(57)【要約】  本発明は、パロノセトロンを活性成分として含有する安定性が改善された薬剤学的組成物に関する。本発明の製剤は、従来発明とは異なり、ＥＤＴＡを配合しなくても、有意に保管安定性を確保することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
パロノセトロンを活性成分とする薬剤学的組成物であって、αアミノ酸を含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
【請求項２】
αアミノ酸が、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−メチオニン、及びＬ−システイン塩酸塩よりなる群から選ばれた１種以上であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項３】
αアミノ酸がＬ−グルタミン酸であり、全重量の０．０１〜０．５％の範囲で含むことを特徴とする請求項１または２に記載の薬剤学的組成物。
【請求項４】
パロノセトロンを活性成分とする薬剤学的組成物であって、アスコルビン酸、乾燥亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及びチオ硫酸ナトリウムよりなる群から選ばれた１種以上を含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
【請求項５】
チオ硫酸ナトリウムを含み、全重量の０．０１〜０．５％の範囲で含むことを特徴とする請求項４に記載の薬剤学的組成物。
【請求項６】
クエン酸またはクエン酸ナトリウムをさらに含むことを特徴とする請求項１または４に記載の薬剤学的組成物。
【請求項７】
マンニトール、ラクトース、塩化ナトリウム、及びデキストロースよりなる群から選ばれた１種以上をさらに含むことを特徴とする請求項１または４に記載の薬剤学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パロノセトロンを活性成分として含有する薬剤学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞毒性治療、放射線治療または手術の後は、大抵悪心と嘔吐が伴われる。このような嘔吐などは、脱水、電解質不均衡、胃ヘルニア形成、損傷、食道瘻、筋肉疲労のような深刻な副作用を引き起こすことがあり、治療に対する不安感を増加させる。よって、治療または手術後は、嘔吐などを適切に制御するために、５−ＨＴ３（５−ヒドロキシトリプタミン）受容体拮抗剤を処方する。
【０００３】
パロノセトロンは、５−ＨＴ３受容体拮抗剤であって、他の５−ＨＴ３受容体拮抗剤よりも約１０倍の効力があり、約４０時間の長い半減期を有し、効果に優れると報告されている（大韓民国登録特許公報第1997-0007917号）。本発明は、中等度及び高度の嘔吐誘発性の抗癌化学療法剤の初期及び繰り返し治療により誘発される急性の吐き気及び嘔吐の予防、中等度の嘔吐誘発性の抗癌化学療法剤の初期及び繰り返し治療により誘発される遅延型の吐き気及び嘔吐の予防、手術後２４時間までの吐き気及び嘔吐の予防、及び手術後の吐き気及び嘔吐の治療などに広く用いられているパロノセトロンを活性成分として含有する薬剤学的組成物に関する。具体的に、本発明はパロノセトロンの製剤化に関する。
【０００４】
製剤学的に、パロノセトロンは液状媒質において、酸素または光などにより容易に酸化され分解されてしまい、保管安定性を確保し難いという問題点を有する。特に、現在パロノセトロンは、静脈注射剤として開発されているが、製剤収得過程で液相内に混入され得る重金属により酸化がさらに促進されてしまうことがあると知られている。
【０００５】
大韓民国登録特許公報第10-1113084号及び第10-1113087号においては、パロノセトロン塩酸塩、マンニトール、クエン酸塩バッファ、及び０．００５〜１．０ｍｇ／ｍＬのキレート剤であるＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸、ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）を含み、ｐＨが４〜６である処方をパロノセトロンの安定性を増進させた製剤として開示している。
【０００６】
ところが、パロノセトロン塩酸塩のキレート剤として用いられている前記ＥＤＴＡは、重金属を含む毒素を排出させる作用があり、鉛または重金属中毒の治療療法として用いられてきた物質ではあるが、ＥＤＴＡを注射する場合、注射部位の灼熱感を誘発し、甚だしくは頭痛、吐き気、腎不全、または発作などを引き起こすことが報告されており、注意が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】大韓民国登録特許公報第１９９７−０００７９１７号
【特許文献２】大韓民国登録特許公報第１０−１１１３０８４号
【特許文献３】大韓民国登録特許公報第１０−１１１３０８７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、キレート剤であるＥＤＴＡを用いず、パロノセトロンの薬学的に有効な保管安定性を満たすことができる製剤の開発を目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、キレート剤であるＥＤＴＡを用いず、αアミノ酸または特定酸を用いることにより、パロノセトロンの薬学的に有効な保管安定性を確保することができた。具体的に、本発明は、以下の手段によって上述した課題を解決した。
【００１０】
１．パロノセトロンを活性成分とする薬剤学的組成物であって、αアミノ酸を含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
【００１１】
２．前記１において、αアミノ酸が、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−メチオニン、及びＬ−システイン塩酸塩よりなる群から選ばれた１種以上であることを特徴とする薬剤学的組成物。
【００１２】
３．前記１または２において、αアミノ酸がＬ−グルタミン酸であり、全重量の０．０１〜０．５％の範囲で含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
【００１３】
４．パロノセトロンを活性成分とする薬剤学的組成物であって、アスコルビン酸、乾燥亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及びチオ硫酸ナトリウムよりなる群から選ばれた１種以上を含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
【００１４】
５．前記４において、チオ硫酸ナトリウムを含み、全重量の０．０１〜０．５％の範囲で含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
【００１５】
６．前記１乃至５のいずれか一つにおいて、クエン酸またはクエン酸ナトリウムをさらに含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
【００１６】
７．前記１乃至６のいずれか一つにおいて、マンニトール、ラクトース、塩化ナトリウム、及びデキストロースよりなる群から選ばれた１種以上をさらに含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
【００１７】
８．前記１乃至７のいずれか一つにおいて、組成部が液状または凍結乾燥の注射製剤である薬剤学的組成物。
【発明の効果】
【００１８】
本発明は、パロノセトロンの保管期間の安定性を各行政当局の許可基準値以上に有意に確保することができ、従来の発明とは異なり、キレート剤であるＥＤＴＡを配合していないので、ＥＤＴＡを用いた液状製剤よりもさらに安全な製剤の提供が可能であるという利点がある。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、パロノセトロンの製剤に関する。本発明において言及するパロノセトロンは、人体内で活性を有する成分を意味する。したがって、本発明の製剤は、パロノセトロンを活性成分とする主成分を含有する。例えば、本発明の製剤は、公知のパロノセトロンまたはその薬学的に許容される塩を含む。究極的に、本発明は、パロノセトロンの安定性に関するものであるので、前記主成分の種類は制限されない。
【００２０】
また、本発明は、パロノセトロンの製剤に関するものであるので、濃度及び用法・容量は、従来公知のものを採用する。例えば、大韓民国登録特許公報第１０−１１１３０８７の濃度及び投与方法の掲示内容等を参考にしてもよい。
【００２１】
本格的に、製剤学的・技術的思想について説明する。本発明の剤形は、従来のパロノセトロン製剤と同様に注射剤である。注射剤は、皮下・筋肉内または血管などの体内組織・器官に直接投与する溶液、懸濁液、乳濁液、または使用時に溶剤に溶かしまたは懸濁して用いる固形の無菌製剤のことを称する。注射剤は、多様な物理的性状を有してもよい。
【００２２】
注射剤は、水性溶剤に溶かした水性注射剤が一般的に用いられるが、注射時に溶かして使用するよう粉末形態とした注射剤もあり、薬物を懸濁させた注射剤もあり、油相または薬物を含有する油相を水相に均質に分散させた乳剤もある。本発明は、注射剤の細部的な物理的性状には制限がない。すなわち、本発明は従来、好適であると知られた適宜の性状を採用することができる。
【００２３】
注射剤には、薬効を示す主成分以外に、溶解補助剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、等張化剤、または適宜の添加剤を配合できると公知されている。溶解補助剤は、薬物の溶解度が低いとき、溶解度を増加させるための目的として添加し、ポリソルベート８０などの界面活性剤が主に用いられる。緩衝剤は、ｐＨを組織のｐＨに類似させ、注射時、痛みや刺激を減らす目的として添加し、クエン酸塩、酢酸塩、またはリン酸塩などが公知されている。保存剤は、生物学的汚染を防止するための目的として添加し、ベンジルアルコールまたはパラベン類などが用いられるが、単にそれ自体副作用が伴うことがあって使用に制限がある。等張化剤は、等張を体液に合わせることを目的として、浸透圧を調節するために添加し、皮下や筋肉に注射する場合、痛みや組織刺激を最小化するために、電解質、単糖類、または二糖類を用いてもよい。
【００２４】
本発明は、以上の添加剤のうち、適宜のものを採用して配合してもよく、パロノセトロンに特に最適化した公知の成分を選択してもよい。但し、好ましくは、本発明は緩衝剤、等張化剤、安定剤を必須に含む。このとき、等張化剤は、マンニトール、ラクトース、塩化ナトリウム、及びデキストロースよりなる群から選ばれた１種以上であってもよく、好ましくは、マンニトールを採用する。等張化剤としてマンニトールを配合したとき、浸透圧の調節はもとより、パロノセトロンの安定性がさらに改善され得た。等張化剤の添加量は、浸透圧の調節に必要な適宜量を、通常の技術者が困難なく選択することができる。また、緩衝剤の場合は、クエン酸またはクエン酸ナトリウムのうち、好適に選択でき、１０〜１００ｍｍｏｌを配合してもよい。
【００２５】
本発明の製剤のうち、特徴的な部分は、安定剤として、αアミノ酸、またはアスコルビン酸、乾燥亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及びチオ硫酸ナトリウムよりなる群から選ばれた１種以上を選択したことにある。αアミノ酸は特に制限されないが、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−メチオニン、及びＬ−システイン塩酸塩よりなる群から１種以上を選択してもよい。
【００２６】
但し、各行政当局の許可基準値を考慮するとき、好ましくは、本発明は、安定化剤をチオ硫酸ナトリウムまたはＬ−グルタミン酸のうちから選択する。正確な原因は分からないが、チオ硫酸ナトリウムまたはＬ−グルタミン酸が、パロノセトロン及びそれに適した添加剤とのシナジー効果が最もよく発現されることが、実験により偶然確認できて、本発明を完成するに至った。Ｌ−グルタミン酸は、全体の薬剤学的組成物の重量を基準として０．０１〜０．５％の範囲で配合してもよい。チオ硫酸ナトリウムは、全体の薬剤学的組成物の重量を基準として０．０１〜０．５％の範囲で配合してもよい。
【００２７】
注射剤の安定剤としては、水溶性抗酸化剤、水不溶性抗酸化剤、またはキレート化剤などが知られている。大韓民国登録特許公報第１０−１１１３０８４号及び第１０−１１１３０８７号等は、パロノセトロンの安定剤として、キレート化剤であるＥＤＴＡを選択する。しかし、ＥＤＴＡは、注射部位の灼熱感を誘発し、甚だしくは頭痛、吐き気、腎不全、または発作などを引き起こすので、除外することが好ましい。よって、本発明はＥＤＴＡを配合しなくても、パロノセトロンの安定性を許可当局の基準値以内に担保することができる製剤を開発しようとしたものであり、上述した製剤学的な組み合わせにより、これを解決することができた。
【実施例】
【００２８】
以下、実施例により、本発明についてさらに詳述する。一方、実施例は本発明を例示するための一具現例に過ぎず、本発明の範囲がこれに限定されるものではない。
【００２９】
［実験例１］
下記の表１の賦形剤を用いて水溶液に入れ、主成分と一緒に混合、ろ過、ガラスバイアルへの充填、密栓した後、滅菌して加速条件（４０℃、７５％）で安定性試験を行い、総類縁物質を評価した。（基準：未知類縁物質１．０％以下、既知類縁物質それぞれ１．０％以下、総類縁物質２．０％以下）
【００３０】
【表１】
2019534309.tif 000002
【００３１】
その結果を、下記の表２に示した。
【００３２】
【表２】
2019534309.tif 000003
【００３３】
水溶液上におけるパロノセトロンの安定性を改善させるために、乾燥亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、またはチオ硫酸ナトリウムを配合したところ、チオ硫酸ナトリウムがパロノセトロンの安定性を改善させることが確認できた。
【００３４】
［実験例２］
下記の表３のαアミノ酸を用いて水溶液に入れ、主成分と一緒に混合、ろ過、ガラスバイアルへの充填、密栓した後、滅菌して、安定性試験を行った。また、比較例として、下記の表４の現在市販されている組成（大韓民国登録特許公報第１０−１１１３０８４号）を水溶液に入れ、混合、ろ過、ガラスバイアルへの充填、密栓した後、滅菌して、同様に加速条件（４０℃、７５％）で安定性試験を行い、総類縁物質を評価した。（基準：未知類縁物質１．０％以下、既知類縁物質各々１．０％以下、総類縁物質２．０％以下）
【００３５】
【表３】
2019534309.tif 000004
【００３６】
【表４】
2019534309.tif 000005
【００３７】
その結果を、下記の表５に示した。
【００３８】
【表５】
2019534309.tif 000006
【００３９】
Ｌ−グルタミン酸を用いたとき、唯一、現在の市販製剤と類似してパロノセトロンの安定性が改善されることが確認された。これにより、パロノセトロンに特に適した安定化剤は、特定成分のみが存在することが確認できた。
【国際調査報告】
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