(57)【要約】本発明は、特定のアミド類および複素環式化合物に向けられている。本発明は、自己免疫障害、心血管障害、炎症、中枢神経系障害および新生物性障害を含むいくつかの疾患を処置するためのこれらの化合物の使用にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019535812.tif 000051
式中：
Ｚ１は、Ｈ、フェニル、ナフチルまたはＣ５〜Ｃ１０員複素環であり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されており、ここで該−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環のいずれも、未置換であるかまたは以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；
Ｚ２は、フェニル、ナフチルまたはＣ５〜Ｃ１０員複素環であり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されており、ここで該−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環のいずれも、未置換であるかまたは以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；
Ｒは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、場合により以下の１以上で置換されており：Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、ここで−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、場合により以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；
Ｘは、結合または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；そして
Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０員複素環であり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくは３〜１０員複素環で置換されており、ここで該−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくは３〜１０員複素環のいずれも、未置換であるかもしくは以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；または
【化２】
2019535812.tif 000052
であり、式中、Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ６ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；式中、Ｒ’またはＲ”は、独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、式中、Ｒ’およびＲ”は一緒に、場合によりＮまたはＯ原子に結合し、４〜８員環構造を形成してもよい。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2019535812.tif 000053
式中：
Ｚ１は、Ｈ、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、インダゾールまたはテトラゾールであり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されており、ここで該−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環のいずれも、未置換であるかまたは以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；
Ｚ２は、フェニル、ナフチルまたはＣ５〜Ｃ１０員複素環であり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されており、ここで該−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環のいずれも、未置換であるかまたは以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；
Ｒは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、場合により以下の１以上で置換されており：Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、ここで−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、場合により以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；
Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０員複素環であり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくは３〜１０員複素環で置換されており、ここで該−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくは３〜１０員複素環のいずれも、未置換であるかもしくは以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；または
【化４】
2019535812.tif 000054
であり、式中、Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ６ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；そしてここで、Ｒ’またはＲ”は、独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ’およびＲ”は一緒に、場合によりＮまたはＯ原子に結合し、４〜８員環構造を形成してもよく；そして
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2019535812.tif 000055
式中：
Ｚ１は、Ｈ、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、インダゾールまたはテトラゾールであり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されており、ここで該−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環のいずれも、未置換であるかまたは以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；
Ｚ２は、フェニル、ナフチルまたはＣ５〜Ｃ１０員複素環であり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されており、ここで−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環のいずれも、未置換であるかまたは以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、ここで−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、場合により以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；
Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはＣ５〜Ｃ１０員複素環であり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくは３〜１０員複素環で置換されており、ここで該−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくは３〜１０員複素環のいずれも、未置換であるかもしくは以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；または
【化６】
2019535812.tif 000056
であり、式中、Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ６ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；式中、Ｒ’またはＲ”は、独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；そして、Ｒ’およびＲ”は一緒に、場合によりＮまたはＯ原子に結合し、４〜８員環構造を形成してもよい。
【請求項４】
式（ＩＶ）の化合物：
【化７】
2019535812.tif 000057
式中：
Ｚ１は、Ｈ、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、インダゾールまたはテトラゾールであり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されており、ここで−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環のいずれも、未置換であるかまたは以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、ここで−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、場合により以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；
Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０員複素環であり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくは３〜１０員複素環で置換されており、ここで該−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくは３〜１０員複素環のいずれも、未置換であるかもしくは以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；または
【化８】
2019535812.tif 000058
式中、Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ６ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；そしてここで、Ｒ’またはＲ”は、独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒ’およびＲ”は一緒に、場合によりＮまたはＯ原子に結合し、４〜８員環構造を形成してもよく；そして
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはＣ５〜Ｃ１０員複素環であり、ここで、該−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはＣ５〜Ｃ１０員複素環は、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されている。
【請求項５】
請求項１または２に記載の化合物であって、Ｒが、Ｒ立体配置を有するメチルである、前記化合物。
【請求項６】
請求項１または２に記載の化合物であって、Ｒが、Ｓ立体配置を有するヒドロキシメチルである、前記化合物。
【請求項７】
請求項１、３および４のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ２およびＲ３が、独立してＨ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルメチルであり；該−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルメチルが、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されており；
ただし、Ｒ２およびＲ３は、両方ともＨであることはない、前記化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、
Ｒ２およびＲ３が、独立してＨ、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチルまたはシクロプロピルメチルであり；そして
Ｒ２およびＲ３が、独立して場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されている、前記化合物。
【請求項９】
請求項７または８に記載の化合物であって、Ｒ１および／またはＲ２が、Ｈである、前記化合物。
【請求項１０】
請求項７〜９のいずれか１項に記載の化合物であって、該化合物が、以下の化合物：
【化９−１】
2019535812.tif 000059
【化９−２】
2019535812.tif 000060
【化９−３】
2019535812.tif 000061
からなる群から選択される、前記化合物。
【請求項１１】
請求項１、３および４のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ２およびＲ３が、独立してＨ、フェニルまたはベンジルであり；該フェニルまたはベンジルが、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されており；
ただし、Ｒ２およびＲ３は、両方ともＨであることはない、前記化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、Ｒ１および／またはＲ２が、Ｈである、前記化合物。
【請求項１３】
請求項１１または１２に記載の化合物であって、該化合物が、以下の化合物：
【化１０】
2019535812.tif 000062
からなる群から選択される、前記化合物。
【請求項１４】
請求項１または３に記載の化合物であって、
Ｚ１が、ピリジンであり、場合により以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；
Ｚ２が、Ｃ５〜Ｃ１０員複素環であり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されており；
Ｒ２およびＲ３が、独立してＨ、フェニル、ベンジル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルメチルであり；ここで、該フェニル、ベンジル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルメチルは、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されており；
ただし、Ｒ２およびＲ３は、両方ともＨであることはない、前記化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、Ｒ１および／またはＲ２が、Ｈである、前記化合物。
【請求項１６】
請求項１４または１５に記載の化合物であって、Ｚ２が、ピリジンまたはピラゾールである、前記化合物。
【請求項１７】
請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物であって、該化合物が、以下の化合物：
【化１１】
2019535812.tif 000063
からなる群から選択される、前記化合物。
【請求項１８】
以下の化合物：
【化１２−１】
2019535812.tif 000064
【化１２−２】
2019535812.tif 000065
【化１２−３】
2019535812.tif 000066
【化１２−４】
2019535812.tif 000067
【化１２−５】
2019535812.tif 000068
【化１２−６】
2019535812.tif 000069
【化１２−７】
2019535812.tif 000070
からなる群から選択される化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
それを必要とする対象においてＲｈｏ関連プロテインキナーゼ調節と関係する疾患を処置する方法であって、該対象に有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、該化合物が、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼを阻害する、前記方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、該化合物が、ＲＯＣＫ１を阻害する、前記方法。
【請求項２３】
請求項２１に記載の方法であって、該化合物が、ＲＯＣＫ２を阻害する、前記方法。
【請求項２４】
請求項２０に記載の方法であって、該疾患が、癌、神経変性疾患、神経発達障害、炎症性もしくは自己免疫疾患、感染症、代謝性疾患、血液疾患、心血管疾患または血管平滑筋機能不全である、前記方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、該癌が、皮膚性Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫または肺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肝細胞癌または腎臓癌である、前記方法。
【請求項２６】
請求項２４に記載の方法であって、該神経変性疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症または脊髄性筋萎縮症である、前記方法。
【請求項２７】
請求項２４に記載の方法であって、該神経発達障害が、レット症候群またはニーマン・ピックＣ型である、前記方法。
【請求項２８】
請求項２４に記載の方法であって、該炎症性または自己免疫疾患が、喘息、心血管炎症、腎臓炎症、動脈硬化、リウマチ様関節炎、脊椎炎性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、移植片対宿主病、移植片拒絶または線維性疾患である、前記方法。
【請求項２９】
請求項２４に記載の方法であって、該心血管疾患または血管平滑筋機能不全が、高血圧、アテローム性動脈硬化、再狭窄、心肥大、高眼圧症、脳虚血、脳血管攣縮または勃起不全である、前記方法。
【請求項３０】
血液悪性新生物性障害を患っている対象を処置する方法であって、以下の工程：
該血液悪性新生物性障害に関する療法を必要とする対象を同定し；そして
そのような処置を必要とする対象に有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を投与して該血液悪性新生物性障害を処置する；
を含み、該血液悪性新生物性障害が、制御を外れたＦＬＴ３受容体チロシンキナーゼ活性により特性付けられる、前記方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、該血液悪性新生物性障害が、白血病、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、ホジキン病、骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病、（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化型白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、ＡＭＬ、３系列脊髄形成異常を伴うもの（ＡＭＬＩＴＭＤＳ）、混合系列白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される、前記方法。
【請求項３２】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼの調節と関係する疾患の処置または予防における使用のための、前記化合物。
【請求項３３】
Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼの調節と関係する疾患を処置または予防するための医薬品の製造における請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年１０月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／４１１，９０８号に対する優先権を主張し、その内容は、参照により本明細書にそのまま援用される。
【０００２】
技術分野
本発明は、アミド化合物、それらの組成物および同じものを含有する医薬品ならびにそのような化合物、組成物および医薬品の調製および使用のためのプロセスに関する。そのような化合物は、細胞増殖疾患（例えば癌）ならびに神経疾患および炎症性疾患を含む、不適切なチロシンおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ活性と関係する疾患の処置において有用である可能性がある。具体的には、本開示は、Ｒｈｏ−キナーゼ類を阻害する化合物および組成物、Ｒｈｏ−キナーゼ類と関係する疾患を処置する方法、ならびにこれらの化合物を合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
酵素の重要な大きいファミリーは、プロテインキナーゼ酵素ファミリーである。現在、約５００種類の異なる既知のプロテインキナーゼ類が、存在する。プロテインキナーゼ類は、様々なタンパク質中のアミノ酸側鎖のリン酸化をＡＴＰ−Ｍｇ２＋複合体のγ−ホスフェートの前記のアミノ酸側鎖への移動により触媒する役目を果たす。これらの酵素は、タンパク質中のセリン、スレオニンおよびチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化により細胞内部のシグナル伝達プロセスの大部分を制御し、それにより細胞の機能、成長、分化および破壊（アポトーシス）を管理している。研究は、プロテインキナーゼ類がシグナル伝達、転写制御、細胞運動および細胞分裂を含む多くの細胞機能の重要な制御因子であることを示してきた。いくつかのガン遺伝子がプロテインキナーゼ類をコードしていることも示されており、それは、キナーゼ類が発癌において役割を果たしていることを示唆している。これらのプロセスは、しばしば複雑な連結されて相互に作用する（ｉｎｔｅｒｍｅｓｈｅｄ）経路により高度に制御されており、ここで、それぞれのキナーゼは、それ自体が１以上のキナーゼにより制御されているであろう。その結果、異常な、または不適切なプロテインキナーゼ活性は、そのような異常なキナーゼ活性と関係する疾患状態の発生に寄与し得る。それらの生理学的関連性、多様性および遍在性のため、プロテインキナーゼ類は、生化学および医学研究において最も重要であり広く研究されている酵素のファミリーの１つになっている。
【０００４】
プロテインキナーゼファミリーの酵素は、典型的にはそれらがリン酸化するアミノ酸残基に基づいて２つの主な下位ファミリー：プロテインチロシンキナーゼ類およびプロテインセリン／スレオニンキナーゼ類に分類される。セリン／スレオニンキナーゼ類（ＰＳＴＫ）は、環状ＡＭＰおよび環状ＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ類、カルシウムおよびリン脂質依存性プロテインキナーゼ類、カルシウムおよびカルモジュリン依存性プロテインキナーゼ類、カゼインキナーゼ類、細胞分裂周期プロテインキナーゼ類等を含む。これらのキナーゼ類は、通常は細胞質性であるかまたはおそらくアンカータンパク質により細胞の粒子性画分と会合している。異常なプロテインセリン／スレオニンキナーゼ活性は、いくつかの病理、例えばリウマチ様関節炎、乾癬、敗血症性ショック、骨減少症、多くの癌および他の増殖性疾患と関係していることが示されているか、または疑われている。従って、セリン／スレオニンキナーゼ類およびそれらがその一部であるシグナル伝達経路は、薬物設計のための重要な標的である。チロシンキナーゼ類は、チロシン残基をリン酸化する。チロシンキナーゼ類は、細胞制御において同等に重要な役割を果たしている。これらのキナーゼ類は、上皮成長因子受容体、インスリン受容体、血小板由来成長因子受容体等を含む成長因子およびホルモンのような分子に関するいくつかの受容体を含む。研究は、多くのチロシンキナーゼ類が、細胞の外側上に位置するそれらの受容体ドメインおよび内側上に位置するそれらのキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質であることを、示してきた。チロシンキナーゼ類の調節因子を同定するための多くの研究も、進行中である。
【０００５】
細胞により利用される主なシグナル伝達系は、ＲｈｏＡシグナル伝達経路である。ＲｈｏＡは、いくつかの細胞外刺激、例えば成長因子、ホルモン、機械的ストレス、浸透圧変化ならびに高濃度の代謝産物、例えばグルコースにより活性化され得る小さいＧＴＰ結合タンパク質である。ＲｈｏＡの活性化は、ＧＴＰ結合、立体構造変化、翻訳後修飾（ゲラニルゲラニル化（ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌｌｉｚａｔｉｏｎ）およびファルネシル化（ｆａｍｅｓｙｌａｔｉｏｎ））およびそれに本来備わるＧＴＰアーゼ活性の活性化を含む。活性化されたＲｈｏＡは、ＲＯＣＫ類を含むいくつかのエフェクタータンパク質と相互作用することができ、細胞の細胞質および核中に信号を伝える。
【０００６】
Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼであるＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２は、物理的会合を介してＲｈｏＡ−ＧＴＰ複合体により活性化されることができるキナーゼのファミリーを構成する。活性化されたＲＯＣＫは、いくつかの基質をリン酸化し、中枢的な細胞機能において重要な役割を果たしている。ＲＯＣＫに関する基質は、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニット（ＭＢＳ、ＭＹＰＴ１とも名付けられている）、アデュシン、モエシン、ミオシン軽鎖（ＭＬＣ）、ＬＩＭキナーゼならびに転写因子ＦＨＬを含む。これらの基質のリン酸化は、そのタンパク質の生物学的活性を調節し、そうして外部刺激に対する細胞の応答を変化させるための手段を提供する。１つの十分に文書化された例は、ＲＯＣＫの平滑筋収縮への関与である。フェニレフリンにより刺激されると、血管平滑筋は収縮する。研究は、フェニレフリンがアルファアドレナリン受容体を刺激し、ＲｈｏＡの活性化をもたらすことを示してきた。活性化されたＲｈｏＡは、今度はＲＯＣＫ１のキナーゼ活性を刺激し、それが今度はＭＢＳをリン酸化する。そのようなリン酸化は、ミオシン軽鎖ホスファターゼの酵素活性を阻害し、カルシウム依存性ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）によりミオシン軽鎖のリン酸化自体を増大させ、結果としてミオシン−アクチン束の収縮性を増大させ、平滑筋収縮をもたらす。この現象は、時々カルシウム感作と呼ばれる。平滑筋収縮に加えて、ＲＯＣＫは、アポトーシス、細胞移動、転写活性化、線維症、細胞質分裂、炎症および細胞増殖を含む細胞機能に関わっていることも示されている。さらに、神経細胞において、ＲＯＣＫは、ミエリン関連阻害因子、例えばミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）による軸索成長の阻害において重要な役割を果たしている。ＲＯＣＫ活性は、発達している神経細胞の成長円錐の崩壊も媒介している。両方のプロセスは、基質、例えばＬＩＭキナーゼおよびミオシン軽鎖ホスファターゼのＲＯＣＫに誘導されるリン酸化により媒介され、結果として神経細胞のアクチン−ミオシン系の増大した収縮性をもたらすと考えられている。ＲＯＣＫの阻害剤は、様々な疾患の処置における使用に関して示唆されている。それらは、心血管疾患、例えば高血圧、慢性および鬱血性心不全、心肥大、再狭窄、慢性腎不全ならびにアテローム性動脈硬化を含む。加えて、その筋弛緩特性のため、それは、喘息、男性の勃起不全、女性の性機能不全および過活動膀胱症候群にも適している。ＲＯＣＫ阻害剤は、抗炎症特性を有することが示されている。従って、それらは、神経炎症性疾患、例えば卒中、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および炎症性の痛みならびに他の炎症性疾患、例えばリウマチ様関節炎、過敏性腸症候群および炎症性腸疾患に関する処置として用いられることができる。加えて、それらの神経突起伸長誘導作用に基づいて、ＲＯＣＫ阻害剤は、ＣＮＳ内の病変にわたる新しい軸索成長および軸索の再配線を誘導する神経細胞の再生のための有用な薬物である可能性がある。従って、ＲＯＣＫ阻害剤は、ＣＮＳ障害、例えば脊髄損傷、急性神経細胞損傷（卒中、外傷性脳損傷）、パーキンソン病、アルツハイマー病および他の神経変性障害の再生（回復）処置に有用でありそうである。ＲＯＣＫ阻害剤は細胞増殖および細胞移動を低減するため、それらは、癌および腫瘍の転移の処置において有用である可能性がある。さらに、ＲＯＣＫ阻害剤がウイルス侵入の際の細胞骨格再編成を抑制することを示唆する証拠が存在し、従ってそれらは、抗ウイルスおよび抗細菌適用における潜在的療法的価値も有する。ＲＯＣＫ阻害剤は、インスリン抵抗性および糖尿病の処置にも有用である可能性がある。
【０００７】
本発明者らは、新規の複素環式化合物を発見しており、それは、ＲＯＣＫ活性の阻害剤である。そのような誘導体は、不適切な、または調節不全のＲＯＣＫ活性と関係する障害の処置において有用である。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の一側面において、式（Ｉ）の化合物が、提供され：
【０００９】
【化１】
2019535812.tif 000002
【００１０】
式中：Ｚ１は、Ｈ、フェニル、ナフチルまたはＣ５〜Ｃ１０員複素環であり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されており、ここで、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環のいずれも、未置換であるかまたは以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｚ２は、フェニル、ナフチルまたはＣ５〜Ｃ１０員複素環であり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されており、ここで−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環のいずれも、未置換であるかまたは以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｒは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、場合により以下の１以上で置換されており：Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、ここで−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、場合により以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；Ｘは、結合または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；そしてＲ２およびＲ３は、独立してＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０員複素環であり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくは３〜１０員複素環で置換されており、ここで−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくは３〜１０員複素環のいずれも、未置換であるかもしくは以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；または
【００１１】
【化２】
2019535812.tif 000003
【００１２】
であり、式中、Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ６ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；式中、Ｒ’またはＲ”は、独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒ’およびＲ”は一緒に、場合によりＮまたはＯ原子に結合し、４〜８員環構造を形成してもよい。
本発明の別の側面において、式（ＩＩ）の化合物が、提供され：
【００１３】
【化３】
2019535812.tif 000004
【００１４】
式中：Ｚ１は、Ｈ、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、インダゾールまたはテトラゾールであり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されており、ここで−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環のいずれも、未置換であるかまたは以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｚ２は、フェニル、ナフチルまたはＣ５〜Ｃ１０員複素環であり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されており、ここで−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環のいずれも、未置換であるかまたは以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｒは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、場合により以下の１以上で置換されており：Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、ここで−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、場合により以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０員複素環であり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくは３〜１０員複素環で置換されており、ここで−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくは３〜１０員複素環のいずれも、未置換であるかもしくは以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；または
【００１５】
【化４】
2019535812.tif 000005
【００１６】
であり、式中、Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ６ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；そして式中、Ｒ’またはＲ”は、独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ’およびＲ”は一緒に、場合によりＮまたはＯ原子に結合し、４〜８員環構造を形成してもよく；そしてＲ４は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである。
【００１７】
本発明のさらに別の側面において、式（ＩＩＩ）の化合物が、提供され：
【００１８】
【化５】
2019535812.tif 000006
【００１９】
式中：Ｚ１は、Ｈ、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、インダゾールまたはテトラゾールであり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されており、ここで−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環のいずれも、未置換であるかまたは以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｚ２は、フェニル、ナフチルまたはＣ５〜Ｃ１０員複素環であり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されており、ここで−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環のいずれも、未置換であるかまたは以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、ここで−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、場合により以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０員複素環であり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくは３〜１０員複素環で置換されており、ここで−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくは３〜１０員複素環のいずれも、未置換であるかもしくは以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；または
【００２０】
【化６】
2019535812.tif 000007
【００２１】
であり、式中、Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ６ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；式中、Ｒ’またはＲ”は、独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；そして、Ｒ’およびＲ”は一緒に、場合によりＮまたはＯ原子に結合し、４〜８員環構造を形成してもよい。
【００２２】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物に関する：
【００２３】
【化７】
2019535812.tif 000008
【００２４】
式中：Ｚ１は、Ｈ、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、インダゾールまたはテトラゾールであり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されており、ここで−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環のいずれも、未置換であるかまたは以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、ここで−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、場合により以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０員複素環であり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくは３〜１０員複素環で置換されており、ここで−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくは３〜１０員複素環のいずれも、未置換であるかもしくは以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；または
【００２５】
【化８】
2019535812.tif 000009
【００２６】
であり、式中、Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ６ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；そして式中、Ｒ’またはＲ”は、独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒ’およびＲ”は一緒に、場合によりＮまたはＯ原子に結合し、４〜８員環構造を形成してもよく；そしてＲ７は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはＣ５〜Ｃ１０員複素環であり、ここで−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはＣ５〜Ｃ１０員複素環は、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されている。
【００２７】
ある側面において、Ｒは、Ｒ立体配置を有するメチルである。他の側面において、Ｒは、Ｓ立体配置を有するヒドロキシメチルである。
別の態様において、本発明は、化合物に関し、ここでＲ２およびＲ３は、独立してＨ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルメチルであり；ここで−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルメチルは、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されており；ただし、Ｒ２およびＲ３は、両方ともＨであることはない。
【００２８】
特定の側面において、Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチルまたはシクロプロピルメチルであり；そしてＲ２およびＲ３は、独立して場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されている。一側面において、Ｒ１および／またはＲ２は、Ｈである。
【００２９】
ある態様において、本発明は、以下の化合物からなる群から選択される化合物に関する：
【００３０】
【化９−１】
2019535812.tif 000010
【００３１】
【化９−２】
2019535812.tif 000011
【００３２】
【化９−３】
2019535812.tif 000012
【００３３】
他の態様において、Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、フェニルまたはベンジルであり；ここで、フェニルまたはベンジルは、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されており；ただし、Ｒ２およびＲ３は、両方ともＨであることはない。
【００３４】
一側面において、本発明は、以下の化合物からなる群から選択される化合物を提供する：
【００３５】
【化１０】
2019535812.tif 000013
【００３６】
。
特定の側面において、Ｚ１は、ピリジンであり、場合により以下の１以上で置換されており：ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｚ２は、Ｃ５〜Ｃ１０員複素環であり、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されており；Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、フェニル、ベンジル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルメチルであり；ここで、フェニル、ベンジル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルメチルは、場合によりＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、グアニジノ、ニトロ、ニトロソ、−Ｃｌ〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜１０員複素環で置換されており；ただし、Ｒ２およびＲ３は、両方ともＨであることはない。一側面において、Ｒ１および／またはＲ２は、Ｈである。別の側面において、Ｚ２は、ピリジンまたはピラゾールである。
【００３７】
別の態様において、本発明は、以下の化合物からなる群から選択される化合物を提供する：
【００３８】
【化１１】
2019535812.tif 000014
【００３９】
。
さらに別の態様において、本発明は、以下の化合物からなる群から選択される化合物に関する：
【００４０】
【化１２−１】
2019535812.tif 000015
【００４１】
【化１２−２】
2019535812.tif 000016
【００４２】
【化１２−３】
2019535812.tif 000017
【００４３】
【化１２−４】
2019535812.tif 000018
【００４４】
【化１２−５】
2019535812.tif 000019
【００４５】
【化１２−６】
2019535812.tif 000020
【００４６】
【化１２−７】
2019535812.tif 000021
【００４７】
。
ある側面において、本発明は、本明細書で開示された化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関する。
【００４８】
他の側面において、本発明は、それを必要とする対象におけるＲｈｏ関連プロテインキナーゼの調節と関係する疾患を処置する方法であって、その対象に有効量の本明細書で開示された化合物を投与することを含む方法を提供する。一態様において、化合物は、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼを阻害する。特定の側面において、化合物は、ＲＯＣＫ１を阻害する。他の側面において、化合物は、ＲＯＣＫ２を阻害する。
【００４９】
ある態様において、疾患は、癌、神経変性疾患、神経発達障害、炎症性もしくは自己免疫疾患、感染症、代謝性疾患、血液疾患、心血管疾患または血管平滑筋機能不全である。
一側面において、癌は、皮膚性Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫または肺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肝細胞癌または腎臓癌である。
【００５０】
別の側面において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症または脊髄性筋萎縮症である。
さらに別の側面において、神経発達障害は、レット症候群またはニーマン・ピックＣ型である。
【００５１】
一態様において、炎症性または自己免疫疾患は、喘息、心血管炎症、腎臓炎症、動脈硬化、リウマチ様関節炎、脊椎炎性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、移植片対宿主病、移植片拒絶または線維性疾患である。
【００５２】
別の態様において、心血管疾患または血管平滑筋機能不全は、高血圧、アテローム性動脈硬化、再狭窄、心肥大、高眼圧症、脳虚血、脳血管攣縮または勃起不全である。
他の側面において、本発明は、以下の工程を含む血液悪性新生物性障害を患っている対象を処置する方法を提供する：血液悪性新生物性障害に関する療法を必要とする対象を同定し；そしてそのような処置を必要とする対象に有効量の本明細書で開示された化合物またはその塩を投与して血液悪性新生物性障害を処置する。ある態様において、血液悪性新生物性障害は、制御を外れたＦＬＴ３受容体チロシンキナーゼ活性により特性付けられ、悪性新生物性障害は、白血病、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、ホジキン病、骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病、（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化型白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、ＡＭＬ、３系列脊髄形成異常を伴うもの（ＡＭＬＩＴＭＤＳ）、混合系列白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。
【００５３】
一態様において、本発明は、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼの調節と関係する疾患の処置または予防における使用のための本明細書で開示された化合物を提供する。別の態様において、本発明は、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼの調節と関係する疾患を処置または予防するための医薬品の製造における本明細書で開示された化合物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本明細書で用いられる際、ハロ基は、あらゆるハロゲンを含む。例は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを含むが、それらに限定されない。
−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、１〜６個の炭素原子で構成されるあらゆる直鎖または分枝状の、飽和または不飽和の、置換された、または未置換の炭化水素を含む。−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、アセチレニル、ペンチニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニルおよび３−ヘキシニル基を含むが、それらに限定されない。置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、あらゆる適用可能な化学的部分を含むことができる。上記で列挙された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基のいずれかの上に置換されることができる基の例は、以下の例を含むが、それらに限定されない：ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基。上記でＲ’と表記された基は、−Ｈ、あらゆる−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであることができ、または２つのＲ’は、置換が−Ｎ（Ｒ’）２である場合、場合によりそれらが結合している窒素もしくは酸素原子と共に、３−、４−、５−、６−、７−員環系を形成してもよい。
【００５５】
アリール基は、あらゆる未置換または置換されたフェニルまたはナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）基を含む。アリール基上に置換されることができる基の例は、以下の基を含むが、それらに限定されない：ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ），Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔＲ’。Ｒ’と表記されている基は、−Ｈまたはあらゆる−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであることができる。
【００５６】
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基は、あらゆる３−、４−、５−、６−または７員の置換されているかまたは未置換の非芳香族炭素環式環を含む。Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプタニル、１，３−シクロヘキサジエニル、−１，４−シクロヘキサジエニル、−１，３−シクロヘプタジエニルおよび−１，３，５−シクロヘプタトリエニル基を含むが、それらに限定されない。Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基上に置換されることができる基の例は、以下の基を含むが、それらに限定されない：−ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基。上記でＲ’と表記されている基は、−Ｈまたはあらゆる未置換の−Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含み、その例は、上記で列挙されている。ハロ基は、あらゆるハロゲンを含む。例は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを含むが、それらに限定されない。
【００５７】
複素環は、あらゆる場合により置換された飽和、不飽和または芳香族環状部分であることができ、ここで、前記の環状部分は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）または窒素（Ｎ）から選択される少なくとも１個の複素原子により割り込まれている。複素環は、単環式または多環式環であることができる。例えば、適切な置換基は、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、アミジノ、アミド、アジド、シアノ、グアニジノ、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、尿素、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ；ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたは３〜１０員複素環であることができる）、ＯＰ（Ｏ）ＯＲ１ＯＲ２、Ｐ（Ｏ）ＯＲ１ＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｒ１）ＮＲ２、Ｃ（Ｒ１）ＮＯＲ２（Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたは３〜１０員複素環であることができる）、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２を含む。これらの基に関して、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールもしくは３〜１０員複素環から選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒にまとめて３〜１０員複素環を形成している。
【００５８】
複素環基の可能な置換基は、ハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、ＩまたはＦ）、シアノ、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル（例えばＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、イソプロピル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えばＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５）、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル（例えばＣＦ３、ＣＨＦ２）、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ（例えばＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｓ−（例えばＣＨ３Ｓ、Ｃ２Ｈ５Ｓ）、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル−Ｓ−（例えばＣＦ３Ｓ、Ｃ２Ｆ５Ｓ）、ベンジルオキシおよびピラゾリルを含む。
【００５９】
複素環の例は、以下の基を含むが、それらに限定されない：アゼピニル、アジリジニル、アゼチル（ａｚｅｔｙｌ）、アゼチジニル、ジアゼピニル、ジチアジアジニル、ジオキサゼピニル、ジオキソラニル、ジチアゾリル、フラニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、モルホリノ、オキセタニル、オキサジアゾリル、オキシラニル、オキサジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピリジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラジニル、チアジアジニル、トリアジニル、チアジニル、チオピラニル、フロイソキサゾリル、イミダゾチアゾリル、チエノイソチアゾリル、チエノチアゾリル、イミダゾピラゾリル、シクロペンタピラゾリル、ピロロピロリル、チエノチエニル、チアジアゾロピリミジニル、チアゾロチアジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリジル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピラジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズオキサチオリル（ｂｅｎｚｏｘａｔｈｉｏｌｙｌ）、ベンゾジオキソリル、ベンゾジチオリル（ｂｅｎｚｏｄｉｔｈｉｏｌｙｌ）、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、フロピリミジニル、フロピリジル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チエノピリミジニル、チエノピリジル、ベンゾチエニル、シクロペンタオキサジニル、シクロペンタフラニル、ベンズオキサジニル、ベンゾチアジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ピリドピリダジニルおよびピリドピリミジニル基。
【００６０】
本発明は、さらにその化合物が取り得るあらゆる他の物理化学的または立体化学的（ｓｔｅｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ）形態を包含する。そのような形態は、ジアステレオマー、ラセミ体、単離された鏡像異性体、水和形態、溶媒和形態、全ての多形結晶形態を含むあらゆる既知の、またはまだ開示されていない結晶または非晶質形態を含む。非晶質形態は、識別可能な結晶格子を欠いており、従って構造単位の規律正しい配列を欠いている。多くの医薬化合物は、非晶質形態を有する。そのような化学形態を生成する方法は、当業者に周知であろう。
【００６１】
本発明の別の側面は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ中のＲまたは−ＣＨ２ＯＨまたはＲ４を有する炭素原子が“Ｓ”または“Ｒ”立体配置を有し得ることである。全てのジアステレオマー、ラセミ体、単離された鏡像異性体は、本発明の範囲内である。
【００６２】
化合物のラセミ体、個々の鏡像異性体またはジアステレオマーは、現在既知の、またはまだ開示されていないあらゆる方法による特異的合成または分割により調製されることができる。例えば、化合物は、光学活性な酸を用いる塩形成によるジアステレオマー対の形成によりその鏡像異性体に分割されることができる。鏡像異性体は、分別結晶化され、遊離塩基が再生される。別の例において、鏡像異性体は、クロマトグラフィーにより分離されることができる。そのようなクロマトグラフィーは、キラルカラム上でのＨＰＬＣのような鏡像異性体を分離するために適切である現在既知の、またはまだ開示されていないあらゆる適切な方法であることができる。
【００６３】
本発明のある側面において、化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。薬学的に許容可能な塩類は、有機または無機酸由来のあらゆる塩を含む。そのような塩類の例は、以下の塩類を含むが、それらに限定されない：臭化水素酸、塩酸、硝酸、リン酸および硫酸の塩類。有機酸付加塩類は、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、１、２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、Ｎ−グリコリルアルサニル酸（Ｎ−ｇｌｙｃｏｌｙｌａｒｓａｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）、４−ヘキシルレゾルシノール、馬尿酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオン酸、ｎ−ドデシル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、粘液酸、２−ナフタレンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、ホスファニル酸（（４−アミノフェニル）ホスホン酸）、ピクリン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−ウンデセン酸または現在既知の、もしくはまだ開示されていないあらゆる他のそのような酸の塩類を含む。そのような塩類は、それらが薬学的に許容可能である限り、療法において用いられることができることは、理解されるであろう。そのような塩類は、化合物を当業者に既知の方法で適切な酸と反応させることにより調製されることができる。
【００６４】
本発明の異なる側面を表す例が、後に続く（ｆｏｌｌｏｗ）。そのような例は、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の範囲内の代替の機構的経路および類似の構造は、当業者には明らかであろう。
【００６５】
実施例における要素および行為は、単純化するために本発明を説明することが意図されており、必ずしもいずれかの特定の順序または態様に従って示されていない。
冠詞“ａ”および“ａｎ”は、本開示において、その冠詞の文法的目的語の１または１より多く（例えば少なくとも１）を指すために用いられている。例として、“要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）”は、１つの要素または１より多くの要素を意味する。
【００６６】
用語“および／または”は、本開示において、別途示されない限り、“および”または“または”の両方を意味するように用いられている。
用語“場合により置換された”は、所与の化学的部分（例えばアルキル基）が他の置換基（例えば複素原子）に結合していることができる（が、必ずしもその必要はない）ことを意味するように理解されている。例えば、場合により置換されているアルキル基は、完全に飽和したアルキル鎖（例えば純粋な炭化水素）であることができる。あるいは、同じ場合により置換されたアルキル基は、水素とは異なる置換基を有することができる。例えば、それは、鎖に沿ったあらゆる点において、ハロゲン原子、ヒドロキシル基または本明細書で記載されるあらゆる他の置換基に結合していることができる。従って、用語“場合により置換された”は、所与の化学的部分が他の官能基を含有する可能性を有するが必ずしもいずれかのさらなる官能基を有しないことを意味する。
【００６７】
用語“アリール”は、単環式または二環式基を含む１〜２個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ビフェニルまたはナフチルを指す。２個の芳香環を含有する場合（二環式等）、アリール基の芳香環は、一点において連結されていることができ（例えばビフェニル）、または縮合していることもできる（例えばナフチル）。アリール基は、場合によりあらゆる結合の点において１以上の置換基、例えば１〜５個の置換基により置換されていることができる。典型的な置換基は、以下の基を含むが、それらに限定されない：−Ｈ、−ハロゲン、−０−Ｃｉ−Ｃ６アルキル、−Ｃ  Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（０）（ＯＨ）２、−ＯＣ（０）Ｃｉ−Ｃ６アルキル、−Ｃ（０）Ｃｉ−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（０）ＯＣｉ−Ｃ６アルキル、−Ｈ２、−Ｈ（Ｃｉ−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃｉ−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（０）２−Ｃｉ−Ｃ６アルキル、−Ｓ（０）ＨＣｉ−Ｃ６アルキルおよび−Ｓ（０）Ｎ（Ｃｉ−Ｃ６アルキル）２。置換基は、それら自体が場合により置換されていてもよい。さらに、２個の縮合した環を含有する場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全に飽和した環と縮合した、不飽和のまたは部分的に飽和した環を有することができる。これらのアリール基の典型的な環系は、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロベンゾアヌレニルを含む。
【００６８】
別途具体的に定義されない限り、“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯから選択される１個以上の環複素原子を含有し、残りの環原子がＣである５〜２４個の環原子の一価単環式芳香族基または多環式芳香族基を意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールは、二環式複素芳香族基も意味し、ここで、複素原子は、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯから選択される。芳香族基は、場合により独立して本明細書で記載される１以上の置換基で置換されている。例は、以下の基を含むが、それらに限定されない：フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［ｌ，２−ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンズオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１２−ピロロ［２，１−ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン−２−オン、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５−ナフチリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３Ｊトリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、３Ｈ−インドリルおよびそれらの誘導体。
【００６９】
さらに、２個の縮合した環を含有する場合、本明細書で定義されるヘテロアリール基は、完全に飽和した環と縮合した、不飽和のまたは部分的に飽和した環を有することができる。これらのヘテロアリール基の典型的な環系は、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ〜イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、インドリルおよびジヒドロベンズオキサニルを含む。
【００７０】
“アルキル”は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃｉ−Ｃ６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有する。Ｃｉ−Ｃ６アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルおよびネオペンチルを含むが、それらに限定されない。
【００７１】
用語“アルケニル”は、炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、それは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状であることができる。アルケニル基は、鎖中に２〜約４個の炭素原子を有することができる。分枝状は、１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。典型的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニルおよびｉ−ブテニルを含む。Ｃ２−Ｃ６アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基である。
【００７２】
用語“アルキニル”は、炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、それは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状であることができる。アルキニル基は、鎖中に２〜約４個の炭素原子を有することができる。分枝状は、１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。典型的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニルおよびｎ−ペンチニルを含む。Ｃ２−Ｃ６アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基である。
【００７３】
用語“シクロアルキル”は、３〜１８個の炭素原子を含有する単環式または多環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例は、限定ではなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボルニル（ｎｏｒｂｏｒａｎｙｌ）、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルまたはビシクロ［２．２．２］オクテニルを含む。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、縮合していることができ（例えばデカリン）または架橋されていることができる（例えばノルボルナン）。
【００７４】
用語“シクロアルケニル”は、３〜１８個の炭素原子を含有する単環式非芳香族不飽和炭素環を意味する。シクロアルケニル基の例は、限定ではなく、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルおよびノルボレニル（ｎｏｒｂｏｒｅｎｙｌ）を含む。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルは、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基である。
【００７５】
用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロアルキル”または“複素環”は、炭素および酸素、窒素または硫黄から選ばれる複素原子を含有する単環式または多環式３〜２４員環を指し、ここで、環炭素または複素原子の間で共有されている非局在化したπ電子（芳香族性）は存在しない。ヘテロシクリル環は、オキセタニル、アゼチジニル（ａｚｅｔａｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニルおよびホモトロパニルを含むが、それらに限定されない。ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキル環は、縮合している、または架橋されていることもでき、例えば二環式環であることができる。
【００７６】
本明細書で用いられる際、用語“ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
用語“カルボニル”は、酸素原子に二重結合した炭素原子を含む官能基を指す。それは、本明細書において“オキソ”、Ｃ（Ｏ）またはＣ＝０と略され得る。
【００７７】
“スピロ環”または“スピロ環式”は、両方の環が単一の原子を通して連結されている炭素からなる二環式環系を意味する。環は、大きさおよび性質において異なっていることができ、または大きさおよび性質において同一であることもできる。例は、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナンまたはスピロデカンを含む。スピロ環中の環の一方または両方は、別の環、炭素環式、複素環式、芳香族または複素芳香族環に縮合していることができる。スピロ環中の炭素原子の１以上は、複素原子（例えばＯ、Ｎ、ＳまたはＰ）で置換されていることができる。Ｃ３〜Ｃ１２スピロ環は、５〜１２個の炭素原子を含有するスピロ環である。炭素原子の１以上は、複素原子で置換されていることができる。
【００７８】
用語“スピロ環式複素環”または“スピロ複素環”は、環の少なくとも１個が複素環である（例えば、環の少なくとも１個がフラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである）スピロ環を意味することが、理解されている。
【００７９】
本開示は、有効量の開示された化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物も含む。代表的な“薬学的に許容可能な塩類”は、例えば水溶性および水に不溶性の塩類、例えば酢酸塩、アムソネート（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホネート）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（ｂｅｎｚｏｎａｔｅ）、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ塩酸、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、アインボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、次サリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩を含む。
【００８０】
用語“立体異性体”は、同じ数およびタイプの原子を有し、それらの原子間の同じ結合連結性を共有しているが、三次元構造において異なる化合物のセットを指す。用語“立体異性体”は、この化合物のセットのあらゆるメンバーを指す。
【００８１】
用語“ジアステレオマー”は、単結合の周りの回転により重ね合わせ可能にされることができない立体異性体のセットを指す。例えば、シスおよびトランス二重結合、二環式環系上のエンドおよびエキソ置換、ならびに異なる相対的立体配置を有する多数の不斉中心を含有する化合物は、ジアステレオマーであると考えられる。用語“ジアステレオマー”は、この化合物のセットのあらゆるメンバーを指す。示された一部の例において、合成経路は、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物を生成し得る。ある場合には、これらのジアステレオマーは、分離されることができ、他の場合には、立体配置が可変である構造要素を示すために波状の結合が用いられる。
【００８２】
用語“鏡像異性体”は、互いの重ね合わせ不能な鏡像である立体異性体の対を指す。用語“鏡像異性体”は、これらの立体異性体の対の単一のメンバーを指す。用語“ラセミ性”は、鏡像異性体の対の１：１混合物を指す。
【００８３】
用語“互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒｓ）”は、同じ数およびタイプの原子を有するが結合連結性において異なり、互いに平衡状態にある化合物のセットを指す。“互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）”は、この化合物のセットの単一のメンバーである。典型的には単一の互変異性体が描かれるが、この単一の構造は存在し得る全ての可能な互変異性体を表すことが意味されていることは、理解されている。例は、エノール−ケトン互変異性を含む。ケトンが描かれている場合、エノールおよびケトン体の両方が本開示の一部であることは、理解されている。
【００８４】
“有効量”は、化合物に関連して用いられる場合、本明細書で記載されるような対象において疾患を処置または予防するために有効な量である。
用語“担体”は、本開示において用いられる際、担体、賦形剤および希釈剤を包含し、医薬的薬剤の対象の１つの器官または体の一部から別の器官または体の一部への運搬または輸送に関わる材料、組成物またはビヒクル、例えば液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル封入材料を意味する。
【００８５】
対象に関する用語“処置すること”は、対象の障害の少なくとも１つの症状を向上させることを指す。処置することは、障害を治療する、向上させる、またはすくなくとも部分的に改善することを含む。
【００８６】
用語“障害”は、本開示において、別途示されない限り、疾患、病気または疾病という用語を意味するように用いられ、それらと互換的に用いられている。
用語“投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）”、“投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）”または“投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒａｔｉｏｎ）”は、本開示において用いられる際、開示された化合物もしくは開示された化合物の薬学的に許容可能な塩もしくは組成物を対象に直接投与することまたは対象の体内で同等の量の有効化合物を形成することができる化合物もしくは化合物の薬学的に許容可能な塩のプロドラッグ誘導体もしくは類似体もしくは組成物を対象に投与することの両方を指す。
【００８７】
用語“プロドラッグ”は、本開示において用いられる際、インビボで代謝的手段により（例えば加水分解により）開示された化合物に変換可能である化合物を意味する。さらに、本明細書で用いられる際、プロドラッグは、体内で不活性であるが典型的には胃腸管からの吸収の間または吸収の後のどちらかに体内で有効化合物に変換される薬物である。体内でのプロドラッグの有効化合物への変換は、化学的または生物学的に（例えば酵素を用いて）行われることができる。
【００８８】
用語“溶媒和物”は、溶質および溶媒により形成される可変性化学量論組成の複合体を指す。本開示の目的に関するそのような溶媒和物は、溶質の生物学的活性に干渉してはならない。適切な溶媒の例は、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびＡｃＯＨを含むが、それらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、典型的には水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論量の水を含有する組成物ならびに変動可能な量の水を含有する組成物を含む。
【００８９】
用語“異性体”は、同じ組成および分子量を有するが物理的および／または化学的特性において異なる化合物を指す。構造的な違いは、構造において（幾何学的異性体）または偏光の平面を回転させる能力において（立体異性体）であることができる。立体異性体に関して、開示された化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、ラセミ体、ラセミ混合物としておよび個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在することができる。
【００９０】
“患者”または“対象”は、哺乳類、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタまたは非ヒト霊長類、例えばサル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルである。
【００９１】
本明細書で用いられる際、用語“ＦＬＴ３変異増殖性障害（単数または複数）”、“ＦＬＴ３に関する障害”、“ＦＬＴ３受容体に関する障害”、“ＦＬＴ３受容体チロシンキナーゼに関する障害”、“制御を外れたＦＬＴ３受容体チロシンキナーゼ”または“ＦＬＴ３に駆動される細胞増殖性障害”は、ＦＬＴ３活性（例えばＦＬＴ３の構成的活性化をもたらす変異）と関係している、または関係が示されている疾患を含む。“ＦＬＴ３変異増殖性障害（単数または複数）”の例は、ＦＬＴ３における変異によるＦＬＴ３の過剰刺激の結果もたらされる障害またはＦＬＴ３における異常に高い量の変異による異常に高い量のＦＬＴ３活性の結果もたらされる障害を含む。ＦＬＴ３の過剰活性は、以下で列挙される細胞増殖性障害、新生物性障害および癌を含む多くの疾患の発病に関わっていることが示されてきた。本発明による処置に関する増殖性障害の限定的でない例は、白血病、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、特発性好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、ＣＮＳの癌、結腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌および血液悪性疾患を含む。
【００９２】
本明細書で用いられる際、用語“増殖性障害（単数または複数）”および“細胞増殖性障害（単数または複数）”は、結果として多細胞生物に害（すなわち不快感または低下した期待寿命）をもたらす多細胞生物における細胞の１以上の部分集合の過剰な細胞増殖を指す。細胞増殖性障害は、異なるタイプの動物およびヒトにおいて起こり得る。本明細書で用いられる際、“細胞増殖性障害”は、新生物性障害を含む。
【００９３】
本明細書で用いられる際、用語“新生物性障害”は、異常な、または制御されない細胞増殖の結果もたらされる腫瘍を指す。新生物性障害の例は、例えば以下の障害を含むが、それらに限定されない：骨髄増殖性障害、例えば血小板減少症、本態性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髄様異形成、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄様異形成を伴う骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症（ＵＩＭＦ）および真性多血症（ＰＶ）、血球減少症ならびに前悪性骨髄異形成症候群；癌、例えば神経膠腫、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌ならびに脊髄形成異常症、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫を含む血液悪性疾患。血液悪性疾患の例は、例えば白血病、リンパ腫、ホジキン病および骨髄腫を含む。また、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病、（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化型白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、ＡＭＬ、３系列脊髄形成異常を伴うもの（ＡＭＬＩＴＭＤＳ）、混合系列白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）。特定の態様において、本発明は、本明細書で開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩の新生物性障害の処置のために十分な量での使用に向けられている。
【００９４】
本発明のさらに別の態様は、以下の工程を含む、制御を外れた受容体チロシンキナーゼを特異的に阻害するための方法を含む：患者の試料を得て、どの受容体チロシンキナーゼが制御を外れているかを決定し、そしてそのような処置を必要とする哺乳類に有効量の本明細書で開示された化合物またはその塩を投与し、ここで、制御を外れた受容体チロシンキナーゼは、ＦＬＴ３受容体チロシンキナーゼである。一側面において、有効量の本明細書で開示される化合物またはその塩は、患者の循環末梢血の芽球数を減少させる量で提供される。別の側面において、本明細書で開示された化合物またはその塩の有効量は、患者の骨髄の芽球数を減少させる量で提供される。別の側面において、増殖性疾患は、白血病、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、特発性好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、ＣＮＳの癌、結腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌および血液悪性疾患の少なくとも１つから選択される。
【００９５】
本開示の別の態様において、開示された化合物は、鏡像異性体である。ある態様において、化合物は、（Ｓ）−鏡像異性体である。他の態様において、化合物は、（Ｒ）−鏡像異性体である。ある態様において、（Ｒ）−または（Ｓ）−鏡像異性立体配置は、それぞれの分子に割り当てられることができる。他の態様において、（Ｒ）−または（Ｓ）−鏡像異性立体配置は、その分子の鏡像異性的精製または分離にもかかわらずその分子に割り当てられることができない。さらに他の態様において、開示された化合物は、（＋）または（−）鏡像異性体であることができる。
【００９６】
全ての異性体形態は、その混合物も含めて本開示内に含まれることは、理解されるべきである。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥもしくはＺ立体配置またはシスもしくはトランス立体配置であることができる。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス立体配置を有することができる。全ての互変異性形態が含まれることも、意図されている。ある態様において、シスまたはトランス立体配置は、それぞれの分子に割り当てられることができる。他の態様において、シスまたはトランス立体配置は、ジアステレオマーの化学的精製または分離にもかかわらず、その分子に割り当てられることができない。
【００９７】
【表１−１】
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【００９８】
【表１−２】
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【００９９】
【表１−３】
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【０１００】
【表１−４】
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【０１０１】
【表１−５】
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【０１０２】
【表１−６】
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【０１０３】
【表１−７】
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【０１０４】
【表１−８】
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【０１０５】
【表１−９】
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【０１０６】
【表１−１０】
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【０１０７】
追加の限定的でない例は、以下の化合物である：
【０１０８】
【化１３−１】
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【０１０９】
【化１３−２】
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【０１１０】
本発明の化合物は、向上したＲＯＣＫ酵素阻害活性、癌細胞の増殖および生存性の阻害、ならびにＦＬＴ３−ＩＴＤ変異体選択性を示す。加えて、化合物は、優秀な薬物動態特性を示す。基準点として、２つの以前に特性付けられた化合物（すなわち表２における化合物ＡおよびＢ）が、分析された。加えて、本明細書で開示された化合物は、一般に臨床ＲＯＣＫ阻害剤であり比較的弱い活性（ＲＯＣＫ１  ＩＣ５０＝５１ｎＭおよびＲＯＣＫ２  ＩＣ５０＝１９ｎＭ）を有するリパスジルよりも大きいＲＯＣＫ阻害を示す。
【０１１１】
本開示の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法により作製されることができる。適切な合成経路が、下記で与えられるスキームにおいて示されている。
化合物は、以下の合成スキームおよび実施例により部分的に述べられるような当該技術で既知の有機合成の方法により調製されることができる。下記のスキームにおいて、感受性または反応性の基に関する保護基が、必要な場合に一般的な原理または化学に従って用いられることは、十分に理解されている。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 第３版, Wiley, New York 1999)。これらの基は、当業者に容易に明らかである方法を用いて化合物合成の好都合な段階において除去される。選択プロセスならびに反応条件およびそれらの実行の順序は、式Ｉの化合物の調製と一致しているものとする。
【０１１２】
当業者は、立体中心が式Ｉの化合物中に存在するかどうかを認識するであろう。従って、本開示は、（合成において明記されない限り）両方の可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく個々の鏡像異性体および／またはジアステレオマーも含む。化合物が単一の鏡像異性体またはジアステレオマーとして所望される場合、それは、立体特異的合成により、または最終産物もしくはあらゆる好都合な中間体の分割により得られることができる。最終産物、中間体または出発物質の分割は、当該技術で既知のあらゆる適切な方法により達成されることができる。例えばE. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Manderによる“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley -lnterscience, 1994)を参照。
【０１１３】
本明細書で記載される化合物は、商業的に入手可能な出発物質から作られることができ、または既知の有機的、無機的および／もしくは酵素的プロセスを用いて合成されることもできる。
【０１１４】
本開示の別の側面は、それを必要とする対象におけるＲｈｏキナーゼ、例えばＲＯＣＫ−１、ＲＯＣＫ２の調節と関係する疾患を処置する方法に関する。その方法は、Ｒｈｏキナーゼ、例えばＲＯＣＫ−１、ＲＯＣＫ２の調節と関係する疾患または障害に関する処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。一態様において、疾患は、癌、神経変性疾患、神経発達障害、炎症性もしくは自己免疫疾患、感染症、代謝性疾患、血液疾患または心血管疾患であることができるが、それらに限定されない。
【０１１５】
本開示の別の側面は、Ｒｈｏキナーゼ、例えばＲＯＣＫ−１、ＲＯＣＫ２を阻害する方法に向けられている。その方法は、それを必要とする対象に有効量の開示された化合物を投与することを含む。
【０１１６】
本開示は、Ｒｈｏキナーゼ、例えばＲＯＣＫ−１、ＲＯＣＫ２の活性を調節（例えば阻害）することができる組成物に関する。本開示は、そのような化合物の療法的使用にも関する。
【０１１７】
本開示の化合物の１つの療法的使用は、増殖性疾患または障害、例えば癌を処置することである。癌は、患者内の異常な、または制御されない細胞増殖として理解されることができ、肺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎臓癌ならびに白血病、例えば急性骨髄性白血病および急性リンパ球性白血病を含むことができるが、それらに限定されない。追加の癌のタイプは、Ｔ細胞リンパ腫（例えば皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性）および多発性骨髄腫を含む。
【０１１８】
本開示の化合物の１つの療法的使用は、神経疾患もしくは障害または神経変性を処置することである。神経障害は、神経系（例えば脳および脊髄）の障害として理解されている。神経障害または神経変性疾患は、てんかん、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、本態性振戦症、組織損傷により引き起こされた中枢神経系外傷、酸化的ストレスに誘導される神経細胞または軸索の（ａｘｏｍａｌ）変性および多発性硬化症を含むことができるが、それらに限定されない。
【０１１９】
本開示の化合物の別の療法的使用は、神経発達障害を処置することである。神経発達障害は、レット症候群を含むことができるが、それに限定されない。
本開示の化合物の別の療法的使用は、炎症性疾患または障害を処置することである。炎症は、最初の損傷または感染に対する宿主の反応として理解されることができる。炎症の症状は、発赤、腫脹、痛み、熱および機能の喪失を含むことができるが、それらに限定されない。炎症は、炎症促進性サイトカイン、例えばＩＬ−Ｉβの上方制御およびＦＯＸＰ３転写因子の増大した発現により引き起こされ得る。
【０１２０】
本開示の化合物の別の療法的使用は、自己免疫疾患または障害を処置することでもある。自己免疫障害は、宿主自身の免疫系が天然に宿主の体内に存在する組織および物質に反応する障害として理解されている。自己免疫疾患は、リウマチ様関節炎、脊椎炎性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、移植片拒絶、線維性疾患、クローン病、１型糖尿病、湿疹および乾癬を含むことができるが、それらに限定されない。
【０１２１】
本開示の化合物の別の療法的使用は、感染性疾患または障害を処置することである。感染症または感染性疾患は、外来病原体の侵入により引き起こされる。感染は、例えば細菌、真菌またはウイルスにより引き起こされ得る。例えば、細菌感染は、大腸菌により引き起こされ得る。
【０１２２】
本開示の化合物のさらに別の療法的使用は、代謝性疾患または障害を処置することである。代謝性疾患は、対象のエネルギーの蓄え方における異常として特性付けられることができる。代謝性障害は、例えばメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、高血圧および心不全を含むことができるが、それらに限定されない。
【０１２３】
本開示の化合物のさらに別の療法的使用は、血液障害を処置することである。血液疾患は、主に血液を冒す。血液障害は、貧血症、リンパ腫および白血病を含むことができるが、それらに限定されない。
【０１２４】
本開示の化合物のさらに別の療法的使用は、心血管疾患または障害を処置することでもある。心血管疾患は、患者の心臓および血管を冒す。典型的な病気は、心循環系ストレス、圧負荷、慢性虚血、梗塞−再灌流損傷、高血圧、アテローム性動脈硬化、末梢動脈疾患および心不全を含むが、それらに限定されない
特定の側面において、本発明は、Ｒｈｏキナーゼシグナル伝達経路の上方制御に関する疾患の処置における使用のための本明細書で開示された化合物を提供する。
【０１２５】
他の側面において、本発明は、以下の工程を含む、対象において自己免疫障害を処置する方法に向けられている：対象に療法上有効量の本明細書で開示された化合物を投与する。一側面において、自己免疫障害は、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹または移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）である。
【０１２６】
ある態様において、本発明は、以下の工程を含む、対象において心血管障害を処置する方法を提供する：対象に療法上有効量の本明細書で開示された化合物を投与する。一態様において、心血管障害は、高血圧、アテローム性動脈硬化、再狭窄、心肥大、高眼圧症、脳虚血、脳血管攣縮または勃起不全である。
【０１２７】
他の態様において、本発明は、以下の工程を含む、対象において炎症を処置する方法を提供する：対象に療法上有効量の本明細書で開示された化合物を投与する。特定の側面において、炎症は、喘息、心血管炎症、腎臓炎症または動脈硬化症である。
【０１２８】
特定の側面において、本発明は、以下の工程を含む、対象において中枢神経系障害を処置する方法を提供する：対象に療法上有効量の本明細書で開示された化合物を投与する。一側面において、中枢神経系障害は、神経細胞変性または脊髄損傷である。別の側面において、中枢神経系障害は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または多発性硬化症である。
【０１２９】
本発明は、以下の工程を含む、対象において動脈血栓障害を処置する方法も提供する：対象に療法上有効量の本明細書で開示された化合物を投与する。一態様において、動脈血栓障害は、血小板凝集または白血球凝集である。
【０１３０】
他の側面において、本発明は、以下の工程を含む、対象において線維性障害を処置する方法に関する：対象に療法上有効量の本明細書で開示された化合物を投与する。一態様において、線維性障害は、肝線維症、肺線維症または腎臓線維症である。
【０１３１】
本発明は、対象に療法上有効量の本明細書で開示された化合物を投与することを含む、対象において緑内障を処置する、または眼内圧を制御する方法にも関する。一側面において、緑内障は、原発性開放隅角緑内障、急性閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、先天性緑内障、正常眼圧緑内障または続発性緑内障である。
【０１３２】
ある態様において、本発明は、以下の工程を含む、対象において新生物疾患を処置する方法に向けられている：対象に療法上有効量の本明細書で開示された化合物を投与する。特定の側面において、新生物性障害は、リンパ腫、癌腫、白血病、肉腫または芽細胞腫である。他の側面において、新生物性障害は、扁平上皮癌、小細胞キング（ｋｉｎｇ）癌、下垂体癌、食道癌、星状細胞腫、軟組織肉腫、非小細胞肺癌、キング（ｋｉｎｇ）の腺癌、キング（ｋｉｎｇ）の扁平上皮癌腫、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、脳癌、子宮内膜癌、精巣癌、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、黒色腫または頭頸部癌である。
【０１３３】
さらに他の態様において、本発明は、対象に療法上有効量の本明細書で開示された化合物を投与することを含む、対象においてメタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高インスリン血症、２型糖尿病またはグルコース不耐性を処置する方法を提供する。
【０１３４】
一態様において、本発明は、対象に療法上有効量の本明細書で開示された化合物を投与することを含む、対象において骨粗鬆症を処置する、または骨形成を促進する方法に関する。
【０１３５】
別の態様において、本発明は、対象に療法上有効量の本明細書で開示された化合物および血管新生阻害剤を投与することを含む、血管新生構成要素を有する眼の障害を処置する方法に関する。特定の側面において、眼の障害は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、虹彩血管新生、ブドウ膜炎、血管新生緑内障または未熟児の網膜炎（ＲＯＰ）である。
【０１３６】
本開示の別の側面は、Ｒｈｏキナーゼの調節と関係する疾患の処置または予防における使用のための開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。ある態様において、疾患は、癌、神経変性疾患、神経発達障害、炎症性もしくは自己免疫疾患、感染症、代謝性疾患、血液疾患または心血管疾患である。ある態様において、化合物は、Ｒｈｏキナーゼを阻害する。別の態様において、化合物は、ＲＯＣＫ−１を阻害する。別の態様において、化合物は、ＲＯＣＫ−２を阻害する。
【０１３７】
別の側面において、本開示は、Ｒｈｏキナーゼの調節と関係する疾患を処置または予防するための医薬品の製造における開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体の使用に関する。ある態様において、疾患は、癌、神経変性疾患、神経発達障害、炎症性もしくは自己免疫疾患、感染症、代謝性疾患、血液疾患または心血管疾患である。ある態様において、化合物は、Ｒｈｏキナーゼを阻害する。別の態様において、化合物は、ＲＯＣＫ−１を阻害する。別の態様において、化合物は、ＲＯＣＫ−２を阻害する。
【０１３８】
ある態様において、癌は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、肺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肝細胞癌または腎臓癌である。他の態様において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症または脊髄性筋萎縮症である。他の態様において、神経発達障害は、レット症候群またはニーマン・ピック病Ｃ型である。さらに他の態様において、炎症性または自己免疫疾患は、リウマチ様関節炎、脊椎炎性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、移植片拒絶または線維性疾患である。
【０１３９】
開示された化合物は、対象において障害を処置もしくは予防するために、および／またはその発現を予防するために有効量で投与されることができる。
開示された化合物の投与は、療法的薬剤に関するあらゆる投与方式により成し遂げられることができる。これらの方式は、全身または局所投与、例えば経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、バッカル、直腸または局所投与方式を含む。
【０１４０】
意図される投与方式に応じて、開示された組成物は、例えば注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、タイムリリース型カプセル、エリキシル剤、チンキ剤、エマルジョン、シロップ、粉末、液体、懸濁液等のような固体、半固体または液体剤形中に、時々単位投与量で、そして従来の薬学的実施と矛盾せずにあることができる。同様に、それらは、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、腹腔内、皮下または筋内形態で、全てが薬学の技術分野の当業者に周知の形態を用いて投与されることもできる。
【０１４１】
典型的な医薬組成物は、本開示の化合物および薬学的に許容可能な担体、例えば以下の担体を含む錠剤およびゼラチンカプセルである：ａ）希釈剤、例えば精製水、トリグリセリド油、例えば硬化もしくは部分硬化植物油もしくはそれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えばＥＰＡもしくはＤＨＡ、もしくはそれらのエステルもしくはトリグリセリドもしくはその混合物、オメガ３脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／もしくはグリシン；ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルカン、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび／もしくはポリエチレングリコール；錠剤に関しては以下の担体も含む：ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖類、例えばグルコースもしくはベータラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム、例えばアカシア、トラガントもしくはアルギン酸ナトリウム、蝋剤および／もしくはポリビニルピロリドン（所望される場合）；ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、もしくは発泡性混合物；ｅ）吸収剤、着色剤、香味料および甘味料；ｆ）乳化剤もしくは分散剤、例えばＴｗｅｅｎ  ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、ｃａｐｒｏｙｌ  ９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−１２、ｃａｐｔｅｘ  ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ  ＴＧＰＳもしくは他の許容可能な乳化剤；ならびに／またはｇ）化合物の吸収を増進する薬剤、例えばシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００。
【０１４２】
液体組成物、特に注射用液体組成物は、例えば溶解、分散等により調製されることができる。例えば、開示された化合物は、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等のような薬学的に許容可能な溶媒中で溶解され、またはそれと混合され、それにより注射用等張溶液または懸濁液を形成する。タンパク質、例えばアルブミン、カイロミクロン粒子または血清タンパク質が、開示された化合物を可溶化するために用いられることができる。
【０１４３】
開示された化合物は、脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から調製されることができる坐剤として配合されることもでき；ポリアルキレングリコール類、例えばプロピレングリコールを担体として使用する。
【０１４４】
開示された化合物は、リポソーム送達系、例えば小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクルおよび多層ベシクルの形態で投与されることもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類を含有する様々なリン脂質から形成されることができる。ある態様において、脂質構成要素の薄膜は、米国特許第５，２６２，５６４号において記載されているように、薬物の水溶液で水和されて薬物を封入する脂質層を形成している。
【０１４５】
開示された化合物は、開示された化合物が連結されている個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達されることもできる。開示された化合物は、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと連結されていることもできる。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｓｐａｎａｍｉｄｅｐｈｅｎｏｌ）またはポリエチレンオキシドポリリジンがパルミトイル残基で置換されたものを含むことができるが、それらに限定されない。さらに、開示された化合物は、薬物の制御された放出の達成において有用なクラスの生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲル類の架橋された、または両親媒性ブロックコポリマーに連結されていることができる。一態様において、開示された化合物は、ポリマー、例えばポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合していない。
【０１４６】
非経口注射剤投与は、一般に皮下、筋内または静脈内注射および注入のために用いられる。注射剤は、従来の形態で、液体溶液もしくは懸濁液または注射前に液体中で溶解させるのに適した固体形態のどちらで調製されることもできる。
【０１４７】
本開示の別の側面は、開示された化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関する。薬学的に許容可能な担体は、さらに賦形剤、希釈剤または界面活性剤を含むことができる。
【０１４８】
組成物は、従来の混合、造粒またはコーティング法それぞれに従って調製されることができ、本医薬組成物は、重量または体積により約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％または約１％〜約２０％の開示された化合物を含有することができる。
【０１４９】
開示された化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置されるべき病気の重症度；投与経路；患者の腎機能または肝機能；ならびに利用される特定の開示された化合物を含む様々な要因に従って選択される。当業者の医師または獣医師は、病気を予防する、病気に対抗する、または病気の進行を止めるために必要とされる薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。
【０１５０】
開示された化合物の有効投与量は、示された作用のために用いられる場合、病気を処置するための必要に応じて約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの開示された化合物の範囲である。インビボまたはインビトロ使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００または５０００ｍｇの、または用量のリスト中のある量から別の量までの範囲の開示された化合物を含有することができる。一態様において、組成物は、刻み目を付けられることができる錠剤の形態である。
【０１５１】
特定の理論により束縛されることを望むわけでは一切ないが、本開示の化合物は、Ｒｈｏキナーゼ、例えばＲＯＣＫ−１およびＲＯＣＫ−２を阻害することができる。
【実施例】
【０１５２】
本開示は、以下の実施例および合成例によりさらに説明され、それは、本開示を範囲または精神において本明細書で記載される特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。実施例が特定の態様を説明するために提供されていることおよびそれによる本開示の範囲に対する限定は意図されてないことは、理解されるべきである。さらに、その様々な他の態様、修正および均等物に対する再分類（ｒｅｓｏｒｔ）が有されることができることは、理解されるべきであり、それは、本開示の精神および／または添付された特許請求の範囲から逸脱することなく当業者に思い浮かび得る。
【０１５３】
実施例１．化合物ＩＤ＃１の合成
【０１５４】
【化１４】
2019535812.tif 000034
【０１５５】
工程１．
【０１５６】
【化１５】
2019535812.tif 000035
【０１５７】
４−（ピリジン−４−イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびメチル  ３−（アミノメチル）ベンゾエート（９９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中における溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２時間撹拌し、水で希釈した。混合物を濃縮し、Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーにより精製すると、１Ａ（１４１ｍｇ）が得られた。
【０１５８】
工程２．
【０１５９】
【化１６】
2019535812.tif 000036
【０１６０】
１Ａ（１４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中における溶液に、ＬｉＯＨ溶液（１Ｍ、２．０ｍＬ）を添加した。反応を室温で一夜撹拌し、ＨＣｌ溶液で中和した。混合物を濃縮し、Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーにより精製すると、１Ｂ（９７ｍｇ）が得られた。
【０１６１】
工程３．
１Ｂ（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中における溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．００７ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２時間撹拌し、水で希釈した。混合物を濃縮し、Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーにより精製すると、ＩＤ＃１（８ｍｇ）が得られた。
【０１６２】
実施例２．化合物ＩＤ＃１０の合成
【０１６３】
【化１７】
2019535812.tif 000037
【０１６４】
工程１．
【０１６５】
【化１８】
2019535812.tif 000038
【０１６６】
４−（ピリジン−４−イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびメチル  ３−（（１Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンゾエートＨＣｌ塩（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中における溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２時間撹拌し、水で希釈した。混合物を濃縮し、Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーにより精製すると、２Ａ（６８ｍｇ）が得られた。
【０１６７】
工程２．
【０１６８】
【化１９】
2019535812.tif 000039
【０１６９】
１Ａ（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中における溶液に、ＬｉＯＨ溶液（１Ｍ、０．８５ｍＬ）を添加した。反応を室温で一夜撹拌し、ＨＣｌ溶液で中和した。混合物を濃縮し、Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーにより精製すると、２Ｂ（４０ｍｇ）が得られた。
【０１７０】
工程３．
２Ｂ（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中における溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、５マイクロＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２時間撹拌し、水で希釈した。混合物を濃縮し、Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーにより精製すると、ＩＤ＃１０（５ｍｇ）が得られた。
【０１７１】
実施例３．化合物ＩＤ＃３の合成
【０１７２】
【化２０】
2019535812.tif 000040
【０１７３】
工程１．
【０１７４】
【化２１】
2019535812.tif 000041
【０１７５】
４−（ピリジン−４−イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および３−（アミノメチル）フェノール（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中における溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２時間撹拌し、水で希釈した。混合物を濃縮し、Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーにより精製すると、３Ａ（６２ｍｇ）が得られた。
【０１７６】
工程２．
【０１７７】
【化２２】
2019535812.tif 000042
【０１７８】
３Ａ（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸エチル（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中における混合物に、炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を５５℃に加熱し、一夜撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をＣ−１８カラムクロマトグラフィーにより精製すると、３Ｂ（５５ｍｇ）が得られた。
【０１７９】
工程３．
【０１８０】
【化２３】
2019535812.tif 000043
【０１８１】
３Ｂ（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中における溶液に、ＬｉＯＨ溶液（１Ｍ、０．７ｍＬ）を添加した。反応を室温で一夜撹拌し、ＨＣｌ溶液で中和した。混合物を濃縮し、Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーにより精製すると、３Ｃ（５０ｍｇ）が得られた。
【０１８２】
工程４．
３Ｃ（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中における溶液に、ＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２時間撹拌し、水で希釈した。混合物を濃縮し、Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーにより精製すると、ＩＤ＃３（１０ｍｇ）が得られた。
【０１８３】
実施例４−ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２キナーゼ阻害アッセイ
以下のアッセイプロトコルは、ペプチド基質（ＦＡＭ−ＫＫＬＲＲＴＬＳＶＡ−ＯＨ、ここでＦＡＭは、カルボキシフルオレセインである）のリン酸化を測定するためのものである。ペプチドは、キャピラリー電気泳動により純度＞９８％である。ペプチドは、プロテインキナーゼＲＯＣＫ１またはＲＯＣＫ２によりリン酸化される。ＲＯＣＫ１またはＲＯＣＫ２酵素、基質および補因子（ＡＴＰおよびＭｇ２＋）は、マイクロタイタープレートのウェル中で組み合わせられ、２５℃において阻害剤化合物の存在下または非存在下で３時間インキュベートされる。インキュベーションの終了時に、反応は、ＥＤＴＡを含有する緩衝液の添加により停止される。基質および生成物は、Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（マサチューセッツ州ホプキントン）からの微少流体ベースのＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００創薬システムを用いて電気泳動的に分離および定量化される。
【０１８４】
アッセイ混合物の構成要素は、以下の通りである：
１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５
０．１％  ＢＳＡ
０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００
１ｍＭ  ＤＴＴ
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
１０μＭ  オルトバナジン酸ナトリウム
１０μＭ  ベータ−グリセロホスフェート
（ＲＯＣＫ１に関して）５μＭ  ＡＴＰまたは（ＲＯＣＫ２に関して）７μＭ  ＡＴＰ
１％  ＤＭＳＯ  （化合物由来）
１．２５μＭ  ＦＡＭ−ＫＫＬＲＲＴＬＳＶＡ−ＯＨ
３ｎＭ  ＲＯＣＫ１または２．５ｎＭ  ＲＯＣＫ２酵素
それぞれの試料中に存在する基質および生成物ペプチドは、ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００キャピラリー電気泳動装置を用いて電気泳動的に分離される。基質および生成物ペプチドが分離された際、蛍光の２つのピークが、観察される。基質および生成物ピークの相対的蛍光強度における変化は、酵素活性を反映して測定されたパラメーターである。キャピラリー電気泳動図（ＲＤＡ獲得ファイル）は、ＨＴＳ  Ｗｅｌｌ分析器ソフトウェア（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マサチューセッツ州ホプキントン）を用いて分析される。それぞれの試料中のキナーゼ活性は、生成物対合計の比率（ＰＳＲ）：Ｐ／（Ｓ＋Ｐ）として決定され、ここでＰは、生成物ペプチドのピークの高さであり、Ｓは、基質ペプチドのピークの高さである。それぞれの化合物に関して、酵素活性は、様々な濃度（３倍希釈間隔で間隔をあけられた化合物の１２の濃度）で測定される。陰性対照試料（０％−阻害剤の非存在下での阻害）および陽性対照試料（１００％−２０ｍＭ  ＥＤＴＡの存在下での阻害）が、４つの複製において組み立てられ、それぞれの化合物に関するそれぞれの濃度における％阻害値を計算するために用いられる。パーセント阻害（Ｐｉｎｈ）は、以下の方程式を用いて決定される：
Ｐｉｎｈ＝（ＰＳＲ０％−ＰＳＲｉｎｈ）／（ＰＳＲ０％−ＰＳＲ１００％）＊１００
式中、ＰＳＲｉｎｈは、阻害剤の存在下での生成物合計比であり、ＰＳＲ０％は、阻害剤の非存在下での平均生成物合計比であり、ＰＳＲ１００％は、１００％−阻害対照試料における平均生成物合計比である。阻害剤のＩＣ５０値は、阻害曲線（Ｐｉｎｈ対阻害剤濃度）をＸＬｆｉｔ  ４ソフトウェア（ＩＢＤＳ）を用いる４パラメーターシグモイド用量−反応モデルにより当てはめることにより決定される。
【０１８５】
このアッセイは、表２において同定された典型的な化合物のそれぞれの活性を試験するために用いられることができる。これらの化合物のそれぞれは、プロテインキナーゼＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２の阻害を示すであろうと期待される。
【０１８６】
実施例５．細胞生存度アッセイ
異なる時点における変動する濃度の上記で列挙された化合物の存在下での細胞生存度が、細胞毒性および化合物の細胞増殖への作用を評価するために用いられた。Ｋ５６２またはＭＶ４１１細胞株における本発明の化合物に関するＩＣ５０（またはパーセント活性）データが、表２において要約されている。
【０１８７】
細胞生存度アッセイ−細胞生存度が、Ｐｒｏｍｅｇａ（ウィスコンシン州マディソン）からのＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＧｌＯ（登録商標）細胞生存度アッセイにより測定された。ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＧｌＯ（登録商標）発光細胞生存度アッセイは、存在するＡＴＰの定量化に基づいて培養物中の生存可能な細胞の数を決定するための均質な方法であり、それは、代謝的に活性な細胞の存在を知らせる。処理後、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＧｌＯ（登録商標）が、処理ウェルに添加され、３７℃でインキュベートされる。発光値が、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘマイクロプレートリーダーを用いて測定された。
【０１８８】
実験設計
単一薬剤試験−細胞が、７０％コンフルエンスまで増殖させられ、トリプシン処理され、計数され、９６ウェル平底プレート中に２．５×１０３〜５×１０３細胞／ウェルの終濃度でまかれた（０日目）。細胞は、増殖培地中で２４時間インキュベートしておかれた。試験薬剤または標準薬剤による処理は、１日目に開始し、７２時間継続した。７２時間の時点で、処理を含有する培地が、除去された。生存可能な細胞数が、上記のようなＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（登録商標）細胞生存度アッセイにより定量化された。これらの試験からの結果が、それぞれの化合物に関するＩＣ５０値（細胞増殖を対照の５０パーセント阻害する薬物の濃度）を計算するために用いられた。
【０１８９】
データ収集−単一薬剤および組み合わせ試験に関して、それぞれの実験からのデータが、収集され、次の計算を用いて％細胞増殖として表された：
％細胞増殖＝（ｆｔｅｓｔ／ｆｖｅｈｉｃｌｅ）×１００
式中、ｆｔｅｓｔは、試験された試料の発光であり、ｆｖｅｈｉｃｌｅは、薬物を溶解させるビヒクルの発光である。用量反応グラフおよびＩＣ５０値は、次の方程式を用いてＰｒｉｓｍ  ６ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて生成された：
Ｙ＝（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０（（ｌｏｇＩＣ５０−Ｘ）−Ｈｉｌｌの傾き））
式中、Ｘは、濃度の対数であり、Ｙは、反応である。Ｙは、Ｂｏｔｔｏｍにおいて開始し、シグモイドの形状でＴｏｐへと向かう。
【０１９０】
実施例７．ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２キナーゼ阻害および細胞生存度アッセイの結果
一般に、キナーゼは、細胞増殖、シグナル伝達、代謝等を含む多くの重要な細胞活性を制御する。異なるキナーゼは、異なる機能および経路を有する。ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の選択的阻害は、望ましくない副作用、例えば毒性を引き起こし得るオフターゲット活性を回避する。
【０１９１】
実施例５および６において概説されたプロトコルに従って、表１からの化合物によるＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２キナーゼ阻害ならびに癌細胞生存度が試験された。表２において示されているように、化合物は、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２キナーゼならびに癌細胞の増殖の阻害を実証した。
【０１９２】
その実験は、Ｆｌｔ３遺伝子における変異を有する癌細胞の増殖を阻害するための化合物の選択性も評価した。ＭＶ４１１細胞株は、遺伝子の内部タンデム重複（ＩＴＤ）によりＦｌｔ３の変異体アレルを発現する。Quentmeier et al., “FLT3 Mutations in Acute Myeloid Leukemia Cell Lines,” Leukemia 17(1), 2003, 120-124を参照。Ｋ５６２は、Ｆｌｔ３タンパク質を発現しない慢性骨髄性白血病細胞株である。Grafone et al., “Monitoring of FLT3 Phosphorylation Status and Its Response to Drugs By Flow Cytometry in AML Blast Cells,” Hematol Oncol. 26(3), 2008, 159-166を参照。ＦＬＴ３−ＩＴＤ＋選択性を示す化合物は、表２におけるより大きいＫ５６２／ＭＶ４１１比により同定される。
【０１９３】
ＦＬＴ３／ＩＴＤ遺伝子変異は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の慢性期におけるもの（ＣＭＬ−ＣＰ）、急性転化におけるＣＭＬ症例（ＣＭＬ−ＢＣ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）症例および骨髄浸潤を伴う非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）においてポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により検出されている。ＩＴＤ−ＦＬＴ３＋急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する患者は、極めて不良な予後を経る。
【０１９４】
驚くべきことに、化合物の多くは、Ｋ５６２細胞を用いるよりもＭＶ１１細胞を用いた場合により大きい有効性を示し、これは、これらの化合物がＩＴＤ−ＦＬＴ３＋  ＡＭＬを含むＦＬＴ３−ＩＴＤ＋癌を有効に処置するために用いられ得ることを示唆している。
【０１９５】
【表２−１】
2019535812.tif 000044
【０１９６】
【表２−２】
2019535812.tif 000045
【０１９７】
【表２−３】
2019535812.tif 000046
【０１９８】
【表２−４】
2019535812.tif 000047
【０１９９】
【化２４】
2019535812.tif 000048
【０２００】
【化２５】
2019535812.tif 000049
【０２０１】
実施例８．薬物動態活性
化合物を、個々に、そして正確に量り取ってジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で２ｍｇ／ｍＬの濃度のストック溶液を生成し、−２０℃で保管した。そのストック溶液から、ワーキングストック（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｓｔｏｃｋ）が、それをメタノール−水５０：５０（ｖ／ｖ）中で２０μｇ／ｍＬで希釈することにより、較正曲線の用意のために調製され、４℃で保管された。定量化および品質管理試料（ＱＣ）のために用いられる標準が、試料の処理と同じ日に、未処置マウスから得られたブランク血漿を用いて調製された。それぞれの分析物に関して、標準が、ワーキングストックの０．１、０．５、１．０、１０、５０、１００、５００および１０００ｎｇ／ｍＬの濃度における系列希釈により調製され；ＱＣが、０．７５、７．５、７５および７５０ｎｇ／ｍＬの中間濃度で調製された。血漿試料は、分析の準備ができるまで−８０℃で保管され、次いで融解のために氷上に置かれた。２０μＬの試料、標準またはＱＣの分割量が、予め定められた配置図に従って９６ウェル抽出プレート中に移された。適切な量のメタノール−ギ酸９９．９−内部標準（２５ｎｇ／ｍＬのベラパミル）を含有する０．１が、それぞれのウェルに添加され、試料が、真空下で抽出された。次いで、溶離液が、分離およびＭＲＭ検出のための適切なカラムを用いる分析のためにＬＣＭＳプレート中に移された。分析物の濃度が、較正曲線に基づいて計算され、ノンコンパートメント分析（ＮＣＡ）を用いることにより薬物動態パラメーターに関して分析された。パラメーター、例えばＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、半減期、ＡＵＣ（０〜最後）、ＡＵＣ（０〜∞）、分布容積（Ｖｓｓ）およびクリアランス（Ｃｌ／Ｆ）が、報告された。
【０２０２】
【表３】
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【０２０３】
別途定義されない限り、本明細書における全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。引用された全ての刊行物、特許および特許刊行物は、全ての目的に関して参照により本明細書にそのまま援用される。
【０２０４】
開示された発明は、記載された特定の方法論、プロトコルおよび材料に、これらが変動し得るため、限定されないことは、理解されている。本明細書で用いられる用語法は、特定の態様を記載する目的のためだけのものであり、添付された特許請求の範囲によってのみ限定されるであろう本発明の範囲を限定することは意図されていないことも、理解されている。
【０２０５】
当業者は、本明細書で記載された本発明の特定の態様に対する多くの均等物を認識しているかまたはルーチン的な実験操作より多くを用いずに確かめることができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲により包含されることが、意図されている。
【国際調査報告】
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