(57)【要約】  本発明は、薬学的活性化合物として有用な２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン誘導体の調製のためのプロセスに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019514926.tif 000065
の化合物の調製のためのプロセスであって、
この調製が、式（II）：
【化２】
2019514926.tif 000066
の化合物を、式（III）：
【化３】
2019514926.tif 000067
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ２は、エチルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、特に、Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−７−アルコキシ（特に、メトキシ）であり；
Ａは、
【化４】
2019514926.tif 000068
であり；
Ｒ５〜Ｒ８は、それぞれ独立して、水素及びＣ１−３−アルキルから選択され、特に、Ｒ５〜Ｒ８は、水素である）
の化合物と反応させることを含む、プロセス。
【請求項２】
式（II）：
【化５】
2019514926.tif 000069
の化合物の調製を更に含み、
この調製が、式（IV）
【化６】
2019514926.tif 000070
の化合物を、式（Ｖ）
【化７】
2019514926.tif 000071
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ２は、エチルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、特に、Ｒ３は、メチルであり；
Ａは、
【化８】
2019514926.tif 000072
であり；
Ｒ５〜Ｒ８は、それぞれ独立して、水素及びＣ１−３−アルキルから選択され、特に、Ｒ５〜Ｒ８は、水素である）
の化合物と反応させることを含む、請求項１記載のプロセス。
【請求項３】
式（Ｖ）：
【化９】
2019514926.tif 000073
の化合物の調製を更に含み、
この調製が、式（VII）
【化１０】
2019514926.tif 000074
（式中、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルである）
の化合物を、還元剤と反応させることを含む、請求項２記載のプロセス。
【請求項４】
化合物式（II）：
【化１１】
2019514926.tif 000075
の化合物の調製のためのプロセスであって、
式（IV）
【化１２】
2019514926.tif 000076
の化合物を、式（Ｖ）
【化１３】
2019514926.tif 000077
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ２は、エチルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、特に、Ｒ３は、メチルであり；
Ａは、
【化１４】
2019514926.tif 000078
であり；
Ｒ５〜Ｒ８は、それぞれ独立して、水素及びＣ１−３−アルキルから選択され、特に、Ｒ５〜Ｒ８は、水素である）
の化合物と反応させることを含む、プロセス。
【請求項５】
式（Ｖ）：
【化１５】
2019514926.tif 000079
の化合物の調製のためのプロセスであって、
式（VII）
【化１６】
2019514926.tif 000080
（式中、Ｒ２及びＲ３は、請求項１に定義されるとおりであり、そして、Ｒａは、Ｃ１−７−アルキル、特に、エチルである）
の化合物を、還元剤と反応させることを含む、プロセス。
【請求項６】
式（II）：
【化１７】
2019514926.tif 000081
の化合物であって、
これは、式（IV）
【化１８】
2019514926.tif 000082
の化合物を、式（Ｖ）
【化１９】
2019514926.tif 000083
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ２は、エチルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、特に、Ｒ３は、メチルであり；
Ａは、
【化２０】
2019514926.tif 000084
であり；
Ｒ５〜Ｒ８は、それぞれ独立して、水素及びＣ１−３−アルキルから選択され、特に、Ｒ５〜Ｒ８は、水素である）
の化合物と反応させることを含む、化合物。
【請求項７】
式（IV）：
【化２１】
2019514926.tif 000085
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ａは、
【化２２】
2019514926.tif 000086
であり；
Ｒ５〜Ｒ８は、それぞれ独立して、水素及びＣ１−３−アルキルから選択され、特に、Ｒ５〜Ｒ８は、水素である）
の化合物。
【請求項８】
式（Ｖ）：
【化２３】
2019514926.tif 000087
（式中、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１-7−アルキルである）
の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がメトキシである、請求項１〜３のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項１０】
前記還元剤が、ヒンダード有機ボラン、有機アルミニウム水素化物、又は無機アルミニウム水素化物である、請求項３又は５記載のプロセス。
【請求項１１】
前記還元剤が、ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物である、請求項３、５又は１０記載のプロセス。
【請求項１２】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載のプロセス又は化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がエチルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載のプロセス又は化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がメチルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載のプロセス又は化合物。
【請求項１５】
Ａが、
【化２４】
2019514926.tif 000088
であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が水素である、請求項１〜１４のいずれか一項記載のプロセス又は化合物。
【請求項１６】
式（II‘）：
【化２５】
2019514926.tif 000089
の化合物。
【請求項１７】
式（IV‘）：
【化２６】
2019514926.tif 000090
の化合物。
【請求項１８】
式（Ｖ‘）：
【化２７】
2019514926.tif 000091
の化合物。
【請求項１９】
約１０．３°、１２．３°、１３．３°及び１５．４°（±０．２°）の回折角２θのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする、式（Ｉ’）
【化２８】
2019514926.tif 000092
の化合物又はその塩の固体形態。
【請求項２０】
表２に列挙されている回折角２θのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする、請求項１９記載の固体形態。
【請求項２１】
約８．０°、９．１°、１５．０°及び２３．７°（±０．２°）の回折角２θのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする、式（Ｉ’）
【化２９】
2019514926.tif 000093
の化合物又はその塩の固体形態。
【請求項２２】
表４に列挙されている回折角２θのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする、請求項２０記載の固体形態。
【請求項２３】
請求項１９〜２２のいずれか記載の固体形態と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
処置活性物質として使用するための、請求項１９〜２２のいずれか記載の固体形態。
【請求項２５】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的活性化合物として有用な２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン誘導体の調製のためのプロセスに関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
第１の局面では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2019514926.tif 000002
の化合物の調製のためのプロセスを提供し、
この調製は、式（II）：
【化２】
2019514926.tif 000003
の化合物を、式（III）：
【化３】
2019514926.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ２は、エチルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、特に、Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−７−アルコキシ（特に、メトキシ）であり；
Ａは、
【化４】
2019514926.tif 000005
であり；
Ｒ５〜Ｒ８は、それぞれ独立して、水素及びＣ１−３−アルキルから選択され、特に、Ｒ５〜Ｒ８は、水素である）
の化合物と反応させることを含む。
【０００３】
特に、式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物の調製は、三級アミンの存在下で実施され、詳細には、該三級アミンは、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、及びＮ−メチルモルホリンから選択され、より詳細には、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。
【０００４】
特定の実施態様では、本発明は、本明細書に記載されるプロセスであって、式（II）又は式（II’）の化合物に対して１〜６当量、より詳細には１．０〜３当量の式（III）の化合物が使用される、プロセスを提供する。
【０００５】
別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物の調製のための上記プロセスを提供し、ここで、Ｒ４がＣ１−７−アルコキシ（特に、メトキシ）である式（III）の化合物、又は式（IIIb）の化合物は、三級アミンの存在下で実施され、詳細には、ここで、該三級アミンが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、及びＮ−メチルモルホリンから選択され、より詳細には、トリエチルアミンである。本プロセスは、式（II）又は式（II’）の化合物に対して３〜２０当量、より詳細には８〜１７当量の三級アミンを用いて実施される。最も詳細には、式（II）又は式（II’）の化合物に対して１５当量の三級アミンが使用される。
【０００６】
別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物の調製のための上記プロセス（ここで、Ｒ４がＣ１−７−アルコキシ（特に、メトキシ）である式（III）の化合物、又は式（IIIb）の化合物）を提供し、ここで、反応は、２０℃〜１５０℃、詳細には５０℃〜１１０℃、より詳細には８０℃〜９０℃の温度で実施される。
【０００７】
更に特定の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物の調製のための上記プロセスであって、Ｒ４がＣ１−７−アルコキシ（特に、メトキシ）である式（III）の化合物、又は式（IIIb）の化合物が、−１０℃で添加され、次いで、反応混合物が８０℃に加熱される。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２０１３１１９９１６号に記載されている有用な医薬化合物、特に、２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンである。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、Ａ形としても知られている２−（４−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの結晶形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】図２は、Ｆ形としても知られている２−（４−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの結晶形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
違うように記載されていなければ、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に示す意味を有する。
【００１１】
用語「ハロ」は、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【００１２】
「アリール」は、一価の単環式又は二環式の芳香族炭化水素部分を意味する。より具体的には、アリールという用語は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなど、より詳細にはフェニルを含むが、これらに限定されない。
【００１３】
「Ｃ１−７アルキル」とは、１〜７個の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖の炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルを指す。
【００１４】
「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、単一の飽和炭素環式環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを指す。
【００１５】
「Ｃ１−７ハロアルキル」とは、１個以上のハロゲン原子、詳細には１〜３個のハロゲン原子で置換された、上で定義したアルキルを指す。より詳細には、（Ｃ１−７）ハロアルキルは、クロロ−及びフルオロ−（Ｃ１−７）アルキルである。
【００１６】
「Ｃ１−７アルコキシ」は、（Ｃ１−７）アルキルが上で定義されたとおりである−Ｏ−（Ｃ１−７）アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、又はイソプロポキシであると理解される。
【００１７】
「塩基」とは、それと反応したときに別の化合物を脱プロトン化する化学的化合物を指す。本開示に従って使用するのに好適な塩基は、例えば、三級アミン及び塩基性アルカリ金属塩を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、三級アミンは、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、及びジイソプロピルエチルアミンを含む。いくつかの実施態様では、塩基性アルカリ金属塩は、例えば、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸水素ナトリウム（NaHCO3）；ナトリウム及びカリウムのｔ−ブトキシド、ｎプロポキシド、ｉ−プロポキシド、エトキシド、メトキシドなどを含むがこれらに限定されない、ナトリウム及びカリウムのアルコキシド；ナトリウムアミド（NaNH2）、カリウムアミド（KNH2）などを含む。
【００１８】
「還元剤」とは、ヒンダード有機ボラン、有機アルミニウム水素化物、又は無機アルミニウム水素化物を指す。
【００１９】
「ヒンダード有機ボラン」とは、詳細には、例えば、リチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド、リチウムトリシアミルボロヒドリド、若しくはリチウムトリフェニルボロヒドリド、又はリチウムがカリウム若しくはナトリウムによって置き換えられたその対応する還元剤などのアルカリ金属トリ−（Ｃ１−７）アルキル又はトリ−アリールボロヒドリド還元剤を指す。ヒンダード有機ボランの例は、リチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド（L-Selectride）、カリウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド（K-Selectride）、ナトリウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド（N-Selectride）、リチウムトリシアミルボロヒドリド（LS-Selectride）、カリウムトリシアミルボロヒドリド（KS-Selectride）、カリウムトリフェニルボロヒドリド、及びリチウムトリフェニルボロヒドリドである。
【００２０】
「有機アルミニウム水素化物」とは、アルミニウム部分及び水素化物部分と有機基（例えば、好適には１〜７個の炭素原子を含有する（Ｃ１−７）アルキル又は「（Ｃ１−７）アルコキシ）とを含有する還元剤、例えば、ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Red-Al（登録商標））、ジイソブチル−アルミニウム水素化物（DIBAL）、又はリチウムトリ−tert−ブトキシアルミノ水素化物（LTBA）を指す。特に、本発明において使用するための有機アルミニウム水素化物は、Red-Al（登録商標）、DIBAL、及びLTBAである。
【００２１】
「無機アルミニウム水素化物」とは、アルミニウム部分及び水素化物部分とナトリウム又はリチウム等の無機基とを含有する還元剤、例えば、水素化アルミニウムナトリウム又は水素化アルミニウムリチウム（LiAlH4）を指す。特に、本発明において使用するための無機アルミニウム水素化物は、LiAlH4である。
【００２２】
「遷移金属水素化触媒」とは、基質とは異なる相で作用する遷移金属水素化触媒を指す。特に、遷移金属水素化触媒は、固相中に存在する。詳細には、遷移金属水素化触媒は、固相中に存在するが、反応物質は液相中に存在する。遷移金属水素化触媒は、不完全に充填されたｄ軌道を有する、１つ以上の安定なイオンを形成する遷移金属（すなわち、Pd、Pt、Rh、Au、Ni、Co、Ru、Ir）、特に、Pd、Pt、Rh又はAu等の貴金属を含む。これらの触媒中、遷移金属は特に「担持」されており、これは、当該触媒が有効性を強化する第２の物質上に分散していることを意味する。「担体」は、表面積を増大するように金属が広がっている単なる表面であり得る。担体は、大きな表面積を有する多孔質の物質であり、最も一般的には、アルミナ又は様々な種類の炭素である。担体の更なる例は、二酸化ケイ素、二酸化チタン、炭酸カルシウム、硫酸バリウム、珪藻土、及び粘土を含むが、これらに限定されない。他の担体が存在しない場合、金属自体が担体として作用し得る。より具体的には、用語「遷移金属水素化触媒」は、ラネー触媒（例えば、Ra-Ni、Ra-Co、）Pd/C、Pd(OH)2/C、Au/TiO2、Rh/C、Ru/Al2O3、Ir/CaCO3、又はPt/C、特に、Pd/Cを含むが、これらに限定されない。
【００２３】
「溶媒和物」及び「偽多形」は、結晶格子に組み込まれた溶媒を化学量論的量又は非化学量論的量のいずれかで有する結晶を指すために同義的に使用され得る。組み込まれた溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は「水和物」である。組み込まれた溶媒がアルコールであるとき、形成される溶媒和物は、「アルコラート」である。
【００２４】
「ＸＲＰＤ」とは、Ｘ線粉末回折の分析方法を指す。角度値の再現性は、２θ±０．２°の範囲内である。角度値と組み合わせて示される用語「およそ」は、２θ±０．２°の範囲内である再現性を示す。相対的なＸＲＰＤピーク強度は、構造因子、温度因子、結晶性、極性因子、多重度、及びローレンツ因子等の多くの因子に依存する。相対強度は、選択配向効果に起因して測定毎にかなり変動し得る。USP 941（US Pharmacopoeia, 37th Edition, General Chapter 941）によれば、同じ物質の２つのサンプル間の相対強度は、「選択配向」効果に起因してかなり変動し得る。選択配向をとる異方性物質は、例えば、Kocks U.F. et al.（Texture and Anisotropy: Preferred Orientations in Polycrystals and Their Effect on Materials Properties, Cambridge University Press, 2000）に記載されているように、弾性率、強度、延性、靭性、導電性、熱膨張などといった特性の異方性分布を引き起こす。ＸＲＰＤだけでなくラマン分光法でも、選択配向が、強度分布における変化を生じる。選択配向効果は、比較的大きな粒子サイズの結晶性ＡＰＩで特に顕著である。
【００２５】
用語「薬学的に許容し得る賦形剤」、「薬学的に許容し得る担体」、及び「処置的に不活性な賦形剤」は互換的に用いることができ、そして、医薬品の製剤化において用いられる崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤、担体、希釈剤、又は滑沢剤等の、処置活性を有さず、そして、投与される対象に対して非毒性である医薬組成物中の任意の薬学的に許容し得る成分を示す。
【００２６】
「薬学的に許容し得る担体」とは、対象に対して非毒性である、活性成分以外の医薬組成物中の成分を指す。薬学的に許容し得る担体は、緩衝剤、賦形剤、安定剤、又は保存剤を含むが、これらに限定されない。
【００２７】
用語「緩衝剤」とは、医薬製剤のpHを安定化する、薬学的に許容し得る賦形剤を示す。好適な緩衝剤は、当技術分野において周知であり、そして、文献中に見出すことができる。特に、薬学的に許容し得る緩衝剤は、ヒスチジン緩衝剤、アルギニン緩衝剤、クエン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、及びリン酸緩衝剤を含む。用いられる緩衝剤とは独立して、pHは、当技術分野において公知の酸又は塩基、例えば、塩酸、酢酸、リン酸、硫酸、及びクエン酸、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを用いて調整され得る。
【００２８】
用語「酸化防止剤」は、活性医薬成分の酸化を防ぐ、薬学的に許容し得る賦形剤を示す。酸化防止剤は、アスコルビン酸、グルタチオン、システイン、メチオニン、クエン酸、EDTAを含む。
【００２９】
用語「界面活性剤」は、撹拌及び剪断等の機械的ストレスからタンパク質組成物を保護するために使用される、薬学的に許容し得る賦形剤を示す。薬学的に許容し得る界面活性剤の例は、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（BRIJ（登録商標））、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル（TRITON-X（登録商標））、又はドデシル硫酸ナトリウム（SDS）を含む。
【００３０】
「周囲条件」とは、標準的な研究室で体験される条件、例えば、大気圧、空気、１８℃〜２８℃の周囲温度、３０％rH〜８０％rHの湿度を指す。
【００３１】
本明細書で使用される「Ａ形」とは、２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの結晶性無水多形Ａを指す。
【００３２】
本明細書で使用される「Ｆ形」とは、２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの結晶性無水多形Ｆを指す。
【００３３】
特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物が２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンである、本明細書に記載されるプロセスに関する。
【００３４】
別の実施態様では、本発明は、また、式（II）：
【化５】
2019514926.tif 000006
の化合物の調製のためのプロセスに関し、
この調製は、式（IV）
【化６】
2019514926.tif 000007
の化合物を、式（Ｖ）
【化７】
2019514926.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ２は、エチルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、特に、Ｒ３は、メチルであり；
Ａは、
【化８】
2019514926.tif 000009
であり；
Ｒ５〜Ｒ８は、それぞれ独立して、水素及びＣ１−３−アルキルから選択され、特に、Ｒ５〜Ｒ８は、水素である）
の化合物と反応させることを含む。
【００３５】
更に別の実施態様では、本発明は、また、式（Ｖ）：
【化９】
2019514926.tif 000010
の化合物の調製のためのプロセスに関し、
この調製は、式（VII）
【化１０】
2019514926.tif 000011
（式中、Ｒ２及びＲ３は、既に定義したとおりであり、そして、Ｒａは、Ｃ１−７−アルキル、特に、メチル又はエチルである）
の化合物を、還元剤と反応させることを含む。特に、該プロセスは、続いて、水中における結晶化工程を行う。
【００３６】
特定の実施態様では、本発明は、
ａ）式（IV）
【化１１】
2019514926.tif 000012
の化合物を、式（Ｖ）
【化１２】
2019514926.tif 000013
の化合物と反応させて、式（II）：
【化１３】
2019514926.tif 000014
の化合物を得、
ｂ）式（II）
【化１４】
2019514926.tif 000015
の化合物を、式（III）：
【化１５】
2019514926.tif 000016
の化合物と反応させることを含む、
式（Ｉ）：
【化１７】
2019514926.tif 000017
の化合物
（これらの式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ２は、エチルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、特に、Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−７−アルコキシ（特に、メトキシ）であり；
Ａは、
【化１６】
2019514926.tif 000018
であり；
Ｒ５〜Ｒ８は、それぞれ独立して、水素及びＣ１−３−アルキルから選択され、特に、Ｒ５〜Ｒ８は、水素である）
の調製のためのプロセスを提供する。
【００３７】
特定の実施態様では、本発明は、工程ａ）及びｂ）がはまり込んだ（telescoped）、記載した本明細書中のプロセスを提供する。
【００３８】
式（IV）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは、既に定義したとおりであり、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＦ、特に、Ｂｒである）は、スキーム１に従って調製できる。
【化１８】
2019514926.tif 000019
【００３９】
特に、触媒（例えば、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2(dppf)、PdCl2(dppf).CH2Cl2、PdCl2(dppp)の存在下で、特に、PdCl2(dppf)又はそのCH2Cl2付加物の存在下で、化合物（IVd）を、化合物（IVc）及び塩基（例えば、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、KOtBu、KOAc；特に、K2CO3）と反応させることによって、化合物IVbを調製できる。不均一遷移金属水素化触媒（例えば、Pd/C）及び水素ガスの存在下で、化合物（IVb）を還元することによって、化合物（IVa）を調製できる。還元剤を使用して（例えば、LiAlH4、DIBAH、又はRed-Al（登録商標）、特に、LiAlH4を用いて）、化合物（IVa）のBoc（tert−ブトキシカルボニル）基を還元することによって、化合物（IV）を調製できる。
【００４０】
式（VII）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲａは、既に定義したとおりであり、Ｒｂは、Ｃ１−７−アルキルである）は、国際公開第２０１３１１９９１６号に記載の手順に従って、特に、スキーム２に従って調製できる。
【化１９】
2019514926.tif 000020
【００４１】
特に、好適な溶媒（例えば、アセトン等）中、塩基（例えば、Cs2CO3）の存在下、化合物（VIIc）を化合物（VIId）と反応させ、続いて、好適な溶媒（例えば、DMSO）中の酢酸アンモニウムを添加して、化合物（VIIb）を得る。次いで、化合物（VIIb）を塩素化試薬（例えば、POCl3）で更に処理して化合物（VIIa）を得る。触媒（例えば、Pd(dppf)Cl2等）及び塩基（例えば、K2CO3等）の存在下、好適な溶媒（例えば、アニソール、トルエン等）中で、式（VIIa）の化合物を式R2B(OH)2のボロン酸誘導体又は式Ｒ２ビス（ピナコラト）ジボロンのボロン酸エステル誘導体と反応させて、鈴木クロスカップリングに供して、化合物（VII）を得る。
【００４２】
別の実施態様では、本発明は、式（II）：
【化２０】
2019514926.tif 000021
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ２は、エチルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、特に、Ｒ３は、メチルであり；
Ａは、
【化２１】
2019514926.tif 000022
であり；
Ｒ５〜Ｒ８は、それぞれ独立して、水素及びＣ１−３−アルキルから選択され、特に、Ｒ５〜Ｒ８は、水素である）
の化合物を提供する。
【００４３】
別の実施態様では、本発明は、式（IV）：
【化２２】
2019514926.tif 000023
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ１は、メチルであり；
Ａは、
【化２３】
2019514926.tif 000024
であり；
Ｒ５〜Ｒ８は、それぞれ独立して、水素及びＣ１−３−アルキルから選択され、特に、Ｒ５〜Ｒ８は、水素である）
の化合物を提供する。
【００４４】
別の実施態様では、本発明は、式（Ｖ）
【化２４】
2019514926.tif 000025
（式中、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロアルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり、特に、Ｒ２は、エチルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、特に、Ｒ３は、メチルである）
の化合物を提供する。
【００４５】
別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ’）：
【化２５】
2019514926.tif 000026
の化合物の調製のためのプロセスであって、
この調製が、式（II’）：
【化２６】
2019514926.tif 000027
の化合物を、式（IIIb）：
【化２７】
2019514926.tif 000028
の化合物と反応させることを含む、プロセスを提供する。
【００４６】
別の実施態様では、本発明は、また、式（II’）：
【化２８】
2019514926.tif 000029
の化合物の調製のためのプロセスであって、
この調製が、式（IV’）
【化２９】
2019514926.tif 000030
の化合物を、式（Ｖ’）
【化３０】
2019514926.tif 000031
の化合物と反応させることを含む、プロセスに関する。
【００４７】
特定の実施態様では、本発明は、式（Ｉ’）：
【化３１】
2019514926.tif 000032
の化合物の調製のためのプロセスであって、
この調製が、
ａ）式（IV’）
【化３２】
2019514926.tif 000033
の化合物を、式（Ｖ’）
【化３３】
2019514926.tif 000034
の化合物と反応させて、式（II’）：
【化３４】
2019514926.tif 000035
の化合物を得、
ｂ）該式（II’）の化合物を式（IIIb）：
【化３５】
2019514926.tif 000036
の化合物と反応させることを含む、プロセスを提供する。
【００４８】
特定の実施態様では、本発明は、工程ａ）及びｂ）がはまり込んだ（telescoped）、本明細書中に記載されるプロセスを提供する。
【００４９】
本願は、式（Ｉ’）：
【化３６】
2019514926.tif 000037
の化合物の調製のためのプロセスであって、
この調製が、式（II’）：
【化３７】
2019514926.tif 000038
の化合物を、式（IIIa）：
【化３８】
2019514926.tif 000039
の化合物と反応させることを含む、プロセスを開示する。
【００５０】
本明細書中に記載されるプロセスによれば、化合物（IIIa）が使用されている場合、遺伝子毒性である式（Ｘ）及び（XI）：
【化３９】
2019514926.tif 000040
の化合物が副生成物として生成されることがある。
【００５１】
更に別の実施態様では、本発明は、また、式（Ｖ’）：
【化４０】
2019514926.tif 000041
の化合物の調製のためのプロセスであって、
この調製が、式（VII’）
【化４１】
2019514926.tif 000042
の化合物を還元剤と反応させることを含む、プロセスに関する。
【００５２】
特定の実施態様では、本願は、スキーム３により式（IV’）の化合物（式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦ、特に、Ｂｒである）を製造するプロセスを開示する。
【化４２】
2019514926.tif 000043
【００５３】
詳細には、触媒（例えば、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2(dppf)、PdCl2(dppf).CH2Cl2、PdCl2(dppp)、詳細には、PdCl2(dppf)又はそのCH2Cl2付加物の存在下；及び塩基（例えば、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、KOtBu、KOAc；詳細には、K2CO3）の存在下で化合物（IV’d）を化合物（IV’c）と反応させることによって化合物（IV’b）を調製できる。遷移金属水素化触媒（例えば、Pd/C）及び水素ガスの存在下で化合物（IV’b）を還元することによって化合物（IV’a）を調製できる。還元剤の使用で（例えば、LiAlH4、DIBAH、又はRed-Al（登録商標）、詳細には、LiAlH4で）化合物（IV’a）のBoc（tert−ブトキシカルボニル）基を還元することによって化合物（IV’）を調製できる。
【００５４】
特定の実施態様では、本願は、スキーム４に従って式（VII’）の化合物を製造するプロセスを開示する。
【化４３】
2019514926.tif 000044
【００５５】
詳細には、塩基（例えば、Cs2CO3）の存在下、好適な溶媒（例えば、アセトン等）中で化合物（VII’c）を化合物（VII’d）と反応させ、続いて、好適な溶媒（例えば、DMSO）中で酢酸アンモニウムを添加して、化合物（VII’b）を得る。次いで、化合物（VII’b）を塩素化試薬（例えば、POCl3）で更に処理して化合物（VII’a）を得る。触媒（例えば、Pd(dppf)Cl2等）及び塩基（例えば、K2CO3等）の存在下、好適な溶媒（例えば、アニソール、トルエン等）中で、式（VII’a）の化合物を式EtB(OH)2のボロン酸誘導体と反応させて、鈴木クロスカップリングに供して、化合物（VII）を得る。
【００５６】
更に特定の実施態様では、本発明は、式（II’）：
【化４４】
2019514926.tif 000045
の化合物を提供する。
【００５７】
更に特定の実施態様では、本発明は、式（IV’）：
【化４５】
2019514926.tif 000046
の化合物を提供する。
【００５８】
更に特定の実施態様では、本発明は、式（Ｖ’）
【化４６】
2019514926.tif 000047
の化合物を提供する。
【００５９】
本発明は、エーテル様溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル又はジブチルエーテル）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、又は芳香族溶媒（例えば、トルエン又はｔ−ブチル−ベンゼン）等の有機溶媒の存在下で行われる。詳細には、式（Ｉ）の化合物の調製に使用される溶媒は、トルエンである。
【００６０】
反応は、詳細には不活性ガス雰囲気下、より詳細にはアルゴン又は窒素下で実施される。
【００６１】
更なる実施態様では、本発明は、２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製プロセスであって、既に言及されたプロセス又は条件のいずれかによって得られる式（Ｉ）の化合物の形成を含む、プロセスを提供する。
【００６２】
更に、本発明は、本明細書中に記載されるとおりの結晶化工程を含む。
【００６３】
２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンは、純粋な化合物とは異なる結晶構造で結晶化することが見出された（多形）。また、２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンは、溶媒和物又は水和物を形成し得ることも見出された（偽多形）。詳細には、以下の溶媒は、溶媒和物を形成することが見出された：エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸。
【００６４】
別の態様では、本発明は、多形Ａ形及びＦ形の２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを提供する。Ａ形及びＦ形は、エナンチオトロピー的に関連しており、Ｆ形は８０℃以下でより安定であることが見出された。Ｆ形は、驚くべきことに、薬物製品のロバスト性を改善することが見出された。
【００６５】
別の実施態様では、本発明は、結晶質のＡ形又はＦ形の２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを提供する。
【００６６】
特定の実施態様では、本発明は、約１０．３°、１２．３°、１３．３°及び１５．４°（±０．２°）の回折角２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を特徴とする多形Ａ形の−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを提供する。
【００６７】
特定の実施態様では、Ａ形は、表２に記載の回折角２θにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【００６８】
特定の実施態様では、Ａ形は、図１のＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【００６９】
表１は、Ａ形の関連する結晶構造データを列挙する。格子定数、単位セル体積及び密度計算値は、低温データに基づく。
【００７０】
【表１】
2019514926.tif 000048
【００７１】
【表２】
2019514926.tif 000049
【００７２】
特定の実施態様では、本発明は、約８．０°、９．１°、１５．０°及び２３．７°（±０．２°）の回折角２θにピークを有するＸＲＰＤを特徴とする多形Ｆ形の−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを提供する。
【００７３】
特定の実施態様では、Ｆ形は、表４に記載の回折角２θにＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【００７４】
特定の実施態様では、Ｆ形は、図２のＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【００７５】
表３は、Ｆ形の関連する結晶構造データを列挙する。格子定数、単位セル体積及び密度計算値は、周囲温度データに基づく。
【００７６】
【表３】
2019514926.tif 000050
【００７７】
【表４】
2019514926.tif 000051
【００７８】
分析方法
【００７９】
Ｘ線粉末回折
Ｘ線回折パターンは、STOE STADI P回折計（Cu Kα線、一次モノクロメータ、シリコンストリップ検出器、角度範囲３°〜４２° ２θ、合計測定時間 およそ３０分間）を用いて透過幾何学における周囲条件で記録する。サンプル（およそ１０〜５０mg）をポリマー薄膜間で調製し、そして、物質を更に加工（例えば、粉砕又は篩い分け）することなく分析する。
【００８０】
単結晶構造分析
単結晶構造分析のために、ゴニオメータ上のカプトンループに単結晶サンプルを載せ、そして、周囲条件で測定する。或いは、測定中に結晶を窒素流中で冷却する。Rigaku Oxford Diffraction製のGEMINI R Ultra回折計にデータを収集した。データを収集するために、波長１．５４ÅのCu線を使用した。Rigaku Oxford Diffraction CRYSALISソフトウェアでデータを処理した。標準的な結晶学的ソフトウェアを使用して結晶構造を解明し、そして、精密化した。この場合、Bruker AXS（Karlsruhe）製のプログラムShelXTLを使用した。
【００８１】
本発明は、２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの多形Ａ形、Ｆ形、溶媒関連溶媒和物（偽多形）又は水和物の調製のためのプロセスであって、２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを加熱したうえで溶媒又は溶媒混合物中に溶解させる、プロセスを提供する。次いで、溶液を冷却する。自発的結晶化の際に飽和溶液及び結晶質固体を含む懸濁液が形成される。該懸濁液を濾過し、場合により、それぞれの溶媒又は溶媒混合物で洗浄し、そして、場合により、減圧下、高温（詳細には、５０〜６０℃であるがこれに限らない）で乾燥する。
【００８２】
結晶化工程に係る溶媒は、アルコール、又はアルコールと他の溶媒（エステル若しくは水等）との混合物を含み；更に、環状又は直鎖状のエーテル、芳香族溶媒、塩素化溶媒及び極性プロトン性溶媒を含む。様々な多形、偽多形（溶媒和物）及び水和物が知られている。詳細には、以下の溶媒が、溶媒和物を形成することが見出された：エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸。
【００８３】
（上記のとおり）自発的結晶化によって形成される溶媒和物（偽多形）は、Ｆ形に転換し得ることが見出された。詳細には、１−ブタノール／水 ９８／２ m/m中、およそ５℃で、およそ２週間以内で分解した際、１−ブタノール溶媒和物はＦ形に転換することが見出された。
【００８４】
別の実施態様では、本発明は、公知の固体形態を有する種結晶（多形、偽多形）を添加することによって制御される結晶化プロセスを提供する。例えば、２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、加熱のうえ最適な溶媒又は溶媒混合物（例えば、アルコール、又はアルコールと他の溶媒（例えば、エステル若しくは水等）との混合物）中に溶解させることができる。溶液を冷却することによって、過飽和溶液が形成される。公知の固体形態を有する種結晶（多形、偽多形）を乾燥粉末として、又は好適な溶媒中の懸濁液として添加する。
【００８５】
特定の実施態様では、本発明は、１−ブタノール／水混合物から（最も詳細には、１−ブタノール／水 ９８／２ m/m混合物から）の種冷却結晶化によって、２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの多形Ａ形を製造するプロセスを提供する。特定の実施態様では、本発明は、Ａ形を製造するプロセスであって、
ａ）２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、８０℃超（より詳細には、８５℃）の温度で加熱のうえ、１−ブタノール／水 ９８／２ m/m混合物中に溶解させることと；
ｂ）８０℃未満（より詳細には、７５℃）に溶液を冷却して、詳細には、過飽和溶液を得ることと；
ｃ）Ａ形の種結晶を乾燥粉末として、又は１−ブタノール中の懸濁液として若しくは１−ブタノール／水 ９８／２ m/m混合物中の懸濁液としてのいずれかで添加することと；
ｄ）懸濁液を更に冷却することと；
ｅ）場合により、固形物を濾過し、そして、高温（より詳細には、５０〜６０℃）で減圧乾燥させることと
を含む、プロセスを提供する。
【００８６】
別の実施態様では、本発明は、１−ブタノール／水混合物から（最も詳細には、１−ブタノール／水 ９８／２ m/mから）の種冷却結晶化によって２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの多形Ｆ形を製造するためのプロセスを提供する。
【００８７】
特定の実施態様では、本発明は、Ｆ形を製造するプロセスであって、
ａ）２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、８０℃超（より詳細には、８５℃）の温度で加熱のうえ、１−ブタノール／水 ９８／２ m/m混合物中に溶解させることと；
ｂ）８０℃未満（より詳細には、７５℃）に溶液を冷却して、詳細には、過飽和溶液を得ることと；
ｃ）Ｆ形の種結晶を乾燥粉末として、又は１−ブタノール／水 ９８／２ m/m混合物中の懸濁液として添加することと；
ｄ）懸濁液を更に冷却することと；
ｅ）場合により、固形物を濾過し、そして、高温（より詳細には、５０〜６０℃）で減圧乾燥させることと
を含む、プロセスを提供する。
【００８８】
また、本発明の特定の実施態様は、本明細書中に記載される式（Ｉ’）の化合物の固体形態と少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００８９】
また、本発明の特定の実施態様は、処置活性物質として使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ’）の化合物の固体形態に関する。
【００９０】
合成経路が本明細書中に明示的に開示されていない出発物質及び試薬は、一般的に、商業的供給元から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される。
【００９１】
一般に、本願で用いられる命名法は、IUPAC体系的命名法を作成するためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムであるAUTONOM（商標）2000に基づく。本明細書中に図示される化学構造は、MDL ISIS（商標）version 2.5 SP2を使用して作成した。本明細書中における構造中の炭素、酸素又は窒素の原子に存在する任意の空の原子価は、水素原子の存在を示す。
【実施例】
【００９２】
以下の実施例は、更なる説明を目的として提供されるものであり、請求される発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００９３】
実施例１：４−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化４７】
2019514926.tif 000052
５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（１４．８kg、７９．１mol）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（２４．５kg、７９．１mol）及び炭酸カリウム（３３．０kg、２３８．５mol）を水（１１０Ｌ）及びアセトニトリル（３６０Ｌ）中に懸濁させ、そして、懸濁液を７０℃まで加熱する。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（３．３kg、４．８mol）を添加し、そして、反応混合物を７０℃で＞１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、この温度で１．５時間撹拌し、そして、木炭フィルタに通して濾過した。水とアセトニトリルとの混合物（３：７）でフィルタを洗浄した。減圧下で蒸留によって濾液を濃縮して、アセトニトリルを全て除去した。室温まで冷却した後、ジクロロメタン（１６０Ｌ）及び水（１００Ｌ）を添加した。相を撹拌し、分離し、そして、有機相を水で洗浄した。同じ分量のジクロロメタンで水相を抽出した。合わせた有機相を容量 ６０Ｌまで濃縮し、そして、溶媒を一定容量のエタノールと交換した。得られた懸濁液を−５℃まで冷却し、この温度で少なくとも１時間撹拌し、そして、濾別した。−１２〜−２０℃まで冷却したエタノールで沈殿物を洗浄した。固形物を減圧下、７０℃で乾燥して、オフホワイト色の固形物として４−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１６．９kg、７４％）を得た。
【００９４】
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 7.86 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.93 (sbr, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.94 (sbr, 2H), 3.50 (sbr, 2H), 2.38 (sbr, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.42 (s, 9H); MS(ISP): m/e = 290.19 (M+H+).
【００９５】
実施例２：４−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化４８】
2019514926.tif 000053
４−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１３６ｇ、470.0mmol）及びPd触媒（１０％ Pd/C、Noblyst P1070、E101 NE/W）（１３．６ｇ）をオートクレーブ内でTHF（９３０ｇ）中に懸濁させた。反応混合物を４０℃及び１１bar（１０bar過圧）水素で２４時間水素化した。反応混合物を２０℃まで冷却し、そして、濾過した。オートクレーブ及びフィルタをTHF（５３３ｇ）ですすぎ、そして、濾液を常圧下で部分的に濃縮した。THF（３５６ｇ）を添加し、そして、溶液を再度濃縮した。溶液をTHF（３８１ｇ）で希釈して、定量的収率で約１７％、THF中溶液として４−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（純度９９．１％を有する）を得た。
【００９６】
実施例３：３−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジル）ピリジン−２−アミン
【化４９】
2019514926.tif 000054
LiAlH4のTHF中溶液（４．６％、１５１．８ｇ、１８０．０mmol）を５５℃まで加温した。この溶液に、４−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの１０．８％ THF中溶液（４−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル ２６．２ｇ、９０．０mmolを含有する溶液 ２４３．４ｇ）を５５℃で１時間かけて添加した。反応混合物を５５℃で３時間撹拌し、次いで、０〜５℃まで冷却した。THF／水混合物（THF ５３．０ｇ及び水 ６．８ｇ）を０〜５℃で３０分間以内に添加し、続いて、４．２％ NaOH（２８．６ｇ）を８〜１５℃で３０分間以内に添加した。懸濁液を室温まで加温し、３０分間撹拌し、そして、濾過した。フィルタケーキをTHF（１４２．２ｇ）で洗浄した。濾液を減圧において部分的に濃縮した。減圧において蒸留を継続し、そして、ヘプタン（１１４ｇ）を同時に添加することによって容量を一定に保った。懸濁液を７５℃に加温し、そして、１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を７時間以内に室温まで冷却し、そして、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過し、ヘプタン（２４．０ｇ）で洗浄し、そして、減圧において５０℃で乾燥して、純度９９．０％を有する無色の固形物として３−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジル）ピリジン−２−アミン（１６．０ｇ、収率８６．２％）を得た。
【００９７】
実施例４：４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
【化５０】
2019514926.tif 000055
１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチル（２０kg、９４．２mol）及び炭酸セシウム（３０．７kg、９４．２mol）のアセトン（２００Ｌ）中懸濁液に、１−クロロプロパン−２−オン（１０．５kg、１１３mol）を室温でゆっくり添加した（発熱）。反応混合物を１．５時間撹拌し、濾過し、そして、沈殿物をアセトンで洗浄した。アセトンを６０℃で濾液から留去して、６０〜９０Ｌの容量を得、DMSO（８５Ｌ）を添加し、そして、アセトンが完全に除去されるまで蒸留を継続した。酢酸アンモニウム（１４．５kg、１８８mol）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、６０℃まで冷却し、そして、水（２９０Ｌ）をゆっくり添加した。懸濁液を０〜５℃で２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして、強い減圧下、７０℃で乾燥して、ベージュ色の結晶として４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（１６．８kg、８０．６％）を得た。
【００９８】
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 11.51 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.33 (q, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.32 (t, 3H); MS(ISP): m/e = 222.09 (M+H+).
【００９９】
実施例５：４−クロロ−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
【化５１】
2019514926.tif 000056
室温で４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（１６．８kg、７５．９mol）のトルエン（１７０Ｌ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（２０．５kg、１５２mol）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、オキシ塩化リン（２３．３kg、１５２mol）を添加し、そして、この温度における撹拌を２２時間続行した。反応混合物を室温まで冷却し、そして、室温で１時間超撹拌した。沈殿物を濾別し、トルエンで洗浄し、そして、強い減圧下、５０℃で乾燥して、オフホワイト色の結晶として４−クロロ−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（１５．９kg、８５．６％）を得た。
【０１００】
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8.81 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.38 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.35 (t, 3H); MS(ISP): m/e = 240.05 and 242.05 (M+H+).
【０１０１】
実施例６：４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
【化５２】
2019514926.tif 000057
４−クロロ−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（２４．０ｇ、１００．０mmol）、エチルボロン酸（１３．３ｇ、１８０．０mmol）及び炭酸カリウム（４１．５ｇ、３００．０mmol）のアニソール（１７９ｇ）中懸濁液を９５℃まで加熱した。４５分間以内にPd(dppf)Cl2（２９３mg、０．４０mmol）のジクロロメタン（３４．４ｇ）中溶液を反応混合物に添加し、そして、反応混合物を９５〜１００℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物を５０℃まで冷却し、そして、酢酸エチル（１６２ｇ）、水（１４４ｇ）及び２５％ 水酸化アンモニウム水溶液（６．５ｇ）を４５〜５０℃で反応混合物に添加した。二相混合物を、Dicalite（８．５ｇ）をロードしたフィルタを介して濾過し、そして、反応容器及びフィルタケーキを酢酸エチル（９．０ｇ）で洗浄した。濾液の層を４５〜５０℃で分離した。水相を除去し、そして、水（４８．０ｇ）を有機相に添加した。二相混合物を５分間撹拌し、そして、層を分離した。水相を除去し、そして、有機相を減圧において部分的に濃縮した。残渣を９０〜６５℃においてエタノール（７５．８ｇ）で希釈した。溶液を３時間以内に０℃まで冷却し、そして、得られた懸濁液を０℃で３０分間撹拌した。固形物を濾過し、冷エタノール（４２．０ｇ）で洗浄し、そして、減圧において２０℃で乾燥して、純度９９．８％を有する淡黄色の固形物として４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（１９．５ｇ、収率８３．４％）を得た。
【０１０２】
実施例７：４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
【化５３】
2019514926.tif 000058
４−クロロ−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（２４．０ｇ、１００．０mmol）、エチルボロン酸（９．６１ｇ、１３０．０mmol）、炭酸カリウム（３０．４ｇ、２２０．０mmol）及びPd(dppf)Cl2（２９３mg、０．４０mmol）のトルエン（２３２ｇ）中懸濁液を２時間以内に９５℃まで加熱し、そして、９５℃で３時間撹拌した。反応混合物を７０〜８０℃まで冷却し、そして、水（１４４ｇ）及び２５％ 水酸化アンモニウム水溶液（６．５ｇ）を、８０〜５０℃で反応混合物に添加した。二相混合物を５０℃で３０分間撹拌し、続いて、層を分離した。有機相を除去し、そして、水（４９．４ｇ）を有機相に添加した。二相混合物を５０℃で２０分間撹拌し、そして、Dicalite（８．５ｇ）をロードしたフィルタを介して濾過した。反応容器及びフィルタをトルエン（３０．０ｇ）ですすいだ。層を分離し、そして、水相を除去した。有機相を減圧において濃縮し、そして、残渣を９０〜６５℃においてエタノール（１０５ｇ）で希釈した。溶液を７時間以内に−１０℃まで冷却し、そして、得られた懸濁液を−１０℃で２時間撹拌した。固形物を濾過し、冷エタノール（５５．２ｇ）で洗浄し、そして、減圧において４５〜５０℃で乾燥して、純度１００％を有する淡黄色の固形物として４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（２１．３ｇ、収率９１．０％）を得た。
【０１０３】
実施例８：４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルバルデヒド
【化５４】
2019514926.tif 000059
Red-Al（登録商標）の７１％ トルエン（３４．０ｇ、１１９．６mmol）中溶液をTBME（１９９ｇ）で希釈し、そして、−７〜−１０℃まで冷却した。続いて、１−メチル−ピペラジン（１２．８ｇ、１２８．０mmol）のTBME（７４．３ｇ）中溶液を−５〜−８℃で３０分間かけて添加し、そして、反応混合物を２０℃まで加温した。
【０１０４】
第２の反応器において、４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（１８．７ｇ、８０．０mmol）をTBME（９２．１ｇ）中に懸濁させ、そして、懸濁液を−７〜−５℃まで冷却した。この懸濁液に、上で調製された修飾Red-Al（登録商標）溶液（３２１ｇ）を−５〜−８℃で１時間以内に添加し、そして、反応混合物を５〜７℃で５時間撹拌した。変換が所望のとおりでない場合、更にRed-Al（登録商標）を添加してもよい。反応混合物を−５℃まで冷却し、そして、クエン酸（８７．６ｇ）、水（７８．６ｇ）及び２８％ NaOH（１５０．２ｇ）の冷却された混合物をゆっくり−５〜５℃にした。二相混合物を５０℃まで加温し、そして、相を分離した。水相を除去し、そして、クエン酸（８．０ｇ）の水（５０．０ｇ）中溶液を有機相に添加した。二相混合物を５０℃で５分間撹拌し、次いで、相を分離した。水層を除去し、そして、有機相を減圧において部分的に濃縮した。減圧において蒸留を継続し、そして、THF（１７８ｇ）を同時に添加することによって容量を一定に保った。減圧において蒸留をゆっくり継続し、そして、水（１９０ｇ）を同時に添加することによって容量を一定に保った。溶媒交換後、懸濁液を５０℃まで冷却し、そして、８％ NaHCO3（８５．０ｇ）を添加した。懸濁液を２時間以内に２０℃まで冷却し、そして、２０℃で更に１時間撹拌した。固形物を濾過し、水（１９０ｇ）で洗浄し、そして、減圧において４０℃で乾燥して、純度９９．９％を有する淡黄色の固形物として４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルバルデヒド（１３．４ｇ、収率８８．０％）を得た。
【０１０５】
実施例９：（Ｅ）−１−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−［３−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジル）−２−ピリジル］メタンイミン
【化５５】
2019514926.tif 000060
４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルバルデヒド（９．４６ｇ、５０．０mmol）及び３−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジル）ピリジン−２−アミン（１０．３ｇ、５０．０mmol）のトルエン（８６．５ｇ）中懸濁液を１１２℃まで加温した。得られた溶液から、常圧でトルエンを蒸留し、そして、新たなトルエン（８６．５ｇ）を同時に添加することによって容量を一定に保った。還流下で更に８時間溶液を加熱した。続いて、反応混合物を２時間以内に２０℃まで冷却し、そして、２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−４−ピペリジル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを調製するためにそのまま使用した。
【０１０６】
実施例１０：（Ｅ）−１−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−［３−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジル）−２−ピリジル］メタンイミン
【化５６】
2019514926.tif 000061
４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルバルデヒド（６０ｇ、３１７mmol）及び３−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジル）ピリジン−２−アミン（６５．１ｇ、３１７mmol）のトルエン（５１９ｇ）懸濁液を加熱還流した。得られた溶液から、共沸混合物である水／トルエンを常圧で２時間以内に留去し、そして、新たなトルエン（１０４ｇ）を同時に添加することによって容量を一定に保った。還流下で更に１４時間、ウォータートラップを使用して溶液を加熱した。続いて、反応混合物を減圧下、６０℃でエバポレートして、（Ｅ）−１−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−［３−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジル）−２−ピリジル］メタンイミン（１２０．６ｇ；ＧＣ純度：９７．６０％；定量的収率）を得た。
【０１０７】
実施例１１：２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−４−ピペリジル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５７】
2019514926.tif 000062
（Ｅ）−１−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−［３−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジル）−２−ピリジル］メタンイミン（２０．０ｇ（５３．０mmol）;実施例１０に記載のとおり得られた）をトルエン（１２１ｇ）で希釈し、そして、−１０℃まで冷却した。トリエチルアミン（７６．３ｇ、７５０mmol）を−１０℃で添加し、続いて、メトキシアセチルクロリド（１１．２ｇ、１００mmol）のトルエン（３８．９ｇ）中溶液を−１０℃で１時間以内に添加した。反応混合物を４時間以内に８０〜８５℃まで加温し、そして、８０〜８５℃で３時間撹拌した。続いて、反応混合物を７０〜７５℃まで冷却し、そして、減圧において部分的に濃縮した。水（５０．０ｇ）を７０〜７５℃で反応混合物に添加し、そして、相を分離した。水相を除去し、そして、水（５０．０ｇ）を７０〜７５℃で有機相に添加した。二相混合物を１０分間撹拌し、そして、相を分離した。水相を除去し、そして、水（５０．０ｇ）を７０〜７５℃で有機相に添加した。二相混合物を１０分間撹拌し、そして、７０〜７５℃で相を分離した。水相を除去した。有機相をトルエン（１６０ｇ）で希釈し、そして、減圧において部分的に濃縮した。続いて、反応混合物を加熱還流し、そして、容器の壁上の固形物を溶解させた。溶液を５時間以内に−１２℃まで冷却した。固形物を濾過し、トルエン（６９．２ｇ）で洗浄し、減圧において６０℃で乾燥して、純度１００％を有する淡黄色の固形物として２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−４−ピペリジル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１３．６ｇ、収率６１．５％）を得た。
【０１０８】
実施例１２：２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−４−ピペリジル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５８】
2019514926.tif 000063
粗製の（Ｅ）−１−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−［３−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジル）−２−ピリジル］メタンイミン（５９．５ｇ、１５８mmol）及びジ−イソプロピル−エチルアミン（６８．６ｇ、５３１mmol）のジクロロメタン（５７６ｇ）中溶液を、塩化亜鉛（４．３１ｇ、３１．６mmol）を含有する乾燥反応容器に添加した。黄色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、そして、塩化クロロアセチル（３０ｇ、２６５mmol）のジクロロメタン（１３３ｇ）中溶液を５０分間以内に添加した。室温で３時間撹拌した後、ジ−イソプロピル−エチルアミン（６．９４ｇ、５３．７mmol）及び塩化クロロアセチル（３．０３ｇ、２６．９mmol）を室温で続けて添加した。更に３０分間撹拌した後、ジ−イソプロピル−エチルアミン（６．９４ｇ、５３．７mmol）及び塩化クロロアセチル（３．０３ｇ、２６．９mmol）を室温で続けて再度添加した。更に３０分間撹拌した後、反応混合物を０．５M HCl水溶液（９５７mL、４７8mmol）に注ぎ、ジクロロメタン（４７９ｇ）を添加し、そして、２５％ HCl水溶液（２２．４ｇ、１５４mmol）を添加することによって水相のpHを１〜１．５にした。激しく撹拌した後、相を分離した。水相を２回分のジクロロメタン（各１９７ｇ）で洗浄した。トルエン（１．０３kg）及び水（８９．７ｇ）を水相に添加した。激しい撹拌下で３０分間以内に２８％ 水酸化ナトリウム水溶液（約２５０mL）を添加することによって、pHを１２以上（＞＝１２）にした。二相混合物を６５℃まで加熱し、それによって、大部分の固形物が溶解した。相を分離し、そして、有機相を６５℃において２回分の水（各５９８ｇ）で洗浄した。有機相をトルエン（２５９ｇ）で希釈し、そして、残留ジクロロメタン及び水を減圧下、６０〜７０℃で留去した。続いて、活性炭（３．２９ｇ）を添加し、懸濁液を６５℃で１５分間撹拌し、そして、この温度で濾過した。減圧下、６０〜７０℃で濾液を容量 ５５０mLに濃縮した。懸濁液を９８℃まで加熱し、次いで、１６時間以内に−５〜０℃まで冷却し、そして、この温度で更に３時間撹拌した。沈殿物を濾別し、冷トルエン（６９．２ｇ）で洗浄し、そして、減圧において５０℃で乾燥して、薄ベージュ色の固形物として２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−４−ピペリジル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５２．３ｇ、HPLC純度：９９．４％、収率７９．４％）を得た。
【０１０９】
実施例１３：２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−４−ピペリジル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５９】
2019514926.tif 000064
粗製の（Ｅ）−１−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−Ｎ−［３−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジル）−２−ピリジル］メタンイミン（４．４１ｇ、１１．７mmol）、ジ−イソプロピル−エチルアミン（４．３３ｇ、３２．８mmol）及び塩化亜鉛（３１９mg、２．３４mmol）のジクロロメタン（５８．４ｇ）中の反応混合物に、１０分間以内に、塩化クロロアセチル（１．８５ｇ、１６．４mmol）のジクロロメタン（２３．４ｇ）中溶液を０℃で添加した。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物を水（２００mL）に注ぎ、１M HCl水溶液（４２．３ｇ、３５．３mmol）を添加することによってpHを１に調整し、そして、水相をジクロロメタン（１５０mL）で抽出した。３２％ 水酸化ナトリウム水溶液（９．４５ｇ、７５．６mmol）を添加することによって水相のpHを１４にした。水相を２回分のジクロロメタン（各１００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、エバポレートし、そして、強い減圧下で乾燥して、黄色の固形物 ４．７１ｇを得た。この固形物をｎ−プロパノール（２２．１mL）及び酢酸ｎ−プロピル（１７．６mL）から結晶化させて、オフホワイト色の結晶として２−（４−エチル−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチル−４−ピペリジル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３．１５ｇ、HPLC純度：９８．６％、収率６４．６％）を得た。
【０１１０】
実施例１４ａ：結晶質Ａ形の調製（自発的結晶化）
２−（４−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．０ｇ、２．４mmol；アッセイ ９８．５％-m/m）を、加熱のうえエタノール／水 ８０／２０ m/mの混合物（１２．５ｇ）中に溶解させて、完全に溶解させた。完全に濾過された（polish-filtered）透明な溶液を自然冷却によって周囲温度まで冷却し、その際、自発的結晶化が生じた。
【０１１１】
濾過によって固形物を単離し、そして、減圧下、６０℃で１６時間乾燥して、Ａ形 ０．７５ｇ（収率７５％）を得た。
【０１１２】
実施例１４ｂ：結晶質Ａ形の調製（自発的結晶化）
２−（４−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１０３．５ｇ、２４８mmol）を、加熱還流のうえ１−プロパノール（５６０ｇ）及び酢酸ｎ−プロピル（４６３ｇ）中に溶解させた。透明な橙色〜赤色の溶液を内部温度６０℃まで冷却し、その際、内部温度およそ８２℃で自発的結晶化が生じた。懸濁液を６０℃で１時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、そして、周囲温度で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、そして、１−プロパノール（４０．０ｇ）及び酢酸ｎ−プロピル（８９．０ｇ）の混合物で洗浄した。フィルタケーキを減圧下、６０℃で乾燥して、橙色の結晶としてＡ形 ８９．２ｇ（収率８６％）を得た。
【０１１３】
実施例１５：結晶質Ｆ形の調製（自発的結晶化）
２−（４−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．０５ｇ；０．１mmol；アッセイ およそ９８．７％-m/m、純度 およそ９９．７％-a/a）を、８０℃超に加熱のうえトルエン（０．４〜０．７mL）中に溶解させた。溶液を５℃まで冷却したところ、その間に自発的結晶化が生じた。懸濁液を濾過し、そして、湿潤ケーキを減圧下、２２℃で一晩乾燥して、Ｆ形を得た。
【０１１４】
実施例１６：結晶質Ｆ形の調製（種付け）
２−（４−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２０ｇ；４８．０mmol）を、内部温度８５℃に加熱のうえ１−ブタノール／水 ９８：２ m/m（１８０ｇ）中に溶解させた。透明な黄色帯びた溶液を内部温度７５℃まで冷却し、続いて、１−ブタノール／水 ９８：２ m/m（２ｇ）に懸濁している２−（４−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−９−メチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンＦ形種結晶（０．４ｇ；１．０mmol）の懸濁液を添加した。懸濁液を内部温度７５℃で更に３０分間撹拌し、続いて、冷却速度０．１℃／分で０℃まで冷却した。内部温度０℃で懸濁液を更に５時間撹拌した後、濾過した。濾過後、湿潤ケーキを１−ブタノール／水 ９８：２ m/m（２０ｇ）ですすぎ、そして、減圧下、５０℃で３日間乾燥して、純度９９．９％（HPLC）のＦ形 １７．６８ｇ（収率：８８％）を得た。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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