(57)【要約】  本発明は、選択性のブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤化合物、医薬組成物、製剤及びそれらの、ブルトン型チロシンキナーゼの活性を阻害することによって効果が得られる疾患、障害又は病状を治療するための薬物の製造における使用を開示する。本発明の化合物は、Ａ５４９、ＭＩＮＯ、ＯＣＩ−ＬＹ１０、ＴＭＤ−８などの腫瘍細胞株に対して抗増殖阻害作用を有し、かつＭｉｎｏ皮下異種移植などの腫瘍モデルにおいて高い抗腫瘍活性を示し、人又は動物における細胞増殖関連の固形腫瘍又は血液癌の治療薬に使用できる。本発明の化合物は良好な薬物動態学的性質を有し、人又は動物における細胞増殖関連の固形腫瘍又は血液癌又は自己免疫疾患に対する経口治療に適用できる。本発明の化合物は低ｈＥＲＧチャネル阻害特性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ又は式Ｉ’に表される化合物、又はそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化１】
2019535820.tif 000126
【化２】
2019535820.tif 000127
式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−Ｌ−置換若しくは無置換のＣ５−Ｃ１２ヘテロアリール基、−Ｌ−置換若しくは無置換のＣ５−Ｃ１２アリール基から独立して選択され、その中、Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、
ｎは、０、１、２から選択され、
Ｒｄは、
【化３】
2019535820.tif 000128
又は
【化４】
2019535820.tif 000129
から選択され、Ｒｅは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基から選択され、その中、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基は、さらに、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基で置換されてもよく、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４は、Ｃ（Ｒｆ）、Ｎから独立して選択され、かつ、少なくとも一つは、Ｎであり、Ｒｆは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから選択される、ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
式ＩＩ又式ＩＩ’に表される化合物、又はそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化５】
2019535820.tif 000130
【化６】
2019535820.tif 000131
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
ｎは、０、１、２から選択され、
Ｒｄは、
【化７】
2019535820.tif 000132
又は
【化８】
2019535820.tif 000133
から選択され、Ｒｅは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基から選択され、その中、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基は、さらに、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基で置換されてもよく、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４は、Ｃ（Ｒｆ）、Ｎから独立して選択され、かつ、少なくとも一つが、Ｎであり、Ｒｆは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから選択される、ことを特徴とする化合物。
【請求項３】
式ＩＩＩ又はＩＩＩ’又はＩＩＩ’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化９】
2019535820.tif 000134
【化１０】
2019535820.tif 000135
【化１１】
2019535820.tif 000136
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
ｎは、０、１、２から選択され、
Ｒｄは、
【化１２】
2019535820.tif 000137
又は
【化１３】
2019535820.tif 000138
から選択され、Ｒｅは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基から選択され、その中、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基は、さらに、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基で置換されてもよく、
Ｙ１、Ｙ２は、Ｃ（Ｒｆ）、Ｎから独立して選択され、Ｒｆは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから選択される、ことを特徴とする化合物。
【請求項４】
式ＩＶ又は式ＩＶ’又は式ＩＶ’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化１４】
2019535820.tif 000139
【化１５】
2019535820.tif 000140
【化１６】
2019535820.tif 000141
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
ｎは、０、１、２から選択され、
Ｒｄは、
【化１７】
2019535820.tif 000142
又は
【化１８】
2019535820.tif 000143
から選択され、Ｒｅは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基から選択され、その中、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基は、さらに、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基で置換されてもよく、
Ｒｈは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから独立して選択される、ことを特徴とする化合物。
【請求項５】
式Ｖ又は式Ｖ’又は式Ｖ’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化１９】
2019535820.tif 000144
【化２０】
2019535820.tif 000145
【化２１】
2019535820.tif 000146
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
ｎは、０、１、２から選択され、
Ｒｅは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基から選択され、その中、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基は、さらに、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基で置換されてもよく、
Ｒｈは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから独立して選択される、ことを特徴とする化合物。
【請求項６】
式ＶＩ又は式ＶＩ’又は式ＶＩ’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化２２】
2019535820.tif 000147
【化２３】
2019535820.tif 000148
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
ｎは、０、１、２から選択され、
Ｒｈは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから独立して選択される、ことを特徴とする化合物。
【請求項７】
式ＶＩ−ａ又は式ＶＩ−ａ’又は式ＶＩ−ａ’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化２４】
2019535820.tif 000149
【化２５】
2019535820.tif 000150
【化２６】
2019535820.tif 000151
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
Ｒｈは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから独立して選択される、ことを特徴とする化合物。
【請求項８】
式ＶＩ−ａ−１又は式ＶＩ−ａ−２に表される化合物であって、
【化２７】
2019535820.tif 000152
式中、各Ｒｇは、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
Ｒｉは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから独立して選択される、ことを特徴とする化合物。
【請求項９】
式ＶＩＩ又は式ＶＩＩ’又は式ＶＩＩ’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化２８】
2019535820.tif 000153
【化２９】
2019535820.tif 000154
【化３０】
2019535820.tif 000155
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
ｎは０、１、２から選択され、
Ｒｅは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基から選択され、その中、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基は、さらに、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基で置換されてもよく、
Ｒｈは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから独立して選択される、ことを特徴とする化合物。
【請求項１０】
式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’又は式ＩＩＩ’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化３１】
2019535820.tif 000156
【化３２】
2019535820.tif 000157
【化３３】
2019535820.tif 000158
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
ｎは、０、１、２から選択され、
Ｒｈは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから独立して選択される、ことを特徴とする化合物。
【請求項１１】
以下の各式で表されるいずれか一つの化合物及びその鏡像異性体、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物：
【化３４】
2019535820.tif 000159
１５ａ
【化３５】
2019535820.tif 000160
１５ｂ
【化３６】
2019535820.tif 000161
１５ｃ
【化３７】
2019535820.tif 000162
１５ｄ
【化３８】
2019535820.tif 000163
１５ｅ
【化３９】
2019535820.tif 000164
１５ｆ
【化４０】
2019535820.tif 000165
１５ｇ
【化４１】
2019535820.tif 000166
１５ｈ
【化４２】
2019535820.tif 000167
１５ｉ
【化４３】
2019535820.tif 000168
１５ｊ
【化４４】
2019535820.tif 000169
１５ｋ
【化４５】
2019535820.tif 000170
１６ａ
【化４６】
2019535820.tif 000171
１６ｂ
【化４７】
2019535820.tif 000172
１６ｃ
【化４８】
2019535820.tif 000173
１６ｄ
【化４９】
2019535820.tif 000174
１７ａ
【化５０】
2019535820.tif 000175
１７ｂ
【化５１】
2019535820.tif 000176
１７ｃ
【化５２】
2019535820.tif 000177
１７ｄ
【化５３】
2019535820.tif 000178
１７ｅ
【化５４】
2019535820.tif 000179
１７ｆ
【化５５】
2019535820.tif 000180
１７ｇ
【化５６】
2019535820.tif 000181
１７ｈ
【化５７】
2019535820.tif 000182
１７ｉ
【化５８】
2019535820.tif 000183
１８
【化５９】
2019535820.tif 000184
１９
【化６０】
2019535820.tif 000185
２０ａ
【化６１】
2019535820.tif 000186
２０ｂ
【化６２】
2019535820.tif 000187
２０ｃ
【化６３】
2019535820.tif 000188
２１ａ
【化６４】
2019535820.tif 000189
２１ｂ
【化６５】
2019535820.tif 000190
２１ｃ
【化６６】
2019535820.tif 000191
２２
【化６７】
2019535820.tif 000192
２３ａ
【化６８】
2019535820.tif 000193
２３ｂ
【化６９】
2019535820.tif 000194
２３ｃ
【化７０】
2019535820.tif 000195
２３ｄ
【化７１】
2019535820.tif 000196
２４ａ
【化７２】
2019535820.tif 000197
２４ｂ
【化７３】
2019535820.tif 000198
２４ｃ
【化７４】
2019535820.tif 000199
２４ｄ
【化７５】
2019535820.tif 000200
２４ｅ
【化７６】
2019535820.tif 000201
２５ａ
【化７７】
2019535820.tif 000202
２５ｂ
【請求項１２】
前記アザアルキル基は、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基における一つ又は複数の炭素原子が窒素原子で置換されており、前記オキサアルキル基は、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基における一つ又は複数の炭素原子が酸素原子で置換されている、請求項１、２、３、４、５、９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の一つ又は複数を含む、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも一つの有効成分を含み、前記有効成分は請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の一つ又は複数である、ことを特徴とする医薬製剤。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の、ブルトン型チロシンキナーゼの活性を阻害することによって効果が得られる疾患、障害又は病状を治療するための薬物の製造における使用。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の、単独で及び／又は他の薬物との組み合わせで細胞増殖性疾患を治療するための薬物の製造における使用。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の、単独で及び／又は他の薬物との組み合わせで癌を治療するための薬物の製造における使用。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の、単独で及び／又は他の薬物との組み合わせで自己免疫疾患を治療するための薬物の製造における使用。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の、単独で及び／又は他の薬物との組み合わせで関節リウマチとエリテマトーデスを治療するための薬物の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬分野に属し、具体的にはツーサイトの不可逆的ブルトン型チロシンキナーゼ阻害化合物、組成物、製剤及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
小分子共有結合性阻害剤（ｃｏｖａｌｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）は不可逆的阻害剤（ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）とも呼ばれ、共有結合と標的タンパク質残基とが発生させる不逆的結合により、その生物学的機能を発揮する一種の阻害剤である。共有結合性阻害剤という薬物は過去数十年間において、人類の健康のために重要な役割を果たしてきた。非共有結合性阻害剤とは異なり、共有結合性阻害剤は標的タンパク質と共有結合により結合することで、ターゲットとの親和性を向上させた。これは共有結合性阻害剤が高い生物学的活性を示す根本的な原因である。近年、非共有結合性のターゲティング抗腫瘍薬、特にキナーゼを標的とする多数のチニブ類薬物に対する耐性が生じたことにより、共有結合性阻害剤に対する関心が一層高まっている。近年、多くの大手製薬メーカは、特定酵素のターゲットポイントに対する共有結合性阻害剤の研究開発を行っており、現在既に、アファチニブ、カネルチニブ、ネラチニブなどを含む一部の共有結合性阻害剤に対する臨床試験が始まっている。その中、アファチニブの場合、２０１３年７月１２日にアメリカのＦＤＡから、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子の突然変異による転移性非小細胞肺癌の治療薬として正式に許可され、肺癌治療に用いるための、ＦＤＡにより許可された初めての不可逆的阻害剤新薬となった。さらに、抗ウイルスの共有結合性薬剤も近年の研究重点になっており、既に大きな進展が得られている。例えば、２０１２年にＦＤＡにより、二つの抗Ｃ型肝炎ウイルスの共有結合性阻害剤が許可され、即ちテラプレビル（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）とボセプレビル（Ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）である。これらの研究結果は、不可逆的阻害剤の疾患治療における有効な使用が可能であることを証明した。
【０００３】
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｒｕｔｏｎ'ｓ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ，Ｂｔｋ）は非受容体チロシンキナーゼＴｅｃファミリーのメンバーであり、Ｔリンパ球とナチュラルキラー細胞を除くすべての造血細胞において発現されるキーとなるシグナル酵素である。Ｂｔｋは、細胞表面のＢ細胞受容体（Ｂ−ｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＢＣＲ）の刺激と下流の細胞内応答を繋ぐＢ細胞シグナル伝達経路において重要な役割を果たす。Ｂｔｋは、Ｂ細胞の発生、活性化、シグナル伝達、及び生存における重要な調整物質である。さらに、Ｂｋｔは他の多くの造血細胞シグナル伝達経路においてもその役割を果たしており、例えば、マクロファージにおけるＴｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌｌｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＬＲ）と細胞因子受容体の媒介するＴＮＦ−αの生成、マスト細胞における免疫グロブリンＥ受容体（ＦｃεＲ１）のシグナル伝達、Ｂ−系類リンパ球におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１細胞アポトーシスのシグナル伝達及びコラーゲンに刺激された血小板凝集の抑制である。例えばＣ．Ａ．Ｊｅｆｆｒｉｅｓ氏らのＪ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．（２００３）２７８：２６２５８−２６２６４、及びＮ．Ｊ．Ｈｏｒｗｏｏｄ氏らのＪ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（２００３）１９７：１６０３−１６１１を参照すればよい。近年の研究結果により、Ｂｔｋシグナル経路は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫及び自己免疫疾患に対する現時点の臨床治療研究における新しい重点であることが示された。小分子Ｂｔｋ阻害剤はＢＣＲシグナル経路に作用することにより、Ｂｔｋと結合してＢｔｋ自身のリン酸化を阻害し、Ｂｔｋの活性化を阻止することで、細胞の伝達を遮断し、かつ細胞のアポトーシスを誘導する。市販が開始されたＢｔｋ阻害剤であるイブルチニブは、ＦＤＡにより画期的な新薬として認められ、その研究開発の見通しは明るい。しかしながら、近年の治療において、イブルチニブに出血の副作用があるということが徐々に判明し、文献の研究結果によると、イブルチニブがキナーゼに対する選択性に欠け、特にＴＥＣキナーゼの関連活性に関係があるとの可能性が示された。さらに、審査を担当した専門家により、イブルチニブに係るＦＤＡの申請資料において、そのｈＥＲＧチャネルに対する阻害活性のＩＣ５０が低い（ＩＣ５０＝１μＭ程度）ため、心臓に毒性と副作用をもたらすリスクがあると指摘された。従って、関連疾患の治療に用いるためのより効果的で、選択性が高いＢＴＫ阻害剤を研究開発することは喫緊の課題である。
【０００４】
本発明の出願人は前期の特許文献において、一種類のＢＴＫ不可逆的阻害剤及びその鏡像異性体又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物（出願番号：２０１５１０２４２５５２．８、２０１６１０２８６３９９．３）を開示し、以下の式Ｉと式ＩＩに示すものはその代表的な化合物である。それに対する更なる研究の結果、一種類の高キナーゼ選択性、低ｈＥＲＧ阻害活性の化合物及び良好な薬物動態学的性質を有するＢＴＫ阻害剤を発見し、これにより、出血のリスク、皮疹、心臓への毒性と副作用なども低下することが期待できる。
【０００５】
【化１】
2019535820.tif 000002
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｃ．Ａ．Ｊｅｆｆｒｉｅｓ氏ら、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．（２００３）２７８：２６２５８−２６２６４
【非特許文献２】Ｎ．Ｊ．Ｈｏｒｗｏｏｄ氏ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（２００３）１９７：１６０３−１６１１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、高効果のＢＴＫ阻害活性、高特異性（キナーゼに対する選択性が高い）及び低ＨＥＲＧチャネル阻害活性を有する斬新な、文献における記載がまだないＢＴＫ阻害化合物、又はその鏡像異性体、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供することを目的とする。
【０００８】
本発明はさらに、上記の化合物及びその鏡像異性体、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、上記の化合物及びその鏡像異性体、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を含む医薬製剤を提供する。
【００１０】
本発明は同時に、上記の化合物及びその鏡像異性体、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物の、ブルトン型チロシンキナーゼ活性を阻害することによって効果が得られる疾患、障害又は病状を治療するための薬物の製造における使用も提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の技術的手段は以下の通りである。
【００１２】
本発明が提供するブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤は、式Ｉ又は式Ｉ’に表される化合物、又はそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化２】
2019535820.tif 000003
【化３】
2019535820.tif 000004
式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−Ｌ−置換若しくは無置換のＣ５−Ｃ１２ヘテロアリール基、−Ｌ−置換若しくは無置換のＣ５−Ｃ１２アリール基から独立して選択され、その中、Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、
ｎは、０、１、２から選択され、
Ｒｄは、
【化４】
2019535820.tif 000005
又は
【化５】
2019535820.tif 000006
から選択され、Ｒｅは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基から選択され、その中、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基は、さらに、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基で置換されてもよく、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４は、Ｃ（Ｒｆ）、Ｎから独立して選択され、かつ、少なくとも一つがＮであり、Ｒｆは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから選択される。
【００１３】
さらに、本発明の好ましい化合物は、式ＩＩ又式ＩＩ’に表される化合物、又はそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化６】
2019535820.tif 000007
【化７】
2019535820.tif 000008
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
ｎは、０、１、２から選択され、
Ｒｄは、
【化８】
2019535820.tif 000009
又は
【化９】
2019535820.tif 000010
から選択され、Ｒｅは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基から選択され、その中、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基は、さらに、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基で置換されてもよく、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４は、Ｃ（Ｒｆ）、Ｎから独立して選択され、かつ、少なくとも一つがＮであり、Ｒｆは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから選択される。
【００１４】
さらに、本発明の好ましい化合物は、式ＩＩＩ又はＩＩＩ’又はＩＩＩ’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化１０】
2019535820.tif 000011
【化１１】
2019535820.tif 000012
【化１２】
2019535820.tif 000013
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
ｎは、０、１、２から選択され、
Ｒｄは、
【化１３】
2019535820.tif 000014
又は
【化１４】
2019535820.tif 000015
から選択され、Ｒｅは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基から選択され、その中、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基は、さらに、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基で置換されてもよく、
Ｙ１、Ｙ２は、Ｃ（Ｒｆ）、Ｎから独立して選択され、Ｒｆは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから選択される。
【００１５】
さらに、本発明の好ましい化合物は、式ＩＶ又は式ＩＶ’又は式ＩＶ’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化１５】
2019535820.tif 000016
【化１６】
2019535820.tif 000017
【化１７】
2019535820.tif 000018
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
ｎは、０、１、２から選択され、
Ｒｄは、
【化１８】
2019535820.tif 000019
又は
【化１９】
2019535820.tif 000020
から選択され、Ｒｅは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基から選択され、その中、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基は、さらに、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基で置換されてもよく、
Ｒｈは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから独立して選択され、Ｒｈは、ベンゼン環上の任意の位置における置換基を示す。
【００１６】
さらに、本発明の好ましい化合物は、式Ｖ又は式Ｖ’又は式Ｖ’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化２０】
2019535820.tif 000021
【化２１】
2019535820.tif 000022
【化２２】
2019535820.tif 000023
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
ｎは、０、１、２から選択され、
Ｒｅは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基から選択され、その中、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基は、さらに、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基で置換されてもよく、
Ｒｈは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから独立して選択される。
【００１７】
さらに、本発明の好ましい化合物は、式ＶＩ又は式ＶＩ’又は式ＶＩ’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化２３】
2019535820.tif 000024
【化２４】
2019535820.tif 000025
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基であり、
ｎは、０、１、２から選択され、
Ｒｈは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから独立して選択される。
【００１８】
さらに、本発明の好ましい化合物は、式ＶＩ−ａ又は式ＶＩ−ａ’又は式ＶＩ−ａ’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化２５】
2019535820.tif 000026
【化２６】
2019535820.tif 000027
【化２７】
2019535820.tif 000028
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
Ｒｈは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから独立して選択される。
【００１９】
より好ましい態様として、前記ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤は、式ＶＩ−ａ−１又は式ＶＩ−ａ−２に表される化合物であって、
【化２８】
2019535820.tif 000029
式中、各Ｒｇは、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、メトキシ基が好ましく、
Ｒｉは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから独立して選択され、Ｈ又はＦが好ましい。
【００２０】
式ＩＶ又は式ＩＶ’又は式ＩＶ’’に基づき、さらに、本発明の好ましい化合物は、式ＶＩＩ又は式ＶＩＩ’又は式ＶＩＩ’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化２９】
2019535820.tif 000030
【化３０】
2019535820.tif 000031
【化３１】
2019535820.tif 000032
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
ｎは０、１、２から選択され、
Ｒｅは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基から選択され、その中、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基は、さらに、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基で置換されてもよく、
Ｒｈは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから独立して選択される。
【００２１】
さらに、本発明の好ましい化合物は、式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’又は式ＩＩＩ’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化３２】
2019535820.tif 000033
【化３３】
2019535820.tif 000034
【化３４】
2019535820.tif 000035
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
ｎは、０、１、２から選択され、
Ｒｈは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから独立して選択される。
【００２２】
好ましい態様として、前記ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤は、以下の具体的な化合物及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
【００２３】
【化３５】
2019535820.tif 000036
１５ａ
【化３６】
2019535820.tif 000037
１５ｂ
【化３７】
2019535820.tif 000038
１５ｃ
【化３８】
2019535820.tif 000039
１５ｄ
【化３９】
2019535820.tif 000040
１５ｅ
【化４０】
2019535820.tif 000041
１５ｆ
【化４１】
2019535820.tif 000042
１５ｇ
【化４２】
2019535820.tif 000043
１５ｈ
【化４３】
2019535820.tif 000044
１５ｉ
【化４４】
2019535820.tif 000045
１５ｊ
【化４５】
2019535820.tif 000046
１５ｋ
【００２４】
【化４６】
2019535820.tif 000047
１６ａ
【化４７】
2019535820.tif 000048
１６ｂ
【化４８】
2019535820.tif 000049
１６ｃ
【化４９】
2019535820.tif 000050
１６ｄ
【化５０】
2019535820.tif 000051
１７ａ
【化５１】
2019535820.tif 000052
１７ｂ
【化５２】
2019535820.tif 000053
１７ｃ
【化５３】
2019535820.tif 000054
１７ｄ
【化５４】
2019535820.tif 000055
１７ｅ
【化５５】
2019535820.tif 000056
１７ｆ
【化５６】
2019535820.tif 000057
１７ｇ
【化５７】
2019535820.tif 000058
１７ｈ
【化５８】
2019535820.tif 000059
１７ｉ
【００２５】
【化５９】
2019535820.tif 000060
１８
【化６０】
2019535820.tif 000061
１９
【化６１】
2019535820.tif 000062
２０ａ
【化６２】
2019535820.tif 000063
２０ｂ
【化６３】
2019535820.tif 000064
２０ｃ
【００２６】
【化６４】
2019535820.tif 000065
２１ａ
【化６５】
2019535820.tif 000066
２１ｂ
【化６６】
2019535820.tif 000067
２１ｃ
【化６７】
2019535820.tif 000068
２２
【化６８】
2019535820.tif 000069
２３ａ
【化６９】
2019535820.tif 000070
２３ｂ
【化７０】
2019535820.tif 000071
２３ｃ
【化７１】
2019535820.tif 000072
２３ｄ
【００２７】
【化７２】
2019535820.tif 000073
２４ａ
【化７３】
2019535820.tif 000074
２４ｂ
【化７４】
2019535820.tif 000075
２４ｃ
【化７５】
2019535820.tif 000076
２４ｄ
【化７６】
2019535820.tif 000077
２４ｅ
【化７７】
2019535820.tif 000078
２５ａ
【化７８】
2019535820.tif 000079
２５ｂ
【００２８】
好ましい態様として、前記化合物は以下の化合物及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １５ａ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−（４−フルオロフェノキシピリジン）−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １５ｂ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−（３−フルオロフェノキシピリジン）−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １５ｃ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−（２−フルオロフェノキシピリジン）−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １５ｄ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−（４−  クロロフェノキシピリジン）−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １５ｅ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−（３，４−ジフルオロフェノキシピリジン）−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １５ｆ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシピリジン）−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １５ｇ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−（２，３−ジフルオロフェノキシピリジン）−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １５ｈ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−（４  −メチルフェノキシピリジン）−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １５ｉ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−（４−メトキシフェノキシピリジン）−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １５ｊ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−（４−トリフルオロメチルフェノキシピリジン）−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン１５ｋ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フルオロ−６−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン    １６ａ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（５−フルオロ−６−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １６ｂ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−メチル−６−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １６ｃ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（２−メチル−６−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １６ｄ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−６−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １７ａ、
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−６−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １７ｂ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−６−（２ーフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １７ｃ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−６−（３ーフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １７ｄ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １７ｅ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−６−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １７ｆ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−６−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １７ｇ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １７ｈ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １７ｉ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（２−フェノキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １８、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（５−フェノキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−プロペン−１−オン  １９、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−ペンテン−１−オン  ２０ａ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミン）２−ブテン−１−オン  ２０ｂ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ハイドロキシペンテン−１−オン  ２０ｃ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ブチン−１−オン  ２１ａ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミン）２−ブチン−１−オン  ２１ｂ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ハイドロキシペンチン−１−オン  ２１ｃ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−６−フェノキシピリジン−３−ｙｌ）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）２−ブチン−１−オン  ２２、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）  ピロール−１−イル）２−プロペン−１−オン  ２３ａ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−（２ーフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロール−１−イル）２−プロペン−１−オン  ２３ｂ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロール−１−イル）２−プロペン−１−オン  ２３ｃ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロール−１−イル）２−プロペン−１−オン  ２３ｄ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−６−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロール−１−イル）２−プロペン−１−オン  ２４ａ、
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−６−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロール−１−イル）２−プロペン−１−オン  ２４ｂ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−６−（２ーフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロール−１−イル）２−プロペン−１−オン  ２４ｃ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）  ピロール−１−イル）２−プロペン−１−オン  ２４ｄ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロール−１−イル）２−プロペン−１−オン  ２４ｅ、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロール−１−イル）２−ブチン−１−オン  ２５ａ、
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロール−１−イル）２−ブチン−１−オン  ２５ｂ。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
［用語の説明］
本発明に係る用語「アリール基」は、炭素原子数５〜１２の炭素単環もしくは縮合多環グループを指し、これらの縮合多環グループは完全に共役するπ電子系を有する。芳香族環の例として、ベンゼン環、ナフタレン環及びアントラセン環が挙げられるが、これらに限定されるものではない。芳香族環は、無置換の又は置換された芳香環のいずれでもよい。芳香族環の置換基は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が好ましい）、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などが好ましい）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などが好ましい）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などが好ましい）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などが好ましい）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが好ましい）、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル基（シクロプロピル、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが好ましい）から選択され、芳香族環の置換は、単置換（例えばオルト位、メタ位、パラ位での置換）でもよいし、二置換若しくは三置換などでもよい。
【００３０】
本発明に係る用語「ヘテロアリール基」は、５〜１２個の環原子を有する不飽和環グループを指し、これらの不飽和環グループは完全に共役するπ電子系を有し、上記の「アリール基」における一つ又は複数の炭素が、ヘテロ原子例えば酸素、窒素、硫黄などにより置換されたものに相当する。ヘテロ芳香族環は単環でもよいし、二つの環が縮合によって構成した二環でもよい。具体的に、ヘテロ環アリール基（ヘテロアリール基）の例としては、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基及びイミダゾリル基などが挙げられる。ヘテロ環アリール基は無置換のもの、若しくは置換されたもののいずれでもよい。ヘテロ環アリール基の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル基から選択される。
【００３１】
本発明に係る用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指し、フッ素、塩素若しくはヨウ素が好ましい。
【００３２】
本発明に係る用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」は、メチル基、エチル基などが好ましい。
【００３３】
本発明に係る用語「Ｃ２〜Ｃ６アルキル基」は、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などが好ましい。
【００３４】
本発明に係る用語「ｎ」は、１、２が好ましい。
【００３５】
本発明に係る用語「アザアルキル基」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基における一つ又は複数の炭素原子が窒素原子で置換されたものを指し、
【化７９】
2019535820.tif 000080
【化８０】
2019535820.tif 000081
【化８１】
2019535820.tif 000082
などが好ましい。
【００３６】
本発明に係る用語「オキサアルキル基」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基における一つ又は複数の炭素原子が酸素原子で置換されたものを指し、
【化８２】
2019535820.tif 000083
【化８３】
2019535820.tif 000084
などが好ましい。
【００３７】
本発明に係る用語「アルコキシ基」は、−Ｏ−アルキル基グループを指し、その中、アルキル基は、上記のように定義される。本発明における「アルコキシ基」は、例として、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基及びｔ−ブトキシ基を含むが、それらに限らない。「アルコキシ基」はさらに、置換のアルコキシ基も含む。アルコキシ基は、ハロゲンで１回若しくは複数回にわたって置換されることを任意に選択することができる。
【００３８】
本発明に係る用語「溶媒和物」は、溶質（例えば、本発明における式Ｉ〜式ＶＩＩＩの化合物及び式ＩＶ’〜式ＶＩＩＩ’の化合物）と溶媒により形成された、化学量論の変化が可能な複合物質を指す。本発明の目的を考慮すると、前記溶媒は溶質の生物学的活性を妨害してはいけない。適切な溶媒の例として、水、メチルアルコール、エチルアルコール、酢酸が挙げられるが、それらに限らない。好適な溶媒として、薬学的に許容される溶媒が使用される。適切な薬学的に許容される溶媒は、水、エチルアルコール、酢酸を含むが、それらに限らない。水を溶媒として使用することがより好ましい。
【００３９】
本発明において、当業者にとって周知の方法により、本発明に記載の化合物の塩を調製し得る。前記の塩は、有機酸塩、無機酸塩などでもよく、前記有機酸塩には、クエン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、カンファースルフォン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれ、前記無機酸塩にはハロゲン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩などが含まれる。例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの低級アルキルスルホン酸とメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩を形成することができ、例えばベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸などのアリールスルホン酸とｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゾスルホン酸塩を形成することができ、例えば酢酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸又はクエン酸などの有機カルボン酸とそれに対応する塩を形成することができ、例えばグルタミン酸又はアスパラギン酸などのアミノ酸とグルタミン酸塩又はアスパラギン酸塩を形成することができる。例えば、ハロゲン酸（例えばフッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩化水素酸）、硝酸、炭酸、硫酸又はリン酸などの無機酸とそれに対応する塩を形成することもできる。
【００４０】
本発明の第二の目的は、医薬組成物を提供することである。該医薬組成物は、上記のいずれか１項の技術手段に記載の化合物中の一つ又は複数を含む。本発明に記載の医薬組成物は、上記のいずれか1項の技術手段に記載の化合物中の一つ又は複数と他の化合物により組成されたものでもよく、又は上記のいずれか1項の技術手段に記載の化合物中の一つ又は複数により組成されたものでもよい。
【００４１】
本発明は、医薬製剤を提供する。該医薬製剤は少なくとも一つの有効成分を含み、前記有効成分は、上記のいずれか１項の技術手段に記載の化合物中の一つ又は複数である。前記医薬製剤は少なくとも一つの有効成分及び一つ又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含み、前記有効成分は、本発明におけるＢＴＫ阻害剤化合物、前記化合物の鏡像異性体、前記化合物又はその鏡像異性体の薬学的に許容される塩、前記化合物又はその鏡像異性体の溶媒和物中のいずれか一つ又は任意の複数でもよい。
【００４２】
前記担体は、薬学分野における一般的な希釈剤、賦形剤、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、吸収促進剤、表面活性剤、吸着担体、潤滑剤などを含み、必要な場合、香味剤、甘味剤などを添加してもよい。
【００４３】
本発明の薬物は、錠剤、粉剤、顆粒剤、カプセル、経口液体及び注射用薬など多くの剤型として製造することができ、上記の各剤型の薬物は、いずれも薬学分野における一般的な方法により調製することができる。
【００４４】
一方、本発明は、本文に開示された式Ｉ〜式ＶＩＩＩ、式Ｉ’〜式ＶＩＩＩ’、式ＩＩＩ’’〜式ＶＩＩＩ’’及び式ＶＩ−ａ、式ＶＩ−ａ’、ＶＩ−ａ’’に表される化合物、それらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物を使用してブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性を阻害すること、又はブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性を阻害することによって効果が得られる疾患、障害又は病状を治療することを提供する。
【００４５】
より好ましい実施形態において、本発明は、治療が必要な患者に対して臨床用量の少なくとも一種の化合物の組成物を投与することで、前記被治療者のブルトン型チロシンキナーゼ活性を阻害する方法を提供し、その中、前記化合物は、式Ｉ〜式ＩＩＩ、式Ｉ’〜式ＶＩＩＩ、式ＩＩＩ’’〜式ＶＩＩＩ’’及び式ＶＩ−ａ、式ＶＩ−ａ’、式ＶＩ−ａ’’に表される通りである。ある一定の実施形態において、治療が必要な被治療者は以下のような自己免疫疾患を患っている：例えば、炎症性腸疾患、関節炎、エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病（Ｓｔｉｌｌ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ’ｓ  ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ  ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、バセドウ病（Ｇｒａｖｅｓ’  ｄｉｓｅａｓｅ）、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群（Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒe  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、急性散在性脳脊髄炎、アディソン病（Ａｄｄｉｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病（ｃｏｅｌｉａｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）、グッドパスチャー症候群（Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、高安動脈炎（Ｔａｋａｙａｓｕ’ｓ  ａｒｔｅｒｉｔｉｓ）、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、多発血管炎性肉芽腫症（Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）、乾癬、全身脱毛症、ベーチェット病（Ｂｅｈcｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性疲労、家族性自律神経失調症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、ニューロミオトニア、強皮症又は外陰痛及び慢性移植片対宿主病が挙げられる。
【００４６】
さらなる実施形態において、治療が必要な被治療者は癌を患っている。一実施形態において、前記癌はＢ細胞増殖性疾患であり、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、前駆Ｂ細胞リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ  ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｉｔｔ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）／白血病又はリンパ腫様肉芽腫症が挙げられる。
【００４７】
本発明はさらに、本発明に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩のＢＴＫ阻害剤製造における使用、特に細胞増殖性疾患を治療するための薬物の製造における使用を提供する。前記細胞増殖性疾患は、癌を含む。換言すると、本発明はさらに、式Ｉ〜式ＶＩＩＩ、式Ｉ’〜式ＶＩＩＩ’、式ＩＩＩ’’〜式ＶＩＩＩ’’及び式ＶＩ−ａ、式ＶＩ−ａ’、ＶＩ−ａ’’に表される化合物、それらの鏡像異性体、又は前記化合物若しくは鏡像異性体の薬学的に許容される塩又は溶媒和物を単独で使用し、又は、他の薬剤と併用することにより、細胞増殖性疾患（例えば癌）の治療における適用を提供する。本発明の開示する化合物又はその薬学的に許容される塩と併用可能な抗癌剤は少なくとも以下の種類の一つを含むが、それらに限らない：有糸分裂阻害剤（例えばビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン）、微小管脱重合阻害剤（例えばタキソール）、アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン及びシクロホスファミド）、代謝拮抗物質（例えば、５−フルオロウラシル、テガフール、メトトレキサート、シタラビン及びヒドロキシウレア）、挿入可能な抗生物質（例えばアドリアマイシン、マイトマイシン及びブレオマイシン）、酵素（例えば、 アスパラギナーゼ）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びカンプトテシン）、生物学的反応修飾物質（例えば、インターフェロン）。
【００４８】
本発明の発明者は、実験によって、本発明に係る化合物がＡ５４９、ＭＩＮＯ、ＯＣＩ−ＬＹ１０、ＴＭＤ−８などの腫瘍細胞株に対して抗増殖阻害作用を有し、かつＭｉｎｏ皮下異種移植などの腫瘍モデルにおいて高い抗腫瘍効果を示し、人又は動物における細胞増殖性関連の固形腫瘍又は血液癌を治療するための薬物に適用できることを証明した。
本発明の発明者は、実験によって、本発明に係る化合物が優れたキナーゼ選択性を有することを証明した。
【００４９】
本発明の発明者は、実験によって、本発明に係る化合物が低ｈＥＲＧチャネル阻害効果を有することを証明した。
【００５０】
本発明の発明者は、実験によって、本発明に係る化合物が良好な薬物動態学的性質を有し、経口投与により、人又は動物における細胞増殖性関連の固形腫瘍、血液癌又は自己免疫疾患などの治療に適用できることを証明した。
【実施例】
【００５１】
以下に実施例を通じて本発明の実施可能性について説明するが、従来技術の教示に基づき、対応の技術的特徴に対して修正及び変更を行ったとしても、本発明の特許請求の保護範囲に属することは、当業者に理解されるはずである。
【００５２】
＜実施例１：中間体１ａの調製＞
【化８４】
2019535820.tif 000085
【００５３】
調製ステップ：３−ヨード−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６．４５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジン（９．９３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィンＰＰｈ３（９．７３ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに加え、マグネトンを入れた後、１３０ｍＬのＴＨＦを添加し、窒素ガス雰囲気において室温下で撹拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピルＤＩＡＤ（７．５ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を約３０ｍＬのＴＨＦに溶かし、徐々に反応系に滴下して添加する。滴下が終わった後、継続して約１２時間反応させ、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）結果に基づき、反応を停止し、減圧濃縮を行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液として精製を行い、白色の固体１ａを得て、収率は７０％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：１．４５（ｓ９Ｈ），１．５４〜１．７６（ｍ，１Ｈ），１８１〜１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０５〜２．２６（ｍ，１Ｈ），２．７５〜２．９６（ｍ，１Ｈ），３．４８〜３．６１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６５〜４．８８（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４４５［Ｍ＋Ｈ］。ＣｈｉｒａｌＨＰＬＣ：９９％ｅｅ。
【００５４】
＜実施例２：中間体１ｂの調製＞
【化８５】
2019535820.tif 000086
【００５５】
調製ステップ：３−ヨード−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６．４５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジン（９．９３ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィンＰＰｈ３（９．７３ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに加え、マグネトンを入れた後、１３０ｍＬのＴＨＦを添加し、窒素ガス雰囲気において室温下で撹拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピルＤＩＡＤ（７．５ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を約３０ｍＬのＴＨＦに溶かし、徐々に反応系に滴下して添加する。滴下が終わった後、継続して約１２時間反応させ、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）結果に基づき、反応を停止し、減圧濃縮を行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液として精製を行い、白色の固体１ｂを得て、収率は６８％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４４５［Ｍ＋Ｈ］。ＣｈｉｒａｌＨＰＬＣ：９９％ｅｅ。
【００５６】
＜実施例３：中間体２ａの調製＞
【化８６】
2019535820.tif 000087
【００５７】
調製ステップ：３−ヨード−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５．１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（７．３ｇ、３９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィンＰＰｈ３（７．７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに加え、マグネトンを入れた後、１００ｍＬのＴＨＦを添加し、窒素ガス雰囲気において室温下で撹拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピルＤＩＡＤ（５．９ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を約２５ｍＬのＴＨＦに溶かし、徐々に反応系に滴下して添加する。滴下が終わった後、継続して約１２時間反応させ、ＴＬＣ結果に基づき、反応を停止し、減圧濃縮を行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液として精製を行い、白色の固体２ａを得て、収率は３５％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４３１［Ｍ＋Ｈ］。ＣｈｉｒａｌＨＰＬＣ：９８％ｅｅ。
【００５８】
＜実施例４：中間体２ｂの調製＞
【化８７】
2019535820.tif 000088
【００５９】
調製ステップ：３−ヨード−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５．１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（７．３ｇ，３９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィンＰＰｈ３（７．７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに加え、マグネトンを入れた後、１００ｍＬのＴＨＦを添加し、窒素ガス雰囲気において室温下で撹拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピルＤＩＡＤ（５．９ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を約２５ｍＬのＴＨＦに溶かし、徐々に反応系に滴下して添加する。滴下が終わった後、継続して約１２時間反応させ、ＴＬＣ結果に基づき、反応を停止し、減圧濃縮を行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液として精製を行い、白色の固体２ｂを得て、収率は３２％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４３１［Ｍ＋Ｈ］。ＣｈｉｒａｌＨＰＬＣ：９８％ｅｅ。
【００６０】
＜実施例５：キー中間体３ａ〜３ｋの調製＞
【化８８】
2019535820.tif 000089
【００６１】
調製ステップ（中間体３ａを例とする）：２，５−ジブロモピリジン（６１．５ｍｍｏｌ）、フェノール（６４．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６．１５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９２ｍｍｏｌ）を乾燥した２５０ｍＬフラスコに加え、１５０ｍＬのＤＭＳＯを入れた後、ＴＭＥＤＡ（６．１５ｍｍｏｌ）を添加し、Ａｒガス雰囲気において、１１０℃になるまで加熱した後（特に説明がない場合、本発明において、温度の単位はいずれも摂氏度℃である）、約２０時間反応させたところ、ＴＬＣで転化が完全であることを確認した。室温まで冷却してから、大量の酢酸エチルを加え、水で４回洗い、酢酸エチルで２回抽出し、ＥＡ（酢酸エチル）層を合わせたうえ、これを飽和食塩水で洗い、有機層を乾燥させた後、ろ過し、さらにロータリーエバポレーターにより乾燥させて、茶褐色の油状生成物を得た。
【００６２】
中間体５−ブロモ−２−フェノキシピリジン３ａ（Ｒ１＝Ｈ）の収率は９２％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２５０［Ｍ＋Ｈ］。
【００６３】
中間体３ｂ（５−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）ピリジン、Ｒ１＝４−フルオロ）：試薬は２，５−ジブロモピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、４ーフルオロフェノール（６．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．６２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．２ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．６２ｍｍｏｌ）であり、収率は８２％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２６８［Ｍ＋Ｈ］。
【００６４】
中間体３ｃ（５−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェノキシ）ピリジン、Ｒ１＝３−フルオロ）：試薬は２，５−ジブロモピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、３ーフルオロフェノール（６．４６ｍｍｏｌ），ヨウ化第一銅（０．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．２ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．６２ｍｍｏｌ）であり、収率は７０％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２６８［Ｍ＋Ｈ］。
【００６５】
中間体３ｄ（５−ブロモ−２−（２−フルオロ−フェノキシ）ピリジン，Ｒ１＝２−フルオロ）：試薬は２，５−ジブロモピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、２ーフルオロフェノール（６．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．２ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．６２ｍｍｏｌ）であり、収率は６５％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２６８［Ｍ＋Ｈ］。
【００６６】
中間体３ｅ（５−ブロモ−（４−クロロ−フェノキシ）ピリジン，Ｒ１＝４−クロロ）：試薬は２，５−ジブロモピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、４−クロロフェノール（６．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．２ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．６２ｍｍｏｌ）であり、収率は７２％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２８４［Ｍ＋Ｈ］。
【００６７】
中間体３ｆ（５−ブロモ−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）ピリジン，Ｒ１＝３，４−ジフルオロ）：試薬は２，５−ジブロモピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロフェノール（６．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．２ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．６２ｍｍｏｌ）であり、収率は８２％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２８６［Ｍ＋Ｈ］。
【００６８】
中間体３ｇ（５−ブロモ−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）ピリジン，Ｒ１＝２，６−ジフルオロ）：試薬は２，５−ジブロモピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロフェノール（６．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．２ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．６２ｍｍｏｌ）であり、収率は８２％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２８６［Ｍ＋Ｈ］。
【００６９】
中間体３ｈ（５−ブロモ−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）ピリジン，Ｒ１＝２，３−ジフルオロ）：試薬は２，５−ジブロモピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロフェノール（６．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．２ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．６２ｍｍｏｌ）であり、収率は８８％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２８６［Ｍ＋Ｈ］。
【００７０】
中間体３ｉ（５−ブロモ−（４−メチル−フェノキシ）ピリジン，Ｒ１＝４−メチル）：試薬は２，５−ジブロモピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、４−メチルフェノール（６．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．２ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．６２ｍｍｏｌ）であり、収率は６１％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２６４［Ｍ＋Ｈ］。
【００７１】
中間体３ｊ（５−ブロモ−（４−メトキシ−フェノキシ）ピリジン，Ｒ１＝４−メトキシ）：試薬は２，５−ジブロモピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェノール（６．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．２ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．６２ｍｍｏｌ）であり、収率は５９％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２８０［Ｍ＋Ｈ］。
【００７２】
中間体３ｋ（５−ブロモ−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）ピリジン，Ｒ１＝４−トリフルオロメチル）：試薬は２，５−ジブロモピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェノール（（６．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．２ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．６２ｍｍｏｌ）であり、収率は６６％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：３１８［Ｍ＋Ｈ］。
【００７３】
＜実施例６：中間体４ａ〜４ｄの調製＞
【化８９】
2019535820.tif 000090
【００７４】
調製ステップ：置換された２，５−ジブロモピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、フェノール（６．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅  ＣｕＩ（０．６２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９．２ｍｍｏｌ）を乾燥した２５ｍＬフラスコに加え、１５ｍＬのＤＭＳＯを入れた後、ＴＭＥＤＡ（０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、Ａｒガス雰囲気において１１０℃になるまで加熱した後，約２０時間反応させたところ、ＴＬＣで転化が完全であることを確認した。室温まで冷却してから、大量の酢酸エチルを加え、水で４回洗い、酢酸エチルで２回抽出し、ＥＡ層を合わせたうえ、これを飽和食塩水で洗い、有機層を乾燥させた後、ろ過し、さらにロータリーエバポレーターにより乾燥させて、茶褐色の油状生成物を得た。
【００７５】
中間体５−ブロモ−４−フルオロ−２−フェノキシピリジン４ａ（Ｒ２＝４−フルオロ）：試薬は２，５−ジブロモ−４−フルオロピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、フェノール（６．４６ｍｍｏｌ）のほか、他の試薬と用量は上記と同じであり、収率は７８％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２６８［Ｍ＋Ｈ］。
【００７６】
中間体５−ブロモ−３−フルオロ−２−フェノキシピリジン４ｂ（Ｒ２＝３−フルオロ）：試薬は２，５−ジブロモ−３−フルオロピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、フェノール（６．４６ｍｍｏｌ）のほか、他の試薬と用量は上記と同じであり、収率は８０％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２６８［Ｍ＋Ｈ］。
【００７７】
中間体５−ブロモ−４−メチル−２−フェノキシピリジン４ｃ（Ｒ２＝４−メチル）：試薬は２，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、フェノール（６．４６ｍｍｏｌ）のほか、他の試薬と用量は上記と同じであり、収率は８５％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２６４［Ｍ＋Ｈ］。
【００７８】
中間体５−ブロモ−６−メチル−２−フェノキシピリジン４ｄ（Ｒ２＝６−メチル）：試薬は２，５−ジブロモ−６−メチルピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、フェノール（６．４６ｍｍｏｌ）のほか、他の試薬と用量は上記と同じであり、収率は５１％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２６４［Ｍ＋Ｈ］。
【００７９】
＜実施例７：中間体５ａ〜５ｈの調製＞
【化９０】
2019535820.tif 000091
【００８０】
調製ステップ：２，６−ジブロモピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、置換されたフェノール（６．４６ｍｍｏｌ）を乾燥した２５ｍＬフラスコに加え、１５ｍＬのＤＭＳＯを入れた後、ＮａＨ（６．７７ｍｍｏｌ）を添加し、Ａｒガス雰囲気において３０℃になるまで加熱した後，約２０時間反応させたところ、ＴＬＣで転化が完全であることを確認した。室温まで冷却してから、大量の酢酸エチルを加え、水で４回洗い、酢酸エチルで２回抽出し、ＥＡ層を合わせたうえ、これを飽和食塩水で洗い、有機層を乾燥させた後、ろ過し、さらにロータリーエバポレーターにより乾燥させて、茶褐色の油状生成物を得た。
【００８１】
中間体２−フルオロ−６−フェノキシピリジン５ａ（Ｒ１＝Ｈ）：試薬は２，６−ジフルオロ−ピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、フェノール（６．４６ｍｍｏｌ）のほか、他の試薬と用量は上記と同じであり、収率は６５％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：１９０［Ｍ＋Ｈ］。
【００８２】
中間体２−フルオロ−６−（２−フルオロフェノキシピリジン）５ｂ（Ｒ１＝２−フルオロ）：試薬は２，６−ジフルオロ−ピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、２ーフルオロフェノール（６．４６ｍｍｏｌ）のほか、他の試薬と用量は上記と同じであり、収率は５５％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２０８［Ｍ＋Ｈ］。
【００８３】
中間体２−フルオロ−６−（３−フルオロフェノキシピリジン）５ｃ（Ｒ１＝３−フルオロ）：試薬は２，６−ジフルオロ−ピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、３ーフルオロフェノール（６．４６ｍｍｏｌ）のほか、他の試薬と用量は上記と同じであり、収率は５８％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２０８［Ｍ＋Ｈ］。
【００８４】
中間体２−フルオロ−６−（４−クロロフェノキシピリジン）５ｄ（Ｒ１＝４−クロロ）：試薬は２，６−ジフルオロ−ピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、４−クロロフェノール（６．４６ｍｍｏｌ）のほか、他の試薬と用量は上記と同じであり、収率は６２％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２２４［Ｍ＋Ｈ］。
【００８５】
中間体２−フルオロ−６−（４−メチルフェノキシピリジン）５ｅ（Ｒ１＝４−メチル）：試薬は２，６−ジフルオロ−ピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、４−メチルフェノール（６．４６ｍｍｏｌ）のほか、他の試薬と用量は上記と同じであり、収率は５９％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２０４［Ｍ＋Ｈ］。
【００８６】
中間体２−フルオロ−６−（４−メトキシフェノキシピリジン）５ｆ（Ｒ１＝４−メトキシ）：試薬は２，６−ジフルオロ−ピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェノール（６．４６ｍｍｏｌ）のほか、他の試薬と用量は上記と同じであり、収率は５９％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２２０［Ｍ＋Ｈ］。
【００８７】
中間体２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−６−フルオロピリジン５ｇ（Ｒ１＝２，６−ジフルオロ）：試薬は２，６−ジフルオロ−ピリジン（６．１５ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロフェノール（６．４６ｍｍｏｌ）のほか、他の試薬と用量は上記と同じであり、収率は５０％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２２６［Ｍ＋Ｈ］。
【００８８】
中間体２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−６−フルオロピリジン５ｈ（Ｒ１＝２，３−ジフルオロ）：試薬は２，６−ジフルオロ−ピリジン（６．１５ｍｍｏｌ），２，３−ジフルオロフェノール（６．４６ｍｍｏｌ）のほか、他の試薬と用量は上記と同じであり、収率は５２％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２２６［Ｍ＋Ｈ］。
【００８９】
＜実施例８：中間体６の調製＞
【化９１】
2019535820.tif 000092
【００９０】
調製ステップ：５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（３ｍｍｏｌ）、フェノール（３．２ｍｍｏｌ）、２−ピリジンカルボン酸（０．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅  ＣｕＩ（０．３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４．５ｍｍｏｌ）を乾燥した２５ｍＬフラスコに加え、１５ｍＬのＤＭＳＯを入れた後、Ａｒガス雰囲気において１００℃になるまで加熱した後，約２０時間反応させたところ、ＴＬＣで転化が完全であることを確認した。室温まで冷却してから、大量の酢酸エチルを加え、水で４回洗い、酢酸エチルで２回抽出し、ＥＡ層を合わせたうえ、これを飽和食塩水で洗い、有機層を乾燥させた後、ろ過し、さらにロータリーエバポレーターにより乾燥させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の生成物１．１ｇを得て、収率は８７％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｓ，２Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２５１［Ｍ＋Ｈ］。
【００９１】
＜実施例９：中間体７の調製＞
【化９２】
2019535820.tif 000093
【００９２】
調製ステップ：Ａｒガス雰囲気において、１５ｍＬのＤＭＦ溶液を氷水浴の中に配置し、水素化ナトリウム（５．１ｍｍｏｌ）及びフェノール（４．６ｍｍｏｌ）を徐々に添加する。添加が完了した後、室温下で約１時間撹拌してから、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（４．６ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温下で一晩反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、飽和塩化アンモニウム水溶液によって反応をストップさせ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせたうえ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮を行い、油状の生成物を得て、それを次のステップに直接用いた。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：２５０［Ｍ＋Ｈ］。
【００９３】
＜実施例１０：キー中間体８の調製＞
【化９３】
2019535820.tif 000094
【００９４】
調製ステップ：
ステップ１：３ａ〜３ｋの対応する化合物を乾燥したテトラヒドロフランに溶かし、Ａｒガス雰囲気において−７８℃まで冷却した後、ｎ−ブチルリチウムを徐々に滴下し、反応系を該温度下で撹拌しながら１ｈ継続して反応させた後、ホウ酸トリイソプロピルを加えて、−７８℃で１ｈ反応させた。その後、反応系の温度を室温になるまでゆっくり上昇させてから、塩化アンモニウム水溶液によって反応をストップさせた。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせたうえ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮を行った。酢酸エチルと石油エーテルで再結晶させて白色の固体ホウ酸生成物を得て、それを次のステップに直接用いた。
【００９５】
ステップ２：Ａｒガスでバブリングしたばかりの７０ｍＬのＤＭＦに、ステップ１で得られたホウ酸生成物、化合物１ａ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、Ａｒガス雰囲気において撹拌し、その後、２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。反応系をＡｒガス雰囲気において８５℃まで加熱し、一晩反応をさせた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した。反応系を室温まで冷却し、珪藻土を用いてろ過し、酢酸エチルで複数回洗浄した。さらに水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、ろ過、減圧濃縮を行い、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。
【００９６】
化学試薬及びデータによる特徴評価：
中間体８ａ（Ｒ１＝Ｈ）：試薬は化合物３ａ（３０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３３．３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３９．４ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１７．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２６ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は６０％（２つのステップ）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９１−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４８８［Ｍ＋Ｈ］。
【００９７】
中間体８ｂ（Ｒ１＝４−フルオロ）：試薬は化合物３ｂ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）であり，生成物は白色の固体であり、収率は４５％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５０６［Ｍ＋Ｈ］。
【００９８】
中間体８ｃ（Ｒ１＝３−フルオロ）：試薬は化合物３ｃ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は４２％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５０６［Ｍ＋Ｈ］。
【００９９】
中間体８ｄ（Ｒ１＝２−フルオロ）：試薬は化合物３ｄ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は５２％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５０６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１００】
中間体８ｅ（Ｒ１＝４−クロロ）：試薬は化合物３ｅ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は４１％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５２２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０１】
中間体８ｆ（Ｒ１＝３，４−ジフルオロ）：試薬は化合物３ｆ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は２６％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５２４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０２】
中間体８ｇ（Ｒ１＝２，６−ジフルオロ）：試薬は、ステップ１において、化合物３ｇ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、３６％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５２４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０３】
中間体８ｈ（２，３−ジフルオロ）：試薬は、ステップ１において、化合物３ｈ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、２４％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５２４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０４】
中間体８ｉ（Ｒ１＝４−メチル）：試薬は化合物３ｉ（３ｍｍｏｌ），ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は５７％（２つのステップ）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９６−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９２−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０５】
中間体８ｊ（Ｒ１＝４−メトキシ）：試薬は化合物３ｊ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、３８％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５１８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０６】
中間体８ｋ（Ｒ１＝４−トリフルオロメチル）：試薬は、ステップ１において、化合物３ｋ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、３５％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５５６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０７】
＜実施例１１：中間体９の調製＞
【化９４】
2019535820.tif 000095
【０１０８】
調製ステップ：
ステップ１：４ａ〜４ｄの対応する化合物を乾燥した１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、Ａｒガス雰囲気において−７８℃まで冷却した後、ｎ−ブチルリチウムを徐々に滴下し、反応系を該温度下で撹拌しながら１ｈ継続して反応させた後、ホウ酸トリイソプロピルを加えて、−７８℃で１ｈ反応させた。その後、反応系の温度を室温になるまでゆっくり上昇させてから、塩化アンモニウム水溶液によって反応をストップさせる。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせたうえ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮を行った。酢酸エチルと石油エーテルで再結晶させて白色の固体ホウ酸生成物を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０１０９】
ステップ２：Ａｒガスでバブリングしたばかりの７ｍＬのＤＭＦに、ステップ１で得られたホウ酸生成物、化合物１ａ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、Ａｒガス雰囲気において撹拌し、その後、２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。反応系をＡｒガス雰囲気において８５℃まで加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した。反応系を室温まで冷却させ、珪藻土を用いてろ過し、酢酸エチルで複数回洗浄した。さらに、酢酸エチルで抽出し、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、ろ過、減圧濃縮を行い、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。
【０１１０】
化学試薬及びデータによる特徴評価：
中間体９ａ（Ｒ２＝４−フルオロ）：試薬は、化合物４ａ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率３３％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５０６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１１】
中間体９ｂ（Ｒ２＝３−フルオロ），試薬は、化合物４ｂ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ），ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は５２％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５０６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１２】
中間体９ｃ（Ｒ２＝４−メチル）：試薬は、化合物４ｃ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は４５％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１３】
中間体９ｄ（Ｒ２＝６−メチル）：試薬は、化合物４ｄ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ），化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は６６％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１４】
＜実施例１２：中間体１０ａ、１０ｃ−ｉの調製＞
【化９５】
2019535820.tif 000096
【０１１５】
調製ステップ：
ステップ１：化合物５ａ〜５ｈの対応する化合物を乾燥した１５ｍＬテトラヒドロフランに溶かし、Ａｒガス雰囲気において−７８℃まで冷却させた後、ｎ−ブチルリチウムを徐々に滴下し、反応系を該温度下で撹拌しながら１ｈ継続して反応させた後、ホウ酸トリイソプロピルを加えて、−７８℃で１ｈ反応させた。その後、反応系の温度を室温になるまでゆっくり上昇させてから、塩化アンモニウム水溶液によって反応をストップさせた。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせたうえ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮を行った。酢酸エチルと石油エーテルで再結晶させて白色の固体ホウ酸生成物を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０１１６】
ステップ２：Ａｒガスでバブリングしたばかりの７０ｍＬのＤＭＦに、ステップ１で得られたホウ酸生成物、化合物１ａ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、Ａｒガス雰囲気において撹拌し、その後、２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。反応系をＡｒガス雰囲気において８５℃まで加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した。反応系を室温まで冷却し、珪藻土を用いてろ過し、酢酸エチルで複数回洗浄した。さらに、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、ろ過、減圧濃縮を行い、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、白色の固体を得た。
【０１１７】
中間体１０ａ（Ｒ１＝Ｈ）：試薬は化合物５ａ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は３０％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５０６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１８】
中間体１０ｃ（Ｒ１＝２−フルオロ）：試薬は化合物５ｂ（３ｍｍｏｌ），ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ），ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ），化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は２５％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５２４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１９】
中間体１０ｄ（Ｒ１＝３−フルオロ）：試薬は、化合物５ｃ（３ｍｍｏｌ），ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ），ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ），化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は２８％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５２４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２０】
中間体１０ｅ（Ｒ１＝４−クロロ）：試薬は化合物５ｄ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は２１％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５４１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２１】
中間体１０ｆ（Ｒ１＝４−メチル）：試薬は化合物５ｅ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は２０％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５２０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２２】
中間体１０ｇ（Ｒ１＝４−メトキシ）：試薬は化合物５ｆ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は１８％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５３６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２３】
中間体１０ｈ（Ｒ１＝２，６−ジフルオロ）：試薬は化合物５ｇ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は２０％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５４２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２４】
中間体１０ｉ（Ｒ１＝２，３−ジフルオロ）：試薬は化合物５ｈ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は２１％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５４２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２５】
＜実施例１３：中間体１０ｂの調製＞
【化９６】
2019535820.tif 000097
【０１２６】
調製ステップ：
ステップ１：化合物５ａ（３ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフランに溶かし、Ａｒガス雰囲気において−７８℃まで冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、反応系を該温度下で撹拌しながら１ｈ継続して反応させた後、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃で１ｈ反応させた。その後、反応系の温度を室温になるまでゆっくり上昇させてから、塩化アンモニウム水溶液によって反応をストップさせた。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせたうえ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮を行った。酢酸エチルと石油エーテルで再結晶させて白色の固体ホウ酸生成物を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０１２７】
ステップ２：Ａｒガスでバブリングしたばかりの７０ｍＬのＤＭＦに、ステップ１で得られたホウ酸生成物、化合物１ｂ（１．７３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、Ａｒガス雰囲気において撹拌し、その後、２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３水溶液（２．６ｍＬ）を加えた。反応系をＡｒガス雰囲気において８５℃まで加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した。反応系を室温まで冷却し、珪藻土を用いてろ過し、酢酸エチルで複数回洗浄した。さらに、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、ろ過、減圧濃縮を行い、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、白色の固体１０ｂ（Ｒ１＝Ｈ）を得た。収率は２８％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５０６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２８】
＜実施例１４：中間体１１の調製＞
【化９７】
2019535820.tif 000098
【０１２９】
調製ステップ：
ステップ１：化合物６（３ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフランに溶かし、Ａｒガス雰囲気において−７８℃まで冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、２．５Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ）を徐々に滴下し、反応系を該温度下で撹拌しながら１ｈ継続して反応させた後、ホウ酸トリイソプロピル（０．７４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃で１ｈ反応させた。その後、反応系の温度を室温になるまでゆっくり上昇させてから、塩化アンモニウム水溶液によって反応をストップさせた。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせたうえ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮を行った。酢酸エチルと石油エーテルによる再結晶で白色の固体ホウ酸生成物を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０１３０】
ステップ２：Ａｒガスでバブリングしたばかりの７０ｍＬのＤＭＦに、ステップ１で得られたホウ酸生成物（２．３ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１．７３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、Ａｒガス雰囲気において撹拌し、その後、２．６ｍＬの２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。反応系をＡｒガス雰囲気において８５℃まで加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した。反応系を室温まで冷却し、珪藻土を用いてろ過し、酢酸エチルで複数回洗浄した。さらに、酢酸エチルで抽出し、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、ろ過、減圧濃縮を行い、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、白色の固体１１を得た。収率は２５％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９４−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４８９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３１】
＜実施例１５：中間体１２の調製＞
【化９８】
2019535820.tif 000099
【化９９】
2019535820.tif 000100
【０１３２】
調製ステップ：
ステップ１：化合物７（３ｍｍｏｌ）を乾燥した１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、Ａｒガス雰囲気において−７８℃まで冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、２．５Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ）を徐々に滴下し、反応系を該温度下で撹拌しながら１ｈ継続して反応させた後、ホウ酸トリイソプロピル（０．７４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃で１ｈ反応させた。その後、反応系の温度を室温になるまでゆっくり上昇させてから、塩化アンモニウム水溶液によって反応をストップさせた。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせたうえ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮を行った。酢酸エチルと石油エーテルで再結晶させて白色の固体ホウ酸生成物を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０１３３】
ステップ２：Ａｒガスでバブリングしたばかりの５ｍＬのＤＭＦに、ステップ１で得られたホウ酸生成物（１．５ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１．１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６ｍｍｏｌ）を加え、Ａｒガス雰囲気において撹拌し、その後、１．５ｍＬの２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。反応系をＡｒガス雰囲気において８５℃まで加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した。反応系を室温まで冷却し、珪藻土を用いてろ過し、酢酸エチルで複数回洗浄した。さらに、酢酸エチルで抽出し、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、ろ過、減圧濃縮を行い、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、白色の固体１２を得た。収率は１５％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４８８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３４】
＜実施例１６：中間体１３ａ〜１３ｄの調製＞
【化１００】
2019535820.tif 000101
【０１３５】
調製ステップ：
ステップ１：化合物３ａ、化合物３ｄ、化合物３ｇ又は化合物３ｈ（３ｍｍｏｌ）を乾燥した１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、Ａｒガス雰囲気において−７８℃まで冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、２．５Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ）を徐々に滴下し、反応系を該温度下で撹拌しながら１ｈ継続して反応させた後、ホウ酸トリイソプロピル（０．７４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃で１ｈ反応させた。その後、反応系の温度を室温になるまでゆっくり上昇させてから、塩化アンモニウム水溶液によって反応をストップさせた。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせたうえ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮を行った。酢酸エチルと石油エーテルで再結晶させて白色の固体ホウ酸生成物を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０１３６】
ステップ２：Ａｒガスでバブリングしたばかりの１５ｍＬのＤＭＦに、ステップ１で得られたホウ酸生成物（４．２ｍｍｏｌ）、化合物２ａ（３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、Ａｒガス雰囲気において撹拌し、その後、４．５ｍＬの２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。反応系をＡｒガス雰囲気において８５℃まで加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した。反応系を室温まで冷却し、珪藻土を用いてろ過し、酢酸エチルで複数回洗浄した。さらに、酢酸エチルで抽出し、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、ろ過、減圧濃縮を行い、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、白色の固体を得た。
【０１３７】
化学試薬及びデータによる特徴評価：
中間体１３ａ（Ｒ１＝Ｈ）：試薬は化合物３ａ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物２ａ（３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（４．５ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は４０％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４７４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３８】
中間体１３ｂ（Ｒ１＝２−フルオロ）：試薬は化合物３ｄ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物２ａ（３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（４．５ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は５２％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４９２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３９】
中間体１３ｃ（Ｒ１＝２，６−ジフルオロ）：試薬は化合物３ｇ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物２ａ（３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（４．５ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は４３％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５１０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４０】
中間体１３ｄ（Ｒ１＝２，３−ジフルオロ）：試薬は化合物３ｈ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物２ａ（３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（４．５ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は４８％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５１０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４１】
＜実施例１７：中間体１３ｅの調製＞
【化１０１】
2019535820.tif 000102
【０１４２】
調製ステップ：
ステップ１：化合物３ａ（３ｍｍｏｌ）を乾燥した１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、Ａｒガス雰囲気において−７８℃まで冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、２．５Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ）を徐々に滴下し、反応系を該温度下で撹拌しながら１ｈ継続して反応させた後、ホウ酸トリイソプロピル（０．７４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃で１ｈ反応させた。その後、反応系の温度を室温になるまでゆっくり上昇させてから、塩化アンモニウム水溶液によって反応をストップさせた。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせたうえ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮を行った。酢酸エチルと石油エーテルで再結晶させて白色の固体ホウ酸生成物を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０１４３】
ステップ２：Ａｒガスでバブリングしたばかりの１５ｍＬのＤＭＦに、ステップ１で得られたホウ酸生成物（４．２ｍｍｏｌ）、化合物２ｂ（３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、Ａｒガス雰囲気において撹拌し、その後、４．５ｍＬの２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。反応系をＡｒガス雰囲気において８５℃まで加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した。反応系を室温まで冷却し、珪藻土を用いてろ過し、酢酸エチルで複数回洗浄した。さらに、酢酸エチルで抽出し、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、ろ過、減圧濃縮を行い、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、白色の固体１３ｅを得た。収率は３９％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４７４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４４】
＜実施例１８：中間体１４ａ、１４ｃ〜１４ｅの調製＞
【化１０２】
2019535820.tif 000103
【０１４５】
調製ステップ：
ステップ１：化合物５ａ、化合物５ｂ、化合物５ｇ又は化合物５ｈを乾燥したテトラヒドロフランに溶かし、Ａｒガス雰囲気において−７８℃まで冷却した後、ｎ−ブチルリチウムを徐々に滴下し、反応系を該温度下で撹拌しながら１ｈ継続して反応させた後、ホウ酸トリイソプロピルを加えて、−７８℃で１ｈ反応させた。その後、反応系の温度を室温になるまでゆっくり上昇させてから、塩化アンモニウム水溶液によって反応をストップさせた。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせたうえ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮を行った。酢酸エチルと石油エーテルで再結晶させて白色の固体ホウ酸生成物を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０１４６】
ステップ２：Ａｒガスでバブリングしたばかりの７０ｍＬのＤＭＦに、ステップ１で得られたホウ酸生成物、化合物２ａ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、Ａｒガス雰囲気において撹拌し、その後、２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。反応系をＡｒガス雰囲気において８５℃まで加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した。反応系を室温まで冷却し、珪藻土を用いてろ過し、酢酸エチルで複数回洗浄した。さらに、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、ろ過、減圧濃縮を行い、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、白色の固体を得た。
【０１４７】
化学試薬及びデータによる特徴評価：
中間体１４ａ（Ｒ１＝Ｈ）：試薬は化合物５ａ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物２ａ（３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（４．５ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は２４％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４９２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４８】
中間体１４ｃ（Ｒ１＝２−フルオロ）：試薬は化合物５ｂ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物２ａ（３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（４．５ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は２１％（２つのステップ）であり、ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５１０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４９】
中間体１４ｄ（Ｒ１＝２，６−ジフルオロ）：試薬は化合物５ｇ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物２ａ（３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（４．５ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は１９％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５２８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５０】
中間体１４ｅ（Ｒ１＝２，３−ジフルオロ）：試薬は化合物５ｈ（３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）、化合物２ａ（３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｍｍｏｌ）及び２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３（４．５ｍＬ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は１９％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５２８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５１】
＜実施例１９：中間体１４ｂの調製＞
【化１０３】
2019535820.tif 000104
【０１５２】
調製ステップ：
ステップ１：化合物５ａ（３ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフランに溶かし、Ａｒガス雰囲気において−７８℃まで冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（３．３３ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、反応系を該温度下で撹拌しながら１ｈ継続して反応させた後、ホウ酸トリイソプロピル（３．９４ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃で１ｈ反応させた。その後、反応系の温度を室温になるまでゆっくり上昇させてから、塩化アンモニウム水溶液によって反応をストップさせた。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせたうえ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮を行った。酢酸エチルと石油エーテルで再結晶させて白色の固体ホウ酸生成物を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０１５３】
ステップ２：Ａｒガスでバブリングしたばかりの７０ｍＬのＤＭＦに、ステップ１で得られたホウ酸生成物、化合物２ｂ（３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、Ａｒガス雰囲気において撹拌し、その後、２Ｎａｑ．Ｋ２ＣＯ３水溶液（４．５ｍＬ）を加えた。反応系をＡｒガス雰囲気において８５℃まで加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した。反応系を室温まで冷却し、珪藻土を用いてろ過し、酢酸エチルで複数回洗浄した。さらに、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、ろ過、減圧濃縮を行い、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、白色の固体１４ｂを得た。収率は２２％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４９２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５４】
＜実施例２０：目的化合物１５ａ〜１５ｋの調製＞
【化１０４】
2019535820.tif 000105
【０１５５】
調製ステップ：
１）化合物８ａ〜８ｋ（１．３ｍｍｏｌ）の対応する化合物を１５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、５ｍＬの２ＮＨＣｌを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶し、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０１５６】
２）得られた固体を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）を加えて１２時間反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認してから、吸引ろ過を行い、ろ過液を濃縮した後、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離を行い、目的化合物を得た。
【０１５７】
化学試薬及びデータによる特徴評価：
目的化合物１５ａ（Ｒ１＝Ｈ）：試薬は化合物８ａ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は６０％（２つのステップ）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９０−５．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝３６．６，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．８２（ｍ，１．５Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４４２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５８】
目的化合物１５ｂ（Ｒ１＝４−フルオロ）：試薬は化合物８ｂ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は５２％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４６０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５９】
目的化合物１５ｃ（Ｒ１＝３−フルオロ）：試薬は化合物８ｃ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は６３％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４６０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６０】
目的化合物１５ｄ（Ｒ１＝２−フルオロ）：試薬：試薬は化合物８ｄ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり，白色の固体を得て、収率は４９％（２つのステップ）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．１２（ｍ，５Ｈ），６．６４−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．２３（ｍ，１Ｈ），６．０３−５．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），５．７５−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．７８（ｍ，１Ｈ，０．５Ｈ），４．５９−４．５０（ｍ，０．５Ｈ），４．２３−４．１４（ｍ，０．５Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，０．５Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，０．５Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，０．５Ｈ），３．２７−３．１５（ｍ，０．５Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，０．５Ｈ），２．４３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４６０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６１】
目的化合物１５ｅ（Ｒ１＝４−クロロ）：試薬は化合物８ｅ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は４１％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６２】
目的化合物１５ｆ（Ｒ１＝３，４−ジフルオロ）：試薬は化合物８ｆ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は６０％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４７８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６３】
目的化合物１５ｇ（Ｒ１＝２，６−ジフルオロ）：試薬は化合物８ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は３９％（２つのステップ）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６７−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．２２（ｍ，１Ｈ），６．１６−５．８７（ｍ，３Ｈ），４．９８−４．７１（ｍ，１Ｈ，０．５Ｈ），４．６２−４．５１（ｍ，０．５Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，０．５Ｈ），４．０８−３．９６（ｍ，０．５Ｈ），３．７８−３．６４（ｍ，０．５Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，０．５Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，０．５Ｈ），２．９６−２．８６（ｍ，０．５Ｈ），２．４２−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４７８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６４】
目的化合物１５ｈ（Ｒ１＝２，３−ジフルオロ）：試薬は化合物８ｈ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は４０％（２つのステップ）であった。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．１７（ｍ，１Ｈ），６．０５−５．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），５．６６−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．７１（ｍ，１Ｈ，０．５Ｈ），４．５５−４．４８（ｍ，０．５Ｈ），４．１７−４．０６（ｍ，０．５Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，０．５Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，０．５Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，０．５Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，０．５Ｈ），２．９１−２．８３（ｍ，０．５Ｈ），２．３７−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４７８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６５】
目的化合物１５ｉ（Ｒ１＝４−メチル）：試薬は化合物８ｉ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は５９％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６６】
目的化合物１５ｊ（Ｒ１＝４−メトキシ）：試薬は化合物８ｊ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は６５％（２つのステップ）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９５−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９２−５．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝３６．３，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８０（ｍ，０．５Ｈ），４．５８−４．５１（ｍ，０．５Ｈ），４．２０−４．１６（ｍ，０．５Ｈ），４．０４−３．９９（ｍ，０．５Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，０．５Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，０．５Ｈ），２．４５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４７２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６７】
目的化合物１５ｋ（Ｒ１＝４−トリフルオロメチル）：試薬は化合物８ｋ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は５８％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：５０９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６８】
＜実施例２１：目的化合物１６ａ〜１６ｄの調製＞
【化１０５】
2019535820.tif 000106
【０１６９】
調製ステップ：
１）化合物９ａ〜９ｄ（１．３ｍｍｏｌ）の対応する化合物を１５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、５ｍＬの２ＮＨＣｌを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶し、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０１７０】
２）得られた固体を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）を加えて１２時間反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認してから、吸引ろ過を行い、ろ過液を濃縮した後、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離を行い、目的化合物を得た。
【０１７１】
化学試薬及びデータによる特徴評価：
目的化合物１６ａ（Ｒ２＝４−フルオロ）：試薬は化合物９ａ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は３９％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４６０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７２】
目的化合物１６ｂ（Ｒ２＝３−フルオロ）：試薬は化合物９ｂ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は４８％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４６０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７３】
目的化合物１６ｃ（Ｒ２＝４−メチル）：試薬は化合物９ｃ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は５１％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７４】
目的化合物１６ｄ（Ｒ２＝６−メチル）：試薬は化合物９ｄ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は４６％（２つのステップ）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９５−５．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝３６．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８１（ｍ，０．５Ｈ），４．６０−４．５１（ｍ，０．５Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，０．５Ｈ），４．０７−３．９９（ｍ，０．５Ｈ），３．８０−３．７４（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３６−３．３０（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，０．５Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，０．５Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７５】
＜実施例２２：目的化合物１７ａ、１７ｃ〜１７ｉの調製＞
【化１０６】
2019535820.tif 000107
【０１７６】
調製ステップ：１）化合物１０ａ、１０ｃ〜１０ｉ（１．３ｍｍｏｌ）の対応する化合物を１５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、５ｍＬの２ＮＨＣｌを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０１７７】
２）得られた固体を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）を加えて１２時間反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認してから、吸引ろ過を行い、ろ過液を濃縮した後、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離を行い、白色の固体を得た。
【０１７８】
目的化合物１７ａ（Ｒ１＝Ｈ）：試薬は化合物１０ａ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は４８％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８−５．４５（ｍ，３Ｈ），４．９６−４．７７（ｍ，１Ｈ，０．５Ｈ），４．５８−４．４３（ｍ，０．５Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，０．５Ｈ），４．０８−３．９６（ｍ，０．５Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，０．５Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，０．５Ｈ），３．２４−３．１３（ｍ，０．５Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，０．５Ｈ），２．４２−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４６０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７９】
目的化合物１７ｃ（Ｒ１＝２−フルオロ）：試薬は化合物１０ｃ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は４２％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４７８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８０】
目的化合物１７ｄ（Ｒ１＝３−フルオロ）：試薬は化合物１０ｄ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は４７％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４７８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８１】
目的化合物１７ｅ（Ｒ１＝４−クロロ）：試薬は化合物１０ｅ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は３９％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４９４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８２】
目的化合物１７ｆ（Ｒ１＝４−メチル）：試薬は化合物１０ｆ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は３５％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４７４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８３】
目的化合物１７ｇ（Ｒ１＝４−メトキシ）：試薬は化合物１０ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は３２％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４９０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８４】
目的化合物１７ｈ（Ｒ１＝２，６−ジフルオロ）：試薬は化合物１０ｈ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は２０％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４９６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８５】
目的化合物１７ｉ（Ｒ１＝２，３−ジフルオロ）：試薬は化合物１０ｉ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は２６％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．２３（ｍ，１Ｈ），５．９０−５．５８（ｍ，３Ｈ），４．９８−４．８２（ｍ，１Ｈ，０．５Ｈ），４．６３−４．５９（ｍ，０．５Ｈ），４．２４−４．１７（ｍ，０．５Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，０．５Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，０．５Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，０．５Ｈ），３．２５−３．１３（ｍ，０．５Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，０．５Ｈ），２．４６−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４９６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８６】
＜実施例２３：目的化合物１７ｂの調製＞
【化１０７】
2019535820.tif 000108
【０１８７】
調製ステップ：
１）化合物１０ｂ（１．３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、５ｍＬの２ＮＨＣｌを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０１８８】
２）得られた固体を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）を加えて１２時間反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認してから、吸引ろ過を行い、ろ過液を濃縮した後、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離を行い、白色の固体１７ｂを得て、収率は４５％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４６０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８９】
＜実施例２４：目的化合物１８の調製＞
【化１０８】
2019535820.tif 000109
【０１９０】
調製ステップ：
１）化合物１１（１．３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、５ｍＬの２ＮＨＣｌを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０１９１】
２）得られた固体を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）を加えて１２時間反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認してから、吸引ろ過を行い、ろ過液を濃縮した後、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離を行い、白色の固体を得て、収率は２６％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８９（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５５−６．０５（ｍ，２Ｈ），５．８９−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９３−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．６９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４４３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９２】
＜実施例２５：目的化合物１９の調製＞
【化１０９】
2019535820.tif 000110
【０１９３】
調製ステップ：
１）化合物１２（１．３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、５ｍＬの２ＮＨＣｌを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０１９４】
２）得られた固体を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）を加えて１２時間反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認してから、吸引ろ過を行い、ろ過液を濃縮した後、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離を行い、白色の固体を得て、収率は３８％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４４２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９５】
＜実施例２６：目的化合物２０ａ〜２０ｃの調製＞
【化１１０】
2019535820.tif 000111
【０１９６】
調製ステップ：
１）化合物８ａ（１．３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、５ｍＬの２ＮＨＣｌを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０１９７】
２）得られた固体を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、置換されたアクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）を加えて１２時間反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認してから、吸引ろ過を行い、ろ過液を濃縮した後、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離を行い、白色の固体を得た。
【０１９８】
化学試薬及びデータによる特徴評価：
目的化合物２０ａ（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ-３）：試薬は化合物８ａ（１．３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−ペンタ−２−エン酸  （１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は５３％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４７０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９９】
目的化合物２０ｂ（Ｒ３＝ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）：試薬は化合物８ａ（１．３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−ブタ−２−エン酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり，白色の固体を得て、収率は４２％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４９９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２００】
目的化合物２０ｃ（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）：試薬は化合物８ａ（１．３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−５−ヒドロキシペンタ−２−エン酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は２１％（２つのステップ）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．９２−５．７８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９１−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７２（ｍ，０．５Ｈ），４．５５−４．４２（ｍ，０．５Ｈ），４．１９−４．１２（ｍ，０．５Ｈ），４．０４−３．９７（ｍ，０．５Ｈ），３．７８−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，０．５Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，０．５Ｈ），２．４３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４８６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０１】
＜実施例２７：目的化合物２１ａ〜２１ｃの調製＞
【化１１１】
2019535820.tif 000112
【０２０２】
調製ステップ：
１）化合物８ａ（１．３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、５ｍＬの２ＮＨＣｌを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０２０３】
２）得られた固体を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、置換されたプロピオール酸（１．３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）を加えて１２時間反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認してから、吸引ろ過を行い、ろ過液を濃縮した後、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離を行い、白色の固体を得た。
【０２０４】
目的化合物２１ａ（Ｒ３＝ＣＨ３）：試薬は化合物８ａ（１．３ｍｍｏｌ）、２−ブチン酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は５３％（２つのステップ）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９１−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，０．５Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３０−３．１７（ｍ，０．５Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，０．５Ｈ），２．４６−２．４０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，０．５Ｈ），２．３６−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．６０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４５４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０５】
目的化合物２１ｂ（Ｒ３＝ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）：試薬は化合物８ａ（１．３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノ−２−ブチン酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体得て、収率は６２％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０６】
目的化合物２１ｃ（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）：試薬は化合物８ａ（１．３ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシ−２−ペンチノイン酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、白色の固体を得て、収率は２９％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４８４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０７】
＜実施例２８：目的化合物２２の調製＞
【化１１２】
2019535820.tif 000113
【０２０８】
調製ステップ：
１）化合物１０ａ（１．３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、５ｍＬの２ＮＨＣｌを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０２０９】
２）得られた固体を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、２−ブチン酸（１．３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）を加えて１２時間反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認してから、吸引ろ過を行い、ろ過液を濃縮した後、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離を行い、白色の固体を得た。収率は５５％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４７２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１０】
＜実施例２９：目的化合物２３ａ〜２３ｄの調製＞
【化１１３】
2019535820.tif 000114
【０２１１】
調製ステップ：
１）化合物１３ａ〜１３ｄ（１．３ｍｍｏｌ）の対応する化合物を１５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、５ｍＬの２ＮＨＣｌを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０２１２】
２）得られた固体を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）を加えて１２時間反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認してから、吸引ろ過を行い、ろ過液を濃縮した後、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離を行い、白色の固体を得た。
【０２１３】
化学試薬及びデータによる特徴評価：
目的化合物２３ａ（Ｒ１＝Ｈ）：試薬は化合物１３ａ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は４９％（２つのステップ）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．３４（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．５３（ｍ，４Ｈ），４．１７−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．３９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４２８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１４】
目的化合物２３ｂ（Ｒ１＝２−フルオロ）：試薬は化合物１３ｂ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は４５％（２つのステップ）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．５３−６．３５（ｍ，２Ｈ），５．８３−５．６６（ｍ，３Ｈ），５．６３−５．５２（ｍ，１Ｈ），４．１８−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４４６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１５】
目的化合物２３ｃ（Ｒ１＝２，６−ジフルオロ）：試薬は化合物１３ｃ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は４２％（２つのステップ）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５４−６．３５（ｍ，２Ｈ），５．８７−５．６６（ｍ，３Ｈ），５．６０−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４６４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１６】
目的化合物２３ｄ（Ｒ１＝２，３−ジフルオロ）：試薬は化合物１３ｄ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は４３％（２つのステップ）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．２８（ｍ，２Ｈ），５．９０−５．７１（ｍ，３Ｈ），５．６６−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．４２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４６４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１７】
＜実施例３０：目的化合物２４ａ、２４ｃ〜２４ｅの調製＞
【化１１４】
2019535820.tif 000115
【０２１８】
調製ステップ：
１）化合物１４ａ、１４ｃ〜１４ｅ（１．３ｍｍｏｌ）の対応する化合物を１５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、５ｍＬの２ＮＨＣｌを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０２１９】
２）得られた固体を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）を加えて１２時間反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認してから、吸引ろ過を行い、ろ過液を濃縮した後、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離を行い、白色の固体を得た。
【０２２０】
目的化合物２４ａ（Ｒ１＝Ｈ）：試薬は化合物１４ａ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は３５％（２つのステップ）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−６．３４（ｍ，２Ｈ），５．９０−５．６７（ｍ，３Ｈ），５．６５−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．１９−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４４６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２１】
目的化合物２４ｃ（Ｒ１＝２−フルオロ）：試薬は化合物１４ｃ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は３０％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４６４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２２】
目的化合物２４ｄ（Ｒ１＝２，６−ジフルオロ）：試薬は化合物１４ｄ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は２５％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４８２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２３】
目的化合物２４ｅ（Ｒ１＝２，３−ジフルオロ）：試薬は化合物１４ｂ（１．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）であり、生成物は白色の固体であり、収率は２８％（２つのステップ）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．３３（ｍ，２Ｈ），５．８８−５．６６（ｍ，３Ｈ），５．６５−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．１９−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４８２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２４】
＜実施例３１：目的化合物２４ｂの調製＞
【化１１５】
2019535820.tif 000116
【０２２５】
調製ステップ：
１）化合物１４ｂ（１．３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、５ｍＬの２ＮＨＣｌを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０２２６】
２）得られた固体を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、アクリル酸（１．３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）を加えて１２時間反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認してから、吸引ろ過を行い、ろ過液を濃縮した後、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離を行い、白色の固体２４ｂを得て、収率は３２％（２つのステップ）であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４４６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２７】
＜実施例３２：目的化合物２５ａの調製＞
【化１１６】
2019535820.tif 000117
【０２２８】
調製ステップ：
１）化合物１３ａ（１．３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、５ｍＬの２ＮＨＣｌを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０２２９】
２）得られた固体を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、２−ブチン酸（１．３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）を加えて１２時間反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認してから、吸引ろ過を行い、ろ過液を濃縮した後、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離を行い、白色の固体２５ａを得て、収率は５２％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４４０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３０】
＜実施例３３：目的化合物２５ｂの調製＞
【化１１７】
2019535820.tif 000118
【０２３１】
調製ステップ：
１）化合物１３ｅ（１．３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、５ｍＬの２ＮＨＣｌを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
【０２３２】
２）得られた固体を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、２−ブチン酸（１．３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０６５ｍｍｏｌ）を加えて１２時間反応させた。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認してから、吸引ろ過を行い、ろ過液を濃縮した後、石油エーテル／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離を行い、白色の固体２５ｂを得て、収率は４９％であった。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：４４０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３３】
＜実施例３４：インビトロＢｔｋキナーゼ阻害活性及びインビトロ抗腫瘍活性の測定＞
本発明の化合物におけるインビトロＢｔｋキナーゼ阻害活性の測定方法：
薬物をＤＭＳＯに溶かして１０ｍＭ（ｍｍｏｌ／Ｌ）のストック液にし、かつ５０×の測定濃度の薬液に希釈して使用に備える。測定濃度は３倍の勾配で希釈され、即ち、それぞれ２５ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）、８．３３ｎＭ、２．７８ｎＭ、０．９３ｎＭ、０．３１ｎＭ及び０．１０ｎＭである。９６ウェルプレートに１０μＬの５０×薬物予備液を入れ、さらに９０μＬの１×キナーゼ緩衝液を入れてから、振とう機において、１０分間振とうする。９６ウェルプレートの各ウェルから５μＬの反応液を取り出し、３８４ウェルプレートに移す。３８４ウェルプレートにおいて、２つの反復ウェルが設けられている。
【０２３４】
キナーゼ反応：
２．５×キナーゼ緩衝液の調製：キナーゼを１×キナーゼ基礎緩衝液に入れる。
２．５×短鎖ペプチド溶液の調製：ＦＡＭで標記した短鎖ペプチドとＡＴＰを１×キナーゼ基礎緩衝液に入れる。
【０２３５】
５μＬの反応液が入っている３８４ウェルプレートに、１０μＬの２．５×キナーゼ緩衝液を入れ、室温下で１０分間インキュベートする。３８４ウェルプレートに１０μＬの２．５×短鎖ペプチド溶液を入れ、２８℃で１時間インキュベートする。２５μＬの終止液を入れて反応を停止させる。データを読み込み、化合物のキナーゼに対する阻害率を計算して、フィッティングによってＢｔｋキナーゼのＩＣ５０を算出する。測定の結果は、表１に示す通りである。
【０２３６】
下記の異なる固形腫瘍と白血病の細胞株を選択して、合成された化合物のインビトロ抗腫瘍活性を測定する：
細胞株：ヒト肺癌細胞（Ａ５４９）、ヒトマントル細胞リンパ腫（ＭＩＮＯ）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（ＯＣＩ−ＬＹ１０）、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＴＭＤ−８）。
培地：Ａ５４９：ＲＰＭＩ１６４０＋ウシ胎仔血清
ＭＩＮＯ：ＲＰＭＩ１６４０＋ウシ胎仔血清
ＯＣＩ−ＬＹ１０：ＩＭＤＭ＋ウシ胎仔血清
ＴＭＤ−８：ＭＥＭ＋ウシ胎仔血清
【０２３７】
薬物調製方法：薬物をＤＭＳＯに溶かして１０ｍＭのストック液にし、かつ一定の比率に従って５つの異なる濃度に希釈する（測定濃度が１００×）。腫瘍細胞はインビトロにおいて、培養する。
【０２３８】
選択した４株の腫瘍細胞Ａ５４９、ＭＩＮＯ、ＯＣＩ−ＬＹ１０、ＴＭＤ−８を３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターによってインキュベートする。細胞密度が７０〜９０％になるまで細胞が増殖したら、継代培養を行い（付着細胞をＤｕｃｋ’ｓＥＤＴＡで消化してから継代する）、後続の実験に用いる。
【０２３９】
腫瘍細胞Ａ５４９、ＭＩＮＯ、ＯＣＩ−ＬＹ１０、ＴＭＤ−８を、４０００個／２００μＬ／ウェルに従って９６ウェルプレートに接種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターによって一晩インキュベートする。その後各ウェルに化合物２μＬを入れて，最終濃度が５０μＭ、１０μＭ、２μＭ、０．４μＭ、０．０８μＭになったものを、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターによって共に７２時間インキュベートする。ＤＭＳＯ（２％）を対照群とする。７２時間後、２０μＬのＣＣＫ−８溶液を加え、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに入れて４時間インキュベートする。相応量の細胞培養液とＣＣＫ−８溶液が入っているが、細胞が入っていないウェルを空白対照とする。マイクロプレートリーダーを用い、４５０ｎｍにおいて吸光度（ＯＤ値）を測定する。得られたデータに基づき、ＩＣ５０を算出する。測定の結果は、表２に示す通りである。
【０２４０】
細胞阻害率の計算式は、細胞阻害率％＝［（対照群ＯＤ値−空白群ＯＤ値）−（薬物投与群ＯＤ値−空白群ＯＤ値）］／（対照細胞ＯＤ値−空白群ＯＤ値）×１００％であり、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェアで半数阻害濃度（ＩＣ５０）を算出する。
【０２４１】
【表１】
2019535820.tif 000119
【０２４２】
化合物ＩとＩＩは、本発明者の前期研究で既に公開された特許（出願番号：２０１５１０２４２５５２．８と２０１６１０２８６３９９．３）における代表的な化合物である（化合物ＩとＩＩの具体的な構造は本発明の背景技術の記載を参考するとよい）。
【０２４３】
表１のデータにより、以下のことが示された：本発明によって得られたすべての化合物はＢＴＫに対して顕著な阻害活性を有し、化合物１７ａの活性は陽性対照であるイブルチニブよりも高く、化合物Ｉ（出願番号：２０１５１０２４２５５２．８）に相当する。これは、芳香環への窒素原子導入はＢＴＫに対する阻害活性に影響がないことを説明する。さらに、化合物１７ａのＢＴＫ阻害活性は化合物ＩＩ（２０１６１０２８６３９９．３）より１１．７倍も強い。他の誘導体も同様に、強いＢＴＫ阻害活性効果を示しており、ＩＣ５０が１．２〜３２．５であり、より一層の応用見通しを有する。
【０２４４】
【表２】
2019535820.tif 000120
【０２４５】
結果により、細胞レベルにおいて、測定した大部分の化合物は顕著な腫瘍細胞（血液癌と固形腫瘍を含む）増殖阻害活性を示したことが分かる。従って、本発明に係るＢＴＫ阻害剤として使用可能な化合物は、抗腫瘍における適用の見通しが明るい。
【０２４６】
＜実施例３５：ｈＥＲＧ  カリウムイオンチャネル阻害活性実験＞
１．細胞培養
本実験に用いる細胞は、ＨｅｒｇＣｄｎａがトランスフェクトされ、かつＨｅｒｇチャネルを安定的に発現するＣＨＯ細胞系（デンマークのＳｏｐｈｉｏｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社により提供されたもの）である。細胞培養は、以下の成分を含む培地において行う（いずれもＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎからのもの）：Ｈａｍ’ｓＦ１２培地、１０％（ｖ／ｖ）の不活性化したウシ胎仔血清、１００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ、及び１００μｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ。２．１．２ＣＨＯ  Ｈｅｒｇ細胞を、上記培地の入っている培養皿において成長させ、かつ３７ｏＣ、５％ＣＯ２を含むインキュベーターで培養する。電気生理学実験を行う２４〜４８時間前に、ＣＨＯ  Ｈｅｒｇ細胞を培養皿の中にある円形ガラス片上に移し、かつ上記と同様の培養液及び条件下で成長させる。各円形ガラス片上のＣＨＯ  Ｈｅｒｇ細胞の密度は、大多数の細胞が独立で、単個であることを満たすべきである。
【０２４７】
２．化合物の処理と希釈
化合物のＩＣ５０を得るために、以下の濃度（３０、１０、３、１、０．３及び０．１Ｍｍ）を選んで測定を行う。実験の前に、まず、ＤＭＳＯを用いて勾配希釈の方法によって１０、３、１、０．３及び０．１Ｍｍのストック液に希釈し、さらに、細胞外液によって最終のＭｍ測定濃度に希釈する。３０Ｍｍの化合物測定溶液中のＤＭＳＯ濃度が０．３％である以外は、他の各濃度の化合物溶液中のＤＭＳＯの最終濃度はいずれも０．１％である。陽性対照とするＣｉｓａｐｒｉｄｅ（シサプリド）の測定濃度は０．１Ｍｍである。すべての化合物溶液に対し、いずれも５〜１０分間の一般的な超音波及び振とうにより、化合物を完全に溶解させる。
【０２４８】
３．電気生理学記録システム及びデータ解析
本実験では、手動パッチクランプシステム（ＨＥＫＡＥＰＣ−１０信号増幅機及び数字転換システムであり、ドイツのＨＥＫＡ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓより購入したもの）を用いて全細胞電流の記録を行う。表面にＣＨＯ  Ｈｅｒｇ細胞が成長している円形カラス片を倒立顕微鏡下にある電気生理学記録槽の中に配置する。記録槽内において細胞外液で持続的に灌流（約１ｍＬ／分）を行う。実験過程に、一般的な全細胞パッチクランプ電流記録技術を用いる。特に説明がない場合、実験はいずれも通常の室温（〜２５℃）下で行う。細胞クランプを−８０Ｍｖの電圧下で行う。細胞クランプの電圧を＋２０Ｍｖまで脱極化させることでＨｅｒｇカリウムチャネルを活性化させ、５秒後にさらに−５０Ｍｖまでクランプして不活性化を除去しかつテール電流を産生させる。テール電流のピーク値をＨｅｒｇ電流の大きさの数値として用いる。上記ステップで記録したＨｅｒｇカリウムチ電流が、記録槽内の持続的な細胞外液の灌流下で安定な状態に達すると、測定対象の薬物の重畳灌流を行うことができ、これを薬物のｈＥＲＧ電流に対する抑制作用が安定した状態に達するまで行う。一般的に、最も近い連続した３つの電流記録線を重合させて、安定した状態であるか否かの判断標準とする。安定した状態に達した後、ｈＥＲＧ電流が薬物を加える前の大きさに回復するまで、細胞外液で灌流洗浄を行う。一つの細胞において、一つまたは複数の薬物、又は同じ薬物の複数の濃度を測定することができるが、異なる薬物の測定の間に、細胞外液で洗浄する必要がある。Ｃｉｓａｐｒｉｄｅ（シサプリド、Ｓｉｇｍａより購入）を実験における陽性対照とすることで、用いた細胞の質量が正常であることを保証する。実験データを、ＨＥＫＡ  Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ，Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍから提供されたソフトウェアで解析する。測定の結果は、表３に示す通りである。
【０２４９】
【表３】
2019535820.tif 000121
【０２５０】
化合物ＩとＩＩは、本発明者の前期研究で既に公開された特許（出願番号：２０１５１０２４２５５２．８と２０１６１０２８６３９９．３）における代表的な化合物である（化合物ＩとＩＩの具体的な構造は本発明の背景技術の記載を参考するとよい）。
【０２５１】
表３の測定結果により、以下のことが示された：本発明に係る化合物のｈＥＲＧチャネル阻害作用における効果は明らかに弱く、例えば、化合物１５ａのＩＣ５０が１５．４８μＭであり、該ＩＣ５０はイブルチニブの４．４１倍に達し、発明者らが既に公開したＢＴＫ特許文献（出願番号：２０１６１０２８６３９９．３）に記載の化合物ＩＩに比べると、該ＩＣ５０はＩＩの２．９８倍に達する。ｈＥＲＧチャネルの阻害作用が薬物の心臓毒性リスクに関連するため、該類化合物の低ｈＥＲＧカリウムイオンチャネル阻害活性は毒性や副作用を低下させ、その医薬品としての性質を向上させることに役立つ。
【０２５２】
＜実施例３６：キナーゼの選択性実験＞
要件に従って、実験中に各キナーゼを測定するための１×キナーゼ基礎緩衝液と反応停止緩衝液を準備する。
【０２５３】
測定対象化合物の調製：
１）ＤＭＳＯで５０×化合物ストック液（ストック液は実施例２０におけるストック液と同じである）を調製して使用に備える。
【０２５４】
２）９６ウェルプレートにおいて、５倍濃度勾配希釈の方法によって各化合物を６〜７段階の濃度まで希釈し、各ウェルに加える薬物の体積を１０μｌにして、同時に１００μｌのＤＭＳＯを加えたものを空白対照群とし、さらにキナーゼ基質を加えていないものを陰性対照群とする。
【０２５５】
３）９６ウェルプレートをもう一枚準備し、１０μｌの上述化合物を９０μｌの１×キナーゼ基礎緩衝液に加えて均一になるように１０分間混合する。
【０２５６】
測定対象プレートの準備：
１）上記の調製した９６ウェルプレートにおける混合液５μｌを、３８４ウェルプレートに移し、各化合物に２つの反復ウェルを設ける。
【０２５７】
キナーゼ反応：
１）２．５×キナーゼ溶液の調製：相応の１×キナーゼ基礎緩衝液を加える。
【０２５８】
２）２．５×ペプチド溶液の調製：１×キナーゼ基礎緩衝液にＦＡＭで標記したペプチドとＡＴＰを加える。
【０２５９】
３）測定対象の３８４ウェルプレートに１０μｌの２．５×キナーゼ溶液を加え、室温下で１０分間静置してから、１０μｌの２．５×ペプチド溶液を入れて、２８℃で１ｈ反応させた後、２５μｌの反応停止緩衝液を加える。
【０２６０】
Ｃａｌｉｐｅｒプログラムによりプレートを読み込み、かつデータによって相応の化合物のキナーゼ阻害活性ＩＣ５０値を得る。測定の結果は、表４に示す通りである。
【０２６１】
【表４】
2019535820.tif 000122
【０２６２】
化合物Ｉは、本発明者の前期研究で既に公開された特許（出願番号：２０１５１０２４２５５２．８）における代表的な化合物である（化合物Ｉの具体的な構造は本発明の背景技術の記載を参考するとよい）。
【０２６３】
表４の測定結果により、以下のことが示された：本発明に係る化合物はキナーゼに対する選択性の優勢が顕著であり、化合物１５ａを例とすると、そのＩＴＫ、ＣＳＫ、ＦＧＲ、ＨＣＫ、ＪＡＫ３、ＦＬＴ３などのキナーゼに対する阻害活性がかなり弱く、大多数のキナーゼの活性がいずれも１０００ｎＭよりも高いため、化合物１５ａのＢＴＫに対するキナーゼ選択性はイブルチニブと化合物Ｉより明らかに優れており、従って、該類の化合物は、選択性に欠けることに起因する副作用の面において、顕著な優勢を有する。
【０２６４】
＜実施例３７：薬物経口投与の薬物動態学実験＞
実験方法：
ＳＤラットを実験動物とし、胃内投与は１０ｍｇ／ｋｇの投与量で行い、尾静脈内注射投与は２ｍｇ／ｋｇの投与量で行う。胃内投与における尾静脈の採血時間点は、０．１７、０．３３、０．５、１、１．５、２、４、６、８、１２、２４時間であり、尾静脈投与における採血時間点は、０．０５、０．１、０．１７、０．５、１、２、４、６、８、１２、２４時間である。全血０．３ｍｌを採取し、遠心分離後に０．１ｍｌの血漿を取ってＬＣ−ＭＳにより解析を行う。
【０２６５】
【表５】
2019535820.tif 000123
【０２６６】
イブルチニブをリファレンスとし、それぞれ化合物１５ａ、２４ａ及び２４ｅのラット体内における薬物動態学的性質を考察する。表５と表６の測定結果により、化合物１５ａ、２４ａ及び２４ｂの経口投与における生体利用度が明らかに改善されており、それぞれイブルチニブの生体利用度の１．６７倍、４．６２倍、及び３．６９倍であることが分かり、従って、本発明に係る化合物は経口投与によって疾患の治療に用いられることが可能である。
【０２６７】
＜実施例３８：化合物１５ａ、１７ａ、２４ａ及び２４ｅのＭｉｎｏ皮下異種移植腫瘍モデルにおけるインビボ薬力学的研究＞
実験方法：
５ｘ１０６個のＭｉｎｏ細胞を含む０．２ｍＬの細胞懸濁液を、各ＣＢ１７ＳＣＩＤマウスの背中の右側に皮下接種し、腫瘍の平均体積が約１３９．９４ｍｍ３に達した時（接種後の第２６日）から、マウスを群に分けて投与する（胃内投与で行い、１日２回ずつ、計１４日間投与する）。動物の健康状態及び死亡状況を毎日観察し、週２回、ノギスで腫瘍の直径を測定して、腫瘍の成長が阻害、遅延されたか又は腫瘍が治癒されたか否かを考察する。腫瘍体積に基づく治療効果は、ＴＧＩで評価する。ＴＧＩ（％）＝（１−（ＴＶＣｏｎｔｒｏｌ−Ｄｎ−ＴＶＣｏｎｔｒｏｌ−Ｄ０）／（ＴＶｔｒｅａｔｍｅｎｔ−Ｄｎ−ＴＶｔｒｅａｔｍｅｎｔ−Ｄ０）／×１００％であり、その中、ＴＶＣｏｎｔｒｏｌは対照群の腫瘍体積であり、ＴＶＴｒｅａｔｍｅｎｔは治療群の腫瘍体積である。ＴＧＩ≧５８％である場合、該薬物は有効であると判断する。腫瘍重量に基づく治療効果は、ＴＧＩ％で評価する。腫瘍重量阻害率（ＴＧＩ）％＝（ＴＷｃ−ＴＷＴ）／ＴＷｃ×１００％であり、その中、ＴＷｃは対照群の腫瘍重量であり、ＴＷＴは治療群の腫瘍重量である。ＮＩＨ指導原則に基づき、ＴＧＩ≧５８％である場合、該薬物は有効であると判断する。
【０２６８】
【表６】
2019535820.tif 000124
【０２６９】
注：ＴＧＩ＊：腫瘍体積で計算する；ＴＧＩ＊＊：腫瘍重量で計算する。化合物ＩＩは、本発明者の前期研究で既に公開された特許（出願番号：２０１６１０２８６３９９．３）における代表的な化合物である（化合物ＩＩの具体的な構造は本発明の背景技術の記載を参考するとよい）。
【０２７０】
実験結果：薬物の投与期間において、マウスの体重状態がいずれも良く、最終回の投与後に腫瘍を取り出し、その重量を計り、腫瘍重量に基づくＴＧＩ評価を行った結果、ＴＧＩがいずれも５８％より大きく（表６の通り）、良好な腫瘍阻害効果があることは認められた。化合物ＩＩに比べ、本発明に係る化合物はインビボにおける腫瘍阻害効果に一定の優勢がある。
【０２７１】
＜実施例３９：化合物１５ａ、１７ａ、２４ａ及び２４ｅを用いた関節リウマチ治療＞
Ｂａｌｂ／ｃマウスに対し、抗コラーゲン抗体とリポ多糖を与えることによって関節炎を誘導する（Ｎａｎｄａｋｕｍａｒ氏ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００３、１６３：１８２７−１８３７）。
【０２７２】
具体的な方法：第０日に、メスのＢａｌｂ／ｃマウスに脈静脈内注射で１００ｍｇ／ｋｇの抗ＩＩ型コラーゲンのＣｈｅｍｉｃｏｍＡｂ合剤を投与し、第１日に、１．２５ｍｇ／ｋｇのリポ多糖を腹膜注射で投与する。第２〜１２日の間に、１０ｍｇ／ｋｇの化合物１５ａ、１７ａ、２４ａ及び２４ｅを毎日１回経口投与する。第１３日に、腹腔内麻酔を行ったうえ、大腿動脈から４ｍｌの血液を採取し、３０００ｒ／ｍｉｎで２０ｍｉｎ遠心分離して、得た血清に対しキットによってＩＬ−１βを測定すると共に、関連組織サンプルを観察する。ＩＬ−１βの測定結果は表７に示す通りである。
【０２７３】
【表７】
2019535820.tif 000125
【０２７４】
結果により、以下のことが示された：化合物１５ａ、１７ａ、２４ａ及び２４ｅはいずれも血清中のＩＬ−１β含量を顕著に減少させる効果を有し、インビボの抗関節リウマチ作用がある。また、モデル群に見られた炎症性細胞浸潤、滑膜増生、炎症性肉芽組織の形成及び壊死組織の発生などの現象は、化合物１５ａ、１７ａ、２４ａ及び２４ｅによる治療後に、明らかに改善された。
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月14日(2019.5.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ又式ＩＩ’に表される化合物、又はそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化１】
2019535820.tif 000203
【化２】
2019535820.tif 000204
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
ｎは、０、１、２から選択され、
Ｒｄは、
【化３】
2019535820.tif 000205
又は
【化４】
2019535820.tif 000206
から選択され、Ｒｅは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基から選択され、その中、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基は、さらに、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基で置換されてもよく、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４は、Ｃ（Ｒｆ）、Ｎから独立して選択され、かつ、少なくとも一つが、Ｎであり、Ｒｆは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから選択される、ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
式ＩＩＩ又はＩＩＩ’又はＩＩＩ’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化５】
2019535820.tif 000207
【化６】
2019535820.tif 000208
【化７】
2019535820.tif 000209
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
ｎは、０、１、２から選択され、
Ｒｄは、
【化８】
2019535820.tif 000210
又は
【化９】
2019535820.tif 000211
から選択され、Ｒｅは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基から選択され、その中、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基は、さらに、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基で置換されてもよく、
Ｙ１、Ｙ２は、Ｃ（Ｒｆ）、Ｎから独立して選択され、Ｒｆは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから選択される、ことを特徴とする化合物。
【請求項３】
式ＩＶ又は式ＩＶ’又は式ＩＶ’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化１０】
2019535820.tif 000212
【化１１】
2019535820.tif 000213
【化１２】
2019535820.tif 000214
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
ｎは、０、１、２から選択され、
Ｒｄは、
【化１３】
2019535820.tif 000215
又は
【化１４】
2019535820.tif 000216
から選択され、Ｒｅは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基から選択され、その中、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基は、さらに、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基で置換されてもよく、
Ｒｈは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから独立して選択される、ことを特徴とする化合物。
【請求項４】
式Ｖ又は式Ｖ’又は式Ｖ’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化１５】
2019535820.tif 000217
【化１６】
2019535820.tif 000218
【化１７】
2019535820.tif 000219
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
ｎは、０、１、２から選択され、
Ｒｅは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基から選択され、その中、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基は、さらに、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基で置換されてもよく、
Ｒｈは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから独立して選択される、ことを特徴とする化合物。
【請求項５】
式ＶＩ又は式ＶＩ’又は式ＶＩ’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化１８】
2019535820.tif 000220
【化１９】
2019535820.tif 000221
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
ｎは、０、１、２から選択され、
Ｒｈは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから独立して選択される、ことを特徴とする化合物。
【請求項６】
式ＶＩ−ａ又は式ＶＩ−ａ’又は式ＶＩ−ａ’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化２０】
2019535820.tif 000222
【化２１】
2019535820.tif 000223
【化２２】
2019535820.tif 000224
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
Ｒｈは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから独立して選択される、ことを特徴とする化合物。
【請求項７】
式ＶＩ−ａ−１又は式ＶＩ−ａ−２に表される化合物であって、
【化２３】
2019535820.tif 000225
式中、各Ｒｇは、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
Ｒｉは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから独立して選択される、ことを特徴とする化合物。
【請求項８】
式ＶＩＩ又は式ＶＩＩ’又は式ＶＩＩ’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化２４】
2019535820.tif 000226
【化２５】
2019535820.tif 000227
【化２６】
2019535820.tif 000228
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
ｎは０、１、２から選択され、
Ｒｅは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基から選択され、その中、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のアザアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のオキサアルキル基は、さらに、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基で置換されてもよく、
Ｒｈは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから独立して選択される、ことを特徴とする化合物。
【請求項９】
式ＶＩＩＩ、式ＶＩＩＩ’又は式ＩＩＩ’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
【化２７】
2019535820.tif 000229
【化２８】
2019535820.tif 000230
【化２９】
2019535820.tif 000231
式中、各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基であり、
ｎは、０、１、２から選択され、
Ｒｈは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈから独立して選択される、ことを特徴とする化合物。
【請求項１０】
以下の各式で表されるいずれか一つの化合物及びその鏡像異性体、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物：
【化３０】
2019535820.tif 000232
１５ａ
【化３１】
2019535820.tif 000233
１５ｂ
【化３２】
2019535820.tif 000234
１５ｃ
【化３３】
2019535820.tif 000235
１５ｄ
【化３４】
2019535820.tif 000236
１５ｅ
【化３５】
2019535820.tif 000237
１５ｆ
【化３６】
2019535820.tif 000238
１５ｇ
【化３７】
2019535820.tif 000239
１５ｈ
【化３８】
2019535820.tif 000240
１５ｉ
【化３９】
2019535820.tif 000241
１５ｊ
【化４０】
2019535820.tif 000242
１５ｋ
【化４１】
2019535820.tif 000243
１６ａ
【化４２】
2019535820.tif 000244
１６ｂ
【化４３】
2019535820.tif 000245
１６ｃ
【化４４】
2019535820.tif 000246
１６ｄ
【化４５】
2019535820.tif 000247
１７ａ
【化４６】
2019535820.tif 000248
１７ｂ
【化４７】
2019535820.tif 000249
１７ｃ
【化４８】
2019535820.tif 000250
１７ｄ
【化４９】
2019535820.tif 000251
１７ｅ
【化５０】
2019535820.tif 000252
１７ｆ
【化５１】
2019535820.tif 000253
１７ｇ
【化５２】
2019535820.tif 000254
１７ｈ
【化５３】
2019535820.tif 000255
１７ｉ
【化５４】
2019535820.tif 000256
１８
【化５５】
2019535820.tif 000257
１９
【化５６】
2019535820.tif 000258
２０ａ
【化５７】
2019535820.tif 000259
２０ｂ
【化５８】
2019535820.tif 000260
２０ｃ
【化５９】
2019535820.tif 000261
２１ａ
【化６０】
2019535820.tif 000262
２１ｂ
【化６１】
2019535820.tif 000263
２１ｃ
【化６２】
2019535820.tif 000264
２２
【化６３】
2019535820.tif 000265
２３ａ
【化６４】
2019535820.tif 000266
２３ｂ
【化６５】
2019535820.tif 000267
２３ｃ
【化６６】
2019535820.tif 000268
２３ｄ
【化６７】
2019535820.tif 000269
２４ａ
【化６８】
2019535820.tif 000270
２４ｂ
【化６９】
2019535820.tif 000271
２４ｃ
【化７０】
2019535820.tif 000272
２４ｄ
【化７１】
2019535820.tif 000273
２４ｅ
【化７２】
2019535820.tif 000274
２５ａ
【化７３】
2019535820.tif 000275
２５ｂ
【請求項１１】
前記アザアルキル基は、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基における一つ又は複数の炭素原子が窒素原子で置換されており、前記オキサアルキル基は、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基における一つ又は複数の炭素原子が酸素原子で置換されている、請求項１、２、３、４、８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の一つ又は複数を含む、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも一つの有効成分を含み、前記有効成分は請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の一つ又は複数である、ことを特徴とする医薬製剤。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の、ブルトン型チロシンキナーゼの活性を阻害することによって効果が得られる疾患、障害又は病状を治療するための薬物の製造における使用。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の、単独で及び／又は他の薬物との組み合わせで細胞増殖性疾患を治療するための薬物の製造における使用。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の、単独で及び／又は他の薬物との組み合わせで癌を治療するための薬物の製造における使用。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の、単独で及び／又は他の薬物との組み合わせで自己免疫疾患を治療するための薬物の製造における使用。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の、単独で及び／又は他の薬物との組み合わせで関節リウマチとエリテマトーデスを治療するための薬物の製造における使用。
【国際調査報告】
2019535820.tif 000276
2019535820.tif 000277
2019535820.tif 000278
2019535820.tif 000279