(57)【要約】癌遺伝子および腫瘍抑制因子における変異は、がんの発生および進行に寄与する。本開示は、ｐ５３変異体の野生型機能を回復させるための化合物および方法を記載する。本発明の化合物は、変異体ｐ５３に結合し、ＤＮＡに結合して腫瘍抑制に関わる下流エフェクターを活性化させるｐ５３変異体の能力を復元させることができる。開示される化合物は、ｐ５３変異を含むがんの進行を軽減させるために使用され得る。細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、この方法が、ｐ５３変異体に結合する治療有効量の化合物と細胞を接触させることを含み、この化合物が、ＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力を増加させ、この細胞が、ｐ５３変異体を発現する、方法。
2019512465.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化２６１】
2019512465.tif 000324
［式中、
−  各
【化２６２】
2019512465.tif 000325
は、独立して、単結合または二重結合であり、
−  Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
−  Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
−  Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
−  Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
−  Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
−  Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
−  ｍは、１、２、３、または４であり、
−  Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
−  Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、−ＣＮ、−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
−  各Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＳＯＲ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここで前記環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
−  各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
−  各Ｒ１９およびＲ２０は、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＲ２３、−ＳＲ２３、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
−  各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
−  各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ３が、Ｑ１に結合した炭素原子であり、ＹがＮまたはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが１であり、ＹがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が次式のもの
【化２６３】
2019512465.tif 000326
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、アルキル、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が次式のもの
【化２６４】
2019512465.tif 000327
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ１６およびＲ１７が独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１６が水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１７が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、もしくはヒドロキシルで置換されているかまたは置換されていない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑ１が、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ１４、結合、アルキレン、またはアルケニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑ１がＣ１−アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がシクロアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１３が、アルキル、アルケニル、水素、またはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、アリールで置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここで前記環は、置換されているかまたは置換されていない）、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に複素環を形成する（ここで前記複素環は、少なくとも１つの置換基によって置換されている）、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ１が、Ｑ１に結合した炭素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が次式のもの
【化２６５】
2019512465.tif 000328
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、アルキル、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が次式のもの
【化２６６】
2019512465.tif 000329
である、いずれか１つの請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
各Ｒ１６およびＲ１７が独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１６が水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１７が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、アルキルで置換されているかまたは置換されておらず、これらはそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、もしくはヒドロキシルで置換されているかまたは置換されていない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｑ１が、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ１４、結合、アルキレン、またはアルケニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｑ１がＣ１−アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１３が、アルキル、アルケニル、水素、またはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここで前記環は、置換されているかまたは置換されていない）、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に複素環を形成する（ここで前記複素環は、少なくとも１つの置換基によって置換されている）、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に複素環を形成する（ここで前記複素環は、置換されているかまたは置換されていない複素環によって任意選択で置換されている）、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、前記方法が、ｐ５３変異体に結合する治療有効量の化合物と前記細胞を接触させることを含み、前記化合物が、ＤＮＡに結合する前記ｐ５３変異体の能力を増加させ、前記細胞が、前記ｐ５３変異体を発現し、前記化合物が、次式の化合物
【化２６７】
2019512465.tif 000330
［式中、
−  各
【化２６８】
2019512465.tif 000331
は、独立して、単結合または二重結合であり、
−  Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
−  Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
−  Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
−  Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
−  Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
−  Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
−  ｍは、１、２、３、または４であり、
−  Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
−  Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、−ＣＮ、−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
−  各Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＳＯＲ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここで前記環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
−  各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
−  各Ｒ１９およびＲ２０は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＲ２３、−ＳＲ２３、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
−  各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
−  各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］、
またはその薬学的に許容される塩である、方法。
【請求項４１】
前記ｐ５３変異体がアミノ酸２２０に変異を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ｐ５３変異体がｐ５３  Ｙ２２０Ｃである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物が、前記ｐ５３変異体のコンフォメーション変化を誘導する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物が、野生型ｐ５３と比較して前記ｐ５３変異体に選択的に結合する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記治療有効量が約２０ｍｇ〜約２０００ｍｇである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
状態を処置する方法であって、前記方法が、前記状態を処置することを必要とする対象に、前記対象におけるｐ５３変異体に結合する治療有効量の化合物を投与することを含み、前記ｐ５３変異体に対する前記化合物の結合が、アッセイにより判定したとき、ＤＮＡに結合する前記ｐ５３変異体の能力を、前記化合物の非存在下でＤＮＡに結合する前記ｐ５３変異体の能力と比較して少なくとも約５０％増加させ、前記アッセイが、
ａ）試験チャンバ内で、タグ付き変異体ｐ５３部分、および前記タグ付き変異体ｐ５３部分のタグに対する蛍光エネルギーアクセプターにコンジュゲートされた抗体と、前記化合物を接触させることと、
ｂ）前記試験チャンバ内で、ビオチン標識ＤＮＡおよび蛍光エネルギードナーにコンジュゲートされたストレプトアビジンと、前記タグ付き変異体ｐ５３部分を接触させることと、
ｃ）蛍光共鳴エネルギー移動を促進する光を前記試験チャンバに照射することと、
ｄ）前記蛍光共鳴エネルギー移動を検出することと、
ｅ）前記蛍光共鳴エネルギー移動に基づいて前記化合物のＳＣ１５０値を決定することと、
ｆ）前記化合物の前記ＳＣ１５０値を対照試料のものと比較することであって、前記対照試料が、前記タグ付き変異体ｐ５３部分と、前記タグ付き変異体ｐ５３部分の前記タグに対する前記蛍光エネルギーアクセプターにコンジュゲートされた前記抗体と、前記ビオチン標識ＤＮＡと、前記蛍光エネルギードナーにコンジュゲートされた前記ストレプトアビジンとを含み、前記対照試料が前記化合物を含まない、比較することと、
ｇ）前記比較に基づいて、前記化合物の存在下におけるタンパク質−ＤＮＡ結合の活性化レベルを決定することと
を含む、方法。
【請求項４７】
前記ｐ５３変異体がアミノ酸２２０に変異を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ｐ５３変異体がｐ５３  Ｙ２２０Ｃである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物が、前記ｐ５３変異体のコンフォメーション変化を誘導する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物が、野生型ｐ５３と比較して前記ｐ５３変異体に選択的に結合する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
前記ｐ５３変異体に対する前記化合物の結合が、細胞のアポトーシスを誘導する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
前記ｐ５３変異体に対する前記化合物の結合が、細胞の細胞周期停止を誘導する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５３】
前記治療有効量が約２０ｍｇ〜約２０００ｍｇである、請求項４６に記載の方法。
【請求項５４】
前記状態ががんである、請求項４６に記載の方法。
【請求項５５】
前記状態が卵巣がんである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記状態が乳がんである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記状態が肺がんである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記投与が経口である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５９】
前記投与が静脈内である、請求項４６に記載の方法。
【請求項６０】
前記投与が皮下である、請求項４６に記載の方法。
【請求項６１】
前記投与が局所である、請求項４６に記載の方法。
【請求項６２】
前記対象がヒトである、請求項４６に記載の方法。
【請求項６３】
前記化合物が、前記ｐ５３変異体の生物学的に活性なコンフォメーションの安定性を、前記化合物の非存在下における前記ｐ５３変異体の前記生物学的に活性なコンフォメーションの安定性と比べて増加させる、請求項４６に記載の方法。
【請求項６４】
前記タグ付きｐ５３がＨｉｓタグ付きである、請求項４６に記載の方法。
【請求項６５】
前記タグ付きｐ５３がＹ２２０Ｃ変異を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記タグ付きｐ５３が野生型ｐ５３のアミノ酸９４〜３１２を含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記抗体がアロフィコシアニン（ＡＰＣ）にコンジュゲートされている、請求項４６に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＤＮＡが配列番号２のＤＮＡ二重鎖である、請求項４６に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＦＲＥＴアッセイがホモジニアス時間分解蛍光（ＨＲＴＦ）アッセイである、請求項４６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本願は、米国仮特許出願第６２／２９７，４５０号（２０１６年２月１９日出願）の利益を主張する。この米国仮特許出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、配列表を含む。２０１７年２月１７日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、４４７２７−７０２＿６０１＿ＳＬ．ｔｘｔという名称で、２，５４０バイトのサイズである。
【背景技術】
【０００３】
背景
がんは、細胞の制御されない増殖であり、腫瘍の形成、増殖、そして一部の事例では転移によって特徴付けられる、多因子性疾患である。活性化された癌遺伝子、損傷したゲノム、または他の発がん性変化を有する細胞は、精巧な腫瘍抑制ネットワークを通じて複製を防止することができる。この腫瘍抑制ネットワークの中心的構成要素は、細胞内の最も強力な腫瘍抑制因子のうちの１つであるｐ５３である。ｐ５３の野生型および変異体両方のコンフォメーションが、がんの進行に関与している。
【０００４】
参照による組込み
本出願に引用される各特許、公開文献、および非特許文献は、それぞれが参照により個別に組み込まれているかのように、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
一部の実施形態では、本発明は、次式の化合物
【化１】
2019512465.tif 000003
［式中、
−  各
【化２】
2019512465.tif 000004
は、独立して、単結合または二重結合であり、
−  Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
−  Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
−  Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
−  Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
−  Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
−  Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
−  ｍは、１、２、３、または４であり、
−  Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
−  Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
−  各Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＳＯＲ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり、
−  各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
−  各Ｒ１９およびＲ２０は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＲ２３、−ＳＲ２３、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
−  各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
−  各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００６】
一部の実施形態では、本発明は、細胞におけるｐ５３変異体の活性を増加させる方法であって、この方法が、ｐ５３変異体に結合する治療有効量の化合物と細胞を接触させることを含み、この化合物が、ＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力を増加させる、方法を提供する。
【０００７】
一部の実施形態では、本発明は、細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、この方法が、ｐ５３変異体に結合する治療有効量の化合物と細胞を接触させることを含み、化合物が、ＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力を増加させ、細胞が、ｐ５３変異体を発現する、方法を提供する。
【０００８】
一部の実施形態では、本発明は、状態を処置する方法であって、この方法が、この状態を処置することを必要とする対象に、対象におけるｐ５３変異体に結合する治療有効量の化合物を投与することを含み、ｐ５３変異体に対する化合物の結合が、ＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力を、化合物の非存在下でＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力と比較して増加させる、方法を提供する。
【０００９】
一部の実施形態では、本発明は、ＤＮＡに結合する変異体ｐ５３を活性化させる化合物の能力を判定する方法であって、
ａ）試験チャンバ内で、タグ付き変異体ｐ５３部分、およびタグ付き変異体ｐ５３部分のタグに対する蛍光エネルギーアクセプターにコンジュゲートされた抗体と、化合物を接触させることと、
ｂ）試験チャンバ内で、ビオチン標識ＤＮＡおよび蛍光エネルギードナーにコンジュゲートされたストレプトアビジンと、タグ付き変異体ｐ５３部分を接触させることと、
ｃ）蛍光共鳴エネルギー移動を促進する光を試験チャンバに照射することと、
ｄ）蛍光共鳴エネルギー移動を検出することと、
ｅ）蛍光共鳴エネルギー移動に基づいて化合物のＳＣ１５０値を決定することと、
ｆ）化合物のＳＣ１５０値を対照試料のものと比較することであって、対照試料が、タグ付き変異体ｐ５３部分と、タグ付き変異体ｐ５３部分のタグに対する蛍光エネルギーアクセプターにコンジュゲートされた抗体と、ビオチン標識ＤＮＡと、蛍光エネルギードナーにコンジュゲートされたストレプトアビジンとを含み、対照試料が化合物を含まない、比較することと、
ｇ）比較に基づいて、化合物の存在下におけるタンパク質−ＤＮＡ結合の活性化レベルを決定することと
を含む、方法を提供する。
【００１０】
一部の実施形態では、本発明は、細胞におけるｐ５３変異体の活性を増加させる方法であって、この方法が、ｐ５３変異体に結合する治療有効量の化合物と細胞を接触させることを含み、化合物が、アッセイにおいてＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力を少なくとも約５０％増加させ、アッセイが、
ａ）試験チャンバ内で、タグ付き変異体ｐ５３部分、およびタグ付き変異体ｐ５３部分のタグに対する蛍光エネルギーアクセプターにコンジュゲートされた抗体と、化合物を接触させることと、
ｂ）試験チャンバ内で、ビオチン標識ＤＮＡおよび蛍光エネルギードナーにコンジュゲートされたストレプトアビジンと、タグ付き変異体ｐ５３部分を接触させることと、
ｃ）蛍光共鳴エネルギー移動を促進する光を試験チャンバに照射することと、
ｄ）蛍光共鳴エネルギー移動を検出することと、
ｅ）蛍光共鳴エネルギー移動に基づいて化合物のＳＣ１５０値を決定することと、
ｆ）化合物のＳＣ１５０値を対照試料のものと比較することであって、対照試料が、タグ付き変異体ｐ５３部分と、タグ付き変異体ｐ５３部分のタグに対する蛍光エネルギーアクセプターにコンジュゲートされた抗体と、ビオチン標識ＤＮＡと、蛍光エネルギードナーにコンジュゲートされたストレプトアビジンとを含み、対照試料が化合物を含まない、比較することと、
ｇ）比較に基づいて、化合物の存在下におけるタンパク質−ＤＮＡ結合の活性化レベルを決定することと
を含む、方法を提供する。
【００１１】
一部の実施形態では、本発明は、細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、この方法が、ｐ５３変異体に結合する治療有効量の化合物と細胞を接触させることを含み、細胞が、ｐ５３変異体を発現し、化合物が、アッセイにおいてＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力を少なくとも約５０％増加させ、アッセイが、
ａ）試験チャンバ内で、タグ付き変異体ｐ５３部分、およびタグ付き変異体ｐ５３部分のタグに対する蛍光エネルギーアクセプターにコンジュゲートされた抗体と、化合物を接触させることと、
ｂ）試験チャンバ内で、ビオチン標識ＤＮＡおよび蛍光エネルギードナーにコンジュゲートされたストレプトアビジンと、タグ付き変異体ｐ５３部分を接触させることと、
ｃ）蛍光共鳴エネルギー移動を促進する光を試験チャンバに照射することと、
ｄ）蛍光共鳴エネルギー移動を検出することと、
ｅ）蛍光共鳴エネルギー移動に基づいて化合物のＳＣ１５０値を決定することと、
ｆ）化合物のＳＣ１５０値を対照試料のものと比較することであって、対照試料が、タグ付き変異体ｐ５３部分と、タグ付き変異体ｐ５３部分のタグに対する蛍光エネルギーアクセプターにコンジュゲートされた抗体と、ビオチン標識ＤＮＡと、蛍光エネルギードナーにコンジュゲートされたストレプトアビジンとを含み、対照試料が化合物を含まない、比較することと、
ｇ）比較に基づいて、化合物の存在下におけるタンパク質−ＤＮＡ結合の活性化レベルを決定することと
を含む、方法を提供する。
【００１２】
一部の実施形態では、本発明は、状態を処置する方法であって、この方法が、この状態を処置することを必要とする対象に、対象におけるｐ５３変異体に結合する治療有効量の化合物を投与することを含み、ｐ５３変異体に対する化合物の結合が、アッセイにより判定したとき、ＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力を、化合物の非存在下でＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力と比較して少なくとも約５０％増加させ、アッセイが、
ａ）試験チャンバ内で、タグ付き変異体ｐ５３部分、およびタグ付き変異体ｐ５３部分のタグに対する蛍光エネルギーアクセプターにコンジュゲートされた抗体と、化合物を接触させることと、
ｂ）試験チャンバ内で、ビオチン標識ＤＮＡおよび蛍光エネルギードナーにコンジュゲートされたストレプトアビジンと、タグ付き変異体ｐ５３部分を接触させることと、
ｃ）蛍光共鳴エネルギー移動を促進する光を試験チャンバに照射することと、
ｄ）蛍光共鳴エネルギー移動を検出することと、
ｅ）蛍光共鳴エネルギー移動に基づいて化合物のＳＣ１５０値を決定することと、
ｆ）化合物のＳＣ１５０値を対照試料のものと比較することであって、対照試料が、タグ付き変異体ｐ５３部分と、タグ付き変異体ｐ５３部分のタグに対する蛍光エネルギーアクセプターにコンジュゲートされた抗体と、ビオチン標識ＤＮＡと、蛍光エネルギードナーにコンジュゲートされたストレプトアビジンとを含み、対照試料が化合物を含まない、比較することと、
ｇ）比較に基づいて、化合物の存在下におけるタンパク質−ＤＮＡ結合の活性化レベルを決定することと
を含む、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、本発明の化合物の存在下における変異体ｐ５３のタンパク質ＤＮＡ結合アッセイを示す。
【００１４】
【図２】図２は、本発明の化合物の特異性を示すための、本発明の化合物の存在下における変異体ｐ５３のタンパク質ＤＮＡ結合アッセイを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な説明
本発明は、変異体ｐ５３に野生型機能を復元させるための化合物および方法を提供する。本発明の化合物は、変異体ｐ５３に結合し、ＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力を復元させることができる。ｐ５３変異体の活性の復元は、ｐ５３の下流エフェクターの活性化を可能にし、がん進行の阻害をもたらし得る。本発明は、ｐ５３変異を保有するがん性病変または腫瘍の処置方法をさらに提供する。
【００１６】
がんは、身体全体に転移する可能性のある細胞の制御されない増殖によって特徴付けられる関連疾患の集合である。がんは、例えば、肺、乳房、および結腸などの身体の内側および外側部分を覆う細胞から生じ得る癌腫；骨、軟骨、脂肪、結合組織、筋肉、および他の支持組織内に位置する細胞から生じ得る肉腫；リンパ節および免疫系組織内で生じ得るリンパ腫；骨髄内で生じ血流中に蓄積し得る白血病；ならびに甲状腺、下垂体、副腎、および他の腺組織内で生じ得る腺腫を含む、５つの広範なカテゴリーに分類することができる。
【００１７】
様々ながんが身体の組織のうち実質的にいずれにおいても発生する可能性があり、独特の特徴を含むが、がんを引き起こす基本的なプロセスは、この疾患のすべての形態において同様であり得る。がんは、細胞が細胞分裂の正常な制限から逃れ、制御不能に増殖し分裂し始めるときに始まる。細胞における遺伝子変異は、損傷したＤＮＡの修復またはアポトーシスの開始を行う細胞の能力を妨げる場合があり、細胞の制御されない増殖および分裂をもたらし得る。
【００１８】
腫瘍細胞集団が繁殖する能力は、細胞増殖の速度だけではなく細胞損耗の速度によっても決定される。プログラム細胞死、すなわちアポトーシスは、細胞損耗の主要な機構である。がん細胞は、多様な方策によって、例えば、ｐ５３機能の抑制によりアポトーシス促進タンパク質の発現を抑制することによって、アポトーシスを回避することができる。
【００１９】
癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子は、細胞の増殖を調節し得る。遺伝子変異は、癌遺伝子および腫瘍抑制因子に影響を与え、潜在的には活性を異常に活性化または抑制し、制御されない細胞分裂をさらに推進する場合がある。癌遺伝子が細胞増殖を補助する一方で、腫瘍抑制遺伝子は、損傷したＤＮＡを修復し、アポトーシスを活性化させることにより、細胞分裂を減速させる。がんにおいて変異し得る細胞性癌遺伝子としては、例えば、Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ３、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ６、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＨＥＲ２、Ｒａｆキナーゼ、Ｋ−Ｒａｓ、およびｍｙｃが挙げられる。がんにおいて変異し得る腫瘍抑制遺伝子としては、例えば、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤１Ｃ、網膜芽細胞腫タンパク質（ｐＲｂ）、ＰＴＥＮ、ｐ１６、ｐ２７、ｐ５３、およびｐ７３が挙げられる。
【００２０】
腫瘍抑制因子ｐ５３。
腫瘍抑制タンパク質ｐ５３は、例えば、ＵＶ照射、低酸素、癌遺伝子活性化、およびＤＮＡ損傷をはじめとする細胞ストレスに応答して細胞増殖を調節することのできる、３９３アミノ酸の転写因子である。ｐ５３は、例えば、アポトーシスの開始、ゲノム安定性の維持、細胞周期停止、老化の誘導、および血管新生の阻害を含め、がんの進行を阻害するための種々の機構を有する。腫瘍抑制におけるｐ５３の役割は重大であるため、ｐ５３は、ほぼすべてのがんにおいて、直接変異、または腫瘍抑制に関わる関連したシグナル伝達経路の撹乱のいずれかによって不活性化されている。ｐ５３遺伝子のホモ接合性欠損は、乳癌、結腸癌、および肺癌をはじめとして、ほぼすべての型のがんで生じる。いくつかの型のヒトがんにおける、ある特定のｐ５３変異の存在は、あまり好ましくない患者の予後と相関し得る。
【００２１】
ストレスシグナルの非存在下において、ｐ５３レベルは、Ｅ３ユビキチンリガーゼであるＭｄｍ２とｐ５３の相互作用により、低レベルに維持される。ストレス無負荷の細胞においては、Ｍｄｍ２は、プロテアソームによる分解のためにｐ５３を標的とし得る。ストレス条件下では、Ｍｄｍ２とｐ５３との間の相互作用が妨害され、ｐ５３が蓄積する。ｐ５３の活性化をもたらす重大な事象は、タンパク質キナーゼによりｐ５３のＮ末端ドメインがリン酸化されることによる上流ストレスシグナルの伝達である。ｐ５３のリン酸化は、ｐ５３によるＤＮＡ結合を促進し得、下流エフェクターの転写を可能にし得る、コンフォメーション変化をもたらす。ｐ５３の活性化は、例えば、内因性アポトーシス経路、外因性アポトーシス経路、細胞周期停止、老化、およびＤＮＡ修復を誘導し得る。ｐ５３は、例えば、Ｆａｓ／Ａｐｏ１、ＫＩＬＬＥＲ／ＤＲ５、Ｂａｘ、Ｐｕｍａ、Ｎｏｘａ、Ｂｉｄ、カスパーゼ３、カスパーゼ６、カスパーゼ７、カスパーゼ８、カスパーゼ９、およびｐ２１（ＷＡＦ１）をはじめとする、上記の経路に関わるタンパク質を活性化させることができる。さらに、ｐ５３は、例えば、ｃ−ＭＹＣ、サイクリンＢ、ＶＥＧＦ、ＲＡＤ５１、およびｈＴＥＲＴをはじめとする、多様な遺伝子の転写を阻止し得る。
【００２２】
ｐ５３四量体の各鎖は、高度に可動性で大部分が構造不定（ｕｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ）である、トランス活性化ドメイン（アミノ酸１〜１００）、ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１０１〜３０６）、および四量体化ドメイン（アミノ酸３０７〜３５５）を含む、いくつかの機能性ドメインから構成されている。ほとんどのｐ５３がん変異は、このタンパク質のＤＮＡ結合コアドメイン内に位置しており、このドメインは、ＤＮＡ結合表面の基本的な足場として機能する、逆平行βシートの中心的なβサンドイッチを含有する。ＤＮＡ結合表面は、例えば、Ａｒｇ１７５およびＡｒｇ２４８において亜鉛イオンによって安定化されている２つのβターンループ、Ｌ２およびＬ３と、ループ・シート・ヘリックスモチーフとから構成されている。これらの構造エレメントは、全体で、正に荷電したアミノ酸に富む拡張されたＤＮＡ結合表面を形成し、種々のｐ５３応答エレメントと特異的接触をなす。
【００２３】
実質的にすべての型のがんにおけるｐ５３変異の保有率を理由として、がん性細胞における野生型ｐ５３機能の再活性化は、有効な療法となり得る。タンパク質のＤＮＡ結合ドメイン内またはＤＮＡ結合表面の周辺に位置するｐ５３の変異は、ＤＮＡ認識および結合に必要とされる異常なタンパク質フォールディングをもたらす。ｐ５３の変異は、例えば、アミノ酸Ｖａｌ１４３、Ｈｉｓ１６８、Ａｒｇ１７５、Ｔｙｒ２２０、Ｇｌｙ２４５、Ａｒｇ２４８、Ａｒｇ２４９、Ｐｈｅ２７０、Ａｒｇ２７３、およびＡｒｇ２８２において生じ得る。ｐ５３の活性を抑止し得るｐ５３変異としては、例えば、Ｒ１７５Ｈ、Ｙ２２０Ｃ、Ｇ２４５Ｓ、Ｒ２４８Ｑ、Ｒ２４８Ｗ、Ｒ２７３Ｈ、およびＲ２８２Ｈが挙げられる。これらのｐ５３変異は、ＤＮＡ結合部位の構造を歪めるか、あるいはフォールディングされたタンパク質を体温で熱力学的に不安定化し得る。ｐ５３変異体の野生型機能は、フォールディング−アンフォールディングの平衡をフォールディングされた状態に向かってシフトさせることによりアンフォールディングおよび不安定化の速度を低減させることのできる化合物にｐ５３変異体を結合させることによって、回復させることができる。
【００２４】
アミノ酸の非限定的な例としては、アラニン（Ａ、Ａｌａ）、アルギニン（Ｒ、Ａｒｇ）、アスパラギン（Ｎ、Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ｄ、Ａｓｐ）、システイン（Ｃ、Ｃｙｓ）、グルタミン酸（Ｅ、Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｑ、Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇ、Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈ、Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉ、Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌ、Ｌｅｕ）、リシン（Ｋ、Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍ、Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｆ、Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐ、Ｐｒｏ）、セリン（Ｓ、Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔ、Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｗ、Ｔｒｐ）、チロシン（Ｙ、Ｔｙｒ）、およびバリン（Ｖ、Ｖａｌ）が挙げられる。
【００２５】
本発明の化合物の機構。
本発明の化合物は、ｐ５３変異体に選択的に結合することができ、かつ、例えば、ＤＮＡ結合機能および腫瘍抑制に関わる下流標的の活性化をはじめとする、ｐ５３変異体の野生型活性を回復させることができる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ｐ５３  Ｙ２２０Ｃ変異体に選択的に結合する。Ｙ２２０Ｃ変異体は、低い温度でＤＮＡに結合し、体温で変性する、温度感受性変異体である。本発明の化合物は、Ｙ２２０Ｃ変異体を安定化し、このタンパク質が体温で変性する見込みを低減させることができる。
【００２６】
βストランドＳ７およびＳ８を接続するｐ５３  βサンドイッチの周辺に位置するＹ２２０の芳香環は、βサンドイッチの疎水性コアに不可欠な部分である。Ｙ２２０Ｃ変異は、内表面の空洞の形成のために、不安定化する働きが高い場合がある。本発明の化合物は、この表面凹部に結合し、これを占有してβサンドイッチを安定化することにより、野生型ｐ５３のＤＮＡ結合活性を復元させることができる。
【００２７】
変異体ｐ５３に結合してこれを安定化する本発明の化合物の能力を判定するためには、例えば、ｐ５３変異体のコンフォメーション変化または野生型ｐ５３標的の活性化を検出するアッセイを用いることができる。ｐ５３のコンフォメーション変化は、例えば、示差走査蛍光定量法（ＤＳＦ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｙ）、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ：ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ  ｔｉｔｒａｔｉｏｎ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）、核磁気共鳴分析法（ＮＭＲ：ｎｕｃｌｅａｒ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）、またはＸ線結晶解析によって測定することができる。さらに、ｐ５３の変異体コンフォメーションの野生型に対して特異的な抗体を使用し、例えば、免疫沈降法（ＩＰ：ｉｍｍｕｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）、免疫蛍光法（ＩＦ：ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）、またはイムノブロッティングによってコンフォメーション変化を検出してもよい。
【００２８】
ＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力を検出するために使用される方法としては、例えば、ＤＮＡ親和性イムノブロッティング、改変酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ：ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ）、電気泳動移動度シフトアッセイ（ＥＭＳＡ：ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙ）、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ：ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ）、ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ：ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）、およびクロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ：ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）アッセイを挙げることができる。
【００２９】
本明細書に記載の化合物がｐ５３の転写活性を再活性化することができるかを判定するために、ｐ５３シグナル伝達カスケード内の下流標的の活性化を測定することができる。ｐ５３エフェクタータンパク質の活性化は、例えば、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ−Ｐ：ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ：ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）、およびウエスタンブロッティングによって検出することができる。ｐ５３の活性化は、カスパーゼカスケードによるアポトーシスの誘導によって、そして例えば、アネキシンＶ染色、ＴＵＮＥＬアッセイ、プロカスパーゼおよびカスパーゼレベル、ならびにチトクロムｃレベルを含む方法を使用することで測定することもできる。ｐ５３活性化の別の結果は老化であり、これはβ−ガラクトシダーゼ染色などの方法を使用して測定することができる。
【００３０】
ｐ５３変異体のＤＮＡ結合能力を増加させる本発明の化合物の有効性を判定するために使用され得るｐ５３変異体は、ｐ５３のＤＮＡ結合ドメインを包含する、アミノ酸９４〜３１２のみを含有するｐ５３トランケーション変異体である。例えば、化合物の効力を試験するために使用されるｐ５３  Ｙ２２０Ｃ変異体の配列は、次のものであり得る。
SSSVPSQ  KTYQGSYGFR  LGFLHSGTAK  SVTCTYSPAL  NKMFCQLAKT  CPVQLWVDST  PPPGTRVRAM  AIYKQSQHMT  EVVRRCPHHE  RCSDSDGLAP  PQHLIRVEGN  LRVEYLDDRN  TFRHSVVVPC  EPPEVGSDCT  TIHYNYMCNS  SCMGGMNRRP  ILTIITLEDS  SGNLLGRNSF  EVHVCACPGR  DRRTEEENLR  KKGEPHHELP  PGSTKRALSN  NT（配列番号１）
【００３１】
本発明の化合物は、ＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力を、本発明の化合物の非存在下でＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力と比較して、少なくともまたは最大で約０．１％、少なくともまたは最大で約０．２％、少なくともまたは最大で約０．３％、少なくともまたは最大で約０．４％、少なくともまたは最大で約０．５％、少なくともまたは最大で約０．６％、少なくともまたは最大で約０．７％、少なくともまたは最大で約０．８％、少なくともまたは最大で約０．９％、少なくともまたは最大で約１％、少なくともまたは最大で約２％、少なくともまたは最大で約３％、少なくともまたは最大で約４％、少なくともまたは最大で約５％、少なくともまたは最大で約６％、少なくともまたは最大で約７％、少なくともまたは最大で約８％、少なくともまたは最大で約９％、少なくともまたは最大で約１０％、少なくともまたは最大で約１１％、少なくともまたは最大で約１２％、少なくともまたは最大で約１３％、少なくともまたは最大で約１４％、少なくともまたは最大で約１５％、少なくともまたは最大で約１６％、少なくともまたは最大で約１７％、少なくともまたは最大で約１８％、少なくともまたは最大で約１９％、少なくともまたは最大で約２０％、少なくともまたは最大で約２１％、少なくともまたは最大で約２２％、少なくともまたは最大で約２３％、少なくともまたは最大で約２４％、少なくともまたは最大で約２５％、少なくともまたは最大で約２６％、少なくともまたは最大で約２７％、少なくともまたは最大で約２８％、少なくともまたは最大で約２９％、少なくともまたは最大で約３０％、少なくともまたは最大で約３１％、少なくともまたは最大で約３２％、少なくともまたは最大で約３３％、少なくともまたは最大で約３４％、少なくともまたは最大で約３５％、少なくともまたは最大で約３６％、少なくともまたは最大で約３７％、少なくともまたは最大で約３８％、少なくともまたは最大で約３９％、少なくともまたは最大で約４０％、少なくともまたは最大で約４１％、少なくともまたは最大で約４２％、少なくともまたは最大で約４３％、少なくともまたは最大で約４４％、少なくともまたは最大で約４５％、少なくともまたは最大で約４６％、少なくともまたは最大で約４７％、少なくともまたは最大で約４８％、少なくともまたは最大で約４９％、少なくともまたは最大で約５０％、少なくともまたは最大で約５１％、少なくともまたは最大で約５２％、少なくともまたは最大で約５３％、少なくともまたは最大で約５４％、少なくともまたは最大で約５５％、少なくともまたは最大で約５６％、少なくともまたは最大で約５７％、少なくともまたは最大で約５８％、少なくともまたは最大で約５９％、少なくともまたは最大で約６０％、少なくともまたは最大で約６１％、少なくともまたは最大で約６２％、少なくともまたは最大で約６３％、少なくともまたは最大で約６４％、少なくともまたは最大で約６５％、少なくともまたは最大で約６６％、少なくともまたは最大で約６７％、少なくともまたは最大で約６８％、少なくともまたは最大で約６９％、少なくともまたは最大で約７０％、少なくともまたは最大で約７１％、少なくともまたは最大で約７２％、少なくともまたは最大で約７３％、少なくともまたは最大で約７４％、少なくともまたは最大で約７５％、少なくともまたは最大で約７６％、少なくともまたは最大で約７７％、少なくともまたは最大で約７８％、少なくともまたは最大で約７９％、少なくともまたは最大で約８０％、少なくともまたは最大で約８１％、少なくともまたは最大で約８２％、少なくともまたは最大で約８３％、少なくともまたは最大で約８４％、少なくともまたは最大で約８５％、少なくともまたは最大で約８６％、少なくともまたは最大で約８７％、少なくともまたは最大で約８８％、少なくともまたは最大で約８９％、少なくともまたは最大で約９０％、少なくともまたは最大で約９１％、少なくともまたは最大で約９２％、少なくともまたは最大で約９３％、少なくともまたは最大で約９４％、少なくともまたは最大で約９５％、少なくともまたは最大で約９６％、少なくともまたは最大で約９７％、少なくともまたは最大で約９８％、少なくともまたは最大で約９９％、少なくともまたは最大で約１００％、少なくともまたは最大で約１２５％、少なくともまたは最大で約１５０％、少なくともまたは最大で約１７５％、少なくともまたは最大で約２００％、少なくともまたは最大で約２２５％、あるいは少なくともまたは最大で約２５０％増加させることができる。
【００３２】
本明細書に記載の化合物は、ｐ５３変異体の活性を、例えば、本化合物の非存在下におけるｐ５３変異体の活性よりも、少なくともまたは最大で約２倍、少なくともまたは最大で約３倍、少なくともまたは最大で約４倍、少なくともまたは最大で約５倍、少なくともまたは最大で約６倍、少なくともまたは最大で約７倍、少なくともまたは最大で約８倍、少なくともまたは最大で約９倍、少なくともまたは最大で約１０倍、少なくともまたは最大で約１１倍、少なくともまたは最大で約１２倍、少なくともまたは最大で約１３倍、少なくともまたは最大で約１４倍、少なくともまたは最大で約１５倍、少なくともまたは最大で約１６倍、少なくともまたは最大で約１７倍、少なくともまたは最大で約１８倍、少なくともまたは最大で約１９倍、少なくともまたは最大で約２０倍、少なくともまたは最大で約２５倍、少なくともまたは最大で約３０倍、少なくともまたは最大で約３５倍、少なくともまたは最大で約４０倍、少なくともまたは最大で約４５倍、少なくともまたは最大で約５０倍、少なくともまたは最大で約５５倍、少なくともまたは最大で約６０倍、少なくともまたは最大で約６５倍、少なくともまたは最大で約７０倍、少なくともまたは最大で約７５倍、少なくともまたは最大で約８０倍、少なくともまたは最大で約８５倍、少なくともまたは最大で約９０倍、少なくともまたは最大で約９５倍、少なくともまたは最大で約１００倍、少なくともまたは最大で約１１０倍、少なくともまたは最大で約１２０倍、少なくともまたは最大で約１３０倍、少なくともまたは最大で約１４０倍、少なくともまたは最大で約１５０倍、少なくともまたは最大で約１６０倍、少なくともまたは最大で約１７０倍、少なくともまたは最大で約１８０倍、少なくともまたは最大で約１９０倍、少なくともまたは最大で約２００倍、少なくともまたは最大で約２５０倍、少なくともまたは最大で約３００倍、少なくともまたは最大で約３５０倍、少なくともまたは最大で約４００倍、少なくともまたは最大で約４５０倍、少なくともまたは最大で約５００倍、少なくともまたは最大で約５５０倍、少なくともまたは最大で約６００倍、少なくともまたは最大で約６５０倍、少なくともまたは最大で約７００倍、少なくともまたは最大で約７５０倍、少なくともまたは最大で約８００倍、少なくともまたは最大で約８５０倍、少なくともまたは最大で約９００倍、少なくともまたは最大で約９５０倍、少なくともまたは最大で約１，０００倍、少なくともまたは最大で約１，５００倍、少なくともまたは最大で約２，０００倍、少なくともまたは最大で約３，０００倍、少なくともまたは最大で約４，０００倍、少なくともまたは最大で約５，０００倍、少なくともまたは最大で約６，０００倍、少なくともまたは最大で約７，０００倍、少なくともまたは最大で約８，０００倍、少なくともまたは最大で約９，０００倍、あるいは少なくともまたは最大で約１０，０００倍増加させることができる。
【００３３】
本発明の化合物は、例えば、細胞のアポトーシス、細胞周期停止、または老化を誘導するために使用することができる。一部の実施形態では、この細胞はがん細胞である。一部の実施形態では、この細胞はｐ５３の変異を有する。
【００３４】
本発明の化合物。
本発明の化合物の非限定的な例としては、次式、
【化３】
2019512465.tif 000005
【化４】
2019512465.tif 000006
のうちのいずれかの化合物が挙げられる。
【００３５】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、次式の化合物
【化５】
2019512465.tif 000007
［式中、各
【化６】
2019512465.tif 000008
は、独立して、単結合または二重結合であり；Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり；Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり；Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり；Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり；Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり；ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり；Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり；ｍは、１、２、３、または４であり；Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり；Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり；各Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＳＯＲ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）か、あるいは、Ｒ３は非存在であり；各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり；各Ｒ１９およびＲ２０は、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＲ２３、−ＳＲ２３、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり；各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり；各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３６】
一部の実施形態では、破線で示された結合のパターンは、芳香族系、例えば、インドール、インドレン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、またはピロロピラジンをもたらすように選択される。
【００３７】
一部の実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、またはＱ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３である。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ４は、Ｑ１に結合した炭素原子である。一部の実施形態では、Ｘ５はＮである。
【００３８】
一部の実施形態では、化合物は、次式のものである。
【化７】
2019512465.tif 000009
【００３９】
一部の実施形態では、化合物は、次式、
【化８】
2019512465.tif 000010
のものである［式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］。
【００４０】
一部の実施形態では、ｍは、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｑ１に結合した炭素原子であり、ｍは１である。一部の実施形態では、化合物は、次式、
【化９】
2019512465.tif 000011
のものである［式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］。
【００４１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７である。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換アルキルである。Ｒ１は、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ−アルキル基、環状アルキル基、アルケニル基、ハロ−アルケニル基、アルキニル基、ハロ−アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレタン基、およびエステル基から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ｒ１は、アミン基で置換されたアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたアルキルである。
【００４２】
一部の実施形態では、Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合である。一部の実施形態では、Ｑ１は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１−アルキレンである。一部の実施形態では、各Ｒ１６およびＲ１７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１−アルキレンであり、Ｒ１６はアリールであり、Ｒ１７はアルキルである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１−アルキレンであり、Ｒ１６はアリールであり、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１−アルキレンであり、Ｒ１６はヘテロアリールであり、Ｒ１７はアルキルである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１−アルキレンであり、Ｒ１６はヘテロアリールであり、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１−アルキレンであり、Ｒ１６は置換ヘテロアリールであり、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣ１−アルキレンであり、Ｒ１６は置換アルキルであり、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、もしくはヒドロキシルで置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７は、ハロゲンもしくはアルキルで置換されているかまたは置換されていない、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１６はアルキルであり、Ｒ１７は、ハロゲンまたはアルキルで置換されたヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、アルキルで置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、Ｒ１７は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ独立してアルキルで置換されており、このアルキルは、任意選択で、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、またはシアノで置換されている。
【００４３】
一部の実施形態では、Ｒ２は水素またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、水素、またはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ１３はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１３はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１３は水素である。
【００４４】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、アリールで置換されたアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ４はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ４はアリールである。
【００４５】
一部の実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、化合物は、次式、
【化１０】
2019512465.tif 000012
のものである。
【００４６】
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に、置換された複素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、またはアルキル基で置換された複素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に複素環を形成する（ここでこの複素環は、置換されているかまたは置換されていない複素環によって置換されている）。
【００４７】
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に、次式、
【化１１】
2019512465.tif 000013
の環を形成する。
【００４８】
一部の実施形態では、Ｒ１６は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素であり、Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１７は、フェニル、インドリル、ピペリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、モルホリニル、ピロリル、またはピリジニルである。
【００４９】
一部の実施形態では、化合物は、次式、
【化１２】
2019512465.tif 000014
のものである。
【００５０】
一部の実施形態では、化合物は、次式、
【化１３】
2019512465.tif 000015
のものである。
【００５１】
一部の実施形態では、化合物は、次式、
【化１４】
2019512465.tif 000016
のものである［式中、各Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＣＲｘまたはＮであり；各Ｒｘは、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、水素、またはハロゲンであり；各Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンである］。
【００５２】
一部の実施形態では、Ｚ１はＮである。一部の実施形態では、Ｚ１およびＺ２はＮである。一部の実施形態では、各Ｒ２５およびＲ２６は独立してハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２５は、
【化１５】
2019512465.tif 000017
である。一部の実施形態では、Ｒ２５はＳＯ２Ｒ２１である。一部の実施形態では、Ｒ２５はＳＯ２Ｒ２１であり、ここでＲ２１はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２５はＳＯ２Ｒ２１であり、ここでＲ２１はメチルである。
【００５３】
本開示の化合物の非限定的な例としては、次の、
【化１６】
2019512465.tif 000018
【化１７】
2019512465.tif 000019
【化１８】
2019512465.tif 000020
【化１９】
2019512465.tif 000021
【化２０】
2019512465.tif 000022
または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００５４】
本開示の化合物の非限定的な例としては、次の、
【化２１】
2019512465.tif 000023
【化２２】
2019512465.tif 000024
【化２３】
2019512465.tif 000025
【化２４】
2019512465.tif 000026
または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００５５】
本開示の化合物の非限定的な例としては、次の、
【化２５】
2019512465.tif 000027
【化２６】
2019512465.tif 000028
【化２７】
2019512465.tif 000029
【化２８】
2019512465.tif 000030
または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００５６】
一部の実施形態では、化合物は、次式のもの
【化２９】
2019512465.tif 000031
［式中、各Ｑ１ａおよびＱ１ｂは、独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４’Ｒ１５’、Ｃ＝ＮＲ１４’、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり；各Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６’Ｒ１７’、−ＯＲ１６’、−ＳＲ１６’、−ＮＲ１６’Ｒ１７’、−ＮＲ１６’Ｃ（Ｏ）Ｒ１６’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６’、−ＳｉＲ１６’Ｒ１７’Ｒ１８’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり；各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、もしくはヘテロシクリレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり；各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、非存在、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９’Ｒ２０’、−ＳＯＲ１９’、−ＳＯ２Ｒ１９’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり；各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１３ａ、およびＲ１３ｂは、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１’Ｒ２２’、−ＯＲ２１’、−ＳＲ２１’、−ＮＲ２１’Ｒ２２’、−ＮＲ２１’Ｃ（Ｏ）Ｒ２２’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり；各Ｒ１９’およびＲ２０’は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３’Ｒ２４’、−ＯＲ２３’、−ＳＲ２３’、−ＮＲ２３’Ｒ２４’、−ＮＲ２３’Ｃ（Ｏ）Ｒ２４’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり；各Ｒ２１’およびＲ２２’は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり；各Ｒ２３’およびＲ２４’は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり；Ｌ１はリンカー部分であり；Ｌ２はリンカー部分である］、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５７】
一部の実施形態では、各Ｌ１およびＬ２は、独立して、エステル、エーテル、チオエーテル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクロアルキレン基（これらのうちのいずれも、置換されているかまたは置換されていない）である。一部の実施形態では、各Ｌ１およびＬ２は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、またはヘテロシクロアルキレンである。
【００５８】
一部の実施形態では、Ｌ１はアルキレンであり、Ｌ２はエステルである。
【００５９】
本明細書における化合物は、そのすべての立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物、ラセミ体、アトロプ異性体、および互変異性体を含み得る。
【００６０】
任意選択の置換基の非限定的な例としては、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ−アルキル基、アルケニル基、ハロ−アルケニル基、アルキニル基、ハロ−アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレイド基、エポキシ基、およびエステル基が挙げられる。
【００６１】
アルキルおよびアルキレン基の非限定的な例としては、直鎖状、分枝状、および環状のアルキルおよびアルキレン基が挙げられる。アルキルまたはアルキレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていない、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０基であり得る。
【００６２】
直鎖状アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。
【００６３】
分枝状アルキル基は、任意の数のアルキル基で置換された、任意の直鎖状アルキル基を含む。分枝状アルキル基の非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００６４】
置換アルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、１−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジフルオロエチル、および３−カルボキシプロピルが挙げられる。
【００６５】
環状アルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（cycloheptlyl）、およびシクロオクチル基が挙げられる。環状アルキル基としては、縮合、架橋、およびスピロビシクル、ならびに高次縮合、架橋、およびスピロ系も挙げられる。環状アルキル基は、任意の数の直鎖状、分枝状、または環状アルキル基で置換されていてもよい。環状アルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、２−メチル−シクロプロパ−１−イル、シクロプロパ−２−エン−１−イル、シクロブチル、２，３−ジヒドロキシシクロブタ−１−イル、シクロブタ−２−エン−１−イル、シクロペンチル、シクロペンタ−２−エン−１−イル、シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル、シクロヘキシル、シクロヘキサ−２−エン−１−イル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、２，５−ジメチルシクロペンタ−１−イル、３，５−ジクロロシクロヘキサ−１−イル、４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル、３，３，５−トリメチルシクロヘキサ−１−イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ−［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３−ジメチル［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが挙げられる。
【００６６】
アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的な例としては、直鎖状、分枝状、および環状のアルケニル基が挙げられる。アルケニル基のオレフィン（単数または複数）は、例えば、Ｅ、Ｚ、シス、トランス、末端、またはエキソ−メチレンであり得る。アルケニルまたはアルケニレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていない、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０基であり得る。アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的な例としては、エテニル、プロパ−１−エン−１−イル、イソプロペニル、ブタ−１−エン−４−イル、２−クロロエテニル、４−ヒドロキシブテン−１−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−４−エン−２−イル、および７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−３，５−ジエン−２−イルが挙げられる。
【００６７】
アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的な例としては、直鎖状、分枝状、および環状のアルキニル基が挙げられる。アルキニル（alkylnyl）またはアルキニレン基の三重結合は、内部にあっても末端にあってもよい。アルキニルまたはアルキニレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていない、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０基であり得る。アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的な例としては、エチニル、プロパ−２−イン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、および２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イル；５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イン−１−イル、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−３−イン−２−イル、および５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタ−３−イン−１−イルが挙げられる。
【００６８】
ハロ−アルキル基は、任意の数のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子で置換された、任意のアルキル基であり得る。ハロ−アルケニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された、任意のアルケニル基であり得る。ハロ−アルキニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された、任意のアルキニル基であり得る。
【００６９】
アルコキシ基は、例えば、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基で置換された酸素原子であり得る。エーテルまたはエーテル基は、アルコキシ基を含む。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびイソブトキシが挙げられる。
【００７０】
アリール基は、複素環式であっても非複素環式であってもよい。アリール基は、単環式であっても多環式であってもよい。アリール基は、本明細書に記載される任意の数の置換基、例えば、ヒドロカルビル基、アルキル基、アルコキシ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、トルイル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、チオフェニル、およびフリルが挙げられる。置換アリール基の非限定的な例としては、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ヨードフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、２−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，３，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、２，３，５−トリメチルフェニル、２，３，６−トリメチルフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２，３−ジエチルフェニル、２，４−ジエチルフェニル、２，５−ジエチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、３，４−ジエチルフェニル、２，３，４−トリエチルフェニル、２，３，５−トリエチルフェニル、２，３，６−トリエチルフェニル、２，４，５−トリエチルフェニル、２，４，６−トリエチルフェニル、２−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、および４−イソプロピルフェニルが挙げられる。
【００７１】
置換アリール基の非限定的な例としては、２−アミノフェニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、３−アミノフェニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、４−アミノフェニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、および４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニルが挙げられる。
【００７２】
複素環は、炭素でない環原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｂ、または任意の他のヘテロ原子を含有する、任意の環であってよい。複素環は、任意の数の置換基、例えば、アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）であっても非芳香族であってもよい。複素環の非限定的な例としては、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、スクシンアミド、マレイミド、モルホリン、イミダゾール、チオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、およびテトラヒドロピランが挙げられる。
【００７３】
複素環の非限定的な例としては、１つまたは複数のヘテロ原子を含有する単一の環を有する複素環式単位（その非限定的な例としては、ジアジリニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−２−オニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、および１，２，３，４−テトラヒドロキノリンが挙げられる）、ならびにｉｉ）２つまたはそれよりも多くの環を有し、これらの環のうちの１つが複素環式環である複素環式単位（その非限定的な例としては、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、およびデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピロリルが挙げられる）が挙げられる。
【００７４】
ヘテロアリールの非限定的な例としては、ｉ）単一の環を含有するヘテロアリール環（その非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、２−フェニルピリミジニル、ピリジニル、３−メチルピリジニル、および４−ジメチルアミノピリジニルが挙げられる）、ならびにｉｉ）２つまたはそれよりも多くの縮合した環を含有し、これらの縮合した環のうちの１つがヘテロアリール環であるヘテロアリール環（その非限定的な例としては、７Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル、６−アミノ−９Ｈ−プリニル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、８−ヒドロキシ−キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられる）が挙げられる。
【００７５】
本明細書におけるいずれの化合物も精製されてよい。本明細書における化合物は、少なくとも１％純粋、少なくとも２％純粋、少なくとも３％純粋、少なくとも４％純粋、少なくとも５％純粋、少なくとも６％純粋、少なくとも７％純粋、少なくとも８％純粋、少なくとも９％純粋、少なくとも１０％純粋、少なくとも１１％純粋、少なくとも１２％純粋、少なくとも１３％純粋、少なくとも１４％純粋、少なくとも１５％純粋、少なくとも１６％純粋、少なくとも１７％純粋、少なくとも１８％純粋、少なくとも１９％純粋、少なくとも２０％純粋、少なくとも２１％純粋、少なくとも２２％純粋、少なくとも２３％純粋、少なくとも２４％純粋、少なくとも２５％純粋、少なくとも２６％純粋、少なくとも２７％純粋、少なくとも２８％純粋、少なくとも２９％純粋、少なくとも３０％純粋、少なくとも３１％純粋、少なくとも３２％純粋、少なくとも３３％純粋、少なくとも３４％純粋、少なくとも３５％純粋、少なくとも３６％純粋、少なくとも３７％純粋、少なくとも３８％純粋、少なくとも３９％純粋、少なくとも４０％純粋、少なくとも４１％純粋、少なくとも４２％純粋、少なくとも４３％純粋、少なくとも４４％純粋、少なくとも４５％純粋、少なくとも４６％純粋、少なくとも４７％純粋、少なくとも４８％純粋、少なくとも４９％純粋、少なくとも５０％純粋、少なくとも５１％純粋、少なくとも５２％純粋、少なくとも５３％純粋、少なくとも５４％純粋、少なくとも５５％純粋、少なくとも５６％純粋、少なくとも５７％純粋、少なくとも５８％純粋、少なくとも５９％純粋、少なくとも６０％純粋、少なくとも６１％純粋、少なくとも６２％純粋、少なくとも６３％純粋、少なくとも６４％純粋、少なくとも６５％純粋、少なくとも６６％純粋、少なくとも６７％純粋、少なくとも６８％純粋、少なくとも６９％純粋、少なくとも７０％純粋、少なくとも７１％純粋、少なくとも７２％純粋、少なくとも７３％純粋、少なくとも７４％純粋、少なくとも７５％純粋、少なくとも７６％純粋、少なくとも７７％純粋、少なくとも７８％純粋、少なくとも７９％純粋、少なくとも８０％純粋、少なくとも８１％純粋、少なくとも８２％純粋、少なくとも８３％純粋、少なくとも８４％純粋、少なくとも８５％純粋、少なくとも８６％純粋、少なくとも８７％純粋、少なくとも８８％純粋、少なくとも８９％純粋、少なくとも９０％純粋、少なくとも９１％純粋、少なくとも９２％純粋、少なくとも９３％純粋、少なくとも９４％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、少なくとも９９％純粋、少なくとも９９．１％純粋、少なくとも９９．２％純粋、少なくとも９９．３％純粋、少なくとも９９．４％純粋、少なくとも９９．５％純粋、少なくとも９９．６％純粋、少なくとも９９．７％純粋、少なくとも９９．８％純粋、または少なくとも９９．９％純粋であり得る。
【００７６】
一部の実施形態では、本発明の化合物を使用して、対象のがんを処置することができる。本発明の化合物は、例えば、がん細胞株の増殖を減速させるか、またはがん細胞を殺傷することができる。本発明の化合物によって処置され得るがんの非限定的な例としては、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、例えば小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路および視床下部膠腫、乳がん、気管支腺腫、バーキットリンパ腫、原発不明癌、中枢神経系リンパ腫、小脳星細胞腫、子宮頸がん、小児がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫、胚細胞腫瘍、胆のうがん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内黒色腫、膵島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、口唇および口腔内がん、脂肪肉腫、肝臓がん、肺がん、例えば非小細胞および小細胞肺がん、リンパ腫、白血病、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫、髄芽腫、黒色腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮、口のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、鼻腔および副鼻腔がん、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、膵臓がん、膵島細胞がん、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、松果体星細胞腫、松果体胚腫、下垂体腺腫、胸膜肺芽腫、形質細胞異常増殖、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、腎盂および尿管移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、皮膚がん、メルケル細胞皮膚癌、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃のがん、Ｔ細胞リンパ腫、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、絨毛性腫瘍（妊娠性）、原発部位不明のがん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ならびにウィルムス腫瘍が挙げられる。
【００７７】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、非致死性の毒性を示す。
【００７８】
薬学的に許容される塩。
本発明は、本明細書に記載される任意の治療化合物の薬学的に許容される塩の使用を提供する。薬学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。本化合物に添加されて酸付加塩を生じる酸は、有機酸であっても無機酸であってもよい。本化合物に添加されて塩基付加塩を生じる塩基は、有機塩基であっても無機塩基であってもよい。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は金属塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩はアンモニウム塩である。
【００７９】
金属塩は、本発明の化合物への無機塩基の添加から生じ得る。無機塩基は、例えば、水酸化物、炭酸、重炭酸、またはリン酸などの塩基性対イオンと対になった金属カチオンからなる。この金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典型金属（main  group  metal）であり得る。一部の実施形態では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。
【００８０】
一部の実施形態では、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、または亜鉛塩である。
【００８１】
アンモニウム塩は、本発明の化合物へのアンモニアまたは有機アミンの添加から生じ得る。一部の実施形態では、有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピピラゾール（pipyrrazole）、イミダゾール、ピラジン、またはピピラジン（pipyrazine）である。
【００８２】
一部の実施形態では、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピピラゾール塩、イミダゾール塩、ピラジン塩、またはピピラジン塩である。
【００８３】
酸付加塩は、本発明の化合物への酸の添加から生じ得る。一部の実施形態では、この酸は有機である。一部の実施形態では、この酸は無機である。一部の実施形態では、この酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸（gentisinic  acid）、グルコン酸、グルカロン酸（glucaronic  acid）、サッカリン酸（saccaric  acid）、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、またはマレイン酸である。
【００８４】
一部の実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate  salt）、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（glucaronate  salt）、サッカリン酸塩（saccarate  salt）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸（メシル酸）塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、またはマレイン酸塩である。
【００８５】
本発明の医薬組成物。
本発明の医薬組成物は、例えば、対象の処置前、その間、またはその後に、例えば、別の医薬剤とともに使用することができる。
【００８６】
対象は、例えば、高齢成人、成人、青年、前青年期若年者（ｐｒｅ−ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ）、小児、幼児、乳児、新生児、および非ヒト動物であり得る。一部の実施形態では、対象は患者である。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載される任意の医薬化合物の、他の化学成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤との組合せ物であってもよい。この医薬組成物は、本化合物を生物に投与することを容易にする。医薬組成物は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、経口、非経口、眼部、皮下、経皮、経鼻、経膣、および局所投与をはじめとする種々の経路および形態によって、医薬組成物として治療有効量で投与され得る。
【００８８】
医薬組成物は、例えば、任意選択でデポもしくは持続放出製剤またはインプラントにおいて、化合物を器官に直接注入することによって、局所様式で投与することができる。医薬組成物は、高速放出製剤の形態で、徐放製剤の形態で、または中間放出製剤の形態で提供されてもよい。高速放出形態は、即時放出をもたらすことができる。徐放製剤は、制御放出または持続遅延放出をもたらすことができる。
【００８９】
経口投与の場合、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に許容される担体または賦形剤と合わせることによって製剤化され得る。かかる担体は、対象による経口摂取のための液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、または懸濁液を製剤化するために使用され得る。経口溶解性製剤に使用される溶媒の非限定的な例としては、水、エタノール、イソプロパノール、食塩水、生理食塩水、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、リン酸カリウム緩衝液、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、リン酸ナトリウム緩衝液、４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸緩衝液（ＭＯＰＳ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液（ＰＩＰＥＳ）、および食塩水クエン酸ナトリウム緩衝液（ＳＳＣ）を挙げることができる。経口溶解性製剤に使用される共溶媒の非限定的な例としては、スクロース、尿素、クレマフォール（ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）、ＤＭＳＯ、およびリン酸カリウム緩衝液を挙げることができる。
【００９０】
医薬調製物は、静脈内投与のために製剤化されていてもよい。医薬組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液、またはエマルションとして、非経口注入に好適な形態であってもよく、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有していてもよい。非経口投与のための医薬品製剤としては、水溶性形態における活性化合物の水溶液が挙げられる。活性化合物の懸濁液は、油性注入懸濁液として調製することができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするため、好適な安定剤、または化合物の溶解度を増加させる薬剤を含有していてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水での構成のために、粉末形態であってもよい。
【００９１】
活性化合物は局所投与されてもよく、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック（ｍｅｄｉｃａｔｅｄ  ｓｔｉｃｋ）、バーム、クリーム、および軟膏などの多様な局所投与可能な組成物に製剤化することができる。かかる医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張性増進剤、緩衝液、および保存剤を含有していてもよい。
【００９２】
本発明の化合物は、対象の皮膚、または体腔、例えば口腔、膣腔、膀胱腔、頭蓋腔、脊椎腔、胸腔、もしくは骨盤腔に局所的に適用されてもよい。本発明の化合物は、到達可能な体腔に適用され得る。
【００９３】
本化合物は、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドンおよびＰＥＧなどの合成ポリマーを含有する、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸などの直腸組成物において製剤化することもできる。本組成物の坐剤形態では、任意選択でカカオバターと組み合わせた、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスを溶融してもよい。
【００９４】
本明細書において提供される処置の方法または使用を実践する際、本明細書に記載される治療有効量の化合物が、処置すべき疾患または状態を有する対象に医薬組成物中で投与される。一部の実施形態では、対象は、ヒトなどの哺乳動物である。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効能、ならびに他の要因に応じて大きく異なり得る。化合物は、単独で使用されても、混合物の成分として１種または複数種の治療剤との組合せにおいて使用されてもよい。
【００９５】
医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用され得る調製物に加工することを容易にする、賦形剤および補助剤を含む、１種または複数種の生理学的に許容される担体を使用して製剤化されていてもよい。製剤は、選択される投与経路に応じて改変してもよい。本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、例えば、混合、溶解、乳化、封入、捕捉、または圧縮のプロセスによって製造することができる。
【００９６】
医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、および遊離塩基または薬学的に許容される塩形態としての本明細書に記載される化合物を含むことができる。医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張性増進剤、緩衝液、および保存剤を含有していてもよい。
【００９７】
本明細書に記載の化合物を含む組成物の調製方法は、１種または複数種の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体とともに本化合物を製剤化して、固体、半固体、または液体の組成物を形成することを含む。固体組成物としては、例えば、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、およびカシェ剤が挙げられる。液体組成物としては、例えば、化合物が溶解した溶液、化合物を含むエマルション、または本明細書に記載の化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含有する溶液が挙げられる。半固体組成物としては、例えば、ゲル、懸濁液、およびクリームが挙げられる。この組成物は、液体溶液もしくは懸濁液、使用前に液体に溶解もしくは懸濁するのに好適な固体形態、またはエマルションであってもよい。これらの組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、および他の薬学的に許容される添加剤といった無毒の少量の補助物質を含有していてもよい。
【００９８】
本発明で使用するのに好適な剤形の非限定的な例としては、液体、粉末、ゲル、ナノ懸濁液、ナノ粒子、ミクロゲル、水性または油性の懸濁液、エマルション、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。
【００９９】
本発明で使用するのに好適な薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、結合剤、崩壊剤、接着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、可塑剤、保存剤、懸濁剤、乳化剤、抗微生物剤、球形化剤、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。
【０１００】
本発明の組成物は、例えば、即時放出形態または制御放出製剤であり得る。即時放出製剤は、化合物を迅速に作用させるように製剤化されていてもよい。即時放出製剤の非限定的な例としては、易溶解性の製剤が挙げられる。制御放出製剤は、活性剤の放出速度および放出プロファイルが生理学および時間治療学の要件に適合し得るように適応されているか、あるいは、プログラムされた速度で活性剤の放出をもたらすように製剤化されている、医薬品製剤であり得る。制御放出製剤の非限定的な例としては、顆粒、遅延放出顆粒、ヒドロゲル（例えば、合成または天然起源のもの）、他のゲル化剤（例えば、ゲル形成食物繊維）、マトリックスベースの製剤（例えば、少なくとも１種の活性成分が分散しているポリマー材料を含む製剤）、マトリックス内の顆粒、ポリマー混合物、および顆粒塊が挙げられる。
【０１０１】
場合により、制御放出製剤は、遅延放出形態である。遅延放出形態は、化合物の作用を長期間にわたって遅延させるように製剤化されていてもよい。遅延放出形態は、１種または複数種の化合物の有効用量の放出を、例えば、約４、約８、約１２、約１６、または約２４時間にわたって遅延させるように製剤化されていてもよい。
【０１０２】
制御放出製剤は、持続放出形態であってもよい。持続放出形態は、例えば、化合物の作用を長期間にわたって持続させるように製剤化されていてもよい。持続放出形態は、約４、約８、約１２、約１６、または約２４時間にわたって、本明細書に記載される任意の化合物の有効用量をもたらす（例えば、生理学的に有効な血液プロファイルをもたらす）ように製剤化されていてもよい。
【０１０３】
薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例は、例えば、Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、第１９版（Easton、Pa.:  Mack  Publishing  Company、１９９５年）；Hoover,  John  E.、Remington's  Pharmaceutical  Sciences、Mack  Publishing  Co.、Easton、Pennsylvania、１９７５年；Liberman,  H.A.およびLachman,  L.編、Pharmaceutical  Dosage  Forms、Marcel  Decker、New  York、N.Y.、１９８０年；およびPharmaceutical  Dosage  Forms  and  Drug  Delivery  Systems、第７版（Lippincott  Williams  &  Wilkins、１９９９年）に見出すことができ、これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【０１０４】
複数の治療剤を任意の順序で、または同時に投与してもよい。一部の実施形態では、本発明の化合物は、別の治療剤による処置との組合せで、その前に、またはその後に投与される。同時の場合、複数の治療剤は、単一の統合された形態で提供されても、複数の形態で、例えば複数の別々の丸剤として提供されてもよい。薬剤は、単一のパッケージまたは複数のパッケージで、一緒にまたは別々に詰められていてもよい。治療剤のうちの１つまたはすべてが複数用量で与えられてもよい。同時でない場合、複数用量間のタイミングは、約１か月程度まで異なってもよい。
【０１０５】
本明細書に記載される治療剤は、疾患または状態の発生前、その間、またはその後に投与してもよく、治療剤を含有する組成物の投与のタイミングは様々であり得る。例えば、本組成物は、予防薬として使用されてもよく、疾患または状態の発生の見込みを低下させるために、状態または疾患の傾向を有する対象に継続的に投与されてもよい。本組成物は、対象に症状の発症中に投与されても、発症後可能な限り早くに投与されてもよい。治療剤の投与は、症状の発症から最初の４８時間以内、症状の発症から最初の２４時間以内、症状の発症から最初の６時間以内、または症状の発症から３時間以内に開始されてもよい。初回投与は、本明細書に記載される任意の製剤を使用した、実践的な任意の経路によるもの、例えば、本明細書に記載される任意の経路によるものであり得る。
【０１０６】
化合物は、疾患または状態の発症が検出されるかまたは疑われてから実践的である限りすぐに、そして例えば、約１か月から約３か月など、疾患の処置に必要な時間の長さにわたって投与され得る。一部の実施形態では、化合物が投与され得る時間の長さは、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約２か月間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約３か月間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約４か月間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約５か月間、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１年間、約１３か月間、約１４か月間、約１５か月間、約１６か月間、約１７か月間、約１８か月間、約１９か月間、約２０か月間、約２１か月間、約２２か月間、約２３か月間、約２年間、約２．５年間、約３年間、約３．５年間、約４年間、約４．５年間、約５年間、約６年間、約７年間、約８年間、約９年間、または約１０年間であり得る。処置の長さは対象毎に異なり得る。
【０１０７】
本明細書に記載される医薬組成物は、精確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であってもよい。単位剤形において、製剤は、１種または複数種の化合物の適切な分量を含有する単位用量に分割されている。単位投与量は、別個の分量の製剤を含有するパッケージの形態であってもよい。非限定的な例は、パッケージングされた注射剤、バイアル、またはアンプルである。水性懸濁液組成物は、単一用量の再閉鎖不可能な容器内にパッケージングされていてもよい。複数用量の再閉鎖可能な容器を、例えば、保存剤と組み合わせて、または組み合わせずに使用してもよい。注射用の製剤は、単位剤形で、例えばアンプル内に、または保存剤とともに複数用量容器内に提供されてもよい。
【０１０８】
本明細書に提供される医薬組成物は、他の療法、例えば化学療法、放射線、手術、抗炎症剤、および選択されたビタミンと併せて投与されてもよい。他の薬剤は、医薬組成物の前、その後、またはそれと同時に投与されてもよい。
【０１０９】
意図される投与方式に応じて、医薬組成物は、例えば、精確な投与量の単回投与に好適な単位剤形における、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル、粉末、液体、懸濁液、ローション、クリーム、またはゲルなどの、固体、半固体、または液体剤形の形態であり得る。
【０１１０】
固体組成物の場合、無毒の固体担体としては、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、および炭酸マグネシウムが挙げられる。
【０１１１】
本開示の組成物との組合せに好適な薬学的活性剤の非限定的な例としては、抗感染症薬、すなわち、アミノグリコシド類、抗ウイルス剤、抗微生物薬、抗コリン薬／鎮痙薬（antispasmotics）、抗糖尿病剤、降圧剤、抗悪性腫瘍薬、心血管系薬剤、中枢神経系薬剤、凝固調整剤、ホルモン、免疫性薬剤、免疫抑制剤、および眼用調製物が挙げられる。
【０１１２】
化合物は、リポソーム技術によって送達されてもよい。薬物担体としてのリポソームの使用は、化合物の治療指数を増加させることができる。リポソームは天然のリン脂質から構成され、界面活性特性を有する混合脂質鎖（例えば、卵ホスファチジルエタノールアミン）を含有し得る。リポソーム設計は、不健康な組織に結合するための表面リガンドを用いてもよい。リポソームの非限定的な例としては、多層小胞（ＭＬＶ：ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅ）、小型単層小胞（ＳＵＶ：ｓｍａｌｌ  ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅ）、および大型単層小胞（ＬＵＶ：ｌａｒｇｅ  ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅ）が挙げられる。リポソームの物理化学的特性は、生物学的障壁の貫通および投与部位における保持を最適化するように、そして尚早な分解および非標的組織への毒性を生じる見込みを低減させるように調整することができる。最適なリポソーム特性は投与経路に依存する：大きなサイズのリポソームは局所注射の際に良好な保持を示し、小さなサイズのリポソームは受動的標的化を達成するのにより適している。ＰＥＧ化は、肝臓および脾臓によるリポソームの取込みを低減させ、循環時間を増加させ、増進した透過性および保持（ＥＰＲ：ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）効果による炎症部位における局在化の向上をもたらす。さらに、リポソームの表面を改変して、封入された薬物の特定の標的細胞への選択的送達を達成することができる。標的化リガンドの非限定的な例としては、疾患に関連する細胞の表面に集中した受容体に対して特異的なモノクローナル抗体、ビタミン、ペプチド、および多糖類が挙げられる。
【０１１３】
本開示で使用するのに好適な剤形の非限定的な例としては、液体、エリキシル剤、ナノ懸濁液、水性または油性の懸濁液、点滴薬、シロップ、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。本開示で使用するのに好適な薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、滑剤、接着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、ガム、コーティング剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁剤、乳化剤、植物セルロース性材料、および球形化剤、ならびにそれらの任意の組合せが挙げられる。
【０１１４】
本発明の組成物は、キットとしてパッケージングされていてもよい。一部の実施形態では、キットは、組成物の投与／使用に関する書面による説明を含む。書面資料は、例えば、ラベルであり得る。書面資料は、投与の条件、方法を提案し得る。説明書は、治療薬の投与から最適な臨床成績を達成するために最良の指針を対象および担当医師に提供する。書面資料は、ラベルであり得る。一部の実施形態では、ラベルは、規制機関、例えば米国食品医薬品局（ＦＤＡ：Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）、または他の規制機関によって承認され得る。
【０１１５】
投薬。
本明細書に記載される医薬組成物は、精確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であってもよい。単位剤形において、製剤は、１種または複数種の化合物の適切な分量を含有する単位用量に分割されている。単位投与量は、別個の分量の製剤を含有するパッケージの形態であってもよい。非限定的な例は、バイアルまたはアンプル内の液体である。水性懸濁液組成物は、単一用量の再閉鎖不可能な容器内にパッケージングされていてもよい。複数用量の再閉鎖可能な容器を、例えば、保存剤と組み合わせて使用してもよい。非経口注射用の製剤は、単位剤形で、例えばアンプル内に、また保存剤とともに複数用量容器内に提供されてもよい。
【０１１６】
本明細書に記載の化合物は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲内で組成物中に存在し得る。
【０１１７】
本明細書に記載の化合物は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇの量で組成物中に存在してもよい。
【０１１８】
一部の実施形態では、用量は、対象の質量で除した薬物の量、例えば、対象の体重１キログラム当たりの薬物のミリグラム数を単位として表され得る。一部の実施形態では、化合物は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ〜約２０００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約８００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、または約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。
【実施例】
【０１１９】
（実施例１）
１−アニリノ−３−｛１−エチル−５−［（１−メチル−４−ピペリジルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２−プロピンの調製
【化３０】
2019512465.tif 000032
５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールの調製
テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の５−ブロモ−インドール（６０ｇ、３０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１８．５ｇ、４６４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中のＰｈＳＯ２Ｃｌ（６５ｇ、３７０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、２５℃に１７時間加温した。残留物を氷と塩化アンモニウムの飽和溶液との混合物（２０００ｍＬ、ｗ／ｗ＝１／１）に注ぎ入れ、２０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×８００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、カラム高さ：５００ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００〜２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル  ２０／１から１０／１の勾配で溶出）により精製して、５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（７４ｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。
５−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールの調製
【０１２０】
−７０℃の無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２８ｇ、８３．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＤＡの溶液（２Ｍ、６２．４６ｍＬ）を滴下添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、アニオン形成の進行を、アリコートへのＤ２Ｏの添加によりチェックした。次いで、溶液を−７０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のＩ２（２３．２５ｇ、９１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、１７℃に１５時間加温した。残留物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、３分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル、１０／１から５／１の勾配で溶出）により精製して、５−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２０．００ｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。
５−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドールの調製
【０１２１】
メタノール（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（３０．００ｇ、６１．６７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２Ｍ、１００ｍＬ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。反応が完了したことを薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ５／１）により確認した後、溶媒の８０％を除去し、反応混合物を濾過して、粗製の５−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール（１３ｇ、黄色固体）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応において使用した。
５−ブロモ−１−エチル−２−ヨード−１Ｈ−インドールの調製
【０１２２】
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール（１４．６２ｇ、３６．３４ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（８．５０ｇ、５４．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（２．９１ｇ、７２．６８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を窒素下、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２５℃に加温し、１１．５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５／１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の５−ブロモ−１−エチル−２−ヨード−１Ｈ−インドール（１０ｇ、黄色固体）を得た。粗生成物をさらに精製することなく直接使用した。
1H  NMR  (400  MHz  MeOD):  δ  7.60-7.65  (dd,  J  =  1.92  Hz,  1H),  7.17-7.59  (m,  2H),  6.69  (s,  1H),  4.17-4.26  (m,  2H),  1.26-1.29  (t,  3H)
［３−（５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−プロピニル］アニリンの調製
【０１２３】
フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（５４４．２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６２ｇ、３５．７３ｍｍｏｌ）を入れ、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の粗製の５−ブロモ−１−エチル−２−ヨード−１Ｈ−インドール（５．００ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ）およびＮ−２−プロピニルアニリン（２．２５ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８２５．４ｍｇ、７１４．５０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ５／１）は、反応が完了したことを示した。反応物を５０ｍＬの酢酸エチルおよび１００ｍＬの２Ｍ  ＥＤＴＡで希釈し、二相混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を１５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、カラム高さ：２０ｍｍ、直径：１０ｍｍ、１００〜２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル、３０／１から２０／１の勾配で溶出）により精製して、［３−（５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−プロピニル］アニリン（３．１０ｇ、収率４９．１３％）を黄色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.68  (s,  1H),  7.24-7.30  (m,  4H),  7.11-7.13  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  6.78-6.83  (m,  3H),  6.62  (s,  1H),  4.27  (s,  1H),  4.08-4.13  (m,  2H),  4.02  (s,  1H),  1.21-1.24  (t,  3H).
２−（３−アニリノ−１−プロピニル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドの調製
【０１２４】
窒素下で−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）中の［３−（５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−プロピニル］アニリン（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、３．４１ｍＬ）を一度に添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで４−モルホリンカルバルデヒド（１．６３ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）を−７８℃で一度に添加した。混合物を１．５時間撹拌し、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５／１）は、反応が完了したことを示した。残留物を塩化アンモニウム水溶液氷水（２０ｍＬ、ｗ／ｗ＝１／１）に注ぎ入れ、３分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の２−（３−アニリノ−１−プロピニル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（６００ｍｇ）を黄色油状物として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
１−アニリノ−３−｛１−エチル−５−［（１−メチル−４−ピペリジルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２−プロピンの調製
【０１２５】
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の２−（３−アニリノ−１−プロピニル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（２００ｍｇ、５２９．１５μｍｏｌ、１当量）および１−メチルピペリジン−４−アミン（５３．５ｍｇ、５２９．１５μｍｏｌ、１当量）の混合物に、無水硫酸マグネシウム（３１８．５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、５当量）を窒素下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で６０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３３６．５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。残留物を氷水（１０ｍＬ、ｗ／ｗ＝１／１）に注ぎ入れ、３分間撹拌した。水相を塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ２８１半分取ＨＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５、５ｕ；流速：２０ｍＬ／分；水中アセトニトリル、０．０４％ＨＣｌの勾配で溶出）により精製して、１−アニリノ−３−｛１−エチル−５−［（１−メチル−４−ピペリジルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２−プロピンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４０１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例２）
１−アニリノ−３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２−プロピンの調製
【化３１】
2019512465.tif 000033
【０１２６】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−（３−アニリノ−１−プロピニル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドをメチルアミンと反応させて、１−アニリノ−３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２−プロピンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２８７．２［（Ｍ−ＮＨＭｅ）＋］
（実施例３）
１−アニリノ−３−｛１−エチル−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２−プロピンの調製
【化３２】
2019512465.tif 000034
【０１２７】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−（３−アニリノ−１−プロピニル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを４−アミノテトラヒドロピランと反応させて、１−アニリノ−３−｛１−エチル−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２−プロピンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３８８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例４）
１−アニリノ−３−［５−（ベンジルアミノメチル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−プロピンの調製
【化３３】
2019512465.tif 000035
【０１２８】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−（３−アニリノ−１−プロピニル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドをベンジルアミンと反応させて、１−アニリノ−３−［５−（ベンジルアミノメチル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−プロピンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３９４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例５）
３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）−２−プロピンの調製
【化３４】
2019512465.tif 000036
［３−（５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−プロピニル］（ｐ−フルオロフェニル）アミンの調製
【０１２９】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−エチル−２−ヨード−インドール（８００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−イニル−アニリン（３４１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（６９４ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ、９５１μＬ、３当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（４４ｍｇ、２２８．５８μｍｏｌ、０．１当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６４ｍｇ、２２８．５８μｍｏｌ、０．１当量）を２５℃で添加した。混合物を２時間撹拌し、次いでＥＤＴＡ溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）に注ぎ入れ、さらに２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を真空中で除去した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル、１０／１で溶出）により精製して、Ｎ−［３−（５−ブロモ−１−エチル−インドール−２−イル）プロパ−２−イニル］−４−フルオロ−アニリン（７５０ｍｇ、収率８８．２％）を黄色固体として得た。
１−エチル−２−［３−（４−フルオロアニリノ）プロパ−１−イニル］インドール−５−カルバルデヒドの調製
【０１３０】
−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）中のＮ−［３−（５−ブロモ−１−エチル−インドール−２−イル）プロパ−２−イニル］−４−フルオロ−アニリン（７００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、３．０２ｍＬ、４当量）を添加した。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した後、モルホリン−４−カルバルデヒド（１．０９ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、９４４μＬ、５当量）を添加した。添加後２時間の時点で、薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル、１／１で溶出）により精製して、１−エチル−２−［３−（４−フルオロアニリノ）プロパ−１−イニル］インドール−５−カルバルデヒド（３００ｍｇ、収率４９．６％）を黄色固体として得た。
【０１３１】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、１−エチル−２−［３−（４−フルオロアニリノ）プロパ−１−イニル］インドール−５−カルバルデヒドをメチルアミンと反応させて、３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）−２−プロピンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３０５．２［（Ｍ−ＮＨＭｅ）＋］
（実施例６）
３−｛１−エチル−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）−２−プロピンの調製
【化３５】
2019512465.tif 000037
【０１３２】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、１−エチル−２−［３−（４−フルオロアニリノ）プロパ−１−イニル］インドール−５−カルバルデヒドを４−アミノテトラヒドロピランと反応させて、３−｛１−エチル−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）−２−プロピンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４０６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例７）
１−（ｐ−クロロフェニルアミノ）−３−｛１−エチル−５−［（１−メチル−４−ピペリジルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２−プロピンの調製
【化３６】
2019512465.tif 000038
【０１３３】
１−エチル−２−［３−（４−クロロアニリノ）プロパ−１−イニル］インドール−５−カルバルデヒドを、１−エチル−２−［３−（４−フルオロアニリノ）プロパ−１−イニル］インドール−５−カルバルデヒドの調製について実施例６に記載した様式と同様の様式で調製した。
【０１３４】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、１−エチル−２−［３−（４−クロロアニリノ）プロパ−１−イニル］インドール−５−カルバルデヒドを１−メチルピペリジン−４−アミンと反応させて、１−（４−クロロフェニルアミノ）−３−｛１−エチル−５−［（１−メチル−４−ピペリジルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２−プロピンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４３５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例８）
３−｛１−エチル−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１−（６−メチル−３−ピリジルアミノ）−２−プロピンの調製
【化３７】
2019512465.tif 000039
【０１３５】
１−エチル−２−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを、１−エチル−２−［３−（４−フルオロアニリノ）プロパ−１−イニル］インドール−５−カルバルデヒドの調製について実施例６に記載した様式と同様の様式で調製した。
【０１３６】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、１−エチル−２−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを４−アミノテトラヒドロピランと反応させて、３−｛１−エチル−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１−（６−メチル−３−ピリジルアミノ）−２−プロピンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４０３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例９）
３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１−（６−メチル−３−ピリジルアミノ）−２−プロピンの調製
【化３８】
2019512465.tif 000040
【０１３７】
１−エチル−２−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを、１−エチル−２−［３−（４−フルオロアニリノ）プロパ−１−イニル］インドール−５−カルバルデヒドの調製について実施例６に記載した様式と同様の様式で調製した。
【０１３８】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、１−エチル−２−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドをメチルアミンと反応させて、３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１−（６−メチル−３−ピリジルアミノ）−２−プロピンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３０２．２［（Ｍ−ＮＨＭｅ）＋］
（実施例１０）
３−｛１−エチル−５−［（１−メチル−４−ピペリジルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１−（２−メチル−４−ピリジルアミノ）−２−プロピンの調製
【化３９】
2019512465.tif 000041
【０１３９】
１−エチル−２−｛３−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを、１−エチル−２−［３−（４−フルオロアニリノ）プロパ−１−イニル］インドール−５−カルバルデヒドの調製について実施例６に記載した様式と同様の様式で調製した。
【０１４０】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、１−エチル−２−｛３−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを１−メチルピペリジン−４−アミンと反応させて、３−｛１−エチル−５−［（１−メチル−４−ピペリジルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−１−（２−メチル−４−ピリジルアミノ）−２−プロピンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４１６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１１）
３−［５−（ベンジルアミノメチル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−１−（２−メチル−４−ピリジルアミノ）−２−プロピンの調製
【化４０】
2019512465.tif 000042
【０１４１】
１−エチル−２−｛３−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを、１−エチル−２−［３−（４−フルオロアニリノ）プロパ−１−イニル］インドール−５−カルバルデヒドの調製について実施例６に記載した様式と同様の様式で調製した。
【０１４２】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、１−エチル−２−｛３−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドをベンジルアミンと反応させて、３−［５−（ベンジルアミノメチル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−１−（２−メチル−４−ピリジルアミノ）−２−プロピンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４０９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１２）
Ｎ−（３−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アニリンの調製
【化４１】
2019512465.tif 000043
【０１４３】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−（３−アニリノ−１−プロピニル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドをジエチルアミンと反応させて、Ｎ−（３−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アニリンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３６０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１３）
４−クロロ−Ｎ−（３−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アニリンの調製
【化４２】
2019512465.tif 000044
【０１４４】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、１−エチル−２−［３−（４−クロロアニリノ）プロパ−１−イニル］インドール−５−カルバルデヒドをジエチルアミンと反応させて、４−クロロ−Ｎ−（３−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アニリンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３９４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１４）
Ｎ−（｛１−エチル−２−［３−（フェニルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）オキセタン−３−アミンの調製
【化４３】
2019512465.tif 000045
【０１４５】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−（３−アニリノ−１−プロピニル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドをオキセタン−３−アミンと反応させて、Ｎ−（｛１−エチル−２−［３−（フェニルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）オキセタン−３−アミンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３６０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１５）
Ｎ−［３−（１−エチル−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アニリンの調製
【化４４】
2019512465.tif 000046
【０１４６】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−（３−アニリノ−１−プロピニル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを２−メチルプロピルアミンと反応させて、Ｎ−［３−（１−エチル−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アニリンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３６０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１６）
Ｎ−［３−（１−エチル−５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アニリンの調製
【化４５】
2019512465.tif 000047
【０１４７】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−（３−アニリノ−１−プロピニル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを２−メトキシエチルアミンと反応させて、Ｎ−［３−（１−エチル−５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アニリンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３６２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１７）
Ｎ−（｛１−エチル−２−［３−（フェニルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）−１−メタンスルホニルピペリジン−４−アミンの調製
【化４６】
2019512465.tif 000048
【０１４８】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−（３−アニリノ−１−プロピニル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを１−メタンスルホニルピペリジン−４−アミンと反応させて、Ｎ−（｛１−エチル−２−［３−（フェニルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−アミンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４６５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１８）
Ｎ−（３−｛１−エチル−５−［（エチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アニリンの調製
【化４７】
2019512465.tif 000049
【０１４９】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−（３−アニリノ−１−プロピニル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドをエチルアミンと反応させて、Ｎ−（３−｛１−エチル−５−［（エチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アニリンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３３２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１９）
Ｎ−｛３−［５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アニリンの調製
【化４８】
2019512465.tif 000050
【０１５０】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−（３−アニリノ−１−プロピニル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを２−ジメチルアミノエチルアミンと反応させて、Ｎ−｛３−［５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アニリンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３７５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例２０）
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］ピリジン−３−アミンの調製
【化４９】
2019512465.tif 000051
【０１５１】
２−｛３−［（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを、１−エチル−２−［３−（４−フルオロアニリノ）プロパ−１−イニル］インドール−５−カルバルデヒドの調製について実施例６に記載した様式と同様の様式で調製した。
【０１５２】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−｛３−［（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを１−メチルピペリジン−４−アミンと反応させて、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］ピリジン−３−アミンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５８．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例２１）
Ｎ−［（２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］オキサン−４−アミンの調製
【化５０】
2019512465.tif 000052
【０１５３】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、１−エチル−２−［３−（４−クロロアニリノ）プロパ−１−イニル］インドール−５−カルバルデヒドを４−アミノテトラヒドロピランと反応させて、Ｎ−［（２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］オキサン−４−アミンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４２２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例２２）
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）ピリジン−３−アミンの調製
【化５１】
2019512465.tif 000053
【０１５４】
２−｛３−［（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを、１−エチル−２−［３−（４−フルオロアニリノ）プロパ−１−イニル］インドール−５−カルバルデヒドの調製について実施例６に記載した様式と同様の様式で調製した。
【０１５５】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−｛３−［（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドをメチルアミンと反応させて、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）ピリジン−３−アミンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３７５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例２３）
４−［（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ベンゾニトリルの調製
【化５２】
2019512465.tif 000054
【０１５６】
ジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）中のＮ−メチル［（１−エチル−２−ヨード−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アミノ２，２−ジメチルプロピオネート（１当量）の溶液に、ｐ−（２−プロピニルアミノ）ベンゾニトリル（１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４７当量）、ジイソプロピルアミン（３当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）を２５℃で添加し、次いで混合物を窒素雰囲気下で２時間撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示した後、反応混合物をＥＤＴＡの溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を黒褐色油状物として得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２／１  石油エーテル／酢酸エチルで溶出）により精製して、Ｎ−メチル（｛２−［３−（ｐ−シアノフェニルアミノ）−１−プロピニル］−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）アミノ２，２−ジメチルプロピオネートを黄色油状物として得た。
【０１５７】
アセトニトリル（２ｍＬ）中のＮ−メチル（｛２−［３−（ｐ−シアノフェニルアミノ）−１−プロピニル］−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）アミノ２，２−ジメチルプロピオネート（１当量）の溶液に、ＢｉＣｌ３（４当量）を５０℃で添加し、次いで混合物を窒素雰囲気下で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＤＴＡの溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０／１  塩化メチレン／メタノールで溶出）により精製して、ｐ−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２−プロピニルアミノ）ベンゾニトリルを白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３４３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例２４）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドの調製
【化５３】
2019512465.tif 000055
【０１５８】
実施例２３に記載した方法と同様の様式で、（２−プロピニルアミノ）［ｐ−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ホルムアルデヒドを使用して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３７１．１［（Ｍ−ＮＨＭｅ）＋］
（実施例２５）
４−クロロ−Ｎ−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）−３−フルオロベンズアミドの調製
【化５４】
2019512465.tif 000056
【０１５９】
実施例２３に記載した方法と同様の様式で、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（２−プロピニルアミノ）ホルムアルデヒドを使用して４−クロロ−Ｎ−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）−３−フルオロベンズアミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３６７．１［（Ｍ−ＮＨＭｅ）＋］
（実施例２６）
４−シアノ−Ｎ−（｛１−エチル−２−［３−（フェニルホルムアミド）プロパ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチルベンズアミドの調製
【化５５】
2019512465.tif 000057
【０１６０】
実施例２３に記載した方法と同様の様式で、フェニル（２−プロピニルアミノ）ホルムアルデヒドホルムアルデヒドを使用して（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２−プロピニルアミノ）フェニルホルムアルデヒドを調製した。
【０１６１】
塩化メチレン（５ｍＬ）中の（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２−プロピニルアミノ）フェニルホルムアルデヒド（１当量）およびトリエチルアミン（３当量）の溶液に、４−シアノベンゾイルクロリド（１当量）を２５℃で添加し、次いで混合物を窒素雰囲気下で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を黒褐色油状物として得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０／１  塩化メチレン／メタノールで溶出）により精製して、４−シアノ−Ｎ−（｛１−エチル−２−［３−（フェニルホルムアミド）プロパ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチルベンズアミドを白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４７５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例２７）
３−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の調製
【化５６】
2019512465.tif 000058
【０１６２】
実施例２３に記載した方法と同様の様式で、３−（２−プロピニル）−１−［ｐ−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素を使用して３−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３９８．１［（Ｍ−ＮＨＭｅ）＋］
（実施例２８）
Ｎ−｛［１−（２−クロロエチル）−２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝オキサン−４−アミンの調製
【化５７】
2019512465.tif 000059
【０１６３】
塩化メチレン（１００ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（８５ｇ、５８５．５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化カリウム（６５．３８ｇ、１．１７ｍｏｌ、２当量）およびｎ−Ｂｕ４ＮＳＯ４（１９８．８２ｇ、５８５．５６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いでＰｈＳＯ２Ｃｌ（１５５．１３ｇ、８７８．３４ｍｍｏｌ、１１２．４１ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、塩化メチレン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／塩化メチレン：１５／１で溶出）により精製して、１−（ベンゼンスルホニル）インドール−５−カルバルデヒドを白色固体（１２４ｇ、収率７１％）として得た。
【０１６４】
塩化メチレン（８０ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）インドール−５−カルバルデヒド（４ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ、１当量）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミン（２．８４ｇ、２８．０４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．９４ｇ、２８．０４ｍｍｏｌ、２当量）および無水硫酸マグネシウム（１６．９ｇ、１４０．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、Ｎ−［［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−５−イル］メチル］−テトラヒドロピラン−４−アミンをオフホワイトのガム状物（４．６ｇ）として得た。粗生成物をさらに精製することなく直接使用した。
【０１６５】
ジオキサン（６０ｍＬ）中のＮ−［［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−５−イル］メチル］テトラヒドロピラン−４−アミン（４．６ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．６１ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ、４．８５ｍＬ、１．７０当量）を添加し、反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：４／１で溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−５−イル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメートを白色固体（４ｇ、収率６８％）として得た。
【０１６６】
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−５−イル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、１．３１ｍＬ、２．５当量）を数回に分けて少量ずつ添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。１ｍＬのテトラヒドロフラン中のヨウ素（２９３．２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を添加し、反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、変換が約２０％であることを示した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、塩化メチレン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（ベンゼンスルホニル）−２−ヨード−インドール−５−イル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメートを黄色油状物（２．５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）として得た。粗生成物をさらに精製することなく直接使用した。
【０１６７】
メタノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（ベンゼンスルホニル）−２−ヨード−インドール−５−イル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（２．５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（２．９ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。反応混合物を１００ｍＬの氷水に注ぎ入れ、３７％ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化した。混合物を塩化メチレン（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：８／１で溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−ヨード−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメートを白色固体（９００ｍｇ、収率４３％）として得た。
【０１６８】
ジクロロエタン（５８．６ｍｇ、５９１．６９μｍｏｌ、１当量）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−ヨード−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（３００ｍｇ、純度９０％、５９１．６９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯＨ（１９９．２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、６当量）、炭酸カリウム（２０４．４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＴＢＡＩ（２１８．６ｍｇ、５９１．６９μｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で６時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：４／１で溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（２−クロロエチル）−２−ヨード−インドール−５−イル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメートを薄黄色油状物（２６０ｍｇ、収率８３％）として得た。
【０１６９】
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−プロパ−２−イニル−アニリン（１２２ｍｇ、７３６．６８μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１４９．０９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２０７．０７μＬ、３．００当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（２８．０６ｍｇ、１４７．３４μｍｏｌ、０．３当量）を添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（２−クロロエチル）−２−ヨード−インドール−５−イル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（２６０ｍｇ、４９１．１２μｍｏｌ、１当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６．８ｍｇ、４９．１１μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した後、薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。ＥＤＴＡ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：３／１で溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−［３−（４−クロロアニリノ）プロパ−１−イニル］−１−（２−クロロエチル）インドール−５−イル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメートを薄黄色固体（２００ｍｇ、収率７１％）として得た。
【０１７０】
アセトニトリル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−［３−（４−クロロアニリノ）プロパ−１−イニル］−１−（２−クロロエチル）インドール−５−イル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（１００ｍｇ、１６１．７２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリクロロビスムタン（２０４ｍｇ、６４６．８８μｍｏｌ、４２．９４μＬ、４当量）を添加し、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。ＥＤＴＡ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を、最初に分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール：５／１で溶出）により、再度分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカゲル、アセトニトリルおよび水で溶出）により精製して、Ｎ−［［２−［３−（４−クロロアニリノ）プロパ−１−イニル］−１−（２−クロロエチル）インドール−５−イル］メチル］テトラヒドロピラン−４−アミンを黄色固体（１４．９ｍｇ、収率１９％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例２９）
２−（４−｛［３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化５８】
2019512465.tif 000060
【０１７１】
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の２−メチル−２−［ｐ−（２−プロピニルアミノ）フェニル］プロピオノニトリル（２当量）および［（１−エチル−２−ヨード−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］（１−メチル−４−ピペリジル）アミノ２，２−ジメチルプロピオネート（１００ｍｇ、１当量）の溶液に、Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２当量）を添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した後、混合物をＥＤＴＡの水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、粗残留物を得た。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５／１  塩化メチレン／メタノールで溶出）により精製して、（｛１−エチル−２−［３−（３−フェニルウレイド）−１−プロピニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）（１−メチル−４−ピペリジル）アミノ２，２−ジメチルプロピオネートを得た。
【０１７２】
５０℃のアセトニトリル（２ｍＬ）中の（｛１−エチル−２−［３−（３−フェニルウレイド）−１−プロピニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）（１−メチル−４−ピペリジル）アミノ２，２−ジメチルプロピオネート（６０ｍｇ、１０８．４８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリクロロビスムタン（４当量）を添加した。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、次いでＥＤＴＡ水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ入れた。二相混合物を２５℃で２時間撹拌し、分離した。混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリルおよび水で溶出）により精製して、２−（４−｛［３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリルを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例３０）
４−シアノ−Ｎ−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドの調製
【化５９】
2019512465.tif 000061
【０１７３】
実施例２３に記載した方法と同様の様式で、ｐ−［（２−プロピニルアミノ）カルボニル］ベンゾニトリルを使用して４−シアノ−Ｎ−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３３０．２［（Ｍ−ＮＨＭｅ）＋］
（実施例３１）
Ｎ−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）−６−メチルピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化６０】
2019512465.tif 000062
【０１７４】
実施例２３に記載した方法と同様の様式で、（６−メチル−３−ピリジル）（２−プロピニルアミノ）ホルムアルデヒドを使用してＮ−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）−６−メチルピリジン−３−カルボキサミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３３０．２［（Ｍ−ＮＨＭｅ）＋］
（実施例３２）
３−［３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］−１−フェニル尿素の調製
【化６１】
2019512465.tif 000063
【０１７５】
実施例２９に記載した方法と同様の様式で、３−フェニル−１−（２−プロピニル）尿素を使用して３−［３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］−１−フェニル尿素を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４４４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例３３）
Ｎ−［（２−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミンの調製
【化６２】
2019512465.tif 000064
【０１７６】
実施例２９に記載した方法と同様の様式で、Ｎ−２−プロピニル（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミンを使用してＮ−［（２−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例３４）
２−（５−｛［３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化６３】
2019512465.tif 000065
【０１７７】
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の２−メチル−２−［５−（２−プロピニルアミノ）−２−ピリジル］プロピオノニトリル（２．５当量）の溶液に、Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．３当量）を添加し、続いて１−エチル−２−ヨード−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（１００ｍｇ、１当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した後、混合物をＥＤＴＡ水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ入れた。二相混合物を２５℃で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、粗残留物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、２／１  石油エーテル／酢酸エチルで溶出）により精製して、２−｛５−［３−（１−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−プロピニルアミノ］−２−ピリジル｝−２−メチルプロピオノニトリルを得た。
【０１７８】
塩化メチレン／メタノール（４ｍＬ、１／１混合物）中の２−｛５−［３−（１−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−プロピニルアミノ］−２−ピリジル｝−２−メチルプロピオノニトリル（１当量）の溶液に、１−メチル−４−ピペリジルアミン（４当量）および無水硫酸マグネシウム（１５当量）をそれぞれ添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム（１当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（４当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、粗残留物を得た。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカゲル、アセトニトリルおよび水で溶出）により精製して、２−（４−｛［３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリルを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４６９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例３５）
Ｎ−｛［１−（２−クロロエチル）−２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−１−メチルピペリジン−４−アミンの調製
【化６４】
2019512465.tif 000066
【０１７９】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、１−メチルピペリジン−４−アミンを使用してＮ−｛［１−（２−クロロエチル）−２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−１−メチルピペリジン−４−アミンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４６９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例３６）
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（１−エチル−５−｛［（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］ピリジン−３−アミンの調製
【化６５】
2019512465.tif 000067
【０１８０】
実施例３４に記載した方法と同様の様式で、Ｎ−２−プロピニル［６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ピリジル］アミンを使用して６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（１−エチル−５−｛［（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］ピリジン−３−アミンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例３７）
２−（４−｛［３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパン酸の調製
【化６６】
2019512465.tif 000068
【０１８１】
実施例３４に記載した方法と同様の様式で、エチル２−メチル−２−［ｐ−（２−プロピニルアミノ）フェニル］プロピオネートを使用してエチル２−（４−｛［３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパノエートを調製した。次いで、このエステルをメタノールおよび水中の水酸化ナトリウムにより鹸化して、２−（４−｛［３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパン酸を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例３８）
３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−メチルプロパ−２−インアミドの調製
【化６７】
2019512465.tif 000069
【０１８２】
メタノール（２０ｍＬ）中のメチルアミン（１．２３ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、水中３０％、１当量）の溶液に、メチルプロパ−２−イノエート（１ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、９９０μＬ、１当量）を−５０℃で３０分間滴下添加し、反応混合物を−５０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を２５℃で濃縮して、粗生成物を得、これを石油エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ−メチルプロパ−２−インアミド（４６０ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ、収率４１．９％、純度９０％）を白色固体として得た。
【０１８３】
ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中の１−（メチルアミノ）−２−プロピン−１−オン（３当量）の溶液に、Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２当量）を添加し、続いて１−エチル−２−ヨード−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（１００ｍｇ、１当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した後、混合物をＥＤＴＡ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。二相混合物を２５℃で２時間撹拌し、４時間静置し続け、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、粗残留物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチルの１０／１から５／１の勾配で溶出）により精製して、黄色油状物を得た。油状物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカゲル、アセトニトリルおよび水で溶出）によりさらに精製して、１−エチル−２−［３−（メチルアミノ）−３−オキソ−１−プロピニル］−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを黄色固体（５０ｍｇ、収率１６．３％）として得た。
【０１８４】
塩化メチレン（４ｍＬ）中の１−エチル−２−［３−（メチルアミノ）−３−オキソ−１−プロピニル］−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（１当量）の溶液に、１−メチル−４−ピペリジルアミン（７当量）および無水硫酸マグネシウム（１５当量）をそれぞれ添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（２当量）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）中で濃縮し、有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、粗残留物を得た。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカゲル、アセトニトリルおよび水で溶出）により精製して、３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−メチルプロパ−２−インアミドを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３５３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例３９）
エチル２−（４−｛［３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパノエートの調製
【化６８】
2019512465.tif 000070
【０１８５】
実施例３４に記載した方法と同様の様式で、エチル２−メチル−２−［ｐ−（２−プロピニルアミノ）フェニル］プロピオネートを使用してエチル２−（４−｛［３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパノエートを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例４０）
２−（５−｛［３−（１−エチル−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化６９】
2019512465.tif 000071
【０１８６】
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の２−メチル−２−［５−（２−プロピニルアミノ）−２−ピリジル］プロピオノニトリル（１当量）の溶液に、Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．４７当量）を添加し、続いて１−エチル−２−ヨード−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（１００ｍｇ、１当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、４０℃で２時間撹拌した後、混合物をＥＤＴＡ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。二相混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、粗残留物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２／１  石油エーテル／酢酸エチルで溶出）により精製して、２−｛５−［３−（１−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−プロピニルアミノ］−２−ピリジル｝−２−メチルプロピオノニトリルを得た。
【０１８７】
塩化メチレン（２ｍＬ）中の２−｛５−［３−（１−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−プロピニルアミノ］−２−ピリジル｝−２−メチルプロピオノニトリル（１当量）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミン（８当量）および無水硫酸マグネシウム（１０当量）をそれぞれ添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、粗残留物を黄色油状物として得た。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカゲル、アセトニトリルおよび水で溶出）により精製して、２−（５−｛［３−（１−エチル−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例４１）
Ｎ−［（１−エチル−２−｛３−［（４−メチルフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミンの調製
【化７０】
2019512465.tif 000072
【０１８８】
実施例３４に記載した方法と同様の様式で、Ｎ−２−プロピニル（ｐ−トリル）アミンを使用してＮ−［（１−エチル−２−｛３−［（４−メチルフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１−メチルピペリジン−４−アミンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４１５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例４２）
４−｛［３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ベンゾニトリルの調製
【化７１】
2019512465.tif 000073
【０１８９】
実施例３４に記載した方法と同様の様式で、ｐ−（２−プロピニルアミノ）ベンゾニトリルを使用して４−｛［３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ベンゾニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４２６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例４３）
３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−フェニルプロパ−２−インアミドの調製
【化７２】
2019512465.tif 000074
【０１９０】
実施例３８に記載した方法と同様の様式で、３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−フェニルプロパ−２−インアミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４１５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例４４）
Ｎ−［（２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１−メタンスルホニルピペリジン−４−アミンの調製
【化７３】
2019512465.tif 000075
【０１９１】
フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３当量）およびトリエチルアミン（２．５当量）を入れ、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ−２−プロピニル（ｐ−クロロフェニル）アミン（２当量）および５−ブロモ−１−エチル−２−ヨード−１Ｈ−インドール（１当量）の溶液を窒素下で添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：５／１）は、反応が完了したことを示した。反応物を５０ｍＬの酢酸エチルおよび１００ｍＬの２Ｍ  ＥＤＴＡで希釈し、二相混合物を２５℃で３時間撹拌した。相を分離し、水層を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチルの３０／１から２０／１の勾配で溶出）により精製して、［３−（５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−プロピニル］（ｐ−クロロフェニル）アミンを黄色固体として得た。
【０１９２】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の［３−（５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−プロピニル］（ｐ−クロロフェニル）アミン（１当量）の混合物に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、６当量）を窒素下、−７８℃で一度に添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで４−モルホリンカルバルデヒド（１０当量）を一度に添加した。次いで、反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：５／１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液／氷混合物（２０ｍＬ、ｗ／ｗ＝１／１）に注ぎ入れ、３分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、粗製の２−［３−（ｐ−クロロフェニルアミノ）−１−プロピニル］−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを黄色油状物として得た。
【０１９３】
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の２−［３−（ｐ−クロロフェニルアミノ）−１−プロピニル］−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（１当量）および１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジルアミン（２当量）の混合物に、無水硫酸マグネシウム（５当量）を窒素下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で６０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３当量）を添加した。反応混合物を５時間撹拌し、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ、ｗ／ｗ＝１／１）に注ぎ入れ、二相混合物を３分間撹拌し、次いで分離した。水相を塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカゲル、アセトニトリルおよび水で溶出）により精製して、Ｎ−［（２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１−メタンスルホニルピペリジン−４−アミンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例４５）
１−（４−｛［（２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エタン−１−オンの調製
【化７４】
2019512465.tif 000076
【０１９４】
実施例４４に記載した方法と同様の様式で、２−［３−（ｐ−クロロフェニルアミノ）−１−プロピニル］−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを１−（４−アミノ−１−ピペリジル）−１−エタノンと反応させて、１−（４−｛［（２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エタン−１−オンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４６３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例４６）
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化７５】
2019512465.tif 000077
【０１９５】
実施例２９に記載した方法と同様の様式で、（２−プロピニルアミノ）［６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ピリジル］ホルムアルデヒドを使用して６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例４７）
Ｎ−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
【化７６】
2019512465.tif 000078
【０１９６】
実施例２３に記載した方法と同様の様式で、Ｎ−２−プロピニル［ｐ−（トリフルオロメチル）フェニル］アミンを使用してＮ−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３５５．２［（Ｍ−ＮＨＭｅ）＋］
（実施例４８）
Ｎ−［（１−エチル−２−｛３−［（４−メチルフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］オキサン−４−アミンの調製
【化７７】
2019512465.tif 000079
【０１９７】
実施例４０に記載した方法と同様の様式で、Ｎ−２−プロピニル（ｐ−トリル）アミンを使用してＮ−［（１−エチル−２−｛３−［（４−メチルフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］オキサン−４−アミンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４０２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例４９）
Ｎ−（３−｛１−エチル−４−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アニリンの調製
【化７８】
2019512465.tif 000080
【０１９８】
フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（約６０ｍｇ、０．３当量）およびトリエチルアミン（約１００ｍｇ、２．５当量）を入れ、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ−（プロパ−２−イン−１−イル）アニリン（約２００ｍｇ、２．０当量）および４−ブロモ−１−エチル−２−ヨード−１Ｈ−インドール（約１００ｍｇ、１．０当量、実施例１に記載した様式に類似した様式で４−ブロモ−１Ｈ−インドールから調製した）の溶液を窒素下で添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（約２０ｍｇ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、反応が完了したことを示した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＥＤＴＡ（２Ｍ、１００ｍＬ）で希釈し、二相混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル、勾配３０／１から２０／１で溶出）により精製して、Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アニリンを黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３５３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１９９】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ−［３−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アニリン（１当量）の混合物に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、６当量）を窒素下、−７８℃で一度に添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、４−モルホリンカルバルデヒド（１０当量）を−７８℃で一度に添加した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、反応が完了したことを示した。残留物を塩化アンモニウム水溶液氷水（２０ｍＬ、ｗ／ｗ＝１／１）に注ぎ入れ、３分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の１−エチル−２−［３−（フェニルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒドを黄色油状物として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２７５．１［（Ｍ−ＣＨＯ）＋］
【０２００】
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の１−エチル−２−［３−（フェニルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（１当量）およびメチルアミン（１当量）の混合物に、無水硫酸マグネシウム（５当量）を窒素下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で６０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３当量）を添加し、反応混合物を５時間撹拌した。残留物を氷水（１０ｍＬ、ｗ／ｗ＝１／１）に注ぎ入れ、３分間撹拌した。水相を塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（３−｛１−エチル−４−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アニリンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３１８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例５０）
Ｎ−［３−（１−エチル−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アニリンの調製
【化７９】
2019512465.tif 000081
【０２０１】
実施例４９に記載した方法と同様の様式で、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジンを使用してＮ−［３−（１−エチル−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アニリンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４４１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例５１）
Ｎ−（｛１−エチル−２−［３−（フェニルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）−１−メチルピペリジン−４−アミンの調製
【化８０】
2019512465.tif 000082
【０２０２】
実施例４９に記載した方法と同様の様式で、１−メチルピペリジン−４−アミンを使用してＮ−（｛１−エチル−２−［３−（フェニルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）−１−メチルピペリジン−４−アミンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４０１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例５２）
１−［（２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−オールの調製
【化８１】
2019512465.tif 000083
【０２０３】
実施例４９に記載した方法と同様の様式で、４−ヒドロキシピペリジンおよび４−クロロ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アニリンを使用して１−［（２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−オールを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４２２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例５３）
４−クロロ−Ｎ−［３−（１−エチル−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アニリンの調製
【化８２】
2019512465.tif 000084
【０２０４】
実施例４９に記載した方法と同様の様式で、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジンおよび４−クロロ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アニリンを使用して４−クロロ−Ｎ−［３−（１−エチル−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アニリンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４７５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例５４）
１−［（２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの調製
【化８３】
2019512465.tif 000085
【０２０５】
実施例４９に記載した方法と同様の様式で、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンおよび４−クロロ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アニリンを使用して１−［（２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４４９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例５５）
４−クロロ−Ｎ−（３−｛１−エチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アニリンの調製
【化８４】
2019512465.tif 000086
【０２０６】
実施例４９に記載した方法と同様の様式で、１−メチルピペラジンおよび４−クロロ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アニリンを使用して４−クロロ−Ｎ−（３−｛１−エチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アニリンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４２１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例５６）
１−｛１−［（２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ピペリジン−４−オールの調製
【化８５】
2019512465.tif 000087
【０２０７】
実施例４９に記載した方法と同様の様式で、１，４’−ビピペリジン−４−オールおよび４−クロロ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アニリンを使用して１−｛１−［（２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝ピペリジン−４−オールを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５０５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例５７）
２−（５−｛［３−（４−｛［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化８６】
2019512465.tif 000088
【０２０８】
実施例４９に記載した方法と同様の様式で、１，４’−ビピペリジン−４−アミンおよび２−メチル−２−［５−（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）ピリジン−２−イル］プロパンニトリルを使用して２−（５−｛［３−（４−｛［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例５８）
１−［（１−エチル−２−｛３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの調製
【化８７】
2019512465.tif 000089
【０２０９】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、１−［（１−エチル−２−｛３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４３３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例５９）
４−Ｎ−（｛１−エチル−２−［３−（フェニルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）−１−Ｎ，１−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミンの調製
【化８８】
2019512465.tif 000090
【０２１０】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、４−Ｎ−（｛１−エチル−２−［３−（フェニルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）−１−Ｎ，１−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４２９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例６０）
４−クロロ−Ｎ−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）−３−フルオロアニリンの調製
【化８９】
2019512465.tif 000091
【０２１１】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、４−クロロ−Ｎ−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）−３−フルオロアニリンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３３９．０［（Ｍ−ＮＨＭｅ）＋］および３７０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例６１）
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化９０】
2019512465.tif 000092
【０２１２】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３７２．２［（Ｍ−ＮＨＭｅ）＋］
（実施例６２）
Ｎ−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドの調製
【化９１】
2019512465.tif 000093
【０２１３】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、Ｎ−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３１５．１［（Ｍ−ＮＨＭｅ）＋］
（実施例６３）
３−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）−１−（４−メチルフェニル）尿素の調製
【化９２】
2019512465.tif 000094
【０２１４】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、３−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）−１−（４−メチルフェニル）尿素を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３４４．１［（Ｍ−ＮＨＭｅ）＋］
（実施例６４）
４−クロロ−Ｎ−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アニリンの調製
【化９３】
2019512465.tif 000095
【０２１５】
実施例１に記載した方法と同様の様式で、４−クロロ−Ｎ−（３−｛１−エチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アニリンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３２１．０［（Ｍ−ＮＨＭｅ）＋］
（実施例６５）
４−｛［３−（１−エチル−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ベンゾニトリルの調製
【化９４】
2019512465.tif 000096
【０２１６】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、４−｛［３−（１−エチル−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ベンゾニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４１３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例６６）
Ｎ−［（２−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］オキサン−４−アミンの調製
【化９５】
2019512465.tif 000097
【０２１７】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、Ｎ−［（２−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］オキサン−４−アミンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４４０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例６７）
３−［３−（１−エチル−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］−１−フェニル尿素の調製
【化９６】
2019512465.tif 000098
【０２１８】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、３−［３−（１−エチル−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］−１−フェニル尿素を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４３１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例６８）
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（１−エチル−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］ピリジン−３−アミンの調製
【化９７】
2019512465.tif 000099
【０２１９】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（１−エチル−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］ピリジン−３−アミンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４４５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例６９）
４−｛［（２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アミノ｝−１λ６−チアン−１，１−ジオンの調製
【化９８】
2019512465.tif 000100
【０２２０】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、４−｛［（２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アミノ｝−１λ６−チアン−１，１−ジオンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９２．２［（Ｍ＋Ｎａ）＋］
（実施例７０）
Ｎ−［（２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１−（２−メタンスルホニルエチル）ピペリジン−４−アミンの調製
【化９９】
2019512465.tif 000101
【０２２１】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、Ｎ−［（２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１−（２−メタンスルホニルエチル）ピペリジン−４−アミンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例７１）
１−（４−｛［（２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オンの調製
【化１００】
2019512465.tif 000102
【０２２２】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、１−（４−｛［（２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５０６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例７２）
２−（４−｛［（２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの調製
【化１０１】
2019512465.tif 000103
【０２２３】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−（４−｛［（２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５０６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例７３）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］ピリミジン−５−アミンの調製
【化１０２】
2019512465.tif 000104
【０２２４】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］ピリミジン−５−アミンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例７４）
２−メチル−２−（５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルの調製
【化１０３】
2019512465.tif 000105
【０２２５】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−メチル−２−（５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例７５）
２−［５−（｛３−［１−（２−フルオロエチル）−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１０４】
2019512465.tif 000106
【０２２６】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−［５−（｛３−［１−（２−フルオロエチル）−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４７４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例７６）
３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−オールの調製
【化１０５】
2019512465.tif 000107
【０２２７】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−オールを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３２６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例７７）
２−［５−（｛３−［１−（２−クロロエチル）−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１０６】
2019512465.tif 000108
【０２２８】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−［５−（｛３−［１−（２−クロロエチル）−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例７８）
２−［５−（｛３−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１０７】
2019512465.tif 000109
【０２２９】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−［５−（｛３−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例７９）
６−クロロ−Ｎ−［３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］ピリジン−３−アミンの調製
【化１０８】
2019512465.tif 000110
【０２３０】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、６−クロロ−Ｎ−［３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］ピリジン−３−アミンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４３６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例８０）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛３−エチル−２−［３−（フェニルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝メチル）−Ｎ−（オキサン−４−イル）カルバメートの調製
【化１０９】
2019512465.tif 000111
合成スキーム：
【化１１０】
2019512465.tif 000112
【０２３１】
０℃のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド（１．５ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４５５ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した後、ベンゼンスルホニルクロリド（１．３９ｍＬ、１．９２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィーによりモニターした。反応が完了した後、混合物を氷／水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、１時間撹拌した。固体を濾過し、水（１００ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、終夜乾燥させて、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを黄色固体（２．９０ｇ、収率９６％）として得た。
【０２３２】
メタノール（３０ｍＬ）中の１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（１．７ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−アミノ−テトラヒドロピラン（０．７４ｍＬ、０．７２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、そこで水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでさらに１０分間撹拌しながら２５℃まで加温した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を、３０分間撹拌しながらゆっくりと添加し、次いで混合物を真空中で濃縮した。残留物をブライン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）および水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミンを黄色ガム状物（２．１５ｇ、粗収率９６％）として得た。粗生成物をさらに精製することなく直接使用した。
乾燥フラスコ（２５０ｍＬ）に、塩化メチレン（６０ｍＬ）および三塩化アルミニウム（２．２７ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で入れた。塩化メチレン（１５ｍＬ）中の｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミン（２．０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、添加後に混合物を１０分間撹拌した。次いで、塩化メチレン（１５ｍＬ）中のメチレン中塩化アセチル（０．３６ｍＬ、０．３９ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、混合物を２５℃まで加温し、３時間撹拌を続けた。反応混合物をデカントし、残留物を氷／水（３０ｍＬ）で処理し、続いて１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）および水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、１−｛１−（フェニルスルホニル）−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１−エタノンを白色発泡固体（１．９２ｇ、粗収率８７％）として得た。
【０２３３】
乾燥フラスコ（２５０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を窒素下、０℃で入れ、激しく撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（２．６０ｇ、６９．０１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。塩化メチレン（３０ｍＬ）中の１−｛１−（フェニルスルホニル）−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１−エタノン（１．９０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、得られた混合物を２５℃に加温した。５時間撹拌を続けた。反応混合物を氷／水（２０ｍＬ）でクエンチし、３０分間にわたって撹拌しながら１Ｎ水酸化ナトリウム（４５０ｍＬ）で塩基性化した。次いで、混合物を塩化メチレン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、｛［３−エチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミンを薄褐色発泡固体（１．６０ｇ、粗収率８６％）として得た。
【０２３４】
塩化メチレン（５０ｍＬ）中の｛［３−エチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミン（０．９６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）に、Ｂｏｃ無水物（０．９６ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてトリメチルアミン（０．８３ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  ４／１で溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−エチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメートを白色固体（５５０ｍｇ）として得た。
【０２３５】
窒素下、−７８℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−エチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（１９６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で１時間撹拌しながらリチウムジイソプロピルアミド（１Ｍ、１．１８ｍＬ、３当量）を滴下添加した。１ｍＬのテトラヒドロフラン中のヨウ素（１０５ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を滴下添加し、添加後に反応混合物を−７８℃でさらに５分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、（ｔｅｒｔ−ブチル（３−エチル−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメートを黄色油状物（２７０ｍｇ）として得た。粗生成物をさらに精製することなく直接使用した。
【０２３６】
メタノール（６．８ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブチル（３−エチル−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（２４８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２Ｍ炭酸カリウム溶液（３．７ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル（３−エチル−２−ヨード−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメートを橙色油状物（２００ｍｇ）として得た。粗生成物をさらに精製することなく直接使用した。
【０２３７】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＮ−プロパ−２−イン−１−イル−アニリン（２０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）の溶液に、５分間撹拌しながら、Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５３μｌ、３７５μｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ、２５μｍｏｌ）を窒素下、室温で添加した。次いで、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−エチル−２−ヨード−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（６０ｍｇ、１２５μｍｏｌ、１当量）の溶液、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、１２．５μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を氷／水（１０ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチル（３０ｍＬ）およびＥＤＴＡ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛３−エチル−２−［３−（フェニルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝メチル）−Ｎ−（オキサン−４−イル）カルバメートを薄黄色固体（４０ｍｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３２．３［（Ｍ＋ＨＣＯ２Ｈ）＋］
（実施例８１）
６−クロロ−Ｎ−［３−（１−エチル−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］ピリジン−３−アミンの調製
【化１１１】
2019512465.tif 000113
【０２３８】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、６−クロロ−Ｎ−［３−（１−エチル−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］ピリジン−３−アミンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４７６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例８２）
３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イルベンゾエートの調製
【化１１２】
2019512465.tif 000114
【０２３９】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イルベンゾエートを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４３０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例８３）
２−［５−（｛３−［１−（２−クロロエチル）−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１１３】
2019512465.tif 000115
【０２４０】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−［５−（｛３−［１−（２−クロロエチル）−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５０３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例８４）
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−インアミドの調製
【化１１４】
2019512465.tif 000116
【０２４１】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−インアミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例８５）
Ｎ−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−インアミドの調製
【化１１５】
2019512465.tif 000117
【０２４２】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、Ｎ−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−インアミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例８６）
Ｎ−（｛３−エチル−２−［３−（フェニルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝メチル）オキサン−４−アミンの調製
【化１１６】
2019512465.tif 000118
【０２４３】
アセトニトリル（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛３−エチル−２−［３−（フェニルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝メチル）−Ｎ−（オキサン−４−イル）カルバメート（１１ｍｇ、２２．５μｍｏｌ、実施例８０に記載した通りに調製した）の溶液に、トリクロロビスムタン（５０ｍｇ、１５８．７μｍｏｌ、４２．９４μＬ）を添加し、反応混合物を５０℃で２５分間撹拌した。ＥＤＴＡ水溶液（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を直ちに分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカゲル、アセトニトリルおよび水で溶出）により精製して、Ｎ−（｛３−エチル−２−［３−（フェニルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝メチル）オキサン−４−アミンを黄色固体（５ｍｇ、収率５７％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３８８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例８７）
２−［５−（｛３−［１−（２−クロロエチル）−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１１７】
2019512465.tif 000119
【０２４４】
５−ブロモ−インドールの代わりに４−ブロモ−インドールを使用する、実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−［５−（｛３−［１−（２−クロロエチル）−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例８８）
２−（５−｛［３−（５−｛［（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１１８】
2019512465.tif 000120
【０２４５】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−（５−｛［３−（５−｛［（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例８９）
２−［５−（｛３−［５−（｛［１−（２−メタンスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１１９】
2019512465.tif 000121
【０２４６】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−［５−（｛３−［５−（｛［１−（２−メタンスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６１５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例９０）
２−（５−｛［３−（５−｛［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１２０】
2019512465.tif 000122
【０２４７】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−（５−｛［３−（５−｛［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例９１）
２−｛５−［（３−｛５−［（｛１−［２−（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１２１】
2019512465.tif 000123
【０２４８】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−｛５−［（３−｛５−［（｛１−［２−（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例９２）
２−メチル−２−（５−｛［３−（５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルの調製
【化１２２】
2019512465.tif 000124
【０２４９】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−メチル−２−（５−｛［３−（５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例９３）
２−メチル−２−｛５−［（３−｛５−［（メチルアミノ）メチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルの調製
【化１２３】
2019512465.tif 000125
【０２５０】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−メチル−２−｛５−［（３−｛５−［（メチルアミノ）メチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４４０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例９４）
６−クロロ−Ｎ−［３−（５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］ピリジン−３−アミンの調製
【化１２４】
2019512465.tif 000126
【０２５１】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、６−クロロ−Ｎ−［３−（５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］ピリジン−３−アミンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例９５）
６−クロロ−Ｎ−［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］ピリジン−３−アミンの調製
【化１２５】
2019512465.tif 000127
【０２５２】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、６−クロロ−Ｎ−［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］ピリジン−３−アミンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４７７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例９６）
２−［５−（｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１２６】
2019512465.tif 000128
【０２５３】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−［５−（｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例９７）
２−（５−｛［３−（４−｛［４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１２７】
2019512465.tif 000129
【０２５４】
４−ブロモ−インドールを使用する、実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−（５−｛［３−（４−｛［４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例９８）
２−メチル−２−｛５−［（３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルの調製
【化１２８】
2019512465.tif 000130
【０２５５】
４−ブロモ−インドールを使用する、実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−メチル−２−｛５−［（３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５０９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例９９）
２−（５−｛［３−（１−エチル−７−フルオロ−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１２９】
2019512465.tif 000131
【０２５６】
４−ブロモ−７−フルオロ−インドールを使用する、実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−（５−｛［３−（１−エチル−７−フルオロ−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１００）
２−メチル−２−（５−｛［３−（４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルの調製
【化１３０】
2019512465.tif 000132
【０２５７】
４−ブロモ−インドールを使用する、実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−メチル−２−（５−｛［３−（４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１０１）
２−（５−｛［３−（４−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１３１】
2019512465.tif 000133
【０２５８】
４−ブロモ−インドールを使用する、実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−（５−｛［３−（４−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１０２）
Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−インアミドの調製
【化１３２】
2019512465.tif 000134
【０２５９】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−（１−エチル−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−インアミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４４１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１０３）
Ｎ−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−インアミドの調製
【化１３３】
2019512465.tif 000135
【０２６０】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、Ｎ−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−インアミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１０４）
Ｎ−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−３−（５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−インアミドの調製
【化１３４】
2019512465.tif 000136
【０２６１】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、Ｎ−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−３−（５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−インアミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１０５）
２−メチル−２−（５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルの調製
【化１３５】
2019512465.tif 000137
【０２６２】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−メチル−２−（５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１０６）
２−（５−｛［３−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１３６】
2019512465.tif 000138
【０２６３】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−（５−｛［３−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１０７）
２−メチル−２−［５−（｛３−［５−（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンニトリルの調製
【化１３７】
2019512465.tif 000139
【０２６４】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−メチル−２−［５−（｛３−［５−（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１０８）
２−メチル−２−（５−｛［３−（４−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルの調製
【化１３８】
2019512465.tif 000140
【０２６５】
４−ブロモ−インドールを使用する、実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−メチル−２−（５−｛［３−（４−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１０９）
２−メチル−２−（５−｛［３−（４−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルの調製
【化１３９】
2019512465.tif 000141
【０２６６】
４−ブロモ−インドールを使用する、実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−メチル−２−（５−｛［３−（４−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１１０）
２−［５−（｛３−［５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１４０】
2019512465.tif 000142
【０２６７】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−［５−（｛３−［５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１１１）
２−（５−｛［３−（７−フルオロ−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１４１】
2019512465.tif 000143
【０２６８】
４−ブロモ−７−フルオロ−インドールを使用する、実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−（５−｛［３−（７−フルオロ−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１１２）
２−メチル−２−［５−（｛３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンニトリルの調製
【化１４２】
2019512465.tif 000144
【０２６９】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−メチル−２−［５−（｛３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５０８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１１３）
２−［５−（｛３−［５−（｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１４３】
2019512465.tif 000145
【０２７０】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−［５−（｛３−［５−（｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１１４）
２−［５−（｛３−［５−（｛［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１４４】
2019512465.tif 000146
【０２７１】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−［５−（｛３−［５−（｛［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１１５）
２−［５−（｛３−［５−（｛［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１４５】
2019512465.tif 000147
【０２７２】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−［５−（｛３−［５−（｛［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５１．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１１６）
２−メチル−２−｛５−［（３−｛５−［（｛１−［２−（モルホリン−４−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルの調製
【化１４６】
2019512465.tif 000148
【０２７３】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−メチル−２−｛５−［（３−｛５−［（｛１−［２−（モルホリン−４−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）メチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６３６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１１７）
２−（５−｛［３−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１４７】
2019512465.tif 000149
【０２７４】
４−ブロモ−インドールを使用する、実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−（５−｛［３−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１１８）
２−メチル−２−｛５−［（３−｛４−［（メチルアミノ）メチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルの調製
【化１４８】
2019512465.tif 000150
【０２７５】
４−ブロモ−インドールを使用する、実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−メチル−２−｛５−［（３−｛４−［（メチルアミノ）メチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４４０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１１９）
２−｛５−［（３−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１４９】
2019512465.tif 000151
【０２７６】
４−ブロモ−インドールを使用する、実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−｛５−［（３−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１２０）
２−メチル−２−［５−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンニトリルの調製
【化１５０】
2019512465.tif 000152
【０２７７】
４−ブロモ−インドールを使用する、実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−メチル−２−［５−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１２１）
２−（５−｛［３−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１５１】
2019512465.tif 000153
【０２７８】
４−ブロモ−インドールを使用する、実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−（５−｛［３−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１２２）
２−［５−（｛３−［４−（ヒドロキシメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１５２】
2019512465.tif 000154
【０２７９】
４−ブロモ−インドールを使用する、実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−［５−（｛３−［４−（ヒドロキシメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４０９．０［（Ｍ−ＯＨ）＋］
（実施例１２３）
２−メチル−２−［５−（｛３−［４−（｛４−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンニトリルの調製
【化１５３】
2019512465.tif 000155
【０２８０】
４−ブロモ−インドールを使用する、実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−メチル−２−［５−（｛３−［４−（｛４−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１２４）
２−（５−｛［３−（３−エチル−７−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１５４】
2019512465.tif 000156
【０２８１】
実施例８１および実施例８６に記載した方法と同様の様式で、２−（５−｛［３−（３−エチル−７−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５０９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１２５）
メチル５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキシレートの調製
【化１５５】
2019512465.tif 000157
【０２８２】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、メチル５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキシレートを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５０１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１２６）
Ｎ−メチル−５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１５６】
2019512465.tif 000158
【０２８３】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、Ｎ−メチル−５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１２７）
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１５７】
2019512465.tif 000159
【０２８４】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１２８）
Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１５８】
2019512465.tif 000160
【０２８５】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１２９）
２−［（５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］酢酸の調製
【化１５９】
2019512465.tif 000161
【０２８６】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−［（５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ホルムアミド］酢酸を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１３０）
５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸の調製
【化１６０】
2019512465.tif 000162
【０２８７】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１３１）
Ｎ−（２−メタンスルホニルエチル）−５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１６１】
2019512465.tif 000163
【０２８８】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、Ｎ−（２−メタンスルホニルエチル）−５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１３２）
２−［５−（｛３−［１−（シアノメチル）−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１６２】
2019512465.tif 000164
【０２８９】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−［５−（｛３−［１−（シアノメチル）−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４６７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１３３）
２−メチル−２−［５−（｛３−［１−（２−メチルプロピル）−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンニトリルの調製
【化１６３】
2019512465.tif 000165
【０２９０】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−メチル−２−［５−（｛３−［１−（２−メチルプロピル）−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１３４）
２−メチル−２−｛５−［（３−｛４−［（オキサン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルの調製
【化１６４】
2019512465.tif 000166
【０２９１】
４−ブロモ−インドールを使用する、実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−メチル−２−｛５−［（３−｛４−［（オキサン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１３５）
５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボニトリルの調製
【化１６５】
2019512465.tif 000167
【０２９２】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４６８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１３６）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１６６】
2019512465.tif 000168
【０２９３】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１３７）
Ｎ−（オキサン−４−イル）−５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１６７】
2019512465.tif 000169
【０２９４】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、Ｎ−（オキサン−４−イル）−５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５７０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１３８）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］ピリミジン−５−アミンの調製
【化１６８】
2019512465.tif 000170
【０２９５】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］ピリミジン−５−アミンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５００．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１３９）
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１６９】
2019512465.tif 000171
【０２９６】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１４０）
Ｎ−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−３−［１−（２−フルオロエチル）−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−インアミドの調製
【化１７０】
2019512465.tif 000172
【０２９７】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、Ｎ−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−３−［１−（２−フルオロエチル）−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−インアミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１４１）
２−（５−｛［３−（７−クロロ−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１７１】
2019512465.tif 000173
【０２９８】
４−ブロモ−６−クロロ−インドールを使用する、実施例１に記載した方法と同様の様式で、２−（５−｛［３−（７−クロロ−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１４２）
２−（５−｛［３−（６−フルオロ−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１７２】
2019512465.tif 000174
合成スキーム：
【化１７３】
2019512465.tif 000175
氷浴中で冷却した無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−インドール（２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．４５２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。反応混合物を窒素下で１０分間撹拌した後、ベンゼンスルホニルクロリド（１．４４ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。黒色溶液を４時間にわたって室温に加温した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応の完了を示した。飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと添加し、得られた溶液を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗固体をエタノールで摩砕した。得られたベージュ色固体を濾過により収集して、４−ブロモ−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２．６ｇ、収率７９％）を得た。
【０２９９】
窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン／ヘキサン中１Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃に９０分間維持した。次いで、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のヨウ素（０．４２７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと（２分間かけて）添加した。反応混合物を１４時間にわたって室温に加温した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと添加し、得られた溶液を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ブロモ−７−フルオロ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールを得た。粗固体をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３００】
メタノール（３０ｍＬ）中の粗製の４−ブロモ−７−フルオロ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。メタノールを真空下で除去した。残留水相を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ２４ｇ、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配で溶出）により精製した。所望の生成物は、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出した。画分を合わせて、４−ブロモ−６−フルオロ−２−ヨード−１Ｈ−インドールを油状物（３１０ｍｇ、収率５４％）として得た。
【０３０１】
無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロ−２−ヨード−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１０分間撹拌した。次いで、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．１７０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと添加し、得られた溶液を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固体を真空下で乾燥させて、４−ブロモ−７−フルオロ−２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドールを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３０２】
粗製の４−ブロモ−７−フルオロ−２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール（０．５９ｍｍｏｌ）を含有するシンチレーションバイアルに、２−メチル−２−［５−（２−プロピニルアミノ）−２−ピリジル］プロピオノニトリル（２０７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、続いてＴＥＡ（０．２０６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下、４０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、０．５Ｍ  ＥＤＴＡ（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。有機相を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ２０ｇ、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配で溶出）により精製した。所望の画分をヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出した。画分を合わせて、２−（５−｛３−［４−ブロモ−７−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−プロピニルアミノ｝−２−ピリジル）−２−メチルプロピオノニトリル（１２０ｍｇ、収率４１％）を得た。
【０３０３】
シンチレーションバイアル内の無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−（５−｛３−［４−ブロモ−７−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−プロピニルアミノ｝−２−ピリジル）−２−メチルプロピオノニトリル（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｊｏｈｎｐｈｏｓ（４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．１１４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルイソニトリル（０．０５５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、６５℃で１０時間加熱した。０．５Ｍ  ＥＤＴＡ（４ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、これを室温で１時間撹拌した。有機相を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  １２ｇ、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配で溶出）により精製して、回収された出発物質（６０ｍｇ）および所望の２−（５−｛３−［７−フルオロ−４−ホルミル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−プロピニルアミノ｝−２−ピリジル）−２−メチルプロピオノニトリル（４０ｍｇ、出発物質回収に基づいて収率７５％）をより極性の高い化合物として得た。
【０３０４】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−（５−｛３−［７−フルオロ−４−ホルミル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−プロピニルアミノ｝−２−ピリジル）−２−メチルプロピオノニトリル（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。粗物質を、水（ギ酸０．１％）およびアセトニトリル（ギ酸０．１％）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＴＭ  ＥＺ−分取システムにより精製して、２−（５−｛［３−（６−フルオロ−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（５ｍｇ、収率１９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１４３）
２−（５−｛［３−（１−エチル−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１７４】
2019512465.tif 000176
【０３０５】
出発物質として１，６−ジアザ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒドを使用する、実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−（５−｛［３−（１−エチル−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１４４）
２−メチル−２−（５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルの調製
【化１７５】
2019512465.tif 000177
【０３０６】
出発物質として１，６−ジアザ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒドを使用する、実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−メチル−２−（５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１４５）
２−（５−｛［３−（５−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１７６】
2019512465.tif 000178
【０３０７】
出発物質として１，６−ジアザ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒドを使用する、実施例２８に記載した方法と同様の様式で、２−（５−｛［３−（５−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
【０３０８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１４６）
２−（５−｛［３−（７−クロロ−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１７７】
2019512465.tif 000179
合成スキーム：
【化１７８】
2019512465.tif 000180
【０３０９】
５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（２０．２ｇ、８５．０７ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ブロモ（ビニル）マグネシウム（１Ｍ、３４０ｍＬ、４当量）を溶液に添加し、反応混合物を−７８℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応物を飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルおよび石油エーテルの１／１混合物で溶出）により精製して、４−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを黄色固体（４．１２ｇ、収率２１％）として得た。
【０３１０】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中で撹拌した水素化ナトリウム（１．１６ｇ、２８．９８ｍｍｏｌ、純度６０％、３．１５当量）の混合物に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した４−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２．１３ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で滴下添加した。添加後、混合物を０℃で１時間撹拌し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解したベンゼンスルホニルクロリド（２．０６ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、１．２７当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を０℃で添加することによりクエンチした。
【０３１１】
得られた反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／石油エーテル：１／１で溶出）により精製して、１−（ベンゼンスルホニル）−４−ブロモ−７−クロロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを薄黄色固体（２．０３ｇ、収率５９％）として得た。
【０３１２】
リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、１．６２ｍＬ）を、−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−４−ブロモ−７−クロロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。添加後、混合物を−７８℃の温度で１時間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中のヨウ素（３１２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）との間で分配した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／石油エーテル：１／１で溶出）により精製して、１−（ベンゼンスルホニル）−４−ブロモ−７−クロロ−２−ヨード−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを薄黄色固体（２４０ｍｇ、収率４５％）として得た。
【０３１３】
メタノール（２０ｍＬ）に溶解した１−（ベンゼンスルホニル）−４−ブロモ−７−クロロ−２−ヨード−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（６００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン：石油エーテル  １：１）により精製して、４−ブロモ−７−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを白色固体（３５０ｍｇ、収率８１％）として得た。
【０３１４】
４−ブロモ−７−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを、実施例１および４９に記載した方法で使用して、２−（５−｛［３−（７−クロロ−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３１５】
実施例１４２に記載した方法と同様の様式で、以下の化合物を調製した。
【化１７９−１】
2019512465.tif 000181
【化１７９−２】
2019512465.tif 000182
【０３１６】
２−ヨード−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（メチル１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートから調製した）から出発し、実施例１および４９に記載した方法と同様の方法を使用して、以下の化合物を調製した。
【化１８０−１】
2019512465.tif 000183
【化１８０−２】
2019512465.tif 000184
（実施例１６６）
２−メチル−２−［５−（｛３−［１−（オキシラン−２−イルメチル）−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンニトリルの調製
【化１８１】
2019512465.tif 000185
【０３１７】
実施例１および４９に記載した方法と同様の様式で、２−ヨード−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒドを２−（ブロモメチル）オキシランと反応させ、その後、２−メチル−２−｛５−［（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルとカップリングさせた。得られた中間体を４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジンによる還元的アミノ化に供して、２−メチル−２−［５−（｛３−［１−（オキシラン−２−イルメチル）−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンニトリルを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１６７）
２−（５−｛［３−（３−エチル−６−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１８２】
2019512465.tif 000186
【０３１８】
実施例８０および８６に記載した方法と同様の様式で、２−（５−｛［３−（３−エチル−６−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１６８）
２−メチル−２−（５−｛［３−（６−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルの調製
【化１８３】
2019512465.tif 000187
【０３１９】
実施例８０および８６に記載した方法と同様の様式で、２−メチル−２−（５−｛［３−（６−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１６９）
２−（５−｛［３−（１−アセチル−３−エチル−６−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１８４】
2019512465.tif 000188
【０３２０】
実施例８０および８６に記載した方法と同様の様式で、２−（５−｛［３−（１−アセチル−３−エチル−６−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１７０）
２−（５−｛［３−（３−エチル−６−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１８５】
2019512465.tif 000189
【０３２１】
実施例８０および８６に記載した方法と同様の様式で、２−（５−｛［３−（３−エチル−６−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４６９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１７１）
２−メチル−２−（５−｛［３−（６−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルの調製
【化１８６】
2019512465.tif 000190
【０３２２】
実施例８０および８６に記載した方法と同様の様式で、２−メチル−２−（５−｛［３−（６−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１７２）
２−｛５−［（３−｛６−クロロ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１８７】
2019512465.tif 000191
合成スキーム：
【化１８８】
2019512465.tif 000192
【０３２３】
水素化ナトリウム（１．３９ｇ、３４．７０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−クロロ−インドール（４ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ、４．３４ｇ、２６．０３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を２０℃で１時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：３００／１から１５０／１で溶出）により精製して、４−ブロモ−６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドールを黄色油状物（純度９０％）として得た。
【０３２４】
トルエン（３０ｍＬ）に溶解した４−ブロモ−６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール（１．５０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、純度９０％）および１−メチルピペリジン−４−アミン（１．５ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（７２０ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（３０２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３０８ｍｇ、３３６．６０μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を密封管内、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール：５０／１で溶出）により精製して、６−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−アミンを黄色油状物（１．６ｇ、収率３３％、純度９０％）として得た。
【０３２５】
ｔ−ＢｕＯＨ（２１ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−アミン（１．５５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、純度９０％）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９ｇ、８７．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール：１００／１で溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートを黄色油状物（１．２０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、収率６５％、純度９５％）として得た。
【０３２６】
ＴＢＡＦ（テトラヒドロフラン中１Ｍ、８ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（４７０ｍｇ、６６５．８０μｍｏｌ）の溶液を、１００℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。粗残留物を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４７０ｍｇの粗製のｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３２７】
水素化ナトリウム（１１３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の粗製のｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（４７０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。ベンゼンスルホニルクロリド（３４５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温まで加温し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール：５０／１で溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−カルバメートを黄色油状物（８００ｍｇ、収率８８％、純度７２％）として得た。
【０３２８】
リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、５２０μＬ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−カルバメート（２６０ｍｇ、３７１．４０μｍｏｌ、純度７２％）の溶液に−６５℃で添加した。反応物を−６５℃で１．５時間撹拌し、ヨウ素溶液（１．５ｍＬのテトラヒドロフラン中１４４ｍｇ、５６７．３５μｍｏｌ）を反応物に滴下添加した。反応物を−６５℃で０．５時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃に加温し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−カルバメートを黄色固体（７００ｍｇ）として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０３２９】
メタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−カルバメート（９００ｍｇ）の溶液に、炭酸カリウム水溶液（０．５ｍＬ、２Ｍ）を添加した。次いで、反応物を８０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、０．１％トリエチルアミンを含む塩化メチレン／メタノール：１０／１で溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−カルバメートを黄色固体（２５０ｍｇ、収率４１％、純度８０％）として得た。
【０３３０】
実施例２８に記載した方法と同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートを使用して２−｛５−［（３−｛６−クロロ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１７３）
２−（３−｛［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝プロパ−１−イン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドの調製
【化１８９】
2019512465.tif 000193
【０３３１】
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２−［５−（｛３−［６−フルオロ−４−ホルミル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル（２５０ｍｇ、５５３．７８μｍｏｌ、実施例１４２）の溶液に、２−メチルブタ−２−エン（３８８ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ２ＰＯ４（１３３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ２（４００ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ、数回に分けて少量ずつ添加した）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、３０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を２ｍＬの１：１の塩化メチレンおよび石油エーテルの溶液で洗浄して、２−（３−｛［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝プロパ−１−イン−１−イル）−６−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を黄色固体（１２０ｍｇ、収率３８％、純度８０％）として得た。
【０３３２】
塩化メチレン（３ｍＬ）中の２−（３−｛［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝プロパ−１−イン−１−イル）−６−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、８７．２６μｍｏｌ、純度８０％）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５６ｍｇ、４３６．２９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５０ｍｇ、１３０．８９μｍｏｌ）を添加した。その後、１−メチルピペリジン−４−アミン（２０ｍｇ、１７４．５２μｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、３０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製して、２−（３−｛［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝プロパ−１−イン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドを白色固体（１３．７ｍｇ、収率２６％）として得た。
【０３３３】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１７４）
２−［５−（｛３−［６−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１９０】
2019512465.tif 000194
【０３３４】
実施例１７３に記載した方法と同様の様式で、２−［５−（｛３−［６−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１７５）
６−フルオロ−２−｛３−［（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンの調製
【化１９１】
2019512465.tif 000195
【０３３５】
実施例１７２に記載した方法と同様の様式で４−ブロモ−６−フルオロ−インドールを使用して、６−フルオロ−２−｛３−［（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１７６）
２−｛５−［（３−｛６−フルオロ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１９２】
2019512465.tif 000196
【０３３６】
実施例１７２に記載した方法と同様の様式で４−ブロモ−６−フルオロ−インドールを使用して、２−｛５−［（３−｛６−フルオロ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１７７）
５−［（３−｛６−フルオロ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１９３】
2019512465.tif 000197
【０３３７】
実施例１７２に記載した方法と同様の様式で４−ブロモ−６−フルオロ−インドールを使用して、５−［（３−｛６−フルオロ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５８０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１７８）
２−メチル−２−（５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルの調製
【化１９４】
2019512465.tif 000198
【０３３８】
実施例１４２に記載した方法と同様の様式で、２−メチル−２−（５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１７９）
２−メチル−２−｛５−［（３−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルの調製
【化１９５】
2019512465.tif 000199
合成スキーム：
【化１９６】
2019512465.tif 000200
【０３３９】
０℃のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４．４１ｇ、１１０．３４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の混合物に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ｇ、３６．７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでベンゼンスルホニルクロリド（９．７４ｇ、５５．１７ｍｍｏｌ、７．０６ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：３０／１から５：１で溶出）により精製して、１−（ベンゼンスルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを黄色固体（４．９０ｇ、収率４４％）として得た。
【０３４０】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−４−ニトロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２７ｍＬ）中のリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド（１．７０ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでヨウ素溶液を添加した（１．８４ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した）。−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の１−（ベンゼンスルホニル）−２−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得、これをさらに精製することなく使用した（６００ｍｇ）。
【０３４１】
メタノール（２０ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−２−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．５８ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。固体を濾別し、得られた濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：１／１で溶出）により精製して、生成物である２−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを黄色固体（４３５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、収率３２％）として得た。
【０３４２】
０℃のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１８７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の混合物に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．８１ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、２−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：３０／１から５／１で溶出）により精製して、２−ヨード−４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを黄色油状物（２６０ｍｇ、４５％）として得た。
【０３４３】
酢酸（５ｍＬ）中の２−ヨード−４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２３５ｍｇ、６３３．３４μｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（１４２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：３０／１から５／１で溶出）により精製して、２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンを黄色油状物（１００ｍｇ、収率４６％）として得た。
【０３４４】
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の２−メチル−２−｛５−［（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリル（１８０ｍｇ、７６２．３０μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５３６μＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（１３０ｍｇ、３８１．１５μｍｏｌ）、ＣｕＩ（７ｍｇ、３８．１１μｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４ｍｇ、３８．１１μｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌し、水（５ｍＬ）に注ぎ入れた。反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）溶液（約２０ｍＬ）とともに１時間撹拌した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：１／２で溶出）により精製して、２−［５−［３−［４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］プロパ−２−イニルアミノ］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリルを黄色固体（１３０ｍｇ、収率８３％）として得た。
【０３４５】
エタノール（２ｍＬ）および酢酸（７．３ｍｇ、１２１．２５μｍｏｌ、７μＬ）中の１−メチルピペリジン−４−オン（１１ｍｇ、９７μｍｏｌ、１１μＬ）の溶液に、２−［５−［３−［４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］プロパ−２−イニルアミノ］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリル（１０ｍｇ、２４．２５μｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（３０ｍｇ）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、２４２．５０μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで水（約１０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−メチル−２−｛５−［（３−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリル（３ｍｇ、収率２２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１８０）
２−（５−｛［３−（７−クロロ−１−エチル−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１９７】
2019512465.tif 000201
【０３４６】
実施例１４１に記載した方法と同様の様式で、２−（５−｛［３−（７−クロロ−１−エチル−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１８１）
２−（５−｛［３−（７−クロロ−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１９８】
2019512465.tif 000202
【０３４７】
５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インドールから出発し、実施例１に記載した方法と同様の方法を使用して、２−（５−｛［３−（７−クロロ−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１８２）
２−（５−｛［３−（７−クロロ−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化１９９】
2019512465.tif 000203
【０３４８】
５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インドールから出発し、実施例１に記載した方法と同様の方法を使用して、２−（５−｛［３−（７−クロロ−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１８３）
２−｛５−［（３−｛７−フルオロ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化２００】
2019512465.tif 000204
【０３４９】
４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドールから出発し、実施例１７２に記載した方法と同様の様式で、２−｛５−［（３−｛７−フルオロ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１８４）
２−（５−｛［３−（７−フルオロ−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化２０１】
2019512465.tif 000205
【０３５０】
５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドールから出発し、実施例１に記載した方法と同様の方法を使用して、２−（５−｛［３−（７−フルオロ−５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１８５）
２−（５−｛［３−（７−フルオロ−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化２０２】
2019512465.tif 000206
【０３５１】
５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドールから出発し、実施例１に記載した方法と同様の方法を使用して、２−（５−｛［３−（７−フルオロ−５−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１８６）
２−メチル−２−（５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルの調製
【化２０３】
2019512465.tif 000207
合成スキーム
【化２０４】
2019512465.tif 000208
【０３５２】
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（６ｇ、３５．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３．１２ｇ、７０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（３．８７ｇ、３９．０３ｍｍｏｌ、３．０７ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。水（５００ｍＬ）を混合物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／テトラヒドロフラン：１００／１で溶出）により精製した。得られた黄色固体を石油エーテル／塩化メチレン／メタノール：３０／１０／２ｍＬでさらに洗浄し、濾過して、３−ニトロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンズアルデヒド（２．５０ｇ、純度８０％）を得た。
【０３５３】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）中の３−ニトロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンズアルデヒド（２．８０ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、純度８０％）および４−アミノ−ピラン（２．７４ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（１．０２ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、濃縮した。残留物を塩化メチレン／メタノール（５×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール：１５０／１から５０／１で溶出）により精製して、Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝メチル）オキサン−４−アミンを黄色固体（３．０１ｇ、収率９４％）として得た。
【０３５４】
塩化メチレン（７０ｍＬ）中のＮ−（｛３−ニトロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝メチル）オキサン−４−アミン（３ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．５２ｍＬ、２５．３８ｍｍｏｌおよび二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０３ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２４時間撹拌し、水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール：２００／１で溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛３−ニトロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（オキサン−４−イル）カルバメートを黄色固体（３．９０ｇ、収率９６％）として得た。
【０３５５】
ｔ−ＢｕＯＨ（８０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛３−ニトロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（オキサン−４−イル）カルバメート（３．５０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上１０％Ｐｄ（５００ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下、２０℃で３０分間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛３−アミノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（オキサン−４−イル）カルバメートを白色固体（３ｇ）として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３５６】
エタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛３−アミノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（オキサン−４−イル）カルバメート（１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（６２６ｍｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、二亜硫酸炭素（６．３０ｇ、８２．７４ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を反応物に添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。濃縮した後、粗混合物のｐＨを１２Ｍ  ＨＣｌで９に調整した。反応混合物を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレンで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（オキサン−４−イル）−Ｎ−｛［２−スルファニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］メチル｝カルバメート（１ｇ、収率９９％）を得た。
【０３５７】
酢酸（０．５ｍＬ）中の臭素（１．３２ｍｍｏｌ、６８μＬ）を、酢酸（１．７０ｍＬ）およびＨＢｒ（６９μＬ、４４２．１６μｍｏｌ、酢酸中３５％溶液）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（オキサン−４−イル）−Ｎ−｛［２−スルファニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］メチル｝カルバメート（１５０ｍｇ、３２９．９７μｍｏｌ）の溶液に２０℃で滴下添加した。次いで、酢酸（１ｍＬ）中のＨＢｒ（１５４μＬ、酢酸中３５％）を反応物に添加し、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。ｐＨを２０％水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で１０に調整した後、混合物を塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール：１０／１で溶出）により精製して、Ｎ−｛［２−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］メチル｝オキサン−４−アミン（２５ｍｇ、収率９％）を得た。
【０３５８】
ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ−｛［２−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］メチル｝オキサン−４−アミン（３０ｍｇ、６８．８４μｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、１５８．３３μｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した後、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール：１０／１で溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［２−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ−（オキサン−４−イル）カルバメートを白色固体（３０ｍｇ、収率８０％）として得た。
【０３５９】
ジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）中の２−メチル−２−［５−（プロパ−２−イニルアミノ）−２−ピリジル］プロパンニトリル（５０ｍｇ、２１２．４１μｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１．４２ｍｍｏｌ、２００μＬ）およびＣｕＩ（１．２ｍｇ、６．４０μｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［２−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ−（オキサン−４−イル）カルバメート（３５ｍｇ、６３．９８μｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ、６．４０μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、次いで飽和ＥＤＴＡ溶液（５ｍＬ）で処理した。二相混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール：１０／１、酢酸エチル／メタノール：３０／３でそれぞれ溶出）により２回精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［２−（３−｛［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝プロパ−１−イン−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ−（オキサン−４−イル）カルバメートを黒色固体（４１ｍｇ、収率８４％、純度８０％）として得た。
【０３６０】
アセトニトリル（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［２−（３−｛［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝プロパ−１−イン−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ−（オキサン−４−イル）カルバメート（３５ｍｇ、４５．８５μｍｏｌ）の溶液に、三塩化ビスマス（４４３．８３μｍｏｌ、３０μＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、飽和ＥＤＴＡ溶液（１０ｍＬ）で処理した。二相混合物を２０℃で１時間撹拌し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−メチル−２−（５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルを白色固体（６．５ｍｇ、収率２５％、純度９８％）として得た。
【０３６１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１８７）
Ｎ−｛［２−（２−フェニルエチニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］メチル｝オキサン−４−アミンの調製
【化２０５】
2019512465.tif 000209
【０３６２】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛３−アミノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（オキサン−４−イル）カルバメート（２００ｍｇ、４４６．１６μｍｏｌ）の溶液に、３−フェニルプロパ−２−イナール（１７４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１６３μＬ）を添加した。次いで、オキソン（２７４ｍｇ、４４６．１６μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（５ｍＬ）で処理し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル：１／１で溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（オキサン−４−イル）−Ｎ−｛［２−（２−フェニルエチニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］メチル｝カルバメートを黄色油状物（８０ｍｇ、収率３１％）として得た。
【０３６３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（オキサン−４−イル）−Ｎ−｛［２−（２−フェニルエチニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］メチル｝カルバメート（６０ｍｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）を、実施例１８６に記載した方法を使用し、三塩化ビスマスを使用して脱保護して、Ｎ−｛［２−（２−フェニルエチニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］メチル｝オキサン−４−アミン（３５ｍｇ、薄黄色固体）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４１４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１８８）
２−メチル−２−（５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルの調製
【化２０６】
2019512465.tif 000210
【０３６４】
０℃のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のメチル１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（３．０１ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（８９０ｍｇ、２２．１７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＰｈＳＯ２Ｃｌ（２．２ｍＬ、１７．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、氷浴を取り外し、混合物を室温まで加温し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷／水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、１時間撹拌した。固体を濾過し、水（１００ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、得られた溶液を終夜乾燥させて、メチル１−（ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートをオフホワイトの固体（３．５０ｇ、収率６６％）として得た。
【０３６５】
メチル１−（ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ溶液（１．８Ｍ、５．３ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）の混合物に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／酢酸エチル：４／１で溶出）により精製して、１−（ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドを白色固体（３２０ｍｇ、収率７０％）として得た。
【０３６６】
実施例１および４９に記載した方法と同様の様式で、１−（ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドおよび２−メチル−２−｛５−［（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルを使用して２−メチル−２−（５−｛［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１８９）
２−｛３−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−５−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンの調製
【化２０７】
2019512465.tif 000211
【０３６７】
実施例１７９に記載した方法と同様の様式で、５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールおよび４−メタンスルホニル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アニリンを使用して２−｛３−［（４−メタンスルホニルフェニル）−アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−５−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンを調製した。
【０３６８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１９０）
４−［（２−｛３−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］−１λ６−チアン−１，１−ジオンの調製
【化２０８】
2019512465.tif 000212
【０３６９】
実施例１７９に記載した方法と同様の様式で、５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールおよび４−メタンスルホニル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アニリンを使用して４−［（２−｛３−［（４−メタンスルホニルフェニル）−アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］−１λ６−チアン−１，１−ジオンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１９１）
２−メチル−２−｛５−［（３−｛５−メチル−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルの調製
【化２０９】
2019512465.tif 000213
【０３７０】
実施例１７９に記載した方法と同様の様式で、５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールおよび２−メチル−２−｛５−［（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルを使用して２−メチル−２−｛５−［（３−｛５−メチル−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１９２）
Ｎ−［１−（２−メタンスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル］−２−｛３−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンの調製
【化２１０】
2019512465.tif 000214
【０３７１】
実施例１７９に記載した方法と同様の様式で、５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールおよび４−メタンスルホニル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アニリンを使用してＮ−［１−（２−メタンスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル］−２−｛３−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６２５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１９３）
４−［（３−｛５−メチル−４−［（ピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ベンゼン−１−スルホンアミドの調製
【化２１１】
2019512465.tif 000215
【０３７２】
実施例１７９に記載した方法と同様の様式で、５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールおよび４−［（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ベンゼン−１−スルホンアミドを使用して４−［（３−｛５−メチル−４−［（ピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ベンゼン−１−スルホンアミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１９．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１９４）
２−｛３−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−５−メチル−Ｎ−［１−（オキサン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンの調製
【化２１２】
2019512465.tif 000216
【０３７３】
実施例１７９に記載した方法と同様の様式で、５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールおよび４−メタンスルホニル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アニリンを使用して２−｛３−［（４−メタンスルホニルフェニル）−アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−５−メチル−Ｎ−［１−（オキサン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１９５）
２−｛４−［（２−｛３−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オールの調製
【化２１３】
2019512465.tif 000217
【０３７４】
実施例１７９に記載した方法と同様の様式で、５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールおよび４−メタンスルホニル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アニリンを使用して２−｛４−［（２−｛３−［（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オールを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５６３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１９６）
２−［５−（｛３−［４−（メトキシメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化２１４】
2019512465.tif 000218
【０３７５】
実施例１および４９に記載した方法と同様の様式で、２−ヨード−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（メチル１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートから調製した）および２−メチル−２−｛５−［（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルを使用して２−［５−（｛３−［４−（メトキシメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４４１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１９７）
２−［５−（｛３−［４−（シアノメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化２１５】
2019512465.tif 000219
【０３７６】
実施例１および４９に記載した方法と同様の様式で、２−ヨード−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（メチル１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートから調製した）および２−メチル−２−｛５−［（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルを使用して２−［５−（｛３−［４−（シアノメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４３６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１９８）
２−メチル−２−［５−（｛３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンニトリルの調製
【化２１６】
2019512465.tif 000220
【０３７７】
メタノール（４．５ｍＬ）中のメチル２−［３−［［６−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−３−ピリジル］アミノ］プロパ−１−イニル］１−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドール−５−カルボキシレート（３００ｍｇ、５９４．１４μｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（５Ｍ、８１０μＬ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌを使用して３に調整した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の２−［３−［［６−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−３−ピリジル］アミノ］プロパ−１−イニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドール−５−カルボン酸（褐色固体）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３７８】
２−［３−［［６−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−３−ピリジル］アミノ］プロパ−１−イニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドール−５−カルボン酸（１当量）を、塩化メチレン中のＨＡＴＵ（２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）を２５℃で１時間使用してモルホリン（２当量）とカップリングさせて、分取ＨＰＬＣによる精製後に２−メチル−２−［５−（｛３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンニトリルを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例１９９）
２−メチル−２−［５−（｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンニトリルの調製
【化２１７】
2019512465.tif 000221
【０３７９】
実施例１９８に記載した方法と同様の様式で、２−メチル−２−［５−（｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例２００）
２−｛５−［（３−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化２１８】
2019512465.tif 000222
【０３８０】
実施例１９８に記載した方法と同様の様式で、２−｛５−［（３−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例２０１）
２−（３−｛［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝プロパ−１−イン−１−イル）−Ｎ−｛１−［２−（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの調製
【化２１９】
2019512465.tif 000223
【０３８１】
実施例１９８に記載した方法と同様の様式で、２−（３−｛［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝プロパ−１−イン−１−イル）−Ｎ−｛１−［２−（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６０８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例２０２）
２−（３−｛［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝プロパ−１−イン−１−イル）−Ｎ−（オキサン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの調製
【化２２０】
2019512465.tif 000224
【０３８２】
実施例１９８に記載した方法と同様の様式で、２−（３−｛［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝プロパ−１−イン−１−イル）−Ｎ−（オキサン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例２０３）
２−メチル−２−（５−｛［３−（５−｛１−［（オキサン−４−イル）アミノ］エチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）プロパンニトリルの調製
【化２２１】
2019512465.tif 000225
【０３８３】
実施例１および４９に記載した方法と同様の様式で、１−（１Ｈ−インドール−５−イル）エタン−１−オンおよび２−メチル−２−｛５−［（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルを使用して２−メチル−２−（５−｛［３−（５−｛１−［（オキサン−４−イル）アミノ］エチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］アミノ｝−ピリジン−２−イル）プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例２０４）
２−メチル−２−｛５−［（３−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルの調製
【化２２２】
2019512465.tif 000226
【０３８４】
ジオキサン（１００ｍＬ）中の２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（４．０ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．８３ｇ、４９．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これを石油エーテル（２×６ｍＬ）で洗浄し、濾過して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−ピリジン−３−イル］カルバメートを白色固体（５．８０ｇ、収率８９％）として得た。
【０３８５】
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−ピリジン−３−イル］カルバメート（５．８０ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．６４ｇ、６５．９１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、臭化プロパルギル（７．５ｍＬ、８７．４４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた反応混合物を２５℃でさらに３０分間撹拌し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：６／１で溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）カルバメートを無色油状物（６．５ｇ、収率９８％）として得た。
【０３８６】
ＨＣｌ／酢酸エチル（４Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート（２ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物を濃縮し、残留物を石油エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄して、２−メチル−２−｛５−［（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルをオフホワイトの固体（１．５０ｇ、収率９４％、塩酸塩）として得た。
【０３８７】
実施例１７２に記載した方法と同様の様式で、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンおよび２−メチル−２−｛５−［（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルを使用して２−メチル−２−｛５−［（３−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５１０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例２０５）
２−メチル−２−［５−（｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンニトリルの調製
【化２２３】
2019512465.tif 000227
合成スキーム：
【化２２４】
2019512465.tif 000228
【０３８８】
ジメチルホルムアミド（１．５０Ｌ）中の１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１５０ｇ、９３０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（３１２．７７ｇ、３．７２ｍｏｌ）およびヨードメタン（５２８．４４ｇ、３．７２ｍｏｌ、２３２ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌し、３０℃での水（３０００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（３００ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０３８９】
テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中のメチル１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（８０ｇ、４５６．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２７．４ｇ、６８５．０１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）およびベンゼンスルホニルクロリド（８０．６６ｇ、４５６．６７ｍｍｏｌ、５８．５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、０℃での飽和塩化アンモニウム（１０００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のメチル１−（ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートを黄色固体（４００ｇ）として得た。
【０３９０】
−７８℃のトルエン（１Ｌ）中のメチル１−（ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（７０ｇ、２２１．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（１Ｍ、８８８ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃で５０分間撹拌し、０℃での飽和塩化アンモニウム（１０００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：３０／１から５／１で溶出）により精製して、［１−（ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メタノールを黄色固体（１８０ｇ、収率９４％）として得た。
【０３９１】
塩化メチレン（５００ｍＬ）中の［１−（ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メタノール（３４ｇ、１１８．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２４．１７ｇ、３５４．９９ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２６．７５ｇ、１７７．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌し、水（５００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の１−（ベンゼンスルホニル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１Ｈ−インドール（１５０ｇ）を得た。
【０３９２】
−７８℃の無水テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１Ｈ−インドール（３０ｇ、７４．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミドの溶液（２Ｍ、１１２ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いでヨウ素溶液（５６．８８ｇ、２２４．１１ｍｍｏｌ、４５ｍＬのテトラヒドロフラン中）を添加した。混合物を−７８℃で５０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１０００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０００ｍＬ）およびブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製の１−（ベンゼンスルホニル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−ヨード−１Ｈ−インドールを黄色固体（２００ｇ）として得た。
【０３９３】
メタノール／水（２．４０Ｌ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−ヨード−１Ｈ−インドール（２０．０ｇ、３７．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール／水（２．４０Ｌ）中の炭酸カリウム（５．２４ｇ、３７．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で５時間撹拌した。固体を濾別し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を水（２．４Ｌ）、ブライン（２．４Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：１／１で溶出）により精製して、（２−ヨード−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノールを黄色固体（１９ｇ、収率２８％、純度６０％）として得た。
【０３９４】
塩化メチレン（１５０ｍＬ）中の（２−ヨード−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノール（１５．８３ｇ、３４．７９ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（２４．２０ｇ、２７８．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、３０℃で５時間撹拌した。反応混合物を、珪藻土を使用して濾過し、塩化メチレン（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：１０／１で溶出）により精製して、２−ヨード−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを黄色固体（８ｇ、収率６６．１７％、純度７８％）として得た。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０３９５】
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２−ヨード−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（３ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．０４ｇ、２５．９０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、０℃で３０分間撹拌し、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５．０１ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加した。次いで、氷浴を取り外し、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：１０／１で溶出）により精製して、２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを赤色固体（３ｇ、収率９８％）として得た。
【０３９６】
ジメチルスルホキシド（１８ｍＬ）中の２−メチル−２−［５−（プロパ−２−イニルアミノ）−２−ピリジル］プロパンニトリル（２．４０ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．１０ｇ、３０．６０ｍｍｏｌ、４．３ｍＬ）およびＣｕＩ（２９１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（１．８０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８９ｍｇ、５１０μｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥＤＴＡ（５０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル：１／２で溶出）により精製して、２−［５−（｛３−［５−ホルミル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルを黄色油状物（２ｇ、収率９２．４０％）として得た。
【０３９７】
塩化メチレン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の２−［５−（｛３−［５−ホルミル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル（１当量）およびモルホリン（１当量）の溶液に、硫酸マグネシウム（１５当量）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム（１当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５当量）を反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで混合物を、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−メチル−２−［５−（｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンニトリルを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３９８】
実施例２０５に記載した方法と同様の様式で、以下の化合物を調製した。
【化２２５−１】
2019512465.tif 000229
【化２２５−２】
2019512465.tif 000230
【化２２５−３】
2019512465.tif 000231
【化２２５−４】
2019512465.tif 000232
【化２２５−５】
2019512465.tif 000233
【化２２５−６】
2019512465.tif 000234
【化２２５−７】
2019512465.tif 000235
【化２２５−８】
2019512465.tif 000236
（実施例２６６）
Ｎ−［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］−６−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−アミンの調製
【化２２６】
2019512465.tif 000237
【０３９９】
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（１当量）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（８当量）および硫酸マグネシウム（１０当量）を添加した。次いで、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４当量）を反応物に添加し、混合物を窒素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール：４０／１〜２０／１で溶出）により精製して、Ｎ−（（２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを黄色固体として得た。
【０４００】
塩化メチレン（５ｍＬ）中の５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）ピコリン酸（１当量）およびピロリジン（１．２当量）の溶液に、トリエチルアミン（２当量）およびＨＡＴＵ（１．２０当量）を添加した。反応物を２０℃で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：４／１から２／１で溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イン−１−イル（６−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）カルバメートを薄黄色油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０４０１】
ＨＣｌ／酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イン−１−イル（６−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）カルバメート（１当量）の溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の（５−（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）ピリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを黄色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０４０２】
実施例２０５に記載した方法と同様の様式で、Ｎ−｛［２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝オキサン−４−アミンを（５−（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）ピリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンとカップリングさせて、Ｎ−［３−（５−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］−６−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−アミンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０４０３】
２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドから出発し、実施例２６６に記載した手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【化２２７−１】
2019512465.tif 000238
【化２２７−２】
2019512465.tif 000239
【化２２７−３】
2019512465.tif 000240
（実施例２８８）
２−メチル−２−｛５−［（３−｛５−［（オキサン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルの調製
【化２２８】
2019512465.tif 000241
【０４０４】
５−ブロモ−１Ｈ−インドールから出発し、実施例１に記載した方法と同様の方法を使用して、２−メチル−２−｛５−［（３−｛５−［（オキサン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロパンニトリルを調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例２８９）
２−｛５−［（３−｛４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化２２９】
2019512465.tif 000242
合成スキーム
【化２３０】
2019512465.tif 000243
【０４０５】
ジメチルホルムアミド中の４−ニトロ−インドール（１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１．５０当量）およびベンゼンスルホニルクロリド（１．０当量）を添加した。混合物を０〜３０℃で２時間撹拌し、０℃の塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を濾過し、固体を水および石油エーテルで洗浄し、得られた溶液を濃縮し、真空中で乾燥させて、４−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールを得た。
【０４０６】
−７８℃の無水テトラヒドロフラン中の４−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１．０当量）の撹拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミドの溶液（２Ｍ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を−７８℃で６０分間撹拌し、テトラヒドロフラン中のヨウ素（１．５当量）の溶液を滴下添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の２−ヨード−４−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０４０７】
実施例２０５に記載した方法と同様の方法で、２−ヨード−４−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールをメタノール中炭酸カリウムで処理して、２−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た。
【０４０８】
テトラヒドロフラン中の２−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（５．０当量）を０℃で添加した。混合物を０〜２５℃で３０分間撹拌し、ＣＦ３ＣＨ２ＯＴｆ（４．０当量）を反応混合物に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、反応物を、水を０℃で添加することによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルと石油エーテルとの混合物による再結晶により精製して、２−ヨード−４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドールを黄色固体として得た。
【０４０９】
酢酸中の２−ヨード−４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール（１．０当量）の溶液に、Ｆｅ（６．０当量）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで０℃の水に注ぎ入れ（磁石を使用してＦｅ粉末を除去して）、濾過して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮した溶液を石油エーテルに滴下添加して、生成物を析出させた。２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンを濾過により黄色固体として得た。
【０４１０】
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の２−メチル−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル（６９３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルおよび臭化プロパルギルから調製した）の溶液に、Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（８９２ｍｇ、８．８２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８４ｍｇ、４４１μｍｏｌ）を添加した。次いで、２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドール−４−アミン（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７０ｍｇ、１４７μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌し、次いで反応物をＥＤＴＡ溶液（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテルの１／１混合物で溶出）により精製して、２−（５−（（３−（４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを黒褐色固体（１．０ｇ、収率７３．２５％、純度８８．６％）として得た。
【０４１１】
エタノール（３ｍＬ）中の２−（５−（（３−（４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（１５０ｍｇ、３６４．５９μｍｏｌ）の溶液に、１−アセチルピペリジン−４−オン（５当量）およびテトラエトキシチタン（８３ｍｇ、３６４．５９μｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃未満で２時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、得られた混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−｛５−［（３−｛４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパンニトリルを黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０４１２】
２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンから出発し、実施例２８９に記載した手順と同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【化２３１−１】
2019512465.tif 000244
【化２３１−２】
2019512465.tif 000245
【化２３１−３】
2019512465.tif 000246
【化２３１−４】
2019512465.tif 000247
【化２３１−５】
2019512465.tif 000248
【化２３１−６】
2019512465.tif 000249
【化２３１−７】
2019512465.tif 000250
（実施例３４２）
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンの調製
【化２３２】
2019512465.tif 000251
【０４１３】
２５℃のエタノール（７０ｍＬ）中の２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（８ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、１−メチルピペリジン−４−オン（１３．３１ｇ、１１７．６０ｍｍｏｌ、１３．７ｍＬ）およびテトラエトキシチタン（２６．８３ｇ、１１７．６０ｍｍｏｌ、２４．３９ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、５０℃で１２時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．３９ｇ、１１７．６０ｍｍｏｌ）を反応物に２５℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール：４０／１から１０／１で溶出）により精製して、２−ヨード−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンを黄色固体（２．１７ｇ、収率１９．６４％、純度９３．１％）として得た。
【０４１４】
２−ヨード−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンを、薗頭カップリング条件下で６−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ピリジン−３−アミン（６−メチルピリジン−３−アミンから調製した）と反応させて、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４５６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０４１５】
２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンから出発し、実施例３４２に記載した方法と同様の方法を使用して、以下の化合物を調製した。
【化２３３−１】
2019512465.tif 000252
【化２３３−２】
2019512465.tif 000253
【化２３３−３】
2019512465.tif 000254
【化２３３−４】
2019512465.tif 000255
【化２３３−５】
2019512465.tif 000256
【化２３３−６】
2019512465.tif 000257
【化２３３−７】
2019512465.tif 000258
【化２３３−８】
2019512465.tif 000259
（実施例３９５）
５−［（３−｛４−［（１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボニトリルの調製
【化２３４】
2019512465.tif 000260
【０４１６】
エタノール（１５ｍＬ）中の２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジオキソチアン−４−オン（４７１ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびテトラエトキシチタン（１．２１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６６５ｍｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を８０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（４０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（（２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドを薄赤色固体（４５０ｍｇ、収率６９％、純度７７％）として得た。
【０４１７】
４−（（２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドを、薗頭カップリング条件下で５−（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）ピコリノニトリル（５−アミノ−ピコリノニトリルおよび臭化プロパルギルから調製した）と反応させて、５−［（３−｛４−［（１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボニトリルを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５０２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０４１８】
２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンから出発し、実施例３９６に記載した方法と同様の方法を使用して、以下の化合物を調製した。
【化２３５−１】
2019512465.tif 000261
【化２３５−２】
2019512465.tif 000262
【化２３５−３】
2019512465.tif 000263
【化２３５−４】
2019512465.tif 000264
【化２３５−５】
2019512465.tif 000265
【化２３５−６】
2019512465.tif 000266
【化２３５−７】
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【化２３５−８】
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【化２３５−９】
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（実施例４５５）
２−｛４−［（２−｛３−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの調製
【化２３６】
2019512465.tif 000270
合成スキーム：
【化２３７】
2019512465.tif 000271
【０４１９】
ジオキサン（１００ｍＬ）中の４−（メチルスルホニル）アニリン（１５ｇ、８７．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５７．３６ｇ、２６２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１０時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、粗生成物、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−メチルスルホニルフェニル）カルバメート（２０ｇ、７３．７１ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０４２０】
０℃に冷却したジメチルホルムアミド（２６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−メチルスルホニルフェニル）カルバメート（１７ｇ、６２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（７．５２ｇ、１８７．９６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで臭化プロパルギル（２２．３６ｇ、１８７．９６ｍｍｏｌ、１６．２ｍＬ）を反応物に添加した。０℃でさらに４０分間撹拌した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：１０／１から１／１で溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（メチルスルホニル）フェニル）（プロパ−２−イン−１−イル）カルバメートを白色固体（１６．８ｇ、収率８７％）として得た。
【０４２１】
２５℃のエタノール中の２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（１当量）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５当量）およびテトラエトキシチタン（５当量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５当量）を反応物に添加した。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液に注ぎ入れ、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：１００／０から２５／１で溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０４２２】
ジメチルスルホキシド中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（メチルスルホニル）フェニル）（プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート（２当量）の溶液に、Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３０当量）、ＣｕＩ（２当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）およびＰｄ（Ｐｈ３）４（０．２５当量）を添加した。反応物を窒素雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＥＤＴＡ溶液に注ぎ入れた。二相混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを薄黄色固体として得た。
【０４２３】
酢酸エチル中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−プロパ−１−イン−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチルを添加し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、２−（３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンを塩酸塩（薄黄色固体）として得た。
【０４２４】
アセトニトリル中の２−（３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（１当量、塩酸塩）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（３当量）および炭酸カリウム（３当量）の混合物を、５０℃で０．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−｛４−［（２−｛３−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを薄黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５９０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０４２５】
２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンから出発し、実施例４５５に記載した方法と同様の方法を使用して、以下の化合物を調製した。
【化２３８−１】
2019512465.tif 000272
【化２３８−２】
2019512465.tif 000273
【化２３８−３】
2019512465.tif 000274
【化２３８−４】
2019512465.tif 000275
【化２３８−５】
2019512465.tif 000276
【化２３８−６】
2019512465.tif 000277
（実施例４９８）
２−［５−（｛３−［１−（シアノメチル）−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルの調製
【化２３９】
2019512465.tif 000278
合成スキーム：
【化２４０】
2019512465.tif 000279
【０４２６】
フラスコにＣｕＩ（８９ｍｇ、４６５．６μｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（２２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、３０９μＬ）を入れ、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−ヨード−１Ｈ−インドール−４−イル）（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（２００ｍｇ、４３９．２μｍｏｌ、２−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インドールから調製した）およびｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）（プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート（１９７ｍｇ、６５８．９μｍｏｌ）の溶液を窒素下で添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１ｍｇ、５２．７μｍｏｌ）を添加した。反応物を４５℃で１時間撹拌した後、反応物を２０ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの１Ｍ  ＥＤＴＡで希釈し、２５℃で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：１／１で溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートを黄色固体（２００ｍｇ、３１９．１μｍｏｌ、収率７３％）として得た。
【０４２７】
０℃に冷却したジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（２００ｍｇ、３１９μｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（３８ｍｇ、９５７μｍｏｌ、鉱油中６０％）および２−ブロモアセトニトリル（１４７ｍｇ、９５７μｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、氷水（５０ｍＬ、１／１  ｗ／ｗ）に注ぎ入れた。次いで、反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−１−（シアノメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートを黄色油状物（２００ｍｇ、粗製）として得た。
【０４２８】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−１−（シアノメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１００ｍｇ、１当量）の混合物に、アセトニトリル（５ｍＬ）中の三塩化ビスマス（１５当量）を窒素雰囲気下、５０℃で一度に添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、重炭酸ナトリウム氷水混合物（３０ｍＬ、１／１  ｗ／ｗ）に注ぎ入れ、ＥＤＴＡ溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）を、得られた混合物に添加した。二相混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水相および有機相に分離した。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−［５−（｛３−［１−（シアノメチル）−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルを黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４６６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０４２９】
２−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インドールから出発し、実施例４９８に記載した方法と同様の方法を使用して、以下の化合物を調製した。
【化２４１−１】
2019512465.tif 000280
【化２４１−２】
2019512465.tif 000281
（実施例５１３）
１−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−３−（３−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）尿素の調製
【化２４２】
2019512465.tif 000282
【０４３０】
アセトニトリル（８０ｍＬ）中の臭化プロパルギル（２．１ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、２．４４ｍＬ）の混合物に、ピリジン（７．５４ｇ、９５．３ｍｍｏｌ、７．６９ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、フェニルカルボノクロリデート（６．０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：２０／１から５／１で溶出）により精製して、フェニルプロパ−２−イン−１−イルカルバメートを白色固体（５ｇ、収率７５％）として得た。
【０４３１】
アセトニトリル（３ｍＬ）中のフェニルプロパ−２−イン−１−イルカルバメート（１００ｍｇ、５７０．８μｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１４４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１９８μＬ）および２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（９２ｍｇ、５７０．８μｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を５０℃で２時間、および１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：１／１で溶出）により精製して、１−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（プロパ−２−イン−１−イル）尿素を白色固体（９０ｍｇ、収率４６％）として得た。
【０４３２】
２５℃のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の１−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（プロパ−２−イン−１−イル）尿素（９０ｍｇ）の混合物に、ジイソプロピルアミン（１６０．５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６０．４ｍｇ、３１７．３μｍｏｌ）、２−ヨード−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（８０ｍｇ、１５８．６μｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７ｍｇ、３１．７μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した後、２Ｎ  ＥＤＴＡ溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌した。水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−３−（３−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−イン−１−イル）尿素を白色固体（１９．６ｍｇ、収率２２％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０４３３】
２−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インドールから出発し、実施例５１３に記載した方法と同様の方法を使用して、以下の化合物を調製した。
【化２４３−１】
2019512465.tif 000283
【化２４３−２】
2019512465.tif 000284
（実施例５２２）
４−［（２−｛３−［（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］−１λ６−チアン−１，１−ジオンの調製
【化２４４】
2019512465.tif 000285
合成スキーム：
【化２４５】
2019512465.tif 000286
【０４３４】
ジオキサン（８０ｍＬ）中の６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−アミン（５ｇ、２９．０４ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９５．０７ｇ、４３５．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で７２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：５／１から１／１で溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）カルバメートを黄色固体（６ｇ、収率７５．８６％）として得た。
【０４３５】
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）カルバメート（１．７ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６２４ｍｇ、１５．６０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、臭化プロパルギル（１．８６ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、混合物を塩化メチレン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：１／１で溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）（プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート（１．８ｇ）を黄色固体として得た。
【０４３６】
ＨＣｌ／酢酸エチル（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）（プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート（６ｇ、１９．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、６−（メチルスルホニル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ピリジン−３−アミン塩酸塩を黄色固体（３ｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０４３７】
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（１．５０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（２．５６ｇ、２５．３３ｍｍｏｌ、３．５６ｍＬ）、ＣｕＩ（１．０２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、６−（メチルスルホニル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ピリジン−３−アミン塩酸塩（１．７２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０３ｍｇ、６０８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１時間撹拌し、次いでＥＤＴＡ溶液（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。二相混合物を室温で１時間撹拌し、次いで分離した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：１／１で溶出）により精製して、２−（３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンを暗褐色油状物（２ｇ、収率９３％）として得た。
【０４３８】
エタノール（２ｍＬ）中の２−（３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（２００ｍｇ、４７３．４６μｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＥｔＯ）４（３０１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、３１１μＬ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン１，１−ジオキシド（３５１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１２時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。混合物を冷飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［（２−｛３−［（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］−１λ６−チアン−１，１−ジオンを黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５５５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０４３９】
２−（３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンから出発し、実施例５２２に記載した方法と同様の方法を使用して、以下の化合物を調製した。
【化２４６】
2019512465.tif 000287
（実施例５３０）
２−｛３−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−Ｎ−（オキサン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンの調製
【化２４７】
2019512465.tif 000288
【０４４０】
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アニリン（３６９．２ｍｇ、４−（メチルスルホニル）アニリンおよび臭化プロパルギルから調製した）の溶液に、Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２６８ｍｇ）、ＣｕＩ（５０ｍｇ）、２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（３００ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０２ｍｇ）を添加した。混合物を３５℃で４時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。濾液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＥＤＴＡ溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた二相混合物を１時間撹拌した。二相混合物を有機層および水層に分離したら、有機層を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、２−（３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンを黄色固体（２５０ｍｇ、収率６８％）として得た。
【０４４１】
２−（３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンを、実施例４５５に記載した方法と同様の方法を使用してテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンとカップリングさせた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５０６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０４４２】
２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンから出発し、実施例５２２に記載した方法と同様の方法を使用して、以下の化合物を調製した。
【化２４８−１】
2019512465.tif 000289
【化２４８−２】
2019512465.tif 000290
【化２４８−３】
2019512465.tif 000291
【化２４８−４】
2019512465.tif 000292
【化２４８−５】
2019512465.tif 000293
【化２４８−６】
2019512465.tif 000294
【化２４８−７】
2019512465.tif 000295
【化２４８−８】
2019512465.tif 000296
【化２４８−９】
2019512465.tif 000297
【化２４８−１０】
2019512465.tif 000298
【化２４８−１１】
2019512465.tif 000299
【化２４８−１２】
2019512465.tif 000300
【化２４８−１３】
2019512465.tif 000301
【化２４８−１４】
2019512465.tif 000302
【化２４８−１５】
2019512465.tif 000303
【化２４８−１６】
2019512465.tif 000304
【化２４８−１７】
2019512465.tif 000305
【化２４８−１８】
2019512465.tif 000306
【化２４８−１９】
2019512465.tif 000307
（実施例６６１）
２−メチル−２−［５−（｛３−［４−（モルホリン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンニトリルの調製
【化２４９】
2019512465.tif 000308
【０４４３】
トルエン（３ｍＬ）中の２−（５−（（３−（４−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（５０ｍｇ、１０５．２０μｍｏｌ、実施例１４２に記載した様式と同様の様式で調製した）の溶液に、モルホリン（２８ｍｇ、３１５．６μｍｏｌ、２８μＬ）、ＮａＯｔＢｕ（１０ｍｇ、１０５．２μｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、１０．５μｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素で２回脱気および給気を行い、得られた混合物を６５℃に２時間加熱した。反応混合物をＥＤＴＡ溶液（約５ｍＬ）に注ぎ入れ、室温で２時間撹拌した。次いで、水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−メチル−２−［５−（｛３−［４−（モルホリン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］プロパンニトリルを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例６６２）
２−｛４−［（２−｛３−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［５−（２−｛４−［（２−｛３−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アセトアミド）ペンチル］アセトアミドの調製
【化２５０】
2019512465.tif 000309
【０４４４】
Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−｛４−［（２−｛３−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アセトアミド（実施例５８２）を、塩化メチレン中のＨＡＴＵ／トリエチルアミンを使用して２−｛４−［（２−｛３−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝酢酸（実施例６０１）とカップリングさせた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１１９１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］
（実施例６６３）
６−［（２−｛４−［（２−｛３−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アセチル）オキシ］ヘキシル２−｛４−［（２−｛３−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アセテートの調製
【化２５１】
2019512465.tif 000310
【０４４５】
６−［（２−｛４−［（２−｛３−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アセチル）オキシ］ヘキシル２−｛４−［（２−｛３−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アセテートを、ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウム／ヨウ化カリウムを使用して２−｛４−［（２−｛３−［（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝酢酸（実施例６０１）を１，６−ジブロモヘキサンとカップリングさせることにより調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：１２０７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０４４６】
２−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−４−アミンから出発し、実施例５２２に記載した方法と同様の方法を使用して、以下の化合物を調製した。
【化２５２−１】
2019512465.tif 000311
【化２５２−２】
2019512465.tif 000312
【化２５２−３】
2019512465.tif 000313
【化２５２−４】
2019512465.tif 000314
【化２５２−５】
2019512465.tif 000315
【０４４７】
（実施例７０２）
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＤＮＡ結合活性アッセイ
本発明の化合物がｐ５３  Ｙ２２０Ｃを安定化し、ｐ５３  Ｙ２２０ＣのＤＮＡ結合活性を増加させる能力を、ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイによって測定した。ＨＴＲＦアッセイで使用した組換えＨｉｓタグ付きｐ５３  Ｙ２２０Ｃは、細菌のＥ．ｃｏｌｉ中で発現させた。組換えタンパク質は、ｐ５３のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ：ＤＮＡ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ）を包含する、ｐ５３のアミノ酸９４〜３１２のみを含有するトランケーション変異体（配列番号１）であった。このＨｉｓタグ付きｐ５３  Ｙ２２０Ｃを、ＤＮＡのコンセンサス配列（５’−ＡＴＴＡＧＧＣＡＴＧＴＣＴＡＧＧＣＡＴＧＴＣＴＡＧＧ−３’の配列を有するＤＮＡ二重鎖；配列番号２）とのＤＮＡ結合活性について試験した。次に、配列番号２をビオチン標識にコンジュゲートし、活性アッセイにおいて使用した。
【０４４８】
蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）を使用し、組換えＨｉｓタグ付きｐ５３  Ｙ２２０Ｃタンパク質と、ビオチン標識したコンセンサスＤＮＡとの結合を測定した。ＦＲＥＴアッセイでは、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）にコンジュゲートされた抗Ｈｉｓ抗体と、ユウロピウムにコンジュゲートされたストレプトアビジンとの間の相互作用の蛍光を検出して、ビオチン標識ＤＮＡを検出することにより、ｐ５３変異体とＤＮＡ配列との間の結合を測定した。
【０４４９】
試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の４．５ｍＭ原液として調製した。実施例２の化合物を使用して、ｐ５３  Ｙ２２０Ｃの安定化およびｐ５３  Ｙ２２０ＣのＤＮＡ結合活性の増加を試験した。次に原液をＤＭＳＯ中で３倍に段階希釈し、３８４ウェルのポリプロピレン製黒色プレートの各ウェルに１．２μＬの希釈溶液を添加した。試験化合物を含有する各ウェルに、１８１ｎＭの組換えＨｉｓタグ付きｐ５３  Ｙ２２０Ｃタンパク質および１２．１ｎＭのアロフィコシアニン（ＡＰＣ）コンジュゲート抗Ｈｉｓタグ抗体を氷冷アッセイ緩衝液１（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４；７５ｍＭのＫＣｌ；０．７５ｍＭのＤＴＴ；および０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ：ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ））に溶解した溶液３０μＬを添加した。
【０４５０】
バックグラウンド対照として、１２．１ｎＭのＡＰＣ抗Ｈｉｓ抗体を含有する３０μＬのアッセイ緩衝液１もまた、段階希釈化合物プレートの第２のセットに添加した。試験試料および対照試料を１２００ｒｐｍで１分間回転させ、室温で１５分間インキュベートした。次に、これらの試料を２７℃または２９℃のいずれかで６０分間さらにインキュベートした。試験プレートおよび対照プレートの両方の各ウェルに、３１１ｎＭのビオチン標識コンセンサスＤＮＡ（配列番号２）および１３．０３ｎＭのユウロピウムコンジュゲートストレプトアビジンを含むアッセイ緩衝液２（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４；７５ｍＭのＫＣｌ；および０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）を５マイクロリットル添加した。これらのプレートを１２００ｒｐｍで１分間回転させ、室温で２０分間インキュベートした。３４０ｎｍにおける励起ならびに６１５ｎｍおよび６６５ｎｍにおける放出蛍光をプレートリーダーで読み取ることにより、アッセイシグナルをモニターした。
【０４５１】
正規化された時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイシグナル（Ｒｎ）を、次式によって計算した：
Ｒｎ＝［（Ａ−Ｂａ−ＣＤ）／（Ｄ−Ｂｄ）］（Ｄｃ−Ｂｄ）
（式中、Ａは、６６５ｎｍにおける試料の蛍光強度であり、
Ｄは、６１５ｎｍにおける試料の蛍光強度であり、
ＢａおよびＢｄは、それぞれ、６６５ｎｍおよび６１５ｎｍにおけるプレートのバックグラウンド読み取り値であり、
Ｄｃは、６１５ｎｍにおけるアッセイ緩衝液中１．８ｎＭのＥｕ−ＳＡの蛍光強度であった）。
【０４５２】
クロストーク係数（Ｃ）は、次式によって決定した：
Ｃ＝（Ａｃ−Ｂａ）／（Ｄｃ−Ｂｄ）
（式中、Ａｃは、６６５ｎｍにおけるアッセイ緩衝液中１．８ｎＭのＥｕ標識抗ＦＬＡＧ抗体の蛍光強度であった）。
【０４５３】
実験の結果を図１に示す。図１に示されているように、ＳＣ１５０値は、Ｐｒｉｓｍ（商標）またはＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（商標）のいずれかを使用して計算した。本化合物の非存在下と比較した本化合物の存在下におけるタンパク質ＤＮＡ結合の活性化の百分率を、ＤＮＡ結合活性を５０％増加させるのに必要な化合物の濃度を示すＳＣ１５０値によって表した。この結果は、本発明の化合物が１０．９μＭのＳＣ１５０値でｐ５３変異体のタンパク質ＤＮＡ結合活性を５０％増加させたことを示した。
【０４５４】
化合物の特異性を試験するため、図２に示されるように、ランダムＤＮＡ配列を有するビオチンＤＮＡ二重鎖を使用し、同一の条件下で化合物２を試験した。この結果は、本発明の化合物が配列番号２のコンセンサス配列に対して特異的であったことを示す。
【０４５５】
実施形態
以下の非限定的な実施形態は、本発明の説明に役立つ例を提供するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【０４５６】
実施形態１。次式の化合物
【化２５３】
2019512465.tif 000316
［式中、
−  各
【化２５４】
2019512465.tif 000317
は、独立して、単結合または二重結合であり、
−  Ｘ１は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
−  Ｘ２は、ＣＲ７、ＣＲ７Ｒ８、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
−  Ｘ３は、ＣＲ９、ＣＲ９Ｒ１０、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
−  Ｘ４は、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＱ１に結合した炭素原子であり、
−  Ｘ５は、ＣＲ１３、Ｎ、またはＮＲ１３であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｑ１に結合した炭素原子であり、
−  Ｑ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４Ｒ１５、Ｃ＝ＮＲ１４、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
−  ｍは、１、２、３、または４であり、
−  Ｙは、Ｎ、Ｏ、または非存在であり、
−  Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、−ＣＮ、−ＳｉＲ１６Ｒ１７Ｒ１８、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
−  各Ｒ３およびＲ４は、独立して、非存在、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＳＯＲ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成し（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）、
−  各Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
−  各Ｒ１９およびＲ２０は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＲ２３、−ＳＲ２３、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
−  各Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
−  各Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である］、
またはその薬学的に許容される塩。
【０４５７】
実施形態２。Ｘ３が、Ｑ１に結合した炭素原子であり、ＹがＮまたはＯである、実施形態１に記載の化合物。
【０４５８】
実施形態３。ｍが１であり、ＹがＮである、実施形態１〜２のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５９】
実施形態４。化合物が次式のもの
【化２５５】
2019512465.tif 000318
である、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６０】
実施形態５。Ｒ１が、アルキル、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７である、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６１】
実施形態６。Ｒ１が、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたアルキルである、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６２】
実施形態７。化合物が次式のもの
【化２５６】
2019512465.tif 000319
である、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６３】
実施形態８。各Ｒ１６およびＲ１７が独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６４】
実施形態９。Ｒ１６が水素またはアルキルである、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６５】
実施形態１０。Ｒ１７が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、もしくはヒドロキシルで置換されているかまたは置換されていない、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６６】
実施形態１１。Ｑ１が、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ１４、結合、アルキレン、またはアルケニレンである、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６７】
実施形態１２。Ｑ１がＣ１−アルキレンである、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６８】
実施形態１３。Ｒ２が水素またはアルキルである、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６９】
実施形態１４。Ｒ２がアルキルである、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４７０】
実施形態１５。Ｒ２がシクロアルキルである、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４７１】
実施形態１６。Ｒ１３が、アルキル、アルケニル、水素、またはハロゲンである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物。
【０４７２】
実施形態１７。Ｒ１３が水素である、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の化合物。
【０４７３】
実施形態１８。Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物。
【０４７４】
実施形態１９。Ｒ４が、アリールで置換されたアルキルである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
【０４７５】
実施形態２０。Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物。
【０４７６】
実施形態２１。Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に複素環を形成する（ここでこの複素環は、少なくとも１つの置換基によって置換されている）、実施形態１〜１７および２０のいずれか１つに記載の化合物。
【０４７７】
実施形態２２。Ｘ１が、Ｑ１に結合した炭素原子である、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４７８】
実施形態２３。ｍが１である、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の化合物。
【０４７９】
実施形態２４。化合物が次式のもの
【化２５７】
2019512465.tif 000320
である、実施形態１〜３、５、６、８〜１９、および２２〜２３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４８０】
実施形態２５。Ｒ１が、アルキル、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７である、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４８１】
実施形態２６。Ｒ１が、ＮＲ１６Ｒ１７で置換されたアルキルである、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の化合物。
【０４８２】
実施形態２７。化合物が次式のもの
【化２５８】
2019512465.tif 000321
である、実施形態１〜３、５、６、８〜１９、および２２〜２６のいずれか１つに記載の化合物。
【０４８３】
実施形態２８。各Ｒ１６およびＲ１７が独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の化合物。
【０４８４】
実施形態２９。Ｒ１６が水素またはアルキルである、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の化合物。
【０４８５】
実施形態３０。Ｒ１７が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、アルキルで置換されているかまたは置換されておらず、これらはそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、もしくはヒドロキシルで置換されているかまたは置換されていない、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の化合物。
【０４８６】
実施形態３１。Ｑ１が、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ１４、結合、アルキレン、またはアルケニレンである、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の化合物。
【０４８７】
実施形態３２。Ｑ１がＣ１−アルキレンである、実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４８８】
実施形態３３。Ｒ２が水素またはアルキルである、実施形態１〜３２のいずれか１つに記載の化合物。
【０４８９】
実施形態３４。Ｒ１３が、アルキル、アルケニル、水素、またはハロゲンである、実施形態１〜３３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４９０】
実施形態３５。Ｒ１３が水素である、実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４９１】
実施形態３６。Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または水素である、実施形態１〜１９および２２〜３５のいずれか１つに記載の化合物。
【０４９２】
実施形態３７。Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に環を形成する（ここでこの環は、置換されているかまたは置換されていない）、実施形態１〜３、５、６、８〜２３、２５、２６、および２８〜３６のいずれか１つに記載の化合物。
【０４９３】
実施形態３８。Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に複素環を形成する（ここでこの複素環は、少なくとも１つの置換基によって置換されている）、実施形態１〜３、５、６、８〜２３、２５、２６、および２８〜３７のいずれか１つに記載の化合物。
【０４９４】
実施形態３９。Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒に複素環を形成する（ここでこの複素環は、置換されているかまたは置換されていない複素環によって任意選択で置換されている）、実施形態１〜３、５、６、８〜２３、２５、２６、および２８〜３８のいずれか１つに記載の化合物。
【０４９５】
実施形態４０。化合物が次式
【化２５９】
2019512465.tif 000322
のものである、実施形態１〜３、５、６、８〜２３、２６、および２８〜３９のいずれか１つに記載の化合物。
【０４９６】
実施形態４１。次式の化合物
【化２６０】
2019512465.tif 000323
［式中、
−  各Ｑ１ａおよびＱ１ｂは、独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＲ１４’Ｒ１５’、Ｃ＝ＮＲ１４’、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または結合であり、
−  各Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６’Ｒ１７’、−ＯＲ１６’、−ＳＲ１６’、−ＮＲ１６’Ｒ１７’、−ＮＲ１６’Ｃ（Ｏ）Ｒ１６’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６’、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、−ＣＮ、−ＳｉＲ１６’Ｒ１７’Ｒ１８’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
−  各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、もしくはヘテロシクレン（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
−  各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、非存在、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９’Ｒ２０’、−ＳＯＲ１９’、−ＳＯ２Ｒ１９’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
−  各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１３ａ、およびＲ１３ｂは、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１’Ｒ２２’、−ＯＲ２１’、−ＳＲ２１’、−ＮＲ２１’Ｒ２２’、−ＮＲ２１’Ｃ（Ｏ）Ｒ２２’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
−  各Ｒ１９’およびＲ２０’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３’Ｒ２４’、−ＯＲ２３’、−ＳＲ２３’、−ＮＲ２３’Ｒ２４’、−ＮＲ２３’Ｃ（Ｏ）Ｒ２４’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３’、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
−  各Ｒ２１’およびＲ２２’は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
−  各Ｒ２３’およびＲ２４’は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素であり、
−  Ｌ１は、置換されていないかまたは置換されているメチレンであり、
−  Ｌ２は、リンカー部分である］、
またはその薬学的に許容される塩。
【０４９７】
実施形態４２。Ｌ２が、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはＣ（Ｏ）ＯＲａ（ここでＲａはアルキレンである）である、実施形態４１に記載の化合物。
【０４９８】
実施形態４３。実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。
【０４９９】
実施形態４４。薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、実施形態４３に記載の医薬組成物。
【０５００】
実施形態１０１。細胞におけるｐ５３変異体の活性を増加させる方法であって、この方法が、ｐ５３変異体に結合する治療有効量の化合物と細胞を接触させることを含み、この化合物が、ＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力を増加させる、方法。
【０５０１】
実施形態１０２。化合物が、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物である、実施形態１０１に記載の方法。
【０５０２】
実施形態１０３。細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、この方法が、ｐ５３変異体に結合する治療有効量の化合物と細胞を接触させることを含み、この化合物が、ＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力を増加させ、この細胞が、ｐ５３変異体を発現する、方法。
【０５０３】
実施形態１０４。化合物が、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物である、実施形態１０３に記載の方法。
【０５０４】
実施形態１０５。状態を処置する方法であって、この状態を処置することを必要とする対象に、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の治療有効量の化合物を投与することを含む、方法。
【０５０５】
実施形態１０６。ｐ５３変異体に対する化合物の結合が、ＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力を、この化合物の非存在下でＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力と比較して少なくとも約５０％増加させる、実施形態１０１〜１０４のいずれか１つに記載の方法。
【０５０６】
実施形態１０７。ｐ５３変異体がアミノ酸２２０に変異を有する、実施形態１０１〜１０４および１０６のいずれか１つに記載の方法。
【０５０７】
実施形態１０８。ｐ５３変異体がｐ５３  Ｙ２２０Ｃである、実施形態１０１〜１０４および１０６〜１０７のいずれか１つに記載の方法。
【０５０８】
実施形態１０９。化合物が、ｐ５３変異体のコンフォメーション変化を誘導する、実施形態１０１〜１０４および１０６〜１０８のいずれか１つに記載の方法。
【０５０９】
実施形態１１０。化合物が、野生型ｐ５３と比較してｐ５３変異体に優先的に結合する、実施形態１０１〜１０４および１０６〜１０９のいずれか１つに記載の方法。
【０５１０】
実施形態１１１。ｐ５３変異体に対する化合物の結合が、細胞のアポトーシスを誘導する、実施形態１０１〜１０４および１０６〜１１０のいずれか１つに記載の方法。
【０５１１】
実施形態１１２。ｐ５３変異体に対する化合物の結合が、細胞の細胞周期停止を誘導する、実施形態１０１〜１０４および１０６〜１１１のいずれか１つに記載の方法。
【０５１２】
実施形態１１３。治療有効量が約２０ｍｇ〜約２０００ｍｇである、実施形態１０１〜１１３のいずれか１つに記載の方法。
【０５１３】
実施形態１１４。状態ががんである、実施形態１０５に記載の方法。
【０５１４】
実施形態１１５。状態が卵巣がんである、実施形態１０５および１１４のいずれか１つに記載の方法。
【０５１５】
実施形態１１６。状態が乳がんである、実施形態１０５および１１４のいずれか１つに記載の方法。
【０５１６】
実施形態１１７。状態が肺がんである、実施形態１０５および１１４のいずれか１つに記載の方法。
【０５１７】
実施形態１１８。投与が経口である、実施形態１０５および１１３〜１１７のいずれか１つに記載の方法。
【０５１８】
実施形態１１９。投与が静脈内である、実施形態１０５および１１３〜１１１のいずれか１つに記載の方法。
【０５１９】
実施形態１２０。投与が皮下である、実施形態１０５および１１３〜１１１のいずれか１つに記載の方法。
【０５２０】
実施形態１２１。投与が局所である、実施形態１０５および１１３〜１１１のいずれか１つに記載の方法。
【０５２１】
実施形態１２２。対象がヒトである、実施形態１０５および１１３〜１２１のいずれか１つに記載の方法。
【０５２２】
実施形態１２３。状態を処置する方法であって、この方法が、この状態を処置することを必要とする対象に、対象におけるｐ５３変異体に結合する治療有効量の化合物を投与することを含み、ｐ５３変異体に対する化合物の結合が、ＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力を、化合物の非存在下でＤＮＡに結合するｐ５３変異体の能力と比較して少なくとも約５０％増加させる、方法。
【０５２３】
実施形態１２４。ｐ５３変異体がアミノ酸２２０に変異を有する、実施形態１２３に記載の方法。
【０５２４】
実施形態１２５。ｐ５３変異体がｐ５３  Ｙ２２０Ｃである、実施形態１２３〜１２４のいずれか１つに記載の方法。
【０５２５】
実施形態１２６。化合物が、ｐ５３変異体の生物学的に活性なコンフォメーションの安定性を、この化合物の非存在下におけるｐ５３変異体の生物学的に活性なコンフォメーションの安定性と比べて増加させる、実施形態１２３〜１２５のいずれか１つに記載の方法。
【０５２６】
実施形態１２７。化合物が、野生型ｐ５３と比較してｐ５３変異体に優先的に結合する、実施形態１２３〜１２６のいずれか１つに記載の方法。
【０５２７】
実施形態１２８。ｐ５３変異体に対する化合物の結合が、細胞のアポトーシスを誘導する、実施形態１２３〜１２７のいずれか１つに記載の方法。
【０５２８】
実施形態１２９。ｐ５３変異体に対する化合物の結合が、細胞の細胞周期停止を誘導する、実施形態１２３〜１２８のいずれか１つに記載の方法。
【０５２９】
実施形態１３０。治療有効量が約２０〜約２０００ｍｇである、実施形態１２３〜１２９のいずれか１つに記載の方法。
【０５３０】
実施形態１３１。状態ががんである、実施形態１２３〜１３０のいずれか１つに記載の方法。
【０５３１】
実施形態１３２。状態が卵巣がんである、実施形態１２３〜１３１のいずれか１つに記載の方法。
【０５３２】
実施形態１３３。状態が乳がんである、実施形態１２３〜１３１のいずれか１つに記載の方法。
【０５３３】
実施形態１３４。状態が肺がんである、実施形態１２３〜１３１のいずれか１つに記載の方法。
【０５３４】
実施形態１３５。投与が経口である、実施形態１２３〜１３４のいずれか１つに記載の方法。
【０５３５】
実施形態１３６。投与が静脈内である、実施形態１２３〜１３４のいずれか１つに記載の方法。
【０５３６】
実施形態１３７。投与が皮下である、実施形態１２３〜１３４のいずれか１つに記載の方法。
【０５３７】
実施形態１３８。投与が局所である、実施形態１２３〜１３４のいずれか１つに記載の方法。
【０５３８】
実施形態１３９。対象がヒトである、実施形態１２３〜１３８のいずれか１つに記載の方法。
【０５３９】
実施形態２０１。ＤＮＡに結合する変異体ｐ５３を活性化させる化合物の能力を判定する方法であって、
ａ）試験チャンバ内で、タグ付き変異体ｐ５３部分、およびタグに対する蛍光エネルギーアクセプターにコンジュゲートされた抗体と、化合物を接触させることと、
ｂ）試験チャンバ内で、ビオチン標識ＤＮＡおよび蛍光エネルギードナーにコンジュゲートされたストレプトアビジンと、タグ付き変異体ｐ５３部分を接触させることと、
ｃ）蛍光共鳴エネルギー移動を促進する光を試験チャンバに照射することと、
ｄ）蛍光共鳴エネルギー移動に基づいて化合物のＳＣ１５０値を決定することと、
ｅ）化合物のＳＣ１５０値を対照試料のものと比較することであって、対照試料がこの化合物を含まない、比較することと、
ｆ）化合物の存在下におけるタンパク質ＤＮＡ結合の活性化レベルを決定することと
を含む、方法。
【０５４０】
実施形態２０２。タグ付き変異体ｐ５３がＨｉｓタグ付きである、実施形態２０１に記載の方法。
【０５４１】
実施形態２０３。タグ付き変異体ｐ５３がＹ２２０Ｃ変異を含む、実施形態２０１〜２０２のいずれか１つに記載の方法。
【０５４２】
実施形態２０４。タグ付き変異体ｐ５３が野生型ｐ５３のアミノ酸９４〜３１２を含む、実施形態２０１〜２０３のいずれか１つに記載の方法。
【０５４３】
実施形態２０５。蛍光エネルギーアクセプターがアロフィコシアニン（ＡＰＣ）である、実施形態２０１〜２０４のいずれか１つに記載の方法。
【０５４４】
実施形態２０６。ＤＮＡが配列番号２のＤＮＡ二重鎖である、実施形態２０１〜２０５のいずれか１つに記載の方法。
【０５４５】
実施形態２０７。前記方法がホモジニアス時間分解アッセイである、実施形態２０１〜２０６のいずれか１つに記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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