(57)【要約】  軟組織内に水溶性ゲルにより充填されたチャンネルを提供する方法は、組織内に生体適合水溶性ゲルを注入することを含む。対応するデバイス、デバイスと組織内へのデバイスの挿入のためのガイドとの組み合わせ、及び、その組み合わせと、ゲルに圧力を加える手段を備える水溶性ゲルにより充填された容器とを備えるシステムがさらに開示される。
2019506249.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
軟組織内に水溶性ゲルにより充填されたチャンネルを提供する方法であって、前記組織内に生体適合水溶性ゲルを注入することを含む、方法。
【請求項２】
前記ゲルが、天然ゼラチン、組み換え型ゼラチン、架橋されたゼラチン、及びそれらの組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ゲルが、炭水化物、又はタンパク質ゲルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記炭水化物ゲルが、アラビノガラクタン・ゲル、アラビノキシラン・ゲル、ガラクタン・ゲル、ガラクトマンナン・ゲル、リケナン・ゲル、キシラン・ゲル、ヒドロキシメチルプロピル・セルロース・ゲル、及び他のゲル形成セルロース誘導体のゲルからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記タンパク質ゲルが、ホエー・タンパク質ゲル、大豆タンパク質ゲル、カゼイン・ゲルからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記組織が神経組織である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記水溶性ゲルが、軸方向に延びた中央管と管壁を突き抜けた半径方向の孔とを備える長円形の回転対称なデバイスにより注入される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記中央管が、前記中央管の近位端において開いているが、前記中央管の遠位端において閉じている、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記近位端にある開口が、前記ゲルに圧力を印加する手段を備えるゲル容器と流体接続した、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記手段が、圧縮可能な容器壁及び機械式ポンプから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記デバイスが、チューブ状要素を備える挿入ガイドにより前記チャンネルを形成するために選択された部位に搭載され、前記チューブ状要素の中に前記デバイスが挿入可能であり、前記チューブ状要素内で前記デバイスが軸方向に変位可能である、請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記デバイスが、前記チューブ状要素内の第１の位置に維持され、前記第１の位置では、前記半径方向の孔の外側開口が前記チューブ状要素により閉じられる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記デバイスが、前記チューブ状要素内の第２の位置に維持され、前記第２の位置では、前記チューブ状要素の遠位部及び中央部が前記チューブ状要素の遠位開口から延び、前記第２の位置では、一部又はすべての前記半径方向の孔の前記外側開口が前記チューブ状要素により遮蔽されず、前記第２の位置は、前記デバイスの遠位部及び中央部が軟組織内に挿入される位置である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記容器内の前記水溶性ゲルに圧力を加えて、前記中央管及び前記半径方向の孔内に前記水溶性ゲルを押し出すことを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記容器内の前記水溶性ゲルに圧力を加えて、前記半径方向の孔を介して前記組織内に前記水溶性ゲルを注入し、前記デバイスの周辺の前記組織内に前記水溶性ゲルのゾーンを形成することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記組織から前記デバイスを引き抜いて、前記デバイスの周辺の前記水溶性ゲルのゾーンが前記水溶性ゲルにより充填された円柱チャンネルを形成することを可能にすることを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
水溶性ゲルにより充填された軟組織内のチャンネルを形成するためのデバイスであって、遠位から近位端に向けて延びた遠位セクションと前記遠位セクションから前記近位端に向けて延びた中央セクションと前記中央セクションから前記近位端まで延びた近位セクションとを備える長円形の回転対称なピンと、前記近位端から前記遠位セクションまで延びた中央管と、前記中央管と前記中央管の近位端に配置された水溶性ゲルのための容器との間に流体接続を提供する手段と、前記中央セクションに配置され、前記中央管から半径方向に延びた貫通孔と、を備える、デバイス。
【請求項１８】
前記遠位セクションが前記ピンの遠位端に向けて狭くなる、請求項１７に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記ピンが、任意選択的に前記ピンの前記近位端を除いて、円柱形態である、請求項１８に記載のデバイス。
【請求項２０】
金属及び／又はポリマーである、請求項１７に記載のデバイス。
【請求項２１】
電極又は光ファイバーを備える、請求項１７に記載のデバイス。
【請求項２２】
水溶性ゲルにより充填された軟組織内のチャンネルを提供するためのシステムであって、請求項１７から２１のいずれか一項に記載のデバイスと、チューブ状要素及び前記チューブ状要素の一端部に配置された半径方向に延びたフランジとを備える挿入ガイドと、を備え、前記チューブ状要素の管腔が前記デバイスの直径よりわずかに幅広い、システム。
【請求項２３】
前記チューブ状要素の軸方向の延びが、前記ピンの前記中央セクションの軸方向の延びより大きい、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記挿入ガイドが、前記チューブ状要素及び／又は前記フランジに一端部において取り付けられた硬質の保持要素を備え、前記保持要素は、前記軟組織を備える人若しくは動物に、又は、前記人若しくは動物が固定化される支持体に、他端部において直接的又は間接的に固定可能である、請求項２２又は２３に記載のシステム。
【請求項２５】
前記デバイスと流体連通した、水溶性ゲルにより充填された容器と、前記容器内の前記水溶性ゲルに圧力を加える手段と、をさらに備える、請求項２２から２４のいずれか一項に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、軟組織、特に神経組織内に埋め込み部位を提供する方法、及び対応する手段に関する。
【０００２】
埋め込まれる物体は、組織内への挿入による直接の埋め込みの場合には十分に物理的に安定しない医療デバイス又は他の物体であり得る。特に、本発明の医療デバイスは、電気センサー又は光センサーなどのマイクロ電極又はマイクロプローブである。埋め込まれる物体は、生きている細胞、例えば培養細胞、特に幹細胞、及び、生体の組織の細胞集合体及び細胞片でもあり得る。
【背景技術】
【０００３】
軟組織、特に神経組織内への生きている細胞、例えば幹細胞、幹細胞及び他の細胞を培養することにより取得される組織の細胞集合体及び小片の埋め込みには問題がある。単一の細胞は、埋め込み中に損傷を受ける大きな危険にさらされるのに対し、細胞集合体又は組織片は崩壊する危険にさらされる。別の問題は、細胞又は細胞集合体を所望の組織の場所にどのように配置するかという点にある。追加的な問題は、ニューロンの欠損及びアストロサイトの増殖をもたらす異物による神経組織の刺激である。埋め込みの間に細胞の集合体又は組織片の完全性を維持するために、細胞の集合体又は組織片は、物理的に保護される必要がある。軟組織内に細胞の集合体又は組織片を埋め込むための物理的保護手段の使用は、中に細胞の集合体又は組織片が埋め込まれる組織の負の応答を引き起こして、生存及び一体化を脅かす危険がある。
【０００４】
小さなマイクロ電極及び光ファイバーの埋め込みは、多くの場合、軟組織内に挿入する間それらの断片化により脅かされる。当技術分野において、この問題は、挿入の速度より実質的に遅い速度で水性の神経液又は体液により溶解されるか又は劣化する硬質の母材で、電極本体、又は、電極本体の遠位端又は先端から近位方向に延びた少なくとも電極本体の一部を囲むことにより解決される。軟組織内への埋め込みのための物理的に十分に安定しないデバイスは、インシュリンの投与を制御するために使用され得るグルコース・センサー、及び、光ファイバーを備える放射センサーなどの様々な種類のセンサーをさらに備える。
【０００５】
溶解又は劣化によりもたらされる母材断片の高い局所濃度には問題がある。それは、対象の神経細胞又は神経細胞群の自然な環境を一時的に変化させ、それにより、母材溶質が挿入の部位から離れるように移送されるまでそれらの挙動に影響を与える。対流又は拡散による挿入の部位からの母材溶質の除去は時間がかかる。すべての又は事実上すべてのこのような溶質が除去されるまで、電極は、使用されることができないか、又は、このような溶質の影響を受けながら神経細胞又は神経細胞群を監視するためにのみ使用され得る。生物溶解性又は生物分解性母材により囲まれた小さな長円形の金属電極本体を備える単一の電極及び電極群が、例えばＷＯ２００９／０７５６２５Ａ１に開示される。
【０００６】
別の問題は、組織内への挿入のために十分に硬質であるために、母材が電極本体の半径方向寸法より実質的に大きな半径方向寸法をもつ必要があることである。この要求は、中に電極本体／母材の組み合わせが挿入される組織に相当な損傷をもたらす半径方向寸法の電極本体／母材の組み合わせをもたらし得る。
【０００７】
さらなる別の問題は、対象者間における組織の機能的な体系及び解剖学的構造、特に脳組織の違いに起因して、組織内におけるマイクロ電極の最適な位置決めは、対応する配置の挿入及び評価の反復を必要とし得ることである。当技術分野の母材で覆われたマイクロ電極は、各挿入時にその母材材料のうちのいくらかを失い、最悪の場合には、組織内における所望の配置が達成され得る前に、母材で覆われたマイクロ電極の剛性が犠牲になるほど多くの母材材料を失うので、当技術分野の母材で覆われたマイクロ電極は、挿入の反復に適切に適応されない。これには、それらの母材に組み込まれた薬品又は生体物質の欠損が付随し得、こうした材料は、目的の組織に悪影響を与え得る。
【０００８】
母材で覆われたマイクロ電極の追加的な問題又は制限は、軟組織内への母材で覆われたマイクロ電極の制限された挿入の速度に存在する。すなわち、過剰な組織のけがを避けるために、マイクロ電極がいくぶんゆっくりと挿入される必要がある。よりゆっくりとマイクロ電極が挿入されるほど、母材材料が、及び、存在する場合には母材に組み込まれた薬品又は他の薬剤が挿入中に途中で失われ、解放のための所望の配置に達しない危険性がより高まる。この問題は、特に、凍結された生体物質を備えるプローブを使用すると明らかである。
【０００９】
当技術分野の母材で覆われたマイクロ電極の挿入にともなうさらなる問題は、マイクロ電極によりもたらされる創傷の出血である。これは、母材表面にくっついた局所的な凝固した血液をもたらし得、このことが、母材表面にくっついた局所的な凝固した血液の溶解又は分解と、それにより、意図される目的のためのマイクロ電極の使用とを実質的に遅延させる。
【００１０】
さらなる重要な問題は、ニューロンの欠損及びアストロサイトの増殖をもたらす、マイクロ電極などのインプラントによりもたらされる神経組織の刺激である（Ｌｉｎｄ  Ｇら、Ｊ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ３  （２０１３）；論文番号２９４２ＤＯＩ：ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｒｅｐ０２９４２）。
【００１１】
脳組織内に埋め込まれたゼラチン埋設電極は、Ｇ  Ｌｉｎｄら、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｅｎｇ  ７  （２０１０）  ０４６００５（ｄｏｉ：１０．１０８８／１７４１−２５６０／７／４／０４６００５）に開示される。脳内に埋め込まれたゼラチン埋設金属マイクロ電極又はマイクロ電極の束は、より長い期間にわたり改善された機能を示し、鋭い組織反応の低下が続く。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＷＯ２００９／０７５６２５Ａ１
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｌｉｎｄ  Ｇら、Ｊ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ３  （２０１３）；論文番号２９４２ＤＯＩ：ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｒｅｐ０２９４２
【非特許文献２】Ｇ  Ｌｉｎｄら、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｅｎｇ  ７  （２０１０）  ０４６００５（ｄｏｉ：１０．１０８８／１７４１−２５６０／７／４／０４６００５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の第１の目的は、ニューラル組織内への知られたマイクロ電極及び他の物体の挿入に関係する１つ又はいくつかの問題を解決する上述の種類の方法を提供することである。ニューラル組織は、脳及び脊髄組織を含むが、さらに末梢神経、脊髄神経節、及び網膜組織を含む。
【００１５】
本発明の他の目的は、細胞の集合体又は組織片などの医療デバイス又は他の物体のためのニューラル組織挿入経路に沿った出血を防止又は低減又は停止すること、このような埋め込みの悪影響から隣接した神経細胞を保護すること、及び、埋め込まれたマイクロ電極及び他の物体の配置を修正する能力を維持することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、本方法における使用のための装置を提供することである。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、装置の製造方法を提供することである。
【００１８】
本発明の追加的な目的が、以下の発明の概要、図に示されるその好ましい実施例の説明、及び、付属の特許請求の範囲から明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、水溶性ゼラチン・ゲルなどの生体適合水溶性ゲルにより充填されたニューラル組織内内のチャンネルの提供が、ニューラル組織内への直接的な挿入の場合に物理的に十分に安定しない医療デバイス又は他の物体のニューラル組織内への挿入による埋め込みを可能にするという洞察に基づく。ニューラル組織は、脳及び脊髄組織を含む。
【００２０】
本発明のチャンネルは、好ましくは回転対称であり、より好ましくは円柱であり、対応する中央の長手方向に延びた軸をもつ。本発明のチャンネルは、好ましくは直線又は実質的に直線であり、すなわち、線形又は実質的に線形である。実質的に線形／直線は、その一端部が中心軸上に配置されたとき、その他端部を通る直線が中心軸に対する角度を、軸に対して１０°以下で、好ましくは５°以下で形成することを意味する。本発明のチャンネルは、その幅より実質的に大きな、特に５倍又は１０倍又は２０倍及びそれを上回る大きさの長さをもつ。チャンネルの側壁及び底（前）壁は、生きている神経組織により形成される。この理由及び他の理由により、チャンネルの形状は経時的に変化し得る。特に、チャンネルの直径は、経時的に縮み得る。
【００２１】
生体適合ゲルは半径方向内向きのチャンネルの収縮を防ぎ、従って、少なくとも、ゲルが実質的に変更されない、すなわち、酵素分解により又は別のやり方により弱まる期間にわたってチャンネルの形状を安定化する。架橋ゲルの使用は、実質的に安定した形状の期間を延ばし得、期間は架橋の程度により調整され得る。
【００２２】
生体適合ゲルは、薄いフィラメント又は電極又は光ファイバーなどの小さな構造物が、小さな構造物の形状に実質的に影響を与えずに生体適合ゲル内に挿入されること、特に生体適合ゲル内にゆっくりと挿入されることを可能にする。挿入の低い速度は、最大で１秒当たり５ｍｍ、特に、１秒当たり１又は２ｍｍの速度である。これは、このような挿入に対する軟組織、特に神経組織の抵抗とは著しく相違する。典型的には、本発明の水溶性ゲルの抵抗は、ニューラル組織、特に、髄膜及び他の繊維膜層の抵抗より１０倍以上、特に２５倍以上小さい。浸透に抗する抵抗の測定基準は、所与の寸法の長円形のピンが軸方向の遠位方向においてピンに作用する継続的な力の影響のもとで規定の深さまで突き抜けるために必要な時間である。
【００２３】
生体適合ゲルは半透明であり、半透明であることは、チャンネル内に配置された光ファイバーを通して照射される可視及び近ＩＲ放射の使用の場合に特に有益である。
【００２４】
本発明は、さらに、当技術分野の母材により安定化されたマイクロ電極又はプローブの挿入が本発明の方法により改善され得るという洞察に基づく。上述の種類のチャンネルの提供は、軟組織内への挿入中におけるそれらの安定化のために必要とされる、体液により溶解可能又は分解可能な母材材料の量を減らし、さらには実質的に減らし得る。
【００２５】
本発明のチャンネルは、軟組織内に生体適合水溶性ゲルを導入することによりその場で形成される。本発明の重要な特徴は、生体適合水溶性ゲルが、水性の体液に接触したときに組織内でゲルを形成する前駆体の形態ではなく、そのようなものとして組織内に導入されることである。
【００２６】
軟組織内への生体適合水溶性ゲルの導入は、組織内へのデバイスの挿入後又は挿入中、組織内に挿入されたデバイスにより、生体適合水溶性ゲルを注入することにより実現される。
【００２７】
本発明によると、軸方向に延びた中央通路と、中央通路から半径方向に延びた、及びチューブ壁を突き抜ける横方向通路とを備える長尺の回転対称な硬質ピンの形態で、この種類のデバイスが開示される。通路は、通路の遠位端において閉じており、通路の近位端において開いている。ピンは、軸方向に延びた通路を備える中央セクションと、このような通過を含まない遠位及び近位セクションとを備える。組織内への挿入を円滑化する鋭利な、又は丸みのある先端を形成するように、遠位セクションの直径はその遠位端に向かって狭くなる。可撓性のチューブは、通路と連通するようにピンの前端部に搭載され、その他端部において生体適合水溶性ゲルのための容器に連通している。容器には、特に解放可能（ｒｅｌｅａｓｅａｂｌｅ）な装填閉鎖体を介して、水溶性ゲルが装填され得る。代替的に、本発明のデバイスは、水溶性ゲルによりデバイスの容器が装填された状態、又は、デバイスの容器とデバイスのチャンネルとの両方が装填された状態といった装填された状態で提供され得る。この手法により装填されたデバイスは、は、半径方向に延びたチャンネルの外側開口をカバーする取り外し可能なホイルにより保護され得る。容器は、水溶性ゲルがポンプにより又は手作業により容器から出されることを可能にするように適応され、この場合、容器の壁は可撓性材料であり、例えばバルーンの形態をとる。デバイス及び水溶性ゲルは、無菌状態で提供される。
【００２８】
ピンは、金属又は金属合金、好ましくは、金、銀、銅、白金、イリジウム、チタン、クロム、タングステン、アルミニウム、及びそれらの合金からなる群から選択された金属を含むか、又は、これらからなり得、タングステン、イリジウム、及びステンレス鋼のうちの任意のものが特に好ましい。代替的に、ピンは、例えばポリアクリレート及びポリカーボネートなどの硬質のポリマー材料であり得る。
【００２９】
ピンは、電極又は光ファイバーをさらに備え得、電極又は光ファイバーの検出端部はピンの遠位末端面に配置される。
【００３０】
本発明の方法においてデバイスは、その前端部が最前部にある状態で、遠位セクションと中央セクションとの組み合わされた軸方向の延びに対応した最小深さまで、又はより大きな深さまで、組織内に部分的に挿入される。挿入中及び／又は挿入後、容器及び通路内の水溶性ゲルに圧力が印加され、これにより水溶性ゲルが半径方向に延びたチャンネルの外側開口から押し出され、中央セクションの周囲に水溶性ゲルの層を形成するために、中央セクションの外面に当接する組織をピンから離す。組織からのピンの引き抜きは、組織内のチャンネルをゲルにより充填されたまま残す。
【００３１】
好ましい実施例によると、本発明のデバイスは、チューブ状の挿入ガイドによる、組織内への挿入及び組織からの水溶性ゲルの排出中において、位置的に安定化され、すなわち半径方向における配置に対して安定化され、挿入ガイドの管腔内にはピンが挿入可能である。ピンが挿入チューブ内に滑動可能に配されることを可能にするために、管腔の半径方向の直径はピンの半径方向の幅よりわずかに大きい。本発明の有益な一態様によると挿入チューブは、半径方向の管を備える中央セクションの軸方向における長さに対応した最小長である。本発明のさらなる有益な一態様によると、挿入ガイドは、その遠位端に搭載された半径方向に延びたフランジを備える。フランジの幅は、好ましくは、このような手法で安定化された本発明のデバイスにより与えられ水溶性ゲルにより充填されたチャンネルの幅よりも例えば少なくとも２０％又は５０％大きく、より好ましくは実質的により大きい。本発明のさらに違うさらなる有益な一態様によると、挿入ガイドが挿入位置に固定され、挿入位置において、本発明のチャンネルが提供されることが所望される組織の表面に挿入ガイドが当接し、そこにおいて、挿入ガイドの中心をチャンネルの仮想的な中心に一致させるように、挿入ガイドが中心決めして配置される。これは、チューブ状部及び／又はチューブ状部のフランジに固く搭載された、ガイドが備える保持要素を介して、固定化された人又は動物と直接的又は間接的に挿入ガイドを固く接続することにより、上述のように選択された位置に挿入ガイドを固定化することにより達成され、この固定化された人又は動物の組織に本発明のチャンネルが提供される。従って、本発明によると、デバイスと挿入ガイドとの組み合わせが開示される。
【００３２】
本発明の好ましい態様は、チャンネル内における水溶性生体適合ゲル、特に水溶性ゼラチン・ゲルの形成が、ニューラル組織内に埋め込まれた医療デバイスに対する小膠細胞応答の低減を含む神経保護効果をもち得るという追加的な洞察に基づく。
【００３３】
特に好ましい水溶性ゲルは、ゼラチン・ゲルである。本発明によると、牛、豚の皮膚、家禽の皮膚、及びマグロのゼラチンなど、様々な動物ソースからのゼラチンがゲル形成薬剤として使用され得る。体温におけるゲル化能力が優れていることを理由として、哺乳動物ソースからのゼラチンが好ましい。より長い安定性をもつチャンネルを形成するために、体内における分解速度がより遅いことを理由として、化学的に架橋されたゼラチンの使用が好ましい。効果的なゼラチン架橋薬剤の例は、ｂｉｓ（ビニルスルホニル）メタン及び１−エチル−３（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミドである。別の有用な架橋方法は、ＵＶ放射による。体内における分解速度は架橋の程度により制御され得、さらに架橋の程度は、使用される架橋薬剤の量により、又は、所与の量のゼラチンを架橋するために使用されるＵＶ放射への曝露を制御することにより制御され得る。別の有用なゼラチン・ゲルは、組み換え型ゼラチンをベースとする。
【００３４】
本発明の他の水溶性生体適合ゲルとして、炭水化物ゲルが挙げられる。本発明において有用な炭水化物ゲルは、アラビノガラクタン・ゲル、アラビノキシラン・ゲル、ガラクタン・ゲル、ガラクトマンナン・ゲル、リケナン・ゲル、キシラン・ゲルだけでなく、ヒドロキシメチルプロピル・セルロースなどのセルロース誘導体を含み、さらに、水性媒体、特に水性の体液と、アラビノガラクタン、アラビノキシラン、ガラクタン、ガラクトマンナン、リセナン（ｌｉｃｅｎａｎ）、キシラン、ヒドロキシメチル・セルロース、及び水性媒体との接触によりゲルを形成する他のセルロース誘導体から選択されるゲル形成薬剤との接触により形成される。
【００３５】
本発明のさらなる水溶性生体適合ゲルとして、タンパク質ゲルが挙げられる。本発明において有用な動物ソースからのゼラチン以外のタンパク質ゲルとして、ホエー・タンパク質、大豆タンパク質、カゼインから選択されるゲル形成薬剤との、水性媒体、特に水性の体液の接触により形成されたホエー・タンパク質ゲル、大豆タンパク質ゲル、カゼイン・ゲルが挙げられる。
【００３６】
本発明において使用するためのさらなる他の水溶性ゲルは、アラビノガラクタン；アラビノキシラン；ガラクタン；ガラクトマンナン；リケナン；キシラン；ヒドロキシメチルプロピル・セルロースなどのセルロース誘導体；ホエー・タンパク質；大豆タンパク質；カゼイン；ヒアルロン酸；キトサン；アラビア・ゴム；カルボキシビニル・ポリマー；ポリアクリル酸ナトリウム；カルボキシメチル・セルロース；カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム；プルラン；ポリビニルピロリドン；カラヤ・ゴム；ペクチン；キサンタン・ガム；トラガカント；アルギン酸；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；キチン；ポリ・グリコール酸；ポリ乳酸；ポリ・グリコール酸及びポリ乳酸のコ・ポリマー；ポリ乳酸及びポリエチレン・オキシドのコ・ポリマー；ポリアミド；ポリアンハイドライド；ポリカプロラクトン；無水マレイン酸コポリマー；ポリ・ヒドロキシブチラート・コ・ポリマー；ポリ（１，３−ｂｉｓ（ｐ−カルボフェノキシ）プロパン無水物）；セバシン酸との、又はポリ・テレフタル酸との共重合化により形成されたポリマー；ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレン・カルボナート）；ポリエチレン・グリコール；ポリジオキサノン；ポリプロピレン・フマラート；ポリ（エチル・グルタマート−ｃｏ−グルタミン酸）；ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ・カルボニルメチル・グルタマート）；ポリ・カプロラクトン；ポリ（カプロラクトン−ｃｏ−ブチルアクリレート）；ポリ・ヒドロキシブチラート及びそのコポリマー；ポリ（ホスファゼン）；ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）；ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）；ポリ（リン酸エステル）；ポリ（アミノ酸）；ポリ（ヒドロキシブチラート）；ポリデプシペプチド；無水マレイン酸コポリマー；ポリホスファゼン；ポリイミノカルボナート；ポリ［（７．５％ジメチル−トリメチレン・カルボナート）−ｃｏ−（２．５％トリメチレン・カルボナート）］；ポリエチレン・オキシド；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）；イソブチレン及びアクリル酸ブチルなどの少なくとも１つの他の反復単位のイソブチレン系コポリマー；メタクリル酸ブチル；アミノ・スチレン、ヒドロキシ・スチレン、カルボキシ・スチレン、スルホン化スチレンなどの置換スチレン；ポリビニル・アルコールのホモポリマー；ポリビニル・アルコール及びビニル・シクロヘキシル・エーテルなどの少なくとも１つの他の反復単位のコ・ポリマー；ヒドロキシメチル・メタクリレート；ヒドロキシル又はアミノ末端ポリエチレン・グリコール；メタクリル酸、メタクリルアミド、ヒドロキシメチル・メタクリレートなどのアクリレート系コポリマー；エチレン・ビニル・アルコール・コポリマー；アリール又はアルキル・シロキサン及び少なくとも１つの反復単位のシリコーン系コポリマー；ポリウレタン；ヘパラン硫酸；ＲＧＤペプチド；ポリエチレン・オキシド；コンドロイチン硫酸；ＹＩＧＳＲペプチド；ケラタン硫酸；ＶＥＧＦ生体模倣ペプチド；ペルレカン（ヘパラン硫酸プロテオグリカン２）；Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ（ＩＫＶＡＶ）含有ラミニンα１鎖ペプチド；修���ヘパリン；フィブリン・フラグメントからなる群から選択されたゲル形成薬剤と、水性媒体、特に水性の体液との接触により形成され得る。
【００３７】
本発明のさらなる一態様によると、水溶性ゲルにより充填された軟組織内のチャンネルを提供するためのシステムが提供され、システムは、本発明のデバイス、挿入ガイド、デバイスと流体連通した水溶性ゲルにより充填された容器、及び、容器内のゲルに圧力を印加する手段の組み合わせを備える。
【００３８】
本発明は、概略的な図面に示される多くの好ましい実施例を参照することにより、以下でより詳細に説明される。明確にするために、図面は一定の縮尺ではない。特に、半径方向寸法は多くの場合、軸方向寸法に比べて誇張される。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】本発明の第１の実施例のデバイスの軸方向（Ａ−Ａ）の断面図である。
【図１ａ】本発明の第１の実施例のデバイスの半径方向（Ｅ−Ｅ）の断面図である。
【図１ｂ】図１に示すデバイスと同じ軸方向断面における、本発明の第３の実施例のデバイスの軸方向断面図である。
【図２ａ】本発明の第２の実施例のデバイスの軸方向Ｆ−Ｆ断面図である。
【図２ｂ】本発明の第２の実施例のデバイスの半径方向Ｇ−Ｇ断面図である。
【図２ｃ】図２ａ、図２ｂと組み合わせて、組織表面に本発明のデバイスを配置することと、挿入ガイドにより選択された位置にデバイスを固定することとによる、水溶性ゲルにより充填された軟組織内のチャンネルの形成を軸方向に示す図であり、半径方向の図は図２ｂに示す。
【図２ｄ】図２ａ、図２ｂと組み合わせて、組織表面に本発明のデバイスを配置することと、挿入ガイドにより選択された位置にデバイスを固定することとによる、水溶性ゲルにより充填された軟組織内のチャンネルの形成を軸方向に示す図であり、半径方向の図は図２ｂに示す。
【図２ｅ】図２ａ、図２ｂと組み合わせて、組織表面に本発明のデバイスを配置することと、挿入ガイドにより選択された位置にデバイスを固定することとによる、水溶性ゲルにより充填された軟組織内のチャンネルの形成を軸方向に示す図であり、半径方向の図は図２ｂに示す。
【図２ｆ】図２ａ、図２ｂと組み合わせて、組織表面に本発明のデバイスを配置することと、挿入ガイドにより選択された位置にデバイスを固定することとによる、水溶性ゲルにより充填された軟組織内のチャンネルの形成を軸方向に示す図であり、半径方向の図は図２ｂに示す。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
実例１．本発明の第１の実施例のデバイス
本発明のデバイス１は、長円柱（中心軸Ｂ−Ｂ）中空ピン１の形状をもつ。ピンは実質的に硬質であり、金属又はポリマーなどの適切な材料により作られる。ピン１における軸方向の通路又は孔６は、ピン１の開いた近位端４’からピン１の遠位端２’付近まで延びており、遠位端２’付近において通路６は閉じている。ピン１は、遠位端２’に向けて半径が小さくなる遠位セクションＤと、可撓性のチューブ８を装着するための環状の膨らみ５を備える近位セクションＰとの間に配置される一定の半径をもつ中央セクションＣを備える。中央セクションＣは、中央通路６と連通する半径方向に延びた、及びピン１の円柱外面に開口した孔７を備える。各々が４つを備える孔の集合は、半径方向の平面内で規則的な軸方向距離間隔で構成される。示される半径方向に延びた孔の構成は特に重要というわけではなく、重要な特徴は、この種類の十分な孔が中央セクション全体にわたって提供されることである。中央セクションＣの軸方向の延びは、ピン１により提供される水溶性ゲルにより充填された軟組織内におけるチャンネルの深さにおおよそ対応する。近位端付近において、保持要素１０が、環状クランプ９によりピン１の近位セクションＰに固定される。保持要素１０は、半径方向に環状クランプ９から延び、保持要素１０の他端部（図示されない）は、人又は動物に直接的又は間接的に固く接続され、その人又は動物の軟組織内に本発明のチャンネルが提供されることが意図される。間接的にとは、例えば、チャンネル形成手順中に人又は動物がその上に載る支持体への固定を意味する。
【００４１】
実例２．本発明の第２の実施例のデバイス
軸方向（Ｄ−Ｄ）及び半径方向（Ｅ−Ｅ）断面において図２ａ、図２ｂに示されるピン１’の形態をとる本発明の第２の実施例のデバイス１’は、環状クランプ９によりピン１の近位セクションＰにおいて固定された保持要素１０の省略により、及び、中央セクションＣの軸方向における長さを上回る近位セクションＰの軸方向の長さにより第１の実施例とは異なる。第２の実施例は、その近位端において第１の実施例のチューブ８に対応した可撓性のチューブを含んで提供されるが、図面のスペースを無駄にしないという理由から、チューブは図２ａ〜図２ｂには示されない。参照符号２’、３’、４’、６’、及び、参照文字Ｄ’、Ｃ’、Ｐ’は、第１の実施例のそれぞれの特徴２、３、４、６、Ｄ、Ｃ、Ｐに対応する。
【００４２】
図２ａ、図２ｃ、及び図２ｄにおいて、ピン１’は、スリーブ１２を備える挿入ガイド１７により軟組織１４内へのピン１’の挿入のために部位に搭載され、スリーブ１２の管腔内にピン１’が挿入され得る。ピン１’がスリーブ１２内に滑動可能に移動されることを可能にするように、スリーブ１２管腔の半径方向の直径がピン１’の半径方向の幅よりわずかに大きい。本発明の有益な一態様によると、スリーブ１２の軸方向の長さは、半径方向の管７’を備える中央セクションであるＣ’セクションの軸方向における長さよりある程度大きい。本発明のさらなる有益な一態様によると、挿入ガイド１７は、スリーブ１２の遠位端に搭載された半径方向に延びたフランジ１１を備える。フランジの幅１１は、本発明のデバイス１’により与えられる水溶性ゲル１５により充填されたチャンネルの幅より実質的に大きい。挿入ガイド１７は挿入位置に固定され、挿入位置において、本発明のチャンネルが提供されることが所望される組織１４の表面１６に挿入ガイド１７のフランジ１１が当接し、挿入ガイド１７の中心をチャンネルの仮想的な中心に一致させるように挿入ガイド１７が中心決めされる。これは、固定化されたものと挿入ガイド１７とを直接的又は間接的に固く接続することにより、このように選択された位置に挿入ガイド１７を固定化することにより達成される。チャンネル６’は人又は動物に連通し、この人又は動物の組織１４に、挿入ガイド１７が備える、及び、挿入ガイド１７のスリーブ１２及び／又は挿入ガイド１７のフランジ１１に固く搭載された保持要素１３を介して、水溶性ゲル１５により充填された本発明のチャンネルが提供される。ピン１’の近位端に装着された可撓性のチューブ（図示されない）によりチャンネルが、水溶性ゼラチン・ゲルを保持する容器（図示されない）と流体連通する。
【００４３】
実例３．本発明の第３の実施例のデバイス
図１ｂに示されるピン２０の形態をとる本発明の第２の実施例のデバイス２０は、軸方向断面において、概して図１に示すピン１に対応し、第２の実施例のデバイス２０は、環状クランプ９及び保持要素１０が省略される点で、及び、管６内の中央に配置された電極２１又は光ファイバー２１であるコンダクター２１を備えるという点で、図１に示すピン１と異なる。ピン２０の遠位端２’において電極又はファイバー２１の遠位面２２が遠位部分Ｐの面の中央セクションを形成する手法で、電極又はファイバー２１の遠位検出端部２２において電極又はファイバー２１がピン２０の遠位部分Ｐ内に埋設される。ピン２０の遠位端２’を除いて、電極２１は絶縁されている（図示されない）。コンダクターは、ピン２０の横方向端部４’付近において管６を横方向に離れる。
【００４４】
電極２１又は光ファイバー２１は、例えば、本発明の水溶性ゲルにより充填されたチャンネルの前端部が近傍の場所に置かれることが所望される組織内の構造物、例えば神経細胞を光学的又は電気的に検出することにより、所望の深さまでピン２０の挿入を案内することを補助するために使用され得る。
【００４５】
実例４．水溶性ゲルにより充填された軟組織内における本発明のチャンネルの提供
水溶性ゲル１５により充填された軟組織１４内における本発明のチャンネルを提供する工程が、図２ａ、図２ｃ、図２ｄに示される。
【００４６】
図２ａに示す状態において、スリーブ１２が中央セクションＣの半径方向に延びた孔７’を完全にカバーし、例えば可撓性の壁を備える場合には容器の圧縮により、容器内の水溶性ゲルに加えられた圧力が、ゲルが中央通路６’と半径方向に延びた孔７’とを充填するが、ゲルの高粘度に起因してそこから逃げないことをもたらす。その一方で、スリーブ１２が中央通路６’及び半径方向の孔７’を完全に封止するわけではないので、中央通路６’及び半径方向の孔７’内に存在する空気又は他のガスは、半径方向の孔７’を通って逃げ得る。それにより、図２ｂに示される状態に達する。
【００４７】
次のステップにおいて、ピン１’が組織１４内に、すなわち、所望の位置に完全に挿入される。挿入により達した状態は、水溶性ゲルに圧力が加えられていない間の挿入により図２ｃに示される。代替的に、挿入中にわずかな、又は高い圧力が水溶性ゲルに加えられ、この圧力が、水溶性ゲルを孔７’から逃がす。わずかな圧力の印加は、逃がされたゲルが流動促進剤として機能すること、及びピン１’による機械的損傷から組織を保護するという理由から、挿入のために有益であるが、高い圧力の印加は、形成されたチャンネルからゲルが簡単に逃げ得るので有益ではない。ゲルを狭い管に通るように押すことは、ゲルの強度を一時的に弱めるように、ゲルの流量学的性質に影響を与えることが留意されなければならない。
【００４８】
容器内のゲルに対する圧力を高めることにより、ゲル１５が孔７’から外に押し出されて、ピンの中央部Ｃ及び遠位部分Ｄの隣接部分（図２ｄ）の周囲にゲル１５の円柱を形成する。
【００４９】
ゲル１５の円柱からのピン１’の引き抜きは、周辺組織１４からの圧力に起因してゲル１５を縮め、水溶性ゲル１５により充填された本発明のチャンネル１８を形成する（図２ｅ）。ピン１’の引き抜き前、特に、軟組織内への直接的な挿入を可能にしない剛性をもつデバイスの挿入前、チャンネル１８内のゲル１５に、完全に安定化するための期間が与えられなければならない。異なる種類のゲルの安定化に必要な期間は、実験的に特定される必要がある。
【００５０】
ピン１’の引き抜き後、チャンネルが埋め込みのために使用されるまで、挿入ガイド１７がチャンネルを保護するために、チャンネル１８の部位に搭載されたまま残され得、このような場合、挿入ガイド１７の遠位開口は閉鎖体を備える必要がある。代替的及び追加的に、挿入ガイド１７は、チャンネル内１８へのマイクロ電極、光ファイバー、生きている細胞の懸濁液又は集合体、組織片、薬品などの注入又は挿入のために、シリンジ又はピペット又は他の器具のためのガイドとして使用され得る。
【００５１】
実例５．本発明のデバイスの製造
本発明のピンは、好ましくは、２つの分割体に分けて製造される。図１に示す軸方向断面は、断面ではなく側面図であるととらえた場合、１つのこのような半分を表すように選択され得る。非弾性金属の分割体は、鋳型内で薄い金属シートを加圧成形することにより作られ得る。分割体は、溶接又ははんだ付けにより合体され得る。ポリマーの分割体は、例えば射出成形により製造され、例えば、それらの突き合わせ面においてそれらを一緒に融合することなどにより、又は接着手段により、特定のポリマーの性質を考慮して合体され得る。適切なポリマーとして、ＰＶＣ、ポリアクリレート、ポリカーボネート、及びポリスチレンが挙げられるが、これらに限定されない。挿入ガイドの製造は、一般的であり、言及される必要はない。
【図１】
2019506249.tif 000003
【図１ａ】
2019506249.tif 000004
【図１ｂ】
2019506249.tif 000005
【図２ａ】
2019506249.tif 000006
【図２ｂ】
2019506249.tif 000007
【図２ｃ】
2019506249.tif 000008
【図２ｄ】
2019506249.tif 000009
【図２ｅ】
2019506249.tif 000010
【図２ｆ】
2019506249.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月29日(2018.8.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性ゲルにより充填された軟組織内のチャンネルを形成するためのデバイスであって、遠位から近位端に向けて延びた遠位セクションと前記遠位セクションから前記近位端に向けて延びた中央セクションと前記中央セクションから前記近位端まで延びた近位セクションとを備える長円形の回転対称なピンと、前記近位端から前記遠位セクションまで延びた中央管と、前記中央管と前記中央管の近位端に配置された水溶性ゲルのための容器との間に流体接続を提供する手段と、前記中央セクションに配置され、前記中央管から半径方向に延びた貫通孔と、を備える、デバイス。
【請求項２】
前記遠位セクションが前記ピンの遠位端に向けて狭くなる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記ピンが、任意選択的に前記ピンの前記近位端を除いて、円柱形態である、請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
金属及び／又はポリマーである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
電極又は光ファイバーを備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
水溶性ゲルにより充填された軟組織内のチャンネルを提供するためのシステムであって、請求項１から５のいずれか一項に記載のデバイスと、チューブ状要素及び前記チューブ状要素の一端部に配置された半径方向に延びたフランジとを備える挿入ガイドと、を備え、前記チューブ状要素の管腔が前記デバイスの直径よりわずかに幅広い、システム。
【請求項７】
前記チューブ状要素の軸方向の延びが、前記ピンの前記中央セクションの軸方向の延びより大きい、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記挿入ガイドが、前記チューブ状要素及び／又は前記フランジに一端部において取り付けられた硬質の保持要素を備え、前記保持要素は、前記軟組織を備える人若しくは動物に、又は、前記人若しくは動物が固定化される支持体に、他端部において直接的又は間接的に固定可能である、請求項６又は７に記載のシステム。
【請求項９】
前記デバイスと流体連通した、水溶性ゲルにより充填された容器と、前記容器内の前記水溶性ゲルに圧力を加える手段と、をさらに備える、請求項６から８のいずれか一項に記載のシステム。
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月12日(2018.12.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
図２ａ、図２ｃ、及び図２ｄにおいて、ピン１’は、スリーブ１２を備える挿入ガイド１７により軟組織１４内へのピン１’の挿入のために部位に搭載され、スリーブ１２の管腔内にピン１’が挿入され得る。ピン１’がスリーブ１２内に滑動可能に移動されることを可能にするように、スリーブ１２管腔の半径方向の直径がピン１’の半径方向の幅よりわずかに大きい。本発明の有益な一態様によると、スリーブ１２の軸方向の長さは、半径方向の管７’を備える中央セクションであるＣ’セクションの軸方向における長さよりある程度大きい。本発明のさらなる有益な一態様によると、挿入ガイド１７は、スリーブ１２の遠位端に搭載された半径方向に延びたフランジ１１を備える。フランジの幅１１は、本発明のデバイス１’により与えられる水溶性ゲル１５により充填されたチャンネルの幅より実質的に大きい。挿入ガイド１７は挿入位置に固定され、挿入位置において、本発明のチャンネルが提供されることが所望される組織１４の表面１６に挿入ガイド１７のフランジ１１が当接し、挿入ガイド１７の中心をチャンネルの仮想的な中心に一致させるように挿入ガイド１７が中心決めされる。これは、固定化される挿入ガイド１７を直接的又は間接的に固く接続することにより、このように選択された位置に挿入ガイド１７を固定化することにより達成される。チャンネル６’は人又は動物に連通し、この人又は動物の組織１４に、挿入ガイド１７が備える、及び、挿入ガイド１７のスリーブ１２及び／又は挿入ガイド１７のフランジ１１に固く搭載された保持要素１３を介して、水溶性ゲル１５により充填された本発明のチャンネルが提供される。ピン１’の近位端に装着された可撓性のチューブ（図示されない）によりチャンネルが、水溶性ゼラチン・ゲルを保持する容器（図示されない）と流体連通する。
【国際調査報告】
2019506249.tif 000012
2019506249.tif 000013
2019506249.tif 000014
2019506249.tif 000015
2019506249.tif 000016
2019506249.tif 000017
2019506249.tif 000018