(57)【要約】  本明細書で提供されるのは、特に、ＥｒｂＢモジュレーターの組成物、及びその使用方法である。
2019514869.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2019514869.tif 000261
を有する化合物であって、
式中、
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｗ１は、ＮまたはＣ（Ｈ）であり；
Ｒ１は、水素、−Ｌ１−Ｌ２−Ｅ、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルであり；
Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＸ３３、−ＣＨＸ３２、−ＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＸ３３、−ＯＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＨＸ３２、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ｄ、−ＳＯＶ３ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｃ、−ＮＲ３ＡＯＲ３Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
ｚ３は、０〜４の整数であり；
Ｌ１は、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈ−、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６３、−ＣＨＸ６２、−ＣＨ２Ｘ６、−ＯＣＸ６３、−ＯＣＨ２Ｘ６、−ＯＣＨＸ６２、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ｄ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＡＳＯ２Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｃ、−ＮＲ６ＡＯＲ６Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｌ２は、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈ−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ｄ、−ＳＯＶ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＯＲ７Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９３、−ＣＨＸ９２、−ＣＨ２Ｘ９、−ＯＣＸ９３、−ＯＣＨ２Ｘ９、−ＯＣＨＸ９２、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ｄ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＡＳＯ２Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＡＣ（Ｏ）Ｒ９Ｃ、−ＮＲ９ＡＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｃ、−ＮＲ９ＡＯＲ９Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｅは、求電子性部分であり；
各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、及びＲ９Ｄが独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ６Ａ及びＲ６Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ７Ａ及びＲ７Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ９Ａ及びＲ９Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；
各Ｘ、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ９が独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
ｎ３、ｎ６、ｎ７、及びｎ９が独立して、０〜４の整数であり；及び
ｍ３、ｍ６、ｍ７、ｍ９、ｖ３、ｖ６、ｖ７、及びｖ９が独立して、１〜２の整数であり；
式中、
前記化合物は、
【化２】
2019514869.tif 000262
ではない、前記化合物。
【請求項２】
式：
【化３】
2019514869.tif 000263
を有し、
式中、
環Ｂが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｌ３が、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり；
Ｒ４が独立して、ハロゲン、−ＣＸ４３、−ＣＨＸ４２、−ＣＨ２Ｘ４、−ＯＣＸ４３、−ＯＣＨ２Ｘ４、−ＯＣＨＸ４２、−ＣＮ、−ＳＯｎ４Ｒ４Ｄ、−ＳＯＶ４ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＡＳＯ２Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＡＣ（Ｏ）Ｒ４Ｃ、−ＮＲ４ＡＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｃ、−ＮＲ４ＡＯＲ４Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ８が独立して、ハロゲン、−ＣＸ８３、−ＣＨＸ８２、−ＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＸ８３、−ＯＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＨＸ８２、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ｄ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＡＳＯ２Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ｃ、−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｃ、−ＮＲ８ＡＯＲ８Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
ｚ４が、０〜５の整数であり；
各Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、及びＲ８Ｄが独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合したＲ４Ａ及びＲ４Ｂ置換基が、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ８Ａ及びＲ８Ｂ置換基が、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；
各Ｘ４及びＸ８が独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
ｎ４及びｎ８が独立して、０〜４の整数であり；及び
ｍ４、ｍ８、ｖ４、及びｖ８が独立して、１〜２の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化４】
2019514869.tif 000264
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化５】
2019514869.tif 000265
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が独立して、ハロゲン、−ＣＸ４３、−ＣＨＸ４２、−ＣＨ２Ｘ４、−ＯＣＸ４３、−ＯＣＨ２Ｘ４、−ＯＣＨＸ４２、または−ＣＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が独立して、ハロゲン、−ＣＸ４３、−ＣＨＸ４２、または−ＣＨ２Ｘ４である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が独立して、ハロゲンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化６】
2019514869.tif 000266
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗ１が、Ｃ（Ｈ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗ１が、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、非置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、非置換の２〜５員ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＯＣＸ３３、−ＯＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＨＸ３２、または−ＳＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＸ３３、−ＯＣＨ２Ｘ３、または−ＯＣＨＸ３２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ｂが、置換もしくは非置換のアリール、またはヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ｂが、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
環Ｂが、置換もしくは非置換のフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ｂが、置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ｂが、置換もしくは非置換のピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはチアゾリルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、非置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、非置換５〜６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、または置換もしくは非置換のチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、非置換フラニル、非置換チエニル、非置換ピロリル、非置換イミダゾリル、非置換ピラゾリル、非置換オキサゾリル、非置換イソオキサゾリル、または非置換チアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、−Ｌ１−Ｌ２−Ｅである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌ１が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌ１が、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｌ２が、−ＮＲ７−、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｌ２が、−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｅが、共有結合性のシステイン修飾部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｅが、
【化７】
2019514869.tif 000267
であり；
Ｒ１５が独立して、水素、ハロゲン、ＣＸ１５３、−ＣＨＸ１５２、−ＣＨ２Ｘ１５、−ＣＮ、−ＳＯｎ１５Ｒ１５Ｄ、−ＳＯＶ１５ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−ＮＨＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−ＯＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１５、−ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−ＯＲ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＡＳＯ２Ｒ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＡＣ（Ｏ）Ｒ１５Ｃ、−ＮＲ１５ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１５Ｃ、−ＮＲ１５ＡＯＲ１５Ｃ、−ＯＣＸ１５３、−ＯＣＨＸ１５２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１６が独立して、水素、ハロゲン、ＣＸ１６３、−ＣＨＸ１６２、−ＣＨ２Ｘ１６、−ＣＮ、−ＳＯｎ１６Ｒ１６Ｄ、−ＳＯｖ１６ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−ＮＨＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−ＯＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１６、−ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−ＯＲ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＡＳＯ２Ｒ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＡＣ（Ｏ）Ｒ１６Ｃ、−ＮＲ１６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１６Ｃ、−ＮＲ１６ＡＯＲ１６Ｃ、−ＯＣＸ１６３、−ＯＣＨＸ１６２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１７が独立して、水素、ハロゲン、ＣＸ１７３、−ＣＨＸ１７２、−ＣＨ２Ｘ１７、−ＣＮ、−ＳＯｎ１７Ｒ１７Ｄ、−ＳＯｖ１７ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−ＮＨＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−ＯＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１７、−ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−ＯＲ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＡＳＯ２Ｒ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＡＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｃ、−ＮＲ１７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｃ、−ＮＲ１７ＡＯＲ１７Ｃ、−ＯＣＸ１７３、−ＯＣＨＸ１７２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１８が独立して、水素、−ＣＸ１８３、−ＣＨＸ１８２、−ＣＨ２Ｘ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１５Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１６Ｄ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１７Ｄ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１８Ｃ、Ｒ１８Ｄが独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
同じ窒素原子に結合したＲ１５Ａ及びＲ１５Ｂ置換基が、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ１６Ａ及びＲ１６Ｂ置換基が、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ１７Ａ及びＲ１７Ｂ置換基が、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ１８Ａ及びＲ１８Ｂ置換基が、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；
各Ｘ、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７及びＸ１８が独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
ｎ１５、ｎ１６、ｎ１７、ｖ１５、ｖ１６、及びｖ１７が独立して、０〜４の整数であり；及び
ｍ１５、ｍ１６、及びｍ１７が独立して、１〜２の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８が、水素である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｅが、
【化８】
2019514869.tif 000268
である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１５が、水素であり；
Ｒ１６が、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂであり；
Ｒ１７が、水素であり；及び
Ｒ１６Ａ及びＲ１６Ｂが独立して、水素、または非置換アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１６Ａ及びＲ１６Ｂが独立して、非置換メチルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１５が、水素であり；
Ｒ１６が、水素であり；
Ｒ１７が、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂであり；及び
Ｒ１７Ａ及びＲ１７Ｂが独立して、水素、または非置換アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１７Ａ及びＲ１７Ｂが独立して、非置換メチルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１５が、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂであり；
Ｒ１６が、水素であり；
Ｒ１７が、水素であり；及び
Ｒ１５Ａ及びＲ１５Ｂが独立して、水素、または非置換アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１５Ａ及びＲ１５Ｂが独立して、非置換メチルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物が、式：
【化９】
2019514869.tif 000269
2019514869.tif 000270
2019514869.tif 000271
2019514869.tif 000272
2019514869.tif 000273
2019514869.tif 000274
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
請求項１〜４４の１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４６】
抗がん剤をさらに含む、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
ＨＥＲ２活性と関連する疾患の治療をそのような治療を必要とする患者において行う方法であって、
式：
【化１０】
2019514869.tif 000275
（式中
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｗ１は、ＮまたはＣ（Ｈ）であり；
Ｒ１は、水素、−Ｌ１−Ｌ２−Ｅ、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルであり；
Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＸ３３、−ＣＨＸ３２、−ＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＸ４３、−ＯＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＨＸ３２、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ｄ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｃ、−ＮＲ３ＡＯＲ３Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
ｚ３は、０〜４の整数であり；
Ｌ１は、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈ−、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６３、−ＣＨＸ６２、−ＣＨ２Ｘ６、−ＯＣＸ６３、−ＯＣＨ２Ｘ６、−ＯＣＨＸ６２、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ｄ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＡＳＯ２Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｃ、−ＮＲ６ＡＯＲ６Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｌ２は、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈ−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ｄ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｏ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＯＲ７Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９３、−ＣＨＸ９２、−ＣＨ２Ｘ９、−ＯＣＸ９３、−ＯＣＨ２Ｘ９、−ＯＣＨＸ９２、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ｄ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＡＳＯ２Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＡＣ（Ｏ）Ｒ９Ｃ、−ＮＲ９ＡＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｃ、−ＮＲ９ＡＯＲ９Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｅは、求電子性部分であり；
各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、及びＲ９Ｄが独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ６Ａ及びＲ６Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ７Ａ及びＲ７Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ９Ａ及びＲ９Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；
各Ｘ、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ９が独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
ｎ３、ｎ６、ｎ７、及びｎ９が独立して、０〜４の整数であり；及び
ｍ３、ｍ６、ｍ７、ｍ９、ｖ３、ｖ６、ｖ７、及びｖ９が独立して、１〜２の整数である）
を有する、治療有効量の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項４８】
ＥＧＦＲ活性と関連する疾患の治療をそのような治療を必要とする患者において行う方法であって、
式：
【化１１】
2019514869.tif 000276
（式中；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｗ１は、ＮまたはＣ（Ｈ）であり；
Ｒ１は、水素、−Ｌ１−Ｌ２−Ｅ、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルであり；
Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＸ３３、−ＣＨＸ３２、−ＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＸ４３、−ＯＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＨＸ３２、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ｄ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｃ、−ＮＲ３ＡＯＲ３Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
ｚ３は、０〜４の整数であり；
Ｌ１は、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈ−、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６３、−ＣＨＸ６２、−ＣＨ２Ｘ６、−ＯＣＸ６３、−ＯＣＨ２Ｘ６、−ＯＣＨＸ６２、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ｄ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＡＳＯ２Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｃ、−ＮＲ６ＡＯＲ６Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｌ２は、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈ−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ｄ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＯＲ７Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９３、−ＣＨＸ９２、−ＣＨ２Ｘ９、−ＯＣＸ９３、−ＯＣＨ２Ｘ９、−ＯＣＨＸ９２、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ｄ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＡＳＯ２Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＡＣ（Ｏ）Ｒ９Ｃ、−ＮＲ９ＡＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｃ、−ＮＲ９ＡＯＲ９Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｅは、求電子性部分であり；
各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、及びＲ９Ｄが独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ６Ａ及びＲ６Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ７Ａ及びＲ７Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ９Ａ及びＲ９Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；
各Ｘ、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ９が独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
ｎ３、ｎ６、ｎ７、及びｎ９が独立して、０〜４の整数であり；及び
ｍ３、ｍ６、ｍ７、ｍ９、ｖ３、ｖ６、ｖ７、及びｖ９が独立して、１〜２の整数である）
を有する、治療有効量の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項４９】
がんの治療をそのような治療を必要とする患者において行う方法であって、
式：
【化１２】
2019514869.tif 000277
（式中；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｗ１は、ＮまたはＣ（Ｈ）であり；
Ｒ１は、水素、−Ｌ１−Ｌ２−Ｅ、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルであり；
Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＸ３３、−ＣＨＸ３２、−ＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＸ４３、−ＯＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＨＸ３２、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ｄ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｃ、−ＮＲ３ＡＯＲ３Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
ｚ３は、０〜４の整数であり；
Ｌ１は、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈ−、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６３、−ＣＨＸ６２、−ＣＨ２Ｘ６、−ＯＣＸ６３、−ＯＣＨ２Ｘ６、−ＯＣＨＸ６２、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ｄ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＡＳＯ２Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｃ、−ＮＲ６ＡＯＲ６Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｌ２は、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈ−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ｄ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＯＲ７Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９３、−ＣＨＸ９２、−ＣＨ２Ｘ９、−ＯＣＸ９３、−ＯＣＨ２Ｘ９、−ＯＣＨＸ９２、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ｄ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＡＳＯ２Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＡＣ（Ｏ）Ｒ９Ｃ、−ＮＲ９ＡＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｃ、−ＮＲ９ＡＯＲ９Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｅは、求電子性部分であり；
各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、及びＲ９Ｄが独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ６Ａ及びＲ６Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ７Ａ及びＲ７Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ９Ａ及びＲ９Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；
各Ｘ、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ９が独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
ｎ３、ｎ６、ｎ７、及びｎ９が独立して、０〜４の整数であり；及び
ｍ３、ｍ６、ｍ７、ｍ９、ｖ３、ｖ６、ｖ７、及びｖ９が独立して、１〜２の整数である）
を有する、治療有効量の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項５０】
前記がんが、ＨＥＲ２阻害剤に耐性がある、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記がんが、ＥＧＦＲ阻害剤に耐性がある、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
ＨＥＲ２活性の阻害方法であって、
式：
【化１３】
2019514869.tif 000278
（式中；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｗ１は、ＮまたはＣ（Ｈ）であり；
Ｒ１は、水素、−Ｌ１−Ｌ２−Ｅ、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルであり；
Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＸ３３、−ＣＨＸ３２、−ＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＸ４３、−ＯＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＨＸ３２、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ｄ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｃ、−ＮＲ３ＡＯＲ３Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
ｚ３は、０〜４の整数であり；
Ｌ１は、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈ−、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６３、−ＣＨＸ６２、−ＣＨ２Ｘ６、−ＯＣＸ６３、−ＯＣＨ２Ｘ６、−ＯＣＨＸ６２、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ｄ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＡＳＯ２Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｃ、−ＮＲ６ＡＯＲ６Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｌ２は、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈ−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ｄ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＯＲ７Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９３、−ＣＨＸ９２、−ＣＨ２Ｘ９、−ＯＣＸ９３、−ＯＣＨ２Ｘ９、−ＯＣＨＸ９２、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ｄ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＡＳＯ２Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＡＣ（Ｏ）Ｒ９Ｃ、−ＮＲ９ＡＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｃ、−ＮＲ９ＡＯＲ９Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｅは、求電子性部分であり；
各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、及びＲ９Ｄが独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ６Ａ及びＲ６Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ７Ａ及びＲ７Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ９Ａ及びＲ９Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；
各Ｘ、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ９が独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
ｎ３、ｎ６、ｎ７、及びｎ９が独立して、０〜４の整数であり；及び
ｍ３、ｍ６、ｍ７、ｍ９、ｖ３、ｖ６、ｖ７、及びｖ９が独立して、１〜２の整数である）
を有する、有効量の化合物またはその医薬的に許容可能な塩とＨＥＲ２を接触させることを含む、前記方法。
【請求項５３】
ＨＥＲ２が、活性立体配座中である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ＨＥＲ２が、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体中である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ＥＧＦＲ活性の阻害方法であって、
式：
【化１４】
2019514869.tif 000279
（式中；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｗ１は、ＮまたはＣ（Ｈ）であり；
Ｒ１は、水素、−Ｌ１−Ｌ２−Ｅ、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルであり；
Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＸ３３、−ＣＨＸ３２、−ＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＸ４３、−ＯＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＨＸ３２、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ｄ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｃ、−ＮＲ３ＡＯＲ３Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
ｚ３は、０〜４の整数であり；
Ｌ１は、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈ−、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６３、−ＣＨＸ６２、−ＣＨ２Ｘ６、−ＯＣＸ６３、−ＯＣＨ２Ｘ６、−ＯＣＨＸ６２、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ｄ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＡＳＯ２Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｃ、−ＮＲ６ＡＯＲ６Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｌ２は、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈ−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ｄ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＯＲ７Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９３、−ＣＨＸ９２、−ＣＨ２Ｘ９、−ＯＣＸ９３、−ＯＣＨ２Ｘ９、−ＯＣＨＸ９２、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ｄ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＡＳＯ２Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＡＣ（Ｏ）Ｒ９Ｃ、−ＮＲ９ＡＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｃ、−ＮＲ９ＡＯＲ９Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｅは、求電子性部分であり；
各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、及びＲ９Ｄが独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ６Ａ及びＲ６Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ７Ａ及びＲ７Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ９Ａ及びＲ９Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；
各Ｘ、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ９が独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
ｎ３、ｎ６、ｎ７、及びｎ９が独立して、０〜４の整数であり；及び
ｍ３、ｍ６、ｍ７、ｍ９、ｖ３、ｖ６、ｖ７、及びｖ９が独立して、１〜２の整数である）
を有する、有効量の化合物またはその医薬的に許容可能な塩とＥＧＦＲを接触させることを含む、前記方法。
【請求項５６】
ＥＧＦＲが、活性立体配座中である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物が、式：
【化１５】
2019514869.tif 000280
（式中；
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｌ３は、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり；
Ｒ４が独立して、ハロゲン、−ＣＸ４３、−ＣＨＸ４２、−ＣＨ２Ｘ４、−ＯＣＸ４３、−ＯＣＨ２Ｘ４、−ＯＣＨＸ４２、−ＣＮ、−ＳＯｎ４Ｒ４Ｄ、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＡＳＯ２Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＡＣ（Ｏ）Ｒ４Ｃ、−ＮＲ４ＡＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｃ、−ＮＲ４ＡＯＲ４Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ８が独立して、ハロゲン、−ＣＸ８３、−ＣＨＸ８２、−ＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＸ８３、−ＯＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＨＸ８２、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ｄ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＡＳＯ２Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ｃ、−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｃ、−ＮＲ８ＡＯＲ８Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
ｚ４は、０〜５の整数であり；
各Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、及びＲ８Ｄが独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合したＲ４Ａ及びＲ４Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ８Ａ及びＲ８Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；
各Ｘ４及びＸ８が独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
ｎ４及びｎ８が独立して、０〜４の整数であり；及び
ｍ４、ｍ８、ｖ４、及びｖ８が独立して、１〜２の整数である）
を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物が、式：
【化１６】
2019514869.tif 000281
を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物が、式：
【化１７】
2019514869.tif 000282
を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ４が独立して、ハロゲン、−ＣＸ４３、−ＣＨＸ４２、−ＣＨ２Ｘ４、−ＯＣＸ４３、−ＯＣＨ２Ｘ４、−ＯＣＨＸ４２、または−ＣＮである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ４が独立して、ハロゲン、−ＣＸ４３、−ＣＨＸ４２、または−ＣＨ２Ｘ４である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ４が独立して、ハロゲンである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
前記化合物が、式：
【化１８】
2019514869.tif 000283
を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項６４】
Ｗ１が、Ｃ（Ｈ）である、請求項４７に記載の方法。
【請求項６５】
Ｗ１が、Ｎである、請求項４７に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ３が、非置換ヘテロアルキルである、請求項４７に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ３が、非置換の２〜５員ヘテロアルキルである、請求項４７に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ３が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＯＣＸ３３、−ＯＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＨＸ３２、または−ＳＨである、請求項４７に記載の方法。
【請求項６９】
環Ｂが、置換もしくは非置換のアリール、またはヘテロアリールである、請求項５７に記載の方法。
【請求項７０】
環Ｂが、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである、請求項５７に記載の方法。
【請求項７１】
環Ｂが、置換もしくは非置換のフェニルである、請求項５７に記載の方法。
【請求項７２】
環Ｂが、置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである、請求項５７に記載の方法。
【請求項７３】
環Ｂが、置換もしくは非置換のピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはチアゾリルである、請求項５７に記載の方法。
【請求項７４】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項４７に記載の方法。
【請求項７５】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである、請求項４７に記載の方法。
【請求項７６】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のフェニルである、請求項４７に記載の方法。
【請求項７７】
Ｒ１が、非置換フェニルである、請求項４７〜７３の１項に記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ１が、置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである、請求項４７に記載の方法。
【請求項７９】
Ｒ１が、非置換５〜６員ヘテロアリールである、請求項４７に記載の方法。
【請求項８０】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のピリジニル、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、または置換もしくは非置換のチアゾリルである、請求項４７に記載の方法。
【請求項８１】
Ｒ１が、非置換フラニル、非置換チエニル、非置換ピロリル、非置換イミダゾリル、非置換ピラゾリル、非置換オキサゾリル、非置換イソオキサゾリル、または非置換チアゾリルである、請求項４７に記載の方法。
【請求項８２】
Ｒ１が、−Ｌ１−Ｌ２−Ｅである、請求項４７に記載の方法。
【請求項８３】
Ｌ１が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項８４】
Ｌ１が、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項８５】
Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である、請求項４７に記載の方法。
【請求項８６】
Ｌ２が、−ＮＲ７−、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項８７】
Ｌ２が、−ＮＨ−である、請求項４７に記載の方法。
【請求項８８】
Ｅが、共有結合性のシステイン修飾部分である、請求項４７に記載の方法。
【請求項８９】
Ｅが、
【化１９】
2019514869.tif 000284
であり；
Ｒ１５が独立して、水素、ハロゲン、ＣＸ１５３、−ＣＨＸ１５２、−ＣＨ２Ｘ１５、−ＣＮ、−ＳＯｎ１５Ｒ１５Ｄ、−ＳＯｖ１５ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−ＮＨＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−ＯＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１５、−ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、−ＯＲ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＡＳＯ２Ｒ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＡＣ（Ｏ）Ｒ１５Ｃ、−ＮＲ１５ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１５Ｃ、−ＮＲ１５ＡＯＲ１５Ｃ、−ＯＣＸ１５３、−ＯＣＨＸ１５２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１６が独立して、水素、ハロゲン、ＣＸ１６３、−ＣＨＸ１６２、−ＣＨ２Ｘ１６、−ＣＮ、−ＳＯｎ１６Ｒ１６Ｄ、−ＳＯｖ１６ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−ＮＨＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−ＯＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１６、−ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、−ＯＲ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＡＳＯ２Ｒ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＡＣ（Ｏ）Ｒ１６Ｃ、−ＮＲ１６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１６Ｃ、−ＮＲ１６ＡＯＲ１６Ｃ、−ＯＣＸ１６３、−ＯＣＨＸ１６２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１７が独立して、水素、ハロゲン、ＣＸ１７３、−ＣＨＸ１７２、−ＣＨ２Ｘ１７、−ＣＮ、−ＳＯｎ１７Ｒ１７Ｄ、−ＳＯｖ１７ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−ＮＨＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−ＯＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１７、−ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、−ＯＲ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＡＳＯ２Ｒ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＡＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｃ、−ＮＲ１７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｃ、−ＮＲ１７ＡＯＲ１７Ｃ、−ＯＣＸ１７３、−ＯＣＨＸ１７２、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１８が独立して、水素、−ＣＸ１８３、−ＣＨＸ１８２、−ＣＨ２Ｘ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１５Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１６Ｄ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１７Ｄ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１８Ｃ、Ｒ１８Ｄが独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合したＲ１５Ａ及びＲ１５Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ１６Ａ及びＲ１６Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ１７Ａ及びＲ１７Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ１８Ａ及びＲ１８Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；
各Ｘ、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７及びＸ１８が独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
ｎ１５、ｎ１６、ｎ１７、ｖ１５、ｖ１６、及びｖ１７が独立して、０〜４の整数であり；
ｍ１５、ｍ１６、及びｍ１７が独立して、１〜２の整数である、請求項４７に記載の方法。
【請求項９０】
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８が、水素である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
Ｅが、
【化２０】
2019514869.tif 000285
である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
Ｒ１５が、水素であり；
Ｒ１６が、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂであり；
Ｒ１７が、水素であり；及び
Ｒ１６Ａ及びＲ１６Ｂが独立して、水素、または非置換アルキルである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
Ｒ１６Ａ及びＲ１６Ｂが独立して、非置換メチルである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
Ｒ１５が、水素であり；
Ｒ１６が、水素であり；
Ｒ１７が、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂであり；及び
Ｒ１７Ａ及びＲ１７Ｂが独立して、水素、または非置換アルキルである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９５】
Ｒ１７Ａ及びＲ１７Ｂが独立して、非置換メチルである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
Ｒ１５が、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂであり；
Ｒ１６が、水素であり；
Ｒ１７が、水素であり；及び
Ｒ１５Ａ及びＲ１５Ｂが独立して、水素、または非置換アルキルである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ１５Ａ及びＲ１５Ｂが独立して、非置換メチルである、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
式：
【化２１】
2019514869.tif 000286
（式中
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｗ１は、Ｎ、またはＣ（Ｈ）であり；
Ｒ１は、−Ｌ１−Ｌ２−Ｅであり；
Ｒ２は、水素、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルであり；
Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＸ３３、−ＣＨＸ３２、−ＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＸ４３、−ＯＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＨＸ３２、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ｄ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｃ、−ＮＲ３ＡＯＲ３Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
ｚ３は、０〜４の整数であり；
Ｌ１は、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈ−、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６３、−ＣＨＸ６２、−ＣＨ２Ｘ６、−ＯＣＸ６３、−ＯＣＨ２Ｘ６、−ＯＣＨＸ６２、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ｄ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＡＳＯ２Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｃ、−ＮＲ６ＡＯＲ６Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｌ２は、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈ−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ｄ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＯＲ７Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９３、−ＣＨＸ９２、−ＣＨ２Ｘ９、−ＯＣＸ９３、−ＯＣＨ２Ｘ９、−ＯＣＨＸ９２、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ｄ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＡＳＯ２Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＡＣ（Ｏ）Ｒ９Ｃ、−ＮＲ９ＡＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｃ、−ＮＲ９ＡＯＲ９Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｅは、求電子性部分であり；
各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、及びＲ９Ｄが独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ６Ａ及びＲ６Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ７Ａ及びＲ７Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ９Ａ及びＲ９Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；
各Ｘ、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ９が独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
ｎ３、ｎ６、ｎ７、及びｎ９が独立して、０〜４の整数であり；及び
ｍ３、ｍ６、ｍ７、ｍ９、ｖ３、ｖ６、ｖ７、及びｖ９が独立して、１〜２の整数である）
を有する化合物に共有結合したＥＧＦＲタンパク質。
【請求項９９】
式：
【化２２】
2019514869.tif 000287
（式中
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｗ１は、Ｎ、またはＣ（Ｈ）であり；
Ｒ１は、−Ｌ１−Ｌ２−Ｅであり；
Ｒ２は、水素、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルであり；
Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＸ３３、−ＣＨＸ３２、−ＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＸ４３、−ＯＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＨＸ３２、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ｄ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｃ、−ＮＲ３ＡＯＲ３Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；ｚ３は、０〜４の整数であり；
Ｌ１は、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈ−、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６３、−ＣＨＸ６２、−ＣＨ２Ｘ６、−ＯＣＸ６３、−ＯＣＨ２Ｘ６、−ＯＣＨＸ６２、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ｄ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＡＳＯ２Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｃ、−ＮＲ６ＡＯＲ６Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｌ２は、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈ−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ｄ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＯＲ７Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９３、−ＣＨＸ９２、−ＣＨ２Ｘ９、−ＯＣＸ９３、−ＯＣＨ２Ｘ９、−ＯＣＨＸ９２、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ｄ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＡＳＯ２Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＡＣ（Ｏ）Ｒ９Ｃ、−ＮＲ９ＡＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｃ、−ＮＲ９ＡＯＲ９Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｅは、求電子性部分であり；
各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、及びＲ９Ｄが独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ６Ａ及びＲ６Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ７Ａ及びＲ７Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ９Ａ及びＲ９Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；
各Ｘ、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ９が独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり；
ｎ３、ｎ６、ｎ７、及びｎ９が独立して、０〜４の整数であり；及び
ｍ３、ｍ６、ｍ７、ｍ９、ｖ３、ｖ６、ｖ７、及びｖ９が独立して、１〜２の整数である）
を有する化合物に共有結合したＨＥＲ２タンパク質。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年４月１９日に出願された米国仮出願第６２／３２４，８６４号の利益を主張するものであり、その全体が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルとして提出される、「配列表」、表、またはコンピュータープログラムリストの付属資料への参照
２０１７年４月１９日に作成された、３３，２７２バイト、ＩＢＭ−ＰＣ、ＭＳ  Ｗｉｎｄｏｗｓオペレーティングシステムマシンフォーマットの、ファイル４８５３６−５８６００１ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔに書かれた配列表は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ、またはＨＥＲ）ファミリーからのシグナリングは、ファミリーメンバー間の一連の十分に協奏的な相互作用に依存して、ホモ二量体またはヘテロ二量体のいずれかを形成する。この二量化プロセスにより、細胞内キナーゼドメインが非対称二量体を形成することができ、ここで、アクチベーターキナーゼのＣ末端ドメインが受容体キナーゼのＮ末端部分に結合し、受容体キナーゼを活性立体配座で安定化させる。次いで、受容体キナーゼは、キナーゼのＣ末端尾上のチロシン残基をリン酸化し、下流シグナリング成分、中でも注目すべきは、増殖促進及び生存経路に関与するものを補充し、活性化する。このため、突然変異または過剰発現のいずれかによるキナーゼのＥＧＦＲファミリーの不適切な活性化は、種々のがんで観察される。興味深いことに、細胞培養研究により示唆されることは、調節の生物学的メカニズムからのエスケープを引き起こすのではなく、発がん活性化により活性状態と不活性状態の間の平衡が変化し、これらの受容体の不適切な二量化及び活性化を支持することである。この二量化の依存性は、ＨＥＲ３の存在に依存するＨＥＲ２過剰発現乳がんにおいて特に顕著である。ＥＧＦＲファミリー内で、ＨＥＲ２及びＨＥＲ３は、ユニークである。ＨＥＲ３は、残余キナーゼ活性のみを有する偽キナーゼとして分類される一方、ＨＥＲ２は、公知の活性化リガンドを有さないが、他の活性ファミリーメンバーと構成的に二量化することが可能である。これにより、ＨＥＲ２及びＨＥＲ３は、機能的ＲＴＫユニットを一緒に形成し、ＨＥＲ３は、ニューレグリン（ＮＲＧ）などの活性化リガンドに応答し、ＨＥＲ２は、細胞内キナーゼ活性を提供し、両方の細胞内ドメインは、リン酸化部位を提供する。さらに、ＨＥＲ２及びＨＥＲ３は、互いの好適なヘテロ二量体化パートナーであり、全ての可能なＥＧＦＲファミリー二量体のうちで最も細胞分裂促進的な複合体も形成する。この共依存性のため、ＨＥＲ３は、ＨＥＲ２過剰発現腫瘍の形成、増殖、及び生存に対して重要である。本明細書で開示されるのは、特に、当該技術分野におけるこれら及び他の問題に対する解決策である。
【発明の概要】
【０００４】
一態様では、式：
【化１】
2019514869.tif 000003
を有する化合物を提供する。
【０００５】
環Ａは、アリール、またはヘテロアリールである。Ｗ１は、Ｎ、またはＣ（Ｈ）である。Ｒ１は、水素、−Ｌ１−Ｌ２−Ｅ、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ２は、水素、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである。Ｒ３は独立して、ハロゲン、−ＣＸ３３、−ＣＨＸ３２、−ＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＸ３３、−ＯＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＨＸ３２、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ｄ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｃ、−ＮＲ３ＡＯＲ３Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。記号ｚ３は、０〜４の整数である。Ｌ１は、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈ−、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンである。Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６３、−ＣＨＸ６２、−ＣＨ２Ｘ６、−ＯＣＸ６３、−ＯＣＨ２Ｘ６、−ＯＣＨＸ６２、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ｄ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＡＳＯ２Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｃ、−ＮＲ６ＡＯＲ６Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｌ２は、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈ−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンである。Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ｄ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＯＲ７Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９３、−ＣＨＸ９２、−ＣＨ２Ｘ９、−ＯＣＸ９３、−ＯＣＨ２Ｘ９、−ＯＣＨＸ９２、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ｄ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＡＳＯ２Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＡＣ（Ｏ）Ｒ９Ｃ、−ＮＲ９ＡＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｃ、−ＮＲ９ＡＯＲ９Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｅは、求電子性部分である。各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、及びＲ９Ｄは独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ６Ａ及びＲ６Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ７Ａ及びＲ７Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよい。同じ窒素原子に結合したＲ９Ａ及びＲ９Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよい。各Ｘ、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ９は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。記号ｎ３、ｎ６、ｎ７、及びｎ９は独立して、０〜４の整数である。記号ｍ３、ｍ６、ｍ７、ｍ９、ｖ３、ｖ６、ｖ７、及びｖ９は独立して、１〜２の整数である。
【０００６】
別の態様では、実施形態を含む、本明細書に記載される、医薬的に許容可能な賦形剤、及び化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
一態様では、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む、がんの治療をそのような治療を必要とする患者において行う方法を提供する。
【０００８】
一態様では、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む、ＥＧＦＲ活性、ＨＥＲ２活性、ＨＥＲ３活性、ＨＥＲ４活性、ｃ−ＭＥＴ活性、ＰＩ３Ｋ活性、ＭＥＫ活性、ＭＡＰＫ活性、ＲＡＦ活性、ＢＲＡＦ活性、ＡＫＴ活性、ＲＡＳ活性、ＫＲＡＳ活性、ヘレグリン活性、またはニューレグリン活性と関連する疾患の治療をそのような治療を必要とする患者において行う方法を提供する。
【０００９】
一態様では、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む、乾癬、湿疹、またはアテローム性動脈硬化症の治療をそのような治療を必要とする患者において行う方法を提供する。
【００１０】
一態様では、ＥＲＢＢ（例えば、ＥＲＢＢ１、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、またはＥＲＢＢ４）を有効量の本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と接触させることを含む、ＥＲＢＢ（例えば、ＥＲＢＢ１、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、またはＥＲＢＢ４）活性の阻害方法を提供する。
【００１１】
一態様では、ＨＥＲ２を有効量の本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と接触させることを含む、ＨＥＲ２活性の阻害方法を提供する。
【００１２】
一態様では、ＥＧＦＲを有効量の本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と接触させることを含む、ＥＧＦＲ活性の阻害方法を提供する。
【００１３】
一態様では、化合物（例えば、本明細書に記載の化合物、ＥＧＦＲ阻害剤）に共有結合したＥＧＦＲタンパク質を提供する。
【００１４】
一態様では、化合物（例えば、本明細書に記載の化合物、ＨＥＲ２阻害剤）に共有結合したＨＥＲ２タンパク質を提供する。
【００１５】
一態様では、化合物（例えば、本明細書に記載の化合物、ＥＲＢＢ（例えば、ＥＲＢＢ１、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、またはＥＲＢＢ４）阻害剤）に共有結合したＥＲＢＢ（例えば、ＥＲＢＢ１、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、またはＥＲＢＢ４）タンパク質を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１Ａ】ＮＲＧは、ＨＥＲ２阻害剤からのＨＥＲ２過剰発現がん細胞をレスキューする。図１Ａ：ＮＲＧの存在下または非存在下におけるラパチニブの用量反応で処理したＳＫ−ＢＲ−３及びＢＴ−４７４細胞の７２時間増殖（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図１Ｂ：図１Ａに示すものと同じ実験であるが、阻害剤ＴＡＫ−２８５によるものである。図１Ｃ：ＨＥＲ２阻害剤からＳＫ−ＢＲ−３及びＢＴ−４７４細胞増殖をレスキューするＮＲＧの能力は、用量依存である。細胞は、ＮＲＧの濃度変化の存在下において１μＭの示される阻害剤で処理し、７２時間後に増殖を読み出した（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図１Ｄ：ＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングは、ラパチニブ、ＮＲＧ、または両方のいずれかで処理したＳＫ−ＢＲ−３細胞において時間経過にわたって評価した。ＮＲＧの添加は、ｐ−ＨＥＲ３をレスキューし、全ての時点での全ての下流シグナリングを調べた。図１Ｅ：ＥＧＦＲファミリーキナーゼドメイン非対称二量体の模式概略図である。「アクチベーター」キナーゼのＣ末端ドメイン（右）は、「受容体」キナーゼのＮ末端部分（左）と相互作用する。この相互作用は、受容体キナーゼのα−Ｃヘリックスの「イン」立体配座、及び活性化ループの順序付け拡張によって同定された受容体キナーゼの活性立体配座を安定化させる。アクチベーターキナーゼは、不活性立体配座を保持する。
【図１Ｂ】ＮＲＧは、ＨＥＲ２阻害剤からのＨＥＲ２過剰発現がん細胞をレスキューする。図１Ａ：ＮＲＧの存在下または非存在下におけるラパチニブの用量反応で処理したＳＫ−ＢＲ−３及びＢＴ−４７４細胞の７２時間増殖（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図１Ｂ：図１Ａに示すものと同じ実験であるが、阻害剤ＴＡＫ−２８５によるものである。図１Ｃ：ＨＥＲ２阻害剤からＳＫ−ＢＲ−３及びＢＴ−４７４細胞増殖をレスキューするＮＲＧの能力は、用量依存である。細胞は、ＮＲＧの濃度変化の存在下において１μＭの示される阻害剤で処理し、７２時間後に増殖を読み出した（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図１Ｄ：ＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングは、ラパチニブ、ＮＲＧ、または両方のいずれかで処理したＳＫ−ＢＲ−３細胞において時間経過にわたって評価した。ＮＲＧの添加は、ｐ−ＨＥＲ３をレスキューし、全ての時点での全ての下流シグナリングを調べた。図１Ｅ：ＥＧＦＲファミリーキナーゼドメイン非対称二量体の模式概略図である。「アクチベーター」キナーゼのＣ末端ドメイン（右）は、「受容体」キナーゼのＮ末端部分（左）と相互作用する。この相互作用は、受容体キナーゼのα−Ｃヘリックスの「イン」立体配座、及び活性化ループの順序付け拡張によって同定された受容体キナーゼの活性立体配座を安定化させる。アクチベーターキナーゼは、不活性立体配座を保持する。
【図１Ｃ】ＮＲＧは、ＨＥＲ２阻害剤からのＨＥＲ２過剰発現がん細胞をレスキューする。図１Ａ：ＮＲＧの存在下または非存在下におけるラパチニブの用量反応で処理したＳＫ−ＢＲ−３及びＢＴ−４７４細胞の７２時間増殖（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図１Ｂ：図１Ａに示すものと同じ実験であるが、阻害剤ＴＡＫ−２８５によるものである。図１Ｃ：ＨＥＲ２阻害剤からＳＫ−ＢＲ−３及びＢＴ−４７４細胞増殖をレスキューするＮＲＧの能力は、用量依存である。細胞は、ＮＲＧの濃度変化の存在下において１μＭの示される阻害剤で処理し、７２時間後に増殖を読み出した（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図１Ｄ：ＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングは、ラパチニブ、ＮＲＧ、または両方のいずれかで処理したＳＫ−ＢＲ−３細胞において時間経過にわたって評価した。ＮＲＧの添加は、ｐ−ＨＥＲ３をレスキューし、全ての時点での全ての下流シグナリングを調べた。図１Ｅ：ＥＧＦＲファミリーキナーゼドメイン非対称二量体の模式概略図である。「アクチベーター」キナーゼのＣ末端ドメイン（右）は、「受容体」キナーゼのＮ末端部分（左）と相互作用する。この相互作用は、受容体キナーゼのα−Ｃヘリックスの「イン」立体配座、及び活性化ループの順序付け拡張によって同定された受容体キナーゼの活性立体配座を安定化させる。アクチベーターキナーゼは、不活性立体配座を保持する。
【図１Ｄ】ＮＲＧは、ＨＥＲ２阻害剤からのＨＥＲ２過剰発現がん細胞をレスキューする。図１Ａ：ＮＲＧの存在下または非存在下におけるラパチニブの用量反応で処理したＳＫ−ＢＲ−３及びＢＴ−４７４細胞の７２時間増殖（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図１Ｂ：図１Ａに示すものと同じ実験であるが、阻害剤ＴＡＫ−２８５によるものである。図１Ｃ：ＨＥＲ２阻害剤からＳＫ−ＢＲ−３及びＢＴ−４７４細胞増殖をレスキューするＮＲＧの能力は、用量依存である。細胞は、ＮＲＧの濃度変化の存在下において１μＭの示される阻害剤で処理し、７２時間後に増殖を読み出した（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図１Ｄ：ＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングは、ラパチニブ、ＮＲＧ、または両方のいずれかで処理したＳＫ−ＢＲ−３細胞において時間経過にわたって評価した。ＮＲＧの添加は、ｐ−ＨＥＲ３をレスキューし、全ての時点での全ての下流シグナリングを調べた。図１Ｅ：ＥＧＦＲファミリーキナーゼドメイン非対称二量体の模式概略図である。「アクチベーター」キナーゼのＣ末端ドメイン（右）は、「受容体」キナーゼのＮ末端部分（左）と相互作用する。この相互作用は、受容体キナーゼのα−Ｃヘリックスの「イン」立体配座、及び活性化ループの順序付け拡張によって同定された受容体キナーゼの活性立体配座を安定化させる。アクチベーターキナーゼは、不活性立体配座を保持する。
【図１Ｅ】ＮＲＧは、ＨＥＲ２阻害剤からのＨＥＲ２過剰発現がん細胞をレスキューする。図１Ａ：ＮＲＧの存在下または非存在下におけるラパチニブの用量反応で処理したＳＫ−ＢＲ−３及びＢＴ−４７４細胞の７２時間増殖（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図１Ｂ：図１Ａに示すものと同じ実験であるが、阻害剤ＴＡＫ−２８５によるものである。図１Ｃ：ＨＥＲ２阻害剤からＳＫ−ＢＲ−３及びＢＴ−４７４細胞増殖をレスキューするＮＲＧの能力は、用量依存である。細胞は、ＮＲＧの濃度変化の存在下において１μＭの示される阻害剤で処理し、７２時間後に増殖を読み出した（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図１Ｄ：ＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングは、ラパチニブ、ＮＲＧ、または両方のいずれかで処理したＳＫ−ＢＲ−３細胞において時間経過にわたって評価した。ＮＲＧの添加は、ｐ−ＨＥＲ３をレスキューし、全ての時点での全ての下流シグナリングを調べた。図１Ｅ：ＥＧＦＲファミリーキナーゼドメイン非対称二量体の模式概略図である。「アクチベーター」キナーゼのＣ末端ドメイン（右）は、「受容体」キナーゼのＮ末端部分（左）と相互作用する。この相互作用は、受容体キナーゼのα−Ｃヘリックスの「イン」立体配座、及び活性化ループの順序付け拡張によって同定された受容体キナーゼの活性立体配座を安定化させる。アクチベーターキナーゼは、不活性立体配座を保持する。
【図２Ａ】ラパチニブは、活性ＨＥＲ２／ＨＥＲ３ヘテロ二量体に結合することができない。図２Ａ：ＳＫ−ＢＲ−３またはＭＣＦ−７細胞は、２４時間血清飢餓にした後、ラパチニブのみで１５分間処理し、次いで、１５分間ＮＲＧ刺激（１５分前処理）で処理するか、またはラパチニブ及びＮＲＧで一緒に１５分間処理した（同時添加）。ＮＲＧと同時に添加した場合のラパチニブの有効性の低下は、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３ヘテロ二量体において活性ＨＥＲ２と結合する能力の低下を示す。図２Ｂ：ＮＲＧは、ＨＥＲ２阻害剤からの、ＨＥＲ３（Ｅ９２８Ｇ）において活性化突然変異を含む、ＣＷ−２細胞の７２時間増殖をレスキューする（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図２Ｃ：ＮＲＧの存在下または非存在下においてラパチニブの用量反応で１時間処理したＣＷ−２細胞は、ＮＲＧがＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングをレスキューすることを示す。図２Ｄ：ＮＣＩ−Ｈ１７８１細胞は、ラパチニブの用量反応で処理し、シグナリングを１５分後に評価した。短い処理時間は、ラパチニブが、活性立体配座に偏ったＨＥＲ２変異体と効率的に結合しないことを示す。
【図２Ｂ】ラパチニブは、活性ＨＥＲ２／ＨＥＲ３ヘテロ二量体に結合することができない。図２Ａ：ＳＫ−ＢＲ−３またはＭＣＦ−７細胞は、２４時間血清飢餓にした後、ラパチニブのみで１５分間処理し、次いで、１５分間ＮＲＧ刺激（１５分前処理）で処理するか、またはラパチニブ及びＮＲＧで一緒に１５分間処理した（同時添加）。ＮＲＧと同時に添加した場合のラパチニブの有効性の低下は、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３ヘテロ二量体において活性ＨＥＲ２と結合する能力の低下を示す。図２Ｂ：ＮＲＧは、ＨＥＲ２阻害剤からの、ＨＥＲ３（Ｅ９２８Ｇ）において活性化突然変異を含む、ＣＷ−２細胞の７２時間増殖をレスキューする（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図２Ｃ：ＮＲＧの存在下または非存在下においてラパチニブの用量反応で１時間処理したＣＷ−２細胞は、ＮＲＧがＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングをレスキューすることを示す。図２Ｄ：ＮＣＩ−Ｈ１７８１細胞は、ラパチニブの用量反応で処理し、シグナリングを１５分後に評価した。短い処理時間は、ラパチニブが、活性立体配座に偏ったＨＥＲ２変異体と効率的に結合しないことを示す。
【図２Ｃ】ラパチニブは、活性ＨＥＲ２／ＨＥＲ３ヘテロ二量体に結合することができない。図２Ａ：ＳＫ−ＢＲ−３またはＭＣＦ−７細胞は、２４時間血清飢餓にした後、ラパチニブのみで１５分間処理し、次いで、１５分間ＮＲＧ刺激（１５分前処理）で処理するか、またはラパチニブ及びＮＲＧで一緒に１５分間処理した（同時添加）。ＮＲＧと同時に添加した場合のラパチニブの有効性の低下は、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３ヘテロ二量体において活性ＨＥＲ２と結合する能力の低下を示す。図２Ｂ：ＮＲＧは、ＨＥＲ２阻害剤からの、ＨＥＲ３（Ｅ９２８Ｇ）において活性化突然変異を含む、ＣＷ−２細胞の７２時間増殖をレスキューする（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図２Ｃ：ＮＲＧの存在下または非存在下においてラパチニブの用量反応で１時間処理したＣＷ−２細胞は、ＮＲＧがＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングをレスキューすることを示す。図２Ｄ：ＮＣＩ−Ｈ１７８１細胞は、ラパチニブの用量反応で処理し、シグナリングを１５分後に評価した。短い処理時間は、ラパチニブが、活性立体配座に偏ったＨＥＲ２変異体と効率的に結合しないことを示す。
【図２Ｄ】ラパチニブは、活性ＨＥＲ２／ＨＥＲ３ヘテロ二量体に結合することができない。図２Ａ：ＳＫ−ＢＲ−３またはＭＣＦ−７細胞は、２４時間血清飢餓にした後、ラパチニブのみで１５分間処理し、次いで、１５分間ＮＲＧ刺激（１５分前処理）で処理するか、またはラパチニブ及びＮＲＧで一緒に１５分間処理した（同時添加）。ＮＲＧと同時に添加した場合のラパチニブの有効性の低下は、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３ヘテロ二量体において活性ＨＥＲ２と結合する能力の低下を示す。図２Ｂ：ＮＲＧは、ＨＥＲ２阻害剤からの、ＨＥＲ３（Ｅ９２８Ｇ）において活性化突然変異を含む、ＣＷ−２細胞の７２時間増殖をレスキューする（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図２Ｃ：ＮＲＧの存在下または非存在下においてラパチニブの用量反応で１時間処理したＣＷ−２細胞は、ＮＲＧがＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングをレスキューすることを示す。図２Ｄ：ＮＣＩ−Ｈ１７８１細胞は、ラパチニブの用量反応で処理し、シグナリングを１５分後に評価した。短い処理時間は、ラパチニブが、活性立体配座に偏ったＨＥＲ２変異体と効率的に結合しないことを示す。
【図３Ａ】ハイスループットスクリーニングの設計及び実行は、新規のＨＥＲ２／ＨＥＲ３阻害剤を同定する。図３Ａ：２ＹＦ／３野生型細胞を、ＮＲＧの存在下または非存在下において４８時間インキュベートし、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏによって増殖を評価した（平均±ＳＤ、ｎ＝１）。図３Ｂ：Ｂａ／Ｆ３パネルの４８時間増殖曲線は、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３レベルでシグナリングを特異的に阻害する化合物（ラパチニブ）を、下流ヒットする化合物（ＰＩＫ−９３）から分離できることを示す（平均±ＳＤ、ラパチニブではｎ＝３、ＰＩＫ−９３ではｎ＝１）。図３Ｃ：Ｂａ／Ｆ３細胞株パネルに対するヒット化合物１（化合物１８５とも本明細書で呼ばれる）の構造及び増殖曲線（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図３Ｄ：Ｂａ／Ｆ３細胞株のパネルに対する化合物２（化合物５５Ａとも本明細書で呼ばれる）の構造及び増殖曲線（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。
【図３Ｂ】ハイスループットスクリーニングの設計及び実行は、新規のＨＥＲ２／ＨＥＲ３阻害剤を同定する。図３Ａ：２ＹＦ／３野生型細胞を、ＮＲＧの存在下または非存在下において４８時間インキュベートし、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏによって増殖を評価した（平均±ＳＤ、ｎ＝１）。図３Ｂ：Ｂａ／Ｆ３パネルの４８時間増殖曲線は、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３レベルでシグナリングを特異的に阻害する化合物（ラパチニブ）を、下流ヒットする化合物（ＰＩＫ−９３）から分離できることを示す（平均±ＳＤ、ラパチニブではｎ＝３、ＰＩＫ−９３ではｎ＝１）。図３Ｃ：Ｂａ／Ｆ３細胞株パネルに対するヒット化合物１（化合物１８５とも本明細書で呼ばれる）の構造及び増殖曲線（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図３Ｄ：Ｂａ／Ｆ３細胞株のパネルに対する化合物２（化合物５５Ａとも本明細書で呼ばれる）の構造及び増殖曲線（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。
【図３Ｃ】ハイスループットスクリーニングの設計及び実行は、新規のＨＥＲ２／ＨＥＲ３阻害剤を同定する。図３Ａ：２ＹＦ／３野生型細胞を、ＮＲＧの存在下または非存在下において４８時間インキュベートし、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏによって増殖を評価した（平均±ＳＤ、ｎ＝１）。図３Ｂ：Ｂａ／Ｆ３パネルの４８時間増殖曲線は、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３レベルでシグナリングを特異的に阻害する化合物（ラパチニブ）を、下流ヒットする化合物（ＰＩＫ−９３）から分離できることを示す（平均±ＳＤ、ラパチニブではｎ＝３、ＰＩＫ−９３ではｎ＝１）。図３Ｃ：Ｂａ／Ｆ３細胞株パネルに対するヒット化合物１（化合物１８５とも本明細書で呼ばれる）の構造及び増殖曲線（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図３Ｄ：Ｂａ／Ｆ３細胞株のパネルに対する化合物２（化合物５５Ａとも本明細書で呼ばれる）の構造及び増殖曲線（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。
【図３Ｄ】ハイスループットスクリーニングの設計及び実行は、新規のＨＥＲ２／ＨＥＲ３阻害剤を同定する。図３Ａ：２ＹＦ／３野生型細胞を、ＮＲＧの存在下または非存在下において４８時間インキュベートし、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏによって増殖を評価した（平均±ＳＤ、ｎ＝１）。図３Ｂ：Ｂａ／Ｆ３パネルの４８時間増殖曲線は、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３レベルでシグナリングを特異的に阻害する化合物（ラパチニブ）を、下流ヒットする化合物（ＰＩＫ−９３）から分離できることを示す（平均±ＳＤ、ラパチニブではｎ＝３、ＰＩＫ−９３ではｎ＝１）。図３Ｃ：Ｂａ／Ｆ３細胞株パネルに対するヒット化合物１（化合物１８５とも本明細書で呼ばれる）の構造及び増殖曲線（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図３Ｄ：Ｂａ／Ｆ３細胞株のパネルに対する化合物２（化合物５５Ａとも本明細書で呼ばれる）の構造及び増殖曲線（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。
【図４Ａ】化合物２は、ＨＥＫ２の選択的Ｉ型阻害剤である。図４Ａ：ラパチニブ及び化合物２に対するＨＥＲ２キナーゼドメインのインビトロキナーゼアッセイ（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図４Ｂ：Ｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒによって決定される化合物２またはＡＴＰのいずれかによるＨＥＲ３キナーゼドメインの熱安定化（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図４Ｃ〜４Ｄ：ＥＧＦＲ  Ｖ９２４Ｒに結合したエルロチニブ（図４Ｃ）または２（図４Ｄ）のいずれかの結晶構造。化合物２と複合したキナーゼドメインは、突然変異（α−Ｃヘリックスの活性化ループ及び内側ポジショニングの順序付け拡張からも明らかなように）にもかかわらず、薬物結合によって活性立体配座で安定化している。図４Ｅ：化合物２に結合した場合のＥＧＦＲ  Ｖ９２４Ｒ活性部位の拡大図は、予測された水素結合になるように配置される、α−Ｃヘリックスにおけるβ３リジン（Ｋ７２１）とグルタミン酸（Ｅ７３８）の近接性を示す。図４Ｆ：ＮＲＧ刺激したＨＥＲ２ＹＦ／ＨＥＲ３ヘテロ二量体＋／−ゲートキーパー突然変異に対するＩＣ５０値の表（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。効力の大きな変化は、化合物２がＨＥＲ２に結合することができない場合にだけ見られ、その細胞毒性は、ＨＥＲ２阻害によることを示している。
【図４Ｂ】化合物２は、ＨＥＫ２の選択的Ｉ型阻害剤である。図４Ａ：ラパチニブ及び化合物２に対するＨＥＲ２キナーゼドメインのインビトロキナーゼアッセイ（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図４Ｂ：Ｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒによって決定される化合物２またはＡＴＰのいずれかによるＨＥＲ３キナーゼドメインの熱安定化（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図４Ｃ〜４Ｄ：ＥＧＦＲ  Ｖ９２４Ｒに結合したエルロチニブ（図４Ｃ）または２（図４Ｄ）のいずれかの結晶構造。化合物２と複合したキナーゼドメインは、突然変異（α−Ｃヘリックスの活性化ループ及び内側ポジショニングの順序付け拡張からも明らかなように）にもかかわらず、薬物結合によって活性立体配座で安定化している。図４Ｅ：化合物２に結合した場合のＥＧＦＲ  Ｖ９２４Ｒ活性部位の拡大図は、予測された水素結合になるように配置される、α−Ｃヘリックスにおけるβ３リジン（Ｋ７２１）とグルタミン酸（Ｅ７３８）の近接性を示す。図４Ｆ：ＮＲＧ刺激したＨＥＲ２ＹＦ／ＨＥＲ３ヘテロ二量体＋／−ゲートキーパー突然変異に対するＩＣ５０値の表（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。効力の大きな変化は、化合物２がＨＥＲ２に結合することができない場合にだけ見られ、その細胞毒性は、ＨＥＲ２阻害によることを示している。
【図４Ｃ】化合物２は、ＨＥＫ２の選択的Ｉ型阻害剤である。図４Ａ：ラパチニブ及び化合物２に対するＨＥＲ２キナーゼドメインのインビトロキナーゼアッセイ（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図４Ｂ：Ｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒによって決定される化合物２またはＡＴＰのいずれかによるＨＥＲ３キナーゼドメインの熱安定化（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図４Ｃ〜４Ｄ：ＥＧＦＲ  Ｖ９２４Ｒに結合したエルロチニブ（図４Ｃ）または２（図４Ｄ）のいずれかの結晶構造。化合物２と複合したキナーゼドメインは、突然変異（α−Ｃヘリックスの活性化ループ及び内側ポジショニングの順序付け拡張からも明らかなように）にもかかわらず、薬物結合によって活性立体配座で安定化している。図４Ｅ：化合物２に結合した場合のＥＧＦＲ  Ｖ９２４Ｒ活性部位の拡大図は、予測された水素結合になるように配置される、α−Ｃヘリックスにおけるβ３リジン（Ｋ７２１）とグルタミン酸（Ｅ７３８）の近接性を示す。図４Ｆ：ＮＲＧ刺激したＨＥＲ２ＹＦ／ＨＥＲ３ヘテロ二量体＋／−ゲートキーパー突然変異に対するＩＣ５０値の表（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。効力の大きな変化は、化合物２がＨＥＲ２に結合することができない場合にだけ見られ、その細胞毒性は、ＨＥＲ２阻害によることを示している。
【図４Ｄ】化合物２は、ＨＥＫ２の選択的Ｉ型阻害剤である。図４Ａ：ラパチニブ及び化合物２に対するＨＥＲ２キナーゼドメインのインビトロキナーゼアッセイ（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図４Ｂ：Ｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒによって決定される化合物２またはＡＴＰのいずれかによるＨＥＲ３キナーゼドメインの熱安定化（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図４Ｃ〜４Ｄ：ＥＧＦＲ  Ｖ９２４Ｒに結合したエルロチニブ（図４Ｃ）または２（図４Ｄ）のいずれかの結晶構造。化合物２と複合したキナーゼドメインは、突然変異（α−Ｃヘリックスの活性化ループ及び内側ポジショニングの順序付け拡張からも明らかなように）にもかかわらず、薬物結合によって活性立体配座で安定化している。図４Ｅ：化合物２に結合した場合のＥＧＦＲ  Ｖ９２４Ｒ活性部位の拡大図は、予測された水素結合になるように配置される、α−Ｃヘリックスにおけるβ３リジン（Ｋ７２１）とグルタミン酸（Ｅ７３８）の近接性を示す。図４Ｆ：ＮＲＧ刺激したＨＥＲ２ＹＦ／ＨＥＲ３ヘテロ二量体＋／−ゲートキーパー突然変異に対するＩＣ５０値の表（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。効力の大きな変化は、化合物２がＨＥＲ２に結合することができない場合にだけ見られ、その細胞毒性は、ＨＥＲ２阻害によることを示している。
【図４Ｅ】化合物２は、ＨＥＫ２の選択的Ｉ型阻害剤である。図４Ａ：ラパチニブ及び化合物２に対するＨＥＲ２キナーゼドメインのインビトロキナーゼアッセイ（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図４Ｂ：Ｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒによって決定される化合物２またはＡＴＰのいずれかによるＨＥＲ３キナーゼドメインの熱安定化（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図４Ｃ〜４Ｄ：ＥＧＦＲ  Ｖ９２４Ｒに結合したエルロチニブ（図４Ｃ）または２（図４Ｄ）のいずれかの結晶構造。化合物２と複合したキナーゼドメインは、突然変異（α−Ｃヘリックスの活性化ループ及び内側ポジショニングの順序付け拡張からも明らかなように）にもかかわらず、薬物結合によって活性立体配座で安定化している。図４Ｅ：化合物２に結合した場合のＥＧＦＲ  Ｖ９２４Ｒ活性部位の拡大図は、予測された水素結合になるように配置される、α−Ｃヘリックスにおけるβ３リジン（Ｋ７２１）とグルタミン酸（Ｅ７３８）の近接性を示す。図４Ｆ：ＮＲＧ刺激したＨＥＲ２ＹＦ／ＨＥＲ３ヘテロ二量体＋／−ゲートキーパー突然変異に対するＩＣ５０値の表（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。効力の大きな変化は、化合物２がＨＥＲ２に結合することができない場合にだけ見られ、その細胞毒性は、ＨＥＲ２阻害によることを示している。
【図４Ｆ】化合物２は、ＨＥＫ２の選択的Ｉ型阻害剤である。図４Ａ：ラパチニブ及び化合物２に対するＨＥＲ２キナーゼドメインのインビトロキナーゼアッセイ（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図４Ｂ：Ｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒによって決定される化合物２またはＡＴＰのいずれかによるＨＥＲ３キナーゼドメインの熱安定化（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図４Ｃ〜４Ｄ：ＥＧＦＲ  Ｖ９２４Ｒに結合したエルロチニブ（図４Ｃ）または２（図４Ｄ）のいずれかの結晶構造。化合物２と複合したキナーゼドメインは、突然変異（α−Ｃヘリックスの活性化ループ及び内側ポジショニングの順序付け拡張からも明らかなように）にもかかわらず、薬物結合によって活性立体配座で安定化している。図４Ｅ：化合物２に結合した場合のＥＧＦＲ  Ｖ９２４Ｒ活性部位の拡大図は、予測された水素結合になるように配置される、α−Ｃヘリックスにおけるβ３リジン（Ｋ７２１）とグルタミン酸（Ｅ７３８）の近接性を示す。図４Ｆ：ＮＲＧ刺激したＨＥＲ２ＹＦ／ＨＥＲ３ヘテロ二量体＋／−ゲートキーパー突然変異に対するＩＣ５０値の表（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。効力の大きな変化は、化合物２がＨＥＲ２に結合することができない場合にだけ見られ、その細胞毒性は、ＨＥＲ２阻害によることを示している。
【図５Ａ】ＨＥＲ２のＩ型阻害剤は、ＮＲＧの存在に非感受性である。図５Ａ：化合物３（化合物１７８とも本明細書で呼ばれる）の化学構造。図５Ｂ：Ｂａ／Ｆ３細胞株パネルに対する化合物３の増殖曲線（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図５Ｃ：ＮＲＧの存在下または非存在下において化合物３の用量反応で処理したＳＫ−ＢＲ−３及びＢＴ−４７４細胞の７２時間増殖曲線は、化合物３が、ＨＥＲ２過剰発現細胞株においてＮＲＧの存在に非感受性であることを示す（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図５Ｄ：図２Ａと同じアッセイは、ＳＫ−ＢＲ−３細胞において化合物３で行った。
【図５Ｂ】ＨＥＲ２のＩ型阻害剤は、ＮＲＧの存在に非感受性である。図５Ａ：化合物３（化合物１７８とも本明細書で呼ばれる）の化学構造。図５Ｂ：Ｂａ／Ｆ３細胞株パネルに対する化合物３の増殖曲線（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図５Ｃ：ＮＲＧの存在下または非存在下において化合物３の用量反応で処理したＳＫ−ＢＲ−３及びＢＴ−４７４細胞の７２時間増殖曲線は、化合物３が、ＨＥＲ２過剰発現細胞株においてＮＲＧの存在に非感受性であることを示す（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図５Ｄ：図２Ａと同じアッセイは、ＳＫ−ＢＲ−３細胞において化合物３で行った。
【図５Ｃ】ＨＥＲ２のＩ型阻害剤は、ＮＲＧの存在に非感受性である。図５Ａ：化合物３（化合物１７８とも本明細書で呼ばれる）の化学構造。図５Ｂ：Ｂａ／Ｆ３細胞株パネルに対する化合物３の増殖曲線（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図５Ｃ：ＮＲＧの存在下または非存在下において化合物３の用量反応で処理したＳＫ−ＢＲ−３及びＢＴ−４７４細胞の７２時間増殖曲線は、化合物３が、ＨＥＲ２過剰発現細胞株においてＮＲＧの存在に非感受性であることを示す（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図５Ｄ：図２Ａと同じアッセイは、ＳＫ−ＢＲ−３細胞において化合物３で行った。
【図５Ｄ】ＨＥＲ２のＩ型阻害剤は、ＮＲＧの存在に非感受性である。図５Ａ：化合物３（化合物１７８とも本明細書で呼ばれる）の化学構造。図５Ｂ：Ｂａ／Ｆ３細胞株パネルに対する化合物３の増殖曲線（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図５Ｃ：ＮＲＧの存在下または非存在下において化合物３の用量反応で処理したＳＫ−ＢＲ−３及びＢＴ−４７４細胞の７２時間増殖曲線は、化合物３が、ＨＥＲ２過剰発現細胞株においてＮＲＧの存在に非感受性であることを示す（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図５Ｄ：図２Ａと同じアッセイは、ＳＫ−ＢＲ−３細胞において化合物３で行った。
【図６Ａ】化合物３は、複数の発がん性設定において、活性ＨＥＲ２／ＨＥＲ３ヘテロ二量体を阻害する。図６Ａ：ＮＲＧの存在下または非存在下において化合物３に対するＣＷ−２細胞の７２時間増殖（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図６Ｂ：ＮＲＧの存在下または非存在下において化合物３の用量反応で１時間処理したＣＷ−２細胞。図６Ｃ：ＮＣＩ−Ｈ１７８１細胞の７２時間増殖は、化合物３に感受性があるが、ＤＦＧイン／α−Ｃアウト阻害剤に感受性はないことを示す（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図６Ｄ：ＮＣＩ−Ｈ１７８１細胞は、３の用量反応で処理し、シグナリングを１５分後に評価した。図６Ｅ：示される阻害剤で処理したＣＨＬ−１細胞の７２時間増殖曲線（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図６Ｆ：ラパチニブ（左）または化合物３（右）のいずれかの用量反応で処理したＣＨＬ−１細胞の成長は、ＩｎｃｕＣｙｔｅ  Ｚｏｏｍを用いて９６時間にわたって監視した。コンフルエンス測定は、化合物３が、ＣＨＬ−１細胞の成長を減らすことでより効果的であることを示す（平均±ＳＤ、ｎ＝２）。図６Ｇ：ＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングは、ラパチニブまたは化合物３のいずれかの用量反応で２４時間処理したＣＨＬ−１細胞で評価した。化合物３は、ｐ−ＨＥＲ３、従って、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路をより良く阻害することができる。図６Ｈ：ＣＨＬ−１細胞は、ＤＭＳＯまたは５００ｎＭラパチニブのいずれかで２４時間処理した。その後、細胞を洗浄し、ラパチニブまたは化合物３のいずれかの用量反応でさらに２４時間処理した。シグナリングは、化合物３が、ＣＨＬ−１細胞においてフィードバック活性化ＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングをより良く阻害することができることを示す。
【図６Ｂ】化合物３は、複数の発がん性設定において、活性ＨＥＲ２／ＨＥＲ３ヘテロ二量体を阻害する。図６Ａ：ＮＲＧの存在下または非存在下において化合物３に対するＣＷ−２細胞の７２時間増殖（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図６Ｂ：ＮＲＧの存在下または非存在下において化合物３の用量反応で１時間処理したＣＷ−２細胞。図６Ｃ：ＮＣＩ−Ｈ１７８１細胞の７２時間増殖は、化合物３に感受性があるが、ＤＦＧイン／α−Ｃアウト阻害剤に感受性はないことを示す（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図６Ｄ：ＮＣＩ−Ｈ１７８１細胞は、３の用量反応で処理し、シグナリングを１５分後に評価した。図６Ｅ：示される阻害剤で処理したＣＨＬ−１細胞の７２時間増殖曲線（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図６Ｆ：ラパチニブ（左）または化合物３（右）のいずれかの用量反応で処理したＣＨＬ−１細胞の成長は、ＩｎｃｕＣｙｔｅ  Ｚｏｏｍを用いて９６時間にわたって監視した。コンフルエンス測定は、化合物３が、ＣＨＬ−１細胞の成長を減らすことでより効果的であることを示す（平均±ＳＤ、ｎ＝２）。図６Ｇ：ＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングは、ラパチニブまたは化合物３のいずれかの用量反応で２４時間処理したＣＨＬ−１細胞で評価した。化合物３は、ｐ−ＨＥＲ３、従って、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路をより良く阻害することができる。図６Ｈ：ＣＨＬ−１細胞は、ＤＭＳＯまたは５００ｎＭラパチニブのいずれかで２４時間処理した。その後、細胞を洗浄し、ラパチニブまたは化合物３のいずれかの用量反応でさらに２４時間処理した。シグナリングは、化合物３が、ＣＨＬ−１細胞においてフィードバック活性化ＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングをより良く阻害することができることを示す。
【図６Ｃ】化合物３は、複数の発がん性設定において、活性ＨＥＲ２／ＨＥＲ３ヘテロ二量体を阻害する。図６Ａ：ＮＲＧの存在下または非存在下において化合物３に対するＣＷ−２細胞の７２時間増殖（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図６Ｂ：ＮＲＧの存在下または非存在下において化合物３の用量反応で１時間処理したＣＷ−２細胞。図６Ｃ：ＮＣＩ−Ｈ１７８１細胞の７２時間増殖は、化合物３に感受性があるが、ＤＦＧイン／α−Ｃアウト阻害剤に感受性はないことを示す（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図６Ｄ：ＮＣＩ−Ｈ１７８１細胞は、３の用量反応で処理し、シグナリングを１５分後に評価した。図６Ｅ：示される阻害剤で処理したＣＨＬ−１細胞の７２時間増殖曲線（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図６Ｆ：ラパチニブ（左）または化合物３（右）のいずれかの用量反応で処理したＣＨＬ−１細胞の成長は、ＩｎｃｕＣｙｔｅ  Ｚｏｏｍを用いて９６時間にわたって監視した。コンフルエンス測定は、化合物３が、ＣＨＬ−１細胞の成長を減らすことでより効果的であることを示す（平均±ＳＤ、ｎ＝２）。図６Ｇ：ＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングは、ラパチニブまたは化合物３のいずれかの用量反応で２４時間処理したＣＨＬ−１細胞で評価した。化合物３は、ｐ−ＨＥＲ３、従って、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路をより良く阻害することができる。図６Ｈ：ＣＨＬ−１細胞は、ＤＭＳＯまたは５００ｎＭラパチニブのいずれかで２４時間処理した。その後、細胞を洗浄し、ラパチニブまたは化合物３のいずれかの用量反応でさらに２４時間処理した。シグナリングは、化合物３が、ＣＨＬ−１細胞においてフィードバック活性化ＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングをより良く阻害することができることを示す。
【図６Ｄ】化合物３は、複数の発がん性設定において、活性ＨＥＲ２／ＨＥＲ３ヘテロ二量体を阻害する。図６Ａ：ＮＲＧの存在下または非存在下において化合物３に対するＣＷ−２細胞の７２時間増殖（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図６Ｂ：ＮＲＧの存在下または非存在下において化合物３の用量反応で１時間処理したＣＷ−２細胞。図６Ｃ：ＮＣＩ−Ｈ１７８１細胞の７２時間増殖は、化合物３に感受性があるが、ＤＦＧイン／α−Ｃアウト阻害剤に感受性はないことを示す（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図６Ｄ：ＮＣＩ−Ｈ１７８１細胞は、３の用量反応で処理し、シグナリングを１５分後に評価した。図６Ｅ：示される阻害剤で処理したＣＨＬ−１細胞の７２時間増殖曲線（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図６Ｆ：ラパチニブ（左）または化合物３（右）のいずれかの用量反応で処理したＣＨＬ−１細胞の成長は、ＩｎｃｕＣｙｔｅ  Ｚｏｏｍを用いて９６時間にわたって監視した。コンフルエンス測定は、化合物３が、ＣＨＬ−１細胞の成長を減らすことでより効果的であることを示す（平均±ＳＤ、ｎ＝２）。図６Ｇ：ＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングは、ラパチニブまたは化合物３のいずれかの用量反応で２４時間処理したＣＨＬ−１細胞で評価した。化合物３は、ｐ−ＨＥＲ３、従って、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路をより良く阻害することができる。図６Ｈ：ＣＨＬ−１細胞は、ＤＭＳＯまたは５００ｎＭラパチニブのいずれかで２４時間処理した。その後、細胞を洗浄し、ラパチニブまたは化合物３のいずれかの用量反応でさらに２４時間処理した。シグナリングは、化合物３が、ＣＨＬ−１細胞においてフィードバック活性化ＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングをより良く阻害することができることを示す。
【図６Ｅ】化合物３は、複数の発がん性設定において、活性ＨＥＲ２／ＨＥＲ３ヘテロ二量体を阻害する。図６Ａ：ＮＲＧの存在下または非存在下において化合物３に対するＣＷ−２細胞の７２時間増殖（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図６Ｂ：ＮＲＧの存在下または非存在下において化合物３の用量反応で１時間処理したＣＷ−２細胞。図６Ｃ：ＮＣＩ−Ｈ１７８１細胞の７２時間増殖は、化合物３に感受性があるが、ＤＦＧイン／α−Ｃアウト阻害剤に感受性はないことを示す（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図６Ｄ：ＮＣＩ−Ｈ１７８１細胞は、３の用量反応で処理し、シグナリングを１５分後に評価した。図６Ｅ：示される阻害剤で処理したＣＨＬ−１細胞の７２時間増殖曲線（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図６Ｆ：ラパチニブ（左）または化合物３（右）のいずれかの用量反応で処理したＣＨＬ−１細胞の成長は、ＩｎｃｕＣｙｔｅ  Ｚｏｏｍを用いて９６時間にわたって監視した。コンフルエンス測定は、化合物３が、ＣＨＬ−１細胞の成長を減らすことでより効果的であることを示す（平均±ＳＤ、ｎ＝２）。図６Ｇ：ＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングは、ラパチニブまたは化合物３のいずれかの用量反応で２４時間処理したＣＨＬ−１細胞で評価した。化合物３は、ｐ−ＨＥＲ３、従って、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路をより良く阻害することができる。図６Ｈ：ＣＨＬ−１細胞は、ＤＭＳＯまたは５００ｎＭラパチニブのいずれかで２４時間処理した。その後、細胞を洗浄し、ラパチニブまたは化合物３のいずれかの用量反応でさらに２４時間処理した。シグナリングは、化合物３が、ＣＨＬ−１細胞においてフィードバック活性化ＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングをより良く阻害することができることを示す。
【図６Ｆ】化合物３は、複数の発がん性設定において、活性ＨＥＲ２／ＨＥＲ３ヘテロ二量体を阻害する。図６Ａ：ＮＲＧの存在下または非存在下において化合物３に対するＣＷ−２細胞の７２時間増殖（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図６Ｂ：ＮＲＧの存在下または非存在下において化合物３の用量反応で１時間処理したＣＷ−２細胞。図６Ｃ：ＮＣＩ−Ｈ１７８１細胞の７２時間増殖は、化合物３に感受性があるが、ＤＦＧイン／α−Ｃアウト阻害剤に感受性はないことを示す（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図６Ｄ：ＮＣＩ−Ｈ１７８１細胞は、３の用量反応で処理し、シグナリングを１５分後に評価した。図６Ｅ：示される阻害剤で処理したＣＨＬ−１細胞の７２時間増殖曲線（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図６Ｆ：ラパチニブ（左）または化合物３（右）のいずれかの用量反応で処理したＣＨＬ−１細胞の成長は、ＩｎｃｕＣｙｔｅ  Ｚｏｏｍを用いて９６時間にわたって監視した。コンフルエンス測定は、化合物３が、ＣＨＬ−１細胞の成長を減らすことでより効果的であることを示す（平均±ＳＤ、ｎ＝２）。図６Ｇ：ＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングは、ラパチニブまたは化合物３のいずれかの用量反応で２４時間処理したＣＨＬ−１細胞で評価した。化合物３は、ｐ−ＨＥＲ３、従って、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路をより良く阻害することができる。図６Ｈ：ＣＨＬ−１細胞は、ＤＭＳＯまたは５００ｎＭラパチニブのいずれかで２４時間処理した。その後、細胞を洗浄し、ラパチニブまたは化合物３のいずれかの用量反応でさらに２４時間処理した。シグナリングは、化合物３が、ＣＨＬ−１細胞においてフィードバック活性化ＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングをより良く阻害することができることを示す。
【図６Ｇ】化合物３は、複数の発がん性設定において、活性ＨＥＲ２／ＨＥＲ３ヘテロ二量体を阻害する。図６Ａ：ＮＲＧの存在下または非存在下において化合物３に対するＣＷ−２細胞の７２時間増殖（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図６Ｂ：ＮＲＧの存在下または非存在下において化合物３の用量反応で１時間処理したＣＷ−２細胞。図６Ｃ：ＮＣＩ−Ｈ１７８１細胞の７２時間増殖は、化合物３に感受性があるが、ＤＦＧイン／α−Ｃアウト阻害剤に感受性はないことを示す（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図６Ｄ：ＮＣＩ−Ｈ１７８１細胞は、３の用量反応で処理し、シグナリングを１５分後に評価した。図６Ｅ：示される阻害剤で処理したＣＨＬ−１細胞の７２時間増殖曲線（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図６Ｆ：ラパチニブ（左）または化合物３（右）のいずれかの用量反応で処理したＣＨＬ−１細胞の成長は、ＩｎｃｕＣｙｔｅ  Ｚｏｏｍを用いて９６時間にわたって監視した。コンフルエンス測定は、化合物３が、ＣＨＬ−１細胞の成長を減らすことでより効果的であることを示す（平均±ＳＤ、ｎ＝２）。図６Ｇ：ＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングは、ラパチニブまたは化合物３のいずれかの用量反応で２４時間処理したＣＨＬ−１細胞で評価した。化合物３は、ｐ−ＨＥＲ３、従って、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路をより良く阻害することができる。図６Ｈ：ＣＨＬ−１細胞は、ＤＭＳＯまたは５００ｎＭラパチニブのいずれかで２４時間処理した。その後、細胞を洗浄し、ラパチニブまたは化合物３のいずれかの用量反応でさらに２４時間処理した。シグナリングは、化合物３が、ＣＨＬ−１細胞においてフィードバック活性化ＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングをより良く阻害することができることを示す。
【図７Ａ】図７Ａ〜７Ｂ：化合物３は、ＨＣＣ  ８２７及びＮＣＩ−Ｈ１６５０細胞におけるＥＧＦＲの突然変異的に活性化された形態の阻害に偏っており、１０ｎＭ未満でＥＧＦＲ上の複数のホスホ部位をほぼ完全に阻害しながら、野生型ＥＧＦＲ上の同じホスホ部位は最大で１μＭまで比較的影響を受けないままであった。ＨＥＲ２ゲートキーパー変異体Ｂａ／Ｆ３細胞において見られる耐性と一致して、ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞におけるＥＧＦＲゲートキーパーのメチオニンへの突然変異は、化合物３がシグナリング及び増殖の両方を阻害する能力の変化を引き起こすが、ｐ−８４５部位は１μＭ未満の濃度で阻害を示し、化合物３を、報告すべき細胞株におけるこの変異体のより強力な選択的かつ可逆的阻害剤のうちの１つにさせる。化合物３による突然変異的に活性化されたＥＧＦＲの優先的阻害は、増殖アッセイでも見られ、これらの細胞に対するラパチニブのプロファイルとは全く対照的である（図７Ｃ）。
【図７Ｂ】図７Ａ〜７Ｂ：化合物３は、ＨＣＣ  ８２７及びＮＣＩ−Ｈ１６５０細胞におけるＥＧＦＲの突然変異的に活性化された形態の阻害に偏っており、１０ｎＭ未満でＥＧＦＲ上の複数のホスホ部位をほぼ完全に阻害しながら、野生型ＥＧＦＲ上の同じホスホ部位は最大で１μＭまで比較的影響を受けないままであった。ＨＥＲ２ゲートキーパー変異体Ｂａ／Ｆ３細胞において見られる耐性と一致して、ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞におけるＥＧＦＲゲートキーパーのメチオニンへの突然変異は、化合物３がシグナリング及び増殖の両方を阻害する能力の変化を引き起こすが、ｐ−８４５部位は１μＭ未満の濃度で阻害を示し、化合物３を、報告すべき細胞株におけるこの変異体のより強力な選択的かつ可逆的阻害剤のうちの１つにさせる。化合物３による突然変異的に活性化されたＥＧＦＲの優先的阻害は、増殖アッセイでも見られ、これらの細胞に対するラパチニブのプロファイルとは全く対照的である（図７Ｃ）。
【図７Ｃ】図７Ａ〜７Ｂ：化合物３は、ＨＣＣ  ８２７及びＮＣＩ−Ｈ１６５０細胞におけるＥＧＦＲの突然変異的に活性化された形態の阻害に偏っており、１０ｎＭ未満でＥＧＦＲ上の複数のホスホ部位をほぼ完全に阻害しながら、野生型ＥＧＦＲ上の同じホスホ部位は最大で１μＭまで比較的影響を受けないままであった。ＨＥＲ２ゲートキーパー変異体Ｂａ／Ｆ３細胞において見られる耐性と一致して、ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞におけるＥＧＦＲゲートキーパーのメチオニンへの突然変異は、化合物３がシグナリング及び増殖の両方を阻害する能力の変化を引き起こすが、ｐ−８４５部位は１μＭ未満の濃度で阻害を示し、化合物３を、報告すべき細胞株におけるこの変異体のより強力な選択的かつ可逆的阻害剤のうちの１つにさせる。化合物３による突然変異的に活性化されたＥＧＦＲの優先的阻害は、増殖アッセイでも見られ、これらの細胞に対するラパチニブのプロファイルとは全く対照的である（図７Ｃ）。
【図８】ＳＫ−ＢＲ−３細胞は、ＮＲＧの存在下または非存在下においてＤＭＳＯまたは１μＭラパチニブで１時間処理した。ＨＥＲ３は、ＮＲＧ及びラパチニブの両方の存在下において活性化されたままのＥＧＦＲファミリーの唯一のメンバーである。ＨＥＲ４は、この細胞株において検出不能であった。
【図９】ＮＲＧ前処理は、ラパチニブからのＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングをレスキューする。ＳＫ−ＢＲ−３細胞を２４時間血清飢餓にした後、ＮＲＧまたはビヒクルのいずれかで１５分間、次いで、ラパチニブの用量反応で１５分間処理し、シグナリングをウェスタンブロットで分析した。
【図１０】ＮＲＧまたはＩＬ−３のいずれかの存在下における２ＹＦ／３野生型Ｂａ／Ｆ３細胞株の４８時間増殖曲線（平均±ＳＤ、ｎ＝ｌ）である。
【図１１】化合物２は、ＨＥＲ３の活性部位に結合する。１μＭのＨＥＲ３細胞内ドメイン（６６５−１３２３）を小胞上で濃縮し、濃度を変化させる化合物２の存在下において２００μＭ  ＡＴＰでインキュベートした。ＨＥＲ３キナーゼ活性阻害は、ＨＥＲ３の自己リン酸化についてウェスタンブロッティングによって評価した。
【図１２Ａ】ＨＥＲ２またはＨＥＲ３のメチオニンへのゲートキーパー残基の突然変異は、化合物２の結合親和性を低下させる。図１２Ａ。ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞を野生型ＨＥＲ２またはＨＥＲ２  Ｔ７９８Ｍのいずれかでトランスフェクトした後、ラパチニブまたは化合物２の用量反応（１ｎＭ〜１０μＭ）で処理した。図１２Ｂ。Ｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒによって決定されるＤＭＳＯと比較した化合物２による野生型またはＴ７８７Ｍ  ＨＥＲ３キナーゼドメインのいずれかの安定化（平均値±ＳＤ、ｎ＝２）。
【図１２Ｂ】ＨＥＲ２またはＨＥＲ３のメチオニンへのゲートキーパー残基の突然変異は、化合物２の結合親和性を低下させる。図１２Ａ。ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞を野生型ＨＥＲ２またはＨＥＲ２  Ｔ７９８Ｍのいずれかでトランスフェクトした後、ラパチニブまたは化合物２の用量反応（１ｎＭ〜１０μＭ）で処理した。図１２Ｂ。Ｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒによって決定されるＤＭＳＯと比較した化合物２による野生型またはＴ７８７Ｍ  ＨＥＲ３キナーゼドメインのいずれかの安定化（平均値±ＳＤ、ｎ＝２）。
【図１３】化合物３に対するＨＥＲ２キナーゼドメインのインビトロキナーゼアッセイ（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。
【図１４】ＮＲＧの存在下または非存在下において化合物３の用量反応で１時間処理したＳＫ−ＢＲ−３細胞。
【図１５Ａ】ＮＲＧは、１．５型阻害剤からのＨＥＲ２過剰発現細胞株をレスキューするが、化合物３をレスキューしない。図１５Ａ。ＢＴ−４７４細胞は、ＮＲＧの存在下または非存在下において、示される濃度の薬物で７２時間処理した。細胞死は、ＣｅｌｌＴｏｘ  ｇｒｅｅｎを用いて判断し、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ  Ｚｏｏｍデータは、平均値±ＳＤ（ｎ＝３）として表す。図１５Ｂ。図１５Ａと同じ実験であるが、ＳＫ−ＢＲ−３細胞によるものである。細胞は、濃度を変化させるＮＲＧの存在下において１μＭの示される阻害剤で処理した。ラパチニブデータは、図１Ｃから複製される（平均値±ＳＤ、ｎ＝３）。
【図１５Ｂ】ＮＲＧは、１．５型阻害剤からのＨＥＲ２過剰発現細胞株をレスキューするが、化合物３をレスキューしない。図１５Ａ。ＢＴ−４７４細胞は、ＮＲＧの存在下または非存在下において、示される濃度の薬物で７２時間処理した。細胞死は、ＣｅｌｌＴｏｘ  ｇｒｅｅｎを用いて判断し、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ  Ｚｏｏｍデータは、平均値±ＳＤ（ｎ＝３）として表す。図１５Ｂ。図１５Ａと同じ実験であるが、ＳＫ−ＢＲ−３細胞によるものである。細胞は、濃度を変化させるＮＲＧの存在下において１μＭの示される阻害剤で処理した。ラパチニブデータは、図１Ｃから複製される（平均値±ＳＤ、ｎ＝３）。
【図１５Ｃ】ＮＲＧは、１．５型阻害剤からのＨＥＲ２過剰発現細胞株をレスキューするが、化合物３をレスキューしない。図１５Ａ。ＢＴ−４７４細胞は、ＮＲＧの存在下または非存在下において、示される濃度の薬物で７２時間処理した。細胞死は、ＣｅｌｌＴｏｘ  ｇｒｅｅｎを用いて判断し、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ  Ｚｏｏｍデータは、平均値±ＳＤ（ｎ＝３）として表す。図１５Ｂ。図１５Ａと同じ実験であるが、ＳＫ−ＢＲ−３細胞によるものである。細胞は、濃度を変化させるＮＲＧの存在下において１μＭの示される阻害剤で処理した。ラパチニブデータは、図１Ｃから複製される（平均値±ＳＤ、ｎ＝３）。
【図１６】ＳＫ−ＢＲ−３細胞は、ＮＲＧ＋／−１ｕＭの化合物３で１時間処理した。ＨＥＲ３は、免疫沈降によって精製し、ＨＥＲ２の存在について分析した。
【図１７】ＭＣＦ−７細胞を２４時間血清飢餓にした後、化合物３で１５分間処理し、次いで、１５分間ＮＲＧ刺激（１５分前処理）で処理するか、または化合物３及びＮＲＧを同時に添加して１５分間処理した（同時添加）。化合物３は、シグナリング＋／−プレインキュベーションを阻害する能力の変化をほとんどまたは全く示さず、活性シグナリングＨＥＲ２／ＨＥＲ３ヘテロ二量体に結合することができることを示す。
【図１８】ＳＫ−ＢＲ−３細胞を２４時間血清飢餓にした後、ＮＲＧまたはビヒクルのいずれかで１５分間、次いで、化合物３の用量反応で１５分間処理し、シグナリングをウェスタンブロットで分析した。
【図１９Ａ】ＮＲＧは、ＨＥＲ３変異体駆動型Ｂａ／Ｆ３細胞をレスキューする。ＮＲＧの存在下または非存在下において（図１９Ａ）ラパチニブ、（図１９Ｂ）ＴＡＫ−２８５、または（図１９Ｃ）化合物３の用量反応で処理した２ＹＦ／ＨＥＲ３Ｅ９２８Ｇ（２ＹＦ／３ＥＧ）Ｂａ／Ｆ３細胞の４８時間増殖。現在のＨＥＲ２薬物による増殖を阻害する能力の大きな変化は、ＨＥＲ３変異体が、ＨＥＲ２過剰発現細胞と同様の方法で、ＮＲＧによるＨＥＲ２薬物の効果からレスキューすることができたことを示す（平均値±ＳＤ、ｎ＝３）。図１９Ｄ。２ＹＦ／３ＥＧ細胞株に対するＩＣ５０値の表（ｎＭ±ＳＤ、ｎ＝３）。
【図１９Ｂ】ＮＲＧは、ＨＥＲ３変異体駆動型Ｂａ／Ｆ３細胞をレスキューする。ＮＲＧの存在下または非存在下において（図１９Ａ）ラパチニブ、（図１９Ｂ）ＴＡＫ−２８５、または（図１９Ｃ）化合物３の用量反応で処理した２ＹＦ／ＨＥＲ３Ｅ９２８Ｇ（２ＹＦ／３ＥＧ）Ｂａ／Ｆ３細胞の４８時間増殖。現在のＨＥＲ２薬物による増殖を阻害する能力の大きな変化は、ＨＥＲ３変異体が、ＨＥＲ２過剰発現細胞と同様の方法で、ＮＲＧによるＨＥＲ２薬物の効果からレスキューすることができたことを示す（平均値±ＳＤ、ｎ＝３）。図１９Ｄ。２ＹＦ／３ＥＧ細胞株に対するＩＣ５０値の表（ｎＭ±ＳＤ、ｎ＝３）。
【図１９Ｃ】ＮＲＧは、ＨＥＲ３変異体駆動型Ｂａ／Ｆ３細胞をレスキューする。ＮＲＧの存在下または非存在下において（図１９Ａ）ラパチニブ、（図１９Ｂ）ＴＡＫ−２８５、または（図１９Ｃ）化合物３の用量反応で処理した２ＹＦ／ＨＥＲ３Ｅ９２８Ｇ（２ＹＦ／３ＥＧ）Ｂａ／Ｆ３細胞の４８時間増殖。現在のＨＥＲ２薬物による増殖を阻害する能力の大きな変化は、ＨＥＲ３変異体が、ＨＥＲ２過剰発現細胞と同様の方法で、ＮＲＧによるＨＥＲ２薬物の効果からレスキューすることができたことを示す（平均値±ＳＤ、ｎ＝３）。図１９Ｄ。２ＹＦ／３ＥＧ細胞株に対するＩＣ５０値の表（ｎＭ±ＳＤ、ｎ＝３）。
【図１９Ｄ】ＮＲＧは、ＨＥＲ３変異体駆動型Ｂａ／Ｆ３細胞をレスキューする。ＮＲＧの存在下または非存在下において（図１９Ａ）ラパチニブ、（図１９Ｂ）ＴＡＫ−２８５、または（図１９Ｃ）化合物３の用量反応で処理した２ＹＦ／ＨＥＲ３Ｅ９２８Ｇ（２ＹＦ／３ＥＧ）Ｂａ／Ｆ３細胞の４８時間増殖。現在のＨＥＲ２薬物による増殖を阻害する能力の大きな変化は、ＨＥＲ３変異体が、ＨＥＲ２過剰発現細胞と同様の方法で、ＮＲＧによるＨＥＲ２薬物の効果からレスキューすることができたことを示す（平均値±ＳＤ、ｎ＝３）。図１９Ｄ。２ＹＦ／３ＥＧ細胞株に対するＩＣ５０値の表（ｎＭ±ＳＤ、ｎ＝３）。
【図２０Ａ】ＦａＤｕ細胞は、ラパチニブと比較して化合物３により感受性がある。図２０Ａ。ＦａＤｕ細胞の７２時間増殖は、化合物３が現在のＨＥＲ２阻害剤よりも効果的であることを示す（平均値±ＳＤ、ｎ＝３）。図２０Ｂ。ＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングは、ラパチニブまたは化合物３のいずれかの用量反応で２４時間処理したＦａＤｕ細胞で評価した。化合物３は、ｐ−ＨＥＲ３及びその下流シグナリング経路をより良く阻害することができる。
【図２０Ｂ】ＦａＤｕ細胞は、ラパチニブと比較して化合物３により感受性がある。図２０Ａ。ＦａＤｕ細胞の７２時間増殖は、化合物３が現在のＨＥＲ２阻害剤よりも効果的であることを示す（平均値±ＳＤ、ｎ＝３）。図２０Ｂ。ＨＥＲ２／ＨＥＲ３シグナリングは、ラパチニブまたは化合物３のいずれかの用量反応で２４時間処理したＦａＤｕ細胞で評価した。化合物３は、ｐ−ＨＥＲ３及びその下流シグナリング経路をより良く阻害することができる。
【図２１】化合物３の薬物動態。ＩＶまたはＩＰによる２ｍｇ／ｋｇの単一投与後の化合物３の血漿濃度。化合物３の薬物動態（ＰＫ）パラメーターも示す。
【図２２Ａ】図２２Ａ〜２２Ｈは、化合物１８４（図２２Ａ）、１８５（図２２Ｂ）、１８９Ａ（図２２Ｃ）、１８９Ｂ（図２２Ｄ）、１９０Ａ（図２２Ｅ）、１９０Ｃ（図２２Ｆ）、１９０Ｄ（図２２Ｇ）、及び１９１Ａ（図２２Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２２Ｂ】図２２Ａ〜２２Ｈは、化合物１８４（図２２Ａ）、１８５（図２２Ｂ）、１８９Ａ（図２２Ｃ）、１８９Ｂ（図２２Ｄ）、１９０Ａ（図２２Ｅ）、１９０Ｃ（図２２Ｆ）、１９０Ｄ（図２２Ｇ）、及び１９１Ａ（図２２Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２２Ｃ】図２２Ａ〜２２Ｈは、化合物１８４（図２２Ａ）、１８５（図２２Ｂ）、１８９Ａ（図２２Ｃ）、１８９Ｂ（図２２Ｄ）、１９０Ａ（図２２Ｅ）、１９０Ｃ（図２２Ｆ）、１９０Ｄ（図２２Ｇ）、及び１９１Ａ（図２２Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２２Ｄ】図２２Ａ〜２２Ｈは、化合物１８４（図２２Ａ）、１８５（図２２Ｂ）、１８９Ａ（図２２Ｃ）、１８９Ｂ（図２２Ｄ）、１９０Ａ（図２２Ｅ）、１９０Ｃ（図２２Ｆ）、１９０Ｄ（図２２Ｇ）、及び１９１Ａ（図２２Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２２Ｅ】図２２Ａ〜２２Ｈは、化合物１８４（図２２Ａ）、１８５（図２２Ｂ）、１８９Ａ（図２２Ｃ）、１８９Ｂ（図２２Ｄ）、１９０Ａ（図２２Ｅ）、１９０Ｃ（図２２Ｆ）、１９０Ｄ（図２２Ｇ）、及び１９１Ａ（図２２Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２２Ｆ】図２２Ａ〜２２Ｈは、化合物１８４（図２２Ａ）、１８５（図２２Ｂ）、１８９Ａ（図２２Ｃ）、１８９Ｂ（図２２Ｄ）、１９０Ａ（図２２Ｅ）、１９０Ｃ（図２２Ｆ）、１９０Ｄ（図２２Ｇ）、及び１９１Ａ（図２２Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２２Ｇ】図２２Ａ〜２２Ｈは、化合物１８４（図２２Ａ）、１８５（図２２Ｂ）、１８９Ａ（図２２Ｃ）、１８９Ｂ（図２２Ｄ）、１９０Ａ（図２２Ｅ）、１９０Ｃ（図２２Ｆ）、１９０Ｄ（図２２Ｇ）、及び１９１Ａ（図２２Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２２Ｈ】図２２Ａ〜２２Ｈは、化合物１８４（図２２Ａ）、１８５（図２２Ｂ）、１８９Ａ（図２２Ｃ）、１８９Ｂ（図２２Ｄ）、１９０Ａ（図２２Ｅ）、１９０Ｃ（図２２Ｆ）、１９０Ｄ（図２２Ｇ）、及び１９１Ａ（図２２Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２３Ａ】図２３Ａ〜２３Ｈは、化合物１９１Ｂ（図２３Ａ）、１９１Ｄ（図２３Ｂ）、１９１Ｅ（図２３Ｃ）、１９１Ｆ（図２３Ｄ）、１９１Ｈ（図２３Ｅ）、５−００１Ａ（図２３Ｆ）、５−００１Ｂ（図２３Ｇ）、及び５−００４（図２３Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２３Ｂ】図２３Ａ〜２３Ｈは、化合物１９１Ｂ（図２３Ａ）、１９１Ｄ（図２３Ｂ）、１９１Ｅ（図２３Ｃ）、１９１Ｆ（図２３Ｄ）、１９１Ｈ（図２３Ｅ）、５−００１Ａ（図２３Ｆ）、５−００１Ｂ（図２３Ｇ）、及び５−００４（図２３Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２３Ｃ】図２３Ａ〜２３Ｈは、化合物１９１Ｂ（図２３Ａ）、１９１Ｄ（図２３Ｂ）、１９１Ｅ（図２３Ｃ）、１９１Ｆ（図２３Ｄ）、１９１Ｈ（図２３Ｅ）、５−００１Ａ（図２３Ｆ）、５−００１Ｂ（図２３Ｇ）、及び５−００４（図２３Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２３Ｄ】図２３Ａ〜２３Ｈは、化合物１９１Ｂ（図２３Ａ）、１９１Ｄ（図２３Ｂ）、１９１Ｅ（図２３Ｃ）、１９１Ｆ（図２３Ｄ）、１９１Ｈ（図２３Ｅ）、５−００１Ａ（図２３Ｆ）、５−００１Ｂ（図２３Ｇ）、及び５−００４（図２３Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２３Ｅ】図２３Ａ〜２３Ｈは、化合物１９１Ｂ（図２３Ａ）、１９１Ｄ（図２３Ｂ）、１９１Ｅ（図２３Ｃ）、１９１Ｆ（図２３Ｄ）、１９１Ｈ（図２３Ｅ）、５−００１Ａ（図２３Ｆ）、５−００１Ｂ（図２３Ｇ）、及び５−００４（図２３Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２３Ｆ】図２３Ａ〜２３Ｈは、化合物１９１Ｂ（図２３Ａ）、１９１Ｄ（図２３Ｂ）、１９１Ｅ（図２３Ｃ）、１９１Ｆ（図２３Ｄ）、１９１Ｈ（図２３Ｅ）、５−００１Ａ（図２３Ｆ）、５−００１Ｂ（図２３Ｇ）、及び５−００４（図２３Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２３Ｇ】図２３Ａ〜２３Ｈは、化合物１９１Ｂ（図２３Ａ）、１９１Ｄ（図２３Ｂ）、１９１Ｅ（図２３Ｃ）、１９１Ｆ（図２３Ｄ）、１９１Ｈ（図２３Ｅ）、５−００１Ａ（図２３Ｆ）、５−００１Ｂ（図２３Ｇ）、及び５−００４（図２３Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２３Ｈ】図２３Ａ〜２３Ｈは、化合物１９１Ｂ（図２３Ａ）、１９１Ｄ（図２３Ｂ）、１９１Ｅ（図２３Ｃ）、１９１Ｆ（図２３Ｄ）、１９１Ｈ（図２３Ｅ）、５−００１Ａ（図２３Ｆ）、５−００１Ｂ（図２３Ｇ）、及び５−００４（図２３Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２４Ａ】図２４Ａ〜２４Ｈは、化合物６（図２４Ａ）、１３（図２４Ｂ）、３９Ａ（図２４Ｃ）、３９Ｂ（図２４Ｄ）、３９Ｃ（図２４Ｅ）、３９Ｄ（図２４Ｆ）、４１Ａ（図２４Ｇ）、及び４１Ｂ（図２４Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２４Ｂ】図２４Ａ〜２４Ｈは、化合物６（図２４Ａ）、１３（図２４Ｂ）、３９Ａ（図２４Ｃ）、３９Ｂ（図２４Ｄ）、３９Ｃ（図２４Ｅ）、３９Ｄ（図２４Ｆ）、４１Ａ（図２４Ｇ）、及び４１Ｂ（図２４Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２４Ｃ】図２４Ａ〜２４Ｈは、化合物６（図２４Ａ）、１３（図２４Ｂ）、３９Ａ（図２４Ｃ）、３９Ｂ（図２４Ｄ）、３９Ｃ（図２４Ｅ）、３９Ｄ（図２４Ｆ）、４１Ａ（図２４Ｇ）、及び４１Ｂ（図２４Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２４Ｄ】図２４Ａ〜２４Ｈは、化合物６（図２４Ａ）、１３（図２４Ｂ）、３９Ａ（図２４Ｃ）、３９Ｂ（図２４Ｄ）、３９Ｃ（図２４Ｅ）、３９Ｄ（図２４Ｆ）、４１Ａ（図２４Ｇ）、及び４１Ｂ（図２４Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２４Ｅ】図２４Ａ〜２４Ｈは、化合物６（図２４Ａ）、１３（図２４Ｂ）、３９Ａ（図２４Ｃ）、３９Ｂ（図２４Ｄ）、３９Ｃ（図２４Ｅ）、３９Ｄ（図２４Ｆ）、４１Ａ（図２４Ｇ）、及び４１Ｂ（図２４Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２４Ｆ】図２４Ａ〜２４Ｈは、化合物６（図２４Ａ）、１３（図２４Ｂ）、３９Ａ（図２４Ｃ）、３９Ｂ（図２４Ｄ）、３９Ｃ（図２４Ｅ）、３９Ｄ（図２４Ｆ）、４１Ａ（図２４Ｇ）、及び４１Ｂ（図２４Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２４Ｇ】図２４Ａ〜２４Ｈは、化合物６（図２４Ａ）、１３（図２４Ｂ）、３９Ａ（図２４Ｃ）、３９Ｂ（図２４Ｄ）、３９Ｃ（図２４Ｅ）、３９Ｄ（図２４Ｆ）、４１Ａ（図２４Ｇ）、及び４１Ｂ（図２４Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２４Ｈ】図２４Ａ〜２４Ｈは、化合物６（図２４Ａ）、１３（図２４Ｂ）、３９Ａ（図２４Ｃ）、３９Ｂ（図２４Ｄ）、３９Ｃ（図２４Ｅ）、３９Ｄ（図２４Ｆ）、４１Ａ（図２４Ｇ）、及び４１Ｂ（図２４Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２５Ａ】図２５Ａ〜２５Ｈは、化合物４２（図２５Ａ）、４３（図２５Ｂ）、４５Ａ（図２５Ｃ）、４５Ｂ（図２５Ｄ）、４５Ｃ（図２５Ｅ）、４５Ｄ（図２５Ｆ）、４５Ｅ（図２５Ｇ）、及び４５Ｆ（図２５Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２５Ｂ】図２５Ａ〜２５Ｈは、化合物４２（図２５Ａ）、４３（図２５Ｂ）、４５Ａ（図２５Ｃ）、４５Ｂ（図２５Ｄ）、４５Ｃ（図２５Ｅ）、４５Ｄ（図２５Ｆ）、４５Ｅ（図２５Ｇ）、及び４５Ｆ（図２５Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２５Ｃ】図２５Ａ〜２５Ｈは、化合物４２（図２５Ａ）、４３（図２５Ｂ）、４５Ａ（図２５Ｃ）、４５Ｂ（図２５Ｄ）、４５Ｃ（図２５Ｅ）、４５Ｄ（図２５Ｆ）、４５Ｅ（図２５Ｇ）、及び４５Ｆ（図２５Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２５Ｄ】図２５Ａ〜２５Ｈは、化合物４２（図２５Ａ）、４３（図２５Ｂ）、４５Ａ（図２５Ｃ）、４５Ｂ（図２５Ｄ）、４５Ｃ（図２５Ｅ）、４５Ｄ（図２５Ｆ）、４５Ｅ（図２５Ｇ）、及び４５Ｆ（図２５Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２５Ｅ】図２５Ａ〜２５Ｈは、化合物４２（図２５Ａ）、４３（図２５Ｂ）、４５Ａ（図２５Ｃ）、４５Ｂ（図２５Ｄ）、４５Ｃ（図２５Ｅ）、４５Ｄ（図２５Ｆ）、４５Ｅ（図２５Ｇ）、及び４５Ｆ（図２５Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２５Ｆ】図２５Ａ〜２５Ｈは、化合物４２（図２５Ａ）、４３（図２５Ｂ）、４５Ａ（図２５Ｃ）、４５Ｂ（図２５Ｄ）、４５Ｃ（図２５Ｅ）、４５Ｄ（図２５Ｆ）、４５Ｅ（図２５Ｇ）、及び４５Ｆ（図２５Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２５Ｇ】図２５Ａ〜２５Ｈは、化合物４２（図２５Ａ）、４３（図２５Ｂ）、４５Ａ（図２５Ｃ）、４５Ｂ（図２５Ｄ）、４５Ｃ（図２５Ｅ）、４５Ｄ（図２５Ｆ）、４５Ｅ（図２５Ｇ）、及び４５Ｆ（図２５Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２５Ｈ】図２５Ａ〜２５Ｈは、化合物４２（図２５Ａ）、４３（図２５Ｂ）、４５Ａ（図２５Ｃ）、４５Ｂ（図２５Ｄ）、４５Ｃ（図２５Ｅ）、４５Ｄ（図２５Ｆ）、４５Ｅ（図２５Ｇ）、及び４５Ｆ（図２５Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２６Ａ】図２６Ａ〜２６Ｄは、化合物５３Ｂ（図２６Ａ）、５５Ａ（図２６Ｂ）、５７Ａ（図２６Ｃ）、及び５７Ｂ（図２６Ｄ）のスクリーニングアッセイである。
【図２６Ｂ】図２６Ａ〜２６Ｄは、化合物５３Ｂ（図２６Ａ）、５５Ａ（図２６Ｂ）、５７Ａ（図２６Ｃ）、及び５７Ｂ（図２６Ｄ）のスクリーニングアッセイである。
【図２６Ｃ】図２６Ａ〜２６Ｄは、化合物５３Ｂ（図２６Ａ）、５５Ａ（図２６Ｂ）、５７Ａ（図２６Ｃ）、及び５７Ｂ（図２６Ｄ）のスクリーニングアッセイである。
【図２６Ｄ】図２６Ａ〜２６Ｄは、化合物５３Ｂ（図２６Ａ）、５５Ａ（図２６Ｂ）、５７Ａ（図２６Ｃ）、及び５７Ｂ（図２６Ｄ）のスクリーニングアッセイである。
【図２７Ａ】図２７Ａ〜２７Ｄは、化合物６５（図２７Ａ）、６６Ａ（図２７Ｂ）、６６Ｂ（図２７Ｃ）、及び６６Ｃ（図２７Ｄ）のスクリーニングアッセイである。
【図２７Ｂ】図２７Ａ〜２７Ｄは、化合物６５（図２７Ａ）、６６Ａ（図２７Ｂ）、６６Ｂ（図２７Ｃ）、及び６６Ｃ（図２７Ｄ）のスクリーニングアッセイである。
【図２７Ｃ】図２７Ａ〜２７Ｄは、化合物６５（図２７Ａ）、６６Ａ（図２７Ｂ）、６６Ｂ（図２７Ｃ）、及び６６Ｃ（図２７Ｄ）のスクリーニングアッセイである。
【図２７Ｄ】図２７Ａ〜２７Ｄは、化合物６５（図２７Ａ）、６６Ａ（図２７Ｂ）、６６Ｂ（図２７Ｃ）、及び６６Ｃ（図２７Ｄ）のスクリーニングアッセイである。
【図２８Ａ】図２８Ａ〜２８Ｈは、化合物１４４Ａ（図２８Ａ）、１４４Ｂ（図２８Ｂ）、１４７（図２８Ｃ）、１５２（図２８Ｄ）、１５３（図２８Ｅ）、１５４Ａ（図２８Ｆ）、１５４Ｂ（図２８Ｇ）、及び１５４Ｃ（図２８Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２８Ｂ】図２８Ａ〜２８Ｈは、化合物１４４Ａ（図２８Ａ）、１４４Ｂ（図２８Ｂ）、１４７（図２８Ｃ）、１５２（図２８Ｄ）、１５３（図２８Ｅ）、１５４Ａ（図２８Ｆ）、１５４Ｂ（図２８Ｇ）、及び１５４Ｃ（図２８Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２８Ｃ】図２８Ａ〜２８Ｈは、化合物１４４Ａ（図２８Ａ）、１４４Ｂ（図２８Ｂ）、１４７（図２８Ｃ）、１５２（図２８Ｄ）、１５３（図２８Ｅ）、１５４Ａ（図２８Ｆ）、１５４Ｂ（図２８Ｇ）、及び１５４Ｃ（図２８Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２８Ｄ】図２８Ａ〜２８Ｈは、化合物１４４Ａ（図２８Ａ）、１４４Ｂ（図２８Ｂ）、１４７（図２８Ｃ）、１５２（図２８Ｄ）、１５３（図２８Ｅ）、１５４Ａ（図２８Ｆ）、１５４Ｂ（図２８Ｇ）、及び１５４Ｃ（図２８Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２８Ｅ】図２８Ａ〜２８Ｈは、化合物１４４Ａ（図２８Ａ）、１４４Ｂ（図２８Ｂ）、１４７（図２８Ｃ）、１５２（図２８Ｄ）、１５３（図２８Ｅ）、１５４Ａ（図２８Ｆ）、１５４Ｂ（図２８Ｇ）、及び１５４Ｃ（図２８Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２８Ｆ】図２８Ａ〜２８Ｈは、化合物１４４Ａ（図２８Ａ）、１４４Ｂ（図２８Ｂ）、１４７（図２８Ｃ）、１５２（図２８Ｄ）、１５３（図２８Ｅ）、１５４Ａ（図２８Ｆ）、１５４Ｂ（図２８Ｇ）、及び１５４Ｃ（図２８Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２８Ｇ】図２８Ａ〜２８Ｈは、化合物１４４Ａ（図２８Ａ）、１４４Ｂ（図２８Ｂ）、１４７（図２８Ｃ）、１５２（図２８Ｄ）、１５３（図２８Ｅ）、１５４Ａ（図２８Ｆ）、１５４Ｂ（図２８Ｇ）、及び１５４Ｃ（図２８Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２８Ｈ】図２８Ａ〜２８Ｈは、化合物１４４Ａ（図２８Ａ）、１４４Ｂ（図２８Ｂ）、１４７（図２８Ｃ）、１５２（図２８Ｄ）、１５３（図２８Ｅ）、１５４Ａ（図２８Ｆ）、１５４Ｂ（図２８Ｇ）、及び１５４Ｃ（図２８Ｈ）のスクリーニングアッセイである。
【図２９Ａ】図２９Ａ〜２９Ｄは、化合物１７０（図２９Ａ）、１７１（図２９Ｂ）、１７２（図２９Ｃ）、及び１７３Ｂ（図２９Ｄ）のスクリーニングアッセイである。
【図２９Ｂ】図２９Ａ〜２９Ｄは、化合物１７０（図２９Ａ）、１７１（図２９Ｂ）、１７２（図２９Ｃ）、及び１７３Ｂ（図２９Ｄ）のスクリーニングアッセイである。
【図２９Ｃ】図２９Ａ〜２９Ｄは、化合物１７０（図２９Ａ）、１７１（図２９Ｂ）、１７２（図２９Ｃ）、及び１７３Ｂ（図２９Ｄ）のスクリーニングアッセイである。
【図２９Ｄ】図２９Ａ〜２９Ｄは、化合物１７０（図２９Ａ）、１７１（図２９Ｂ）、１７２（図２９Ｃ）、及び１７３Ｂ（図２９Ｄ）のスクリーニングアッセイである。
【図３０Ａ】図３０Ａ〜３０Ｂは、化合物１７８（図３０Ａ）及び１７６（図３０Ｂ）のスクリーニングアッセイである。
【図３０Ｂ】図３０Ａ〜３０Ｂは、化合物１７８（図３０Ａ）及び１７６（図３０Ｂ）のスクリーニングアッセイである。
【図３１Ａ】図３１Ａ〜３１Ｄは、化合物ＣＪＮ−０８−０８９（図３１Ａ）、ＣＪＮ−０８−０９０（図３１Ｂ）、ＣＪＮ−０８−０９１（図３１Ｃ）、及びＣＪＮ−０８−０９２（図３１Ｄ）のスクリーニングアッセイである。化合物ＣＪＮ−０８−０８９、ＣＪＮ−０８−０９０、ＣＪＮ−０８−０９１、及びＣＪＮ−０８−０９２は、それぞれ、８−０８９、８−０９０、８−０９１、及び８−０９２と本明細書で呼ばれることもある。化合物ＣＪＮ−０８−０８９、ＣＪＮ−０８−０９０、ＣＪＮ−０８−０９１、及びＣＪＮ−０８−０９２は、それぞれ、８０８９、８０９０、８０９１、及び８０９２と本明細書で呼ばれることもある。
【図３１Ｂ】図３１Ａ〜３１Ｄは、化合物ＣＪＮ−０８−０８９（図３１Ａ）、ＣＪＮ−０８−０９０（図３１Ｂ）、ＣＪＮ−０８−０９１（図３１Ｃ）、及びＣＪＮ−０８−０９２（図３１Ｄ）のスクリーニングアッセイである。化合物ＣＪＮ−０８−０８９、ＣＪＮ−０８−０９０、ＣＪＮ−０８−０９１、及びＣＪＮ−０８−０９２は、それぞれ、８−０８９、８−０９０、８−０９１、及び８−０９２と本明細書で呼ばれることもある。化合物ＣＪＮ−０８−０８９、ＣＪＮ−０８−０９０、ＣＪＮ−０８−０９１、及びＣＪＮ−０８−０９２は、それぞれ、８０８９、８０９０、８０９１、及び８０９２と本明細書で呼ばれることもある。
【図３１Ｃ】図３１Ａ〜３１Ｄは、化合物ＣＪＮ−０８−０８９（図３１Ａ）、ＣＪＮ−０８−０９０（図３１Ｂ）、ＣＪＮ−０８−０９１（図３１Ｃ）、及びＣＪＮ−０８−０９２（図３１Ｄ）のスクリーニングアッセイである。化合物ＣＪＮ−０８−０８９、ＣＪＮ−０８−０９０、ＣＪＮ−０８−０９１、及びＣＪＮ−０８−０９２は、それぞれ、８−０８９、８−０９０、８−０９１、及び８−０９２と本明細書で呼ばれることもある。化合物ＣＪＮ−０８−０８９、ＣＪＮ−０８−０９０、ＣＪＮ−０８−０９１、及びＣＪＮ−０８−０９２は、それぞれ、８０８９、８０９０、８０９１、及び８０９２と本明細書で呼ばれることもある。
【図３１Ｄ】図３１Ａ〜３１Ｄは、化合物ＣＪＮ−０８−０８９（図３１Ａ）、ＣＪＮ−０８−０９０（図３１Ｂ）、ＣＪＮ−０８−０９１（図３１Ｃ）、及びＣＪＮ−０８−０９２（図３１Ｄ）のスクリーニングアッセイである。化合物ＣＪＮ−０８−０８９、ＣＪＮ−０８−０９０、ＣＪＮ−０８−０９１、及びＣＪＮ−０８−０９２は、それぞれ、８−０８９、８−０９０、８−０９１、及び８−０９２と本明細書で呼ばれることもある。化合物ＣＪＮ−０８−０８９、ＣＪＮ−０８−０９０、ＣＪＮ−０８−０９１、及びＣＪＮ−０８−０９２は、それぞれ、８０８９、８０９０、８０９１、及び８０９２と本明細書で呼ばれることもある。
【図３２Ａ】図３２Ａ〜３２Ｄは、化合物８９（図３２Ａ）、９０（図３２Ｂ）、９１（図３２Ｃ）、及び９２（図３２Ｄ）のスクリーニングアッセイである。
【図３２Ｂ】図３２Ａ〜３２Ｄは、化合物８９（図３２Ａ）、９０（図３２Ｂ）、９１（図３２Ｃ）、及び９２（図３２Ｄ）のスクリーニングアッセイである。
【図３２Ｃ】図３２Ａ〜３２Ｄは、化合物８９（図３２Ａ）、９０（図３２Ｂ）、９１（図３２Ｃ）、及び９２（図３２Ｄ）のスクリーニングアッセイである。
【図３２Ｄ】図３２Ａ〜３２Ｄは、化合物８９（図３２Ａ）、９０（図３２Ｂ）、９１（図３２Ｃ）、及び９２（図３２Ｄ）のスクリーニングアッセイである。
【図３３Ａ】図３３Ａ〜３３Ｃは、化合物ＣＪＮ−０８−０９５（図３３Ａ）、ＣＪＮ−０８−０９６（図３３Ｂ）、及びＣＪＮ−０８−０９７（図３３Ｃ）のスクリーニングアッセイ及び非線形フィッティングである。化合物ＣＪＮ−０８−０９５、ＣＪＮ−０８−０９６、及びＣＪＮ−０８−０９７は、０８−０９５、０８−０９６、及び０８−０９７と本明細書で呼ばれることもある。化合物ＣＪＮ−０８−０９５、ＣＪＮ−０８−０９６、及びＣＪＮ−０８−０９７は、８０９５、８０９６、及び８０９７と本明細書で呼ばれることもある。
【図３３Ｂ】図３３Ａ〜３３Ｃは、化合物ＣＪＮ−０８−０９５（図３３Ａ）、ＣＪＮ−０８−０９６（図３３Ｂ）、及びＣＪＮ−０８−０９７（図３３Ｃ）のスクリーニングアッセイ及び非線形フィッティングである。化合物ＣＪＮ−０８−０９５、ＣＪＮ−０８−０９６、及びＣＪＮ−０８−０９７は、０８−０９５、０８−０９６、及び０８−０９７と本明細書で呼ばれることもある。化合物ＣＪＮ−０８−０９５、ＣＪＮ−０８−０９６、及びＣＪＮ−０８−０９７は、８０９５、８０９６、及び８０９７と本明細書で呼ばれることもある。
【図３３Ｃ】図３３Ａ〜３３Ｃは、化合物ＣＪＮ−０８−０９５（図３３Ａ）、ＣＪＮ−０８−０９６（図３３Ｂ）、及びＣＪＮ−０８−０９７（図３３Ｃ）のスクリーニングアッセイ及び非線形フィッティングである。化合物ＣＪＮ−０８−０９５、ＣＪＮ−０８−０９６、及びＣＪＮ−０８−０９７は、０８−０９５、０８−０９６、及び０８−０９７と本明細書で呼ばれることもある。化合物ＣＪＮ−０８−０９５、ＣＪＮ−０８−０９６、及びＣＪＮ−０８−０９７は、８０９５、８０９６、及び８０９７と本明細書で呼ばれることもある。
【図３４Ａ】図３４Ａ〜３４Ｃは、化合物９５（図３４Ａ）、９６（図３４Ｂ）、及び９７（図３４Ｃ）のスクリーニングアッセイである。
【図３４Ｂ】図３４Ａ〜３４Ｃは、化合物９５（図３４Ａ）、９６（図３４Ｂ）、及び９７（図３４Ｃ）のスクリーニングアッセイである。
【図３４Ｃ】図３４Ａ〜３４Ｃは、化合物９５（図３４Ａ）、９６（図３４Ｂ）、及び９７（図３４Ｃ）のスクリーニングアッセイである。
【図３５Ａ】図３５Ａ〜３５Ｂは、化合物ＣＪＮ−０８−１０４Ａ（図３５Ａ）及びＣＪＮ−０８−１０４Ｂ（図３５Ｂ）のスクリーニングアッセイ及び非線形フィッティングである。
【図３５Ｂ】図３５Ａ〜３５Ｂは、化合物ＣＪＮ−０８−１０４Ａ（図３５Ａ）及びＣＪＮ−０８−１０４Ｂ（図３５Ｂ）のスクリーニングアッセイ及び非線形フィッティングである。
【図３７】ラパチニブと比較した６つの化合物、４５Ａ、４５Ｅ、５３Ｂ、５５Ａ、５７Ａ、及び５７Ｂからの平均ＩＣ５０アッセイ結果。
【図３８Ａ】図３８Ａ〜３８Ｂ。０〜１５００ｎＭの広範囲（図３８Ａ）及び０〜３００ｎＭの制限範囲（図３８Ｂ）にわたる９つの化合物、４５Ｅ、５７Ａ、５７Ｂ、１４４Ａ、１４４Ｂ、１４７、１５３、１５４Ｂ、及び１５５からの平均ＩＣ５０アッセイ結果。
【図３８Ｂ】図３８Ａ〜３８Ｂ。０〜１５００ｎＭの広範囲（図３８Ａ）及び０〜３００ｎＭの制限範囲（図３８Ｂ）にわたる９つの化合物、４５Ｅ、５７Ａ、５７Ｂ、１４４Ａ、１４４Ｂ、１４７、１５３、１５４Ｂ、及び１５５からの平均ＩＣ５０アッセイ結果。
【図３９】以下の化合物：１７８、８０９６、８１３４、８１６４、８１６８Ａ、８１６８Ｂ、８１６８Ｃ、８１７７、８１７９、８１８４、８１６８、ダサチニブ、サピチニブ、ＸＬ−８８０、及び８１８５の種々の細胞株における平均ＩＣ５０アッセイ結果の概要。ヒト細胞株増殖の分析及びＩＣ５０の決定について、示される細胞株を、核に局在するｍＲｕｂｙをコードするレンチウイルスで最初に形質導入した。細胞をピューロマイシンで４日間選択した後、選択で使用したピューロマイシンの１／４量を含有する培地でルーティンに継代した。その後、底が透明の黒い３８４ウェルプレートで細胞を播種し、ピューロマイシンを含まない培地にプレートを２４時間付着させた。２４時間後、薬物または薬物＋成長因子（必要であれば）を含有する培地を上に添加し（１：１種培地：新規培地）、細胞成長を、位相及び蛍光チャネルの両方において、ｉｎｃｕｃｙｔｅ  ｚｏｏｍを用いて７２時間監視した（３８４全てのウェルをスキャン）。その後、Ｅｓｓｅｎソフトウェアを使用して、画像を解析し、蛍光核を用いて細胞数／ウェルを計数した。７２時間後、計数をエクセルにエクスポートし、細胞数／ウェルを時刻０に正規化した。次いで、これらの値をプリズムに入力し（技術的三重）、使用して、曲線下面積を算出した。このＡＵＣをプレート上でＤＭＳＯ対照に正規化した。プロセスを化合物と細胞条件に応じて１回または２回のいずれかで繰り返した後、これらの生物学的三重または二重値の平均を分析し、ＩＣ５０を決定した。
【図４０】化合物８１５６の異なる細胞株にわたる細胞生存率。化合物８１５６は、ＭＷ  ４２８．４４、ＬｏｇＰ  ３；ｔＰＳＡ  １１６．５４、及びＣＬｏｇＰ  ３．４８６４４を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書で、活性状態のヘテロ二量体を優先的に標的にする新規のＨＥＲ２／ＨＥＲ３阻害剤を同定する。本明細書に記載される阻害剤は、活性化している発がんメカニズムにかかわらずＨＥＲ２／ＨＥＲ３ヘテロ二量体からのシグナリングを強力に阻害することができる。
【００１８】
Ａ．定義
本明細書で使用される略称は、化学分野及び生物分野の範囲内でのそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び式は、化学業界で公知の化学価数の標準規則に従って構築される。
【００１９】
置換基が従来の化学式（左から右に記述）によって特定される場合、それらは、左から右に記述した構造式を記述したものから生じるであろう化学的に同一の置換基を同様に包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と等価である。
【００２０】
「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、直鎖（すなわち、非分岐鎖）または分岐非環式炭素鎖（または炭素）またはそれらの組み合わせであり、完全飽和、モノ不飽和または多価不飽和であってもよく、指定された数の炭素原子を有する２価及び多価のラジカルを含むことができるものを意味する（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は、１から１０個の炭素を意味する）。飽和炭化水素ラジカルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの相同体及び異性体などの基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例としては、限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、及び高級相同体及び異性体が挙げられる。アルコキシは、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残基と結合されるアルキルである。アルキル部分は、アルケニル部分であってもよい。アルキル部分は、アルキニル部分であってもよい。アルキル部分は、完全飽和であってもよい。
【００２１】
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、アルキルから誘導される二価のラジカル（例えば、限定するものではないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）を意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１個から２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するアルキル（またはアルキレン）基が、本発明で好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、より短い鎖のアルキル基またはアルキレン基であり、概ね８個以下の炭素原子を有する。「アルケニレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、アルケンから誘導される二価のラジカルを意味する。
【００２２】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体または別の用語と組み合わせて、別段の記載がない限り、少なくとも１つの炭素原子、及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、またはＳからなる群から選択される）を含む、安定直鎖または分岐非環式鎖またはこれらの組み合わせを意味し、窒素及び硫黄原子は、任意選択で酸化されてもよく、窒素へテロ原子は、任意選択で四級化されてもよい。へテロ原子（複数可）（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉ）は、ヘテロアルキル基の任意の内側位置、またはアルキル基が分子の残基と結合する位置に配置されてもよい。その例としては、限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、及び−ＣＮが挙げられる。２個または３個までのヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などのように連続していてもよい。ヘテロアルキル部分は、１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、２個の任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、３個の任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、４個の任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、５個の任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、最大で８個の任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。
【００２３】
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、例えば、限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−などのようにヘテロアルキルから誘導された二価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は、鎖末端の一方または両方（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）を占有することもできる。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の配向は、連結基の式が記述される方向によって示されるものではない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−のいずれをも示す。上記のように、ヘテロアルキル基は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’及び／または−ＳＯ２Ｒ’などのへテロ原子を介して分子の残基と結合する基が挙げられる。「ヘテロアルキル基」及びそれに続いて特定のヘテロアルキル基が列挙される場合（−ＮＲ’Ｒ’’など）、ヘテロアルキル及び−ＮＲ’Ｒ’’という用語は、重複していない、または互いに排他的ではないことが理解されよう。むしろ、明確にするために特定のヘテロアルキル基が列挙される。従って、本明細書において、「ヘテロアルキル」という用語は、特定のヘテロアルキル基（例えば、−ＮＲ’Ｒ’’など）を除外するものと解釈されるべきではない。
【００２４】
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それらによってまたは他の用語と組み合わせて、別段の記載がない限り、それぞれ、非芳香族環式形態の「アルキル」及び「ヘテロアルキル」を意味し、単数または複数の環を構成する炭素は、全ての炭素原子価が非水素原子との結合に関与するため、必ずしも水素に結合する必要がない。加えて、ヘテロシクロアルキル基の場合、へテロ原子は、ヘテロシクロが分子の残基と結合する位置を占有し得る。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、３−ヒドロキシ−シクロブタ−３−エニル−１，２、ジオンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定されないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから誘導される二価のラジカルを意味する。ヘテロシクロアルキル部分は、１個の環へテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロシクロアルキル部分は、２個の任意選択で異なる環へテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロシクロアルキル部分は、３個の任意選択で異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロシクロアルキル部分は、４個の任意選択で異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロシクロアルキル部分は、５個の任意選択で異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロシクロアルキル部分は、最大で８個の任意選択で異なる環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。
【００２５】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。さらには、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを包含することが意図される。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどが挙げられる。
【００２６】
「アシル」という用語は、別段の記載がない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、Ｒは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００２７】
「アリール」という用語は、別段の記載がない限り、多価不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味し、単一の環または共に縮合する複数の環（好ましくは、１〜３個の環）（すなわち、縮合環アリール）であってもよいかまたは共有結合により連結され得る。縮合環アリール基は、縮合環のうちの少なくとも１つがアリール環である共に縮合された複数の環を指す。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を含むアリール基（または環）を指し、窒素及び硫黄原子は、任意選択で酸化され、窒素原子（複数可）は、任意選択で四級化される。従って、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環のうち少なくとも１つは、ヘテロ芳香環である共に縮合された複数の環）を含む。５，６−縮合環ヘテロアリーレンは、共に縮合された２つの環を指し、一方の環は、５つの員を有し、他方の環は、６つの員を有し、少なくとも１つの環は、ヘテロアリール環である。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンは、共に縮合した２つの環を指し、一方の環は、６つの員を有し、他方の環は、６つの員を有し、少なくとも１つの環は、ヘテロアリール環である。また、６，５−縮合環ヘテロアリーレンは、共に縮合される２つの環を指し、一方の環は、６つの員を有し、他方の環は、５つの員を有し、少なくとも１つの環は、ヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は、炭素またはへテロ原子を介して分子の残基と結合され得る。アリール及びヘテロアリール基の非限定例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルが挙げられる。上述のアリール及びヘテロアリール環系の各々の置換基は、後述の許容可能な置換基からなる群から選択される。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独または別の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリールから誘導される二価のラジカルを意味する。アリール及びヘテロアリール基の非限定例としては、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、またはキノリルが挙げられる。上記の例は、置換もしくは非置換であってもよく、上記の各ヘテロアリール例の二価のラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定例である。ヘテロアリール部分は、１個の環へテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含んでもよい。ヘテロアリール部分は、２個の任意選択で異なる環へテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含んでもよい。ヘテロアリール部分は、３個の任意選択で異なる環へテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含んでもよい。ヘテロアリール部分は、４個の任意選択で異なる環へテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含んでもよい。ヘテロアリール部分は、５個の任意選択で異なる環へテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含んでもよい。アリール部分は、単環を有してもよい。アリール部分は、２個の任意選択で異なる環を有してもよい。アリール部分は、３個の任意選択で異なる環を有してもよい。アリール部分は、４個の任意選択で異なる環を有してもよい。ヘテロアリール部分は、単環を有してもよい。ヘテロアリール部分は、２個の任意選択で異なる環を有してもよい。ヘテロアリール部分は、３個の任意選択で異なる環を有してもよい。ヘテロアリール部分は、４個の任意選択で異なる環を有してもよい。ヘテロアリール部分は、５個の任意選択で異なる環を有してもよい。
【００２８】
縮合環ヘテロシクロアルキル−アリールは、ヘテロシクロアルキルに縮合したアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリールは、ヘテロシクロアルキルに縮合したヘテロアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキルは、シクロアルキルに縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、別のヘテロシクロアルキルに縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル−アリール、縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル、または縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、各々独立して、本明細書に記載される１つ以上の置換基と置換されていなくとも、置換されていてもよい。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「アルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ’を有する部分を意味し、Ｒ’は、上記に定義した置換もしくは非置換のアルキル基である。Ｒ’は、特定数の炭素（例えば、「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル」）を有してもよい。
【００３１】
上記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）はそれぞれ、記載のラジカルの置換形態及び非置換の形態の両方を含む。ラジカルのそれぞれの型に好ましい置換基は、以下に記載されるものである。
【００３２】
アルキルラジカル及びヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと称されることが多い基を含む）を対象とする置換基は、限定されないが、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２から選択される、様々な基の１つ以上であり得、当該置換基の数の範囲は、０〜（２ｍ’＋１）であり、ｍ’は、そのようなラジカルにおける炭素原子の総数である。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は、それぞれ好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール（例えば、１〜３つのハロゲンで置換されたアリール）、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ基、もしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が、複数のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基は、それぞれ独立して選択され、同様に、Ｒ’基、Ｒ’’基、Ｒ’’’基、及びＲ’’’’基のうちの複数が存在する場合、こうした基は、それぞれ独立して選択される。Ｒ’及びＲ’’が、同一の窒素原子と結合する場合、それらが窒素原子と組み合わされて、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’には、限定されないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルが含まれる。置換基に関する上記の考察から、「アルキル」という用語は、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）並びにアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの、水素基以外の基と結合した炭素原子を含む基を含むことが意図されることを、当業者であれば理解するであろう。
【００３３】
アルキルラジカルを対象として記載される置換基と同様に、アリール基及びヘテロアリール基を対象とする置換基は多様であり、例えば、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、当該置換基の数の範囲は、０から、芳香族環系に存在する利用可能な結合価の総数までの範囲であり、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は、好ましくは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、及び置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立して選択される。本発明の化合物が、複数のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基は、それぞれ独立して選択され、同様に、Ｒ’基、Ｒ’’基、Ｒ’’’基、及びＲ’’’’基の複数が存在する場合、こうした基は、それぞれ独立して選択される。
【００３４】
２つ以上の置換基は、任意選択で連結されて、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成し得る。そのような、いわゆる環形成置換基は、典型的には、必須ではないが、環式基礎構造と結合することがわかる。１つの実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の隣接員と結合する。例えば、環式基礎構造の隣接員と結合した２つの環形成置換基は、縮合環構造を創出する。別の実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の単一員と結合する。例えば、環式基礎構造の単一員と結合した２つの環形成置換基は、スピロ環式構造を創出する。さらに別の実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の非隣接員と結合する。
【００３５】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子に存在する置換基の２つは、−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−という式の環を任意選択で形成し得、式中、Ｔ及びＵは独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子に存在する置換基の２つは、−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−という式の置換基と、任意選択で交換され得、式中、Ａ及びＢは独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。そのように形成された新たな環の単結合の１つは、任意選択で二重結合と交換され得る。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子に存在する置換基の２つは、−（ＣＲＲ’）Ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ−という式の置換基と、任意選択で交換され得、式中、ｓ及びｄは独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’という置換基は、好ましくは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、及び置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立して選択される。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことが意図される。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「置換基」は、下記の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、並びに
（Ｂ）下記から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールと
（ｉｉ）下記から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（ｂ）下記から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」を対象として上に記載される置換基の全てから選択される基を意味し、置換もしくは非置換のアルキルはそれぞれ、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ２０アルキルであり、置換もしくは非置換のヘテロアルキルはそれぞれ、置換もしくは非置換の２〜２０員ヘテロアルキルであり、置換もしくは非置換のシクロアルキルはそれぞれ、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、置換もしくは非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、置換もしくは非置換のアリールはそれぞれ、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ１０アリールであり、及び置換もしくは非置換のヘテロアリールはそれぞれ、置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリールである。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「低級置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」を対象として上に記載される置換基の全てから選択される基を意味し、置換もしくは非置換のアルキルはそれぞれ、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ８アルキルであり、置換もしくは非置換のヘテロアルキルはそれぞれ、置換もしくは非置換の２〜８員ヘテロアルキルであり、置換もしくは非置換のシクロアルキルはそれぞれ、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、置換もしくは非置換の３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、置換もしくは非置換のアリールはそれぞれ、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ１０アリールであり、及び置換もしくは非置換のヘテロアリールはそれぞれ、置換もしくは非置換の５〜９員ヘテロアリールである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物において記載される置換基はそれぞれ、少なくとも１つの置換基で置換される。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物において記載される置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び／または置換ヘテロアリーレンはそれぞれ、少なくとも１つの置換基で置換される。他の実施形態では、こうした基の少なくとも１つまたは全てが、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。他の実施形態では、こうした基の少なくとも１つまたは全てが、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
【００４１】
本明細書に記載の化合物の他の実施形態では、置換もしくは非置換のアルキルはそれぞれ、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ２０アルキルであり得、置換もしくは非置換のヘテロアルキルはそれぞれ、置換もしくは非置換の２〜２０員ヘテロアルキルであり、置換もしくは非置換のシクロアルキルはそれぞれ、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、置換もしくは非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、置換もしくは非置換のアリールはそれぞれ、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ１０アリールであり、及び／または置換もしくは非置換のヘテロアリールはそれぞれ、置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリールである。本明細書に記載の化合物のいくつかの実施形態では、置換もしくは非置換のアルキレンはそれぞれ、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ２０アルキレンであり、置換もしくは非置換のヘテロアルキレンはそれぞれ、置換もしくは非置換の２〜２０員ヘテロアルキレンであり、置換もしくは非置換のシクロアルキレンはそれぞれ、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキレンであり、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレンはそれぞれ、置換もしくは非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキレンであり、置換もしくは非置換のアリーレンはそれぞれ、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ１０アリーレンであり、及び／または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンはそれぞれ、置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリーレンである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、置換もしくは非置換のアルキルはそれぞれ、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ８アルキルであり、置換もしくは非置換のヘテロアルキルはそれぞれ、置換もしくは非置換の２〜８員ヘテロアルキルであり、置換もしくは非置換のシクロアルキルはそれぞれ、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、置換もしくは非置換の３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、置換もしくは非置換のアリールはそれぞれ、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ１０アリールであり、及び／または置換もしくは非置換のヘテロアリールはそれぞれ、置換もしくは非置換の５〜９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、置換もしくは非置換のアルキレンはそれぞれ、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ８アルキレンであり、置換もしくは非置換のヘテロアルキレンはそれぞれ、置換もしくは非置換の２〜８員ヘテロアルキレンであり、置換もしくは非置換のシクロアルキレンはそれぞれ、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレンはそれぞれ、置換もしくは非置換の３〜７員ヘテロシクロアルキレンであり、置換もしくは非置換のアリーレンはそれぞれ、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ１０アリーレンであり、及び／または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンはそれぞれ、置換もしくは非置換の５〜９員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、化合物は、後述の実施例セクション、図、または表に示される化学種である。
【００４３】
「医薬的に許容可能な塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、相対的に無毒な酸または塩基を用いて調製される、活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が、相対的に酸性の官能性を含む場合、溶媒を用いずに、または適した不活性溶媒において、そのような化合物の中性形態と、十分量の所望の塩基とを接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が、相対的に塩基性の官能性を含む場合、溶媒を用いずに、または適した不活性溶媒において、そのような化合物の中性形態と、十分量の所望の酸とを接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような、相対的に無毒な有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギニン酸塩などのアミノ酸の塩、並びにグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）を参照されたい）。本発明のある特定の化合物は、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに化合物を変換することが可能な塩基性の官能性及び酸性の官能性の両方を含む。当業者に知られる他の医薬的に許容可能な担体は、本発明に適している。塩は、対応する遊離塩基形態よりも水性または他のプロトン性溶媒により溶解し易くさせる傾向がある。他の場合では、調製物は、使用前に緩衝液と組み合わせる、４．５〜５．５のｐＨ範囲で１ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン、０．１％〜２％のショ糖、２％〜７％のマンニトールの凍結乾燥粉末であり得る。
【００４４】
従って、本発明の化合物は、医薬的に許容可能な酸などとの塩として存在し得る。本発明は、そのような塩を含む。そのような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含む、それらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。こうした塩は、当業者に知られる方法によって調製してもよい。
【００４５】
化合物の中性形態は、好ましくは、塩と、塩基または酸とを接触させ、通常の様式において親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解性などの、ある特定の物理的特性において、様々な塩の形態とは異なる。
【００４６】
プロドラッグ形態であり得る薬剤（例えば、化合物、薬物、治療剤）が本明細書で提供される。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、選択された生理的条件下で化学変化を容易に受けて、最終の薬剤（例えば、化合物、薬物、治療剤）を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境における化学的または生化学的な方法によって、薬剤（例えば、化合物、薬物、治療剤）に変換することができる。本明細書に記載されるプロドラッグは、選択された生理的条件下で化学変化を容易に受けて、（例えば、対象において、がん細胞において、がん細胞近くの細胞外間隙において）生体システムに薬剤（例えば、化合物、薬物、治療剤）を提供する化合物を含む。
【００４７】
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和形態、並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶形態または非結晶形態で存在し得る。一般に、物理的形態は全て、本発明によって企図される使用について等価であり、本発明の範囲内であると意図される。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、本発明の方法で使用される化合物の酸塩または塩基塩を指す。許容可能な塩の実例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、第４級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩である。
【００４９】
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心もしくはキラル中心）または二重結合を有し、絶対立体化学の点において、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸については（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得るエナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性形態であり、個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物には、不安定が故に合成及び／または単離が不可能であることが当該技術分野において知られるものは含まれない。本発明は、ラセミ形態及び光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意図する。光学的に活性な（Ｒ）−異性体及び（Ｓ）−異性体、または（Ｄ）−異性体及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製してよく、または通常の技術を使用して分割してよい。本明細書に記載の化合物が、オレフィン結合または他の幾何不斉中心を含む場合、別段の記載がない限り、化合物は、Ｅ及びＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同一数かつ同一種の原子を有し、従って、分子量は同一であるが、原子の構造的な配置または立体配置という点で異なる化合物を指す。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「互変異性体」という用語は、平衡状態において存在し、１つの異性形態から別の形態へと容易に変換される、２つ以上の構造異性体の１つを指す。
【００５２】
本発明のある特定の化合物は、互変異性形態で存在し得ることが当業者には明らかであろうし、化合物のそのような互変異性形態は全て、本発明の範囲内である。
【００５３】
別段の記載がない限り、本明細書で示される構造は、本構造体の全ての立体化学的形状（すなわち、各非対称中心のＲ配置及びＳ配置）を含むことを意味する。従って、単一の立体化学的な異性体、並びに本発明の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。
【００５４】
別段の記載がない限り、本明細書に記載の構造は、１つ以上の同位体的に濃縮された原子が存在することのみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、本明細書に記載の構造を有する化合物であって、重水素もしくは三重水素による水素置換を有するか、または１３Ｃもしくは１４Ｃが濃縮された炭素による炭素置換を有することのみが異なる化合物は、本発明の範囲内である。
【００５５】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する１つ以上の原子の原子同位体の含有割合が天然と異なり得る。例えば、化合物は、例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などの、放射性同位体で放射標識され得る。本発明の化合物の同位体的に異なる形態は全て、放射性の有無を問わず、本発明の範囲内に包含される。
【００５６】
記号「
【化２】
2019514869.tif 000004
」は、分子または化学式の残基に対する、化学部分の結合点を示す。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」という用語は、１つ以上を意味する。加えて、本明細書で使用される場合、「ａ［ｎ］で置換された」という語句は、特定の基が、指定の置換基のいずれかまたは全ての１つ以上で置換され得ることを意味する。例えば、アルキル基またはヘテロアリール基などの基が、「非置換のＣ１−Ｃ２０アルキルで置換されるか、または非置換の２〜２０員ヘテロアルキルで置換される」場合、基は、１つ以上の非置換のＣ１−Ｃ２０アルキル、及び／または１つ以上の非置換の２〜２０員ヘテロアルキルを含み得る。さらに、部分が、Ｒ置換基で置換される場合、基は、「Ｒで置換された」と称され得る。部分がＲで置換される場合、部分は、少なくとも１つのＲ置換基で置換され、Ｒ置換基はそれぞれ、任意選択で異なる。
【００５８】
本発明の化合物の説明は、当業者に知られる化学結合の原理によって限定される。従って、基が、数ある置換基の１つ以上によって置換され得る場合、そのような置換基は、化学結合の原理に従うように選択されると共に、本質的に不安定ではなく、及び／または当業者の知見において、水性条件、中性条件、及びいくつかの既知の生理学的条件などの環境条件下で不安定性を有する可能性が想定される化合物が得られるように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に知られる化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残基と結合し、それによって、本質的に不安定な化合物が生じることが回避される。
【００５９】
「治療すること」または「治療」という用語は、損傷、疾患、病態、または状態の治療または改善における成功の兆候のことを指し、いずれの客観的または主観的パラメーター、例えば、軽減；緩和；症状の減衰、あるいは、損傷、病態または状態を患者にとってより許容できるようにすること；変性または衰退速度の遅延；変性の最終時点での衰弱をより低減すること；患者の身体的または精神的健康の向上などが含まれる。症状の治療または改善は、健康診断、神経学的検査、及び／または精神医学的評価の結果などを含む客観的または主観的パラメーターに基づき得る。例えば、本明細書のある特定の方法は、ＥｒｂＢ／ＨＥＲ（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、またはＨＥＲ４）活性と関連する疾患を治療する。本明細書に記載されるある特定の方法は、ＥｒｂＢ／ＨＥＲ（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、またはＨＥＲ４）活性を阻害することによって、ＥｒｂＢ／ＨＥＲ（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、またはＨＥＲ４）活性（例えば、がん）と関連する疾患を治療することができる。例えば、本明細書のある特定の方法は、がんを治療する。例えば、本明細書のある特定の方法は、がんの症状を低下させることよって、がんを治療する。がんの症状は、当業者に既知となるか、または当業者によって決定することができる。用語「治療すること」という用語及びその活用形は、損傷、病態、状態または疾患の予防を含む。実施形態では、治療することは、予防することを含まない。
【００６０】
「有効量」は、記載の目的を達成（例えば、その投与効果の達成、疾患の治療、酵素活性の低減、酵素活性の増加、タンパク質機能の低減、疾患または状態の１つ以上の症状の低減）するために十分な量である。「有効量」の例は、疾患の１つ以上の症状の治療、予防、または低減への寄与に十分な量であり、これは、「治療有効量」と称することもできる。１つ以上の症状の「低減」（及びこの語句の文法的同等形態）は、症状（複数可）の重症度もしくは頻度の減少、または症状（複数可）の排除を意味する。薬物またはプロドラッグの「予防的有効量」は、対象に投与されると、意図される予防効果を有することになる薬物またはプロドラッグの量であり、意図される予防効果は、例えば、損傷、疾患、病態、または状態の発症（または再発）の予防または遅延、あるいは損傷、疾患、病態、もしくは状態、またはそれらの症状の発症（または再発）の可能性の低減である。完全な予防効果は、１回の用量の投与によって必ずしも生じるとは限らず、一連の用量の投与後にのみ生じ得る。従って、予防的有効量は、１回または複数回の投与において投与され得る。正確な量は、治療目的に依存することになり、既知の技術を使用することで当業者によって確認可能であろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい）。
【００６１】
疾患（例えば、がん）と関連する物質または物質の活性もしくは機能との関連における「関連」または「と関連する」という用語は、疾患が、その物質またはその物質の活性もしくは機能によって（完全または部分的に）引き起こされるか、あるいは疾患の症状が、その物質またはその物質の活性もしくは機能によって（完全または部分的に）引き起こされることを意味する。本明細書で使用される場合、疾患と関連すると記載されるものが、原因物質であるならば、疾患治療の標的となる可能性がある。例えば、ＥｒｂＢ／ＨＥＲ（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、またはＨＥＲ４）活性と関連する疾患は、ＥｒｂＢ／ＨＥＲ（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、またはＨＥＲ４）活性のレベルを低下させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）で治療することができる。
【００６２】
「対照」または「対照実験」または「標準対照」は、そのごく普通の意味に従って使用され、実験の手順、試薬、または変数が排除されていることのみが異なる平行実験となるように実験の対象または試薬が処理される実験を指す。いくつかの例では、対照は、実験効果の評価における比較標準として使用される。
【００６３】
「接触させること」は、そのごく普通の意味に従って使用され、少なくとも２つの異なる種（例えば、生体分子または細胞を含む化学的な化合物）の反応、相互作用、または物理的接触に十分な近接化が可能となるプロセスを指す。しかしながら、得られる反応生成物は、添加試薬の間で生じる反応から直接生成し得るか、または１つ以上の添加試薬から反応混合物において生成し得る中間体から生成し得ると理解されるべきである。「接触させること」という用語は、２つの種が反応、相互作用、または物理的接触をすることを可能にすることも含み得、２つの種は、本明細書に記載の化合物及びタンパク質または酵素であってもよい。いくつかの実施形態では、接触させることは、本明細書に記載の化合物を、タンパク質（例えば、ＥｒｂＢ／ＨＥＲ（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、またはＨＥＲ４））または酵素と相互作用することを可能にすることが含まれる。
【００６４】
本明細書で定義される場合、タンパク質−阻害剤（例えば、アンタゴニスト）の相互作用に関する「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などという用語は、阻害剤の非存在下におけるタンパク質の活性または機能のレベルと比較して、タンパク質の活性または機能のレベルに負の影響を及ぼすこと（例えば、低減させること）を意味する。いくつかの実施形態では、阻害は、疾患または疾患症状の低減を指す。従って、阻害は、少なくとも部分的に、部分的にまたは完全に、刺激をブロックすること、活性化を低下させる、防止するもしくは遅らせること、またはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質量を不活性化する、減感させる、またはダウンレギュレートすることを含むことができる。
【００６５】
本明細書で定義される場合、タンパク質−アクチベーター（例えば、アゴニスト）の相互作用に関する「活性化」「活性化する」「活性化すること」などという用語は、アクチベーター（例えば、本明細書に記載の化合物）の非存在下におけるタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に正の影響を及ぼすこと（例えば、増加させること）を意味する。従って、活性化には、少なくとも部分的に、部分的にもしくは完全に刺激を増大させること、活性化を増大させるもしくは可能にすること、または疾患で低下したシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質量を活性化する、増感させる、またはアップレギュレートすることを含むことができる。活性化は、少なくとも部分的に、部分的にまたは完全に、刺激を増大させること、活性化を増大させるもしくは可能にすること、またはシグナル伝達または酵素活性またはタンパク質量を活性化する、増感させる、もしくはアップレギュレートすることを含むことができる。
【００６６】
「モジュレーター」という用語は、標準対照（例えば、モジュレーターの非存在下など）と比べて、標的分子のレベルまたは標的分子の機能を増大または低下させる組成物を指す。実施形態では、モジュレーターは、抗がん剤である。実施形態では、モジュレーターは、ＥｒｂＢ／ＨＥＲ（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、またはＨＥＲ４）アンタゴニストである。実施形態では、モジュレーターは、ＥｒｂＢ／ＨＥＲ（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、またはＨＥＲ４）アゴニストである。
【００６７】
「抗がん剤」または「抗がん薬」は、その平易な通常の意味に従って使用され、抗新生物性状または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレーター）を指す。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、がんを治療するための、ＦＤＡまたはＵＳＡ以外の国の同様の規制当局によって認可された薬剤である。抗がん剤の例としては、限定されないが、抗アンドロゲン（例えば、カソデックス、フルタミド、ＭＤＶ３１００、またはＡＲＮ−５０９）、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１及びＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ−０９７３、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン））、代謝拮抗薬（例えば、５−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクソウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、リン酸エトポシド、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキザロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリングの阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ウォルトマニン、またはＬＹ２９４００２）、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ．（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、アナストロゾール；血管新生阻害剤；抗アンドロゲン、抗エストロゲン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシスレギュレーター；アルギニンデアミナーゼ；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベータラクタム誘導体；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；カンプトテシン誘導体；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；クロミフェン類似体；シタラビンダクリキシマブ；デキサメタゾン；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；フィナステリド；フルダラビン；フルオロダウノルニシンヒドロクロリド；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；免疫刺激ペプチド；インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；モノクローナル抗体；マイコバクテリア細胞壁抽出物；一酸化窒素モジュレーター；オキサリプラチン；パノミフェン；ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）；ホスファターゼ阻害剤；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；プレドニゾン；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫モジュレーター；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；リボザイム；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；ストロメリシン阻害剤；合成グリコサミノグリカン；タモキシフェンメチオジド；テロメラーゼ阻害剤；甲状腺刺激ホルモン；翻訳阻害剤；チロシンキナーゼ阻害剤；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、例えばゴセレリンまたはリュープロリド、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メドロキシプロゲステロンアセテート）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、テストステロンプロピオネート、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド）、免疫刺激剤（例えば、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミソール、インターロイキン−２、アルファ−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）、放射免疫療法（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどにコンジュゲートした抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、トリプトリド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法または治療剤（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ−１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２、ＣＰ−７２４７１４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ−５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ピロロベンゾジアゼピン（例えば、トメイマイシン）、カルボプラチン、ＣＣ−１０６５及びアミノ−ＣＢＩを含むＣＣ−１０６５類似体、ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル及びメルファラン）、ドラスタチン及びドラスタチン類似体（オーリスタチンを含む：例えばモノメチルオーリスタチンＥ）、アントラサイクリン抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシンなど）、デュオカルマイシン及びデュオカルマイシン類似体、エンジイン（例えば、ネオカルチノスタチン及びカリケアマイシン）、レプトマイシン誘導体、マイタンシノイド及びマイタンシノイド類似体（例えば、メルタンシン）、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、タキソイド、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン及びビンクリスチン）、エポチロン（例えば、エポチロンＢ）、カンプトテシン並びにその臨床的類似体トポテカン及びイリノテカンなどが挙げられる。
【００６８】
「化学療法薬」または「化学療法剤」は、その平易な通常の意味に従って使用され、抗新生物性状または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。
【００６９】
「患者」または「それを必要とする対象」または「対象」は、本明細書で提供される化合物または医薬組成物の投与によって、または本明細書で提供される方法によって治療することができる疾患または状態に苦しんでいるか、またはそれが生じる傾向を有する生きた生物を指す。非限定例としては、ヒト、他の哺乳類、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、雌ウシ、シカ、及び他の非哺乳類動物が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【００７０】
「疾患」または「状態」は、本明細書で提供される化合物、医薬組成物、または方法で治療可能な患者または対象の存在状態または健康状態を指す。いくつかの実施形態では、疾患は、細胞の過剰増殖の症状を有する疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は、異常なレベルのＥｒｂＢ／ＨＥＲ（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、またはＨＥＲ４）活性の症状を有する疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は、がんである。いくつかのさらなる例では、「がん」は、ヒトのがん及びがん腫、肉腫、腺がん、リンパ腫、白血病などを指し、こうしたものには、固形及びリンパ系のがん、腎がん、乳がん、肺がん、膀胱がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、膵がん、胃がん、脳がん、頭頸部がん、皮膚がん、子宮がん、精巣がん、神経膠腫、食道がん、及び肝細胞がんを含む肝がん、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性リンパ腫を含むリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、小細胞型リンパ腫、及び大細胞型リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬ、及びＣＭＬを含む）、または多発性骨髄腫が含まれる。実施形態では、疾患は、脳のがんである。実施形態では、疾患は、神経芽細胞腫である。実施形態では、疾患は、膠芽腫である。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、白血病、がん腫、及び肉腫を含む、哺乳類（例えば、ヒト）において見られる全ての型のがん、新生物、または悪性腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物または方法で治療し得るがんの例としては、前立腺がん、甲状腺がん、内分泌系のがん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、頭頸部がん、肝がん、腎がん、肺がん、非小細胞肺がん、黒色腫、中皮腫、卵巣がん、肉腫、胃がん、子宮がん、髄芽腫、大腸がん、膵がんが挙げられる。追加の例としては、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱がん、前悪性皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽細胞腫、食道がん、尿生殖器がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、膵内分泌部もしくは膵外分泌部の新生物、甲状腺髄様がん（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ）、甲状腺髄様がん（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色腫、大腸がん、乳頭様甲状腺がん、肝細胞がん、または前立腺がんが挙げられ得る。
【００７２】
「白血病」という用語は、造血器官の進行性の悪性疾患を広く指し、一般に、血液及び骨髄における白血球及びその前駆体の増殖及び発生に異常が生じることによって特徴付けられる。白血病は、一般に、（１）疾患の期間及び特徴（急性または慢性）；（２）骨髄（骨髄性）、リンパ系（リンパ性）、または単球性という、関与する細胞型；及び（３）血液における異常細胞の数の増加または非増加（白血病性または非白血病性（亜白血性）の）に基づいて臨床的に分類される。本明細書で提供される化合物または方法で治療し得る白血病の例としては、例えば、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球白血病、慢性顆粒球白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血性白血病（ｌｅｕｋｏｃｙｔｈｅｍｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、好塩基球性白血病、芽球性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎生細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、ヘアリー細胞白血病、血芽球性白血病、血芽球細胞性白血病、組織球性リンパ腫、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、または未分化細胞性白血病が挙げられる。
【００７３】
「肉腫」という用語は、一般に、胚性結合組織のような物質から構成され、一般に、線維性または均一性の物質に密に詰め込まれた包埋細胞からなる腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物または方法で治療し得る肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アベメシー肉腫、脂肪肉腫（ａｄｉｐｏｓｅ  ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫肉腫、絨毛がん、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー星細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨性骨肉腫、網状赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、または末梢血管拡張性肉腫が含まれる。
【００７４】
「黒色腫」という用語は、皮膚または他の器官のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味するために使用される。本明細書で提供される化合物または方法で治療し得る黒色腫には、例えば、末端黒子型黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング・パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、または表在拡大型黒色腫が含まれる。
【００７５】
「がん腫」という用語は、周囲組織に浸潤し、転移を生じさせる傾向を有する上皮細胞から構成される悪性新生物を指す。本明細書で提供される化合物または方法で治療し得るがん腫の例としては、例えば、甲状腺髄様がん、家族性甲状腺髄様がん、腺房がん、小葉がん、腺嚢がん腫、腺様嚢胞がん、腺腫性がん、副腎皮質のがん腫、肺胞がん、肺胞上皮がん、基底細胞がん（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞がん、基底扁平細胞がん、気管支肺胞上皮がん、細気管支がん、気管支原性肺がん、大脳様がん、胆管細胞がん、絨毛がん、粘液がん、面皰がん、子宮体がん、篩状がん、鎧状がん、皮膚がん、円柱がん、円柱細胞がん、腺管がん、硬性がん、胎児性がん、髄様がん、類表皮がん、腺様上皮がん、外方増殖性がん、潰瘍がん、線維性がん、ゼラチン状がん、膠様がん、巨細胞がん（ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、腺がん、顆粒膜細胞がん、毛母がん、血性がん、肝細胞がん、ハースル細胞がん、硝子状がん、副腎がん、乳児胎児性がん、上皮内がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）、表皮内がん、上皮内がん（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロンペシェールがん、クルチスキー細胞がん、大細胞がん、レンズ状がん（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪性がん、リンパ上皮がん、髄様がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様がん（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色がん、軟性がん、粘液性がん、粘液分泌がん、粘液細胞がん、粘表皮がん、粘液がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘液がん（ｍｕｃｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫状がん、上咽頭がん、燕麦細胞がん、骨化性がん、類骨がん、乳頭がん、門脈周囲のがん、前浸潤がん、有棘細胞がん、髄質様がん、腎臓の腎細胞がん、予備細胞がん、肉腫様がん、シュナイダーがん、硬性がん、陰嚢がん、印環細胞がん、単純がん、小細胞がん、ソラノイドがん、回転楕円面細胞がん、紡錘細胞がん、海綿様がん、扁平上皮がん（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、扁平上皮がん（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、紐様がん、毛細血管拡張性がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）、毛細血管拡張性がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔｏｄｅｓ）、移行上皮がん、結節がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節がん（ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、疣状がん、または絨毛がんが含まれる。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「シグナリング経路」という用語は、細胞構成成分、及び任意選択で細胞外構成成分（例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質）の間の一連の相互作用であって、この一連の相互作用によって、１つの構成成分の変化が１つ以上の他の構成成分に伝わり、これによってさらなる構成成分に変化が次々に伝わり得、こうしたものが、任意選択で他のシグナリング経路構成成分に伝播する一連の相互作用を指す。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「異常な」という用語は、正常とは異なることを指す。酵素活性を説明するために使用される場合、異常なは、正常な対照、または疾患を有さない正常な対照試料の平均よりも高いまたは低い活性を指す。異常な活性は、疾患を引き起こす活性量であって、（例えば、化合物の投与、または本明細書に記載の方法の使用によって）その異常な活性が正常、または疾患と関連しない量に戻ると、結果的に疾患または１つ以上の疾患症状が低減する活性量を指し得る。
【００７８】
「同一」または「同一性」パーセントという用語は、２つ以上の核酸配列またはポリペプチド配列の文脈において、ＢＬＡＳＴまたはＢＬＡＳＴ２．０配列比較アルゴリズムを下記のデフォルトパラメーターと共に使用して測定するかまたは手動整列及び目視検査によって測定するように、比較ウィンドウすなわち指定領域の全体にわたって最大の一致について比較及び整列した場合に、特定の領域全体にわたって同じである２つ以上の配列もしくは部分配列を指すか、あるいは特定の領域全体にわたって同じであるアミノ酸残基もしくはヌクレオチドに関して特定の割合（すなわち、約６０％の同一性、好ましくは、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の同一性）を有する２つ以上の配列もしくは部分配列を指す（例えば、ＮＣＢＩウェブサイトなどを参照されたい）。それゆえ、そのような配列は、「実質的に同一である」と言われる。この定義は、試験配列の補完性（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔ）をも指す、すなわち、適応してもよい。かかる定義には、欠失及び／または付加を有する配列、並びに置換を有する配列も含まれる。以下に記載されるように、好ましいアルゴリズムは、ギャップなどを考慮することができる。好ましくは、同一性は、長さが少なくとも約１０アミノ酸もしくは約２０ヌクレオチドである領域にわたって存在するか、またはより好ましくは、長さが１０〜５０アミノ酸もしくは２０〜５０ヌクレオチドである領域にわたって存在する。本明細書で使用される場合、アミノ酸配列同一性パーセント（％）は、配列を整列し、必要であれば、最大の配列同一性パーセントを達成するためにギャップを導入した後の、参照配列におけるアミノ酸に同一な候補配列におけるアミノ酸の百分率として定義される。配列同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ−２、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアのような公に利用可能なコンピューターソフトウェアを使用して、当該技術分野の技術の範囲内にある様々な方法で達成することができる。比較されている配列の全長にわたって最大の整列を実現するのに必要な任意のアルゴリズムを含めて、整列を測定するための適切なパラメーターは、既知の方法によって求めることができる。
【００７９】
配列比較に関して、典型的には、１つの配列が参照配列として働き、それに対して試験配列が比較される。配列比較アルゴリズムを用いる場合、試験配列及び参照配列はコンピューターに入力され、必要に応じて部分配列座標が指定され、配列アルゴリズムプログラムパラメーターが指定される。好ましくは、デフォルトプログラムパラメーターを使用することができるか、または代替的パラメーターを指定することができる。配列比較アルゴリズムは次に、プログラムパラメーターに基づいて、参照配列に対する試験配列に関するパーセント配列同一性を算出する。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「比較ウィンドウ」は、１０〜６００個、通常は約５０〜約２００個、より通常は約１００〜約１５０個からなる群から選択される隣接位置の数のうちの任意の１つのセグメントへの参照を含み、その中で、２つの配列が最適に整列された後、配列が同一番号の隣接位置の参照配列と比較されてよい。比較のための配列の整列の方法は、当該技術分野において周知である。比較のための配列の最適な整列は、例えば、Ｓｍｉｔｈ＆Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）の局所的相同アルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ＆Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）の相同整列アルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ＆Ｌｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：２４４４（１９８８）の類似法を探求することによって、これらのアルゴリズム（ｔｈｅ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ，５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩにおけるＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ）のコンピューター化実装によって、または手動整列及び目視検査（例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．１９９５補足））によって、実施することができる。
【００８１】
２０種のアミノ酸が、通常、タンパク質中に見出される。これらのアミノ酸を、その側鎖の化学的性質に基づいて、９つのクラスまたは群に分けることができる。あるアミノ酸残基で、同じクラスまたは群内の別のものを置換することは、本明細書で「保存的」置換と呼ばれる。保存的アミノ酸置換は、タンパク質の立体配座または機能を顕著に変化させることなく、タンパク質においてしばしば行われ得る。あるアミノ酸残基で、異なるクラスまたは群由来の別のものを置換することは、本明細書で「非保存的」置換と呼ばれる。対照的に、非保存的アミノ酸置換は、タンパク質の立体配座及び機能を改変する傾向がある。
アミノ酸分類の例：
小／脂肪族残基：             Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ
環状イミノ酸：               Ｐｒｏ
ヒドロキシル含有残基：       Ｓｅｒ、Ｔｈｒ
酸性残基：                   Ａｓｐ、Ｇｌｕ
アミド残基：                 Ａｓｎ、Ｇｌｎ
塩基性残基：                 Ｌｙｓ、Ａｒｇ
イミダゾール残基：           Ｈｉｓ
芳香族残基：                 Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ
硫黄含有残基：               Ｍｅｔ、Ｃｙｓ
【００８２】
いくつかの実施形態では、保存的アミノ酸置換は、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、イソロイシン（Ｉ）、バリン（Ｖ）、及びロイシン（Ｌ）のうちのいずれかでこれらの脂肪族アミノ酸の任意の他のものを置換すること；セリン（Ｓ）でスレオニン（Ｔ）を置換すること、及びその逆；アスパラギン酸（Ｄ）でグルタミン酸（Ｅ）を置換すること、及びその逆；グルタミン（Ｑ）でアスパラギン（Ｎ）を置換すること、及びその逆；リジン（Ｋ）でアルギニン（Ｒ）を置換すること、及びその逆；フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、及びトリプトファン（Ｗ）でこれらの芳香族アミノ酸の任意の他のものを置換すること；並びにメチオニン（Ｍ）でシステイン（Ｃ）を置換すること、及びその逆を含む。タンパク質の３次元構造における特定のアミノ酸の環境及びその役割に応じて、他の置換も保存的と考えることができる。例えば、グリシン（Ｇ）とアラニン（Ａ）は、しばしば交換可能であり、アラニン（Ａ）とバリン（Ｖ）も同様である。比較的疎水性であるメチオニン（Ｍ）は、しばしばロイシン及びイソロイシンと交換され得、時にはバリンと交換され得る。リジン（Ｋ）及びアルギニン（Ｒ）は、アミノ酸残基の重要な特色がその電荷であり、これら２つのアミノ酸残基の異なるｐＫが重要でない位置において、しばしば交換可能である。さらに他の変化は、特定の環境において「保存的」と考えることができる（例えば、ＢＩＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ａｔ  ｐｐ．１３−１５，２ｎｄ  ｅｄ．Ｌｕｂｅｒｔ  Ｓｔｒｙｅｒ  ｅｄ．（Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９２）８９：１０９１５−１０９１９；Ｌｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）２７０（２０）：１１８８２−１１８８６を参照されたい）。
【００８３】
「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」は、本明細書で互換的に使用され、長さまたは翻訳後修飾を問わず、アミノ酸の任意のペプチド結合鎖を意味する。以下に述べるように、本明細書に記載されるポリペプチドは、例えば、野生型タンパク質、野生型タンパク質の生物学的に活性な断片、または野生型タンパク質もしくは断片の変種であり得る。本開示による変種は、アミノ酸の置換、欠失、または挿入を含むことができる。置換は、保存的でも非保存的でもよい。
【００８４】
発現に続いて、タンパク質を単離することができる。本明細書に記載されるタンパク質のいずれかに適用される場合、「精製された」または「単離された」という用語は、ポリペプチドに天然に付随する成分（例えば、タンパク質または他の天然に存在する生体分子または有機分子）（例えば、タンパク質を発現する細胞中の他のタンパク質、脂質、及び核酸）から分離または精製されたポリペプチドを指す。典型的には、ポリペプチドは、それが、試料中の全タンパク質の少なくとも６０（例えば、少なくとも６５、７０、７５、８０、８５、９０、９２、９５、９７または９９）重量％を構成する場合に、精製されている。
【００８５】
タンパク質のアミノ酸残基は、それが、所与の残基と同じ、タンパク質内の基本的な構造的位置を占める場合、所与の残基に「対応する」。例えば、選択されたタンパク質の選択された残基は、選択された残基がＥｒｂＢ／ＨＥＲ（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、またはＨＥＲ４）における特定のアミノ酸と同じ基本的な空間的または他の構造的な関係を占める場合、ＥｒｂＢ／ＨＥＲ（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、またはＨＥＲ４）における特定のアミノ酸に対応する。いくつかの実施形態では、選択されたタンパク質が、ヒトＥｒｂＢ／ＨＥＲ（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、またはＨＥＲ４）タンパク質と最大の相同性となるように整列される場合、特定の残基と整列している整列され選択されたタンパク質の位置は、特定の残基に対応すると言われる。例えば、選択されたタンパク質の構造が、ヒトＥｒｂＢ／ＨＥＲ（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、またはＨＥＲ４）タンパク質との最大一致性のために整列され、全体的構造を比較する場合に、一次配列整列の代わりに、三次元構造整列も使用することができる。この場合、構造モデルにおいて特定の残基と同じ基本的位置を占めるアミノ酸は、特定の残基に対応すると言われる。
【００８６】
「医薬的に許容可能な賦形剤」及び「医薬的に許容可能な担体」は、対象への活性薬剤の投与及び対象による吸収を助け、患者に対して顕著かつ有害な毒性学的作用を引き起こすことなく、本発明の組成物に含めることができる物質を指す。医薬的に許容可能な賦形剤の非限定例としては、水、ＮａＣｌ、正常生理食塩水、乳酸リンゲル液、正常スクロース、正常グルコース、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、甘味剤、風味剤、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール、オイル、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの糖質、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色剤などが挙げられる。そのような調製物は、滅菌することができ、望まれるのであれば、本発明の化合物との有害反応が生じない、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤、着色剤、及び／または芳香物質などの補助剤と混合することができる。当業者であれば、他の医薬賦形剤が本発明において有用であることを認識するであろう。
【００８７】
「調製物」という用語は、担体としての封入材料と共に活性化合物の製剤を含むことが意図され、これによって、他の担体を含むか、または含まずに活性成分が担体に囲まれたカプセルが提供され、従って、活性成分と担体とが結びつく。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に適した固体の投与形態として使用することができる。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「投与すること」という用語は、対象への、経口投与、坐薬としての投与、局所接触投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、くも膜下腔内投与、鼻腔内投与、もしくは皮下投与、または例えば、小型浸透圧ポンプといった、徐放装置の埋め込みを意味する。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、腟、直腸または経皮）を含めた任意の経路による。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、及び頭蓋内が挙げられる。他の送達様式としては、限定されないが、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用が挙げられる。「同時投与」は、本明細書に記載される組成物が、１つ以上のさらなる療法剤（例えば、抗がん剤）の投与と同時に、それらの投与の直前にまたは直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に単独で投与してもよいし、同時投与してもよい。同時投与は、個々または組み合わせ（１つを超える化合物または薬剤）での、化合物の同時または順次投与を含むことが意図される。従って、調製物は、（例えば、代謝的分解を低減させるため、プロドラッグの分解及び薬物、検出可能な薬剤の放出を増大させるために）、必要に応じて、他の活性物質と組み合わせることもできる。本発明の組成物は、経皮によって、局所的経路によって送達することができ、外用スティック、溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗布薬、粉末、及びエアロゾルとして製剤化することができる。経口調製物としては、患者による摂取に適した、錠剤、丸剤、粉末剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などが挙げられる。固体形態の調製物としては、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が挙げられる。液体形態の調製物としては、溶液、懸濁剤及び乳濁液、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。本発明の組成物は、持続性放出及び／または快適さをもたらすような成分をさらに含むことができる。そのような成分としては、高分子量のアニオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化多糖、及び微細化薬物担体基材が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号；同第５，４０３，８４１号；同第５，２１２，１６２号、及び；同第４，８６１，７６０号でより詳細に論じられている。これらの特許の全内容は、全ての目的にために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明の組成物は、体内での徐放用のマイクロスフェアとして送達することもできる。例えば、マイクロスフェアは、皮下で緩徐に放出する薬物含有マイクロスフェアの皮内注射によって（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照されたい；生分解可能な及び注射可能なゲル剤として（例えば、Ｇａｏ  Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を参照されたい）；または、経口投与用のマイクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照されたい）投与することができる。別の実施形態では��本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合するか、またはエンドサイトーシスされるリポソームの使用によって、すなわち、エンドサイトーシスを生じさせる細胞の表面膜タンパク質受容体に結合する、リポソームに結合した受容体リガンドを用いることによって、送達することができる。リポソームを使用することによって、特に、リポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを保有するか、そうでなければ、特定の器官に優先的に指向される場合、インビボにおいて、本発明の組成物の送達を標的細胞に集中させることができる（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照されたい）。本発明の組成物は、ナノ粒子として送達することもできる。
【００８９】
本発明によって提供される医薬組成物は、治療有効量で、すなわち、その意図された目的を達成するのに有効な量で活性成分（例えば、実施形態または実施例を含めた本明細書に記載の化合物）が含まれる組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は、特に、治療を受ける状態に依存する。疾患を治療するための方法で投与される場合、そのような組成物は、所望の結果、例えば、疾患症状（例えば、がん、または異常なＥｒｂＢ／ＨＥＲ（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、またはＨＥＲ４）活性の症状）を低減させること、排除すること、または疾患症状の進行を緩徐化することを達成するのに有効な活性成分量を含む。本発明の化合物の治療有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示に照らせば、十分に当業者の能力内である。
【００９０】
哺乳動物に投与される投与量及び頻度（単回または複数回用量）は、様々な因子、例えば、哺乳動物が別の疾患を罹患しているかどうか、及びその投与経路；受容者のサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、肥満指数、及び食事；治療を受ける疾患の症状（例えば、がんの症状）の性質及び程度、併用療法の種類、治療を受ける疾患由来の合併症または他の健康関連問題によって変動し得る。出願者等の発明の方法及び化合物と併せて、他の治療レジメンまたは薬剤を使用することができる。確立された投与量の調整及び操作（例えば、頻度及び継続期間）は十分に当業者の範囲内である。
【００９１】
本明細書に記載の任意の化合物について、治療有効量を細胞培養アッセイから最初に決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載のまたは当技術分野で既知の方法を使用して測定した場合の、本明細書に記載の方法を達成することができる活性化合物（複数可）の濃度である。
【００９２】
当該技術分野で周知のように、ヒトで使用するための治療有効量は、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトに対する用量を、動物で有効であることが分かった濃度を達成するように製剤化することができる。ヒトにおける投与量は、上記のように、化合物の有効性をモニターし、投与量を上方または下方に調整することによって、調整することができる。上記の方法及び他の方法に基づいて、ヒトにおいて最大限の効力を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力内である。
【００９３】
投与量は、患者の要求及び用いられる化合物によって変動し得る。本発明において、患者に投与される用量は、患者において時間と共に有益な治療応答をもたらすのに十分であるべきである。用量サイズも任意の有害な副作用の存在、性質及び程度によって決定される。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、医師の技能内である。一般に、治療は、化合物の最適用量より少ない、より少ない投与量で開始される。その後、状況下で最適な効果に達するまで少しずつ増やすことによって、投与量が増大される。
【００９４】
投与量及び間隔は、治療される特定の臨床徴候に有効な投与化合物のレベルを提供するために個々に調整することができる。これにより、個人の疾患状態の重篤度に応じた治療レジメンを提供する。
【００９５】
本明細書で提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさず、その上、特定の患者で示される臨床症状を治療するのに有効な、予防的または治療的な有効な治療レジメンを計画することができる。この計画は、化合物の効力、相対的生物学的利用能、患者の体重、有害な副作用の存在及び重症度、選択される薬剤の好ましい投与様式及び毒性プロファイルなどの因子を考慮することによる、活性化合物の慎重な選択を伴うべきである。
【００９６】
本明細書に記載の化合物は、がんを治療するのに有用であると知られている他の活性薬剤と、または単独では有効でない可能性があるが、活性薬剤の効力に寄与することができる補助的薬剤と、互いに組み合わせて使用することができる。
【００９７】
いくつかの実施形態では、同時投与は、１つの活性薬剤を、第２の活性薬剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０または２４時間以内に投与することを含む。同時投与は、２つの活性薬剤を同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０もしくは３０分以内）または任意の順序で順次投与することを含む。いくつかの実施形態では、同時投与は、共製剤、すなわち、両方の活性薬剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって、果たされ得る。他の実施形態では、活性薬剤を別々に製剤化することができる。別の実施形態では、活性薬剤及び／または補助的薬剤を互いに結合またはコンジュゲートすることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物を、放射線照射または手術などのがん治療と組み合わせることができる。
【００９８】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、当業者が指定の値と類似していると当然考えるであろう、指定の値を含む値の範囲を意味する。実施形態では、約は、当該技術分野で一般に許容可能な測定値を使用する１標準偏差内を意味する。実施形態では、約は、指定の値の＋／−１０％まで延びる範囲を意味する。実施形態では、約は、指定の値を含む。
【００９９】
「受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−３」、「ヒト上皮増殖因子受容体３「ＥＲＢＢ３」、または「ＨＥＲ３」という用語は、受容体チロシンキナーゼの上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ／ＥＲＢＢ）ファミリーのメンバーである偽キナーゼ（活性低下または不活性キナーゼ）を指す。「ＨＥＲ３」という用語は、ヒトＨＥＲ３（例えば、Ｅｎｔｒｅｚ  ２０６５、Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｐ２１８６０、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００１９８２、またはＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿００１９７３）及びそれらの相同体のヌクレオチド配列またはタンパク質配列を指し得る。「ＨＥＲ３」という用語は、ヌクレオチド配列またはタンパク質の野生型形態、並びにそれらの任意の変異体の両方を含む。いくつかの実施形態では、「ＨＥＲ３」は、野生型ＨＥＲ３受容体である。いくつかの実施形態では、「ＨＥＲ３」は、１つ以上の突然変異型である。「ＨＥＲ３」ＸＹＺという用語は、通常は野生型においてＸアミノ酸を有するＹ番目のＨＥＲ３のアミノ酸が、代わりに変異体においてＺアミノ酸を有する、変異体ＨＥＲ３のヌクレオチド配列またはタンパク質を指す。実施形態では、ＨＥＲ３は、ヒトＨＥＲ３である。実施形態では、ＨＥＲ３は、参照番号ＧＩ：３１７１７１９２５に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、ＨＥＲ３は、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００１９８２．３に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、ＨＥＲ３は、参照番号ＧＩ：５４７９２１００に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、ＨＥＲ３は、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿００１９７３．２に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、ＨＥＲ３は、以下のアミノ酸配列を有する：
【化３】
2019514869.tif 000005
（配列番号１）
【０１００】
実施形態では、ＨＥＲ３は、変異体ＨＥＲ３である。実施形態では、変異体ＨＥＲ３は、野生型ＨＥＲ３と関連しない疾患と関連する。実施形態では、ＨＥＲ３は、上記の配列と比較して、少なくとも１つのアミノ酸突然変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の突然変異）を含む。実施形態では、ＨＥＲ３は、短い変種または突然変異した変種を含む、上記の配列の変種である。実施形態では、変異体ＨＥＲ３は、スプライス変種である。実施形態では、変異体ＨＥＲ３は、野生型ＨＥＲ３と比べて異常な活性を有するスプライス変種である。実施形態では、変異体ＨＥＲ３は、野生型ＨＥＲ３と比べて異常な活性を有する短縮スプライス変種である。実施形態では、変異体ＨＥＲ３は、野生型ＨＥＲ３と比べて異常な活性を有する野生型ＨＥＲ３の一部が欠けているスプライス変種である。実施形態では、ＨＥＲ３は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ（２０１３）Ｍａｙ  １３  ２３，６０３−６１７に記載されており、これは、全ての目的にために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０１】
「受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２」、「ヒト上皮増殖因子受容体２」、「ＣＤ３４０」、「ＥＲＢＢ２」、「ｎｅｕ」、「ＨＥＲ２／ｎｅｕ」、または「ＨＥＲ２」という用語は、受容体チロシンキナーゼの上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ／ＥＲＢＢ）ファミリーのメンバーを指す。「ＨＥＲ２」という用語は、ヒトＨＥＲ２（例えば、Ｅｎｔｒｅｚ  ２０６４、Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｐ０４６２６、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００４４４８、またはＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿００４４３９）及びそれらの相同体のヌクレオチド配列またはタンパク質配列を指し得る。「ＨＥＲ２」という用語は、ヌクレオチド配列またはタンパク質の野生型形態、並びにそれらの任意の変異体の両方を含む。いくつかの実施形態では、「ＨＥＲ２」は、野生型ＨＥＲ２受容体である。いくつかの実施形態では、「ＨＥＲ２」は、１つ以上の突然変異型である。「ＨＥＲ２」ＸＹＺという用語は、通常は野生型においてＸアミノ酸を有するＹ番目のＨＥＲ２のアミノ酸が、代わりに変異体においてＺアミノ酸を有する、変異体ＨＥＲ２のヌクレオチド配列またはタンパク質を指す。実施形態では、ＨＥＲ２は、ヒトＨＥＲ２である。実施形態では、ＨＥＲ２は、参照番号ＧＩ：５８４２７７０９９に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、ＨＥＲ２は、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００４４４８．３に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、ＨＥＲ２は、参照番号ＧＩ：５４７９２０９６に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、ＨＥＲ２は、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿００４４３９．２に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、ＨＥＲ２は、以下のアミノ酸配列を有する：
【化４】
2019514869.tif 000006
（配列番号２）
【０１０２】
実施形態では、ＨＥＲ２は、変異体ＨＥＲ２である。実施形態では、変異体ＨＥＲ２は、野生型ＨＥＲ２と関連しない疾患と関連する。実施形態では、ＨＥＲ２は、上記の配列と比較して、少なくとも１つのアミノ酸突然変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の突然変異）を含む。実施形態では、ＨＥＲ２は、短い変種または突然変異した変種を含む、上記の配列の変種である。実施形態では、変異体ＨＥＲ２は、スプライス変種である。実施形態では、変異体ＨＥＲ２は、野生型ＨＥＲ２と比べて異常な活性を有するスプライス変種である。実施形態では、変異体ＨＥＲ２は、野生型ＨＥＲ２と比べて異常な活性を有する短縮スプライス変種である。実施形態では、変異体ＨＥＲ２は、野生型ＨＥＲ２と比べて異常な活性を有する野生型ＨＥＲ２の一部が欠けているスプライス変種である。
【０１０３】
「上皮増殖因子受容体」、「ＥｒｂＢ１」、及び「ＥＧＦＲ」という用語は、受容体チロシンキナーゼの上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ／ＥＲＢＢ）ファミリーのメンバーを指す。「ＥＧＦＲ」という用語は、ヒトＥＧＦＲ（例えば、Ｅｎｔｒｅｚ  １９５６、Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｐ００５３３、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿０５２２８、またはＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿００５２１９）及びそれらの相同体のヌクレオチド配列またはタンパク質配列を指し得る。「ＥＧＦＲ」という用語は、ヌクレオチド配列またはタンパク質の野生型形態、並びにそれらの任意の変異体の両方を含む。いくつかの実施形態では、「ＥＧＦＲ」は、野生型ＥＧＦＲ受容体である。いくつかの実施形態では、「ＥＧＦＲ」は、１つ以上の突然変異型である。「ＥＧＦＲ」ＸＹＺという用語は、通常は野生型においてＸアミノ酸を有するＹ番目のＥＧＦＲのアミノ酸が、代わりに変異体においてＺアミノ酸を有する、変異体ＥＧＦＲのヌクレオチド配列またはタンパク質を指す。実施形態では、ＥＧＦＲは、ヒトＥＧＦＲである。実施形態では、ＥＧＦＲは、参照番号ＧＩ：４１３２７７３７に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、ＥＧＦＲは、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００５２２８．３に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、ＥＧＦＲは、参照番号ＧＩ：２９７２５６０９に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、ＥＧＦＲは、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿００５２１９．２に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、ＥＧＦＲは、以下のアミノ酸配列を有する：
【化５】
2019514869.tif 000007
（配列番号３）
【０１０４】
実施形態では、ＥＧＦＲは、変異体ＥＧＦＲ（例えば、エクソン２０変異体）である。実施形態では、変異体ＥＧＦＲは、野生型ＥＧＦＲと関連しない疾患と関連する。実施形態では、ＥＧＦＲは、上記の配列と比較して、少なくとも１つのアミノ酸突然変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の突然変異）を含む。実施形態では、ＥＧＦＲは、短い変種または突然変異した変種を含む、上記の配列の変種である。実施形態では、変異体ＥＧＦＲは、スプライス変種である。実施形態では、変異体ＥＧＦＲは、野生型ＥＧＦＲと比べて異常な活性を有するスプライス変種である。実施形態では、変異体ＥＧＦＲは、野生型ＥＧＦＲと比べて異常な活性を有する短縮スプライス変種である。実施形態では、変異体ＥＧＦＲは、野生型ＥＧＦＲと比べて異常な活性を有する野生型ＥＧＦＲの一部が欠けているスプライス変種である。
【０１０５】
「リガンド」という用語は、その平易な通常の意味に従って使用され、別の分子（例えば、タンパク質、受容体、酵素、標的、または細胞）に結合することが可能な分子（例えば、本明細書に記載される化合物）を指す。実施形態では、リガンドは、モジュレーター、阻害剤、アクチベーター、アゴニスト、またはアンタゴニストである。
【０１０６】
「類似体（ａｎａｌｏｇ）」または「類似体（ａｎａｌｏｇｕｅ）」という用語は、化学内のその平易な通常の意味に従って使用され、別の化合物（参照化合物、本明細書に記載の化合物）と同様の構造（例えば、化学構造）を有するが、１つ以上の成分（例えば、異なる置換基（複数可）、置換基（複数可）の付加、置換基（複数可）の除去）が異なる化合物を指す。
【０１０７】
「誘導体」という用語は、化学内のその平易な通常の意味に従って使用され、化学的または物理的プロセスによって類似の化合物から得られる化合物（反応物から作される生成物）を指す。
【０１０８】
「ＨＥＲ２活性」という用語は、その平易な通常の意味に従って使用され、ＨＥＲ２タンパク質の機能または活性を指す。ＨＥＲ２活性の例としては、二量化（例えば、ヘテロ二量化）が挙げられる。実施形態では、ＨＥＲ２活性は、ＨＥＲ２と相互作用するタンパク質の活性（例えば、ＰＩ３Ｋ活性、ＭＥＫ活性、ＭＡＰＫ活性、ＲＡＦ活性、ＢＲＡＦ活性、ＡＫＴ活性、ＲＡＳ活性、またはＫＲＡＳ活性）を増加または活性化している。実施形態では、ＨＥＲ２活性は、ＨＥＲ２によるシグナリング経路の活性の活性化もしくは増加、またはＨＥＲ２によるシグナリング経路の成分の活性化（例えば、直接的、またはシグナリング経路の介在成分を介して）である。実施形態では、ＨＥＲ２活性は、ＨＥＲ２（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ｃ−ＭＥＴ、ＰＩ３Ｋ、ＭＥＫ、ＭＡＰＫ、ＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＡＫＴ、ＲＡＳ、またはＫＲＡＳ）と相互作用する（例えば、ＨＥＲ３と直接接触すること、または中間体を介したＨＥＲ２との相互作用）タンパク質のキナーゼ活性の活性化である。
【０１０９】
「ＥＧＦＲ活性」という用語は、その平易な通常の意味に従って使用され、ＥＧＦＲタンパク質の機能または活性を指す。ＥＧＦＲ活性の例としては、二量化（例えば、ヘテロ二量化）、またはＥＧＦＲを二量化する際のタンパク質の活性（例えば、ＨＥＲ２活性、ＨＥＲ３活性、ＨＥＲ４活性、またはｃ−ＭＥＴ活性）の活性化が挙げられる。実施形態では、ＥＧＦＲ活性は、ＥＧＦＲと相互作用するタンパク質の活性（例えば、ＰＩ３Ｋ活性、ＭＥＫ活性、ＭＡＰＫ活性、ＲＡＦ活性、ＢＲＡＦ活性、ＡＫＴ活性、ＲＡＳ活性、またはＫＲＡＳ活性）を増加または活性化している。実施形態では、ＥＧＦＲ活性は、ＥＧＦＲによるシグナリング経路の活性の活性化もしくは増加、またはＥＧＦＲによるシグナリング経路の成分の活性化（例えば、直接的、またはシグナリング経路の介在成分を介して）である。実施形態では、ＨＥＲ２活性は、ＥＧＦＲ（例えば、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ｃ−ＭＥＴ、ＰＩ３Ｋ、ＭＥＫ、ＭＡＰＫ、ＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＡＫＴ、ＲＡＳ、またはＫＲＡＳ）と相互作用する（例えば、ＥＧＦＲと直接接触すること、または中間体を介したＥＧＦＲとの相互作用）タンパク質のキナーゼ活性の活性化である。
【０１１０】
「活性立体配座」という用語は、ＥＲＢＢ（例えば、ＨＥＲ２、またはＥＧＦＲ）タンパク質を参照する場合、タンパク質がキナーゼ活性（例えば、不活性立体配座、または（例えば、リガンド結合、または二量化によって）活性化していない場合の基礎活性と比較して、増加したキナーゼ活性）を有するタンパク質立体配座である。活性立体配座は、例えば、α−Ｃヘリックスの「立体配座」によって特徴付けることができ、β３リジンとα−Ｃグルタミン酸の間に特徴的な塩橋を形成、または活性化ループ（例えば、ＨＥＲ２における）の順序付け拡張、またはＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、またはＨＥＲ４における相応に類似した立体配座的変化を形成することができる。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、「共有結合性のシステイン修飾部分」は、システインアミノ酸（例えば、ヒトＥＧＦＲのシステイン７９７、またはヒトＨＥＲ２のシステイン８０５）のスルフヒドリル官能基と反応して、共有結合を形成することが可能な置換基を指す。従って、共有結合性のシステイン修飾部分は、典型的には、求電子性である。
【０１１２】
Ｂ．化合物
一態様では、式：
【化６】
2019514869.tif 000008
を有する化合物を提供する。
【０１１３】
環Ａは、アリール、またはヘテロアリールである。Ｗ１は、Ｎ、またはＣ（Ｈ）である。Ｒ１は、水素、−Ｌ１−Ｌ２−Ｅ、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ２は、水素、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである。Ｒ３は独立して、ハロゲン、−ＣＸ３３、−ＣＨＸ３２、−ＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＸ３３、−ＯＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＨＸ３２、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ｄ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｃ、−Ｎ３３ＡＯＲ３Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。記号ｚ３は、０〜４の整数である。Ｌ１は、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈ−、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンである。Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ６３、−ＣＨＸ６２、−ＣＨ２Ｘ６、−ＯＣＸ６３、−ＯＣＨ２Ｘ６、−ＯＣＨＸ６２、−ＣＮ、−ＳＯｎ６Ｒ６Ｄ、−ＳＯｖ６ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ６、−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＯＲ６Ｄ、−ＮＲ６ＡＳＯ２Ｒ６Ｄ、−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｃ、−ＮＲ６ＡＯＲ６Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｌ２は、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈ−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンである。Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ７３、−ＣＨＸ７２、−ＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＸ７３、−ＯＣＨ２Ｘ７、−ＯＣＨＸ７２、−ＣＮ、−ＳＯｎ７Ｒ７Ｄ、−ＳＯｖ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ７、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＯＲ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｄ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）Ｒ７Ｃ、−ＮＲ７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ７Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９３、−ＣＨＸ９２、−ＣＨ２Ｘ９、−ＯＣＸ９３、−ＯＣＨ２Ｘ９、−ＯＣＨＸ９２、−ＣＮ、−ＳＯｎ９Ｒ９Ｄ、−ＳＯｖ９ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ９、−ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ、−ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＡＳＯ２Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＡＣ（Ｏ）Ｒ９Ｃ、−ＮＲ９ＡＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｃ、−ＮＲ９ＡＯＲ９Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｅは、求電子性部分である。各Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、及びＲ９Ｄは独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ６Ａ及びＲ６Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ７Ａ及びＲ７Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよい。同じ窒素原子に結合したＲ９Ａ及びＲ９Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよい。各Ｘ、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ９は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。記号ｎ３、ｎ６、ｎ７、及びｎ９は独立して、０〜４の整数である。記号ｍ３、ｍ６、ｍ７、ｍ９、ｖ３、ｖ６、ｖ７、及びｖ９は独立して、１〜２の整数である。
【０１１４】
実施形態では、化合物は、式：
【化７】
2019514869.tif 000009
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、環Ａ、Ｗ１、及びｚ３は、本明細書に記載される通りである。
【０１１５】
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。Ｌ３は、結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンである。
【０１１６】
Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＸ４３、−ＣＨＸ４２、−ＣＨ２Ｘ４、−ＯＣＸ４３、−ＯＣＨ２Ｘ４、−ＯＣＨＸ４２、−ＣＮ、−ＳＯｎ４Ｒ４Ｄ、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ４、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＲ４Ｄ、−ＮＲ４ＡＳＯ２Ｒ４Ｄ、−ＮＲ４ＡＣ（Ｏ）Ｒ４Ｃ、−ＮＲ４ＡＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｃ、−ＮＲ４ＡＯＲ４Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ８は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ８３、−ＣＨＸ８２、−ＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＸ８３、−ＯＣＨ２Ｘ８、−ＯＣＨＸ８２、−ＣＮ、−ＳＯｎ８Ｒ８Ｄ、−ＳＯｖ８ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ８、−ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＡＲ８Ｂ、−ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＡＳＯ２Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）Ｒ８Ｃ、−ＮＲ８ＡＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｃ、−ＮＲ８ＡＯＲ８Ｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。記号ｚ４は、０〜５の整数である。各Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、及びＲ８Ｄは独立して、水素、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合したＲ４Ａ及びＲ４Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよく；同じ窒素原子に結合したＲ８Ａ及びＲ８Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよい。各Ｘ４及びＸ８は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。記号ｎ４及びｎ８は独立して、０〜４の整数である。記号ｍ４、ｍ８、ｖ４、及びｖ８は独立して、１〜２の整数である。
【０１１７】
実施形態では、化合物は、式：
【化８】
2019514869.tif 000010
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ３、環Ａ、環Ｂ、Ｗ１、ｚ３、及びｚ４は、本明細書に記載される通りである。
【０１１８】
実施形態では、化合物は、式：
【化９】
2019514869.tif 000011
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、環Ｂ、Ｗ１、及びｚ４は、本明細書に記載される通りである。
【０１１９】
実施形態では、化合物は、式：
【化１０】
2019514869.tif 000012
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ９、環Ｂ、及びＷ１は、本明細書に記載される通りである。
【０１２０】
実施形態では、化合物は、式：
【化１１】
2019514869.tif 000013
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、Ｗ１、及びｚ３は、本明細書に記載される通りである。
【０１２１】
実施形態では、化合物は、式：
【化１２】
2019514869.tif 000014
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ３、環Ａ、環Ｂ、Ｗ１、ｚ３、及びｚ４は、本明細書に記載される通りである。
【０１２２】
実施形態では、化合物は、式：
【化１３】
2019514869.tif 000015
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、環Ｂ、Ｗ１、ｚ３、及びｚ４は、本明細書に記載される通りである。
【０１２３】
実施形態では、化合物は、式：
【化１４】
2019514869.tif 000016
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、環Ｂ、Ｗ１、及びｚ４は、本明細書に記載される通りである。
【０１２４】
実施形態では、化合物は、式：
【化１５】
2019514869.tif 000017
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ３、環Ｂ、及びＷ１は、本明細書に記載される通りである。
【０１２５】
実施形態では、化合物は、式：
【化１６】
2019514869.tif 000018
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、Ｗ１、及びｚ３は、本明細書に記載される通りである。
【０１２６】
実施形態では、化合物は、式：
【化１７】
2019514869.tif 000019
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ３、環Ａ、環Ｂ、Ｗ１、ｚ３、及びｚ４は、本明細書に記載される通りである。
【０１２７】
実施形態では、化合物は、式：
【化１８】
2019514869.tif 000020
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、環Ｂ、Ｗ１、ｚ３、及びｚ４は、本明細書に記載される通りである。
【０１２８】
実施形態では、化合物は、式：
【化１９】
2019514869.tif 000021
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、環Ｂ、Ｗ１、及びｚ４は、本明細書に記載される通りである。
【０１２９】
実施形態では、化合物は、式：
【化２０】
2019514869.tif 000022
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ３、環Ｂ、及びＷ１は、本明細書に記載される通りである。
【０１３０】
実施形態では、化合物は、式：
【化２１】
2019514869.tif 000023
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、環Ｂ、及びｚ４は、本明細書に記載される通りである。
【０１３１】
実施形態では、化合物は、式：
【化２２】
2019514869.tif 000024
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びｚ４は、本明細書に記載される通りである。
【０１３２】
実施形態では、化合物は、式：
【化２３】
2019514869.tif 000025
を有し、式中、Ｒ１及びＲ３は、本明細書に記載される通りである。Ｒ４．１、Ｒ４．２、Ｒ４．３、Ｒ４．４、及びＲ４．５は各々独立して、固定位置でＲ４（例えば、本明細書に記載される式に示すように非浮遊）であり、独立して、任意のＲ４置換基であってもよい。
【０１３３】
実施形態では、化合物は、式：
【化２４】
2019514869.tif 000026
を有し、式中、Ｒ１及びＲ３は、本明細書に記載される通りである。Ｒ４．１は、固定位置でＲ４置換基（例えば、本明細書に記載される式に示すように非浮遊）であり、独立して、任意のＲ４置換基であってもよい。
【０１３４】
実施形態では、化合物は、式：
【化２５】
2019514869.tif 000027
を有し、式中、Ｒ１及びＲ３は、本明細書に記載される通りである。Ｒ４．１は、固定位置でＲ４置換基（例えば、本明細書に記載される式に示すように非浮遊）であり、独立して、任意のＲ４置換基であってもよい。
【０１３５】
実施形態では、化合物は、式：
【化２６】
2019514869.tif 000028
を有し、式中、Ｒ１及びＲ３は、本明細書に記載される通りである。Ｒ４．３は、固定位置でＲ４置換基（例えば、本明細書に記載される式に示すように非浮遊）であり、独立して、任意のＲ４置換基であってもよい。
【０１３６】
実施形態では、化合物は、式：
【化２７】
2019514869.tif 000029
を有し、式中、Ｒ１及びＲ３は、本明細書に記載される通りである。Ｒ４．１及びＲ４．３は各々独立して、固定位置でＲ４（例えば、本明細書に記載される式に示すように非浮遊）であり、独立して、任意のＲ４置換基であってもよい。
【０１３７】
実施形態では、化合物は、式：
【化２８】
2019514869.tif 000030
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、環Ｂ、Ｒ２０、及びｚ４は、本明細書に記載される通りである。環Ｃは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。記号ｚ２０は、０〜５の整数である。
【０１３８】
実施形態では、化合物は、式：
【化２９】
2019514869.tif 000031
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、環Ｂ、Ｒ２０、ｚ２０、及びｚ４は、本明細書に記載される通りである。実施形態では、ｚ２０は、０〜４の整数である。実施形態では、ｚ２０は、０〜３の整数である。実施形態では、ｚ２０は、０〜２の整数である。
【０１３９】
実施形態では、化合物は、式：
【化３０】
2019514869.tif 000032
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、環Ｂ、及びｚ４は、本明細書に記載される通りである。
【０１４０】
実施形態では、化合物は、式：
【化３１】
2019514869.tif 000033
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、環Ｂ、及びＲ２０は、本明細書に記載される通りである。
【０１４１】
実施形態では、化合物は、式：
【化３２】
2019514869.tif 000034
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ３Ｄ、Ｒ４、環Ｂ、及びｚ４は、本明細書に記載される通りである。
【０１４２】
実施形態では、化合物は、式：
【化３３】
2019514869.tif 000035
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びｚ４は、本明細書に記載される通りである。
【０１４３】
実施形態では、Ｗ１は、Ｃ（Ｈ）である。実施形態では、Ｗ１は、Ｎである。
【０１４４】
実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のアリールである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のＣ１０アリールである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のフェニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の５〜９員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の１０員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の９員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の５員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のフェニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のピリジルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のピラゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のピリミジルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のイミダゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のオキサゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のイソオキサゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のチアゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のフラニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のピロリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のチエニルである。実施形態では、環Ａは、２つの縮合環アリールである。実施形態では、環Ａは、２つの縮合環ヘテロアリールである。
【０１４５】
実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のアリール、またはヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のフェニル、または５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のフェニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはチアゾリルである。
【０１４６】
実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のフェニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のピリジルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のシクロヘキシルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のモルホリニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のピペラジニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のフラニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のチアゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のピラゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のチエニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のピラジニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のピリミジニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のピリダジニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のトリアジニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のテトラジニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のテトラゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のトリアゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のキノリニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のイソキノリニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のキナゾリニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のキノキサリニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のイミダゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のオキサゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のイソオキサゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のチアゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のピペリジニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のチオモルホリニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のチアニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のオキサニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のテトラヒドロプラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のジヒドロプラニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のジオキサニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のピラゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のピロリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のチエニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のベンゾフラニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のインドリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のベンゾチエニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のベンズイミダゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のイソベンゾフラニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のイソインドリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のベンゾ［ｃ］チエニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のプリニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のインダゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のベンズオキサゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のベンズイソオキサゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のベンゾチアゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のシクロペンチルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のシクロブチルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の２−チエニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の３−チエニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の２−フラニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の３−フラニルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の２−ピリジルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の３−ピリジルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の４−ピリジルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の３−ピラゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の４−ピラゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の５−ピラゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の２−ピロリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の３−ピロリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の２−チアゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の４−チアゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の５−チアゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の２−ピリジルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の３−ピリジルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の４−ピリジルである。実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換のフェニルである。
【０１４７】
実施形態では、環Ａは、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、置換アリールである。実施形態では、環Ａは、置換ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、置換のＣ６−Ｃ１０アリールである。実施形態では、環Ａは、置換のＣ１０アリールである。実施形態では、環Ａは、置換フェニルである。実施形態では、環Ａは、置換の５〜１０員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、置換の５〜９員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、置換の１０員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、置換の９員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、置換の５員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、置換の６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、置換フェニルである。実施形態では、環Ａは、置換ピリジルである。実施形態では、環Ａは、置換ピラゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換イミダゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換オキサゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換イソオキサゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換チアゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換フラニルである。実施形態では、環Ａは、置換ピロリルである。実施形態では、環Ａは、置換チエニルである。実施形態では、環Ａは、２つの縮合環アリールである。実施形態では、環Ａは、２つの縮合環ヘテロアリールである。
【０１４８】
実施形態では、環Ａは、置換フェニル、または５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、置換フェニルである。実施形態では、環Ａは、置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、置換ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはチアゾリルである。
【０１４９】
実施形態では、環Ａは、置換フェニルである。実施形態では、環Ａは、置換ピリジルである。実施形態では、環Ａは、置換シクロヘキシルである。実施形態では、環Ａは、置換モルホリニルである。実施形態では、環Ａは、置換ピペラジニルである。実施形態では、環Ａは、置換フラニルである。実施形態では、環Ａは、置換チアゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換ピラゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換チエニルである。実施形態では、環Ａは、置換ピラジニルである。実施形態では、環Ａは、置換ピリミジニルである。実施形態では、環Ａは、置換ピリダジニルである。実施形態では、環Ａは、置換トリアジニルである。実施形態では、環Ａは、置換テトラジニルである。実施形態では、環Ａは、置換テトラゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換トリアゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換キノリニルである。実施形態では、環Ａは、置換イソキノリニルである。実施形態では、環Ａは、置換キナゾリニルである。実施形態では、環Ａは、置換キノキサリニルである。実施形態では、環Ａは、置換イミダゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換オキサゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換イソオキサゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換チアゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換ピペリジニルである。実施形態では、環Ａは、置換チオモルホリニルである。実施形態では、環Ａは、置換チアニルである。実施形態では、環Ａは、置換オキサニルである。実施形態では、環Ａは、置換テトラヒドロプラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、環Ａは、置換ジヒドロプラニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、環Ａは、置換ジオキサニルである。実施形態では、環Ａは、置換ピラゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換ピロリルである。実施形態では、環Ａは、置換チエニルである。実施形態では、環Ａは、置換ベンゾフラニルである。実施形態では、環Ａは、置換インドリルである。実施形態では、環Ａは、置換ベンゾチエニルである。実施形態では、環Ａは、置換ベンズイミダゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換イソベンゾフラニルである。実施形態では、環Ａは、置換イソインドリルである。実施形態では、環Ａは、置換ベンゾ［ｃ］チエニルである。実施形態では、環Ａは、置換プリニルである。実施形態では、環Ａは、置換インダゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換ベンズオキサゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換ベンズイソオキサゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換ベンゾチアゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換シクロペンチルである。実施形態では、環Ａは、置換シクロブチルである。実施形態では、環Ａは、置換の２−チエニルである。実施形態では、環Ａは、置換の３−チエニルである。実施形態では、環Ａは、置換の２−フラニルである。実施形態では、環Ａは、置換の３−フラニルである。実施形態では、環Ａは、置換の２−ピリジルである。実施形態では、環Ａは、置換の３−ピリジルである。実施形態では、環Ａは、置換の４−ピリジルである。実施形態では、環Ａは、置換の３−ピラゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換の４−ピラゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換の５−ピラゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換の２−ピロリルである。実施形態では、環Ａは、置換の３−ピロリルである。実施形態では、環Ａは、置換の２−チアゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換の４−チアゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換の５−チアゾリルである。実施形態では、環Ａは、置換の２−ピリジルである。実施形態では、環Ａは、置換の３−ピリジルである。実施形態では、環Ａは、置換の４−ピリジルである。実施形態では、環Ａは、置換フェニルである。
【０１５０】
実施形態では、環Ａは、非置換アリール、またはヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、非置換アリールである。実施形態では、環Ａは、非置換ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである。実施形態では、環Ａは、非置換のＣ１０アリールである。実施形態では、環Ａは、非置換フェニルである。実施形態では、環Ａは、非置換の５〜１０員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、非置換の５〜９員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、非置換の１０員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、非置換の９員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、非置換の５員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、非置換の６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、非置換フェニルである。実施形態では、環Ａは、非置換ピリジルである。実施形態では、環Ａは、非置換ピラゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換イミダゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換オキサゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換イソオキサゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換チアゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換フラニルである。実施形態では、環Ａは、非置換ピロリルである。実施形態では、環Ａは、非置換チエニルである。実施形態では、環Ａは、２つの縮合環アリールである。実施形態では、環Ａは、２つの縮合環ヘテロアリールである。
【０１５１】
実施形態では、環Ａは、非置換アリール、またはヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、非置換フェニル、または５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、非置換フェニルである。実施形態では、環Ａは、非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ａは、非置換ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはチアゾリルである。
【０１５２】
実施形態では、環Ａは、非置換フェニルである。実施形態では、環Ａは、非置換ピリジルである。実施形態では、環Ａは、非置換シクロヘキシルである。実施形態では、環Ａは、非置換モルホリニルである。実施形態では、環Ａは、非置換ピペラジニルである。実施形態では、環Ａは、非置換フラニルである。実施形態では、環Ａは、非置換チアゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換ピラゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換チエニルである。実施形態では、環Ａは、非置換ピラジニルである。実施形態では、環Ａは、非置換ピリミジニルである。実施形態では、環Ａは、非置換ピリダジニルである。実施形態では、環Ａは、非置換トリアジニルである。実施形態では、環Ａは、非置換テトラジニルである。実施形態では、環Ａは、非置換テトラゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換トリアゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換キノリニルである。実施形態では、環Ａは、非置換イソキノリニルである。実施形態では、環Ａは、非置換キナゾリニルである。実施形態では、環Ａは、非置換キノキサリニルである。実施形態では、環Ａは、非置換イミダゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換オキサゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換イソオキサゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換チアゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換ピペリジニルである。実施形態では、環Ａは、非置換チオモルホリニルである。実施形態では、環Ａは、非置換チアニルである。実施形態では、環Ａは、非置換オキサニルである。実施形態では、環Ａは、非置換のテトラヒドロプラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、環Ａは、非置換のジヒドロプラニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、環Ａは、非置換ジオキサニルである。実施形態では、環Ａは、非置換ピラゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換ピロリルである。実施形態では、環Ａは、非置換チエニルである。実施形態では、環Ａは、非置換ベンゾフラニルである。実施形態では、環Ａは、非置換インドリルである。実施形態では、環Ａは、非置換ベンゾチエニルである。実施形態では、環Ａは、非置換ベンズイミダゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換イソベンゾフラニルである。実施形態では、環Ａは、非置換イソインドリルである。実施形態では、環Ａは、非置換ベンゾ［ｃ］チエニルである。実施形態では、環Ａは、非置換プリニルである。実施形態では、環Ａは、非置換インダゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換ベンズオキサゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換ベンズイソオキサゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換ベンゾチアゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換シクロペンチルである。実施形態では、環Ａは、非置換シクロブチルである。実施形態では、環Ａは、非置換の２−チエニルである。実施形態では、環Ａは、非置換の３−チエニルである。実施形態では、環Ａは、非置換の２−フラニルである。実施形態では、環Ａは、非置換の３−フラニルである。実施形態では、環Ａは、非置換の２−ピリジルである。実施形態では、環Ａは、非置換の３−ピリジルである。実施形態では、環Ａは、非置換の４−ピリジルである。実施形態では、環Ａは、非置換の３−ピラゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換の４−ピラゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換の５−ピラゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換の２−ピロリルである。実施形態では、環Ａは、非置換の３−ピロリルである。実施形態では、環Ａは、非置換の２−チアゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換の４−チアゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換の５−チアゾリルである。実施形態では、環Ａは、非置換の２−ピリジルである。実施形態では、環Ａは、非置換の３−ピリジルである。実施形態では、環Ａは、非置換の４−ピリジルである。実施形態では、環Ａは、非置換フェニルである。
【０１５３】
実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ４シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のＣ４−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のＣ５−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のＣ５−Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のＣ３シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のＣ４シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のＣ５シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のＣ６シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のＣ７シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のＣ８シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のシクロプロピルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のシクロブチルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のシクロペンチルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のシクロヘキシルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のシクロヘプチルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の３〜７員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の３〜５員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の３〜４員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の４〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の５〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の６〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の３員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の４員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の５員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の６員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の７員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の８員ヘテロシクロアルキルである。
【０１５４】
実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のアリール、またはヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のアリールである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のＣ１０アリールである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のフェニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の５〜９員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の１０員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の９員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の５員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のフェニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のピリジルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のピラゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のイミダゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のオキサゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のイソオキサゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のチアゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のフラニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のピロリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のチエニルである。実施形態では、環Ｂは、２つの縮合環アリールである。実施形態では、環Ｂは、２つの縮合環ヘテロアリールである。
【０１５５】
実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のアリール、またはヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のフェニル、または５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のフェニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはチアゾリルである。
【０１５６】
実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のフェニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のピリジルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のシクロヘキシルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のモルホリニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のピペラジニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のフラニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のチアゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のピラゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のチエニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のピラジニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のピリミジニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のピリダジニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のトリアジニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のテトラジニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のテトラゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のトリアゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のキノリニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のイソキノリニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のキナゾリニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のキノキサリニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のイミダゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のオキサゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のイソオキサゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のチアゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のピペリジニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のチオモルホリニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のチアニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のオキサニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のテトラヒドロプラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のジヒドロプラニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のジオキサニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のピラゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のピロリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のチエニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のベンゾフラニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のインドリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のベンゾチエニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のベンズイミダゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のイソベンゾフラニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のイソインドリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のベンゾ［ｃ］チエニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のプリニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のインダゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のベンズオキサゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のベンズイソオキサゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のベンゾチアゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のシクロペンチルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のシクロブチルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の２−チエニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の３−チエニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の２−フラニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の３−フラニルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の２−ピリジルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の３−ピリジルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の４−ピリジルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の３−ピラゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の４−ピラゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の５−ピラゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の２−ピロリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の３−ピロリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の２−チアゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の４−チアゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の５−チアゾリルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の２−ピリジルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の３−ピリジルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の４−ピリジルである。実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換のフェニルである。
【０１５７】
実施形態では、環Ｂは、非置換シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換のＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換のＣ３−Ｃ４シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換のＣ４−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換のＣ５−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換のＣ６−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換のＣ５−Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換のＣ３シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換のＣ４シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換のＣ５シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換のＣ６シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換のＣ７シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換のＣ８シクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換シクロプロピルである。実施形態では、環Ｂは、非置換シクロブチルである。実施形態では、環Ｂは、非置換シクロペンチルである。実施形態では、環Ｂは、非置換シクロヘキシルである。実施形態では、環Ｂは、非置換シクロヘプチルである。実施形態では、環Ｂは、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の３〜７員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の３〜５員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の３〜４員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の４〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の５〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の６〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の５〜６員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の３員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の４員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の５員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の６員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の７員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｂは、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、非置換アリールである。実施形態では、環Ｂは、非置換ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである。実施形態では、環Ｂは、非置換のＣ１０アリールである。実施形態では、環Ｂは、非置換フェニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の５〜１０員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、非置換の５〜９員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、非置換の１０員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、非置換の９員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、非置換の５員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、非置換の６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、非置換フェニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換ピリジルである。実施形態では、環Ｂは、非置換ピラゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換イミダゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換オキサゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換イソオキサゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換チアゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換フラニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換ピロリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換チエニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の２つの縮合環アリールである。実施形態では、環Ｂは、非置換の２つの縮合環ヘテロアリールである。
【０１５８】
実施形態では、環Ｂは、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、非置換フェニル、または非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、非置換フェニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｂは、非置換フラニル、非置換チエニル、非置換ピロリル、非置換イミダゾリル、非置換ピラゾリル、非置換オキサゾリル、非置換イソオキサゾリル、または非置換チアゾリルである。
【０１５９】
実施形態では、環Ｂは、非置換フェニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換ピリジルである。実施形態では、環Ｂは、非置換シクロヘキシルである。実施形態では、環Ｂは、非置換モルホリニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換ピペラジニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換フラニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換チアゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換ピラゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換チエニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換ピラジニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換ピリミジニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換ピリダジニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換トリアジニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換テトラジニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換テトラゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換トリアゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換キノリニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換イソキノリニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換キナゾリニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換キノキサリニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換イミダゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換オキサゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換イソオキサゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換チアゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換ピペリジニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換チオモルホリニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換チアニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換オキサニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換のテトラヒドロプラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、環Ｂは、非置換のジヒドロプラニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、環Ｂは、非置換ジオキサニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換ピラゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換ピロリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換チエニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換ベンゾフラニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換インドリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換ベンゾチエニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換ベンズイミダゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換イソベンゾフラニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換イソインドリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換ベンゾ［ｃ］チエニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換プリニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換インダゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換ベンズオキサゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換ベンズイソオキサゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換ベンゾチアゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換シクロペンチルである。実施形態では、環Ｂは、非置換シクロブチルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の２−チエニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の３−チエニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の２−フラニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の３−フラニルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の２−ピリジルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の３−ピリジルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の４−ピリジルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の３−ピラゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の４−ピラゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の５−ピラゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の２−ピロリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の３−ピロリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の２−チアゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の４−チアゾリルである。実施形態では、環Ｂは、非置換の５−チアゾリルである。非置換環Ｂは、Ｌ３への結合及び任意のＲ４置換基への結合に加えて、置換基を有さないことが理解されるであろう。
【０１６０】
実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ４シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のＣ４−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のＣ５−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のＣ５−Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のＣ３シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のＣ４シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のＣ５シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のＣ６シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のＣ７シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のＣ８シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のシクロプロピルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のシクロブチルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のシクロペンチルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のシクロヘキシルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のシクロヘプチルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の３〜７員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の３〜５員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の３〜４員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の４〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の５〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の６〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の３員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の４員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の５員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の６員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の７員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のアリール、またはヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のアリールである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のＣ１０アリールである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のフェニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の５〜９員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の１０員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の９員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の５員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のフェニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のピリジルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のピラゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のイミダゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のオキサゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のオキサゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のチアゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のフラニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のピロリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のチエニルである。実施形態では、環Ｃは、２つの縮合環アリールである。実施形態では、環Ｃは、２つの縮合環ヘテロアリールである。
【０１６１】
実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のアリール、またはヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のフェニル、または５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のフェニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはチアゾリルである。
【０１６２】
実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のフェニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のピリジルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のシクロヘキシルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のモルホリニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のピペラジニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のフラニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のチアゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のピラゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のチエニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のピラジニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のピリミジニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のピリダジニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のトリアジニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のテトラジニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のテトラゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のトリアゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のキノリニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のイソキノリニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のキナゾリニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のキノキサリニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のイミダゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のオキサゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のイソオキサゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のチアゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のピペリジニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のチオモルホリニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のチアニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のオキサニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のテトラヒドロプラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のジヒドロプラニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のジオキサニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のピラゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のピロリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のチエニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のベンゾフラニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のインドリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のベンゾチエニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のベンズイミダゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のイソベンゾフラニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のイソインドリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のベンゾ［ｃ］チエニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のプリニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のインダゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のベンズオキサゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のベンズイソオキサゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のベンゾチアゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のシクロペンチルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のシクロブチルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の２−チエニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の３−チエニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の２−フラニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の３−フラニルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の２−ピリジルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の３−ピリジルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の４−ピリジルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の３−ピラゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の４−ピラゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の５−ピラゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の２−ピロリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の３−ピロリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の２−チアゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の４−チアゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の５−チアゾリルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の２−ピリジルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の３−ピリジルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換の４−ピリジルである。実施形態では、環Ｃは、置換もしくは非置換のフェニルである。
【０１６３】
実施形態では、環Ｃは、非置換シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換のＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換のＣ３−Ｃ４シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換のＣ４−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換のＣ５−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換のＣ６−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換のＣ５−Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換のＣ３シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換のＣ４シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換のＣ５シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換のＣ６シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換のＣ７シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換のＣ８シクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換シクロプロピルである。実施形態では、環Ｃは、非置換シクロブチルである。実施形態では、環Ｃは、非置換シクロペンチルである。実施形態では、環Ｃは、非置換シクロヘキシルである。実施形態では、環Ｃは、非置換シクロヘプチルである。実施形態では、環Ｃは、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の３〜７員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の３〜５員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の３〜４員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の４〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の５〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の６〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の５〜６員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の３員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の４員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の５員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の６員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の７員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Ｃは、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、非置換アリールである。実施形態では、環Ｃは、非置換ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである。実施形態では、環Ｃは、非置換のＣ１０アリールである。実施形態では、環Ｃは、非置換フェニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の５〜１０員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、非置換の５〜９員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、非置換の１０員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、非置換の９員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、非置換の５員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、非置換の６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、非置換フェニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換ピリジルである。実施形態では、環Ｃは、非置換ピラゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換イミダゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換オキサゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換イソオキサゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換チアゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換フラニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換ピロリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換チエニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の２つの縮合環アリールである。実施形態では、環Ｃは、非置換の２つの縮合環ヘテロアリールである。
【０１６４】
実施形態では、環Ｃは、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、非置換フェニル、または非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、非置換フェニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、環Ｃは、非置換フラニル、非置換チエニル、非置換ピロリル、非置換イミダゾリル、非置換ピラゾリル、非置換オキサゾリル、非置換イソオキサゾリル、または非置換チアゾリルである。
【０１６５】
実施形態では、環Ｃは、非置換フェニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換ピリジルである。実施形態では、環Ｃは、非置換シクロヘキシルである。実施形態では、環Ｃは、非置換モルホリニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換ピペラジニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換フラニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換チアゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換ピラゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換チエニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換ピラジニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換ピリミジニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換ピリダジニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換トリアジニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換テトラジニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換テトラゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換トリアゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換キノリニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換イソキノリニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換キナゾリニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換キノキサリニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換イミダゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換オキサゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換イソオキサゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換チアゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換ピペリジニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換チオモルホリニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換チアニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換オキサニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換のテトラヒドロプラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、環Ｃは、非置換のジヒドロプラニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、環Ｃは、非置換ジオキサニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換ピラゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換ピロリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換チエニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換ベンゾフラニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換インドリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換ベンゾチエニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換ベンズイミダゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換イソベンゾフラニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換イソインドリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換ベンゾ［ｃ］チエニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換プリニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換インダゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換ベンズオキサゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換ベンズイソオキサゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換ベンゾチアゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換シクロペンチルである。実施形態では、環Ｃは、非置換シクロブチルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の２−チエニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の３−チエニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の２−フラニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の３−フラニルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の２−ピリジルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の３−ピリジルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の４−ピリジルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の３−ピラゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の４−ピラゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の５−ピラゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の２−ピロリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の３−ピロリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の２−チアゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の４−チアゾリルである。実施形態では、環Ｃは、非置換の５−チアゾリルである。
【０１６６】
実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ１−Ｌ２−Ｅ、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、水素である。実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換のフェニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換フェニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、または置換もしくは非置換のチアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換フラニル、非置換チエニル、非置換ピロリル、非置換イミダゾリル、非置換ピラゾリル、非置換オキサゾリル、非置換イソオキサゾリル、または非置換チアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ１−Ｌ２−Ｅである。
【０１６７】
実施形態では、Ｒ１は、置換フェニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換ピリジルである。実施形態では、Ｒ１は、置換シクロヘキシルである。実施形態では、Ｒ１は、置換モルホリニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換ピペラジニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換フラニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換チアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換チエニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換ピラジニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換ピリミジニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換ピリダジニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換トリアジニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換テトラジニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換テトラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換トリアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換キノリニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換イソキノリニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換キナゾリニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換キノキサリニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換イミダゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換オキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換イソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換チアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換ピペリジニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換チオモルホリニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換チアニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換オキサニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換テトラヒドロプラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、Ｒ１は、置換ジヒドロプラニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、Ｒ１は、置換ジオキサニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換ピロリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換チエニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換ベンゾフラニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換インドリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換ベンゾチエニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換ベンズイミダゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換イソベンゾフラニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換イソインドリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換ベンゾ［ｃ］チエニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換プリニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換インダゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換ベンズオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換ベンズイソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換ベンゾチアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換シクロペンチルである。実施形態では、Ｒ１は、置換シクロブチルである。実施形態では、Ｒ１は、置換ナフチルである。実施形態では、Ｒ１は、置換の１−ナフチルである。実施形態では、Ｒ１は、置換の２−ナフチルである。実施形態では、Ｒ１は、水素である。実施形態では、Ｒ１は、置換の２−チエニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換の３−チエニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換の２−フラニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換の３−フラニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換の２−ピリジルである。実施形態では、Ｒ１は、置換の３−ピリジルである。実施形態では、Ｒ１は、置換の４−ピリジルである。実施形態では、Ｒ１は、置換の３−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換の４−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換の５−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換の２−ピロリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換の３−ピロリルである。
【０１６８】
実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のフェニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のピリジルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のシクロヘキシルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のモルホリニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のピペラジニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のフラニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のチアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のチエニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のピラジニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のピリミジニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のピリダジニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のトリアジニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のテトラジニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のテトラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のトリアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換キノリニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のイソキノリニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のキナゾリニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のキノキサリニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のイミダゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のイソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のチアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のピペリジニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換チオモルホリニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のチアニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のオキサニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のテトラヒドロプラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のジヒドロプラニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のジオキサニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換ピロリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のチエニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換ベンゾフラニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のインドリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のベンゾチエニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のベンズイミダゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のイソベンゾフラニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のイソインドリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のベンゾ［ｃ］チエニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換プリニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のインダゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換ベンズオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のベンズイソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のベンゾチアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のシクロペンチルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のシクロブチルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換ナフチルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換の１−ナフチルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換の２−ナフチルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換の２−チエニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換の３−チエニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換の２−フラニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換の３−フラニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換の２−ピリジルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換の３−ピリジルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換の４−ピリジルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換の３−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換の４−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換の５−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換の２−ピロリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換の３−ピロリルである。
【０１６９】
実施形態では、Ｒ１は、非置換フェニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ピリジルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換シクロヘキシルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換モルホリニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ピペラジニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換フラニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換チアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換チエニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ピラジニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ピリミジニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ピリダジニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換トリアジニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換テトラジニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換テトラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換トリアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換キノリニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換イソキノリニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換キナゾリニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換キノキサリニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換イミダゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換オキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換イソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換チアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ピペリジニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換チオモルホリニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換チアニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換オキサニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換のテトラヒドロプラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、Ｒ１は、非置換のジヒドロプラニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、Ｒ１は、非置換ジオキサニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ピロリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換チエニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ベンゾフラニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換インドリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ベンゾチエニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ベンズイミダゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換イソベンゾフラニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換イソインドリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ベンゾ［ｃ］チエニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換プリニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換インダゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ベンズオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ベンズイソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ベンゾチアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換シクロペンチルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換シクロブチルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ナフチルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の１−ナフチルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の２−ナフチルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の２−チエニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の３−チエニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の２−フラニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の３−フラニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の２−ピリジルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の３−ピリジルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の４−ピリジルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の３−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の４−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の５−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の２−ピロリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の３−ピロリルである。
【０１７０】
実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、置換アリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換アリールである。実施形態では、Ｒ１は、置換のＣ６−Ｃ１０アリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである。実施形態では、Ｒ１は、置換フェニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換フェニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、置換の５〜１０員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、置換の５〜９員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の５〜１０員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の５〜９員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、置換の９員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、置換の１０員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の９員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の１０員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、置換の５員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、置換の６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の５員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の６員ヘテロアリールである。
【０１７１】
実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換のピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換のピリジルである。実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換のイミダゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換のオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換のイソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換のチアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換のフラニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換のピロリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換のチエニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換ピリジルである。実施形態では、Ｒ１は、置換イミダゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換オキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換イソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換チアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換フラニルである。実施形態では、Ｒ１は、置換ピロリルである。実施形態では、Ｒ１は、置換チエニルである。
【０１７２】
実施形態では、Ｒ１は、非置換ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ピリジルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換イミダゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換オキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換イソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換チアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換フラニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ピロリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換チエニルである。
【０１７３】
実施形態では、Ｒ１は、メチル置換のピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、メチル置換のピリジルである。実施形態では、Ｒ１は、メチル−置換のイミダゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、メチル置換のオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、メチル置換のイソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、メチル置換のチアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、メチル置換のフラニルである。実施形態では、Ｒ１は、メチル置換のピロリルである。実施形態では、Ｒ１は、メチル置換のチエニルである。
【０１７４】
実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｒ２０置換もしくは非置換のアリール、またはＲ２０置換もしくは非置換のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｒ２０置換もしくは非置換のフェニル、またはＲ２０置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである。Ｘ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０１７５】
実施形態では、Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２０は、−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ２０は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ２０は、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換メトキシである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ２０は、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換エトキシである。実施形態では、Ｒ２０は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ２０は、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ２０は、−ＳＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２０は、−ＳＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２０は、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換ブチルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換イソブチルである。実施形態では、Ｒ２０は、−ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ２０は、−ＮＨＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２０は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２０は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ２０は、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ２０は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ２０は、−Ｆである。実施形態では、Ｒ２０は、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ２０は、−Ｉである。実施形態では、Ｒ２０は、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ２０は独立して、オキソである。実施形態では、Ｒ２０は独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ２０は独立して、−ＣＸ２０３である。実施形態では、Ｒ２０は独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ２０は独立して、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ２０は独立して、−ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ２０は独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ２０は独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ２０は独立して、−ＮＯ２である。実施形態では、Ｒ２０は独立して、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ２０は独立して、−ＳＯ３Ｈである。実施形態では、Ｒ２０は独立して、−ＳＯ４Ｈである。実施形態では、Ｒ２０は独立して、−ＳＯ２ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ２０は独立して、−ＮＨＮＨ２である。実施形態では、Ｒ２０は独立して、−ＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ２０は独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、Ｒ２０は独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ２０は独立して、−ＮＨＳＯ２Ｈである。実施形態では、Ｒ２０は独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ２０は独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ２０は独立して、−ＮＨＯＨである。実施形態では、Ｒ２０は独立して、−ＯＣＸ２０３である。実施形態では、Ｒ２０は独立して、−ＯＣＨＸ２０２である。実施形態では、Ｒ２０は独立して、−ＣＦ３である。
【０１７６】
Ｒ２０は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２０３、−ＣＨＸ２０２、−ＣＨ２Ｘ２０、−ＯＣＸ２０３、−ＯＣＨＸ２０２、−ＯＣＨ２Ｘ２０、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ２１置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）、Ｒ２１置換もしくは非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）、Ｒ２１置換もしくは非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２１置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）、Ｒ２１置換もしくは非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）、またはＲ２１置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２０は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０１７７】
Ｒ２１は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２１３、−ＣＨＸ２１２、−ＣＨ２Ｘ２１、−ＯＣＸ２１３、−ＯＣＨＸ２１２、−ＯＣＨ２Ｘ２１、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ２２置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｃｌ−Ｃ８、Ｃｌ−Ｃ６、またはＣｌ−Ｃ４）、Ｒ２２置換もしくは非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）、Ｒ２２置換もしくは非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２２置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）、Ｒ２２置換もしくは非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）、またはＲ２２置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０１７８】
Ｒ２２は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０１７９】
実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換もしくは非置換のアリール、またはＲ２０置換もしくは非置換のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のアリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換アリールである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のＣ６−Ｃ１０アリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のフェニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換フェニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換の５〜１０員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換の５〜９員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の５〜１０員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の５〜９員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換の９員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換の１０員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の９員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の１０員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換の５員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換の６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の５員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、非置換の６員ヘテロアリールである。
【０１８０】
実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換もしくは非置換のピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換もしくは非置換のピリジルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換もしくは非置換のイミダゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換もしくは非置換のオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換もしくは非置換のイソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換もしくは非置換のチアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換もしくは非置換のフラニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換もしくは非置換のピロリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換もしくは非置換のチエニルである。
【０１８１】
実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のピリジルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のイミダゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換オキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のイソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のチアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のフラニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のピロリルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２０置換のチエニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ピリジルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換イミダゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換オキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換イソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換チアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換フラニルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ピロリルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換チエニルである。
【０１８２】
Ｒ２は、水素、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉである。
【０１８３】
実施形態では、Ｒ２は独立して、水素、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ８アルキル、または置換もしくは非置換の２〜８員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は、水素、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、または非置換の２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、水素、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、非置換メチル、非置換エチル、非置換メトキシ、または非置換エトキシである。実施形態では、Ｒ２は独立して、水素である。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換ｎ−プロピルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換ブチルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換ｎ−ブチルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換イソブチルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換ペンチルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換ヘキシルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換ヘプチルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換オクチルである。実施形態では、Ｘ２は独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｘ２は独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｘ２は独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｘ２は独立して、−Ｉである。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換メトキシである。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換エトキシである。実施形態では、Ｒ２は独立して、−ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ２は独立して、−ＣＣＩ３である。
【０１８４】
実施形態では、Ｒ２は独立して、−ＣＸ２３である。実施形態では、Ｒ２は独立して、−ＣＨＸ２２である。実施形態では、Ｒ２は独立して、−ＣＨ２Ｘ２である。
【０１８５】
実施形態では、Ｒ２は独立して、置換もしくは非置換のアルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、置換もしくは非置換のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、置換アルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換アルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、置換もしくは非置換の２〜８員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、置換のＣ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、置換の２〜８員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換のＣ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換の２〜８員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、置換もしくは非置換の２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、置換の２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換の２〜４員ヘテロアルキルである。
【０１８６】
実施形態では、Ｒ２は独立して、水素、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、Ｒ２３置換もしくは非置換のアルキル、またはＲ２３置換もしくは非置換のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、水素、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＣＨ２Ｘ２、Ｒ２３置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ８アルキル、またはＲ２３置換もしくは非置換の２〜８員ヘテロアルキルである。Ｘ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ２は独立して、水素である。実施形態では、Ｒ２は独立して、メチルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、エチルである。
【０１８７】
Ｒ２３は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２３３、−ＣＨＸ２３２、−ＣＨ２Ｘ２３、−ＯＣＸ２３３、−ＯＣＨＸ２３２、−ＯＣＨ２Ｘ２３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ２４置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）、Ｒ２４置換もしくは非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）、Ｒ２４置換もしくは非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２４置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）、Ｒ２４置換もしくは非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）、またはＲ２４置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０１８８】
Ｒ２４は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２４３、−ＣＨＸ２４２、−ＣＨ２Ｘ２４、−ＯＣＸ２４３、−ＯＣＨＸ２４２、−ＯＣＨ２Ｘ２４、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ２５置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）、Ｒ２５置換もしくは非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）、Ｒ２５置換もしくは非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２５置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）、Ｒ２５置換もしくは非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）、またはＲ２５置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０１８９】
Ｒ２５は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０１９０】
実施形態では、Ｒ２は独立して、水素である。実施形態では、Ｒ２は独立して、置換もしくは非置換のメチルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、置換メチルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１９１】
実施形態では、Ｒ２は独立して、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ２アルキルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、置換もしくは非置換のメチルである。実施形態では、Ｒ２は独立して、置換もしくは非置換のメチル、または置換もしくは非置換のイソプロピルである。
【０１９２】
実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換の２〜５員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、または−ＳＨである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−Ｎ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＮＨ（ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換メトキシである。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換エトキシである。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換プロポキシである。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換イソプロポキシである。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換ブトキシである。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブトキシである。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換ペントキシである。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換ヘキソキシである。
【０１９３】
実施形態では、Ｒ３は、非置換メトキシである。実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ３は、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換フェノキシである。実施形態では、Ｒ３は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ３は、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ３は、非置換エトキシである。実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ３は、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ３は、−ＳＣＨ３である。実施形態では、Ｒ３は、−ＳＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ３は、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ブチルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換イソブチルである。実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨＣＨ３である。実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ３は、−Ｆである。実施形態では、Ｒ３は、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ３は、−Ｉである。実施形態では、Ｒ３は、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ３は、非置換フェニルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１９４】
実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換シクロヘキシルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換モルホリニルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換ピペラジニルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、Ｎ−メチル置換ピペラジニルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換ピリジルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換シクロペンチルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換シクロブチルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ナフチルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の１−ナフチルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の２−ナフチルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の２−チエニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の３−チエニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の２−フラニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の３−フラニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の２−ピリジルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の３−ピリジルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の４−ピリジルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の３−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の４−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の５−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の２−ピロリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の３−ピロリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の２−チアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の４−チアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の５−チアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換チアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換チアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、メチル置換チアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換チエニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換チエニルである。実施形態では、Ｒ３は、メチル置換チエニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、メチル置換ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換フラニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換フラニルである。実施形態では、Ｒ３は、メチル置換フラニルである。
【０１９５】
実施形態では、Ｒ３は独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＣＸ３３である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＣＨＸ３２である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＣＨ２Ｘ３である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＸ３３である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＨ２Ｘ３である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＨＸ３２である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＳＯｎ３Ｒ３Ｄである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＡＲ３Ｂである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−Ｎ（Ｏ）ｍ３である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｃである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３Ｃである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＲ３Ｄである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ３Ｃである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）Ｒ３Ｃである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｃである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＮＲ３ＡＯＲ３Ｃである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＮＯ２である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＳＨである。
【０１９６】
実施形態では、Ｒ３は独立して、置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）である。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）である。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）である。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換もしくは非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）である。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）である。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）である。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換もしくは非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。
【０１９７】
実施形態では、Ｒ３は独立して、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換もしくは非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０１９８】
実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ４シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ４−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ５−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ５−Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ３シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ４シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ５シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ６シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ７シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ８シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のシクロプロピルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のシクロブチルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のシクロペンチルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のシクロヘキシルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のシクロヘプチルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の３〜７員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の３〜５員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の３〜４員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の４〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の５〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の６〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の３員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の４員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の５員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の６員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の７員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の８員ヘテロシクロアルキルである。
【０１９９】
実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のアリール、またはヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ１０アリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のフェニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の５〜９員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の１０員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の９員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の５員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のフェニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のピリジルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のイミダゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のイソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のチアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のフラニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のピロリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のチエニルである。実施形態では、Ｒ３は、２つの縮合環アリールである。実施形態では、Ｒ３は、２つの縮合環ヘテロアリールである。
【０２００】
実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のアリール、またはヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のフェニル、または５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のフェニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはチアゾリルである。
【０２０１】
実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のフェニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のピリジルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のシクロヘキシルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のモルホリニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のピペラジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のフラニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のチアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のチエニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のピラジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のピリミジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のピリダジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のトリアジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のテトラジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のテトラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のトリアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のキノリニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のイソキノリニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のキナゾリニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のキノキサリニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のイミダゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のイソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のチアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のピペリジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のチオモルホリニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のチアニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のオキサニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のテトラヒドロプラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のジヒドロプラニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のジオキサニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のピロリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のチエニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のベンゾフラニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のインドリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のベンゾチエニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のベンズイミダゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のイソベンゾフラニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のイソインドリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のベンゾ［ｃ］チエニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のプリニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のインダゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のベンズオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のベンズイソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のベンゾチアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のシクロペンチルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のシクロブチルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の２−チエニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の３−チエニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の２−フラニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の３−フラニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の２−ピリジルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の３−ピリジルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の４−ピリジルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の３−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の４−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の５−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の２−ピロリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の３−ピロリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の２−チアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の４−チアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の５−チアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の２−ピリジルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の３−ピリジルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の４−ピリジルである。実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のフェニルである。
【０２０２】
実施形態では、Ｒ３は、非置換シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換のＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換のＣ３−Ｃ４シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換のＣ４−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換のＣ５−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換のＣ６−Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換のＣ５−Ｃ６、シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換のＣ３シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換のＣ４シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換のＣ５シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換のＣ６シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換のＣ７シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換のＣ８シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換シクロプロピルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換シクロブチルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換シクロペンチルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換シクロヘキシルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換シクロヘプチルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の３〜７員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の３〜５員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の３〜４員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の４〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の５〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の６〜８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の５〜６員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の３員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の４員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の５員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の６員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の７員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換アリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換のＣ１０アリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換フェニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の５〜１０員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の５〜９員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の１０員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の９員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の５員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換フェニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ピリジルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換イミダゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換オキサゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換イソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換チアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換フラニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ピロリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換チエニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の２つの縮合環アリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の２つの縮合環ヘテロアリールである。
【０２０３】
実施形態では、Ｒ３は、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換フェニル、または非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換フェニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換フラニル、非置換チエニル、非置換ピロリル、非置換イミダゾリル、非置換ピラゾリル、非置換オキサゾリル、非置換イソオキサゾリル、または非置換チアゾリルである。
【０２０４】
実施形態では、Ｒ３は、非置換フェニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ピリジルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換シクロヘキシルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換モルホリニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ピペラジニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換フラニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換チアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換チエニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ピラジニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ピリミジニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ピリダジニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換トリアジニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換テトラジニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換テトラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換トリアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換キノリニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換イソキノリニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換キナゾリニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換キノキサリニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換イミダゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換オキサゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換イソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換チアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ピペリジニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換チオモルホリニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換チアニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換オキサニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換のテトラヒドロプラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、Ｒ３は、非置換のジヒドロプラニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）である。実施形態では、Ｒ３は、非置換ジオキサニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ピロリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換チエニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ベンゾフラニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換インドリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ベンゾチエニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ベンズイミダゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換イソベンゾフラニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換イソインドリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ベンゾ［ｃ］チエニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換プリニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換インダゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ベンズオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ベンズイソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ベンゾチアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換シクロペンチルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換シクロブチルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の２−チエニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の３−チエニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の２−フラニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の３−フラニルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の２−ピリジルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の３−ピリジルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の４−ピリジルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の３−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の４−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の５−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の２−ピロリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の３−ピロリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の２−チアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の４−チアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換の５−チアゾリルである。
【０２０５】
実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、水素である。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、−ＣＸ３Ａ３である。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、−ＣＨＸ３Ａ２である。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、−ＣＨ２Ｘ３Ａである。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、−ＣＯＮＨ２である。
【０２０６】
実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）である。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）である。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）である。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、置換もしくは非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）である。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）である。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）である。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、置換もしくは非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、置換もしくは非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２０７】
実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、水素である。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、−ＣＸ３Ｂ３である。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、−ＣＨＸ３Ｂ２である。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、−ＣＨ２Ｘ３Ｂである。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、−ＣＯＮＨ２である。
【０２０８】
実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）である。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）である。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）である。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、置換もしくは非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）である。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）である。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）である。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、置換もしくは非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、置換もしくは非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２０９】
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は連結して、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルを形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は連結して、置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は連結して、置換ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は連結して、置換ヘテロアリールを形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は連結して、非置換ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は連結して、非置換ヘテロアリールを形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は連結して、置換もしくは非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は連結して、置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリールを形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は連結して、置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は連結して、置換の５〜１０員ヘテロアリールを形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は連結して、非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は連結して、非置換の５〜１０員ヘテロアリールを形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は連結して、置換もしくは非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は連結して、置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールを形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は連結して、置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は連結して、置換の５〜６員ヘテロアリールを形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は連結して、非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は連結して、非置換の５〜６員ヘテロアリールを形成してもよい。
【０２１０】
実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、水素である。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、−ＣＸ３Ｃ３である。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、−ＣＨＸ３Ｃ２である。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、−ＣＨ２Ｘ３Ｃである。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、−ＣＯＮＨ２である。
【０２１１】
実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）である。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）である。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）である。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、置換もしくは非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）である。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）である。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）である。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、置換もしくは非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２１２】
実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、水素である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、−ＣＸ３Ｄ３である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、−ＣＨＸ３Ｄ２である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、−ＣＨ２Ｘ３Ｄである。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、−ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、−ＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、−ＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、−ＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、−ＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、−ＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、−ＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、−ＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、−ＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、−ＣＩ３である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、−ＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、−ＣＨ２Ｉである。
【０２１３】
実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、置換もしくは非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、置換もしくは非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、置換もしくは非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２１４】
実施形態では、Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ３３、−ＣＨＸ３２、−ＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＸ３３、−ＯＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＨＸ３２、−ＣＮ、−ＳＯｎ３Ｒ３Ｄ、−ＳＯｖ３ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＯＲ３Ｄ、−ＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ３Ｄ、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、−ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｃ、−ＮＲ３ＡＯＲ３Ｃ、Ｒ２６置換もしくは非置換のアルキル、Ｒ２６置換もしくは非置換のヘテロアルキル、Ｒ２６置換もしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ２６置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、Ｒ２６置換もしくは非置換のアリール、またはＲ２６置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【０２１５】
実施形態では、Ｒ３は独立して、ハロゲン、−ＣＸ３３、−ＣＨＸ３２、−ＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＸ３３、−ＯＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＨＸ３２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ２６置換もしくは非置換のアルキル、Ｒ２６置換もしくは非置換のヘテロアルキル、Ｒ２６置換もしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ２６置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、Ｒ２６置換もしくは非置換のアリール、またはＲ２６置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【０２１６】
実施形態では、Ｒ３は独立して、ハロゲン、−ＣＸ３３、−ＣＨＸ３２、−ＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＸ３３、−ＯＣＨ２Ｘ３、−ＯＣＨＸ３２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ２６置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｒ２６置換もしくは非置換の２〜８員ヘテロアルキル、Ｒ２６置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｒ２６置換もしくは非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｒ２６置換もしくは非置換のフェニル、またはＲ２６置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである。Ｘ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ３は独立して、水素である。実施形態では、Ｒ３は独立して、メチルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、エチルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＣＩ３である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＩ３である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＨ２Ｉである。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＨ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ３は独立して、−ＯＣＨ２ＣＸ３３である。
【０２１７】
Ｒ２６は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２６３、−ＣＨＸ２６２、−ＣＨ２Ｘ２６、−ＯＣＸ２６３、−ＯＣＨ２Ｘ２６、−ＯＣＨＸ２６２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ２７置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）、Ｒ２７置換もしくは非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）、Ｒ２７置換もしくは非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２７置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）、Ｒ２７置換もしくは非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）、またはＲ２７置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２６は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２１８】
Ｒ２７は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２７３、−ＣＨＸ２７２、−ＣＨ２Ｘ２７、−ＯＣＸ２７３、−ＯＣＨ２Ｘ２７、−ＯＣＨＸ２７２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−Ｒ２８置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）、Ｒ２８置換もしくは非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）、Ｒ２８置換もしくは非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２８置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）、Ｒ２８置換もしくは非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）、またはＲ２８置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２７は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２１９】
実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、水素、−ＣＸ３Ａ３、−ＣＨＸ３Ａ２、−ＣＨ２Ｘ３Ａ、−ＯＣＸ３Ａ３、−ＯＣＨ２Ｘ３Ａ、−ＯＣＨＸ３Ａ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｒ２６Ａ置換もしくは非置換のアルキル、Ｒ２６Ａ置換もしくは非置換のヘテロアルキル、Ｒ２６Ａ置換もしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ２６Ａ置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、Ｒ２６Ａ置換もしくは非置換のアリール、またはＲ２６Ａ置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【０２２０】
実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、水素、−ＣＸ３Ａ３、−ＣＨＸ３Ａ２、−ＣＨ２Ｘ３Ａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｒ２６Ａ置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｒ２６Ａ置換もしくは非置換の２〜８員ヘテロアルキル、Ｒ２６Ａ置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｒ２６Ａ置換もしくは非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｒ２６Ａ置換もしくは非置換のフェニル、またはＲ２６Ａ置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである。Ｘ３Ａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、水素である。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、メチルである。実施形態では、Ｒ３Ａは独立して、エチルである。
【０２２１】
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、Ｒ２６Ａ置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、またはＲ２６Ａ置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、Ｒ２６Ａ置換もしくは非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキル、またはＲ２６Ａ置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールを形成してもよい。
【０２２２】
Ｒ２６Ａは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２６Ａ３、−ＣＨＸ２６Ａ２、−ＣＨ２Ｘ２６Ａ、−ＯＣＸ２６Ａ３、−ＯＣＨ２Ｘ２６Ａ、−ＯＣＨＸ２６Ａ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ２７Ａ置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）、Ｒ２７Ａ置換もしくは非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）、Ｒ２７Ａ置換もしくは非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２７Ａ置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）、Ｒ２７Ａ置換もしくは非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）、またはＲ２７Ａ置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２６Ａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２２３】
Ｒ２７Ａは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２７Ａ３、−ＣＨＸ２７Ａ２、−ＣＨ２Ｘ２７Ａ、−ＯＣＸ２７Ａ３、−ＯＣＨ２Ｘ２７Ａ、−ＯＣＨＸ２７Ａ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ２８Ａ置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）、Ｒ２８Ａ置換もしくは非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）、Ｒ２８Ａ置換もしくは非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２８Ａ置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）、Ｒ２８Ａ置換もしくは非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）、またはＲ２８Ａ置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２７Ａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２２４】
実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、水素、−ＣＸ３Ａ３、−ＣＨＸ３Ｂ２、−ＣＨ２Ｘ３Ｂ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｒ２６Ｂ置換もしくは非置換のアルキル、Ｒ２６Ｂ置換もしくは非置換のヘテロアルキル、Ｒ２６Ｂ置換もしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ２６Ｂ置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、Ｒ２６Ｂ置換もしくは非置換のアリール、またはＲ２６Ｂ置換もしくは非置換のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、水素、−ＣＸ３Ｂ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ３Ｂ２、−ＣＨ２Ｘ３Ｂ、Ｒ２６Ｂ置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｒ２６Ｂ置換もしくは非置換の２〜８員ヘテロアルキル、Ｒ２６Ｂ置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｒ２６Ｂ置換もしくは非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｒ２６Ｂ置換もしくは非置換のフェニル、またはＲ２６Ｂ置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである。Ｘ３Ｂは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、水素である。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、メチルである。実施形態では、Ｒ３Ｂは独立して、エチルである。
【０２２５】
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、Ｒ２６Ｂ置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、またはＲ２６Ｂ置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は、任意選択で連結されて、Ｒ２６Ｂ置換もしくは非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキル、またはＲ２６Ｂ置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールを形成してもよい。
【０２２６】
Ｒ２６Ｂは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２６Ｂ３、−ＣＨＸ２６Ｂ２、−ＣＨ２Ｘ２６Ｂ、−ＯＣＸ２６Ｂ３、−ＯＣＨ２Ｘ２６Ｂ、−ＯＣＨＸ２６Ｂ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ２７Ｂ置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）、Ｒ２７Ｂ置換もしくは非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）、Ｒ２７Ｂ置換もしくは非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２７Ｂ置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）、Ｒ２７Ｂ置換もしくは非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）、またはＲ２７Ｂ置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２６Ｂは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２２７】
Ｒ２７Ｂは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２７Ｂ３、−ＣＨＸ２７Ｂ２、−ＣＨ２Ｘ２７Ｂ、−ＯＣＸ２７Ｂ３、−ＯＣＨ２Ｘ２７Ｂ、−ＯＣＨＸ２７Ｂ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ２８Ｂ置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）、Ｒ２８Ｂ置換もしくは非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）、Ｒ２８Ｂ置換もしくは非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２８Ｂ置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）、Ｒ２８Ｂ置換もしくは非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）、またはＲ２８Ｂ置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２７Ｂは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２２８】
実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、水素、−ＣＸ３Ｃ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ３Ｃ２、−ＣＨ２Ｘ３Ｃ、Ｒ２６Ｃ置換もしくは非置換のアルキル、Ｒ２６Ｃ置換もしくは非置換のヘテロアルキル、Ｒ２６Ｃ置換もしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ２６Ｃ置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、Ｒ２６Ｃ置換もしくは非置換のアリール、またはＲ２６Ｃ置換もしくは非置換のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、水素、−ＣＸ３Ｃ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ３Ｃ２、−ＣＨ２Ｘ３Ｃ、Ｒ２６Ｃ置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｒ２６Ｃ置換もしくは非置換の２〜８員ヘテロアルキル、Ｒ２６Ｃ置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｒ２６Ｃ置換もしくは非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｒ２６Ｃ置換もしくは非置換のフェニル、またはＲ２６Ｃ置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである。Ｘ３Ｃは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、水素である。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、メチルである。実施形態では、Ｒ３Ｃは独立して、エチルである。
【０２２９】
Ｒ２６Ｃは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２６Ｃ３、−ＣＨＸ２６Ｃ２、−ＣＨ２Ｘ２６Ｃ、−ＯＣＸ２６Ｃ３、−ＯＣＨ２Ｘ２６Ｃ、−ＯＣＨＸ２６Ｃ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ２７Ｃ置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）、Ｒ２７Ｃ置換もしくは非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）、Ｒ２７Ｃ置換もしくは非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２７Ｃ置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）、Ｒ２７Ｃ置換もしくは非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）、またはＲ２７Ｃ置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２６Ｃは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２３０】
Ｒ２７Ｃは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２７Ｃ３、−ＣＨＸ２７Ｃ２、−ＣＨ２Ｘ２７Ｃ、−ＯＣＸ２７Ｃ３、−ＯＣＨ２Ｘ２７Ｃ、−ＯＣＨＸ２７Ｃ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ２８Ｃ置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）、Ｒ２８Ｃ置換もしくは非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）、Ｒ２８Ｃ置換もしくは非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２８Ｃ置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）、Ｒ２８Ｃ置換もしくは非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）、またはＲ２８Ｃ置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２７Ｃは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２３１】
実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、水素、−ＣＸ３Ｄ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ３Ｄ２、−ＣＨ２Ｘ３Ｄ、Ｒ２６Ｄ置換もしくは非置換のアルキル、Ｒ２６Ｄ置換もしくは非置換のヘテロアルキル、Ｒ２６Ｄ置換もしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ２６Ｄ置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、Ｒ２６Ｄ置換もしくは非置換のアリール、またはＲ２６Ｄ置換もしくは非置換のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、水素、−ＣＸ３Ｄ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＸ３Ｄ２、−ＣＨ２Ｘ３Ｄ、Ｒ２６Ｄ置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｒ２６Ｄ置換もしくは非置換の２〜８員ヘテロアルキル、Ｒ２６Ｄ置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｒ２６Ｄ置換もしくは非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｒ２６Ｄ置換もしくは非置換のフェニル、またはＲ２６Ｄ置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである。Ｘ３Ｄは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、水素である。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、メチルである。実施形態では、Ｒ３Ｄは独立して、エチルである。
【０２３２】
Ｒ２６Ｄは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２６Ｄ３、−ＣＨＸ２６Ｄ２、−ＣＨ２Ｘ２６Ｄ、−ＯＣＸ２６Ｄ３、−ＯＣＨ２Ｘ２６Ｄ、−ＯＣＨＸ２６Ｄ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ２７Ｄ置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）、Ｒ２７Ｄ置換もしくは非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）、Ｒ２７Ｄ置換もしくは非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２７Ｄ置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）、Ｒ２７Ｄ置換もしくは非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）、またはＲ２７Ｄ置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２６Ｄは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２３３】
Ｒ２７Ｄは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ２７Ｄ３、−ＣＨＸ２７Ｄ２、−ＣＨ２Ｘ２７Ｄ、−ＯＣＸ２７Ｄ３、−ＯＣＨ２Ｘ２７Ｄ、−ＯＣＨＸ２７Ｄ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ２８Ｄ置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）、Ｒ２８Ｄ置換もしくは非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）、Ｒ２８Ｄ置換もしくは非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、Ｒ２８Ｄ置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）、Ｒ２８Ｄ置換もしくは非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）、またはＲ２８Ｄ置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ２７Ｄは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０２３４】
Ｒ２８、Ｒ２８Ａ、Ｒ２８Ｂ、Ｒ２８Ｃ、及びＲ２８Ｄは独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０２３５】
実施形態では、Ｒ４は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４は、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ４は、非置換メトキシである。実施形態では、Ｒ４は、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ４は、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ４は、非置換エトキシである。実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４は、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ４は、−ＳＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は、−ＳＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換ブチルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換イソブチルである。実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（ＣＮ）である。実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＣＣＩ３である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＣＩ３である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＣＨ２Ｉである。
【０２３６】
実施形態では、Ｒ４は独立して、非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ４は独立して、非置換の２〜５員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、または−ＳＨである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−Ｎ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＮＨ（ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は独立して、非置換メトキシである。実施形態では、Ｒ４は独立して、非置換エトキシである。実施形態では、Ｒ４は独立して、非置換プロポキシである。実施形態では、Ｒ４は独立して、非置換イソプロポキシである。実施形態では、Ｒ４は独立して、非置換ブトキシである。実施形態では、Ｒ４は独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブトキシである。実施形態では、Ｒ４は独立して、非置換ペントキシである。実施形態では、Ｒ４は独立して、非置換ヘキソキシである。
【０２３７】
実施形態では、Ｒ４は、非置換メトキシである。実施形態では、Ｒ４は、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換フェノキシである。実施形態では、Ｒ４は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ４は、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ４は、非置換エトキシである。実施形態では、Ｒ４は、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ４は、−ＳＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は、−ＳＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換ブチルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換イソブチルである。実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ４は、−Ｆである。実施形態では、Ｒ４は、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ４は、−Ｉである。実施形態では、Ｒ４は、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は、非置換フェニルである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ４は独立して、非置換シクロヘキシルである。実施形態では、Ｒ４は独立して、非置換モルホリニルである。実施形態では、Ｒ４は独立して、非置換ピペラジニルである。実施形態では、Ｒ４は独立して、Ｎ−メチル置換ピペラジニルである。実施形態では、Ｒ４は独立して、非置換ピリジルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換シクロペンチルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換シクロブチルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換ナフチルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換の１−ナフチルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換の２−ナフチルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換の２−チエニルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換の３−チエニルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換の２−フラニルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換の３−フラニルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換の２−ピリジルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換の３−ピリジルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換の４−ピリジルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換の３−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換の４−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換の５−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換の２−ピロリルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換の３−ピロリルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換の２−チアゾリルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換の４−チアゾリルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換の５−チアゾリルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換チアゾリルである。実施形態では、Ｒ４は、置換チアゾリルである。実施形態では、Ｒ４は、メチル置換チアゾリルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換チエニルである。実施形態では、Ｒ４は、置換チエニルである。実施形態では、Ｒ４は、メチル置換チエニルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ４は、置換ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ４は、メチル置換ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換フラニルである。実施形態では、Ｒ４は、置換フラニルである。実施形態では、Ｒ４は、メチル置換フラニルである。
【０２３８】
実施形態では、Ｒ４は独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−Ｉである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＣＸ４３である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＣＨＸ４２である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＣＨ２Ｘ４である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＯＣＸ４３である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＯＣＨ２Ｘ４である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＯＣＨＸ４２である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＳＯｎ４Ｒ４Ｄである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＳＯｖ４ＮＲ４ＡＲ４Ｂである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−Ｎ（Ｏ）ｍ４である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｃである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４Ｃである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＯＲ４Ｄである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＮＲ４ＡＳＯ２Ｒ４Ｄである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＮＲ４ＡＣ（Ｏ）Ｒ４Ｃである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＮＲ４ＡＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｃである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＮＲ４ＡＯＲ４Ｃである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＮＯ２である。実施形態では、Ｒ４は独立して、−ＳＨである。
【０２３９】
実施形態では、Ｒ４は独立して、置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）である。実施形態では、Ｒ４は独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）である。実施形態では、Ｒ４は独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）である。実施形態では、Ｒ４は独立して、置換もしくは非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）である。実施形態では、Ｒ４は独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）である。実施形態では、Ｒ４は独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）である。実施形態では、Ｒ４は独立して、置換もしくは非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ４は独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ４は独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ４は独立して、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ４は独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ４は独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ４は独立して、置換もしくは非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ４は独立して、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ４は独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ４は独立して、置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ４は独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ４は独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０２４０】
実施形態では、Ｒ４．１は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換メトキシである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換エトキシである。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＳＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｃ（ＣＮ）である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＳＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換ブチルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換イソブチルである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＮＨＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ４．１は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｆである。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｉである。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＣＩ３である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＣＨ２Ｉである。
【０２４１】
実施形態では、Ｒ４．１は、非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換の２〜５員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、または−ＳＨである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＮＨ（ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換メトキシである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換エトキシである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換プロポキシである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換イソプロポキシである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換ブトキシである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換ｔｅｒｔ−ブトキシである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換ペントキシである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換ヘキソキシである。
【０２４２】
実施形態では、Ｒ４．１は、非置換メトキシである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換フェノキシである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換エトキシである。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＳＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＳＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換ブチルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換イソブチルである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＮＨＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換フェニルである。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換シクロヘキシルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換モルホリニルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換ピペラジニルである。実施形態では、Ｒ４．１は、Ｎ−メチル置換ピペラジニルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換ピリジルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換シクロペンチルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換シクロブチルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換ナフチルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換の１−ナフチルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換の２−ナフチルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換の２−チエニルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換の３−チエニルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換の２−フラニルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換の３−フラニルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換の２−ピリジルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換の３−ピリジルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換の４−ピリジルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換の３−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換の４−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換の５−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換の２−ピロリルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換の３−ピロリルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換の２−チアゾリルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換の４−チアゾリルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換の５−チアゾリルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換チアゾリルである。実施形態では、Ｒ４．１は、置換チアゾリルである。実施形態では、Ｒ４．１は、メチル置換チアゾリルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換チエニルである。実施形態では、Ｒ４．１は、置換チエニルである。実施形態では、Ｒ４．１は、メチル置換チエニルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ４．１は、置換ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ４．１は、メチル置換ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換フラニルである。実施形態では、Ｒ４．１は、置換フラニルである。実施形態では、Ｒ４．１は、メチル置換フラニルである。
【０２４３】
実施形態では、Ｒ４．１は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｆである。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｉである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＣＸ４．１３である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＣＨＸ４．１２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＣＨ２Ｘ４．１である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＯＣＸ４．１３である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＯＣＨ２Ｘ４．１である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＯＣＨＸ４．１２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＳＯｎ４Ｒ４．１Ｄである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＳＯｖ４ＮＲ４．１ＡＲ４．１Ｂである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４．１ＡＲ４．１Ｂである。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｎ（Ｏ）ｍ４である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＮＲ４．１ＡＲ４．１Ｂである。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４．１Ｃである。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４．１Ｃである。実施形態では、Ｒ４．１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４．１ＡＲ４．１Ｂである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＯＲ４．１Ｄである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＮＲ４．１ＡＳＯ２Ｒ４．１Ｄである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＮＲ４．１ＡＣ（Ｏ）Ｒ４．１Ｃである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＮＲ４．１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ４．１Ｃである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＮＲ４．１ＡＯＲ４．１Ｃである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＮＯ２である。実施形態では、Ｒ４．１は、−ＳＨである。
【０２４４】
実施形態では、Ｒ４．１は、置換もしくは非置換のアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）である。実施形態では、Ｒ４．１は、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）である。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４）である。実施形態では、Ｒ４．１は、置換もしくは非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）である。実施形態では、Ｒ４．１は、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）である。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、または２〜４員）である。実施形態では、Ｒ４．１は、置換もしくは非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ４．１は、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、またはＣ５−Ｃ６）である。実施形態では、Ｒ４．１は、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ４．１は、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ４．１は、置換もしくは非置換のアリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ４．１は、置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ４．１は、置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ４．１は、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ４．１は、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。
【０２４５】
実施形態では、Ｒ４．２は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ４．２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４．２は、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ４．２は、非置換メトキシである。実施形態では、Ｒ４．２は、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ４．２は、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ４．２は、非置換エトキシである。実施形態では、Ｒ４．２は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４．２は、−Ｃ（ＣＮ）である。実施形態では、Ｒ４．２は、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ４．２は、−ＳＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４．２は、−ＳＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４．２は、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ４．２は、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ４．２は、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ４．２は、非置換ブチルである。実施形態では、Ｒ４．２は、非置換イソブチルである。実施形態では、Ｒ４．２は、−ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ４．２は、−ＮＨＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４．２は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ