(57)【要約】本発明は、患者においてB型肝炎ウイルス(HBV)感染症を処置または予防するために使用可能な、置換ピリジノン含有三環式化合物、およびそれを含む組成物を含む。特定の態様では、本発明の化合物および組成物はHBsAg分泌を阻害しかつ/または減少させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(IIIa)の化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは任意の混合物:
2019534291.tif 000708
式中、
R1はH; ハロ; -OR8; -C(R9)(R9)OR8; -C(=O)R8; -C(=O)OR8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル; 2H-テトラゾール-5-イル; 3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル; 1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル; (ピリジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)アミノ; ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ; 5-R8-1,3,4,-チアジアゾール-2-イル; 5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル; 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル; 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル; および3-R10-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択され;
R2は=O、=NR9、=N(OR9)、および=N(NR9R9)からなる群より選択され;
あるいは、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合しており;
X1はCR6IおよびNからなる群より選択され、X2はCR6IIおよびNからなる群より選択され、X3はCR6IIIおよびNからなる群より選択され、X4はCR6IVおよびNからなる群より選択され、あるいは、X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成し;
ここで、X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される1〜2個の置換基はNであり; 各Nは、存在する場合、環中の隣接する炭素原子が-OHで置換されていれば、C1〜C6アルキルでアルキル化されていてもよく;
R6I、R6II、R6III、およびR6IVは独立してH、ハロ、-CN、ピロリジニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC1〜C6アルケニル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、-OR、C1〜C6ハロアルコキシ、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、アシル、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
ここで、Rの各存在は独立してH、C1〜C6アルキル、R'-置換C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)-C1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、R'の各存在は独立して-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)OtBu、-N(C1〜C6アルキル)C(=O)OtBu、または、N結合していてもよい5員もしくは6員複素環基からなる群より選択され;
あるいは、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成し;
R7はH、OH、ハロ、C1〜C6アルコキシ、および置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R8はH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R9の各存在は独立してHおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R10は置換されていてもよいC1〜C6アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され;
R11の各存在は独立してH、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アルコキシ-C1〜C6アルキル、およびアルコキシ-C1〜C6アルコキシからなる群より選択され、ここで、同じ炭素原子に結合している2個のR11基は同時にOHになることがなく; あるいは、2個のR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、C=CH2、およびオキセタン-3,3-ジイルからなる群より選択される部分を形成する。
【請求項２】
アルキルまたはシクロアルキルの各存在が独立して、C1〜C6アルキル、ハロ、-OR''、フェニル、および-N(R'')(R'')からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R''の各存在が独立してH、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
アリールまたはヘテロアリールの各存在が独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ハロ、-CN、-OR、-N(R'')(R'')、-NO2、-S(=O)2N(R'')(R'')、アシル、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R''の各存在が独立してH、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
2019534291.tif 000709
。
【請求項５】
R1が、置換されていてもよいトリアゾリル、置換されていてもよいオキサジアゾリル、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O-nPr、-C(=O)O-iPr、-C(=O)O-シクロペンチル、および-C(=O)O-シクロヘキシルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R2がO、N(OH)、N(Me)、N(OMe)、およびN(NH2)からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
R3およびR3'がそれぞれ独立してH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシ-エチル、2-メトキシ-エチル、メトキシメチル、および2-メチル-1-メトキシ-プロパ-2-イルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
以下の少なくとも1つが適用される、請求項1記載の化合物:
R3はHであり、R3'はイソプロピルである; R3はHであり、R3'はtert-ブチルである; R3はメチルであり、R3'はイソプロピルである; R3はメチルであり、R3'はtert-ブチルである; R3はメチルであり、R3'はメチルである; R3はメチルであり、R3'はエチルである; およびR3はエチルであり、R3'はエチルである。
【請求項９】
R3およびR3がHであることはない、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R3/R3'が一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在が独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基が少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
R6I、R6II、R6III、およびR6IVが、存在する場合、独立してH、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシル、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、2-メトキシ-エトキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-メトキシ-プロパ-1-イル、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、3-メトキシ-プロパ-1-オキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-オキシ、4-メトキシ-ブタ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、4-メトキシ-ブタ-1-オキシ、4-ヒドロキシ-ブタ-1-オキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロパ-1-オキシ、シクロプロピルメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-(2-ハロエトキシ)-エトキシ、2-(N-モルホリノ)-エチル、2-(N-モルホリノ)-エトキシ、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-イル、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-オキシ、4-(N-モルホリノ)-ブタ-1-イル、4-(N-モルホリノ)-ブタ1-オキシ、2-アミノ-エチル、2-(NHC(=O)OtBu)-エチル、2-アミノ-エトキシ、2-(NHC(=O)OtBu)-エトキシ、3-アミノ-プロパ-1-イル、3-(NHC(=O)OtBu)-プロパ-1-イル、3-アミノ-プロパ-1-オキシ、3-(NHC(=O)OtBu)-プロパ-1-オキシ、4-アミノ-ブタ-1-イル、4-(NHC(=O)OtBu)-ブタ-1-イル、4-アミノ-ブタ-1-オキシ、および4-(NHC(=O)OtBu)-ブタ-1-オキシからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
X1がCHまたはNである、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
X4がCHである、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
X2がCR6IIであり、R6IIがHではなく、X3がCR6IIIであり、R6IIIがHではない、請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
X1がNであり、X2がCR6IIであり、X3がCR6IIIであり、X4がCHであり、以下のうち1つが適用される、請求項1記載の化合物:
R6IIはメトキシであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシである; R6IIはクロロであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシである; R6IIはシクロプロピルであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシである; R6IIはメトキシであり、R6IIIはメトキシである; R6IIはクロロであり、R6IIIはメトキシである; およびR6IIはシクロプロピルであり、R6IIIはメトキシである。
【請求項１６】
X2がCR6IIであり、X3がCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIが一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成する、請求項1記載の化合物。
【請求項１７】
R7がH、メチル、エチル、およびフルオロからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１８】
実施例20〜26、86〜88、108〜118、142〜143、152〜167、および171からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、幾何異性体、もしくは任意の混合物である、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
請求項1〜18のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
肝炎ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤をさらに含む、請求項19記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項20記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記オリゴマーヌクレオチドが1種類または複数種類のsiRNAを含む、請求項21記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記1種類または複数種類のsiRNAが、
(a) SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:2のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:3のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:4のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:5のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:6のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA; ならびに
(b) SEQ ID NO:7のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:8のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:9のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:10のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:11のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:12のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA
からなる群より選択される、請求項22記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記1種類または複数種類のsiRNAが脂質ナノ粒子に製剤化されている、請求項22記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
対象において肝炎ウイルス感染症を処置または予防する方法であって、それを必要とする該対象に治療有効量の請求項1〜18のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物または請求項19〜24のいずれか一項記載の少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、前記方法。
【請求項２６】
前記少なくとも1つの化合物が薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
肝炎ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される、請求項25記載の方法。
【請求項２８】
前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記オリゴマーヌクレオチドが1種類または複数種類のsiRNAを含む、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
前記1種類または複数種類のsiRNAが、
(a) SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:2のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:3のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:4のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:5のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:6のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA; ならびに
(b) SEQ ID NO:7のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:8のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:9のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:10のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:11のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:12のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA
からなる群より選択される、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
前記1種類または複数種類のsiRNAが脂質ナノ粒子に製剤化されている、請求項29記載の方法。
【請求項３２】
前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が対象に同時投与される、請求項27記載の方法。
【請求項３３】
前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が合剤化（coformulate）されている、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
前記ウイルスがB型肝炎ウイルス(HBV)を含む、請求項25記載の方法。
【請求項３５】
HBVに感染した対象において、B型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)、B型肝炎e抗原(HBeAg)、B型肝炎コアタンパク質、およびプレゲノム(pg)RNAからなる群より選択される少なくとも1つのもののレベルを減少させるかまたは最小化する方法であって、
それを必要とする該対象に治療有効量の請求項1〜18のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物または請求項19〜24のいずれか一項記載の少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、前記方法。
【請求項３６】
前記少なくとも1つの化合物が薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される、請求項35記載の方法。
【請求項３８】
前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
前記オリゴマーヌクレオチドが1種類または複数種類のsiRNAを含む、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
前記1種類または複数種類のsiRNAが、
(a) SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:2のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:3のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:4のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:5のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:6のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA; ならびに
(b) SEQ ID NO:7のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:8のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:9のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:10のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:11のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:12のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA
からなる群より選択される、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
前記1種類または複数種類のsiRNAが脂質ナノ粒子に製剤化されている、請求項39記載の方法。
【請求項４２】
前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が対象に同時投与される、請求項37記載の方法。
【請求項４３】
前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が合剤化されている、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
前記対象が哺乳動物である、請求項25〜43のいずれか一項記載の方法。
【請求項４５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項44記載の方法。
【請求項４６】
式(Ia)の化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは任意の混合物:
2019534291.tif 000710
式中、
YはCHR5およびOからなる群より選択され;
R5の各存在は独立してH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R1はH; ハロ; -OR8; -C(R9)(R9)OR8; -C(=O)R8; -C(=O)OR8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル; 2H-テトラゾール-5-イル; 3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル; 1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル; (ピリジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)アミノ; ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ; 5-R8-1,3,4,-チアジアゾール-2-イル; 5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル; 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル; 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル; および3-R10-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択され;
R2は=O、=NR9、=N(OR9)、および=N(NR9R9)からなる群より選択され;
あるいは、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合しており;
R3、R3'、R4、およびR4'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
あるいは、R3/R3'、R4/R4'、およびR3/R4からなる群より選択される1つの対は一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよく;
X1はCR6IおよびNからなる群より選択され、X2はCR6IIおよびNからなる群より選択され、X3はCR6IIIおよびNからなる群より選択され、X4はCR6IVおよびNからなる群より選択され、あるいは、X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成し;
ここで、X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される0〜2個の置換基はNであり、各Nは、存在する場合、環中の隣接する炭素原子が-OHで置換されていれば、C1〜C6アルキルでアルキル化されていてもよく;
R6I、R6II、R6III、およびR6IVは独立してH、ハロ、-CN、ピロリジニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC1〜C6アルケニル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、-OR、C1〜C6ハロアルコキシ、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、アシル、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
ここで、Rの各存在は独立してH、C1〜C6アルキル、R'-置換C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)-C1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、R'の各存在は独立して-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)OtBu、-N(C1〜C6アルキル)C(=O)OtBu、または、N結合していてもよい5員もしくは6員複素環基からなる群より選択され;
あるいは、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成し;
R7はH、OH、ハロ、C1〜C6アルコキシ、および置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R8はH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R9の各存在は独立してHおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R10は置換されていてもよいC1〜C6アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され;
R11の各存在は独立してH、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アルコキシ-C1〜C6アルキル、およびアルコキシ-C1〜C6アルコキシからなる群より選択され、ここで、同じ炭素原子に結合している2個のR11基は同時にOHになることがなく; あるいは、2個のR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、C=CH2、およびオキセタン-3,3-ジイルからなる群より選択される部分を形成する。
【請求項４７】
アルキルまたはシクロアルキルの各存在が独立して、C1〜C6アルキル、ハロ、-OR''、フェニル、および-N(R'')(R'')からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R''の各存在が独立してH、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである、請求項46記載の化合物。
【請求項４８】
アリールまたはヘテロアリールの各存在が独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ハロ、-CN、-OR、-N(R'')(R'')、-NO2、-S(=O)2N(R'')(R'')、アシル、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R''の各存在が独立してH、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである、請求項46記載の化合物。
【請求項４９】
式(Ia)の化合物が以下からなる群より選択される、請求項46記載の化合物：
2019534291.tif 000711
。
【請求項５０】
R1が、置換されていてもよいトリアゾリル、置換されていてもよいオキサジアゾリル、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O-nPr、-C(=O)O-iPr、-C(=O)O-シクロペンチル、および-C(=O)O-シクロヘキシルからなる群より選択される、請求項46記載の化合物。
【請求項５１】
R2がO、N(OH)、N(Me)、N(OMe)、およびN(NH2)からなる群より選択される、請求項46記載の化合物。
【請求項５２】
R3およびR3'、ならびにR4およびR4'がそれぞれ独立してH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシ-エチル、2-メトキシ-エチル、メトキシメチル、および2-メチル-1-メトキシ-プロパ-2-イルからなる群より選択される、請求項46記載の化合物。
【請求項５３】
以下の少なくとも1つが適用される、請求項46記載の化合物:
R3はHであり、R3'はイソプロピルである; R3はHであり、R3'はtert-ブチルである; R3はメチルであり、R3'はイソプロピルである; R3はメチルであり、R3'はtert-ブチルである; R3はメチルであり、R3'はメチルである; R3はメチルであり、R3'はエチルである; およびR3はエチルであり、R3'はエチルである。
【請求項５４】
R3およびR3'がHであることはない、請求項46記載の化合物。
【請求項５５】
R4およびR4'がHである、請求項46記載の化合物。
【請求項５６】
R3/R3'が一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在が独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基が少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよい、請求項46記載の化合物。
【請求項５７】
R6I、R6II、R6III、およびR6IVが、存在する場合、独立してH、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシル、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、2-メトキシ-エトキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-メトキシ-プロパ-1-イル、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、3-メトキシ-プロパ-1-オキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-オキシ、4-メトキシ-ブタ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、4-メトキシ-ブタ-1-オキシ、4-ヒドロキシ-ブタ-1-オキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロパ-1-オキシ、シクロプロピルメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-(2-ハロエトキシ)-エトキシ、2-(N-モルホリノ)-エチル、2-(N-モルホリノ)-エトキシ、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-イル、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-オキシ、4-(N-モルホリノ)-ブタ-1-イル、4-(N-モルホリノ)-ブタ1-オキシ、2-アミノ-エチル、2-(NHC(=O)OtBu)-エチル、2-アミノ-エトキシ、2-(NHC(=O)OtBu)-エトキシ、3-アミノ-プロパ-1-イル、3-(NHC(=O)OtBu)-プロパ-1-イル、3-アミノ-プロパ-1-オキシ、3-(NHC(=O)OtBu)-プロパ-1-オキシ、4-アミノ-ブタ-1-イル、4-(NHC(=O)OtBu)-ブタ-1-イル、4-アミノ-ブタ-1-オキシ、および4-(NHC(=O)OtBu)-ブタ-1-オキシからなる群より選択される、請求項46記載の化合物。
【請求項５８】
X1がCHまたはNである、請求項46記載の化合物。
【請求項５９】
X4がCHである、請求項46記載の化合物。
【請求項６０】
X2がCR6IIであり、R6IIがHではなく、X3がCR6IIIであり、R6IIIがHではない、請求項46記載の化合物。
【請求項６１】
X1がCHであり、X2がCR6IIであり、X3がCR6IIIであり、X4がCHであり、以下のうち1つが適用される、請求項46記載の化合物: 
R6IIはメトキシであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシである; R6IIはクロロであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシである; R6IIはイソプロピルであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシである; R6IIはメトキシであり、R6IIIはメトキシである; R6IIはクロロであり、R6IIIはメトキシである; およびR6IIはシクロプロピルであり、R6IIIはメトキシである。
【請求項６２】
X1がNであり、X2がCR6IIであり、X3がCR6IIIであり、X4がCHであり、以下のうち1つが適用される、請求項46記載の化合物: 
R6IIはメトキシであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシである; R6IIはクロロであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシである; R6IIはシクロプロピルであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシである; R6IIはメトキシであり、R6IIIはメトキシである; R6IIはクロロであり、R6IIIはメトキシである; およびR6IIはシクロプロピルであり、R6IIIはメトキシである。
【請求項６３】
X2がCR6IIであり、X3がCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIが一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成する、請求項46記載の化合物。
【請求項６４】
R7がH、メチル、エチル、およびフルオロからなる群より選択される、請求項46記載の化合物。
【請求項６５】
実施例1〜14、15〜19、27〜83、104、134〜141、150〜151、および168〜170からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、幾何異性体、もしくは任意の混合物である、請求項46記載の化合物。
【請求項６６】
請求項46〜65のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項６７】
肝炎ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤をさらに含む、請求項66記載の薬学的組成物。
【請求項６８】
前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項67記載の薬学的組成物。
【請求項６９】
前記オリゴマーヌクレオチドが1種類または複数種類のsiRNAを含む、請求項68記載の薬学的組成物。
【請求項７０】
前記1種類または複数種類のsiRNAが、
(a) SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:2のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:3のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:4のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:5のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:6のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA; ならびに
(b) SEQ ID NO:7のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:8のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:9のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:10のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:11のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:12のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA
からなる群より選択される、請求項69記載の薬学的組成物。
【請求項７１】
前記1種類または複数種類のsiRNAが脂質ナノ粒子に製剤化されている、請求項69記載の薬学的組成物。
【請求項７２】
対象において肝炎ウイルス感染症を処置または予防する方法であって、それを必要とする該対象に治療有効量の請求項46〜65のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物または請求項66〜71のいずれか一項記載の少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、前記方法。
【請求項７３】
前記少なくとも1つの化合物が薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される、請求項72記載の方法。
【請求項７４】
肝炎ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される、請求項72記載の方法。
【請求項７５】
前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
前記オリゴマーヌクレオチドが1種類または複数種類のsiRNAを含む、請求項75記載の方法。
【請求項７７】
前記1種類または複数種類のsiRNAが、
(a) SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:2のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:3のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:4のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:5のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:6のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA; ならびに
(b) SEQ ID NO:7のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:8のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:9のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:10のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:11のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:12のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA
からなる群より選択される、請求項76記載の方法。
【請求項７８】
前記1種類または複数種類のsiRNAが脂質ナノ粒子に製剤化されている、請求項76記載の方法。
【請求項７９】
前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が対象に同時投与される、請求項74記載の方法。
【請求項８０】
前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が合剤化されている、請求項79記載の方法。
【請求項８１】
前記ウイルスがB型肝炎ウイルス(HBV)を含む、請求項72記載の方法。
【請求項８２】
HBVに感染した対象において、B型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)、B型肝炎e抗原(HBeAg)、B型肝炎コアタンパク質、およびプレゲノム(pg)RNAからなる群より選択される少なくとも1つのもののレベルを減少させるかまたは最小化する方法であって、
それを必要とする該対象に治療有効量の請求項46〜65のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物または請求項66〜71のいずれか一項記載の少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、前記方法。
【請求項８３】
前記少なくとも1つの化合物が薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される、請求項82記載の方法。
【請求項８４】
ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される、請求項82記載の方法。
【請求項８５】
前記少なくとも1つのさらなる剤が、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項84記載の方法。
【請求項８６】
前記オリゴマーヌクレオチドが1種類または複数種類のsiRNAを含む、請求項85記載の方法。
【請求項８７】
前記1種類または複数種類のsiRNAが、
(a) SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:2のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:3のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:4のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:5のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:6のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA; ならびに
(b) SEQ ID NO:7のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:8のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:9のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:10のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:11のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:12のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA
からなる群より選択される、請求項86記載の方法。
【請求項８８】
前記1種類または複数種類のsiRNAが脂質ナノ粒子に製剤化されている、請求項86記載の方法。
【請求項８９】
前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が対象に同時投与される、請求項82記載の方法。
【請求項９０】
前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が合剤化されている、請求項89記載の方法。
【請求項９１】
前記対象が哺乳動物である、請求項72〜90のいずれか一項記載の方法。
【請求項９２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項91記載の方法。
【請求項９３】
式(I)、(II)、および(III)からなる群より選択される化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは任意の混合物:
ここで、式(I)、(II)、および(III)の化合物について、以下の定義が適用される:
R1はH; ハロ; -OR8; -C(R9)(R9)OR8; -C(=O)R8; -C(=O)OR8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル; 2H-テトラゾール-5-イル; 3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル; 1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル; (ピリジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)アミノ; ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ; 5-R8-1,3,4,-チアジアゾール-2-イル; 5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル; 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル; 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル; および3-R10-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択され;
R2は=O、=NR9、=N(OR9)、および=N(NR9R9)からなる群より選択され;
あるいは、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合しており;
X1はCR6IおよびNからなる群より選択され、X2はCR6IIおよびNからなる群より選択され、X3はCR6IIIおよびNからなる群より選択され、X4はCR6IVおよびNからなる群より選択され、あるいは、X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成し;
ここで、X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される0〜2個の置換基はNであり、各Nは、存在する場合、環中の隣接する炭素原子が-OHで置換されていれば、C1〜C6アルキルでアルキル化されていてもよく;
R6I、R6II、R6III、およびR6IVは独立してH、ハロ、-CN、ピロリジニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC1〜C6アルケニル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、-OR、C1〜C6ハロアルコキシ、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、アシル、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
ここで、Rの各存在は独立してH、C1〜C6アルキル、R'-置換C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)-C1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、R'の各存在は独立して-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)OtBu、-N(C1〜C6アルキル)C(=O)OtBu、または、N結合していてもよい5員もしくは6員複素環基からなる群より選択され;
あるいは、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成し;
R7はH、OH、ハロ、C1〜C6アルコキシ、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R8はH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R9の各存在は独立してHおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R10は置換されていてもよいC1〜C6アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され;
R11の各存在は独立してH、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アルコキシ-C1〜C6アルキル、およびアルコキシ-C1〜C6アルコキシからなる群より選択され、ここで、同じ炭素原子に結合している2個のR11基は同時にOHになることがなく; あるいは、2個のR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、C=CH2、およびオキセタン-3,3-ジイルからなる群より選択される部分を形成し;
(a) 式(I)の化合物は
2019534291.tif 000712
であり、(I)中、
結合aは単結合または二重結合であり、ここで、
(i) 結合aが単結合である場合、
YはC(=O)であり、MはC(R4)(R4')およびNR8からなる群より選択され、あるいは、
YはCHR5、O、S、S(=O)、S(=O)2、およびNR5からなる群より選択され、MはC(R4)(R4')であり、
ここで、YがCHR5、O、およびNR5からなる群より選択される場合、R4およびR4'は互いに一緒になって=Oを形成してもよく; あるいは、
YはCHであり、MはC(R4)(R4')であり、R4'はCH2であり、YおよびR4'は単結合を形成することでシクロプロピルを生成し;
(ii) 結合aが二重結合である場合、YはCR5およびNからなる群より選択され、MはC(R4)(R4')であり、R4'は存在せず;
R3、R3'、R4、およびR4'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
あるいは、R3/R3'、R4/R4'、およびR3/R4からなる群より選択される1つの対は一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよく;
R5の各存在は独立してH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
(b) 式(II)の化合物は
2019534291.tif 000713
であり、(II)中、
R3およびR3'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
あるいは、R3およびR3'は一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよく;
(c) 式(III)の化合物は
2019534291.tif 000714
であり、(III)中、
R3およびR3'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
あるいは、R3およびR3'は一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよく;
式(III)の化合物は以下からなる群より選択される:
式(IIIa):
2019534291.tif 000715
の化合物であって、式中、X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される1〜2個の置換基がNである、化合物;
式(IIIb):
2019534291.tif 000716
の化合物であって、式中、R1が-C(=O)OR8ではない、R2は=Oではない、の少なくとも1つが適用される、化合物;
式(IIIc):
2019534291.tif 000717
の化合物であって、式中、X3およびX4、またはX1およびX2が一緒になって-S-を形成する、化合物;
式(IIId):
2019534291.tif 000718
の化合物であって、式中、X2がCR6IIであり、X3がCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIが一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成する、化合物; ならびに
式(IIIe):
2019534291.tif 000719
の化合物であって、式中、R3およびR3'がそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され、あるいは、R3およびR3'が一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在が独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基が少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよい、化合物。
【請求項９４】
式(I)の化合物が式(Ia)
2019534291.tif 000720
の化合物である、請求項93記載の化合物:
(Ia)中、
YはCHR5およびOからなる群より選択され;
R3、R3'、R4、およびR4'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
あるいは、R3/R3'、R4/R4'、およびR3/R4からなる群より選択される1つの対は一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよい。
【請求項９５】
式(I)の化合物が以下からなる群より選択される、請求項93記載の化合物：
2019534291.tif 000721
。
【請求項９６】
式(Ia)の化合物が以下からなる群より選択される、請求項94記載の化合物：
2019534291.tif 000722
。
【請求項９７】
式(II)の化合物が以下からなる群より選択される、請求項93記載の化合物：
2019534291.tif 000723
。
【請求項９８】
式(III)の化合物が以下からなる群より選択される、請求項93記載の化合物：
2019534291.tif 000724
。
【請求項９９】
実施例1〜88、90〜173からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、幾何異性体、もしくは任意の混合物である、請求項93記載の化合物。
【請求項１００】
請求項93〜99のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2017年5月31日出願の米国仮出願第62/512,990号; 2017年5月15日出願の米国仮出願第62/506,325号; および2016年11月7日出願の米国仮出願第62/418,478号の優先権を主張するものであり、いずれの出願もその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
B型肝炎は、世界で最も有病率が高い疾患の1つである。大部分の個人は急性症状後に感染症から回復するが、症例の約30%は慢性化する。世界中で3億5000万人〜4億人が慢性B型肝炎を有すると推定されており、主に肝細胞がん、肝硬変、および/または他の合併症の発生が理由で、慢性B型肝炎により毎年50万人〜100万人が死亡している。B型肝炎は、ヘパドナウイルス科に属する非細胞変性性で肝向性のDNAウイルスであるB型肝炎ウイルス(HBV)により引き起こされる。
【０００３】
慢性B型肝炎の管理に関して現在承認されている薬物の数は限られており、その中にはHBV DNAポリメラーゼを阻害する2つのαインターフェロン製剤(標準およびペグ化)ならびに5つのヌクレオシド/ヌクレオチド類似体(ラミブジン、アデホビル、エンテカビル、テルビブジン、およびテノホビル)が含まれる。現在、第一選択治療薬はエンテカビル、テノホビル、またはペグインターフェロンアルファ-2aである。しかし、ペグインターフェロンアルファ-2aは、処置患者の3分の1でしか望ましい血清学的マイルストーンを実現せず、しばしば重症副作用を伴う。エンテカビルおよびテノホビルは、HBV複製を継続的に抑制するために長期投与、または場合によれば生涯にわたる投与を必要とし、最終的には薬物耐性ウイルスの出現により効かなくなることがある。
【０００４】
HBVは、通常ではない複製様式を伴うエンベロープウイルスであり、宿主細胞核内にそのゲノムの共有結合性閉環状DNA(cccDNA)コピーを定着させることに集中する。プレゲノム(pg)RNAは、HBV DNAの逆転写複製のための鋳型である。pg RNAをウイルスDNAポリメラーゼと一緒にヌクレオカプシドとしてカプシド化することが、引き続くウイルスDNA合成に必須である。
【０００５】
HBVエンベロープは、ウイルス粒子の重要な構造成分である以外に、疾患過程における主要な因子でもある。慢性感染した個人では、感染細胞が感染性粒子(デーン粒子)をはるかに超えるレベルで非感染性サブウイルス粒子を分泌する傾向にあることから、HBV表面抗原(HBsAg)の血清レベルは400μg/mlと高くなりうる。HBsAgは、HBV感染症における主要な抗原決定基を含み、小型表面抗原、中型表面抗原、および大型表面抗原(それぞれS、M、およびL)で構成される。これらのタンパク質は単一のオープンリーディングフレームから(LおよびM/S mRNAに関して)異なる転写開始点および(L、M、およびSに関して)異なる開始コドンの利用を通じて3つの別々のN-グリコシル化ポリペプチドとして産生される。
【０００６】
ウイルスポリメラーゼおよびHBsAgは異なる機能を果たすが、両方とも、ウイルスがその生活環を完結させるために、かつ感染性であるために必須のタンパク質である。HBsAgを欠くHBVは完全に欠陥性であり、感染させることまたは感染症を引き起こすことができない。HBsAgは、ウイルスヌクレオカプシドを保護し、感染サイクルを開始し、新規形成ウイルスの感染細胞中での形態形成および感染細胞からの分泌を媒介する。
【０００７】
通常、HBVに慢性感染した人々は、容易に検出可能なレベルのウイルスカプシド(HBc)に特異的な循環抗体を、検出可能だとしてもわずかなレベルの抗HBsAg抗体と共に特徴とする。慢性担体が抗HBsAg抗体を産生するが、これらの抗体が、慢性担体の循環中でmg/mL量で存在しうる循環HBsAgと複合体形成するというエビデンスがある。HBsAgの循環レベルの量を減少させることで、任意の存在する抗HBsAが感染症を管理することが可能になりうる。さらに、HBsAgを有さないヌクレオカプシドが発現されるかまたは循環に分泌されるとしても(おそらくは細胞死の結果として)、高レベルの抗HBcは速やかにそれらと複合体形成してそれらのクリアランスを生じさせるであろう。
【０００８】
試験は、感染肝細胞の培養液中のサブウイルス粒子の存在がウイルスゲノム複製に対するトランス活性化機能を示しうること、および、循環表面抗原がウイルス特異的免疫応答を抑制することを示した。さらに、慢性HBV感染症の特徴であるウイルス特異的細胞毒性Tリンパ球(CTL)の欠乏は、感染肝細胞中でのLおよびMの細胞内発現によるMHC I提示の抑制が理由でありうる。既存のFDA承認治療薬は血清HBsAgレベルに著しく影響するものではない。
【０００９】
したがって、対象においてHBV感染症を処置および/または予防するために使用可能な新規化合物および/または組成物が当技術分野において要求されている。特定の態様では、本化合物はHBVに感染した対象において、HBsAg、B型肝炎e抗原(HBeAg)、B型肝炎コアタンパク質、および/またはpg RNAのレベルを減少させるかまたは最小化する。他の態様では、本化合物を、HBVに感染した患者、HBVになる危険性のある患者、および/または薬物耐性HBVに感染した患者において使用することができる。本発明はこの要求に対処するものである。
【発明の概要】
【００１０】
発明の簡単な概要
本発明は、特定の化合物、および本発明の少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、対象において肝炎ウイルス感染症を処置または予防する方法を提供する。本発明はさらに、HBVに感染した対象においてHBsAgレベルを減少させるかまたは最小化する方法を提供する。本発明はさらに、HBVに感染した対象においてHBeAgレベルを減少させるかまたは最小化する方法を提供する。本発明はさらに、HBVに感染した対象において肝炎コアタンパク質レベルを減少させるかまたは最小化する方法を提供する。本発明はさらに、HBVに感染した対象においてpg RNAレベルを減少させるかまたは最小化する方法を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、式(IIIa)の化合物:
2019534291.tif 000002
またはその塩、溶媒和物、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは任意の混合物を提供する。式中、
R1はH; ハロ; -OR8; -C(R9)(R9)OR8; -C(=O)R8; -C(=O)OR8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル; 2H-テトラゾール-5-イル; 3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル; 1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル; (ピリジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)アミノ; ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ; 5-R8-1,3,4,-チアジアゾール-2-イル; 5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル; 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル; 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル; および3-R10-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択され;
R2は=O、=NR9、=N(OR9)、および=N(NR9R9)からなる群より選択され; あるいは、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合しており;
X1はCR6IおよびNからなる群より選択され、X2はCR6IIおよびNからなる群より選択され、X3はCR6IIIおよびNからなる群より選択され、X4はCR6IVおよびNからなる群より選択され、あるいは、X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成し; ここで、X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される1〜2個の置換基はNであり; 各Nは、存在する場合、環中の隣接する炭素原子が-OHで置換されていれば、C1〜C6アルキルでアルキル化されていてもよく;
R6I、R6II、R6III、およびR6IVは独立してH、ハロ、-CN、ピロリジニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC1〜C6アルケニル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、-OR、C1〜C6ハロアルコキシ、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、アシル、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択され、ここで、Rの各存在は独立してH、C1〜C6アルキル、R'-置換C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)-C1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、R'の各存在は独立して-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)OtBu、-N(C1〜C6アルキル)C(=O)OtBu、または、N結合していてもよい5員もしくは6員複素環基からなる群より選択され; あるいは、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成し;
R7はH、OH、ハロ、C1〜C6アルコキシ、および置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R8はH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R9の各存在は独立してHおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R10は置換されていてもよいC1〜C6アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され;
R11の各存在は独立してH、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アルコキシ-C1〜C6アルキル、およびアルコキシ-C1〜C6アルコキシからなる群より選択され、ここで、同じ炭素原子に結合している2個のR11基は同時にOHになることがなく; あるいは、2個のR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、C=CH2、およびオキセタン-3,3-ジイルからなる群より選択される部分を形成する。
【００１３】
本発明はさらに、式(Ia)の化合物:
2019534291.tif 000003
またはその塩、溶媒和物、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは任意の混合物を提供する。式中、
YはCHR5およびOからなる群より選択され;
R5の各存在は独立してH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R1はH; ハロ; -OR8; -C(R9)(R9)OR8; -C(=O)R8; -C(=O)OR8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル; 2H-テトラゾール-5-イル; 3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル; 1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル; (ピリジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)アミノ; ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ; 5-R8-1,3,4,-チアジアゾール-2-イル; 5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル; 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル; 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル; および3-R10-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択され;
R2は=O、=NR9、=N(OR9)、および=N(NR9R9)からなる群より選択され; あるいは、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合しており;
R3、R3'、R4、およびR4'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され; あるいは、R3/R3'、R4/R4'、およびR3/R4からなる群より選択される1つの対は一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよく;
X1はCR6IおよびNからなる群より選択され、X2はCR6IIおよびNからなる群より選択され、X3はCR6IIIおよびNからなる群より選択され、X4はCR6IVおよびNからなる群より選択され、あるいは、X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成し; ここで、X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される0〜2個の置換基はNであり、各Nは、存在する場合、環中の隣接する炭素原子が-OHで置換されていれば、C1〜C6アルキルでアルキル化されていてもよく;
R6I、R6II、R6III、およびR6IVは独立してH、ハロ、-CN、ピロリジニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC1〜C6アルケニル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、-OR、C1〜C6ハロアルコキシ、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、アシル、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択され、ここで、Rの各存在は独立してH、C1〜C6アルキル、R'-置換C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)-C1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、R'の各存在は独立して-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)OtBu、-N(C1〜C6アルキル)C(=O)OtBu、または、N結合していてもよい5員もしくは6員複素環基からなる群より選択され;あるいは、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成し;
R7はH、OH、ハロ、C1〜C6アルコキシ、および置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R8はH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R9の各存在は独立してHおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R10は置換されていてもよいC1〜C6アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され;
R11の各存在は独立してH、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アルコキシ-C1〜C6アルキル、およびアルコキシ-C1〜C6アルコキシからなる群より選択され、ここで、同じ炭素原子に結合している2個のR11基は同時にOHになることがなく; あるいは、2個のR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、C=CH2、およびオキセタン-3,3-ジイルからなる群より選択される部分を形成する。
【００１４】
本発明はさらに、式(I)、(II)、および(III)からなる群より選択される化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは任意の混合物を提供する。
【００１５】
特定の態様では、式(I)、(II)、および/または(III)の化合物について、R1はH; ハロ; -OR8; -C(R9)(R9)OR8(例えば-CH2OR8、例えば-CH2OH); -C(=O)R8; -C(=O)OR8(例えば-C(=O)OHまたは-C(=O)O-C1〜C6アルキル); -C(=O)NH-OR8(例えば-C(=O)NH-OH); -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル; 2H-テトラゾール-5-イル; 3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル; 1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル; (ピリジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)アミノ; ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ; 5-R8-1,3,4,-チアジアゾール-2-イル; 5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル; 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル; 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、および3-R10-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択される。
【００１６】
特定の態様では、式(I)、(II)、および/または(III)の化合物について、R2は=O、=NR9、=N(OR9)、および=N(NR9R9)からなる群より選択され; あるいは、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合している。
【００１７】
特定の態様では、式(I)、(II)、および/または(III)の化合物について、X1はCR6IおよびNからなる群より選択され、X2はCR6IIおよびNからなる群より選択され、X3はCR6IIIおよびNからなる群より選択され、X4はCR6IVおよびNからなる群より選択され、あるいは、X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成し; ここで、X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される0〜2個の置換基はNであり、各Nは、存在する場合、環中の隣接する炭素原子が-OHで置換されていれば、C1〜C6アルキルでアルキル化されていてもよい。
【００１８】
特定の態様では、式(I)、(II)、および/または(III)の化合物について、R6I、R6II、R6III、およびR6IVは独立してH、ハロ、-CN、ピロリジニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC1〜C6アルケニル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、-OR、C1〜C6ハロアルコキシ、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、アシル、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択され、ここで、Rの各存在は独立してH、C1〜C6アルキル、R'-置換C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)-C1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、R'の各存在は独立して-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)OtBu、-N(C1〜C6アルキル)C(=O)OtBu、または、N結合していてもよい5員もしくは6員複素環基からなる群より選択され; あるいは、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成する。
【００１９】
特定の態様では、式(I)、(II)、および/または(III)の化合物について、R7はH、OH、ハロ、C1〜C6アルコキシ、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択される。
【００２０】
特定の態様では、式(I)、(II)、および/または(III)の化合物について、R8はH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択される。
【００２１】
特定の態様では、式(I)、(II)、および/または(III)の化合物について、R9の各存在は独立してHおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択される。
【００２２】
特定の態様では、式(I)、(II)、および/または(III)の化合物について、R10は置換されていてもよいC1〜C6アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される。
【００２３】
特定の態様では、式(I)、(II)、および/または(III)の化合物について、R11の各存在は独立してH、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アルコキシ-C1〜C6アルキル、およびアルコキシ-C1〜C6アルコキシからなる群より選択され、ここで、同じ炭素原子に結合している2個のR11基は同時にOHになることがなく; あるいは、2個のR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、C=CH2、およびオキセタン-3,3-ジイルからなる群より選択される部分を形成する。
【００２４】
特定の態様では、式(I)の化合物は
2019534291.tif 000004
であり、式中、
結合aは単結合または二重結合であり、ここで、(i) 結合aが単結合である場合、YはC(=O)であり、MはC(R4)(R4')およびNR8からなる群より選択され、あるいは、YはCHR5、O、S、S(=O)、S(=O)2、およびNR5からなる群より選択され、MはC(R4)(R4')であり、ここで、YがCHR5、O、およびNR5からなる群より選択される場合、R4およびR4'は互いに一緒になって=Oを形成してもよく; あるいは、YはCHであり、MはC(R4)(R4')であり、R4'はCH2であり、YおよびR4'は単結合を形成することでシクロプロピルを生成し;(ii) 結合aが二重結合である場合、YはCR5およびNからなる群より選択され、MはC(R4)(R4')であり、R4'は存在せず;
R3、R3'、R4、およびR4'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい)、ならびに置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい)からなる群より選択され; あるいは、R3/R3'、R4/R4'、およびR3/R4からなる群より選択される1つの対は一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよく;
R5の各存在は独立してH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択される。
【００２５】
特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ia)の化合物である。
【００２６】
特定の態様では、式(II)の化合物は
2019534291.tif 000005
であり、式中、R3およびR3'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され; あるいは、R3およびR3'は一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよい。
【００２７】
特定の態様では、式(III)の化合物は
2019534291.tif 000006
であり、式中、R3およびR3'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され; あるいは、R3およびR3'は一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよい。
【００２８】
特定の態様では、式(III)の化合物は式(IIIa):
2019534291.tif 000007
の化合物である。式中、X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される1〜2個の置換基はNである。特定の態様では、式(III)の化合物は式(IIIb):
2019534291.tif 000008
の化合物である。式中、R1は-C(=O)OR8ではない、R2は=Oではない、の少なくとも1つが適用される。特定の態様では、式(III)の化合物は式(IIIc):
2019534291.tif 000009
の化合物である。式中、X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成する。特定の態様では、式(III)の化合物は式(IIId):
2019534291.tif 000010
の化合物である。式中、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成する。特定の態様では、式(III)の化合物は式(IIIe):
2019534291.tif 000011
の化合物である。式中、R3およびR3'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され、あるいは、R3およびR3'は一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよい。
【００２９】
特定の態様では、アルキルまたはシクロアルキルの各存在は独立して、C1〜C6アルキル、ハロ、-OR''、フェニル、および-N(R'')(R'')からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R''の各存在は独立してH、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである。
【００３０】
特定の態様では、アリールまたはヘテロアリールの各存在は独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ハロ、-CN、-OR、-N(R'')(R'')、-NO2、-S(=O)2N(R'')(R'')、アシル、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R''の各存在は独立してH、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである。
【００３１】
特定の態様では、式(III)または(IIIa)の化合物は以下からなる群より選択される。
2019534291.tif 000012
【００３２】
特定の態様では、式(I)または(Ia)の化合物は以下からなる群より選択される。
2019534291.tif 000013
【００３３】
特定の態様では、式(I)の化合物は以下からなる群より選択される。
2019534291.tif 000014
【００３４】
特定の態様では、式(II)の化合物は以下からなる群より選択される:
2019534291.tif 000015
【００３５】
特定の態様では、式(III)の化合物は以下からなる群より選択される。
2019534291.tif 000016
【００３６】
特定の態様では、R1は、置換されていてもよいトリアゾリル、置換されていてもよいオキサジアゾリル、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O-nPr、-C(=O)O-iPr、-C(=O)O-シクロペンチル、および-C(=O)O-シクロヘキシルからなる群より選択される。
【００３７】
特定の態様では、R2はO、N(OH)、N(Me)、N(OMe)、およびN(NH2)からなる群より選択される。
【００３８】
特定の態様では、R3およびR3'はそれぞれ独立してH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシ-エチル、2-メトキシ-エチル、メトキシメチル、および2-メチル-1-メトキシ-プロパ-2-イルからなる群より選択される。特定の態様では、R3およびR3'、ならびにR4およびR4'はそれぞれ独立してH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシ-エチル、2-メトキシ-エチル、メトキシメチル、および2-メチル-1-メトキシ-プロパ-2-イルからなる群より選択される。特定の態様では、以下の少なくとも1つが適用される: R3はHであり、R3'はイソプロピルである; R3はHであり、R3'はtert-ブチルである; R3はメチルであり、R3'はイソプロピルである; R3はメチルであり、R3'はtert-ブチルである; R3はメチルであり、R3'はメチルである; R3はメチルであり、R3'はエチルである; およびR3はエチルであり、R3'はエチルである。特定の態様では、R3およびR3がHであることはない。特定の態様では、R4およびR4'はHである。特定の態様では、R4およびR4'がHであることはない。特定の態様では、R3/R3'は一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよい。
【００３９】
特定の態様では、R6I、R6II、R6III、およびR6IVは、存在する場合、独立してH、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシル、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、2-メトキシ-エトキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-メトキシ-プロパ-1-イル、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、3-メトキシ-プロパ-1-オキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-オキシ、4-メトキシ-ブタ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、4-メトキシ-ブタ-1-オキシ、4-ヒドロキシ-ブタ-1-オキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロパ-1-オキシ、シクロプロピルメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-(2-ハロエトキシ)-エトキシ、2-(N-モルホリノ)-エチル、2-(N-モルホリノ)-エトキシ、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-イル、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-オキシ、4-(N-モルホリノ)-ブタ-1-イル、4-(N-モルホリノ)-ブタ1-オキシ、2-アミノ-エチル、2-(NHC(=O)OtBu)-エチル、2-アミノ-エトキシ、2-(NHC(=O)OtBu)-エトキシ、3-アミノ-プロパ-1-イル、3-(NHC(=O)OtBu)-プロパ-1-イル、3-アミノ-プロパ-1-オキシ、3-(NHC(=O)OtBu)-プロパ-1-オキシ、4-アミノ-ブタ-1-イル、4-(NHC(=O)OtBu)-ブタ-1-イル、4-アミノ-ブタ-1-オキシ、および4-(NHC(=O)OtBu)-ブタ-1-オキシからなる群より選択される。
【００４０】
特定の態様では、X1はCHまたはNである。特定の態様では、X4はCHである。特定の態様では、X2はCR6IIであり、R6IIはHではなく、X3はCR6IIIであり、R6IIIはHではない。特定の態様では、X1はCHであり、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、X4はCHであり、以下のうち1つが適用される: R6IIはメトキシであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシである; R6IIはクロロであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシである; R6IIはイソプロピルであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシである; R6IIはメトキシであり、R6IIIはメトキシである; R6IIはクロロであり、R6IIIはメトキシである; およびR6IIはシクロプロピルであり、R6IIIはメトキシである。特定の態様では、X1はNであり、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、X4はCHであり、以下のうち1つが適用される: R6IIはメトキシであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシである; R6IIはクロロであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシである; R6IIはシクロプロピルであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシである; R6IIはメトキシであり、R6IIIはメトキシである; R6IIはクロロであり、R6IIIはメトキシである; およびR6IIはシクロプロピルであり、R6IIIはメトキシである。特定の態様では、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)Oからなる群より選択される二価の基を形成する。特定の態様では、R7はH、メチル、エチル、およびフルオロからなる群より選択される。
【００４１】
特定の態様では、薬学的組成物は、肝炎ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤をさらに含む。他の態様では、少なくとも1つのさらなる剤は、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む。さらに他の態様では、オリゴマーヌクレオチドは1種類または複数種類のsiRNAを含む。さらに他の態様では、1種類または複数種類のsiRNAは、SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:2のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:3のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:4のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:5のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:6のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNAを含む。さらに他の態様では、1種類または複数種類のsiRNAは、SEQ ID NO:7のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:8のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:9のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:10のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:11のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:12のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNAを含む。さらに他の態様では、1種類または複数種類のsiRNAは脂質ナノ粒子に製剤化されている。
【００４２】
特定の態様では、本方法は、必要とする対象に治療有効量の本発明の少なくとも1つの化合物または本発明の少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む。他の態様では、少なくとも1つの化合物は薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される。さらに他の態様では、肝炎ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つのさらなる剤は、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む。さらに他の態様では、オリゴマーヌクレオチドは1種類または複数種類のsiRNAを含む。他の態様では、1種類または複数種類のsiRNAは、SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:2のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:3のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:4のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:5のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:6のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNAを含む。さらに他の態様では、1種類または複数種類のsiRNAは、SEQ ID NO:7のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:8のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、SEQ ID NO:9のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:10のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNA、ならびにSEQ ID NO:11のヌクレオチド配列のセンス配列およびSEQ ID NO:12のヌクレオチド配列のアンチセンス配列を含むsiRNAを含む。さらに他の態様では、1種類または複数種類のsiRNAは脂質ナノ粒子に製剤化されている。
【００４３】
特定の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は対象に同時投与される。他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は合剤化（coformulate）されている。さらに他の態様では、ウイルスはB型肝炎ウイルス(HBV)を含む。
【００４４】
特定の態様では、化合物は、実施例20〜26、86〜88、108〜118、142〜143、152〜167、および171からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、幾何異性体、もしくは任意の混合物である。特定の態様では、化合物は、実施例1〜14、15〜19、27〜83、104、134〜141、150〜151、および168〜170からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、幾何異性体、もしくは任意の混合物である。特定の態様では、化合物は、実施例1〜88、90〜173からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、幾何異性体、もしくは任意の混合物である。特定の態様では、化合物は実施例172もしくは173、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、幾何異性体、もしくは任意の混合物である。特定の態様では、化合物は実施例89、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、幾何異性体、もしくは任意の混合物である。特定の態様では、化合物は表1〜表3中の実施例のいずれかである。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
発明の詳細な説明
特定の局面では、本発明は、対象においてHBV感染症および関連状態を処置および/または予防するために有用な特定の置換三環式化合物の発見に関する。特定の態様では、本化合物はHBVに感染した対象においてHBsAg分泌を阻害しかつ/または減少させる。他の態様では、本化合物はHBVに感染した対象においてHBsAg、HBeAg、B型肝炎コアタンパク質、およびpg RNAからなる群より選択される少なくとも1つのもののレベルを減少させるかまたは最小化する。
【００４６】
定義
本明細書において使用される以下の各用語は、本節においてそれに関連づけられる意味を有する。
【００４７】
別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を一般に有する。一般に、本明細書において使用される命名法、ならびに動物薬理学、薬科学、分離科学、および有機化学における実験法は、当技術分野において周知でかつ一般的に使用されるものである。本教示が実行可能であり続ける限り、工程の順序、または特定の行為を行うための順序は重要ではないと理解すべきである。さらに、2つ以上の工程または行為を同時に行ってもよく、同時に行わなくてもよい。
【００４８】
以下の非限定的な略語が本明細書において使用される: cccDNA、共有結合性閉環状DNA; HBc、B型肝炎カプシド; HBV、B型肝炎ウイルス; HBeAg、B型肝炎e抗原; HBsAg、B型肝炎ウイルス表面抗原; pg RNA、プレゲノムRNA。
【００４９】
本明細書において使用される「a」および「an」という冠詞は、該冠詞の文法上の対象が1つまたは2つ以上(すなわち少なくとも1つ)であることを意味する。例えば、「ある要素」とは1つの要素または2つ以上の要素を意味する。
【００５０】
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルケニル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子を有する安定な一不飽和または二不飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例としてはビニル、プロペニル(またはアリル)、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。アルケンを表す官能基は-CH2-CH=CH2によって例示される。
【００５１】
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルコキシ」という用語は、別途記載がない限り、酸素原子によって分子の残りに接続された、指定される数の炭素原子を有する本明細書の他の箇所に定義のアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ(またはイソプロポキシ)、ならびに高級同族体および異性体を意味する。具体例としては、エトキシおよびメトキシなどであるがそれに限定されない(C1〜C3)アルコキシがある。
【００５２】
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、別途記載がない限り、指定される数の炭素原子を有する(すなわちC1〜C10とは1〜10個の炭素原子を意味する)直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味し、直鎖、分岐鎖、または環状の置換基を含む。例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびシクロプロピルメチルが挙げられる。具体的な態様としては、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどであるがそれに限定されない(C1〜C6)アルキルがある。
【００５３】
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルキニル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子を有する三重炭素-炭素結合を伴う安定な直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。非限定的な例としてはエチニルおよびプロピニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。「プロパルギル」という用語は、-CH2-C≡CHによって例示される基を意味する。「ホモプロパルギル」という用語は、-CH2CH2-C≡CHによって例示される基を意味する。
【００５４】
本明細書において使用される「芳香族」という用語は、1個または複数のポリ不飽和環を有しかつ芳香族性を有する、すなわち「n」が整数である(4n+2)個の非局在化π(パイ)電子を有する、炭素環または複素環を意味する。
【００５５】
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アリール」という用語は、別途記載がない限り、1個または複数の環(通常は1個、2個、または3個の環)を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここで、当該の環はビフェニルのようにペンダント式で一緒に結合してもよければ、ナフタレンのように縮合してもよい。例としてはフェニル、アントラシル、およびナフチルが挙げられる。アリール基としては例えば、1個または複数の飽和炭素環または部分飽和炭素環と縮合したフェニル環またはナフチル環(例えばビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエニルまたはインダニル)も挙げられ、これは芳香環および/または飽和環もしくは部分飽和環の1個または複数の炭素原子において置換されていてもよい。
【００５６】
本明細書において使用される「アリール-(C1〜C6)アルキル」という用語は、炭素数1〜6のアルカンジイル鎖がアリール基に結合した官能基、例えば-CH2CH2-フェニルまたは-CH2-フェニル(もしくはベンジル)を意味する。具体例としてはアリール-CH2-およびアリール-CH(CH3)-がある。「置換アリール-(C1〜C6)アルキル」という用語は、アリール基が置換されたアリール-(C1〜C6)アルキル官能基を意味する。具体例としては置換アリール(CH2)-がある。同様に、「ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル」という用語は、炭素数1〜3のアルカンジイル鎖がヘテロアリール基に結合した官能基、例えば-CH2CH2-ピリジルを意味する。具体例としてはヘテロアリール-(CH2)-がある。「置換ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル」という用語は、ヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル官能基を意味する。具体例としては置換ヘテロアリール-(CH2)-がある。
【００５７】
一局面では、対象に関連する「同時投与される」および「同時投与」という用語は、本発明の化合物および/または組成物を、本明細書において想定される疾患または障害をやはり処置または予防可能な化合物および/または組成物と共に、対象に投与することを意味する。特定の態様では、同時投与される化合物および/または組成物は、別々に、または単一の治療アプローチの一部として任意の種類の組み合わせで投与される。同時投与される化合物および/または組成物は、種々の固体製剤、ゲル製剤、および液体製剤に基づく固体および液体の混合物として、ならびに溶液として、任意の種類の組み合わせで製剤化可能である。
【００５８】
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「シクロアルキル」という用語は、別途記載がない限り、指定される数の炭素原子を有する(すなわちC3〜C6とは、3〜6個の炭素原子からなる環基を含む環状基を意味する)環状鎖の炭化水素を意味し、直鎖、分岐鎖、または環状の置換基を含む。(C3〜C6)シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルがある。シクロアルキル環は置換されていてもよい。シクロアルキル基の非限定的な例としてはシクロプロピル、2-メチル-シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、2,3-ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、2,5-ジメチルシクロペンチル、3,5-ジクロロシクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、3,3,5-トリメチルシクロヘキサ-1-イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ-1H-インデニル、3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-インデン-4-イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ[6.2.0]デカニル、デカヒドロナフタレニル、およびドデカヒドロ-1H-フルオレニルが挙げられる。「シクロアルキル」という用語は二環式炭化水素環も含み、その非限定的な例としてはビシクロ-[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、1,3-ジメチル[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.3.3]ウンデカニルが挙げられる。
【００５９】
本明細書において使用される「疾患」とは、対象が恒常性を維持することができず、疾患が寛解しなければ対象の健康が悪化し続ける、対象の健康状態のことである。
【００６０】
本明細書において使用される、対象における「障害」とは、対象が恒常性を維持可能であるが、対象の健康状態が障害の非存在下の場合よりも好ましくない、健康状態のことである。処置されないままでも、障害は対象の健康状態のさらなる低下を必ずしも引き起こすわけではない。
【００６１】
本明細書において使用される「ハロゲン化物」という用語は、負電荷を有するハロゲン原子を意味する。ハロゲン化物アニオンとはフッ化物(F-)、塩化物(Cl-)、臭化物(Br-)、およびヨウ化物(I-)のことである。
【００６２】
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、別途記載がない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
【００６３】
本明細書において使用される、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの「ヘテロアルケニル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子とO、N、およびSからなる群より選択される1個または2個のヘテロ原子とからなり、窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい、安定な直鎖または分岐鎖の一不飽和または二不飽和のアルキル基を意味する。最大2個のヘテロ原子が連続的に配置されうる。例としては-CH=CH-O-CH3、-CH=CH-CH2-OH、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、および-CH2-CH=CH-CH2-SHが挙げられる。
【００６４】
本明細書において使用される、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの「ヘテロアルキル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子とO、N、およびSからなる群より選択される1個または2個のヘテロ原子とからなり、窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい、安定な直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残りとヘテロアルキル基が結合している断片との間を含むヘテロアルキル基の任意の位置に配置されうるし、かつ、ヘテロアルキル基の最も遠位の炭素原子に結合しうる。例としては-OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2NHCH3、-CH2SCH2CH3、および-CH2CH2S(=O)CH3が挙げられる。例えば-CH2NH-OCH3または-CH2CH2SSCH3などのように最大2個のヘテロ原子が連続的であってもよい。
【００６５】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、芳香族性を有する複素環を意味する。多環式ヘテロアリールは、部分飽和の1個または複数の環を含みうる。例としてはテトラヒドロキノリンおよび2,3-ジヒドロベンゾフリルが挙げられる。
【００６６】
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「複素環」または「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、別途記載がない限り、炭素原子とN、O、およびSからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含み、窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく、窒素原子が四級化されていてもよい、非置換または置換の安定な単環式または多環式の複素環系を意味する。複素環系は、別途記載がない限り、安定な構造を与える任意のヘテロ原子または炭素原子において結合しうる。複素環は芳香族性または非芳香族性でありうる。特定の態様では、複素環はヘテロアリールである。
【００６７】
非芳香族複素環の例としてはアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシドなどの単環式基が挙げられる。
【００６８】
ヘテロアリール基の例としてはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル(2-および4-ピリミジニルなどであるがそれに限定されない)、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ならびに1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
【００６９】
多環式複素環の例としてはインドリル(3-、4-、5-、6-、および7-インドリルなどであるがそれに限定されない)、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル(1-および5-イソキノリルなどであるがそれに限定されない)、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル(2-および5-キノキサリニルなどであるがそれに限定されない)、キナゾリニル、フタラジニル、1,8-ナフチリジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、1,5-ナフチリジニル、ベンゾフリル(3-、4-、5-、6-、および7-ベンゾフリルなどであるがそれに限定されない)、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル(3-、4-、5-、6-、および7-ベンゾチエニルなどであるがそれに限定されない)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(2-ベンゾチアゾリルおよび5-ベンゾチアゾリルなどであるがそれに限定されない)、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、ならびにキノリジジニルが挙げられる。
【００７０】
ヘテロシクリル部分およびヘテロアリール部分の上述のリストは、代表的であるように意図されており、限定的であるようには意図されていない。
【００７１】
本明細書において使用される「薬学的組成物」または「組成物」という用語は、本発明の範囲内で有用な少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を意味する。薬学的組成物は、対象に対する化合物の投与を容易にする。
【００７２】
本明細書において使用される「薬学的に許容される」という用語は、本発明の範囲内で有用である化合物の生物活性または生物特性を抑止せず、相対的に無毒である、担体または希釈剤などの材料を意味し、すなわち、この材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または組成物に含まれるそのいずれかの成分との有害な相互作用を起こすことなく、対象に投与可能である。
【００７３】
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の範囲内で有用な化合物がその所期の機能を果たすことができるようにそれを対象内でまたは対象に運搬または輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、または担体を意味する。通常、そのような構築物は1つの臓器または身体の一部分から別の臓器または身体の一部分に運搬または輸送される。各担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む製剤の他の成分と適合性があって、対象に有害ではないという意味で、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体の役割を果たしうる材料のいくつかの例としては、乳糖、グルコース、およびショ糖などの糖; コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン; セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのその誘導体; トラガント末; 麦芽; ゼラチン; タルク; カカオバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤; ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油などの油; プロピレングリコールなどのグリコール; グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール; オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル; 寒天; 水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤; 界面活性剤; アルギン酸; パイロジェンフリー水; 等張食塩水; リンゲル液; エチルアルコール; リン酸緩衝液; ならびに薬学的製剤に使用される他の無毒で適合性のある物質が挙げられる。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用である化合物の活性と適合性があって、対象に生理学的に許容される、あらゆるコーティング、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤なども含む。補足的な有効化合物を組成物に組み入れてもよい。「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩をさらに含みうる。本発明の実施において使用される薬学的組成物に含まれうる他のさらなる成分は、当技術分野において公知であり、例えば参照により本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)に記載されている。
【００７４】
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という語句は、無機酸、無機塩基、有機酸、有機塩基を含む薬学的に許容される無毒の酸および/または塩基から調製される投与化合物の塩、その溶媒和物(水和物を含む)およびクラスレートを意味する。
【００７５】
本明細書において使用される、化合物の「薬学的有効量」、「治療有効量」、または「有効量」とは、有益な効果を化合物が投与される対象に与えるために十分な化合物の量のことである。
【００７６】
本明細書において使用される「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語は、疾患または状態に関連する症状の発症を、剤または化合物の投与を開始する時点では該症状を発生させていない対象において回避するかまたは遅延させることを意味する。本明細書において、疾患、状態、および障害は互換的に使用される。
【００７７】
本明細書において使用される「特異的に結合する」という用語は、第1の分子が第2の分子(例えば特定の受容体または酵素)に優先的に結合するが、その第2の分子にのみ結合するわけでは必ずしもないことを意味する。
【００７８】
本明細書において使用される「対象」および「個体」および「患者」という用語は、互換的に使用可能であり、ヒトもしく非ヒト哺乳動物、または鳥類を意味しうる。非ヒト哺乳動物としては例えばヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、およびマウス哺乳動物などの家畜およびペットが挙げられる。特定の態様では、対象はヒトである。
【００７９】
本明細書において使用される「置換された」という用語は、原子または原子群が、水素を、別の基に結合した置換基に置き換えたことを意味する。
【００８０】
本明細書において使用される「置換アルキル」、「置換シクロアルキル」、「置換アルケニル」、または「置換アルキニル」という用語は、ハロゲン、-OH、アルコキシ、テトラヒドロ-2-H-ピラニル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、1-メチル-イミダゾール-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、-C≡N、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6)アルキル、-C(=O)N((C1〜C6)アルキル)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C6アルキル)、-SO2N(C1〜C6アルキル)2、-C(=NH)NH2、および-NO2からなる群より独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されている、本明細書の他の箇所に定義のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアルキニルを意味し、特定の態様ではハロゲン、-OH、アルコキシ、-NH2、トリフルオロメチル、-N(CH3)2、および-C(=O)OHより独立して選択される、特定の態様ではハロゲン、アルコキシ、および-OHより独立して選択される、1個または2個の置換基を含む。置換アルキルの例としては2,2-ジフルオロプロピル、2-カルボキシシクロペンチル、および3-クロロプロピルが挙げられるがそれに限定されない。
【００８１】
アリール基、アリール-(C1〜C3)アルキル基、およびヘテロシクリル基では、これらの基の環に適用される「置換された」という用語は、任意の許容される置換レベル、すなわち一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換を意味する。置換基は独立して選択されるものであり、置換は任意の化学的に利用可能な位置に存在しうる。特定の態様では、置換基の数は1個から4個まで変動する。他の態様では、置換基の数は1個から3個まで変動する。さらに別の態様では、置換基の数は1個〜2個で変動する。さらに他の態様では、置換基は独立してC1〜C6アルキル、-OH、C1〜C6アルコキシ、ハロ、アミノ、アセトアミド、およびニトロからなる群より選択される。本明細書において使用される置換基がアルキル基またはアルコキシ基である場合、炭素鎖は分岐状、直鎖状、または環状でありうる。
【００８２】
別途記載がない限り、2個の置換基が一緒になって、指定された数の環原子を有する環を形成する場合(例えば、R2およびR3が、それらが結合している窒素と一緒になって、3〜7個の環員を有する環を形成する場合)、環は炭素原子、および場合によっては窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される1個または複数(例えば1〜3個)のさらなるヘテロ原子を有しうる。環は飽和していてもまたは部分飽和していてもよく、置換されていてもよい。
【００８３】
用語またはそのいずれかの接頭語根が置換基の名称中に出現する場合は常に、該名称は、本明細書に示される限定を含むものとして解釈されるべきである。例えば、「アルキル」もしくは「アリール」という用語またはそのいずれかの接頭語根が置換基の名称(例えばアリールアルキル、アルキルアミノ)中に出現する場合は常に、該名称は、「アルキル」および「アリール」についてそれぞれ本明細書の他の箇所に示される限定を含むものとして解釈されるべきである。
【００８４】
特定の態様では、化合物の置換基は群または範囲として開示される。記述は、当該の群および範囲のメンバーのあらゆる個々の部分的組み合わせを含むように具体的に意図されている。例えば、「C1〜6アルキル」という用語は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜C6、C1〜C5、C1〜C4、C1〜C3、C1〜C2、C2〜C6、C2〜C5、C2〜C4、C2〜C3、C3〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C4〜C5、およびC5〜C6アルキルを個々に開示するように具体的に意図されている。
【００８５】
本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、および「処置」という用語は、対象が経験する疾患または状態の症状の頻度または重症度を、対象に剤または化合物を投与することで減少させることを意味する。
【００８６】
範囲: 本開示を通じて、本発明の様々な局面を範囲という形で提示することができる。範囲という形での記述が、単に便宜および簡潔さを目的としており、本発明の範囲に対する硬直的な制限と解釈されるべきではないということを理解すべきである。したがって、範囲に関する記述は、すべての可能な部分範囲、および該範囲内の個々の数値を具体的に開示したものと考えるべきである。例えば、1〜6などの範囲に関する記述は、1〜3、1〜4、1〜5、2〜4、2〜6、3〜6などの部分範囲、ならびに該範囲内の個別数値および部分数値、例えば1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を具体的に開示したものと考えるべきである。このことは範囲の幅に関係なく適用される。
【００８７】
化合物
本発明は、本明細書に記載の特定の化合物、ならびに、その任意の塩、溶媒和物、幾何異性体(例えば、非限定的な例では、任意の幾何異性体およびその任意の混合物、例えば、非限定的な例では、その任意の幾何異性体が任意の割合である混合物)、立体異性体(例えば、非限定的な例では、任意の鏡像異性体またはジアステレオ異性体、およびその任意の混合物、例えば、非限定的な例では、その任意の鏡像異性体および/またはジアステレオ異性体が任意の割合である混合物)、互変異性体(例えば、非限定的な例では、任意の互変異性体およびその任意の混合物、例えば、非限定的な例では、その任意の互変異性体が任意の割合である混合物)、ならびに任意の混合物を含む。
【００８８】
本発明は、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、立体異性体、互変異性体、および任意の混合物を含む:
2019534291.tif 000017
式中、
Aは無(すなわち、Aに結合した2個の原子は化学結合を通じて直接結合している)およびCR9R9からなる群より選択され;
R1はH; ハロ; -OR8; -C(R9)(R9)OR8(例えば-CH2OR8、例えば-CH2OH); -C(=O)R8; -C(=O)OR8(例えば-C(=O)OHまたは-C(=O)O-C1〜C6アルキル); -C(=O)NH-OR8(例えば-C(=O)NH-OH); -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル; 2H-テトラゾール-5-イル; 3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル; 1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル; (ピリジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)アミノ; ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ; 5-R8-1,3,4,-チアジアゾール-2-イル; 5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル; 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル; 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、および3-R10-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択され;
R2は=O、=NR9、=N(OR9)、および=N(NR9R9)からなる群より選択され;
あるいは、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合しており;
MはC(R4)(R4')およびNR8からなる群より選択され;
結合aは単結合または二重結合であり、ここで、
(i) 結合aが単結合である場合、
YはC(=O)であり、MはC(R4)(R4')およびNR8からなる群より選択され、あるいは、
YはCHR5、O、S、S(=O)、S(=O)2、およびNR5からなる群より選択され、MはC(R4)(R4')であり、
ここで、YがCHR5、O、およびNR5からなる群より選択される場合、R4およびR4'は互いに一緒になって=Oを形成してもよく; あるいは、
YはCHであり、MはC(R4)(R4')であり、R4'はCH2であり、YおよびR4'は単結合を形成することでシクロプロピルを生成し;
(ii) 結合aが二重結合である場合、YはCR5およびNからなる群より選択され、MはC(R4)(R4')であり、R4'は存在せず;
R3、R3'、R4、およびR4'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい)、ならびに置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい)からなる群より選択され; 
あるいは、R3/R3'、R4/R4'、およびR3/R4からなる群より選択される1つの対は一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよく;
R5の各存在は独立してH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
X1はCR6IおよびNからなる群より選択され;
X2はCR6IIおよびNからなる群より選択され;
X3はCR6IIIおよびNからなる群より選択され;
X4はCR6IVおよびNからなる群より選択され;
あるいは、X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成し;
ここで、X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される0〜2個の置換基はNであり、各Nは、存在する場合、環中の隣接する炭素原子が-OHで置換されていれば、C1〜C6アルキルでアルキル化されていてもよく;
R6I、R6II、R6III、およびR6IVは独立してH、ハロ、-CN、ピロリジニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えばC1〜C6ヒドロキシアルキル、アルコキシ-C1〜C6アルキル、および/またはC1〜C6ハロアルキル)、置換されていてもよいC1〜C6アルケニル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル(例えばモルホリニル)、-OR、C1〜C6ハロアルコキシ、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、アシル、ならびにC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
ここで、Rの各存在は独立してH、C1〜C6アルキル、R'-置換C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)-C1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、R'の各存在は独立して-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)OtBu、-N(C1〜C6アルキル)C(=O)OtBu、または、N結合していてもよい5員もしくは6員複素環基(ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどであるがそれに限定されない)からなる群より選択され;
あるいは、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成し;
R7はH、OH、ハロ、C1〜C6アルコキシ、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えば1〜3個の独立して選択されるハロ基で置換されていてもよい)、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R8はH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R9の各存在は独立してHおよびC1〜C6アルキル(例えばメチルまたはエチル)からなる群より選択され;
R10は置換されていてもよいC1〜C6アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され;
R11の各存在は独立してH、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アルコキシ-C1〜C6アルキル、およびアルコキシ-C1〜C6アルコキシからなる群より選択され、ここで、同じ炭素原子に結合している2個のR11基は同時にOHになることがなく; あるいは、2個のR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、C=CH2、およびオキセタン-3,3-ジイルからなる群より選択される部分を形成する。
【００８９】
特定の態様では、式(I)の化合物は式(Ia)の化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、立体異性体、互変異性体、および任意の混合物である:
2019534291.tif 000018
式中、
YはCHR5およびOからなる群より選択され;
R7はH、OH、ハロ、C1〜C6アルコキシ、および置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択される。
【００９０】
特定の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000019
の化合物である。他の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000020
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000021
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000022
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000023
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000024
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000025
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000026
の化合物である。
【００９１】
特定の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000027
の化合物である。他の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000028
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000029
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000030
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000031
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000032
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000033
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000034
の化合物である。
【００９２】
特定の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000035
の化合物である。他の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000036
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000037
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000038
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000039
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000040
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000041
の化合物である。さらに他の態様では、式(I)の化合物は式
2019534291.tif 000042
の化合物である。
【００９３】
本発明は、式(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、立体異性体、互変異性体、および任意の混合物を含む:
2019534291.tif 000043
式中、
R1はH; ハロ; -OR8; -C(R9)(R9)OR8(例えば-CH2OR8、例えば-CH2OH); -C(=O)R8; -C(=O)OR8(例えば-C(=O)OHまたは-C(=O)O-C1〜C6アルキル); -C(=O)NH-OR8(例えば-C(=O)NH-OH); -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル; 2H-テトラゾール-5-イル; 3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル; 1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル; (ピリジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)アミノ; ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ; 5-R8-1,3,4,-チアジアゾール-2-イル; 5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル; 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル; 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、および3-R10-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択され;
R2は=O、=NR9、=N(OR9)、および=N(NR9R9)からなる群より選択され;
あるいは、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合しており;
R3およびR3'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい)、ならびに置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい)からなる群より選択され;
あるいは、R3およびR3'は一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよく;
X1はCR6IおよびNからなる群より選択され;
X2はCR6IIおよびNからなる群より選択され;
X3はCR6IIIおよびNからなる群より選択され;
X4はCR6IVおよびNからなる群より選択され;
あるいは、X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成し;
ここで、X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される0〜2個の置換基はNであり、各Nは、存在する場合、環中の隣接する炭素原子が-OHで置換されていれば、C1〜C6アルキルでアルキル化されていてもよく;
R6I、R6II、R6III、およびR6IVは独立してH、ハロ、-CN、ピロリジニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えばC1〜C6ヒドロキシアルキル、アルコキシ-C1〜C6アルキル、および/またはC1〜C6ハロアルキル)、置換されていてもよいC1〜C6アルケニル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル(例えばモルホリニル)、-OR、C1〜C6ハロアルコキシ、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、アシル、ならびにC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
ここで、Rの各存在は独立してH、C1〜C6アルキル、R'-置換C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)-C1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、R'の各存在は独立して-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)OtBu、-N(C1〜C6アルキル)C(=O)OtBu、および、N結合していてもよい5員もしくは6員複素環基(ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどであるがそれに限定されない)からなる群より選択され;
あるいは、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成し;
R7はH、OH、ハロ、C1〜C6アルコキシ、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えば1〜3個の独立して選択されるハロ基で置換されていてもよい)、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R8はH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R9の各存在は独立してHおよびC1〜C6アルキル(例えばメチルまたはエチル)からなる群より選択され;
R10は置換されていてもよいC1〜C6アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され;
R11の各存在は独立してH、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アルコキシ-C1〜C6アルキル、およびアルコキシ-C1〜C6アルコキシからなる群より選択され、ここで、同じ炭素原子に結合している2個のR11基は同時にOHになることがなく; あるいは、2個のR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、C=CH2、およびオキセタン-3,3-ジイルからなる群より選択される部分を形成する。
【００９４】
特定の態様では、式(II)の化合物は式
2019534291.tif 000044
の化合物である。他の態様では、式(II)の化合物は式
2019534291.tif 000045
の化合物である。さらに他の態様では、式(II)の化合物は式
2019534291.tif 000046
の化合物である。さらに他の態様では、式(II)の化合物は式
2019534291.tif 000047
の化合物である。さらに他の態様では、式(II)の化合物は式
2019534291.tif 000048
の化合物である。さらに他の態様では、式(II)の化合物は式
2019534291.tif 000049
の化合物である。さらに他の態様では、式(II)の化合物は式
2019534291.tif 000050
の化合物である。さらに他の態様では、式(II)の化合物は式
2019534291.tif 000051
の化合物である。
【００９５】
本発明は、式(III)の化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、立体異性体、互変異性体、および任意の混合物を含む:
2019534291.tif 000052
式中、
R1はH; ハロ; -OR8; -C(R9)(R9)OR8(例えば-CH2OR8、例えば-CH2OH); -C(=O)R8; -C(=O)OR8(例えば-C(=O)OHまたは-C(=O)O-C1〜C6アルキル); -C(=O)NH-OR8(例えば-C(=O)NH-OH); -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル; 2H-テトラゾール-5-イル; 3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル; 1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル; (ピリジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)アミノ; ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ; 5-R8-1,3,4,-チアジアゾール-2-イル; 5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル; 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル; 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、および3-R10-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択され;
R2は=O、=NR9、=N(OR9)、および=N(NR9R9)からなる群より選択され;
あるいは、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合しており;
R3およびR3'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい)、ならびに置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい)からなる群より選択され;
あるいは、R3およびR3'は一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよく;
X1はCR6IおよびNからなる群より選択され;
X2はCR6IIおよびNからなる群より選択され;
X3はCR6IIIおよびNからなる群より選択され;
X4はCR6IVおよびNからなる群より選択され;
あるいは、X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成し;
ここで、X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される0〜2個の置換基はNであり、各Nは、存在する場合、環中の隣接する炭素原子が-OHで置換されていれば、C1〜C6アルキルでアルキル化されていてもよく;
R6I、R6II、R6III、およびR6IVは独立してH、ハロ、-CN、ピロリジニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えばC1〜C6ヒドロキシアルキル、アルコキシ-C1〜C6アルキル、および/またはC1〜C6ハロアルキル)、置換されていてもよいC1〜C6アルケニル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル(例えばモルホリニル)、-OR、C1〜C6ハロアルコキシ、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、アシル、ならびにC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
ここで、Rの各存在は独立してH、C1〜C6アルキル、R'-置換C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)-C1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、各R'は-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)OtBu、-N(C1〜C6アルキル)C(=O)OtBu、および、N結合していてもよい5員もしくは6員複素環基(ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどであるがそれに限定されない)からなる群より選択され;
あるいは、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成し;
R7はH、OH、ハロ、C1〜C6アルコキシ、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えば1〜3個の独立して選択されるハロ基で置換されていてもよい)、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R8はH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R9の各存在は独立してHおよびC1〜C6アルキル(例えばメチルまたはエチル)からなる群より選択され;
R10は置換されていてもよいC1〜C6アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され;
R11の各存在は独立してH、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アルコキシ-C1〜C6アルキル、およびアルコキシ-C1〜C6アルコキシからなる群より選択され、ここで、同じ炭素原子に結合している2個のR11基は同時にOHになることがなく; あるいは、2個のR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、C=CH2、およびオキセタン-3,3-ジイルからなる群より選択される部分を形成し;
ここで、以下の条件のうち少なくとも1つが存在する: 
(a) R1は-C(=O)OR8ではない;
(b) R2は=NR9、=N(OR9)、および=N(NR9R9)からなる群より選択され、あるいは、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合している;
(c) X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成する;
(d) X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される1〜2個の置換基はNである;
(e) X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成する; ならびに/あるいは
(f) R3およびR3'はそれぞれ独立してアルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい)、ならびに置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい)からなる群より選択され、あるいは、R3およびR3'は一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよい。
【００９６】
特定の態様では、式(III)の化合物は式(IIIa)の化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、立体異性体、互変異性体、および任意の混合物である:
2019534291.tif 000053
式中、
X1、X2、X3、およびX4はそれぞれ独立してCR6IおよびNからなる群より選択され;
ここで、X1、X2、X3、およびX4からなる群より選択される1〜2個の置換基はNであり、各Nは、環中の隣接する炭素原子が-OHで置換されていれば、C1〜C6アルキルでアルキル化されていてもよく;
あるいは、X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成する。
【００９７】
特定の態様では、式(III)の化合物は式(IIIb)の化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、立体異性体、互変異性体、および任意の混合物である:
2019534291.tif 000054
式中、以下の少なくとも1つが適用される: 
R1はH; ハロ; -OR8; -C(R9)(R9)OR8; -C(=O)R8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル; 2H-テトラゾール-5-イル; 1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル; (ピリミジン-2-イル)アミノ; ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ; 5-R8-1,3,4,-チアジアゾール-2-イル; 5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル; 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル; 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル; および3-R10-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択される;
ならびに、
R2は=NR9、=N(OR9)、および=N(NR9R9)からなる群より選択され、あるいは、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-または=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合している。
【００９８】
特定の態様では、式(III)の化合物は式(IIIc)の化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、立体異性体、互変異性体、および任意の混合物である:
2019534291.tif 000055
式中、
X3およびX4、またはX1およびX2は一緒になって-S-を形成する。
【００９９】
特定の態様では、式(III)の化合物は式(IIId)の化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、立体異性体、互変異性体、および任意の混合物である:
2019534291.tif 000056
式中、
X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成する。
【０１００】
特定の態様では、式(III)の化合物は式(IIIe)の化合物である:
2019534291.tif 000057
式中、
R3およびR3'はそれぞれ独立してH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい)、ならびに置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル(例えばF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい)からなる群より選択され、あるいは、R3およびR3'は一緒になって、C1〜C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択され、各二価の基は少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよい。
【０１０１】
特定の態様では、式(III)の化合物は式
2019534291.tif 000058
の化合物である。他の態様では、式(III)の化合物は式
2019534291.tif 000059
の化合物である。さらに他の態様では、式(III)の化合物は式
2019534291.tif 000060
の化合物である。さらに他の態様では、式(III)の化合物は式
2019534291.tif 000061
の化合物である。さらに他の態様では、式(III)の化合物は式
2019534291.tif 000062
の化合物である。さらに他の態様では、式(III)の化合物は式
2019534291.tif 000063
の化合物である。さらに他の態様では、式(III)の化合物は式
2019534291.tif 000064
の化合物である。さらに他の態様では、式(III)の化合物は式
2019534291.tif 000065
の化合物である。さらに他の態様では、式(III)の化合物は式
2019534291.tif 000066
の化合物である。さらに他の態様では、式(III)の化合物は式
2019534291.tif 000067
の化合物である。さらに他の態様では、式(III)の化合物は式
2019534291.tif 000068
の化合物である。さらに他の態様では、式(III)の化合物は式
2019534291.tif 000069
の化合物である。
【０１０２】
特定の態様では、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルの各存在は独立して、C1〜C6アルキル、ハロ、-OR''、フェニル(したがって、非限定的な例では、ベンジルまたは置換ベンジルなどであるがそれに限定されない、置換されていてもよいフェニル-(C1〜C3アルキル)が得られる)、および-N(R'')(R'')からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R''の各存在は独立してH、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである。
【０１０３】
特定の態様では、アリールまたはヘテロアリールの各存在は独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ハロ、-CN、-OR''、-N(R'')(R'')、-NO2、-S(=O)2N(R'')(R'')、アシル、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R''の各存在は独立してH、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである。
【０１０４】
特定の態様では、アリールまたはヘテロアリールの各存在は独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ハロ、-CN、-OR''、-N(R'')(R'')、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R''の各存在は独立してH、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである。
【０１０５】
特定の態様では、Aは無である。特定の態様では、AはCR9R9である。
【０１０６】
特定の態様では、R1はH; ハロ; -OR8; -C(R9)(R9)OR8; -C(=O)R8; -C(=O)OR8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル; 2H-テトラゾール-5-イル; 3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル; 1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル; C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル; (ピリジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)メチル; (ピリミジン-2-イル)アミノ; ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ; 5-R8-1,3,4,-チアジアゾール-2-イル; 5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル; 1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル; 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル; および3-R10-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択される。
【０１０７】
特定の態様では、R1はHである。特定の態様では、R1はハロである。特定の態様では、R1は-OR8である。特定の態様では、R1は-C(R9)(R9)OR8(例えば-CH2OR8、例えば-CH2OH)である。特定の態様では、R1は-C(=O)R8である。特定の態様では、R1は-C(=O)OR8(例えば-C(=O)OHまたは-C(=O)O-C1〜C6アルキル)である。特定の態様では、R1は-C(=O)NH-OR8(例えば-C(=O)NH-OH)である。特定の態様では、R1は-C(=O)NHNHR8である。特定の態様では、R1は-C(=O)NHNHC(=O)R8である。特定の態様では、R1は-C(=O)NHS(=O)2R8である。特定の態様では、R1は-CH2C(=O)OR8である。特定の態様では、R1は-CNである。特定の態様では、R1は-NH2である。特定の態様では、R1は-N(R8)C(=O)Hである。特定の態様では、R1は-N(R8)C(=O)R10である。特定の態様では、R1は-N(R8)C(=O)OR10である。特定の態様では、R1は-N(R8)C(=O)NHR8である。特定の態様では、R1は-NR9S(=O)2R10である。特定の態様では、R1は-P(=O)(OR8)2である。特定の態様では、R1は-B(OR8)2である。特定の態様では、R1は2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルである。特定の態様では、R1は2H-テトラゾール-5-イルである。特定の態様では、R1は3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イルである。特定の態様では、R1は1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾール-1-イルである。特定の態様では、R1はC1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イルである。特定の態様では、R1はC1〜C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イルである。特定の態様では、R1は(ピリジン-2-イル)メチルである。特定の態様では、R1は(ピリミジン-2-イル)メチルである。特定の態様では、R1は(ピリミジン-2-イル)アミノである。特定の態様では、R1はビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノである。特定の態様では、R1は5-R8-1,3,4,-チアジアゾール-2-イルである。特定の態様では、R1は5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルである。特定の態様では、R1は1H-1,2,4-トリアゾール-5-イルである。特定の態様では、R1は1,3,4-オキサジアゾール-2-イルである。特定の態様では、R1は1,2,4-オキサジアゾール-5-イルである。特定の態様では、R1は3-R10-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルである。特定の態様では、R1は-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O-nPr、-C(=O)O-iPr、-C(=O)O-シクロペンチル、および-C(=O)O-シクロヘキシルからなる群より選択される。
【０１０８】
特定の態様では、R2はOである。特定の態様では、R2はN(OH)である。特定の態様では、R2はN(Me)である。特定の態様では、R2はN(OMe)である。特定の態様では、R2はN(NH2)である。特定の態様では、R2は=NR9である。特定の態様では、R2は=N(OR9)である。特定の態様では、R2は=N(NR9R9)である。特定の態様では、R1およびR2は一緒になって=N-O-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合している。特定の態様では、R1およびR2は一緒になって=N-N(R9)-C(=O)-を形成し、ここで、=N基は「*」と記された環炭素原子に結合している。
【０１０９】
特定の態様では、MはC(R4)(R4')である。特定の態様では、MはNR8である。
【０１１０】
特定の態様では、結合aは単結合である。他の態様では、結合aは二重結合である。
【０１１１】
特定の態様では、結合aは単結合であり、YはC(=O)であり、MはC(R4)(R4')およびNR8からなる群より選択される。特定の態様では、結合aは単結合であり、YはCHR5、O、S、S(=O)、S(=O)2、およびNR5からなる群より選択され、MはC(R4)(R4')である。特定の態様では、YがCHR5、O、およびNR5からなる群より選択される場合、R4およびR4'は互いに一緒になって=Oを形成してもよい。特定の態様では、YはCHであり、MはC(R4)(R4')であり、R4'はCH2であり、YおよびR4'は単結合を形成することでシクロプロピルを生成する。特定の態様では、結合aは二重結合であり、YはCR5およびNからなる群より選択され、MはC(R4)(R4')であり、R4'は存在しない。
【０１１２】
特定の態様では、R3はHである。特定の態様では、R3はHではない。特定の態様では、R3はアルキル置換オキセタニルである。特定の態様では、R3は置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。特定の態様では、R3は置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルである。特定の態様では、R3'はHである。特定の態様では、R3はHではない。特定の態様では、R3'はアルキル置換オキセタニルである。特定の態様では、R3'は置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。特定の態様では、R3'は置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルである。特定の態様では、R4はHである。特定の態様では、R4はアルキル置換オキセタニルである。特定の態様では、R4は置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。特定の態様では、R4は置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルである。特定の態様では、R4'はHである。特定の態様では、R4'はアルキル置換オキセタニルである。特定の態様では、R4'は置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。特定の態様では、R4'は置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルである。特定の態様では、C1〜C6アルキルは、F、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。特定の態様では、C3〜C8シクロアルキルは、F、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。特定の態様では、R3はHであり、R3'はイソプロピルである。特定の態様では、R3はHであり、R3'はtert-ブチルである。特定の態様では、R3はメチルであり、R3'はイソプロピルである。特定の態様では、R3はメチルであり、R3'はtert-ブチルである。特定の態様では、R3はメチルであり、R3'はメチルである。特定の態様では、R3はメチルであり、R3'はエチルである。特定の態様では、R3はエチルであり、R3'はエチルである。
【０１１３】
特定の態様では、R3/R3'、R4/R4'、およびR3/R4からなる群より選択される1つの対は一緒になってC1〜C6アルカンジイルを形成する。特定の態様では、R3/R3'、R4/R4'、およびR3/R4からなる群より選択される1つの対は一緒になって-(CH2)nO(CH2)n-を形成し、これは少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよく、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択される。特定の態様では、R3/R3'、R4/R4'、およびR3/R4からなる群より選択される1つの対は一緒になって-(CH2)nNR9(CH2)n-を形成し、これは少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよく、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択される。特定の態様では、R3/R3'、R4/R4'、およびR3/R4からなる群より選択される1つの対は一緒になって-(CH2)nS(CH2)n-を形成し、これは少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよく、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択される。特定の態様では、R3/R3'、R4/R4'、およびR3/R4からなる群より選択される1つの対は一緒になって-(CH2)nS(=O)(CH2)n-を形成し、これは少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよく、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択される。特定の態様では、R3/R3'、R4/R4'、およびR3/R4からなる群より選択される1つの対は一緒になって-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-を形成し、これは少なくとも1個のC1〜C6アルキルまたはハロで置換されていてもよく、ここで、nの各存在は独立して1および2からなる群より選択される。特定の態様では、R3およびR3'は独立してH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシ-エチル、2-メトキシ-エチル、メトキシメチル、2-メチル-1-メトキシ-プロパ-2-イル、2-メチル-1-ヒドロキシ-プロパ-2-イル、およびトリフルオロエチルからなる群より選択される。特定の態様では、R4およびR4'は独立してH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシ-エチル、2-メトキシ-エチル、メトキシメチル、および2-メチル-1-メトキシ-プロパ-2-イルからなる群より選択される。特定の態様では、R4はH、メチル、エチル、2-ヒドロキシ-エチル、および2-メトキシ-エチルからなる群より選択される。特定の態様では、R3およびR3'は一緒になって1,1-メタンジイル(すなわち環外二重結合)を形成する。特定の態様では、R3およびR3'は一緒になって1,2-エタンジイルを形成する。特定の態様では、R3およびR3'は一緒になって1,3-プロパンジイルを形成する。特定の態様では、R3およびR3'は一緒になって1,4-ブタンジイルを形成する。特定の態様では、R3およびR3'は一緒になって1,5-ペンタンジイルを形成する。特定の態様では、R3およびR3'は一緒になって1,6-ヘキサンジイルを形成する。特定の態様では、R3およびR4は一緒になって1,2-エタンジイルを形成する。特定の態様では、R3およびR4は一緒になって1,3-プロパンジイルを形成する。特定の態様では、R3およびR4は一緒になって1,3-プロパンジイルを形成する。特定の態様では、R3およびR4は一緒になって(1-または2-メチル)-1,4-ブタンジイルを形成する。特定の態様では、R3およびR4は一緒になって(1,1-、1,2-、1,3-、または2,2-ジメチル)-1,3-プロパンジイル���形成する。特定の態様では、R3およびR4は一緒になって1,5-ペンタンジイルを形成する。特定の態様では、R3およびR4は一緒になって1,6-ヘキサンジイルを形成する。
【０１１４】
特定の態様では、R5はHである。特定の態様では、R5は置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。特定の態様では、R5は置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルである。
【０１１５】
特定の態様では、X1はCR6Iである。特定の態様では、X1はNである。特定の態様では、X2はCR6IIである。特定の態様では、X2はNである。特定の態様では、X3はCR6IIIである。特定の態様では、X3はNである。特定の態様では、X4はCR6IVである。特定の態様では、X4はNである。特定の態様では、X3およびX4は一緒になって-S-を形成する。特定の態様では、X1およびX2は一緒になって-S-を形成する。
【０１１６】
特定の態様では、X1、X2、X3、およびX4のいずれもNではない。特定の態様では、X1、X2、X3、およびX4からなる群のうち1つのみがNである。特定の態様では、X1、X2、X3、およびX4からなる群のうち2つのみがNである。特定の態様では、X1はNである。特定の態様では、X2はNである。特定の態様では、X3はNである。特定の態様では、X4はNである。特定の態様では、X1〜X4を含む環中に少なくとも1個のNが存在する場合、環中の隣接した炭素原子が-OHで置換されていれば、少なくとも1個のNはC1〜C6アルキルでアルキル化されていてもよい。特定の態様では、X1はCHである。特定の態様では、X4はCHである。特定の態様では、X1はNである。特定の態様では、X4はNである。特定の態様では、X2はCR6IIであり、ここで、R6IIはHではない。特定の態様では、X3はCR6IIIであり、ここで、R6IIIはHではない。
【０１１７】
特定の態様では、R6IはHである。特定の態様では、R6Iはハロである。特定の態様では、R6Iは-CNである。特定の態様では、R6Iはピロリジニルである。特定の態様では、R6Iは置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えばC1〜C6ヒドロキシアルキル、アルコキシ-C1〜C6アルキル、および/またはC1〜C6ハロアルキル)である。特定の態様では、R6Iは置換されていてもよいC1〜C6アルケニルである。特定の態様では、R6Iは置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルである。特定の態様では、R6Iは置換されていてもよいヘテロシクリル(例えばモルホリニル)である。特定の態様では、R6Iは-ORである。特定の態様では、R6IはC1〜C6ハロアルコキシである。特定の態様では、R6Iは-N(R)(R)である。特定の態様では、R6Iは-NO2である。特定の態様では、R6Iは-S(=O)2N(R)(R)である。特定の態様では、R6Iはアシルである。特定の態様では、R6IはC1〜C6アルコキシカルボニルである。
【０１１８】
特定の態様では、R6IIはHである。特定の態様では、R6IIはハロである。特定の態様では、R6IIは-CNである。特定の態様では、R6IIはピロリジニルである。特定の態様では、R6IIは置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えばC1〜C6ヒドロキシアルキル、アルコキシ-C1〜C6アルキル、および/またはC1〜C6ハロアルキル)である。特定の態様では、R6IIは置換されていてもよいC1〜C6アルケニルである。特定の態様では、R6IIは置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルである。特定の態様では、R6IIは置換されていてもよいヘテロシクリル(例えばモルホリニル)である。特定の態様では、R6IIは-ORである。特定の態様では、R6IIはC1〜C6ハロアルコキシである。特定の態様では、R6IIは-N(R)(R)である。特定の態様では、R6IIは-NO2である。特定の態様では、R6IIは-S(=O)2N(R)(R)である。特定の態様では、R6IIはアシルである。特定の態様では、R6IIはC1〜C6アルコキシカルボニルである。
【０１１９】
特定の態様では、R6IIIはHである。特定の態様では、R6IIIはハロである。特定の態様では、R6IIIは-CNである。特定の態様では、R6IIIはピロリジニルである。特定の態様では、R6IIIは置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えばC1〜C6ヒドロキシアルキル、アルコキシ-C1〜C6アルキル、および/またはC1〜C6ハロアルキル)である。特定の態様では、R6IIIは置換されていてもよいC1〜C6アルケニルである。特定の態様では、R6IIIは置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルである。特定の態様では、R6IIIは置換されていてもよいヘテロシクリル(例えばモルホリニル)である。特定の態様では、R6IIIは-ORである。特定の態様では、R6IIIはC1〜C6ハロアルコキシである。特定の態様では、R6IIIは-N(R)(R)である。特定の態様では、R6IIIは-NO2である。特定の態様では、R6IIIは-S(=O)2N(R)(R)である。特定の態様では、R6IIIはアシルである。特定の態様では、R6IIIはC1〜C6アルコキシカルボニルである。
【０１２０】
特定の態様では、R6IVはHである。特定の態様では、R6IVはハロである。特定の態様では、R6IVは-CNである。特定の態様では、R6IVはピロリジニルである。特定の態様では、R6IVは置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えばC1〜C6ヒドロキシアルキル、アルコキシ-C1〜C6アルキル、および/またはC1〜C6ハロアルキル)である。特定の態様では、R6IVは置換されていてもよいC1〜C6アルケニルである。特定の態様では、R6IVは置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルである。特定の態様では、R6IVは置換されていてもよいヘテロシクリル(例えばモルホリニル)である。特定の態様では、R6IVは-ORである。特定の態様では、R6IVはC1〜C6ハロアルコキシである。特定の態様では、R6IVは-N(R)(R)である。特定の態様では、R6IVは-NO2である。特定の態様では、R6IVは-S(=O)2N(R)(R)である。特定の態様では、R6IVはアシルである。特定の態様では、R6IVはC1〜C6アルコキシカルボニルである。
【０１２１】
特定の態様では、R6IはH、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシル、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、2-メトキシ-エトキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-メトキシ-プロパ-1-イル、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、3-メトキシ-プロパ-1-オキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-オキシ、4-メトキシ-ブタ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、4-メトキシ-ブタ-1-オキシ、4-ヒドロキシ-ブタ-1-オキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロパ-1-オキシ、シクロプロピルメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-(2-ハロエトキシ)-エトキシ、2-(N-モルホリノ)-エチル、2-(N-モルホリノ)-エトキシ、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-イル、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-オキシ、4-(N-モルホリノ)-ブタ-1-イル、4-(N-モルホリノ)-ブタ1-オキシ、2-アミノ-エチル、2-(NHC(=O)OtBu)-エチル、2-アミノ-エトキシ、2-(NHC(=O)OtBu)-エトキシ、3-アミノ-プロパ-1-イル、3-(NHC(=O)OtBu)-プロパ-1-イル、3-アミノ-プロパ-1-オキシ、3-(NHC(=O)OtBu)-プロパ-1-オキシ、4-アミノ-ブタ-1-イル、4-(NHC(=O)OtBu)-ブタ-1-イル、4-アミノ-ブタ-1-オキシ、および4-(NHC(=O)OtBu)-ブタ-1-オキシからなる群より選択される。特定の態様では、R6IIはH、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシル、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、2-メトキシ-エトキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-メトキシ-プロパ-1-イル、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、3-メトキシ-プロパ-1-オキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-オキシ、4-メトキシ-ブタ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、4-メトキシ-ブタ-1-オキシ、4-ヒドロキシ-ブタ-1-オキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロパ-1-オキシ、シクロプロピルメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-(2-ハロエトキシ)-エトキシ、2-(N-モルホリノ)-エチル、2-(N-モルホリノ)-エトキシ、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-イル、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-オキシ、4-(N-モルホリノ)-ブタ-1-イル、4-(N-モルホリノ)-ブタ1-オキシ、2-アミノ-エチル、2-(NHC(=O)OtBu)-エチル、2-アミノ-エトキシ、2-(NHC(=O)OtBu)-エトキシ、3-アミノ-プロパ-1-イル、3-(NHC(=O)OtBu)-プロパ-1-イル、3-アミノ-プロパ-1-オキシ、3-(NHC(=O)OtBu)-プロパ-1-オキシ、4-アミノ-ブタ-1-イル、4-(NHC(=O)OtBu)-ブタ-1-イル、4-アミノ-ブタ-1-オキシ、および4-(NHC(=O)OtBu)-ブタ-1-オキシからなる群より選択される。特定の態様では、R6IIIはH、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシル、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、2-メトキシ-エトキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-メトキシ-プロパ-1-イル、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、3-メトキシ-プロパ-1-オキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-オキシ、4-メトキシ-ブタ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、4-メトキシ-ブタ-1-オキシ、4-ヒドロキシ-ブタ-1-オキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロパ-1-オキシ、シクロプロピルメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-(2-ハロエトキシ)-エトキシ、2-(N-モルホリノ)-エチル、2-(N-モルホリノ)-エトキシ、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-イル、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-オキシ、4-(N-モルホリノ)-ブタ-1-イル、4-(N-モルホリノ)-ブタ1-オキシ、2-アミノ-エチル、2-(NHC(=O)OtBu)-エチル、2-アミノ-エトキシ、2-(NHC(=O)OtBu)-エトキシ、3-アミノ-プロパ-1-イル、3-(NHC(=O)OtBu)-プロパ-1-イル、3-アミノ-プロパ-1-オキシ、3-(NHC(=O)OtBu)-プロパ-1-オキシ、4-アミノ-ブタ-1-イル、4-(NHC(=O)OtBu)-ブタ-1-イル、4-アミノ-ブタ-1-オキシ、および4-(NHC(=O)OtBu)-ブタ-1-オキシからなる群より選択される。特定の態様では、R6IVはH、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシル、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、2-メトキシ-エトキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-メトキシ-プロパ-1-イル、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、3-メトキシ-プロパ-1-オキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-オキシ、4-メトキシ-ブタ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、4-メトキシ-ブタ-1-オキシ、4-ヒドロキシ-ブタ-1-オキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロパ-1-オキシ、シクロプロピルメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-(2-ハロエトキシ)-エトキシ、2-(N-モルホリノ)-エチル、2-(N-モルホリノ)-エトキシ、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-イル、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-オキシ、4-(N-モルホリノ)-ブタ-1-イル、4-(N-モルホリノ)-ブタ1-オキシ、2-アミノ-エチル、2-(NHC(=O)OtBu)-エチル、2-アミノ-エトキシ、2-(NHC(=O)OtBu)-エトキシ、3-アミノ-プロパ-1-イル、3-(NHC(=O)OtBu)-プロパ-1-イル、3-アミノ-プロパ-1-オキシ、3-(NHC(=O)OtBu)-プロパ-1-オキシ、4-アミノ-ブタ-1-イル、4-(NHC(=O)OtBu)-ブタ-1-イル、4-アミノ-ブタ-1-オキシ、および4-(NHC(=O)OtBu)-ブタ-1-オキシからなる群より選択される。
【０１２２】
特定の態様では、X1はCR6Iであり、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、X4はCR6IVである。特定の態様では、R6IはHであり、R6IIはメトキシであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシであり、R6IVはHである。特定の態様では、R6IはHであり、R6IIはクロロであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシであり、R6IVはHである。特定の態様では、R6IはHであり、R6IIはイソプロピルであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシであり、R6IVはHである。特定の態様では、R6IはHであり、R6IIはメトキシであり、R6IIIはメトキシであり、R6IVはHである。特定の態様では、R6IはHであり、R6IIはクロロであり、R6IIIはメトキシであり、R6IVはHである。特定の態様では、R6IはHであり、R6IIはシクロプロピルであり、R6IIIはメトキシであり、R6IVはHである。
【０１２３】
特定の態様では、X1はNであり、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、X4はCR6IVである。特定の態様では、R6IIはメトキシであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシであり、R6IVはHである。特定の態様では、R6IIはクロロであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシであり、R6IVはHである。特定の態様では、R6IIはシクロプロピルであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシであり、R6IVはHである。特定の態様では、R6IIはメトキシであり、R6IIIはメトキシであり、R6IVはHである。特定の態様では、R6IIはクロロであり、R6IIIはメトキシであり、R6IVはHである。特定の態様では、R6IIはシクロプロピルであり、R6IIIはメトキシであり、R6IVはHである。
【０１２４】
特定の態様では、Rの各存在は独立してH、C1〜C6アルキル、R'-置換C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)-C1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択される。特定の態様では、R'の各存在は独立して-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)OtBu、-N(C1〜C6アルキル)C(=O)OtBu、または、N結合していてもよい5員もしくは6員複素環基(ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどであるがそれに限定されない)からなる群より選択される。
【０１２５】
特定の態様では、X2はCR6IIであり、X3はCR6IIIであり、R6IIおよびR6IIIは一緒になって、-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、および-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-からなる群より選択される二価の基を形成する。
【０１２６】
特定の態様では、R7はHである。特定の態様では、R7はOHである。特定の態様では、R7はハロである。特定の態様では、R7はC1〜C6アルコキシである。特定の態様では、R7は置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えば1〜3個の独立して選択されるハロ基で置換されていてもよい)である。特定の態様では、R7は置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルである。特定の態様では、R7はHである。特定の態様では、R7はFである。特定の態様では、R7はメトキシである。特定の態様では、R7はエトキシである。特定の態様では、R7はメチルである。特定の態様では、R7はエチルである。特定の態様では、R7はn-プロピルである。特定の態様では、R7はイソプロピルである。
【０１２７】
特定の態様では、R8はH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、および置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択される。
【０１２８】
特定の態様では、R9の各存在は独立してHおよびC1〜C6アルキル(例えばメチルまたはエチル)からなる群より選択される。
【０１２９】
特定の態様では、R10は置換されていてもよいC1〜C6アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される。
【０１３０】
特定の態様では、R11の各存在は独立してH、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アルコキシ-C1〜C6アルキル、およびアルコキシ-C1〜C6アルコキシからなる群より選択され、ここで、同じ炭素原子に結合している2個のR11基は同時にOHになることがなく; あるいは、2個のR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=O、C=CH2、およびオキセタン-3,3-ジイルからなる群より選択される部分を形成する。
【０１３１】
特定の態様では、本発明の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、立体異性体(例えば、非限定的な例では、その鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体)、1つもしくは複数の立体異性体の任意の混合物(例えば、非限定的な例では、その鏡像異性体の任意の割合の混合物、および/もしくはそのジアステレオ異性体の任意の割合の混合物)、互変異性体、ならびに/または互変異性体の任意の混合物が、表1〜表3に記載される。
【０１３２】
本出願に開示される本発明の化合物の効力および毒性プロファイルを評価するために、該化合物をスクリーニングした。これらのスクリーニングにおいて、望ましい効力および毒性プロファイルを有するいくつかの化合物が同定された。例えば、実施例22はイヌの血漿から相対的にゆっくりと除去され、また、ランゲンドルフアッセイ(Bell, et al., Retrograde heart perfusion: The Langendorff technique of isolated heart perfusion, J. Mol. Cell. Cardiol. 2011, 940 - 950; Guo, et al., Validation of a guinea pig Langendorff heart model for assessing potential cardiovascular liability of drug candidates, J. Pharmacol. Toxicol. Methods, 2009, 130 - 151)において測定されたように、該化合物は、いずれの試験濃度においても、いずれの測定心電図パラメータに対しても効果を示さなかった。これらの結果は、実施例22が、必要とするヒト対象に1日1回投与されかつ望ましくない心副作用を示すおそれがないHBV治療剤として開発可能であることを示唆している。
【０１３３】
本発明の化合物は1個または複数の立体中心を有しうるし、各立体中心は独立して(R)配置または(S)配置で存在しうる。特定の態様では、本明細書に記載の化合物は光学活性体またはラセミ体として存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の治療上有用な特性を有するラセミ体、光学活性体、位置異性体、および立体異性体、またはその組み合わせを包含する。光学活性体の調製は、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離を非限定的な例として含む任意の好適な様式で実現される。さらに、本明細書においてラセミ式で示される化合物は、2つの鏡像異性体のいずれかもしくはその混合物、または、2つ以上のキラル中心が存在する場合はすべてのジアステレオマーもしくはその混合物を表す。
【０１３４】
特定の態様では、本発明の化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体が本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。
【０１３５】
本明細書に記載の化合物は、同一の原子数を有するが自然界に通常見られる原子質量または原子質量数とは異なる原子質量または原子質量数を有する原子で1個または複数の原子が置き換えられた、同位体標識化合物も含む。本明細書に記載の化合物に含まれることに好適な同位体の例としては2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、および35Sが挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、重水素などの重同位体による置換によって化学安定性が向上する。同位体標識化合物は、任意の好適な方法によって、または別途使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するプロセスによって調製される。
【０１３６】
特定の態様では、本明細書に記載の化合物は、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むがそれに限定されない他の手段によって標識されている。
【０１３７】
本明細書に示されるすべての態様では、好適な任意的置換基の例は、特許請求される本発明の範囲を限定するようには意図されていない。本発明の化合物は、本明細書に示される任意の置換基または置換基の組み合わせを含みうる。
【０１３８】
塩
本明細書に記載の化合物は酸または塩基と塩を形成することができ、そのような塩は本発明に含まれる。「塩」という用語は、本発明の方法の範囲内で有用な遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的用途での有用性を与える範囲内の毒性プロファイルを有する塩を意味する。特定の態様では、塩は薬学的に許容される塩である。薬学的に許容されない塩は、薬学的に許容されないにもかかわらず、本発明の実施における有用性、例えば本発明の方法の範囲内で有用な化合物の合成、精製、または製剤化のプロセスにおける有用性を示す高い結晶性などの特性を有することがある。
【０１３９】
好適な薬学的に許容される酸付加塩は無機酸または有機酸から調製可能である。無機酸の例としては硫酸塩、硫酸水素塩、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、ならびにリン酸(リン酸水素塩およびリン酸二水素塩を含む)が挙げられる。適切な有機酸は脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸より選択可能であり、その例としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(またはパモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、スルファニル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グリセロホスホン酸、およびサッカリン(例えばサッカリネート、サッカレート)が挙げられる。塩は、本発明の任意の化合物に対して数分の1当量、1当量、または1当量超の酸または塩基を含みうる。
【０１４０】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アンモニウム塩、ならびに、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩を含む金属塩が例えば挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えばN,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(またはN-メチルグルカミン)、およびプロカインなどの塩基性アミンから作製される有機塩も挙げられる。すべてのこれらの塩は、対応する化合物から、例えば適切な酸または塩基と該化合物とを反応させることで調製可能である。
【０１４１】
併用療法
一局面では、本発明の化合物は、本発明の方法の範囲内で、HBV感染症を処置するために有用な1つまたは複数のさらなる剤との組み合わせで有用である。これらのさらなる剤は、本明細書において同定される化合物もしくは組成物、またはHBV感染症の症状を処置し、予防し、または減少させることが知られている化合物(例えば市販の化合物)を含みうる。
【０１４２】
HBV感染症を処置するために有用な1つまたは複数のさらなる剤の非限定的な例としては(a) 逆転写酵素阻害剤; (b) カプシド阻害剤; (c) cccDNA形成阻害剤; (d) sAg分泌阻害剤; (e) B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および(f) 免疫賦活剤が挙げられる。
【０１４３】
(a) 逆転写酵素阻害剤
特定の態様では、逆転写酵素阻害剤は逆転写酵素阻害剤(NARTIまたはNRTI)である。他の態様では、逆転写酵素阻害剤はヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤(NtARTIまたはNtRTI)である。
【０１４４】
報告された逆転写酵素阻害剤としてはエンテカビル、クレブジン、テルビブジン、ラミブジン、アデホビル、およびテノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、アデホビルジピボキシル、(1R,2R,3R,5R)-3-(6-アミノ-9H-9-プリニル)-2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-4-メチレンシクロペンタン-1-オール(参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,816,074号に記載)、エムトリシタビン、アバカビル、エルブシタビン、ガンシクロビル、ロブカビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、およびアムドキソビルが挙げられるがそれに限定されない。
【０１４５】
報告された逆転写酵素阻害剤としてはエンテカビル、ラミブジン、および(1R,2R,3R,5R)-3-(6-アミノ-9H-9-プリニル)-2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-4-メチレンシクロペンタン-1-オールがさらに挙げられるがそれに限定されない。
【０１４６】
報告された逆転写酵素阻害剤としては、上記逆転写酵素阻害剤の、またはいずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,816,074号、米国特許出願公開第2011/0245484号、および第2008/0286230号に例えば記載の、共有結合性ホスホロアミデートまたはホスホノアミデート部分がさらに挙げられるがそれに限定されない。
【０１４７】
報告された逆転写酵素阻害剤としては、ホスホロアミデート部分を含むヌクレオチド類似体、例えばメチル ((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチレンシクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートおよびメチル ((((1R,2R,3R,4R)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-メチレン-4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)シクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートがさらに挙げられるがそれに限定されない。その個々のジアステレオマーも含まれ、ジアステレオマーとしては例えばメチル ((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチレンシクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートおよびメチル ((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチレンシクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートが挙げられる。
【０１４８】
報告された逆転写酵素阻害剤としては、ホスホノアミデート部分を含む化合物、例えばテノホビルアラフェナミドおよび参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2008/0286230号に記載の化合物がさらに挙げられるがそれに限定されない。立体選択性ホスホロアミデートまたはホスホノアミデート含有有効成分を調製するための方法は、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,816,074号ならびに米国特許出願公開第2011/0245484号および第2008/0286230号に例えば記載されている。
【０１４９】
(b) カプシド阻害剤
本明細書に記載の「カプシド阻害剤」という用語は、カプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害可能な化合物を含む。例えば、カプシド阻害剤は、カプシド集合を阻害し、非カプシドポリマーの形成を誘導し、過剰なカプシド集合もしくは誤ったカプシド集合を促進し、カプシド安定化に影響し、かつ/またはRNA(pgRNA)のカプシド化を阻害する、任意の化合物を含みうるがそれに限定されない。カプシド阻害剤は、複製過程(例えばウイルスDNAの合成、核内への弛緩型環状DNA(rcDNA)の輸送、共有結合性閉環状DNA(cccDNA)の形成、ウイルスの成熟、出芽、および/または放出、など)内の下流事象においてカプシド機能を阻害する任意の化合物も含む。例えば、特定の態様では、本阻害剤は、本明細書に記載のアッセイを例えば使用して測定されるカプシドタンパク質の発現レベルまたは生物活性を検出可能に阻害する。特定の態様では、本阻害剤は、rcDNAおよびウイルス生活環の下流産物のレベルを少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。
【０１５０】
報告されたカプシド阻害剤としては、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる国際特許出願公開第2013006394号、第2014106019号、および第2014089296号に記載の化合物が挙げられるがそれに限定されない。
【０１５１】
報告されたカプシド阻害剤としては、以下の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物も挙げられるがそれに限定されない: Bay-41-4109(国際特許出願公開第2013144129号参照)、AT-61(国際特許出願公開第1998033501号; およびKing, et al., 1998, Antimicrob. Agents Chemother. 42(12):3179-3186参照)、DVR-01およびDVR-23(国際特許出願公開第2013006394号; およびCampagna, et al., 2013, J. Virol. 87(12):6931参照)。いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１５２】
さらに、報告されたカプシド阻害剤としては、米国特許出願公開第2015/0225355号、第2015/0132258号、第2016/0083383号、第2016/0052921号および国際特許出願公開第2013096744号、第2014165128号、第2014033170号、第2014033167号、第2014033176号、第2014131847号、第2014161888号、第2014184350号、第2014184365号、第2015059212号、第2015011281号、第2015118057号、第2015109130号、第2015073774号、第2015180631号、第2015138895号、第2016089990号、第2017015451号、第2016183266号、第2017011552号、第2017048950号、第2017048954号、第2017048962号、第2017064156号に一般的かつ具体的に記載されている阻害剤が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１５３】
(c) cccDNA形成阻害剤
共有結合性閉環状DNA(cccDNA)は、細胞核内でウイルスrcDNAから生成され、ウイルスmRNAの転写鋳型の役割を果たす。本明細書に記載の「cccDNA形成阻害剤」という用語は、cccDNAの形成および/または安定性を直接的または間接的に阻害可能な化合物を含む。例えば、cccDNA形成阻害剤は、カプシド分解、核内へのrcDNA侵入、および/またはrcDNAからcccDNAへの変換を阻害する任意の化合物を含みうるがそれに限定されない。例えば、特定の態様では、本阻害剤は、本明細書に記載のアッセイを例えば使用して測定されるcccDNAの形成および/または安定性を検出可能に阻害する。特定の態様では、本阻害剤はcccDNAの形成および/または安定性を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。
【０１５４】
報告されたcccDNA形成阻害剤としては、国際特許出願公開第2013130703号に記載の化合物が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１５５】
さらに、報告されたcccDNA形成阻害剤としては、米国特許出願公開第2015/0038515号に一般的かつ具体的に記載されている阻害剤が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１５６】
(d) sAg分泌阻害剤
本明細書に記載の「sAg分泌阻害剤」という用語は、HBV感染細胞からのsAg(S、M、および/もしくはL表面抗原)保有サブウイルス粒子ならびに/またはDNA含有ウイルス粒子の分泌を直接的または間接的に阻害可能な化合物を含む。例えば、特定の態様では、本阻害剤は、例えば当技術分野において公知のもしくは本明細書に記載のアッセイ、例えばELISAアッセイを使用して、またはウエスタンブロット法によって測定される、sAgの分泌を検出可能に阻害する。特定の態様では、本阻害剤はsAgの分泌を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。特定の態様では、本阻害剤は患者中のsAgの血清レベルを少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%減少させる。
【０１５７】
報告されたsAg分泌阻害剤としては、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,921,381号に記載の化合物、ならびに米国特許出願公開第2015/0087659号および第2013/0303552号に記載の化合物が挙げられる。
【０１５８】
さらに、報告されたsAg分泌阻害剤としては、国際特許出願公開第2015113990号、第2015173164号、第US 2016/0122344号、第2016107832号、第2016023877号、第2016128335号、第2016177655号、第2016071215号、第2017013046号、第2017016921号、第2017016960号、第2017017042号、第2017017043号、第2017102648号、第2017108630号、第2017114812号、第2017140821号に一般的かつ具体的に記載されている阻害剤が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１５９】
(e) 免疫賦活剤
「免疫賦活剤」という用語は、免疫応答を調節する(例えば免疫応答を刺激する(例えばアジュバント))ことが可能な化合物を含む。免疫賦活剤としてはポリイノシン酸:ポリシチジル酸(ポリI:C)およびインターフェロンが挙げられるがそれに限定されない。
【０１６０】
報告された免疫賦活剤としてはIFN遺伝子刺激因子(STING)アゴニストおよびインターロイキンが挙げられるがそれに限定されない。報告された免疫賦活剤としてはHBsAg放出阻害剤、TLR-7アゴニスト(GS-9620、RG-7795などであるがそれに限定されない)、T細胞刺激因子(GS-4774などであるがそれに限定されない)、RIG-1阻害剤(SB-9200などであるがそれに限定されない)、およびSMAC模倣体(ビリナパント(Birinapant)などであるがそれに限定されない)がさらに挙げられるがそれに限定されない。
【０１６１】
(f) オリゴマーヌクレオチド
B型肝炎ゲノムを標的とする報告されたオリゴマーヌクレオチドとしてはArrowhead-ARC-520(いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,809,293号; およびWooddell et al., 2013, Molecular Therapy 21(5):973-985を参照)が挙げられるがそれに限定されない。
【０１６２】
特定の態様では、オリゴマーヌクレオチドは、HBVゲノムの1つまたは複数の遺伝子および/または転写物を標的とするように設計されうる。B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチドとしては、センス鎖および該センス鎖とハイブリダイズするアンチセンス鎖をそれぞれ含む単離二本鎖siRNA分子も挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、siRNAは、HBVゲノムの1つまたは複数の遺伝子および/または転写物を標的とする。
【０１６３】
相乗効果を、例えばシグモイド-Emax方程式(Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453)、Loewe相加性方程式(Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326)、およびメジアン効果方程式(Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55)などの好適な方法を例えば使用して計算することができる。本明細書の他の箇所で言及される各方程式を実験データに適用することで、薬物組み合わせの効果を評価することに役立つ対応するグラフを作成することができる。本明細書の他の箇所で言及される方程式に関連する対応するグラフはそれぞれ濃度-効果曲線、アイソボログラム曲線、および組み合わせ指数曲線である。
【０１６４】
合成
本発明はさらに、本発明の化合物を調製する方法を提供する。本教示の化合物は、本明細書に概説される手順に従って、市販の出発原料、文献公知の化合物、または容易に調製される中間体から、当業者に公知の標準的な合成方法および合成手順を使用して調製することができる。有機分子の調製用の標準的な合成方法および合成手順、ならびに官能基の標準的な変換および操作は、関連する科学文献から、または当分野の標準的な教科書から容易に得ることができる。本発明は、本明細書に記載および/または図示されるあらゆる合成スキームを含むものと想定されるべきである。
【０１６５】
別途記載がない限り、典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示される場合、他のプロセス条件も使用可能であるものと認識されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変動しうるが、そのような条件は、当業者が日常的な最適化手順によって決定することができる。有機合成分野の当業者は、提示される合成工程の性質および順序を、本明細書に記載の化合物の形成を最適化するために変動させることができることを認識するであろう。
【０１６６】
本明細書に記載のプロセスを、当技術分野において公知である任意の好適な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物形成を、核磁気共鳴分光法(例えば1Hもしくは13C)、赤外分光法、分光光度法(例えば紫外可視)、質量分析などの分光学的手段によって、または高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、ガスクロマトグラフィー(GC)、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)、もしくは薄層クロマトグラフィー(TLC)などのクロマトグラフィーによってモニタリングすることができる。
【０１６７】
本化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を包含しうる。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学反応は、例えばGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991)に見ることができ、その開示全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【０１６８】
本明細書に記載の反応またはプロセスを、有機合成分野の当業者によって容易に選択可能である好適な溶媒中で行うことができる。通常、好適な溶媒は、反応が行われる温度で、すなわち溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲でありうる温度で、反応物、中間体、および/または生成物と実質的に反応しない。所与の反応を1つの溶媒中または2つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択することができる。
【０１６９】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームIに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000070
【０１７０】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームIIに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000071
【０１７１】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームIIIに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000072
【０１７２】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームIVに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000073
【０１７３】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームVに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000074
【０１７４】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームVIに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000075
【０１７５】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームVIIに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000076
【０１７６】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームVIIIに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000077
【０１７７】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームIXに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000078
【０１７８】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームXに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000079
【０１７９】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームXIに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000080
【０１８０】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームXIIに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000081
【０１８１】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームXIIIに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000082
【０１８２】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームXIVに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000083
【０１８３】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームXVに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000084
【０１８４】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームXVIに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000085
【０１８５】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームXVIIに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000086
【０１８６】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームXVIIIに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000087
【０１８７】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームXIXに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000088
【０１８８】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームXXに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000089
【０１８９】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームXXIに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000090
【０１９０】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームXXIIに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000091
【０１９１】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームXXIIIに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000092
【０１９２】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームXXIVに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000093
【０１９３】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームXXVに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000094
【０１９４】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームXXVIに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000095
【０１９５】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームXXVIIに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000096
【０１９６】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームXXVIIIに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
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【０１９７】
特定の態様では、本発明の化合物を、スキームXXIXに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。特定の態様では、化合物29-3はE幾何異性体である。
【０１９８】
2019534291.tif 000098
【０１９９】
本発明の化合物を、スキームXXXに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000099
【０２００】
本発明の化合物を、スキームXXXIに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000100
【０２０１】
本発明の化合物を、スキームXXXIIに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000101
【０２０２】
本発明の化合物を、スキームXXXIIIに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000102
【０２０３】
本発明の化合物を、スキームXXXIVに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000103
【０２０４】
本発明の化合物を、スキームXXXVに概説される例示的合成方法に例えば従って調製することができる。
2019534291.tif 000104
【０２０５】
方法
本発明は、対象において肝炎ウイルス感染症を処置または予防する方法を提供する。特定の態様では、感染症はB型肝炎ウイルス(HBV)感染症を含む。他の態様では、本方法は、必要とする対象に治療有効量の本発明の少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む。さらに他の態様では、本発明の化合物は、対象に投与される唯一の抗ウイルス剤である。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物は薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される。さらに他の態様では、肝炎ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つのさらなる剤は、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は対象に同時投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は合剤化されている。
【０２０６】
本発明はさらに、対象においてHBV表面抗原(HBsAg)分泌を直接的または間接的に阻害しかつ/または減少させる方法を提供する。本発明はさらに、HBVに感染した対象において、HBsAg、HBeAg、B型肝炎コアタンパク質、およびpg RNAからなる群より選択される少なくとも1つのもののレベルを減少させるかまたは最小化する方法を提供する。特定の態様では、本方法は、必要とする対象に治療有効量の本発明の少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む。他の態様では、少なくとも1つの化合物は薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される。さらに他の態様では、本発明の化合物は、対象に投与される唯一の抗ウイルス剤である。さらに他の態様では、HBV感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つのさらなる剤は、逆転写酵素阻害剤; カプシド阻害剤; cccDNA形成阻害剤; sAg分泌阻害剤; B型肝炎ゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; および免疫賦活剤からなる群より選択される少なくとも1つを含む。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は対象に同時投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は合剤化されている。
【０２０７】
特定の態様では、対象は哺乳動物である。他の態様では、哺乳動物はヒトである。
【０２０８】
薬学的組成物および製剤
本発明は、本発明の方法を実施するために有用な、本発明の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物を提供する。そのような薬学的組成物は、対象に対する投与に好適な形態での本発明の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物からなってもよく、あるいは、薬学的組成物は、本発明の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と1つもしくは複数の薬学的に許容される担体、1つもしくは複数のさらなる成分、またはこれらの何らかの組み合わせとを含んでもよい。当技術分野において周知のように、本発明の少なくとも1つの化合物は、例えば生理学的に許容されるカチオンまたはアニオンとの組み合わせでの生理学的に許容される塩の形態で、薬学的組成物に存在しうる。
【０２０９】
特定の態様では、本発明の方法を実施するために有用な薬学的組成物を、1ng/kg/日〜100mg/kg/日の用量を送達するために投与することができる。他の態様では、本発明を実施するために有用な薬学的組成物を、1ng/kg/日〜1,000 mg/kg/日の用量を送達するために投与することができる。
【０２１０】
本発明の薬学的組成物中の有効成分、薬学的に許容される担体、および任意のさらなる成分の相対量は、処置される対象の独自性、サイズ、および状態、さらには組成物が投与されるべき経路に応じて変動する。例えば、本組成物は0.1%〜100%(w/w)の有効成分を含みうる。
【０２１１】
本発明の方法において有用な薬学的組成物を、経鼻、吸入、経口、直腸、膣内、胸膜、腹腔、非経口、局所、経皮、肺内、鼻腔内、頬側、眼内、硬膜外、くも膜下腔内、静脈内、または別の投与経路用に好適に開発することができる。本発明の方法の範囲内で有用な組成物を、哺乳動物または鳥類の脳、脳幹、または中枢神経系の任意の他の部分に直接投与することができる。他の想定される製剤としては放出型(projected)ナノ粒子、ミクロスフェア、リポソーム調製物、コーティング粒子、ポリマー結合体、有効成分を含む再封入赤血球、および免疫学的製剤が挙げられる。
【０２１２】
特定の態様では、本発明の組成物は薬学的マトリックスの一部であり、薬学的マトリックスは、不溶性材料の操作およびそのバイオアベイラビリティーの改善、制御放出製剤または持続放出製剤の開発、ならびに均一組成物の生成を可能にする。例えば、薬学的マトリックスは、ホットメルト押出、固溶体、固体分散体、サイズリダクション技術、分子複合体(例えばシクロデキストリンなど)、微粒子、ならびに粒子および製剤コーティングプロセスを使用して調製可能である。非晶相または結晶相をそのようなプロセスにおいて使用することができる。
【０２１３】
投与経路は当業者には自明であり、処置される疾患の種類および重症度、処置される獣医学患者またはヒト患者の種類および年齢などを含む任意の数の要因に依存する。
【０２１４】
本明細書に記載の薬学的組成物の製剤を、薬理学および薬学の分野において公知のまたは今後開発される任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、有効成分を担体または1つもしくは複数の他の副成分と結合させる工程、次に、必要なまたは望ましい場合に生成物を所望の単一用量または複数用量単位に成形または包装する工程を含む。
【０２１５】
本明細書において使用される「単位用量」とは、所定量の有効成分を含む薬学的組成物の個々の量のことである。有効成分の量は、対象に投与される有効成分の投与量、または該投与量の好都合な部分、例えば該投与量の2分の1もしくは3分の1と一般に等しい。単位剤形は1日1回の投与用、または1日複数回(例えば1日当たり約1〜4回またはそれ以上の回数)の投与のうち1回用でありうる。1日複数回の投与を使用する場合、単位剤形は各投与について同じでも異なっていてもよい。
【０２１６】
本明細書において示される薬学的組成物の記載は、ヒトに対する倫理的投与に好適な薬学的組成物を主に対象とするが、当業者は、そのような組成物がすべての種類の動物に対する投与に一般に好適であると理解するであろう。様々な動物に対する投与に好適な組成物を与えるためにヒトに対する投与に好適な薬学的組成物を修正することは十分に理解されており、通常の知識を有する獣医薬理学者は、そのような修正を実験によるとしても単なる通常の実験により設計および実行することができる。本発明の薬学的組成物の投与が想定される対象としては、ヒトおよび他の霊長類、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、およびイヌなどの商業的に適切な哺乳動物を含む哺乳動物が挙げられるがそれに限定されない。
【０２１７】
特定の態様では、本発明の組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を使用して製剤化される。特定の態様では、本発明の薬学的組成物は、治療有効量の少なくとも1つの本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む。有用な薬学的に許容される担体としてはグリセリン、水、食塩水、エタノール、組換えヒトアルブミン(例えばRECOMBUMIN(登録商標))、可溶化ゼラチン(例えばGELOFUSINE(登録商標))、ならびにリン酸塩および有機酸塩などの他の薬学的に許容される塩の溶液が挙げられるがそれに限定されない。これらのおよび他の薬学的に許容される担体の例はRemington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey)に記載されている。
【０２１８】
担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、組換えヒトアルブミン、可溶化ゼラチン、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含む溶媒または分散媒でありうる。適当な流動性を、例えばレシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は所要の粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の阻止を様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって実現することができる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコールが本組成物に含まれる。注射用組成物の長期吸収を、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含めることでもたらすことができる。
【０２１９】
製剤を、経口、非経口、経鼻、吸入、静脈内、皮下、経皮、経腸、または当技術分野に公知である任意の他の好適な投与様式に好適な、通常の賦形剤、すなわち薬学的に許容される有機または無機担体物質との混合物として使用することができる。薬学的調製物は滅菌されていてもよく、所望であれば、補助剤、例えば潤滑剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色物質、香味物質、および/または芳香付与物質などと混合されていてもよい。所望であれば、それらを他の有効な剤、例えば他の鎮痛剤、抗不安剤、または睡眠剤と組み合わせてもよい。本明細書において使用される「さらなる成分」としては、薬学的担体として使用可能な1つまたは複数の成分が挙げられるがそれに限定されない。
【０２２０】
本発明の組成物は、該組成物の総重量の約0.005%〜2.0%の保存料を含みうる。保存料は、環境中の汚染物質に対する曝露の場合の腐敗を防止するために使用される。本発明に従って有用な保存料の例としては、ベンジルアルコール、ソルビン酸、パラベン、イミド尿素、およびその組み合わせからなる群より選択される保存料が挙げられるがそれに限定されない。1つの当該の保存料は、約0.5%〜2.0%のベンジルアルコールと0.05%〜0.5%のソルビン酸との組み合わせである。
【０２２１】
本組成物は、化合物の分解を阻害する抗酸化剤およびキレート剤を含みうる。いくつかの化合物用の抗酸化剤としては、本組成物の総重量の約0.01重量%〜0.3重量%の例示的範囲のBHT、BHA、α-トコフェロール、およびアスコルビン酸、または0.03重量%〜0.1重量%の範囲のBHTがある。キレート剤は、本組成物の総重量の0.01重量%〜0.5重量%の量で存在しうる。例示的なキレート剤としては、本組成物の総重量の約0.01重量%〜0.20重量%の重量範囲、または0.02重量%〜0.10重量%の範囲のエデト酸塩(例えばエデト酸二ナトリウム)およびクエン酸が挙げられる。キレート剤は、製剤の有効期間を損失させるおそれがある本組成物中の金属イオンをキレート化するために有用である。BHTおよびエデト酸二ナトリウムがいくつかの化合物用の例示的なそれぞれ抗酸化剤およびキレート剤であるが、当業者に公知である他の好適でかつ同等の抗酸化剤およびキレート剤でそれを置き換えてもよい。
【０２２２】
通常の方法を使用して液体懸濁液を調製することで水性または油性媒体中の有効成分の懸濁液を得ることができる。水性媒体としては例えば水および等張食塩水が挙げられる。油性媒体としては例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油、精留植物油、および流動パラフィンなどの鉱物油が挙げられる。液体懸濁液は、懸濁化剤、分散剤または湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、保存料、緩衝剤、塩、香味料、着色料、および甘味料を含むがそれに限定されない1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。油性懸濁液は増粘剤をさらに含みうる。公知の懸濁化剤としてはソルビトールシロップ、硬化食用脂、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体が挙げられるがそれに限定されない。公知の分散剤または湿潤剤としてはレシチンなどの天然ホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸との、長鎖脂肪族アルコールとの、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの、または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物(例えばそれぞれステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられるがそれに限定されない。公知の乳化剤としてはレシチン、アラビアゴム、およびイオン性または非イオン性界面活性剤が挙げられるがそれに限定されない。公知の保存料としてはp-ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、またはn-プロピル、アスコルビン酸、およびソルビン酸が挙げられるがそれに限定されない。公知の甘味料としては例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース、およびサッカリンが挙げられる。
【０２２３】
水性または油性溶媒中の有効成分の液体溶液は、液体懸濁液と実質的に同様に調製可能であるが、主要な違いは有効成分を溶媒に懸濁させるというよりむしろ溶解させるということである。本明細書において使用される「油性」液体とは、炭素含有液体分子を含みかつ水よりも低い極性を示す液体のことである。本発明の薬学的組成物の液体溶液は、液体懸濁液に関して記載の各成分を含みうるものであり、懸濁化剤は溶媒中の有効成分の溶解に必ずしも役立つわけではないと理解されよう。水性溶媒としては例えば水および等張食塩水が挙げられる。油性溶媒としては例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油などの植物油、精留植物油、および流動パラフィンなどの鉱物油が挙げられる。
【０２２４】
本発明の薬学的調製物の粉末製剤および顆粒製剤は公知の方法を使用して調製可能である。そのような製剤は対象に直接投与してもよく、例えば錠剤を形成するために、カプセル剤を充填するために、または水性もしくは油性媒体をそれに加えることで水性もしくは油性の溶液剤もしくは懸濁液剤を調製するために使用してもよい。これらの各製剤は分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、イオン性および非イオン性界面活性剤、ならびに保存料のうち1つまたは複数をさらに含みうる。充填剤および甘味料、香味料、または着色料などのさらなる成分もこれらの製剤に含まれうる。
【０２２５】
本発明の薬学的組成物は水中油型乳剤または油中水型乳剤の形態で調製、包装、または販売してもよい。油相はオリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合物でありうる。該組成物は1つまたは複数の乳化剤、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然ゴム、大豆またはレシチンホスファチドなどの天然ホスファチド、ソルビタンモノオレエートなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールとの組み合わせから誘導されるエステルまたは部分エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物をさらに含みうる。これらの乳剤は、甘味料または香味料を例えば含むさらなる成分を含んでもよい。
【０２２６】
材料を化学組成物に含浸するかまたは材料を化学組成物でコーティングするための方法は、当技術分野において公知であり、化学組成物を表面上に堆積または結合させる方法、材料の合成(すなわち例えば生理学的に分解可能な材料による)中に化学組成物を材料の構造中に組み入れる方法、および水性または油性の溶液または懸濁液を吸収性材料中に後続の乾燥ありまたはなしで吸収させる方法が挙げられるがそれに限定されない。成分を混合するための方法は、当業者に公知のように、物理的粉砕、固体製剤および懸濁液製剤中でのペレットの使用、および経皮パッチ中での混合を含む。
【０２２７】
投与/投薬
投与レジメンは、何が有効量を構成するかに影響することがある。治療用製剤を患者に疾患または障害の発症の前に投与してもよく、後に投与してもよい。さらに、いくつかの分割投与量および時差投与量を毎日または順次投与してもよく、あるいは、用量を持続注入してもよく、用量をボーラス注射してもよい。さらに、治療用製剤の投与量を、治療状況または予防状況による必要性に応じて比例的に増加または減少させることができる。
【０２２８】
患者、例えば哺乳動物、例えばヒトに対する本発明の組成物の投与を、公知の手順を使用して、本明細書において想定される疾患または障害を処置するために有効な投与量および期間で行うことができる。治療効果を得るために必要な治療用化合物の有効量は、使用される特定の化合物の活性; 投与時間; 化合物の排出速度; 処置の持続時間; 化合物との組み合わせで使用される他の薬物、化合物、または材料; 処置される患者の疾患または障害の状況、年齢、性別、体重、状態、全身的健康、および既往歴; ならびに医学分野において周知である同様の要因などの要因によって変動しうる。最適な治療応答を与えるように投与レジメンを調整することができる。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよく、治療状況による必要性に応じて用量を比例的に減少させてもよい。本発明の治療用化合物の有効量範囲の非限定的な例は約0.01mg/kg〜100mg/kg体重/日である。当業者は、関連性のある要因を検討して、過度の実験なしに治療用化合物の有効量に関する決定を行うことができるであろう。
【０２２９】
化合物を1日数回の頻度で動物に投与してもよく、あるいはより少ない頻度で、例えば1日1回、週1回、2週間に1回、月に1回、またはさらに少ない頻度で、例えば数ヶ月に1回、さらには年1回未満で投与してもよい。1日当たりに投与される化合物の量を非限定的な例では毎日、隔日、2日毎、3日毎、4日毎、または5日毎に投与することができるということが理解されよう。例えば、隔日投与では、1日当たり5mgの用量を月曜日に開始し、1日当たり5mgの第1の後続用量を水曜日に投与し、1日当たり5mgの第2の後続用量を金曜日に投与することができる。投与頻度は、当業者には自明であり、処置される疾患の種類および重症度、動物の種類および年齢などであるがそれに限定されないいくつかの要因に依存する。
【０２３０】
本発明の薬学的組成物中の有効成分の実際の投与量レベルを、特定の患者に対する所望の治療応答、所望の組成、および所望の投与様式を実現するために有効であって、該患者に毒性を示すことのない、有効成分の量を得るために変動させることができる。
【０２３１】
当技術分野において通常の技能を有する医師、例えば内科医または獣医は、所要の薬学的組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、内科医または獣医は、薬学的組成物中で使用される本発明の化合物の用量を所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることができる。
【０２３２】
特定の態様では、投与が容易でかつ投与量が均一であることから、単位剤形で本化合物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される単位剤形とは、処置される患者用の単位剤形として適した物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生成するように計算された所定量の治療用化合物を、所要の薬学的媒体との組み合わせで含む。本発明の単位剤形は(a) 治療用化合物の独自の特徴、および実現すべき特定の治療効果、ならびに(b) 患者における疾患または障害の処置用に該治療用化合物を調合/製剤化する分野に内在する限界により決定づけられ、かつそれに直接依存する。
【０２３３】
特定の態様では、本発明の組成物は、1日当たり1〜5回またはそれ以上の回数の範囲の投与頻度で患者に投与される。他の態様では、本発明の組成物は、1日1回、2日に1回、3日に1回〜週1回、および2週間に1回を含むがそれに限定されない範囲の投与頻度で患者に投与される。当業者には、本発明の様々な組み合わせ組成物の投与頻度が、年齢、処置すべき疾患または障害、性別、全身的健康、および他の要因を含むがそれに限定されない多くの要因に応じて対象毎に異なるということは自明であろう。したがって、本発明は、任意の特定の投与レジームに限定されると解釈されるべきではなく、任意の患者に投与される正確な投与頻度および組成物は、主治医が患者に関するすべての他の要因を考慮に入れて決定する。
【０２３４】
投与用の本発明の化合物は、約1mg〜約7,500mg、約20mg〜約7,000mg、約40mg〜約6,500mg、約80mg〜約6,000mg、約100mg〜約5,500mg、約200mg〜約5,000mg、約400mg〜約4,000mg、約800mg〜約3,000mg、約1mg〜約2,500mg、約2mg〜約2,000mg、約5mg〜約1,000mg、約10mg〜約750mg、約20mg〜約600mg、約30mg〜約500mg、約40mg〜約400mg、約50mg〜約300mg、約60mg〜約250mg、約70mg〜約200mg、約80mg〜約150mg、およびそれらの間のあらゆる整数単位または非整数単位の範囲でありうる。
【０２３５】
いくつかの態様では、本発明の化合物の用量は約0.5mg〜約5,000mgである。いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物に使用される本発明の化合物の用量は約5,000mg未満、または約4,000mg未満、または約3,000mg未満、または約2,000mg未満、または約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約200mg未満、または約50mg未満である。同様に、いくつかの態様では、本明細書に記載の第2の化合物の用量は約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約400mg未満、または約300mg未満、または約200mg未満、または約100mg未満、または約50mg未満、または約40mg未満、または約30mg未満、または約25mg未満、または約20mg未満、または約15mg未満、または約10mg未満、または約5mg未満、または約2mg未満、または約1mg未満、または約0.5mg未満、およびそれらの間のあらゆる整数単位もしくは分数単位である。
【０２３６】
特定の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を単独でまたは第2の薬剤との組み合わせで保持する容器と、患者において疾患または障害の1つまたは複数の症状を処置する、予防する、または減少させるために該化合物を使用するための説明書とを含む、包装された薬学的組成物に関する。
【０２３７】
「容器」という用語は、薬学的組成物を保持するための、または安定性もしくは水分吸収を管理するための任意の入れ物を含む。例えば、特定の態様では、容器は、二重室中に存在する薬学的組成物、例えば液体(溶液および懸濁液)、半固体、凍結乾燥した固体、溶液、および粉末、または凍結乾燥製剤を収容する包装である。他の態様では、容器は、薬学的組成物を収容する包装ではなく、すなわち、容器は、包装された薬学的組成物または包装されていない薬学的組成物と該薬学的組成物の使用説明書とを収容するボックスまたはバイアルなどの入れ物である。さらに、包装技術は当技術分野において周知である。薬学的組成物の使用説明書が、該薬学的組成物を収容する包装上に含まれうるものであり、これにより該説明書と包装製品との機能的関係性が増加するということを理解すべきである。しかし、説明書が、所期の機能を果たす化合物の能力、例えば患者における疾患または障害の処置、予防、または減少を実行する能力に関する情報を含みうるということを理解すべきである。
【０２３８】
投与
本発明のいずれかの組成物の投与経路としては吸入、経口、経鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜(例えば舌下、舌、(経)頬側、(経)尿道、膣内(例えば経膣および膣周囲)、鼻腔(内)、ならびに(経)直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、くも膜下腔内、硬膜外、胸膜内、腹腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、ならびに局所投与が挙げられる。
【０２３９】
好適な組成物および剤形としては例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、乳剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ剤、経皮パッチ剤、ゲル剤、散剤、ペレット剤、マグマ剤、舐剤、クリーム剤、ペースト剤、プラスター剤、ローション剤、ディスク剤、坐薬、経鼻または経口投与用液体スプレー剤、吸入用乾燥粉末製剤またはエアロゾル製剤、膀胱内投与用組成物および製剤などが挙げられる。本発明において有用であろう製剤および組成物は、本明細書に記載の特定の製剤および組成物に限定されないと理解すべきである。
【０２４０】
経口投与
経口適用では、錠剤、糖剤、液剤、液滴剤、カプセル剤、カプレット剤、およびゲルカプセル剤が特に好適である。経口投与に好適な他の製剤としては粉末もしくは顆粒製剤、水性もしくは油性懸濁液剤、水性もしくは油性溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、練り歯磨き剤、洗口剤、コーティング、オーラルリンス、または乳剤が挙げられるがそれに限定されない。経口的使用が意図される組成物は、当技術分野において公知である任意の方法に従って調製可能であり、そのような組成物は、錠剤の製造に好適である、不活性で、無毒で、一般に安全と見なされる(GRAS)、薬学的賦形剤からなる群より選択される1つまたは複数の剤を含みうる。そのような賦形剤としては例えば、乳糖などの不活性希釈剤; コーンスターチなどの造粒剤および崩壊剤; デンプンなどの結合剤; ならびにステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。
【０２４１】
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは、対象の胃腸管内での遅延崩壊を実現することで有効成分の持続放出および吸収を実現するように公知の方法を使用してコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの材料を使用して錠剤をコーティングすることができる。さらに、例えば、米国特許第4,256,108号; 第4,160,452号; および第4,265,874号に記載の方法を使用して錠剤をコーティングすることで浸透圧制御放出錠剤を形成することができる。錠剤は、甘味料、香味料、着色料、保存料、または薬学的に上品で口当たりの良い調製物を与えるためのこれらの何らかの組み合わせをさらに含みうる。有効成分を含む硬カプセル剤は、ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製可能である。カプセル剤は有効成分を含むものであり、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなどの不活性固体希釈剤を例えば含むさらなる成分をさらに含みうる。
【０２４２】
有効成分を含む硬カプセル剤は、ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製可能である。そのような硬カプセル剤は有効成分を含むものであり、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなどの不活性固体希釈剤を例えば含むさらなる成分をさらに含みうる。
【０２４３】
有効成分を含む軟ゼラチンカプセル剤は、動物由来コラーゲンからのまたはセルロースの変性型であるヒプロメロースからのゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製可能であり、ゼラチンと、水と、ソルビトールまたはグリセリンなどの可塑剤との任意的な混合物を使用して製造可能である。そのような軟カプセル剤は有効成分を含むものであり、有効成分は水、またはピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などの油媒体と混合されていてもよい。
【０２４４】
経口投与では、本発明の化合物は、結合剤; 充填剤; 潤滑剤; 崩壊剤; または湿潤剤などの薬学的に許容される賦形剤によって通常の手段で調製される錠剤またはカプセル剤の形態でありうる。所望であれば、錠剤を好適な方法およびコーティング材料、例えばペンシルベニア州ウエストポイントのColorconから入手可能なOPADRY(登録商標)フィルムコーティングシステム(例えばOPADRY(登録商標)OY型、OYC型、有機腸溶性OY-P型、水性腸溶性OY-A型、OY-PM型、およびOPADRY(登録商標)White、32K18400)を使用してコーティングすることができる。他社からの同様の種類のフィルムコーティングまたはポリマー製品が使用可能であると理解されよう。
【０２４５】
有効成分を含む錠剤は、有効成分を場合によっては1つまたは複数のさらなる成分と共に圧縮または成形することによって例えば作製可能である。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、賦形剤、界面活性剤、および分散剤のうち1つまたは複数と場合によって混合されている粉末調製物または顆粒調製物などの易流動性形態の有効成分を好適な装置中で圧縮することによって調製可能である。成形錠剤は、有効成分と、薬学的に許容される担体と、少なくとも混合物を湿らせるために十分な液体との混合物を好適な装置中で成形することによって調製可能である。錠剤の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤としては不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤、結合剤、ならびに潤滑剤が挙げられるがそれに限定されない。公知の分散剤としてはジャガイモデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の界面活性剤としてはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の希釈剤としては炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、結晶セルロース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、およびリン酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の造粒剤および崩壊剤としてはコーンスターチおよびアルギン酸が挙げられるがそれに限定されない。公知の結合剤としてはゼラチン、アラビアゴム、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるがそれに限定されない。公知の潤滑剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、およびタルクが挙げられるがそれに限定されない。
【０２４６】
有効成分の出発粉末または他の粒子状材料を改質するための造粒技術は薬学分野において周知である。通常、粉末を結合剤材料と混合して、「造粒物」と呼ばれるより大きく恒久的で易流動性の凝集体または顆粒にする。例えば、溶媒を使用する「湿式」造粒プロセスは、粉末を結合剤材料と組み合わせ、かつ、湿式顆粒体を形成させる条件下で水または有機溶媒で湿潤させること、次に顆粒体から溶媒を必ず蒸発させることを一般に特徴とする。
【０２４７】
一般に、溶融造粒は、本質的に添加される水または他の液体溶媒の非存在下で粉末材料または他の材料の造粒を促進するための、室温で固体または半固体である(すなわち相対的に低い軟化点または融点の範囲を有する)材料の使用に本質がある。低融点固体は、融点範囲の温度に加熱される際に液化して結合剤または造粒媒体として作用する。液化固体は、それが接触する粉末材料の表面上に拡散し、冷却時に、初期材料が一緒に結合した固体顆粒体を形成する。次に、得られた溶融造粒物を、経口剤形を調製するために、錠剤プレスに供するかまたはカプセル封入することができる。溶融造粒は、固体分散体または固溶体を形成することで有効成分(すなわち薬物)の溶解速度およびバイオアベイラビリティを向上させる。
【０２４８】
米国特許第5,169,645号では、改善された流動性を有する直接圧縮性ワックス含有顆粒剤が開示されている。顆粒剤は、ワックスを溶融物中で特定の流動性向上添加剤と混合した後、混合物を冷却および造粒する際に得られる。特定の態様では、ワックスと添加剤との溶融組み合わせ中でワックス自体のみが溶融し、他の場合では、ワックスと添加剤との両方が溶融する。
【０２４９】
本発明はまた、本発明の方法の範囲内で有用な1つまたは複数の化合物の遅延放出を行う層と、本発明の方法の範囲内で有用な1つまたは複数の化合物の即時放出を行うさらなる層とを含む、多層錠剤を含む。有効成分が封入されることでその遅延放出を確実にする胃不溶性組成物を、ワックス/pH感受性ポリマー混合物を使用して得ることができる。
【０２５０】
経口投与用の液体調製物は溶液剤、シロップ剤、または懸濁液剤の形態でありうる。液体調製物は、懸濁化剤(例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、または硬化食用脂); 乳化剤(例えばレシチンまたはアラビアゴム); 非水性媒体(例えばアーモンド油、油性エステル、またはエチルアルコール); および保存料(例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)などの薬学的に許容される添加剤によって通常の手段で調製可能である。経口投与に好適である本発明の薬学的組成物の液体製剤は、液体形態、または使用前に水もしくは別の好適な媒体による再構成が意図される乾燥製剤の形態で調製、包装、または販売可能である。
【０２５１】
非経口投与
本明細書において使用される、薬学的組成物の「非経口投与」は、対象の組織を物理的に開口させること、および組織中の開口部を通じた薬学的組成物の投与を特徴とする、任意の投与経路を含む。したがって、非経口投与としては、組成物の注射、外科的切開を通じての組成物の適用、組織貫通性非外科的創傷を通じての組成物の適用などによる薬学的組成物の投与が挙げられるがそれに限定されない。特に、非経口投与は、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および腎透析注入技術を含むがそれに限定されないものと想定される。
【０２５２】
非経口投与に好適な薬学的組成物の製剤は、有効成分と滅菌水または滅菌等張食塩水などの薬学的に許容される担体との組み合わせを含む。そのような製剤は、ボーラス投与または連続投与に好適な形態で調製、包装、または販売可能である。注射用製剤は、例えばアンプル中の、または保存料を収容する複数用量容器中の単位剤形で調製、包装、または販売可能である。注射用製剤は、患者管理鎮痛(PCA)装置などの装置として調製、包装、または販売してもよい。非経口投与用製剤としては懸濁液剤、溶液剤、油性または水性媒体中乳剤、ペースト剤、および埋め込み式持続放出または生分解性製剤が挙げられるがそれに限定されない。そのような製剤は、懸濁化剤、安定剤、または分散剤を含むがそれに限定されない1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。非経口投与用製剤の一態様では、有効成分は、再構成組成物の非経口投与前に好適な媒体(例えば滅菌パイロジェンフリー水)で再構成される乾燥(すなわち粉末または顆粒)形態で与えられる。
【０２５３】
薬学的組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液剤または溶液剤の形態で調製、包装、または販売可能である。この懸濁液剤または溶液剤は、公知の技術に従って製剤化可能であり、有効成分以外にも本明細書に記載の分散剤、湿潤剤、または懸濁化剤などのさらなる成分を含みうる。そのような滅菌注射用製剤は、例えば水または1,3-ブタンジオールなどの無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒を使用して調製可能である。他の許容される希釈剤および溶媒としてはリンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、および合成モノグリセリドまたはジグリセリドなどの不揮発性油が挙げられるがそれに限定されない。有用な他の非経口投与可能な製剤としては、有効成分を組換えヒトアルブミン、流動ゼラチン中の微結晶形態として、リポソーム調製物として、または生分解性ポリマー系の一成分として含む製剤が挙げられる。持続放出または埋め込み用組成物は、乳濁液、イオン交換樹脂、難溶性ポリマー、または難溶性塩などの薬学的に許容されるポリマー材料または疎水性材料を含みうる。
【０２５４】
局所投与
薬品の局所投与の障壁は表皮の角質層である。角質層は、タンパク質、コレステロール、スフィンゴ脂質、遊離脂肪酸、および様々な他の脂質で構成される抵抗性の高い層であり、角化細胞および生細胞を含む。角質層を通じた化合物の浸透率(流量)を制限する要因の1つは、皮膚表面上に付加または適用可能な活性物質の量である。皮膚の単位面積当たりに適用される活性物質の量が多いほど、皮膚表面と皮膚の下層との間の濃度勾配が大きくなり、したがって皮膚を通じての活性物質の拡散力が大きくなる。したがって、比較的大きな濃度の有効物質を含む製剤は、比較的小さな濃度を有するが他のすべてのことが同じである製剤よりも、皮膚を通じて活性物質をより多く、より一貫した比率で浸透させる可能性が高い。
【０２５５】
局所投与に好適な製剤としては液体製剤または半液体製剤、例えば、リニメント剤、ローション剤、水中油型乳剤または油中水型乳剤、例えばクリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤など、および溶液剤または懸濁液剤が挙げられるがそれに限定されない。局所投与可能な製剤は例えば約1%〜約10%(w/w)の有効成分を含みうるが、有効成分の濃度の高さは溶媒中の有効成分の溶解度限界と同じであることがある。局所投与用製剤は、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。
【０２５６】
浸透促進剤を使用することができる。これらの材料は、皮膚を通じた薬物の浸透率を増大させる。当技術分野における典型的な促進剤としてはエタノール、グリセロールモノラウレート、PGML(ポリエチレングリコールモノラウレート)、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。他の促進剤としてはオレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質、またはN-メチル-2-ピロリドンが挙げられる。
【０２５７】
本発明のいくつかの組成物の局所送達に許容される1つの媒体はリポソームを含みうる。リポソームの組成およびそれらの使用は当技術分野において公知である(すなわち米国特許第6,323,219号)。
【０２５８】
代替態様では、局所的に活性な薬学的組成物を、補助剤、抗酸化剤、キレート剤、界面活性剤、発泡剤、湿潤剤、乳化剤、増粘剤、緩衝剤、保存料などの他の成分と組み合わせてもよい。他の態様では、浸透促進剤が組成物に含まれており、浸透促進剤を欠く組成物に比べて角質層中へのおよび角質層を通じた有効成分の経皮浸透を向上させるうえで有効である。オレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質、またはN-メチル-2-ピロリドンを含む様々な浸透促進剤が当業者に公知である。別の局面では、組成物はハイドロトロープ剤をさらに含みうるものであり、ハイドロトロープ剤は、角質層の構造の無秩序を増加させるように機能し、したがって角質層を通じた輸送を増加させる。イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、またはナトリウムキシレンスルホネートなどの様々なハイドロトロープ剤が当業者に公知である。
【０２５９】
局所的に活性な薬学的組成物は、所望の変化を行うために有効な量で適用すべきである。本明細書において使用される「有効量」とは、変化が望まれる皮膚表面の領域を覆うために十分な量を意味するものとする。有効化合物は組成物の約0.0001重量%〜約15重量%の量で存在すべきである。例えば、組成物の約0.0005%〜約5%の量で存在すべきであり、例えば、組成物の約0.001%〜約1%の量で存在すべきである。当該化合物は合成由来でも天然由来でもよい。
【０２６０】
頬側投与
本発明の薬学的組成物は、頬側投与に好適な製剤として調製、包装、または販売可能である。そのような製剤は、例えば従来の方法を使用して作製される錠剤または舐剤の形態であることができ、例えば0.1〜20%(w/w)の有効成分を含むことができ、残りは経口的に溶解性または分解性の組成物、ならびに場合によっては本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分を含む。あるいは、頬側投与に好適な製剤は、有効成分を含む、粉末、またはエアゾール化もしくは微粒化した溶液もしくは懸濁液を含みうる。そのような粉末化製剤、エアゾール化製剤、またはエアゾール化製剤は、分散時に約0.1〜約200ナノメートルの範囲の平均粒径または液滴径を示しうるし、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。本明細書に記載の製剤の例は網羅的なものではなく、本発明は、本明細書に記載されていないが当業者に公知であるこれらのおよび他の製剤のさらなる修正を含むものと理解されよう。
【０２６１】
直腸投与
本発明の薬学的組成物は、直腸投与に好適な製剤として調製、包装、または販売可能である。そのような組成物は例えば坐薬、停留浣腸製剤、および直腸または結腸洗浄用溶液剤の形態でありうる。
【０２６２】
坐薬製剤は、有効成分と、普通の室温(すなわち約20℃)で固体でありかつ対象の直腸温度(すなわち健康なヒトでは約37℃)で液体である非刺激性の薬学的に許容される賦形剤とを組み合わせることで作製可能である。好適な薬学的に許容される賦形剤としてはカカオバター、ポリエチレングリコール、および様々なグリセリドが挙げられるがそれに限定されない。坐薬製剤は、抗酸化剤および保存料を含むがそれに限定されない様々なさらなる成分をさらに含みうる。
【０２６３】
停留浣腸製剤、または直腸もしくは結腸洗浄用溶液剤は、有効成分と薬学的に許容される液体担体とを組み合わせることで作製可能である。当技術分野において周知のように、浣腸製剤は、対象の直腸の解剖学的形態に適応した送達装置を使用して投与可能であり、該送達装置内に包装可能である。浣腸製剤は、抗酸化剤および保存料を含むがそれに限定されない様々なさらなる成分をさらに含みうる。
【０２６４】
さらなる投与形態
本発明のさらなる剤形としては米国特許第6,340,475号、第6,488,962号、第6,451,808号、第5,972,389号、第5,582,837号、および第5,007,790号に記載の剤形が挙げられる。本発明のさらなる剤形としては米国特許出願公開第20030147952号、第20030104062号、第20030104053号、第20030044466号、第20030039688号、および第20020051820号に記載の剤形も挙げられる。本発明のさらなる剤形としてはPCT出願第03/35041号、第03/35040号、第03/35029号、第03/35177号、第03/35039号、第02/96404号、第02/32416号、第01/97783号、第01/56544号、第01/32217号、第98/55107号、第98/11879号、第97/47285号、第93/18755号、および第90/11757号に記載の剤形も挙げられる。
【０２６５】
制御放出製剤および薬物送達システム
特定の態様では、本発明の組成物および/または製剤は短期放出製剤、急速放出製剤、ならびに制御放出製剤、例えば持続放出製剤、遅延放出製剤、およびパルス放出製剤でありうるがそれに限定されない。
【０２６６】
持続放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、長期間にわたって薬物を徐々に放出し、かつ長期間にわたって実質的に一定の薬物の血中レベルを必ずではないが生じさせうる、薬物製剤を意味する。期間は1ヶ月以上の長さでありうるものであり、ボーラス形態で投与される同じ量の剤よりも長い放出であるべきである。
【０２６７】
持続放出では、本化合物を、本化合物に持続放出性を与える好適なポリマーまたは疎水性材料を用いて製剤化することができる。したがって、本発明の方法で使用される化合物を、微粒子剤の形態で例えば注射によって、またはオブラート剤もしくはディスク剤の形態で埋め込みによって、投与することができる。
【０２６８】
本発明の特定の態様では、本発明の範囲内で有用な化合物を、持続放出製剤を使用して、単独でまたは別の薬剤との組み合わせで対象に投与する。
【０２６９】
遅延放出という用語は、その通常の意味で本明細書において使用されるものであり、薬物投与後のある程度の遅延後に薬物の初期放出を行い、かつ約10分〜約12時間の遅延を必ずではないが含みうる、薬物製剤を意味する。
【０２７０】
パルス放出という用語は、その通常の意味で本明細書において使用されるものであり、薬物投与後に薬物のパルス状血漿プロファイルを生成するように薬物の放出を行う薬物製剤を意味する。
【０２７１】
即時放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、薬物投与後直ちに薬物の放出を行う薬物製剤を意味する。
【０２７２】
本明細書において使用される短期とは、約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分、およびそれらの間のあらゆる整数単位または非整数単位までの、任意の期間を意味する。
【０２７３】
本明細書において使用される急速とは、薬物投与後約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分、およびそれらの間のあらゆる整数単位または非整数単位までの、任意の期間を意味する。
【０２７４】
当業者は、本明細書に記載の具体的な手順、態様、請求項、および実施例の数多くの等価物を認識するであろうし、または単なる日常的な実験を使用してそれらを確認することができるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内にあると考えられ、かつ本明細書に添付される特許請求の範囲によって網羅されると考えられた。例えば、反応時間、反応サイズ/体積、および溶媒などの実験試薬、触媒、圧力、雰囲気条件、例えば窒素雰囲気、ならびに還元剤/酸化剤を含むがそれに限定されない反応条件を、当技術分野で認識されている代替物によってかつ単なる日常的な実験を使用して修正することが、本出願の範囲内にあると理解すべきである。
【０２７５】
本明細書中のどこで値および範囲が示されるとしても、範囲という形での記述が、単に便宜および簡潔さを目的としており、本発明の範囲に対する硬直的な制限と解釈されるべきではないということを理解すべきである。したがって、これらの値および範囲が包含するすべての値および範囲は、本発明の範囲内に包含されるように意図されている。さらに、これらの範囲内にあるすべての値、および値の範囲の上限または下限も、本出願によって想定される。範囲に関する記述は、すべての可能な部分範囲、およびその範囲内の個々の数値、ならびに適切であれば範囲内の数値の非整数を具体的に開示したものと見なすべきである。例えば、1〜6などの範囲に関する記述は、1〜3、1〜4、1〜5、2〜4、2〜6、3〜6などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を具体的に開示したものと考えるべきである。このことは範囲の幅に関係なく適用される。
【０２７６】
以下の実施例は本発明の局面をさらに示す。しかし、それらは、本明細書に記載の本発明に関する教示または開示を限定するものでは決してない。
【実施例】
【０２７７】
ここで、本発明を以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は例示目的でのみ示されるものであり、本発明はこれらの実施例に限定されず、むしろ、本明細書に示される教示の結果として明白なすべての変形を包含する。
【０２７８】
材料および方法
本発明の例示的化合物を調製および/または試験する上で、以下の手順を利用することができる。絶対立体化学配置が本明細書に開示される化合物については、キラリティーの割り当ては、該化合物のX線結晶構造解析による特性評価、または、化合物合成における鏡像異性的および/もしくはジアステレオ異性的に純粋なキラル中間体の使用に基づく。
【０２７９】
実施例1
2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000105
【０２８０】
2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシ安息香酸メチル
2019534291.tif 000106
5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸メチル(10.83g、50mmol、米国特許出願公開第20100168080号に従って調製)、臭化ベンジル(9.4mL、55mmol)、および炭酸カリウム(13.8g、100mmol)のDMF(100ml)中混合物を室温で終夜攪拌した。系を濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をジクロロメタン(200mL)に溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシ安息香酸メチルを白色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(13.8g、収率90%、m/z実測値: 307 [M+H]+)。
2019534291.tif 000107
【０２８１】
2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシ安息香酸
2019534291.tif 000108
2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシ安息香酸メチル(12.28g、40mmol)のジオキサン(250mL)溶液にLiOH水溶液(2M溶液40mL)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧除去し、内容物を1N HCl水溶液(90mL)で酸性化した。析出物を濾過し、水(100mL)で洗浄し、風乾させて2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシ安息香酸を白色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(11.6g、収率98%、m/z実測値: 293 [M+H]+)。
2019534291.tif 000109
【０２８２】
2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシベンゾイルクロリド
2019534291.tif 000110
2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシ安息香酸(5.84g、20mmol)および塩化チオニル(15mL)の混合物を80℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物をトルエンとの共沸蒸留(2x20mL)に供した後、2時間高真空乾燥させて2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシベンゾイルクロリドを得て、これをさらに精製せずに使用した(5.85g、定量)。
【０２８３】
2-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシフェニル)-4H-ピラン-4-オン
2019534291.tif 000111
LiHMDS(36ml、34mL、THF中1.06M)の無水THF(50mL)溶液にアルゴン下、-78℃(ドライアイス/アセトン浴)でエチル (Z)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノエート(2.78g、15mmol)および2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシベンゾイルクロリド(4.67g、15mmol)の無水THF 50mL溶液を10分かけて滴下した。ドライアイス/アセトン浴を取り除き、溶液を室温に30分かけて昇温させた。反応混合物にジエチルエーテル(100mL)、続いて3N HCl水溶液(60mL、180mmol)を加え、内容物を終夜攪拌した。有機溶媒を20℃未満で減圧除去し、水層が塩基性pHに到達するまで内容物を飽和炭酸水素塩水溶液で処理し、系を10分間激しく攪拌した。析出物を濾過し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して濃橙色残渣(6.5g)を得た。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10%→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して2-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシフェニル)-4H-ピラン-4-オンを橙色固体として得て、これをメタノール(30mL)から結晶化して2-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシフェニル)-4H-ピラン-4-オンを白色固体として得た(2.49g、収率40%、m/z実測値: 415 [M+H]+)。
2019534291.tif 000112
【０２８４】
エチル 6-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000113
2-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシフェニル)-4H-ピラン-4-オン(208mg、0.5mmol)のAcOH/EtOH(10mL、2:3比)中混合物にD,L-バリノール(76mg、0.75mmol)を加え、内容物を4時間還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 6-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを橙色固体として得て、これをメタノール(30mL)からの結晶化により収集してエチル 6-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを白色泡状物として得た(125mg、収率50%、m/z実測値: 500 [M+H]+)。
2019534291.tif 000114
【０２８５】
エチル 6-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000115
エチル 6-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(100mg、0.20mmol)および10% Pd/C(50mg)のエタノール(10mL)中混合物をParr振盪装置を使用して2psiで5分間水素添加した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、減圧濃縮してエチル 6-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを得て、これをさらに精製せずに使用した(82mg、収率99%、m/z実測値: 410 [M+H]+)。
2019534291.tif 000116
【０２８６】
エチル 2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート
2019534291.tif 000117
エチル 6-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(60mg、0.15mmol)およびPh3P(78mg、0.3mmol)およびトリエチルアミン(0.2mL)の無水ジクロロメタン(20mL)中混合物に0℃でDIAD(60uL、0.3mmol)を滴下し、内容物をアルゴン下、室温で6時間攪拌した。追加のPPh3(78mg)およびDIAD(60uL、0.3mmol)を加え、さらに16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを得た(27mg、収率50%、m/z実測値: 392 [M+H]+)。
2019534291.tif 000118
【０２８７】
実施例2
2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000119
エチル 2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(16mg、0.04mmol)のジオキサン(3mL)中混合物にLiOH水溶液(0.2mL中7mg、0.4mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水(2mL)に溶解させ、10℃に冷却し、1N HCl水溶液でpH 2〜3に酸性化した。析出物を濾過し、水2mLで洗浄し、析出物を減圧乾燥させて2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として得た(13mg、収率87%、m/z実測値: 364 [M+H]+)。
2019534291.tif 000120
【０２８８】
実施例3
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000121
【０２８９】
実施例4
(S)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000122
鏡像異性体混合物100mgを、調整剤として40% EtOH(0.1% NH3水溶液)を使用するAD-Hカラム上でのSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)で分離して、(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として(早期溶離鏡像異性体、17.6mg、17%、m/z実測値: 364 [M+H]+)、(S)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として得た(後期溶離鏡像異性体、11mg、11%、m/z実測値: 364 [M+H]+)。
【０２９０】
実施例3: (R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸。m/z実測値: 364 [M+H]+。
2019534291.tif 000123
【０２９１】
実施例4: (S)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸。m/z実測値: 364 [M+H]+。
2019534291.tif 000124
【０２９２】
2-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-メトキシフェニル)-4H-ピラン-4-オンおよび適切なアミンから(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸および(S)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸と同様にして以下の実施例を調製した。
【０２９３】
実施例5
2-クロロ-7-イソブチル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000125
m/z実測値: 378 [M+H]+。
2019534291.tif 000126
【０２９４】
実施例6
(S)-2-クロロ-7-イソブチル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000127
【０２９５】
実施例7
(R)-2-クロロ-7-イソブチル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000128
鏡像異性体混合物84mgを、調整剤として35% EtOH(0.1% NH3水溶液)を使用するASカラム上でのSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)で分離して、(S)-2-クロロ-7-イソブチル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として(早期溶離鏡像異性体、42mg、50%、m/z実測値: 378 [M+H]+)、(R)-2-クロロ-7-イソブチル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として得た(後期溶離鏡像異性体、40mg、47%、m/z実測値: 378 [M+H]+)。
【０２９６】
実施例6: (S)-2-クロロ-7-イソブチル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸。m/z実測値: 378 [M+H]+。
2019534291.tif 000129
【０２９７】
実施例7: (R)-2-クロロ-7-イソブチル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸。m/z実測値: 378 [M+H]+。
2019534291.tif 000130
【０２９８】
実施例8
2-クロロ-7-エチル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000131
m/z実測値: 350 [M+H]+。
2019534291.tif 000132
【０２９９】
実施例9
2-クロロ-7-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000133
m/z実測値: 352 [M+H]+。
2019534291.tif 000134
【０３００】
実施例10
2-クロロ-7-シクロブチル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000135
m/z実測値: 376 [M+H]+。
2019534291.tif 000136
【０３０１】
実施例11
2-クロロ-7-(イソプロポキシメチル)-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000137
m/z実測値: 394 [M+H]+。
2019534291.tif 000138
【０３０２】
実施例12
6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000139
m/z実測値: 378 [M+H]+。
2019534291.tif 000140
【０３０３】
実施例13
11-クロロ-10-メトキシ-2-オキソ-5a,6,7,7a-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[f]シクロブタ[b]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-3-カルボン酸
2019534291.tif 000141
m/z実測値: 348 [M+H]+。
2019534291.tif 000142
【０３０４】
実施例14
12-クロロ-11-メトキシ-2-オキソ-5a,7,8,8a-テトラヒドロ-2H,6H-ベンゾ[f]シクロペンタ[b]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-3-カルボン酸
2019534291.tif 000143
m/z実測値: 362 [M+H]+。
2019534291.tif 000144
【０３０５】
実施例15
2-フルオロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000145
【０３０６】
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブチル メタンスルホネート
2019534291.tif 000146
tert-ブチル N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)カルバメート(600mg、2.95mmol)およびトリエチルアミン(1.2mL、8.85mmol)を無水THF(30mL)に溶解させた。塩化メタンスルホニル(473mg、4.13mmol)を滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をH2O(25mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機画分を飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物tert-ブチル N-[1-(メタンスルホニルオキシ)-3-メチルブタン-2-イル]カルバメートを白色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(0.73g、収率89%、m/z実測値: 282 [M+H]+)。
【０３０７】
tert-ブチル (1-(4-フルオロ-2-ホルミル-5-メトキシフェノキシ)-3-メチルブタン-2-イル)カルバメート
2019534291.tif 000147
5-フルオロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(200mg、0.56mmol)および炭酸セシウム(840mg、2.59mmol)を無水DMF(5mL)に懸濁させ、室温で15分間攪拌した。tert-ブチル N-[1-(メタンスルホニルオキシ)-3-メチルブタン-2-イル]カルバメート(662mg、2.35mmol)およびヨウ化カリウム(20mg、0.12mmol)のDMF(1mL)溶液を加え、反応混合物を55℃で36時間加熱した。反応液をH2O(15mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機画分を飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5%→45% EtOAc/ヘキサン)で精製してtert-ブチル N-[1-(4-フルオロ-2-ホルミル-5-メトキシフェノキシ)-3-メチルブタン-2-イル]カルバメートを明黄色固体として得た(175mg、収率42%、m/z実測値: 356 [M+H]+)。
【０３０８】
7-フルオロ-3-イソプロピル-8-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン塩酸塩
2019534291.tif 000148
tert-ブチル N-[1-(4-フルオロ-2-ホルミル-5-メトキシフェノキシ)-3-メチルブタン-2-イル]カルバメート(175mg、0.49mmol)を無水CH2Cl2(2mL)に溶解させ、塩化水素溶液(1,4-ジオキサン中4M、0.62mL、2.46mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮し、さらにTHF(2x5mL)と共沸させた後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して7-フルオロ-3-イソプロピル-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサゼピン塩酸塩を明緑色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(0.11g、収率80%、m/z実測値: 238 [M+H]+)。
2019534291.tif 000149
【０３０９】
エチル 2-フルオロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7,12,12a-テトラヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート
2019534291.tif 000150
7-フルオロ-3-イソプロピル-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサゼピン塩酸塩(50mg、0.18mmol)およびエチル (2E)-2-(エトキシメチリデン)-3-オキソブタノエート(100mg、0.55mmol)を無水EtOH(1mL)に溶解させ、混合物をマイクロ波反応器中、115℃で2時間加熱した。混合物を濃縮して粗生成物エチル 2-フルオロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7,12,12a-テトラヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(0.07g、収率100%超、m/z実測値: 378 [M+H]+)。
【０３１０】
エチル 2-フルオロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート
2019534291.tif 000151
粗生成物エチル 2-フルオロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7,12,12a-テトラヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(0.07g、0.19mmol)を2-Me-THF(1mL)に溶解させ、p-クロラニル(54mg、0.22mmol)を加えた。混合物を70℃で3時間加熱した。反応液をEtOAc(15mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)、H2O(10mL)、飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。純粋な画分を一緒にし、EtOAc(3x30mL)で抽出し、減圧濃縮してエチル 2-フルオロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを黄色固体として得た(0.02g、収率25%、m/z実測値: 376 [M+H]+)。
2019534291.tif 000152
【０３１１】
2-フルオロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000153
エチル 2-フルオロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(17mg、0.05mmol)および水酸化リチウム一水和物(6mg、0.14mmol)をTHF/MeOH/H2O混合物(3:1:1、1mL)に懸濁させ、反応液を室温で2時間攪拌した。反応液を1N HCl水溶液(10mL)の添加により酸性化し、EtOAc(3x15mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して2-フルオロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を得た(9mg、収率57%、m/z実測値: 348 [M+H]+)。
2019534291.tif 000154
【０３１２】
2-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドおよび適切なメシル酸塩から2-フルオロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸と同様にして以下の実施例を調製した。
【０３１３】
実施例16
7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000155
m/z実測値: 330 [M+H]+。
2019534291.tif 000156
【０３１４】
実施例17
(R)-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000157
m/z実測値: 330 [M+H]+。
2019534291.tif 000158
【０３１５】
実施例18
(S)-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000159
m/z実測値: 330 [M+H]+。
2019534291.tif 000160
【０３１６】
実施例19
6-イソプロピル-10,11-ジメトキシ-2-オキソ-2,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[c]ピリド[1,2-a]アゼピン-3-カルボン酸
2019534291.tif 000161
【０３１７】
2-ブロモ-4,5-ジメトキシベンゾイルクロリド
2019534291.tif 000162
2-ブロモ-4,5-ジメトキシ安息香酸(5.22g、20mmol)および塩化チオニル(20mL)の混合物を3時間還流させた。過剰の塩化チオニルを減圧除去し、粗生成物をトルエン50mLから共沸させた後、2時間高真空乾燥させて所望の生成物2-ブロモ-4,5-ジメトキシベンゾイルクロリドを透明油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(5.6g、定量的収率)。
【０３１８】
エチル 6-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000163
LiHMDS(24mmol、22.6mL、THF中1.06M)の無水THF(30mL)溶液にアルゴン下、-78℃(ドライアイス/アセトン浴)でエチル (Z)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノエート(1.85g、10mmol)および2-ブロモ-4,5-ジメトキシベンゾイルクロリド(2.79g、10mmol)の無水THF 50mL溶液を10分かけて滴下した。ドライアイス/アセトン浴を取り除き、溶液を15分間昇温させた。反応混合物にジエチルエーテル(100mL)、続いて3N HCl水溶液(30mL、90mmol)を加え、内容物を終夜攪拌した。反応混合物を激しく攪拌しながらゆっくりと飽和炭酸水素塩水溶液(600mL)に注ぎ、水層が塩基性pHに到達するまで追加の固体炭酸水素ナトリウムを加えた。得られた系を10分間激しく攪拌した。析出物を濾過し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して濃橙色残渣(6.5g)を得た。順相SiO2クロマトグラフィー(10%→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して所望の生成物を橙色固体として得て(2.1g)、これをメタノール(20mL)から結晶化してエチル 6-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレートを明橙色固体として得た(1.56g、収率40%、m/z実測値: 383/385 [M+H]+)。
2019534291.tif 000164
【０３１９】
エチル 6-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-1-(4-メチルペンタ-1-エン-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000165
エチル 6-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(383mg、1mmol)のAcOH/EtOH(18mL、5:1比)中混合物にN-Boc-4-メチルペンタ-1-エン-3-アミン(300mg、1.5mmol)を加え、120℃で12時間還流させた。粗反応混合物を減圧濃縮し、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 6-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-1-(4-メチルペンタ-1-エン-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを黄色油状物として得た(139mg、収率30%、m/z実測値: 464/466 [M+H]+)。
2019534291.tif 000166
【０３２０】
エチル 6-イソプロピル-10,11-ジメトキシ-2-オキソ-2,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[c]ピリド[1,2-a]アゼピン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000167
エチル 6-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-1-(4-メチルペンタ-1-エン-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(93mg、0.2mmol)の無水THF(20mL)中攪拌溶液にアルゴン下で9-BBN(1.2mL、0.6mmol、THF中0.5M溶液)を滴下し、系を60℃で3時間加熱した。炭酸セシウム水溶液(1mL、2M溶液、2mmol)およびPd(dppf)Cl2(16mg、0.020mmol)を加え、終夜還流させた。溶媒を除去し、粗生成物を順相SiO2クロマトグラフィー(0%〜10% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 6-イソプロピル-10,11-ジメトキシ-2-オキソ-2,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[c]ピリド[1,2-a]アゼピン-3-カルボキシレートを白色泡状物として得た(40mg、収率52%、m/z実測値: 386 [M+H]+)。
2019534291.tif 000168
【０３２１】
6-イソプロピル-10,11-ジメトキシ-2-オキソ-2,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[c]ピリド[1,2-a]アゼピン-3-カルボン酸
2019534291.tif 000169
化合物エチル 6-イソプロピル-10,11-ジメトキシ-2-オキソ-2,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[c]ピリド[1,2-a]アゼピン-3-カルボキシレート(16mg、0.04mmol)のジオキサン(3mL)中混合物にLiOH水溶液(0.2mL中3.5mg、0.2mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水(2mL)に溶解させ、1N HCl水溶液でpH 2〜3に酸性化した。析出物を濾過し、水2mLで洗浄し、高真空乾燥させて6-イソプロピル-10,11-ジメトキシ-2-オキソ-2,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[c]ピリド[1,2-a]アゼピン-3-カルボン酸を白色固体として得た(9mg、収率60%、m/z実測値: 358 [M+H]+)。
2019534291.tif 000170
【０３２２】
実施例20
6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
2019534291.tif 000171
【０３２３】
5-ブロモ-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン
2019534291.tif 000172
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-オール(7.1g、34.3mmol)のDMF(50mL)中攪拌溶液に室温でCs2CO3(16.7g、51.4mmol)、続いて1-ブロモ-3-メトキシプロパン(6.29g、41.4mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間還流させた。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物を水(80mL)で希釈し、EtOAc(3x70mL)中で抽出した。有機画分を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させ、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→30% EtOAc/ヘキサン)で精製して5-ブロモ-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジンを帯黄白色固体として得た(6.11g、収率64%、m/z実測値: 280/282 [M+H]+)。
2019534291.tif 000173
【０３２４】
5-ブロモ-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン
2019534291.tif 000174
5-ブロモ-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン(7g、25mmol)の攪拌溶液にNaOMe(MeOH中25%溶液、57mL、251mmol)を加え、反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応をTLCおよびLCMSでモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、水(80mL)で希釈した後、EtOAc(3x70mL)で抽出した。有機画分を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させて5-ブロモ-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジンを黄色ゴム状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(6.8g、収率98%、m/z実測値: 276/278 [M+H]+)。
2019534291.tif 000175
【０３２５】
1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-オン
2019534291.tif 000176
5-ブロモ-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン(1g、3.63mmol)および3-メチルブタン-2-オン(0.94g、10.9mmol)のTHF(10mL)中攪拌溶液にNaOtBu(1.15g、12mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンバルーンを使用して室温で30分間脱気した。次に、反応混合物に室温でキサントホス(42mg、0.072mmol)、続いてPd2(dba)3(33mg、0.036mmol)を加えた。反応混合物を80℃に昇温させ、2時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、減圧蒸発させ、水(10mL)で希釈し、EtOAc(3x15mL)で抽出した。有機画分を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させ、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→30% EtOAc/ヘキサン)で精製して1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-オンを黄色油状物として得た(7.4g、10x1gスケール反応からの収率73%、m/z実測値: 282 [M+H]+)。
2019534291.tif 000177
【０３２６】
1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン
2019534291.tif 000178
1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-オン(7.4g、26.3mmol)のMeOH(60mL)中攪拌溶液に室温で酢酸アンモニウム(30.4g、395mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、反応混合物にNaCNBH3(3.26g、52.6mmol)を数回に分けて加え、室温で16時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物を減圧蒸発させ、氷冷水(80mL)で希釈し、EtOAc(3x100mL)中で抽出した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させて1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミンを褐色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(8.2g、収率100%超、m/z実測値: 283 [M+H]+)。
2019534291.tif 000179
【０３２７】
tert-ブチル (1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバメート
2019534291.tif 000180
1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン(8.2g、29mmol)のCH2Cl2(60mL)中攪拌溶液に0℃でトリエチルアミン(10mL、73mmol)、続いて二炭酸ジ-tert-ブチル(7.6g、35mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、反応をTLCでモニタリングした。反応混合物を水(90mL)で希釈し、CH2Cl2(3x50mL)中で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させ、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→20% EtOAc/ヘキサン)で精製してtert-ブチル (1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバメートを帯黄白色固体として得た(7.6g、68%、m/z実測値: 383 [M+H]+)。
2019534291.tif 000181
【０３２８】
tert-ブチル (1-(2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバメート
2019534291.tif 000182
tert-ブチル (1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバメート(6.6g、17mmol)の酢酸(50mL)中攪拌溶液に室温で酢酸ナトリウム(1.41g、17.3mmol)、続いて臭素(0.88mL、17mmol)を加え、反応液を1時間攪拌した。反応をTLCおよびLCMSでモニタリングした。反応混合物を、pH 10〜12に到達するまで飽和NaHCO3水溶液を使用して塩基性化した。反応混合物をCH2Cl2(3x50mL)で抽出した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させた。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0〜15% EtOAc/ヘキサン)で精製してtert-ブチル (1-(2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバメートを褐色ゴム状物として得た(4.1g、52%、m/z実測値: 461/463 [M+H]+)。
2019534291.tif 000183
【０３２９】
tert-ブチル (1-(2-ホルミル-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバメート
2019534291.tif 000184
tert-ブチル (1-(2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバメート(500mg、1.08mmol)を無水THF(25mL)に溶解させ、溶液をヒートガンで穏やかに昇温させて固体を完全に溶解させた。反応液を-78℃に冷却し(ドライアイス/アセトン浴)、n-BuLi(ヘキサン中1.6M溶液、1.69mL、2.71mmol)を滴下した。混合物を-78℃で15分間攪拌した。ジメチルホルムアミド(0.12mL、1.63mmol)を滴下し、反応液を-78℃で10分間攪拌した後、室温に昇温させ、さらに10分間攪拌した。反応混合物を激しく攪拌しながら氷水(150mL)に滴下した。析出物を濾過して白色固体を得た。濾過ケークをEtOAc(2x5mL)で洗い落とし、残渣をEtOAc(3x10mL)で抽出して残留水を除去した。EtOAc溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してtert-ブチル (1-(2-ホルミル-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバメートを白色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(455mg、92%、m/z実測値: 411 [M+H]+)。
【０３３０】
6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン
2019534291.tif 000185
tert-ブチル (1-(2-ホルミル-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバメート(450mg、1.10mmol)を室温でCH2Cl2(10mL)に溶解させ、塩化水素(1,4-ジオキサン中4M溶液、822μL、3.29mmol)(4M/ジオキサン)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、水(30mL)で処理し、pH 10〜12まで飽和NaHCO3水溶液を使用して塩基性化した。混合物をCH2Cl2(3x50mL)で抽出し、一緒にした有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させ、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5〜60% EtOAc/ヘキサン)で精製して6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-1,7-ナフチリジンを黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(129mg、41%、m/z実測値: 293 [M+H]+)。
【０３３１】
エチル 6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
2019534291.tif 000186
6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン(129mg、0.441mmol)およびエチル (2E)-2-(エトキシメチリデン)-3-オキソブタノエート(247mg、1.32mmol)を無水EtOH(3mL)に溶解させ、混合物を80℃で8時間加熱した。8時間後のLC/MSはイミン出発原料の約25%の残留を示した。追加の2当量のエチル (2E)-2-(エトキシメチリデン)-3-オキソブタノエート(164mg、0.882mmol)を加え、さらに、混合物を80℃でさらに8時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮してエチル 6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレートを褐色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(191mg、100%、m/z実測値: 433 [M+H]+)。
【０３３２】
エチル 6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
2019534291.tif 000187
上記工程からのエチル 6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(191mg、0.441mmol)およびヨウ素(112mg、0.441mmol)を2-MeTHF(3mL)に溶解させ、70℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧蒸発させ、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(50〜100% EtOAc/ヘキサン; 次に0%→7% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレートを褐色泡状物として得た(90mg、3工程で収率47%、m/z実測値: 431 [M+H]+)。
2019534291.tif 000188
【０３３３】
6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
2019534291.tif 000189
エチル 6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボキシレート(230mg、0.53mmol)および水酸化リチウム一水和物(90mg、2.14mmol)をTHF/MeOH/H2O混合物(3:1:1、2mL)に懸濁させ、反応液を室温で1時間攪拌した。THFおよびMeOHを減圧除去し、粗残渣を水(40mL)で希釈し、2x50ml EtOAc(2x50mL)で抽出して何らかの不純物を除去した。残留水溶液を1N HCl水溶液でpH 2に酸性化し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗製の明褐色固体を得た。固体をさらにEtOAc/ヘキサン混合物(4:1、10mL)で洗浄し、濾過し、乾燥させて6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸を明黄褐色固体として得た(105mg、49%、m/z実測値: 403 [M+H]+)。
2019534291.tif 000190
【０３３４】
実施例21
(R)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
2019534291.tif 000191
【０３３５】
実施例22
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
2019534291.tif 000192
鏡像異性体混合物325mgを、液体CO2およびIPA:CH3CN(1:1)、ならびに調整剤として0.1%ジエチルアミンを使用するCHIRALCEL OX-Hカラム上でのSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)で分離して、(R)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸を明褐色固体として(早期溶離鏡像異性体、105mg、32%、m/z実測値: 403 [M+H]+)、(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸を明褐色固体として得た(後期溶離鏡像異性体、104mg、32%、m/z実測値: 403 [M+H]+)。
【０３３６】
実施例21: (R)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸。m/z実測値: 403 [M+H]+。
2019534291.tif 000193
【０３３７】
実施例22: (S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸。m/z実測値: 403 [M+H]+。
2019534291.tif 000194
【０３３８】
5-ブロモ-2,3-ジメトキシピリジンおよび適切なケトンから(R)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸および(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸と同様にして以下の実施例を調製した。
【０３３９】
実施例23
6-イソプロピル-2,3-ジメトキシ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
2019534291.tif 000195
m/z実測値: 345 [M+H]+。
2019534291.tif 000196
【０３４０】
実施例24
6-イソプロピル-2,3-ジメトキシ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体I)
2019534291.tif 000197
【０３４１】
実施例25
6-イソプロピル-2,3-ジメトキシ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体II)
2019534291.tif 000198
鏡像異性体混合物425mgを、45% i-PrOH:CH3CN(1:1、0.1% DEA)を使用するOX-Hカラム上でのSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)で分離して、6-イソプロピル-2,3-ジメトキシ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体I)を帯黄白色固体として(早期溶離鏡像異性体、140mg、33%、m/z実測値: 345 [M+H]+)、6-イソプロピル-2,3-ジメトキシ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体II)を帯黄白色固体として得た(後期溶離鏡像異性体、100mg、24%、m/z実測値: 345 [M+H]+)。
【０３４２】
実施例24: 6-イソプロピル-2,3-ジメトキシ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体I)。m/z実測値: 370 [M+H]+。
2019534291.tif 000199
【０３４３】
実施例25: 6-イソプロピル-2,3-ジメトキシ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体II)。m/z実測値: 370 [M+H]+。
2019534291.tif 000200
【０３４４】
実施例26
(S)-11-フルオロ-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
2019534291.tif 000201
【０３４５】
エチル (S)-11-フルオロ-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
2019534291.tif 000202
ヨウ化亜鉛(327mg、1.03mmol)および(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン(300mg、1mmol)の乾燥アセトニトリル(3mL)溶液を50℃に加熱した。上記溶液中に窒素下、ガラスピペットによってエチル (2Z)-2-(エトキシメチリデン)-4,4-ジフルオロ-3-[(トリメチルシリル)オキシ]ブタ-3-エノエート(1.81g、6.16mmol、WO2017140821の手順に従って調製)のDMF(4mL)溶液を加えた。反応液を50℃で終夜攪拌した。反応液にEtOAc(30mL)およびH2O(30mL)を加え、層を分離した。有機層をH2O(2x20mL)、続いて飽和ブライン水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→6% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル (6S)-11-フルオロ-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボキシレートを褐色固体として得た(0.35g、収率76%、m/z実測値: 449 [M+H]+)。
【０３４６】
(S)-11-フルオロ-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
2019534291.tif 000203
エチル (6S)-11-フルオロ-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボキシレート(350mg、0.78mmol)、水酸化リチウム一水和物(65mg、1.6mmol)を1,4-ジオキサン:H2O混合物(5mL、1:1)に溶解させた。反応液を室温で2時間攪拌した。CH2Cl2(10mL)およびH2O(10mL)を加え、層を分離した。水層をCH2Cl2(2x10mL)で洗浄した。水層のpHを1N HClを使用して5に調整した。CH2Cl2(10mL)を加え、層を分離した。水層をCH2Cl2(3x10mL)で洗浄した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して(6S)-11-フルオロ-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸を明褐色固体として得た(53mg、収率16%、m/z実測値: 421 [M+H]+)。
2019534291.tif 000204
【０３４７】
実施例27
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000205
【０３４８】
5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ安息香酸メチル
2019534291.tif 000206
2,4-ジヒドロキシ安息香酸メチル(8g、48mmol)のCH2Cl2(500mL)中攪拌溶液に0℃で塩化スルフリル(4mL、49mmol)を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、36時間攪拌した。反応をTLCで追跡した。飽和NaHCO3水溶液(150mL)を加え、反応混合物をCH2Cl2(2x500mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和ブライン水溶液(2x200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10%→30% EtOAc/石油エーテル)で精製して5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ安息香酸メチルを白色固体として得た(3.8g、収率40%、m/z実測値: 203 [M+H]+)。
【０３４９】
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロ安息香酸メチル
2019534291.tif 000207
5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ安息香酸メチル(3.8g、19mmol)、臭化ベンジル(4.9mL、41.27mmol)、および炭酸カリウム(6.2g、45mmol)の無水DMF(10mL)溶液を60℃で12時間攪拌した。反応をTLCで追跡した。混合物を氷水(120mL)に注ぎ、EtOAc(2x200mL)で抽出した。一緒にした有機画分を飽和ブライン水溶液(2x50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% EtOAc/石油エーテル)で精製して2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロ安息香酸メチルを白色固体として得た(6.0g、収率84%)。
【０３５０】
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロ安息香酸
2019534291.tif 000208
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロ安息香酸メチル(5g、13mmol)および水酸化リチウム一水和物(2.74g、65.3mmol)のMeOH(50mL)およびH2O(30mL)溶液を70℃で4時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物を減圧濃縮した。pH = 3に到達するように2N HCl水溶液を加えて析出物を得て、これを濾過し、水(10mL)で洗浄し、乾燥させて2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロ安息香酸を白色固体として得た。その固体をさらに精製せずに使用した(4g、収率83%、m/z実測値: 369 [M+H]+)。
【０３５１】
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロベンゾイルクロリド
2019534291.tif 000209
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロ安息香酸(4g、11mmol)の塩化チオニル(50mL、0.69mol)中混合物を80℃で2時間攪拌した。反応をTLCで追跡した。反応混合物を減圧濃縮して2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロベンゾイルクロリドを黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(4g、収率95%)。
【０３５２】
エチル 6-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000210
エチル (Z)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノエート(1.9g、10mmol)の無水THF(50mL)溶液に-78℃(ドライアイス/アセトン浴)でLiHMDS(THF中1M溶液、25mL、25mmol)を加えた。30分間攪拌後、温度を-78℃に維持しながら混合物に2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロベンゾイルクロリド(4g、10mmol)を10分かけて加えた。添加完了後、反応混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応をTLCで追跡した。混合物に2N HCl水溶液(20mL)を加え、水相をEtOAc(2x400mL)で抽出した。一緒にした有機画分を飽和ブライン水溶液(2x150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10%→40% EtOAc/石油エーテル)で精製してエチル 6-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレートを黄色固体として得た(3.5g、収率69%、m/z実測値: 491 [M+H]+)。
2019534291.tif 000211
【０３５３】
エチル (R)-6-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000212
エチル 6-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(10g、20mmol)の氷AcOH(85mL)およびEtOH(100mL)溶液に室温で(R)-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オール(2.71g、26.3mmol)を加えた。反応混合物を80℃に昇温させ、16時間攪拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(500mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(500mL)で洗浄し、水層をCH2Cl2(500mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル (R)-6-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを黄色固体として得た(7.5g、収率64%、m/z実測値: 576 [M+H]+)。
【０３５４】
エチル (R)-6-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000213
エチル (R)-6-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(3.0g、5.2mmol)のEtOH(100mL)溶液にパラジウム炭素(炭素に対して10%、1g、94mmol)を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、水素ガスを2回再充填した。混合物をH2(15psi)下、室温で15分間攪拌した。反応をTLCで追跡した。反応混合物を濾過し、EtOH(3x50mL)で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF(50mL)に溶解させ、減圧濃縮(3回繰り返し)してエチル (R)-6-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを黄色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(1.72g、収率83%、m/z実測値: 396 [M+H]+)。
【０３５５】
エチル (R)-2-クロロ-3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート
2019534291.tif 000214
エチル (R)-6-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(3.3g、8.3mmol)およびPPh3(10.9g、41.8mmol)のTHF(600mL)溶液にN2下、-10℃でアゾジカルボン酸ジエチル(トルエン中40重量%、3mL、42mmol、5当量)のTHF(70mL)溶液を滴下した。混合物を-10℃で2時間攪拌し、TLCで追跡した。反応混合物に水(100mL)を加え、水相をEtOAc(2x200mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和ブライン水溶液(2x150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(30%→100% EtOAc/ヘキサン; 次に0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル (R)-2-クロロ-3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを明黄色固体として得た(2.0g、収率64%、m/z実測値: 378 [M+H]+)。
2019534291.tif 000215
【０３５６】
エチル (R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート
2019534291.tif 000216
エチル (R)-2-クロロ-3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(3.5g、9.3mmol)およびK2CO3(2.56g、18.6mmol)のDMF(50mL)溶液に1-ブロモ-3-メトキシプロパン(2.82g、18.6mmol)を加え、混合物を80℃で2時間攪拌した。反応をTLCで追跡した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機画分を飽和ブライン水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% EtOAc/MeOH)で精製してエチル (R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを白色固体として得た(3.9g、収率94%、m/z実測値: 450 [M+H]+)。
2019534291.tif 000217
【０３５７】
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000218
エチル (R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(3.3g、7.35mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)およびH2O(10mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(1.54g、36.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、TLCで追跡した。反応混合物を減圧濃縮し、1N HCl水溶液を加えてpH = 2〜3に到達した。混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出し、一緒にした有機画分を飽和ブライン水溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を明黄色固体として得た(5.25g、2x3.3gスケール反応からの収率85%、m/z実測値: 422 [M+H]+)。
2019534291.tif 000219
【０３５８】
エチル 2-クロロ-3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートおよび適切な臭化物から(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸と同様にして以下の実施例を調製した。
【０３５９】
実施例28
(S)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000220
m/z実測値: 422 [M+H]+。
2019534291.tif 000221
【０３６０】
実施例29
2-クロロ-7-イソプロピル-3-(2-メトキシエトキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000222
m/z実測値: 408 [M+H]+。
2019534291.tif 000223
【０３６１】
実施例30
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(2-メトキシエトキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000224
【０３６２】
実施例31
(S)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(2-メトキシエトキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000225
鏡像異性体混合物66mgを、調整剤として40% EtOH(0.1% NH3水溶液)を使用するAD-3カラム上でのSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)で分離して、(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(2-メトキシエトキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として(早期溶離鏡像異性体、17.9mg、26%、m/z実測値: 408 [M+H]+)、(S)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(2-メトキシエトキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として得た(後期溶離鏡像異性体、20.5mg、31%、m/z実測値: 408 [M+H]+)。
【０３６３】
実施例30: (R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(2-メトキシエトキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸。m/z実測値: 408 [M+H]+。
2019534291.tif 000226
【０３６４】
実施例31: (S)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(2-メトキシエトキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸。m/z実測値: 378 [M+H]+。
2019534291.tif 000227
【０３６５】
実施例32
エチル 2-クロロ-3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート
2019534291.tif 000228
m/z実測値: 378 [M+H]+。
2019534291.tif 000229
【０３６６】
実施例33
2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000230
m/z実測値: 422 [M+H]+。
2019534291.tif 000231
【０３６７】
実施例34
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-11-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000232
m/z実測値: 432 [M+H]+。
2019534291.tif 000233
【０３６８】
実施例35
(R)-2-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000234
m/z実測値: 404 [M+H]+。
2019534291.tif 000235
【０３６９】
実施例36
(R)-2-クロロ-3-(3-ヒドロキシプロポキシ)-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000236
m/z実測値: 408 [M+H]+。
2019534291.tif 000237
【０３７０】
実施例37
(R)-2-クロロ-3-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000238
m/z実測値: 436 [M+H]+。
2019534291.tif 000239
【０３７１】
実施例38
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(4-メトキシブトキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000240
m/z実測値: 436 [M+H]+。
2019534291.tif 000241
【０３７２】
実施例39
(R)-2-クロロ-3-(4-ヒドロキシブトキシ)-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000242
m/z実測値: 422 [M+H]+。
2019534291.tif 000243
【０３７３】
実施例40
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-モルホリノプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000244
m/z実測値: 477 [M+H]+。
2019534291.tif 000245
【０３７４】
実施例41
(R)-3-(2-(2-ブロモエトキシ)エトキシ)-2-クロロ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000246
m/z実測値: 499、501 [M+H]+。
2019534291.tif 000247
【０３７５】
実施例42
(R)-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロポキシ)-2-クロロ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000248
m/z実測値: 507 [M+H]+。
2019534291.tif 000249
【０３７６】
実施例43
(R)-2-クロロ-7-(2-ヒドロキシエチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000250
m/z実測値: 424 [M+H]+。
2019534291.tif 000251
【０３７７】
実施例44
(R)-2-シクロプロピル-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000252
【０３７８】
エチル (R)-2-クロロ-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート
2019534291.tif 000253
エチル (R)-2-クロロ-3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(200mg、0.53mmol)、K2CO3(219mg、1.59mmol)、および臭化イソブチル(73mg、0.53mmol)をDMF(1mL)に溶解させ、80℃に16時間加熱した。反応液をEtOAc(50mL)で希釈し、H2O(2x15mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製して(R)-2-クロロ-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを黄色固体として得た(130mg、収率57%、m/z実測値: 434 [M+H]+)。
2019534291.tif 000254
【０３７９】
エチル (R)-2-シクロプロピル-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート
2019534291.tif 000255
マイクロ波バイアル中でCs2CO3(98mg、0.30mmol)、(R)-2-クロロ-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(45mg、0.10mmol)、およびシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(22mg、0.15mmol)を加えた。トルエン/H2Oの混合物(0.6mL、5:1)を加えた。溶液をアルゴンで1分間掃流した後、Xphos(9.5mg、0.021mmol)および酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01mmol)を加えた。マイクロ波バイアルを密封した。反応液をマイクロ波照射しながら110℃で60分間攪拌した。LCMSは変換完了を示した。バイアルを開き、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→7% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル (R)-2-シクロプロピル-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを黄色固体として得た(35mg、収率77%、m/z実測値: 440 [M+H]+)。
【０３８０】
(R)-2-シクロプロピル-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000256
エチル (R)-2-シクロプロピル-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(30mg、0.068mmol)および水酸化リチウム一水和物(5.1mg、0.12mmol)をジオキサン/H2O(1mL、1:1)に溶解させ、室温で16時間攪拌した。pHを1N HClの滴下により5に変更した。白色粘着性固体が形成された。水層をEtOAc(4x5mL)で抽出した。一緒にした有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して(R)-2-シクロプロピル-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として得た(15mg、収率55%、m/z実測値: 412 [M+H]+)。
2019534291.tif 000257
【０３８１】
エチル (R)-2-クロロ-3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートおよび適切な臭化物、続いて好適な有機ホウ素種から(R)-2-シクロプロピル-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸と同様にして以下の実施例を調製した。
【０３８２】
実施例45
(R)-2-シクロプロピル-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000258
m/z実測値: 428 [M+H]+。
2019534291.tif 000259
【０３８３】
実施例46
(R)-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-2-メチル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000260
m/z実測値: 402 [M+H]+。
2019534291.tif 000261
【０３８４】
実施例47
(R)-2-エチル-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000262
m/z実測値: 416 [M+H]+。
2019534291.tif 000263
【０３８５】
実施例48
(R)-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-2-ビニル-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000264
m/z実測値: 414 [M+H]+。
2019534291.tif 000265
【０３８６】
実施例49
(R)-3-(シクロプロピルメトキシ)-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000266
m/z実測値: 384 [M+H]+。
2019534291.tif 000267
【０３８７】
実施例50
(R)-3-(シクロプロピルメトキシ)-2-エチル-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000268
m/z実測値: 398 [M+H]+。
2019534291.tif 000269
【０３８８】
実施例51
(R)-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000270
m/z実測値: 386 [M+H]+。
2019534291.tif 000271
【０３８９】
実施例52
(R)-2-エチル-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000272
m/z実測値: 400 [M+H]+。
2019534291.tif 000273
【０３９０】
実施例53
(R)-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロポキシ)-2-シクロプロピル-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000274
m/z実測値: 513 [M+H]+。
2019534291.tif 000275
【０３９１】
実施例54
(R)-2-シクロプロピル-7-イソプロピル-11-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000276
m/z実測値: 438 [M+H]+。
2019534291.tif 000277
【０３９２】
実施例55
(R)-3-(2-エトキシエトキシ)-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000278
m/z実測値: 402 [M+H]+。
2019534291.tif 000279
【０３９３】
実施例56
(R)-2-エチル-3-(3-ヒドロキシプロポキシ)-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000280
m/z実測値: 402 [M+H]+。
2019534291.tif 000281
【０３９４】
実施例57
(R)-3-(2-エトキシエトキシ)-2-エチル-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000282
m/z実測値: 416 [M+H]+。
2019534291.tif 000283
【０３９５】
実施例58
(R)-2-エチル-7-イソプロピル-11-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000284
m/z実測値: 426 [M+H]+。
2019534291.tif 000285
【０３９６】
実施例59
(R)-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000286
【０３９７】
5-ブロモ-2,4-ジヒドロキシ安息香酸メチル
2019534291.tif 000287
2,4-ジヒドロキシ安息香酸メチル(10g、60mmol)のAcOH(150mL)中攪拌溶液にBr2(3mL、60mmol)のAcOH(50mL)溶液を滴下した。反応混合物を10℃で12時間攪拌した。反応混合物のpHを飽和NaHCO3水溶液(300mL)の添加により8に調整し、反応液をEtOAc(2x200mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和ブライン水溶液(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を100mL(CH2Cl2:石油エーテル = 10:1)で洗浄して5-ブロモ-2,4-ジヒドロキシ安息香酸メチルを白色固体として得た(9.5g、収率65%、m/z実測値: 246、248 [M+H]+)。
【０３９８】
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-ブロモ安息香酸メチル
2019534291.tif 000288
5-ブロモ-2,4-ジヒドロキシ安息香酸塩(8.0g、33mmol)のCH3CN(80mL)中攪拌溶液にK2CO3(18g、130mmol)、続いて臭化ベンジル(9.7mL、81mmol)を加えた。混合物を80℃で12時間攪拌した。反応混合物をH2O(200mL)の添加により反応停止させ、EtOAc(2x300mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を100mL(PE:EA = 20:1)で洗浄して2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-ブロモ安息香酸メチルを白色固体として得た(12g、収率87%、m/z実測値: 426、428 [M+H]+)。
2019534291.tif 000289
【０３９９】
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチル安息香酸メチル
2019534291.tif 000290
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-ブロモ安息香酸塩(2.0g、4.7mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)およびH2O(4mL)中攪拌溶液にトリメチルボロキシン溶液(THF中4M、2mL、8mmol)、Pd(OAc)2(74mg、0.33mmol)、SPhos(289mg、0.7mmol)、およびK2CO3(2.6g、19mmol)を加えた。混合物を90℃で16時間攪拌した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(3x15mL)で抽出した。一緒にした有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5%→20% EtOAc/石油エーテル)で精製して2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチル安息香酸メチルを明黄色固体として得た(1.5g、収率88%、m/z実測値: 363 [M+H]+)。
2019534291.tif 000291
【０４００】
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチル安息香酸
2019534291.tif 000292
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチル安息香酸メチル(1g、4.7mmol)のTHF(10mL)、MeOH(10mL)、およびH2O(10mL)中攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(590mg、14mmol)を加えた。混合物を60℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去した。水溶液を1N HCl(10mL)でpH = 3に酸性化した。得られた白色固体を濾取し、H2O(2x10mL)で洗浄して2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチル安息香酸を得た(0.9g、収率94%、m/z実測値: 349 [M+H]+)。
2019534291.tif 000293
【０４０１】
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチルベンゾイルクロリド
2019534291.tif 000294
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチル安息香酸(0.9g、2.58mmol)の塩化チオニル(2.6mL、36mmol)中混合物を80℃で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去することで2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチルベンゾイルクロリドを明黄色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(0.9g、収率96%)。
【０４０２】
エチル 6-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000295
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチルベンゾイルクロリド(0.9g、2.5mmol)およびエチル (Z)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノエート(455mg、2.45mmol)の混合物の-78℃のTHF(6mL)溶液に-78℃(ドライアイス/アセトン浴)でLiHMDS(THF中1M、5.9mL、5.9mmol)を加えた。反応混合物を0℃に30分かけて昇温させた。次に、混合物にMTBE(2.5mL)および3N HCl(7.5mL)を加え、溶液を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物のpHを飽和NaHCO3水溶液(20mL)の添加により8に調整し、EtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5%→50% EtOAc/石油エーテル)で精製してエチル 6-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレートを黄色固体として得た(0.85g、収率73%、m/z実測値: 471 [M+H]+)。
2019534291.tif 000296
【０４０３】
エチル (R)-6-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000297
エチル 6-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(0.5g、1.1mmol)のEtOH(1.5mL)および氷AcOH(1.0mL)溶液に(R)-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オール(0.16g、1.6mmol、1.50当量)を加えた。混合物を90℃で4時間攪拌した。反応混合物のpHを飽和NaHCO3水溶液(15mL)の添加により8に調整し、EtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(20%→50% EtOAc/石油エーテル)で精製してエチル (R)-6-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを明黄色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(0.4g、収率68%、m/z実測値: 557 [M+H]+)。
【０４０４】
エチル (R)-6-(2,4-ジヒドロキシ-5-メチルフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000298
エチル (R)-6-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(300mg、0.54mmol)の無水EtOH(20mL)中混合物にパラジウム炭素(炭素に対して10%、100mg、9.3mmol)を加えた。混合物をH2(15Psi)下、室温で15分間攪拌した。反応をTLCで追跡した。反応混合物を濾過し、EtOH(3x50mL)で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残渣をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してエチル (R)-6-(2,4-ジヒドロキシ-5-メチルフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを黄色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(0.19g、収率94%、m/z実測値: 376 [M+H]+)。
【０４０５】
エチル (R)-3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート
2019534291.tif 000299
エチル (R)-6-(2,4-ジヒドロキシ-5-メチルフェニル)-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(0.19g、0.51mmol)のTHF(70mL)溶液にPPh3(0.66g、2.5mmol)、続いてアゾジカルボン酸ジエチル(トルエン中40重量%、0.2mL、2.5mmol)(440mg、2.53mmol、5.00当量)を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をH2O(50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(2x200mL)で抽出した。一緒にした有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10%→50% EtOAc/石油エーテル)で精製してエチル (R)-3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを黄色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(0.12g、収率66%、m/z実測値: 358 [M+H]+)。
【０４０６】
エチル (R)-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート
2019534291.tif 000300
エチル (R)-3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(0.12g、0.34mmol)のDMF(4mL)中混合物に2-ブロモ-1,1,1-トリフルオロエタン(0.11g、0.66mmol)およびK2CO3(0.12g、0.84mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間攪拌した。次に反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(3x60mL)で抽出した。一緒にした有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してエチル (R)-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを明黄色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(0.11g、収率74%、m/z実測値: 440 [M+H]+)。
【０４０７】
(R)-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000301
エチル (R)-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(110mg、0.25mmol)のジオキサン(3mL)およびH2O(2mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(52mg、1.25mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をH2O(10mL)で希釈し、1N HCl溶液(10mL)でpH 2に酸性化し、混合物をCH2Cl2(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して(R)-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として得た(49mg、収率48%、m/z実測値: 412 [M+H]+)。
2019534291.tif 000302
【０４０８】
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-ブロモ安息香酸メチルおよび適切な有機ホウ素種から(R)-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸と同様にして以下の実施例を調製した。
【０４０９】
実施例60
(R)-3-(3-ヒドロキシプロポキシ)-7-イソプロピル-2-メチル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000303
m/z実測値: 388 [M+H]+。
2019534291.tif 000304
【０４１０】
実施例61
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-((3-メトキシプロピル)アミノ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000305
【０４１１】
エチル (R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-((3-メトキシプロピル)アミノ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート
2019534291.tif 000306
エチル (R)-2-クロロ-3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(1g、2.7mmol)およびN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.14g、3.18mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液にTEA(0.74mL、5.3mmol、2.00当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、CH2Cl2(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル (R)-2-クロロ-7-イソプロピル-11-オキソ-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを白色固体として得て(1g、収率74%)、これを次の工程に直接使用した。
【０４１２】
エチル (R)-2-クロロ-7-イソプロピル-11-オキソ-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(700mg、1.37mmol)、3-メトキシプロパン-1-アミン(184mg、2.06mmol)、および炭酸セシウム(895mg、2.75mmol)のトルエン(30mL)溶液を窒素で洗い流した(3回)。次に酢酸パラジウム(II)(62mg、0.275mmol)、BINAP(513mg、0.825mmol)、およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(79mg、0.138mmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル (R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-((3-メトキシプロピル)アミノ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを明黄色油状物として得た(200mg、収率32%、m/z実測値: 449 [M+H]+)。
【０４１３】
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-((3-メトキシプロピル)アミノ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000307
エチル (R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-((3-メトキシプロピル)アミノ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(100mg、0.216mmol)のMeOH(2mL)およびH2O(2mL)中混合物に水酸化リチウム一水和物(37mg、0.89mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-((3-メトキシプロピル)アミノ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として得た(19mg、収率20%、m/z実測値: 421 [M+H]+)。
2019534291.tif 000308
【０４１４】
エチル (R)-2-クロロ-3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートおよび適切なアミンから(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-((3-メトキシプロピル)アミノ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸と同様にして以下の実施例を調製した。
【０４１５】
実施例62
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-モルホリノ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000309
m/z実測値: 419 [M+H]+。
2019534291.tif 000310
【０４１６】
実施例63
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-((3-メトキシプロピル)(メチル)アミノ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000311
m/z実測値: 435 [M+H]+。
2019534291.tif 000312
【０４１７】
実施例64
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-((2-メトキシエチル)アミノ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000313
m/z実測値: 407 [M+H]+。
2019534291.tif 000314
【０４１８】
実施例65
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000315
m/z実測値: 421 [M+H]+。
2019534291.tif 000316
【０４１９】
実施例66
(R)-7-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000317
【０４２０】
6-クロロ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-オール
2019534291.tif 000318
5-ブロモ-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン(10g、36mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(10.9g、42.8mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.45g、1.78mmol)、および酢酸カリウム(10.5g、107mmol)のジオキサン(100mL)溶液を窒素で掃流した後、85℃で16時間加熱した。溶液をEtOAc(150mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(200mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンのTHF(100mL)中攪拌溶液に室温で30%過酸化水素(H2O中30%(w/w)、3.6mL、120mmol)を滴下し、攪拌を4時間続けた。追加の過酸化水素(H2O中30%(w/w)、3.6mL、120mmol)を加え、反応混合物を終夜攪拌した。完了後、溶液を減圧濃縮してTHFを除去した。水性混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)、次に飽和ブライン水溶液(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(25%→75% EtOAc/ヘキサン)で精製して6-クロロ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-オールを黄色油状物として得た(3.3g、収率42%、m/z実測値: 218 [M+H]+)。
【０４２１】
6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-オール
2019534291.tif 000319
6-クロロ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-オール(1.5g、6.9mmol)および炭酸ナトリウム(1.5g、14mmol)のH2O(75mL)溶液にヨウ素(1.8g、6.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、pHを飽和塩化アンモニウム水溶液(約50mL)で7.5〜8に調整した。溶液をEtOAc(2x100mL)で抽出し、一緒にした有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(25%→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-オールを黄色固体として得た(2g、収率85%、m/z実測値: 344 [M+H]+)。
【０４２２】
tert-ブチル (R)-1-(1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000320
tert-ブチル 4-オキソピラン-3-カルボキシレート(1.5g、7.7mmol)および(R)-2-アミノ-3,3-ジメチル-1-ブタノール(2.1mL、16mmol)の無水エタノール(30mL)溶液を終夜還流させた。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→15% MeOH/CH2Cl2)で精製してtert-ブチル (R)-1-(1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを黄色固体として得た(650mg、収率29%)。
【０４２３】
tert-ブチル (R)-1-(1-((6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000321
6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-オール(760mg、2.2mmol)、tert-ブチル (R)-1-(1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(650mg、2.2mmol)、およびトリフェニルホスフィン(1.2g、4.4mmol)のトルエン(25mL)溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.3mL、6.6mmol)をゆっくりと加えた。溶液を55℃に2時間加熱した後、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→15% MeOH/CH2Cl2)で精製してtert-ブチル (R)-1-(1-((6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを黄色固体として得た(575mg、42%、m/z実測値: 621 [M+H]+)。
【０４２４】
tert-ブチル (R)-7-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート
2019534291.tif 000322
密封反応容器中でtert-ブチル (R)-1-(1-((6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(580mg、0.93mmol)、臭化パラジウム(120mg、0.45mmol)、および酢酸カリウム(180mg、1.9mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(10mL)溶液を窒素で掃流し、120℃で16時間攪拌した。追加のPdBr2(25mg、0.1mmol)を加え、加熱をさらに24時間続けた。完了後、所望の生成物およびt-ブチルエステル加水分解物の両方が観察された。溶液をH2O(100mL)に注ぎ、EtOAc(5x75mL)で抽出した。一緒にした抽出物を飽和ブライン水溶液(2x100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して所望のtert-ブチル (R)-7-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートおよびエステル加水分解物(R)-7-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸の混合物を得た。混合物をさらに精製せずに次の工程に使用した(85mg、収率19%、m/z実測値: 493 [M+H]+)。
【０４２５】
(R)-7-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000323
tert-ブチル (R)-7-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(85mg粗生成物、0.17mmol)のジクロロメタン/トリフルオロ酢酸溶液(2:1、10mL)中溶液を室温で終夜攪拌した。溶液を減圧濃縮し、トルエン(3x)と共沸させてすべての残留トリフルオロ酢酸を除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→15% MeOH/CH2Cl2)で精製した後、メタノール(2mL)から析出させて(R)-7-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として得た(4.2mg、収率6%、m/z実測値: 437 [M+H]+)。
2019534291.tif 000324
【０４２６】
実施例67
(R)-7-(tert-ブチル)-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000325
【０４２７】
エチル (7R)-7-tert-ブチル-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロジピリド[5,3-b:1',3'-e][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート
2019534291.tif 000326
エチル (7R)-7-tert-ブチル-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロジピリド[5,3-b:1',3'-e][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(200mg、0.43mmol)およびシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(96mg、0.65mmol)のトルエン(3mL)およびH2O(3mL)中混合物に炭酸セシウムCs2CO3(562mg、1.72mmol)、酢酸パラジウム(II)(10mg、0.043mol)、およびXPhos 61.52mg(62mg、0.129mmol)を加えた。混合物を120℃で16時間攪拌した。反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和ブライン水溶液(2.5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取TLCで精製してエチル (7R)-7-tert-ブチル-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロジピリド[5,3-b:1',3'-e][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレートを黄色固体として得た(140mg、収率59%、m/z実測値: 471 [M+H]+)。
【０４２８】
(7R)-7-tert-ブチル-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロジピリド[5,3-b:1',3'-e][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000327
エチル (7R)-7-tert-ブチル-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロジピリド[5,3-b:1',3'-e][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(150mg、0.32mmol)のTHF(1mL)およびH2O(1mL)中混合物にN2下で水酸化リチウム一水和物(67mg、1.6mmol)を1回で加えた。混合物を20℃で16時間攪拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液でpH 7に調整し、3x5mLのEtOAc(3x5mL)で抽出した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して(7R)-7-tert-ブチル-2-シクロプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロジピリド[5,3-b:1',3'-e][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を黄色固体として得た(37mg、収率26%、m/z実測値: 443 [M+H]+)。
2019534291.tif 000328
【０４２９】
6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-オール、tert-ブチル 4-オキソピラン-3-カルボキシレート、および適切なアミンから(R)-7-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸と同様にして以下の実施例を調製した。
【０４３０】
実施例68
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000329
m/z実測値: 423 [M+H]+。
2019534291.tif 000330
【０４３１】
実施例69
2'-クロロ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-11'-オキソ-6'H,11'H-スピロ[シクロヘキサン-1,7'-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン]-10'-カルボン酸
2019534291.tif 000331
【０４３２】
1-[1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボン酸
2019534291.tif 000332
tert-ブチル 4-オキソピラン-3-カルボキシレート(1.67g、8.51mmol)のEtOH(6mL)およびAcOH(4mL)溶液に1-アミノ-1-(ヒドロキシエチル)シクロヘキサン(1g、7.7mmol)を加えた。混合物を90℃で16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して1-[1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボン酸を白色固体として得た(1.1g、収率51%、m/z実測値: 252 [M+H]+)。
【０４３３】
1-[1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000333
1-[1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボン酸(1g、4mmol)のEtOH(10mL)中混合物に硫酸(5mL、94mmol)を加えた。混合物を60℃で5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して1-[1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボキシレートを黄色油状物として得た(1.1g、収率99%、m/z実測値: 280 [M+H]+)。
【０４３４】
エチル 1-[1-[[6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]オキシメチル]シクロヘキシル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000334
6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-オール(1g、2.9mmol)、エチル 1-[1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボキシレート(988mg、3.53mmol)、およびPPh3(1.73g、5.89mmol)のTHF(25mL)溶液にN2下、25℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.2mL、5.82mmol)のTHF(6mL)溶液を滴下した。反応混合物をN2下、45℃で20時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 1-[1-[[6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]オキシメチル]シクロヘキシル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボキシレートを白色固体として得た(700mg、収率39%、m/z実測値: 605 [M+H]+)。
【０４３５】
エチル 2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-スピロ[6H-ジピリド[5,3-b:3',1'-d][1,4]オキサゼピン-7,1'-シクロヘキサン]-10-カルボキシレート
2019534291.tif 000335
エチル 1-[1-[[6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]オキシメチル]シクロヘキシル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボキシレート(950mg、1.6mmol)および酢酸カリウム(308mg、3.14mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(25mL)中混合物にN2下で臭化パラジウム(II)(126mg、0.472mmol)を加えた。混合物を120℃に加熱し、N2下で16時間攪拌した。混合物をH2O(200mL)で希釈し、EtOAc(2x150mL)で抽出した。一緒にした有機層を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製してエチル 2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-スピロ[6H-ジピリド[5,3-b:3',1'-d][1,4]オキサゼピン-7,1'-シクロヘキサン]-10-カルボキシレートを明黄色固体として得た(140mg、収率19%、m/z実測値: 477 [M+H]+)。
2019534291.tif 000336
【０４３６】
2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-スピロ[6H-ジピリド[5,3-b:3',1'-d][1,4]オキサゼピン-7,1'-シクロヘキサン]-10-カルボン酸
2019534291.tif 000337
エチル 2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-スピロ[6H-ジピリド[5,3-b:3',1'-d][1,4]オキサゼピン-7,1'-シクロヘキサン]-10-カルボキシレート(140mg、0.29mmol)のH2O(4mL)および(4mL)中混合物に水酸化リチウム一水和物(37mg、0.882mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間攪拌した。混合物を1N塩化水素溶液でpH 2まで酸性化し、EtOAc(2x10mL)で抽出した。一緒にした有機層を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-スピロ[6H-ジピリド[5,3-b:3',1'-d][1,4]オキサゼピン-7,1'-シクロヘキサン]-10-カルボン酸を明色固体として得た(46mg、収率34%、m/z実測値: 449 [M+H]+)。
2019534291.tif 000338
【０４３７】
tert-ブチル 4-オキソピラン-3-カルボキシレートおよび適切なアミノアルコールから2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-スピロ[6H-ジピリド[5,3-b:3',1'-d][1,4]オキサゼピン-7,1'-シクロヘキサン]-10-カルボン酸と同様にして以下の実施例を調製した。
【０４３８】
実施例70
2'-クロロ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-11'-オキソ-6'H,11'H-スピロ[シクロペンタン-1,7'-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン]-10'-カルボン酸
2019534291.tif 000339
m/z実測値: 435 [M+H]+。
2019534291.tif 000340
【０４３９】
実施例71
2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6H,11H-スピロ[ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-7,3'-オキセタン]-10-カルボン酸
2019534291.tif 000341
m/z実測値: 423 [M+H]+。
2019534291.tif 000342
【０４４０】
実施例72
2'-クロロ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-3,3-ジメチル-11'-オキソ-6'H,11'H-スピロ[シクロブタン-1,7'-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン]-10'-カルボン酸
2019534291.tif 000343
m/z実測値: 449 [M+H]+。
2019534291.tif 000344
【０４４１】
実施例73
2'-クロロ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-3,3-ジメチル-11'-オキソ-6'H,11'H-スピロ[シクロブタン-1,7'-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン]-10'-カルボン酸
2019534291.tif 000345
m/z実測値: 435 [M+H]+。
2019534291.tif 000346
【０４４２】
実施例74
2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-6H,11H-スピロ[ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-7,4'-チオピラン]-10-カルボン酸
2019534291.tif 000347
m/z実測値: 467 [M+H]+。
2019534291.tif 000348
【０４４３】
実施例75
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000349
m/z実測値: 365 [M+H]+。
2019534291.tif 000350
【０４４４】
実施例76
(R)-2-シクロプロピル-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000351
m/z実測値: 413 [M+H]+。
2019534291.tif 000352
【０４４５】
実施例77
(R)-3-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000353
m/z実測値: 441 [M+H]+。
2019534291.tif 000354
【０４４６】
実施例78
(R)-2-クロロ-3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000355
m/z実測値: 351 [M+H]+。
2019534291.tif 000356
【０４４７】
実施例79
(R)-2-クロロ-3-イソブトキシ-7-イソプロピル-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000357
m/z実測値: 407 [M+H]+。
2019534291.tif 000358
【０４４８】
実施例80
(R)-2-クロロ-7-(2-ヒドロキシエチル)-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000359
m/z実測値: 425 [M+H]+。
2019534291.tif 000360
【０４４９】
実施例81
6-クロロ-7-(3-メトキシプロポキシ)-12,12-ジメチル-3-オキソ-9a,11,12,12a-テトラヒドロ-3H,10H-シクロペンタ[b]ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸
2019534291.tif 000361
【０４５０】
5-((6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)-2,2-ジメチルシクロペンタン-1-オン
2019534291.tif 000362
6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-オール(7g、20mmol)および5-ブロモ-2,2-ジメチル-シクロペンタノン(4.2g、22mmol)のアセトン(100mL)中混合物にN2下で炭酸カリウム(5.7g、41mmol)およびヨウ化ナトリウム(1.5g、10mmol)を1回で加えた。混合物を60℃で16時間攪拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、水相を酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和ブライン水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10%→40% EtOAc/石油エーテル)で精製して5-((6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)-2,2-ジメチルシクロペンタン-1-オンを黄色固体として得た(6.8g、収率74%、m/z実測値: 454 [M+H]+)。
【０４５１】
5-[[6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]オキシ]-2,2-ジメチル-シクロペンタンアミン
2019534291.tif 000363
5-((6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)-2,2-ジメチルシクロペンタン-1-オン(6.8g、15mmol)のEtOH(80mL)混合物にN2下で酢酸アンモニウム(17.3g、224mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.9g、30mmol)を1回で加えた。混合物を90℃で16時間攪拌した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、pHを1M水酸化ナトリウム溶液の添加により10〜11に調整した。残渣をCH2Cl2(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和ブライン水溶液(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10%→100% EtOAc/石油エーテル)で精製して5-[[6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]オキシ]-2,2-ジメチル-シクロペンタンアミンを黄色油状物として得た(3.7g、収率54%、m/z実測値: 455 [M+H]+)。
【０４５２】
エチル 1-(5-((6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)-2,2-ジメチルシクロペンチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000364
5-[[6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]オキシ]-2,2-ジメチル-シクロペンタンアミン(6.4g、15mmol)およびtert-ブチル 4-オキソピラン-3-カルボキシレート(3.52g、18mmol)のEtOH(25mL)およびAcOH(25mL)中混合物を100℃で16時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して1-[5-[[6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]オキシ]-2,2-ジメチル-シクロペンチル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボン酸を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(4.2g、62%)。
【０４５３】
1-[5-[[6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]オキシ]-2,2-ジメチル-シクロペンチル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボン酸(4.2g、7.3mmol)のEtOH(100mL)中混合物にN2下で塩化チオニル(2.7mL、36.5mmol)を5分かけて加えた。混合物を60℃で16時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10%→100% EtOAc/石油エーテル)で精製してエチル 1-[5-[[6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]オキシ]-2,2-ジメチル-シクロペンチル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボキシレートを黄色油状物として得た(3.0g、収率68%、m/z実測値: 605 [M+H]+)。
2019534291.tif 000365
【０４５４】
エチル 19-クロロ-15-(3-メトキシプロポキシ)-23,23-ジメチル-13-オキソ-28-オキサ-24,25-ジアザテトラシクロオクタデカ-4(16),5(14),6(17),15(19),18(24)-ペンタエン-17-カルボキシレート
2019534291.tif 000366
エチル 1-[5-[[6-クロロ-2-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]オキシ]-2,2-ジメチル-シクロペンチル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボキシレート(3g、4.96mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(50mL)中混合物にN2下で酢酸カリウム(0.975g、9.93mmol)および臭化パラジウム(II)(660mg、2.5mmol)を加えた。混合物を120℃で16時間攪拌した。混合物を濾過し、残渣をH2O(20mL)で希釈した。水相を酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製してエチル 19-クロロ-15-(3-メトキシプロポキシ)-23,23-ジメチル-13-オキソ-28-オキサ-24,25-ジアザテトラシクロオクタデカ-4(16),5(14),6(17),15(19),18(24)-ペンタエン-17-カルボキシレートを黄色固体として得た(0.5g、収率21%、m/z実測値: 477 [M+H]+)。
【０４５５】
6-クロロ-7-(3-メトキシプロポキシ)-12,12-ジメチル-3-オキソ-9a,11,12,12a-テトラヒドロ-3H,10H-シクロペンタ[b]ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸
2019534291.tif 000367
エチル 19-クロロ-15-(3-メトキシプロポキシ)-23,23-ジメチル-13-オキソ-28-オキサ-24,25-ジアザテトラシクロオクタデカ-4(16),5(14),6(17),15(19),18(24)-ペンタエン-17-カルボキシレート(50mg、0.105mmol)のH2O(1mL)およびTHF(1mL)中混合物にN2下、25℃で水酸化リチウム一水和物(13mg、0.314mmol)を1回で加えた。混合物を25℃で1時間攪拌した。混合物を1M塩化水素溶液でpH 4に希釈し、水相をEtOAc(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して6-クロロ-7-(3-メトキシプロポキシ)-12,12-ジメチル-3-オキソ-9a,11,12,12a-テトラヒドロ-3H,10H-シクロペンタ[b]ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸を黄色固体として得た(11mg、収率23%、m/z実測値: 449 [M+H]+)。
2019534291.tif 000368
【０４５６】
実施例82
6-クロロ-7-(3-メトキシプロポキシ)-12,12-ジメチル-3-オキソ-9a,11,12,12a-テトラヒドロ-3H,10H-シクロペンタ[b]ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸(単一鏡像異性体I)
2019534291.tif 000369
【０４５７】
実施例83
6-クロロ-7-(3-メトキシプロポキシ)-12,12-ジメチル-3-オキソ-9a,11,12,12a-テトラヒドロ-3H,10H-シクロペンタ[b]ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸(単一鏡像異性体II)
2019534291.tif 000370
鏡像異性体混合物150mgを、30% MeOH(調整剤として0.05%ジエチルアミン)を使用するOD-3カラム上でのSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)で分離して、6-クロロ-7-(3-メトキシプロポキシ)-12,12-ジメチル-3-オキソ-9a,11,12,12a-テトラヒドロ-3H,10H-シクロペンタ[b]ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸(単一鏡像異性体I)を白色固体として(早期溶離鏡像異性体、36mg、24%、m/z実測値: 449 [M+H]+)、6-クロロ-7-(3-メトキシプロポキシ)-12,12-ジメチル-3-オキソ-9a,11,12,12a-テトラヒドロ-3H,10H-シクロペンタ[b]ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸(単一鏡像異性体II)を白色固体として得た(後期溶離鏡像異性体、33mg、22%、m/z実測値: 449 [M+H]+)。
【０４５８】
実施例82: 6-クロロ-7-(3-メトキシプロポキシ)-12,12-ジメチル-3-オキソ-9a,11,12,12a-テトラヒドロ-3H,10H-シクロペンタ[b]ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸(単一鏡像異性体I)。m/z実測値: 449 [M+H]+。
2019534291.tif 000371
【０４５９】
実施例83: 6-クロロ-7-(3-メトキシプロポキシ)-12,12-ジメチル-3-オキソ-9a,11,12,12a-テトラヒドロ-3H,10H-シクロペンタ[b]ジピリド[1,2-d:2',3'-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸(単一鏡像異性体II)。m/z実測値: 449 [M+H]+。
2019534291.tif 000372
【０４６０】
実施例84
5-イソプロピル-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チエノ[3,2-a]キノリジン-8-カルボン酸
2019534291.tif 000373
【０４６１】
6-イソプロピル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン
2019534291.tif 000374
2-(チオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン(0.97g、6.2mmol)の無水THF(5mL)溶液を-78℃に冷却し(ドライアイス/アセトン浴)、続いてn-BuLi(THF中2.5M、2.7mL、6.8mmol)を滴下した。混合物を-78℃で2時間攪拌した。tert-ブチル 4-イソプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-ジオキシド(Guo, et al., 2010, J. Org. Chem. 75:937による手順に従って調製)(1.5g、5.7mmol)のTHF(7mL)溶液を-78℃で滴下し、得られた混合物をゆっくりと室温に昇温させ、16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を室温でHCl(1,4-ジオキサン中4N、20mL)、H2O(2mL)により希釈し、1時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(30mL)で希釈し、1M Na2CO3水溶液(10mL)で塩基性化した。反応混合物をCH2Cl2(2x20mL)で抽出し、H2O(15mL)および飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(20%→80% EtOAc/ヘキサン)で精製して6-イソプロピル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジンを無色油状物として得た(300mg、収率27%、m/z実測値: 180 [M+H]+)。
2019534291.tif 000375
【０４６２】
エチル 5-イソプロピル-9-オキソ-4,9,10,10a-テトラヒドロ-5H-チエノ[3,2-a]キノリジン-8-カルボキシレート
2019534291.tif 000376
6-イソプロピル-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン(380mg、2.12mmol)のエタノール(20mL)溶液にエチル (2E)-2-アセチル-3-エトキシ-2-プロペノエート(1.18g、6.36mmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 5-イソプロピル-9-オキソ-4,9,10,10a-テトラヒドロ-5H-チエノ[3,2-a]キノリジン-8-カルボキシレートを明褐色シロップ状物として得た(250mg、収率37%、m/z実測値: 320 [M+H]+)。
2019534291.tif 000377
【０４６３】
エチル 5-イソプロピル-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チエノ[3,2-a]キノリジン-8-カルボキシレート
2019534291.tif 000378
エチル 5-イソプロピル-9-オキソ-4,9,10,10a-テトラヒドロ-5H-チエノ[3,2-a]キノリジン-8-カルボキシレート(250mg、0.783mmol)の1,2-ジメトキシエタン(10mL)中攪拌溶液にp-クロラニル(193mg、0.783mmol)を加えた。反応混合物を100℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、得られた析出物を濾過し、EtOAc(2x25mL)で洗浄した。濾液をH2O(10mL)および飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 5-イソプロピル-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チエノ[3,2-a]キノリジン-8-カルボキシレートを褐色シロップ状物として得た(180mg、収率73%、m/z実測値: 318 [M+H]+)。
2019534291.tif 000379
【０４６４】
5-イソプロピル-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チエノ[3,2-a]キノリジン-8-カルボン酸
2019534291.tif 000380
エチル 5-イソプロピル-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チエノ[3,2-a]キノリジン-8-カルボキシレート(180mg、0.56mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に室温で10% NaOH水溶液(1.5mL)を加え、2時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、2N HCl水溶液でpH 2に酸性化し、室温で1時間攪拌した。得られた固体を濾過し、H2O(5mL)およびジエチルエーテル(5mL)で洗浄して5-イソプロピル-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チエノ[3,2-a]キノリジン-8-カルボン酸を明褐色固体として得た(90mg、収率55%、m/z実測値: 290 [M+H]+)。
2019534291.tif 000381
【０４６５】
実施例85
2-クロロ-5-イソプロピル-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チエノ[3,2-a]キノリジン-8-カルボン酸
2019534291.tif 000382
m/z実測値: 324 [M+H]+。
2019534291.tif 000383
【０４６６】
実施例86
6-イソプロピル-3-メトキシ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[2,1-a][2,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
2019534291.tif 000384
【０４６７】
tert-ブチル ((6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)メチル)カルバメート
2019534291.tif 000385
(6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)メタンアミン(1g、6.6mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に0℃で除炭酸ジ-tert-ブチル(1.72g、7.88mmol)およびトリエチルアミン(1.28mL、9.20mmol)を加えた。混合物を室温に昇温させ、12時間攪拌した。混合物にH2O(10mL)を加え、CH2Cl2(2x15mL)で抽出し、飽和ブライン水溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→15% EtOAc/ヘキサン)で精製してtert-ブチル ((6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)メチル)カルバメートを白色固体として得た(1.3g、収率78%、m/z実測値: 253 [M+H]+)。
【０４６８】
tert-ブチル ((4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)カルバメート
2019534291.tif 000386
tert-ブチル ((6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)メチル)(1.1g、4.36mmol)のTHF(10mL)溶液に-78℃(ドライアイス/アセトン浴)でn-BuLi(ヘキサン中2.5M、5mL、12mmol)を加え、-78℃で1時間攪拌した。イソバレルアルデヒド(1.3mL、12mmol)を-78℃で加え、反応混合物を30分間攪拌した。温度をゆっくりと室温に上昇させ、4時間攪拌した。反応混合物に0℃で飽和NH4Cl水溶液(10mL)を加えた。水相をEtOAc(2x15mL)で抽出し、飽和ブライン水溶液(15mL)で洗浄した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→30% EtOAc/ヘキサン)で精製してtert-ブチル ((4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)カルバメートを白色固体として得た(0.8g、収率57%、m/z実測値: 325 [M+H]+)。
2019534291.tif 000387
【０４６９】
1-(5-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-メチルブタン-2-イル メタンスルホネート
2019534291.tif 000388
t-ブチル (4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル カルバメート(0.2g、0.62mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に0℃でトリメチルアミン(0.13mL、0.92mmol)および塩化メタンスルホニル(0.07mL、0.92mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で3時間攪拌した。H2O(5mL)を加え、EtOAc(2x15mL)で抽出し、飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→30% EtOAc/ヘキサン)で精製して1-(5-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-メチルブタン-2-イル メタンスルホネートを淡黄色シロップ状物として得た(190mg、収率77%)。
2019534291.tif 000389
【０４７０】
3-イソプロピル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,7-ナフチリジン
2019534291.tif 000390
1-(5-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-メチルブタン-2-イル メタンスルホネート(190mg、0.47mmol)のジオキサン(3mL)溶液に0℃で6N HCl(3mL)を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、3時間攪拌した。混合物に飽和NaHCO3水溶液(10mL)を滴下してpHを8〜9に調整し、2時間攪拌した。混合物をEtOAc(2x15mL)で抽出し、飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製して3-イソプロピル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,7-ナフチリジンを無色油状物として得た(85mg、収率88%)。
2019534291.tif 000391
【０４７１】
3-イソプロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン
2019534291.tif 000392
1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソプロピル-6-メトキシ-2,7-ナフチリジン(80mg、0.39mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に0℃でN-ブロモスクシンアミド(140mg、0.77mmol)を加え、反応混合物を2時間攪拌した。混合物に飽和NaHCO3水溶液(3mL)を加え、EtOAc(2x10mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→50% EtOAc/ヘキサン)で精製して3-イソプロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジンを無色油状物として得た(55mg、収率69%、m/z実測値: 205 [M+H]+)。
【０４７２】
エチル 6-イソプロピル-3-メトキシ-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[2,1-a][2,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
2019534291.tif 000393
3-イソプロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン(50mg、0.24mmol)およびエチル (2E)-2-アセチル-3-エトキシ-2-プロペノエート(0.14g、0.73mmol)のEtOH(4mL)中混合物を100℃で12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮してエチル 6-イソプロピル-3-メトキシ-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[2,1-a][2,7]ナフチリジン-9-カルボキシレートを褐色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(90mg、100%超、m/z実測値: 345 [M+H]+)。
【０４７３】
エチル 6-イソプロピル-3-メトキシ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[2,1-a][2,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
2019534291.tif 000394
エチル 6-イソプロピル-3-メトキシ-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[2,1-a][2,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(85mg、0.25mmol)の1,2-ジメトキシエタン(2mL)溶液にp-クロラニル(71mg、0.29mmol)を加え、反応混合物を100℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮してエチル 6-イソプロピル-3-メトキシ-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[2,1-a][2,7]ナフチリジン-9-カルボキシレートを得て、これをさらに精製せずに使用した(90mg、100%超)。
【０４７４】
6-イソプロピル-3-メトキシ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[2,1-a][2,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
2019534291.tif 000395
エチル 6-イソプロピル-3-メトキシ-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[2,1-a][2,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(85mg、0.25mmol)のMeOH(2mL)溶液に10% NaOH水溶液(2mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル(2x4mL)で洗浄し、水層のpHを2M HClで1〜2に調整した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル(2x4mL)で洗浄し、EtOHから再結晶して純粋な6-イソプロピル-3-メトキシ-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[2,1-a][2,7]ナフチリジン-9-カルボン酸を白色固体として得た(20mg、収率26%、m/z実測値: 315 [M+H]+)。
2019534291.tif 000396
【０４７５】
実施例87
5-イソプロピル-2-メトキシ-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボン酸
2019534291.tif 000397
【０４７６】
4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メトキシチアゾール
2019534291.tif 000398
ベンゼン(20mL)中2-メトキシチアゾール-4-カルボアルデヒド(500mg、3.49mmol)、オルトギ酸トリエチル(0.70ml、4.2mmol)、エチレングリコール(1.2ml、21mmol)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(6mg、0.034mmol)の混合物を40℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、NaHCO3水溶液(10mL)で反応停止させ、EtOAc(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5%→20% EtOAc/ヘキサン)で精製して4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メトキシチアゾールを無色油状物として得た(450mg、収率69%)。
2019534291.tif 000399
【０４７７】
6-イソプロピル-6,7-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-オール
2019534291.tif 000400
4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メトキシチアゾール(0.45g、2.4mmol)の乾燥THF(10mL)中攪拌溶液に-78℃(ドライアイス/アセトン浴)でn-BuLi(ヘキサン中2.5M、1.2mL、2.9mmol)を滴下し、混合物を2時間攪拌した。t-ブチル 4-イソプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-ジオキシド(640mg、2.4mmol)のTHF(5mL)溶液を滴下し、得られた混合物をゆっくりと室温に昇温させ、16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、室温でHCl(1,4-ジオキサン中4N、20mL)、続いてH2O(1.5mL)によって処理し、1時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、1M Na2CO3水溶液で塩基性化した。層を分離し、水性部分をCH2Cl2(2x20mL)で抽出し、H2O(15mL)、飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5%→50% EtOAc/ヘキサン)で精製して6-イソプロピル-6,7-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-オールを無色油状物として得た(330mg、収率70%)。
2019534291.tif 000401
【０４７８】
2-ヒドロキシ-5-イソプロピル-9-オキソ-5,9,10,10a-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレート
2019534291.tif 000402
6-イソプロピル-6,7-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-オール(330mg、1.68mmol)のエタノール(20mL)溶液に室温でエチル (2E)-2-アセチル-3-エトキシ-2-プロペノエート(880mg、4.7mmol)を加え、得られた混合物を100℃で16時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して2-ヒドロキシ-5-イソプロピル-9-オキソ-5,9,10,10a-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレートを明褐色固体として得た(120mg、収率21%、m/z実測値: 337 [M+H]+)。
2019534291.tif 000403
【０４７９】
エチル 2-ヒドロキシ-5-イソプロピル-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレート
2019534291.tif 000404
2-ヒドロキシ-5-イソプロピル-9-オキソ-5,9,10,10a-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレート(120mg、0.36mmol)の1,2-ジメトキシエタン(20mL)溶液にp-クロラニル(88mg、0.36mmol)を加え、混合物を100℃で2時間攪拌した。反応液を室温に冷却した。得られた固体を濾取し、EtOAc(25mL)で洗浄した。濾液をH2O(10mL)、飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 2-ヒドロキシ-5-イソプロピル-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレートを明黄色固体として得た(60mg、収率50%、m/z実測値: 335 [M+H]+)。
2019534291.tif 000405
【０４８０】
エチル 5-イソプロピル-2-メトキシ-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレート
2019534291.tif 000406
エチル 2-ヒドロキシ-5-イソプロピル-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレート(60mg、0.18mmol)のアセトン(10mL)溶液に炭酸カリウム(160mg、1.2mmol)を加えた後、ヨウ化メチル(0.12mL、1.9mmol)を滴下した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(2x20mL)で希釈し、H2O(10mL)および飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 5-イソプロピル-2-メトキシ-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレートを明黄色固体として得た(30mg、収率48%、m/z実測値: 349 [M+H]+)。
【０４８１】
5-イソプロピル-2-メトキシ-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボン酸
2019534291.tif 000407
エチル 5-イソプロピル-2-メトキシ-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレート(30mg、0.086mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に室温で10% NaOH水溶液(1.5mL)を加え、2時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、2N HCl水溶液でpH 1〜2に酸性化し、室温で1時間攪拌した。得られた固体を濾過された、H2O(5mL)、続いてジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、乾燥させて5-イソプロピル-2-メトキシ-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボン酸を淡黄色固体として得た(20mg、収率73%、m/z実測値: 321 [M+H]+)。
2019534291.tif 000408
【０４８２】
実施例88
5-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボン酸
2019534291.tif 000409
【０４８３】
4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-(メトキシメチル)チアゾール
2019534291.tif 000410
2-(メトキシメチル)チアゾール-4-カルボアルデヒド(700mg、4.46mmol)、オルトギ酸トリエチル(0.9ml、5.4mmol)、エチレングリコール(1.2ml、20.75 mmol)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(8mg、0.044mmol)のベンゼン(20mL)中混合物を40℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、NaHCO3水溶液(15mL)で反応停止させ、EtOAc(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5%→25% EtOAc/ヘキサン)で精製して4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-(メトキシメチル)チアゾールを無色油状物として得た(600mg、収率67%)。
2019534291.tif 000411
【０４８４】
6-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン
2019534291.tif 000412
4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メトキシチアゾール(0.6g、3mmol)の乾燥THF(10mL)中攪拌溶液に-78℃でn-BuLi(ヘキサン中2.5M、1.43mL、3.58mmol)を滴下し、混合物を-78℃で2時間攪拌した。t-ブチル 4-イソプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-ジオキシド(800mg、3mmol)のTHF(5mL)溶液を滴下した後、得られた混合物をゆっくりと20℃に昇温させ、16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、室温でHCl(1,4-ジオキサン中4N、24mL)、続いてH2O(2mL)によって処理し、1時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(30mL)で希釈し、1M Na2CO3水溶液で塩基性化した。層を分離し、水性部分をCH2Cl2(2x20mL)で抽出し、H2O(15mL)、飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5%→50% EtOAc/ヘキサン)で精製して6-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジンを無色油状物として得た(290mg、収率43%、m/z実測値: 225 [M+H]+)。
2019534291.tif 000413
【０４８５】
エチル 5-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-9-オキソ-4,9,10,10a-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレート
2019534291.tif 000414
6-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロチアゾロ[4,5-c]ピリジン(290mg、1.3mmol)のエタノール(20mL)中攪拌溶液に20℃でエチル (2E)-2-アセチル-3-エトキシ-2-プロペノエート(722mg、3.88mmol)を加え、得られた混合物を100℃で16時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(50%→100% EtOAc/ヘキサン)で精製してエチル 5-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-9-オキソ-4,9,10,10a-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレートを明褐色シロップ状物として得た(250mg、収率53%、m/z実測値: 365 [M+H]+)。
2019534291.tif 000415
【０４８６】
エチル 5-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレート
2019534291.tif 000416
エチル 5-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-9-オキソ-4,9,10,10a-テトラヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレート(250mg、0.69mmol)の1,2-ジメトキシエタン(20mL)中攪拌溶液にp-クロラニル(170mg、0.69mmol)を加え、混合物を100℃で2時間攪拌した。反応液を室温に冷却した。得られた固体を濾取し、EtOAc(25mL)で洗浄した。濾液をH2O(10mL)、飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 5-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレートを明黄色固体として得た(150mg、収率60%、m/z実測値: 363 [M+H]+)。
2019534291.tif 000417
【０４８７】
5-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボン酸
2019534291.tif 000418
エチル 5-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボキシレート(150mg、0.41mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液に室温で10% NaOH水溶液(2.0mL)を加え、2時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、2N HCl水溶液でpH 1〜2に酸性化し、室温で1時間攪拌した。粗混合物をEtOAc(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取TLCで精製して5-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-9-オキソ-4,9-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-a]キノリジン-8-カルボン酸を淡黄色固体として得た(70mg、収率51%、m/z実測値: 335.0 [M+H]+)。
2019534291.tif 000419
【０４８８】
実施例89
エチル 6-(tert-ブチル)-9,10-ジヒドロキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000420
【０４８９】
1-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-3,3-ジメチルブタン-2-オン
2019534291.tif 000421
(((4-ブロモ-1,2-フェニレン)ビス(オキシ))ビス(メチレン))ジベンゼン(50g、0.14mol)および3,3-ジメチル-2-ブタノン(51mL、0.41mol)の1,4-ジオキサン(600mL)溶液にナトリウムtert-ブトキシド(43g、0.448mol)、キサントホス(7.86g、13.5mmol)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.22g、6.79mmol)を加えた。混合物を100℃で3時間攪拌した。混合物をセライト(登録商標)を通じて濾過し、酢酸エチル(3x80mL)で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→20% 石油エーテル/EtOAc)で精製して1-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-3,3-ジメチルブタン-2-オンを黄色固体として得た(31.5g、収率60%、m/z実測値: 389 [M+H]+)。
2019534291.tif 000422
【０４９０】
1-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン
2019534291.tif 000423
1-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-3,3-ジメチルブタン-2-オン(13.5g、34.8mmol)のMeOH(40mL)溶液にNH4OAc(26.8g、348mol)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.5g、55.7mmol)を加え、フラスコの内容物を40℃で30時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をH2O(100mL)で希釈し、CH2Cl2(3x300mL)で抽出し、飽和ブライン水溶液(2x100mL)で洗浄した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して1-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンを黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(13.7g、収率100%超、m/z実測値: 390 [M+H]+)。
【０４９１】
N-(1-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)ホルムアミド
2019534291.tif 000424
1-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン(13.7g、35.2mmol)の1,4-ジオキサン(140mL)溶液にギ酸(40mL、1.06mol)を加えた。混合物を120℃で50時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10%→50% 石油エーテル/EtOAc)で精製してN-(1-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)ホルムアミドを黄色固体として得た(6.2g、収率42%、m/z実測値: 418 [M+H]+)。
2019534291.tif 000425
【０４９２】
6,7-ビス(ベンジルオキシ)-3-(tert-ブチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン
2019534291.tif 000426
N-(1-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-3,3-ジメチルブタン-2-イル)ホルムアミド(10g、24mmol)のCH2Cl2(120mL)溶液にオキシ塩化リン(V)(6mL、65mmol)を滴下し、混合物を40℃で12時間攪拌した。混合物を水酸化アンモニウム水溶液(10%、60mL)に注いだ。反応混合物をCH2Cl2(3x80mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して6,7-ビス(ベンジルオキシ)-3-(tert-ブチル)-3,4-ジヒドロイソキノリンを黄色ゴム状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(9.2g、収率100%超、m/z実測値: 400 [M+H]+)。
【０４９３】
エチル 9,10-ビス(ベンジルオキシ)-6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000427
6,7-ビス(ベンジルオキシ)-3-(tert-ブチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン(9.2g、23mmol)およびエチル (E)-2-(エトキシメチレン)-3-オキソブタノエート(18.6g、83.9mmol)のEtOH(80.00mL)中混合物を100℃で60時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮してエチル 9,10-ビス(ベンジルオキシ)-6-(tert-ブチル)-2-オキソ-1,6,7,11b-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートを褐色ゴム状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(30.7g、収率100%超、m/z実測値: 540 [M+H]+)。
【０４９４】
粗生成物エチル 9,10-ビス(ベンジルオキシ)-6-(tert-ブチル)-2-オキソ-1,6,7,11b-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート(12.4g)の1,2-ジメトキシエタン(180mL)溶液にp-クロラニル(6g、24mmol)を加えた。混合物を70℃で3時間攪拌し、約120mLに減圧濃縮した。反応混合物を5℃に冷却した。混合物を濾過し、冷1,2-ジメトキシエタン(3x8mL)で洗浄して1回目の所望の生成物を得た。濾液を約80mLに濃縮し、0℃に冷却した。混合物を濾過し、濾過固体を冷DME(6mL*3)で洗浄して2回目の所望の生成物を得た。2回分を一緒にしてエチル 9,10-ビス(ベンジルオキシ)-6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートを黄色固体として得た(7g、収率54%、m/z実測値: 538 [M+H]+)。
2019534291.tif 000428
【０４９５】
エチル 6-(tert-ブチル)-9,10-ジヒドロキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000429
エチル 9,10-ビス(ベンジルオキシ)-6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート(2g、3.7mmol)およびパラジウム炭素(10%、300mg、37mmol)のEtOH(50mL)中混合物をH2(30psi)下、室温で6時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を通じて濾過し、エタノール(5x30mL)で洗浄した。濾液を減圧濃縮してエチル 6-(tert-ブチル)-9,10-ジヒドロキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートを褐色固体として得た(1.16g、収率87%、m/z実測値: 538 [M+H]+)。
2019534291.tif 000430
【０４９６】
実施例90
6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
2019534291.tif 000431
エチル 6-(tert-ブチル)-9,10-ジヒドロキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート(500mg、1.4mmol)およびK2CO3(680mg、4.9mmol)のEtOH(20mL)中混合物に1,3-ジブロモプロパン(0.28mL、2.80mmol)を加えた。混合物を100℃で12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣にH2O(80mL)を加え、CH2Cl2(500mL)で抽出した。pHを1N HClで1に調整した。有機相を飽和ブライン水溶液(2x100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してエチル 6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートを褐色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(600mg、収率100%超、m/z実測値: 398 [M+H]+)。
【０４９７】
H2O(10mL)およびTHF(10mL)の混合物中の粗生成物エチル 6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートおよび6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(516.6mg)の混合物にLiOH.H2O(200. mg、4.8mmol)を加えた。混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物のpHを、0℃でHCl水溶液(2N)を使用して1に調整した。混合物をCH2Cl2(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和ブライン水溶液(2x60mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製し、さらにトルエン/EtOH(1:1、2mL)から再結晶して6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸を白色固体として得た(90mg、収率17%、m/z実測値: 370 [M+H]+)。
2019534291.tif 000432
【０４９８】
実施例91
6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(単一鏡像異性体I)
2019534291.tif 000433
【０４９９】
実施例92
6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(単一鏡像異性体II)
2019534291.tif 000434
鏡像異性体混合物45mgを、40% CH3CNを使用するODカラム上でのSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)で分離して、6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(単一鏡像異性体I)を白色固体として(早期溶離鏡像異性体、10.1mg、22%、m/z実測値: 370 [M+H]+)、6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(単一鏡像異性体II)を白色固体として得た(後期溶離鏡像異性体、10.4mg、22%、m/z実測値: 370 [M+H]+)。
【０５００】
実施例91: 6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(単一鏡像異性体I)。m/z実測値: 370 [M+H]+。
2019534291.tif 000435
【０５０１】
実施例92: 6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(単一鏡像異性体II)。m/z実測値: 370 [M+H]+。
2019534291.tif 000436
【０５０２】
エチル 6-(tert-ブチル)-9,10-ジヒドロキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートおよび適切な二臭化物、二メシル酸塩、または二塩化物から(R)-6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸および(S)-6-(tert-ブチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸と同様にして以下の実施例を調製した。
【０５０３】
実施例93
6'-(tert-ブチル)-2'-オキソ-6',7'-ジヒドロ-2'H,10'H,12'H-スピロ[オキセタン-3,11'-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン]-3'-カルボン酸
2019534291.tif 000437
m/z実測値: 412 [M+H]+。
2019534291.tif 000438
【０５０４】
実施例94
6'-(tert-ブチル)-2'-オキソ-6',7'-ジヒドロ-2'H,10'H,12'H-スピロ[オキセタン-3,11'-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン]-3'-カルボン酸(単一鏡像異性体I)
2019534291.tif 000439
【０５０５】
実施例95
6'-(tert-ブチル)-2'-オキソ-6',7'-ジヒドロ-2'H,10'H,12'H-スピロ[オキセタン-3,11'-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン]-3'-カルボン酸(単一鏡像異性体II)
2019534291.tif 000440
鏡像異性体混合物174mgを、40% EtOH(0.1% NH3水溶液)を使用するOD-3カラム上でのSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)で分離して、6'-(tert-ブチル)-2'-オキソ-6',7'-ジヒドロ-2'H,10'H,12'H-スピロ[オキセタン-3,11'-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン]-3'-カルボン酸(単一鏡像異性体I)を黄色固体として(早期溶離鏡像異性体、37mg、21%、m/z実測値: 412 [M+H]+)、6'-(tert-ブチル)-2'-オキソ-6',7'-ジヒドロ-2'H,10'H,12'H-スピロ[オキセタン-3,11'-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン]-3'-カルボン酸(単一鏡像異性体II)を帯黄白色固体として得た(後期溶離鏡像異性体、20mg、11%、m/z実測値: 412 [M+H]+)。
【０５０６】
実施例94: 6'-(tert-ブチル)-2'-オキソ-6',7'-ジヒドロ-2'H,10'H,12'H-スピロ[オキセタン-3,11'-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン]-3'-カルボン酸(単一鏡像異性体I)。m/z実測値: 412 [M+H]+。
2019534291.tif 000441
【０５０７】
実施例95: 6'-(tert-ブチル)-2'-オキソ-6',7'-ジヒドロ-2'H,10'H,12'H-スピロ[オキセタン-3,11'-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン]-3'-カルボン酸(単一鏡像異性体II)。m/z実測値: 412 [M+H]+。
2019534291.tif 000442
【０５０８】
実施例96
6-(tert-ブチル)-11-(メトキシメチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
2019534291.tif 000443
m/z実測値: 414 [M+H]+。
2019534291.tif 000444
【０５０９】
実施例97
6-(tert-ブチル)-11-(2-メトキシエトキシ)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
2019534291.tif 000445
m/z実測値: 444 [M+H]+。
2019534291.tif 000446
【０５１０】
実施例98
6-(tert-ブチル)-11-メチレン-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
2019534291.tif 000447
m/z実測値: 382 [M+H]+。
2019534291.tif 000448
【０５１１】
実施例99
6-(tert-ブチル)-11,11-ビス(メトキシメチル)-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
2019534291.tif 000449
m/z実測値: 458 [M+H]+。
2019534291.tif 000450
【０５１２】
実施例100
6-(tert-ブチル)-1-メチル-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
2019534291.tif 000451
m/z実測値: 384 [M+H]+。
2019534291.tif 000452
【０５１３】
実施例101
6-(tert-ブチル)-3-(ヒドロキシメチル)-11-メチレン-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン
2019534291.tif 000453
【０５１４】
メチル 6-(tert-ブチル)-11-メチレン-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000454
6-(tert-ブチル)-11-メチレン-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(1.3g、3.30mmol)およびヨードメタン(1.0mL、16mmol)のCH3CN(80mL)懸濁液に炭酸カリウム(800mg、5.8mmol)を加えた。混合物を室温で12時間攪拌した。次に追加のCH3CN(50mL)およびヨードメタン(1.0mL、16mmol)を加え、混合物を室温でさらに12時間攪拌した。混合物をセライト(登録商標)を通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製してメチル 6-(tert-ブチル)-11-メチレン-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートを黄色固体として得た(1.2g、収率92%、m/z実測値: 396 [M+H]+)。
【０５１５】
6-(tert-ブチル)-3-(ヒドロキシメチル)-11-メチレン-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン
2019534291.tif 000455
メチル 6-(tert-ブチル)-11-メチレン-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート(100mg、0.25mmol)のTHF(5mL)溶液に0℃でH2O2(H2O中30重量%、0.07mL、0.76mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。ボランテトラヒドロフラン錯体溶液(THF中1M、0.3mL、0.3mmol)およびNaOH水溶液(2.5M、0.3mL、0.76mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で5時間攪拌した。H2O(2mL)を加えて反応液を反応停止させた。CH2Cl2(30mL)およびH2O(10mL)を加えた。pHを1N HCl(0.5mL)で3に調整した。混合物を分離し、有機相を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(15mL)、飽和ブライン水溶液(2x15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取TLC(10% MeOH/CH2Cl2)で精製して6-(tert-ブチル)-3-(ヒドロキシメチル)-11-メチレン-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オンを明黄色固体として得た(20mg、収率21%、m/z実測値: 368 [M+H]+)。
2019534291.tif 000456
【０５１６】
実施例102
6-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
2019534291.tif 000457
【０５１７】
エチル 6-(tert-ブチル)-2-オキソ-11-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000458
エチル 6-(tert-ブチル)-9,10-ジヒドロキシ-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート(800mg、2.2mmol)のDMF(15mL)溶液にK2CO3(1.24g、8.96mmol)を加えた後、混合物を100℃に加熱した。この混合物に2-((1-ブロモ-3-クロロプロパン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(Drevermann, et al., 2007, Helv. Chim. Acta 90:1006による手順に従って調製)(803mg、3.14mmol)のDMF(1mL)溶液を滴下した。混合物を120℃で12時間攪拌した。混合物を氷水(60mL)に注ぎ、CH2Cl2(300mL)で希釈した。pHを飽和1N HCl水溶液(12mL)で6に調整した。混合物を分離し、有機相を飽和ブライン水溶液(2x50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 6-(tert-ブチル)-2-オキソ-11-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートを褐色固体として得た(790mg、収率71%、m/z実測値: 498 [M+H]+)。
2019534291.tif 000459
【０５１８】
エチル 6-(tert-ブチル)-11-ヒドロキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート; 6-(tert-ブチル)-11-ヒドロキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
2019534291.tif 000460
エチル 6-(tert-ブチル)-2-オキソ-11-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート(440mg、0.88mmol)のHCl水溶液(1N、4.40mL、4.4mmol)およびTHF(15mL)中溶液を室温で12時間攪拌した。混合物をCH2Cl2(80mL)およびH2O(20mL)で希釈した。混合物を分離し、有機相をH2O(40mL)、飽和ブライン水溶液(2x40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してエチル 6-(tert-ブチル)-11-ヒドロキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートおよび6-(tert-ブチル)-11-ヒドロキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸の混合物を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(351mg、収率96%、m/z実測値: 414 [M+H]+)。
【０５１９】
メチル 6-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000461
エチル 6-(tert-ブチル)-11-ヒドロキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートおよび6-(tert-ブチル)-11-ヒドロキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(300mg)のDMF(4mL)溶液に0℃でNaH(ミネラルオイル中60%、100mg、2.5mmol)を加えた。氷浴を取り除き、混合物を室温で1時間攪拌した。ヨードメタン(0.3mL、4.82mmol)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、HCl水溶液(1N、0.5mL)を加えて反応液を反応停止させた。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取TLCで精製してメチル 6-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートを黄色固体として得た(170mg、収率57%、m/z実測値: 414 [M+H]+)。
【０５２０】
6-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
2019534291.tif 000462
メチル 6-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート(170mg、0.411mmol)のH2O(2mL)およびTHF(1mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(86mg、2.06mmol)を加えた。混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、HCl水溶液(1N、2mL)を加えてpHを1に調整した。得られた析出物を濾取して粗生成物127mgを得た。粗固体をトルエン:EtOH(1.2mL:1mL)から再結晶して6-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸を白色固体として得た(38mg、収率23%、m/z実測値: 400 [M+H]+)。
2019534291.tif 000463
【０５２１】
実施例103
6-(tert-ブチル)-11-ヒドロキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
2019534291.tif 000464
エチル 6-(tert-ブチル)-11-ヒドロキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートおよび6-(tert-ブチル)-11-ヒドロキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(600mg、1.45mmol)のTHF(6mL)およびH2O(10mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(305mg、7.26mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、1N HCl水溶液を加えてpHを3に調整した。混合物をCH2Cl2(100mL)で抽出し、有機相を飽和ブライン水溶液(2x20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→20% MeOH/CH2Cl2)で精製して6-(tert-ブチル)-11-ヒドロキシ-2-オキソ-6,7,11,12-テトラヒドロ-2H,10H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-g]ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸を黄色固体として得た(96mg、収率17%、m/z実測値: 386 [M+H]+)。
2019534291.tif 000465
【０５２２】
実施例104
2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:3',2'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000466
【０５２３】
エチル 6-(2,5-ジクロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000467
LiHMDS(THF中1M溶液、22.6mL、24mmol)の乾燥THF(30ml)溶液にアルゴン下、-78℃(ドライアイス/アセトン浴)でエチル (Z)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノエート(1.85g、10mmol)および2,5-ジクロロ-6-メトキシニコチノイルクロリド(2.4g、10mmol、2,5,6-トリクロロニコチン酸からWO2008130527およびWO2010146351の方法により調製)のTHF 50mL溶液を10分かけて滴下した。ドライアイス/アセトン浴を取り除き、溶液を室温に30分かけて昇温させた。反応混合物にジエチルエーテル(100mL)、続いてHCl水溶液(3N、30ml、90mmol)を加え、内容物を終夜攪拌した。有機溶媒を減圧除去し、浴温度を30℃未満に維持し、固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理してpHを7〜8に調整し、10分間激しく攪拌した。析出物を濾過し、H2O(25mL)で洗浄し、CH2Cl2(50mL)に溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して濃橙色残渣(6.5g)を得た。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10%→100% EtOAc/ヘキサン)で精製した後、メタノール(20mL)から再結晶してエチル 6-(2,5-ジクロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレートを白色固体として得た(0.76g、収率20%、m/z実測値: 344 [M+H]+)。
2019534291.tif 000468
【０５２４】
エチル 2',5'-ジクロロ-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-6'-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[2,3'-ビピリジン]-5-カルボキシレート
2019534291.tif 000469
エチル 6-(2,5-ジクロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(138mg、0.402mmol)のAcOH/EtOH(2:3、10mL)中混合物にDL-バリノール(62mg、0.6mmol)を加えた。反応液を100℃で8時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 2',5'-ジクロロ-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-6'-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[2,3'-ビピリジン]-5-カルボキシレートを白色泡状物として得た(100mg、収率58%、m/z実測値: 429 [M+H]+)。
2019534291.tif 000470
【０５２５】
2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:3',2'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000471
エチル 2',5'-ジクロロ-1-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-6'-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[2,3'-ビピリジン]-5-カルボキシレート(86mg、0.2mmol)の無水THF(10mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、9mg、0.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、4時間還流させた。有機溶媒を減圧除去し、反応混合物をHCl水溶液(1N、5mL)で中和し、酢酸エチル(2x10mL)で抽出し、H2Oで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ジピリド[1,2-d:3',2'-f][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸を白色固体として得た(25mg、収率34%、m/z実測値: 365 [M+H]+)。
2019534291.tif 000472
【０５２６】
実施例105
ジエチル (6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)ホスホネート
2019534291.tif 000473
【０５２７】
2-(3-(tert-ブチル)-7-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸
2019534291.tif 000474
3-(tert-ブチル)-7-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン(3.5g、11mmol、WO2015113990A1の手順に従って調製)およびマロン酸(1.18g、11.3mmol)の混合物を120℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、CH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(3x30mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させて粗生成物2-(3-(tert-ブチル)-7-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸を褐色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(2.0g、収率48%、m/z実測値: 370 [M+H]+)。
【０５２８】
メチル 2-(3-(tert-ブチル)-7-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)アセテート
2019534291.tif 000475
2-(3-(tert-ブチル)-7-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸(2.0g、5.4mmol)のMeOH(20mL)中攪拌溶液に0℃で濃硫酸(2mL)を加え、70℃で16時間攪拌した。反応混合物を減圧蒸発させ、水酸化アンモニウム水溶液を使用して塩基性化してpHを8〜9に調整した。混合物をEtOAc(3x25mL)で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させた。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5%→15% EtOAc/ヘキサン)で精製してメチル 2-(3-(tert-ブチル)-7-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)アセテートを褐色固体として得た(1g、収率48%、m/z実測値: 384 [M+H]+)。
【０５２９】
ジエチル (3-(3-(tert-ブチル)-7-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-2-オキソプロピル)ホスホネート
2019534291.tif 000476
メチルホスホン酸ジエチル(0.11mL、0.782mmol)の乾燥THF(2mL)中攪拌溶液に-78℃(ドライアイス/アセトン浴)でn-BuLi(ヘキサン中2.5M、0.3mL、0.756mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した。次に、反応混合物にメチル 2-(3-(tert-ブチル)-7-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)アセテート(0.1g、0.27mmol)のTHF(0.5mL)溶液を加え、-78℃で15分間攪拌した。温度を2時間かけて室温に上昇させた。反応混合物をH2O(5mL)で希釈し、EtOAc(3x10mL)中で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させて粗生成物ジエチル (3-(3-(tert-ブチル)-7-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-2-オキソプロピル)ホスホネートを褐色ゴム状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(115mg、収率88%、m/z実測値: 504 [M+H]+)。
【０５３０】
ジエチル (4-(3-(tert-ブチル)-7-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-1-(ジメチルアミノ)-3-オキソブタ-1-エン-2-イル)ホスホネート
2019534291.tif 000477
ジエチル (3-(3-(tert-ブチル)-7-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-2-オキソプロピル)ホスホネート(0.31g、0.62mmol)のトルエン(1.5mL)中攪拌溶液に室温でN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.12mL、0.924mmol)を加え、反応混合物を100℃で12時間攪拌した。反応混合物を減圧蒸発させて粗生成物ジエチル (4-(3-(tert-ブチル)-7-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-1-(ジメチルアミノ)-3-オキソブタ-1-エン-2-イル)ホスホネートを褐色ゴム状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(0.3g、収率72%、m/z実測値: 559 [M+H]+)。
【０５３１】
ジエチル (6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-1,6,7,11b-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)ホスホネート
2019534291.tif 000478
ジエチル (4-(3-(tert-ブチル)-7-クロロ-6-(3-メトキシプロポキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-1-(ジメチルアミノ)-3-オキソブタ-1-エン-2-イル)ホスホネート(0.29g、0.52mmol)のMeOH(3mL)溶液を室温で16時間攪拌した。反応液を減圧蒸発させて粗生成物ジエチル (6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-1,6,7,11b-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)ホスホネートを褐色ゴム状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(190mg、収率71%、m/z実測値: 514 [M+H]+)。
【０５３２】
ジエチル (6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)ホスホネート
2019534291.tif 000479
ジエチル (6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-1,6,7,11b-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)ホスホネート(0.14g、0.27mmol)のDME(2mL)中攪拌溶液に室温でp-クロラニル(0.134g、0.545mmol)を加え、反応混合物を85℃で2時間攪拌した。反応液を減圧蒸発させた。残渣を逆相HPLCで精製してジエチル (6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)ホスホネートを灰色固体として得た(13mg、収率10%、m/z実測値: 512 [M+H]+)。
2019534291.tif 000480
【０５３３】
実施例106
エチル 水素 (6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)ホスホネート
2019534291.tif 000481
ジエチル (6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)ホスホネート(0.15g、0.29mmol)のCH2Cl2(4mL)中攪拌溶液に0℃でクロロトリメチルシラン(0.08ml、0.6mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を減圧蒸発させて粗生成物を得た。残渣を逆相HPLCで精製してエチル 水素 (6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)ホスホネートを褐色固体として得た(20mg、収率15%、m/z実測値: 484 [M+H]+)。
2019534291.tif 000482
【０５３４】
実施例107
(6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)ホスホン酸
2019534291.tif 000483
ジエチル (6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)ホスホネート(0.250g、0.49mmol)のCH2Cl2(10mL)中攪拌溶液に室温でヨードトリメチルシラン(0.35mL、2.44mmol)を加え、反応液を6時間攪拌した。反応液を減圧蒸発させた。残渣を逆相HPLCで精製して(6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)ホスホン酸を帯黄白色固体として得た(20mg、収率15%、m/z実測値: 456 [M+H]+)。
2019534291.tif 000484
【０５３５】
実施例108
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オン
2019534291.tif 000485
(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(60mg、0.15mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解させ、0℃で攪拌した。五塩化リン(38mg、0.18mmol)を加え、混合物を0℃で15分間攪拌した。上記溶液中にアセトヒドラジド(22mg、0.30mmol)の(1mL)溶液を滴下し、反応液を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。ローソン試薬(30mg、0.07mmol)、続いて1,4-ジオキサン(4mL)を加えた。反応液を100℃に1時間加熱した。追加のローソン試薬(30mg、0.07mmol)を加えた。反応液を100℃で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して1-[1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4-オキソ-ピリジン-3-カルボキシレートを得た後、順相SiO2クロマトグラフィー(0%→10% MeOH/CH2Cl2)で精製して(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-10-オンを明黄色固体として得た(3.1mg、収率5%、m/z実測値: 457 [M+H]+)。
2019534291.tif 000486
【０５３６】
実施例109
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オン
2019534291.tif 000487
(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(60mg、0.15mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解させ、混合物を0℃で攪拌した。五塩化リン(37mg、0.18mmol)を加え、反応液を0℃で15分間攪拌した。上記溶液中にヒドラジンカルボチオアミド(19mg、0.21mmol)を加えた後、CH3CN/THF混合物(1:1、2mL)を加えてチオヒドラジドを可溶化した。反応液を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。水酸化ナトリウム(30mg、0.75mmol)、続いてH2O(3mL)を加え、反応液を100℃で16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、1N HClを加えてpHを4〜5に調整した。水溶液をCH2Cl2(3x5mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(5-スルファニリデン-1,4-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-10-オンを黄色固体として得た(13mg、収率18%、m/z実測値: 458 [M+H]+)。
2019534291.tif 000488
【０５３７】
実施例110
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オン
2019534291.tif 000489
(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(60mg、0.15mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に0℃で五塩化リン(47mg、0.22mmol)を加えた。反応液を10分間攪拌した。反応液にヒドラジン一水和物(11mg、0.22mmol)のCH2Cl2(0.5mL)溶液を滴下した。混合物を2時間攪拌した。LCMSを点検した。混合物を減圧濃縮した。オルトギ酸トリメチル(0.8mL、7.5mmol)を加え、反応液を135℃で16時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を逆相HPLCで精製して(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-10-オンを黄色固体として得た(5mg、収率8%、m/z実測値: 427 [M+H]+)。
2019534291.tif 000490
【０５３８】
実施例111
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オン
2019534291.tif 000491
(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(60mg、0.15mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に0℃で五塩化リン(37mg、0.18mmol)を加えた。反応液を0℃で15分間攪拌した。反応液にN-ヒドロキシエタンイミドアミド(13mg、0.18mmol)、続いてTHF(2mL)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗混合物をDMF(2mL)に再溶解させた。反応液を110℃に24時間加熱した。DMFを減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-10-オンを白色固体として得た(13mg、収率19%、m/z実測値: 441 [M+H]+)。
2019534291.tif 000492
【０５３９】
実施例112
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オン
2019534291.tif 000493
(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(60mg、0.15mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に0℃で五塩化リン(37mg、0.18mmol)を加えた。反応液を0℃で15分間攪拌した。反応液にN-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(24mg、0.18mmol)、続いてTHF(2mL)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗混合物をDMF(2mL)に再溶解させた。反応液を110℃に24時間加熱した。DMFを減圧除去した。残渣を逆相HPLCで精製して(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オンを白色固体として得た(4mg、収率5%、m/z実測値: 503 [M+H]+)。
2019534291.tif 000494
【０５４０】
実施例113
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボニトリル
2019534291.tif 000495
6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(20mg、0.05mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に0℃で五塩化リン(12mg、0.06mmol)を加えた。反応液を0℃で15分間攪拌した。反応液に水酸化アンモニウム(H2O中28〜23%、0.02mL、0.15mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して粗アミドを得た。アミドをCH3CN/H2Oの混合物(1:1、5mL)に溶解させた。塩化パラジウム(4.4mg、0.02mmol)を加え、反応液を50℃で24時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボニトリルを白色固体として得た(2.3mg、収率12%、m/z実測値: 384 [M+H]+)。
2019534291.tif 000496
【０５４１】
実施例114
6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾール-1-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン
2019534291.tif 000497
6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(84mg、0.2mmol、特許WO2015113990に記載の手順により合成)の無水CH2Cl2(5mL)溶液にアルゴンガス流を5分間吹き込んだ。トリエチルアミン(0.42mL、3mmol)、続いてジフェニルホスホリルアジド(0.3mL、1.5mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾール-1-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オンを灰色固体として得た(20mg、収率22%、m/z実測値: 460 [M+H]+)。
2019534291.tif 000498
【０５４２】
実施例115
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(1H-テトラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オン
2019534291.tif 000499
(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(70mg、0.17mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に0℃で五塩化リン(43mg、0.21mmol)を加えた。反応液を0℃で15分間攪拌した。反応液に水酸化アンモニウム(H2O中28〜30%、0.07mL、0.52mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させた。
【０５４３】
残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製し、減圧濃縮した。粗アミド生成物をCH3CN:H2O(1:1、5mL)に溶解させた後、塩化パラジウム(15mg、0.09mmol)を加え、反応液を50℃で24時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製し、減圧濃縮した。粗シアノ生成物をトルエン(1mL)に溶解させた後、アジ化ナトリウム(113mg、1.74mmol)およびトリエチルアミン塩酸塩(239mg、1.74mmol)を加えた。反応液を16時間還流させた。反応液のpHを1N HClで4〜5に酸性化した。反応混合物をEtOAc(3x5mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-10-オンを明褐色固体として得た(17mg、収率23%、m/z実測値: 427 [M+H]+)。
2019534291.tif 000500
【０５４４】
実施例116
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オン
2019534291.tif 000501
(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(60mg、0.15mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に0℃で五塩化リン(37mg、0.18mmol)を加え、反応液を30分間攪拌した。水酸化アンモニウム(H2O中28〜30%、0.07mL、0.52mmol)を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。H2O(5mL)を加え、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗アミド生成物をN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1mL)に溶解させ、90℃で30分間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを減圧除去した。反応混合物に氷酢酸(2mL)、続いてヒドラジン一水和物(0.03mL、0.75mmol)を加えた。反応液を95℃で30分間攪拌した。酢酸を減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-9-(2H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-10-オンを白色固体として得た(12mg、収率20%、m/z実測値: 426 [M+H]+)。
2019534291.tif 000502
【０５４５】
実施例117
(S)-N-ヒドロキシ-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキサミド
2019534291.tif 000503
(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(50mg、0.12mmol)をCH2Cl2:塩化チオニルの混合物(1:1、2mL)に溶解させた。反応液を40℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させた。残留塩化チオニルをトルエン(2x2mL)からの共沸蒸留により除去して黄色泡状物を得た。予め形成しておいたヒドロキシルアミン塩酸塩(0.03mL、0.62mmol)のCH2Cl2(1mL)およびトリエチルアミン(0.3mL、2mmol)中混合物に黄色泡状物のCH2Cl2(1mL)溶液を滴下した。反応液を40℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→6% MeOH/CH2Cl2)で精製して(6S)-N-ヒドロキシ-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボキサミドを白色固体として得た(14mg、収率27%、m/z実測値: 418 [M+H]+)。
2019534291.tif 000504
【０５４６】
実施例118
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-N-(メチルスルホニル)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキサミド
2019534291.tif 000505
CH2Cl2:塩化チオニルの混合物(1:1、2mL)に溶解した(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(50mg、0.12mmol)。反応液を40℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残留塩化チオニルをトルエン(2x2mL)からの共沸蒸留により除去して黄色泡状物を得た。予め形成しておいたメタンスルホンアミド(18mg、0.19mmol)のCH2Cl2(1mL)およびトリエチルアミン(0.3mL、2mmol)中混合物に黄色泡状物のCH2Cl2(1mL)溶液を滴下した。反応液を40℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→6% MeOH/CH2Cl2)で精製して(6S)-6-イソプロピル-N-メタンスルホニル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボキサミドを白色固体として得た(9mg、収率15%、m/z実測値: 480 [M+H]+)。
2019534291.tif 000506
【０５４７】
実施例119
tert-ブチル N-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]カルバメート
2019534291.tif 000507
6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(250mg、0.60mmol)のtert-ブチルアルコール(5mL)溶液に窒素雰囲気下でカリウムt-ブトキシド(81mg、0.71mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(200mg、0.71mmol)を加えた。混合物を12時間還流させた後、室温に冷却し、EtOAc(15mL)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(15mL)、次に飽和ブライン水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して帯黄色油状物を得た。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製してtert-ブチル N-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]カルバメートを白色固体として得た(0.21g、収率73%、m/z実測値: 491 [M+H]+)。
2019534291.tif 000508
【０５４８】
実施例120
3-アミノ-6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン塩酸塩
2019534291.tif 000509
tert-ブチル N-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]カルバメート(200mg、0.41mmol)を無水CH2Cl2(4mL)に溶解させ、塩化水素溶液(1,4-ジオキサン中4N、0.41mL、1.63mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。得られた析出物を濾過し、CH2Cl2(2x5mL)で洗浄した後、乾燥させて3-アミノ-6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オンHCl塩を濃桃色固体として得た(0.16g、収率99%、m/z実測値: 391 [M+H]+)。
2019534291.tif 000510
【０５４９】
実施例121
N-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]アセトアミド
2019534291.tif 000511
3-アミノ-6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン塩酸塩(15mg、0.04mmol)およびトリエチルアミン(0.01mL、0.08mmol)を無水CH2Cl2(1mL)に溶解させ、0℃に冷却した。塩化アセチル(0.003mL、0.04mmol)を滴下し、混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。溶液を減圧濃縮し、粗残渣を分取TLCで精製してN-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]アセトアミドを白色固体として得た(11mg、収率72%、m/z実測値: 433 [M+H]+)。
2019534291.tif 000512
【０５５０】
実施例122
メチル N-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]カルバメート
2019534291.tif 000513
3-アミノ-6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン塩酸塩(15mg、0.04mmol)およびトリエチルアミン(0.02mL、0.11mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解させ、0℃に冷却した。クロロギ酸メチル(0.005mL、0.04mmol)を滴下し、混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を分取TLCで精製してメチル N-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]カルバメートを黄褐色固体として得た(14mg、収率89%、m/z実測値: 449 [M+H]+)。
2019534291.tif 000514
【０５５１】
3-アミノ-6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン塩酸塩および適切なクロロギ酸エステルからメチル N-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]カルバメートと同様にして以下の実施例を調製した。
【０５５２】
実施例123
ピリジン-2-イルメチル (6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)カルバメート
2019534291.tif 000515
m/z実測値: 526 [M+H]+。
2019534291.tif 000516
【０５５３】
実施例124
ネオペンチル (6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)カルバメート
2019534291.tif 000517
m/z実測値: 505 [M+H]+。
2019534291.tif 000518
【０５５４】
実施例125
1-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]ピロリジン-2,5-ジオン
2019534291.tif 000519
無水コハク酸(6mg、0.06mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解させ、0℃に冷却した。3-アミノ-6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン塩酸塩(25mg、0.06mmol)およびトリエチルアミン(0.003mL、0.18mmol)のCH2Cl2(0.5mL)溶液を滴下し、反応液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を分取TLCで精製してメチル N-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]カルバメートを白色泡状物として得た(10mg、収率43%、m/z実測値: 473 [M+H]+)。
2019534291.tif 000520
【０５５５】
実施例126
3-tert-ブチル-1-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]尿素
2019534291.tif 000521
3-アミノ-6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン塩酸塩(15mg、0.04mmol)、tert-ブチルイソシアネート(0.004mL、0.04mmol)、およびトリエチルアミン(0.005mL、0.04mmol)を無水THF(2mL)に溶解させ、混合物を80℃で6時間加熱した。反応液を濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(50%→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して3-tert-ブチル-1-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]尿素を黄褐色固体として得た(5mg、収率25%、m/z実測値: 491 [M+H]+)。
2019534291.tif 000522
【０５５６】
実施例127
N-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド
2019534291.tif 000523
3-アミノ-6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン塩酸塩(20mg、0.05mmol)およびトリエチルアミン(0.01mL、0.09mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解させ、0℃に冷却した。2,2,2-トリフルオロエタンスルホニルクロリド(0.007mL、0.06mmol)を滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製してN-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミドを白色固体として得た(5mg、収率18%、m/z実測値: 537 [M+H]+)。
2019534291.tif 000524
【０５５７】
3-アミノ-6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン塩酸塩および適切なスルホニルクロリドからN-[6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミドと同様にして以下の実施例を調製した。
【０５５８】
実施例128
N-(6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド
2019534291.tif 000525
m/z実測値: 523 [M+H]+。
2019534291.tif 000526
【０５５９】
実施例129
6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン
2019534291.tif 000527
【０５６０】
実施例130
6-(tert-ブチル)-10-クロロ-3-(ジ(ピリミジン-2-イル)アミノ)-9-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン
2019534291.tif 000528
3-アミノ-6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン塩酸塩(20mg、0.05mmol)および2-クロロ-ピリミジン(4mg、0.12mmol)を融解させ、90℃で3分間未希釈で加熱した。混合物を逆相HPLCで精製して以下を得た。
【０５６１】
実施例129: 6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン。黄褐色固体として(8mg、収率37%、m/z実測値: 469 [M+H]+)。
2019534291.tif 000529
【０５６２】
実施例130: 6-(tert-ブチル)-10-クロロ-3-(ジ(ピリミジン-2-イル)アミノ)-9-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン。明緑色固体として(2mg、収率8%、m/z実測値: 547 [M+H]+)。
2019534291.tif 000530
【０５６３】
実施例131
6-tert-ブチル-10-クロロ-3-ヨード-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン
2019534291.tif 000531
3-アミノ-6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン塩酸塩(40mg、0.09mmol)をHCl(H2O中12N、2mL)に溶解させ、混合物を0℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(7mg、0.10mmol)をゆっくりと加え、混合物を0℃で15分間攪拌した後、ヨウ化カリウム(160mg、0.94mmol)のH2O(1mL)溶液を加えた。反応混合物を徐々に室温に昇温させ、16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して6-tert-ブチル-10-クロロ-3-ヨード-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オンを濃黄色固体として得た(30mg、収率64%、m/z実測値: 502 [M+H]+)。
2019534291.tif 000532
【０５６４】
実施例132
6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-3-(ピリミジン-2-イル)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン
2019534291.tif 000533
マイクロ波反応バイアル中で6-tert-ブチル-10-クロロ-3-ヨード-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン(30mg、0.06mmol)、2-(トリブチルスタンニル)ピリミジン(0.03mL、0.08mmol)、およびパラジウム-テトラキス(トリフェニルホスフィン)(14mg、0.01mmol)を1,4-ジオキサン(1mL)に溶解させた。容器を窒素ガスで洗い流した後、密封し、マイクロ波反応器中、90℃で1時間加熱した。反応液を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-3-(ピリミジン-2-イル)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オンを白色固体として得た(1.2mg、収率4%、m/z実測値: 454 [M+H]+)。
2019534291.tif 000534
【０５６５】
6-tert-ブチル-10-クロロ-3-ヨード-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オンおよび適切な有機スズ試薬から6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-3-(ピリミジン-2-イル)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オンと同様にして以下の実施例を調製した。
【０５６６】
実施例133
6-(tert-ブチル)-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-3-(ピリジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン
2019534291.tif 000535
m/z実測値: 453 [M+H]+。
2019534291.tif 000536
【０５６７】
実施例134
tert-ブチル (R)-(2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-イル)カルバメート
2019534291.tif 000537
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸(300mg、0.71mmol)のtert-ブチルアルコール(5mL)溶液に窒素雰囲気下でカリウムt-ブトキシド(98mg、0.85mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(0.18mL、0.85mmol)を加えた。混合物を12時間還流させ、室温に冷却し、EtOAc(10mL)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(10mL)、次に飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して帯黄色油状物を得た。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製してtert-ブチル (R)-(2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-イル)カルバメートを帯黄白色泡状物として得た(0.18g、収率53%、m/z実測値: 493 [M+H]+)。
2019534291.tif 000538
【０５６８】
実施例135
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-(ピリミジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン
2019534291.tif 000539
【０５６９】
実施例136
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン
2019534291.tif 000540
【０５７０】
(R)-10-アミノ-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン
2019534291.tif 000541
tert-ブチル (R)-(2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-イル)カルバメート(180mg、0.37mmol)を4ml無水CH2Cl2(4mL)に溶解させ、塩化水素溶液(1,4-ジオキサン中4N、0.46mL、1.8mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。得られた析出物を濾過し、CH2Cl2(5mL)で洗浄した後、乾燥させて(R)-10-アミノ-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン塩酸塩を黄褐色固体として得た(155mg、収率99%、m/z実測値: 393 [M+H]+)。
【０５７１】
(R)-2-クロロ-10-ヨード-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン
2019534291.tif 000542
(R)-10-アミノ-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン塩酸塩(81mg、0.19mmol)を濃HCl水溶液(2mL)に懸濁させ、0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(17mg、0.25mmol)のH2O(0.5mL)溶液を滴下した。混合物を0℃で15分間攪拌した後、ヨウ化カリウム(313mg、1.89mmol)のH2O(1mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して(R)-2-クロロ-10-ヨード-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オンを黄褐色固体として得た(95mg、収率100%、m/z実測値: 504 [M+H]+)。
【０５７２】
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-(ピリミジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン;
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン
マイクロ波反応バイアル中で(R)-2-クロロ-10-ヨード-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン(36mg、0.07mmol)、2-(トリブチルスタンニル)ピリミジン(0.04mL、0.14mmol)、およびパラジウム-テトラキス(トリフェニルホスフィン)(8mg、0.01mmol)を1,4-ジオキサン(1mL)に溶解させた。容器を窒素ガスで洗い流した後、密封し、マイクロ波反応器中、90℃で1時間加熱した。反応液を減圧濃縮した。
【０５７３】
残渣を逆相HPLCで精製して(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-(ピリミジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オンを白色固体として(3.1mg、収率10%)、(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オンを黄色油状物として得た(2.4mg、収率5%、m/z)。
【０５７４】
実施例135: (R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-(ピリミジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン; m/z: 456 [M+H]+、
2019534291.tif 000543
【０５７５】
実施例136: (R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン; m/z: 378 [M+H]+、
2019534291.tif 000544
【０５７６】
(R)-2-クロロ-10-ヨード-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オンおよび適切な有機スズ試薬から(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-(ピリミジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オンと同様にして以下の実施例を調製した。
【０５７７】
実施例137
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-(3-メチルピリジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン
2019534291.tif 000545
m/z実測値: 469 [M+H]+。
2019534291.tif 000546
【０５７８】
実施例138
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-(ピリジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン
2019534291.tif 000547
m/z実測値: 455 [M+H]+。
2019534291.tif 000548
【０５７９】
実施例139
(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-10-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン
2019534291.tif 000549
(R)-2-クロロ-10-ヨード-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン(25mg、0.05mmol)、ヨウ化銅(I)(1.42mg、0.01mmol)、およびナトリウムメトキシド(11mg、0.20mmol)をMeOH(1mL)に懸濁させ、混合物をマイクロ波反応器中、100℃で10分間加熱した。塩化アンモニウム水溶液(1M、5mL)を加え、混合物をEtOAc(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。反応液を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して(R)-2-クロロ-7-イソプロピル-10-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オンを白色泡状物として得た(2.8mg、収率14%、m/z実測値: 408 [M+H]+)。
2019534291.tif 000550
【０５８０】
実施例140
(R)-(2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-イル)ボロン酸
2019534291.tif 000551
(R)-2-クロロ-10-ヨード-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-11-オン(27mg、0.054mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(31.30mg、0.12mmol)、パラジウム-テトラキス(トリフェニルホスフィン)(3.10mg、0.003mmol)、および炭酸カリウム(17mg、0.12mmol)を1,4-ジオキサン/水の混合物(4:1、1mL)に懸濁させ、反応液をマイクロ波反応器中、70℃で10分間加熱した。反応液をセライト(登録商標)を通じて濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して(R)-(2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-イル)ボロン酸を白色泡状物として得た(2.5mg、収率11%、m/z実測値: 422 [M+H]+)。
2019534291.tif 000552
【０５８１】
実施例141
tert-ブチル (R)-(2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-イル)(メチル)カルバメート
2019534291.tif 000553
tert-ブチル (R)-(2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-イル)カルバメート(15mg、0.03mmol)を無水DMF(1mL)に溶解させ、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%分散液、1.6mg、0.04mmol)をアルゴン流下で加え、混合物を0℃で20分間攪拌した。ヨウ化メチル(0.002mL、0.03mmol)を加え、反応液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を逆相HPLCで精製した。純粋な画分を一緒にし、飽和NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄し、EtOAc(3x25mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してtert-ブチル (R)-(2-クロロ-7-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-イル)(メチル)カルバメートを白色泡状物として得た(11mg、収率72%、m/z実測値: 507 [M+H]+)。
2019534291.tif 000554
【０５８２】
実施例142
9-アセチル-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オン
2019534291.tif 000555
【０５８３】
実施例143
9-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オン
2019534291.tif 000556
エチル 6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボキシレート(59mg、0.14mmol)およびヨウ化銅(I)(57mg、0.30mmol)をTHF(2mL)に懸濁させた後、-78℃に冷却し(ドライアイス/アセトン浴)、臭化メチルマグネシウム溶液(ジエチルエーテル中3M、0.05mL、0.14mmol)を滴下した。混合物を-78℃で1時間攪拌した後、別の追加の1当量の臭化メチルマグネシウム溶液(ジエチルエーテル中3M、0.05mL、0.14mmol)を加えた。さらに、反応液を-78℃でさらに4時間攪拌した。次に混合物を0℃に昇温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で反応停止させた。水層をEtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機画分をH2O(20mL)、飽和ブライン水溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して9-アセチル-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オンを黄色油状物として(1.6mg、収率3%)、9-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オンを黄色泡状物として得た(6.4mg、収率11%)。
【０５８４】
実施例142: 9-アセチル-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オン; m/z: 401 [M+H]+、
2019534291.tif 000557
【０５８５】
実施例143: 9-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-10H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-10-オン; m/z: 417 [M+H]+、
2019534291.tif 000558
【０５８６】
実施例144
メチル 6-tert-ブチル-10-クロロ-2-(ヒドロキシイミノ)-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000559
メチル 6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート(0.15g、0.35mmol、WO2015113990A1の手順に従って調製)を塩化チオニル(1.3mL、17.3mmol)に懸濁させ、混合物を70℃で2時間加熱した。揮発物を減圧除去し、試料をトルエン(2x5mL)と共沸させた。粗クロロ-ピリジニウム塩をDMF(3mL)に溶解させ、0℃に冷却した。ヒドロキシルアミン(H2O中50%溶液、0.04mL、0.4mmol)を滴下し、反応液を徐々に室温に昇温させ、終夜攪拌した。残渣を逆相HPLCで精製してメチル 6-tert-ブチル-10-クロロ-2-(ヒドロキシイミノ)-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートを黄色固体として得た(0.11g、収率71%、m/z実測値: 449 [M+H]+)。
2019534291.tif 000560
【０５８７】
実施例145
6-tert-ブチル-10-クロロ-2-(ヒドロキシイミノ)-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
2019534291.tif 000561
メチル 10-クロロ-2-(ヒドロキシイミノ)-6-イソプロピル-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート(0.07g、0.16mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(0.01g、0.32mmol)のH2O(1mL)溶液を加えた。反応液を室温で12時間攪拌した。反応液をH2O(5mL)で希釈し、溶液を1N HCl(20mL)で酸性化した。水層をEtOAc(2x15mL)で抽出した。一緒にした有機画分を減圧蒸発させた。残渣を逆相HPLCで精製して6-tert-ブチル-10-クロロ-2-(ヒドロキシイミノ)-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸を白色固体として得た(0.03g、収率40%、m/z実測値: 435 [M+H]+)。
2019534291.tif 000562
【０５８８】
実施例146
6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-9H-イソオキサゾロ[3',4':4,5]ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-オン
2019534291.tif 000563
6-tert-ブチル-10-クロロ-2-(ヒドロキシイミノ)-9-(3-メトキシプロポキシ)-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸(30mg、0.07mmol)を無水CH2Cl2(1mL)に溶解させ、混合物を0℃に冷却した。五塩化リン(16mg、0.08mmol)を数回に分けて加え、すべての固体が溶解するまで(10分)、混合物を0℃で攪拌した。反応液を徐々に室温に昇温させ、18時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-9H-イソオキサゾロ[3',4':4,5]ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-オンを白色固体として得た(8mg、収率27%、m/z実測値: 417 [M+H]+)。
2019534291.tif 000564
【０５８９】
メチル 6-tert-ブチル-10-クロロ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6H,7H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレートおよび適切なアルキルまたはアルコキシ/ヒドロキシルアミンから6-(tert-ブチル)-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-9H-イソオキサゾロ[3',4':4,5]ピリド[2,1-a]イソキノリン-9-オンと同様にして以下の実施例を調製した。
【０５９０】
実施例147
6-(tert-ブチル)-10-メトキシ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-(メチルイミノ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
2019534291.tif 000565
m/z実測値: 415 [M+H]+。
2019534291.tif 000566
【０５９１】
実施例148
メチル 6-イソプロピル-10-メトキシ-2-(メトキシイミノ)-9-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000567
m/z実測値: 445 [M+H]+。
2019534291.tif 000568
【０５９２】
実施例149
6-(tert-ブチル)-10-メトキシ-2-(メトキシイミノ)-9-(3-メトキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸
2019534291.tif 000569
m/z実測値: 431 [M+H]+。
2019534291.tif 000570
【０５９３】
実施例150
エチル 2-クロロ-11-(ヒドロキシイミノ)-7-イソプロピル-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-11H-ベンゾ[f]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート
2019534291.tif 000571
m/z実測値: 407 [M+H]+。
2019534291.tif 000572
【０５９４】
実施例151
2-クロロ-7-イソプロピル-3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-10H-ベンゾ[f]イソオキサゾロ[3',4':4,5]ピリド[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-オン
2019534291.tif 000573
m/z実測値: 361 [M+H]+。
2019534291.tif 000574
【０５９５】
実施例152
(6S,10)-10-ヒドラジニリデン-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボヒドラジド
2019534291.tif 000575
【０５９６】
実施例153
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,10-ジヒドロピラゾロ[3',4':4,5]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9(6H)-オン
2019534291.tif 000576
(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(60mg、0.15mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に0℃で五塩化リン(47mg、0.22mmol)を加えた。反応液を10分間攪拌した。別の丸底フラスコ中のメタノールの攪拌溶液に反応混合物をピペットにより移した。反応液を5分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)を加えて反応停止させた。水層をCH2Cl2(2x15mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物メチル (S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレートを得た。メチル (S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレートをEtOH(2mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(0.03mL、0.75mmol)を加えた。反応液を10時間還流させた。溶媒を減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して以下を得た。
【０５９７】
実施例152: (6S,10)-10-ヒドラジニリデン-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボヒドラジド。を白色固体として(28mg、収率44%、m/z実測値: 431 [M+H]+)。
2019534291.tif 000577
【０５９８】
実施例153: (S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,10-ジヒドロピラゾロ[3',4':4,5]ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9(6H)-オン。黄色固体として(5mg、収率8%、m/z実測値: 399 [M+H]+)。
2019534291.tif 000578
【０５９９】
実施例154
(6S)-N'-アセチル-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボヒドラジド
2019534291.tif 000579
(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(60mg、0.15mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に0℃で五塩化リン(37mg、0.18mmol)を加え、反応液を15分間攪拌した。上記溶液中にアセトヒドラジド(0.002mL、0.30mmol)のTHF(1mL)溶液を滴下した。反応液を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)で精製して(6S,10E)-10-ヒドラジニリデン-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボヒドラジドを白色固体として得た(5.5mg、収率8%、m/z実測値: 459 [M+H]+)。
2019534291.tif 000580
【０６００】
実施例155
6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
2019534291.tif 000581
【０６０１】
1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジメチルブタン-2-オール
2019534291.tif 000582
無水THF(15mL)に臭化メチルマグネシウム溶液(ジエチルエーテル中3.0M、3.6mL、11mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-オン(1g、3.6mmol)の無水THF(1mL)溶液を滴下した。得られた混合物をゆっくりと2時間かけて室温に昇温させ、30分間攪拌した。次に混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で反応停止させ、EtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機画分をH2Oで洗浄した後、飽和ブライン水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジメチルブタン-2-オール(1.03g、97.4%)を黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(1.03g、収率97%、m/z実測値: 298 [M+H]+)。
2019534291.tif 000583
【０６０２】
N-{1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジメチルブタン-2-イル}アセトアミド
2019534291.tif 000584
1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジメチルブタン-2-オール(520mg、1.8mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、濃硫酸(0.48mL、8.8mmol)を0℃で滴下した。室温で18時間攪拌後、反応混合物をH2O(30mL)で希釈し、EtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10%→100% EtOAc/ヘキサン)で精製してN-{1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジメチルブタン-2-イル}アセトアミドを透明油状物として得た(228mg、収率39%、m/z実測値: 339 [M+H]+)。
【０６０３】
N-{1-[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジメチルブタン-2-イル}アセトアミド
2019534291.tif 000585
N-{1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジメチルブタン-2-イル}アセトアミド(130mg、0.38mmol)および酢酸ナトリウム(37mg、0.45mmol)を氷酢酸(2mL)に懸濁させた後、0℃に冷却し、臭素(0.02mL、0.38mmol)を滴下した。混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を氷水溶液に激しく攪拌しながら滴下した。析出物を濾過し、乾燥させてN-{1-[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジメチルブタン-2-イル}アセトアミドを白色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(95mg、収率60%、m/z実測値: 416/420 [M+H]+)。
【０６０４】
N-{1-[2-ホルミル-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジメチルブタン-2-イル}アセトアミド
2019534291.tif 000586
N-{1-[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジメチルブタン-2-イル}アセトアミド(67mg、0.13mmol)を無水THF(2mL)に溶解させた後、-78℃に冷却し(ドライアイス/アセトン浴)、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、0.20mL、0.32mmol)を滴下した。反応混合物を-78℃で60分間攪拌した。続いてジメチルホルムアミド(0.02mL、0.19mmol)を滴下し、反応液を-78℃で10分間攪拌した後、室温に昇温させ、さらに30分間攪拌した。反応液をH2O(5mL)で希釈し、EtOAc(3x15mL)で抽出した。一緒にした有機画分をH2O(5mL)、飽和ブライン水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物N-{1-[2-ホルミル-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジメチルブタン-2-イル}アセトアミドを黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(47mg、収率60%、m/z実測値: 367 [M+H]+)。
【０６０５】
6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-5H-1,7-ナフチリジン
2019534291.tif 000587
N-{1-[2-ホルミル-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジメチルブタン-2-イル}アセトアミド(47mg、0.08mmol)のCH2Cl2(0.5mL)溶液に塩化水素溶液(1,4-ジオキサン中4M、0.58mL、2.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。揮発物を減圧蒸発させた後、残渣をH2Oに溶解させ、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10〜12に調整した。次に水層をCH2Cl2(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させた。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5%→60% EtOAc/ヘキサン)で精製して6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-5H-1,7-ナフチリジンを黄色油状物として得た(26mg、収率83%、m/z実測値: 307 [M+H]+)。
2019534291.tif 000588
【０６０６】
エチル 6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
2019534291.tif 000589
密封管中で6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-5H-1,7-ナフチリジン(26mg、0.08mmol)およびエチル (2E)-2-(エトキシメチリデン)-3-オキソブタノエート(47mg、0.25mmol)を無水EtOH(1mL)に溶解させた。反応容器を空気で洗い流した後、密封し、90℃で終夜加熱した。反応混合物を減圧濃縮して粗生成物エチル 6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレートを褐色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した(23mg、収率61%)。
【０６０７】
上記の粗混合物およびp-クロラニル(23mg、0.09mmol)を2-MeTHF(1mL)に溶解させ、75℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製してエチル 6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレートを黄褐色固体として得た(25mg、収率66%、m/z実測値: 445 [M+H]+)。
2019534291.tif 000590
【０６０８】
6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸
2019534291.tif 000591
エチル 6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボキシレート(25mg、0.06mmol)および水酸化リチウム一水和物(9mg、0.2mmol)をTHF:MeOH:H2O混合物(3:1:1、2mL)に懸濁させ、反応液を室温で2時間攪拌した。揮発性有機物を減圧除去し、H2O(3mL)を加え、水溶液をEtOAc(3x10mL)で抽出した。残留水溶液を1M HCl水溶液でpH 2に酸性化した後、EtOAc(2x10mL)で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸を明褐色油状物として得た(6.6mg、28%、m/z実測値: 417 [M+H]+)。
2019534291.tif 000592
【０６０９】
実施例156
6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体I)
2019534291.tif 000593
【０６１０】
実施例157
6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体II)
2019534291.tif 000594
鏡像異性体混合物23mgを、30% IPA(調整剤として0.2%ジエチルアミン)を使用するCHIRALPAK ADカラム上でのSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)で分離して、6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体I)を黄色油状物として(早期溶離鏡像異性体、8.3mg、36%、m/z実測値: 417 [M+H]+)、6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体II)を黄褐色固体として得た(後期溶離鏡像異性体、7.7mg、33%、m/z実測値: 417 [M+H]+)。
【０６１１】
実施例156: 6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体I)。m/z実測値: 417 [M+H]+。
2019534291.tif 000595
【０６１２】
実施例157: 6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体II)。m/z実測値: 417 [M+H]+。
2019534291.tif 000596
【０６１３】
適切なケトンおよびグリニャール試薬を使用して(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸および(R)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸と同様にして以下の実施例を調製した。
【０６１４】
実施例158
6-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
2019534291.tif 000597
m/z実測値: 431 [M+H]+。
2019534291.tif 000598
【０６１５】
実施例159
6-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体I)
2019534291.tif 000599
【０６１６】
実施例160
6-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体II)
2019534291.tif 000600
鏡像異性体混合物5mgを、25% IPA(調整剤として0.1%ジエチルアミン)を使用するCHIRALPAK ADカラム上でのSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)で分離して、6-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体I)を明褐色固体として(早期溶離鏡像異性体、1.5mg、30%、m/z実測値: 431 [M+H]+)、6-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体II)を明褐色固体として得た(後期溶離鏡像異性体、1.3mg、26%、m/z実測値: 431 [M+H]+)。
【０６１７】
実施例159: 6-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体I)。m/z実測値: 431 [M+H]+。
2019534291.tif 000601
【０６１８】
実施例160: 6-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-6-メチル-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体II)。m/z実測値: 431 [M+H]+。
2019534291.tif 000602
【０６１９】
実施例161
エチル 6,6-ジエチル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
2019534291.tif 000603
【０６２０】
実施例162
6,6-ジエチル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
2019534291.tif 000604
m/z実測値: 417 [M+H]+。
2019534291.tif 000605
【０６２１】
実施例163
6-エチル-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
2019534291.tif 000606
m/z実測値: 431 [M+H]+。
2019534291.tif 000607
【０６２２】
実施例164
(6S)-2,3-ジヒドロキシ-6-イソプロピル-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸
2019534291.tif 000608
(6S)-6-イソプロピル-2,3-ジメトキシ-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(150mg、0.44mmol)を無水CH2Cl2(3mL)に溶解させ、0℃に冷却した。三臭化ホウ素溶液(CH2Cl2中1M、1.7mL、1.7mmol)を滴下し、混合物を0℃で2時間攪拌した後、室温に昇温させ、50℃で1時間加熱した。反応液にメタノール(2mL)を加え、混合物を濃縮して(6S)-2,3-ジヒドロキシ-6-イソプロピル-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(135mg、97%、m/z実測値: 317 [M+H]+)。
2019534291.tif 000609
【０６２３】
メチル (6S)-6-イソプロピル-3-メトキシ-1-メチル-2,10-ジオキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボキシレート
2019534291.tif 000610
(6S)-2,3-ジヒドロキシ-6-イソプロピル-10-オキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボン酸(90mg、0.26mmol)および炭酸カリウム(177mg、1.28mmol)をDMF(3mL)に懸濁させ、混合物を油浴中で90℃に加熱した。ヨウ化メチル(0.8mL、1.3mmol)のDMF(0.5mL)溶液を滴下し、混合物を90℃で2時間攪拌した。反応液をセライト(登録商標)を通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製してメチル (6S)-6-イソプロピル-3-メトキシ-1-メチル-2,10-ジオキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボキシレートを白色固体として得た(70mg、収率76%、m/z実測値: 359 [M+H]+)。
2019534291.tif 000611
【０６２４】
実施例165
(S)-6-イソプロピル-3-メトキシ-1-メチル-2,10-ジオキソ-2,5,6,10-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
2019534291.tif 000612
メチル (6S)-6-イソプロピル-3-メトキシ-1-メチル-2,10-ジオキソ-5H,6H-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン-9-カルボキシレート(10mg、0.03mmol)および水酸化リチウム一水和物(10mg、0.14mmol)を1,4-ジオキサン/水混合物(1:1、1mL)に懸濁させ、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、粗残渣をH2O(5mL)に取り込んだ後、EtOAc(2x10mL)で抽出して不純物を除去した。残留水溶液を1M HCl水溶液でpH 2に酸性化した後、EtOAc(2x10mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して(S)-6-イソプロピル-3-メトキシ-1-メチル-2,10-ジオキソ-2,5,6,10-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸を白色固体として得た(5.6mg、収率58%、m/z実測値: 345 [M+H]+)。
2019534291.tif 000613
【０６２５】
エチル 6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-2,10-ジオキソ-2,5,6,10-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート
2019534291.tif 000614
エチル 6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(1g、2.3mmol)の臭化水素酸(40%水溶液、10mL)中混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物のpHを飽和NaHCO3水溶液(30mL)で8に調整した。水相をCH2Cl2(5x40mL)で抽出した。一緒にした有機層を減圧濃縮してエチル 6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-2,10-ジオキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレートを濃褐色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(750mg、収率78%、m/z実測値: 417 [M+H]+)。
【０６２６】
6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-2,10-ジオキソ-2,5,6,10-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸
2019534291.tif 000615
エチル 6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-2,10-ジオキソ-5,6-ジヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボキシレート(700mg、1.68mmol)のTHF(7mL)およびH2O(7mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(70mg、1.7mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(5x30mL)で抽出した。一緒にした有機相を減圧濃縮し、pHを1N HCl(4mL)で3に調整した。得られた固体を濾過し、CH3CN(3x3mL)で洗浄して6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-2,10-ジオキソ-2,5,6,10-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸を白色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(240mg、収率37%、m/z実測値: 389 [M+H]+)。
【０６２７】
実施例166
6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-2,10-ジオキソ-2,5,6,10-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体I)
2019534291.tif 000616
【０６２８】
実施例167
6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-2,10-ジオキソ-2,5,6,10-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体II)
2019534291.tif 000617
6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-2,10-ジオキソ-2,5,6,10-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸の鏡像異性体の混合物240mgを、35% MeOH(調整剤として0.1% NH4OH)を使用するCHIRALCEL(登録商標)OJ-3カラム上でのSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)で分離して、6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-2,10-ジオキソ-2,5,6,10-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体I)を黄色固体として(早期溶離鏡像異性体、84mg、35%、m/z実測値: 389 [M+H]+)、6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-2,10-ジオキソ-2,5,6,10-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体II)を黄色固体として得た(後期溶離鏡像異性体、92mg、38%、m/z実測値: 389 [M+H]+)。
【０６２９】
実施例166: 6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-2,10-ジオキソ-2,5,6,10-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体I)。m/z実測値: 389 [M+H]+。
2019534291.tif 000618
【０６３０】
実施例167: 6-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-2,10-ジオキソ-2,5,6,10-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸(単一鏡像異性体II)。m/z実測値: 389 [M+H]+。
2019534291.tif 000619
【０６３１】
実施例168
(S)-7-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-5,6,7,11-テトラヒドロジピリド[1,2-a:2',3'-c]アゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000620
【０６３２】
tert-ブチル N-[(3S)-1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチルペンタン-3-イル]カルバメート
2019534291.tif 000621
乾燥マイクロ波バイアル中でtert-ブチル N-[(3R)-4-メチルペンタ-1-エン-3-イル]カルバメート(289mg、1.45mmol)をTHF(1mL)に溶解させた後、0℃で9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(THF中0.5M、5.8mL、2.90mmol)を加えた。反応液を室温に昇温させ、2時間攪拌した。溶液を窒素ガスで1分間掃流した。5-ブロモ-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン(400mg、1.45mmol)をTHF(0.5mL)に溶解させ、上記溶液中にシリンジにより加えた。混合物に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(118mg、0.14mmol)、炭酸セシウム(0.94g、2.90mmol)、およびH2O(0.5mL)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→50% EtOAc/ヘキサン)で精製してtert-ブチル N-[(3S)-1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチルペンタン-3-イル]カルバメートを明黄色油状物として得た(0.28g、収率49%、m/z実測値: 397 [M+H]+)。
【０６３３】
tert-ブチル N-[(3S)-1-[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチルペンタン-3-イル]カルバメート
2019534291.tif 000622
酢酸ナトリウム(57mg、0.69mmol)、tert-ブチル N-[(3S)-1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチルペンタン-3-イル]カルバメート(280mg、0.71mmol)、および臭素(0.04mL、0.71mmol)を氷酢酸(2 mL)に溶解させ、反応液を室温で2時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)の添加により反応停止させた。反応混合物をCH2Cl2(2x5mL)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→40% EtOAc/ヘキサン)で精製してtert-ブチル N-[(3S)-1-[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチルペンタン-3-イル]カルバメートを明黄色固体として得た(210mg、収率63%、m/z実測値: 474/476 [M+H]+)。
【０６３４】
(3S)-1-[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチルペンタン-3-アミン
2019534291.tif 000623
tert-ブチル N-[(3S)-1-[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチルペンタン-3-イル]カルバメート(210mg、0.44mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液にHCl溶液(1,4-ジオキサン中4N、0.2mL、0.88mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を、1N水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加えることで反応停止させた。水層をCH2Cl2(3x2mL)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して(3S)-1-[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチルペンタン-3-アミンを黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(0.13g、収率78%、m/z実測値: 374/376 [M+H]+)。
【０６３５】
1-[(3S)-1-[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチルペンタン-3-イル]-4-オキソピリジン-3-カルボン酸
2019534291.tif 000624
(3S)-1-[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチルペンタン-3-アミン(20mg、0.05mmol)およびtert-ブチル 4-オキソピラン-3-カルボキシレート(10mg、0.05mmol)をエタノール/酢酸(1:1、0.2mL)に溶解させ、90℃に4時間加熱した。溶媒を減圧除去した。残渣を逆相HPLCで精製して1-[(3S)-1-[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチルペンタン-3-イル]-4-オキソピリジン-3-カルボン酸を白色固体として得た(11mg、収率44%、m/z実測値: 497 [M+H]+)。
【０６３６】
(S)-7-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-5,6,7,11-テトラヒドロジピリド[1,2-a:2',3'-c]アゼピン-10-カルボン酸
2019534291.tif 000625
マイクロ波フラスコ中で1-[(3S)-1-[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-4-メチルペンタン-3-イル]-4-オキソピリジン-3-カルボン酸(27mg、0.05mmol)および酢酸カリウム(12mg、0.12mmol)をジメチルアセトアミドに溶解させ(2mL)、密封した。溶液を窒素で2分間掃流した後、(クロロ[(トリ-tert-ブチルホスフィン)-2-(2-アミノビフェニル)]パラジウム(II))(3mg、0.01mmol)を加えた。反応液をマイクロ波反応器中、125℃で1時間加熱した。粗混合物を逆相HPLCで精製して(S)-7-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-5,6,7,11-テトラヒドロジピリド[1,2-a:2',3'-c]アゼピン-10-カルボン酸を白色固体として得た(5mg、収率24%、m/z実測値: 417 [M+H]+)。
2019534291.tif 000626
【０６３７】
8-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-b]ピリジンおよびtert-ブチル N-[(3R)-4-メチルペンタ-1-エン-3-イル]カルバメートから(S)-7-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-11-オキソ-5,6,7,11-テトラヒドロジピリド[1,2-a:2',3'-c]アゼピン-10-カルボン酸と同様にして以下の実施例を調製した。
【０６３８】
実施例169
(S)-6-イソプロピル-2-オキソ-2,6,7,8,12,13-ヘキサヒドロ-11H-[1,4]ジオキセピノ[2',3':5,6]ピリド[2,3-c]ピリド[1,2-a]アゼピン-3-カルボン酸
2019534291.tif 000627
m/z実測値: 371 [M+H]+。
2019534291.tif 000628
【０６３９】
実施例170
(S)-6-イソプロピル-2-オキソ-2,6,7,8,11,12-ヘキサヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2',3':5,6]ピリド[2,3-c]ピリド[1,2-a]アゼピン-3-カルボン酸
2019534291.tif 000629
【０６４０】
実施例171
2'-メトキシ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-10'-オキソ-5',10'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン]-9'-カルボン酸
2019534291.tif 000630
【０６４１】
tert-ブチル N-[1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロブチル]カルバメート
2019534291.tif 000631
1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸(3g、13.9mmol)、HATU(6.36g、16.7mmol)、およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.5g、15.3mmol)をDMF(45mL)に溶解させた。次にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.71mL、55.8mmol)を加えた。反応液を室温で16時間攪拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、H2O(200mL)に注いだ。水相を分離し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5%→50% EtOAc/石油エーテル)で精製してtert-ブチル N-[1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロブチル]カルバメートを明黄色固体として得た(2g、56%、m/z実測値: 259 [M+H]+)。
【０６４２】
tert-ブチル N-[1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-カルボニル]シクロブチル]カルバメート
2019534291.tif 000632
5-ブロモ-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン(3g、11mmol)のTHF(30mL)中混合物にN2下、-70℃でn-BuLi(ヘキサン中2.5M、6.1mL、15mmol)を滴下した。混合物を-70℃で1時間攪拌した。次にtert-ブチル N-[1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロブチル]カルバメート(0.37mL、5.76mmol)のTHF(10mL)中混合物をN2下、-70℃で滴下した。混合物を-70℃で3時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)で反応停止させ、EtOAc(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10%→35% EtOAc/石油エーテル)で精製してtert-ブチル N-[1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-カルボニル]シクロブチル]カルバメートを黄色油状物として得た(500mg、22%、m/z実測値: 395 [M+H]+)。
【０６４３】
1-[[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]メチル]シクロブタンアミン
2019534291.tif 000633
tert-ブチル N-[1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-カルボニル]シクロブチル]カルバメート(500mg、1.3mmol)およびガドリニウム(III) トリフルオロメタンスルホネート(524mg、1.01mmol)の1,2-ジクロロエタン(10mL)中混合物にクロロジメチルシラン(600mg、6.3mmol)を加えた。反応液を80℃で16時間攪拌した。反応液のpHを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で8〜9に調整した。水層をCH2Cl2(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して1-[[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]メチル]シクロブタンアミンを黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(360mg、99%、m/z実測値: 281 [M+H]+)。
【０６４４】
tert-ブチル N-[1-[[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]メチル]シクロブチル]カルバメート
2019534291.tif 000634
1-[[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]メチル]シクロブタンアミン(360mg、1.28mmol)およびトリエチルアミン(0.45mL、3.2mmol)のCH2Cl2(10mL)中混合物に二炭酸ジ-tert-ブチル(336.3mg、1.54mmol)を加えた。反応液を室温で16時間攪拌した。反応液を、H2O(20mL)を加えることで反応停止させた。水層をCH2Cl2(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(25%→50% EtOAc/石油エーテル)で精製してtert-ブチル N-[1-[[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]メチル]シクロブチル]カルバメートを黄色固体として得た(220mg、45%、m/z実測値: 381 [M+H]+)。
【０６４５】
tert-ブチル N-[1-[[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]メチル]シクロブチル]カルバメート
2019534291.tif 000635
tert-ブチル N-[1-[[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]メチル]シクロブチル]カルバメート(220mg、0.58mmol)のCH2Cl2(1mL)および飽和NaHCO3水溶液(1mL)中混合物にN2下、0℃で臭素(0.03mL、0.64mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を滴下した。混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)の添加により反応停止させ、CH2Cl2(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(5%→35% EtOAc/石油エーテル)で精製してtert-ブチル N-[1-[[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)-3-ピリジル]メチル]シクロブチル]カルバメートを黄色油状物として得た(110mg、42%、m/z実測値: 458/460 [M+H]+)。
2019534291.tif 000636
【０６４６】
tert-ブチル (1-((2-ホルミル-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)メチル)シクロブチル)カルバメート
2019534291.tif 000637
tert-ブチル N-(1-{[2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]メチル}シクロブチル)カルバメート(110mg、0.24mmol)を無水THF(5mL)に溶解させた。反応液を-78℃に冷却し、n-Buli(ヘキサン中1.6M溶液、0.45mL、0.72mmol)を滴下した。反応混合物を-78℃で15分間攪拌した。ジメチルホルムアミド(0.02mL、0.29mmol)を滴下し、反応液を-78℃で10分間攪拌した後、室温に昇温させ、さらに10分間攪拌した。反応混合物を激しく攪拌しながらH2O(5mL)で反応停止させた。反応液をEtOAc(3x5mL)で抽出した。一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してtert-ブチル N-(1-{[2-ホルミル-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]メチル}シクロブチル)カルバメートを黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(98mg、100.0%、m/z実測値: 409 [M+H]+)。
【０６４７】
2'-メトキシ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-5'H-スピロ[シクロブタン-1,6'-[1,7]ナフチリジン]
2019534291.tif 000638
tert-ブチル N-(1-{[2-ホルミル-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]メチル}シクロブチル)カルバメート(98mg、0.24mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に塩化水素(1,4-ジオキサン中4N溶液、0.12mL、0.48mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、H2O(5mL)で処理し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 10〜12まで塩基性化した。混合物をCH2Cl2(3x5mL)で抽出した。一緒にした有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させた。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0→6% MeOH/CH2Cl2)で精製して2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5H-スピロ[1,7-ナフチリジン-6,1'-シクロブタン]を無色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(25mg、36%、m/z実測値: 291 [M+H]+)。
【０６４８】
エチル 2'-メトキシ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-10'-オキソ-5',10',11',11a'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン]-9'-カルボキシレート
2019534291.tif 000639
2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5H-スピロ[1,7-ナフチリジン-6,1'-シクロブタン](25mg、0.09mmol)およびエチル (2E)-2-(エトキシメチリデン)-3-オキソブタノエート(48mg、0.26mmol)を無水エタノール(3 mL)に溶解させ、反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮してエチル 2'-メトキシ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-10'-オキソ-11',11'a-ジヒドロ-5'H-スピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン]-9'-カルボキシレートを褐色泡状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(37mg、100%、m/z実測値: 431 [M+H]+)。
【０６４９】
エチル 2'-メトキシ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-10'-オキソ-5',10'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン]-9'-カルボキシレート
2019534291.tif 000640
エチル 2'-メトキシ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-10'-オキソ-11',11'a-ジヒドロ-5'H-スピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン]-9'-カルボキシレート(37mg、0.09mmol)およびp-クロラニル(25.4mg、0.10mmol)を2-MeTHF(3mL)に溶解させ、70℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧蒸発させた。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→7% MeOH/CH2Cl2)で精製してエチル 2'-メトキシ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-10'-オキソ-5'H-スピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン]-9'-カルボキシレートを黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(8mg、22%、m/z実測値: 431 [M+H]+)。
【０６５０】
2'-メトキシ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-10'-オキソ-5',10'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン]-9'-カルボン酸
2019534291.tif 000641
エチル 2'-メトキシ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-10'-オキソ-5'H-スピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン]-9'-カルボキシレート(8mg、0.02mmol)の1,4-ジオキサン/H2O(2:1混合物、2mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(1.2mg、0.03mmol)を加えた。反応液を室温で6時間攪拌した。反応液のpHを1N HClの添加により5〜6に調整した。反応混合物にEtOAc(2mL)およびH2O(2mL)を加えた。水層をEtOAc(2x2mL)で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0%→4% MeOH/CH2Cl2)で精製して2'-メトキシ-3'-(3-メトキシプロポキシ)-10'-オキソ-5'H-スピロ[シクロブタン-1,6'-ピリド[1,2-h]1,7-ナフチリジン]-9'-カルボン酸を白色固体として得た(5mg、66%、m/z実測値: 401 [M+H]+)。
2019534291.tif 000642
【０６５１】
実施例172
(R)-5-イソプロピル-2-メトキシ-9-オキソ-5,9-ジヒドロピリド[2,3-a]インドリジン-8-カルボン酸
2019534291.tif 000643
【０６５２】
(R,E)-N-((2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
2019534291.tif 000644
2-ブロモ-6-メトキシ-ニコチンアルデヒド(1.0g、4.6mmol)および(R)-(+)-2-メチル-2プロパンスルフィンアミド(0.84g、6.9mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液に三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル錯体(1.7mL、14mmol)を加え、得られた混合物を室温で24時間攪拌した。次に反応混合物を0℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で処理した。30分間攪拌後、二相混合物をセライト(登録商標)のプラグを通じて濾過した。有機層を分離し、飽和ブライン水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0→10% EtOAc/ヘキサン)で精製して(R,E)-N-((2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを白色固体として得た(1.1g、収率75%、m/z実測値: 318/320 [M+H]+)。
2019534291.tif 000645
【０６５３】
(R)-N-((R)-1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロピル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
2019534291.tif 000646
ジイソプロピル亜鉛溶液(トルエン中1.0M溶液、10.1mL、10.2mmol)にイソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M溶液、4mL、8mmol)を滴下し、混合物をアルゴン下、室温で20分間攪拌してトリオルガノジンケート試薬を得た。(R,E)-N-((2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.16g、6.79mmol)のTHF(50mL)溶液を収容するフラスコに-78℃でトリオルガノジンケート溶液をカニューレにより移し、混合物をさらに3時間攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)およびEtOAc(50mL)を加え、室温で1時間攪拌した。二相混合物をセライト(登録商標)のパッドを通じて濾過し、有機層を分離し、飽和ブライン水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧留去し、得られた残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(10→20% EtOAc/CH2Cl2)で精製して主ジアステレオマー(R)-N-((R)-1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロピル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを白色固体として得た(0.92g、収率37%、m/z実測値: 362/364 [M+H]+)。
2019534291.tif 000647
【０６５４】
(R)-1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-アミン
2019534291.tif 000648
(R)-N-((R)-1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロピル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.92g、2.5mmol)のMeOH(50mL)中攪拌溶液にHCl溶液(1,4-ジオキサン中4N、10mL)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。次に混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)で処理し、EtOAc(2x30mL)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧除去して(R)-1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-アミンを黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(0.75g、収率100%超、m/z実測値: 258/260 [M+H]+)。
2019534291.tif 000649
【０６５５】
(R)-エチル-1-(1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロピル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
2019534291.tif 000650
(R)-1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-アミン(0.65g、2.5mmol)およびエチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボキシレート(0.42g、2.50mmol、WO201713046に従って調製)のEtOH(20mL)中混合物を90℃で1時間攪拌した。次に酢酸(3mL)を加え、混合物を90℃でさらに6時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残渣をEtOAc(30mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)で処理した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(0→10% MeOH/CH2Cl2)で精製して(R)-エチル-1-(1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロピル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを黄色油状物として得た(0.79g、収率77%、m/z実測値: 408/410 [M+H]+)。
2019534291.tif 000651
【０６５６】
(R)-エチル-5-イソプロピル-2-メトキシ-9-オキソ-5,9-ジヒドロピリド[2,3-a]インドリジン-8-カルボキシレート
2019534291.tif 000652
(R)-エチル-1-(1-(2-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルプロピル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(0.79g、1.9mmol)の乾燥N,N-ジメチルアセトアミド(10mL)溶液に酢酸カリウム(0.38g、3.8mmol)を加え、アルゴンガスで10分間脱気した。臭化パラジウム(II)(0.051mg、0.19mmol)をアルゴン雰囲気下で加え、脱気を20分間続けた。次に反応混合物を120℃で30時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、H2O(30mL)で希釈し、EtOAc(3x10mL)で抽出し、飽和ブライン水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィー(EtOAc中0→15% MeOH)で精製して黄色油状物を得た。半純粋な黄色油状物を分取TLCで2回(9:1 CH2Cl2/MeOH、続いて9:1 EtOAc/MeOH)精製して(R)-エチル-5-イソプロピル-2-メトキシ-9-オキソ-5,9-ジヒドロピリド[2,3-a]インドリジン-8-カルボキシレートを帯黄白色固体として得た(100mg、収率16%、m/z実測値: 329 [M+H]+)。
2019534291.tif 000653
【０６５７】
実施例173
(R)-5-イソプロピル-2-メトキシ-9-オキソ-5,9-ジヒドロピリド[2,3-a]インドリジン-8-カルボン酸
2019534291.tif 000654
(R)-エチル-5-イソプロピル-2-メトキシ-9-オキソ-5,9-ジヒドロピリド[2,3-a]インドリジン-8-カルボキシレート(50mg、0.15mmol)のMeOH(3mL)溶液に水酸化ナトリウム(0.018g、0.45mmol)のH2O(3mL)溶液を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をH2O(3mL)で希釈し、EtOAc(2x2mL)で抽出した。EtOAc抽出物を廃棄し、水層のpHを1N HClを使用して5に調整することで白色析出物を形成させた。白色固体を濾取し、H2O(3mL)で洗浄し、減圧乾燥させて(R)-5-イソプロピル-2-メトキシ-9-オキソ-5,9-ジヒドロピリド[2,3-a]インドリジン-8-カルボン酸を白色固体として得た(23mg、収率51%、m/z実測値: 301 [M+H]+)。
2019534291.tif 000655
【０６５８】
実施例174
生物学的実施例
HBsAgアッセイ
HBsAgの阻害をHepG2.2.15細胞中で確定した。細胞を、10%ウシ胎仔血清、G414、グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシンを含む培地中に維持した。細胞を96ウェルコラーゲンコーティングプレートに細胞30,000個/ウェルの密度で播種した。翌日、系列希釈化合物を細胞に最終DMSO濃度0.5%で加えた。細胞を化合物と共に2〜3日間インキュベートした後、培地を取り除いた。化合物を含む新たな培地を細胞にさらに3〜4日間加えた。化合物の曝露後6日目に、上清を収集し、HBsAgイムノアッセイ(マイクロプレートベースの化学発光イムノアッセイキットCLIA、中国・鄭州、Autobio Diagnosics Co.、カタログ番号CL0310-2)を使用して、製造者の説明書に従ってHBsAgレベルを確定した。用量反応曲線を作成し、EC50値(50%阻害効果を実現する有効濃度)をXLfitソフトウェアを使用して確定した。さらに、CellTiter-Glo試薬(Promega)を使用することによる化合物の存在下および非存在下での細胞生存率の確定のために、細胞を細胞5,000個/ウェルの密度で播種した。表1〜表3は、選択された化合物についてHBsAgアッセイにより得られたEC50値を示す。
【０６５９】
（表１）
2019534291.tif 000656
2019534291.tif 000657
2019534291.tif 000658
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2019534291.tif 000670
【０６６０】
（表２）
2019534291.tif 000671
【０６６１】
（表３）
2019534291.tif 000672
2019534291.tif 000673
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2019534291.tif 000684
【０６６２】
HBV産生アッセイ
HepG2.2.15細胞を上記のように維持し、播種した。試験化合物を6日間投与後、上清を収集し、低速遠心分離により清澄化した。溶解緩衝液(Roche、カタログ番号07248431001)中でインキュベートすることでHBV DNAを上清中のウイルス粒子から放出した。HBV DNAレベルをqPCR/TaqManアッセイにより定量化した。ヌクレオシド類似体エンテカビル(ETV)を対照として使用することで、上清中のHBVウイルス粒子産生の阻害を確定した。表4は、選択された化合物についてHBV産生アッセイにより得られたEC50値を示す。
【０６６３】
（表４）HBV産生アッセイにおける活性
2019534291.tif 000685
【０６６４】
実施例175
インビトロ組み合わせ試験
本発明の化合物AおよびBと別々のsiRNA混合物(それぞれsiRNA Mix 1およびsiRNA Mix 2)をカプセル化する特定の脂質ナノ粒子(LNP-1およびLNP-2)との組み合わせを使用して、HepG2.2.15細胞中でのインビトロHBV感染試験を行った。
2019534291.tif 000686
【０６６５】
脂質ナノ粒子製剤
LNP-1およびLNP-2は、HBVゲノムを標的とする3つのsiRNAの混合物の脂質ナノ粒子製剤である。本明細書で報告される実験においては、以下の脂質ナノ粒子(LNP)製剤を使用してHBV siRNAを送達した。表に示される値はモルパーセントである。ジステアロイルホスファチジルコリンをDSPCと略す。
【０６６６】
（表５）
2019534291.tif 000687
【０６６７】
カチオン性脂質は以下の構造を有する。
2019534291.tif 000688
【０６６８】
siRNA
LNP-1に含まれる3つのsiRNAの配列は以下の通りである。
【０６６９】
（表６）
2019534291.tif 000689
小文字 = 2'-O-メチル修飾
下線 = アンロック核酸塩基類似体(UNA)部分
【０６７０】
LNP-2に含まれる3つのsiRNAの配列は以下の通りである。
【０６７１】
（表７）
2019534291.tif 000690
rN = 塩基NのRNA
mN = 塩基Nの2'O-メチル修飾
【０６７２】
インビトロ組み合わせ実験プロトコル
Prichard & Shipman, 1990, Antiviral Res. 14(4-5):181-205およびPrichard, et al., MacSynergy IIの方法を使用してインビトロ組み合わせ試験を行った。HepG2.2.15細胞培養系は、adw2サブタイプHBVゲノムが安定的に遺伝子導入された、ヒト肝芽腫HepG2細胞に由来する細胞株である(Sells, et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 84:1005-1009)。HepG2.2.15細胞は、デーン様ウイルス粒子を分泌し、HBV DNAを産生し、ウイルスタンパク質HBeAgおよびHBsAgを産生する。
【０６７３】
HBV RNA不安定化剤の非限定的な例としては化合物Aおよび化合物Bがある。これらの剤のEC50値を表12に示す。HBVのDNA、RNA、およびタンパク質の阻害は本発明の化合物およびLNP(本明細書ではいずれも「剤」と呼ぶ)の存在下で確定可能であるが、本試験では、HBsAgレベルを定量的に測定可能なアッセイを使用した。剤の組み合わせを試験するために、HepG2.2.15(細胞30,000個/ウェル)を、96ウェル組織培養液処理マイクロタイタープレート中で、1%ペニシリン-ストレプトマイシン、20μg/mLジェネテシン(G418)、10%ウシ胎仔血清を補充したDMEM + L-グルタミン培地にプレーティングし、加湿インキュベーター中、37℃および5% CO2で終夜インキュベートした。翌日、細胞に新たな培地を補充した後、本発明の化合物(100% DMSOに溶解)およびLNP(100% RPMI培地に溶解)を加えた。剤はチェッカーボード式で細胞に加えた。マイクロタイター細胞プレートを加湿インキュベーター中、37℃および5% CO2で合計6日間インキュベートした。インキュベーション3日目、細胞に新たな培地および剤を補充した。系列希釈は各剤のEC50値に応じた濃度範囲にわたり、アッセイの最終DMSO濃度は0.5%とした。チェッカーボード式での剤の組み合わせ試験に加えて、単独でも本化合物およびLNPを試験した。
【０６７４】
未処理陽性対照試料(培地中0.5% DMSO)を各プレート上の複数のウェルに取り込んだ。6日間のインキュベーション後、HBsAg化学発光イムノアッセイ(CLIA)(Autobio Diagnostics、カタログ番号CL0310-2)における使用のために処理細胞から培地を取り除いた。HBsAg標準曲線を作成することで、HBsAg定量化レベルがアッセイの検出限界内にあることを確認した。残りの阻害剤処理細胞を、細胞毒性について、Cell-Titer Glo試薬(Promega)を製造者の説明書に従って使用する細胞内アデノシン三リン酸(ATP)の確定、および阻害剤処理期間全体を通じた細胞の顕微鏡分析によって評価した。細胞生存率を未処理陽性対照ウェルに対するパーセントとして計算した。
【０６７５】
プレートをEnVisionマルチモードプレートリーダー(PerkinElmer Model 2104)を使用して読み取った。各ウェルから作成された相対発光単位(RLU)データを使用してHBsAgレベルを未処理陽性対照ウェルに対する阻害%tとして計算し、MacSynergyIIプログラムを使用するPrichard-Shipman組み合わせモデル(Prichard & Shipman, 1990, Antiviral Res. 14(4-5):181-205およびPrichard, et al., MacSynergy II)を使用して解析することで、組み合わせが相乗的であるか、相加的であるか、または拮抗的であるかを、Prichard & Shipmanが確立した解釈ガイドラインを使用して以下のように確定した: 95% CIで相乗作用量25μM2%未満(対数量2未満) = おそらく有意ではない; 25〜50(対数量2超かつ5未満) = わずかだが有意; 50〜100(対数量5超かつ9未満) = 中程度、インビボでは重大でありうる; 100超(対数量9超) = 強力な相乗作用、インビボではおそらく重大; 1000に近づく量(対数量90超) = 異常に高い、データ点検。単剤処理細胞からのRLUデータをMicrosoft ExcelにおいてXL-Fitモジュールを使用して解析することで、EC50値を4パラメータカーブフィッティングアルゴリズムを使用して確定した。
【０６７６】
下位実施例175.1
化合物AおよびLNP-1のインビトロ組み合わせ
化合物A(半対数3.16倍希釈系列および9点用量設定で濃度範囲0.1μM〜0.000015μM)をLNP-1(半対数3.16倍希釈系列および5点用量設定で濃度範囲2.5nM〜0.025nM)との組み合わせで試験した。組み合わせ結果を、4つの技術的繰り返しからなる各アッセイによって二つ組で完了させた。Prichard & Shipmanによる相乗作用量および拮抗作用量の測定、ならびに解釈を表12に示す。この組み合わせの抗ウイルス活性を表8Aに示し、相乗作用量および拮抗作用量を表8Bに示す。この組み合わせの相加的阻害活性を表8Dに示す。このアッセイ系において、組み合わせはHBsAg分泌の相加的阻害を生じさせる。細胞生存または細胞増殖の有意な阻害は顕微鏡観察またはCell-Titer Gloアッセイにより観察されなかった(表8C)。
【０６７７】
（表８Ａ）化合物AおよびLNP-1の組み合わせの抗ウイルス活性
陰性対照に対する平均阻害パーセント(データ点当たりn=4個の試料)
2019534291.tif 000691
【０６７８】
（表８Ｂ）化合物AおよびLNP-1の組み合わせのMacSynergyによる量計算
99.99%信頼区間(ボンフェローニ補正96%)
2019534291.tif 000692
【０６７９】
（表８Ｃ）化合物AおよびLNP-1の組み合わせの細胞毒性
対照に対する平均細胞生存率パーセント
2019534291.tif 000693
【０６８０】
（表８Ｄ）化合物AおよびLNP-1の組み合わせの抗ウイルス活性
陰性対照に対する相加阻害パーセント(データ点当たりn=4個の試料)
2019534291.tif 000694
【０６８１】
下位実施例175.2
化合物AおよびLNP-2のインビトロ組み合わせ
化合物A(半対数3.16倍希釈系列および9点用量設定で濃度範囲0.1μM〜0.000015μM)をLNP-2(半対数3.16倍希釈系列および5点用量設定で濃度範囲2.5nM〜0.025nM)との組み合わせで試験した。組み合わせ結果を、4つの技術的繰り返しからなる各アッセイによって二つ組で完了させた。Prichard & Shipmanによる相乗作用量および拮抗作用量の測定、ならびに解釈を表12に示す。この組み合わせの抗ウイルス活性を表9Aに示し、相乗作用量および拮抗作用量を表9Bに示す。この組み合わせの相加的阻害活性を表9Dに示す。このアッセイ系において、組み合わせはHBsAg分泌の相加的阻害を生じさせる。細胞生存または細胞増殖の有意な阻害は顕微鏡観察またはCell-Titer Gloアッセイにより観察されなかった(表9C)。
【０６８２】
（表９Ａ）化合物AおよびLNP-2の組み合わせの抗ウイルス活性
陰性対照に対する平均阻害パーセント(データ点当たりn=4個の試料)
2019534291.tif 000695
【０６８３】
（表９Ｂ）化合物AおよびLNP-2の組み合わせのMacSynergyによる量計算
99.99%信頼区間(ボンフェローニ補正96%)
2019534291.tif 000696
【０６８４】
（表９Ｃ）化合物AおよびLNP-2の組み合わせの細胞毒性
対照に対する平均細胞生存率パーセント
2019534291.tif 000697
【０６８５】
（表９Ｄ）化合物AおよびLNP-2の組み合わせの抗ウイルス活性
陰性対照に対する相加阻害パーセント(データ点当たりn=4個の試料)
2019534291.tif 000698
【０６８６】
下位実施例175.3
化合物BおよびLNP-1のインビトロ組み合わせ
化合物B(半対数3.16倍希釈系列および9点用量設定で濃度範囲2μM〜0.0002μM)をLNP-1(半対数3.16倍希釈系列および5点用量設定で濃度範囲2.5nM〜0.025nM)との組み合わせで試験した。組み合わせ結果を、4つの技術的繰り返しからなる各アッセイによって二つ組で完了させた。Prichard & Shipmanによる相乗作用量および拮抗作用量の測定、ならびに解釈を表12に示す。この組み合わせの抗ウイルス活性を表10Aに示し、相乗作用量および拮抗作用量を表10Bに示す。この組み合わせの相加的阻害活性を表10Dに示す。このアッセイ系において、組み合わせはHBsAg分泌の相加的阻害を生じさせる。細胞生存または細胞増殖の有意な阻害は顕微鏡観察またはCell-Titer Gloアッセイにより観察されなかった(表10C)。
【０６８７】
（表１０Ａ）化合物BおよびLNP-1の組み合わせの抗ウイルス活性
陰性対照に対する平均阻害パーセント(データ点当たりn=4個の試料)
2019534291.tif 000699
【０６８８】
（表１０Ｂ）化合物BおよびLNP-1の組み合わせのMacSynergyによる量計算
99.99%信頼区間(ボンフェローニ補正96%)
2019534291.tif 000700
【０６８９】
（表１０Ｃ）化合物BおよびLNP-1の組み合わせの細胞毒性
対照に対する平均細胞生存率パーセント
2019534291.tif 000701
【０６９０】
（表１０Ｄ）化合物BおよびLNP-1の組み合わせの抗ウイルス活性
陰性対照に対する相加阻害パーセント(データ点当たりn=4個の試料)
2019534291.tif 000702
【０６９１】
下位実施例175.4
化合物BおよびLNP-2のインビトロ組み合わせ
化合物B(半対数3.16倍希釈系列および9点用量設定で濃度範囲2μM〜0.0002μM)をLNP-2(半対数3.16倍希釈系列および5点用量設定で濃度範囲2.5nM〜0.025nM)との組み合わせで試験した。組み合わせ結果を、4つの技術的繰り返しからなる各アッセイによって二つ組で完了させた。Prichard & Shipmanによる相乗作用量および拮抗作用量の測定、ならびに解釈を表12に示す。この組み合わせの抗ウイルス活性を表11Aに示し、相乗作用量および拮抗作用量を表11Bに示す。この組み合わせの相加的阻害活性を表11Dに示す。このアッセイ系において、組み合わせはHBsAg分泌の相加的阻害を生じさせる。細胞生存または細胞増殖の有意な阻害は顕微鏡観察またはCell-Titer Gloアッセイにより観察されなかった(表11C)。
【０６９２】
（表１１Ａ）化合物BおよびLNP-2の組み合わせの抗ウイルス活性
陰性対照に対する平均阻害パーセント(データ点当たりn=4個の試料)
2019534291.tif 000703
【０６９３】
（表１１Ｂ）化合物BおよびLNP-2の組み合わせのMacSynergyによる量計算
99.99%信頼区間(ボンフェローニ補正96%)
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【０６９４】
（表１１Ｃ）化合物BおよびLNP-2の組み合わせの細胞毒性
対照に対する平均細胞生存率パーセント
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【０６９５】
（表１１Ｄ）化合物BおよびLNP-2の組み合わせの抗ウイルス活性
陰性対照に対する相加阻害パーセント(データ点当たりn=4個の試料)
2019534291.tif 000706
【０６９６】
（表１２）CLIAでのHBsAg定量化によるHepG2.2.15細胞培養系中でのインビトロ組み合わせ試験の結果の要約
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*99.9%信頼区間で
【０６９７】
本明細書において引用されるあらゆる特許、特許出願、および刊行物の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０６９８】
特定の態様を参照して本発明を開示してきたが、当業者が、本発明の真意および範囲を逸脱することなく、本発明の他の態様および変形を考案することができることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのその態様および同等の変形を含むものと解釈されるように意図されている。
【配列表】
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【国際調査報告】
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