(57)【要約】  本発明は、これらに限定されないが、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、ヘルペス及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む、ウイルス性疾患の予防又は治療における、抗ウイルス活性を有するジヒドロピリミジン化合物、それを含む医薬組成物、そのための調製方法及びその使用に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ又は式Ｉａの構造を有する、化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。
【化１】
2019535644.tif 000093
［式中、
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立に、Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員のヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で、置換され；
Ｌは、非存在であるか、又は−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ−からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ（１Ｈ、２Ｈ、３Ｈを含む）、Ｃ１〜６アルキル（例えば、Ｃ１〜６重水素化アルキル）及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、次の構造
【化２】
2019535644.tif 000094
を有する４、５、６、又は７員の窒素含有複素環式系であり；
Ｑは、−（ＣＲａＲａ’）ｇ−、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６は、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｗ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｗ−Ｒ、−Ｗ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｗ’−Ｒ、−Ｗ−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｗ−Ｒ、−Ｗ−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｗ’−Ｒ及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキレン及びアルケニレンは任意選択で、さらに１つ又は複数のＷで中断され；或いは、Ｒａ’と一緒になったＲａ、Ｒ５と一緒になったＲ４及び／又はＲ５’と一緒になったＲ４’は、存在毎に、独立に、＝ＣＨ−Ｗ−Ｒ基を形成し；但し、Ｒ３が４員の窒素含有複素環式系ではない場合、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６は、同時にＨではなく、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ及び−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される基ではなく；Ｒ３が４員の窒素含有複素環である場合、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同時にＨではなく；
Ｒ６は、窒素含有複素環式系の上記構造において＊及び／又は＊＊の付いた環炭素原子（複数可）に結合し；
Ｗ及びＷ’は、存在毎に、それぞれ独立に、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＮＲ、ＮＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｓ＝Ｏ）、ＮＳ（＝Ｏ）２、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｒは、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
ｇは、１又は２であり；
ｔは、０、１、２又は３であり、但し、ｔは、対応する基において置換可能な位置の数を超えず、ｔが１を超える場合、各Ｒ６は、同じでも異なってもよい。］
【請求項２】
式ＩＩ又は式ＩＩａの構造を有する、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグ。
【化３】
2019535644.tif 000095
【請求項３】
Ａｒ１が、
【化４】
2019535644.tif 000096
［式中、Ｒｃが、存在毎に、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される］
からなる群から選択され；
Ａｒ１が、特に好ましくは、
【化５】
2019535644.tif 000097
からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒｃが、存在毎に、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグ。
【請求項５】
Ａｒ２が、
【化６】
2019535644.tif 000098
［式中、Ｒｂは、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
ｉは、０、１又は２である］
からなる群から選択され；
Ａｒ２が、好ましくは、
【化７】
2019535644.tif 000099
からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒｂが、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６が、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｒ７’）＝Ｃ（Ｒ７ａ’）（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍＣＯＯＨ及び−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍ−Ｗ−（ＣＲ７’Ｒ７ａ’）ｎＣＯＯＨからなる群から選択され、前記−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍ−Ｗ−（ＣＲ７’Ｒ７ａ’）ｎＣＯＯＨが、好ましくは、−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍＯ（ＣＲ７’Ｒ７ａ’）ｎＣＯＯＨ、−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍＮＲ（ＣＲ７’Ｒ７ａ’）ｎＣＯＯＨ又は−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍＳ（＝Ｏ）ｊ（ＣＲ７’Ｒ７ａ’）ｎＣＯＯＨであり；或いは、Ｒａ’と一緒になったＲａ、Ｒ５と一緒になったＲ４及び／又はＲ５’と一緒になったＲ４’のそれぞれが、存在毎に、独立に、＝ＣＨ−Ｗ−Ｒ基を形成し；好ましくは、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６が、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＯＯＨ及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＨからなる群から選択され；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ７ａ、Ｒ７ａ’が、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒが、Ｈ、メチル、エチル、プロピル及びシクロプロピルからなる群から選択され；
ｍが、０、１、２、３又は４であり；
ｎが、１、２、３又は４であり；
ｊが、０、１又は２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ３が、
【化８】
2019535644.tif 000100
からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ３が、
【化９】
2019535644.tif 000101
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグ。
【請求項１０】
次の構造：
【化１０】
2019535644.tif 000102
を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグ。
【請求項１１】
次の構造：
【化１１】
2019535644.tif 000103
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ（１Ｈ、２Ｈ、３Ｈを含む）、Ｃ１〜６アルキル（例えば、Ｃ１〜６重水素化アルキル）及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｑは、−（ＣＲａＲａ’）ｇ−又は−Ｏ−であり；
Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｗ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｗ−Ｒ、−Ｗ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｗ’−Ｒ、−Ｗ−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｗ−Ｒ、−Ｗ−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｗ’−Ｒ及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキレン及びアルケニレンは任意選択で、さらに１つ又は複数のＷで中断され；
Ｒｂは、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｃは、存在毎に、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、一般式中の＊及び／又は＊＊の付いた環炭素原子（複数可）に結合し；
Ｗ及びＷ’は、存在毎に、それぞれ独立に、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＮＲ、ＮＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｓ＝Ｏ）、ＮＳ（＝Ｏ）２、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｒは、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
ｇは、１又は２であり；
ｉは、０、１又は２であり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｔは、０、１又は２であり、但し、ｔが、１を超える場合、各Ｒ６は、同じでも異なってもよい］
を有する、化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒｂが、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｃが、存在毎に、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグ。
【請求項１３】
次の構造：
【化１２】
2019535644.tif 000104
を有する、請求項１１又は１２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグ。
【請求項１４】
【化１３】
2019535644.tif 000105
2019535644.tif 000106
2019535644.tif 000107
2019535644.tif 000108
2019535644.tif 000109
2019535644.tif 000110
からなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグ。
【請求項１５】
予防的又は治療的有効量の、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグ及び１種又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、好ましくは、固体、液体、又は経皮製剤の形態である、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグ、及び１種又は複数の薬学的に許容される担体を組み合わせることを含む、医薬組成物を調製する方法。
【請求項１７】
ウイルス性疾患を予防する又は治療するための医薬品の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグ、又は請求項１５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
医薬品が、経口、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、又は経皮投与用のものである、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
ウイルス性疾患が、ウイルス性Ａ型肝炎、ウイルス性Ｂ型肝炎、ウイルス性Ｃ型肝炎、インフルエンザ、ヘルペス及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）からなる群から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
次のステップ：
【化１４】
2019535644.tif 000111
を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の調製のための方法であって、
式中、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され；
ハロゲン化試薬は、Ｃｌ２、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びＮ−ヨードスクシンイミドからなる群から選択され；
残りの基は、請求項１〜１４のいずれか一項で定義される通りであり；
ステップ１は、アルカリ金属塩の存在下で、プロトン性溶媒中で行われ；
ステップ２は、非プロトン性溶媒中で行われ；
ステップ３は、有機又は無機塩基の存在下で、非プロトン性溶媒中で行われ；
前記請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物中のＲ２が、Ｃ１〜６アルキルである場合、前記化合物はまた、次のステップ
【化１５】
2019535644.tif 000112
を含む方法によって合成することもでき、
式中、
Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され；
ハロゲン化試薬は、Ｃｌ２、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びＮ−ヨードスクシンイミドからなる群から選択され；
残りの基は、上記で定義した通りであり；
ステップＩは、ルイス酸の存在下で、非極性溶媒中で行われ；
ステップＩＩは、有機又は無機塩基の存在下で、非プロトン性溶媒中で行われ；
ステップＩＩＩは、非プロトン性溶媒中で行われ；
ステップＩＶは、有機又は無機塩基の存在下で、非プロトン性溶媒中で行われる、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、抗ウイルス活性を有するジヒドロピリミジン化合物、それを含む医薬組成物、その調製方法、及びこれらに限定されないが、ウイルス性Ａ型肝炎、ウイルス性Ｂ型肝炎、ウイルス性Ｃ型肝炎、インフルエンザ、ヘルペス及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含むウイルス性疾患の予防又は治療におけるその使用に関する。
【０００２】
［発明の背景］
ウイルスは、核酸分子（ＤＮＡ又はＲＮＡ）及びタンパク質から構成されるか、又はタンパク質（プリオン等）のみから構成される。ウイルスは、様々な感染症を引き起こすおそれがある。ウイルスによって引き起こされる一般的な疾患には、これらに限定されないが、ウイルス性Ａ型肝炎、ウイルス性Ｂ型肝炎、ウイルス性Ｃ型肝炎、インフルエンザ、ヘルペス及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）が含まれる。
【０００３】
現在、臨床上の使用における抗ウイルス薬は、ウイルスの結合及び脱殻、ウイルス遺伝子の複製及び成熟又は放出を阻害することにより、又は宿主の免疫系に影響を及ぼすことにより作用する。このような抗ウイルス薬には、逆転写酵素阻害剤、カプシドタンパク質アセンブリ阻害剤等が主に含まれる。
【０００４】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、一般的な肝臓に親和性を有するＤＮＡウイルス病原体である。ウイルスは、急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝癌等をもたらし得る。
【０００５】
Ｂ型肝炎を治療するための薬物には、インターフェロン及びヌクレオシドアナログ（例えば、ラミブジン及びアデホビルジピボキシル等）が含まれる。その中でもとりわけ、インターフェロンは、細胞表面受容体と相互作用して、抗ウイルスタンパク質を細胞に産生し、それによって、Ｂ型肝炎ウイルスの複製を阻害することが可能である。その不利な点は、有効応答効率が比較的低く、長期の注射投与を必要とする。ヌクレオシドアナログは、主にウイルスポリメラーゼ（逆転写酵素）の複製を阻害することによって作用する。その不利な点は、薬物が、長期にわたる適用を必要とし、その結果、ウイルス突然変異がしばしばもたらされ、薬剤耐性になることである。
【０００６】
さらに、ウイルス性Ｂ型肝炎は、非ヌクレオシドアナログで治療することができる。Ｄｅｒｅｓらによって発見されたヘテロアリールジヒドロピリミジン化合物（Ｂａｙ４１−４１０９）は、ウイルスカプシドタンパク質アセンブリを阻害することにより、ＨＢＶウイルスの複製を予防することができる（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３、２９９、８９３〜８９６）。特異的な作用機序は、次の通りである。すなわち、ジヒドロピリミジン化合物は、コアタンパク質の不完全アセンブリを誘導し、その結果、不安定なカプシドタンパク質が形成され、コアタンパク質の分解を加速させる（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３、６６、２２７３〜２２７９）。Ｚｌｏｔｎｉｃｋらによって発見されたヘテロアリールジヒドロピリミジン化合物ＨＡＰ１（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、２００５、１０２、８１３８〜８１４３）及びＳＵＮＳＨＩＮＥ  ＬＡＫＥ  ＰＨＡＲＭＡ  ＣＯ．、ＬＴＤ．によって報告されたヘテロアリールジヒドロピリミジン化合物（ＧＬＳ４）（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２０１３、５７、５３４４〜５３５４；国際公開第２０１５０７８３９１号、米国特許出願公開第２０１６２０６６１６号及び国際公開第２０１５１４４０９３号）もまた、抗ＨＢＶ活性を有する。
【０００７】
上記化合物は、ある程度のウイルス抑制を示すが、その抗ウイルス活性は、依然として満足するものではない。さらに、一部の化合物も顕著な毒性作用を示す（例えば、ＧＬＳ４は、顕著なｈＥＲＧ心毒性を示す）。
【０００８】
［発明の概要］
集中的な研究を通して、ジヒドロピリミジン化合物を発見した。本発明のジヒドロピリミジンは驚くべきことに、ＨＢＶのＤＮＡ複製を阻害する上で、開示されたジヒドロピリミジンＨＢＶカプシドタンパク質アセンブリモジュレーターよりも有効である（例えば、細胞レベルで、本発明の好ましい化合物の抗ウイルス活性は、国際公開第２０１５１４４０９３号（実施例９の化合物）における好ましい化合物の抗ウイルス活性の約１０倍である）。本発明の化合物は、開示されたジヒドロピリミジン化合物により示された心毒性を有しない（例えば、ＧＬＳ４及び国際公開第２０１５１４４０９３号（実施例９の化合物）における好ましい化合物のｈＥＲＧ阻害活性）。さらに、開示されたジヒドロピリミジン化合物（例えば、国際公開第２０１４０３７４８号における実施例５の化合物等）と比較して、本発明の化合物は、ＣＹＰ４５０アイソフォーム３Ａ４の誘導に対する効果が有意に低下する。加えて、本発明の化合物は、ラット、ビーグル犬及びカニクイザルに関する薬物動態試験において、より良い薬物動態学的特性（例えば、より良い曝露量、血液−薬物濃度及びバイオアベイラビリティ等）を示した。その一方で、本発明の好ましい化合物は、優れた肝臓標的化特性を有し、肝臓中の薬物曝露量は、血漿中の薬物曝露量の約１０倍に達し得、これによって、本化合物が肝臓中で濃縮される能力を有し、それによって、肝疾患に対する効率の改善を容易にすることが示される。
【０００９】
本発明の一態様は、式Ｉ又は式Ｉａの構造を有する化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグを提供する。
【化１】
2019535644.tif 000002
［式中、
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立に、Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員のヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
Ｌは、非存在であるか、又は−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ−からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ（１Ｈ、２Ｈ、３Ｈを含む）、Ｃ１〜６アルキル（例えば、Ｃ１〜６重水素化アルキル）及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、次の構造
【化２】
2019535644.tif 000003
を有する、４、５、６、又は７員の窒素含有複素環式系であり；
Ｑは、−（ＣＲａＲａ’）ｇ−、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６は、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｗ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｗ−Ｒ、−Ｗ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｗ’−Ｒ、−Ｗ−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｗ−Ｒ、−Ｗ−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｗ’−Ｒ及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、アルキレン及びアルケニレンは任意選択で、さらに１つ又は複数のＷで中断され；或いは、Ｒａ’と一緒になったＲａ、Ｒ５と一緒になったＲ４及び／又はＲ５’と一緒になったＲ４’は、存在毎に、独立に、＝ＣＨ−Ｗ−Ｒ基を形成し；但し、Ｒ３が４員の窒素含有複素環式系ではない場合、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６は、同時にＨではなく、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ及び−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される基ではなく；Ｒ３が４員の窒素含有複素環である場合、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同時にＨではなく；
Ｒ６は、窒素含有複素環式系の上記構造において＊及び／又は＊＊の付いた環炭素原子（複数可）に結合し；
Ｗ及びＷ’は、存在毎に、それぞれ独立に、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＮＲ、ＮＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｓ＝Ｏ）、ＮＳ（＝Ｏ）２、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｒは、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
ｇは、１又は２であり；
ｔは、０、１、２又は３であり、但し、ｔは、対応する基において置換可能な位置の数を超えず、ｔが１を超える場合、各Ｒ６は、同じでも異なってもよい。］
【００１０】
本発明の他の態様は、予防的又は治療的有効量の、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物又はプロドラッグ、及び１種又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供し、医薬組成物は、固体、液体、又は経皮製剤の形態が好ましい。
【００１１】
本発明の他の態様は、医薬組成物を調製するための方法であって、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物又はプロドラッグ、及び１種又は複数の薬学的に許容される担体を組み合わせることを含む、方法を提供する。
【００１２】
本発明の他の態様は、ウイルス性疾患を予防する又は治療するための医薬品の製造における、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明の他の態様は、ウイルス性疾患の予防又は治療における使用のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明の他の態様は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ウイルス性疾患の予防又は治療のための方法を提供する。
【００１５】
ウイルス性疾患は、これらに限定されないが、ウイルス性Ａ型肝炎、ウイルス性Ｂ型肝炎、ウイルス性Ｃ型肝炎、インフルエンザ、ヘルペス及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を包含する。
【００１６】
本発明の他の態様は、次のステップ
【化３】
2019535644.tif 000004
を含む、本発明の化合物の調製のための方法であって、
式中、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され；
ハロゲン化試薬は、Ｃｌ２、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びＮ−ヨードスクシンイミドからなる群から選択され；
残りの基は、上記で定義した通りであり；
ステップ１は、アルカリ金属塩の存在下で、プロトン性溶媒中で行われ；
ステップ２は、非プロトン性溶媒中で行われ；
ステップ３は、有機又は無機塩基の存在下で、非プロトン性溶媒中で行われ；
【００１７】
本発明の化合物中のＲ２が、Ｃ１〜６アルキルである場合、化合物はまた、次のステップ
【化４】
2019535644.tif 000005
式中、
Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され；
ハロゲン化試薬は、Ｃｌ２、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びＮ−ヨードスクシンイミドからなる群から選択され；
残りの基は、上記で定義した通りであり；
ステップＩは、ルイス酸の存在下で、非極性溶媒中で行われ；
ステップＩＩは、有機又は無機塩基の存在下で、非プロトン性溶媒中で行われ；
ステップＩＩＩは、非プロトン性溶媒中で行われ；
ステップＩＶは、有機又は無機塩基の存在下で、非プロトン性溶媒中で行われる、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】ＣＹＰ４５０アイソフォーム３Ａ４の誘導に対する化合物１０〜２２７、対照化合物３及びリファンピシンの効果を示す図である。
【００１９】
［定義］
文脈で別段定義されない限り、本明細書において用いられるすべての技術用語及び科学用語は、当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において使用される技法は、その技法に関する変形法又は当業者にはわかるはずである同等の技法の代用を含めて、当技術分野で一般に理解される技法を意味する。次の用語は、当業者によって理解することができると考えられ、一方、次の定義は、本発明をより良く例証するために示される。
【００２０】
用語「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する」、又は「に関する」、並びに本明細書に用いられる他の変形は、包含的又は拡張可能であり、追加の列挙されない要素又は方法のステップを除外しない。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」とは、飽和の二価ヒドロカルビルを意味し、好ましくは、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する飽和の二価ヒドロカルビル、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンを意味する。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニレン」とは、１つ又は複数の二重結合を有する、好ましくは、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する二価ヒドロカルビルを意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はアリリデン等である。本発明の化合物が、アルケニレン基を含む場合、化合物は、純粋なＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ、逆）形、純粋なＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ、一緒に）形、又は任意のその混合物として存在し得る。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、直鎖若しくは分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素として定義される。一部の実施形態では、アルキルは、１〜１２個、例えば、１〜６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１〜６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、又はｎ−ヘキシル等）を意味し、これは、１つ又は複数（例えば、１〜３個）の好適な置換基、例えば、ハロゲン等で、任意選択で置換される（この場合では、基は、「ハロアルキル」と称され得る）（例えば、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３等）。用語「Ｃ１〜４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有する直線状又は分枝状の脂肪族炭化水素鎖（すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル）を意味する。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、飽和又は不飽和の、非芳香族単環式若しくは多環式（例えば、二環式）炭化水素環（例えば、単環式、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル若しくはシクロノニル、又は、スピロ、縮合若しくは架橋環式系（例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル若しくはビシクロ［５．２．０］ノニル、又はデカヒドロナフタレン等）を含む、二環式）を意味し、これは任意選択で、１つ又は複数（例えば、１〜３個）の好適な置換基で置換される。シクロアルキルは、３〜１５個の炭素原子を有する。例えば、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」とは、環を形成している３〜６個の炭素原子を有する、飽和又は不飽和の、非芳香族単環式若しくは多環式（例えば、二環式）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）を意味し、これは、１つ又は複数（例えば、１〜３個）の好適な置換基、例えば、メチル置換シクロプロピルで、任意選択で置換される。
【００２５】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」とは、共役π電子系を有するすべての炭素単環式又は縮合環多環式芳香族基を意味する。例えば、本明細書で使用される場合、用語「Ｃ６〜１４アリール」とは、６〜１４個の炭素原子を含む芳香族基、例えば、フェニル又はナフチルを意味する。アリールは、１つ又は複数（例えば、１〜３個等）の好適な置換基（例えば、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル等）で、任意選択で置換される。
【００２６】
用語「アラルキル」とは、アリール置換アルキルを好ましくは意味し、アリール及びアルキルは、本明細書で定義する通りである。通常、アリール基は、６〜１４個の炭素原子を有し得、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有し得る。例示的なアラルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチルが含まれる。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」には、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の環原子、特に、１又は２又は３又は４又は５又は６又は９又は１０個の炭素原子を有し、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ等）を含む、一価の単環式、二環式又は三環式芳香族環系を意味し、これらは同じでも異なっていてもよい。さらに、一部の場合において、これは、ベンゾ縮合となり得る。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル等、及びそれらのベンゾ誘導体；又はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等、及びそれらのベンゾ誘導体からなる群から選択される。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを含むものと定義される。
【００２９】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルチオ」とは、硫黄原子を介してコア分子成分に結合される、上記で定義したアルキル基を意味する。Ｃ１〜６アルキルチオの典型的な例には、これらに限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、及びヘキシルチオが含まれる。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「窒素含有複素環式系」とは、環中に２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３個の炭素原子及び少なくとも１個の窒素原子を有する、飽和若しくは不飽和の単環式又は二環式基を意味し、これは、Ｎ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される、１つ又は複数（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つ）の環メンバーを任意選択でさらに含むことができる。窒素含有複素環式系は、窒素原子を通して、分子の残りに結合される。特に、３〜１４員の窒素含有複素環式系は、これらに限定されないが、３員の窒素含有複素環式系（例えば、アジリジニル等）、４員の窒素含有複素環式系（例えば、アゼチジニル等）、５員の窒素含有複素環式系（例えば、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリドン、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル等）、６員の窒素含有複素環式系（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等）、７員の窒素含有複素環式系等を含む、環中で３〜１４個の炭素原子及びヘテロ原子を有する基（少なくとも１個は、窒素である）である。
【００３１】
用語「置換される」とは、指定された原子における１つ又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の水素が、選択された基と置き換えられることを意味し、但し、既存の状況下での指定された原子の正常な原子価は上回らず、置換によって、安定した化合物がもたらされる。このような組合せによって安定した化合物がもたらされる場合に限り、選択された置換基の数が許容される。
【００３２】
置換基が、「任意選択で置換される」と記載される場合、置換基は、（１）置換されなくてもよく、（２）置換されてもよい。置換基の炭素が、置換基のリストのうちの１つ又は複数で、任意選択で置換されると記載される場合、炭素上の水素のうちの１つ又は複数は、独立に選択された任意選択の置換基と別々に及び／又は一緒に置き換えることができる。置換基の窒素が、置換基のリストのうちの１つ又は複数で、任意選択で置換されると記載される場合、窒素上の水素のうちの１つ又は複数は、独立に選択された任意選択の置換基と、それぞれ置き換えることができる。
【００３３】
置換基が、「独立に選択される」と記載される場合、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一であっても異なっていてもよい。
【００３４】
本明細書で使用される場合、用語「１つ又は複数の」とは、妥当な場合１つ又は１つを超える（例えば、２、３、４、５又は１０）を意味する。
【００３５】
本明細書で使用される場合、指定されない限り、置換基の結合点は、置換基の任意の好適な位置からとなり得る。
【００３６】
置換基への１つの結合が環を交差することが示され、結合の位置が指定されない場合、このような置換基は、環を形成する原子のいずれか、すなわち、置換可能な環に結合することができる。
【００３７】
本発明はまた、すべての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、これは、１個又は複数の原子が、同じ原子番号であるが、天然において優位に存在する原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本発明のものと同一である。本発明の化合物に含まれるのに好適な同位体の例には、これらに限定されないが、水素の同位体、例えば、重水素（Ｄ、２Ｈ）、トリチウム（Ｔ、３Ｈ）等；炭素の同位体、例えば、１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃ等；塩素の同位体、例えば、３６Ｃｌ等；フッ素の同位体、例えば、１８Ｆ等；ヨウ素の同位体、例えば、１２３Ｉ及び１２５Ｉ等；窒素の同位体、例えば、１３Ｎ及び１５Ｎ等；酸素の同位体、例えば、１５Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏ等；リンの同位体、例えば、３２Ｐ等；並びに硫黄の同位体、例えば、３５Ｓ等が含まれる。本発明の一部の同位体標識化合物は、薬物及び／又は基質組織分布試験（例えば、アッセイ）において有用である。本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体的に置換することができるものが含まれる、例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン−ｄ６、又はＤＭＳＯ−ｄ６である。
【００３８】
用語「立体異性体」とは、少なくとも１つの不斉中心を有する異性体を意味する。１つ又は複数（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つ）の不斉中心を有する化合物は、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーを生じ得る。一部の個別の分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在し得る。同様に、本発明の化合物は、急速な平衡状態における２つ以上の構造的に異なる形態の混合物として存在し得る（一般には、互変異性体と称される）。互変異性体の典型的な例としては、ケト−エノール型互変異性体、フェノール−ケト型互変異性体、ニトロソ−オキシム型互変異性体、イミン−エナミン型互変異性体等が含まれる。例えば、ジヒドロピリミジン基は、溶液中で平衡した次の互変異性体として存在し得る：
【化５】
2019535644.tif 000006
。
【００３９】
任意の割合（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、及び９９％等）の、このようなすべての異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内で包含されることが理解されるべきである。
【００４０】
本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線（
【化６】
2019535644.tif 000007
）、塗り潰しのくさび形（
【化７】
2019535644.tif 000008
）、点線のくさび形（
【化８】
2019535644.tif 000009
）又は波線（
【化９】
2019535644.tif 000010
）を用いて、本明細書において示すことができる。不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、その炭素原子でのすべての可能な立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物等）が含まれることを示すことを意味する。アルケニル基への結合を示す波線の使用は、その化学結合でのすべての可能な立体異性体（例えば、特定のシス−トランス異性体、任意の定量における、シス及びトランス異性体の混合物、又はラセミ混合物等）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を示す塗り潰しのくさび形又は点線のくさび形の使用は、示される立体異性体が存在することを示す。ラセミ化合物中に存在する場合、塗り潰しのくさび形又は点線のくさび形は、絶対立体化学というより相対立体化学を定義するために用いられる。別段の記載がない限り、本発明の化合物は、立体異性体として存在することができ、これには、シス及びトランス異性体、光学異性体、例えば、Ｒ及びＳ鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体、及びそれらの混合物が含まれる。本発明の化合物は、１タイプを超える異性を示し、それらの混合物（例えば、ラセミ体及びジアステレオマー対等）からなり得る。
【００４１】
本発明は、単一の多形としての、又は任意の比率の１種を超える多形の混合物としての、本発明の化合物のすべての可能な結晶形態又は多形を含む。
【００４２】
本発明の化合物は、遊離型で、又は適切な場合、薬学的に許容される誘導体の形態で、治療のために用いることができるということをやはり理解すべきである。本発明において、薬学的に許容される誘導体には、これらに限定されないが、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物又はプロドラッグが含まれ、これは、それを必要とする患者に投与した後、本発明の化合物又は代謝産物若しくはその残留物を直接的又は間接的に提供することができる。したがって、本明細書で述べた「本発明の化合物」はまた、前述の化合物の様々な誘導体の形態を包含することを意味する。
【００４３】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、その酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。
【００４４】
好適な酸付加塩は、酸（好適な無機酸及び有機酸を含む）から形成され、これは、薬学的に許容される塩を形成する。詳細な例には、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、マレイン酸塩、マロン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩等が含まれる。
【００４５】
好適な塩基付加塩は、塩基（好適な無機塩基及び有機塩基を含む）から形成され、これは、薬学的に許容される塩を形成する。詳細な例には、アルミニウム、アルギニン、コリン、ジエチルアミン、リジン、マグネシウム、メグルミン、カリウム等が含まれる。
【００４６】
好適な塩の総説については、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄ  ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照のこと。本発明の化合物の薬学的に許容される塩を調製するための方法は、当業者に公知である。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「エステル」とは、本明細書中の様々な式の化合物に由来するものを意味し、これらは、（生理学的条件下で加水分解されて、遊離酸又はアルコールの形態で本発明の化合物を放出させることができる）生理学的に加水分解性のエステルが含まれる。本発明の化合物自体も同様にエステルとなり得る。
【００４８】
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）として存在することができ、本発明の化合物は、例えば、化合物の結晶格子の構造要素として、極性溶媒、特に水、メタノール又はエタノールを含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論的な又は非化学量論的な比で存在し得る。
【００４９】
本発明の化合物の代謝産物、すなわち、本発明の化合物の投与後ｉｎ  ｖｉｖｏで形成された物質はまた、本発明の範囲内に含まれる。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、酵素分解等をもたらし得る。したがって、本発明は、その代謝産物になるのに十分な期間、哺乳動物と本発明の化合物を接触させるステップを含む方法により生成された化合物を含めて、本発明の化合物の代謝産物を包含する。
【００５０】
また、本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内であり、ここでプロドラッグは、それ自体に薬理活性を有しても有さなくてもよいが、体内又は体表に投与されると、例えば加水分解的切断により所望の活性を有する本発明の化合物に転換することができる、本発明の化合物の特定の誘導体である。一般に、このようなプロドラッグは、化合物の機能的な誘導体であり、これはｉｎ  ｖｉｖｏで所望の治療活性を有する化合物に容易に転換される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．  Ｓｔｅｌｌａ）及び「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出すことができる。本発明によるプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な機能性を、例えば、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載される「プロ成分」として当業者に公知である特定の成分と置き換えることにより生成することができる。
【００５１】
本発明は、保護基を有する本発明の化合物をさらに包含する。本発明の化合物の調製のための方法のうちいずれかのプロセスの間、関係する分子のいずれかにおいて、感受性の又は反応性の基を保護し、それによって、本発明の化合物の化学的に保護された形態になることが必要な場合があるか、及び／又は望ましい場合がある。これは、従来の保護基、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されているものによって達成することができる。保護基は、当技術分野から公知の方法を用いて、その後の都合がよい段階で取り除くことができる。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語「約」とは、指定された値の±１０％以内の範囲、好ましくは、±５％以内の範囲、さらに好ましくは、±２％以内を意味する。
【００５３】
化合物及びそのための調製方法
実施形態では、本発明は、化合物は、式Ｉ又は式Ｉａの構造を有する化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグを提供する。
【化１０】
2019535644.tif 000011
［式中、
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立に、Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員のヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換され；
Ｌは、非存在であるか、又は−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ−からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ（１Ｈ、２Ｈ、３Ｈを含む）、Ｃ１〜６アルキル（例えば、Ｃ１〜６重水素化アルキル）及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、次の構造
【化１１】
2019535644.tif 000012
を有する４、５、６、又は７員の窒素含有複素環式系であり；
Ｑは、−（ＣＲａＲａ’）ｇ−、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６は、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｗ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｗ−Ｒ、−Ｗ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｗ’−Ｒ、−Ｗ−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｗ−Ｒ、−Ｗ−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｗ’−Ｒ及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、アルキレン及びアルケニレンは任意選択で、さらに１つ又は複数のＷで中断され；或いは、Ｒａ’と一緒になったＲａ、Ｒ５と一緒になったＲ４及び／又はＲ５’と一緒になったＲ４’のそれぞれは、存在毎に、独立に、＝ＣＨ−Ｗ−Ｒ基を形成し；但し、Ｒ３が、４員の窒素含有複素環式系ではない場合、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６は、同時にＨではなく、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ及び−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される基ではなく；Ｒ３が、４員の窒素含有複素環である場合、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同時にＨではなく；
Ｒ６は、窒素含有複素環式系の上記構造において＊及び／又は＊＊の付いた環炭素原子（複数可）に結合し；
Ｗ及びＷ’は、存在毎に、それぞれ独立に、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＮＲ、ＮＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｓ＝Ｏ）、ＮＳ（＝Ｏ）２、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｒは、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
ｇは、１又は２であり；
ｔは、０、１、２又は３であり、但し、ｔは、対応する基において置換可能な位置の数を超えず、ｔが１を超える場合、各Ｒ６は、同じでも異なってもよい。］
【００５４】
好ましい実施形態では、本発明は、式ＩＩ又は式ＩＩａ：
【化１２】
2019535644.tif 000013
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグを提供する。
【００５５】
好ましい実施形態では、本発明は、Ａｒ１は、
【化１３】
2019535644.tif 000014
からなる群から選択され；
Ｒｃは、存在毎に、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
好ましくは、Ｒｃは、存在毎に、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ａｒ１は、さらに好ましくは、
【化１４】
2019535644.tif 000015
からなる群から選択され；
Ａｒ１は、特に好ましくは、
【化１５】
2019535644.tif 000016
からなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグを提供する。
【００５６】
好ましい実施形態では、本発明は、Ａｒ２は、
【化１６】
2019535644.tif 000017
からなる群から選択され；
Ｒｂは、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒｂは、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
ｉは、０、１又は２であり；
Ａｒ２は、好ましくは、
【化１７】
2019535644.tif 000018
からなる群から選択される。
【００５７】
好ましい実施形態では、Ｌは、−Ｏ−である。
【００５８】
好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ（１Ｈ、２Ｈ、３Ｈを含む）、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルからなる群から選択される。
【００５９】
好ましい実施形態では、Ｒ３は、次の構造：
【化１８】
2019535644.tif 000019
を有する４、５、６、又は７員の窒素含有複素環式系であり、
Ｒ６は、窒素含有複素環式系の上記構造において＊及び／又は＊＊の付いた環炭素原子（複数可）に結合する。
【００６０】
好ましい実施形態では、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６は、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｒ７’）＝Ｃ（Ｒ７ａ’）（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍＣＯＯＨ及び−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍ−Ｗ−（ＣＲ７’Ｒ７ａ’）ｎＣＯＯＨからなる群から選択され、−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍ−Ｗ−（ＣＲ７’Ｒ７ａ’）ｎＣＯＯＨは、好ましくは、−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍＯ（ＣＲ７’Ｒ７ａ’）ｎＣＯＯＨ、−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍＮＲ（ＣＲ７’Ｒ７ａ’）ｎＣＯＯＨ又は−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍＳ（＝Ｏ）ｊ（ＣＲ７’Ｒ７ａ’）ｎＣＯＯＨであり；或いは、Ｒａ’と一緒になったＲａ、Ｒ５と一緒になったＲ４及び／又はＲ５’と一緒になったＲ４’は、存在毎に、独立に、＝ＣＨ−Ｗ−Ｒ基を形成し；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ７ａ、Ｒ７ａ’は、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル及びシクロプロピルからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｊは、０、１又は２である。
【００６１】
より好ましい実施形態では、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６は、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＯＯＨ及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＨからなる群から選択される。
【００６２】
特に好ましい実施形態では、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６は、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＯＯＨ及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨからなる群から選択される。
【００６３】
好ましい実施形態では、Ｒ３は、
【化１９】
2019535644.tif 000020
からなる群から選択される。
【００６４】
より好ましい実施形態では、Ｒ３は、
【化２０】
2019535644.tif 000021
2019535644.tif 000022
からなる群から選択される。
【００６５】
一部の実施形態では、本発明は、次の構造を有する化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグを提供する。
【化２１】
2019535644.tif 000023
【００６６】
一部の実施形態では、本発明は、次の構造を有する化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグを提供する。
【化２２】
2019535644.tif 000024
【００６７】
一部の実施形態では、本発明は、次の構造を有する化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグを提供する。
【化２３】
2019535644.tif 000025
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ（１Ｈ、２Ｈ、３Ｈを含む）、Ｃ１〜６アルキル（例えば、Ｃ１〜６重水素化アルキル）及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；
Ｑは、−（ＣＲａＲａ’）ｇ−又は−Ｏ−であり；
Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ）、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｗ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｗ−Ｒ、−Ｗ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｗ’−Ｒ、−Ｗ−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｗ−Ｒ、−Ｗ−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｗ’−Ｒ及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、アルキレン及びアルケニレンは任意選択で、さらに１つ又は複数のＷで中断され；
Ｒｂは、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｃは、存在毎に、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒｃは、好ましくは、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｒ６は、一般式中の＊及び／又は＊＊の付いた環炭素原子（複数可）に結合し；
Ｗ及びＷ’は、存在毎に、それぞれ独立に、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＮＲ、ＮＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｓ＝Ｏ）、ＮＳ（＝Ｏ）２、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｒは、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
ｇは、１又は２であり；
ｉは、０、１又は２であり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｔは、０、１又は２であり、但し、ｔが１を超える場合、各Ｒ６は、同じでも異なってもよい］
【００６８】
一部の実施形態では、Ｒｂは、存在毎に、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される；
【００６９】
一部の実施形態では、Ｒｃは、存在毎に、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒｃは、好ましくは、Ｃｌ又はＢｒである；
【００７０】
一部の実施形態では、本発明は、次の構造を有する化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグを提供する。
【化２４】
2019535644.tif 000026
【００７１】
様々な実施形態の任意の組合せにより得られた化合物は、本発明により包含される。
【００７２】
好ましい実施形態では、本発明は、
【化２５】
2019535644.tif 000027
2019535644.tif 000028
2019535644.tif 000029
2019535644.tif 000030
2019535644.tif 000031
2019535644.tif 000032
からなる群から選択される化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグを提供する。
【００７３】
本発明の実施形態は、次のステップ
【化２６】
2019535644.tif 000033
を含む、本発明の化合物の調製のための方法であって、
式中、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され；
ハロゲン化試薬は、Ｃｌ２、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びＮ−ヨードスクシンイミドからなる群から選択され；
残りの基は、上記で定義した通りであり；
ステップ１は、アルカリ金属塩（例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等）の存在下で、プロトン性溶媒（例えば、２，２，２−トリフルオロエタノール、２，２−ジフルオロエタノール、２−フルオロエタノール、エタノール、フルオロメタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール等）中で行われ；
ステップ２は、非プロトン性溶媒（例えば、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等）中で行われ；
ステップ３は、有機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン等）又は無機塩基（例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下で、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）中で行われ；
本発明の式Ｉ又は式Ｉａの化合物中のＲ２が、Ｃ１〜６アルキルである場合、化合物はまた、次のステップ：
【化２７】
2019535644.tif 000034
を含む方法によって合成することもでき、
式中、
Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択され；
ハロゲン化試薬は、Ｃｌ２、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びＮ−ヨードスクシンイミドからなる群から選択され；
残りの基は、上記で定義した通りであり；
ステップＩは、ルイス酸（例えば、トリフレート塩（例えば、インジウムトリフレート、ビスマストリフレート等）、トリフルオロメタンスルホン酸塩（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等）、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等）の存在下で、非極性溶媒（例えば、ｏ−キシレン、トルエン、アニソール等）中で行われ；
ステップＩＩは、有機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン等）又は無機塩基（例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下で、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）中で行われ；
ステップＩＩＩは、非プロトン性溶媒（例えば、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等）中で行われ；
ステップＩＶは、有機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン等）又は無機塩基（例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下で、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）中で行われる、方法を提供する。
【００７４】
好ましい実施形態では、本発明の式Ｉ又は式Ｉａの化合物中のＲ２がメチルである場合、化合物は、次のステップ：
【化２８】
2019535644.tif 000035
を含む方法によって合成することもでき；
【００７５】
各基は、上記で定義した通りであり、ステップＩ〜ＩＶは、前述した通り行われる。
【００７６】
医薬組成物及び治療方法
本発明は、予防的又は治療的有効量の、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグ及び１種又は複数の薬学的に許容される担体又は添加剤を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、医薬組成物は、１種又は複数の追加の治療剤、例えば、ウイルス性疾患を予防する又は治療するための追加の治療剤をさらに含むことができる。
【００７７】
本発明は、医薬組成物を調製するための方法であって、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物又はプロドラッグ、及び１種又は複数の薬学的に許容される担体又は添加剤を合わせるステップを含む、方法をさらに提供する。
【００７８】
本発明は、ウイルス性疾患を予防する又は治療するための医薬品の製造における、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を提供する。
【００７９】
本発明は、ウイルス性疾患の予防又は治療における使用のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を提供する。
【００８０】
他の実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ウイルス性疾患の予防又は治療のための方法を提供する。
【００８１】
本発明の化合物は、カプシドタンパク質アセンブリを阻害することを通して、その抗ウイルス効果を達成する。そのようなものとして、本発明の化合物は、これらに限定されないが、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）及びヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）を含めて、ウイルスが宿主に感染する場合、カプシドタンパク質アセンブリが関与する任意のウイルス性疾患の治療のために用いることができる。
【００８２】
したがって、本発明の化合物によって予防及び治療することができるウイルス性疾患には、これらに限定されないが、ウイルス性Ａ型肝炎、ウイルス性Ｂ型肝炎、ウイルス性Ｃ型肝炎、インフルエンザ、ヘルペス及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、並びに関連する症状又は上記疾患から生じた疾患（例えば、炎症、肝線維症、肝硬変及び肝癌等）が含まれる。
【００８３】
本発明における、用語「薬学的に許容される担体」とは、賦形剤、補助材料、添加剤、又はビヒクルを意味し、これらと共に治療剤が投与され、信頼できる医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激性、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症なしに、妥当なベネフィット／リスク比でヒト及び動物の組織と接触するのに適している。
【００８４】
本発明の医薬組成物において用いることができる薬学的に許容される担体には、これらに限定されないが、無菌の液体、例えば、水及び油、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等を含む石油、動物、植物又は合成起源のものが含まれる。医薬組成物が静脈内に投与される場合、水は、例示的な担体である。生理食塩水並びにデキストロース及びグリセロール水溶液はまた、特に、注射可能な溶液用に、液体担体として使用することができる。好適な医薬添加剤には、デンプン、グルコース、乳糖、スクロース、ゼラチン、マルトース、白墨、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が含まれる。医薬組成物は、所望の場合、少量の湿潤剤又は乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を含有することもできる。経口製剤は、標準の担体、例えば、医薬グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等を含むことができる。好適な医薬用担体の例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）に記載されている。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、全身的に及び／又は局所的に作用することができる。この目的のために、本発明の医薬組成物は、好適な経路、例えば、注射、（点滴を含む、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注射）、若しくは経皮投与によって投与することができる、又は経口、経口腔、経鼻、経粘膜、局所、眼科用製剤として局所によって、若しくは吸入によって、投与することができる。これらの投与経路について、投与は、適当な剤形で行うことができる。
【００８６】
このような剤形には、これらに限定されないが、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、ハードキャンディ、散剤、スプレー、クリーム、膏薬、坐剤、ゲル、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁液、注射可能な溶液、エリキシル剤、及びシロップ剤が含まれる。
【００８７】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」とは、治療対象となる障害の症状のうちの１種又は複数を、ある程度軽減すると予想される投与される化合物の量を意味する。
【００８８】
投与レジメンは、最適な所望の応答を提供するために調整することができる。例えば、単回投与を行ってもよく、複数個に分割した量で経時的に投与してもよく、又は治療状況に従って、その用量を比例的に減少又は増加させてもよい。投与量の値は、状態のタイプ及び重症度で変わることがあり、単回又は複数回の用量を含むことができることに注意すべきである。いずれの特定の対象に対しても、具体的な投与レジメンが個別の必要性に応じて経時的に調整されるべきであるということがさらに理解されるものとする。
【００８９】
投与される本発明の化合物の量は、治療する対象、障害又は状態の重症度、投与の頻度、化合物の性質及び処方医の判断に依存する。一般的には、有効な投与量は、単回又は分割量で、体重ｋｇ当たり１日約０．０００１〜約５０ｍｇ、例えば、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となる。ヒト７０ｋｇの場合、これは、約０．００７ｍｇ〜約３５００ｍｇ／日、例えば、約０．７ｍｇ〜約７００ｍｇ／日の量になるはずである。一部の場合では、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルが十分量より多くなり得る一方、別の場合では、さらにより多い量を、任意の有害な副作用を引き起こさずに使用することができるが、但し、このようなより多い量は、終日投与のために、最初に複数個の少ない用量に分けられる。
【００９０】
医薬組成物中の本発明の化合物の量又は投与量は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好適には、０．１〜５００ｍｇ、好ましくは、０．５〜３００ｍｇ、より好ましくは、１〜１５０ｍｇ、特に好ましくは、１〜５０ｍｇ、例えば、１．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ等である。
【００９１】
別段の指示がない限り、本明細書で使用される場合、用語「治療する」又は「治療」とは、このような用語が適用される障害若しくは状態又はこのような障害若しくは状態の１種又は複数の症状の進行を逆転する、緩和する、阻害する、又はこのような用語が適用される障害若しくは状態又はこのような障害若しくは状態の１種又は複数の症状を予防することを意味する。
【００９２】
本明細書で使用される場合、用語「対象」には、ヒト又は非ヒト動物が含まれる。例示的なヒト対象には、疾患（例えば、本明細書に記載したもの等）を有するヒト対象（患者と称される）、又は正常な対象が含まれる。本明細書で使用される場合、用語「非ヒト動物」には、すべての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（例えば、鳥類、両生類、は虫類）及び哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、家畜及び／又は家畜化された動物（例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、雌ウシ、ブタ等）が含まれる。
【００９３】
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、１種又は複数の追加の治療剤又は予防剤をさらに含むことができ、これは、これらに限定されないが、ラミブジン、テルビブジン、エンテカビル、アデホビルジピボキシル、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩を含む、ウイルス性Ｂ型肝炎を治療するための薬物である。
【実施例】
【００９４】
本発明は、次の実施例を参照してさらに記載され、これは、いかなる方法においても本発明の範囲を制限されることを示すものではない。これらの状態の任意の好適な組合せが可能である。
【００９５】
別段断らない限り、市販の無水溶媒及びＨＰＬＣグレードの溶媒を、さらなる精製をせずに使用した。
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、内部標準としてＴＭＳを含むＢｒｕｋｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（４００ＭＨｚ）において、室温で記録した。化学シフト（δ）を、ｐｐｍで示し、結合定数（Ｊ）を、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの分裂の多重度を、次の略語を用いて報告する。すなわち、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）である。
【００９７】
ＬＣ−ＭＳを、２１４ｎｍ及び２５４ｎｍにおける検出でＡｇｉｌｅｎｔ  ６１２０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ質量分析計に結合したＡｇｉｌｅｎｔ  １２００液体クロマトグラフで実施した。分取液体クロマトグラフィーを、２１４ｎｍにおける検出で、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＣＢＭ−２０Ａ及びＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０分取液体クロマトグラフ、Ｃ１８  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ  ５μＭ分取カラムで実施し、移動相Ａは水であり、移動相Ｂは（０．５‰ギ酸を添加された）アセトニトリルであり、溶出を、次の通りの直線勾配で行った。
【表１】
2019535644.tif 000036
【００９８】
本発明において用いられる略語は、次の意味を有する。
【表２】
2019535644.tif 000037
実施例１  エチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（１０−８８）の合成
【化２９】
2019535644.tif 000038
【００９９】
ステップ１：  エチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（１−１）の合成
室温で、アセト酢酸エチル（４．７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、チアゾール−２−カルボキシミドアミド塩酸塩（５．４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（５．８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６．０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロエタノール（１００ｍＬ）に加え、加熱還流し、反応を１６時間行った。反応溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧蒸留し、ワークアップ後、表題化合物（６．０ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
ステップ２：  エチル６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（１−２）の合成
化合物（１−１）（５．７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（６０ｍＬ）に溶解し、５０℃まで加温し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、一度に加え、反応を３０分間行った。反応溶液を室温まで冷却し、ろ過して、不溶物を除去し、濃縮して、粗生成物を生成し、これを精製して、表題化合物（６．０ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
ステップ３：  エチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（１０−８８）の合成
室温で、化合物（１−２）（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール塩酸塩（３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、反応を室温で終夜行った。反応溶液を濃縮して、粗生成物を生成し、これを精製して、表題化合物（１０−８８）（２７ｍｇ）を得た。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．４４，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，１Ｈ）、３．０６〜２．６７（ｍ，４Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
実施例２  エチル４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（１０−９３）の合成
【化３０】
2019535644.tif 000039
【０１０３】
上記反応スキームによれば、実施例１中のものと類似の手順（ステップ１における２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドを、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドと置き換えたことは除く）を使用して、表題化合物（２７ｍｇ）を調製した。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．４４，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，１Ｈ）、３．０６〜２．６７（ｍ，４Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
実施例３  （Ｓ）−エチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート−異性体Ａ及び（Ｓ）−エチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート−異性体Ｂの合成
【化３１】
2019535644.tif 000040
【０１０５】
ステップ１：  エチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（３−１）の分離
化合物（３−１）（１０ｇ）を、次の分離条件を用いて、キラルクロマトグラフィーにより分離した。分離カラム：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、移動相：ＭｅＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１（Ｖ／Ｖ）、流量：１．０ｍｌ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：３５℃。
分離によって、（Ｓ）−エチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（３−２）４．７ｇ、ｅｅ％＝９９．９％、Ｒｔ＝２．６４２分ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
（Ｒ）−エチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（３−２’）４．５ｇ、ｅｅ％＝９９．９％、Ｒｔ＝４．７８３分がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
ステップ２からステップ３
（Ｓ）−エチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（３−４）を、出発材料として化合物（３−２）を用いて及び実施例１のステップ２及びステップ３中のものと類似の手順を使用して調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
ステップ４：  化合物（３−４）の分離
化合物（３−４）（３４０ｍｇ）を、次の分離条件を用いて、キラルクロマトグラフィーにより分離した。分離カラム：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、移動相：ＨＥＸ：ＩＰＡ＝１００／０．１（Ｖ／Ｖ）、流量：１．０ｍｌ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：３５℃。その中でもとりわけ、Ｒｔ＝５．９６１分である生成物は、異性体Ａ、ｅｅ％＝９９．３％、１２２ｍｇであり、構造は、次の通り特徴付けられる。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．４４，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，１Ｈ）、３．０６〜２．６７（ｍ，４Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
その中でもとりわけ、Ｒｔ＝７．１３０分である生成物は、異性体Ｂ、ｅｅ％＝９９．５％、１３１ｍｇであり、構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．４４，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，１Ｈ）、３．０６〜２．６７（ｍ，４Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
実施例４  （Ｒ）−エチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート−異性体Ａ及び（Ｒ）−エチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート−異性体Ｂの合成
【化３２】
2019535644.tif 000041
【０１０９】
標的生成物を、出発材料として化合物（３−２’）を用いて実施例３中のものと類似の手順を使用して、調製した。その中でもとりわけ、Ｒｔ＝８．１７１分である生成物は、異性体Ａ、ｅｅ％＝９９．１％、１３７ｍｇであり、構造は、次の通り特徴付けられ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．４４，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，１Ｈ）、３．０６〜２．６７（ｍ，４Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
その中でもとりわけ、Ｒｔ＝７．０８８分である生成物は、異性体Ｂ、ｅｅ％＝９９．４％、１２８ｍｇであり、構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．４４，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，１Ｈ）、３．０６〜２．６７（ｍ，４Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
実施例５  ２−（（１−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）酢酸（１０−９５）の合成
【化３３】
2019535644.tif 000042
【０１１１】
ステップ１：  ベンジル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５−２）の合成
３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール塩酸塩（５−１）（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１４７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、氷浴中の冷却下で滴加し、反応物を室温まで加温し、放置して１時間進行させた。ワークアップ後、表題化合物１００ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
ステップ２：  ベンジル４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（５−３）の合成
化合物（５−２）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、氷浴中の冷却下で加え、反応物を室温まで加温し、放置して１時間進行させた。次いで、反応物を氷浴に入れ、臭化酢酸エチル（９４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴加し、反応物を室温まで加温し、滴加の完了後さらに５時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物１５０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
ステップ３：  ２−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）酢酸（５−４）の合成
室温で、化合物（５−３）（１３２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（８９ｍｇ、Ｈ２Ｏ０．３ｍＬ中の２．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で終夜行った。反応系を水中に注ぎ、ワークアップ後、表題化合物８０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８．２［Ｍ−Ｈ］。
【０１１４】
ステップ４：  ２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）酢酸（５−５）の合成
室温で、化合物（５−４）（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）に溶解し、炭素担持パラジウム（１０％、１０ｍｇ）を加え、反応を室温で、３時間水素雰囲気下で行った。不溶物をろ過し、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物４０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
ステップ５：  ２−（（１−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）酢酸（１０−９５）の合成
３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール塩酸塩が、化合物（５−５）に置き換えられることを除いて、表題化合物１０ｍｇを、実施例１のステップ３に記載されているものと類似の方法により調製した。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６６（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、４．３０〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．０６〜３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．８４（ｓ，１Ｈ）、３．１０〜２．８１（ｍ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，１Ｈ）、２．００（ｓ，１Ｈ）、１．８５（ｓ，１Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
実施例６  （Ｒ）−エチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（１０−７）の合成
【化３４】
2019535644.tif 000043
【０１１７】
表題化合物４ｍｇを、実施例１のステップ３に記載されているものと類似の方法により調製した（３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール塩酸塩を、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩に置き換えた）。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．０６〜７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，４Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例７  （Ｒ）−１−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−３−フルオロアゼチジン−３−カルボン酸（１０−１１）の合成
【化３５】
2019535644.tif 000044
【０１１９】
ステップ１：  ３−フルオロアゼチジン−３−カルボン酸の合成
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロアゼチジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、室温で加え、反応を放置して１時間継続させた。溶媒を減圧蒸留し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩３３ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
ステップ２：  （Ｒ）−１−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−３−フルオロアゼチジン−３−カルボン酸（１０−１１）の合成
表題化合物６ｍｇを、実施例１のステップ３に記載されているものと類似の方法により調製した。（３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール塩酸塩を、３−フルオロアゼチジン−３−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩に置き換えた）。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１５．８２，６．６１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１０，７．１２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝２０．９７，９．４７Ｈｚ，２Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
実施例８  （４Ｒ）−エチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（３，３−ジフルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（１０−９８）の合成
【化３６】
2019535644.tif 000045
【０１２２】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（８−２）の合成
Ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８−１）（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を、２５ｍＬフラスコに加え、窒素の保護下で０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をそこに加え、反応を３０分間行った。次いで、ヨードメタン（１２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をそこに加え、反応を１６時間行った。反応溶液を、水にゆっくりと注ぎ、表題化合物の粗生成物１００ｍｇをワークアップ後に得て、精製せずに次の反応に直接用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
ステップ２：  ３，３−ジフルオロ−４−メトキシピペリジントリフルオロ酢酸塩（８−３）の合成
化合物（８−２）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（６ｍＬ）を、２５ｍＬフラスコに加え、反応物を０℃まで冷却し、次いで、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をそこに加え、反応を３時間行った。溶媒を減圧蒸留して、粗生成物１２０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
ステップ３：  （４Ｒ）−エチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（３，３−ジフルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（１０−９８）の合成
表題化合物５０ｍｇを、実施例１のステップ３に記載されているものと類似の方法により調製した（３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール塩酸塩を、化合物（８−３）に置き換えた）。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、４．０６〜３．９１（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）、３．１２〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，１Ｈ）、１．９４（ｓ，１Ｈ）、１．７７（ｓ，１Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
実施例９  （Ｒ）−エチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（１０−３４）の合成
【化３７】
2019535644.tif 000046
【０１２６】
ステップ１：  （３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−オール（９−２）の合成
氷浴中の冷却下で、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（９−１）（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、反応を室温で１．５時間行った。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩６０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
ステップ２：  （Ｒ）−エチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（１０−３４）の合成
表題化合物３０ｍｇを、実施例１のステップ３に記載されているものと類似の方法により調製した（３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール塩酸塩を、化合物（９−２）に置き換えた）。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，２Ｈ）、７．４９〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝５０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３〜４．２６（ｍ，４Ｈ）、４．０６（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、１．１０（ｔｄ，Ｊ＝７．１，４．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例１０  ２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）酢酸（１０−３６）の合成
【化３８】
2019535644.tif 000047
【０１２９】
ステップ１：  （３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１０−ｂ）の合成
Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１０−ａ）（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（４０ｍｇ、油中の６０％、０．９８ｍｍｏｌ）を、氷浴中の冷却下で加え、反応物を室温まで加温し、放置して２時間進行させた。氷浴中の冷却下で、臭化酢酸エチル（１２４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で終夜行った。飽和塩化アンモニウム（３ｍＬ）を加え、その後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、反応物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物１２０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
ステップ２：  ２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）酢酸（１０−ｃ）の合成
化合物（１０−ｂ）（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶液（ｖ：ｖ＝１：１、３ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１０４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で３．５時間行った。クエン酸の水溶液を用いて、ｐＨを５に調整し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、反応物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。無水硫酸ナトリウムを、ろ過により除去し、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物１００ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
ステップ３：  ２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）酢酸（１０−ｄ）の合成
室温で、化合物（１０−ｃ）（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、反応を室温で１．５時間行った。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩６０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
ステップ４：  ２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４−フルオロピロリジン−３−イル）オキシ）酢酸（１０−３６）の合成
表題化合物１３ｍｇを、実施例１のステップ３に記載されているものと類似の方法により調製した（３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール塩酸塩を、化合物（１０−ｄ）に置き換えた）。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６６（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，６．４，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｔｔ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０〜３．７７（ｍ，９Ｈ）、３．１２〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例１１  （４Ｒ）−エチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（１０−４０）の合成
【化３９】
2019535644.tif 000048
【０１３４】
ステップ１：  ２，２−ジフルオロビニルｐ−メチルベンゼンスルホネート（１１−２）の合成
２，２，２−トリフルオロエチルｐ−メチルベンゼンスルホネート（１１−１）（２．５７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、反応溶液を、窒素の保護下で−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと滴加した。反応溶液を、−７８℃で４０分間撹拌し、水（４．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を、ゆっくりと滴加した。反応溶液を、室温までゆっくりと加温した。反応物を水（６０ｍＬ）と共に加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して無水硫酸ナトリウムを除去し、減圧下で濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィーによって精製し、標的化合物２．４ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
ステップ２：  １−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イルｐ−メチルベンゼンスルホネート（１１−３）の合成
化合物（１１−２）（２３４０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＮ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリル−ベンジルアミン（９５００ｍｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を油浴中で、１３０℃で５分間撹拌し、トリフルオロ酢酸（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物をさらに１時間撹拌し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、精製して、標的化合物３．０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
ステップ３：  １−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−オール（１１−４）の合成
化合物（１１−３）（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）に溶解し、マグネシウム屑（３２６ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。氷水（２０ｍＬ）を加え、全ての固体が溶解するまで濃塩酸を滴加した。反応物を酢酸エチルで抽出し、水相を収集し、飽和水酸化ナトリウムでｐＨ＝７に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して無水硫酸ナトリウムを除去し、減圧下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝３／２）の分取クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物２４０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４，４−ジフルオロピロリジン−３−オール（１１−５）の合成
化合物（１１−４）（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）に溶解し、炭素担持パラジウム（８ｍｇ、１０％Ｐｄ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、水素雰囲気下で、室温で終夜撹拌した。炭素担持パラジウムをろ過により除去し、反応物を減圧下で濃縮して、標的化合物５０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
ステップ５：  （４Ｒ）−エチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（１０−４０）の合成
表題化合物３３ｍｇを、実施例１のステップ３に記載されているものと類似の方法により調製した（３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール塩酸塩を、化合物（１１−５）に置き換えた）。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３６（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５〜３．８７（ｍ，６Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，１Ｈ）、１．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．１，４．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
実施例１２  ２−（（１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）オキシ）酢酸（１０−４２）の合成
【化４０】
2019535644.tif 000049
【０１３９】
ステップ１：エチル２−（（１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）オキシ）アセテート（１２−２）の合成
１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−オール（１２−１）（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（４０ｍｇ、油中の６０％、０．９４ｍｍｏｌ）を氷浴中の冷却下で加え、反応物を室温まで加温し、放置して２時間進行させた。臭化酢酸エチル（１１９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、氷浴中の冷却下で加え、反応を、反応の終了まで室温で行った。反応物を飽和塩化アンモニウム（３ｍＬ）と共に加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。無水硫酸ナトリウムを、ろ過により除去し、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物１２３ｍｇを得て、これを精製せずに次の反応に直接用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
ステップ２：  ２−（（１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）オキシ）酢酸（１２−３）の合成
化合物（１２−２）（１２３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランと水（ｖ：ｖ＝１：１、３ｍＬ）の混合溶液に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１０４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で３．５時間行った。反応物をクエン酸の水溶液でｐＨ５に調整し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧蒸留し、粗生成物を分取クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物５０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
ステップ３：  ２−（（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）オキシ）酢酸（１２−４）の合成
化合物（１２−３）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、炭素担持パラジウム（５ｍｇ、１０％Ｐｄ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を水素雰囲気下で、室温で終夜撹拌した。反応物をろ過して、炭素担持パラジウムを除去し、減圧下で濃縮して、標的化合物３０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
ステップ４：  ２−（（１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）オキシ）酢酸の合成
表題化合物２５ｍｇを、実施例１のステップ３に記載されているものと類似の方法により調製した（３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール塩酸塩を、化合物（１２−４）と置き換えた）。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，２．３Ｈｚ，４Ｈ）、４．０８〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，４Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例１３  （Ｅ）−３−（４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）アクリル酸（１０−１８２）の合成
【化４１】
2019535644.tif 000050
【０１４４】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１３−２）の合成
モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６４ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を、５０ｍＬの三つ口フラスコに加え、窒素の保護下で撹拌し、０℃まで冷却し、その後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。加えてから、反応物を室温まで加温し、放置して３時間進行させた。反応溶液を、水にゆっくりと注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。無水硫酸ナトリウムを、ろ過により除去し、溶媒を減圧蒸留し、精製後に、標的化合物１．３２ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルモルホリン−４−カルボキシレート（１３−３）の合成
化合物（１３−２）（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を、５０ｍＬの三つ口フラスコに加え、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温でそこに加え、反応物を３時間撹拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液中にゆっくりと注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して無水硫酸ナトリウムを除去し、溶媒を減圧蒸留して、粗生成物５２０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
ステップ３：  （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）モルホリン−４−カルボキシレート（１３−４）の合成
ホスホノ酢酸トリエチル（６００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口フラスコに加え、窒素の保護下で撹拌し、０℃まで冷却し、その後、水素化ナトリウム（３２０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。加えてから、反応を１０分間行い、次いで、化合物（１３−３）（５２０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴加した。滴加してから、反応物を室温まで加温し、１６時間放置して進行させた。反応溶液を水にゆっくりと注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧蒸留して、粗生成物６２０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
ステップ４：  （Ｅ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−イル）アクリル酸（１３−５）の合成
室温で、化合物（１３−４）（６２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、無水エタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を５０ｍＬのフラスコに加え、撹拌し、その後、水酸化ナトリウム（２６０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で４時間行った。次いで、そこに水（２０ｍＬ）を加えることにより反応物を急冷し、回転蒸発にかけて、エタノールを除去し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。水相を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２〜３に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。無水硫酸ナトリウムをろ過により除去し、溶媒を減圧蒸留して、粗生成物４６０ｍｇを得て、これを精製せずに次の反応に直接用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
ステップ５：  （Ｅ）−３−（モルホリン−３−イル）アクリル酸（１３−６）の合成
４Ｎ塩酸のジオキサン（５ｍＬ）溶液を２５ｍＬフラスコに加え、０℃まで冷却し、その後、化合物（１３−５）（４６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を滴加し、反応を室温で２時間行った。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物の塩酸塩３００ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
ステップ６：  （Ｅ）−３−（４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）アクリル酸（１０−１８２）の合成
表題化合物４７ｍｇを、実施例１のステップ３に記載されているものと類似の方法により調製した。（３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール塩酸塩を、化合物（１３−６）で置き換えた）。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４７（ｓ，１Ｈ）、９．６９（ｄ，Ｊ＝２８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝３５．０，１５．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｄｄ，Ｊ＝２８．６，１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．８４〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．４６〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝３８．９，１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
実施例１４  （Ｅ）−３−（４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）アクリル酸（１０−１８０）の合成
【化４２】
2019535644.tif 000051
【０１５１】
上記反応スキームに従って、実施例１３におけるものと類似の手順を使用して出発材料としてモルホリン−２−イルメタノール塩酸塩を用いて、表題化合物（２２ｍｇ）を調製した。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４０（ｓ，１Ｈ）、９．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．９２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝３．１２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，１Ｈ）、６．００〜５．９１（ｍ，１Ｈ）、４．２７〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．８５（ｍ，５Ｈ）、３．７０〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例１５  ２−（（４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）メトキシ）酢酸（１０−１６２）
【化４３】
2019535644.tif 000052
【０１５３】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１５−２）の合成
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口フラスコに加え、水素化ナトリウム（４７．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、室温でそこに加え、３０分間撹拌し、その後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で３時間行った。反応溶液を、水１０ｍＬ中にゆっくりと注ぎ、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２〜３に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して無水硫酸ナトリウムを除去し、溶媒を減圧蒸留して、粗生成物３００ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
ステップ２：  ２−（モルホリン−３−イルメトキシ）酢酸トリフルオロ酢酸塩（１５−３）の合成
化合物（１５−２）（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（６ｍＬ）を２５ｍＬフラスコに加え、０℃まで冷却し、次いで、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をそこに加え、反応を室温で３時間行った。溶媒を減圧蒸留して、粗生成物２５０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
ステップ３：  ２−（（４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）メトキシ）酢酸（１０−１６２）の合成
表題化合物７３ｍｇを、実施例１のステップ３に記載されているものと類似の方法により調製した（３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール塩酸塩を、化合物（１５−３）で置き換えた）。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．７０（ｓ，１Ｈ）、９．７９（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｑｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９〜３．９１（ｍ，４Ｈ）、３．８７〜３．６３（ｍ，３Ｈ）、３．６２〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
実施例１６  ２−（（１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）メトキシ）酢酸（１０−１３６）の合成
【化４４】
2019535644.tif 000053
【０１５７】
ステップ１：  １−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１６−２）の合成
室温で、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１６−１）（１．０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、完全に溶解してから、反応物を０℃まで冷却し、撹拌しながら、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（３．２７ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を加え、加えた後、反応物を室温で終夜撹拌した。多量の白色固形物が反応溶液中で沈殿し、これをろ過し、ろ液を水（５０ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物１．０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０２．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１５８】
ステップ２：  １−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５，５−ジフルオロピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１６−３）の合成
化合物（１６−２）（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら溶解した後、反応物を−７０℃まで冷却し、ＤＡＳＴ（１．９ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと滴加し、反応物を室温まで加温し、滴加してから、４．５時間放置して進行させた。ＬＣ−ＭＳによりモニターした出発材料を完全に反応させた後、反応溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、精製して、表題化合物５５０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２４．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１５９】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６−４）の合成
室温で、化合物（１６−３）（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）に加え、反応物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２７２ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を、部分的にゆっくりと加えた。加えてから、反応を室温で終夜行い、出発材料の不完全な反応をＬＣ−ＭＳによりモニターし、水素化ホウ素ナトリウム（１３６ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を補充し、出発材料が完全に反応するまで、反応を終夜続けた。反応物を水（２０ｍＬ）を加えることにより急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物５００ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９６．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１６０】
ステップ４：  ｔｅｒｔ−ブチル５−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１６−５）の合成
室温で、化合物（１６−４）（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に加え、反応物を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと加えた。加えてから、反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。反応を室温で終夜行い、出発材料の不完全な反応をＬＣ−ＭＳによりモニターし、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を補充し、出発材料が完全に反応するまで、反応を終夜続けた。反応溶液を、塩化アンモニウムの飽和水溶液（５ｍＬ）を加えることにより急冷し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥し、精製して、表題化合物１２０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４．１［Ｍ＋Ｈ−１１２］＋。
【０１６１】
ステップ５：  ２−（（５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）メトキシ）酢酸（１６−６）の合成
室温で、化合物（１６−５）（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、反応物を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。加えてから、反応を室温で１時間行い、出発材料の不完全な反応をＬＣ−ＭＳによりモニターし、出発材料が完全に反応するまで、反応を終夜続けた。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩６０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
ステップ６：  ２−（（１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）メトキシ）酢酸（１０−１３６）の合成
表題化合物１９ｍｇを、実施例１のステップ３に記載されているものと類似の方法により調製した（３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール塩酸塩を、化合物（１６−５）で置き換えた）。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．６７，３．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５５，２．６３，１．３５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝３．９３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１６．７４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝１６．８１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝１６．６４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝５３．０６Ｈｚ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，１Ｈ）、２．１３（ｄｄ，Ｊ＝２６．８４，１３．９０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝９．３６Ｈｚ，１Ｈ）、１．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．１０，３．７６Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
実施例１７  （Ｅ）−３−（１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）アクリル酸（１０−１１６）の合成
【化４５】
2019535644.tif 000054
【０１６４】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−５−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１７−２）の合成
室温で、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７−１）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、完全に溶解した後、反応物を０℃まで冷却し、撹拌しながら、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１０２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、加えてから、反応を室温で３時間行った。多量の白色固形物が反応溶液中に沈殿し、これをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させ、表題化合物５０ｍｇを得た。
【０１６５】
ステップ２：  （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１７−３）の合成
室温で、化合物（１７−２）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、完全に溶解した後、撹拌しながら、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、加えてから、反応を室温で終夜行った。反応溶液を精製して、表題化合物３０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１６６】
ステップ３：  （Ｅ）−３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）アクリル酸（１７−４）の合成
室温で、化合物（１７−３）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、完全に溶解した後、撹拌しながら、水酸化リチウム（１９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、加えてから、反応を室温で４時間行った。反応溶液を水で希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ＝３〜４に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物３０ｍｇを得た。
【０１６７】
ステップ４：  （Ｅ）−３−（５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩（１７−５）の合成
室温で、化合物（１７−４）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、その後、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。加えてから、反応を室温で１．５時間行った。反応溶液中の溶媒を減圧蒸留して、表題化合物３０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
ステップ５：  （Ｅ）−３−（１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）アクリル酸（１０−１１６）の合成
表題化合物１０ｍｇを、実施例１のステップ３に記載されているものと類似の方法により調製した（３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール塩酸塩を、化合物（１７−５）と置き換えた）。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄｔ，Ｊ＝８．５３，２．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄｄ，Ｊ＝２３．９７，１５．７２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝１５．９３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｑ，Ｊ＝５．７０，５．０５Ｈｚ，３Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝６２．１９Ｈｚ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，２Ｈ）、１．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．０６，５．３１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
実施例１８  ２−（（１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（１０−５６）の合成
【化４６】
2019535644.tif 000055
【０１７０】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１８−２）の合成
Ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１８−１）（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（２７ｍｇ、油中の６０％、０．６８ｍｍｏｌ）を氷浴中の冷却下で加え、反応物を室温まで加温し、放置して２時間進行させた。氷浴中の冷却下で、臭化酢酸エチル（８５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で４時間行った。反応物を飽和塩化アンモニウム（３ｍＬ）と共に加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。表題化合物１００ｍｇをワークアップ後に得て、精製せずに次の反応に直接用いた。
【０１７１】
ステップ２：  ２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（１８−３）の合成
化合物（１８−２）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランと水（ｖ：ｖ＝１：１、３ｍＬ）の混合溶液に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間反応を行った。反応物を、クエン酸の水溶液を用いて、ｐＨ５に調整し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）と共に加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、表題化合物８０ｍｇを、ワークアップ後、得た。
【０１７２】
ステップ３：  ２−（（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（１８−４）の合成
室温で、化合物（１８−３）（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、反応を室温で１．５時間行った。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩６０ｍｇを得た。
【０１７３】
ステップ４：  ２−（（１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（１０−５６）の合成
表題化合物２５ｍｇを、実施例１のステップ３に記載されているものと類似の方法により調製した（３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール塩酸塩を、化合物（１８−４）と置き換えた）。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５２（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２７．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１〜３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．６６〜３．４４（ｍ，３Ｈ）、３．３４〜３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．１４〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．０８〜０．９８（ｍ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例１９  ２−（（４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）メトキシ）酢酸（１０−１６０）の合成
【化４７】
2019535644.tif 000056
【０１７５】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１９−２）の合成
モルホリン−２−イルメタノール塩酸塩（１９−１）（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８２ｇ、８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口フラスコに加え、窒素の保護下で撹拌し、０℃まで冷却し、次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。加えてから、反応を室温で３時間行った。反応溶液を水にゆっくりと注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。無水硫酸ナトリウムをろ過により除去し、溶媒を減圧蒸留し、精製後に、表題化合物０．６ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
ステップ２〜ステップ４
実施例１５のステップ１〜ステップ３における手順と類似のものを用いて、表題化合物７０ｍｇを、化合物（１９−２）から調製した。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６０（ｓ，１Ｈ）、９．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．４９〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、４．０１〜３．８０（ｍ，６Ｈ）、３．６８（ｓ，１Ｈ）、３．６３〜３．４３（ｍ，３Ｈ）、２．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝５６．５，４６．６，１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｄｔ，Ｊ＝３１．９，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例２０  Ｎ−（（４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルグリシン（１０−１６８）の合成
【化４８】
2019535644.tif 000057
【０１７８】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２−メトキシ−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（２０−２）の合成
Ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルモルホリン−４−カルボキシレート（２０−１）（１１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びサルコシンメチルエステル塩酸塩（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、氷酢酸（０．２ｍＬ）を、氷浴中の冷却下で加え、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を分割して加え、反応物を室温まで加温し、放置して２時間進行させた。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と共に加え、１０分間撹拌し、ろ過して、不溶物を除去し、ろ液を濃縮して、表題化合物９８ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
ステップ２：  Ｎ−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルグリシン（２０−３）の合成
化合物（２０−２）（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、メタノールと水（ｖ：ｖ＝１：１、４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌した。１Ｎ塩酸溶液を用いて、ｐＨを２に調整し、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物８０ｍｇを得て、これを精製せずに次の反応に直接用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
ステップ３：  Ｎ−メチル−Ｎ−（（モルホリン−２−イルメチル）グリシン（２０−４）の合成
室温で、化合物（２０−３）（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応を室温で３時間行った。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩９４ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
ステップ４：  Ｎ−（（４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルグリシン（１０−１６８）の合成
表題化合物９ｍｇを、実施例１のステップ３に記載されているものと類似の方法により調製した（３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール塩酸塩を、化合物（２０−４）と置き換えた）。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６６（ｄ，１Ｈ）、８．０３〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．９５〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，１Ｈ）、３．９９〜３．８２（ｍ，５Ｈ）、３．７０〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄ，１Ｈ）、３．１６（ｄ，１Ｈ）、２．９２〜２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｄ，３Ｈ）、２．３５〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例２１  ２−（（１−（（（Ｓ）−５−（エトキシカルボニル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）酢酸（１０−２２４）の合成
【化４９】
2019535644.tif 000058
【０１８３】
ステップ１：  （Ｅ）−エチル２−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）ブタ−２−エノエートの合成
室温で、アセト酢酸エチル（３．１２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルエチン（２．８８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）及びインジウムトリフレート（２１６ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を、ｏ−キシレン（１５ｍＬ）に加え、反応物を１２０℃まで加熱し、この温度で２時間保持し、ＬＣ−ＭＳによって反応の終了を検出した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧蒸留して、粗生成物６．０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
ステップ２：  エチル４−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメチル−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートの合成
チアゾール−２−カルボキシミドアミド塩酸塩（３．０３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３．１５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリドン（４０ｍＬ）を加え、反応物を１２０℃まで加温し、化合物（２１−１）（３．１２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）で滴加し、１時間インキュベートし、ＬＣ−ＭＳにより反応の終了を検出した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）と共に加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。無水硫酸ナトリウムを、ろ過により除去し、溶媒を減圧蒸留して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固形物（２．１１ｇ）として表題化合物を得た。上記生成物３５０ｍｇを、次の分離条件、すなわち、分離カラム：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ＝９０／１０／０．１（Ｖ／Ｖ）、流量：１．０ｍｌ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：３５℃を用いて、キラルクロマトグラフィーにより分離した。
次の生成物を、分離により得た。（Ｓ）−エチル４−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメチル−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（２１−２）１７２ｍｇ、ｅｅ％＝９９．３％、Ｒｔ＝３．５５５分。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
（Ｒ）−エチル４−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメチル−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（２１−２’）１７１ｍｇ、ｅｅ％＝９８．１％、Ｒｔ＝４．８７３分。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ステップ３〜ステップ４：  ２−（（１−（（（Ｓ）−５−（エトキシカルボニル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）酢酸（１０−２２４）
実施例１のステップ２及びステップ３に記載のものと類似の手順を使用し、臭素化反応にかけた後、化合物（２１−２）を、２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）酢酸（実施例５における化合物５−５）と反応させることにより、表題化合物１５ｍｇを得た。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜３．５３（ｍ，６Ｈ）、３．０４〜２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，１Ｈ）、１．９７（ｓ，１Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例２２  ２−（（１−（（（Ｒ）−５−（エトキシカルボニル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）酢酸（１０−２２５）の合成
【化５０】
2019535644.tif 000059
【０１８７】
表題化合物１５ｍｇを、実施例２１のステップ３〜ステップ４に記載のものと類似の手順を使用し、実施例２１において化合物（２１−２’）から調製した。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２１〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．９４〜３．５４（ｍ，６Ｈ）、３．１４〜２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，１Ｈ）、１．９７（ｓ，１Ｈ）、１．８０（ｓ，４Ｈ）、０．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
実施例２３  ２−（（１−（（（Ｓ）−５−（エトキシカルボニル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）オキシ）酢酸（１０−２１１）の合成
【化５１】
2019535644.tif 000060
【０１８９】
実施例１のステップ２及びステップ３に記載のものと類似の手順を使用し、臭素化反応にかけた後、実施例２１における化合物（２１−２）を、２−（（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）オキシ）酢酸（実施例１２における化合物（１２−４）と反応させることにより、表題化合物２ｍｇを得た。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．３０〜３．１７（ｍ，３Ｈ）、３．０８〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．２７〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、１．６８〜１．４８（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例２４  ２−（（１−（（（Ｒ）−５−（エトキシカルボニル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）オキシ）酢酸（１０−２１２）の合成
【化５２】
2019535644.tif 000061
【０１９１】
実施例１のステップ２及びステップ３に記載のものと類似の手順を使用し、臭素化反応にかけた後、実施例２１における化合物（２１−２’）を、２−（（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）オキシ）酢酸（実施例１２における化合物（１２−４））と反応させることにより、表題化合物４ｍｇを得た。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．３３〜３．１７（ｍ，３Ｈ）、３．１３〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．２７〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、１．６８〜１．４５（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例２５  （Ｅ）−３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）アクリル酸（１０−２２６）の合成
【化５３】
2019535644.tif 000062
【０１９３】
ステップ１：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルモルホリン−４−カルボキシレート（２５−２）の合成
氷浴中の冷却下で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（２５−１）（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応物を１５℃で４時間撹拌した。多量の固形物が反応溶液中で沈殿し、これをろ過し、ろ過ケーキを捨て、ろ液を、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液と共に加え、３０分間撹拌し、これらの層を沈降させ分離した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物９８０ｍｇを得た。粗生成物を、精製せずに次の反応に用いた。
【０１９４】
ステップ２：  （Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）モルホリン−４−カルボキシレート（２５−３）の合成
室温で、ＮａＨ（６０％、１８２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（７ｍＬ）に分散させ、５分間撹拌し、次いで、ジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を、ゆっくりと滴加し、反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応溶液を化合物（２５−２）（９８０ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加え、滴加してから、反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧蒸留し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（５２０ｍｇ）を得て、これにより、室温で沈降して、固体を沈殿させ、ＨＰＬＣ検出によって、Ｚ／Ｅ＜１／３５、ｅｅ（鏡像体過剰率）値が、９４％であることが示された。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１４．１［Ｍ＋１−１００］＋。
【０１９５】
ステップ３：  （Ｒ，Ｅ）−３−（モルホリン−２−イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩（２５−４）の合成
室温で、化合物（２５−３）（５２０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、反応を室温で３時間行った。不溶物をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物の粗生成物４２３ｍｇを得て、これを精製せずに次の反応に直接用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
ステップ４：  （Ｅ）−３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）アクリル酸（１０−２２６）の合成
室温で、（Ｒ）−エチル６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、化合物（２５−４）（４２３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５１ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、反応を室温で終夜行った。反応溶液を濃縮して、粗生成物を生成し、これを分取液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物２００ｍｇを得た。Ｚ／Ｅ＜１／３５、ｅｅ値は、９５．５％である。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５０（ｓ，１Ｈ）、９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝３．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝３．１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．４８，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８０，４．０８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、５．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８０，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．９２（ｍ，５Ｈ）、３．６８（ｔｄ，Ｊ＝１０．９２，１．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝１０．９２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０（ｔｄ，Ｊ＝１１．１６，２．６８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｔ，Ｊ＝１０．６４Ｈｚ，１Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
実施例２６  （Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル）アクリル酸（１０−２３０）の合成
【化５４】
2019535644.tif 000063
【０１９８】
実施例１７の化合物（６０８ｍｇ）を、次の分離条件、すなわち、分離カラム：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ、移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ＝７５／２５／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）、流量：１．０ｍｌ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：３５℃を用いて、キラルクロマトグラフィーにより分離した。表題化合物２７７ｍｇを分離により得た。ｅｅ％＝９９．５％、Ｒｔ＝１５．６５６分、構造の特徴付けデータは、次の通りであった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝３．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝３．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２．６８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，６．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１．１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝１６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｔ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９４〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例２７  （Ｅ）−３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）アクリル酸（１０−２２７）の合成
【化５５】
2019535644.tif 000064
【０２００】
室温で、（Ｒ）−メチル６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び実施例２５における化合物（２５−４）（４８８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９６ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で終夜行った。反応溶液を濃縮して、粗生成物を生成し、これを分取液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物２０５ｍｇを得た。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４４（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２７．６，３．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、５．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１〜３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例２８  （Ｅ）−３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）アクリル酸（１０−２２９）の合成
【化５６】
2019535644.tif 000065
【０２０２】
室温で、（Ｒ）−メチル６−（ブロモメチル）−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び実施例２５における化合物（２５−４）（４４３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３５ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で終夜行った。反応溶液を濃縮して、粗生成物を生成し、これを分取液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物２００ｍｇを得た。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４９（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、５．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．０１〜３．８９（ｍ，３Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例２９  （Ｅ）−３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）アクリル酸（１０−２３６）の合成
【化５７】
2019535644.tif 000066
【０２０４】
表題化合物２５ｍｇを、実施例２７に記載されているものと類似の手順を使用して（Ｒ）−メチル６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートを、（Ｒ）−メチル４−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートと置き換えて得た。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，Ｊ＝７．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，Ｊ＝１６．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．９９〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例３０  （Ｅ）−３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）アクリル酸（１０−２３７）の合成
【化５８】
2019535644.tif 000067
【０２０６】
表題化合物２５ｍｇを、実施例２７に記載されているものと類似の手順を使用して（Ｒ）−メチル６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートを、（Ｒ）−メチル６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートと置き換えて得た。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝７０．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例３１  （Ｅ）−３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−３，４−ジフルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）アクリル酸（１０−２３８）の合成
【化５９】
2019535644.tif 000068
【０２０８】
表題化合物７０ｍｇを、実施例２７に記載されているものと類似の手順を使用して（Ｒ）−メチル６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートを、（Ｒ）−メチル４−（２−ブロモ−３，４−ジフルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートと置き換えて得た。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６６（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．９２〜６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ），６．１３〜６．０９（ｍ，１Ｈ）、４．５０〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．２０〜４．０５（ｍ，３Ｈ）、４．００〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．０５〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．１５（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例３２  （Ｅ）−３−（（Ｒ）−４−（（（Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）アクリル酸（１０−２３９）の合成
【化６０】
2019535644.tif 000069
【０２１０】
表題化合物２２ｍｇを、実施例２７に記載されているものと類似の手順を使用して（Ｒ）−メチル６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートを、（Ｓ）−メチル６−（ブロモメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートと置き換えて得た。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，Ｊ＝７．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｍ，Ｊ＝１５．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６〜５．９６（ｍ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．１４〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．６０〜２．４１（ｍ，Ｊ＝１１．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９〜２．２０（ｍ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例３３  （Ｅ）−３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）アクリル酸（１０−２４０）の合成
【化６１】
2019535644.tif 000070
【０２１２】
表題化合物３６ｍｇを、実施例２７に記載されているものと類似の手順を使用して（Ｒ）−メチル６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートを、（Ｒ）−メチル６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートと置き換えて得た。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２２〜７．１６（ｍ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝３１．８，９．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例３４  （Ｅ）−３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）アクリル酸（１０−２４１）の合成
【化６２】
2019535644.tif 000071
【０２１４】
表題化合物４００ｍｇを、実施例２７に記載されているものと類似の手順を使用して（Ｒ）−メチル６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートを、（Ｒ）−メチル６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートと置き換えて得た。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６４（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．９６〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．８９〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
実施例３５  （Ｅ）−３−（（Ｒ）−４−（（（Ｓ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）アクリル酸（１０−２４２）の合成
【化６３】
2019535644.tif 000072
【０２１６】
表題化合物８０ｍｇを、実施例２７に記載されているものと類似の手順を使用して（Ｒ）−メチル６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートを、（Ｓ）−メチル６−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートと置き換えて得た。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５９（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例３６  （Ｅ）−３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（４−メチルチアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）アクリル酸（１０−２４３）の合成
【化６４】
2019535644.tif 000073
【０２１８】
表題化合物４００ｍｇを、実施例２７に記載されているものと類似の手順を使用して（Ｒ）−メチル６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートを、（Ｒ）−メチル６−（ブロモメチル）−４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルチアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートと置き換えて得た。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６５（ｓ，１Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．９３〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例３７  （Ｅ）−３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）アクリル酸（１０−２４４）の合成
【化６５】
2019535644.tif 000074
【０２２０】
表題化合物８０ｍｇを、実施例２７に記載されているものと類似の手順を使用して（Ｒ）−メチル６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートを、（Ｒ）−メチル６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートと置き換えて得た。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，１０．６，３．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１〜２．３３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例３８  （Ｅ）−３−（（Ｒ）−４−（（（Ｓ）−６−（２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）アクリル酸（１０−２４５）の合成
【化６６】
2019535644.tif 000075
【０２２２】
表題化合物７０ｍｇを、実施例２７に記載されているものと類似の手順を使用して（Ｒ）−メチル６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートを、（Ｓ）−メチル６−（ブロモメチル）−４−（２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾル−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートと置き換えて得た。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６８（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例３９  （Ｅ）−３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）ブタ−２−エン酸（１０−２４６）の合成
【化６７】
2019535644.tif 000076
【０２２４】
ステップ１：  （Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（３９−２）の合成
室温で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（３９−１）（５ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）をアセトン（２５０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（７５ｍＬ）を加えた。反応物を氷浴中で０℃まで冷却し、臭化ナトリウム（４７４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びテトラメチルピペリジニルオキシ（６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、その後、トリクロロイソシアヌル酸（１０．７ｇ、４６．０３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応を室温で終夜行った。反応物をイソプロパノール（１５ｍＬ）と共に加え、３０分間撹拌し、吸引によりろ過し、ろ過ケーキを捨てた。ろ液を濃縮し、炭酸ナトリウムの飽和溶液（７５ｍＬ）と共に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を捨てた。水相を６Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物３ｇを得て、これを精製せずに次の反応に直接用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７６．１［Ｍ＋１−５６］＋。
【０２２５】
ステップ２：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート（３９−３）の合成
室温で、化合物（３９−２）（２ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（３．９５ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で３０分間行った。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５７ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０１ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応を終夜行った。反応物を水（２０ｍＬ）と共に加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、これを０．０５Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、水及び塩化ナトリウムの飽和溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物（２ｇ）を得て、これを精製せずに次の反応に直接用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９．１［Ｍ＋１−５６］＋。
【０２２６】
ステップ３：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセチルモルホリン−４−カルボキシレート（３９−４）の合成
室温で、化合物（３９−３）（２ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、窒素の保護下で−２０℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、７．２９ｍＬ、２１．８７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応を−２０℃で４時間行った。反応物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）と共に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、０．０５Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、水及び塩化ナトリウムの飽和溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物（１．５ｇ）を得て、これを精製せずに次の反応に直接用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７４．１［Ｍ＋１−５６］＋。
【０２２７】
ステップ４：  （Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタ−２−エン−２−イル）モルホリン−４−カルボキシレート（３９−５）の合成
表題化合物（１．１ｇ）を、実施例２５のステップ２に記載のものと類似の手順を使用し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルモルホリン−４−カルボキシレートを、化合物（３９−４）と置き換えることにより、得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２．１［Ｍ＋１−１００−５６］＋。
【０２２８】
ステップ５：  （Ｒ，Ｅ）−３−（モルホリン−２−イル）ブタ−２−エン酸トリフルオロ酢酸塩（３９−６）の合成
表題化合物（４９１ｍｇ）を、実施例２５のステップ３に記載のものと類似の手順を使用し、（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）モルホリン−４−カルボキシレートを、化合物（３９−５）と置き換えることにより、得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ステップ６：  （Ｅ）−３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾル−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）ブタ−２−エン酸（１０−２４６）の合成
表題化合物（１８０ｍｇ）を、実施例２７に記載されているものと類似の手順を使用し、（Ｒ，Ｅ）−３−（モルホリン−２−イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩を、化合物（３９−６）と置き換えることにより、得た。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、４．３７〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．１０〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
追加の化合物を、上記実施例におけるものと類似の方法により合成することができる。
【０２３１】
次の薬理試験では、本発明の例の利点を適切に例示するために、本発明の化合物と化合物ＧＬＳ４（対照化合物１）、国際公開第２０１５１４４０９３号における実施例９の化合物（対照化合物２）と本出願の「発明の背景」セクションに挙げられた国際公開第２０１４０３７４８０号における実施例５の化合物（対照化合物３）との間の比較を実施した。
【０２３２】
対照化合物１の構造は、
【化６８】
2019535644.tif 000077
であり、対照化合物２の構造は、
【化６９】
2019535644.tif 000078
であり、対照化合物３の構造は、
【化７０】
2019535644.tif 000079
である。
【０２３３】
実験例１：生物活性アッセイ
本発明の化合物の、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に対する阻害効果を試験した。細胞毒性及びウイルス（ＨＢＶ）の核酸（ＤＮＡ）複製レベルに対する本発明の化合物の効果を、ウイルス−細胞レベルで試験した。
【０２３４】
試験方法
対数増殖期におけるＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、９６ウェルプレート中で、１μＬ当たり４０細胞の細胞濃度で播種した。これらの細胞を、ＣＯ２５％インキュベーター中で、３７℃で３日間インキュベートし；化合物を加える前に、培養培地を新しい培地（２００μＬ／ウェル）と置き換えた。各実施例化合物の原液の濃度は、２００μＭである。最高濃度を２００μＭとして、ＤＭＳＯを用いて様々な濃度として溶液を希釈し、試験化合物１μＬを、対応する培養培地ウェルに加え、化合物の最終試験濃度は、０．０６、０．２４、０．９８、３．９、１５．６、６２．５、２５０、１０００ｎＭ（半減有効濃度（ＥＣ５０）を算出するために用いられる）になった。試験結果を表１−１及び表１−２に示す。
【表３】
2019535644.tif 000080
表１−１に示す通り、試験化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に対する強力な阻害活性を有する。
【表４】
2019535644.tif 000081
表１−２に示す通り、本発明の単一の立体配置を有する化合物の抗ＨＢＶ活性は、対照化合物２の抗ＨＢＶ活性の約１０倍であり、本発明の化合物が、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に対するより強力な阻害活性を有することが示される。
本発明の残りの化合物は、上記に類似の阻害活性を有する。
【０２３５】
実験例２：細胞毒性検出
試験化合物を、最高濃度として３０ｍＭで、ＤＭＳＯを用いて３０ｍＭまで希釈し、化合物を、様々な濃度に３倍連続希釈をかけた。様々な濃度の化合物０．２μＬを、３８４ウェルレートに加え、５０μＬ当たり２０００細胞の濃度であるＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、各ウェルに加え、試験化合物の最高濃度は、１５０μＭであった。ＤＭＳＯ１μＬを、対照のために、対応するウェルに加えた。プレートを、ＣＯ２５％インキュベーター中で、３７℃で４日間インキュベートし；ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  ５０μＬを、４日後各ウェルに加えた。プレートを、検出のために読み取り、半減細胞毒性濃度（ＣＣ５０）を算出した。試験結果は、表２に示す通りである。
【表５】
2019535644.tif 000082
本発明の被験化合物は、細胞毒性が相対的に低く、安全性が相対的に高い。本発明の残りの化合物は、類似の安全特性を有する。
【０２３６】
実験例３：ｈＥＲＧ阻害効果アッセイ
心筋細胞中では、カリウムチャネルをコードするｈＥＲＧ（ヒトＥｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子）は、整流性のカリウム電流（ＩＫｒ）の遅延を媒介する。ＩＫｒ阻害は、薬物によって引き起こされるＱＴ間隔延長の最も重要な機序である。ｈＥＲＧ試験において、評価基準は、次の通りである。すなわち、化合物のＩＣ５０が１０μＭを超える場合、その化合物はｈＥＲＧに対していかなる阻害効果をも有さないと決定される。
Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（商標）ｈＥＲＧ蛍光分極化アッセイを使用して、ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対する化合物の効果を検出した。試験結果は、次のように表３に示す通りである。
【表６】
2019535644.tif 000083
上記データにより、対照化合物１及び対照化合物２は、（心筋細胞におけるｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対する有意な阻害効果を有する）異なる程度で心毒性を有し、したがって、不整脈を誘発する潜在的なリスクを有する一方、本発明の被験化合物は、ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対する阻害効果を有さず、したがって、有意な心毒性を有さず、それによって、より高い安全性を達成する。本発明の残りの化合物は、類似の安全性を有する。
【０２３７】
実験例４：ラットにおける薬物動態（ＰＫ）に対するｉｎ  ｖｉｖｏ試験
試験化合物を、雄ＳＤラットに、それぞれ、静脈内投与（ｉｖ）及び強制経口投与（ｐｏ）し、ｉｖ及びｐｏ投与の投与量は、それぞれ１ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇであり、ｉｖ投与用の溶媒系は、５％ＤＭＳＯ：５％ソルトール（ｓｏｌｕｔｏｌ）：９０％生理食塩水であり、ｐｏ投与用の溶媒系は、０．５％ＭＣであった。血液を、ＰＫ試験のためのｉｖ投与及びｐｏ投与後、複数の時点で収集した。血漿サンプル及び肝組織サンプルを、タンパク質沈澱にかけ、その後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析にかけた。質量分析計はＡＰＩ  ５５００であり、液体クロマトグラフはＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  Ｉ  ＣＬＡＳＳ系であり；クロマトグラフのカラムはＡｇｅｌａ  ＡＳＢ  Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．９μｍ）であり；移動相Ａは、水＋０．１％ギ酸であり、相Ｂは、アセトニトリルであり；流量は、０．４ｍＬ／分であり、カラム温度は、４０℃であった。イオン源は、陽イオンモードにおけるＥＳＩ源であり、走査方式は多重反応モニタリング（ＭＲＭ）である。試験結果を、次の表に示す。
【表７】
2019535644.tif 000084
表４中のデータによれば、対照化合物２と比較して、１．００ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した本発明の化合物（例えば、実施例２５の１０−２２６）は、ｉｎ  ｖｉｖｏで血液中で、薬物曝露（ＡＵＣＩＮＦ）がより良く、血液−薬物濃度（Ｃｍａｘ）がより高く、したがって、より良い薬物動態パラメーターを有する。
【表８】
2019535644.tif 000085
表５中のデータによれば、対照化合物２と比較して、２．００ｍｇ／ｋｇで強制経口投与した本発明の化合物（例えば、実施例２５の１０−２２６）は、ｉｎ  ｖｉｖｏで血液中で薬物曝露（ＡＵＣＩＮＦ）がより良く、血液−薬物濃度（Ｃｍａｘ）がより高く、したがって、より良い吸収特性を有する。
【表９】
2019535644.tif 000086
表６中のデータによれば、対照化合物２と比較して、２．００ｍｇ／ｋｇで強制経口投与した本発明の化合物（例えば、実施例２５の１０−２２６）は、ｉｎ  ｖｉｖｏで肝臓中で薬物曝露（ＡＵＣＩＮＦ）がより良く、血液−薬物濃度（Ｃｍａｘ）がより高く、これによって、本発明の化合物（例えば、実施例２５の１０−２２６）がより良い吸収特性を有することがさらに示される。さらに、２．００ｍｇ／ｋｇで強制経口投与した本発明の化合物（例えば、実施例２５の１０−２２６）のバイオアベイラビリティ（Ｆ）は、４７．６％であり、これは、対照化合物２のバイオアベイラビリティ（２０．９％）よりも有意に高い。
【表１０】
2019535644.tif 000087
表７に示す通り、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける肝臓中の本発明の化合物（例えば、実施例２６の１０−２３０）の曝露量は、血漿中の曝露量の約１０倍であり、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける肝臓中の血液−薬物濃度は、血漿中の血液−薬物濃度の約１０倍であり；ｉｎ  ｖｉｖｏにおける肝臓中の対照化合物２の曝露量は、血漿中の曝露量の約１．５倍であり、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける肝臓中の血液−薬物濃度は、血漿中の血液−薬物濃度の約０．５倍である。上記によって、本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける肝臓中の優れた薬物曝露（ＡＵＣＩＮＦ）及び血液−薬物濃度（Ｃｍａｘ）を有し、したがって、肝臓標的化特性を有することが示される。
【０２３８】
実験例５：ビーグル犬における薬物動態（ＰＫ）に対するｉｎ  ｖｉｖｏ試験
試験化合物を、雄ビーグル犬に、それぞれ、静脈内投与（ｉｖ）及び強制経口投与（ｐｏ）し、ｉｖ及びｐｏ投与の投与量は、それぞれ、０．５ｍｇ／ｋｇ及び２．５ｍｇ／ｋｇであり、ｉｖ投与用の溶媒系は、５％ＤＭＳＯ：５％ソルトール：９０％生理食塩水であり、ｐｏ投与用の溶媒系は、０．５％ＭＣであった。血液を、ＰＫ試験のためのｉｖ投与及びｐｏ投与後、複数の時点で収集した。血漿サンプルをタンパク質沈澱にかけ、その後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析にかけた。質量分析計はＡＰＩ  ５５００であり、液体クロマトグラフはＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  Ｉ  ＣＬＡＳＳ系であり；クロマトグラフのカラムはＡｇｅｌａ  ＡＳＢ  Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．９μｍ）であり；移動相Ａは水＋０．１％ギ酸であり、相Ｂはアセトニトリルであり；流量は０．４ｍＬ／分であり、カラム温度は４０℃であった。イオン源は陽イオンモードにおけるＥＳＩ源であり、走査方式は多重反応モニタリング（ＭＲＭ）である。試験結果を、次の表に示す。
【表１１】
2019535644.tif 000088
表８中のデータによれば、対照化合物３と比較して、０．５０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した本発明の化合物（例えば、実施例２７の１０−２２７）は、ｉｎ  ｖｉｖｏで血液中で薬物曝露（ＡＵＣＩＮＦ）がより良く、血液−薬物濃度（Ｃｍａｘ）より高く、したがって、より良い薬物動態パラメーターを有する。
【表１２】
2019535644.tif 000089
表９に示す通り、２．５０ｍｇ／ｋｇにおいて強制経口投与した本発明の化合物（例えば、実施例２７の１０−２２７）の血漿中の曝露の量は、対照化合物３のものの約１４倍であり、血液−薬物濃度は、対照化合物３のものの約６倍であり、これによって、本発明の化合物（例えば、実施例２７の１０−２２７）が、より良い吸収特性を有することがさらに示される。加えて、２．５０ｍｇ／ｋｇにおいて強制経口投与した本発明の化合物（例えば、実施例２７の１０−２２７）のバイオアベイラビリティ（Ｆ）は、７５．９％であり、これは、対照化合物３のもの（４１．７％）より有意に良い。
【０２３９】
実験例６：カニクイザルにおける薬物動態（ＰＫ）に対するｉｎ  ｖｉｖｏ試験
試験化合物を、雄カニクイザルに、それぞれ、静脈内投与（ｉｖ）及び強制経口投与（ｐｏ）し、ｉｖ及びｐｏ投与の投与量は、それぞれ０．５ｍｇ／ｋｇ及び２．５ｍｇ／ｋｇであり、ｉｖ投与用の溶媒系は、５％ＤＭＳＯ：５％ｓｏｌｕｔｏｌ：９０％生理食塩水であり、ｐｏ投与用の溶媒系は、０．５％ＭＣであった。血液を、ＰＫ試験のためのｉｖ投与及びｐｏ投与後、複数の時点で収集した。血漿サンプルをタンパク質沈澱にかけ、その後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析にかけた。質量分析計はＡＰＩ  ５５００であり、液体クロマトグラフはＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  Ｉ  ＣＬＡＳＳ系であり；クロマトグラフのカラムはＡｇｅｌａ  ＡＳＢ  Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．９μｍ）であり；移動相Ａは水＋０．１％ギ酸であり、相Ｂはアセトニトリルであり；流量は、０．４ｍＬ／分であり、カラム温度は４０℃であった。イオン源は陽イオンモードにおけるＥＳＩ源であり、走査方式は多重反応モニタリング（ＭＲＭ）である。試験結果を、次の表に示す。
【表１３】
2019535644.tif 000090
カニクイザルにおけるＰＫに関する試験における、表１０中のデータによれば、対照化合物３と比較して、０．５０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した本発明の化合物（例えば、実施例２７の１０−２２７）は、ｉｎ  ｖｉｖｏで血液中で、薬物曝露（ＡＵＣＩＮＦ）がより良く、血液−薬物濃度（Ｃｍａｘ）がより高く、したがって、より良い薬物動態パラメーターを有する。
【表１４】
2019535644.tif 000091
表１１に示す通り、カニクイザルにおけるＰＫに関する試験において、２．５０ｍｇ／ｋｇにおいて強制経口投与した本発明の化合物（例えば、実施例２７の１０−２２７）の血漿中の曝露量は、対照化合物３の曝露量の約２１倍であり、血液−薬物濃度は、対照化合物３の血液−薬物濃度の約３３倍であり、これによって、本発明の化合物（例えば、実施例２７の１０−２２７）は、より良い吸収特性を有することがさらに示される。さらに、２．５０ｍｇ／ｋｇにおいて強制経口投与した本発明の化合物（例えば、実施例２７の１０−２２７）のバイオアベイラビリティ（Ｆ）は、３７．２％であり、これは、対照化合物３のもの（６．７７％）よりも有意に良い。
【０２４０】
実験例７：ＣＹＰ４５０酵素誘導に関する試験
細胞の回収
ＨｅｐＧ２  Ｃ３Ａ／ｐＣＹＰ３Ａ４−Ｌｕｃの試験管、Ｃ８細胞を液体窒素槽から出し、これらの細胞を３７℃の無菌の水浴で回収し；試験管を、氷が完全に融解するまで、弱く振り混ぜた。回収した細胞を、１５ｍＬの無菌の遠心管に移し、３７℃における５〜１０ｍＬの予熱した基底細胞培養培地を加え；これらの細胞を、２分間自然に定着させ、８分間遠心した（１０００ｒｐｍ）。上澄みを捨て、これらの細胞を、１０ｍＬの予熱した細胞培養培地で再懸濁した。細胞懸濁液を、１０ｃｍ細胞−培養皿に移し、３７℃で、ＣＯ２５％インキュベーター中でインキュベートした。最初の細胞培養培地を、２４時間後に選択的な細胞培養培地と置き換えた。
【０２４１】
細胞増殖
培養皿の８０％〜９０％に成長させた後、これらの細胞を消化させ、次いで、１５ｍＬの無菌の遠心管に移した。遠心を１０００ｒｐｍで８分間行い、これらの細胞を収集した。上澄みを捨て、これらの細胞を３ｍＬの予熱した完全培地で再懸濁した。細胞懸濁液は、１：３又は１：５の比まで継代培養した。
ＣＹＰ３Ａ４誘導試験
細胞プレートを、初日に準備した。５μＬ  １×マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）を、３８４ウェルの白色細胞プレートに加え、遠心を６００ｒｐｍで１分間行った。培養皿を取り出し、培養培地を捨て、これらの細胞を１ｍＬ  ＰＢＳで洗浄し、次いで、これを吸引し、０．２５％パンクレアチン２ｍＬを加え、これらの細胞をインキュベーター中で２〜３分間インキュベートした。細胞培養培地５ｍＬを細胞のトリプシン処理が完了後、終了するために加え、次いで、遠心管に移した。遠心を１０００ｒｐｍで８分間行った。上澄みを捨て、これらの細胞を再懸濁し、カウントし、懸濁液を、ｍＬ当たり４×１０５細胞に希釈した。細胞懸濁液をウェル当たり２５μＬで３８４ウェルの白色細胞プレートに蒔いた。細胞プレートを３００ｒｐｍで１分間遠心し、ＣＯ２５％インキュベーター中で、３７℃で２４時間インキュベートした。２日目に、３００ｎＬ  １００×化合物を、化合物プレートから細胞プレートに移した。細胞プレートを３００ｒｐｍで１分間遠心し、ＣＯ２５％インキュベーター中で、３７℃で７２時間インキュベートした。５日目に、細胞プレート及びＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬を取り出し、室温に平衡化した。Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬を、細胞プレート（ウェル当たり３０μＬ）に加えた。細胞プレートを、１０００ｒｐｍで１分間遠心し、室温で２分間インキュベートした。蛍光シグナルを、プレートリーダーで測定した。
【０２４２】
データ処理
被験化合物の濃度曲線を、Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェアを用いることによりプロットし、ＥＣ５０値を算出した。
【表１５】
2019535644.tif 000092
表１２に示す通り、対照化合物３及びリファンピシンと比較して、本発明の化合物（例えば、実施例２７の１０−２２７）は、ＣＹＰ４５０アイソフォーム３Ａ４に対する誘起効果がより弱く、したがって、安全性がより良い。
【０２４３】
図１に示す通り、濃度１０μＭで、対照化合物３及びリファンピシンと比較して、本発明の化合物（例えば、実施例２７の１０−２２７）は、ＣＹＰ４５０アイソフォーム３Ａ４に対する誘起効果がより弱く、これは、リファンピシンのものの約２９％であり；同じ濃度における対照化合物３のＣＹＰ４５０アイソフォーム３Ａ４に対する誘起効果は、リファンピシンのものと同様である。上記データから、本発明の化合物（例えば、実施例２７の１０−２２７）は、安全性がより良いことが示される。
【０２４４】
本明細書に記載したものに加えて、前述の説明によれば、本発明への様々な修正は、当業者に明らかなはずである。このような修正は、添付した特許請求の範囲の範囲内に収まることが意図される。本明細書中で引用された各参照（すべての特許、特許出願、雑誌論文、書籍及び任意の他の開示を含む）を、参照によりその全体を本明細書に組み込む。
【図１】
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【国際調査報告】
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