(57)【要約】認知障害を決定するための技法が説明され、その例は、複数の聴覚刺激事象に対するテスト患者の脳の応答の脳磁図（ＭＥＧ）データのエポックのセットにアクセスするステップと、エポックデータを平均化または他の方法で折り畳むことなく、その１つまたは複数が個々のエポックからの情報に基づくパラメータ値を識別するために、エポックのセットを処理するステップとを含む。パラメータ値は、テスト患者が認知障害であるかどうかを決定するために、パラメータに基づいて訓練されるモデルに入力される。
2019516434.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の聴覚刺激事象に対するテスト患者の脳の応答の脳磁図（ＭＥＧ）データのエポックのセットにアクセスするステップと、
前記エポックの３ピークサブセットを識別するために前記エポックのセットを処理するステップであって、前記サブセット内の各エポックが第１のピークと、第２のピークと、第３のピークとを備える、ステップと、
前記ＭＥＧデータの前記個々のエポックを分析することによって複数のパラメータ値を決定するステップであって、
前記パラメータ値のうちの少なくとも１つが前記第１、第２、および第３のピークのうちの１つまたは複数を有する前記セット内のエポックの数に基づいて決定され、
前記パラメータ値のうちの少なくとも１つが前記３ピークサブセット内の前記エポックのうちの少なくともいくつかの第１、第２、および第３のピークのうちの１つの振幅に基づいて決定される、ステップと、
前記テスト患者が認知障害であるかどうかを決定するために、前記パラメータ値を前記パラメータに基づいて訓練されるモデルに入力するステップと、
前記決定を提供するステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記個々のエポックに基づいて前記複数のパラメータ値のうちの１つを決定するステップが、
前記セット内の他のエポックに対して前記第１のピークについて最も弱い振幅を有する前記セット内の前記エポックの弱いサブセットを識別することと、
前記第２のピークを有する前記弱いサブセット内の前記エポックの数に基づいて前記パラメータ値のうちの１つを決定することと
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１のピークがタイプＡピーク、タイプＢピーク、またはタイプＣピークであり、前記第２のピークがそれらのピークのうちの異なる１つである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記個々のエポックに基づいて前記複数のパラメータ値のうちの１つを決定するステップが、
前記セット内の他のエポックに対して前記第１のピークについて最も強い振幅を有する前記エポックの強いサブセットを識別することと、
前記第２のピークを有する前記強いサブセット内の前記エポックの数に基づいて前記パラメータ値のうちの１つを決定することと
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第１のピークがタイプＡピーク、タイプＢピーク、またはタイプＣピークであり、前記第２のピークがそれらのピークのうちの異なる１つである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記個々のエポックに基づいて前記複数のパラメータ値のうちの１つを決定するステップが、
前記セット内の他のエポックに対して前記第１のピークについて最も弱い振幅を有する前記エポックの弱いサブセットを識別することと、
前記弱いサブセット内の前記エポックの前記第２のピークの振幅の尺度に基づいて前記パラメータ値のうちの１つを決定することと
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第１のピークがタイプＡピーク、タイプＢピーク、またはタイプＣピークであり、前記第２のピークがそれらのピークのうちの異なる１つである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記個々のエポックに基づいて前記複数のパラメータ値のうちの１つを決定するステップが、
前記セット内の他のエポックに対して前記第１のピークについて最も強い振幅を有する前記エポックの強いサブセットを識別することと、
前記強いサブセット内の前記エポックの前記第２のピークの振幅の尺度に基づいて前記パラメータ値のうちの１つを決定することと
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記第１のピークがタイプＡピーク、タイプＢピーク、またはタイプＣピークであり、前記第２のピークがそれらのピークのうちの異なる１つである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記複数のパラメータ値のうちの１つを決定するステップが、
前記セット内の他のエポックに対して前記第１のピークについて最も強い振幅を有する前記エポックの強いサブセットを識別することと、
前記セット内の他のエポックに対して前記第１のピークについて最も弱い振幅を有する前記エポックの弱いサブセットを識別することと、
前記強いサブセット内の前記第１のピークの面積に対する前記弱いサブセット内の前記第１のピークの面積の比に基づいて前記パラメータ値のうちの１つを決定することと
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記複数のパラメータ値のうちの１つを決定するステップが、
前記セット内の他のエポックに対して前記第１のピークについて最も強い振幅を有する前記エポックの強いサブセットを識別することと、
前記セット内の他のエポックに対して前記第１のピークについて最も弱い振幅を有する前記エポックの弱いサブセットを識別することと、
前記弱いサブセット内の第２のピークの全体的な振幅に対する前記強いサブセット内の前記第２のピークの全体的な振幅の比に基づいて前記パラメータ値のうちの１つを決定することと
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記第１のピークがタイプＡピーク、タイプＢピーク、またはタイプＣピークであり、前記第２のピークがそれらのピークのうちの異なる１つである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記複数のパラメータ値のうちの１つを決定するステップが、
前記セット内の他のエポックに対して前記第１のピークについて最も強い振幅を有する前記エポックの強いサブセットを識別することと、
前記セット内の他のエポックに対して前記第１のピークについて最も弱い振幅を有する前記エポックの弱いサブセットを識別することと、
第２のピークを有する前記弱いサブセット内のいくつかのエポックの数に対する前記第２のピークを有する前記強いサブセット内のエポックの数の比に基づいて前記パラメータ値のうちの１つを決定することと
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記複数のパラメータ値のうちの１つを決定するステップが、
前記３ピークサブセット内の前記エポックの数に基づいて前記パラメータ値のうちの１つを決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記複数のパラメータ値のうちの１つを決定するステップが、
前記第１のピークと前記第２のピークとを有する前記セット内の前記エポックの数に基づいて前記パラメータ値のうちの１つを決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記第１のピークがタイプＡピーク、タイプＢピーク、またはタイプＣピークであり、前記第２のピークがそれらのピークのうちの異なる１つである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記複数のパラメータ値のうちの１つを決定するステップが、
前記第１のピークを有する前記３ピークサブセット内の前記エポックの数に基づいて前記パラメータ値のうちの１つを決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１のピークがタイプＡピーク、タイプＢピーク、またはタイプＣピークである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記複数のパラメータ値のうちの１つを決定するステップが、
前記第１のピークを有する前記３ピークサブセット内の前記エポックの持続時間の変動に基づいて前記パラメータ値のうちの１つを決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記第１のピークがタイプＡピーク、タイプＢピーク、またはタイプＣピークである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記複数のパラメータ値のうちの１つを決定するステップが、
前記第１のピークを有する前記３ピークサブセット内の前記エポックの持続時間の平均に基づいて前記パラメータ値のうちの１つを決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記第１のピークがタイプＡピーク、タイプＢピーク、またはタイプＣピークである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記複数のパラメータ値のうちの１つを決定するステップが、
前記第１のピークを有する前記３ピークサブセット内の前記エポックの持続時間の平均で割った、前記第１のピークを有する前記３ピークサブセット内の前記エポックの持続時間の変動に基づいて前記パラメータ値のうちの１つを決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記第１のピークがタイプＡピーク、タイプＢピーク、またはタイプＣピークである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記複数のパラメータ値のうちの１つを決定するステップが、
前記第１のピークを含むエポック内の前記第１のピークの総振幅に基づいて前記パラメータ値のうちの１つを決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記第１のピークがタイプＡピーク、タイプＢピーク、またはタイプＣピークである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記複数のパラメータ値のうちの１つを決定するステップが、
前記３ピークサブセット内のエポック内の前記第１のピークのレイテンシに基づいて前記パラメータ値のうちの１つを決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記パラメータ値が、前記第１のピークの前記レイテンシの分散、標準偏差、平均、中央値、および最頻値のうちの少なくとも１つにさらに基づく、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記第１のピークがタイプＡピークまたはタイプＣピークである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記第１のピークの前記レイテンシが、前記エポック内の時間において前記第１のピークの前または後に生じる前記第２のピークの第２のレイテンシから開始して決定される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記エポック内の前記１のピークの前記レイテンシが、前記エポック内のシグナルの一次導関数が実質的にゼロであるときに基づいて決定される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記第１のピークがタイプＢピークである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記エポックのうちの１つにおける前記第１のピークの前記レイテンシが、前記エポック内のシグナルが実質的にその最大絶対値であるときに基づいて決定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記複数のパラメータ値のうちの１つを決定するステップが、
前記３ピークサブセット内のエポック内の前記第１のピークの開始点に基づいて前記パラメータ値のうちの１つを決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記パラメータ値が、前記第１のピークの前記開始点の分散、標準偏差、平均、中央値、および最頻値のうちの少なくとも１つにさらに基づく、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記第１のピークがタイプＢピークである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記エポックのうちの１つにおける前記第１のピークの前記開始点が、前記エポック内のシグナルがベースラインシグナルの標準偏差の２倍よりも大きいときに基づいて決定される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記第１のピークがタイプＡピークまたはタイプＣピークである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記エポックのうちの１つにおける前記第１のピークの前記開始点が、前記エポック内のシグナルの一次導関数が符号を変化させるときに基づいて決定される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記複数のパラメータ値のうちの１つを決定するステップが、
前記３ピークサブセット内のエポック内の前記第１のピークのオフセットに基づいて前記パラメータ値のうちの１つを決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記パラメータ値が、前記第１のピークの開始点の分散、標準偏差、平均、中央値、および最頻値のうちの少なくとも１つにさらに基づく、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記第１のピークがタイプＢピークである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記エポックのうちの１つにおける前記第１のピークの開始点が、前記エポック内のシグナルが前記エポックに関するタイプＢピークレイテンシの後のベースラインシグナルの標準偏差の２倍よりも大きいときに基づいて決定される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記エポックのうちの１つにおけるタイプＡピークの前記オフセットが、前記エポック内のシグナルの一次導関数が符号を変化させるときに基づいて決定される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記エポックのうちの１つにおけるタイプＣピークの前記オフセットが、シグナルがタイプＢピークに関するオフセットと同じ値に戻るとき、または閾値時間の、最初に生じるものに基づいて決定される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記複数のパラメータがｂａｄＩｎＰｏｏｌパラメータと複数の追加パラメータとを含み、ｂａｄＩｎＰｏｏｌパラメータの値を決定するステップが、
各追加パラメータについて、正常値分布内にある最も小さい正常なテスト患者の確率よりも小さい前記正常値分布内にある確率を有する前記テスト患者に関する値を有するいくつかの前記追加パラメータの数を決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
前記複数のパラメータがｗｅｉｇｈｔＩｎＰｏｏｌパラメータと複数の追加パラメータとを含み、ｗｅｉｇｈｔＩｎＰｏｏｌパラメータの値を決定するステップが、
各追加パラメータについて、正常値分布内にある最も小さい正常なテスト患者の確率と、前記正常値分布内にある前記テスト患者に関する前記追加パラメータの値の確率との間の差を合計することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４８】
前記モデルが、前記テスト患者を認知障害または非認知障害として分類するように構成された１ステップモデルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４９】
前記モデルが２部分モデルであり、前記モデルが、テスト患者に関するミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを予測するように構成された第１の部分と、前記予測されたＭＭＳＥスコアに基づいて前記テスト患者を認知障害または非認知障害として分類するように構成された第２の部分とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５０】
前記モデルが、ランダムフォレストモデル、勾配ブースティングモデル、サポートベクトル機械（ＳＶＭ）モデル、線形ＳＶＭモデル、放射基底関数カーネルＳＶＭ、線形回帰、およびロジスティック回帰のうちの少なくとも１つを使用して訓練された、請求項１に記載の方法。
【請求項５１】
Ａタイプピークが、前記聴覚刺激事象後の約５０〜１００ミリ秒の範囲内においてエポック内に生じる、請求項１に記載の方法。
【請求項５２】
Ｂタイプピークが、前記聴覚刺激事象後の約１００〜２００ミリ秒の範囲内においてエポック内に生じる、請求項１に記載の方法。
【請求項５３】
Ｃタイプピークが、前記聴覚刺激事象後の約２００〜４００ミリ秒の範囲内においてエポック内に生じる、請求項１に記載の方法。
【請求項５４】
前記複数の聴覚刺激事象をオーディオスピーカから送信するステップと、
前記テスト患者の前記脳の近位に配置されたＭＥＧセンサを用いて前記エポックのセットを記録するステップと
のより以前のステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＭＥＧセンサがＳＱＵＩＤである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
同様に前記テスト患者の前記脳の近位に配置された少なくとも１つの追加ＭＥＧセンサを用いてエポックの少なくとも１つの追加セットを記録するステップをさらに含み、前記ＭＥＧセンサの各々が、前記テスト患者の前記脳の周囲の異なる位置に配置される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
タイプＡピークを有するエポックの最も高いパーセンテージを有する前記ＭＥＧセンサを識別するために前記エポックのセットを処理するステップをさらに含み、
前記ＭＥＧデータのエポックのセットにアクセスするステップが、前記タイプＡピークを有するエポックの前記最も高いパーセンテージを有する前記ＭＥＧセンサに関連する前記エポックのセットにアクセスすることを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
タイプＢピークを有するエポックの最も高いパーセンテージを有する前記ＭＥＧセンサを識別するために前記エポックのセットを処理するステップをさらに含み、
前記ＭＥＧデータのエポックのセットにアクセスするステップが、前記タイプＢピークを有するエポックの前記最も高いパーセンテージを有する前記ＭＥＧセンサに関連する前記エポックのセットにアクセスすることを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
エポック内のタイプＡピークの最も高い強度を有する前記ＭＥＧセンサを識別するために前記エポックのセットを処理するステップをさらに含み、
前記ＭＥＧデータのエポックのセットにアクセスするステップが、前記タイプＡピークの前記最も高い強度を有する前記ＭＥＧセンサに関連する前記エポックのセットにアクセスすることを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＭＥＧセンサが前記テスト患者の前記脳の同側に配置される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
前記聴覚刺激事象がおおよそ５０マイクロ秒の持続時間である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６２】
前記聴覚刺激事象が少なくとも５００ミリ秒間隔を開けられる、請求項５６に記載の方法。
【請求項６３】
前記聴覚刺激事象が６００〜７００ヘルツ（両端の値を含む）のトーンを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項６４】
前記エポックのセットが少なくとも２５０のエポックを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６５】
複数の聴覚刺激事象に対するテスト患者の脳の応答の脳磁図（ＭＥＧ）データのエポックのセットにアクセスするステップと、
前記エポックの３ピークサブセットを識別するために前記エポックのセットを処理するステップであって、前記サブセット内の各エポックが第１のピークと、第２のピークと、第３のピークとを備える、ステップと、
複数のパラメータ値を決定するステップであって、前記パラメータ値のうちの少なくとも１つが、前記エポックのセットおよび前記エポックの３ピークサブセットのうちの少なくとも１つ内の個々のエポックからのＭＥＧデータを分析することに基づいて決定される、ステップと、
前記テスト患者が認知障害であるかどうかを決定するために、前記パラメータ値を前記パラメータに基づいて訓練されるモデルに入力するステップと、
前記決定を提供するステップと
を含む方法。
【請求項６６】
複数の聴覚刺激事象に対するテスト患者の脳の応答の脳磁図（ＭＥＧ）データのエポックのセットにアクセスするステップと、
前記エポックの３ピークサブセットを識別するために前記エポックのセットを処理するステップであって、前記サブセット内の各エポックが第１のピークと、第２のピークと、第３のピークとを備える、ステップと、
複数のパラメータ値を決定するステップであって、前記決定するステップが、
前記セット内の他のエポックに対してタイプＡピークについて最も強い振幅を有する前記セットの前記エポックのｓｔｒｏｎｇＡサブセットを識別することと、
タイプＢピークを有する前記ｓｔｒｏｎｇＡサブセット内の前記エポックの数を表すｓｔｒｏｎｇＡ＿Ｂｎｕｍパラメータを決定することと、
前記３ピークサブセット内の他のエポックに対して前記タイプＡピークについて最も弱い振幅を有する前記セットの前記エポックのｗｅａｋＡサブセットを識別することと、
前記ｗｅａｋＡサブセット内の前記エポックの前記タイプＢピークの振幅の尺度を表すｗｅａｋＡ＿Ｂａｍｐパラメータを決定することと、
前記ｗｅａｋＡサブセット内の前記エポックのタイプＣピークの振幅の尺度を表すｗｅａｋＡ＿Ｃａｍｐパラメータを決定することと、
前記３ピークサブセット内の前記エポックの数を表すＡ＊Ｂ＊Ｃパラメータと、
タイプＡピークを有する前記セット内の前記エポックの数を表すｎＡパラメータとを備える、ステップと、
前記テスト患者が認知障害であるかどうかを決定するために、前記パラメータ値を前記パラメータに基づいて訓練されるモデルに入力するステップと、
前記決定を提供するステップと
を含む方法。
【請求項６７】
患者における認知障害を診断する方法であって、
複数の聴覚刺激事象に対する前記患者の脳の応答の脳磁図（ＭＥＧ）データのエポックのセットにアクセスするステップと、
前記エポックの３ピークサブセットを識別するために前記エポックのセットを処理するステップであって、前記サブセット内の各エポックが第１のピークと、第２のピークと、第３のピークとを備える、ステップと、
前記ＭＥＧデータの前記個々のエポックを分析することによって複数のパラメータ値を決定するステップであって、
前記パラメータ値のうちの少なくとも１つが前記第１、第２、および第３のピークのうちの１つまたは複数を有する前記セット内のエポックの数に基づいて決定され、
前記パラメータ値のうちの少なくとも１つが前記３ピークサブセット内の前記エポックのうちの少なくともいくつかの第１、第２、および第３のピークのうちの１つの振幅に基づいて決定される、ステップと、
患者が認知障害であるかどうかを決定するために、前記パラメータ値を前記パラメータに基づいて訓練されたモデルに入力するステップと、
前記決定を提供するステップと
を含む、方法。
【請求項６８】
神経変性によって引き起こされた患者における認知障害を他の病因の認知障害から診断により区別する方法であって、
複数の聴覚刺激事象に対する前記患者の脳の応答の脳磁図（ＭＥＧ）データのエポックのセットにアクセスするステップと、
前記エポックの３ピークサブセットを識別するために前記エポックのセットを処理するステップであって、前記サブセット内の各エポックが第１のピークと、第２のピークと、第３のピークとを備える、ステップと、
前記ＭＥＧデータの前記個々のエポックを分析することによって複数のパラメータ値を決定するステップであって、
前記パラメータ値のうちの少なくとも１つが前記第１、第２、および第３のピークのうちの１つまたは複数を有する前記セット内のエポックの数に基づいて決定され、
前記パラメータ値のうちの少なくとも１つが前記３ピークサブセット内の前記エポックのうちの少なくともいくつかの第１、第２、および第３のピークのうちの１つの振幅に基づいて決定される、ステップと、
患者が認知障害であるかどうかを決定し、神経変性によって引き起こされた認知障害を他の病因の認知障害から区別するために、前記パラメータ値を前記パラメータに基づいて訓練されるモデルに入力するステップと、
前記決定を提供するステップと
を含む、方法。
【請求項６９】
認知障害を有する患者を治療する方法であって、
認知障害を有すると決定された患者に治療有効量の抗認知障害治療剤を投与するステップを含み、
前記決定が、
複数の聴覚刺激事象に対する前記患者の脳の応答の脳磁図（ＭＥＧ）データのエポックのセットにアクセスすることと、
前記エポックの３ピークサブセットを識別するために前記エポックのセットを処理することであって、前記サブセット内の各エポックが第１のピークと、第２のピークと、第３のピークとを備えることと、
前記ＭＥＧデータの前記個々のエポックを分析することによって複数のパラメータ値を決定することであって、
前記パラメータ値のうちの少なくとも１つが前記第１、第２、および第３のピークのうちの１つまたは複数を有する前記セット内のエポックの数に基づいて決定され、
前記パラメータ値のうちの少なくとも１つが前記３ピークサブセット内の前記エポックのうちの少なくともいくつかの第１、第２、および第３のピークのうちの１つの振幅に基づいて決定されることと、
患者が認知障害であるかどうかを決定し、神経変性によって引き起こされた認知障害を他の病因の認知障害から区別するために、前記パラメータ値を前記パラメータに基づいて訓練されたモデルに入力することと、
前記決定を提供することと
を含む方法によって行われた、方法。
【請求項７０】
前記患者が認知障害を有することを決定する先行ステップをさらに含み、前記決定が、
前記エポックの３ピークサブセットを識別するために前記エポックのセットを処理することであって、前記サブセット内の各エポックが第１のピークと、第２のピークと、第３のピークとを備えることと、
前記ＭＥＧデータの前記個々のエポックを分析することによって複数のパラメータ値を決定することであって、
前記パラメータ値のうちの少なくとも１つが前記第１、第２、および第３のピークのうちの１つまたは複数を有する前記セット内のエポックの数に基づいて決定され、
前記パラメータ値のうちの少なくとも１つが前記３ピークサブセット内の前記エポックのうちの少なくともいくつかの第１、第２、および第３のピークのうちの１つの振幅に基づいて決定されることと、
患者が認知障害であるかどうかを決定し、神経変性によって引き起こされた認知障害を他の病因の認知障害から区別するために、前記パラメータ値を前記パラメータに基づいて訓練されたモデルに入力することと、
前記決定を提供することと
を含む方法によって行われる、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記抗認知障害治療剤が疾患修飾抗神経変性剤である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記疾患修飾抗神経変性剤が、ベータセクレターゼ１（ＢＡＣＥ−１）、ガンマセクレターゼ、タウ、Ａβ、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、α−シヌクレイン、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）、パーキン、プレセニリン１、プレセニリン２、アポリポタンパク質Ｅ４（ＡｐｏＥ４）、ハンチンチン、ｐ７５ニューロトロフィン受容体（ｐ７５ＮＴＲ）、ＣＤ２０、プリオンタンパク質（ＰｒＰ）、および細胞死受容体６（ＤＲ６）のうちの１つまたは複数に結合する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記抗認知障害治療剤が認知症症状増強剤である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
認知障害を有する患者における抗認知障害治療剤の投薬量を設定する方法であって、
複数の聴覚刺激事象に対する前記患者の脳の応答の脳磁図（ＭＥＧ）データのエポックのセットにアクセスするステップと、
前記エポックの３ピークサブセットを識別するために前記エポックのセットを処理するステップであって、前記サブセット内の各エポックが第１のピークと、第２のピークと、第３のピークとを備える、ステップと、
前記ＭＥＧデータの前記個々のエポックを分析することによって複数のパラメータ値を決定するステップであって、
前記パラメータ値のうちの少なくとも１つが前記第１、第２、および第３のピークのうちの１つまたは複数を有する前記セット内のエポックの数に基づいて決定され、
前記パラメータ値のうちの少なくとも１つが前記３ピークサブセット内の前記エポックのうちの少なくともいくつかの第１、第２、および第３のピークのうちの１つの振幅に基づいて決定される、ステップと、
患者が認知障害であるかどうかを決定し、認知障害の程度を区別するために、前記パラメータ値を前記パラメータに基づいて訓練されるモデルに入力するステップと、
認知障害の程度についての前記決定を提供するステップと、
前記患者の認知障害の前記決定された程度に基づいて前記抗認知障害治療剤の投薬量を設定するステップと
を含む方法。
【請求項７５】
認知障害を有する患者における抗認知障害治療剤の投薬量を用量設定する方法であって、
前記患者が第１の投薬量レベルで抗認知障害治療剤を受けていた間隔を開けた間隔において認知障害の程度の第１の決定および第２の決定を実行するステップと、
前記認知障害の程度が前記第１の決定と前記第２の決定との間で増加した場合、前記抗認知障害治療剤の前記投薬量を第２の投薬量レベルまで増加させるステップと
を含み、
前記第１および第２の決定の各々が、
複数の聴覚刺激事象に対する前記患者の脳の応答の脳磁図（ＭＥＧ）データのエポックのセットにアクセスすることと、
前記エポックの３ピークサブセットを識別するために前記エポックのセットを処理することであって、前記サブセット内の各エポックが第１のピークと、第２のピークと、第３のピークとを備えることと、
前記ＭＥＧデータの前記個々のエポックを分析することによって複数のパラメータ値を決定することであって、
前記パラメータ値のうちの少なくとも１つが前記第１、第２、および第３のピークのうちの１つまたは複数を有する前記セット内のエポックの数に基づいて決定され、
前記パラメータ値のうちの少なくとも１つが前記３ピークサブセット内の前記エポックのうちの少なくともいくつかの第１、第２、および第３のピークのうちの１つの振幅に基づいて決定されることと、
認知障害の程度を区別するために、前記パラメータ値を前記パラメータに基づいて訓練されたモデルに入力することと、
認知障害の程度についての前記決定を提供することと
によって行われる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年３月３０日に出願された“ＭＥＴＨＯＤＳ  ＡＮＤ  ＭＡＧＮＥＴＩＣ  ＩＭＡＧＩＮＧ  ＤＥＶＩＣＥＳ  ＴＯ  ＩＮＶＥＮＴＯＲＹ  ＨＵＭＡＮ  ＢＲＡＩＮ  ＣＯＲＴＩＣＡＬ  ＦＵＮＣＴＩＯＮ”と題する米国仮出願番号第６２／３１５，３７６号、および２０１７年３月２８日に出願された“ＭＥＴＨＯＤＳ  ＡＮＤ  ＭＡＧＮＥＴＩＣ  ＩＭＡＧＩＮＧ  ＤＥＶＩＣＥＳ  ＴＯ  ＩＮＶＥＮＴＯＲＹ  ＨＵＭＡＮ  ＢＲＡＩＮ  ＣＯＲＴＩＣＡＬ  ＦＵＮＣＴＩＯＮ”と題する米国出願番号第１５／４７２，１３０号に基づく優先権を主張しており、これらの出願は、それらの全体が参考として本明細書中に本明細書によって援用される。
【０００２】
技術の分野
本明細書は、医用イメージングの分野を対象とする。より具体的には、本明細書は、脳内の電気活動を検出および評価するシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
社会的負担を急速に増加させているにもかかわらず、アルツハイマー疾患（「ＡＤ：Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」）のような神経変性障害に対する治療法の開発の進展は、遅いままである。
【０００４】
効果的な治療剤を開発する上での課題の一部は、疾患関連標的を関与させるために分子が血液脳関門（「ＢＢＢ：ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ」）を通過するという要件である。疾患修飾剤を開発する努力に特に関連する別の課題は、疾患の状態および進行を監視するために繰り返し使用することができる非侵襲的技法の必要性である。ＡＤの治験において潜在的な疾患修飾抗体の有効性を監視するために、いくつかのイメージング手法、特に、βアミロイドプラーク面積（ｂｕｒｄｅｎ）の陽電子放射断層撮影（「ＰＥＴ：ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ」）検出が使用されているが、これらの放射線同位元素イメージング技法は、疾患の推定病態生理学的相関を検出し、一次症状、認知機能の喪失を直接測定はしない。
【０００５】
脳機能を測定するための既存の手法は、同様に、神経変性疾患の状態および進行を監視するのに適していない。
【０００６】
現在臨床的に使用されている大脳皮質機能的イメージング手法は、神経機能を直接的に画像化せず、機能的磁気共鳴イメージング（「ｆＭＲＩ：ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ」）は、血流を画像化し、陽電子放射断層撮影（「ＰＥＴ」）は、グルコース消費量を監視する場合、代謝を画像化する。
【０００７】
加えて、ある特定の機能的イメージング手法の時間分解能と、脳内のシグナル伝達事象の持続時間との間に不一致が存在する可能性がある。たとえば、ｆＭＲＩは、秒の時間フレームにおいて敏感であるが、脳内の正常な事象は、ミリ秒（「ｍｓｅｃ」）の時間フレーム内に生じる。脳波検査（「ＥＥＧ：ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ」）は、ミリ秒の時間フレームにおける事象に敏感であるが、脳を囲む組織による予測不可能なシグナル減衰が、近シグナルと遠シグナルの両方を混合させる。この問題は、複数の電流源（たとえば、一次皮質源と二次皮質源の両方）が存在する場合に複合化される。
【０００８】
したがって、機能の変化を検出および監視するために使用することができる脳皮質機能を画像化するための非侵襲的技法の必要性が当技術分野において存在する。統計的に有意な分類精度で神経変性障害の進行を検出、病期分類、および監視するために使用することができる非侵襲的機能イメージング手法が特に必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
要旨
本発明者らは、ＡＤを検出するために脳磁図（「ＭＥＧ：ｍａｇｎｅｔｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ」）を使用して適切な分類精度を達成するための過去の失敗が、反復刺激に対する誘発応答の合成に起因したことを発見した。以前は、すべてのそのような刺激にわたる誘発応答を平均し、個々の間の平均誘発応答を比較することが一般的であった。これらの初期の結果は、合成されたＭＥＧデータに基づく単一のパラメータが、モデルＭＥＧデータに基づいてすべての認知障害のあるテスト患者からすべての正常なテスト患者を区別するのに十分でないかも知れないことを示した。本発明者らは、反復刺激に対する正常な脳応答と病変した脳応答との間の統計的に有意義な差異が、複数の異なる誘発応答にわたる個々の誘発応答におけるある特定のパラメータの相対的な存在および強度において見出されることを発見し、この分布情報は、それらの応答の平均化を介してシグナル分析の初期段階において先に破棄された。
【００１０】
したがって、本発明者らは、統計的に有意な分類精度で神経変性障害の進行を非侵襲的に検出、病期分類、および監視することができるモデルを開発した。
【００１１】
モデルは、テスト患者の脳活動から収集されたテストＭＥＧデータに基づいて、正常な認知機能を有する患者から認知機能障害を有する患者を分離する。モデルは、好ましくはミニメンタルステート検査（「ＭＭＳＥ：Ｍｉｎｉ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍ」）のような代替プロトコールによって客観的に評価された認知機能状態の範囲を有するテスト患者のプールからモデルＭＥＧデータを収集することによって開発される。モデルＭＥＧデータは、データ収集プロトコールの下でテスト患者の脳からのシグナルを検出する少なくとも１つの超伝導量子干渉デバイス（「ＳＱＵＩＤ：ｓｕｐｅｒｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ  ｑｕａｎｔｕｍ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｄｅｖｉｃｅ」）センサを使用して収集される。ＭＥＧは、脳の活性化、興奮、および／または応答の相対的な程度を測定する。一般的にはわずか１つの、または一般的にはほんの少数の、少なくとも１つのＳＱＵＩＤセンサからのＭＥＧデータが、その後分析される。機能障害のあるテスト患者のＭＥＧスキャンと正常なテスト患者のＭＥＧスキャンとの間の差異の形態の候補パラメータが識別される。候補パラメータは、これらの差異を定量化し、活性化、興奮、および／または応答が進行性の認知機能障害とともに漸進的に異なって生じることを示すように展開される。次いで、候補パラメータのうちの特定のものが、モデルパラメータとしてモデルのうちの１つに含めるために選択される。回帰から機械学習およびディープ学習アルゴリズムまでの様々な複雑さのデータ科学的技法が、テストセット外の患者を認識、定量化、および類別する際に使用するためのモデルを訓練するために使用される。
【００１２】
特定の例として、アルツハイマー疾患検出（「ＡＤＤ：Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ」）モデルは、正常な認知機能を有するテスト患者を、アルツハイマー疾患（「ＡＤ」）に特有の認知機能障害を有する患者から分離することができる。モデルを訓練するために、ＳＱＵＩＤセンサの従来のセットによるＭＥＧが、テスト患者のセットにおける聴覚刺激に続く脳からのシグナルを検出するために使用される。テスト患者は、好ましくは代替プロトコールによって客観的に評価されたＡＤに関連する認知機能状態の範囲を有する。ＭＥＧは、聴覚刺激の後に、脳活性化／興奮の相対的な程度と、活性化に対するその後の応答とを測定する。ＡＤテスト患者のＭＥＧスキャンと「正常な」テスト患者のＭＥＧスキャンとの間の微妙な差異が識別された。モデルＭＥＧデータの離散的候補パラメータが、モデルパラメータとして識別され、これらの微妙な差異を定量化するために展開された。モデルおよびそれらの構成モデルパラメータは、どれくらい多くのモデルパラメータが使用されるのかに応じてテスト患者の完全な類別から下方に変化する性能を伴って、正常な患者とＡＤ患者とを強く区別することが示されている。実装形態では、モデルは、正常な患者とＡＤ患者とを区別する能力において性能の範囲を調和して有する可能なモデルパラメータの範囲内から構築されてもよい。
【００１３】
エポック単位で実行を調べることによって、正常な患者とＡＤ患者との間の差異は、より明確になった。認知能力の兆候は、音響刺激が最初に、より高い第１のピークが良好ではない第１のピーク（ピークＡ）を引き出す効率、次いで、第１のピークが第２のピーク（ピークＢ）と付随する効率、および、最後に、第２のピークが第３のピーク（ピークＣ）と付随する効率から明らかである。以下に論じるいくつかの他の候補パラメータに関して説明するように、認知能力の他の態様も明らかである。認識効率との関連性を超えて、このプロセスにおける摂動は、同じ日に取得された２つのセッション間、ならびに短い時間間隔（２週間）にわたって安定しており、個人特定的である。
【００１４】
例示的な実施形態では、認知障害の決定を行うための方法は、複数の聴覚刺激事象に対するテスト患者の脳の応答の脳磁図（ＭＥＧ）データのエポックのセットにアクセスするステップと、エポックの３ピークサブセットを識別するためにエポックのセットを処理するステップであって、サブセット内の各エポックが第１のピークと、第２のピークと、第３のピークとを備える、ステップと、ＭＥＧデータの個々のエポックを分析することによって複数のパラメータ値を決定するステップであって、パラメータ値のうちの少なくとも１つが第１、第２、および第３のピークのうちの１つまたは複数を有するセット内のエポックの数に基づいて決定され、パラメータ値のうちの少なくとも１つが３ピークサブセット内のエポックのうちの少なくともいくつかの第１、第２、および第３のピークのうちの１つの振幅に基づいて決定される、ステップと、テスト患者が認知障害であるかどうかを決定するために、パラメータ値をパラメータに基づいて訓練されるモデルに入力するステップと、決定を提供するステップとを含む。
【００１５】
別の例示的な実施形態では、認知障害の決定を行うための方法は、複数の聴覚刺激事象に対するテスト患者の脳の応答の脳磁図（ＭＥＧ）データのエポックのセットにアクセスするステップと、エポックの３ピークサブセットを識別するためにエポックのセットを処理するステップであって、サブセット内の各エポックが第１のピークと、第２のピークと、第３のピークとを備える、ステップと、複数のパラメータ値を決定するステップであって、パラメータ値のうちの少なくとも１つが、エポックのセットおよびエポックの３ピークサブセットのうちの少なくとも１つ内の個々のエポックからのＭＥＧデータを分析することに基づいて決定される、ステップと、テスト患者が認知障害であるかどうかを決定するために、パラメータ値をパラメータに基づいて訓練されるモデルに入力するステップと、決定を提供するステップとを含む。
【００１６】
さらに別の例示的な実施形態では、認知障害の決定を行うための方法は、複数の聴覚刺激事象に対するテスト患者の脳の応答の脳磁図（ＭＥＧ）データのエポックのセットにアクセスするステップと、エポックの３ピークサブセットを識別するためにエポックのセットを処理するステップであって、サブセット内の各エポックが第１のピークと、第２のピークと、第３のピークとを備える、ステップと、複数のパラメータ値を決定するステップであって、パラメータが、セット内の他のエポックに対してタイプＡピークについて最も強い振幅を有するセットのエポックのｓｔｒｏｎｇＡサブセットを識別するステップと、タイプＢピークを有するｓｔｒｏｎｇＡサブセット内のエポックの数を表すｓｔｒｏｎｇＡ＿Ｂｎｕｍパラメータを決定するステップと、３ピークサブセット内の他のエポックに対してタイプＡピークについて最も弱い振幅を有するセットのエポックのｗｅａｋＡサブセットを識別するステップと、ｗｅａｋＡサブセット内のエポックのタイプＢピークの振幅の尺度を表すｗｅａｋＡ＿Ｂａｍｐパラメータを決定するステップと、ｗｅａｋＡサブセット内のエポックのタイプＣピークの振幅の尺度を表すｗｅａｋＡ＿Ｃａｍｐパラメータを決定するステップと、Ａ＊Ｂ＊Ｃパラメータが３ピークサブセット内のエポックの数を表し、そしてｎＡパラメータがタイプＡピークを有するセット内のエポックの数を表し、テスト患者が認知障害であるかどうかを決定するために、パラメータ値をパラメータに基づいて訓練されるモデルに入力するステップと、決定を提供するステップとを含む。
【００１７】
本発明の他の特徴および利点は、本発明の原理を例として示す添付図面と併せて以下のより詳細な説明から明らかになる。
【００１８】
特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を有するこの特許または特許出願の刊行物のコピーは、請求および必要な料金の支払いに応じて庁によって提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１Ａ】図１Ａは、一実施形態における脳磁図（「ＭＥＧ」）システムのための可動患者支持デバイス内のテスト患者を概略的に示す。
【００２０】
【図１Ｂ】図１Ｂは、一実施形態における中央センサの約２〜４センチメートル下方の領域に合焦する５つの周囲センサを有する超伝導量子干渉デバイス（「ＳＱＵＩＤ」）センサのアレイを有する例示的なセンサヘッドの上面図を概略的に示す。
【００２１】
【図１Ｃ】図１Ｃは、一実施形態における脳の脳溝の近くの電気シグナルによって生成された磁場を検出するように配向されたセンサヘッドを有するライン３−３に沿った図１ＢのＳＱＵＩＤセンサヘッドの断面を示す。
【００２２】
【図１Ｄ】図１Ｄは、一実施形態におけるＭＥＧシステムの論理要素構成図を示す。
【００２３】
【図２Ａ】図２Ａは、いくつかのＳＱＵＩＤセンサの各々に関する刺激に対する例示的な平均応答を示す。
【００２４】
【図２Ｂ】図２Ｂは、単一のＳＱＵＩＤセンサに関する例示的な平均応答を示す。
【００２５】
【図３Ａ】図３Ａは、第１の正常な患者に対する単一のＳＱＵＩＤセンサに関する単一のセッションからのスキャンの脳磁図（「ＭＥＧ」）セットのエポックの例示的なヒートマップを示す。
【００２６】
【図３Ｂ】図３Ｂは、アルツハイマー疾患（「ＡＤ」）患者に対する単一のＳＱＵＩＤセンサに関する単一のセッションからのスキャンのＭＥＧセットのエポックの例示的なヒートマップを示す。
【００２７】
【図３Ｃ】図３Ｃは、第２の正常な患者に対する単一のセッションからのスキャンのＭＥＧセットのエポックの例示的なヒートマップを示す。
【００２８】
【図３Ｄ】図３Ｄは、候補パラメータｎＢを推定するための手順を示す。
【００２９】
【図３Ｅ】図３Ｅは、テスト患者の例示的なセットに関する候補パラメータＡ＊Ｂ＊Ｃに関する例示的なＢｌａｎｄ−Ａｌｔｍａｎ信頼性プロットを示す。
【００３０】
【図３Ｆ】図３Ｆは、テスト患者の例示的なセットに関する候補パラメータＡ＊Ｂ＊Ｃに関する例示的なＢｌａｎｄ−Ａｌｔｍａｎ安定性プロットを示す。
【００３１】
【図４Ａ】図４Ａは、一実施形態におけるＳＱＵＩＤセンサのグラジオメータおよび磁力計の配向を概略的に示す。
【００３２】
【図４Ｂ】図４Ｂは、典型的な正常な患者における３つの異なるセッションからの例示的な応答シグナルを示す。
【００３３】
【図４Ｃ】図４Ｃは、ＡＤ患者における３つの異なるテストセッションからの例示的な応答シグナルを示す。
【００３４】
【図４Ｄ】図４Ｄは、ＡＤＤモデルにおいて使用される候補パラメータの数の関数としてピアソンｒ値の平均および標準偏差を示す。
【００３５】
【図４Ｅ】図４Ｅは、ＡＤＤモデルにおいて使用される候補パラメータの数の関数として分類精度の平均および標準偏差を示す。
【００３６】
【図５】図５は、テスト患者におけるＡＤＤモデルの使用からの結果を提供するためにコンピュータディスプレイ上に提示するための例示的なグラフィカルユーザインターフェースを示す。
【００３７】
【図６Ａ】図６Ａは、７つのモデルパラメータの線形ＡＤＤモデルに関する患者グループによる患者の分離を示す。
【００３８】
【図６Ｂ】図６Ｂは、図６Ａに関連する線形ＡＤＤモデルに関する合計ミニメンタルステート検査（「ＭＭＳＥ」）スコアによる患者の分離を示す。
【００３９】
【図６Ｃ】図６Ｃは、８つのモデルパラメータの非線形ＡＤＤモデルに関する患者グループによる患者の分離を示す。
【００４０】
【図６Ｄ】図６Ｄは、図６Ｃに関連する非線形ＡＤＤモデルに関する合計ＭＭＳＥスコアによる患者の分離を示す。
【００４１】
可能な限り、同じ部分を表すために図面全体を通して同じ参照番号が使用される。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
詳細な説明
Ｉ．測定セットアップ
図１Ａは、一実施形態による、電気活動によって生成される磁場の形態においてヒトの脳内の電気活動を検出するための脳磁図（「ＭＥＧ」）システム４８を示す。テスト患者５０は、患者支持デバイス１４内に着座する。ファラデーケージ１０は、外部環境磁場を遮断するために、テスト患者５０と患者支持デバイス１４とを取り囲む。センサヘッド１２、およびセンサ３２（図１Ｂ参照）を冷却するための関連するデュワハウジング４０（図１Ｃ参照）が空間内に固定される。センサヘッド１２および患者支持デバイス１４は、ファラデーケージ１０の外部に配置されたコンピュータ２０と通信し、コンピュータ２０によって制御される。
【００４３】
患者支持デバイス１４は、座部１６と背部１８とを含む。患者支持デバイス１４は、少なくとも３６０°完全に回転可能であり（２２）、背部１８は、好ましくは、垂直位置から、垂直方向から約４５°の位置までリクライニング可能である（２４）。患者支持デバイス１４はまた、患者支持デバイス背部１８の傾斜角が同時に変更されるか、または患者支持デバイス１４が同時に回転するにつれて、センサヘッド１２をテスト患者５０の頭部と接触させた状態に維持するために、水平方向２６および垂直方向２８に制御される。患者支持デバイス１４は、頭部を患者支持デバイス背部１８に対して所定の固定された位置に維持するためのヘッドスタビライザ３０も含む。ヘッドスタビライザ３０は、頬骨を固定するためにテスト患者５０の頬に接触し、それによって頭部を固定する。
【００４４】
患者支持デバイス１４に対する垂直方向、水平方向、回転方向、および傾斜方向の調整は、コンピュータ２０によって自動化および制御されてもよい。代替的には、調整は、手動であってもよく、または患者支持デバイス１４自体によって自動化されてもよい。ＳＱＵＩＤ電子装置は、モニタと、ＳＱＵＩＤセンサ３２の動作および患者支持デバイス１４の位置の制御のためのソフトウェアを有するコンピュータ２０とを含む。垂直方向、水平方向、回転方向、および傾斜方向の調整が手動で、またはコンピュータ２０とは独立して行われる場合、ＳＱＵＩＤセンサ３２に対するテスト患者５０の頭部表面の位置を決定するために、位置センサが使用されてもよい。
【００４５】
図１Ｂは、一実施形態による、６つの中央ＳＱＵＩＤセンサ３２の周囲にアレイにおいて５つのＳＱＵＩＤセンサ３２を有する例示的なＳＱＵＩＤセンサヘッド１２の上面図を示す。中央ＳＱＵＩＤセンサ３２は、平坦であり、５つの周囲のＳＱＵＩＤセンサ３２は、中央ＳＱＵＩＤセンサ３２に向かって一定の角度で配向されれている。図１Ｂにおける一定の角度は、約４５°である。他の実施形態では、ＳＱＵＩＤセンサ３２の他の数、配向、および相対配置が使用されてもよい。
【００４６】
測定セットアップは、関連する他のハードウェアを有するＥｌｅｋｔａ  Ｎｅｕｒｏｍａｇ（登録商標）３０６チャネル（３０６ＭＥＧセンサ）ＭＥＧデバイスのような現在製造されているＭＥＧデバイスを含んでもよいが、測定セットアップは、代替的には、以下でさらに説明するように、より少ないセンサを備えるＭＥＧデバイス、および比較的単純化された測定セットアップであってもよい。これは、多くの理由から有利であり、そのうちの１つは、コストである。Ｅｌｅｋｔａ  Ｎｅｕｒｏｍａｇ（登録商標）３０６チャネルの設定には、この執筆の時点で２，０００，０００ドルのコストがかかるが、単純化された測定セットアップの一実施形態は、この執筆の時点でおおよそ２００，０００ドルのみのコストがかかる。
【００４７】
単純化された測定セットアップの一部実施形態では、システムは、好ましくは、磁気絶縁のために単一のワイヤファラデーケージ１０を使用する。ファラデーケージ１０は、導電性材料のメッシュによって形成されたワイヤエンクロージャであり、ファラデーケージ１０の内部への外部静電場および非静電場の影響を打ち消すことによって、外部静電場および非静電場を遮断する。ファラデーケージ１０は、テスト患者５０とセンサヘッド１２とを取り囲む。
【００４８】
単純化された測定セットアップの一部実施形態では、単一のセンサと同じくらい少ないものまでの比較的少ないＳＱＵＩＤセンサ３２が使用され、これは、設備コストを低減する。１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つのセンサが使用されてもよい。一部実施形態では、手動でまたはソフトウェアプログラムによって移動可能な可動患者支持デバイス１４が、ＳＱＵＩＤセンサ３２の比較的小さいアレイと共に使用される。これは、（分析されることが望まれる）目的の脳領域が正確に決定され、画定されることを可能にする（たとえば、上側頭回）。これは、使用されるそれらの少ないＳＱＵＩＤセンサが、分析されることが望まれるシグナルを生成するものとして識別された脳の周囲の位置に配置されることを保証するのに役立つ。小さいアレイＳＱＵＩＤセンサヘッド１２は、減少したセンサ数のためだけでなく、たとえば、Ｅｌｅｋｔａ  Ｎｅｕｒｏｍａｇ（登録商標）３０６システムまたは同等物の可動デュワハウジングに対する据え付けデュワハウジング４０（図１Ｃ参照）内の液体ヘリウムのそれに応じて減少した容積のために低コストである。さらに、テスト患者５０の頭部に対して離散的な固定位置に拘束されないＳＱＵＩＤセンサ３２を有することによって、本明細書に記載されたシステムは、より高価なシステムと比較して、目的の皮質領域のはるかにより良好な画像を提供することもできる。
【００４９】
患者支持デバイス１４は、ＳＱＵＩＤデバイスとのいかなる干渉も防止するために、非磁性かつ非常磁性である（理想的には、完全にプラスチックの構成要素である）。
【００５０】
１つの特定の実施形態では、ＳＱＵＩＤセンサ３２のアレイは、垂直方向に対して所定の角度で固定される。所定の角度は、約５０°またはそれ未満である。特定の例として、ＳＱＵＩＤセンサ３２のアレイは、垂直方向から約４５°の角度において固定され、５つのＳＱＵＩＤセンサ３２は、中央の第６のＳＱＵＩＤセンサ３２からそれぞれ約２ｃｍの六角形の点に固定される。各ＳＱＵＩＤセンサ３２は、直径が約１．５ｃｍである。周辺ＳＱＵＩＤセンサ３２は、中央ＳＱＵＩＤセンサ３２の約２ｃｍ下方の点に向けられている。ＭＥＧシステム４８は、小さい液体ヘリウム貯蔵器を有するデュワフラスコを含む。テスト患者５０は、歯科用椅子と同様であるが、患者支持デバイス１４の配向および傾斜の正確な制御を有する、垂直方向から約４５°または５０°まで傾動可能であり、少なくとも３６０°回転可能である患者支持デバイス１４内に着座する。患者支持デバイス１４の（３軸の位置と向きの両方を含む）正確な位置は、データ取得を指示するコンピュータ２０のソフトウェアに伝達される。患者支持デバイス１４は、各上顎骨上のクッション型支持体によってテスト患者５０の頭部を安定させる。テスト患者５０およびセンサヘッド１２は、環境磁束を遮蔽するためにファラデーケージ１０内に完全に収容される。そのようなデバイスは、どこで使用されてもよく、すなわち、部屋間で容易に物理的に持ち運び可能であり、この執筆の時点で約２００，０００ドルのみのコストがかかると予想される。
【００５１】
ＳＱＵＩＤセンサ３２のアレイは、脳の目的の領域の上方に配置される。ＳＱＵＩＤセンサ３２のアレイは、皮質のエグゼクティブ領域からの「トップダウン」応答を検出するために、下前頭回の上方に配置されてもよい。聴覚皮質の上方の５００ミリ秒のシグナルの後半は、この情報の一部を同様に捕捉する可能性がある。同じ方策が、視覚的、感覚的、運動的、および認知的な目録作成に使用されてもよい。ＳＱＵＩＤのアレイから収集されたデータは、正常な健康な脳の聴覚、視覚、触覚、運動、および認知の機能を目録を作るために、局所磁気皮質表面マップを作成するために使用されてもよい。この情報は、疾患状態または他の目的の状態にある個体の分析を可能にすることができる。
【００５２】
一般に、アレイ内の各ＳＱＵＩＤセンサ３２は、環境磁気ノイズを減衰させるための軸方向グラジオメータとして機能してもよい。ＳＱＵＩＤセンサ３２のアレイの位置は、脳構造に対するＳＱＵＩＤセンサ３２のアレイの正確な位置を与えるために頭部のイメージングによって相関させることができる。限定はしないが、超音波イメージングおよび磁気共鳴イメージング（「ＭＲＩ」）を含む、脳の物理的位置および形状を区別する任意のイメージング技法が使用されてもよい。この場合、表面シグナル源と一致する、ＳＱＵＩＤセンサ３２間で横方向に減衰する予測強度を示す検出シグナルのみがスコア化される。ソフトウェアは、表面脳溝活動のロバストな表面マップを提供するために画像を改善するようにＳＱＵＩＤセンサ３２の可動アレイに指示し、それによって、基本的な神経活動または「ノイズ」のマップを具体的に作成する。
【００５３】
別の特定の実施形態では、固定された半径方向の幾何学的形状を有するサイズが約１センチメートルの３〜９またはそれよりも多くのＳＱＵＩＤセンサ３２のアレイが、コンピュータ指向可動Ｃアームを介して脳または脳の表面を画像化するために使用されてもよい。
【００５４】
図１Ｃは、一実施形態による、目的の脳溝５４の上のテスト患者５０の頭皮５２に対して配置されたＳＱＵＩＤセンサヘッド１２を示す。周辺ＳＱＵＩＤセンサ３２（図１Ｂも参照）および中央ＳＱＵＩＤセンサ３２は、中央センサ３２の約２〜４センチメートル下方の焦点３８に収束する。センサヘッド１２は、センサのためのデュワハウジング４０を含む。デュワハウジング４０は、ＳＱＵＩＤセンサ３２を超電導温度に維持するためにセンサヘッド１２の密閉部分４２内に液体ヘリウムを保持し、ＳＱＵＩＤセンサ３２および液体ヘリウムを環境およびテスト患者５０の頭部から絶縁する。電気配線４４、４６は、ＳＱＵＩＤセンサ３２の各々に給電する。脳溝壁内のニューロン構造５６、および、したがって電気インパルスは、頭皮５２に対して実質的に平行５８に配向され、それによって、頭皮５２に対して実質的に垂直な平面内に磁場６０を生成する。対照的に、脳回６４のニューロン構造６２、および、したがって電気インパルスは、頭皮５２に対して実質的に垂直６６に配向され、それによって、頭皮５２に対して実質的に平行な平面内に磁場６８を生成する。したがって、脳溝５４内の電気活動から生成される磁場６０は、図１Ｃに示すように配置されたセンサヘッド１２を用いて、脳回６４内の電気活動から生成される磁場６８よりもはるかにより容易に検出される。
【００５５】
磁気シグナルのソースの位置は、ＳＱＵＩＤセンサ３２によって推定されてもよく、磁気シグナルのソースが脳溝５４にあると予想される場合、脳溝５４の位置は、ＳＱＵＩＤシグナルから直接推定されてもよい。たとえば、右の人差し指が刺激された場合、ＳＱＵＩＤシグナルの最大値は、指からの感覚入力が登録される左の感覚皮質上にある。
【００５６】
より一般的には、脳溝５４は、物理的な境界と、電流伝送およびしたがって磁場伝送に対する絶対的な制限とを表す。すなわち、脳溝生成シグナルに対して対側に配置されたＳＱＵＩＤセンサ３２は、実質的に点ソースからのシグナルを検出し、シグナル強度は、ソースからの距離の逆３乗に比例して減少する。脳溝生成シグナルと同側に配置されたＳＱＵＩＤセンサ３２は、シグナル強度がソースからの距離の逆２乗に比例して減少するような双極子の特性を有する。目的の脳回６４と対側のＳＱＵＩＤセンサ３２は、距離の３乗関数としての強度の減衰を示す。したがって、この構成では、出力は、解釈のために著しく単純化されるが、劣化はされない。
【００５７】
測定セットアップはまた、ＭＲＩデータの収集のためのＭＲＩデバイスを含んでもよい。このＭＲＩデータは、脳内のソース位置特定を実行するために使用されてもよいが、上記で説明したように、ソース位置特定は、磁気シグナルが周知の刺激からの周知の応答である場合など、ＭＲＩデータなしで推定されてもよい。
【００５８】
図１Ｄを参照すると、ＭＥＧシステム４８は、コンピュータ２０と通信するセンサヘッド１２を含む。コンピュータ２０は、シグナル処理１１２と、モデルの候補パラメータの重みを決定するための類別モジュール１１４とを含み、コンピュータ２０は、モデル候補パラメータ１１６を記憶する。
【００５９】
ＩＩ．ＭＥＧシグナル測定
上記で説明したＭＥＧシステム４８は、上記で論じたように、１つまたは複数のＳＱＵＩＤセンサ３２を使用して脳からのシグナルを検出する。一連の実施形態では、これらのシグナルは、ヒトの患者に提供される聴覚刺激に続いて捕捉される。一般に、本明細書に記載されたモデルは、患者に対して聴覚刺激の複数の反復を提供することを使用して構築され、患者に対して聴覚刺激の複数の反復を提供することに基づいて患者を評価することができる。本明細書で使用される「エポック」は、単一の刺激事象に関連するような、単一の所定の時間期間にわたる単一の測定された応答または単一の出力を指す。特定の例として、アルツハイマー疾患検出（「ＡＤＤ」）モデルを構築するか、またはＡＤＤモデルに関して任意の所与の患者を評価するために、一般に、複数のエポックが収集される。以下のセクションＩＶで説明する実験例では、収集されるエポックの数は、おおよそ２５０であったが、これは、実装形態によって異なる場合がある。
【００６０】
聴覚刺激の周波数、刺激の持続時間、および刺激のパターンは、実装形態によって異なる場合がある。たとえば、以下のセクションＩＶにおける例示的なモデルの生成のためのＭＥＧデータに寄与した患者は、２５００ミリ秒ごとに間隔をあけた５０ミリ秒の持続時間の一連の７００Ｈｚ標準トーンを提示された。１対５の割合で、異常トーン（６００Ｈｚ）がランダムに提示された。すべてのトーンは、テスト患者の左耳に、合計２５０の試料について提示された。テスト患者は、３つの異なる実行においてスキャンされ、それらの実行のうちの２つは、同じ診察中に行われた。一実施形態では、標準トーンに対する応答のみが分析され、異常トーンに対する応答は破棄された。
【００６１】
本明細書に記載されたＭＥＧデータを収集するために特定のトーン周波数、トーン持続時間、トライアル間インターバル（間隔）、およびエポックの数が使用されたが、値の範囲は、それぞれ選択されてもよいことが理解されよう。トーン周波数は、５００〜１０００Ｈｚの範囲内であってもよく、または代替的には６００〜７００Ｈｚの範囲内であってもよい。トーン持続時間は、２５〜７５ミリ秒の範囲内であってもよい。トライアル間インターバルは、少なくとも５００ミリ秒であってもよく、または代替的には５００〜３０００ミリ秒の範囲内であってもよい。単一のセッションにおいて収集されるエポックの数は、少なくとも２００、または代替的には少なくとも２５０であってもよい。
【００６２】
測定セットアップおよびコンピュータ２０は、特に、磁場強度を大脳皮質の表面にマッピングすることができる。ＳＱＵＩＤセンサ３２のアレイは、目録（ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）が作られるべき機能を制御する皮質領域の上方に配置される。聴覚誘発電位について、センサヘッド１２は、反復音刺激に対する初期応答を記録するために上側脳回の上方に配置される。患者支持デバイス１４は、位相幾何学的な画像品質を改善するために動かされてもよい。磁場強度の輪郭マップは、規定された刺激（たとえば、ピッチ、強度、持続時間、および反復）後の５００〜６００ミリ秒のエポックにわたって収集されてもよい。収集されたＭＥＧデータの内容を劣化させることなく理解可能にするために、適切なデータ均質化を達成するため、データ収集は、ヒトの皮質の関連する脳回の脳溝を裏打ちする最も表面的なニューロンで始まる神経伝達に限定されてもよい。これらのプロセスは、以下のセクションＩＶの例示的なモデルの生成のための基礎として役立ったＭＥＧデータに関して実行された。出力は、基礎となる双極子または電流構造を決定しようとする試みがない輪郭マップとして提示されてもよい。
【００６３】
コンピュータ２０に渡されるＭＥＧシステムから収集されたデータは、たとえば、１〜３０Ｈｚの範囲内の周波数を保持し、その範囲外の周波数を除去することによって、バンドパスフィルタリングされてもよい。これは、記録のパワーにおける変動の大部分を保ち、また、通常はアーティファクトを記録することに関連するデータにおける任意の遅いドリフトを除去することにも役立つ。データはまた、別の方法で処理されてもよく、その一例は、入力データストリームを時間ごとに別々のエポックにセグメント化することである。たとえば、コンピュータ２０は、各標準トーンの提示のタイミングを決定してもよく、提示に先行する１００ミリ秒および提示後の５００ミリ秒のデータが、すべての提示にわたって記録および平均化されてもよい。この手順は、−１００ミリ秒から５００ミリ秒までの６００試料を含むチャネルごとに１つの時系列をもたらし、時間ゼロが標準トーンの提示を決定した。これらのプロセスは、以下のセクションＩＶの例示的なモデルの生成のための基礎として役立ったＭＥＧデータに関して実行された。以下のセクションＩＶで説明するテストＡＤＤモデルを構築するために使用される１つの例示的なシナリオでは、平均化された提示の数は、患者および実行に応じて２０７〜２２４の間であった。
【００６４】
他のタイプのシグナル処理も実行されてもよい。たとえば、Ｅｌｅｋｔａ  Ｎｅｕｒｏｍａｇ（登録商標）３０６チャネルシステムによって収集されたデータは、外部ノイズのソースを除去するために、Ｅｌｅｋｔａ  ＮｅｕｒｏｍａｇのＭａｘｆｉｌｔｅｒ（商標）ソフトウェアを使用してさらに処理されてもよい。このシグナル処理は、以下のセクションＩＶの例示的なモデルの生成のための基礎として役立ったＭＥＧデータに関して実行された。使用されるデータ収集の物理的設定および特定のデータ収集ツールに応じて、追加の、または本明細書に記載されたものよりもさらに少ないシグナル処理ステップが、特に、記録の物理的位置に基づく変動（たとえば、部位内の外部雑音の量）のため、同様に有用である場合がある。したがって、シグナル処理は、本明細書の将来の適用において使用される記録機器および部位に基づいて、必要ではない場合がある。
【００６５】
図２Ａは、グラジオメータと磁力計の両方の各ＳＱＵＩＤセンサ３２に関する標準トーンに対するシグナルの平均応答を示し（「シグナルイラストレーション」）、各シグナルイラストレーションは、一実施形態による、センサヘッド１２内のアレイ内のＳＱＵＩＤセンサ３２の相対位置に対応する図２Ａ内の位置に配置されている。図２Ａ中の各シグナルイラストレーションは、３０６のセンサ（別々に標識されていない）のうちの１つを表し、水平軸は、−１００ミリ秒から５００ミリ秒まで進み、０は、トーンが参加者に提示された時間を表す。上記で論じたように、ＳＱＵＩＤセンサ３２から受信したシグナルに関するＹ軸値は、ＳＱＵＩＤセンサ３２によって検出された磁場によって示されるように、脳の特定の部分において測定された磁気活動の定量化である。
【００６６】
例示的なＳＱＵＩＤセンサの応答を拡大することは、図２Ｂに示すような原型の波形パターンを提供し、それは、センサヘッド１２の単一のＳＱＵＩＤセンサ３２によって測定されるような脳内の目的の領域における平均誘発刺激応答の例を示す。正および負のセンサ振幅は、センサの位置に依存し、したがって、任意だが、ピークＢ９２は、一貫性のために本開示を通して負のピークとして示され、説明される。図２Ｂの例示的な波形パターンは、測定された認知機能障害のないテスト患者から収集された。
【００６７】
聴覚刺激に対するヒトの脳の応答は、平均して、特に配置されたＳＱＵＩＤセンサ３２について、ピーク、すなわち、それらが刺激後のある時点においてそれらの一次導関数についてゼロの値を有するいくつかの曲線を含む。これらのピークは、第１の極大８０を規定するピークＡ９０、続いて極小８１を規定するピークＢ９１、続いて第２の極大８２を規定するピークＣ９２、続いてベースラインへの復帰を含む。ピークＡ９０は、「Ｐ５０」または「ｍ５０」としてＥＥＧ文献では一般的に公知である。ピークＢ９１は、「Ｎ１００」、「ｍ１００」、または意識関連陰性（「ＡＲＮ：ａｗａｒｅｎｅｓｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｎｅｇａｔｉｖｉｔｙ）ピークとしてＥＥＧ文献では一般的に公知である。ピークＣ９２は、「Ｐ２００」として電磁気文献では一般的に公知である。平均して、第１の極大８０は、一般に、図２Ｂでは時間ゼロにおいて提示された刺激後の約５０〜１００ミリ秒の範囲内に観察される。極小８１は、一般に、刺激後の約１００〜１５０ミリ秒の間に観察される。第２の極大８２は、一般に、刺激事象後の約２００〜４００ミリ秒の間に観察される。
【００６８】
本明細書の残りの部分を通して、および特許請求の範囲において、特定のピークが意図されていることを参照することなくこれらのピークを参照することが時には有用である。この目的のために、「第１のピーク」、「第２のピーク」、および「第３のピーク」という用語が使用される。「第１のピーク」がピークＡ９０、ピークＢ９１、またはピークＣ９２のいずれかである場合、「第２のピーク」は、ピークのうちの「第１のピーク」とは異なる１つであり、「第３のピーク」は、「第１のピーク」および「第２のピーク」とは異なる残りのピークである。たとえば、「第１のピーク」は、この例ではピークＢ９１と任意に関連付けられてもよく、「第２のピーク」は、ピークＡ９０と任意に関連付けられてもよく、「第３のピーク」は、ピークＣ９２と任意に関連付けられてもよい、などである。
【００６９】
ＩＩＩ．モデル開発
一旦、ＭＥＧシグナルがモデルＭＥＧデータとしてテスト患者５０のセットから収集されたら、ＡＤＤモデルを構成するモデルパラメータを決定するために、モデルＭＥＧデータの可能な候補パラメータが、識別され、分析され、選択されてもよい。セクションＩＩＩ．Ｂで導入されるヒートマップは、ＭＥＧデータがこれらのタスクを実行する際に使用するために分析されてもよい１つの方法を提供する。
【００７０】
ＩＩＩ．Ａ．センサ選択
ＡＤＤモデルを開発する際、モデルを訓練および使用するために使用されるセンサヘッド１２における特定のシグナルが考慮される。たとえば、以下のセッションＩＶ（セクションＩＶ．Ｅを除く）におけるモデルについて、２つのグループ間の最も識別力のあるパラメータが最初に識別された、トーン提示と同側に位置するＳＱＵＩＤセンサ３２のチャネルプールが再調査された。そのチャネルプール内では、一実装形態では、ピークＡ９０のレイテンシの変動が最も小さいチャネルが選択された。具体的には、同側応答を捕捉するために先に識別されたチャネルグループの各々からのデータについて、ピークＡ９０のレイテンシ（たとえば、刺激提示から予測ピークＡ９０時間フレーム内の最大偏差までの時点）が計算された。そのプロセスは、２０００回繰り返され、各反復における置換え（ブートストラップ）でエポックをサンプリングした。この手順は、プール内の各チャネルに関するピークＡ９０のレイテンシの分布をもたらし、ピークＡ９０のレイテンシの変動が最も小さいチャネルが選択された。
【００７１】
他の実装形態では、ＡＤＤモデルを構築するためにテストデータが分析される１つまたは複数のチャネルを識別するために、他のまたは追加の要因が使用されてもよい。これらの要因の例、およびこれらの要因を使用して構築される例示的なモデルの例は、以下のセクションＩＶ．Ｅで論じられている。
【００７２】
他のモデルでは、ＡＤＤモデルを構築するためにそのテストデータが分析される１つまたは複数のＳＱＵＩＤセンサ３２を選択するために、たとえば、聴覚トーンに応答するときの予測３ピークパターン（ピークＡ９０、ピークＢ９１、およびピークＣ９２）または最も強いピークＢ９１とのベストマッチのような他の基準が使用されてもよい。
【００７３】
ＩＩＩ．Ｂ．候補パラメータ識別
ＭＥＧシグナルデータの記録されたエポックから取得することができる多量の情報が存在する。個々のエポックレベルにおいて、または多くのエポックを平均化した後、以下の情報の部分は、候補パラメータ自体として、または他の候補パラメータの決定に向けた前駆情報として使用するために決定されてもよい。コンピュータ２０は、磁場強度の絶対単位において、電気活動の絶対単位において、特定の他の単位において、または、その患者に関する記録された最大のエポックのもしくは特定のベースラインに対する％などの相対的スケールのいずれかにおいて、ピークＡ９０の最大値８０（または最大「強度」）と、ピークＢ９１の最大値８１と、ピークＣ９２の最大値８２とを決定してもよい。コンピュータ２０はまた、以後、それぞれ、レイテンシＡ、レイテンシＢ、およびレイテンシＣと呼ぶ、刺激後の各ピークの発生の関連する時間を決定してもよい。レイテンシはまた、他の形態において計算されてもよく、たとえば、ピークＢ９１のレイテンシは、その患者または母集団に関する平均ピークＡ９０のレイテンシに対して計算されてもよい、などである。コンピュータ２０はまた、ピークＡ９０、ピークＢ９１、およびピークＣ９２について、その患者に関する、または母集団に関するベースラインに関する曲線下面積を決定してもよい。たとえば、平均（ベースライン）±２標準偏差として計算された各ピーク９０、９１、９２の開始点およびオフセットはまた、候補パラメータ識別において有用である場合がある。
【００７４】
エポックにわたる変動のために、ヒートマップ内のＭＥＧデータを分析することによって、価値のある追加情報が得られる場合がある。図３Ａに示すもののように、このＭＥＧデータをヒートマップの形態において可視化することは、生のエポックデータのセットの視覚的精査が、平均化された、または他の方法で折り畳まれたもしくは合成されたＭＥＧデータ内の隠れたまたは失われた傾向およびパラメータを識別することを可能にする。そのようなヒートマップでは、応答またはエポックの各々が、測定された磁場の強度を表すカラースケールを有する水平線としてプロットされる。これらのヒートマップは、コンピュータ２０がＡＤＤモデルを生成して使用する際に処理する生のエポックデータのセットの視覚的解釈を可能にする。便宜上、ＡＤＤモデルの生成および使用の以下の説明のうちのいくつかは、これらのヒートマップ内のデータに関してまたはそれに対して実行され得る計算に関して説明されているが、当業者は、実際に、コンピュータ２０が、ヒートマップにおいてどのように視覚化されるのかにかかわらず、データ自体に関して計算を実行することを理解し得る。
【００７５】
多くの候補パラメータが、候補パラメータとテスト患者のミニメンタルステート検査（「ＭＭＳＥ」）スコアとの間の明らかな相関関係の観察によって識別された。明らかなな相関関係は、モデルＭＥＧデータのヒートマップの視覚的精査によって大部分が最初に識別された。たとえば、ＡＤテスト患者（すなわち、より低いＭＭＳＥスコアを有するテスト患者）が正常なテスト患者５０よりもピークＡ９０を有するより多くのエポックを有する傾向があることが観察された。正常なテスト患者（すなわち、より高いＭＭＳＥスコアを有する）が３つのピークすべてを有するより多くのエポックを有する傾向があることも観察された。ピークＡ９０を有するエポックの半分のより弱いピークＡ９０は、ＡＤテスト患者よりも正常なテスト患者においてより高い振幅のピークＢ９１を有することが観察された。最後に、ピークＡ９０を有するエポックの半分のより弱いピークＡ９０におけるピークＣ９２を有するエポックの数は、正常なテスト患者に関する中間範囲内にあることが観察された。
【００７６】
図３Ａ〜図３Ｃは、ｙ軸上のエポックとｘ軸上の刺激時間に対する時間とを有するいくつかの例示的なヒートマップを示す。各ヒートマップは、１人の患者に関する１つの完全な聴覚刺激テスト実行を表す。各エポックは、単一の刺激に対する応答を表す。これらのヒートマップでは、白色は、ＳＱＵＩＤセンサ３２のうちの１つによって測定される中性の（ベースラインに近い）磁場または電場を指し、赤色は、正の磁場または電場を任意に指し、青色は、負の磁場または電場を任意に指す。各エポックについて、カラースケールは、エポックにおけるデータに基づいて青色から赤色まで正規化される。正の場または負の場の相対強度は、それぞれ、赤色または青色の強度によって示される。図３Ａ、図３Ｂ、および図３Ｃのヒートマップにおけるエポックは、時間的に順序付けられているのではなく、ピークＢ９１のウィンドウ内のシグナルの類似性メトリックによって順序付けられている。いくつかの異なる並べ替えメトリックのうちのいずれか１つが使用されてもよい。たとえば、ヒートマップ内のエポックは、３つのピーク９０、９１、９２のうちの１つの持続時間、３つのピーク９０、９１、９２のうちの１つの最大値、または３つのピーク９０、９１、９２のうちの１つのレイテンシに基づいて並べ替えられてもよい。すべてのエポックの並べ替えが行われた後、視覚的表現のために、最も高いピークＢ９１が図３Ａ〜図３Ｃにおける下部に配置される。
【００７７】
図３Ａは、正常な患者からのＭＥＧデータのヒートマップを示す。約９０〜２００ミリ秒の間の青色で表されたピークＢ９１は、均一で明確に規定された開始点を有し、赤色で表され、ピークＢ９１のあとに現れる強いピークＣ９２に至る。対照的に、図３Ｂは、より不均一であまり規定されていない開始点を有するピークＢ９１を有するＡＤ患者に関するＭＥＧデータを示す。この場合、ピークＢ９１は、特に強くなく、ピークＣ９２は、それほど均一ではないか、または明確に規定されていないが、依然として明確に存在する。しかしながら、すべてのＡＤ患者のＭＥＧデータがこの同じタイプの偏差を示したわけではない。１人のＡＤ患者からのＭＥＧデータ（図示せず）は、より不均一であまり規定されていない開始点を有するより強いピークＢ９１と、わずかに目立つピークＣ９２とを示す。２人の他のＡＤ患者に関するＭＥＧデータ（図示せず）は、図３Ａに示す正常な患者のＭＥＧデータに関するよりもはるかに強いピークＡ９０を示す。ピークＢ９１の開始点は、それらのＡＤ患者についてはかなり均一で明確に規定されていたが、正常な患者のピークＢ９１と比較して遅れており、ピークＣ９２は、可視であるが弱かった。最後に、図３Ｃは、別の正常な患者に関するＭＥＧデータを示すが、データは、他の正常な患者の観察されたＭＥＧデータと比較して非常に不規則である。ピークＡ９０、ピークＢ９１、およびピークＣ９２は、図３ＣにおけるＭＥＧデータにおいて、かなり弱く、不十分に規定され、ピークＢ９１は、他の正常な患者よりも遅く開始し、早く終了する。集合的に、これらのヒートマップは、平均化されたまたは他の方法で集約されたエポックデータだけに依存することは、実際の患者において発生する刺激応答の多様性を不明瞭にし、したがって、単独では正常な患者とＡＤ患者とを区別するためのモデルを生成するには不十分である可能性が高いことを示す。
【００７８】
ＡＤＤモデルのための候補パラメータのうちの少なくともいくつかが、ヒートマップにおいて編成されたＭＥＧデータの非平均化エポックを見ることによって識別されたか、またはより簡単に説明される。これらの候補パラメータのうちのいくつかは、特定のピークまたはピークの組合せを有するエポックのパーセンテージを含む。所与のエポックが所与のピークを有するかどうかの決定は、いくつかの計算のうちのいずれか１つに基づくことができ、その例は、セクションＩＶの以下のサブセクションにおいてさらに説明されている。
【００７９】
追加の候補パラメータは、所与のＳＱＵＩＤセンサに関する単一のセッションからのスキャンの所与のセットにおけるエポックの識別されたサブセットを含む。具体的には２つ（またはそれよりも多い）サブセットが、候補パラメータまたは一部の他の態様のうちのいずれか１つに基づいてエポックを分割して所与のテスト患者について識別されてもよい。たとえば、２つのサブセットが、ピークのうちの１つの存在のような候補パラメータに基づいて識別されてもよく、存在は、そのテスト患者に関する他のエポックに対する磁場強度の相対的尺度である。この例では、ピークが存在するサブセットは、ピークのより高い（またはより強い、または最も強い）相対的存在を有するエポックのある閾値割合（たとえば、５０％）を含む「より強い」サブセットと、ピークのより低い（またはより弱い、または最も弱い）相対的存在（またはその不在）を有するエポックの残りの割合を含む「より弱い」サブセットの、２つのさらなるサブセットに分割されてもよい。強いサブセットおよび弱いサブセットのようなサブセットを生成するために、たとえば、ピークタイミングおよび変動、ならびにピーク振幅および変動を含む、エポックデータの他の候補パラメータまたは態様も使用されてもよい。
【００８０】
それらの識別されたサブセットに基づいて、さらに追加の候補パラメータが決定されてもよい。たとえば、セクションＩＶで言及された任意の所与の候補パラメータが、エポックの識別されたサブセットに関して決定されてもよい。たとえば、弱いピークＡ９０サブセットと比較してピークＡ９０の最も強い相対的存在を有する患者の単一のセッションからのスキャンのセット内のエポックの５０％を表す場合がある強いピークＡ９０サブセットが識別された場合、別の候補パラメータは、強いサブセット内のピークＢ９１の平均振幅または中央振幅（磁場強度に関して）であってもよい。当業者は、１つの態様／候補パラメータに従って患者およびセンサの単一のセッションからのスキャンのセットからのエポックデータを分割し、識別されたサブセットに基づいて別の候補パラメータを計算することによって生成される可能性があり得る多種多様な可能な候補パラメータを理解し得る。
【００８１】
ＩＩＩ．Ｂ．１．候補タイミングパラメータ
候補パラメータのうちのいくつかは、一般に、ピークレイテンシパラメータと、ピーク開始点パラメータと、ピークオフセットパラメータと、ピーク持続時間パラメータとを含むピークタイミングパラメータとして類別されてもよい。これらの候補パラメータの各々は、ピークＡ９０、ピークＢ９１、およびピークＣ９２の各々について計算されてもよい。これらの候補パラメータについて、ＡＤＤモデルのための候補パラメータの値は、本明細書では３ピークサブセットと呼ばれる３つのピーク９０、９１、９２のすべてを含むと決定されたテスト患者訓練データからのエポックに基づいて決定される。したがって、各ピークに対するタイミングパラメータの値を計算するためにＳＱＵＩＤセンサ３２のテスト患者５０のスキャンセッションからのすべてのエポックを使用する代わりに、どのエポックが各ピークを有するのかが最初に決定され、次いで、各ピークに対するタイミングパラメータの値が計算された。各タイミングパラメータの値の平均および変動は、ブートストラッピングによって計算され、これらの平均および変動は、追加の可能なＡＤＤモデル候補パラメータである。追加のパラメータはまた、平均化された応答ＭＥＧデータ（すなわち、患者ごとのＳＱＵＩＤセンサごとのすべてのエポック全体の平均）から代わりに計算されるタイミングパラメータ（ならびにそれらの平均および変動）の値を含んでもよい。
【００８２】
より具体的には、ピークＢ９１のレイテンシは、シグナルがその最大絶対値を表示した各エポックの時点として推定されてもよい。特定のモデル患者に関するピークＢ９１のレイテンシの平均候補パラメータ［“ｌａｔｅｎｃｙＢ（ｍｅａｎ）”］の値および変動候補パラメータ［“ｌａｔｅｎｃｙＢ（ｖａｒ）”］の値は、訓練セット内のその特定のモデル患者に関する考慮中のエポック（たとえば、３つのピークすべてを有するもの）に関する個々のピークＢ９１レイテンシ点のデータセットに基づいて計算されてもよい。結果として得られた候補パラメータ値は、次いで、訓練するためにＡＤＤモデルに供給されてもよい。
【００８３】
ピークＡ９０のレイテンシは、ピークＢ９１のレイテンシから逆方向にカウントして、シグナルの第１の時間導関数がゼロになった各エポックにおける時点に基づいて推定されてもよい。ピークＡ９０のレイテンシの平均候補パラメータ［“ｌａｔｅｎｃｙＡ（ｍｅａｎ）”］の値および変動候補パラメータ［“ｌａｔｅｎｃｙＡ（ｖａｒ）”］の値は、訓練セット内の各患者に関する考慮中のこれらのエポックに関する時点に基づいて決定されてもよい。
【００８４】
再び、ピークＢ９１のレイテンシにおいて開始し、逆方向に進み、ピークＢ９１の開始点は、シグナルの絶対値がベースラインシグナル（時間＜０）の標準偏差の２倍を超えた各エポックにおける時点に基づいて推定されてもよい。ピークＢ９１の開始点の平均候補パラメータ［“ｏｎｓｅｔＢ（ｍｅａｎ）”］の値および変動候補パラメータ［“ｏｎｓｅｔＢ（ｖａｒ）”］の値は、訓練セット内の各患者に関する考慮中のこれらのエポックに関する時点に基づいて決定されてもよい。
【００８５】
ピークＢ９１の開始点と同様に、ピークＢ９１のオフセットに関する各エポックにおける時点は、同じ基準を用いるが、ピークＢ９１のレイテンシから順方向にカウントして推定されてもよい。ピークＢ９１のオフセットの平均候補パラメータ［“ｏｆｆｓｅｔＢ（ｍｅａｎ）”］の値および変動候補パラメータ［“ｏｆｆｓｅｔＢ（ｖａｒ）”］の値は、訓練セット内の各患者に関する考慮中のエポックに関するこれらの時点に基づいて決定されてもよい。
【００８６】
ピークＡ９０のレイテンシにおいて開始し、時間において逆方向に進み、ピークＡ９０の開始点は、シグナルの第１の時間導関数が符号を変化させる各エポックにおける時点として推定されてもよい。ピークＡ９０の開始点の平均候補パラメータ［“ｏｎｓｅｔＡ（ｍｅａｎ）”］の値および変動候補パラメータ［“ｏｎｓｅｔＡ（ｖａｒ）”］の値は、訓練セット内の各患者に関する考慮中のエポックに関するこれらの時点に基づいて決定されてもよい。ピークＢ９１の開始点は、本明細書で定義されるように、ピークＡ９０のオフセットと同じであってもよいことに留意されたい。同様に、ピークＢ９１のオフセットは、本明細書で定義されるように、ピークＣ９２の開始点と同じであってもよい。
【００８７】
ピークＣ９２のオフセットは、いずれかがより早く発生する、シグナルがピークＢ９１のオフセットにおけるのと同じ値に戻るときの各エポックにおける第１の時点として、またはある閾値時間（たとえば、刺激後４５０ミリ秒）として計算された。ピークＣ９２のオフセットの平均候補パラメータ［“ｏｆｆｓｅｔＣ（ｍｅａｎ）”］の値および変動候補パラメータ［“ｏｆｆｓｅｔＣ（ｖａｒ）”］の値は、訓練セット内の各患者に関する考慮中のエポックに関するこれらの時点に基づいて決定されてもよい。
【００８８】
各エポックにおけるピークＢ９１の持続時間は、ピークＢ９１のオフセット引くピークＢ９１の開始点である。ピークＢ９１の持続時間の平均候補パラメータ［“ｄｕｒａｔｉｏｎ（ｍｅａｎ）”］の値および変動候補パラメータ［“ｄｕｒａｔｉｏｎ（ｖａｒ）”］の値は、訓練セット内の各患者に関する考慮中のエポックに関するこれらの時点に基づいて決定されてもよい。
【００８９】
これらのタイミングパラメータの各々について、候補パラメータの値を計算するための特定のプロセスが上記で提供されているが、当業者は、これらの量を計算する代替的なメカニズムが確立されてもよいことを理解し得る。
【００９０】
ＩＩＩ．Ｂ．２．候補サブセットパラメータ
訓練セット内のテスト患者のための他の候補パラメータの値の決定は、ＭＥＧデータのエポックのさらなる処理を含む。上記のように、ヒートマップによるイラストレーションは、これらの候補パラメータを概念化する上で有用である。１つのタイプの処理は、どのエポックがピークのうちの１つまたは複数を含むのかを決定するステップを含む。この計算は、上記のサブセクションＩＶ．Ｂで導入したようなエポックの強い／弱いサブセットに基づくものを含むいくつかの候補パラメータを決定するために使用することができる。
【００９１】
一実施形態では、この処理を実行するためおよび／または候補パラメータを識別するために、ヒートマップ内のエポックは、特定の時間ウィンドウ内の類似性に基づいて並べ替えられる。しばしば、必ずしもそうとは限らないが、並べ替えは、特定の「並べ替え」ピークに関する。たとえば、図３Ａにおけるエポックは、プロットの下部におけるエポックが上部におけるエポックよりも類似して見え、ピークＢ９１を有する可能性がより高くなるように、ピークＢ９１を並べ替える時間ウィンドウに基づいて並べ替えられてもよい。並べ替えを行うために、テスト患者に関するすべてのエポックを使用して初期ピーク境界が最初に推定され、それらの初期推定は、ヒートマップを並べ替え、各ピークを表示したエポックをカウントするために使用される。一実施形態では、並べ替えは、ガンマ＝０．１のようなガンマ値を有する放射基底関数（「ＲＢＦ：ｒａｄｉａｌ  ｂａｓｉｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ」）カーネルを適用した後、データを単一次元に変換するスペクトル埋め込みを使用して実行される。
【００９２】
エポックがピークＡ９０、ピークＢ９１、またはピークＣ９２に関連する時間ウィンドウ内のそれらの類似性に基づいて並べ替えられた後、時間ウィンドウ内の並べ替えられた領域の相関を最大にする、どのエポックが並べ替えピークを有すると決定されるのかと、どのエポックが並べ替えピークを有さないと決定されるのかとの間の境界を定めるためのカットオフエポックが選択される。一実施形態では、時間ウィンドウ内の相関の最大を決定するために、理想的な線形シグナル減衰関数が使用される。たとえば、ピークＡ９０が並べ替えピークであり、合計２００のエポックがあると仮定する。ピークＡ９０に関する初期推定において並べ替えられたヒートマップを視覚的に調べると、ある場合にエポックの下部の約３０％のみがピークＡ９０を有していた。計算上、カットオフエポックを決定するために、コンピュータ２０は、２００の異なる画像を作成してもよく、ピークＡ９０に関する時間ウィンドウ内のシグナルは、ヒートマップの「下部」から２００のエポックのうちの１つに直線的に減衰し、その減衰を終了した後、ゼロのままである。実際のヒートマップとの最も高い相関を有する画像は、ゼロが３０％マーク付近の画像とみなされる。
【００９３】
図３Ｄは、単一のセッションからのスキャンの試料セットに関するｎＢ値の決定を概略的に示す。実際のヒートマップ７０は、ピークＢ９１を有するエポックがないものからすべてのエポックがピークＢ９１を有するものまで、すべての可能な理想ヒートマップ７２と空間的に相関する。各エポックには、最も強いピークＢ９１の最大値に基づいて正規化された最大値が割り当てられる。所与の試料セットについて、ピークレイテンシ、開始点、およびオフセットがブートストラッピングを使用して決定される。それら３つのタイミング変数は、次いで、ｎＢ（またはｎＡまたはｎＣ）を決定する際に使用される。ヒートマップの並べ替えは、分析されるピークの開始点からオフセットまでの時間ウィンドウ内のデータのみを使用して行われる。ｎＢ（またはｎＡまたはｎＣ）が決定された後、１からｎＢ（またはｎＡまたはｎＣ）までのエポックのすべてが、ピークＢ９１（またはピークＡ９０またはピークＣ９２）を有するものとして分類される。
【００９４】
ｎＢ＝３０、ｎＢ＝５０、ｎＢ＝１１０、およびｎＢ＝１９０に関する理想ヒートマップ７２が、約２００のエポックを有する実際のヒートマップ７０について図３Ｄに示されている。各理想ヒートマップ７２は、ピークＢ９１ウィンドウ内に線形勾配を有し、エポック１は、１の値（たとえば、暗い青色）を有し、エポックｎＢは、ゼロの値（たとえば、白色）を有する。実際のヒートマップ７０との最も高い相関を有する理想ヒートマップ７２に関するｎＢ値は、実際のヒートマップ７０に関するｎＢ値として割り当てられる。同様の手法が、ｎＡおよびｎＣに関する値を割り当てるために使用される。
【００９５】
この手法を使用して、どの特定のエポックが３つのピーク９０、９１、９２の各々を有するのか（または欠いているのか）を決定することができ、どれくらい多くのエポックが３つのピーク９０、９１、９２のすべての可能な組合せを有するのかだけでなく、各ピークを有するエポックの数を計算することができる。言い換えれば、エポックの３ピークサブセットを決定することができる。加えて、ピークＡ９０を有するエポックの数［ｎＡ］に関する候補パラメータと、ピークＢ９１を有するエポックの数［ｎＢ］に関する候補パラメータと、ピークＣ９２を有するエポックの数［ｎＣ］に関する候補パラメータと、ピークＡ９０およびピークＢ９１を有するエポックの数［Ａ＊Ｂ］に関する候補パラメータと、ピークＡ９０およびピークＣ９２を有するエポックの数［Ａ＊Ｃ］に関する候補パラメータと、ピークＢ９１およびピークＣ９２を有するエポックの数［Ｂ＊Ｃ］に関する候補パラメータと、ピークＡ９０、ピークＢ９１およびピークＣ９２を有するエポックの数［Ａ＊Ｂ＊Ｃ］に関する候補パラメータとを含む、訓練セット内の各患者のためのいくつかの候補パラメータの値を決定することができる。これらの候補パラメータの値は、数カウントとして、またはそのテスト患者に関するエポックの数の割合として決定されてもよい。
【００９６】
他の候補パラメータの値はまた、訓練セット内の各テスト患者５０に対して決定されてもよい。ピークＡ９０の面積候補パラメータ［ａｒｅａＡ］の値、ピークＢ９１の面積候補パラメータ［ａｒｅａＢ］の値、およびピークＣ９２の面積候補パラメータ［ａｒｅａＣ］の値は、単純に集約された大きさであり、すなわち、それぞれピークＡ９０、ピークＢ９１およびピークＣ９２を含むと検出されているエポックにおける、それぞれピークＡ９０およびピークＣ９２について青色（すなわち、正の磁場シグナルを有する）であり、ピークＢ９１について赤色（すなわち、負の磁場シグナルを有する）である面積の量である。面積比候補パラメータ（たとえば、［ａｒｅａＡ／ａｒｅａＣ］、［ａｒｅａＡ／ａｒｅａＢ］、［ａｒｅａＢ／ａｒｅａＣ］またはそれらの任意の逆数）の値は、単純にこれらの２つの数の比である。
【００９７】
他の候補パラメータの値は、上記で紹介したように、強いサブセットと弱いサブセットとを作成することによって決定されてもよい。ピークＢ９１を含む強いピークＡ９０エポックに関する候補パラメータの値は、エポックの強いピークＡ９０サブセット（たとえば、半分／５０％カットオフ）におけるピークＢ９１を有するエポックの数［“ｓｔｒｏｎｇＡ＿Ｂｎｕｍ”］に基づく。同様に、ピークＢ９１を含む弱いピークＡ９０エポックに関する候補パラメータの値は、弱いピークＡ９０サブセットにおけるピークＢ９１を有するエポックの数［“ｗｅａｋＡ＿Ｂｎｕｍ”］に基づく。強いピークＡ９０エポックにおけるピークＢ９１の振幅に関する候補パラメータの値は、強いピークＡ９０におけるエポックにおけるピークＢ９１の平均振幅（たとえば、赤色の量）［“ｓｔｒｏｎｇＡ＿Ｂａｍｐ”］サブセットに基づく。弱いピークＡ９０エポックにおけるピークＢ９１の振幅に関する候補パラメータの値は、弱いピークＡ９０におけるエポックにおけるピークＢ９１の平均振幅（たとえば、赤色の量）［“ｗｅａｋＡ＿Ｂａｍｐ”］サブセットに基づく。他の実施形態では、振幅を測定するこれらの候補パラメータは、中央値のような平均以外の別の要因に基づいてもよく、一般に、振幅の任意の尺度が使用されてもよい。
【００９８】
他の同様の候補パラメータの値はまた、ピークＡ９０の振幅または数［“ｓｔｒｏｎｇＢ＿Ａｎｕｍ”，“ｗｅａｋＢ＿Ａｎｕｍ”，“ｓｔｒｏｎｇＢ＿Ａａｍｐ”，“ｗｅａｋＢ＿Ａａｍｐ”］に基づく値を有する、ピークＢ９１を含むサブセットの逆の状況について計算されてもよい。さらに、候補パラメータの値はまた、ピーク（たとえば、Ａ、Ｂ、またはＣ）を含むエポック（たとえば、強いまたは弱い）の所与のサブセットの任意の順列と、そのサブセット内のエポックの量の何らかの尺度（たとえば、ピークＡ９０、ピークＢ９１、またはピークＣ９２のうちの別のものの振幅またはカウント）とに基づいて計算されてもよい。
【００９９】
ＩＩＩ．Ｂ．３．他の候補パラメータ
曲線下特徴比面積［“ｒＡＵＣ”］は、平均ＭＥＧデータからのピークＣ９２の曲線下面積（「ＡＵＣ」）とピークＡ９０のＡＵＣとの比として計算される。ピークＡおよびピークＣの境界は、各ピークが水平ベースラインに対して開始および終了したときに基づいて、各実行について手動で規定される。境界は、各ピークの開始および終了に対して選択された時間を横切る直線の垂直線である。面積は、次いで、境界の開始点から境界の終了点までの直線的なベースラインを作成し、このベースラインに対するシグナルの大きさを合計することによって計算される。最後に、２つの曲線下面積間の比が計算される。例示的な実験では、ｒＡＵＣは、認知障害のあるテスト患者よりも正常なテスト患者においてより大きい傾向があった。
【０１００】
比レイテンシ［“ｒＬａｔ”］について、平均ＭＥＧデータからの各ピークのレイテンシは、所定の境界の３つのセット内のシグナルの最も高い絶対的な大きさの時間を見つけることによって決定される。次いで、ピークＣ９２のレイテンシとピークＢ９１のレイテンシとの間の差が計算され、同様に、ピークＢ９１のレイテンシとピークＡ９０のレイテンシとの間の差が計算される。これらの差の比は、ｒＬａｔの値である。例示的な実験では、ｒＬａｔは、認知障害のあるテスト患者についてより低くなる傾向があり、１人のそのようなテスト患者について特に低かった。
【０１０１】
ｒＡＵＣ候補パラメータおよびｒＬａｔ候補パラメータの最初の識別、ならびにモデルパラメータとしてのそれらの可能性の調査の後、より完全な識別および調査が実行された。前述のように、これは、多数のスキャンからの平均ＭＥＧデータを見ることだけでなく、モデルＭＥＧデータのヒートマップにおけるエポックにわたる活性化の分布を調査することも含む。
【０１０２】
ヒートマップを評価することに基づく他の候補パラメータは、弱いピークＡ９０エポックにおけるピークＡ９０の面積と強いピークＡ９０エポックにおけるピークＡ９０の面積との比である［“ａｒｅａＡ＿ｒａｔｉｏ”］と、ピークＡ９０エポックのより強い半分におけるピークＢ９１の全体振幅とピークＡ９０エポックのより弱い半分におけるピークＢ９１の全体振幅との比である［“Ｂａｍｐ＿ｒａｔｉｏ”］（同様のパラメータがＣピーク［“Ｃａｍｐ＿ｒａｔｉｏ”］について、ならびに同様に、弱いサブセットおよび強いサブセットを決定するために使用されるピークの任意の順列、および比を決定するために使用されるピークについて決定および使用され得る）と、ピークＡ９０エポックのより強い半分におけるピークＢ９１を有するエポックの数とピークＡ９０エポックのより弱い半分におけるピークＢ９１を有するエポックの数との比である［“Ｂｎｕｍ  ｓＡ／ｗＡ”］と、ピークＡ９０エポックのより強い半分におけるピークＣ９２の全体振幅とピークＡ９０エポックのより弱い半分におけるピークＣ９２の全体振幅との比である［“Ｃａｍｐ＿ｒａｔｉｏ”］（同様のパラメータがＢピーク［“Ｂａｍｐ＿ｒａｔｉｏ”］について、ならびに同様に、弱いサブセットおよび強いサブセットを決定するために使用されるピークの任意の順列、および比を決定するために使用されるピークについて決定および使用され得る）と、ピークＡ９０エポックのより強い半分におけるピークＣ９２を有するエポックの数とピークＡ９０エポックのより弱い半分におけるピークＣ９２を有するエポックの数との比である［“Ｃｎｕｍ  ｓＡ／ｗＡ”］とを含んでいた。一般に、上記のパラメータのさらなる順列も可能である。たとえば、比を含む任意のパラメータは、比を構成するものとして上記で説明した値を反転することによって計算することもできる。
【０１０３】
追加され得る別の候補パラメータ［ｂａｄＩｎＰｏｏｌ］は、プール内のどれくらい多くの候補パラメータが正常なテスト患者に関する範囲外であったかの合計である。たとえば、プールが１７の候補パラメータを含む場合、［ｂａｄＩｎＰｏｏｌ］の値は、１７の候補パラメータのうちのどれくらい多くで、所与のＡＤテスト患者が正常なテスト患者値にフィッティングされたガウス分布外の値を有するのかに応じて、０〜１７の範囲内である。言い換えれば、１７の候補パラメータの各々について、正常値が収集され、ガウス分布にフィッティングされる。各候補パラメータについて、ＡＤテスト患者に関する候補パラメータの値が、最小の正常なテスト患者の確率よりも小さいその分布内にある確率を有する場合、１の値が［ｂａｄＩｎＰｏｏｌ］候補パラメータに追加される。言い換えれば、除外されたＡＤテスト患者が正規分布の一部である可能性が低いほど、［ｂａｄＩｎＰｏｏｌ］パラメータの値が高くなる。
【０１０４】
［ｂａｄＩｎＰｏｏｌ］候補パラメータを決定するために、既にＡＤＤモデル内にある候補パラメータの各々について別個の計算が行われる。所与の候補パラメータについて、（ＭＥＧデータが正常なテスト患者から来るかどうかに基づく）そのモデルパラメータに関する既に決定されたカットオフに従うすべての正常なテスト患者に関するＭＥＧデータは、正規（ガウス）分布などの分布にフィッティングされる。その分布は、正常なテスト患者の間で正常なテスト患者の一部である最も小さい確率を推定するために使用され、その値は、所与のパラメータの値に「悪い」またはそうではないとマークするカットオフとして使用される。１つ抜き交差検証フレームワークでは、正規分布を推定するとき、抜かした患者は、使用されない（抜かした患者がＡＤ患者である場合でも、その値は、いずれにしろ使用されない）。
【０１０５】
各患者に関する［ｂａｄＩｎＰｏｏｌ］候補パラメータの値は、そのテスト患者に関するどれくらい多くの他の候補パラメータが、最も小さい正常なテスト患者の確率よりも小さい、正常なテスト患者の分布内にある確率を有するのかの単純な合計である。［ｂａｄＩｎＰｏｏｌ］以外に６つの他の候補パラメータを有する例示的なＡＤＤモデルでは、［ｂａｄＩｎＰｏｏｌ］は、０から６になることができる。
【０１０６】
別の可能な同様の候補パラメータは、［ｂａｄＩｎＰｏｏｌ］のより詳細なバージョンである［ｗｅｉｇｈｔＩｎＰｏｏｌ］である。［ｗｅｉｇｈｔＩｎＰｏｏｌ］に対する重みは、モデルにおける（［ｂａｄＩｎＰｏｏｌ］以外の）候補パラメータのセットにわたって合計された、正常なテスト患者に関する分布内にある、最も小さい正常なテスト患者の確率と、そのテスト患者の対応する確率との間の絶対差の合計である。［ｂａｄＩｎＰｏｏｌ］および［ｗｅｉｇｈｔＩｎＰｏｏｌ］は、両方共、事後パラメータである。
【０１０７】
ＩＩＩ．Ｃ．モデルパラメータ選択
候補パラメータは、それぞれ、信頼性および安定性について、テスト患者診察（各診察がエポックのセットを生成する）の範囲内で、そしてそれらにわたって再現可能であったかどうかに基づいて評価された。それらの特性を測定するために、Ｂｌａｎｄ−Ａｌｔｍａｎプロットが使用された。２つのそのようなプロットが図３Ｅおよび図３Ｆにおいて現れ、三角形は、正常なテスト患者からのＭＥＧデータに関連し、円は、ＡＤテスト患者からのＭＥＧデータに関連する。図３Ｅは、Ａ＊Ｂ＊Ｃ候補パラメータの信頼性のＢｌａｎｄ−Ａｌｔｍａｎプロットを示す。図３Ｆは、テスト患者のセットに関するＡ＊Ｂ＊Ｃ候補パラメータの安定性の例示的なＢｌａｎｄ−Ａｌｔｍａｎプロットを示す。要するに、これらのプロットは、２つの尺度の平均とそれらの標準偏差とを比較する。図３Ｅおよび図３Ｆにおける水平線は、９５％信頼区間線であり、信頼性または安定性に関する信頼境界外の１人よりも多い患者を有したいかなる候補パラメータも、不満足であるとみなされた。
【０１０８】
他の実施形態では、候補パラメータの信頼性および安定性を評価するために、限定はしないが、クラス内相関係数（「ＩＣＣ：ｉｎｔｒａｃｌａｓｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ」）および回帰分析を含む、他の基準および方法が使用されてもよい。
【０１０９】
ＡＤＤモデルを構築するために使用されてもよい多種多様な可能な候補パラメータの中で、ＡＤＤモデルの１つの実装形態を構築するために、ＭＥＧデータの視覚的分析から３７の候補パラメータが識別された。上記で説明したＡＤテスト患者のＭＥＧスキャンと「正常な」テスト患者のＭＥＧスキャンとの間の微妙な差異は、慎重な手動の視覚的再調査および観察によって、コンピュータアルゴリズムによってではなく識別された。セクションＩＩＩ．Ｂで先に説明した３７の候補パラメータは、（正常なテスト患者に関する分布からＡＤテスト患者を排除する観点において最善から最悪まで順序付けて）ｗｅａｋＡ＿Ｂａｍｐ、ｓｔｒｏｎｇＡ＿Ｂｎｕｍ、ｎＡ、ｗｅａｋＡ＿Ｃａｍｐ、Ａ＊Ｂ＊Ｃ、ｓｔｒｏｎｇＡ＿Ｂａｍｐ、Ｂ＊Ｃ、ａｒｅａＣ、ｄｕｒａｔｉｏｎ（ｖａｒ）、Ｃｎｕｍ  ｓＡ／ｗＡ、ａｒｅａＡ、Ａ＊Ｃ、ｗｅａｋＡ＿Ｃｎｕｍ、ｎＣ、ａｒｅａＡ＿ｒａｔｉｏｓ、ｌａｔｅｎｃｙＡ（ｖａｒ）、ｏｎｓｅｔＡ（ｖａｒ）、Ａ＊Ｂ、ｎＢ、ｏｆｆｓｅｔＢ（ｍｅａｎ）、ｓｔｒｏｎｇＡ＿Ｃｎｕｍ、ｏｆｆｓｅｔＢ（ｖａｒ）、Ｂｎｕｍ  ｓＡ／ｗＡ、Ｂａｍｐ＿ｒａｔｉｏ、ａｒｅａＡ／ａｒｅａＣ、ｌａｔｅｎｃｙＢ（ｍｅａｎ）、ａｒｅａＡ／ａｒｅａＣ、ｌａｔｅｎｃｙＢ（ｖａｒ）、ｏｆｆｓｅｔＣ（ｖａｒ）、ｌａｔｅｎｃｙＡ（ｍｅａｎ）、Ｃａｍｐ＿ｒａｔｉｏ、ｏｎｓｅｔＡ（ｍｅａｎ）、ｏｎｓｅｔＢ（ｍｅａｎ）、ｏｎｓｅｔＢ（ｖａｒ）、ｄｕｒａｔｉｏｎ（ｍｅａｎ）、ｓｔｒｏｎｇＡ＿ＣａｍｐおよびｏｆｆｓｅｔＣ（ｍｅａｎ）として含む。
【０１１０】
これらの候補パラメータのうちのいくつかは、信頼性があり安定した候補パラメータであることに基づいてさらなる分析のために選択された。さらなる分析は、候補パラメータとテスト患者５０のＭＭＳＥスコアとの間の相関を決定することを含んでいた。どの信頼性があり安定した候補パラメータがモデルパラメータになったかの選択は、線形モデルおよび非線形モデルがモデルパラメータに割り当てた重みに少なくとも部分的に基づいていた。
【０１１１】
非常に類似したＭＭＳＥスコアを有する２人の参加者が非常に異なるピークＣ９２の振幅を有することがわかったことに留意することが重要であり、これは、これらの候補パラメータがＭＭＳＥスコアを見るだけで隠された疾患に新たな洞察を提供することができる方法を強調する。
【０１１２】
ＩＩＩ．Ｄ．モデル訓練
ＡＤＤモデルパラメータが選択されたら、ＡＤＤモデルは、それらのＭＥＧデータに基づいて患者を分類するために訓練される。ＡＤＤモデルを作成するために多種多様な機械学習技法を使用することができ、その例は、ランダムフォレスト分類器（「ＲＦＣ：Ｒａｎｄｏｍ  Ｆｏｒｅｓｔ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒ」）、ランダム分類器リグレッサー、勾配ブースティング、サポートベクトル（サポートベクトル機械または「ＳＶＭ：Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｖｅｃｔｏｒ  Ｍａｃｈｉｎｅ」としても知られる）、線形ＳＶＭ、放射基底関数カーネルＳＶＭ（「ＲＢＦ  ＳＶＭ：Ｒａｄｉａｌ  ｂａｓｉｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｋｅｒｎｅｌ  ＳＶＭ」）、線形回帰、ロジスティック回帰、および他の形式の回帰を含む。このリストは、網羅的ではなく、当業者は、ニューラルネットワークのような深層学習の分野における技法を含む、他の機械学習技法が使用されてもよいことを理解するであろう。
【０１１３】
一般に、これらのモデルを訓練することは、様々なモデルパラメータの値がどのようにＭＭＳＥスコアまたは疾患の分類のいずれかに対応するのかを直接的または間接的に表す、重みと呼ばれることもある係数のセットを生成する。以下のセクションＩＶで説明する例示的なモデルのうちのいずれかの一実装形態では、知られていない認知機能障害を有するサブセットと、認知機能障害、特にＡＤに関連する認知機能障害の症状の重症度の範囲を示すサブセットとを含むようにモデルテスト患者のセットが選択された。しかしながら、実際には、本明細書に記載された原理は、限定はしないが軽度認知障害を含む、様々な他の疾患および状態にも適用可能である場合がある。１ステップ分類を用いるＲＦＣを使用して生成されたＡＤＤ例示的モデルの場合、係数は、ＲＦＣモデルに関する文献で使用されるように、この場合には、所与の患者に関する特定のモデルパラメータの値を正常またはＡＤを示すものとして類別するための、「臨界値」とも呼ばれる場合がある。
【０１１４】
モデルが検出するために訓練されているものは、実装形態によって異なる場合がある。例は、２ステップ分類と１ステップ分類とを含む。２ステップ分類では、患者に関するＭＭＳＥを予測するために第１のモデルが使用され、次いで、予測されたＭＭＳＥスコアに基づいて疾患に関して患者を類別または定量化するために第２のモデルが使用される。１ステップ分類では、単一のモデルが疾患に関して患者を直接的に類別または定量化する。
【０１１５】
２ステップ手法の利点は、ＭＭＳＥがヒトの認知のいくつかの異なる側面を符号化し、正常な患者対ＡＤ患者の比較に本質的に限定されないので、ＭＭＳＥ予測において価値があることである。そのように、他のタイプの２ステップ分類を使用し、第１のステップでＭＭＳＥスコアを決定し、次いで、上記で列挙した他の疾患のうちの１つのような異なる認知尺度を評価するために回帰することができる。２ステップ分類の欠点は、ＭＭＳＥスコアを決定するためにＡＤＤモデルを訓練することが、ＭＭＳＥスコアを取得するために各テスト患者の評価を必要とすることである。比較して、１ステップ分類は、訓練のための正常ラベルまたはＡＤラベルのみを必要とする。
【０１１６】
２ステップ分類について、第１のステップは、線形／非線形モデル、一般的には、線形または非線形回帰を使用するが、代替実装形態では、より複雑なアルゴリズムが使用されてもよい。ＭＭＳＥスコアが予測された後、第２のステップは、テスト患者が正常なテスト患者であるかまたはＡＤテスト患者であるかを分類するために単純なカットオフを使用するステップを含む。たとえば、テスト患者の予測されたＭＭＳＥスコアのセットは、線形モデルにフィッティングされ、予測されたＭＭＳＥスコアを類別と相関させる１つまたは複数の重みが決定される。
【０１１７】
ＡＤＤモデルは、静的モデルまたは活発なモデルであってもよい。静的モデルでは、モデルが新しい患者を評価および査定するために使用されるとき、モデルパラメータおよびそれらの重みは、変更されない。たとえば、ＲＦＣの例では、正常値の限界は、交差検証で除外されたすべての患者を差し引いた正常な患者のセットにガウス分布をフィッティングすることによって計算される。活発なモデルでは、一部のまたはすべての新しい患者から収集された新しいＭＥＧデータが、候補パラメータの重みをさらに訓練するため、または候補パラメータを追加、削除、もしくは変更し、それによってモデルを更新するために使用される追加のモデルＭＥＧデータになる。ＡＤのような進行性疾患について、モデル加重を再決定し、それによってモデルを更新するために、候補パラメータを追加、削除、もしくは変更するため、および／またはＡＤＤモデルを再訓練するために、特定の正常なテスト患者が進行性疾患の症状を示し始めた場合などに、ＡＤＤモデルは、患者を監視し、経時的にモデルＭＥＧデータを収集し、以前のＡＤＤモデルＭＥＧデータを再評価することによって、微調整されてもよい。
【０１１８】
ＩＶ．例
ＩＶ．Ａ．テスト測定セットアップおよび例示的なデータ収集プロトコール
全脳シグナルを記録するために、Ｅｌｅｋｔａ  Ｎｅｕｒｏｍａｇ（登録商標）３０６チャネルＭＥＧシステム４８が使用された。システムは、合計３０６のＳＱＵＩＤセンサ３２を有し、１０２の場所の各々が、３つの異なるＳＱＵＩＤセンサ３２、すなわち、２つの平面グラジオメータＳＱＵＩＤセンサ３２と１つの磁力計ＳＱＵＩＤセンサ３２とを有する。
【０１１９】
図４Ａは、Ｅｌｅｋｔａ  Ｎｅｕｒｏｍａｇ（登録商標）ＭＥＧ装置のためのＳＱＵＩＤセンサ３２のアレイを示し、陰影の付いた円は、本明細書に記載されたＡＤＤモデルに関する、ヘルメットの同側に配置されたグラジオメータのプールの中から、概して最も有益なＳＱＵＩＤセンサ３２を表す。図４Ａにおける各円は、グラジオメータまたは磁力計を表す。図４Ａに示すように、グラジオメータＳＱＵＩＤセンサ３２は、対にされ、互いに対して９０度の磁場に敏感である。また、図４Ａに示されているがラベル付けされていない磁力計ＳＱＵＩＤセンサ３２が、ＭＥＧ装置内のグラジオメータＳＱＵＩＤセンサ３２の各対に関連付けられていた。
【０１２０】
グラジオメータＳＱＵＩＤセンサ３２および磁力計ＳＱＵＩＤセンサ３２は、構造的および機能的に互いに異なる。磁力計は、空間内のある特定の点における磁場の振幅を（たとえば、テスラ単位、Ｔにおいて）測定する。グラジオメータは、空間内の２つの異なる点における磁場間の差または勾配を（たとえば、テスラ／メートル単位、Ｔ／ｍにおいて）測定する。空間内のこれらの２つの点は、同じ空間平面中にあってもよく（たとえば、本明細書で使用するＥｌｅｋｔａシステムにおけるような空間グラジオメータ）、または同じ（Ｚ）軸に沿っていてもよい（たとえば、軸グラジオメータ）。
【０１２１】
このセクションにおいて例示的なモデルを生成するために使用された有益なグラジオメータは、図４Ａにおいてラベル付けされたＳＱＵＩＤセンサ３２の８つの場所にある傾向があり、これらの８つのＳＱＵＩＤセンサ３２からのデータのみが使用された。これらの８つのＳＱＵＩＤセンサ３２は、脳の左側頭部からのシグナルを受信することで最もよく知られている。これらは、Ｅｌｅｋｔａ  Ｎｅｕｒｏｍａｇ（登録商標）３０６チャネルシステムのセンサＭＥＧ０２３３、ＭＥＧ０２４２、ＭＥＧ０２４３、ＭＥＧ１６１２、ＭＥＧ１６１３、ＭＥＧ１６２２、およびＭＥＧ１６２３を含んでいた。図４Ａにおける色は、本明細書に記載されたＡＤＤモデルにおける使用頻度を表す。合計６３のセッションがあった。左列における４つのセンサの上から下への使用頻度は、１６、４、３、および９であった。右列における４つのセンサの上から下への使用頻度は、１３、７、４、および７であった。これは、患者の頭部上の適切な位置に配置された場合、はるかにより小さいＳＱＵＩＤセンサヘッド１２が使用されてもよいことを示す。
【０１２２】
上記で論じた実験的セットアップは、このセクションにおけるモデルを生成するために使用されたＭＥＧデータを取り込むために使用された。ＭＥＧデータの取り込みの具体的な詳細は、セクションＩＩにおいて上記で論じており、明快さのため、およびこの説明を凝縮させるためにここでは繰り返さない。
【０１２３】
このセクションにおいて例示的なＡＤＤモデルを構築するために、テスト患者の同じセットが使用された。テスト患者のセットは、認知障害の症状のない１０人の正常なテスト患者と、既にＡＤを有すると診断された１１人のテスト患者とを含む、２１人のテスト患者を含んでいた。ＭＲＩが各対象について収集された。聴覚誘発磁場を記録するためのスキャンが、上記で論じたセットアップおよびＭＥＧデータ収集ステップに従ってテスト患者に対して実行された。ＭＥＧ記録は、磁気遮蔽された室内で行われた。１人の認知障害患者を除くすべてのテスト患者はまた、実施されたＭＭＳＥテストに基づくＭＭＳＥスコアを受け取った。ＭＭＳＥスコアのないテスト患者からのデータは、回帰モデルでは使用されなかったが、１ステップ分類タスクに使用された。
【０１２４】
テスト患者のすべては、１人の黒人の正常なテスト患者および１人の黒人のＡＤテスト患者を除いて白人であった。正常なテスト患者プールは、７２歳の年齢平均値および７３．９歳の平均年齢の、６４〜８４歳の年齢範囲における５人の男性と５人の女性とを含んでいた。ＡＤテスト患者プールは、７８歳の年齢平均値および７６．２歳の平均年齢の、６２〜８４歳の年齢範囲における８人の男性と３人の女性とを含んでいた。
【０１２５】
図４Ｂは、典型的な正常な患者に対する、２つは同じ日に行われ、３回目は異なる日に行われた、３つの例示的な聴覚刺激テストセッションからの３つの平均応答シグナル曲線１００、１０２、１０４を示す。これらの曲線は、正常な患者に対するテスト実行間の全体的な再現性を示す。しかしながら、それらはまた、正常な患者であっても個々のエポック間に相当な量の不均一性が存在することを強調しており、それは、このセクションで説明する例示的なＡＤＤモデルが定量化し、取り込むことができる。
【０１２６】
図４Ｃは、典型的なＡＤ患者に対する、２つは同じ日に行われ、３回目は異なる日に行われた、３つの例示的な聴覚刺激テストセッションからの３つの平均応答シグナル曲線１４０、１４２、１４４を示す。曲線のうちの２つは、非常に類似しているが、第３のもののピークおよび谷は、大きさが大幅により大きい。これらの曲線は、ＡＤ患者に対するテスト実行間の再現性の相対的欠如を示す。しかしながら、正常な患者の曲線のように、それらはまた、同様にＡＤ患者に関する個々のエポック間に相当な量の不均一性が存在することを強調しており、再びそれは、このセクションで説明する例示的なＡＤＤモデルが定量化し、取り込むことができる。
【０１２７】
図２Ａ、図２Ｂ、図４Ｂ、および図４Ｃに示す平均ＭＥＧデータ曲線を生成するために使用されたＭＥＧデータは、単一のテストセッションからの誘発応答の数百回の反復から来てもよい。図３Ａに示すもののように、このＭＥＧデータをヒートマップの形態において可視化することは、生のエポックデータのセットの視覚的精査が、平均化された、または他の方法で折り畳まれたＭＥＧデータ内の隠れたまたは失われた傾向およびパラメータを識別することを可能にする。そのようなヒートマップでは、応答またはエポックの各々が、測定された磁場の強度を表すカラースケールを有する水平線としてプロットされる。
【０１２８】
このセクションで説明する例示的なモデルを開発する際、それらのＳＱＵＩＤセンサ３２が２つのグループ間を区別するのに最良のパワーを有していたので、グラジオメータＳＱＵＩＤセンサ３２（すなわち、３０６のＳＱＵＩＤセンサ３２のうちの２０４のみ）が使用された。これらのＳＱＵＩＤセンサ３２は、ピークＡ９２における最小の変動を有することに基づいて選択された。しかしながら、他のモデルについて、磁力計（すなわち、３０６のＳＱＵＩＤセンサ３２のうちの他の１０２）が、上述した２０４のＳＱＵＩＤセンサの代わりに、またはそれに加えて使用されてもよい。
【０１２９】
ＩＶ．Ｂ．例示的ＡＤＤモデル１
第１の例示的なＡＤＤモデルについて、信頼性と安定性の両方がある１７の候補パラメータのセット（セクションＩＩＩ．Ｃ．参照）が、将来の分析のために実行された「良好な」パラメータと呼ばれた。信頼性および安定性試験に失敗した候補パラメータの多くは、正常なテスト患者とＡＤテスト患者とを区別することにおいて有効であったが、候補パラメータが同じテスト患者の他の記録セッショにおいて十分に再現可能ではなかったので、それらは、モデルパラメータとしてこの特定のＡＤＤモデルのために選択されなかった。
【０１３０】
良好な候補パラメータから、各候補パラメータに関する正常なテスト患者の値の平均および標準偏差に基づいて正規分布が確立され、分布の一部である最も低い正常なテスト患者よりも低い確率を有するＡＤテスト患者の数が決定された。言い換えれば、正常なテスト患者分布内にあるＡＤテスト患者の確率が、最も低い可能性がある正常なテスト患者の確率よりも小さかった場合、候補パラメータは、ＡＤテスト患者を正確に並べ替えた。パラメータは、次いで、どれくらい多くのＡＤが正常なテスト患者の分布外にあったか（すなわち、どれくらい多くのテスト患者がＡＤ患者として正確にマークされたか）に基づいてスコア付けされた。そのスコア（すなわち、分布外のＡＤテスト患者の数）は、良好なパラメータの予備ランクとして使用された。
【０１３１】
次いで、このＡＤＤモデル内にモデルパラメータとして含まれた候補パラメータを識別するために、１７の良好の候補パラメータのランク付けされたセットが選択された。この例示的な実施形態では、大部分のＡＤテスト患者を正確にマークした候補パラメータが最初に選択され、ＡＤＤモデルに追加され、最良のモデルパラメータとみなされた。各後続モデルパラメータは、それがその以前の情報に最も多くの情報を加えた（すなわち、以前の候補パラメータによって取り込まれていないＡＤテスト患者を取り込んだ）場合、選択され、追加された。２つのモデルパラメータが同じ数のＡＤテスト患者（または同じ数の追加のテスト患者）にマークした場合、両方が一緒に追加された。この手順は、使用される候補パラメータの数を最小限にし、したがって、オーバフィッティングの機会を減らすために採用された。モデルパラメータの選択は、それ以上ＡＤテスト患者がマークされたままにならないまで続けられた。
【０１３２】
この手順は、以下の６つのモデルパラメータ、すなわち、３つのピーク９０、９１、９２のすべてを有するエポックの数［“Ａ＊Ｂ＊Ｃ”］、ピークＡ９０を有するエポックの数［“ｎＡ”］、弱いピークＡ９０エポックにおけるピークＣ９２の振幅［“ｗｅａｋＡ＿Ｃａｍｐ”］、弱いピークＡ９０エポックにおけるピークＢ９１の振幅［“ｗｅａｋＡ＿Ｂａｍｐ”］、ピークＢ９１を有する強いピークＡ９０エポックの数［“ｓｔｒｏｎｇＡ＿Ｂｎｕｍ”］、およびピークＢ９１の持続時間の変動［“ｄｕｒａｔｉｏｎ（ｖａｒ）”］を選択した。この６つの候補パラメータのセットに対して、［ｗｅｉｇｈｔＩｎＰｏｏｌ］候補パラメータも追加された。したがって、この例示的なＡＤＤモデルは、合計７つのモデルパラメータを有していた。
【０１３３】
ＡＤＤモデルは、次いで、ＭＭＳＥスコアを予測するために、これらの７つのパラメータに対して線形モデルを使用して訓練された。テスト患者を正常またはＡＤとして分類するために、予測されたＭＭＳＥスコアに対するハードカットオフが使用された。交差検証は、使用されず、したがって、訓練とテストの両方に同じデータが使用された。
【０１３４】
モデルの結果は、その後データを分類するために分割された予測ＭＭＳＥスコアであった。モデルは、予測ＭＭＳＥスコアに基づいて、正常なテスト患者とＡＤテスト患者とを完全に区別することもできた。
【０１３５】
ＩＶ．Ｃ．例示的ＡＤＤモデル２
以前の例示的なＡＤＤモデル（例示的ＡＤＤモデル１）からの同じ７つの候補パラメータと、事後［ｂａｄＩｎＰｏｏｌ］候補パラメータとを使用して、合計８つのモデルパラメータについて別のＡＤＤモデルが構築された。
【０１３６】
このモデルでは、ＭＭＳＥスコアおよびグループ分離との非常に良好な相関が示されたが、各候補パラメータは、単独で答えを提供しない。一実施形態では、正常なテスト患者とＡＤテスト患者とを区別するために使用されるＭＭＳＥスコアを予測するために非線形モデル（ランダム分類器回帰）を使用して最良の候補パラメータを組み合わせることによって、ＭＭＳＥスコアとの非常に高い相関を達成することができる。この作業は、何人かのテスト患者が多くの候補パラメータに基づいてＡＤとしてマークされている間、何人かの他のテスト患者が候補パラメータのより小さいセットの特性に依存することを明らかにする。これは、候補パラメータの様々なセットがテスト患者を区別する際にどのように効果的であるかを示す。それは、たとえば、複数のエポックからのデータを平均化することなどによって、複数のエポックからのＭＥＧ応答データを一緒に集約する、折り畳む、または合成するデータに完全に依存するのではなく、テスト患者を区別する際に個々のエポックからのデータの個別の側面から導出された候補パラメータが重要であることをさらに示す。
【０１３７】
ＩＶ．Ｄ．代替モデル化技法ＡＤＤ例示的モデル
上記で説明した１７の良好な候補パラメータの完全なセットまたはサブセットを使用して、異なる機械学習方法およびモデル設計が試験された。これらの結果の要約が表１に示されている。これらのモデル設計／方法の各々について、２ステップ分類（仮定のＭＭＳＥスコアを決定するための回帰、およびＡＤまたは正常としての分類）と、２つのグループ間のＡＤまたは正常としての単純な分類の両方が試みられた。各機械学習方法についてのハイパーパラメータは、これらのモデルの各々についてデフォルトで残されていた。当業者は、これらのハイパーパラメータを調整することが、一般にこれらの例示的なＡＤＤモデルの予測パワーの改善につながることを理解し得る。
【０１３８】
表１は、候補パラメータの異なるセットを使用して構築され、異なる機械学習技法を使用して訓練されたいくつかの例示的なＡＤＤモデルを示す。以下の表のキーとして、「２ステップ」および「１ステップ」は、２ステップ分類または１ステップ分類のどちらが以前のパラグラフについて使用されたのかを示す。使用された例示的な機械学習技法は、ランダムフォレスト、勾配ブースティング、サポートベクトル（サポートベクトル機械または「ＳＶＭ」としても知られる）、線形ＳＶＭ、放射基底関数カーネルＳＶＭ（「ＲＢＦ  ＳＶＭ」）、線形回帰、およびロジスティック回帰を含んでいた。表１におけるすべての例示的なＡＤＤモデルは、１つ抜き交差検証（「ＬＯＯＣＶ：ｌｅａｖｅ  ｏｎｅ  ｏｕｔ  ｃｒｏｓｓ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ」）を使用して訓練された。
【０１３９】
使用されたモデルパラメータのセットは、合計１９のモデルパラメータを作成する［ｂａｄＩｎＰｏｏｌ］パラメータおよび［ｗｅｉｇｈｔＩｎＰｏｏｌ］パラメータを有する「すべて」（１７の良好な候補パラメータのすべて）と、表において「ｎｏ  ＩｎＰｏｏｌ」とラベル付けされている、１７のモデルパラメータを作成する［ｂａｄＩｎＰｏｏｌ］パラメータおよび［ｗｅｉｇｈｔＩｎＰｏｏｌ］パラメータを持たない１７の良好な候補パラメータのすべてとを含む。
【０１４０】
表１では、「ｒ」は、すべてのテスト患者に関する相関係数を示し、精度は、２０人のテスト患者を正常またはＡＤとして正確に類別することにおけるモデルの性能を示す（たとえば、１は、２０人のテスト患者すべてが正確に類別されたことを意味する、など）。２ステップモデルのすべてについて、ピアソン相関係数（ｒ）およびｐ値（ｐ）、ならびにスピアマン相関係数（ｒ）およびｐ値（ｐ）は、正常な（「ＮＶ」）テスト患者とＡＤテスト患者の両方について別々に計算された。表１におけるそのような値のすべては、小数点以下２桁に丸められている。
【表１】
2019516434.tif 000003
【０１４１】
これらのモデルの結果は、いくつかの点を示す。第１に、２つの事後パラメータ［ｂａｄＩｎＰｏｏｌ］および［ｗｅｉｇｈｔＩｎＰｏｏｌ］は、相当な改善をモデルの性能に提供する。アンサンブル非線形モデル（ＲＦおよびＧＢＭ）は、モデルパラメータの現在のセットを考慮すると、他のモデルよりも優れている傾向がある。高い分類精度は、ＭＭＳＥスコアを予測する中間ステップを取ることなく得ることもできる。しかしながら、本明細書で既に述べた理由のため、これは、たとえば、他の疾患の存在または進行を評価する際に使用するためのモデルの非常に有用な特徴である。
【０１４２】
ＩＶ．Ｅ．他のチャネル選択基準に基づく例示的なＡＤＤモデル
ＳＱＵＩＤセンサ３２の選択基準の効果を評価するために、他の選択基準が試験された。試験された基準は、ピークＡ９０を有するエポックの最も高いパーセンテージを有するＳＱＵＩＤセンサ３２（「最多ピークＡ」）を選択するステップと、ピークＢ９１を有するエポックの最も高いパーセンテージを有するＳＱＵＩＤセンサ３２（「最多ピークＢ」）を選択するステップと、すべてのエポックを使用してピークＡ９０の最も高い強度を有するＳＱＵＩＤセンサ３２（「最高ピークＡ」）を選択するステップとを含んでいた。
【０１４３】
センサ選択が行われると、これらの選択されたＳＱＵＩＤセンサ３２からのＭＥＧデータに基づいて３７の候補パラメータが計算され、どの候補パラメータが良好であったのかを決定するために、各候補パラメータの安定性および信頼性が独立して評価された。最多ピークＡ９０、最多ピークＢ９１、および最高強度ピークＡ９０のセンサ選択基準は、それぞれ、９、１７、および１１の良好な候補パラメータを生成した。例示的なＡＤＤモデルは、次いで、良好な候補パラメータのすべてに基づき、ＩｎＰｏｏｌパラメータに基づかないで、２ステップ分類を使用して開発された。再び、ＭＭＳＥスコアを予測するためにＲＦＣが使用され、２ステップ分類に関して正常またはＡＤとして分類するために、予測値に対する規則的なカットオフが使用された。この評価の結果は、表２に示されている。
【表２】
2019516434.tif 000004
【０１４４】
本明細書で提示されたテストデータに基づいて、これらの代替センサ基準のいずれも、センサ選択基準としてピークＡ９０のレイテンシにおける最小変動を使用するほど良好な結果を提供しなかった。しかしながら、他の代替センサ基準が依然として予測的であり、ピークＡ９０のレイテンシ変動を最小化することに実行可能な代替物であり得ることは明らかである。特徴を抽出する際に使用するために単一のチャネルが選択され得る多くの方法が存在するが、ピークＡの特性は、これまで最良の分類結果をもたらしている。それは、他の方法と比較して、ピークＡの実際の特性のため、または、そのような選択スキームがもたらす安定し信頼性のある特徴の数のためであり得る。
【０１４５】
ＩＶ．Ｆ．追加のＡＤＤモデル例
モデルパラメータの数がどのようにＡＤＤモデルに影響を及ぼすのかをテストするために、大量の追加の例示的なＡＤＤモデルが作成され、使用される良好な候補パラメータの数は、セクションＩＶ．Ｅ．３において上記で説明した１つ抜き交差検証フレームワークにおけるランダムフォレストリグレッサ（ＲＦＲ）ＡＤＤモデルに対して様々であった。上記のように、第１にＭＭＳＥスコアを予測し、第２に、患者を正常とＡＤとの間で分類するためにＭＭＳＥスコアを使用する、２ステップ分類が実行された。上記のように、ランダムフォレストリグレッサは、そのデフォルトのパラメータを使用し、ハイパーパラメータ最適化は、実行されなかった。各々のそのようなＡＤＤモデルの２つのバージョンが作成され、１つは、事後パラメータ（［ｂａｄＩｎＰｏｏｌ］および［ｗｅｉｇｈｔＩｎＰｏｏｌ］）を有し、１つは、事後パラメータを持たなかった。
【０１４６】
１７の良好な候補パラメータのプールからランダムに選択されたＡＤＤモデルパラメータの数は、固定されていた。次いで、それらのモデルパラメータは、良好な候補パラメータのプールから２００の異なるときにランダムに選択され、回帰係数および精度についてヒストグラムが作成された。これは、１６セットのヒストグラム対を生成した（すなわち、１つのパラメータをランダムに１７まで選択した）。（１７回の反復後に）ランダムに１つのパラメータを選択すること、および１７のパラメータ（１７のパラメータのみが存在するので、常に同じもの）の変動は、ツリーを分割する際にランダムな成分を有する、ランダムフォレストアルゴリズムに由来することに留意されたい。
【０１４７】
図４Ｄは、事後パラメータありと事後パラメータなしの両方の例示的なＡＤＤモデル内に含まれる良好な候補パラメータの数（ｘ軸）の関数としてのピアソンｒ値（ｙ軸）に関する平均および標準偏差を示す。図４Ｄでは、平均は、実線として示され、標準偏差は、その線の周りの包絡線として示されている。
【０１４８】
図４Ｅは、事後パラメータありと事後パラメータなしの両方の例示的なＡＤＤモデル内に含まれる良好な候補パラメータの数の関数としての分類精度に関する平均および標準偏差を示す。図４Ｅは、その他の点で図４Ｄと同様に示されている。
【０１４９】
図４Ｄおよび図４Ｅは、使用される良好な候補パラメータが多いほど、結果として生じるＡＤＤモデルの性能が良好になることを示す。それらは、２つの事後パラメータが強力であることをさらに示す。さらに、事後パラメータと非事後パラメータとの間の相違は、モデルパラメータの数が増加するにつれて増加する。再び、１７の良好な候補パラメータのすべてがＡＤＤモデルにおいて使用されるときの偏差は、ランダムフォレストリグレッサのランダム化構成要素の結果である。
【０１５０】
Ｖ．モデル使用
開発されたモデル、たとえば、特定の候補パラメータのセットを有する上述したＡＤＤモデルのうちの１つは、訓練セットの一部ではなかった他の「新しい」患者に適用されてもよい。「新しい」ＭＥＧデータは、モデルＭＥＧデータがテスト患者から収集されたのと同じ方法で、新しい患者から収集される。新しいＭＥＧデータは、次いで、新しい患者のためのモデルに関するモデルパラメータの値を決定するために分析される。新しい患者のモデルパラメータの値は、モデルパラメータに関するモデル値と比較され、新しい患者の評価が提供される。新しい患者の評価は、モデルが評価するために開発された医学的状態に関する。本明細書全体を通しての共通の例は、ＡＤの区別のためであるが、本明細書全体を通してのプロセスは、他の医学的状態にも適用可能である。
【０１５１】
コンピュータ２０は、可能な場合、新しい患者のＭＥＧデータからモデルパラメータ値を計算するが、ヒトの入力は、モデルパラメータ値を決定するプロセスの性質に応じて、いくつかのモデルパラメータ値の決定に役立つ場合がある。新しいＭＥＧデータの分析が完了した後、結果が提供される。
【０１５２】
図５は、医師がＭＥＧデータの収集後に新しい患者を迅速に分析するために使用することができる例示的なグラフィカルユーザインターフェースディスプレイを示す。図５の例示的なディスプレイの左上部分は、新しいＭＥＧデータの例示的なヒートマップを示す。図５の例示的なディスプレイの左下部分は、すべてのエポック、強いピークＡ９０エポック、および弱いピークＡ９０エポックに関する平均ＭＥＧデータの曲線を、開始点およびオフセットの値に関する推定と共に示す。図５の例示的なディスプレイの右上部分は、モデルのモデルパラメータと、それらのモデルパラメータに関する患者の値と、それらのモデルパラメータに関する正常値とを、任意の異常結果の強調表示と共に列挙する例示的なチャートを示す。図５の例示的なディスプレイの右下部分は、他の候補パラメータと、それらの候補パラメータに関する患者の値と、正常値とを列挙し、任意の異常結果を強調表示する例示的なチャートを示す。図５における例示的な患者は、図５における情報に基づいてＡＤを有するとみなされる。
【０１５３】
異常パラメータの強調表示に関して、セクションＩＩＩ．Ｂ．３において上記で論じた［ｂａｄＩｎＰｏｏｌ］パラメータおよび［ｗｅｉｇｈｔＩｎＰｏｏｌ］パラメータに寄与する各モデルパラメータに関する個々の値は、どのパラメータ値を強調表示するのかを決定するために、提示されたグラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）ディスプレイの一部として使用することができる。一般に、所与のモデルパラメータに関する所与の患者の値が、正常なテスト患者の分布から予想される範囲外である場合、そのモデルパラメータに関する値は、ＧＵＩにおいて異常としてマークされてもよい。たとえば、上記のように、すべての被験者に関する正常なテスト患者の値がモデルパラメータＡ＊Ｂ＊Ｃに対して使用される場合、そこから分布（たとえば、正規分布）が推定される。この例について、その分布内にある正常なテスト患者の中で最小の確率が０．２と計算されると仮定する。結果として、正常なテスト患者に関する分布内にある＜０．２の確率を有する任意の患者は、なんらかの識別様式で（たとえば、図５に提示されているように赤色で）マークされたモデルパラメータＡ＊Ｂ＊Ｃを有する。
【０１５４】
患者が認知障害であるかどうかを決定するためにパラメータに基づいて訓練されたモデルは、患者における認知障害を診断する方法において使用することができる。
【０１５５】
患者が認知障害であるかどうかを決定し、認知障害の程度を区別するためにパラメータに基づいて訓練されたモデルは、患者における認知障害の程度を病期分類する方法において使用することができる。そのような方法は、疾患の進行を監視する方法において使用することもできる。疾患進行を監視する方法では、認知障害の程度の少なくとも第１の決定および第２の決定が間隔を開けた時間間隔において取得され、第１の決定と第２の決定との間の認知障害の程度における変化が計算される。
【０１５６】
患者が認知障害であるかどうかを決定し、神経変性によって引き起こされる認知障害を他の病因の認知障害から区別するためにパラメータに基づいて訓練されたモデルは、神経変性によって引き起こされる患者における認知障害を他の病因の認知障害から診断により区別する方法において使用することができる。
【０１５７】
モデルは、認知障害を有する患者を治療する方法において使用することもでき、方法は、認知障害を有することがモデルの使用を通して決定された患者に、治療有効量の抗認知障害治療剤を投与するステップを含む。
【０１５８】
一部の実施形態では、抗認知障害治療剤は、疾患修飾抗神経変性剤である。一部の実施形態では、抗認知障害治療剤は、認知症症状増強剤である。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、疾患修飾抗神経変性剤は、ベータセクレターゼ１（ＢＡＣＥ−１）、ガンマセクレターゼ、タウ、Ａβ、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、α−シヌクレイン、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）、パーキン、プレセニリン１、プレセニリン２、アポリポタンパク質Ｅ４（ＡｐｏＥ４）、ハンチンチン、ｐ７５ニューロトロフィン受容体（ｐ７５ＮＴＲ）、ＣＤ２０、プリオンタンパク質（ＰｒＰ）、および細胞死受容体６（ＤＲ６）のうちの１つまたは複数に結合する。
【０１６０】
特定の実施形態では、抗認知障害治療剤は、表３から選択される。
【表３−１】
2019516434.tif 000005
【表３−２】
2019516434.tif 000006
【表３−３】
2019516434.tif 000007
【０１６１】
患者が認知障害であるかどうかを決定し、認知障害の程度を区別するためにパラメータに基づいて訓練されたモデルは、認知障害を有する患者における抗認知障害治療剤の投薬量を設定する方法において使用することもできる。典型的な実施形態では、方法は、認知障害の程度を決定するステップと、次いで、患者の認知障害の決定された程度に基づいて抗認知障害治療剤の投薬量を設定するステップとを含む。
【０１６２】
患者が認知障害であるかどうかを決定し、認知障害の程度を区別するためにパラメータに基づいて訓練されたモデルは、認知障害を有する患者における抗認知障害治療剤の投薬量を用量設定する方法においても使用することができる。典型的な実施形態では、認知障害の程度の第１の決定および第２の決定は、患者が第１の投薬量レベルで抗認知障害治療剤を受けていた、間隔を開けた間隔において決定され、認知障害の程度が第１の決定と第２の決定との間で増加した場合には、投薬量は、第２の投薬量レベルまで増加される。
【０１６３】
ＶＩ．モデル性能および観察
モデルが開発されると、モデルの性能を評価するために、追加の分析が行われてもよい。本明細書に記載された例示的なモデルを評価するために、最も高いスコアの良好な候補パラメータが、各テスト患者のＭＭＳＥスコアを予測するために使用された。それらの計算は、データセット全体を使用し、交差検証も使用して実行された。交差検証では、テスト患者のうちの１人が除外され、モデルは、残りのテスト患者のすべてを使用して訓練される。訓練されたモデルは、次いで、除外されたテスト患者のＭＭＳＥスコアを予測するために使用される。その評価は、除外されたテスト患者として各テスト患者に対して行われた。
【０１６４】
１ステップ分類モデルでは、除外されたテスト患者は、ＭＭＳＥスコアを予測することなく、正常なテスト患者またはＡＤテスト患者として直接分類された。２ステップモデルでは、除外されたテスト患者は、予測されたＭＭＳＥスコアに基づいて正常なテスト患者またはＡＤテスト患者として分類された。図６Ａおよび図６Ｂを参照すると、ＬＯＯＣＶを使用せずに上記で説明したように線形モデルとして実施された７候補パラメータの例示的なＡＤＤモデル１は、除外されたテスト患者に関するＭＭＳＥスコアの非常に良好な予測（ｒ＝０．９４、ｐ＜０．００１）を提供する。テスト患者の状態が未知である臨床環境のこのシミュレーションでは、モデルは、正常なテスト患者とＡＤテスト患者とを完全に区別することができた。図６Ｃおよび図６Ｄを参照すると、上記で説明したように非線形モデルとして実施された、ＬＯＯＣＶを使用する８候補パラメータの例示的なＡＤＤモデル２は、依然として正常とＡＤとを完全に区別することができるが、例示的なＡＤＤモデル１と同様にＭＭＳＥスコアを予測しない（ｒ＝０．８８、ｐ＜０．００１）。具体的には、テスト患者のすべての良好な候補パラメータを使用し、非線形モデルに関してランダムフォレストリグレッサが訓練され、除外されたテスト患者のＭＭＳＥスコアを予測した。言い換えれば、非線形モデルで１つ抜き交差検証を使用するとき、信頼性があり安定したモデルパラメータは、除外されたテスト患者が正常またはＡＤのいずれであったのかを１００％の精度（完全な感度および特異性）で予測する。
【０１６５】
モデルは、正常なテスト患者とＡＤテスト患者とを使用して開発されたが、モデルは、正常なテスト患者のものとＡＤを有するテスト患者のものとの間の中間レベルの認知機能（「軽度認知障害」または「ＭＣＩ：ｍｉｎｉｍａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ」）を有するテスト患者の識別を可能にすることができる。
【０１６６】
本明細書に記載されたＭＥＧデータでは、ピークＡ９０がピークＢ９１に対する応答の第１のノートの「タイムロック」を設定しているように見える。次いで、ピークＢ９１が生成され、ピークＢ９１が前頭皮質との信号接続性によって共有され、次いでピークＣ９２がピークＢ９１を特徴付けるのを助けると推測される。欠落したピークＣ９２は、延長されたピークＢ９１と関連する可能性があるが、正確に時間が合わされたピークＢ９１の要件ではない。
【０１６７】
モデルは、本明細書に記載されているようにヒトの患者への１つまたは複数の制御された刺激の適用の結果として磁気皮質表面マップにおける時間的変化を検出するために使用されてもよい。結果は、刺激とヒトの脳の活性化との間の相関関係のより良い理解を与えるために使用されてもよい。
【０１６８】
ＶＩＩ．追加の考慮事項
他の特定の医学的状態を監視すること、または一般にヒトの脳の機能を監視することにおいて有用であり得る同様の方法論が開発され得る。本明細書に記載されたモデルは、脳の活性化／興奮の相対的な程度と、その後の活性化に対する応答とを含む、聴覚刺激後に収集されたＭＥＧデータを分析する。モデルのためのＭＥＧデータは、一般に、約６つまでの単一のＳＱＵＩＤセンサと同じくらい少ない少数のＳＱＵＩＤセンサのみから来てもよいが、ＳＱＵＩＤセンサのフルセット（たとえば、３０６のセンサ）が使用されてもよい。
【０１６９】
本発明について、１つまたは複数の実施形態を参照して説明してきたが、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更がなされてもよく、その要素について均等物が代用されてもよいことが当業者によって理解されるであろう。加えて、その本質的な範囲から逸脱することなく、特定の状況または材料を本発明の教示に適合させるために、多くの修正が行われてもよい。したがって、本発明は、本発明を実行するために考えられる最良の形態として開示された特定の実施形態に限定されず、本発明は、添付された特許請求の範囲内に入るすべての実施形態を含むものとすることが意図される。加えて、詳細な説明で特定されるすべての数値は、正確な値と近似値の両方が明示的に特定されているかのように解釈されるべきである。
【図１Ａ】
2019516434.tif 000008
【図１Ｂ】
2019516434.tif 000009
【図１Ｃ】
2019516434.tif 000010
【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
2019516434.tif 000019
【図４Ａ】
2019516434.tif 000020
【図４Ｂ】
2019516434.tif 000021
【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図５】
2019516434.tif 000025
【図６Ａ】
2019516434.tif 000026
【図６Ｂ】
2019516434.tif 000027
【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【国際調査報告】
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2019516434.tif 000031
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