(57)【要約】本明細書では、化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することによって乳がんを治療するための化合物の使用方法を開示する。乳がんはＥＲ陽性乳がんであってよく、及び／又は治療を必要とする対象は変異ＥＲ−αタンパク質を発現し得る。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｅ）−４−（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エニル）フェノキシ）エチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本願は、２０１６年１１月２４日に出願したインド仮特許出願第２０１６４１０４０２０８号の優先権を主張する。その出願は、あたかも本明細書に完全に書き直されているかのように参照により組み込まれる。
【背景】
【０００２】
乳がんは、現在、女性において最もよく診断されている悪性腫瘍であり、約２００，０００症例／１７０万人の新規症例がそれぞれ毎年、米国／世界中で診断されている。乳房腫瘍の約７０％がエストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）（腫瘍のこのサブセットにおける重要な発癌性ドライバー）に対して陽性であるため、治療のいくつかのクラスは、１）フルベストラントが一例である、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ）、２）タモキシフェンが一例である、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、及び３）エストロゲンの全身レベルを低下させるアロマターゼ阻害剤を含め、ＥＲα機能をアンタゴナイズするように開発されてきた。これらの治療は、ＥＲα＋乳房腫瘍の発生及び進行を低減し、臨床において大部分は有効であった。しかし、標的に対する不利な点がこれらの様々なクラスの化合物に関連して存在する。例えば、タモキシフェンは、子宮内膜のシグナル伝達活性を活性化することが明らかになっており、臨床における子宮内膜がんのリスクが増大する（Ｆｉｓｈｅｒら，  （１９９４）  Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  Ａｐｒ  ６；８６（７）：５２７−３７；  ｖａｎ  Ｌｅｅｕｗｅｎら，（１９９４）  Ｌａｎｃｅｔ  Ｆｅｂ  １９；３４３（８８９５）：４４８−５２）。反対に、フルベストラントは純粋なアンタゴニストであるため、ＥＲα活性が骨成形に重要であることから、閉経後女性の骨密度が喪失する可能性がある。標的に対する副作用に加えて、臨床耐性もまたＥＲαアンタゴニストのこれらのクラスに発生し始めており、次世代化合物を開発する必要性が強調されている。
【０００３】
耐性のいくつかの機序が、様々な内分泌療法に対する耐性のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデル及びｉｎ  ｖｉｖｏモデルを使用して同定されている。これらには、ＥＲα／ＨＥＲ２「クロストーク」の増加（Ｓｈｏｕら，  （２００４）  Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  Ｊｕｎ  １６；９６（１２）：９２６−３５）、ＥＲαコアクチベーター／コレプレッサーの異常発現（Ｏｓｂｏｒｎｅら，  （２００３）  Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  Ｍａｒ  ５；９５（５）：３５３−６１）、又はＥＲ非依存性増殖を可能にするＥＲα全体の喪失（Ｏｓｂｏｒｎｅ  ＣＫ，  Ｓｃｈｉｆｆ  Ｒ  （２０１１）  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  ６２：  ２３３−４７）が含まれる。
【０００４】
耐性の臨床上関連する機序を同定することを期待し、近年、患者から単離された内分泌療法耐性転移の遺伝学を深く特徴付けることに対して多大な努力がなされてきた。いくつかの独立の研究所から、最近、原発腫瘍に対する耐性で観察された多数の遺伝子病変が発表されている（Ｌｉら，  （２０１３）  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．  Ｓｅｐ  ２６；  ４（６）：１１１６−３０；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら，  （２０１３）  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４４６−５１；  Ｔｏｙら，  （２０１３）  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５）。これらのうち、ＥＳＲ１のリガンド結合ドメイン（ＥＲαタンパク質をコードする遺伝子）で高度に頻発する突然変異が、内分泌療法を受けたことが無い腫瘍に対し耐性腫瘍の約２０％で有意に増えることが観察され（Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら，  （２０１４）  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７；  Ｔｏｙら，  （２０１３）  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら，  （２０１３）  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４４６−５１；  Ｍｅｒｅｎｂａｋｈ−Ｌａｍｉｎら，  （２０１３）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ｄｅｃ  １；７３（２３）：６８５６−６４；  Ｙｕら，  （２０１４）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｊｕｌ  １１；３４５（６１９３）：２１６−２０；  Ｓｅｇａｌ  ａｎｄ  Ｄｏｗｓｅｔｔ  （２０１４），  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７２４−６）、このことは、これらの変異が臨床上の耐性を機能的にドライブする可能性を示唆している。治療耐性腫瘍で観察されたＥＳＲ１変異の増加とは反対に、他の癌関連遺伝子での変異は、耐性を促進する上でのＥＲα変異の重要性を強く意味するこのような極端な増加は示されなかった（Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら，  （２０１４）  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７）。
【０００５】
ＥＲ＋乳がん患者は平均して、化学療法並びにタモキシフェン、フルベストラント及びアロマターゼ阻害剤などの様々な抗エストロゲン治療を含む、７つの独立した治療により処置される。最新のゲノムプロファイリングからは、ＥＲαに活性化変異が発生するので、ＥＲα経路が耐性環境における腫瘍増殖の決定的なドライバーであることが明らかになっている。したがって、臨床環境における耐性を解消することができる、より有効なＥＲ処方療法が開発されることが重要である。このため、野生型（ＷＴ）及びＥＲα−変異陽性腫瘍の両方の増殖を強力に抑制することができる新規の化合物が必要とされている。
【概要】
【０００６】
本明細書には、がんの治療に有用な新規化合物が開示されている。実施形態は、式（Ｘ）で表される化合物：
【化１】
2019535781.tif 000002
［式中、
Ｒ１１は、−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ１２は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又はシクロブチルであり；
Ｒ１４及びＲ１５は、
ｉ）同一であるか異なっており、−Ｈ、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択されるか、又は
ｉｉ）それらが結合しているＮと一緒に、４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、任意選択で４〜６員環中に更なるヘテロ原子を有し；
Ｒ１６は−Ｈであるか、又はＲ１４、及びＲ１４が結合しているＮと一緒に５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｘは、Ｎ又はＣであり；
ｎは、１〜２であり；
【化２】
2019535781.tif 000003
は、単結合又は二重結合を表し；
ここで、Ｒ１４及びＲ１５が前記４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合、Ｒ１６はＨであり；
Ｒ１６がＲ１４と一緒に前記５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合、Ｒ１５は−Ｈ、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される］
又はその薬学的に許容される塩を提供することができる。
【０００７】
更なる実施形態は、次の立体化学構造：
【化３】
2019535781.tif 000004
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することができる。
【０００８】
更なる実施形態は、Ｒ１１が−Ｆである、上記の化合物又は薬学的に許容される塩を提供する。また更なる実施形態は、Ｒ１１が−Ｈである、上記の化合物又は薬学的に許容される塩を提供する。更にまた更なる実施形態は、Ｒ１２が−ＣＨ２−ＣＦ３である、上記の化合物又は薬学的に許容される塩を提供する。別の実施形態は、Ｒ１２が−ＣＨ２ＣＨ３である、上記の化合物又は薬学的に許容される塩を提供する。更なる実施形態において、ＸはＮである。更なる実施形態は、Ｒ１４がＨであり、Ｒ１５が−ＣＨ３である、上記の化合物又は薬学的に許容される塩を示す。また更なる実施形態は、Ｒ１４及びＲ１５が−ＣＨ３である、上記の化合物又は薬学的に許容される塩を示す。別の実施形態は、
【化４】
2019535781.tif 000005
が二重結合を表す、上記の化合物又は薬学的に許容される塩を示す。
【０００９】
更なる実施形態は、
（２Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［２−（［５−［（１Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−フェニルブタ−１−エン−２−イル］ピリジン−２−イル］オキシ）エチル］アミノ］ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−４−（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エニル）フェノキシ）エチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタ−２−エンアミド；
（Ｚ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド；
（Ｚ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド；
（Ｚ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタンアミド；
（Ｚ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタンアミド；
（Ｚ）−３−（２−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｚ）−３−（２−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；及び
（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を含み得る。
【００１０】
更なる実施形態は、次式：
【化５】
2019535781.tif 000006
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
更なる実施形態は、次式：
【化６】
2019535781.tif 000007
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
更なる実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化７】
2019535781.tif 000008
［式中、
Ｒ１１は、−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ１２は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又はシクロブチルであり；
Ｘは、Ｎ又はＣであり、
Ｙは、次式：
【化８】
2019535781.tif 000009
のうちの１つである］を提供する。
【００１３】
更なる実施形態は、前パラグラフのうちのいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、乳がんを治療する方法を提供することができる。乳がんは、ＥＲ陽性乳がんであり得る。対象は、変異ＥＲ−αタンパク質を発現し得る。実施形態は、乳がんの治療における上記パラグラフ内の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供し得る。いくつかの実施形態において、乳がんはＥＲ陽性乳がんである。いくつかの実施形態において、前記対象は、変異ＥＲ−αタンパク質を発現する。いくつかの実施形態において、上記で示した化合物又は薬学的に許容される塩は、乳がんを治療するための医薬品の調製において使用される。
【００１４】
実施形態において、本明細書で開示した化合物は、ＭＣＦ７  ＥＲ−アルファ（野生型）細胞及びＭＣＦ７  ＥＲ−アルファ（Ｙ５３７Ｓ変異体）細胞の細胞培養増殖を阻害するのに有用である。ＭＣＦ７  ＥＲ−アルファ（野生型）細胞の細胞培養増殖を阻害することが知られている他の化合物（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン及びフルベストラント）は、現在、ヒト患者の乳がんの治療に使用されている。したがって、本明細書で開示した化合物は、ヒト患者におけるＥＲ−アルファ発現乳がんを治療するのに有用であり、またヒト患者におけるＹ５３７Ｓ変異ＥＲ−アルファ発現乳がんを治療するのに有用である。
【００１５】
実施形態において、本明細書で開示した化合物は、乳がんを治療するのに有用である。実施形態において、乳がんはＥＲ−α＋である。実施形態において、乳がんはＥＲ−α変異を発現するが、その変異はＬ５３６Ｑ（Ｒｏｂｉｎｓｏｎら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；  ４５（１２））、Ｌ５３６Ｒ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５）、Ｙ５３７Ｓ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）；  Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７）、Ｙ５３７Ｎ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７）、Ｙ５３７Ｃ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７）、及びＤ５３８Ｇ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）；  Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７；  Ｍｅｒｅｎｂａｋｈ−Ｌａｍｉｎら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１３  Ｄｅｃ  １；７３（２３）：６８５６−６４）；及びＹｕら，  （２０１４）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｊｕｌ  １１；３４５（６１９３）：２１６−２０であり、そのすべては、ＥＲ−α変異のそれらの教示に関してそれら全体を参照により援用する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】臨床療法４−ヒドロキシタモキシフェン（４−ＯＨＴ）、ラロキシフェン及びフルベストラントに対する野生型ＭＣＦ７株及び変異ＥＲを担持するＭＣＦ７株のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの増殖影響を示す図であり、既存の臨床化合物に対する対照株に比べ、表現型耐性が変異担持株で観察され、それにより、様々なＥＲαＭＵＴを過剰発現するように操作したＭＣＦ７細胞は、様々な内分泌療法に対する部分的耐性を示した。
【詳細な説明】
【００１７】
実施形態は、式（Ｘ）で表される化合物：
【化９】
2019535781.tif 000010
［式中、
Ｒ１１は、−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ１２は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又はシクロブチルであり；
Ｒ１４及びＲ１５は、
ｉ）同一であるか異なっており、Ｈ、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択されるか、又は
ｉｉ）それらが結合しているＮと一緒に、４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、任意選択で４〜６員環中に更なるヘテロ原子を有し；
Ｒ１６はＨであるか、又はＲ１４、及びＲ１４が結合しているＮと一緒に５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｘは、Ｎ又はＣであり；
ｎは、１〜２であり；
【化１０】
2019535781.tif 000011
は、単結合又は二重結合を表し；
ここで、Ｒ１４及びＲ１５が前記４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合、Ｒ１６はＨであり；
Ｒ１６がＲ１４と一緒に前記５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合、Ｒ１５はＨ、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される］
又はその薬学的に許容される塩を提供することができる。
【００１８】
更なる実施形態は、次の立体化学構造：
【化１１】
2019535781.tif 000012
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することができる。
【００１９】
更なる実施形態は、Ｒ１１が−Ｆである、上記の化合物又は薬学的に許容される塩を提供する。また更なる実施形態は、Ｒ１１が−Ｈである、上記の化合物又は薬学的に許容される塩を提供する。更にまた更なる実施形態は、Ｒ１２が−ＣＨ２−ＣＦ３である、上記の化合物又は薬学的に許容される塩を提供する。別の実施形態は、Ｒ１２が−ＣＨ２ＣＨ３である、上記の化合物又は薬学的に許容される塩を提供する。更なる実施形態において、ＸはＮである。更なる実施形態は、Ｒ１４がＨであり、Ｒ１５が−ＣＨ３である、上記の化合物又は薬学的に許容される塩を示す。また更なる実施形態は、Ｒ１４及びＲ１５が−ＣＨ３である、上記の化合物又は薬学的に許容される塩を示す。別の実施形態は、
【化１２】
2019535781.tif 000013
が二重結合を表す、上記の化合物又は薬学的に許容される塩を示す。
【００２０】
更なる実施形態は、
（２Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［２−（［５−［（１Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−フェニルブタ−１−エン−２−イル］ピリジン−２−イル］オキシ）エチル］アミノ］ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−４−（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エニル）フェノキシ）エチル
アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタ−２−エンアミド；
（Ｚ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド；
（Ｚ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド；
（Ｚ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタンアミド；
（Ｚ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタンアミド；
（Ｚ）−３−（２−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｚ）−３−（２−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；
（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；及び
（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を含み得る。
【００２１】
更なる実施形態は、次式：
【化１３】
2019535781.tif 000014
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２２】
更なる実施形態は、次式：
【化１４】
2019535781.tif 000015
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２３】
更なる実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１５】
2019535781.tif 000016
［式中、
Ｒ１１は、−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ１２は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又はシクロブチルであり；
Ｘは、Ｎ又はＣであり、
Ｙは、次式：
【化１６】
2019535781.tif 000017
のうちの１つである］を提供する。
【００２４】
更なる実施形態は、前パラグラフのうちのいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、乳がんを治療する方法を提供することができる。乳がんは、ＥＲ陽性乳がんであり得る。対象は、変異ＥＲ−αタンパク質を発現し得る。実施形態は、乳がんの治療における上記パラグラフ内の化合物又は薬学的に許容される塩の使用を提供し得る。いくつかの実施形態において、乳がんはＥＲ陽性乳がんである。いくつかの実施形態において、前記対象は、変異ＥＲ−αタンパク質を発現する。いくつかの実施形態において、上記に示した化合物又は薬学的に許容される塩は、乳がんを治療するための医薬品の調製において使用される。
【００２５】
更なる実施形態は、上記パラグラフのいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、乳がんを治療する方法を提供し得る。乳がんはＥＲ陽性乳がんであり得る。対象は、変異ＥＲ−αタンパク質を発現し得る。実施形態は、乳がんの治療における上記パラグラフ内の化合物又は薬学的に許容される塩の使用を提供し得る。いくつかの実施形態において、乳がんはＥＲ陽性乳がんである。いくつかの実施形態において、前記対象は、変異ＥＲ−αタンパク質を発現する。いくつかの実施形態において、上記に示した化合物又は薬学的に許容される塩は、乳がんを治療するための医薬品の調製において使用される。
【００２６】
本明細書において引用されたすべての刊行物及び特許文献は、そのような各刊行物又は文献が参照することによって本明細書に援用されたことを具体的且つ個別に示すかのように、参照により本明細書に援用する。本開示の文章及び参照により援用された１つ又は複数の文献の文章が矛盾する場合、本開示が統制する。刊行物と特許文献の引用は、いずれかが関連する先行技術であるということを容認するものではなく、同一物の内容又は日付に関するいかなる容認も与えるものでない。本明細書に記載した実施形態は、書面の明細書によってここに説明されているが、本明細書に記載した実施形態が様々な実施形態において実施され得ること、また本明細書で提供された説明及び実施例は例示目的であって特許請求の範囲を限定するものでないことは、当業者には理解されよう。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５若しくはＣ６アルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６直鎖状（線状）脂肪族飽和炭化水素基及びＣ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６分枝状脂肪族飽和炭化水素基を含むものとする。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルキル基を含むものとする。アルキルの例としては、１〜６個の炭素原子を有する部分、例えば、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル又はｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００２８】
特定の実施形態において、直鎖状又は分枝状アルキルは６個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ６）、別の実施形態においては、直鎖状又は分枝状アルキルは４個以下の炭素原子を有する。
【００２９】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子（例えばＣ３〜Ｃ７）を有する飽和又は不飽和の非芳香族炭化水素環を意味する。シクロアルキルの例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが挙げられる。
【００３０】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、特段の指示のない限り、１個又は複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ又はＳ）を有する、飽和又は不飽和の非芳香族３〜８員単環式基、７〜１０員縮合二環式基（又は、示されている場合は、他の指定された数の員を有する基）を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリル、インドリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル等が挙げられる。
【００３１】
ヘテロシクロアルキル基の更なる例としては、限定するものではないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルが挙げられる。
【００３２】
用語「任意選択で置換されているアルキル」とは、無置換アルキル、又は炭化水素骨格の１個若しくは複数の炭素上の１個若しくは複数の水素原子に置き換わっている指定の置換基を有するアルキルを意味する。このような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族部分若しくは複素環式芳香族部分が挙げられる。
【００３３】
「アリールアルキル」又は「アラルキル」部分は、アリールで置換されているアルキル（例えばフェニルメチル（ベンジル））である。「アルキルアリール」部分は、アルキルで置換されているアリール（例えばメチルフェニル）である。
【００３４】
「アルケニル」は、上記のアルキルに長さ及び可能な置換が類似しているが、少なくとも１つの二重結合を含有する、不飽和脂肪族基を含む。例えば、用語「アルケニル」は、直鎖状アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル）、及び分枝状アルケニル基を含む。特定の実施形態において、直鎖状又は分枝状アルケニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてはＣ２〜Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ６）。用語「Ｃ２〜Ｃ６」は、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。用語「Ｃ３〜Ｃ６」は、３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
【００３５】
用語「任意選択で置換されているアルケニル」とは、無置換アルケニルを意味するか、又は１個若しくは複数の炭化水素骨格炭素原子上の１個若しくは複数の水素原子に置き換わっている指定の置換基を有するアルケニルを意味する。このような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族部分若しくは複素環式芳香族部分が挙げられる。
【００３６】
「アルキニル」は、上記のアルキルに長さ及び可能な置換が類似しているが、少なくとも１つの三重結合を含有する、不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖状アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル）、及び分枝状アルキニル基を含む。特定の実施形態において、直鎖状又は分枝状アルキニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてはＣ２〜Ｃ６、分枝鎖状についてはＣ３〜Ｃ６）。用語「Ｃ２〜Ｃ６」は、２〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。用語「Ｃ３〜Ｃ６」は、３〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。
【００３７】
用語「任意選択で置換されているアルキニル」とは、無置換アルキニルを意味するか、又は１個若しくは複数の炭化水素骨格炭素原子上の１個若しくは複数の水素原子に置き換わっている指定の置換基を有するアルキニルを意味する。このような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、ホスフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族部分若しくは複素環式芳香族部分が挙げられる。
【００３８】
他の任意選択で置換されている部分（例えば、任意選択で置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール）は、無置換部分、並びに１個及び複数の指定の置換基を有する部分の両方を含む。例えば、置換ヘテロシクロアルキルは、１個又は複数のアルキル基で置換されているもの、例えば、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル、及び２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルを含む。
【００３９】
「アリール」は、少なくとも１つの芳香族環を有するが、環状構造中にいかなるヘテロ原子も含有しない、「共役した」系又は多重環系を含む、芳香族性を有する基を含む。例としては、フェニル、ベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロアリール」基は、環状構造中に１〜４個のヘテロ原子を有することを除けば、上記で定義したアリール基であって、「アリール複素環」又は「複素環式芳香族」と呼ぶこともできる。本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１個又は複数のヘテロ原子、例えば、１若しくは１〜２若しくは１〜３若しくは１〜４若しくは１〜５若しくは１〜６個のヘテロ原子、又は例えば、１、２、３、４、５若しくは６個のヘテロ原子からなる、安定な５員、６員若しくは７員単環式芳香族複素環、又は７員、８員、９員、１０員、１１員若しくは１２員二環式芳香族複素環を含むものとする。窒素原子は、置換されていても、無置換であってもよい（すなわち、Ｎ又はＮＲ’であり、式中、Ｒ’は、Ｈ又は定義した他の置換基である）。窒素及び硫黄のヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐであり、式中、ｐ＝１又は２）。芳香族複素環中のＳ原子及びＯ原子の総数は、１以下であることに留意されたい。
【００４１】
ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが挙げられる。
【００４２】
更に、用語「アリール」及び「ヘテロアリール」は、多環式アリール基及びヘテロアリール基、例えば、二環式を含む。このようなアリール基の非限定的な例としては、例えばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンが挙げられる。
【００４３】
多環式芳香族環の場合には、環のうちの１個の環だけが芳香族である必要があるが（例えば２，３−ジヒドロインドール）、環の全部が芳香族であってもよい（例えばキノリン）。
【００４４】
シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環又はヘテロアリール環は、１つ又は複数の環位置（例えば、環を形成する炭素、又はＮなどのヘテロ原子）で、上記のこうした置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族部分若しくは複素環式芳香族部分で置換されていてもよい。アリール基及びヘテロアリール基は、多環式系（例えばテトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成するように、芳香族ではない脂環式環又は複素環と縮合させることもできる。
【００４５】
置換基への結合が、（置換基Ｒを有する以下の例によって示したように）環の２個の原子を連結する結合とクロスするように示されている場合、このとき、このような置換基は環の任意の原子に結合され得る。
【化１７】
2019535781.tif 000018
【００４６】
任意の可変部（例えばＲ１）が化合物に関する任意の構成要素又は式において２回以上存在する場合、各存在におけるその定義は、他のいずれの存在におけるその定義とも無関係である。したがって、例えば、基が０〜２個のＲ１部分で置換されていることが示されている場合、このとき、その基は、２個以下のＲ１部分によって任意選択で置換されていてもよく、各存在におけるＲ１は、Ｒ１の定義から独立して選択される。
【００４７】
用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、−ＯＨ又は−Ｏ−を有する基を含む。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。用語「過ハロゲン化」とは、一般に、すべての水素原子がハロゲン原子によって置き換えられた部分を意味する。用語「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシル」とは、１個又は複数のハロゲン原子で置換されているアルキル又はアルコキシルを意味する。
【００４９】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「チオアルコキシアルキル」は、酸素、窒素又は硫黄原子が１個又は複数の炭化水素骨格炭素原子に置き換わっている上記のようなアルキル基を含む。
【００５０】
用語「アルコキシ」又は「アルコキシル」とは、酸素原子に共有結合されている、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含む。アルコキシ基又はアルコキシルラジカルの例としては、限定するものではないが、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基及びペントキシ基が挙げられる。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族部分若しくは複素環式芳香族部分などの基で置換され得る。ハロゲン置換されたアルコキシ基の例としては、限定するものではないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ及びトリクロロメトキシが挙げられる。
【００５１】
「異性」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の順序又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる、化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」又は時に光学異性体と呼ばれる。逆のキラリティーの個々の鏡像異性体形態を当量含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００５２】
４つの非同一置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００５３】
「キラル異性体」は、少なくとも１個のキラル中心を有する化合物を意味する。２個以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオ異性体として、又は「ジアステレオ異性体混合物」と呼ばれるジアステレオ異性体の混合物として存在し得る。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）によって特徴付けることができる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間配置を意味する。検討下のキラル中心に結合した置換基は、Ｃａｈｎ，  Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇの順位規則に従って位置付けされる（Ｃａｌｍら，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｅｒ．  Ｅｄｉｔ．  １９６６，  ５，  ３８５；  ｅｒｒａｔａ  ５１１；  Ｃａｈｎら，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  １９６６，  ７８，  ４１３；  Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９５１  （Ｌｏｎｄｏｎ），  ６１２；  Ｃａｌｍら，  Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，  １２，  ８１；  Ｃａｈｎ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｅｄｕｃ．  １９６４，  ４１，  １１６）。
【００５４】
本明細書において、例えば、ここに示した非限定的な例：
【化１８】
2019535781.tif 000019
などの構造式内でのキラル中心の各事象は、あらゆる可能性の立体異性体を示すことを意味する。反対に、例えば、ここに示した非限定的な例：
【化１９】
2019535781.tif 000020
などの陰影形及びくさび形により描かれたキラル中心は、示したような立体異性体を示すものとする（ここで、このｓｐ３ハイブリダイズされた炭素キラル中心においては、Ｒ３及びＲ４は紙平面にあり、Ｒ１は紙平面上方にあり、Ｒ２は紙平面の下方にある）。
【００５５】
「幾何異性体」とは、二重結合又はシクロアルキルリンカー（例えば１，３−シクロブチル）のまわりで回転制約があるためにそれらの存在する、ジアステレオ異性体を意味する。これらの配置は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則に従って、基が分子中の二重結合の同一側又は反対側にあることを示す、接頭辞のシス及びトランス、又はＺ及びＥを付けることによってそれらの名称が区別される。
【００５６】
本明細書においては、
【化２０】
2019535781.tif 000021
に示したような二重結合に隣接する波状線を含む構造式内での各事象は、両方の幾何異性体を示すことを意味する。反対に、波状線なしで描かれたこのような構造は、描かれたような幾何学構造を有する化合物を示すことを意味する。
【００５７】
「互変異性体」は、平衡状態で存在する２つ以上の構造異性体のうちの１つであり、１つの異性体から別の異性体へと容易に変換される。この変換は、隣接する共役二重結合の切り換えを伴った、水素原子の形式上の移動をもたらす。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性化が可能な溶液で、互変異性体の化学平衡に到達する。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒及びｐＨを含む、いくつかの要因に依存する。互変異性化によって相互交換することができる互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【００５８】
本明細書が、互変異性化傾向のある化合物を示すが、互変異性体のうちの１つしか示さない場合、すべての互変異性体が示した化学物質の意味の一部として含まれることを理解されたい。本明細書に開示した化合物は、異なる互変異性体として示され得ることを理解されたい。また、化合物が互変異性型を有する場合、すべての互変異性型が含まれるものとし、化合物の命名はいずれの互変異性体型も除外しないことも理解されたい。
【００５９】
可能性のある様々なタイプの互変異性のうち、一般に２つのものが観察される。ケト−エノール互変異性では、電子及び水素原子の同時シフトが生じる。糖鎖分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同一分子中のヒドロキシ基（−ＯＨ）のうちの１つと反応し、グルコースによって示されるような環状（リング状）形態をもたらす結果として、環−鎖互変異性が生じる。
【００６０】
一般的な互変異性の対は、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環における（例えば、グアニン、チミン及びシトシンなどの核酸塩基における）アミド−イミド酸互変異性、イミン−エナミン及びエナミン−エナミンである。
【００６１】
更に、本明細書で開示した構造及び他の化合物は、それらのすべてのアトロプ異性体を含むが、すべてのアトロプ異性体が同一活性レベルを有するとは限らないことは理解されよう。「アトロプ異性体」は、２つの異性体の原子が空間中で異なって配置される、一種の立体異性体である。アトロプ異性体は、中心結合のまわりの大きな基の回転の障害によって引き起こされる回転制限のためにそれらが存在する。このようなアトロプ異性体は、典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の近年の進歩の結果、選択事例において２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能となった。
【００６２】
用語「結晶多形体」、「多形体」又は「結晶形」とは、化合物（又はそれらの塩若しくは溶媒和物）が異なる結晶体を挿入する配置において結晶化され得る結晶構造を意味し、その全部が同じ元素組成を有する。異なる結晶形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的性質及び電気的性質、安定性及び溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶速度、保存温度及び他の要因が１つの結晶形を左右する場合がある。化合物の結晶多形体は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。本明細書で開示した化合物は、結晶性形態、結晶形混合物、又はそれらの無水物若しくは水和物で存在し得ることを理解されたい。
【００６３】
本明細書で開示した化合物は、本化合物自体、並びに、適用可能な場合、それらの塩及び溶媒和物を含む。塩は、例えば、アリール置換又はヘテロアリール置換されたベンゼン化合物上で、アニオンと正荷電基（例えばアミノ）との間で形成され得る。適切なアニオンとしては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオン、及び酢酸イオン（例えばトリフルオロ酢酸イオン）が挙げられる。用語「薬学的に許容されるアニオン」とは、薬学的に許容される塩を形成するのに適したアニオンを意味する。同様に、塩はまた、アリール置換又はヘテロアリール置換されたベンゼン化合物上で、カチオンと負荷電基（例えばカルボキシレート）との間で形成され得る。適切なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。また、アリール置換又はヘテロアリール置換されたベンゼン化合物は、第四級窒素原子を含有する塩を含む。
【００６４】
更に、本明細書で開示した化合物、例えば、本化合物の塩は、水和形態若しくは非水和（無水）形態で、又は他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得る。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がそれらの酸又は塩基の塩を作ることにより修飾された、本明細書で開示した化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、限定するものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられる。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機酸若しくは有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩を含む。例えば、従来の非毒性の塩としては、限定するものではないが、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ）酸、ヘキシルレソルシン酸（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｉｃ）、ヒドラバム（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び一般に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸及び有機酸から誘導されるものが挙げられる。
【００６６】
薬学的に許容される塩の他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。本開示はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンによって置き換えられる場合；又は、有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位結合する場合に形成される塩も包含する。塩形態において、化合物と塩のカチオン又はアニオンの比は、１：１、又は１：１以外の任意の比、例えば３：１、２：１、１：２若しくは１：３であり得ると理解されたい。
【００６７】
薬学的に許容される塩についてのすべての言及は、同じ塩の本明細書で定義した溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形体）を含むことは理解されよう。
【００６８】
「溶媒和物」とは、化学量論的量又は非化学量論的量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、一定のモル比の溶媒分子を結晶性固体状態中に捕捉し、それにより溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である；溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個又は複数の水分子と、水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保持する物質の１個の分子との組合せによって形成される。
【００６９】
命名した又は提示した化学物質は、本化合物中に存在する原子の天然に存在するアイソトープをすべて含むものとする。アイソトープは、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有するそれらの原子を含む。限定されない一般的な例として、１Ｈ水素のアイソトープはトリチウム及びジュウテリウムを含み、１２Ｃ炭素のアイソトープは１３Ｃ及び１４Ｃを含む。
【００７０】
本明細書で開示した化合物のいくつかの化合物及び異性体、それらの塩、エステル及び溶媒和物は、他のものよりも高いｉｎ  ｖｉｖｏ活性又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を示し得ることは理解されよう。いくつかのがんが、本明細書で開示した化合物のいくつかの化合物及び異性体、それらの塩、エステル及び溶媒和物を使用して、他のものよりも効果的に治療され、また、ある種の対象において他のものよりも効果的に治療され得ることも認識されよう。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「治療する」とは、医薬組成物を対象に投与し、疾患の症状を改善、軽減又は緩和することを意味する。本明細書で使用される場合、「治療する」又は「治療」は、疾患、状態又は障害と戦う目的で対象の管理及びケアを記載し、疾患、状態若しくは障害の症状若しくは合併症を軽減するため、又は疾患、状態又は障害を除去するための、本明細書で開示した化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、多形体若しくは溶媒和物の投与を含む。また用語「治療」は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞又は動物モデルの治療も含み得る。
【００７２】
がんの治療は、腫瘍のサイズの縮小をもたらすことができる。腫瘍のサイズの縮小は「腫瘍退縮」と呼ばれることもあり得る。治療後、腫瘍サイズがその治療前のサイズと比較して５％以上縮小されるのが好ましく、腫瘍サイズが１０％以上縮小されるのがより好ましく；２０％以上縮小されるのがより好ましく；３０％以上縮小されるのがより好ましく；４０％以上縮小されるのがより好ましく；５０％以上縮小されるのが更により好ましく；７５％以上縮小されるのが最も好ましい。腫瘍のサイズは、任意の再現可能な測定手段によって測定することができる。腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定することができる。
【００７３】
がんの治療は、腫瘍体積の縮小をもたらすことができる。治療後、腫瘍体積がその治療前のサイズと比較して５％以上縮小されるのが好ましく、腫瘍体積が１０％以上縮小されるのがより好ましく；２０％以上縮小されるのがより好ましく；３０％以上縮小されるのがより好ましく；４０％以上縮小されるのがより好ましく；５０％以上縮小されるのが更により好ましく；７５％以上縮小されるのが最も好ましい。腫瘍体積は、任意の再現可能な測定手段によって測定することができる。
【００７４】
がんの治療は、腫瘍の数の減少をもたらすことができる。治療後、腫瘍の数がその治療前の数と比較して５％以上減少されるのが好ましく、腫瘍の数が１０％以上減少されるのがより好ましく；２０％以上減少されるのがより好ましく；３０％以上減少されるのがより好ましく；４０％以上減少されるのがより好ましく；５０％以上減少されるのが更により好ましく；７５％以上減少されるのが最も好ましい。腫瘍の数は、任意の再現可能な測定手段によって測定することができる。腫瘍の数は、肉眼で、又は特定の倍率で見える腫瘍を数えることにより測定することができる。特定の倍率は、２×、３×、４×、５×、１０×又は５０×であるのが好ましい。
【００７５】
がんの治療は、原発腫瘍部位から離れた他の組織又は臓器における転移性病巣の数の減少をもたらすことができる。治療後、転移性病巣の数がその治療前の数と比較して５％以上減少されるのが好ましく、転移性病巣の数が１０％以上減少されるのがより好ましく；２０％以上減少されるのがより好ましく；３０％以上減少されるのがより好ましく；４０％以上減少されるのがより好ましく；５０％以上減少されるのが更により好ましく；７５％以上減少されるのが最も好ましい。転移性病巣の数は、任意の再現可能な測定手段によって測定することができる。転移性病巣の数は、肉眼で、又は特定の倍率で見える転移性病巣を数えることにより測定することができる。特定の倍率は、２×、３×、４×、５×、１０×又は５０×であるのが好ましい。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「対象」又は「対象（複数）」は、任意の動物、例えば、齧歯類（例えばマウス又はラット）、イヌ、霊長類、キツネザル又はヒトを含む哺乳動物を意味する。
【００７７】
がんの治療は、キャリア単独を受け入れた群と比較して、治療した対象の群の平均生存期間の増大をもたらし得る。平均生存期間は３０日を超えて増大されるのが好ましく；６０日を超えて増大されるのがより好ましく；９０日を超えて増大されるのがより好ましく；１２０日を超えて増大されるのが最も好ましい。群の平均生存期間の増大は、任意の再現可能な手段により測定することができる。群の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による治療を開始した後の生存の長さの平均を群について計算することにより測定することができる。また群の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による初回の治療が完了した後の生存の長さの平均を群について計算することにより測定することもできる。
【００７８】
がんの治療は、未治療の対象群と比較して、治療した対象群の平均生存期間の増大をもたらし得る。平均生存期間は３０日を超えて増大されるのが好ましく；６０日を超えて増大されるのがより好ましく；９０日を超えて増大されるのがより好ましく；１２０日を超えて増大されるのが最も好ましい。群の平均生存期間の増大は、任意の再現可能な手段により測定することができる。群の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による治療を開始した後の生存の長さの平均を群について計算することにより測定することができる。また群の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による初回の治療が完了した後の生存の長さの平均を群について計算することにより測定することもできる。
【００７９】
がんの治療は、本明細書で開示した化合物又はそれらの薬学的に許容される塩ではない薬物による単独療法を受けた群と比較して、治療した対象群の平均生存期間の増大をもたらし得る。平均生存期間は３０日を超えて増大されるのが好ましく；６０日を超えて増大されるのがより好ましく；９０日を超えて増大されるのがより好ましく；１２０日を超えて増大されるのが最も好ましい。群の平均生存期間の増大は、任意の再現可能な手段により測定することができる。群の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による治療を開始した後の生存の長さの平均を群について計算することにより測定することができる。また群の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による初回の治療が完了した後の生存の長さの平均を群について計算することにより測定することもできる。
【００８０】
がんの治療は、キャリア単独を受け入れた群と比較して、治療した対象群の死亡率の低下をもたらし得る。がんの治療は、未治療の群と比較して、治療した対象群の死亡率の低下をもたらし得る。がんの治療は、本明細書で開示した化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体若しくは誘導体ではない薬物による単独療法を受けた群と比較して、治療した対象群の死亡率の低下をもたらし得る。死亡率は２％を超えて低下されるのが好ましく；５％を超えて低下されるのがより好ましく；１０％を超えて低下されるのがより好ましく；２５％を超えて低下されるのが最も好ましい。治療した対象群の死亡率の低下は、任意の再現可能な手段により測定することができる。群の死亡率の低下は、例えば、活性化合物による治療を開始した後の単位時間あたりの疾患関連平均死亡数を群について計算することにより測定することができる。また群の死亡率の低下は、例えば、活性化合物による初回の治療が完了した後の単位時間あたりの疾患関連平均死亡数を群について計算することにより測定することもできる。
【００８１】
がんの治療は、腫瘍増殖率の低下をもたらし得る。治療後、腫瘍増殖率は、治療前の値と比較して少なくとも５％低下されるのが好ましく；腫瘍増殖速度は少なくとも１０％低下されるのがより好ましく；少なくとも２０％低下されるのがより好ましく；少なくとも３０％低下されるのがより好ましく；少なくとも４０％低下されるのがより好ましく；少なくとも５０％低下されるのがより好ましく；少なくとも５０％低下されるのが更により好ましく；少なくとも７５％低下されるのが最も好ましい。腫瘍増殖率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍増殖率は、単位時間あたりの腫瘍直径の変化によって測定することができる。
【００８２】
がんの治療は、例えば、それを外科手術で切除する試みの後の腫瘍再増殖の減少をもたらし得る。治療後、腫瘍再増殖は５％未満であるのが好ましく；腫瘍再増殖は１０％未満であるのがより好ましく；２０％未満であるのがより好ましく；３０％未満であるのがより好ましく；４０％未満であるのがより好ましく；５０％未満であるのがより好ましく；５０％未満であるのが更により好ましく；７５％未満であるのが最も好ましい。腫瘍再増殖は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍再増殖は、例えば、治療の後に前の腫瘍が収縮した後、腫瘍の直径の増大を測定することにより測定することができる。腫瘍再増殖の減少は、治療を終えた後に、腫瘍の再発が起こらないことにより示される。
【００８３】
細胞増殖性障害の治療又は予防は、細胞増殖率の低下をもたらし得る。治療後、細胞増殖率は、少なくとも５％低下されるのが好ましく；少なくとも１０％低下されるのがより好ましく；少なくとも２０％低下されるのがより好ましく；少なくとも３０％低下されるのがより好ましく；少なくとも４０％低下されるのがより好ましく；少なくとも５０％低下されるのがより好ましく；少なくとも５０％低下されるのが更により好ましく；少なくとも７５％低下されるのが最も好ましい。細胞増殖率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞増殖率は、例えば、単位時間あたりの組織試料の分裂細胞数を測定することにより測定することができる。
【００８４】
細胞増殖性障害の治療又は予防は、増殖性細胞の割合の減少をもたらし得る。治療後、増殖性細胞の割合は少なくとも５％減少されるのが好ましく；少なくとも１０％減少されるのがより好ましく；少なくとも２０％減少されるのがより好ましく；少なくとも３０％減少されるのがより好ましく；少なくとも４０％減少されるのがより好ましく；少なくとも５０％減少されるのがより好ましく；少なくとも５０％減少されるのが更により好ましく；少なくとも７５％減少されるのが最も好ましい。増殖性細胞の割合は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。増殖性細胞の割合は、例えば、組織試料の非分裂細胞数に対して分裂細胞数を定量することにより測定されるのが好ましい。増殖性細胞の割合は、分裂指数と同等であり得る。
【００８５】
細胞増殖性障害の治療又は予防は、細胞増殖の領域又は区域のサイズの減少をもたらし得る。治療後、細胞増殖の領域又は区域のサイズは、その治療前のサイズと比較して少なくとも５％減少されるのが好ましく；少なくとも１０％減少されるのがより好ましく；少なくとも２０％減少されるのがより好ましく；少なくとも３０％減少されるのがより好ましく；少なくとも４０％減少されるのがより好ましく；少なくとも５０％減少されるのがより好ましく；少なくとも５０％減少されるのが更により好ましく；少なくとも７５％減少されるのが最も好ましい。細胞増殖の領域又は区域のサイズは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞増殖の領域又は区域のサイズは、細胞増殖の領域又はゾーンの直径又は幅として測定することができる。
【００８６】
細胞増殖性障害の治療又は予防は、異常外観又は異常形態を有する細胞の数又は割合の減少をもたらし得る。治療後、異常形態を有する細胞の数は、治療前のサイズと比較して少なくとも５％減少されるのが好ましく；少なくとも１０％減少されるのがより好ましく；少なくとも２０％減少されるのがより好ましく；少なくとも３０％減少されるのがより好ましく；少なくとも４０％減少されるのがより好ましく；少なくとも５０％減少されるのがより好ましく；少なくとも５０％減少されるのが更により好ましく；少なくとも７５％減少されるのが最も好ましい。異常な細胞の外観又は形態は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。異常な細胞の形態は、顕微鏡、例えば、組織培養用倒立顕微鏡を用いることにより測定することができる。異常な細胞の形態は、核多態性の形態をとり得る。
【００８７】
本明細書で使用される場合、用語「軽減する」とは、障害の徴候又は症状の重症度が減少するプロセスを説明するものとする。重要なことには、徴候又は症状は、取り除かれることなく軽減され得る。好ましい実施形態において、本明細書で開示した医薬組成物の投与は、徴候又は症状が取り除かれるようになるが、取り除かれることは必須ではない。有効量は、徴候又は症状の重症度を低下させることが期待される。例えば、複数の位置に生じ得るがんなどの障害の徴候又は症状は、がんの重症度が複数の位置のうちの少なくとも１つの位置内で低下する場合、軽減される。
【００８８】
本明細書で使用される場合、用語「重症度」とは、前癌性の、又は良性の状態から悪性の状態に転換するがんの可能性を説明するものとする。或いは、又は更に、重症度は、例えば、ＴＮＭシステム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ（ＵＩＣＣ）及びＡｍｅｒｉｍａｙ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）により承認されているシステム）に従って、又は当該分野で認められている他の方法によって、がんのステージを説明するものとする。がんのステージは、原発腫瘍の位置、腫瘍サイズ、腫瘍の数、及びリンパ節の併発（リンパ節へのがんの広がり）などの因子に基づいた、がんの程度又は重症度を意味する。或いは、又は更に、重症度は、当該分野で認められている方法（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）により腫瘍グレードを説明するものとする。腫瘍グレードは、顕微鏡下でどのように異常に見えるか、及び腫瘍がどの程度速く増殖し広がる可能性があるかという点において、がん細胞を分類するのに使用されるシステムである。細胞の構造及び増殖パターンを含め、多くの因子が腫瘍グレードを判定する場合に考慮される。腫瘍グレードの決定に使用される特定の因子は、がんの各タイプによって異なる。また重症度は、分化とも呼ばれる組織学的グレードを説明し、これは、腫瘍細胞が同じ組織型の正常細胞にどの程度類似しているかを意味する（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。更に、重症度は、核グレードを説明し、これは、腫瘍細胞の核のサイズ及び形状、並びに分裂している腫瘍細胞の割合を意味する（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。
【００８９】
本明細書で開示した実施形態の別の態様において、重症度は、腫瘍が増殖因子を分泌し、細胞外マトリックスを分解し、血管新生されるようにし、並置された組織への接着を喪失し、又は転移した程度を説明する。更に、重症度は、原発腫瘍が転移した部位の数を説明する。最後に、重症度は、様々なタイプ及び部位の腫瘍を治療する困難性を含む。例えば、手術不可能な腫瘍、複数の体組織により広く到達するがん（血液系及び免疫学の腫瘍）、及び従来の治療に対して最も耐性のあるがんは、最も重症であると考えられる。これらの状況において、対象の平均寿命の延長及び／又は疼痛の低減、癌細胞の割合の低減、又は１つの系への細胞の制限、及び癌ステージ／腫瘍グレード／組織学的グレード／核グレードの改善は、がんの徴候又は症状を軽減すると考えられる。
【００９０】
本明細書で使用される場合、用語「症状」とは、疾患、病気、損傷、又は体内で何かが正常でないことを示すものとして定義される。症状は、症状を経験している個人によって感じられるか気づかれるが、医療専門家以外によっては容易に気づかれにくい。
【００９１】
「医薬組成物」は、対象への投与に適した形態の本明細書で開示した化合物を含有する製剤である。一実施形態において、医薬組成物は、バルク又は単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル剤、点滴バッグ、錠剤、エアロゾル吸入器のシングルポンプ又はバイアルを含む、様々な剤形のいずれかである。組成物の単位投与用量中の活性成分（例えば、開示した化合物又はそれらの塩、水和物、溶媒和物若しくは異性体の製剤）の量は有効量であり、関与する特定の治療によって変動する。当業者には、患者の年齢及び状態に応じて、投与量に慣例の変更を行うことが時々必要となることは理解されよう。また投与量は、投与経路にも依存し得る。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口内、舌下、胸膜腔内、髄腔内、鼻腔内などを含む様々な経路が考えられる。本明細書で開示した化合物の局所投与又は経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が含まれる。一実施形態において、活性化合物は、無菌条件下で薬学的に許容される担体と、また必要とされる任意の保存剤、緩衝液又は噴射剤と混合される。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という句は、合理的な利益／リスク比と相応した、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症のない、適切な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した、それらの化合物、アニオン、カチオン、物質、組成物、担体及び／又は剤形を意味する。
【００９３】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、一般に安全で非毒性であり、生物学的にも、それ以外でも望ましくないものではない医薬組成物の調製に有用である賦形剤を意味し、獣医学での使用並びにヒトでの薬学的使用に許容される賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合の「薬学的に許容される賦形剤」は、１つ及び複数のこのような賦形剤を含む。
【００９４】
また本開示は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わせた、本明細書で開示した任意の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００９５】
本明細書で開示した医薬組成物は、その意図した投与経路と適合するように製剤化される。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば吸入）、経皮（局所）、及び経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内又は皮下適用に使用される溶液又は懸濁液としては、以下の成分：無菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒など；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベンなど；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムなど；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸など；緩衝液、例えば、酢酸、クエン酸又はリン酸など、及び浸透圧調整剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロースなどを挙げることができる。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基を用いて調整することができる。非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器、又はガラス若しくはプラスチック製の多数回用量バイアル内に封入することができる。
【００９６】
本明細書で開示した化合物又は医薬組成物は、化学療法の治療で現在使用されている周知の多くの方法で、対象に投与することができる。例えば、がんの治療においては、本明細書で開示した化合物は、腫瘍に直接注射され得るか、血流若しくは体腔内に注射され得るか、経口摂取され得るか、又はパッチにより皮膚を介して適用され得る。選択される用量は、効果的治療を構成するのに十分でなければならないが、許容できない副作用を引き起こすほど高くはない。患者の病態（例えば、がん、前がんなど）及び健康の状態は、治療中及び治療後の合理的な期間に、厳密にモニタリングされるべきであるのが好ましい。
【００９７】
用語「治療有効量」とは、本明細書で使用される場合、同定された疾患又は状態を治療、改善若しくは予防するための、又は検出可能な治療効果若しくは阻害効果を示すための薬剤の量を意味する。効果は、当技術分野で公知の任意のアッセイ方法により検出することができる。対象のための正確な有効量は、対象の体重、サイズ及び健康；状態の性質及び程度；並びに投与のために選択した治療薬又は治療薬の組合せに依存する。所定の状況に対する治療有効量は、臨床医の技術及び判断の範囲内である日常の実験によって決定することができる。好ましい態様において、治療しようとする疾患又は状態はがんである。別の態様において、治療しようとする疾患又は状態は、細胞増殖性障害である。
【００９８】
任意の化合物に関して、治療有効量は、まず、例えば腫瘍細胞の細胞培養アッセイ、又は動物モデル、通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌ若しくはブタのいずれかにおいて推定することができる。また動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するためにも使用することができる。次いで、このような情報を使用して、ヒトにおける投与に対する有用な用量及び経路を決定することができる。治療効力／予防効力及び毒性は、細胞培養物又は実験動物における標準的な製薬手順、例えばＥＤ５０（個体群の５０％において治療的に有効な用量）及びＬＤ５０（個体群の５０％への致死用量）によって決定することができる。毒性作用と治療効果の間の用量比は治療係数であり、比率（ＬＤ５０／ＥＤ５０）として示すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、使用される剤形、患者の感受性、及び投与経路に応じ、この範囲内で変動し得る。
【００９９】
用量及び経路は、十分なレベルの活性剤（複数可）を提供するため、又は所望の効果を維持するために調整される。考慮され得る因子としては、病態の重症度、対象の全身的健康、対象の年齢、体重及び性別、食事、投与の時間及び頻度、薬物の組合せ（複数可）、反応感度、並びに治療に対する耐性／応答が挙げられる。長時間作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス率に応じて、毎週３〜４日毎に投与されてもよく、又は２週間毎に１回投与されてもよい。
【０１００】
本明細書で開示した活性化合物を含有する医薬組成物は、一般に知られている方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠調製、細粉化、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用可能な調製物への加工を容易にする賦形剤及び／又は助剤を含む、１つ又は複数の薬学的に許容される担体を使用し、従来の方法で製剤化することができる。言うまでもなく、適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【０１０１】
注射使用に適した医薬組成物には、無菌水溶液（水溶性である場合）又は分散液、及び注射用無菌溶液又は分散液の即時調製用無菌粉末が含まれる。静脈内投与に関しては、適切な担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易にシリンジで使用できる程度まで流動性がなければならない。組成物は、製造条件及び保存条件下で安定していなければならず、また細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、並びにこれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒体であってよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、界面活性剤を使用することにより、維持することができる。微生物作用の防止は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合において、組成物中に等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトール及びソルビトールなど、並びに塩化ナトリウムを含むのが好ましい。注射用組成物の持続性吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物に含有させることによって達成することができる。
【０１０２】
無菌注射用溶液は、上記に列挙した成分の１つ又は組合せと共に、適切な溶媒中に必要な量の活性化合物を加え、必要に応じ、その後濾過滅菌することにより調製することができる。一般に、分散体は、基本分散媒及び上記に列挙したものの中から必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクルに活性化合物を加えることにより調製される。無菌注射用溶液を調製するための無菌粉末の場合には、調製方法は、事前に滅菌濾過したそれらの溶液から活性成分と任意の追加の所望成分との粉末が得られる、真空乾燥及び凍結乾燥である。
【０１０３】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤又は薬学的に許容される可食担体を含む。これらはゼラチンカプセルに封入されていてもよく、又は錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的で、活性化合物は、賦形剤と共に加えられ、錠剤、トローチ又はカプセル剤の剤形で使用することができる。また経口組成物は、口内洗浄液として使用するために液体担体を使用して調製することができ、この場合、液体担体中の化合物は経口的に適用され、すすいで吐き出されるか、飲み込まれる。薬学的に適合する結合剤及び／又はアジュバント物質は、組成物の一部として含むことができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、以下の成分又は類似した性質の化合物のいずれかを含有することができる：結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチンなど；賦形剤、例えばデンプン若しくはラクトースなど、崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、若しくはコーンスターチなど；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはＳｔｅｒｏｔｅｓなど；滑沢剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素など；甘味剤、例えばスクロース若しくはサッカリンなど；又はフレーバー剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジフレーバー剤など。
【０１０４】
活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む、制御放出剤などの身体からの速やかに排出に対して化合物を保護する薬学的に許容される担体と共に調製することができる。生物分解性の生体適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などを使用することができる。このような製剤の調製方法は、当業者には明白である。
【０１０５】
投与の容易性及び投与量の均一性のために、経口組成物又は非経口組成物を投与単位剤形で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される場合の投与単位剤形は、治療しようとする対象のための単位投与量として適した物理的に別々の単位を意味し；各単位は、必要とされた医薬担体と共に所望の治療効果が得られる計算された所定の量の活性化合物を含有する。本明細書で開示した化合物の投与単位製剤に関する詳細は、達成しようとする活性化合物の固有の特性及び特定の治療効果によって、また直接的に決定される。
【０１０６】
治療用途において、本明細書で開示した実施形態に従って使用される医薬組成物の投与量は、薬剤、服用患者の年齢、体重及び臨床状態、並びに選択した投与量に影響を及ぼす他の因子のうち、治療を施す臨床医又は医療従事者の経験及び判断に応じて変動する。一般的に、用量は、腫瘍増殖の緩除化、好ましくは退縮をもたらすのに十分でなければならず、また、好ましくはがんの完全な退縮をもたらすのに十分でなければならない。投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。好ましい態様においては、投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。一態様において、用量は、単回投与、分割投与又は連続投与において、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ〜約３ｇ／日；又は約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲であり得る（用量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ２）及び年齢（才）に対して調整することができる）。医薬品の有効量は、臨床医又は他の資格のある観察者によって言及されるような、客観的に識別可能な改善を提供するものである。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準として測定することができる。腫瘍の直径の縮小は退縮を示す。また退縮は、腫瘍の治療を止めた後に、腫瘍が再発しないことによって示される。本明細書で使用される場合、用語「投与有効方式（ｄｏｓａｇｅ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｍａｎｎｅｒ）」とは、対象又は細胞において所望の生物学的効果を得るための活性化合物の量を意味する。
【０１０７】
医薬組成物は、投与のための説明書と共に、容器、パック又はディスペンサー内に含めることができる。
【０１０８】
本明細書で開示した化合物の製剤及び投与に関する技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  １９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．（１９９５）で確認することができる。実施形態において、本明細書で開示した化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて医薬品中で使用することができる。適切な薬学的に許容される担体は、不活性固体充填剤又は希釈剤及び無菌水溶液若しくは有機溶液を含む。化合物は、本明細書で開示した範囲内の所望の投与量を提供するのに十分な量で、このような医薬組成物中に存在する。
【０１０９】
本明細書に開示した１つ又は複数の化合物を使用して治療され得る例示的ながんとしては、限定するものではないが、乳がん、子宮内膜癌腫、卵巣癌腫、肉腫、甲状腺癌腫、前立腺がん、肺腺癌腫、及び肝細胞癌腫が挙げられる。
【０１１０】
実施形態において、本明細書で開示した化合物は、乳がんの治療に有用であり得る。実施形態において、乳がんはＥＲ−α＋である。実施形態において、乳がんはＥＲ−α変異を発現するが、その変異はＬ５３６Ｑ（Ｒｏｂｉｎｓｏｎら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；  ４５（１２））、Ｌ５３６Ｒ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５）、Ｙ５３７Ｓ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）；  Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７）、Ｙ５３７Ｎ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７）、Ｙ５３７Ｃ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７）、及びＤ５３８Ｇ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）；  Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７；  Ｍｅｒｅｎｂａｋｈ−Ｌａｍｉｎら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１３  Ｄｅｃ  １；７３（２３）：６８５６−６４）であり得、そのすべては、ＥＲ−α変異のそれらの教示に関してそれら全体を参照により援用する。
【０１１１】
したがって、本明細書で開示した化合物はまた、更なる適応症及び遺伝子型に有用であり得る。ＥＳＲ１変異（Ｙ５３７Ｃ／Ｎ）は、子宮内膜がんの３７３症例のうちの４症例で近年発見された（Ｋａｎｄｏｔｈら  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１３  Ｍａｙ  ２；４９７（７４４７）：６７−７３；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２））。ＥＳＲ１変異Ｙ５３７Ｃ／Ｎは、現在市販されているＳＯＣ療法に対する耐性を有意にドライブすることが明らかになっているので、本明細書で開示した化合物は、ＥＲαＭＵＴ子宮内膜がんの治療に有用であり得る。
【０１１２】
本明細書で開示した１つ又は複数の化合物を使用して治療され得る例示的な細胞増殖性障害としては、限定するものではないが、乳がん、乳房の前がん又は前癌腫状態、乳房の良性の増殖又は病変、及び乳房の悪性の増殖又は病変、並びに乳房以外の身体の組織及び臓器における転移性病巣が挙げられる。乳房の細胞増殖性障害は、乳房の過形成、化生及び異形成を含み得る。
【０１１３】
治療しようとする乳がんは、男性又は女性の対象において発生し得る。治療しようとする乳がんは、閉経前女性の対象又は閉経後女性の対象において発生し得る。治療しようとする乳がんは、３０才以上の対象又は３０才未満の対象において発生し得る。治療しようとする乳がんは、５０才以上の対象又は５０才未満の対象において発生し得る。治療しようとする乳がんは、７０才以上の対象又は７０才未満の対象において発生し得る。
【０１１４】
本明細書で開示した化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、一般の群に比べて乳がんを発症するリスクが高い対象における乳房の細胞増殖性障害の治療若しくは予防に、又は乳がんの治療若しくは予防に使用することができるか、或いは、このような目的において適切な候補を同定するために使用することができる。一般の群に比べて乳がんを発症するリスクが高い対象は、乳がんの家族歴又は個人歴のある女性の対象である。一般の群に比べて乳がんを発症するリスクが高い対象は、３０才以上、４０才以上、５０才以上、６０才以上、７０才以上、８０才以上、又は９０才以上である女性である。
【０１１５】
治療しようとするがんは、直径が約２センチメートル以下であることが決定された腫瘍を含み得る。治療しようとするがんは、直径が約２〜約５センチメートルであることが決定された腫瘍を含み得る。治療しようとするがんは、直径が約３センチメートル以上であることが決定された腫瘍を含み得る。治療しようとするがんは、直径が約５センチメートル以上であることが決定された腫瘍を含み得る。治療しようとするがんは、高度に分化、中程度に分化、軽度に分化、又は未分化のように顕微鏡的外観によって分類され得る。治療しようとするがんは、有糸分裂数（例えば細胞分裂の量）又は核多態性（例えば細胞の変化）に関する顕微鏡的外観によって分類することができる。治療しようとするがんは、壊死の領域（例えば、死滅細胞又は変性細胞の領域）に関連しているような顕微鏡的外観によって分類することができる。治療しようとするがんは、異常な核型を有するもの、染色体の異常な数を有するもの、又は外観に異常がある１つ又は複数の染色体を有するものとして分類することができる。治療しようとするがんは、異数体、三倍体、四倍体であるものとして、又は変化した倍数性を有するものとして分類することができる。治療しようとするがんは、染色体転座、又は全染色体の欠失若しくは重複、又は染色体の一部の欠失、重複若しくは増幅の領域を有するものとして、分類することができる。
【０１１６】
本化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、経口、鼻腔、経皮、経肺、吸入、口腔、舌下、腹腔内、皮下、筋肉、静脈内、直腸、胸膜腔内、髄腔内及び非経口的に投与することができる。一実施形態において、化合物は経口で投与される。ある特定の投与経路の利点は、当業者には理解されるであろう。
【０１１７】
本化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別及び病態；治療しようとする状態の重症度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；並びに使用される特定の化合物又はそれらの塩を含む、様々な因子に従って選択され得る。当業者の医師又は獣医は、状態の進行を防止、対抗又は阻止するために必要とされる薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【実施例】
【０１１８】
ここに本明細書に記載した化合物の実施形態の非限定例を提供する。記載した化合物の化学構造とその化学名との間に何らかの齟齬がある場合、記載した化学構造が正である。
【表１】
2019535781.tif 000022
2019535781.tif 000023
2019535781.tif 000024
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2019535781.tif 000029
【表２】
2019535781.tif 000030
【０１１９】
一般的手順
以下の略語を本明細書に使用することができる：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＡＮ：硝酸セリウムアンモニウム
Ｃｏｎｃ．：濃
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＨＰ：ジヒドロピラン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＥｐｈｏｓ：（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
Ｅｘ．：実施例
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ：塩酸
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈ２ＳＯ４：硫酸
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
ＮＢＳ：ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏｎ又はｏ．ｎ．：終夜
Ｐｄ／Ｃ：炭素担持パラジウム（０）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＰＴＳ：ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＲＴ又はｒ．ｔ．：室温
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｐｔ／Ｃ：炭素担持白金（０）
他に示さない限り、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚ  ＮＭＲにて取得した。
【０１２０】
実施例
【化２１】
2019535781.tif 000031
【０１２１】
実施例１０１：（２Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［２−（［５−［（１Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−フェニルブタ−１−エン−２−イル］ピリジン−２−イル］オキシ）エチル］アミノ］ブタ−２−エンアミド（化合物１０１）の合成
【化２２】
2019535781.tif 000032
【０１２２】
ステップ−１：５−ブロモ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドールの合成
【化２３】
2019535781.tif 000033
【０１２３】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコに、５−ブロモ−１Ｈ−インドール（１５ｇ、７６．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で水素化ナトリウム（４ｇ、１６６．６７ｍｍｏｌ、１．３０当量）を少量ずつ加えた。これに、０℃で撹拌しながらＳＥＭＣｌ（１４．０５ｇ、９２．０１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下添加した。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水／氷浴で冷却し、５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加することによりクエンチした。得られた溶液を３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２：９８）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１８ｇ（７２％）の５−ブロモ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドールを灰白色油状物として得た。
【０１２４】
ステップ−２：１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−５−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−インドールの合成
【化２４】
2019535781.tif 000034
【０１２５】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬ圧力タンク反応器に、エチニルトリメチルシラン（３１．５ｇ、３２０．７１ｍｍｏｌ、５．００当量）、５−ブロモ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドール（２１ｇ、６４．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１２．９ｇ、１２７．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（３．５７ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ、０．３０当量）、Ｐｄ（ＰＣｙ）３Ｃｌ２（７．０９ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ジオキサン（６０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中１００℃で６０時間撹拌した。得られた溶液を３×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、３００ｍＬのブラインで洗浄した。次いで有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＥＡ：ＰＥ（１０：９０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより５．５ｇ（２５％）の１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−５−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−インドールを黄色油状物として得た。
【０１２６】
ステップ−３：５−エチニル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドールの合成
【化２５】
2019535781.tif 000035
【０１２７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−５−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−インドール（５．５ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（６０ｍＬ）、炭酸カリウム（４．４ｇ、３１．８４ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２：９８）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、４．２ｇ（９７％）の５−エチニル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドールを黄色油状物として得た。
【０１２８】
ステップ−４：５−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−イン−１−イル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドールの合成
【化２６】
2019535781.tif 000036
【０１２９】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した４０ｍＬバイアルに、５−エチニル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（８．２ｇ、３９．０６ｍｍｏｌ、５．００当量）、トルエン（２０ｍＬ）、ＤＰＥｐｈｏｓ（８４０ｍｇ、０．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（４００ｍｇ、０．０５当量）、ＤＡＢＣＯ（１．７２ｇ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（５：９５）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、２．０ｇ（７７％）の５−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−イン−１−イル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドールを黄色油状物として得た。
【０１３０】
ステップ−５：５−［４，４，４−トリフルオロ−１，２−ビス（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドールの合成
【化２７】
2019535781.tif 000037
【０１３１】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した４０ｍＬ丸底フラスコに、５−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−イン−１−イル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−１Ｈ−インドール（３５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｔ（ＰＰｈ３）４（１２．４ｍｇ、０．０１当量）、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（５ｍＬ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２５４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中９０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、６０８ｍｇ（粗製）の５−［４，４，４−トリフルオロ−１，２−ビス（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドールを茶褐色固体として得た。
【０１３２】
ステップ−６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ］エチル］カルバメートの合成
【化２８】
2019535781.tif 000038
【０１３３】
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−フルオロ−５−ヨードピリジン（５ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（５．４ｇ、３３．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３ｇ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中１００℃で８時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、固体を濾過し、減圧下で乾燥し、３．０ｇ（３７％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ］エチルカルバメートを白色固体として得た。
【０１３４】
ステップ−７：２−（２−アミノエトキシ）−５−ヨードピリジン塩酸塩の合成
【化２９】
2019535781.tif 000039
【０１３５】
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ］エチル］カルバメート（５．６ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化水素飽和ジオキサン溶液（４Ｍ、２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４．０ｇ（８７％）の２−（２−アミノエトキシ）−５−ヨードピリジン塩酸塩を白色固体として得た。
【０１３６】
ステップ−８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｅ）−３−（ジメチルカルバモイル）プロパ−２−エン−１−イル］−Ｎ−［２−［（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ］エチル］カルバメートの合成
【化３０】
2019535781.tif 000040
【０１３７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（２−アミノエトキシ）−５−ヨードピリジン（２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１．９５ｇ、２．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながら（２Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（１．０２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、０．７０当量）を滴下添加した。得られた溶液を氷／塩浴中０℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を撹拌しながら室温で更に５時間反応させた。これに、（Ｂｏｃ）２０（１．８ｇ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を氷／塩浴中０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、溶離液としてｎ−ヘキサン中８０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．０ｇ（２８％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｅ）−３−（ジメチルカルバモイル）プロパ−２−［エン−１−イル］−Ｎ−［２−［（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ］エチル］カルバメートを無色油状物として得た。
【０１３８】
ステップ−９：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｅ）−３−（ジメチルカルバモイル）プロパ−２−エン−１−イル］−Ｎ−［２−（［５−［（１Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル］オキシ）エチル］カルバメートの合成
【化３１】
2019535781.tif 000041
【０１３９】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した４０ｍＬ丸底フラスコに、５−［（１Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１，２−ビス（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（９１１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｅ）−３−（ジメチルカルバモイル）プロパ−２−エン−１−イル］−Ｎ−［２−［（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ］エチル］カルバメート（７１３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、２−メチル−ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で８時間撹拌した。得られた混合物を水／氷（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物をＣ１８カラム、移動相、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝３／７；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで精製した。これにより、７１０ｍｇ（５７％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｅ）−３−（ジメチルカルバモイル）プロパ−２−エン−１−イル］−Ｎ−［２−（［５−［（１Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル］オキシ）エチル］カルバメートを灰白色固体として得た。
【０１４０】
ステップ−１０：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｅ）−３−（ジメチルカルバモイル）プロパ−２−エン−１−イル］−Ｎ−［２−（［５−［（１Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−２−フェニル−１−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル］オキシ）エチル］カルバメートの合成
【化３２】
2019535781.tif 000042
【０１４１】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した４０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｅ）−３−（ジメチルカルバモイル）プロパ−２−エン−１−イル］−Ｎ−［２−（［５−［（１Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル］オキシ）エチル）カルバメート（３６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヨードベンゼン（２７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（３０４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、５．００当量）、トルエン（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で３０分間撹拌した。反応は１００ｍＬの水を添加することによりクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物をＣ１８カラム、移動相、水／ＣＨ３ＣＮ＝３／２で精製した。これにより、２００ｍｇ（５８％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｅ）−３−（ジメチルカルバモイル）プロパ−２−エン−１−イル］−Ｎ−［２−（［５−［（１Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−２−フェニル−１−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル］オキシ）エチル］カルバメートを灰白色固体として得た。
【０１４２】
ステップ−１１：（２Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［２−（［５−［（１Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−フェニルブタ−１−エン−２−イル］ピリジン−２−イル］オキシ）エチル］アミノ］ブタ−２−エンアミドの合成
【化３３】
2019535781.tif 000043
【０１４３】
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｅ）−３−（ジメチルカルバモイル）プロパ−２−エン−１−イル］−Ｎ−［２−（［５−［（１Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−フェニル−１−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタ−１−エン−２−イル］ピリジン−２−イル］オキシ）エチル］カルバメート（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、塩酸（３Ｍ、２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を水／氷浴中０℃で８時間撹拌した。溶液のｐＨ値を最初にＮａ２ＣＯ３（飽和２０ｍＬ）で８に調整し、次いで水酸化ナトリウム（飽和２０ｍＬ）で１２に調整した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（１＃−Ｗａｔｅｒｓ２７６７−１：カラム、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ｐｈｅｎｙｌ  ５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍｈ；移動相、相Ａ：０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水  相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ．０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３及びＣＨ３ＣＮを含む水（７分で４０％ＣＨ３ＣＮが６０％まで、１分９５％を保持、１分で４０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。これにより、１１．４ｍｇ（８％）の（２Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［２−（［５−［（１Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−フェニルブタ−１−エン−２−イル］ピリジン−２−イル］オキシ）エチル］アミノ］ブタ−２−エンアミドを灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ：７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．１５（ｍ，６Ｈ）、６．９８〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８０〜６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．６２〜６．４６（ｍ，３Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１〜３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．９７〜２．８８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：５４８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
【化３４】
2019535781.tif 000044
【０１４５】
実施例１０２：（Ｅ）−４−（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エニル）フェノキシ）エチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（化合物１０２）の合成
【化３５】
2019535781.tif 000045
【０１４６】
ステップ−１：５−（ブタ−１−イニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドールの合成
【化３６】
2019535781.tif 000046
【０１４７】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した２０ｍＬの密閉チューブに、５−ブロモ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドール（１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（５ｍＬ）、ブタ−１−イン−１−イルトリメチルシラン（３．８ｇ、３０．０９ｍｍｏｌ、１０．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（２９０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２（０．２２７ｇ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、７００ｍｇ（７０％）の５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドールを黄色油状物として得た。
【０１４８】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エニル（２−（４−（（Ｚ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタ−１−エニル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化３７】
2019535781.tif 000047
【０１４９】
４０ｍＬバイアルに、５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドール（６６０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５６４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｔ（ｐｐｈ３）４（２８ｍｇ、０．１０当量）、２−メチル−ＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。この混合物を脱気し、Ｎ２で維持した。得られた溶液を油浴中９０℃で１２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エニル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（１．０５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸セシウム（１．４４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）及び２−メチルＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（４ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル中の２０％酢酸エチルを使用する１００〜２００メッシュシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、７００ｍｇ（４２％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｅ）−３−（ジメチルカルバモイル）プロパ−２−エン−１−イル］−Ｎ−（２−［４−［（１Ｚ）−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル］フェノキシ］エチル）カルバメートを黄色油状物として得た。
【０１５０】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エニル（２−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタ−１−エニル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化３８】
2019535781.tif 000048
【０１５１】
４０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｅ）−３−（ジメチルカルバモイル）プロパ−２−エン−１−イル］−Ｎ−（２−［４−［（１Ｚ）−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル］フェノキシ］エチル）カルバメート（４９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヨードベンゼン（２５８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２．００当量）、炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、水（２ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）を入れた。この混合物を脱気し、Ｎ２で維持した。得られた溶液を油浴中８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、２５０ｍｇ（５５％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｅ）−３−（ジメチルカルバモイル）プロパ−２−エン−１−イル］−Ｎ−（２−［４−［（１Ｅ）−２−フェニル−１−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル］フェノキシ］エチル）カルバメートを黄色油状物として得た。
【０１５２】
ステップ−４：（Ｅ）−４−（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エニル）フェノキシ）エチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドの合成
【化３９】
2019535781.tif 000049
【０１５３】
５００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｅ）−３−（ジメチルカルバモイル）プロパ−２−エン−１−イル］−Ｎ−（２−［４−［（１Ｅ）−２−フェニル−１−（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル］フェノキシ］エチル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩酸（３Ｎ）／ＴＨＦ（ｖ／ｖ＝１：１、３００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を０℃で４８時間撹拌した。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。粗生成物を以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム：５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１５分で３０．０％ＡＣＮから６５．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを用いるＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。これにより、２０．６ｍｇ（１２％）の（２Ｅ）−４−［（２−［４−［（１Ｅ）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル］フェノキシ）エチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドをピンク色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．１３（ｍ，５Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３〜６．７６（ｍ，３Ｈ）、６．６１〜６．５６（ｍ，３Ｈ）、６．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．０２〜２．９３（ｍ，５Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例１０３：置換類似体の調製：
【化４０】
2019535781.tif 000050
【０１５５】
上記一般式を有する化合物は、ステップ４において１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンの代わりに適切に置換されたヨウ化物を使用することによってＲ１２置換基が導入される、スキーム１に記載されているものと同様の反応順序に従って製造することができる。
【０１５６】
ステップ６において適切に置換されたフェニル（Ｘ＝Ｃ）又はピリジル（Ｘ＝Ｎ）ヨウ化物、例えば：
【化４１】
2019535781.tif 000051
を使用することによって、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６置換基が導入され、「ｎ」の値、及び二重結合又は単結合としての
【化４２】
2019535781.tif 000052
の状態が決定される。
【０１５７】
Ｒ１１置換基は、適切に置換された出発物質、例えば
【化４３】
2019535781.tif 000053
を選択することにより変えることができる。
【０１５８】
また、Ｒ１２置換基は、スキーム２のステップ１において、ブタ−１−イン−１−イルトリメチルシランの代わりに適切に置換されたＴＭＳ−アセチレンを選択することにより導入することもできる。
【０１５９】
実施例２０１−ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＥＲαＷＴ／ＭＵＴ活性を阻害する化合物
【０１６０】
細胞培養
ＭＣＦ７  ＢＵＳ細胞（Ｃｏｓｅｒら，  （２００３）  ＰＮＡＳ  １００（２４）：１３９９４−１３９９９）は、１０％ＦＢＳ、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン及び１×非必須アミノ酸を補充したダルベッコ改変イーグル培地で維持した。Ｌｅｎｔｉ−Ｘ  ２９３Ｔ細胞（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ番号６３２１８０）は、１０％ＦＢＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地で慣例的に培養した。
【０１６１】
部位特異的突然変異誘発及び細胞株操作
ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ  ＩＩ  ＸＬ部位特異的変異誘発キット（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号２００５２３）を使用し、ＥＲαエキソン８内のＹ５３７Ｓ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｎ及びＤ５３８Ｇの変異を作製した。野生型ＥＳＲ１  ｃＤＮＡ（ＧｅｎｅＣｏｐｏｅｉａ  Ｉｎｃ．、カタログ番号ＧＣ−Ａ０３２２、受託番号ＮＭ  ０００１２５）を鋳型とし、以下の突然変異誘発プライマーと共に使用した（ここで、下線を引いたヌクレオチドが部位変異を示す）；Ｙ５３７Ｓ：Ｆ−ＡＡＧ  ＡＡＣ  ＧＴＧ  ＧＴＧ  ＣＣＣ  ＣＴＣ  ＴＣＴ  ＧＡＣ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＧＡＧ  ＡＴＧ（配列番号１）、Ｒ−ＣＡＴ  ＣＴＣ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＧＴＣ  ＡＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＧ  ＣＡＣ  ＣＡＣ  ＧＴＴ  ＣＴＴ（配列番号２）；Ｙ５３７Ｎ：Ｆ−ＡＡＧ  ＡＡＣ  ＧＴＧ  ＧＴＧ  ＣＣＣ  ＣＴＣ  ＡＡＴ  ＧＡＣ  ＣＴＧ、ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＧＡＧ  ＡＴＧ（配列番号３）、Ｒ−ＣＡＴ  ＣＴＣ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＧＴＣ  ＡＴＴ  ＧＡＧ  ＧＧＧ  ＣＡＣ  ＣＡＣ  ＧＴＴ  ＣＴＴ（配列番号４）；Ｙ５３７Ｃ：Ｆ−ＡＡＧ  ＡＡＣ  ＧＴＧ  ＧＴＧ  ＣＣＣ  ＣＴＣ  ＴＧＴ  ＧＡＣ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＧＡＧ  ＡＴＧ（配列番号５）、Ｒ−ＣＡＴ  ＣＴＣ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＧＴＣ  ＡＣＡ  ＧＡＧ  ＧＧＧ  ＣＡＣ  ＣＡＣ  ＧＴＴ  ＣＴＴ（配列番号６）；Ｄ５３８Ｇ：Ｆ−ＡＡＣ  ＧＴＧ  ＧＴＧ  ＣＣＣ  ＣＴＣ  ＴＡＴ  ＧＧＣ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＧＡＧ  ＡＴＧ  ＣＴＧ（配列番号７）、Ｒ−ＣＡＧ  ＣＡＴ  ＣＴＣ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＧＣＣ  ＡＴＡ  ＧＡＧ  ＧＧＧ  ＣＡＣ  ＣＡＣ  ＧＴＴ（配列番号８）。ＷＴ及び変異ＥＳＲ１  ｃＤＮＡを名称レンチウイルスベクターｐＬｅｎｔｉ６．３／Ｖ５−Ｄｅｓｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｖ５３３−０６）にクローニングした。レンチウイルスを作製するため、ＤＮＡ（ＷＴ及び変異ＥＳＲ１）を、ＴｒａｎｓＩＴ（Ｍｉｒｕｓ、カタログ番号ＭＩＲ  ２７００）を使用し、Ｌｅｎｔｉ−Ｘ  ２９３Ｔ細胞にパッケージングプラスミドと同時トランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、ウイルス含有培地を濾過し、８μｇ／ｍｌ  ポリブレンの存在下で一晩、ＭＣＦ７細胞に添加した。感染の２日後、安定発現のために、細胞を２週間１０μｇ／ｍｌのブラストサイジンを用いた選択下に置いた。
【０１６２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの増殖アッセイ
ＭＣＦ７−ＷＴ及びＭＣＦ７−Ｙ５３７Ｓ細胞を１５００細胞／ウェルでブラックウォール９６ウェルプレート（アッセイプレート、Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３９０４）に播種した。並行して、細胞を別の９６ウェルプレート（８ウェル／細胞株、対照プレート）にも播種し、これについて、ＣＴＧ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光生存率アッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７２）を翌日測定した（０日目読み取り値）。実験終了時のＧＩ５０を計算するため、０日目の読み取り値を使用した。播種の翌日、化合物をアッセイプレートに添加した。簡単に説明すると、１：４の連続希釈液を、合計１０種の濃度について（９種が化合物を含有する９つの希釈液であり、１種がＤＭＳＯのみである）ＤＭＳＯ中２００×最終濃度で調製した。連続希釈した化合物を培地にピペットで移し、化合物−培地混合物を１０×最終濃度で調製した。１０μｌの化合物−培地混合物を、ＭＣＦ７−ＷＴ及びＭＣＦ７−Ｙ５３７Ｓ細胞に３ウェル／濃度で添加した（各濃度について３連）。３日目に、培地／化合物を除去し、新鮮な上記の培地／化合物と取り替えた。６日目にＣＴＧを測定し、対照プレートから得た０日目の読み取り値と比較してＧＩ５０を評価した。
【０１６３】
結果
図１から明らかなように、ＭＣＦ７細胞におけるＥＲαＹ５３７Ｓ／Ｎ／Ｃ、Ｄ５３８Ｇの異所性発現は、現在市販されている療法タモキシフェン（ＳＥＲＭ）、ラロキシフェン（ＳＥＲＭ）及びフルベストラント（ＳＥＲＤ）に対し表現型耐性を付与した。同様の知見がいくつかの独立の研究所からも最近公表されている（Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら，  （２０１４）  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７；  Ｔｏｙら，  （２０１３）  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら，  （２０１３）  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４４６−５１；  Ｍｅｒｅｎｂａｋｈ−Ｌａｍｉｎら，  （２０１３）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ｄｅｃ  １；７３（２３）：６８５６−６４；  Ｙｕら，  （２０１４）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｊｕｌ  １１；３４５（６１９３）：２１６−２０）。ＥＲαＭＵＴが現在の内分泌療法に対する耐性をドライブすることが確認されたので、対応する臨床化合物４−ヒドロキシタモキシフェンよりもＥＲαＭＵＴを担持するＭＣＦ７細胞の増殖をより効果的に減少させる新規の化合物の同定が求められた。スクリーニングツールとしてＷＴ及び変異体生存率アッセイを使用し、４−ヒドロキシタモキシフェンに比べ、Ｙ５３７Ｓを担持するＭＣＦ７株に対して、より有効であった化合物を同定した。生存率アッセイスクリーニングの結果を上記表２に示す。
【０１６４】
ｉｎ  ｖｉｖｏ異種移植法
【０１６５】
方法及び材料
いかなる理論に拘束されることを望むものではないが、出願人は、特定のｉｎ  ｖｉｖｏ異種移植試験が有効な化合物の同定に有用であり得ることと理解している。そのような試験は、例えば、本明細書に報告されている化合物及び／又はそれらの塩を使用して実施することができる。いくつかの実施形態において、それらの塩酸塩を本試験で使用する。以下に報告したＭＣＦ７異種移植試験、Ｙ５３７Ｓ陽性ＰＤｘ異種移植試験、及びＷＨＩＭ２０異種移植試験は、本明細書に報告した化合物を用いてまだ実施していない。
【０１６６】
ＭＣＦ７異種移植試験
ＥＳＲ１野生型ヒトＥＲ＋乳がん細胞株ＭＣＦ７（ＡＴＣＣ）を、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下で、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ培地で培養し、指数増殖期を維持する。細胞をトリプシン中で回収し、最終濃度５×１０７細胞／ｍＬでマトリゲル及びＨＢＳＳの１：１混合物に再懸濁する。細胞の０．２ｍＬアリコートを、１×１０７細胞／マウスで、６〜８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスの第３乳腺脂肪体に皮下注射する。平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達したら、動物を処置前に無作為化する。
【０１６７】
すべての化合物は、１〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で毎日経口投与する。各処置は０日目に開始し、投与スケジュールは１７日間継続する。投与量は、用量投与前に個々のマウス体重から計算する。体重は毎日測定し、一方、腫瘍体積は週に２回測定する。腫瘍体積（ＴＶ）は、以下の式に基づいて計算する：
ＴＶ＝長さ×幅２×０．５
長さ：腫瘍の最大直径（ｍｍ）
幅：長さに対して垂直な直径（ｍｍ）。
腫瘍増殖阻害％（ＴＧＩ）は、次式によって計算する：
【数１】
2019535781.tif 000054
式中、Ｘ日目は終了時測定である。
【０１６８】
Ｙ５３７Ｓ陽性ＰＤｘ異種移植試験
ＰＤＸ−Ｙ５３７Ｓと称する、ＥＳＲ１−Ｙ５３７Ｓ変異ヒトＥＲ＋乳がんを示す患者由来の異種移植（ＰＤＸ）腫瘍モデルを、免疫低下マウスにおいて皮下増殖させる。腫瘍を移植の６０日以内に切除し、混合腫瘍断片に処理する。固形腫瘍組織は壊死成分をなくし、７０ｍｇの断片にカットし、マトリゲルと混合し、６〜１２週齢の雌の無胸腺ヌード（Ｃｒｌ：ＮＵ（ＮＣｒ）−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）マウスの右脇腹に皮下移植する。断片の正確な数及びマトリゲルの容量はケースバイケースで決定する。平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達したら、動物を処置前に無作為化する。この試験で利用した原発性ヒト腫瘍はすべて、ｉｎ  ｖｉｖｏで約７回継代する。
【０１６９】
エストロゲンはこの試験では補充しない。試験化合物はすべて、３〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で毎日経口投与する。各処置は０日目に開始し、投与スケジュールは最大３５日間継続する。投与量は、用量投与前に個々のマウス体重から計算する。体重は毎日測定し、一方、腫瘍体積は週に２回測定する。腫瘍体積は、上記の式に基づいて計算する。
【０１７０】
ＷＨＩＭ２０異種移植試験
ＥＳＲ１−Ｙ５３７Ｓ変異ヒトＥＲ＋乳がんを示す患者由来の異種移植（ＰＤＸ）腫瘍モデルＷＨＩＭ２０をマウスにおいて増殖させる。腫瘍を切除し、混合腫瘍断片に処理し、断片を新しい移植体のマウス皮下に再移植する。固形腫瘍組織は壊死成分をなくし、断片にカットし、マトリゲルと混合し、６〜８週齢の雌のＳＣＩＤ−ｂｇマウス右脇腹に皮下移植する。断片の正確な数及びマトリゲルの容量はケースバイケースで決定する。平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達したら、動物を処置前に無作為化する。この試験で利用した原発性ヒト腫瘍はすべて、ｉｎ  ｖｉｖｏで約４回継代する。
【０１７１】
エストロゲンは、ＷＨＩＭ２０試験では補充しない。化合物は、毎日、指示した用量で経口投与する。各処置は０日目に開始し、投与スケジュールは示した日数の間継続する。投与量は、用量投与前に個々のマウス体重から計算する。体重は毎日測定し、一方、腫瘍体積は週に２回測定する。腫瘍体積は、上記の式に基づいて計算する。
【０１７２】
統計解析
データは、腫瘍体積については平均±ＳＥＭ、また体重については平均±ＳＥＭとして示している。ビヒクル処置群と化合物処置群の間の試験期間中の腫瘍体積の差は、二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてＤｕｎｎｅｔｔ多重比較事後検定によって分析する。統計解析は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）バージョン５．０４（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，  ＣＡ）を使用して実施する。
【０１７３】
新しい、改良された非自明の組成物が、当業者によって理解されるのに十分詳しく本明細書に開示されていることは、ここでは明らかであろう。更に、本明細書で開示した実施形態の趣旨及び範囲から実質的に逸脱しない修飾、変更、置換え及び均等物が組成物の特徴に関して存在することは、当業者には明白であろう。したがって、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨及び範囲内にあるこのようなすべての修飾、変更、置換え及び均等物が添付の特許請求の範囲に包含されることが明確に意図されている。
【図１】
2019535781.tif 000055
【配列表】
2019535781000001.app
【国際調査報告】
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2019535781.tif 000058