(57)【要約】本明細書に開示の主題は一般に、がん治療法、ならびに抗がん化合物及びイメージング薬に関する。より具体的には、本明細書に開示の主題は、ＤＯＲを標的とする薬剤、及びがんの処置におけるその使用に関する。【選択図】図１
2019514969.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＰＤ１チェックポイント阻害抗体にコンジュゲートした少なくとも１つのδオピオイド受容体リガンドを含む化合物。
【請求項２】
【化１】
2019514969.tif 000009
（式中、
ｎは、１〜５０の整数であり、
Ｌ１及びＬ２は、１〜１００原子長の任意の連結部分であり、
Ａｂは、抗体であり、
Ｔｇ＊は、Ｈ、保護基、または検出可能な部分であり、
Ｄｍｔ−Ｔｉｃは、
【化２】
2019514969.tif 000010
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択される）により表される）を有する化合物。
【請求項３】
ｎが、４，９、または１２である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｂが、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）に特異的である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｂが、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、またはＣＤ１３７、ＯＸ４０、もしくはＣＤ４０アゴニスト抗体である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、式：
【化３】
2019514969.tif 000011
（Ａｂは、抗体であり、ｎは、１〜５０の整数である）を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
【化４】
2019514969.tif 000012
（式中、
Ｌ１及びＬ２は、１〜１００原子長の任意の連結部分であり、
Ｔｇ＊は、Ｈ、保護基、または検出可能な部分であり、
Ｄｍｔ−Ｔｉｃは、
【化５】
2019514969.tif 000013
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択される）により表される）を有する１つ以上の部分にコンジュゲートした抗体。
【請求項８】
前記抗体が、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）に特異的であり、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、またはＣＤ１３７、ＯＸ４０、もしくはＣＤ４０アゴニスト抗体である、請求項７に記載の抗体。
【請求項９】
有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物を対象に投与することを含む、前記対象のがんを処置する方法。
【請求項１０】
前記がんが、肺癌である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記肺癌が、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物を、対象に投与することを含む、前記対象の腹膜転移形成を減少させる方法。
【請求項１３】
前記転移が、遠位転移である、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
[関連出願の相互参照]
本出願は、全体として参照により本明細書に組み込まれる、２０１６年５月４日に出願された米国仮特許出願第６２／３３１，７９１号に対する優先権の利益を主張する。
【０００２】
[分野]
本明細書に開示の主題は一般に、がん治療法、ならびに抗がん化合物及びイメージング薬に関する。より具体的には、本明細書に開示の主題は、δオピオイド受容体（ＤＯＲ）を標的とする薬剤、及びがんの処置におけるその使用に関する。
[背景技術]
【０００３】
肺がんは、世界的に主要ながん死因である。多くの肺がん患者は、進行した疾患と診断される。これらの患者は、５年生存率が低く、処置の選択肢が限られている。従って、これらの患者の転帰を改善するための新規処置が必要である。近年、免疫療法薬は、肺癌での使用が認可されており、より多くのものが、臨床試験で試験されている。これらの承認された薬剤のいくつかは、チェックポイント阻害薬である。阻害シグナルを遮断することにより、これらの薬剤は、腫瘍に対する免疫系の活性化をもたらす。現在の免疫チェックポイント阻害薬は、腫瘍標的化されていない。免疫療法薬を腫瘍細胞上の特定の受容体に標的化すると、コンジュゲートを腫瘍微小環境で濃縮し、必要な全身投薬量を低減させながら、腫瘍の免疫応答を増強して、腫瘍毒性を低下させるはずである。必要とされるものは、肺癌の免疫療法及び分子イメージングのための新規の標的化薬である。本明細書に開示の組成物及び方法は、これら及び他の必要性に対処する。
【発明の概要】
【０００４】
具体化されかつ広く本明細書に記載されるような、開示された材料及び方法の目的に従って、開示された主題は、一態様では、化合物、組成物、ならびに、化合物及び組成物の作製及び使用方法に関する。具体的な態様では、開示された主題は、がん治療法、ならびに抗がん化合物及びイメージング薬に関する。より具体的には、本明細書に開示の主題は、δオピオイド受容体（ＤＯＲ）を標的とする薬剤、及びがんの処置におけるその使用に関する。ＤＯＲを標的とする新規の薬剤をスクリーニングする方法も開示される。ＰＥＴコンパニオン剤及び開示された化合物を伴うそれらの使用も開示される。
【０００５】
さらなる利点は、続く明細書に部分的に記載されることになり、または以下に記載の態様の実施によりわかることがある。以下に記載の利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘された要素及び組み合わせにより実現及び達成されるであろう。上述の一般的な記載及び次の詳細な記載の双方は、例示的で説明的なものに過ぎず、限定的ではないことを理解すべきである。
【０００６】
本明細書に組み込まれ、かつ本明細書の一部を構成する添付の図面は、以下に記載されるいくつかの態様を示す。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】本明細書に開示の化合物の合成を示す概略図である。具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄｍｔ−Ｔｉｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙ５．５−ｄＰＥＧ５をＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステルまたはスルホ−ＮＨＳエステルとして活性化し、抗ＰＤ１抗体上の遊離リシンと反応させた。４．１（ＤＯＲＬ４−ＰＤ１）、９．３（ＤＯＲＬ９−ＰＤ１）、及び１２．８９（ＤＯＲＬ１２−ＰＤ１）の標的リガンド対抗体の比（ｎ）を有する抗体を、これらの研究で使用した。
【図２】図２Ａ〜２Ｃは、様々な標的リガンド対抗体の比（ＴＡＲ）を有するＤＯＲＬ−ＰＤ１を用いるランタニド時間分解蛍光（ＬＴＲＦ）競合結合アッセイの組み合わせた結果のデータを示す。４．１のＴＡＲを有するＤＯＲＬ４−ＰＤ１（図２Ａ）、９．３のＴＡＲを有するＤＯＲＬ９−ＰＤ１（図２Ｂ）、及び１２．８９のＴＡＲを有するＤＯＲＬ１２−ＰＤ１（図２Ｃ）の結果が示される。ＨＣＴ−１１６／ＤＯＲ細胞を、ユーロピウム標識ＤＯＲアゴニストであるＥｕ−ＤＰＬＣＥ（５×１０−９Ｍ）及び漸増濃度の各ＤＯＲＬ４−ＰＤ１（ＤＯＲＬ４−ＰＤ１の場合、４．８８×１０−１０〜１×１０−６Ｍ（図２Ａ）、ＤＯＲＬ９−ＰＤ１の場合、９．７７×１０−１０〜２．５×１０−７Ｍ（図２Ｂ）、及びＤＯＲＬ１２−ＰＤ１の場合、６．１０×１０−１１〜１×１０−６Ｍ（図２Ｃ））と共にインキュベートした。ＤＯＲＬ−ＰＤ１は、ＨＣＴ−１１６／ＤＯＲ細胞上のδオピオイド受容体への結合に関してＥｕ−ＤＰＬＣＥと競合する。これにより、より高濃度のＤＯＲＬ−ＰＤ１で、より低いシグナルがもたらされる。より高いＴＡＲを有する免疫コンジュゲートは、ＤＯＲに、より高い親和性で結合する。
【図３】図３Ａ〜３Ｃは、ＤＯＲ発現のために操作されたＬＫＲマウス肺癌細胞クローンのスクリーニングのデータを示す。図３Ａでは、ＬＫＲマウス肺癌細胞株でのヒトδオピオイド受容体（ＤＯＲ）ｍＲＮＡの発現が示される。ＬＫＲ細胞を、操作してＤＯＲを発現させた。ＬＫＲクローンでのＤＯＲの発現を、ｑＲＴ−ＰＣＲで定量化し、βアクチンの発現に対して正規化した。ＬＫＲクローンＨ１を、ＤＯＲ陽性細胞クローン（ＬＫＲ／ＤＯＲ）として選択した。図３Ｂは、ランタニド時間分解蛍光（ＬＴＲＦ）競合結合アッセイの組み合わせた結果を示す。ＬＫＲクローンＨ１（ＬＫＲ／ＤＯＲ）細胞を、ユーロピウム標識ＤＯＲアゴニストであるＥｕ−ＤＰＬＣＥ（５×１０−９Ｍ）及び漸増濃度のユニバーサルオピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソン（４．８８×１０−１０〜１×１０−６）と共にインキュベートした。ナロキソンは、ＬＫＲクローンＨ１（ＬＫＲ／ＤＯＲ）細胞上のδオピオイド受容体への結合に関してＥｕ−ＤＰＬＣＥと競合する。これにより、より高濃度のナロキソンで、より低いシグナルがもたらされる。図３Ｃは、ＬＫＲ親及びＬＫＲクローンＨ１（ＬＫＲ／ＤＯＲ）細胞でのヒトＤＯＲタンパク質の発現を示す。共焦点顕微鏡法による取得の代表的な蛍光画像。ＬＫＲ親細胞及びＬＫＲクローンＨ１（ＬＫＲ／ＤＯＲ）細胞を、ＤＯＲＬ−Ｃｙ５（５×１０−８Ｍ）と共にインキュベートした。ＤＯＲＬ−Ｃｙ５のシグナルは、ライトグレーで示され、ＤＡＰＩ核染色のシグナルは、濃いグレーで示される。親ＬＫＲ細胞は、ＤＯＲを発現しない。ＬＫＲクローンＨ１（ＬＫＲ／ＤＯＲ）細胞は、ＤＯＲの細胞表面発現を示す。
【図４】図４Ａ〜４Ｃは、ＤＯＲ発現のために操作された３４４マウス肺癌細胞クローンのスクリーニングのデータを含有する。図４Ａは、３４４ネズミ肺癌細胞株内でのマウスδオピオイド受容体（ＤＯＲ）ｍＲＮＡの発現を示す。３４４細胞を、操作してＤＯＲを発現させた。３４４クローン及び３４４親細胞株内でのＤＯＲの発現は、ｑＲＴ−ＰＣＲにより定量化し、βアクチンの発現に対して正規化した。親３４４細胞は、ＤＯＲを発現しない。３４４クローンＭ８を、ＤＯＲ陽性細胞クローン（３４４／ＤＯＲ）として選択した。図４Ｂは、ランタニド時間分解蛍光（ＬＴＲＦ）競合結合アッセイの組み合わせた結果を示す。３４４クローンＭ８（３４４／ＤＯＲ）細胞を、ユーロピウム標識ＤＯＲアゴニストであるＥｕ−ＤＰＬＣＥ（５×１０−９Ｍ）及び漸増濃度のユニバーサルオピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソン（４．８８×１０−１０〜１×１０−６Ｍ）と共にインキュベートした。ナロキソンは、３４４クローンＭ８（３４４／ＤＯＲ）細胞上のδオピオイド受容体への結合に関してＥｕ−ＤＰＬＣＥと競合する。これにより、より高濃度のナロキソンで、より低いシグナルがもたらされる。図４Ｃは、３４４親及び３４４クローンＭ８（３４４／ＤＯＲ）細胞でのマウスＤＯＲタンパク質の発現を示す。共焦点顕微鏡法による取得の代表的な蛍光画像。３４４親細胞及び３４４クローンＭ８（３４４／ＤＯＲ）細胞を、ＤＯＲＬ−Ｃｙ５（５×１０−８Ｍ）と共にインキュベートした。ＤＯＲＬ−Ｃｙ５のシグナルは、ライトグレーで示され、ＤＡＰＩ核染色のシグナルは、濃いグレーで示される。親３４４細胞は、ＤＯＲを発現しない。３４４クローンＭ８（３４４／ＤＯＲ）細胞は、ＤＯＲの細胞表面発現を示す。
【図５】ＤＩＲＬ−４−ＰＤ１を用いる３４４／ＤＯＲ腫瘍細胞のインビトロ生細胞標識のデータを含有する。３４４／ＤＯＲ細胞を、１５０ｎＭのＤＯＲＬ４−ＰＤ１と共に３０分間インキュベートし、次に、すすいだ。ＤＯＲＬ４−ＰＤ１の投与の１時間後〜７２時間後の選択された時点で取得された細胞の同じ領域の代表的な生細胞蛍光イメージが示される。
【図６】３４４／ＤＯＲ操作されたマウス肺癌細胞上のＤＯＲＬ４−ＰＤ１を用いるインビトロ競合結合アッセイのデータを含有する。ランタニド時間分解蛍光（ＬＴＲＦ）競合結合アッセイの組み合わせた結果。３４４／ＤＯＲ細胞を、ユーロピウム標識ＤＯＲアゴニストであるＥｕ−ＤＰＬＣＥ（５×１０−９Ｍ）及び漸増濃度のＤＯＲＬ４−ＰＤ１（４．８８×１０−１０〜１×１０−６Ｍ）と共にインキュベートした。ＤＯＲＬ４−ＰＤ１は、３４４／ＤＯＲ細胞上のδオピオイド受容体への結合に関してＥｕ−ＤＰＬＣＥと競合する。これにより、より高濃度のＤＯＲＬ４−ＰＤ１で、より低いシグナルがもたらされる。
【図７】ＤＯＲＬ−ＰＤ１が腫瘍全体に急速に浸透することを示す。
【図８−１】ＤＯＲＬ−ＰＤ１（ＴＡＲ１１）が、ＤＯＲ陰性腫瘍と比較して、ＤＯＲ陽性腫瘍ではより高濃度で保持され、かつコンジュゲートが１４８時間を超えて循環することを示す。ＥＰＲ効果のために、正常組織（足）と比較して、陰性腫瘍ではより高い濃度が観察される。
【図８−２】ＤＯＲＬ−ＰＤ１（ＴＡＲ１１）が、ＤＯＲ陰性腫瘍と比較して、ＤＯＲ陽性腫瘍ではより高濃度で保持され、かつコンジュゲートが１４８時間を超えて循環することを示す。ＥＰＲ効果のために、正常組織（足）と比較して、陰性腫瘍ではより高い濃度が観察される。
【図９−１】（感受性ＬＫＲ細胞での）ＤＯＲＬのコンジュゲート後に、抗ＰＤ−１有効性が保存されていることを示す。ＤＯＲＬ腫瘍のＰＤ−１有効性及びαＰＤ１−ＤＯＲＬ有効性は、ＥＰＲに起因する。標的化は、有効性に必要な用量を減少させるであろう。３４４細胞は、抗ＰＤ−１療法に不応である。
【図９−２】（感受性ＬＫＲ細胞での）ＤＯＲＬのコンジュゲート後に、抗ＰＤ−１有効性が保存されていることを示す。ＤＯＲＬ腫瘍のＰＤ−１有効性及びαＰＤ１−ＤＯＲＬ有効性は、ＥＰＲに起因する。標的化は、有効性に必要な用量を減少させるであろう。３４４細胞は、抗ＰＤ−１療法に不応である。
【図１０】αＰＤ１−ＤＯＲＬによる難治性３４４／ＤＯＲ腫瘍内の腫瘍成長遅延が観察されたことを示す。遅延が、臨床用量の半分（４０ｎｍｏｌ／ｋｇ対８０ｎｍｏｌ／ｋｇ）で観察された。臨床３投与レジメンと比較して、この遅延は単回投与後に観察された。
【図１１】遠位転移を標的とすることにより、生存率を劇的に増加させたことを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書に記載の材料、化合物、組成物、及び方法は、開示された主題の具体的な態様及びその中に含まれる実施例の次の詳述される記載を参照することにより、より容易に理解されることがある。
【０００９】
本材料、化合物、組成物、及び方法が開示及び記載される前に、以下に記載の態様は、具体的な合成方法または具体的な試薬に限定されず、そのようなものであるから、当然変動し得ることを理解すべきである。さらに、本明細書で使用される用語は、特定の態様のみを記載するためのものであり、かつ限定的なものではないと理解すべきである
【００１０】
さらに、本明細書の全体にわたって、種々の刊行物が参照される。全体としてこれらの刊行物の開示は、開示された事項が属する現況技術をより完全に記載するために、本明細書で参照により本出願に組み込まれる。開示された参考文献もまた、参考文献が依拠する文章で検討されるそれらに含有される材料について、本明細書中に個別及び具体的に、参照により組み込まれる。
【００１１】
本明細書及び続く特許請求の範囲では、次の意味を有すると定義される多数の用語への言及がなされるであろう。
【００１２】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、ならびにこの単語の他の形態、例えば、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、例えば、他の添加物、構成要素、整数、またはステップに限定されないがこれらを含むことを意味し、かつこれらを排除するものではない。
【００１３】
明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈に別途明示のない限り、複数の指示対象を含む。従って、例えば、「組成物」への言及は、２つ以上のこのような組成物の混合物を含み、「阻害薬」への言及は、２つ以上のこのような阻害薬の混合物を含み、「キナーゼ」への言及は、２つ以上のこのようなキナーゼの混合物を含む等である。
【００１４】
「任意の」または「任意に」は、続いて記載される事象または状況が起こる可能性があるか、または起こる可能性がないこと、ならびに、本明細書が事象または状況が起こる事例及びそれが起こらない事例を含むこと、を意味する。
【００１５】
開示の広い範囲を記載する数の範囲及びパラメータが、近似値であるにも関わらず、具体例に記載の数値は、可能な限り正確に報告される。しかし、任意の数値は、その対応する試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含有する。さらに、様々な範囲の数の範囲が本明細書に記載される場合、列挙された値を含むこれらの値の任意の組み合わせが使用され得ることが意図される。さらに、範囲は、本明細書では、「約」ある特定値から、及び／または、「約」別の特定値まで、表現することができる。このような範囲が表される時、別の態様は、ある特定値から、及び／または、他の特定値までを含む。同様に、値が、先行する「約」を使用することにより、近似値として表される時、特定値が別の態様を形成すると理解されるであろう。さらに、範囲のそれぞれの端点は、他の端点に関して、かつ他の端点とは独立して、重要であることがさらに理解されるであろう。別途記載のない限り、「約」という用語は、「約」という用語により修飾された特定値の５％以内（例えば、２％または１％以内）を意味する。
【００１６】
「低減させる」またはこの単語の他の形態、例えば、「低減すること」もしくは「低減」は、事象または特性（例えば、腫瘍の成長、転移）の低下を意味する。これは通常、何らかの標準値または期待値に関連しており、言い換えれば、相対的であるが、言及されるべき標準値または相対値が必ずしも必要でないことが理解される。例えば、「腫瘍成長を低減させる」は、標準または対照と比較して腫瘍細胞の量を減少させることを意味する。
【００１７】
「予防する」またはこの単語の他の形態、例えば、「予防すること」もしくは「予防」は、特定の事象もしくは特性を停止させること、特定の事象もしくは特性の進展もしくは進行を安定化もしくは遅延させること、または、特定の事象もしくは特性が発生する可能性を最小化すること、を意味する。「予防する」は、例えば、「低減させる」よりも通常は絶対的であるので、対照との比較を必要としない。本明細書で使用される場合、何かを低減させることができるが予防することはできず、しかし低減させる何かを予防することもできる。同様に、何かを予防するが低減させることはできず、しかし予防される何かを低減させることもできる。「低減させる」または「予防する」が使用される場合、別途具体的な指示のない限り、他の単語の使用も明示的に開示されることが理解される。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「処置」は、有益または所望の臨床結果を得ることを指す。有益または所望の臨床結果は、１つ以上の症状（例えば、腫瘍成長または転移）の緩和、がんの程度の減少、がんの状態の安定化（すなわち、悪化しない）、がんの拡散（例えば、転移）の遅延、がんの発生または再発の遅延、がん進行の遅延または減速、がんの状態の改善、及び寛解（部分的または全体的に関わらず）のうちの任意の１つ以上を含むが、これらに限定されない。
【００１９】
「患者」という用語は、好ましくは、抗がん薬を用いる処置もしくは任意の目的のための処置を必要とするヒト、より好ましくは、がん、または前がん状態もしくは病変を処置するために、このような処置を必要とするヒト、を指す。しかし、「患者」という用語は、とりわけ、抗がん薬を用いる処置または処置を必要とする、非ヒト動物、好ましくは、哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、及び非ヒト霊長類を指すこともできる。
【００２０】
本明細書を通して、「第１」及び「第２」という識別子は、開示される主題の種々の構成要素及びステップを区別するのを助けるためのみに使用されることが理解される。「第１」及び「第２」という識別子は、これらの用語により修飾された構成要素またはステップに対し、特定の任意の順序、量、優先度、または重要性を示すものではない。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生成物、及び特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的にもたらす任意の生成物を包含するものとする。
【００２２】
本明細書及び特許請求の範囲での、組成物中の特定要素または構成成分の重量部への言及は、重量部が表される組成物または物品中の、要素または構成成分と他の任意の要素または構成成分の重量関係を意味する。従って、２重量部の構成成分Ｘ及び５重量部の構成成分Ｙを含有する混合物では、Ｘ及びＹは、２：５の重量比で存在し、さらなる構成成分が混合物中に含有されるかどうかに関わらず、このような比で存在する。
【００２３】
構成成分の重量パーセント（重量％）は、具体的な反対の記載がない限り、構成成分が含まれる製剤または組成物の総重量に基づく。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが意図される。広い態様では、許容される置換基は、有機化合物の、非環式及び環式の、分岐及び非分岐の、炭素環式及び複素環式の、かつ芳香族及び非芳香族の置換基を含む。例示的な置換基としては、例えば、以下に記載されるものが挙げられる。許容される置換基は、１つ以上、かつ適切な有機化合物について同じか、または異なるものとすることができる。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の水素置換基及び／または任意の許容される置換基を有することができる。本開示は、有機化合物の許容される置換基により、任意の仕方で、限定されるものではない。さらに、「置換」または「で置換された」という用語は、このような置換が、置換された原子及び置換基の許容される原子価に従い、かつ置換により、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に受けない化合物がもたらされる暗黙の条件を含む。
【００２５】
化合物
δオピオイド受容体（ＤＯＲ）は、一部の肺癌で過剰発現され、かつ正常な肺では過剰発現されないと報告されている。組織マイクロアレイの免疫組織化学的染色による肺癌患者試料中でＤＯＲの発現が検証されている。加えて、合成ペプチドアンタゴニスト（Ｄｍｔ−Ｔｉｃ）に基づく蛍光標識ＤＯＲ標的化イメージング薬（ＤＯＲＬ−Ｃｙ５及びＤＯＲＬ−８００）の合成が以前に報告されている。これらの薬剤は、インビトロで高いＤＯＲ結合親和性を有し、インビトロ及びインビボでのＤＯＲに対する選択性を実証し、インビボで良好な薬物動態プロファイル及び生体内分布プロファイルを示す。従って、ＤＯＲＬを免疫調節分子にコンジュゲートさせることにより、ＤＯＲを標的とする肺癌特異的免疫療法薬を開発することが決定されている。本明細書に開示の蛍光標識ＤＯＲ標的リガンド（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄｍｔ−Ｔｉｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙ５．５−ｄＰＥＧ５）は、合成され、免疫調節分子（ＤＯＲＬ−ＰＤ１）として抗ＰＤ−１抗体にコンジュゲートした。免疫コンジュゲートを、いくつかの標的リガンド対抗体比（ＴＡＲ）で合成した。これらの免疫コンジュゲートを、ランタニド時間分解蛍光（ＬＴＲＦ）競合結合アッセイを使用して結合親和性の差異について評価した。３４４及びＬＫＲマウス肺癌細胞を操作して、ＤＯＲを構成的に発現させた。肺癌細胞株のクローンを、ｑＲＴ−ＰＣＲを使用してＤＯＲ遺伝子の発現についてスクリーニングした。共焦点顕微鏡及びＬＴＲＦ競合結合アッセイを使用して、ＤＯＲタンパク質の発現を分析した。ＬＴＲＦ競合結合アッセイを使用して、３４４／ＤＯＲ細胞内のＤＯＲＬ４−ＰＤ１の結合親和性を評価した。生細胞蛍光顕微鏡法を使用して、インビトロでのＤＯＲＬ４−ＰＤ１の結合及び取り込みを特性決定した。
【００２６】
具体的な態様では、式Ｉ
【化１】
2019514969.tif 000003
（式中、
ｎは、１〜５０の整数であり、
Ｌ１及びＬ２は、１〜１００原子長の任意の連結部分であり、
Ａｂは、抗体、例えば、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）に特異的な抗体、であり、
Ｔｇ＊は、Ｈ、保護基、または検出可能な部分であり、
Ｄｍｔ−Ｔｉｃは、
【化２】
2019514969.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択される）により表される）を有する化合物が開示される。
【００２７】
Ｄｍｔ−Ｔｉｃ部分の具体例は、Ｂａｌｂｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００３，１１：５４３５−５４４１に見出すことができ、これは、Ｄｍｔ−Ｔｉｃの例に関して、全体として本明細書に参照により組み込まれる。
【００２８】
式Ｉの化合物は、保護または非保護とすることができる。保護基の例は、トリトリ（ｔｒｉｔｌｙ）、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、ベンジル、アセテート、４−フェニルブチリル、Ａｃ−ホモフェニルアラニンなどである。
【００２９】
記載される化合物は、本明細書では、Ｔｇ＊及び抗体部分をリシン残基に連結するリンカー（Ｌ１及びＬ２）を含有することができる。Ｌ１またはＬ２のいずれかが、本明細書に開示の化合物に存在しない可能性がある（つまり、Ｌ１またはＬ２はヌルとすることができる）。本明細書で使用される「リンカー」という用語は、１つ以上の多官能性、例えば、２官能性または３官能性の分子を指す。リンカーは、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）などの単一原子、官能基（例えば、アミン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−）などの原子群、またはアルキレン鎖もしくはアルコキシル鎖などの複数の原子群とすることができる。好適なリンカーとしては、酸素、硫黄、炭素、窒素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、エーテル、アミン、ジアミン、アミド、アルキルアミン、チオエーテル、カルボキシラート、ポリエチレン、ポリプロピレン、それらの誘導体または組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
リンカーは、Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｎ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ＮＨ、ＮＨＲ１４ＮＨ、またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ１４ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４ＯＣ（Ｓ）とすることができ、Ｒ１４は、Ｏ、Ｓ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル；Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル；Ｃ１〜Ｃ２０アルキルアミン；Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシル；Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルオキシル；またはＣ１〜Ｃ２０アルキルアミドであり、これらのいずれかは、ハロゲン、アルコキシル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボニル、アシル、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、カルボキシラート（−ＣＯＯ−）、１級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、２級アミド（例えば、−ＣＯＮＨＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＳＲ１２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ１２）、ならびにスルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ１２）を含む１つ以上の置換基で任意に置換することができ；Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシル、アリールオキシル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルとすることができる。
【００３１】
一部の実施形態では、リンカーは、ＮＲ１４Ｒ１５Ｒ１６または（ＣＨ）Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６であり；ＭＣ１Ｒ結合部分または検出可能部分は、Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６のうちの少なくとも１つに結合し、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル；Ｃ１〜Ｃ２０アルキルアミン；Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルオキシ；またはＣ１〜Ｃ２０アルキルアミドであり；これらのいずれかは、独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アミド；アルキルアミド；＝Ｏ；−Ｓ（Ｏ）２；−ＳＯ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ−；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；カルボキシ；アルコキシ；アリールオキシ；アルコキシカルボニル；アミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；及びジアルキルアミノカルボニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換することができる。例えば、リンカーは、−（Ｃ（Ｏ）Ｒ１４）３Ｎ、−（Ｒ１４）３Ｎ、−（Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４）３Ｎ、−（Ｃ（Ｏ）Ｒ１４）３ＣＨ、−（Ｒ１４）３ＣＨ、または−（Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４）３ＣＨである。一部の実施形態では、Ｃ１〜２０は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０の炭素を含有するアルキル基を指す。一部の実施形態では、リンカーは、−（ＣＯ−Ｒ１４）２ＮＨ、−（Ｒ１４）２ＮＨ、−（ＳＯ２Ｒ１４）２ＮＨ、−（ＳＯＲ１４）２ＮＨ、−（ＯＲ１４）２ＮＨ、−（Ｏ−ＣＯ−Ｒ１４）２ＮＨ、−（ＣＯ−Ｏ−Ｒ１４）２ＮＨ、−（ＣＯ−Ｒ１４）２ＣＨ２、−（Ｒ１４）２ＣＨ２、−（ＳＯ２Ｒ１４）２ＣＨ２、−（ＳＯＲ１４）２ＣＨ２、−（Ｏ−ＣＯ−Ｒ１４）２ＣＨ２、または−（ＯＲ１４）２ＣＨ２である。リンカーの好適例は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、１〜２０である）またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２Ｏ）ｎ（式中、ｎは、１〜１０である）である。
【００３２】
Ａｂ部分は、プログラム細胞死タンパク質１に特異的に結合する抗体またはそのフラグメントである。ヒト、ウサギ、またはマウスＰＤ−１に対するＰＤ−１抗体は、市販されている。他の実施形態では、他の抗体、例えば、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストまたはＣＤ１３７、ＯＸ４０、及びＣＤ４０アゴニスト抗体、を使用することができる。
【００３３】
Ｔｇ＊部分は、検出可能な部分とすることができる。好適な検出可能な部分の例としては、ＵＶ−Ｖｉｓ標識、近赤外標識、発光基、燐光基、磁気スピン共鳴標識、光増感剤、光開裂可能部分、キレート化中心、重原子、放射性同位体、同位体検出可能なスピン共鳴標識、常磁性部分、発色団、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
検出可能な部分は、蛍光標識または近赤外標識などの発光団を含有することができる。好適な発光団の例としては、金属ポルフィリン；ベンゾポルフィリン；アザベンゾポルフィリン；ナプトポルフィリン；フタロシアニン；多環式芳香族炭化水素、例えば、ペリレン、ペリレンジイミン、ピレン；アゾ染料；キサンテン染料；ホウ素ジピロメテン（ｄｉｐｙｏｒｏｍｅｔｈｅｎｅ）、アザホウ素ジピロメテン、シアニン染料、金属−配位子錯体、例えば、ビピリジン、ビピリジル、フェナントロリン、クマリン、ならびにルテニウム及びイリジウムのアセチルアセトナート；アクリジン、オキサジン誘導体、例えば、ベンゾフェノキサジン；アザアヌレン、スクアライン；８−ヒドロキシキノリン、ポリメチン、発光ナノ粒子、例えば、量子ドット、ナノ結晶；カルボスチリル；テルビウム錯体；無機リン；イオノフォア、例えば、クラウンエーテル関連染料もしくは誘導体染料；またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好適な発光団の具体例としては、Ｐｄ（ＩＩ）オクタエチルポルフィリン；Ｐｔ（ＩＩ）−オクタエチルポルフィリン；Ｐｄ（ＩＩ）テトラフェニルポルフィリン；Ｐｔ（ＩＩ）テトラフェニルポルフィリン；Ｐｄ（ＩＩ）ｍｅｓｏ−テトラフェニルポルフィリンテトラベンゾポルフィン；Ｐｔ（ＩＩ）ｍｅｓｏ−テトラフェニ（ｔｅｔｒａｐｈｅｎｙ）メトリルベンゾポルフィリン；Ｐｄ（ＩＩ）オクタエチルポルフィリンケトン；Ｐｔ（ＩＩ）オクタエチルポルフィリンケトン；Ｐｄ（ＩＩ）ｍｅｓｏ−テトラ（ペンタフルオロフェニル）ポルフィリン；Ｐｔ（ＩＩ）ｍｅｓｏ−テトラ（ペンタフルオロフェニル）ポルフィリン；Ｒｕ（ＩＩ）トリス（４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン）（Ｒｕ（ｄｐｐ）３）；Ｒｕ（ＩＩ）トリス（１，１０−フェナントロリン）（Ｒｕ（ｐｈｅｎ）３）、トリス（２，２’−ビピリジン）ルテニウム（ＩＩ）クロリド六水和物（Ｒｕ（ｂｐｙ）３）；エリトロシンＢ；フルオレセイン；エオシン；イリジウム（ＩＩＩ）（（Ｎ−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル）−７−（ジエチルアミノ）−クマリン））；インジウム（ＩＩＩ）（（ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（ジエチルアミノ）−クマリン））−２−（アセチルアセトナート）；Ｌｕｍｏｇｅｎ染料；Ｍａｃｒｏｆｌｅｘ蛍光レッド；Ｍａｃｒｏｌｅｘ蛍光イエロー；Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ；ローダミンＢ；ローダミン６Ｇ；サルファローダミン；ｍ−クレゾール；チモールブルー；キシレノールブルー；クレゾールレッド；クロロフェノールブルー；ブロモクレゾールグリーン；ブロモクレゾールレッド；ブロモチモールブルー；Ｃｙ２；Ｃｙ３；Ｃｙ５；Ｃｙ５．５；Ｃｙ７；４−ニトロフェノール；アリザリン；フェノールフタレイン；ｏ−クレゾールフタレイン；クロロフェノールレッド；カルマガイト；ブロモキシレノール；フェノールレッド；ニュートラルレッド；ニトラジン；３，４，５，６−テトラブロムフェノールフタレイン；コンゴレッド；フルオレセイン；エオシン；２’，７’−ジクロロフルオレセイン；５（６）−カルボキシフルオレセイン；カルボキシナフトフルオレセイン；８−ヒドロキシピレン−１，３，６−トリスル���ン酸；セミ−ナフタロドフルオロ（ｎａｐｈｔｈｏｒｈｏｄａｆｌｕｏｒ）；セミ−ナフトフルオレセイン；トリス（４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン）ルテニウム（ＩＩ）ジクロリド；（４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン）ルテニウム（ＩＩ）テトラフェニルボロン；白金（ＩＩ）オクタエチルポルフィン（ｏｃｔａｅｔｈｙｌｐｏｒｐｈｙｉｎ）；ジアルキルカルボシアニン；及びジオクタデシルシクロオキサカルボシアニン；それらの誘導体または組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
検出可能な部分は、本明細書では放射性同位体とも呼ばれる放射標識を含有することができる。放射標識は、治療薬部分、すなわち、９０Ｙまたは１７７Ｌｕなどの治療用放射性核種を含む放射標識、とすることもできる。好適な放射標識の他の例としては、金属１８Ｆ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８９Ｚｒ、１１１Ｉｎ、１２４Ｉ、１２３Ｉ、及び９９ｍＴｃが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、放射標識は、大環状分子によりキレート化することができる。このような大環状分子の例としては、２，２’，２”−（１０−（２−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（ＤＯＴＡ）系キレート化剤、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）系キレート化剤、及びそれらの誘導体または組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
検出可能な部分は、磁気スピン共鳴標識を含有することができる。好適なスピン共鳴標識の例としては、ニトロキシド安定フリーラジカルなどのフリーラジカルが挙げられる。安定したニトロキシドのフリーラジカルは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｋｅａｎａ，“Ｎｅｗｅｒ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ  Ｓｐｉｎ  Ｌａｂｅｌｓ”，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９７８，Ｖｏｌ．７８  Ｎｏ．１，ｐｐ．３７−６４（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。好適なニトロキシドとしては、ドキシルニトロキシドである２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、２，２，５，５−テトラメチルピロリン−Ｎ−オキシル、及び４，４−ジメチルオキサゾリジン−Ｎ−オキシルが挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物は全て、常磁性であり、従って、磁気共鳴エネルギー準位の励起または変化が可能であり、それ故、イメージングを提供する。他のニトロキシドとしては、ドキシルニトロキシド、プロキシルニトロキシド、アゼトキシルニトロキシド、イミダゾリン誘導ニトロキシド、テトラヒドロオキサジン誘導ニトロキシド、及び近年合成されたステロイドニトロキシドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書で使用されるスピン標識は、Ｋｅａｎａ論文で定義されているような「スピン標識」を意味すると理解され、すなわち、目的の別の分子に共有結合するニトロキシド担持分子である場合、ニトロキシド基は、研究中の系の挙動を著しく妨害しない。従って、ニトロキシド分子は、常磁性であるので、磁気共鳴中に磁場にさらされるエネルギーまたは励起レベルを単に高める。
【００３８】
具体例では、式Ｉの化合物（ｎは、４、９、または１２である）は、本明細書に開示される。つまり、検出可能な部分を有するＤＯＲリガンド対抗体Ａｂの比は、４対１である。他の例では、ｎは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、特定値のいずれかは、ある範囲の上限または下限を形成することができる。
【００３９】
具体例では、異なる標的リガンド対抗体比（ＴＡＲ）、ＤＯＲＬ４−ＰＤ１（ＴＡＲ＝４．１）、ＤＯＲＬ９−ＰＤ１（ＴＡＲ＝９．３）、及びＤＯＲＬ１２−ＰＤ１（ＴＡＲ＝１２．８９）を有する蛍光δオピオイド受容体（ＤＯＲ）標的化免疫療法薬が開示される。これらの薬剤は、インビトロでＤＯＲに対する高い親和性を有し、より高いＴＡＲは、より高い結合親和性をもたらす。２つのマウス肺癌細胞株（３４４及びＬＫＲ）を操作して、ＤＯＲを発現させた。ＤＯＲＬ４−ＰＤ１を使用する、これらの操作された細胞株（３４４／ＤＯＲ）のうちの１つの結合及び生細胞標識が実証される。今後の研究は、免疫担当マウスのＤＯＲＬ−ＰＤ１をインビボで評価することになる。これらの薬剤は、肺癌の分子イメージング及び免疫療法に有用である可能性がある。具体例では、本明細書に開示の化合物は、次の式
【化３】
2019514969.tif 000005
（式中、Ａｂは、本明細書で定義される抗体であり、ｎは、本明細書で定義される整数である）を有することができる。具体例では、Ａｂは、ＰＤ１である。
【００４０】
【化４】
2019514969.tif 000006
（式中、
Ｌ１及びＬ２は、１〜１００原子長の任意の連結部分であり、
Ｔｇ＊は、Ｈ、保護基、または検出可能な部分であり、
Ｄｍｔ−Ｔｉｃは、
【化５】
2019514969.tif 000007
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択される）により表される）を有する、同じかまたは異なる可能性がある１つ以上の部分にコンジュゲートされた抗体もまた、本明細書で開示される。抗体は、本明細書に開示の抗体のいずれか、例えば、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）に特異的な抗体、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、またはＣＤ１３７、ＯＸ４０、もしくはＣＤ４０アゴニスト抗体、とすることができる。
【００４１】
方法
有効量の本明細書に開示の化合物または組成物を、対象に投与することを含む、対象のがんを処置または予防する方法がさらに提供される。方法は、例えば、抗がん薬または抗炎症薬などの第２の化合物または組成物を投与することをさらに含むことができる。さらに、方法は、有効量の電離放射線を、対象に投与することをさらに含むことができる。
【００４２】
腫瘍細胞を死滅させる方法もまた、本明細書で提供される。方法は、腫瘍細胞を有効量の本明細書に開示の化合物または組成物と接触させることを含む。方法は、対象に、第２の化合物もしくは組成物（例えば、抗がん薬もしくは抗炎症薬）を投与すること、または、有効量の電離放射線を投与することをさらに含むことができる。
【００４３】
腫瘍を有効量の本明細書に開示の化合物または組成物と接触させること、及び腫瘍に有効量の電離放射線を照射することを含む、腫瘍の放射線療法の方法もまた、本明細書で提供される。
【００４４】
患者の腫瘍学的障害を処置するための方法も開示される。一実施形態では、有効量の本明細書に開示の１つ以上の化合物または組成物は、腫瘍学的障害を有し、かつその処置を必要とする患者に投与される。開示される方法は、腫瘍学的障害の処置を必要とするか、または必要とする可能性がある患者を同定することを任意に含むことができる。患者は、腫瘍学的障害を有する、ヒトまたは他の哺乳動物、例えば、霊長類（サル、チンパンジー、類人猿など）、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、もしくはウマ、あるいは他の動物とすることができる。本明細書に開示の化合物は、肺癌患者に特に適している。しかし、ＤＯＲの発現を特徴とする他の腫瘍学的障害を処置することができる。このような腫瘍学的障害の具体例としては、肛門、胆管、膀胱、骨、骨髄、腸（結腸及び直腸を含む）、乳房、眼、胆嚢、腎臓、口、喉頭、食道、胃、精巣、子宮頸部、頭部、頸部、卵巣、中皮腫、神経内分泌系、陰茎、皮膚、脊髄、甲状腺、膣、外陰部、子宮、肝臓、筋肉、膵臓、前立腺、血液細胞（リンパ球及び他の免疫系細胞を含む）、ならびに脳の癌及び／または腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。処置が考えられる具体的ながんとしては、がん腫、カポジ肉腫、メラノーマ、中皮腫、軟部組織肉腫、膵癌、肺癌、白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性など）、ならびにリンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、ならびに多発性骨髄腫が挙げられる。
【００４５】
本明細書に開示の方法に従って処置することができるがんの他の例は、副腎皮質癌、副腎皮質癌、小脳星細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、胆嚢癌、胃部（胃）癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、毛様細胞性白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝）癌、下咽頭癌、視床下部及び視覚経路神経膠腫、眼内メラノーマ、網膜芽細胞腫、膵島細胞癌（内分泌腺、膵臓）、喉頭癌、口唇及び口腔癌、肝臓癌、髄芽腫、メルケル細胞癌、潜在性菌状息肉腫を伴う頸部扁平上皮癌、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体芽細胞腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫、軟部組織肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、栄養膜腫瘍、尿道癌、子宮癌、膣癌、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ならびにウィルムス腫瘍である。
【００４６】
具体例では、がんは、ＤＯＲを過剰発現することが知られる非小細胞肺癌または小細胞肺癌である。
【００４７】
一部の態様では、本明細書に開示の少なくとも１つの化合物または組成物と少なくとも１つのがん免疫療法薬との組み合わせを対象に投与することにより、対象の腫瘍または腫瘍転移を処置するための方法が開示される。開示された化合物は、単独で、またはがん免疫療法薬と組み合わせて投与することができる。対象は、腫瘍の全部もしくは一部を除去するための外科的介入の前に、その間に、またはその後に治療用組成物を受けることができる。投与は、直接浸漬；全身もしくは局所静脈内（ｉ．ｖ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、皮下（ｓ．ｃ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、または腫瘍塊への直接注射で；及び／または適切な製剤の経口投与により、達成し得る。
【００４８】
本明細書に開示の方法での使用に適するがん免疫療法薬は、腫瘍関連抗原標的構成要素に結合された細胞エフェクター構成要素を含む免疫療法薬である。好適な細胞エフェクター構成要素は、細胞傷害性化学物質、細胞傷害性放射性同位体、及びサイトカインなどの細胞シグナル伝達物質を含むことができる。好適な腫瘍標的構成要素は、腫瘍細胞の周囲組織マトリックス、例えば、受容体タンパク質鎖または免疫グロブリン鎖上または中に存在する腫瘍関連抗原に結合するポリペプチド鎖である。
【００４９】
免疫療法薬の標的に使用することができる腫瘍関連抗原は、ＡＦＰ、ＣＡ１２５、ＣＥＡ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＥＧＦ受容体、ＧＤ［２］、ＧＤ［３］、ＧＭ１、ＧＭ２、Ｈｅｒ−２／Ｎｅｕ、Ｅｐ−ＣＡＭ（ＫＳＡ）、ＩＬ−２レセプター、Ｌｅｗｉｓ−Ｙ、Ｌｅｗｉｓ−Ｘ（ＣＤ１５）、メラノーマ関連プロテオグリカンＭＣＳＰ、ＰＳＡ、及びトランスフェリン受容体からなる群より選択される腫瘍関連抗原を含む。
【００５０】
免疫療法薬の例は、免疫グロブリン（Ｉｇ）ポリペプチド鎖である標的構成要素に結合したサイトカインポリペプチドであるエフェクター構成要素を有する。Ｉｇポリペプチド鎖は、腫瘍関連抗原に結合する可変領域を含む。該免疫グロブリン鎖は、適切な相補鎖と組み合わされる（すなわち、重鎖が軽鎖を相補する）時、腫瘍関連抗原に特異的な抗体活性部位を規定することが好ましい。
【００５１】
免疫療法薬の腫瘍標的Ｉｇ部分は、免疫グロブリン鎖アミノ酸配列全体を含むことができ、または、少なくともこのフラグメントは、タンパク質の抗原結合特異性部分を含む。従って、好適なＩｇポリペプチド鎖は、少なくとも腫瘍関連抗原に特異的なＩｇ可変領域を有するであろう。
【００５２】
開示される方法での使用に適する抗体及びそれに由来するポリペプチド鎖は、任意の哺乳動物由来の可能性があるアミノ酸配列を有するであろう。このような抗体タンパク質が、予想される患者と同じ起源でない場合、抗体タンパク質のフラグメント、例えば、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、または操作されたＦｖ一本鎖抗体タンパク質を使用することができる。抗体タンパク質の抗原性をさらに低減させるために、タンパク質を患者の正常な抗体構成要素のように見せることにより、このように低減させる抗体アミノ酸配列の改変を達成し得る。例えば、モノクローナルマウス抗体のアミノ酸配列は、抗体のヒト化のための様々なプロセスによりヒト患者に投与するために、よりヒトに見えるように改変することができる。
【００５３】
がん免疫療法薬の具体例としては、ＣＬＴＡ−４に特異的に結合する抗体、例えば、イピリムマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＰＤ−１、抗ＰＤＬ１、を含む。他の免疫療法薬は、ＴＮＦαアンタゴニスト（例えば、エタネルセプト）、Ｂ細胞枯渇剤リツキシマブ、抗ＩＬ−６受容体トシリズマブ、及び共刺激遮断薬アバタセプトを含み、本明細書に開示の化合物または組成物と共に投与することができる。
【００５４】
開示された化合物は、トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストと共に投与することもできる。ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、及びＴＬＲ９からなる群より選択されるＴＬＲのリガンドである。例えば、ＴＬＲアゴニストは、Ｐａｍ３ＣＳＫ４、Ｐａｍ３ＣＳＫ４、ポリＩ：Ｃ、リボムニル、及びＣｐＧ  ＯＤＮからなる群より選択されるリガンドとすることができる。
【００５５】
開示された化合物は、血管新生阻害薬と共に投与することもでき、血管新生阻害薬は、新しい血管の形成（新血管形成）または腫瘍細胞の近くの組織への既存の毛細血管網の拡大を阻害することができるものである。好適な血管新生阻害薬は、血管新生阻害活性を有するペプチド、例えば、腫瘍関連抗原ＰＳＡ、とすることができる。他の好適な血管新生阻害薬は、ＶＥＧＦ関連血管新生のアンタゴニスト、例えば、細胞表面上のＶＥＧＦ受容体のアンタゴニスト、とすることができる。使用することができる１つのモノクローナル抗体は、ＬＭ６０９（ＡＴＣＣ  ＨＢ  ９５３７）である。
【００５６】
投与
開示された化合物は、別々のまたは組み合わせた医薬製剤中で、連続的または同時のいずれかで投与することができる。開示された化合物のうちの１つ以上が第２の治療薬と組み合わせて使用される時、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される時と同じかまたは異なっているかのいずれかであることができる。適切な用量は、当業者らにより容易に理解されるであろう。
【００５７】
本明細書に記載の化合物に関して「投与」という用語及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、化合物または化合物のプロドラッグを、処置を必要とする動物の系に導入することを意味する。本明細書に記載の化合物またはそのプロドラッグが１つ以上の他の活性薬（例えば、細胞傷害性薬など）と組み合わせて提供される時、「投与」及びその変形はそれぞれ、化合物またはそのプロドラッグ及び他の薬剤の同時及び逐次導入を含むことが理解される。
【００５８】
開示された化合物及びそれを含有する組成物のインビボ適用は、当業者らに現在または将来的に知られる任意の好適な方法及び技術により達成することができる。例えば、開示された化合物は、生理学的または薬学的に許容される形態で製剤化することができ、例えば、経口、経鼻、経直腸、局所、及び非経口の投与経路を含む当該技術分野で既知の任意の好適な経路により投与することができる。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、及び胸骨内投与、例えば、注射によるもの、を含む。開示された化合物または組成物の投与は、当業者が容易に決定することができるように、単回投与、または連続的もしくは明確な間隔とすることができる。
【００５９】
本明細書に開示の化合物及びそれらを含む組成物は、リポソーム技術、持続放出カプセル、移植可能なポンプ、及び生分解性容器を利用して、投与することもできる。これらの送達方法は、有利には、長期間にわたって均一な投薬量を提供することができる。化合物は、その塩誘導体形態または結晶形態で投与することもできる。
【００６０】
本明細書に開示の化合物は、薬学的に許容される組成物を調製するための既知の方法に従って製剤化することができる。製剤は、当業者らが周知であり、かつ容易に入手可能な多数の原資料で詳細に記載される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（１９９５）は、開示された方法に関連して使用することができる製剤について記載する。一般に、本明細書に開示の化合物は、有効量の化合物が化合物の有効な投与を容易にするために好適な担体と組み合わされるように製剤化することができる。使用される組成物は、様々な形態をとることもできる。これらは、固体、半固体、及び液体剤形、例えば、錠剤、丸剤、散剤、液剤または懸濁剤、坐剤、注射可能及び注入可能な液剤、ならびにスプレー、を含む。好ましい形態は、意図される投与様式及び治療的適用に依存する。組成物は、好ましくは、当業者らに既知の従来の薬学的に許容される担体及び希釈剤も含む。化合物と共に使用される担体または希釈剤の例としては、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、アルミナ、デンプン、生理食塩水、ならびに同等の担体及び希釈剤が挙げられる。所望の治療的処置のためのこのような投薬量の投与を提供するために、本明細書に開示する組成物は、有利には、担体または希釈剤を含む全組成物の重量に基づいて、主題の化合物のうちの１つ以上の合計を約０．１％〜９９重量％、特に、１〜１５重量％含むことができる。
【００６１】
投与に適する製剤としては、例えば、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性無菌注射溶液、ならびに、懸濁剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性滅菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば、密閉されたアンプル及びバイアル、で提供することができ、使用前に、滅菌液体担体、例えば、注射用水の条件のみを必要とする凍結乾燥された（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤、錠剤などから調製することができる。特に上記の成分に加えて、本明細書に開示の組成物は、問題の製剤のタイプを考慮して、当該技術分野で通常の他の薬剤を含むことができることを理解すべきである。
【００６２】
本明細書に開示の化合物及びそれらを含む組成物は、細胞と直接接触するか、または担体手段を介するかのいずれかで、細胞に送達することができる。化合物及び組成物を細胞に送達するための担体手段は、当該技術分野において既知であり、例えば、組成物をリポソーム部分にカプセル化することを含む。本明細書に開示の化合物及び組成物を細胞に送達するための別の手段は、標的細胞への送達に標的化されるタンパク質または核酸に、化合物を結合させることを含む。米国特許第６，９６０，６４８号及び米国特許出願公開第２００３／００３２５９４号及び同第２００２／０１２０１００号は、別の組成物に結合することができ、かつ、その組成物が生体膜を横切って移行することを可能にするアミノ酸配列を開示する。米国特許出願公開第２００２／００３５２４３号は、細胞内送達のために細胞膜の反対側に生物学的部分を輸送するための組成物についても記載する。化合物は、ポリマーに組み込むこともでき、これらの例としては、頭蓋内腫瘍用のポリ（Ｄ−Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）ポリマー；（ＧＬＩＡＤＥＬで使用されるような）２０：８０のモル比のポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン：セバシン酸］；コンドロイチン；キチン；及びキトサンが挙げられる。
【００６３】
腫瘍学的障害の処置のために、本明細書に開示の化合物は、他の抗腫瘍物質もしくは抗がん物質と組み合わせて、及び／または、放射線及び／または光線力学療法と共に、及び／または腫瘍を除去する外科的処置と共に、処置を必要とする患者に投与することができる。これらの他の物質または処置は、本明細書に開示の化合物と同じ時間または異なる時間に与えることができる。例えば、本明細書に開示の化合物は、それぞれ、有糸分裂阻害薬、例えば、タキソールもしくはビンブラスチン；アルキル化薬、例えば、シクロホスファミドもしくはイホスファミド；代謝拮抗薬、例えば、５−フルオロウラシルもしくはヒドロキシウレア；ＤＮＡインターカレーター、例えば、アドリアマイシンもしくはブレオマイシン；トポイソメラーゼ阻害薬、例えば、エトポシドもしくはカンプトテシン；抗血管新生薬、例えば、アンギオスタチン；抗エストロゲン薬、例えば、タモキシフェン；及び／または、他の抗がん薬または抗体、例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）などと組み合わせて使用することができる。
【００６４】
多くの腫瘍及びがんは、腫瘍またはがん細胞に存在するウイルスゲノムを有する。例えば、エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）は、多数の哺乳動物の悪性疾患と関連する。本明細書に開示の化合物は、細胞形質転換を引き起こす可能性があるウイルスに感染した患者を処置するために、及び／または細胞内のウイルスゲノムの存在に関連する腫瘍もしくはがんを有する患者を処置するために、単独で、または抗がん剤もしくは抗ウイルス剤、例えば、ガンシクロビル、アジドチミジン（ＡＺＴ）、ラミブジン（３ＴＣ）などと組み合わせて使用することもできる。本明細書に開示の化合物は、腫瘍性疾患のウイルスに基づく処置と組み合わせて使用することもできる。例えば、化合物は、非小細胞肺癌の処置において、変異ヘルペスシンプレックスウイルスと共に使用することができる（Ｔｏｙｏｉｚｕｍｉ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｈｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  ＩＩＣＰ３４．５  ｍｕｔａｎｔ（ＨＳＶ−１７１６）ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ，”Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，１９９９，１０（１８）：１７）。
【００６５】
化合物及び／またはそれらを含有する組成物の治療適用は、当業者らに現在または将来に知られる任意の好適な治療方法及び技術により達成することができる。さらに、本明細書に開示の化合物及び組成物は、他の有用な化合物及び組成物の調製のための出発物質または中間体としての使用を有する。
【００６６】
本明細書に開示の化合物及び組成物は、不活性希釈剤などの薬学的に許容される担体と任意に組み合わせて、１つ以上の解剖学的部位、例えば、望ましくない細胞成長の部位（例えば、腫瘍部位または良性皮膚成長）に局所的に投与することができる（例えば、腫瘍または皮膚成長に注射または局所適用される）。本明細書に開示の化合物及び組成物は、不活性希釈剤または経口送達のための同化可能な食用担体などの薬学的に許容される担体と任意に組み合わせて、静脈内または経口などの全身的に投与することができる。それらは、硬質または軟質シェルゼラチンカプセル剤に封入することができ、錠剤に圧縮することができ、または患者の食生活の食品に直接組み込むことができる。経口治療投与のために、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、口内錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、エアゾールスプレーなどの形態で使用することができる。
【００６７】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、次の：結合剤、例えば、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸ニカルシウム；崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテームを含有することもでき、または、着香剤、例えば、ペパーミント、ヒメコウジの油、もしくはサクランボフレーバーを添加することができる。単位剤形は、カプセル剤である場合、上記タイプの材料に加えて、液体担体、例えば、植物油またはポリエチレングリコールを含有することができる。種々の他の材料は、コーティングとして、または固形単位剤形の物理的形態を別途改変するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラック、または糖などでコーティングすることができる。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料及びチェリーまたはオレンジフレーバーなどの着香剤を含有することができる。当然、任意の単位剤形を調製するのに使用される任意の材料は、用いられる量で薬学的に許容され、実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物は、徐放性調製物及びデバイスに組み込むことができる。
【００６８】
薬学的に許容される塩、水和物、またはそれらのアナログを含む本明細書に開示の化合物及び組成物は、注入または注射により、静脈内、筋肉内、または腹腔内に投与することができる。活性薬またはその塩の溶液は、非毒性界面活性剤と任意に混合した水中で調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物中で、かつ油中で調製することもできる。保存及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を予防するための防腐剤を含有することができる。
【００６９】
注射または注入に適する医薬剤形としては、活性成分を含む滅菌水溶液剤または分散剤または滅菌散剤を挙げることができ、これらは、滅菌注射剤または注入可能な液剤もしくは分散剤の即時調製に適し、任意にリポソームに封入される。最終的な剤形は、製造及び保存の条件下で、滅菌、流動的で、安定していなければならない。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの好適な混合物を含む溶媒または液体分散媒体とすることができる。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持により、または界面活性剤の使用により、維持することができる。任意に、微生物の作用の予防は、種々の他の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによりもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤、または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含むことによりもたらすことができる。
【００７０】
滅菌注射用溶液は、必要量の本明細書に開示の化合物及び／または薬剤を必要に応じて上に列挙した種々の他の成分と共に適切な溶媒に加え、その後、フィルター滅菌することにより調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌散剤の場合、好ましい調製方法は、予め滅菌ろ過された溶液中に存在する活性成分及び任意の追加の所望の成分の粉末を生じる真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
【００７１】
局所投与のために、本明細書に開示の化合物及び薬剤は、液体または固体として適用することができる。しかし、固体または液体とすることができる皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物として皮膚に局所的に投与することが一般に望ましいであろう。本明細書に開示の化合物及び薬剤及び組成物は、悪性または良性腫瘍のサイズを低減させる（完全な除去を含む可能性がある）ために、または感染部位を処置するために、対象の皮膚に局所的に適用することができる。本明細書に開示の化合物及び薬剤は、成長または感染部位に直接適用することができる。好ましくは、化合物及び薬剤は、軟膏、クリーム、ローション、液剤、チンキ剤などの製剤中で腫瘍または感染部位に適用される。米国特許第５，１６７，６４９号に記載されているような薬理学的物質の皮膚病変への送達のための薬物送達系を使用することもできる。
【００７２】
有用な固体担体としては、微粉化固体、例えば、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなど、が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコールもしくはグリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、任意に非毒性界面活性剤を用いて、有効なレベルで、化合物を溶解または分散させることができる。所与の使用のための特性を最適化するために、香料及び追加の抗菌剤などのアジュバントを添加することができる。得られた液体組成物は、吸収パッドで塗布するか、包帯及び他の包帯剤に含浸させるために使用するか、または例えば、ポンプ型またはエアゾール噴霧器を使用して患部に噴霧することができる。
【００７３】
ユーザーの皮膚に直接塗布するために、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース、または変性鉱物材料などの増粘剤は、液体担体と共に用いて、広げられるペースト、ゲル、軟膏、石けんなどを形成することもできる。化合物を皮膚に送達するために使用することができる有用な皮膚病学的組成物の例は、米国特許第４，６０８，３９２号；米国特許第４，９９２，４７８号；米国特許第４，５５９，１５７号；及び米国特許第４，８２０，５０８号に開示されている。
【００７４】
本明細書に開示の化合物及び薬剤及び医薬組成物の有用な投薬量は、そのインビトロで活性及び動物モデルのインビボ活性を比較することにより決定することができる。マウス及び他の動物の有効投薬量をヒトに外挿するための方法は、当該分野で既知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。
【００７５】
薬学的に許容される担体と組み合わせて、本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物もまた開示される。ある量の化合物を含む、経口、局所、または非経口投与に適合した医薬組成物は、好ましい態様を構成する。患者、特に、ヒトに投与される用量は、致死毒性のない、好ましくは、許容されるレベル以下の副作用または罹患率を引き起こさない、合理的な期間にわたる患者の治療奏効を達成するのに十分でなければならない。投薬量が、対象の状態（健康）、対象の体重、同時処置の種類、もしあれば、処置の頻度、治療可能比、ならびに病的状態の重症度及び病期を含む様々な因子に依存するであろうことを、当業者は理解するであろう。
【００７６】
腫瘍学的障害の処置のために、本明細書に開示の化合物及び薬剤及び組成物は、他の抗腫瘍もしくは抗がん薬もしくは物質（例えば、化学療法薬、免疫療法薬、放射線治療薬、細胞傷害性薬など）の前に、それらの後に、または、それらと組み合わせて、及び／または放射線療法と共に、及び／または腫瘍を除去する外科的処置と共に、処置を必要とする患者に投与することができる。例えば、本明細書に開示の化合物及び薬剤及び組成物は、がんを処置する方法に使用することができ、患者は、それぞれ、有糸分裂阻害薬、例えば、タキソールもしくはビンブラスチン、アルキル化薬、例えば、シクロホスファミドもしくはイホスファミド、代謝拮抗薬、例えば、５−フルオロウラシルもしくはヒドロキシウア、ＤＮＡインターカレーター、例えば、アドリアマイシンもしくはブレオマイシン、トポイソメラーゼ阻害薬、例えば、エトポシドもしくはカンプトテシン、抗血管新生薬、例えば、アンギオスタチン、抗エストロゲン薬、例えば、タモキシフェン、及び／または、他の抗がん薬もしくは抗体、例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪ）及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．；Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）で処置される予定であるか、または、これらで処置されるか、もしくはこれらにより処置されている。これらの他の物質または放射線処置は、本明細書に開示の化合物と同じ時間または異なる時間に与えることができる。他の好適な化学療法薬の例としては、アルトレタミン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ）、ブスルファン、カルシウムフォリナート、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クリサンタスパーズ（ｃｒｉｓａｎｔａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ）、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド（ＧＬＥＥＶＥＣ）、イリノテカン、リポソーム型ドキソルビシン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペントスタチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ストレプトゾシン、テガフール−ウラシル、テモゾロマイド、チオテパ、チオグアニン／チオグアニン、トポテカン、トレオスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。例示された実施形態では、化学療法薬は、メルファランである。好適な免疫療法薬の例としては、アレムツズマブ、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）、ゲムツズマブ、ヨウ素１３１トシツモマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）が挙げられるが、これらに限定されない。細胞傷害性薬は、例えば、放射性同位体（例えば、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｐ３２など）、及び細菌、真菌、植物、または動物起源の毒素（例えば、リシ��、ボツリヌス毒素、炭疽毒素、アフラトキシン、クラゲの毒（例えば、ハコクラゲなど）を含む。化学療法薬、免疫療法薬、放射線治療薬、もしくは放射線療法の投与の前に、それらの後に、及び／または、それらと組み合わせて、有効量の本明細書に開示の化合物及び／または薬剤を投与することを含む、腫瘍学的障害を処置するための方法も開示される。
【００７７】
キット
本明細書に記載の方法を実施するためのキットがさらに提供される。「キット」は、少なくとも１つの試薬、例えば、本明細書に記載の化合物のうちのいずれか１つを含む任意の製造物（例えば、パッケージまたは容器）を意味する。キットは、本明細書に記載の方法を実施するためのユニットとして、販売促進、分配、または販売することができる。さらに、キットは、キット及びその使用のための方法について記載する添付文書を含有することができる。任意のまたは全てのキット試薬は、それらを外部環境から保護する容器内で、例えば、密封容器またはパウチで提供することができる。
【００７８】
所望の治療的処置のためのこのような投薬量の投与を提供するために、一部の実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、担体または希釈剤を含む全組成物の重量に基づいて、化合物のうちの１つ以上の合計を約０．１重量％〜４５重量％、特に、１〜１５重量％含むことができる。実例としては、投与される活性成分の投薬量レベルは、動物（体）重量の、静脈内、０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ；腹腔内、０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ；皮下、０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ；筋肉内、０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ；経口、０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１〜１００ｍｇ／ｋｇ；鼻腔内点滴注入、０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ；及び、噴霧、０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇとすることができる。
【００７９】
１つ以上の容器中に、本明細書に開示の化合物を含む組成物を含むキットもまた開示される。開示されるキットは任意に、薬学的に許容される担体及び／または希釈剤を含むことができる。一実施形態では、キットは、本明細書に記載の１つ以上の他の構成成分、補助剤、またはアジュバントを含む。別の実施形態では、キットは、本明細書に記載の薬剤のような１つ以上の抗がん薬を含む。一実施形態では、キットは、キットの化合物または組成物を投与する方法を説明する説明書または包装材料を含む。キットの容器は、任意の好適な材料、例えば、ガラス、プラスチック、金属で、任意の好適なサイズ、形状、または構成のものとすることができる。一実施形態では、本明細書に開示の化合物及び／または薬剤は、固体、例えば、錠剤、丸剤、または散剤の形態として、キットで提供される。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物及び／または薬剤は、液体または溶液として、キットで提供される。一実施形態では、キットは、本明細書に開示の化合物及び／または薬剤を液体または溶液形態で含有するアンプルまたはシリンジを含む。
【００８０】
添付の特許請求の範囲の方法及び組成物は、本明細書に記載の具体的な方法及び組成物による範囲に限定されず、これは、機能的に等価である、特許請求の範囲のいくつかの態様ならびに任意の方法及び組成物が本開示の範囲内であることの例示とするものである。方法及び組成物の種々の改変は、本明細書に示され記載されるものに加えて、添付の特許請求の範囲内に入るものとする。さらに、特定の代表的な方法、組成物、ならびにこれらの方法及び組成物の態様のみが具体的に説明されるが、他の方法及び組成物ならびに方法及び組成物の種々の特徴の組み合わせは、具体的に列挙されていなくても、添付の特許請求の範囲内に入るものとする。従って、ステップ、要素、構成要素、または成分の組み合わせは、本明細書において明示的に述べることができるが、明示的に述べていなくても、ステップ、要素、構成要素、及び成分の他の全ての組み合わせが含まれる。
【実施例】
【００８１】
次の実施例は、開示された主題による方法及び結果を説明するために、以下に記載される。これらの実施例は、本明細書に開示の主題の全ての態様を包含するものではないが、むしろ代表的な方法及び結果を説明するためのものである。これらの実施例は、当業者に明らかである、本発明の均等物及び変形を排除するものではない。
【００８２】
数字（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保する取り組みがなされているが、一部の誤差及び偏差は考慮されるべきである。別途指示のない限り、部は、重量部であり、温度は、℃であり、または周囲温度であり、圧力は、大気圧または大気圧付近である。反応条件、例えば、構成成分濃度、温度、圧力、ならびに、記載されたプロセスから得られた生成物の純度及び収率を最適化するために使用することができる他の反応範囲及び条件の多数の変形及び組み合わせが存在する。合理的かつ日常的な実験のみが、このようなプロセス条件を最適化するのに必要とされるであろう。
【００８３】
コンジュゲート合成：
スキーム１に示すように、ＰＤ−１抗体（Ａｂ）を、水性緩衝液中、活性化Ｎ，Ｎ−ＤｉＭｅ−Ｄｍｔ−Ｔｉｃ−Ｃｙ５．５−ｄＰＥＧで処理した。
【化６】
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【００８４】
生物学的結果：
ＤＯＲＬ−ＰＤ１は、急速に腫瘍全体に浸透する（図７）。ＤＯＲＬ−ＰＤ１（ＴＡＲ１１）は、ＤＯＲ陰性腫瘍と比較して、ＤＯＲ陽性腫瘍ではより高い濃度で保持され、コンジュゲートは、１４８時間を超えて循環する。ＥＰＲ効果のために、正常組織（足）と比較して、陰性腫瘍ではより高い濃度が観察される（図８）。（感受性ＬＫＲ細胞での）ＤＯＲＬのコンジュゲート後に、抗ＰＤ−１有効性が保存される。ＤＯＲＬ腫瘍でのＰＤ−１有効性及びαＰＤ１−ＤＯＲＬ有効性は、ＥＰＲに起因する。標的化は、有効性に必要な用量を減少させるであろう。３４４細胞は、抗ＰＤ−１療法に対して不応である（図９）。
【００８５】
αＰＤ１−ＤＯＲＬによる難治性３４４／ＤＯＲ腫瘍での腫瘍成長遅延が観察された。遅延が、臨床用量の半分（４０ｎｍｏｌ／ｋｇ対８０ｎｍｏｌ／ｋｇ）で観察された。臨床３投与レジメンと比較して、この遅延は単回投与後に観察された（図１０）。遠位転移を標的とすることにより、生存率を劇的に増加させた（図１１）。
【００８６】
３回の実験の後、標的化αＰＤ１処置を標的化されていないものと比較すると、原発性腫瘍の阻害は異ならなかった。しかし、標的化されていないものと比較して、標的化された処置では、腹膜転移形成が著しく減少した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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