(57)【要約】  本発明は、含窒素ヘテロ環化合物、中間体、製造方法、組成物及び応用を開示する。本発明の含窒素ヘテロ環化合物は、式Ｉで示される。この化合物は、ＥｒｂＢ２チロシンキナーゼに対する阻害活性が高く、ＥｒｂＢ２の高発現のヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４及びヒト胃癌細胞ＮＣＩ−Ｎ８７等に対して高い阻害活性を有するとともに、ＥＧＦＲキナーゼに対する阻害活性が相対的に低く、すなわち、選択性が高いＥｒｂＢ２ターゲットに対する小分子阻害剤であるため、その安全性が高く、医薬品の服用過程での安全濃度域を効果的に拡大することができる。2019507170.tif 000276
2019507170.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに示される含窒素ヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝産物又はそのプロドラッグであって、
【化１】
2019507170.tif 000226
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−であり、
Ｇは、Ｎ又はＣ−ＣＮであり、
Ｅは、
【化２】
2019507170.tif 000227
であり、
前記Ｅにおいて、Ｆ１、Ｆ２及びＦ３は、独立してＮ又はＣＲ１９であり、
前記Ｅにおいて、ｊは０、１又は２であり、
前記Ｅにおいて、各Ｒ１２は、独立してハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−ＳＲ１８、−ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１４、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ（アルキル基）、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロ環アルキル基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール基、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロ環基又は−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロ環基であり、
前記Ｒ１２において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＲ１５、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアン基、ニトロ基、アジド基、ハロアルキル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、−ＮＲ１５Ｒ１３及び−ＯＲ１５から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記Ｅにおいて、各Ｒ１９は、独立してＨ、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−ＳＲ１８、−ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１４、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、−Ｓ（Ｏ）ｐ（アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロ環アルキル基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール基、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロ環基又は−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロ環基であり、
前記Ｒ１９において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＲ１５、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアン基、ニトロ基、アジド基、ハロアルキル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、−ＮＲ１５Ｒ１３及び−ＯＲ１５から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各Ｒ２は、独立してハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−ＳＲ１８、−ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１４、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、−Ｓ（Ｏ）ｐ（アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロ環アルキル基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール基、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロ環基又は−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロ環基であり、
前記Ｒ２において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＲ１５、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、飽和及び部分不飽和ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアン基、ニトロ基、アジド基、ハロアルキル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和及び部分不飽和シクロアルキル基、飽和及び部分不飽和ヘテロ環基、−ＮＲ１５Ｒ１３及び−ＯＲ１５から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各Ｒ３は、独立してＺ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基置換もしくは非置換の「Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、−Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４又は−Ｍ１−Ｍ５で置換された５〜６員のヘテロ環」、−Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４又は−Ｍ１−Ｍ５で置換されたアリール基、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｓ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−Ｒ４、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｓ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−Ｒ４、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｓ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｒ５、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｓ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｒ５、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＯＲ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、−ＳＯＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１５、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール基、−ＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロ環基又は−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロ環基であり、
前記Ｒ３において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基は、ハロゲン、オキソ、シアン基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＯＲ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、−ＳＯＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１５、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ１６、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＲａＲｂ及び−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＲａから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記Ｒ３において、Ｍ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキリデン基であり、−ＣＨ２−は、−Ｃ（＝Ｏ）−基で任意に置換され、Ｍ２は、−ＮＲｅ−、−Ｏ−又は−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｍ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキリデン基であり、Ｍ４は、−ＣＮ、−ＮＲｅＳ（＝Ｏ）０〜２Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２Ｒｆ、−ＣＯ２Ｒｆ、−Ｐ（＝Ｏ）ＲｅＲｆ、−ＮＲｅＰ（＝Ｏ）ＲｅＲｆ又は−Ｐ（＝Ｏ）ＲｆＮＲｇＲｈであり、さらに、Ｍ５は、−ＯＨ又は−ＮＲｇＲｈであり、各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈは、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基又はアリール基であり、又は、Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合された窒素原子と共にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜３つのヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ環基を形成し、存在する環窒素原子は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐアルキル基で任意に置換され、かつ前記環は、任意に、１つ又は２つのオキソ又はチオ置換基を有し、
前記Ｒ３において、前記Ｚは、
【化３】
2019507170.tif 000228
及びその互変異性体から選択され、
前記Ｚにおいて、Ｗ及びＶは、独立して−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ７Ｒ８−、−ＣＲ８Ｒ９−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
条件は、Ｗが−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である場合、Ｖが−ＣＲ７Ｒ８−又は−ＣＲ８Ｒ９−であること、および
Ｖが−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である場合、Ｗが−ＣＲ７Ｒ８−又は−ＣＲ８Ｒ９−であることであり、
前記Ｚにおいて、各Ｒ８、Ｒ８ａ及びＲ９は、独立して、Ｈ、ハロアルキル基、アルキル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、又はヘテロ環アルキル基であり、
前記Ｒ８、Ｒ８ａ及びＲ９において、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、−ＳＯＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記Ｚにおいて、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環アルキル基、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５又は−ＳＲ１５であり、
前記Ｒ７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＲ１５アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、前記Ｚにおいて、Ｒ８及びＲ８ａは、それらが結合された原子と共に３〜６員の炭素環、又は、３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロ環基を形成し、前記炭素環及びヘテロ環基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、前記Ｚにおいて、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮＲ６から選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、前記シクロアルキル基及びヘテロ環基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、アリール基、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、前記Ｚにおいて、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮＲ６から選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、前記シクロアルキル基及びヘテロ環基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記Ｒ３において、各Ｒ４は、独立してＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮＲ６から選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、
前記Ｒ４において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、オキソ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＯＲ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、−ＳＯＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１５、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ１６、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル基）ＮＲａＲｂ及び−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＲａから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記Ｒ３において、各Ｒ５は、独立して−ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５ＯＲ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１５、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３であり、
各Ｒ１３及びＲ１４は、独立してＨ又はアルキル基であり、又は、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、又は、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロ環基は、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、オキソ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ−Ｓ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＯＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃ及び−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、独立してＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、又はヘテロ環アルキル基であり、
前記Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基置換又は非置換の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、オキソ、シアン基、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ−Ｓ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＯＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲａ＝ＣＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲａＲｂ）１〜３ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜３ＯＲａ及び−（ＣＲａＲｂ）１〜３ＮＲａＲｂから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のいずれか２つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮＲ６から選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ環は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、アリール基、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、Ｒ１３及びＲ１５は、それらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、オキソ、シアン基、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ−Ｓ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＯＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜３ＯＲａ及び−（ＣＲａＲｂ）１〜３ＮＲａＲｂ並びに−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各Ｒ１８は、独立してＨ、−ＣＦ３、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、又はヘテロ環アルキル基であり、
前記Ｒ１８において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基及びヘテロ環アルキル基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ−Ｓ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＯＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、Ｒ１５及びＲ１８は、それらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、オキソ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ−Ｓ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＯＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃ及び−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各Ｒ６は、独立してＨ、ハロアルキル基、アルキル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、又はヘテロ環アルキル基であり、
前記Ｒ６において、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＳＯＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立してＨ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
又は、−ＮＲａＲｂは、１〜２つの環窒素原子を有し、かつＣ１〜Ｃ３アルキル基で任意に置換された５〜６員のヘテロ環を形成し、
又は、−ＮＲｂＲｃは、１〜２つの環窒素原子を有する５〜６員のヘテロ環を形成し、
ｍは、１、２、３又は４であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
ｑは、０、１、２、３、４又は５であり、
ｐは、０、１又は２であり、
ｓは、０、１、２又は３であり、
ｋは、１、２又は３であり、さらに、
ｔは、０、１、２、３、４又は５である含窒素ヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝産物又はそのプロドラッグ。
【請求項２】
ｊが１である場合、Ｅは、
【化４】
2019507170.tif 000229
又は
【化５】
2019507170.tif 000230
であり、
及び／又は、Ｒ１２がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
及び／又は、各Ｒ１２が独立してハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、各Ｒ１２が独立してハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、各Ｒ１２が独立してハロアルコキシ基である場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、各Ｒ１２が独立してハロアルコキシ基である場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
及び／又は、Ｒ１２がアルキル基である場合、前記アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、前記Ｒ１２において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、前記Ｒ１２において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、前記Ｒ１２において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、前記Ｒ１２において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
及び／又は、前記Ｒ１２において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、前記Ｒ１２において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、各Ｒ１９が独立してハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、各Ｒ１９が独立してハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、各Ｒ１９が独立してハロアルコキシ基である場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、各Ｒ１９が独立してハロアルコキシ基である場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
及び／又は、前記Ｒ１９において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、前記Ｒ１９において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、前記Ｒ１９において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、前記Ｒ１９において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
及び／又は、前記Ｒ１９において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、前記Ｒ１９において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、前記Ｒ１９において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、前記Ｒ１９において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
及び／又は、前記Ｒ２がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
及び／又は、前記Ｒ２がアルキル基である場合、前記アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、前記Ｒ２において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、前記Ｒ２において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、前記Ｒ２において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、前記Ｒ２において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
及び／又は、前記Ｒ２において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、前記Ｒ２において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、前記Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキル基置換又は非置換の「Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、−Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４又は−Ｍ１−Ｍ５で置換された５〜６員のヘテロ環」である場合、前記５〜６員のヘテロ環は、ピロリル基、チエニル基又はフラニル基であり、
及び／又は、前記Ｒ３が−Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４又は−Ｍ１−Ｍ５で置換されたアリール基である場合、前記「アリール基」は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基であり、
及び／又は、前記Ｒ３がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
及び／又は、前記Ｒ３がアルケニル基である場合、前記アルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基であり、
及び／又は、前記Ｒ３が飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基である場合、前記飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基は、Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロ環基であり、
及び／又は、前記Ｒ３がアリール基である場合、前記アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基であり、
及び／又は、前記Ｒ３がヘテロアリール基である場合、前記ヘテロアリール基は、Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基であり、
及び／又は、前記Ｒ３において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基が１つまたは複数のハロゲンで独立して置換される場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
及び／又は、前記Ｒ３において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基が１つまたは複数のアルキル基で独立して置換される場合、前記アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、前記Ｍ１におけるＣ１〜Ｃ４アルキリデン基は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
及び／又は、前記Ｍ３におけるＣ１〜Ｃ４アルキリデン基は、メチレン基、エチリデン基又はプロピリデン基であり、
及び／又は、各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈが独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、
及び／又は、各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈが独立してアリール基である場合、前記アリール基がＣ６〜Ｃ１０アリール基であり、
及び／又は、Ｒｇ及びＲｈはそれらが結合された窒素原子と共にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜３つのヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ環基を形成する場合、前記Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜３つのヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ環基は、ピペラジニル基又は
【化６】
2019507170.tif 000231
であり、
及び／又は、Ｒｇ及びＲｈはそれらが結合された窒素原子と共にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜３つのヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ環基を形成し、かつ存在する環窒素原子がＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換される場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、メチル基又はエチル基であり、
及び／又は、Ｒｇ及びＲｈはそれらが結合された窒素原子と共にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜３つのヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ環基を形成し、かつ存在する環窒素原子が−Ｓ（＝Ｏ）ｐアルキル基で置換される場合、前記−Ｓ（＝Ｏ）ｐアルキル基におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、各Ｒ８、Ｒ８ａ及びＲ９が独立してハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、各Ｒ８、Ｒ８ａ及びＲ９が独立してハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、各Ｒ８、Ｒ８ａ及びＲ９が独立してアルキル基である場合、前記アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、前記Ｒ８、Ｒ８ａ及びＲ９において、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、前記Ｒ８、Ｒ８ａ及びＲ９において、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、前記Ｒ８、Ｒ８ａ及びＲ９において、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、前記Ｒ８、Ｒ８ａ及びＲ９において、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
及び／又は、前記Ｒ７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、前記Ｒ７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、前記Ｒ７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、前記Ｒ７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ８ａはそれらが結合された原子と共に３〜６員の炭素環を形成する場合、前記３〜６員の炭素環は、シクロペンチル基、シクロプロピル基又はシクロブチル基であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ８ａはそれらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成する場合、前記３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜３つの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロ環基であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ８ａはそれらが結合された原子と共に３〜６員の炭素環又は３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記炭素環及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロゲンで独立して置換される場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ８ａはそれらが結合された原子と共に３〜６員の炭素環又は３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記炭素環及びヘテロ環基が１つまたは複数のアルキル基で独立して置換される場合、前記アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ８ａはそれらが結合された原子と共に３〜６員の炭素環又は３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記炭素環及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ８ａはそれらが結合された原子と共に３〜６員の炭素環又は３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記炭素環及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ８ａはそれらが結合された原子と共に３〜６員の炭素環又は３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記炭素環及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ８ａはそれらが結合された原子と共に３〜６員の炭素環又は３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記炭素環及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
及び／又は、Ｒ７及びＲ８はそれらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、Ｒ７及びＲ８はそれらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、Ｒ７及びＲ８はそれらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、Ｒ７及びＲ８はそれらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ９はそれらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基を形成する場合、前記３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基は、３〜６員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ９はそれらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成する場合、前記３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜３つの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ環基であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ９はそれらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が１つまたは複数のアルキル基で独立して置換される場合、前記アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ９はそれらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ９はそれらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ９はそれらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ９はそれらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
及び／又は、前記Ｒ４において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、前記Ｒ４において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、前記Ｒ４において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、前記Ｒ４において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
及び／又は、Ｒ１３及びＲ１４におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、Ｒ１３及びＲ１４はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基を形成する場合、前記飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基であり、
及び／又は、Ｒ１３及びＲ１４が独立してアルキル基であり、又は、Ｒ１３及びＲ１４はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基を形成し、かつ前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、Ｒ１３及びＲ１４が独立してアルキル基であり、又は、Ｒ１３及びＲ１４はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基を形成し、かつ前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、Ｒ１３及びＲ１４が独立してアルキル基であり、又は、Ｒ１３及びＲ１４はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基を形成し、かつ前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、Ｒ１３及びＲ１４が独立してアルキル基であり、又は、Ｒ１３及びＲ１４はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基を形成し、かつ前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が独立してアルキル基である場合、前記アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が独立してアルケニル基である場合、前記アルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が独立してヘテロアルキル基である場合、前記ヘテロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、
【化７】
2019507170.tif 000232
又は
【化８】
2019507170.tif 000233
であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が独立して飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基である場合、前記飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が独立して飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基である場合、前記飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基は、Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロ環基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が独立してヘテロアリール基である場合、前記ヘテロアリール基は、Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のアルキル基で独立して置換される場合、前記アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基で独立して置換される場合、前記飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル基置換又は非置換の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基で独立して置換される場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基置換又は非置換の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基における「飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基」は、Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロ環基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のヘテロアリール基で独立して置換される場合、前記ヘテロアリール基は、Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロゲンで独立して置換される場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のいずれか２つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成する場合、前記ヘテロ環は、Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロ環基、Ｎ及びＯから選択された第２のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ環又は
【化９】
2019507170.tif 000234
であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のいずれか２つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、かつ前記ヘテロ環が１つまたは複数のアルキル基で置換される場合、前記アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のいずれか２つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、かつ前記ヘテロ環が１つまたは複数のハロアルキル基で置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のいずれか２つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、かつ前記ヘテロ環が１つまたは複数のハロアルキル基で置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のいずれか２つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、かつ前記ヘテロ環が１つまたは複数のハロアルコキシ基で置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のいずれか２つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、かつ前記ヘテロ環が１つまたは複数のハロアルコキシ基で置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
及び／又は、Ｒ１３及びＲ１５はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が１つまたは複数のハロアルキル基で置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、Ｒ１３及びＲ１５はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が１つまたは複数のハロアルキル基で置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、Ｒ１３及びＲ１５はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が１つまたは複数のハロアルコキシ基で置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、Ｒ１３及びＲ１５はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が１つまたは複数のハロアルコキシ基で置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
及び／又は、各Ｒ１８が独立してアルキル基である場合、前記アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、各Ｒ１８が独立してアリール基である場合、前記アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基であり、
及び／又は、各Ｒ１８が独立してヘテロ環アルキル基である場合、前記ヘテロ環アルキル基におけるヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ、及びＳＯ２から独立して選択された１つ又は２つの環ヘテロ原子を有するヘテロ環基であり、
及び／又は、各Ｒ１８が独立してヘテロ環アルキル基である場合、前記ヘテロ環アルキル基におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、
及び／又は、前記Ｒ１８において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基で独立して置換される場合、前記飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基であり、
及び／又は、Ｒ１５及びＲ１８はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が１つまたは複数のハロアルキル基で置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、Ｒ１５及びＲ１８はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が１つまたは複数のハロアルキル基で置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、Ｒ１５及びＲ１８はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が１つまたは複数のハロアルコキシ基で置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、Ｒ１５及びＲ１８はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が１つまたは複数のハロアルコキシ基で置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
及び／又は、前記Ｒ６がハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、前記Ｒ６がハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、前記Ｒ６において、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、前記Ｒ６において、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、前記Ｒ６において、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、前記Ｒ６において、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
及び／又は、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
及び／又は、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが独立してアルキル基である場合、前記アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが独立してアルケニル基である場合、前記アルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基であり、
及び／又は、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが独立して飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基である場合、前記飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基であり、
及び／又は、−ＮＲａＲｂが１〜２つの環窒素原子を有し、かつＣ１〜Ｃ３アルキル基で任意に置換された５〜６員のヘテロ環を形成する場合、１〜２つの環窒素原子を有する前記５〜６員のヘテロ環は、
【化１０】
2019507170.tif 000235
であり、
及び／又は、ｍが１である場合、前記化合物Ｉは、
【化１１】
2019507170.tif 000236
であり、
及び／又は、ｍが２である場合、前記化合物Ｉは、
【化１２】
2019507170.tif 000237
であり、
及び／又は、ｎが１である場合、前記化合物Ｉは、
【化１３】
2019507170.tif 000238
であり、
及び／又は、ｎが２である場合、前記化合物Ｉは、
【化１４】
2019507170.tif 000239
又は
【化１５】
2019507170.tif 000240
であることを特徴とする請求項１に記載の含窒素ヘテロ環化合物。
【請求項３】
各Ｒ１２が独立してハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」は、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基であり、
及び／又は、各Ｒ１２が独立してハロアルコキシ基である場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
及び／又は、Ｒ１２がアルキル基であり、アルキル基がＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、
及び／又は、前記Ｒ１２において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基であり、
及び／又は、前記Ｒ１２において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
及び／又は、前記Ｒ１２において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基であり、
及び／又は、各Ｒ１９が独立してハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
及び／又は、各Ｒ１９が独立してハロアルコキシ基である場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
及び／又は、前記Ｒ１９において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
及び／又は、前記Ｒ１９において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
及び／又は、前記Ｒ１９において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
及び／又は、前記Ｒ２がアルキル基であり、アルキル基がＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、
及び／又は、前記Ｒ２において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基であり、
及び／又は、前記Ｒ２において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
及び／又は、前記Ｒ２において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
及び／又は、前記Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキル基置換又は非置換の「Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、−Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４又は−Ｍ１−Ｍ５で置換される５〜６員のヘテロ環」である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基置換又は非置換の「Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、−Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４又は−Ｍ１−Ｍ５で置換される５〜６員のヘテロ環」は、１−メチル−ピロール−２−イル、ピロール−２−イル、ピロール−１−イル、チオフェン−２−イル又はフラン−２−イルであり、
及び／又は、前記Ｒ３が飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基であり、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基がＮ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロ環基である場合、前記Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロ環基は、ジヒドロピリジル基であり、
及び／又は、前記Ｒ３がヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基がＮ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基である場合、前記Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基は、イソオキサゾリル基、ピリダジニル基、ピロリル基、フラニル基又はピペリジル基であり、
及び／又は、前記Ｒ３において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基が１つまたは複数のアルキル基で独立して置換され、アルキル基がＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、
及び／又は、各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈが独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、メチル基又はエチル基であり、
及び／又は、Ｒｇ及びＲｈはそれらが結合された窒素原子と共にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜３つのヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ環基を形成し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜３つのヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ環基がピペラジニル基である場合、前記ピペラジニル基は、ピペラジン−１−イルであり、
及び／又は、Ｒｇ及びＲｈはそれらが結合された窒素原子と共にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜３つのヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ環基を形成し、かつ存在する環窒素原子が−Ｓ（＝Ｏ）ｐアルキル基で置換され、−Ｓ（＝Ｏ）ｐアルキル基におけるアルキル基がＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、メチル基又はエチル基であり、
及び／又は、各Ｒ８、Ｒ８ａ及びＲ９が独立してハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
及び／又は、各Ｒ８、Ｒ８ａ及びＲ９が独立してアルキル基であり、アルキル基がＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、イソプロピル基、メチル基又はエチル基であり、
及び／又は、前記Ｒ８、Ｒ８ａ及びＲ９において、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
及び／又は、前記Ｒ８、Ｒ８ａ及びＲ９において、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
及び／又は、前記Ｒ７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
及び／又は、前記Ｒ７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ８ａはそれらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基がＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜３つの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロ環基である場合、前記Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜３つの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロ環基は、オキサヘキサノイル−４−イル、ピペリジン−４−イル又はアゼチジン−３−イルであり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ８ａはそれらが結合された原子と共に３〜６員の炭素環又は３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記炭素環及びヘテロ環基が１つまたは複数のアルキル基で独立して置換され、アルキル基がＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ８ａはそれらが結合された原子と共に３〜６員の炭素環又は３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記炭素環及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ８ａはそれらが結合された原子と共に３〜６員の炭素環又は３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記炭素環及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
及び／又は、Ｒ７及びＲ８はそれらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
及び／又は、Ｒ７及びＲ８はそれらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ９はそれらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基を形成し、３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基が３〜６員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基である場合、前記３〜６員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基は、シクロブチル基であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ９はそれらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基がＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜３つの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ環基である場合、前記Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜３つの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ環基は、アザヘキサン−４−イル、オキサヘキサノイル−４−イル、ピペリジン−４−イル又はアゼチジン−３−イルであり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ９はそれらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が１つまたは複数のアルキル基で独立して置換され、アルキル基がＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ９はそれらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ９はそれらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
及び／又は、前記Ｒ４において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
及び／又は、前記Ｒ４において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
及び／又は、Ｒ１３及びＲ１４におけるアルキル基がＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
及び／又は、Ｒ１３及びＲ１４はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基を形成し、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基がＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である場合、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基は、シクロプロピル基又はシクロブチル基であり、
及び／又は、Ｒ１３及びＲ１４が独立してアルキル基であり、又は、Ｒ１３及びＲ１４はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基を形成し、かつ前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
及び／又は、Ｒ１３及びＲ１４が独立してアルキル基であり、又は、Ｒ１３及びＲ１４はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基を形成し、かつ前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロ環基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が独立してアルキル基であり、アルキル基がＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が独立してアルケニル基であり、アルケニル基がＣ２〜Ｃ６アルケニル基である場合、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基は、エチレン基又はプロピレン基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が独立してヘテロアルキル基であり、ヘテロアルキル基がＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基は、エトキシ基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が独立して飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基であり、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基がＮ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロ環基である場合、前記Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロ環基は、テトラヒドロピリミニジル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ピロリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はピペリジル基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が独立してヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基がＮ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基である場合、前記Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基は、オキサゾリル基、ピラゾリル基又はイソオキサゾリル基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のアルキル基で独立して置換され、アルキル基がＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、メチル基又はエチル基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル基置換又は非置換の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基で独立して置換され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基置換又は非置換の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基における「飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基」がＮ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロ環基である場合、前記Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロ環基は、ピロリジニル基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のヘテロアリール基で独立して置換され、ヘテロアリール基がＮ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基である場合、前記Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基は、ピリジル基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のいずれか２つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、ヘテロ環がＮ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロ環基である場合、前記Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロ環基は、モルホリニル基又はピペラジニル基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のいずれか２つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、かつ前記ヘテロ環が１つまたは複数のハロアルキル基で置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のいずれか２つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、かつ前記ヘテロ環が１つまたは複数のハロアルコキシ基で置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
及び／又は、Ｒ１３及びＲ１５はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が１つまたは複数のハロアルキル基で置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
及び／又は、Ｒ１３及びＲ１５はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が１つまたは複数のハロアルコキシ基で置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
及び／又は、各Ｒ１８が独立してアルキル基であり、アルキル基がＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、
及び／又は、各Ｒ１８が独立してヘテロ環アルキル基である場合、前記ヘテロ環アルキル基は、
【化１６】
2019507170.tif 000241
であり、
及び／又は、Ｒ１５及びＲ１８はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が１つまたは複数のハロアルキル基で置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
及び／又は、Ｒ１５及びＲ１８はそれらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記ヘテロ環が１つまたは複数のハロアルコキシ基で置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
及び／又は、前記Ｒ６がハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
及び／又は、前記Ｒ６において、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基であり、
及び／又は、前記Ｒ６において、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基であり、
及び／又は、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが独立してアルキル基であり、アルキル基がＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、メチル基又はｔ−ブチル基であることを特徴とする請求項２に記載の含窒素ヘテロ環化合物。
【請求項４】
Ｒ１２がアルキル基であり、アルキル基がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、メチル基又はエチル基であり、
及び／又は、前記Ｒ２がアルキル基であり、アルキル基がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、メチル基又はエチル基であり、
及び／又は、前記Ｒ３が飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基であり、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基がＮ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロ環基である場合、前記Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロ環基は、３，６−ジヒドロピリジン−４（２Ｈ）−イル又は５，６−ジヒドロピリジン−４（２Ｈ）−イルであり、
及び／又は、前記Ｒ３がヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基がＮ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基である場合、前記Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基は、イソオキサゾール−５−イル、ピリダジン−３−イル、ピロール−１−イル、ピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピリジン−４−イル又はピリジン−３−イルであり、
及び／又は、前記Ｒ３において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基が１つまたは複数のアルキル基で独立して置換され、アルキル基がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、メチル基又はエチル基であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ８ａはそれらが結合された原子と共に３〜６員の炭素環又は３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、かつ前記炭素環及びヘテロ環基が１つまたは複数のアルキル基で独立して置換され、アルキル基がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、メチル基又はエチル基であり、
及び／又は、Ｒ８及びＲ９はそれらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、かつ前記シクロアルキル基及びヘテロ環基が１つまたは複数のアルキル基で独立して置換され、アルキル基がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、メチル基又はエチル基であり、
及び／又は、Ｒ１３及びＲ１４におけるアルキル基がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、メチル基又はエチル基であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が独立してアルキル基であり、アルキル基がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、メチル基、エチル基、
【化１７】
2019507170.tif 000242
又は
【化１８】
2019507170.tif 000243
であり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が独立してアルケニル基であり、アルケニル基がＣ２〜Ｃ６アルケニル基であり、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基がプロペニル基である場合、前記プロペニル基は、プロペン−１−イル又はプロペン−２−イルであり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が独立して飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基であり、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基がＮ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロ環基である場合、前記Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロ環基は、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、ピペラジン−１−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、モルホリン−１−イル又はピペリジン−４−イルであり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が独立してヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基がＮ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基である場合、前記Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基は、オキサゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、イソオキサゾール−３−イル又はイソオキサゾール−４−イルであり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル基置換又は非置換の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基で独立して置換され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基置換又は非置換の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基における「飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基」がＮ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロ環基である場合、前記Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロ環基は、ピロリジン−２−イルであり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のヘテロアリール基で独立して置換され、ヘテロアリール基がＮ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基である場合、前記Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基は、ピリジン−３−イルであり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のいずれか２つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、ヘテロ環がＮ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロ環基である場合、前記Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロ環基は、モルホリン−４−イル又はピペラジン−１−イルであり、
及び／又は、各Ｒ１８が独立してアルキル基であり、アルキル基がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、メチル基又はエチル基であることを特徴とする請求項３に記載の含窒素ヘテロ環化合物。
【請求項５】
Ａは、−Ｏ−であり、
及び／又は、Ｇは、Ｎであり、
及び／又は、Ｅは、
【化１９】
2019507170.tif 000244
であり、
及び／又は、前記Ｅにおいて、Ｆ１、Ｆ２及びＦ３が独立してＮ又はＣＲ１９であり、
及び／又は、前記Ｅにおいて、ｊは、０又は１であり、
及び／又は、前記Ｅにおいて、各Ｒ１２は、独立してハロゲン、−ＯＲ１５、アルキル基であり、
及び／又は、前記Ｅにおいて、各Ｒ１９は、独立してＨであり、
及び／又は、各Ｒ２は、独立してハロゲン、ハロアルキル基又はアルキル基であり、
及び／又は、前記Ｒ２において、前記ハロアルキル基及びアルキル基は、１つまたは複数の−ＯＲ１５で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
及び／又は、各Ｒ３は、独立してＺ、「Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、−Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４又は−Ｍ１−Ｍ５で置換される５〜６員のヘテロ環」、−Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４又は−Ｍ１−Ｍ５で置換されるアリール基、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｓ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｒ５、ハロゲン、アルケニル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７又は−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、
及び／又は、前記Ｒ３において、前記アルケニル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン、アルキル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル基）ＮＲａＲｂ及び−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＲａから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
及び／又は、前記Ｒ３において、Ｍ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキリデン基であり、Ｍ２は、−ＮＲｅ−であり、Ｍ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキリデン基であり、Ｍ４は、−ＮＲｅＳ（＝Ｏ）０〜２Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２ＮＲｇＲｈ又は−Ｓ（＝Ｏ）０〜２Ｒｆであり、さらに、Ｍ５は、−ＯＨ又は−ＮＲｇＲｈであり、各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈは、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、又は、Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合された窒素原子と共にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜３つのヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ環基を形成し、存在する任意の環窒素原子がＣ１〜Ｃ４アルキル基又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐアルキル基で任意に置換され、
及び／又は、前記Ｒ３において、前記Ｚは、
【化２０】
2019507170.tif 000245
から選択され、
及び／又は、前記Ｚにおいて、Ｗ及びＶは、独立して−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−又は−ＣＲ８Ｒ９であり、
条件は、Ｗが−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−である場合、Ｖが−ＣＲ７Ｒ８−又は−ＣＲ８Ｒ９−であることと、
Ｖが−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−である場合、Ｗが−ＣＲ７Ｒ８−又は−ＣＲ８Ｒ９−であることであり、
及び／又は、前記Ｚにおいて、各Ｒ８、Ｒ８ａ及びＲ９は、独立してＨ又はアルキル基であり、
及び／又は、前記Ｒ８、Ｒ８ａ及びＲ９において、前記アルキル基は、１つまたは複数の−ＯＲ１５で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
及び／又は、前記Ｚにおいて、Ｒ８及びＲ８ａは、それらが結合された原子と共に３〜６員の炭素環、又は、３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、前記炭素環及びヘテロ環基は、ハロゲン、アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
及び／又は、前記Ｚにおいて、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、前記シクロアルキル基及びヘテロ環基は、アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
及び／又は、前記Ｒ３において、各Ｒ５は、独立して−ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６又は−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、
及び／又は、各Ｒ１３及びＲ１４は、独立してＨ又はアルキル基であり、
及び／又は、各Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、独立してＨ、アルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロアリール基、ＯＲａ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであり、
及び／又は、前記Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７において、前記アルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、ヘテロアリール基は、アルキル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基置換又は非置換の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロアリール基、ハロゲン、シアン基、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲａ＝ＣＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲａＲｂ）１〜３ＮＲａＲｂ及び−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
及び／又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のいずれか２つは、それらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、
及び／又は、各Ｒ１８は、独立してアルキル基、アリール基又はヘテロ環アルキル基であり、
及び／又は、前記Ｒ１８において、前記アルキル基、アリール基及びヘテロ環アルキル基は、１つまたは複数の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
及び／又は、各Ｒ６は、独立してＨであり、
及び／又は、各Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立してＨ、ハロゲン、アルキル基又はアルケニル基であり、
及び／又は、ｍは、１又は２であり、
及び／又は、ｎは、１又は２であり、
及び／又は、ｐは、２であり、
及び／又は、ｓは、０であり、
及び／又は、ｋは、１であることを特徴とする請求項１に記載の含窒素ヘテロ環化合物。
【請求項６】
ｓ及びｔは、同時に０ではなく、
及び／又は、Ａは、−Ｏ−であり、
及び／又は、Ｇは、Ｎであり、
及び／又は、Ｆ１、Ｆ２及びＦ３は、独立してＮ又はＣＨであり、
及び／又は、ｊは、０であり、
及び／又は、ｎは、１又は２であり、
及び／又は、各Ｒ２は、独立してハロゲン、−ＣＮ、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、又はシクロアルキル基であり、
及び／又は、ｍは、１又は２であり、
及び／又は、各Ｒ３は、独立して−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ハロゲン、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｚ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｓ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋＲ５、ＯＲ１５又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５であることを特徴とする請求項１に記載の含窒素ヘテロ環化合物。
【請求項７】
前記Ｅは、
【化２１】
2019507170.tif 000246
及び
【化２２】
2019507170.tif 000247
のいずれか１つの基であり、
及び／又は、各Ｒ３は、独立して
【化２３】
2019507170.tif 000248
及び
【化２４】
2019507170.tif 000249
のいずれか１つの基であり、
及び／又は、ｍが２である場合、前記化合物Ｉの構造は、
【化２５】
2019507170.tif 000250
及び
【化２６】
2019507170.tif 000251
のいずれか１つに示されることを特徴とする請求項６に記載の含窒素ヘテロ環化合物。
【請求項８】
前記化合物Ｉは、
【化２７−１】
2019507170.tif 000252
【化２７−２】
2019507170.tif 000253
【化２７−３】
2019507170.tif 000254
【化２７−４】
2019507170.tif 000255
【化２７−５】
2019507170.tif 000256
【化２７−６】
2019507170.tif 000257
【化２７−７】
2019507170.tif 000258
【化２７−８】
2019507170.tif 000259
【化２７−９】
2019507170.tif 000260
及び
【化２８】
2019507170.tif 000261
のいずれか１つの化合物であることを特徴とする請求項１に記載の含窒素ヘテロ環化合物。
【請求項９】
スキーム１〜８の少なくとも一項であり、
スキーム１は、化合物３’とカルボン酸とをアミド化反応させて、化合物４を得るステップを含み、又は、スキーム１は、チオ試薬又はカルボニルジイミダゾールの存在下で、化合物３’とアミン又はアルコールとを置換反応させて、化合物４を得るステップを含み、
【化２９】
2019507170.tif 000262
は、請求項１〜８の少なくとも一項に記載の−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７又は−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１６）であり、
スキーム２は、有機溶媒中で、パラジウム触媒、ホスフィン配位子及びアルカリの存在下で、化合物６とＲ１５ＮＨ２とをカップリング反応させて、化合物３１を得るステップを含み、又は、スキーム２は、パラジウム触媒の存在下で、化合物６と「ホウ酸、オレフィン又は有機スズ化合物」とをカップリング反応させて、化合物７を得るステップを含み、
【化３０】
2019507170.tif 000263
スキーム３は、化合物９を環化反応させて、化合物１０を得るステップを含み、
【化３１】
2019507170.tif 000264
スキーム４は、有機溶媒中で、酸の存在下で、化合物２０と化合物２とを環化反応させて、化合物１０を得るステップを含み、
【化３２】
2019507170.tif 000265
スキーム５は、有機溶媒中で、トリホスゲンとアルカリの存在下で、
【化３３】
2019507170.tif 000266
と化合物３２とを置換反応させて、化合物１３を得るステップを含み、
【化３４】
2019507170.tif 000267
スキーム６は、化合物３２とＲ１５−Ｘ１とを置換反応させて、化合物１３’を得るステップを含み、
【化３５】
2019507170.tif 000268
Ｘ１は、Ｈ又は脱離基であり、
スキーム７は、化合物３３とＲ１５−ＯＨとを置換反応させて、化合物１３’を得るステップを含み、
【化３６】
2019507170.tif 000269
ＲｘＯ−は、脱離基であり、
スキーム８は、アゾジカルボン酸ジイソプロピル及びＰＰｈ３の存在下で、化合物９を環化反応させて、化合物２１を得るステップを含み、
【化３７】
2019507170.tif 000270
スキーム９は、有機溶媒中で、酸の存在下で、化合物２５と化合物２とを環化反応させて、化合物４を得るステップを含み、
【化３８】
2019507170.tif 000271
は、請求項１〜８の少なくとも一項に記載の−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７又は−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１６）である請求項１〜８の少なくとも一項に記載の化合物Ｉの製造方法。
【請求項１０】
【化３９】
2019507170.tif 000272
及び
【化４０】
2019507170.tif 000273
（式中、Ａ、Ｅ、ｎ、Ｒ２、Ｒ８及びＲ８ａの定義は、請求項１〜８の少なくとも一項に記載のとおりであり、Ｒｙは、ヒドロキシル保護基であり、ＲｘＯ−は、脱離基である）
に示される化合物２、３、３’、６、９、１２、３２又は３３。
【請求項１１】
前記化合物２は、４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン、４−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン、又は、３−フルオロ−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）アニリンであり、
前記化合物３は、
【化４１】
2019507170.tif 000274
のいずれか１つの化合物であり、
前記化合物３’は、
【化４２】
2019507170.tif 000275
のいずれか１つの化合物であり、
前記化合物６は、Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−ヨードキナゾリン−４−アミンであり、
前記化合物９は、１−（１−ヒドロキシ−２−メチル−n−プロピル−２−アミノ）−３−（４−（（−４−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−アミノ）チオウレア、又は、１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−トルエン）アミノ）キナゾリン−６−アミノ）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−ｎ−プロピル−２−アミノ）チオウレアであることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜８の少なくとも一項に記載の含窒素ヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝産物又はそのプロドラッグの医薬品又は「ＥＧＦＲ及び／又はＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤」の製造における応用であって、前記医薬品は、ＥＧＦＲ及び／又はＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することにより治療される疾患に用いられる。
【請求項１３】
前記「ＥＧＦＲ及び／又はＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することにより治療される疾患」は、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを選択的に阻害することにより治療される疾患であり、
及び／又は、前記「ＥＧＦＲ及び／又はＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤」は、選択的なＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項１２に記載の応用。
【請求項１４】
ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを選択的に阻害することにより治療される前記疾患は、乳癌又は胃癌であることを特徴とする請求項１３に記載の応用。
【請求項１５】
医薬組成物であって、請求項１〜８の少なくとも一項に記載の含窒素ヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝産物又はそのプロドラッグ、及び少なくとも１種の薬用補助材料を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願は、２０１６年３月１日に出願された中国特許出願ＣＮ２０１６１０１１６０４５．４号に基づき優先権を主張する。本出願は、上記中国特許出願の全文を引用する。
【０００２】
本発明は、含窒素ヘテロ環化合物、製造方法、中間体、組成物及び応用に関する。
【背景技術】
【０００３】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ；ＥｒｂＢ又はＨＥＲとも呼ばれる）ファミリーは、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１又はＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）及びＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）という４種の受容体チロシンキナーゼを含む。数人の研究者は、ＥＧＦＲとＥｒｂＢ２の癌の進行における作用を証明しており、ＥＧＦＲが頭部、頚部及び肺の扁平上皮癌にも高レベルで発現する。全ての乳癌のうち、ＥｒｂＢ２の過剰発現が発生することは、３０％であり、さらに、結腸、卵巣、膀胱、胃、食道、肺、子宮及び前立腺癌のような他のヒト癌症に関連する。ＥｒｂＢ２の過剰発現は、転移及び早期再発を含む他の癌症の予後不良にも関連する。
【０００４】
上皮成長因子受容体ファミリーは、既に、抗癌研究の活発な分野となり、例えば、米国特許６８２８３２０号明細書には、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としてのいくつかの置換キノリン系及びキナゾリン系化合物が開示されている。１９９８年に、ハーセプチン(ヒト化抗ＥｒｂＢ２モノクローナル抗体)は、米国で乳癌に用いられることが承認されている。小分子ＥＧＦＲ阻害剤のイレッサ、タルセバ、タイケルブなども市販のために承認されている。現在、ＥｒｂＢ２は、既に乳癌及び胃／食道癌の治療標的となり、他の研究では、ＥｒｂＢ２が卵巣癌の潜在的な治療標的であることを示す。同時に、複数の新規なＥｒｂＢ２標的医薬品による単一又は併用治療の試験が進行中であり、かつ近い将来、ＥｒｂＢ２標的治療に新しい変化がもたらされると期待されている。
【０００５】
ＥｒｂＢ２陽性乳癌は、現在、抗体治療を主とし、非常に効果的な小分子阻害剤がまだない（ラパチニブが早く市販されているが、その治療効果は良くない）。既に市販されたものや検討されているＥｒｂＢ２阻害剤は、一般的に、同時にＥＧＦＲに阻害作用を果たすため、下痢のような消化管への毒性や副作用、発疹のような皮膚に関する毒性や副作用という標的に関連するいくつかの毒性や副作用を生じる。これらの毒性や副作用は、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びネラチニブの臨床試験で発見され、一般的には、ＥＧＦＲ活性の阻害によって引き起こされると考えられている。化合物のＥＧＦＲに対する阻害活性を低減し、化合物のＥｒｂＢ２に対する選択性を高めることは、上記毒性や副作用を効果的に緩和することができる。
【０００６】
したがって、本分野では、ＥｒｂＢ２に対する選択性を有する小分子阻害剤が緊急に必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明が解決しようとする問題は、従来の化合物がＥｒｂＢ２に対する選択性が低く、毒性や副作用が多く、安全性が低いなどの欠点を有するため、含窒素ヘテロ環化合物、製造方法、中間体、組成物及び応用を提供することである。この化合物は、ＥｒｂＢ２チロシンキナーゼに対する阻害活性が高く、ＥｒｂＢ２の高発現のヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４及びヒト胃癌細胞ＮＣＩ−Ｎ８７等に対して高い阻害活性を有するとともに、ＥＧＦＲキナーゼに対する阻害活性が相対的に低く、すなわち、選択性が高いＥｒｂＢ２ターゲットに対する小分子阻害剤であるため、その安全性が高く、医薬品の服用過程での安全濃度域を効果的に拡大することができる。
【０００８】
本発明は、式Ｉに示される含窒素ヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝産物又はそのプロドラッグを提供し、
【化１】
2019507170.tif 000003
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−であり、
Ｇは、Ｎ又はＣ−ＣＮであり、
Ｅは、
【化２】
2019507170.tif 000004
であり、
前記Ｅにおいて、Ｆ１、Ｆ２及びＦ３は、独立してＮ又はＣＲ１９であり、
前記Ｅにおいて、ｊは０、１又は２であり（ｊが１である場合、Ｅが
【化３】
2019507170.tif 000005
又は
【化４】
2019507170.tif 000006
である）、
前記Ｅにおいて、各Ｒ１２は、独立してハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基（前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である）、ハロアルコキシ基（前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である）、アジド基、−ＳＲ１８、−ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１４、アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、また、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、さらに、例えば、メチル基又はエチル基）、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ（アルキル基）、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロ環アルキル基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール基、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロ環基又は−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロ環基であり、
前記Ｒ１２において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基（前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である）、ハロアルコキシ基（前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である）、アジド基、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＲ１５、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアン基、ニトロ基、アジド基、ハロアルキル基（前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくは、フルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である）、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、−ＮＲ１５Ｒ１３及び−ＯＲ１５から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記Ｅにおいて、各Ｒ１９は、独立してＨ、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基（前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である）、ハロアルコキシ基（前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である）、アジド基、−ＳＲ１８、−ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１４、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、−Ｓ（Ｏ）ｐ（アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロ環アルキル基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール基、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロ環基又は−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロ環基であり、
前記Ｒ１９において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基（前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である）、ハロアルコキシ基（前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である）、アジド基、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＲ１５、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアン基、ニトロ基、アジド基、ハロアルキル基（前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくは、フルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である）、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、−ＮＲ１５Ｒ１３及び−ＯＲ１５から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各Ｒ２は、独立してハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基（前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である）、ハロアルコキシ基（前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である）、アジド基、−ＳＲ１８、−ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１４、アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」は、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は、例えば、メチル基又はエチル基である）、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、−Ｓ（Ｏ）ｐ（アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロ環アルキル基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール基、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール基又は−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール基であり、
前記Ｒ２において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＲ１５、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、飽和及び部分不飽和ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアン基、ニトロ基、アジド基、ハロアルキル基（前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくは、フルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である）、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和及び部分不飽和シクロアルキル基、飽和及び部分不飽和ヘテロ環基、−ＮＲ１５Ｒ１３及び−ＯＲ１５から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各Ｒ３は、独立してＺ、「Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、−Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４又は−Ｍ１−Ｍ５で置換される５〜６員のヘテロ環」（前記５〜６員のヘテロ環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換され、前記５〜６員のヘテロ環は、例えば、ピロリル基、チエニル基又はフラニル基であり、また、例えば、１−メチル−ピロール−２−イル、ピロール−２−イル、ピロール−１−イル、チオフェン−２−イル又はフラン−２−イルである）、−Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４又は−Ｍ１−Ｍ５で置換されるアリール基（前記「アリール基」は、例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基であり、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基は、例えば、フェニル基である）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｓ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−Ｒ４、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｓ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−Ｒ４、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｓ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｒ５、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｓ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｒ５、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアン基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基は、例えば、エチレン基である）、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基（例えば、Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロ環基、また、例えば、ジヒドロピリジル基、さらに、例えば、３，６−ジヒドロピリジン−４（２Ｈ）−イル又は５，６−ジヒドロピリジン−４（２Ｈ）−イル）、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環アルキル基、アリール基（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基は、例えば、フェニル基である）、アリールアルキル基、ヘテロアリール基（例えば、Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基、また、例えば、イソオキサゾリル基、ピリダジル基、ピロリル基、フラニル基又はピリジル基、さらに、例えば、イソオキサゾリル−５−イル、ピリダジン−３−イル、ピロール−１−イル、ピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピリジン−４−イル又はピリジン−３−イル）、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＯＲ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、−ＳＯＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１５、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−アリール基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール基、−ＮＲ１３（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロアリール基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロ環基又は−ＮＲ１５（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−ヘテロ環基であり、
前記Ｒ３において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキソ、シアン基、ニトロ基、アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、前記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」は、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は、例えば、メチル基又はエチル基である）、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＯＲ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、−ＳＯＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１５、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ１６、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル基）ＮＲａＲｂ及び−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＲａから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記Ｒ３において、Ｍ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキリデン基（例えば、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、−ＣＨ２−は、−Ｃ（＝Ｏ）−基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−）で置換されてもよく、Ｍ２は、−ＮＲｅ−、−Ｏ−又は−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｍ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキリデン基（メチレン基、エチリデン基又はプロピリデン基）であり、Ｍ４は、−ＣＮ、−ＮＲｅＳ（＝Ｏ）０−２Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２Ｒｆ、−ＣＯ２Ｒｆ、−Ｐ（＝Ｏ）ＲｅＲｆ、−ＮＲｅＰ（＝Ｏ）ＲｅＲｆ又は−Ｐ（＝Ｏ）ＲｆＮＲｇＲｈであり、さらに、Ｍ５は、−ＯＨ又は−ＮＲｇＲｈであり、各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈは、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、例えばメチル基又はエチル基である）、Ｃ３〜Ｃ６アルキル基又はアリール基（例えばＣ６〜Ｃ１０アリール基、また、例えばフェニル基）であり、又は、Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合された窒素原子と共にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜３つのヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ環基（また、例えばピペラジニル基又は
【化５】
2019507170.tif 000007
さらに、例えば、ピペラジン−１−イル）を形成し、存在する任意の環窒素原子は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基又はエチル基）又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐアルキル基（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル基、前記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」は、例えばメチル基又はエチル基である）で置換され、かつ前記環は、１つ又は２つのオキソ又はチオ置換基を有し、
前記Ｒ３において、前記Ｚは、
【化６】
2019507170.tif 000008
及びその互変異性体から選択され、
前記Ｚにおいて、Ｗ及びＶは、独立して−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ７Ｒ８−、−ＣＲ８Ｒ９−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
条件は、Ｗが−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である場合、Ｖが−ＣＲ７Ｒ８−又は−ＣＲ８Ｒ９−であることと、
Ｖが−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である場合、Ｗが−ＣＲ７Ｒ８−又は−ＣＲ８Ｒ９−であることであり、
前記Ｚにおいて、各Ｒ８、Ｒ８ａ及びＲ９は、独立してＨ、ハロアルキル基（前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である）、アルキル基（例えばＣ１−Ｃ６アルキル基、前記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」は、例えば、イソプロピル基、メチル基又はエチル基である）、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、又はヘテロ環アルキル基であり、
前記Ｒ８、Ｒ８ａ及びＲ９において、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、−ＳＯＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、ハロアルキル基（前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である）、ハロアルコキシ基（前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である）、アジド基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記Ｚにおいて、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環アルキル基、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５又は−ＳＲ１５であり、
前記Ｒ７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基（前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である）、ハロアルコキシ基（前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である）、アジド基、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＲ１５アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、前記Ｚにおいて、Ｒ８及びＲ８ａは、それらが結合された原子と共に３〜６員の炭素環（例えばシクロペンチル基、シクロプロピル基又はシクロブチル基）、又は、３−１０員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基（例えばＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜３つの１種又は多種のヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロ環基、また、例えばオキサヘキサノイル−４−イル、ピペリジン−４−イル又はアゼチジニル−３−イル）を形成し、前記炭素環及びヘテロ環基は、オキソ、ハロゲン（例えばフッ素、クロロ、臭素又はヨウ素）、アルキル基（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル基、また、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル基、さらに、例えばメチル基又はエチル基）、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基（前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である）、ハロアルコキシ基（前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である）、アジド基、アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、前記Ｚにおいて、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮＲ６から選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、前記シクロアルキル基及びヘテロ環基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基（前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である）、ハロアルコキシ基（前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である）、アジド基、アリール基、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、前記Ｚにおいて、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基（例えば３〜６員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、また、例えばシクロブチル基）又はヘテロ環基（例えばＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜３つの１種又は多種のヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ環基、また、例えばアザヘキサン−４−イル、オキサヘキサノイル−４−イル、ピペリジン−４−イル又はアゼチジニル−３−イル）を形成し、前記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮＲ６から選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、前記シクロアルキル基及びヘテロ環基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル基、また、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル基、さらに、例えばメチル基又はエチル基）、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基（前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である）、ハロアルコキシ基（前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である）、アジド基、アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記Ｒ３において、各Ｒ４は、独立してＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮＲ６から選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、
前記Ｒ４において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基（前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である）、ハロアルコキシ基（前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である）、アジド基、オキソ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＯＲ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、−ＳＯＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１５、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ１６、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル基）ＮＲａＲｂ及び−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＲａから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記Ｒ３において、各Ｒ５は、独立して−ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５ＯＲ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１５ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＳＯ２Ｒ１５、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１３であり、
各Ｒ１３及びＲ１４は、独立してＨ又はアルキル基（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル基、また、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル基、さらに、例えばメチル基又はエチル基）であり、又は、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基（例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、また、例えばシクロプロピル基又はシクロブチル基）、又は、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロ環基は、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基（前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えばフッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である）、ハロアルコキシ基（前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である）、アジド基、オキソ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ−Ｓ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＯＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃ及び−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、独立してＨ、アルキル基（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル基、また、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、さらに、例えば、メチル基、エチル基、
【化７】
2019507170.tif 000009
又は
【化８】
2019507170.tif 000010
）、アルケニル基（例えばＣ２〜Ｃ６アルケニル基、また、例えば、エチレン基又はプロピレン基，さらに、例えば、プロペン−１−イル又はプロペン−２−イル）、アルキニル基、ヘロアルキル基（例えば−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル基）、
【化９】
2019507170.tif 000011
又は
【化１０】
2019507170.tif 000012
また、例えば、エトキシ基）、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基（例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、また、例えば、シクロプロピル基）、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基（例えばＮ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロ環基、また、例えば、テトラヒドロピリミニジル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、ジヒドロオキサジン基、ピロリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はピペリジル基、さらに、例えば、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、ピペラジン−１−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾリル−５−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、モルホリン−１−イル又はピリジン−４−イル）、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基（例えばＮ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基、また、例えば、オキサゾリル基、ピラゾリル基又はイソオキサゾリル基、さらに、例えば、オキサゾリル−２−イル、ピラゾリル−３−イル、イソオキサゾリル−３−イル又はイソオキサゾリル−４−イル）、ヘテロアリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、又はヘテロ環アルキル基であり、
前記Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基は、アルキル基（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル基、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、例えばメチル基又はエチル基である）、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基（例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、また、例えば、シクロプロピル基）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基置換又は非置換の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基（例えばＮ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロ環基、また、例えば、ピルロリジニル基，さらに、例えば、ピルロリジニル−２−イル）、アリール基、ヘテロアリール基（例えばＮ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基、また、例えば、ピリジル基、さらに、例えば、ピリジン−３−イル）、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ハロアルキル基（前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えばフッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である）、ハロアルコキシ基（前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である）、オキソ、シアン基、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ−Ｓ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＯＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲａ＝ＣＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲａＲｂ）１〜３ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜３ＯＲａ及び−（ＣＲａＲｂ）１〜３ＮＲａＲｂから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のいずれか２つは、それらが結合された原子と共にヘテロ環（例えばＮ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ環原子を含有する５〜６員のヘテロ環基、Ｎ及びＯから選択された第２のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ環基又は
【化１１】
2019507170.tif 000013
また、例えば、モルホリニル基又はピペラジニル基、さらに、例えば、モルホリン−４−イル又はピペラジン−１−イル）を形成し、前記ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮＲ６から選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ環は、オキソ、ハロゲン、アルキル基（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル基）、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基（前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えばフッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である）、ハロアルコキシ基（前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である）、アジド基、アリール基、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、Ｒ１３及びＲ１５は、それらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基（前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えばフッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である）、ハロアルコキシ基（前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である）、アジド基、オキソ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ−Ｓ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＯＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃ及び−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各Ｒ１８は、独立してＨ、−ＣＦ３、アルキル基（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル基、また、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、さらに、例えば、メチル基又はエチル基）、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基（例えばＣ６〜Ｃ１０アリール基、また、例えば、フェニル基）、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、又はヘテロ環アルキル基（例えば４〜６員のヘテロ環アルキル基、前記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ、及びＳＯ２から独立して選択された１つ又は２つの環ヘテロ原子を有し、前記アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、また、例えば、
【化１２】
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である）であり、
前記Ｒ１８において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基及びヘテロ環アルキル基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、また、例えば、シクロプロピル基）、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ−Ｓ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＯＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、Ｒ１５及びＲ１８は、それらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基（前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えばフッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である）、ハロアルコキシ基（前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である）、アジド基、オキソ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｓ−Ｓ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＯＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＲｃ及び−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
Ｒ６は、独立してＨ、ハロアルキル基（前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくは、フルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である）、アルキル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、又はヘテロ環アルキル基であり、
前記Ｒ６において、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＳＯＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、ハロアルキル基（前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、例えばフッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記「ハロアルキル基」は、好ましくはフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はフルオロメチル基である）、ハロアルコキシ基（前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、ハロゲンの数が１つまたは複数であり、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基であり、前記「ハロアルコキシ基」は、好ましくは、フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はフルオロメトキシ基である）、アジド基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立してＨ、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、アルキル基（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル基、また、例えば、メチル基又はｔ−ブチル基）、アルケニル基（例えばＣ２〜Ｃ６アルケニル基、また、例えば、エチレン基）、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基（例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、また、例えば、シクロプロピル基）、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
又は、−ＮＲａＲｂは、１〜２つの環窒素原子を有し、かつＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換された５〜６員のヘテロ環（例えば、
【化１３】
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）を形成し、
又は、−ＮＲｂＲｃは、１〜２つの環窒素原子を有する５〜６員のヘテロ環を形成し、
ｍは、１、２、３又は４（ｍが１である場合、好ましくは、前記化合物Ｉは、
【化１４】
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であり、ｍが２である場合、好ましくは、前記化合物Ｉは、
【化１５】
2019507170.tif 000017
である）であり、
ｎは、１、２、３又は４（ｎが１である場合、好ましくは、前記化合物Ｉは、
【化１６】
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であり、ｎが２である場合、好ましくは、前記化合物Ｉは、
【化１７】
2019507170.tif 000019
又は
【化１８】
2019507170.tif 000020
である）であり、
ｑは、０、１、２、３、４又は５であり、
ｐは、０、１又は２であり、
ｓは、０、１、２又は３であり、
ｋは、１、２又は３であり、さらに、
ｔは、０、１、２、３、４又は５である。
【０００９】
式Ｉ化合物のある実施形態では、各基の定義は、以下のとおりである。
【００１０】
Ａは、−Ｏ−であり、
Ｇは、Ｎであり、
Ｅは、
【化１９】
2019507170.tif 000021
であり、
前記Ｅにおいて、Ｆ１、Ｆ２及びＦ３は、独立してＮ又はＣＲ１９であり、
前記Ｅにおいて、ｊは、０又は１であり、
前記Ｅにおいて、各Ｒ１２は、独立してハロゲン、−ＯＲ１５、アルキル基であり、
前記Ｅにおいて、各Ｒ１９は、独立してＨであり、
各Ｒ２は、独立してハロゲン、ハロアルキル基又はアルキル基（例えばメチル基）であり、
前記Ｒ２において、前記ハロアルキル基及びアルキル基は、１つまたは複数の−ＯＲ１５で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各Ｒ３は、独立してＺ、「Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、−Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４又は−Ｍ１−Ｍ５で置換される５〜６員のヘテロ環」、−Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４又は−Ｍ１−Ｍ５で置換されるアリール基、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｓ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｒ５、ハロゲン、アルケニル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７又は−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、
前記Ｒ３において、前記アルケニル基、ヘテロ環基、アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン、アルキル基、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）ＮＲａＲｂ及び−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＲａから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記Ｒ３において、Ｍ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキリデン基であり、Ｍ２は、−ＮＲｅ−であり、Ｍ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキリデン基であり、Ｍ４は、−ＮＲｅＳ（＝Ｏ）０〜２Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２ＮＲｇＲｈ又は−Ｓ（＝Ｏ）０〜２Ｒｆであり、さらに、Ｍ５は、−ＯＨ又は−ＮＲｇＲｈであり、各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈは、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、又は、Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合された窒素原子と共にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された１〜３つのヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ環基を形成し、存在する任意の環窒素原子がＣ１〜Ｃ４アルキル基又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐアルキル基で置換されてもよく、
前記Ｒ３において、前記Ｚは、
【化２０】
2019507170.tif 000022
から選択され、
前記Ｚにおいて、Ｗ及びＶは、独立して−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−又は−ＣＲ８Ｒ９であり、
条件は、Ｗが−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である場合、Ｖが−ＣＲ７Ｒ８−又は−ＣＲ８Ｒ９−であることと、
Ｖが−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である場合、Ｗが−ＣＲ７Ｒ８−又は−ＣＲ８Ｒ９−であることであり、
前記Ｚにおいて、各Ｒ８、Ｒ８ａ及びＲ９は、独立してＨ又はアルキル基であり、
前記Ｒ８、Ｒ８ａ及びＲ９において、前記アルキル基は、１つまたは複数の−ＯＲ１５で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、前記Ｚにおいて、Ｒ８及びＲ８ａは、それらが結合された原子と共に３〜６員の炭素環、又は、３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロ環基を形成し、前記炭素環及びヘテロ環基は、ハロゲン、アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、前記Ｚにおいて、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、前記シクロアルキル基及びヘテロ環基は、アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記Ｒ３において、各Ｒ５は、独立して−ＮＲ１５Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６又は−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、
各Ｒ１３及びＲ１４は、独立してＨ又はアルキル基であり、
各Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、独立してＨ、アルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロアリール基、ＯＲａ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであり、
前記Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７において、前記アルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、ヘテロアリール基は、アルキル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基置換又は非置換の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロアリール基、ハロゲン、シアン基、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲａ＝ＣＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲａＲｂ）１〜３ＮＲａＲｂ及び−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のいずれか２つは、それらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、
各Ｒ１８は、独立してアルキル基、アリール基又はヘテロ環アルキル基であり、
前記Ｒ１８において、前記アルキル基、アリール基及びヘテロ環アルキル基は、１つまたは複数の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各Ｒ６は、独立してＨであり、
各Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立してＨ、ハロゲン、アルキル基又はアルケニル基であり、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、１又は２（例えば１）であり、
ｐは、２であり、
ｓは、０であり、
ｋは、１である。
【００１１】
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態では、ｓ及びｔは、同時に０ではない。
【００１２】
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、−Ｏ−である。
【００１３】
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態では、Ｇは、Ｎである。
【００１４】
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態では、Ｆ１、Ｆ２及びＦ３は、独立してＮ又はＣＨであり、ｊは、０であり、すなわち、Ｅは、
【化２１】
2019507170.tif 000023
及び
【化２２】
2019507170.tif 000024
のビシクロヘテロアリール基環、から選択されてもよく、
好ましくは、Ｅは、
【化２３】
2019507170.tif 000025
の構造から選択される。
【００１５】
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１又は２である。
【００１６】
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立してハロゲン、−ＣＮ、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、又はシクロアルキル基である。
【００１７】
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１である。
【００１８】
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３が独立して−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７である場合、Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、さらに、Ｒ１６及びＲ１７は、それらが結合された窒素原子と共にＮ及びＯから選択された第２のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ環基（その例は、モルホリニル基及びピペラジニル基）を形成する。いくつかの実施形態では、前記ヘテロ環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換される。Ｒ３の具体的な例は、
【化２４】
2019507170.tif 000026
を含む。
【００１９】
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、さらに、Ｒ１６及びＲ１７は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル基）及び「−ＮＲａＲｂで置換されるアルキル基であり、前記アルキル基は、
【化２５】
2019507170.tif 000027
であってもよく、Ｒａ及びＲｂは、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である」。Ｒ３の具体的な例は、
【化２６】
2019507170.tif 000028
を含む。
【００２０】
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８であり、Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、さらに、Ｒ１８は、４〜６員のヘテロ環アルキル基又はアリール基（例えばフェニル基）であり、前記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ、及びＳＯ２から独立して選択された１つ又は２つのヘテロ環原子を有する。Ｒ３の具体的な例は、
【化２７】
2019507170.tif 000029
を含み、
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６である。Ｒ１６の例は、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、−ＮＲａＲｂ、ハロゲンで置換されてもよい。
【００２１】
式Ｉ化合物の他の実施形態では、各Ｒ３は、独立して−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６であり、Ｒ１５は、Ｈ又はメチル基であり、かつＲ１６は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基を表し、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン（例えばフッ素）及びＣ１〜Ｃ６アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されてもよい。その例は、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）−ＣＸ＝ＣＨ２Ｒ１６ａを含み、Ｒ１６ａは、Ｈ又は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２を表し、Ｘは、Ｈ又はハロゲンである。Ｒ３の具体的な例は、
【化２８】
2019507170.tif 000030
を含み、
式Ｉ化合物の他の実施形態では、各Ｒ３は、独立して−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６であり、Ｒ１５は、Ｈ又はメチル基であり、かつＲ１６は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基を表し、シアン基と−（ＣＲａＲｂ）１〜３ＮＲａＲｂの１つまたは複数で置換されてもよい。Ｒ３の具体的な例は、
【化２９】
2019507170.tif 000031
を含み、
式Ｉ化合物の他の実施形態では、各Ｒ３は、独立して−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６であり、Ｒ１５は、Ｈ又はメチル基であり、かつＲ１６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基及び−ＯＲａから独立して選択された１つまたは複数の基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。Ｒ３の具体的な例は、
【化３０】
2019507170.tif 000032
を含み、
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立してハロゲンである。Ｒ３の具体的な例は、臭素である。
【００２２】
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、Ｒ１５は、Ｈ又はメチル基であり、Ｒ１７は、Ｈであり、さらにＲ１６は、アルキル基（例えばメチル基、エチル基、
【化３１】
2019507170.tif 000033
又は
【化３２】
2019507170.tif 000034
）であり、アルキル基は、アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６ｂから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、Ｒ１６ｂは、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基（例えばｔ−ブチル基）である。Ｒ３の具体的な例は、
【化３３】
2019507170.tif 000035
であり、
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立してＺであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｚは、
【化３４】
2019507170.tif 000036
及びその互変異性体から選択される。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｗは、−Ｏ−又は−Ｓ−である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｖは、−ＣＲ８Ｒ９−である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ８ａは、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、ＯＲ１５で置換され、Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ８ａは、それらが結合された原子と共にＣ３−Ｃ６炭素環である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｚは、
【化３５】
2019507170.tif 000037
から選択される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｍ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−である。特定の実施形態では、Ｍ１は、−ＣＨ２−である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｍ２は、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル基）−である。特定の実施形態では、Ｍ２は、−ＮＨ−又は−ＮＭｅ−である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｍ３は、メチレン基、エチリデン基又はプロピリデン基である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｍ４は、−ＳＯＲｆ、−ＳＯ２Ｒｆ、−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、−ＣＯ２Ｒｆ、、−ＣＯＮＲｇＲｈ又は−ＮＲｅＰＯＲｅＲｆであり、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈは、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はフェニル基である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｍ５は、−ＮＲｇＲｈであり、Ｒｇ及びＲｈは、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
【００３２】
Ｒ３がＭ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４基で置換された５〜６員のヘテロ環である場合、Ｒ３の具体的な例は、
【化３６】
2019507170.tif 000038
を含む。
【００３３】
特定の実施形態では、Ｒ３は、
【化３７】
2019507170.tif 000039
である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｓ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋＲ５である。Ｒ５は、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６であり、Ｒ１５は、Ｈ又はメチル基であり、かつＲ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基及び−ＯＲａから独立して選択された１つまたは複数の基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、いずれもＨであり、ｓは、０であり、ｋは、１であり、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。Ｒ３の具体的な例は、
【化３８】
2019507170.tif 000040
であり、
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、２である。
【００３５】
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＯＲ１５である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、独立してアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基は、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、ヘテロアリール基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、−ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、及び−ＮＲａＲｂから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なる。
【００３６】
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態では、ｍが２である場合、各Ｒ３は、独立して−ＯＲ１５であり、各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であるか、又は、Ｎ及びＯから選択されたヘテロ環原子を有し、かつ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＲａで置換された５〜６員のヘテロ環である。Ｒ１５の例は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ピロリジル基及びピペリジル基であり、前記ピロリジル基及びピペリジル基は、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル基）、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル基）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル基）、−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル基）及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル基）のうちの１種又は多種で独立して置換されてもよい。具体的な例は、
【化３９】
2019507170.tif 000041
を含み、
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態では、ｍが２である場合、各Ｒ３は、独立して−ＯＲ１５又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５であり、各Ｒ１５は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、又はＮ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されてもよい。Ｒ１５の例は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、モルホリニル基又はピペラジニル基を含む。いくつかの実施形態では、前記ヘテロ環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換される。具体的な例は、
【化４０】
2019507170.tif 000042
を含み、
いくつかの実施形態では、ｍが２である場合、各Ｒ３は、独立してＯＲ１５及び−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６であり、各Ｒ１５は、独立してＨ、メチル基又はエチル基であり、かつ各Ｒ１６は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基を表し、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基は、ＮＲａＲｂで置換されてもよい。Ｒ３の例は、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、及び−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ１６ｃを含み、Ｒ１６ｃは、−ＮＣＨ３ＣＨ３を表す。具体的な例は、
【化４１】
2019507170.tif 000043
を含み、
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態では、ｍが２である場合、１つのＲ３は、Ｚであり、別のＲ３は、ハロゲンである。具体的な例は、
【化４２】
2019507170.tif 000044
であり、
ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ２間の選択性に対して、上記各置換基は、さらに以下が好ましい。
【００３７】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ａは、Ｏである。
【００３８】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｇは、Ｎである。
【００３９】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｅは、
【化４３】
2019507170.tif 000045
又は
【化４４】
2019507170.tif 000046
である。
【００４０】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｒ２は、メチル基又はハロゲンである。
【００４１】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記ｎは、１である。
【００４２】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｒ３は、
【化４５】
2019507170.tif 000047
又は
【化４６】
2019507170.tif 000048
である。
【００４３】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記ｍは、１である。
【００４４】
ＥｒｂＢ２に対して、上記各置換基は、さらに以下が好ましい。
【００４５】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ａは、Ｏである。
【００４６】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｇは、Ｎである。
【００４７】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｅは、
【化４７】
2019507170.tif 000049
又は
【化４８】
2019507170.tif 000050
である。
【００４８】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｒ２は、メチル基である。
【００４９】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記ｎは、１である。
【００５０】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｒ３は、
【化４９】
2019507170.tif 000051
又は
【化５０】
2019507170.tif 000052
である。
【００５１】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記ｍは、１である。
【００５２】
Ｎ８７に対して、上記各置換基は、さらに以下が好ましい。
【００５３】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ａは、Ｏである。
【００５４】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｇは、Ｎである。
【００５５】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｅは、
【化５１】
2019507170.tif 000053
又は
【化５２】
2019507170.tif 000054
である。
【００５６】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｒ２は、メチル基である。
【００５７】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記ｎは、１である。
【００５８】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｒ３は、
【化５３】
2019507170.tif 000055
又は
【化５４】
2019507170.tif 000056
である。
【００５９】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記ｍは、１である。
【００６０】
ＢＴ−４７４に対して、上記各置換基は、さらに以下が好ましい。
【００６１】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ａは、Ｏである。
【００６２】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｇは、Ｎである。
【００６３】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｅは、
【化５５】
2019507170.tif 000057
又は
【化５６】
2019507170.tif 000058
である。
【００６４】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｒ２は、メチル基である。
【００６５】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記ｎは、１である。
【００６６】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記Ｒ３は、
【化５７】
2019507170.tif 000059
又は
【化５８】
2019507170.tif 000060
である。
【００６７】
前記化合物Ｉにおいて、好ましくは、前記ｍは、１である。
【００６８】
好ましくは、本発明の前記化合物Ｉは、
【００６９】
【化５９−１】
2019507170.tif 000061
【００７０】
【化５９−２】
2019507170.tif 000062
【００７１】
【化５９−３】
2019507170.tif 000063
【００７２】
【化５９−４】
2019507170.tif 000064
【００７３】
【化５９−５】
2019507170.tif 000065
【００７４】
【化５９−６】
2019507170.tif 000066
【００７５】
【化５９−７】
2019507170.tif 000067
【００７６】
【化５９−８】
2019507170.tif 000068
【００７７】
【化５９−９】
2019507170.tif 000069
のいずれか１つの化合物である。
【００７８】
本発明に係る含窒素ヘテロ環化合物は、互変異性、構造異性及び立体異性現象を発現することができる。本発明は、その任意の互変又は構造又は立体異性形式及びその混合物を含む。
【００７９】
化合物Ｉは、化学分野の公知の方法と類似する方法で合成され、特に本発明の説明に基づいて合成される。出発原料は、一般的に、商業的供給元に由来し、例えばＡｌｉｒｉｃｈ又は当業者に公知の方法（ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ、Ｒｅａｘｙｓオンラインデータベースにより得られる）で容易に製造され得るものである。
【００８０】
説明のために、スキーム１〜８は、本発明の化合物及び重要中間体を製造する一般的な方法を示す。各反応ステップのさらなる詳細な説明について、以下の実施例部分を参照する。当業者が理解するように、本発明の化合物を合成するための他の合成経路が存在する。スキーム及び以下の検討において具体的な出発原料及び試薬を説明したが、他の出発原料及び試薬に容易に置き換えることにより、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供することができる。また、以下の前記方法で製造された複数の化合物は、本発明の開示に基づいて当業者に公知の一般的な化学的方法で、さらに修飾され得る。
【００８１】
本発明は、さらに、下記いずれか１つのスキームである前記化合物Ｉの製造方法を提供する。
【００８２】
【化６０】
2019507170.tif 000070
ここで、
【化６１】
2019507170.tif 000071
は、上記Ｒ３における一部の基（例えば−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７又は−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１６）であり、例えば、アミド基、ウレイド基、チオウレア基又はアルコキシカルボニルアミノ基である。
【００８３】
スキーム１では、例を挙げて本発明の「Ｎ−結合の」キナゾリン化合物（４）の合成を説明し、Ａ及びＥは、上記のように定義される。スキーム１によれば、４−アニリノ−６−ニトロ−キナゾリン（３）の製造は、適切なアニリン（２）と、４位で適切な脱離基、例えば塩化物で置換されたキナゾリン（１）とを標準的なカップリング条件で反応させることができる。カップリング反応は、様々な溶媒、例えば、イソプロパノール、アセトニトリル又はＤＭＦにおいて行われ、かつ高温、及びアルカリ、例えばＤＩＥＡ、炭酸カリウムなどを必要とする可能性がある。化合物（３）のニトロ基の還元は、当分野に公知の様々な標準的な還元方法によって行われ、例えばＰｄ／ＣとＨ２、Ｐｄ／Ｃとヒドラジン、ＮｉとＨ２、Ｎｉとヒドラジン、Ｐｔ／ＣとＮａＯＨ、Ｈ２とＺｎ／ＡｃＯＨ、Ｚｎ／ＮＨ４Ｃｌ又はＦｅ／ＨＯＡｃである。１つの実施例では、Ｎｉ及びＨ２を用いて還元を行う。Ｒ２がハロゲンである場合、還元は、Ｐｔ／ＣとＮａＯＨ及びＨ２又はＺｎ／ＮＨ４Ｃｌで実現される。得られたアニリン（３’）をカルボン酸と縮合反応させてアミドを得て、チオ試薬の作用で、他の脂肪族アミンなどと反応させてチオウレアを得て、又は、例えばカルボニルジイミダゾールの関与で、他の脂肪族アミンなどと反応させて尿素を生成して、化合物（４）を供給する。これらの反応は、適切なアルカリ及び／又は高温を必要とする可能性がある。
【００８４】
すなわち、化合物４の製造方法は、化合物３’とカルボン酸とをアミド化反応させて、化合物４を得るステップ、又は、チオ試薬（例えばチオカルボニルジイミダゾール）又はカルボニルジイミダゾールの存在下で、化合物３’とアミン又はアルコールとを置換反応させて、化合物４を得るステップを含む。
【００８５】
【化６２】
2019507170.tif 000072
前記化合物７において、Ｒ３は、好ましくは、標準的なＳｕｚｕｋｉ、Ｈｅｃｋ又はＳｔｉｌｌｅ反応により結合された基である。
【００８６】
スキーム２では、例を挙げて本発明の「Ｎ−結合の」キナゾリン化合物（３１）の選択可能な合成経路を説明し、ここで、ＡとＥは、本明細書に定義されるとおりである。スキーム２によれば、（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−ヨードフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（５）と化合物（２）とを反応させて、４−アニリノ−６−ヨード−キナゾリン（６）を製造することができる。得られたヨードキナゾリン（６）を適切なアミンＲ１５ＮＨ２とパラジウム媒介クロスカップリング反応させて化合物３１を得て、パラジウム触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ （ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ホスフィン配位子及びアルカリを用いて、適切な有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ又はトルエンにおいて、処理を終了する。スキーム２では、さらにＣ−結合の化合物（７）の結合を説明する。これらの類似体は、当分野に公知の標準的なＳｕｚｕｋｉ、Ｈｅｃｋ又はＳｔｉｌｌｅ反応条件を用いて、ホウ酸、オレフィン又は有機スズ化合物とのパラジウム媒介クロスカップリング反応で、化合物（６）から製造される。
【００８７】
すなわち、化合物３１の製造方法は、有機溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ又はトルエン）において、パラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ （ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２又はＰｄ２（ｄｂａ）３）、ホスフィン配位子及びアリカリの存在下で、化合物６とＲ１５ＮＨ２とをカップリング反応させて、化合物３１を得るステップを含み、
化合物７の製造方法は、パラジウム触媒の存在下で、化合物６と「ホウ酸、オレフィン又は有機スズ化合物」とをカップリング反応させて、化合物７を得るステップを含み、
【化６３】
2019507170.tif 000073
スキーム３では、例を挙げて本発明の「Ｎ−結合の」オキサゾリン−キナゾリン化合物（１０）の合成経路を説明し、ここで、ＡとＥは、本明細書で定義されるとおりである。スキーム３によれば、アミジン（８）と適切なアニリン（２）を酸、例えばＨＯＡｃの存在下で、適切な有機溶媒、例えば酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）において縮合させて、チオウレア（９）を得ることができる。オキサゾリン−キナゾリン化合物（１０）は、チオウレア（９）を様々な条件で環化させることにより、例えば、ＴＨＦ（水を含有してもよい）において、ＴｓＣｌ及びＮａＯＨの存在下で、チオウレア（９）を環化させることにより製造される。
【００８８】
すなわち、化合物１０の製造方法は、化合物９を環化反応させて、化合物１０を得るステップ、好ましくは、ＴＨＦ（水を含有してもよい）において、ＴｓＣｌ及びＮａＯＨの存在下で、化合物９を環化反応させて、化合物１０を得るステップを含む。
【００８９】
【化６４】
2019507170.tif 000074
スキーム４では、例を挙げて本発明の「Ｎ−結合の」オキサゾリン−キナゾリン化合物（１０）の選択可能な合成経路を説明し、ここで、ＡとＥは、本明細書で定義されるとおりである。スキーム４によれば、まずアミジン（８）のチオウレア基を様々な条件で環化させてオキサゾリル環を製造し、例えば、アミジン（８）をＴＨＦに溶解させ、ＮａＯＨ水溶液及びＴｓＣｌを添加し、混合物を室温で数時間撹拌し、次に酸、例えばＨＯＡｃの存在下で、適切な有機溶媒、例えば酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）において、適切なアニリン（２）と縮合させて、オキサゾリル−キナゾリン化合物（１０）を得ることができる。スキーム４の利点は、化合物（２）におけるアルカリに対して不安定なＥ環の破壊を回避するとともに、相対的に製造しにくい化合物（２）の用量を節約し、オキサゾリン−キナゾリン化合物（１０）の反応をより徹底的にさせ、分離し精製しやすく、分離収率を向上させることができることである。
【００９０】
すなわち、化合物１０の製造方法は、有機溶媒（例えば酢酸イソプロピル）において、酸（例えば酢酸）の存在下で、化合物２０と化合物２を環化反応させて、化合物１０を得るステップを含み、
【化６５】
2019507170.tif 000075
Ｒｙは、ヒドロキシル保護基（例えばアシル基）である。
【００９１】
スキーム５では、例を挙げて本発明の酸素結合のキナゾリン（１３）の合成を説明し、ここで、ＡとＥは、上記の定義のようである。スキーム５によれば、４−クロロ−６−オキシ−７−メトキシキナゾリン（１１）と適切なアニリン（２）がスキーム１に記載の標準的なカップリング条件で反応して化合物（１２）を供給することができる。化合物（１１）の酸素の一部は、様々なＲｙ基で置換され、Ｒｙは、適切なアルコール保護基、例えばアシル基である。アニリンと反応した後、任意の保護基は、適切な条件で除去されて化合物（３２）を得ることができ、例えば、酢酸エステル保護基の場合にアリカリ、例えば炭酸カリウムを用いてメタノール溶液において除去される。化合物（３２）のヒドロキシル基は、トリホスゲンの関与で、適切なアミン（すなわち
【化６６】
2019507170.tif 000076
）と、適切なアリカリ、例えばトリエチルアミンと、有機溶媒、例えばジクロロメタンにおいて反応して、化合物（１３）を供給することができる。
【００９２】
すなわち、化合物１３の製造方法は、有機溶媒（例えばジクロロメタン）において、トリホスゲン及びアリカリ（例えばトリエチルアミン）の存在下で、
【化６７】
2019507170.tif 000077
と化合物３２を置換反応させて、化合物１３を得るステップを含む。
【００９３】
【化６８】
2019507170.tif 000078
Ｘ１は、Ｈ又は脱離基（例えばトルエンスルホネート基）である。
【００９４】
スキーム６では、例を挙げて本発明の化合物３２のフェノール性ヒドロキシル基とＲ１５−Ｘ１を反応させて化合物１３’を生成することを説明する。
【００９５】
すなわち、化合物１３’の製造方法は、化合物３２とＲ１５−Ｘ１を置換反応させて、化合物１３’を得るステップを含む。
【００９６】
【化６９】
2019507170.tif 000079
ＲｘＯ−は、脱離基（例えばトルエンスルホネート基）である。
【００９７】
スキーム７では、例を挙げて本発明の化合物３２のフェノール性ヒドロキシル基が活性化した脱離基、例えばトルエンスルホネートに変換され、化合物３３がさらにＲ１５−ＯＨと反応して化合物１３’を生成することを説明する。
【００９８】
すなわち、化合物１３’の製造方法は、化合物３３とＲ１５−ＯＨを置換反応させて、化合物１３’を得るステップを含む。
【００９９】
【化７０】
2019507170.tif 000080
スキーム８では、例を挙げて本発明の「Ｎ−結合の」ジヒドロチアゾール−キナゾリン化合物（２１）の合成経路を説明し、ここで、ＡとＥは、本明細書で定義されるとおりである。文献に記載されている合成方法を参照して、ジヒドロチアゾール−キナゾリン化合物（２１）は、チオウレア（９）を様々な条件で環化させることにより製造され得て、例えば、ＴｓＣｌ及びＮａＯＨ水溶液含有のＴＨＦでチオウレア（９）を処理する。しかし、実際の操作において、ＴｓＣｌ及びＮａＯＨ水溶液含有の方法を用いて、一般的にジヒドロオキサゾール環、又は少量のジヒドロチアゾール環を得る。同時に、他の酸性又はアルカリ性の反応条件でのＥ環の安定性を考慮して、ＤＩＡＤ／ＰＰｈ３のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応方法を用いて、このような方法は、反応条件が温和であり、Ｅ環の安定性に影響を与えないので、収率が高いジヒドロチアゾール−キナゾリン化合物（２１）を得ることができる。
【０１００】
すなわち、化合物２１の製造方法は、ＤＩＡＤ（つまりアゾジカルボン酸ジイソプロピル）及びＰＰｈ３の存在下で、化合物９を環化反応させて、化合物２１を得るステップを含み、好ましくは、前記環化反応の溶媒は、ＤＭＦである。
【０１０１】
【化７１】
2019507170.tif 000081
ここで、
【化７２】
2019507170.tif 000082
は、上記Ｒ３における一部の基（例えば−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１８、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１６Ｒ１７又は−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１６）、例えばアミド基、ウレイド基、チオウレア基又はアルコキシアミノアシル基である。
【０１０２】
Ｒｚは、Ｈ又はニトロ基である。
【０１０３】
スキーム９では、例を挙げて尿素又はカルバメート置換のキナゾリン化合物（４）の別の合成経路を説明し、ここで、ＡとＥは、本明細書で定義されるとおりである。スキーム１０に記載の方法によれば、アミジン（２２）をＲａで置換されたフェノキシホルミルクロリド（２３）と反応させて、活性中間体（２４）を得ることができる。化合物（２４）とアミン又はアルコールとを適切な条件で（アルコールとの反応は、高温を必要とする場合がある）、反応させて、尿素又はカルバメート置換のアミジン（２５）を得る。次に、上記スキーム３に記載の方法によれば、アミジン（２５）は適切なアニリン（２）と、ＨＯＡｃのような酸の存在下で、適切な有機溶媒、例えば酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）中に縮合させて、キナゾリン化合物（４）を供給することができる。このスキームは、スキーム１に対する効果的な補充であり、このような合成経路を選択する利点は、製造が比較的困難なＥ環の用量を減少させ、高温の反応条件でのＥ環の不安定性および尿素、チオウレアを製造する場合にアルカリ性の高いアミンを原料とすることによるＥ環への破壊を避けることができることである。
【０１０４】
すなわち、化合物４の製造方法は、有機溶媒（例えば酢酸イソプロピル）中において、酸（例えば酢酸）の存在下で、化合物２５と化合物２を環化反応させて、化合物４を得るステップを含む。
【０１０５】
前記化合物Ｉの製造方法は、さらにスキームａ又はスキームｂを含んでもよい。
【０１０６】
【化７３】
2019507170.tif 000083
スキームａでは、例を挙げてそれぞれ塩素化物（１４）と４−ヒドロキシニトロベンゼン（１５）からスキーム１〜８に適合するアニリン中間体（２ａ）を製造する方法を説明する。塩素化物（１４）及びニトロフェノール（１５）は、市販又は文献に既知のもの、又は標準的な方法で当業者により製造されるものである。塩素化物（１４）は、置換可能な４−ヒドロキシニトロベンゼン（１５）と炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどのような適切なアリカリと、ＤＭＦ、ＤＭＳＯのような極性有機溶媒中に高温で反応して、カップリング生成物（１６）を供給することができる。化合物（１６）のニトロ基について、標準的な還元方法、例えば、Ｐｄ／ＣとＨ２、Ｐｄ／Ｃとヒドラジン、ＮｉとＨ２、Ｎｉとヒドラジン、Ｐｔ／ＣとＮａＯＨ、Ｈ２とＺｎ／ＡｃＯＨ、Ｚｎ／ＮＨ４Ｃｌ又はＦｅ／ＨＯＡｃを用いることができる。Ｒ２がハロゲンである場合、還元は、Ｐｔ／ＣとＮａＯＨ及びＨ２又はＺｎ／ＮＨ４Ｃｌを用いて実現することができる。
【０１０７】
【化７４】
2019507170.tif 000084
スキームｂでは、例を挙げてスキーム１〜８に適用されるアニリン中間体（２ｂ）と（２ｃ）の製造を説明する。スキームｂに記載の方法によれば、ジクロロピリミジン（１７）を任意の置換された４−ヒドロキシニトロベンゼン（１５）と反応させて、カップリング生成物（１８）を得ることができる。化合物（１８）は、アンモニア水と高温条件で反応させて２−アミノピリミジン化合物（１９）を得て、それは、適切に置換された２−ハロ−カルボニル化合物と反応して、イミダゾピリミジニル誘導体に変換することができる。例えば、化合物（１９）をクロロアセトアルデヒドとともに加熱して反応させることができる。化合物（１９）からトリアゾロピリダジンへの転化は、化合物（１９）とジメチルホルムアミドジメチルアセタールを縮合させてＮ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド誘導体を供給し、続いてそれをヒドロキシスルファミン酸と反応させて、トリアゾロピリダジンを供給するという２つのステップを有する方法によって実現できる。スキームａに記載のように、対応するニトロ基の還元を実現して、化合物（２ｂ）及び（２ｃ）を供給することができる。
【０１０８】
前記スキームａは、さらにスキーム（１）を含んでもよい。
【０１０９】
【化７５】
2019507170.tif 000085
スキーム（１）では、例を挙げてスキームａに適用される塩素化物中間体（１４ａ）を製造する方法を説明する。置換されたジクロロピリミジン（１７）とヒドラジンを例えばアルコール溶液中に反応させることができる。続いて、得られた化合物を、オルトギ酸トリエチル又はオルトギ酸トリメチルなどのカルボン酸等価物、例えばと、ＨＣｌ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸などの酸と反応させる。１つの実施例では、オルトギ酸トリメチルとｐ−トルエンスルホン酸を用いて環化を行って、トリアゾールを得る。
【０１１０】
化合物Ｉを製造する任意の合成方法において、反応生成物を互いに分離するか、又は出発原料から分離することは、有利である可能性がある。当分野における一般的な技術により各ステップ又は一連のステップの所望の生成物を所望の程度の均質化に分離及び／又はに精製する。このような分離は、例えば多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化又はクロマトグラフ分離を含む。クロマトグラフ分離は、順相及び逆相、高圧、中圧及び低圧液体クロマトグラフィー法及び装置、分取薄層又は厚層クロマトグラフィー法を含む多くの方法を含んでもよい。
【０１１１】
適切な分離方法の選択は、係る化合物の性質によって依存し、例えば、クロマトグラフ分離法の場合に極性官能基の有無、多相抽出の酸性及びアルカリ性媒質における物質の安定性に依存する。当業者は、所望の分離を達成できる可能性が最も高い技術を用いる。エナンチオマーの分離について、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することができる。
【０１１２】
本発明は、さらに、
【化７６】
2019507170.tif 000086
及び
【化７７】
2019507170.tif 000087
で示される化合物２、３、３’、６、９、１２、３２又は３３を提供し、
Ａ、Ｅ、ｎ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒｙ及びＲｘの定義は、いずれも前述と同様である。
【０１１３】
前記化合物２は、好ましくは、
４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン、
４−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン、
３−フルオロ−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）アニリンのいずれか１つの化合物である。
【０１１４】
前記化合物３は、好ましくは、
【化７８】
2019507170.tif 000088
のいずれか１つの化合物である。
【０１１５】
前記化合物３’は、好ましくは、
【化７９】
2019507170.tif 000089
のいずれか１つの化合物である。
【０１１６】
前記化合物６は、好ましくは、
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−ヨードキナゾリン−４−アミンのいずれか１つの化合物である。
【０１１７】
前記化合物９は、好ましくは、
１−（１−ヒドロキシ−２−メチル−n−プロピル−２−アミノ）−３−（４−（（−４−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−アミノ）チオウレア、
１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−トルエン）アミノ）キナゾリン−６−アミノ）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−ｎ−プロピル−２−アミノ）チオウレアのいずれか１つの化合物である。
【０１１８】
本発明は、さらに、上記含窒素ヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝産物又はそのプロドラッグの医薬品の製造における応用を提供し、前記医薬品は、ＥＧＦＲ及び／又はＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することにより治療される疾患に用いられ、好ましくは、前記医薬品は、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを選択的に阻害することにより治療される疾患に用いられる。前記「ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを選択的に阻害することにより治療される疾患」は、乳癌、胃癌などであり得る（例えば、乳癌を治療するためのネラチニブは、経口不可逆的ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ２阻害剤であり、ＥｘｔｅＮｅｔ及びＮＥｆＥＲＴＴ臨床試験に示す）。
【０１１９】
本発明は、さらに、上記含窒素ヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝産物又はそのプロドラッグのＥＧＦＲ及び／又はＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤の製造における応用、好ましくは、選択的ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤の製造における応用を提供する。
【０１２０】
本発明は、さらに、上記含窒素ヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝産物又はそのプロドラッグ、及び少なくとも１種の薬用補助材料を含む医薬組成物を提供する。
【０１２１】
前記含窒素ヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝産物又はそのプロドラッグの投薬量は、治療上有効な量であり得る。
【０１２２】
前記薬用補助材料の選択は、投与経路及び作用特徴によって異なり、一般的に、当分野における通常の充填剤、希釈剤、接着剤、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤などである。
【０１２３】
前記医薬組成物は、経口、注射（静脈、筋肉、皮下及び冠動脈内）、舌下、頬側、経直腸、経尿道、経膣、経鼻、吸入又は局所経路により投与され、好ましい経路は、経口服用である。
【０１２４】
本発明において、特に記載がない限り、本発明の明細書及び特許請求の範囲に現れる以下の用語は、以下の意味を有する。
【０１２５】
用語「アルキル基」とは、１〜１２個の炭素原子を有する飽和直鎖状又は分岐鎖状の一価炭化水素基（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、また、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル基）を指す。アルキル基の例は、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−メチル−１−ブチル基、２−ブチル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−１−ブチル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、１−ヘプチル基、１−オクタニル基を含むが、これらに限定されない。
【０１２６】
用語「アルケニル基」とは、少なくとも１つの不飽和位置、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合の２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状の一価炭化水素基（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、また、例えばＣ２〜Ｃ４アルケニル基）を指し、かつ「シス」及び「トランス」配向又は「Ｅ」及び「Ｚ」配向の基を含む。その例は、エチレン基、アリル基、１−シクロペント−１−アルケニル基、１−シクロペント−２−アルケニル基、１−シクロペント−３−アルケニル基、５−ヘキセニル基、１−シクロヘキシル−１−アルケニル基、１−シクロヘキシル−２−アルケニル基、及び１−シクロヘキシル−３−アルケニル基を含むが、これらに限定されない。
【０１２７】
用語「アルキニル基」とは、少なくとも１つの不飽和、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合の２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状の一価炭化水素基（例えばＣ２〜Ｃ６アルキニル基、また、例えば、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基）を指す。その例は、エチニル基及びプロピニル基を含むが、これらに限定されない。
【０１２８】
用語「シクロアルキル基」、「炭素環基」、及び「炭素環」は、交換可能であり、かつ３〜１０個の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和もしくは部分不飽和の環状炭化水素原子団（例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基）を指す。単環式炭素原子団の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、１−シクロペント−１−アルケニル基、１−シクロペント−２−アルケニル基、１−シクロペント−３−アルケニル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキシル−１−アルケニル基、１−シクロヘキシル−２−アルケニル基、１−シクロヘキシル−３−アルケニル基、シクロヘキサジエン基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基及びシクロドデシル基を含むが、これらに限定されない。用語「シクロアルキル基」は、多環式（例えば、二環及び三環）のシクロアルキル基構造をさらに含み、多環式の構造は、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基又はアリール基又はヘテロアリール基環と縮合する飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基を任意に含む。７〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系として配置されるか、又は、例えばビス［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンのような架橋環系として配置される。
【０１２９】
用語「ヘテロアルキル基」とは、１〜１２個の炭素原子を有する飽和の直鎖状又は分岐鎖状の一価炭化水素基（例えばＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル基、また、例えば、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル基）を指し、少なくとも１つの炭素原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されたヘテロ原子で置換され、そのうち前記基は、炭素基又はヘテロ原子基である（すなわり、前記ヘテロ原子は、前記基の中間又は末端に存在し得る）。用語「ヘテロアルキル基」は、アルコキシ基及びヘテロアルコキシ基を含む。
【０１３０】
用語「ヘテロアルケニル基」とは、少なくとも１つの二重結合及び２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状の一価炭化水素基、例えば、エチレン基、アリル基などを指し、そのうち少なくとも１つの炭素原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されたヘテロ原子で置換され、かつ前記基は、炭素基又はヘテロ原子基である（すなわち、ヘテロ原子は、前記基の中間又は末端に存在し得る）。ヘテロアルケニル基は、「シス」及び「トランス」配向又は「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する原子団を含む。
【０１３１】
用語「ヘテロアルキニル基」とは、少なくとも１つの三重結合及び２〜１２個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の一価炭化水素基を指す。その例は、エチニル基、プロピニル基などを含むが、これらに限定されず、そのうち少なくとも１つの炭素原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されたヘテロ原子で置換され、前記ヘテロ原子は、炭素基又はヘテロ原子基である（すなわち、ヘテロ原子は、前記基の中間又は末端に存在し得る）。
【０１３２】
用語「ヘテロ環」及び「ヘテロ環基」は、交換可能に使用され、かつ３〜８個の環原子を有する飽和及び部分不飽和の炭素環基を指し、そのうち少なくとも１つの環原子は、独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択されたヘテロ原子であり、他の環原子は、Ｃである。前記基は、炭素基又はヘテロ原子基であってもよい。用語「ヘテロ環基」は、ヘテロアルコキシ基を含む。「ヘテロ環基」は、さらに、ヘテロ環基が飽和、部分不飽和、又は完全不飽和の（すなわち、芳香族の）炭素環又はヘテロ環と縮合する基を含む。ヘテロ環基の例は、ピロリジル基、テトラヒドロフラン基、ジヒドロフラン基、テトラヒドロチオフェン基、テトラヒドロピラン基、ジヒドロピラン基、テトラヒドロチオピラン基、ピリジン基、モルホリニル基、４−チオモルホリン基、チオキサン基、ピペラジニル基、ホモピペラジン基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ホモピリジル基、オキセパン基、チアシクロヘプタン基、キサゼピン基、ジアゼピン基、チアゼピン基、２−ピロリン基、３−ピロリン基、インドリニル基、２Ｈ−ピラン基、４Ｈ−ピラン基、ジオキサニル基、１，３−ジオキソラニル基、ピラゾリニル基、ジチアシクロヘキシル基、ジチアシクロオクチル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロチオフェン基、ジヒドロフラン基、ピロリジニル基、イミダゾリン基、イミダゾリジニル基、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン基、アザビシクロ［２．２．２］へキサン基、３Ｈ−インドリル基、キノリジン基及びＮ−ピリジルウレイド基を含むが、これらに限定されない。スピロ環部分は、また、この定義の範囲内に含まれる。ヘテロ環基は、可能である限り、Ｃ−結合又はＮ−結合である。例えば、ピロールから誘導した基は、（Ｎ−結合の）ピロール−１−イル又は（Ｃ−結合の）ピロール−３−イルである。また、イミダゾールから誘導した基は、（Ｎ−結合の）イミダゾール−１−イル又は（Ｃ−結合の）イミダゾール−３−イルである。２つの炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されたヘテロ環基の例は、ジヒドロイソインドール−１，３−ジケトン基及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン基である。
【０１３３】
限定的ではなく一例として、炭素結合のヘテロ環は、ピロールの２、３、４、５又は６位で結合し、ピリダジンの３、４、５又は６位で結合し、ピリミジンの２、４、５又は６位で結合し、ピラジンの２、３、５又は６位で結合し、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロール又はピロリジンの２、３、４又は５位で結合し、オキサゾリル、イミダゾール又はチアゾールの２、４又は５位で結合し、イソオキサゾリル、ピラゾール又はイソチアゾリンの３、４又は５位で結合し、アジリジンの２又は３位で結合し、アゼチジンの２、３又は４位で結合し、キノリンの２、３、４、５、６、７又は８位で結合し、又は、イソキノリンの１、３、４、５、６、７又は８位で結合する。炭素結合の別の例は、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、５−ピリジル基、６−ピリジル基、３−ピリダジル基、４−ピリダジル基、５−ピリダジル基、６−ピリダジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、６−ピリミジニル基、２−ピラジニル基、３−ピラジニル基、５−ピラジニル基、６−ピラジニル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、又は５−チアゾリル基を含む。
【０１３４】
限定的ではなく一例として、窒素結合のヘテロ環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリリデン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インダゾール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位で結合し、イソインドリン又はジヒドロイソインドールの２位で結合し、モルホリンの４位で結合し、さらに、カルバゾール又はβ−カルバゾリンの９位で結合する。より典型的には、窒素結合のヘテロ環は、１−アジリジニル基、１−アゼチジン基、１−ピロリル基、１−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、及び１−ピペリジル基を含む。
【０１３５】
用語「アリール基」（単独に使用される場合、及び他の基に含まれる場合）とは、任意の安定した各環において、最大７個の原子の単環又は二環式炭素環を指し、そのうちの少なくとも１つの環は、芳香環である。上記アリール基単体の例は、フェニル基、ナフチル基、テトラリン基、２，３−インダニル基、ビフェニル基、フェナンスリル基、アントリル基又はアセナフチレン基（ａｃｅｎａｐｈｔｈｙｌ）を含む。理解するように、アリール基置換基は、二環式置換基であり、そのうちの１つの環は、非芳香族環である場合に、結合は、芳香族環により行われる。
【０１３６】
用語「芳香族ヘテロ環」又は「ヘテロアリール基」（単独に使用される場合、及び他の基に含まれる場合）は、各環において、最大７個の原子の安定的な単環又は二環式炭素環を表し、そのうちの少なくとも１つの環は、芳香族環であり、かつＯ、Ｎ、及びＳから選択された１−４個のヘテロ原子を含有する。この定義範囲内のヘテロアリール基は、アクリジニル基、カルバゾール基、シンノリン基、キノキサリン基、ピラゾリル基、インドリル基、ベンゾトリアゾリル基、フラニル基、チエニル基、ベンゾチオフェン基、ベンゾフリル基、キノリル基、イソキノリン基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、インドリル基、ピラジニル基、ピリダジル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、テトラヒドロキノリンを含むが、これらに限定されない。上記「ヘテロアルキル基」の定義のように、「ヘテロアリール基」は、さらに、窒素含有のヘテロアリール基を含む任意のＮ−酸化物誘導体であると理解すべきである。ヘテロアリール基置換基は、二環式置換基であり、かつ１つの環が非芳香族環であるか、又はヘテロ原子を含まない場合に、芳香族環又は環上のヘテロ原子によってそれぞれ結合が行われると理解される。
【０１３７】
用語「アリールアルキル基」とは、１つまたは複数のアリール基部分（上記定義されるように）で置換されたアルキル基部分（上記定義されるように）を指す。アリールアルキル基の例は、アリール−Ｃ１〜３−アルキル基、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１３８】
用語「ヘテロアリールアルキル基」とは、ヘテロアリール基部分（上記定義されるように）で置換されたアルキル基部分（上記定義されるように）を指す。ヘテロアリールアルキル基の例は、５員又は６員のアリール−Ｃ１〜３−アルキル基、例えばオキサゾリルメチル、ピリジルエチル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１３９】
用語「ヘテロ環アルキル基」とは、ヘテロ環基部分（上記定義されるように）で置換されたアルキル基部分（上記定義されるように）を指す。ヘテロ環アルキル基の例は、５員又は６員のヘテロ環基−Ｃ１〜３−アルキル基、例えばテトラヒドロピラニルメチル基を含むが、これらに限定されない。
【０１４０】
用語「シクロアルキルアルキル基」とは、シクロアルキル基部分（上記定義されるように）で置換されたアルキル基部分（上記定義されるように）を指す。シクロアルキルアルキル基の例は、５員又は６員のシクロアルキル基−Ｃ１〜３−アルキル基、例えばシクロプロピルメチル基を含むが、これらに限定されない。
【０１４１】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含む。
【０１４２】
用語「オキソ」とは、−ＣＨ２−を
【化８０】
2019507170.tif 000090
に置換することを指す。
【０１４３】
本発明において、用語「１つ」とは、１つまたは複数であることを指す。
【０１４４】
本発明において、用語、例えば（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑを使用する場合、Ｒ１３及びＲ１４は、ｑが１より大きい場合の毎回の重複と伴い変化する。例えば、ｑが２である場合、用語（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑは、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−又はＲ１３及びＲ１４の定義範囲内にある任意の数の類似部分であってもよい。
【０１４５】
用語「薬学的に許容される塩」は、適切な非毒性有機酸、無機酸、有機塩基又は無機塩基と化合物Ｉから形成された塩を表し、化合物Ｉの生物活性を保留する。前記有機酸は、当分野で一般的に塩形成可能な様々な有機酸であってもよく、好ましくは、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、コハク酸、フェニルギ酸、イセチオン酸、ナフタリンスルホン酸及びサリチル酸のうちの１つまたは複数である。前記無機酸は、当分野で一般的に塩形成可能な様々な無機酸であってもよく、好ましくは塩酸、硫酸及びリン酸のうちの１つまたは複数である。前記無機塩基は、当分野で一般的に塩形成可能な様々な有機塩基であってもよく、好ましくは、ピリジル系、イミダゾール系、ピラジニル系、インドール系、プリン系、第３級アミン系及びアニリン系のうちの１つまたは複数である。前記第３級アミン系有機塩基は、好ましくは、トリエチルアミン及び／又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。前記アニリン系有機塩基は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンである。前記ピリジル系有機塩基は、ピリジン、メチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン及び２−メチル−５−エチルピリジンのうちの１つまたは複数である。前記無機塩基は、当分野で一般的に塩形成可能な様々な無機塩基であり、好ましくは、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属のアルコキシド化合物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウムのうちの１つまたは複数である。前記アルカリ金属水素化物は、好ましくは、水素化ナトリウム及び／又は水素化カリウムである。前記アルカリ金属の水酸化物は、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及び水酸化リチウムのうちの１つまたは複数である。前記アルカリ金属のアルコキシド化合物は、好ましくは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド及びナトリウム−ｔ−ブトキシドのうちの１つまたは複数である。
【０１４６】
用語「溶媒和物」は、化合物Ｉと適切な溶媒で形成された物質を表す。前記溶媒は、好ましくは、水又は有機溶媒である。
【０１４７】
当分野の常識に合致する上で、上記各好ましい条件は、任意に組み合わせて、本発明の各好ましい実施例を得ることができる。
【０１４８】
本発明に使用される試薬及び原料は、市販されている。
【０１４９】
本発明の積極的な進歩効果として、この化合物は、ＥＲＢＢ２チロシンキナーゼに対する阻害活性が高く、ＥＲＢＢ２高発現のヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４及びヒト胃癌細胞ＮＣＩ−Ｎ８７等に対して高い阻害活性を有するとともに、ＥＧＦＲキナーゼに対する阻害活性が相対的に低く、すなわち、選択性が高いＥＲＢＢ２ターゲットに対する小分子阻害剤である。これにより、臨床応用において、医薬品のＥＧＦＲ関連の毒性や副作用を低減し、医薬品の服用過程での安全濃度域を効果的に拡大することができる。
【発明を実施するための形態】
【０１５０】
製造実施例
例を挙げて本発明を説明するために、以下の実施例を提供する。しかしながら、理解すべきこととして、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、単に本発明を実施する方法を示唆するに過ぎない。当業者は、説明した化学反応を容易に変更して、本発明の複数の他の化合物を製造することができ、かつ本発明の化合物を製造する代替的な方法が本発明の範囲内にあると認められることを理解すべきである。例えば、当業者にとって明らかな変更、例えば、妨害基を適切に保護すること、前記それらの当分野に既知のものとは異なる他の適切な試薬を用いること、及び／又は反応条件の通常の変更を行うことにより、例示しない本発明の化合物の合成を成功裏に行うことができる。或いは、本明細書に開示されたか又は当分野に既知の他の反応が本発明の他の化合物の製造に適用性を有することを発見することができる。
【０１５１】
後述する実施例では、特に記載がない限り、全ての温度は、摂氏度で説明される。試薬は、商業的供給者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ又は国薬集団から購入され、かつ、特に記載がない限り、さらに精製せずに用いられる。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、ジオキサンは、Ａｌｄｒｉｃｈから密封したボトルで購入され、そのまま用いられる。
【０１５２】
下記の反応は、一般的に無水溶媒中、窒素ガス又はアルゴンガスで、又は正圧力で乾燥管で（特に記載がない限り）行われ、ガラス器具は、乾燥及び／又は加熱乾燥されるものである。
【０１５３】
カラムクロマトグラフィー法は、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステムで行われる。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ装置で記録される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ又はｄ６−ＤＭＳＯ溶液を用いて得られ（ｐｐｍとして報告される）、ＴＭＳを参照標準（０．０ｐｐｍ）として用いる。ピーク多重度が報告される場合、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広がった線）、ｄｄ（二重の二重線）の略語が用いられる。結合定数は、与えられる場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【０１５４】
実施例２
【０１５５】
【化８１】
2019507170.tif 000091
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
ステップＡ：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：２−アミノ−５−ニトロベンジルシアニド（１１．５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４０ｍＬ）に溶解し、１００度まで加熱して２時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、１５．１ｇの浅黄色の固体を得て、次の反応に直接使用する。
【０１５６】
ステップＢ：（Ｅ）−Ｎ’−（４−アミノ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）をメタノール：シクロヘキセン（５：１）の混合溶媒（６０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１０％、１００ｍｇ）を添加し、水素ガスバルーンの保護で反応させ、８０度に加熱して１８時間撹拌する。反応が終了した後、直接的に濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾燥させる。８４５ｍｇの薄茶色の固体を得て、次の反応に直接使用する。
【０１５７】
ステップＣ：（Ｅ）−Ｎ’−２−アミノ−４−［３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオウレアフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：（Ｅ）−Ｎ’−（４−アミノ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（５．３０ｇ、２８．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に懸濁させ、反応液を−５〜０度に冷却し、撹拌条件で、チオカルボニルジイミダゾール（５．１０ｇ、２８．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を滴下し、−５〜０度で０．５時間撹拌する。さらに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（３．００ｇ、３３．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、滴下を完了し、反応液を室温に徐々に上げて、１８時間連続して撹拌する。反応が終了した後に、水を加えてクエンチを行い、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、４．２０ｇの浅黄色の固体を得て、収率が４６．７２％である。
【０１５８】
ステップＤ：１−（４−（（４−（（６−アミノピリミジン−４−イル）オキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオウレアの製造：６−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−Ｎ’−２−シアノ−４−［３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオウレアフェニル］−Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムイミドアミド（１４７ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸イソプロピルに懸濁させ、氷酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で４８時間撹拌する。固体を析出させ、減圧濾過して、１３０ｍｇの茶色の固体を得て、収率が５７．３％である。
【０１５９】
ステップＥ：Ｎ４−（４−（（６−アミノピリミジン−４−イル）オキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの製造：１−（４−（（４−（（６−アミノピリミジン−４−イル）オキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオウレア（８０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに懸濁させ、水酸化ナトリウム（６４ｍｇ、１．６００ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０１ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌する。水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して５０ｍｇの橙色の固体を得て、収率が４１．３％である。
【０１６０】
ステップＦ：（Ｅ）−Ｎ’−（６−（４−（（６−（（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）アミノ）キナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：Ｎ４−（４−（（６−アミノピリミジン−４−イル）オキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールに懸濁させ、反応液を１００度に加熱して２時間撹拌して、反応液の溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて４７ｍｇの橙色の固体を得て、次のステップに直接使用する。
【０１６１】
ステップＧ：Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの製造：（Ｅ）−Ｎ’−（６−（４−（（６−（（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）アミノ）キナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（４７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのメタノールに溶解し、０度でピリジン（３７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）及びヒドロキシスルファミン酸（１１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌する。濾過し、濾過ケーキをメタノール（３ｍＬ）で３回洗浄し、濾液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して３ｍｇの黄色の固体を得て、収率が６．７８％である。ＬＣ−ＭＳ：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ−ＮＭＲ （４０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．２５ （ｍ，２Ｈ）、７．８０〜７．６８（ｍ，５Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）。
【０１６２】
実施例３
【０１６３】
【化８２】
2019507170.tif 000092
Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）−Ｎ４−（４−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−４，６−ジアミノキナゾリンの合成
ステップＡ：４−クロロ−６−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリミジンの製造：４，６−ジクロロピリミジン（１．５ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、２−メチル−４−ニトロフェノール（１．５ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム固体（１．５ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱して一晩撹拌する。反応が終了した後に、４０ｍＬの酢酸エチルを添加して撹拌し、濾過し、濾液に対して溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して２．３ｇの浅黄色の固体を得て、収率が８８．４６％である。
【０１６４】
ステップＢ：６−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−４−アミノピリミジンの製造：４−クロロ−６−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１．２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノール及び６０ｍＬのアンモニア水に溶解し、シールド管において１２０℃で１８時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して４００ｍｇの固体を得て、収率が３５．９６％である。
【０１６５】
ステップＣ：７−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの製造：６−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−４−アミノピリミジン（４００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４−ジオキサン及び４００ｍｇのクロロアセトアルデヒドの水溶液に添加し、１３０℃に加熱して３時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して２２０ｍｇの固体を得て、収率が５０．１２％である。
【０１６６】
ステップＤ：４−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリンの製造：７−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（２２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのメタノール：酢酸エチル（２：１）の混合溶液に溶解し、少量のＲａｎｅｙ Ｎｉを添加し、水素ガスバルーンの保護で反応させて、室温で２時間撹拌する。反応が終了した後、溶媒を直接的に濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾燥させる。１８０ｍｇの粗生成物を得て、次の反応に直接使用する。
【０１６７】
ステップＥ：１−（１−ヒドロキシ−２−メチル−n−プロピル−２−アミノ）−３−（４−（（−４−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−アミノ）チオウレアの製造：４−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び２−シアノ−４−（３−１−ヒドロキシ−２−メチルイソプロピル−２−イル）チオウレアフェニル−Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムイミドアミド（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を１．５ｍＬの酢酸及び１０ｍＬの酢酸イソプロピルに添加し、室温で１８時間撹拌する。反応が終了した後、大量の固体生成物を析出させ、直接的に濾過し、濾過ケーキを少量の酢酸イソプロピルで洗浄して１１０ｍｇの純粋な生成物を得て、収率が２８．５２％である。
【０１６８】
ステップＦ：Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）−Ｎ４−（４−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−４，６−ジアミノキナゾリンの製造：１−（１−ヒドロキシ−２−メチル−n−プロピル−２−アミノ）−３−（４−（（−４−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−アミノ）チオウレア（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、水酸化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１８時間撹拌する。反応が終了した後に、水を加え、かつ酢酸エチルで３回抽出し、抽出された有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、直接的に濾過し、濃縮して粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して１１ｍｇの純粋な生成物を得て、収率が１７．４８％である。ＬＣ−ＭＳ：４８０．９［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７６〜７．６１（ｍ，５Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）。
【０１６９】
実施例４
【０１７０】
【化８３】
2019507170.tif 000093
Ｎ４−（４−（［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−トルエン）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）−４，６−ジアミノキナゾリンの合成
ステップＡ：２−クロロ−６−ピリミジニルヒドラジンの製造：２，６−ジクロロピリミジン（２５ｇ，１６７．８１ｍｍｏｌ）を３５０ｍＬのイソプロパノールに溶解し、室温で撹拌しながらヒドラジン一水和物（２９．５ｇ、５０３．４４ｍｍｏｌ、８５％）を滴下し、滴下過程で、放熱し、かつ白色の固体を析出させ、滴下を完了して室温で１時間撹拌する。減圧して溶媒を除去し、残留物に水（５０ｍＬ）を加えて３０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させて２２．４ｇの白色の固体を得て、収率が９２．３％である。
【０１７１】
ステップＢ：７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの製造：２−クロロ−６−ピリミジニルヒドラジン（２１ｇ、１４５．２７ｍｍｏｌ）を２１０ｍＬのオルトギ酸トリメチルに分散し、６０℃で一晩撹拌し、反応液を清澄化する。ｐ−トルエンスルホン酸（０．６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１時間連続反応させる。減圧して溶媒を回転乾燥し、水（２０ｍＬ）を加えて３０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させて９．２ｇの薄茶色の固体を得て、収率が４１％である。
【０１７２】
ステップＣ：７−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの製造：７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（４５０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、２−メチル−４−ニトロフェノール（５５０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム固体（５００ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱して一晩撹拌する。反応が終了した後に、２０ｍＬの酢酸エチルを添加して撹拌し、濾過し、濾液に対して溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して５１０ｍｇの浅黄色の固体を得て、収率が６４．４６％である。
【０１７３】
ステップＤ：７−（２−メチル−４−アミノフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの製造：７−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（５１０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのメタノール：酢酸エチル（２：１）の混合液に溶解し、少量のＲａｎｅｙ Ｎｉを添加し、水素ガスバルーンの保護で反応させて、室温で２時間撹拌する。反応が終了した後、直接的に濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて４１０ｍｇの粗生成物を得て、次の反応に直接使用する。
【０１７４】
ステップＥ：１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−トルエン）アミノ）キナゾリン−６−アミノ）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチル−n−プロピル−２−アミノ）チオウレアの製造：７−（２−メチル−４−アミノフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（１７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び２−シアノ−４−（３−１−ヒドロキシ−２−メチルイソプロピル−２−イル）チオウレアフェニル−Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムイミドアミド（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に３ｍＬの酢酸及び３０ｍＬの酢酸イソプロピルを添加し、室温で１８時間撹拌する。反応が終了した後、大量の固体生成物を析出させ、直接的に濾過し、濾過ケーキを少量の酢酸イソプロピルで洗浄して２４５ｍｇの純粋な生成物を得て、収率が６７．４２％である。
【０１７５】
ステップＦ：Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−トルエン）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）−４，６−ジアミノキナゾリンの製造：１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−トルエン）アミノ）キナゾリン−６−アミノ）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−ｎ−プロピル−２−アミノ）チオウレア（２４５ ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１８時間撹拌する。反応が終了した後に、水を加え、かつ酢酸エチルで３回抽出し、抽出された有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、直接的に濾過し、濃縮して粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して４０ｍｇの純粋な生成物を得て、収率が１７．４８％である。ＬＣ−ＭＳ：４８１．９［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４６（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．７６〜７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）。
【０１７６】
実施例５
【０１７７】
【化８４】
2019507170.tif 000094
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−ブロモキナゾリン−４−アミンの合成
ステップＡ：（Ｅ）−Ｎ’−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：６−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）及び２−シアノ−４−（３−１−ヒドロキシ−２−メチルイソプロピル−２−イル）チオウレアフェニル−Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムイミドアミド（１４７ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸イソプロピルに懸濁させ、氷酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で４８時間撹拌する。固体を析出させ、減圧濾過して、１３０ｍｇの茶色の固体を得て、収率が５７．３％である。
【０１７８】
ステップＢ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−ブロモキナゾリン−４−アミンの製造：４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン（１３０ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（０．６ｍＬ）を２ｍＬの酢酸イソプロピルに混合して、（Ｅ）−Ｎ’−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌する。固体を析出させ、減圧濾過により、粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して１０．６２ｍｇの白色の固体を得て、収率が４．６７％である。ＬＣ−ＭＳ：４４９．７［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９６（ｍ，１Ｈ）、８．８９（ｍ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．０２〜８．００（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．８１〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７７〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０１７９】
実施例６
【０１８０】
【化８５】
2019507170.tif 000095
Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−カルバミルモルホリンの合成
ステップＡ：（Ｅ）−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）カルバミン酸フェニルの製造：（Ｅ）−Ｎ’−（４−アミノ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム固体（５００ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に混合し、反応液を０℃に冷却する。クロロギ酸フェニル（７８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に溶解し、上記反応をさらに滴下し、氷水浴を維持して３０分間反応する。さらに、室温で１０分間反応して、反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、直接的に濾過し、濾液を濃縮させてカラムクロマトグラフィーで分離して１．２ｇの生成物を得て、収率が７３．２６％である。
【０１８１】
ステップＢ：（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）−カルバミルモルホリンの製造：（Ｅ）−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）カルバミン酸フェニル（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、モルホリン（３００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加する。反応させて、６５℃に加熱して１８時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に減圧下で蒸発乾燥させ、残留物にメチル−ｔ−ブチルエーテルを添加して、３１０ｍｇの固体を得て、収率が７９．２８％である。
【０１８２】
ステップＣ：Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−カルバミルモルホリンの製造：（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）−カルバミルモルホリン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び７−（２−メチル−４−アミノフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの酢酸イソプロピルに溶解し、かつ１ｍＬの酢酸を添加し、窒素ガスの保護で反応させ、室温で１８時間撹拌し反応させる。反応が終了した後に、固体を析出させ、固体を直接的に濾取し、調製分離精製により、２７．２５ｍｇ得て、収率が２６．４３％である。ＬＣ−ＭＳ：４９７．９［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４０〜８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．７６〜７．６９（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、３．８０〜３．７７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、３．６２〜３．６０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０１８３】
実施例７
【０１８４】
【化８６】
2019507170.tif 000096
（Ｒ）−Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４−メチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
ステップＡ：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−（１−ヒドロキシプロピル−２−）チオウレア）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：Ｎ’−（４−アミノ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（５００ｍｇ、２．６５６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに懸濁させ、−８度でチオカルボニルジイミダゾール（７１３ｍｇ、４．００１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−５〜−８度で３０分間撹拌して、（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（２６０ｍｇ、３．４６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下し、最後に反応液を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して８００ｍｇの橙色の固体を得て、収率が９８．６％である。
【０１８５】
ステップＢ：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（（４−メチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−（１−ヒドロキシプロピル−２−イル）チオウレア）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１５０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、水酸化ナトリウム（１１８ｍｇ、２．９５０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１８７ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。水（３ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ）で２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して１５０ｍｇの茶色の油状物を得て、収率が１００％である。
【０１８６】
ステップＣ：（Ｒ）−Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４−メチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの製オズにおいて、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（（４−メチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（８０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（０．５ｍＬ）を３ｍＬの酢酸イソプロピルに混合し、３−メチル−４（［１，２，４］トリアゾロ［１，４，ｃ］ピリミジン−７オキシ）アニリン（７１ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。反応液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して２．１５ｍｇの浅黄色の固体を得て、収率が１．５６％である。ＬＣ−ＭＳ：４６７．９［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）。
【０１８７】
実施例８
【０１８８】
【化８７】
2019507170.tif 000097
実施例７の製造方法によって製造され、（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールを（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールに置き換える。ＬＣ−ＭＳ：４６７．９［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、８．４４（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．７８〜７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４，６．７Ｈｚ）、４．０８〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０１８９】
実施例９
【０１９０】
【化８８】
2019507170.tif 000098
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
ステップＡ：実施例７の方法によって対応するチオウレアを製造し、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールで（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールを代替する。
【０１９１】
ステップＢ：氷水浴冷却で、ステップＡにより製造されたチオウレア（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１６ｈ撹拌する。４０ｍＬの酢酸エチルを添加し、それぞれ２０ｍｌの水及び２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物を薄層クロマトグラフィーで分離して２２ｍｇの黄土色の固体を得て、収率が４７．５％である。ＬＣ−ＭＳ：４９７．８０［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．２０（ｍ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．７５〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ）、７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）。
【０１９２】
実施例１０
【０１９３】
【化８９】
2019507170.tif 000099
Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−４−メチルピペラジン−１−ホルムアミドの合成
実施例６の方法によって製造され、Ｎ−メチルピペラジンでモルホリンを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５１０．９［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．４６（ｍ，１Ｈ）、８．４８〜８．４０（ｍ，３Ｈ）、７．７９〜７．７０（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、２．５８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０１９４】
実施例１１
【０１９５】
【化９０】
2019507170.tif 000100
（２−（３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）チオウレア）−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルの合成
ステップＡ：（２−アミノ−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルの製造：２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（０．８４３ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴で炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．７４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３７ｍＬ）を約１時間徐々に滴下する。混合物を室温で１８時間撹拌して、反応液を分液漏斗に転移し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ）でさらに２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて０．６８１ｇの浅黄色の油状物を得て、次の反応に直接使用する。
【０１９６】
ステップＢ：（Ｅ）−（２−（３−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）チオウレア）−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルの製造：（Ｅ）−Ｎ’−（４−アミノ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（３００ｍｇ、１．９５４ｍｍｏｌ）を９ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、−１０度でチオカルボニルジイミダゾール（２４０ｍｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−１０度で３０分間撹拌して、（２−アミノ−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２３１ｍｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）を添加し、最終混合物を室温まで徐々に昇温させ、かつ１８時間連続して撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して４５５ｍｇの橙色の油状物を得て、収率が８８．６％である。
【０１９７】
ステップＣ：（２−（３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）チオウレア）−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルの製造：（Ｅ）−（２−（３−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）チオウレア）−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１６３ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（０．８ｍＬ）を２ｍＬの酢酸イソプロピルに混合し、４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン（９４ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３８時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して１４８．８ｍｇの黄色の固体を得て、収率が６２．２％である。ＬＣ−ＭＳ：６１４．８［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４６（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８２〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，６Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）。
【０１９８】
実施例１２
【０１９９】
【化９１】
2019507170.tif 000101
１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオウレアの合成
ステップＡ：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオウレア）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：実施例１１の方法によって製造され、２−アミノ２−メチル−１，３−プロピレングリコールで（２−アミノ−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルを代替する。
【０２００】
ステップＢ：１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオウレアの製造：実施例１１の方法によって製造され、（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオウレア）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドで（Ｅ）−（２−（３−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）チオウレア）−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５３１．８［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７８〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０２０１】
実施例１３
【０２０２】
【化９２】
2019507170.tif 000102
（２−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アミノ）−４−メチル−４，５−オキサゾリン−４−イル）メタノールの合成
ステップＡ：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオウレア）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（６００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、それぞれ水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、０．７５ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（３８０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１８度で３．５時間撹拌して、飽和食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて５４０ｍｇの白色の固体を得て、次の反応に直接使用する。
【０２０３】
ステップＢ：（２−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アミノ）−４−メチル−４，５−オキサゾリン−４−イル）メタノールの製造：実施例１１の方法によって製造され、（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドを用いて（Ｅ）−（２−（３−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）チオウレア）−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルを代替する。ＬＣ−ＭＳ：４９７．９［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６７（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６８〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．２４（ｍ，５Ｈ）。
【０２０４】
実施例１４
【０２０５】
【化９３】
2019507170.tif 000103
２−メトキシ−Ｎ−［（Ｅ）−３−［４−［３−メチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）アニリン］−６−キナゾリニル］アリル］アセトアミドの合成
ステップＡ：Ｎ，Ｎ’−ジｔ−ブトキシカルボニルアリルアミンの製造：アリルアミン（１．９ｇ、３３．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１３ｍｌ）に溶解し、ジメチルアミノピリジン（４０．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加して、ジｔ−ブトキシカルボニル（８ｇ、３６．７０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５ｈ撹拌して、反応液を減圧して蒸発乾燥させる。１３ｍｌのアセトニトリルを添加して残留物を溶解して、ジメチルアミノピリジン（４０．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びジｔ−ブトキシカルボニル（８ｇ、３６．７０ｍｍｏｌ）アセトニトリル溶液（５ｍｌ）を順次添加し、６０度に加熱して、４８時間撹拌する。室温で自然冷却し、反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、水相をジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（２０ｍｌ）で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで１時間乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離し精製することにより、（石油エーテル：酢酸エチル＝９０：１０），２ｇの無色の油状物を得て、収率が２３％である。
【０２０６】
ステップＢ：ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（Ｅ）−３−［４−［３−メチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）アニリノ］キナゾリン−６−イル］アリル］カルバメートの製造：６−ヨード−Ｎ−［３−メチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジｔ−ブトキシカルボニルアリルアミン（１７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２．５ｍｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）の混合溶液に混合して、８０℃に加熱して、２４時間撹拌する。珪藻土で濾過し、減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、粗生成物を薄層クロマトグラフー分離し精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）１４０ｍｇの無色の固体を得て、収率が４４．４％である。
【０２０７】
ステップＣ：６−［（Ｅ）−３−アミノ−１−アリル］−Ｎ−［３−メチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミンの製造：ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（Ｅ）−３−［４−［３−メチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）アニリノ］キナゾリン−６−イル］アリル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの５％のトリフルオロ酢酸含有のジクロロメタン溶液に溶解し、室温で１６時間撹拌する。反応液を減圧濃縮させて、９３ｍｇの粗生成物を得て、収率が１００％であり、次の反応に直接使用する。
【０２０８】
ステップＤ：２−メトキシ−Ｎ−［（Ｅ）−３−［４−［３−メチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）アニリン］−６−キナゾリニル］アリル］アセトアミドの製造：氷水浴冷却で、メトキシ酢酸（２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に６−［（Ｅ）−３−アミノ−１−アリル］−Ｎ−［３−メチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン（９３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６ｍｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボニルジイミン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応液を室温まで徐々に昇温させ、１６時間撹拌する。反応液に５０ｍｌの酢酸エチルを添加して、水（３０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム（３０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで１時間乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、粗生成物を１０ｍｌ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）の混合溶液でスラリー化して４３ｍｇの浅黄色の固体を得て、収率が３８．７％である。ＬＣ−ＭＳ：４９６．９［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８２（ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５８〜８．５４（ｍ，３Ｈ）、８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８０〜７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、６．５５〜６．４８（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０２０９】
実施例１５
【０２１０】
【化９４】
2019507170.tif 000104
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（５−（（（２−（メチルスルフォニル）エチル）アミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの合成
ステップＡ：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−ヨードフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：２−シアノ−４−ヨードアニリン（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメチルアミン（２ｍＬ）に懸濁させ、この反応物を９０度で１時間加熱した後に、反応液を減圧下で蒸発乾燥させて１．２ｇの茶色の油状物を得て、収率が９８％である。
【０２１１】
ステップＢ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−ヨードキナゾリン−４−アミンの製造：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−ヨードフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（３０６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）アニリン（２４７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（０．５ｍＬ）を酢酸イソプロピル（３ｍＬ）に混合し、混合物を室温で一晩撹拌する。固体を析出させ、減圧濾過して、３２０ｍｇの黄色の固体を得て、収率が６３．２％である。
【０２１２】
ステップＣ：５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−ホルムアルデヒドの製造：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−ヨードキナゾリン−４−アミン（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−２−フランボロン酸（６０ｍｇ、０．４３ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン付加物（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに懸濁させ、混合物を１６時間加熱還流して、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて１８７ｍｇの茶色の固体を得て、収率が９９．９％であり、
ステップＤ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（５−（（（２−（メチルスルフォニル）エチル）アミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの製造：５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−ホルムアルデヒド（１８７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−メチルスルホニルエチルアミノ塩酸塩（６４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタン及び２ｍＬのメタノールからなる混合溶液中に混合し、混合物を１８度で２．５時間撹拌する。続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間連続して撹拌する。混合物を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して１７ｍｇの橙色の固体を得て、収率が７．４％である。ＬＣ−ＭＳ：５７０．８［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．８２（ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５８〜８．５４（ｍ，３Ｈ）、８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８０〜７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、６．５５〜６．４８（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０２１３】
実施例１６
【０２１４】
【化９５】
2019507170.tif 000105
Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロアクリルアミドの合成
ステップＡ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミンの製造：４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−ニトロキナゾリン（０．５２２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（４０ｍｌ）に懸濁させ、室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、粗生成物を飽和炭酸ナトリウム水溶液中に３０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、乾燥させて７００ｍｇの茶色の固体を得て、次の反応に直接使用する。
【０２１５】
ステップＢ：Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）キナゾリン−４，６−ジアミンの製造：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミン（７００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に懸濁させ、ラネーニッケル（７０ｍｇ）を添加し、水素ガス条件で室温で一晩撹拌する。濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、４００ｍｇの黄色の固体を得て、収率が６２％である。
【０２１６】
ステップＣ：Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロアクリルアミドの製造：Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）キナゾリン−４，６−ジアミン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−フルオロアクリル酸（２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボニルジイミン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、５０度で２時間反応させる。反応液を減圧下で蒸発乾燥させ、水を加えて、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧し濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、４０ｍｇの浅黄色の固体を得て、収率が３５％である。ＬＣ−ＭＳ：４５７．９［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８１〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９１（ｓ，１Ｈ），５．９７〜５．８５（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０２１７】
実施例１７
【０２１８】
【化９６】
2019507170.tif 000106
Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３，ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キノリン−６−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドの合成
ステップＡ：Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３，ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キノリン−６−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドの製造：実施例１６の方法によって製造され、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸で２−フルオロアクリル酸を代替し、室温で３６時間撹拌する。ＬＣ−ＭＳ：４８４．９［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｍ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）。
【０２１９】
実施例１８
【０２２０】
【化９７】
2019507170.tif 000107
１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）チオウレアの合成
ステップＡ：１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）チオウレアの製造：チオカルボニルジイミダゾール（１６５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、−１０度に冷却して、Ｎ４−［３−メチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）フェニル］キナゾリン−４，６−ジアミン（２２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を滴下し、０度を維持して２時間連続して撹拌して、２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（１２３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）を滴下し、室温に上げて１６時間連続して撹拌する。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出して、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧し濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を酸性分取ＨＰＬＣで分離し精製することにより、５５ｍｇの黄色の固体を得て、収率が１８．３％である。ＬＣ−ＭＳ：５１５．９［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８４（ｓ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｍ，２Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８９〜７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）。
【０２２１】
実施例１９
【０２２２】
【化９８】
2019507170.tif 000108
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
ステップＡ：７−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの製造：２−フルオロ−４−ニトロ−フェノール（１０００ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（９８４ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（７００ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に懸濁させ、９５度で１６時間撹拌する。室温に冷却し、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで２時間乾燥させる。濾過し、減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して３００ｍｇの淡黄色の固体を得て、収率が１７．１％である。
【０２２３】
ステップＢ：３−フルオロ−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）アニリンの製造：７−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ラネーニッケル（５０ｍｇ）を添加し、アルゴンガスで３回置換し、水素ガスバルーンの環境で、室温にて３時間撹拌する。珪藻土で濾過し、減圧し濃縮して２４０ｍｇの粘状の固体を得て、収率が１００％であり、次の反応に直接使用する。
【０２２４】
ステップＣ：Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンの製造：３−フルオロ−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）アニリン（２６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＮ’−［２−シアノ−４−［（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（３０２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加して、酢酸（０．９ｍＬ）、酢酸イソプロピル（２．７ｍＬ）を順次添加し、反応物を室温で４８時間撹拌する。減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、粗生成物を薄層クロマトグラフィーで分離精製することにより、９００ｍｇの油状物を得て、次に酸性分取ＨＰＬＣで分離精製することにより、１２０ｍｇの淡黄色の固体を得て、収率が２３．２％である。ＬＣ−ＭＳ：４８５．９［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７０（ｍ，２Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１８〜８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８０〜７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．４５〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０２２５】
実施例２０
【０２２６】
【化９９】
2019507170.tif 000109
（Ｓ）−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アミノギ酸モルホリン−３−イルメチルエステルの合成
ステップＡ：（Ｅ）−４−ニトロフェニル−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）カルバメートの製造：１００ｍＬの三口反応フラスコにおいて、（Ｅ）−Ｎ’−（４−アミノ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（５４０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を混合し、氷浴で約０度に冷却し、撹拌しながら４−ニトロフェニルクロロ炭酸塩（６３０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、反応中に０度を維持して２時間撹拌して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してクエンチを行い、ジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し少量のジクロロメタンが残るまで濃縮する時に固体を析出させ、固体を濾過して４００ｍｇの生成物を得て、収率が３９．４５％であり、次の反応に直接使用する。
【０２２７】
ステップＢ：（Ｓ，Ｅ）−３−（（（（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）カルバミル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造：１００ｍＬの三口反応フラスコに水素化ナトリウム（１０８ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加し、反応液を０度以下に冷却し、撹拌しながら（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、０度を維持し１時間撹拌して、（Ｅ）−４−ニトロフェニル−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）カルバメート（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下する。滴下を完了し、反応中に室温に自然的に上げて、１８時間連続して撹拌する。反応が終了した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を直接的に添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮し，残留物をシリカゲルカラム分取クロマトグラフィーで分離して３８０ｍｇの生成物を得て、収率が７７．８％である。
【０２２８】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（（（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）カルバミル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造：５０ｍＬの反応フラスコにおいて、（Ｓ，Ｅ）−３−（（（（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）カルバミル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び７−（２−メチル−４−アミノフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（３ｍＬ）に溶解し、氷酢酸（０．５ｍＬ）を添加する。反応物を室温で１８時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、２２０ｍｇの固体を得て、収率が７５．６％である。
【０２２９】
ステップＤ：（Ｓ）−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アミノギ酸モルホリン−３−イルメチルエステルの製造：１つのシールド管において、（Ｓ）−３−（（（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）カルバミル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、かつ１０％のトリフルオロ酢酸−ジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、８３．７１ｍｇの生成物を得て、収率が４５．２７％である。ＬＣ−ＭＳ：５２７．９［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４２〜８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．７２〜７．６７（ｍ，４Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．９５〜３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．１９〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９６〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０２３０】
実施例２１
【０２３１】
【化１００】
2019507170.tif 000110
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（フラン−２−イル）−キナゾリン−４−アミンの合成
ステップＡ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（フラン−２−イル）−キナゾリン−４−アミンの製造：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−ヨードキナゾリン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、フラン−２−ホウ酸（３９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン付加物（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、反応物を８０度に加熱して１８時間撹拌する。濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和食塩水でさらに洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過する。溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで製造し分離して２５．８０ｍｇの生成物を得て、収率が２９．４％である。ＬＣ−ＭＳ：４３５．９［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８３〜７．６９（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０２３２】
実施例２２
【０２３３】
【化１０１】
2019507170.tif 000111
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（５−（（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの合成
ステップＡ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（５−（（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの製造：５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−ホルムアルデヒド（１０５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び１−（メチルスルフォニル）ピペラジン（５６ ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及びジクロロメタン（１．５ｍＬ）に添加する。さらに、４滴の酢酸及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で２４時間撹拌して、濃縮して残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して粗生成物を得て、粗生成物を酸性分取液体クロマトグラフィーで精製して黄色の固体（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を得て、収率が１６％である。ＬＣ−ＭＳ：６１２．３［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．０１（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３４】
実施例２３
【０２３５】
【化１０２】
2019507170.tif 000112
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）アミンの合成
ステップＡ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）アミンの製造：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）アミン（９７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２６ｍｇ、 ０．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に添加する。反応液を室温で４８時間撹拌して、濃縮して残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して粗生成物を得て、粗生成物を酸性分取液体クロマトグラフィーで精製して黄色の固体（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を得て、収率が１４％である。ＬＣ−ＭＳ：６１０．３［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．６８（ｓ，１Ｈ）、９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，２Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝ ９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．６４〜６．６３（ｍ，１Ｈ）、４．８３〜４．８１（ｍ， １Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８８〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，６Ｈ）、２．０５〜２．０３ （ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．７０（ｍ，２Ｈ）．
実施例２４
【０２３６】
【化１０３】
2019507170.tif 000113
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（５−メチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
実施例７の方法によって製造され、１−アミノ−２−プロパノールを用いて（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールを代替する。ＬＣ−ＭＳ：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋検出値、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．２３〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３７】
実施例２５
【０２３８】
【化１０４】
2019507170.tif 000114
２−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アミノ）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
ステップＡ：４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造：０℃で、１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液にアンモニア水（６ｍＬ）を添加する。反応液を室温に上げ、かつ１６時間撹拌して、減圧濃縮して無色の油状物（５３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を得て、収率が１００％である。精製を必要とせず、次の反応に直接使用する。
【０２３９】
実施例７の方法によって製造され、４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルで（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールを代替する。ＬＣ−ＭＳ：６２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋検出値、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．２２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．３４〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．９７〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０２４０】
実施例２６
【０２４１】
【化１０５】
2019507170.tif 000115
６−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−７−オキサ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−エン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
ステップＡ：３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造：０℃で、３−エトキシカルボニル−３−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にさせ、かつ８０℃に加熱して１６時間還流する。反応液を減圧濃縮して残留物を得て、かつ飽和食塩水に懸濁させ、得られた水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して無色の油状物（２９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を得て、次の反応に直接使用する。
【０２４２】
実施例７の方法によって製造され、３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルで（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５９５．３［Ｍ＋Ｈ］検出値、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８０〜７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．０６〜４．０３（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０２４３】
実施例２７
【０２４４】
【化１０６】
2019507170.tif 000116
６−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アミノ）−７−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−エン−２−オールの合成
ステップＡ：３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−オールの製造：０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（３０８ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を１−アミノ−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸エチルエステル（４３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に添加し、反応液を室温にさせ、かつ８０℃に加熱して１６時間反応させる。反応液を減圧濃縮し乾燥させ、かつ混合溶媒（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）に懸濁させ、混合液を３０分間撹拌して濾過し、減圧濃縮して無色の油状物粗生成物（３２０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を得て、次の反応に直接使用する。
【０２４５】
実施例７の方法によって製造され、３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−オールで（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．２３〜８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．８１〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２５〜２．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０２４６】
実施例２８
【０２４７】
【化１０７】
2019507170.tif 000117
Ｎ４−（４−［［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
ステップＡ：Ｎ４−（４−［［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの製造：トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を２−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アミノ）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に添加する。反応液を室温で１．５時間撹拌してジメチルスルホキシドで希釈し、減圧濃縮してトリフルオロ酢酸を除去し、得られた残留物を分取液相クロマトグラフーで分離して黄色の固体（２９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を得て、収率が４３％である。ＬＣ−ＭＳ：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．６８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、３．１３〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２４８】
実施例２９
【０２４９】
【化１０８】
2019507170.tif 000118
１−（６−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−７−オキサ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−エン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
実施例２３の縮合方法によって製造される。ＬＣ−ＭＳ：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１〜７．６６（ｍ，４Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２〜６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．２９〜６．２５（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．３６−４．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０２５０】
実施例３０
【０２５１】
【化１０９】
2019507170.tif 000119
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（２−メチル−７−オキサ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−エン−６−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
ステップＡ：Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（２−メチル−７−オキサ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−エン−６−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの製造：Ｎ４−（４−［［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（７−オキサ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−エン−６−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び４０％のホルムアルデヒド水溶液（１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解する。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、かつ室温で１６時間撹拌する。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、さらに減圧濃縮して残留物を得る。残留物を分取ＴＬＣで分離して粗生成物を得て、さらに分取ＨＰＬＣ分離し精製して黄色の固体（７．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を得て、収率が１５％である。ＬＣ−ＭＳ：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０２５２】
実施例３１
【０２５３】
【化１１０】
2019507170.tif 000120
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（８−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
実施例３０の方法によって製造される。ＬＣ−ＭＳ：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７８〜７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．４０〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２６〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０２５４】
実施例３２
【０２５５】
【化１１１】
2019507170.tif 000121
２−［４−［７−メトキシ−４−［３−メチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）アニリノ］キナゾリン−６−イル］オキシ−１−ピペラジン］−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
ステップＡ：２−［４−［７−メトキシ−４−［３−メチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）アニリノ］キナゾリン−６−イル］オキシ−１−ピペリジル］−Ｎ−メチルアセトアミドの製造：７−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）フェニル］−６−（４−ピペリジニルオキシ）キナゾリン−４−アミン（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に混合し５分間撹拌し、ｐＨ試験紙で反応液のｐＨ値を酸性と検出する。したがって、反応液にトリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加して、反応液のｐＨ値を約８−９と検出する。次に２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、最終的反応液をアルゴン保護で１６時間加熱還流する。反応液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物を酸性分取ＨＰＬＣで分離精製することにより（グラジエント：５−２５％のアセトニトリル：水、０．１％ギ酸含有）５．１９ｍｇの浅黄色の固体を得て、収率が７．０％である。ＬＣ−ＭＳ：５６９．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４７〜８．４５（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２３〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２４−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０２５６】
実施例３３
【０２５７】
【化１１２】
2019507170.tif 000122
Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）−Ｎ４−（３−メチル−４−（（８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
ステップＡ：（Ｚ）−４−クロロ−６−ヒドラゾノ−５−メチル−１，６−ジヒドロピリミジンの製造：４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン（１ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１３ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（１．２ｇ、１５ｍｍｏｌ、６４％）を滴下する。この反応液を８度で１６時間撹拌して、減圧濃縮して白色の固体を得る。次に白色の固体に水（２０ｍＬ）を加えて、混合物を８度で３０分間撹拌し、濾過し、９７３ｍｇの灰白色の固体を得て、次の反応に直接使用する。
【０２５８】
ステップＢ：７−クロロ−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの製造：（Ｚ）−４−クロロ−６−ヒドラゾノ−５−メチル−１，６−ジヒドロピリミジン（９７３ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリメチル（１５ｍＬ）に懸濁させ、混合物を１００度で２時間撹拌し、反応液を清澄化する。次に反応液を６０度に冷却し、４−トルエンスルホン酸クロリド（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、最終的反応液を６０度で２時間撹拌する。反応液を減圧濃縮して黄色の固体を得る。黄色の固体に水（１０ｍＬ）を加えて、混合物を８度で３０分間撹拌し、濾過し、１ｇの浅黄色の固体を得て、次の反応に直接使用する。
【０２５９】
ステップＣ：３−メチル−４−（（８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）アニリンの製造：７−クロロ−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（３０８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−メチルフェノール（２２４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６５２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８ｍＬ）に懸濁させ、混合物を１３０度で１６時間撹拌して、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５ｍＬ）で３回洗浄する。濾液をそれぞれ水（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して３６６ｍｇの茶色がかった黒色の油状物を得て、次の反応に直接使用する。
【０２６０】
ステップＤ：Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）−Ｎ４−（３−メチル−４−（（８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−４，６−ジアミンの製造：３−メチル−４−（（８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）アニリン（３６６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ’−［２−シアノ−４−［（４，４−ジメチル−５Ｈ−オキサゾリル−２−イル）アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（２４５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（２００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（２ｍＬ）に混合し、混合物を２８度で４０時間撹拌する。混合物を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して１００ｍｇの黄色の固体を得て、酢酸エチル（５ｍＬ）でスラリー化し、濾過して、３８．１ｍｇの黄土色の固体を得て、収率が５．４％である。ＬＣ−ＭＳ：４９６．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．５４（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０２６１】
実施例３４
【０２６２】
【化１１３】
2019507170.tif 000123
Ｎ−（３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フェニル）−２−メトキシアセトアミドの合成
ステップＡ：（３−アミノフェニル）ホウ酸の製造：３−ニトロボロン酸（１ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（０．２ｇ）を添加し、混合物を１５ｐｓｉの水素ガスバルーンの保護で、室温にて２０時間撹拌する。濾過し、濾液を減圧濃縮して０．８２ｇの粗生成物の茶色の油状物を得て、次の反応に直接使用する。
【０２６３】
ステップＢ：（３−（２−メトキシアセチルアミノ）フェニル）ホウ酸の製造：３−（アミノフェニル）ホウ酸（２００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、２−メトキシ酢酸（１４０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解する。混合物を１００℃に加熱して１６時間撹拌する。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラムで分離精製することにより、２４０ｍｇの薄茶色の固体を得て、収率が７８．６％である。
【０２６４】
ステップＣ：Ｎ−（３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フェニル）−２−メトキシアセトアミドの製造：（３−（２−メトキシアセチルアミノ）フェニル）ホウ酸（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、６−ヨード−Ｎ−［３−メチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６ｍｇ、０．００７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に混合し、混合物をアルゴン保護で１６時間還流撹拌する。濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラム分離及び分取液相分離により精製して１０．０９ｍｇの黄色の固体を得て、収率が１３．２％である。ＬＣ−ＭＳ：５３２．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０２６５】
実施例３５
【０２６６】
【化１１４】
2019507170.tif 000124
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−アミンの合成
ステップＡ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−アミンの製造：３−アミノフェニルボロン酸（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、６−ヨード−Ｎ−［３−メチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に混合し、混合物をアルゴン保護で１６時間還流撹拌する。濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラム分離及び分取液相分離により精製して８．６６ｍｇの黄色の固体を得て、収率が９．３％である。ＬＣ−ＭＳ：４６１．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．１６〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０２６７】
実施例３６
【０２６８】
【化１１５】
2019507170.tif 000125
Ｎ−（２−（（（５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）メチルスルファミドの合成
ステップＡ：（２−（メチルスルファミド）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチルの製造：Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴でＤＩＥＡ（０．９４７ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を添加して、メタンスルホニルクロリド（１．０７ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を８℃に昇温させ、３時間撹拌する。反応液をそれぞれ水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して１．５ｇの粗生成物の橙色の油状物を得て、次の反応に直接使用する。
【０２６９】
ステップＢ：Ｎ−（２−アミノエチル）メチルスルファミド．トリフルオロ酢酸塩の製造：（２−（メチルスルファミド）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、塩酸−ジオキサン溶液（２ｍＬ、４Ｍ）を添加する。混合物を８℃で３時間撹拌する。反応液を減圧濃縮して２８ｍｇの粗生成物の橙色の油状物を得て、次の反応に直接使用する。
【０２７０】
ステップＣ：Ｎ−（２−（（（５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）メチルスルファミドの製造：実施例１５の方法によって製造され、Ｎ−（２−アミノエチル）メチルスルファミド．トリフルオロ酢酸塩を用いて２−メチルスルフォニルエチルアミノ塩酸塩を代替する。ＬＣ−ＭＳ：２９３．４［Ｍ／２＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．９７（ｓ，１Ｈ）、９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．２２〜８．１６（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０２７１】
実施例３７
【０２７２】
【化１１６】
2019507170.tif 000126
Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−２−シアノアセトアミドの合成
ステップＡ：Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−２−シアノアセトアミドの製造：Ｎ−［３−メチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）フェニル］キナゾリン−４，６−ジアミン（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（４２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−ギ酸エチル（１４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に混合し、混合物を１００℃で１６時間撹拌する。反応液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物を分取液相分離により精製して１８．８２ｍｇの黄色の固体を得て、収率が１１．５％である。ＬＣ−ＭＳ：４５１．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．７２（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８５〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ）、７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０２７３】
実施例３８
【０２７４】
【化１１７】
2019507170.tif 000127
（３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フェニル）カルバミン酸エチルの合成
ステップＡ：（３−（（エトキシカルボニル）アミノ）フェニル）ホウ酸の製造：３−（アミノフェニル）ホウ酸（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−フルオロアクリル酸（５３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−ギ酸エチル（２１７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解する。混合物をアルゴン保護で１００℃に加熱して１６時間撹拌する。反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出する。有機相を合わせ飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラムで分離精製することにより、１００ｍｇの橙色の油状物を得て、２つの類似の分子量の化合物からなり、（３−（（エトキシカルボニル）アミノ）フェニル）ホウ酸を含む混合物である。
【０２７５】
ステップＢ：（３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フェニル）カルバミン酸エチルの製造：（３−（（エトキシカルボニル）アミノ）フェニル）ホウ酸含有の混合物（１００ｍｇ）、６−ヨード−Ｎ−［３−メチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン（１７８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に混合し、混合物をアルゴン保護で１６時間還流撹拌する。濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラム分離及び分取液相分離により精製して４．８５ｍｇの黄色の固体を得て、収率が３．０％である。ＬＣ−ＭＳ：５３２．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．０１（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８３〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０２７６】
実施例３９
【０２７７】
【化１１８】
2019507170.tif 000128
Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−ホルムアミドの合成
実施例１６の方法によって製造され、５−メチルイソオキサゾール−４−ギ酸を用いて２−フルオロアクリル酸を代替し、１００℃で１６時間撹拌する。ＬＣ−ＭＳ：４９３．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １２．７２８（ｓ，１Ｈ）、１１．３５（ｓ，１Ｈ）、９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｍ，３Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２９〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０２７８】
実施例４０
【０２７９】
【化１１９】
2019507170.tif 000129
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミンの合成
ステップＡ：４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル酢酸エステルの製造：４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−イル酢酸エステル（２０００ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）アニリン（１６６８ｍｇ、１５ｍｍｏｌ、６４％）及び炭酸ナトリウム（１４７０ｍｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に混合し、反応液を８０℃で１６時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧濃縮して３６２０ｍｇの茶色がかった黒色の固体を得て、収率が１００％であり、次の反応に直接使用する。
【０２８０】
ステップＢ：４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−オールの製造：４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル酢酸エステル（３６２０ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１８８ｍｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を８℃で３時間撹拌する。濾過し、濾液を減圧濃縮して１７００ｍｇの茶色がかった黒色の固体を得て、収率が５１．７％であり、次の反応に直接使用する。
【０２８１】
ステップＣ：４−（（メチルスルフォニル）オキシ）ピペリジン−１−ｔ−ブチルカーボネートの製造：４−ヒドロキシピペリジン−１−ｔ−ブチルカーボネート（１１００ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解し、氷水浴で、トリエチルアミン（８２９ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を添加し、メタンスルホニルクロリド（６８５ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を８℃に徐々に昇温させ、１時間撹拌する。反応液を水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、有機相を分離する。有機相をさらに飽和食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾燥させて１１３８ｍｇの浅黄色の油状物を得て、収率が９９．４％であり、次の反応に直接使用する。
【０２８２】
ステップＤ：４−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−ｔ−ブチルカーボネートの製造：４−（（メチルスルフォニル）オキシ）ピペリジン−１−ｔ−ブチルカーボネート（１１３８ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−オール（７００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８２０ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に混合し、混合物を８０℃で１６時間撹拌して、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラムで分離精製することにより、１１６ｍｇの橙色の固体を得て、収率が１１．５％である。
【０２８３】
ステップＥ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミンの製造：４−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−ｔ−ブチルカーボネート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．７ｍＬ）に溶解し、氷水浴でトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を添加し、反応液を８℃で１．５時間撹拌する。反応液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物を酸性分取ＨＰＬＣで分離し精製して（０．１％ギ酸）１３．３４ｍｇの黄色の固体を得て、収率が３２．０％である。ＬＣ−ＭＳ：４９８．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．５４〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．１８（ｍ，８Ｈ）。
【０２８４】
実施例４１
【０２８５】
【化１２０】
2019507170.tif 000130
１−（４−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オンの合成
実施例２３の縮合方法によって製造され、１０℃で１８時間撹拌する。ＬＣ−ＭＳ：５５３．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．６８（ｓ，１Ｈ）、９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ）、６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０．０，４．０Ｈｚ）、５．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ）、４．８３（ｍ， １Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０２８６】
実施例４２
【０２８７】
【化１２１】
2019507170.tif 000131
１−（４−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロプロピル−２−エン−１−オンの合成
実施例２３の縮合方法によって製造され、２８℃で１７時間撹拌する。ＬＣ−ＭＳ：５７１．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．６８（ｓ，１Ｈ）、９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、７．３０〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０， ４．０Ｈｚ）、５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６４．０，４．０Ｈｚ）、４．８８（ｍ， １Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０２８８】
実施例４３
【０２８９】
【化１２２】
2019507170.tif 000132
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
実施例７の方法によって製造され、３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピル−１−オールで（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５０３．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．５０〜８．４４（ｍ，３Ｈ）、７．８１〜７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、４．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０２９０】
実施例４４
【０２９１】
【化１２３】
2019507170.tif 000133
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（７−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−エン−６−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
実施例７の方法によって製造され、（１−アミノシクロブチル）メタノールの塩酸塩で（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールを代替する。ＬＣ−ＭＳ：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．６６（ｓ，２Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、２．３１〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．１５（ｍ，５Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０２９２】
実施例４５
【０２９３】
【化１２４】
2019507170.tif 000134
（Ｒ）−Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４−イソプロピル−４，５−オキサゾリン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
実施例７の方法によって製造され、（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブチル−１−オールで（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールを代替する。ＬＣ−ＭＳ：４９６．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．６７（ｓ，１Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．７５〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。
【０２９４】
実施例４６
【０２９５】
【化１２５】
2019507170.tif 000135
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（１，８−ジオキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
ステップＡ：４−（アミノメチル）テトラヒドロピラン−４−オールの製造：２，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン（１９０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をメタノール（３．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、濃アンモニア水（４．３ｍＬ）を滴下し、反応液を２８℃に昇温させ、１６時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて２１８ｍｇの粗生成物の黄色の油状物を得て、次の反応に直接使用する。
【０２９６】
実施例７の方法によって製造され、４−（アミノメチル）テトラヒドロピラン−４−オールで（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．６６〜９．６４（ｍ，２Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７０〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。
【０２９７】
実施例４７
【０２９８】
【化１２６】
2019507170.tif 000136
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（３，８−ジオキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
ステップＡ：（４−アミノテトラヒドロピラン−４−イル）メタノールの製造：４−アミノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却し、ボラン−テトラヒドロフラン溶液（２．８ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を２８℃に昇温させ、１６時間撹拌する。反応液にメタノール（５ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、この操作を３回繰り返す。１８７ｍｇの粗生成物の茶色の油状物を得て、次の反応に直接使用する。
【０２９９】
実施例７の方法によって製造され、（４−アミノテトラヒドロピラン−４−イル）メタノールで（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．６７（ｓ，１Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。
【０３００】
実施例４８
【０３０１】
【化１２７】
2019507170.tif 000137
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（２，２−ジフルオロ−７−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−エン−６−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
ステップＡ：１−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブチル−１−カルボン酸エチルの製造：１−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソシクロブチルカルボン酸エチル（５００ ｍｇ，１．９４ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護でＤＵＳＴ（１．６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を２８℃で１６時間撹拌する。反応液を氷浴で冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ値が８−９になるまで中和する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾燥させて５６０ｍｇの粗生成物の茶色の油状物を得て、次の反応に直接使用する。
【０３０２】
ステップＢ：（３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバミン酸ｔ−ブチルの製造：１−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブチル−１−カルボン酸エチル（５６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁させ、水素化ホウ素ナトリウム（３７９ｍｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を１６時間還流撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、この粗生成物に水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で連続的に抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾燥させて３３２ｍｇの粗生成物の黄色の油状物を得て、次の反応に直接使用する。
【０３０３】
ステップＣ：（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノールトリフルオロ酢酸塩の製造：（３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２３２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）及びジクロロメタン（２．７ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、反応液を２８℃で４時間撹拌する。反応液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、この粗生成物にジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、減圧して溶媒を蒸発乾燥させて３５０ｍｇの粗生成物の橙色の油状物をトリフルオロ酢酸塩として得て、次の反応に直接使用する。
【０３０４】
ステップＤ：１−［３−シアノ−４−［（Ｅ）−ジメチルアミノメチレンアミノ］フェニル］−３−［３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］チオウレアの製造：チオカルボニルジイミダゾール（１７１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁させ、−５℃に冷却し、Ｎ’−（４−アミノ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１５６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−５〜０℃で３０分間撹拌する。ＤＩＥＡ（１８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を（４−アミノテトラヒドロピラン−４−イル）メタノールトリフルオロ酢酸塩（１９０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）に添加する。この混合液を上記反応液に滴下する。最終的反応液を２８℃に昇温させ、１６時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラムで分離精製することにより、１４０ｍｇの黄色の固体を得て、収率が４６％である。
【０３０５】
ステップＥ：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（（２，２−ジフルオロ−７−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−エン−６−イル）アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：１−［３−シアノ−４−［（Ｅ）−ジメチルアミノメチレンアミノ］フェニル］−３−［３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］チオウレア（１１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３１．２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の水溶液（０．７８ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２８℃で２時間撹拌する。反応液を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、１Ｎ）で洗浄する。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して溶媒を蒸発乾燥させて１２７ｍｇの粗生成物の黄色の油状物を得て、次の反応に直接使用する。
【０３０６】
ステップＦ：Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（２，２−ジフルオロ−７−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−エン−６−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの製造：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（（２，２−ジフルオロ７−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−エン−６−イル）アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１２７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（２ｍＬ）に溶解し、３−メチル−４（［１，２，４］トリアゾロ［１，４，ｃ］ピリミジン−７オキシ）アニリン（９１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を２８℃で３２時間撹拌する。反応液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラムで分離精製することにより５１．３４ｍｇの黄色の固体を得て、収率が２５．５％である。ＬＣ−ＭＳ：５３０．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．６７〜９．６６（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７６〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．０３〜２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０３０７】
実施例４９
【０３０８】
【化１２８】
2019507170.tif 000138
（Ｅ）−１−（３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アリル）−３−エチル尿素の合成
ステップＡ：（Ｅ）−１−（３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アリル）−３−エチル尿素の製造：６−［（Ｅ）−３−アミノプロピル−１−アルケニル］−Ｎ−［３−メチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミノのトリフルオロ酢酸塩粗生成物（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．８ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、イソシアン酸エチル（４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４℃で１６時間撹拌する。反応液にイソシアン酸エチル（１００ｍｇ）を添加し、混合物を２４℃で５時間撹拌する。反応液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム及び分取液相で分離精製することにより、１２．２４ｍｇの白色の固体を得て、収率が５．８％である。ＬＣ−ＭＳ：４９６．３［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．８６（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ，）、７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８１〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．６７〜６．６３（ｍ，１Ｈ）、６．５８〜６．５３（ｍ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。
【０３０９】
実施例５０
【０３１０】
【化１２９】
2019507170.tif 000139
１−（３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フェニル）−３−エチル尿素の合成
ステップＡ：［３−（エチルアミノホルムアミド）フェニル］ホウ酸の製造：３−アミノフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、イソシアン酸エチル（５２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、混合物を１４℃で１６時間撹拌する。沈殿物を生成し、沈殿物を濾取し、８１ｍｇの白色の固体を得て、次の反応に直接使用する。
【０３１１】
ステップＢ：１−（３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フェニル）−３−エチル尿素の製造：実施例３４の方法によって製造され、［３−（エチルアミノホルムアミド）フェニル］ホウ酸で（３−（２−メトキシアセチルアミノ）フェニル）ホウ酸を代替し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、アルゴン保護で、１００度で１６時間撹拌する。ＬＣ−ＭＳ：５３２．３［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．０１（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．６２〜８．５９（ｍ，３Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８９〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．８３〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０３１２】
実施例５１
【０３１３】
【化１３０】
2019507170.tif 000140
（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミドの合成
ステップＡ：（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミドの製造：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−アミン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸（５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に混合し、混合物を５０℃に加熱して１６時間撹拌する。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をジクロロメタン及びメタノール（１：１、１０ｍＬ）でスラリー化し３時間撹拌し、沈殿物を生成し、濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄して、５６．３２ｍｇの浅黄色の固体を得て、収率が５２．５％である。ＬＣ−ＭＳ：５９２．３［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．４８（ｓ，１Ｈ）、１０．０２（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，２Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０３１４】
実施例５２
【０３１５】
【化１３１】
2019507170.tif 000141
Ｎ−（５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミドの合成
ステップＡ：２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）)ベンゾニトリルの製造：２−アミノ−５−ブロモキシニル（１０００ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビス（１，３，２−ジオキサボロラン）（１９３０ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４９０ｍｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２１ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に混合し、反応液をアルゴン保護で、８０℃で１６時間撹拌する。濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物に酢酸エチル（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラムで分離精製することにより１４００ｍｇの白色の固体得て、収率が１００％である。
【０３１６】
ステップＢ：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１４００ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−ＤＭＡ（１４ｍＬ）に混合し、反応液を８０℃に加熱して３時間撹拌する。反応液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラムで分離精製することにより１２２０ｍｇの黄色の油状物を得て、収率が７１．１％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．１２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、１．３６〜１．２６（ｍ，１２Ｈ）。
【０３１７】
ステップＣ：（Ｅ）−Ｎ’−（４−（５−アミノピリジン−３−イル）−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（２６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−３−アミン（１３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２６０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２６ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）の混合溶媒に混合し、反応液をアルゴン保護で９０℃にて１６時間撹拌する。濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラムで分離精製することにより１４０ｍｇの黄色の固体を得て、収率が７５．９％である。
【０３１８】
ステップＤ：（Ｅ）−Ｎ−（５−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）ピリジン−３−イル）アクリルアミドの製造：（Ｅ）−Ｎ’−（４−（５−アミノピリジン−３−イル）−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１３５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、反応液を６０℃で１６時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラムで分離精製することにより９１ｍｇの黄色の油状物を得て、収率が７５．６％である。
【０３１９】
ステップＥ：Ｎ−（５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミドの製造：（Ｅ）−Ｎ−（５−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−メチル−４（［１，２，４］トリアゾロ［１，４，ｃ］ピリミジン−７オキシ）アニリン（６９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（０．５ｍＬ）を酢酸イソプロピル（２ｍＬ）に混合し、混合物を３０℃で２４時間撹拌する。沈殿物を生成し、濾過し、沈殿物を収集する。沈殿物をＤＭＳＯに溶解し、濾過し、濾液を分取液相分離し精製して４．７６ｍｇの薄茶色の固体を得て、収率が３．２％である。ＬＣ−ＭＳ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．６４（ｓ，１Ｈ）、１０．０５（ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．８７〜８．８５（ｍ，２Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ）、６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０３２０】
実施例５３
【０３２１】
【化１３２】
2019507170.tif 000142
（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アリル）アクリルアミドの合成
実施例２３の縮合方法によって製造され、１２℃で１６時間撹拌する。ＬＣ−ＭＳ：４７９．３［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．８４（ｓ，１Ｈ）、９．６６（ｓ，１Ｈ）、８．５８〜８．５５（ｍ，３Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．８０〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、６．５７〜６．５４（ｍ，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ）、６．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０３２２】
実施例５４
【０３２３】
【化１３３】
2019507170.tif 000143
Ｎ−（５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミドの合成
ステップＡ：Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミドの製造：５−ブロモピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、アクリル酸（２０８ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（５５４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に混合し、反応液を５０℃に加熱して１６時間撹拌する。反応液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラムで分離精製することにより１１８ｍｇの白色の固体を得て、収率が４５％である。
【０３２４】
ステップＢ：（Ｅ）−Ｎ−（５−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミドの製造：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアミド（１３８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２５ｍｇ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶媒に混合し、反応液をアルゴン保護で、９０℃にて２０時間撹拌する。珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラムで分離精製することにより５４ｍｇの黄色の固体を得て、収率が２７．８％である。
【０３２５】
ステップＣ：Ｎ−（５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミドの製造：（Ｅ）−Ｎ−（５−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−メチル−４（［１，２，４］トリアゾロ［１，４，ｃ］ピリミジン−７オキシ）アニリン（４１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（０．３ｍＬ）を酢酸イソプロピル（１ｍＬ）に混合し、混合物を２５℃で１６時間撹拌する。沈殿物を生成し、濾過し、沈殿物を収集する。沈殿物をＤＭＳＯに溶解し、濾過し、濾液を分取液相及びシリカゲルカラムで分離精製することにより１５．０７ｍｇの黄色の固体を得て、収率が１７．３％である。ＬＣ−ＭＳ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．９３（ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．７１〜６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０３２６】
実施例５５
【０３２７】
【化１３４】
2019507170.tif 000144
Ｎ−（４−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミドの合成
実施例５４の方法によって製造され、４−ブロモピリジン−２−アミンで５−ブロモピリジン−２−アミンを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．９０（ｓ，１Ｈ）、１０．１３（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ， １Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０３２８】
実施例５６
【０３２９】
【化１３５】
2019507170.tif 000145
Ｎ−（５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）アクリルアミドの合成
実施例５４の方法によって製造され、５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−アミンで５−ブロモピリジン−２−アミンを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５３０．３［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．８５（ｓ，１Ｈ）、９．８７（ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．８３（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０３３０】
実施例５７
【０３３１】
【化１３６】
2019507170.tif 000146
（Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブタンアミドの合成
実施例１６の方法によって製造され、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−クロトン酸で２−フルオロアクリル酸を代替し、アルゴン保護で、室温にて３８時間撹拌する。ＬＣ−ＭＳ：４９５．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８１〜７．７１（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９９〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．７０（ｓ，６Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０３３２】
実施例５８
【０３３３】
【化１３７】
2019507170.tif 000147
Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−ホルムアミドの合成
ステップＡ：Ｎ−［３−シアノ−４−［（Ｅ）−ジメチルアミノメチレンアミノ］フェニル］プロピル−２−エチレンアミドの製造：Ｎ’−（４−アミノ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１１４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．７８ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に混合し、混合物を２８℃で１６時間撹拌する。反応液に水（５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラムで分離精製することにより、２１３ｍｇの黄色の油状物を得て、収率が５５．１６％である。
【０３３４】
ステップＢ：３−ブロモ−Ｎ−［３−シアノ−４−［（Ｅ）−ジメチルアミノメチレンアミノ］フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−ホルムアミドの製造：Ｎ−［３−シアノ−４−［（Ｅ）−ジメチルアミノメチレンアミノ］フェニル］プロピル−２−エチレンアミド（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＮ−（２，２−ジブロモビニル）ヒドロキシルアミン（１４９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に混合する。この混合液を−５〜０℃に冷却し、この温度範囲を維持し、炭酸水素カリウム（１７２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の水溶液（１．８ｍＬ）を滴下し、滴下を３０分間とする。最終的反応液を１０℃にさせ、１６時間撹拌する。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラムで分離精製することにより、１００ｍｇの黄色の油状物を得て、収率が３３．２６％である。
【０３３５】
ステップＣ：Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−ホルムアミドの製造：３−ブロモ−Ｎ−［３−シアノ−４−［（Ｅ）−ジメチルアミノメチレンアミノ］フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−ホルムアミド（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び７−（２−メチル−４−アミノフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸イソプロピルに混合し、０．６ｍＬの氷酢酸を添加する。反応において室温で１６時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム及び分取液相分離し精製して５．０ｍｇの薄茶色の固体を得て、収率が４．７％である。ＬＣＭＳ：５６０．７［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １０．５２（ｓ，１Ｈ）、９．８６（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．７８〜８．７６（ｍ，２Ｈ）、８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７７〜７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ）、３．７６〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０３３６】
実施例５９
【０３３７】
【化１３８】
2019507170.tif 000148
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）−４−アミノキナゾリンの合成
実施例１５の方法によって製造され、ジメチルアミン塩酸塩で２−メチルスルフォニルエチルアミノ塩酸塩を代替する。ＬＣ−ＭＳ：４９２．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８２〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，６Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０３３８】
実施例６０
【０３３９】
【化１３９】
2019507170.tif 000149
（５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ） キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メタノールの合成
ステップＡ：（５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メタノールの製造：５０ｍＬのフラスコにおいて、５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ） キナゾリン−６−イル）フラン−２−ホルムアルデヒド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに添加する。反応において室温で１８時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー製造し分離して１８．５ｍｇの生成物を得て、収率が２３．１％である。ＬＣ−ＭＳ：４６６．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０１（ｓ，１Ｈ）、９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．５９〜８．５８（ｍ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８１（ｍ，３Ｈ）、７．２３〜７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０３４０】
実施例６１
【０３４１】
【化１４０】
2019507170.tif 000150
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（５−（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）−４−アミノキナゾリンの合成
実施例１５の方法によって製造され、Ｎ−メチルピペリジンで２−メチルスルフォニルエチルアミノ塩酸塩を代替する。ＬＣ−ＭＳ：５４７．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８４〜７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０２〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、２．８４〜２．５０（ｍ，８Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０３４２】
実施例６２
【０３４３】
【化１４１】
2019507170.tif 000151
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（４−（（（２−メタンスルホ）エチル）アミノ）メチル）フラン−２−イル）−４−アミノキナゾリンの合成
ステップＡ：５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−３−ホルムアルデヒドの製造：実施例１５の方法によって、４−ホルミルフラン−２−ボロン酸で５−ホルミル−２−フランボロン酸を代替する。
【０３４４】
ステップＢ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（４−（（（２−メタンスルホ）エチル）アミノ）メチル）フラン−２−イル）−４−アミノキナゾリンの製造：実施例１５の方法によって製造され、２−（メタンスルホニル）エチルアミン塩酸塩で２−メチルスルフォニルエチルアミノ塩酸塩を代替する。ＬＣ−ＭＳ：５７０．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９９（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８３〜７．８０（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．０６〜３．０２（ｍ，５Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０３４５】
実施例６３
【０３４６】
【化１４２】
2019507170.tif 000152
４−（（５−（４−（（４−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチル）チオモルホリン−１，１−ジオキシドの合成
実施例１５の方法によって製造され、Ｓ−チオモルホリン−１，１−ジオキシドで２−メチルスルフォニルエチルアミノ塩酸塩を代替する。ＬＣ−ＭＳ：５８３．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８４〜７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．１７〜３．１４（ｍ，８Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０３４７】
実施例６４
【０３４８】
【化１４３】
2019507170.tif 000153
４−（（５−（４−（（４−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチル）チオモルホリン−１，１−ジオキシド
実施例１５の方法によって製造され、Ｓ−チオモルホリン−１，１−ジオキシドで２−メチルスルフォニルエチルアミノ塩酸塩を代替する。ＬＣ−ＭＳ：５８３．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９８（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８３〜７．８１（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０３４９】
実施例６５
【０３５０】
【化１４４】
2019507170.tif 000154
２−（（（５−（４−（（４−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）エタンスルホンアミド−１，１−ジオキシドの合成
実施例１５の方法によって製造され、２−アミノエタンスルホンアミドで２−メチルスルフォニルエチルアミノ塩酸塩を代替する。ＬＣ−ＭＳ：５７１．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．９５（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８３〜７．７９（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．２２〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０３５１】
実施例６６
【０３５２】
【化１４５】
2019507170.tif 000155
（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−カルバミン酸フェニルの合成
ステップＡ：（Ｅ）−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）カルバミン酸フェニルの製造：（Ｅ）−Ｎ’−（４−アミノ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム固体（５００ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）混合物を３０ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、反応液を０℃に冷却する。クロロギ酸フェニル（７８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフラン溶液に溶解し、上記反応をさらに滴下し、氷水浴を維持して３０分間反応する。さらに室温で１０分間反応させて、反応液に水を直接的に加え、かつ酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、直接的に濾過し、濾液を濃縮させてカラムクロマトグラフィーで精製して１．２ｇの生成物を得て、収率が７３．２６％である。
【０３５３】
ステップＢ：（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−カルバミン酸フェニルの製造：実施例７の方法によって製造され、（Ｅ）−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）カルバミン酸フェニルで（Ｒ，Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（（４−メチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５０４．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．５２〜８．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．８３〜７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７１〜７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４８〜７．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３０〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．２２〜７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０３５４】
実施例６７
【０３５５】
【化１４６】
2019507170.tif 000156
１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミドの合成
ステップＡ：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−）カルバミド）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：（Ｅ）−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）カルバミン酸フェニル（２５０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、５−メチル−３−アミノイソオキサゾール（１５０ｍｇ、１．５２９ｍｍｏｌ）を添加する。反応させて、６５℃に加熱して１８時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して１５０ｍｇの固体生成物を得て、収率が６７．９％である。
【０３５６】
ステップＢ：１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７イル−オキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミドの製造：実施例７の方法によって製造され、（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミド）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドで（Ｒ，Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（（４−メチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５０９．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８１（ｓ，１Ｈ）、９．７４（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．７９−７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０３５７】
実施例６８
【０３５８】
【化１４７】
2019507170.tif 000157
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（３−（（（メタンスルホニル）エチル）アミノ）フェニル）−４−アミノキナゾリンの合成
ステップＡ：３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアルデヒドの製造：実施例１５の方法によって製造され、３−ホルミルフェニルボロン酸で５−ホルミル−２−フランボロン酸を置換する。
【０３５９】
ステップＢ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（３−（（（メタンスルホニル）エチル）アミノ）フェニル）−４−アミノキナゾリンの製造：実施例１５の方法によって製造され、３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアルデヒドで５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−ホルムアルデヒドを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５８１．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９９（ｓ，１Ｈ）、９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．８８〜７．７９（ｍ，５Ｈ）、７．５４〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０３６０】
実施例６９
【０３６１】
【化１４８】
2019507170.tif 000158
３−（３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）カルバミド）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミン酸ｔ−ブチルの合成
ステップＡ：３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミン酸ｔ−ブチルの製造：１００ｍＬの三口反応フラスコに５−メチル−３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）及びジオキサン（２０ｍＬ）を添加し混合し、氷浴条件で約０℃に冷却し、撹拌しながら二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３．１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応において室温に上昇させ１８時間撹拌する。反応が終了した後に直接的に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して、８１０ｍｇの生成物を得て、収率が３９．９％である。
【０３６２】
ステップＢ：３−（３−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）カルバミド）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミン酸ｔ−ブチルの製造：１００ｍＬの三口反応フラスコにトリホスゲン（７０８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、アルゴン保護で反応液を０℃に冷却し、撹拌条件で３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミン酸ｔ−ブチル（４７０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌して、（Ｅ）−Ｎ’−（４−アミノ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（４７０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を滴下する。滴下を完了し反応において室温に自然的に上昇させ、１８時間撹拌する。反応が終了した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を直接的に添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮し，残留物をシリカゲルカラム分取クロマトグラフィーで分離して２５０ｍｇの生成物を得て、収率が２５．５％である。
【０３６３】
ステップＣ：３−（３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）カルバミド）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミン酸ｔ−ブチルの製造：実施例７の方法によって製造され、３−（３−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）カルバミド）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミン酸ｔ−ブチルで（Ｒ，Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（（４−メチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドを代替する。ＬＣ−ＭＳ：６０７．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．７９〜７．７３（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【０３６４】
実施例７０
【０３６５】
【化１４９】
2019507170.tif 000159
１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミドの合成
ステップＡ：１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミドの製造：１つのシールド管において３−（３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）カルバミド）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミン酸ｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、かつ２ｍＬの１０％のトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液を添加し、室温で４時間反応させる。反応が終了した後に、直接的に減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー製造し分離して生成物を得て、２６．７４ｍｇの浅黄色の固体であり、収率が４０．０％である。ＬＣ−ＭＳ：５０７．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９９（ｓ，１Ｈ）、９．８０（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０４〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．７９〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０３６６】
実施例７１
【０３６７】
【化１５０】
2019507170.tif 000160
Ｎ−（３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フェニル）−２−フルオロアクリルアミドの合成
実施例１６の方法によって製造され、Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−アミンでＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）キナゾリン−４，６−ジアミンを代替し、１００℃で１８時間反応させる。ＬＣ−ＭＳ：５３２．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４８（ｓ，１Ｈ）、１０．０４（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．６１〜８．５９（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６８〜７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５５〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、５．８４〜５．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４８．０，４．０Ｈｚ）、５．５１〜５．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，４．０Ｈｚ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０３６８】
実施例７２
【０３６９】
【化１５１】
2019507170.tif 000161
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（６−オキサ−４−アザスピロ［２．４］ヘプタ−４−エン−５−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
ステップＡ：（１−アミノ−シクロプロピル）メタノールの製造：１００ｍＬの反応フラスコに１−アミノシクロプロパンカルボン酸（２．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及び２０ｍＬのテトラヒドロフランを添加し、反応において、０℃に冷却しバッチで添加し（１．４ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）、次にヨード（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下する。滴下を完了し反応させ、還流条件になるまで加熱し１８時間反応させる。反応が終了した後に、反応液を清澄化するまでメタノールを滴下し、濃縮乾燥させて２０ｍＬの２０％の水酸化ナトリウムを添加して洗浄し、かつジクロロメタンで抽出する。抽出された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮して粗生成物を製造して次の反応に直接使用する。
【０３７０】
実施例７の方法によって製造され、（１−アミノ−シクロプロピル）メタノールで（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールを代替する。ＬＣ−ＭＳ：４７９．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６７（ｓ，１Ｈ）、９．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７７〜７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、０．９７〜０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．７４〜０．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０３７１】
実施例７３
【０３７２】
【化１５２】
2019507170.tif 000162
１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミドの合成
ステップＡ：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミド）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：トリホスゲン（３２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１，５−ジメチル−１Ｈピラゾール−３−アミン（１１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン保護で反応させ６５℃に加熱して１８時間撹拌する。さらに（Ｅ）−Ｎ’−（４−アミノ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（２５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応させ６５℃に加熱して１８時間撹拌する。反応が終了した後に炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過した後に溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して３９ｍｇの固体生成物を得て、収率が１２．１％である。
【０３７３】
ステップＢ：１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミドの製造：実施例７の方法によって製造され、（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−）カルバミド）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドで（Ｒ，Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−（１−ヒドロキシプロピル−２−イル）チオウレア）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７８（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｂｒ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．８１〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０３７４】
実施例７４
【０３７５】
【化１５３】
2019507170.tif 000163
１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（４−メチルオキサゾリル−２−イル）カルバミドの合成
ステップＡ：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−（４−メチルオキサゾリル−２−イル）カルバミド）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：トリホスゲン（９００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、４−メチル−２−アミノオキサゾール（３１０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン保護で反応させ６５℃に加熱して１８時間撹拌する。さらに（Ｅ）−Ｎ’−（４−アミノ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（５４０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応させ６５℃に加熱して１８時間撹拌する。反応が終了した後に炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過した後に溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して１１４ｍｇの固体生成物を得て、収率が１２．７％である。
【０３７６】
ステップＢ：１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（４−メチルオキサゾリル−２−イル）カルバミドの製造：実施例７の方法によって製造され、（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−（４−メチルオキサゾリル−２−イル）カルバミド）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドで（Ｒ，Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−（１−ヒドロキシプロピル−２−イル）チオウレア）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｂｒ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．８１〜７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１８〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０３７７】
実施例７５
【０３７８】
【化１５４】
2019507170.tif 000164
Ｎ−（３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フェニル）アクリルアミドの合成
実施例５１の方法によって製造され、アクリル酸（２３０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）で（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸を代替し、アルゴン保護で反応させ６０℃で１８時間撹拌する。ＬＣ−ＭＳ：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３６（ｓ，１Ｈ）、１０．０３（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．６３〜８．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、８．１３（ｍ，２Ｈ）、７．８９〜７．７５（ｍ，４Ｈ）、７．６０〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．５１〜６．４７（ｍ，１Ｈ）、６．３４〜６．３０（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０３７９】
実施例７６
【０３８０】
【化１５５】
2019507170.tif 000165
（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドの合成
実施例５１の方法によって製造され、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−クロトン酸で（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸を代替し、アルゴン保護で６０℃にて１８時間撹拌する。ＬＣ−ＭＳ：５７２．３［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３１（ｓ，１Ｈ）、１０．０２（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．１５〜８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８３〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５４〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．８３〜６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．１９〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，６Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０３８１】
実施例７７
【０３８２】
【化１５６】
2019507170.tif 000166
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（３−フルオロフェニル）−４−アミノキナゾリンの合成
実施例１５の方法によって製造され、３−フルオロフェニルボロン酸で５−ホルミル−２−フランボロン酸を代替する。ＬＣ−ＭＳ：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０１（ｓ，１Ｈ）、９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９０〜７．７８（ｍ，５Ｈ）、７．６５〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０３８３】
実施例７８
【０３８４】
【化１５７】
2019507170.tif 000167
Ｎ４−［３−クロロ−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
ステップＡ：７−（２−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの製造：２−クロロ−４−ニトロ−フェノール（１０００ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（９００ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（６３０ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に懸濁させ、９５度で１６時間撹拌する。室温に冷却し、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで２時間乾燥させる。濾過し、減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して３００ｍｇの淡黄色の固体を得て、収率が１８．９％である。
【０３８５】
ステップＢ：３−クロロ−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）アニリンの製造：７−（２−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）を添加して、０度に冷却し、亜鉛粉末（４４８ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンガスで置換して、室温に上昇させ、１６時間撹拌する。珪藻土で濾過し、減圧下で蒸発乾燥させて６８ｍｇの黄色の固体を得て、収率が７５．８％であり、次の反応に直接使用する。
【０３８６】
ステップＣ：Ｎ４−［３−クロロ−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの製造：実施例１９の方法によって製造され、３−クロロ−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）アニリンで３−フルオロ−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）アニリンを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５０１．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．７２（ｓ，１Ｈ）、９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０３８７】
実施例７９
【０３８８】
【化１５８】
2019507170.tif 000168
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（５−（（（２−（メタンスルホニル）エチル）アミノ）メチル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの合成
実施例１５の方法によって製造され、５−ホルミル−２−チオフェンボロン酸で５−ホルミル−２−フランボロン酸を代替する。ＬＣ−ＭＳ：５８６．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．０２（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１５〜８．１３（ｍ，２Ｈ）、７．９５〜７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．６０〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０３８９】
実施例８０
【０３９０】
【化１５９】
2019507170.tif 000169
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）キナゾリン−４−アミンの合成
ステップＡ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）キナゾリン−４−アミンの製造：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−ヨードキナゾリン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（１−（トリイソプロピルシラン）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ボロン酸（８１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン付加物（１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させ、反応物を８０度に加熱して４８時間撹拌する。濾過し、減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、酸性分取ＨＰＬＣで分離精製することにより、１５ｍｇの固体を得て、収率が１１．４％である。ＬＣ−ＭＳ：４３５．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３０〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．８５〜７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０３９１】
実施例８１
【０３９２】
【化１６０】
2019507170.tif 000170
Ｎ４−［３−トリフルオロメチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
実施例１９の方法によって製造され、２−トリフルオロメチル−４−ニトロ−フェノールで２−フルオロ−４−ニトロ−フェノールを代替し、炭酸ナトリウムで炭酸水素ナトリウムを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５３５．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．８４（ｓ，１Ｈ）、９．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７１〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０３９３】
実施例８２
【０３９４】
【化１６１】
2019507170.tif 000171
Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−２−クロロアセトアミドの合成
ステップＡ：Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−２−クロロアセトアミドの製造：Ｎ−［４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル］キナゾリン−４，６−ジアミン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、クロロアセチルクロリド（２２２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、室温で１６時間撹拌する。ジクロロメタン（５０ｍｌ）を反応液に添加して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄する。無水硫酸ナトリウムで２時間乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を分取クロマトグラフーで分離精製することにより、６０ｍｇの浅黄色の固体を得て、収率が３３．４％である。ＬＣ−ＭＳ：４６１．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．６１（ｓ，１Ｈ）、９．８７（ｓ，１Ｈ）、９．６４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．９１〜７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０３９５】
実施例８３
【０３９６】
【化１６２】
2019507170.tif 000172
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−キナゾリン−４−アミンの合成
ステップＡ：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−ヨードフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピロール（１４０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、リン酸トリカリウム（５３０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をメチルベンゼン（１０ｍＬ）に懸濁させ、反応物を８０度に加熱して１６時間撹拌する。濾過し、シリカゲルカラムで分離精製することにより、２２０ｍｇの固体を得て、収率が９２．０５％である。
【０３９７】
ステップＢ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−キナゾリン−４−アミンの製造：実施例７の方法によって製造され、（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドで（Ｒ，Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（（４−メチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドを代替し、室温で４８時間撹拌する。ＬＣ−ＭＳ：４３５．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．８３（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．２０〜８．１４（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７〜６．３０（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０３９８】
実施例８４
【０３９９】
【化１６３】
2019507170.tif 000173
Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）メチルアクリルアミドの合成
実施例１６の方法によって製造され、メタクリル酸で２−フルオロアクリル酸を代替し、８０度で１６時間撹拌する。ＬＣ−ＭＳ：４５３．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．１４（ｓ，１Ｈ）、９．８３（ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．９６〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８６〜７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、５．６１（ｓ，１Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０４００】
実施例８５
【０４０１】
【化１６４】
2019507170.tif 000174
（Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミドの合成
ステップＡ：（Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミドの製造：Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−２−シアノアセトアミド（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボキシアルデヒド（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をエタノール（３５ｍｌ）に溶解し、ピペリジニウムアセタート（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌し、濾過し、少量のエタノールで濾過ケーキを洗浄し、真空乾燥させて１００ｍｇの黄土色の固体を得て、収率が２５．６％である。ＬＣ−ＭＳ：５０４．００［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．３８（ｓ，１Ｈ）、９．８７（ｓ，１Ｈ）、９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８〜７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．４８〜１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１４〜１．００（ｍ，２Ｈ）。
【０４０２】
実施例８６
【０４０３】
【化１６５】
2019507170.tif 000175
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（３−（（（２−（メタンスルホニル）エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）キナゾリン−４−アミンの合成
ステップＡ：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：実施例８３の方法によって製造され、１Ｈ−ピロール−３−ホルムアルデヒドで１Ｈ−ピロールを代替し、１１０度で１６時間撹拌する。
【０４０４】
ステップＢ：１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−ホルムアルデヒドの製造：実施例７の方法によって製造され、（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドで（Ｒ，Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（（４−メチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドを代替する。
【０４０５】
ステップＣ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（３−（（（２−（メタンスルホニル）エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）キナゾリン−４−アミンの製造：実施例１５の方法によって製造され、１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−ホルムアルデヒドで５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−ホルムアルデヒドを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５６９．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ９．４５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１〜８．５２（ｍ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５６〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５〜５．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、３．６４〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０４０６】
実施例８７
【０４０７】
【化１６６】
2019507170.tif 000176
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（３−オキシ−１−アザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
実施例７の方法によって製造され、（１−アミノシクロペンタン）メタノールで（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５０７．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．６４（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．７７〜１．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０４０８】
実施例８８
【０４０９】
【化１６７】
2019507170.tif 000177
１−（４−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
ステップＡ：４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル酢酸エステルの製造：４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−イル酢酸エステル（４２１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に懸濁させ、室温で４時間撹拌する。濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、３００ｍｇの白色の固体を得て、収率が６３．７７％である。
【０４１０】
ステップＢ：４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−オールの製造：４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル酢酸エステル（２６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、アンモニア水（１ｍｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌する。減圧濃縮し乾燥させて２６０ｍｇの白色の固体を得て、次の反応に直接使用する。
【０４１１】
ステップＣ：４−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造：４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−オール（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４−（（メチルスルフォニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３６３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２１ｍｇ、０．８８ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に懸濁させ、８０度に加熱して、１６ｈ連続して撹拌する。濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、１２０ｍｇの固体を得て、収率が３３．４１％である。
【０４１２】
ステップＤ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミンの製造：４−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を８％のトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に溶解する。室温で４時間撹拌し、減圧濃縮して１００ｍｇの粗生成物を得て、次の反応に直接使用する。
【０４１３】
ステップＥ：１−（４−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造：上記ステップで得られた粗生成物のＮ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、室温で１６時間撹拌する。反応液に水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（４０ｍｌ）を添加し、均一に振り、静置分層を行って、有機層を得て、有機層を水（２０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、分取クロマトグラフー分離し精製して３０ｍｇの淡黄色の固体を得て、収率が２７．０８％である。ＬＣ−ＭＳ：５５７．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６８〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、４．００〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜１．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０４１４】
実施例８９
【０４１５】
【化１６８】
2019507170.tif 000178
Ｎ４−［３−ヒドロキシメチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
実施例１９の方法によって製造され、２−ヒドロキシメチル−４−ニトロ−フェノールで２−フルオロ−４−ニトロ−フェノールを代替し、１００度で１６時間撹拌する。ＬＣ−ＭＳ：４９８．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．６４（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、１．２７（ｓ，６Ｈ）。
【０４１６】
実施例９０
【０４１７】
【化１６９】
2019507170.tif 000179
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（５，５−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
実施例７の方法によって製造され、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールで（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールを代替する。ＬＣ−ＭＳ：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ９．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８６〜７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，６Ｈ）。
【０４１８】
実施例９１
【０４１９】
【化１７０】
2019507170.tif 000180
（Ｓ）−Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４−イソプロピル−４，５−オキサゾリン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
実施例７の方法によって製造され、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オールで（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールを代替する。ＬＣ−ＭＳ：４９６．３［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ９．４６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８５〜７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．０６〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．９６〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．１４〜０．８３（ｍ，６Ｈ）。
【０４２０】
実施例９２
【０４２１】
【化１７１】
2019507170.tif 000181
１−（４−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
実施例８８の方法によって製造され、４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−クロルアニリンで４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリンを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５７４．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ９．４５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、４．００〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．８３〜３．５７（ｍ，３Ｈ）、２．１６〜２．０２（ｓ，２Ｈ）、２．０２〜１．８６（ｓ，２Ｈ）、１．７４−１．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０４２２】
実施例９３
【０４２３】
【化１７２】
2019507170.tif 000182
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）アクリルアミドの合成
ステップＡ：（２−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アミノ）−２−オキソエチル）リン酸ジエチルの製造：Ｎ−［４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル］キナゾリン−４，６−ジアミン（２７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸（２７６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボニルジイミン塩酸塩（４７２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４５ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）に順次溶解し、５０度に加熱して１６時間撹拌する。室温に冷却し、水（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）を反応液に添加し、均一に振り、静置分層を行って、有機層を得て、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで２時間乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、３５０ｍｇの粘状の固体を得て、収率が８８．６％である。
【０４２４】
ステップＢ：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アミノ）−３−オキソプロプ−１−オレフィン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造：（２−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アミノ）−２−オキソエチル）リン酸ジエチル（１２３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴で０度に冷却し、撹拌条件で水素化ナトリウム（３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をバッチで反応液に添加し、３０ｍｉｎ撹拌する。さらに（Ｒ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、滴下を完了し、反応液を室温に徐々にさせ、２時間連続して撹拌する。反応液に５％の塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、均一に振り、静置分層を行って、有機層を得て、有機層を水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、２２５ｍｇの浅黄色の固体を得て、収率が６９．４％である。
【０４２５】
ステップＣ：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリルアミドの製造：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アミノ）−３−オキソプロプ−１−オレフィン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を８％のトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に溶解する。室温で４時間撹拌し、減圧濃縮して粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ分離し精製して６０ｍｇの淡黄色の固体を得て、収率が７１．８％である。ＬＣ−ＭＳ：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．９６〜７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．５０〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．２６〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜１．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０４２６】
実施例９４
【０４２７】
【化１７３】
2019507170.tif 000183
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）アクリルアミドの合成
ステップＡ：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）アクリルアミドの製造：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリルアミド（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び３７％のホルムアルデヒド水溶液（２１６ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌する。次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を反応液にバッチで添加し、室温で１６時間撹拌する。減圧濃縮して粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ分離し精製して８０ｍｇの淡黄色の固体を得て、収率が８６．６．８％である。ＬＣ−ＭＳ：５２２．３［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．９７〜７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．５０〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．３２〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜１．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０４２８】
実施例９５
【０４２９】
【化１７４】
2019507170.tif 000184
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（７−オキシ−２，５−ジアザスピロ［３．４］デカン−５−エン−６−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
ステップＡ：Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（７−オキシ−２，５−ジアザスピロ［３．４］デカン−５−エン−６−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成の製造：６−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）オキシ）−７−オキサ−２，５−ジアザスピロ［３．４］デカ−５−エン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を８％のトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に溶解し、室温で４時間撹拌する。減圧濃縮して粗生成物を得て、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、３０ｍｇの淡黄色の固体を得て、収率が３６．０７％である。ＬＣ−ＭＳ：４９５．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．２９〜８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．９６〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．３８〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．４０〜４．３５（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０４３０】
実施例９６
【０４３１】
【化１７５】
2019507170.tif 000185
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリルアミドの合成
実施例９３の方法によって製造され、（Ｓ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルで（Ｒ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５０８．２５［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０６〜７．６６（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．４９〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．３５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜１．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０４３２】
実施例９７
【０４３３】
【化１７６】
2019507170.tif 000186
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）アクリルアミド
実施例９４の方法によって製造される。ＬＣ−ＭＳ：５２２．３［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．４４（ｓ，１Ｈ）、９．８３（ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．９９〜７．６４（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０〜２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０４３４】
実施例９８
【０４３５】
【化１７７】
2019507170.tif 000187
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）アクリルアミドの合成
ステップＡ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミンの製造：４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−クロルアニリン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（２２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を酢酸（１．２ｍＬ）、酢酸イソプロピル（３．６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、反応物を室温で４８時間撹拌する。大量の固体生成物を析出させ、直接的に濾過し、濾過ケーキを少量の酢酸イソプロピルで洗浄して２９０ｍｇの純粋な生成物を得て、収率が９１．６％である。
【０４３６】
ステップＢ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）キナゾリン−４，６−ジアミンの製造：原料のＮ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミン（２４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１匙のラネーニッケルを添加し、アルゴンガスで３回置換し、反応液を１５ｐｓｉの水素ガスバルーンの条件で４時間撹拌する。珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮し乾燥させて２４０ｍｇの黄土色の固体を得て、次のステップに直接使用する。
【０４３７】
実施例９３の方法によって製造され、Ｎ−［４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル］キナゾリン−４，６−ジアミンでＮ−［４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル］キナゾリン−４，６−ジアミンを代替する。
【０４３８】
さらに実施例９４の方法によって最終生成物を製造する。ＬＣ−ＭＳ：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９８〜７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．９６〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．００〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．５０〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜１．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０４３９】
実施例９９
【０４４０】
【化１７８】
2019507170.tif 000188
Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）メチルアクリルアミドの合成
ステップＡ：（Ｅ）−３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アクリル酸の製造：原料のＮ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−ヨードキナゾリン−４−アミン（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１１０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５１０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、８０℃に加熱して、１６ｈ撹拌する。珪藻土で濾過し、減圧し濃縮し乾燥させる。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）で溶解し、撹拌しながら水溶液（１０ｍｌ）を徐々に滴下し、大量の固体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを少量の水で洗浄し、真空で乾燥させて４４０ｍｇの灰白色の固体を得て、次のステップに直接使用する。
【０４４１】
ステップＢ：Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）メチルアクリルアミドの製造：（Ｅ）−３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アクリル酸（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−（アミノオキシ）エタノール（３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、室温で１６時間撹拌する。水（１００ｍｌ）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）を反応液に添加し、均一に振り、静置分層を行って、有機層を得て、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで２時間乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を分取クロマトグラフーＨＰＬＣ分離し精製して４０ｍｇの浅黄色の固体を得て、収率が２３．５１％である。ＬＣ−ＭＳ：５００．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８〜７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０４４２】
実施例１００
【０４４３】
【化１７９】
2019507170.tif 000189
Ｎ４−（４−（（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
ステップＡ及びＢ：実施例３３の方法によって製造され、４，５，６−トリクロロピリミジンで４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジンを代替し、８℃で２時間撹拌する。
【０４４４】
ステップＣ：８−クロロ−７−（２−メチル−４−ニトロフェニルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの製造：実施例３３の方法によって製造され、炭酸カリウムで炭酸セシウムを代替し、８０度にてアルゴン保護で５時間撹拌する。
【０４４５】
ステップＤ：４−（（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）−３−メチルアニリンの製造：８−クロロ−７−（２−メチル−４−ニトロフェニルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（３０ｍｇ）を添加する。混合物を１５ｐｓｉの水素ガスバルーンの保護で、１０度で１時間撹拌する。濾過し、濾液を減圧濃縮して１１０ｍｇの粗生成物の黄色の油状物を得て、次の反応に直接使用する。
【０４４６】
ステップＥ：Ｎ４−（４−（（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの製造：実施例３３の方法によって製造される。ＬＣ−ＭＳ：５１５．８［Ｍ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．５２〜８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．７８〜７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）。
【０４４７】
実施例１０１
【０４４８】
【化１８０】
2019507170.tif 000190
４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル−（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸エステルの合成
ステップＡ：（Ｒ）−４−（クロロホルミル）−３−メチルピペラジン−１−ｔ−ブチルカーボネートの製造：トリホスゲン（１４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、０度に冷却し、ピリジン（１１８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、及び（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−ｔ−ブチルカーボネート（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を１１度に徐々にさせ、３時間撹拌する。反応液を減圧濃縮して１３１ｍｇの黄色の固体を得て、次の反応に直接使用する。
【０４４９】
ステップＢ：１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−４−t−ブチル−（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボン酸エステルの製造：（Ｒ）−４−（クロロホルミル）−３−メチルピペラジン−１−ｔ−ブチルカーボネート（１３８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−オール（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に混合し、混合物を８０度で２０時間撹拌して、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラムで分離精製することにより、４２ｍｇの茶色の油状物を得て、収率が１３．６％である。
【０４５０】
ステップＣ：４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル−（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸エステルの製造：１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）−４−ｔ−ブチル−（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボン酸エステル（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、氷水浴でトリフルオロ酢酸（０．２２ｍＬ）を添加し、反応液を８度で２．５時間撹拌する。反応液にエチルジイソプロピルアミン（６０ｍｇ）を添加し、反応液を減圧下で蒸発乾燥させて３５ｍｇの橙色の油状物を得て、次の反応に直接使用する。
【０４５１】
ステップＤ：４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル−（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸エステルの製造：４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル−（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸エステル（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド水溶液（２６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３７％）を添加し、反応液を８度で３０分間撹拌して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．１ｍＬ）を添加し、最終的反応液を８度で１６時間撹拌する。反応液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラム分離精製及び酸性分取ＨＰＬＣ分離精製（０．１％のギ酸含有）により４．３５ｍｇの黄色の固体を得て、収率が１２．１％である。ＬＣ−ＭＳ：５５５．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．５０〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．４８〜２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．３１〜２．２４（ｍ，４Ｈ）、１．４８〜１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。
【０４５２】
実施例１０２
【０４５３】
【化１８１】
2019507170.tif 000191
７−（４−（（６−（（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）アミノ）キナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルフェニルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−オールの合成
ステップＡ：７−（２−メチル−４−ニトロフェニルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−オールの製造：この化合物が実施例１００のステップＣで得られた副生成物である。
【０４５４】
実施例３３の方法によって製造される。ＬＣ−ＭＳ：４９７．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．６８〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）。
【０４５５】
実施例１０３
【０４５６】
【化１８２】
2019507170.tif 000192
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（５，５−ジフルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
ステップＡ：２，２−ジフルオロマロンアミドの製造：２，２−ジフルオロマロン酸エチル（０．５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、氷浴でアンモニアのエタノール溶液（５．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ／Ｌ）を添加し、混合物を１５度にさせ、１６時間撹拌する。沈殿物を生成する。反応液を減圧濃縮して３４５ｍｇの粗生成物の白色の固体を得て、次の反応に直接使用する。
【０４５７】
ステップＢ：２，２−ジフルオロプロピル−１，３−ジアミンの製造：２，２−ジフルオロマロンアミド（４６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁させ、０度に冷却し、三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン溶液（１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、混合物を室温にさせて清澄化して、窒素ガスの保護で１６時間還流撹拌する。反応液を室温に冷却し、メタノール（１７ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮して粗生成物を得る。この粗生成物をメタノール（１７ｍＬ）にさらに溶解し、減圧濃縮して３６６．８ｍｇの粗生成物の無色の油状物を得て、次の反応に直接使用する。
【０４５８】
ステップＣ：１−（３−アミノ−２，２−ジフルオロ−プロピル）−３−［３−シアノ−４−［（Ｅ）−ジメチルアミノメチレンアミノ］フェニル］チオウレアの製造：チオカルボニルジイミダゾール（４９８ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させ、０度に冷却し、Ｎ’−（４−アミノ−２−シアノ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（４７８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０度で０．５時間撹拌して、２，２−ジフルオロプロピル−１，３−ジアミン（３６６．８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に添加する。混合液を２０度に加温し、約１６時間撹拌する。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラムで分離精製することにより、２８０ｍｇの黄色の固体を得て、収率が３２．４％である。
【０４５９】
ステップＤ：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（（５，５−ジフルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：１−（３−アミノ−２，２−ジフルオロ−プロピル）−３−［３−シアノ−４−［（Ｅ）−ジメチルアミノメチレンアミノ］フェニル］チオウレア（２８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁させ、０度に冷却し、２−クロロ−３−エチルベンゾオキサゾリウムテトラフルオロボラート（３３２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を滴下する。混合物を０−１０度で１時間撹拌し、トリエチルアミン（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を清澄化する。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラムで分離精製することにより、１００ｍｇの橙色の油状物を得て、収率が３９．７％である。
【０４６０】
ステップＥ：Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（５，５−ジフルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの製造：実施例７の方法によって製造され、（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（（５，５−ジフルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドで（Ｒ，Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（（４−メチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５０２．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．６８（ｓ，１Ｈ）、９．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ）、７．７３〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６８〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、３．６４〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０４６１】
実施例１０４
【０４６２】
【化１８３】
2019507170.tif 000193
（Ｅ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル−１−エン−１−イル）キナゾリン−４−アミンの合成
ステップＡ：（Ｅ）−Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル−１−エン−１−イル）キナゾリン−４−アミンの製造：６−［（Ｅ）−３−アミノプロピル−１−アルケニル］−Ｎ−［３−メチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミンのトリフルオロ酢酸塩粗生成物（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド水溶液（１９２ｍｇ、３７％、２．３７ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に混合し、混合物を２５度で１０分間撹拌して、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、最終的反応液を２５度で１６時間撹拌する。反応液を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラム及び分取液相分離し精製して１２．２２ｍｇの黄色の固体を得て、収率が５．７％である。ＬＣ−ＭＳ：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ，）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７７〜７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．６２〜６．５５（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．９４〜２．８１（ｍ，６Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０４６３】
実施例１０５
【０４６４】
【化１８４】
2019507170.tif 000194
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（５−（（メチル（２−メタンスルホニル）エチル）アミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの合成
実施例１５の方法によって製造され、Ｎ−メチル−２−メチルスルホニルエチルアミンで２−メチルスルフォニルエチルアミノ塩酸塩を代替する。ＬＣ−ＭＳ：５８４．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９７（ｓ，１Ｈ）、９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８４〜７．７９（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．３５〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．８６〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０４６５】
実施例１０６
【０４６６】
【化１８５】
2019507170.tif 000195
１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−トルエン）アミノ）キナゾリン−６−アミノ）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチル−n−プロピル−２−アミノ）チオウレアの合成
ステップＡ：１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−トルエン）アミノ）キナゾリン−６−アミノ）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチル−n−プロピル−２−アミノ）チオウレアの製造：実施例７の方法によって製造され、２−シアノ−４−（３−１−ヒドロキシ−２−メチルイソプロピル−２−）チオウレアフェニル−Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムイミドアミドで（Ｒ，Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（（４−メチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５１５．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７４（ｓ，１Ｈ）、９．６６（ｓ，１Ｈ）、８．５８〜８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８７〜７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，６Ｈ）。
【０４６７】
実施例１０７
【０４６８】
【化１８６】
2019507170.tif 000196
３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾール［４，３−ｃ］ピリミジン−７−オキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−１−（２−アミノ−２−メチルプロパン）−１−カルバモイルアミンの合成
ステップＡ：（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−）カルバミン酸ｔ−ブチルの製造：２５０ｍＬの反応フラスコにおいて、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（４．５ｇ、５０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（８．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１０．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加して混合し、かつジオキサン及び水の混合溶液（１６０ｍＬ、３：１）を添加し、氷水浴で反応液の温度を約０℃に下げ、かつ二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１３．１ｇ、５９．８２ｍｍｏｌ）を滴下した（５ｍＬ）ジオキサン溶液を撹拌しながら添加し、反応において、応滴下を終了し、反応を６時間連続して撹拌する。反応が終了した後に、減圧濃縮しジオキサンを除去し、さらに酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲルカラム分取クロマトグラフィーで分離して８．２ｇの生成物を得て、収率が８５．７７％である。
【０４６９】
ステップＢ：（２−メチル−１−カルボニルプロパン−２−）カルバミン酸ｔ−ブチルの製造：（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−）カルバミン酸ｔ−ブチル（１．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷水浴で約０℃に冷却し、デス−マーチン酸化剤（４．４９ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）をバッチで添加し、室温で１８時間撹拌する。反応が終了した後に、炭酸水素ナトリウム及び亜硫酸ナトリウムの飽和溶液を直接的に添加し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧して蒸発乾燥させ、０．８ｇの生成物を直接的に得て、収率が８０．８１％である。
【０４７０】
ステップＣ：（２−メチル−１−メチルアミノプロパン−２−）カルバミン酸ｔ−ブチルの製造：１００ｍＬのフラスコに（２−メチル−１−カルボニルプロパン−２−）カルバミン酸ｔ−ブチル（１．３ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（１．８ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ）を添加し、１５ｍＬのメタノールに溶解する。反応液を氷水浴で撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｇ、２７．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応において室温で４時間撹拌する。反応が終了した後に直接的に濃縮する。濃縮した固体を２０ｍＬのジクロロメタンに添加し、氷水浴で撹拌しシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）をバッチで添加する。この反応において室温で１８時間撹拌し反応させる。反応が終了した後に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮し、最後の油状物が１．３５ｇの粗生成物である。
【０４７１】
ステップＤ：（Ｅ）−（１−（３−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）−１−カルバミル）−２−メチルプロパン−２−カルバミン酸ｔ−ブチルの製造：１つのシールド管において（Ｅ）−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）カルバミン酸フェニル（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び（２−メチル−１−メチルアミノプロパン−２−）カルバミン酸ｔ−ブチル（１．０５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加し、２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解する。反応させて、６５℃に加熱して１８時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで製造し分離して３００ｍｇの固体生成物を得て、収率が５５．５０％である。
【０４７２】
ステップＥ：（１−（３−（４−（（−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−１−カルバミル）−２−メチルプロパン−２−カルバミン酸ｔ−ブチルの製造：実施例７の方法によって製造され、（Ｅ）−（１−（３−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）−１−カルバミル）−２−メチルプロパン−２−カルバミン酸ｔ−ブチルで（Ｒ，Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（（４−メチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドを代替する。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７８（ｓ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．２１（ｓ，６Ｈ）。
【０４７３】
ステップＦ：３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−１−（２−アミノ−２−メチルプロパン）−１−アミノホルムアミドの製造：１つのシールド管において（１−（３−（４−（（−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−１−カルバミル）−２−メチルプロパン−２−カルバミン酸ｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１０％のトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を添加する。反応において室温で２時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで製造し分離して生成物を得て、１．６８ｍｇの黄色の固体である。ＬＣ−ＭＳ：５１２．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。
【０４７４】
実施例１０８
【０４７５】
【化１８７】
2019507170.tif 000197
Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−）−Ｎ４−（３−メチル−４−（（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール［４，３−ｃ］ピリミジン−７−）オキシ）フェニル）−４，６−ジアミノキナゾリンの合成
ステップＡ：７−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの製造：反応フラスコに４−クロロ−６−ピリミジニルヒドラジン（１．５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及びオルト酢酸トリエチル（２０ｍＬ）を添加し、かつ少量のｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）を添加し、反応において、１３０℃に昇温させて１８時間撹拌する。後にｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）を追加し、反応において、１４０℃に昇温させて１８時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム分取クロマトグラフィーで分離して１．０ｇの生成物を得て、収率が５７．１８％である。
【０４７６】
ステップＢ：３−メチル−７−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの製造：反応フラスコに７−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（１．０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）及び２−メチル−４−ニトロフェノール（１．２５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を添加して、無水炭酸ナトリウム（１．４ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）及び３０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加する。反応において、８０℃に昇温させ３６時間撹拌する。反応が終了した後に、酢酸エチルを直接的に添加し、濾過し、濾液に対して溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム分取クロマトグラフィーで分離して１．１ｇの生成物を得て、収率が６５．０９％である。
【０４７７】
ステップＣ：３−メチル−７−（２−メチル−４−アミノフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの製造：３−メチル−７−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（１．１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をメタノール：酢酸エチル（２：１、１５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解する。少量のラネーニッケルを添加して、反応において、水素ガスバルーンで室温で４時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に濾過し、濾液に対して溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム分取クロマトグラフィーで分離して７００ｍｇの生成物を得て、収率が７１．１２％である。
【０４７８】
ステップＤ：Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−）−Ｎ４−（３−メチル−４−（（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）フェニル）キナゾリン−４，６−ジアミンの製造：実施例７の方法によって製造され、３−メチル−７−（２−メチル−４−アミノフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンで３−メチル−４（［１，２，４］トリアゾロ［１，４，ｃ］ピリミジン−７オキシ）アニリンを代替する。ＬＣ−ＭＳ：４９５．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．５８（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８３〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６９〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）。
【０４７９】
実施例１０９
【０４８０】
【化１８８】
2019507170.tif 000198
１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（シクロプロピルメチル）尿素の合成
ステップＡ：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−（シクロプロピルメチル）カルバミド）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：（Ｅ）−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）カルバミン酸フェニル（５３０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、シクロプロパンメチルアミン（４００ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を添加する。反応させて、６５℃に加熱して１８時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して２６０ｍｇの固体生成物を得て、収率が６０．７％である。
【０４８１】
ステップＢ：１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（シクロプロピルメチル）尿素の製造：実施例７の方法によって製造され、（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−（シクロプロピルメチル）尿素）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドで（Ｒ，Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（（４−メチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドを代替する。ＬＣ−ＭＳ：４８２．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７５（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６６〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．０１〜０．９８（ｍ，１Ｈ）、０．４６〜０．４４（ｍ，２Ｈ）、０．２２〜０．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０４８２】
実施例１１０
【０４８３】
【化１８９】
2019507170.tif 000199
（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾール［４，３−ｃ］ピリミジン−７−オキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−）カルバミン酸シクロプロパンメチルの合成
ステップＡ：（Ｅ）−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）カルバミン酸シクロプロパンメチルの製造：氷水浴の冷却条件で、水素化ナトリウム（５７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水テトラヒドロフランに添加し、アルゴン保護でシクロプロピルカルビノール（２４０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、かつ氷水浴で維持し３０分間撹拌する。次に（Ｅ）−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）カルバミン酸フェニル（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応において、室温で１８時間撹拌する。反応が終了した後に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して１２０ｍｇの固体生成物を得て、収率が９８．８％である。
【０４８４】
ステップＢ：（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）カルバミン酸シクロプロパンメチルの製造：実施例７の方法によって製造され、（Ｅ）−（３−シアノ−４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）カルバミン酸シクロプロパンメチルで（Ｒ，Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（（４−メチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドを代替する。ＬＣ−ＭＳ：４８３．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９４（ｓ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．７１〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．２０（ｍ，１Ｈ）、０．５８〜０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．３５〜０．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０４８５】
実施例１１１
【０４８６】
【化１９０】
2019507170.tif 000200
Ｎ４−［２，３−ジメチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
実施例１９の方法によって製造され、２，３−ジメチル−４−ニトロ−フェノールで２−フルオロ−４−ニトロ−フェノールを代替し、炭酸ナトリウムで炭酸水素ナトリウムを代替し、８０度で１６時間撹拌する。ＬＣ−ＭＳ：４９５．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．６７（ｓ，１Ｈ）、９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０４８７】
実施例１１２
【０４８８】
【化１９１】
2019507170.tif 000201
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（２−（（（２−（メタンスルホニル）エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）キナゾリン−４−アミンの合成
実施例８６の方法によって製造され、１Ｈ−ピロール−２−ホルムアルデヒドで１Ｈ−ピロール−３−ホルムアルデヒドを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５７０．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．０５〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８〜６．４８（ｍ，１Ｈ）、６．４４〜６．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．３３〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．２４〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０４８９】
実施例１１３
【０４９０】
【化１９２】
2019507170.tif 000202
１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チオウレアの合成
実施例７の方法によって製造され、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールで（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５１５．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ９．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，６Ｈ）。
【０４９１】
実施例１１４
【０４９２】
【化１９３】
2019507170.tif 000203
１−（２−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アミノ）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン−８−イル）−２−アクリルアミドの合成
ステップＡ：Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの製造：（２−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アミノ）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン−８−カルバミン酸ｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、さらに１ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で封管中で１８時間撹拌し、ＴＬＣで反応が完全であると検出する。４％のアミノエタノール溶液をアルカリ性になるまで添加し、濃縮し乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで分離して２３０ｍｇの粗生成物を得て、次の反応に直接使用する。
【０４９３】
ステップＢ：１−（２−（（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アミノ）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン−８−イル）−２−アクリルアミドの製造：実施例１６の方法によって製造され、アクリル酸で２−フルオロアクリル酸を代替し、アルゴン保護で反応させ６０℃で１８時間撹拌する。ＬＣ−ＭＳ：５７７．３［Ｍ＋Ｈ］検出値。
【０４９４】
実施例１１５
【０４９５】
【化１９４】
2019507170.tif 000204
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（３−（（２−（メタンスルホニル）エチル）フェニル）キナゾリン−４−アミンの合成
ステップＡ：２−（メタンスルホニル）アセトアルデヒドの製造：５０ｍＬのフラスコにおいて２−（メタンスルホニル）エタノール（５００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、氷水浴でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２．５ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）をバッチで添加する。アルゴン保護で反応させ室温で１８時間撹拌する。反応が終了した後、直接的に濾過し、濾過ケーキを少量の無水ジクロロメタンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得て、次の反応に直接使用する。
【０４９６】
ステップＢ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（３−（（２−（メタンスルホニル）エチル）フェニル）キナゾリン−４−アミンの製造：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−アミン（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−（メタンスルホニル）アセトアルデヒド（１００ｍｇ）を５ｍＬのジクロロメタンに添加し溶解する。アルゴン保護で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加し１８時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、炭酸水素ナトリウムで洗浄し酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮して残留物を分離して生成物を得て、２．１ｍｇの浅黄色の固体である。ＬＣ−ＭＳ：５６７．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。
【０４９７】
実施例１１６
【０４９８】
【化１９５】
2019507170.tif 000205
４−（３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フェニル）チオモルホリン−１，１−チオジオキシドの合成
ステップＡ：４−（３−ブロモフェニル）チオモルホリン−１，１−ジオキシドの製造：５０ｍＬのフラスコにおいて１，３−ジブロモベンゼン（１．６ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、チオモルホリンジオキシド（３００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．５ｇ、２３．６７ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（１５０ｍｇ）を１０ｍＬの無水メチルベンゼンに溶解する。アルゴン保護で９０℃に加熱して１８時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に濾過し、濾液に対して溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して９０ｍｇの生成物を得て、次の反応に直接使用する。
【０４９９】
ステップＢ：４−（３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フェニル）チオモルホリン−１，１−チオジオキシドの製造：上記生成物（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキホウ酸エステル−２−イル）−４−アミノキナゾリン（１４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１８０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム （５０ｍｇ）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに添加する。アルゴン保護で９０℃に加熱して１８時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、炭酸水素ナトリウムで洗浄し酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮して残留物を分離して生成物を得て、３８ｍｇの浅黄色の固体であり、収率が２２．４％である。ＬＣ−ＭＳ：５７９．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９６（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８９〜７．８０（ｍ，３Ｈ）、７．４８〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０５００】
実施例１１７
【０５０１】
【化１９６】
2019507170.tif 000206
１−（４−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エチレンアミドの合成
ステップＡ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキホウ酸エステル−２−イル）キナゾリン−４−アミンの製造：Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−ヨード−キナゾリン−４−アミン（１．０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボリナン（２．０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６００ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３００ｍｇ） を２５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに添加する。アルゴン保護で９０℃に加熱して１８時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、炭酸水素ナトリウムで洗浄し酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮して残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して生成物を得て、１．５ｇの灰色の固体であり、収率が７５．０％である。
【０５０２】
ステップＢ：４−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルバミン酸ｔ−ブチルの製造：４−ブロモ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルバミン酸ｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキホウ酸エステル−２−イル）キナゾリン−４−アミン（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５０ｍｇ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに添加する。アルゴン保護で９０℃に加熱して１８時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、炭酸水素ナトリウムで洗浄し酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮して残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して生成物を得て、２００ｍｇの浅黄色の固体であり、収率が５９．９％である。
【０５０３】
ステップＣ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミンの製造：１つのシールド管において４−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルバミン酸ｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、５ｍＬの１０％のトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液を添加し、室温で４時間反応させる。反応が終了した後に、直接的に減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー製造し分離して生成物を得て、１７０ｍｇの固体の粗生成物である。
【０５０４】
ステップＤ：１−（４−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロプ−２−エチレンアミドの製造：実施例１６の方法によって製造され、アクリル酸で２−フルオロアクリル酸を代替し、アルゴン保護で、６０℃で１８時間撹拌する。ＬＣ−ＭＳ：５０５．３［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８９（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５９〜８．５２（ｍ，２Ｈ）、８．０６〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．７９〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．００〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．４７〜６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．３５〜５．３２（ｍ，１Ｈ）、４．３９〜４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、２．７６〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．０３〜１．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０５０５】
実施例１１８
【０５０６】
【化１９７】
2019507170.tif 000207
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（６−アミノピリダジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンの合成
ステップＡ：（Ｅ）−Ｎ’−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：６−ブロモ−３−ピリダジンアミン（７７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン付加物（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をアルゴン保護で、８５℃で４時間反応させる。反応液を濾過し、濃縮して残留物を得て、カラムクロマトグラフィーで分離して９０ｍｇの黄色の固体を得て、収率が８４％である。
【０５０７】
ステップＢ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（６−アミノピリダジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンの製造：（Ｅ）−Ｎ’−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン（７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（４ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で４８時間撹拌して、減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して６８ｍｇの黄色の固体を得て、収率が４９％である。ＬＣ−ＭＳ：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．０４（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、９．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ）、８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８３〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．６３（ｓ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０５０８】
実施例１１９
【０５０９】
【化１９８】
2019507170.tif 000208
４−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−アミンの合成
実施例１１８の方法によって製造され、４−ブロモ−５−メチルイソオキサゾール−３−アミンで６−ブロモ−３−ピリダジンアミンを代替する。ＬＣ−ＭＳ：４６６．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．０７（ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、７．７７〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０５１０】
実施例１２０
【０５１１】
【化１９９】
2019507170.tif 000209
１−（５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル−２−エン−１−オンの合成
実施例１１７の方法によって製造され、３−ブロモ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルバミン酸ｔ−ブチルで４−ブロモ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルバミン酸ｔ−ブチルを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５０３．３［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７５〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０９〜６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、６．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．７９〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０５１２】
実施例１２１
【０５１３】
【化２００】
2019507170.tif 000210
Ｎ６−（４，４−ジメチル−１，５−ジヒドロイミダゾ−２−イル）−Ｎ４−［３−メチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）フェニル］キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
ステップＡ：Ｎ６−（４，４−ジメチル−１，５−ジヒドロイミダゾ−２−イル）−Ｎ４−［３−メチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）フェニル］キナゾリン−４，６−ジアミンの製造：氷水浴で冷却し、２−クロロ−３−エチル−１，３−ベンゾオキサゾリウムテトラフルオロボラート（１７７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−［４−［３−メチル−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）アニリノ］キナゾリン−６−イル］チオウレア（１４０ｍｇ、０．２７ｍｌ）のアセトニトリル溶液（１２ｍＬ）に添加する。室温に昇温させ、１６時間撹拌する。トリエチルアミン（２ｍＬ）を反応液に添加し、室温で１時間撹拌する。減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を酸性分取ＨＰＬＣ分離し精製して２５ｍｇの淡黄色の固体を得て、収率が１９．１％である。ＬＣ−ＭＳ：４８０．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．６６（ｓ，２Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９１−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）。
【０５１４】
実施例１２２
【０５１５】
【化２０１】
2019507170.tif 000211
（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アリル）シクロプロピルホルムアミドの合成
実施例２３の縮合方法によって製造され、２５℃で１６時間撹拌する。ＬＣ−ＭＳ：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．９２（ｓ，１Ｈ）、９．６６（ｓ，１Ｈ）、８．５８〜８．５７（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、６．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ）、３．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．６５〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．２６−１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．７４〜０．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０５１６】
実施例１２３
【０５１７】
【化２０２】
2019507170.tif 000212
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（１−メチル−５−（（（２−（メタンスルホニル）エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）キナゾリン−４−アミンの合成
ステップＡ：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−ヨードフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（３３０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアルデヒド（２４２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）に懸濁させ、反応物を１３５度に加熱して１６時間撹拌する。濾過し、シリカゲルカラムで分離精製することにより、１００ｍｇの固体を得て、収率が３２．３％である。
【０５１８】
ステップＢ：５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ￥［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアルデヒドの製造：７−（２−メチル−４−アミノフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を酢酸（０．５ｍｌ）及び酢酸イソプロピル（１ｍｌ）に溶解し、室温で４８時間撹拌する。減圧濃縮し、シリカゲルカラムで分離精製することにより、１０５ｍｇの固体を得て、収率が６１．８％である。
【０５１９】
ステップＣ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（１−メチル−５−（（（２−（メタンスルホニル）エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）キナゾリン−４−アミンの製造：実施例１５の方法によって製造され、５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアルデヒドで５−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−ホルムアルデヒドを代替する。ＬＣ−ＭＳ：５８３．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．０２〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．８８〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．８２〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．２８〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．１９〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０５２０】
実施例１２４
【０５２１】
【化２０３】
2019507170.tif 000213
Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アクリルアミドの合成
実施例１６の方法によって製造され、アクリル酸で２−フルオロアクリル酸を代替する。ＬＣＭＳ：４３８．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．５２（ｓ，１Ｈ）、９．８６（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ）、７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ）、６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０５２２】
実施例１２５
【０５２３】
【化２０４】
2019507170.tif 000214
Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−７−フルオロキナゾリン−６−イル）−２−フルオロアクリルアミドの合成
ステップＡ：Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−７−フルオロキナゾリン−４，６−ジアミンの製造：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（５０ｍｇ）を添加し、アルゴンガスで３回置換し、水素ガスバルーンの環境で、室温にて１６時間撹拌する。珪藻土で濾過し、減圧し濃縮して１００ｍｇの茶色の固体を得て、次の反応に直接使用する。
【０５２４】
ステップＢ：Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−７−フルオロキナゾリン−６−イル）−２−フルオロアクリルアミドの製造：実施例１６の方法によって製造され、５０℃で１６時間撹拌する。ＬＣＭＳ：４７４．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ １０．６（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、５．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４８．０，４．０Ｈｚ）、５．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，４．０Ｈｚ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０５２５】
実施例１２６
【０５２６】
【化２０５】
2019507170.tif 000215
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３，５−二メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
実施例１９の方法によって製造され、２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノールで２−フルオロ−４−ニトロ−フェノールを代替し、炭酸ナトリウムで炭酸水素ナトリウムを代替し、８０度で１６時間撹拌する。ＬＣＭＳ：４９５．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ ９．６５（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．６７〜７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，６Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０５２７】
実施例１２７
【０５２８】
【化２０６】
2019507170.tif 000216
Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−７−エトキシキナゾリン−６−イル）−２−フルオロアクリルアミドの合成
ステップＡ：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−７−エトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミンの製造：Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁させ、０度に冷却する。ナトリウムエトキシド（１２０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をエタノール（４７０ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を製造する。０ｏＣ維持し、製造されたナトリウムエトキシド・エタノール溶液を上記反応物に滴下し、最後の混合物を室温にさせ２時間撹拌して、上記粗生成物（８００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下する。反応液を室温にさせ１８時間撹拌し、減圧濃縮して粗生成物の茶色の固体を得て、次の反応に直接使用する。
【０５２９】
実施例１６の方法によって製造され、Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−７−エトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミンでＮ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミンを代替する。ＬＣＭＳ：５００．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。
【０５３０】
実施例１２８
【０５３１】
【化２０７】
2019507170.tif 000217
Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−２−オキソプロピオンアミドの合成
実施例１６の方法によって製造され、２−オキソプロピオン酸で２−フルオロアクリル酸を代替し、５０℃で１６時間撹拌する。ＬＣＭＳ：４５５．８［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ９．８３（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０５３２】
実施例１２９
【０５３３】
【化２０８】
2019507170.tif 000218
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４−エチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成
ステップＡ：２−アミノ−１−ブタノールの製造：１００ｍＬの三口反応フラスコに１−アミノシクロプロパンカルボン酸メチル（８００ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）及び２０ｍＬのテトラヒドロフランを添加し、アルゴン保護で反応させ０ｏＣに冷却し、水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下を完了し、反応において室温で１８時間撹拌する。反応が終了しクエンチし、珪藻土を添加し濾過して無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し濃縮した８００ｍｇの粗生成物を得て、次の反応に直接使用する。
【０５３４】
ステップＢ：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−（１−ヒドロキシブタン−２−）チオウレア）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：１００ｍＬの三口反応フラスコにチオカルボニルジイミダゾール（６５０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を添加し、アルゴン保護で反応液を０ｏＣに冷却し、撹拌条件で（Ｅ）−Ｎ’−（４−アミノ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（５３０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、０ｏＣで１時間撹拌して、上記粗生成物（８００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下する。反応液を室温にさせ１８時間撹拌して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮し，残留物をシリカゲルカラム分取クロマトグラフィーで分離して６５０ｍｇの生成物を得て、収率が７２．３％である。
【０５３５】
実施例４の方法によって製造され、（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−（１−ヒドロキシブタン−２−）チオウレア）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドで２−シアノ−４−（３−１−ヒドロキシ−２−メチルイソプロピル−２−イル）チオウレアフェニル−Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムイミドアミドを代替する。ＬＣ−ＭＳ：４８２．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。１Ｈ−ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ４） δ ９．４６ （ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、４．５５〜４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．１７〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．７８〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０５３６】
效果実施例
実施例Ａ
ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ２酵素触媒実験
まず、キナーゼに必要な１×反応緩衝液を製造し、脱イオン水でＨＴＲＦ ｋｉｎＥＡＳＥ−ＴＫ ｋｉｔ中の５×Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｂｕｆｆｅｒ（ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ ＰＨ７．０、ＮａＮ３ ０．１％、ＢＳＡ ０．０５％、オルトバナジン酸ナトリウム０．５ｍＭ）を１倍希釈するとともに、５０ｎＭのＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｂｕｆｆｅｒ（ＳＥＢ ｒｅａｇｅｎｔ）、１ｍＭのＭｎＣｌ２、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴを添加する。第２のステップは、５×化合物の製造であり、１０ｍＭの試験化合物保存溶液を取り、９６穴の化合物の穴プレートにおいて、ＤＭＳＯで化合物を複数のステップで希釈し、初期濃度１００×の化合物を得て、次にこの濃度の化合物を第１の濃度とし、ＤＭＳＯで３倍の段階希釈を行い、共に１０個の濃度希釈する。次にそれぞれ１μｌの段階希釈液を１９μｌの１×反応緩衝液に添加し、５×化合物を製造し使用に備える。続いて、９６穴プレートから２μｌの５×化合物を３８４穴プレートに転移する。化合物なし対照穴に、１μｌのＤＭＳＯに１９μｌの１×反応緩衝液を添加するという２μｌの液体を添加する。空白対象穴に２μｌの２５０ｍＭのＥＤＴＡを添加する。第３のステップの反応段階において、１×反応緩衝液でキナーゼ、基質（ＴＫ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ−ｂｉｏｔｉｎ）、ＡＴＰをそれぞれ２．５×の酵素／基質混合液及び２．５×ＡＴＰ溶液に製造する。ＥｒｂＢ２キナーゼの最終濃度は、０．０６ｎｇ／μｌであり、ＡＴＰ最終濃度は、４μＭであり、ＥＧＦＲキナーゼの最終濃度は、０．０６ｕｎｉｔｓ／μｌであり、ＡＴＰ最終濃度は、１．６５μＭであり、３８４穴プレートに４μｌの２．５×の酵素／基質混合液を添加し、室温で５分間培養し、さらに、各穴に４μｌの２．５×ＡＴＰ溶液を添加し、室温で３０分間反応させる。第４のステップの反応終了段階において、ＨＴＲＦ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒで２×のＴＫ Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｅｕ（Ｋ）とＳａ−ＸＬ６６５の混合液を製造し、ＴＫ Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｅｕ（Ｋ）の用量が検出穴当たり５μｌである。酵素反応を３０分間行って、３８４穴プレートに１０μｌの上記液体を添加し、室温で１時間反応させる。ＥｎＶｉｓｉｏｎＴＭにデータ測定を行い、３３７ｎＭ波長のレーザーを励起光として選択し、ＲＦＵ６６５ｎＭ及びＲＦＵ６２０ｎＭを測定し、ＲＦＵ６６５ｎＭ／ＲＦＵ６２０ｎＭ×１００００を最後のデータとして分析する。
【０５３７】
実施例Ｂ
細胞株の体外増殖阻害実験
１、細胞培養及び接種では、実験の１日目、正常に培養した細胞をその指数増殖状態で消化し分散して、細胞密度をＢＴ−４７４ ８．８×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調整し、Ｎ８７を６．６×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調整し、穴当たり９０μｌで９６穴の細胞培養プレートに接種し、接種を完了してマイクロプレートを３７℃で、５％のＣＯ２の条件で置いて一晩培養し、２、薬物添加による細胞処理では、実験の２日目、培養器からマイクロプレートを取り出し、マイクロプレートの各穴に１０×化合物を添加し、各穴に１０μＬ添加し、投薬濃度当たり２つの重複穴があり、各化合物で、共に９個の投薬濃度がある。細胞株によって、各化合物の初期濃度が異なり、完了後に、マイクロプレートを３７℃で、５％のＣＯ２の条件で置いて７２ｈ培養し、３、データの収集では、マイクロプレートを培養器から取り出し、室温で３０分間平衡させる。各穴に室温で平衡した１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標） ＬＵＭｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ反応液を添加し、１３００ｒｐｍで室温にて２分間振動して、マイクロプレートをＨＥＲＡＥＵＳ Ｍｕｌｔｉｆｕｇｅ Ｘ１Ｒ遠心分離機に入れて、２０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、室温で１０分間平衡させて、ＥｎＶｉｓｉｏｎＴＭ上で蛍光信号値を測定する。
【０５３８】
生物学的試験データ
以下では、得られたデータがいずれも上記の効果実施例に係る方法によって測定され、かつ実施例の化合物の試験データが挙げられる。以下の表において「−−」が試験していないことを表す。
【０５３９】
【表１−１】
2019507170.tif 000219
【０５４０】
【表１−２】
2019507170.tif 000220
【０５４１】
【表１−３】
2019507170.tif 000221
【０５４２】
【表１−４】
2019507170.tif 000222
ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ１Ａ２に対する直接阻害の研究
体系が１００μＬのヒト肝ミクロソーム（最終濃度０．２ｍｇ・ｍＬ−１）で直接阻害インキュベーションを行い、陽性対照体系がＮＡＤＰＨ（最終濃度１ｍｍｏｌ・Ｌ−１）、陽性阻害薬混合物（ケトコナゾール０．０１〜１０μｍｏｌ・Ｌ−１、キニジン０．０１〜１０μｍｏｌ・Ｌ−１、スルファフェナゾール０．１〜１００μｍｏｌ・Ｌ−１、トラニルシプロミンが１〜１０００μｍｏｌ・Ｌ−１であり、α−ナフトフラボン０．０１〜１０μｍｏｌ・Ｌ−１）、及び基質混合物（最終濃度がミダゾラム１０μｍｏｌ・Ｌ−１、テストステロン１００μｍｏｌ・Ｌ−１、デキストロメトルファン１０μｍｏｌ・Ｌ−１、ジクロフェナク２０μｍｏｌ・Ｌ−１、Ｓ−メフェニトイン５０μｍｏｌ・Ｌ−１、フェナセチン１００μｍｏｌ・Ｌ−１である）を含み、２０ｍｉｎのインキュベーションを行って反応を終了する。試験化合物群において、陽性阻害薬を０．１〜１００μｍｏｌ・Ｌ−１の試験化合物に置き換える。内部標準チニダゾール０．１μｇ・ｍＬ−１を含有するアセトニトリル１：３で反応を終了し、１０ｍｉｎ回転し、６０００×ｇで１０ｍｉｎ遠心分離し、５０μＬの上澄液を９６穴プレートにサンプリングする。基質代謝産物の相対生成量を測定することにより酵素の相対的活性を表し、試験化合物の酵素に対する抑制率＝（１−試験化合物の酵素の相対的活性／陰性対照酵素の相対的活性）×１００％であり、濃度及び抑制率に基づいてＩＣ５０を計算する。
【０５４３】
ＣＹＰ２Ｂ６及びＣＹＰ２Ｃ８に対する直接阻害の研究
体系が１００μＬのヒト肝ミクロソーム（最終濃度０．２ｍｇ・ｍＬ−１）で直接阻害インキュベーションを行い、陽性対照体系がＮＡＤＰＨ（最終濃度１ｍｍｏｌ・Ｌ−１）、陽性阻害薬混合物（ケトコナゾール０．０５〜５０μｍｏｌ・Ｌ−１、モンテルカストナトリウム０．００１〜１μｍｏｌ・Ｌ−１）、及び基質混合物（最終濃度がアンフェプラモン５０μｍｏｌ・Ｌ−１及びパクリタキセル５μｍｏｌ・Ｌ−１である）を含み、３７℃で２０ｍｉｎのインキュベーションを行って反応を終了する。試験化合物群において、陽性阻害薬を０．１〜１００μｍｏｌ・Ｌ−１の試験化合物に置き換える。内部標準チニダゾール０．１μｇ・ｍＬ−１を含有するアセトニトリル１：３で反応を終了し、１０ｍｉｎ回転し、６０００×ｇで１０ｍｉｎ遠心分離し、５０μＬの上澄液を９６穴プレートにサンプリングする。基質代謝産物の相対生成量を測定することにより酵素の相対的活性を表し、試験化合物の酵素に対する抑制率＝（１−試験化合物の酵素の相対的活性／陰性対照酵素の相対的活性）×１００％であり、濃度及び抑制率に基づいてＩＣ５０を計算する。
【０５４４】
本実験では、プローブ代謝産物の相対生成量を測定することにより、化合物が酵素を直接的に阻害作用するＩＣ５０を計算し、ＣＹＰ３Ａ４の活性をミダゾラム及びテストステロンの２種のプローブで同時に表現する。文献の報告によれば、ＩＣ５０＞１０μＭが弱い阻害であり、１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭが中等程度の阻害であり、ＩＣ５０＜１μＭが強い阻害である。化合物Ｉ−４及びＡＲＲＹ−３８０に対して同時にこの試験を行い、結果（以下の表に示す）によって、化合物Ｉ−４がＡＲＲＹ−３８０のＣＹＰ４５０酵素に対する阻害作用より弱く、その臨床応用時に医薬品−医薬品相互作用が発生する可能性もＡＲＲＹ−３８０より低いことを提示する。
【０５４５】
【表２】
2019507170.tif 000223
ラット、マウス体内薬物代謝性質の研究
雄性ＳＤラットを５匹とし、体重を１８０−２２０ｇとする。ラット実験前に１２−１６時間絶食し、水を飲むことができる。２匹に３ｍｇ／ｋｇの投薬溶液（３ｍＬ／ｋｇ、１ｍｇ／ｍＬ）を静脈注射で投与し、それぞれ投薬前及び投薬後の２、５、１５、３０、６０、９０、１２０、２４０、３６０、４８０、７２０、１４４０ｍｉｎにラット静脈叢から０．４ｍＬの血を採り予めヘパリン化遠心分離管（１０μＬのヘパリンナトリウム溶液／管）に入れる。３匹に６ｍｇ／ｋｇの投薬懸濁液（８ｍＬ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｍＬ）を胃内投与し、それぞれ投薬前及び投薬後の５、１５、３０、６０、９０、１２０、２４０、３６０、４８０、７２０、１４４０ｍｉｎにラット静脈叢から０．４ｍＬの血を採り予めヘパリン化遠心分離管（１０μＬのヘパリンナトリウム溶液／管）に入れる。血液サンプルを８０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離し、血漿を採って遠心分離管に入れて−２０℃で保存し使用に備える。
【０５４６】
雄性ＩＣＲマウスを２４匹とし、体重を１８−２２ ｇとする。マウス実験前に１２−１６時間絶食し、水を飲むことができる。２４匹のマウスを２群に分け、各群を１２匹とする。第１の群に３ｍｇ／ｋｇの化合物（１０ｍＬ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｍＬ）を静脈注射し、それぞれ投薬前及び投薬後の２、５、１５、３０、６０、９０、１２０、２４０、３６０、４８０、７２０、１４４０ｍｉｎにマウス静脈叢から０．４ｍＬの血を採り予めヘパリン化遠心分離管（１０μＬのヘパリンナトリウム溶液／管）に入れる。第２の群に１０ｍｇ／ｋｇの化合物（２０ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｍＬ）を胃内投与し、それぞれ投薬前及び投薬後の５、１５、３０、６０、９０、１２０、２４０、３６０、４８０、７２０、１４４０ｍｉｎにマウス静脈叢から０．４ｍＬの血を採り予めヘパリン化遠心分離管（１０μＬのヘパリンナトリウム溶液／管）に入れる。各マウスに対して、２〜３個の時間点を取る。血液サンプルを８０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離し、血漿を採って遠心分離管に入れて−２０℃で保存し使用に備える。
【０５４７】
ラット又はマウスの５０μＬの血漿サンプルに内部標準（プロプラノロール、２．５ｎｇ／ｍｌ）含有の２００μＬのアセトニトリルタンパク質沈殿を添加する。１０ｍｉｎ回転し、６０００ｇで１０ｍｉｎ遠心分離し、上澄液を流動相で９６穴プレートにおいて希釈し、ＵＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳで血漿中の医薬品濃度を測定する。
【０５４８】
ラット又はマウス血漿中の医薬品濃度を得て、非コンパートメントモデルで薬物代謝パラメータを計算し、Ｃｍａｘがピーク濃度であり、ＴｍａｘがＣｍａｘになる場合の時間であり、いずれも胃内投与の実測値であり、
【０５４９】
【数１】
2019507170.tif 000224
であり、薬物時間曲線下面積であり、ＡＵＣ０−∞＝ＡＵＣ０−ｔ＋Ｃｔ／ｋｅで、Ｃｔが最後の時間点の血漿濃度であり、ｋｅが薬物時間曲線末端相の消失速度定数であり、Ｔ１／２＝０．６９３／ｋｅは、半減期である。静脈注射で投薬した後、ＣＬ＝Ｄｏｓｅ／ＡＵＣ０−∞は、血漿クリアランスであり、Ｄｏｓｅは、投薬量であり、Ｖｓｓ＝ＣＬ×ＭＲＴは、定常状態分布容積であり、
【数２】
2019507170.tif 000225
であり、平均滞留時間である。絶対バイオアベイラビリティーはＦ＝（ＡＵＣｐｏ×Ｄｏｓｅｉｖ）／（ＡＵＣｉｖ×Ｄｏｓｅｐｏ）×１００％であり、ｐｏは、胃内投与であり、ｉｖは静脈注射投薬である。
【０５５０】
化合物Ｉ−４及びＡＲＲＹ−３８０でラット、マウス体内薬物代謝性質の研究を行い、結果により、化合物Ｉ−４及びＡＲＲＹ−３８０のラット体内のＦ値がそれぞれ１５．４％及び９．５％であり、マウス体内のＦ値がそれぞれ９６．２％及び６１．０％である。したがって、ラット、マウス体内に、同等の投薬量で化合物Ｉ−４の絶対バイオアベイラビリティーがいずれもＡＲＲＹ−３８０より高い。
【０５５１】
ヒト由来ヌードマウス移植腫瘍モデル体内試験
本発明者らは、同時に２種のＨＥＲ２高発現のヌードマウス移植腫瘍モデルを確立する。
【０５５２】
化合物Ｉ−４がＨＥＲ２高発現ヒト胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７移植腫瘍ヌードマウスモデルにある薬効評価において、雄性Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスにＡＴＣＣ由来のＮＣＩ−Ｎ８７細胞５＊１０６／匹を皮下接種し、腫瘍体積が約〜２１０ｍｍ３になる場合、動物を組み分けて投薬し、化合物Ｉ−４の薬効活性を腫瘍堆積抑制率（ＧＩ％）で表し、その計算一般式は、ＧＩ（％）＝［１−（Ｔｉ−Ｔ０）／（Ｖｉ−Ｖ０）］×１００（Ｔｉ：投薬群腫瘍体積、Ｔ０：投薬群Ｄ０日目の腫瘍体積、Ｖｉ：溶媒対照群腫瘍体積、Ｖ０：溶媒対照群Ｄ０日目の腫瘍体積）である。２組間にＴ−ｔｅｓｔで分析を行い、ｐ＜０．０５は、有意差であると考え、ｐ＜０．０１は、極有意差であると考える。２２日間連続投薬した後、化合物Ｉ−４ １００ＭＰＫ群（ＧＩ％が１１７．９％である）は、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ ５０ＭＰＫ （ＢＩＤ）群（ＧＩ％が８７．８％である）の抗腫瘍効果に比べて、極有意差（＊＊Ｐ＜０．０１）が存在する。化合物Ｉ−４ ５０ＭＰＫ群（ＧＩ％が８４．３％である）は、ＡＲＲＹ−３８０ ５０ＭＰＫ群（ＧＩ％が５９．５％である）の抗腫瘍効果に比べて、有意差（＊Ｐ＜０．０５）が存在する。試験終了日まで、試験用の各群動物体重が顕著に低下しない。
【０５５３】
ＨＥＲ２高発現ヒト乳癌ＢＴ−４７４移植腫瘍ヌードマウス体内薬効評価における薬効評価において、雌性Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスにβ−エストラジオール薬剤放出錠剤を皮下包埋し、かつＡＴＣＣ由来のＢＴ−４７４細胞１＊１０７／匹を接種し、腫瘍体積が約〜１３０ｍｍ３になる場合、動物を組み分け投薬し、化合物Ｉ−４の薬効活性を腫瘍堆積抑制率（ＧＩ％）で表し、その計算公式は、ＧＩ（％）＝［１−（Ｔｉ−Ｔ０）／（Ｖｉ−Ｖ０）］×１００（Ｔｉ：投薬群腫瘍体積、Ｔ０：投薬群Ｄ０日目の腫瘍体積、Ｖｉ：溶媒対照群腫瘍体積、Ｖ０：溶媒対照群Ｄ０日目の腫瘍体積）である。２組間にＴ−ｔｅｓｔで分析を行い、ｐ＜０．０５は、有意差であると考え、ｐ＜０．０１は、極有意差であると考える。候補化合物に２０日間連続的に経口投薬した後、化合物Ｉ−４の５０、１００ＭＰＫ群のＧＩ％は、それぞれ１０３．２％及び１２６．４％ｓであり、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ ５０ＭＰＫ（ＢＩＤ）群の抗腫瘍効果（ＧＩ％が１９．２％である）に比べて、極有意差（＊＊Ｐ＜０．０１）が存在する。化合物Ｉ−４ ２５ＭＰＫ群（ＧＩ％が７０．３％である）は、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ ５０ＭＰＫ（ＢＩＤ）群の抗腫瘍効果に比べて、有意差（＊Ｐ＜０．０５）が存在する。化合物Ｉ−４ １００ＭＰＫ群（ＧＩ％が１２６．４％である）は、ＡＲＲＹ−３８０ １００ＭＰＫ群（ＧＩ％が１０８．８％である）の抗腫瘍効果に比べて、有意差（＊Ｐ＜０．０５）が存在する。化合物Ｉ−４は、本実験において、顕著な投薬量依存が存在し、かつ高い忍容性を表示する。
【０５５４】
以上、本発明の特定の実施形態について説明したが、当業者は、これらが例を挙げて説明するために過ぎず、本発明の原理及び精神から逸脱することなく、これらの実施形態に多様な変更又は補正を行うことができることを理解すべきである。したがって、本発明の保護範囲は、添付の特許請求の範囲によって限定される。
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月11日(2018.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
【化６４】
2019507170.tif 000277
スキーム４では、例を挙げて本発明の「Ｎ−結合の」オキサゾリン−キナゾリン化合物（１０）の選択可能な合成経路を説明し、ここで、ＡとＥは、本明細書で定義されるとおりである。スキーム４によれば、まずアミジン（８）のチオウレア基を様々な条件で環化させてオキサゾリル環を製造し、例えば、アミジン（８）をＴＨＦに溶解させ、ＮａＯＨ水溶液及びＴｓＣｌを添加し、混合物を室温で数時間撹拌し、次に酸、例えばＨＯＡｃの存在下で、適切な有機溶媒、例えば酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）において、適切なアニリン（２）と縮合させて、ジヒドロオキサゾリル−キナゾリン化合物（１０）を得ることができる。スキーム４の利点は、化合物（２）におけるアルカリに対して不安定なＥ環の破壊を回避するとともに、相対的に製造しにくい化合物（２）の用量を節約し、オキサゾリン−キナゾリン化合物（１０）の反応をより徹底的にさせ、分離し精製しやすく、分離収率を向上させることができることである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
スキーム９では、例を挙げて尿素又はカルバメート置換のキナゾリン化合物（４）の別の合成経路を説明し、ここで、ＡとＥは、本明細書で定義されるとおりである。スキーム９に記載の方法によれば、アミジン（２２）をＲaで置換されたフェノキシホルミルクロリド（２３）と反応させて、活性中間体（２４）を得ることができる。化合物（２４）とアミン又はアルコールとを適切な条件で（アルコールとの反応は、高温を必要とする場合がある）、反応させて、尿素又はカルバメート置換のアミジン（２５）を得る。次に、上記スキーム３に記載の方法によれば、アミジン（２５）は適切なアニリン（２）と、ＨＯＡｃのような酸の存在下で、適切な有機溶媒、例えば酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）中に縮合させて、キナゾリン化合物（４）を供給することができる。このスキームは、スキーム１に対する効果的な補充であり、このような合成経路を選択する利点は、製造が比較的困難なＥ環の用量を減少させ、高温の反応条件でのＥ環の不安定性および尿素、チオウレアを製造する場合にアルカリ性の高いアミンを原料とすることによるＥ環への破壊を避けることができることである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
用語「ヘテロアリールアルキル基」とは、ヘテロアリール基部分（上記定義されるように）で置換されたアルキル基部分（上記定義されるように）を指す。ヘテロアリールアルキル基の例は、５員又は６員のヘテロアリール−Ｃ1~3−アルキル基、例えばオキサゾリルメチル、ピリジルエチル基などを含むが、これらに限定されない。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４７５】
【化１８７】
2019507170.tif 000278
Ｎ6−（４，４−ジメチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）−Ｎ4−（３−メチル−４−（（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール［４，３−ｃ］ピリミジン−７−）オキシ）フェニル）−４，６−ジアミノキナゾリンの合成
ステップＡ：７−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの製造：反応フラスコに４−クロロ−６−ピリミジニルヒドラジン（１．５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及びオルト酢酸トリエチル（２０ｍＬ）を添加し、かつ少量のｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）を添加し、反応において、１３０℃に昇温させて１８時間撹拌する。後にｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）を追加し、反応において、１４０℃に昇温させて１８時間撹拌する。反応が終了した後に、直接的に溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム分取クロマトグラフィーで分離して１．０ｇの生成物を得て、収率が５７．１８％である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８１】
ステップＢ：１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（シクロプロピルメチル）尿素の製造：実施例７の方法によって製造され、（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−（シクロプロピルメチル）チオウレア）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドで（Ｒ，Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（（４−メチル−４，５−オキサゾリン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドを代替する。ＬＣ−ＭＳ：４８２．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７５（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６６〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．０１〜０．９８（ｍ，１Ｈ）、０．４６〜０．４４（ｍ，２Ｈ）、０．２２〜０．２１（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３４】
ステップＢ：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）チオウレア）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの製造：１００ｍＬの三口反応フラスコにチオカルボニルジイミダゾール（６５０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を添加し、アルゴン保護で反応液を０oＣに冷却し、撹拌条件で（Ｅ）−Ｎ’−（４−アミノ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（５３０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、０oＣで１時間撹拌して、上記粗生成物（８００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下する。反応液を室温にさせ１８時間撹拌して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮し，残留物をシリカゲルカラム分取クロマトグラフィーで分離して６５０ｍｇの生成物を得て、収率が７２．３％である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３５】
実施例４の方法によって製造され、（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）チオウレア）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドで２−シアノ−４−（３−１−ヒドロキシ−２−メチルイソプロピル−２−イル）チオウレアフェニル−Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムイミドアミドを代替する。ＬＣ−ＭＳ：４８２．９［Ｍ＋Ｈ］検出値。1Ｈ−ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ４） δ ９．４６ （ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、４．５５〜４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．１７〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．７８〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【手続補正８】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに示される含窒素ヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝産物又はそのプロドラッグであって、
【化１】
2019507170.tif 000279
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−又は−ＳＯ2−であり、
Ｇは、Ｎ又はＣ−ＣＮであり、
Ｅは、
【化２】
2019507170.tif 000280
であり、
前記Ｅにおいて、Ｆ1、Ｆ2及びＦ3は、独立してＮ又はＣＲ19であり、
前記Ｅにおいて、ｊは０、１又は２であり、
前記Ｅにおいて、各Ｒ12は、独立してハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−ＳＲ18、−ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ15、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ15ＳＯ2Ｒ18、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ14ＳＯ2ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ15Ｒ14、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）p（アルキル基）、−Ｓ（＝Ｏ）p（ＣＲ13Ｒ14）q−アリール基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロ環アルキル基、−Ｏ（ＣＲ13Ｒ14）q−アリール基、−ＮＲ15（ＣＲ13Ｒ14）q−アリール基、−Ｏ（ＣＲ13Ｒ14）q−ヘテロアリール基、−ＮＲ15（ＣＲ13Ｒ14）q−ヘテロアリール基、−Ｏ（ＣＲ13Ｒ14）q−ヘテロ環基又は−ＮＲ15（ＣＲ13Ｒ14）q−ヘテロ環基であり、
前記Ｒ12において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−ＮＲ15ＳＯ2Ｒ18、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ15、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、−ＮＲ13Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ14ＳＯ2ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ15Ｒ13、−ＯＲ15、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアン基、ニトロ基、アジド基、ハロアルキル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、−ＮＲ15Ｒ13及び−ＯＲ15から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記Ｅにおいて、各Ｒ19は、独立してＨ、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−ＳＲ18、−ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ15、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ15ＳＯ2Ｒ18、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ14ＳＯ2ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ15Ｒ14、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、−Ｓ（Ｏ）p（アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）p（ＣＲ13Ｒ14）q−アリール基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロ環アルキル基、−Ｏ（ＣＲ13Ｒ14）q−アリール基、−ＮＲ15（ＣＲ13Ｒ14）q−アリール基、−Ｏ（ＣＲ13Ｒ14）q−ヘテロアリール基、−ＮＲ15（ＣＲ13Ｒ14）q−ヘテロアリール基、−Ｏ（ＣＲ13Ｒ14）q−ヘテロ環基又は−ＮＲ15（ＣＲ13Ｒ14）q−ヘテロ環基であり、
前記Ｒ19において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−ＮＲ15ＳＯ2Ｒ18、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ15、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、−ＮＲ13Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ14ＳＯ2ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ15Ｒ13、−ＯＲ15、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアン基、ニトロ基、アジド基、ハロアルキル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、−ＮＲ15Ｒ13及び−ＯＲ15から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各Ｒ2は、独立してハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−ＳＲ18、−ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ15、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ15ＳＯ2Ｒ18、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ14ＳＯ2ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ15Ｒ14、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、−Ｓ（Ｏ）p（アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）p（ＣＲ13Ｒ14）q−アリール基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、ヘテロ環アルキル基、−Ｏ（ＣＲ13Ｒ14）q−アリール基、−ＮＲ15（ＣＲ13Ｒ14）q−アリール基、−Ｏ（ＣＲ13Ｒ14）q−ヘテロアリール基、−ＮＲ15（ＣＲ13Ｒ14）q−ヘテロアリール基、−Ｏ（ＣＲ13Ｒ14）q−ヘテロ環基又は−ＮＲ15（ＣＲ13Ｒ14）q−ヘテロ環基であり、
前記Ｒ2において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−ＮＲ15ＳＯ2Ｒ18、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ15、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、−ＮＲ13Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ14ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ15Ｒ13、−ＯＲ15、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、飽和及び部分不飽和ヘテロ環基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアン基、ニトロ基、アジド基、ハロアルキル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和及び部分不飽和シクロアルキル基、飽和及び部分不飽和ヘテロ環基、−ＮＲ15Ｒ13及び−ＯＲ15から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各Ｒ3は、独立してＺ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基置換もしくは非置換の「Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、−Ｍ1−Ｍ2−Ｍ3−Ｍ4又は−Ｍ1−Ｍ5で置換された５〜６員のヘテロ環」、−Ｍ1−Ｍ2−Ｍ3−Ｍ4又は−Ｍ1−Ｍ5で置換されたアリール基、−（ＣＲ13Ｒ14）s−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ13Ｒ14）t−Ｒ4、−（ＣＲ13Ｒ14）s−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ13Ｒ14）t−Ｒ4、−（ＣＲ13Ｒ14）s−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ13Ｒ14）k−Ｒ5、−（ＣＲ13Ｒ14）s−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ13Ｒ14）k−Ｒ5、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＯＲ15、−ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ15ＯＲ16、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ18、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−ＮＲ15ＳＯ2Ｒ18、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−ＳＲ15、−ＳＯＲ15、−ＳＯ2Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ15、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ15、−ＯＳＯ2Ｒ15、−ＯＳＯ2ＮＲ15Ｒ13、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ15ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｓ）Ｒ16、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ16、−Ｓ（Ｏ）p（ＣＲ13Ｒ14）q−アリール基、−Ｏ（ＣＲ13Ｒ14）q−アリール基、−ＮＲ15（ＣＲ13Ｒ14）q−アリール基、−Ｏ（ＣＲ13Ｒ14）q−ヘテロアリール基、−ＮＲ13（ＣＲ13Ｒ14）q−ヘテロアリール基、−Ｏ（ＣＲ13Ｒ14）q−ヘテロ環基又は−ＮＲ15（ＣＲ13Ｒ14）q−ヘテロ環基であり、
前記Ｒ3において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基は、ハロゲン、オキソ、シアン基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−ＯＲ15、−ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ15ＯＲ16、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−ＮＲ15ＳＯ2Ｒ18、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−ＳＲ15、−ＳＯＲ15、−ＳＯ2Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ15、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ15、−ＯＳＯ2Ｒ15、−ＯＳＯ2ＮＲ15Ｒ13、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ15ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｓ）Ｒ16、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ16、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ＮＲaＲb及び−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＯＲaから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記Ｒ3において、Ｍ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキリデン基であり、−ＣＨ2−は、−Ｃ（＝Ｏ）−基で任意に置換され、Ｍ2は、−ＮＲe−、−Ｏ−又は−ＣＲeＲf−であり、Ｍ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキリデン基であり、Ｍ4は、−ＣＮ、−ＮＲeＳ（＝Ｏ）0~2Ｒf、−Ｓ（＝Ｏ）0~2ＮＲgＲh、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、−Ｓ（＝Ｏ）0~2Ｒf、−ＣＯ2Ｒf、−Ｐ（＝Ｏ）ＲeＲf、−ＮＲeＰ（＝Ｏ）ＲeＲf又は−Ｐ（＝Ｏ）ＲfＮＲgＲhであり、さらに、Ｍ5は、−ＯＨ又は−ＮＲgＲhであり、各Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhは、独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基又はアリール基であり、又は、Ｒg及びＲhは、それらが結合された窒素原子と共にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択された１〜３つのヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ環基を形成し、存在する環窒素原子は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基又は−Ｓ（＝Ｏ）pアルキル基で任意に置換され、かつ前記環は、任意に、１つ又は２つのオキソ又はチオ置換基を有し、
前記Ｒ3において、前記Ｚは、
【化３】
2019507170.tif 000281
及びその互変異性体から選択され、
前記Ｚにおいて、Ｗ及びＶは、独立して−Ｏ−、−ＮＲ6−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＲ7Ｒ8−、−ＣＲ8Ｒ9−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
条件は、Ｗが−Ｏ−、−ＮＲ6−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ2−である場合、Ｖが−ＣＲ7Ｒ8−又は−ＣＲ8Ｒ9−であること、および
Ｖが−Ｏ−、−ＮＲ6−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ2−である場合、Ｗが−ＣＲ7Ｒ8−又は−ＣＲ8Ｒ9−であることであり、
前記Ｚにおいて、各Ｒ8、Ｒ8a及びＲ9は、独立して、Ｈ、ハロアルキル基、アルキル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、又はヘテロ環アルキル基であり、
前記Ｒ8、Ｒ8a及びＲ9において、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、−ＯＲ15、−ＮＲ15Ｒ16、−ＳＲ15、−ＳＯＲ15、−ＳＯ2Ｒ15、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記Ｚにおいて、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環アルキル基、−ＮＲ15ＳＯ2Ｒ16、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ15、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−ＯＲ15、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ15、−ＳＯ2Ｒ15又は−ＳＲ15であり、
前記Ｒ7において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、−ＮＲ15ＳＯ2Ｒ16、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ15、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−ＯＲ15、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ15、−ＳＯ2Ｒ15、−ＳＲ15アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、前記Ｚにおいて、Ｒ8及びＲ8aは、それらが結合された原子と共に３〜６員の炭素環、又は、３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロ環基を形成し、前記炭素環及びヘテロ環基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−ＯＲ15、−ＮＲ15Ｒ16、−ＳＲ15、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、前記Ｚにおいて、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2及びＮＲ6から選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、前記シクロアルキル基及びヘテロ環基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、アリール基、−ＯＲ15、−ＮＲ15Ｒ16、−ＳＲ15、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、前記Ｚにおいて、Ｒ8及びＲ9は、それらが結合された原子と共に３〜１０員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2及びＮＲ6から選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、前記シクロアルキル基及びヘテロ環基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−ＯＲ15、−ＮＲ15Ｒ16、−ＳＲ15、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記Ｒ3において、各Ｒ4は、独立してＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記ヘテロ環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2及びＮＲ6から選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、
前記Ｒ4において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、オキソ、−ＯＲ15、−ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ15ＯＲ16、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−ＳＲ15、−ＳＯＲ15、−ＳＯ2Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ15、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ13、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ15、−ＯＳＯ2Ｒ15、−ＯＳＯ2ＮＲ15Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ15ＳＯ2Ｒ18、−ＮＲ15ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｓ）Ｒ16、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ16、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル基）ＮＲaＲb及び−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＯＲaから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
前記Ｒ3において、各Ｒ5は、独立して−ＮＲ15Ｒ13、−ＮＲ15ＯＲ16、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ15ＳＯ2Ｒ18、−ＮＲ15ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、−ＯＲ15、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ15、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ15、−ＯＳＯ2Ｒ15、−ＯＳＯ2ＮＲ15Ｒ13、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ13であり、
各Ｒ13及びＲ14は、独立してＨ又はアルキル基であり、又は、Ｒ13及びＲ14は、それらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、又は、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロ環基は、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、オキソ、−ＯＲa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＲa、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−Ｓ−Ｓ−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＯＳＯ2Ｒa、−ＯＳＯ2ＮＲaＲb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb、−ＮＲaＳＯ2ＮＲbＲc及び−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲcから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立してＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、ＯＲa、又はヘテロ環アルキル基であり、
前記Ｒ15、Ｒ16及びＲ17において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基置換又は非置換の飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、オキソ、シアン基、−ＯＲa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＲa、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−Ｓ−Ｓ−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＯＳＯ2Ｒa、−ＯＳＯ2ＮＲaＲb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲaＳＯ2Ｒb、−ＮＲaＳＯ2ＮＲbＲc、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲa＝ＣＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲaＲb）1~3ＮＲaＲb、−（ＣＨ2）1~3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）1~3ＯＲa及び−（ＣＲaＲb）1~3ＮＲaＲbから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17のいずれか２つはそれらが結合された原子と共にヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2及びＮＲ6から選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ環は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、アリール基、−ＯＲa、−ＮＲaＲb、−ＳＲa、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、Ｒ13及びＲ15は、それらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、オキソ、シアン基、−ＯＲa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＲa、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−Ｓ−Ｓ−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＯＳＯ2Ｒa、−ＯＳＯ2ＮＲaＲb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb、−ＮＲaＳＯ2ＮＲbＲc、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）1~3ＯＲa及び−（ＣＲaＲb）1~3ＮＲaＲb並びに−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲcから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各Ｒ18は、独立してＨ、−ＣＦ3、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、又はヘテロ環アルキル基であり、
前記Ｒ18において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基及びヘテロ環アルキル基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、オキソ、−ＯＲa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＲa、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−Ｓ−Ｓ−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＯＳＯ2Ｒa、−ＯＳＯ2ＮＲaＲb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲaＳＯ2Ｒb、−ＮＲaＳＯ2ＮＲbＲcから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
又は、Ｒ15及びＲ18は、それらが結合された原子と共に飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、ハロゲン、シアン基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、オキソ、−ＯＲa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＲa、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−Ｓ−Ｓ−Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＯＳＯ2Ｒa、−ＯＳＯ2ＮＲaＲb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb、−ＮＲaＳＯ2ＮＲbＲc及び−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲcから選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各Ｒ6は、独立してＨ、ハロアルキル基、アルキル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、又はヘテロ環アルキル基であり、
前記Ｒ6において、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基は、オキソ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、シクロアルキルアルキル基、シアン基、ニトロ基、−ＯＲ15、−ＳＲ15、−ＳＯＲ15、−ＳＯ2Ｒ15、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アジド基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、複数の置換基で置換される場合、前記置換基は、同じであるか又は異なり、
各Ｒa、Ｒb及びＲcは、独立してＨ、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル基、飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
又は、−ＮＲaＲbは、１〜２つの環窒素原子を有し、かつＣ1〜Ｃ3アルキル基で任意に置換された５〜６員のヘテロ環を形成し、
又は、−ＮＲbＲcは、１〜２つの環窒素原子を有する５〜６員のヘテロ環を形成し、
ｍは、１、２、３又は４であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
ｑは、０、１、２、３、４又は５であり、
ｐは、０、１又は２であり、
ｓは、０、１、２又は３であり、
ｋは、１、２又は３であり、さらに、
ｔは、０、１、２、３、４又は５である含窒素ヘテロ環化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その溶媒和物、その代謝産物又はそのプロドラッグ。
【請求項２】
ｊが１である場合、Ｅは、
【化４】
2019507170.tif 000282
又は
【化５】
2019507170.tif 000283
であり、
Ｒ12がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
各Ｒ12が独立してハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
各Ｒ12が独立してハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基であり、
各Ｒ12が独立してハロアルコキシ基である場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
各Ｒ12が独立してハロアルコキシ基である場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基であり、
Ｒ12がアルキル基である場合、前記アルキル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基であり、
前記Ｒ12において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記Ｒ12において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基であり、
前記Ｒ12において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記Ｒ12において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基であり、
前記Ｒ12において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記Ｒ12において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基であり、
各Ｒ19が独立してハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
各Ｒ19が独立してハロアルキル基である場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基であり、
各Ｒ19が独立してハロアルコキシ基である場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
各Ｒ19が独立してハロアルコキシ基である場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基であり、
前記Ｒ19において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記Ｒ19において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基であり、
前記Ｒ19において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記Ｒ19において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基であり、
前記Ｒ19において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記Ｒ19において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基であり、
前記Ｒ19において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記Ｒ19において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基であり、
前記Ｒ2がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
前記Ｒ2がアルキル基である場合、前記アルキル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基であり、
前記Ｒ2において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記Ｒ2において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基であり、
前記Ｒ2において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記Ｒ2において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルコキシ基で独立して置換される場合、前記「ハロアルコキシ基」におけるアルコキシ基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基であり、
前記Ｒ2において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、
前記Ｒ2において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基がアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基及びヘテロ環アルキル基から選択された１つまたは複数の基で独立して置換され、かつ前記アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロ環基又はヘテロ環アルキル基が１つまたは複数のハロアルキル基で独立して置換される場合、前記「ハロアルキル基」におけるアルキル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基であり、
前記Ｒ3がＣ1〜Ｃ4アルキル基置換又は非置換の「Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択された１〜４つのヘテロ原子を含み、−Ｍ1−Ｍ2−Ｍ3−Ｍ4又は−Ｍ1−Ｍ5で置換された５〜６員のヘテロ環」である場合、前記５〜６員のヘテロ環は、ピロリル基、チエニル基又はフラニル基であり、
前記Ｒ3が−Ｍ1−Ｍ2−Ｍ3−Ｍ4又は−Ｍ1−Ｍ5で置換されたアリール基である場合、前記「アリール基」は、Ｃ6〜Ｃ10アリール基であり、
前記Ｒ3がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
前記Ｒ3がアルケニル基である場合、前記アルケニル基は、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基であり、
前記Ｒ3が飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基である場合、前記飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環基は、Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロ環基であり、
前記Ｒ3がアリール基である場合、前記アリール基は、Ｃ6〜Ｃ10アリール基であり、
前記Ｒ3がヘテロアリール基である場合、前記ヘテロアリール基は、Ｎ及びＯから選択された１〜２つのヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基であり、
前記Ｒ3において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基が１つまたは複数のハロゲンで独立して置換される場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
前記Ｒ3において、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基が１つまたは複数のアルキル基で独立して置換される場合、前記アルキル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基であり、
前記Ｍ1におけるＣ1〜Ｃ4アルキリデン基は、−ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2−であり、
前記Ｍ3におけるＣ1〜Ｃ4アルキリデン基は、メチレン基、エチリデン基又はプロピリデン基であり、
各Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhが独立してＣ1〜Ｃ6アルキル基である場合、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であり、
各Ｒe、Ｒf、Ｒg及びＲhが独立してアリール基である場合、前記アリール基がＣ6〜Ｃ10アリール基であり、
Ｒg及びＲhはそれらが結合された窒素原子と共にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択された１〜３つのヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ環基を形成する場合、前記Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択された１〜３つのヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロ環基は、ピペラジニル基又は
【化６】
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であり、
Ｒg及びＲhはそれらが結合された窒素原子と共にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ