフレットを参照のこと）の増殖を阻害する上で有効である、選択されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）種に対する予想外の阻害効果を示すことを発見している。選択された化合物は、クリプトスポリジウム（Cyptosporidium）感染症の細胞変性の影響を最小限にし、感染率を低減させる上で有効であった。本発明者らは、本化合物がクリプトスポリジウム（Cryptosporidium）の脂質キナーゼであるホスファチジルイノシトール−４−ＯＨキナーゼ（ＰＩ（４）Ｋ）を標的とすることをさらに実証した。
【００５３】
第１の実施形態では、本発明の方法における使用のための化合物は、式Ｉ
【００５４】
【化３】
2019507122.tif 000005
（式中、
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、または３であり；
Ｌは、*−（ＣＨＲ3）1〜3−、*−ＣＨＲ3Ｎ（Ｒ2）−、*−ＣＨＲ3Ｏ−、*−ＣＨＲ3Ｓ−、*−ＣＨＲ3Ｓ（Ｏ）−、*−ＣＨＲ3Ｎ（Ｒ2）ＣＨＲ3−、*−Ｃ（Ｏ）−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）ＣＨＲ3−、*−Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｎ（Ｒ2）ＣＨＲ3−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｓ（Ｏ）2−、および*−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2）−からなる群から選択され、
*は、式Ｉに示されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン縮合環（Ｂ環）へのＬの結合点を表し；
各Ｒ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、Ｒ−Ｃ0〜4アルキレン、およびＲ−Ｃ0〜4アルキレン−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、およびＣ5〜6ヘテロアリールからなる群から選択され、ＲのＣ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、またはＣ5〜6ヘテロアリールは、非置換であるまたはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、オキソ、およびＣ5〜6ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１〜２つの置換基により置換され；
Ｒ3は、水素またはＣ1〜4アルキルであり；
Ａ環は、Ｃ6〜10アリールまたはＣ5〜10ヘテロアリールであり；
Ｃ環は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ5〜10ヘテロアリール、Ｃ5〜7シクロアルキル、Ｃ5〜7ヘテロシクロアルキル、およびフェニルに縮合されたＣ5〜6ヘテロシクロアルキルを含む縮合ビシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ1は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11、フェニル、Ｃ5〜6ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ8からなる群から独立に選択され、
Ｒ1のフェニルまたはＣ5〜6ヘテロアリールは、非置換であるまたはＣ1〜4アルキル、アミノ、ハロ、およびＣ1〜4アルキルアミノからなる群から独立に選択される１〜２つの置換基により置換され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜4アルキル、およびハロＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ8は、水素；ハロＣ1〜4アルキル；Ｃ3〜6シクロアルキル；Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル；非置換であるまたはヒドロキシ、アミノ、もしくはＣ1〜4アルキルアミノにより置換されるＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ11は、ヒドロキシルならびに非置換であるまたはアミノ、Ｃ3〜6シクロアルキル、およびＣ4〜6ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択される１〜２つの置換基により置換されるＣ1〜6アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ17は、シアノ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1〜4アルキル；非置換であるまたはヒドロキシもしくはアミノにより置換されるＣ1〜4アルコキシ；および−Ｃ（Ｏ）Ｒ12（ここで、Ｒ12は、水素、ヒドロキシまたはアミノである）からなる群から選択される）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体である。
【００５５】
第２の実施形態では、式Ｉに関して、本発明の方法における使用のための化合物であって、
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１または２であり；
Ｌは、*−（ＣＨＲ3）1〜2−、*−ＣＨＲ3Ｎ（Ｒ2）−、*−ＣＨＲ3Ｏ−、*−ＣＨＲ3Ｓ−、*−ＣＨＲ3Ｓ（Ｏ）−、*−Ｃ（Ｏ）−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｎ（Ｒ2）ＣＨＲ3−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｓ（Ｏ）2−、および*−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2）−からなる群から選択され、
*は、Ｂ環へのＬの結合点を表し；
各Ｒ2は、水素、Ｃ1〜6アルキルまたはＲ−Ｃ0〜4アルキレンであり、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、およびＣ5〜6ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ3は、水素またはＣ1〜4アルキルであり；
Ａ環は、Ｃ6〜10アリールまたはＣ5〜10ヘテロアリールであり；
Ｃ環は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ5〜10ヘテロアリール、Ｃ5〜7シクロアルキル、およびフェニルに縮合されたＣ5〜6ヘテロシクロアルキルを含む縮合ビシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ1は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ5〜6ヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ8からなる群から独立に選択され、Ｒ1のＣ5〜6ヘテロアリールは、非置換であるまたはＣ1〜4アルキルアミノによって置換され；
Ｒ7は、水素またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ8は、水素；ヒドロキシ；Ｃ3〜6シクロアルキル；Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル；非置換であるまたはヒドロキシ、アミノもしくはＣ1〜4アルキルアミノによって置換されるＣ1〜4アルキルから選択され；
Ｒ11は、ヒドロキシまたは非置換のもしくはアミノおよびＣ3〜6シクロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基により置換されるＣ1〜6アルキルであり；
各Ｒ17は、シアノ；ハロ；Ｃ1〜4アルキル；ハロ−Ｃ1〜4アルキル；オキソ；Ｃ3〜6シクロアルキル；−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1〜4アルキル；非置換であるまたはヒドロキシルもしくはアミノにより置換されるＣ1〜4アルコキシ；および−Ｃ（Ｏ）Ｒ12（ここで、Ｒ12は、水素、ヒドロキシまたはアミノである）から独立に選択される、化合物である。
【００５６】
第３の実施形態では、式Ｉに関して、本発明の方法における使用のための化合物であって、
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｌは、*−（ＣＨＲ3）1〜3−、*−ＣＨＲ3Ｎ（Ｒ2）−、*−ＣＨＲ3Ｏ−、*−ＣＨＲ3Ｓ−、*−ＣＨＲ3Ｓ（Ｏ）−、*−ＣＨＲ3Ｎ（Ｒ2）ＣＨＲ3−、*−Ｃ（Ｏ）−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）ＣＨＲ3−、*−Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｎ（Ｒ2）ＣＨＲ3−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−、および*−Ｎ（Ｒ2）Ｓ（Ｏ）2−から選択され、
*は、式Ｉに示されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン縮合環へのＬの結合点を表し；
各Ｒ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、Ｒ−Ｃ0〜4アルキレン、およびＲ−Ｃ0〜4アルキレン−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立に選択され、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、およびＣ5〜6ヘテロアリールからなる群から選択され、ＲのＣ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、およびＣ5〜6ヘテロアリールは、各々非置換であるまたはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、オキソ、およびＣ5〜6ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１〜２つの置換基により置換され；
各Ｒ3は、水素およびＣ1〜4アルキルからなる群から独立に選択され；
Ａ環は、Ｃ6〜10アリールおよびＣ5〜10ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｃ環は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ5〜10ヘテロアリール、Ｃ5〜7シクロアルキル、Ｃ5〜7ヘテロシクロアルキル、およびフェニルに縮合されたＣ5〜6ヘテロシクロアルキルを含む縮合ビシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ1は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシル、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11、フェニル、およびＣ5〜6ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｒ1のフェニルおよびＣ5〜6ヘテロアリールは、各々非置換であるまたはＣ1〜4アルキル、アミノ、ハロ、およびＣ1〜4アルキルアミノからなる群から独立に選択される１〜２つの置換基により置換され；
Ｒ7およびＲ8は、水素、Ｃ1〜4アルキルおよびハロＣ1〜4アルキルから各々独立に選択され；
Ｒ11は、非置換であるまたはアミノ、Ｃ3〜6シクロアルキルおよびＣ4〜6ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択される１〜２つの置換基により置換されるＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ17は、シアノ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキル、および−ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される、化合物である。
【００５７】
式Ｉに関して、本発明の方法における使用のための化合物についての第１、第２および第３の一実施形態では、Ｌは、*−（ＣＨＲ3）−、*−ＣＨＲ3Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｃ（Ｏ）−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−、および*−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2）−からなる群から選択され、
*は、Ｂ環へのＬの結合点を表し；
Ｒ2は、水素、Ｃ1〜6アルキルまたはＲ−Ｃ0〜4アルキレンであり、Ｒは、Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、およびＣ5〜6ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ3は、Ｃ1〜4アルキルである。
【００５８】
一変形形態では、Ｌは、*−ＣＨＲ3−、*−ＣＨＲ3Ｎ（Ｒ2）−、*−ＣＨＲ3Ｏ−、*−ＣＨＲ3Ｓ−、*−ＣＨＲ3Ｓ（Ｏ）−、*−Ｃ（Ｏ）−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｎ（Ｒ2）ＣＨＲ3−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−、および*−Ｎ（Ｒ2）Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
各Ｒ2は、独立に、水素、Ｃ1〜6アルキルまたはＲ−Ｃ0〜4アルキレンであり、Ｒは、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキルおよびＣ5〜6ヘテロアリールからなる群から選択され、ＲのＣ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキルまたはＣ5〜6ヘテロアリールは、非置換であるまたはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、オキソ、およびＣ5〜6ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１〜２つの置換基により置換される。
【００５９】
別の変形形態では、Ｌは、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−または*−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ2は、水素、Ｃ1〜4アルキルまたはＲ−Ｃ0〜4アルキレンであり、Ｒは、Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、およびＣ5〜6ヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は、非置換であるまたはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、オキソ、およびＣ5〜6ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１〜２つの置換基により置換される。
【００６０】
さらに別の変形形態では、Ｌは、*−（ＣＨＲ3）−または*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−であり、*は、Ｂ環へのＬの結合点を表し；Ｒ2は、Ｃ1〜6アルキルまたはＣ3〜6シクロアルキルであり；Ｒ3は、Ｃ1〜4アルキルである。さらに別の変形形態では、Ｌは、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−であり、*は、Ｂ環へのＬの結合点を表し、Ｒ2は、Ｃ1〜6アルキルまたはＣ3〜6シクロアルキルである。さらなる別の変形形態では、Ｌは、*−（ＣＨＲ3）−であり、*は、Ｂ環へのＬの結合点を表し、Ｒ3は、Ｃ1〜4アルキルである。さらなる別の変形形態では、Ｌは、*−Ｃ（Ｏ）−または*−ＣＨ（ＣＨ3）−である。
【００６１】
第１、第２および第３の実施形態ならびに上記変形形態、および式Ｉに関して、本発明の方法における使用のための化合物の別の実施形態では、Ａ環は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロピリジニル、およびインダゾリルからなる群から選択される。一変形形態では、Ａ環は、
【００６２】
【化４】
2019507122.tif 000006
からなる群から選択され、その各々は、非置換であるまたは（Ｒ1）nにより置換される。
【００６３】
第１、第２および第３の実施形態ならびに上記の実施形態および変形形態、および式Ｉに関して、本発明の方法における使用のための化合物の別の実施形態では、Ｃ環は、フェニル、ピリジニル、シクロヘキシル、およびジヒドロベンゾオキサジニルからなる群から選択される。一変形形態では、Ｃ環は、
【００６４】
【化５】
2019507122.tif 000007
からなる群から選択され、その各々は、非置換であるまたは（Ｒ17）pにより置換される。
【００６５】
上記の実施形態および変形形態のいずれか１つに関して、本発明の方法のさらなる別の実施形態では、各Ｒ1は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11からなる群から独立に選択され、
Ｒ7およびＲ8は、独立に、水素またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ11は、非置換であるまたはアミノおよびＣ3〜6シクロアルキルからなる群から独立に選択される１〜２つの置換基により置換されるＣ1〜6アルキルである。
【００６６】
一変形形態では、各Ｒ1は、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）（ＣＨ3）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2からなる群から独立に選択される。
【００６７】
別の変形形態では、各Ｒ1は、メチル、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、およびＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）（ＣＨ3）からなる群から独立に選択される。別の変形形態では、Ｒ1は、トリフルオロメチルである。別の変形形態では、Ｒ1は、−ＮＨ2である。さらに別の変形形態では、Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である。さらなる別の変形形態では、Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3である。さらなる別の変形形態では、Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2である。なおさらなる別の変形形態では、Ｒ1は、ＮＨ2である。
【００６８】
上記の実施形態および変形形態のいずれか１つに関して、本発明の方法のさらなる別の実施形態では、各Ｒ17は、シアノ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、オキソ、Ｃ1〜4アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｈからなる群から独立に選択される。
【００６９】
一変形形態では、各Ｒ17は、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、オキソおよび−Ｃ（Ｏ）Ｈからなる群から独立に選択される。別の変形形態では、各Ｒ17は、独立に、ハロ、オキソまたは−Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の変形形態では、各Ｒ17は、メチル、メトキシ、シアノ、およびハロから独立に選択される。さらに別の変形形態では、Ｒ17は、シアノである。さらなる別の変形形態では、Ｒ17は、ハロである。さらに別の変形形態では、Ｒ17は、トリフルオロメチルである。
【００７０】
本発明の方法の特定の実施形態では、本化合物は、式Ｉａ
【００７１】
【化６】
2019507122.tif 000008
（式中、
ｎは、０または１であり；
ｐは、１または２であり；
Ｌは、*−ＣＨＲ3−または*−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−であり；
*は、Ｂ環へのＬの結合点を表し；
Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ3〜6シクロアルキルであり；
Ｒ3は、Ｃ1〜4アルキルであり；
Ａ環は、フェニルまたはＣ5〜10ヘテロアリールであり；
Ｃ環は、フェニル、Ｃ5〜10ヘテロアリール、またはフェニルに縮合されたＣ5〜6ヘテロシクロアルキルを含む縮合ビシクリルであり；
各Ｒ1は、独立に、Ｃ1〜4アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8であり、
Ｒ7およびＲ8は、独立に、水素またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ11は、−ＮＨ2により置換されるＣ1〜4アルキルであり；
各Ｒ17は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、ハロＣ1〜4アルキル、およびＣ1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体である。
【００７２】
式Ｉａに関して、別の実施形態では、
Ｌは、*−ＣＨＣＨ3−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−、*−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ（ＣＨ3）2−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロプロピル）−、または*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロブチル）−であり；
Ａ環は、フェニル、ピリジニル、ピロロピリジニル、およびインダゾリルからなる群から選択され、
Ｃ環は、フェニル、ピリジニルまたはジヒドロベンゾオキサジニルであり；
各Ｒ1は、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ3からなる群から独立に選択され；
各Ｒ17は、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびオキソからなる群から独立に選択される。
【００７３】
上記の特定の実施形態に関して、本発明の方法の一変形形態では、Ｌは、*−ＣＨＣＨ3−である。別の変形形態では、Ｌは、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−である。さらなる別の変形形態では、Ｌは、*−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ（ＣＨ3）2−である。なおさらなる別の変形形態では、Ｌは、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロプロピル）−である。なおさらなる別の変形形態では、Ｌは、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロブチル）−である。
【００７４】
本発明の方法の別の変形形態では、Ａ環は、
【００７５】
【化７】
2019507122.tif 000009
であり、
その各々は、非置換であるまたはＲ1により置換される。別の変形形態では、Ａ環は、非置換であるまたはＲ1により置換される
【００７６】
【化８】
2019507122.tif 000010
である。さらに別の変形形態では、Ａ環は、非置換であるまたはＲ1により置換される
【００７７】
【化９】
2019507122.tif 000011
である。なおさらなる別の変形形態では、Ａ環は、非置換であるまたはＲ1により置換される
【００７８】
【化１０】
2019507122.tif 000012
である。
【００７９】
式Ｉａならびに第１および第２の特定の実施形態に関して、本発明の方法の一実施形態では、Ｃ環は、
【００８０】
【化１１】
2019507122.tif 000013
からなる群から選択され、その各々は、非置換であるまたは（Ｒ17）pにより置換される。一変形形態では、Ｃ環は、Ｒ17により置換される
【００８１】
【化１２】
2019507122.tif 000014
である。別の変形形態では、Ｃ環は、（Ｒ17）1〜2により置換される
【００８２】
【化１３】
2019507122.tif 000015
である。別の変形形態では、Ｃ環は、（Ｒ17）1〜2により置換される
【００８３】
【化１４】
2019507122.tif 000016
である。
【００８４】
特定の実施形態または上記の変形形態のうちのいずれか１つに関して、本発明の方法のさらなる別の実施形態では、Ｒ1は、メチルである。一変形形態では、Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である。別の変形形態では、Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3である。さらなる別の変形形態では、Ｒ1は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ3である。
【００８５】
特定の実施形態または上記の変形形態のうちのいずれか１つに関して、本発明の化合物のさらに別の変形形態では、各Ｒ17は、独立に、ハロ、シアノ、メトキシ、またはオキソである。別の変形形態では、Ｒ17は、シアノである。さらに別の変形形態では、Ｒ17は、トリフルオロメチルである。さらなる別の変形形態では、Ｒ17は、メチルである。別の変形形態では、Ｒ17は、ハロである。
【００８６】
現在の発明の方法において有用な、特定の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体は、以下の表Ｉから選択される。
【００８７】
【表１−１】
2019507122.tif 000017
【００８８】
【表１−２】
2019507122.tif 000018
【００８９】
【表１−３】
2019507122.tif 000019
【００９０】
【表１−４】
2019507122.tif 000020
【００９１】
【表１−５】
2019507122.tif 000021
【００９２】
【表１−６】
2019507122.tif 000022
【００９３】
【表１−７】
2019507122.tif 000023
【００９４】
【表１−８】
2019507122.tif 000024
【００９５】
【表１−９】
2019507122.tif 000025
【００９６】
【表１−１０】
2019507122.tif 000026
【００９７】
【表１−１１】
2019507122.tif 000027
【００９８】
【表１−１２】
2019507122.tif 000028
【００９９】
【表１−１３】
2019507122.tif 000029
【０１００】
【表１−１４】
2019507122.tif 000030
【０１０１】
【表１−１５】
2019507122.tif 000031
【０１０２】
別の特定の実施形態において、本発明の方法において有用な化合物には、以下に制限されるものではないが、Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；（Ｓ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−（５−（１−（７−フルオロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；およびＮ−シクロブチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体が含まれる。
【０１０３】
本発明の方法において有用な化合物は、薬学的に許容される塩の形態となり得ることに留意すべきである。本発明の方法において有用な化合物が、立体異性体の混合物であってもよく、または化合物が、単一の立体異性体を含むことができるということをさらに留意するべきである。
【０１０４】
他の態様では、本発明の方法は、有効成分として、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、上記の実施形態および変形形態のうちのいずれか１つによる化合物を含む、医薬組成物の使用を対象とする。
【０１０５】
別の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために適合された固体製剤である。別の実施形態では、組成物は、経口投与のために適合された液体製剤である。さらに別の実施形態では、組成物は、錠剤である。さらなる別の実施形態では、組成物は、非経口投与のために適合された液体製剤である。
【０１０６】
さらなる別の実施形態では、医薬組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮的、舌下、筋肉内、直腸内、経頬（transbuccally）、鼻腔内、リポソーム、吸入によって、経膣、眼内、局所送達による（例えば、カテーテルまたはステントによる）、皮下、脂肪内（intraadiposally）、関節内、およびくも膜下腔内からなる群から選択される経路により投与するために適合される。
【０１０７】
別の態様では、本出願は、治療への適用における使用のための上記の実施形態および変形形態のいずれか１つによる化合物または医薬組成物を対象とする。
【０１０８】
別の態様では、本出願は、医薬として用いるための上記の実施形態および変形形態のいずれか１つによる化合物または医薬組成物を対象とする。
【０１０９】
実施形態の列挙
本発明の様々な実施形態の列挙が、本明細書に記載される。各実施形態において指定された特徴が、他の指定された特徴と合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供することができることが認識されよう。
【０１１０】
第１の実施形態では、本発明は、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）属の原生動物によって引き起こされるクリプトスポリジウム症の病態および／または総体的症状を治療する、寛解させる、または根絶するための方法であって、治療有効量の式Ｉ
【０１１１】
【化１５】
2019507122.tif 000032
（式中、
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、または３であり；
Ｌは、*−（ＣＨＲ3）1〜3−、*−ＣＨＲ3Ｎ（Ｒ2）−、*−ＣＨＲ3Ｏ−、*−ＣＨＲ3Ｓ−、*−ＣＨＲ3Ｓ（Ｏ）−、*−ＣＨＲ3Ｎ（Ｒ2）ＣＨＲ3−、*−Ｃ（Ｏ）−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）ＣＨＲ3−、*−Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｎ（Ｒ2）ＣＨＲ3−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｓ（Ｏ）2−、および*−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2）−からなる群から選択され、
*は、式Ｉに示されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン縮合環（Ｂ環）へのＬの結合点を表し；
各Ｒ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、Ｒ−Ｃ0〜4アルキレン、およびＲ−Ｃ0〜4アルキレン−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、およびＣ5〜6ヘテロアリールからなる群から選択され、ＲのＣ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、またはＣ5〜6ヘテロアリールは、非置換であるまたはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、オキソ、およびＣ5〜6ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１〜２つの置換基により置換され；
Ｒ3は、水素またはＣ1〜4アルキルであり；
Ａ環は、Ｃ6〜10アリールまたはＣ5〜10ヘテロアリールであり；
Ｃ環は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ5〜10ヘテロアリール、Ｃ5〜7シクロアルキル、Ｃ5〜7ヘテロシクロアルキル、およびフェニルに縮合されたＣ5〜6ヘテロシクロアルキルを含む縮合ビシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ1は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11、フェニル、Ｃ5〜6ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ8からなる群から独立に選択され、
Ｒ1のフェニルまたはＣ5〜6ヘテロアリールは、非置換であるまたはＣ1〜4アルキル、アミノ、ハロ、およびＣ1〜4アルキルアミノからなる群から独立に選択される１〜２つの置換基により置換され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜4アルキル、およびハロＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ8は、水素；ハロＣ1〜4アルキル；Ｃ3〜6シクロアルキル；Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル；非置換であるまたはヒドロキシ、アミノ、またはＣ1〜4アルキルアミノにより置換されるＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ11は、ヒドロキシルならびに非置換であるまたはアミノ、Ｃ3〜6シクロアルキル、およびＣ4〜6ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択される１〜２つの置換基により置換されるＣ1〜6アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ17は、シアノ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、オキソ、Ｃ3〜6シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1〜4アルキル；非置換であるまたはヒドロキシまたはアミノにより置換されるＣ1〜4アルコキシ；および−Ｃ（Ｏ）Ｒ12（ここで、Ｒ12は、水素、ヒドロキシまたはアミノである）からなる群から選択される）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１１２】
実施形態２．
ｎが、０、１、２または３であり；
ｐが、１または２であり；
Ｌが、*−（ＣＨＲ3）1〜2−、*−ＣＨＲ3Ｎ（Ｒ2）−、*−ＣＨＲ3Ｏ−、*−ＣＨＲ3Ｓ−、*−ＣＨＲ3Ｓ（Ｏ）−、*−Ｃ（Ｏ）−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｎ（Ｒ2）ＣＨＲ3−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｓ（Ｏ）2−、および*−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2）−からなる群から選択され、
*が、Ｂ環へのＬの結合点を表し；
各Ｒ2が、水素、Ｃ1〜6アルキルまたはＲ−Ｃ0〜4アルキレンであり、Ｒが、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、およびＣ5〜6ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ3が、水素またはＣ1〜4アルキルであり；
Ａ環が、Ｃ6〜10アリールまたはＣ5〜10ヘテロアリールであり；
Ｃ環が、Ｃ6〜10アリール、Ｃ5〜10ヘテロアリール、Ｃ5〜7シクロアルキル、およびフェニルに縮合されたＣ5〜6ヘテロシクロアルキルを含む縮合ビシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ1が、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ5〜6ヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ8からなる群から独立に選択され、
Ｒ1のＣ5〜6ヘテロアリールが、非置換であるまたはＣ1〜4アルキルアミノにより置換され；
Ｒ7が、水素またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ8が、水素；ヒドロキシ；Ｃ3〜6シクロアルキル；Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル；非置換であるまたはヒドロキシ、アミノもしくはＣ1〜4アルキルアミノにより置換されるＣ1〜4アルキルから選択され；
Ｒ11が、ヒドロキシまたは非置換であるもしくはアミノおよびＣ3〜6シクロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基により置換されるＣ1〜6アルキルであり；
各Ｒ17が、シアノ；ハロ；Ｃ1〜4アルキル；ハロ−Ｃ1〜4アルキル；オキソ；Ｃ3〜6シクロアルキル；−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1〜4アルキル；非置換であるまたはヒドロキシルもしくはアミノにより置換されるＣ1〜4アルコキシ；および−Ｃ（Ｏ）Ｒ12（ここで、Ｒ12は、水素、ヒドロキシまたはアミノである）から独立に選択される、実施形態１による方法。
【０１１３】
実施形態３．
化合物が、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）原生動物のホスファチジルイノシトール−４−ＯＨキナーゼ（ＰＩ４Ｋ）の活性を阻害するまたは調節することが可能である、実施形態１または実施形態２による方法。
【０１１４】
実施形態４．
クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）原生動物が、クリプトスポリジウム・ホミニス（Cryptosporidium hominis）またはクリプトスポリジウム・パルバム（Cryptosporidium parvum）である、実施形態１から４のいずれか１つによる方法。
【０１１５】
実施形態５．
Ｌが、*−（ＣＨＲ3）−、*−ＣＨＲ3Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｃ（Ｏ）−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−、*−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−、および*−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2）−からなる群から選択され、
*が、Ｂ環へのＬの結合点を表し；
Ｒ2が、水素、Ｃ1〜6アルキルまたはＲ−Ｃ0〜4アルキレンであり、Ｒが、Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、およびＣ5〜6ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ3が、Ｃ1〜4アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【０１１６】
実施形態６．
Ａ環が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロピリジニル、およびインダゾリルからなる群から選択される、実施形態１から５のいずれか１つによる方法。
【０１１７】
実施形態７．
Ｃ環が、フェニル、ピリジニル、シクロヘキシル、およびジヒドロベンゾオキサジニルからなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【０１１８】
実施形態８．
各Ｒ1が、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11からなる群から独立に選択され、
Ｒ7およびＲ8が、独立に、水素またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ11が、非置換であるまたはアミノおよびＣ3〜6シクロアルキルからなる群から独立に選択される１〜２つの置換基により置換されるＣ1〜6アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【０１１９】
実施形態９．
各Ｒ17が、シアノ、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、オキソ、Ｃ1〜4アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｈからなる群から独立に選択される、実施形態１から８のいずれか１つによる方法。
【０１２０】
実施形態１０．
化合物が、式Ｉａ
【０１２１】
【化１６】
2019507122.tif 000033
（式中、ｎは、０または１であり；
ｐは、１または２であり；
Ｌは、*−ＣＨＲ3−または*−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−であり；
*は、Ｂ環へのＬの結合点を表し；
Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ3〜6シクロアルキルであり；
Ｒ3は、Ｃ1〜4アルキルであり；
Ａ環は、フェニルまたはＣ5〜10ヘテロアリールであり；
Ｃ環は、フェニル、Ｃ5〜10ヘテロアリール、またはフェニルに縮合されたＣ5〜6ヘテロシクロアルキルを含む縮合ビシクリルであり；
各Ｒ1は、独立に、Ｃ1〜4アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8であり、
Ｒ7およびＲ8は、独立に、水素またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ11は、−ＮＨ2により置換されるＣ1〜4アルキルであり；
各Ｒ17は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、ハロＣ1〜4アルキル、およびＣ1〜4アルコキシからなる群から独立に選択される）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体である、請求項１に記載の方法。
【０１２２】
実施形態１１．
Ｌが、*−ＣＨＣＨ3−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−、*−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ（ＣＨ3）2−、*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロプロピル）−、または*−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロブチル）−であり；
Ａ環が、フェニル、ピリジニル、ピロロピリジニル、およびインダゾリルからなる群から選択され、
Ｃ環が、フェニル、ピリジニルまたはジヒドロベンゾオキサジニルであり；
各Ｒ1が、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ3からなる群から独立に選択され；
各Ｒ17が、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびオキソからなる群から独立に選択される、請求項１０に記載の方法。
【０１２３】
実施形態１２．
化合物が、表Ｉに列挙された化合物の群から選択される、請求項１に記載の方法。
【０１２４】
実施形態１３．
クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）原生動物によって引き起こされるクリプトスポリジウム症の病態および／または総体的症状を治療する、阻害する、寛解させる、または根絶するための方法であって、治療有効量の、前記原生動物のホスファチジルイノシトール−４−ＯＨキナーゼ（ＰＩ４Ｋ）の活性を調節するまたは阻害することが可能である薬剤を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
【０１２５】
実施形態１４．
クリプトスポリジウム（crypotosporidium）原生動物が、クリプトスポリジウム・ホミニス（Cryptosporidium hominis）またはクリプトスポリジウム・パルバム（Cryptosporidium parvum）である、請求項１３に記載の方法。
【０１２６】
実施形態１５．
薬剤は、化合物が、請求項１から１２の一項に記載の化合物である、請求項１３または１４に記載の方法。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、用語「光学異性体」または「立体異性体」とは、本発明の所与の化合物について存在し得、幾何異性体を含む、様々な立体異性体の配置のいずれかを意味する。置換基が、炭素原子のキラル中心で結合することができるということが理解される。用語「キラル」とは、これらの鏡像パートナーに対する、重ね合わせることが可能でない（non-superimposability）性質を有する分子を意味し、用語「アキラルな」とは、これらの鏡像パートナーにおいて、重ね合わせることが可能である分子を意味する。したがって、本発明には、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体が含まれる。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１の混合物は、「ラセミの」混合物である。用語は、適切な場合、ラセミ混合物を指定するために用いられる。「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系に従って特定される。化合物が、純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳにより特定することができる。絶対立体配置が知られていない、分離した化合物は、ナトリウムＤラインの波長で平面偏光を回転する方向（右旋性−または左旋性）に応じて（＋）または（−）を指定することができる。本明細書に記載したある種の化合物は、１つもしくは複数の不斉中心または軸を含み、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および（Ｒ）−または（Ｓ）−として絶対立体化学に関して定義することができる、他の立体異性の形態を生じさせうる。
【０１２８】
出発物質および手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、ありうる異性体のうちの１つの形態でまたはその混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、または異性体混合物として、例えば、ラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などとして存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物および光学的に純粋な形態を含めた、かかるすべてのありうる異性体を含むことを意味する。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製してもよく、または従来の技法を用いて分割してもよい。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、ＥまたはＺ立体配置となりうる。化合物が、二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−立体配置を有しうる。すべての互変異性型はやはり、含まれることが意図される。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、用語「１種または複数の塩」とは、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。「塩」には、特に、「薬学的に許容される塩」が含まれる。用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、これは、通常、生物学的にまたは他の点で望ましくないことはない塩を意味する。多くの場合では、本発明の化合物は、それらに類似の１種もしくは複数のアミノおよび／またはカルボキシル基の存在によって酸および／または塩基との塩を形成することが可能である。
【０１３０】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート（gluceptate）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオネート（isethionate）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩（methylsulphate）、ナフトエ酸塩、ナプシレート（napsylate）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／二水素リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシレート（tosylate）およびトリフルオロ酢酸塩で形成することができる。
【０１３１】
塩に由来しうる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
【０１３２】
塩に由来しうる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基で形成することができる。
【０１３３】
塩に由来しうる無機塩基には、例えば、周期表のＩからＸＩＩ列目までのアンモニウム塩および金属が含まれる。ある特定の実施形態では、これらの塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅に由来し；特に適当な塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。
【０１３４】
塩に由来しうる有機塩基には、例えば、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリナネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
【０１３５】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的な方法により、塩基性または酸性部分から合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸の形態を、化学量論的な量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫ水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など）と反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基の形態を、化学量論的な量の適切な酸と反応させることにより、調製することができる。かかる反応は、通常、水中でもしくは有機溶媒中で、またはこの２つの混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が、実際的である場合には望ましい。追加の適当な塩のリストは、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；およびStahl and Wermuth（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）による「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」において見出すことができる。
【０１３６】
本明細書中で示される任意の式は、化合物の非標識の形態ならびに同位体標識された形態を表すことをやはり意図している。１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子により置き換えられることを除いては、同位体標識された化合物は、本明細書中で示された式により示された構造を有する。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｆ  31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、36Ｃｌ、125Ｉなどが含まれる。本発明には、本明細書で定義される様々な同位体標識された化合物、例えば、放射活性同位体、例えば、3Ｈおよび14Ｃなどが存在するもの、または非放射活性同位体、例えば、2Ｈおよび13Ｃなどが存在するものが含まれる。かかる同位体標識された化合物は、（14Ｃを用いた）代謝試験、（例えば、2Ｈまたは3Ｈを用いた）反応速度論試験、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めた、検出または画像化技法、例えば、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において、あるいは患者の放射性治療において有用である。特に、18Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴ試験のために、特に望ましいことがある。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、当業者に公知の従来の技法によりまたは以前に用いられた非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いた添付の実施例および調製に記載されているものと類似の方法により一般に調製することができる。
【０１３７】
さらに、より重い同位体、特に、重水素（すなわち、2ＨまたはＤ）による置換によって、より優れた代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要な投与量の低減または治療係数の改善をもたらすある特定の治療的利点を得ることができる。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と考えられることが理解される。このようなより重い同位体、特に、重水素の濃度は、同位体濃縮因子によって定義することができる。本明細書で使用される場合、用語「同位体濃縮因子」とは、同位体存在度と指定された同位体の天然存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が、重水素を示す場合、かかる化合物は、少なくとも３５００（各指定された重水素原子における重水素５２．５％の取り込み）、少なくとも４０００（重水素６０％の取り込み）、少なくとも４５００（重水素６７．５％の取り込み）、少なくとも５０００（重水素７５％の取り込み）、少なくとも５５００（重水素８２．５％の取り込み）、少なくとも６０００（重水素９０％の取り込み）、少なくとも６３３３．３（重水素９５％の取り込み）、少なくとも６４６６．７（重水素９７％の取り込み）、少なくとも６６００（重水素９９％の取り込み）、または少なくとも６６３３．３（重水素９９．５％の取り込み）の各指定された重水素原子についての同位体濃縮因子を有する。
【０１３８】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体的に置換され得るもの、例えば、Ｄ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯが含まれる。
【０１３９】
水素結合のためのドナーおよび／またはアクセプターとして働くことが可能である基を含有する本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、適当な共結晶形成剤（co-crystal former）と共結晶を形成することが可能でありうる。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順により式（Ｉ）の化合物から調製することができる。かかる手順には、粉砕、加熱、共昇華（co-subliming）、共溶融、または結晶化条件下での式（Ｉ）の溶液化合物中の共結晶形成剤との接触およびそれにより形成された共結晶の単離が含まれる。適当な共結晶形成剤には、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されているものが含まれる。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」には、当業者に公知であるはずであるように（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329を参照のこと）、あらゆるすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、色素などおよびそれらの組合せが含まれる。任意の従来の担体が有効成分と適合しない場合を除いて、治療的もしくは医薬組成物におけるその使用が考えられる。
【０１４１】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素もしくはタンパク質活性の還元もしくは阻害を誘発する、または症状を寛解する、状態を緩和する、疾患進行を減速させるもしくは遅延させる、または疾患を予防するなど、本発明の化合物の量を意味する。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」とは、対象に投与する場合、（１）（ｉ）プラスモジウム（Plasdmodium）によって媒介されるまたは（ｉｉ）プラスモジウム（Plasdmodium）活性を伴う、または（ｉｉｉ）プラスモジウム（Plasdmodium）の（正常なまたは異常な）活性を特徴とする状態、または障害または疾患を、少なくとも部分的に緩和する、抑制する、予防するおよび／もしくは寛解させる、または（２）プラスモジウム（Plasdmodium）の活性を減少させるまたは阻害する;または（３）プラスモジウム（Plasdmodium）の増殖を低減させるまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を意味する。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」とは、細胞、または組織、または非細胞性生体物質、または媒体に投与する場合、プラスモジウム（Plasdmodium）の活性を少なくとも部分的に低減させるまたは阻害する；またはプラスモジウム（Plasdmodium）の増殖を少なくとも部分的に低減させるまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を意味する。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、用語「対象」とは、動物を意味する。通常、動物は、哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥類などを意味する。ある特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらなる他の実施形態では、対象は、ヒトである。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、用語「阻害する」、「阻害」または「阻害している」とは、所与の状態、症状、または障害、または疾患の低減もしくは抑制、あるいは生物学的な活性またはプロセスのベースライン活性の有意な減少を意味する。
【０１４４】
本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「治療すること」または任意の疾患もしくは障害の「治療」とは、一実施形態では、疾患または障害を寛解させる（すなわち、疾患またはそれらの臨床症状の少なくとも１つの発症を減速させるまたは停止させるまたは低減する）ことを意味する。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」または「治療」とは、患者により識別可能でないことがあるものを含めた、少なくとも１つの物理的パラメーターを緩和するまたは寛解させることを意味する。さらなる別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」または「治療」とは、疾患もしくは障害を、物理的に，（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に、（例えば、物理的パラメーターの安定化）またはその両方を調節することを意味する。さらなる別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」または「治療」とは、疾患もしくは障害の発生または発症または進行を予防するまたは遅延させることを意味する。
【０１４５】
本明細書で使用される場合、かかる対象が、生物学的に、医学的にまたはかかる治療から得られる生活の質において恩恵を受ける場合、対象は、治療を「を必要とする」。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、用語「ある１つの（ａ）」、「ある１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および本発明に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）用いられる類似の用語は、本明細書において別段の指示がない限りまたは文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形を網羅するものと解釈されるべきである。
【０１４７】
本明細書に記載したすべての方法は、本明細書において別段の指示がない限りまたは別段文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順序で実施することができる。本明細書において提供されるあらゆるすべての例、または例示的な言語（例えば、「例えば〜など」）の使用は、単に本発明をよりよく解明することを目的としており、他の点で特許請求された本発明の範囲において制限をもたらさない。
【０１４８】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミまたは鏡像異性的に濃縮された、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置で存在することができる。ある特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置において鏡像異性の過剰量が少なくとも５０％、鏡像異性の過剰量が少なくとも６０％、鏡像異性の過剰量が少なくとも７０％、鏡像異性の過剰量が少なくとも８０％、鏡像異性の過剰量が少なくとも９０％、鏡像異性の過剰量が少なくとも９５％、または鏡像異性の過剰量が少なくとも９９％である。不飽和の二重結合を有する原子における置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−（Ｚ）−またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）−の形態で存在することができる。
【０１４９】
したがって、本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、ありうる異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物のうちの１つの形態となりうる。
【０１５０】
異性体の任意の得られた混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出により、純粋なもしくは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体中の構成物の物理化学的な差に基づき分離することができる。
【０１５１】
最終産物または中間体の任意の得られたラセミ体は、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基で得られたそれらのジアステレオマーの塩の分離、および光学活性な酸性もしくは塩基性化合物の遊離により、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸で形成された塩の分別晶出により、本発明の化合物を、これらの光学対掌体に分割するために用いることができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いた高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することもできる。
【０１５２】
さらに、これらの塩を含めた本発明の化合物は、これらの水和物の形態で得ることもできる、またはこれらの結晶化のために用いられる他の溶媒を含むことができる。本発明の化合物は、本来的または設計により、（水を含めた）薬学的に許容される溶媒により溶媒和物を形成することができ；したがって、本発明は、溶媒和したおよび溶媒和されない形態を包含することが意図される。用語「溶媒和物」とは、１個または複数の溶媒分子を有する（薬学的に許容されるそれらの塩を含めた）本発明の化合物の分子複合体を意味する。かかる溶媒分子は、医薬品分野において一般に用いられ、レシピエントに無害であることが公知であるもの、例えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体を意味する。
【０１５３】
それらの塩、水和物および溶媒和物を含めた本発明の化合物は、本来的にまたは設計により、多形を形成することができる。
【０１５４】
一般に、本発明の方法に有用な化合物は、当技術分野で公知の通常のおよび許容されるモードのいずれかによって、単独でまたは１種もしくは複数の治療剤と組み合わせて治療有効量で投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、用いられる化合物の効力ならびに他の因子に応じて広範に変わり得る。一般に、満足のいく結果では、体重１ｋｇ当たり約０．０３から２．５ｍｇまでの１日投与量で全身的に得られることが示される。より大型の哺乳動物、例えば、ヒトにおける、示された１日投与量は、約０．５ｍｇから約１００ｍｇまでの範囲であり、例えば、１日４回までの分割された用量でまたは遅延した形態で、好都合には投与される。経口投与のための適当な単位剤形は、およそ１から５０ｍｇの有効成分を含む。
【０１５５】
本発明の化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば、注射液剤または懸濁液の形態で、局所的に、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤もしくはクリーム剤の形態で、または経鼻もしくは坐剤の形態で、医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と関連して、遊離型でまたは薬学的に許容される塩の形態で本発明の化合物を含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング方法により従来の方式で製造することができる。例えば、経口組成物は、ａ）希釈剤、例えば、乳糖、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤の場合、やはりｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；望むなら、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色料、芳香料および甘味料と一緒に有効成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤となり得る。注射用組成物は、水性の等張液または懸濁液となり得、坐剤は、脂肪性の乳剤または懸濁液剤から調製することができる。組成物は、減菌するおよび／またはアジュバント、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤（solution promoter）、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝液などを含有することができる。さらに、これらはまた、他の治療的に価値がある物質を含有することもできる。経皮の適用のための適当な製剤には、担体を含む本発明の化合物の有効量が含まれる。担体は、宿主の皮膚の通過を支援するために、吸収性の薬学的に許容される溶媒を含むことができる。例えば、経皮デバイスは、バッキングメンバー、場合によっては、担体を含む化合物を含有する溜め、場合によっては、長期間にわたって制御されたおよび予め定めた速度で、宿主の皮膚に化合物を送達するための速度を制御する関門、および皮膚にデバイスを固定するための手段を含む包帯の形態となる。マトリックス経皮製剤をやはり用いることができる。例えば、皮膚および眼への局所適用のための適当な製剤は、好ましくは、当技術分野で周知の水溶液、軟膏剤、クリーム剤またはゲル剤である。かかるは、可溶化剤、安定剤、張度促進剤、緩衝液および保存剤を含有することができる。
【０１５６】
本発明の化合物が、他の療法と併せて投与される場合、同時投与する化合物の用量は、もちろん、用いられる共薬のタイプ、用いられる特定の薬物、治療される状態などに応じて変わる。
【０１５７】
本発明はまた、医薬品の組み合わせ、例えば、ａ）遊離型または薬学的に許容される塩の形態の、本明細書に開示される本発明の化合物である第１の薬剤、およびｂ）少なくとも１種の共薬剤（co-agent）を含む、キットを提供する。キットは、その投与のための指示を備えることができる。
【０１５８】
本明細書において利用される用語「同時投与」または「組合せ投与」などは、一人の患者への選択された治療剤の投与を包含することを意味し、これらの薬剤が、同じ投与経路によりまたは同時に必ずしも投与されない治療レジメンを含むことを意図している。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、用語「医薬品の組合せ」は、２種以上の有効成分の混合または組合せにより生じる生成物を意味し、有効成分の定型的なおよび非定型的な組合せが含まれる。用語「定型的な組合せ」とは、有効成分、例えば、式Ｉの化合物および共薬剤が両方とも、単一の実体または用量の形態で、同時に患者に投与されることを意味する。用語「非定型的な組合せ」とは、有効成分、例えば、式Ｉの化合物および共薬剤が、別々の実体として、ある特定の時間制限なく同時に、同時的にまたは順次、患者に投与され、かかる投与は、患者の体内で２種の化合物の治療的に有効なレベルを提供することを意味する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３種以上の有効成分の投与に適用する。
【０１６０】
生物学的アッセイ
宿主細胞中の寄生生物血症の阻害のための本発明の方法のおいて用いられる化合物の活性は、次のアッセイにより評価することができる。本アッセイは、いかなるやり方においても本発明の範囲を制限することなく、本発明を例示することが理解される。
【０１６１】
宿主細胞およびクリプトスポリジウム（Cryptosporidium）寄生生物の培養および維持
ヒトの回盲部の結腸直腸腺癌細胞（ＨＣＴ−８［ＨＲＴ−１８］ＡＴＣＣ、ＣＣＬ−３４）を、加湿したインキュベーター中で３７℃およびＣＯ2  ５％で、Ｔ−１７５フラスコ（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、４３１０８０）中で、１０％熱失活ウマ血清（Ｇｉｂｃｏ社、２６０５０）、１Ｘ  ＭＥＭ非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ社、１１１４０）、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ社、１５６３０）、１００単位／ｍＬペニシリン、および１００単位／ｍＬストレプトマイシン）を補充した完全増殖培地（ＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ社、１１８７５）において維持した。培養物を、洗浄用のＣａ2+およびＭｇ2+を含まない１×リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ社、２００１２）１０ｍＬ、および接着細胞の解離用のＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｅｎｚｙｍｅ（Ｇｉｂｃｏ社、１２６０４）のＴ−１７５フラスコ当たり３〜５ｍＬを用いて、週に２回継代した。
【０１６２】
Ｓｔｅｒｌｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ａｒｉｚｏｎａ（アイオワ分離株（Iowa isolate））から購入したクリプトスポリジウム・パルバム（Cryptosporidium parvum）オーシストを、不連続なスクロースおよび塩化セシウムの遠心勾配を用いて、感染した子ウシの糞便から精製し、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０、１００単位／ｍＬペニシリンおよび１００単位／ｍＬゲンタマイシンを含有するＰＢＳ溶液中に保存した。
【０１６３】
クリプトスポリジウム・ホミニス（Cryptosporidium hominis）オーシストを、Ｔｕｆｔｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｄｒ．Ｓａｕｌ  Ｔｚｉｐｏｒｉのご厚意）から購入した。Ｃ．ホミニス（Ｃ．ｈｏｍｉｎｉｓ）オーシストを、感染したノトバイオートの子ブタの糞便から精製し、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、ペニシリン１００単位／ｍＬおよびゲンタマイシン１００単位／ｍＬを含有するＰＢＳ溶液中に保存した。排出の日から３カ月齢未満のＣ．パルバム（C.parvum）およびＣ．ホミニス（C.hominis）オーシストを、感染実験に用いた。
【０１６４】
脱嚢および感染：脱嚢および感染プロトコールは、いくつかの修正を加えた確立された方法に従って開発された（  Ｇｕｔ  ＆  Ｎｅｌｓｏｎ、１９９９年、Ｕｐｔｏｎら、１９９５年、Ｂｅｓｓｏｆｆら、２０１３年）。簡単に言うと、オーシストを、エッペンドルフサーモミキサーにおいて１０００ｒｐｍで３７℃で１０分間激しく振り混ぜながら、１×ハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ社、１４０２５）中の１０ｍＭ塩酸１ｍＬ中で初回抗原刺激し、次いで、１３，０００ｒｐｍで２５℃で３分間遠心により、室温の非酸性１×ＨＢＳＳ  １ｍＬで２回洗浄した。初回抗原刺激したオーシストを、２ｍＭタウロコール酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ社、８６３３９−１）、１０％熱失活ウマ血清、および２００μＭ  Ｌ−アスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ社、９５２１０）を補充した、Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ  Ｌ−１５培地（Ｇｉｂｃｏ社、１１４１５）およびＵｌｔｒａＣＵＬＴＵＲＥ培地（Ｌｏｎｚａ社、１２−７２５Ｆ）の予め加温したおよび予めガス処理した１：１の配合物からなる寄生生物感染培地中で、１×１０6オーシスト／μＬの濃度で、２５℃で１０分間さらに脱嚢した。ＨＣＴ−８単層細胞を、指定された感染多重度（ＭＯＩ）で、脱嚢したクリプトスポリジウム（Cryptosporidium）に感染させた。その後のアッセイのためのすべての希釈を、タウロコール酸ナトリウムを含まない寄生生物感染培地中で実施した。予め脱嚢したオーシストを、Ｃ−チップ使い捨ての血球計算盤（ＮａｎｏＥｎＴｅｋ社、ＤＨＣ−Ｎ０１）を用いて、顕微鏡的に計数した。
【０１６５】
化合物およびアッセイプレートの調製：化合物粉末を、ニートＤＭＳＯ（Ｆｉｓｈｅｒ社、Ｄ４１２１）中で１０ｍＭまで溶解し、ソースプレート中に希釈前に４℃で保存した。１０ｍＭから出発する１０点または８点の３倍希釈を含有する化合物ソースプレートを２回得るために、希釈を、Ｍｉｃｒｏｌａｂ  ＳＴＡＲ液体処理器（Ｈａｍｉｌｔｏｎ社）を用いて行った。ソースプレートを、アッセイプレートにスポットする前に４℃で保存した。投与前に、すべての化合物ソースプレートを室温に平衡化した。最終のＤＭＳＯ濃度が０．５％未満になるように、指定された体積の、ソースプレートからの化合物を、Ｅｃｈｏ  Ａｃｏｕｓｔｉｃ液体処理器（ＬＡＢＣＹＴＥ、５５０）を用いて、アッセイプレートにスポットした。各アッセイプレートは、指定された数の、ＤＭＳＯによって処理された陰性対照ウェルおよび陽性対照として１００ｎＭの十分に研究された強力な活性がある化合物を有した。品質管理として、すべての陽性および陰性対照ウェルを用いて、各プレートについてＺ’−値およびシグナル対ノイズ比（Ｓ：Ｎ）を算出した。
【０１６６】
細胞変性の影響（ＣＰＥ）に基づいたアッセイによるＩＣ50決定：
クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）種は、腸上皮細胞に感染する偏性の細胞内寄生生物であり、宿主細胞を、寄生生物の放出後死滅させる。患者において、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）感染症は、絨毛の腸細胞の喪失によって引き起こされる重度の絨毛の萎縮を誘導することが示されている。上皮細胞の喪失は、速やかな寄生生物の侵入／増殖／放出、やはり、炎症誘発性免疫応答によるものである（Ａｄａｍｓら、１９９４年、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、１９９４年）。本発明者らは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を用いた宿主細胞の生存率の減少に対するＣ．種感染を伴うＨＣＴ−８細胞中の一致した細胞変性の影響（ＣＰＥ）を観察した。
【０１６７】
Ｔ−１７５フラスコ中の集密的なＨＣＴ−８細胞を、ＭＯＩ（宿主対寄生生物）が、Ｃ．パルバム（C.parvum）の場合１：２およびＣ．ホミニス（C.hominis）の場合１：４で脱嚢したオーシストに直接感染させた。対照フラスコ中でＮｕｃｌｅｏＣｏｕｎｔｅｒ（Ｃｈｅｍｏｍｅｔｅｃ社、ＮＣ−１００）を用いて、宿主細胞の数を決定する。感染した単層を、３７℃で３時間インキュベートし、その後、ＴｒｙｐＬＥ３〜５ｍＬで解離する前に１Ｘ  ＰＢＳ  １０ｍＬで一度穏やかに洗浄した。感染細胞ペレットを、９０％完全増殖培地およびタウロコール酸ナトリウムを含まない１０％寄生生物感染培地に再懸濁した。２．５×１０4バッチ−感染ＨＣＴ−８細胞を、ＭｕｌｔｉＤｒｏｐ液体処理器（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、５８４０３００）を用いて、全ウェル体積３０μＬで３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ社、７８９０９１）の各ウェルに播種した。すべてのプレートを、化合物の投与前に３７℃で２４時間インキュベートした。化合物を、Ｅｃｈｏ  Ａｃｏｕｓｔｉｃ液体処理器（ＬＡＢＣＹＴＥ、５５０）を用いて、ソースプレートからウェル当たり６０ｎＬで様々な濃度でスポットし、処理を４８時間進行させた。化合物の処理後、アッセイプレートを、バイオセイフティーキャビネット中で１時間室温に平衡化させて、温度勾配の影響を最小限にした。細胞を溶解し、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いて、Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ２．０（Ｐｒｏｍｅｇａ社、Ｇ９２４３）のウェル当たり２０μＬを加えることにより、宿主細胞の生存率を測定した。発光の読み取りを、Ｃｌａｒｉｔｙ  Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（ＢｉｏＴｅｋ社）により、ウェル当たり０．１秒の速度で測定した。生データファイルをエクスポートし、結果を、刺激パーセントとして表し、１００％刺激は、活性がある対照ウェルの平均に等しく、０％刺激は、ＤＭＳＯによって処理された陰性対照ウェルの平均に等しかった。細胞生存率曲線を、Ｎｏｖａｒｔｉｓソフトウェアを用いて分析した。
【０１６８】
クリプトスポリジウム・ホミニス（Cryptosporidium hominis）およびクリプトスポリジウム・パルバム（Cryptosporidium parvum）両方の細胞変性の影響を最小限にするための選択された化合物の有効性を測定した。結果を、表ＩＩ、第１列［（Ｃｐ  ＣＰＥ  ＥＣ50（μＭ）］のＣ．パルバム（C.parvum）および第４列［（Ｃｈ  ＣＰＥ  ＥＣ50（μＭ）］のＣ．ホミニス（C.hominis）で報告した。有効性は、効果なしからナノモル濃度に及ぶ。
【０１６９】
ハイコンテントイメージング（ＨＣＩ）アッセイによるＩＣ50決定：
感染および化合物の処理：画像化アッセイを、確立されたクリプトスポリジウム（Cryptosporidium）種の標識化およびいくつか修正を加えたｉｎ  ｖｉｔｒｏ感染モデル（Ｂｅｓｓｏｆｆら、２０１３年、Ｇｕｔ  ＆  Ｎｅｌｓｏｎら、１９９９年）に従って開発した。簡単に言うと、ウェル当たり２×１０4のＨＣＴ−８細胞を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ液体処理器（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、５８４０３００）および標準管投薬分配用カセット（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、２４０７２６７０）を用いて、完全増殖培地中でウェル当たり２０μＬで、３８４ウェルの、平らな黒色の透明な底のＯＰＥＲＡアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ社、７８９０７１−Ｇ）に播種し、３７℃で２４時間インキュベートした。ＨＣＴ−８細胞を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いた寄生生物感染培地中で、１×１０4の脱嚢したＣ．パルバム（C.parvum）オーシスト（宿主対寄生生物ＭＯＩ  １：０．５）ウェル当たり１０μＬまたは４×１０4の脱嚢したＣ．ホミニス（C.hominis）オーシスト（ＭＯＩ  １：２）ウェル当たり１０μＬに感染させ、３７℃でインキュベートした。感染の２４時間後、化合物６０ｎＬを、前述したＥｃｈｏ  Ａｃｏｕｓｔｉｃ液体処理器（ＬＡＢＣＹＴＥ、５５０）を用いて各ウェルにおいてスポットし、プレートを、３７℃で４８時間インキュベートした。
【０１７０】
固定および標識化：化合物の処理後、細胞を、ＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社、１５７１０）４０μＬで２５℃で２０分間固定し、ＰＢＳで洗浄し、その後、ＰＢＳ−ＦＴ（ＰＢＳおよび０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０中で１％ウシ胎児血清を含有するＰＢＳ）で洗浄した。単層が、損なわれないことを保証するために、すべての吸引ステップを、残りのウェル体積が１５μＬとなるように実施した。固定された細胞を、透過し、ＰＢＳ−ＦＴを２５℃で３０分間遮断した。染色のために、ストレプトアビジン抱合Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５６８（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、Ｓ１１２２６）４μｇ／ｍＬを、ＰＢＳ−ＦＴ中でビオチン化ヴィシア・ヴィローサ（Vicia villosa）レクチン（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、Ｂ−１２３５）２μｇ／ｍＬと混合し、２５℃で１時間インキュベートした。結合した標識を、予め平衡化した注射器フィルター（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｓｔｅｄｉｍ社、１６５３４−Ｋ）を通してろ過した。細胞内の寄生虫のライフステージを標識するため、透過された細胞を、Ａｌｅｘａ５６８−ＶＶＬ  ２０μＬで２５℃で１時間インキュベートした。標識化された細胞を、ＰＢＳ−ＦＴで洗浄し、その後、ＰＢＳで洗浄した。最後に、ＨＣＴ−８宿主細胞核を、ＰＢＳ中で希釈した５μＭ  Ｄｒａｑ−５（Ａｂｃａｍ社、ａｂ１０８４１０）によって対比染色し、検出前に保存した。
【０１７１】
検出：標識した後、プレートをＯｐｅｒａ  ＱＥＨＳ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標））を用いて撮像した。画像化をＮｉｋｏｎ  ＵＰｌａｎ  Ａｐｏレンズを用いて１０×で実施した。９つの像を、ウェル表面の８０％を超えて覆われている各ウェルにおいて収集した。これらのサンプルを、５６１ｎｍおよび６３５ｎｍのレーザー線に曝露して、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）５９８によって抱合されたレクチンおよびＤＲＡＱ５（商標）をそれぞれ励起させた。レーザー出力を、２２５０μＷで選択し、曝露時間を、８００ミリ秒に設定し、焦点の高さを５μｍに設定した。次いで、蛍光シグナルを、４バンドの第1の二色性（４０５／４８８／５６１／６３５）および検出二色性（５１０）によって、放出された光を通した後、冷却したＣＣＤカメラで収集し、その後、励起フィルター６００／４０および６９０／５０により、標識された寄生生物および核によりそれぞれ発光した光を収集した。
【０１７２】
分析：像を、Ａｃａｐｅｌｌａ（登録商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標））に書き込まれたカスタム分析スクリプトを用いて分析した。手短に言えば、核を検出し、次いで、得られたマスクを拡大して、細胞原形質を包含した。その後、これらの物体を、細胞体として参照した。寄生生物チャネルについて収集した像から得られた平均シグナルを、各細胞体について測定した。次いで、細胞を、強度カットオフを適用することにより感染対非感染として分類し、各ウェルについて、細胞数および感染細胞の百分率を算出した。細胞を感染対非感染に分類するために用いたカットオフを、「Ｒ」（Ｔｅａｍ、２０１５年）を用いた陽性対照および陰性対照を用いて、自動的に最適化した。手短に言えば、カットオフを、Ｚ’因子を最大にした強度閾値として設定した（Ｚｈａｎｇら、１９９９年）。結果を、阻害パーセントとして表し、１００％阻害は、活性がある対照ウェルの平均に等しく、０％阻害は、ＤＭＳＯによって処理された陰性対照ウェルの平均に等しかった。データを、次の参照に記載の方法（Ｆｏｍｅｎｋｏら、２００６年、Ｋｅｌｌｙ  ＆  Ｒｉｃｅ、１９９０年、Ｎｏｒｍｏｌｌｅ、１９９３年、Ｓｅｂａｕｇｈ、２０１１年）（Ｋａｈｍら、２０１０年）を用いて、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社内ソフトウェア（Ｈｅｌｉｏｓソフトウェアアプリケーション、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｆｏｒ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、非公表）によって分析した。任意の潜在的なスクリーニングパターンまたは人為的産物に対処するためのマニュアルのキュレーション後、各ウェルのデータポイントを、効果なしを０％に設定し、完全な阻害を−１００％に設定するよう、対照ウェルを用いて正規化した。次いで、データを、Ｈｅｌｉｏｓソフトウェアにカーブフィッティングさせて、活性がある濃度を算出し、結果として、感染した細胞はほんの５０％であった。
【０１７３】
Ｃ．パルバム（C.parvum）に関する選択された化合物のアッセイの結果を、表ＩＩ、２列目［Ｃｐ  ＨＣＩ  ＩＣ50(μＭ）］において報告した。選択された化合物は、宿主細胞の感染を予防するμＭ以下の活性を示す。
【０１７４】
細胞毒性の決定
ヒト肝臓がん細胞株ＨｅｐＧ２（ＡＴＣＣ番号ＨＢ−８０６５）に対する細胞毒性を、以前に、前述した通り決定した（Ｍａｎｊｕｎａｔｈａら、２０１５年）。簡単に言うと、細胞を、ウェル当たり１０5細胞の密度で播種し、３７℃で２４時間インキュベートし、２倍連続希釈した化合物に５日間曝露した。細胞生存率を、Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ  ＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いてモニタリングした。
【０１７５】
選択された化合物の細胞毒性値を、表ＩＩの５列目［ＨｅｐＧ２  ＣＣ50（μＭ）］において報告する。これらの結果から、本化合物が、一般に安全であるということが示される。
【０１７６】
ＰＩ（４）Ｋ酵素アッセイ
バキュロウイルス発現およびＣ．パルバム（C.parvum）ホスファチジルイノシトール４−キナーゼの精製：Ｃ．パルバム（C.parvum）ＰＩ（４）Ｋ（ｃｇｄ８＿４５００、１１１４個のアミノ酸）の完全長コード配列を、バキュロウイルス発現についてコドン最適化し、合成し、ＢａｍＨＩおよびＨｉｎｄＩＩＩ制限部位を用いて、アミノ末端ポリヒスチジンタグが付いたフレームにおいて、ｐＦａｓｔＢａｃ−ＨＴｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社１０５８４−０２７）にクローン化した。組換え型ｐＦａｓｔＢａｃＨＴｂ−ＣｐＰＩ（４）Ｋバクミドクローンを、大腸菌（E.coli）ＤＨ１０Ｂａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社  １０３６１−０１２）における部位特異的な転位により生成した。バクミド配列を、直接ＤＮＡ配列決定により確認して、全遺伝子にわたって突然変異の欠如を確認した。バクミド単離、トランスフェクションおよび組換え型ウイルスの選択についてのその後のステップを、製造業者のプロトコール（Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ系番号１０３５９、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に従って実施した。
【０１７７】
ＳＦ−９００  ＩＩＩ無血清培地中で培養されたＳＦ９細胞を、組換え型バキュロウイルスを用いて１／２００（ｖ／ｖ）でトランスフェクトし、２７℃で７２時間インキュベートした。ペレットを、遠心後収集し、細胞溶解緩衝液（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２０ｍＭイミダゾール、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００およびＥＤＴＡを含まない１×完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社０４６９３１１６００１））に再懸濁した。細胞懸濁液を、超音波処理により溶解し、清澄な上澄みを、緩衝液Ａ（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２０ｍＭイミダゾール、およびＥＤＴＡを含まない１×完全プロテアーゼ阻害剤カクテル）で予め平衡化した１ｍｌ  ＨｉｓＴｒａｐ親和性カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）にロードした。カラムを、緩衝液Ｂ（４５ｍＭイミダゾールを含有する緩衝液Ａ）で洗浄し、目的とする結合タンパク質を、緩衝液Ｃ（９０ｍＭイミダゾールを含む緩衝液Ａ）で溶出した。ＣｐＰＩ（４）Ｋを含有する画分をプールし、Ａｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａ−１５を用いて濃縮し、２０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴおよびＥＤＴＡを含まない１×プロテアーゼ阻害剤カクテルで平衡化したゲル−ろ過カラム（Ｈｉ−Ｌｏａｄ  ２６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）により精製した。精製したタンパク質（Ｍｗ  １３２．３９ｋｄａ）の濃度を、タンパク質モル吸光係数（ε280nm＝１３３，８１０Ｍ-1ｃｍ-1）を用いて決定した。アリコートを、液体窒素で瞬間凍結し、−８０℃で直ちに保存した。
【０１７８】
ＰＩ（４）Ｋ酵素アッセイ：ＣｐＰＩ（４）Ｋ酵素アッセイを、いくつか修正を加えて、以前に記載した通り実施した（ＭｃＮａｍａｒａら、２０１３年）。簡単に言うと、３％ｎ−オクチルグルコシド（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社  １０６３４４２５００１）に溶解したＬ−α−ホスファチジルイノシトール（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄ社  ８４００４６）を、ＰＩ（４）Ｋ活性アッセイのために脂質基質として用いた。ＣｐＰＩ（４）Ｋを、黒色の、固体３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社  ３５７５）中でＴｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ  ＡＤＰ2  ＦＰ検出キット（ＢｅｌｌＢｒｏｏｋ社  ３０１０）を用いてアッセイした。最終アッセイ体積は、１０μｌであり、１０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＤＴＴ、３μＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  Ｍｎ２＋、０．０５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および１０μＭホスファチジルイノシトール／オクチルグルコシド中で、それぞれのＣｐＰＩ（４）Ｋ構成体３ｎＭを含有した。酵素反応を、室温で５０分間実施し、１×停止緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、４００ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、および０．０２％  Ｂｒｉｊ−３５）、２ｎＭ  ＡＭＰ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６３３トレーサー、および２０μｇｍｌ-1ＡＤＰ抗体を含有する検出混合１０μｌを加えることにより停止させた。蛍光偏光測定を、λｅｘ＝６３５ｎｍおよびλｅｍ＝６８０ｎｍ（２０−ｎｍバンド幅）のＩｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ社）において実施した。ＩＣ50値を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて算出した。
【０１７９】
Ｃ．ｐａｒｖＰＩ（４）Ｋ活性における選択された化合物の阻害濃度（ＩＣ50）は、表ＩＩの３列目［Ｃｐ＿ＰＩ４Ｋ＿ｅｎｚ  ＩＣ５０（μＭ）］に示される。これらの化合物は、μＭ以下の阻害値を示し、したがって、Ｃ．パルバム（C.parvum）ＰＩ（４）Ｋ酵素の強力な阻害剤である。
【０１８０】
【表２−１】
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【０１８１】
【表２−２】
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【０１８２】
【表２−３】
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【０１８３】
【表２−４】
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【０１８４】
【表２−５】
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【０１８５】
本発明の化合物の調製
表１に列挙された化合物を調製するための方法は、国際公開第２０１４／０７８８０２号パンフレット６６〜２５８頁に詳細に記載されている。特許公報中に含まれるのはやはり、化合物の物理的特性である。
【国際調査報告】
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