(57)【要約】  患者に１以上の用量のＨＰＶ組換えワクチンを投与することによって、皮膚癌、および特に扁平上皮癌（ＳＣＣ）および基底細胞癌を含めた、癌、良性腫瘍、またはＨＰＶと関係がある病変を治療するまたは再発率を低下させるための方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚癌、良性もしくは癌性腫瘍、またはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）と関係がある病変を有する患者を治療するための方法であって、
ａ）宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、もしくはタンパク質、またはこれらの分解産物を含まない第１の用量のＨＰＶワクチンを、患者に投与するステップ；
ｂ）第１の投与の約１か月から約３か月後に、第２の用量のＨＰＶワクチンを、前記患者に投与するステップ；および
ｃ）任意で第１の用量の約５か月から約７か月後に、第３の用量のＨＰＶワクチンを、前記患者に投与するステップ
を含む方法。
【請求項２】
前記第２の用量のＨＰＶワクチンが、前記第１の用量を投与した約２か月後に投与され、かつ、任意の前記第３の用量のＨＰＶワクチンが、前記第１の用量を投与した約６か月後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＨＰＶワクチンが、ＨＰＶ  Ｌ１タンパク質を含むＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチン、およびＨＰＶ  Ｌ１タンパク質を含むＨＰＶ多価（１６、１８、３１、３３、４５、５２、および５８型）組換えワクチンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ワクチンが、宿主細胞早期抗原Ｅ６またはＥ７を実質的に含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記患者に免疫調節剤またはアジュバントを投与することを含まないまたは排除する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記皮膚癌、良性もしくは癌性腫瘍、またはＨＰＶと関係がある病変が、実質的にサイズが低下するまたは消失する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＨＰＶワクチンの各用量が、０．５ｍｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記癌またはＨＰＶと関係がある病変が、扁平上皮癌、基底細胞癌、メラノーマ、腺癌、腺腫、尋常性疣贅、および尖圭コンジローマからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、２７歳以上である、または、ＨＰＶワクチンで以前に免疫されていない、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
第１の用量のＨＰＶワクチンを投与する前に、皮膚癌の陽性診断、良性または癌性腫瘍の診断、またはＨＰＶ感染の診断を確定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ａ）ある用量のＨＰＶワクチンを、腫瘍、もしくは皮膚癌病変、または腫瘍、もしくは皮膚癌病変を直接取り囲む範囲に直接的に投与するステップ
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記腫瘍、皮膚癌病変、またはＨＰＶと関係がある病変の再発率が、低下する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ワクチンが、注射によって投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法が、前記患者に免疫調節剤またはアジュバントを投与することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法が、前記患者に免疫調節剤またはアジュバントを投与することを含まないまたは排除する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法が、免疫調節剤またはアジュバントを含む第２の組成物を投与することを含まないまたは排除する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１種の精製されたウイルスＬ１タンパク質またはその断片；
第２の活性な医薬成分；および
薬学的に許容し得る担体
を含む医薬組成物。
【請求項１８】
前記第２の活性な医薬成分が、局所麻酔剤である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記局所麻酔剤が、プロカイン、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン／ラロカイン、ピペロカイン、プロポキシカイン、プロカイン、プロパラカイン、およびテトラカイン、リドカイン、アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リグノカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン、およびトリメカインからなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記局所麻酔剤が、リドカインである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記第２の活性な医薬成分が、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、ビタミンＡ、ビタミンＡ類似体、シロリムス、インターフェロン、インターフェロン類似体、イミキモド、インゲノールメブテート、Ｔ４エンドヌクレアーゼ、代謝拮抗剤、およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤からなる群から選択される免疫調節剤である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記代謝拮抗剤が、５−フルオロウラシルまたはメトトレキサートである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤が、ジクロフェナクである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
注射用形態の、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
局所用形態の、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記少なくとも１種の精製されたウイルスＬ１タンパク質またはその断片が、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）Ｌ１タンパク質またはその断片である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ＨＰＶ６、１１、１６、および１８型のそれぞれから得られる精製されたウイルスＬ１タンパク質またはその断片を含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ＨＰＶ１６、１８、３１、３３、４５、５２、および５８型のそれぞれから得られる精製されたウイルスＬ１タンパク質またはその断片を含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記少なくとも１種の精製されたウイルスＬ１タンパク質またはその断片が、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）内に存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
皮膚癌、良性もしくは癌性腫瘍、またはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）と関係がある病変を有する患者を治療するための方法であって、
ａ）非Ｌ１ウイルスペプチド、ポリペプチド、もしくはタンパク質、またはその分解産物を含まない第１の用量のＨＰＶワクチンを、前記患者に投与するステップ；
ｂ）第１の投与の約１か月から約３か月後、第２の用量のＨＰＶワクチンを、前記患者に投与するステップ；および
ｃ）第１の用量の約５か月から約７か月後、第３の用量のＨＰＶワクチンを、前記患者に任意で投与するステップ
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚癌を含めた癌、または良性もしくは悪性腫瘍を治療することに、より具体的には、治療薬としてのワクチンの局所的投与を含めたワクチンの投与を含む、癌または腫瘍の治療のためのまたは再発率を低下させるための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚癌は、３つの主要な型、すなわち、基底細胞癌（ＢＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、およびメラノーマからなり、また、世界的に最も一般的な形態の癌である。当然のことながら、長年の間、これらの型の皮膚癌を治療する、およびひょっとしたら治癒させるための有効な方法を探索する研究が進行中である。
【０００３】
ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）が、ある種の型の皮膚癌、特に扁平上皮癌（ＳＣＣ）を引き起こすことと関係があることは、一般に認められている。ＨＰＶは、ヒトにおけるある種の種類の組織に感染することができるＤＮＡウイルスである。３０を超えるＨＰＶのサブタイプが存在し、ＨＰＶ１６およびＨＰＶ１８を含めたこれらのサブタイプのいくつかは、子宮頸癌と関係がある。ＨＰＶが、基底細胞癌（ＢＣＣ）もしくはメラノーマの原因である、またはこれらと関係があることは知られていない。
【０００４】
ワクチンが開発され、女性における子宮頸癌、および、ＨＰＶ感染によって引き起こされるまたはＨＰＶ感染と関係がある他の状態を予防することが示されている。ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）は、ＨＰＶ（６、１１、１６、および１８型）に対する活性を有する、市販品として入手できるワクチンである。
【０００５】
ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９は、ＨＰＶ（１６、１８、３１、３３、４５、５２、および５８型）の予防のために市販されている、別の市販品として入手できるワクチンである。ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）は、９〜２６歳の女子および男子における使用について示されており、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９はまた、９〜２６歳の女子および９〜１５歳の男子における使用について示されている。
【０００６】
ＨＰＶのサブタイプ、特にＨＰＶ１６およびＨＰＶ１８を治療するために、他のワクチンも産生されている。ある種のＨＰＶ感染および関係する癌を予防するために予防的に投与されるＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）および他の知られているワクチンは、本明細書では「予防ワクチン」と称される。これらの予防ワクチンは、一般的に、全身性の作用のために投与される、すなわち、子宮頸部などのいずれかの特定の標的から離れた患者の皮下または筋肉（例えば三角筋）内に注射される。さらに、これらは一般に、ＨＰＶへの曝露前に有効であると認められ、ＨＰＶへの曝露または感染後の治療に有効であるとは一般的に知られていない。
【０００７】
他の予防ワクチンとしては、例えば、ＨＰＶのある種のＬ１タンパク質（ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）と同様）と、追加のＨＰＶ特異的成分とを含む、中国特許出願第１０１８９０１６０（ＣＮ’１６０）号明細書に記載されている通りの改良されたワクチン組成物が挙げられる。ＨＰＶ１６および１８型タンパク質を含む予防ワクチンも、米国特許出願公開第２００５／０２８７１６１号明細書に記載されている通り、他のＨＰＶ型に対する交差防御を提供することが示唆されている。
【０００８】
治療のために使用されるワクチン（本明細書では「治療ワクチン」と称される）は、記載されている。しかし、これらの治療ワクチンは、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）などの市販品として入手できる予防ワクチンを含むＨＰＶ  Ｌ１タンパク質などの、より多くのウイルス特異的成分を必要とする。
【０００９】
米国特許出願公開第２００７／０２１８０７４号明細書は、ＨＰＶ感染細胞由来の宿主細胞ペプチドを含むワクチン組成物の使用を記載している。宿主細胞ペプチド、例えば、ＨＰＶに感染した細胞の表面に存在する早期抗原、Ｅ６またはＥ７は、宿主細胞タンパク質の断片である。ある種の癌タイプを治療するのに使用されるワクチンにおけるポリペプチドＥ６またはＥ７の重要性は、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ＨＰＶ  ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ＨＰＶ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ」Ｄｅｖａｒａｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．２００３；１４（５）：３４５−６２に記載されている。宿主細胞タンパク質（ＢＡＸ）を含む別のワクチンは、米国特許第８，３９９，６１０号明細書に記載されている。
【００１０】
ＨＰＶ−１６ペプチドと組み合わせて他のまたは追加の抗原を含むさらに別のワクチン組成物は、米国特許出願公開第２０１１／／００７０２５２号明細書に記載されているワクチン組成物（これはＴｒｏｊａｎ抗原をさらに必要とする）である。
【００１１】
米国特許出願公開第２０１１／０１１０９７９（ＵＳ‘９７９）号明細書および米国特許出願公開第２０１２／０２８８５３８（ＵＳ‘５３８）号明細書は、Ｅ６またはＥ７ポリペプチド（ＨＰＶに感染した宿主細胞由来のペプチド断片）を含むＨＰＶワクチンの治療的使用を開示している。ＵＳ‘５３８号明細書は、Ｅ６およびＥ７が、ＨＰＶ感染細胞への形質転換を誘発するのに不可欠であることを記載しており、また、Ｅ６またはＥ７を含まないワクチン組成物が、Ｅ６またはＥ７を有しない細胞、すなわち、ＨＰＶ感染していないＢＣＣなどの細胞上で働くことは期待できないであろうことを記述している。ＵＳ‘９７９公報に記載された方法は、免疫賦活薬またはアジュバントをさらに必要とする。
【００１２】
ＵＳ‘９７９およびＵＳ‘５３８公報は、ＳＣＣまたは上皮性ＳＣＣなどの皮膚癌に対する治療ワクチンの使用を記載しているが、これらは、ＢＣＣおよびメラノーマがＨＰＶ感染と関係しないという条件におそらく基づいて、ＢＣＣまたはメラノーマなどの他の皮膚癌に対するワクチンの使用は記載していない。
【００１３】
ワクチンの上述の使用の制限および欠点は、対象発明に従う方法の使用によって克服することができる。医療および健康分野における、患者および医療関係者にとって便利である、安全かつ効果的な癌治療（一般的に、ＨＰＶ感染と関係がない皮膚癌または癌が含まれる）の必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
対象発明は、皮膚癌、良性もしくは悪性腫瘍（ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染に関係または関連するかどうかにかかわらず）、または他の皮膚病変を有する患者を治療するための方法であって、治療的に有効な用量の市販品として入手できるＨＰＶワクチンを、腫瘍、癌、もしくは他の皮膚病変を有するまたは治療の必要がある患者に投与するステップを含む前記方法に関する。このワクチンは、腫瘍または病変への直接的（局所）適用によって、または、腫瘍または病変への直接的注射によって、癌または病変に直接的に投与することができる。あるいは、このワクチンは、全身注射によって、治療的使用のために投与することができる。対象発明による治療の方法は、局所適用、直接的または全身注射の任意の組み合わせを含むこともできる。治療的に有効な用量は、ワクチンのそのラベル表示ごとの従来の承認された用量であり得る。
【００１５】
一実施態様では、前記方法は、
ａ）宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、もしくはタンパク質、またはこれらの分解産物を含まない第１の用量のＨＰＶワクチンを、２７歳以上の患者、またはＨＰＶワクチンで以前に免疫されていない患者に投与するステップと；
ｂ）第１の投与の約１か月から約３か月後に、第２の用量のＨＰＶワクチンを、患者に投与するステップと；
ｃ）任意で、第１の用量の約５か月から約７か月後に、第３の用量のＨＰＶワクチンを、患者に投与するステップと
を含む。
【００１６】
上のステップａ）によるワクチンの最初の従来の投与の後の、上のステップｂ）およびｃ）による第２または第３の投与は、ワクチンを含む組成物の注射によるものでもよいし、局所投与によるものでもよい。あるいは、ステップｂ）またはｃ）の第２または第３の投与は、注射と局所投与の両方を含むことができる。
【００１７】
一実施態様では、第２の用量のＨＰＶワクチンは、第１の用量を投与した約２か月後に投与され、かつ、第３の用量のＨＰＶワクチンは、第１の用量を投与した約６か月後に投与される。
【００１８】
ＨＰＶワクチンは、ＨＰＶ  Ｌ１タンパク質を含むＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチン、およびＨＰＶ  Ｌ１タンパク質を含むＨＰＶ多価（１６、１８、３１、３３、４５、５２、および５８型）組換えワクチンから選択することができ、好ましくは、宿主細胞早期抗原、例えばＥ６またはＥ７を含まないまたは実質的に含まない。
【００１９】
ある好ましい実施態様では、前記方法は、追加のまたは他の免疫賦活薬またはアジュバントを投与することを含まないまたは投与を行わない。
【００２０】
ある好ましい実施態様では、前記方法は、免疫賦活薬またはアジュバントなどの、追加または他の免疫調節剤を投与することを含む。
【００２１】
前記方法を実施することによって、癌またはＨＰＶ関連の病変のサイズを、実質的に低下させる、または完全に消失させることができる。さらに、癌またはＨＰＶ関連の病変の再発率を低下させることができる。前記方法は、扁平上皮癌、基底細胞癌、メラノーマ、尋常性疣贅、または尖圭コンジローマなどの、癌、良性腫瘍、またはＨＰＶ関連の病変を治療する、またはこれらの再発率を低下させるのに有効であり得る。
【００２２】
一実施態様では、前記方法は、単回投与のワクチンを含むことができる。例えば、単回投与のワクチンを、腫瘍のサイズを低下させるまたは消失させるために、局所的に、または腫瘍への直接的な注射によって、または全身的に投与することができる。医師または医療従事者は、必要とされる、または医師または医療従事者によって決定される、第２のまたは後続の用量を投与することができる。
【００２３】
一実施態様では、治療の必要がある患者は、ワクチンで以前に免疫された人であり得る。別の実施態様では、治療の必要がある患者は、ワクチンで以前に免疫されていない人であり得る。
【００２４】
上の方法ステップで投与されるＨＰＶワクチンの各用量は、好ましくは約０．５ｍｌであり、より好ましくは０．５ｍｌである。
【００２５】
前記方法は、第１の用量のＨＰＶワクチンを投与する前に、癌、良性腫瘍、またはＨＰＶ感染の陽性診断を確定することをさらに含むことができる。
【００２６】
対象発明による方法の代替実施態様は、癌、良性腫瘍、またはヒトパピローマウイルス関連の（ＨＰＶ関連の）病変を有する患者を治療することを含み、ここでは、この方法は、ある用量のＨＰＶワクチンを、癌、腫瘍、もしくは病変に、または腫瘍もしくは病変を直接取り囲む範囲に、直接的に投与することを含む。
【００２７】
対象発明による方法の、この代替実施態様は、
第１の用量を投与した約１か月から約３か月後に、第２の用量のＨＰＶワクチンを、腫瘍もしくは病変に、または腫瘍もしくは病変を直接取り囲む範囲に、直接的に投与するステップと；
第１の用量を投与した約５か月から約７か月後に、第３の用量のＨＰＶワクチンを、腫瘍もしくは病変に、または腫瘍もしくは病変を直接取り囲む範囲に、直接的に、任意で投与するステップ
をさらに含むことができる。
【００２８】
ワクチンを含む組成物の、これらの直接的な第２のまたは第３の投与は、局所適用であってもよいし、病変への注射によるものであってもよい。
【００２９】
対象方法の、この代替実施態様では、第２の用量のＨＰＶワクチンは、第１の用量を投与した約２か月後に投与することができ、かつ、第３の用量のＨＰＶワクチンは、第１の用量を投与した約６か月後に投与することができる。
【００３０】
対象発明による方法の代替実施態様を実施することによって、癌、腫瘍、またはＨＰＶ関連の病変のサイズを、実質的に低下または完全に消失させることができる。さらに、癌、腫瘍、またはＨＰＶ関連の病変の再発率を低下させることができる。
【００３１】
ＨＰＶワクチンの各後続の投与の好ましい用量は、存在するならば、０．５ｍｌである。
【００３２】
本発明のいずれかの実施態様による方法は、限定はされないが、ＨＰＶ感染と関係があるまたは関係がない良性腫瘍、扁平上皮癌、基底細胞癌、メラノーマ、尋常性疣贅、および尖圭コンジローマを含めた、癌、良性腫瘍、またはＨＰＶ関連の病変を治療するために使用することができる。
【００３３】
この方法は、第１の用量のＨＰＶワクチンを投与する前に、癌、良性腫瘍、またはＨＰＶ感染の陽性診断を確定することをさらに含むことができる。
【００３４】
１つの好ましい実施形態では、ワクチンの直接的または局所的投与は、注射によって施され、より好ましくは、この方法は、ワクチンの投与と共に、または投与中に、または投与後に、追加のまたは他の免疫賦活薬またはアジュバントを投与することを含まない。
【００３５】
あるいは、対象方法は、ワクチンの投与と共に、または投与中に、または投与後に、追加のまたは他の免疫調節剤、例えば免疫賦活薬またはアジュバントを投与することを含み得る。
【００３６】
別の好ましい実施態様では、ワクチンは、局所投与のために製剤化し、局所用溶液または懸濁液、例えば、液体またはスプレー、ゲル、クリーム、膏薬（ｓａｌｖｅ）、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、フォーム、またはムースなどの形態で、病変に直接的に適用することができる。
【００３７】
対象発明は、具体的には、腫瘍を治療するための方法であって、腫瘍を有する患者に、少なくとも一用量の市販品として入手できるＨＰＶワクチンを投与することを含む方法に関することができる。好都合なことに、対象方法は、乳房、下垂体（例えば、浸潤性下垂体腺腫）、前立腺、または膵臓などの腺組織における腫瘍を治療するのに有効であることが判明している。この実施態様は、腫瘍自体に直接的に、少なくとも一用量のワクチンを投与することを含むことができる。
【００３８】
対象発明は、全身的に、例えば、筋肉内（ＩＭ）注射によって、少なくとも一用量のワクチンを、単独で、または腫瘍へのワクチンの直接的投与と組み合わせて（同時に、または直前に、または後に）投与することを含むことができる。
【００３９】
あるいは、ある種の場合では、例えば、腫瘍が体の表面上または近くに存在する場合、この方法は、単独での、または腫瘍への直接的注射と組み合わせた、または全身注射と組み合わせた、または直接的注射と全身注射の両方と組み合わせた、少なくとも一用量のＨＰＶワクチンの局所投与をさらに含むことができる。
【００４０】
ワクチンを含む組成物も、本発明の一部として含められる。例えば、ＨＰＶワクチンは、患者に対する投与のために、１種以上の追加の活性な医薬成分と共に製剤化することができる。追加の活性な医薬成分は、ワクチンの効果を調節するための１種以上の免疫調節剤、または注射中の患者の不快感を軽減するための１種以上の局所麻酔剤、例えばリドカイン（エピネフリンを伴うまたは伴わない）であり得る。
【００４１】
本発明の組成物の一例は、０．５ｍｌの市販品として入手できるＨＰＶワクチンと０．５ｍｌの市販品として入手できるリドカイン溶液（例えば、０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、または２％（ｗ／ｖ））との１：１（ｖ／ｖ）比率の混合物を含む。この組成物は、十分に混合し、治療のために患者に注射することができる。当技術分野で理解されるであろう通り、１：１０（ｖ／ｖ）ワクチン：麻酔液から、１０：１（ｖ／ｖ）ワクチン：麻酔液までの範囲の比率を使用することができる。
【００４２】
ＨＰＶワクチンはまた、患者に対する投与のために、１種以上の賦形剤または希釈剤と共に製剤化することもできる。賦形剤および希釈剤は、限定はされないが、クリーム、皮膚軟化薬、ゲル、ローション、膏薬などを調製するための基剤を含めた、局所調製物を製剤化するのに有用な１種以上の従来の薬学的に許容し得る成分を含むことができ、また、浸透促進剤、保存剤、放出制御剤、可溶化剤、安定剤、増粘剤、または薄め液などを任意で含むことができる。
【００４３】
注射のための液剤はまた、１種以上の緩衝液、皮膚軟化薬、希釈剤、ｐＨ調整剤、保存剤、可溶化剤、安定剤などを含むことができる。
【００４４】
これらの組成物は、後の時点を含めて随時、出荷、保管、および使用することができる製品として調製することもできるし、ポイントオブケアの時点で、または早急の頓用治療のために離れた場所で、調合することもできる。
【００４５】
本発明の組成物は、賦形剤も希釈剤も伴わずに１種以上の追加の活性な医薬成分を含むこともできるし、１種以上の活性な医薬成分と、１種以上の賦形剤または希釈剤を含むこともできる。
【００４６】
本発明の組成物は、追加の活性な医薬成分を伴わずに１種以上の賦形剤または希釈剤を含むこともできるし、１種以上の賦形剤または希釈剤と、１種以上の活性な医薬成分を含むこともできる。
【００４７】
本発明者の知る限りでは、皮膚癌、良性もしくは悪性腫瘍、またはＨＰＶと関係がある病変ではない他の皮膚病変を消失させるまたは再発率を低下させるための、以前に免疫されていない患者または２７歳以上の成人患者へのＨＰＶ抗原のみを含む（宿主細胞ペプチドを含まない）ＨＰＶワクチンの投与は、これまでに記載されていない。病変を消失させるおよびその再発の発生率を低下させるための、病変または腫瘍への局所適用によるまたは直接的注射によるワクチンの直接的または局所的注射も、これまでに記載されていない。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明は、癌、良性腫瘍、皮膚癌、例えば扁平上皮癌（ＳＣＣ）など、またはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染と関係があるまたは関係がない皮膚病変を治療する方法を対象とし、乳房、下垂体、前立腺、または膵臓組織などの腺組織に由来する腫瘍を治療することが含まれる。対象発明による方法の一実施態様は、癌または腫瘍を有する患者への、ＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンなどの、市販品として入手できるＨＰＶワクチンの投与を含む。
【００４９】
ある好ましい実施態様では、対象方法は、ＨＰＶワクチンで以前に免疫されていない患者への、または２７歳以上の成人患者への、少なくとも一用量のＨＰＶワクチンの投与を含む。対象発明の目的では、ＨＰＶワクチンで以前に免疫されていない患者は、その患者が他の状態や疾患に対する他の免疫を受けている可能性があるかどうかに関係なく、「未免疫患者」と呼ばれる。
【００５０】
投薬レジメンは、直接的注射、全身注射、もしくは局所適用、またはこれらの投与経路のいずれかの組み合わせによる単回投与であり得る。あるいは、対象方法は、ワクチンの直接的注射、全身注射、または局所適用による、反復（２回以上の）投与、または反復（同時）投与を含むことができる。
【００５１】
対象方法は、ワクチンのための慣例的に認められた投薬系列に従って投与することを含むこともできる。例えば、ＨＰＶワクチンは、一般的に、第１の用量、第１の用量の約２か月後の第２の用量、および第１の用量の約６か月後の第３の用量を含む投薬レジメンを使用して投与される。これらの第２、第３、または後続投与は、全身注射、例えば、従来の筋肉内注射であってもよいし、病巣内注射によるまたは局所投与による、病変に対する直接的投与であってもよい。
【００５２】
本発明の方法実施態様は、驚いたことに、基底細胞癌（ＢＢＣ）またはメラノーマなどの、ＨＰＶ感染と関係がない癌病変または良性腫瘍の、発生、再発、および／または進行を治療することまたは最小限にすることにおける有益な結果をもたらすことが判明した。
【００５３】
いかなる特定の理論にも制限されないが、対象方法が、患者の免疫応答を増大させて、すなわち後押しして（これは、皮膚細胞における免疫監視の向上として臨床的に明らかにすることができる）、皮膚癌、特に、限定的ではないがＳＣＣを生じる異常な皮膚細胞の発生および進行の可能性を低下させることができることが提案される。
【００５４】
あるいは、本発明の方法は、他の機構によって、ウイルスのおよびウイルス様のタンパク質の固有の機能活性を妨げることができる。この妨害は、紫外線などの外因性および／または環境的因子によって変化または活性化されるウイルスのおよびウイルス様のタンパク質の、完全なまたは部分的な機能不活性化を含むであろう。
【００５５】
本明細書で使用する場合、用語「ＨＰＶ」および「ヒトパピローマウイルス」は、パピローマウイルスファミリーの非エンベロープ型二本鎖ＤＮＡウイルスを指す。そのゲノムは、環状で、サイズがおよそ８キロ塩基対である。ほとんどのＨＰＶは、６つは「初期」領域（Ｅ１−Ｅ２）に、２つは「後期」領域（Ｌ１（メジャーカプシドタンパク質）およびＬ２（マイナーカプシドタンパク質））に位置する、８つの主要タンパク質をコードする。１２０を超えるＨＰＶ型が同定されており、これらは、数字によって称されている（例えば、ＨＰＶ−１６、ＨＰＶ−１８など）。
【００５６】
一実施態様では、対象発明のＨＰＶワクチンは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の様々なＨＰＶ型由来の１種以上のタンパク質（例えば、組換え型Ｌ１タンパク質）を含む。ＨＰＶ  Ｌ１タンパク質を発現させる方法、およびＨＰＶワクチンを作製する方法は、当技術分野で公知であり、例えば、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，８２０，８７０号明細書および第６，２５１，６７８明細書に記載されている。
【００５７】
一実施態様では、対象方法において用いられるＨＰＶワクチンは、ＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンである市販品として入手できるＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）、またはＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９、すなわちＨＰＶ多価（１６、１８、３１、３３、４５、５２、および５８型）組換えワクチンなどの、精製された不活性なウイルスのおよびウイルス様のタンパク質を含有する。別の実施態様では、ＨＰＶワクチンは、ＨＰＶ二価（１６および１８型）組換えワクチンである、市販品として入手できるＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）である。対象方法のこの実施態様に従う有用なワクチンは、好ましくは、宿主細胞および／または非Ｌ１ＨＰＶペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質、例えば、ＨＰＶ感染細胞の表面上に存在する宿主細胞ペプチドの断片である早期抗原、Ｅ６もしくはＥ７などを含まない。
【００５８】
該ワクチンは、未免疫患者における、ＨＰＶ感染と関係がない癌病変を含めた癌性または良性腫瘍、ＨＰＶ感染と関係がある癌（腫瘍または病変）、ＨＰＶ感染と関係がない良性腫瘍、または非癌性のＨＰＶ関連の病変を治療するために投与することができる。
【００５９】
あるいは、該ワクチンは、未免疫患者における、癌、良性腫瘍、またはＨＰＶ関連の病変の再発率を低下させるために投与することができる。別の実施態様では、該ワクチンは、２７歳以上の成人患者における、癌、良性腫瘍、またはＨＰＶ関連の病変を治療する、またはこれらの再発率を低下させるために投与することができる。
【００６０】
より具体的には、本発明の、ある好ましい実施態様は、未免疫である患者または２７歳以上の成人患者における、癌、良性腫瘍、またはＨＰＶ関連の病変の治療のための方法であって：
ｉ．宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質を含まない第１の用量のＨＰＶ組換えワクチンを、患者に投与するステップ；
ｉｉ．第１の用量の約１か月から約３か月後に、宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質を含まない第２の用量のＨＰＶ組換えワクチンを、患者に投与するステップ；および
ｉｉｉ．任意で第１の用量を投与した約５か月から約７か月後に、宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質を含まない第３の用量のＨＰＶワクチンを、患者に投与するステップ
を含む前記方法を含む。
【００６１】
ワクチン用量の第２もしくは第３または後続の投与は、全身的、例えば、筋肉内注射であってもよいし、病変に対する直接的投与によるものであってもよい。病変に対するワクチン組成物の直接的投与は、病巣内注射によるものであってもよいし、病変に対して局所的に適用されてもよい。さらなる実施態様では、第２、第３、または後続投与は、全身的であるものと、病変に対するワクチンの直接的適用によるものとの両方である。病変に対するこうした直接的投与は、局所投与のために製剤化されたワクチン組成物の、病巣内注射によるまたは局所適用によるものであり得る。
【００６２】
ワクチンの後続投与のタイミングに対する言及には、幅があり、日または週によって変動し得ることが、医療関係者によって理解されるであろう。この変動は、患者の投薬スケジュールに対する遵守または非遵守、治療している医師（後続投与を医学的理由から進める（より積極的な治療のために）または遅らせることに決めることができる）による臨床的知見に起因する可能性がある。しかし、一般に、第２の用量が第１の用量の約２か月後に投与され、かつ第３の用量が第１の用量の約６か月後に投与される投薬スケジュールに従うことによって、有効な結果を得ることができる。医師が、後続投与が患者への利益を提供できると考えるならば、追加の（第４または第５の）用量も投与することができる。
【００６３】
対象発明の方法による各投与のための典型的な総用量は、約０．５ｍｌのワクチンであり、好ましくは、０．５ｍｌの市販品として入手できるＨＰＶワクチンである。
【００６４】
用語「癌」、「癌性の」、または「悪性の」は、典型的には、制御されない細胞増殖を特徴とする、哺乳類における生理的状態を指すまたは説明する。癌の例としては、限定はされないが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性肺癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）  結腸直腸；尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頚癌、前腫瘍性（ｐｒｅ  ｔｕｍｏｒ）子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、乳房；血液系：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽腫が挙げられる。別の実施態様では、癌は、癌腫、リンパ腫、白血病、芽腫、および肉腫である。こうした癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌、骨髄腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、胃腸癌、腎癌、卵巣癌、肝癌、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎癌、前立腺癌、甲状腺癌、メラノーマ、軟骨肉腫、神経芽腫、膵癌、多形神経膠芽腫、��宮頸癌、脳癌、胃癌、膀胱癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸癌、および頭頸部癌が挙げられる。ある種の例示的実施態様では、癌は、ＨＰＶと関係がある癌である。
【００６５】
癌の具体例としては、皮膚癌、例えば、公知の皮膚癌の中で特に、基底細胞癌および／または扁平上皮癌が挙げられる。癌の別の例としては、乳癌が挙げられる。癌のさらに別の例としては、前立腺癌が挙げられる。さらに別の例としては、陰茎癌が挙げられる。癌のさらに別の例としては、卵巣、子宮頚部、膣、および／または外陰癌が挙げられる。癌のさらに別の例としては、膀胱癌が挙げられる。癌のさらに別の例としては、結腸直腸および／または肛門癌が挙げられる。癌のさらに別の例としては、中咽頭癌（例えば、咽頭、軟口蓋、舌底、咽頭扁桃、および／または扁桃の癌）が挙げられる。癌のさらに別の例としては、腎癌が挙げられる。癌のさらに別の例としては、肝癌が挙げられる。
【００６６】
ある種の例示的実施態様では、癌は、Ｂｃｌ−２結合Ｘタンパク質（ＢＡＸ）および／またはＢｃｌ−２相同拮抗性／キラー（ＢＡＫ１）の発現低下と関係がある。他の例示的実施態様では、癌は、１つ以上の異常なミトコンドリア活性と関係がある。ある種の例示的実施態様では、本発明のＨＰＶワクチンは、腫瘍細胞におけるＢＡＸおよび／またはＢＡＫ１発現を増大させる、および／または腫瘍細胞のアポトーシスを促進する。他の態様では、ビタミンＤと本発明のＨＰＶワクチンとの組み合わせは、腫瘍細胞におけるＢＡＸおよび／またはＢＡＫ１発現を増大させる、および／または腫瘍細胞のアポトーシスを促進する。別の実施態様では、本発明のＨＰＶワクチンは、腫瘍細胞における１つ以上のミトコンドリア活性を調節する。
【００６７】
本発明の治療方法の上記実施形態は、患者における皮膚癌、および特に扁平上皮癌を治療するのに効果的であり得、ここでは、皮膚癌病変は、ワクチンの３回の投与後に、サイズが低下するまたは消失する。
【００６８】
対象発明による治療方法はまた、患者における良性腫瘍または癌腫瘍または病変（皮膚癌を含む）の再発率を低下させることができる。
【００６９】
特に、対象発明による治療方法は、乳房の癌性腫瘍を消失させる、またはサイズもしくは再発率を低下させること、前立腺の癌性腫瘍を消失させる、またはサイズもしくは再発率を低下させること、膵臓の癌性腫瘍を消失させる、またはサイズもしくは再発率を低下させること、または、脳下垂体の癌性腫瘍、例えば浸潤性下垂体腺腫を消失させる、またはサイズもしくは再発率を低下させることを含む。
【００７０】
対象発明の方法に従うＨＰＶワクチンを使用する治療から恩恵を受けることができる、他の特定の型の癌または腫瘍には、限定はされないが、子宮頸癌、肛門癌、中咽頭癌（咽頭、軟口蓋、舌底、または扁桃）、膣癌、外陰癌、陰茎癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肺癌、腎癌、肝癌、卵巣癌、膵臓の粘液性嚢胞腫瘍、胃（ｇａｓｔｒｉｃまたはｓｔｏｍａｃｈ）癌が含まれる。
【００７１】
本発明の方法はまた、ＨＰＶと関係があるが非癌性の病変、例えば性器疣贅を含めた疣贅など、例えば尋常性疣贅または尖圭コンジローマのサイズを低下させる、または消失させるのに有効であり得る。
【００７２】
ＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチン（ここでは、このワクチンは、感染細胞の表面上に存在する、細胞のＨＰＶ感染の結果としての、宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質を実質的に含まない）の１回以上の注射の投与後に、皮膚癌、および特に扁平上皮癌の再発率を低下させる方法を提供することが、本発明のさらなる予想外の結果である。
対象となる治療方法のさらなる予想外の結果は、基底細胞癌またはメラノーマなどの、ＨＰＶ感染と関係がない皮膚病変の、サイズを低下させること、消失させること、または再発率を低下させることを含む。
【００７３】
本発明は、癌の治療的処置のための、上に述べた薬剤の使用に関する。したがって、本発明のＨＰＶワクチン組成物は、投与に適した医薬組成物に組み込まれる。こうした組成物は、典型的には、ＨＰＶウイルスタンパク質またはウイルス様タンパク質と、薬学的に許容し得る担体とを含む。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容し得る担体」には、医薬投与と適合性のある、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれるものとする。薬学的に活性な物質のための、こうした媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。いずれの従来の媒体または薬剤も、活性な化合物と不適合である場合を除き、前記組成物中でのその使用が予想される。追加の活性な化合物も、前記組成物に組み込むことができる。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路と適合性であるように製剤化される。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内（ＩＶ）、皮内、皮下（ＳＣまたはＳＱ）、腹腔内、筋肉内、経口（例えば吸入）、経皮（局所）、および経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用のために使用される液剤または懸濁剤は、次の成分を含むことができる：無菌の希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば、酢酸塩、クエン酸、またはリン酸塩、および浸透圧の調整のための薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整することができる。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、または複数回投与バイアルに封入することができる。
【００７５】
注射用途に適した医薬組成物としては、無菌の水溶液（水溶性の場合）または分散系、および無菌の注射用溶液または分散系の即時調製のための無菌の粉末が挙げられる。静脈内投与については、好適な担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ｅ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、前記組成物は、無菌でなければならず、かつ、容易な注射器通過性が存在する程度に流動性であるべきである。前記組成物は、製造および保管の条件下で安定でなければならず、かつ、細菌および真菌などの微生物の混入作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、ならびに好適なそれらの混合物を含有する、溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、または分散の場合には、必要とされる粒径の維持によって、または界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって実現することができる。多くの場合、組成物中に、等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムを含めることが好ましいこととなる。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを、組成物中に含めることによってもたらすことができる。
【００７６】
無菌注射液は、必要に応じて上に列挙した１種の成分または成分の組み合わせと共に、適切な溶媒中に、必要とされる量の活性な化合物を組み込み、それに続いて濾過滅菌を行うことによって調製することができる。一般に、分散系は、基本分散媒および上に列挙したものからの必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクルに、活性な化合物を組み込むことによって調製される。無菌注射液の調製のための無菌粉末の場合には、調製の好ましい方法は、あらかじめ滅菌濾過したその溶液から、活性成分＋いずれかの追加の所望の成分の粉末をもたらす、真空乾燥および凍結乾燥である。
【００７７】
経口用組成物は、一般に、不活性な希釈剤または食用の担体を含む。これらは、ゼラチンカプセルに封入する、または、錠剤に圧縮することができる。経口の治療的投与の目的のために、活性な化合物を、賦形剤と共に組み込み、錠剤、トローチ、またはカプセル剤の形態で使用することができる。経口用組成物はまた、液剤または懸濁剤として飲み込まれるまたは摂取される、または口腔洗浄薬としての使用のための、流体担体を使用して調製することができる。ここでは、流体担体中の前記化合物は、経口的に適用され、口内を回り、吐出されるまたは飲み込まれる。薬学的に適合性のある結合剤および／または補助材料を、組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、以下の成分のいずれか、または類似の性質の化合物を含有することができる：結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガムもしくはゼラチン；賦形剤、例えばデンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、もしくはコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステロート（Ｓｔｅｒｏｔｅ）；流動化剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリン；または着香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバー。
【００７８】
吸入による投与については、前記化合物は、好適な噴射剤、例えば、二酸化炭素などの気体を含有する、加圧された容器またはディスペンサーからのエアロゾルスプレー、またはネブライザーの形態で送達される。
【００７９】
全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によるものであり得る。経粘膜または経皮投与については、製剤中に、浸透させるべき障壁に適した浸透剤が使用される。こうした浸透剤は、一般に、当技術分野で公知であり、例えば、経粘膜投与のためには、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻内スプレーまたは座剤の使用を通して実現することができる。経皮投与については、前記活性な化合物は、当技術分野で一般に公知の軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、膏薬（ｓａｌｖｅ）、ゲル、またはクリームに製剤化される。
【００８０】
前記化合物は、直腸内送達のための、（例えば、従来の座剤基剤、例えばカカオ脂および他のグリセリドを用いる）座剤、または停留浣腸の形態で調製することができる。
【００８１】
一実施態様では、ＨＰＶウイルスタンパク質またはウイルス様タンパク質は、植込錠およびマイクロカプセル化送達システムを含めた制御放出製剤など、化合物を体からの急速な排出から保護することとなる担体と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。こうした製剤の調製のための方法は、当業者に明らかであろう。これらの材料はまた、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から、市販品として入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を伴う、感染細胞に標的化されるリポソームが含まれる）も、薬学的に許容し得る担体として使用することができる。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載されている通りの、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【００８２】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、経口または非経口組成物を投薬単位形で製剤化することが、特に好都合である。投薬単位形は、本明細書で使用する場合、治療されることとなる対象のための単位投薬量として適合された、物理的に分離した単位を指し；各単位は、必要とされる医薬担体と共に所望の治療効果をもたらすように算出された、あらかじめ決定された量の活性な化合物を含有する。本発明の投薬単位形についての詳細は、活性な化合物の独自の特性および達成されるべき特定の治療効果、ならびに個人の治療のためにこうした活性な化合物を調合する際の当技術分野に固有の制限によって決定され、また、直接的に依存する。
【００８３】
こうした化合物の毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（母集団の５０％に対して致死的な用量）およびＥＤ５０（母集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するために、細胞培養または実験動物における標準の医薬的手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果との用量比率は、治療指数であり、これは、比率ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。大きい治療指数を呈する化合物が好ましい。毒性の副作用を呈する化合物も使用することができるが、非感染細胞へのダメージの可能性を最小限にし、それによって副作用を軽減するために、こうした化合物を罹患した組織の部位に標的化する送達システムを設計するように注意を払うべきである。
【００８４】
細胞培養分析および動物研究から得られたデータを、ヒトにおける使用のための投薬量の範囲を策定するのに使用することができる。こうした化合物の投薬量は、好ましくは、毒性をほとんどまたはまったく伴わない、ＥＤ５０を含めた循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。本発明の方法において使用されるあらゆる化合物について、治療的に有効な用量は、細胞培養分析から、最初に推定することができる。用量は、細胞培養において決定されるＥＣ５０（すなわち、最大反応の半分を達成する試験化合物の濃度）を含めた循環血漿濃度範囲を得るための動物モデルにおいて策定することができる。こうした情報を使用して、ヒトにおける有用な用量を、より正確に決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。
【００８５】
前記医薬組成物は、投与のための任意の指示書と共に、容器、パック、またはディスペンサーに入れることができる。
【００８６】
送達の経路は、患者の障害に依存し得る。ある種の例示的実施態様では、皮膚癌と診断された対象に、局所投与によって、本発明のＨＰＶワクチン組成物を投与することができる。患者には、本発明のＨＰＶワクチン組成物に加えて、第２の治療法、例えば、緩和療法および／または疾患特異的な療法を施すことができる。第２の治療法は、例えば、対症的（例えば、症状を緩和するためのもの）、予防的（例えば、疾患進行を遅らせるまたは停止させるためのもの）、または回復的（例えば、疾患過程を逆転させるためのもの）であり得る。癌の治療については、例えば、対症的治療法が、本明細書でさらに記載した併用療法として使用される別の化学療法剤をさらに含むことができる。
【００８７】
一般に、本発明のＨＰＶワクチン組成物は、任意の好適な方法によって投与することができる。本明細書で使用する場合、局所送達は、目、粘膜、体腔の表面を含めた体のいずれかの表面への、またはいずれかの内部表面への、ＨＰＶワクチン組成物の直接的適用を指すことができる。局所投与のための製剤としては、経皮貼付剤、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、スプレー、およびリキッドが含まれ得る。従来の医薬担体、水性の、粉末、または油性の基剤、増粘剤などが、必須または望ましい可能性がある。局所投与は、ＨＰＶワクチン組成物を、対象の表皮もしくは真皮に、またはその特定の層に、または下層組織に選択的に送達するための手段として使用することもできる。
【００８８】
非経口投与のための製剤としては、緩衝液、希釈剤、および他の好適な添加剤も含有することができる無菌の水性液剤が含まれ得る。心室内注射は、例えばリザーバーを取り付けた心室カテーテルによって容易に行うことができる。静脈内使用については、溶質の総濃度は、調製物の等張性を与えるように制御されるべきである。
【００８９】
本発明のＨＰＶワクチン組成物は、肺送達によって、対象に投与することができる。肺送達組成物は、分散内の組成物が、肺（ここでは、組成物は、直ちに、肺胞領域を通して、直接的に血液循環に吸収されることが可能である）に到達できるように、分散系の吸入によって送達することができる。肺送達は、肺の疾患を治療するための、全身送達と限局性送達のどちらにとっても有効であり得る。
【００９０】
肺送達は、霧状、エアロゾル化、ミセル状、およびドライパウダーをベースとする製剤の使用を含めた様々な手法によって実現することができる。送達は、液体ネブライザー、エアロゾルをベースとする吸入器、およびドライパウダー分散装置を用いて実現することができる。定量吸入装置が好ましい。アトマイザーまたは吸入器を使用することの利点の一つは、装置が自己完結型なので、汚染の可能性が最小限になることである。ドライパウダー分散装置は、例えば、ドライパウダーとして容易に製剤化することができる薬物を送達する。ＨＰＶワクチン組成物は、それ自体で、または好適な粉末担体と組み合わせて、凍結乾燥されたまたはスプレードライした粉末として、安定的に保管することができる。吸入のための組成物の送達は、投薬タイミング要素が介在することができる。投薬タイミング要素には、装置に組み込まれた場合に、エアロゾル医薬品の投与中の患者に対する、用量追跡、服薬遵守監視、および／または投与始動を可能にする、タイマー、ドーズカウンター、時間測定装置、または時間表示器が含まれ得る。
【００９１】
担体として有用である医薬賦形剤の種類としては、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）などの安定剤、炭水化物、アミノ酸およびポリペプチドなどの充填剤；ｐＨ調整剤または緩衝液；塩化ナトリウムなどの塩；などが挙げられる。これらの担体は、結晶または非結晶形態であってもよいし、２つの混合物であってもよい。
【００９２】
特に価値ある充填剤としては、適合性のある炭水化物、ポリペプチド、アミノ酸、またはこれらの組み合わせが挙げられる。好適な炭水化物としては、単糖、例えば、ガラクトース、Ｄ−マンノース、ソルボースなど；二糖、例えば、ラクトース、トレハロースなど；シクロデキストリン、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および多糖、例えば、ラフィノース、マルトデキストリン、デキストランなど；アルジトール、例えば、マンニトール、キシリトールなどが挙げられる。炭水化物の好ましい群としては、ラクトース、トレハロース、ラフィノース、マルトデキストリン、およびマンニトールが挙げられる。好適なポリペプチドとしては、アスパルテームが挙げられる。アミノ酸としては、アラニンおよびグリシンが挙げられ、グリシンが好ましい。
【００９３】
好適なｐＨ調整剤または緩衝液としては、有機酸および塩基から調製される有機塩、例えば、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウムなどが挙げられ；クエン酸ナトリウムが好ましい。
【００９４】
本発明の１種以上のＨＰＶウイルスタンパク質またはウイルス様タンパク質（すなわち、ＨＰＶワクチン）は、経口または経鼻送達によって投与することができる。例えば、これらの膜を通して投与される薬物は、速やかに作用を開始し、治療的血漿濃度を提供し、肝代謝の初回通過効果を回避し、過酷な胃腸（ＧＩ）環境への薬物の曝露を回避する。追加の利点としては、薬物を容易に適用、局在化、および除去できるような、膜部位への容易な接触が挙げられる。
【００９５】
対象発明による別の実施態様は、皮膚病変または皮膚病変を取り囲む範囲への直接的または局所的投与、例えば注射によって患者に投与されるＨＰＶワクチンを投与することを含む。この直接的投与方法は、癌、特に皮膚癌を患う患者において有用であり得る。該方法のこの実施態様はまた、非癌性の（良性）腫瘍、またはＨＰＶと関係がある非癌性の病変、例えば疣贅、例えば尋常性疣贅または尖圭コンジローマなどを治療するのに有用であり得る。
【００９６】
病変への、病変の周囲への直接的注射を含む一実施態様では、投薬レジメンは、単回投与または複数回投与を含むことができる。例えば、上述の通り、第３の投与の投薬シリーズを続けることができる。あるいは、医師は、病変にまたは病変の周囲に直接的に、最初の用量の後に、必要に応じて（ｐｒｎ）後続用量を投与することができる。任意の特定の単一の時点についてのワクチンの分割投薬は、単回投与とみなされる。
【００９７】
本発明のこの直接的投与実施態様は、基底細胞癌（ＢＢＣ）またはメラノーマなどの、ＨＰＶ感染と関係がない癌病変もしくは腫瘍、または非癌性の（良性の）腫瘍の、発生、再発、および／または進行を治療することまたは最小限にすることにおける有益な結果をもたらすことができる。
【００９８】
対象発明の一実施態様では、前記方法は、本発明の治療方法と同時の、または治療方法中の、または治療方法後の、追加のまたは他の免疫賦活薬またはアジュバントの投与を伴わずに実施される。
【００９９】
あるいは、対象方法は、ワクチンの投与と同時に、または投与中に、または投与後に、追加のまたは他の免疫調節剤、例えば免疫賦活薬またはアジュバントを投与することを含むことができる。対象方法の一部として有用な免疫調節剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
１）ビタミンＤおよびその類似体；
２）シロリムス；
３）インターフェロンおよびその類似体；
４）ビタミンＡおよびその類似体、例えばＳｏｒｉａｔａｎｅ（レチノイド）
５）イミキモド；
６）インゲノールメブテート；および
７）Ｔ４エンドヌクレアーゼ
８）代謝拮抗剤、例えば５フルオロウラシル、メトトレキサート
９）シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばジクロフェナク
【０１００】
これらの薬剤は、治療の効果を高めるために、本明細書に記載した通りのＨＰＶワクチンと組み合わせて局所的または全身的に、または本明細書に記載した通りのＨＰＶワクチンと同時に与えることができる。例えば、腫瘍（皮膚、肺など）を有する、以前にＨＰＶで免疫された患者においては、インターフェロンとＨＰＶ抗原ワクチンとの組み合わせが、局所的に与えられる可能性がある。インターフェロンはまた、全身的に同時に与えることもできるし、しなくともよい。この投与は、インターフェロンに伴う全身性副作用を伴わずに、腫瘍または他の病変の局所的破壊を促進することができる。
【０１０１】
本発明の別の態様では、本発明は、個人における癌を治療するための方法であって、ＨＰＶワクチンと、ＨＰＶワクチン以外の１種以上の追加の化学療法剤とを含む併用療法を、個人に施すことを含む方法を提供する。追加の治療薬の具体的な投薬量および投薬スケジュールは、さらに変動する可能性があり、最適用量、投薬スケジュールおよび投与経路は、使用される具体的な治療薬に基づいて決定されることとなる。
【０１０２】
化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミンおよびメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンが含まれる）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン、およびビセレシン合成類似体が含まれる）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩが含まれる）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンギスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、チョロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン、特に、カリケアミシンγＩＩおよびカリケアミシンφＩＩ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照のこと）；ジネミシン（ジネミシンＡが含まれる）；ビスホスホネート、例えば、クロドロン酸；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモモフォア（ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅ））、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンが含まれる）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃ��ｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補給剤（ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）、例えば、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；マイタンシノイド、例えば、マイタンシンおよびアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン（特にＴ−２トキシン、ベラキュリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセルおよびドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；カペシタビン；および上述のもののいずれかの薬学的に許容し得る塩、酸、または誘導体が挙げられる。また、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用するホルモン拮抗剤（ａｎｔｉ−ｈｏｒｍｏｎａｌ  ａｇｅｎｔ）、例えば、抗エストロゲン薬およ��選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（フェアストン）が含まれる）；副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール、およびアナストロゾールなど）；ならびに抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ならびに上述のもののいずれかの薬学的に許容し得る塩、酸、または誘導体も挙げられる。
【０１０３】
本発明の併用療法における各治療薬は、標準の医薬的慣例に従って、単独で、または治療薬と１種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤、および希釈剤とを含む医薬品（本明細書では医薬組成物とも称する）で投与することができる。
【０１０４】
本発明の併用療法における各治療薬は、同時に（すなわち、同一医薬品中で）、並行して（すなわち、いずれかの順序で一方の後すぐに他方が投与される別の医薬品中で）、またはいずれかの順序で連続的に投与することができる。連続的投与は、併用療法における治療薬が、異なる剤形である（ある薬剤が錠剤またはカプセル剤であり、別の薬剤が無菌の液体である）、かつ／または異なる投薬スケジュールで投与される（例えば、少なくとも毎日投与される化学療法薬と、より低頻度、例えば週１回、２週に１回、または３週に１回投与されるＨＰＶワクチン）場合に、特に有用である。
【０１０５】
いくつかの実施態様では、ＨＰＶワクチンは、化学療法剤の投与前に投与されるのに対し、他の実施態様では、ＨＰＶワクチンは、化学療法剤の投与後に投与される。別の実施態様では、ＨＰＶワクチンは、化学療法剤と並行して投与される。
【０１０６】
いくつかの実施態様では、併用療法における治療薬の少なくとも１種は、薬剤が同じ癌を治療するために単独療法として使用される場合に典型的に用いられるのと同じ投薬レジメン（治療の用量、頻度、および期間）を使用して投与される。他の実施態様では、患者は、併用療法において、薬剤が単独療法として使用される場合よりも低い総量の、治療薬の少なくとも１種を与えられる（例えば、より少ない用量、より頻度の低い投与、および／またはより短い治療期間）。
【０１０７】
本発明の併用療法における各治療薬は、投与の静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内、局所、および経皮経路を含めて、経口的または非経口的に投与することができる。
【０１０８】
本発明の併用療法は、腫瘍を除去するための手術の前または後に使用することができ、また、放射線療法の前、放射線療法中、または放射線療法後に使用することができる。
【０１０９】
いくつかの実施態様では、本発明の併用療法は、生物学的薬物または化学療法剤で以前に治療されていない、すなわち、治療未経験である患者に投与される。他の実施態様では、併用療法は、生物学的薬物または化学療法剤での前治療後に持続的な反応が得られなかった、すなわち、治療経験のある患者に施される。
【０１１０】
本発明の併用療法は、典型的には、触診、目視観察によって、またはＭＲＩ、超音波、またはＣＡＴスキャンなどの当技術分野で周知のイメージング技術によって発見されるほど大きい腫瘍を治療するために使用される。
【０１１１】
癌またはＨＰＶ関連の病変への直接的投与のために、あらゆる市販品として入手できるＨＰＶワクチンを用いることができる。例えば、対象方法の、この実施態様は、ＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンである市販品として入手できるＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）、またはＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９、すなわちＨＰＶ多価（１６、１８、３１、３３、４５、５２、および５８型）組換えワクチン、またはＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）、すなわちＨＰＶ二価（１６および１８型）組換えワクチンなどの、精製された不活性なウイルスタンパク質またはウイルス様タンパク質を含むワクチンを、病変にまたは病変の周囲に直接的に投与することを含むことができる。
【０１１２】
対象方法の、この実施態様による有用なワクチンは、宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質、例えば早期抗原Ｅ６またはＥ７などを含むこともできるし、宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質、例えば早期抗原Ｅ６またはＥ７などを排除するまたは含まないことも可能である。該ワクチンは、未免疫患者であろうが、ＨＰＶワクチンで以前に免疫された患者であろうが、あらゆる年齢の患者における良性腫瘍、またはＨＰＶ関連の病変を治療するために投与することができる。
【０１１３】
該ワクチンは、患者における癌、良性腫瘍、またはＨＰＶ関連の病変の再発率を低下させるために、病変または腫瘍にまたは病変または腫瘍の周囲に直接的にまたは局所的に投与することができる。
【０１１４】
別の実施態様では、該ワクチンは、２６歳までの患者（例えば、幼児、子供、青年または若い大人）、あるいは２７歳以上の成人患者における、癌、良性腫瘍、またはＨＰＶ関連の病変を治療するために、あるいはこれらの再発率を低下させるために投与することができる。
【０１１５】
より具体的には、本発明の、ある好ましい実施態様は、患者における癌性または非癌性の腫瘍または病変の治療のための方法であって、ある用量のＨＰＶ組換えワクチンを、病変、腫瘍、または非癌性のＨＰＶ関連の病変に直接的に、患者に投与するステップを含む方法を含む。
【０１１６】
あるいは、該方法は、次の任意のステップを含むことができる：
ｉ．第１の用量の約１か月から約３か月後に、第２の用量のＨＰＶワクチンを、患者の癌病変、良性腫瘍、または非癌性のＨＰＶ関連の病変に直接的に投与するステップ；
ｉｉ．第１の用量を投与した約５か月から約７か月後に、後続の用量のＨＰＶワクチンを、患者の癌病変、良性腫瘍、または非癌性のＨＰＶ関連の病変に直接的に投与するステップ；または
ｉｉｉ．第１の用量の約１か月から約３か月後に、第２の用量のＨＰＶワクチンを、患者の癌病変、良性腫瘍、または非癌性のＨＰＶ関連の病変に直接的に投与し、かつ第１の用量を投与した約５か月から約７か月後に、後続の用量のＨＰＶワクチンを、患者の癌病変、良性腫瘍、または非癌性のＨＰＶ関連の病変に直接的に投与するステップ。
【０１１７】
ワクチンの後続投与のタイミングに対する言及には、幅があり、日または週によって変動し得ることが、医療関係者によって理解されるであろう。この変動は、患者の投薬スケジュールに対する遵守または非遵守、治療している医師（後続投与を医学的理由から進める（より積極的な治療のために）または遅らせることに決めることができる）による臨床的知見に起因する可能性がある。しかし、一般に、第２の用量が第１の用量の約２か月後に投与され、かつ第３の用量が第１の用量の約６か月後に投与される投薬スケジュールに従うことによって、有効な結果を得ることができる。医師が、後続投与が患者への利益を提供できると考えるならば、追加の（第４または第５の）用量も投与することができる。
【０１１８】
投薬レジメン（本明細書では投与レジメンとも称する）を選択することは、治療される個人における、物質の血清または組織代謝回転速度、症状の度合い、物質の免疫原性、および標的細胞、組織、または器官の到達性を含めたいくつかの因子に依存する。投薬レジメンは、許容し得るレベルの副作用と両立しながら、患者に送達される治療薬の量を最大にすることが好ましい。したがって、投与量および投薬頻度は、特定の治療薬、治療される癌の重症度、および患者の特徴に、ある程度依存する。適切な用量の抗体、サイトカイン、および小分子を選択する際に、ガイドラインが利用可能である。例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６）Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｉｏｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂ．Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（ｅｄ．）（１９９１）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｃｈ（ｅｄ．）（１９９３）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１−６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６−１９７３；Ｓｌａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３−７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３−６１９；Ｇｈｏｓｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４−３２；Ｌｉｐｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４−１６０２；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ  Ｅｄ）；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；５７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００２）を参照のこと。適切な投薬レジメンの決定は、例えば、治療に影響を与えることが当技術分野で知られているもしくは思われている、または治療に影響を与えることが予測される、パラメータまたは因子を使用して、臨床医によって行うことができ、また、例えば、患者の臨床歴（例えば、以前の治療法）、治療されることとなる癌の種類およびステージ、および併用療法における１種以上の治療薬に対する応答のバイオマーカーよって決まることとなる。
【０１１９】
本発明のＨＰＶウイルスタンパク質またはウイルス様タンパク質は、持続注入によって、または、例えば、毎日、１日おき、週３回、または週１回、２週に１回、３週に１回、月１回、２か月に１回などの間隔での投与によって投与することができる。１週の総用量は、一般に、少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、またはそれ以上である。例えば、Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：４２７−４３４；Ｈｅｒｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４６：１６９２−１６９８；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．６７：４５１−４５６；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：１３３−１４４を参照のこと。
【０１２０】
いくつかの実施態様では、投薬レジメンは、治療レジメンの過程全体を通して、約１４日（±２日）もしくは約２１日（±２日）もしくは約３０日（±２日）、または約１週（±２日）、２週（±２日）、３週（±２日）、もしくは４週（±２日）の間隔で、１、２、３、５、または１０ｍｇ／ｋｇの用量で、ＨＰＶワクチンを投与することを含むこととなる。
【０１２１】
他の実施態様では、投薬レジメンは、患者内用量漸増を用いて、約０．００５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまでの用量で、ＨＰＶワクチンを投与することを含むこととなる。他の漸増用量実施態様では、投与間の間隔は、次第に短くなる、例えば、第１の用量と第２の用量の間は約３０日（±２日）、第２の用量と第３の用量の間は約１４日（±２日）であることとなる。ある種の実施態様では、投薬間隔は、第２の用量の後続の用量について、約１４日（±２日）であることとなる。対象発明の方法によるそれぞれの直接的または局所的投与のための典型的な総用量は、約０．５ｍｌのワクチン、例えば市販品として入手できるワクチンである。各０．５ｍｌ用量を、例えば、全０．５ｍｌのボーラスとして病巣内注射によって投与することもできるし、病変、病変を取り囲む範囲、またはこれらの両方への、複数回の０．１〜０．２ｍｌの部分投与としての分割された用量として投与することもできる。
【０１２２】
ある種の実施態様によれば、反復用量のＨＰＶワクチンを、定義された時間経過にわたって、対象に投与することができる。この方法は、例えば、反復用量のＨＰＶワクチンを、対象に連続的に投与することを含む。本明細書で使用する場合、「連続的に投与すること」は、各用量のＨＰＶワクチンが、異なる時点で、例えば、あらかじめ決定された間隔（例えば、時間、日、週、または月）だけ離れた別の日に、対象に投与されることを意味する。本発明は、単回の初回用量のＨＰＶワクチン、それに続く１種以上の第２の用量のＨＰＶワクチン、および任意でそれに続く１種以上の第３の用量のＨＰＶワクチンを、患者に連続的に投与することを含む方法を含む。
【０１２３】
用語「初回用量」、「第２の用量」、および「第３の用量」は、ＨＰＶワクチンの投与の時系列を指す。したがって、「初回用量」は、治療レジメンの最初に投与される用量であり（「ベースライン用量」とも称する）；「第２の用量」は、初回用量後に投与される用量であり；「第３の用量」は、第２の用量後に投与される用量である。初回、第２の、および第３の用量は、すべて、同じ量のＨＰＶワクチン（例えば、１種以上のＨＰＶウイルスタンパク質またはウイルス様タンパク質）を含有することができるが、一般に、投与の頻度の点で互いに異なることとなる。しかし、ある種の実施態様では、初回、第２の、および／または第３の用量に含有されるＨＰＶワクチン（例えば、１種以上のＨＰＶウイルスタンパク質またはウイルス様タンパク質）の量は、治療の過程において互いに異なる（例えば、必要に応じて上方または下方調整される）こととなる。
【０１２４】
ある例示的実施態様では、各第２のおよび／または第３の用量は、直前の用量の、１から１４週（例えば、１、１と１／２、２、２と１／２、３、３と１／２、４、４と１／２、５、５と１／２、６、６と１／２、７、７と１／２、８、８と１／２、９、９と１／２、１０、１０と１／２、１１、１１と１／２、１２、１２と１／２、１３、１３と１／２、１４、１４と１／２週、またはそれ以上）後に投与される。別の例示的実施態様では、各第２のおよび／または第３の用量は、直前の用量の、１から１４か月（例えば、１、１と１／２、２、２と１／２、３、３と１／２、４、４と１／２、５、５と１／２、６、６と１／２、７、７と１／２、８、８と１／２、９、９と１／２、１０、１０と１／２、１１、１１と１／２、１２、１２と１／２、１３、１３と１／２、１４、１４と１／２か月、またはそれ以上）後に投与される。語句「直前の用量」は、本明細書で使用する場合、一連の反復投与における、その間の用量を伴わない順序で、まさにその次の用量の前に患者に投与されるＨＰＶワクチンの用量を意味する。
【０１２５】
これらの方法は、任意の数の第２のおよび／または第３の用量のＨＰＶワクチンを患者に投与することを含むことができる。例えば、ある種の実施態様では、１回のみの第２の用量が、患者に投与される。他の実施態様では、２回以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回、またはそれ以上）の第２の用量が、患者に投与される。同様に、ある種の実施態様では、１回のみの第３の用量が、患者に投与される。他の実施態様では、２回以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回、またはそれ以上）の第３の用量が、患者に投与される。
【０１２６】
複数の第２の用量を伴う実施態様では、各第２の用量は、他の第２の用量と同じ頻度で投与することができる。例えば、各第２の用量は、直前の用量の１から３か月後に患者に投与することができる。同様に、複数の第３の用量を伴う実施態様では、各第３の用量は、他の第３の用量と同じ頻度で投与することができる。例えば、各第３の用量は、直前の用量の１から３か月後に患者に投与することができる。あるいは、第２のおよび／または第３の用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの過程を通じて変動し得る。投与の頻度は、臨床検査後の個々の患者の必要性に応じて、医師によって、治療の過程中に調整することもできる。
【０１２７】
ある種の実施態様では、初回用量（例えば「負荷用量」）は、第２のおよび第３の用量のいずれか、またはこれらの両方よりも高い。例えば、初回用量は、第２の用量よりも１．５×、２×、２．５×、３×、またはそれ以上大きい負荷用量であり得る。
【０１２８】
上の治療方法は、患者における皮膚癌、および特に扁平上皮癌を治療するのに効果的であり得、ここでは、皮膚癌病変は、ワクチンの３回の投与後に、サイズが低下するまたは消失する。
【０１２９】
対象発明による直接的または局所的投与治療方法はまた、患者における皮膚癌を含めた癌の再発率を低下させることができる。
【０１３０】
直接的または局所的投与方法はまた、良性腫瘍（ＨＰＶ感染と関係があるかどうかにかかわらず）、またはＨＰＶと関係があるが非癌性の病変、例えば性器疣贅を含めた疣贅など、例えば尋常性疣贅または尖圭コンジローマのサイズを低下させる、または消失させるのに有効であり得る。
【０１３１】
直接的または局所的投与方法はまた、良性腫瘍（ＨＰＶ感染と関係があるかどうかにかかわらず）、またはＨＰＶと関係があるが非癌性の病変、例えば性器疣贅を含めた疣贅など、例えば尋常性疣贅または尖圭コンジローマの再発率を低下させるのに有効であり得る。
【０１３２】
ＨＰＶ二価（１６および１８型）組換えワクチン、ＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンまたはＨＰＶ多価（１６、１８、３１、３３、４５、５２、および５８型）組換えワクチンの１回以上の注射の直接的または局所的投与後に、皮膚癌、および特に扁平上皮癌を消失させるまたはサイズを低下させる方法を提供することが、本発明のさらなる予想外の結果である。
【０１３３】
治療の直接的または局所的な対象となる投与方法のさらなる予想外の結果は、基底細胞癌またはメラノーマなどの、ＨＰＶ感染と関係がない皮膚病変の、サイズを低下させること、消失させること、または再発率を低下させることを含む。
【０１３４】
対象発明の一実施態様では、直接的または局所的投与方法は、追加のまたは他の免疫賦活薬またはアジュバントの投与を伴わずに実施される。
【０１３５】
ある種の実施態様では、対象方法は、ワクチンの投与と同時に、または投与中に、または投与後に、追加のまたは他の免疫調節剤、例えば免疫賦活薬またはアジュバントを投与することを含むことができる。対象方法の一部として有用な免疫調節剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
１）ビタミンＤおよびその類似体；
２）シロリムス；
３）インターフェロンおよびその類似体；
４）ビタミンＡおよびその類似体、例えばＳｏｒｉａｔａｎｅ（レチノイド）
５）イミキモド；
６）インゲノールメブテート；および
７）Ｔ４エンドヌクレアーゼ
８）代謝拮抗剤、例えば５フルオロウラシル、メトトレキサート
９）シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばジクロフェナク
【０１３６】
これらの薬剤は、治療の効果を高めるために、本明細書に記載した通りのＨＰＶワクチンと組み合わせて局所的または全身的に、または本明細書に記載した通りのＨＰＶワクチンと同時に与えることができる。例えば、腫瘍（皮膚、肺など）を有する、以前にＨＰＶで免疫された患者においては、インターフェロンとＨＰＶ抗原ワクチンとの組み合わせが、局所的に与えられ可能性がある。インターフェロンはまた、全身的に同時に与えることもできるし、しなくともよい。この投与は、インターフェロンに伴う全身性副作用を伴わずに、腫瘍または他の病変の局所的破壊を促進することができる。
【０１３７】
局所適用は、注射によって引き起こされる感染症リスクの排除を含めたいくつかの理由で有益であり得るが、前癌性（光線角化症）ならびに悪性腫瘍を治療するために、広い面積にわたる広範適用によるものも好都合であり得る。さらに、局所投与は、その色素むら（ｐｉｇｍｅｎｔ  ｉｒｒｅｇｕｌａｒｉｔｙ）、多形皮膚萎縮症、および鱗屑化の外見を軽減させることによって、皮膚の美容的向上を提供することができる。
【０１３８】
したがって、対象発明の一目的は、ＳＣＣ、ＢＣＣ、またはメラノーマ腫瘍または病変などの皮膚癌病変を含めた癌腫瘍または病変の成長またはサイズを低下または寛解するための、費用効果が高く安全で効果的で簡便な治療を提供することである。対象発明の別の目的は、皮膚癌病変を治癒させるための、費用効果が高く効果的で簡便な治療を提供することであり、本発明のさらに別の目的は、皮膚癌病変を含めた癌の再発率を低下させるための、費用効果が高く効果的で簡便な方法を提供することである。
【０１３９】
皮膚癌を治療するまたは再発率を低下させる対象方法は、患者に１以上の用量でＨＰＶワクチンを投与することを含む。一実施態様では、該方法は、患者への第１の用量のＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチン、そのおよそ２か月後の第２の用量のＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチン、および第２の用量のおよそ４か月後の第３の用量のＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンの投与を含む。好ましい実施態様では、各用量は、０．５ｍｌである。
【０１４０】
対象方法は、その予防ワクチンとしての使用ではなくまたはその予防ワクチンとしてのとしての使用に加えて、治療薬としての市販品として入手できるＨＰＶ二価（１６および１８型）組換えワクチン、ＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）ワクチンまたはＨＰＶ多価（１６、１８、３１、３３、４５、５２、および５８型）組換えワクチンを使用して実施できるという点で好都合であり得る。
【０１４１】
予防ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）などの因子への曝露または感染の前に投与されるワクチン組成物であると理解されている。ＨＰＶ感染および関係する癌からの保護または予防のための予防ワクチンは、市販品として入手でき、したがって、安全であることが知られている。ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）は、アメリカ合衆国でＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ  ０８８８９  ＵＳＡによって予防ワクチンとして現在販売されている、ＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンであり、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）９は、ＨＰＶ多価（１６、１８、３１、３３、４５、５２、および５８型）組換えワクチンである。ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）は、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（Ｂｒｅｎｔｆｏｒｄ、Ｅｎｇｌａｎｄ）から入手できるＨＰＶ二価（１６および１８型）組換えワクチンである。
【０１４２】
市販品として入手できるワクチンの使用によって、ワクチンは、医師または医療関係者によって容易に利用することが可能である。さらに、対象方法に従うＨＰＶ二価（１６および１８型）組換えワクチン、ＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンまたはＨＰＶ多価（１６、１８、３１、３３、４５、５２、および５８型）組換えワクチンの使用は、第２のまたは追加の免疫賦活薬またはアジュバントを必要としない。これらの市販品として入手できるＨＰＶ二価（１６および１８型）、ＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）またはＨＰＶ多価（１６、１８、３１、３３、４５、５２、および５８型）組換えワクチンは、宿主細胞および／または非Ｌ１ウィルスペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質、例えば抗原、Ｅ６またはＥ７などを含まない、または実質的に含まない。
【０１４３】
好都合なことに、本明細書に記載する通りの対象方法を使用して、ＨＰＶ感染と関係がある、癌、良性腫瘍、もしくはＨＰＶ関連の皮膚病変（皮膚癌を含む）、またはＨＰＶ感染と関係がない皮膚癌を治療する、予想外の結果を実現することができる。
【０１４４】
対象発明の別の実施態様は、記載した通りの治療の方法を実施するための組成物を含む。ワクチンと、追加成分−例えば、１種以上の活性な医薬成分、賦形剤、または希釈剤−とを含む組成物も、本発明の一部として含められる。本発明の組成物においては、ＨＰＶワクチンは、患者に対する投与のために、１種以上の追加の活性な医薬成分と共に製剤化することができる。追加の活性な医薬成分は、ワクチンの効果を調節するための１種以上の免疫調節剤、または注射中の患者の不快感を軽減するための１種以上の局所麻酔剤、例えばリドカイン（エピネフリンを伴うまたは伴わない）であり得る。
【０１４５】
対象発明の組成物の一実施態様は、１種以上の免疫調節剤と共に製剤化された市販品として入手できるＨＰＶワクチンを含む。１種以上の免疫調節剤は、以下からなる群から選択することができる：
１）ビタミンＤおよびその類似体；
２）シロリムス；
３）インターフェロンおよびその類似体；
４）ビタミンＡおよびその類似体、例えばＳｏｒｉａｔａｎｅ（レチノイド）
５）イミキモド；
６）インゲノールメブテート；および
７）Ｔ４エンドヌクレアーゼ
８）代謝拮抗剤、例えば５フルオロウラシル、メトトレキサート
９）シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばジクロフェナク
【０１４６】
ＨＰＶワクチンと、少なくとも１種の免疫調節剤とを含む組成物は、好都合なことに、ＨＰＶワクチンの抗癌治療活性の効果増強を提供することができる。
【０１４７】
対象発明の組成物の一実施態様は、１種以上の局所麻酔剤と共に製剤化された市販品として入手できるＨＰＶワクチンを含む。１種以上の局所麻酔剤は、以下からなる群から選択することができる：エステル型局所麻酔薬、すなわちプロカイン、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン／ラロカイン、ピペロカイン、プロポキシカイン、プロカイン、プロパラカイン、およびテトラカイン、またはアミド型局所麻酔薬、すなわち、リドカイン、アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リグノカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン、およびトリメカイン。
【０１４８】
本発明の組成物の一例は、０．５ｍｌの市販品として入手できるＨＰＶワクチンと、０．５ｍｌの市販品として入手できるリドカイン溶液（例えば、０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、または２％（ｗ／ｖ））との１：１（ｖ／ｖ）比率の混合物を含む。この組成物は、十分に混合し、治療のために患者に注射することができる。当技術分野で理解されるであろう通り、１：１０（ｖ／ｖ）ワクチン：麻酔液から１０：１（ｖ／ｖ）ワクチン：麻酔液までの範囲の比率を使用することができる。
【０１４９】
ＨＰＶワクチンはまた、患者に対する投与のために、１種以上の賦形剤または希釈剤と共に製剤化することもできる。賦形剤および希釈剤は、限定はされないが、クリーム、皮膚軟化薬、ゲル、ローション、膏薬などを調製するための基剤を含めた、局所調製物を製剤化するのに有用な１種以上の従来の薬学的に許容し得る成分を含むことができ、また、浸透促進剤、保存剤、放出制御剤、可溶化剤、安定剤、増粘剤、または薄め液などを任意で含むことができる。
【０１５０】
注射のための液剤はまた、１種以上の緩衝液、皮膚軟化薬、希釈剤、ｐＨ調整剤、保存剤、可溶化剤、安定剤などを含むことができる。対象発明に従う有用なワクチンを含む局所用組成物は、医薬分野で慣例的に公知のように製剤化することができ、１種以上の追加の成分または賦形剤、例えば、有機または無機溶媒（水性もしくは非水性）、安定化剤、浸透促進剤、緩衝液、ゲル化剤、高分子剤、滑沢剤、流動化剤、クリーム、ワックス、懸濁化剤、界面活性剤などを含むことができる。前記製剤は、ＤＭＳＯなどの浸透促進剤を、さらに含むことができる。前記製剤は、局所用液剤、ローションもしくは懸濁性ローション（ｓｈａｋｅ  ｌｏｔｉｏｎ）、軟膏、クリーム、ゲル、フォーム、経皮貼付剤、生体周波数（ｂｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）チップ、散剤、固形剤、スポンジ剤、テープ、パスタ剤、チンキ、ミセル、またはリポソームなどとして提供することができる。
【０１５１】
これらの組成物は、後の時点を含めて随時、出荷、保管、および使用することができる製品として調製することもできるし、ポイントオブケアの時点で、または早急の頓用治療のために離れた場所で、調合することもできる。
【０１５２】
本発明の組成物は、賦形剤も希釈剤も伴わずに１種以上の追加の活性な医薬成分を含むこともできるし、１種以上の活性な医薬成分と、１種以上の賦形剤または希釈剤を含むこともできる。
【０１５３】
本発明の組成物は、追加の活性な医薬成分を伴わずに１種以上の賦形剤または希釈剤を含むこともできるし、１種以上の賦形剤または希釈剤と、１種以上の活性な医薬成分を含むこともできる。
【実施例】
【０１５４】
実施例１−皮膚癌
次の表は、扁平上皮癌（ＳＣＣ）および基底細胞癌を含めた皮膚癌の、比較的に高頻度の再発率を経験している３群の患者において実施された治療の対象方法による結果を提供する。
【０１５５】
以下に示すデータは、本明細書に記載する治療の方法を受ける前と後の期間の、１か月あたりの皮膚癌の特徴的な再発の平均数を表す。
【０１５６】
Ａ．  患者１
患者１に、第１の０．５ｍｌ用量、２か月後の第２の０．５ｍｌ用量、および第２の用量の４か月後の第３の０．５ｍｌ用量を含めた、３回の０．５ｍｌ用量を投与した。ＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンの第３の用量の投与の３か月後のフォローアップ検査では、患者１は、３か月の期間の間、ＳＣＣ型とＢＣＣ型との両方を含めた皮膚癌の再発がなかった。治療方法の開始前に、患者１は、生存期間中に皮膚癌の３００を超える特徴的な発生が起こった。
【０１５７】
【表１】
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【０１５８】
Ｂ．  患者２
患者２に、第１の０．５ｍｌ用量、２か月後の第２の０．５ｍｌ用量、および第２の用量の４か月後の第３の０．５ｍｌ用量を含めた、３回の０．５ｍｌ用量のＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンを投与した。
【０１５９】
【表２】
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【０１６０】
Ｃ．  患者３
患者３に、第１の０．５ｍｌ用量、２か月後の第２の０．５ｍｌ用量、および第２の用量の８か月後の第３の０．５ｍｌ用量を含めた、３回の０．５ｍｌ用量のＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンを投与した。
【０１６１】
【表３】
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【０１６２】
集団としては、ＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンを使用する治療の方法を受けた患者はそれぞれ、皮膚癌再発の数が有意に低下し、また、落屑の減少および全身の皮膚柔軟性の向上を伴い、皮膚のきめおよび外見が改善した。
【０１６３】
概して、本明細書に記載する治療の方法は、皮膚癌を生じる異常な皮膚細胞の発生の可能性を低下させるために、皮膚細胞における患者の免疫監視を有効に増大させる、すなわち後押しするのに役立つ。本発明の方法は、ＳＣＣの再発を治療および予防する、また、ＢＣＣの再発を有意に低下させることが示されている。治療方法の結果としての免疫監視の向上が、悪性黒色腫の発生率も同時に低下させることとなる可能性もある。
【０１６４】
一実施態様では、皮膚癌を消失させるまたは再発率を低下させるための治療の方法には、注射の形態のＨＰＶ四価（６、１１、１６、および１８型）組換えワクチンを、癌組織、または癌組織を直接取り囲む組織の範囲に直接的に投与することが含まれる。
【０１６５】
実施例２−乳癌
以前にＨＰＶワクチン接種を受けた３２歳の女性（乳癌歴なし、家族歴なし、危険因子なし）が、転移性乳癌と診断された。彼女の主腫瘍は、超音波によって、直径約４．１センチメートルであると測定された。これらの転移性腫瘍は、約１２週で、サイズが２倍になる可能性がある。
【０１６６】
患者の十分に説明された同意と理解を得て、標準の初回用量（約０．５ｍｌ）の市販品として入手できるＨＰＶワクチンを、腫瘍に直接的に注射した。生理食塩水およびリドカインで約３ｍｌに希釈した第２の用量０．５ｍｌを、第１の注射の約２週後に、腫瘍に直接的に投与した。その時点で、注射するために腫瘍を見つけることが、より困難であり、サイズが低下していると考えられた。
【０１６７】
追跡の超音波は、腫瘍のサイズが直径約２．７センチメートルに低下していることを最近示し、これは、直径のおよそ３５％低下および腫瘍体積（球についての体積は、４／３π×半径３として算出する）の７５％低下に相当していた。
【０１６８】
サイズが２倍になるという予測を用いると、腫瘍は、約４０％増大し、約４．６センチメートルの腫瘍直径となるはずである。
【０１６９】
実施例３−転移性基底扁平細胞癌
９９歳の女性が、下肢に転移性基底扁平細胞癌を呈した。転移性基底扁平細胞癌は、彼女が緩和療法のために皮膚科に紹介されるほど重症であり、癌のさらなる拡散を予防するための肢の切断以外のさらなる選択肢は利用可能ではなかった。
【０１７０】
この患者に、従来の用量（約０．５ｍｌ）の市販品として入手できるＨＰＶワクチンの単回注射を、筋肉内に（全身的に）施した。追加の標準用量のＨＰＶワクチンを、より大きな病変の２つ以上の部位のそれぞれに注射した。
【０１７１】
ＨＰＶワクチンでの治療から４週以内に、これらの病変は、視覚的に実質的に向上し、癌の下肢へのさらなる拡散は見られなかった。この患者は現在、病変のそれ以上のまたは増大したサイズの病変からの寛解期である。
【０１７２】
実施例４−陰茎癌
４５歳のＨＩＶ陽性の男性（様々な局所的および外科的方法での治療に対して不応性であった陰茎の扁平上皮癌の２年の病歴あり）を、ラベルの指示に従って、筋肉内への３回の等用量のＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）で治療した。
【０１７３】
４日以内に、患者の疼痛は軽減され始め、数週の間に、１０スケール評価に対する９〜１０の疼痛スケール評価から０まで軽減した。
【０１７４】
共焦点顕微鏡での最新の検査は、悪性所見なしを示す。共焦点写真を使用して、生検の必要なく皮膚上の癌を検出することができる。
【０１７５】
実施例５−侵襲性扁平上皮癌
高齢男性（腎細胞癌の病歴、および化学療法歴あり）の下肢上の侵襲性の急速増殖性の再発性扁平上皮癌を、エピネフリンを含むリドカイン１％と混合したＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）の２回の病巣内注射で治療した。
【０１７６】
この患者は、以前にＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）を筋肉内に接種されていた。
【０１７７】
この腫瘍は、第１の治療後すぐに完全に退縮および消失し、さらなる悪性所見なしであった。
【０１７８】
実施例６−前立腺癌
前立腺癌治療は、患者を筋肉内ＨＰＶで治療することを含むであろう。また、前立腺への直接的注射も含むことができる。
【０１７９】
実施例７−多形神経膠芽腫
多形神経膠芽腫治療は、患者を筋肉内ＨＰＶ、次いで多形神経膠芽腫の腫瘍への直接的注射で治療することを含むであろう。
【０１８０】
実施例８−子宮頸癌
子宮頸癌治療は、患者を筋肉内ＨＰＶで治療することを含むであろう。また、子宮頚部への直接的注射も含むことができる。
【０１８１】
実施例９−肛門癌
肛門癌治療は、患者を筋肉内ＨＰＶで治療することを含むであろう。また、肛門に対する直接的注射または局所適用も含むことができる。
【０１８２】
本明細書に記載した方法に従って癌または腫瘍を治療することにおける他のＨＰＶワクチンの使用も、十分に予想され、本発明の範囲内である。
【０１８３】
本発明を、そのいくつかの好ましいかつ実用的な実施態様に従って示してきたが、本開示からの逸脱が、十分に本発明の趣旨および範囲の範囲内であると考えられることが認識されよう。
【国際調査報告】
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