(57)【要約】  水性液体を、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有するセルロースエーテルアセテートと混合し、セルロースエーテルアセテートと水性液体との混合物の温度を、１０℃未満に設定して、セルロースエーテルアセテートを水性液体中に少なくとも部分的に溶解する、プロセスにおいて、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物が生成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するためのプロセスであって、前記プロセスが、
水性液体を、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有するセルロースエーテルアセテートと混合するステップと、
前記セルロースエーテルアセテートと前記水性液体との前記混合物の温度を、１０℃未満に設定して、前記セルロースエーテルアセテートを前記水性液体中に少なくとも部分的に溶解するステップと、を含む、前記プロセス。
【請求項２】
前記セルロースエーテルアセテートが、１．６０〜２．０５のメチル基の置換度ＤＳＭを有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記セルロースエーテルアセテートと前記水性液体との前記混合物の温度が、５℃未満に設定される、請求項１または請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記セルロースエーテルアセテートが、０．２５〜０．７０のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
１０℃未満の温度での、前記セルロースエーテルアセテートの前記水性液体中への少なくとも部分的な溶解後、前記水性組成物の温度が、２５℃以下に上昇される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記セルロースエーテルアセテートが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記生成された水性組成物が、前記水性液体中に溶解した少なくとも２．０重量パーセントのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
カプセルシェルを製造するためのプロセスであって、
−請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセスに従って、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するステップと、
−前記水性組成物よりも高い温度を有する浸漬ピンを、セルロースエーテルアセテートが溶解した前記水性組成物または前記水性組成物の一部と接触させるステップと、を含む、前記プロセス。
【請求項９】
剤形をコーティングするためのプロセスであって、
−請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセスに従って、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するステップと、
−剤形を、セルロースエーテルアセテートが溶解した前記水性組成物または前記水性組成物の一部と接触させるステップと、を含む、前記プロセス。
【請求項１０】
セルロースエーテルアセテート中の、活性成分の固体分散剤を調製するためのプロセスであって、
−請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセスに従って、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するステップと、
−活性成分を、セルロースエーテルアセテートが溶解した前記水性組成物中または前記水性組成物の一部中に溶解するステップと、
−セルロースエーテルアセテート及び活性成分が溶解した前記水性組成物または前記水性組成物の一部を乾燥させて、セルロースエーテルアセテート中の、活性成分の前記固体分散剤を生成するステップと、を含む、前記プロセス。
【請求項１１】
水性液体中に溶解した少なくとも２．０重量パーセントのセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物であって、前記セルロースエーテルアセテートが、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有し、前記水性組成物が、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセスによって生成可能である、前記水性組成物。
【請求項１２】
水性液体中に溶解した少なくとも２．０重量パーセントのセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物であって、前記セルロースエーテルアセテートが、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有し、前記水性組成物が、１０℃以下の温度を有する、前記水性組成物。
【請求項１３】
コーティングされた剤形であって、前記コーティングが、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有する少なくとも１つのセルロースエーテルアセテートを含む、前記コーティングされた剤形。
【請求項１４】
０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有する少なくとも１つのセルロースエーテルアセテートを含む、ポリマーカプセルシェル。
【請求項１５】
請求項１４に記載のカプセルシェルを含み、薬物または栄養もしくは食品補助剤、あるいはこれらの組み合わせを更に含む、カプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セルロースエーテルアセテートを含む水性組成物、それを生成するためのプロセス、及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号は、０．１５〜０．６、好ましくは０．２０〜０．５０、及びより好ましくは０．２５〜０．４５のアセチル基の置換度（ＤＯＳＡｃ）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）ポリマーを開示する。ＷＯ２００５／１１５３３０は、低溶解性薬物、特に疎水性薬物が、ＨＰＭＣＡが生成される対応するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中へのそれらの溶解性と比較して、ＨＰＭＣＡ中への増加した溶解性を有することを開示する。ＨＰＭＣＡは、難溶性薬物の生物学的利用能を増加させるために、または徐放性マトリックス材料として有用である。ＷＯ２００５／１１５３３０は、ＨＰＭＣＡが水溶性であるか、または１〜８の生理的ｐＨ範囲にわたって分散可能であるべきことを論じている。しかしながら、１〜８のｐＨ範囲の少なくとも一部にわたる、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬ、すなわち、少なくとも０．０１重量％の報告される水溶性は、非常に低い。ＨＰＭＣＡは、有機溶媒中に溶解することができる。しかしながら、有機溶媒の使用はしばしば、高い生成費用及びＨＰＭＣＡ中の潜在的な残存量の有機溶媒などの不利益を有する。
【０００３】
難水溶性または中度水溶性薬物の水溶性を改善する、ＨＰＭＣＡの大いなる有用性を考慮して、ＨＰＭＣＡなどのセルロースエーテルアセテートを水性液体中に溶解する方法を見出すことに対する緊急の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００４】
驚くべきことに、特定のセルロースエーテルアセテートを水性液体中に少なくとも部分的に溶解するための効率的かつ単純なプロセスが、見出された。
【０００５】
本発明の一態様は、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するためのプロセスであって、プロセスが、水性液体を、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有するセルロースエーテルアセテートと混合するステップと、セルロースエーテルアセテートと水性液体との混合物の温度を、１０℃未満に設定して、セルロースエーテルアセテートを水性液体中に少なくとも部分的に溶解するステップとを含む、プロセスである。
【０００６】
本発明の別の態様は、カプセルシェルを製造するためのプロセスであって、前述のプロセスに従って、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するステップと、水性組成物よりも高い温度を有する浸漬ピンを、セルロースエーテルアセテートが溶解した水性組成物または水性組成物の一部と接触させるステップとを含む、プロセスである。
【０００７】
本発明の更に別の態様は、剤形をコーティングするためのプロセスであって、前述のプロセスに従って、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するステップと、剤形を、セルロースエーテルアセテートが溶解した水性組成物または水性組成物の一部と接触させるステップとを含む、プロセスである。
【０００８】
本発明の更に別の態様は、セルロースエーテルアセテート中の、活性成分の固体分散剤を調製するためのプロセスであって、前述のプロセスに従って、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するステップと、活性成分を、セルロースエーテルアセテートが溶解した水性組成物中または水性組成物の一部中に溶解するステップと、セルロースエーテルアセテート及び活性成分が溶解した水性組成物または水性組成物の一部を乾燥させて、ヒドロキシアルキルメチルセルロースアセテート中の、活性成分の固体分散剤を生成するステップとを含む、プロセスである。
【０００９】
本発明の更に別の態様は、水性液体中に溶解した少なくとも２．０重量パーセントのセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物であって、セルロースエーテルアセテートが、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有し、水性組成物が、前述のプロセスによって生成可能である、水性組成物である。
【００１０】
本発明の更に別の態様は、水性液体中に溶解した少なくとも２．０重量パーセントのセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物であって、セルロースエーテルアセテートが、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有し、水性組成物が、１０℃以下の温度を有する、水性組成物である。
【００１１】
本発明の更に別の態様は、コーティングされた剤形であって、コーティングが、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有する少なくとも１つのセルロースエーテルアセテートを含む、コーティングされた剤形である。
【００１２】
本発明の更に別の態様は、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有する少なくとも１つのセルロースエーテルアセテートを含む、ポリマーカプセルシェルである。
【００１３】
本発明の更に別の態様は、前述のカプセルシェルを含み、薬物または栄養もしくは食品補助剤、あるいはこれらの組み合わせを更に含む、カプセルである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
驚くべきことに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）などのセルロースエーテルアセテートは、ａ）セルロースエーテルアセテートが、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有し、かつｂ）セルロースエーテルアセテートと水性液体との混合物の温度が、１０℃未満に、好ましくは８℃未満に、より好ましくは５℃未満に、及び特に３℃以下に設定される場合に、水性液体中に少なくとも部分的に溶解することが見出された。少なくとも２．０重量％のセルロースエーテルアセテート水溶液を生成することができる。アセチル基の置換度ＤＳＡｃが０．７５よりも高い場合、セルロースエーテルアセテートは、１０℃未満の温度でさえ、水性液体中で可溶性ではない。
【００１５】
混合物の温度が、室温などのより高い温度を有する場合、２．０重量％のセルロースエーテルアセテート水溶液は、セルロースエーテルアセテートが０．２０未満のＤＳＡｃを有する場合にのみ、調製することができる。ＨＰＭＣＡなどのセルロースエーテルアセテートの室温での水への溶解の観察は、わずか０．１ｍｇ／ｍＬ以上、すなわち、０．０１重量％以上の水溶性を開示する国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号の教示を考慮すると、驚くべきことである。残念ながら、ＨＰＭＣＡなどのセルロースエーテルアセテートのそれほど低いＤＳＡｃは、いくつかの最終用途では所望されない。０．２０未満のＤＳＡｃはまた、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号におけるＨＰＭＣＡの好ましいＤＳＡｃ範囲未満である。
【００１６】
本発明のプロセスにおいて使用されるセルロースエーテルアセテートは、本発明の文脈において無水グルコース単位と称される、β−１，４グリコシド結合したＤ−グルコピラノース反復単位を有する、セルロース骨格を有する。セルロースエーテルアセテートは、好ましくはアルキルセルロースアセテート、ヒドロキシアルキルセルロースアセテート、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースアセテートである。これは、セルロースエーテルアセテートにおいて、無水グルコース単位のヒドロキシル基の少なくとも一部が、アルコキシル基もしくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との組み合わせにより置換されていることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は典型的には、ヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシル、及び／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル及び／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、一種または二種のヒドロキシアルコキシル基がセルロースエーテルアセテート中に存在する。好ましくは、単一種のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は典型的には、メトキシル、エトキシル、及び／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。上記に定義されたセルロースエーテルアセテートの例は、アルキルセルロースアセテート（メチルセルロースアセテート及びプロピルセルロースアセテートなど）、ヒドロキシアルキルセルロースアセテート（ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテート、及びヒドロキシブチルセルロースアセテートなど）、ならびにヒドロキシアルキルアルキルセルロースアセテート（ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシメチルエチルセルロースアセテート、エチルヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチルセルロースアセテート、ヒドロキシブチルメチルセルロースアセテート、及びヒドロキシブチルエチルセルロースアセテートなど、ならびに２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するもの（ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートなど）である。最も好ましくは、セルロースエーテルアセテートは、ヒドロキシアルキルメチルセルロースアセテート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）など）である。
【００１７】
ヒドロキシアルコキシル基による無水グルコース単位のヒドロキシル基の置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、すなわち、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表示される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、セルロースエーテルアセテートにおける無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応中、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えば、メチル化剤、及び／またはヒドロキシアルキル化剤によって更にエーテル化され得ることを理解されたい。無水グルコース単位の同じ炭素原子位置に対する複数のその後のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は、側鎖を生み出し、その場合、複数のヒドロキシアルコキシル基が、エーテル結合によって互いに共有結合しており、各側鎖は全体として、セルロース骨格にヒドロキシアルコキシル置換基を形成する。
【００１８】
故に、「ヒドロキシアルコキシル基」という用語は、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を指すものとして、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈において解釈されるべきであり、これは、上記に概説されるように、単一のヒドロキシアルコキシル基または側鎖のいずれかを含み、２つ以上のヒドロキシアルコキシル単位は、エーテル結合によって互いに共有結合している。この定義において、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基が更にアルキル化、例えば、メチル化されているかどうかは重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化の両方のヒドロキシアルコキシル置換基が、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に含まれる。セルロースエーテルアセテートは一般に、０．０５〜１．００、好ましくは０．０８〜０．７０、より好ましくは０．１５〜０．６０、最も好ましくは０．１５〜０．４０、及び特に０．２０〜０．４０の範囲内のヒドロキシアルコキシル基のモル置換を有する。
【００１９】
無水グルコース１単位当たりでアルコキシル基（メトキシル基など）によって置換されたヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、すなわち、ＤＳ（アルコキシル）と称される。上記のＤＳの定義において、「アルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基」という用語は、本発明において、セルロース骨格の炭素原子に直接的に結合したアルキル化ヒドロキシル基だけでなく、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も含むものとして解釈されるべきである。セルロースエーテルアセテートは一般に、１．０〜２．５、好ましくは１．２〜２．２、より好ましく１．６〜２．０５、及び最も好ましくは１．７〜２．０５の範囲内のＤＳ（アルコキシル）を有する。
【００２０】
最も好ましくは、セルロースエーテルアセテートは、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）について上記に示された範囲内のＤＳ（アルコキシル）及びＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）について上記に示された範囲内のＤＳ（メトキシル）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）などのヒドロキシアルキルメチルセルロースアセテートである。
【００２１】
セルロースエーテルアセテートは、唯一のエステル基としてアセチル基を含み、すなわち、本発明において利用されるセルロースエーテルアセテートは、アセチルとは異なるいかなるエステル基も含まない。セルロースエーテルアセテートは、少なくとも０．０５、一般に少なくとも０．１０、好ましくは少なくとも０．２０、より好ましくは少なくとも０．２５、最も好ましくは少なくとも０．３０、及び本発明のいくつかの実施形態において、少なくとも０．４０さえ、または少なくとも０．４５さえのアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有する。驚くべきことに、セルロースエーテルアセテートが０．２０未満のＤＳＡｃを有する場合、室温でさえ、２．０重量％のセルロースエーテルアセテート水溶液を調製することができることが見出されたが、それにも関わらず、好ましいセルロースエーテルアセテートは、少なくとも０．２０、より好ましくは少なくとも０．２５、最も好ましくは少なくとも０．３０、及び本発明のいくつかの実施形態において、少なくとも０．４０さえ、または少なくとも０．４５さえのＤＳＡｃを有する。そのような好ましいセルロースエーテルアセテートは、実施例の節に記載されるように、それらの水中濃度に応じて、上昇した温度でゲル化することが見出されている。ＨＰＭＣＡは、最大で０．７５、好ましくは最大で０．７０、より好ましくは最大で０．６９、及びいくつかの実施形態において、最大で０．６７のアセチル基の置換度を有する。
【００２２】
アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）でのエステル置換は、１．０ＮのＮａＯＨ中での撹拌が４時間の代わりに１２時間実行されることを除いて、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に記載されるように決定される。エステル置換について報告される値は、揮発性物質について補正される（上記のＨＰＭＣＡＳ研究書の「ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ」節に記載されるように決定される）。
【００２３】
セルロースエーテルアセテート中のエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ３５，ｐｐ３４６７−３４６９に記載されるものと同じ手法で決定される。
【００２４】
上記の分析によって得られるエーテル基及びアセテート基の含有量は、以下の式に従って個々の置換基のＤＳ及びＭＳ値に変換される。この式は、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを決定するために類似の手法で使用されてもよい。
【００２５】
【数１】
2019522068.tif 000002
【００２６】
慣例により、重量パーセントは、全ての置換基を含むセルロース反復単位の総重量に基づく平均重量百分率である。メトキシル基の含有量は、メトキシル基（すなわち、−ＯＣＨ３）の質量に基づいて報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシプロポキシル（すなわち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）などのヒドロキシアルコキシル基（すなわち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量に基づいて報告される。アセチル基の含有量は、アセチル（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）の質量に基づいて報告される。
【００２７】
本発明において利用されるセルロースエーテルアセテートは一般に、２０℃で、０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中２．０重量％のセルロースエーテルアセテート溶液として測定される、最大で２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは最大で１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最大で５０ｍＰａ・ｓ、及び最も好ましくは最大で５．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。一般に、粘度は、２０℃で、０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中２．０重量％のセルロースエーテルアセテート溶液として測定される、少なくとも１．２ｍＰａ・ｓ、より典型的には少なくとも１．８ｍＰａ・ｓ、更により典型的には少なくとも２．４ｍＰａ・ｓ、及び最も典型的には少なくとも２．８ｍＰａ・ｓである。
【００２８】
本発明において利用されるセルロースエーテルアセテートは一般に、最大で５００，０００ダルトン、好ましくは最大で２００，０００ダルトン、より好ましくは最大で１５０，０００ダルトン、及び最も好ましくは最大で１００，０００ダルトン、または最大で５０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。一般に、それは、少なくとも１０，０００ダルトン、好ましくは少なくとも１５，０００ダルトン、より好ましくは少なくとも２０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。セルロースエーテルアセテートは一般に、少なくとも１．２、典型的には少なくとも１．３の多分散性Ｍｗ／Ｍｎ、すなわち、重量平均分子量Ｍｗ対数平均分子量Ｍｎの比率を有する。更に、セルロースエーテルアセテートは一般に、最大で２．６、好ましくは最大で２．３、より好ましくは最大で１．９、及び最も好ましくは最大で１．６の多分散性を有する。Ｍｗ及びＭｎは、移動相として、４０体積部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する６０体積部の水性緩衝液との混合物を使用して、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ５６（２０１１）７４３に従って測定される。移動相は、８．０のｐＨに調整される。
【００２９】
上述のセルロースエーテルアセテートが混合される水性液体の温度は、好ましくは０℃以上、典型的には０．５℃以上である。水性液体の温度は、典型的には最大で２０℃、好ましくは１０℃未満、より好ましくは８℃未満、更により好ましくは５℃未満、及び最も好ましくは最大で３℃である。一般に、セルロースエーテルアセテートは、１重量部のセルロースエーテルアセテート当たり、少なくとも５重量部、好ましくは少なくとも１０重量部、より好ましくは少なくとも２０重量部、及び一般に最大で１００重量部、好ましくは最大で６０重量部、より好ましくは最大で４０重量部の水性液体とブレンドされる。
【００３０】
本発明のプロセスにおいて、セルロースエーテルアセテートと水性液体との結果として得られる混合物の温度は、１０℃未満、好ましくは８℃未満、より好ましくは５℃未満、及び最も好ましくは３℃未満に設定されることが重要である。結果として得られる混合物の温度は一般に、少なくともマイナス２℃、典型的には０℃以上、及びより典型的には０．５℃以上に設定される。水性液体の温度が、セルロースエーテルアセテートとの混合の前または後に設定されるかどうかは重要ではない。好ましくは、混合物は、前述の温度で少なくとも１０分間、好ましくは少なくとも３０分間、及びより好ましくは少なくとも２時間の期間維持される。セルロースエーテルアセテートの種類によって、水性液体中での溶解プロセスは、かなり長時間を要し得る。一般に、セルロースエーテルアセテートと水性液体との混合物は、前述の温度で最大で１週間、好ましくは最大で７２時間、及びより好ましくは最大で２４時間の期間維持される。
【００３１】
水性液体は、少量の有機液体希釈剤を追加で含んでもよいが、水性液体は一般に、水性液体の総重量に基づいて、少なくとも８０、好ましくは少なくとも８５、より好ましくは少なくとも９０、及び特に少なくとも９５重量パーセントの水を含むべきである。本明細書で使用される場合、「有機液体希釈剤」という用語は、有機溶媒、または２つ以上の有機溶媒の混合物を意味する。好ましい有機液体希釈剤は、酸素、窒素、またはハロゲン（塩素など）などの１つ以上のヘテロ原子を有する極性有機溶媒である。より好ましい有機液体希釈剤は、アルコール、例えば多官能アルコール（グリセロールなど）または好ましくは単官能アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはｎ−プロパノールなど）、エーテル（テトラヒドロフランなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、もしくはメチルイソブチルケトンなど）、アセテート（エチルアセテートなど）、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレンなど）、あるいはニトリル（アセトニトリルなど）である。より好ましくは、有機液体希釈剤は、１〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。最も好ましくは、水性液体は、水性液体の総重量に基づいて、８０〜１００パーセント、好ましくは、８５〜１００パーセント、より好ましくは９０〜１００パーセント、及び最も好ましくは９５〜１００パーセントの水、ならびに０〜２０パーセント、好ましくは０〜１５パーセント、より好ましくは０〜１０パーセント、及び最も好ましくは０〜５パーセントの有機液体希釈剤を含む。最も好ましくは、水性液体は、水、例えば、脱イオン水または蒸留水からなる。
【００３２】
驚くべきことに、上述のセルロースエーテルアセテートの少なくとも一部は、前述の温度条件下で、すなわち、１０℃未満、好ましくは８℃未満、より好ましくは５℃未満、及び最も好ましくは３℃未満の温度で、上述の水性液体中に溶解することができる。一般に、少なくとも２．０重量％、典型的には少なくとも５．０重量％、より典型的には少なくとも１０重量％、及び場合によっては少なくとも１５重量％のセルロースエーテルアセテートさえ、そのような温度で水性液体中に溶解することができる。一般に、最大で２０重量％、または好ましい実施形態において、最大で３０重量％のセルロースエーテルアセテートさえ、そのような温度で水性液体中に溶解することができる。百分率は、セルロースエーテルアセテート及び水性液体の総重量に基づく。水性液体中へのセルロースエーテルアセテートの完全または部分的な溶解後、溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物の温度は、溶解したセルロースエーテルアセテートが沈殿することなく、例えば、２５℃以下、典型的には２０℃以下の温度までわずかに上昇させることができる。更なる温度の上昇時にのみ、溶解したセルロースエーテルアセテートがゲル化し始める。本発明の水性セルロースエーテルアセテート溶液は、セルロースエーテルアセテートの水中濃度及びセルロースエーテルアセテートのＤＳＡｃに応じて、上昇した温度で、典型的には２５〜７０℃で、より典型的には３０〜６０℃でゲル化する。水性液体中に溶解するセルロースエーテルアセテートの、この温度依存性のゲル化能力により、溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物は、カプセルシェルの調製に高度に有用になる。
【００３３】
本発明の別の態様は、水性液体中に溶解した少なくとも２．０重量パーセントのセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物であって、セルロースエーテルアセテートが、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有し、水性組成物が、１０℃以下の温度を有する、水性組成物である。好ましいセルロースエーテルアセテート及び好ましい水性液体は、上記に更に記載される。水性組成物の温度は、好ましくは１０℃未満、より好ましくは８℃未満、更により好ましくは５℃未満、及び最も好ましくは３℃以下である。水性組成物の温度は一般に、少なくともマイナス２℃、典型的には少なくとも０℃、及びより典型的には少なくとも０．５℃である。水性組成物は典型的には、水性液体中に溶解した、少なくとも３．０重量％、好ましくは少なくとも５．０重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％、及び場合によっては少なくとも１５重量％のセルロースエーテルアセテートさえ含む。水性液体中に溶解した、最大で２０重量％、または好ましい実施形態において、最大で３０重量％のセルロースエーテルアセテートさえ含む水性組成物は一般に、前述の温度で調製することができる。本明細書で使用される場合、「水性液体中に溶解したｘ重量％のセルロースエーテルアセテート」という用語は、ｘｇのセルロースエーテルアセテートが（１００−ｘ）ｇの水性液体（水など）に溶解されることを意味する。組成物は、１つ以上の活性成分（成長促進剤、除草剤、もしくは殺虫剤など）または生物学的活性成分（ビタミン、草本、及び無機質補助剤もしくは薬物など）を含んでもよい。「薬物」という用語は、慣用的であり、動物、特にヒトに投与した場合に有益な予防的及び／または治療的特性を有する化合物を意味する。水性組成物は、着色剤、顔料、乳白剤、風味及び味改善剤、酸化防止剤、ならびにこれらの任意の組み合わせなどの任意の添加剤を更に含んでもよい。任意の添加剤は、好ましくは薬学的に許容される。
【００３４】
本発明の別の態様は、カプセルシェルを製造するためのプロセスであって、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を、上述のように生成し、浸漬ピンを、セルロースエーテルアセテートが溶解した水性組成物または水性組成物の一部と接触させる、プロセスである。浸漬ピンは、水性組成物よりも高い温度を有するべきである。上述のように１０℃未満の温度で調製された水性組成物を、浸漬ピンと直接接触させてもよい。あるいは、溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を、それを浸漬ピンに接触させる前に、溶解したセルロースエーテルアセテートがゲル化することなく、例えば、２５℃以下、典型的には２０℃以下の温度まで温めてもよい。典型的には、浸漬ピンは、少なくとも３０℃、好ましくは少なくとも４０℃、より好ましくは少なくとも４５℃、及び最大で９５℃、好ましくは最大で７０℃、及びより好ましくは最大で６０℃の温度を有する。本発明のプロセスに従うと、セルロースエーテルアセテートが水性液体中に完全またはほぼ完全に溶解した場合、浸漬ピンを、水性液体中に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物と接触させる。本発明のプロセスに従うと、セルロースエーテルアセテートが水性液体中に部分的にしか溶解しない場合、浸漬ピンを、セルロースエーテルアセテートが溶解した水性組成物の一部と接触させる。一実施形態において、水性組成物を浸漬ピンに接触させる前に、セルロースエーテルアセテートが溶解していない部分を、セルロースエーテルアセテートが溶解した水性組成物の部分から分離する。好ましい一実施形態において、セルロースエーテルアセテートが溶解していない部分は分離されないが、沈降物として水性組成物中に残される。浸漬ピンを、セルロースエーテルアセテートが溶解した水性組成物の上澄み液体部分へと単に浸漬してもよい。この手順は、セルロースエーテルアセテートが部分的にしか溶解していない水性組成物からカプセルを生成するための、非常に効率的なプロセスを可能にする。
【００３５】
本発明の別の態様は、錠剤、顆粒、ペレット、カプレット、薬用飴、坐剤、ペッサリー、または埋め込み可能な剤形などの剤形をコーティングするためのプロセスであって、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を、上述のように生成し、剤形を、セルロースエーテルアセテートが溶解した水性組成物または水性組成物の一部と接触させる、プロセスである。本発明のプロセスに従うと、セルロースエーテルアセテートが水性液体中に部分的にしか溶解しない場合、剤形を、セルロースエーテルアセテートが溶解した水性組成物の一部と、例えば、この水性組成物の一部を剤形に噴霧することによって接触させる。
【００３６】
本発明の別の態様は、コーティングされた剤形であって、コーティングが、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有する少なくとも１つのセルロースエーテルアセテートを含む、コーティングされた剤形である。本発明の更に別の態様は、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有する少なくとも１つのセルロースエーテルアセテートを含む、ポリマーカプセルシェルである。本発明の更に別の態様は、前述のカプセルシェルを含み、薬物または栄養もしくは食品補助剤、あるいはこれらの組み合わせを更に含む、カプセルである。コーティングまたはカプセルシェルにおける使用に好ましいセルロースエーテルアセテート、及び好ましい剤形の種類は、上述される。剤形のカプセルシェルまたはコーティングにおけるセルロースエーテルアセテートの量は典型的には、コーティングまたはカプセルシェルの総重量に基づいて、少なくとも６０パーセント、より典型的には少なくとも７０パーセント、及び最も典型的には少なくとも８０パーセントである。剤形のカプセルシェルまたはコーティングにおけるセルロースエーテルアセテートの量は、コーティングまたはカプセルシェルの総重量に基づいて、最大で１００パーセントであってもよいが、それは典型的には、最大で９５パーセントまたは最大で９０パーセントである。
【００３７】
カプセルまたはコーティングなどの本発明の水性組成物から調製されるフィルムは、ヒトの胃、腸、または結腸内に存在する液体中では分解されない。そのようなフィルム、例えば、カプセルまたはコーティングは、セルロースエーテルアセテートフィルムを通した薬物などの活性成分の拡散徐放のために、薬学的技術分野において使用することができる。したがって、本発明は、水性セルロースエーテルアセテート溶液に由来する特有の徐放性カプセルまたはコーティングを提供する。セルロースエーテルアセテートフィルムを通した活性成分の拡散は、フィルムの厚さによって、または本発明の水性組成物中で細孔形成剤として作用し得る１つ以上の可塑剤の包含によって制御することができる。典型的な水溶性可塑剤は、最大で１０，０００の重量平均分子量を有するモノマー化合物またはポリマー化合物、好ましくはクエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、特に２０００〜６０００の重量平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ４０００など）、Ｔｗｅｅｎの商標で商業的に入手可能なポリエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ２０またはＴｗｅｅｎ８０など）である。可塑剤の量は、セルロースエーテルアセテートの重量に基づいて、典型的には最大で５０パーセント、好ましくは最大で４０パーセント、より好ましくは最大で３０パーセント、及び最も好ましくは最大で２５パーセントのみである。存在する場合、可塑剤の量は、セルロースエーテルアセテートの重量に基づいて、典型的には少なくとも２パーセント、より典型的には少なくとも５パーセント、及び最も典型的には少なくとも１０パーセントである。あるいは、セルロースエーテルアセテートフィルムを通した活性成分の拡散は、１つ以上の開口、空洞、孔、脆弱領域、または侵食性要素など（１つ以上の穿孔通路など）の、セルロースエーテルアセテートフィルムを通した１つ以上の通路によって制御することができる。
【００３８】
カプセルまたはコーティングなどの本発明の水性組成物から調製されるフィルムは、１つ以上のゲル化剤、着色剤、顔料、乳白剤、風味及び味改善剤、酸化防止剤、ならびにこれらの任意の組み合わせなどの任意のアジュバントを含んでもよい。任意の添加剤は、好ましくは薬学的に許容される。任意の添加剤の量は、カプセルシェルの総重量に基づいて、典型的には最大で４０パーセント、より典型的には最大で２０パーセント、及び最も典型的には最大で１０パーセントである。
【００３９】
本発明の別の態様は、セルロースエーテルアセテート中の、活性成分（薬物など）の固体分散剤を調製するためのプロセスであって、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を、上述のように生成し、活性成分を、セルロースエーテルアセテートが溶解した水性組成物中または水性組成物の一部中に溶解し、セルロースエーテルアセテート及び活性成分が溶解した、結果として得られる水性組成物または結果として得られる水性組成物の一部を乾燥させて、ヒドロキシアルキルメチルセルロースアセテート中の、活性成分の固体分散剤を生成する、プロセスである。好ましい乾燥方法は、噴霧乾燥による。「噴霧乾燥」という用語は、液体混合物を小さな液滴に分解（微粒化）し、液滴から溶媒を蒸発させる強い駆動力が存在する噴霧乾燥装置内で、混合物から溶媒を迅速に取り除くことを伴うプロセスを指す。噴霧乾燥プロセス及び噴霧乾燥機器は、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、２０−５４頁〜２０−５７頁（Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ１９８４）に一般的に記載される。噴霧乾燥プロセス及び機器についての更なる詳細は、Ｍａｒｓｈａｌｌによって「Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ，」５０Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ２（１９５４）、及びＭａｓｔｅｒｓ，Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ１９８５）に概説される。有用な噴霧乾燥プロセスは、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号の３４頁７行目〜３５頁２５行目に記載される。
【００４０】
これより本発明のいくつかの実施形態を、以下の実施例において詳細に記載する。特に明記しない限り、全ての部及び百分率は重量による。実施例において、以下の試験手順が使用される。
【実施例】
【００４１】
エーテル基及びエステル基の含有量
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）中のエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ３５，ｐｐ３４６７−３４６９に記載されるものと同じ手法で決定される。
【００４２】
アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）でのエステル置換は、１．０ＮのＮａＯＨ中での撹拌が４時間の代わりに１２時間実行されることを除いて、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に記載されるように決定される。エステル置換について報告される値は、揮発性物質について補正される（上記のＨＰＭＣＡＳ研究書の「ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ」節に記載されるように決定される）。
【００４３】
２℃での水溶性
その乾燥重量に基づいて２．５重量部のＨＰＭＣＡを、２℃の温度を有する９７．５重量部の脱イオン水に添加し、その後、２℃で６時間撹拌し、２℃で１６時間保管した。
【００４４】
秤量した量の混合物を秤量した遠心分離バイアルに移動させ、移動させた重量の混合物をｇでのＭ１として付記した。移動させた重量のＨＰＭＣＡ［Ｍ２］を、（ｇでの移動させた重量の混合物／１００ｇ×２．５ｇ）として計算した。混合物を、２℃、５０００ｒｐｍで６０分間遠心分離した（２８２３×ｇ、Ｔｈｅｒｍｏ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのＢｉｏｆｕｇｅ  Ｓｔｒａｔｏｓ遠心分離機）。遠心分離後、液体相からアリコートを取り除いて、秤量した乾燥バイアルに移動させた。移動させたアリコートの重量を、ｇでのＭ３として記録した。アリコートを、１０５℃で１２時間乾燥させた。乾燥後、残存するｇのＨＰＭＣＡを重み付けし、ｇでのＭ４として記録した。
【００４５】
「水溶性％（濃度＝２．５％、温度＝２℃）という用語は、２℃の温度を有する、２．５重量部のＨＰＭＣＡと９７．５重量部の脱イオン水との混合物中に実際に溶解されるＨＰＭＣＡの百分率を表示する。それは、（Ｍ４／Ｍ２）×（Ｍ１／Ｍ３）×１００として計算され、これは、（液体アリコート中のｇでのＨＰＭＣＡ／遠心分離バイアルに移動させたｇでのＨＰＭＣＡ）×（遠心分離バイアルに移動させたｇでの混合物／遠心分離後のｇでの液体アリコート）×１００に対応する。上記の式において、「×」は、乗算演算子の略語である。
【００４６】
２１℃での水溶性
比較目的で、その乾燥重量に基づいて２．５重量部のＨＰＭＣＡを、室温（２１℃）を有する９７．５重量部の脱イオン水に添加し、その後、室温で６時間撹拌し、室温で１６時間保管した。２．５％、２１℃での水溶性％の決定を、混合物を２１℃で遠心分離することを除いて、上述のように実行した。「水溶性％（濃度＝２．５％、温度＝２１℃）という用語は、２１℃の温度を有する、２．５重量部のＨＰＭＣＡと９７．５重量部の脱イオン水との混合物中に実際に溶解されるＨＰＭＣＡの百分率を表示する。
【００４７】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）の粘度
「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に記載されるように、０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中２．０重量％のＨＰＭＣＡ溶液を調製した。ＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従って、ウベローデ粘度測定を実行した。測定は、２０℃で行われた。０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中２．０重量％のＨＰＭＣＡ溶液を、以下の表２に「０．４３％のＮａＯＨ中２．０％の粘度」として列挙する。
【００４８】
ＨＰＭＣＡの水溶液のゲル化温度及びゲル強度
３翼（翼＝２ｃｍ）の撹拌刃を有するオーバーヘッド研究室撹拌機で７５０ｒｐｍで撹拌しながら、対応する量の粉末化、粉砕、及び乾燥ＨＰＭＣＡ（ＨＰＭＣＡの水含有量を考慮）を水（温度２０〜２５℃）に室温で添加することによって、２重量％、５重量％、または１０重量％のＨＰＭＣＡ水溶液を生成した。その後、溶液を約１．５℃まで冷却した。１．５℃の温度に達した後、溶液を５００ｒｐｍｓで１２０分間撹拌した。各溶液を特性評価の前に冷蔵庫内で保管した。
【００４９】
カップ及びボブ固定具（ＣＣ−２５）を有するＨａａｋｅ  ＲＳ６００（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）レオメーターを使用して、ＨＰＭＣＡ水溶液のレオロジー測定を実行した。２％の一定歪み（変形）及び２Ｈｚの一定角振動数で、５〜８５℃の温度範囲にわたって、試料を１分当たり１℃の速度で加熱した。測定収集速度は４データ点／分となるように選択された。レオロジー測定から得られた貯蔵弾性率Ｇ’は、溶液の弾性特性を表し、貯蔵弾性率Ｇ’が損失弾性率Ｇ’’より高い場合、高温領域におけるゲル強度を表す。
【００５０】
得られた貯蔵弾性率Ｇ’のデータ（振動測定から得た）を、まず対数化し、Ｇ’（最小）をゼロに及びＧ’（最大）を１００に正規化した。直線回帰曲線を、これらの貯蔵弾性率データのサブセットにフィットさせた（５データ点の増分）。接線を、回帰曲線の最急の勾配にフィットさせた。この接線とｘ軸との交差を、ゲル化温度として報告する。ゲル化温度をいかに決定するかの詳細は、国際特許出願第ＷＯ２０１５／００９７９６号の１８及び１９頁、「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｅｌａｔｉｏｎ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｏｆ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ」の段落に記載される。
【００５１】
７０℃での貯蔵弾性率Ｇ’に従うゲル強度もまた、このレオロジー測定によって得られた。
【００５２】
比較実施例Ａ及び実施例１〜１１のＨＰＭＣＡの生成
７００．０ｇの酢酸を反応器内に充填し、撹拌した。その後、２３０．０ｇの酢酸ナトリウム（水を含まない）及び２３０．０ｇのＨＰＭＣ（水を含まない）を添加した。ＨＰＭＣは、２０℃で、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年再承認）に従って、２％水溶液として測定される、１．９６のメトキシル置換（ＤＳＭ）、０．２５のヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳＨＰ）、及び３．０ｍＰａ・ｓの粘度を有した。ＨＰＭＣの重量平均分子量は、約２０，０００ダルトンであった。ＨＰＭＣは、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙからＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  ＬＶ  Ｐｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルとして商業的に入手可能である。窒素での不活性化を実行した。混合物を、撹拌しながら８５℃まで加熱した。８５℃の温度に達した後、反応混合物を１０分間撹拌させた。その後、以下の表１に列挙される無水酢酸を添加し、反応混合物を４時間反応させた。エステル化反応後、５０℃の温度を有する１９．４ｇの脱イオン水で、混合物の反応を停止させた。その後、２Ｌの脱イオン水（温度５０℃）を、撹拌しながら反応器に添加して、ＨＰＭＣＡを沈殿させた。沈殿したＨＰＭＣＡを約５０℃まで冷却し、反応器から取り除いた。５０００ｒｐｍで動作するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌機Ｓ５０−Ｇ４５を使用して、高剪断混合を６０秒間適用することによって、ＨＰＭＣＡを１．７Ｌのお湯（温度約９５°）で２回洗浄した。濾過後、濾過ケーキを１．７Ｌのお湯で数回洗浄した。洗浄したＨＰＭＣＡを真空濾過によって単離し、５５℃で一晩乾燥させた。
【００５３】
【表１】
2019522068.tif 000003
【００５４】
実施例１〜１１及び比較実施例ＡのＨＰＭＣＡの特性を、以下の表２に列挙する。表２において、略語は以下の意味を有する。
ＤＳＭ＝ＤＳ（メトキシル）：メトキシル基の置換度、
ＭＳＨＰ＝ＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）：ヒドロキシプロポキシル基のモル置換、
ＤＳＡｃ：アセチル基の置換度。
【００５５】
【表２】
2019522068.tif 000004
【００５６】
上記の表２の結果は、本発明のプロセスによって、最大で０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有する、ＨＰＭＣＡなどのセルロースエーテルアセテートを、セルロースエーテルアセテートと水性液体との混合物の温度を１０℃未満に設定することによって、溶液にすることができることを示す。先行技術において行われるように、ＨＰＭＣＡを室温で溶解しようとすると、それぞれ０．１９、０．１６、及び０．１２のＤＳＡｃしか有さない実施例３〜５を除いて、いかなる十分な溶解性も達成されない。これは、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号において好ましいものと教示されるＤＯＳＡｃ未満である。
【００５７】
水性ＨＰＭＣＡ溶液の温め
氷浴中、激しい撹拌下、２．０重量部のＨＰＭＣＡ及び９８．０重量部の水を混合することによって、本発明の水性ＨＰＭＣＡ溶液をした。その後、生成された混合物を視覚的に検査した。その後、まずそれらを冷蔵庫内に、その後室温に１時間、その後４０℃で１時間、その後５０℃で１時間、その後６０℃で１時間保管し、混合物を徐々に温めた。溶液に対する温度上昇の影響を視覚的に検査した。
【００５８】
【表３】
2019522068.tif 000005
【００５９】
ゲル化
本発明の水性ＨＰＭＣＡ溶液は、ＨＰＭＣＡの水中濃度及びＨＰＭＣＡのＤＳＡｃに応じて、上昇した温度で、典型的には２５〜７０℃、より典型的には３０〜６０℃でゲル化する。典型的には、ＨＰＭＣＡは、２．０重量％ほど低い濃度でさえゲル化する。ＨＰＭＣＡ試料が、それらの低いアセチル基の置換度にも関わらずゲル化することは、驚くべきことである。ＨＰＭＣＡを調製するための出発材料として使用されるＨＰＭＣは、２．０重量％の濃度ではゲル化しない。７０℃まで加熱した後、２．０重量％のＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  ＬＶ  Ｐｒｅｍｉｕｍセルロースエーテル水溶液は、ゲルは形成しないが、凝結するのみである。
【００６０】
レオロジー測定を実行して、上記に更に記載される実施例１〜６の２．０重量％、５．０重量％、及び１０．０重量％のＨＰＭＣＡ水溶液の、７０℃での貯蔵弾性率Ｇ’に従うゲル化温度及びゲル強度を測定した。結果を以下の表４に列挙する。
【００６１】
【表４】
2019522068.tif 000006
【００６２】
実施例１及び２のＨＰＭＣＡからのカプセルの調製
実施例１及び２の８．５重量％のＨＰＭＣＡの水溶液を、ＨＰＭＣＡを脱イオン水中で４℃の温度で溶解することによって調製した。その後、ＨＰＭＣＡの重量に基づいて２２重量％のクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を４℃で水溶液に添加し、溶液を一晩保管した。その後、溶液を１６℃まで温め、５５℃の温度を有するピンを溶液中に浸して、カプセルシェルを調製した。その後、ピンをＨＰＭＣＡ水溶液から引き抜き、フィルムが成形ピン上に形成された。カプセルシェルを８０℃で３時間乾燥させた。
【００６３】
全てのフィルムは、良好な機械的特性を有し、柔軟であった。カプセルを１ｃｍ×１ｃｍの小片へと切断し、フィルムを様々な緩衝液及びＨＣｌ中、３７℃、振盪下で溶解について試験した。
【００６４】
実施例１及び２のＨＰＭＣＡから調製したカプセルシェルの、胃の酸性環境での溶解性を試験するために、カプセルシェルを０．１ＮのＨＣｌ中に浸した。そこに、カプセル小片を３７℃の温度で２時間放置して、胃液を模倣した。実施例１及び２のＨＰＭＣＡから調製したカプセル小片は、この２時間の間に、０．１ＮのＨＣｌ中に溶解しなかった。
【００６５】
カプセルシェルの腸または結腸での溶解性を試験するために、カプセル小片を、３７℃の温度、及びそれぞれ５．０、５．５、６．０、または６．８のｐＨを有する、マッキルベイン緩衝液（一リン酸二ナトリウム及びクエン酸を含有）中に２時間浸した。実施例１及び２のＨＰＭＣＡから調製したカプセル小片は、マッキルベイン緩衝液中に溶解しなかった。他のカプセル小片を、３７℃の温度、及びそれぞれ５．５、５．８、６．０、６．５、または６．８のｐＨを有する、０．２Ｍの三塩基リン酸ナトリウムの水性リン酸緩衝液中に２時間浸した。実施例１及び２のＨＰＭＣＡから調製した全てのカプセル小片は、水性リン酸緩衝液中にも溶解しなかった。
【手続補正書】
【提出日】平成29年9月18日(2017.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するためのプロセスであって、前記セルロースエーテルアセテートが、唯一のエステル基としてアセチル基を含み、前記プロセスが、
水性液体を、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有するセルロースエーテルアセテートと混合するステップと、
前記セルロースエーテルアセテートと前記水性液体との前記混合物の温度を、１０℃未満に設定して、前記セルロースエーテルアセテートを前記水性液体中に少なくとも部分的に溶解するステップと、を含む、前記プロセス。
【請求項２】
前記セルロースエーテルアセテートが、１．６０〜２．０５のメチル基の置換度ＤＳＭを有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記セルロースエーテルアセテートと前記水性液体との前記混合物の温度が、５℃未満に設定される、請求項１または請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記セルロースエーテルアセテートが、０．２５〜０．７０のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
１０℃未満の温度での、前記セルロースエーテルアセテートの前記水性液体中への少なくとも部分的な溶解後、前記水性組成物の温度が、２５℃以下に上昇される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記セルロースエーテルアセテートが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記生成された水性組成物が、前記水性液体中に溶解した少なくとも２．０重量パーセントのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
カプセルシェルを製造するためのプロセスであって、
−請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセスに従って、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するステップと、
−前記水性組成物よりも高い温度を有する浸漬ピンを、セルロースエーテルアセテートが溶解した前記水性組成物または前記水性組成物の一部と接触させるステップと、を含む、前記プロセス。
【請求項９】
剤形をコーティングするためのプロセスであって、
−請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセスに従って、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するステップと、
−剤形を、セルロースエーテルアセテートが溶解した前記水性組成物または前記水性組成物の一部と接触させるステップと、を含む、前記プロセス。
【請求項１０】
セルロースエーテルアセテート中の、活性成分の固体分散剤を調製するためのプロセスであって、
−請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセスに従って、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するステップと、
−活性成分を、セルロースエーテルアセテートが溶解した前記水性組成物中または前記水性組成物の一部中に溶解するステップと、
−セルロースエーテルアセテート及び活性成分が溶解した前記水性組成物または前記水性組成物の一部を乾燥させて、セルロースエーテルアセテート中の、活性成分の前記固体分散剤を生成するステップと、を含む、前記プロセス。
【請求項１１】
水性液体中に溶解した少なくとも２．０重量パーセントのセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物であって、前記セルロースエーテルアセテートが、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有し、前記水性組成物が、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセスによって生成可能である、前記水性組成物。
【請求項１２】
水性液体中に溶解した少なくとも２．０重量パーセントのセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物であって、前記セルロースエーテルアセテートが、唯一のエステル基としてアセチル基を含み、かつ０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有し、前記水性組成物が、１０℃以下の温度を有する、前記水性組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月9日(2018.11.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するためのプロセスであって、前記セルロースエーテルアセテートが、唯一のエステル基としてアセチル基を含み、前記プロセスが、
水性液体を、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有するセルロースエーテルアセテートと混合するステップと、
前記セルロースエーテルアセテートと前記水性液体との前記混合物の温度を、１０℃未満に設定して、前記セルロースエーテルアセテートを前記水性液体中に少なくとも部分的に溶解するステップと、を含む、前記プロセス。
【請求項２】
前記セルロースエーテルアセテートが、１．６０〜２．０５のメチル基の置換度ＤＳＭを有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
１０℃未満の温度での、前記セルロースエーテルアセテートの前記水性液体中への少なくとも部分的な溶解後、前記水性組成物の温度が、２５℃以下に上昇される、請求項１〜２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４】
前記セルロースエーテルアセテートが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記生成された水性組成物が、前記水性液体中に溶解した少なくとも２．０重量パーセントのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
カプセルシェルを製造するためのプロセスであって、
−請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセスに従って、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するステップと、
−前記水性組成物よりも高い温度を有する浸漬ピンを、セルロースエーテルアセテートが溶解した前記水性組成物または前記水性組成物の一部と接触させるステップと、を含む、前記プロセス。
【請求項７】
剤形をコーティングするためのプロセスであって、
−請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセスに従って、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するステップと、
−剤形を、セルロースエーテルアセテートが溶解した前記水性組成物または前記水性組成物の一部と接触させるステップと、を含む、前記プロセス。
【請求項８】
セルロースエーテルアセテート中の、活性成分の固体分散剤を調製するためのプロセスであって、
−請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセスに従って、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するステップと、
−活性成分を、セルロースエーテルアセテートが溶解した前記水性組成物中または前記水性組成物の一部中に溶解するステップと、
−セルロースエーテルアセテート及び活性成分が溶解した前記水性組成物または前記水性組成物の一部を乾燥させて、セルロースエーテルアセテート中の、活性成分の前記固体分散剤を生成するステップと、を含む、前記プロセス。
【請求項９】
水性液体中に溶解した少なくとも２．０重量パーセントのセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物であって、前記セルロースエーテルアセテートが、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有し、前記水性組成物が、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセスによって生成可能である、前記水性組成物。
【請求項１０】
水性液体中に溶解した少なくとも２．０重量パーセントのセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物であって、前記セルロースエーテルアセテートが、唯一のエステル基としてアセチル基を含み、かつ０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有し、前記水性組成物が、１０℃以下の温度を有する、前記水性組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和1年6月18日(2019.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
カプセルシェルの腸または結腸での溶解性を試験するために、カプセル小片を、３７℃の温度、及びそれぞれ５．０、５．５、６．０、または６．８のｐＨを有する、マッキルベイン緩衝液（一リン酸二ナトリウム及びクエン酸を含有）中に２時間浸した。実施例１及び２のＨＰＭＣＡから調製したカプセル小片は、マッキルベイン緩衝液中に溶解しなかった。他のカプセル小片を、３７℃の温度、及びそれぞれ５．５、５．８、６．０、６．５、または６．８のｐＨを有する、０．２Ｍの三塩基リン酸ナトリウムの水性リン酸緩衝液中に２時間浸した。実施例１及び２のＨＰＭＣＡから調製した全てのカプセル小片は、水性リン酸緩衝液中にも溶解しなかった。
（態様）
（態様１）
水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するためのプロセスであって、前記プロセスが、
水性液体を、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有するセルロースエーテルアセテートと混合するステップと、
前記セルロースエーテルアセテートと前記水性液体との前記混合物の温度を、１０℃未満に設定して、前記セルロースエーテルアセテートを前記水性液体中に少なくとも部分的に溶解するステップと、を含む、前記プロセス。
（態様２）
前記セルロースエーテルアセテートが、１．６０〜２．０５のメチル基の置換度ＤＳＭを有する、態様１に記載のプロセス。
（態様３）
前記セルロースエーテルアセテートと前記水性液体との前記混合物の温度が、５℃未満に設定される、態様１または態様２に記載のプロセス。
（態様４）
前記セルロースエーテルアセテートが、０．２５〜０．７０のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有する、態様１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様５）
１０℃未満の温度での、前記セルロースエーテルアセテートの前記水性液体中への少なくとも部分的な溶解後、前記水性組成物の温度が、２５℃以下に上昇される、態様１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様６）
前記セルロースエーテルアセテートが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートである、態様１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様７）
前記生成された水性組成物が、前記水性液体中に溶解した少なくとも２．０重量パーセントのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートを含む、態様１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様８）
カプセルシェルを製造するためのプロセスであって、
−態様１〜７のいずれか１項に記載のプロセスに従って、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するステップと、
−前記水性組成物よりも高い温度を有する浸漬ピンを、セルロースエーテルアセテートが溶解した前記水性組成物または前記水性組成物の一部と接触させるステップと、を含む、前記プロセス。
（態様９）
剤形をコーティングするためのプロセスであって、
−態様１〜７のいずれか１項に記載のプロセスに従って、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するステップと、
−剤形を、セルロースエーテルアセテートが溶解した前記水性組成物または前記水性組成物の一部と接触させるステップと、を含む、前記プロセス。
（態様１０）
セルロースエーテルアセテート中の、活性成分の固体分散剤を調製するためのプロセスであって、
−態様１〜７のいずれか１項に記載のプロセスに従って、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するステップと、
−活性成分を、セルロースエーテルアセテートが溶解した前記水性組成物中または前記水性組成物の一部中に溶解するステップと、
−セルロースエーテルアセテート及び活性成分が溶解した前記水性組成物または前記水性組成物の一部を乾燥させて、セルロースエーテルアセテート中の、活性成分の前記固体分散剤を生成するステップと、を含む、前記プロセス。
（態様１１）
水性液体中に溶解した少なくとも２．０重量パーセントのセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物であって、前記セルロースエーテルアセテートが、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有し、前記水性組成物が、態様１〜７のいずれか１項に記載のプロセスによって生成可能である、前記水性組成物。
（態様１２）
水性液体中に溶解した少なくとも２．０重量パーセントのセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物であって、前記セルロースエーテルアセテートが、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有し、前記水性組成物が、１０℃以下の温度を有する、前記水性組成物。
（態様１３）
コーティングされた剤形であって、前記コーティングが、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有する少なくとも１つのセルロースエーテルアセテートを含む、前記コーティングされた剤形。
（態様１４）
０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有する少なくとも１つのセルロースエーテルアセテートを含む、ポリマーカプセルシェル。
（態様１５）
態様１４に記載のカプセルシェルを含み、薬物または栄養もしくは食品補助剤、あるいはこれらの組み合わせを更に含む、カプセル。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するためのプロセスであって、前記セルロースエーテルアセテートが、唯一のエステル基としてアセチル基を含み、前記プロセスが、
水性液体を、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有するセルロースエーテルアセテートと混合するステップと、
前記セルロースエーテルアセテートと前記水性液体との混合物の温度を、１０℃未満に設定して、前記セルロースエーテルアセテートを前記水性液体中に少なくとも部分的に溶解するステップと、を含む、前記プロセス。
【請求項２】
前記セルロースエーテルアセテートが、１．６０〜２．０５のメチル基の置換度ＤＳＭを有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
１０℃未満の温度での、前記セルロースエーテルアセテートの前記水性液体中への少なくとも部分的な溶解後、前記水性組成物の温度が、２５℃以下に上昇される、請求項１〜２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４】
前記セルロースエーテルアセテートが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記生成された水性組成物が、前記水性液体中に溶解した少なくとも２．０重量パーセントのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
カプセルシェルを製造するためのプロセスであって、
請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセスに従って、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するステップと、
前記水性組成物よりも高い温度を有する浸漬ピンを、セルロースエーテルアセテートが溶解した前記水性組成物または前記水性組成物の一部と接触させるステップと、を含む、前記プロセス。
【請求項７】
剤形をコーティングするためのプロセスであって、
請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセスに従って、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するステップと、
剤形を、セルロースエーテルアセテートが溶解した前記水性組成物または前記水性組成物の一部と接触させるステップと、を含む、前記プロセス。
【請求項８】
セルロースエーテルアセテート中の、活性成分の固体分散剤を調製するためのプロセスであって、
請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセスに従って、水性液体中に少なくとも部分的に溶解したセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物を生成するステップと、
活性成分を、セルロースエーテルアセテートが溶解した前記水性組成物中または前記水性組成物の一部中に溶解するステップと、
セルロースエーテルアセテート及び活性成分が溶解した前記水性組成物または前記水性組成物の一部を乾燥させて、セルロースエーテルアセテート中の、活性成分の前記固体分散剤を生成するステップと、を含む、前記プロセス。
【請求項９】
水性液体中に溶解した少なくとも２．０重量パーセントのセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物であって、前記セルロースエーテルアセテートが、０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有し、前記水性組成物が、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセスによって生成されている、前記水性組成物。
【請求項１０】
水性液体中に溶解した少なくとも２．０重量パーセントのセルロースエーテルアセテートを含む水性組成物であって、前記セルロースエーテルアセテートが、唯一のエステル基としてアセチル基を含み、かつ０．０５〜０．７５のアセチル基の置換度ＤＳＡｃを有し、前記水性組成物が、１０℃以下の温度を有する、前記水性組成物。
【国際調査報告】
2019522068.tif 000007
2019522068.tif 000008
2019522068.tif 000009
2019522068.tif 000010