(57)【要約】  本発明は、本明細書中に記載されるような、メレスチニブと組み合わせたエミベツズマブを用いて、ＭＥＴエクソン１４スキッピング変異（複数可）またはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を伴う腫瘍を有するがんの治療に使用するための医薬の調製および治療方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者におけるＭＥＴエクソン１４スキッピングまたはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有するがんを治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量のメレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩を有効量のエミベツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項２】
メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩が、２８日サイクルで毎日約６０ｍｇ〜約１６０ｍｇの用量で投与され、エミベツズマブが、メレスチニブ投薬の前記２８日サイクルの約１日目および約１５日目に約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩が、２８日サイクルで毎日約８０ｍｇ〜約１２０ｍｇの用量で投与され、エミベツズマブが、メレスチニブ投薬の前記２８日サイクルの約１日目および約１５日目に約７５０ｍｇの用量で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩が、経口投与され、エミベツズマブが、静脈内投与される、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記がんが、胃がんまたは肺がんである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記がんが、肺がんである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記がんが、非小細胞肺がんである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＭＥＴエクソン１４スキッピングまたはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有するがんの治療における同時、個別、または逐次使用のための、有効量の化合物メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせた有効量のエミベツズマブを含む、キット。
【請求項９】
前記がんが、胃がんまたは肺がんである、請求項８に記載の使用のためのキット。
【請求項１０】
前記がんが、肺がんである、請求項８または９に記載の使用のためのキット。
【請求項１１】
前記がんが、非小細胞肺がんである、請求項１０に記載の使用のためのキット。
【請求項１２】
ＭＥＴエクソン１４スキッピングまたはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有するがんの前記治療における同時、個別、または逐次使用のための、エミベツズマブと、メリスチニブ、またはその薬学的に許容される塩と、を含む、組み合わせ物。
【請求項１３】
前記がんが、胃がんまたは肺がんである、請求項１２に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項１４】
前記がんが、肺がんである、請求項１２または１３に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項１５】
前記がんが、非小細胞肺がんである、請求項１４に記載の使用のための組み合わせ物。
【請求項１６】
療法における、エミベツズマブと、メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩と、を含む、組み合わせ物の使用。
【請求項１７】
ＭＥＴエクソン１４スキッピングまたはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有するがんを治療するための、エミベツズマブと、メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩と、を含む、組み合わせ物の使用。
【請求項１８】
ＭＥＴエクソン１４スキッピングまたはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有するがんを治療するための医薬を製造するための、エミベツズマブと、メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩と、を含む、組み合わせ物の使用。
【請求項１９】
前記がんが、胃がんまたは肺がんである、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記がんが、肺がんである、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
前記がんが、非小細胞肺がんにおける、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リガンド中和およびＭＥＴ受容体内在化二価抗ヒトＭＥＴ抗体、好ましくはエミベツズマブと、抗ヒトＭＥＴキナーゼ阻害剤、好ましくはメレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩との組み合わせ、ならびにＭＥＴエクソン１４スキッピング（複数可）またはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有する患者における、肺がんおよび胃がんなどのある特定の障害を治療するための組み合わせを使用する方法に関する。
【０００２】
ＭＥＴチロシン受容体キナーゼの過剰発現および活性化は、多くの種類のがんにおける腫瘍成長の発がん性推進因子となり得る。ＭＥＴシグナル伝達経路は、細胞増殖、生存、アポトーシス、散乱および運動性、浸潤、ならびに血管形成を含む、新形成を支持するために破壊され得る多種多様な正常な細胞機能を制御する。ＭＥＴの過剰発現（遺伝子増幅の有無にかかわらず）、異常なオートクリンまたはパラクリンリガンド産生、およびミスセンスＭＥＴ変異は、腫瘍におけるＭＥＴ経路の活性化をもたらす機序であり、予後不良の結果と関連している。ＭＥＴ阻害剤とＭＥＴ抗体との組み合わせが当該技術分野において企図されている。ＵＳ２０１４／００３７６２５およびＷＯ２０１２／０３１０２７を参照されたい。
【０００３】
異なるゲノム変化は、ＭＥＴのイントロンおよび／またはエクソンセグメントにおいて起こり得、エクソン１４がスキッピングされる（すなわちエクソン１４が、大部分または完全に欠失される）ＭＥＴの選択的スプライス転写物をもたらし得る。ＭＥＴエクソン１４スキッピング変異は、分解のためにＭＥＴを標的とする、ユビキチンリガーゼＣＢＬに対する結合部位であるＹ１００３リン酸化部位を欠くタンパク質をもたらす。更に、Ｙ１００３、Ｄ１００２、またはＲ１００４における一点変異もまた、エクソン１４をスキッピングすることなくユビキチンリガーゼＣＢＬがＭＥＴ受容体に結合することを不可能にする（すなわち、ＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型）。これにより、安定性および発がん可能性が増大したＭＥＴタンパク質が得られる。ＭＥＴエクソン１４スキッピング変異またはエクソン１４スキッピング表現型は、腺扁平上皮、腺癌、肉腫様、扁平細胞、大細胞、および小細胞の組織型において観察されている。具体的には、ＭＥＴエクソン１４スキッピングは、肺腺癌、ならびに神経芽細胞腫、胃がん、および結腸がんの細胞株において検出されている。ＭＥＴエクソン１４スキッピング変異を有する腫瘍は、臨床症例報告およびシリーズにおいて、ＭＥＴ阻害剤を用いた治療に反応することが報告されている。
【０００４】
ＭＥＴエクソン１４スキッピング変異（複数可）またはエクソン１４スキッピング表現型は、肺がんにおける標的化可能な変異であり、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）患者の約３〜６％で報告されている。肺がんは、依然として米国で３番目に多いがんであり、世界中の男性および女性の両方におけるがんによる死亡の主な原因である。肺がんの２つの主な種類は、小細胞肺がんおよびＮＳＣＬＣである。肺がん患者の大多数は、診断時に進行性および／または転移性疾患を有し、治癒目的で治療された患者の大多数は、再発を発症する。これらの患者は、進行した、手術不可能な段階のがんを呈しており、それに対して治癒の見込みはない。症状を改善し、生活の質を最適化し、かつ生存期間を延ばすために治療が提供される。
【０００５】
ＭＥＴエクソン１４スキッピング変異（複数可）またはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型はまた、胃がん、胃の内層に由来する悪性腫瘍における標的化可能な変異でもある。胃がんは、それらが由来する組織の種類に従って分類され、最も一般的な種類は、腺癌であり、全ての胃がんの９０％超を占める。胃食道接合部（ＧＥＪ）の癌を含む食道腺癌は、最も急上昇している悪性腫瘍の１つであり、予後不良と関連する。他の形態の胃がんには、リンパ腫および肉腫が含まれる。胃がんは、早期に発見され治療される場合、治癒する可能性があるが、残念ながらしばしば後期に発見される。
【０００６】
ＭＥＴエクソン１４スキッピング変異（複数可）またはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有するがんの治療に対する必要性が依然としてある。ＭＥＴエクソン１４スキッピング変異（複数可）またはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍は、ＭＥＴ阻害剤に対する応答を有し得る。したがって、抗ヒトＭＥＴ阻害剤、好ましくはメレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩と、抗ヒトＭＥＴ中和および内在化二価抗体、好ましくはエミベツズマブとの組み合わせは、ＭＥＴエクソン１４スキッピング変異またはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有するがん患者に治療選択肢を提供し得る。
【０００７】
Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＣＡＳ＃１２０６７９９−１５−６）は、メレスチニブとしても知られ、下記の構造式（Ｉ）で表され、かつ小分子ＩＩ型ＭＥＴキナーゼ阻害剤である。固形腫瘍および非固形腫瘍などの腫瘍疾患の治療を含む、メレスチニブ、ならびにこの化合物およびその薬学的に許容される塩を作製および使用する方法は、ＷＯ２０１０／０１１５３８に開示されている。更に、メレスチニブは現在、ＮＳＣＬＣおよび固形腫瘍の患者を対象としたフェーズ２臨床試験で評価されている（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  ＮＣＴ０２９２０９９６を参照されたい）。
【化１】
2019534314.tif 000002
【０００８】
Ｃ８−Ｈ２４１抗体を含むがこれに限定されない抗ヒトＭＥＴモノクローナル抗体は、ＷＯ２０１０／０５９６５４に以前に開示されていた。エミベツズマブは、アミノ酸配列の各々が配列番号５に示される２つの軽鎖であり、アミノ酸配列の各々が配列番号７に示される２つの重鎖を含む、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４抗体である（ＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｐｏｓｅｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  Ｎａｍｅｓ（ＩＮＮ）Ｌｉｓｔ１１１，Ｖｏｌｕｍｅ２８，Ｎｏ．２，Ｊｕｌｙ  ２０１４を参照されたい）。エミベツズマブは、高い中和活性および内在化活性を有し、異種移植片モデルにおいてＨＧＦ依存性およびＨＧＦ非依存性（例えば、ＭＥＴ増幅）のＭＥＴ経路活性化および腫瘍成長の両方の阻害をもたらす。エミベツズマブは現在、ＮＳＣＬＣ患者においてエルロチニブと組み合わせてフェーズ２臨床試験で評価されている（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  ＮＣＴ０１９００６５２、ＮＣＴ０１８９７４８０を参照されたい）。
【０００９】
本発明は、特定の治療計画の一部として、エミベツズマブと、メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩との新規な組み合わせを使用することによって、ＭＥＴエクソン１４スキッピング変異（複数可）またはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有するがんを治療する方法を提供し、これは、一部のがん患者において、いずれかの薬剤のみによって提供される療法効果と比較して、これらの療法薬の複合活性から予想外の有益な療法効果を提供する。好ましくは、がんは、肺がん、神経芽細胞腫、胃がん、または結腸がんである。より好ましくは、がんは、胃がんまたは肺がんである。更により好ましくは、がんは、肺がんである。最も好ましくは、がんは、非小細胞肺がんである。
【００１０】
したがって、本発明は、患者におけるＭＥＴエクソン１４スキッピング変異（複数可）またはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有するがんを治療する方法を提供し、そのような治療を必要とするがん患者に、有効量のエミベツズマブを、有効量の抗ＭＥＴ阻害剤と組み合わせて投与することを含む。さらなる実施形態では、抗ＭＥＴ阻害剤は、メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、前述の方法におけるがんは、肺がん、神経芽細胞腫、胃がん、または結腸がんである。より好ましくは、がんは、胃がんまたは肺がんである。更により好ましくは、がんは、胃食道接合部の癌である。更により好ましくは、がんは、肺がんである。最も好ましくは、前述の方法におけるがんは、非小細胞肺がんである。
【００１１】
本発明は、抗ＭＥＴ阻害剤を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む薬学的組成物と組み合わせて、エミベツズマブを、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む薬学的組成物を更に提供する。さらなる実施形態では、抗ＭＥＴ阻害剤は、メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
更に、本発明は、エミベツズマブを抗ＭＥＴ阻害剤と組み合わせて含むキットを提供する。本発明はまた、エミベツズマブと、メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩とを含むキットを提供する。本発明は、エミベツズマブを、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む薬学的組成物と、抗ＭＥＴ阻害剤を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む薬学的組成物と、を含むキットを更に提供する。本発明はまた、エミベツズマブを、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む薬学的組成物と、メレスチニブまたはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む薬学的組成物と、を含むキットも更に提供する。
【００１３】
本発明はまた、ＭＥＴエクソン１４スキッピングまたはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有するがんの治療における同時、個別、または逐次使用のための、有効量のエミベツズマブを、有効量のメレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて含むキットも提供する。本発明のさらなる実施形態では、がんは、肺がん、神経芽細胞腫、胃がん、または結腸がんである。より好ましくは、がんは、胃がんまたは肺がんである。更により好ましくは、がんは、胃食道接合部の癌である。更により好ましくは、がんは、肺がんである。最も好ましくは、前述の方法におけるがんは、非小細胞肺がんである。
【００１４】
本発明は、ＭＥＴエクソン１４スキッピング変異（複数可）またはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有するがんの治療における同時、個別、または逐次使用のための、エミベツズマブと、メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩とを含む組み合わせ物を更に提供する。本発明のさらなる実施形態では、がんは、肺がん、神経芽細胞腫、胃がん、または結腸がんである。より好ましくは、がんは、胃がんまたは肺がんである。更により好ましくは、がんは、胃食道接合部の癌である。更により好ましくは、がんは、肺がんである。最も好ましくは、前述の方法におけるがんは、非小細胞肺がんである。
【００１５】
本発明は、療法において使用するための、エミベツズマブと、メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩とを含む組み合わせ物の使用を更に提供する。本発明はまた、エミベツズマブと、メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩とを含む組み合わせ物も提供する。本発明のさらなる実施形態は、ＭＥＴエクソン１４スキッピング変異（複数可）またはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有するがんを治療するための、エミベツズマブと、メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩とを含む組み合わせ物の使用である。本発明のさらなる実施形態では、がんは、肺がん、神経芽細胞腫、胃がん、または結腸がんである。より好ましくは、がんは、胃がんまたは肺がんである。更により好ましくは、がんは、胃食道接合部の癌である。更により好ましくは、がんは、肺がんである。最も好ましくは、前述の方法におけるがんは、非小細胞肺がんである。
【００１６】
本発明は、ＭＥＴエクソン１４スキッピングまたはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有するがんを治療するための医薬を製造するための、エミベツズマブと抗ＭＥＴ阻害剤とを含む組み合わせ物の使用を更に提供する。本発明のさらなる実施形態では、がんは、肺がん、神経芽細胞腫、胃がん、または結腸がんである。より好ましくは、がんは、胃がんまたは肺がんである。更により好ましくは、がんは、胃食道接合部の癌である。更により好ましくは、がんは、肺がんである。最も好ましくは、前述の方法におけるがんは、非小細胞肺がんである。
【００１７】
本発明の別の態様は、患者におけるＭＥＴエクソン１４スキッピング変異（複数可）またはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有するがんを治療する方法であり、そのような治療を必要とする患者に投与することを含み、ここで、メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩が、２８日サイクルで毎日約６０ｍｇ〜約１６０ｍｇの用量で投与され、エミベツズマブが、メレスチニブ投薬の２８日サイクルの約１日目および約１５日目に約５００ｍｇ〜約２５００ｍｇの用量で投与される。より好ましくは、メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩は、２８日サイクルの毎日約８０ｍｇ〜約１２０ｍｇの用量で投与され、エミベツズマブは、メレスチニブ投薬の２８日サイクルの約１日目および約１５日目に約７５０ｍｇの用量で投与される。なおさらなる実施形態では、メレスチニブは、経口投与され、エミベツズマブは、静脈内投与される。
【００１８】
本明細書に記載の実施形態の各々は、その範囲内に、本明細書に参照または記載される化合物の薬学的に許容される塩を想定している。したがって、「またはその薬学的に許容される塩」という語句は、本明細書中の全ての化合物への言及またはそれらの説明に暗黙のうちに含まれる。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「ＭＥＴエクソン１４スキッピング変異」、「エクソン１４スキッピング変異」、「ＭＥＴエクソン１４スキッピング」、「エクソン１４スキッピング」という語句、またはそれらの文法上の表現は、ＭＥＴの遺伝子における体細胞変異を指し、それによって発現されるｍＲＮＡ転写物の翻訳時に、エクソン１４が大部分または完全に欠失されるＭＥＴポリペプチドの細胞発現をもたらす。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「ＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型」、「エクソン１４スキッピング表現型」という語句、またはそれらの文法上の表現は、ＭＥＴの遺伝子における任意の一点体細胞変異を指し、それによって発現されるｍＲＮＡ転写物の翻訳時に、Ｙ１００３、Ｄ１００２、またはＲ１００４で変異するＭＥＴポリペプチドの細胞発現をもたらし、ユビキチンリガーゼＣＢＬと結合する能力が低下し、安定性および発がん可能性が増加したＭＥＴタンパク質がもたらされる。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「ＫＤ」という用語は、特定の抗体−抗原または抗体断片−抗原の相互作用の平衡解離定数を指すことを意図している。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」という語句は、ＭＥＴ−ＥＣＤに対する抗体またはその抗原結合断片の親和性に関連して、別段の記載がない限り、（ＭＥＴ−ＥＣＤの場合）２５℃で表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）バイオセンサを使用することを含む、当該技術分野において既知の一般的な方法によって決定する場合、約１×１０−８Ｍ未満、好ましくは約１×１０−９Ｍ未満のＫＤを意味することを意図している。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「Ｃ８−Ｈ２４１抗体」または「Ｃ８−Ｈ２４１Ａｂ」という用語は、そのアミノ酸配列が配列番号１に示されるＬＣＶＲであり、そのアミノ酸配列が配列番号３に示されるＨＣＶＲを含む抗体を指し、ここで、そのＣ８−Ｈ２４１Ａｂは、ＭＥＴ−ＥＣＤに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、Ｃ８−Ｈ２４１Ａｂは、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４Ａｂであり、そのアミノ酸配列が配列番号５に示されるＬＣであり、そのアミノ酸配列が配列番号７に示されるＨＣを含む抗体であり、それは、ＭＥＴ−ＥＣＤに特異的に結合する。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「エミベツズマブ」という用語は、そのアミノ酸配列の各々が配列番号５に示される２本の軽鎖、およびそのアミノ酸配列の各々が配列番号７に示される２本の重鎖を含むＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４抗体を指し、それは、ＭＥＴ−ＥＣＤに特異的に結合する（ＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｐｏｓｅｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  Ｎａｍｅｓ（ＩＮＮ）Ｌｉｓｔ１１１，Ｖｏｌｕｍｅ２８，Ｎｏ．２，Ｊｕｌｙ  ２０１４を参照されたい）。
【００２５】
ある特定の実施形態では、エミベツズマブを含むがこれに限定されないＣ８−Ｈ２４１ＡｂまたはＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４Ａｂは、２５℃で実施される表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）に基づくアッセイ（ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２００５／０１２３５９号に記載されているようなＢＩＡｃｏｒｅアッセイなど）によって決定される場合、約１００ｎＭ〜約１ｐＭ、好ましくは約１０ｎＭ〜約１０ｐＭ、より好ましくは約１０ｎＭ〜約１００ｐＭ、より好ましくは約２．５ｎＭ〜約．５ｎＭ、最も好ましくは約１ｎＭのＫＤ値でＭＥＴ−ＥＣＤに結合する。抗体親和性はまた、ＥＬＩＳＡおよび競合アッセイ（例えばＲＩＡ）によっても決定され得る。
【００２６】
「ＭＥＴポリペプチド」、「ＭＥＴ受容体」、「ＭＥＴ」、「ＨＧＦ受容体」、または「ＨＧＦＲ」という用語は、本明細書において互換的に使用され、別段の記載がない限り、ヒト受容体チロシンキナーゼ、ならびにヒト肝細胞成長因子に結合するその機能的に活性した変異形態を指すことを意図する。ＭＥＴの具体例には、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ目録番号ＮＭ＿０００２４５に提供されるヌクレオチド配列によってコードされるヒトポリペプチドまたはＧｅｎＢａｎｋ目録番号ＮＰ＿０００２３６に提供されるポリペプチド配列によってコードされるヒトタンパク質が含まれる。
【００２７】
ＭＥＴの細胞外ドメインは、例えば、配列番号９に示されるアミノ酸配列を有する。しかしながら、配列番号９のアミノ酸１〜２４は、シグナル配列を構成する。したがって、別段明記されない限り、本明細書で使用される場合、「ＭＥＴ−ＥＣＤ」という用語は、配列番号９（すなわち、配列番号１０）のそれぞれアミノ酸２５で始まるタンパク質およびアミノ酸９３２で終わるタンパク質を意味する。ＳＥＭＡドメインは、ＭＥＴのＮ末端の約５００個のアミノ酸残基からなり、α鎖（配列番号９のアミノ酸残基２５〜３０７（すなわち、配列番号１１）およびβ鎖の一部（配列番号１８のアミノ酸残基３０８〜５１９（すなわち、配列番号１２））を含有する。
【００２８】
別段の記載がない限り、「抗体」という用語は、ジスルフィド結合によって相互接続された２つの重鎖および２つの軽鎖を含む免疫グロブリン分子を指す。各鎖のアミノ末端部分は、その中に含有される相補性決定領域（ＣＤＲ）を介した抗原認識を主に担う約１００〜約１１０個からなるアミノ酸の可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主に担う定常領域を規定する。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「抗原結合断片」という用語は、当該抗原へ結合する能力を保持する任意の抗体断片を指す。そのような「抗原結合断片」は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ−Ｆｃの断片およびダイアボディからなる群から選択され得る。抗体の抗原結合断片は典型的には、少なくとも１つの可変領域を含むであろう。好ましくは、抗原結合断片は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。より好ましくは、本明細書で使用される場合、抗原結合断片は、ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲを含み、これは、ＭＥＴ−ＥＣＤへ抗原結合特異性を与える（すなわち、「ＭＥＴ−ＥＣＤ結合断片」）。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「軽鎖可変領域」（ＬＣＶＲ）という用語は、相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列、ならびにフレームワーク領域（ＦＲ）を含む抗体分子のＬＣの一部を指す。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）」という用語は、相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）のアミノ酸配列、ならびにフレームワーク領域（ＦＲ）を含む抗体分子のＨＣの一部を指す。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」という用語は、抗体またはその抗原結合断片のＬＣポリペプチドおよびＨＣポリペプチドの可変領域内に見出される非連続抗原結合部位を指す。これらの特定の領域は、Ｋａｂａｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９０：３８２−９３（１９７１）、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９−６６１６（１９７７）、Ｋａｂａｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２（１９９１）、Ｃｈｏｔｈｉａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７）、ＭａｃＣａｌｌｕｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２６２：７３２−７４５（１９９６）、およびＮｏｒｔｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，４０６，２２８−２５６（２０１１）を含む他のものによって記載されており、ここで、定義には、互いに比較したときのアミノ酸残基の重複またはサブセットが含まれる。
【００３３】
ＣＤＲには、フレーム領域（「ＦＲ」）と呼ばれる、より保存された領域が散在している。各ＬＣＶＲおよびＨＣＶＲは、以下のＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順で、アミノ末端からカルボキシ末端に配置された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される。軽鎖の３つのＣＤＲは、「ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３」と呼ばれ、ＨＣの３つのＣＤＲは、「ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３」と呼ばれる。ＣＤＲは、抗原と特異的相互作用を形成する残基の大部分を含有する。ＬＣＶＲおよびＨＣＶＲ領域内のＣＤＲアミノ酸残基の付番および位置決定は、既知の慣例（例えば、Ｋａｂａｔ（１９９１）、Ｃｈｏｔｈｉａ（１９８７）、および／またはＮｏｒｔｈ（２０１１））に従う。本発明の異なる実施形態では、抗体のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であり得るか、または天然もしくは人工的に修飾され得る。
【００３４】
ある特定の実施形態では、本発明の方法および／または使用のためのＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４抗体またはエミベツズマブを含むＣ８−Ｈ２４１抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように改変され得る。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を変更することによって好都合に達成され得る。
【００３５】
エミベツズマブを含むがこれに限定されないＣ８−Ｈ２４１抗体がＦｃ領域を含む場合、それに結合した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生される天然抗体は典型的には、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７へのＮ結合によって概して結合した分岐状二分岐オリゴ糖を含む（例えば、Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ１５：２６−３２（１９９７）を参照されたい）。オリゴ糖は、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、およびシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖構造の「ステム」中のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースを含み得る。いくつかの実施形態では、本発明の抗体におけるオリゴ糖の修飾は、ある特定の改善された特性を有する抗体変異体を作製するためになされ得る。
【００３６】
いくつかの実施形態では、エミベツズマブを含むがこれに限定されないＣ８−Ｈ２４１抗体は、Ｆｃ領域に（直接的または間接的に）結合したフコースを欠く炭水化物構造を有し得る。例えば、そのような抗体中のフコースの量は、１％〜８０％、１％〜６５％、５％〜６５％、または２０％〜４０％であり得る。フコースの量は、例えば、ＷＯ２００８／０７７５４６に記載されているように、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析によって測定される場合、Ａｓｎ２９７に結合した全てのグリコシル構造（例えば、複合体、ハイブリッド、および高マンノース構造）の合計に対して、Ａｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域のおよそ位置２９７に位置するアスパラギン残基（Ｆｃ領域残基のＥＵ番号付け）を指すが、抗体中のわずかな配列変異に起因して、Ａｓｎ２９７はまた、位置２９７の上流または下流の約±３アミノ酸、すなわち位置２９４と位置３００との間にも位置し得る。そのようなフコシル化変異体は、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る（例えば、米国特許公開第２００３／０１５７１０８号および同第２００４／００９３６２１号を参照されたい）。「脱フコシル化」または「フコース欠乏」抗体変異体に関する刊行物の例には、ＵＳ２００３／０１５７１０８、ＷＯ２０００／６１７３９、ＷＯ２００１／２９２４６、ＵＳ２００３／０１１５６１４、ＵＳ２００２／０１６４３２８、およびＹａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が含まれる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例には、タンパク質フコシル化が欠乏しているＬｅｃ１３ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３−５４５（１９８６）、米国特許出願第ＵＳ２００３／０１５７１０８Ａ１号、およびＷＯ２００４／０５６３１２Ａ１）；およびノックアウト細胞株、例えば、アルファ−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）、Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０−６８８（２００６）、およびＷＯ２００３／０８５１０７を参照されたい）が含まれる。
【００３７】
別段の記載がない限り、抗体におけるアミノ酸残基を数によって称する際、ＥＵ付番システムが、当該技術分野において従来使用されているのと同様に本明細書において使用される（例えば、Ｋａｂａｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２（１９９１）を参照されたい）。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「キット」という用語は、少なくとも２つの別個の容器を含むパッケージを指し、この中には、第１の容器が、Ｃ８−Ｈ２４１抗体、好ましくは、エミベツズマブを含み、第２の容器が、抗ＭＥＴ阻害剤を含む。本明細書で使用される場合、「キット」という用語はまた、少なくとも２つの別個の容器を含むパッケージを指し、この中には、第１の容器が、エミベツズマブを含み、第２の容器が、メレスチニブまたはその薬学的に許容される塩も含む。「キット」はまた、これらの第１および第２の容器の内容物の全部または一部をがん患者、好ましくは胃がん患者、ＧＥＪの癌を有する患者、肺がん患者、またはＮＳＣＬＣ患者、および好ましくはＭＥＴエクソン１４スキッピング変異（複数可）もしくはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を伴う腫瘍を有するがん患者に投与するための説明書も含み得る。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療すること（ｔｏ  ｔｒｅａｔ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、既存の症状、障害、状態、または疾患の進行または重症度を抑制、減速、停止、軽減、または逆転させることを指す。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳類動物、好ましくはヒトを指す。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「がん」および「がん性」という用語は、典型的には未制御の細胞増殖によって特徴付けられる患者の生理学的状態を指すか、またはこれを説明する。この定義には、良性および悪性のがんが含まれる。「早期がん」または「早期腫瘍」は、進行性または転移性でないか、またはステージ０、Ｉ、もしくはＩＩのがんとして分類されるがんを意味する。がんの例には、胃がん、好ましくは胃食道接合部の癌、および肺がん、好ましくはＮＳＣＬＣが含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
本発明のいくつかの実施形態では、がん患者は、ＭＥＴが発現されるかまたは過剰発現される腫瘍を有することに基づいて、本明細書に開示される併用療法を用いた治療のために選択される。好ましくは、がん患者の腫瘍のＭＥＴ発現状態は、ＭＥＴまたはＭＥＴ遺伝子増幅の検出に好適な免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ、ＰＣＲアッセイ、遺伝子配列決定アッセイ、および／または蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイを使用することによって決定される。より好ましくは、がん患者の腫瘍がＭＥＴを発現するかまたは過剰発現するかどうかを決定するためのＩＨＣ方法は、本質的に、抗ＭＥＴ抗体、またはその抗原結合断片を使用するＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１３／１６９５３２号の実施例７に記載され、そこで、ＭＥＴ−ＥＣＤに特異結合すると開示されているように行われ、ここで、該抗ＭＥＴ抗体がＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣおよびＨＣのアミノ酸配列はそれぞれ、配列番号１３および配列番号１４に示されるものである。いくつかの実施形態では、がん患者の腫瘍の試料がＩＨＣアッセイの使用によってＭＥＴを発現または過剰発現していると決定された後、本発明の併用療法を用いた治療のために患者を選択し、ここで、アッセイは、試料をＭＥＴ抗体、またはその抗原結合断片に接触させるステップを含み、抗体またはその断片は、ＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣおよびＨＣのアミノ酸配列はそれぞれ、配列番号１３および配列番号１４に示されるものである。本発明の方法の様々な実施形態では、患者の腫瘍の前述のＩＨＣアッセイは、患者の腫瘍のホルマリン固定およびパラフィン包埋試料を使用して行われる。
【００４３】
本発明のいくつかの実施形態では、がん患者は、ＭＥＴエクソン１４スキッピング変異またはＭＥＴエクソン１４表現型を伴う腫瘍を有することに基づいて、本明細書に開示される併用療法を用いた治療のために選択される。好ましくは、がん患者の腫瘍のＭＥＴエクソン１４スキッピング変異状態は、次世代遺伝子配列決定方法論によって決定される。より好ましくは、がん患者の腫瘍のＭＥＴエクソン１４スキッピング変異またはＭＥＴエクソン１４表現型は、ハイブリダイゼーション捕捉次世代配列決定を使用することによって決定される（例えば、Ｓｃｈｒｏｃｋ，Ａ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ２０１６，９（１１）：１４９３−１５０２を参照されたい）。より好ましくは、がん患者の腫瘍のＭＥＴエクソン１４表現型は、ｎＣｏｕｎｔｅｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（登録商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ｃＤＮＡの増幅または生成を伴わない多重デジタルｍＲＮＡプロファイリングのための蛍光ベースのプラットフォームを使用して決定される（例えば、Ｇｅｉｓｓ，Ｇ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ２００８，２６：３１７−３２５を参照されたい）。
【００４４】
本発明の併用治療の主な利点は、重大な毒性または有害事象を引き起こすことなく、患者において顕著な抗がん効果を生じる能力であり、これにより患者は総合的な併用治療方法の恩恵を受ける。本発明の併用治療の有効性は、がん治療の評価において一般的に使用される様々なエンドポイントによって測定することができ、腫瘍の退縮、腫瘍の重量またはサイズの収縮、進行までの時間、全生存期間、無増悪生存期間、全応答率、応答の期間、および生活の質を含むが、これらに限定されない。本発明で使用される療法剤は、原発腫瘍の収縮を伴わずに転移拡大の阻害を引き起こし得るか、原発腫瘍の収縮を誘発し得るか、または単に腫瘍抑制効果を発揮し得る。本発明は、独特な抗腫瘍剤の組み合わせ物の使用に関するものであるため、例えば、血管新生の血漿または尿マーカーの測定、および放射線造影による応答の測定を含む、本発明の任意の特定の併用療法の有効性を決定するための新規なアプローチが任意に用いられ得る。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、Ｃ８−Ｈ２４１抗体、好ましくはエミベツズマブの量もしくは用量、および／または抗ＭＥＴ阻害剤、好ましくはメレスチニブの量もしくは用量を指し、任意に、１つ以上の他の活性剤と組み合わせて、患者に単回または複数回用量を投与すると、場合に応じて、診断または治療下の患者に有効な応答を提供する。本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、Ｃ８−Ｈ２４１抗体、好ましくはエミベツズマブの量または用量、およびメレスチニブまたはその薬学的に許容される塩の量または用量を指し、任意に、１つ以上の他の活性剤と組み合わせて、患者に単回または複数回用量を投与すると、診断または治療下の患者に有効な応答を提供する。本発明の併用療法は、Ｃ８−Ｈ２４１抗体、好ましくはエミベツズマブを、抗ＭＥＴ阻害剤とともに、有効レベルのＣ８−Ｈ２４１抗体、好ましくはエミベツズマブ、および抗ＭＥＴ阻害剤、好ましくはメレスチニブを体内に提供する任意の様式で投与することによって実施されることが理解される。また、本発明の併用療法は、エミベツズマブを、メレスチニブまたはその薬学的に許容される塩とともに、有効レベルのエミベツズマブおよびメレスチニブを体内に提供する任意の様式で投与することによって実施されることも理解される。
【００４６】
本明細書で使用される場合、患者の「有効な応答」、または薬剤の組み合わせ物を用いた治療に対する患者の「応答性」、または「療法効果」は、ｉ）Ｃ８−Ｈ２４１抗体、好ましくはエミベツズマブと、抗ＭＥＴ阻害剤との組み合わせ物、またはｉｉ）エミベツズマブ、およびメレスチニブ、もしくはその薬学的に許容される塩の投与の際に患者へ与えられる臨床上または療法上の利点（複数可）を指す。そのような利点（複数可）には、生存の延長（全生存期間および無増悪生存期間を含む）、目標とする応答（完全応答または部分応答を含む）をもたらすこと、腫瘍の退縮、腫瘍の重量またはサイズの収縮、疾患の進行までの時間が長くなること、生存期間の増加、無増悪生存期間の延長、全般的な応答率の改善、応答期間の増加、ならびに生活の質の改善および／またはがんの徴候もしくは症状の改善などのいずれか１つ以上を含む。
【００４７】
有効量は、当業者のような担当診断医により、既知の技法の使用によって、および同様の状況下で得られた結果を観察することによって、容易に決定され得る。患者のための有効量を決定する際には、患者の種、患者のサイズ、年齢、および全体的な健康状態；関与する特定の疾患または障害；疾患または障害の程度または関与または重症度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与の様式；投与される製剤の生物学的利用率特性；選択された投薬計画；付随する薬物の使用；ならびに他の関連する状況を含むが、これらに限定されない、多数の要因が担当診断医によって考慮される。
【００４８】
エミベツズマブは、一般に本発明の組み合わせ物において広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、投薬量は、通常２８日の治療サイクルの１日目および１５日目に投与され、各用量は約５００ｍｇ〜約２５００ｍｇ、好ましくは約７５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、最も好ましくは約７５０ｍｇの範囲内に入る。更に、抗ＭＥＴ阻害剤、好ましくはメレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩は一般に、本発明の組み合わせ物において広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、２８日サイクルあたりの投薬量は通常、約６０〜１６０ｍｇ、好ましくは約８０〜約１２０ｍｇ、最も好ましくは１２０ｍｇの１日投薬量の範囲内に入る。ある場合には、エミベツズマブおよびメレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩について前述の範囲の下限を下回る投薬量レベルが十分以上であり得る一方、他の場合には、許容される副作用を伴ってより少ないか、または更に多い用量が用いられ得、したがって、上記の投薬量範囲は、決して本発明の範囲を限定することを意図しない。例えば、２８日サイクルにわたって、抗ＭＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される場合、エミベツズマブは、約５００ｍｇ〜約２５００ｍｇの範囲内で１日目および１５日目に投与され、抗ＭＥＴ阻害剤、好ましくは、メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩は、約６０〜１２０ｍｇの範囲内で毎日投与される。例えば、２８日サイクルにわたって、組み合わせて投与される場合、エミベツズマブは、約７５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内で１日目および１５日目に投与され、抗ＭＥＴ阻害剤、好ましくはメレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩は、約８０〜１２０ｍｇの範囲内で１日目および１５日目に投与される。任意に、約６０〜１２０ｍｇ、より好ましくは８０〜１２０ｍｇの範囲内のメレスチニブまたはその薬学的に許容される塩の投薬量が毎日投与され、約７５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、より好ましくは１０００ｍｇの範囲で１日目および２１日目にエミベツズマブの投薬量が投与される用量を用いる２１日サイクルが用いられ得る。
【００４９】
エミベツズマブ、および抗ＭＥＴ阻害剤、好ましくは、メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩は、好ましくは、化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって投与される薬学的組成物として製剤化される。投与経路は任意の形式で多様であり得るが、薬物の物理的特性、ならびに患者および介護者の利便性によって制限され得る。好ましくは、抗ＭＥＴ阻害剤、より好ましくはメレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩の組成物は、経口投与用であるが、静脈内または皮下投与を含む非経口投与も使用される。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｅｄｉｔｏｒ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００６を参照されたい。）エミベツズマブの薬学的組成物は、静脈内または皮下投与などの非経口投与用である。より好ましくは、エミベツズマブ組成物は、約１０〜約２０ｍｇ／ｍｌのエミベツズマブと、約１０〜約２０ｍＭのヒスチジン緩衝液と、ｐＨ５．５〜６．０の約７５ｍＭ〜約１５０ｍＭの塩化ナトリウムと、約０．０１％〜約０．０６％のポリソルベート８０と、任意に、約１００ｍＭ〜約１５０ｍＭのグリシンとを含む。好ましくは、エミベツズマブ組成物は、静脈内投与用に製剤化され、約２０ｍｇ／ｍｌのエミベツズマブと、約１０ｍＭのヒスチジン緩衝液と、ｐＨ５．５の約１５０ｍＭの塩化ナトリウムと、約０．０６％のポリソルベート８０とを含む。そのような薬学的組成物およびそれらを調製するための方法は、当該技術分野において周知されている。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｅｄｉｔｏｒ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００６を参照されたい。）
【００５０】
本明細書で使用される場合、「〜と組み合わせて」という用語は、抗ＭＥＴ阻害剤、好ましくはメレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩、およびエミベツズマブを、任意の順序で個別、同時、または逐次的に、例えば、一方の薬剤を、他方の薬剤の投与前、投与と同時、もしくは投与後、またはそれらの任意の組み合わせで投与することができるように、単一のサイクルまたは２つ以上のサイクルの標準的な治療過程期間のような反復間隔で投与することを指す。また、１つの薬物が、まず患者の進行までに単独で投与され、その後、２つ目の薬物が追加されることも意味する。
【００５１】
本発明の併用治療の主な利点は、重大な毒性または有害事象を引き起こすことなく、患者において顕著な抗がん効果を生じる能力であり、これにより患者は総合的な併用治療方法の恩恵を受ける。本発明の併用治療の有効性は、がん治療の評価において一般的に使用される様々なエンドポイントによって測定することができ、腫瘍の退縮、腫瘍の重量またはサイズの収縮、進行までの時間、全生存期間、無増悪生存期間、全応答率、応答の期間、および生活の質を含むが、これらに限定されない。本発明で使用される療法剤は、原発腫瘍の収縮を伴わずに転移拡大の阻害を引き起こし得るか、原発腫瘍の収縮を誘発し得るか、または単に腫瘍抑制効果を発揮し得る。本発明は、独特な抗腫瘍剤の組み合わせ物の使用に関するものであるため、例えば、血管新生および／または細胞周期活性の血漿または尿マーカーの測定、血管新生および／または細胞周期活性および／またはＭＥＴエクソン１４スキッピングポリペプチドの循環レベルおよび／またはＭＥＴエクソン１４スキッピングもしくはエクソン１４スキッピング表現型をもたらすＭＥＴ変異についての組織ベースのバイオマーカーの測定、ならびに放射線造影による応答の測定を含む、本発明の任意の特定の併用療法の有効性を決定するための新規なアプローチが任意に用いられ得る。
【００５２】
以下の実施例は、本発明の組み合わせの予期せぬ利点を説明する。
【００５３】
実施例１
ＭＥＴエクソン１４スキッピング変異（複数可）を保有する異種移植腫瘍モデルにおけるメレスチニブ（ＬＹ２８０１６５３）とエミベツズマブ（ＬＹ２８７５３５８）との組み合わせの評価
Ｈｓ７４６ｔ由来のヒト胃癌異種移植マウスモデルにおける、エミベツズマブと組み合わせたメレスチニブの有効性を決定し、いずれかの単剤療法の効果と併用効果を比較するために、本質的に以下に記載されるように実施される研究が行われ得る。Ｈｓ７４６ｔは、ＭＥＴエクソン１４スキッピング変異（複数可）およびＭＥＴ増幅を有することが知られている胃がん細胞株である（Ａｓａｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ３９４：１０４２−１０４６）。
【００５４】
研究デザインおよび方法：
この研究では、雌胸腺欠損ヌードマウス（Ｅｎｖｉｇｏ）を使用する。食料および水は自由に摂取可能である。いずれの実験操作の前にも動物を１週間順応させる。この研究は、ＡＡＡＬＡＣの認定を受けた施設のガイドラインに従って行われる。
【００５５】
メレスチニブを１０％ＰＥＧ４００／９０％（水中の２０％カプチゾール）中の溶液として製剤化する。エミベツズマブをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で希釈する。溶液を７日毎に新たに調製する。
【００５６】
ＡＴＣＣ（アメリカ培養細胞系統保存機関）からＨｓ７４６ｔ細胞を取得し、５％ＣＯ２中、３７℃で１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０中で維持する。培養中の細胞を増殖させ、収穫し、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ、ＧＩＢＣＯ（登録商標））で洗浄する。部分的融合性ＭＫＮ４５細胞を、６０匹の雌ｎｕ／ｎｕマウスに０．２ｍｌのＨＢＳＳ中１×１０７細胞の濃度で、動物の後側腹部の皮下に移植する。腫瘍が腫瘍体積で３５０ｍｍ３の平均体積に達したときに動物を無作為に４つの治療群に分ける（ｎ＝７）：ＰＢＳビヒクル対照；メレスチニブ（６ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇ）、毎日、経口投与；エミベツズマブ、１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、毎週；メレスチニブ（６ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇ）、毎日、経口投与；およびエミベツズマブ、１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、毎週。
【００５７】
水中の１０％ポリエチレングリコール４００／９０％の２０％カプチゾール混合物中、０．２ｍＬの用量で、６ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇのいずれかの強制経口投与によってメレスチニブを投与し、腹腔内注射による抗体治療（ＩＰ）を、平均腫瘍体積が３５０ｍｍ３になる腫瘍細胞移植後１２日目に開始し、３３日目に終了する。１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で動物に腹腔内注射する。投薬の１４日後（試験２７日目）に、腫瘍体積が＞２０００ｍｍ３を超えるため、対照群の動物を屠殺する。２８日間の投薬期間の後、単剤群の動物を屠殺する。併用治療群の動物の腫瘍を更に２週間観察する。
【００５８】
両方の研究において、腫瘍が２０００ｍｍ３より大きく成長したとき、または研究の終わりに、ＣＯ２および頸椎脱臼を使用して動物を屠殺する。
【００５９】
治療群４の動物に、最初にメレスチニブを投薬し、続いて３０〜４５分後にエミベツズマブを投薬する。腫瘍の成長と体重の変化を少なくとも週に２回記録する。試験過程中の体重測定は、忍容性の一般的な指標である。
【００６０】
ノギスで腫瘍の成長を測定し、体重を週に２回記録する。式、体積（ｍｍ３）＝Ｌ×Ｗ２（π／６）によって腫瘍体積を計算し、式中、Ｌは、より大きい直径を表し、Ｗは、より小さい直径を表す。式、Ｔ／Ｃ％＝１００ｘΔＴ／ΔＣを使用してＴ／Ｃ％を計算し、式中、ΔＴ＝研究の最終日の薬物治療群の平均腫瘍体積−投薬の最初の日の薬物治療群の平均腫瘍体積、およびΔＣ＝研究の最終日の対照群の平均腫瘍体積−投薬の最初の日の対照群の平均腫瘍体積である。式、（観察日の体重−１２日目の体重）／１２日目の体重ｘ１００によって体重の変化を計算する。ＪＭＰ（ｖ．９．０．３）統計パッケージ（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）を使用して、ＲＭ  ＡＮＯＶＡにより治療群間の有意差について試験を計算する。
【００６１】
結果：
メレスチニブは、ＩＣ５０＝３４ｎＭでＨｓ７４６ｔ細胞増殖を阻害し、６５〜１００ｎＭでｐＭＥＴを完全に排除する。エミベツズマブは、Ｈｓ７４６ｔ細胞増殖をわずかに阻害し（ＩＣ５０＞１００ｎＭ）、１０〜２０％の細胞表面ＭＥＴを減少させ、ｐＭＥＴ発現に対して効果を示さない（１３０〜６５０ｎＭで）。
【００６２】
Ｈｓ７４６ｔ異種移植モデルでは、メレスチニブ（１２ｍｇ／ｋｇ）治療は、投薬の２１日後に９１．８％の腫瘍退縮をもたらす一方、６ｍｇ／ｋｇのメレスチニブは、一過性の腫瘍退縮を提供するが、その後、Ｔ／Ｃ＝１８．３％で治療するも、投薬の２１日後に再成長する。治療後５週間の間、１２ｍｇ／ｋｇのメレスチニブコホートにおいて６／７のマウスには腫瘍の再成長は観察されない。エミベツズマブ治療は、３回の用量後に一過性の腫瘍退縮（３７．７％）を提供するが、治療中に腫瘍が再成長するのが観察される。６ｍｇ／ｋｇのメレスチニブと１０ｍｇ／ｋｇのエミベツズマブとの組み合わせは、２８日間の投薬期間の間に８５％の腫瘍退縮をもたらし、この治療は十分に許容される。この併用治療の終了時に、動物において腫瘍の再成長が観察される。
【００６３】
全ての動物は、投薬および観察期間を生き延びたことが示されている。併用治療群では体重の減少は見られない。ビヒクル対照群の全てのマウスは、疾患の進行を示す。
【００６４】
メレスチニブとエミベツズマブとの組み合わせの効果を評価するために、ＳＡＳソフトウェア（バージョン９．３、Ｃａｒｙ，ＮＣ）の混合手順を使用して対数変換腫瘍体積に繰り返しのある測定ＡＮＯＶＡモデルを当てはめ、続いて、統計的有意性について試験するために２つの単剤を組み合わせた、２ｘ２相互作用試験を行う。２８日目に観察された組み合わせの減少率は、８３．１％である。２８日目に予想された組み合わせの減少率は、８１．５％である。２８日目の２×２相互作用試験からのｐ値は、ｐ＝０．６５４において有意ではない。３３日目における組み合わせ群と各単剤群との間の全ての対比較も、統計的に有意である。平均を調べると、これらの結果は、組み合わせ群が各単剤群よりも統計的に小さいことを示す。ビヒクル対照群の動物を投薬の１４日後に腫瘍量のために屠殺すると除外したため、完全な統計分析は実行不可能である。
【００６５】
実施例１のデータは、メレスチニブとエミベツズマブとの組み合わせが腫瘍退縮をもたらすことを示す。
【００６６】
実施例２
ＭＥＴエクソン１４スキッピング変異（複数可）を保有する異種移植腫瘍モデルにおけるメレスチニブ（ＬＹ２８０１６５３）およびエミベツズマブ（ＬＹ２８７５３５８）の逐次投与と同時投与の評価
Ｈｓ７４６ｔ由来ヒト胃癌異種移植マウスモデルにおける、エミベツズマブと逐次的および同時併用した低用量メレスチニブの有効性を決定し、より高用量のエミベツズマブ単剤療法の効果と併用効果を比較するために、本質的に以下に記載されるように実施される研究が行われ得る。
【００６７】
研究デザインおよび方法：
この研究では、雌胸腺欠損ヌードマウス（Ｅｎｖｉｇｏ）を使用する。食料および水は自由に摂取可能である。いずれの実験操作の前にも動物を１週間順応させる。この研究は、ＡＡＡＬＡＣの認定を受けた施設のガイドラインに従って行われる。
【００６８】
メレスチニブを１０％ＰＥＧ４００／９０％（水中の２０％カプチゾール）中の溶液として製剤化する。エミベツズマブおよびＩｇＧ対照をＰＢＳ中で希釈する。溶液を７日毎に新たに調製する。
【００６９】
実施例１と同様に、Ｈｓ７４６ｔ細胞を取得し、維持し、増殖させ、収穫し、洗浄する。細胞を、３６匹の雌ｎｕ／ｎｕマウスに０．２ｍｌＨＢＳＳ中２ｘ１０６細胞の濃度で、動物の後側腹部の皮下に移植する。腫瘍が腫瘍体積で３５０ｍｍ３の平均体積に達したときに動物（Ｎ＝３６）を無作為に５つの治療群に分ける（ｎ＝６）：強制経口で毎日投与される１０％ＰＥＧ４００／９０％（水中の２０％カプチゾール）のビヒクル対照と、腹腔内注射を介して毎週投与される１０ｍｇ／ｋｇのＩｇＧ対照との組み合わせ；腹腔内注射を介して毎週、４サイクルの間投与されるエミベツズマブ（１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ）；腹腔内注射を介して毎週、７サイクルの間投与されるエミベツズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）と、５０日間、毎日経口投与されるメレスチニブ（６ｍｇ／ｋｇ）との同時投与；ならびに単剤として１７日間、毎日経口投与されるメレスチニブ（６ｍｇ／ｋｇ）と、メレスチニブ投薬の合計５８日間の３７日目（単剤メレスチニブの後、腫瘍退縮および５００ｍｍ３への再成長が観察される（３７日目））に開始する腹腔内注射を介して毎週、６サイクルの間投与されるエミベツズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）との逐次併用投与。２８日間の投薬期間の後、単剤群の動物を屠殺する。併用治療群の動物の腫瘍を、腫瘍の継続的な成長または再成長についてモニタリングする。
【００７０】
これらの研究において、腫瘍が２０００ｍｍ３より大きく成長したとき、または研究の終わりに、ＣＯ２および頸椎脱臼を使用して動物を屠殺する。
【００７１】
腫瘍の成長と体重の変化を少なくとも週に２回測定する。試験過程中の体重測定は、忍容性の一般的な指標である。
【００７２】
ノギスで腫瘍の成長を測定し、体重を週に２回記録する。式、体積（ｍｍ３）＝Ｌ×Ｗ２（π／６）によって、腫瘍体積を計算し、式中、Ｌは、より大きい直径を表し、Ｗは、より小さい直径を表す。式、Ｔ／Ｃ％＝１００ｘΔＴ／ΔＣを使用してＴ／Ｃ％を計算し、式中、ΔＴ＝研究の最終日の薬物治療群の平均腫瘍体積−投薬の最初の日の薬物治療群の平均腫瘍体積、およびΔＣ＝研究の最終日の対照群の平均腫瘍体積−投薬の最初の日の対照群の平均腫瘍体積である。式、（観察日の体重−１２日目の体重）／１２日目の体重ｘ１００によって体重の変化を計算する。ＪＭＰ（ｖ．９．０．３）統計パッケージ（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）を使用して、ＲＭ  ＡＮＯＶＡにより治療群間の有意差について試験を計算する。
【００７３】
腫瘍の体積を対数スケールに変換して、経時的および治療群にわたる変動を均等にする。ＳＡＳソフトウェア（バージョン９．３）のＭＩＸＥＤ手順を使用して、時間および治療による繰り返しのある二元配置測定分析（ｔｗｏ−ｗａｙ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖａｒｉａｎｃｅ）を用いて対数体積データを分析する。繰り返しのある測定の相関モデルはＳｐａｔｉａｌ  Ｐｏｗｅｒである。各時点で、治療群を対照群と比較する。また、各治療群について別々にＭＩＸＥＤ手順を使用して、各時点での調整された平均および標準誤差を計算する。両方の分析は、各動物内の自己相関、および動物が研究終了前に除外または死亡したときに生じるデータの消失を説明する。時間に対する各治療群の調整された平均および標準誤差をプロットする。ビヒクル対照群の動物の半分が腫瘍量（腫瘍体積＞２０００ｍｍ３）のために除外かつ屠殺されると、投薬の１７日後（研究３７日目）に、ビヒクル対照群の動物を除外したため、完全な統計分析は実行不可能である。
【００７４】
結果：
Ｈｓ７４６ｔ異種移植モデルでは、メレスチニブ（６ｍｇ／ｋｇ、毎日、５８日間）は、一過性の腫瘍退縮をもたらし、最大の退縮（３０．２％）が２７日目（投薬７日目）に起こり、その後、治療中に再成長し、３７日目までに、腫瘍体積は約５００ｍｍ３に近づく。３７日目のメレスチニブ治療へのエミベツズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ、毎週、６サイクル）の逐次添加は、５／６匹の動物で腫瘍の退縮をもたらし、２／６匹の動物において、投薬完了後２６日の観察期間にわたり腫瘍の退縮が完了し、再成長はない。治療後の観察中にゆっくりとした再成長を伴う一過性の腫瘍退縮は、追加の２／６匹の動物において明らかである。追加の動物では、治療後の観察中にゆっくりとした再成長を伴って約５０ｍｍ３まで腫瘍の退縮が起こる。１匹の無応答動物では、コホート全体の中で、エミベツズマブ治療が開始される３７日目の腫瘍のサイズが特に最大（約１２００ｍｍ３）である。
【００７５】
メレスチニブ（６ｍｇ／ｋｇ、毎日、５０日間）およびエミベツズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ、毎週、７サイクル）を用いる同時治療は、初期の腫瘍退縮をもたらすが（３７日目に８７．５％）、退縮が治療の過程にわたって一過性であることが証明され、腫瘍の再成長を伴う。腫瘍サイズは、７０日目までに治療前の体積に近づき、治療後１週間、さらなるモニタリングで、４／６匹の動物において腫瘍サイズの体積が２倍になるという結果になる。
【００７６】
単剤エミベツズマブ治療（１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ、毎週、２８日）は、両方の用量で一過性の腫瘍退縮をもたらす。１０ｍｇ／ｋｇのコホートでは、２７日目に最大退縮（１６．０％）が観察され、２０ｍｇ／ｋｇのコホートで３７日目に最大退縮（５８．９％）が起こる。両方のコホートからの腫瘍体積は、統計的に有意ではなかった（ｐ＝０．１２９）。
【００７７】
これらの研究では、体重測定は、様々な治療の許容度の指標を提供する。いずれの群においても体重の有意な減少は観察されなかった。
【００７８】
実施例２のデータは、低用量メレスチニブとエミベツズマブとの同時併用が、一過性の腫瘍退縮をもたらし、低用量メレスチニブへのエミベツズマブの逐次併用が、より長い治療応答期間をもたらすことを示す。
【００７９】
配列表
＜配列番号１、ＰＲＴ１、人工配列＞エミベツズマブＬＣＶＲ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＶＳＳＳＶＳＳＩＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＶＹＳＧＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
【００８０】
＜配列番号２、ＤＮＡ、人工配列＞エミベツズマブＤＮＡ  ＬＣＶＲ
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＣＡＧＴＧＴＣＡＧＣＴＣＡＡＧＴＧＴＡＴＣＣＴＣＣＡＴＴＴＡＣＴＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＣＣＣＴＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＡＧＣＡＣＡＴＣＣＡＡＣＴＴＧＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＴＣＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＡＡＧＴＣＴＡＣＡＧＴＧＧＴＴＡＣＣＣＧＣＴＣＡＣＧＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡ
【００８１】
＜配列番号３、ＰＲＴ１、人工配列＞エミベツズマブＨＣＶＲ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＶＮＰＮＲＲＧＴＴＹＮＱＫＦＥＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＡＮＷＬＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
【００８２】
＜配列番号４、ＤＮＡ、人工配列＞エミベツズマブＤＮＡ  ＨＣＶＲ
ＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＴＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＴＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＴＴＡＣＡＣＣＴＴＴＡＣＣＧＡＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＣＧＴＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＴＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＴＣＧＴＧＴＴＡＡＴＣＣＴＡＡＣＣＧＧＡＧＧＧＧＴＡＣＴＡＣＣＴＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＡＴＴＣＧＡＧＧＧＣＣＧＴＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＣＡＧＡＣＡＣＡＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＣＧＴＡＧＣＣＴＧＣＧＴＴＣＴＧＡＣＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＣＧＴＧＣＧＡＡＣＴＧＧＣＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣ
【００８３】
＜配列番号５、ＰＲＴ１、人工配列＞エミベツズマブＬＣ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＶＳＳＳＶＳＳＩＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＶＹＳＧＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
【００８４】
＜配列番号６、ＤＮＡ、人工配列＞エミベツズマブＤＮＡ  ＬＣ
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＣＡＧＴＧＴＣＡＧＣＴＣＡＡＧＴＧＴＡＴＣＣＴＣＣＡＴＴＴＡＣＴＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＣＣＣＴＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＡＧＣＡＣＡＴＣＣＡＡＣＴＴＧＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＴＣＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＡＡＧＴＣＴＡＣＡＧＴＧＧＴＴＡＣＣＣＧＣＴＣＡＣＧＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＡＡＣＴＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＣ
【００８５】
＜配列番号７、ＰＲＴ１、人工配列＞エミベツズマブＨＣ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＶＮＰＮＲＲＧＴＴＹＮＱＫＦＥＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＡＮＷＬＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ
【００８６】
＜配列番号８、ＤＮＡ、人工配列＞エミベツズマブＨＣ
ＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＴＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＴＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＴＴＡＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＧＡＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＣＧＴＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＴＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＴＣＧＴＧＴＴＡＡＴＣＣＴＡＡＣＣＧＧＡＧＧＧＧＴＡＣＴＡＣＣＴＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＡＴＴＣＧＡＧＧＧＣＣＧＴＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＣＡＧＡＣＡＣＡＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＣＧＴＡＧＣＣＴＧＣＧＴＴＣＴＧＡＣＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＣＧＴＧＣＧＡＡＣＴＧＧＣＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＧＣＴＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＴＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＣＴＣＣＧＡＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＴＡＣＡＣＣＴＧＣＡＡＣＧＴＡＧＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＴＣＣＡＡＡＴＡＴＧＧＴＣＣＣＣＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＧＧＣＣＧＣＣＧＧＧＧＧＡＣＣＡＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＧＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＴＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＧＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＧＧＡＡＧＡＣＣＣＣＧＡＧＧＴＣＣＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＴＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＴＣＡＡＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＣＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＧＣＣＴＣＣＣＧＴＣＣＴＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＧＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＡＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＡＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＧＧＣＴＡＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＴＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＡＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＧＴ
【００８７】
＜配列番号９、ＰＲＴ、ホモサピエンス＞ＭＥＴの細胞外ドメイン
ＭＫＡＰＡＶＬＡＰＧＩＬＶＬＬＦＴＬＶＱＲＳＮＧＥＣＫＥＡＬＡＫＳＥＭＮＶＮＭＫＹＱＬＰＮＦＴＡＥＴＰＩＱＮＶＩＬＨＥＨＨＩＦＬＧＡＴＮＹＩＹＶＬＮＥＥＤＬＱＫＶＡＥＹＫＴＧＰＶＬＥＨＰＤＣＦＰＣＱＤＣＳＳＫＡＮＬＳＧＧＶＷＫＤＮＩＮＭＡＬＶＶＤＴＹＹＤＤＱＬＩＳＣＧＳＶＮＲＧＴＣＱＲＨＶＦＰＨＮＨＴＡＤＩＱＳＥＶＨＣＩＦＳＰＱＩＥＥＰＳＱＣＰＤＣＶＶＳＡＬＧＡＫＶＬＳＳＶＫＤＲＦＩＮＦＦＶＧＮＴＩＮＳＳＹＦＰＤＨＰＬＨＳＩＳＶＲＲＬＫＥＴＫＤＧＦＭＦＬＴＤＱＳＹＩＤＶＬＰＥＦＲＤＳＹＰＩＫＹＶＨＡＦＥＳＮＮＦＩＹＦＬＴＶＱＲＥＴＬＤＡＱＴＦＨＴＲＩＩＲＦＣＳＩＮＳＧＬＨＳＹＭＥＭＰＬＥＣＩＬＴＥＫＲＫＫＲＳＴＫＫＥＶＦＮＩＬＱＡＡＹＶＳＫＰＧＡＱＬＡＲＱＩＧＡＳＬＮＤＤＩＬＦＧＶＦＡＱＳＫＰＤＳＡＥＰＭＤＲＳＡＭＣＡＦＰＩＫＹＶＮＤＦＦＮＫＩＶＮＫＮＮＶＲＣＬＱＨＦＹＧＰＮＨＥＨＣＦＮＲＴＬＬＲＮＳＳＧＣＥＡＲＲＤＥＹＲＴＥＦＴＴＡＬＱＲＶＤＬＦＭＧＱＦＳＥＶＬＬＴＳＩＳＴＦＩＫＧＤＬＴＩＡＮＬＧＴＳＥＧＲＦＭＱＶＶＶＳＲＳＧＰＳＴＰＨＶＮＦＬＬＤＳＨＰＶＳＰＥＶＩＶＥＨＴＬＮＱＮＧＹＴＬＶＩＴＧＫＫＩＴＫＩＰＬＮＧＬＧＣＲＨＦＱＳＣＳＱＣＬＳＡＰＰＦＶＱＣＧＷＣＨＤＫＣＶＲＳＥＥＣＬＳＧＴＷＴＱＱＩＣＬＰＡＩＹＫＶＦＰＮＳＡＰＬＥＧＧＴＲＬＴＩＣＧＷＤＦＧＦＲＲＮＮＫＦＤＬＫＫＴＲＶＬＬＧＮＥＳＣＴＬＴＬＳＥＳＴＭＮＴＬＫＣＴＶＧＰＡＭＮＫＨＦＮＭＳＩＩＩＳＮＧＨＧＴＴＱＹＳＴＦＳＹＶＤＰＶＩＴＳＩＳＰＫＹＧＰＭＡＧＧＴＬＬＴＬＴＧＮＹＬＮＳＧＮＳＲＨＩＳＩＧＧＫＴＣＴＬＫＳＶＳＮＳＩＬＥＣＹＴＰＡＱＴＩＳＴＥＦＡＶＫＬＫＩＤＬＡＮＲＥＴＳＩＦＳＹＲＥＤＰＩＶＹＥＩＨＰＴＫＳＦＩＳＧＧＳＴＩＴＧＶＧＫＮＬＮＳＶＳＶＰＲＭＶＩＮＶＨＥＡＧＲＮＦＴＶＡＣＱＨＲＳＮＳＥＩＩＣＣＴＴＰＳＬＱＱＬＮＬＱＬＰＬＫＴＫＡＦＦＭＬＤＧＩＬＳＫＹＦＤＬＩＹＶＨＮＰＶＦＫＰＦＥＫＰＶＭＩＳＭＧＮＥＮＶＬＥＩＫＧＮＤＩＤＰＥＡＶＫＧＥＶＬＫＶＧＮＫＳＣＥＮＩＨＬＨＳＥＡＶＬＣＴＶＰＮＤＬＬＫＬＮＳＥＬＮＩＥＷＫＱＡＩＳＳＴＶＬＧＫＶＩＶＱＰＤＱＮＦＴ
【００８８】
＜配列番号１０、ＰＲＴ、ホモサピエンス＞成熟ＭＥＴ−ＥＣＤ
ＥＣＫＥＡＬＡＫＳＥＭＮＶＮＭＫＹＱＬＰＮＦＴＡＥＴＰＩＱＮＶＩＬＨＥＨＨＩＦＬＧＡＴＮＹＩＹＶＬＮＥＥＤＬＱＫＶＡＥＹＫＴＧＰＶＬＥＨＰＤＣＦＰＣＱＤＣＳＳＫＡＮＬＳＧＧＶＷＫＤＮＩＮＭＡＬＶＶＤＴＹＹＤＤＱＬＩＳＣＧＳＶＮＲＧＴＣＱＲＨＶＦＰＨＮＨＴＡＤＩＱＳＥＶＨＣＩＦＳＰＱＩＥＥＰＳＱＣＰＤＣＶＶＳＡＬＧＡＫＶＬＳＳＶＫＤＲＦＩＮＦＦＶＧＮＴＩＮＳＳＹＦＰＤＨＰＬＨＳＩＳＶＲＲＬＫＥＴＫＤＧＦＭＦＬＴＤＱＳＹＩＤＶＬＰＥＦＲＤＳＹＰＩＫＹＶＨＡＦＥＳＮＮＦＩＹＦＬＴＶＱＲＥＴＬＤＡＱＴＦＨＴＲＩＩＲＦＣＳＩＮＳＧＬＨＳＹＭＥＭＰＬＥＣＩＬＴＥＫＲＫＫＲＳＴＫＫＥＶＦＮＩＬＱＡＡＹＶＳＫＰＧＡＱＬＡＲＱＩＧＡＳＬＮＤＤＩＬＦＧＶＦＡＱＳＫＰＤＳＡＥＰＭＤＲＳＡＭＣＡＦＰＩＫＹＶＮＤＦＦＮＫＩＶＮＫＮＮＶＲＣＬＱＨＦＹＧＰＮＨＥＨＣＦＮＲＴＬＬＲＮＳＳＧＣＥＡＲＲＤＥＹＲＴＥＦＴＴＡＬＱＲＶＤＬＦＭＧＱＦＳＥＶＬＬＴＳＩＳＴＦＩＫＧＤＬＴＩＡＮＬＧＴＳＥＧＲＦＭＱＶＶＶＳＲＳＧＰＳＴＰＨＶＮＦＬＬＤＳＨＰＶＳＰＥＶＩＶＥＨＴＬＮＱＮＧＹＴＬＶＩＴＧＫＫＩＴＫＩＰＬＮＧＬＧＣＲＨＦＱＳＣＳＱＣＬＳＡＰＰＦＶＱＣＧＷＣＨＤＫＣＶＲＳＥＥＣＬＳＧＴＷＴＱＱＩＣＬＰＡＩＹＫＶＦＰＮＳＡＰＬＥＧＧＴＲＬＴＩＣＧＷＤＦＧＦＲＲＮＮＫＦＤＬＫＫＴＲＶＬＬＧＮＥＳＣＴＬＴＬＳＥＳＴＭＮＴＬＫＣＴＶＧＰＡＭＮＫＨＦＮＭＳＩＩＩＳＮＧＨＧＴＴＱＹＳＴＦＳＹＶＤＰＶＩＴＳＩＳＰＫＹＧＰＭＡＧＧＴＬＬＴＬＴＧＮＹＬＮＳＧＮＳＲＨＩＳＩＧＧＫＴＣＴＬＫＳＶＳＮＳＩＬＥＣＹＴＰＡＱＴＩＳＴＥＦＡＶＫＬＫＩＤＬＡＮＲＥＴＳＩＦＳＹＲＥＤＰＩＶＹＥＩＨＰＴＫＳＦＩＳＧＧＳＴＩＴＧＶＧＫＮＬＮＳＶＳＶＰＲＭＶＩＮＶＨＥＡＧＲＮＦＴＶＡＣＱＨＲＳＮＳＥＩＩＣＣＴＴＰＳＬＱＱＬＮＬＱＬＰＬＫＴＫＡＦＦＭＬＤＧＩＬＳＫＹＦＤＬＩＹＶＨＮＰＶＦＫＰＦＥＫＰＶＭＩＳＭＧＮＥＮＶＬＥＩＫＧＮＤＩＤＰＥＡＶＫＧＥＶＬＫＶＧＮＫＳＣＥＮＩＨＬＨＳＥＡＶＬＣＴＶＰＮＤＬＬＫＬＮＳＥＬＮＩＥＷＫＱＡＩＳＳＴＶＬＧＫＶＩＶＱＰＤＱＮＦＴ
【００８９】
＜配列番号１１、ＰＲＴ、ホモサピエンス＞ＭＥＴのα−鎖
ＥＣＫＥＡＬＡＫＳＥＭＮＶＮＭＫＹＱＬＰＮＦＴＡＥＴＰＩＱＮＶＩＬＨＥＨＨＩＦＬＧＡＴＮＹＩＹＶＬＮＥＥＤＬＱＫＶＡＥＹＫＴＧＰＶＬＥＨＰＤＣＦＰＣＱＤＣＳＳＫＡＮＬＳＧＧＶＷＫＤＮＩＮＭＡＬＶＶＤＴＹＹＤＤＱＬＩＳＣＧＳＶＮＲＧＴＣＱＲＨＶＦＰＨＮＨＴＡＤＩＱＳＥＶＨＣＩＦＳＰＱＩＥＥＰＳＱＣＰＤＣＶＶＳＡＬＧＡＫＶＬＳＳＶＫＤＲＦＩＮＦＦＶＧＮＴＩＮＳＳＹＦＰＤＨＰＬＨＳＩＳＶＲＲＬＫＥＴＫＤＧＦＭＦＬＴＤＱＳＹＩＤＶＬＰＥＦＲＤＳＹＰＩＫＹＶＨＡＦＥＳＮＮＦＩＹＦＬＴＶＱＲＥＴＬＤＡＱＴＦＨＴＲＩＩＲＦＣＳＩＮＳＧＬＨＳＹＭＥＭＰＬＥＣＩＬＴＥＫＲＫＫＲ
【００９０】
＜配列番号１２、ＰＲＴ、ホモサピエンス＞ＭＥＴのβ−鎖
ＳＴＫＫＥＶＦＮＩＬＱＡＡＹＶＳＫＰＧＡＱＬＡＲＱＩＧＡＳＬＮＤＤＩＬＦＧＶＦＡＱＳＫＰＤＳＡＥＰＭＤＲＳＡＭＣＡＦＰＩＫＹＶＮＤＦＦＮＫＩＶＮＫＮＮＶＲＣＬＱＨＦＹＧＰＮＨＥＨＣＦＮＲＴＬＬＲＮＳＳＧＣＥＡＲＲＤＥＹＲＴＥＦＴＴＡＬＱＲＶＤＬＦＭＧＱＦＳＥＶＬＬＴＳＩＳＴＦＩＫＧＤＬＴＩＡＮＬＧＴＳＥＧＲＦＭＱＶＶＶＳＲＳＧＰＳＴＰＨＶＮＦＬＬＤＳＨＰＶＳＰＥＶＩＶＥＨＴＬＮＱＮＧＹＴＬＶＩＴＧＫＫＩＴＫＩＰＬＮＧＬＧ
【００９１】
＜配列番号１３、ＰＲＴ、人工配列＞ＭＥＴ  Ｄｘ  Ａｂ  ＬＣ
ＥＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＡＳＶＧＥＴＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＳＹＬＡＷＹＱＲＫＱＧＲＳＰＱＬＬＶＹＮＡＫＰＬＡＥＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＱＦＳＬＫＩＮＳＬＱＰＥＤＦＧＴＹＹＣＱＨＨＹＧＴＰＦＴＦＧＳＧＴＲＬＥＩＫＲＡＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰＳＳＥＱＬＴＳＧＧＡＳＶＶＣＦＬＮＮＦＹＰＫＤＩＮＶＫＷＫＩＤＧＳＥＲＱＮＧＶＬＮＳＷＴＤＱＤＳＫＤＳＴＹＳＭＳＳＴＬＴＬＴＫＤＥＹＥＲＨＮＳＹＴＣＥＡＴＨＫＴＳＴＳＰＩＶＫＳＦＮＲＮＥＣ
【００９２】
＜配列番号１４、ＰＲＴ、人工配列＞ＭＥＴ  Ｄｘ  Ａｂ  ＨＣ
ＥＶＱＬＱＱＳＧＴＶＬＡＲＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＳＹＷＭＹＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＧＦＨＰＲＮＳＧＴＮＹＮＱＫＦＫＧＫＡＫＬＴＡＶＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＴＮＥＤＳＡＶＹＹＣＴＲＧＹＹＹＤＧＳＦＴＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＫＴＴＰＰＳＶＹＰＬＡＰＧＳＡＡＱＴＮＳＭＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＶＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＰＳＳＴＷＰＳＥＴＶＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＶＰＲＤＣＧＣＫＰＣＩＣＴＶＰＥＶＳＳＶＦＩＦＰＰＫＰＫＤＶＬＴＩＴＬＴＰＫＶＴＣＶＶＶＤＩＳＫＤＤＰＥＶＱＦＳＷＦＶＤＤＶＥＶＨＴＡＱＴＱＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＳＶＳＥＬＰＩＭＨＱＤＷＬＮＧＫＥＦＫＣＲＶＮＳＡＡＦＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＲＰＫＡＰＱＶＹＴＩＰＰＰＫＥＱＭＡＫＤＫＶＳＬＴＣＭＩＴＤＦＦＰＥＤＩＴＶＥＷＱＷＮＧＱＰＡＥＮＹＫＮＴＱＰＩＭＤＴＤＧＳＹＦＶＹＳＫＬＮＶＱＫＳＮＷＥＡＧＮＴＦＴＣＳＶＬＨＥＧＬＨＮＨＨＴＥＫＳＬＳＨＳＰＧＫ
【配列表】
2019534314000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月16日(2019.5.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
実施例２のデータは、低用量メレスチニブとエミベツズマブとの同時併用が、一過性の腫瘍退縮をもたらし、低用量メレスチニブへのエミベツズマブの逐次併用が、より長い治療応答期間をもたらすことを示す。
また、本発明は以下を提供する。
［１］
患者におけるＭＥＴエクソン１４スキッピングまたはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有するがんを治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量のメレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩を有効量のエミベツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法。
［２］
メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩が、２８日サイクルで毎日約６０ｍｇ〜約１６０ｍｇの用量で投与され、エミベツズマブが、メレスチニブ投薬の前記２８日サイクルの約１日目および約１５日目に約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの用量で投与される、［１］に記載の方法。
［３］
メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩が、２８日サイクルで毎日約８０ｍｇ〜約１２０ｍｇの用量で投与され、エミベツズマブが、メレスチニブ投薬の前記２８日サイクルの約１日目および約１５日目に約７５０ｍｇの用量で投与される、［２］に記載の方法。
［４］
メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩が、経口投与され、エミベツズマブが、静脈内投与される、［２］または［３］に記載の方法。
［５］
前記がんが、胃がんまたは肺がんである、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の方法。
［６］
前記がんが、肺がんである、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［７］
前記がんが、非小細胞肺がんである、［６］に記載の方法。
［８］
ＭＥＴエクソン１４スキッピングまたはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有するがんの治療における同時、個別、または逐次使用のための、有効量の化合物メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせた有効量のエミベツズマブを含む、キット。
［９］
前記がんが、胃がんまたは肺がんである、［８］に記載の使用のためのキット。
［１０］
前記がんが、肺がんである、［８］または［９］に記載の使用のためのキット。
［１１］
前記がんが、非小細胞肺がんである、［１０］に記載の使用のためのキット。
［１２］
ＭＥＴエクソン１４スキッピングまたはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有するがんの前記治療における同時、個別、または逐次使用のための、エミベツズマブと、メリスチニブ、またはその薬学的に許容される塩と、を含む、組み合わせ物。
［１３］
前記がんが、胃がんまたは肺がんである、［１２］に記載の使用のための組み合わせ物。
［１４］
前記がんが、肺がんである、［１２］または［１３］に記載の使用のための組み合わせ物。
［１５］
前記がんが、非小細胞肺がんである、［１４］に記載の使用のための組み合わせ物。
［１６］
療法における、エミベツズマブと、メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩と、を含む、組み合わせ物の使用。
［１７］
ＭＥＴエクソン１４スキッピングまたはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有するがんを治療するための、エミベツズマブと、メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩と、を含む、組み合わせ物の使用。
［１８］
ＭＥＴエクソン１４スキッピングまたはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有するがんを治療するための医薬を製造するための、エミベツズマブと、メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩と、を含む、組み合わせ物の使用。
［１９］
前記がんが、胃がんまたは肺がんである、［１６］〜［１８］のいずれか一項に記載の使用。
［２０］
前記がんが、肺がんである、［１６］〜［１８］のいずれか一項に記載の使用。
［２１］
前記がんが、非小細胞肺がんにおける、［１６］〜［１８］のいずれか一項に記載の使用。
【手続補正書】
【提出日】令和1年6月5日(2019.6.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＥＴエクソン１４スキッピングまたはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有するがんの治療における同時、個別、または逐次使用のための、有効量の化合物メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせた有効量のエミベツズマブを含む、キット。
【請求項２】
ＭＥＴエクソン１４スキッピングまたはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有するがんの前記治療における同時、個別、または逐次使用のための、エミベツズマブと、メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩と、を含む、組み合わせ物。
【請求項３】
前記がんが、胃がんまたは肺がんである、請求項１に記載のキットまたは請求項２に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記がんが、肺がんである、請求項１もしくは３に記載のキットまたは請求項２もしくは３に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
前記がんが、非小細胞肺がんである、請求項４に記載のキットまたは組み合わせ物。
【請求項６】
ＭＥＴエクソン１４スキッピングまたはＭＥＴエクソン１４スキッピング表現型を保有する腫瘍を有するがんを治療するための医薬を製造するための、エミベツズマブと、メレスチニブ、またはその薬学的に許容される塩と、を含む、組み合わせ物の使用。
【請求項７】
前記がんが、胃がんまたは肺がんである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記がんが、肺がんである、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
前記がんが、非小細胞肺がんである、請求項６に記載の使用。
【国際調査報告】
2019534314.tif 000003
2019534314.tif 000004
2019534314.tif 000005