(57)【要約】  本発明は、ポリエチレングリコールおよびピコ硫酸ナトリウムを含む下剤組成物に関するもので、ｐＨ調節剤を加えてピコ硫酸ナトリウムの安定性を改善することを特徴とする。本発明による下剤組成物は薬効成分の安定性が確保されることはもとより、多い量を服用しなければならない市販の製剤に比べて同等以上の腸洗浄率を示しながらも服用量が少ないという大きな利点を有する。また、本発明による組成は味が良好で服薬の順応度が高い。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリエチレングリコールおよびピコ硫酸ナトリウムを含む下剤組成物において、
ピコ硫酸ナトリウムの安定性を改善するためにｐＨ調節剤をさらに含むことを特徴とする下剤組成物。
【請求項２】
前記ｐＨ調節剤は、アルカリ化剤であることを特徴とする、請求項１に記載の下剤組成物。
【請求項３】
前記アルカリ化剤は、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウムまたはこれらの混合物であることを特徴とする、請求項２に記載の下剤組成物。
【請求項４】
前記アルカリ化剤は、炭酸水素ナトリウムであることを特徴とする、請求項３に記載の下剤組成物。
【請求項５】
前記下剤組成物は液状であり、液状組成物のｐＨは７乃至１２であることを特徴とする、請求項１に記載の下剤組成物。
【請求項６】
前記下剤組成物を、総体積が３００ｍｌになるように精製水に溶解させる場合、溶液のｐＨが７乃至１２であることを特徴とする、請求項１に記載の下剤組成物。
【請求項７】
溶液体積３００ｍｌを基準として、数平均分子量が３０００〜５０００のポリエチレングリコール１００〜２００ｇ、ソルビトール４０〜７０ｇ、ピコ硫酸ナトリウム０．００５〜０．０３ｇ、アルカリ化剤０．１〜０．４ｇ、及び甘味剤の適量を含む液状の下剤組成物を服用するものの、
前記下剤組成物１００乃至２００ｍＬ及び水３００乃至６００ｍＬを服用し、３０分以内に水４００乃至６００ｍＬをさらに服用し、
再び前記下剤組成物１００乃至２００ｍＬ及び水３００乃至６００ｍＬを服用し、３０分以内に水４００乃至６００ｍＬをさらに服用することを特徴とする腸洗浄方法。
【請求項８】
前記アルカリ化剤は、炭酸水素ナトリウムである、請求項７に記載の腸洗浄方法。
【請求項９】
前記方法は、前記下剤組成物１５０ｍＬ及び水３５０ｍＬを３０分以内に服用し、再び３０分以内に水５００ｍＬをさらに服用した後、少なくとも１時間は休んだうえで再び下剤組成物１５０ｍＬ及び水３５０ｍＬを３０分以内に服用し、再び３０分以内に水５００ｍＬをさらに服用することを特徴とする、請求項７に記載の腸洗浄方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリエチレングリコールとピコ硫酸ナトリウムを含む下剤組成物に係り、特に安定性が向上した下剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
下剤組成物は、Ｘ線検査、内視鏡術、放射線撮影、手術前の腸洗浄などの多様な目的で利用される。
【０００３】
このような下剤組成物の有効成分としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が用いられているが、ポリエチレングリコールを利用した組成物の場合、短時間に非常に多い量を服用しなければならないという不便があった。
【０００４】
このような不便を解消するために、ポリエチレングリコールと刺激性の下剤を一緒に投与して溶剤（水）の服用量を減らそうとする試みがあり、刺激性の下剤の一つとしてピコ硫酸ナトリウムが試みられている。
【０００５】
しかし、未だにポリエチレングリコールとピコ硫酸ナトリウムを含む下剤組成物に関連した製剤学的な問題については明らかになっていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで、本発明が解決しようとする課題は、ポリエチレングリコールとピコ硫酸ナトリウムを含む下剤組成物の様々な問題を把握し、これらを改善した組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するために、本発明は、ポリエチレングリコールおよびピコ硫酸ナトリウムを含む下剤組成物において、ピコ硫酸ナトリウムの安定性を改善するためにｐＨ調節剤をさらに含むことを特徴とする下剤組成物を提供する。
【０００８】
本発明者らは、ポリエチレングリコールとピコ硫酸ナトリウムを共に含む組成物を研究している間に、ポリエチレングリコールがピコ硫酸ナトリウムの安定性に非常に否定的な役割を果たしていることを明らかにし、これはｐＨ調節剤を加えることで解決できることを確認して本発明を完成するに至った。
【０００９】
本発明において、「下剤（ｐｕｒｇａｔｉｖｅ）」は排便を促す物質または組成物を意味する。このため、下剤は下痢作用の範疇を含む。例えば、下剤は大腸を完全に（「完全便通、ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐｕｒｇａｔｉｏｎ」）またはほぼ完全に空ける強い排便（ｓｔｒｏｎｇｅｒ  ｃａｔｈａｒｓｉｓ）のみならず、下痢（「部分便通、ｐａｒｔｉａｌ  ｐｕｒｇａｔｉｏｎ」）を起こす軽い便通（ｍｉｌｄ  ｃａｔｈａｒｓｉｓ）を起こすことも含む。
【００１０】
好ましくは、本発明は、ポリエチレングリコールおよびピコ硫酸ナトリウムを含む下剤組成物において、ピコ硫酸ナトリウムの安定性改善のためのｐＨ調節剤としてアルカリ化剤をさらに含むことを特徴とする下剤組成物を提供する。
【００１１】
本発明による下剤組成物において、前記アルカリ化剤としては水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウムまたはこれらの混合物を用いることができ、特に下剤組成物の目的である腸洗浄率、味の改善に応じた服薬の順応度、組成物の安定性などをさらに考慮する際、炭酸水素ナトリウムがより好ましい。
【００１２】
好ましくは、前記下剤組成物に含まれるポリエチレングリコールとしては、数平均分子量が１、０００乃至１０、０００であるものが用いられても良い。分子量が１、０００未満の場合には腸の粘膜に容易に吸収されて下剤としての役割が不十分なこともある。より好ましくは、ポリエチレングリコールの数平均分子量が２、０００乃至６、０００であるものが用いられてもよく、最も好ましくは数平均分子量が３、０００または４、８００であるものが用いられてもよい。
【００１３】
本発明による下剤組成物は、粉末、顆粒剤、散剤、懸濁液、シロップ、または液剤の形態であってもよい。
【００１４】
本発明による下剤組成物が液状である場合、液状の組成物のｐＨは７乃至１２であるものがピコ硫酸ナトリウムの安定性改善の側面で好ましい。
【００１５】
本発明による下剤組成物が液状でない剤形である場合は、このような下剤組成物を、総体積が３００ｍｌになるように精製水に溶解させて作った溶液のｐＨが７乃至１２であるものがピコ硫酸ナトリウムの安定性改善の側面で好ましい。
【００１６】
本発明による下剤組成物は、本発明の目的を阻害しない範囲内でポリエチレングリコール以外の他の浸透性下剤、ピコ硫酸ナトリウム以外の他の非浸透性下剤、溶剤（水、エタノールなど）、懸濁化剤、粘性化剤、甘味剤、着香剤、着色剤などをさらに含むことができる。
【００１７】
前記浸透性下剤は、腸内の浸透圧を増加させる役割を果たすことで、それにより腸内流体の滞留を促進させる。前記下剤組成物に用いられる浸透性下剤としては、マグネシウムシトレイト、マグネシウムクロリド、マグネシウムヒドロキシド、マグネシウムホスフェート、マグネシウムサルフェート、マグネシウムタルトレート、ソジウムホスフェート、ソジウムタルトレート、ソジウムサルフェート、ポタシウムタルトレート、マグネシウムオキシド、ソジウムサルフェート、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、糖、Ｌ‐糖、ラクツロース（ｌａｃｔｕｌｏｓｅ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
前記非浸透性下剤は、大腸の粘膜で神経末端を直接的に刺激する刺激性緩下剤（ｓｔｉｍｕｌａｎｔ  ｌａｘａｔｉｖｅｓ）のみならず、胃腸の運動性を刺激する胃腸運動性緩下剤（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｌａｘａｔｉｖｅｓ）が用いられてもよい。前記下剤組成物に用いられる非浸透性下剤としては、ミネラルオイル、アロエ、ビサコジル（ｂｉｓａｃｏｄｙｌ）、カサンスラノール（ｃａｓａｎｔｈｒａｎｏｌ）、カスカラ（ｃａｓｃａｒａ）、カスターオイル（ｃａｓｔｏｌ  ｏｉｌ）、ダントロン（ｄａｎｔｒｏｎ）、デヒドロコール酸（ｄｅｈｙｄｒｏｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、フェノールフタレイン（ｐｈｅｎｏｌｐｈｔｈａｌｅｉｎ）、センノシド（ｓｅｎｎｏｓｉｄｅｓ）、ドキュセート  （ｄｏｃｕｓａｔｅ）、ベタネコール（ｂｅｔｈａｎａｃｈｏｌ）、コルヒチン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅｓ）、ミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、ノルシサプリド（ｎｏｒｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、パラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎ）、レイン（ｒｈｅｉｎ）、テガセロッド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
前記下剤組成物に含まれる甘味剤としては、通常の糖類であるグルコース、スクロース、デキストロース、フルクトース、マルトースのみならず、少量でも甘味効果と速い溶解度を示すサッカリン、サッカリンナトリウム、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、ステビオサイド、エリスリトール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロースなどが用いられてもよいが、これらに限定されない。
【００２０】
本発明による下剤組成物が液状である場合、その組成物の製造方法は（Ｓ１）容器にポリエチレングリコールを入れて精製水を適量加えて約５０〜８０℃（好ましくは約６０℃）に加温して溶かすステップ、（Ｓ２）浸透性下剤、非浸透性下剤、甘味剤などを入れるステップ、及び（Ｓ３）精製水で体積を合わせた後、約７０〜９０℃（好ましくは約８０℃）で完全に溶かすステップが含まれることができる。
【００２１】
本発明において、用語の「約」は該当値の±１０％を意味する。
【００２２】
より好ましくは、本発明の下剤組成物は、数平均分子量が３０００〜５０００のポリエチレングリコール約１００〜２００ｇ、ソルビトール約４０〜７０ｇ、ピコ硫酸ナトリウム約０．００５〜０．０３ｇ、炭酸水素ナトリウム約０．１〜０．４ｇ、及び甘味剤の適量を含み、このような組成物は総体積が約３００ｍｌになるように精製水に溶かして服用されることもできる。
【００２３】
また、本発明は、総体積３００ｍｌのうち数平均分子量が３０００〜５０００のポリエチレングリコール約１００〜２００ｇ、ソルビトール約４０〜７０ｇ、ピコ硫酸ナトリウム約０．００５〜０．０３ｇ、炭酸水素ナトリウム約０．１〜０．４ｇ、甘味剤の適量及び残量の精製水を含む液状の下剤組成物を提供する。
【００２４】
本発明によるこのような下剤組成物は、本発明による主な目的である安定性が確保されることはもとより、多い量を服用しなければならない市販の製剤に比べて同等以上の腸洗浄率を示しながらも服用量が少ないという大きな利点を有する。また、本発明による組成物は味が良好で服薬の順応度が高い。
【００２５】
また、本発明は、前記下剤組成物を用いて腸を洗浄する方法を提供する。具体的には、前記洗浄方法は、前記下剤組成物１００乃至２００ｍＬ及び水３００乃至６００ｍＬを服用し、３０分以内に水４００乃至６００ｍＬをさらに服用し、同一の方法で１回追加して反復服用（下剤組成物１００乃至２００ｍＬ及び水３００乃至６００ｍＬを服用し、３０分以内に水４００乃至６００ｍＬをさらに服用）することを特徴とする。
【００２６】
好ましくは、前記下剤組成物１２５乃至１７５ｍＬ、及び水３５０乃至５５０ｍＬを服用し、３０分以内に水４５０乃至５５０ｍＬをさらに服用し、同一の方法で１回追加して反復服用することができる。好ましくは、前記下剤組成物１５０及び水５００ｍＬを服用し、２０分以内に水５００ｍＬをさらに服用し、同一の方法で１回追加して反復服用することができる。
【００２７】
最も好ましくは、前記下剤組成物１５０ｍＬ及び水３５０ｍＬを３０分以内に服用し、再び３０分以内に水５００ｍＬをさらに服用した後、少なくとも１時間は休んだうえで同一の方法で１回追加して反復服用（下剤組成物１５０ｍＬ及び水３５０ｍＬを３０分以内に服用し、再び３０分以内に水５００ｍＬをさらに服用）することができる。本発明の下剤組成物を用いた腸洗浄方法は飲む溶液の総量を約２Ｌ程度に減少させても腸洗浄の効果が十分に発揮される。
【００２８】
従って、本発明は、溶液の体積３００ｍＬを基準として、数平均分子量が３０００〜５０００のポリエチレングリコール１００〜２００ｇ、ソルビトール４０〜７０ｇ、ピコ硫酸ナトリウム０．００５〜０．０３ｇ、アルカリ化剤（好ましくは炭酸水素ナトリウム）０．１〜０．４ｇ、及び甘味剤の適量を含む液状の下剤組成物を服用するものの、前記下剤組成物１００乃至２００ｍＬ及び水３００乃至６００ｍＬを服用し、３０分以内に水４００乃至６００ｍＬをさらに服用し、再び前記下剤組成物１００乃至２００ｍＬ及び水３００乃至６００ｍＬを服用し、３０分以内に水４００乃至６００ｍＬをさらに服用することを特徴とする腸洗浄方法を提供する。より好ましくは、本発明は、前記下剤組成物１５０ｍＬ及び水３５０ｍＬを３０分以内に服用し、再び３０分以内に水５００ｍＬをさらに服用した後、少なくとも１時間は休んだうえで再び下剤組成物１５０ｍＬ及び水３５０ｍＬを３０分以内に服用し、再び３０分以内に水５００ｍＬをさらに服用することを特徴とする腸洗浄方法を提供する。
【発明の効果】
【００２９】
本発明によれば、下剤組成物は、薬効成分の安定性が確保されることはもとより、多い量を服用しなければならない市販の製剤に比べて同等以上の腸洗浄率を示しながらも服用量が少ないという大きな利点を有する。また、本発明による組成は味が良好で服薬の順応度が高い。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下、本発明の理解を助けるために実施例などを挙げて詳細に説明する。しかし、本発明による実施例は、様々な他の形態に変形でき、本発明の範囲が下記実施例に限定されると解釈されてはならない。本発明の実施例は、本発明が属する分野で平均的な知識を有する当業者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
【００３１】
〔実験例１〕
ピコ硫酸ナトリウム０．０１ｇ、ポリエチレングリコール４０００  １５０ｇ、及びソルビトール５４．６ｇのうち、該当成分に精製水を加えて加温して溶かし、総体積を３００ｍＬにした。この液を室温、加速（４０℃、７５％ＲＨ）、または過酷（６０℃、７５％ＲＨ）条件下で保管し、ピコ硫酸ナトリウムの含量を評価した。ピコ硫酸ナトリウムの含量はＢｒｉｔｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａのうち「ｓｏｄｉｕｍ  ｐｉｃｏｓｕｌｆａｔｅ」試験方法に基づいて高速液体クロマトグラフィー法で測定した。その結果を下記表１乃至３に示した。
【００３２】
【表１】
2019507121.tif 000002
【００３３】
【表２】
2019507121.tif 000003
【００３４】
【表３】
2019507121.tif 000004
【００３５】
〔実験例２〕
ピコ硫酸ナトリウム０．０１ｇ、ポリエチレングリコール３３５０  １５０ｇ、ソルビトール５４．６ｇ、及び重曹またはクエン酸ナトリウムの該当量を精製水とともに加温して溶かして３００ｍＬにした。この液を室温または過酷（６０℃、７５％ＲＨ）条件下で３週間保管し、ピコ硫酸ナトリウムの含量変化を測定した。ピコ硫酸ナトリウムの含量はＢｒｉｔｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａのうち「ｓｏｄｉｕｍ  ｐｉｃｏｓｕｌｆａｔｅ  ｐｏｗｄｅｒ  ｆｏｒ  ｏｒａｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ」試験方法に基づいて高速液体クロマトグラフィー法で測定した。その結果を下記表４に示した。
【００３６】
【表４】
2019507121.tif 000005
【００３７】
前記表４に示すように、炭酸水素ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムが含まれる場合、ポリエチレングリコールとともに含まれて不安定なピコ硫酸ナトリウムの安定性を画期的に改善することができた。
【００３８】
〔実験例３〕
ピコ硫酸ナトリウム０．０１ｇ、ポリエチレングリコール３３５０  １５０ｇ、ソルビトール５４．６ｇ、及び重曹の該当量を精製水とともに加温して溶かし、３００ｍＬにした。この液を室温、加速（４０℃、７５％ＲＨ）、または過酷（６０℃、７５％ＲＨ）条件下で保管し、ピコ硫酸ナトリウムの含量を測定した。ピコ硫酸ナトリウムの含量は実験例２と同様に測定した。その結果を下記表５に示した。
【００３９】
【表５】
2019507121.tif 000006
【００４０】
前記表５に示すように、本発明による組成物内におけるピコ硫酸ナトリウムの安定性は維持されることを確認した。
【国際調査報告】
2019507121.tif 000007
2019507121.tif 000008
2019507121.tif 000009
2019507121.tif 000010
2019507121.tif 000011
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