(57)【要約】本発明は、疼痛の予防又は治療に使用するためのKv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーターを提供する。疼痛の予防又は治療に使用するためのモジュレーターは、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体を含む:【化１】2019506367.tif 000088。【選択図】なし
2019506367.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛の予防又は治療に使用するためのKv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーター。
【請求項２】
疼痛の予防又は治療のための薬品の製造におけるKv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターの使用。
【請求項３】
Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターを投与することによる対象における疼痛の予防又は治療の方法。
【請求項４】
疼痛の予防又は治療に使用するための、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターを含む医薬組成物。
【請求項５】
1種以上の治療薬剤及び/又は1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、請求項4記載の医薬組成物。
【請求項６】
疼痛の予防のための、請求項1〜5のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項７】
疼痛の治療のための、請求項1〜5のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項８】
前記疼痛が、急性疼痛である、請求項1〜7のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項９】
前記疼痛が、慢性疼痛である、請求項1〜7のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項１０】
前記疼痛が、侵害受容性疼痛である、請求項1〜9のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項１１】
前記侵害受容性疼痛が、体性疼痛又は内臓痛である、請求項10記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項１２】
前記疼痛が、神経障害性疼痛である、請求項1〜9のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項１３】
前記神経障害性疼痛が、中枢神経障害性疼痛である、請求項12記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項１４】
前記神経障害性疼痛が、末梢神経障害性疼痛である、請求項12記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項１５】
前記神経障害性疼痛が、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、脊髄損傷疼痛、幻肢(切断後)痛、又は卒中後中枢性疼痛である、請求項12〜14のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項１６】
前記神経障害性疼痛が、外傷、化学療法、又は重金属曝露が原因のものである、請求項12〜14のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項１７】
前記疼痛が、炎症性疼痛である、請求項1〜9のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項１８】
前記炎症性疼痛が、虫垂炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、又は帯状疱疹によって引き起こされるものである、請求項17記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項１９】
前記疼痛が、種々の疼痛である、請求項1〜9のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項２０】
前記種々の疼痛が、がん性疼痛、片頭痛もしくは別の原発性頭痛、又は線維筋痛症型の広範囲にわたる疼痛である、請求項19記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項２１】
ベースライン疼痛スコアからの少なくとも10％の低減、例えば、ベースライン疼痛スコアからの少なくとも50％の低減が達成される、請求項1〜20のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項２２】
前記疼痛スコアの低減が、個体の少なくとも10％、例えば、個体の少なくとも50％、例えば、全個体において達成される、請求項21記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項２３】
前記疼痛の予防又は治療が、神経障害性疼痛を原因とする睡眠障害の予防又は治療を含まない、請求項1〜22のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項２４】
前記疼痛の予防又は治療が、疼痛を原因とする睡眠障害の予防又は治療を含まない、請求項23記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項２５】
前記モジュレーターが、ヒト対象用である、請求項1〜24のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項２６】
前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターが、式(I):
【化１】
2019506367.tif 000069
(式中:
Wは、(Wa)基、(Wb)基、(Wc)基、又は(Wd)基であり:
【化２】
2019506367.tif 000070
(式中:
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2は、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は、存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は、存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は、存在せず;
Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
ここで、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合していてもよく;R2は、縮合した環原子に結合していてもよく;かつ、ここで、R13及びR14は、同じ又は異なる環原子に結合していてもよい);
【化３】
2019506367.tif 000071
(式中:
R16は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルコキシ、又はCNであり;
R17は、H、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;但し、R17が、Hである場合、R16は、パラ位にはないことを条件とする);
【化４】
2019506367.tif 000072
(式中:
R22は、H、Cl、F、C1-4アルキルであり;
R23は、H、C1-4アルキル、Cl、CF3、O-C1-4アルキル、OCF3、又はN(CH3)2であり;
R24は、H、Cl、F、C1-4アルキル、O-C1-4アルキル、CN、OCF3、又はCF3であり;
R25は、H、Cl、F、O-C1-4アルキル、又はC1-4アルキルであり;かつ
R26は、H又はC1-4アルキルであり;
ここで、R22〜R26について、C1-4アルキルは、O-メチルによって置換されていてもよく;
但し:
R22〜R26の全てがHであってはならず;
R4がHの場合には、R23は、メチル又はCF3であり、かつR22、R24、R25、及びR26の全てが、Hであり;
R22、R24、R25、又はR26のうちの1つがFである場合、R22〜R26のうちの少なくとも1つを、H又はFとすることはできず;かつ
R24が、Hではない場合、R22又はR23のうちの少なくとも1つは、Hではない
ことを条件とする);
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R15は、H又はC1-4アルキルであり;
Wが、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wc)基である場合、Zは(Za)基であり:
【化５】
2019506367.tif 000073
(式中:
R4は、C1-4アルキルであり;
R5は、H又はC1-4アルキルであるか;又は
R4及びR5は、縮合してC3-4スピロカルボシクリルを形成することができる);
Wが、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wd)基である場合、Zは、(Zb)基である:
【化６】
2019506367.tif 000074
(式中:
R4は、H又はC1-4アルキルである))
の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体である、請求項1〜25のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項２７】
前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターが、式(IA):
【化７】
2019506367.tif 000075
の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体である、請求項26記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項２８】
R1が、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキルであり;
R2が、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、又はハロC1-4アルキルであり;
R3が、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;或いは、R3が、存在せず;
R13がHであるか、又は存在せず;
R14がHであるか、又は存在せず;
Aが、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;
R4が、C1-4アルキルであり;
R5が、H又はC1-4アルキルであり;
R4及びR5が、以下の立体化学配置を有し:
【化８】
2019506367.tif 000076
Xが、CH又はNであり;かつ
Yが、CH又はNである、
請求項27記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項２９】
前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターが、式(IB):
【化９】
2019506367.tif 000077
の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体である、請求項26記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項３０】
R1が、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキルであり;
R2が、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、又はハロC1-4アルキルであり;
R3が、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;或いは、R3が、存在せず;
R13がHであるか、又は存在せず;
R14がHであるか、又は存在せず;
Aが、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;
R4が、C1-4アルキルであり;
Xが、CH又はNであり;かつ
Yが、CH又はNである、
請求項29記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項３１】
前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターが、式(IC):
【化１０】
2019506367.tif 000078
の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体である、請求項26記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項３２】
R1が、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキルであり;
R2が、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、又はハロC1-4アルキルであり;
R3が、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;或いは、R3が、存在せず;
R13がHであるか、又は存在せず;
R14がHであるか、又は存在せず;
Aが、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;
R4が、C1-4アルキルであり;
R5が、H又はC1-4アルキルであり;
R4及びR5が、以下の立体化学配置を有し:
【化１１】
2019506367.tif 000079
Xが、CH又はNであり;かつ
Yが、CH又はNである、
請求項31記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項３３】
前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターが、式(ID):
【化１２】
2019506367.tif 000080
の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体である、請求項26記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項３４】
R1が、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキルであり;
R2が、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、又はハロC1-4アルキルであり;
R3が、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;或いは、R3が、存在せず;
R13がHであるか、又は存在せず;
R14がHであるか、又は存在せず;
Aが、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;
R4が、C1-4アルキルであり;
Xが、CH又はNであり;かつ
Yが、CH又はNである、
請求項33記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項３５】
前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターが、式(IE):
【化１３】
2019506367.tif 000081
の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体である、請求項26記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項３６】
R16が、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルコキシであり;
R17が、H、シアノ、又はC1-4アルキルであり;但し、R17が、Hである場合、R16は、パラ位にはないことを条件とし;
R4が、C1-4アルキルであり;
R5が、H又はC1-4アルキルであり;
R4及びR5が、以下の立体化学配置を有し:
【化１４】
2019506367.tif 000082
Xが、CH又はNであり;かつ
Yが、CH又はNである、
請求項35記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項３７】
前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターが、式(IF):
【化１５】
2019506367.tif 000083
の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体である、請求項26記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項３８】
R23が、C1-4アルキル、Cl、CF3、O-C1-4アルキル、OCF3、又はN(CH3)2であり;
R24が、H、Cl、F、C1-4アルキル、O-C1-4アルキル、CN、OCF3であり;
R22、R25、及びR26が、Hであり;
R4が、C1-4アルキルであり;
R5が、H又はC1-4アルキルであり;
R4及びR5が、以下の立体化学配置を有し:
【化１６】
2019506367.tif 000084
Xが、CH又はNであり;かつ
Yが、CH又はNである、
請求項37記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項３９】
前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターが:
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-{4-[(3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]フェニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-{2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{2-[(2,2-ジフルオロ-7-メチル-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-{2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
5-メチル-4-{6-[(7-メチルスピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;及び
5-メチル-4-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
からなる群から選択される化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体である、請求項1〜38のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項４０】
前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターが:
【化１７】
2019506367.tif 000085
から選択される化合物である、請求項39記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項４１】
前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターが:
【化１８】
2019506367.tif 000086
である、請求項39記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項４２】
化合物が疼痛の予防又は治療に有用であることを確認する方法であって、該化合物が、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーターであることを決定する工程を含む、前記方法。
【請求項４３】
疼痛用薬品の製造のための方法であって:
(i)化合物が、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーターであることを決定する工程;及び
(ii)該化合物を含む薬品を製造する工程
を含む前記方法。
【請求項４４】
前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターが、哺乳動物細胞に組換えで発現させたヒトKv3.1チャネルにより媒介される全細胞電流の少なくとも20％の増強を生じさせる能力を有する、好適には、該モジュレーターのpEC50が、4〜7の範囲である、請求項1〜43のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項４５】
前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターが、哺乳動物細胞に組換えで発現させたヒトKv3.2チャネルにより媒介される全細胞電流の少なくとも20％の増強を生じさせる能力を有する、好適には、該モジュレーターのpEC50が、4〜7の範囲である、請求項1〜44のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項４６】
前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターが、哺乳動物細胞に組換えで発現させたヒトKv3.3チャネルにより媒介される全細胞電流の少なくとも20％の増強を生じさせる能力を有する、好適には、該モジュレーターのpEC50が、4〜7の範囲である、請求項1〜45のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項４７】
前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターが、10uMなどの同じ濃度で、Kv3.4電流の10％未満の増加を提供する、請求項1〜46のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項４８】
NSAID、パラセタモール、プレガバリン、ガバペンチン、又はオピオイドなどのさらなる治療薬剤との組み合わせでの使用のための、請求項1〜47のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
【請求項４９】
以下の化合物:
【化１９】
2019506367.tif 000087
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(技術分野)
本発明は、疼痛の予防又は治療に使用するための化合物及びそのような化合物を含有する医薬組成物、並びに関連する方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Kv3電位開口型カリウムチャネルファミリーには4種のメンバー、Kv3.1、Kv3.2、Kv3.3、及びKv3.4がある。これらのサブタイプのそれぞれの遺伝子は選択的スプライシングにより多数のアイソフォームを生み出すことがあり、C末端領域の異なるバージョンが生じる。現在までに13種のアイソフォームが哺乳動物において同定されているが、これらのバリアントにより発現される電流は類似であるように見える(Rudyらの文献2001)。Kv3チャネルは、形質膜の脱分極により-20mVより高い電圧に活性化される。さらに、該チャネルは、膜の再分極と同時に急速に不活性化する。これらの生物物理的性質により、ニューロン活動電位の脱分極相のピークに向かってチャネルが開口して再分極を開始することが確実になる。Kv3チャネルにより媒介される活動電位の迅速な停止は、ニューロンがより急速に回復して、閾値下膜電位に到達するのを可能にし、そこからさらなる活動電位を引き起こすことができる。結果として、特定のニューロンにおけるKv3チャネルの存在は、高頻度で発火するそれらの能力に貢献している(Rudyらの文献2001)。Kv3.1〜Kv3.3サブタイプは中枢神経系において優勢である一方で、Kv3.4チャネルは骨格筋及び交感神経細胞に主として見られる(Weiserらの文献1994)。Kv3.1〜Kv3.3チャネルサブタイプは、介在ニューロンのサブクラスにより、皮質及び海馬脳領域において(例えば、Chowらの文献1999;Martinaらの文献1998;McDonaldらの文献2006;Changらの文献2007)、視床において(例えば、Kastenらの文献2007)、小脳において(Saccoらの文献2006;Puenteらの文献2010)、及び聴性脳幹核において(Liらの文献2001)差次的に発現されている。
【０００３】
Kv3チャネルは、運動制御のために重要な脳の領域である小脳の機能の重要な決定因子である(Johoらの文献2009)。Kv3サブタイプのうちの1つ以上が欠失したマウスの特性評価によって、Kv3.1の非存在が、増加した自発運動活性、変化した脳波活動、及び断片化された睡眠パターンを生じさせることが示されている(Johoらの文献1999)。Kv3.2の欠失は、発作閾値の低減及び変化した皮質脳波活動をもたらす(Lauらの文献2000)。Kv3.3の欠失は、軽度失調症及び運動障害と関連する(McMahonらの文献2004)。Kv3.1及びKv3.3の二重欠失は、自発性発作、失調症、及びエタノールの作用に対する増加した感受性を特徴とする重症の表現型を生じさせる(Espinosaらの文献2001;Espinosaらの文献2008)。
【０００４】
Kv3チャネルの薬理学はわずかにしか知られていない。テトラエチルアンモニウム(TEA)が、低ミリモル濃度で該チャネルを阻害することが示されており(Rudyらの文献2001)、かつイソギンチャク、アネモニア・スルカタ(Anemonia sulcata)由来の降圧物質(blood-depressing substance)(BDS)毒素(Diochotらの文献1998)が、Kv3チャネルを高い親和性で選択的に阻害することが示されている(Yeungらの文献2005)。Kv3チャネルに対して直接作用する化合物に加えて、プロテインキナーゼA(PKA)及びプロテインキナーゼC(PKC)を活性化する受容体のアゴニストが、特定の脳の領域においてKv3媒介性電流を調節し、ニューロンが高頻度で発火する能力の低減をもたらすことが示されている(Atzoriらの文献2000;Songらの文献2005);これらの研究は、PKA及びPKCが、ニューロン特異的な様式でKv3チャネルを特異的にリン酸化して、Kv3媒介性電流の低減を引き起こすことができることを示唆する。
【０００５】
特許出願第WO2011/069951号、第WO2012/076877号、第WO2012/168710号、第WO2013/175215号、第WO2013/083994号、及び第WO2013/182850号には、Kv3チャネル、具体的には、Kv3.1、Kv3.2、及びKv3.3のモジュレーターである化合物が開示されている。Kv3チャネルの調節を必要とする特定の疾患及び障害におけるそのような化合物の使用が、特許出願第WO2013/182851号及び第WO2013/175211号に開示されている。
【０００６】
最も広い意味では、疼痛は、急性疼痛及び慢性疼痛に分類することができる。急性疼痛は、自己限定的であり、かつ一般に最長で数週間を超えない治療を必要とする疼痛と定義され、例えば、術後疼痛又は骨折などの急性筋骨格痛が挙げられる(米国食品医薬品局、2014)。慢性疼痛は、最初の外傷が回復してから1ヶ月を超えて持続する疼痛又は3ヶ月を超えて持続する疼痛のいずれかとして定義することができる。慢性疼痛には明確な原因が存在しないことが多く、多くの別の健康問題、例えば、疲労、うつ状態、不眠症、気分変動、及び運動の減少が、慢性疼痛に伴うことが多い。
【０００７】
慢性疼痛は、以下の群:神経障害性疼痛、慢性筋骨格痛、及び種々の慢性疼痛に細分化することができる。神経障害性疼痛は、通常、組織傷害に伴うものであり、切断、卒中、糖尿病、又は多発性硬化症などの、神経系(末梢神経系及び/又は中枢神経系)への損傷によって開始されるか又は引き起こされる。慢性筋骨格痛は、変形性関節炎及び慢性腰痛などの疾患の症状であることがあり、筋組織に対する損傷並びにある領域に対する外傷、例えば、骨折、捻挫、及び脱臼の後に起こることがある。種々の慢性疼痛は、全ての他の種類の長期疼痛を包含し、非神経障害性疼痛状態、例えば、がん性疼痛及び線維筋痛症、並びに頭痛及び腱炎を含む。
【０００８】
慢性疼痛は、臨床徴候のうちで最も厄介かつ管理が難しいものであり続ける高度に不均質の状態である(McCarbergらの文献2008;Woolfの文献2010;Finnerupらの文献2015)。長年の研究及び医薬品開発にもかかわらず、重要な副作用及び依存症リスクがなく、有効性でオピオイドに匹敵し得る治療の特定における進歩はほとんどない。電位開口型イオンチャネルが、具体的な疼痛徴候、とりわけ、神経障害性疼痛状態の管理の重要な標的とされてきた。さらに、特定のイオンチャネルにおける遺伝子変異が、ある慢性疼痛障害と結び付けられている(Bennettらの文献2014)。医薬の標的として調査中の電位開口型イオンチャネルの例としては:
ナトリウムチャネル(とりわけNaV1.7)−Sunらの文献2014;Dib-Hajjらの文献2013
N型カルシウムチャネル−Zamponiらの文献2015
Kv7カリウムチャネル−Devulderの文献2010;Wickendenらの文献2009
SLACK−Luらの文献2015
が挙げられる。
【０００９】
これらのアプローチの根底にある根本仮説は、慢性疼痛状態が、末梢感覚ニューロン、とりわけ、有痛性の感覚刺激の伝達に関与するニューロン、例えば、後根神経節のC線維及び脊髄内の特定の回路などの増加した興奮性及び/又は異常な発火と関連するということである(Baranauskasらの文献1998;Cerveroの文献2009;Woolfらの文献2011;Baronらの文献2013)。神経障害性及び炎症性慢性疼痛の動物モデルは、因果関係の証明は未だなされていないものの、本仮説の主な裏付けとなるものを提供する(Cerveroの文献2009)。
【００１０】
過剰興奮性を標的とする薬物、例えば、ナトリウムチャネルブロッカー(例えば、CNV1014802、ラモトリギン、カルバマゼピン、及び局所麻酔薬)、Kv7の正のモジュレーター(例えば、フルペルチン(flupertine)、及びレチガビン)、並びにN型カルシウムチャネルモジュレーター(例えば、N型カルシウムチャネルのα2δサブユニットと相互作用するガバペンチン、及びイモガイ毒素から誘導されるジコニチド(ziconitide))などは、炎症性疼痛及び/又は神経障害性疼痛のモデルにおいてエフィカシーを示す。しかしながら、これらの薬物の間で、臨床的エフィカシー、例えば、エフィカシーと中枢神経系に対する副作用の増加した負荷との釣り合いをとることのエビデンスは混乱している。動物モデルにおけるエフィカシーとヒトにおけるエフィカシーとの不一致は、さまざまな因子が原因でありそうであるが、とりわけ、ヒトにおいて達成可能な薬物濃度(低い認容性を原因とする)及びヒト疼痛状態の不均質性が、主な原因でありそうである。
【００１１】
興味深いさらなる標的は、SLACKである。前臨床論理的根拠は、良好な潜在的エフィカシーを支持する(Luらの文献2015)。しかしながら、現在までのところ、選択的な化合物を欠いており、このことが、どの疼痛状態が最も受容性であろうかを決定するのを難しくしている。
【００１２】
疼痛の薬理学的管理を向上させることは、低減された副作用負荷、低減された耐性又はタキフィラキシー、及び低減された乱用傾向及び/又は依存症リスクと共に、良好なエフィカシーを提供することが可能な機序に焦点を合わせている。
【００１３】
近年、Kv3.4チャネルが、慢性疼痛の治療のための興味深い標的とされている。Kv3.4チャネルは、後根神経節のニューロン上に発現され(Ritterらの文献2012;Chienらの文献2007)、そこでは、Kv3.4チャネルは、主に、感覚性C線維上に発現される(Chienらの文献2007)。
【００１４】
Kv3チャネルはまた、脊髄におけるニューロンの特定のサブセットによっても発現される。具体的には、Kv3.1b(Deucharsらの文献2001;Brookeらの文献2002)、Kv3.3(Brookeらの文献2006)、及びKv3.4サブユニット(Brookeらの文献2004)が、常に感覚の処理に関わる回路に関連しているわけではないものの、齧歯動物の脊髄において同定されている。
【００１５】
近年の動物モデルデータは、有痛性刺激に対する過敏症に関連する、脊髄傷害後のDRGニューロンにおけるKv3.4チャネル表面発現の下方制御を示唆する(Ritterらの文献2015)。同様に、脊髄結紮後の齧歯動物のDRGにおいて、Kv3.4発現の下方制御が存在することが観察されている(Chienらの文献2007)。この後者の研究はまた、アンチセンスオリゴヌクレオチドをラットへ髄腔内投与してKv3.4の発現を抑制すると、機械的刺激に対する過敏症がもたらされることを示した。Kv3.4チャネル不活性化が、該チャネルのプロテインキナーゼC依存性リン酸化に影響を受ける可能性があること、及びこの生理学的な機序が、DRGニューロンが有痛性刺激に応答するその発火特性を変化させることを可能にするかもしれないことが示されている(Ritterらの文献2012)。これらの研究は、機械的異痛症の出現と低減したKv3.4チャネル発現又は機能との間の因果関係を示唆する。SC又はDRGニューロンにおけるKv3.1、Kv3.2、又はKv3.3発現の評価は、これらの研究のうちのいずれにおいても実施されておらず、これら3つのサブタイプの発現は、DRGニューロン上で明示的には実証されていない(しかしながら、上で言及したように、これらは、脊髄の特定の領域内に大量に存在する)。
【００１６】
上で報告したインビボでの研究は、特定の神経障害性疼痛状態の治療に対する新規のアプローチとしてのKv3.4の調節の論理的根拠を提供する。Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルサブタイプを疼痛処理に具体的に結びつけるデータは、現在のところ存在しない。
【００１７】
以下の所望の性質:
・向上したエフィカシー;
・向上したポテンシー;
・より使いやすい投与管理体制;
・低減された副作用負荷;
・低減された耐性又はタキフィラキシー;及び
・低減された乱用傾向及び/又は依存症リスク
のうちの1つ以上を示し得る、疼痛の予防又は治療のための代替モジュレーターの特定の必要性が依然存在する。
【００１８】
本発明者らは、驚くべきことに、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルの調節が、疼痛の処理及び疼痛管理に関連していることを見出した。したがって、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3の調節は、疼痛の予防又は治療のための新しいアプローチとなる。
【発明の概要】
【００１９】
(発明の概要)
本発明は、疼痛の予防又は治療に使用するためのKv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーター(本明細書では、「Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3」又は「Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3」と称する)を提供する。
【００２０】
本発明はさらに、疼痛の予防又は治療のための薬品の製造におけるKv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーターの使用を提供する。
【００２１】
本発明はまた、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーターを投与することによる疼痛の予防又は治療の方法を提供する。
【００２２】
好適には、前記モジュレーターは、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体である:
【化１】
2019506367.tif 000003
(式中:
Wは、(Wa)基、(Wb)基、(Wc)基、又は(Wd)基であり:
【化２】
2019506367.tif 000004
(式中:
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2は、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は、存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は、存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は、存在せず;
Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
ここで、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合していてもよく;R2は、縮合した環原子に結合していてもよく;かつ、ここで、R13及びR14は、同じ又は異なる環原子に結合していてもよい);
【化３】
2019506367.tif 000005
(式中:
R16は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルコキシ、又はCNであり;
R17は、H、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;但し、R17が、Hである場合、R16は、パラ位にはないことを条件とする);
【化４】
2019506367.tif 000006
(式中:
R22は、H、Cl、F、又はC1-4アルキルであり;
R23は、H、C1-4アルキル、Cl、CF3、O-C1-4アルキル、OCF3、又はN(CH3)2であり;
R24は、H、Cl、F、C1-4アルキル、O-C1-4アルキル、CN、OCF3、又はCF3であり;
R25は、H、Cl、F、O-C1-4アルキル、又はC1-4アルキルであり;かつ
R26は、H又はC1-4アルキルであり;
ここで、R22〜R26について、C1-4アルキルは、O-メチルによって置換されていてもよく;
但し:
R22〜R26の全てがHであってはならず;
R4がHの場合には、R23は、メチル又はCF3であり、かつR22、R24、R25、及びR26の全てが、Hであり;
R22、R24、R25、又はR26のうちの1つがFである場合、R22〜R26のうちの少なくとも1つを、H又はFとすることはできず;かつ
R24が、Hではない場合、R22又はR23のうちの少なくとも1つは、Hではない;
ことを条件とする);
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R15は、H又はC1-4アルキルであり;
Wが、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wc)基である場合、Zは(Za)基であり:
【化５】
2019506367.tif 000007
(式中:
R4は、C1-4アルキルであり;
R5は、H又はC1-4アルキルであるか;又は
R4及びR5は、縮合してC3-4スピロカルボシクリルを形成することができる);
Wが、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wd)基である場合、Zは、(Zb)基である:
【化６】
2019506367.tif 000008
(式中:
R4は、H又はC1-4アルキルである))。
【００２３】
式(I)の化合物を、とりわけ、疼痛、例えば、神経障害性又は炎症性疼痛の予防又は治療のための薬品として用いてもよい。
【００２４】
さらに、化合物が疼痛の予防又は治療に有用であることを確認する方法であって、該化合物が、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーターであることを決定する工程を含む、前記方法が提供される。
【００２５】
また、疼痛用薬品の製造のための方法であって、(i)化合物が、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーターであることを決定する工程、及び(ii)該化合物を含む薬品を製造する工程を含む、前記方法も提供される。該疼痛用薬品は、疼痛の予防又は治療のためのものであってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
(図面の簡単な説明)
【図１】図1は、神経障害性疼痛モデル(試験1)における機械的圧力下での足引っ込め閾値に対する化合物1の作用を示す:同側の足(図1a);対側の足(図1b);及び反転百分率(図1c)。
【図２】図2は、神経障害性疼痛モデル(試験1)における低温刺激(10℃)に対しての足引っ込め閾値に対する化合物1の作用を示す:同側の足(図2a);対側の足(図2b);及び反転百分率(図2c)。
【図３】図3は、神経障害性疼痛モデル(試験2)における機械的圧力下での足引っ込め閾値に対する化合物1の作用を示す:同側の足(図3a);対側の足(図3b);及び反転百分率(図3c)。
【図４】図4は、神経障害性疼痛モデル(試験2)における低温刺激(10℃)に対しての足引っ込め閾値に対する化合物1の作用を示す:同側の足(図4a);対側の足(図4b);及び反転百分率(図4c)。
【図５】図5は、炎症性疼痛モデルにおける機械的圧力下での足引っ込め閾値に対する化合物1の作用を示す:同側の足(図5a);対側の足(図5b);及び反転百分率(図5c)。
【図６】図6は、炎症性疼痛モデルにおける低温刺激(10℃)に対しての足引っ込め閾値に対する化合物1の作用を示す:同側の足(図6a);対側の足(図6b);及び反転百分率(図6c)。
【図７】図7は、神経障害性疼痛モデル(試験1)における機械的圧力下での足引っ込め閾値に対する化合物2の作用を示す:同側の足(図7a);対側の足(図7b);及び反転百分率(図7c)。
【図８】図8は、神経障害性疼痛モデル(試験1)における低温刺激(10℃)に対する足引っ込め閾値に対する化合物2の作用を示す:同側の足(図8a);対側の足(図8b);及び反転百分率(図8c)。
【図９】図9は、神経障害性疼痛モデル(試験2)における機械的圧力下での足引っ込め閾値に対する化合物2の作用を示す:同側の足(図9a);対側の足(図9b);及び反転百分率(図9c)。
【図１０】図10は、神経障害性疼痛モデル(試験2)における低温刺激(10℃)に対しての足引っ込め閾値に対する化合物2の作用を示す:同側の足(図10a);対側の足(図10b);及び反転百分率(図10c)。
【図１１】図11は、炎症性疼痛モデルにおける機械的圧力下での足引っ込め閾値に対する化合物2の作用を示す:同側の足(図11a);対側の足(図11b);及び反転百分率(図11c)。
【図１２】図12は、炎症性疼痛モデルにおける低温刺激(10℃)に対しての足引っ込め閾値に対する化合物2の作用を示す:同側の足(図12a);対側の足(図12b);及び反転百分率(図12c)。
【図２３】図13は、神経障害性疼痛モデルにおける機械的圧力下での足引っ込め閾値に対する化合物3の作用を示す:同側の足(図13a);対側の足(図13b);及び反転百分率(図13c)。
【図１４】図14は、神経障害性疼痛モデルにおける低温刺激(10℃)に対しての足引っ込め閾値に対する化合物3の作用を示す:同側の足(図14a);対側の足(図14b);及び反転百分率(図14c)。
【図１５】図15は、炎症性疼痛モデルにおける機械的圧力下での足引っ込め閾値に対する化合物3の作用を示す:同側の足(図15a);対側の足(図15b);及び反転百分率(図15c)。
【図１６】図16は、炎症性疼痛モデルにおける低温刺激(10℃)に対しての足引っ込め閾値に対する化合物3の作用を示す:同側の足(図16a);対側の足(図16b);及び反転百分率(図16c)。
【図１７】図17は、炎症性疼痛モデルにおける機械的圧力下での足引っ込め閾値に対する化合物4の作用を示す:同側の足(図17a);対側の足(図17b);及び反転百分率(図17c)。
【図１８】図18は、炎症性疼痛モデルにおける低温刺激(10℃)に対しての足引っ込め閾値に対する化合物4の作用を示す:同側の足(図18a);対側の足(図18b);及び反転百分率(図18c)。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
(発明の詳細な説明)
本発明は、疼痛の予防又は治療に使用するためのKv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーターを提供する。
【００２８】
本発明はさらに、疼痛の予防又は治療のための薬品の製造におけるKv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーターの使用を提供する。
【００２９】
本発明はまた、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーターを投与することによる疼痛の予防又は治療の方法を提供する。
【００３０】
好適には、前記モジュレーターは、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体である:
【化７】
2019506367.tif 000009
(式中:
Wは、(Wa)基、(Wb)基、(Wc)基、又は(Wd)基であり:
【化８】
2019506367.tif 000010
(式中:
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2は、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は、存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は、存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は、存在せず;
Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
ここで、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合していてもよく;R2は、縮合した環原子に結合していてもよく;かつ、ここで、R13及びR14は、同じ又は異なる環原子に結合していてもよい);
【化９】
2019506367.tif 000011
(式中:
R16は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルコキシ、又はCNであり;
R17は、H、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;但し、R17が、Hである場合、R16は、パラ位にはないことを条件とする);
【化１０】
2019506367.tif 000012
(式中:
R22は、H、Cl、F、又はC1-4アルキルであり;
R23は、H、C1-4アルキル、Cl、CF3、O-C1-4アルキル、OCF3、又はN(CH3)2であり;
R24は、H、Cl、F、C1-4アルキル、O-C1-4アルキル、CN、OCF3、又はCF3であり;
R25は、H、Cl、F、O-C1-4アルキル、又はC1-4アルキルであり;かつ
R26は、H又はC1-4アルキルであり;
ここで、R22〜R26について、C1-4アルキルは、O-メチルによって置換されていてもよく;
但し:
R22〜R26の全てがHであってはならず;
R4がHの場合には、R23は、メチル又はCF3であり、かつR22、R24、R25、及びR26の全てが、Hであり;
R22、R24、R25、又はR26のうちの1つがFである場合、R22〜R26のうちの少なくとも1つを、H又はFとすることはできず;かつ
R24が、Hではない場合、R22又はR23のうちの少なくとも1つは、Hではない
ことを条件とする);
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R15は、H又はC1-4アルキルであり;
Wが、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wc)基である場合、Zは(Za)基であり:
【化１１】
2019506367.tif 000013
(式中:
R4は、C1-4アルキルであり;
R5は、H又はC1-4アルキルであるか;又は
R4及びR5は、縮合してC3-4スピロカルボシクリルを形成することができ;
Wが、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wd)基である場合、Zは、(Zb)基である:
【化１２】
2019506367.tif 000014
(式中:
R4は、H又はC1-4アルキルである))。
【００３１】
式(I)の化合物を、とりわけ、疼痛、例えば、神経障害性又は炎症性疼痛などの予防又は治療のための薬品として用いてもよい。
【００３２】
本発明に対する一実施態様において、前記モジュレーターは、式(IA)の化合物である:
【化１３】
2019506367.tif 000015
(式中、R1、R2、R3、R13、R14、A、X、Y、R4、及びR5は、式(I)の化合物に対して上で定義した通りである)。
【００３３】
本発明に対する一実施態様において、前記モジュレーターは、式(IB)の化合物である:
【化１４】
2019506367.tif 000016
(式中、R1、R2、R3、R13、R14、A、X、Y、及びR4は、式(I)の化合物に対して上で定義した通りである)。
【００３４】
本発明に対する一実施態様において、前記モジュレーターは、式(IC)の化合物である:
【化１５】
2019506367.tif 000017
(式中、R1、R2、R3、R13、R14、A、X、Y、R4、及びR5は、式(I)の化合物に対して上で定義した通りである)。
【００３５】
本発明に対する一実施態様において、前記モジュレーターは、式(ID)の化合物である:
【化１６】
2019506367.tif 000018
R1、R2、R3、R13、R14、A、X、Y、及びR4は、式(I)の化合物に対して上で定義した通りである。
【００３６】
本発明に対する一実施態様において、前記モジュレーターは、式(IE)の化合物である:
【化１７】
2019506367.tif 000019
(式中、R16及びR17、X、Y、R4、並びにR5は、式(I)の化合物に対して上で定義した通りである）。
【００３７】
本発明に対する一実施態様において、前記モジュレーターは、式(IF)の化合物である:
【化１８】
2019506367.tif 000020
(式中、R22、R23、R24、R25、R26、X、Y、及びR4は、式(I)の化合物に対して上で定義した通りである)。
【００３８】
好適には、R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、又はハロC1-4アルキルである。本発明の別な実施態様において、R1はH又はメチルである。本発明の一実施態様において、R1はHである。本発明の別な実施態様において、R1は、C1-4アルキル、特にメチルである。Wが(Wa)基である場合、好適には、R1はHである。Wが(Wb)基である場合、好適には、R1は、H又はメチルである。
【００３９】
Wが(Wb)基である場合、好適には、R1は、以下に示されるとおり、フェニル環のパラ位に位置する:
【化１９】
2019506367.tif 000021
【００４０】
好適には、R2は、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、又はハロC1-4アルキルである。本発明の一実施態様において、R2は、C1-4アルキル、とりわけ、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、又はシクロプロピル、特に、メチル、エチル、イソプロピル、又はtert-ブチルである。本発明の一実施態様において、R2は、C3-5スピロカルボシクリルである。本発明の一実施態様において、R2は、C3スピロカルボシクリルである。本発明の別の実施態様において、R2は、C4スピロカルボシクリルである。本発明のさらなる実施態様において、R2は、C5スピロカルボシクリルである。本発明の一実施態様において、R2は、ハロC1-4アルキル、とりわけトリフルオロメチル又は2,2,2-トリフルオロエチルである。本発明の一実施態様において、R2は、ハロ、とりわけフルオロである。本発明の別の実施態様において、R2はHである。
【００４１】
本発明の一実施態様において、R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、又はハロである。或いは、R3は、H、C1-4アルキル、又はハロC1-4アルキルである。好適には、R3は、H又はC1-4アルキルである。本発明の一実施態様において、R3はHである。本発明の一実施態様において、R3は、C1-4アルキル、とりわけメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、又はシクロプロピル、特に、メチル又はエチルなどの、メチル、エチル、イソプロピル、又はtert-ブチルである。本発明の一実施態様において、R3は、ハロC1-4アルキル、とりわけトリフルオロメチル又は2,2,2-トリフルオロエチルである。本発明の一実施態様において、R3は、ハロ、とりわけフルオロである。当業者は、A環の大きさ、ヘテロ原子の存在、及び不飽和度によって、R3が存在しないことがあることを認識するであろう。したがって、本発明の別の実施態様において、R3は存在しない。好適には、R3は、H、メチル、又はトリフルオロメチルである。
【００４２】
本発明の一実施態様において、R2は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、又はC3-5スピロカルボシクリルでよく、R3は、H、C1-4アルキル、又はハロC1-4アルキルでよい。本発明の特定の実施態様において、R2は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、C3-5スピロカルボシクリル、トリフルオロメチル、又は2,2,2-トリフルオロエチルでよく、R3は、H、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルでよい。本発明の特定の実施態様において、R3はHであり、R2は、H、メチル、エチル、イソプロピル、又はC3-4スピロカルボシクリルである。本発明のさらなる実施態様において、R3とR2はどちらもフルオロである(同じ環炭素原子に結合するなど)。本発明の一実施態様において、R2はC1-4アルキルであり、且つR3はHであり、例えば、R2は、メチル、エチル、tert-ブチル、又はシクロプロピルである。本発明の一実施態様において、R2はC1-4アルキルであり、且つR3はC1-4アルキルであり、例えばR2はメチルであり、且つR3はメチルであり、R2はエチルであり、且つR3はエチルであり、又はR2はメチルであり、且つR3はエチルである。本発明の別の実施態様において、R2はトリフルオロメチルであり、且つR3はメチルである。
【００４３】
本発明の一実施態様において、R2及びR3は、同じ環原子に結合している。本発明の代替実施態様において、R2及びR3は、異なる環原子に結合している。
【００４４】
本発明の一実施態様において、R13は、H、F、又はメチルである。本発明の一実施態様において、R13はHである。本発明の別の実施態様において、R13は、C1-4アルキル、とりわけメチルである。本発明のさらなる実施態様において、R13はハロ、とりわけフルオロである。本発明の追加の実施態様において、R13は、トリフルオロメチルなどのハロC1-4アルキルである。当業者は、A環の大きさ、ヘテロ原子の存在、及び不飽和度によって、R13が存在しないことがあることを認識するであろう。したがって、本発明の別の実施態様において、R13は存在しない。
【００４５】
本発明の一実施態様において、R14はH、F、又はメチルである。本発明の一実施態様において、R14はHである。本発明の別の実施態様において、R14はC1-4アルキル、とりわけメチルである。本発明のさらなる実施態様において、R14はハロ、とりわけフルオロである。本発明の追加の実施態様において、R13は、トリフルオロメチルなどのハロC1-4アルキルである。当業者は、A環の大きさ、ヘテロ原子の存在、及び不飽和度によって、R14が存在しないことがあることを認識するであろう。したがって、本発明の別の実施態様において、R14は存在しない。
【００４６】
本発明の一実施態様において、R13及びR14は同じ環原子に結合している。本発明の代替実施態様において、R13及びR14は異なる環原子に結合している。
【００４７】
本発明の特定の実施態様において、R2、R3、R13、及びR14は、それぞれ、H、C1-4アルキル、及びハロC1-4アルキルなどの、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、及びハロから独立に選択される。好適には、R2、R3、R13、及びR14は、それぞれ、H、F、メチル、及びトリフルオロメチルから独立に選択される。
【００４８】
好適には、Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成する。本発明の一実施態様において、Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成する。本発明の別の実施態様において、Aは、少なくとも１つのO原子を有する6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成する。
【００４９】
本発明の一実施態様において、Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員の飽和又は不飽和の複素環であり、該複素環は、シクロプロピル基と縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成する。本発明の別の実施態様において、Aは、少なくとも1つのO原子を有する6員の飽和又は不飽和の複素環であり、該複素環は、シクロプロピル基と縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成する。
【００５０】
本発明の一実施態様において、Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員の飽和又は不飽和の複素環である。本発明の一実施態様において、Aは、少なくとも1つのO原子を有する6員の飽和又は不飽和の複素環である。
【００５１】
本発明の特定の実施態様において、環Aはヘテロ原子を1個含む。本発明の他の実施態様において、環Aは、ヘテロ原子を2個(例えば、2個の酸素原子、1個の酸素原子及び1個の窒素原子、又は1個の酸素原子及び1個の硫黄原子)、とりわけ、2個の酸素原子又は1個の酸素原子及び1個の窒素原子を含む。
【００５２】
好適には、Aは、シクロプロピル基と縮合したジヒドロフラン、イソキサゾール、ジヒドロピラン、1,3-ジオキソラン、1,3-オキサジン、又はジヒドロピランである。
【００５３】
本発明の一実施態様において、Aはジヒドロフランである。本発明の一実施態様において、Aはジヒドロピランである。本発明の別の実施態様において、Aは、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基と縮合したジヒドロフランである。本発明の別の実施態様において、Aは、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基と縮合したジヒドロピランである。本発明のさらなる実施態様において、Aは、シクロプロピル基と縮合したジヒドロフランである。本発明のなおさらなる実施態様において、Aは、シクロプロピル基と縮合したジヒドロピランである。
【００５４】
本発明の一実施態様において、Aは、シクロプロピル基と縮合している。別の実施態様において、Aは、シクロブチル基と縮合している。本発明のさらなる実施態様において、Aは、シクロペンチル基と縮合している。本発明の一実施態様において、Aは、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基と縮合していない。
【００５５】
本発明の一実施態様において、Aは、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、フラン、ピラン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジン、ジオキシン、又は1,3-ジオキサランである。別の実施態様において、Aは、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、又は1,3-ジオキサランである。
【００５６】
本発明の一実施態様において、Aは:
【化２０】
2019506367.tif 000022
であり、式中、
【化２１】
2019506367.tif 000023
は、環Aが縮合するフェニル環の一部を示す。
【００５７】
本発明の別の実施態様において、Aは:
【化２２】
2019506367.tif 000024
であり、式中、
【化２３】
2019506367.tif 000025
は、環Aが縮合するフェニル環の一部を示す。
【００５８】
本発明のさらなる実施態様において、Aは:
【化２４】
2019506367.tif 000026
であり、式中、
【化２５】
2019506367.tif 000027
は、環Aが縮合するフェニル環の一部を示す。
【００５９】
Aが1つの酸素原子を含む5員複素環を含む場合、好適には、該複素環はジヒドロフランである。
【００６０】
Aが1つの酸素原子を含む5員複素環である場合、好適には、該酸素原子は、フェニル環に対してベンジル位に位置する。
【００６１】
Wが(Wa)基である場合、好適には、Aは、1つのヘテロ原子を含む5員複素環であって、該酸素原子がフェニル環に対してベンジル又はパラ位に位置する5員複素環である。
【００６２】
Wが(Wb)基である場合、好適には、Aは、1つのヘテロ原子を含む5員複素環であって、該酸素原子がフェニル環に対してベンジル又はメタ位に位置する5員複素環である。
【００６３】
Wが、(Wa)基である場合、本発明の一実施態様において、(Wa)基は:
【化２６】
2019506367.tif 000028
である。
【００６４】
Wが、(Wa)基である場合、発明の別の実施態様において、(Wa)基は:
【化２７】
2019506367.tif 000029
である。
【００６５】
Wが(Wb)基である場合、本発明の一実施態様において、(Wb)基は:
【化２８】
2019506367.tif 000030
である。
【００６６】
Wが(Wb)基である場合、本発明の別の実施態様において、(Wb)は:
【化２９】
2019506367.tif 000031
である。
【００６７】
Wが、(Wb)基である場合、本発明のさらなる実施態様において、(Wb)基は:
【化３０】
2019506367.tif 000032
である。
【００６８】
Aが1つの酸素原子を含む6員複素環を含む場合、好適には、該複素環はジヒドロピランである。
【００６９】
Wが(Wa)基である場合、好適には、Aは、1つの酸素原子を含む6員複素環であって、該酸素原子がフェニル環に対してパラ位に位置する6員複素環である。
【００７０】
Wが(Wb)基である場合、好適には、Aは、1つの酸素原子を含む6員複素環であって、該酸素原子がフェニル環に対してメタ位に位置する6員複素環を含む。
【００７１】
Wが、(Wa)基である場合、本発明の一実施態様において、(Wa)基は:
【化３１】
2019506367.tif 000033
である。
【００７２】
Wが、(Wa)基である場合、本発明の別の実施態様において、(Wa)基は:
【化３２】
2019506367.tif 000034
である。
【００７３】
Wが(Wb)基である場合、本発明の一実施態様において、(Wb)基は:
【化３３】
2019506367.tif 000035
である。
【００７４】
Wが(Wb)基である場合、本発明の一実施態様において、(Wb)基は:
【化３４】
2019506367.tif 000036
である。
【００７５】
Wが(Wb)基である場合、本発明の一実施態様において、(Wb)基は:
【化３５】
2019506367.tif 000037
である。
【００７６】
Wが、(Wa)基である場合、本発明の一実施態様において、Aは:
【化３６】
2019506367.tif 000038
である。
【００７７】
Wが、(Wa)基である場合、本発明の一実施態様において、Aは:
【化３７】
2019506367.tif 000039
であり、式中、m及びpは、フェニル環に対する環Aのメタ位及びパラ位をそれぞれ示す。
【００７８】
Wが、(Wa)基である場合、本発明のさらなる実施態様において、Aは:
【化３８】
2019506367.tif 000040
からなる群から選択され、
式中、m及びpは、フェニル環に対する環Aのメタ位及びパラ位をそれぞれ示す。
【００７９】
Wが(Wb)基である場合、本発明の一実施態様において、Aは:
【化３９】
2019506367.tif 000041
である。
【００８０】
Wが(Wb)基である場合、本発明の一実施態様において、Aは:
【化４０】
2019506367.tif 000042
であり、式中、m及びoは、フェニル環に対する環Aのメタ位及びオルト位をそれぞれ示す。
【００８１】
Wが(Wb)基である場合、本発明の一実施態様において、Aは:
【化４１】
2019506367.tif 000043
である。
【００８２】
Wが(Wb)基である場合、本発明の別の実施態様において、Aは:
【化４２】
2019506367.tif 000044
であり、式中、m及びoは、フェニル環に対する環Aのメタ位及びオルト位をそれぞれ示す。
【００８３】
本発明の一実施態様において、Wは(Wc)基:
【化４３】
2019506367.tif 000045
である。
【００８４】
本発明の一実施態様において、R16はC1-4アルコキシである。本発明の別の実施態様において、R16はメトキシである。本発明の一実施態様において、R16はC1-4アルキルである。本発明の別の実施態様において、R16はメチルである。本発明のさらなる実施態様において、R16はエチルである。本発明のなおさらなる実施態様において、R16はプロピルである。本発明のなおさらなる実施態様において、R16はブチルである。本発明の一実施態様において、R16はハロである。本発明の別の実施態様において、R16はクロロである。本発明のさらなる実施態様において、R16はフルオロである。本発明の一実施態様において、R16はハロ-C1-4アルコキシである。本発明の別の実施態様において、R16はトリフルオロメトキシである。本発明の一実施態様において、R16はハロ-C1-4アルキルである。本発明の別の実施態様において、R16はトリフルオロメチルである。本発明の一実施態様において、R16はシアノである。
【００８５】
本発明の一実施態様において、R17はHである。本発明の一実施態様において、R17はC1-4アルキルである。本発明の別の実施態様において、R17はメチルである。本発明の一実施態様において、R17はハロである。本発明の別の実施態様において、R17はクロロである。本発明のさらなる実施態様において、R17はフルオロである。本発明の一実施態様において、R17はC1-4アルキルである。本発明の一実施態様において、R17はシアノである。
【００８６】
本発明の一実施態様において、R16は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はハロ-C1-4アルコキシであり;R17は、H、シアノ、又はアルキルであり;XはNであり、YはN又はCR15であり、R4はC1-4アルキルであり、且つR5はC1-4アルキル又はHである。本発明の一実施態様において、R16は、プロピル、ブチル、メトキシ、プロポキシ、又はトリフルオロメトキシであり;R17は、H、シアノ、又はメチルであり;XはNであり、YはN又はCR15であり、R4はエチルであり、且つR5はメチル又はHである。
【００８７】
一実施態様において、R16とR17の一方はパラ位にあり、残りのR16又はR17はメタ位にある。一実施態様において、R16とR17の一方はパラ位にあり、残りのR16又はR17はオルト位にある。
【００８８】
本発明の一実施態様において、R16はC1-4アルコキシであり、R17はC1-4アルキルである。本発明の一実施態様において、R16はメトキシであり、R17はメチルである。本発明の一実施態様において、R16はメタ位のC1-4アルコキシであり、R17はパラ位のC1-4アルキルである。本発明のさらなる実施態様において、R16はメタ位のメトキシであり、R17はパラ位のメチルであり、R4はC1-4アルキルであり、R5はHであり、R4はR配置にある。本発明のなおさらなる実施態様において、R16はメタ位のメトキシであり、R17はパラ位のメチルであり、XはNであり、YはCHであり、R4はC1-4アルキルであり、R5はHであり、不斉中心の絶対配置はRである。本発明のなおさらなる実施態様において、R16はメタ位のメトキシであり、R17はパラ位のメチルであり、XはNであり、YはCHであり、R4はエチルであり、R5はHであり、不斉中心の絶対配置はRである。
【００８９】
本発明の一実施態様において、Wは、(Wd)基:
【化４４】
2019506367.tif 000046
である。
【００９０】
本発明の一実施態様において、R22、R25、及びR26は、Hである。別の実施態様において、R23は、C1-2アルキル、CF3、O-C1-2アルキル、又はOCF3などのC1-4アルキル、Cl、CF3、O-C1-4アルキル、OCF3、又はN(CH3)2、とりわけ、OCF3であり、かつR24は、F、C1-2アルキル、CF3、O-C1-2アルキル、又はOCF3などのH、Cl、F、C1-4アルキル、O-C1-4アルキル、CN、OCF3、とりわけF又はメチルであり、かつR22、R25、及びR26は、Hである。
【００９１】
或いは、Wが、(Wd)基である場合、好適には、R22〜R26のうちの4つがHであり、かつR22〜R26のうちの1つ、とりわけR22又はR23が、H以外である。R22が、H以外である場合、好適には、それはメチルである。R23が、H以外である場合、好適には、それは、OCF3である。
【００９２】
Zが(Za)である場合、好適には、R4は、C1-4アルキルである。本発明の一実施態様において、R4は、メチル、エチル、イソプロピル、又はt-ブチルである。本発明の別の実施態様において、R4は、メチルである。本発明のさらなる実施態様において、R4は、エチルである。本発明のなおさらなる実施態様において、R4は、イソプロピルなどのプロピルである。本発明のなおさらなる実施態様において、R4は、t-ブチルなどのブチルである。
【００９３】
好適には、R5は、H又はC1-4アルキルである。本発明の一実施態様において、R5は、Hである。本発明の別の実施態様において、R4は、メチル、エチル、イソプロピル、又はt-ブチルである。本発明の別の実施態様において、R4は、メチルである。本発明のなおさらなる実施態様において、R4は、エチルである。本発明のなおさらなる実施態様において、R4は、イソプロピルなどのプロピルである。本発明のなおさらなる実施態様において、R4は、t-ブチルなどのブチルである。
【００９４】
本発明の一実施態様において、R4とR5は共にC3スピロ炭素環を形成する。本発明の第2の実施態様において、R4とR5は共にC4スピロ炭素環を形成する。本発明のさらなる実施態様において、R4はメチルであり、R5はメチルである。特に興味深い一実施態様において、R4はエチルであり、R5はメチルである。別の実施態様において、R4はエチルであり、R5はエチルである。追加の実施態様において、R4はエチルであり、R5はHである。
【００９５】
好適には、R4及びR5は、下記の立体化学配置を有する:
【化４５】
2019506367.tif 000047
。
【００９６】
Zが(Zb)である場合、本発明の一実施態様において、R4は、Hである。本発明のさらなる実施態様において、R4は、C1-4アルキル、とりわけ、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、又はシクロプロピルである。本発明の一実施態様において、R4は、メチルである。本発明の別の実施態様において、R4は、エチルである。
【００９７】
本発明の一実施態様において、Xは、CHである。本発明の別の実施態様において、Xは、Nである。
【００９８】
本発明の一実施態様において、Yは、CR15である。本発明の別の実施態様において、Yは、Nである。本発明のさらなる実施態様において、Yは、CR15であり、式中、R15は、Hである。本発明のなおさらなる実施態様において、Yは、CR15であり、式中、R15は、C1-4アルキル、とりわけメチルである。
【００９９】
本発明の一実施態様において、XはCHであり、且つYはCR15であり、式中R15はHである。本発明の別の実施態様において、XはNであり、且つYはCR15であり、式中R15はHである。本発明のさらなる実施態様において、XはNであり、且つYはCR15であり、式中R15はメチルである。本発明のさらなる実施態様において、XはCHであり、且つYはCR15であり、式中R15はメチルである。本発明のなおさらなる実施態様において、XはNであり、且つYはNである。
【０１００】
好適には、Zが(Zb)である場合、本発明の一実施態様は、式(IFa):
【化４６】
2019506367.tif 000048
(式中:
R4は、CH3又はHであり;
R22は、H、Cl、F、又はC1-4アルキルであり;
R23は、H、C1-4アルキル、Cl、CF3、O-C1-4アルキル、OCF3、又はN(CH3)2であり;
R24は、H、Cl、F、C1-4アルキル、O-C1-4アルキル、CN、OCF3、又はCF3であり;
R25は、H、Cl、F、O-C1-4アルキル、又はC1-4アルキルであり;かつ
R26は、H又はC1-4アルキルであり;
ここで、C1-4アルキルは、O-メチルによって置換されていてもよく;
但し:
R22〜R26が全てHであってはならず;
R4がHの場合には、R23は、メチル又はCF3であり、かつR22、R24、R25、及びR26が全てHであり;
R22、R24、R25、又はR26のうちの1つがFである場合、R22〜R26を、H又はFとすることはできず;かつ
R24が、Hではない場合、R22又はR23のうちの少なくとも1つは、Hではない
ことを条件とする)
の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を提供する。
【０１０１】
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R22は、C1-4アルキルである。別の実施態様において、R22は、メチルである。さらなる実施態様において、R22は、エチルである。なおさらなる実施態様において、R22はプロピルである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R22は、Clである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R22は、Fである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R23は、Hである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R23は、C1-4アルキルである。式(IFa)の化合物の別の実施態様において、R23は、メチルである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R23は、クロロである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R23は、メトキシである。式(IFa)の化合物の別の実施態様において、R23は、エトキシである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R23は、トリフルオロメチルである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R23は、トリフルオロメトキシである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R23は、N(CH3)2である。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R24は、Hである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R24は、メチルである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R24は、クロロである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R24は、フルオロである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R25は、Hである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R25は、メチルである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R25は、クロロである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R25は、フルオロである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R26は、Hである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R26は、メチルである。
【０１０２】
好適には、Zが(Zb)である場合、本発明の一実施態様は、式(IFb):
【化４７】
2019506367.tif 000049
(式中:
R4は、H又はMeであり;
R23は、C3-C4アルキル又はOC2-C4アルキルであり、かつR22は、Hであるか、又は
R22、及びR23は、双方ともメチルであり;
R24、R25、及びR26は、Hであり;
R15は、H又はメチルである)
の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を提供する。
【０１０３】
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R4は、Hである。
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R4は、メチルである。
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R22は、Hである。
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R22は、メチルである。
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R23は、C3-C4アルキルである。式(IFb)の化合物の別の実施態様において、R23は、プロピルである。
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R23は、メチルである。
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R23は、OC2-C4アルキルである。式(IFb)の化合物の別の実施態様において、R23は、エトキシである。
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R24は、Hである。
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R25は、Hである。
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R26は、Hである。
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R15は、Hである。
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R15は、メチルである。
【０１０４】
「式(I)」についての言及は、状況に応じて適宜、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IFa)、及び式(IFb)にも言及しているものとしても解釈されるべきである。
【０１０５】
好適には、式(I)の化合物は、以下のフェノール基:
【化４８】
2019506367.tif 000050
のうちの1つに対応するW基を含んでいてもよい。
【０１０６】
好適には、式(I)の化合物は、以下のフェノール基:
【化４９】
2019506367.tif 000051
のうちの1つに対応する(Wa)基を含む。
【０１０７】
好適には、式(I)の化合物は、以下のフェノール基:
【化５０】
2019506367.tif 000052
のうちの1つに対応する(Wb)基を含む。
【０１０８】
或いは、式(I)の化合物は、以下のフェノール基:
【化５１】
2019506367.tif 000053
のうちの1つに対応する(Wb)基を含む場合。
【０１０９】
或いは、式(I)の化合物は、以下のフェノール基:
【化５２】
2019506367.tif 000054
のうちの1つに対応する(Wb)基を含有していてもよい。
【０１１０】
Zが(Za)であり、かつWが(Wa)基である場合、好適には、式(I)の化合物は下記から選択される:
3-[2-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[2-[(3,3-ジエチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[2-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[2-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[2-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[2-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[2-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[2-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロペンタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[2-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[2-(4,4-ジメチルイソクロマン-6-イル)オキシピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[2-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[2-[(3,3-ジエチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[2-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-3-[2-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-[2-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[2-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-3-[2-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-3-[2-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロペンタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-3-[2-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[2-(4,4-ジメチルイソクロマン-6-イル)オキシピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジエチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-[6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-3-[6-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-3-[6-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロペンタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-(4,4-ジメチルイソクロマン-6-イル)オキシ-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[6-[(3,3-ジエチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[6-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[6-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロペンタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[6-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[6-(4,4-ジメチルイソクロマン-6-イル)オキシ-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-5-メチル-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-メチル-6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-メチル-6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(5-メチル-6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-メチル-6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-メチル-6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
5,5-ジメチル-3-(5-メチル-6-{[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-(5-メチル-6-{[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-{4-[(3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]フェニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;及び
(5R)-3-[4-(1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イルオキシ)フェニル]-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/又はその誘導体。
【０１１１】
特に、Zが(Za)であり、かつWが(Wa)基である場合、式(I)の化合物は、以下のものである:
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-{4-[(3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]フェニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体。
【０１１２】
Zが(Za)であり、かつWが(Wb)基である場合、好適には、式(I)の化合物は、以下のものから選択される:
(5R)-3-[4-(1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イルオキシ)フェニル]-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-{4-[(3-メチル-1,2-ベンゾイソキサゾール-4-イル)オキシ]フェニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{4-[(3,6-ジメチル-1,2-ベンゾイソキサゾール-4-イル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-{4-[(3-メチル-1,2-ベンゾイソキサゾール-4-イル)オキシ]フェニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-{6-[(3-エチル-1,2-ベンゾイソキサゾール-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(6-{[3-(1-メチルエチル)-1,2-ベンゾイソキサゾール-4-イル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{4-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-エチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{2-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5-エチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
7-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン;
6-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-4,6-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン-5,7-ジオン;
3-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{2-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5-(1,1-ジメチルエチル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(6-{[(3S/R)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン(ジアステレオ異性体混合物);
(5R)-5-エチル-3-{6-[(3-メチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(ジアステレオ異性体1及び2);
(5R)-5-エチル-3-{6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(ジアステレオ異性体混合物);
(5R)-5-エチル-3-{6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(ジアステレオ異性体1及び2);
5,5-ジメチル-3-{6-[(3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-5-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(ラセミ混合物);
5,5-ジメチル-3-{6-[(3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-5-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(エナンチオマー1及びエナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-{6-[(1a-メチル-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン-7-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-{6-[(1a-メチル-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン-7-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(エナンチオマー1及びエナンチオマー2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-(1H-スピロ[2-ベンゾピラン-4,1'-シクロプロパン]-5-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-{2-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{2-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5-(1-メチルエチル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{6-[(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-エチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-(1H-スピロ[2-ベンゾピラン-4,1'-シクロプロパン]-5-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-[2-(2,3-ジヒドロスピロ[クロメン-4,1'-シクロプロパン]-5-イルオキシ)-5-ピリミジニル]-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-{6-[(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-5-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(ラセミ混合物、エナンチオマー1、エナンチオマー2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-{6-[(3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-5-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(ジアステレオ異性体混合物、ジアステレオ異性体1、ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-(1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン-7-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン(ジアステレオ異性体混合物、ジアステレオ異性体1、ジアステレオ異性体2);
3-{6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン(ラセミ混合物、エナンチオマー1、エナンチオマー2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-(4-メチルクロマン-5-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体混合物、ジアステレオ異性体1、ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[2-(3,3-ジメチルイソクロマン-5-イル)オキシピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-(7-メチルスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-{2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{2-[(2,2-ジフルオロ-7-メチル-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{2-[(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-{2-[(2,4,4-トリメチル-4H-3,1-ベンゾキサジン-5-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[2-(3,3-ジメチルイソクロマン-5-イル)オキシピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-(7-メチルスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-{2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-(3,3-ジメチルイソクロマン-5-イル)オキシ-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジエチル-1H-イソベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-[(2,4,4-トリメチル-3,1-ベンゾキサジン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-{6-[(3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体。
【０１１３】
とりわけ、Zが(Za)であり、かつWが(Wb)基である場合、式(I)の化合物は、以下のものである:
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-{2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{2-[(2,2-ジフルオロ-7-メチル-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-{2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体。
【０１１４】
Zが(Za)であり、かつWが(Wc)基である場合、好適には、式(I)の化合物は、以下のものから選択される:
(5R)-5-メチル-3-{4-[(3-メチルフェニル)オキシ]フェニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-(4-{[3-(エチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{4-[(3-クロロ-5-フルオロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5S)-3-{4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(4-{[2-メチル-5-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(4-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(6-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-[6-({3-[(1-メチルエチル)オキシ]フェニル}オキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{6-[(2,5-ジメチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{6-[(2,3-ジメチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{6-[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{6-[(2-エチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(6-{[2-メチル-5-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(6-{[2-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5S)-5-エチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(6-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-(4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-{4-[(2,3-ジメチルフェニル)オキシ]フェニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-{6-[(2-エチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-{6-[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-(1-メチルエチル)-3-(4-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(2-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}-5-ピリミジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(2-{[3-(エチルオキシ)-4-メチルフェニル]オキシ}-5-ピリミジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-(1,1-ジメチルエチル)-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
7-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン;
6-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-4,6-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン-5,7-ジオン;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-2-(1-メチルエチル)ベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-2-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-{6-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-{6-[(4-フルオロ-2-メチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-(1-メチルエチル)-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-(6-{[2-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-(2-{[2-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]オキシ}-5-ピリミジニル)-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(2-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-5-ピリミジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(2-{[3-(エチルオキシ)-4-メチルフェニル]オキシ}-5-ピリミジニル)-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-({3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-3-エチルベンゾニトリル;
2-クロロ-4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}ベンゾニトリル;
5,5-ジメチル-3-[6-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-3-メチルベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-2-エチルベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリミジニル]オキシ}-2-エチルベンゾニトリル;
3-シクロプロピル-4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}ベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-3-(1,1-ジメチルエチル)ベンゾニトリル;
2-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}ベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-2-(エチルオキシ)ベンゾニトリル;
2-シクロプロピル-4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}ベンゾニトリル;
5,5-ジメチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリミジニル]オキシ}-3-(1,1-ジメチルエチル)ベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-2-[(1-メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-[(1-メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-シクロプロピル-4-({5-[(4R)-4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゾニトリル;
2-シクロプロピル-4-({5-[(4R)-4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-(1,1-ジメチルエチル)-4-({5-[(4R)-4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリミジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
3-(1,1-ジメチルエチル)-4-({5-[(4R)-4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
4-{[4-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]オキシ}-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
4-{[4-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]オキシ}-2-(エチルオキシ)ベンゾニトリル;
4-({4-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]フェニル}オキシ)-2-(エチルオキシ)ベンゾニトリル;
3-シクロプロピル-4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
3-(1,1-ジメチルエチル)-4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
4-({4-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]フェニル}オキシ)-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
2-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
(5R)-5-エチル-3-[6-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
2-シクロプロピル-4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-(1-メチルエチル)ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-(1-メチルエチル)ベンゾニトリル;
(5R)-5-エチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-[(1-メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-3-メチルベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-エチル-4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリミジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリミジニル}オキシ)-3-メチルベンゾニトリル;
3-(1,1-ジメチルエチル)-4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリミジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-(1-メチルエチル)ベンゾニトリル;
又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体。
【０１１５】
とりわけ、Zが(Za)であり、かつWが(Wc)基である場合、式(I)の化合物は、以下のものである:
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体。
【０１１６】
Zが(Zb)であり、かつWが(Wa)である場合、好適には、式(I)の化合物は、以下のものから選択される:
4-{6-[(3,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(エナンチオマー1);
4-{6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(エナンチオマー2);
5-メチル-4-(6-{[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(エナンチオマー1);
5-メチル-4-(6-{[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(エナンチオマー2);
5-メチル-4-[6-(3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,1'-シクロブタン]-6-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-[6-(3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,1'-シクロペンタン]-6-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体。
【０１１７】
Zが(Zb)であり、かつWが(Wb)である場合、好適には、式(I)の化合物は、以下のものから選択される:
4-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-[5-メチル-6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-{5-メチル-6-[(7-メチルスピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-{6-[(7-メチルスピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;及び
5-メチル-4-{2-[(7-メチルスピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体。
【０１１８】
とりわけ、Zが(Zb)であり、かつWが(Wb)基である場合、式(I)の化合物は、以下のものである:
5-メチル-4-{6-[(7-メチルスピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体。
【０１１９】
Zが(Zb)であり、かつWが(Wd)である場合、好適には、式(I)の化合物は、以下のものから選択される:
5-メチル-4-(4-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-(4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3-エチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(4-{[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3-クロロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3,4-ジクロロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(2,4-ジクロロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(4-{[3-クロロ-5-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-[4-({3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)フェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3-メチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-(4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3-クロロ-5-フルオロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(2,3-ジメチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-(4-{[2-メチル-5-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3,4-ジメチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3,5-ジメチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(2,5-ジメチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-{4-[(2-メチルフェニル)オキシ]フェニル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(2-エチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-(4-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(4-{[3-(ジメチルアミノ)フェニル]オキシ}フェニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(2-フルオロ-6-メチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-(4-{[2-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(4-{[3-(エチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3-メチルフェニル)オキシ]フェニル}-2,4-ジヒドロ-3H1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(4-{[3-トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-[4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル]-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-オン;
5-メチル-4-(5-メチル-6-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(6-{[3-(エチルオキシ)フェニル]オキシ}-5-メチル-3-ピリジニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{6-[(2,3-ジメチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5メスリル(methly)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(6-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-(6-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(6-{[2-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-5-メチル-2,4,ジヒドロ-3H-1,2,4トラゾール(trazol)-3-オン;
5-メチル-4-{6-[4-メチル-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-イル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体。
【０１２０】
好適には、式(I)の化合物は、医薬として許容し得る塩ではない(又はいかなる塩でもない)。
【０１２１】
好適には、式(I)の化合物は、溶媒和物ではない。
【０１２２】
好適には、式(I)の化合物は、誘導体ではない。
【０１２３】
上で列挙した具体的に言及された化合物に関して、エナンチオマー1、エナンチオマー2、ジアステレオマー1、及びジアステレオマー2という用語は、これらの化合物の元の開示に従い命名されかつ記載されている特定のエナンチオマー又はジアステレオ異性体(disasteriomer)を指す(本発明における使用の化合物を提供する目的のために引用により本明細書に組み込まれているWO2011/069951、WO2012/076877、WO2012/168710、WO2013/175215、WO2013/083994、及びWO2013/182850を参照されたい)。
【０１２４】
疑義を避けるために記すと、本発明の化合物のいずれか1個の特徴の実施態様は、本発明の化合物の他の特徴の任意の実施態様と組み合わされて、さらなる実施態様を作り得る。
【０１２５】
本明細書での「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。ハロの特別な例は、フッ素及び塩素であり、特にフッ素である。
【０１２６】
化合物が、C1-4アルキル基を含む場合、それが単独でも、より大きい基、例えばC1-4アルコキシの一部を形成していても、該アルキル基は、直鎖でも、分岐鎖でも、環式でも、これらの組み合わせでもよい。C1-4アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、及びシクロブチルである。例示的なC1-4アルキル基の特別な群は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルである。C1-4アルコキシの例はメトキシである。
【０１２７】
本明細書での「ハロC1-4アルキル」という用語は、1個以上のハロ原子により置換された1〜4個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖、又は環式のアルキル基を含み、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルがある。例示的なハロC1-4アルキルの特別な群には、トリフルオロメチル又は2,2,2-トリフルオロエチルなど、1〜3個のハロ原子、特に1〜3個のフッ素原子により置換されたメチル及びエチル基がある。
【０１２８】
本明細書での「ハロC1-4アルコキシ」という用語は、1個以上のハロ原子により置換された1〜4個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖、又は環式のアルコキシ基を含み、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシがある。例示的なハロC1-4アルキルの特別な群には、1〜3個のハロ原子、特に1〜3個のフッ素原子により置換されたメトキシ及びエトキシ基がある。
【０１２９】
「少なくとも1個のO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環」という用語は、例えば、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、フラン、ピラン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジン、ジオキシン、モルホリン、又は1,3-ジオキサランを含む。
【０１３０】
医薬で使用するために、式(I)の化合物の塩は、医薬として許容し得るものでなくてはならないことが認識されるであろう。医薬として許容し得る好適な塩は当業者には明らかであろう。医薬として許容し得る塩には、Bergeらの文献1977に記載されるものがある。そのような医薬として許容し得る塩には、無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、又はリン酸などと形成される酸付加塩、及び有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、又はナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩がある。他の塩、例えば、シュウ酸塩又はギ酸塩も、例えば、式(I)の化合物の単離において使用することができ、本発明の範囲に含まれる。
【０１３１】
式(I)の化合物のいくつかは、1当量以上の酸と酸付加塩を形成し得る。本発明は、その範囲内に、可能性のある化学量論的形態及び非化学量論的形態の全てを含む。
【０１３２】
式(I)の化合物は、結晶性形態又は非晶性形態で調製でき、結晶性の場合、例えば、水和物として、任意に溶媒和されていてよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的溶媒和物(例えば、水和物)、並びに、可変量の溶媒（例えば、水）を含む化合物を含む。
【０１３３】
本発明が、疼痛の予防又は治療に使用するための式(I)の化合物の医薬として許容し得る誘導体、式(I)の化合物の誘導体を投与することによる疼痛の予防又は治療の方法、及び疼痛の予防又は治療のための薬品の製造における式(I)の化合物の誘導体の使用を含むことが理解されるであろう。
【０１３４】
本明細書では、「医薬として許容し得る誘導体」は、受容者に投与されると式(I)の化合物又はその活性代謝産物若しくは残基を(直接的又は間接的に)提供できる式(I)の化合物のエステル又はそのようなエステルの塩などの任意の医薬として許容し得るプロドラッグを含む。
【０１３５】
好適には、医薬として許容し得るプロドラッグは、例えば、以下の各Z基に示されるように、基「L」によって、ヒダントイン又はトリアゾロンの二級窒素を官能化することにより形成される:
【化５３】
2019506367.tif 000055
【０１３６】
式(I)の化合物は、下記から選択される基Lにより、ヒダントイン又はトリアゾロンの二級窒素を介して官能化され得る:
a)-PO(OH)O-・M+（式中、M+は医薬として許容し得る一価の対イオンである）、
b)-PO(O-)2・2M+、
c)-PO(O-)2・D2+（式中、D2+は医薬として許容し得る二価の対イオンである）、
d)-CH(RX)-PO(OH)O-・M+（式中、RXは水素又はC1-3アルキルである）、
e)-CH(RX)-PO(O-)2・2M+、
f)-CH(RX)-PO(O-)2・D2+
g)-SO3-・M+、
h)-CH(RX)-SO3-・M+、及び
i)-CO-CH2CH2-CO2・M+。
【０１３７】
式(I)の異性体及びそれらの医薬として許容し得る誘導体の全ては、それらの幾何異性、互変異性、及び光学異性形態、並びにその混合物（例えば、ラセミ混合物）の全てを含めて、本発明の使用及び方法のために企図される。追加のキラル中心が式(I)の化合物に存在する場合、本発明は、その範囲内に、可能性のある全てのジアステレオ異性体を、その混合物も含めて含む。異なる異性体形態は、従来の方法により互いに区別して分離又は分割でき、或いは、ある異性体を、従来の合成方法により、又は立体特異的合成若しくは不斉合成により得ることができる。
【０１３８】
1つ以上の原子が、天然に最も普通に存在する原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されている事実以外、式(I)に詳述されたものと同一であるか、天然にあまり見られない原子質量又は質量数を有する原子の比率が増加された同位体標識された化合物（後者の概念は「同位体濃縮」と称される)も本発明の使用及び方法のために企図される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、天然又は非天然の同位体であり得る、2H（重水素）、3H、11C、13C、14C、18F、123I、又は125Iなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体がある。同位体濃縮が必要とされない限り、好適には、式(I)の化合物の同位体含有量は、天然に普通に存在するものから変化させない。
【０１３９】
上述の同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含む、式(I)の化合物及び該化合物の医薬として許容し得る塩は、本発明の使用及び方法に使用するために企図される。同位体標識された本発明の化合物、例えば、3H又は14Cなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び/又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識された同位体、すなわち3H同位体、及び炭素-14同位体、すなわち14C同位体は、その調製の容易さ及び検出性のために特に好ましい。11C及び18F同位体は、PET(陽電子放出断層撮影)に特に有用である。
【０１４０】
式(I)の化合物は医薬組成物において使用されることを意図されているので、それらがそれぞれ実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度60%、より好適には少なくとも純度75%、好ましくは少なくとも純度85%、特に少なくとも純度98%で（%は、重量対重量の基準である）提供されることが好ましいことは容易に理解されるであろう。化合物の純粋ではない調製物を、医薬組成物において用いられるより純度の高い形態を調製するのに用いてもよい。
【０１４１】
一般に、式(I)の化合物は、当業者に公知である有機合成技法にしたがって、並びに以下に述べる代表的な方法、実施例にある方法、及びその改良法により製造できる。
【０１４２】
Wが(Wa)基である式(I)の化合物、並びにその塩及び溶媒和物は、WO2012/168710に概説された一般的な方法により調製できる。
【０１４３】
Wが(Wb)基である式(I)の化合物、並びにその塩及び溶媒和物は、WO2012/076877に概説された一般的な方法により調製できる。
【０１４４】
Wが(Wc)基である式(I)の化合物、並びにその塩及び溶媒和物は、WO2011/069951に概説された一般的な方法により調製できる。
【０１４５】
Wが(Wd)基である式(I)の化合物、並びにその塩及び溶媒和物は、WO2013/175215に概説された一般的な方法により調製できる。
【０１４６】
Wが(Wb)基である式(I)の特定の化合物は、以下の方法又は類似の手法によって調製することもできる:
【化５４】
2019506367.tif 000056
【０１４７】
したがって、本発明は、新規化合物:
【化５５】
2019506367.tif 000057
を提供する。
【０１４８】
本発明は、上で定義されたような式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体である、疼痛の予防又は治療に使用するためのKv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーターを提供する。
【０１４９】
本発明はさらに、疼痛の予防又は治療のための薬品の製造におけるKv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーターの使用であって、該Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーターが、上で定義されたような、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体である、前記使用を提供する。
【０１５０】
本発明はまた、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーターを投与することによる疼痛の予防又は治療の方法であって、該Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーターが、上で定義されたような、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体である、前記方法を提供する。
【０１５１】
(Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーター)
本明細書で使用される「モジュレーター」は、哺乳動物細胞に組換えで発現させたヒトKv3.1及び/又はヒトKv3.2及び/又はヒトKv3.3チャネルにより媒介される全細胞電流の少なくとも20％の増強を生じさせる能力を有する化合物を指す。本発明の化合物は、実施例1において提供されるもののようなアッセイで試験して、それらのモジュレーター性を決定してもよい。
【０１５２】
一実施態様において、前記モジュレーターは、哺乳動物細胞に組換えで発現させたヒトKv3.1チャネルにより媒介される全細胞電流の少なくとも20％の増強を生じさせる能力を有する。好適には、該モジュレーターのpEC50は、4〜7の範囲である(例えば、5〜6.5)。
【０１５３】
一実施態様において、前記モジュレーターは、哺乳動物細胞に組換えで発現させたヒトKv3.2チャネルにより媒介される全細胞電流の少なくとも20％の増強を生じさせる能力を有する。好適には、該モジュレーターのpEC50は、4〜7の範囲である(例えば、5〜6.5)。
【０１５４】
一実施態様において、前記モジュレーターは、哺乳動物細胞に組換えで発現させたヒトKv3.3チャネルにより媒介される全細胞電流の少なくとも20％の増強を生じさせる能力を有する。好適には、該モジュレーターのpEC50は、4〜7の範囲である(例えば、5〜6.5)。
【０１５５】
別の実施態様において、前記モジュレーターは、哺乳動物細胞に組換えで発現させたヒトKv3.1及びKv3.2チャネルにより媒介される全細胞電流の少なくとも20％の増強を生じさせる能力を有する。
【０１５６】
別の実施態様において、前記モジュレーターは、哺乳動物細胞に組換えで発現させたヒトKv3.1及びKv3.3チャネルにより媒介される全細胞電流の少なくとも20％の増強を生じさせる能力を有する。
【０１５７】
別の実施態様において、前記モジュレーターは、哺乳動物細胞に組換えで発現させたヒトKv3.2及びKv3.3チャネルにより媒介される全細胞電流の少なくとも20％の増強を生じさせる能力を有する。
【０１５８】
さらなる実施態様において、前記モジュレーターは、哺乳動物細胞に組換えで発現させたヒトKv3.1、Kv3.2、及びKv3.3チャネルにより媒介される全細胞電流の少なくとも20％の増強を生じさせる能力を有する。
【０１５９】
本発明の一実施態様において、前記モジュレーター(例えば、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくは誘導体)は、Kv3.2チャネルの調節に対してよりもKv3.1チャネル調節に対して選択的である。「選択的」によって、該モジュレーターが、Kv3.2チャネルにに対してよりもKv3.1チャネルに対して、例えば、少なくとも2倍、5倍、又は10倍の活性を示すことが意味される。モジュレーターの活性は、好適には、EC50値によって示されるそのポテンシーによって定量化される。
【０１６０】
本発明の別の実施態様において、前記モジュレーター(例えば、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくは誘導体)は、Kv3.1チャネル調節よりもKv3.2チャネルの調節に対して選択的である。ここでも、「選択的」によって、該モジュレーターが、Kv3.1チャネルに対してよりもKv3.2チャネルに対して、例えば、少なくとも2倍、5倍、又は10倍の活性を示すことが意味される。WがWbであり、かつR1がHである、式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物は、Kv3.1チャネルよりもKv3.2チャネルに対してより大きな活性を示し得る。WO2013/175215に開示されている実施例15は、Kv3.2チャネルに対する選択性を示す本発明の化合物である。
【０１６１】
本発明の一実施態様において、前記モジュレーター(例えば、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくは誘導体)は、Kv3.3チャネルの調節よりもKv3.1チャネル調節に対して選択的である。「選択的」によって、該モジュレーターが、Kv3.3チャネルに対してよりもKv3.1チャネルに対して、例えば、少なくとも2倍、5倍、又は10倍の活性を示すことが意味される。モジュレーターの活性は、好適には、EC50値によって示されるそのポテンシーによって定量化される。
【０１６２】
本発明の別の実施態様において、前記モジュレーター(例えば、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくは誘導体)は、Kv3.1チャネル調節よりもKv3.3チャネルの調節に対して選択的である。ここでも、「選択的」によって、該モジュレーターが、Kv3.1チャネルに対してよりもKv3.3チャネルに対して、例えば、少なくとも2倍、5倍、又は10倍の活性を示すことが意味される。モジュレーターの活性は、好適には、EC50値によって示されるそのポテンシーによって定量化される。
【０１６３】
本発明の一実施態様において、前記モジュレーター(例えば、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくは誘導体)は、Kv3.3チャネルの調節よりもKv3.2チャネルの調節に対して選択的である。「選択的」によって、該モジュレーターが、Kv3.3チャネルに対してよりもKv3.2チャネルに対して、例えば、少なくとも2倍、5倍、又は10倍の活性を示すことが意味される。モジュレーターの活性は、好適には、EC50値によって示されるそのポテンシーによって定量化される。
【０１６４】
本発明の別の実施態様において、前記モジュレーター(例えば、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくは誘導体)は、Kv3.2チャネルの調節よりもKv3.3チャネルの調節に対して選択的である。ここでも、「選択的」によって、該モジュレーターが、Kv3.2チャネルに対してよりもKv3.3チャネルに対して、例えば、少なくとも2倍、5倍、又は10倍の活性を示すことが意味される。モジュレーターの活性は、好適には、EC50値によって示されるそのポテンシーによって定量化される。
【０１６５】
本発明のさらなる実施態様において、前記モジュレーター(例えば、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくは誘導体)は、Kv3.1及びKv3.2チャネルの調節間で同程度の活性を示し、例えば、一方のチャネルに対する活性が、他方のチャネルに対するものの2倍未満、例えば、1.5倍未満又は1.2倍未満である。WがWbであり、R1が、C1-4アルキル、とりわけ、パラ位のメチルである式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物は、Kv3.1及びKv3.2チャネルの調節間で同程度の活性を示し得る。化合物3は、Kv3.1及びKv3.2チャネルの調節間で同程度の活性を示す本発明の化合物である。モジュレーターの活性は、好適には、EC50値によって示されるそのポテンシーによって定量化される。
【０１６６】
本発明のさらなる実施態様において、前記モジュレーター(例えば、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくは誘導体)は、Kv3.1及びKv3.3チャネルの調節間で同程度の活性を示し、例えば、一方のチャネルに対する活性が、他方のチャネルに対するものの2倍未満、例えば、1.5倍未満又は1.2倍未満である。モジュレーターの活性は、好適には、EC50値によって示されるそのポテンシーによって定量化される。
【０１６７】
本発明のさらなる実施態様において、前記モジュレーター(例えば、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくは誘導体)は、Kv3.2及びKv3.3チャネルの調節間で同程度の活性を示し、例えば、一方のチャネルに対する活性が、他方のチャネルに対するものの2倍未満、例えば、1.5倍未満又は1.2倍未満である。モジュレーターの活性は、好適には、EC50値によって示されるそのポテンシーによって定量化される。
【０１６８】
好適には、前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターは、疼痛に関連するとされている他のチャネルに対するよりも選択的である。例えば、該Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターは、50マイクロモルのN-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレアを用いて観察される増加の、平均で、少なくとも20％の全細胞電流の増加を提供する能力を有する一方で、該Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターは、Kv3.4、Kv7.2/7.3、及び/又はNav1.7電流に対して顕著な作用を有しない。本明細書の実施例は、Kv3.1、Kv3.2、Kv3.3、Kv3.4、Kv7.2/7.3、及びNav1.7電流の試験のための好適な方法を提供する。
【０１６９】
一実施態様において、前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターは、Kv3.4に対するよりも選択的である。すなわち、該Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターは、50マイクロモルのN-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレアを用いて観察される増加の、平均で、少なくとも20％のKv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3全細胞電流の増加を提供する能力を有するが、同濃度(例えば、10uM)で10％未満のKv3.4電流の増加を提供する(例えば、5％未満、特に、1％未満、又は好適には、増加無し)。
【０１７０】
一実施態様において、前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターは、Kv7.2/7.3に対するよりも選択的である。すなわち、該Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターは、50マイクロモルのN-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレアを用いて観察される増加の、平均で、少なくとも20％のKv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3全細胞電流の増加を提供する能力を有するが、同濃度(例えば、10uM)で、10％未満のKv7.2/7.3電流の増加を提供する(例えば、5％未満、特に、1％未満、又は好適には、増加無し)。
【０１７１】
一実施態様において、前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターは、Nav1.7に対するよりも選択的である。すなわち、前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターは、50マイクロモルのN-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレアを用いて観察される増加の、平均で、少なくとも20％のKv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3全細胞電流の増加を提供する能力を有するが、同濃度(例えば、10uM)で、10％未満のNav1.7電流の増加を提供する(例えば、5％未満、特に、1％未満、又は好適には、増加無し)。
【０１７２】
(疼痛徴候)
本明細書で使用される「治療」又は「治療すること」という用語は、疾患状態又はその症状の管理、緩和、低減、又は調節を含む。
【０１７３】
「予防」という用語は、対象の疾病若しくは障害の症状を予防すること又は罹患している対象の疾病若しくは障害の症状の再発を予防することを意味するように本明細書において使用され、病気の完全な予防に限定されない。
【０１７４】
本発明の一実施態様において、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーターにより媒介され得る疼痛は、慢性疼痛である。本発明の別の実施態様において、疼痛は、急性疼痛である。
【０１７５】
本発明の実施態様において、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーターにより媒介され得る疼痛徴候は、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、又は種々の疼痛である。
【０１７６】
侵害受容性疼痛は、組織、例えば、皮膚、筋肉、内臓器官、関節、腱、又は骨の侵害性の損傷又は傷害に対する通常の応答を表す。本発明の一部を形成する侵害受容性疼痛の例としては、体性疼痛:筋骨格のもの(関節痛、筋筋膜痛)もしくは皮膚のもの(これは、多くの場合高度に局在化している);又は内臓痛:中空器官又は平滑筋が挙げられる。
【０１７７】
神経障害性疼痛は、体性感覚神経系における原病巣又は原疾患によって開始されるか又は引き起こされる疼痛である。知覚障害は、異常知覚(しびれ)として知覚される欠損から、過敏症(痛覚過敏又は異痛症)及び異常感覚(刺痛及び他の感覚)にまでわたる。本発明の一部を形成する神経障害性疼痛の例としては、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、脊髄損傷疼痛、幻肢(切断後)痛、及び卒中後中枢性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛の別の原因としては、外傷、化学療法、及び重金属曝露が挙げられる。
【０１７８】
炎症性疼痛は、組織炎症の部位で放出される種々のメディエーターによる侵害受容性疼痛経路の活性化及び鋭敏化の結果として起こる。炎症性疼痛におけるキープレーヤーとしてとして意味づけられてきたメディエーターは、浸潤白血球、血管内皮細胞、又は組織常在性マスト細胞によって放出される、炎症促進性サイトカイン、例えば、IL-1-アルファ、IL-1-ベータ、IL-6、及びTNF-アルファ、ケモカイン、活性酸素種、血管作用性アミン、脂質、ATP、酸、及び他の因子である。本発明の一部を形成する炎症性疼痛の原因の例としては、虫垂炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、及び帯状疱疹が挙げられる。
【０１７９】
種々の疼痛は、簡単には分類できない疼痛状態又は障害を指す。これらの障害の特定の療法は良く知られているものの、それらの根本的な機序の現在の理解は、未だ初歩的なものである;種々の疼痛には、がん性疼痛、片頭痛及び他の原発性頭痛、並びに線維筋痛症型の広範囲にわたる疼痛が含まれる。
【０１８０】
好適には、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーターにより媒介され得る具体的な疼痛徴候は、神経障害性疼痛及び/又は炎症性疼痛である。
【０１８１】
Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーターによって改善され得る神経障害性疼痛は、中枢又は末梢神経障害性疼痛であってもよい。中枢神経障害性疼痛は、脳、脳幹、及び脊髄が挙げられるが、これらに限定されない中枢神経系(CNS)に対する損傷又はその機能障害によって引き起こされる。末梢神経障害性疼痛は、感覚神経、運動神経、及び自律神経が挙げられるが、これらに限定されない末梢神経系に対する損傷又はその機能障害によって引き起こされる。一実施態様において、前記神経障害性疼痛は、中枢神経障害性疼痛である。別の実施態様において、前記神経障害性疼痛は、末梢神経障害性疼痛である。
【０１８２】
疼痛は、主観的状態であり、かつ臨床の現場においては、患者の自己評価によって測定される傾向がある。したがって、疼痛閾値を測定して数量化することが難しいことがある。慢性疼痛には、典型的には、主観的11ポイント評定尺度が使用され、そこでは、0が無痛であり、10が、想定できる最悪の疼痛である。対象は、一般に、所与の期間、通常1日の間の自身の最悪の疼痛を記録する。最小平均ベースラインスコアも記録され、薬物療法に対する反応が、ベースラインに対して相対的に測定され、例えば、ベースラインスコアからの少なくとも10％、20％、30％、40％、又は50％の疼痛の低減が観察されることもある。
【０１８３】
個々の薬品への反応は、変化し得るために、全ての個体が、ベースラインスコアからの疼痛の低減を経験するわけではない可能性もある。したがって、好適には、低減は、試験した個体の少なくとも10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又は全てで観察される。
【０１８４】
したがって、本発明の一実施態様において、ベースラインスコアからの少なくとも10％、20％、30％、40％、又は50％の疼痛の低減が、それを必要としている対象への、Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3モジュレーター、例えば、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/もしくは誘導体の投与時に観察される。
【０１８５】
Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3モジュレーターの投与は、予想される疼痛の発症の前又は疼痛の発症の後とすることができる。疾患又は障害の進展が、対象が被る疼痛の増加に繋がり得ると予想される場合、Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3モジュレーター、例えば、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/もしくは誘導体を、投与することができる。対象が既に疼痛を被っている場合、Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3モジュレーター、例えば、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/もしくは誘導体を、それを必要としている対象に投与してもよい。
【０１８６】
それを必要としている対象の治療は、治療が必要とされる限りは、例えば、1日、1週間、2週間、3週間、1ヶ月、6ヶ月、1年、1年超、2年超、5年超、又は10年超続けてもよい。したがって、本発明の一実施態様において、治療的有効量のKv3.1/Kv3.2/Kv3.3モジュレーター、例えば、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/もしくは誘導体は、それを必要としている対象に、1日〜1ヶ月、1週間〜3ヶ月、1ヶ月〜6ヶ月、3ヶ月〜1年、又は1年超投与される。
【０１８７】
対象における疼痛の低減は、外部刺激例えば、機械的又は熱的刺激(例えば、低温刺激)(実験セクションに記載されているようなもの)に対する反応を評価することによって測定可能である。該低減は、反転百分率(影響されていない疼痛部位と共に、影響された疼痛部位の投与前及び投与後閾値を測定することにより計算される、例えば、実験セクションのデータ分析部分により詳細に記載されるようなもの)としてか、又は影響を受けた疼痛部位の引っ込め閾値を測定することかのいずれかにより検討することができる。好ましくは、反転百分率計算が用いられる。
【０１８８】
したがって、本発明の一実施態様において、疼痛(例えば、神経障害性疼痛又は炎症性疼痛)への感受性が、治療的有効量のKv3.1/Kv3.2/Kv3.3モジュレーター、例えば、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/もしくは誘導体の投与時に、20％超、30％超、40％超、50％超、60％超、70％超、80％超、又は90％超反転される。好適には、疼痛への感受性が、80％超、又は90％超反転される。
【０１８９】
Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3モジュレーターを受ける対象は、二次的利益、例えば、向上した機能、気分、睡眠、生活の質、低減した非稼働時間(time off work)のうちの1つ以上を経験することがある。
【０１９０】
好適には、前記疼痛の予防又は治療は、神経障害性疼痛を原因とする睡眠障害の予防又は治療を含まない。好適には、前記疼痛の予防又は治療は、疼痛を原因とする睡眠障害の予防又は治療を含まない。
【０１９１】
(投与)
療法に使用するために、前記モジュレーターは、通常医薬組成物として投与される。本発明はまた、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーター(例えば、式(I)の化合物又は医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体)、並びに医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１９２】
Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターは、任意の簡便な方法により、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、鼻腔内、直腸、髄腔内、又は経皮投与により投与でき、医薬組成物は、それに合わせて適合させる。
【０１９３】
経口投与された場合活性のあるKv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターは、液体又は固体として、例えば、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、カプセル剤、又はロゼンジ剤として製剤化できる。
【０１９４】
液体製剤は、一般的に、好適な液体担体（複数可）、例えば、水、エタノール、若しくはグリセリンなどの水性溶媒、又はポリエチレングリコール若しくは油などの非水性溶媒中の有効成分の懸濁液又は溶液からなるものである。製剤は、懸濁化剤、保存剤、着香剤、及び/又は着色剤も含んでよい。
【０１９５】
錠剤の形態の組成物は、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、ラクトース、スクロース、及びセルロースなどの、固体製剤の製造にルーチン的に使用される任意の好適な医薬担体(複数可）を利用して製造できる。
【０１９６】
カプセルの形態の組成物は、ルーチンのカプセル化手順を利用して製造でき、例えば、有効成分を含むペレットを標準的な担体を利用して製造でき、次いで硬質ゼラチンカプセルに充填できる。或いは、分散液又は懸濁液を、任意の好適な医薬担体（複数可）、例えば水性ゴム、セルロース、シリケート、又は油を利用して製造でき、次いで該分散液又は懸濁液を軟質ゼラチンカプセルに充填できる。
【０１９７】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体又は非経口的に許容し得る油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、又はゴマ油中の有効成分の溶液又は懸濁液からなる。或いは、溶液を凍結乾燥して、次いで投与の直前に好適な溶媒により再構成することができる。
【０１９８】
鼻腔内投与用の組成物は、簡便には、エアロゾル剤、ドロップ剤、ゲル剤、及び散剤として製剤化できる。エアロゾル製剤は、典型的には、医薬として許容し得る水性又は非水性溶媒中の有効成分の溶液又は微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置と共に使用するためのカートリッジ又はレフィルの形態をとり得る密閉容器中の滅菌形態の一回量又は多用量で提供される。或いは、密閉容器は、一回量鼻腔内吸入器又は計量バルブを備えたエアロゾルディスペンサーなどの使い捨て分注装置であってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮ガス、例えば空気、又はフルオロクロロ炭化水素又はヒドロフルオロカーボンなどの有機噴射剤とすることができる噴射剤を含むであろう。エアロゾル剤形は、ポンプアトマイザーの形態もとり得る。
【０１９９】
頬側又は舌下投与に好適な組成物には、錠剤、ロゼンジ剤、及び香錠があり、有効成分は、糖及びアラビアゴム、トラガカント、又はゼラチン及びグリセリンなどの担体と共に製剤化される。
【０２００】
直腸投与用の組成物は、簡便には、ココアバターなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤の形態である。
【０２０１】
経皮投与に好適な組成物には、軟膏剤、ゲル剤、及びパッチ剤がある。一実施態様において、該組成物は、錠剤、カプセル剤、又はアンプル剤などの単位用量形態である。
【０２０２】
該組成物は、投与の方法によって、重量で0.1%〜100%、例えば重量で10〜60%の活性物質を含むことがある。該組成物は、投与の方法によって、重量で0%〜99%、例えば重量で40%〜90%の担体を含むことがある。該組成物は、投与の方法によって、0.05mg〜1000mg、例えば1.0mg〜500mgの活性物質を含むことがある。該組成物は、投与の方法によって、50mg〜1000mg、例えば100mg〜400mgの担体を含むことがある。上述の障害の治療に利用される化合物の投与量は、障害の重篤度、患者の体重、及び他の類似因子により通常変わるものである。しかしながら、一般的な基準として、好適な単位用量は、0.05〜1000mg、より好適には1.0〜500mgでよく、そのような単位用量は、1日2回以上、例えば、1日2回又は3回投与され得る。そのような療法は、数週間又は数ヶ月継続され得る。
【０２０３】
本発明の一実施態様において、前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターは、1種以上のさらなる治療薬剤と組み合わせて用いられる。該モジュレーターが、他の治療薬剤と組み合わせて用いられる場合、該化合物は、任意の簡便な経路で、順次にか又は同時にかのいずれかで投与してもよい。或いは、該化合物を、別々に投与してもよい。
【０２０４】
上記で言及された組み合わせは、簡便には、医薬製剤の形態での使用のために提供されることがある。しかしながら、そのような組み合わせの個々の成分は、別々又は組み合わせた医薬製剤で、順次又は同時のいずれかで投与できる。組み合わせの個々の成分は、同じ又は異なる経路により、別々に投与することもできる。
【０２０５】
本発明と組み合わせて用いてもよい治療薬剤としては、NSAID(例えば、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、パレコキシブ、ジクロフェナク)、パラセタモール、プレガバリン、ガバペンチン、又はオピオイド(例えば、フェンタニル、スフェンタニル、オキシコドン、モルヒネ、トラマドール、コデイン)が挙げられる。
【０２０６】
神経障害性疼痛に対して組合せて用いてもよい治療薬剤としては、プレガバリン、デュロキセチン、及びカプサイシンが挙げられる。
【０２０７】
好適な投与量は、当業者によって容易に認識されるであろう。Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3モジュレーター、例えば、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/もしくは誘導体は、好適には、必要以上の有害作用を伴わずに所望の医学的な転帰を達成する用量レベルで−すなわち、安全かつ有効な用量で投与されるであろう。例示的な用量は、1日あたり10mg〜3g、例えば、1日あたり200mg〜1.5gの範囲であり得る。
【０２０８】
本発明の医薬組成物は、好適には周囲温度及び大気圧で混合により製造され得るが、通常、経口、非経口、又は直腸投与に適しており、したがって、錠剤、カプセル剤、経口液体調合物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用散剤、注射若しくは注入用の液剤若しくは懸濁剤、又は坐剤の形態であり得る。経口投与用組成物が一般的に好ましい。
【実施例】
【０２０９】
(実施例)
本発明を、以下に記載の化合物を用いて説明する:
【０２１０】
(化合物1)
5,5-ジメチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン−WO2012/076877の実施例58
【化５６】
2019506367.tif 000058
【０２１１】
(化合物2)
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン−WO2011/069951の実施例64
【化５７】
2019506367.tif 000059
【０２１２】
(化合物3)
5-メチル-4-{6-[(7-メチルスピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン−WO2013/175215の実施例14
【化５８】
2019506367.tif 000060
【０２１３】
(化合物4)
(5R)-5-エチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン−WO2013/083994の実施例6
【化５９】
2019506367.tif 000061
【０２１４】
(実施例1:Kv3チャネル調節の測定)
本発明の化合物の電位開口型カリウムチャネルサブタイプKv3.3/Kv3.2/Kv3.1を調節する能力は、以下のアッセイを利用して決定できる。類似の方法を利用して、本発明の化合物の他のチャネルサブタイプを調節する能力を調べることができる。
【０２１５】
(細胞生物学)
ヒトKv3.3チャネル(hKv3.3)に対する化合物の効果を評価するために、ヒトKv3.3チャンネルを発現している安定な細胞系を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)-K1細胞をpBacMire_KCNC-3ベクターにより形質移入して作成した。細胞は、10%ウシ胎児血清(Gibco)、1×非必須アミノ酸(Invitrogen社製)、及び400μg/mLのジェネティシン(G418)を補ったDMEM/F12(Gibco)中で培養した。空気中5%のCO2を含む加湿環境中37℃で、細胞を増殖及び維持した。
【０２１６】
ヒトKv3.2チャネル(hKv3.2)に対する化合物の効果を評価するために、ヒトKv3.2チャンネル(hKv3.2)を発現している安定な細胞系を、CHO-K1細胞をpCIH5-hKv3.2ベクターにより形質移入して作成した。細胞は、10%ウシ胎児血清、1×非必須アミノ酸(Invitrogen社製)、及び100μg/mlのハイグロマイシン-B(Invitrogen社製)を補ったDMEM/F12培地中で培養した。空気中5%のCO2を含む加湿環境中37℃で、細胞を増殖及び維持した。
【０２１７】
ヒトKv3.1チャネル(hKv3.1)に対する化合物の影響を評価するために、CHO/Gam/E1A-クローン22別名CGE22細胞を、hKv3.1 BacMam試薬を使用して形質導入した。この細胞系は、野生型CHO-K1に比べてリコンビナントタンパク質発現を増大させるために改善されたCHO-K1-系宿主となるように設計された。該細胞系を、アデノウイルス-Gam1タンパク質を発現するBacMamウイルスによるCHO-K1細胞の形質導入及びジェネティシン-G418による選択の後に生成させ、安定な細胞系、CHO/Gam-A3が生じた。CHO/Gam-A3細胞を、pCDNA3-E1A-Hygroにより形質移入し、それに続いてハイグロマイシン-B選択、及びFACSソーティングして、単細胞クローンを得た。次いで、BacMam-Luciferase及びBacMam-GFPウイルスを一過性形質導入試験に使用して、最高のBacMam形質導入及びリコンビナントタンパク質発現に基づいてクローンを選択した。300μg/mlのハイグロマイシン-B及び300μg/mlのG418を添加した、hKv3.2 CHO-K1安定細胞系に使用したのと同じ培地に、CGE22細胞を培養した。他の条件は全てhKv3.2 CHO-K1細胞のものと同じであった。実験の前日、1,000万のCGE22細胞をT175培養フラスコに蒔き、hKv3.1 BacMam試薬(pFBM/ヒトKv3.1)を加えた(MOI50)。形質導入された細胞を24時間後に使用した。
【０２１８】
（IonWorks Quattro（商標）実験のための細胞調製）
実験当日に、細胞をインキュベーターから取り出し、培地を除いた。細胞を、カルシウム及びマグネシウムを含まない5mlのDulbeccoのPBS(DPBS)により洗浄して、3mlのVersene(Invitrogen社製、イタリア)の添加により脱着し、それに続いて37℃で5分間短時間のインキュベートをした。フラスコを軽くたたいて細胞を移動させ、カルシウム及びマグネシウムを含む10mlのDPBSを加えて、細胞懸濁液を調製した。次いで、細胞懸濁液を15mlの遠心分離管に入れ、1200rpmで2分間遠心分離した。遠心分離の後、上清を除き、細胞のペレットを5mlのピペットを使用してカルシウム及びマグネシウムを含む4mlのDPBSに再懸濁させ、ペレットを粉砕した。次いで、細胞懸濁液体積を補正して、アッセイのために1mlあたりおよそ300万の細胞の細胞濃度を得た。
【０２１９】
細胞に加えた溶液は全て、事前に37℃に温めた。
【０２２０】
(電気生理学)
実験は、室温で、PatchPlate(商標）PPCを用いたIonWorks Quattro(商標）平面アレイ電気生理学技術(Molecular Devices Corp.社製)を使用して実施した。刺激プロトコル及びデータ取得は、マイクロコンピューター(Dell Pentium 4)を使用して実施した。平面電極ホール抵抗(planar electrode hole resistance)(Rp)は、各ウェルの間に10mVの電圧ステップを印加して決定した。これらの測定は、細胞添加前に実施した。細胞添加及びシール形成の後、-80mVから-70mVの電圧ステップを160ms印加することにより、シール試験を実施した。この後、アムホテリシン-B溶液を、電極の細胞内面に加えて、細胞内へのアクセスを得た。細胞を-70mVに維持した。50msの過分極(10mV)プレパルスを印加してリーク電流を誘発し、それに続いて試験パルスの前に保持電位での20msの期間をおくことにより、リーク減算を全ての実験において実施した。hKv3.2及びhKv3.1アッセイでは、-70mVの保持電位から、-15mVへの第1の試験パルスを100ms印加し、さらに-70mVでさらに100msの後、40mVへの第2のパルスを50ms印加した。次いで、細胞を-100mVでさらに100ms維持し、次いで、-100mVから40mVへの電圧ランプを200msにわたり印加した。hKv3.3アッセイでは、-70mVの保持電位から、0mVへの第1の試験パルスを500ms印加し、-70mVでさらに100msの後、40mVへの第2のパルスを200ms印加した。これらのより長い試験パルスを、hKv3.3チャネルの不活性化の試験に利用した。
【０２２１】
試験パルスプロコトルは、被験化合物の非存在下（先読み取り）及び存在下(後読み取り）で実施できる。先読み取りと後読み取りとを、化合物の添加とそれに続く3分のインキュベーションにより分けることができる。
【０２２２】
（溶液及び薬物）
細胞内液は下記を含んでいた（mM):グルコン酸カリウム100、KCl 54、MgCl2 3.2、HEPES 5、KOHによりpH 7.3に調整。アムホテリシン-B溶液を、50mg/mlのDMSO中のストック溶液として調製し、細胞内液で0.1mg/mlの最終使用濃度に希釈した。外液は、Dulbeccoのリン酸緩衝食塩水(DPBS)であり、下記を含んでいた(mM):CaCl2 0.90、KCl 2.67、KH2PO4 1.47、MgCl.6H2O 0.493、NaCl 136.9、Na3PO4 8.06、pHは7.4。
【０２２３】
本発明における使用の化合物（又はN-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレアなどの参考化合物）を、10mMのストック濃度でジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させた。これらの溶液を、Biomek FX(Beckman Coulter社製)を使用し384化合物プレート中でさらにDMSOで希釈した。各希釈液(1μL)を別な化合物プレートに移し、0.05%プルロン酸を含む外液(66μL)を加えた。本発明の化合物を含む各プレートからの3.5μLを加え、IonWorks Quattro（商標）実験の間、細胞と共にインキュベートした。最終アッセイ希釈は200であり、最終化合物濃度は50μM〜50nMの範囲であった。
【０２２４】
(データ分析)
化合物の非存在下でのシール抵抗（＞20MΩ）とピーク電流振幅（＞500pA、40mVの電圧ステップで）の両方を使用して記録を分析及びフィルター処理し、不適切な細胞をさらなる分析から除いた。hKv3.2及びhKv3.1アッセイでは、-15mV電圧ステップで測定した薬物添加前と添加後の間の惹起された電流の一対比較を利用して、各化合物の正の調節効果を決定した。Kv3チャネルにより媒介される外向き電流を測定し、-15mV電圧パルスの最後の10msにわたる電流の平均強度から、-15mVステップの直前の10ms期間にわたる-70mVでの平均ベースライン電流を引いて決定した。次いで、被験化合物を加えた後のこれらのKv3チャネル電流を、化合物を加える前に記録した電流と比較した。データは、参考化合物(50マイクロMのN-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレア)の最大効果及びビヒクル対照(0.5%DMSO)の効果に対して標準化した。標準化したデータを、ActivityBase又はExcelソフトウェアを使って分析した。参考化合物により生み出される最大増加の50%電流を増やすのに要する化合物の濃度(EC50)は、ActivityBaseにおいて4パラメータロジスティック関数を利用して濃度-反応データのフィッティングにより決定した。hKv3.3アッセイでは、薬物添加前と添加後の間の惹起された電流の一対比較を、ピーク電流及び0mv試験パルスの期間(500ms)にわたる電流の減衰(不活性化)を考慮して0mVステップで測定した。
【０２２５】
N-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレアは、ASINEX社から入手した(登録番号:552311-06-5)。
【０２２６】
実施例の化合物の全てを、Kv3.1若しくはKv3.2又はKv3.1及びKv3.2の増強を測定する上記のhKv3.1及びhKv3.2アッセイで試験した。Kv3.1及び/又はKv3.2の正のモジュレーターは、上記のアッセイにおいて、50マイクロモルのN-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレアで見られる増加の平均で少なくとも20%の全細胞電流の増加を生じさせる。
【０２２７】
化合物1は、Kv3.3に対し5.17のpEC50を有することが分かった。化合物2は、Kv3.3に対し4.93のpEC50を有することが分かった。化合物3は、Kv3.3に対し4.76のpEC50を有することが分かった。
【０２２８】
12.5マイクロモルの化合物2は、0mVで平均113％のヒトKv3.3ピーク電流の増加を生じさせた(n=4)。12.5マイクロモルの化合物1は、0mVで平均192％のヒトKv3.3ピーク電流の増加を生じさせた(n=2)。
【０２２９】
12.5マイクロモルの化合物4は、0mVで平均365％のヒトKv3.3ピーク電流の増加を生じさせた(n=2)。
【０２３０】
実施例1に記載されるhKv3.1、hKv3.2、及びhKv3.3アッセイからのデータの二次分析を利用して、脱分極電圧パルスの開始からの電流の立ち上がり速度に対する化合物の効果を調査できる。化合物の効果の大きさは、-15mVの脱分極電圧パルスの開始後のKv3.1、Kv3.2、及びKv3.3電流の立ち上がりの、以下に示す式を利用する非線形フィットから得られる時定数(Tauact)から決定できる。
Y=(Y0-Ymax)*exp(-K*X)+Ymax
(式中、
Y0は、脱分極電圧パルスの開始時の電流値であり;
Ymaxはプラトー電流であり;
Kは速度定数であり、且つTauactは、活性化時定数であり、Kの逆数である)。
【０２３１】
同様に、-15mV脱分極電圧パルスの終了時のチャネルの閉口時にKv3.1、Kv3.2、又はKv3.3電流が減衰するのにかかる時間に対する化合物の効果も調査できる。この後者の場合、チャネル閉口に対する化合物の効果の大きさは、脱分極電圧パルスの終了直後、電流の減衰（「テール電流」）の非線形フィットの時定数（Taudeact）から決定できる。
【０２３２】
Kv3.1、Kv3.2、及びKv3.3チャネルは、ニューロンが高頻度で活動電位を発火することができるように、非常に速やかに活性化及び不活性化しなければならない(Rudyらの文献2001)。活性化の緩徐化は、活動電位再分極の始まりを遅らせそうである。不活性化の緩徐化は、ニューロンの興奮性を低下させニューロンがさらなる活動電位を発火できるまでの時間を遅らせる過分極電流を生みだす可能性がある。チャネル活性化及び不活性化に対するこれら2つの緩徐化の効果を合わせると、高頻度で発火するニューロンの能力の促進よりはむしろ低下をもたらすようである。そのため、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルに対するこの緩徐化効果を有する化合物は、ニューロン発火の緩徐化につながる、該チャネルの負のモジュレーターとして効果的に振る舞うであろう。この後者の効果は、WO2011/069951に開示された化合物のいくつかで示されたが、その場合、インビトロで電気生理学的技術を利用する、ラットの脳の皮質における「高速発火」介在ニューロンから作られた記録からTauactの顕著な増加が観察され得る。関連化合物の添加は、300Hzの脱分極パルスのトレインに反応してニューロンが発火する能力を低下させる。
【０２３３】
したがって、特定の化合物は、実施例1のリコンビナント細胞アッセイにおいて正のモジュレーターとして作用すると特定され得るが、Tauactの値を著しく増加させるこれらの化合物は、ネイティブ組織のニューロンが高頻度で発火する能力を低下させることができる。
【０２３４】
(実施例2:ラットにおける神経障害性疼痛及び炎症性疼痛のモデルにおける機械的刺激及び低温刺激への感受性に対するKv3.1/Kv3.2チャネルのモジュレーターの作用の評価)
化合物1、2、3、及び4のエフィカシーを、神経障害性疼痛及び/又は持続性炎症性疼痛のラットモデルを用いて調査した。
【０２３５】
(材料及び方法)
対象は、1群あたり6頭の雄性Wistar Hanoverラット含んでいた(化合物1の試験及び化合物2の試験では225±2g;化合物3の試験では214±1g;化合物4の試験では236±1g)。
【０２３６】
ビヒクル(12％ Captisol(登録商標); 0.5％w/v HPMC、及び0.1％w/v Tween-80; 腹腔内経路によって5ml/kg)を、使用１週間前以内にオートクレーブ処理した脱イオン水を用いて調製した。
【０２３７】
行った試験の詳細を、表1に概説する。
【０２３８】
【表１】
2019506367.tif 000062
【０２３９】
神経障害性疼痛モデルについての対照は、経口送達によって30mg/kgで投与されたラモトリギンであった。炎症性疼痛モデルについての対照は、経口送達によって30mg/kgで投与されたジクロフェナクであった。一元配置分散分析を用いて統計解析を行い、TukeyのHSD検定を用いて時間を一致させたビヒクル群との比較を行った。ここで、*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001である。
【０２４０】
(実験プロトコル)
実験手順は全て、研究における動物の使用に関する施設内倫理委員会による審査の後に承認され、英国内務省動物処置法(UK Home Office Animal Procedures Act)(1986)に従い実施された。
【０２４１】
治療群を無作為化しかつ盲検とした。6頭のラットの群を用いた。
【０２４２】
(神経障害性疼痛)
神経障害性疼痛を、坐骨神経の部分的結紮によって誘導した。簡単に述べると、ラットを麻酔し(イソフルラン/O2吸入)、左坐骨神経を小さな切込みから大腿中央レベルで露出させ、神経の厚みの1/3〜1/2を、7.0絹縫合糸内にしっかりと結紮した。該創傷を、外科手術用接着剤で閉じた。動物を回復するに任せ、外科手術の12〜15日後に試験した。
【０２４３】
薬物又はビヒクルの投与の前(投与前)及びその後24時間まで、同側の(結紮した)足及び対側の(結紮していない)足の双方について、引っ込め閾値又は潜時を測定した。
【０２４４】
投与前行動測定を、神経結紮の14日後;薬物治療の開始前に足引っ込めを測定することにより得た。治療の後、投与後1、3、6、及び24時間に、さらなる読み取り値を得た。
【０２４５】
(炎症性疼痛)
機械的痛覚過敏を、持続性の炎症性疼痛モデルにおいて調査した。痛覚過敏を、Freundの完全アジュバント(FCA)の左後足内への足底内注入(25μl)によって誘導した。
【０２４６】
試験化合物の作用を評価するために、同側の(FCAを注入した)足及び対側の(注入しない)足の双方に対して、FCA注入前(未処置)及びFCA注入の24時間後(投与前)、並びにその後の薬物又はビヒクルの投与の1、3、6、24時間後に足引っ込め閾値又は潜時を測定した。
【０２４７】
(行動試験)
機械的痛覚過敏を、くさび形のプローブ(面積1.75mm2)を取り付けた無痛覚計(Analgesymeter)(Ugo-Basile社、Milan)を用いてラットの足の背面に対して加えられた増加する機械的な力に対する足引っ込め閾値(PWT)を測定することにより、神経障害性疼痛のモデルにおいて調査した。カットオフは、250gに設定し、エンドポイントは、後足の引っ込めとした。同側及び対側双方の足引っ込め読み取り値を得た。
【０２４８】
低温感受性を、市販のコールドプレート(Ugo Basile社、Milan)を用いて評価した。該コールドプレートを、試験前に設定温度で5分間安定化させた。足引っ込め潜時(PWL)を、10℃に設定したコールドプレートを用いて決定した。動物を軽く拘束し、各後足を順番に、コールドプレートの表面に載せた。エンドポイントを足の引っ込めとし、同側の足及び対側の足の引っ込め潜時として記録した。30秒の最高カットオフを、各足に対して用いた。
【０２４９】
(全般的な観察結果)
行動の疼痛読み取り値に加えて、試験全体にわたって各ラットを一般行動の変化について観察した。
【０２５０】
(データ分析)
(神経障害性疼痛)
データを、引っ込め閾値(g)又は引っ込め潜時(s)、及び以下の式:
【数１】
2019506367.tif 000063
によって計算された反転百分率として表した。
【０２５１】
(炎症性疼痛)
データを、引っ込め閾値(g)又は引っ込め潜時(s)、及び以下の式:
【数２】
2019506367.tif 000064
によって計算された反転百分率として表した。
【０２５２】
統計解析を、反復測定を伴う分散分析及びそれに続くTukeyのHSD検定を用いて引っ込め閾値読み取り値に対して実施した。統計学的な有意水準を、p<0.05に設定した。
【０２５３】
(結果)
(化合物1)
(神経障害性疼痛試験1)
坐骨神経の部分的結紮は、該影響を受けた足の、機械的刺激に対する引っ込め閾値及び低温刺激に対する引っ込め潜時の顕著な低減をもたらした。神経結紮の14日後、対側の足における106±1gと比較して、66±1gの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された(図1a、図1b)。対側の足における10.9±0.2sと比較して、7.0±0.2sの低温潜時が同側の足において測定された(図2a、図2b)。
【０２５４】
化合物1は、作用の迅速な開始及び良好な用量分離(dose separation)を伴って、機械的感受性(図1a、図1c)及び低温感受性(図2a、図2c)の双方の反転を生じさせた。
【０２５５】
機械的感受性のピーク反転が、投与3時間後に見られた(30mg/kgで51％及び60mg/kgによって68％)。低温感受性は、投与3時間後に、30mg/kg及び60mg/kgで、それぞれ、52％及び125％反転した。化合物のより低い投与量は、機械的痛覚過敏に対してのみ、統計学的に活性であった。60mg/kgでは、化合物は投与6時間後でもなお有効であった。陽性対照であるラモトリギンは、機械的及び低温のそれぞれで、65％(投与3時間後)及び58％(投与1時間後)のピーク反転を与えた。
【０２５６】
60mg/kgの化合物1で、対側の足の引っ込め及び潜時の有意な変化が存在し、化合物1で処置したラットは、投与後1時間及び3時間の時点で僅かに弛緩していた(双方の投与量)。
【０２５７】
(神経障害性疼痛試験2)
坐骨神経の部分的結紮は、該影響を受けた足の、機械的刺激に対する引っ込め閾値及び低温刺激に対する引っ込め潜時の顕著な低減をもたらした。神経結紮の14日後、対側の足における104±1gと比較して、66±1gの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された(図3a、図3b)。対側の足における10.8±0.2sと比較して、6.8±0.1sの低温潜時が同側の足において測定された(図4a、図4b)。
【０２５８】
化合物1は、迅速な開始及び長い作用期間を伴って機械的感受性(図3a、図3c)及び低温感受性(図4a、図4c)の用量関連反転を生じさせた。
【０２５９】
機械的感受性のピーク反転が投与3時間後に見られた(10mg/kgで31％、30mg/kgで73％、及び60mg/kgによって81％)。低温感受性は、投与3時間後に、10、30、及び60mg/kgによってそれぞれ、39％、68％、及び76％反転した。陽性対照であるラモトリギンは、投与3時間後に、機械的及び低温においてそれぞれ、67％及び67％のピーク反転を与えた。
【０２６０】
機械的閾値に対して3時間で丁度有意性を達成した化合物1では、対側の足の引っ込め及び潜時の変化が少し存在し、かつ化合物1で処置したラットの一部においていくらかの軽度の弛緩症が観察された(30mg/kgで1/6及び60mg/kgで2/6)。
【０２６１】
(炎症性疼痛試験)
FCAの足底内注入は、該影響を受けた足の、機械的刺激に対する引っ込め閾値及び低温刺激に対する引っ込め潜時の顕著な低減をもたらした。平均未処置閾値読み取り値は、105±1gであった。FCA注入の24時間後、対側の足における104±1.0gと比較して、65±1.0gの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された(図5a、図5b)。平均未処置低温潜時読み取り値は、11.8±0.2sであった。FCA注入の24時間後、対側の足における11.5±0.2sと比較して、7.3±0.1sの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された(図6a、図6b)。
【０２６２】
化合物1は、投与1〜3時間後に、作用の迅速な開始及びピーク反転を伴い機械的感受性(図5a、図5c)及び低温感受性双方の用量関連反転を生じさせた(図6a、図6b)。機械的感受性のピーク反転は、30mg/kg及び60mg/kg(それぞれ74％及び92％)では投与1時間後に見られ、10mg/kg(64％反転)では投与3時間後に見られた。低温感受性のピーク反転は、10mg/kg及び30mg/kgでは投与3時間後に見られ(それぞれ45％及び65％)、60mg/kgでは投与1時間後に見られた(92％反転)。該反転は長く持続し、投与6時間後でもなおかなりの活性がはっきりと見えた:機械的感受性及び低温感受性の双方は、60mg/kgで45％反転された。陽性対照であるジクロフェナクは、機械的(投与1時間後)及び低温(投与3時間後)で、それぞれ64％及び79％のピーク反転を与えた。
【０２６３】
60mg/kgの化合物1で、対側の足引っ込め/潜時の顕著な増加が見られた。しかしながら、これらの変化は、エラーバーにより示されるように変動し、3/6の動物のみが、該作用を示した。目立った弛緩症も、30mg/kgで2/6のラット及び60mg/kgで4/6のラットにみられた(投与1〜6時間後)。
【０２６４】
(化合物2)
(神経障害性疼痛試験1)
坐骨神経の部分的結紮は、該影響を受けた足の、機械的刺激に対する引っ込め閾値及び低温刺激に対する引っ込め潜時の顕著な低減をもたらした。神経結紮の14日後、対側の足における106±1gと比較して、67±1gの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された(図7a、図7b)。対側の足における11.3±0.3sと比較して、7.0±0.2sの低温潜時が同側の足において測定された(図8a、図8b)。
【０２６５】
化合物2は、作用の迅速な開始及びラモトリギン様のエフィカシーを伴い、機械的感受性(図7a、図7c)及び低温感受性(図8a、図8c)の双方の反転を生じさせた。
【０２６６】
化合物の2種類の投与量間に、エフィカシーの違いはほとんど無かった。機械的感受性のピーク反転は、投与1時間後に見られた(30mg/kgで53％及び60mg/kgによって47％)。低温感受性は、投与1時間後に、30mg/kg及び60mg/kgで、それぞれ42％及び71％だけ反転したが、30mg/kgでは投与3時間後にピーク反転が観察された(55％反転)。化合物の双方の投与量は、投与3時間後では有効であったが、投与6時間後までは有効ではなかった。陽性対照であるラモトリギンは、投与3時間後に、機械的及び低温においてそれぞれ、54％及び58％のピーク反転を与えた。
【０２６７】
ラットのはっきりした行動変化は無かった。
【０２６８】
(神経障害性疼痛試験2)
坐骨神経の部分的結紮は、該影響を受けた足の、機械的刺激に対する引っ込め閾値及び低温刺激に対する引っ込め潜時の顕著な低減をもたらした。神経結紮の14日後、対側の足における104±1gと比較して、66±1gの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された(図9a、図9b)。対側の足における10.8±0.2sと比較して、6.8±0.1sの低温潜時が同側の足において測定された(図10a、図10b)。
【０２６９】
化合物2は、作用の迅速な開始を伴い、機械的感受性(図9a、図9c)及び低温感受性(図10a、図10c)の用量関連反転を生じさせた。
【０２７０】
機械的感受性のピーク反転は、投与3時間後に見られた(10mg/kgで31％、30mg/kgで72％、及び60mg/kgによって81％)。低温感受性は、投与3時間後に、10、30、及び60mg/kgによって、それぞれ、35％、70％、及び95％だけ反転した。陽性対照であるラモトリギンは、投与3時間後に、機械的及び低温においてそれぞれ、67％及び67％のピーク反転を与えた。
【０２７１】
機械的に対し3時間で丁度有意性を達成した化合物2では、対側の足の引っ込め及び潜時の変化が少し存在した。
【０２７２】
ラットのはっきりした行動変化は無かった。
【０２７３】
(炎症性疼痛試験)
FCAの足底内注入は、該影響を受けた足の、機械的刺激に対する引っ込め閾値及び低温刺激に対する引っ込め潜時の顕著な低減をもたらした。平均未処置閾値読み取り値は、106±1gであった。FCA注入の24時間後、対側の足における106±1.0gと比較して、67±1.0gの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された(図11a、図11b)。平均未処置低温潜時読み取り値は、11.1±0.2sであった。FCA注入の24時間後、対側の足における10.7±0.2sと比較して、7.9±0.2sの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された(図12a、図12b)。
【０２７４】
化合物2は、投与1〜3時間後に、作用の迅速な開始及びピーク反転を伴い、機械的感受性(図11a、図11c)及び低温感受性(図12a、図12c)双方の用量関連反転を生じさせた。
【０２７５】
機械的感受性のピーク反転は、投与3時間後に見られた(10mg/kgで46％及び60mg/kgで67％)。低温感受性のピーク反転が、投与1時間後に見られ(60mg/kgで96％)、30mg/kgでは投与3時間後にみられた(58％反転)。60mg/kgの該化合物は、投与3時間後にまだ有効であった(81％反転)。
【０２７６】
本試験においては、低温感受性が特に良好であった。FCA後24時間で、足の腫脹は、多くの場合、変動する低温引っ込め潜時をもたらす。ここでは、機械的読み出しよりも変動するものではあるが、かなり一貫した低温に対する引っ込め潜時が存在した。
【０２７７】
陽性対照であるジクロフェナクは、投与3時間後に、機械的及び低温においてそれぞれ、66％及び69％のピーク反転を与えた。
【０２７８】
化合物2を用いて、対側の足引っ込め又は潜時の変化は見られなかった。
【０２７９】
ラットのはっきりした行動変化は無かった。
【０２８０】
(化合物3)
(神経障害性疼痛試験)
坐骨神経の部分的結紮は、該影響を受けた足の、機械的刺激に対する引っ込め閾値及び低温刺激に対する引っ込め潜時の顕著な低減をもたらした。神経結紮の14日後、対側の足における104±1gと比較して、64±1gの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された(図13a、図13b)。対側の足における11.2±0.2sと比較して、7.0±0.2sの低温潜時が同側の足において測定された(図14a、図14b)。
【０２８１】
化合物3は、作用の遅い開始を伴い、機械的感受性(図13a、図13c)及び低温感受性(図14a、図14c)双方の用量関連反転を生じさせた。
【０２８２】
機械的感受性のピーク反転は、投与3時間後に見られ(60mg/kgで46％)、その後、それは低下し、活性は、投与6時間後でもまだ明らかであった。低温感受性は、60mg/kgで投与3時間後に52％だけ反転した。60mg/kgの投与レベルは、機械的及び低温痛覚過敏に対し統計学的な有意性を達成した。陽性対照であるラモトリギンは、投与3時間後に、機械的及び低温においてそれぞれ、61％及び74％のピーク反転を与えた。
【０２８３】
化合物3での処置後の対側の足引っ込め/潜時の有意な変化は存在せず、行動変化も認められなかった。
【０２８４】
(炎症性疼痛試験)
FCAの足底内注入は、該影響を受けた足の、機械的刺激に対する引っ込め閾値及び低温刺激に対する引っ込め潜時の顕著な低減をもたらした。
【０２８５】
実施例化合物3の最高投与量のみが、機械的感受性(図15a、図15c)又は低温感受性(図16a、図16c)のいずれかの反転を生じさせた。該化合物は、作用の遅い開始を伴い、投与1時間後には、明らかな反転がほとんどなかった。ピーク反転は、機械的感受性及び低温感受性の双方で投与3時間後に見られ、その後、それは低下したが、活性は、投与6時間後でもまだ明らかであった(機械的閾値に対して有意)。
【０２８６】
投与3時間後に、機械的感受性は、67％だけ反転し、かつ低温感受性は、51％だけ反転した。双方とも、60mg/kgであった。陽性対照であるジクロフェナクは、投与3時間後に、機械的及び低温においてそれぞれ、60％及び45％のピーク反転を与えた。
【０２８７】
実施例化合物3での処置後に、対側の足引っ込め/潜時の有意な変化は存在しなかった(図15b及び図16b)。唯一の行動観察事項は、30mg/kg群の4/6頭のラット及び60mg/kg群の1/6頭のラットが、同じかごの同類よりも警戒しておりかつ声を発していたようであったことである(投与1〜6時間後)。
【０２８８】
(化合物4)
(炎症性疼痛試験)
FCAの足底内注入は、該影響を受けた足の、機械的刺激に対する引っ込め閾値及び低温刺激に対する引っ込め潜時の顕著な低減をもたらした。平均未処置閾値読み取り値は、104±1gであった。FCA注入の24時間後、対側の足における104±1.0gと比較して、64±1.0gの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された(図17a、図17b)。平均未処置低温潜時読み取り値は、11.1±0.1sであった。FCA注入の24時間後、対側の足における11.0±0.2sと比較して、6.6±0.2sの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された(図18a、図18b)。
【０２８９】
化合物4は、大部分は用量に関連していた機械的痛覚過敏(図17a、図17c)及び低温痛覚過敏(図18a、図18c)の反転を生じさせた。該化合物は、投与1〜3時間後にピーク反転を有し、その後、それは低下したが、かなりの活性が、投与6時間後でもまだ明らかであった。
【０２９０】
30mg/kg投与で、機械的感受性は50％だけ反転し、低温感受性は55％だけ反転した。陽性対照であるジクロフェナクは、機械的及び低温においてそれぞれ、49％及び50％の反転を与えた。30mg/kgで、該化合物は、ジクロフェナクと類似のエフィカシー及びポテンシーを有していた。
【０２９１】
化合物4での処置後に、対側の足引っ込め/潜時の有意な変化は存在せず、行動変化も認められなかった。
【０２９２】
(結論)
神経障害性疼痛及び炎症性疼痛のラットモデルにおいて、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルの構造的に多様な選択的モジュレーターである化合物1、2、及び3は全て、急性投与した場合、疼痛の行動測定を反転させるのに効果的であったが、通常の行動に有意な変化をもたらさなかった。さらに、炎症性疼痛のラットモデルにおいて、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルの選択的モジュレーターである化合物4は、急性投与した場合、疼痛の行動測定を反転させるのに効果的であったが、通常の行動に有意な変化をもたらさなかった。これらのデータは、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルの調節が、疼痛の治療において見込みがあるという命題を強く支持する。
【０２９３】
(実施例3:Kv3.1及び/又は3.2及び/又は3.3の増強物質としての化合物の特異性)
化合物1、2、3、及び4の有用性が、それらがKv3.1及び/又は3.2及び/又は3.3チャネル活性を増強する能力に由来することを確認するために、化合物が他の疼痛関連標的を増強する能力を調査した。
【０２９４】
(方法)
(Kv3.4アッセイ1)
HEK293細胞系(HEK293 call line)に安定に発現させたヒトクローン化Kv3.4チャネルに対する化合物の作用を、自動パラレルパッチクランプシステムQPatch HT(登録商標) (Sophion Bioscience A/S社、Denmark)を用いて室温で評価した。化合物は、3個の細胞において10μMで評価した。各試験物品濃度への曝露時間は、5分間であった。
【０２９５】
記録セッションの準備において、細胞内液を、QPlateの細胞内区画内に入れ、細胞懸濁液を、細胞外区画にピペットで入れた。全細胞構成が確立された後に、膜電流を、QPatch HT(登録商標)システムの最大で48個のパラレルパッチクランプ増幅器を用いて記録した。電流の記録を、2000Hzでサンプリングし、400HzでローパスBesselフィルターを行った。
【０２９６】
妥当な全細胞記録は、以下の基準を満たす:
1.シール抵抗(Rseal)≧200MΩ。
2.リーク電流≦25％チャネル電流。
【０２９７】
(Kv3.4アッセイ2)
ヒトKv3.4チャネルを、HEK293細胞系に安定に発現させた。細胞は、細胞調製の1〜4時間以内に使用し、内部及び外部生理溶液は、アッセイの前に新たに調製した。電気生理学的な記録を、自動化パッチクランププラットフォーム(QPatch、Sophion Biosciences社)を用いて行った。細胞外溶液は、145mM NaCI、4mM KCI、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、及び10mMグルコースを含有しており;pHは、NaOHで7.4に調整され、モル浸透圧濃度は、313mOsm/Lと測定された。135.6mM CsCl、5.37mM CaCl2、1.75mM MgCl2、10mM EGTA、15.6mM KOH、4mM Na2ATP、及び10mM HEPESを含有する低カリウム細胞内液を用い;pHは、CsOHで7.2に調整され、モル浸透圧濃度は、303 mOsm/Lと測定された。
【０２９８】
ホモマーのhKv3.4チャネルの不活性化の電位依存性を、一連の2つの矩形電圧パルスからなるプロトコルを用いて試験した。パルス1(P1=プレパルス)は、1000msの長さであり、500msの長さである第2のパルス(P2=試験パルス)が直ちにそれに続いた。パルス1は、保持電位の-60mVと+40mVとの間で変化させ、パルス2は、-60mVの保持電位に戻す前に、-60の保持電位から〜+40mVまで階段状とした。G/Gmaxを規格化された電流振幅から得た単一のボルツマン関数で、定常状態電圧活性化及び不活性化曲線をフィッティングした。V50は、半活性化又は不活性化電圧を表す。
【０２９９】
hKv3.4電流の不活性化相の時定数は、-80mV〜+60mVのピークトレースパルスへのモノ(τ)又はダブル(τ1及びτ2)標準指数関数フィットから誘導される。
【０３００】
hKv3.4カリウムチャネルに対する化合物の作用の時間的推移を、5s毎に+40mVまでの500msの長さのパルスでの、-60mVの保持電位からの繰り返し電圧パルスを用いて測定した。
【０３０１】
試験化合物の1濃度(10uM)を、活性化、不活性化、及びピークパルスプロトコルの間評価した。該プロトコルを、生理溶液の添加とともに適用し(対照期間)、10uMの試験化合物及び10mMの標準的なブロッカーであるTEAをそれに続けた。
【０３０２】
データを、曲線の最高部としてのベースライン電流対照値(最大電流;1.0)、及び該曲線の最底部としてのゼロカリウム電流(最小電流;0.0)を用いて規格化した。
【０３０３】
直列抵抗及びシールの品質を、実験の間モニターした。分析は、Sophion QPatch Assay Software(バージョン5.2)を用いて行った。
【０３０４】
標準的なブロッカーTEAのストック溶液(10mM)を、e-phys自動化プラットフォームでの試験前に、新鮮な生理溶液中に調製した。試験化合物を、10mM DMSOストック中に調製し、その後生理溶液中に1000分の1希釈した。
【０３０５】
(Kv3.4アッセイ3)
インビトロで転写したmRNA(mMessage mMachineキット、Ambion社、Austin、TX)のマイクロインジェクション後に、hKv3.4チャネルをアフリカツメガエル卵母細胞(Xenopus ooctyes)に異種発現させた。全卵母細胞電流を、マイクロインジェクションの1〜4日後に、室温で(21〜23℃)、2電極電圧クランプ条件(OC-725C、Warner社、Hamden、CT)下記録した。ND-96、並びにND-96及び試験化合物を、重力駆動型灌流システムを用いて送達した。
【０３０６】
hKv3.4チャネルにより媒介される全卵母細胞電流は、試験化合物の非存在下及びその後の存在下において、-100mVの保持電位から10mVの増分で、-40〜60mVまでの400ms脱分極ステップによって誘発された。電圧コンダクタンス曲線は、各電圧ステップで惹起されたピーク電流から作製され、データは、ボルツマン方程式にフィッティングさせた。
【０３０７】
データ取得、リーク減算、及び初期解析を、pClamp 9.2/10.3(Molecular Devices社、Sunnyvale、CA)を用いて行った。巨視的な電流に対し、0.5〜1kHzでローパスフィルターを行い、1〜2kHzでデジタル化した。リーク電流及び容量電流を、p/4減算方針を用いてオンラインで減算した。アフリカツメガエル(Xenopus laevis)は、IACUCに承認されたプロトコル及びレギュレーションに従い取り扱った。
【０３０８】
(Kv7.2/7.3)
ヒトKv7.2/7.3ヘテロメリックチャネルを、HEK293細胞系に安定に発現させた。細胞を、13mmプラスチックディッシュ上に蒔き、従来の全細胞パッチクランプ実験用の5％CO2インキュベーター中で1〜3日間インキュベートした。電気生理学的な記録を、自動化パッチクランププラットフォーム(QPatch、Sophion Biosciences社)を用いて行った。内部(ピペット)溶液は:アスパラギン酸カリウム(130)、KCl(15)、MgCl2(5.5)、Na2ATP(5)、K2PCr(5)、EGTA(20)、HEPES(10)を含有しており(mM)、pHをKOHで7.25とした。これを、Kv7.2/7.3電流を試験するのに用いた。細胞を:NaCl(140)、KCl(4)、CaCl2(2)、MgCl2(1)、グルコース(10)、HEPES(10)を含有し(mM)、pHをNaOHで7.35とした標準生理溶液を用いて室温で灌流した。
【０３０９】
パッチピペットは、ホウケイ酸ガラスから引いたものであり、上記の溶液で満たされた時2〜4MWの先端抵抗性を有していた。容量性の過渡応答は、記録から電子的に補償される。しかしながら、直列抵抗前後の電圧降下及び液間電位は、補償されない。直列抵抗は、一般に、10MG未満であり(n=5細胞)、平均細胞容量は、25±5pFである。
【０３１０】
場合によっては、マニュアルパッチクランプを、Axon 200B増幅器(Axon Instruments社)を用いて実施した。Axon Instruments社のソフトウェアプログラムpClamp(バージョン10)を用いて刺激して電気的活動を記録した。GraphPad Prism(バージョン5)ソフトウェアを用いて、データを解析した。
【０３１１】
Kv7.2/7.3電流を活性化するために、定常状態電圧パルス(1s)を、-80mVの保持電位から+60mVまで10mVのステップで10s毎に加えた。少なくとも3分間の対照期間の後に、化合物を、少なくとも3分間灌流した。化合物は、100％DMSOに(10mMで)溶解し、それに続き、10μMの終濃度中0.1％DMSOを超えることなく生理溶液中に希釈した。0.1％DMSOの濃度は、一般に典型的な全細胞記録の間安定なままであるhKv7.2/7.3チャネルの完全に活性化されたピークの振幅に対する有意な作用をもたらさなかった。
【０３１２】
試験化合物の灌流を、細胞が、2つの完全なI-V対照プロトコル中に10％未満の機能停止率(run-down)を示した場合に開始した。より高い機能停止率を示した細胞は、さらなる分析から除外した。試験化合物の灌流後、アゴニストレチガビン(Alomone Labs社より入手、Israel)、及びブロッカーTEA(Sigma社より入手)を、同じ細胞で試験した。レチガビン及びTEAは、それぞれ、DMSO及び水中の10mM及び100mMストック溶液として調製した。ストック溶液を、その後、生理溶液中に、それぞれ10μM及び10mMの終濃度で希釈した。
【０３１３】
本試験においては、実験数が限られていたために、N=3の場合にのみ両側対応t検定を用いて統計解析を適用した。
【０３１４】
(Nav1.7)
ヒトNav1.7チャネルを、HEK293細胞系に安定に発現させた。電気生理学的な記録を、自動化パッチクランププラットフォーム(QPatch、Sophion Biosciences社)を用いて室温で行った。
【０３１５】
QPatchアッセイは、QPatchプラットフォーム(Sophion社)を用いて室温で実施した。実験当日に、細胞を、QPatch用標準細胞調製により培養した。内部及び外部生理溶液は、アッセイの前に新たに調製した。標準細胞外溶液は、145mM NaCl、4mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2、10mM HEPES、及び10mMグルコースを含有しており;pHは、NaOHで7.4に調整され、モル浸透圧濃度は、314mOsm/Lと測定された。標準細胞内液は、140mM CsF、10mM NaCl、5mM CsOH、1mM EGTA、10mM HEPESを含有しており;pHは、CsOHで7.25に調整され、モル浸透圧濃度は、293mOsm/Lと測定された。
【０３１６】
一連の40個の電圧パルス(-120mVから0mVまで、117Hzで2.4msの長さ)を、60s毎に、対照(2回)、化合物(5回)、標準ブロッカー(2回)、及び洗い流し(2回)において加えた。％阻害値を、データを第1のパルス(P1)に対して正規化すること、及び第40のパルス対第1のパルス間の比(P40/1)を算出することにより計算した。直列抵抗及びシールの品質を、実験の間モニターした。Sophion QPatch Assay Software 5.0を用いて、全てのグラフを解析しプロットした。10μMの試験化合物を適用し、1μM TTX(標準ブロッカー)をそれに続け、生理食塩水(洗い流し)をそれに続けた。化合物は、最高で0.1％のDMSOとして、必要とされる濃度で生理溶液中に希釈した。
【０３１７】
(BK)
クローン化ヒトBK(hKCa1.1/β1)カリウムチャネル(ヒトKCNMA1及びKCNMB1遺伝子によってコードされる)に対する化合物の作用を、QPatch HT(登録商標)(Sophion Bioscience A/S社、Denmark)アッセイを用いて、CHO細胞系において調査した。hBK 電流の開始及び定常状態阻害を、-80mVの保持電位から10s間隔の脱分極試験パルス(+100mV振幅、200ms継続時間)を伴う電圧パルスパターンを用いて測定した。各試験パルスについて、遅延外向き電流のピーク振幅を測定した。化合物は、3分間の化合物適用の後に、各化合物につき3個の細胞において10μMで評価した。各化合物によって生じた定常状態阻害を計算した。
【０３１８】
(結果)
(hNav1.7)
化合物1、2、及び3を、Nav1.7アッセイにおいて10μM濃度で試験した(N=3)。Nav1.7媒介性電流に対する有意な作用は、観察されなかった。
【０３１９】
(hBK)
化合物1、2、及び3を、BKアッセイにおいて10μM濃度で試験した(N=3)。チャネル電流に対する有意な作用は、観察されなかった。
【０３２０】
(hKv7.2/7.3)
化合物1及び2を、Kv7.2/7.3アッセイにおいて10μM濃度で試験した(N=3)。どちらの化合物も、Kv7.2/7.3媒介性電流に対する有意な作用を有しないことが分かった。
【０３２１】
(hKv3.4)
化合物2を、Kv3.4アッセイ1において10μM濃度で試験した(N=2)。該化合物は、観察される電流を増強しなかった。
【０３２２】
化合物1、2、3、及び4を、Kv3.4アッセイ2において10μM濃度で試験した(N≧2)。該化合物は、観察される電流を増強せず、かつKv3.4電流の活性化の電圧依存性において注目に値するシフトを何ら生じさせなかった。しかしながら、いずれの場合にも、該化合物は、ピークKv3.4電流の低減に関連していた(化合物1:40±5％;化合物2:45.4±4％;化合物3:36±3％;化合物4:50.0±4％)が、これらのピーク電流は、化合物の洗い流しを行っても、ベースラインレベルまで回復しなかった。
【０３２３】
化合物1を、Kv3.4アッセイ3(一過性に形質移入された卵母細胞を用いたマニュアルパッチ)において10μM濃度で試験した(N=6)。Kv3.4媒介性チャネル電流に対する有意な作用は、観察されず、かつ化合物1は、hK3.4の電圧/コンダクタンス曲線を有意にシフトさせなかった。
【０３２４】
本明細書に引用された、特許及び特許出願を含むがそれらに限定されない刊行物の全ては、各個別の刊行物が、完全に述べられているかのように本明細書に引用により組み込まれていると具体的且つ個別に示されるかのように、引用により本明細書に組み込まれる。
【０３２５】
明細書及び下記の特許請求の範囲全体で、文脈から反対の意味が要求されない限り、「含む(comprise）」という言葉並びに「含む(comprises)」及び「含んでいる(comprising）」などの変形体は、述べられた整数、工程、整数の群、又は工程の群の包含を意味するが、他の整数、工程、整数の群、又は工程の群を排除しないと理解されるであろう。本明細書及び特許請求の範囲がその一部をなしている本出願は、後願に関する優先権の基礎として使用され得る。そのような後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載の任意の特徴又は特徴の組み合わせを対象とすることがある。それらは、製品、組成物、プロセス、又は使用クレームの形態をとることがあり、例として、非限定的に、下記の特許請求の範囲を含み得る。
【０３２６】
(参考文献)
【化６０】
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【図１ａ−ｂ】
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【図１ｃ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ−ｃ】
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【図３ａ−ｂ】
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【図３ｃ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ−ｃ】
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【図５ａ−ｂ】
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【図５ｃ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ−ｃ】
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【図７ａ−ｂ】
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【図７ｃ】
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【図８ａ】
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【図８ｂ−ｃ】
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【図９ａ−ｂ】
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【図９ｃ】
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【図１０ａ】
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【図１０ｂ−ｃ】
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【図１１ａ−ｂ】
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【図１１ｃ】
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【図１２ａ】
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【図１２ｂ−ｃ】
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【図１３ａ−ｂ】
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【図１３ｃ】
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【図１４ａ】
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【図１４ｂ−ｃ】
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【図１５ａ−ｂ】
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【図１５ｃ】
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【図１６ａ】
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【図１６ｂ−ｃ】
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【図１７ａ−ｂ】
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【図１７ｃ】
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【図１８ａ】
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【図１８ｂ−ｃ】
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【国際調査報告】
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