(57)【要約】  本発明は、容器を含む第１のチャンバーと、リザーバー、二相性コネクター、プランジャー、及び破壊可能な高分子膜を有するプラグを含む第２のチャンバーと、を有するデュアルチャンバーパックである。第１のチャンバーの容器は、薬学的に許容される媒体がプレフィルドされており、且つ第２のチャンバーのリザーバーは、有効成分の固体組成物がプレフィルドされており、有効成分の固体組成物は、デュアルチャンバーパックをアクティベーションさせると、薬学的に許容される媒体と混合されて液体医薬組成物を形成する。
2019514573.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）容器を含む第１のチャンバーと、
（ｂ）リザーバー、二相性コネクター、プランジャー、及び破壊可能な高分子膜を有するプラグを含む第２のチャンバーと、
を含む、デュアルチャンバーパック。
【請求項２】
第１のチャンバーの容器には、薬学的に許容される媒体がプレフィルドされており、且つ第２のチャンバーのリザーバーには、有効成分の固体組成物がプレフィルドされている、請求項１に記載のデュアルチャンバーパック。
【請求項３】
薬学的に許容される媒体が、デュアルチャンバーパックをアクティベーションさせると、固体組成物と混合されて液体医薬組成物を形成する、請求項２に記載のデュアルチャンバーパック。
【請求項４】
液体医薬組成物が溶液又は懸濁液である、請求項３に記載のデュアルチャンバーパック。
【請求項５】
液体医薬組成物が安定な組成物である、請求項３に記載のデュアルチャンバーパック。
【請求項６】
第２のチャンバーのリザーバーには、約３０ｃｃより高い体積の固体組成物がプレフィルドされている、請求項２に記載のデュアルチャンバーパック。
【請求項７】
第２のチャンバーのリザーバーには、約３０ｃｃ〜約５００ｃｃの範囲の体積の固体組成物がプレフィルドされている、請求項６に記載のデュアルチャンバーパック。
【請求項８】
第２のチャンバーの二相性コネクターは、リザーバーを第一のチャンバーの容器に接続する、請求項１に記載のデュアルチャンバーパック。
【請求項９】
プランジャーは、破壊可能な高分子膜がアクティベーション中にプラグに張り付いたままであることを保証する、請求項１に記載のデュアルチャンバーパック。
【請求項１０】
プランジャーは、実質的に尖っていない連続領域と共に１以上の鋭い突起部で構成される、請求項１に記載のデュアルチャンバーパック。
【請求項１１】
プラグは、１種以上の防湿添加剤を含む、請求項１に記載のデュアルチャンバーパック。
【請求項１２】
ａ）薬学的に許容される媒体がプレフィルドされており、且つ上端に開口部（７）が設けられた容器（８）の形態の第１のチャンバーと、
ｂ）（ｉ）有効成分の固体組成物がプレフィルドされた、プランジャー（２）に嵌合するように適合されたリザーバー（１）と、
（ｉｉ）任意に開封明示バンド（６）を有する二相性コネクター（５）に嵌合するよう適合された、破壊可能な高分子膜（４）を有するプラグ（３）と
を含み、プランジャー（２）は更に、上部平面を有するプラグ（３）に嵌合するように適合されており、且つ該二相性コネクター（５）は更に、下端から容器（８）の開口部（７）に接続されている第２のチャンバーと
を含み、
第２のチャンバーの上部のリザーバー（１）は、プラグの破壊可能な高分子膜（４）を部分的に破裂させて固体組成物を容器（８）の薬学的に許容される媒体に送達するように、プランジャー（２）に圧力を印加する手段を有し；第２のチャンバーは、キャップ（９）と取り替えられ、
固体組成物は、薬学的に許容される媒体と混合されて液体医薬組成物を形成する、デュアルチャンバーパック。
【請求項１３】
第２のチャンバーのリザーバーには、約３０ｃｃより高い体積の固体組成物がプレフィルドされている、請求項１２に記載のデュアルチャンバーパック。
【請求項１４】
第２のチャンバーのリザーバーには、約３０ｃｃ〜約５００ｃｃの範囲の体積の固体組成物がプレフィルドされている、請求項１３に記載のデュアルチャンバーパック。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、容器を含む第１のチャンバーと、リザーバー、二相性コネクター、プランジャー、及び破壊可能な高分子膜を有するプラグを含む第２のチャンバーとを有するデュアルチャンバーパック（ｄｕａｌ−ｃｈａｍｂｅｒ  ｐａｃｋ）に関する。第１のチャンバーの容器には、薬学的に許容される媒体がプレフィルドされており、且つ第２のチャンバーのリザーバーには、有効成分の固体組成物がプレフィルドされており、ここで、有効成分の固体組成物は、デュアルチャンバーパックをアクティベーションさせると、薬学的に許容される媒体と混合されて液体医薬組成物を形成する。
【背景技術】
【０００２】
液体医薬組成物は、固体剤形、例えば錠剤及びカプセル剤と比較して、特に老人患者及び小児患者への経口投与のための好適な剤形である。それらは投与し易く、患者コンプライアンスの向上につながる。更に、液体医薬組成物は、柔軟な投薬計画を有する独自の利点を提供する。液体医薬組成物は、一般に、薬学的に許容される媒体、例えば水に有効成分が溶解又は分散した形態のまま存在する溶液又は懸濁液の形態をとる。
【０００３】
しかしながら、いくつかの有効成分は、長期間貯蔵したときに、薬学的に許容される媒体、例えば水の存在下で不安定のままである。これを克服するために、有効成分は、主に乾燥粉末として製剤化され、これが投与時に薬学的に許容される媒体で再構成されることになる。再構成は、エンドユーザーによって行われ、ここで、乾燥粉末は、家庭で予め煮沸して冷却した水に溶解又は懸濁されて液体医薬組成物を形成する。あるいは、薬学的に許容される媒体又は精製水が、乾燥粉末を有するボトルと一緒に別々に供給される。この従来のパックは、患者コンプライアンスに欠けており、不相応な水質に基づきコンタミを招く可能性がある。更に、薬学的に許容される媒体又は水が、マークされた基準線にまで加えられない場合、投与過誤が起こる可能性が依然としてある。
【０００４】
米国特許第３１５６３６９号明細書；米国特許第３６０３４６９号明細書；米国特許第３８４０１３６号明細書；及び米国特許第４９８２８７５号明細書は、２つの組成物を２つのコンパートメントに別々に貯蔵して該組成物を使用時に混合することができるデュアルチャンバーパックの使用を開示している。この２つのコンパートメントは、一方の組成物が他方の組成物中に放出して混合されるように、プランジャーを押し下げることにより破裂させられる破壊可能な膜によって隔てられている。しかしながら、膜の破片が分離して最終製品に入り込む可能性が依然としてある。このことは、望ましくないコンタミを招く可能性があり、且つ重大な健康災害をもたらすおそれがある。更に、先行技術に開示されているデュアルチャンバーパックは、コンパートメントの容量が限られていることから、高用量薬物又は慢性投与が必要な薬物には適していないことがある。また、液体組成物は、貯蔵中に膜を横切って固体組成物に浸透することがあり、これが固体組成物の凝集を招くおそれがある。この結果、固体組成物の流動性が低下し、かくして最終製品の含量均一性に影響を及ぼすことになる。また、液体組成物が浸透すると、湿分感受性薬物の安定性に影響を及ぼすおそれがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第３１５６３６９号明細書
【特許文献２】米国特許第３６０３４６９号明細書
【特許文献３】米国特許第３８４０１３６号明細書
【特許文献４】米国特許第４９８２８７５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、先行技術に対して有意な改善を伴い、且つ様々な薬物を組み込むという未だ対処されていない要求を満たす患者適合型のデュアルチャンバーパックを提供する。本発明のデュアルチャンバーパックは、高用量薬物、慢性投与が必要な薬物又は湿分感受性薬物を含む任意の種類の薬物に適切であり得る。このパックを用いて、反復用量（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ）液体組成物を好適に投与することができる。更に、本発明のパック中で用いられるプランジャーは、破壊可能な膜がアクティベーション時にプラグに接着し続け、膜の破片が最終製品に入り込まないように設計されている。アクティベーション中、パックは、最終製品が患者の使用に安全であり続けることを保証する。パックはまた、固体組成物が液体組成物中に完全に放出され、そうして最終製品の含量均一性が維持されることを保証する。パックは更に、有効成分を含む固体組成物を有するチャンバー内への湿分の浸透が一切なく、且つ貯蔵中に有効成分の安定性が影響を受けないままであることを保証する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、容器を含む第１のチャンバーと、リザーバー、二相性コネクター、プランジャー、及び破壊可能な高分子膜を有するプラグを含む第２のチャンバーとを有するデュアルチャンバーパックに関する。第１のチャンバーの容器には、薬学的に許容される媒体がプレフィルドされており、且つ第２のチャンバーのリザーバーには、有効成分の固体組成物がプレフィルドされており、ここで、有効成分の固体組成物は、デュアルチャンバーパックをアクティベーションさせると、薬学的に許容される媒体と混合されて液体医薬組成物を形成する。このパックにより、エンドユーザーは、再構成に必要なほんのわずかの単純なステップにより簡単に調剤することができる。このパックは、慢性投与に必要な薬物、高用量薬物、及び湿分感受性薬物に適している。このパックは、固体組成物が薬学的に許容される媒体に完全に入り込み、そうして含量均一性を維持することを保証する。このパックはまた、最終製品がパックコンポーネントによるいかなるコンタミからも免れ続け、且つエンドユーザーにとって安全であることを保証する。このパックは更に、貯蔵中の有効成分の安定性を保証する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】デュアルチャンバーパックのコンポーネントの概略図である。
【図２】二相性コネクターの概略図−上面図及び正面図である。
【図３】デュアルチャンバーパックのアセンブリを表す概略図である。
【図４】デュアルチャンバーパックの機能性を表す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の第１の態様は、
（ａ）容器を含む第１のチャンバーと、
（ｂ）リザーバー、二相性コネクター、プランジャー、及び破壊可能な高分子膜を有するプラグを含む第２のチャンバーと、
を含むデュアルチャンバーパックを提供する。
【００１０】
上記態様の１つの実施形態によれば、第１のチャンバーの容器には、薬学的に許容される媒体がプレフィルドされており、且つ第２のチャンバーのリザーバーには、有効成分の固体組成物がプレフィルドされている。あるいは、第２のチャンバーのリザーバーには、有効成分の液体濃縮組成物がプレフィルドされている。
【００１１】
上記態様の別の実施形態によれば、固体組成物は、デュアルチャンバーパックをアクティベーションさせると、薬学的に許容される媒体と混合されて液体医薬組成物を形成する。
【００１２】
上記態様の別の実施形態によれば、液体医薬組成物は溶液又は懸濁液である。
【００１３】
上記態様の別の実施形態によれば、デュアルチャンバーパックは、液体医薬組成物の反復用量投与に用いられる。
【００１４】
上記態様の別の実施形態によれば、第２のチャンバーのリザーバーには、約３０ｃｃより高い体積の固体組成物がプレフィルドされている。上記態様の好ましい実施形態では、第２のチャンバーのリザーバーには、約３０ｃｃ〜約５００ｃｃの範囲の体積の固体組成物がプレフィルドされている。
【００１５】
上記態様の別の実施形態によれば、第２のチャンバーの二相性コネクターは、リザーバーを第１のチャンバーの容器に接続する。
【００１６】
上記態様の別の実施形態によれば、プランジャーは、破壊可能な高分子膜がアクティベーション中にプラグに張り付いたままであることを保証する。
【００１７】
上記態様の別の実施形態によれば、プランジャーは、実質的に尖っていない連続領域と共に１以上の鋭い突起部で構成される。好ましい実施形態では、プランジャーは、実質的に尖っていない連続領域と共に１つの鋭い突起部で構成される。プランジャーは更に、１以上の溝を有することもできる。プランジャー本体は、シリンダー又は漏斗の形態をとることもできる。
【００１８】
上記態様の別の実施形態によれば、プラグは、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート−Ｇ、ポリプロピレン、及びポリカーボネートを含む群から選択される高分子材料で構成されている。好ましい実施形態では、プラグは、ポリエチレンで構成されている。
【００１９】
上記態様の別の実施形態によれば、プラグは更に、１種以上の防湿添加剤を含む。
【００２０】
上記態様の別の実施形態によれば、防湿添加剤は、重合プロセスにより活性化されて効果的な有機化学物質を形成するモノマー及びコポリマーを含むプラスチック添加剤の群から選択される。
【００２１】
上記態様の別の実施形態によれば、防湿添加剤は、防湿特性を最大５０％改善する。防湿添加剤は特に、防湿特性を最大３０％改善する。
【００２２】
上記態様の別の実施形態によれば、破壊可能な高分子膜を有するプラグは、第１のチャンバーから第２のチャンバー内への透湿を防止する。
【００２３】
上記態様の別の実施形態によれば、液体医薬組成物は、安定な組成物である。
【００２４】
上記態様の別の実施形態によれば、液体医薬組成物は、味覚マスキング組成物である。
【００２５】
本発明の第２の態様は、
ａ）薬学的に許容される媒体がプレフィルドされており、且つ上端に開口部（７）が設けられた容器（８）の形態の第１のチャンバーと、
ｂ）（ｉ）有効成分の固体組成物がプレフィルドされた、プランジャー（２）に嵌合するように適合されたリザーバー（１）と、
（ｉｉ）任意に開封明示バンド（６）を有する二相性コネクター（５）に嵌合するよう適合された、破壊可能な高分子膜（４）を有するプラグ（３）と
を含み、プランジャー（２）は更に、上部平面を有するプラグ（３）に嵌合するように適合されており、且つ該二相性コネクター（５）は更に、下端から容器（８）の開口部（７）に接続されている第２のチャンバーと
を含むデュアルチャンバーパックを提供し、第２のチャンバーの上部のリザーバー（１）は、プラグの破壊可能な高分子膜（４）を部分的に破裂させて固体組成物を容器（８）の薬学的に許容される媒体に送達するように、プランジャー（２）に圧力を印加する手段を有し；第２のチャンバーは、キャップ（９）と取り替えられ、固体組成物は、薬学的に許容される媒体と混合されて液体医薬組成物を形成する。
【００２６】
上記態様の１つの実施形態によれば、第２のチャンバーのリザーバーには、約３０ｃｃより高い体積の固体組成物がプレフィルドされている。上記態様の好ましい実施形態では、第２のチャンバーのリザーバーには、約３０ｃｃ〜約５００ｃｃの範囲の体積の固体組成物がプレフィルドされている。
【００２７】
上記態様の別の実施形態によれば、キャップは、従来のキャップ又は小児用安全キャップである。
【００２８】
上記態様の別の実施形態によれば、二相性コネクターは、第１のチャンバーの容器への接続側に開封明示バンドを有し、且つ他方の側には第２のチャンバーのリザーバーと締結するための溝を有する。
【００２９】
上記態様の別の実施形態によれば、プランジャーは、両端が開かれている。
【００３０】
上記態様の別の実施形態によれば、リザーバーは、それがねじ込まれると、デュアルチャンバーパックのアクティベーション中にプランジャーに圧力を印加する。
【００３１】
本発明の第三の態様は、以下の工程：
（ａ）容器（８）を含む第１のチャンバーと、リザーバー（１）、プランジャー（２）、破壊可能な高分子膜（４）を有するプラグ（３）、及び二相性コネクター（５）を含む第２のチャンバーとを準備する工程；
（ｂ）第１のチャンバーの容器（８）に薬学的に許容される媒体をプレフィルして第１のチャンバーを形成する工程；
（ｃ）第２のチャンバーのリザーバー（１）に固体組成物をプレフィルする工程；
（ｄ）二相性コネクター（５）をリザーバー（１）に固定する工程；
（ｅ）プランジャー（２）を二相性コネクター（５）に固定するステップ；
（ｆ）プラグ（３）を二相性コネクター（５）のプランジャーに取り付けて第２のチャンバーを形成する工程；
（ｇ）第２のチャンバーを第１のチャンバーの容器（８）の開口部（７）に取り付ける工程；
（ｈ）プランジャーが破壊可能な高分子膜の周囲を部分的に破裂させるように、第２のチャンバーのリザーバー（１）をねじ込むことによってデュアルチャンバーパックをアクティベーションさせる工程；及び
（ｉ）第２のチャンバーを取り外して、それをキャップ（９）と取り替える工程；及び
（ｊ）容器（８）を振ることで、固体組成物と薬学的に許容される媒体とを混合させて液体医薬組成物を得る工程
を含む、デュアルチャンバーパックに貯蔵された液体医薬組成物を提供する方法を提供する。
【００３２】
上記態様の１つの実施形態によれば、第２のチャンバーのリザーバーには、約３０ｃｃより高い体積の固体組成物がプレフィルドされている。上記態様の好ましい実施形態では、第２のチャンバーのリザーバーには、約３０ｃｃ〜約５００ｃｃの範囲の体積の固体組成物がプレフィルドされている。
【００３３】
上記態様の別の実施形態によれば、二相性コネクターは、第１のチャンバーの容器への接続側に開封明示バンドを有し、且つ他方の側には第２のチャンバーのリザーバーと締結するための溝を有する。開封明示バンドは、アクティベーションプロセスを開始させるために最初に取り外される。
【００３４】
本発明の固体組成物を形成するために用いられる有効成分は、即時放出又は持続放出を提供する形態で存在し得る。固体組成物は、１種以上の薬学的に許容される医薬品添加物（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）と直接混合された有効成分を含むことができる。あるいは、固体組成物は、任意に１種以上の薬学的に許容される医薬品添加物と混合された有効成分のコアを含むこともできる。コアは、即時放出又は持続放出コーティングでコーティングされていてもよい。即時放出コーティングは、苦味のある有効成分の味覚をマスキングするため又は安定性を改善するために皮膜形成剤を含むことができる。前記コーティングは、貯蔵中に再構成された液体医薬組成物中に不溶性であり続け、一度摂取されただけで有効成分を放出する。皮膜形成剤は、再構成された組成物中で高モル濃度の溶質を用いることによって有効成分の放出が防止される水溶性ポリマーであってよく、ここで、溶質は、水に対してより高い親和性を有する。高モル濃度の溶質により、高浸透圧をもたらす高張条件を生じさせ、かくしてコーティングされたコアからの有効成分の浸出を防止する。これは、苦い有効成分の味覚をマスキングするため又は有効成分の安定性を改善するために役立つだろう。皮膜形成剤は更に、該皮膜形成剤が再構成された組成物中で溶解せず、生理的条件に曝されると溶解するように、再構成された組成物の予め調整されたｐＨを用いることによって有効成分の放出が防止されるｐＨ依存性の溶解性を有することができる。あるいは、固体組成物は、任意に１種以上の薬学的に許容される医薬品添加物と混合された、イオン交換樹脂複合体又はシクロデキストリン複合体のような複合体の形態の有効成分からなる。この場合、摂取されて生理的条件に曝されると有効成分が放出される。持続放出コーティングは、ｐＨ依存性の放出制御剤、ｐＨ非依存性の放出制御剤、又はそれらの混合物を含み得る。
【００３５】
ｐＨ依存性の放出制御剤の適切な例は、アクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ  １００、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５、メタクリル酸ジメチルアミノエチルとメタクリル酸ブチルとメタクリル酸メチルとのコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯ、アクリル酸メチルとメタクリル酸とアクリル酸オクチルとのコポリマー、スチレンとアクリル酸とのコポリマー、アクリル酸ブチルとスチレンとアクリル酸とのコポリマー、及びアクリル酸エチル−メタクリル酸コポリマー；酢酸フタル酸セルロース；酢酸コハク酸セルロース；フタル酸ヒドロキシアルキルセルロース、例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸コハク酸ヒドロキシアルキルセルロース、例えば酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸フタル酸ビニル；酢酸コハク酸ビニル；トリメリト酸酢酸セルロース(cellulose acetate trimelliate)；ポリビニル誘導体、例えばポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルブチレートフタレート、及びポリビニルアセトアセタールフタレート；ゼイン；シェラック；並びにそれらの混合物を含む群から選択される。
【００３６】
ｐＨ非依存性の放出制御剤の適切な例は、セルロースポリマー、例えばエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロース；アクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸コポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄ；酢酸セルロース；ポリエチレン誘導体、例えばポリエチレングリコール及びポリエチレンオキシド；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；ガム、例えばグアールガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、アルギン酸、アカシアガム、アラビアガム、ジェランガム、及びキサンタンガム；トリグリセリド；ワックス、例えばＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）及びＧｅｌｕｃｉｒｅｓ（登録商標）；脂質；脂肪酸又はその塩／誘導体；ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとの混合物、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ；並びにそれらの混合物を含む群から選択される。
【００３７】
本明細書中で用いられる「液体濃縮組成物」という用語は、再構成されると所望の力価を与える有効成分を含む濃縮液体組成物を指す。
【００３８】
上記態様の別の実施形態によれば、コアは、ビーズ、ペレット、顆粒、回転楕円体等の形態をとる。
【００３９】
上記態様の別の実施形態によれば、有効成分は、不活性粒子上に積層されてコアを形成する。
【００４０】
本発明のデュアルチャンバーパックは、有効成分の反復用量投与に適している。本発明の液体医薬組成物は、懸濁液又は溶液の形態をとる。
【００４１】
本発明の薬学的に許容される媒体は、精製水、１種以上の適切な有機溶媒、及びそれらの混合物を含み得る。有機溶媒は、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物から成る群から選択することができる。薬学的に許容される媒体は、任意に１種以上の薬学的に許容される医薬品添加物を有していてもよい。
【００４２】
本明細書中で用いられる「アクティベーション」という用語は、薬学的に許容される媒体で固体組成物を再構成して液体医薬組成物を形成するプロセスを意味する。アクティベーションは、患者又は薬剤師又は介護者等のエンドユーザーによって行われることができる。アクティベーションプロセスは、リザーバーをねじ込むことによって開始される。
【００４３】
本明細書中で用いられる「反復用量」という用語は、液体医薬組成物が、再構成後に、例えば７日を超える期間、又は１ヶ月を超える期間、又は３ヶ月を超える期間にわたり多回用量で投与されることを意味する。
【００４４】
本明細書中で用いられる「約」という用語は、値の±１０％までの変動によって定義される範囲内にある任意の値を指す。
【００４５】
本明細書中で用いられる「安定」という用語は、化学的安定性を指し、ここで、５％ｗ／ｗ以下の関連物質全体が、少なくとも３ヶ月〜組成物の販売及び使用に必要な範囲までの期間にわたる４０℃及び７５％の相対湿度（Ｒ．Ｈ．）又は２５℃及び６０％のＲ．Ｈ．での貯蔵時に形成される。
【００４６】
本明細書中で用いられる「薬学的に許容される医薬品添加物」という用語は、医薬組成物において日常的に用いられる医薬品添加物を指す。薬学的に許容される医薬品添加物は、流動化剤、甘味剤、沈殿防止剤、固結防止剤、湿潤剤、防腐剤、緩衝剤、香味剤、酸化防止剤、キレート剤、溶質、及びそれらの組合せを含み得る。
【００４７】
コーティングされたコアの平均直径は、約１０μｍ〜約２０００μｍ、特に約５０μｍ〜約１０００μｍ、より具体的には約１５０μｍ〜約５００μｍの範囲である。コアのサイズがより微細であると、口内のざらつき感を回避するのに役立ち、ひいてはより許容され得る。
【００４８】
デュアルチャンバーパックは、可溶性、水不溶性、又は難溶性の有効成分のために用いることができる。有効成分は、投与時に薬学的に許容される媒体を用いて該有効成分が再構成されることに基づき安定性の問題を有することがある。このデュアルチャンバーパックは、有効成分、例えばバラシクロビル、メトホルミン、アジスロマイシン、クロキサシリン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、アモキシシリン単剤又はクラブラン酸との合剤、セフジニル、セフロキシムアキセチル、セフィキシム、セファドロキシル、セフポドキシム、セファクロール、セフプロジル、フルコナゾール、ボリコナゾール、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、レパグリニド、ナテグリニド、グリベンクラミド、グリメプリド、グリピジド、グリクラジド、クロロプロパミド、トルブタミド、フェンホルミン、アログリプチン、シタグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ファルグリタザール（ｆａｒａｇｌｉｔａｚａｒ）、エングリタゾン、ダルグリタゾン、イサグリタゾン、ゾルグリタゾン、リラグルチド、ムラグリタザール、ペリグリタザール、テサグリタザール、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ベラパミル、アルブテロール、サルメテロール、アセブトロール、ソタロール、ペニシラミン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、トロバフロキサシン、ガチフロキサシン、テトラサイクリン、塩酸デメクロサイクリン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、ジルチアゼム、一硝酸イソソルビド、ラノラジン、プロパフェノン、ヒドロキシ尿素、ヒドロコドン、デラビルジン、ペントサンポリサルフェート、アバカビル、アマンタジン、アシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビル、ラミブジン、ジダノシン、ジドブジン、ナブメトン、セレコキシブ、メフェナム酸、ナプロキセン、プロポキシフェン、シメチジン、ラニチジン、アルベンダゾール、メベンダゾール、チオベンダゾール、ピラジナミド、プラジカンテル、クロルプロマジン、スマトリプタン、ブプロピオン、アミノベンゾエート、臭化ピリドスチグミン、塩化カリウム、ナイアシン、トカイニド、クエチアピン、フェキソフェナジン、セルトラリン、クロルフェニラミン、リファンピン、メテナミン、ネファゾドン、モダフィニル、メタキサロン、モルヒネ、セベラマー、炭酸リチウム、酢酸フレカイニド、シメチコン、メチルドーパ、クロロチアジド、メチロシン、プロカインアミド、エンタカポン、メトプロロール、塩酸プロパノロール、クロルゾキサゾン、トルメチン、トラマドール、ベプリジル、フェニトイン、ガバペンチン、テルビナフィン、アトルバスタチン、ドキセピン、リファブチン、メサラミン、エチドロネート、ニトロフラントイン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、テオフィリン、ニザチジン、メトカルバモール、ミコフェノール酸モフェチル、トルカポン、チクロピジン、カペシタビン、オルリスタット、コルセベラム、メペリジン、ヒドロキシクロロキン、グアイフェネシン、グアンファシン、アミオダロン、キニジン、アトモキセチン、フェルバメート、プソイドエフェドリン、カリソプロドール、ベンラファキシン、エトドラク、コンドロイチン、ランソプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、デクスランソプラゾール、デクスメチルフェニデート、メチルフェニデート、ナトリウムオキシベート、バルプロ酸又はその塩、ジバルプロエクス、トピラメート、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、イソトレチノイン、オセルタミビル、コレスチラミン、ナイスタチン、アルテメテル、ルメファントリン、又はそれらの合剤のために用いることができる。
【００４９】
本発明の液体医薬組成物は、２種以上の異なる有効成分又は不適合性の有効成分から成っていてもよい。
【００５０】
適切な皮膜形成剤には、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、アクリル酸ポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯの商標で市販されているもの、脂質コーティング物質、例えばステアリン酸、パルミチン酸、及びモノステアリン酸グリセロール；親水性コロイド、例えばアルギン酸塩、キトサン、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシビニルポリマー、Ｃａｒｂｏｍｅｒ（登録商標）９４、ポリリジン、ゼラチン；並びにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
イオン交換樹脂、例えばカチオン交換マトリックス及びアニオン交換マトリックスは当該技術分野において周知である。本発明に従って用いることができるいくつかの例示的な樹脂粒子の例には、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）樹脂及びＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製の他の樹脂；Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ製のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）及び他の樹脂；Ｉｏｎ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ，Ｌｔｄ（インド）製のＩｎｄｉｏｎ（登録商標）樹脂、三菱によるＤｉａｉｏｎ（登録商標）樹脂；ＢｉｏＲａｄによるＡＧ（登録商標）タイプ及び他の樹脂；Ａｍｅｒｓｈａｍ製のＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）及びＳｅｐｈａｒｏｓｅ（登録商標）；Ｆｌｕｋａにより販売されているＬｅｗａｔｉｔ樹脂；東ソー株式会社によるＴｏｙｏｐｅａｒｌ（登録商標）樹脂；ＶＷＲにより販売されているＩＯＮＡＣ（登録商標）及びＷｈａｔｍａｎ（登録商標）樹脂；並びにＪＴ  Ｂａｋｅｒにより販売されているＢａｋｅｒＢｏｎｄ（登録商標）樹脂；Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ（フィラデルフィア）から入手可能なＤＵＯＬＩＴＥ（商標）ＡＰ１４３の商品名で販売されている、スチレン−ジビニルベンゼンコポリマーを含み、且つペンダントアンモニウム官能基又はペンダントテトラアルキルアンモニウム官能基を有するポリマー骨格を有する樹脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
適切な沈殿防止剤は、セルロース誘導体、例えば微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩／誘導体との同時処理された噴霧乾燥形態及び微晶質セルロース；カルボマー；ガム、例えばローカストビーンガム、キサンタンガム、トラガカントガム、アラビノガラクタンガム、アガーガム、ジェランガム、グアールガム、アプリコットガム、カラヤガム、アラヤガム、アカシアガム、アラビアガム、及びカラギーナン；ペクチン；デキストラン；ゼラチン；ポリエチレングリコール；ポリビニル化合物、例えばポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、及びポリビニルピロリドン；糖アルコール、例えばキシリトール及びマンニトール；コロイド状シリカ；並びにそれらの混合物を含む群から選択される。微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの同時処理された噴霧乾燥形態は、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ−５０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ−５８１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ−５９１、及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＣＬ−６１１の商品名で市販されている。
【００５３】
適切な流動化剤は、シリカ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、水素化植物油、及びそれらの混合物を含む群から選択される。
【００５４】
適切な甘味剤は、サッカリン又はナトリウム、カリウム又はカルシウム等のその塩、シクラミン酸又はその塩、アスパルテーム、アリテーム、アセスルファム又はその塩、ステビオシド、グリシルリジン又はその誘導体、スクラロース、及びそれらの混合物を含む群から選択される。
【００５５】
適切な固結防止剤は、コロイド状二酸化ケイ素、三塩基性リン酸カルシウム、粉末セルロース、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、及びそれらの混合物を含む群から選択される。
【００５６】
適切な湿潤剤は、アニオン性、カチオン性、非イオン性、若しくは双性イオン性界面活性剤、又はそれらの組合せを含む群から選択される。湿潤剤の適切な例は、ラウリル硫酸ナトリウム；セトリミド；ポリエチレングリコール；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、例えばポロキサマー；ポリグリセリン脂肪酸エステル、例えばモノラウリン酸デカグリセリル及びモノミリスチン酸デカグリセリル；ソルビタン脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸ソルビタン；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレン；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル；ポリオキシエチレンヒマシ油；並びにそれらの混合物である。
【００５７】
適切な防腐剤は、パラベン、例えばメチルパラベン及びプロピルパラベン；安息香酸ナトリウム；並びにそれらの混合物を含む群から選択される。
【００５８】
適切な緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸緩衝液、及びそれらの混合物を含む群から選択される。
【００５９】
適切な香味剤は、ペパーミント、グレープフルーツ、オレンジ、ライム、レモン、マンダリン、パイナップル、ストロベリー、ラズベリー、マンゴー、パッションフルーツ、キーウィ、アップル、ナシ、ピーチ、アプリコット、チェリー、グレープ、バナナ、クランベリー、ブルーベリー、クロスグリ、フサスグリ、グーズベリー、コケモモ、クミン、タイム、バジル、カミール、バレリアン、フェンネル、パセリ、カモミール、タラゴン、ラベンダー、ディル、ベルガモット、サルビア、アロエベラバルサム、スペアミント、ユーカリ、及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【００６０】
適切な酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、チオ尿素、トコフェロール、β−カロチン、及びそれらの混合物を含む群から選択される。
【００６１】
適切なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸又はその誘導体／塩、例えばエデト酸二ナトリウム；ジヒドロキシエチルグリシン；グルカミン；酸、例えばクエン酸、酒石酸、グルコン酸及びリン酸；並びにそれらの混合物を含む群から選択される。
【００６２】
本明細書中で用いられる「溶質」（ｓｏｌｕｔｅ）という用語は、薬学的に許容される媒体に対して高い親和性を有する薬学的に許容される不活性薬剤を指す。溶質は、高浸透圧をもたらす高張条件を生じさせ、かくしてコーティングされたコアからの有効成分の浸出を防止する。溶質は、薬学的に許容される媒体若しくは固体組成物又は両方の中に存在していてもよい。適切な溶質は、炭水化物、例えばキシリトール、マンニトール、ソルビトール、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、スクロース、マルトース、ラクトース、デキストロース、及びラフィノース；無機酸の水溶性塩、例えば塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、及び三塩基性リン酸ナトリウム；有機酸の水溶性塩、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、コハク酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、及びアスコルビン酸ナトリウム；水溶性アミノ酸、例えばグリシン、ロイシン、アラニン、メチオニン；尿素又はその誘導体；プロピレングリコール；グリセリン；ポリエチレンオキシド；キサンタンガム；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；及びそれらの混合物を含む群から選択される。特に、用いられる溶質は、キシリトール、マンニトール、グルコース、ラクトース、スクロース、及び塩化ナトリウムである。
【００６３】
有効成分を含む本発明のコアは、当該技術分野で公知の任意の方法、例えば押出−球形化、湿式造粒、乾式造粒、ホットメルト押出造粒、噴霧乾燥、及び噴霧凝結によって調製することができる。あるいは、有効成分を不活性粒子上に積層してコアを形成することもできる。更に、有効成分粒子を皮膜形成層で直接コーティングして、微粒子又はマイクロカプセルを形成することもできる。微粒子又はマイクロカプセルは、均質化、溶媒蒸発、コアセルベーション相分離、噴霧乾燥、噴霧凝結、ポリマー沈殿、又は超臨界流体抽出のプロセスによって調製することができる。イオン交換樹脂は、複数の樹脂粒子に有効成分を負荷して薬物−樹脂コアを形成することを含む。有効成分を樹脂粒子上に負荷する方法は、当該技術分野において一般的に知られている。
【００６４】
第１のチャンバーは、ガラス又はプラスチック又は金属製ボトルの形態をとる容器を含む。第２のチャンバーのリザーバーは、プラスチック、金属、又はガラスで構成されていてもよい；リザーバーは特に、プラスチックボトルである。第２のチャンバーのリザーバーは更に、滑りやすいコーティング又は金型研磨を有することができる。このコーティング又は研磨は、アクティベーション中の固体組成物の流動特性を改善するのに役立つ。
【００６５】
デュアルチャンバーパックは、約３０ｃｃより高い体積の固体組成物を組み込むのに適している。デュアルチャンバーパックにおいて、プランジャーは両端が開かれている。二相性コネクターは、強度を与えるクロスブリッジを構成している。このブリッジは、粉末の堆積を例外なく回避するためにエッジ部が先細りに成っていてよい。更に、リザーバーは、エンドユーザーがより良好なグリップ感を得られるように、刻み目を有することができる。二相性コネクターは、第１のチャンバーの容器への接続側に開封明示バンドを有し、これはアクティベーションプロセスを開始させるために最初に取り外される。二相性コネクターは、他方の側にはリザーバーと締結するための溝を有している。この側には、パックをアクティベーションさせるための時計回りの回転といった回転の方向に関するエンドユーザーへの指示がある。
【００６６】
本明細書中で用いられる「開封明示バンド」という用語は、二相性コネクターと同軸に張り付いたバンドを指す。バンドは、引き離すと簡単に破れる。開封明示バンドは、アクティベーションまで製品の全体的な保全性を保証する。
【００６７】
本発明のプランジャーは、実質的に尖っていない連続領域と共に１以上の鋭い突起部で構成されていてもよい。プランジャーは特に、実質的に尖っていない連続領域と共に１つの鋭い突起部で構成される。あるいは、プランジャーは、単独の連続した突起部を、残りの尖っていない連続領域と共に有することができ、これはフルート形プランジャーと呼ばれることもある。プランジャーは更に、１以上の溝を有することができる。プランジャー本体は、シリンダー又は漏斗の形態をとることもできる。漏斗形プランジャーは、高用量有効成分又は慢性投与が必要な有効成分を貯蔵するための追加の容量を提供する。
【００６８】
本発明において用いられるプランジャーは、破壊可能な高分子膜がアクティベーション中にプラグに張り付いたままであることを保証する。プラグ及びプランジャーは、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート−Ｇ、ポリプロピレン、及びポリカーボネートを含む群から選択される高分子材料で構成されていてもよい。プラグ及びプランジャーは特に、ポリエチレンで構成されている。より具体的には、プラグ及びプランジャーは、直鎖低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）で構成されている。
【００６９】
容器の第１のチャンバーの組成物と第２のチャンバーの組成物とは、プラグの破壊可能な高分子膜によって隔てられている。本発明において用いられるプランジャーは、ねじ込み式機構により圧力を印加して破壊可能な高分子膜を破裂させるのに役立つ。リザーバーに圧力が印加されると、破壊可能な高分子膜は、プランジャーによって破裂させられる。破裂させられていない高分子膜は、プラグの周囲に張り付いたままである。第１のチャンバーと第２のチャンバーとの間にボトルライナーが存在する場合、プランジャーは、破壊可能な高分子膜を破裂させるのと同じようにボトルライナーを破壊する。ボトルライナーの破裂させられていない部分は、容器の開口部に張り付いたままである。破壊可能な高分子膜を有するプラグは、第１のチャンバーから第２のチャンバー内への透湿を防止する。
【００７０】
プラグを作製するために用いられる材料はまた、重合プロセスにより活性化されて効果的な有機化学物質を形成するモノマー及びコポリマーを含むプラスチック添加剤の群から選択される防湿添加剤も含み得る。本発明において用いられる防湿添加剤は、透湿を防止することができる任意の材料を含み得る。防湿添加剤は、プラグ内部に層の形態で存在していてよい。防湿添加剤は、プラグを作製するために用いられる材料の全重量を基準として、０．１％〜１０％ｗ／ｗ、特に０．５％〜５％ｗ／ｗの量で存在し得る。
【００７１】
リザーバーの作製のために用いられる材料もまた、防湿添加剤を含み得る。この防湿添加剤は、リザーバー内部に層の形態で存在していてよい。
【００７２】
透湿試験は、ＵＳＰ（３７）−６７１の容器性能試験に従って、防湿添加剤を有するデュアルチャンバーパック及び防湿添加剤を有さないデュアルチャンバーパックにより実施した。本発明において用いられる防湿添加剤は、防湿特性を最大５０％改善する。防湿添加剤は特に、防湿特性を最大３０％改善する。
【００７３】
従って、防湿添加剤の使用は、貯蔵中の薬学的に許容される媒体から有効成分を含む固体組成物中への透湿を防止するのに役立つ。従って、有効成分、特に湿分感受性有効成分は、貯蔵中安定し続ける。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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