(57)【要約】本発明は、（ａ）ピロカルピン又は薬学的に許容されるそれらの塩、（ｂ）少なくとも１種のα−刺激作動薬又は薬学的に許容されるそれらの塩及び／又は（ｃ）少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又は薬学的に許容されるそれらの塩を含む組成物であって、組成物の全体積に対して、（ａ）は、０．４０％より低い重量百分率で存在し、（ｂ）及び／又は（ｃ）は、０．０９０％より低い重量百分率で存在する、組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ピロカルピン、
（ｂ）少なくとも１種のα−刺激作動薬、及び／又は
（ｃ）少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）
を含む組成物であって、組成物の全体積に対して、（ａ）が、０．４０％より低い重量百分率で存在し、（ｂ）及び／又は（ｃ）が、０．０９０％より低い重量百分率で存在する、組成物。
【請求項２】
（ｂ）が、オキシメタゾリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、キシロメタゾリン、アイオピジン及びブリモニジンの中から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
（ｃ）が、ネパフェナク、メロキシカム、ジクロフェナク、ベンダザック、ケトロラク、オキシフェンブタゾン、ブロムフェナク、フルルビプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、インドメタシン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ニメスリド、エトドラク及びナブメトンの中から選ばれる、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
（ａ）が、組成物の全体積に対して、好ましくは、０．３５％より低く、０．３０％より低く；０．０１％より高い、好ましくは０．０５％より高い、０．０８％より高い重量百分率で存在し；好ましくは０．０１〜０．４０％間に含まれる重量百分率で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
（ｂ）及び／又は（ｃ）が、組成物の全体積に対して、好ましくは０．０５０％より低く、０．０３０％より低く、０．０２０％より低く；０．００１％より高い、好ましくは０．００２％より高い、０．００４％より高い重量百分率で存在し；好ましくは０．００１〜０．０９０％間に含まれる重量百分率で存在する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
（ａ）ピロカルピンが、組成物の全体積に対して、０．０８％〜０．３０％間に含まれる百分率で存在し、
（ｂ）ブリモニジン及び／又はケトロラクが、組成物の全体積に対して、０．００４％〜０．０２０％間に含まれる百分率で存在する、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
（ａ）ピロカルピンが、組成物の全体積に対して、０．１５％以上、好ましくは、０．２０％以上の百分率で存在し、
（ｂ）ブリモニジン及び／又はケトロラクが、組成物の全体積に対して、少なくとも０．００３％、より好ましくは、少なくとも０．００５％の百分率で存在し、又は
（ａ）ピロカルピンが、組成物の全体積に対して、０．２０％より低い、好ましくは、０．１５％より低い百分率で存在し、
（ｂ）ブリモニジン及び又はケトロラクが、組成物の全体積に対して、少なくとも０．０８％、より好ましくは、少なくとも０．１０％の百分率で存在する、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
組成物の体積が１００％になるまで残りの部分を形成する少なくとも１種の眼科的に許容されるビヒクルを含み、好ましくは、前記少なくとも１種の眼科的に許容されるビヒクルが、組成物の全体積に対して０．４０％より高く、０．５０％より低い、好ましくは、０．４５％である重量百分率である、少なくとも１種の浸透圧ベクター、好ましくは塩化ナトリウムである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は噴霧剤；好ましくは、点眼剤又は点眼薬としての液剤の形態の、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
老視の治療における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組成物の全体積において０．４０重量％より低い百分率でムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ３の作動薬を含む組成物に関し；老視の治療におけるその使用は、本発明の更なる目的である。
【背景技術】
【０００２】
老視は、水晶体の進行性の硬化によって及び／又は遠近調節を制御する筋肉の衰えによって引き起こされる眼の遠近調節の力の低下からなる視覚系の生理的状態である。
【０００３】
一般には、老視は、視力障害がない対象（いわゆる、正視者）において年齢が４５歳頃に現れ、遠視があるひとにおいて、老視の発生は、早期であり、副作用として、ある距離から遠近調節におけるほぼ同時の困難さを有し；近視を伴う対象において、老視の現象は、それよりむしろ、一般に、後で生じる。老視は、通常、６５歳頃安定する。
【０００４】
青年では、水晶体は、軟らかく弾力があり、異なる距離から像を見るために、眼の毛様体筋の収縮に応答して容易に形状を変化させる。年齢と共に、水晶体は、固くなり、弾性を失う傾向がある。弾性の喪失と共に、眼は、眼から４０センチメートル又はそれ以下の距離で、近隣の物体に焦点を合わせるために、正確にそれ自体を形成する同じ能力をもはや有さない。
【０００５】
眼において、毛様体筋は、アセチルコリン及びそのムスカリン受容体によって、副交感神経系の制御下である。交感神経系は、そのα及びβ受容体によって毛様体筋において、第２の調節的な役割を有する。作動薬又はムスカリン性刺激薬並びにα−２及びβ−２受容体の刺激薬は、毛様体筋の収縮を増加させ、したがって、刺激が有効である限り、年齢によって引き起こされる水晶体の硬直を防ぐことができうる。
【０００６】
虹彩の括約筋もまた、主に、ムスカリン受容体によって副交感系の制御下であるが、これは、α及びβ受容体がなく；虹彩の散大筋は、α−１及びα−２受容体を介した交感系の制御下である。α−１刺激薬は、拡張をもたらし、α−２刺激薬は、拡張を制限する。瞳孔の直径を縮小することにより、眼の視野の深度は、増加することができる。したがって、ムスカリン作動薬（虹彩の括約筋の賦活薬）又はα−２作動薬（虹彩の散大筋の弛緩薬）の使用によって、瞳孔を収縮させ、視覚焦点の深度を増加させる。
【０００７】
老視を補正する最も一般的な方法は、レンズの使用であり；さらに、特定の外科的治療が考案されており、これには、例えば、眼内レンズの挿入、角膜の形状を変えるレーザー、及び強膜エキスパンダが含まれ；最後に、薬理学的治療が公知であり、ピロカルピン、アセチルコリンの類似体の使用に基づく。
【０００８】
ピロカルピンが、局所用組成物中の単一の有効成分として用いられる場合、組成物の総重量に対して０．５重量％を超えるピロカルピンの百分率が、老視の治療において有効であるために必要であるということが公知である。０．５重量％よりも高いピロカルピンの百分率は、眼の発赤、眼痛及び前頭部痛並びに頭痛を引き起こすため、許容されないということもやはり公知であり、さらに、遠視の対象の至近距離の読む能力を改善するために必要なピロカルピンの百分率で、眼は、長距離の視覚の著しい低下を引き起こすほど縮瞳する（Ｇｉｌｍａｒｔｉｎら、１９９５年、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＧＢ、１５巻（５号）：４７５〜４７９頁）。
【０００９】
老視治療においてその有効性を維持する、眼に局所的に及び同時に投与されたピロカルピンの副作用を軽減するための公知の一戦略は、ピロカルピンを、α−１及びα−２剤と合わせて、ピロカルピンとの相乗効果を利用することであり、その結果、組成物中のピロカルピンの百分率を減少させることができる。別の戦略は、ピロカルピンを、非ステロイド性抗炎症薬と合わせることである。
【００１０】
国際公開第２００８／０７５１４９号では、老視を含めた視力障害の治療において非ステロイド性抗炎症薬、例えば、ジクロフェナク、ケトロラク、ブロムフェナク、フルルビプロフェン、スプロフェン、プラノプロフェン、オキシフェンブタゾン、ベンダザック及びインドメタシン等と組み合わせたピロカルピンが記載されている。そこに例示された組成物は、少なくともピロカルピンＨＣ１  １％及びジクロフェナクナトリウム０．５％を含有する。一部の患者において、これらの用量のピロカルピンは、下痢及びディスペプシアを引き起こす。
【００１１】
国際公開第２００９／０７７７３６号では、老視を含めた視覚障害の治療においてα−２作動薬、例えば、ブリモニジン又はアイオピジン（ｉｏｐｉｄｉｎｅ）等と組み合わせたピロカルピンが記載されている。そこに例示された組成物は、少なくともピロカルピン０．２５％及びブリモニジン０．１％を含有し；有効成分のこれらの百分率で、眼の不快感があり、例えば、強膜の血管の拡張により引き起こされた眼の一部又はすべての発赤等の副作用がやはりある。
【００１２】
国際公開第２０１０／１３５７３１号では、α−２作動薬、例えば、ブリモニジン又はナファゾリン等と組み合わせたピロカルピンが記載されている。これらの組み合わせは、老視の治療において有用である。例としては、少なくともピロカルピン０．１％及びブリモニジン０．１％を含有する組成物が示されるが、至近距離の視力の改善における有効性に関連した結果は、少なくとも０．２５％ピロカルピン及び０．２％ブリモニジンを含有する組み合わせの場合にのみ示される。
【００１３】
国際公開第２０１３／０４１９６７号では、老視の治療において選択的なＣｏｘ−２阻害活性を有する、α作動薬又は非ステロイド性抗炎症薬のうちの少なくとも１つと組み合わせたピロカルピンが記載されている。α作動薬の中でもとりわけ、例えば、オキシメタゾリン（ｏｘｙｍｅｔｈａｚｏｌｉｎｅ）、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン及びキシロメタゾリンが挙げられ；Ｃｏｘ−２選択的阻害薬の中でもとりわけ、例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ニメスリド、エトドラク及びナブメトンが挙げられる。そこに例示された組成物は、少なくともピロカルピン１％及びオキシメタゾリン０．０１２５％、又はピロカルピン１％及びメロキシカム０．０１５％を含有する。
【００１４】
国際公開第２０１４／０１５１８３号では、α−１作動薬又は拮抗薬、任意選択で非ステロイド性抗炎症薬と組み合わせたピロカルピンが記載されている。α−１作動薬又は拮抗薬は、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エチレフリン（ｅｔｙｌｅｆｒｉｎｅ）、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン（ｘｉｌｏｍｅｔａｚｏｌｉｎｅ）及びトラマゾリンの間で選ばれ；抗炎症薬は、ネパフェナク、メロキシカム、ジクロフェナク、ベンダザック、ケトロラク、オキシフェンブタゾン、ブロムフェナク、フルルビプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン及びインドメタシンの間から選ばれる。そこに例示された組成物は、ピロカルピン０．２４７％及びフェニレフリン０．７８％を含有する。
【発明の概要】
【００１５】
本出願人は、定性的及び定量的な用語においてこれらの組成物を最適化し、不快感及び／又は副作用を低減させうる有効な配合物を見出すために、老視の治療用の公知の配合物を研究している。
【００１６】
本出願人は、特定の百分率の範囲内に収まる低量の有効成分の存在によって特徴付けられる老視の一時的な治療において有効である組成物を驚くべきことに見出している。
【００１７】
本組成物は、有効性を保証することに加えて、単独で又は組み合わせて、より高濃度で眼に局所的に投与する場合、不快感及び／又は個別の有効成分によって引き起こされる副作用を軽減する追加の利点を有する。
【００１８】
したがって、本発明の第１の目的は、
（ａ）ピロカルピン、
（ｂ）少なくとも１種のα−刺激作動薬（ｓｔｉｍｕｌａｎｔ  ａｇｏｎｉｓｔ）
及び／又は（ｃ）少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）
を含む組成物であり、組成物の全体積に対して、（ａ）は０．４０％より低い重量百分率で存在し、（ｂ）及び／又は（ｃ）は、０．０９０％より低い重量百分率で存在する。
【００１９】
本発明の第２の目的は、老視の治療における使用のための、上記で定義した組成物である。
【００２０】
本発明の第３の目的は、老視の治療用の医薬品の調製における、上記で定義した組成物の使用である。
【００２１】
本発明の第４の目的は、上記で定義した組成物の有効な量を、治療を要する対象に投与するステップを含む、前記対象において老視を治療するための方法である。
【００２２】
定義
本明細書で使用される場合、「治療するため」という表現は、老視を改善する又は老視を部分的に若しくは完全に軽減することを意味する。好ましい実施形態では、対象の治療とは、老視を完全に軽減すること、理想的にはこの状態を取り除くまでを意味する。部分的な改善とは、老視の程度が、本発明による組成物による治療を行わずにいるものよりも低いことを意味する。例えば、本発明による治療方法を用いる場合、老視の程度は、本発明による組成物を用いて治療をせずに存在しているはずである老視の程度よりも、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％低くなりうる。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「の投与」という表現は、本発明による組成物が、治療しようとする対象の眼と接触させて入れられていることを意味する。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「有効な量」とは、本発明の組成物中に存在する１種若しくは複数の有効成分の量であり、老視を伴う対象に投与される場合、治療される眼の至近距離の視覚が、部分的に又は完全に回復されるように、老視を治療するのに十分である縮瞳をもたらすのに有効である。至近距離の視覚の完全な回復は、対象が、Ｔｉｍｅｓ  Ｎｅｗ  Ｒｏｍａｎのフォントサイズ１２を補助無しで読むことができるのに十分でなくてはならない。至近距離の視覚の部分的な回復は、焦点の喪失を少なくして見ることができなければならない。したがって、有効な量は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％までの、老視を軽減する調製の量を意味する。いくつかの実施形態では、（ａ）ピロカルピン、（ｂ）少なくとも１種のα−刺激作動薬及び／又は（ｃ）少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む、眼科組成物の量は、１２時間、１１時間、１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間又は１時間老視を治療するのに有効である。老視の程度は、眼の検査の当技術分野で公知の任意の方法によって測定することができる。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「軽度の老視を伴う対象（複数可）」という表現は、視覚を、ジオプトリが１．０Ｄ又はそれ以下、例えば、０．７５Ｄ、０．５Ｄであるレンズで矯正されうる対象を示す。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「重度の老視を伴う対象」という表現は、視覚を、ジオプトリが、およそ１．０Ｄを超える、例えば、１．５Ｄ、２．０Ｄ又はそれ以上、例えば、小児で４．０Ｄまでであるレンズで矯正されうる対象を示す。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「ＯＤ」とは、右眼を意味し；「ＯＳ」とは、左眼を意味する。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「α−刺激作動薬」という表現は、α−１及びα−２交感神経系受容体を優先的に刺激する化合物を意味する。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩（複数可）」という表現は、無機酸による塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等；又は有機酸による塩、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸等を意味する。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、二硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファラート、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸、ヘキサン酸塩、ヨウ化物、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモアート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチナート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。
【００３０】
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の代表的な塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。追加の薬学的に許容される塩には、非毒性アンモニウム塩、第四級アンモニウム、及びアミンが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
［発明の詳細な説明］
本発明の第１の目的は、
（ａ）ピロカルピン、
（ｂ）少なくとも１種のα−刺激作動薬、
及び／又は（ｃ）少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）
を含む組成物であり、組成物の全体積に関して、（ａ）は、０．４０％より低い重量百分率で存在し、（ｂ）及び／又は（ｃ）は、０．０９０％より低い重量百分率で存在する。
【００３２】
本発明の第１の目的によれば、有効成分は、薬学的に許容される塩の形態でありえ；あらゆる有効成分の重量百分率は、塩化されない有効成分に参照される。
【００３３】
本発明の第１の目的によれば、（ｂ）は、オキシメタゾリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、キシロメタゾリン、アイオピジン及びブリモニジン並びに薬学的に許容されるそれらの塩の中から選ばれ；好ましくは、（ｂ）は、ブリモニジンである。
【００３４】
本発明の第１の目的によれば、（ｃ）は、ネパフェナク、メロキシカム、ジクロフェナク、ベンダザック、ケトロラク、オキシフェンブタゾン、ブロムフェナク、フルルビプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、インドメタシン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ニメスリド、エトドラク及びナブメトン並びに薬学的に許容されるそれらの塩の中から選ばれ；好ましくは、（ｃ）は、ケトロラクである。
【００３５】
本発明の第１の目的によれば、（ａ）は、好ましくは、０．３５％より低い、０．３０％より低い；０．０１％より高い、好ましくは、０．０５％より高い、０．０８％より高い重量百分率で存在し；好ましくは、組成物の全体積に対して、０．０１〜０．４０％間に含まれる重量百分率で存在する。
【００３６】
本発明の第１の目的によれば、（ｂ）及び／又は（ｃ）は、好ましくは、０．０５０％より低い、０．０３０％より低い、０．０２０％より低い；０．００１％より高い、好ましくは、０．００２％より高い、０．００４％より高い重量百分率で存在し；好ましくは、組成物の全体積に対して、０．００１〜０．０９０％間に含まれる重量百分率で存在する。
【００３７】
一実施形態では、本発明による組成物は、（ｂ）ブリモニジン及び／又は（ｃ）ケトロラクを含む。
【００３８】
好ましい実施形態では、本発明による組成物は、好ましくは、０．０３０％より低い、０．０２０％より低い；０．００１％より高い、好ましくは、０．００２％より高い、０．００４％より高い重量百分率；好ましくは、組成物の全体積に対して０．００１％〜０．０３０％間に含まれる重量百分率で（ｂ）ブリモニジンを含む。
【００３９】
他の好ましい実施形態では、本発明による組成物は、好ましくは、０．０３０％より低い、０．０２０％より低い；０．００１％より高い、好ましくは、０．００２％より高い、０．００４％より高い重量百分率；好ましくは、組成物の全体積に対して、０．００１％〜０．０３０％間に含まれる重量百分率で（ｃ）ケトロラクを含む。
【００４０】
更なる好ましい実施形態では、本発明による組成物は、好ましくは、０．０３０％より低い、０．０２０％より低い；０．００１％より高い、好ましくは、０．００２％より高い、０．００４％より高い重量百分率；好ましくは、組成物の全体積に対して０．００１〜０．０３０％間に含まれる重量百分率で（ｂ）ブリモニジン及び又はケトロラクを含む。
【００４１】
更なる好ましい実施形態では、本発明による組成物は、
組成物の全体積に対して０．０８％〜０．３０％間に含まれる重量百分率の（ａ）ピロカルピン、
組成物の全体積に対して０．００４％〜０．０２０％間に含まれる重量百分率の（ｂ）ブリモニジン及び／又は（ｃ）ケトロラクを含む。
【００４２】
本発明の組成物は、当業者に公知の従来の方法に従って調製することができ；これらの組成物は、メンブランフィルター、オートクレーブ等を用いることにより、従来の方法によって、使用前に好ましくは滅菌される。
【００４３】
本発明によれば、前述した組成物は、組成物の体積が１００％になるまで残りの部分を形成する少なくとも１種の眼科的に許容されるビヒクルを含む。
【００４４】
本発明によれば、前述した組成物は、液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は噴霧剤の形態で、眼への局所投与に適している。好ましくは、本発明の組成物は、点眼剤としての液剤の形態である。
【００４５】
本発明の組成物は、少なくとも１種の眼科的に許容されるビヒクルを用いることにより、有効な量の有効成分とこのビヒクルの混合によって調製することができる。
【００４６】
点眼剤用の許容されるビヒクルは、当業者に一般に用いられる及び公知のもの、例えば、水、水性混合物及び水混和性溶媒、例えば、アルキルアルコール及びアリールアルキルアルコール、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリン基剤（ｂａｓｅ  ｖａｓｅｌｉｎｅ）、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピルである。
【００４７】
本発明の組成物は、少なくとも１種の眼科的に許容される添加剤を含有することができる。
【００４８】
点眼剤用の許容される添加剤は、当業者に一般に用いられる及び公知のもの、例えば、乳化剤、粘性付与剤、可溶化剤、粘膜付着剤（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）、等張性調節剤、ｐＨを調整するための緩衝剤、保存剤、キレート化剤等である。
【００４９】
適当な乳化剤には、例えば、それだけには限らないが、ポリエチレングリコール２００、３００、４００及び６００並びにカルボワックス（ｃａｒｂｏｗａｘ）（商標）１０００、１５００、４０００、６０００及び１００００が含まれる。
【００５０】
適当な粘性付与剤には、例えば、それだけには限らないが、非イオン性水溶性ポリマー、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、水溶性陽イオン性ポリマー、例えば、ポリクアット（Ｐｏｌｙｑｕａｔ）３７、脂肪アルコール、脂肪酸、陰イオン性ポリマー、コンドロイチン、ポリビニルアルコール、及びプルラン及び／又はそれらの塩及び／又はそれらの混合物が含まれる。
【００５１】
適当な可溶化剤には、例えば、それだけには限らないが、錯体形成剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸塩（ＥＤＴＡ）、ナトリウムメタホスホナート（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔａｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、コハク酸、尿素、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、ジエチルアンモニウムオルトベンゾアート（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｏｒｔｈｏｂｅｎｚｏａｔｅ）、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）及びスパン（Ｓｐａｎ）、例えば、ツイーン８０が含まれ；他の可溶化剤は、脂肪酸とのポリオキシエチレンソルビタンのエステル、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンＮ−アルキルエーテル、Ｎ−アルキルアミンＮ−オキシド、ポロキサマー等、有機溶媒、例えば、アセトン、リン脂質及びシクロデキストリンでありうる。
【００５２】
適当な粘膜付着剤には、例えば、それだけには限らないが、治療しようとする対象の眼の粘膜に付着することができる高分子、ポリマー、オリゴマー又はそれらの混合物、例えば、カルボポール、ペクチン、アルギン酸、アルギン酸塩、キトサン、ヒアルロン酸、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート−２０、−２１、−４０、−６０、−６１、−６５、−８０、−８１、−８５等；ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ−４、６、−７、−８、−９、−１０、−１２、−１４、−１６、−１８、−２０、−３２、−５５、−９０、−１００、−１３５、−１８０、−２４０等；オリゴ糖及び多糖類、例えば、タマリンドの種子の多糖、ジェラン、カラギーナン、キサンタンガム、アラビアゴム、デキストラン；セルロースのエステル及びエーテル；改変されたセルロースのポリマー、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリエーテルポリマー及びオリゴマー、例えば、ポリオキシエチレン、脂肪酸とポリエチレンオキシドの縮合物、脂肪アルコール、脂肪デンプン（ｆａｔｔｙ  ｓｔａｒｃｈ）、多価アルコール等；エチレンオキシド及び酸化プロピレンのブロックコポリマーとしてのポリエーテル化合物並びに他の添加剤とのそれらの混合物、例えば、ポリビニルアルコール；ポリアクリルアミド、加水分解ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、任意選択で、架橋ポリ（メト）アクリル酸、例えば、カルボマー等が含まれる。
【００５３】
組成物を所望の範囲の等張性に調整するための適当な薬剤（浸透圧ベクターとも称される）は、当業者に公知であり、それだけには限らないが、グリセリン；単糖類、例えば、ブドウ糖及び果糖等；二糖類、例えば、マルトトリオース；多価アルコール、例えば、マンニトール及びソルビトール等；電解質、例えば、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム及び塩化カルシウムが含まれる。
【００５４】
適当な緩衝剤は、例えば、それだけには限らないが、ホウ酸塩、炭酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩である。
【００５５】
適当な保存剤は、例えば、それだけには限らないが、第４級アンモニウム化合物、フェニル水銀塩、チメロサール、メチル及びプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、塩化ベンザルコニウム、ベンジルドデシニウムブロミド、安定化酸素−塩素複合体（ピュライト（登録商標）（ｐｕｒｉｔｅ））である。
【００５６】
保存剤効果を高めるための適当なキレート化剤は、当業者に周知であり、例えば、それだけには限らないが、エデト酸塩が含まれる。
【００５７】
他の従来の成分は、例えば、アミノ酸、例えば、グリシン及びアラニン；ビタミン及び誘導体、例えば、チアミン塩酸塩、リン酸リボフラビンナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ニコチン酸アミド、葉酸、ビオチン、ビタミンＡ、Ｌ−アスコルビン酸、及びα−グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸である。
【００５８】
本発明の組成物は、ｐＨ値が、４．５〜８．５までの範囲である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、５〜８の間を含む。他の実施形態では、ｐＨは、６〜７．５の間を含む。他の実施形態では、ｐＨは、およそ７．３である。
【００５９】
好ましい実施形態では、本発明による組成物は、少なくとも１種の浸透圧ベクター、好ましくは、塩化ナトリウムのある特定の重量百分率が、組成物の全体積に対して０．４０％より高く、０．５０％より低く、好ましくは、０．４５％であることをさらに特徴とする。
【００６０】
更により好ましい実施形態では、本発明による組成物は、
組成物の全体積に対して０．０８％〜０．３０％間に含まれる重量百分率の（ａ）ピロカルピン、
組成物の全体積に対して０．００４％〜０．０２０％間に含まれる重量百分率の（ｂ）ブリモニジン及び／又は（ｃ）ケトロラク、及び少なくとも１種の浸透圧ベクター、好ましくは、組成物の全体積に対して０．４０％より高い、０．５０％より低い、好ましくは、０．４５％である重量百分率の塩化ナトリウムを含む。
【００６１】
このさらに好ましい実施形態は、眼において有効成分の急速な浸透を容易にするという追加の利点がある。
【００６２】
本発明の第２の目的は、老視の治療における使用のための、上記で定義した組成物である。
【００６３】
本発明の第３の目的は、老視の治療用の医薬品の調製における、上記で定義した組成物の使用である。
【００６４】
本発明の第４の目的は、治療を必要とする対象に、上記で定義した組成物の有効な量を投与するステップを含む、前記対象において老視を治療するための方法である。
【００６５】
本発明の第２及び第３の目的によれば、本組成物は、重度の老視の治療及び／又は軽度の老視の治療における使用に適しうる。
【００６６】
本発明の第４の目的によれば、本発明の方法は、重度の老視の治療及び／又は軽度の老視の治療に適しうる。
【００６７】
本発明の目的である組成物の組成は、視覚矯正要件又は治療しようとする対象の応答に従って選ばれる。
【００６８】
例えば、重度の老視を伴う対象、一般に、眼の色が濃い及び／又は５０歳を超える対象に、ピロカルピンのより高い百分率を含む組成物を投与することが可能である。
【００６９】
したがって、本発明の方法の第１の実施形態では、投与されるピロカルピンの百分率は、０．１５％以上、好ましくは、０．２０％以上であり；投与される少なくとも１種のα−刺激作動薬及び／又は少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の百分率は、少なくとも０．００３％、より好ましくは、少なくとも０．００５％である。
【００７０】
例えば、老視が軽い形態である対象、一般に、眼の色が薄い及び／又は４０〜５０歳の間で構成される年齢の対象に、ピロカルピンのより小さい百分率を含む組成物を投与することが可能である。治療により良く応答する対象、例えば、若い対象（小児）等はまた、ピロカルピンのより小さい百分率を含む組成物を投与することができる。
【００７１】
したがって、本発明の方法の第２の実施形態では、投与されるピロカルピンの百分率は、０．２０％より低く、好ましくは、０．１５％より低く；投与される少なくとも１種のα−刺激作動薬及び／又は少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の百分率は、少なくとも０．０８％であり、より好ましくは、少なくとも０．１０％である。
【００７２】
したがって、本発明の第２、第３及び第４の目的によれば、重度の老視の治療用の組成物は、ピロカルピンの０．１５％以上、好ましくは、０．２０％以上の百分率を含み、
α−刺激作動薬及び／又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の少なくとも０．００３％、より好ましくは、少なくとも０．００５％を含む。
【００７３】
したがって、本発明の第２、第３及び第４の目的によれば、軽度の老視の治療用の組成物は、ピロカルピンが０．２０％より低く、好ましくは、０．１５％より低い百分率を含み、α−刺激作動薬及び／又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が少なくとも０．０８％、より好ましくは、少なくとも０．１０％を含む。
【実施例】
【００７４】
実験部分
実施例１
組成物の全体積に対して０．２２５重量％の百分率のピロカルピン、
組成物の全体積に対して０．０５３重量％の百分率のブリモニジン、
組成物の全体積に対して０．０１７重量％の百分率のケトロラク、組成物の体積が１００％に達するのに十分な人工の涙液を含む、本発明の代表的な組成物（１）を調製した。
【００７５】
ポリビドン（ポリビニルピロリドン）２０ｍｇ、ホウ酸、塩化ナトリウム、精製水を含有する、プロタジェント（Ｐｒｏｔａｇｅｎｔ）という名称で販売される人工の涙液を、本組成物において用いた。
【００７６】
別の方法として、他の市販の人工の涙液、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム塩２ｍｇ、チオメルサールを含有するヒアリスチル（Ｈｙａｌｉｓｔｉｌ）；又はポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピル−グアーガム、ホウ酸、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、及びポリクワッド（ｐｏｌｙｑｕａｄ）（塩化ポリドロニウム０．００１％）を含有する、システイン（Ｓｙｓｔａｎｅ）を用いることが可能である。
【００７７】
組成物の全体積に対して０．２２５重量％の百分率の（ａ）ピロカルピン、
組成物の全体積に対して０．０５３重量％の百分率の（ｂ）ブリモニジン、
組成物の全体積に対して０．０１７重量％の百分率の（ｃ）ケトロラク、
組成物の全体積に対して０．１重量％の百分率のＥＤＴＡ、
組成物の全体積に対して０．０１重量％の百分率の塩化ベンザルコニウム、組成物の全体積に対して０．４５重量％の百分率の塩化ナトリウム、組成物の全体積に対して０．０６重量％の百分率のソルビトール、
１００％になるまで残りの部分を形成する水を含有する、本発明の代表的である変形形態（ｌａ）を調製した。
【００７８】
上記で引用される成分を、必要なら、緩衝液を用いることにより、ｐＨを７．３に調整する、点眼剤の無菌の調製のための公知の方法に従って用いた。
【００７９】
組成物（１）及び（１ａ）は、重度の老視を伴う対象、すなわち、視覚を、ジオプトリが、およそ１．０Ｄを超える、例えば、１．５Ｄ、２．０Ｄ又はそれ以上、例えば、小児では４．０Ｄまでである、レンズで矯正されうる対象に特に適している。
【００８０】
実施例２
組成物の全体積に対して０．１０５重量％の百分率の（ａ）ピロカルピン、
組成物の全体積に対して０．０１１重量％の百分率の（ｂ）ブリモニジン、
組成物の全体積に対して０．０１７重量％の百分率の（ｃ）ケトロラク、
組成物の体積が１００％になるまで残りの部分を形成する（ｄ）人工の涙液を含む、本発明の代表的な組成物（２）を調製した。
【００８１】
プロタジェントという名称で販売される人工の涙液を、本組成物において用いた。
【００８２】
組成物の全体積に対して０．１０５重量％の百分率の（ａ）ピロカルピン、
組成物の全体積に対して０．０１１重量％の百分率の（ｂ）ブリモニジン、
組成物の全体積に対して０．０１７重量％の百分率の（ｃ）ケトロラク、
組成物の全体積において０．１重量％の百分率のＥＤＴＡ、組成物の全体積に対して０．０１重量％の百分率の塩化ベンザルコニウム、組成物の全体積に対して０．４５重量％の百分率の塩化ナトリウム、組成物の全体積に対して０．０６重量％の百分率のソルビトール、１００％になるまで残りの部分を形成する水を含む、本発明の代表的な変形形態（２ａ）を調製した。
【００８３】
上記で引用される成分を、必要なら、緩衝液を用いることにより、ｐＨを７．３に調整する、点眼剤の無菌の調製のための公知の方法に従って用いた。
【００８４】
組成物（２）及び（２ａ）は、軽度の老視を伴う対象、すなわち、視覚を、ジオプトリが、１．０Ｄより低い又は１．０Ｄに等しい、例えば、０．７５Ｄ、０．５Ｄであるレンズで矯正されうる対象に特に適している。
【００８５】
実施例３
視力を、イエーガースケールを用いることにより測定した。
【００８６】
重度の老視に罹患した１０名の患者の群の視力に対する本発明の代表的な組成物（１）の効果を評価し；いかなる種類の視力矯正もない及び治療前のこれらの患者は、読むための視力検査表（ｏｐｔｏｔｙｐｅ  ｃｈａｒｔ）によって測定され、Ｊ７〜Ｊ８の間を含む視力の値を有した。
【００８７】
同じ対象に、組成物（１）を一滴投与し、対象の視力を、治療からそれぞれ１時間後、２時間後、４時間後、５時間後に測定した。
【００８８】
これらの結果を表１に示す。
【００８９】
【表１】
2019506378.tif 000002
【００９０】
表１に示されるデータから推定することができるように、本発明の代表的な組成物（１）によって、治療の１時間後、治療前にイエーガースコアに関してイエーガースコアの少なくとも３レベルまで向上することが可能であり；すべての患者において、本発明の代表的な組成物（１）の効果は、治療の最初の時間内に生じ、治療後５時間を超えて続いた。
【００９１】
１日２回以内でおよそ６〜７時間置いた推奨用量１滴で、治療される患者１０名のうちわずか２名から、投与の初日に、わずかな眼の発赤及び軽度の頭痛が報告された。いかなる患者からも、光覚弁における困難、遠くが見えにくくなる（ｏｂｆｕｓｃａｔｅｄ  ｌｏｎｇ−ｒａｎｇｅ  ｖｉｓｉｏｎ）、そう痒又はアレルギー反応、下痢又はディスペプシアの他の発現は報告されなかった。
【００９２】
実施例４
視力を、イエーガースケールを用いることにより測定した。
【００９３】
本発明の代表的な組成物（２）の、軽度の老視に罹患した患者１０名の群の視力に対する効果を評価し；いかなる種類の視力矯正もない及び治療前のこれらの患者は、読むための視力検査表によって測定され、Ｊ５〜Ｊ６の間を含む視力の値を有した。
【００９４】
同じ対象に、組成物（２）を一滴投与し、対象の視力を、治療からそれぞれ１時間後、２時間後、４時間後、５時間後に測定した。
【００９５】
これらの結果を表２に示す。
【００９６】
【表２】
2019506378.tif 000003
【００９７】
表２に示されるデータから推定することができるように、本発明の代表的なの組成物（２）によって、治療の１時間後、治療前にイエーガースコアに関してイエーガースコアの少なくとも３レベルまで向上することが可能であり；すべての患者において、本発明の代表的な組成物（２）の効果は、治療の最初の時間内に生じ、治療後５時間を超えて続いた。
【００９８】
１日２回以内でおよそ６〜７時間置いた推奨用量１滴で、治療される患者１０名から、投与の初日にも眼の発赤及び頭痛が報告されなかった。さらに、いかなる治療される患者からも、光覚弁における困難、遠くが見えにくくなる、そう痒又はアレルギー反応、下痢又はディスペプシアの他の発現は報告されなかった。
【国際調査報告】
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2019506378.tif 000005