(57)【要約】  β-キラル中心を構築するための代替切断を提供する脂肪族アミドのユビキタスなプロキラルβ-メチレンC-H結合のPd(II)触媒エナンチオ選択的アリール化又はヘテロアリール化を可能にするキラルアセチル保護アミノエチルキノリン(APAQ)、ピリジン及びイミダゾリン配位子を開示する。配位子構造の体系的形成は、これらのタイプの配位子のPd(II)との5員キレート化に代えて6員キレート化がC(sp3)-H活性化を加速し、それによってキノリン及びピリジン配位子のエナンチオ選択性を達成するために重要であることを明らかにする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造が下記式A、
【化１】
2019512519.tif 000207
（式中：
R3は、C1-C4アルキル基又はフルオロ置換ベンゾイル基であり；
R5及びR6が置換基であり得る描写環式部分(環)は、1つの環又はそれぞれ5若しくは6個の原子を環内に含有する2つの縮合環を含む環式環構造であり；
Zは酸素(O)であるか又は二重結合の一部であるときはCHであり；
R5及びR6は、同一又は異なり、かつヒドリド、ヨード以外のハロゲン、直鎖、分岐鎖及び環式C1-C7ヒドロカルビル、C1-C7ヒドロカルビルオキシ、カルボキシC1-C6ヒドロカルビル、トリフルオロメチル、C1-C6ヒドロカルボイル、ニトロ、C1-C6ヒドロカルビルチオオキシ、及びシアノ基、又はその環が1〜5個のフルオロ基で置換されているベンジル基から成る群より独立に選択され；
R7は、直鎖、分岐鎖若しくは環式C1-C7ヒドロカルビル基、又はC1-C7ヒドロカルビルオキシ基であり；
「n」はゼロ又は1であり、従ってnがゼロのときは、R7を持つ炭素原子及びR7自体が存在せず、描写環が、R3C(O)HN基を持つ炭素原子に直接結合しており；
R10は、置換されていない直鎖、分岐鎖若しくは環式C1-C7ヒドロカルビル基、又はC1-C7ヒドロカルビルオキシ基であり、或いはR10は、任意で置換された環式C5-C7ヒドロカルビル基、又は任意で置換されたC5-C7ヒドロカルビルオキシ基であり、その任意の置換基は、1又は2個の基R8及びR9であり、同一又は異なり、かつ直鎖、分岐鎖及び環式C1-C7ヒドロカルビル基、並びにC1-C7ヒドロカルビルオキシ基から成る群より独立に選択され；かつ
隣接アスタリスクを有する原子はキラルである）
に相当する、化合物。
【請求項２】
Zが、二重結合の一部であるCHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
nが、１である、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
前記環が、それぞれ6個の原子を含有する2つの縮合環を含む、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
Zが、酸素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
nが、ゼロである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
前記環が、5個の環原子を含有する1つの環を含む、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R7が、直鎖C1-C3ヒドロカルビル基、又はC1-C3ヒドロカルビルオキシ基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
R10が、フェニルであり、R8及びR9が同一置換基であり、かつa)3位及び5位又はb)2位及び6位に結合している、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
R7と、R8及びR9置換基を含有するフェニル環とが、syn又はantiの関係にある、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
nが、1であり、Zが、CHであり、かつ前記化合物の構造が、下記式A1又はA2、
【化２】
2019512519.tif 000208
（式中、*、R3、R5、R6、R7及びR10は、前記定義どおりである）
に相当する、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
R10が、フェニルであり、R8及びR9が、同一置換基であり、かつa)3位及び5位又はb)2位及び6位に結合している、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
R7と、R8及びR9置換基を含有するフェニル環とが、syn又はantiの関係にある、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
R8及びR9が、t-ブチルである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物の構造が、式A-1に相当する、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
R5及びR6の1つが、ヒドリドである、請求項15に記載の化合物。    
【請求項１７】
R5及びR6が、両方ともヒドリドである、請求項15に記載の化合物。
【請求項１８】
R3C(O)が、アセチルである、請求項15に記載の化合物。
【請求項１９】
nが、1であり、Zが、酸素であり、前記化合物の構造が、下記式A-3に相当するか、又はnが、ゼロであり、Zが、酸素であり、前記化合物の構造が、下記式A-4に相当し、かつ*、R3、R5、R6、R7及びR10が、前記定義どおりである、請求項1に記載の化合物。
【化３】
2019512519.tif 000209
【請求項２０】
R5及びR6の1つが、ヒドリドである、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
構造が、式A-4に相当する、請求項19に記載の化合物。
【請求項２２】
R3が、C1(メチル)又はフルオロ置換ベンゾイル基である、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
R5が、ヒドリドである、請求項21に記載の化合物。
【請求項２４】
R6が、ベンジル基であり、その環が1〜5個のフルオロ基で置換されている、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
R10が、直鎖又は分岐鎖C1-C6ヒドロカルビル基である、請求項21に記載の化合物。
【請求項２６】
保護されたプロキラルカルボン酸基質のβ-炭素にアリール又はヘテロアリール置換基のPd(II)触媒キラル挿入を行なって、そのエナンチオマー比が、一方のエナンチオマーについて他方のエナンチオマーより大きい挿入生成物を与える方法であって、下記工程
a)(i)下記式I、
【化４】
2019512519.tif 000210
の保護されたカルボン酸基質分子、(ii)前記基質に対して過剰の芳香族又はヘテロ芳香族ヨージド反応体、(iii)触媒量のPd(II)触媒、(iv)式Iの保護されたカルボン酸基質分子の量に基づいて約5〜約20モルパーセントの量で存在する式Aのキラルアシル保護配位子(L)、及び(v)前記保護されたカルボン酸基質に対して過剰の銀化合物酸化体が分散又は溶解された溶媒を含有する反応混合物を約70℃〜約120℃の温度にて密封圧力容器内で加熱する工程；及び
b)前記挿入を行なって、挿入生成物を形成するのに十分な時間及び十分な温度で前記反応混合物を維持する工程、
を含み；
式Iの化合物において、
i)Raは、ヒドリド、保護されたアミノ基(NPG)、又はC1-C6ヒドロカルビル直鎖若しくは分岐鎖置換基であり、Rb及びRcの1又は2つが、ヒドリドであり、ヒドリド以外のとき、Rb及びRc基は、C1-C13ヒドロカルビル直鎖若しくは分岐鎖又は環式脂肪族基；或いはそれぞれ窒素であるか、又は2個の窒素と1個の酸素であり得る3個までのヘテロ原子を含有する(メチル)C6-C10芳香族又はヘテロ芳香族基であり、この(メチル)C6-C10芳香族又はヘテロ芳香族基の環は、置換されていないか又はヨード以外のハロゲン、C1-C6ヒドロカルビル、C1-C6ヒドロカルビルオキシ、カルボキシC1-C6ヒドロカルビル、トリフルオロメチル、C1-C6ヒドロカルボイル、C1-C6ヒドロカルビルカルボキシラート、ニトロ、C1-C6ヒドロカルビルチオオキシ、シアノ及び保護されたアミノから成る群の1つ以上から独立に選択される3つまでの置換基で置換され；及び
(ii)式Iの分子のXは、NHR2基(但し、R2は、全フッ素置換p-トリル基[4-(CF3)C6F4]、OH、又は-O-C1-C12ヒドロカルビル基であり、従ってXは、NH[4-(CF3)C6F4]、NOH又はNH-O-C1-C12ヒドロカルビル基である。)、ヒドロカルビルカルボキシラート、ニトロ、C1-C6ヒドロカルビルチオオキシ、シアノ及び保護されたアミノであり；及び
前記芳香族又はヘテロ芳香族ヨージド反応体は、置換されていないか、又はヨード基に加えて3つまでの置換基を含有し、これらの追加置換基は、ヨード以外のハロゲン、C1-C6ヒドロカルビル、C1-C6ヒドロカルビルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6ヒドロカルボイル、C1-C6ヒドロカルビルカルボキシラート、ヒドロカルビルチオオキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、C2-C6ビシニルジオキシアルキル基、及びC1-C6ヒドロカルビルジ-C1-C6アルキルホスホナートから成る群の1つ以上から独立に選択され；かつ
前記保護された配位子Lは、請求項1に記載の式Aの化合物である、前記方法。
【請求項２７】
Zが、二重結合の一部であるCHである、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
nが、1である、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
前記環が、それぞれ6個の原子を含有する2つの縮合環を含む、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
Zが、酸素である、請求項26に記載の方法。
【請求項３１】
nが、ゼロである、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
前記環が、5個の環原子を含有する1つの環を含む、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
R7が、直鎖C1-C3ヒドロカルビル基、又はC1-C3ヒドロカルビルオキシ基である、請求項26に記載の方法。
【請求項３４】
R10が、フェニルであり、R8及びR9が、同一置換基であり、かつa)3位及び5位又はb)2位及び6位に結合している、請求項26に記載の方法。
【請求項３５】
R7と、R8及びR9置換基を含有するフェニル環とが、syn又はantiの関係にある、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
前記反応生成物を回収する更なる工程を含む、請求項26に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
説明
政府の支援
本発明は、米国国立衛生研究所(National Institutes of Health)(NIH)により授与されたNIGMS 2 R01 GM084019の下に政府の支援を受けて行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。
【０００２】
本発明は、β-アリール化及びβ-ヘテロアリール化カルボン酸誘導体の調製方法、さらに詳細には保護されたカルボン酸基質のβ-炭素における高収率及び高ジアステレオ選択性でのアリール又はヘテロアリール置換基のPd(II)触媒挿入方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロキラルC-H結合のエナンチオ選択的官能化は、キラル化合物を調製するための広範な不斉反応につながる可能性がある。膨大な努力にもかかわらず、エナンチオ選択的C(sp3)-H活性化反応の範囲及び効率は、不斉合成の広範な用途には決して十分でない[Giri et al., Chem.Soc.Rev.38, 3242-3272 (2009)]。C(sp3)-H結合へのエナンチオ選択的なカルベン及びニトレン挿入は、ジアステレオ選択的及びエナンチオ選択的な両様式で実証されている[Doyle et al., Chem. Rev. 110, 704-724 (2010); Reddy et al., Org. Lett. 8, 5013-5016 (2006); Liang et al., Angew. Chem. Int. Ed. 45, 4641-4644 (2006); Zalatan et al., J. Am. Chem. Soc. 130, 9220-9221 (2008)；及びMilczek et al., Angew. Chem. Int. Ed. 47, 6825-6828 (2008)]。
しかしながら、金属挿入による不斉C(sp3)-H活性化反応は、2つの異なる炭素中心に位置しているC-H結合の非対称化に大いに限定される。例えば、シクロプロピル及びシクロブチルC-H結合の非対称化がPd(II)触媒及びキラルモノ保護アミノ酸配位子で達成された[Shi et al., Angew. Chem. Int. Ed. 47, 4882-4886 (2008); Wasa et al., J. Am. Chem. Soc. 133, 19598-19601 (2011); Xiao et al., J. Am. Chem. Soc. 136, 8138-8142 (2014)；及びChan et al., J. Am. Chem. Soc. 137, 2042-2046 (2015)]。プロキラルC-H結合の非対称化は、一連の先駆的研究で実証されたようにPd(0)触媒分子内アリール化によっても達成された[Nakanishi et al., Angew. Chem. Int. Ed. 50, 7438-7441 (2011); Anas et al., Chem. Comm. 47, 11483-11485 (2011); Martin et al., Chem. Eur. J. 18, 4480-4484 (2012)；及びSaget et al., Angew. Chem. Int. Ed. 51, 2238-2242 (2012)](下記スキーム1)。
【０００４】
【化１】
2019512519.tif 000002
【０００５】
スキーム1、並びに下記スキーム2、及びスキーム3においては、DG=配向基；PG=保護基；OTf=トリフルオロメタンスルホナート；Ar=アリール基；Ac=アシル基；Et=エチル基；及びブチル基。
しかしながら、同一炭素中心上に存在するユビキタスメチレンC-H結合へのエナンチオ選択的挿入を可能にする効率的なキラル金属触媒は、これまでのところ開発されていない。二座配位の8-アミノキノリン配向基及びキラルリン酸アミドを用いる該プロセスを達成する試みは、ベンジルC-H結合では多様なエナンチオマー比(er)(74:26〜91:9の範囲)、アルキルC-H結合では低er(63:37)を与えた[Yan et al., Org. Lett. 17, 2458-2461 (2015)]。最近、過渡的キラル配向基がベンジルC-H結合のエナンチオ選択的C-Hアリール化を遂行することも分かった[Zhang et al., Science 351, 252-256 (2016)]。
【０００６】
所与の分子内の各C-H結合で部位選択性を達成する解決策は理解しづらいままであるが、戦略的に重要な部位における既存官能基に対する特定の遠位性関係による単C-H結合の選択的活性化は、広く役立つ合成的切断をもたらすことができた。β-官能化キラルカルボン酸又はアミドの不斉合成のための逆合成的切断を考えるときには、最先端の共役付加反応を用いて前方感覚で所望生成物に変換できる基本単位としてα,β-不飽和エステル又はアミドを即座に考慮する。注目すべきことに、α,β-不飽和ケトンのアリールボロン酸によるRh(I)触媒不斉共役付加は、キラルβ-アリール化化合物のエレガントな調製方法を提供した[Berthon et al., “Rhodium- and Palladium-Catalyzed Asymmetric Conjugate Additions” In Catalytic Asymmetric Conjugate Reactions A. Cordova, Eds. (Wiley, 2010), pp.1-67；及びPaquin et al., J. Am. Chem. Soc. 127, 10850-10851 (2005)]。従って、アミドのβ位におけるPd(II)挿入によるメチレンC-H結合のエナンチオ選択的アリール化が、飽和脂肪酸から出発するこれらの非常に有用な合成素子への代替切断を提供できると想定された(下記スキーム2)。
【０００７】
【化２】
2019512519.tif 000003
【０００８】
初期の試みでは、発明者及び共同研究者らは、β-C(sp3)-H結合への立体選択的Pd挿入についての洞察を得るためにキラル補助手法を採用した[Giri et al., Angew. Chem. Int. Ed. 44, 2112-2115 (2005)]。しかしながら、これらのジアステレオ選択的β-C-Hヨウ素化及びアセトキシル化反応のエナンチオ選択的バージョンの開発は、強く配位結合するオキサゾリン配向基と適合できる適切な配位子がないため成功しなかった[Engle et al., J. Org. Chem. 78, 8927-8955 (2013)]。弱く配位するアミド配向基をキラルモノ保護アミノ酸配位子(MPAA)と組み合わせて利用すると、2つの異なる炭素中心におけるメチル、シクロプロピル及びシクロブチルのC-H結合の非対称化(スキーム1)につながった[Wasa et al., J. Am. Chem. Soc. 133, 19598-19601 (2011)；及びXiao et al., J. Am. Chem. Soc. 136, 8138-8142 (2014)]。残念ながら、MPAA配位子は、β-メチレンのC-H結合へのパラジウム挿入の促進に無効なことが判明した。
【０００９】
別の態様において、自然界がイソ酪酸のエナンチオ選択的β-C-Hヒドロキシル化を介して無数の天然物を構築すると理解されており[Goodhue et al., Biotechnol. Bioeng. 13, 203-214 (1971); Hasegawa et al., J.Ferment.Technol.59, 203-208 (1981)]；さらに、このプロセスはRocheエステルの工業的調製に適応し、錯体分子合成の貴重なα-中心キラリティー源として役立った[Bode et al., Angew. Chem. Int. Ed. 40, 2082-2085 (2001); Paterson et al., Angew. Chem. Int. Ed. 43, 4629-4633 (2004); Lawhorn et al., J. Am. Chem. Soc. 128, 16720-16732 (2006); Feng et al., J. Am. Chem. Soc. 138, 5467-5478 (2016)]。
Rocheエステルのバルク調製及び逆合成解析におけるα-キラル中心の中心的役割に端を発して[Corey et al. Eds., Enantioselective Chemical Synthesis: Methods, Logic and Practice (Direct Book Publishing, Dallas, TX, 2010)]、発明者及び共同研究者らは、遷移金属触媒C-H官能化によってイソ酪酸誘導体のイソプロピル基を非対称化し、次に既存のキラルプールを拡大する方法論を開発しようと長い間努力した。
エナンチオ選択的β-メチレンのC-Hアリール化は、最近実現され[Chen et al., Science 353, 1023-1027 (2016)]、これについては本願で後述するが、イソプロピル基の非対称化は基本的に異なる課題である。この課題は、それぞれのC-H挿入中間体に付随する立体的環境の解析によって反映される。
メチレンのC-H活性化では、嵩高いアルキル基とメチレンC-H結合との間の立体的差別化が必要とされる一方で、イソプロピル部分の非対称化ではイソプロピル基のα-水素原子と相対的に小さいα-メチル基との間の差別化が必要とされる。遷移金属触媒によるこの後者の差別化は、(A)メチル基対αC-H結合のサイズの差が小さく、(B)イソプロピル基を非対称化しようと試みるときには、プロキラル中心(α炭素)は、メチレンC-H活性化と同様に、連結した遷移金属触媒と直接相互作用していないため、困難である。結果的に、生じるキラル中心は触媒のキラル中心からさらに離れて、キラル認識を著しくさらに困難にする。
【００１０】
今日まで、イソプロピル基の分子間非対称化は、遷移状態におけるキラル認識の増幅に役立つ大きいα-置換基を含有する基質でのみ可能だった[Giri et al., Angew. Chem. Int. Ed. 44, 2112-2115 (2005); Giri et al., Angew. Chem. Int. Ed. 44, 7420-7424 (2005); Xiao et al., J. Am. Chem. Soc. 136, 8138-8142 (2014); He et al., Angew. Chem. Int. Ed. 54, 15840-15844 (2015)]。他の研究所のC-H活性化によるα-ジアルキル基の非対称化に関する関連研究は分子内Pd(0)触媒C-Hアリール化に限定されている[Nakanishi et al., Angew. Chem. Int. Ed. 50, 7438-7441 (2011); Anas et al., Chem. Comm. (Camb.) 47, 11483-11485 (2011); Martin et al., Chem. Eur. J. 18, 4480-4484 (2012); Saget et al., Angew. Chem. Int. Ed. 51, 2238-2242 (2012); Larionov et al., Chem. Sci. 4, 1995-2005 (2013); Holstein et al., ACS Catal. 5, 4300-4308 (2015); Murai et al., J. Org. Chem. 80, 5407-5414 (2015); Yang et al., Chem. Sci. advance article, DOI: 10.1039/C6SC04006C; Holstein et al., Angew. Chem. Int. Ed. 55, 2805-2809 (2016)]。
【００１１】
奮起させるイソ酪酸エステルの正式なエナンチオ選択的分子間β-アリール化が中程度のエナンチオ選択性で実証された(67:33-77:23 er)[Renaudat et al., Angew. Chem. Int. Ed. 49, 7261-7265 (2010)]。この反応では、α-リチオ化がα-パラジウム化反応(palladation)に先行した(preceeds)後にβ-ヒドリド脱離が対応するオレフィン中間体を与える。その後の二重結合のエナンチオ選択的カルボパラジウム化反応が、ジェミナルメチル基のキラル認識よりもむしろ、キラル誘導の原因となる。
詳細に後述するように、キラルアセチル保護アミノエチルキノリン(APAQ)配位子並びに同様に構造化されたオキサゾリン及びピリジンが調製され、これを用いて96:4まで達するエナンチオマー比(er)及び94%もの高い収率で脂肪族アミドのβ-メチレンC-H結合のPd(II)触媒エナンチオ選択的アリール化を可能にする(下記スキーム3)。種々多様な単純脂肪族アミド並びにヨウ化アリールカップリングパートナーがこの反応に適合する。
【００１２】
【化３】
2019512519.tif 000004
【００１３】
これらの新規キラル配位子のデザインは、C(sp3)-H活性化を促進することが分かっている以前のキノリン及びアセチ保護アミノ酸配位子という重要な構造モチーフを統合する[Wasa et al., J. Am. Chem. Soc. 134, 18570-18572 (2012)；及びChan et al., Nat. Chem. 6, 146-150 (2014)]。際だったことに、APAQ配位子とPd(II)の6員キレート化の採択はC(sp3)-H活性化の加速、従って立体選択性の制御に重要である。対照的に、5員キレート化によってPd(II)と配位しているアセチル保護アミノメチルキノリンは、この反応では完全に不活性である。
【発明の概要】
【００１４】
発明の概要
構造が下記式Aに相当するキラル配位子化合物(L)を企図する。下記式A中
【００１５】
【化４】
2019512519.tif 000005
【００１６】
R3は、C1-C4アルキル基又はフルオロ置換ベンゾイル基であり；R5及びR6が置換基であり得る描写環式部分(環)は、1つの環又はそれぞれ5若しくは6個の原子を環内に含有する2つの縮合環を含む環式環構造であり；Zは酸素(O)であるか、又は二重結合の一部であるときはCHであり；R5及びR6は、同一又は異なり、かつヒドリド、ヨード以外のハロゲン、直鎖、分岐鎖及び環式C1-C7ヒドロカルビル、C1-C7ヒドロカルビルオキシ、カルボキシC1-C6ヒドロカルビル、トリフルオロメチル、C1-C6ヒドロカルボイル、ニトロ、C1-C6ヒドロカルビルチオオキシ、及びシアノ基、又はその環が1〜5個のフルオロ基で置換されているベンジル基から成る群より独立に選択され；R7は、直鎖、分岐鎖若しくは環式C1-C7ヒドロカルビル基、又はC1-C7ヒドロカルビルオキシ基であり；「n」はゼロ又は1であり、従ってnがゼロのときは、R7を持つ炭素原子及びR7自体が存在せず、描写環は、R3C(O)HN基を持つ炭素原子に直接結合しており；R10は、直鎖、分岐鎖若しくは環式C1-C7ヒドロカルビル基、又はC1-C7ヒドロカルビルオキシ基であり、置換されていないか或いはR10が環式C5-C7ヒドロカルビル基(好ましくはフェニル又はベンジル)、又はC5-C7ヒドロカルビルオキシ基のときは、同一又は異なり、かつ直鎖、分岐鎖及び環式C1-C7ヒドロカルビル基、並びにC1-C7ヒドロカルビルオキシ基から成る群より独立に選択される1若しくは2個の置換基R8及びR9で置換されており；かつ隣接アスタリスクを有する原子はキラルである。
nが1であり、ZがCHである一部の好ましい実施形態では、式Aの化合物の構造は下記式A1又はA2に相当する。
【００１７】
【化５】
2019512519.tif 000006
【００１８】
nが1であり、Zが酸素である他の実施形態では、式Aの化合物の構造は下記式A3に相当し、或いはnがゼロであり、Zが酸素である場合、該化合物の構造は下記式A4に相当する。
【００１９】
【化６】
2019512519.tif 000007
【００２０】
式A-1及び式A-4の化合物が特に好ましい。
更なる追加の独立の好ましさにおいては、R3C(O)は、好ましくはアセチルである。R7は、直鎖C1-C3ヒドロカルビル基、又はC1-C3ヒドロカルビルオキシ基である。環Rがキノリニル又はピリジニルであるときは、R10は、好ましくはフェニル又はベンジル基であり、その環構造は2つの置換基C1-C5ヒドロカルビル基、R8及びR9を含むことができ、これらは同一の置換基であり、a)環の3位及び5位に又は環の2位及び6位に結合しており；R8及びR9は、両方とも好ましくはt-ブチルであり；かつR7とR10フェニル環は、syn又はantiの関係にある。
【００２１】
保護されたプロキラルカルボン酸基質のβ-炭素におけるC-H結合へのアリール又はヘテロアリール置換基のPd(II)触媒キラル挿入を行なって、そのエナンチオマー比(er)が、一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマー(キラル生成物)より大きい挿入生成物を与える方法をも企図する。当該方法は、下記工程：
a)その中に分散又は溶解した(i)式Iの保護されたプロキラルカルボン酸基質分子、(ii)基質に対して過剰の下記式I
【００２２】
【化７】
2019512519.tif 000008
【００２３】
の芳香族又はヘテロ芳香族ヨージド反応体、(iii)触媒量のPd(II)触媒、(iv)式Iの保護されたカルボン酸基質分子の量に基づいて約5〜約20モルパーセントの量で存在する式A(上記)のキラルアシル保護配位子(L)、及び(v)前記保護されたカルボン酸基質に対して過剰の銀化合物酸化体を有する溶媒を含有する反応混合物を約70℃〜約120℃の温度にて密閉圧力容器内で加熱する工程を含む。反応混合物は、挿入反応を行なって、そのエナンチオマー比(er)が、一方のエナンチオマーについて他方のエナンチオマーより大きい挿入生成物を形成するのに十分な時間及び十分な温度で維持される。
【００２４】
式Iの分子中、i)Raは、水素(H；ヒドリド)、保護されたアミノ基(NPG)、又はC1-C6ヒドロカルビル直鎖若しくは分岐鎖置換基であり、Rb及びRcの1又は2つはヒドリドである。実例となるアミノ保護基(NPG)については後述する。Rb及びRc基は、ヒドリド以外のとき、C1-C13ヒドロカルビル直鎖若しくは分岐鎖又は環式脂肪族基;或いはそれぞれ窒素であるか、又は2個の窒素と1個の酸素であり得る3個までのヘテロ原子を含有する(メチル)C6-C10芳香族又はヘテロ芳香族基である。実例となる置換基としては、(メチル)フェニル(ベンジル)、1-又は2-(メチルナフチル)、3-(メチル)ピリジニル、2-(メチル)プリニル等が挙げられる。(メチル)C6-C10芳香族又はヘテロ芳香族基の環は、置換されていないか又はハロゲン(フルオロ、クロロ及びブロモ；すなわち、ヨード以外)、C1-C6ヒドロカルビル、C1-C6ヒドロカルビルオキシ、カルボキシC1-C6ヒドロカルビル、トリフルオロメチル、C1-C6ヒドロカルボイル、C1-C6ヒドロカルビルカルボキシラート、ニトロ、C1-C6ヒドロカルビルチオオキシ、シアノ及び保護されたアミノから成る群の1つ以上から独立に選択される3つまでの置換基で置換されている。
式Iの分子のXは、NHR2基であり、R2は、全フッ素置換p-トリル基[4-(CF3)C6F4]]、OH、又は-O-C1-C12ヒドロカルビル基であり、従ってXはNH[4-(CF3)C6F4]、NOH又はNH-O-C1-C12、さらに好ましくはNH-O-C1-C6ヒドロカルビル基である。
式Iの好ましい保護されたカルボン酸基質分子としては、RaとRbが両方ともヒドリド(水素)であるものがあり、その結果、式Iの保護されたプロキラルカルボン酸基質分子の構造は下記式Iaの化合物に相当する。
【００２５】
【化８】
2019512519.tif 000009
【００２６】
式中、Rc及びXは前記定義どおりである。
別の実施形態では、式Iの保護されたプロキラルカルボン酸基質分子の構造は下記式Ibに相当し、式中、X、Rb及びRcは前記定義どおりであるが、Rb及びRcは、好ましくはC1-C13ヒドロカルビル直鎖若しくは分岐鎖又は環式脂肪族基であり、さらに好ましくは同一のC1-C6脂肪族基である。
【００２７】
【化９】
2019512519.tif 000010
【００２８】
さらに別の実施形態では、式Iの保護されたプロキラルカルボン酸基質分子の構造は下記式Icの化合物に相当し、
【００２９】
【化１０】
2019512519.tif 000011
【００３０】
式中、X、Rb及びRcは、前記定義どおりであり、かつRb及びRcは、好ましくは同一のC1-C6脂肪族基である。
芳香族又はヘテロ芳香族ヨージド反応体は、ヨード基以外では置換されていないか、又はヨード基に加えて、3つまでの置換基を含有する。追加の置換基は、ヨード以外のハロゲン、C1-C6ヒドロカルビル、C1-C6ヒドロカルビルオキシ[-O-ヒドロカルビル]、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6ヒドロカルボイル[-C(O)ヒドロカルビル]、C1-C6ヒドロカルビルカルボキシラート[-C(O)O-ヒドロカルビル]、ヒドロカルビルチオオキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、C2-C6ビシニルジオキシアルキル、例えば3,4-(α,β-エチレンジオキシ)基(下記化合物2u)又は4,5-(γ,δ-ヘキシレンジオキシ)、及びC1-C6ヒドロカルビルジ-C1-C6アルキルホスホナート基から成る群の1つ以上から独立に選択される。
式Aの配位子について前述した独立の好ましさは、企図した方法における当該化合物の使用に適用可能である。
それによって生成された、そのエナンチオマー比(er)が、一方のエナンチオマーについて他方のエナンチオマーより大きい挿入生成物は、標準的有機化学手段で回収可能であり、或いは回収又は精製せずにさらに反応させることができる。通常は更なる反応前の回収が好ましい。
【００３１】
本発明は、幾つかの利益及び利点を有する。
1つの利益は、保護されたカルボン酸基質分子において、高いエナンチオマー比で芳香族又はヘテロ芳香族β-挿入生成物を調製できることであり、幾つかの挿入生成物ではエナンチオマー比が90パーセントを超える。
本発明の利点は、挿入生成物の収率も比較的高いことであり、幾つかの生成物では80パーセントを超える。
本発明の別の利益は、挿入反応の立体特異性を方向づけるキラル配位子である。
本発明の別の利点は、キラル配位子の適切な選択によって両エナンチオマーの挿入生成物の高いエナンチオマー比を得ることができることである。
本発明のさらに別の利益は、多くの場合にキラル配位子を回収及び再利用できることである。
当業者には、以下の説明から更なる利益及び利点が明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義
本明細書では時々以下の一般的に用いられる有機化学の略語及び記号を用いる：周知なように、*＝キラル原子；PG＝保護基；min＝分；h＝時間；rt＝室温；Ph＝フェニル、Ac＝アセチル；Ms＝メタンスルホニル；Ts＝トルエンスルホニル；Tf＝トリフルオロメタンスルホニル；Me＝メチル；MeO＝メトキシ；ArF＝2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)；ArFNH2＝2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)アニリン；
【００３３】
【化１１】
2019512519.tif 000012
【００３４】
等。更なる有機化学の略語としては以下のものが挙げられる：MeOH＝メタノール；EtOH＝エタノール；iPrOH＝イソプロパノール；THF＝テトラヒドロフラン；DME＝ジメトキシエタン；HMPA＝ヘキサメチルホスホルアミド；Et3N＝トリエチルアミン；HFIP＝ヘキサフルオロ-2-プロパノール；Ac20＝無水酢酸；DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド；TBAF＝テトラブチルアンモニウムフルオリド；DEAD＝アザカルボン酸ジエチル；EtOAc＝酢酸エチル；DMAP＝4-(ジメチルアミノ)ピリジン；Ac-Phe-OH＝N-アセチルフェニルアラニン；M-CPBA＝メタクロロプロポキシ安息香酸；n-BuLi＝n-ブチルリチウム；Ac＝アセチル；Bn＝ベンジル；Cbz＝(ベンジルオキシ)カルボニル；Boc＝tert-ブチルオキシカルボニル；Fmoc＝フルオレニルメチルオキシカルボニル；及びTBS＝tert-ブチル-ジメチルシリルオキシ。
【００３５】
本発明及び関連請求項の文脈においては、下記用語は以下の意味を有する。
本願では冠詞「a」及び「an」を用いて1つ又は1つより多く(すなわち、少なくとも1つ)の該冠詞の文法上の対象を指す。例として、「an element」は1つの要素又は1つより多くの要素を意味する。
本願では単語「プロキラル」を用いて、アキラル中心が単工程でキラル中心に変換され得る分子を意味する。従って、アキラル分子は、1つ以上のキラル中心並びにアキラル中心を有し、アキラル中心が一工程で追加のキラル中心に変換され得る分子であると考えられる。
単語「オルト」、「メタ」及び「パラ」をそれらの通常の様式で用いて、それぞれ「1-2」、「1-3」及び「1-4」置換されているベンゼノイド化合物を表す。ヨード基が芳香族又はヘテロ芳香族反応体に存在する場合、化合物及び付番方式は、通常、環又は環系の1位のヨード置換基に基づく。
【００３６】
本願では単語「ヒドロカルビル」を非芳香族基の略語として用い、これには、炭素と水素のみを含有する直鎖及び分岐鎖脂肪族基並びに脂環式基が含まれる。従って、アルキル、アルケニル及びアルキニル基が企図され、一方でフェニル及びナフチル等の芳香族炭化水素も厳密に言えばヒドロカルビル基であるが、後述するように、本願ではこれらをアリール基と称する。
特定の脂肪族ヒドロカルビル置換基を意図する場合、当該基を以下のように、すなわち、C1-C4アルキル、メチル又はヘキセニルと詳述する。例となるヒドロカルビル基は1〜約7個の炭素原子、好ましくは1〜約4個の炭素原子の鎖を含有する。
特に好ましいヒドロカルビル基はアルキル基である。結果として、一般化された、さらに好ましい置換基は、本願で列挙する置換基群のいずれにおいても記述語「ヒドロカルビル」を「アルキル」に置き換えることによって詳述することができる。
アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等がある。適切なアルケニル基の例としては、エテニル(ビニル)、2-プロペニル、3-プロペニル、1,4-ペンタジエニル、1,4-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、デセニル等がある。アルキニル基の例としては、エチニル、2-プロピニル、3-プロピニル、デシニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル等がある。
【００３７】
単語「ヒドロカルビル」を使用するときは、結果として生じる名称が1つ以上の置換基に類似する可能性のため、末端の「イル(yl)」を除去し、適切な接尾辞を加えるという慣例に常に従うわけではないことを除き、通常の化学接尾辞命名法に従う。従って、ヒドロカルビルエーテルは、化学命名法の通常のルールに従うときにより正確である可能性が高いので、「ヒドロカルボキシ」基よりはむしろ「ヒドロカルビルオキシ」基と呼ばれる。実例となるヒドロカルビルオキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、シクロヘキセニルオキシ基等が挙げられる。他方で、-C(O)O-官能性を含有するヒドロカルビル基は、ヒドロカルボイル(アシル)という接尾辞を用いても多義性がないのでヒドロカルボイル(アシル)基と呼ばれる。例示ヒドロカルボイル及びヒドロカルボイルオキシ基としては、それぞれアシル及びアシルオキシ基、例えばアセチル及びアセトキシ、アクリロイル及びアクリロイルオキシが挙げられる。
当業者は理解するように、C1アルケニル基等のの存在し得ない置換基は、単語「ヒドロカルビル」に包含されるよう意図されないが、2個以上の炭素原子を有する該置換基は意図される。
【００３８】
「カルボキシル」置換基は-C(O)OH基である。C1-C6ヒドロカルビルカルボキシラートは、カルボキシル基のC1-C6ヒドロカルビルエステル[-C(=O)-O-C1-C6ヒドロカルビル]である。
単独又は組み合わせた用語「アリール」は、フェニル若しくはナフチル又は他の芳香族基を意味する。アリール基は、環内に炭素原子のみを含有する炭素環式、又は後述するヘテロアリール基のようにヘテロ環式であり得る。「ヘテロアリール」基は、好ましくは環内に炭素以外の1、又は2、3若しくは4個までの原子を含有する芳香族ヘテロ環式環置換基である。当該ヘテロ原子は、窒素、硫黄又は酸素であり得る。ヘテロアリール基は、単一の5員若しくは6員環又は2つの6員環若しくは5員環と6員環を有する縮合環系を含有し得る。例示ヘテロアリール基としては、6員環置換基、例えばピリジル、ピラジル、ピリミジニル、及びピリダジニル：5員環置換基、例えば1,3,5-、1,2,4-又は1,2,3-トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-、又は1,3,4-オキサジアゾリル及びイソチアゾリル基；6員／5員縮合環置換基、例えばベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル及びアントラニリル基；並びに6員／6員縮合環、例えば1,2-、1,4-、2,3-及び2,1-ベンゾピロニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、及び1,4-ベンゾオキサジニル基が挙げられる。
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素又は臭素を意味する。用語ペルフルオロヒドロカルビルは、各水素がフッ素原子と置き換わっているヒドロカルビル基を意味する。該ペルフルオロヒドロカルビル基の例は、好ましいトリフルオロメチルに加えて、ペルフルオロブチル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロドデシル及びペルフルオロデシルである。
【００３９】
本願で使用する用語「アミノ保護基」及び「アミン保護基」は、アミノ基上の一般的にアミノ官能性を遮断又は保護するるために利用される1つ以上の選択的に除去可能な置換基を指す。実例となるアミン保護基は、固相ペプチド合成に用いられるものである。
該アミン保護基の例としては、ホルミル(「For」)基、トリチル基(「Trt」)、フタルイミド基(「Phth」)、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチル、及びヨードアセチル基が挙げられる。ウレタン保護基、例えばt-ブトキシ-カルボニル(「Boc」)、2-(4-ビフェニルイル)プロピル(2)オキシカルボニル(「Bpoc」)、2-フェニルプロピル(2)オキシカルボニル(「Poc」)、2-(4-キセニル)-イソプロポキシカルボニル、1,1-ジフェニル-エチル(l)オキシカルボニル、1,1-ジフェニルプロピル(1)-オキシカルボニル、2-(3,5-ジメトキシフェニル)プロピル(2)オキシカルボニル(「Ddz」)、2-(p-5-トルイル)-プロピル(2)オキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、1-メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、1-メチルシクロヘキサニル-オキシカルボニル、2-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-(4-トルイルスルホニル)エトキシカルボニル、2-(メチル-スルホニル)-エトキシカルボニル、2-(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニル、9-フルオロエニルメトキシカルボニル(「Fmoc」)、2-(トリメチル-シリル)エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、1-(トリメチル-シリルメチル)プロパ-l-エニルオキシカルボニル、5-ベンゾイソキサリル-メトキシカルボニル、4-アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル、2-エチニル(2)プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、1-ピペリジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル(「Z」)、4-フェニルベンジルオキシカルボニル、2-メチルベンジルオキシ-カルボニル、α-2,4,5,-テトラメチルベンジルオキシカルボニル(「Tmz」)、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、4-フルオロベンジルオキシカルボニル、4-クロロベンジルオキシカルボニル、3-クロロベンジルオキシカルボニル、2-クロロベンジルオキシカルボニル、ジクロロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、3-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-シアノベンジルオキシカルボニル、4-(デシルオキシ)ベンジルオキシカルボニル等、ベンゾイルメチルスルホニル基、ジチアスクシノイル(「Dts」)基、2-(ニトロ)フェニルスルフェニル基(「Nps」)、2-又は4-ニトロフェニルスルホニル(「Nos」)基、4-トルエンスルホニル(「Ts」)、ジフェニルホスフィンオキシド基等のアミノ保護基。
【００４０】
誘導体化アミノ基がその後の反応の条件に安定的であり、かつ化合物の残部を破壊することなく適切な点で除去できる限り、用いるアミン保護基の化学種は通常は重要でない。好ましいアミン保護基はC1-C5アシル基又はフタロイル基である。
配位子も式Iの反応体もアミド基を含有し、その窒素原子は挿入反応中に反応から保護されるが、所望により後の合成手順のために除去可能である。配位子アミド保護基は、好ましくはC1-C5アシル基又はジ、トリ若しくはペンタフルオロベンゾイル基である。反応体化合物のアミド窒素原子は、好ましくは前述の全フッ素置換p-トリル基[4-(CF3)C6F4；又はARF基]、OH、又は-O-C1-C12ヒドロカルビル基であり、従ってXはNH[4-(CF3)C6F4]、NOH又はNH-O-C1-C12であり、NH-ARF及びNH-OCH3が好ましいX基である。
上記用語に包含されるアミノ保護基の更なる例は有機合成及びペプチド分野で周知であり、例えば下記文献に記載されている：T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley and Sons, New York. N.Y., Chapter 7, 1991; M. Bodanzsky, Principles of Peptide Synthesis, 1st and 2nd revised ed., Sp環er-Verlag, New York, N.Y., 1984 and 1993；及びStewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed., Pierce Chemical Co, Rockford, IL 1984。
【００４１】
関連用語「保護されたアミノ」又は「保護されたアミン」は、上記アミノ保護基で置換されたアミノ基を定義する。
用語「ヒドロキシ保護基」及び「ヒドロキシル保護基」は、ヒドロキシル基に結合される容易に切断できる基、例えばテトラヒドロピラニル、2-メトキシプロパ-2-イル、1-エトキシエタ-1-イル、メトキシメチル、メチルチオメチル、β-メトキシエトキシメチル、t-ブチル、t-アミル、トリチル、4-メトキシトリチル、4,4'-ジメトキシトリチル、4,4',4"-トリメトキシトリチル、ベンジル、アリル、トリメチルシリル(「TMS」)、t-ブチルジフェニルシリル(「TBDPS」)、(t-ブチル)ジメチルシリル(「TBS」又は「TBDMS」)、トリイソプロピルシリル(「TIPS」)、及び2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル基等を指す。C1-C6-ヒドロカルボイルエステル等のエステル基、例えばアセタート(「OAc」)、プロピオナート及びヘキサノアート等もベンジルエーテル(「Bn」)基と同様に有用である。この場合もヒドロキシル保護基の化学種は、誘導体化(保護された)ヒドロキシル基がその後の反応の条件に安定的であり、かつ化合物の残部を破壊することなく適切な点で保護基を除去できる限り、通常は重要でない。
ヒドロキシ保護基の更なる例は、C. B. Reese and E Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry, J. G. W. McOmie Ed., Plenum Press, New York, N.Y., Chapters 3 and 4, 1973、及びT. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley and Sons, New York, N.Y., Chapters 2 and 3, 1991に記載されている。
【００４２】
詳細な説明
企図した方法に従って、使用温度及び圧力で溶媒に溶解又は分散した、(i)置換基については後述するプロキラル保護基質分子I(下記)、
【００４３】
【化１２】
2019512519.tif 000013
【００４４】
(ii)過剰の芳香族又はヘテロ芳香族ヨージド反応体、(iii)Pd(II)触媒、(iv)キラル保護配位子(L)、例えば保護されたアミノエチルキノリン(APAQ)配位子（これが好ましい）、保護されたアミノエチルピリジン(APAP)又はキラルモノ保護アミノメチルオキサゾリン(MPAO)等、及び(v)銀化合物酸化体を含有する反応混合物を提供する。反応混合物を適切な容器に密封し、反応が所望程度のアリール化又はヘテロアリール化生成物の形成に進行するのに十分な時間、中身を約80〜約120℃の温度に加熱する。当該生成物を回収し、或いは反応した反応混合物内で維持し、さらに反応させるか又は後で回収することができる。
反応した反応混合物が安全のために十分に冷めた後、第2の量のそれぞれ同一又は異なるヨージド反応体、触媒、配位子及び銀酸化体を添加し、容器を密封し、この場合もやは以前と同様に高温で加熱及び維持して、2つの同一又は異なるアリール又はヘテロアリール置換基を含有する第2の生成物を与えることができる。典型的には当該第2の生成物を精製及び回収する。
【００４５】
式Iの分子中、i)Raは水素(H；ヒドリド)、保護されたアミノ基(NPG)、又はC1-C6ヒドロカルビル直鎖若しくは分岐鎖置換基であり、Rb及びRcの1又は2つがヒドリドである。実例となるアミノ保護基(NPG)については後述する。ヒドリド以外のとき、Rb及びRc基はC1-C13ヒドロカルビル直鎖若しくは分岐鎖又は環式脂肪族基；或いはそれぞれ窒素であるか、又は2個の窒素と1個の酸素であり得る3個までのヘテロ原子を含有する(メチル)C6-C10芳香族又はヘテロ芳香族基である。実例となる置換基としては、(メチル)フェニル(ベンジル)、1-又は2-(メチルナフチル)、3-(メチル)ピリジニル、2-(メチル)プリニル等が挙げられる。(メチル)C6-C10芳香族又はヘテロ芳香族基の環は、置換されていないか又はハロゲン(フルオロ、クロロ及びブロモ；すなわち、ヨード以外)、C1-C6ヒドロカルビル、C1-C6ヒドロカルビルオキシ、カルボキシC1-C6ヒドロカルビル、トリフルオロメチル、C1-C6ヒドロカルボイル、C1-C6ヒドロカルビルカルボキシラート、ニトロ、C1-C6ヒドロカルビルチオオキシ、シアノ及び保護されたアミノから成る群の1つ以上から独立に選択される3個までの置換基で置換されている。
式Iの分子のXはNHR2基であり、R2は、全フッ素置換p-トリル基[4-(CF3)C6F4]]、OH、又は-O-C1-C12ヒドロカルビル基であり、従ってXはNH[4-(CF3)C6F4]、NOH又はNH-O-C1-C12、さらに好ましくはNH-O-C1-C6ヒドロカルビル基である。
式Iの好ましい保護されたカルボン酸基質分子には、RaとRbが両方ともヒドリド(水素)であり、従って式Iの保護されたプロキラルカルボン酸基質分子の構造が下記式Iaの化合物に相当するものが挙げられる。
【００４６】
【化１３】
2019512519.tif 000014
【００４７】
式中、Rc及びXは前述の定義どおりである。
別の実施形態では、式Iの保護されたプロキラルカルボン酸基質分子の構造は下記式Ibの化合物に相当し、式中、X、Rb及びRcは前述の定義どおりであるが、Rb及びRcは、好ましくはC1-C13ヒドロカルビル直鎖若しくは分岐鎖又は環式脂肪族基であり、さらに好ましくは同一C1-C6脂肪族基である。
【００４８】
【化１４】
2019512519.tif 000015
【００４９】
さらに別の実施形態では、式Iの保護されたプロキラルカルボン酸基質分子の構造は下記式Icの化合物に相当し、
【００５０】
【化１５】
2019512519.tif 000016
【００５１】
式中、X、Rb及びRcは、前述の定義どおりであり、Rb及びRcは、好ましくは同一C1-C6 脂肪族基である。
芳香族又はヘテロ芳香族ヨージド反応体は、ヨード基以外は置換されていないか、又はヨード基に加えて3つまでの置換基を含有する。追加の置換基は、ヨード以外のハロゲン、C1-C6ヒドロカルビル、C1-C6ヒドロカルビルオキシ[-O-ヒドロカルビル]、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6ヒドロカルボイル[-C(O)ヒドロカルビル]、C1-C6ヒドロカルビルカルボキシラート[-C(O)O-ヒドロカルビル]、ヒドロカルビルチオオキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、C2-C6ビシニルジオキシアルキル、例えば3,4-(α,β-エチレンジオキシ)基(下記化合物2u)又は4,5-(γ,δ-ヘキシレンジオキシ)、及びC1-C6ヒドロカルビルジ-C1-C6アルキルホスホナート基から成る群の1つ以上から独立に選択される。
式Aの配位子について前述した独立の好ましさは、企図した方法における当該化合物の使用に適用可能である。
それによって生成される、エナンチオマー比(er)が、一方のエナンチオマーについて他方のエナンチオマーより大きい挿入生成物は、標準的有機化学手段で回収可能であり、或いは回収又は精製せずにさらに反応させることができる。更なる反応前に回収するのが通常は好ましい。
【００５２】
式Iの基質分子中、
i)R及びR1は両方とも水素(ヒドリド)であってもよく、かつR及びR1の少なくとも1つはヒドリドでなければならない。ヒドリド以外のとき、R又はR1基は、C1-C12ヒドロカルビル直鎖若しくは分岐鎖又は環式脂肪族基；或いはそれぞれ窒素、酸素又は硫黄であり得る3個までのヘテロ原子を含有するC6-C10芳香族又はヘテロ芳香族基である。ヒドリド以外のとき、R又はR1基は、置換されていないか又はハロゲン(フルオロ、クロロ及びブロモ；すなわち、ヨード以外)、C1-C6ヒドロカルビル、C1-C6ヒドロカルビルオキシ、カルボキシC1-C6ヒドロカルビル、トリフルオロメチル、C1-C6ヒドロカルボイル、C1-C6ヒドロカルビルカルボキシラート、ニトロ、C1-C6ヒドロカルビルチオオキシ、シアノ及び保護されたアミノから成る群の1つ以上から独立に選択される3つまでの置換基で置換されていており；かつ
(ii)XはNHR2基であり、R2は、通常はArFと略記され、化学式4-(CF3)C6F4を有する全フッ素置換p-トリル基であり、従ってXはNH[4-(CF3)C6F4]である。R2がOHであるとき、所望のアリール化又はヘテロアリール化生成物の収率は満足度が低い。R2がNH-O-C1-C12ヒドロカルビル基、特にNH-O-C1-C6ヒドロカルビル基、例えばメチル又はt-ブチル基のときに収率が良い。
【００５３】
式Iの基質分子は、好ましくは反応混合物(プレ反応)中に約0.05〜約0.2モル濃度、好ましくは約0.1〜約0.15モル濃度で存在する。
芳香族及びヘテロ芳香族ヨージドは、企図したアリール化又はヘテロアリール化反応における共反応体である。ヨージド反応体は、典型的に式Iの保護されたカルボン酸基質分子(基質)のモル量を超える過剰量で利用される。
企図した芳香族ヨージド(ArI)又はヘテロ芳香族ヨージド(HetArI)は、反応混合物中に式Iの基質の量を超えて過剰に存在する。当該過剰は、典型的に式Iの基質の1当量当たり約2〜約4当量、好ましくは式Iの基質の1当量当たり約2.5〜約3当量である。
企図した芳香族又はヘテロ芳香族ヨージドは、ヨード基以外は置換されていないか、又はヨード基に加えて3つまでの置換基を含有し得る。企図した置換基は、ハロゲン(フルオロ、クロロ、及びブロモ)、C1-C6ヒドロカルビル、好ましくはC1-C6アルキル、C1-C6ヒドロカルビルオキシ[-O-ヒドロカルビル]、好ましくはC1-C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6ヒドロカルボイル[-C(O)ヒドロカルビル]、好ましくはC1-C6アシル、C1-C6ヒドロカルビルカルボキシラート[-C(O)O-ヒドロカルビル]、ヒドロカルビルチオオキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、C2-C6ビシニルジオキシアルキル、例えば3,4-(α,β-エチレンジオキシ)基(下記化合物2u)又は4,5-(γ,δ-ヘキシレンジオキシ)、及びC1-C6ヒドロカルビルジ-C1-C6アルキルホスホナートから成る群の1つ以上から独立に選択される。
【００５４】
実例となるヨージド置換アリール環は、上述したように任意で置換されているフェニル及びナフチルである。実例となるヨージド置換ヘテロアリール環化合物には、炭素以外の1個以上の環原子を含有し、かつ上記定義どおりに任意で置換されている芳香族単環式又は二環式ヘテロ環が含まれる。
「ヘテロアリール」基は、好ましくは1、2、3又は4個(4個まで)の炭素以外の環原子(ヘテロ原子)を含有する。当該ヘテロ原子は、窒素、硫黄又は酸素であり得る。ヘテロアリール基は、単一の5員若しくは6員環又は2つの6員環若しくは5員環と6員環の2つの組み合わせを有する縮合環系を含有し得る。例示ヘテロアリール基としては、6員環置換基、例えばピリジル、ピラジル、ピリミジニル、及びピリダジニル；5員環置換基、例えば1,3,5-、1,2,4-又は1,2,3-トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-、又は1,3,4-オキサジアゾリル及びイソチアゾリル基；6員／5員縮合環置換基、例えばベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル及びアントラニリル基；並びに6員／6員縮合環、例えば1,2-、1,4-、2,3-及び2,1-ベンゾピロニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、C1-C4アルキル4-オキソ-4H-クロメン-カルボキシラート及び1,4-ベンゾオキサジニル基が挙げられる。ヨージド置換ヘテロアリール基が環-NH-基を含有するときは、窒素原子がC1-C8カルボキサミド、スルホンアミドとして存在するか、又は前述したように、除去可能な窒素保護基で置換されているのが好ましい。
企図したキラル配位子、Lは、以下に示す一般構造式Aを有し得る。
【００５５】
【化１６】
2019512519.tif 000017
【００５６】
式Aの配位子中、
R3は、C1-C4アルキル基、好ましくはC1基、結果としてR3C(O)はアセチル基であるか、又はフルオロ置換ベンゾイル基であり、好ましくはベンゾイル環の2位と6位に2つのフルオロ置換基を含有するが、5つまでのフルオロ置換基がベンゾイル環に存在することができる。
R5及びR6が置換基であり得る描写環式部分(環)は、1つの環又はそれぞれ環内に5若しくは6個の原子を含有する2つの縮合環を含有する環式環構造であり；R5及びR6は、同一又は異なり、ヒドリド(H)、ハロゲン(フルオロ、クロロ及びブロモ；すなわち、ヨード以外)、直鎖、分岐鎖及び環式C1-C7ヒドロカルビル、例えばフェニル及びベンジル等、C1-C7ヒドロカルビルオキシ、カルボキシC1-C6ヒドロカルビル、トリフルオロメチル、C1-C6ヒドロカルボイル、ニトロ、C1-C6ヒドロカルビルチオオキシ、及びシアノ、又はベンジル基（その環が1〜5個のフルオロ基で置換されている）から成る群より独立に選択される。
【００５７】
R5及びR6が置換基であり得る描写環式部分(環)は、1つの環又は環内にそれぞれ5若しくは6個の原子を含有する2つの縮合環を含有する環式環構造である。環部分は芳香族であり得るが、そうである必要はない。環員Xは、酸素(O)又は二重結合の一部であるときはCHである。
R7は、直鎖、分岐鎖及び環式C1-C7ヒドロカルビル、例えばフェニル及びベンジル等、又はC1-C7ヒドロカルビルオキシである。
「n」はゼロ又は1であり、従ってnがゼロのときは、R7を持つ炭素原子及びR7が存在せず、描写環は、R3C(O)HN基を持っている炭素原子に直接結合している。Zが酸素のときはnがゼロであるのが好ましく、ZがCH又はCH2のときはnが1であるのが好ましい。
R10は、直鎖、分岐鎖若しくは環式C1-C7ヒドロカルビル基、又はC1-C7ヒドロカルビルオキシ基であり、置換されていないか或いはR10が環式C5-C7ヒドロカルビル基(好ましくはフェニル又はベンジル)、又はC5-C7ヒドロカルビルオキシ基のときは、同一若しくは異なり、かつ直鎖、分岐鎖及び環式C1-C7ヒドロカルビル基、及びC1-C7ヒドロカルビルオキシ基から成る群より独立に選択される1又は2つの置換基R8及びR9で置換されている。一部の実施形態では、R10が直鎖又は分岐鎖C1-C6ヒドロカルビル基であるのが好ましい。
隣接アスタリスクを有する原子はキラルである。
nが1であり、ZがCHである場合の好ましい配位子、Lは、下記式A-1又はA-2の化合物によって例示される。
【００５８】
【化１７】
2019512519.tif 000018
【００５９】
A-1又はA-2の配位子ではR5及びR6がヒドリドであるのが好ましい。
他の実施形態では、nが1であり、Zが酸素である場合、式Aの化合物の構造は下記式A-3に相当し、或いはnがゼロであり、Zが酸素である場合、該化合物の構造は下記式A-4に相当する。
【００６０】
【化１８】
2019512519.tif 000019
【００６１】
式A-3及びA-4で環窒素に隣接するように描写されている少なくともR6が、好ましくは置換されていないか又は環の2位及び6位にてフルオロ基で置換されているベンジル基であるのが好ましい。式A-1及び式A-4の化合物が特に好ましい。
各式A1〜A4の化合物の置換基R5〜R10、X及びアスタリスクは、式Aの化合物についての前述の定義どおりである。
更なる追加の独立の好ましさでは、R3C(O)は好ましくはアセチルである。R7は、直鎖C1-C3ヒドロカルビル基、又はC1-C3ヒドロカルビルオキシ基である。環 Rがキノリニル又はピリジニルのとき、R10は、好ましくはフェニル又はベンジル基であり、その環構造は、2つの置換基C1-C5ヒドロカルビル基、R8及びR9を含有することができ、それらは同一置換基であり、かつa)環の3位と5員又はb)環の2位と6位に結合し；R8及びR9は、両方とも好ましくはt-ブチルであり；かつR7とR10フェニル環は、syn又はantiの関係にある。
企図した配位子Lは、約5〜約20モルパーセントの量で反応に用いられる。さらに好ましくは、配位子Lは、基質の量に基づいて約8〜約17モルパーセントで存在する。ヨード基含有反応体は、典型的にプロキラル基質の量を超えて過剰に存在する。当該過剰は、1当量のプロキラル基質に対して好ましくは約2〜約3当量である。
【００６２】
有用なPd(II)触媒は技術上周知である。例示触媒としては、PdCl2、Pd(TFA)2、Pd(Piv)2、[PdCl(C3H5)]2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、[PdCl2(MeCN)2]、[Pd(OTf)2・4MeCN]、及び[Pd(BF4)2・4MeCN]が挙げられる。これらの触媒の中で、現在はPd(TFA)2、Pd(Piv)2及びPd(OAc)2が好ましい。本願では酢酸パラジウム[Pd(OAc)2]を実例として使用する。企図した触媒を触媒量で利用する。当該量は、反応基質のモルに基づいて典型的に約5〜約20モルパーセント、さらに好ましくは約10〜約15モルパーセントである。触媒及び配位子は、約5:1〜約1:5の触媒対配位子の相対比で使用可能である。より通常の量は、約1:2〜約1:1の触媒対配位子である。キノリン配位子については、触媒と配位子を典型的にほぼ同モル百分率で、例えば、基質のモルに基づく百分率で互いに約2パーセント以内で(±2%)利用する。
企図した方法は、反応基質1モル当たり過剰の、約1.5〜約5当量(モル)の酸化体、好ましくは約2〜約4当量の酸化体を利用する。典型的に銀酸化体を用いるが、酸素及び他の穏やかな酸化体を使用することもできる。実例となる触媒としては、Ag(Piv)、Ag(OAc)、Ag2O、AgTFA、AgOTf、
【００６３】
【化１９】
2019512519.tif 000020
【００６４】
及びAg2CO3が挙げられる。Ag(OAc)が好ましい酸化体であり、本願で実例として使用する。
企図した反応は、溶媒に溶解又は分散した成分を用いて、マグネチックスターラーバーの使用により実験室規模で実現できる撹拌を用いて行なわれる。振盪等の更なる撹拌手段を利用することもできる。例示溶媒としては、tBuCO2Me、ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)、tBuCN、tBuOMe、t-アミルOH、tBu(C=O)Me、n-ヘキサン、C6F6、トルエン、ジクロロメタン(DCM)、及び1,2-ジクロロエタン(DCE)が挙げられる。これらの材料の中ではDCE、t-アミルOH及びHFIPが好ましい。
企図した方法は、無水条件下で行なうのが好ましい。約0.05〜約0.10ミリモルの反応基質及び適量の他の成分を用いるベンチスケール反応を典型的に約0.5〜約3mLの溶媒中で行なう。当該比率から、より多くの量に容易にスケールアップすることができる。
本発明の方法を実施すると形成される反応混合物を約30℃〜約120℃の温度、好ましくは約35℃〜約110℃の温度で、求電子挿入を行ない、反応生成物を形成するのに十分な時間維持する。さらに好ましくは、当該温度は約60℃〜約100℃である。反応時間は典型的に約15〜約80時間であり、普通は約18〜50時間である。
企図した反応は、密封反応容器内で行なうのが好ましく、従って、成分が維持される圧力は、大部分が使用溶媒によってもたらされ、反応温度では反応体からのいくらかの寄与がある。反応が完了すると、通常の仕上げ手順によって所望生成物を回収することができ、或いはそのままで残して、要望どおりにさらに反応させることができる。
【００６５】
結果
弱配位性基質の配位子加速エナンチオ選択的C-H活性化を開発するという包括的目標に導かれて、電子不足アミド基質1(下記)を使用し、
【００６６】
【化２０】
2019512519.tif 000021
【００６７】
そのキラル配位子の効果を、広範に研究されているC-Hアリール化反応に基づいて評価した[Zaitsev et al., J. Am. Chem. Soc. 127, 13154-13155 (2005); Reddy et al., Org. Lett. 8, 3391-3394 (2006)；及びFeng et al., Angew. Chem. Int. Ed. 49, 958-961 (2010)]。キノリン及びピリジン配位子はC(sp3)-H活性化を加速できるという以前の知見に従って[He et al., Angew. Chem. Int. Ed. 55, 785-789 (2016)](下表1、L1〜L3)、L4、L5を含めた多数の対応キラル配位子を調製し、標準的反応条件下でのそれらの活性を調べた。下記構造式中のキラル原子に隣接するアスタリスク(*)によってキラル炭素原子を示してある。
【００６８】
【表１】
2019512519.tif 000022
【００６９】
*収率は、内部標準としてCH2Br2を用いて粗生成物の1H NMR分析により決定した。エナンチオマー比(er)は、キラル高速液体クロマトグラフィーにより決定した。後述するL13、L21、L35及びL40bの絶対配置は、X線結晶解析により決定した。HFIP＝ヘキサフルオロ-2-プロパノール；Me＝メチル基；Pr＝プロピル基；Bn＝ベンジル基；Ph＝フェニル基。
【００７０】
残念ながら、これらの単座キラル配位子は、Pd挿入工程の立体化学に顕著な影響を及ぼさない。
2つの異なる炭素中心上のプロキラルシクロプロピル及びシクロブチルC-H結合のPd触媒非対称化の立体化学を制御する際の二座モノ保護アミノ酸配位子(MPAA)の有効性を考慮して、キノリン配位子とMPAA配位子の両方から構造モチーフを組み入れる二座配位子を開発した。実験的及び計算的研究[Cheng et al., J. Am. Chem. Soc. 136, 894-897 (2014)]によって明らかにされたC-H開裂工程におけるMPAA配位子のNHAc部分の重大な役割が、この配位部分を組み入れるアセチル保護アミノメチルキノリン配位子の開発を促進した。
残念ながら、該配位子L6〜L8は、反応性の完全な減少(N.R.)をもたらした。Pd(II)による5員二座配位キレート化は、2つの配位子で四配位した、安定しているが、不活性なパラジウム錯体の形成をもたらし得ると推論した。そのようなものとして、それぞれ6員及び7員キレート構造によってPd(II)と配位し(L9、L10)、両方とも対応する5員キレート(L9、L10、表1)に比べて著しく低下した結合定数を有するはずであるアセチル保護アミノエチルキノリン(APAQ)及びアミノプロピルキノリン配位子を調製した。注目すべきことに、このようなわずかな修飾がL9及びL10との反応性を回復させたので、更なる開発のための新規な二座配位子スキャフォールドを提供した。
【００７１】
アミノプロピルキノリンL10は、アミノエチルキノリンL9より反応性が高いが、その合成のしやすさのためアミノエチルキノリンL9のスキャフォールドに焦点を合わせた。一連のキラルアセチル保護アミノエチルキノリン配位子を2-メチルキノリン及び任意で純粋なスルフィニルイミンからエルマン(Ellman)の高効率不斉イミン付加反応を用いて調製した[Robak et al., Chem. Rev. 110, 3600-3740 (2010)]。
最初に、α-メチル基をキラル中心に含有する配位子L11は、不十分なエナンチオ選択性を与えるにもかかわらず(47:53のer)、顕著に反応性を増強することが分かった(75%の収率)。表2を参照されたい。次にα-メチル基を種々のアルキル基と置き換えると、立体的に嵩高いイソプロピル基だけが、27:73に達する顕著に完全されたerを与えることが分かったが、収率は低下した(L16)。
【００７２】
【表２】
2019512519.tif 000023
【００７３】
アルキル置換の更なる検討はあまり有望でないことが判明したが、L17のα-フェニル置換で得られた結果(76%の収率、29:71のer)は、配位子最適化にとって励みになる手掛かりをもたらした。手元にあるL17を用いて、アミノ基に関する種々の保護基を調査した(下記スキーム4参照)。アセチル保護基中のメチル基をよりヒンダードなアルキル又はフェニルと置き換えると、収率が顕著に低下した。カルバマート及びスルホニル等の他のタイプの保護基は完全に不活性である。
【００７４】
【化２１】
2019512519.tif 000024
【００７５】
*収率は、内部標準としてCH2Br2を用いて粗生成物の1H NMR分析により決定した。エナンチオマー比(er)は、キラル高速液体クロマトグラフィーにより決定した。N.R.は、反応せず。
【００７６】
α-フェニル環について様々な立体的及び電子的バリエーションを有する幾つかのAPAQ配位子(L18〜33)。立体障害3,5-ジ-tert-ブチルフェニル基を持つ配位子L32で得られた劇的に改善された収率及びエナンチオ選択性(85%の収率、19:81のer)によって示されるように、立体的効果が優勢であることが分かった。下表3を参照されたい。
【００７７】
【表３】
2019512519.tif 000025
【００７８】
この最適化点で、ベンジル位に第2のキラル中心を導入して、さらにエナンチオ選択性を改善しようと決めた。立体選択性の起源は、方形平面パラジウム錯体上に立体障害が少ない面を作り出すことに由来すると考えられるので[Shi et al., Angew. Chem. Int. Ed. 47, 4882-4886 (2008); Wasa et al., J. Am. Chem. Soc. 133, 19598-19601 (2011); Xiao et al., J. Am. Chem. Soc. 136, 8138-8142 (2014)；及びChan et al., J. Am. Chem. Soc. 137, 2042-2046 (2015)]、Pd(II)によるキレート化に対して両置換基が上方又は下方を向いているsyn-APAQ配位子のバリエーションに焦点を合わせた。
ベンジル位にメチル基を導入すると(L34)、高収率を維持しながら、エナンチオ選択性の顕著な改善をもたらした(90:10のer)。わずかにさらに嵩高いエチル基(L35)は、さらにエナンチオ選択性を92.5:7.5のerまで改善した。ベンジル位でさらに立体障害性を高めると、収率もエナンチオ選択性も低下した(L36〜39)。この前例のないエナンチオ選択的パラジウム挿入プロセスの立体化学モデルへの洞察を得るため、anti-APAQ配位子(L40a、L41)をも試験した。表4を参照されたい。
【００７９】
【表４】
2019512519.tif 000026
【００８０】
これらの2つのanti-配位子では収率もエナンチオ選択性も顕著に低下したが、α位の絶対配置を変えることによるキラル誘導の逆転は、アミノ基に隣接するキラル中心がエナンチオ選択を決定づけることを示唆している(表5参照)。
【００８１】
【表５】
2019512519.tif 000027
*収率は、内部標準としてCH2Br2を用いて粗生成物の1H NMR分析により決定した。エナンチオマー比(er)は、キラル高速液体クロマトグラフィーにより決定した。
手元にある至適配位子L35を用いて、2aのアリール化について反応条件をさらに最適化し、エナンチオ選択性を95:5のerまで改善した(表6、エントリー21参照)。
【００８２】
【表６】
2019512519.tif 000028
【００８３】
*収率は、内部標準としてCH2Br2を用いて粗生成物の1H NMR分析により決定した。エナンチオマー比(er)は、キラル高速液体クロマトグラフィーにより決定した。
【００８４】
このエナンチオ選択的β-C-Hアリール化について次にアリールヨージドの範囲を調査した(下表7)。単純なフェニルヨージド並びにメチル及びメトキシ基を含有する電子に富むアリールヨージドは、o-メトキシフェニルヨージドを除き(2g、89:11のer)、優れたエナンチオ選択性を与えた(2a〜2f)。アリール化生成物2aの絶対配置は、X線結晶解析により(R)であることが判明した。これは立体反発に基づく立体化学モデルと一致する。トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード置換基を持っている電子不足アリールヨージドも適合し、一貫して高いエナンチオ選択性をもたらしたが(2h〜2m)、トリフルオロメチル置換では収率が45%まで低下した(2n)。例えばケトン、エステル及びホスホナート等の他の電子求引性官能基も適合し、望ましいエナンチオ選択性及び良い収率を与えた(2o〜2s)。二置換アリールヨージドも適切なカップリングパートナーであることが判明した(2t〜2v)。
【００８５】
【表７】
2019512519.tif 000029
【００８６】
精製化合物の単離収率。絶対配置は、X線結晶解析により決定した。
【００８７】
メチレンC-H結合のエナンチオ選択的アリール化用のこのプロトコルが他の脂肪族アミドにも適用できることが分かったのは好ましい(下表8)。従って、種々の鎖長の脂肪族アミドは、優れたエナンチオ選択性及び高収率を伴って耐容性が良かった(4a〜4d)。
【００８８】
【表８】
2019512519.tif 000030
【００８９】
*精製化合物の単離収率。絶対配置は、X線により決定した。*化合物4t〜4wは、1.5当量のAg2CO3、2.5当量のアリールヨージド及び配位子としてL32を用いて得られた。Phth＝フタルイミド基；Ts＝トルエンスルホニル。
【００９０】
表8のデータから明らかなように、立体障害アルキル基(シクロペンチル、シクロヘキシル(clyclohexyl))をβ位に含有する基質は、良いエナンチオ選択性をもたらすが、より低い収率を与えた(4e、4f)。γ位のイソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘキシルメチルは耐容性が良く、満足のいく収率及びエナンチオ選択性を与えた(4g〜4j)。δ位及びε位のフェニル、エステル、アミノ、エーテル及びケトン官能性は、一貫して高いエナンチオ選択性を与えた(4k〜4p)。しかしながら、エーテル及びケトン基質では、より低い収率が得られた(4o、4p)。
γ位のピペリジンは良い収率及び高いエナンチオ選択性(4q)をもたらしたが、一方でβ位のピペリジンの存在はより低い収率を与えた(4r)。γ位のテトラヒドロピランモチーフの存在も良い耐容性を示し、合成的に有用な収率及びエナンチオ選択性(4s)をもたらす。
興味深いことに、配位子L35を用いた3tによるベンジルC-Hのアリール化は不十分な収率及びエナンチオ選択性(38%の収率、68:32のer)をもたらした。配位子L32への切り替えは、収率とエナンチオ選択性を両方とも顕著に改善した(4t)。電子求引性及び電子供与性の両基を含有するβ-フェニル基もこの反応に適合し(4u〜4w)、結果としてこの配位子スキャフォールドもベンジルC-H結合のエナンチオ選択的活性化に利用できることを実証した。
要約すると、キラル二座アセチル保護アミノエチルキノリン配位子スキャフォールドは、パラジウム触媒作用によるβ-メチレンC-H結合のエナンチオ選択的アリール化を可能にすることが分かる。
以前に述べたように、企図した配位子は、キノロン（これが好ましい）、ピリジン又はイミダゾリンであり得る。式A-4のイミダゾリン(imidazolilne)配位子による研究を以下に示す。
【００９１】
【化２２】
2019512519.tif 000031
【００９２】
上に示したようなキラルモノ保護アミノメチルオキサゾリン(MPAO)配位子は、後述するように、イソ酪酸アミドのPd(II)触媒エナンチオ選択的β-アリール化、β-アルケニル化、及びβ-アルキニル化を可能にする。次に残存α-メチル基が更なるC-H官能化を受けて、より大きい生成物多様性をもたらすことができる。
キラルベンゾイル保護アミノメチルオキサゾリン配位子を用いて、ペプチドに基づく薬物合成用の基本単位として利用し得る広範なエナンチオ富化(enantioenriched)α,α-ジアルキルα-アミノ酸に直接アクセスできる2-アミノイソ酪酸由来アミド(5)の非対称化も紹介されている[Venkatraman et al., Chem. Rev. 101, 3131-3152 (2001); Sagan et al., Curr. Med. Chem. 11, 2799-2822 (2004)]。体系的配位子修飾は、オキサゾリン環上のキラル中心と基質との更なる相互作用がイソプロピル基の非対称化の成功に重要であることを示唆している。
【００９３】
イソ酪酸由来基質のイソプロピル基を非対称化するための発明者と共同研究者らの初期の試みは、キラル補助剤の使用に焦点を合わせた[Giri et al., Angew. Chem. Int. Ed. 44, 2112-2115 (2005); Giri et al., Angew. Chem. Int. Ed. 44, 7420-7424 (2005)]。これらの研究は、詳細に明らかにされたキラルC-H挿入中間体の単離及びコンピューター解析によって[Musaev et al., J. Am. Chem. Soc. 134, 1690-1698 (2012); Giri et al., J. Am. Chem. Soc. 134, 14118-14126 (2012)]、どうやってα-gem-ジメチル基のキラル区別を達成できる可能性があるかの理解を改善した。
イソ酪酸由来基質中のgem-ジメチル基を非対称化する困難さは、嵩高いオキサゾリンをキラル補助剤として利用するときでさえジアステレオ選択性が得られないという事実によって実証される[Giri et al., Angew. Chem. Int. Ed. 44, 2112-2115 (2005)]。さらに、キラルアミノ酸由来配位子を用いるα-ジメチル基の非対称化は、α-水素原子を極端に嵩高いα-tert-ブチル基に置き換えるときだけ成功する(90:10のer)[Xiao et al., J. Am. Chem. Soc. 136, 8138-8142 (2014)]。キラルリン酸配位子の使用は、イソ酪酸由来基質中のgem-ジメチル基の非対称化のためのエナンチオ選択性をも与え損ねた[Engle et al., J. Org. Chem. 78, 8927-8955 (2013); Yan et al., Org. Lett. 17, 2458-2461 (2015); Jain et al., Nat. Chem. 134, 14118-14126 (2016); Wang et al., Angew. Chem. Int. Ed. 55, 15387-15391 (2016)]。
【００９４】
エナンチオ選択的メチレンC-H活性化のための二座キラルアセチル保護アミノエチルキノリン(APAQ、例えば、L35)配位子の開発は、イソ酪酸由来アミドのイソプロピル基の非対称化にこれらの配位子が有用だと判明するかどうかの試験を促した[Chen et al., Science 353, 1023-1027 (2016)]。イソ酪酸アミド基質3を用いると、L35はほとんどラセミ生成物を与えた。さらに、APAQ配位子の広範な修飾は、この群の基質によるエナンチオマー比(er)の注目すべき改善につながらなかった。
この結果は、イソプロピル基の非対称化とエナンチオ選択的メチレンC-H活性化との間の差異を強調する。基質と触媒との間の立体的相互作用を増幅するために、キノリンモチーフをオキサゾリン部分と置き換え、それによって触媒への追加のキラルバイアスの導入を可能にした。アキラルオキサゾリン部分、嵩高いイソプロピル立体中心(バリン由来)、及びN-アセチル保護アミンから成るL63は、顕著な立体誘導(stereoinduction)を達成できなかった。さらに、N-アセチルグリシンに由来し、結果として配位子骨格に立体中心が無いキラルオキサゾリン配位子L64も、エナンチオ富化生成物を与え損ねた。
興味深いことに、オキサゾリン上のC-4の2つのキラル中心とL82中の側鎖との組み合わせは、85:15という有望なerをもたらした。側鎖上の立体的嵩高さを増やすと(すなわちイソプロピルからtert-ブチルへ、L61)、さらに立体選択性を98:2のerに改善した。これらの2つの関連性のある立体中心の相乗効果は、L83で示されるように、キラル中心の一方の絶対立体化学を逆にすると、エナンチオ選択性が完全に失われることから明白である。これらの結果を更なる詳細と共に下表9に示す。
【００９５】
【表９】
2019512519.tif 000032
【００９６】
観察されたキラル誘導の完全な合理的説明は、広範なコンピューター解析及び動態解析を必要とするが、生成物の絶対配置及び配位子上の各キラル中心の観察された影響は立体的相互作用と一致する。配位窒素上のN-アセチル基が、パラジウムの方形平面の上面で、側鎖上のキラル中心との立体反発のため方向づけらていると提案する。オキサゾリン環上の4-ベンジル基は、中間体の上面をさらに遮蔽する。これらの複合した立体的相互作用は、中間体中のα-メチル基の方向づけを強化し、それによってC-H開裂工程の立体化学を確立することができる。
至適キラル配位子及び手元にある条件を用いて、我々は、種々多様のアリールヨージドでイソ酪酸アミド3のエナンチオ選択的β-C-Hアリール化をスクリーニングした。電子供与性基(OMe、NBnBoc)から電子求引性基(ハロゲン化物、CF3、ケト及びニトロ)に及ぶアリールヨージド上のパラ置換基は耐容性を示し、98:2のerまでのエナンチオ選択性をもたらす(4a〜4q)。メタ置換アリールヨージドの範囲も広く、94:6より大きいエナンチオマー比が得られた(4r〜4ab)。興味深いことに、オルト、メタ及びパラ置換アリールヨージドの上記範囲は、ハロゲン(4l〜4n、4u〜4w及び4ahにおけるように)又は反応基(4iにおけるホスホナート部分及び4aa及び4aeにおけるアルデヒド官能性)のどちらかを特徴とし、このことは、その後の化学的操作に有用な合成ハンドルとして役立ち得る。チオフェン、ベンゾチオフェン及びインドール部分を含め、幾つかのヘテロアリールヨージドも適合し、合成的に有用な収率で高いエナンチオ選択性を有する生成物を与える(4al〜4ap)。アミド補助剤をBF3・Et2Oを用いて脱保護するという単純さも生成物4qでエナンチオ選択性の低下なく実証された。これらの結果を下表10に詳細に示す。
【００９７】
【表１０】
2019512519.tif 000033
【００９８】
各エントリー番号について、単離収率としてデータを報告してある。*＝10モル%のL89、Ar-I、Ag2CO3、トルエン、50℃、72時間。†＝96時間。ArF＝4-(CF3)C6F4；p-Tol-I＝パラ-トリルヨージド；equiv.＝当量；Et＝エチル基；Ph＝フェニル基；Ac＝アセチル基；Ar(Het)＝(ヘテロ)アリール基；TBS＝tert-ブチルジメチルシリル基；Bn＝ベンジル基；Boc＝tert-ブチルオキシカルボニル基；Ts＝トシル基；Phth＝フタルイミド基；HFIP＝ヘキサフルオロ-2-プロパノール。
【００９９】
ペプチド薬物分子中で呈するα,α-二置換α-アミノ酸のユニークな薬理学的特性及びコンフォメーション特性[Venkatraman et al., Chem. Rev. 101, 3131-3152 (2001); Sagan et al., Curr. Med. Chem. 11, 2799-2822 (2004)]はN-フタロイル保護2-アミノ-イソ酪酸誘導体への適用を促した。しかしながら、N-Phth保護2-アミノイソ酪酸と2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)アニリンの縮合によって調製される類似アミド基質は、おそらく、配位を阻止し得るこの基質の立体的嵩高さのためこれらの条件下では反応しない。基質の立体障害を低減させるため、N-フタロイル保護2-アミノ-イソ酪酸のN-メトキシアミド7を調製した[Chen et al., J. Am. Chem. Soc. 137, 3338-3351 (2015); Zhu et al., Angew. Chem. Int. Ed. 55, 10578-10599 (2016)]。
7は、基質3のために確立された条件下で実質的な分解を示したが、より穏やかな条件を見つけて、β-アリール化が35℃で進行できることが分かった。配位子L61は満足のいくエナンチオ選択性(91:9のer)を与えたが、広範な最適化にもかかわらず、収率は低いままだった(約40%の収率)。
その後にMPAO配位子をスクリーニングした。オキサゾリン環及びアミノ酸側鎖の修飾は収率の中程度の改善しかもたらさないが、N-アセチル部分のオルト-ジフルオロベンゾイル基による置換は(L100)、高いエナンチオ選択性(96:4のer)を維持しながら、8bの収率を75%まで高めた。種々のアリールヨージドとのC-Hカップリングは、キラルα-四級中心を含有するエナンチオ富化されたα,α-二置換α-アミノ酸のアクセスのし難さをもたらした(8a〜8r)。
エステルへのN-メトキシアミド補助剤の手軽な変換は、この方法を利用しやすくした[Chen et al., J. Am. Chem. Soc. 137, 3338-3351 (2015)]。グラムスケールにおいて、N-メトキシアミド補助剤とフタロイル(phth)保護基を両方とも除去し、ペプチド創薬プログラムに使用すべきFmoc保護アミノ酸に変換した。
基質としてアミノ保護及びカルボキシ保護2-アミノ酪酸を用いたこれらの結果を下表11に示す。
【０１００】
【表１１】
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†＝96時間。
【０１０１】
C(sp3)-H結合のエナンチオ選択的官能化への有機金属による取り組みの1つの潜在的利点は、金属化(metallated)中間体が種々のカップリングパートナーとの反応性を受け得ることである。残念ながら、Pd触媒エナンチオ選択的C(sp3)-H活性化反応は、今までのことろアリール化に限定されている。不斉金属挿入プロセスの可能性を完全に実現するため、3のエナンチオ選択的C-Hアルケニル化、及びアルキニル化反応を開発した。
キラル配位子61を用いるアミド3のβ-スチレニル化は、生成物の88:12のerを与えた。C-5に追加のキラル中心を含有するL89の使用は、エナンチオ選択性を94:6のerに改善した。
二置換(E)-スチレニルヨージド(9t)を含め、幾つかの(E)-スチレニルヨージドが適合性カップリングパートナー(9a〜9s)である。他の単純な(E)-アルケニルヨージドの使用も、収率は低いとはいえ、良いエナンチオ選択性を与えた(5u、5v)。反応条件をわずかに変えると、L89の使用は、エナンチオ選択的β-アルキニル化を94.5:5.5のerで進行できるようにもした(10)。これらの結果を下表12に示す。
【０１０２】
【表１２】
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【０１０３】
これらの3つのエナンチオ選択的変換によってアクセスされるキラル中心の多様性をさらに広げるため、アリール化(11a〜11f)、アルキニル化(12)、アルキル化(13)、ブロム化(14)、及びホウ素化(15)を含め、残存メチル基のその後の多様なβ官能化を行なった。このようにして、種々多様のカップリングパートナーによるイソプロピル基の引き続くC-H官能化は、無数のα-キラルカルボン酸をもたらした。これらの結果を下表13に示す。
【０１０４】
【表１３】
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【０１０５】
ArF＝4-(CF3)C6F4；Et＝エチル基；Ph＝フェニル基；Ts＝トシル基；Bpin＝ピナコリルボロナート基、ag.＝水性；rt.＝室温。各エントリー番号について、単離収率としてデータを報告してある。試薬及び条件：(a)H2O2、水性緩衝液(pH=7)、THF、rt. (b)10モル%のCu(OAc)2、NHEtPh、Ag2CO3、トルエン、100℃。
【０１０６】
材料及び方法
一般情報
溶媒は、Sigma-Aldrich, Alfa-Aesar, Oakwood and Acrosから得、さらに精製せずにそのまま使用した。Pd(CH3CN)4(OTf)2は、Pd(OAc)2(Strem Chemicals 46-1781)及びトリフルオロメタンスルホン酸(Acros 169890500)からアセトニトリル中で合成した[Drent et al., J. Organomet. Chem. 1991, 417:235]。ビス(ピナコラト)二ホウ素はMatrix Scientific(101787-966)から購入した。カルボン酸又はカルボン酸クロリド及び2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)アニリンは、商業的供給元から得るか又は下記文献の手順に従って調製し、対応アミドの調製に用いた。
分析用薄層クロマトグラフィーは、0.25mmのシリカゲ60-F254上で行なった。UV光及びVogelの過マンガン酸塩を用いて可視化を行なった。
1H NMRスペクトルは、Bruker DRX-600機器(400MHz又は600MHz)で記録した。化学シフトは、百万分率(ppm)で、テトラメチルシランの0.0ppmを基準にして見積もった。多重度を説明するために下記略語(又はその組み合わせ)を使用した：s＝一重線、d＝二重線、t＝三重線、q＝四重線、sep＝七重線、m＝多重線、br＝幅広線。結合定数Jは、ヘルツ単位(Hz)で報告した。13C NMRスペクトルは、Bruker DRX-600機器(150MHz)で記録し、広帯域プロトンデカップリングによって完全にデカップリングした。化学シフトは、クロロホルム-dの77.0ppmの三重線の中心線を基準にするか又はアセトン-d6の29.8ppmの多重線の中心線を基準にして報告した。13C NMR分析においては、ポリフルオロアリールアミド補助剤のピークに相当するピークがほとんど不可視の複雑な多重線群として現れたが、下記分光分析ではそれらを省略する。19F NMRスペクトルは、Bruker AMX-400機器(376MHz)で記録した。
融点は、Fisher-Johns 12-144融点装置で記録した。高分解能質量スペクトル(HRMS)は、Agilent Mass分光計でESI-TOF(エレクトロスプレーイオン化-飛行時間法(electrospray ionization-time of flight))を用いて記録した。エナンチオマー過剰値(Enantiomeric excesses value)(er)は、Hitachi LaChrom Elite(登録商標) HPLCシステムで市販のキラルカラムを用いて決定した。旋光度データは、Perkin-Elmer 341旋光計で得た。
基質調製
【０１０７】
【化２３】
2019512519.tif 000037
【０１０８】
アミド調製の一般手順 
対応するカルボン酸及び塩化オキサリルから調製した酸塩化物(1当量)を、トルエン(1M)中で激しく撹拌する2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)アニリン(ArFNH2)(1.1当量)の溶液に加えた。反応混合物を還流下で12時間撹拌したてから室温で冷ました。生成混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて所望アミドを得た。13C NMR分析においては、ポリフルオロアリールアミド補助剤のピークに相当するピークがほとんど不可視の複雑な多重線群として現れたが、下記分光分析ではそれらを省略する。
【０１０９】
【化２４】
2019512519.tif 000038
【０１１０】
N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブチルアミド(1)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.99 (br s, 1H), 2.47 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０１１１】
【化２５】
2019512519.tif 000039
【０１１２】
N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミド(3a)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.07 (br s, 1H), 2.48 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.79, 36.09, 27.34, 22.13, 13.68.
【０１１３】
【化２６】
2019512519.tif 000040
【０１１４】
N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサンアミド(3b)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.17 (br s, 1H), 2.48 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.38-1.35 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.92, 36.32, 31.17, 25.01, 22.31, 13.83.
【０１１５】
【化２７】
2019512519.tif 000041
【０１１６】
N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オクタンアミド(3c)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.11 (br s, 1H), 2.48 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.41-1.26 (m, 8H), 0.90-0.88 (m, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.85, 36.38, 31.61, 28.99, 28.92, 25.33, 22.56, 14.01.
【０１１７】
【化２８】
2019512519.tif 000042
【０１１８】
N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)テトラデカンアミド(3d)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.00 (br s, 1H), 2.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.40-1.24 (m, 20H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.72, 36.41, 31.91, 29.63, 29.62, 29.56, 29.43, 29.35, 29.26, 29.25, 29.04, 25.33, 22.68, 14.10.
【０１１９】
【化２９】
2019512519.tif 000043
【０１２０】
3-シクロペンチル-N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド(3e)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.20 (br s, 1H), 2.49 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.84-1.74 (m, 5H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.58-1.35 (m, 2H), 1.15-1.11 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 171.03, 39.57, 35.69, 32.41, 31.48, 25.10.
【０１２１】
【化３０】
2019512519.tif 000044
【０１２２】
3-シクロヘキシル-N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド(3f)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.96 (br s, 1H), 2.49 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.75-1.63 (m, 7H), 1.33-1.14 (m, 4H), 0.97-0.91 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.94, 37.19, 33.96, 32.99, 32.62, 26.42, 26.15.
【０１２３】
【化３１】
2019512519.tif 000045
【０１２４】
5-メチル-N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサンアミド(3g)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.12 (br s, 1H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.62- 1.57 (m, 1H), 1.29-1.25 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.83, 38.21, 36.58, 27.79, 23.20, 22.41.
【０１２５】
【化３２】
2019512519.tif 000046
【０１２６】
4-シクロペンチル-N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンアミド(3h)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.98 (br s, 1H), 2.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80-1.74 (m, 5H), 1.65- 1.47 (m, 4H), 1.42-1.38 (m, 2H), 1.12-1.06 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.68, 39.82, 36.64, 35.51, 32.60, 25.13, 24.55.
【０１２７】
【化３３】
2019512519.tif 000047
【０１２８】
4-シクロヘキシル-N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンアミド(3i)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.98 (br s, 1H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80-1.63 (m, 7H), 1.29-1.11 (m, 6H), 0.93-0.86 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.71, 37.39, 36.78, 36.69, 33.22, 26.60, 26.29, 22.75.
【０１２９】
【化３４】
2019512519.tif 000048
【０１３０】
5-シクロヘキシル-N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミド(3j)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.19 (br s, 1H), 2.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.74-1.62 (m, 7H), 1.42- 1.36 (m, 2H), 1.25-1.11 (m, 6H), 0.91- 0.83 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.94, 37.45, 37.07, 36.38, 33.33, 26.66, 26.35, 26.28, 25.64.
【０１３１】
【化３５】
2019512519.tif 000049
【０１３２】
5-フェニル-N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミド(3k)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.27 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.82-1.70 (m, 4H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.47, 141.79, 128.39, 128.36, 125.92, 36.15, 35.55, 30.68, 24.85.
【０１３３】
【化３６】
2019512519.tif 000050
【０１３４】
8-オキソ-8-((2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)オクタン酸メチル(3l)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.54 (br s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 4H).13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 174.39, 170.94, 51.54, 35.97, 33.82, 28.47, 28.40, 24.98, 24.52.
【０１３５】
【化３７】
2019512519.tif 000051
【０１３６】
9-オキソ-9-((2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ノナン酸メチル(3m)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.29 (br s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 174.40, 170.78, 51.50, 36.20, 33.95, 28.72, 28.70, 28.62, 25.11, 24.69.
【０１３７】
【化３８】
2019512519.tif 000052
【０１３８】
6-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサンアミド(3n)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, J1 = 3.1 Hz,  J2 = 5.4 Hz, 2H), 7.71 (dd, J1 = 3.0 Hz,  J2 = 5.5 Hz, 2H), 7.26 (br s, 1H), 3.72 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.41, 168.54, 133.98, 132.01, 123.17, 37.41, 35.98, 27.97, 25.85, 24.54.
【０１３９】
【化３９】
2019512519.tif 000053
【０１４０】
6-メトキシ-N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサンアミド(3o)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.63 (br s, 1H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 171.00, 72.49, 58.48, 36.01, 29.04, 25.55, 25.05.
【０１４１】
【化４０】
2019512519.tif 000054
【０１４２】
N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタンアミド(3p)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.91 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.31 (br s, 1H), 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.85-1.79 (m, 4H), 1.53-1.48 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 200.48, 170.68, 136.85, 133.15, 128.62, 128.00, 38.05, 35.84, 28.33, 25.05, 23.23.
【０１４３】
【化４１】
2019512519.tif 000055
【０１４４】
N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(1-トシルピペリジン-4-イル)ブタンアミド(3q)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.58 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 2H), 3.75-3.71  (m, 2H), 2.45- 2.43 (m, 5H), 2.23-2.17 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 4H), 1.32-1.24 (m, 4H), 1.23-1.15 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.78, 143.62, 132.81, 129.60, 127.58, 46.39, 36.14, 35.39, 34.91, 31.36, 22.34, 21.46.
【０１４５】
【化４２】
2019512519.tif 000056
【０１４６】
N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(1-トシルピペリジン-4-イル)プロパンアミド(3r)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.77-3.75 (m, 2H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24-2.20 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.71- 1.65 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.55, 143.72, 132.75, 129.66, 127.58, 46.30, 34.37, 33.08, 31.14, 31.09, 21.49.
【０１４７】
【化４３】
2019512519.tif 000057
【０１４８】
N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブタンアミド(3s)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.54 (br s, 1H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.38 (dt, J1 = 2.1 Hz,  J2 =11.9 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 4H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.74, 67.99, 36.27, 36.23, 34.76, 32.95, 22.16.
【０１４９】
【化４４】
2019512519.tif 000058
【０１５０】
3-フェニル-N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド(3t)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.30 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 3H), 3.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
【０１５１】
【化４５】
2019512519.tif 000059
【０１５２】
4-(3-オキソ-3-((2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)プロピル)安息香酸メチル(3u)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.99 (br s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.29, 166.97, 145.27, 130.05, 128.61, 128.43, 52.11, 37.53, 31.02.
【０１５３】
【化４６】
2019512519.tif 000060
【０１５４】
N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(m-トリル)プロパンアミド(3v)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 3H), 6.88 (br s, 1H), 3.03 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.88, 139.68, 138.48, 129.12, 128.69, 127.43, 125.25, 38.18, 31.17, 21.34.
【０１５５】
【化４７】
2019512519.tif 000061
【０１５６】
3-(3-ブロモフェニル)-N-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド(3w)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.39 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.92 (br s, 1H), 3.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.33, 142.11, 131.36, 130.29, 129.82, 127.08, 122.73, 37.73, 30.69.
【０１５７】
配位子調製
配位子L2[Geissman et al., J. Org. Chem. 24, 41-43 (1959)]、L3(ブロミドL5-1)[Wang et al., Nature 519, 334-338 (2015)]、L6[Jordan et al., Hetercycles 33, 657-671 (1992)]、及びL9[Here et al., WIPO WO2014/140184 A1 (2014)]は、下記文献の手順に従って調製した。
配位子L4の合成：
【０１５８】
【化４８】
2019512519.tif 000062
【０１５９】
L4-1の合成：
10mlのTHF中のジイソプロピルアミン(1.01g、1.4mL、10mmol)の溶液に-78℃にて窒素下でn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、4mL、10mmol)を滴加した。30分後、この溶液にHMPA(1.79g、1.74mL、10mmol)を加えた。結果として生じた溶液をTHF(10mL)中の2-クロロ-3-メチルキノリン(1.78g、10mmol)で処理して赤色溶液を得、30分間撹拌した。この混合物にTHF(10mL)中の3,5-ビス(tert-ブチル)ベンズアルデヒド(1.09g,5mmol)を-78℃で加えた。-78℃で1時間後、反応混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、30mlのジエチルエーテルで処理し、生成物を20ml分量のジエチルエーテルで3回抽出した。混ぜ合わせた抽出物を水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン)によりアルコールL4-1(1.40g、71%の収率)を黄色泡として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.02-8.00 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (dd, J1 = 1.3 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.39 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 5.16 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.33 (dd, J1 = 3.7 Hz, J2 =6.6 Hz, 2H), 1.32 (s, 18H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 151.41, 151.08, 146.62, 142.73, 139.71, 130.35, 129.87, 128.09, 127.31, 127.13, 126.92, 121.91, 119.85, 73.65, 43.37, 34.88, 31.42.
【０１６０】
L4-2a及びL4-2bの合成：
CH2Cl2(10mL)中のAc-Phe-OH(311mg、1.5mmol)、DMAP(183mg、1.5mmol)及びDCC(309mg、1.5mmol)の混合物にアルコールL4-1(300mg、0.75mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。結果として生じた懸濁液を、Celite(登録商標)を詰めた漏斗を用いて濾過して清澄溶液を得た。真空下で溶媒を除去した後、粗生成物を分取TLC(溶出剤：ジクロロメタン／アセトン＝10/1)で分離して2種のジアステレオマーエステルを得た：L4-2a(白色固体、低極性、197mg、45%収率)及びL4-2b(白色固体、高極性、189mg、43%収率)。L4-2a：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98-7.96 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.34 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 5H), 6.78 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 7.3 Hz, 2H), 6.10 (dd, J1 = 5.7 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.91 (dt, J1 = 5.9 Hz, J2 = 7.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 14.1 Hz, 1H), 3.27 (dd, J1 = 5.7 Hz, J2 = 14.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J1 = 6.5 Hz, J2 = 13.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J1 = 5.5 Hz, J2 = 13.8 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.25 (s, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.77, 169.29, 151.09, 151.04, 146.72, 139.68, 137.86, 135.40, 130.19, 128.91, 128.76, 128.27, 128.12, 127.13, 127.08, 126.94, 126.87, 122.41, 120.28, 76.81, 53.06, 40.53, 37.80, 34.76, 31.29, 22.96。L4-2b：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98-7.95 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.41 (dt, J1 = 1.1 Hz, J2 = 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.08-7.00 (m, 3H), 6.74-6.71 (m, 2H), 6.21 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98-4.76 (m, 1H), 3.51 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 14.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 14.3 Hz, 1H), 3.11 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 13.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 13.9 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.28 (d, J = 0.7 Hz, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.65, 169.36, 151.20, 146.66, 139.42, 137.59, 135.26, 130.09, 129.21, 128.74, 128.22, 128.06, 127.22, 127.11, 127.02, 126.82, 122.54, 120.87, 76.49, 52.74, 40.19, 37.33, 34.82, 31.36, 22.90.
【０１６１】
L4の合成：
イソプロパノール(7mL)とH2O(7mL)中のエステルL4-2a(210mg、0.36mmol)とKOH(100mg、1.8mmol)の混合物を100℃に24時間加熱した。混合物を室温に冷ました後に溶媒を真空下で除去した。残渣にNH4Cl飽和水溶液を加えて10mlのジエチルエーテルで処理し、生成物を10ml分量のジエチルエーテルで3回抽出した。混ぜ合わせた抽出物を水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン＝1/10)により生成物L4(100mg、77%収率)を白色固体として得た。
【０１６２】
【化４９】
2019512519.tif 000063
【０１６３】
2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-2,3-ジヒドロフロ-[2,3-b]キノロン(L4)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J1 = 1.1 Hz, J2= 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.42 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 5.91 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 1.33 (s, 18H).13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 151.25, 147.03, 139.85, 132.65, 129.08, 127.53, 127.26, 123.99, 122.29, 122.00, 119.63, 82.76, 36.59, 34.94, 31.43。HRMS (ESI-TOF) C25H30NOの計算値 [M+H]+: 360.2322; 実測値: 360.2323。
絶対立体化学は割り当てなかった。
配位子L5の合成：
【０１６４】
【化５０】
2019512519.tif 000064
【０１６５】
L5-2の合成：
CH2Cl2(150mL)中のブロミドL5-1[Wang et al., Nature 519, 334-338 (2015)](5.08g、20mmol)と3-クロロペルオキシ安息香酸(6.40g、最大77%)の混合物を室温で一晩(約18時間)撹拌した。結果として生じた反応混合物に引き続き水(150mL)、NaHCO3(13g)及びNa2CO3(1.5g)を加えた。水相をCH2Cl2(2×100mL)で洗浄し、有機相を混ぜ合わせて無水MgSO4で乾燥させた。真空下での溶媒の除去後、粗生成物を丸底フラスコに移し、これに無水酢酸(20mL)を加えた。混合物を油浴(145〜150℃)を用いて1時間還流させた。真空蒸発によって無水酢酸を除去し、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶かしてから、引き続き水(50mL)、NaHCO3(1.5g)及びNa2CO3(2.5g)を加えた。水相をCH2Cl2(3×30mL)で洗浄し、有機相を混ぜ合わせて無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、褐色の粘着性油を残した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン＝1/1)で精製して酢酸エステルL5-2を黄色固体として得た(4.80g、77%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.06-6.02 (m, 1H), 4.31-4.28 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.87-2.71 (m, 3H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.56, 161.78, 156.19, 134.80, 132.04, 117.50, 77.80, 67.02, 30.10, 28.88, 25.74, 21.64, 21.16.
【０１６６】
L5-3の合成：
酢酸エステルL5-2(4.80g、15.38mmol)とK2CO3(4.35g、30.77mmol)の混合物にMeOH(80mL)及びH2O(80mL)に加えた。混合物を室温で一晩(約18時間)撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をCH2Cl2(50mL)に溶かして水(50mL)を加えた。水相をCH2Cl2(3×30mL)で洗浄し、有機相を混ぜ合わせて無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン＝1/2〜1/1)で精製してアルコールL5-3を黄色固体として得た(3.55g、85%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.20-5.16 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 3H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.52, 160.70, 135.11, 130.75, 116.38, 75.18, 67.08, 31.80, 28.53, 25.61, 21.69.
【０１６７】
L5-4a及びL5-4bの合成：
CH2Cl2(50mL)中のAc-Phe-OH(4.35g、21mmol)、DMAP(2.56g、21mmol)及びDCC(4.33g、21mmol)の混合物にアルコールL5-3(1.89g、7mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。結果として生じた懸濁液を、Celite(登録商標)を詰めた漏斗を用いて濾過して清澄溶液を得た。真空下で溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤：酢酸エチル／CH2Cl2＝1/1)で分離して2種のジアステレオマーエステルを得た：L5-4a(白色固体、低極性、1.32g、41%収率)及びL5-4b(白色固体、高極性、1.29g、40%収率)。
L5-4a：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.25 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 6.13 (dd, J1 = 3.8 Hz, J2 = 7.5 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.86 (dt, J1 = 5.8 Hz, J2 = 7.8 Hz, 1H), 4.33-4.29 (m, 2H), 3.19 (dd, J1 = 5.5 Hz, J2 =14.0 Hz, 1H), 3.08 (dd, J1 = 5.9 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.06 (dt, J1 = 3.6 Hz, J2 = 6.6 Hz, 3H), 1.96 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.06, 169.58, 161.82, 155.68, 135.81, 134.79, 132.46, 129.59, 128.43, 126.90, 117.86, 79.06, 67.07, 53.10, 37.58, 29.83, 28.99, 25.84, 23.12, 21.67。
L5-4b：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.19 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.07 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 7.5 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 3H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.92-1.84 (m, 1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.93, 169.26, 161.55, 155.26, 135.89, 134.53, 132.02, 129.19, 128.15, 126.69, 117.65, 78.65, 66.84, 53.08, 37.70, 29.44, 28.72, 25.55, 22.88, 21.39.
【０１６８】
L5の合成：
THF(2mL)とH2O(2mL)中の水酸化リチウム一水和物(28mg、0.66mmol)の溶液にエステルL5-4a(100mg、0.22mmol)を加えた。混合物を室温で一晩(約18時間)撹拌した。混合物にNH4Cl水溶液を加え、CH2Cl2を用いて抽出した。真空下で溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン＝1/1)で分離してアルコール生成物L5-5を得た(48mg、80%収率)。これはラセミ化合物L5-3と同一の1H及び13C NMRスペクトルを有する。
無水THF(3mL)中のアルコールL5-5(122mg、0.45mmol)の溶液にNaH(54mg、鉱油中60%w/w、1.35mmol)を0℃で加えた。懸濁液を30分間撹拌した後にEtI(350mg、0.18mL、2.25mmol)を加えた。混合物を室温に戻して一晩(約18時間)撹拌した。NH4Cl水溶液を混合物に加え、CH2Cl2を用いて抽出した。真空下で溶媒を除去した後、粗生成物L5-6をさらに精製せずにそのまま次工程に用いた。
MeOH(2mL)中の粗製ブロミドL5-6の溶液にNaOMe(178mg、3.3mmol)を室温で加えた。管を密封し、130℃に72時間加熱した。反応混合物を室温まで冷ました後、NH4Cl飽和水溶液中に注いだ。水相をCH2Cl2で抽出し、混ぜ合わせた有機相を無水MgSO4上で乾燥させた。濾過及び真空下での有機溶媒の除去後、粗生成物を分取TLC分離(溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン＝1/3)にかけてエーテルL5を淡黄色油として得た(75mg、2工程にわたって67%の収率)。
【０１６９】
【化５１】
2019512519.tif 000065
【０１７０】
8-エトキシ-5-メトキシ-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピラノ[3,2-e]ピリジン(L5)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.58 (dd, J1 = 3.0 Hz, J2 = 6.9 Hz, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.65 (dq, J1 = 7.0 Hz, J2 =9.4 Hz, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.62 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 162.41, 161.86, 161.64, 117.03, 106.08, 81.55, , 66.69, 64.82, 58.40, 30.94, 30.92, 27.44, 21.37, 19.56, 15.39; HRMS (ESI-TOF) C14H10NO3の計算値 [M+H]+: 250.1438; 実測値: 250.1434.
絶対立体化学は割り当てなかった。
【０１７１】
配位子L6[Jordan et al., Hetercycles 33, 657-671 (1992)]の合成
【０１７２】
【化５２】
2019512519.tif 000066
【０１７３】
N-(キノリン-2-イルメチル)アセトアミド(L6)
灰色固体 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J1 = 1.0 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (br s, 1H), 4.75 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.75, 155.58, 146.79, 136.43, 129.35, 128.28, 127.26, 126.92, 126.00, 119.58, 44.54, 22.86。
【０１７４】
配位子L7の合成：
【０１７５】
【化５３】
2019512519.tif 000067
【０１７６】
THF(5mL)中の2-シアノキノリン(308mg、2mmol)の溶液に0℃でMeMgBr溶液(エーテル中3M、0.73mL、2.2mmol)を滴加した。混合物を0℃で2時間撹拌した後、NaBH4(91mg、2.4mmol)を添加後にMeOH(5mL)を加えた。混合物を室温で一晩撹(約18時間)拌した。次に反応をNH4Cl水溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。混ぜ合わせた抽出物を水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。結果として生じた粗製アミンをCH2Cl2(3mL)に溶かした。この溶液にAc2O(612mg、0.58mL、6mmol)及びEt3N(606mg、0.91mL、6mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。減圧により溶媒を除去した後、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン＝1:2)で精製してL7を白色固体として得た(80mg、3工程にわたって19%の収率)。
【０１７７】
【化５４】
2019512519.tif 000068
【０１７８】
N-(1-(キノリン-2-イル)エチル)アセトアミド(L7)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.14 (dd, J1 = 0.8 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.82 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 =8.0 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30-5.25 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.36, 160.78, 147.04, 136.86, 129.56, 128.69, 127.53, 127.18, 126.23, 119.52, 50.08, 23.44, 22.48; HRMS (ESI-TOF) C13H15N2Oの計算値 [M+H]+： 215.1179; 実測値: 215.1175。
【０１７９】
配位子L8の合成：
【０１８０】
【化５５】
2019512519.tif 000069
【０１８１】
0℃でTHF(5mL)中の2-シアノキノリン(308mg、2mmol)の溶液にPhMgBr溶液(THF中1M、2.2mL、2.2mmol)を滴加した。混合物を0℃で2時間撹拌した後、NaBH4(91mg、2.4mmol)の添加後にMeOH(5mL)を加えた。混合物を室温で一晩(約18時間)撹拌した。次に反応をNH4Cl水溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。混ぜ合わせた抽出物を水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。結果として生じた粗製アミンをCH2Cl2(3mL)に溶かした。この溶液にAc2O(612mg、0.58mL、6mmol)及びEt3N(606mg、0.91mL、6mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。減圧により溶媒を除去した後、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン＝1/2)で精製してL8を黄色固体として得た(95mg、3工程にわたって17%の収率)。
【０１８２】
【化５６】
2019512519.tif 000070
【０１８３】
N-(フェニル(キノリン-2-イル)メチル)アセトアミド(L8)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.10 (m, 2H), 8.04 (dd, J1 = 0.8 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.28 (dd, J1 = 6.9 Hz, J2 = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.28 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.23, 158.34, 146.80, 141.64, 136.86, 129.69, 128.92, 128.54, 127.77, 127.59, 127.49, 127.23, 126.50, 120.69, 57.76, 23.43; HRMS (ESI-TOF) C18H17N2Oの計算値 [M+H]+: 277.1336; 実測値: 277.1328。
【０１８４】
配位子L9(32)の合成：
【０１８５】
【化５７】
2019512519.tif 000071
【０１８６】
N-(2-(キノリン-2-イル)エチル)アセトアミド(L9)
灰色固体。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.10 (dd, J1 = 0.8 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.80 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (br s, 1H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 2H), 1.95 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.98, 160.15, 147.65, 136.61, 129.59, 128.80, 127.63, 126.85, 126.09, 121.79, 38.17, 37.50, 23.45; HRMS (ESI-TOF) C13H15N2Oの計算値 [M+H]+： 215.1179; 実測値: 215.1182.
【０１８７】
配位子L10の合成：
【０１８８】
【化５８】
2019512519.tif 000072
【０１８９】
0℃でTHF(5mL)中のアルコールL10-1(33)(187mg、1mmol)、PPh3(393mg、1.5mmol)及びフタルイミド(220mg、1.5mmol)の混合物にTHF(5mL)中のアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD、361mg、1.5mmol)の溶液を滴加した。混合物を室温に戻して3時間撹拌した。減圧により溶媒を除去し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン＝2/3)で精製してL10-2を白色固体として得た(270mg、85%収率)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J1 = 3.1 Hz, J2 = 5.4 Hz, 2H), 7.72 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 3H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 168.34, 161.19, 147.82, 136.29, 133.77, 132.05, 129.32, 128.80, 127.41, 126.68, 125.72, 123.05, 121.26, 37.82, 36.39, 28.07.
【０１９０】
L10について：
EtOH(3mL)中のフタルイミドL10-2(150mg、0.47mmol)の懸濁液にヒドラジン水和物(117mg、2.4mmol)を室温で加えた。混合物を50℃に加熱して3時間撹拌した。溶媒及び余分なヒドラジンを除去して白色固体を得た。この固体にCH2Cl2を加えて濾過した。濾液を濃縮し、フラスコにCH2Cl2(5mL)を添加した。溶液にAc2O(153mg、0.15mL、1.5mmol)及びEt3N(152mg、0.23mL、1.5mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒の除去後、結果として生じた混合物を濾過し、固体をCH2Cl2で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、分取TLC(溶出剤：メタノール／CH2Cl2＝1/20)で精製してL10を薄茶色油として得(80mg、2工程にわたって61%の収率)、静置すると固体になった。
【０１９１】
【化５９】
2019512519.tif 000073
【０１９２】
N-(3-(キノリン-2-イル)プロピル)アセトアミド(L10)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (br s, 1H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.04 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.94 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.16, 161.77, 147.49, 136.48, 129.45, 128.31, 127.48, 126.62, 125.81, 121.41, 39.28, 36.28, 28.48, 23.14; HRMS (ESI-TOF) C14H17N2Oの計算値 [M+H]+: 229.1335; 実測値: 229.1337。
【０１９３】
L11〜L33の合成のための一般手順
【０１９４】
【化６０】
2019512519.tif 000074
【０１９５】
tert-ブタンスルフィニルアミンL11-1〜L33-1の合成[Liu et al., J. Org. Chem. 64, 1278-1284 (1999)]
0℃で無水THF(5mL)中の2-メチルキノリン(643mg、0.6mL、4.5mmol)の溶液にn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、1.8mL、4.5mmol)を滴加した。結果として生じた溶液を徐々に室温に戻し、3時間撹拌した。次に混合物を-78℃に冷却し、これに無水THF (5mL)中のエナンチオマー的に純粋なtert-ブタンスルフィニルイミン(3mmol)を滴加した。結果として生じた混合物を2時間かけて0℃まで温めてからNH4Cl飽和水溶液で処理した。生成物をジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。スルフィニルアミンをカラムクロマトグラフィー(溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン＝1/3)で精製した。
【０１９６】
【化６１】
2019512519.tif 000075
【０１９７】
(R)-1-tert-ブチル-1-(λ1-オキシダニル)-N-(1-フェニル-2-(キノリン-2-イル)エチル)-λ3-スルファンアミン(L17-1)
黄色泡。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J1 = 1.5 Hz, J2 =6.9 Hz, J3 =8.4 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 6.9 Hz, J3 =8.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 7.1 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 (dt, J1 = 5.3 Hz, J2 =8.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.59 (dd, J1 = 8.1 Hz, J2 = 14.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J1 = 5.5 Hz, J2 = 14.2 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 158.82, 147.64, 141.84, 136.24, 129.53, 128.79, 128.53, 127.67, 127.53, 127.29, 126.77, 126.05, 122.23, 59.30, 56.10, 46.13, 22.47.
【０１９８】
【化６２】
2019512519.tif 000076
【０１９９】
(R)-1-tert-ブチル-N-(1-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-2-(キノリン-2-イル)エチル)-1-(λ1-オキシダニル)-λ3-スルファンアミン(L32-1)
黄色泡。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, J1 = 1.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 2H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dt, J1 = 5.2 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J1 = 8.3 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 3.48 (dd, J1 = 5.5 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 1.32 (s, 18H), 1.14 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 159.14, 150.80, 147.68, 140.95, 136.10, 129.48, 128.80, 127.48, 126.79, 126.00, 122.27, 121.55, 121.44, 59.64, 56.06, 46.57, 34.85, 31.41, 22.49.HRMS (ESI-TOF) C29H41N2OSの計算値 [M+H]+: 465.2934; 実測値: 465.2934.
【０２００】
L11〜L33の合成
室温でMeOH中のtert-ブタンスルフィニルアミン(1当量)の溶液にHCl溶液(ジオキサン中4N、4当量)を加えた。混合物を6時間撹拌した後に真空下で溶媒を除去した。結果として生じた泡にCH2Cl2及びEt3N(4当量)を室温で加えた後、無水酢酸(4当量)を添加した。混合物を一晩(約18時間)撹拌した後にNa2CO3飽和水溶液で処理した。生成物をジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより配位子を白色固体又は無色油として得た。
【０２０１】
【化６３】
2019512519.tif 000077
【０２０２】
(S)-N-(1-(キノリン-2-イル)プロパン-2-イル)アセトアミド(L11)
白色固体。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (br s, 1H), 4.47 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.19 (dd, J1 = 5.3 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J1 = 6.7 Hz, J2 = 13.9 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.32, 159.47, 147.56, 136.62, 129.62, 128.77, 127.65, 126.84, 126.12, 122.25, 45.33, 44.11, 23.57, 20.43; HRMS (ESI-TOF) C14H17N2Oの計算値 [M+H]+: 229.1335; 実測値: 229.1336。
化合物L13に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２０３】
【化６４】
2019512519.tif 000078
【０２０４】
(S)-N-(1-(キノリン-2-イル)ブタン-2-イル)アセトアミド(L12)
白色固体。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.79 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.20 (dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 14.2 Hz, 1H), 3.08 (dd, J1 = 7.1 Hz, J2 = 14.1 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.58-1.53 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.13, 159.24, 147.06, 136.16, 129.14, 128.25, 127.21, 126.37, 125.62, 121.70, 50.28, 41.53, 27.04, 23.09, 10.10; HRMS (ESI-TOF) C15H19N2Oの計算値 [M+H]+: 243.1492; 実測値: 243.1489.
化合物L13に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２０５】
【化６５】
2019512519.tif 000079
【０２０６】
(S)-N-(1-(キノリン-2-イル)ペンタン-2-イル)アセトアミド(L13)
白色固体、[α]D20 = -70.5 (c = 0.89, CHCl3)。融点＝129〜131℃。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.10- 8.09 (m, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 3.21 (dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 14.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J1 = 6.9 Hz, J2 = 14.2 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 168.99, 159.29, 147.07, 136.12, 129.12, 128.30, 127.21, 126.37, 125.61, 121.74, 48.66, 42.03, 36.40, 23.11, 18.97, 13.50; HRMS (ESI-TOF) C16H21N2Oの計算値 [M+H]+: 257.1648; 実測値: 257.1647。
CHCl3及びヘキサンからの拡散法を用いて、X線解析に適したL13の結晶を得た。
【０２０７】
【化６６】
2019512519.tif 000080
【０２０８】
(S)-N-(4-メチル-1-(キノリン-2-イル)ペンタン-2-イル)アセトアミド(L14)
白色固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.34 (br s,  1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 3.20 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 13.8 Hz, 1H), 3.03 (dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 13.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.37-1.30 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.87, 159.63, 146.52, 137.35, 129.90, 127.74, 127.49, 126.87, 126.29, 122.16, 47.71, 44.57, 42.95, 25.02, 23.06, 22.89, 22.36; HRMS (ESI-TOF) C17H23N2Oの計算値 [M+H]+: 271.1805; 実測値: 271.1796。
化合物L13に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２０９】
【化６７】
2019512519.tif 000081
【０２１０】
(S)-N-(1-フェニル-3-(キノリン-2-イル)プロパン-2-イル)アセトアミド(L15)
白色固体。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.81 (dd, J1 =1.4 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.30 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 8.2 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.17 (dd, J1 = 4.9 Hz, J2 = 14.5 Hz, 1H), 3.05 (dd, J1 = 5.5 Hz, J2 = 13.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 14.5 Hz, 1H), 2.76 (dd, J1 = 8.3 Hz, J2 = 13.6 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.48, 159.56, 147.48, 138.18, 136.61, 129.62, 129.47, 128.70, 128.43, 127.66, 126.81, 126.44, 126.14, 122.29, 50.64, 40.54, 40.14, 23.53; HRMS (ESI-TOF) C20H21N2Oの計算値 [M+H]+： 305.1648; 実測値: 305.1645。
化合物L13に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２１１】
【化６８】
2019512519.tif 000082
【０２１２】
(R)-N-(3-メチル-1-(キノリン-2-イル)ブタン-2-イル)アセトアミド(L16)
白色固体。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.21 (dd, J1 = 4.2 Hz, J2 = 14.2 Hz, 1H), 3.03 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 14.2 Hz, 1H), 1.88-1.84 (m, 4H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.06, 159.93, 137.01, 129.78, 128.19, 127.75, 126.86, 126.19, 121.93, 54.67, 40.02, 31.95, 23.28, 19.11, 18.58; HRMS (ESI-TOF) C16H21N2Oの計算値 [M+H]+: 257.1648; 実測値: 257.1650。
化合物L13に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２１３】
【化６９】
2019512519.tif 000083
【０２１４】
(R)-N-(1-フェニル-2-(キノリン-2-イル)エチル)アセトアミド(L17)
白色固体。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, J1 = 1.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J1 = 0.8 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J1 = 1.3 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.48 (dt, J1 = 4.9 Hz, J2 = 7.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J1 = 4.9 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 3.35 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H).13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 168.89, 158.46, 147.00, 141.35, 136.18, 129.24, 128.25, 127.96, 127.25, 126.66, 126.42, 125.81, 125.77, 121.77, 52.69, 43.83, 22.96; HRMS (ESI-TOF) C19H19N2Oの計算値 [M+H]+: 291.1492; 実測値: 291.1491.
化合物L21に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２１５】
【化７０】
2019512519.tif 000084
【０２１６】
(R)-N-(1-(2-フルオロフェニル)-2-(キノリン-2-イル)エチル)アセトアミド(L18)
白色固体。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.14 -7.06 (m, 3H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.90 (dt, J1 = 1.2 Hz, J2 = 7.5 Hz, 1H), 5.72 (dd, J1 = 5.1 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 3.45 (dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 3.38 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.24, 160.11(d, JFC = 244.5 Hz), 158.51, 147.27, 136.46, 129.48, 128.58 (d, JFC = 4.5 Hz), 128.53, 128.50, 127.81 (d, JFC = 4.5 Hz), 127.51, 126.69, 126.03, 123.82 (d, JFC = 3 Hz), 121.87, 115.32 (d, JFC = 22.5 Hz), 48.49 (d, JFC = 1.5 Hz), 42.85 (d, J FC= 1.5 Hz), 23.08; HRMS (ESI-TOF) C19H18FN2Oの計算値 [M+H]+: 309.1398; 実測値: 309.1398
化合物L21に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２１７】
【化７１】
2019512519.tif 000085
【０２１８】
(R)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-(キノリン-2-イル)エチル)アセトアミド(L19)
白色固体。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.05 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.2  Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.34 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 7.9  Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.75 (dt, J1 = 4.5 Hz, J2 = 7.3  Hz, 1H), 3.49 (dd, J1 = 4.5 Hz, J2 = 14.0  Hz, 1H), 3.33 (dd, J1 = 7.7 Hz, J2 = 14.0  Hz, 1H), 1.97 (s, 3H).13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.25, 158.68, 147.27, 138.98, 136.65, 132.21, 129.66, 129.64, 128.55, 128.14, 127.64, 127.09, 126.82, 126.66, 126.18, 122.08, 50.97, 41.94, 23.17; HRMS (ESI-TOF) C19H18ClN2Oの計算値 [M+H]+: 325.1102; 実測値: 325.1105.
化合物L21に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２１９】
【化７２】
2019512519.tif 000086
【０２２０】
(R)-N-(2-(キノリン-2-イル)-1-(o-トリル)エチル)アセトアミド(L20)
白色固体。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.65 (dt, J1 = 5.2 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 3.40 (dd, J1 =5.2 Hz, J1 = 13.8 Hz, 1H), 3.29 (dd, J1 = 7.9 Hz, J2 = 13.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.12, 158.84, 147.39, 139.96, 136.63, 135.05, 130.53, 129.68, 128.62, 127.67, 126.99, 126.86, 126.19, 126.01, 125.25, 122.07, 49.83, 43.42, 23.23, 19.27. C20H21N2Oの計算値 [M+H]+: 305.1648; 実測値: 305.1647。
化合物L21に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２２１】
【化７３】
2019512519.tif 000087
L21のX線
【０２２２】
(R)-N-(2-(キノリン-2-イル)-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アセトアミド(L21)
白色固体。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.02 (m, 2H), 7.94 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.65 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.69 (dq, J1 = 4.4 Hz, J2 = 9.4 Hz, 1H), 3.45 (dd, J1 = 4.1 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 3.19 (dd, J1 = 8.9 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.40, 158.48, 147.25, 141.66 (q, JFC = 1.5 Hz), 136.98, 131.86, 129.76, 128.46, 127.70, 127.11, 127.05 (q, J FC= 30 Hz), 127.00, 126.91, 126.30, 126.02 (q, JFC = 6.0 Hz), 124.54 (q, JFC = 273 Hz), 122.01, 50.34 (q, JFC = 1.5 Hz), 44.44, 22.97; HRMS (ESI-TOF) C20H18F3N2Oの計算値 [M+H]+: 359.1365; 実測値: 359.1366。
CHCl3及びヘキサンからの拡散法を用いて、X線解析に適したL21の結晶を得た。
【０２２３】
【化７４】
2019512519.tif 000088
【０２２４】
(R)-N-(2-(キノリン-2-イル)-1-(m-トリル)エチル)アセトアミド(L22)
白色固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.44 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.47 (dd, J1 = 4.9 Hz, J2 = 13.9 Hz, 1H), 3.35 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 13.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.29, 158.87, 147.14, 141.72, 137.96, 136.76, 129.73, 128.43, 128.27, 127.88, 127.65, 127.11, 126.83, 126.23, 123.18, 122.13, 53.13, 44.30, 23.31, 21.39.HRMS (ESI-TOF) C20H21N2Oの計算値 [M+H]+: 305.1649; 実測値: 305.1647。
化合物L21に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２２５】
【化７５】
2019512519.tif 000089
【０２２６】
(R)-N-(1-(3-(tert-ブチル)フェニル)-2-(キノリン-2-イル)エチル)アセトアミド(L23)
黄色油。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 3H), 7.09 (dd, J1 = 7.7 Hz, J2 = 14.6 Hz, 2H), 5.51 (dt, J1 = 4.8 Hz, J2 = 7.7 Hz, 1H), 3.47 (dd, J1 = 5.1 Hz, J2 = 13.9 Hz, 1H), 3.35 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 13.8 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.19 (s, 9H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.17, 158.97, 150.99, 147.38, 141.27, 136.34, 129.49, 128.57, 127.98, 127.52, 126.74, 126.02, 123.99, 123.36, 123.28, 122.10, 53.28, 44.55, 34.47, 31.14, 23.26.HRMS (ESI-TOF) C23H27N2Oの計算値 [M+H]+: 347.2118; 実測値: 347.2119。
化合物L21に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２２７】
【化７６】
2019512519.tif 000090
【０２２８】
(R)-N-(1-(4-メトキシフェニル)-2-(キノリン-2-イル)エチル)アセトアミド(L24)
黄色油。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16-7.14 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 -6.76 (m, 2H), 5.44 (dt, J1 = 5.1 Hz, J2 = 7.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.46 (dd, J1 = 5.1 Hz, J2 = 13.9 Hz, 1H), 3.34 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H).13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.25, 159.00, 158.55, 147.41, 136.57, 133.95, 129.62, 128.65, 127.66, 127.42, 126.83, 126.15, 122.20, 113.76, 55.17, 52.57, 44.34, 23.37.HRMS (ESI-TOF) C20H21N2O2の計算値 [M+H]+: 321.1598; 実測値: 321.1593。
化合物L21に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２２９】
【化７７】
2019512519.tif 000091
【０２３０】
(R)-N-(2-(キノリン-2-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アセトアミド(L25)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J1 = 1.3 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 6.9 Hz, J3 = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J1 =1.2 Hz, J2 =6.9 Hz, J3 = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.49 (dt, J1 = 4.7 Hz, J2 = 7.0 Hz, 1H), 3.51 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 =14.2 Hz, 1H), 3.33 (dd, J1 = 7.2 Hz , J2 =14.2 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) 169.55, 158.28, 147.34, 145.98 (q, JFC = 1.4 Hz), 136.96, 129.94, 129.28 (q, JFC = 32.3 Hz), 128.62, 127.76, 126.89, 126.57, 126.46, 125.37 (q, JFC = 3.8 Hz), 124.07 (q, JFC = 272.0 Hz), 122.19, 52.96, 43.56, 23.35; 19F NMR (375 MHz, CDCl3) δ -62.7; HRMS (ESI-TOF) C20H18F3N2Oの計算値 [M+H]+ 359.1366, 実測値 359.1364
化合物L21に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２３１】
【化７８】
2019512519.tif 000092
【０２３２】
(R)-N-(1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(キノリン-2-イル)エチル)アセトアミド(L26)
白色油。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (dt, J1 = 0.9 Hz, J2 = 8.4  Hz, 1H), 7.77 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.2  Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 3H), 5.96 (dt, J1 = 6.0 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1H), 3.51 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 13.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 13.7 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.28, 160.87 (dd, JFC1 = 246 Hz, JFC2 = 9 Hz), 157.92, 147.63, 136.67, 129.53, 128.97 (t, JFC = 10.5 Hz), 128.79, 127.57, 126.89, 126.15, 121.42, 117.33 (t, JFC = 16.5 Hz), 111.63 (dd, JFC1 = 4.5 Hz, JFC2 = 21.0 Hz), 44.70 (t, JFC = 1.5 Hz), 43.45, 23.12; HRMS (ESI-TOF) C19H17F2N2Oの計算値 [M+H]+: 667.4622; 実測値: 667.4625。
化合物L21に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２３３】
【化７９】
2019512519.tif 000093
【０２３４】
(R)-N-(1-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(キノリン-2-イル)エチル)アセトアミド(L27)
白色固体。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dd, J1 = 0.8 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (dq, J1 = 0.9 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.31-6.27 (m, 1H), 3.68 (dd, J1 = 10.6 Hz, J2 = 13.7 Hz, 1H), 3.41 (dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 13.7 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.36, 158.09, 147.40, 137.03, 135.92, 129.63, 128.80, 128.53, 127.60, 126.95, 126.23, 121.40, 51.01, 41.25, 22.82; HRMS (ESI-TOF) C19H17N2Oの計算値 [M+H]+: 359.0712; 実測値: 359.0707。
化合物L21に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２３５】
【化８０】
2019512519.tif 000094
【０２３６】
(R)-N-(1-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(キノリン-2-イル)エチル)アセトアミド(L28)
白色油。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J1 = 6.5 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.80 (dt, J1 = 6.0 Hz, J2 = 10.9 Hz, 1H), 3.55 (dd, J1 = 10.5 Hz, J2 = 13.8 Hz, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 2.53 (s, 6H), 1.86 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.32, 159.01, 147.55, 137.60, 136.99, 129.70, 128.64, 127.66, 127.04, 126.91, 126.21, 121.46, 51.01, 42.28, 22.96, 21.14; C22H25N2Oの計算値 [M+H]+: 333.1961; 実測値: 333.1966。
化合物L21に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２３７】
【化８１】
2019512519.tif 000095
【０２３８】
(R)-N-(1-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-(キノリン-2-イル)エチル)アセトアミド(L29)
白色固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03-7.97 (m, 2H), 7.74 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.34-6.28 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.47 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 13.2 Hz, 1H), 3.32 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 13.3 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.72, 159.69, 157.85, 147.58, 135.65, 128.97, 128.75, 128.53, 127.43, 126.82, 125.60, 121.95, 117.04, 104.18, 55.74, 44.78, 44.31, 23.50; HRMS (ESI-TOF) C21H23N2O3の計算値 [M+H]+: 351.1703; 実測値: 321.1693。
化合物L21に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２３９】
【化８２】
2019512519.tif 000096
【０２４０】
(R)-N-(1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(キノリン-2-イル)エチル)アセトアミド(L30)
白色固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.39 (dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 3.44 (dd, J1 = 4.9 Hz, J2 = 13.8 Hz, 1H), 3.32 (dd, J1 = 8.3 Hz, J2 = 13.9 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.92 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.27, 158.96, 147.42, 141.75, 137.83, 136.48, 129.55, 128.80, 128.62, 127.61, 126.81, 126.08, 124.08, 122.06, 53.16, 44.59, 23.31, 21.27; HRMS (ESI-TOF) C21H23N2Oの計算値 [M+H]+: 319.1805; 実測値:.319.1807。
化合物L21に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２４１】
【化８３】
2019512519.tif 000097
【０２４２】
(R)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(キノリン-2-イル)エチル)アセトアミド(L31)
白色固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.03 (m, 3H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 3H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.52 (dt, J1 = 4.6 Hz, J2 = 7.0 Hz, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 2.03 (s, 3H).13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.84, 157.54, 147.37, 144.86, 137.17, 131.55 (q, JFC = 33 Hz), 130.12, 128.56, 127.75, 126.90, 126.78 (q, JFC = 36 Hz), 123.20 (q, JFC = 272 Hz), 121.96, 121.13 (q, JFC = 3 Hz), 109.97, 52.78, 43.35, 23.29; HRMS (ESI-TOF) C21H17F6N2Oの計算値 [M+H]+: 427.1240; 実測値: 427.1233。
化合物L21に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２４３】
【化８４】
2019512519.tif 000098
【０２４４】
(R)-N-(1-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-2-(キノリン-2-イル)エチル)アセトアミド(L32)
白色泡、[α]D20 = -93.2 (c = 0.97, CHCl3)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.06-8.04 (m, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.77 (dd, J1 = 8.2 Hz, J2 = 1.4 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.25 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 5.53 (dd, J1 = 4.9 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 3.49 (dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 13.9 Hz, 1H), 3.37 (dd, J1 = 8.2 Hz, J2 = 13.9 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.23 (s, 18H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.12, 159.22, 150.69, 147.46, 140.72, 136.44, 129.56, 128.61, 127.61, 126.86, 126.08, 122.15, 121.23, 120.66, 53.53, 44.89, 34.77, 31.38, 23.41.HRMS (ESI-TOF) C27H35N2Oの計算値 [M+H]+: 403.2744; 実測値: 403.2747。
化合物L32に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２４５】
【化８５】
2019512519.tif 000099
【０２４６】
(R)-N-(1-([1,1':3',1''-テルフェニル]-5'-イル)-2-(キノリン-2-イル)エチル)アセトアミド(L33)
白色泡。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 3H), 7.41-7.31 (m, 7H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.64-5.59 (m, 1H), 3.59 (dd, J1 = 4.7 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 3.43 (dd, J1 =7.6 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.43, 158.85, 147.37, 142.88, 141.76, 140.93, 136.64, 129.72, 128.61, 127.62, 127.29, 127.13, 126.86, 126.23, 124.96, 124.25, 122.30, 53.28, 44.30, 23.31; HRMS (ESI-TOF) C31H27N2Oの計算値 [M+H]+: 443.2118; 実測値: 443.2127。
化合物L32に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２４７】
L34〜L39、L40a、L41の合成のための一般手順
【０２４８】
【化８６】
2019512519.tif 000100
【０２４９】
tert-ブタンスルフィニルアミンL35-1の合成
【０２５０】
【化８７】
2019512519.tif 000101
【０２５１】
0℃で無水THF(30mL)中の2-プロピルキノリン(4.45g、26mmol、1.3当量)の溶液にn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、26mmol、16.25mL、1.3当量)を滴加した。結果として生じた溶液を徐々に室温に冷まして3時間撹拌した。次に混合物を-78℃に冷却し、これに無水THF(30mL)中のtert-ブタンスルフィニルイミン(6.44g、20mmol、1当量)を滴加した。結果として生じた混合物を2時間かけて0℃に温めてからNH4Cl飽和水溶液で処理した。生成物をジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン＝1/10→1/2)により、L35-1b(最小極性化合物、3.52g、36%収率)、L35-1cとL35-1d(カラムで分離できなかった2種のジアステレオマーの混合物、1.60g、16%収率)及びL35-1a(最大極性化合物、2.30g、23%収率)を含む3つのフラクションを得た。
【０２５２】
【化８８】
2019512519.tif 000102
【０２５３】
1-tert-ブチル-N-((1R,2S)-1-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-2-(キノリン-2-イル)ブチル)-1-(λ1-オキシダニル)-λ3-スルファンアミン(L35-1b)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J1 = 1.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J1 = 0.8 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.77 (dd, J1 = 6.1 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.14 (s, 18H), 1.10 (s, 9H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.86, 150.00, 147.39, 141.09, 135.74, 129.34, 128.79, 127.34, 126.88, 125.91, 122.62, 121.56, 120.42, 63.42, 56.89, 56.32, 34.57, 31.26, 26.29, 22.56, 12.13; HRMS (ESI-TOF) C31H45N2OSの計算値 [M+H]+: 493.3247; 実測値: 493.3245。
化合物L40bに対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２５４】
【化８９】
2019512519.tif 000103
【０２５５】
1-tert-ブチル-N-((1S,2S)-1-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-2-(キノリン-2-イル)ブチル)-1-(λ1-オキシダニル)-λ3-スルファンアミン(L35-1a)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07-7.99 (m, 1H), 8.00 (dd, J1 = 0.8 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.27 (dd, J1 = 1.8 Hz, J2 =3.6 Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 3H), 6.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 3.18 (dt, J1 = 3.9 Hz, J2 = 11.0 Hz, 1H), 2.03 (dt, J1 = 6.8 Hz, J2 = 11.0 Hz, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.26 (s, 18H), 0.71 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.46, 149.86, 147.40, 138.97, 136.06, 129.47, 128.88, 127.52, 127.09, 126.02, 122.78, 122.37, 120.99, 60.84, 55.94, 55.50, 34.70, 31.41, 23.03, 21.47, 12.24; HRMS (ESI-TOF) C31H45N2OSの計算値 [M+H]+: 493.3247; 実測値: 493.3249.
化合物L35に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２５６】
配位子 L40a及びL40bの合成
L40bについて：
室温でMeOH(10mL)中のtert-ブタンスルフィニルアミンL35b(1.40g、2.84mmol)の溶液にHCl溶液(ジオキサン中4N、11.4mmol、2.84mL)を加えた。混合物を6時間撹拌した後、減圧により溶媒を除去した。粗製油をNa2CO3飽和水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝20/1)によりアミンL40b(990mg、90%収率)を淡黄色油として得た。
【０２５７】
【化９０】
2019512519.tif 000104
【０２５８】
(1R,2S)-1-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-2-(キノリン-2-イル)ブタン-1-アミン(L40b)：
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 4.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.10 (dt, J1 = 4.0 Hz, J2 = 9.9 Hz, 1H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.59-1.54 (m, 1H), 1.32 (s, 18H), 0.65 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 164.03, 150.61, 148.03, 144.03, 135.91, 129.22, 129.15, 127.52, 127.08, 125.78, 122.01, 121.47, 120.95, 61.15, 58.37, 34.84, 31.51, 25.80, 12.04; HRMS (ESI-TOF) C27H37N2Oの計算値 [M+H]+: 389.2951; 実測値: 389.2949。
【０２５９】
アミンL40bのHCl塩の調製
5mLバイアル中のアミンL40b(20mg、0.05mmol)の溶液にジオキサン中のHCl溶液(4N、0.1mL、0.4mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、少量のCHCl3をバイアルに加えて、結果として生じた塩を溶かした。溶媒蒸発法を用いて、X線解析に適した適した結晶を得た。
L40aの合成
室温でMeOH(10mL)中のtert-ブタンスルフィニルアミンL35-1b(500mg、1mmol)の溶液にHCl溶液(ジオキサン中4N、4mmol、1mL)を加えた。混合物を6時間撹拌した後、減圧により溶媒を除去した。結果として生じた泡にCH2Cl2(10mL)及びEt3N(405mg、4mmol、0.57mL)を室温で加えた後、無水酢酸(405mg、5mmol、0.38mL)を添加した。混合物を一晩(約18時間)撹拌した後、Na2CO3飽和水溶液で処理した。生成物をジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン＝1/3)により配位子 L40a(323mg、75%収率)を白色固体、[α]D20=243.60(c=0.74、CHCl3)として得た。
【０２６０】
【化９１】
2019512519.tif 000105
【０２６１】
N-((1R,2S)-1-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-2-(キノリン-2-イル)ブチル)アセトアミド(L40a)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.20 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 5.39 (dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 5H), 1.19 (s, 18H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.26, 163.36, 150.16, 146.88, 140.81, 136.37, 129.59, 128.20, 127.55, 126.97, 126.12, 122.36, 120.69, 120.55, 56.86, 54.94, 34.53, 31.22, 26.47, 23.34, 12.18; HRMS (ESI-TOF) C29H39N2Oの計算値 [M+H]+: 431.3057; 実測値:431.3057。
化合物L40bに対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２６２】
L35の合成
室温でMeOH(10mL)中のtert-ブタンスルフィニルアミンL35-1a(860mg、1.75mmol)の溶液にHCl溶液(ジオキサン中4N、7mmol、1.75mL)を加えた。混合物を6時間撹拌した後、減圧により溶媒を除去した。結果として生じた泡にCH2Cl2(10mL)及びEt3N(710mg、7mmol、1mL)を室温で加えた後、無水酢酸(710mg、7mmol、0.67mL)を加えた。混合物を一晩(約18時間)撹拌した後、Na2CO3飽和水溶液で処理した。生成物をジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン＝1:2)により配位子L35(620mg、80%収率)を白色泡、[α]D20=-207.8(c=0.96、CHCl3)として得た。CHCl3及びヘキサンからの拡散法を用いて、L35のHCl塩のX線解析に適した結晶を得た。
【０２６３】
【化９２】
2019512519.tif 000106
【０２６４】
N-((1S,2S)-1-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-2-(キノリン-2-イル)ブチル)アセトアミド(L35)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J1 = 1.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.38 (dd, J1 = 6.5 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.09 (s, 18H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.03, 161.86, 149.85, 147.35, 138.61, 135.69, 129.33, 128.85, 127.35, 126.90, 126.03, 121.50, 121.03, 120.80, 57.35, 54.74, 34.52, 31.21, 23.90, 23.63, 12.17; HRMS (ESI-TOF) C29H39N2Oの計算値 [M+H]+: 431.3057; 実測値: 431.3054。
【０２６５】
配位子L41及びL35のエナンチオマーの合成
室温でMeOH(5mL)中のtert-ブタンスルフィニルアミンL35-1c及びL35-1d(320mg、0.65mmol)の溶液にHCl溶液(ジオキサン中4N、2.6mmol、0.65mL)を加えた。混合物を6時間撹拌した後、減圧により溶媒を除去した。結果として生じた泡にCH2Cl2(10mL)及びEt3N(263mg、2.6mmol、0.37mL)を室温で加えた後、無水酢酸(263mg、2.6mmol、0.25mL)を加えた。混合物を一晩(約18時間)撹拌した後、それをNa2CO3飽和水溶液で処理した。生成物をジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン＝1/3〜1/2)により配位子L41(98mg)及びL35のエナンチオマー(105mg)を白色固体として得た。
【０２６６】
【化９３】
2019512519.tif 000107
【０２６７】
N-((1S,2R)-1-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-2-(キノリン-2-イル)ブチル)アセトアミド(L41)
[α]D20 = -211.7 (c = 0.685, CHCl3)。L41の1H及び13C NMRスペクトルデータは、そのエナンチオマーL40aの当該データと一致する。HRMS (ESI-TOF) C29H39N2Oの計算値 [M+H]+: 431.3057; 実測値:431.3060。
化合物L40bに対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２６８】
【化９４】
2019512519.tif 000108
【０２６９】
N-((1R,2R)-1-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-2-(キノリン-2-イル)ブチル)アセトアミド(L35のエナンチオマー)
[α]D20 = 201.6 (c = 0.90, CHCl3)。L35のエナンチオマーの1H及び13C NMRスペクトルデータは、L35の当該データと一致する。HRMS (ESI-TOF) C29H39N2Oの計算値 [M+H]+: 431.3057; 実測値:431.3060。
化合物L35に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２７０】
【化９５】
2019512519.tif 000109
【０２７１】
N-((1S,2S)-1-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-2-(キノリン-2-イル)プロピル)アセトアミド(L34)
黄色油。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J1 = 1.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 5.32 (dd, J1 = 6.1 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (s, 18H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.01, 163.05, 149.88, 147.19, 138.43, 136.10, 129.49, 128.84, 127.41, 126.95, 126.09, 121.70, 120.87, 120.33, 58.40, 46.41, 34.55, 31.23, 23.70, 16.63; HRMS (ESI-TOF) C28H37N2Oの計算値 [M+H]+: 417.2900; 実測値:417.2898。
化合物L35に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２７２】
【化９６】
2019512519.tif 000110
【０２７３】
N-((1R,2S)-1-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-2-(キノリン-2-イル)プロピル)アセトアミド(L34a)
黄色油。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.09 (dd, J1 = 5.8 Hz, J2 = 8.9 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 5.33 (dd, J1 = 6.4 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.15 (s, 18H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.36, 164.33, 150.36, 147.00, 140.76, 136.68, 129.64, 128.39, 127.63, 127.05, 126.16, 121.50, 120.86, 120.80, 58.34, 47.53, 34.67, 31.33, 23.45, 19.28; HRMS (ESI-TOF) C28H37N2Oの計算値 [M+H]+: 417.2900; 実測値:417.2908。
化合物L40bに対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２７４】
【化９７】
2019512519.tif 000111
【０２７５】
N-((1S,2R)-1-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-2-(キノリン-2-イル)プロピル)アセトアミド(L34b)
黄色油。L34bの1H及び13C NMRスペクトルデータは、そのエナンチオマーL34aの当該データと一致する。HRMS (ESI-TOF) C28H37N2Oの計算値 [M+H]+: 417.2900; 実測値:417.2909。
化合物L40bに対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２７６】
【化９８】
2019512519.tif 000112
【０２７７】
N-((1R,2R)-1-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-2-(キノリン-2-イル)プロピル)アセトアミド(L34c)
黄色油。L34cの1H及び13C NMRスペクトルデータは、そのエナンチオマーL34の当該データと一致する。HRMS (ESI-TOF) C28H37N2Oの計算値 [M+H]+: 417.2900; 実測値:417.2908。
化合物L35に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２７８】
【化９９】
2019512519.tif 000113
【０２７９】
N-((1S,2S)-1-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-2-(キノリン-2-イル)ペンチル)アセトアミド(L36)
黄色油。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.05 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 5.36 (dd, J1 = 6.2 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 3.42 (dt, J1 = 5.8 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 4H), 1.10 (s, 18H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 168.98, 162.10, 149.82, 147.38, 138.54, 135.65, 129.35, 128.95, 127.38, 126.93, 126.05, 121.55, 121.05, 120.82, 57.35, 52.56, 34.55, 32.97, 31.44, 31.24, 23.69, 14.20; HRMS (ESI-TOF) C30H41N2Oの計算値 [M+H]+: 445.3213; 実測値: 445.3212。
化合物L35に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２８０】
【化１００】
2019512519.tif 000114
【０２８１】
N-((1S,2S)-1-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-3-メチル-2-(キノリン-2-イル)ブチル)アセトアミド(L37)
黄色油。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.09 (dt, J1 = 1.0 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.10 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.67 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 3.19 (dd, J1 = 6.1 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 (s, 18H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 168.74, 161.06, 149.75, 134.80, 129.26, 128.93, 127.32, 126.81, 126.12, 122.24, 121.53, 120.78, 60.16, 54.22, 34.54, 31.23, 27.75, 23.67, 21.73, 20.66; HRMS (ESI-TOF) C30H41N2Oの計算値 [M+H]+: 445.3213; 実測値: 445.3218。
化合物L35に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２８２】
【化１０１】
2019512519.tif 000115
【０２８３】
N-((1R,2S)-1-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-2-メトキシ-2-(キノリン-2-イル)エチル)アセトアミド(L38)
白色固体。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.07 (m, 2H), 7.79 (dd, J1 = 8.1 Hz, J2 = 1.4 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.49 (dd, J1 = 3.1 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.23 (s, 18H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 168.94, 160.00, 150.19, 147.49, 138.66, 136.37, 129.58, 129.06, 127.60, 126.44, 121.46, 121.19, 118.71, 86.39, 58.04, 56.62, 34.73, 31.39, 23.41; HRMS (ESI-TOF) C28H37N2O2の計算値 [M+H]+: 433.2850; 実測値: 433.2847。
化合物L35に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
【０２８４】
【化１０２】
2019512519.tif 000116
【０２８５】
N-((1S,2S)-1-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-3-フェニル-2-(キノリン-2-イル)プロピル)アセトアミド(L39)
白色固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 7H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 5.42 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.80 (dt, J1 = 6.3 Hz, J2 = 9.4 Hz, 1H), 3.31 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 14.2 Hz, 1H), 3.17 (dd, J1 = 5.9 Hz, J2 = 14.1 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.00 (s, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.56, 161.18, 150.15, 147.28, 139.55, 138.36, 135.73, 129.46, 128.90, 128.78, 128.33, 127.38, 126.89, 126.17, 126.09, 121.76, 121.51, 121.08, 57.61, 54.03, 36.82, 34.59, 31.22, 23.58; HRMS (ESI-TOF) C34H41N2Oの計算値 [M+H]+: 493.3214; 実測値: 493.3215。
化合物L35に対する類似性によって絶対立体化学を割り当てた。
配位子L42〜L58の合成のための一般手順：
【０２８６】
【化１０３】
2019512519.tif 000117
【０２８７】
スルホンアミドL17-1からの配位子の生成
室温で開放フラスコ内にて、MeOH中のスルフィンアミド(sulfinamide)L17-1の溶液にHCl(ジオキサン中4M)を滴加した。TLCが出発物質が残存しないことを示したら、全ての揮発性物質を真空中で除去した。中間体にN2雰囲気下で乾燥溶媒を加えて得た懸濁液に塩基を添加すると溶液になった。室温で無水物又は酸塩化物を滴加した。TLCが完了を示したら、反応混合物をブラインでクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(pTLC)によりSiO2上で溶出剤としてCH2Cl2とEtOAcの組み合わせを用いて精製した。
【０２８８】
【化１０４】
2019512519.tif 000118
【０２８９】
(R)-N-(1-フェニル-2-(キノリン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド(L42)
白色固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J1 = 6.6 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.02 (dd, J1 = 4.3 Hz, J2 = 8.9 Hz, 1H), 3.41 (dd, J1 = 4.3 Hz, J2 = 14.4 Hz, 1H), 3.34 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 14.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 158.24, 147.29, 141.12, 137.08, 129.99, 128.87, 128.70, 127.89, 127.57, 126.91, 126.50, 122.03, 57.73, 44.53, 41.70; HRMS (ESI-TOF) C18H19N2O2Sの計算値 [M+H]+ 327.1162、実測値 327.1157。
【０２９０】
【化１０５】
2019512519.tif 000119
【０２９１】
(R)-4-メチル-N-(1-フェニル-2-(キノリン-2-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド (L43)
白色固体。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H), 7.56 (dt, J1 = 1.2, J2 = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (dd, J1 = 1.3 Hz, J2 = 8.2 Hz, 2H), 7.24-7.17 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.66 (td, J1 = 3.7 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 158.11, 147.15, 142.43, 141.24, 137.08, 136.93, 129.97, 128.92, 128.34, 127.46, 127.35, 126.87, 126.81, 126.65, 126.46, 121.78, 109.95, 57.87, 44.71, 21.35; HRMS (ESI-TOF) C24H23N2O2Sの計算値 [M+H]+ 403.1475、実測値 403.1484。
【０２９２】
【化１０６】
2019512519.tif 000120
【０２９３】
(R)-(1-フェニル-2-(キノリン-2-イル)エチル)カルバミン酸メチル(L44)
白色固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 6.8 Hz, J3 = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J1 = 1.1 Hz, J2 = 6.8 Hz, J3 = 8.1 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (br s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.47 (dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 3.33 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 13.3 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 158.58, 156.36, 147.58, 142.19, 136.45, 129.56, 128.98, 128.38, 127.53, 127.12, 126.81, 126.15, 122.05, 55.06, 51.97, 44.86, 29.68; HRMS (ESI-TOF) C19H19N2O2の計算値 [M+H]+ 307.1441、実測値 307.1445。
【０２９４】
【化１０７】
2019512519.tif 000121
【０２９５】
(R)-(1-フェニル-2-(キノリン-2-イル)エチル)カルバミン酸エチル(L45)
白色固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 6.9 Hz, J3 = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 6.9 Hz, J3 = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (br s, 1H), 5.24 (br s, 1H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.47 (dd, J1 = 5.1 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 3.34 (dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 14.2 Hz, 1H), 1.15 (br s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 158.61, 155.98, 147.61, 142.26, 136.38, 129.51, 128.99, 128.36, 127.52, 127.08, 126.81, 126.18, 126.11, 122.06, 60.68, 54.92, 44.97, 29.67, 14.51; HRMS (ESI-TOF) C20H21N2O2の計算値 [M+H]+ 321.1598、実測値 321.1599.
【０２９６】
【化１０８】
2019512519.tif 000122
【０２９７】
白色固体。(R)-(1-フェニル-2-(キノリン-2-イル)エチル)カルバミン酸イソブチル(L46)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J1 = 1.3 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 6.8 Hz, J3 = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 6.9 Hz, J3 = 8.1, Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 4H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.09 (br s, 1H), 6.41 (br s, 1H), 5.23 (br s, 1H), 3.74 (dd, J1 = 6.7 Hz, J2 = 10.1 Hz, 2H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 1.80 (br s, 1H), 0.83 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 158.64, 156.13, 147.60, 142.23, 136.41, 129.53, 128.95, 128.38, 127.52, 127.09, 126.82, 126.16, 126.12, 122.03, 70.88, 54.95, 45.00, 29.68, 27.91, 18.92; HRMS (ESI-TOF) C22H25N2O2の計算値 [M+H]+ 349.1911、実測値 349.1911。
【０２９８】
【化１０９】
2019512519.tif 000123
【０２９９】
(R)-(1-フェニル-2-(キノリン-2-イル)-エチル)-カルバミン酸tert-ブチル(L47)
白色固体。1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J1 = 1.3 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 6.8 Hz, J3 = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 6.8 Hz, J3 = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 7.20 (dt, J1 = 3.2 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.07 (br s, 1H), 5.21 (br s, 1H), 3.55-3.41 (m, 1H), 3.40-3.23 (m, 1H), 1.32 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 158.71, 155.21, 147.64, 142.39, 136.29, 129.46, 128.96, 128.36, 127.51, 127.01, 126.81, 126.17, 126.06, 122.08, 79.21, 54.55, 45.36, 28.23; HRMS (ESI-TOF) C22H25N2O2の計算値 [M+H]+ 349.1911、実測値 349.1917。
【０３００】
【化１１０】
2019512519.tif 000124
【０３０１】
(R)-(1-フェニル-2-(キノリン-2-イル)エチル)カルバミン酸ベンジル(L48)
白色固体。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14-7.35 (m, 10H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.58 (br s, 1H), 5.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.93-5.07 (m, 2H), 3.48 (dd, J1 = 4.9 Hz, J2 = 14.2 Hz, 1H), 3.28-3.39 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 158.50, 155.72, 147.56, 142.04, 136.62, 136.44, 129.55, 128.98, 128.40, 128.34, 127.87, 127.53, 127.15, 126.80, 126.18, 126.14, 122.04, 66.46, 55.04, 44.89; HRMS (ESI-TOF) C25H23N2O2の計算値 [M+H]+ 383.1754、実測値 383.1751。
【０３０２】
【化１１１】
2019512519.tif 000125
【０３０３】
(R)-(1-フェニル-2-(キノリン-2-イル)エチル)カルバミン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチル(L49)
白色泡。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31-7.24 (m, 4H), 7.26-7.11 (m, 2H), 6.82 (br s, 1H), 5.21 (br s, 1H), 4.29 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 1H), 3.41-3.26 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 158.69, 155.73, 147.58, 143.94, 142.19, 141.19, 136.65, 129.69, 128.93, 128.49, 127.62, 127.50, 127.22, 126.93, 126.91, 126.24, 126.13, 125.08, 122.03, 119.83, 66.59, 55.17, 47.17, 44.79; HRMS (ESI-TOF) C31H36N2Oの計算値 [M+H]+ 471.2067、実測値 471.2073。
【０３０４】
【化１１２】
2019512519.tif 000126
【０３０５】
(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(1-フェニル-2-(キノリン-2-イル)-エチル)アセトアミド(L50)
白色固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J1 = 1.1 Hz, J2 = 6.8 Hz, J3 = 8.1 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 3H), 7.11 (dd, J1 = 1.7 Hz, J2 = 7.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.47 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J1 = 4.7 Hz, J2 = 14.6 Hz, 1H), 3.36 (dd, J1 = 5.5 Hz, J2 = 14.6 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 158.31, 156.45 (q, JFC = 36.6 Hz), 147.02, 139.93, 137.12, 130.14, 128.57, 128.51, 127.66, 127.49, 126.85, 126.58, 125.99, 122.49, 116.20 (d, JFC = 288.1 Hz), 53.40, 42.20; 19F-NMR (375 MHz, CDCl3) δ -76.2; HRMS (ESI-TOF) C19H16F3N2Oの計算値 [M+H]+ 345.1209、実測値 345.1208。
【０３０６】
【化１１３】
2019512519.tif 000127
【０３０７】
(R)-2-フルオロ-N-(1-フェニル-2-(キノリン-2-イル)-エチル)アセトアミド(L51)
白色固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.97 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J1 = 1.3 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 6.9 Hz, J3 = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J1 = 1.1 Hz, J2 = 6.9 Hz, J3 = 8.1 Hz, 1H), 7.12-7.25 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.57 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.79 (d, JFH = 47.4 Hz, 2H), 3.55 (dd, J1 = 4.9 Hz, J2 = 14.2 Hz, 1H), 3.39 (dd, J1 = 6.5 Hz, J2 = 14.2 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 166.97 (d, JFC = 17.3 Hz), 158.43, 147.40, 141.16, 136.62, 129.77, 128.87, 128.41, 127.53, 127.23, 126.78, 126.29, 126.21, 122.25, 80.37 (d, JFC = 186.3 Hz), 52.50, 43.63; 19F NMR (375 MHz, CDCl3) δ -225.12; HRMS (ESI-TOF) C19H18FN2Oの計算値 [M+H]+ 309.1398、実測値 309.1398。
【０３０８】
【化１１４】
2019512519.tif 000128
【０３０９】
(R)-N-(1-フェニル-2-(キノリン-2-イル)エチル)プロピオンアミド(L52)
白色固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.04 (dd, J1 = 1.1 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J1 = 1.9 Hz, J2 = 6.5 Hz, J3 = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 6.9 Hz, J3 = 8.1 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.48 (dt, J1 = 4.8 Hz, J2 = 7.4 Hz, 1H), 3.50 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 3.35 (dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 172.98, 158.99, 147.40, 141.95, 136.61, 129.68, 128.63, 128.37, 127.69, 127.02, 126.84, 126.21, 126.19, 122.27, 52.92, 44.28, 29.82, 9.72; HRMS (ESI-TOF) C20H21N2Oの計算値、[M+H]+ 305.1648、実測値 305.1652。
【０３１０】
【化１１５】
2019512519.tif 000129
【０３１１】
(R)-N-(1-フェニル-2-(キノリン-2-イル)エチル)イソブチルアミド(L53)
白色固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 7.0 Hz, J3 = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J1 = 0.9 Hz, J2 = 7.0 Hz, J3 = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.46 (dt, J1 = 4.8 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 3.35 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 176.08, 159.06, 147.37, 142.08, 136.62, 129.70, 128.59, 128.36, 127.70, 126.97, 126.84, 126.19, 126.13, 122.30, 52.75, 44.29, 35.66, 19.47; HRMS (ESI-TOF) C21H23N2Oの計算値 [M+H]+ 319.1805; 実測値 319.1803。
【０３１２】
【化１１６】
2019512519.tif 000130
【０３１３】
(R)-3-メチル-N-(1-フェニル-2-(キノリン-2-イル)エチル)ブタンアミド(L54)
白色固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.16 (m , 6H), 5.50 (dt, J1 = 4.6 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 3.36 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 =14.0 Hz, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 0.74 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.87, 158.98, 147.15, 142.18, 136.98, 129.77, 128.42, 128.19, 127.67, 127.08, 126.90, 126.26, 122.02, 53.39, 53.07, 46.12, 44.43, 26.05, 22.26, 22.16; HRMS (ESI-TOF) C22H25N2Oの計算値 [M+H]+ 333.1961、実測値 333.1966。
【０３１４】
【化１１７】
2019512519.tif 000131
【０３１５】
(R)-N-(1-フェニル-2-(キノリン-2-イル)エチル)ピバルアミド(L55)
白色固体。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 6.9 Hz, J3 = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J1 = 1.1 Hz, J2 = 6.9 Hz, J3 = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.40 (dt, J1 = 4.6 Hz, J2 = 6.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J1 = 4.6 Hz, J2 = 13.9 Hz, 1H), 3.32 (dd, J1 = 7.1 Hz, J2 = 13.9 Hz, 1H), 1.19 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 177.74, 159.16, 147.32, 142.22, 136.60, 129.73, 128.51, 128.28, 127.70, 126.83, 126.80, 126.17, 125.96, 122.44, 52.87, 44.15, 38.69, 27.53; HRMS (ESI-TOF) C22H25N2Oの計算値 [M+H]+ 333.1961、実測値 333.1960。
【０３１６】
【化１１８】
2019512519.tif 000132
【０３１７】
(R)-N-(1-フェニル-2-(キノリン-2-イル)エチル)ベンズアミド(L56)
白色固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J1 = 1.7 Hz, J2 = 7.9 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J1 = 6.9 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.73 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J1 = 4.7 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 3.53 (dd, J1 = 6.7 Hz, J2 = 14.1 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 166.38, 159.15, 147.32, 141.85, 136.80, 134.63, 131.32, 129.86, 128.49, 128.43, 128.34, 127.77, 127.10, 127.00, 126.89, 126.27, 126.16, 122.57, 53.49, 43.92; HRMS (ESI-TOF) C24H21N2Oの計算値 [M+H]+ 353.1648、実測値 353.1655。
【０３１８】
【化１１９】
2019512519.tif 000133
【０３１９】
(R)-2-フェニル-N-(1-フェニル-2-(キノリン-2-イル)-エチル)アセトアミド(L57)
白色固体。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J1 = 1.1 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 6.8 Hz, J3 = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 6.8 Hz, J3 = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 5H), 7.18-7.08 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.51 (dt, J1 = 4.7 Hz, J2 = 7.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.44 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 14.2 Hz, 1H), 3.27 (dd, J1 = 7.9 Hz, J2 = 14.2 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.28, 158.62, 147.33, 141.75, 136.47, 134.88, 129.40, 129.34, 128.96, 128.80, 128.33, 127.54, 127.09, 127.00, 126.75, 126.13, 121.97, 53.07, 44.25, 43.99; HRMS (ESI-TOF) C25H23N2Oの計算値 [M+H]+ 367.1805、実測値 367.1803。
【０３２０】
【化１２０】
2019512519.tif 000134
【０３２１】
(R)-N-(1-フェニル-2-(キノリン-2-イル)-エチル)シクロプロパンカルボキサミド(L58)
白色固体。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J1 =1.4 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 4H), 7.52 (ddd, J1 = 1.1 Hz, J2 = 6.9 Hz, J3 = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.49 (dt, J1 = 5.0 Hz, J2 = 7.3 Hz, 1H), 3.50 (dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 3.37 (dd, J1 = 7.4 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 1.45-1.39 (m, 1H), 0.90-0.79 (m, 2H), 0.70-0.61 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 172.79, 159.01, 147.45, 141.98, 136.53, 129.60, 128.73, 128.36, 127.67, 127.00, 126.85, 126.26, 126.15, 122.28, 53.23, 44.36, 14.89, 7.03, 6.98; HRMS (ESI-TOF) C21H21N2Oの計算値 [M+H]+ 317.1648; 実測値 317.1649。
L59配位子の合成
【０３２２】
【化１２１】
2019512519.tif 000135
【０３２３】
L59-2の合成
n-ブチルリチウム(1.50mL、ヘキサン中1.6M溶液、2.40mmol)を20mLのTHF中のキナルジン(0.35mL、2.59mmol)に加えた。90分後、THF(2.0mL)中のL59-1(679mg、2.00mmol)の溶液を-78℃で加え、フラスコの内壁に沿って溶液を導いた。90分後にドライアイスを除去し、溶液を5時間で室温に戻した。水性仕上げにより1.179gの粗生成物(d.r.約1:10)を得、分取TLC(EtOAC／CH2Cl2＝1/8、3回展開した)にかけてTBS保護スルホンアミド(723mg、1.50mmol、75%)を得た。開放フラスコ内で、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)(0.72mL、THF中1M、0.72mmol)をTHF(5mL)中のTBS保護スルホンアミド(172mg、0.36mmol)の溶液に滴加した。45分後、反応混合物をCH2Cl2(25mL)及びブライン(50mL)で希釈した。相分離後、水相をCH2Cl2(3×5mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して得た粗生成物を分取TLC(EtOAc／CH2Cl2＝1/1)にかけてL59-2(122mg、93%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.11 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J1 =1.4 Hz, J2 =8.2 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J1 =1.5 Hz, J2 = 6.9 Hz, J3 = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (dt, J1 = 1.6 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (dt, J1 = 1.1 Hz, J2 = 7.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.07 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.77 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 14.5 Hz, 1H), 3.46 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 14.5 Hz, 1H), 1.07 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 159.38, 154.97, 147.29, 136.32, 129.65, 128.90, 128.31, 127.89, 127.58, 127.52, 126.80, 126.05, 122.40, 119.32, 116.98, 59.46, 56.16, 45.09, 22.51。
【０３２４】
L59の合成
MeOH(10mL)中のL59-2(119mg、0.32mmol)をHCl(0.50mL、ジオキサン中4M溶液、2mmol)と共に30分間撹拌した。N2雰囲気下で中間体をCH2Cl2(5.0mL)とピリジン(0.52mL)に溶かし、CH2Cl2(1.0mL)中のトリホスゲン(126mg、0.43mmol)の溶液と共に4時間撹拌すると、この時点で反応混合物は褐色になり始めた。CuSO4飽和水溶液による水性仕上げ後、残渣を分取TLC(EtOAc／CH2Cl2＝1/1)にかけてL59を黄色泡(22mg、23%)として得た。
【０３２５】
【化１２２】
2019512519.tif 000136
【０３２６】
(R)-4-(キノリン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-2-オン(L59)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 6.9 Hz, J3 = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dt, J1 = 1.2 Hz, J2 = 6.8 Hz, J3 = 7.4 Hz, 1H), 7.31 (dt, J1 = 1.7 Hz, J2 = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (dt, J1 = 1.2 Hz, J2 = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J1 = 1.1 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (br s, 1H), 5.41 (dt, J1 = 2.7 Hz, J2 = 10.4 Hz), 3.49 (dd, J1 = 3.2 Hz, J2 =16.4 Hz, 1H), 3.41 (dd, J1 = 10.2 Hz, J2 = 16.4 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 157.52, 150.29, 149.66, 147.45, 136.88, 129.90, 129.13, 128.92, 127.60, 126.90, 126.51, 125.61, 124.39, 121.82, 120.55, 116.83, 51.64, 46.30; HRMS (ES-TOF) C18H14N2O2の計算値 [M+H]+ 291.1128、実測値 291.1121。
【０３２７】
ラセミ配位子L60の合成[Qian, et al., J. Am. Chem. Soc. 132, 3650-3651 (2010)；及びHesp, et al., Org. Lett. 14, 2304-2307 (2012)]
【０３２８】
【化１２３】
2019512519.tif 000137
【０３２９】
N2雰囲気下でPd(OAc)2(2.8mg、0.13mmol)、1,10-フェナントロリン(1,10-phen；3.4mg、0.19mmol)及び乾燥CH2Cl2(1.0mL)を、スターラーバーを含有するネジ口バイアルに添加し、混合物を40℃で0.5時間撹拌し続けた。CH2Cl2の蒸発後、キナルジン(0.10mL、0.74mmol)、L60-1(95mg、0.3mmol)、及び乾燥THF(1.5mL)をバイアルに添加した。混合物を120℃で26時間撹拌し続けた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をpTLC (EtOAc／CH2Cl2＝1/50)で精製してL60-2(91mg、71%)を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J1 = 1.1 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 6.9 Hz, J3 = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 6.9 Hz, J3 = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (dt, J1 = 1.4 Hz, J2 = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (dt, J1 = 1.1 Hz, J2 = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J1 = 3.0 Hz, J2 = 8.3 Hz, 3H), 6.99 (dd, J1 = 1.0 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 6.03 (dd, J1 = 3.4 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 4.31 (dd, J1 = 3.4 Hz, J2 = 14.6 Hz, 1H), 3.44 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 14.5 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 166.67, 156.75, 147.62, 145.90, 144.97, 136.32, 135.95, 133.57, 129.51, 129.49, 129.26, 129.10, 128.70, 128.33, 127.51, 126.86, 126.27, 124.66, 123.70, 122.09, 61.39, 43.06, 21.61。
【０３３０】
N2雰囲気下で細かく刻んだナトリウム金属(26.7mg、1.16mmol)及びナフタレン(170mg、1.33mmol)を、乾燥させて蒸留したばかりのDME(2.0mL)に懸濁させ、2時間室温で撹拌した。この濃緑色溶液の1.00mLを、N2雰囲気下で-78℃にて15分かけてDME(1.0mL)中のL60-2(71mg、0.17mmol)の溶液に滴加した。添加後、濃緑色が3分間持続した後、反応混合物は凝固した。滴加によって緑色固体の表面をMeOH(1.0mL)で覆い、穏やかに室温に戻した。得られた橙色溶液をEtOAc(20mL)及びブライン(80mL)で希釈した。相分離後、水相をEtOAc(3×5mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(EtOAc／CH2Cl2＝1/3)にかけてL60を黄色泡として得た(15mg、33%)。さらに、14mg(8%)の出発物質L60-2を回収した。
【０３３１】
【化１２４】
2019512519.tif 000138
【０３３２】
3-(キノリン-2-イルメチル)イソインドリン-1-オン(L60)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.12 (dd, J1 = 0.8 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J1 = 1.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (dt, J1 = 1.0 Hz, J2 = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 6.9 Hz, J3 = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dt, J1 = 1.2 Hz, J2 = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 6.8 Hz, J3 = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J1 = 0.9 Hz, J2 = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 (dd, J1 = 3.4 Hz, J2 = 10.6 Hz, 1H), 3.68 (dd, J1 = 3.4 Hz, J2 = 15.8 Hz, 1H), 3.09 (dd, J1 = 10.6 Hz, J2 = 15.8 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.90, 158.35, 147.75, 147.18, 136.68, 132.29, 131.75, 129.85, 129.01, 128.34, 127.60, 126.93, 126.40, 124.01, 122.38, 121.65, 55.52, 43.03。
2つのキラル中心を有するピリジン及びイマゾリン(imazoline)配位子の合成
【０３３３】
【化１２５】
2019512519.tif 000139
【０３３４】
モノN保護アミノメチルオキサゾリン配位子の調製
【０３３５】
【化１２６】
2019512519.tif 000140
【０３３６】
オキサゾリン配位子の調製のための一般手順[Lee et al., Org.Lett.2005, 7:1837-1839]：
Fmoc保護オキサゾリンの合成
DCM(200mL)中のN-Fmoc保護アミノ酸(10.0mmol)の溶液に、アミノアルコール(10.0mmol)、PPh3(30.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA) (30.0mmol)を0℃で添加した。CCl4(50.0mmol)を3時間かけて注射器ポンプにより滴加した。添加後に氷浴を除去し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。次に減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望のオキサゾリンを得た。
Fmoc保護オキサゾリンの脱保護
MeOH(30mL)中のN-Fmoc保護オキサゾリン(6.0mmol)の溶液に、ピペリジンを0℃で滴加した。添加後に氷浴を除去し、反応を室温で撹拌した。反応進行をTLCでモニターした。完了後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望のアミンを得た。
【０３３７】
アミン-アセチル基の保護の説明
トリエチルアミン(4.5mmol)を乾燥DCM(20mL)中のアミン(3.0mmol)の溶液に加えた。無水酢酸(4.5mmol)を0℃にて10分でゆっくり加えた。添加後に氷浴を除去し、反応を室温で撹拌した。反応進行をTLCでモニターした。完了後、反応を0℃にて飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチした。層を分け、水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水NaSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望のオキサゾリン配位子を得た。
注：ラセミアミノアルコールを配位子合成に使用すると、最終工程でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって2種のジアステレオマーを分離することができる。
配位子の完全特徴づけ
【０３３８】
【化１２７】
2019512519.tif 000141
【０３３９】
N-((1S,2S)-1-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルブチル)アセトアミド(L63)
L63を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 6.29 (br, 1H, N-H), 4.66 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.84 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.16-2.11 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 169.75, 167.70, 68.02, 53.75, 52.31, 31.35, 23.24, 18.72, 17.70; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C9H17N2O2+の計算値 [M+H]+ 185.1285, 実測値 185.1288。
【０３４０】
【化１２８】
2019512519.tif 000142
【０３４１】
(S)-N-((4-ベンジル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)メチル)アセトアミド(L64)
L64を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色油を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.29 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 2H), 6.24 (br, 1H, N-H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.27 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 169.97, 164.62, 137.48, 129.13, 128.57, 126.65, 72.59, 66.88, 41.55, 37.03, 22.98; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C13H17N2O2+の計算値 [M+H]+ 233.1285, 実測値 233.1285。
【０３４２】
【化１２９】
2019512519.tif 000143
【０３４３】
N-((1S,2S)-1-((S)-4-ベンジル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルブチル)アセトアミド(L62)
L62を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, アセトン-d6): δ 7.30-7.25 (m, 4H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.12 (br, 1H, N-H), 4.58 (dd, J = 9.6, 7.8 Hz, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.52-1.46 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 1H), 0.89-0.87 (m, 6H); 
13C NMR (150 MHz, アセトン-d6): 169.53, 166.81, 139.33, 130.30, 129.09, 127.05, 72.43, 67.97, 52.14, 42.30, 38.74, 25.80, 22.85, 15.80, 11.78; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C17H25N2O2+の計算値 [M+H]+ 289.1911, 実測値 289.1906。
【０３４４】
【化１３０】
2019512519.tif 000144
【０３４５】
N-((S)-1-((S)-4-ベンジル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルプロピル)ベンズアミド(L65)
L65を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.85-7.83 (m, 2H), 7.53 (tt, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.21 (tt, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.83 (br, 1H, N-H), 4.81 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 166.99, 166.93, 137.60, 134.38, 131.58, 129.28, 128.56, 128.47, 127.09, 126.56, 72.45, 66.82, 52.83, 41.76, 31.79, 18.82, 17.90; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C21H25N2O2+の計算値 [M+H]+ 337.1911, 実測値 337.1911。
【０３４６】
【化１３１】
2019512519.tif 000145
【０３４７】
((S)-1-((S)-4-ベンジル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルプロピル)カルバミン酸tert-ブチル(L66)
L66を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.28 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 5.08 (br, 1H, N-H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 4.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 167.11, 155.61, 137.67, 129.24, 128.49, 126.52, 79.51, 72.04, 66.94, 53.96, 41.63, 31.45, 28.32, 18.86, 17.54; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C19H29N2O3+の計算値 [M+H]+ 333.2173, 実測値 333.2175。
【０３４８】
【化１３２】
2019512519.tif 000146
【０３４９】
N-((1S,2S)-1-((S)-4-ベンジル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルブチル)メタンスルホンアミド(L67)
L67を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.30 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 2H), 4.99 (br, 1H, N-H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.30 (dt, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.50-1.44 (m, 1H), 1.19-1.12 (m, 1H), 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.8 Hz, 3H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 166.52, 137.36, 129.17, 128.63, 126.73, 72.78, 66.90, 56.28, 41.57, 40.96, 38.32, 24.34, 15.44, 11.46; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C16H25FN2O3S+の計算値 [M+H]+ 325.1580, 実測値 325.1580。
【０３５０】
【化１３３】
2019512519.tif 000147
【０３５１】
N-((1S,2S)-1-((S)-4-ベンジル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルブチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(L68)
L68を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.75 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 4H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.07-7.06 (m, 2H), 5.17 (br, 1H, N-H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.09 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.51-1.45 (m, 1H), 1.20-1.13 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.8 Hz, 3H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 165.57, 143.30, 137.61, 137.31, 129.46, 128.92, 128.60, 127.50, 126.61, 72.37, 66.84, 55.92, 41.37, 38.71, 24.56, 21.51, 15.24, 11.30;
HRMS (ESI-TOF): m/z C22H29N2O3S+の計算値 [M+H]+ 401.1893, 実測値 401.1895。
【０３５２】
【化１３４】
2019512519.tif 000148
【０３５３】
N-((1S,2S)-1-((S)-4-(2,6-ジフルオロベンジル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルブチル)アセトアミド(L69)
L69を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.21-7.17 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.12 (br, 1H, N-H), 4.63 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.25 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.18-1.10 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 169.48, 167.24, 161.68 (dd, J = 245.0, 8.7 Hz), 128.37 (t, J = 8.7 Hz), 113.55 (t, J = 19.8 Hz), 111.19 (d, J = 21.9 Hz), 72.36, 65.23, 51.73, 38.21, 28.43, 25.14, 23.28, 15.04, 11.66; 
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -114.36 (s, 2F); 
HRMS (ESI-TOF): m/z C17H23F2N2O2+の計算値 [M+H]+ 325.1722, 実測値 325.1729。
【０３５４】
【化１３５】
2019512519.tif 000149
【０３５５】
N-((1S,2S)-1-((S)-4-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルブチル)アセトアミド(L70)
L70を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色油を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.13 (br, 1H, N-H), 4.68 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.52-1.45 (m, 1H), 1.19-1.12 (m, 1H), 0.93-0.90 (m, 6H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 169.51, 166.90, 140.78, 139.55, 136.71, 129.62, 128.75, 127.26, 127.19, 126.98, 72.30, 66.83, 51.78, 41.38, 38.09, 25.09, 23.34, 15.18, 11.68; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C23H29N2O2+の計算値 [M+H]+ 365.2224, 実測値 365.2225。
【０３５６】
【化１３６】
2019512519.tif 000150
【０３５７】
N-((1S,2S)-1-((S)-4-((4-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルブチル)-アセトアミド(L71)
L71を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 4H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.12 (br, 1H, N-H), 4.65 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.17-1.10 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 169.48, 167.15, 160.84 (d, J = 242.9 Hz), 140.09, 137.34, 130.56 (d, J = 4.4 Hz), 128.81, 127.30, 127.11 (d, J = 8.9 Hz), 126.95, 124.79 (d, J = 17.6 Hz), 115.70 (d, J = 24.0 Hz), 72.39, 65.65, 51.75, 38.12, 35.16, 25.12, 23.12, 15.09, 11.66; 
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -120.61 (s, 1F); 
HRMS (ESI-TOF): m/z C23H28FN2O2+の計算値 [M+H]+ 383.2129, 実測値 383.2130。
【０３５８】
【化１３７】
2019512519.tif 000151
【０３５９】
N-((1S,2S)-2-メチル-1-((S)-4-(2,4,6-トリイソプロピル-ベンジル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ブチル)アセトアミド(L72)
L72を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 6.99 (s, 2H), 6.21 (br, 1H, N-H), 4.74 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 14.4, 6.6 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.50-1.44 (m, 1H), 1.25-1.22 (m, 18H), 1.18-1.12 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 169.34, 166.49, 147.09, 147.05, 128.79, 121.18, 72.42, 67.37, 51.87, 38.39, 34.08, 32.98, 29.42, 25.11, 24.48, 24.22, 23.98, 23.39, 15.09, 11.79; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C26H43N2O2+の計算値 [M+H]+ 415.3319, 実測値 415.3319。
【０３６０】
【化１３８】
2019512519.tif 000152
【０３６１】
N-((1S,2S)-1-((S)-4-((4,4''-ジフルオロ-[1,1':3',1''-テルフェニル]-2'-イル)メチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルブチル)アセトアミド(L73)
L73を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.30 (m, 5H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13-7.10 (m, 4H), 5.90 (br, 1H, N-H), 4.51 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 1H), 1.03-0.96 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 169.18, 165.76, 162.01 (d, J = 245.0 Hz), 142.31, 137.95 (d, J = 4.4 Hz), 133.27, 130.94 (d, J = 6.6 Hz), 130.13, 126.30, 115.32 (d, J = 19.7 Hz), 72.09, 65.20, 51.64, 38.12, 35.48, 24.90, 23.27, 14.96, 11.57; 
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -115.42 (s, 2F); 
HRMS (ESI-TOF): m/z C29H31F2N2O2+の計算値 [M+H]+ 477.2348, 実測値 477.2345。
【０３６２】
【化１３９】
2019512519.tif 000153
【０３６３】
N-((1S,2S)-1-((S)-4-ベンジル-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルブチル)アセトアミド(L74)
L74を一般手順を用いて調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.22 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.11 (br, 1H, N-H), 4.53 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.47-1.41 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.16-1.08 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 169.35, 165.37, 136.81, 130.40, 128.08, 126.66, 76.84, 70.29, 51.49, 46.66, 38.16, 27.19, 25.08, 23.33, 15.02, 11.70; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C18H27N2O2+の計算値 [M+H]+ 303.2067, 実測値 303.2068。
【０３６４】
【化１４０】
2019512519.tif 000154
【０３６５】
N-((1S,2S)-1-((S)-4-(tert-ブチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルブチル)アセトアミド(L75)
L75を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 6.14 (br, 1H, N-H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 4.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.20-1.13 (m, 1H), 0.94-0.90 (m, 6H), 0.87 (s, 9H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 169.47, 166.06, 75.18, 69.07, 51.87, 38.13, 33.58, 25.74, 25.15, 23.30, 15.16, 11.68; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C14H27N2O2+の計算値 [M+H]+ 255.2067, 実測値 255.2068。
【０３６６】
【化１４１】
2019512519.tif 000155
【０３６７】
N-((1S,2S)-1-(4,4-ジベンジル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルブチル)アセトアミド(L76)
L76を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色油を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.15 (m, 10H), 5.86 (br, 1H, N-H), 4.38 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.10 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.2, 10.8 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.59-1.54 (m, 1H), 1.20-1.15 (m, 1H), 0.94-0.86 (m, 1H), 0.76 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 169.10, 165.84, 136.51, 136.39, 130.92, 130.70, 128.09, 128.05, 126.72, 126.56, 73.66, 72.67, 51.55, 46.18, 45.51, 38.03, 24.79, 23.30, 14.83, 11.41; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C24H31N2O2+の計算値 [M+H]+ 379.2380, 実測値 379.2383。
【０３６８】
【化１４２】
2019512519.tif 000156
【０３６９】
N-((1S,2S)-1-((4S,5S)-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルブチル)アセトアミド(L77)
L77を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.26 (m, 8H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.26 (br, 1H, N-H), 5.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.67-1.62 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 169.79, 167.08, 141.20, 139.66, 128.94, 128.89, 128.60, 127.92, 126.68, 125.79, 89.92, 77.93, 52.00, 38.16, 24.99, 23.31, 15.54, 11.76; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C22H27N2O2+の計算値 [M+H]+ 351.2067, 実測値 351.2067。
【０３７０】
【化１４３】
2019512519.tif 000157
【０３７１】
N-((1S,2S)-1-((S)-4-ベンズヒドリル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルブチル)アセトアミド(L78)
L78を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色油を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.18 (m, 10H), 6.02 (br, 1H, N-H), 4.90-4.86 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 9.0, 7.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.67-1.57 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 169.77, 167.19, 142.05, 141.57, 128.69, 128.63, 128.54, 128.30, 126.84, 126.56, 71.98, 69.23, 56.95, 52.45, 31.41, 23.28, 18.82, 17.83; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C23H29N2O2+の計算値 [M+H]+ 365.2224, 実測値 365.2224。
【０３７２】
【化１４４】
2019512519.tif 000158
【０３７３】
N-((1S,2S)-1-((S)-4-((ベンジルオキシ)メチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルブチル)アセトアミド(L79)
L79を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.27 (m, 5H), 6.17 (br, 1H, N-H), 4.68 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 4.56-4.52 (m, 2H), 4.33-4.29 (m, 2H), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.52-1.45 (m, 1H), 1.19-1.11 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 169.41, 167.64, 137.86, 128.41, 127.76, 127.70, 73.38, 71.91, 70.89, 65.51, 51.78, 38.16, 25.09, 23.30, 15.04, 11.65; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C18H27N2O2+の計算値 [M+H]+ 319.2016, 実測値 319.2017。
【０３７４】
【化１４５】
2019512519.tif 000159
【０３７５】
N-((1S,2S)-1-((S)-4-ベンジル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-(tert-ブトキシ)プロピル)アセトアミド(L80)
L80を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.31 (br, 1H, N-H), 4.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13.8, 9.0 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.17 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.13 (s, 9H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 170.26, 166.13, 137.75, 129.18, 128.56, 126.56, 74.04, 72.44, 67.36, 66.78, 52.88, 41.84, 28.23, 23.31, 20.88; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C19H29N2O3+の計算値 [M+H]+ 333.2173, 実測値 333.2171。
【０３７６】
【化１４６】
2019512519.tif 000160
【０３７７】
N-((S)-1-((S)-4-ベンジル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)アセトアミド(L81)
L81を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色油を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.21 (m, 6H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.06 (br, 1H, N-H), 4.95-4.92 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 7.8, 6.0 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 169.35, 166.22, 137.54, 136.01, 129.48, 129.17, 128.53, 128.31, 126.91, 126.62, 72.52, 66.94, 48.43, 41.57, 37.99, 23.21; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C20H23N2O2+の計算値 [M+H]+ 323.1754, 実測値 323.1749。
【０３７８】
【化１４７】
2019512519.tif 000161
【０３７９】
N-((S)-1-((S)-4-ベンジル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルプロピル)アセトアミド(L82)
L82を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, アセトン-d6): δ 7.29-7.25 (m, 4H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.13 (br, 1H, N-H), 4.52 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.24 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 
13C NMR (150 MHz, アセトン-d6): 169.68, 166.94, 139.30, 130.29, 129.08, 127.05, 72.47, 67.95, 53.06, 42.28, 32.09, 22.83, 19.40, 18.33; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C16H23N2O2+の計算値 [M+H]+ 275.1754, 実測値 275.1757。
【０３８０】
【化１４８】
2019512519.tif 000162
【０３８１】
N-((S)-1-((S)-4-ベンジル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピル)アセトアミド(L61)
L61を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, アセトン-d6): δ 7.29-7.26 (m, 4H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.08 (br, 1H, N-H), 4.53 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.21 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 0.96 (s, 9H); 
13C NMR (150 MHz, アセトン-d6): δ 169.55, 166.47, 139.31, 130.30, 129.08, 127.05, 72.06, 67.98, 55.82, 42.33, 35.40, 27.00, 22.85; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C17H25N2O2+の計算値 [M+H]+ 289.1911, 実測値 289.1917。
L61の構造は、X線結晶解析により確認した。構造についての計量パラメーターは、ケンブリッジ結晶学データセンター(Cambridge Crystallographic Data Centre)から参照番号CCDC 1518967により無料で入手可能である。
【０３８２】
【化１４９】
2019512519.tif 000163
【０３８３】
N-((S)-1-((R)-4-ベンジル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピル)アセトアミド(L83)
L83を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.03 (br, 1H, N-H), 4.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.23 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.4, 5.4 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 169.40, 166.70, 137.54, 129.26, 128.56, 126.57, 71.74, 67.05, 54.88, 41.82, 35.05, 26.44, 23.39; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C17H25N2O2+の計算値 [M+H]+ 289.1911, 実測値 289.1914。
【０３８４】
【化１５０】
2019512519.tif 000164
【０３８５】
N-((S)-2,2-ジメチル-1-((S)-4-(ナフタレン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)プロピル)アセトアミド(L84)
L84を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06 (br, 1H, N-H), 4.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.17 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 0.98 (s, 9H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 169.44, 166.70, 135.18, 133.47, 132.25, 128.18, 127.64, 127.51, 127.45, 126.14, 125.55, 71.79, 66.83, 55.18, 41.85, 35.04, 26.54, 23.37; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C21H27N2O2+の計算値 [M+H]+ 339.2067, 実測値 339.2068。
【０３８６】
【化１５１】
2019512519.tif 000165
【０３８７】
N-((S)-2,2-ジメチル-1-((S)-4-(ナフタレン-1-イルメチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)プロピル)アセトアミド(L85)
L85を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.07 (br, 1H, N-H), 4.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.8, 9.6 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 0.99 (s, 9H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 169.48, 166.76, 133.95, 133.76, 131.99, 128.86, 127.51, 127.07, 126.09, 125.71, 125.42, 123.73, 71.98, 66.06, 55.23, 38.93, 35.10, 26.57, 23.43; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C21H27N2O2+の計算値 [M+H]+ 339.2067, 実測値 339.2067。
【０３８８】
【化１５２】
2019512519.tif 000166
【０３８９】
N-((S)-1-((4S,5S)-4-ベンジル-5-メチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピル)アセトアミド(L86)
L86を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.15 (br, 1H, N-H), 4.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 3.85 (dt, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 169.42, 165.88, 137.37, 129.25, 129.21, 128.49, 126.56, 80.89, 73.62, 55.06, 41.54, 35.23, 26.61, 23.40, 21.01; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C18H27N2O2+の計算値 [M+H]+ 303.2067, 実測値 303.2068。
【０３９０】
【化１５３】
2019512519.tif 000167
【０３９１】
N-((S)-1-((4S,5S)-4-ベンジル-5-イソプロピル-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピル)アセトアミド(L87)
L87を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.29 (tt, J = 7.2, 1.8 Hz, 2H), 7.22 (tt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 2H), 6.13 (br, 1H, N-H), 4.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.98-3.62 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.57-1.52 (m, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.38, 165.95, 137.47, 129.59, 128.40, 126.56, 89.71, 69.98, 55.28, 42.51, 35.01, 32.04, 26.61, 23.40, 18.06, 17.30;
HRMS (ESI-TOF): m/z C20H31N2O2+の計算値 [M+H]+ 331.2380, 実測値 331.2380。
【０３９２】
【化１５４】
2019512519.tif 000168
【０３９３】
N-((S)-1-((4S,5S)-4-ベンジル-5-(tert-ブチル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピル)アセトアミド(L88)
L88を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色油を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.28 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 3H), 5.95 (br, 1H, N-H), 4.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.62 (dt, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 13.8, 9.6 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.90 (s, 9H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 181.43, 169.87, 138.43, 128.99, 128.48, 126.54, 60.98, 53.73, 41.21, 36.86, 34.01, 30.93, 26.76, 26.53, 23.21;
HRMS (ESI-TOF): m/z C21H33N2O2+の計算値 [M+H]+ 345.2537, 実測値 345.2533。
【０３９４】
【化１５５】
2019512519.tif 000169
【０３９５】
N-((S)-1-((4S,5S)-4-ベンジル-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピル)アセトアミド(L89)
L89を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.29-7.25 (m, 5H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.09 (br, 1H, N-H), 5.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.30 (dt, J = 7.8, 6.0 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.03 (s, 9H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.47, 165.52, 140.10, 137.04, 129.61, 128.66, 128.51, 128.23, 126.70, 125.73, 85.88, 75.39, 55.47, 41.91, 35.09, 26.72, 23.39;
HRMS (ESI-TOF): m/z C23H29N2O2+の計算値 [M+H]+ 365.2224, 実測値 365.2222。
【０３９６】
【化１５６】
2019512519.tif 000170
【０３９７】
N-((S)-1-((4S,5S)-4-ベンジル-5-(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピル)アセトアミド(L90)
L90を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.05 (br, 1H, N-H), 5.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.26 (ddd, J = 9.0, 7.2, 5.4 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.8, 9.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.05 (s, 9H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.49, 165.46, 144.15, 136.65, 130.27 (q, J = 32.9 Hz), 129.58, 128.70, 126.94, 125.74, 125.59 (q, J = 3.3 Hz), 123.85 (q, J = 271.2 Hz), 84.81, 75.94, 55.45, 42.03, 34.98, 26.71, 23.37;
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -62.94 (s, 3F);
HRMS (ESI-TOF): m/z C24H28F3N2O2+の計算値 [M+H]+ 433.2097, 実測値 433.2097。
【０３９８】
【化１５７】
2019512519.tif 000171
【０３９９】
N-((S)-1-((4S,5S)-5-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-ベンジル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピル)アセトアミド(L91)
L91を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.55-7.53 (m, 2H), 7.49 (dt, J = 8.4, 1.8 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.03-7.02 (m, 2H), 6.13 (br, 1H, N-H), 5.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J = 7.8, 7.2, 6.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.05 (s, 9H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.47, 165.56, 141.15, 140.40, 139.05, 137.00, 129.63, 128.78, 128.54, 127.48, 127.36, 127.02, 126.73, 126.18, 85.63, 75.41, 55.48, 41.93, 35.10, 26.74, 23.39;
HRMS (ESI-TOF): m/z C29H33N2O2+の計算値 [M+H]+ 441.2537, 実測値 441.2534。
【０４００】
【化１５８】
2019512519.tif 000172
【０４０１】
N-((S)-1-((4S,5S)-4-ベンジル-5-(2,4,6-トリイソプロピル-フェニル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピル)-アセトアミド(L92)
L92を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.17-7.15 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 3H), 6.38 ((br, 1H, N-H), 5.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.85 (sep, J = 6.6 Hz, 1H), 3.30 (sep, J = 6.6 Hz, 1H), 2.88 (sep, J = 6.6 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 14.4, 11.4 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.27-1.25 (m, 9H), 0.99 (s, 9H);
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 170.65, 169.51, 149.21, 146.04, 137.38, 129.31, 129.12, 128.18, 126.32, 124.01, 121.07, 60.77, 60.02, 55.98, 38.68, 34.52, 34.09, 30.01, 29.54, 26.49, 25.10, 24.99, 24.37, 23.86, 23.85, 23.38, 23.11;
HRMS (ESI-TOF): m/z C32H47N2O2+の計算値 [M+H]+ 491.3632, 実測値 491.3634。
【０４０２】
【化１５９】
2019512519.tif 000173
【０４０３】
N-((S)-1-((4S,5S)-4-ベンジル-5-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピル)アセトアミド(L93)
L93を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.29 (m, 3H), 7.24-7.21 (m, 3H), 6.78 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.15 ((br, 1H, N-H), 5.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.22 (s, 18H), 1.06 (s, 9H);
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 169.34, 165.70, 151.12, 139.52, 137.18, 129.67, 128.59, 126.75, 122.15, 119.70, 86.51, 75.66, 55.43, 42.49, 35.30, 34.80, 31.34, 26.77, 23.43;
HRMS (ESI-TOF): m/z C31H45N2O2+の計算値 [M+H]+ 477.3476, 実測値 477.3475。
【０４０４】
【化１６０】
2019512519.tif 000174
【０４０５】
N-((S)-1-((S)-4-ベンジル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピル)-2,6-ジフルオロベンズアミド(L94)
L94を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.35 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.62 (br, 1H, N-H), 4.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.20 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 166.12, 159.98 (dd, J = 250.5, 6.5 Hz), 159.72, 137.51, 131.67 (t, J = 9.9 Hz), 129.27, 128.51, 126.57, 114.42 (t, J = 19.7 Hz), 111.97 (dd, J = 20.7, 3.2 Hz), 71.82, 66.89, 55.66, 41.55, 35.54, 26.53; 
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -112.16 (s, 2F); 
HRMS (ESI-TOF): m/z C22H25F2N2O2+の計算値 [M+H]+ 387.1879, 実測値 387.1879。
【０４０６】
【化１６１】
2019512519.tif 000175
【０４０７】
N-((S)-1-((S)-4-ベンジル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルプロピル)-2,6-ジフルオロベンズアミド(L95)
L95を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.35 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.62 (br, 1H, N-H), 4.84 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.25 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.0, 7.2 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 166.28, 160.01 (dd, J = 250.5, 6.5 Hz), 159.86, 137.45, 131.67 (t, J = 11.0 Hz), 129.35, 128.48, 126.59, 114.33 (t, J = 20.7 Hz), 111.97 (dd, J = 21.8, 4.4 Hz), 72.35, 66.83, 52.85, 41.60, 31.67, 18.77, 17.59; 
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -112.24 (s, 2F); 
HRMS (ESI-TOF): m/z C21H23F2N2O2+の計算値 [M+H]+ 373.1722, 実測値 373.1726。
【０４０８】
【化１６２】
2019512519.tif 000176
【０４０９】
N-((S)-1-((S)-4-ベンジル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルプロピル)-2,4,6-トリフルオロベンズアミド(L96)
L96を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色油を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.27 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 2H), 6.75-6.71 (m, 2H), 6.62 (br, 1H, N-H), 4.81 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 4.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 166.23, 163.44 (dt, J = 251.6, 15.3 Hz), 160.59 (ddd, J = 252.6, 15.3, 9.8 Hz), 159.04, 137.40, 129.30, 128.48, 126.60, 111.00 (dt, J = 20.7, 4.4 Hz), 100.94 (tt, J = 25.2, 2.3 Hz), 72.40, 66.80, 52.91, 41.58, 31.60, 18.74, 17.55; 
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -104.17 (t, J = 8.6 Hz, 1F), -108.79 (d, J = 7.1 Hz, 2F); 
HRMS (ESI-TOF): m/z C21H22F3N2O2+の計算値 [M+H]+ 391.1628, 実測値 391.1628。
【０４１０】
【化１６３】
2019512519.tif 000177
【０４１１】
N-((S)-1-((S)-4-ベンジル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルプロピル)-2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンズアミド(L97)
L97を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色油を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.28 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 2H), 6.70 (br, 1H, N-H), 4.79 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.29 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.0, 7.2 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 165.97, 156.90, 137.34, 129.29, 128.51, 126.67, 72.66, 66.77, 53.26, 41.61, 31.55, 18.72, 17.47; 
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -140.41--140.49 (m, 2F), -150.99 (t, J = 20.7 Hz, 1F), -160.22--160.37 (m, 2F); 
HRMS (ESI-TOF): m/z C21H20F5N2O2+の計算値 [M+H]+ 427.1439, 実測値 427.1439。
【０４１２】
【化１６４】
2019512519.tif 000178
【０４１３】
N-((1S,2S)-1-((S)-4-ベンジル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルブチル)-2,6-ジフルオロベンズアミド(L98)
L98を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.35 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.68 (br, 1H, N-H), 4.87 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.25 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.8 Hz, 3H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 166.20, 160.04 (dd, J = 251.6, 6.5 Hz), 159.69, 137.46, 131.66 (t, J = 11.0 Hz), 129.34, 128.48, 126.59, 114.30 (t, J = 19.8 Hz), 111.97 (dd, J = 21.8, 4.4 Hz), 72.31, 66.79, 52.27, 41.58, 38.21, 25.00, 15.15, 11.68; 
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -112.27 (s, 2F); 
HRMS (ESI-TOF): m/z C22H25F2N2O2+の計算値 [M+H]+ 387.1879, 実測値 387.1872。
【０４１４】
【化１６５】
2019512519.tif 000179
【０４１５】
N-((1S,2S)-1-((S)-4-ベンジル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルブチル)-2,4,6-トリイソプロピルベンズアミド(L99)
L99を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.28 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.35 (br, 1H, N-H), 4.91 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.29-1.19 (m, 19H), 0.98-0.95 (m, 6H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 170.03, 166.31, 149.72, 145.03, 144.93, 137.68, 133.40, 129.10, 128.59, 126.58, 121.04, 120.87, 72.09, 67.02, 51.97, 41.67, 38.25, 34.39, 30.91, 30.75, 25.35, 24.78, 24.40, 23.98, 23.96, 15.29, 11.74; 
HRMS (ESI-TOF): m/z C31H45N2O2+の計算値 [M+H]+ 477.3476, 実測値 477.3479。
【０４１６】
【化１６６】
2019512519.tif 000180
【０４１７】
N-((1S,2S)-1-((S)-4-(2,6-ジフルオロベンジル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルブチル)-2,6-ジフルオロベンズアミド(L100)
L100を一般手順に従って調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.34 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.87-6.82 (m, 2H), 6.68 (br, 1H, N-H), 4.88 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.27 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.0, 7.2 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.27-1.19 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 166.42, 161.67 (dd, J = 245.1, 7.7 Hz), 160.07 (dd, J = 251.6, 6.6 Hz), 159.63, 131.63 (t, J = 9.9 Hz), 128.34 (t, J = 9.9 Hz), 114.28 (t, J = 19.7 Hz), 113.45 (t, J = 20.7 Hz), 111.94 (dd, J = 20.7, 3.3 Hz), 111.17 (dd, J = 20.7, 4.4 Hz), 72.51, 65.30, 52.28, 38.27, 28.31, 25.07, 15.05, 11.68; 
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -112.13 (s, 2F), -114.28 (s, 2F); 
HRMS (ESI-TOF): m/z C22H23F4N2O2+の計算値 [M+H]+ 423.1690, 実測値 423.1698。
【０４１８】
反応条件の最適化
イソ酪酸アミドのアリール化のためのPd源のスクリーニング*,†`
【０４１９】
【化１６７】
2019512519.tif 000181
【０４２０】
【表１４】
2019512519.tif 000182
【０４２１】
*条件：0.1mmolの1、2.0当量の4-ヨードトルエン、10mol%のPd、10mol%のL22、2.0当量のAg2CO3、0.5mLのトルエン、80℃、48時間。†収率及び4b/4b'の比は、内部標準としてCH2Br2を用いて粗生成物の1H NMR分析により決定し、エナンチオマー比(er)は、キラル高速液体クロマトグラフィーにより決定した。
イソ酪酸アミドのアリール化のための酸化体のスクリーニング*,†
【０４２２】
【表１５】
2019512519.tif 000183
*条件：0.1mmolの1、2.0当量の4-ヨードトルエン、10mol%のPd(MeCN)2Cl2、10mol%のL82、2.0当量の酸化体、0.5mLのトルエン、80℃、48時間。†収率及び4b/4b'の比は、内部標準としてCH2Br2を用いて粗生成物の1H NMR分析により決定し、エナンチオマー比(er)は、キラル高速液体クロマトグラフィーにより決定した。
イソ酪酸アミドのアリール化のための塩基のスクリーニング*,†
【０４２３】
【化１６８】
2019512519.tif 000184
【０４２４】
【表１６】
2019512519.tif 000185
【０４２５】
*条件：0.1mmolの3、2.0当量の4-ヨードトルエン、10mol%のPd(MeCN)2Cl2、10mol%のL82、2.0当量のAg2CO3、2.0当量の塩基、0.5mLのトルエン、80℃、48時間。†収率及び4b/4b'の比は、内部標準としてCH2Br2を用いて粗生成物の1H NMR分析により決定し、エナンチオマー比(er)は、キラル高速液体クロマトグラフィーにより決定した。‡反応温度は60℃であった。§20mol%のL82を使用した。||N2下での反応。
イソ酪酸アミドのアリール化のための配位子の予備スクリーニング*,†
【０４２６】
【化１６９】
2019512519.tif 000186
【０４２７】
*条件：0.1mmolの3、2.0当量の4-ヨードトルエン、10mol%のPd(MeCN)2Cl2、20mol%の配位子、2.0当量のAg2CO3、2.0当量のNaTFA、0.5mLのトルエン、60℃、N2、48時間。†収率及び4b/4b'の比は、内部標準としてCH2Br2を用いて粗生成物の1H NMR分析により決定し、エナンチオマー比(er)は、キラル高速液体クロマトグラフィーにより決定した。
イソ酪酸アミドのアリール化のための配位子の更なるスクリーニング*,†
【０４２８】
【化１７０】
2019512519.tif 000187
【０４２９】
【表１７】
2019512519.tif 000188
【０４３０】
*条件：0.1mmolの3、2.0当量のヨードトルエン、10mol%のPd(MeCN)2Cl2、20mol%の配位子、2.0当量のAg2CO3、2.0当量のNaTFA、0.5mLのトルエン、60℃、N2、48時間。
†収率及び4b/4b'の比は、内部標準としてCH2Br2を用いて粗生成物の1H NMR分析により決定し、エナンチオマー比(er)は、キラル高速液体クロマトグラフィーにより決定した。‡3.0当量の4-ヨードトルエンを使用した。§0.25mLのトルエンを使用した。||反応時間は72時間であった。パラグラフ4bの単離収率。
【０４３１】
イソ酪酸アミドのPd(II)触媒アリール化のための一般手順
方法A
【０４３２】
【化１７１】
2019512519.tif 000189
【０４３３】
マグネチックスターラーバーを備えた反応管(10mL)にアミド3(0.1mmol)、アリールヨージド(0.30mmol)、Pd(MeCN)2Cl2(0.01mmol、2.6mg)、L61(0.02mmol、5.8mg)、Ag2CO3(0.20mmol、55.2mg)、NaTFA(0.2mmol、27.2mg)を詰めた。反応管を排気し、窒素(×3)を埋め戻した。管にトルエン(0.25mL)を添加し、管を密封して60℃に72時間加熱した。粗製反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取TLCで精製して所望生成物を得た。
方法B
【０４３４】
【化１７２】
2019512519.tif 000190
【０４３５】
マグネチックスターラーバーを備えた反応管(10mL)にアミド3(0.1mmol)、アリールヨージド(0.30mmol)、Pd(OAc)2(0.01mmol、2.3mg)、L89(0.02mmol、7.3mg)、Ag2CO3 (0.20mmol、55.2mg)を詰めた。管にトルエン(0.25mL)を添加し、管を密封して50℃に72時間加熱した。粗製反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取TLCで精製して所望生成物を得た。
イソ酪酸アミドのグラムスケールアリール化
【０４３６】
【化１７３】
2019512519.tif 000191
【０４３７】
マグネチックスターラーバーを備えた反応管(50mL)にアミド3(5.0mmol、1.5g)、ヨードベンゼン(15.0mmol、3.0g)、Pd(MeCN)2Cl2(0.5mmol、128.9mg)、L61(0.6mmol、172.9mg)、Ag2CO3(10.0mmol、2.8g)、NaTFA(10.0mmol、1.2g)を詰めた。反応管を排気し、窒素(×3)を埋め戻した。トルエン(12.5mL)を管に添加し、管を密封して60℃に96時間加熱した。粗製反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望生成物を白色固体として65%の収率で得た(1.2g)。
【０４３８】
四級アミノ酸のPd(II)触媒アリール化
反応条件の最適化
四級アミノ酸のPd(II)触媒アリール化の初期最適化*,†
【０４３９】
【化１７４】
2019512519.tif 000192
【０４４０】
【表１８】
2019512519.tif 000193
【０４４１】
*条件：0.1mmolの3、x当量のp-Tol-I、10mol%のPd、20mol%のL82、y当量の酸化体、0.25mLの溶媒、60℃、72時間。†収率及び6b/6b'の比は、内部標準としてCH2Br2を用いて粗生成物の1H NMR分析により決定し、エナンチオマー比(er)は、キラル高速液体クロマトグラフィーにより決定した。
四級アミノ酸のPd(II)触媒アリール化の配位子のスクリーニング*,†
【０４４２】
【化１７５】
2019512519.tif 000194
【０４４３】
【表１９】
2019512519.tif 000195
【０４４４】
*条件：0.2mmolの5、3.0当量のp-Tol-I、10mol%のPd(OAc)2、20mol%の配位子、2.0当量のAgOAc、72時間。†収率及び6b/6b'の比は、内部標準としてCH2Br2を用いて粗生成物の1H NMR分析により決定し、エナンチオマー比(er)は、キラル高速液体クロマトグラフィーにより決定した。‡モノ生成物6bの単離収率。
四級アミノ酸のPd(II)触媒アリール化の一般手順
【０４４５】
【化１７６】
2019512519.tif 000196
【０４４６】
マグネチックスターラーバーを備えた反応管(10mL)に、5(0.2mmol)、アリールヨージド(0.60mmol)、Pd(OAc)2(0.02mmol、4.5mg)、L100(0.04mmol、16.9mg)、AgOAc (0.40mmol、66.8mg)を詰めた。管に1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール(0.25mL)を添加し、管を密封して35℃に72時間加熱した。粗製反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取TLCで精製して所望生成物を得た。
【０４４７】
【化１７７】
2019512519.tif 000197
【０４４８】
N-((1S,2S)-1-((R)-4-イソブチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルブチル)アセトアミド[(S,R)-L101]
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.29-1.24 (m, 1H), 1.20-1.13 (m, 1H), 0.95-0.92 (m, 9H), 0.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.4, 166.1, 73.4, 64.2, 51.6, 45.7, 38.2, 25.4, 25.2, 23.3, 22.9, 22.5, 14.9, 11.7; HRMS (ESI-TOF) C14H27N2O2+の計算値 [M+H]+: 255.2067; 実測値: 255.2068。
【０４４９】
【化１７８】
2019512519.tif 000198
【０４５０】
N-((1S,2S)-1-((S)-4-イソブチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルブチル)アセトアミド[(S,S)-L101]
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.47-1.40 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 1H), 1.16-1.08 (m, 1H), 0.92-0.83 (m, 12H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.6, 166.3, 73.3, 64.1, 51.7, 45.4, 38.0, 25.3, 25.0, 23.2, 22.8, 22.4, 15.1, 11.6; HRMS (ESI-TOF) C14H27N2O2+の計算値 [M+H]+: 255.2067; 実測値: 255.2066。
【０４５１】
【化１７９】
2019512519.tif 000199
【０４５２】
N-((S)-1-((R)-4-イソブチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピル)アセトアミド[(S,R)-L102]
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.29-1.25 (m, 1H), 0.98 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.4, 166.0, 73.1, 64.3, 54.8, 45.8, 35.1, 26.4, 25.4, 23.4, 22.9, 22.5; HRMS (ESI-TOF) C14H27N2O2+の計算値 [M+H]+: 255.2067; 実測値: 255.2067。
【０４５３】
【化１８０】
2019512519.tif 000200
【０４５４】
N-((S)-1-((R)-4-イソブチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)アセトアミド[(S,R)-L103]
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.25 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.18 (dd, J1 = 13.8 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J1 = 13.8 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.38-1.34 (m, 1H), 1.14-1.09 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.3, 165.4, 136.0, 129.7, 128.2, 126.8, 73.8, 64.1, 48.3, 45.4, 37.8, 25.2, 23.2, 22.60, 22.58; HRMS (ESI-TOF) C17H25N2O2+の計算値 [M+H]+: 289.1910; 実測値: 289.1910.
【０４５５】
【化１８１】
2019512519.tif 000201
【０４５６】
N-((1S,2S)-1-((R)-4-イソプロピル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルブチル)アセトアミド[(S,R)-L104]
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65-4.63 (m, 1H), 4.28 (dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 1H), 1.20-1.13 (m, 1H), 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94-0.88 (m, 9H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.3, 166.1, 71.7, 70.3, 51.7, 38.2, 32.4, 25.3, 23.4, 18.9, 18.1, 15.0, 11.7; HRMS (ESI-TOF) C13H25N2O2+の計算値 [M+H]+: 241.1911; 実測値: 241.1911。
【０４５７】
【化１８２】
2019512519.tif 000202
【０４５８】
N-((1S,2S)-1-((R)-4-ベンジル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルブチル)アセトアミド[(S,R)-L105]
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.29 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.09 (dd, J1 = 13.8 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J1 = 13.8 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.19-1.11 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.4, 166.9, 137.5, 129.2, 128.5, 126.6, 72.2, 66.8, 51.6, 41.7, 38.2, 25.1, 23.3, 15.0, 11.7; HRMS (ESI-TOF) C17H25N2O2+の計算値 [M+H]+: 289.1910; 実測値: 289.1911。
【０４５９】
【化１８３】
2019512519.tif 000203
【０４６０】
(R)-N-((4-ベンジル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)メチル)-アセトアミド[(R)-L64]
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.30 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.39 (br s, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.27 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.06-4.01 (m, 3H), 3.07 (dd, J1 = 13.8 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1H), 2.68 (dd, J1 = 13.8 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.1, 164.7, 137.4, 129.1, 128.5, 126.6, 72.6, 66.8, 41.5, 37.0, 22.9; HRMS (ESI-TOF) C13H17N2O2+の計算値 [M+H]+: 233.1285; 実測値: 233.1285。
【０４６１】
【化１８４】
2019512519.tif 000204
【０４６２】
N-((1S,2S)-1-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-メチルブチル)-アセトアミド[(S)-L106]
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.52-1.45 (m, 1H), 1.20-1.13 (m, 1H), 0.94-0.90 (m, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.6, 167.8, 68.0, 53.6, 51.7, 38.1, 25.1, 23.2, 15.2, 11.7; HRMS (ESI-TOF) C10H19N2O2+の計算値 [M+H]+: 199.1441; 実測値: 199.1441。
【０４６３】
【化１８５】
2019512519.tif 000205
【０４６４】
N-((S)-2,2-ジメチル-1-((S)-4-(4-(トリフルオロメチル)-ベンジル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)プロピル)アセトアミド[(S,S)-L107]
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.55 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 6.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.00 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1H), 3.04 (dd, J1 = 13.8 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1H), 2.74 (dd, J1 = 13.8 Hz, J2 = 7.8 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.4, 166.9, 141.9, 129.5, 129.0 (q, JFC = 32.2 Hz), 125.4 (q, JFC = 3.6 Hz), 124.2 (q, JFC = 270.2 Hz), 71.7, 66.6, 55.2, 41.6, 34.9, 26.5, 23.4; HRMS (ESI-TOF) C17H25N2O2+の計算値 [M+H]+: 357.1784; 実測値: 357.1787。
【０４６５】
【化１８６】
2019512519.tif 000206
【０４６６】
N-((S)-1-((4S,5S)-4-ベンジル-5-(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピル)-アセトアミド[(S,S,S)-L108]
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.17 (br s, 1H), 5.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.26 (dd, J1 = 13.8 Hz, J2 = 5.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J1 = 13.8 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.05 (s, 9H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 169.5, 165.4, 144.1, 136.6, 130.2 (q, JFC = 32.0 Hz), 129.5, 128.6, 126.9, 125.7, 125.5 (q, JFC = 3.5 Hz), 123.8 (q, JFC = 270.5 Hz), 84.7, 75.9, 55.4, 42.0, 34.9, 26.7, 23.3; HRMS (ESI-TOF) C24H28F3N2O2+の計算値 [M+H]+: 433.2097; 実測値: 433.2098。
【０４６７】
本明細書で引用した特許、特許出願及び論文はそれぞれ参照によって組み込まれる。
前述の説明及び実施例は、説明を目的としたものであり、限定するものと解釈すべきでない。本発明の精神及び範囲内のさらに他のバリエーションが可能であり、当業者には容易に思い浮かぶであろう。
【国際調査報告】
2019512519.tif 000211
2019512519.tif 000212
2019512519.tif 000213