(57)【要約】  本発明は、シナプス接続性の治療的な改善、ならびに／または記憶および／もしくは認知機能の治療的な支持を必要とするヒト対象において、当該改善ならびに／または支持をするための製品の製造における、治療有効量の、（ａ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５、ＤＰＡ）の少なくとも１つ、もしくはそれらのエステル、または（ｂ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉｉ）ウリジンおよびシチジンの１つ以上、もしくはそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステル、または（ｃ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組合せの使用であって、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）は、任意に、ビタミンＥをさらに含む、使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シナプス接続性の治療的な改善、ならびに／または記憶および／もしくは認知機能の治療的な支持を必要とするヒト対象において、当該改善ならびに／または支持をするための製品の製造における、治療有効量の、（ａ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５、ＤＰＡ）の少なくとも１つ、もしくはそれらのエステル、または（ｂ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉｉ）ウリジンおよびシチジンの１つ以上、もしくはそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステル、または（ｃ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組合せの使用であって、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）は、任意に、ビタミンＥをさらに含む、使用。
【請求項２】
シナプス接続性の治療的な改善、ならびに／または記憶および／もしくは認知機能の治療的な支持を必要とする対象が、認知および／または記憶機能の機能障害の増加したリスクを有する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記対象は、脳萎縮を患っており、かつ／または神経変性疾患のリスクを有する、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記製品は、ビタミンＢ６および／またはビタミンＢ１２を、それらの機能的等価物を含めて治療量で含む、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。
【請求項５】
ＤＨＡは、前記製品の１００ｇまたは１日当たり少なくとも０．５ｇ、好ましくは前記製品の１００ｇまたは１日当たり０．５〜５ｇの量で投与される、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。
【請求項６】
ウリジンは、ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンホスフェート、ヌクレオベースウラシルおよびアシル化ウリジン誘導体の累積量として、前記製品の１００ｇ当たりまたは１日当たり、０．１〜５ｇ、好ましくは０．２〜２．５ｇ、より好ましくは０．２５〜１ｇの量で投与される、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。
【請求項７】
セレンは、組成物の１００ｇ当たりまたは１日当たり、０．０１〜０．５ｍｇ、好ましくは０．０２〜０．１ｍｇの量で投与される、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。
【請求項８】
ビタミンＣは、組成物の１００ｇ当たりまたは１日当たり、２０〜１０００ｍｇ、特に３０〜５００ｍｇの範囲、より特定すると５０〜１５０ｍｇの範囲の量で投与される、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。
【請求項９】
記憶および／または認知機能の治療的な改善を必要とするヒト対象において使用するための組成物であって、前記組成物は、（ａ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５、ＤＰＡ）の少なくとも１つ、もしくはそれらのエステル、または（ｂ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉｉ）ウリジンおよびシチジンの１つ以上、もしくはそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステル、または（ｃ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組合せを含み、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）は、任意に、ビタミンＥをさらに含む、組成物。
【請求項１０】
ヒト対象における記憶機能および／または認知機能の治療的な改善において使用するための、有効量の、（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５、ＤＰＡ）の少なくとも１つ、もしくはそれらのエステル、または（ｂ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉｉ）ウリジンおよびシチジンの１つ以上、もしくはそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステル、または（ｃ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組合せの組合せであって、前記組合せは、任意に、ビタミンＥをさらに含む、組合せ。
【請求項１１】
記憶機能および／または認知機能を（非治療的に）改善することを必要とする健常なヒト対象において、当該改善をするための方法であって、前記方法は、（ａ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５、ＤＰＡ）の少なくとも１つ、もしくはそれらのエステル、または（ｂ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉｉ）ウリジンおよびシチジンの１つ以上、もしくはそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステル、または（ｃ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組合せを前記対象に投与することを含み、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）は、任意に、ビタミンＥをさらに含む、方法。
【請求項１２】
記憶および／または認知機能の改善を必要とする対象が、認知および／または記憶機能の機能障害の増加したリスクを有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ビタミンＣは、組成物の１００ｇ当たりまたは１日当たり、２０〜１０００ｍｇ、特に３０〜５００ｍｇの範囲、より特定すると５０〜１５０ｍｇの範囲の量で投与される、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
ウリジンは、ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンホスフェート、ヌクレオベースウラシルおよびアシル化ウリジン誘導体の累積量として、製品の１００ｇ当たりまたは１日当たり、０．１〜５ｇ、好ましくは０．２〜２．５ｇ、より好ましくは０．２５〜１ｇの量で投与される、請求項１１から１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
セレンは、組成物の１００ｇ当たりまたは１日当たり、０．０１〜０．５ｍｇ、好ましくは０．０２〜０．１ｍｇの量で投与される、請求項１１から１４の何れか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景の説明】
【０００１】
本発明は、医療栄養学の分野に属し、より特定すると、記憶および／もしくは認知機能の支持、シナプス接続性の改善もしくは保存、ならびに／または脳ネットワーク組織の改善もしくは保存を必要とする対象において使用するための組成物であって、組成物は、特に成人、好ましくは高齢者において使用するためのものであって、脳萎縮または脳収縮の治療もしくは予防、またはそのリスクの低減において使用するための組成物に関する。
【０００２】
脳は、可塑的な器官である。出生前と出生後の両方において、脳は急速な変化を経験し、脳の接続が形成される。一生を通じて、脳はその可塑性を保持し、結果として、新しい神経突起およびシナプスが絶えず形成される。経験に応答して記憶が保存される海馬は、脳の継続的な適応および発達にとって典型的なものである。
【０００３】
他方で、脳萎縮は、加齢脳の特色であるだけでなく、脳に影響を及ぼす多くの疾患に共通する特色でもあり、萎縮のパターンおよび進行速度は、関与する疾患に依存する。脳萎縮または大脳萎縮（cerebral atrophy）は、ニューロンおよび中間の接続の喪失として説明することができ、脳体積の収縮を引き起こす。萎縮は、脳のすべてが収縮していることを意味する全般性である場合があり、または脳の限定された領域のみに対して影響を及ぼし、その脳の領域が制御する機能の低下をもたらす、局所的である場合もある。有意な脳萎縮の症状としては、他に認知症、てんかん発作（seizure）および失語症としても公知である、複数の認知機能に関与する進行性の認知および／または記憶機能障害が挙げられる。これは、言語の理解もしくは生成、またはそれら両方の分裂である。
【０００４】
ある程度の大脳の収縮は、加齢とともに自然に発生する。脳が成長を完了し、２５歳頃にその最大質量に達した後、一生のうち１０年毎に徐々に質量を失う。しかし、その喪失速度は、脳体積の約０．５〜１％が毎年失われる６０歳になるまでは、比較的小さい。７５歳までに、脳は、２５歳のときよりも平均で１５％小さくなる。記憶に関与する海馬のように、脳の一部の領域は、他の領域よりも収縮する場合がある。
【０００５】
アルツハイマー患者における栄養物の改善に関する研究は、介入群における認知神経科学的転帰の改善を示しているが、栄養摂取量の増加が、健常な対象、または脳萎縮を患い、認知および／もしくは記憶機能の機能障害のリスクを有する対象において脳萎縮を予防または減速させ得るかどうかについては、十分に研究されていない。
【０００６】
食事および栄養学的介入が、記憶および／または認知機能の改善および支持を必要とする対象において役立つかどうかについて、さらに調査することの必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明者らによって、ヒト対象に対して、（ａ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５、ＤＰＡ）の少なくとも１つ、もしくはそれらのエステル、または（ｂ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉｉ）ウリジンおよびシチジンの１つ以上、もしくはそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステル、または（ｃ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組合せを含む、組合せまたは製品であって、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）は、任意に、ビタミンＥと組み合わされる、組合せまたは製品を投与すると、対象の脳における機能的シナプス接続性を改善および／または保存することができ、本発明の組成物を使用することで、脳ネットワーク組織を保存または改善することができ、特に、必要とする対象、特に健常な高齢者および脳萎縮を有する対象における記憶および／または認知機能を支持することができることが観察された。
【０００８】
したがって、本発明は、シナプス接続性の改善、脳萎縮の予防／治療またはそのリスクの低減、ならびに記憶および／または認知機能の改善、好ましくは少なくとも脳萎縮の予防または治療または低減を必要とする対象における治療上の使用のための、（ｉ）および（ｉｉ）、または（ｉ）および（ｉｉｉ）、または（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組合せに関する。治療有効量の、（ｉ）および（ｉｉ）、または（ｉ）および（ｉｉｉ）、または（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）が、前記ヒト対象に対して投与される組成物の一部であることが好ましい。本発明はまた、シナプス接続性を改善する、脳萎縮を予防する、ならびに記憶および／または認知機能を改善するための（治療上の）方法であって、前記方法は、（治療）有効量の、（ｉ）および（ｉｉ）、または（ｉ）および（ｉｉｉ）、または（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を前記ヒト対象、好ましくは健常な対象に対して投与することを含む、方法にも関する。また、本発明は、脳萎縮の疑いがあるまたはそれが確認されたヒト対象、ならびに神経変性および神経変性疾患のリスクを有する対象における治療上の使用のための組成物または医薬（すなわち、製品）の製造における、治療量の、（ｉ）および（ｉｉ）、または（ｉ）および（ｉｉｉ）、または（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の使用にも関する。
【０００９】
本発明はまた、健常な成人、好ましくは高齢者において記憶機能および／または認知機能を支持するための非治療的方法にも関する。本発明は、亜臨床的な脳萎縮を有する、５５歳以降、好ましくは６０歳以降の高齢者において特に有用である。
【００１０】
本発明者らは驚くべきことに、臨床研究を通じて、（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびにウリジンおよびシチジンの１つ以上、もしくはそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステル、（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５、ＤＰＡ）の少なくとも１つ、もしくはそれらのエステル、ならびに（ｉｉｉ）ウリジンおよびシチジンの１つ以上、もしくはそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステルを含有する組成物を、任意にビタミンＥと組み合わせて投与することによって、脳萎縮を有する患者における記憶および認知機能における有意な改善と、２０以上（すなわち、２０〜３０）のミニメンタルステート試験スコア（ＭＭＳＥ）とが示されたことを見出した。海馬体積の喪失における低下は、本発明による組成物で治療された対象において決定された。コンプライアンスおよび耐容性は非常に高く、副作用は比較的低かった。臨床研究の結果は、実施例のセクションに要約している。また、健常なラットにおけるインビボ実験は、本発明による組成物の投与が、シナプス形成の増加をもたらすことを示している。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ】図１Ａは、対照治療または本発明による組成物を用いた栄養補給に無作為化された、脳萎縮を有する対象群の、ｃｍ３単位での、海馬総体積における経時的変化を示している。海馬（左および右）萎縮の有意な減速が、活性組成物を受容した群において観察された。
【図１Ｂ】図１Ｂは、対照治療または本発明による組成物を用いた栄養補給に無作為化された、脳萎縮を有する対象群における、ｃｍ３単位での、脳総体積における経時的変化を示している。脳萎縮の減速が、活性組成物を受容した群において観察された。
【図２】図２は、対照治療または本発明による組成物を用いた栄養補給に無作為化された、脳萎縮を有する対象群における、認知機能の経時的変化を示している。認知機能喪失の低下という、臨床的に関連した傾向が、本発明による活性組成物を受容した群において観察されている。図２Ａは、すべての無作為化された対象の結果を示しており、図２Ｂは、パープロトコール集団の結果を示している。
【図３】図３は、対照治療または本発明による組成物を用いた栄養補給に無作為化された、脳萎縮を有する同じ対象群における、記憶機能の経時的変化を示している。記憶機能における低下の減速が、活性組成物を受容した群において観察された。図３Ａは、すべての無作為化された対象の結果を示しており、図３Ｂは、パープロトコール集団の結果を示している。
【図４】図４は、ＤＨＡ、ウリジン、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびセレンの組合せが、インビトロのＰＣ１２細胞の神経突起成長（ニューロン当たりの神経突起の全長として測定した）を有意に（ｐ＜０．０００１）改善したことを示している。
【００１２】
好ましい態様のリスト
１．シナプス接続性の治療的な改善、ならびに／または記憶および／もしくは認知機能の治療的な支持を必要とするヒト対象において、当該改善ならびに／または支持をするための製品の製造における、治療有効量の、（ａ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５、ＤＰＡ）の少なくとも１つ、もしくはそれらのエステル、または（ｂ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉｉ）ウリジンおよびシチジンの１つ以上、もしくはそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステル、または（ｃ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組合せの使用であって、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）は、任意に、ビタミンＥをさらに含む、使用。
【００１３】
２．シナプス接続性の治療的な改善、ならびに／または記憶および／もしくは認知機能の治療的な支持を必要とする対象が、認知および／または記憶機能の機能障害の増加したリスクを有する、態様１に記載の使用。
【００１４】
３．対象は、脳萎縮を患っており、かつ／または神経変性疾患のリスクを有する、態様１および２に記載の使用。
【００１５】
４．製品は、ビタミンＢ６および／またはビタミンＢ１２を、それらの機能的等価物を含めて治療量で含む、先行する請求項の何れか一項に記載の使用。
【００１６】
５．ＤＨＡは、前記製品の１００ｇまたは１日当たり少なくとも０．５ｇ、好ましくは前記製品の１００ｇまたは１日当たり０．５〜５ｇの量で投与される、先行する態様の何れか１つに記載の使用。
【００１７】
６．ウリジンは、ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンホスフェート、ヌクレオベースウラシルおよびアシル化ウリジン誘導体の累積量として、製品の１００ｇ当たりまたは１日当たり、０．１〜５ｇ、好ましくは０．２〜２．５ｇ、より好ましくは０．２５〜１ｇの量で投与される、先行する態様の何れかに記載の使用。
【００１８】
７．セレンは、組成物の１００ｇ当たりまたは１日当たり、０．０１〜０．５ｍｇ、好ましくは０．０２〜０．１ｍｇの量で投与される、先行する態様の何れかに記載の使用。
【００１９】
８．ビタミンＣは、組成物の１００ｇ当たりまたは１日当たり、２０〜１０００ｍｇ、特に３０〜５００ｍｇの範囲、より特定すると５０〜１５０ｍｇの範囲の量で投与される、先行する態様の何れかに記載の使用。
【００２０】
９．記憶および／または認知機能の治療的な改善を必要とするヒト対象において使用するための組成物であって、前記組成物は、（ａ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５、ＤＰＡ）の少なくとも１つ、もしくはそれらのエステル、または（ｂ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉｉ）ウリジンおよびシチジンの１つ以上、もしくはそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステル、または（ｃ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組合せを含み、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）は、任意に、ビタミンＥをさらに含む、組成物。
【００２１】
１０．ヒト対象における記憶機能および／または認知機能の治療的な改善において使用するための、有効量の、（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５、ＤＰＡ）の少なくとも１つ、もしくはそれらのエステル、または（ｂ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉｉ）ウリジンおよびシチジンの１つ以上、もしくはそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステル、または（ｃ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組合せの組合せであって、前記組合せは、任意に、ビタミンＥをさらに含む、組合せ。
【００２２】
１１．記憶機能および／または認知機能を（非治療的に）改善することを必要とする健常なヒト対象において、当該改善をするための方法であって、前記方法は、（ａ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５、ＤＰＡ）の少なくとも１つ、もしくはそれらのエステル、または（ｂ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉｉ）ウリジンおよびシチジンの１つ以上、もしくはそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステル、または（ｃ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組合せを前記対象に投与することを含み、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）は、任意に、ビタミンＥをさらに含む、方法。
【００２３】
１２．記憶および／または認知機能の改善を必要とする対象が、認知および／または記憶機能の機能障害の増加したリスクを有する、態様１１に記載の方法。
【００２４】
１３．ビタミンＣは、組成物１００ｇ当たりまたは１日当たり、２０〜１０００ｍｇ、特に３０〜５００ｍｇの範囲、より特定すると５０〜１５０ｍｇの範囲の量で投与される、態様１１および１２に記載の方法。
【００２５】
１４．ウリジンは、ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンホスフェート、ヌクレオベースウラシルおよびアシル化ウリジン誘導体の累積量として、製品の１００ｇ当たりまたは１日当たり、０．１〜５ｇ、好ましくは０．２〜２．５ｇ、より好ましくは０．２５〜１ｇの量で投与される、態様１１から１３の何れかに記載の方法。
【００２６】
１５．セレンは、組成物の１００ｇ当たりまたは１日当たり、０．０１〜０．５ｍｇ、好ましくは０．０２〜０．１ｍｇの量で投与される、態様１１から１４の何れかに記載の方法。
【００２７】
１６．ＤＨＡは、製品の１００ｇ当たりまたは１日当たり、少なくとも０．５ｇ、好ましくは１００ｇ当たり０．５〜５ｇの量で投与される、態様１１から１５の何れかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【００２８】
本出願全体を通して、以下の専門用語および略語が使用され得る。
【００２９】
大脳萎縮の脳萎縮は、脳体積の漸進的な喪失およびシナプス接続性の喪失によって特徴付けられる。加齢プロセスにおいて、脳は収縮する。脳萎縮の度合いは概して、ＭＲＩを使用して決定され、脳および特定の脳領域の体積が決定される。海馬萎縮は、海馬が位置する内側側頭脳領域における萎縮を指す。海馬萎縮は通常、陳述、エピソード、空間および文脈の記憶のパフォーマンスにおける欠陥を伴い、海馬のサイズと記憶機能のパフォーマンスとの間には、確かな関係性が存在する。海馬萎縮は、海馬硬化症（ＨＳ）とアルツハイマー病（ＡＤ）の両方にとって重要な特色である。
【００３０】
高齢者とは、年齢が好ましくは５５歳を超える、好ましくは６０歳を超えるヒト対象のことである。
【００３１】
シナプス接続性とは、異なるニューロン間に形成され、前記ニューロン間のシグナル伝達を可能にする接続のことを指す。シナプスは、記憶の形成においてある役割を果たす。シナプス形成とは、新しいシナプスおよびシナプス接続の形成のことである。
【００３２】
いくつかの疾患が、脳萎縮の発達と因果関係がある。萎縮は、アルツハイマー病、脳性麻痺、老人性認知症、前頭側頭型認知症および血管性認知症、ピック病、ハンチントン病、ならびにニューロンにおける毒性レベルのタンパク質の蓄積を引き起こす他の遺伝性障害、パーキンソン病、ならびに栄養失調によって引き起こされたり、またはこれらと関連する場合がある。それらの態様においては、本発明は、前述の障害、特にアルツハイマー病、脳性麻痺、老人性認知症、前頭側頭型認知症および血管性認知症、ピック病、ハンチントン病、ならびにパーキンソン病を患っているヒト対象の脳萎縮の（予防的）治療に関する。
【００３３】
内側側頭葉萎縮（ＭＴＡ）スコアとは、前脳橋（anterior pons）のレベルでの海馬を通じて、コロナルＴ１ｗ  ＭＲＩ画像において決定される視覚的スコアのことを指し、以下の３つの特色：１）脈絡膜裂の幅、２）側脳室の下角の幅、および３）海馬の高さについて評価する。これにより、脈絡膜裂の広域化、下角の拡大、および海馬の萎縮の程度に応じて、０〜４のスコアがもたらされ、年齢が７５歳未満の人々においては、２以上のスコアは異常とみなされる。
【００３４】
「記憶機能」という用語は、対象に、もはや存在しない情報を回復させることを可能とする能力のセットを説明するものである。記憶とは、対象の認知機能の一部である。特に、記憶は、情報を保存、保持および思い出す、生命体の知能のことである。調査することができる記憶現象としては、（１）知識（何を覚えるべきか）、（２）理解（それが何を意味しているか）、（３）文脈／機能（なぜ覚えるべきか）、および（４）方策（どのように覚えるか）が挙げられる。記憶とは、複合的な心理過程であり、単一の記憶ドメイン過程から独立するものではない。記憶は、感覚記憶、聴覚記憶および視覚記憶を含めた、いくつかの他の認知ドメインに関連する。
【００３５】
認知機能とは、知識を得て、思考、経験および感覚を通じて理解する心的作用または過程のことを指す。認知には、知識、注意、記憶および作業記憶、判断、評価、推論、意思決定、理解、および言語の生成などの過程が包含される。
【００３６】
ミニメンタルステート試験（ＭＭＳＥ）とは、アルツハイマー病の診断および長期的な評価などにおいて、認知機能障害を測定するための３０ポイントのアンケートのことを指す。（３０ポイント中）２４ポイント以上の任意のスコアが、正常な認知を示す。これ未満では、スコアは、重度（９ポイント以下）、中等度（１０〜１８ポイント）、または軽度（１９〜２３ポイント）の認知機能障害を示し得る。生スコアは、学業成績および年齢に関して補正されてもよい。
【００３７】
ＮＴＢ試験は、神経心理学的試験バッテリー（Neuropsychological Test Battery）を指し、これは、いくつかの検証された認知試験の組合せを含み、認知分野における対象のパフォーマンスの尺度が得られる。ＮＴＢ試験を使用して、記憶機能および認知機能を評価した。
【００３８】
本発明の一側面においては、本発明は、１つ以上の薬学的に許容される担体材料を含む医薬製品として使用することができる、組成物、または（ｉ）および（ｉｉ）、もしくは（ｉ）および（ｉｉｉ）、もしくは（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の組合せに関する。何れの場合においても、組成物または組合せは、ビタミンＥをさらに含んでもよい。
【００３９】
本発明の好ましい側面において、（ｉ）および（ｉｉ）、または（ｉ）および（ｉｉｉ）、または（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は、栄養製品として、たとえば、栄養補給製品として、たとえば、普通食への添加物として、普通食に追加する増強剤として、または完全な栄養物として使用される、組成物の一部である。栄養製品は、好ましくは、脂肪、タンパク質、および炭水化物の群から選択される少なくとも１つの構成要素を含む。これは、好ましくは、３０〜６０エネルギー％（en%）の炭水化物、３０〜６０エネルギー％の脂肪、および１〜２０エネルギー％のタンパク質を含む。栄養製品は、特に、タンパク質、脂肪、消化可能な炭水化物、および食物繊維の存在下において、組成物が投与される対象に、栄養物を提供する栄養素の存在により、医薬製品とは異なることが理解される。これは、好ましくは、特別医療目的用食品の要件を満たす、好ましくは、ＥＣのｄｉｒｅｃｔｉｖｅ  ＦＳＭＰ  １９９９／２１／ＥＣに従う組成物であり、これは参照により本明細書に組み込まれる。これは、さらに、ミネラル、ビタミン、有機酸、および香味剤などの成分をさらに含有してもよい。
【００４０】
本発明の第１の側面は、脳萎縮を有し、神経変性疾患のリスクを有する可能性があるヒト対象の記憶機能および／または認知機能の治療的な改善であって、
（ａ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５、ＤＰＡ）の少なくとも１つ、もしくはそれらのエステル、または
（ｂ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉｉ）ウリジンおよびシチジンの１つ以上、もしくはそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステル、または
（ｃ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組合せを前記対象に与えることによる、
（ａ）、（ｂ）または（ｃ）は、任意に、ビタミンＥと組み合わせて使用される、改善を提供する。構成要素は、好ましくは、治療有効量で提供される。
【００４１】
本発明の別の側面は、健常な状態にある、必要とするヒト対象、好ましくは成人、より好ましくは高齢者の記憶機能および／または認知機能の非治療的な改善であって、
（ａ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５、ＤＰＡ）の少なくとも１つ、もしくはそれらのエステル、または
（ｂ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉｉ）ウリジンおよびシチジンの１つ以上、もしくはそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステル、または
（ｃ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組合せを前記対象に与えることによる、
（ａ）、（ｂ）または（ｃ）は、任意に、ビタミンＥと組み合わせて使用される、非治療的な改善を提供する。
【００４２】
本発明は、好ましくは、そのような健常な個体の記憶および／または認知機能の支持において使用するためのものである。
【００４３】
好ましい態様においては、本発明の方法は、対象、特に、脳萎縮を有する対象、特に、神経変性疾患のリスクを有する脳萎縮を有する対象の認知および／または記憶機能不全を治療的に治療または予防する、好ましくは、認知および／または記憶機能における低下または機能障害を治療または予防する方法である。予防的治療には、認知および／または記憶機能における低下または機能障害の発生のリスクを低減することが含まれる。本発明の態様においては、脳萎縮を有する対象は、前駆アルツハイマー病のリスクを有するかまたはそれを患っている可能性がある。対象は、高齢者であってもよい。
【００４４】
対象は、ヒト対象、好ましくは成人、より好ましくは高齢者、好ましくは年齢が少なくとも５５歳である。好ましくは、対象は、２４以上、特に２６以上、より特定すると２７以上のミニメンタルステート試験（ＭＭＳＥ）スコアを有する。
【００４５】
さらに別の好ましい態様においては、本発明の方法は、必要とする対象において認知および／もしくは記憶機能を支持し、かつ／またはシナプス接続性を改善する（非治療的）方法であり、本方法は、脳が発達しているヒト対象に特に有用である。
【００４６】
さらに別の好ましい態様においては、本発明の方法は、必要とする対象において認知および／もしくは記憶機能を支持し、かつ／またはシナプス接合性を改善する方法であり、記憶および／または認知機能障害のリスクを有する脳萎縮を有する対象に特に有用である。
【００４７】
有効量の本発明による組成物は、記憶および／または認知機能の改善をもたらす。なおもさらなる態様においては、有効量の本発明による組成物は、必要とする前記対象においてシナプス形成の増加をもたらし、より好ましくは脳体積および海馬体積における生理学的増加をもたらす。
【００４８】
さらに別の好ましい態様においては、本発明による使用のための方法および組成物は、健常な対象、より好ましくは高齢者に特に有用である。有効量の組成物は、前記対象において使用するためのものである。
【００４９】
一態様においては、「予防すること」は、認知および／または記憶機能における降下が、本発明による組成物を使用することで、同じ状態を患っているが本発明の組成物を与えていない対照の治療ナイーブ対象群と比較してより低いことを意味することが意図される。
【００５０】
本発明の一態様によれば、組成物は、栄養製品または栄養補給製品として提供される。本発明の製品は、経口投与が意図される経腸組成物である。それは、好ましくは、液体形態で投与される。一態様においては、食品製品は、１００ｍｌ当たり５０〜２５０ｋｃａｌ、より好ましくは１００ｍｌ当たり７５〜１２５ｋｃａｌを含有する液体組成物である。
【００５１】
好ましくは、組成物は、少なくとも１２週間、好ましくは少なくとも２６週間、より好ましくは少なくとも１年間、または少なくとも２年間の期間、１日当たり少なくとも１回、患者に経腸投与される。
【００５２】
本発明の方法または使用は、（治療）有効量の、前述の成分（ｉ）〜（ｉｉ）または（ｉ）〜（ｉｉｉ）または（ｉ）〜（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を含む組成物を、上記に概説されるように、必要とする対象に投与することを含む。予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防的（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）側面には、記憶および認知機能障害の発生のリスクを低減することが含まれる。
【００５３】
ω−３  ＬＣ−ＰＵＦＡ
本発明の方法、組成物または組合せは、（治療）有効量の、ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５  ω−３、ＤＰＡ）からなる群から選択される少なくとも１つのオメガ−３長鎖多価不飽和脂肪酸（ＬＣ  ＰＵＦＡ、１８個以上の炭素原子の鎖長を有する）、好ましくはＤＨＡおよびＥＰＡのうちの少なくとも１つを含む。好ましくは、本発明の組成物または組合せは、少なくともＤＨＡ、より好ましくはＤＨＡおよびＥＰＡを含有する。ＥＰＡは、ＤＰＡ（ω−３）に変換され、続く脳内でのＤＰＡからＤＨＡへの変換を増加させる。したがって、本発明の組成物または組合せは、好ましくは、インビボでのＤＨＡ形成をさらに刺激するために、有意な量のＥＰＡもまた含有する。
【００５４】
ＬＣＰＵＦＡ（ＤＨＡ、ＥＰＡおよび／またはＤＰＡ）は、好ましくは、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、遊離脂肪酸、またはそれらの塩もしくはエステル、リン脂質、リゾリン脂質、グリセロールエーテル、リポタンパク質、セラミド、糖脂質もしくはこれらの組合せとして提供される。好ましくは、本発明の組成物または組合せは、少なくとも、トリグリセリド形態のＤＨＡを含む。好適なω−３  ＬＣＰＵＦＡおよび／またはＤＨＡ源としては、マグロ油、（他の）魚油、ＤＨＡリッチアルキルエステル、藻類油、卵黄、またはω−３  ＬＣＰＵＦＡが富化されたリン脂質、たとえば、ホスファチジルセリン−ＤＨＡが挙げられる。好ましくは、本発明による組成物または組合せは、オメガ−３  ＬＣＰＵＦＡを提供する魚油を含む。別の特に好適なオメガ−３  ＬＣＰＵＦＡ源は、藻類油である。
【００５５】
ＥＰＡ、ＤＨＡ、および／またはＥＰＡが存在する場合、ＤＨＡ＋ＥＰＡ＋ＤＰＡを合わせた合計１日投薬量は、組成物の１００ｇ当たり０．２５〜５ｇ、好ましくは０．５〜５ｇ、より好ましくは０．７５〜２．５ｇの範囲、または１日投薬量に関して、１日当たり０．２５〜５ｇ、好ましくは０．５〜５ｇ、より好ましくは０．７５〜２．５ｇの範囲である。好ましい態様においては、これらの量は、ＤＨＡおよびＥＰＡが存在する場合のそれらの総合計に基づく。ＤＨＡは、好ましくは、治療量、好ましくは組成物の１００ｇ当たり少なくとも０．５ｇ、より好ましくは１００ｇ当たり０．５〜５ｇ、最も好ましくは１００ｇ当たり０．７５〜２ｇの量で、または１日投薬量という点では、１００ｇ当たり少なくとも０．５ｇ、より好ましくは１００ｇ当たり０．５〜５ｇ、最も好ましくは１日当たり０．７５〜２ｇの範囲で投与される。
【００５６】
組成物、組合せ、または方法に関して、組成物における総脂肪酸中のω−３  ＬＣＰＵＦＡ（より好ましくはＤＨＡ＋ＥＰＡ＋ＤＰＡ、最も好ましくはＤＨＡ＋ＥＰＡ）の比率は、総脂肪酸の、好ましくは５〜９５重量％、より好ましくは１０〜８０重量％、最も好ましくは１５〜７０重量％、さらにより好ましくは２０〜６０重量％である。本発明の組成物または組合せは、好ましくは総脂肪酸に基づいて５〜９５重量％のＤＨＡ、好ましくは総脂肪酸に基づいて１０〜７５重量％のＤＨＡ、より好ましくは組成物または組合せの総脂肪酸に基づいて１０〜６０重量％、さらにより好ましくは１０〜５０重量％、より好ましくは１０〜４０重量％、特に少なくとも２０重量％のＤＨＡを含む。本発明の組成物または組合せは、好ましくは総脂肪酸に基づいて５〜９５重量％のＥＰＡ、好ましくは組成物または組合せの総脂肪酸に基づいて５〜７５重量％、さらにより好ましくは５〜５０重量％、より好ましくは５〜２５重量％、最も好ましくは５〜１５重量％のＥＰＡを含む。
【００５７】
本発明の方法、組合せまたは組成物において、ＤＨＡ対ＥＰＡの重量比は、好ましくは１超、より好ましくは２：１〜１０：１、より好ましくは２：１〜５：１である。比は、最適な有効性を確保し、同時に低体積の製剤を維持するために、ＤＨＡとその前駆体との間のバランスを考慮し、それを最適化するものである。
【００５８】
アラキドン酸（ＡＡ）が存在するかまたは投与される場合、それは、本発明の組成物、組合せまたは方法におけるＤＨＡ／ＡＡ重量比に関して表される、少なくとも５、好ましくは少なくとも６という非常に低い量のＡＡに関する。ＡＡが投与される場合、それは、好ましくは、液体製剤１００ｍｌ当たり５ｇ未満、および／または組成物もしくは組合せの乾燥重量１００ｇ当たり３００ｍｇ未満となる。
【００５９】
ウリジン、シチジンおよび／またはそれらの等価物
本発明による方法、組合せおよび組成物は、（治療）有効量の、ウリジン、シチジンのうちの１つ以上および／または等価物を含み、その等価物は塩、ホスフェート、アシル誘導体および／もしくはエステルを含む。方法、組合せおよび組成物は、好ましくは、少なくとも１つのウリジン、またはウリジン（すなわち、リボシルウラシル）、デオキシウリジン（デオキシリボシルウラシル）、ウリジンホスフェート（ＵＭＰ、ｄＵＭＰ、ＵＤＰ、ＵＴＰ）、ヌクレオベースウラシルおよびアシル化ウリジン誘導体からなる群から選択されるその等価物を含む。一態様において、シチジン、ＣＭＰ、シチコリン（ＣＤＰ−コリン）が、ウリジン（等価物）に加えて、またはその代わりに、適用されてもよい。好ましくは、本発明により投与される組成物または組合せは、ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンホスフェート、ウラシル、およびアシル化ウリジンからなる群から選択されるウリジン源を含む。
【００６０】
好ましくは、本発明による方法、組合せおよび組成物は、ウリジンモノホスフェート（ＵＭＰ）、ウリジンジホスフェート（ＵＤＰ）およびウリジントリホスフェート（ＵＴＰ）からなる群から選択されるウリジンホスフェート、ならびに／またはシチジンホスフェート（ＣＭＰ、ＣＤＰ、ＣＴＰ、好ましくはＣＭＰ）を含む。好ましい態様において、組成物または組合せは、前述のウリジンホスフェートのうちの少なくとも１つを含む。最も好ましくは、本発明の組成物または組合せはＵＭＰを含むが、これは、ＵＭＰが身体によって最も効率的に取り込まれるためである。したがって、本発明の方法、組合せおよび組成物にＵＭＰを含めることにより、最も低い投薬量における高い効率性もしくは有効性および／または対象への低体積の投与が可能となる。好ましくは、本発明の方法、組合せおよび組成物におけるウリジンの少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも７５重量％、最も好ましくは少なくとも９５重量％が、ＵＭＰによって提供される。投与される用量は、ＵＭＰとして与えられる。ウラシル源の量は、ＵＭＰ量（分子量３２４ダルトン）に対するモル当量をとることで計算することができる。
【００６１】
本発明の方法は、好ましくは、組成物の１００ｇ当たり０．１〜５ｇ、好ましくは０．２〜２．５ｇ、より好ましくは０．２５〜１ｇの量、または１日投薬量という点では、１日当たり０．１〜５ｇ、好ましくは０．２〜２．５ｇ、より好ましくは０．２５〜１ｇの範囲での、ウリジン（ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンホスフェート、ヌクレオベースウラシルおよびアシル化ウリジン誘導体の累積量）の投与を含む。一態様においては、本発明の方法、組合せおよび組成物は、ＵＭＰとして計算される、１００ｋｃａｌの製品当たり０．１〜５ｇ、好ましくは０．２〜２．５ｇ、より好ましくは０．２５〜１ｇの濃度での、ウリジン源の投与を含んでもよい。製品、組成物および組合せという用語は、交換可能に使用される。
【００６２】
ビタミンＣ、セレンおよびビタミンＥ
本発明による方法、組合せおよび組成物は、（治療）有効量のビタミンＣおよび／またはセレンを、任意に、ビタミンＥと組み合わせて含む。組成物が、ビタミンＣおよびセレンの両方を含み、任意に、ビタミンＥをさらに含むことが特に好ましく、最も好ましくは、本発明による組成物は、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびセレンを含む。
【００６３】
ビタミンＣは、その機能的等価物を含み、組成物の１００ｇ当たり２０〜１０００ｍｇの範囲、特に３０〜５００ｍｇの範囲、より特定すると５０〜１５０ｍｇの範囲、または１日投薬量という点では、１日当たり２０〜１０００ｍｇ、特に３０〜５００ｍｇの範囲、より特定すると５０〜１５０ｍｇの範囲の量で存在してもよい。
【００６４】
セレンは、組成物の１００ｇ当たり０．０１〜０．５ｍｇ、好ましくは０．０２〜０．１ｍｇの量、または１日投薬量という点では、１日当たり０．０１〜０．５ｍｇ、好ましくは０．０２〜０．１ｍｇの範囲で存在してもよい。
【００６５】
ビタミンＥとは、当該技術分野において公知であるように、ビタミンＥ活性を有する化合物、典型的にはトコフェロールおよび／またはその等価物のことを指す。ビタミンＥは、組成物の１００ｇ当たり１０〜２００ｍｇの範囲、特に１０〜１００ｍｇの範囲、より特定すると２０〜５０ｍｇの範囲の量で、または１日投薬量という点では、１日当たり１０〜２００ｍｇの範囲、特に１０〜１００ｍｇの範囲、より特定すると２０〜５０ｍｇの範囲の量で、トコフェロールおよびトコフェロール等価物として存在し得る。本明細書において使用される場合、「トコフェロールおよびその等価物」という用語は、トコフェロール（たとえば、アルファ−およびガンマ−）、トコトリエノール、それらの薬学的および／または栄養学的に許容される誘導体、ならびにそれらの任意の組合せを含む。上の数字は、当該技術分野において認識されているように、アルファ−トコフェロール等価物に基づくものである。
【００６６】
コリン
好ましい態様においては、本発明による方法、組合せおよび組成物は、（治療）有効量の、コリン、コリン塩および／またはコリンエステルを含む。ここで、「コリン」という用語は、すべてのそれらの等価物を包含するとみなされるものとする。コリン塩が好ましい。コリン塩は、好ましくは、塩化コリン、重酒石酸コリンまたはステアリン酸コリンから選択される。コリンエステルは、好ましくは、ホスファチジルコリンおよびリゾ−ホスファチジルコリンからなる群から選択される。本発明の方法は、好ましくは、組成物もしくは組合せの１００ｇ当たり０．１ｇ超のコリン、好ましくは１００ｇ当たり０．１〜１ｇのコリン、より好ましくは１００ｇ当たり０．２〜０．５ｇのコリン、または１日投薬量という点では、１００ｇ当たり０．１ｇ超のコリン、好ましくは１００ｇ当たり０．１〜１ｇのコリン、より好ましくは１日当たり０．２〜０．５ｇのコリンの投与を含む。上の数字はコリンに基づくものであり、コリン等価物または源の量は、１０４ｇ／ｍｏｌのコリンのモル質量に基づき、コリンに対するモル当量を考慮に入れて計算することができる。
【００６７】
Ｂビタミン
好ましい態様においては、本発明による方法、組合せおよび組成物は、（治療）有効量の、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ピリドキサールもしくはピリドキサミン、またはピリドキシン塩酸塩）、ビタミンＢ９（葉酸またはフォレート）、およびビタミンＢ１２（コバラミン）からなる群から選択される、少なくとも１つのＢビタミン（B vitamin）を含む。これらの用語には、機能的等価物も包含される。好ましくは、本発明の組成物は、少なくともビタミンＢ６および／またはビタミンＢ９、より好ましくは少なくともビタミンＢ６およびＢ９、最も好ましくはビタミンＢ６、Ｂ９およびＢ１２を含む。ビタミンＢ６は、好ましくは、組成物の１００ｇに基づきまたは１日当たり、１００〜５００ｍｃｇ、好ましくは１５０〜３００ｍｃｇの量が提供されるように投与される。ビタミンＢ９は、好ましくは、組成物の１００ｇ当たりまたは１日当たり、５０〜１０００μｇ、特に１００〜１０００μｇの範囲、より特定すると２００〜８００μｇの範囲の量が提供されるように投与される。ビタミンＢ９は、葉酸、フォリン酸、フォレートのメチル化、メテニル化およびホルミル化形態、それらの塩またはエステル（たとえば、Ｃ１〜６アルキルエステル）、ならびに１つ以上のグルタミン酸によるそれらの誘導体、ならびにすべての還元または酸化形態を含むフォレートとして存在してもよい。好ましくは、ビタミンＢ９は、葉酸として提供される。ビタミンＢ１２は、好ましくは、組成物の１００ｇ当たりまたは１日当たり、０．５〜２０μｇの範囲、特に１〜１０μｇの範囲の量が提供されるように投与される。「ビタミンＢ１２」という用語には、当該技術分野において公知である、すべてのコバラミン等価物が組み込まれる。
【００６８】
好ましい態様においては、本発明による方法、組合せおよび組成物は、コリンならびに少なくともビタミンＢ６および／またはビタミンＢ９、より好ましくは少なくともビタミンＢ６およびＢ９、最も好ましくはビタミンＢ６、Ｂ９およびＢ１２をさらに含む。
【００６９】
組成物は、好ましくはラクトース源および多糖源を含めた、消化可能な炭水化物の画分をさらに含んでもよい。
【００７０】
［実施例］
本開示のより完全な理解のために、ここで、以下の実施例を添付の図面と併せて参照する。
【００７１】
例１
臨床治験
無作為対照二重盲検並行群多国間臨床試験を行い、３１１人の前駆対象に対して、本発明による組成物（活性組成物、１２５ｍｌ当たり３００ｍｇのＥＰＡ、１２００ｍｇのＤＨＡ、１０６ｍｇのリン脂質、４００ｍｇのコリン、６２５ｍｇのＵＭＰ、４０ｍｇのビタミンＥ、８０ｍｇのビタミンＣ、６０ｍｃｇのセレン、３ｍｃｇのビタミンＢ１２、１ｍｇのビタミンＢ６、４００ｍｃｇの葉酸）で２年間治療したか、同カロリー対照を受容させた。
【００７２】
前駆患者の組入れ基準については、以下のように定義した。
【００７３】
１）エピソード記憶障害を患っており、８回の試験（下でさらに説明する）中２回で−１ＳＤと定義され、これらの試験の最小記憶試験スコアが−１ＳＤであること。
【００７４】
２）潜在的なアルツハイマー病の病理の証拠
−  １以上の内側側頭葉萎縮、ＭＲＩ画像において決定
−  脳脊髄液測定：β−アミロイド比＜１、もしくはｐ−タウ＞６０、もしくはｔ−タウ＞３５０、または
−  アルツハイマー病型の変化と適合性である異常なＦＤＧ−ＰＥＴ。
【００７５】
３）年齢が５５〜８５歳であること
４）ＭＭＳＥ≧２４（学校教育が６年以下の対象の場合は２０以上）
５）対象と介護者の両方からのインフォームドコンセント。
【００７６】
合計で３１１人の対象を、同カロリー（ｉｔｔ、ｎ＝１５８）または活性組成物（ｉｔｔ、ｎ＝１５３）群の何れかに無作為化した。
【００７７】
組入れ基準において言及した試験は、以下である。
【００７８】
記憶
・ＦＣＳＲＴ−遅延自由想起＊≦８
・ＦＣＳＲＴ自由想起−学習≦２２
・ＷＭＳ−Ｒストーリー遅延想起（％）≦７５％
・ＷＭＳ−Ｒ遅延図面想起（％）≦７５％
非記憶
・ＴＭＴ  Ａ≧６０
・ＴＭＴ  Ｂ≧１５０
・数字符号置換検査≦３５（１２０秒）
・カテゴリーフルーエンシー≦１６（６０秒）
略語：
ＦＣＲＴ：手掛りなしおよび手掛りあり選択想起試験（Free and Cued Selective reminding tests）、ＷＭＳ：ウェクスラー記憶尺度（Wechsler Memory Scale）、ＴＭＴ：トレイルメイキングテスト（Trial Making Test）
図１Ａは、ｃｍ３単位での、海馬総体積における経時的変化を示している。左および右海馬萎縮の有意な減速が、活性群において観察された（左：ｐ＝０．０５２、右：ｐ＝０．０１６、データは示さず）。海馬全体（左および右）の萎縮の有意な減速が、活性組成物を受容した群において観察され、すべての無作為化対象を含むｉｔｔ群においてＭＭスロープ（MM slope）ｐ＝０．０１１であった。（ＭＭ＊２４か月  ｐ−０．００８）
図１Ｂは、ｃｍ３単位での、脳総体積における経時的変化を示している。脳萎縮全体の減速が、すべての無作為化対象を含むｉｔｔ群の、活性組成物を受容した群において観察された（ＭＭスロープ  ｐ＝０．０３３、ＭＭ＊２４か月  ｐ＝０．４１６、およびＡＮＣＯＶＡ  ２４か月  ｐ＝０．４２０）。
【００７９】
図２は、認知機能の経時的変化を示している。認知機能を評価するために、認知機能に関連する５つのＮＴＢ試験のうち少なくとも４つに基づいて、Ｚスコアを計算した（ＣＥＲＡＤ、即時および遅延想起および認識、カテゴリーフルーエンシー、ＬＤＳＴ）。（ＩＴＴ集団全体にまたがる）項目のベースライン平均を減算し、（ＩＴＴ集団全体にまたがる）項目のベースラインＳＤによって除算することによって、ＮＴＢ構成要素のそれぞれに関して計算を行った。結果として得られたＺスコアを平均して、複合Ｚスコアを得た。認知機能喪失の低下という、臨床的に関連した傾向が、本発明による活性組成物を受容した群において観察されている。図２Ａは、すべての無作為化された対象を有するｉｔｔ群について示しており、図２Ｂはパープロトコール分析対象について示している。
【００８０】
図３は、同じ対象群の記憶機能における経時的変化を示している。記憶複合Ｚスコアを、３つのＮＴＢ構成要素（ＣＥＲＡＤ、即時および遅延想起および認識）における対象のパフォーマンスに基づいて計算した。（ＩＴＴ集団全体にまたがる）項目のベースライン平均を減算し、（ＩＴＴ集団全体にまたがる）項目のベースラインＳＤによって除算することによって、ＮＴＢ構成要素のそれぞれに関して計算を行った。結果として得られたＺスコアを平均して、複合Ｚスコアを得た。記憶ドメインＺスコアは、３つのＮＴＢ構成要素すべてが利用可能であった場合にのみ計算した。記憶機能における低下の減速が、活性組成物を受容した群において観察された。研究期間中の治療遵守は、両方の群に関して９０％超であり、研究プロトコールは概して、何れの治療群においても、重度の有害効果の報告も伴わずに良好に耐容された。図３Ａは、すべての無作為化された対象を有するｉｔｔ群について示しており、図３Ｂはパープロトコール分析対象について示している。
【００８１】
全体的に、本発明による活性組成物を受容する群に無作為化された対象群に関して、明確な利益が観察され、海馬および脳全体の萎縮の発達はより緩徐であり、記憶および認知機能における低下はより緩徐であった。
【００８２】
例２
本発明の組成物に対して健常なラットのシナプスを曝露した効果
ウリジン（ウリジン−５’−モノホスフェートとして）、ならびにＤＨＡおよびＥＰＡを含有する魚油（ＦＯ）を補充した、本発明によるビタミンＣ、ビタミンＥおよびセレンのさらなる値について、健常なラットにおいて評価した。
【００８３】
ラットを４つの治療群に無作為化し、６週間にわたって、４つの介入食事のうちの１つを給餌した（表１を参照されたい）。食事治療が完了したら、ラットを屠殺し、リン脂質、シナプスタンパク質、ならびにリン脂質の合成に関与する２つの酵素、すなわちコリン−リン酸シチジリルトランスフェラーゼ（ＰＣＹＴ１Ａ）およびコリン／エタノールアミンホスホトランスフェラーゼ（ＣＥＰＴ１）のレベルに関して分析した。
【００８４】
表１：異なる量の抗酸化剤、魚油およびＵＭＰを含む食事。
【００８５】
【表１】
2019512487.tif 000002
【００８６】
合計および個別のリン脂質のレベル（ホスファチジルイノシトールを除く）、シナプス前およびシナプス後タンパク質、シナプシン−１およびＰＳＤ−９５のレベル、ならびに酵素ＰＣＹＴ１ＡおよびＣＥＰＴ１のレベルはすべて、魚油＋ウリジンおよび抗酸化剤が組み合わさった補充によって有意に増加し、抗酸化剤を伴わない魚油＋ウリジンの補充によっては、レベルは増進されなかった。結果については表２を参照されたい。
【００８７】
表２．ラットにおける、リン脂質、シナプスタンパク質、およびリン脂質合成に関与する酵素に対する、抗酸化剤、魚油およびＵＭＰを伴う特定の食事介入の効果。値は、平均±ＳＥＭである。＊ＡＯＸ低に対してＰ＜０．０５、一元配置分散分析事後比較。
【００８８】
【表２】
2019512487.tif 000003
【００８９】
結果から、リン脂質前駆体を含有する食事における抗酸化剤、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびセレンは、神経突起形成、シナプス形成およびシナプス接続性の間接的指標である、膜リン脂質とシナプスタンパク質の両方の増加したレベルに対して、前駆体の効果について相乗効果を及ぼすことが示される。また、リン脂質合成に関与する酵素のレベルも、この組合せが補充された場合には増加し、ＦＯ＋ウリジンまたはＡＯＸ単独の補充によっては増加しなかった。
【００９０】
例３
本発明による組成物のニューロン成長に対する効果のインビトロ研究
ＰＣ１２褐色細胞腫細胞を、９５％の空気および５％のＣＯ２を有する加湿雰囲気下で、３７℃において、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ペニシリン（１００ユニット／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）（Ｇｉｂｃｏ）で補充したＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）において成長させた。細胞を、ウェル当たり２０００個の細胞の密度で９６ウェルプレートに蒔き、２４時間後に、２０ｎｇ／ｍｌの神経成長因子（ＮＧＦ）を含有する培地で補充した。これらの細胞を、本発明による組成物に対して曝露するか、または未補充のまま放置した（対照）。細胞を補充した組成物については、表３に示されている。細胞の補充は、三連で行った。これらの条件を、非補充の細胞と比較した。これらの組合せで２日間補充した後、細胞を、ウェル当たり１００μｌの培養培地において、カルセイン−ＡＭ染色剤（２ｎｇ／マイクロリットル）を使用して染色し、核を、ヘキスト染色剤（０．６マイクログラム／ｍｌ）を使用して対比染色し、３７℃において２０〜３０分間インキュベートした。続いて、Ａｒｒａｙｓｃａｎ  ＸＴＩハイコンテントイメージングシステムを使用して、ＦＩＴＣおよびＤＡＰＩ画像（ウェル当たり２５枚の画像）を撮影した。神経突起成長を、Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｂｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎアルゴリズムを使用して定量化した。最終的に、すべてのデータを、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して統計的に分析した。本データは、ＤＨＡ、ウリジン、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびセレンの組合せが、インビトロのＰＣ１２細胞の神経突起成長（ニューロン当たりの神経突起の全長として測定した）を有意に（ｐ＜０．０００１）改善したことを示している（図４）。
【００９１】
知覚および運動制御から認知に至るまでの脳機能は、ニューロンネットワークにおける協調的活性を支持するニューロン間の構造的接続性に高度に依存している。細胞レベルにおいては、ニューロンの形状（たとえば、神経突起の長さ、ならびに神経突起および分岐の数）が、ニューロンが受容できる入力の数、およびそれらの入力がどのように処理されるのかを決定することから、ニューロンの機能にとって非常に重要である。本発明による組成物に対して曝露されたＰＣ１２細胞で得られた結果は、本発明による組成物に応答した、新しい神経突起の形成を示している。
【００９２】
表３．ＰＣ１２細胞は、２日間、栄養素ＤＨＡ、ウリジン、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびセレンを含む組成物で補充した。
【００９３】
【表３】
2019512487.tif 000004
【００９４】
例４
１回分１２５ｍＬ当たり以下を含む、本発明による液体組成物：
・４．９ｇの脂肪          ・４０ｍｇのビタミンＥ（アルファ−ＴＥ）
・３００ｍｇのＥＰＡ      ・８０ｍｇのビタミンＣ
・１２００ｍｇのＤＨＡ    ・６０μｇのセレン
・１０６ｍｇのリン脂質    ・３μｇのビタミンＢ１２
・４００ｍｇのコリン      ・１ｍｇのビタミンＢ６
・６２５ｍｇのＵＭＰ      ・４００μｇの葉酸
【図１Ａ】
2019512487.tif 000005
【図１Ｂ】
2019512487.tif 000006
【図２】
2019512487.tif 000007
【図３】
2019512487.tif 000008
【図４】
2019512487.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月13日(2018.11.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シナプス接続性の治療的な改善、ならびに／または記憶および／もしくは認知機能の治療的な支持を必要とするヒト対象において、当該改善ならびに／または支持をするための製品の製造における、治療有効量の、（ａ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５、ＤＰＡ）の少なくとも１つ、もしくはそれらのエステル、または（ｂ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉｉ）ウリジンおよびシチジンの１つ以上、もしくはそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステル、または（ｃ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組合せの使用であって、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）は、任意に、ビタミンＥをさらに含む、使用。
【請求項２】
シナプス接続性の治療的な改善、ならびに／または記憶および／もしくは認知機能の治療的な支持を必要とする対象が、認知および／または記憶機能の機能障害の増加したリスクを有する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記対象は、脳萎縮を患っており、かつ／または神経変性疾患のリスクを有する、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記製品は、ビタミンＢ６および／またはビタミンＢ１２を、それらの機能的等価物を含めて治療量で含む、請求項１、２または３に記載の使用。
【請求項５】
ＤＨＡは、前記製品の１００ｇまたは１日当たり少なくとも０．５ｇの量で投与される、請求項１、２または３に記載の使用。
【請求項６】
ＤＨＡは、前記製品の１００ｇまたは１日当たり０．５〜５ｇの量で投与される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
ウリジンは、ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンホスフェート、ヌクレオベースウラシルおよびアシル化ウリジン誘導体の累積量として、前記製品の１００ｇ当たりまたは１日当たり、０．１〜５ｇ、好ましくは０．２〜２．５ｇ、より好ましくは０．２５〜１ｇの量で投与される、請求項１、２または３に記載の使用。
【請求項８】
ウリジンは、ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンホスフェート、ヌクレオベースウラシルおよびアシル化ウリジン誘導体の累積量として、前記製品の１００ｇ当たりまたは１日当たり、０．１〜５ｇの量で投与される、請求項１、２または３に記載の使用。
【請求項９】
ウリジンは、ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンホスフェート、ヌクレオベースウラシルおよびアシル化ウリジン誘導体の累積量として、前記製品の１００ｇ当たりまたは１日当たり０．２〜２．５ｇの量で投与される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
セレンは、組成物の１００ｇ当たりまたは１日当たり、０．０１〜０．５ｍｇの量で投与される、請求項１、２または３に記載の使用。
【請求項１１】
セレンは、組成物の１００ｇ当たりまたは１日当たり、０．０２〜０．１ｍｇの量で投与される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
ビタミンＣは、組成物の１００ｇ当たりまたは１日当たり、２０〜１０００ｍｇの量で投与される、請求項１、２または３に記載の使用。
【請求項１３】
ビタミンＣは、組成物の１００ｇ当たりまたは１日当たり、３０〜５００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ビタミンＣは、組成物の１００ｇ当たりまたは１日当たり、５０〜１５０ｍｇの範囲の量で投与される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
記憶および／または認知機能の治療的な改善を必要とするヒト対象において使用するための組成物であって、前記組成物は、（ａ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５、ＤＰＡ）の少なくとも１つ、もしくはそれらのエステル、または（ｂ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉｉ）ウリジンおよびシチジンの１つ以上、もしくはそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステル、または（ｃ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組合せを含み、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）は、任意に、ビタミンＥをさらに含む、組成物。
【請求項１６】
ヒト対象における記憶機能および／または認知機能の治療的な改善において使用するための、有効量の、（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５、ＤＰＡ）の少なくとも１つ、もしくはそれらのエステル、または（ｂ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉｉ）ウリジンおよびシチジンの１つ以上、もしくはそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステル、または（ｃ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組合せの組合せであって、前記組合せは、任意に、ビタミンＥをさらに含む、組合せ。
【請求項１７】
記憶機能および／または認知機能を（非治療的に）改善することを必要とする健常なヒト対象において、当該改善をするための方法であって、前記方法は、（ａ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５、ＤＰＡ）の少なくとも１つ、もしくはそれらのエステル、または（ｂ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉｉ）ウリジンおよびシチジンの１つ以上、もしくはそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステル、または（ｃ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組合せを前記対象に投与することを含み、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）は、任意に、ビタミンＥをさらに含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
例４
１回分１２５ｍＬ当たり以下を含む、本発明による液体組成物：
・４．９ｇの脂肪          ・４０ｍｇのビタミンＥ（アルファ−ＴＥ）
・３００ｍｇのＥＰＡ      ・８０ｍｇのビタミンＣ
・１２００ｍｇのＤＨＡ    ・６０μｇのセレン
・１０６ｍｇのリン脂質    ・３μｇのビタミンＢ１２
・４００ｍｇのコリン      ・１ｍｇのビタミンＢ６
・６２５ｍｇのＵＭＰ      ・４００μｇの葉酸
以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
［１］
シナプス接続性の治療的な改善、ならびに／または記憶および／もしくは認知機能の治療的な支持を必要とするヒト対象において、当該改善ならびに／または支持をするための製品の製造における、治療有効量の、（ａ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５、ＤＰＡ）の少なくとも１つ、もしくはそれらのエステル、または（ｂ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉｉ）ウリジンおよびシチジンの１つ以上、もしくはそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステル、または（ｃ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組合せの使用であって、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）は、任意に、ビタミンＥをさらに含む、使用。
［２］
シナプス接続性の治療的な改善、ならびに／または記憶および／もしくは認知機能の治療的な支持を必要とする対象が、認知および／または記憶機能の機能障害の増加したリスクを有する、［１］に記載の使用。
［３］
前記対象は、脳萎縮を患っており、かつ／または神経変性疾患のリスクを有する、［１］または［２］に記載の使用。
［４］
前記製品は、ビタミンＢ６および／またはビタミンＢ１２を、それらの機能的等価物を含めて治療量で含む、先行する何れか１態様に記載の使用。
［５］
ＤＨＡは、前記製品の１００ｇまたは１日当たり少なくとも０．５ｇ、好ましくは前記製品の１００ｇまたは１日当たり０．５〜５ｇの量で投与される、先行する何れか１態様に記載の使用。
［６］
ウリジンは、ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンホスフェート、ヌクレオベースウラシルおよびアシル化ウリジン誘導体の累積量として、前記製品の１００ｇ当たりまたは１日当たり、０．１〜５ｇ、好ましくは０．２〜２．５ｇ、より好ましくは０．２５〜１ｇの量で投与される、先行する何れか１態様に記載の使用。
［７］
セレンは、組成物の１００ｇ当たりまたは１日当たり、０．０１〜０．５ｍｇ、好ましくは０．０２〜０．１ｍｇの量で投与される、先行する何れか一態様に記載の使用。
［８］
ビタミンＣは、組成物の１００ｇ当たりまたは１日当たり、２０〜１０００ｍｇ、特に３０〜５００ｍｇの範囲、より特定すると５０〜１５０ｍｇの範囲の量で投与される、先行する何れか一態様に記載の使用。
［９］
記憶および／または認知機能の治療的な改善を必要とするヒト対象において使用するための組成物であって、前記組成物は、（ａ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５、ＤＰＡ）の少なくとも１つ、もしくはそれらのエステル、または（ｂ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉｉ）ウリジンおよびシチジンの１つ以上、もしくはそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステル、または（ｃ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組合せを含み、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）は、任意に、ビタミンＥをさらに含む、組成物。
［１０］
ヒト対象における記憶機能および／または認知機能の治療的な改善において使用するための、有効量の、（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５、ＤＰＡ）の少なくとも１つ、もしくはそれらのエステル、または（ｂ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉｉ）ウリジンおよびシチジンの１つ以上、もしくはそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステル、または（ｃ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組合せの組合せであって、前記組合せは、任意に、ビタミンＥをさらに含む、組合せ。
［１１］
記憶機能および／または認知機能を（非治療的に）改善することを必要とする健常なヒト対象において、当該改善をするための方法であって、前記方法は、（ａ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（２２：６、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（２０：５、ＥＰＡ）およびドコサペンタエン酸（２２：５、ＤＰＡ）の少なくとも１つ、もしくはそれらのエステル、または（ｂ）（ｉ）ビタミンＣおよび／もしくはセレン、ならびに（ｉｉｉ）ウリジンおよびシチジンの１つ以上、もしくはそれらの塩、ホスフェート、アシル誘導体もしくはエステル、または（ｃ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組合せを前記対象に投与することを含み、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）は、任意に、ビタミンＥをさらに含む、方法。
［１２］
記憶および／または認知機能の改善を必要とする対象が、認知および／または記憶機能の機能障害の増加したリスクを有する、［１１］に記載の方法。
［１３］
ビタミンＣは、組成物の１００ｇ当たりまたは１日当たり、２０〜１０００ｍｇ、特に３０〜５００ｍｇの範囲、より特定すると５０〜１５０ｍｇの範囲の量で投与される、［１１］または［１２］に記載の方法。
［１４］
ウリジンは、ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンホスフェート、ヌクレオベースウラシルおよびアシル化ウリジン誘導体の累積量として、製品の１００ｇ当たりまたは１日当たり、０．１〜５ｇ、好ましくは０．２〜２．５ｇ、より好ましくは０．２５〜１ｇの量で投与される、［１１］から［１３］の何れか１態様に記載の方法。
［１５］
セレンは、組成物の１００ｇ当たりまたは１日当たり、０．０１〜０．５ｍｇ、好ましくは０．０２〜０．１ｍｇの量で投与される、［１１］から［１４］の何れか１態様に記載の方法。
【国際調査報告】
2019512487.tif 000010
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