(57)【要約】  本発明は、全身性硬化症を、治療有効量のイフェトロバン又は薬学的に許容されるその塩を投与することにより治療する、予防する、及び/又は改善させる方法を対象とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
全身性硬化症を、その治療を必要とする哺乳動物において治療する方法であって、治療有効量のトロンボキサンA2受容体拮抗薬又は薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２】
トロンボキサンA2受容体拮抗薬が、哺乳動物に対する[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸(イフェトロバン)又は薬学的に許容されるその塩である、請求項2に記載の方法。
【請求項３】
哺乳動物が、dcSSc、lcSSc、及びSSc-PAHからなる群から選択される状態を有するヒト患者である、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
イフェトロバンの治療有効量によって、哺乳動物における硬化した組織の形成速度が減速される、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
イフェトロバンを、イフェトロバンの血漿濃度を約1ng/ml〜約10,000ng/mlとするのに有効な量で投与する、請求項3に記載の方法。
【請求項６】
トロンボキサンA2受容体拮抗薬を、血漿濃度を約1ng/ml〜約100,000ng/mlとするのに有効な量で投与する、請求項3に記載の方法。
【請求項７】
治療有効量が、1日あたり約10mg〜約1000mg、好ましくは1日あたり約50mg〜約500mgである、請求項3に記載の方法。
【請求項８】
イフェトロバンを、経口、鼻腔内、直腸、膣内、舌下、頬側、非経口、又は経皮投与する、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
哺乳動物がヒト患者であり、イフェトロバンの治療有効量によって、患者において全身性硬化症の進行が緩慢化され、又は患者において運動能力が向上し、又はdcSSc、lcSSc、若しくはSSc-PAHの患者において心筋線維症の進行が修飾され、又は患者において右心室機能が向上し、又は患者において、指潰瘍画像処理、活動期指先潰瘍カウント、患者報告による成果(VAS)、改変Rodnan皮膚厚スコア、及び前述のものの任意の組合せからなる群から選択される試験によって測定される皮膚及び末梢血管疾患がプラセボに比べて軽減され、又は肺機能が向上する、請求項7に記載の方法。
【請求項１０】
哺乳動物がヒト患者であり、患者において、イフェトロバンの治療有効量によって、血清バイオマーカー、赤血球沈降速度、身体検査、及び前述のもののいずれかの組合せによって測定される炎症の臨床検査及び身体検査値がプラセボに比べて改善する、請求項7に記載の方法。
【請求項１１】
治療有効量が、1日あたり約150mg〜約350mgである、請求項3に記載の方法。
【請求項１２】
治療有効量が経口投与される、請求項7に記載の方法。
【請求項１３】
哺乳動物が、dcSSc、lcSSc、又はSSc-PAHのヒト患者であり、トロンボキサンA2受容体拮抗薬又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、ヒト患者において、心臓の磁気共鳴映像法(MRI)によって判定される全身性硬化症の進行を緩慢化すること、ヒト患者において、6分間歩行試験(6MWT)によって判定される運動能力を向上させること、患者において、心臓の磁気共鳴映像法(MRI)によって判定される心筋線維症の進行を修飾すること、dcSSc又はSSc-PAHの患者において、心エコー図によって判定される右心室機能を向上させること、患者において、指潰瘍画像処理、活動期指先潰瘍カウント、患者報告による成果(VAS)、改変Rodnan皮膚厚スコア、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される試験によって測定される皮膚及び末梢血管疾患をプラセボに比べて軽減させること、dcSSc又はSSc-PAHの患者において、患者が記入した生活の質及び強皮症健康査定調査票によって測定される生活の質をプラセボに比べて向上させること、dcSSc又はSSc-PAHの患者において、肺活量測定及び一酸化炭素拡散能(DLCO)によって測定される肺機能を向上させること、dcSSc又はSSc-PAHの患者において、血清バイオマーカー、赤血球沈降速度、身体検査、又はこれらの任意の組合せによって測定される炎症の臨床検査及び身体検査値をプラセボに比べて改善すること、並びに前述のもののいずれかを組み合わせたものからなる群から選択される作用を有する、請求項1に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物、たとえば、ヒトにおける全身性硬化症の治療及び/又は予防におけるトロンボキサンA2受容体拮抗薬(たとえば、イフェトロバン(ifetroban))の使用、並びにそのための、そうした疾患を治療及び/又は予防するのに有効な量のトロンボキサンA2受容体拮抗薬(たとえば、イフェトロバン)を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
強皮症とも呼ばれる全身性硬化症(SSc)は、まれな自己免疫性結合組織疾患である。全身性硬化症は、小血管脈管障害、自己抗体産生、並びに皮膚及び内臓における過度のコラーゲン沈着を特徴とする、複雑で異質性な疾患である(Karassa 2008)。全身性硬化症は、限局性及びびまん性皮膚疾患(dcSSc)という2つの広いカテゴリーに分けられる(LeRoy 1988)。限局性皮膚疾患(限局性強皮症又はlcSSc)は、肘及び膝より遠位の区域に限定された皮膚の肥厚を特徴とする。限局型の強皮症が関連する内臓併発及び全身併発は、それほど重症でない傾向があるが(Barnes 2012)、しかし、そのような患者は、罹患率及び死亡率に顕著な影響を及ぼすSSc-PAH(全身性硬化症-肺動脈高血圧)を発症する場合もある。臓器線維化は、一般に限局され、進行が緩徐である(Karassa 2008)。他方、びまん性皮膚疾患(dcSSc)は、肘及び膝より近位の皮膚肥厚を伴い、より急速且つ重度の内臓損傷と関連する。びまん性皮膚疾患は、皮膚、関節及び腱、骨格筋、並びに肺、心臓、胃腸管、及び腎臓を含む内臓の、急速に進行する線維化及び萎縮を特徴とする(Mayes 2008)。
【０００３】
内臓併発が皮膚症状より前に起こる場合もあり、一部の場合(SScサイン硬化症(sine sclerosis))では、皮膚に波及していないように思われる場合もあるとはいえ、この疾患は、皮膚から出発するのが普通である。多発性関節炎及びレイノー現象は、初期の、ほとんど普遍的な臨床所見であり(Karassa 2008)、他の特色より数か月から数年先に起こることもある。初期段階では皮下浮腫が一般的であるが、最終的に、皮膚は、正常なひだを失いながら、肥厚し、強皮性になる。毛細血管拡張、色素沈着、及び色素脱失は、特徴的な徴候である。指の潰瘍化及び皮下の石灰化も見られる。皮膚厚進行速度は、心疾患を含む重大な臓器併発を予測する方法であると確認されており(Parks 2014)、現在の重症度と将来の進行両方の有用なマーカーであると伝統的に考えられている(Karassa 2008)。皮膚厚の臨床的な半定量的評価(改変Rodnan皮膚スコア[mRSS])は、現在、最も有望な標準であり、SSc疾患修飾薬の臨床試験において使用されている主要な成果尺度である(Castro 2010)。
【０００４】
肺疾患は、強皮症患者における主要な死因として浮上している(Black 2005)。SScにおいて、最もよくある2タイプの直接的な肺併発が、間質性肺疾患(ILD)及び肺高血圧症(PH)であり、合わせて、全SSc関連死の60%を占める。ILDは、SScにおいて一般的である。早期の剖検研究では、100%にのぼる患者が実質性併発を有することが判明した。実質性肺併発は、SScの診断後早くから出現し、患者の25%が、3年以内に臨床上重大な肺疾患を発症している。SScの患者は、肺動脈高血圧(PAH)、左心室疾患、又は肺線維症によって引き起こされるPHを発症する場合がある(Sweiss)。PHは、すべての型のSScにおいて起こる場合があり、早期死亡率と関連付けられている。PAHの存在は、変化しやすく(Solomon 2013)、lcSScの患者においてより一般的である(Sweiss)。肺動脈高血圧は、最初は無症状であり、初期症状は、非特異的である場合がある。呼吸困難は、後期症状であり、いくつもの要素によるものであるとすることができる。SScにおける肺動脈高血圧は、通常、lcSSCの患者の経過において遅くに生じる(Mayes 2008)。治療しないでいると、任意の原因のPAHを有する患者の45から60%が、診断から2年以内に死に至る。PAHは、強皮症の所見として生じる場合、特に重症であり、プロスタノイド、エンドセリン受容体拮抗薬、5型ホスホジエステラーゼ阻害剤などの現行のPAH特異療法が導入されて以来、生存率は向上していると思われるものの、診断後の1年生存率は、およそ55%である(Black 2005)。
【０００５】
現在、SSc専用の診断検査は存在しない。しかし、特定の自己抗体の存在が、SScの最も一般的な所見の一つであり、90%を超えるSSc患者が、その血清中に抗核抗体をもつことは、十分に認識されている。抗Scl-70及び抗セントロメア抗体を含む、そうした抗体のいくつかは、SScに高度に特異的である。抗Scl-70抗体は、DNAトポイソメラーゼIに対するものであり、ほとんどdcSScの患者の血清中にのみ存在する。抗Scl-70抗体は、重症の間質性肺疾患の発症とも互いに関係がある。一方、抗セントロメア抗体は、lcSScの存在、及びPAHを発症する傾向と関連付けられる。
【０００６】
サイトカイン、ケモカイン、及び成長因子の変化は、dcSScとlcSScの両方において、より高いレベルで見出されている。分化クラスター40(CD-40)、ケモカインリガンド2(CCL-2)、インターロイキン15(IL-15)、インターロイキン23(IL-23)、B細胞活性化因子(BAFF)、FAS受容体(FasR)及びその他を含む、SScの免疫活性化における重要な関与因子であると考えられる数多くの他のサイトカイン、ケモカイン、及び調節タンパク質が、潜在的なバイオマーカーとして示唆されている。抗Scl-70自己抗体を有するSSc患者において、サイトカインの上昇も報告されている(Castro 2008)。
【０００７】
最近では、強力な血管収縮薬であるエンドセリン-1(endothelial-1)(ET-1)が、PAHを有し、抗セントロメア抗体をもつSSc患者において有意に上昇することが示されている。さらに、これらのレベルと収縮期肺動脈圧とには正の相関があった。N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド(NT-pro-BNP)は、PAHに特異的ではないものの、機械的伸展や低酸素などの種々の刺激に対する心筋の応答を反映する。ET-1は、脈管障害及び平滑筋細胞増殖においても役割を果たす。ET-1レベルは、SSs患者において上昇すること、及び冷気に曝され、レイノー現象が誘発された後に増加することが分かった。ET-1レベルの上昇は、フォンビルブランド因子レベルの増大などの、内皮細胞活性化の他の指標、並びに他の内皮細胞タンパク質、たとえば、トロンボモジュリンや、可溶性細胞間接着分子1(ICAM-1)及び可溶性血管細胞接着分子1(VCAM-1)を含む接着分子のレベルとも互いに関係があった。肺実質におけるET-1及びET受容体発現の上昇は、SScが間質性肺疾患及び線維化性肺胞炎を発症させる初期段階において存在する。内皮白血球接着分子1(ELAM-1)、ICAM-1、及びVCAM-1の発現の増大は、SSc患者からの罹患皮膚に見出されており、組織線維化の初期段階に関与しているかもしれない(Castro 2008)。
【０００８】
トランスフォーミング成長因子ベータ(TGF-β)は、組織線維化に関与する数多くの細胞外マトリックス分子の合成及び産生を刺激することが公知である。TGF-βは、線維芽細胞、血管平滑筋細胞、及び内皮細胞における結合組織成長因子(CTGF)合成を刺激する。CTGFは、過度の瘢痕化及び線維化の継続的で延長したサイクルを維持し、したがって、TGF-β及びCTGFは、線維化の過程の活性を反映するといえる(Castro 2008)。TGF-βは、内皮損傷及び線維芽細胞活性化の誘発において中心的な役割を担っているため、研究者らは、将来の療法にとって有望な部位として、この分子を標的とするに至った。
【０００９】
これまで、SScの全般的な疾患の進行を修飾することが示された療法はなく、したがって、SScの患者における可能性のある疾患修飾療法が開発されれば、まだ対処されていない重要な医学的要望に応えることになる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、哺乳動物、たとえば、ヒトにおいて全身性硬化症を予防及び/又は治療する新たな方法を提供することである。
【００１１】
本発明の目的は、哺乳動物、たとえば、ヒトにおいて全身性硬化症の影響を軽減するための組成物及び方法を提供することである。
【００１２】
本発明の目的は、dcSSc、lcSSc、及び/又はSSc-PAHの患者において、(たとえば、プラセボと比較される、また、たとえば、心臓の磁気共鳴映像法(MRI)によって判定される)心筋線維症の進行を修飾することである。
【００１３】
本発明の目的は、dcSSc、lcSSc、及び/又はSSc-PAHの患者において、(たとえば、プラセボと比較される、また、たとえば、心エコー図によって判定される)右心室機能を、トロンボキサンA2受容体拮抗薬(たとえば、イフェトロバン)による治療によって向上させることである。
【００１４】
本発明の目的は、dcSSc、lcSSc、及び/又はSSc-PAHの患者において、(たとえば、プラセボと比較される、また、たとえば、指潰瘍画像処理(digital ulcer imaging)、活動期指先潰瘍カウント(active digital-tip ulcer count)、患者報告による成果(VAS)、及び改変Rodnan皮膚厚スコア(modified Rodnan skin thickness score)によって測定される)皮膚及び末梢血管疾患を、トロンボキサンA2受容体拮抗薬(たとえば、イフェトロバン)による治療によって軽減することである。
【００１５】
本発明の目的は、dcSSc、lcSSc、及び/又はSSc-PAHの患者において、(たとえば、プラセボと比較される、また、たとえば、肺活量測定及び一酸化炭素拡散能(DLCO)によって測定される)肺機能を、トロンボキサンA2受容体拮抗薬(たとえば、イフェトロバン)による治療によって向上させることである。
【００１６】
本発明の目的は、dcSSc、lcSSc、及び/又はSSc-PAHの患者において、(たとえば、プラセボと比較され、血清バイオマーカー、赤血球沈降速度、及び身体検査によって測定される)炎症の臨床検査及び身体検査値(laboratory and physical evidence)を低下させることである。
【００１７】
本発明の目的は、dcSSc、lcSSc、及び/又はSSc-PAHの患者において、(たとえば、プラセボと比較される、また、たとえば、患者が記入した生活の質及び強皮症健康査定調査票(Quality of Life and Scleroderma Health Assessment Questionnaire)によって測定される)生活の質を改善することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
上記目的に従い、本発明は、治療有効量のトロンボキサンA2受容体拮抗薬(たとえば、イフェトロバン又は薬学的に許容されるその塩(たとえば、イフェトロバンナトリウム))を、それを必要とする患者に投与することによって、全身性硬化症を予防する、後退させる、改善させる、又は治療するための組成物及び方法を提供する。
【００１９】
上記目的に従い、本発明は、治療有効量のトロンボキサンA2受容体拮抗薬(たとえば、イフェトロバン)を、それを必要とする患者に投与することによって、全身性硬化症を予防する、後退させる、改善させる、又は治療する方法を提供する。
【００２０】
ある特定の好ましい実施形態では、哺乳動物は、dcSSc、lcSSc、及び/又はSSc-PAHのヒト患者であり、トロンボキサンA2受容体拮抗薬又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、ヒト患者において、心臓の磁気共鳴映像法(MRI)によって判定される全身性硬化症の進行を緩慢化すること、ヒト患者において、6分間歩行試験(6MWT)によって判定される運動能力を向上させること、患者において、心臓の磁気共鳴映像法(MRI)によって判定される心筋線維症の進行を修飾すること、患者において、心エコー図によって判定される右心室機能を向上させること、患者において、指潰瘍画像処理、活動期指先潰瘍カウント、患者報告による成果(VAS)、改変Rodnan皮膚厚スコア、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される試験によって測定される皮膚及び末梢血管疾患をプラセボに比べて軽減させること、dcSSc、lcSSc、及び/又はSSc-PAHの患者において、患者が記入した生活の質及び強皮症健康査定調査票によって測定される生活の質をプラセボに比べて向上させること、患者において、肺活量測定及び一酸化炭素拡散能(DLCO)によって測定される肺機能を向上させること、患者において、血清バイオマーカー、赤血球沈降速度、身体検査、又はこれらの任意の組合せによって測定される炎症の臨床検査及び身体検査値をプラセボに比べて改善すること、並びに前述のもののいずれかを組み合わせたものからなる群から選択される作用を有する。
【００２１】
ある特定の実施形態では、本発明は、全身性硬化症を治療する及び/又は改善させる方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のトロンボキサンA2受容体拮抗薬を投与して、トロンボキサンA2受容体拮抗薬(及び/又はその活性代謝産物)の所望の血漿濃度である約0.1ng/ml〜約100,000ng/mlを実現することを含む方法を対象とする。ある特定の実施形態では、トロンボキサンA2受容体拮抗薬の所望の血漿濃度である約0.1ng/ml〜約10,000ng/mlを実現するためのトロンボキサンA2受容体拮抗薬の治療有効量である。一部の実施形態では、前述の血漿濃度は、定常状態にある血漿濃度である。一部の実施形態では、前述の血漿濃度は、最大血漿濃度(Cmax)である。ある特定の好ましい実施形態では、トロンボキサンA2受容体拮抗薬は、イフェトロバン又は薬学的に許容されるその塩、たとえば、イフェトロバンナトリウムである。
【００２２】
ある特定の実施形態では、トロンボキサンA2受容体拮抗薬は、治療有効量の[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸(イフェトロバン)及び薬学的に許容されるその塩を含む。
【００２３】
本発明はさらに、dcScc(全身性硬化症)又はlcSSc(限局性強皮症)を、その治療を必要とする哺乳動物において治療する方法であって、治療有効量の[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸(イフェトロバン)又は薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む方法を対象とする。ある特定の実施形態では、トロンボキサンA2受容体拮抗薬は、治療有効量の[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸モノナトリウム塩(イフェトロバンナトリウム)を含む。ある特定の好ましい実施形態では、哺乳動物は、ヒト患者である。ある特定の好ましい実施形態では、イフェトロバンの治療有効量によって、ヒト患者において全身性硬化症の進行が緩慢化され、並びに/又はヒト患者において運動能力が向上し、並びに/又は全身性硬化症に罹患しているヒト患者において肺機能及び/若しくは生活の質が向上する。本発明のある特定の実施形態は、lcSSc患者を治療有効量のイフェトロバン又は薬学的に許容されるその塩で治療して、PAHの発症若しくは進行を妨げ、又はその進行を緩慢化する方法を対象とする。
【００２４】
上述の方法及び本明細書に記載する他の方法のいずれにおいても、イフェトロバンは、イフェトロバン(及び/又はイフェトロバンの活性代謝産物)の血漿濃度を、イフェトロバンそれ自体について約1ng/ml〜約100,000ng/ml又は約1ng/ml〜約10,000ng/ml、一部の実施形態では、約1ng/ml〜約1,000ng/mlとするのに有効な量で投与することが好ましい。一部の実施形態では、前述の血漿濃度は、定常状態にある血漿濃度である。一部の実施形態では、前述の血漿濃度は、最大血漿濃度(Cmax)である。哺乳動物がヒト患者である、ある特定の好ましい実施形態では、治療有効量は、1日あたり約100mg〜約2000mg、又は1日あたり約10mg若しくは約100mg〜約1000mg、ある特定の実施形態では、より好ましくは、1日あたり約50〜約500mg、又は1日あたり約100mg〜約500mgである。1日量は、数回分に分けて、又は1回のボーラス若しくは単位用量で、又は同時に投与される複数の投与量で投与することができる。これに関して、イフェトロバンは、経口、鼻腔内、直腸、膣内、舌下、頬側、非経口、又は経皮投与される場合がある。
【００２５】
ある特定の好ましい実施形態では、上述の医薬組成物、治療有効量は、1日あたり約10mg〜約1000mgのイフェトロバン(又は薬学的に許容されるその塩)である。ある特定の好ましい実施形態では、治療有効量は、1日あたり約100〜約500mg、ある特定の実施形態では、1日あたり約150mg〜約350mgである。
【００２６】
本発明はまた、その治療を必要とする対象又は患者において全身性硬化症、特に全身性硬化症を治療する方法及び組成物に関するものであり、方法は、治療有効量のトロンボキサンA2受容体拮抗薬を、それを必要とする対象又は患者に投与することを含む。詳細には、本発明は、そのような治療を必要とする対象又は患者において、全身性硬化症につながる障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量のトロンボキサンA2受容体拮抗薬を、それを必要とする患者に、全身性硬化症の速度を減速するのに有効な量で投与することを含む方法に関する。さらに、そのような治療を必要とする対象又は患者において、全身性硬化症を予防する方法であって、トロンボキサンA2受容体拮抗薬を含む組成物を、このような治療をしなければ起こることになる硬化した組織(sclerotic tissue)の形成を軽減するのに有効な量で投与することを含む方法が提供される。
【００２７】
本発明はさらに、トロンボキサンA2受容体拮抗薬又は薬学的に許容されるその塩を含み、トロンボキサンA2受容体拮抗薬は、dcSSc、lcSSc、及び/又はSSc-PAHのヒト患者を治療するのに有効な量で存在する、医薬組成物を対象とする。ある特定の好ましい実施形態では、トロンボキサンA2受容体拮抗薬は、イフェトロバン又は薬学的に許容されるその塩である。ある特定の好ましい実施形態では、イフェトロバン塩は、イフェトロバンナトリウムである。ある特定の好ましい実施形態では、治療有効量は、1日あたり約10mg〜約1000mg、ある特定の実施形態では、約150mg〜約350mgである。ある特定の好ましい実施形態では、医薬組成物は、経口用固体剤形である。
【００２８】
語句「治療有効量」は、いくらかの所望の局所又は全身効果を、あらゆる治療に適用できる妥当な利益/リスク比で生じる、物質の量を指す。そのような物質の有効量は、治療される対象及び病状、対象の体重及び年齢、病状の重症度、投与の方式などに応じて様々となり、当業者によって容易に決定することができる。
【００２９】
本明細書で使用する用語「トロンボキサンA2受容体拮抗薬」とは、標準のバイオアッセイにおいて、又はin vivoで、又は治療有効用量で使用したとき、トロンボキサン受容体の発現又は活性を、少なくとも約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%阻害する化合物を指す。ある特定の実施形態では、トロンボキサンA2受容体拮抗薬は、トロンボキサンA2が受容体に結合するのを阻害する。トロンボキサンA2受容体拮抗薬には、競合的拮抗薬(すなわち、受容体のアゴニストと競合する拮抗薬)及び非競合的拮抗薬が含まれる。トロンボキサンA2受容体拮抗薬には、受容体に対する抗体が含まれる。抗体は、モノクローナルでよい。抗体は、ヒト又はヒト化抗体でよい。トロンボキサンA2受容体拮抗薬には、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、並びにトロンボキサンA2受容体拮抗薬活性とトロンボキサンシンターゼ阻害剤活性の両方を有する化合物も含まれる。
【００３０】
本明細書で使用するとき、用語「単位用量」とは、各単位が、所定量のトロンボキサンA2受容体拮抗薬を活性成分として含有する、哺乳動物対象用の単位投与量として適する物理的に別個の単位を指す。
【００３１】
用語「含む(comprising)」は、この用語の後に列挙される要素を含有する、包含する、網羅する、又は含むが、記載されていない他の要素を除外しないものと解釈される包括的な用語である。
【００３２】
「治療有効量」とは、疾患を治療するために動物に投与されたとき、その疾患の治療を実現するのに十分である量を意味する。
【００３３】
本明細書で使用するとき、疾患を「治療する」又はその「治療」という用語は、疾患の素因がありうるが、疾患の症状をまだ経験又は示していない動物において疾患が生じるのを予防すること(予防的治療)、疾患を阻害すること(その進展を緩慢化又は阻止すること)、疾患の症状又は副作用の緩和をもたらすこと(対症的な治療を含む)、並びに疾患を緩和すること(疾患を退縮させること)を含む。
【００３４】
本明細書で使用する用語「非経口」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、又は注入技術を含む。
【００３５】
本明細書及び請求項において使用される成分の量、反応条件などを示すすべての数字は、全事例において、用語「約」で修飾されていると理解される。したがって、それに反する指摘がない限り、本明細書及び付属の請求項に記載の数値パラメーターは、本発明によって得ることが求められる所望の特性に応じて変わりうる近似値である。少なくとも、また請求項の範囲への均等論の適用を制限しようというのではなく、各数値パラメーターは、有効数字及び通常の丸め手法の数に照らして解釈すべきである。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
上述の目的によれば、治療有効量のトロンボキサンA2受容体拮抗薬を、それを必要とする対象又は患者に投与することで、全身性硬化症を予防及び/又は治療することができると考えられる。
【００３７】
トロンボキサンA2受容体拮抗薬
トロンボキサンA2受容体拮抗薬の発見及び開発は、およそ30年にわたり、多くの製薬企業が目標としてきた(Dogne J-Mら、Exp. Opin. Ther. Patents 11: 1663-1675 (2001)を参照されたい)。こうした企業によって特定された、トロンボキサンA2シンターゼ阻害活性を付随して伴う又は伴わない、ある特定の個々の化合物としては、イフェトロバン(BMS)、リドグレル(ridogrel)(ヤンセン(Janssen))、テルボグレル(terbogrel)(BI)、UK-147535(ファイザー(Pfizer))、GR 32191(グラクソ(Glaxo))、及びS-18886(セルヴィエ(Servier))が挙げられる。前臨床薬理学によって、この部類の化合物は、トロンボキサン経路の阻害によって得られる有効な抗血栓活性を有することが確立されている。こうした化合物は、トロンボキサンA2及び血管床内でトロンボキサンA2受容体に作用する他のプロスタノイドによって誘発される血管収縮も妨げ、したがって、肝腎症候群及び/又は肝性脳症の予防及び/又は治療において使用するのに有益となりうる。
【００３８】
本発明における使用に適するトロンボキサンA2受容体拮抗薬としては、たとえば、限定はしないが、イフェトロバン(BMS、[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2イル]メチル]ベンゼンプロパン酸)などの小分子、並びに米国特許出願公開第2009/0012115号に記載されている他の分子を挙げることができ、この開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【００３９】
ここでの使用に適するさらなるトロンボキサンA2受容体拮抗薬は、米国特許第4,839,384号(Ogletree)、同第5,066,480号(Ogletreeら)、同第5,100,889号(Misraら)、同第5,312,818号(Rubinら)、同第5,399,725号(Possら)、及び同第6,509,348号(Ogletree)にも記載されており、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。こうした拮抗薬として、限定はしないが、
[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]-ヘプタ-2-イル]メチル]ベンゼンプロパン酸(SQ 33,961)又はそのエステル若しくは塩、
[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[[(4-クロロフェニル)-ブチル]アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]ベンゼンプロパン酸又はそのエステル若しくは塩、
[1S-(1α,2α,3α,4α)]-3-[[3-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)-アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ]2.2.1]ヘプタ-2-イル]ベンゼン酢酸又はそのエステル若しくは塩、
[1S-(1α,2α,3α,4α)]-[2-[[3-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]フェノキシ]酢酸又はそのエステル若しくは塩、
[1S-(1α,2α,3α,4α]-2-[[3-[4-[[(7,7-ジメチルオクチル)-アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-メチル]ベンゼンプロパン酸又はそのエステル若しくは塩
を含む、米国特許第5,100,889号において開示されているインターフェニレン7-オキサビシクロヘプチル置換ヘテロ環式アミドプロスタグランジン類似体、
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]-6-[3-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)アミノ]-カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩、
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]-2-チアゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩、
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)メチルアミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ-[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩、
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[(1-ピロリジニル)-カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩、
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[(シクロヘキシルアミノ)-カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル-4-ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩、
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(2-シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩、
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[[2-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ-[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩、
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]-6-[3-[4-[[(4-クロロフェニル)-アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩、
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[[4-(4-クロロフェニル)ブチル]アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ-[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩、
[1S-[11α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4α-[[-(6-シクロヘキシルヘキシル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩、
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(6-シクロヘキシルヘキシル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩、
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[4-[(プロピルアミノ)-カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩、
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-ブチルフェニル)-アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩、
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ(2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩、
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-N-(フェニルスルホニル)-4-ヘキセンアミド、
[1S-[11α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-N-(メチルスルホニル)-7-オキサビシクロ[2-.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセンアミド、
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-7-[3-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ(2.2.1]ヘプタ-2-イル]-5-ヘプテン酸又はそのエステル若しくは塩、
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]-1H-イミダゾール-2-イル]-7-オキサビシクロ-[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩、
[1S-[1α,2α,3α,4α)]-6-[3-[4-[[(7,7-ジメチルオクチル)-アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩、
[1S-[1α,2α(E),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸、
[1S-[1α,2α,3α,4α)]-3-[4-[[(4-(シクロヘキシルブチル)-アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-ヘキサン酸又はそのエステル若しくは塩、
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ-[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩
を含む、1992年3月31日発行の米国特許第5,100,889号において開示されている7-オキサビシクロヘプチル置換ヘテロ環式アミドプロスタグランジン類似体、
参照によりその全体が本明細書に援用されるSnitmanらの米国特許第4,537,981号において開示されている7-オキサビシクロヘプタン及び7-オキサビシクロヘプテン化合物、たとえば、[1S-(1α,2α(Z),3α(1E,3S*,4R*),4α)]]-7-[3-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ペンテニル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-5-ヘプテン酸(SQ 29,548)、参照によりその全体が本明細書に援用されるNakaneらの米国特許第4,416,896号において開示されている7-オキサビシクロヘプタン置換アミノプロスタグランジン類似体、たとえば、[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-7-[3-[[2-(フェニルアミノ)カルボニル]-ヒドラジノ]メチル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-5-ヘプテン酸、参照によりその全体が本明細書に援用されるNakaneらの米国特許第4,663,336号において開示されている7-オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプロスタグランジン類似体、たとえば、[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-7-[3-[[[[(1-オキソヘプチル)アミノ]-アセチル]アミノ]メチル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-5-ヘプテン酸及び対応するテトラゾール並びに[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-7-[3-[[[[(4-シクロヘキシル-1-オキソブチル)-アミノ]アセチル]アミノ]メチル]-7-オキサビシクロ]2.2.1]ヘプタ-2-イル]-5-ヘプテン酸、
参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許第4,977,174号において開示されている7-オキサビシクロヘプタンイミダゾールプロスタグランジン類似体、たとえば、[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[[4-(4-シクロヘキシル-1-ヒドロキシブチル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸又はそのメチルエステル、
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[[4-(3-シクロヘキシル-プロピル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸又はそのメチルエステル、
[1S-[1α.,2α(X(Z),3α,4α)]]-6-[3-[[4-(4-シクロヘキシル-1-オキソブチル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸又はそのメチルエステル、
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸又はそのメチルエステル、又は
[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]-1H-イミダゾール-1-イル]メチル-7-オキサビシクロ-[2.2.1]-ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸又はそのメチルエステル、
4-[2-(ベンゼンスルファミド)エチル]フェノキシ-酢酸(BM 13,177-ベーリンガーマンハイム(Boehringer Mannheim))を含む、参照によりその全体が本明細書に援用されるWitteらの米国特許第4,258,058号において開示されているフェノキシアルキルカルボン酸、4-[2-(4-クロロベンゼンスルホンアミド)エチル]-フェニル酢酸(BM 13,505、ベーリンガーマンハイム)を含む、参照によりその全体が本明細書に援用されるWitteらの米国特許第4,443,477号において開示されているスルホンアミドフェニルカルボン酸、4-(3-((4-クロロフェニル)スルホニル)プロピル)ベンゼン酢酸を含む、参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許第4,752,616号において開示されているアリールチオアルキルフェニルカルボン酸
を挙げることもできる。
【００４０】
ここでの使用に適するトロンボキサンA2受容体拮抗薬の他の例としては、限定はしないが、バピプロスト(好ましい例である)、R68,070とも呼ばれる(E)-5-[[[(ピリジニル)]3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチレン]アミノ]-オキシ]ペンタン酸-ヤンセン研究所(Janssen Research Laboratories)、3-[1-(4-クロロフェニルメチル)-5-フルオロ-3-メチルインドール-2-イル]-2,-2-ジメチルプロパン酸[(L-655240 メルクフロスト(Merck-Frosst)) Eur. J. Pharmacol. 135(2):193, Mar. 17, 87]、5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-(2-ヒドロキシフェニル)-2-トリフルオロメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)ヘプテン酸(ICI 185282、Brit. J. Pharmacol. 90 (Proc. Suppl):228 P-Abs, March 87)、5(Z)-7-[2,2-ジメチル-4-フェニル-1,3-ジオキサン-cis-5-イル]ヘプテン酸(ICI 159995、Brit. J. Pharmacol. 86 (Proc. Suppl):808 P-Abs., December 85)、N,N'-ビス[7-(3-クロロベンゼンアミノスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリル]ジスルホニルイミド(SKF 88046、Pharmacologist 25(3):116 Abs., 117 Abs, August 83)、(1α(Z)-2β,5α]-(+)-7-[5-[[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-メトキシ]-2-(4-モルホリニル)-3-オキソシクロペンチル]-4-ヘプテン酸(AH 23848-グラクソ、Circulation 72(6):1208, December 85、レバロルファンアリルブロミド(CM 32,191 サノフィ(Sanofi)、Life Sci. 31 (20-21):2261, Nov. 15, 82)、(Z,2-endo-3-オキソ)-7-(3-アセチル-2-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル-5-ヘプタ-3Z-エン酸、4-フェニル-チオセミカルバゾン(EP092-エディンバラ大学(Univ. Edinburgh)、Brit. J. Pharmacol. 84(3):595, March 85)、GR 32,191(バピプロスト)-[1R-[1α(Z)、2β、3β、5α]]-(+)-7-[5-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメトキシ)-3-ヒドロキシ-2-(1-ピペリジニル)シクロペンチル]-4-ヘプテン酸、ICI 192,605-4(Z)-6-[(2,4,5-cis)2-(2-クロロフェニル)-4-(2-ヒドロキシフェニル)-1,3-ジオキサン-5-イル]ヘキセン酸、BAY u 3405(ラマトロバン(ramatroban))-3-[[(4-フルオロフェニル)-スルホニル]アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-プロパン酸、又はONO 3708-7-[2α、4α-(ジメチルメタノ)-6β-(2-シクロペンチル-2β-ヒドロキシアセトアミド)-1α-シクロヘキシル]-5(Z)-ヘプテン酸、(±)(5Z)-7-[3-endo-((フェニルスルホニル)アミノ]-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-exo-イル]-ヘプテン酸(S-1452、シオノギドミトロバン(Shionogi domitroban)、Anboxan(登録商標))、(-)6,8-ジフルオロ-9-p-メチルスルホニルベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1-イル-酢酸(L670596、メルク)及び(3-[l-(4-クロロベンジル)-5-フルオロ-3-メチル-インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロパン酸(L655240、メルク)が挙げられる。
【００４１】
本発明の好ましいトロンボキサンA2受容体拮抗薬は、イフェトロバン又は任意の薬学的に許容されるその塩である。
【００４２】
ある特定の実施形態では、好ましいトロンボキサンA2受容体拮抗薬は、イフェトロバンナトリウム(化学的には、[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸モノナトリウム塩として公知である)である。
【００４３】
TP拮抗作用の結果として生じるイフェトロバンの公知の2つの薬理作用には、平滑筋収縮の阻害(Ogletree、1992)及び血小板形態変化及び凝集の阻害がある。これらの互いに異なる薬理作用から、潜在的な多様な治療用途が示唆される。最近では、TP受容体拮抗作用の効果が、PAHと関連する右心室肥大のモデルである、肺動脈を機械的に狭窄させたマウスにおいて研究されている。イフェトロバンでの治療によって、肺動脈が縛られたマウスにおいて、右心室の線維化及び心筋細胞肥大は軽減され、心臓効率の一指標である、早期(E)心室充満速度の後期(A)心室充満速度に対する比(E/A比)が増大した。これは、抗線維化及び筋性化遺伝子の右心室での発現が増大すること、並びに炎症と関連する遺伝子の発現が減少することと関連付けられた。
【００４４】
自己免疫性の炎症過程、したがって線維化の開始及び永続化における血小板活性化の公知の役割を踏まえると、全身性硬化症(SSc、強皮症)は、イフェトロバンの潜在的な治療標的である。TP受容体に拮抗することにより、イフェトロバンは、血小板においてだけでなく、内皮、及び炎症から生じる可能性のある他の免疫細胞において、トロンボキサン及びF2-イソプロスタンからのシグナルを阻害することができる。
【００４５】
イフェトロバンの投与が肺動脈高血圧のモデルにおいて心臓の線維化を予防しうることを示す前臨床研究を踏まえると、組織線維化を遅らせ又は阻害しうる治療を評価することは、こうした患者の生活の質を有意に向上させる可能性がある。加えて、イフェトロバンは、SScにおける皮膚疾患を、ともすると修飾する可能性もあり、すべての患者について、皮膚評価をこの研究に含む。
【００４６】
心臓は、強皮症が波及する主要な臓器であり、SScにおける心臓併発の存在は、過小評価されることが多く、不良な予後の徴候である(Champion)。SSc患者、特にPAHを有する患者では、生活の質が低下することが多く、重症疾患を抱える多くの患者は、多くの場合、簡単な日常の標準治療活動でさえ、重度の息切れ、疲労、及び失神なしにこなすことができず、その心肺系の急速な衰弱による早期死亡のリスクに曝されるため、有効な治療の必要は重大である。この研究は、dcSSc、lcSSc、及びSSc-PAHの患者におけるイフェトロバンについての安全性及び初期有効性データを提供する。
【００４７】
治療方法
本発明のある特定の実施形態では、患者又は患者集団において、1つ以上の臓器又は組織における全身性硬化症を、治療有効量のトロンボキサンA2受容体拮抗薬を、それを必要とする患者に投与することにより予防する、且つ/又は治療する、且つ/又は改善させる方法が提供される。
【００４８】
治療有効量のトロンボキサンA2受容体拮抗薬の投与は、限定はしないが、経口、鼻腔内、直腸、膣内、舌下、頬側、非経口、又は経皮を含む、治療に有用な任意の投与経路によって行うことができる。ある特定の好ましい実施形態では、トロンボキサンA2受容体拮抗薬は、非経口投与される。さらなるある特定の実施形態では、トロンボキサンA2受容体拮抗薬は、関節内注射によって投与される。さらなるある特定の実施形態では、トロンボキサンA2受容体拮抗薬は、罹患した解剖学的部位に直接投与される。別の実施形態では、トロンボキサンA2受容体拮抗薬は、肝動脈を通して投与される。
【００４９】
上述の方法及び本明細書に記載する他の方法のいずれにおいても、トロンボキサンA2受容体拮抗薬(たとえば、イフェトロバン)は、トロンボキサンA2受容体拮抗薬(及び/又はその活性代謝産物)の血漿濃度を、イフェトロバンそれ自体について約1ng/ml〜約100,000ng/ml若しくは約0.1ng/ml、又は1ng/ml〜約10,000ng/ml、一部の実施形態では、約1ng/ml〜約1,000ng/ml又はより高濃度(たとえば、一部の実施形態では、約10,000ng/mlまで、さらなる実施形態では、約100,000ng/mlまで)とするのに有効な量で投与することが好ましい。一部の実施形態では、前述の血漿濃度は、定常状態にある血漿濃度である。一部の実施形態では、前述の血漿濃度は、最大血漿濃度(Cmax)である。哺乳動物がヒト患者である、ある特定の好ましい実施形態では、治療有効量は、1日あたり約100mg〜約2000mg、又は1日あたり約10mg若しくは約100mg〜約1000mg、ある特定の実施形態では、より好ましくは、1日あたり約100〜約500mgである。1日量は、数回分に分けて、又は1回のボーラス若しくは単位用量で、又は同時に投与される複数の投与量で投与することができる。これに関して、イフェトロバンは、経口、鼻腔内、直腸、膣内、舌下、頬側、非経口、又は経皮投与される場合がある。
【００５０】
哺乳動物がヒト患者である一実施形態では、イフェトロバンの治療有効量は、経口的に服用される、1日約250mgである。
【００５１】
投与される用量は、患者の年齢、体重、及び状態、並びに投与経路、剤形、投与計画、及び所望の成果に応じて調整すべきである。
【００５２】
全身性硬化症を治療又は予防する、トロンボキサンA2受容体拮抗薬の所望の血漿濃度を得るために、トロンボキサンA2受容体拮抗薬の1日量は、約0.1mg〜約5000mgの範囲になることが好ましい。ある特定の好ましい実施形態では、全身性硬化症を治療又は予防するための、トロンボキサンA2受容体拮抗薬の1日量は、1日あたり約1mg〜約2000mg、約10mg〜約1000mg、約100mg〜約1000mg、約50mg〜約500mg、約100mg〜約500mg、又は約150mg〜約300mgの範囲になる場合がある。
【００５３】
ある特定の好ましい実施形態では、イフェトロバンナトリウムの約10mg〜約500mg、好ましくは約150mg〜約300mg(イフェトロバン遊離酸量)の1日量によって、全身性硬化症の治療又は予防のための、治療上有効なイフェトロバン遊離酸血漿レベルがもたらされる。
【００５４】
トロンボキサンA2受容体拮抗薬がイフェトロバンであるとき、A2/プロスタグランジンエンドペルオキシド受容体(TP)活性化の阻害効果、したがって、脳微小血管活性化の低減をもたらす、所望の血漿濃度は、約10ng/mL(イフェトロバン遊離酸)より高くなるはずである。トロンボキサンA2受容体拮抗薬、たとえば、イフェトロバンのいくらかの阻害効果は、約1ng/mLより高い濃度で認められる場合もある。
【００５５】
投与される用量は、患者の年齢、体重、及び状態、並びに投与経路、剤形、投与計画、及び所望の成果に応じて慎重に調整しなければならない。
【００５６】
トロンボキサンA2受容体拮抗薬がイフェトロバン又は薬学的に許容されるその塩である、ある特定の好ましい実施形態では、イフェトロバンナトリウムの約10mg〜約500mg、好ましくは約150mg〜約300mg(イフェトロバン遊離酸量)の1日量によって、有効なイフェトロバン遊離酸血漿レベルがもたらされる。
【００５７】
医薬組成物
本発明のトロンボキサンA2受容体拮抗薬は、薬学的に有効な任意の経路によって投与することができる。たとえば、トロンボキサンA2受容体拮抗薬は、経口、鼻腔内、直腸、膣内、舌下、頬側、非経口、又は経皮投与することができるような方式で製剤化される、すなわち、それに合うように製剤化される場合がある。
【００５８】
ある特定の実施形態では、トロンボキサンA2受容体拮抗薬は、薬学的に許容される経口剤形に製剤化される場合がある。経口剤形には、限定はしないが、経口固体剤形及び経口液体剤形を含めることができる。
【００５９】
経口固体剤形としては、限定はしないが、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、粉末、ペレット、多重粒子(multiparticulate)、ビーズ、球体、及びこれらの任意の組合せを挙げることができる。これらの経口固体剤形は、即時型放出、制御型放出、持続(延長)型放出、又は変更型放出製剤として製剤化される場合もある。
【００６０】
本発明の経口固体剤形は、充填剤、希釈剤、滑沢剤、界面活性剤、流動促進剤、結合剤、分散剤、懸濁化剤、崩壊剤、増粘剤、被膜剤、造粒助剤、着香剤、甘味剤、コーティング剤、可溶化剤、及びこれらの組合せなどの、薬学的に許容される賦形剤も含有する場合がある。
【００６１】
所望の放出プロファイルに応じて、本発明の経口固体剤形が、適量の制御型放出剤、延長型放出剤、変更型放出剤を含有する場合もある。
【００６２】
経口液体剤形には、限定はしないが、溶液、乳濁液、懸濁液、及びシロップが含まれる。これらの経口液体剤形は、液体剤形の調製に関して当業者に公知である、薬学的に許容される任意の賦形剤を用いて製剤化することができる。たとえば、水、グリセリン、単シロップ、アルコール、及びこれらの組合せ。
【００６３】
本発明のある特定の実施形態では、トロンボキサンA2受容体拮抗薬は、非経口の使用に適する剤形に製剤化される場合がある。たとえば、剤形は、凍結乾燥粉末、溶液、懸濁液(たとえば、デポー懸濁液)になる場合がある。
【００６４】
他の実施形態では、トロンボキサンA2受容体拮抗薬は、限定はしないが、パッチ、ゲル、ペースト、クリーム、乳濁液、糊膏、香膏、ローション、軟膏などの局所用剤形に製剤化される場合がある。
【００６５】
好ましい実施形態の詳細な説明
以下の実施例は、限定的なものではなく、本発明のある特定の実施形態を示すものである。
【００６６】
[実施例1]
本実施例では、表1に列挙する以下の成分を用いて、イフェトロバンナトリウムカプセル剤を調製する。
【００６７】
【表１】
2019514934.tif 000002
【００６８】
イフェトロバンのナトリウム塩、酸化マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、及びクロスポビドンを、適切なミキサーを用いて約2〜約10分間混ぜ合わせる。得られる混合物を、12番〜40番メッシュサイズの篩にかける。その後、ステアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカを加え、約1〜約3分間混合を継続する。
【００６９】
得られる均一な混合物を、次いで充填して、それぞれが50mgのイフェトロバンナトリウム塩を含有するカプセル剤とする。
【００７０】
[実施例2]
本実施例では、表2に列挙する以下の成分から、それぞれが400mgのイフェトロバンナトリウムを含有する1000個の錠剤を製造する。
【００７１】
【表２】
2019514934.tif 000003
【００７２】
[実施例3]
本実施例では、表3a及び3bに列挙する以下の成分を用いて、静脈内に使用するための、イフェトロバンナトリウムの注射用溶液を調製する。
【００７３】
【表３】
2019514934.tif 000004
【００７４】
【表４】
2019514934.tif 000005
【００７５】
イフェトロバンのナトリウム塩、緩衝液、及び塩化ナトリウムを、3リットルの注射用水に溶解させ、次いで、体積を5リットルとした。溶液を滅菌フィルターで濾過し、予め滅菌されたバイアルに無菌的に充填し、次いでそれを、予め滅菌されたゴム栓で閉める。各バイアルは、溶液5mlあたり活性成分50mgの濃度を含む。
【００７６】
[実施例4]
実施例4では、dcSSc、lcSSc、又はSSc-PAHの患者における第2相多施設無作為化二重盲検プラセボ対照研究。この研究では、盲検での治療が365日実施され、スクリーニング(-14日から研究0時間目)、ベースライン(研究訪問1/研究0時間目)、12週目(研究訪問2)、26週目(研究訪問3)、39週目(研究訪問4)、52週目(研究訪問5)、及び56週目(研究訪問6)の時点で評価がなされる。治療期間中は終始、安全性をモニターする。SSc-PAH患者群とdcSSc患者群について別々の無作為化スキームを作成して、各患者群について独立した登録の進行を可能にする。SSc-PAHの14人の患者がこの研究に登録し、10人にイフェトロバンが与えられ、4人に、対応するプラセボが与えられる。これらの患者は、lcSScに罹患していても、dcSScに罹患していてもよい。dcSScの20人の患者がこの研究に登録し、14人にイフェトロバンが与えられ、6人に、対応するプラセボが与えられる。SScについての組み入れ基準は、2013 ACR/EULAR基準(付表A)に従うSScの、且つ最初の診断から5年以内に、最初の非レイノー症状の発症によって規定される、びまん性皮膚併発を有する成人である。SSc-PAHについての組み入れ基準は、SSc-PAH(限局性又はびまん性SSc)が確認されている、PAHに対する経口療法を少なくとも30日間安定して受けている、且つニューヨーク心臓協会(New York Heart Association)I〜III度の心不全を有する成人である。
【００７７】
経口イフェトロバンへと無作為化された対象には、1日あたり5個の50mgカプセル剤(250mgの1日量)が365日間経口投与される。プラセボへと無作為化された対象は、1日あたり5個の対応するプラセボカプセル剤を365日間経口的に服用する。
【００７８】
薬物製品は、経口投与用のカプセル剤形(サイズ番号1、乳白色)として供給されている。製剤は、イフェトロバン、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスポビドン、酸化マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムからなる。カプセル剤は、高密度ポリエチレンボトルに詰められ、ねじ蓋が閉められて密閉されている。イフェトロバンカプセル剤のプラセボは、カプセル剤に充填された乾燥粉末ブレンドとして製剤化されている。製剤は、微結晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムからなる。カプセル剤は、高密度ポリエチレンボトルに詰められ、ねじ蓋が閉められて密閉されている。イフェトロバン及びプラセボカプセル剤は、空腹の状態で投与すべきである。投与後の食事は、研究薬物が投与されてから少なくとも30分間は控えるべきである。
【００７９】
研究の目標は、次のとおりである。
・  治療中に発生した有害事象(TEAE)及び標準臨床検査評価によって測定される、びまん性皮膚SSc又はSSc-PAHの患者における、プラセボと比較したイフェトロバンの安全性を明らかにすること。
・  イフェトロバンが、びまん性SSc又はSSc-PAHの患者において、心臓の磁気共鳴映像法(MRI)によって判定される心筋線維症の進行を、プラセボに比べて修飾しうるかどうかを明らかにすること。
・  イフェトロバンが、びまん性皮膚SSc又はSSc-PAHの患者において、心エコー図によって判定される右心室機能を、プラセボに比べて向上させるかどうかを明らかにすること。
・  イフェトロバンが、びまん性皮膚SSc又はSSc-PAHの患者において、6分間歩行試験(6MWT)によって判定される運動能力を、プラセボに比べて向上させるかどうかを明らかにすること。
・  イフェトロバンが、びまん性皮膚SSc又はSSc-PAHの患者において、指潰瘍画像処理、活動期指先潰瘍カウント、患者報告による成果(VAS)、及び改変Rodnan皮膚厚スコアによって測定される皮膚及び末梢血管疾患を、プラセボに比べて軽減するかどうかを明らかにすること。
・  イフェトロバンが、びまん性皮膚SSc又はSSc-PAHの患者において、患者が記入した生活の質及び強皮症健康査定調査票によって測定される生活の質を、プラセボに比べて向上させるかどうかを明らかにすること。
・  イフェトロバンが、びまん性皮膚SSc又はSSc-PAHの患者において、肺活量測定及び一酸化炭素拡散能(DLCO)によって測定される肺機能を、プラセボに比べて向上させるかどうかを明らかにすること。
・  イフェトロバンが、びまん性皮膚SSc又はSSc-PAHの患者において、血清バイオマーカー、赤血球沈降速度、及び身体検査によって測定される炎症の臨床検査及び身体検査値を、プラセボに比べて改善するかどうかを明らかにすること。
・  イフェトロバンが、びまん性皮膚SScの患者において、皮膚生検バイオマーカーによって測定される皮膚のバイオマーカーを、プラセボに比べて変化させるかどうかを明らかにすること。
【００８０】
結論
先の明細書では、本発明について、詳細な例示的実施形態及びその実施例に関連して述べてきた。しかし、以下の請求項において示すとおりの本発明の最も広い趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び変化をこれに添えてもよいことは明白となる。本明細書は、限定的な意味というより例証的であるようにみなされる。
【００８１】
参考文献
Barnes J, Mayes MD. Epidemiology of systemic sclerosis: incidence, prevalence, survival, risk factors, malignancy, and environmental triggers. Curr Opin Rheumatol. 2012 Mar;24(2):165-70.
Black C. Pulmonary arterial hypertension: are we doing enough to identify systemic sclerosis patients at high risk of this rare condition? Rheumatology (Oxford). 2005 Feb;44(2):141-2.
Castro SV, Jimenez SA. Biomarkers in systemic sclerosis. Biomark Med. 2010 Feb;4(1):133-47.
Champion HC. The heart in scleroderma. Rheum Dis Clin North Am. 2008 Feb;34(1):181-90; viii.
Gaubitz M. Epidemiology of connective tissue disorders. Rheumatology (Oxford). 2006 Oct;45 Suppl 3:iii3-4.
Karassa FB, Ioannidis JP. Mortality in systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2008 Sep-Oct;26(5 Suppl 51):S85-93.
Kowal-Bielecka O, Landewe R, Avouac J, Chwiesko S, et al.; EUSTAR Co-Authors. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis. 2009 May;68(5):620-8.    
Mayes MD. Primer on the Rheumatic Diseases Kippel, JH, Stone JH, Crofford Lej, White PH (Eds.) 2008, XVII, 343-350. 
Ntusi NA, Piechnik SK, Francis JM, et al. Subclinical myocardial inflammation and diffuse fibrosis are common in systemic sclerosis--a clinical study using myocardial T1-mapping and extracellular volume quantification. J Cardiovasc Magn Reson. 2014 Mar 4;16:21.
Parks JL, Taylor MH, Parks LP, Silver RM. Systemic sclerosis and the heart.  Rheum Dis Clin North Am. 2014 Feb;40(1):87-102.
Rosenfeld L, Grover GJ, Stier CT Jr. Ifetroban sodium: an effective TxA2/PGH2 receptor antagonist. Cardiovasc Drug Rev. 2001 Summer;19(2):97-115.
Solomon JJ, Olson AL, Fischer A, et al. Scleroderma lung disease. Eur Respir Rev. 2013 Mar 1;22(127):6-19.
Sweiss N, Hushaw L, Thenappan T, Sawaqed R. Diagnosis and Management of Pulmonary Hypertension in Systemic Sclerosis. Curr Rheumatol Rep 2010; 12(1):8-18.
Plastiras SC, Toumanidis ST. Systemic sclerosis: the heart of the matter. Hellenic J Cardiol. 2012 Jul-Aug;53(4):287-300.
Ware JE Jr, Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care. 1992 Jun;30(6):473-83.
FDA. Guidance for Clinical Investigators, Industry, and FDA Staff: Financial Disclosure by Clinical Investigators.  Feb 2013. http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/UCM341008.pdf
Van den Hoogen F, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American college of rheumatology/European league against rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2013 Nov;72(11):1747-55. 
Clements  PJ, et al.  Skin thickness score in systemic sclerosis: an assessment of interobserver variability in 3 independent studies. J Rheumatol. 1993 Nov;20(11):1892-6.
【国際調査報告】
2019514934.tif 000006