(57)【要約】  式Ｉ2019535723.tif 000058の化合物または立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩は、Ｔｙｋ−２に作用し、シグナル伝達阻害を引き起こすことにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に有用である。
2019535723.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2019535723.tif 000045
〔式中、
Ｒ１はＮＨ２またはＮＨＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ３−Ｃ１０−単もしくは二環シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ４は、０〜４個のＲ５で置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環ヘテロシクリルであり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ８アリール、０〜２個のＲ８で置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−またはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は、窒素原子と一体となって、０〜２個のＲ８で置換されている４〜８員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロまたはＯＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項２】
式II
【化２】
2019535723.tif 000046
〔式中、
Ｒ１はＮＨＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は
【化３】
2019535723.tif 000047
であり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ８アリール、０〜２個のＲ８で置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−またはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は、窒素原子と一体となって、０〜２個のＲ８で置換されている４〜８員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロまたはＯＨである。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項３】
式中、
Ｒ１がＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４が
【化４】
2019535723.tif 000048
であり；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ８アリール、０〜２個のＲ８で置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−またはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が、窒素原子と一体となって、０〜２個のＲ８で置換されている４〜８員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロまたはＯＨである；
請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項４】
式中、
Ｒ１がＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ４が
【化５】
2019535723.tif 000049
であり；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ８アリール、０〜２個のＲ８で置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−またはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が、窒素原子と一体となって、０〜２個のＲ８で置換されている４〜８員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロまたはＯＨである；
請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項５】
式中、
Ｒ１がＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ４が
【化６】
2019535723.tif 000050
であり；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ８アリール、０〜２個のＲ８で置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−またはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が、窒素原子と一体となって、０〜２個のＲ８で置換されている４〜８員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＯＨである；
請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項６】
式中、
Ｒ１がＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ４が
【化７】
2019535723.tif 000051
であり；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ８アリール、０〜２個のＲ８で置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−またはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が、窒素原子と一体となって、０〜２個のＲ８で置換されている４〜８員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＯＨである；
請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項７】
式中、
Ｒ１がＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ４が
【化８】
2019535723.tif 000052
であり；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ８アリール、０〜２個のＲ８で置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−またはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が、窒素原子と一体となって、０〜２個のＲ８で置換されている４〜８員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＯＨである；
請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項８】
式中、
Ｒ１がＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ４が
【化９】
2019535723.tif 000053
であり；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ８アリール、０〜２個のＲ８で置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−またはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が、窒素原子と一体となって、０〜２個のＲ８で置換されている４〜８員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＯＨである；
請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項９】
式中、
Ｒ１がＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ４が
【化１０】
2019535723.tif 000054
である；
請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１０】
式中、
Ｒ１がＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ４が
【化１１】
2019535723.tif 000055
である；
請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１１】
式中、
Ｒ１がＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ４が
【化１２】
2019535723.tif 000056
であり；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ８アリール、０〜２個のＲ８で置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−またはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が、窒素原子と一体となって、０〜２個のＲ８で置換されている４〜８員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＯＨである；
請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１２】
式中、
Ｒ１がＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ４が
【化１３】
2019535723.tif 000057
であり；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ８アリール、０〜２個のＲ８で置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−またはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が、窒素原子と一体となって、０〜２個のＲ８で置換されている４〜８員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＯＨである；
請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１３】
１以上の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含み、疾患が炎症性または自己免疫性疾患である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互引用
本出願は、２０１６年１１月１７日出願の米国仮出願６２／４２３,４０９の利益を主張し、その開示を全体として引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、Ｔｙｋ−２に作用し、シグナル伝達阻害を引き起こすことにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に有用である化合物に関する。ここに提供されるのは、イミダゾピリダジン化合物、当該化合物を含む組成物およびこれを使用する方法である。本発明は、さらに、哺乳動物におけるＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に関連する状態の処置に有用である、少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
共通ｐ４０サブユニットを共有するヘテロ二量体型サイトカイン類インターロイキンＩＬ−１２およびＩＬ−２３は、活性化抗原提示細胞により産生され、自己免疫に重要な役割を演ずる２つのエフェクターＴ細胞系譜であるＴｈ１およびＴｈ１７細胞の分化および増殖に重要である。ＩＬ−２３は、特異なｐ１９サブユニットと共にｐ４０サブユニットからなる。ＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１からなるヘテロ二量体型受容体を介して作用するＩＬ−２３は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αなどの炎症促進性サイトカイン類を産生するＴｈ１７細胞の生存および増大に必須である(McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007))。これらのサイトカイン類は関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患およびループスを含む多数の自己免疫性疾患の病理生物学的介在に重要である。ＩＬ−１２は、ＩＬ−２３と共通するｐ４０サブユニットに加えて、ｐ３５サブユニットを含み、ＩＬ−１２Ｒβ１およびＩＬ−１２Ｒβ２からなるヘテロ二量体型受容体を介して作用する。ＩＬ−１２は、Ｔｈ１細胞の発達ならびにＭＨＣ発現刺激、ＩｇＧサブクラスへのＢ細胞のクラススイッチングおよびマクロファージ活性化により免疫に重要な役割を演ずるサイトカインであるＩＦＮγの分泌に必須である(Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004))。
【０００４】
自己免疫におけるｐ４０含有サイトカイン類の重要性は、ｐ４０、ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒを欠損するマウスが、数ある中で、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ループスおよび乾癬のモデルにおいて疾患から保護されることにより示される(Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003))。
【０００５】
ヒト疾患において、ｐ４０およびｐ１９の高発現が乾癬病変で計測されており、Ｔｈ１７細胞はＭＳ患者の脳および活動性クローン病を有する患者の腸粘膜における活動性病変で同定されている(Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008))。活動性ＳＬＥ患者におけるｐ１９、ｐ４０およびｐ３５のｍＲＮＡレベルも、非活動期ＳＬＥ患者と比較して有意に高いことも示されており(Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007))、ループス患者のＴ細胞は、優勢Ｔｈ１表現型を有する(Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008))。
【０００６】
さらに、ゲノムワイド関連解析は、ＩＬ−２３およびＩＬ−１２経路で機能する因子をコードする慢性炎症性および自己免疫性疾患と関連する多数の座位を同定している。これらの遺伝子はＩＬ２３Ａ、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＩＬ２３Ｒ、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ４を含む(Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011))。
【０００７】
実際、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の両者を阻害する抗ｐ４０処置ならびにＩＬ−２３特異的抗ｐ１９治療は、乾癬、クローン病および乾癬性関節炎を含む疾患における自己免疫の処置に有効であることが示されている(Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009))。それ故に、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３活性を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫性障害に治療効果を有することが予測され得る。
【０００８】
ＩＦＮαメンバーならびにＩＦＮβ、ＩＦＮε、ＩＦＮκおよびＩＦＮωを含むインターフェロン類(ＩＦＮｓ)のＩ型群は、ヘテロ二量体ＩＦＮα／β受容体(ＩＦＮＡＲ)を介して作用する。Ｉ型ＩＦＮｓは、細胞性および液性両者の免疫応答の活性化ならびに自己抗原の発現および放出の増強を含む、自然および獲得両免疫系に複数の効果を有する(Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010))。
【０００９】
致死性である可能性のある自己免疫性疾患である全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)の患者において、インターフェロン(ＩＦＮ)−α(Ｉ型インターフェロン)の血清レベル上昇または末梢血単核細胞および罹患臓器におけるＩ型ＩＦＮ制御遺伝子(いわゆるＩＦＮαシグネチャー)の発現増加が、患者の大部分で示されており(Bennett, L. et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004))、いくつかの試験は、血清ＩＦＮαレベルが疾患活動性および重症度両者と相関することを示している(Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000))。ループスにおけるＩＦＮαの直接的病理生物学的役割が、悪性またはウイルス疾患を有する患者へのＩＦＮα投与がループス様症候群を誘発するとの観察により証明される。さらに、ループス易発性マウスにおけるＩＦＮＡＲの欠失は、自己免疫、疾患重症度および死亡率からの高い保護をもたらし(Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777 788 (2003))、ゲノムワイド関連解析は、ＩＲＦ５、ＩＫＢＫＥ、ＴＹＫ２およびＳＴＡＴ４を含むＩ型インターフェロン経路において機能する因子をコードするループスと関連する座位を同定している(Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011))。Ｉ型インターフェロン受容体に対する抗体は、ループス患者に利益をもたらすことが報告されている(Furie R, et al, “Anifrolumab, an Anti-Interferon Alpha Receptor Monoclonal Antibody, in Moderate to Severe Systemic Lupus Erythematosus (SLE)”, [abstract].Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl 10))。ループスに加えて、Ｉ型インターフェロン介在経路の異常活性化がシェーグレン症候群および強皮症などの他の自己免疫性疾患の病理生物学において重要であるとの証拠がある(Bave, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjoegren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008))。それ故に、Ｉ型インターフェロン応答活性を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫性障害に治療効果を有することが予測され得る。
【００１０】
チロシンキナーゼ２(Ｔｙｋ２)は、非受容体チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ(ＪＡＫ)ファミリーのメンバーであり、マウス(Ishizaki, M. et al., “Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo” J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., “TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo” PLoS One, 7:e39141 (2012))およびヒト(Minegishi, Y. et al., “Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity” Immunity, 25:745-755 (2006))の両者で、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３およびＩ型インターフェロン類に対する受容体下流のシグナル伝達カスケードの制御に重要であることが示されている。Ｔｙｋ２は、ＳＴＡＴタンパク質の二量体化およびＳＴＡＴ依存性炎症誘発性遺伝子の転写に至る、必須シグナルである転写因子のＳＴＡＴファミリーのメンバーの受容体誘発リン酸化に介在する。Ｔｙｋ２欠損マウスは、大腸炎、乾癬および多発性硬化症の実験モデルに抵抗性であり、自己免疫および関連障害におけるＴｙｋ２介在シグナル伝達の重要性を示す(Ishizaki, M. et al., “Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo” J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., “Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis” J. Immunol. 183:7539-7546 (2009))。
【００１１】
ヒトにおいて、Ｔｙｋ２の不活性バリアントを発現する個体は多発性硬化症およびおそらく他の自己免疫性障害から保護される(Couturier, N. et al., “Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility” Brain 134:693-703 (2011))。Ｐ１１０４のアラニンについての置換をコードするＴｙｋ２  ｒｓ３４５３６４４３一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)は、Ｔｙｋ２の機能に負に影響し、１０の異なる自己免疫性疾患に対する保護を付与することが判明している(Dendrou, C. A. et al., “Resolving TYK2 locus genotype-to-phenotype differences in autoimmunity” Science Transl Med 8, 363ra149 (2016))。さらに、このＳＮＰにより付与されるサイトカインシグナル伝達障害は、自己免疫の予防には十分低いが、ホモ接合でも免疫不全を与えるほど重篤ではない可能性がデータにより支持される。ゲノムワイド関連解析は、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチなどの自己免疫性障害と関係するＴｙｋ２の他のバリアントが、自己免疫におけるＴｙｋ２の重要性をさらに証明することを示している(Ellinghaus, D. et al., “Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci” Am. J. Hum. Genet. 90:636-647 (2012); Graham, D. et al. “Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families” Rheumatology (Oxford) 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al. “High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis” Nat. Genet. 44:1336-1340 (2012))。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
サイトカイン類および／またはインターフェロン類の調節を含む処置により利益があり得る疾病状態を考慮すれば、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαなどのサイトカイン類および／またはインターフェロン類を調節し得る新規化合物およびこれらの化合物を使用する方法は、処置を必要とする広範な患者に有意な治療利益を提供し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要約
本発明は、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達の阻害によりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節剤として有用な、下記式Ｉの化合物に関する。
【００１４】
本発明はまた本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
【００１５】
本発明はまた薬学的に許容される担体および本発明の化合物の少なくとも一つを含む、医薬組成物も提供する。
【００１６】
本発明はまたＴｙｋ−２介在シグナル伝達の阻害によりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節をする方法であって、該処置を必要とする宿主に、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも一つを投与することを含む、方法も提供する。
【００１７】
本発明はまた増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性および炎症性疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする宿主に治療有効量の本発明の化合物の少なくとも一つを投与することを含む、方法も提供する。
【００１８】
好ましい実施態様は、炎症性および自己免疫性疾患または障害を処置する方法である。本発明の目的で、炎症性および自己免疫性疾患または障害は、炎症性または自己免疫性要素を有するあらゆる疾患を含む。
【００１９】
別の好ましい実施態様は、２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む代謝疾患を処置する方法である。
【００２０】
本発明はまた癌の処置用医薬の製造のための、本発明の化合物の使用も提供する。
【００２１】
本発明はまた治療に使用するための本発明の化合物も提供する。
【００２２】
本発明のこれらおよび他の特徴は、開示が進むにつれて、拡張された形態で示される。
【００２３】
発明の実施態様の詳細な記載
本発明の第一態様において、式(Ｉ)
【化１】
2019535723.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はＮＨ２またはＮＨＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ３−Ｃ１０−単もしくは二環シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ４は、０〜４個のＲ５で置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環ヘテロシクリルであり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ８アリール、０〜２個のＲ８で置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−またはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は、窒素原子と一体となって、０〜２個のＲ８で置換されている４〜８員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロまたはＯＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００２４】
第二実施態様において、式II
【化２】
2019535723.tif 000004
〔式中、
Ｒ１はＮＨＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は
【化３】
2019535723.tif 000005
であり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ８アリール、０〜２個のＲ８で置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−またはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は、窒素原子と一体となって、０〜２個のＲ８で置換されている４〜８員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロまたはＯＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００２５】
第三実施態様において、式中、
Ｒ１がＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４が
【化４】
2019535723.tif 000006
であり；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ８アリール、０〜２個のＲ８で置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−またはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が、窒素原子と一体となって、０〜２個のＲ８で置換されている４〜８員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロまたはＯＨである、
式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００２６】
第四実施態様において、式中、
Ｒ１がＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ４が
【化５】
2019535723.tif 000007
であり；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ８アリール、０〜２個のＲ８で置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−またはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が、窒素原子と一体となって、０〜２個のＲ８で置換されている４〜８員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロまたはＯＨである、
式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００２７】
第五実施態様において、式中、
Ｒ１がＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ４が
【化６】
2019535723.tif 000008
であり；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ８アリール、０〜２個のＲ８で置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−またはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が、窒素原子と一体となって、０〜２個のＲ８で置換されている４〜８員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＯＨである、
式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００２８】
他の実施態様において、式中、
Ｒ１がＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ４が
【化７】
2019535723.tif 000009
であり；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ８アリール、０〜２個のＲ８で置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−またはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が、窒素原子と一体となって、０〜２個のＲ８で置換されている４〜８員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＯＨである、
式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００２９】
他の実施態様において、式中、
Ｒ１がＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ４が
【化８】
2019535723.tif 000010
であり；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ８アリール、０〜２個のＲ８で置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−またはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が、窒素原子と一体となって、０〜２個のＲ８で置換されている４〜８員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＯＨである、
式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００３０】
他の実施態様において、式中、
Ｒ１がＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ４が
【化９】
2019535723.tif 000011
であり；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ８アリール、０〜２個のＲ８で置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−またはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が、窒素原子と一体となって、０〜２個のＲ８で置換されている４〜８員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＯＨである、
式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００３１】
他の実施態様において、式中、
Ｒ１がＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ４が
【化１０】
2019535723.tif 000012
である、
式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００３２】
他の実施態様において、式中、
Ｒ１がＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ４が
【化１１】
2019535723.tif 000013
である、
式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００３３】
他の実施態様において、式中、
Ｒ１がＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ４が
【化１２】
2019535723.tif 000014
であり；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ８アリール、０〜２個のＲ８で置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−またはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が、窒素原子と一体となって、０〜２個のＲ８で置換されている４〜８員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＯＨである、
式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００３４】
他の実施態様において、式中、
Ｒ１がＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ４が
【化１３】
2019535723.tif 000015
であり；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ８アリール、０〜２個のＲ８で置換されているヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−またはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ６およびＲ７が、窒素原子と一体となって、０〜２個のＲ８で置換されている４〜８員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＯＨである、
式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００３５】
他の態様において、第一態様の範囲内の例示される実施例から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００３６】
他の態様において、上記態様の何れかの範囲内の化合物のサブセットリストから選択される化合物が提供される。
【００３７】
他の実施態様において、１以上の式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００３８】
本発明はまた式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、Ｔｙｋ−２に作用し、シグナル伝達阻害を引き起こすことにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する疾患の処置に有用な医薬組成物にも関する。
【００３９】
本発明は、さらに、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法に関する。
【００４０】
本発明はまた本発明の化合物の製造のための方法および中間体を提供する。
【００４１】
本発明はまた増殖性、代謝、アレルギー性、自己免疫性および炎症性疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする宿主に治療有効量の本発明の化合物の少なくとも一つまたはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法も提供する。
【００４２】
本発明はまた炎症性または自己免疫性疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【００４３】
本発明はまた疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)でって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、ここで、疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚ループス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、グレーブス病、円板状エリテマトーデス、成人発症スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎、１型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、膵炎(急性または慢性)、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎(急性または慢性)、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドパスチャー病、抗リン脂質抗体症候群、特発性血小板減少症、ＡＮＣＡ関連脈管炎、天疱瘡、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(ＣＩＤＰ)、皮膚筋炎、多発性筋炎、ブドウ膜炎、ギラン・バレー症候群、自己免疫性肺炎症、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患および慢性脱髄性多発ニューロパチーである、方法も提供する。
【００４４】
本発明はまた炎症性または自己免疫性疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、ここで、疾患が全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚ループス、クローン病、潰瘍性大腸炎、１型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選択される、方法も提供する。
【００４５】
本発明はまた関節リウマチを処置する方法(または関節リウマチ処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【００４６】
さらに、本発明はまた状態を処置する方法(またはこれらの状態の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、該状態が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(ＭＳ)、移植片拒絶、Ｉ型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病(ＨＵＳ／ＴＴＰ)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢ニューロパチー、尋常性天疱瘡および喘息から選択される、方法も提供する。
【００４７】
本発明はまたＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患を処置する方法(または該疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【００４８】
本発明はまたＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患がＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαにより調節される疾患である、方法も提供する。
【００４９】
本発明はまた疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物を他の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法も提供する。
【００５０】
本発明はまた治療において使用する本発明の化合物も提供する。
【００５１】
他の実施態様において、式Ｉの化合物は、例示化合物または例示化合物の組み合わせまたはここでの他の実施態様から選択される。
【００５２】
他の実施態様は、下記アッセイの少なくとも一つでＩＣ５０＜１０００nMを有する化合物である。
【００５３】
本発明は、その精神または必須特性から逸脱することなく、他の特定の形態に具現化し得る。本発明は、ここに記載する本発明の好ましい態様および／または実施態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意かつ全ての実施態様を、任意の他の１以上の実施態様と組み合わせて、さらなるより好ましい実施態様を表し得ることが理解される。また、好ましい実施態様の各個々の要素は、それ自体の独立した好ましい実施態様であることも理解されるべきである。さらに、実施態様の任意の要素は、任意の実施態様からの任意かつ全ての他の要素と組み合わせて、さらなる実施態様を表すことを意図する。
【００５４】
発明の詳細な記載
次は、本明細書および添付する特許請求の範囲で使用する用語の定義である。ここである基または用語について提供された最初の定義は、特に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲をとおして、個々にまたは他の基の一部として、その基または用語に適用される。
【００５５】
本発明の化合物は１以上の不斉中心を有し得る。特に断らない限り、本発明の化合物の全てのキラル形態(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体が本発明に包含される。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本化合物に存在し得て、全てのそのような安定な異性体は本発明において意図される。本発明の化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ幾何異性が記載され、異性体混合物または別々の異性体形態として単離され得る。本発明化合物は、光学活性形態またはラセミ体で単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成によるなどの、光学活性形態の製造法は当分野で周知である。特定の立体化学または異性体形態が特に示されない限り、構造の全てのキラル形態(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体および全ての幾何異性体形態が意図される。
【００５６】
任意の可変基(例えば、Ｒ３)が化合物の任意の構成要素または式で１回を超えて生じるとき、各場合のその定義は、全ての他の場合のその定義と無関係である。それ故に、例えば、ある基が０〜２個のＲ３で置換されていると示されるならば、該基は最大２個のＲ３基で場合により置換されていてよく、各場合のＲ３はＲ３の定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ許容される。
【００５７】
置換基への結合が、環における２個の原子を結ぶ結合と交差して示されているとき、該置換基は、該環中の任意の原子に結合し得る。置換基が、該置換基がある式の化合物の残りに結合する原子を示すことなく列記されているならば、該置換基は、該置換基の任意の原子で結合しうる。置換基および／または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ許容される。
【００５８】
本発明の化合物に窒素原子(例えば、アミン)があるとき、これらは、酸化剤(例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)での処理によりＮ−オキシドに変換して、他の本発明の化合物を提供し得る。それ故に、全ての示し、かつ請求する窒素原子は、示す窒素およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体を包含すると考えられる。
【００５９】
当分野で使用される慣習により、
【化１４】
2019535723.tif 000016
を、ここでの構造式において、該部分または置換基の核または主鎖構造への結合点を示すために使用する。
【００６０】
２つの文字または記号の間ではないダッシュ“−”は、置換基についての結合点を示すために使用する。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合する。
【００６１】
式Ｉの化合物の特定の部分を参照する用語“場合により置換されていてよい”(例えば、場合により置換されていてよいヘテロアリール基)は、０、１、２またはそれ以上の置換基を有する部分をいう。例えば、“場合により置換されていてよいアルキル”は、下に定義する“アルキル”および“置換アルキル”の両者を含む。１以上の置換基を含む任意の基について、該基は立体的に実現困難である、合成的に実現困難であるおよび／または本質的に不安定である、あらゆる置換または置換パターンを導入することが意図されないことは当業者により理解される。
【００６２】
ここで使用する用語“少なくとも一つの化学物質”は用語“化合物”と相互交換可能である。
【００６３】
ここで使用する用語“アルキル”または“アルキレン”は、特定した数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖両者の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、“Ｃ１−１０アルキル”(またはアルキレン)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図する。さらに、例えば、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、非置換でも、その水素の１以上が他の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)、ペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などを含むが、これらに限定されない。
【００６４】
“アルケニル”または“アルケニレン”は、直線状または分岐配置であり、鎖に沿った任意の安定な点に生じ得る１以上の二重炭素−炭素結合を有する、炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ２−６アルケニル”(またはアルケニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００６５】
“アルキニル”または“アルキニレン”は、直線状または分岐配置であり、鎖に沿った任意の安定な点に生じ得る１以上の三重炭素−炭素結合を有する、炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ２−６アルキニル”(またはアルキニレン)は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含むことを意図する。
【００６６】
当業者は、記号“ＣＯ２”をここで使用するとき、これは基
【化１５】
2019535723.tif 000017
をいうことを意図することを理解する。
【００６７】
“アリールアルキル”などのように用語“アルキル”を他の基と共に使用するとき、この組み合わせは、置換アルキルが含む置換基の少なくとも一つをより特定して定義する。例えば、“アリールアルキル”は、ベンジルの置換基の少なくとも一つがアリールである、上に定義した置換アルキル基をいう。それ故に、用語アリール(Ｃ０−４)アルキルは、少なくとも一つのアリール置換基を有する置換低級アルキルを含み、また他の基に直接結合するアリール、すなわち、アリール(Ｃ０)アルキルを含む。用語“ヘテロアリールアルキル”は、置換基の少なくとも一つがヘテロアリールである、上に定義した置換アルキル基をいう。
【００６８】
置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基をいうとき、これらの基は、置換アルキル基について上に定義した１〜３個の置換基で置換される。
【００６９】
用語“アルコキシ”は、ここで定義するアルキルまたは置換アルキルで置換された酸素原子をいう。例えば、用語“アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどの基−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを含む。“低級アルコキシ”は、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基をいう。
【００７０】
例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキルを含む全ての基についての選択は、安定な化合物を提供するように当業者によりなされることは理解されるべきである。
【００７１】
ここで使用する用語“置換”は、指定した原子または基の任意の１以上の水素が、指定した原子の通常の原子価を超えない限り、指示された基からの選択で置き換えられることを意味する。置換基がオキソまたはケト(すなわち、＝Ｏ)であるならば、原子上の２個の水素が置換される。ケト置換基は芳香族部分に存在しない。特に断らない限り、置換基は核構造に向かって名付けられる。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能性のある置換基として挙げられているならば、この置換基の核構造への結合点はアルキル部分であることが理解される。ここで使用する環二重結合は、２つの隣接環原子の間に形成された二重結合(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)である。
【００７２】
置換基および／または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらすときのみ許容される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの有用な純度での単離および続く有効な治療剤への製剤に十分耐える強固な化合物を意味する。ここで記載する化合物はＮ−ハロ、Ｓ(Ｏ)２ＨまたはＳ(Ｏ)Ｈ基を含まないのが好ましい。
【００７３】
用語“シクロアルキル”は、単環、二環または多環系を含む、環化アルキル基をいう。Ｃ３−７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むことを意図する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニルなどを含むが、これらに限定されない。ここで使用する“炭素環”または“炭素環残基”は、あらゆる安定な３員、４員、５員、６員または７員単環または二環または７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員または１３員二環または三環を意味することを意図し、この何れも飽和でも、一部不飽和でも、不飽和でも、芳香族でもよい。該炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)を含むが、これらに限定されない。上に示すとおり、架橋環もまた炭素環の定義に包含される(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)。特に断らない限り、好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルである。用語“炭素環”が使用されるとき、“アリール”を含むことが意図される。架橋環は、１以上の炭素原子が２つの非隣接炭素原子を結合するときに生じる。好ましい架橋は、１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環を二環に変換することは注意すべきである。環が架橋されるとき、環について記載する置換基は架橋にも存在し得る。
【００７４】
用語“アリール”は、フェニルおよびナフチル基などの環部分に６〜１２炭素原子を有する単環または二環芳香族炭化水素基をいい、その各々は置換されていてよい。
【００７５】
従って、式Ｉの化合物において、用語“シクロアルキル”はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、ならびに次の
【化１６】
2019535723.tif 000018
などの環系を含み、これは、所望により環の任意の利用可能な原子の位置で置換されていてよい。好ましいシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
【化１７】
2019535723.tif 000019
を含む。
【００７６】
用語“ハロ”または“ハロゲン”はクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
【００７７】
用語“ハロアルキル”は、１以上のハロ置換基を有する置換アルキルをいう。例えば、“ハロアルキル”は、モノ、ビおよびトリフルオロメチルを含む。
【００７８】
用語“ハロアルコキシ”は、１以上のハロ置換基を有するアルコキシ基をいう。例えば、“ハロアルコキシ”はＯＣＦ３を含む。
【００７９】
それ故に、アリール基の例は
【化１８】
2019535723.tif 000020
などを含み、これは、場合により任意の利用可能な炭素または窒素原子の位置で置換され得る。好ましいアリール基は場合により置換されているフェニルである。
【００８０】
用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環式”または“ヘテロシクリル”は相互交換可能に使用でき、置換および非置換３〜７員単環基、７〜１１員二環基および１０〜１５員三環基であり、ここで、環の少なくとも一つは少なくとも一つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有し、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３ヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含む該基の各環は、各環におけるヘテロ原子の総数が４以下であり、さらに環が少なくとも一つの炭素原子を含む限り、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含んでよい。窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により四級化されていてよい。二環および三環基を完成させる縮合環は炭素原子しか含んでいなくてよく、飽和でも、一部飽和でも、完全飽和でもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。ここで使用する用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環式”および“ヘテロシクリル”は、下に定義する“ヘテロアリール”基を含む。
【００８１】
下記ヘテロアリール基に加えて、単環ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、１−ピリドニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどを含む。二環ヘテロシクロ基の例は、キヌクリジニルを含む。さらなる単環ヘテロシクリル基は
【化１９】
2019535723.tif 000021
を含む。
【００８２】
用語“ヘテロアリール”は、環の少なくとも一つに少なくとも一つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する置換および非置換芳香族５員または６員単環基、９員または１０員二環基および１１〜１４員三環基をいい、該ヘテロ原子含有環好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３ヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、各環におけるヘテロ原子の総数が４以下であり、各環が少なくとも一つの炭素原子を有する限り、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含んでよい。二環および三環基を完成させる縮合環は炭素原子しか含んでいなくてよく、飽和でも、一部飽和でも、不飽和でもよい。窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により四級化されていてよい。二環または三環であるヘテロアリール基は、少なくとも一つの完全芳香環を含まなければならないが、他の１個または複数個の縮合環は芳香族または非芳香族であり得る。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。原子価から許容される限り、該さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロならば、それはさらに場合により＝Ｏ(オキソ)で置換されていてよい。
【００８３】
単環ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
【００８４】
二環ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【００８５】
三環ヘテロアリール基の例は、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００８６】
式Ｉの化合物において、好ましいヘテロアリール基は、
【化２０】
2019535723.tif 000022
などを含み、これは、場合により、任意の利用可能な炭素または窒素原子の位置で置換されていてよい。
【００８７】
特に断らない限り、具体的に名付けたアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)に言及するとき、この言及は、適切である限り、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基について上記したものから選択される０〜３個、好ましくは０〜２個の置換基を有する環を含むことを意図する。
【００８８】
用語“カルボシクリル”または“炭素環”は、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和または不飽和単環または二環をいう。それ故に、本用語は、シクロアルキルおよびアリール環を含む。単環炭素環は３〜６環原子を有し、さらにより一般に５または６環原子を有する。二環炭素環は、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]または[６,６]系として配置された７〜１２環原子、またはビシクロ[５,６]または[６,６]系として配置された９または１０環原子を有する。単および二環炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニルおよびナフチルを含む。炭素環は置換されてよく、その場合、置換基はシクロアルキルおよびアリール基について上記したものから選択される。
【００８９】
用語“ヘテロ原子”は酸素、硫黄および窒素を含む。
【００９０】
用語“不飽和”を環または基をいうために使用するとき、該環または基は完全不飽和または一部不飽和であり得る。
【００９１】
明細書をとおして、基およびその置換基は、安定な部分および化合物および薬学的に許容される化合物として有用な化合物および／または薬学的に許容される化合物の製造に有用な中間体化合物を提供するように、当業者により選択され得る。
【００９２】
式Ｉの化合物は遊離形態(イオン化なし)で存在できまたは塩を形成でき、これも本発明の範囲内である。特に断らない限り、本発明化合物への言及は、遊離形態およびその塩を含むと理解される。用語“塩”は、無機および／または有機酸および塩基と形成された酸性および／または塩基性塩を意味する。さらに、用語“塩”は、例えば、式Ｉの化合物がアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などの塩基性部分とカルボン酸などの酸性部分の両者を含むとき、双性イオン(分子内塩)を含み得る。例えば、カチオンが塩の毒性または生物学的活性に顕著に影響しない許容される金属およびアミン塩などの、薬学的に許容される(すなわち、非毒性の、生理学的に許容される)塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、製造中に用い得る単離または精製工程で有用であり得て、それ故に、本発明の範囲内で意図される。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物と、当量などの一定量の酸または塩基を、塩が沈殿するような媒体または水性媒体で反応させ、その後凍結乾燥させることにより形成させ得る。
【００９３】
酸付加塩の例は、酢酸塩(例えば酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成)、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成)、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば硫酸と形成されたもの)、スルホン酸塩(例えばここに記載するもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などを含む。
【００９４】
塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩；バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩；有機塩基(例えば、有機アミン)との塩、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは類似する薬学的に許容されるアミンおよびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩などを含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸エステル(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸エステル)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物)などの薬剤で四級化させ得る。
【００９５】
用語“薬学的に許容される”は、ここでは、合理的な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題または合併症なしに接触させるのに適し、合理的なベネフィット／リスク比を適える、化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうために用いる。
【００９６】
ここで使用する“薬学的に許容される塩”は、親化合物がその酸または塩基塩を形成するように修飾された、開示化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、塩基性基の無機または有機酸塩、例えばアミン；および酸性基のアルカリまたは有機塩、例えばカルボン酸を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された、親化合物の慣用の非毒性塩または四級化アンモニウム塩をいう。例えば、このような慣用の非毒性塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸に由来するもの；および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などから調製された塩を含む。
【００９７】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、慣用の化学法により合成され得る。一般に、該塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と、化学量論量の適切な塩基または酸を、水または有機溶媒または２者の混合物中で反応させることにより製造でき、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、開示を本明細書に引用により包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見られる。
【００９８】
本発明の化合物の全立体異性体が、混合物または純粋なもしくは実質的に純粋な形態で意図される。立体異性体は、１以上のキラル原子の所有により光学異性体である化合物ならびに１以上の結合に対する回転制限により光学異性体である化合物(アトロプ異性体)を含み得る。本発明の化合物の定義は、全ての可能性のある立体異性体およびその混合物を含む。特定の活性を有するラセミ体および単離光学異性体が極めて特に包含される。ラセミ体は、例えば、分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法により分割され得る。個々の光学異性体は、例えば、光学活性酸との塩形成と続く結晶化などの慣用法によりラセミ体から得ることができる。
【００９９】
本発明は、本発明化合物で生じる原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定せずに、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用の技法によりまたはここに記載するのに準ずる方法により、適切な同位体標識した反応材を、他で用いる非標識反応材に変えて使用することにより、製造され得る。
【０１００】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も意図される。用語“プロドラッグ”は、対象への投与により、代謝または化学過程により変換を受け、式Ｉの化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を生じる、化合物をいう。インビボで変換して生物活性剤(すなわち、式Ｉの化合物)を提供するあらゆる化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内でプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解して、式Ｉの化合物自体を生じることによりプロドラッグとして役立つ生理学的に加水分解可能なエステルを形成できる。このようなプロドラッグは、多くの場合、加水分解が主に消化酵素の影響下に生じるため、好ましくは経口投与する。エステル自体が活性であるまたは加水分解が血中で生じる場合、非経腸投与を使用し得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチルおよび、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンで使用される、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルを含む。このようなエステルは、当分野で知られる慣用の技法により製造され得る。
【０１０１】
種々の形態のプロドラッグが当分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例について、各々引用により本明細書に包含させる
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);および
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
を参照のこと。
【０１０２】
式Ｉの化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に転位され、分子の原子間の化学結合が結果として再配置される、互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性形態が、存在し得る限り、本発明の範囲内に含まれることは理解されるべきである。さらに、本発明化合物は、ｔｒａｎｓおよびｃｉｓ異性体を有し得る。
【０１０３】
式Ｉの化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内であることもさらに理解されるべきである。溶媒和の方法は一般に当分野で知られる。
【０１０４】
有用性
本発明の化合物は、遺伝子転写を含む、ＩＬ−２３刺激およびＩＦＮα刺激細胞機能を調節する。本発明の化合物により調節され得る他のタイプの細胞機能は、ＩＬ−１２刺激応答を含むが、これに限定されない。
【０１０５】
従って、式Ｉの化合物は、シグナル伝達に介在するようにＴｙｋ２に作用することにより、ＩＬ−２３またはＩＦＮαの機能の調節と関係する状態、特にＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαの機能の選択的阻害に有用である。このような状態は、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連疾患であって、発症機構が、これらのサイトカイン類により介在される疾患を含む。
【０１０６】
ここで使用する用語“処置する”または“処置”は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を包含し、(ａ)特に、哺乳動物が疾患状態の素因があるが、まだそれを有すると診断されていないとき、該哺乳動物における該疾患状態の発生を予防または遅延させる；(ｂ)疾患状態を阻止する、すなわち、その進展を停止させる；および／または(ｃ)症状または疾患状態の完全または一部軽減の達成および／または疾患または障害および／またはその症状の軽減、改善、低減または治癒を含む。
【０１０７】
ＩＬ−２３、ＩＬ−１２およびＩＦＮα刺激細胞応答の調節剤としてのこれらの活性の観点から、式Ｉの化合物は、炎症性疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患；自己免疫性疾患、例えばグレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、乾癬；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人発症スチル、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎を含む自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む代謝疾患；破壊性骨障害、例えば骨吸収疾患、骨関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害；増殖性障害、例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病；血管新生障害、例えば固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害；感染症、例えば敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性傷害が原因の脳虚血または神経変性疾患、腫瘍学およびウイルス疾患、例えばそれぞれ転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫およびＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳを含むが、これらに限定されないＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連疾患の処置に有用である。
【０１０８】
より具体的に、本発明の化合物で処置し得る特定の状態または疾患は、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシンにより誘発される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤により特徴付けられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に二次性のカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性傷害が原因の脳虚血または神経変性疾患；固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害；急性肝炎感染(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎)、ＨIV感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍およびヘルペスを含むウイルス疾患；卒中、心筋虚血、卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素[これは低酸素症であるはずである]、血管過形成、心臓および腎臓再潅流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンダーゼ−２と関係する状態および尋常性天疱瘡を含むが、これらに限定されない。好ましい処置方法は、状態がクローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎および尋常性天疱瘡から選択されるものを含む。あるいは、好ましい処置方法は、状態が卒中が起因の脳虚血再潅流傷害および心筋梗塞が起因の心臓虚血再潅流傷害を含む虚血再潅流傷害から選択されるものである。他の好ましい処置方法は、状態が多発性骨髄腫であるものである。
【０１０９】
用語“ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連状態”または“ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連疾患または障害”をここで使用するとき、各々は、上に特定した状態の全てを、その全てが繰り返されているかのようにならびにＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαにより影響される任意の他の状態を含むことを意図する。
【０１１０】
それ故に、本発明は、このような状態を処置する方法であって、これを必要とする対象に治療有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。“治療有効量”は、単独でまたは組み合わせで投与したとき、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能阻害および／または疾患処置に有効である、本発明の化合物の量を包含することを意図する。
【０１１１】
ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連状態を処置する方法は、式Ｉの化合物を単独でまたは互いにおよび／またはこのような状態の処置に有用な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することを含み得る。従って、“治療有効量”はまたＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能の阻害および／またはＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαと関係する疾患の処置に有効である本願発明化合物の一定量の組み合わせも含むことを意図する。
【０１１２】
このような他の治療剤の例は、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症剤(ＣＳＡＩＤ)、インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチレート、一酸化窒素および他の免疫抑制剤；核移行阻害剤、例えばデオキシスペルグアリン(ＤＳＧ)；非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、例えばイブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ；ステロイド、例えばプレドニゾンまたはデキサメサゾン；抗ウイルス剤、例えばアバカビル；抗増殖剤、例えばメトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６(タクロリムス、PROGRAF(登録商標))；抗マラリア剤、例えばヒドロキシクロロキン；細胞毒性剤、例えばアザチオプリンおよびシクロホスファミド；ＴＮＦ−α阻害剤、例えばテニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標))またはその誘導体を含む。
【０１１３】
上記他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用したとき、例えば、Physicians' Desk Reference(ＰＤＲ)に示される量でまたは当業者により他に決定された量で投与され得る。本発明の方法において、このような他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前に、同時にまたは後に投与し得る。本発明はまた上記のとおり、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達の阻害により、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα介在疾患を含むＩＬ−２３、ＩＬ−１２−またはＩＦＮα関連状態の処置が可能な医薬組成物を提供する。
【０１１４】
本発明の組成物は、上記の他の治療剤を含んでよく、医薬製剤の分野で周知のような技法に従い、例えば、慣用の固体または液体媒体または希釈剤、ならびに所望の投与形式に適するタイプの医薬添加物(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて製剤し得る。
【０１１５】
従って、本発明は、さらに１以上の式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を含む。
【０１１６】
“薬学的に許容される担体”は、一般に動物、特に、哺乳動物への生物学的活性剤の送達に、当分野で許容される媒体をいう。薬学的に許容される担体は、十分に当分野の通常の技術の範囲内である多数の因子により製剤される。これらは、製剤される活性剤のタイプおよび性質；薬剤含有組成物が投与される対象；組成物の意図する投与経路；および標的の治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は、水性および非水性両方の液体媒体、ならびに多様な固体および半固体投与形態を含む。このような担体は、活性剤に加えて多数の種々の成分および添加物を含んでよく、このようなさらなる成分は、当業者に周知の、例えば、活性剤の安定化、結合剤などの、多様な理由で製剤に包含される。選択に含まれる適当な薬学的に許容される担体および因子の記載は、例えば、引用により全体を本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)のような多様な容易に利用可能な情報源に見られる。
【０１１７】
式Ｉの化合物は、部位特異的処置の必要性または送達すべき薬物の量に依存し得る、処置すべき状態に適する任意の手段で投与し得る。局所投与は、皮膚関連疾患に一般に好ましく、全身処置は癌または前癌状態に好ましいが、他の送達方式も考えられる。例えば、化合物を、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップを含む液体製剤などの形で経口的に；溶液剤、懸濁液剤、ゲル剤または軟膏剤などの形で局所的に；舌下に；頬側に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入技法(例えば、無菌注射可能水性または非水溶液または懸濁液として)によるなど非経腸的に；吸入スプレー剤によるなど経鼻で；クリーム剤または軟膏剤の形などで局所的に；坐薬の形などで直腸に；またはリポソームで送達し得る。非毒性の、薬学的に許容される媒体または希釈剤を含む投与量単位製剤が投与され得る。化合物を、即時の放出または持続した放出に適する形態で投与し得る。即時の放出または持続した放出は、適当な医薬組成物でまたは特に持続した放出の場合、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどのデバイスを用いて達成され得る。
【０１１８】
局所投与用組成物の例は、PLASTIBASE(登録商標)(ポリエチレンとゲル化した鉱油)などの局所担体を含む。
【０１１９】
経口投与用組成物の例は、例えば、容積を増やすための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤などのメチルセルロースおよび当分野で知られるもののような甘味剤または風味剤を含み得る、懸濁液；および、例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当分野で知られるもののような他の添加物、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含み得る、即時放出錠剤を含む。本発明化合物はまた、例えば、成型、圧縮または凍結乾燥錠剤を用いる舌下および／またはバッカル投与により経口送達され得る。組成物の例は、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含み得る。このような製剤にまた包含されるのは、セルロース(AVICEL(登録商標))またはポリエチレングリコール(ＰＥＧ)などの高分子量添加物；ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(ＳＣＭＣ)および／またはマレイン無水物コポリマー(例えば、GANTREZ(登録商標))などの粘膜接着を助ける添加物；およびポリアクリルコポリマー(例えば、CARBOPOL 934(登録商標))などの放出を制御する薬剤であり得る。滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色剤および安定化剤も、製作および使用を容易にするために添加し得る。
【０１２０】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための組成物の例は、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、吸収を増強するための吸収促進剤および／またはバイオアベイラビリティおよび／または当分野で知られるような他の可溶化または分散剤を含み得る、溶液を含む。
【０１２１】
非経腸投与用組成物の例は、例えば、適当な非毒性の、非経腸的に許容される希釈剤または溶媒、例えばマンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液または合成モノまたはジグリセリドおよびオレイン酸を含む脂肪酸を含む他の適当な分散または湿潤および懸濁化剤を含み得る、注射可能溶液または懸濁液を含む。
【０１２２】
直腸投与用組成物の例は、例えば、常温では固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解して、薬物を放出する、適当な非刺激性添加物、例えばカカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールを含み得る、坐薬を含む。
【０１２３】
本発明の化合物の治療有効量は当業者により決定でき、１日あたり約０.０５〜１０００mg／kg；１〜１０００mg／kg；１〜５０mg／kg；５〜２５０mg／kg；２５０〜１０００mg／kg体重の活性化合物の哺乳動物に対する例示的投与量を含み、これは、単回用量でまたは１日１〜４回のような個々の分割用量の形態で投与し得る。任意の特定の対象についての特定の用量レベルおよび投与の頻度は変わり得て、用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、一般的健康状態、性別および食習慣、投与方式および時間、排泄速度、薬物組み合わせおよび特定の状態の重症度を含む、多様な因子による。処置のための好ましい対象は動物、最も好ましくは哺乳動物種、例えばヒトおよび飼育動物、例えばイヌ、ネコ、ウマなどを含む。それ故に、ここで用語“患者”を使用するとき、本用語は、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα介在機能の調節により影響される全ての対象、最も好ましくは哺乳動物種を含むことを意図する。
【０１２４】
生物学的アッセイ
プローブ置換アッセイ
プローブ置換アッセイを次のとおり実施する。３８５ウェルプレートにおいて、試験化合物を、２.５nMのヒトＴｙｋ２のアミノ酸５７５〜８６９に対応する組み換え発現Ｈｉｓタグ付タンパク質(配列は下に示す)、４０nM  ((Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミド)(製造は下記)および８０μg／mL  Copper His-Tagシンチレーション近接アッセイビーズ(Perkin Elmer, Catalog #RPNQ0095)と共に、１００μg／mL  ウシ血清アルブミンおよび５％ＤＭＳＯを含む５０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５中で、３０分間、室温でインキュベートした。次いでＴｙｋ２に結合した放射標識プローブ(製造は下記)の量をシンチレーション計数により定量し、試験化合物による阻害を、無阻害剤(０％阻害)または無Ｔｙｋ２(１００％阻害)のウェルと比較することにより計算した。ＩＣ５０値を、放射標識プローブ結合を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度として定義する。
【０１２５】
組み換えＨｉｇタグ付Ｔｙｋ２のタンパク質配列(５７５〜８６９)：
MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN VYEGRLRVEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDIA LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS PFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA TLLEICFDGE APLQSRSPSE KEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE PTQRPSFRTI LRDLTRL(配列番号１)
【０１２６】
放射標識プローブ、(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミドの製を、下記のとおり実施した。
２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸：２−メルカプト安息香酸(２.３mg、０.０１５mmol)および炭酸セシウム(２mg、０.００６mmol)を、５mL丸底フラスコに仕込んだ。フラスコを、ポーテッド・ガラス真空ラインに接続し、無水ＤＭＦ(０.５mL)を磁気撹拌しながら導入した。１アンプルのトリチウム化ヨウ化メチル(２００mCi、Perkin-Elmer lot 3643419)を反応フラスコに加え、撹拌をｒｔで３時間維持した。放射測定検出を伴うインプロセスＨＰＬＣ分析は、基準標品との比較により、所望の生成物への８０％変換を示した。精製せずに、粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２(１mL)に予め溶解したｍＣＰＢＡ(１０mg、０.０５８mmol)と、室温で撹拌しながら反応させた。反応物を７時間撹拌し、さらにｍＣＰＢＡ(１０mg、０.０５８mmol)を加えた。反応物を約２４時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析は所望のスルホネート生成物への３５〜４０％変換を示した。粗製生成物を半分取ＨＰＬＣ(Luna  ５μm  Ｃ１８(１０×２５０cm)；Ａ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１５／８５(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；２７０nm；０〜８分  ０％Ｂ  １ml／分；８〜１０分  ０％Ｂ  １〜３ml／分；１０〜５５分  ０％Ｂ  ３ml／分；５５〜６５分  ０〜１０％Ｂ  ３ml／分；６５〜７５分  １０〜５０％Ｂ  ３ml／分；７５〜８０分  ５０〜１００％Ｂ  ３ml／分))で精製して、基準標品とのＨＰＬＣ同時溶出により特定して、８１mCi(４０％放射化学的収率)の２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸生成物を得た。放射化学的純度は、ＨＰＬＣで９９％と測定された(Luna  ５μ  Ｃ１８(４.６×１５０cm)；Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；１.２ml／分；２７０nm；０〜１０分  ２０％Ｂ；１０〜１５分  ２０〜１００％Ｂ；１５〜２５分  １００％Ｂ)。生成物を無水アセトニトリルに溶解して、５.８mCi／mLの最終溶液活性を得た。
【０１２７】
(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミド：２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸(２３.２mCi)のアセトニトリル溶液を、５mL丸底フラスコに加え、次いでこれを真空ラインに接続し、注意深く蒸発乾固した。無水ＤＭＦ(１.５mL)に溶解した(Ｒ)−２−(３−(１−アミノエチル)フェニル)−Ｎ,８−ジメチル−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−アミン(ＷＯ２００４／１０６２９３およびDyckman et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)に記載のとおり製造)(１.１mg、０.００３３mmol)およびＰｙＢＯＰ(２mg、０.００５３mmol)、続いてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０１０mL)を、フラスコに加えた。得られた透明溶液を室温で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析(Luna  ５μ  Ｃ１８(４.６×１５０cm)；Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；１.２ml／分；３３５nm；０〜２０分  ５０％Ｂ；２０〜２５分  ５０〜１００％Ｂ；２５〜３０分  １００％Ｂ)は、非放射標識(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−(メチルスルホニル)ベンズアミドのサンプルとの保持時間の比較により、所望の生成物への約２０％変換を示した。粗製反応混合物を半分取ＨＰＬＣにより精製した(Luna  ５μ  Ｃ１８(１０×２５０cm)；Ａ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５０／５０(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；３３５nm；０〜４０分  ０％Ｂ  ３ml／分；４０〜４５分  ０〜１００％Ｂ  ３ml／分)。日常的精製手順を２回目実施して、計１.７mCi(７％放射化学的収率)の所望の生成物を９９.９％放射化学的純度で得た。トリチウム化生成物のマススペクトル分析(ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ  ５２７.３３)を使用して、８０.６Ci／mmolの比活性を確立した。
【０１２８】
【表１】
2019535723.tif 000023
【０１２９】
Ｋｉｔ２２５  Ｔ細胞アッセイ
安定に統合されたＳＴＡＴ依存性ルシフェラーゼレポーターを有するＫｉｔ２２５  Ｔ細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ(GIBCO)および１００Ｕ／mL  PenStrep(GIBCO)を含むＲＰＭＩ(GIBCO)に播種した。次いで細胞を２０ng／mL  ヒト組み換えＩＬ−２３または２００Ｕ／mL  ヒト組み換えＩＦＮα(PBL InterferonSource)で５〜６時間刺激した。ルシフェラーゼ発現を、製造業者の指示に従い、STEADY-GLO(登録商標)Luciferase Assay System(PROMEGA(登録商標))を使用して測定した。阻害データを、０％阻害の無阻害剤対照ウェルおよび１００％阻害の非刺激対照ウェルとの比較により計算した。用量応答曲線を作成して、非線形回帰分析により導かれる、細胞応答の５０％阻害に必要な濃度(ＩＣ５０)を決定した。
【０１３０】
【表２】
2019535723.tif 000024
【０１３１】
製造方法
本発明の化合物を、有機化学の当業者に利用可能な多数の方法により合成した。本発明の化合物製造のための一般的合成スキームを下に記載する。これらのスキームは説明的であり、当業者がここに開示する化合物の製造に使用し得る可能性のある技法の制限を意図しない。本発明の化合物を製造するための異なる方法が当業者に明らかである。さらに、合成における種々の工程を、所望の１個以上の化合物を得るために、他の順序でも実施し得る。
【０１３２】
一般的スキームに記載の方法により製造した本発明の化合物の例を、下記製造および実施例部分に示す。記載する化合物のいくつかはキラルであり、いくつかはラセミ混合物として製造され、一方その他は単一エナンチオマーとして製造された。何れの場合も、ホモキラル例の製造または逆エナンチオマーの製造は、当業者に知られる技法により実施され得る。例えば、ホモキラル化合物をキラル相分取ＨＰＬＣによるラセミ生成物の分離により製造し得る。あるいは、実施例化合物を、エナンチオマー富化生成物をもたらすことが知られる方法により製造し得る。これらは、変換のジアステレオ選択性制御に役立ち、キラル補助の開裂によりエナンチオ富化生成物をもたらすラセミ中間体へのキラル補助官能基の取り込みを含むが、これに限定されない。
【０１３３】
【化２１】
2019535723.tif 000025
【０１３４】
式(Ｉ)の化合物は、１(ＷＯ２０１０／０４２６９９に従い製造)から複数工程合成により製造し得る(スキーム１)。
アミン(II)の付加は、ジイソプロピルエチルアミンなどの弱い非求核性塩基を用いて加熱により達成され、２を提供し得る。
エステル２の鹸化は、水酸化リチウムなどの塩基性条件下で達成され、カルボン酸３を提供し得る。
アミン(III)と酸３の縮合は、適切な塩基と共に、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)または(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)などの利用可能な多数のアミドカップリング剤を利用して達成し得る。
アミン(III)の付加は、ジイソプロピルエチルアミンなどの弱い非求核性塩基を用いて、または用いずに、加熱により達成され得る。
中間体４のクロロを種々のヘテロ環(IV)で置換するために、別法として、パラジウム触媒Ｎ−アリール化が利用でき、それについて多様な技法が知られ、広範にレビューされている(Surry, D. S.; Buchwald. S. L. Chem. Sci. 2011, 2, 27-50およびその中の引用文献参照)。
【０１３５】
ヘテロ環(IV)がエステル置換基を有するならば、大部分で、それを上記方法を使用して酸に鹸化できる。上記と同じ方法を使用して、アミン(III)とのアミドカップリング反応により、該酸を種々のアミドに変換できる。
Ｒ２がパラ−メトキシベンゼン(ＰＭＢ)などの保護基であるならば、中間体７を、標準脱保護条件を使用して、目的の(Ｉ)に変換できる。ＰＭＢの場合、これは金属触媒還元  −  例えばパラジウム触媒水素化およびトリフルオロ酢酸または塩酸などの強プロトン性酸を使用する酸介在脱保護を一般に使用し得るが、これらに限定されない。
【０１３６】
製造
下記製造法は、本発明の式Ｉの化合物の製造に使用した、市販品でない反応材の合成例である。表およびスキームの全てのキラル化合物は、特に断らない限りラセミである。
逆相分取高速液体クロマトグラフィー(“ＨＰＬＣ”)を、YMC S5 ODSカラム(２０×１００、２０×２５０または３０×２５０ミリメートル(“mm”))を使用するShimadzu 8A液体クロマトグラフで実施した。勾配溶出を、０.１％トリフルオロ酢酸(“ＴＦＡ”)存在下、メタノール(“ＭｅＯＨ”)／水混合物で行った。
【０１３７】
実施例化合物の特徴付けに用いた分析的ＨＰＬＣ方法
分析的ＨＰＬＣを、次の方法を使用してShimadzu LC10AS液体クロマトグラフで実施した。
【表３】
2019535723.tif 000026
【０１３８】
【表４】
2019535723.tif 000027
【０１３９】
【表５】
2019535723.tif 000028
【０１４０】
【表６】
2019535723.tif 000029
【０１４１】
【表７】
2019535723.tif 000030
【０１４２】
【表８】
2019535723.tif 000031
【０１４３】
【表９】
2019535723.tif 000032
【０１４４】
【表１０】
2019535723.tif 000033
【０１４５】
【表１１】
2019535723.tif 000034
【０１４６】
製造例１
【化２２】
2019535723.tif 000035
【０１４７】
工程１
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン(１７５ｇ、８４０mmol)のエタノール(２Ｌ)溶液に、エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート(２０２ｇ、１３４３mmol)を加え、反応物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残存物質を水およびジクロロメタンで希釈した。二相混合物をセライト床を通し、濾液を２層に分離した。ジクロロメタン層を分離し、次いで水および飽和塩化ナトリウム水溶液(塩水)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜２０％酢酸エチルの石油エーテル溶液)を使用して精製した。生成物フラクションを乾燥させ、次いで１０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの石油エーテル溶液(５００mL)で摩砕した。生成物を濾取し、石油エーテルで濯いで、生成物(７３ｇ、３３％収率)をＣ８−ブロモ種とＣ８−クロロ種の混合物(約８０：２０)として得て、該混合物を続く工程でそのまま使用した(クロライドと簡易表記する)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):
クロロ: δ 8.37 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
ブロモ: δ 8.38 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ＬＣ保持時間  クロロ：1.04分[G]；ブロモ：1.07[G]。マススペクトロメトリー(“MS”)(E+) m/z: 260(クロロ)；304(ブロモ)(MH+)
【０１４８】
工程２
エチル６,８−ジクロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(３ｇ、１１.５４mmol)、１−(４−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２.２６７ｇ、１５.００mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)(４.０３mL、２３.０７mmol)を１００mL丸底フラスコに、ＴＨＦ(１５mL)と共に仕込んだ。これを密封し、８０℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。３５％酢酸エチルのヘキサン溶液での溶出により生成物が溶出された。生成物含有フラクションを集め、濃縮して、生成物(３.７ｇ、９.８７mmol、８６％収率、１００％純度)を得た。LC保持時間 1.06分[A]. MS (ES+) m/z: 375 (MH+)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)：
δ 8.14 8.09 (m, 1H), 7.20 7.13 (m, 2H), 6.89 6.83 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.44 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.84 3.77 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H)
【０１４９】
工程３
エチル６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(５.２ｇ、１３.８７mmol)をＴＨＦ(７７mL)およびＭｅＯＨ(７７mL)に溶解した。ＬｉＯＨ(４１.６mL、１２５mmol)(水溶液)を反応混合物に加えた。ＬＣ−ＭＳが反応終了を示した後、水で希釈し、酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物(４.５６ｇ、１３.１５mmol、９５％収率、１００％純度)を得た。LC保持時間 0.89分[A]. MS (ES+) m/z: 347 (MH+)
1H NMR (400MHz, メタノール-d4):
δ 8.17 8.09 (m, 1H), 7.23 7.15 (d, 2H), 6.92 6.84 (d, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.79 3.73 (s, 3H), 3.23 3.14 (s, 3H)
【０１５０】
工程４
５０mL丸底反応器中で、６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸(０.１９５ｇ、０.５６２mmol)にＤＭＦ(５mL)およびＮ−メチルモルホリン(０.３０９mL、２.８１mmol)を加えた。次いでシクロプロピルアミン(０.０７９mL、１.１２５mmol)を反応混合物に加え、さらにＨＡＴＵ(０.２５７ｇ、０.６７５mmol)を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水を添加して乳化部分を解消させ、水(×３)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製した。４５％酢酸エチルのヘキサン溶液で生成物が溶出された。生成物フラクションを集め、濃縮して、所望の生成物(０.１８ｇ、０.４６mmol、８１％収率、１００％純度)を得た。LC保持時間 2.18分[B]. MS (ES+) m/z: 386 (MH+)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d):
δ 8.24 (s, 1H), 7.16 (d, J=1.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J=1.0 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.50 (br. s., 2H), 3.81 (s, 3H), 3.22 (br. s., 3H), 3.00 (tq, J=7.3, 3.8 Hz, 1H), 0.96 0.86 (m, 2H), 0.75 0.65 (m, 2H)
【実施例】
【０１５１】
実施例１
【化２３】
2019535723.tif 000036
【０１５２】
工程１
６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(２９９mg、０.７７５mmol)、メチル１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート(２７２mg、１.５５０mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(Ｐｄ２(ｄｂａ)３、７１.０mg、０.０７７mmol)、Xantphos(９０mg、０.１５５mmol)および炭酸セシウム(Ｃｓ２ＣＯ３、１０１０mg、３.１０mmol)のＤＭＡ(６mL)中の混合物を、Ｎ２導通により５分間バブリングして、脱気した。反応容器を密封し、１２５℃で９０分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(２５mL)および水(２５mL)に分配した。有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液(２×２５mL)および塩水(２５mL)で洗浄した。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および濾過後、有機層を濃縮して、紫色油状物を得て、これを４０ｇ  ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジを用いる自動化クロマトグラフィーで精製して、０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出した。精製フラクションを濃縮して、メチル１−(３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート(３２５mg、０.６２０mmol、８０％収率)を褐色固体として得た。ＬＣ保持時間  １.０８分[Ａ]。MS (ES+) m/z: 524 (MH+)。最初の水層の酸塩基抽出により、１−(３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(５８mg、０.１１４mmol、１４.６６％収率)を褐色固体として得た。LC保持時間 0.94分[A]. MS (ES+) m/z: 510 (MH+)
【０１５３】
工程２
ＬｉＯＨ水和物(１３４mg、５.５８mmol)の９mLの水中の懸濁液を、メチル１−(３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート(３２５mg、０.６２０mmol)のメタノール(３mL)およびＴＨＦ(３mL)中の溶液に室温で加えた。これを室温で３日間撹拌した。反応混合物を水(１５mL)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを＜１に調節した。混合物をジクロロメタン(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過後、有機層を濃縮して、１−(３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(２８７mg、０.５３４mmol、８６％収率)を得た。LC保持時間 0.93分[C]. MS (ES+) m/z: 511 (MH+)
【０１５４】
工程３
１−(３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(１５mg、０.０２９mmol)、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール(７.８６mg、０.０８８mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０２６mL、０.１４７mmol)およびＨＡＴＵ(１６.７６mg、０.０４４mmol)のジクロロメタン(０.５mL)溶液を、室温で撹拌した。１５分後、反応物は透明褐色溶液となり、反応が完了した。これを油状物に濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーによる精製のために４ｇ  ＩＳＣＯカラムに負荷し、０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出した。本反応により、Ｎ−シクロプロピル−６−(３−((２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)カルバモイル)−１Ｈ−インドール−１−イル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(１７mg、０.０２６mmol、９０％収率)を白色固体として得た。LC保持時間 0.92分[A]. MS (ES+) m/z: 582 (MH+)
【０１５５】
工程４
Ｎ−シクロプロピル−６−(３−((２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)カルバモイル)−１Ｈ−インドール−１−イル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(１７mg、０.０２９mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液に、４Ｎ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(０.０８８mL、０.３５１mmol)を加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌し、その時点で脱保護は完了していた。反応物を濃縮して、油状物を得た。次いでこれを１.５mL  ＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製した。本反応により、Ｎ−シクロプロピル−６−(３−((２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)カルバモイル)−１Ｈ−インドール−１−イル)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(１)(４.９mg、１０.６２μmol、３６.３％収率)を得た。LC保持時間 0.73分[C]. MS (ES+) m/z: 462 (MH+)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6):
δ 8.72 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.39 7.29 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.31 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.05 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.91 (td, J=7.3, 3.7 Hz, 1H), 1.16 (s, 6H), 0.78 0.70 (m, 2H), 0.57 0.48 (m, 2H)
【０１５６】
次の化合物を、実施例１に準ずる方法で製造した。
【表１２】
2019535723.tif 000037
【表１３】
2019535723.tif 000038
【表１４】
2019535723.tif 000039
【０１５７】
実施例１７
【化２４】
2019535723.tif 000040
【０１５８】
工程１
撹拌中の６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(２００mg、０.５１８mmol)溶液に、メチル１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(１３７mg、０.７７８mmol)、炭酸セシウム(５０７mg、１.５５５mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４７.５mg、０.０５２mmol)およびxantphos(６０.０mg、０.１０４mmol)のＮ−メチル−２−ピロリドン(ＮＭＰ)(２mL)を窒素雰囲気下加えた。これを１２５℃で３時間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳによる変換は約３０％であった。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を水(５０mL)で洗浄した。水層を酢酸エチルでさらに抽出して、生成物を沈殿させ、これを濾取した。固体を取得し、酢酸エチルで洗浄して、所望の１−(３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(９０mg、０.１６３mmol、３１.４％収率、９２.４％純度)を黄色固体として得た。ＬＣ保持時間  １.７６分[Ｅ]。MS (ES+) m/z: 512 (MH+)
【０１５９】
工程２
撹拌中の１−(３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(９０mg、０.１７６mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)(１mL、１２.９８mmol)で室温で処理した。２時間後、反応混合物を減圧下蒸発させ、残留物をジクロロメタン(３×１０mL)およびメタノール(２×１０mL)で剥がし取った。粗製残留物をジクロロメタンと１０分間撹拌して精製し、固体を濾取した。これをジクロロメタンで洗浄して、所望の１−(３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(８０mg、０.１８６mmol、１０５％収率、９０.６％純度)を黄色固体として得た。LC保持時間 1.68分[E]. MS (ES+) m/z: 392 (MH+)
【０１６０】
工程３
１−(３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(２５mg、０.０６４mmol)、メチルアミンのＴＨＦ溶液(０.０６４mL、０.１２８mmol)、ＢＯＰ(５６.５mg、０.１２８mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０２２mL、０.１２８mmol)のＤＭＦ溶液(１mL)の混合物を室温で２時間撹拌した。反応は完了した。酢酸エチルおよび水を反応混合物に加えた。水層を酢酸エチル(３×２０mL)でさらに抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、所望のＮ−シクロプロピル−８−(メチルアミノ)−６−(３−(メチルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(５.４０mg、０.０１３mmol、２０.８６％収率、９９.８％純度)を白色固体として得た。LC保持時間 1.96分[E]. MS (ES+) m/z: 405 (MH+)
【０１６１】
次の化合物を実施例１７に準ずる方法で製造した。
【表１５】
2019535723.tif 000041
【０１６２】
実施例２１
【化２５】
2019535723.tif 000042
【０１６３】
工程１
６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(３００mg、０.７７８mmol)のＤＭＦ(１.０mL)溶液に、(Ｓ)−インドリン−２−イルメタノール(１７４mg、１.１６６mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(７１.２mg、０.０７８mmol)、xantphos(９０mg、０.１５６mmol)および炭酸セシウム(７６０mg、２.３３３mmol)を加えた。反応バイアルを窒素でパージし、密封し、１４５℃で２時間加熱した。これを室温に冷却し、水を反応物に加えた。反応混合物を酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水および水で洗浄した。生成物は黄色固体として得られた(１８０mg、０.２８９mmol、３７.１％収率、＞８０％純度)。LC保持時間 0.96分[A]. MS (ES+) m/z: 499 (MH+)
【０１６４】
工程２
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−６−(２−(ヒドロキシメチル)インドリン−１−イル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(１００mg、０.２０mmol)およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物(２７１mg、２.００６mmol)をアセトニトリル(２mL)に溶解した。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(７.０５mg、０.０２０mmol)を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を精製し、２個の生成物、(Ｓ)−１−(３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)インドリン−２−カルボン酸(２１mg、０.０４１mmol、３４％収率)およびＮ−シクロプロピル−６−(１Ｈ−インドール−１−イル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(３０mg、０.０６４mmol、５３.４％収率)を得た。LC保持時間 4.99分[H]. MS (ES+) m/z: 467 (MH+)
【０１６５】
工程３
Ｎ−シクロプロピル−６−(１Ｈ−インドール−１−イル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(２０mg、０.０４３mmol)溶液をＨＣｌ(０.５mL、２.０００mmol)(ジオキサン中４Ｍ)に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応は完了した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した(２.３mg、６.５１μmol、１５.２％収率)。LC保持時間 4.26分[H]. MS (ES+) m/z: 347 (MH+)
【０１６６】
実施例２２
【化２６】
2019535723.tif 000043
【０１６７】
工程１
６−クロロ−Ｎ−シクロブチル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(０.０８０ｇ、０.２mmol)、(９,９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４,５−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(０.０４６ｇ、０.０８０mmol)、炭酸セシウム(０.２６１ｇ、０.８００mmol)およびメチルインドリン−３−カルボキシレート(０.０７１ｇ、０.４００mmol)をＤＭＡ(２mL)中で混合し、窒素バブリングで１５分間脱気した。その後Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.０３７ｇ、０.０４０mmol)を加え、混合物を窒素バブリングで１０分間脱気し、内容物を１００℃で１時間加熱し、その時点でジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ、０.３４９mL、２.０００mmol)をＰｄ２(ｄｂａ)３(０.０３７ｇ、０.０４０mmol)と共に加えた。混合物をもう１回脱気し、１００℃で２時間加熱した。水を加え、反応混合物を注意深く濃ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、生成物を酢酸エチル(３×)で抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧で除去して、粗製生成物を得て、これを次工程で使用した。LC保持時間 1.16分[A]. MS (ES+) m/z: 539 (MH+)
【０１６８】
工程２および３
メチル１−(３−(シクロブチルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート(１０８mg、０.２mmol)をジクロロメタン(１mL)に溶解し、ＨＣｌのジオキサン溶液(４Ｎ)(２.５００mL、１０.００mmol)を加えた。内容物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、ジクロロメタンに再溶解し、再濃縮して(×３)、微量のＨＣｌを除去した。工程２の粗製生成物(ＬＣ保持時間  ０.９９分[Ａ]。MS (ES+) m/z: 419 (MH+))をメタノール(２mL)に溶解し、水酸化カリウム(ＫＯＨ、５  Ｍ、２.０００mL、１０.００mmol)をメタノール溶液に加えた。混合物を窒素下、室温で２日間撹拌した。混合物をｐＨ＝３に酸性化し、溶媒を減圧下除去した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水に溶解した。層を分離し、有機層を塩水で１回洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧で除去して、褐色ガラス状物を得た。残留物をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、最終生成物(４.７mg、０.０１２mmol、５.８１％収率、１００％純度)を得た。LC保持時間 0.83分[A]. MS (ES+) m/z: 405 (MH+)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.30 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.24 8.16 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.42 7.31 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.60 4.39 (m, 1H), 3.05 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.34 2.20 (m, 2H), 2.01 1.82 (m, 2H), 1.77 1.58 (m, 2H)
【０１６９】
製造例２
【化２７】
2019535723.tif 000044
【０１７０】
工程１
６−(１Ｈ−インダゾール−１−イル)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸(２００mg、０.６４９mmol)のジクロロメタン(５mL)溶液に、２,４,６−トリフルオロ−１,３,５−トリアジン(１７５mg、１.２９７mmol)およびピリジン(３６７μl、４.５４mmol)を加えた。反応物を室温で２時間撹拌して、中間体アシルフルオライドを得た。LC保持時間 3.63分[I]. MS (ES+) m/z: 311 (MH+)
【０１７１】
工程２
６−(１Ｈ−インダゾール−１−イル)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニルフルオライド(１００mg、０.３２２mmol)のジクロロメタン(３mL)溶液に、シアナミド(６７.７mg、１.６１１mmol)を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を取得し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−シアノ−６−(１Ｈ−インダゾール−１−イル)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(１mg、３.０１μmol、０.９３％収率、１００％純度)を得た。LC保持時間 2.93分[I]. MS (ES+) m/z: 333 (MH+)
1H NMR (500MHz, メタノール-d4): δ 9.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.12 (s, 3H)
【０１７２】
表中の化合物のＮＭＲデータ：
実施例２：
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.19 8.15 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.39 7.27 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.34 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.05 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.91 (td, J=7.3, 4.3 Hz, 1H), 1.18 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.79 0.71 (m, 2H), 0.56 0.49 (m, 2H)
【０１７３】
実施例３：
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 7.35 (m, 1H), 7.35 7.29 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.13 (q, J=5.5 Hz, 1H), 3.35 3.28 (m, 2H), 3.17 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.04 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.94 2.89 (m, 1H), 2.73 (s, 1H), 1.79 (br. s., 2H), 1.40 (d, J=7.9 Hz, 2H), 0.80 0.72 (m, 2H), 0.58 0.51 (m, 2H)
【０１７４】
実施例４：
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.35 8.27 (m, 3H), 8.23 (t, J=7.3 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.46 7.34 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 3.07 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.91 (dt, J=7.3, 3.7 Hz, 1H), 0.78 0.72 (m, 2H), 0.57 0.50 (m, 2H)
【０１７５】
実施例５：
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.42 7.34 (m, 4H), 7.09 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.06 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.92 (td, J=7.5, 4.0 Hz, 1H), 0.79 0.71 (m, 2H), 0.56 0.50 (m, 2H)
【０１７６】
実施例６：
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.56 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J=3.7 Hz, 2H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.41 (br. s., 1H), 7.34 (dt, J=19.8, 7.5 Hz, 2H), 6.87 (br. s., 1H), 6.53 (s, 1H), 3.50 (q, J=6.7 Hz, 2H), 3.05 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.95 2.90 (m, 1H), 2.41 (t, J=7.0 Hz, 2H), 0.79 0.71 (m, 2H), 0.52 (br. s., 2H)
【０１７７】
実施例７：
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.29 8.23 (m, 2H), 8.16 (d, J=7.3 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.38 7.28 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.16 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.05 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.95 2.89 (m, 1H), 1.88 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.94 (d, J=6.1 Hz, 6H), 0.78 0.70 (m, 2H), 0.56 0.48 (m, 2H)
【０１７８】
実施例８：
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J=4.9 Hz, 2H), 8.18 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.40 7.29 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.51 3.47 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.05 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.91 (td, J=7.3, 3.7 Hz, 1H), 0.78 0.71 (m, 2H), 0.56 0.49 (m, 2H)
【０１７９】
実施例９：
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.39 7.28 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.20 4.14 (m, 1H), 3.05 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.91 (td, J=7.5, 4.0 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.79 0.70 (m, 2H), 0.58 0.48 (m, 2H)
【０１８０】
実施例１０：
1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.27 8.20 (m, 1H), 8.17 8.11 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.43 7.32 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.56 (quin, J=8.2 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.43 2.29 (m, 2H), 1.99 1.87 (m, 2H), 1.79 1.65 (m, 2H), 1.29 (s, 6H)
【０１８１】
実施例１１：
1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.27 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 1H), 8.17 8.10 (m, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.41 7.32 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.61 4.52 (m, 1H), 4.24 4.15 (m, 1H), 4.02 (dd, J=12.1, 2.2 Hz, 2H), 3.61 3.52 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.46 2.30 (m, 2H), 2.03 1.88 (m, 4H), 1.82 1.60 (m, 4H)
【０１８２】
実施例１２：
1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.22 8.08 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.45 7.31 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.83 3.74 (m, 8H), 3.13 (s, 3H), 2.44 2.31 (m, 2H), 1.93 (td, J=9.3, 2.7 Hz, 2H), 1.82 1.65 (m, 3H)
【０１８３】
実施例１３：ＮＭＲはＣＨ３およびＣＨ２同定せず
【０１８４】
実施例１４：
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.53 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 (dt, J=19.8, 6.9 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.04 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.92 (td, J=7.3, 3.7 Hz, 1H), 0.81 0.71 (m, 2H), 0.60 0.50 (m, 2H)
【０１８５】
実施例１５：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.16 (br. s., 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=3.5, 0.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.05 (br. s., 3H), 2.98 2.86 (m, 1H), 0.84 0.71 (m, 2H), 0.62 0.49 (m, 2H)
【０１８６】
実施例１６：ＪＤＸファイルｐｄｆファイル利用不能
【０１８７】
実施例１７：ＪＤＸファイルｐｄｆファイル利用不能
【０１８８】
実施例１８：ＪＤＸファイルｐｄｆファイル利用不能
【０１８９】
実施例１９：ＪＤＸファイルｐｄｆファイル利用不能
【０１９０】
実施例２０：ＪＤＸファイルｐｄｆファイル利用不能
【０１９１】
実施例２１：
1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.99 7.93 (m, 1H), 7.67 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.34 7.28 (m, 1H), 7.25 7.20 (m, 1H), 6.77 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.21 3.06 (m, 3H), 2.98 2.90 (m, 1H), 0.86 0.76 (m, 2H), 0.66 0.54 (m, 2H)
【０１９２】
実施例２２：
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.30 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.24 8.16 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.42 7.31 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.60 4.39 (m, 1H), 3.05 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.34 2.20 (m, 2H), 2.01 1.82 (m, 2H), 1.77 1.58 (m, 2H)
【配列表】
2019535723000001.app
【国際調査報告】
2019535723.tif 000059
2019535723.tif 000060