(57)【要約】  エドキサバンを調製するための化合物および方法を開示する。特に、エドキサバンを合成する際に形成され得る中間体である、アミン保護［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−１，２−アミノ−５［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサンのカンファースルホン酸塩、ならびにその調製方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｘ）の化合物（式中、ＰＧはアミン保護基である。）。
【化１】
2019522672.tif 000042
【請求項２】
前記アミン保護基が、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｘ）を調製するための方法であって、
ａ．）式（ＶＩＩ）を溶媒中の塩基で処理して、式（ＶＩＩＩ）を得るステップと、
【化２】
2019522672.tif 000043
ｂ．）式（ＶＩＩＩ）を式（ＩＸ）に変換するステップと、
【化３】
2019522672.tif 000044
ｃ．）式（ＩＸ）のアジドを還元し、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸で処理して、式（Ｘ）を得るステップと
を含み、
【化４】
2019522672.tif 000045
式中、ＰＧがアミン保護基である、方法。
【請求項４】
式（Ｘ）の化合物をエドキサバンに変換することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
エドキサバンを薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、またはそれらの組合せに変換することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（ＶＩＩＩａ）の化合物（式中、ＰＧはアミン保護基である。）。
【化５】
2019522672.tif 000046
【請求項７】
前記アミン保護基が、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式ＶＩＩを、溶媒の存在下で、塩基で、それに続き（Ｓ）−（α）−フェニルエチルアミンで処理することによって、式（ＶＩＩ）を式（ＶＩＩＩａ）に変換することを含み、
【化６】
2019522672.tif 000047
式中、ＰＧがアミン保護基である方法。
【請求項９】
前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化リチウムからなる群より選択される、請求項３または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒が、ケトン溶媒、エステル溶媒、アセトニトリル、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項３または８に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＶＩＩＩａ）を式（ＩＸ）に変換するステップをさらに含み、
【化７】
2019522672.tif 000048
式中、ＰＧがアミン保護基である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、塩素化溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、トルエン、アセトニトリル、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記塩素化溶媒が、二塩化メチレン、クロロホルム、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ケトン溶媒が、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１０または１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記エステル溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１０または１２に記載の方法。
【請求項１６】
ａ．式（ＩＸ）のアジドを還元するステップと、
ｂ．（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸で処理して、式（Ｘ）を得るステップと
をさらに含み、
【化８】
2019522672.tif 000049
式中、ＰＧがアミン保護基である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、およびＮ−メチルモルホリンからなる群より選択される塩基の存在下でさらに実行される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
式（Ｘ）の化合物をエドキサバンに変換することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記アミン保護基がｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である、請求項３、８、１１または１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
請求項４、５または１８のいずれか一項に記載の方法によって調製された前記化合物を含む医薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、引用することによってその全てが本明細書の一部をなす、２０１６年７月１３日に出願された先のインド仮特許出願第２０１６４１０２３９０３号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、概して活性薬剤の合成、より具体的には、エドキサバンおよびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または溶媒和物の塩の合成の際に用いる中間体とすることができるアミン保護（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−４−カルボキサミド）カンファースルホン酸塩の調製に関する。さらに本発明は、この中間体を向上した純度で合成する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
エドキサバンは、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）に阻害作用を示すことから、血栓性疾患を予防または治療するために用いられる経口抗凝固薬である。エドキサバンは、第一三共株式会社から、米国ではＳＡＶＡＹＳＡ（登録商標）およびＬＩＸＩＡＮＡ（登録商標）として販売されている。エドキサバンは、化学的にＮ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−［（５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）アミノ］シクロヘキシル］オキサミドとして知られ、以下の式で表される。
【化１】
2019522672.tif 000002
【０００４】
ＳＡＶＡＹＳＡ（登録商標）およびＬＩＸＩＡＮＡ（登録商標）は、以下に式１で表されるトシル酸塩の一水和物（エドキサバントシル酸塩一水和物:Edoxaban tosylate monohydrate）として、エドキサバンを含有する。
【化２】
2019522672.tif 000003
【０００５】
エドキサバン（およびその塩／溶媒和物）は、様々な方法で調製することができる。このような方法の１つが、以下に示す中間体を用いたものであり、ＰＧは、アミン保護基（本明細書では、アミン保護（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−４−カルボキサミドと称される）である。
【化３】
2019522672.tif 000004
【０００６】
例えば、米国特許第７，３６５，２０５号には、エドキサバン、その薬学的に許容される塩、ならびに保護基（ＰＧ）がＢｏｃである、この中間体を用いたエドキサバンの調製方法が開示されている。
【化４】
2019522672.tif 000005
【０００７】
また、米国特許第８，６８６，１８９号には、同様にこのＢｏｃ保護中間体と、その酸付加塩も併せて開示されている。
【０００８】
また、米国特許第８，３５７，８０８号には、Ｂｏｃ保護中間体のシュウ酸塩を用いたエドキサバンの調製方法が開示されている。
【化５】
2019522672.tif 000006
【０００９】
当分野において、純度の高いアミン保護（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−４−カルボキサミド中間体の調製が長年求められている。本発明は、アミン保護（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−４−カルボキサミドの実質的に純粋なカンファースルホン酸塩（以下の式（Ｘ）で表される）を調製する方法を提供する。
【化６】
2019522672.tif 000007
【００１０】
特定の実施形態では、本発明は、以下に示す純度の高いＢｏｃ保護［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１，２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサン］中間体（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−２（ｂｏｃ−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−４−カルボキサミド）のカンファースルホン酸塩を調製する方法を提供するものである。
【化７】
2019522672.tif 000008
【００１１】
本明細書に記載の方法を用いることによって、高いジアステレオマー／エナンチオマー純度を示すアミン保護（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−４−カルボキサミドカンファースルホン酸塩の高収率を実現できる。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、一態様にて、式（Ｘ）の化合物（式中、ＰＧはアミン保護基である）を提供するものである。
【化８】
2019522672.tif 000009
【００１３】
一部の実施形態では、アミン保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
【００１４】
また、本発明は、別の態様にて、
ａ）式（ＶＩＩ）を溶媒中の塩基で処理して、式（ＶＩＩＩ）を得るステップと、
【化９】
2019522672.tif 000010
ｂ）式（ＶＩＩＩ）を式（ＩＸ）に変換するステップと、
【化１０】
2019522672.tif 000011
ｃ）式（ＩＸ）のアジドを還元するステップと、
ｄ）（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸で処理して、式（Ｘ）を得るステップと
を含むことができ、
【化１１】
2019522672.tif 000012
式中、ＰＧがアミン保護基である、式（Ｘ）を調製する方法を提供するものである。
【００１５】
一部の実施形態では、アミン保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
【００１６】
この実施形態の文脈内で、塩基は、例えば（限定はされないものの）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化リチウムでもよい。溶媒は、例えば、ケトン溶媒、エステル溶媒、アセトニトリル、またはそれらの混合物でもよい。ケトン溶媒の好適な例として、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。エステル溶媒の例として、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。
【００１７】
本発明の文脈内で、式（Ｘ）は、さらにエドキサバンもしくは薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、またはそれらの組合せに変換することができる。
【００１８】
また、本発明は、別の態様にて、式（ＶＩＩＩａ）の化合物（式中、ＰＧはアミン保護基である）を提供するものである。
【化１２】
2019522672.tif 000013
【００１９】
一部の実施形態では、アミン保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩａ）を調製する方法を提供する。一実施形態では、式（ＶＩＩＩａ）は、式（ＶＩＩ）を、溶媒の存在下で、塩基に続き、（Ｓ）−（α）−フェニルエチルアミンで処理することを含む方法によって調製することができ、
【化１３】
2019522672.tif 000014
式中、ＰＧはアミン保護基である。
【００２１】
この実施形態の文脈内で、塩基は、例えば（限定はされないものの）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化リチウムでもよい。溶媒は、例えば、ケトン溶媒、エステル溶媒、アセトニトリル、またはそれらの混合物でもよい。ケトン溶媒の好適な例として、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。エステル溶媒の例として、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。
【００２２】
式（ＶＩＩＩａ）は、さらに式（ＩＸ）に変換することができる。
【化１４】
2019522672.tif 000015
【００２３】
この実施形態の文脈内で、この変換は、溶媒中で実行することができる。溶媒の好適な例として、塩素化溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、トルエン、アセトニトリル、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。
【００２４】
塩素化溶媒の好適な例として、二塩化メチレン、クロロホルム、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。ケトン溶媒の好適な例として、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。エステル溶媒の例として、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。
【００２５】
この変換は、例えば（限定はされないものの）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、またはＮ−メチルモルホリンなどの好適な塩基で実行することができる。
【００２６】
この実施形態の文脈内で、式（ＩＸ）は、
ａ）式（ＩＸ）のアジドを還元するステップと、
ｂ）（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸で処理して、式（Ｘ）を得るステップと
を含む方法によって、式（Ｘ）にさらに変換することができる。
【化１５】
2019522672.tif 000016
【００２７】
一部の実施形態では、ｔ−ブチルオキシカルボニル基をアミン保護基（ＰＧ）として用いることは、特に有用であることが見出される。
【００２８】
本発明に係る文脈内で、本明細書に記載の方法によって調製されるエドキサバン、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、および溶媒和した塩は、場合によりさらに添加剤を含む医薬剤形に組み込むことができる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、一態様にて、式（Ｘ）を提供する。
【化１６】
2019522672.tif 000017
【００３０】
本発明の文脈内で、「ＰＧ」とはアミン保護基である。アミン保護基の好適な例、ならびに保護および脱保護の条件の好適な例は、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９；「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」，Ｖｏｌｕｍｅ  ３（Ｅ．Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ編），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１；「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ」，Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／１，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４；Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，「Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ」，Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２；およびＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，「Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ」，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４等の従来技術において見出すことができる。
【００３１】
アミン保護基は、例えば−ＲＰ，＝ＲＱ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ０，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ０，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０、および２−ニトロフェニルスルフェニルを含み、
ＲＰが−Ｃ（ＲＰ１）３であって、それぞれのＲＰ１が水素または任意選択的に置換されたアリールであり、ただしＲＰ１の少なくとも一つは水素ではなく、
ＲＱが＝Ｃ（Ｈ）−Ｒ０であり、
Ｒ０が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであって、アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基はそれぞれ任意選択的に置換されるものである。
【００３２】
本明細書にて「任意選択的に置換された(optionally substituted)」とは、参照基(reference group)が、それぞれ独立にハロ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、トリ（Ｃ１−３アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリル）である、１つまたは複数の基（例えば、１〜５個の基、または１〜３個の基、または１〜２個の基、または１個の基）によって置換されることを意味する。
【００３３】
アミン保護基の特定の例として、カルボニル（例えば、メチルカルバマート、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、およびカルボキシベンジル（Ｃｂｚ））、スルホニル（例えば、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、トリメチルシリルエタンスルホニル（Ｓｅｓ）、ｔ−ブチルスルホニル（Ｂｕｓ）、４−メトキシフェニルスルホニル、４−ニトロベンゼンスルホニル（ｎｏｓｙｌ））、トリチル（ｔｒｔ）、ベンジル（Ｂｎ）、３，４−ジメトキシベンジル（Ｄｍｐｍ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、アセチル（Ａｃ）、ホルミル、トリフルオロアセチル（Ｔｆａ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、または２−ニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）が含まれる。
【００３４】
本明細書にて「アルケニル」という用語は、別段の指定がない限りにおいて、２〜１０個の炭素を含み、また少なくとも１つの炭素間二重結合を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例として、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、３−デセニル、および３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルが含まれるものの、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書にて「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分(parent molecular moiety)に付加された、本明細書で定義されたアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが含まれるものの、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書にて「アルキル」という用語は、別段の指定がない限りにおいて、１〜１０個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが含まれるものの、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書にて「アリール」という用語は、少なくとも１つのフェニル環を含む単環式（例えば、フェニル）、二環式、または三環式の縮合または架橋環系を意味する。二環式または三環式の環系の一部である非フェニル環は、完全にまたは部分的に飽和されていてもよく、それぞれがＮ、ＳおよびＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、１つまたは２つのオキソ基および／またはチオ基で任意選択的に置換されていてもよい。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフルオレニルが含まれる。
【００３８】
本明細書にて「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義されたアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されたアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例として、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、フルオレニルメチルおよび２−ナフタ−２−イルエチルが含まれるものの、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書にて「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または−Ｆを意味する。
【００４０】
本明細書にて「ハロアルキル」という用語は、本明細書にて定義されたアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義された少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例として、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、パーフルオロノニル、および２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれるものの、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書にて「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族複素環を含む、単環式、二環式、または三環式の環系を意味する。二環式または三環式の環系の一部である任意選択的な追加の環も、完全にもしくは部分的に飽和されていてもよく、または芳香環でもよく、またそれぞれが、それぞれＮ、Ｓ、およびＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含んでもよい。単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールの代表的な例として、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、トリアジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、ジヒドロキノリニル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、およびテトラヒドロキノリン−イルを含むものの、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書にて「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義されたアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されたヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表的な例として、フリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジニルエチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、およびチエニルメチルが含まれるものの、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書にて「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。本明細書にて「チオ」という用語は、＝Ｓ基を意味する。
【００４４】
一部の実施形態では、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基の使用は、アミン保護基として特に有用であることが見出される。
【００４５】
また、本発明は、別の態様にて、式（Ｘ）を調製する方法を提供するものである。
【００４６】
一実施形態では、式（Ｘ）は、
ａ）式（ＶＩＩ）を塩基で処理して、式（ＶＩＩＩ）を得るステップと、
【化１７】
2019522672.tif 000018
ｂ）式（ＶＩＩＩ）を式（ＩＸ）に変換するステップと、
【化１８】
2019522672.tif 000019
ｃ）式（ＩＸ）のアジドを還元するステップと、
ｄ）（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸で処理して、式（Ｘ）を得るステップと
【化１９】
2019522672.tif 000020
を含む方法で調製することができる。
【００４７】
この実施形態によれば、式（ＶＩＩＩ）は式（ＶＩＩ）を塩基で処理することによって形成することができる。塩基の好適な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化リチウムが含まれる。
【００４８】
この反応は、例えば、有機溶媒などの好適な溶媒中で実行することができる。有機溶媒の好適な例として、アセトニトリル、ケトン、エステル、またはそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。ケトンの好適な例として、アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。エステル類の好適な例として、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。
【００４９】
次に、式（ＶＩＩＩ）は、式（ＩＸ）に変換することができる。これは、「直接変換」または「二段階変換」を用いて実行することができる。
【００５０】
［直接変換］
【化２０】
2019522672.tif 000021
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）は、式（ＶＩＩＩ）を塩基で処理することによって、式（ＩＸ）に直接変換することができる。塩基の好適な例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、およびＮ−メチルモルホリンが含まれるものの、これらに限定されない。この反応は、好適な溶媒中で実行することができる。溶媒の好適な例として、塩素化溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、トルエン、アセトニトリル、またはそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。
【００５１】
好適な塩素化溶媒として、二塩化メチレン、クロロホルム、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。好適なケトン溶媒として、アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。好適なエステル溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。
【００５２】
［二段階変換］
【化２１】
2019522672.tif 000022
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）は、最初に式（ＶＩＩＩ）を式（ＶＩＩＩａ）に変換することによって、式（ＩＸ）に変換することができる。これは式（ＶＩＩＩ）を（Ｓ）−（α）−フェニルエチルアミンで処理することによって実行することができる。これは、例えば（限定はされないが）、アセトニトリル、ケトン溶媒、エステル溶媒、またはそれらの混合物などの好適な溶媒中で実行することができる。ケトンの好適な例として、アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。エステルの好適な例として、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。
【００５３】
次に、式（ＶＩＩＩａ）は、式（ＩＸ）に変換することができる。これは、塩基を用いることで実行することができる。塩基の好適な例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、およびＮ−メチルモルホリンが含まれるものの、これらに限定されない。この反応は溶媒中で実行することができる。好適な溶媒として、アセトニトリル、トルエン、塩素化溶媒（例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、およびそれらの混合物）、ケトン（例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、およびそれらの混合物）、エステル（例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびそれらの混合物）、ならびにそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。
【００５４】
次いで、式（ＩＸ）を還元することができる。還元は、当分野において周知の方法により実行することができる。例えば、この還元は、当業者に周知の方法および反応条件による水素化によって達成できる。例えば、水素化は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはそれらの混合物などのアルコール溶媒中のパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を含む反応混合物中に、水素をバブリングすることによって実行することができる。
【００５５】
好適な有機溶媒中でその後（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸で処理すると、式（Ｘ）を生成することができる。有機溶媒の好適な例として、アセトニトリル、ケトン、エステル、またはそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。ケトンの好適な例として、アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。エステルの好適な例として、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびそれらの混合物が含まれるものの、これらに限定されない。
【００５６】
本発明の文脈内で、式（Ｘ）は、エドキサバン、その塩、溶媒和物、または溶媒和した塩に変換することができる。例えば、式（Ｘ）は、エチル２−［５−クロロピリジン−２−イルアミノ］−２−オキソアセテートと縮合し、式ＸＩを得ることができる。５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ−［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩と縮合することで、式ＸＩをエドキサバン遊離塩基に変換できる。エドキサバントシル酸塩一水和物は、次いでエドキサバン遊離塩基をｐ−トルエンスルホン酸で処理することによって形成できる。この一連の反応が、以下のスキームＩに示されている。
【化２２】
2019522672.tif 000023
【００５７】
本発明の文脈内で、式（ＶＩＩ）は、例えば、以下のスキーム２で示される一連の反応など、従来技術の方法によって調製することができる。
【化２３】
2019522672.tif 000024
【００５８】
本発明の文脈内で、式ＶＩ中の「ＰＧ’」は、ヒドロキシ保護基である。
【００５９】
好適なヒドロキシ保護基、ならびに保護および脱保護の条件の好適な例は、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９；「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」，Ｖｏｌｕｍｅ  ３（Ｅ．ＧｒｏｓｓおよびＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ編），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１；「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ」，Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／１，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４；Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，「Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ」，Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２；およびＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，「Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ」，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４等の従来技術に見出すことができる。一部の実施形態では、メシラートはヒドロキシ保護基として用いられる。
【００６０】
エドキサバン遊離塩基のエドキサバントシル酸塩一水和物への変換に加えて、エドキサバンは、当分野において周知の他のいくつかの薬学的に許容される塩に変換することができる。化合物をそれらの酸性塩型に変換する方法もまた当分野において周知であり、例えば、エドキサバンの遊離塩基部分を好適な試薬と反応させることによって実行することができる。
【００６１】
酸の好適な例として、例えば、無機酸または有機酸が含まれる。無機酸の好適な例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸が含まれる。有機酸の好適な例として、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、およびマロン酸が含まれる。薬学的に許容される塩は、例えば、イオン交換など、当分野において周知の他の方法で、代替的に調製してもよい。好適な塩の追加例として、例えば、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、（Ｒ，Ｓ）−リンゴ酸塩、（Ｓ）−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩を含む。
【００６２】
本発明の特に有用である実施形態では、エドキサバンもしくはその塩、溶媒和物、または溶媒和した塩は、下記スキーム３の方法による、式ＶＩＩＩを用いて調製することができ、式Ｖに導入されたアミン保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、および式ＶＩに導入されたヒドロキシ保護基が、メシラート（ＭＳ）基である。
【化２４】
2019522672.tif 000025
【００６３】
また、本発明は、別の態様にて、上に示されるように、式ＩＸの調製に有用であり得る、式（ＶＩＩＩａ）を提供するものである。
【化２５】
2019522672.tif 000026
【００６４】
本明細書に記載の方法によって調製する場合、式（Ｘ）を高い純度で調製できる。一部の実施形態では、本明細書で開示する方法によって調製する場合、式（Ｘ）は、９９％超の純度および９９．５％超の鏡像体過剰率（ｅｅ）を示し得る。高純度および高収率の式（Ｘ）中間体の調製は、一部の実施形態では、その後に続く中間体（例えば、式（ＸＩ））の向上した純度および収率、ならびに最終的なエドキサバンおよびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および溶媒和した塩の向上した純度および収率をもたらし得る。例えば、以下の表は、ＰＧ＝Ｂｏｃである式（Ｘ）、後に続く各中間体、ならびに本明細書で開示された方法の実施形態によって調製された最終生成物の収率および純度の測定値を示す。
【表１】
2019522672.tif 000027
【００６５】
＜ＨＰＬＣ法＞
カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１００×４．６ｍｍ、２．５μｍ
検出器：２９０ｎｍのＵＶ
流量：０．８ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
カラムオーブン温度：３０℃
取得時間：３０分
実行時間：４０分
希釈剤：アセトニトリル：水（１：１  ｖ／ｖ）
【００６６】
＜緩衝剤の調製＞
１．５４の酢酸アンモニウムを１０００ｍＬの水に溶解し、希釈酢酸溶液でｐＨを、５．００  ０．０５に調整する。０．２２μｍの膜で濾過し、脱気する。
【００６７】
移動相−Ａ：緩衝剤
移動相−Ｂ：約８００ｍＬのアセトニトリルを１０００ｍＬのメスシリンダーを用いて、および２００ｍＬのメタノールを２５０ｍＬ（または）５００ｍＬのメスシリンダーを用いて、移動相ビンに移し入れ、よく混合して、アセトニトリル：メタノール（８０：２０）ｖ／ｖの均一な混合物を形成し、脱気する。
【００６８】
本明細書で開示され、開示される方法によって調製される、エドキサバンおよびその薬学的塩、溶媒和物、または溶媒和した塩は、錠剤またはカプセル剤などの経口剤形に製剤化するために用いることができる。患者に投与する場合、本発明のエドキサバンまたはその薬学的塩は、非弁膜症性心房細動の患者、深部静脈血栓症、肺塞栓症の治療、またはそれらのいずれかの組合せにおける、脳卒中および全身性塞栓症のリスクを低減するのに有用であり得る。
【００６９】
本明細書で開示および調製されるエドキサバンおよびその薬学的塩、溶媒和物、または溶媒和した塩（例えば、エドキサバントシル酸塩一水和物）は、マンニトール、アルファ化デンプン、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルナウバロウ、またはそれらの混合物などの不活性成分を含み得る錠剤に製剤化することができる。錠剤は、一部の実施形態では、さらなる添加剤、人工着色料、および風味を含むフィルムでコーティングすることができる。例えばコーティングは、ヒプロメロース、二酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール８０００、酸化鉄黄色、酸化鉄赤色、およびそれらの混合物を含み得る。当業者は、不要な実験をすることなく、所望の放出特性および薬物動態特性の望ましい剤形を調製するために用い得る各種添加剤および製剤に精通しているであろう。
【００７０】
一部の実施形態では、錠剤は、エドキサバン、その薬学的塩、溶媒和物、または溶媒和した塩を、１５ｍｇ〜６０ｍｇの間の有効量で含有することができる。特に有用な実施形態では、錠剤は、有効なエドキサバンを１５ｍｇ、３０ｍｇ、または６０ｍｇ有する。本発明の文脈内で、有効量とは、剤形内に含まれる活性エドキサバンの量を指す。一部の実施形態では、エドキサバンの塩が用いられる場合、塩は、公称有効濃度(nominal effective concentration)を得るために、より高い重量で剤形内に含まれ得る。例えば、２０．２ｍｇのエドキサバントシル酸塩一水和物が剤形内に含まれた場合、１５ｍｇのエドキサバンの有効量を有する剤形となる。
【００７１】
本出願に係る特定の態様および実施形態は、以下の実施例を参照して、より詳細に説明される。それらは説明の目的のためだけに提供され、いかなる形であっても、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。上記説明および下記実施例を鑑みると、当業者は、不要な実験をすることなく、特許請求されているように、本発明を実施できるであろう。上述は、本発明による分子の特定の調製手順を詳述する以下の実施例を参照することによって、よりよく理解されるであろう。
【００７２】
これらの実施例に対して行われた全ての参照は、説明を目的としたものである。下記実施例は、網羅的なものと考えられるべきではなく、本開示によって考えられる多くの態様および実施形態のいくつかのみの単なる実例である。
【実施例】
【００７３】
［実施例１］
＜式（ＩＩ）の調製＞
【化２６】
2019522672.tif 000028
（Ｓ）−（−）−３−シクロヘキセンカルボン酸（１００ｇ、０．７９３モル）を、酢酸エチル（２００ｍｌ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（１４５．３ｇ、０．８１６モル）と水酸化ナトリウム（０．５ｇ、０．０１２モル）に室温で添加し、３時間撹拌した。次いで、反応マスを減圧下で蒸留し、水（５００ｍｌ）を添加して、その反応マスを７５℃まで加熱した。その後、得られた混合物を濾過し固体を得、この固体を大気圧下にて５０℃で乾燥し、式（ＩＩ）をくすんだ白色の固体（１４０ｇ、収率：８６％）として得た。
【００７４】
［実施例２］
＜式（ＩＩＩ）の調製＞
【化２７】
2019522672.tif 000029
式（ＩＩ）（１０ｇ）を、エタノール（５０ｍｌ）中に溶解した。炭酸カリウム（６．５９ｇ）を、この溶液に７５℃で添加した。その混合物を加熱して温度を７５℃で２時間維持し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾別して、濾液を減圧下で濃縮した。酢酸エチル（８０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合物を得られた残渣に添加し、水層と有機層を分離した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥し、その溶媒を減圧下で留去し、式（ＩＩＩ）を薄い黄色の油（５．５ｇ）として得た。
【００７５】
［実施例３］
＜式（ＩＶ）の調製＞
【化２８】
2019522672.tif 000030
式（ＩＩＩ）（５．０ｇ）と、エタノール（２５ｍｌ）と、アンモニア（２５ｍｌ）の混合物を４５℃で２４時間撹拌した。反応マスを減圧下で蒸留し、式（ＩＶ）を油状マス（６．０ｇ）として得た。
【００７６】
［実施例４］
＜式（Ｖ）の調製＞
【化２９】
2019522672.tif 000031
Ｂｏｃ−無水物を、氷で冷やした水（４０ｍｌ）中の式（ＩＶ）（５ｇ）の混合物に添加した。その反応マスを、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチルを添加した。有機層を水層から分離し、次いで減圧下で蒸留し、溶媒を取り除いて油状マスを得た。得られた油状マスをヘキサンで結晶化し、式（Ｖ）を固体（４ｇ）として得た。
【００７７】
［実施例５］
＜式（ＶＩ）の調製＞
【化３０】
2019522672.tif 000032
トリエチルアミン（５．８４ｇ）とメタンスルホニルクロリド（４．２８ｇ）とを、同時に、１５℃〜２０℃で式（Ｖ）（１０ｇ）のアセトン（５０ｍｌ）中の撹拌溶液に添加した。反応混合物の温度を９０分間維持した。反応が完了した後、水（２５ｍｌ）を反応混合物に添加した。次いで、混合物を濾過し、沈殿物を得、この沈殿物を減圧下で乾燥し、式（ＶＩ）をくすんだ白色の固体（１０．５ｇ）として得た。
【００７８】
［実施例６］
＜式（ＶＩＩ）の調製＞
【化３１】
2019522672.tif 000033
アジ化ナトリウム（８．８７ｇ、０．０５４モル）とベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の式（ＶＩ）（１０ｇ、０．０２７モル）の溶液に添加し、５５℃〜６０℃で４８時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（４０ｍｌ）を添加し、４時間撹拌した。混合物を濾過し、沈殿物を得、この沈殿物を水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥して、式（ＶＩＩ）を固体（６．５ｇ、収率：７６％）として得た。
【００７９】
［実施例７］
＜式（ＶＩＩＩ）の調製＞
【化３２】
2019522672.tif 000034
水酸化リチウム（３．２２６ｇ）を水（２０ｍｌ）中に溶解した溶液を、式（ＶＩＩ）（２０ｇ）および水（１００ｍｌ）を撹拌した溶液に室温で添加した。次いで、反応混合物を同じ温度で１８時間撹拌した。反応が完了した後、溶液のｐＨを、クエン酸水溶液を用いて４．０〜４．５に調整した。沈殿物が形成され、混合物を濾過して固体を単離し、次いでこの固体を減圧下で乾燥して、式（ＶＩＩＩ）を固体（１６ｇ）として得た。
【００８０】
［実施例８］
＜ａ．式（ＶＩＩＩ）から式（ＩＸ）への直接変換＞
【化３３】
2019522672.tif 000035
トリエチルアミン（７４．８３ｇ、０．７３８モル）を、二塩化メチレン（３５０ｍｌ）中の式（ＶＩＩＩ）（７０ｇ、０．２４６モル）の溶液に添加し、溶液を−５℃〜−１０℃まで冷却した。次いで、塩化ピバロイル（２９．６６ｇ、０．２４６モル）をゆっくり滴下し、反応を同じ温度で９０分間維持した。次いで、ジメチルアミン塩酸塩（２４．０７ｇ、０．２９５モル）をロット毎に添加し、反応混合物を４時間維持した。反応が完了した後、水（３５０ｍｌ）を添加して、層を分離した。有機層の蒸留を減圧下で行い、有機溶媒を取り除いて油状マスを得た。イソプロピルエーテル（３５０ｍｌ）を油状マスに添加し、混合物を室温で４時間撹拌し、その後５℃〜１０℃に冷却した。次いで、混合物を濾過して固体を単離し、この固体を減圧下で乾燥して、式（ＩＸ）を固体（６０ｇ、収率７８．２％）として得た。
【００８１】
＜ｂ．式（ＶＩＩＩ）から式（ＩＸ）への二段階変換＞
（式（ＶＩＩＩ）から式（ＶＩＩＩａ）への変換）
【化３４】
2019522672.tif 000036
（Ｓ）−（α）−フェニルエチルアミン（６．１４ｇ、０．０５モル）をアセトン（１６０ｍｌ）に溶解した溶液を、アセトン（４８ｍｌ）中の式（ＶＩＩＩ）（１６ｇ、０．０５６モル）の撹拌溶液に、室温で添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、濾過して、得られた固体を減圧下で乾燥し、式（ＶＩＩＩａ）（１６ｇ）を得た。
【００８２】
（式（ＶＩＩＩａ）から式（ＩＸ）への変換）
【化３５】
2019522672.tif 000037
トリエチルアミン（５２．３４ｇ、０．５１８モル）を、二塩化メチレン（３５０ｍｌ）中の式（ＶＩＩＩａ）（７０ｇ、０．１７２モル）の溶液に添加し、溶液を−５℃〜−１０℃に冷却した。塩化ピバロイル（２４．８７ｇ、０．２０６モル）をゆっくり滴下し、反応マスを同じ温度で９０分間維持した。次いで、ジメチルアミン塩酸塩（１６．９０ｇ、０．２０６モル）をロット毎に添加し、反応マスを同じ温度で４時間保持した。反応が完了した後、水（３５０ｍｌ）を添加し、有機層と水層を分離した。有機層を減圧下で蒸留し、溶媒を取り除き、油状マスを得た。イソプロピルエーテル（３５０ｍｌ）を油状マスに添加し、混合物を室温で４時間撹拌した後、５℃〜１０℃まで冷却して、固体を形成した。混合物を濾過して固体を単離し、この固体を減圧下で乾燥して、式（ＩＸ）を固体（４０ｇ、収率７４．４％）として得た。
【００８３】
［実施例９］
＜式（Ｘ）の調製＞
【化３６】
2019522672.tif 000038
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７５ｇ、５％担持）を、水素ガス（３ｋｇ／ｃｍ３）でパージしたメタノール（１２０ｍｌ）中の式（ＩＸ）（１５ｇ、０．０４８モル）の溶液に添加し、室温で８時間撹拌した。反応が完了した後、反応マスをＨｙｆｌｏで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して油状マスを得た。次いで、油状マスをアセトン（１５０ｍｌ）中に溶解し、アセトン（４５ｍｌ）中の（１Ｒ）−カンファースルホン酸（９．５ｇ、０．０４０モル）の溶液を室温でゆっくり添加した。次いで、反応マスを１５時間撹拌した。反応マスを濾過し、得られた固体を５０℃にて４時間減圧下で乾燥し、式（Ｘ）を白色固体（１８．０ｇ、収率：７２％、ＨＰＬＣ純度：９９．７％、ｅｅ：９９．９％）として得た。
【００８４】
［実施例１０］
＜式（ＸＩ）の調製＞
【化３７】
2019522672.tif 000039
トリエチルアミン（１６．８６ｍｌ、０．０４９モル）を、アセトニトリル（５５ｍｌ）中の式（Ｘ）（１０．０ｇ、０．０１９モル）の溶液に、６０℃で添加した。次いで、エチル２−［５−クロロピリジン−２−イルアミノ］−２−オキソアセテート（５．３ｇ、０．０２３モル）を、同じ温度で添加し、反応マスを６時間保持した。６時間後、反応混合物温度を室温まで下げ、次いで１６時間撹拌した。反応混合物をさらに５℃〜１０℃に冷却し、９０分間撹拌して、式（ＸＩ）を白色の沈殿物（７．０ｇ、収率：７７％、ＨＰＬＣ純度：＞９９％）として得た。
【００８５】
［実施例１１］
＜エドキサバンの調製＞
【化３８】
2019522672.tif 000040
二塩化メチレン（５６ｍｌ）およびメタンスルホン酸（４．８５ｍｌ、０．０７４モル）中の式（ＸＩ）（７．０ｇ、０．０１４モル）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、トリエチルアミン（１５．６３ｍｌ、０．１１２モル）、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ−［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（３．８６ｇ、０．０１６４モル）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．４４ｇ、０．０１７モル）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．４３ｇ、０．０１５８モル）を、反応混合物を氷で冷却している間に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、水（３５ｍｌ）および二塩化メチレン（７０ｍｌ）を添加した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮して、エドキサバンを固体（７．０ｇ、収率：８５％、ＨＰＬＣ純度：＞９９％）として得た。
【００８６】
［実施例１２］
＜エドキサバントシル酸塩（式１）の調製＞
【化３９】
2019522672.tif 000041
ｐ−トルエンスルホン酸（１．７３ｇ）を、エドキサバン（５．０ｇ）、二塩化メチレン（５ｍｌ）、およびエタノール（８５ｍｌ）を撹拌した溶液に添加した。混合物を大気圧下で蒸留し、水（１２．５ｍｌ）を添加して、混合物を７０℃〜７５℃まで加熱し透明な溶液を得た。反応混合物を室温まで冷却して、１６時間撹拌した。溶液を濾過し、白色の沈殿物を得て、この沈殿物をエタノール（５ｍｌ）で洗浄した後、室温にて減圧下で乾燥して、式１（５．０ｇ、収率：７５％、ＨＰＬＣ純度９９．７％）を得た。
【国際調査報告】
2019522672.tif 000050
2019522672.tif 000051