(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の縮合三環式複素環化合物及び薬学的に許容可能なその塩に関し、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書中で定義されるとおりである。本発明はまた、少なくとも１つの縮合三環式複素環化合物を含む組成物、及び対象においてＨＩＶ感染を処置又は予防するために縮合三環式複素環化合物を使用する方法にも関する。【化１】2019500387.tif 000064
2019500387.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2019500387.tif 000059
を有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグ
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−（Ｃ１−Ｃ６アルケニル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ２は、それぞれがハロから独立に選択される３個以下の環置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ４）２であり；
Ｒ４の各出現は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルケニル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここで−Ｓ（Ｏ）２−フェニル基のフェニル部分は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；又は、両方のＲ４基と、それらが結合している共通の窒素原子とが、一緒になってアゼチジニル、ピペリジニル又はピロリジニル基を形成し；
Ｒ５の各出現は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される）。
【請求項２】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）：
【化２】
2019500387.tif 000060
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がエチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、
【化３】
2019500387.tif 000061
から選択される、請求項１〜４の何れかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、
【化４】
2019500387.tif 000062
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が−Ｎ（Ｒ４）２であり、Ｒ４の各出現がＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される、請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；Ｒ２が、
【化５】
2019500387.tif 000063
から選択され；
Ｒ３が、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２−シクロプロピル、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＤ２ＣＤ３、ピロリジニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、アゼチジニル、−Ｎ（ＣＨ２）３Ｃｌ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（ｐ−トルエン）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１０】
明細書において１〜７５番の化合物の何れか１つである化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１１】
（ｉ）有効量の請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグと、（ｉｉ）薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１２】
それを必要とする対象におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害のための方法であって、有効量の請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
それを必要とする対象における、ＨＩＶによる感染の処置のための、又はＡＩＤＳの発症若しくは進行の処置、予防若しくは遅延のための方法であって、有効量の請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
治療における使用のための、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１５】
それを必要とする対象における、ＨＩＶインテグラーゼの阻害のための、ＨＩＶによる感染の処置若しくは予防のための、又はＡＩＤＳの発症若しくは進行の処置、予防若しくは遅延のための薬物の調製における使用のための、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１６】
ラルテグラビル、ラミブジン、アバカビル、リトナビル、ドルテグラビル、アルナビル、アタザナビル、エムトリシタビン、テノホビル、エルビテグラビル、リルピビリン及びロピナビルから選択される１つ以上の追加の治療剤をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１３に記載の方法であって、ラルテグラビル、アバカビル、ラミブジン、リトナビル及びロピナビルから選択される１つ以上の追加の治療剤を前記対象に投与することをさらに含み、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物及び前記１つ以上の追加の治療剤の投与量が、合わせて、ＨＩＶによる感染を処置するために、又はＡＩＤＳの発症若しくは進行を処置、予防若しくは遅延させるために有効である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合三環式複素環化合物、少なくとも１つの縮合三環式複素環化合物を含む組成物及び対象におけるＨＩＶ感染を処置又は予防するための縮合三環式複素環化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ばれるレトロウイルス、特にＨＩＶ−１型（ＨＩＶ−１）ウイルス及び２型（ＨＩＶ−２）ウイルスとして知られる株は、免疫系の進行性の破壊及び中枢及び末梢神経系の変性を含む複合疾患（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）の病原体である。レトロウイルス複製の共通の特徴は、ウイルスにコードされるインテグラーゼによる宿主細胞ゲノムへの＋プロウイルスＤＮＡの挿入であり、これはヒトＴリンパ球及び単球様細胞でのＨＩＶ複製に必要とされる段階である。組み込みには、ウイルスＤＮＡ配列との安定な核タンパク質複合体の集合；直鎖プロウイルスＤＮＡの３’末端から２つのヌクレオチドが切断されること；宿主標的部位で生成された互い違いになった切断部でプロウイルスＤＮＡの陥凹３’ＯＨ末端の共有結合が起こること、の３段階で、インテグラーゼが介在すると考えられている。この過程の第４の段階である、得られたギャップの修復合成は、細胞の酵素によって達成され得る。
【０００３】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定から、１つのオープンリーディングフレームにｐｏｌ遺伝子が存在することが示される［Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１３，２７７（１９８５）］。アミノ酸配列相同性から、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼ及びＨＩＶプロテアーゼをコードするという証拠が提供される［Ｔｏｈ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．４，１２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３１，１５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２９，３５１（１９８７）］。３種類の酵素は全て、ＨＩＶの複製に必須であることが示されている。
【０００４】
ＨＩＶ複製の阻害剤として作用するいくつかの抗ウイルス化合物は、アジドチミジン（ＡＺＴ）及びエファビレンツなどの逆転写酵素阻害剤及びインジナビル及びネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害剤を含む、ＡＩＤＳ及び同様の疾患の処置において有効な薬剤であることが知られている。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤及びＨＩＶ複製の阻害剤である。
【０００５】
以下の参考文献は背景として関心のあるものである：
国際公開第１１／０４５３３０号及び同第１１／１２１１０５号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する大環状化合物を開示する。
【０００６】
Ｋｉｎｚｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７，４８（３７）：ｐｐ．６５５２−６５５５は、ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤の足場としてのテトラヒドロピリドピリミドンの合成を開示する。
【０００７】
Ｆｅｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７，４８（３７），ｐｐ．８３７９−８３８２は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用なヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド誘導体の合成を開示する。
【０００８】
Ｍｕｒａｇｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１：８６１−８７４は、強力であり経口で生体利用可能なＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤としての二環式ピリミジノンの設計及び合成を開示する。
【０００９】
米国特許出願公開第２００４／２２９９０９号明細書は、インテグラーゼ阻害活性を有する特定の化合物を開示する。
【００１０】
米国特許第７２３２８１９号明細書及び米国特許出願公開第２００７／００８３０４５号明細書は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてある特定の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミドを開示する。
【００１１】
米国特許第７１６９７８０号明細書、同第７２１７７１３号明細書及び米国特許出願公開第２００７／０１２３５２４号明細書は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてある特定のＮ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドを開示する。
【００１２】
米国特許第７２７９４８７号明細書は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である、ある特定のヒドロキシナフチリジノンカルボキサミドを開示する。
【００１３】
米国特許第７１３５４６７号明細書及び同第７０３７９０８号明細書は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である、ある特定のピリミジンカルボキサミドを開示する。
【００１４】
米国特許第７２１１５７２号明細書は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、ある特定の窒素含有縮合環化合物を開示する。
【００１５】
米国特許第７４１４０４５号明細書は、ある特定のテトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンカルボキサミド、ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピンカルボキサミド及びＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である関連化合物を開示する。
【００１６】
国際公開第２００６／１０３３９９号は、ある特定のテトラヒドロ−４Ｈ−ピリミドオキサゼピンカルボキサミド、テトラヒドロピラジノピリミジンカルボキサミド、ヘキサヒドロピリミドジアゼピンカルボキサミド及びＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である関連化合物を開示する。
【００１７】
米国特許出願公開第２００７／０１４２６３５号明細書は、ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート及び関連化合物を調製するための工程を開示する。
【００１８】
米国特許出願公開第２００７／０１４９５５６号明細書は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する、ある特定のヒドロキシピリミジノン誘導体を開示する。
【００１９】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な様々なピリミジノン化合物も、米国特許第７１１５６０１号明細書、同第７１５７４４７号明細書、同第７１７３０２２号明細書、同第７１７６１９６号明細書、同第７１９２９４８号明細書、同第７２７３８５９号明細書及び同第７４１９９６９号明細書で開示される。
【００２０】
米国特許出願公開第２００７／０１１１９８４号明細書は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な一連の二環式ピリミジノン化合物を開示する。
【００２１】
米国特許出願公開第２００６／０２７６４６６号明細書、同第２００７／００４９６０６号明細書、同第２００７／０１１１９８５号明細書、同第２００７／０１１２１９０号明細書、同第２００７／０２８１９１７号明細書、同第２００８／０００４２６５号明細書はそれぞれ、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な一連の二環式ピリミジノン化合物を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開第１１／０４５３３０号
【特許文献２】国際公開第１１／１２１１０５号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／２２９９０９号明細書
【特許文献４】米国特許第７２３２８１９号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００７／００８３０４５号明細書
【特許文献６】米国特許第７１６９７８０号明細書
【特許文献７】米国特許第７２１７７１３号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００７／０１２３５２４号明細書
【特許文献９】米国特許第７２７９４８７号明細書
【特許文献１０】米国特許第７１３５４６７号明細書
【特許文献１１】米国特許第７０３７９０８号明細書
【特許文献１２】米国特許第７２１１５７２号明細書
【特許文献１３】米国特許第７４１４０４５号明細書
【特許文献１４】国際公開第２００６／１０３３９９号
【特許文献１５】米国特許出願公開第２００７／０１４２６３５号明細書
【特許文献１６】米国特許出願公開第２００７／０１４９５５６号明細書
【特許文献１７】米国特許第７１１５６０１号明細書
【特許文献１８】米国特許第７１５７４４７号明細書
【特許文献１９】米国特許第７１７３０２２号明細書
【特許文献２０】米国特許第７１７６１９６号明細書
【特許文献２１】米国特許第７１９２９４８号明細書
【特許文献２２】米国特許第７２７３８５９号明細書
【特許文献２３】米国特許第７４１９９６９号明細書
【特許文献２４】米国特許出願公開第２００７／０１１１９８４号明細書
【特許文献２５】米国特許出願公開第２００６／０２７６４６６号明細書
【特許文献２６】米国特許出願公開第２００７／００４９６０６号明細書
【特許文献２７】米国特許出願公開第２００７／０１１１９８５号明細書
【特許文献２８】米国特許出願公開第２００７／０１１２１９０号明細書
【特許文献２９】米国特許出願公開第２００７／０２８１９１７号明細書
【特許文献３０】米国特許出願公開第２００８／０００４２６５号明細書
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１３，２７７（１９８５）
【非特許文献２】Ｔｏｈ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．４，１２６７（１９８５）
【非特許文献３】Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３１，１５６７（１９８６）
【非特許文献４】Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２９，３５１（１９８７）
【非特許文献５】Ｋｉｎｚｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７，４８（３７）：ｐｐ．６５５２−６５５５
【非特許文献６】Ｆｅｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７，４８（３７），ｐｐ．８３７９−８３８２
【非特許文献７】Ｍｕｒａｇｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１：８６１−８７４
【発明の概要】
【００２４】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019500387.tif 000003
【００２５】
及び薬学的に許容可能なその塩及びプロドラッグ、
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−（Ｃ１−Ｃ６アルケニル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ２は、それぞれがハロから独立に選択される３個以下の環置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ４）２であり；
Ｒ４の各出現は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルケニル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立に選択され、ここで−Ｓ（Ｏ）２−フェニル基のフェニル部分は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；又は、両方のＲ４基と、それらが結合している共通の窒素原子とは、一緒になってアゼチジニル、ピペリジニル又はピロリジニル基を形成し；
Ｒ５の各出現は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される。）
を提供する。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物（本明細書中で「縮合三環式複素環化合物」とも呼ばれる。）及び薬学的に許容可能なその塩又はプロドラッグは、例えば、ＨＩＶウイルス複製若しくはレプリコン活性の阻害のために、又は対象におけるＨＩＶ感染の処置若しくは予防のために有用であり得る。特定の理論に縛られることものではないが、縮合三環式複素環化合物は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害することによってＨＩＶウイルス複製を阻害すると考えられる。
【００２７】
したがって、本発明は、有効量の少なくとも１つの縮合三環式複素環化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＨＩＶ感染の処置又は予防のための方法を提供する。
【００２８】
本発明の詳細は、以下の付随する発明を実施するための形態に記載される。
【００２９】
本明細書中に記載のものと同様のあらゆる方法及び材料を本発明の実施又は試験において使用し得るが、実例となる方法及び材料をここで記載する。本発明の他の実施形態、態様及び特性は、続く説明、実施例及び添付の特許請求の範囲にさらに記載されるか、又はそこから明らかになろう。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は、縮合三環式複素環化合物、少なくとも１つの縮合三環式複素環化合物を含む組成物及び、対象において、ＨＩＶインテグラーゼを阻害するための、ＨＩＶウイルス複製を阻害するための、又はＨＩＶ感染を処置若しくは予防するための、縮合三環式複素環化合物を使用する方法に関する。
【００３１】
定義及び略語
本明細書中で使用される用語は、それらの通常の意味を有し、このような用語の意味は、その各出現で独立している。別段の定めにかかわらず、及び別段の定めがある場合を除き、本明細書及び特許請求の範囲を通じて次の定義が適用される。化学名、一般名及び化学構造は、同じ構造を説明するために交換可能に使用され得る。別段の指示がない限り、用語がそれだけで使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、これらの定義が適用される。ゆえに、「アルキル」の定義は、「アルキル」並びに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、及び本開示を通じて、以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、対象はヒトである。別の実施形態において、対象は霊長類である。別の実施形態において、対象はサルである。別の実施形態において、対象はチンパンジーである。さらに別の実施形態において、対象はアカゲザルである。
【００３３】
「有効量」という用語は、本明細書中で使用される場合、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳに罹患する対象に投与したときに、ＨＩＶ複製を阻害することにおいて、及び所望の治療的、改善的、阻害的又は予防的効果を生じさせることにおいて有効である、縮合三環式複素環化合物及び／又はさらなる治療剤又はその組成物の量を指す。本発明の併用療法において、有効量は、それぞれの個々の薬剤又は組み合わせ全体を指すことができ、ここで、投与される全薬剤の量は、合わせて有効であるが、組み合わせの構成要素となる薬剤は、個々に有効量で存在していない場合がある。
【００３４】
ＨＩＶウイルス感染又はＡＩＤＳに関して本明細書中で使用される場合、「予防すること」という用語は、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの可能性又は重症度を低減させることを指す。
【００３５】
「アルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、その水素原子のうち１個が結合で置換されている脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であり得、約１〜約２０個の炭素原子を含有し得る。一実施形態において、アルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を含有する。異なる実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）又は約１〜約４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含有する。アルキル基の非限定例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル及びネオヘキシルが挙げられる。アルキル基は、置換されなくてもよいし、又は、それぞれがハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される、同じ又は異なり得る１つ以上の置換基により置換されていてもよい。一実施形態において、アルキル基は直鎖状である。別の実施形態において、アルキル基は分枝状である。別段の指示がない限り、アルキル基は未置換である。
【００３６】
「アルケニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、その水素原子のうち１個が結合で置換されている脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基は、直鎖又は分枝鎖であり得、約２〜約１５個の炭素原子を含有し得る。一実施形態において、アルケニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルケニル基は、約２〜約６個の炭素原子を含有する。アルケニル基の非限定例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル及びデセニルが挙げられる。アルケニル基は、置換されなくてもよいし、又は、それぞれがハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される、同じ又は異なり得る１つ以上の置換基により置換されていてもよい。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。別段の指示がない限り、アルケニル基は未置換である。
【００３７】
「アルキニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、その水素原子のうち１個が結合で置換されている脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基は、直鎖又は分枝鎖であり得、約２〜約１５個の炭素原子を含有し得る。一実施形態において、アルキニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキニル基は、約２〜約６個の炭素原子を含有する。アルキニル基の非限定例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル及び３−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は、置換されなくてもよいし、又は、それぞれがハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される、同じ又は異なり得る１つ以上の置換基により置換されていてもよい。「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。別段の指示がない限り、アルキニル基は未置換である。
【００３８】
「アルキレン」という用語は、本明細書中で使用される場合、アルキル基の水素原子のうち１個が結合で置換されている、上記定義のとおりのアルキル基を指す。アルキレン基の非限定例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。一実施形態において、アルキレン基は、１〜約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は、約３〜約５個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分枝鎖状である。別の実施形態において、アルキレン基は直鎖状である。一実施形態において、アルキレン基は−ＣＨ２−である。「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。「Ｃ２−Ｃ４アルキレン」という用語は、２〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。
【００３９】
「アルケニレン」という用語は、本明細書中で使用される場合、アルケニル基の水素原子のうち１個が結合で置換されている、上記定義のとおりのアルケニル基を指す。アルケニレン基の非限定例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。一実施形態において、アルケニレン基は、２〜約６個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルケニレン基は、約３〜約５個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルケニレン基は分枝鎖状である。別の実施形態において、アルケニレン基は直鎖状である。「Ｃ２−Ｃ６アルキレン」という用語は、２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。「Ｃ３−Ｃ５アルケニレン」という用語は、３〜５個の炭素原子を有するアルケニレン基を指す。
【００４０】
「アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、約６〜約１４個の炭素原子を含む、芳香族単環式又は多環式環系を指す。一実施形態において、アリール基は、約６〜約１０個の炭素原子を含有する。アリール基は、同じであっても又は異なっていてもよく、本明細書中、下記で定められるとおりの、１つ以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。一実施形態において、アリール基は、シクロアルキル又はシクロアルカノイル基に縮合されていてもよい。アリール基の非限定例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。一実施形態において、アリール基はフェニルである。別段の指示がない限り、アリール基は未置換である。
【００４１】
「アリーレン」という用語は、本明細書中で使用される場合、アリール基の環炭素からの水素原子の除去による、上で定義されるような、アリール基由来の二価基を指す。アリーレン基は、約６〜約１４個の炭素原子を含む単環式又は多環式環系由来であり得る。一実施形態において、アリーレン基は、約６〜約１０個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アリーレン基は、ナフチレン基である。別の実施形態において、アリーレン基はフェニレン基である。アリーレン基は、同じであっても又は異なっていてもよく、本明細書中、下記で定められるとおりの、１つ以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。アリーレン基は２価であり、アリーレン基上の何れかの利用可能な結合が、アリーレン基に隣接する何れかの基に連結し得る。例えば、基「Ａ−アリーレン−Ｂ」は、アリーレン基が：
【化２】
2019500387.tif 000004
【００４２】
であり、
【化３】
2019500387.tif 000005
【００４３】
の両方に相当するものと理解される。
【００４４】
一実施形態において、アリーレン基はシクロアルキル又はシクロアルカノイル基に縮合されていてもよい。アリーレン基の非限定例としては、フェニレン及びナフタレンが挙げられる。一実施形態において、アリーレン基は未置換である。別の実施形態において、アリーレン基は：
【化４】
2019500387.tif 000006
【００４５】
である。
【００４６】
別段の指示がない限り、アリーレン基は未置換である。
【００４７】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、約３〜約１０個の環炭素原子を含む飽和又は不飽和の非芳香族の単環式又は多環式の環系を指す。一実施形態において、シクロアルキルは、約５〜約１０個の環炭素原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、約３〜約７個の環原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、約５〜約６個の環原子を含有する。「シクロアルキル」という用語はまた、アリール（例えばベンゼン）又はヘテロアリール環に縮合される、上記で定められるとおりのシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの非限定例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定例としては、１−デカリニル、ノルボルニル及びアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、同じであってもよいし、又は異なっていてもよく、本明細書中、下記で定められるとおりの１つ以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。一実施形態において、シクロアルキル基は未置換である。「３〜７員シクロアルキル」という用語は、３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。別段の指示がない限り、シクロアルキル基は未置換である。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化され得る。このようなシクロアルキル基（本明細書では「シクロアルカノイル」基とも呼ばれる。）の実例としては、シクロブタノイル：
【化５】
2019500387.tif 000007
【００４８】
が挙げられるが限定されない。
【００４９】
「ハロ」という用語は、本明細書中で使用される場合、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。
【００５０】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、アルキル基の水素原子のうち１個以上がハロゲンで置換されている、上記定義のとおりのアルキル基を指す。一実施形態において、ハロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルキル基は、１〜３個のＦ原子で置換される。ハロアルキル基の非限定例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ及び−ＣＣｌ３が挙げられる。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基を指す。
【００５１】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、アルキル基の水素原子のうち１個以上が−ＯＨ基で置換されている、上記定義のとおりのアルキル基を指す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が挙げられる。「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指す。
【００５２】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、約５〜約１４個の環原子を含む芳香族単環式又は多環式環系を指し、環原子のうち１〜４個は独立してＯ、Ｎ又はＳであり、残りの環原子は、炭素原子である。一実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、単環式であり、５又は６個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は二環式である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は二環式であり、９又は１０個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、同じであってもよいし、又は異なっていてもよく、本明細書中、下記で定められるとおりの、１つ以上の「環系置換基」により置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して連結され、ヘテロアリールの何れかの窒素原子が、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。「ヘテロアリール」という用語はまた、ベンゼン環に縮合される、上記定義のとおりのヘテロアリール基を包含する。ヘテロアリールの非限定例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む。）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなど及びそれらの全ての異性体が挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、部分飽和ヘテロアリール部分、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなども指す。一実施形態において、ヘテロアリール基は、５員ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、６員単環式ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、ベンゼン環に縮合される５〜６員単環式ヘテロアリール基を含む。別段の指示がない限り、ヘテロアリール基は未置換である。
【００５３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、３〜約１１個の環原子を含む非芳香族飽和単環式又は多環式環系を指し、環原子のうち１〜４個は独立してＯ、Ｓ、Ｎ又はＳｉであり、残りの環原子は、炭素原子である。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素、環ケイ素原子又は環窒素原子を介して連結され得る。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は単環式であり、約３〜約７個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は単環式であり、約５〜約８個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は二環式であり、約８〜約１１個の環原子を有する。さらに別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は単環式であり、５又は６個の環原子を有する。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は単環式である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は二環式である。環系において隣接する酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。ヘテロシクロアルキル環中の何らかの−ＮＨ基は、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基としてなど、保護されて存在し得；このような保護されたヘテロシクロアルキル基は本発明の一部とみなされる。「ヘテロシクロアルキル」という用語はまた、アリール（例えばベンゼン）又はヘテロアリール環に縮合される、上記定義のとおりのヘテロシクロアルキル基も包含する。ヘテロシクロアリール基は、同じであっても又は異なっていてもよく、本明細書中、下記で定められるとおりの、１つ以上の「環系置換基」により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの窒素又は硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、デルタ−ラクタム、デルタ−ラクトンなど及びそれらの全ての異性体が挙げられる。
【００５４】
ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化され得る。このようなヘテロシクロアルキル基の実例は：
【化６】
2019500387.tif 000008
【００５５】
である。
【００５６】
一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５員単環式ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、６員単環式ヘテロシクロアルキルである。「４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル」という用語は、４〜７個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基を指す。「５〜８員単環式ヘテロシクロアルキル」という用語は、５〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基を指す。「８〜１１員二環式ヘテロシクロアルキル」という用語は、８〜１１個の環原子を有する二環式ヘテロシクロアルキル基を指す。別段の指示がない限り、ヘテロシクロアルキル基は未置換である。
【００５７】
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、非芳香族であり、２個の隣接する環原子の間に少なくとも１個の環内二重結合を含有する、上記定義のとおりのヘテロシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルケニル基は、環炭素、環ケイ素原子又は環窒素原子を介して連結され得る。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は単環式であり、約３〜約７個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は単環式であり、約５〜約８個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は二環式であり、約８〜約１１個の環原子を有する。さらに別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は単環式であり、５又は６個の環原子を有する。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は単環式である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は二環式である。環系において隣接する酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。ヘテロシクロアルケニル環中の何らかの−ＮＨ基は、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基としてなど、置換され得るか又は保護されて存在し得；このような保護されたヘテロシクロアルケニル基は本発明の一部とみなされる。「ヘテロシクロアルケニル」という用語はまた、アリール（例えばベンゼン）又はヘテロアリール環に縮合される、上記定義のとおりのヘテロシクロアルケニル基を包含する。ヘテロシクロアルケニル基は、同じであってもよいし、又は異なっていてもよく、本明細書中、下記で定められるとおりの、１つ以上の「環系置換基」により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルケニルの窒素又は硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。
【００５８】
ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化され得る。このようなヘテロシクロアルケニル基の実例は：
【化７】
2019500387.tif 000009
【００５９】
である。
【００６０】
一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５員単環式ヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、６員単環式ヘテロシクロアルケニルである。「４〜７員単環式ヘテロシクロアルケニル」という用語は、４〜７個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルケニル基を指す。「５〜８員単環式ヘテロシクロアルケニル」という用語は、５〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルケニル基を指す。「８〜１１員二環式ヘテロシクロアルケニル」という用語は、８〜１１個の環原子を有する二環式ヘテロシクロアルケニル基を指す。別段の指示がない限り、ヘテロシクロアルケニル基は未置換である。
【００６１】
「環系置換基」という用語は、本明細書中で使用される場合、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する芳香族又は非芳香族環系に連結される置換基を指す。環系置換基は、同じであってもよいし、又は異なっていてもよく、それぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、アシル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓｉ（アルキル）２、−Ｓｉ（アリール）２、−Ｓｉ（ヘテロアリール）２、−Ｓｉ（アルキル）（アリール）、−Ｓｉ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｓｉ（アルキル）（ヘテロアリール）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−アルキレン−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）からなる群から独立に選択され、Ｙ１及びＹ２は同じであってもよいし、又は異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル及び−アルキレン−アリールからなる群から独立に選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接する炭素原子（各炭素上の１個のＨ）上の２個の利用可能な水素を同時に置換する単一の部分も意味し得る。このような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、例えば、
【化８】
2019500387.tif 000010
【００６２】
などの部分を形成する。
【００６３】
「置換される」という用語は、指定の原子上の１個以上の水素が、指定される基からの選択物で置換されることを意味するが、ただし、現状下での指定の原子の通常の原子価を超えず、置換の結果、安定な化合物が得られるものとする。置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、このような組み合わせの結果、安定な化合物が生じる場合のみ許容される。「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離及び有効な治療剤への処方に耐えるよう、十分にロバストである化合物を意味するものとする。
【００６４】
「実質的に精製された形態の」という用語は、本明細書中で使用される場合、化合物が合成工程から（例えば反応混合物から）、天然源又はそれらの組み合わせから単離された後の化合物の物理的状態を指す。「実質的に精製された形態の」という用語はまた、本明細書中に記載されているか又は当業者にとって周知の標準的な分析技術により特徴評価されるのに十分な純度で、本明細書中に記載されているか、又は当業者にとって周知の精製工程（単数又は複数）（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）から化合物が得られた後の化合物の物理的状態も指す。
【００６５】
本明細書中の本文、スキーム、実施例及び表中の原子価が満たされていない何らかの炭素並びにヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の（１又は複数の）水素原子を有すると仮定されることにも留意すべきである。
【００６６】
化合物中の官能基が「保護されている」と言われる場合、これは、その基が、化合物が反応に供される場合、保護された部位で望ましくない副反応を排除するための修飾形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者により、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的教科書を参照することにより、認識される。
【００６７】
何れかの構成要素において、又は式（Ｉ）において、複数回、何らかの置換基又は可変要素（例えば、Ｒ１、Ｒ４、ｍなど）が出現する場合、各出現におけるその定義は、別段の指示がない限り、全ての他の出現でのその定義と独立である。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、「組成物」という用語は、指定量で指定成分を含む生成物並びに指定量での指定成分の組み合わせから得られる何らかの生成物を包含するものとする。
【００６９】
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。プロドラッグの考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＰｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供される。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて、縮合三環式複素環化合物又はその化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する化合物（例えば薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば血中での加水分解を通じるなど、様々な機序により（例えば、代謝的又は化学的過程により）起こり得る。例えば、縮合三環式複素環化合物又はその化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基での酸性基の水素原子の置換により形成されるエステルを含み得る。
【００７０】
同様に、縮合三環式複素環化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシル及びα−アミノアシル又はα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基でのアルコール基の水素原子のうち１個以上の置換により形成され得、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）から独立に選択される。
【００７１】
縮合三環式複素環化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ’−カルボニル−（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、天然α−アミノアシル、
−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルである。）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。）；カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル；−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨ又はメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノである。）；ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルなどである。）などの基でアミン基中の水素原子を置換することにより形成され得る。
【００７２】
本化合物の薬学的に許容可能なエステルとしては、次の群：（１）エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖状又は分枝鎖状アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリール（例えば、例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）又はアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択される、ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステル；（２）スルホネートエステル、例えばアルキル−又はアラルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）など；（３）天然及び非天然アミノ酸両方に対応するものを含む、アミノ酸エステル（例えばＬ−バリル又はＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル及び（５）一−、二−又は三リン酸エステルが挙げられる。リン酸エステルは、例えばＣ１−２０アルコール又はその反応性誘導体によって、又は２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【００７３】
１つ以上の本発明の化合物は、溶媒和されていない形態で、並びに、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒とともに溶媒和された形態で存在し得、本発明は、溶媒和された形態及び溶媒和されていない形態の両方を包含するものとする。「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子との本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含め、様々な度合いのイオン性及び共有結合を含む。ある種の例において、溶媒和物は、例えば結晶性固体の結晶格子において１個以上の溶媒分子が組み込まれる場合、単離可能となろう。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の非限定例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物である。
【００７４】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の調製は一般的に知られている。したがって、例えばＭ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中並びに水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載する。溶媒和物、ヘミ溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）、水和物などの同様の調製がＥ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）により記載される。典型的で非限定的な工程は、所望の量の所望の溶媒（有機又は水又はそれらの混合物）中で本発明の化合物を室温より高い温度で溶解させ、結晶を形成させるのに十分な速度で溶液を冷却し、次いでこれを標準的な方法により単離することを含む。例えばＩＲ分光法などの分析技術は、溶媒和物（又は水和物）として結晶中に溶媒（又は水）が存在することを示す。
【００７５】
縮合三環式複素環化合物は、これもまた本発明の範囲内にある塩を形成し得る。本明細書中の縮合三環式複素環化合物への言及は、別段の指示がない限り、その塩への言及を含むものと理解される。「（１又は複数の）塩」という用語は、本明細書中で使用される場合、無機及び／又は有機酸とともに形成される酸性塩、並びに無機及び／又は有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。さらに、縮合三環式複素環化合物がピリジン又はイミダゾールなどであるが限定されない塩基性部分及びカルボン酸などであるが限定されない酸性部分の両方を含有する場合、両性イオン（「内塩」）が形成され得、本明細書中で使用される場合、「（１又は複数の）塩」という用語内に含まれる。一実施形態において、塩は、薬学的に許容可能な（すなわち無毒性で生理学的に許容可能な）塩である。別の実施形態において、塩は、薬学的に許容可能な塩以外である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、縮合三環式複素環化合物を、塩が析出するものなどの媒体中又は水性媒体中で当量などの量の酸又は塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成され得る。
【００７６】
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる。）などが挙げられる。さらに、一般に塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切であるとみなされる酸は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）−３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（それらのウェブサイト上で、Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）で論じられる。これらの開示は、それに対する参照により本明細書中に組み込まれる。
【００７７】
代表的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム及びカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩など、有機塩基（例えば有機アミン）、例えばジシクロへキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンなどとの塩、及びアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどとの塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル及びブチル）、ジアルキルサルフェート（例えばジメチル、ジエチル及びジブチルサルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル及びステアリル）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば臭化ベンジル及びフェネチル）などの物質で四級化され得る。
【００７８】
全てのこのような酸性塩及び塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容可能な塩であり、全ての酸性及び塩基性塩は、本発明の目的に対して、対応する化合物の遊離形態に対する同等物とみなされるものとする。
【００７９】
ジアステレオマー混合物は、当業者にとって周知の方法によって、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶などによって、それらの物理化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコール又はモッシャー酸クロリドなどのキラル補助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば加水分解する）ことによって分離され得る。立体異性的に純粋な化合物はまた、キラル出発物質を使用することによって、又は塩分割技術を用いることによっても調製され得る。また、縮合三環式複素環化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であり得、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー技術を用いて直接分離することもできる。
【００８０】
縮合三環式複素環化合物は、異なる互変異性体で存在し得、このような形態は全て本発明の範囲内に包含される。例えば、本化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン型が本発明に含まれる。
【００８１】
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステル及びプロドラッグ並びにプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルのものを含む。）、例えば、（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）エナンチオマー型、回転異性体型、アトロプ異性体及びジアステレオマー型を含む様々な置換基上に不斉炭素ゆえに存在し得るものなどが本発明の範囲内で企図される。縮合三環式複素環化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス及びトランス型の両者並びに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００８２】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的に他の異性体不含であり得るか、又は、例えばラセミ体として、又は全ての他の、又は他の選択される立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるようなＳ又はＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明化合物の、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体又はプロドラッグの、塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグに等しく適用されるものとする。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物において、原子は、それらの天然の同位体存在度を示し得るか、又は原子の１つ以上が、同じ原子番号を有するが、原子質量又は質量数が天然で主に見出される原子質量又は質量数とは異なる特定の同位体において人工的に濃縮され得る。本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての適切な同位体変種を含むものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型にはプロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは、天然で見出される主要な水素同位体である。重水素に対する濃縮によって、インビボ半減期延長又は投与要件の軽減など、ある種の治療的長所がもたらされ得るか、又は生体試料の特徴評価のための標準物質として有用な化合物が提供され得る。式（Ｉ）の同位体濃縮化合物は、当業者にとって周知の従来技術によって、又は適切な同位体濃縮試薬及び／又は中間体を用いて、本明細書中のスキーム及び実施例に記載のものと類似の過程によって、不要な実験なく調製され得る。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、その水素原子のうち１個以上が重水素で置換される。
【００８４】
全般的な略語リスト
ＡＣＮ          ＝アセトニトリル
ｂｒ            ＝幅広線
ｍ−ＣＰＢＡ    ＝メタ−クロロ過安息香酸
ｄ              ＝二重線
ＤＣＭ          ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ        ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ          ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ          ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳＩ          ＝エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ      ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ        ＝エタノール
ＨＯＢｔ        ＝１−ヒドロキシ１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ        ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ        ＝液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬｉＨＭＤＳ    ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ              ＝多重線
ＭｅＯＨ        ＝メタノール
ＭＳ            ＝質量分析
Ｍｓ            ＝メタンスルホニル
ＮＩＳ          ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＲ          ＝核磁気共鳴分光法
Ｐｈ            ＝フェニル
ｓ              ＝一重線
ＳＦＣ          ＝超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ              ＝三重線
ＴＢＡＦ        ＝フッ化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム
ＴＢＳ          ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ          ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ          ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ            ＝パラ−トルエンスルホニル
ｗｔ％          ＝重量パーセント
式（Ｉ）の化合物
本発明は、式（Ｉ）の縮合三環式複素環化合物：
【化９】
2019500387.tif 000011
【００８５】
及び薬学的に許容可能なその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されるとおりである。）を提供する。
【００８６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）：
【化１０】
2019500387.tif 000012
【００８７】
を有する。
【００８８】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物について：
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はフェニルであり、これはハロからそれぞれ独立に選択される３個以下の環置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ４）２であり；
Ｒ４の各出現は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立に選択されるか；又は両方のＲ４基及びそれらが連結される共通の窒素原子が一緒になってアゼチジニル、ピペリジニル又はピロリジニル基を形成し；
Ｒ５の各出現は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される。
【００８９】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物について、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。
【００９０】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物について、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９１】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物について、Ｒ１はエチルである。
【００９２】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物について、Ｒ２は、
【化１１】
2019500387.tif 000013
【００９３】
から選択される。
【００９４】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物について、Ｒ２は、
【化１２】
2019500387.tif 000014
【００９５】
である。
【００９６】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物について、Ｒ３は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２−シクロプロピル、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＤ２ＣＤ３、ピロリジニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、アゼチジニル、−Ｎ（ＣＨ２）３Ｃｌ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（ｐ−トルエン）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【００９７】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物について、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ４）２であり、Ｒ４の各出現は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される。
【００９８】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物について、Ｒ３は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。
【００９９】
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物について、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；Ｒ２は、
【化１３】
2019500387.tif 000015
【０１００】
から選択され；Ｒ３は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２−シクロプロピル、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＤ２ＣＤ３、ピロリジニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、アゼチジニル、−Ｎ（ＣＨ２）３Ｃｌ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（ｐ−トルエン）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【０１０１】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物について、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２は、
【化１４】
2019500387.tif 000016
【０１０２】
から選択され；
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ４）２であり；Ｒ４の各出現は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。
【０１０３】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物について、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２は、
【化１５】
2019500387.tif 000017
【０１０４】
であり；
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ４）２であり；Ｒ４の各出現は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される。
【０１０５】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物について、Ｒ１はエチルであり；Ｒ２は、
【化１６】
2019500387.tif 000018
【０１０６】
であり；
Ｒ３は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２−シクロプロピル、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＤ２ＣＤ３、ピロリジニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、アゼチジニル、−Ｎ（ＣＨ２）３Ｃｌ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（ｐ−トルエン）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【０１０７】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物について、Ｒ１はエチルであり；Ｒ２は、
【化１７】
2019500387.tif 000019
【０１０８】
であり；
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ４）２であり；Ｒ４の各出現は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される。一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物に対する可変要素Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に選択される。
【０１０９】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物は、実質的に精製された形態である。
【０１１０】
本発明の他の実施形態は、以下を含む：
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【０１１１】
（ｂ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染薬からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、（ａ）の医薬組成物。
【０１１２】
（ｃ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｂ）の医薬組成物。
【０１１３】
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物及び（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染薬からなる群から選択される第２の治療剤である医薬の組み合わせであって；式（Ｉ）の化合物及び第２の治療剤が、ＨＩＶ複製を阻害するため、又はＨＩＶ感染を処置する、及び／又はＨＩＶ感染の症状の可能性又は重症度を低減させるために有効な組み合わせを与える量でそれぞれが使用される、医薬の組み合わせ。
【０１１４】
（ｅ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｄ）の組み合わせ。
【０１１５】
（ｆ）それを必要とする対象においてＨＩＶ複製を阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【０１１６】
（ｇ）それを必要とする対象においてＨＩＶ感染を処置し、及び／又はＨＩＶ感染の症状の可能性又は重症度を低減させる方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【０１１７】
（ｈ）式（Ｉ）の化合物が、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤からなる群から選択される有効量の少なくとも１つの第２の治療剤と組み合わせて投与される、（ｇ）の方法。
【０１１８】
（ｉ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｈ）の方法。
【０１１９】
（ｊ）それを必要とする対象においてＨＩＶ複製を阻害する方法であって、（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の医薬組成物又は（ｄ）若しくは（ｅ）の組み合わせを該対象に投与することを含む、方法。
【０１２０】
（ｋ）それを必要とする対象において、ＨＩＶ感染を処置し、及び／又はＨＩＶ感染の症状の可能性又は重症度の低減させる方法であって、（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の医薬組成物又は（ｄ）若しくは（ｅ）の組み合わせを該対象に投与することを含む、方法。
【０１２１】
本発明のさらなる実施形態は、以下を含む：
（ｌ）有効量の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物。
【０１２２】
（ｍ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染薬からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、（ｌ）の医薬組成物。
【０１２３】
（ｎ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｍ）の医薬組成物。
【０１２４】
（ｏ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩及び（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染薬からなる群から選択される第２の治療剤である医薬の組み合わせであって；式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩及び第２の治療剤が、ＨＩＶ複製を阻害するため、又はＨＩＶ感染を処置する、及び／又はＨＩＶ感染の症状の可能性又は重症度を低減させるために有効な組み合わせを与える量でそれぞれ使用される、医薬の組み合わせ。
【０１２５】
（ｐ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｏ）の組み合わせ。
【０１２６】
（ｑ）それを必要とする対象においてＨＩＶ複製を阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、方法。
【０１２７】
（ｒ）それを必要とする対象においてＨＩＶ感染を処置し、及び／又はＨＩＶ感染の症状の可能性又は重症度を低減させる方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を該対象に投与することを含む、方法。
【０１２８】
（ｓ）式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩が、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤からなる群から選択される有効量の少なくとも１つの第２の治療剤と組み合わせて投与される、（ｒ）の方法。
【０１２９】
（ｔ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｓ）の方法。
【０１３０】
（ｕ）それを必要とする対象においてＨＩＶ複製を阻害する方法であって、（ｌ）、（ｍ）若しくは（ｎ）の医薬組成物又は（ｏ）若しくは（ｐ）の組み合わせを該対象に投与することを含む、方法。
【０１３１】
（ｖ）それを必要とする対象において、ＨＩＶ感染を処置し、及び／又はＨＩＶ感染の症状の可能性又は重症度を低減させる方法であって、（ｌ）、（ｍ）若しくは（ｎ）の医薬組成物又は（ｏ）若しくは（ｐ）の組み合わせを該対象に投与することを含む、方法。
【０１３２】
本発明のさらなる実施形態は、以下を含む：
（ｗ）有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩と、薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
【０１３３】
（ｘ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染薬からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、（ｗ）の医薬組成物。
【０１３４】
（ｙ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｘ）の医薬組成物。
【０１３５】
（ｚ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物及び（ｉｉ）又は薬学的に許容可能なその塩、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染薬からなる群から選択される第２の治療剤である医薬の組み合わせであって；式（Ｉ）の化合物及び第２の治療剤が、ＨＩＶ複製を阻害するため、又はＨＩＶ感染を処置する、及び／又はＨＩＶ感染の症状の可能性又は重症度を低減させるために有効な組み合わせを与える量でそれぞれ使用される、医薬の組み合わせ。
【０１３６】
（ａａ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｚ）の組み合わせ。
【０１３７】
（ｂｂ）それを必要とする対象においてＨＩＶ複製を阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を該対象に投与することを含む、方法。
【０１３８】
（ｃｃ）それを必要とする対象においてＨＩＶ感染を処置し、及び／又はＨＩＶ感染の症状の可能性又は重症度を低減させる方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を該対象に投与することを含む、方法。
【０１３９】
（ｄｄ）式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩が、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤からなる群から選択される有効量の少なくとも１つの第２の治療剤と組み合わせて投与される、（ｃｃ）の方法。
【０１４０】
（ｅｅ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ  ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｄｄ）の方法。
【０１４１】
（ｆｆ）それを必要とする対象においてＨＩＶ複製を阻害する方法であって、（ｗ）、（ｘ）若しくは（ｙ）の医薬組成物又は（ｚ）若しくは（ａａ）の組み合わせを対象に投与することを含む、方法。
【０１４２】
（ｇｇ）それを必要とする対象において、ＨＩＶ感染を処置し、及び／又はＨＩＶ感染の症状の可能性又は重症度の低減させる方法であって、（ｗ）、（ｘ）若しくは（ｙ）の医薬組成物又は（ｚ）若しくは（ａａ）の組み合わせを対象に投与することを含む、方法。
【０１４３】
本発明はまた、（ａ）医学；（ｂ）ＨＩＶ複製の阻害又は（ｃ）ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の症状の可能性又は重症度の低減における（ｉ）、そのための医薬品としての（ｉｉ）、又はそのための医薬品の調製における（ｉｉｉ）、使用のための本発明の化合物を含む。これらの使用において、本発明の化合物は、ＨＩＶ抗ウイルス剤、抗感染剤及び免疫調節剤から選択される１つ以上の第２の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。
【０１４４】
本発明のさらなる実施形態は、上記（ａ）〜（ｇｇ）に記載の医薬組成物、組み合わせ及び方法、及び先行する段落に記載の使用を含み、ここで使用される本発明の化合物は、上記の化合物の、実施形態、態様、クラス、サブクラス又は特徴の１つの化合物である。これらの実施形態の全てにおいて、本化合物は、必要に応じて、薬学的に許容可能な塩又は水和物の形態で使用してもよい。
【０１４５】
上記の（ａ）〜（ｇｇ）として提供される組成物及び方法の実施形態は、実施形態の組み合わせからの結果としてのような実施形態を含め、本化合物の全ての実施形態を含むと理解されることがさらに理解される。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物の非限定例としては、以下の実施例に記載の化合物１〜７５及び薬学的に許容可能なその塩が挙げられる。
【０１４７】
［実施例］
全般的な方法
以下の実施例は、本発明及びその実施を単に説明するためのものである。実施例は、本発明の範囲又は精神に対する限定として解釈されるべきではない。これらの実施例において、別段の記載がない限り、温度は全て摂氏であり、「室温」とは約２０℃〜約２５℃の範囲の温度を言う。水分又は空気に敏感な反応は、無水溶媒及び試薬を用いて窒素下で行った。反応の進行は、Ｅ．ＭｅｒｃｋプレコートＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ−２５４、層厚０．２５ｍｍで行った分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）の何れかによって判定した。ＨＰＬＣ／ＭＳデータについては、使用した２つのＨＰＬＣ条件は以下のとおりであった：１）ＬＣ１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ  Ｃ１８  Ｘｔｉｍａｔｅ  ３ｕｍ  ２．１ｘ３０ｍｍカラム、勾配は０．９分間にわたり１０：９０〜８０：２０ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２０＋ｖ０．０３７５％ＴＦＡ、その後０．６分間、８０：２０ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２０＋ｖ０．０３７５％ＴＦＡで保持；流速１．２ｍＬ／分、ＵＶ波長２２０及び２５４ｎｍ）；２）ＬＣ２（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃ１８  Ｘｔｉｍａｔｅ  ３ｕｍ  ２．１ｘ３０ｍｍカラム、勾配は３．０分間にわたり１０：９０〜８０：２０ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ｖ０．０３７５％ＴＦＡ、次いで０．５分間、８０：２０ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２０＋ｖ０．０３７５％ＴＦＡで保持；流速０．８ｍＬ／分、ＵＶ波長２２０及び２５４ｎｍ）。質量分析は、陽イオン検出モードでエレクトロスプレーイオン化により行った。４００〜５００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ又はＢｒｕｋｅｒ機器上で１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。溶液の濃縮は、減圧下又は凍結乾燥によってロータリーエバポレーター上で行った。市販のＭＰＬＣシステムを用いて、予め充填されたシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【０１４８】
［実施例１］
中間体化合物Ｉｎｔ−１ａ及び化合物Ｉｎｔ−１ｂの調製
【化１８】
2019500387.tif 000020
【０１４９】
化合物Ｉｎｔ−１は、国際公開第２０１４／１８３５３２号に記載の方法を用いて調製した。キラル分取ＳＦＣ（「カラム：ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）」、移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（塩基）＝１００／４０、５０ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）を使用して、ラセミ化合物Ｉｎｔ−１（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をさらに分離して、油状物として化合物Ｉｎｔ−１ａ（第１の溶出化合物）及び油状物として化合物Ｉｎｔ−１ｂ（第２の溶出化合物）を得た。
【０１５０】
［実施例２］
化合物１及び化合物２の調製
【化１９】
2019500387.tif 000021
【０１５１】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２ａの合成
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−１ａ（１５００ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１５．１０ｍＬ、１５．１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下して添加し、反応溶液を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−１，２−オキサジリジン（２３６８ｍｇ、９．０６ｍｍｏｌ）の溶液を上記反応溶液に添加した。次いで、得られた混合物を２６℃に加温し、さらに１．０時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムを使用し、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨ、続いてジクロロメタン中の２０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、油状物として化合物Ｉｎｔ−２ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６．５５−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．２７（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．６８（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５．０（Ｍ＋１）．
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２ｂの合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−２ａ（７５０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（１２７７ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）及び３−クロロベンゾペルオキソ酸（ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）（１２２４ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３０分間攪拌した。反応を１Ｍ  Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）で停止させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムを使用し、ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨ及びジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで溶出して粗製生成物を精製し、固形物として化合物Ｉｎｔ−２ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．２１−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，４Ｈ），３．４５−３．６６（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．０（Ｍ＋１）．
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２ｃの合成
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−２ｂ（５００ｍｇ、１．２８１ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（９１７ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．６５６ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９６ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＣＯバルーン下、８０℃で１時間攪拌した。反応を水（１０ｍＬ）で停止させ、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。分取ＴＬＣプレートを使用し、１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出して粗製生成物を精製し、固形物として化合物Ｉｎｔ−２ｃを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．０（Ｍ＋１）．
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２ｄの合成
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−２ｃ（１５０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．１４５ｍＬ、１．０３８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（７９ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１８℃で２時間攪拌した。反応を水（２ｍＬ）により停止させ、水性物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。分取ＴＬＣプレートを使用し、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで溶出して粗製生成物を精製し、固形物として化合物Ｉｎｔ−２ｄを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．０（Ｍ＋１）．
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−２ｅの合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−２ｄ（１５０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液に、アンモニア（０．４１９ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）を添加し、混合物を７５℃で２時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣプレートを使用し、５％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出して精製し、立体異性体の混合物として化合物Ｉｎｔ−２ｅを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．２（Ｍ＋１）．
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−２ｆ及び化合物Ｉｎｔ−２ｇの合成
化合物Ｉｎｔ−２ｅの立体異性体を、ＳＦＣ（「カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）移動相：ＣＯ２中４５％塩基−ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ含有）、流速：８０ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ」）によりさらに分離して、油状物としてＩｎｔ−２ｆ（第１の溶出化合物）及び油状物として化合物Ｉｎｔ−２ｇ（第２の溶出化合物）を得た。
【０１５２】
化合物Ｉｎｔ−２ｆ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５０−４．７１（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．６８（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２６（ｂｒｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．２（Ｍ＋１）．
化合物Ｉｎｔ−２ｇ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９−７．４２（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８７（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．２（Ｍ＋１）．
段階Ｇ−化合物１及び化合物２の合成
アセトニトリル（３ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−２ｆ（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。次に臭化マグネシウム（７．６６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を１時間攪拌した。混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；条件：０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ；勾配：１４％〜４４％；Ｂ、０〜８分、流速：３０ｍＬ／分）により精製して、固形物として化合物１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．９１−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｂｒｓ，３Ｈ），３．９１−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．７６（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．２．
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−２ｇ（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。次に臭化マグネシウム（１５．９７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を攪拌混合物に添加し、さらに１時間攪拌した。混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；条件：０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ；勾配：１５％〜４５％；Ｂ、０〜８分、流速：３０ｍＬ／分）を使用して精製して、固形物として化合物２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３９−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６１−４．６９（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２３−１．２７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．２．２（Ｍ＋１）．
［実施例３］
化合物３及び化合物４の調製
【化２０】
2019500387.tif 000022
【０１５３】
化合物Ｉｎｔ−１ｂの代わりに化合物Ｉｎｔ−１ａで出発して、実施例２に記載の方法を用いて化合物３及び４を調製した。
【０１５４】
化合物３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８１−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｓ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．７９（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．７１（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．４０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．０（Ｍ＋１）．
化合物４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５５−４．７６（ｍ，３Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．０（Ｍ＋１）．
［実施例４］
化合物５及び化合物６の調製
【化２１】
2019500387.tif 000023
【０１５５】
実施例２に記載の方法を使用して、段階Ｅにおいてアンモニアをメチルアミンに置き換えて、化合物Ｉｎｔ−１ａから化合物５及び６を調製した。
【０１５６】
化合物５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｓ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．８０（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｂｒｓ，４Ｈ），２．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．１（Ｍ＋１）．
化合物６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３７−７．４７（ｍ，１Ｈ），６．８７−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．７３（ｍ，３Ｈ），３．６１−４．０３（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．１（Ｍ＋１）．
［実施例５］
化合物７及び化合物８の調製
【化２２】
2019500387.tif 000024
【０１５７】
実施例２に記載の方法を使用し、段階Ｅにおいてアンモニアをメチルアミンに置き換えて、化合物Ｉｎｔ−１ｂから化合物７及び８を調製した。
【０１５８】
化合物７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．４３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．７９（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．７６（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．１（Ｍ＋１）．
化合物８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３８−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．８７−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．７６（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．１（Ｍ＋１）．
［実施例６］
化合物９及び化合物１０の調製
【化２３】
2019500387.tif 000025
【０１５９】
実施例２に記載の方法を使用して、段階Ｅにおいてアンモニアをエチルアミンに置き換えて、化合物Ｉｎｔ−１ａから化合物９及び１０を調製した。
【０１６０】
化合物９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３９−７．５３（ｍ，１Ｈ），６．８８−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．７８（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．７９（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋１）．
化合物１０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３７−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．８７−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．７４（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋１）．
［実施例７］
化合物１１及び化合物１２の調製
【化２４】
2019500387.tif 000026
【０１６１】
実施例２に記載の方法を使用して、段階Ｅにおいてアンモニアをエチルアミンに置き換えて、化合物Ｉｎｔ−１ｂから化合物１１及び１２を調製した。
【０１６２】
化合物１１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３８−７．５８（ｍ，１Ｈ），６．８２−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．７９（ｍ，３Ｈ），３．８８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．７５（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋１）．
化合物１２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３９−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８６−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．７７（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋１）．
［実施例８］
化合物１３〜３２の調製
化合物Ｉｎｔ−１ｂから出発し、実施例７に記載の方法を用いて、以下の化合物を調製した。
【表１】
2019500387.tif 000027
2019500387.tif 000028
2019500387.tif 000029
【０１６３】
［実施例９］
化合物Ｉｎｔ−４ａ〜Ｉｎｔ−４ｄの調製
【化２５】
2019500387.tif 000030
【０１６４】
実施例２の段階Ｅ及び段階Ｆに記載の方法を使用して、段階Ｅにおいてアンモニアをピロリジンに置き換えて、化合物Ｉｎｔ−２ｄから化合物Ｉｎｔ−４ａ及びＩｎｔ−４ｂを調製した。
【０１６５】
化合物Ｉｎｔ−４ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９−７．４２（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．８４（ｍ，４Ｈ），４．００−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．７８（ｍ，６Ｈ），２．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２１−１．２４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７．１（Ｍ＋１）．
化合物Ｉｎｔ−４ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４４−４．８２（ｍ，６Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．６８（ｍ，６Ｈ），３．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９７−２．４２（ｍ，５Ｈ），１．２０−１．２４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７．１（Ｍ＋１）．
実施例２の段階Ｅ及び段階Ｆに記載の方法を使用して、段階Ｅにおいてアンモニアをピロリジンに置き換えて、化合物Ｉｎｔ−３ｄから化合物Ｉｎｔ−４ｃ及びＩｎｔ−４ｄを調製した。
【０１６６】
化合物Ｉｎｔ−４ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．６１（ｍ，７Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．８３（ｍ，７Ｈ），２．５５−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７．１（Ｍ＋１）．
化合物Ｉｎｔ−４ｄ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２９−７．４３（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８４（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．８１（ｍ，６Ｈ），４．０１−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．７７（ｍ，５Ｈ），２．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４４−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．３０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７．１（Ｍ＋１）．
［実施例１０］
化合物３３の調製
【化２６】
2019500387.tif 000031
【０１６７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−４ａ（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（１７．４３ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で加熱し、Ｎ２雰囲気下でこの温度で２時間攪拌した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；条件：０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ；勾配：１８％〜４８％；Ｂ、２〜８分；流速：３０ｍＬ／分）を使用して粗製反応混合物を精製して、単一の立体異性体として化合物３３（白色固形物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４０−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．８７−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．７４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｂｒｓ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．２（Ｍ＋１）．
［実施例１１］
化合物３４〜３６の調製
【化２７】
2019500387.tif 000032
【０１６８】
実施例１０に記載の方法を使用して、化合物Ｉｎｔ−４ｂから出発して、単一の立体異性体として化合物３４を調製した。
【０１６９】
化合物３４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １１．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４０−７．５７（ｍ，１Ｈ），６．８８−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５０−４．６１（ｍ，３Ｈ），３．５５−４．０２（ｍ，５Ｈ），２．９６−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．００−２．３５（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．２（Ｍ＋１）．
実施例１０に記載の方法を使用して、化合物Ｉｎｔ−４ｃから出発して、単一の立体異性体として化合物３５を調製した。
【０１７０】
化合物３５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １１．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３７−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．８８−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．７５（ｍ，３Ｈ），３．８１−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．３４（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．２（Ｍ＋１）．
実施例９に記載の方法を使用することによって、化合物Ｉｎｔ−４ｄから出発して、単一の立体異性体として化合物３６を調製した。
【０１７１】
化合物３６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．８８−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．７４（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．９６（ｍ，５Ｈ），３．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．２（Ｍ＋１）．
［実施例１２］
化合物Ｉｎｔ−５の調製
【化２８】
2019500387.tif 000033
【０１７２】
国際公開第２０１４／１８３５３２号に記載の方法を用いて化合物Ｉｎｔ−５を調製した。
【０１７３】
［実施例１３］
化合物３７の調製
【化２９】
2019500387.tif 000034
【０１７４】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−５ａの合成
窒素下の火炎乾燥させた１Ｌフラスコ中で、化合物Ｉｎｔ−５（３３．４ｇ、８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３３４ｍＬ）中で溶解させ、溶液を−７０℃に冷却した。次いで、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（８９ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７５℃で３０分間攪拌した。内部温度を−７０℃未満に維持しながら、１２５ｍＬのＴＨＦ中の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（８．７０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。次いで、反応物を−７５℃で１０分間攪拌した。反応を４０ｍＬのＭｅＯＨで停止させ、次いで３００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、次いで、得られた混合物を４００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を４００ｍＬの水で２回、次いで３００ｍＬの２０％ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（３９０ｍＬ）中で溶解させ、得られた溶液を亜リン酸ジエチル（３．５３ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）、次にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．７８ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２５分間攪拌した。さらなる亜リン酸ジエチル（０．８８ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．１７ｍＬ）を添加した。反応物を室温でさらに１５分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、分液漏斗に注ぎ、０．５Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）で４回、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５００ｍＬ）で１回、及びブライン（５００ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、化合物Ｉｎｔ−５ａを得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋１）．
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−５ｂの合成
ＤＣＭ（９１３ｍＬ）中の粗製化合物Ｉｎｔ−５ａ（９０．３ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の溶液を室温でＴＦＡ（１４１ｍＬ、１８４２ｍｍｏｌ）により処理し、一晩攪拌した。混合物を真空中でほぼ濃縮乾固し、次いで３００ｍＬのＥｔＯＨとともに３回共沸させた。残渣をＥｔＯＨ（９１３ｍＬ）中で溶解させ、４５分間７５℃に加熱した。混合物を氷浴で４℃に冷却した。内部温度を１１℃未満に維持しながら、エタンアミン（水中７０％）（９５ｇ、１４７３ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと添加した。アミン添加が終了したら、この混合物を冷浴中で１０分間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をＡＣＮ（２ｘ４００ｍＬ）とともに共沸させて、化合物Ｉｎｔ−５ｂを得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋１）．
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−５ｃの合成
窒素下の２Ｌフラスコ中で、粗製化合物Ｉｎｔ−５ｂ（１１３ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を１．１Ｌのジクロロメタン中で溶解させた。これに、イミダゾール（３９．７ｇ、５８３ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（８３．６ｇ、５５４ｍｍｏｌ）を添加した。それを室温で２０分間攪拌した。さらなるイミダゾール（１３．３ｇ、１９５ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（２７．９ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに２０分間攪拌した。粗製溶液を１１００ｍＬの水で２回洗浄した。水層を４００ｍＬのジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を４００ｍＬのトルエンとともに３回共蒸発させてＴＢＳＯＨを除去した。シリカゲルカラム（３ｋｇ）により、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１ｖ／ｖ）勾配０〜８０％で溶出し、残渣を精製して、化合物Ｉｎｔ−５ｃを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋１）．
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−５ｄの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−５ｃ（１．０ｇ、２．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．７５１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（１．２２４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７５℃で２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで水性Ｎａ２ＳＯ３水（３０ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水（２０ｍＬ）で反応停止させ、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムを使用し、ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨで溶出して残渣を精製し、固形物として化合物Ｉｎｔ−５ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．２６−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５．２（Ｍ＋１）．
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−５ｅの合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−５ｄ（６００ｍｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（１４００ｍｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、水中３３％）を添加し、混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣプレートを使用し、ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨで溶出して残渣を精製し、固形物として化合物Ｉｎｔ−５ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４８−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．１７，８．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．６９（ｍ，５Ｈ），２．３９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２５−１．２９（ｍ，３Ｈ），０．７６（ｓ，９Ｈ），−０．１７−０．０５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５０．２（Ｍ＋１）．
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−５ｆの合成
ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−５ｅ（３００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（０．５４６ｍＬ、２．１８４ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、混合物を２０℃で２時間攪拌した。混合物をろ過して、固形物として化合物Ｉｎｔ−５ｆを得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．４６−５．４９（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．２１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．３９，８．７１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．３４（ｍ，６Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６２，８．４３，１４．３９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０８，８．９３Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．２（Ｍ＋１）．
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−５ｇの合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−５ｆ（２００ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２９７ｍｇ、２．２９７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１５８ｍｇ、１．３７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で停止させ、次に真空中で濃縮し、シリカゲルカラムを使用し、ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨで溶出して、得られた残渣を精製し、固形物として化合物Ｉｎｔ−５ｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４．１（Ｍ＋１）．
段階Ｈ−化合物Ｉｎｔ−５ｈの合成
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（３８１ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３０分間攪拌し、次にＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−５ｇ（２００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を８０℃で１時間攪拌した。混合物をろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣプレートを使用し、ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨで溶出して、得られた残渣を精製し、固形物として化合物Ｉｎｔ−５ｈを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．５７−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．７９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．１（Ｍ＋１）．
段階Ｉ−化合物Ｉｎｔ−５ｉの合成
ＣＯバルーン下のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−５ｈ（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジフルオロベンジルアミン（５１．５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７７ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２７．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＣＯバルーン下、８０℃で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に注ぎ、ろ過し、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣプレートを使用してジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨで溶出し、得られた残渣を精製して、固形物として化合物Ｉｎｔ−５ｉを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．２１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１．１（Ｍ＋１）．
段階Ｊ−化合物３７の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−５ｉ（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（２７．６ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃にてＮ２下で８時間加熱した。粗製反応混合物を室温に冷却し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；条件：０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ；勾配：１６％〜４６％；Ｂ、２〜８分。流速：３０ｍＬ／分）により精製して、固形物として化合物３７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．７０（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｂｒｓ，３Ｈ），２．４３−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．２６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．１（Ｍ＋１）．
［実施例１４］
化合物３８及び化合物３９の調製
【化３０】
2019500387.tif 000035
【０１７５】
実施例１３の段階Ｉ及び段階Ｊに記載の方法を使用して、段階Ｉにおいて２，４−ジフルオロベンジルアミンを３−クロロ−２−フルオロベンジルアミンに置き換えて、化合物Ｉｎｔ−５ｈから化合物３８を調製した。
【０１７６】
化合物３８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．７５（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．９８−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．２６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．１（Ｍ＋１）．
実施例１３の段階Ｉ及び段階Ｊに記載の方法を使用して、段階Ｉにおいて２，４−ジフルオロベンジルアミンを４−フルオロベンジルアミンに置き換えて、化合物Ｉｎｔ−５ｈから化合物３９を調製した。
【０１７７】
化合物３９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １０．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．９８−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．１（Ｍ＋１）．
［実施例１５］
化合物Ｉｎｔ−６の調製
【化３１】
2019500387.tif 000036
【０１７８】
実施例１２の段階Ｅ〜Ｊに記載の方法を使用し、化合物Ｉｎｔ−５ｄから出発して、化合物Ｉｎｔ−６を単一の立体異性体として調製した。段階Ｅにおいてジメチルアミンをアゼチジンと置き換え、段階Ｉにおいて２，４−ジフルオロベンジルアミンを３−クロロ−２−フルオロベンジルアミンに置き換えた。
【０１７９】
化合物Ｉｎｔ−６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．０７（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．１１−６．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．６５（ｍ，３Ｈ），４．０２−４．０６（ｍ，５Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．１７−１．２１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８９．２．
［実施例１６］
化合物４０及び化合物４１の調製
【化３２】
2019500387.tif 000037
【０１８０】
２ｍＬのＤＭＦ中の化合物Ｉｎｔ−６（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（２６．０ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７８℃にＮ２下で１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；条件：０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ；勾配：２５％〜５５％；Ｂ、０〜８分、流速：３０ｍＬ／分）を使用してｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、固形物として化合物４０及び固形物として化合物４１を得た。
【０１８１】
化合物４０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．９４（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．０１−６．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５１−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．２６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．１．
化合物４１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１−４．６６（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３８（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．２９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１１．２．
［実施例１７］
化合物４２の調製
【化３３】
2019500387.tif 000038
【０１８２】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−７ａの合成
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−５ｄ（３００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（３６５ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で４０分間攪拌した。混合物を室温に冷却した。溶媒を真空下で除去した。シリカゲルカラムを使用し、ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨで溶出して残渣を精製し、固形物として化合物Ｉｎｔ−７ａを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋１）．
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−７ｂの合成
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−７ａ（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（０．０６９ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ、４Ｍ）を添加し、混合物を２０℃で５時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮して、固形物として化合物Ｉｎｔ−７ｂを得て、これを精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋１）．
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−７ｃの合成
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−７ｂ（１４０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．２１２ｍＬ、１．５１７ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（０．０３５ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣプレートを使用し、ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、固形物として化合物Ｉｎｔ−７ｃを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋１）．
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−７ｄの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３０分間攪拌した。次に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−７ｃ（１１０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を８０℃で１時間攪拌した。混合物を室温に冷却した。その後、それをろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣプレートを使用し、ジクロロメタン中の７％ＭｅＯＨで溶出して精製し、固形物として化合物Ｉｎｔ−７ｄを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋１）．
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−７ｅの合成
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−７ｄ（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（２１．６０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１０．４３ｍｇ、９．０２μｍｏｌ）を添加した。混合物をＣＯバルーン下、８０℃で２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；条件：０．１％  ＴＦＡ−ＡＣＮ；勾配：２０％〜５０％；Ｂ、０〜１１分；流速：４０ｍＬ／分）を使用してろ液を精製して、固形物として化合物Ｉｎｔ−７ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ  １１．１２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．３２（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．２４（ｍ，６Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．３（Ｍ＋１）．
段階Ｆ−化合物４２の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−７ｅ（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（１６．８６ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；条件：０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ；勾配：２０％〜５０％；Ｂ、０〜１１分；流速：４０ｍＬ／分）を使用してろ液を精製して、固形物として化合物４２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １１．１２（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．８０（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．１（Ｍ＋１）．
［実施例１８］
化合物４３の調製
【化３４】
2019500387.tif 000039
【０１８３】
化合物Ｉｎｔ−７ｄから出発して、段階Ｅの３−クロロ−２−フルオロベンジルアミンを２，３−ジフルオロベンジルアミンで置き換えることを除いて、実施例１７の段階Ｅ及び段階Ｆに記載の方法を使用することによって、化合物４３を単一の立体異性体として調製した。
【０１８４】
化合物４３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２−７．１９（ｍ，３Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．６６（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．２（Ｍ＋１）．
［実施例１９］
化合物４４及び化合物４５の調製
【化３５】
2019500387.tif 000040
【０１８５】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−８ａ及び化合物Ｉｎｔ−８ｂの合成
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−３ｅ（６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（３１．８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８℃で１時間攪拌した。反応を水（２ｍＬ）により停止させ、水性物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。分取ＴＬＣプレートを使用し、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで溶出して粗製生成物を精製し、立体異性体の混合物として生成物を得て、これをキラル分取ＳＦＣ（「カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０＊３０  ５ｕｍ；条件：０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ；勾配：２０％〜５０％；Ｂ、１．１〜１１分；流速：４０ｍＬ／分）によりさらに分離して、油状物質として化合物Ｉｎｔ−８ａ（第１の溶出異性体）及び油状物質として化合物８ｂ（第２の溶出異性体）を得た。
【０１８６】
化合物Ｉｎｔ−８ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２７−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．２９−５．４４（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．６９（ｍ，３Ｈ），２．９２−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１７−１．２４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１．２（Ｍ＋１）．
化合物Ｉｎｔ−８ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，３Ｈ），３．５１−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｂｒｓ，４Ｈ），２．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），１．２４−１．３３（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１．２（Ｍ＋１）．
段階Ｂ−化合物４４及び化合物４５の合成
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−８ａ（４２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に臭化マグネシウム（１５１ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１８℃で２時間攪拌した。混合物をろ過し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０＊３０  ５ｕｍ；条件：０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ；勾配：２０％〜５０％；Ｂ、１．１〜１１分；流速：４０ｍＬ／分）によってろ液を精製して、赤色固形物として化合物４４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．８７（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７．２（Ｍ＋１）．
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−８ｂ（５ｍｇ、９．７９μｍｏｌ）の溶液に、臭化マグネシウム（１８．０３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加し、１８℃で２時間攪拌した。混合物をろ過し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０＊３０  ５ｕｍ；条件：０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ；勾配：２０％〜５０％；Ｂ、１．１〜１１分；流速：４０ｍＬ／分）によってろ液を精製して、固形物として化合物４５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．０２−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７．２（Ｍ＋１）．
［実施例２０］
化合物４６〜５３の調製
化合物Ｉｎｔ−１ａ及びＩｎｔ−１ｂから出発し、実施例１９に記載の方法を用いて、以下の化合物を調製した。
【表２】
2019500387.tif 000041
【０１８７】
［実施例２１］
化合物５４及び化合物５５の調製
【化３６】
2019500387.tif 000042
【０１８８】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−９ａ及び化合物Ｉｎｔ−９ｂの合成
０℃で、３ｍＬのジクロロメタン中の化合物Ｉｎｔ−３ｅ（６５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（２３．６０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌した。分取ＴＬＣプレートを使用し、ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨで溶出して混合物を精製し、生成物を得たが、これは立体異性体の混合物であり、キラル分取ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、１０ｕｍ）移動相：超臨界ＣＯ２／ＩＰＡ−塩基＝６５／３５、流速：８０ｍＬ／分  波長２２０ｎｍ）によりさらに分離して、油状物として化合物Ｉｎｔ−９ａ（第１の溶出化合物）及び無色油状物として化合物Ｉｎｔ−９ｂ（第２の溶出化合物）を得た。
【０１８９】
化合物Ｉｎｔ−９ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．２６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．２（Ｍ＋１）．
化合物Ｉｎｔ−９ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｑ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，２Ｈ），５．４８−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔｔ，Ｊ＝６．８，１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｔｄ，Ｊ＝９．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．２（Ｍ＋１）．
段階Ｂ−化合物５４及び化合物５５の合成
２ｍＬのＤＭＦ中の化合物Ｉｎｔ−９ａ（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（８．９４ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃にＮ２下で６時間加熱した。（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；条件：０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ；勾配：１９％〜４９％；Ｂ、０〜１１分；流速：４０ｍＬ／分）を使用してｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって混合物を精製し、固形物として化合物５４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５５−４．６７（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．８１（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１．０（Ｍ＋１）．
２ｍＬのＤＭＦ中の化合物Ｉｎｔ−９ｂ（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（３５．７ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃にＮ２下で１６時間加熱した。（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；条件：０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ；勾配：１９％〜４９％；Ｂ、０〜１１分；流速：４０ｍＬ／分）を使用してｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって混合物を精製し、固形物として化合物５５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５２−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１．０（Ｍ＋１）．
［実施例２２］
化合物５６及び化合物５７の調製
【化３７】
2019500387.tif 000043
【０１９０】
化合物Ｉｎｔ−２ｅから出発し、実施例２１に記載の方法を用いて、化合物５６及び５７を調製した。
【０１９１】
化合物５６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４７−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５４−４．７０（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．７７（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１．１（Ｍ＋１）．
化合物５７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７６−６．８７（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５１−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１．１（Ｍ＋１）．
［実施例２３］
化合物５８の調製
【化３８】
2019500387.tif 000044
【０１９２】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１０ａの合成
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（６ｍＬ、７Ｎ）中の化合物Ｉｎｔ−５ｄ（５００ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）の混合物を３５℃で５．５時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮して固形物として粗製化合物Ｉｎｔ−１０ａを得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋１）．
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１０ｂの合成
０℃で、２０ｍＬのジクロロメタン中の化合物Ｉｎｔ−１０ａ（３．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．３５ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（３．２３ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１．５時間攪拌した。反応を５ｍＬのＭｅＯＨで停止させ、真空中で濃縮した。シリカゲルカラム（１２ｇ）を使用し、ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨで溶出して残渣を精製し、固形物として化合物Ｉｎｔ−１０ｂを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６００．２（Ｍ＋１）．
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１０ｃの合成
０℃で、５ｍＬのＴＨＦ中の化合物Ｉｎｔ−１０ｂ（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（０．２５０ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１．５時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳＥＬＥＣＴ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；条件：０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ；勾配：０％〜２８％；Ｂ、０〜１１分；流速：２５ｍＬ／分）を使用して残渣を精製して、固形物として化合物Ｉｎｔ−１０ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．３２（ｍ，３Ｈ），４．８３（ｂｒｓ，４Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．５７（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．３６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５．５（Ｍ＋１）．
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１０ｄの合成
０℃で、３ｍＬのジクロロメタン中の化合物Ｉｎｔ−１０ｃ（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（７．２３μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で０．５時間攪拌した。２ｍＬのＭｅＯＨで停止させた。得られた溶液を真空中で濃縮した。シリカゲルカラム（１２ｇ）を使用し、ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨで溶出して残渣を精製し、固形物として化合物Ｉｎｔ−１０ｄを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４．０（Ｍ＋１）．
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−１０ｅの合成
２ｍＬのＤＭＦ中の化合物Ｉｎｔ−１０ｄ（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５３．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。分取ＴＬＣプレートを使用し、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで溶出して残渣を精製し、固形物として化合物Ｉｎｔ−１０ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ５．４６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１４−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１４−１．２４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６７．８（Ｍ＋１）．
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−１０ｆの合成
３ｍＬのＤＭＳＯ中の化合物Ｉｎｔ−１０ｅ（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（４３．７ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０９３ｍＬ、０．５３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３．３６ｍｇ、１０．７０μｍｏｌ）を添加した。混合物をＣＯバルーン下、８０℃で１．５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；条件：０．１％  ＴＦＡ−ＡＣＮ；勾配：２３％〜５３％；Ｂ、０〜１１分；流速：４０ｍＬ／分）を使用してろ液を精製して、固形物として化合物Ｉｎｔ−１０ｆを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−３．１１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７．１（Ｍ＋１）．
段階Ｇ−化合物５８の合成
２ｍＬのＤＭＦ中の化合物Ｉｎｔ−１０ｆ（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（９．６５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１０時間攪拌した。混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；条件：０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ；勾配：３３％〜６３％；Ｂ、０〜８分、流速：３０ｍＬ／分）を使用してろ液を精製して、固形物として化合物５８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３．１（Ｍ＋１）．
［実施例２４］
化合物５９の調製
【化３９】
2019500387.tif 000045
【０１９３】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１１ａの合成
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−１０ａ（８００ｍｇ、１．５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（４７０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５８８ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５３６ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ酢酸（２６９ｍｇ、２．３０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で４０分間攪拌した。反応を水（１０ｍＬ）で停止させた。有機物を単離した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムを使用し、石油エーテル中の２５％ＥｔＯＡｃで溶出して残渣を精製して、固形物として化合物Ｉｎｔ−１１ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．３６−５．４９（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．０６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．９３−２．９４（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１７−１．２１（ｍ，３Ｈ），０．７６−０．８６（ｍ，９Ｈ），−０．１４−０．００（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２１．１（Ｍ＋１）．
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１１ｂの合成
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−１１ａ（６００ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で４０分間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固して、固形物として化合物Ｉｎｔ−１１ｂを得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．１（Ｍ＋１）．
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１１ｃの合成
０℃で、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−１１ｂ（４４５ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．７３５ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（０．１０３ｍＬ、１．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で４０分間攪拌した。反応を水（１ｍＬ）で停止させ、得られた混合物を真空中で濃縮した。分取ＴＬＣプレートを使用し、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで溶出して残渣を精製し、固形物として化合物Ｉｎｔ−１１ｃを得て、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５．２（Ｍ＋１）．
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１１ｄの合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−１１ｃ（１６０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１５分間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。分取ＴＬＣプレートを使用し、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで溶出して残渣を精製し、固形物として化合物Ｉｎｔ−１１ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６９−８．８２（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．３３（ｍ，３Ｈ），２．９７−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．２１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．１（Ｍ＋１）．
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−１１ｅの合成
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−１１ｄ（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（２９．３ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７２ｍＬ、０．４１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５９．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＣＯバルーン下で８０℃にて１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳＥＬＥＣＴ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；条件：０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ；勾配：０％〜２８％；Ｂ、０〜１１分；流速：２５ｍＬ／分）を使用してろ液を精製して、固形物として化合物Ｉｎｔ−１１ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３５−７．４４（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．５６（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．７１（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２．３（Ｍ＋１）．
段階Ｆ−化合物５９の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−１１ｅ（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（３．９９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳＥＬＥＣＴ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；条件：０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ；勾配：０％〜２８％；Ｂ、０〜１１分間；流速：２５ｍＬ／分）を使用して精製し、固形物として化合物５９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．８６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．７９−５．８７（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．６６（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２５−１．２９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８．１（Ｍ＋１）．
［実施例２５］
化合物６０の調製
【化４０】
2019500387.tif 000046
【０１９４】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１２ａの合成
０℃の濃硫酸（１．４ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）中のＩｎｔ−３ｄ（３５０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１５５ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で３時間攪拌した後、氷水（１０ｍＬ）に注いだ。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。分取ＴＬＣプレートを使用し、溶出液としてジクロロメタン中の９％ＭｅＯＨを用いて残渣を精製し、黄色固形物としてｉｎｔ−１２ａを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１２ｂの合成
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のｉｎｔ−１２ａ（４００ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）及びエタンアミン（０．３５９ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中で８０℃にて３時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムを使用し、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで溶出して残渣を精製し、黄色の固形物として化合物Ｉｎｔ−１２ｂを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１２ｃの合成
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＩｎｔ−１２ｂ（２００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８９ｍｇ、１．３６４）の混合物を５０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：ＣＯ２中４５％塩基−ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含有）；流速：８０ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）上に載せた。所望の分画を回収し、濃縮して、黄色固形物として純粋な立体異性体Ｉｎｔ−１２ｃを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
段階Ｄ−化合物６０の合成
アセトニトリル（３ｍＬ）中のＩｎｔ−１２ｃ（１５０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）及び臭化マグネシウム（４７１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で３時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ；条件：水（０．１％ＴＦＡ）／ＡＣＮ；グランダウント（Ｇｒａｎｄａｕｎｔ）：２４％〜５４％；Ｂ、０〜８分；流速：３０ｍＬ／分）を使用して精製し、黄色固形物として化合物６０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．６８（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２６］
化合物Ｉｎｔ−１３ｃの調製
【化４１】
2019500387.tif 000047
【０１９５】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１３ａの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（１ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９２ｍＬ、２０．９６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９４７ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルカラムを使用し、石油エーテル中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出して残渣を精製し、白色固形物としてＩｎｔ−１３ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１３ｂの合成
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ−１３ａ（８００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（１５８ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、６０％ｗ／ｗ）を添加し、窒素雰囲気下で０℃にて３０分間、混合物を攪拌した。次に、イソブチルリチウム（３．７９ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を−７８℃で上記混合物に添加し、得られた混合物をこの温度で３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩ２（１２５２ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで温めた。これを水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）の添加により反応停止させ、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルカラムを使用し、石油エーテル中の０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出して残渣を精製し、黄色油状物質としてＩｎｔ−１３ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８５（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３１−１．４１（ｍ，９Ｈ）．
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１３ｃの合成
メタノール（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ、４Ｍ）中のＩｎｔ−１３ｃ（８００ｍｇ、２．１６７ｍｍｏｌ）及び塩化水素の混合物を１５℃で１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して白色固形物としてＩｎｔ−１３ｃを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２７］
化合物６１の調製
【化４２】
2019500387.tif 000048
【０１９６】
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１４ａの合成
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のＩｎｔ−３ｂ（１．５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６９ｍＬ、１５．３８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．２２１ｇ、１．９２２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、ＣＯで３回パージし、次いで混合物をＣＯ（１５ｐｓｉ）下で８０℃にて２時間攪拌した。得られた反応物を室温に冷却し、ろ過した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０＊８０ｍｍ＊１０ｕｍ；条件：水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ；グランダウント（Ｇｒａｎｄａｕｎｔ）：１０％〜４０％；流速：１５０ｍＬ／分）を使用してろ液を精製し、黄色の固形物としてＩｎｔ−１４ａを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１４ｂの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＩｎｔ−１４ａ（４８１ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−１３ｃ（３５０ｍｇ、１．３０１ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６９０ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８２ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルカラムを使用し、ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出して残渣を精製して、黄色の固形物としてＩｎｔ−１４ｂを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１４ｃの合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中のＩｎｔ−１４ｂ（４００ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７９７ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２２３ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、２０℃で１５分間攪拌した。得られた混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルカラムを使用し、ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出して残渣を精製して、黄色の固形物としてＩｎｔ−１４ｃを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１４ｄの合成
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＩｎｔ−１４ｃ（５００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）及びエタンアミン（０．３１９ｍＬ、２．３５３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。得られた反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０ｍｍ＊８０ｍｍ、１０ｕｍ；条件：水（０．１％ＴＦＡ）−ＣＡＮ；勾配時間：２０分）を使用して残渣を精製して、白色固形物としてＩｎｔ−１４ｄを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−１４ｅの合成
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＩｎｔ−１４ｄ（１４０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６６．０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で８時間攪拌した。得られた反応物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液をＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：ＣＯ２中４５％塩基−ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含有）；流速：８０ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）上に載せて、黄色の固形物として単一の立体異性体Ｉｎｔ−１４ｅを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
段階Ｆ−化合物６１の合成
アセトニトリル（１ｍＬ）中のＩｎｔ−１４ｅ（５１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及び臭化マグネシウム（６４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で３時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ；条件：水（０．１％ＴＦＡ）／ＡＣＮ；グランダウント（Ｇｒａｎｄａｕｎｔ）：２４％〜５４％；Ｂ、０〜８分；流速：３０ｍＬ／分）を使用して精製し、黄色固形物として化合物６１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．７４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．７３（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２８］
化合物Ｉｎｔ−１５−Ｐ１及びＩｎｔ−１５−Ｐ２の調製
【化４３】
2019500387.tif 000049
【０１９７】
化合物Ｉｎｔ−１５は、国際公開第２０１４／１８３５３２号に記載の方法を用いて調製した。キラル分取ＳＦＣ（「カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（塩基）＝１００／４０、５０ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）を使用して、ラセミ化合物Ｉｎｔ−１５（４．０ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）をさらに分離して、黄色固形物として化合物Ｉｎｔ−１５−Ｐ１（第１の溶出化合物）及び黄色固形物として化合物Ｉｎｔ−１５−Ｐ２（第２の溶出化合物）を得た。
【０１９８】
化合物Ｉｎｔ−１５−Ｐ１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．３３（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．００−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５．１（Ｍ＋Ｈ）．
化合物Ｉｎｔ−１５−Ｐ２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．３９（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５．１（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例２９］
化合物６２〜６４の調製
【化４４】
2019500387.tif 000050
【０１９９】
化合物Ｉｎｔ−１５−Ｐ１及びＩｎｔ−１５−Ｐ２から出発し、実施例４に記載の方法を用いて、化合物６２〜６４を調製した。
【０２００】
化合物６２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．５１（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．９２（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．６８（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝１１．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．９０（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．０１−５．１８（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，５Ｈ），２．２３−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．１０（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．２（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例３０］
化合物Ｉｎｔ−１６−Ｐ１及びＩｎｔ−１６−Ｐ２の調製
【化４５】
2019500387.tif 000051
【０２０１】
国際公開第２０１４／１８３５３２号に記載の方法を用いて化合物Ｉｎｔ−１６を調製した。キラル分取ＳＦＣ（「カラム：ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（塩基）＝１００／４０、５０ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）を使用して、ラセミ化合物Ｉｎｔ−１６（３．６ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）をさらに分離して、黄色固形物として化合物Ｉｎｔ−１６−Ｐ１（第１の溶出化合物）及び黄色固形物として化合物Ｉｎｔ−１６−Ｐ２（第２の溶出化合物）を得た。
【０２０２】
化合物Ｉｎｔ−１６−Ｐ１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．４０（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．８１（ｍ，６Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９．１（Ｍ＋Ｈ）．
化合物Ｉｎｔ−１６−Ｐ２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．３８（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．７９（ｍ，６Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８１−２．００（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９．１（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例３１］
化合物６５〜６７の調製
【化４６】
2019500387.tif 000052
【０２０３】
化合物Ｉｎｔ−１６−Ｐ１及びＩｎｔ−１６−Ｐ２から出発し、実施例４に記載の方法を用いて、化合物６５〜６７を調製した。
【０２０４】
化合物６５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．８６（ｍ，６Ｈ），３．３６（ｓ，５Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），２．３７−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．７４（ｍ，３Ｈ），３．９７−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７．３（Ｍ＋Ｈ）．
化合物６７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．８６（ｍ，６Ｈ），３．３６（ｓ，５Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），２．３７−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７．３（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例３２］
化合物Ｉｎｔ−１７−Ｐ１及びＩｎｔ−１７−Ｐ２の調製
【化４７】
2019500387.tif 000053
【０２０５】
国際公開第２０１４／１８３５３２号に記載の方法を用いて化合物Ｉｎｔ−１７を調製した。キラル分取ＳＦＣ（「カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（塩基）＝１００／４０、５０ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）を使用して、ラセミ化合物Ｉｎｔ−１７（４．０ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）をさらに分離して、黄色固形物として化合物Ｉｎｔ−１７−Ｐ１（第１の溶出化合物）及び黄色固形物として化合物Ｉｎｔ−１７−Ｐ２（第２の溶出化合物）を得た。
【０２０６】
化合物Ｉｎｔ−１７−Ｐ１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．４０（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物Ｉｎｔ−１７−Ｐ２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．３８（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３３］
化合物６８〜７１の調製
【化４８】
2019500387.tif 000054
【０２０７】
化合物Ｉｎｔ−１６−Ｐ１及びＩｎｔ−１６−Ｐ２から出発し、実施例１９に記載の方法を用いて、化合物６８〜７１を調製した。
【０２０８】
化合物６８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．００（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，４Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．６４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４６−４．６４（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｑｄ，Ｊ＝７．４，１４．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５０−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．００−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．５２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５１−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．８２（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５９−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．８８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３４］
化合物７２〜７５の調製
【化４９】
2019500387.tif 000055
【０２０９】
化合物Ｉｎｔ−１５−Ｐ１及びＩｎｔ−１５−Ｐ２から出発し、実施例１９に記載の方法を用いて、化合物７２〜７５を調製した。
【０２１０】
化合物７２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．２４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３３−７．５４（ｍ，１Ｈ），６．８２−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．１５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８７（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，４Ｈ），２．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５０−４．６４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，４Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３５］
ＨＩＶ−１感染アッセイを用いた抗ウイルス能の評価
ＧＦＰレポーター遺伝子を保持するように改変されたＭＴ−４細胞であるＭＴ４−ｇａｇ−ＧＦＰクローンＤ３（本明細書中で以下、ＭＴ４−ＧＦＰと呼ぶ。）を用いてＨＩＶ−１複製を監視したが、ＧＦＰレポーター遺伝子の発現はＨＩＶ−１発現タンパク質ｔａｔ及びｒｅｖに依存する。ＨＩＶ−１によるＭＴ４−ＧＦＰ細胞の増殖性感染の結果、感染からおよそ２４時間後にＧＦＰ発現が起こる。
【０２１１】
レポーター遺伝子を維持するために、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシン及び４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を補充したＲＰＭＩ１６４０中、３７℃／５％ＣＯ２／９０％相対湿度でＭＴ４−ＧＦＰ細胞を維持した。感染のために、Ｇ４１８を欠く同じ培地中にＭＴ４−ＧＦＰ細胞を入れ、同じ温置条件にておよそ０．０１の感染効率でＨ９ＩＩＩＢ又はＮＬ４−３ウイルスを用いて一晩感染させた。次いで、細胞を洗浄し、細胞１．６×１０５個／ｍＬ（血清不含条件）で血清不含ＲＰＭＩ１６４０、細胞１．６×１０５個／ｍＬで１０％正常ヒト血清含有ＲＰＭＩ１６４０（１０％ＮＨＳ条件）又は細胞２×１０５個／ｍＬで１００％正常ヒト血清（１００％ＮＨＳ条件）の何れかの中で再懸濁した。ＥＣＨＯ超音波ディスペンサーを用いて、ＤＭＳＯ中に吸収された化合物を３８４ウェルポリＤリジンコーティングプレートのウェルに分注する（０．２μＬ／ウェル）ことによって、化合物プレートを準備した。各化合物を１０点連続３倍希釈（典型的な最終濃度：４．２μＭ〜０．２１ｎＭ）で試験した。対照には、阻害剤なし（ＤＭＳＯのみ）及び３種類の抗ウイルス剤（それぞれ最終濃度４μＭの、エファビレンツ、インジナビル及びインテグラーゼ鎖移転阻害剤Ｌ−００２２５４０５１）の組み合わせが含まれた。細胞を化合物プレートに添加し（５０μＬ／ウェル）、感染細胞を３７℃／５％ＣＯ２／９０％相対湿度で維持した。
【０２１２】
Ａｃｕｍｅｎ  ｅＸ３スキャナーを用いて各ウェル中で緑色細胞の数を数えることにより、感染後約４８時間及び約７２時間の２つの時点で感染細胞を定量した。約２４時間にわたる緑色細胞数の増加から再生産率Ｒ０が得られるが、これは典型的には５〜１５であり、対数期にあることが実験的に示されている（データは示さない。）。Ｒ０の阻害を各ウェルについて計算し、非線形４パラメータ曲線フィッティングを用いてＩＣ５０値を決定した。
【０２１３】
このアッセイプロトコールを用いて本発明の例示化合物を試験し、結果を以下の表で示す。
【表３】
2019500387.tif 000056
2019500387.tif 000057
【０２１４】
縮合三環式複素環化合物の使用
本縮合三環式複素環化合物は、対象におけるＨＩＶ感染を処置又は予防するためにヒト及び獣医学において有用であり得る。一実施形態において、本縮合三環式複素環化合物は、ＨＩＶウイルス複製の阻害剤であり得る。特定の実施形態において、縮合三環式複素環化合物は、ＨＩＶ−１の阻害剤である。したがって、縮合三環式複素環化合物は、ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳの処置に有用であり得る。本発明によれば、本縮合三環式複素環化合物は、ＨＩＶ感染の処置又は予防を必要とする対象に投与し得る。
【０２１５】
したがって、一実施形態において、本発明は、有効量の少なくとも１つの縮合三環式複素環化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象においてＨＩＶ感染を処置するための方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、有効量の少なくとも１つの縮合三環式複素環化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象においてＡＩＤＳを処置するための方法を提供する。
【０２１６】
ＨＩＶ感染の処置又は予防
本縮合三環式複素環化合物は、細胞に基づく系において、ＨＩＶの阻害、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の症状の可能性又は重症度の低減及びＨＩＶウイルス複製及び／又はＨＩＶウイルス産生の阻害に有用であり得る。例えば、本縮合三環式複素環化合物は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的な針刺し又は外科手術若しくは他の医療手順中の対象血液への曝露などの手段によるＨＩＶへの過去の曝露が疑われた後のＨＩＶによる感染の処置において有用であり得る。
【０２１７】
したがって、一実施形態において、本発明は、有効量の少なくとも１つの縮合三環式複素環化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象においてＨＩＶ感染を処置するための方法を提供する。特定の実施形態において、投与される量は、対象におけるＨＩＶによる感染を処置又は予防するために有効である。別の特定の実施形態において、投与される量は、対象におけるＨＩＶウイルス複製及び／又はウイルス産生を阻害するために有効である。一実施形態において、ＨＩＶ感染はＡＩＤＳに進行している。
【０２１８】
本縮合三環式複素環化合物は、抗ウイルス化合物に対するスクリーニングアッセイの準備及び実行にも有用である。例えば、本縮合三環式複素環化合物は、より強力な抗ウイルス化合物のための優れたスクリーニングツールである突然変異を有する耐性ＨＩＶ細胞株を同定するために有用であり得る。さらに、本縮合三環式複素環化合物は、ＨＩＶインテグラーゼに対する他の抗ウイルス剤の結合部位を確立又は決定するために有用であり得る。
【０２１９】
本発明の組成物及び組み合わせは、何らかのＨＩＶ遺伝子型に関連する感染に罹患している対象を処置するために有用であり得る。
【０２２０】
併用療法
別の実施形態において、ＨＩＶ感染を処置又は予防するための本方法は、縮合三環式複素環化合物ではない１つ以上のさらなる治療剤の投与をさらに含み得る。
【０２２１】
一実施形態において、さらなる治療剤は抗ウイルス剤である。
【０２２２】
別の実施形態において、さらなる治療剤は、免疫抑制剤などの免疫調節剤である。
【０２２３】
したがって、一実施形態において、本発明は、対象におけるウイルス感染を処置するための方法であって、（ｉ）少なくとも１つの縮合三環式複素環化合物（２つ以上の異なる縮合三環式複素環化合物を含み得る。）又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグ及び（ｉｉ）縮合三環式複素環化合物以外である少なくとも１つのさらなる治療剤を、対象に投与することを含み、投与される量が、一緒に、ウイルス感染を処置又は予防するために有効となる方法を提供する。
【０２２４】
本発明の併用療法を対象に投与する場合、組み合わせにおける治療剤又は治療剤を含む１つ又は複数の医薬組成物は、例えば、順次、同時、一緒に、同時になど、あらゆる順序で投与され得る。このような併用療法における様々な活性物質の量は、異なる量（異なる投与量）又は同じ量（同じ投与量）であり得る。したがって、非限定的な例示目的で、縮合三環式複素環化合物及びさらなる治療剤は、単回投与単位（例えば、カプセル、錠剤など）中に固定量（投与量）で存在し得る。
【０２２５】
一実施形態において、少なくとも１つの縮合三環式複素環化合物は、（１又は複数の）さらなる治療剤がその予防又は治療効果を発揮する時間中に投与されるか、又はその逆である。
【０２２６】
別の実施形態において、少なくとも１つの縮合三環式複素環化合物及び（１又は複数の）さらなる治療剤は、このような薬剤がウイルス感染を処置するための単剤療法として使用される場合に通常使用される用量で投与される。
【０２２７】
別の実施形態において、少なくとも１つの縮合三環式複素環化合物及び（１又は複数の）さらなる治療剤は、このような薬剤がウイルス感染を処置するための単剤療法として使用される場合に通常使用される用量よりも少ない用量で投与される。
【０２２８】
さらに別の実施形態において、少なくとも１つの縮合三環式複素環化合物及び（１又は複数の）さらなる治療剤は、相乗的に作用し、このような薬剤がウイルス感染を処置するための単剤療法として使用される場合に通常使用される用量よりも少ない用量で投与される。
【０２２９】
一実施形態において、少なくとも１つの縮合三環式複素環化合物及び（１又は複数の）さらなる治療剤が同じ組成物中に存在する。一実施形態において、この組成物は経口投与に適している。別の実施形態において、この組成物は静脈内投与に適している。別の実施形態において、この組成物は皮下投与に適している。さらに別の実施形態において、この組成物は、非経口投与に適している。
【０２３０】
本発明の併用療法を使用して処置又は予防され得るウイルス感染及びウイルス関連障害としては、上記に列挙したものが挙げられるが限定されない。
【０２３１】
一実施形態において、ウイルス感染はＨＩＶ感染である。
【０２３２】
別の実施形態において、ウイルス感染は、ＡＩＤＳに進行したＨＩＶ感染である。
【０２３３】
少なくとも１つの縮合三環式複素環化合物及び（１又は複数の）さらなる治療剤は、相加的又は相乗的に作用し得る。相乗的組み合わせは、より少ない投与量の１つ以上の薬剤の使用及び／又は併用療法の１つ以上の薬剤のより少ない頻度での投与を可能にし得る。１つ以上の薬剤のより少ない投与量又はより少ない頻度での投与は、治療効果を低下させることなく治療の毒性を低下させ得る。
【０２３４】
一実施形態において、少なくとも１つの縮合三環式複素環化合物及び（１又は複数の）さらなる治療剤の投与は、これらの薬剤に対するウイルス感染の耐性を阻害し得る。
【０２３５】
上記のように、本発明はまた、１つ以上の抗ＨＩＶ剤を伴う式Ｉの化合物の使用も対象とする。「抗ＨＩＶ剤」は、ＨＩＶ逆転写酵素又はＨＩＶ複製若しくは感染に必要な別の酵素の阻害、ＨＩＶ感染の処置又は予防、及び／又はＡＩＤＳの発症若しくは進行の処置、予防又は遅延に直接又は間接的に有効であるあらゆる薬剤である。抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶ感染症又はＡＩＤＳ及び／又はそれに起因する又はそれに関連する疾患又は状態の発症若しくは進行の処置、予防又は遅延に有効であることが理解される。例えば、本発明の化合物は、有効量の、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染薬から選択される１つ以上の抗ＨＩＶ剤、又はＨＩＶ感染若しくはＡＩＤＳを処置するために有用なワクチンと組み合わせて、曝露前及び／又は曝露後の何れであれ、有効に投与され得る。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適したＨＩＶ抗ウイルス剤としては、例えば、以下の表Ａに列挙されるもが挙げられる：
【表４】
2019500387.tif 000058
【０２３６】
一実施形態において、１つ以上の抗ＨＩＶ薬は、ラミブジン、アバカビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、エムトリシタビン、テノホビル、リルピビリン及びロピナビルから選択される。
【０２３７】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ラミブジンと組み合わせて使用される。
【０２３８】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アタザナビルと組み合わせて使用される。
【０２３９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ダルナビルと組み合わせて使用される。
【０２４０】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、リルピビリンと組み合わせて使用される。
【０２４１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ラミブジン及びアバカビルと組み合わせて使用される。
【０２４２】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、エムトリシタビン及びテノホビルと組み合わせて使用される。
【０２４３】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、リトナビル及びロピナビルと組み合わせて使用される。
【０２４４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アバカビル及びラミブジンと組み合わせて使用される。
【０２４５】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ロピナビル及びリトナビルと組み合わせて使用される。
【０２４６】
一実施形態において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグと；（ｉｉ）薬学的に許容可能な担体と；（ｉｉｉ）ラミブジン、アバカビル、リトナビル及びロピナビルから選択される１つ以上のさらなる抗ＨＩＶ剤又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグと、を含む医薬組成物であって、成分（ｉ）及び（ｉｉｉ）の存在する量が一緒になって、必要とする対象における、ＨＩＶによる感染の処置若しくは予防に、又はＡＩＤＳの発症若しくは進行の処置、予防若しくは遅延に有効である、医薬組成物を提供する。
【０２４７】
別の実施形態において、本発明は、必要とする対象における、ＨＩＶによる感染の処置若しくは予防のための、又はＡＩＤＳの発症若しくは進行における、処置、予防若しくは遅延のための方法であって、（ｉ）式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグ及び；（ｉｉ）ラミブジン、アバカビル、リトナビル及びロピナビルから選択される１つ以上のさらなる抗ＨＩＶ剤又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグを対象に投与することを含み、成分（ｉ）及び（ｉｉ）の投与量が、一緒に、必要とする対象における、ＨＩＶによる感染の処置若しくは予防に、又はＡＩＤＳの発症若しくは進行の処置、予防若しくは遅延に有効である、方法を提供する。
【０２４８】
本発明の化合物と抗ＨＩＶ剤との組み合わせの範囲は、表Ａに列挙されるＨＩＶ抗ウイルス剤に限定されないが、原則として、ＡＩＤＳの処置又は予防に有用な何らかの医薬組成物との何らかの組み合わせを含むことが理解される。ＨＩＶ抗ウイルス剤及び他の薬剤は、典型的には、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，第５７版（２００３）、第５８版（２００４）、第５９版（２００５）などに記載されている投与量を含め、当技術分野で報告されるようなそれらの従来の投与量範囲及び治療計画において、これらの組み合わせで使用される。これらの組み合わせにおける本発明の化合物についての投与量範囲は、上記のものと同じである。
【０２４９】
ＨＩＶ感染の処置又は予防のための本発明の併用療法で使用される他の薬剤の用量及び投与計画は、添付文書中の承認された用量及び投与計画；対象の年齢、性別及び総体的な健康状態；及びウイルス感染又は関連疾患若しくは障害のタイプ及び重症度を考慮して、担当医師によって決定され得る。組み合わせて投与される場合、（１又は複数の）縮合三環式複素環化合物及び（１又は複数の）他の薬剤は、同時に（すなわち、同じ組成物中で、又は個別の組成物中で１つずつ）又は連続して投与され得る。これは、組み合わせの成分が異なる投薬スケジュールで与えられる場合、例えば１つの成分を１日１回投与し、別の成分を６時間毎に投与する場合、又は医薬組成物が異なる場合、例えば１つが錠剤であり、１つがカプセルである場合、特に有用である。したがって、個別の剤型を含むキットが有利である。
【０２５０】
組成物及び投与
対象に投与される場合、縮合三環式複素環化合物は、薬学的に許容可能な担体又はビヒクルを含む組成物の成分として投与され得る。本発明は、有効量の少なくとも１つの縮合三環式複素環化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物及び方法において、活性成分は、典型的には、意図された投与形態に関して適切に選択された適切な担体材料、すなわち経口錠剤、カプセル（固形充填、半固形充填又は液体充填の何れか）、構成のための粉末（ｐｏｗｄｅｒｓ  ｆｏｒ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）、経口用ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などと混合して投与され、従来の薬務にふさわしい。例えば、錠剤又はカプセルの形態の経口投与のために、活性薬物成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体）など、何らかの経口用で無毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせ得る。固形製剤としては、粉末、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル、カシェ剤及び坐薬が挙げられる。粉末及び錠剤は、約０．５〜約９５パーセントの本発明の組成から構成され得る。経口投与に適切な固形剤型として、錠剤、粉末、カシェ剤及びカプセルが使用され得る。
【０２５１】
さらに、所望又は必要とされる場合には、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も混合物中に組み込まれ得る。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ゴム、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びワックスが挙げられる。滑沢剤の中でも、これらの剤型での使用については、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられ得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。必要に応じて、甘味料及び香味剤及び防腐剤も含まれ得る。
【０２５２】
液体形態の製剤としては、溶液、懸濁液及びエマルションが挙げられ、非経口注射用の水又は水−プロピレングリコール溶液が含まれ得る。
【０２５３】
液体形態の製剤としてはまた、鼻腔内投与用の溶液も挙げられ得る。
【０２５４】
使用直前に経口又は非経口投与の何れかのための液体製剤に変換されるべき固形製剤も挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液及びエマルションが挙げられる。
【０２５５】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ワックスを最初に溶融させ、活性成分を攪拌によるなど、その中に均一に分散させる。次いで、溶融した均一混合物を都合のよい大きさの型に注ぎ、冷却させて凝固させる。
【０２５６】
さらに、本発明の組成物は、治療効果、すなわち抗ウイルス活性などを最適化するために、何らかの１つ以上の構成成分又は活性成分の速度制御放出をもたらすために持続放出形態で処方され得る。持続放出のための適切な剤型としては、様々な崩壊速度の層を含有する層状構造の錠剤又は活性成分が含浸させられ、錠剤形態に成形された制御放出ポリマーマトリクス又はこのような含浸若しくはカプセル化多孔質ポリマーマトリクスを含有するカプセルが挙げられる。
【０２５７】
一実施形態において、１つ以上の縮合三環式複素環化合物が経口投与される。
【０２５８】
別の実施形態において、１つ以上の縮合三環式複素環化合物が静脈内投与される。
【０２５９】
一実施形態において、少なくとも１つの縮合三環式複素環化合物を含む医薬製剤は単位剤型である。このような形態において、製剤は、有効量の活性成分を含有する単位用量に分割される。
【０２６０】
組成物は、それぞれ従来の混合、造粒又はコーティング法に従って調製され得、本組成物は、一実施形態において、約０．１重量又は体積％〜約９９重量又は体積％の（１又は複数の）縮合三環式複素環化合物を含有し得る。様々な実施形態において、本組成物は、一実施形態において、約１重量又は体積％〜約７０重量又は体積％の、又は約５重量又は体積％〜約６０重量又は体積％の（１又は複数の）縮合三環式複素環化合物を含有し得る。
【０２６１】
式Ｉの化合物は、単回用量又は分割用量で、１日あたり哺乳動物（例えばヒト）体重１ｋｇあたり０．００１〜１０００ｍｇの投与量範囲で経口投与され得る。１回の投与量範囲は、単回投与又は分割投与で経口投与により１日あたり０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重である。別の投与量範囲は、単回投与又は分割投与で経口投与により１日あたり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。経口投与の場合、本組成物は、処置しようとする対象への投与量を症状により調整するために、１．０〜５００ミリグラムの活性成分、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤又はカプセルの形態で提供され得る。任意の特定の対象に対する具体的な用量レベル及び投与頻度は変動し得、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、総体的健康状態、性別、食事、投与方式及び時間、排泄率、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度及び処置を受けている宿主を含む様々な要因に依存する。
【０２６２】
便宜上、必要に応じて、日中に総１日投与量を分割し、少量ずつ投与し得る。一実施形態において、１日投与量を１回で投与する。別の実施形態において、１日総投与量は、２４時間にわたり２回に分割した用量で投与される。別の実施形態において、１日総投与量は、２４時間にわたり３回に分割した用量で投与される。さらに別の実施形態において、１日総投与量は、２４時間にわたり４回に分割した用量で投与される。
【０２６３】
縮合三環式複素環化合物の単位投与量は、様々な頻度で投与され得る。一実施形態において、縮合三環式複素環化合物の単位投与量を１日１回投与し得る。別の実施形態において、縮合三環式複素環化合物の単位投与量を週に２回投与し得る。別の実施形態において、縮合三環式複素環化合物の単位投与量を週に１回投与し得る。さらに別の実施形態において、縮合三環式複素環化合物の単位投与量を２週に１回投与し得る。別の実施形態において、縮合三環式複素環化合物の単位投与量を１カ月に１回投与し得る。また別の実施形態において、縮合三環式複素環化合物の単位投与量を２カ月に１回投与し得る。別の実施形態において、縮合三環式複素環化合物の単位投与量を３カ月毎に１回投与し得る。さらなる実施形態において、縮合三環式複素環化合物の単位投与量を６カ月毎に１回投与し得る。別の実施形態において、縮合三環式複素環化合物の単位投与量を１年に１回投与し得る。
【０２６４】
縮合三環式複素環化合物の投与の量及び頻度は、対象の年齢、状態及び体格ならび処置される症状の重症度などの要因を考慮して、担当医師の判断に従って制御される。本発明の組成物は、本明細書中、上記で列挙したものから選択される１つ以上のさらなる治療剤をさらに含み得る。
【０２６５】
キット
一態様において、本発明は、治療的有効量の少なくとも１つの縮合三環式複素環化合物又はその化合物の薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグと、薬学的に許容可能な担体、ビヒクル又は希釈剤とを含むキットを提供する。
【０２６６】
別の態様において、本発明は、ある量の少なくとも１つの縮合三環式複素環化合物又はその化合物の薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグと、ある量の上記に列挙される少なくとも１つのさらなる治療剤とを含むキットであって、ある量の２つ以上の活性成分により、所望の治療効果が得られる、キットを提供する。一実施形態において、１つ以上の縮合三環式複素環化合物及び１つ以上のさらなる治療剤は、同じ容器中で提供される。一実施形態において、１つ以上の縮合三環式複素環化合物及び１つ以上のさらなる治療剤は、個別の容器中で提供される。
【０２６７】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示として意図される実施例で開示される具体的な実施形態によって限定されるものではなく、機能的に同等であるあらゆる実施形態が本発明の範囲内である。実際に、本明細書中で示され、記載されるものに加えて、本発明の様々な改変が、当業者にとって明らかになり、添付の特許請求の範囲内に包含されるものとする。
【０２６８】
いくつかの参考文献が本明細書中で引用されているが、その開示全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
【国際調査報告】
2019500387.tif 000065
2019500387.tif 000066