(57)【要約】  本発明は、化合物、前記化合物を含有する、組成物、組み合わせ、及び医薬、並びにそれらの製造法に関する。本発明はまた、前記化合物、組み合わせ、組成物、及び医薬の使用、例えばRIP2キナーゼの分解などのRIP2キナーゼの活性阻害剤としての使用、特に炎症性疾患又は状態の処置のための、RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2019514878.tif 000225
[式中、
Xは、N又はCHを示し、
Lは、最短で4〜16原子の長さを含む連結基であり、
R1は、H、-SO2(C1〜C4)アルキル、-CO(C1〜C4)アルキル、又は(C1〜C4)アルキルであり、
R2は、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NH2、又は-SO2NRbRcであり、
ここで、Raは、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、
前記(C1〜C6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルコキシ、-CO2H、-CO2(C1〜C4)アルキル、-SO2(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、及び(フェニル)(C1〜C4アルキル)アミノ-からなる群からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の基で場合により置換されており、ここで、前記(C3〜C7)シクロアルキル、フェニル、(フェニル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1〜C4)アルキル)アミノ-、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ-、(C1〜C4)アルキル、フェニル(C1〜C4)アルキル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
前記(C3〜C7)シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1〜C4)アルキル)アミノ-、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ-、(C1〜C4)アルキル、フェニル(C1〜C4)アルキル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、オキソ、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1〜C4)アルキル)アミノ-、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ-、(C1〜C4)アルキル、フェニル(C1〜C4)アルキル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
Rbは、(C1〜C6)アルキル又は4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、
前記(C1〜C6)アルキルは、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルコキシ、-CO2H、-CO2(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の基で場合により置換されており、ここで、前記5〜6員ヘテロアリール又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
前記4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、オキソ、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
Rcは、H、(C1〜C4)アルコキシ又は(C1〜C6)アルキルであり、
或いはRb及びRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素及び酸素からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の追加の環ヘテロ原子を場合により含有する、3〜7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記3〜7員ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、-CO2H、及び-CO(C1〜C4)アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
Zは、フェニル又はアリール(C1〜C4)アルキル-であり、ここで、フェニル基又はアリール(C1〜C4)アルキル-基のアリール部分は、R4、R5、R6、及びR7で置換されており、ここで、
R4は、H、ハロゲン、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、又はアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシ又はフェニル(C1〜C4)アルコキシ-のフェニル部分は、ハロゲン、-CF3、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
R5、R6、及びR7のそれぞれは、H、ヒドロキシル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群から独立して選択され、或いは、
Zは、R8、R9、及びR10で置換された、フェニル又はピリジルであり、ここで、
R8及びR9は、隣接する原子に位置し、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、及びSからそれぞれ独立して選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含有する5員環を形成しており、この5員環は、R11で置換されており、
ここで、R10又はR11のうちの一方は、H、ハロゲン、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、又はアミノカルボニルであり、ここで前記フェノキシ又はフェニル(C1〜C4)アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、-CF3、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
R10又はR11のうちの他方は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、又は(C1〜C4)アルコキシであり、或いは、
Zは、式:
【化２】
2019514878.tif 000226
(式中、
R12は、H、メチル、又はヒドロキシメチルであり、
R13は、メチル、トリフルオロメチル、又はヒドロキシメチルであり、
R14は、H、OH、又は(C1〜C3)アルキルであり、或いは、
R12及びR13は、それらが結合している原子と一緒になって、R15及びR16で置換された6員環を形成しており、ここで、6員環は、1個の窒素原子を場合により含有し、
ここで、R15及びR16は、H、ハロゲン、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、及びアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記フェノキシ又はフェニル(C1〜C4)アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、-CF3、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている)
を有するピラゾリルであり、
IAP部分は、式II、IIA、III、IV、V又はVA(下記の式中のLはリンカーを表す)
【化３】
2019514878.tif 000227
2019514878.tif 000228
[ここで、式(II)及び(IIA)中のYはそれぞれ独立して、H又はC1〜3アルキルであり、Xは、CH、O又はNである(ただしリンカーに結合しているときOであってはならない)。Zは、C1〜3アルキルを表すか、又は存在せず、R1は、オキソであるか、又は存在せず、
式(II)中のR2は、CH(F2)CH2CH2CH3、COCH2CH2CH3、CH(OH)CH2CH2CH3、
【化４】
2019514878.tif 000229
2019514878.tif 000230
である]
【化５】
2019514878.tif 000231
2019514878.tif 000232
[式中、Yはそれぞれ独立して、H又はC1〜3アルキルであり、Xは、CH、O又はNである(ただしリンカーに結合しているときOであってはならない)]
のものである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
RIP2キナーゼ阻害剤が、
【化６】
2019514878.tif 000233
(式中、Lは、リンカーを表す)
である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
リンカーが、最短の長さで4〜20原子である、請求項1又は2に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
リンカー基が、炭素原子4〜20個の直鎖アルキレン基であり、ここで、1つ以上の炭素原子が、-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CO-、ピペリジン、ピペラジン、ピリミジン、ピリジン、フェニルからそれぞれ独立して選択される基で置き換えられている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
リンカーが、(RIP2キナーゼ阻害剤-IAP阻害剤の方向で)、
(OCH2CH2)1〜4
(OCH2CH2)1〜4OCH2CO
【化７】
2019514878.tif 000234
2019514878.tif 000235
2019514878.tif 000236
2019514878.tif 000237
[式中、Xは、-O(CH2CH2)0〜4-であり、
Yは、結合、--、-O-、O(CH2)1〜3又は-CO-である]
である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
IAP結合部分が、(Lは、リンカーを表す)
【化８】
2019514878.tif 000238
2019514878.tif 000239
である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
14-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)-1-(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-((9-(5-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-((4-((2-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-((4-((2-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(2-(2-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン
2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-((9-(5-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
(S)-N-((S)-3-(4-(2-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-1-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド、
(S)-N-((S)-1-(1-(2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-1-(1-(2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-1-(1-(6-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-1-(1-(6-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ニコチノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-1-(1-(5-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-1-(1-(2-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-1-(1-(5-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-1-(1-(5-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-1-(1-(2-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-1-(1-(6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ニコチノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド、
(S)-N-((S)-1-(1-(6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ニコチノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピラジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
1-(1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)ブタン-1-オン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(1-ヒドロキシブチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((2R,5R)-2-(((2-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)-5-メチルモルホリノ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((2R,5R)-2-(((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)-5-メチルモルホリノ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン、
2-((2R,5R)-2-(((2R,5R)-2-(((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)-5-メチルモルホリノ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピラジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン、
2-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エタノン
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタノン
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(1,1-ジフルオロブチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン
6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)-2-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)イソインドリン-1-オン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン、
(R)-1-(2-((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)エチル)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-2-オン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(2-(4-(3-(6-(tert-ブチルスルホニル)-4-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イルオキシ)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-(6-(tert-ブチルスルホニル)-4-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピラジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-(6-(tert-ブチルスルホニル)-4-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(4-(3-(6-(tert-ブチルスルホニル)-4-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン
である、請求項1に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
治療に使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置における使用のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤、及び賦形剤のうちの1つ以上を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
治療有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、対象においてRIP2キナーゼが介在する疾患及び状態を処置する方法。
【請求項１２】
RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む、組み合わせ。
【請求項１４】
治療に使用するため、特にRIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む、組み合わせ。
【請求項１５】
RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置に使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む、組み合わせ。
【請求項１６】
RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせを、それを必要とするヒトに投与する工程を含む、方法。
【請求項１７】
RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態を処置するための医薬の製造における、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせの使用。
【請求項１８】
RIP2キナーゼを分解する方法であって、治療有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、前記化合物を含有する組成物、組み合わせ、及び医薬、並びにそれらの製造法に関する。本発明はまた、前記化合物、組み合わせ、組成物、及び医薬の使用、例えばRIP2キナーゼの分解などのRIP2キナーゼの活性阻害剤としての使用、特に炎症性疾患又は状態の処置のための、RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置にも関する。
【背景技術】
【０００２】
受容体相互作用タンパク質-2(RIP2)キナーゼは、CARD3、RICK、CARDIAK、又はRIPK2とも称され、自然免疫シグナル伝達に関与する、TKLファミリーセリン/トレオニンタンパク質キナーゼである。RIP2キナーゼは、中間(IM)領域を介して連結したN末端キナーゼドメイン及びC末端カスパーゼ動員ドメイン(CARD)から構成される((1998年) J Biol. Chem. 273巻、12296〜12300頁、(1998年) Current Biology 8,885〜889頁、及び(1998年) J Biol Chem. 273巻、16968〜16975頁)。RIP2キナーゼのCARDドメインは、他のCARD含有タンパク質、例えばNOD1及びNOD2との相互作用を仲介する((2000年) J Biol Chem. 275巻、27823〜27831頁、及び(2001年) EMBO reports 2,736〜742頁)。NOD1及びNOD2は、自然免疫監視において重要な役割を担う細胞質受容体である。これらは、グラム陽性及びグラム陰性の両方の病原性細菌を認識し、特有のペプチドグリカンモチーフであるジアミノピメリン酸(すなわち、DAP)及びムラミルジペプチド(MDP)によってそれぞれ活性化される((2007年) J Immunol 178巻、2380〜2386頁)。
【０００３】
活性化後、RIP2キナーゼは、NOD1又はNOD2と会合し、NF-κB及びマイトジェン活性化タンパク質キナーゼの活性化に関与する他のキナーゼ(TAKl、IKKα/β/γ)をまとめる、分子足場として主に機能すると思われる((2006年) Nature Reviews Immunology 6巻、9〜20号)。RIP2キナーゼは、リジン-209でK63結合型ポリユビキチン化を受け、これがTAKIの動員を促進する((2008年) EMBO Journal 27巻、373〜383頁)。この翻訳後修飾は、この残基の突然変異がNOD 1/2介在NF-kB活性化を妨げることから、シグナル伝達に必要である。また、RIP2キナーゼは、セリン-176で、またおそらくは他の残基でも自己リン酸化を受ける((2006年) Cellular Signalling 18巻、2223〜2229頁)。キナーゼデッド変異体(K47A)及び非選択的小分子阻害剤を用いた研究では、RIP2キナーゼ活性が、シグナル伝達及びRIP2キナーゼ発現の安定性の調節に重要であることが示された((2007年) Biochem J 404巻、179〜190頁、及び(2009年) J Bioi. Chem. 284巻、19183〜19188頁)。
【０００４】
RIP2依存性シグナル伝達の調節不全は、自己炎症性疾患と関連付けられている。NOD2のNACHTドメインにおける機能獲得型変異は、ブドウ膜炎、皮膚炎、及び関節炎を特徴とする、ブラウ症候群、若年発症サルコイドーシス、小児肉芽腫性疾患を引き起こす((2001年) Nature Genetics 29巻、19〜20頁、(2005年) Journal of Rheumatology 32巻、373〜375頁、(2005年) Current Rheumatology Reports 7巻、427〜433頁、(2005年) Blood 105巻、1195〜1197頁、(2005年) European Journal of Human Genetics 13巻、742〜747頁、(2006年) American Journal of Ophthalmology 142巻、1089〜1092頁、(2006年) Arthritis & Rheumatism 54巻、3337〜3344頁、(2009年) Arthritis & Rheumatism 60巻、1797〜1803頁、及び(2010年) Rheumatology 49巻、194〜196頁)。NOD2のLRRドメインにおける変異は、クローン病への感受性と強く関連付けられている((2002年) Am. J Hum. Genet. 70巻、845〜857頁、(2004年) European Journal of Human Genetics 12巻、206〜212頁、(2008年) Mucosal Immunology (2008年) 1巻(Suppl 1)、S5〜S9.1、S5〜S9、(2008年) Inflammatory Bowel Diseases 14巻、295〜302頁、(2008年) Experimental Dermatology 17巻、1057〜1058頁、(2008年) British Medical Bulletin 87巻、17-30頁、(2009年) Inflammatory Bowel Diseases 15巻、1145〜1154頁、及び(2009年) Microbes and Infection 11巻、912〜918頁)。NOD1における変異は、喘息((2005年) Hum. Mol. Genet. 14巻、935〜941頁)、並びに早期発症型及び腸管外炎症性腸疾患((2005年) Hum. Mol. Genet. 14巻、1245〜1250頁)と関連付けられている。遺伝学的研究及び機能的研究もまた、他の様々な肉芽腫性障害、例えばサルコイドーシス((2009年) Journal of Clinical Immunology 29巻、78〜89頁、及び(2006年) Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23巻、23〜29頁)及びウェゲナー肉芽腫症((2009年) Diagnostic Pathology 4巻、23頁)におけるRIP2依存性シグナル伝達の役割を示唆している。
【０００５】
RIP2キナーゼ活性の強力な選択的小分子阻害剤は、RIP2依存性炎症誘発性シグナル伝達を遮断し、それによってRIP2キナーゼ活性の亢進及び/又は調節不全を特徴とする自己炎症性疾患において治療利益をもたらすことになる。
【０００６】
RIP2キナーゼに拮抗するための他の手法を研究することは望ましいと予想される。
【０００７】
1つのアプローチは、転写レベル又はタンパク質レベルのいずれかでRIP2発現を低下させる、選択的RIP2キナーゼダウンレギュレーター又はディグレーダー(分解剤)を開発することと予想される。
【０００８】
タンパク質レベルの操作のためのいくつかの方法が利用可能であり、これには特異的なE3ユビキチンリガーゼに結合したリガンドに連結する標的タンパク質を認識するリガンドを含有する、タンパク質分解誘導キメラ分子(Protacs)がある。RIP2キナーゼ及びE3ユビキチンリガーゼを同時に結合することができ、またRIP2キナーゼのユビキチン化を促進し、プロテアソームによるその分解をもたらす小分子を有することは望ましいと予想される。1つの適切なE3ユビキチンリガーゼは、フォン・ヒッペル-リンダウ腫瘍抑制因子(VHL)であり、例えば、WO2013/106643を参照されたい。
【０００９】
Protac分子に組み込むための更なるユビキチンリガーゼ結合分子を特定することが望ましいと予想される。
【００１０】
アポトーシス阻害剤(IAP)が提案されてきたが、成功は限定的である(例えば、Okuhiraら、Cell Death and Disease、2014年、5巻、e1513を参照)。それ自体が抗腫瘍薬として役立ち得ることが現在知られているIAP阻害剤は、例えば、L. Baiら/Pharmacology & Therapeutics 144巻(2014年) 82〜95頁を参照されたい。アポトーシスは、プログラム細胞死の一形態であり、損傷した細胞又は不要な細胞を排除するために多細胞生物が利用する正常な細胞プロセスである。アポトーシスは、厳密に調節されたプロセスであり、アポトーシスの調節不良は、癌、自己免疫疾患、炎症、及び神経発生を含め、多くのヒトの疾患に関与している(Lowe S.W及びLin 2000年  Carcinogenesis 21巻(3号)、485〜495頁、Nicholson D.W. 2000年、Nature 407巻(6805号) 810〜816頁、Reed J.C. 2002年  Nat Rev Drug Discovery 1巻(2号) 111〜121頁)。
【００１１】
IAP阻害剤は、例えば、WO08016893、WO15092420、WO14060768及びWO14060767に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】WO2013/106643
【特許文献２】WO08016893
【特許文献３】WO15092420
【特許文献４】WO14060768
【特許文献５】WO14060767
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】(1998年) J Biol. Chem. 273巻、12296〜12300頁
【非特許文献２】(1998年) Current Biology 8,885〜889頁
【非特許文献３】(1998年) J Biol Chem. 273巻、16968〜16975頁
【非特許文献４】(2000年) J Biol Chem. 275巻、27823〜27831頁
【非特許文献５】(2001年) EMBO reports 2,736〜742頁
【非特許文献６】(2007年) J Immunol 178巻、2380〜2386頁
【非特許文献７】(2006年) Nature Reviews Immunology 6巻、9〜20号
【非特許文献８】(2008年) EMBO Journal 27巻、373〜383頁
【非特許文献９】(2006年) Cellular Signalling 18巻、2223〜2229頁
【非特許文献１０】(2007年) Biochem J 404巻、179〜190頁
【非特許文献１１】(2009年) J Bioi. Chem. 284巻、19183〜19188頁
【非特許文献１２】(2001年) Nature Genetics 29巻、19〜20頁
【非特許文献１３】(2005年) Journal of Rheumatology 32巻、373〜375頁
【非特許文献１４】(2005年) Current Rheumatology Reports 7巻、427〜433頁
【非特許文献１５】(2005年) Blood 105巻、1195〜1197頁
【非特許文献１６】(2005年) European Journal of Human Genetics 13巻、742〜747頁
【非特許文献１７】(2006年) American Journal of Ophthalmology 142巻、1089〜1092頁
【非特許文献１８】(2006年) Arthritis & Rheumatism 54巻、3337〜3344頁
【非特許文献１９】(2009年) Arthritis & Rheumatism 60巻、1797〜1803頁
【非特許文献２０】(2010年) Rheumatology 49巻、194〜196頁
【非特許文献２１】(2002年) Am. J Hum. Genet. 70巻、845〜857頁
【非特許文献２２】(2004年) European Journal of Human Genetics 12巻、206〜212頁
【非特許文献２３】(2008年) Mucosal Immunology (2008年) 1巻(Suppl 1)、S5〜S9.1、S5〜S9
【非特許文献２４】(2008年) Inflammatory Bowel Diseases 14巻、295〜302頁
【非特許文献２５】(2008年) Experimental Dermatology 17巻、1057〜1058頁
【非特許文献２６】(2008年) British Medical Bulletin 87巻、17-30頁
【非特許文献２７】(2009年) Inflammatory Bowel Diseases 15巻、1145〜1154頁
【非特許文献２８】(2009年) Microbes and Infection 11巻、912〜918頁
【非特許文献２９】(2005年) Hum. Mol. Genet. 14巻、935〜941頁
【非特許文献３０】(2005年) Hum. Mol. Genet. 14巻、1245〜1250頁
【非特許文献３１】(2009年) Journal of Clinical Immunology 29巻、78〜89頁
【非特許文献３２】(2006年) Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23巻、23〜29頁
【非特許文献３３】(2009年) Diagnostic Pathology 4巻、23頁
【非特許文献３４】Okuhiraら、Cell Death and Disease、2014年、5巻、e1513
【非特許文献３５】L. Baiら/Pharmacology & Therapeutics 144巻(2014年) 82〜95頁
【非特許文献３６】Lowe S.W及びLin 2000年  Carcinogenesis 21巻(3号)、485〜495頁
【非特許文献３７】Nicholson D.W. 2000年、Nature 407巻(6805号) 810〜816頁
【非特許文献３８】Reed J.C. 2002年  Nat Rev Drug Discovery 1巻(2号) 111〜121頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明者らは、RIP2キナーゼを標的とするProtacsに組み込んだときに標的分解を促進することができる、IAP化合物を特定した。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、RIP2キナーゼ活性を調節する(その分解を含む)、以下の下位構造を有するRIP2キナーゼ阻害剤を含むProtac化合物を提供する。
【００１６】
【化１】
2019514878.tif 000002
[式中、Xは、N又は-CHを示す。]
【００１７】
この下位構造を有するRIP2阻害剤は、WO2014/128622、WO20140/43437、WO2013/025958、WO2012/122011、WO2012/021580、及びWO2011140442に開示されている。これらの出願は、示されるRIP2結合部分における、Z、R1、及びR2に相当する位置の適切な置換について記載している。
【００１８】
第1の態様では、本発明は、式(I):
【００１９】
【化２】
2019514878.tif 000003
[式中、
Xは、N又はCHを示し、
Lは、最短で4〜16原子の長さを含む連結基であり、
R1は、H、-SO2(C1〜C4)アルキル、-CO(C1〜C4)アルキル、又は(C1〜C4)アルキルであり、
R2は、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NH2、又は-SO2NRbRcであり、ここで、Raは、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、
前記(C1〜C6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルコキシ、-CO2H、-CO2(C1〜C4)アルキル、-SO2(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、及び(フェニル)(C1〜C4アルキル)アミノ-からなる群からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の基で場合により置換されており、ここで、前記(C3〜C7)シクロアルキル、フェニル、(フェニル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1〜C4)アルキル)アミノ-、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ-、(C1〜C4)アルキル、フェニル(C1〜C4)アルキル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
前記(C3〜C7)シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1〜C4)アルキル)アミノ-、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ-、(C1〜C4)アルキル、フェニル(C1〜C4)アルキル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、オキソ、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1〜C4)アルキル)アミノ-、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ-、(C1〜C4)アルキル、フェニル(C1〜C4)アルキル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
Rbは、(C1〜C6)アルキル又は4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、
前記(C1〜C6)アルキルは、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルコキシ、-CO2H、-CO2(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の基で場合により置換されており、ここで、前記5〜6員ヘテロアリール又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
前記4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、オキソ、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
Rcは、H、(C1〜C4)アルコキシ、又は(C1〜C6)アルキルであり、
或いはRb及びRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素及び酸素からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の追加の環ヘテロ原子を場合により含有する、3〜7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記3〜7員ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、-CO2H、及び-CO(C1〜C4)アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
Zは、フェニル又はアリール(C1〜C4)アルキル-であり、ここで、フェニル基又はアリール(C1〜C4)アルキル-基のアリール部分は、R4、R5、R6、及びR7で置換されており、ここで、
R4は、H、ハロゲン、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、又はアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシ又はフェニル(C1〜C4)アルコキシ-のフェニル部分は、ハロゲン、-CF3、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
R5、R6、及びR7のそれぞれは、H、ヒドロキシル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群から独立して選択され、或いは、
Zは、R8、R9、及びR10で置換された、フェニル又はピリジルであり、ここで、
R8及びR9は、隣接する原子に位置し、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、及びSからそれぞれ独立して選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含有する5員環を形成しており、この5員環は、R11で置換されており、
ここで、R10又はR11のうちの一方は、H、ハロゲン、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、又はアミノカルボニルであり、ここで前記フェノキシ又はフェニル(C1〜C4)アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、-CF3、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
R10又はR11のうちの他方は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、又は(C1〜C4)アルコキシであり、或いは、
Zは、式:
【００２０】
【化３】
2019514878.tif 000004
(式中、
R12は、H、メチル、又はヒドロキシメチルであり、
R13は、メチル、トリフルオロメチル、又はヒドロキシメチルであり、
R14は、H、OH、又は(C1〜C3)アルキルであり、或いは、
R12及びR13は、それらが結合している原子と一緒になって、R15及びR16で置換された6員環を形成しており、ここで、6員環は、1個の窒素原子を場合により含有し、
ここで、R15及びR16は、H、ハロゲン、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、及びアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記フェノキシ又はフェニル(C1〜C4)アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、-CF3、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている)
を有するピラゾリルであり、
IAP部分は、式II、IIA、III、IV、V又はVA(下記の式中のLはリンカーを表す)
【００２１】
【化４】
2019514878.tif 000005
[ここで、式(II)及び(IIA)中のYはそれぞれ独立して、H又はC1〜3アルキルであり、Xは、CH、O又はNである(ただしリンカーに結合しているときOであってはならない)。Zは、C1〜3アルキルを表すか又は存在せず、R1は、オキソであるか又は存在せず、式(II)中のR2は、CH(F2)CH2CH2CH3、COCH2CH2CH3、CH(OH)CH2CH2CH3、
【００２２】
【化５】
2019514878.tif 000006
2019514878.tif 000007
である]
【００２３】
【化６】
2019514878.tif 000008
2019514878.tif 000009
[式中、Yはそれぞれ独立して、H又はC1〜3アルキルであり、Xは、CH、O又はNである(ただしリンカーに結合しているときOであってはならない)]
のものである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
本発明の更なる態様では、治療に使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２５】
更なる態様では、RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置に使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２６】
本発明の更なる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤、及び賦形剤のうちの1つ以上を含む、医薬組成物が提供される。
【００２７】
本発明の更なる態様では、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、対象においてRIP2キナーゼが介在する疾患及び状態を処置する方法が提供される。
【００２８】
本発明の更なる態様では、RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置に使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００２９】
更なる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせが提供される。
【００３０】
更なる態様では、治療に使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせが提供される。
【００３１】
本発明の更なる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせ、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤、及び賦形剤のうちの1つ以上を含む、医薬組成物が提供される。
【００３２】
本発明の更なる態様では、RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置に使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせが提供される。
【００３３】
更なる態様では、RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態を処置する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせを、それを必要とするヒトに投与する工程を含む、方法が提供される。
【００３４】
更なる態様では、RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置のための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせの使用が提供される。
【００３５】
更なる態様では、RIP2キナーゼを分解する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む、方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本明細書において使用する際、「本発明の化合物」は、式(I)の化合物及びその塩の全ての溶媒和物、錯体、多形体、放射標識誘導体、立体異性体、及び光学異性体を含む。
【００３７】
本明細書において使用する際、「有効量」という用語は、例えば研究者又は臨床医により求められる、組織、系、動物、又はヒトの生物学的若しくは医学的反応を引き出す薬物又は医薬品の量を意味する。更に、「治療有効量」という用語は、そのような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害、若しくは副作用の処置、治癒、予防(防止)、若しくは改善の向上、又は疾患若しくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲に、正常な生理機能を増強するのに有効な量も含む。
【００３８】
本明細書において使用する際、「薬学的に許容される」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、又は他の問題若しくは合併症を伴わず、妥当な利益/リスク比に見合った、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適した化合物、材料、組成物、及び剤形を指す。
【００３９】
本発明の化合物は、固体又は液体の形態で存在し得る。固体の形態では、本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶までの範囲の一連の固体状態で存在してもよい。「非晶質」という用語は、物質が分子レベルで長距離秩序に欠き、温度に応じて固体又は液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、そのような物質は、特徴的なX線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは状態の変化、典型的には二次変化(「ガラス転移」)を特徴とする。「結晶性」という用語は、物質が、分子レベルで規則的な秩序のある内部構造を有し、明確なピークを有する特徴的なX線回折パターンを示す固相を指す。そのような物質は、十分に加熱したときに液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次変化(「融点」)を特徴とする。
【００４０】
式(I)の化合物は、溶媒和及び非溶媒和の形態で存在し得る。本明細書において使用する際、「溶媒和物」という用語は、溶質(本発明では、式(I)の化合物又は塩)及び溶媒によって形成される可変化学量の複合体を指す。そのような溶媒は、本発明の目的で、溶質の生物学的活性を妨げてはならない。当業者であれば、結晶性化合物の場合、結晶化の最中に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる、薬学的に許容される溶媒和物を形成していてもよいことを理解すると予想される。組み込まれる溶媒分子は、水分子、又はエタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン、及び酢酸エチルの分子等の非水分子であってよい。水分子が組み込まれた結晶格子は、典型的には、「水和物」と称される。水和物には、化学量論的水和物、及び可変量の水を含有する組成物が含まれる。本発明は、そのような溶媒和物を全て含む。
【００４１】
本発明の化合物は、2つ以上の形態で結晶化する能力(多形性として知られる特徴)を有し得、そのような多形形態(「多形体」)が本発明の範囲に含まれることは理解されよう。多形性は、一般に、温度若しくは圧力、又はその両方の変化に対する反応として生じ得、また結晶化プロセスの違いに起因する場合もある。多形体は、当技術分野で公知の様々な物理的特徴、例えば、X線回折パターン、溶解性、及び融点によって識別することができる。
【００４２】
また、式(I)の化合物が互変異性体を形成し得ることにも留意されたい。本発明の化合物の互変異性体及び互変異性体の混合物が、本発明の化合物の範囲に含まれることは理解されよう。
【００４３】
式(I)の化合物は、RIPキナーゼを標的とするProtacであり、ここで、RIP2キナーゼ阻害剤は、リンカー(Linker)を介してIAPバインダーに連結されている。
【００４４】
一態様では、RIP2キナーゼ阻害剤は、
【００４５】
【化７】
2019514878.tif 000010
であり、式中、Lは、リンカーを表し、
IAP部分は、式II、IIA、III、IV、V又はVA(下記の式中のLはリンカーを表す)
【００４６】
【化８】
2019514878.tif 000011
[ここで、式(II)及び(IIA)中のYはそれぞれ独立して、H又はC1〜3アルキルであり、Xは、CH、O又はNである(ただしリンカーに結合しているときOであってはならない)。Zは、C1〜3アルキルを表すか又は存在せず、R1は、オキソであるか又は存在せず、式(II)中のR2は、CH(F2)CH2CH2CH3、COCH2CH2CH3、CH(OH)CH2CH2CH3、
【００４７】
【化９】
2019514878.tif 000012
2019514878.tif 000013
である]
【００４８】
【化１０】
2019514878.tif 000014
2019514878.tif 000015
[式中、Yはそれぞれ独立して、H又はC1〜3アルキルであり、Xは、CH、O又はNである(ただしリンカーに結合しているときOであってはならない]
のものである。
【００４９】
一態様では、リンカーは、最短の長さで4〜20原子である。
【００５０】
一態様では、リンカーは、炭素原子4〜20個の直鎖アルキレン基であり、ここで、1つ以上の炭素原子が、-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CO-、ピペリジン、ピペラジン、ピリミジン、ピリジン、フェニルからそれぞれ独立して選択される基で置き換えられている。
【００５１】
一態様では、リンカーは、(RIP2キナーゼ阻害剤-IAP阻害剤の方向で、)
(OCH2CH2)1〜4
(OCH2CH2)1〜4OCH2CO
【００５２】
【化１１】
2019514878.tif 000016
2019514878.tif 000017
2019514878.tif 000018
2019514878.tif 000019
[式中、Xは、-O(CH2CH2)0〜4-であり、
Yは、結合、--、-O-、O(CH2)1〜3又は-CO-である]
である。
【００５３】
一実施形態では、XはCH2である。
一実施形態では、XはOCH2CH2である。
一実施形態では、XはOCH2CH2CH2である。
【００５４】
一実施形態では、YはOである。
一実施形態では、YはCOである。
一実施形態では、YはOCH2である。
一実施形態では、Yは結合である。
【００５５】
誤解を避けるために、Yの各実施形態は、Xの各実施形態と組み合わせることができる。
【００５６】
一実施形態では、IAP結合部分は、
【００５７】
【化１２】
2019514878.tif 000020
2019514878.tif 000021
(式中、Lは、リンカーを表す)
である。
【００５８】
式(I)の化合物は、
14-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)-1-(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-((9-(5-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-((4-((2-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-((4-((2-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(2-(2-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-((9-(5-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
(S)-N-((S)-3-(4-(2-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-1-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド、
(S)-N-((S)-1-(1-(2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-1-(1-(2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-1-(1-(6-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-1-(1-(6-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ニコチノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-1-(1-(5-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-1-(1-(2-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-1-(1-(5-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-1-(1-(5-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-1-(1-(2-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-1-(1-(6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ニコチノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド、
(S)-N-((S)-1-(1-(6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ニコチノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピラジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
1-(1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)ブタン-1-オン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(1-ヒドロキシブチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((2R,5R)-2-(((2-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)-5-メチルモルホリノ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((2R,5R)-2-(((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)-5-メチルモルホリノ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン、
2-((2R,5R)-2-(((2R,5R)-2-(((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)-5-メチルモルホリノ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピラジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン
2-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エタノン
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタノン
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(1,1-ジフルオロブチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン
6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)-2-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)イソインドリン-1-オン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン、
(R)-1-(2-((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)エチル)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-2-オン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(2-(4-(3-(6-(tert-ブチルスルホニル)-4-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イルオキシ)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-(6-(tert-ブチルスルホニル)-4-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピラジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-(6-(tert-ブチルスルホニル)-4-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン、
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(4-(3-(6-(tert-ブチルスルホニル)-4-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン、
及びその薬学的に許容される塩を含む。
【００５９】
式(I)の化合物は、塩の形態であってもよい。
【００６０】
典型的には、本発明の塩は、薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指す。適切な塩の概説は、Bergeら、J. Pharm. Sci. 1977年、66巻、1〜19頁を参照されたい。
【００６１】
適切な薬学的に許容される塩は、酸付加塩であってもよい。
【００６２】
薬学的に許容される酸付加塩は、場合により適切な溶媒、例えば有機溶媒中での、式(I)の化合物と適切な無機酸又は有機酸(例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、例えば2-ナフタレンスルホン酸)との塩を生じる反応によって形成することができ、この塩は通常は例えば結晶化及び濾過によって単離される。式(I)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば、2-ナフタレンスルホン酸塩)を含んでも、又はそれらであってもよい。
【００６３】
一態様では、塩は、塩酸塩である。
【００６４】
他の薬学的に許容されない塩、例えばトリフルオロ酢酸塩は、例えば、本発明の化合物の単離に使用してもよく、本発明の範囲に含まれる。
【００６５】
本発明は、その範囲に、式(I)の化合物の全ての可能な化学量論形態及び非化学量論形態を含む。
【００６６】
治療における使用の場合、本発明の化合物をそのままの化学物質として投与することが可能であるが、医薬組成物として、活性成分としての本発明の化合物を与えることも可能である。そのような組成物は、製薬技術分野において周知の方法で製造することができ、少なくとも1つの活性化合物を含む。したがって、本発明は、本発明の化合物及び1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を更に提供する。賦形剤(1つ又は複数)は、組成物の他の成分と適合し、またそのレシピエントにとって有害でないという意味で、許容できるものでなければならない。本発明の別の態様によると、該薬剤又はその薬学的に許容される塩を1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物の製造法も提供される。医薬組成物は、本明細書に記載のいずれかの状態の処置及び/又は予防に使用するためのものであってもよい。
【００６７】
一般に、本発明の化合物は、薬学的有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、処置すべき状態、選択された投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び反応、患者の症状の重症度等を含めた関連状況を踏まえて、医師によって決定されることになる。
【００６８】
医薬組成物は、単位用量につき既定の量の活性成分を含有する、単位用量形態で与えてもよい。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物にとって単一投薬量として適切な物理的に分離した単位を指し、それぞれの単位は、適切な医薬賦形剤、ビヒクル、又は担体と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された既定の分量の活性物質を含有する。典型的な単位剤形としては、予め充填され、予め計量された液体組成物のアンプル若しくはシリンジ、又は固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセル剤等が挙げられる。
【００６９】
好適な単位投薬量組成物は、1日用量若しくは下位用量の活性成分、又はその適当な一部を含有するものである。そのような単位用量は、したがって、1日1回又は2回以上投与してもよい。そのような医薬組成物は、製薬技術分野で周知のいずれの方法で製造してもよい。
【００７０】
医薬組成物は、任意の適当な経路による投与、例えば、経口(頬側又は舌下を含む)、直腸内、吸入、経鼻、局所(頬側、舌下、又は経皮を含む)、膣内、又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内、又は皮内を含む)の経路による投与に適合させてもよい。そのような組成物は、製薬技術分野で公知の任意の方法によって、例えば活性成分を担体(1つ又は複数)又は賦形剤(1つ又は複数)と混合させることによって、製造してもよい。
【００７１】
経口投与に適合させた医薬組成物は、分離した単位として、例えば、カプセル剤又は錠剤、粉剤又は顆粒剤、水性若しくは非水性液体中の溶液剤又は懸濁剤、可食フォーム剤又はホイップ剤、或いは水中油型液体エマルジョン又は油中水型液体エマルジョンとして与えてもよい。
【００７２】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性薬物成分を経口用で非毒性の薬学的に許容される不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水等と組み合わせることができる。粉剤は、化合物を適切な微細度まで粉砕して、同様に準備した医薬賦形剤、例えば、可食炭水化物、例えば、デンプン又はマンニトールと混合することによって製造する。また、香味剤、保存剤、分散剤、及び着色剤も存在してもよい。
【００７３】
カプセル剤は、上述のように粉末混合物を製造し、成形したゼラチンシースに充填することによって作成する。滑剤及び滑沢剤、例えば、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又は固体ポリエチレングリコールを含めた賦形剤を、充填作業の前に粉末混合物に添加してもよい。また、崩壊剤又は可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、又は炭酸ナトリウムを添加して、カプセル剤を服用したときの薬剤の有効性を改善してもよい。
【００７４】
更に、所望する場合、又は必要な場合には、適切なバインダー(結合剤)、滑剤、滑沢剤、甘味剤、香料、崩壊剤、及び着色剤を含めた賦形剤も混合物に組み込んでよい。適切なバインダーとしては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばブドウ糖又はβ-乳糖、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えばアカシア、トラガント、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、造粒又はスラッグ打錠を行い、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、圧縮して錠剤にすることによって製剤化される。粉末混合物は、適切に細かく砕いた化合物を上述のような希釈剤又は基剤、及び場合により、バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、又はポリビニルピロリドン、溶液遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば四級塩、及び/又は吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリン、又はリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。粉末混合物は、バインダー、例えば、シロップ、デンプン糊、アカシア粘液、又はセルロース系材料若しくはポリマー材料の溶液で湿潤させ、スクリーンから押し出すことによって造粒することができる。造粒の代替法として、粉末混合物を錠剤機にかけてもよく、その結果は、不完全に形成されたスラッグが砕かれて顆粒になったものである。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、又は鉱油の添加によって、顆粒を滑沢化して、錠剤成形型にくっつくのを防止してもよい。滑沢化した混合物を次いで圧縮して錠剤にする。また、本発明の化合物を自由流動性不活性担体と混合し、造粒工程又はスラッグ打錠工程を経ずに、直接圧縮して錠剤にすることもできる。シェラックのシーリングコート、糖若しくはポリマー材料のコーティング、及びワックスの光沢コーティングからなる透明又は不透明の保護コーティングを施してもよい。異なる単位投薬量を区別するために、これらのコーティングに染料を添加してもよい。
【００７５】
経口液、例えば、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤は、所与の分量が既定の量の化合物を含有するように、単位剤形として製造してもよい。シロップ剤は、適切に香味付けした水溶液に化合物を溶解させることによって製造することができ、エリキシル剤は、非毒性アルコールビヒクルを使用して製造することができる。懸濁剤は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることによって製剤化することができる。また、可溶化剤及び乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、香味添加剤、例えばハッカ油、又は天然甘味料、又はサッカリン若しくは他の人工甘味料等を添加してもよい。
【００７６】
適当な場合には、経口投与用の投薬量単位組成物は、マイクロカプセル化してもよい。また、例えば、粒子材料をポリマー、ワックス等でコーティングするか、又はそれらに埋め込むことによって、放出を延長又は持続させるように組成物を製造してもよい。
【００７７】
本発明の化合物はまた、リポソーム送達系、例えば、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、及びマルチラメラ小胞の形態で投与してもよい。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成することができる。
【００７８】
経皮投与に適合させた医薬組成物は、レシピエントの表皮との密接な接触を長期間維持することを目的とした、分離した貼付剤として与えてもよい。
【００７９】
局所投与に適合させた医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、又は油剤として製剤化してもよい。
【００８０】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の処置の場合、組成物を、好ましくは、局所用軟膏剤又はクリーム剤として塗布する。軟膏剤として製剤化する場合、活性成分をパラフィン軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いてもよい。或いは、水中油クリーム基剤又は油中水基剤を用いて、活性成分をクリーム剤として製剤化してもよい。
【００８１】
眼への局所投与に適合させた医薬組成物としては、活性成分を適切な担体、特に水性溶媒に溶解又は懸濁させた点眼剤が挙げられる。
【００８２】
口内への局所投与に適合させた医薬組成物としては、ロゼンジ、トローチ、及び洗口剤が挙げられる。
【００８３】
直腸内投与に適合させた医薬組成物は、坐剤、注腸フォーム、注腸ゲル、又は浣腸剤として与えてもよい。
【００８４】
経鼻又は吸入投与用の剤形は、好都合には、エアロゾル剤、溶液剤、懸濁剤、滴剤、ゲル剤、又はドライパウダー剤として製剤化してもよい。
【００８５】
膣内投与用に適合させた医薬組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー製剤として与えてもよい。
【００８６】
非経口投与用に適合させた医薬組成物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び組成物を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含んでいてもよい水性及び非水性滅菌注射液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含んでいてもよい水性及び非水性滅菌懸濁液が挙げられる。組成物は、単回又は多回投与容器、例えば、密封アンプル及びバイアルとして与えてもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射剤用の水の添加のみを必要とする、フリーズドライ(凍結乾燥)状態で保管してもよい。即席注射液及び懸濁液は、滅菌粉剤、顆粒剤、及び錠剤から製造することができる。
【００８７】
上記で特に言及した成分に加え、組成物に、当該製剤の種類を考慮して、当技術分野で常用の他の薬剤を含めてもよい(例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含めてもよい)ことは理解すべきである。
【００８８】
一態様では、医薬組成物は、胃腸管への非全身若しくは局所送達のための経口若しくは直腸内投与に適しているか、又は皮下送達のために製剤化される。
【００８９】
該薬剤の治療有効量は、例えば、対象の年齢及び体重、処置を要する詳細な状態及びその重症度、製剤の性質、及び投与経路を含めた、複数の要因に左右されることになり、最終的には、担当の医師又は獣医師の裁量によることになる。特に、処置を受ける対象は、哺乳動物、特にヒトである。
【００９０】
該薬剤は、一日用量で投与してもよい。この量は、1日ごとに単回用量で与えてもよく、又はより普通には、合計一日用量が同じになるように、1日ごとに複数回(2回、3回、4回、5回、又は6回等)の下位用量で与えてもよい。
【００９１】
適切には、本発明において投与される本発明の化合物の量は、1日あたり0.01mg〜1gから選択された量(遊離化合物又は塩ではない化合物として計算する)となる。
【００９２】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、単独で使用しても、又は他の治療薬と組み合わせて用いてもよい。式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩と他の薬学的に活性な薬剤(1つ又は複数)とは、一緒に投与しても、又は別々に投与してもよく、別々に投与する場合は、同時に投与しても、又は任意の順序で順次投与してもよく、これは別々の医薬組成物又は組み合わされた医薬組成物として任意の便利な経路で投与してよい。
【００９３】
式(I)の化合物(1つ又は複数)又はその薬学的に許容される塩(1つ又は複数)及び他の薬学的に活性な薬剤(1つ又は複数)の量、並びに投与の相対的タイミングは、所望の複合治療効果を達成するように選択することになる。本発明の化合物及び更なる治療薬(1つ又は複数)は、両化合物を含む単一の医薬組成物として同時に投与することによって、組み合わせて用いてもよい。或いは、それぞれが化合物のうちの一方を含む別個の医薬組成物として、組み合わせを別々に順次投与してもよい(例えば、本発明の化合物を最初に投与して、他方を2番目に投与するか、その逆であってもよい)。そのような順次投与は、時間的に接近していてもよく(例えば、同時)、又は時間的に離れていてもよい。更に、化合物を同じ剤形で投与するかどうかは問題ではなく、例えば、一方の化合物を局所投与し、他方の化合物を経口投与してもよい。適切には、両化合物は経口投与される。
【００９４】
組み合わせは、組み合わせキットとして与えてもよい。「組み合わせキット」又は「パーツキット」という用語は、本明細書において使用する際、本発明による組み合わせを投与するために使用される1つ又は複数の医薬組成物を意味する。両化合物を同時投与する場合、組み合わせキットは、両化合物を単一の医薬組成物、例えば錠剤中に含有してもよく、又は別個の医薬組成物中に含有してもよい。化合物を同時投与しない場合、組み合わせキットは、単一のパッケージ中の別個の医薬組成物中に、又は別個のパッケージ中の別個の医薬組成物中に、それぞれの化合物を含有することになる。
【００９５】
組み合わせキットは、指示、例えば用量及び用法指示によって提供してもよい。そのような用量及び用法指示は、例えば薬物製品ラベルによって、医師に提供される種類のものであってもよく、又はこれらは、患者への指示等、医師によって提供される種類のものであってもよい。
【００９６】
一方を最初に投与し、他方を二番目に投与するか、又はその逆で、組み合わせを別個に順次投与する場合、そのような順次投与は、時間的に接近していても、又は時間的に離れていてもよい。例えば、第1の薬剤の投与の数分から数十分後の他方の薬剤の投与、及び第1の薬剤の投与の数時間から数日後の他方の薬剤の投与が含まれ、ここで時間の経過は限定されない。例えば、一方の薬剤を1日1回投与し、他方の薬剤を1日2回又は3回投与してもよく、或いは一方の薬剤を週1回投与して、他方の薬剤を1日1回等投与してもよい。
【００９７】
当業者には、適切な場合には、他の治療成分(1つ又は複数)を塩の形態で、例えばアルカリ金属塩若しくはアミン塩として、又は酸付加塩として、又はプロドラッグとして、又はエステル、例えば低アルキルエステルとして、又は溶媒和物、例えば水和物として使用して、その治療成分の活性、及び/又は安定性、及び/又は物理的特徴、例えば溶解性を最適化してもよいことは明らかであり得る。また、適切な場合には、治療成分を光学的に純粋な形態で使用してよいことも明らかであり得る。
【００９８】
同じ組成物中で組み合わせる場合、2つの化合物は、安定であり、互いに、且つ組成物の他の成分と適合しなければならず、またこの2つの化合物を投与のために製剤化してよいことが理解され得る。別々に製剤化する場合、好都合には、そのような化合物に関して当分野で公知の方法で、任意の便利な組成物として提供してよい。
【００９９】
式(I)の化合物を同じ疾患、状態、又は障害に対して活性を有する第2の治療薬と組み合わせて使用する場合、それぞれの化合物の用量は、その化合物を単独で使用する場合の用量とは異なってもよい。適当な用量は、当業者には容易に理解され得る。
【０１００】
一実施形態では、本発明の方法及び使用における哺乳動物は、ヒトである。
【０１０１】
本発明の化合物は、RIP2キナーゼ介在疾患又は障害、特に炎症性障害の処置に特に有用となり得る。
【０１０２】
一態様では、疾患又は状態は炎症である。
【０１０３】
炎症は、外傷に対する血管反応、細胞反応、及び神経学的反応の群である。炎症は、炎症細胞、例えば、単球、好中球、及び顆粒球の組織内への移動として特徴付けることができる。これは、通常は、内皮バリア機能の低下及び組織内への浮腫を伴う。炎症は、急性又は慢性のいずれかに分類することができる。急性炎症は、有害刺激に対する身体の初期反応であり、血漿及び白血球の血液から損傷組織内への移動の増加によってもたらされる。生化学的事象のカスケードは、損傷組織内の局所血管系、免疫系、及び様々な細胞が関与する、炎症性反応を伝播し、成熟させる。慢性炎症として知られる長期の炎症は、炎症部位に存在する細胞の種類の進行性の変化につながり、炎症プロセスによる組織の破壊と修復が同時に行われることを特徴とする。
【０１０４】
感染症に対する免疫反応の一環として、又は外傷に対する急性期反応として生じる場合、炎症は、有益となり得、普通は自己限定的である。しかしながら、炎症は、様々な条件下で有害となり得る。これには感染因子に反応した過度の炎症の発生があり、これは深刻な臓器障害及び死亡につながり得る(例えば、敗血症の場合)。更に、慢性炎症は、一般に有害であり、多くの慢性疾患の根底にあって、組織への重度且つ不可逆的な損傷を引き起こす。そのような状況では、免疫反応は、しばしば自己組織に向けられるが(自己免疫)、異物に対する慢性反応は、自己組織のバイスタンダー損傷にもつながり得る。
【０１０５】
抗炎症治療の目的は、したがって、この炎症を軽減し、自己免疫が存在する場合には抑制し、生理的プロセスを可能にする、又は治癒及び組織修復を増進させることである。
【０１０６】
式(I)の化合物は、筋骨格の炎症、血管の炎症、神経の炎症、消化器系の炎症、眼の炎症、生殖器系の炎症、及び下記に例示するような他の炎症を含め、身体のどの組織及び器官の炎症の処置にも使用できる。
【０１０７】
筋骨格の炎症とは、筋骨格系のあらゆる炎症性状態、特に、手、手首、肘、肩、顎、脊椎、首、股関節部、膝、足首、及び足の関節を含めた骨格関節に影響を及ぼす状態、及び筋肉を骨に結び付けている組織、例えば腱に影響を及ぼす状態を指す。式(I)の化合物で処置することができる筋骨格の炎症の例としては、関節炎(例えば、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、急性又は慢性感染性関節炎、痛風及び偽痛風に伴う関節炎、及び若年性特発性関節炎を含む)、腱炎、滑膜炎、腱鞘炎、滑液包炎、結合織炎(線維筋痛症)、上顆炎、筋炎、及び骨炎(例えば、パジェット病、恥骨骨炎、及び嚢胞性線維性骨炎を含む)が挙げられる。
【０１０８】
眼の炎症とは、眼瞼を含めた眼のあらゆる構造の炎症を指す。式(I)の化合物で処置することができる眼の炎症の例としては、眼瞼炎、眼瞼皮膚弛緩症、結膜炎、涙腺炎、角膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ)、強膜炎、睫毛乱生症、及びブドウ膜炎が挙げられる。
【０１０９】
式(I)の化合物で処置することができる神経系の炎症の例としては、脳炎、ギラン・バレー症候群、髄膜炎、神経性筋強直症、ナルコレプシー、多発性硬化症、脊髄炎、及び統合失調症が挙げられる。
【０１１０】
式(I)の化合物で処置することができる血管系又はリンパ系の炎症の例としては、関節硬化症、関節炎、静脈炎、血管炎、及びリンパ管炎が挙げられる。
【０１１１】
式(I)の化合物で処置することができる消化器系炎症性状態の例としては、胆管炎、胆のう炎、腸炎、全腸炎、胃炎、胃腸炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、回腸炎、及び直腸炎が挙げられる。
【０１１２】
式(I)の化合物で処置することができる生殖器系の炎症性状態の例としては、子宮頸管炎、絨毛羊膜炎、子宮内膜炎、精巣上体炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、卵管炎、卵管卵巣膿瘍、尿道炎、膣炎、外陰炎、及び外陰部痛が挙げられる。
【０１１３】
式(I)の化合物は、炎症性要素を有する自己免疫状態の処置に使用できる。そのような状態としては、急性播種性全身脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫卵巣炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、紅斑性狼瘡、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎、混合性結合組織疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性筋痛、関節リウマチ、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、モルフェア、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、及び白斑が挙げられる。
【０１１４】
式(I)の化合物は、炎症性要素を有するT細胞介在過敏性疾患の処置に使用できる。そのような状態としては、接触過敏症、接触性皮膚炎(ツタウルシに起因するものを含む)、じん麻疹、皮膚アレルギー、呼吸アレルギー(枯草熱、アレルギー性鼻炎)、及びグルテン過敏性腸症(セリアック病)が挙げられる。
【０１１５】
該薬剤で処置できる他の炎症性状態としては、例えば、虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、間質性肺炎、前立腺炎、腎盂腎炎、及び口内炎、移植片拒絶(器官、例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓(例えば、島細胞)、骨髄、角膜、小腸、皮膚移植片、皮膚同種移植片、及び心臓弁異種移植片、血清病、及び移植片対宿主病に関与する)、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群、セザリー症候群、先天性副腎過形成、非化膿性甲状腺炎、癌に伴う高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性ヘルペス状皮膚炎(bullous dermatitis herpetiformis)、重度の多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性又は通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎及び虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、電撃性又は播種性肺結核化学療法、成人特発性血小板減少性紫斑病、成人続発性血小板減少症、後天性(自己免疫性)溶血性貧血、成人白血病及びリンパ腫、小児急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、実質臓器移植拒絶反応、敗血性が挙げられる。好適な処置としては、移植拒絶反応、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、及び感染性の状態を伴う炎症(例えば、敗血性)の処置が挙げられる。
【０１１６】
RIP2キナーゼ介在疾患又は障害の処置、又はより広義には、アレルギー性疾患、自己免疫疾患を含むがそれらに限定されない免疫介在疾患の処置、移植拒絶反応の防止(予防)等は、単剤治療として、又は1つ以上の他の治療薬、例えばNSAIDS、副腎皮質ステロイド、COX-2阻害剤、サイトカイン阻害剤、抗TNF剤、オンコスタチンM阻害剤、抗マラリア薬、免疫抑制剤、及び細胞増殖抑制剤から選択されたものとの、又はそれらを含む、二剤若しくは多剤組み合わせ治療で、本発明の化合物を使用して達成し得る。
【０１１７】
本発明はまた、治療に使用するための、式(I)の化合物又はその塩、特にその薬学的に許容される塩も提供する。本発明は、具体的には、RIP2キナーゼ介在疾患又は障害、例えば本明細書において列挙する疾患及び障害の処置における、活性治療物質としての式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用、より具体的には、RIP2キナーゼの阻害が介在する疾患の処置における使用を提供する。
【０１１８】
本発明はまた、RIP2キナーゼ介在疾患又は障害、例えば本明細書において列挙する疾患又は障害の処置に使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその塩、特にその薬学的に許容される塩の使用も提供する。
【０１１９】
更なる態様では、RIP2キナーゼの阻害が介在する疾患の処置において有用な、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせが提供される。
【０１２０】
更なる態様では、治療に使用するための、RIP2キナーゼの阻害が介在する疾患の処置において有用な、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせが提供される。
【０１２１】
更なる態様では、RIP2キナーゼの阻害が介在する疾患の処置に使用するための、アレルギー性疾患、炎症、又は自己免疫疾患の処置において有用な、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせが提供される。
【０１２２】
更なる態様では、RIP2キナーゼの阻害が介在する疾患の処置のための医薬の製造における、アレルギー性疾患、炎症、又は自己免疫疾患の処置において有用な、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせの使用が提供される。
【０１２３】
更なる態様では、アレルギー性疾患、炎症、又は自己免疫疾患を処置する方法であって、RIP2キナーゼの阻害が介在する疾患の処置において有用な、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせを、それを必要とするヒトに投与する工程を含む、方法が提供される。
【０１２４】
更なる態様では、RIP2キナーゼの阻害が介在する疾患の処置において有用な、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせ、並びに1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
【０１２５】
一般的合成法
一般式(I)の化合物は、有機合成の技術分野で公知の方法によって製造することができる。全ての方法において、化学の一般原理に従って、必要な場合には、感受性基又は反応性基の保護基を用いてもよいことは十分に理解されよう。保護基は、有機合成の標準的方法に従って操作される(T. W. Green及びP. G. M. Wuts (1999年) Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons)。これらの基は、当業者が容易に理解する方法を使用して、化合物合成の便利な段階で除去される。方法の選択、並びに反応条件及びその実施順序は、式(I)の化合物の製造と一致するものとする。
【０１２６】
特に、本発明に含まれるIAP化合物を製造する方法は、WO2014/047024、WO2014/055461、WO2014/031487、及びWO2008/128171に見出すことができる。
【０１２７】
本発明に含まれるRIP2阻害剤を製造する方法は、WO2014/128622、WO2014/043437、WO2013/025958、WO2012/122011、WO2012/021580、及びWO2011/140442に見出すことができる。
【実施例】
【０１２８】
実験
新規化合物
一般的合成法
一般式(I)の化合物は、有機合成の技術分野で公知の方法によって製造することができる。全ての方法において、化学の一般原理に従って、必要な場合には、感受性基又は反応性基の保護基を用いてもよいことは十分に理解されよう。保護基は、有機合成の標準的方法に従って操作される(T. W. Green及びP. G. M. Wuts(1999年) Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons)。これらの基は、当業者が容易に理解する方法を使用して、化合物合成の便利な段階で除去される。方法の選択、並びに反応条件及びその実施順序は、式(I)の化合物の製造と一致するものとする。
【０１２９】
特に、本発明に含まれるIAP化合物を製造する方法は、WO2014/047024、WO2014/055461、WO2014/031487、及びWO2008/128171に見出すことができる。
【０１３０】
本発明に含まれるRIP2阻害剤を製造する方法は、WO2014/128622、WO2014/043437、WO2013/025958、WO2012/122011、WO2012/021580、及びWO2011/140442に見出すことができる。
【０１３１】
実験
略語:
DCM:ジクロロメタン
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA:N,N-ジイロプロピルエチルアミン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
h:時間
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー-質量分析法
Min:分
NMP:N-メチルピロリドン
NMR:核磁気共鳴
RT:保持時間
tBu:tert-ブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
【０１３２】
LCMS方法A:
明記しない限り、分析には方法Aを使用した。
【０１３３】
分析は、Acquity UPLC BEH C18カラム(50mm×内径2.1mm、充填剤径1.7μm)を用いて40℃で実施した。
【０１３４】
以下の溶媒を用いた。
A=0.1% v/vのギ酸水溶液
B=アセトニトリル中0.1% v/vのギ酸溶液
【０１３５】
以下の勾配(グラジエント)を用いた。
【０１３６】
【表１】
2019514878.tif 000022
【０１３７】
UV検出は、波長210nm〜350nmからの平均シグナルであり、質量スペクトルは、オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析計で記録した。
【０１３８】
LCMS方法B:
分析は、Acquity UPLC BEH C18カラム(50mm×内径2.1mm、充填剤径1.7μm)を用いて40℃で実施した。
【０１３９】
以下の溶媒を用いた。
A=アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B=アセトニトリル
【０１４０】
以下の勾配を用いた。
【０１４１】
【表２】
2019514878.tif 000023
【０１４２】
UV検出は、波長210nm〜350nmからの平均シグナルであり、質量スペクトルは、オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析計で記録した。
【０１４３】
LCMS方法C:
分析は、Acquity UPLC CSH C18カラム(50mm×内径2.1mm、充填剤径1.7μm)を用いて40℃で実施した。
【０１４４】
以下の溶媒を用いた。
A=0.1% v/vのトリフルオロ酢酸水溶液
B=アセトニトリル中0.1% v/vのトリフルオロ酢酸溶液
【０１４５】
以下の勾配を用いた。
【０１４６】
【表３】
2019514878.tif 000024
【０１４７】
UV検出は、波長210nm〜350nmからの平均シグナルであり、質量スペクトルは、オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析計で記録した。
【０１４８】
質量分析自動分取HPLC(mass-directed autopreparative HPLC)による化合物の精製時に使用した移動相及び勾配を以下に示す。
【０１４９】
質量分析-自動分取HPLC(ギ酸修飾剤)
HPLC分析は、Sunfire C18カラム(150mm×内径30mm、充填剤径5μm)を用いて周囲温度で実施した。
【０１５０】
以下の溶媒を用いた。
A=0.1% v/vのギ酸水溶液
B=アセトニトリル中0.1% v/vのギ酸溶液
【０１５１】
質量分析-自動分取HPLC(トリフルオロ酢酸修飾剤)
HPLC分析は、Sunfire C18カラム(150mm×内径30mm、充填剤径5μm)を用いて周囲温度で実施した。
【０１５２】
以下の溶媒を用いた。
A=0.1% v/vのトリフルオロ酢酸水溶液
B=アセトニトリル中0.1% v/vのトリフルオロ酢酸溶液
【０１５３】
質量分析-自動分取HPLC(重炭酸アンモニウム修飾剤)
HPLC分析は、XBridge C18カラム(150mm×内径30mm、充填剤径5μm)を用いて周囲温度で実施した。
【０１５４】
以下の溶媒を用いた。
A=アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B=アセトニトリル
【０１５５】
それぞれの質量分析-自動分取精製について、用いた勾配は、使用した修飾剤にかかわらず、分析LCMSで記録された通りの精製する個々の化合物の保持時間に応じたものであり、その勾配は以下の通りとした。
【０１５６】
分析LCMSでの保持時間が0.6分未満の化合物には、以下の勾配を使用した。
【０１５７】
【表４】
2019514878.tif 000025
分析LCMSでの保持時間が0.6分から0.9分の間の化合物には、以下の勾配を使用した。
【０１５８】
【表５】
2019514878.tif 000026
分析LCMSでの保持時間が0.9分から1.2分の間の化合物には、以下の勾配を使用した。
【０１５９】
【表６】
2019514878.tif 000027
分析LCMSでの保持時間が1.2分から1.4分の間の化合物には、以下の勾配を使用した。
【０１６０】
【表７】
2019514878.tif 000028
分析LCMSでの保持時間が1.4分を上回る(LCMS方法A)、又は3.6分を上回る(LCMS方法B)化合物には、以下の勾配を使用した。
【０１６１】
【表８】
2019514878.tif 000029
【０１６２】
UV検出は、波長210nm〜350nmからの平均シグナルであり、質量スペクトルは、オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析計で記録した。
【０１６３】
化学名は、CambridgeSoft社製のChemBioDraw Ultra v12を使用して生成した。
【０１６４】
6-(Tert-ブチルスルホニル)-N-(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-7-メトキシキノリン-4-アミン
【０１６５】
【化１３】
2019514878.tif 000030
6-(tert-ブチルスルホニル)-4-クロロ-7-メトキシキノリン(200mg、0.637mmol)及び5-フルオロ-1H-インダゾール-3-アミン(106mg、0.701mmol)の混合物をエタノール(3mL)中に溶解し、濃HCl 3滴を添加した。反応液を室温で一晩撹拌し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中NH4OH 1%を含むMeOH 0-＞10%)で精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を得た(240mg、0.560mmol、収率88%)。LCMS RT=0.60分、ES+ve 429。
【０１６６】
6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-オール
【０１６７】
【化１４】
2019514878.tif 000031
6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-7-メトキシキノリン-4-アミン(2g、4.67mmol)のDMF(30mL)溶液に、ナトリウム2-メチルプロパン-2-チオレート(2.62g、23.34mmol)を添加した。次いで、この反応物を1時間150℃で加熱した。これを室温まで冷まし、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1%のNH4OHを含むMeOH 0-＞15%)によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(1.22g、2.94mmol、収率63.1%)。LCMS RT=0.61分、ES+ve 415。
【０１６８】
6-(Tert-ブチルスルホニル)-7-(2-(2-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-N-(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)キノリン-4-アミン
【０１６９】
【化１５】
2019514878.tif 000032
NMP(1.0mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-オール(100mg、0.241mmol)の溶液に、1-クロロ-2-(2-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン(167mg、0.724mmol)、ヨウ化ナトリウム(3.62mg、0.024mmol)、及び炭酸カリウム(100mg、0.724mmol)を添加し、反応液をマイクロ波中、95℃で1時間撹拌した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(30gの充填済みC-18 SNAPカートリッジ:水(重炭酸アンモニウム10mM)中アセトニトリル(アンモニア0.1%)30%〜85%)で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(90mg、0.148mmol、収率61.2%)。LCMS方法B RT=1.08分、ES+ve 609。
【０１７０】
Tert-ブチル14-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オエート
【０１７１】
【化１６】
2019514878.tif 000033
DMF(2mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-オール(140mg、0.373mmol、WO2014/128622に記載の通りに得たもの)の溶液に、tert-ブチル14-(トシルオキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オエート(259mg、0.559mmol、Nature Chemical Biology、2015年、11巻、611に記載の通りに製造したもの)、炭酸カリウム(155mg、1.119mmol)、及びヨウ化ナトリウム(55.9mg、0.373mmol)を添加し、反応物を80℃で2時間撹拌した。この生成物を質量分析-自動分取HPLC(ギ酸修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(35mg、0.046mmol、収率12%)。LCMS RT=0.83分、ES+ve 666。
【０１７２】
Tert-ブチル4-(14-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オイル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０１７３】
【化１７】
2019514878.tif 000034
DCM(2mL)中のtert-ブチル14-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オエート(200mg、0.300mmol)の溶液に、ジオキサン中4M塩酸(2.253mL、9.01mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、20℃で1時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、得られた残留物に、DCM(2mL)及びDMF(200ul)、DIPEA(0.210mL、1.202mmol)、tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.085mL、0.360mmol)、並びに1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(69.1mg、0.360mmol)を添加した。反応液を窒素雰囲気下、室温で3日間撹拌した。反応液を50mLのEtOAc中に希釈し、50mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液、50mLの水、50mLの2M HCl、及び50mLのブラインで洗浄した。水性層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、3回×100mLのEtOAcで洗浄した。有機層をBiotage相分離器に通し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た(75mg、0.095mmol、収率32%)。LCMS RT= 0.83分、ES+ve 792。
【０１７４】
(2R,5S)-Tert-ブチル5-((4-(14-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０１７５】
【化１８】
2019514878.tif 000035
クロロホルム(0.5mL)中のtert-ブチル4-(14-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オイル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(75mg、0.095mmol)の溶液に、ジオキサン中4M HCl(0.713mL、2.85mmol)を添加し、反応液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、化合物を0.5mLのアセトニトリルに再懸濁した。この溶液に、アセトニトリル(0.5mL)中の(2R,5R)-tert-ブチル5-(クロロメチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(51.8mg、0.095mmol、WO2012/143726に記載の通りに得たもの)、炭酸カリウム(131mg、0.950mmol)、及びヨウ化ナトリウム(28.5mg、0.190mmol)を添加し、反応液を50℃で18時間撹拌した。反応液を10mLのDCM中に希釈し、10mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水性層をさらに3回×10mLのDCMで洗浄し、合わせた有機層を30mLのブラインで洗浄し、Biotage相分離器に通した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(12gの充填済みC-18 SNAPカートリッジ:水(重炭酸アンモニウム10mM)中アセトニトリル(アンモニア0.1%)50%〜95%)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(40mg、0.033mmol、収率35.1%)。LCMS方法B RT= 1.32分、ES+ve 1200。
【０１７６】
2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エタノール
【０１７７】
【化１９】
2019514878.tif 000036
エチレングリコール(923μl、16.56mmol)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-フルオロキナゾリン-4-アミン(250mg、0.662mmol、WO2014/128622に記載の通りに得たもの)の溶液に、水素化ナトリウム(79mg、3.31mmol)を添加し、反応物を、Biotageマイクロ波装置中、100℃で105分間撹拌した。これを室温に冷まし、フラッシュクロマトグラフィー(60gの充填済みC-18 SNAPカートリッジ:水(ギ酸0.1%)中アセトニトリル(ギ酸0.1%)5%〜30%)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(200mg、0.48mmol、収率72%)。LCMS RT=0.54分、ES+ve 420。
【０１７８】
6-(Tert-ブチルスルホニル)-7-(2-((2-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)エトキシ)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-アミン
【０１７９】
【化２０】
2019514878.tif 000037
THF(5mL)中の2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エタノール(247mg、0.589mmol)の溶液に、2-クロロピリミジン-5-オール(85mg、0.648mmol)、トリフェニルホスフィン(232mg、0.883mmol)、及びDIAD(0.172mL、0.883mmol)を添加し、反応物を窒素雰囲気下、20℃で42時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(60gの充填済みC-18 SNAPカートリッジ:水(ギ酸0.1%)中アセトニトリル(ギ酸0.1%)5%〜30%)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(167mg、0.31mmol、収率53.3%)。LCMS RT=0.73分、ES+ve 532。
【０１８０】
Tert-ブチル9-(5-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート
【０１８１】
【化２１】
2019514878.tif 000038
NMP(1mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-7-(2-((2-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)エトキシ)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン(81mg、0.152mmol)に、tert-ブチル3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(58.1mg、0.228mmol)及びDIPEA(0.080mL、0.457mmol)を添加した。反応液を封管中、110℃で18時間撹拌した。tert-ブチル3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(58.1mg、0.228mmol)をさらに添加し、反応液を封管中、110℃で更に4時間撹拌した。
反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(12gの充填済みC-18 SNAPカートリッジ:水(ギ酸0.1%)中アセトニトリル(ギ酸0.1%)30%〜85%)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(64mg、0.085mmol、収率56.1%)。LCMS  RT= 1.09分、ES+ve 750。
【０１８２】
7-(2-((2-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)エトキシ)-6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-アミン
【０１８３】
【化２２】
2019514878.tif 000039
DCM(0.5mL)中のtert-ブチル9-(5-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(64mg、0.085mmol)に、TFA(0.329mL、4.27mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物を得た(82mg、0.083mmol、収率97%)。LCMS  RT= 0.54分、ES+ve 650。
【０１８４】
6-(Tert-ブチルスルホニル)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-アミン
【０１８５】
【化２３】
2019514878.tif 000040
窒素下、ジオキサン(5mL)及びNMP(1.5mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-フルオロキナゾリン-4-アミン(300mg、0.795mmol、WO2014/128622に記載の通りに得たもの)及びピペリジン-4-オール(402mg、3.97mmol)の混合物を水素化ナトリウム(57.2mg、2.385mmol)で処理し、10分間撹拌した。次いで、この混合物を80℃で4時間加熱し、冷ました。混合物を酢酸(0.5mL)で処理し、約1.5mLまで蒸発させた。生成物を質量分析-自動分取HPLC(重炭酸アンモニウム修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(270mg、0.59mmol、収率74.1%)。LCMS RT=0.46分、ES+ve 459。
【０１８６】
6-(Tert-ブチルスルホニル)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン-4-アミン
【０１８７】
【化２４】
2019514878.tif 000041
窒素下、1,4-ジオキサン(5mL)及びNMP(1.5mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-フルオロキナゾリン-4-アミン(300mg、0.795mmol、WO2014/128622に記載の通りに得たもの)及びピペリジン-4-イルメタノール(275mg、2.385mmol)の混合物を水素化ナトリウム(鉱油中60% w/w)(191mg、4.77mmol)で処理し、10分間撹拌した。次いで、この混合物を80℃で4時間加熱し、冷ました。この混合物を酢酸(0.5mL)で処理し、約1.5mLになるまで蒸発させた。この生成物を質量分析-自動分取HPLC(重炭酸アンモニウム修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(298mg、0.631mmol、収率79%)。LCMS RT=0.44分、ES+ve 473。
【０１８８】
Tert-ブチル4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０１８９】
【化２５】
2019514878.tif 000042
100mLの丸底フラスコに、水素化ナトリウム(鉱油中60% w/w)(1.590g、39.7mmol)及び1,4-ジオキサン(15mL)を添加し、混合物を窒素下で撹拌して、灰色懸濁液を形成した。この懸濁液に、1,4-ジオキサン(20mL)中のtert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(9.15g、39.7mmol)を滴下添加し、混合物を20分間撹拌して、乳白色溶液を形成した。この溶液に、6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-フルオロキナゾリン-4-アミン(3g、7.95mmol)を固体添加により添加した。添加の後すぐに、混合物は深紅色になった。この反応混合物を30分間撹拌してから、100℃に加熱し、更に1時間激しく撹拌した。
この混合物を、HCl水溶液(2M)でpH7まで酸性化してから、水と酢酸エチルに分配した。水性層を酢酸エチル(2回×40mL)で抽出洗浄した。合わせた有機層を水(40mL)及び飽和ブライン溶液(40mL)で洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで脱水(dry)し、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(100gの充填済みシリカカートリッジ:tertブチルメチルエーテル中メタノール0%〜50%)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(1.31g、2.17mmol、収率27.4%)。LCMS方法B RT=1.04分、ES+ve 588。
【０１９０】
(R)-tert-ブチル2-(((2-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート
【０１９１】
【化２６】
2019514878.tif 000043
THF(5mL)中の(R)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート(605mg、2.79mmol)の溶液に、2-クロロピリミジン-5-オール(200mg、1.532mmol)、トリフェニルホスフィン(548mg、2.089mmol)、及びDIAD(0.406mL、2.089mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、20℃で5時間撹拌した。反応液を濃縮し、1mLのDMSOに再懸濁してから、フラッシュクロマトグラフィー(60gの充填済みC-18 SNAPカートリッジ:水(ギ酸0.1%)中アセトニトリル(ギ酸0.1%)35%〜90%)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(410mg、1.24mmol、収率89%)。LCMS方法A RT= 1.01分、ES+ve 274 (M+H-tBu)。
【０１９２】
6-(Tert-ブチルスルホニル)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン-4-アミン
【０１９３】
【化２７】
2019514878.tif 000044
窒素下のTHF(5mL)及びメタノール(10mL)中のtert-ブチル4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.3g、2.212mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中4M)(5ml、20.00mmol)を添加した。この混合物を室温で6時間撹拌してから、真空下で濾過して、表題化合物を得た(1.25g、2.10mmol、収率95%)。LCMS方法B RT=0.74分、ES+ve 488。
【０１９４】
メチル6-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチネート
【０１９５】
【化２８】
2019514878.tif 000045
NMP(2mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン-4-アミン,3塩酸塩(400mg、0.670mmol)の溶液に、DIPEA(0.585mL、3.35mmol)及びメチル6-クロロニコチネート(138mg、0.804mmol)を添加し、反応液をマイクロ波照射により120℃で3時間加熱した。反応液をフラッシュクロマトグラフィー(60gの充填済みC-18 SNAPカートリッジ:水(ギ酸アンモニウム10mM)中アセトニトリル(アンモニア0.1%)30%〜85%)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(261mg、0.42mmol、収率62.6%)。LCMS方法B RT=1.00分、ES+ve 623。
【０１９６】
6-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸
【０１９７】
【化２９】
2019514878.tif 000046
メタノール(2mL)中のメチル6-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチネート(261mg、0.419mmol)の溶液に、水酸化リチウム(2.24mL)1M水溶液、を添加し、反応物を40℃で25時間撹拌した。反応液をHCl(1.048mL、4.19mmol)(ジオキサン中4M溶液)で中和し、揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物を得て、それを更に精製せずに使用した(291mg、0.41mmol、収率97%)。LCMS RT=0.52分、ES+ve 609。
【０１９８】
6-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸
【０１９９】
【化３０】
2019514878.tif 000047
上記の方法と類似している方法で、表題化合物を製造した。
【０２００】
【表９】
2019514878.tif 000048
【０２０１】
6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸
【０２０２】
【化３１】
2019514878.tif 000049
上記の方法と類似している方法で、表題化合物を製造した。
【０２０３】
【表１０】
2019514878.tif 000050
【０２０４】
6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸
【０２０５】
【化３２】
2019514878.tif 000051
上記の方法と類似している方法で、表題化合物を製造した。
【０２０６】
【表１１】
2019514878.tif 000052
【０２０７】
2-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸,3塩酸塩
【０２０８】
【化３３】
2019514878.tif 000053
上記の方法と類似している方法で、表題化合物を製造した。
【０２０９】
【表１２】
2019514878.tif 000054
【０２１０】
5-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸
【０２１１】
【化３４】
2019514878.tif 000055
上記の方法と類似している方法で、表題化合物を製造した。
【０２１２】
【表１３】
2019514878.tif 000056
【０２１３】
2-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸
【０２１４】
【化３５】
2019514878.tif 000057
上記の方法と類似している方法で、表題化合物を製造した。
【０２１５】
【表１４】
2019514878.tif 000058
【０２１６】
2-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸
【０２１７】
【化３６】
2019514878.tif 000059
上記の方法と類似している方法で、表題化合物を製造した。
【０２１８】
【表１５】
2019514878.tif 000060
【０２１９】
5-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸
【０２２０】
【化３７】
2019514878.tif 000061
上記の方法と類似している方法で、表題化合物を製造した。
【０２２１】
【表１６】
2019514878.tif 000062
【０２２２】
5-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸
【０２２３】
【化３８】
2019514878.tif 000063
上記の方法と類似している方法で、表題化合物を製造した。
【０２２４】
【表１７】
2019514878.tif 000064
【０２２５】
5-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-カルボン酸
【０２２６】
【化３９】
2019514878.tif 000065
上記の方法と類似している方法で、表題化合物を製造した。
【０２２７】
【表１８】
2019514878.tif 000066
【０２２８】
2-((R)-4-(((2S,5R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-1-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸
【０２２９】
【化４０】
2019514878.tif 000067
上記の方法と類似している方法で、表題化合物を製造した。
【０２３０】
【表１９】
2019514878.tif 000068
【０２３１】
Tert-ブチル4-((2-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２３２】
【化４１】
2019514878.tif 000069
THF(5mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(561mg、2.79mmol)の溶液に、2-クロロピリミジン-5-オール(200mg、1.532mmol)、トリフェニルホスフィン(548mg、2.089mmol)、及びDIAD(0.406mL、2.089mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、20℃で72時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(60gの充填済みC-18 SNAPカートリッジ:水(ギ酸0.1%)中アセトニトリル(ギ酸0.1%)35%〜90%)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(430mg、1.07mmol、収率77%)。LCMS RT=1.12分、ES+ve 258(M+H-tBu)。
【０２３３】
Tert-ブチル4-((2-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２３４】
【化４２】
2019514878.tif 000070
NMP(2mL)中のtert-ブチル4-((2-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(259mg、0.825mmol)の溶液に、DIPEA(0.600mL、3.44mmol)及び6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン-4-アミン,3塩酸塩(400mg、0.687mmol)を添加し、反応物を窒素雰囲気下、140℃で42時間撹拌した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(60gの充填済みC-18 SNAPカートリッジ:水(重炭酸アンモニウム10mM)中50〜95%アセトニトリル(アンモニア0.1%))で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(240mg、0.32mmol、収率47%)。LCMS RT=1.09分、ES+ve 750。
【０２３５】
6-(Tert-ブチルスルホニル)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-((1-(5-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン-4-アミン
【０２３６】
【化４３】
2019514878.tif 000071
DCM(2.0mL)中のtert-ブチル4-((2-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(240mg、0.320mmol)に、TFA(1.233mL、16.00mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物を得た(350mg、0.32mmol、収率99%)。LCMS RT=0.57分、ES+ve 650。
【０２３７】
(R)-6-(Tert-ブチルスルホニル)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-((1-(5-(モルホリン-2-イルメトキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン-4-アミン
【０２３８】
【化４４】
2019514878.tif 000072
上記の方法と類似している方法で、表題化合物を製造した。
【０２３９】
【表２０】
2019514878.tif 000073
【０２４０】
(R)-6-(Tert-ブチルスルホニル)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(2-(4-(5-(モルホリン-2-イルメトキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン-4-アミン
【０２４１】
【化４５】
2019514878.tif 000074
上記の方法と類似している方法で、表題化合物を製造した。
【０２４２】
【表２１】
2019514878.tif 000075
【０２４３】
(R)-6-(Tert-ブチルスルホニル)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-(4-(5-(モルホリン-2-イルメトキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン
【０２４４】
【化４６】
2019514878.tif 000076
上記の方法と類似している方法で、表題化合物を製造した。
【０２４５】
【表２２】
2019514878.tif 000077
【０２４６】
(2R,5S)-Tert-ブチル5-(((R)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０２４７】
【化４７】
2019514878.tif 000078
アセトニトリル(50.0mL)中の(2R,5R)-tert-ブチル5-(クロロメチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(8.67g、15.91mmol、WO2012/143726に記載の通りに得たもの)の溶液に、(R)-ベンジル3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(4.10g、17.50mmol、例えば、Fluorochem社から市販されているもの)、ヨウ化ナトリウム(0.238g、1.591mmol)、及び炭酸カリウム(6.59g、47.7mmol)を添加し、反応液を80℃で18時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、反応液を100mLのDCM中に希釈し、100mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液及び100mLの水で洗浄した。水性層をさらに2回×100mLのDCMで洗浄し、合わせた有機層を100mLのブラインで洗浄し、Biotage相分離器に通した。揮発性物質を真空中で除去した。残留物を25mLのDCM中に溶解し、340gのKP-Sil SNAPカートリッジにロードし、フラッシュクロマトグラフィー(DCM中メタノール2%で1カラム体積、DCM中メタノール2%-12%のグラジエントで10カラム体積、及びDCM中メタノール12%で2カラム体積)で精製した。化合物を7カラム体積で溶離して、表題化合物を得た(9.26g、12.5mmol、収率78%)。LCMS RT= 1.05分、ES+ve 743。
【０２４８】
(2R,5S)-Tert-ブチル4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-(((R)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０２４９】
【化４８】
2019514878.tif 000079
空気をパージし、窒素雰囲気で満たされたフラスコに、パラジウム炭素(1.326g、1.246mmol)を加えた。(2R,5S)-Tert-ブチル5-(((R)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(9.26g、12.46mmol)をエタノール(120mL)中に溶解し、滴下漏斗により添加した。反応容器を水素で満たし、反応液を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液をセライトプラグに通して濾過してから、そのプラグを約200mLのエタノールで洗浄した。揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物を得た(7.32g、12.0mmol、収率96%)。LCMS RT= 0.72分、ES+ve 609。
【０２５０】
(2R,5R)-Tert-ブチル4-(2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０２５１】
【化４９】
2019514878.tif 000080
DCM(3mL)中の(S)-(4-フルオロフェニル)(2-(ピロリジン-2-イル)チアゾール-4-イル)メタノン,塩酸塩(94mg、0.301mmol、WO2011/018474 A1に記載の通りに得たもの)の溶液に、トリエチルアミン(0.209mL、1.503mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。クロロアセチルクロリド(0.048mL、0.601mmol)を添加し、反応液を室温で15分間撹拌した。(2R,5R)-tert-ブチル5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート,塩酸塩(320mg、1.202mmol、WO2012/143726に記載の通りに得たもの)を添加し、続いて100uLのトリエチルアミンを添加した。反応液を40℃で25時間加熱し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(60gの充填済みC-18 SNAPカートリッジ:水(ギ酸0.1%)中アセトニトリル(ギ酸0.1%)15%〜55%)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(114mg、0.21mmol、収率69.4%)。LCMS  RT= 0.82分、ES+ve 547。
【０２５２】
(2R,5R)-Tert-ブチル5-(クロロメチル)-4-(2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０２５３】
【化５０】
2019514878.tif 000081
DCM(2mL)中の(2R,5R)-tert-ブチル4-(2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(114mg、0.209mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.145mL、1.043mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、20℃で撹拌した。メタンスルホニルクロリド(0.049mL、0.626mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応液を25mLのDCM中に希釈し、25mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水性層をさらに2回×25mLのDCMで洗浄し、合わせた有機層を50mLのブラインで洗浄し、Biotage相分離器に通した。揮発性物質を真空中で除去して、表題化合物を得た(115mg、0.20mmol、収率98%)。LCMS  RT= 1.32分、ES+ve 565。
【０２５４】
(2R,5S)-Tert-ブチル5-(((R)-4-(6-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０２５５】
【化５１】
2019514878.tif 000082
NMP(0.2mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン-4-アミン(22.0mg、0.047mmol)の溶液に、4,6-ジクロロピリミジン(7.63mg、0.051mmol)及びDIPEA(0.024mL、0.140mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。DIPEA(0.024mL、0.140mmol)をさらに添加し、続いてNMP(0.2mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-(((R)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(56.6mg、0.096mmol)を添加した。反応液を130℃で5日間温めた。
生成物を質量分析-自動分取HPLC(炭酸アンモニウム修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(9mg、0.008mmol、収率16.7%)。LCMS方法B RT= 1.49分、ES+ve 1157。
【０２５６】
(2R,5S)-Tert-ブチル5-(((R)-4-(5-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０２５７】
【化５２】
2019514878.tif 000083
NMP(0.5mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-(((R)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(32mg、0.053mmol)に、6-(tert-ブチルスルホニル)-7-(2-((2-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)エトキシ)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン(41.9mg、0.079mmol)及びDIPEA(0.028mL、0.158mmol)を添加した。反応液を封管中、110℃で18時間撹拌した。生成物を質量分析-自動分取HPLC(炭酸アンモニウム修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(10mg、0.009mmol、収率17%)。LCMS方法B RT= 1.47分、ES+ve 1104。
【０２５８】
(2R,5S)-Tert-ブチル5-((9-(5-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０２５９】
【化５３】
2019514878.tif 000084
NMP(1.0mL)中の(2R,5R)-tert-ブチル5-(クロロメチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(50mg、0.092mmol)の溶液に、7-(2-((2-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)エトキシ)-6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン,3トリフルオロ酢酸塩(91mg、0.092mmol)、ヨウ化ナトリウム(27.5mg、0.183mmol)、及び炭酸カリウム(127mg、0.917mmol)を添加し、反応液を100℃で1時間撹拌した。粗生成物を含有する反応混合物を質量分析-自動分取HPLC(炭酸アンモニウム修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(32mg、0.03mmol、収率30.1%)。LCMS方法B RT= 1.59分、ES+ve 1158。
【０２６０】
(2R,5S)-Tert-ブチル5-((4-((2-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０２６１】
【化５４】
2019514878.tif 000085
NMP(1.0mL)中の(2R,5R)-tert-ブチル5-(クロロメチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(50mg、0.092mmol)の溶液に、6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-((1-(5-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン-4-アミン,3トリフルオロ酢酸塩(91mg、0.092mmol)、ヨウ化ナトリウム(27.5mg、0.183mmol)、及び炭酸カリウム(127mg、0.917mmol)を添加し、反応液を80℃で一晩撹拌した。粗生成物を含有する反応混合物を質量分析-自動分取HPLC(TFA修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(52mg、0.05mmol、収率48.9%)。LCMS方法C RT= 0.90分、ES+ve 579 (M+2H/2)。
【０２６２】
(2R,5S)-Tert-ブチル5-((4-((2-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-4-(2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０２６３】
【化５５】
2019514878.tif 000086
NMP(1.0mL)中の(2R,5R)-tert-ブチル5-(クロロメチル)-4-(2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(60mg、0.106mmol)の溶液に、6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-((1-(5-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン-4-アミン,3トリフルオロ酢酸塩(105mg、0.106mmol)、ヨウ化ナトリウム(31.8mg、0.212mmol)及び炭酸カリウム(147mg、1.062mmol)を添加し、反応液を80℃で撹拌した。粗生成物を含有する反応混合物を質量分析-自動分取HPLC(TFA修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(59mg、0.05mmol、収率47.2%)。LCMS方法C RT= 0.92分、ES+ve 590 (M+2H/2)。
【０２６４】
(2R,5S)-tert-ブチル5-((4-((2-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-4-(2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレートのための方法と類似している方法を使用して、以下の化合物を製造した。
【０２６５】
【表２３】
2019514878.tif 000087
2019514878.tif 000088
2019514878.tif 000089
【０２６６】
(2R,5S)-Tert-ブチル5-(((R)-4-(6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０２６７】
【化５６】
2019514878.tif 000090
NMP(0.5mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-(((R)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(50mg、0.082mmol)の溶液に、6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸,3塩酸塩(90mg、0.123mmol)、DIPEA(0.072mL、0.411mmol)、及びHATU(46.8mg、0.123mmol)を添加し、反応液を室温で15分間撹拌した。反応液をフラッシュクロマトグラフィー(12gの充填済みC-18 SNAPカートリッジ:水(重炭酸アンモニウム10mM)中アセトニトリル(アンモニア0.1%)60%〜95%)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(42mg、0.04mmol、収率42.2%)。LCMS方法B RT= 1.50分、ES+ve 1212。
【０２６８】
(2R,5S)-Tert-ブチル5-(((R)-4-(6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０２６９】
【化５７】
2019514878.tif 000091
NMP(0.5mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-(((R)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(50mg、0.082mmol)の溶液に、6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸,3塩酸塩(90mg、0.123mmol)、DIPEA(0.072mL、0.411mmol)、及びHATU(46.8mg、0.123mmol)を添加し、反応液を室温で撹拌した。反応液をフラッシュクロマトグラフィー(30gの充填済みC-18 SNAPカートリッジ:水(重炭酸アンモニウム10mM)中アセトニトリル(アンモニア0.1%)50%〜95%)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(18mg、0.02mmol、収率18.1%)。LCMS方法B RT= 1.39分、ES+ve 1213。
【０２７０】
(2R,5S)-Tert-ブチル5-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０２７１】
【化５８】
2019514878.tif 000092
NMP(0.5mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-(((R)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(50mg、0.082mmol)の溶液に、6-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸,3塩酸塩(88mg、0.123mmol)、DIPEA(0.072mL、0.411mmol)、及びHATU(46.8mg、0.123mmol)を添加し、反応液を室温で15分間撹拌した。反応液をフラッシュクロマトグラフィー(12gの充填済みC-18 SNAPカートリッジ:水(重炭酸アンモニウム10mM)中アセトニトリル(アンモニア0.1%)60%〜95%)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(50mg、0.04mmol、収率50.8%)。LCMS方法B RT= 1.38分、ES+ve 1119。
【０２７２】
(2R,5S)-tert-ブチル5-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレートのための方法と類似している方法を使用して、以下の化合物を製造した。
【０２７３】
【表２４】
2019514878.tif 000093
2019514878.tif 000094
【０２７４】
6-(Tert-ブチルスルホニル)-7-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン
【０２７５】
【化５９】
2019514878.tif 000095
DMSO(0.8mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-オール(50mg、0.13mmol、WO2014/128622に記載の通りに得たもの)の溶液に、1-クロロ-2-(2-クロロエトキシ)エタン(38.1mg、0.266mmol)、ヨウ化ナトリウム(2.0mg、0.013mmol)、及び炭酸カリウム(55mg、0.40mmol)を添加し、反応物を、マイクロ波装置中、80℃で3時間撹拌した。粗生成物を含有する反応混合物を質量分析-自動分取HPLC(ギ酸修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(27mg、0.06mmol、収率42%)。LCMS方法A RT=0.72分、ES+ve 482。
【０２７６】
(S)-メチル2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート
【０２７７】
【化６０】
2019514878.tif 000096
DMF(2mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸(500mg、2.46mmol)(例えば、Matrix Scientific社から市販されているもの)、(S)-メチル2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート,塩酸塩(518mg、2.24mmol)(例えば、Fluka社から市販されているもの)、及びDIPEA(1.17mL、6.71mmol)の混合物に、HATU(1.02g、2.68mmol)を添加した。反応液を周囲温度で30分間撹拌した。粗生成物を含有する反応混合物を、水中アセトニトリル5%から80%の勾配溶離(ギ酸修飾剤)を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィー(カラム60g)で直接精製して、表題化合物を得た(775mg、2.04mmol、収率91%)。LCMS方法A RT= 0.91分、ES+ve 381。
【０２７８】
(S)-2-((S)-2-((Tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸
【０２７９】
【化６１】
2019514878.tif 000097
水(2mL)中のLiOH(238mg、9.94mmol)を、0℃でTHF(2mL)及びメタノール(1mL)中の(S)-メチル2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート(630mg、1.66mmol)の溶液に添加した。1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、有機溶媒を除去し、1M HClでpH約2〜3に酸性化し、生成物を酢酸エチル(2回×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン(40mL)で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た(602mg、1.64mmol、収率99%)。LCMS方法A RT= 0.80分、ES+ve 367。
【０２８０】
Tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート
【０２８１】
【化６２】
2019514878.tif 000098
DMF(2mL)中の(S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸(234mg、0.639mmol)、(S)-(4-フルオロフェニル)(2-(ピロリジン-2-イル)チアゾール-4-イル)メタノン,塩酸塩(200mg、0.639mmol、WO2011/018474 A1に記載の通りに得たもの)及びDIPEA(0.34mL、1.92mmol)の混合物に、HATU(292mg、0.767mmol)を添加し、反応液を周囲温度で30分間撹拌した。粗生成物を含有する反応混合物を、水中アセトニトリル5%から90%の勾配溶離(ギ酸修飾剤)を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィー(カラム30g)で直接精製して、表題化合物を得た(256mg、0.41mmol、収率64%)。LCMS方法A RT= 1.15分、ES+ve 625。
【０２８２】
Tert-ブチル((S)-1-(((S)-3-(4-(2-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-1-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート
【０２８３】
【化６３】
2019514878.tif 000099
tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(25.3mg、0.040mmol)、炭酸カリウム(15mg、0.11mmol)、及びヨウ化ナトリウム(4.0mg、0.03mmol)を含有するバイアルに、NMP(0.5mL)中に溶解した6-(Tert-ブチルスルホニル)-7-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)-N-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン(13mg、0.027mmol)を添加した。バイアルを密封し、反応液を110℃で18時間加熱した。試料を濾過し、質量分析-自動分取HPLC(ギ酸修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(2mg、1.87μmol、収率6.9%)。LCMS方法B RT= 1.27分、ES+ve 1069。
【０２８４】
(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)酢酸
【０２８５】
【化６４】
2019514878.tif 000100
0℃でTHF(7.5mL)及び水(7.5mL)中の(S)-2-アミノ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)酢酸(0.51g、1.97mmol)(例えば、Fluorochem社から市販されているもの)の懸濁液に、(9H-フルオレン-9-イル)メチルカルボノクロリデート(0.51g、1.97mmol)及び炭酸ナトリウム(0.21g、1.98mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、pHを1N HClで約2〜3に調整した。有機層を分離し、水層をさらにEtOAc(2回×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た(930mg、1.94mmol、収率98%)。更なる精製は行わなかった。LCMS方法A RT= 1.27分、ES+ve 503 [M+Na]+, 479 [M-H]- 。
【０２８６】
Tert-ブチル4-((S)-1-アミノ-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート,ギ酸塩
【０２８７】
【化６５】
2019514878.tif 000101
DMF(3mL)中の(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)酢酸(565mg、1.18mmol)、(S)-(4-フルオロフェニル)(2-(ピロリジン-2-イル)チアゾール-4-イル)メタノン,塩酸塩(350mg、1.119mmol、WO2011/018474 A1に記載の通りに得たもの)及びDIPEA(0.59mL、3.36mmol)の混合物に、HATU(511mg、1.34mmol)を添加した。反応液を周囲温度で18時間撹拌した。次いで、ピペリジン(0.33mL、3.36mmol)を添加し、混合物をさらに30分間撹拌した。粗生成物を含有する反応混合物を、水中アセトニトリル5%から60%の勾配溶離(ギ酸修飾剤)を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィー(カラム60g)で直接精製して、表題化合物を得た(335mg、0.60mmol、収率53%)。LCMS方法A RT= 0.76分、ES+ve 517。
【０２８８】
(9H-フルオレン-9-イル)メチル((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1-(ピペリジン-4-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート,塩酸塩
【０２８９】
【化６６】
2019514878.tif 000102
DMF(3mL)中の(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸(232mg、0.714mmol)(例えば、Novabiochem社から市販されているもの)、tert-ブチル4-((S)-1-アミノ-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート,ギ酸塩(335mg、0.595mmol)、及びDIPEA(0.312mL、1.79mmol)の混合物に、HATU(272mg、0.714mmol)を添加した。周囲温度で30分間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(80mL)と水(50mL)に分配した。有機層を分離し、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗材料をDCM中にロードし、シリカ(Si)カラム50gでシクロヘキサン中EtOAc 0〜100%と、その後に続くDCM中メタノール0〜10%の勾配を使用して精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。精製した材料をDCM(5mL)中に溶解し、ジオキサン中HCl 4M(0.74mL、2.98mmol)で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留している酸をトルエンの添加及び蒸発(2回×20mL)により除去して、表題化合物を得た(275mg、0.36mmol、収率61%)。LCMS方法A RT= 0.90分、ES+ve 724。
【０２９０】
Tert-ブチル((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-(5-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド)-2-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート
【０２９１】
【化６７】
2019514878.tif 000103
DMF(0.55mL)中に溶解したDIPEA(0.1mL、0.57mmol)、5-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸(70mg、0.115mmol)、及びtert-ブチル((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-アミノ-2-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(78mg、0.13mmol、WO2014090709 A1に記載の通りに得たもの)の混合物に、HATU(92mg、0.241mmol)を添加した。この反応物を周囲温度で1.5時間撹拌した。粗生成物を含有する反応混合物を質量分析-自動分取HPLC(ギ酸修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(74mg、0.06mmol、収率55%)。LCMS方法B RT=1.32分、ES+ve 1175。
【０２９２】
Tert-ブチル4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０２９３】
【化６８】
2019514878.tif 000104
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(0.8mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-オール(100mg、0.24mmol)及びtert-ブチル4-(2-クロロエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(72mg、0.20mmol)の溶液に、炭酸カリウム(50.0mg、0.36mmol)及びヨウ化ナトリウム(7.2mg、0.05mmol)を添加した。反応液を50℃に温め、窒素雰囲気下で撹拌した。それを室温まで冷まし、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(60gの充填済みC-18 SNAPカートリッジ:水(重炭酸アンモニウム10mM)中アセトニトリル(アンモニア0.1%)40%〜90%)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(100mg、0.16mmol、収率66%)。LCMS方法B RT= 1.18分、ES+ve 627。
【０２９４】
6-(Tert-ブチルスルホニル)-N-(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-7-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-アミン,3トリフルオロ酢酸塩
【０２９５】
【化６９】
2019514878.tif 000105
ジクロロメタン(DCM)(1mL)中のtert-ブチル4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.16mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.23mL、16.0mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下で撹拌した。反応液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た(138mg、0.16mmol、収率100%)。LCMS方法B RT= 0.89分、ES+ve 527。
【０２９６】
(R)-Tert-ブチル2-(((2-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート
【０２９７】
【化７０】
2019514878.tif 000106
THF(5mL)中の(R)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート(605mg、2.8mmol)の溶液に、2-クロロピリミジン-5-オール(200mg、1.53mmol)、トリフェニルホスフィン(548mg、2.089mmol)、及びDIAD(0.41mL、2.09mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、20℃で5時間撹拌した。反応液を濃縮し、1mLのDMSO中に再懸濁してから、フラッシュクロマトグラフィー(60gの充填済みC-18 SNAPカートリッジ:水(ギ酸0.1%)中アセトニトリル(ギ酸0.1%)35%〜90%)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(410mg、1.24mmol、収率89%)。LCMS方法A RT= 1.01分、ES+ve 274 (M+H-tBu)。
【０２９８】
(R)-Tert-ブチル2-(((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート
【０２９９】
【化７１】
2019514878.tif 000107
NMP(10mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-(ピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン(0.60g、1.20mmol)及び(R)-tert-ブチル2-((2-クロロピリミジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.28g、0.83mmol)の溶液に、NaHCO3(0.34g、4.4mmol)を添加し、次いで110℃で18時間撹拌した。この溶液に、3mLのMeOHを添加し、濾液を回収し、分取HPLC(方法A、勾配:有機物15〜50%)で精製して、表題化合物を得た(0.28g、0.35mmol、収率42%)。LCMS方法D RT= 1.34分、ES+ve 794。
【０３００】
(R)-6-(Tert-ブチルスルホニル)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-(4-(5-(モルホリン-2-イルメトキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン
【０３０１】
【化７２】
2019514878.tif 000108
DCM(10mL)中の(R)-tert-ブチル2-((2-(4-(3-(6-(tert-ブチルスルホニル)-4-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.28g、0.35mmol)の溶液に、TFA(1ml)を添加し、次いで反応液を室温で3時間撹拌した。次いで、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、表題化合物を得た(0.25g、0.31mmol、収率89%)。LCMS方法D RT= 1.14分、ES+ve 694。
【０３０２】
(R)-2-(ベンジルアミノ)プロパン-1-オール
【０３０３】
【化７３】
2019514878.tif 000109
ジクロロエタン(300mL)中の(R)-2-アミノプロパン-1-オール(20g、267mmol)及びベンズアルデヒド(28.3g、267mmol)の溶液に、0℃で酢酸(16g、267mmol)を添加し、反応液を10分間撹拌した。この混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(28.2g、133mmol)を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、20gのK2CO3及び300mlの水を添加し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥するまで蒸発させた。メタノール:ジクロロメタン=1:10で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た(13.2g、80.1mmol、収率30%)。LCMS方法D RT= 0.87分、ES+ve 166 (M+H)。
【０３０４】
((2R,5R)-4-ベンジル-5-メチルモルホリン-2-イル)メタノール
【０３０５】
【化７４】
2019514878.tif 000110
トルエン中の(R)-2-(ベンジルアミノ)プロパン-1-オール(4.5g、2.7mmol)の溶液に、N2雰囲気下、室温で(S)-2-(クロロメチル)オキシラン(3.7g、4.1mmol)及び過塩素酸リチウム(4.5g、41mmol)を添加し、反応液を室温で18時間撹拌した。この溶液に、3.2gのNaOH及び50mlのメタノールを滴下添加してから、反応液を室温で18時間撹拌した。この溶液に、100mlの水及び100mlの酢酸エチルを添加し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥するまで蒸発させた。メタノール0〜5%で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製し、表題化合物を得た(2.7g、1.27mmol、収率47%)。LCMS方法D RT= 0.96分、ES+ve 222 (M+H)。
【０３０６】
(2R,5R)-Tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルモルホリン-4-カルボキシレート
【０３０７】
【化７５】
2019514878.tif 000111
メタノール(50mL)中の((2R,5R)-4-ベンジル-5-メチルモルホリン-2-イル)メタノール(2.7g、12.2mmol)、水酸化パラジウム(170mg、1.2mmol)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(5.2g、2.4mmol)を添加し、反応液を1気圧のH2雰囲気下、室温で一晩撹拌した。この溶液を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル:石油エーテル=2:1で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して、表題化合物を得た(1.2g、5.2mmol、収率43%)。LCMS方法D RT= 1.34分、ES+ve 176 (M-tBu+H)。
【０３０８】
(2R,5R)-Tert-ブチル2-(((2-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)-5-メチルモルホリン-4-カルボキシレート
【０３０９】
【化７６】
2019514878.tif 000112
THF(30mL)中の(2R,5R)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルモルホリン-4-カルボキシレート(1.2g、5.2mmol)、及び2-クロロピリミジン-5-オール(1g、7.5mmol)、DIAD(1.5g、7.5mmol)の溶液に、0℃でトリフェニルホスフィン(2g、7.5mmol)を添加してから、反応液を室温で12時間撹拌した。反応液を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル:石油エーテル=1:3で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して、表題化合物を得た(0.52g、1.52mmol、収率29%)。LCMS方法D RT= 1.54分、ES+ve 287.9 (M-tBu+H)。
【０３１０】
(2R,5R)-Tert-ブチル2-(((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)-5-メチルモルホリン-4-カルボキシレート
【０３１１】
【化７７】
2019514878.tif 000113
N-メチル-2-ピロリドン(10mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-(ピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン(1.1g、2.2mmol)及び(2R,5R)-tert-ブチル2-((2-クロロピリミジン-5-イルオキシ)メチル)-5-メチルモルホリン-4-カルボキシレート(0.76g、2.2mmol)の溶液に、NaHCO3(0.9g、11mmol)を添加し、反応液を110℃で18時間撹拌した。反応混合物に、5mlのMeOHを添加し、得られた沈澱物を濾過した。濾液を濃縮乾固し、残留物を分取HPLC(方法A、勾配:10〜60%)で精製して、表題化合物を得た(0.52g、0.64mmol、収率29%)。LCMS方法D RT= 1.34分、ES+ve 809 (M+H)。
【０３１２】
6-(Tert-ブチルスルホニル)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-(4-(5-(((2R,5R)-5-メチルモルホリン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン
【０３１３】
【化７８】
2019514878.tif 000114
DCM(10mL)中の(2R,5R)-tert-ブチル2-((2-(4-(3-(6-(tert-ブチルスルホニル)-4-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イルオキシ)メチル)-5-メチルモルホリン-4-カルボキシレート(0.53g、0.66mmol)の溶液に、TFA(1ml)を添加し、反応液を室温で3時間撹拌した。反応液を乾燥するまで蒸発させて、表題化合物を得た(0.44g、0.62mmol、収率94%)。LCMS方法D RT= 1.12分、ES+ve 708.9 (M+H)。この化合物は、更なる精製を行うことなく完成した。
【０３１４】
5-(2-ブロモエトキシ)-2-クロロピリミジン
【０３１５】
【化７９】
2019514878.tif 000115
DMF(50mL)中の2-クロロピリミジン-5-オール(4.0g、30.8mmol)及び炭酸カリウム(12.7g、92.0mmol)の混合溶液に、1,2-ジブロモエタン(23.0g、122mmol)を添加し、反応液を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を水中に注入し、酢酸エチル(80mL×3回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濃縮乾固し、石油エーテル/酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して、表題化合物を得た(4.0g、17.0mmol、収率55%)。LCMS方法D RT= 1.47分、ES+ve 236 (M+H)。
【０３１６】
(R)-Tert-ブチル2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート
【０３１７】
【化８０】
2019514878.tif 000116
DCM(20mL)中の(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(2.0g、17.5mmol)及びトリエチルアミン(2.7g、26.3mmol)の撹拌溶液に、(Boc)2O(5.0g、22.8mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、CH2Cl2/MeOH(50:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して、表題化合物を得た(2.1g、9.81mmol、収率56%)。LCMS方法D RT= 1.47分、ES+ve 236 (M+H)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.46 (td, J = 11.6, 4.1 Hz, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 3.17 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０３１８】
(R)-Tert-ブチル4-(2-((2-クロロピリミジン-5-イル)オキシ)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート
【０３１９】
【化８１】
2019514878.tif 000117
乾燥DMF(10mL)中の(R)-tert-ブチル2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(950mg、4.44mmol)の撹拌溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60%、355mg、8.87mmol)を少量ずつ添加してから、反応液を0℃で20分間撹拌し、次いで5-(2-ブロモエトキシ)-2-クロロピリミジン(1.26g、5.34mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水中に注入し、酢酸エチル(30mL×3回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を乾燥するまで蒸発させ、CH2Cl2/MeOH(50:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して、表題化合物を得た(0.9g、2.43mmol、収率55%)。LCMS方法D RT= 1.49分、ES+ve 315 (M-tBu+H)。
【０３２０】
(R)-Tert-ブチル4-(2-((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート
【０３２１】
【化８２】
2019514878.tif 000118
NMP(6mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(2-クロロピリミジン-5-イルオキシ)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(207mg、0.56mmol)、6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-(ピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン塩酸塩(360mg、0.67mmol)、及び重炭酸ナトリウム(140mg、1.67mmol)の混合溶液をアルゴン雰囲気下、110℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却してから、水中に注入し、酢酸エチル(50mL×3回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。固形物を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固し、CH2Cl2/MeOH/NH4OH(400:8:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して、表題化合物を得た(210mg、0.25mmol、収率45%)。LCMS方法D RT= 1.26分, ES+ve 835.9 (M+H)。
【０３２２】
(R)-1-(2-((2-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)エチル)-3-メチルピペラジン-2-オン塩酸塩
【０３２３】
【化８３】
2019514878.tif 000119
0℃でEtOH(16mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(2-(4-(3-(6-(tert-ブチルスルホニル)-4-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イルオキシ)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(210mg、0.25mmol)の撹拌溶液に、EtOH中HCl(気体)(33重量%、8mL)をゆっくり添加した。反応混合物を3時間撹拌し、温度を室温まで温めた。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た(180mg、0.23mmol、収率93%)。LCMS方法D RT= 1.17分、ES+ve 736 (M+H)。
【０３２４】
メチル2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
【０３２５】
【化８４】
2019514878.tif 000120
NMP(2mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-7-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)キノリン-4-アミン(120mg、0.23mmol)の溶液に、メチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(47mg、0.27mmol)及び重炭酸ナトリウム(57mg、0.68mmol)を添加し、反応液を110℃で1時間撹拌した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(30gの充填済みC-18 SNAPカートリッジ:水(重炭酸アンモニウム10mM)中アセトニトリル(アンモニア0.1%)30%〜85%)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(106mg、0.16mmol、収率70%)。LCMS  RT= 1.15分、ES+ve 663。
【０３２６】
2-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸
【０３２７】
【化８５】
2019514878.tif 000121
メタノール(1mL)中のメチル2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(106mg、0.16mmol)の溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.24mL、0.48mmol)を添加し、反応液を20℃で撹拌した。反応液を2M HCl(0.80mL、1.59mmol)溶液で中和し、揮発性物質を真空下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(12gの充填済みC-18 SNAPカートリッジ:水(ギ酸0.1%)中アセトニトリル(ギ酸0.1%)15%〜55%)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(52mg、0.08mmol、収率50%)。LCMS RT= 0.78分、ES+ve 649。
【０３２８】
(R)-エチル2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
【０３２９】
【化８６】
2019514878.tif 000122
アセトニトリル(10mL)中の(R)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(631mg、3.15mmol)の溶液に、エチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(560mg、3.00mmol)及び重炭酸ナトリウム(756mg、9.00mmol)を添加し、反応液を82℃で2時間撹拌した。反応液を100mLの酢酸エチルで希釈し、3回×40mLの水及び40mLのブラインで洗浄した。有機相をBiotage相分離器に通すことによって乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た(1.85g、5.28mmol、収率99%)。LCMS方法B RT= 1.32分、ES+ve 351。
【０３３０】
(6(R)-エチル2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート,塩酸塩
【０３３１】
【化８７】
2019514878.tif 000123
メタノール(25mL)中の(R)-エチル2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(1850mg、5.28mmol)の溶液に、HCl(26.4mL、106mmol、ジオキサン中4.0M)を添加し、反応液を室温で3時間撹拌した。
反応液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た(1.70g、5.26mmol、収率100%)。LCMS方法B RT= 0.85分、ES+ve 251。
【０３３２】
(R)-メチル5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート
【０３３３】
【化８８】
2019514878.tif 000124
1,4-ジオキサン(50mL)中の(R)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.58g、2.9mmol)、メチル5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(0.6g、3.49mmol)、Cs2CO3(1.9g、5.8mmol)の混合溶液を80℃で16時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、沈澱物を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固した。1:100〜1:20の酢酸エチル:石油エーテルの勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して、表題化合物を得た(400mg、1.19mmol、収率41%)。LCMS方法D RT= 1.55分、ES+ve 337。
【０３３４】
(R)-5-(4-(Tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸
【０３３５】
【化８９】
2019514878.tif 000125
メタノール(3mL)及び水(1mL)中の(R)-メチル5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(0.3g、0.89mmol)の溶液に、水酸化リチウム(0.1g、4.5mmol)を添加し、反応液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を1N HCl水溶液でpH3に酸性化してから、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物を分取HPLC(方法A、勾配:15〜65%)で精製して、表題化合物を得た(250mg、0.78mmol、収率87%)。LCMS方法D RT= 1.41分、ES+ve 323。
【０３３６】
(R)-Tert-ブチル4-(5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピラジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０３３７】
【化９０】
2019514878.tif 000126
DCM(10mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-(ピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン(0.38g、0.76mmol)及び(R)-5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸(0.25g、0.77mmol)の溶液に、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.29g、0.9mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.34g、2.6mmol)を添加し、次いで室温で一晩撹拌した。この溶液に、10mLの水を添加し、有機層を分離し、濃縮乾固し、残留物を分取HPLC(カラム:Gemini-C18 150×21.2mm、5μm。移動相:アセトニトリル-H2O(TFA 0.1%)。勾配:30〜35)で精製して、表題化合物を得た(150mg、0.19mmol、収率25%)。LCMS方法D RT= 1.30分、ES+ve 805.9。
【０３３８】
(R)-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)(5-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)メタノン,トリフルオロアセテート
【０３３９】
【化９１】
2019514878.tif 000127
ジクロロメタン(10mL)中の(R)-tert-ブチル4-(5-(4-(3-(6-(tert-ブチルスルホニル)-4-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピラジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.15g、0.19mmol)の溶液に、TFA(2mL)を添加し、反応液を室温で3時間撹拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させて、表題化合物を得た(140mg、0.171mmol、収率90%)。LCMS方法D RT= 1.10分、ES+ve 705.9。
【０３４０】
(R)-Tert-ブチル4-(5-クロロピラジン-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０３４１】
【化９２】
2019514878.tif 000128
ジクロロメタン(5ml)中の(R)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.5g、2.5mmol)、5-クロロピラジン-2-カルボン酸(0.4g、2.5mmol)、HATU(1.14g、3mmol)、及びトリエチルアミン(0.64g、6.4mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。この混合物に、水(30mL)を添加し、有機物をジクロロメタン(20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮乾固し、酢酸エチル:石油エーテル=1:5で溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して、表題化合物を得た(780mg、2.29mmol、収率92%)。LCMS方法D RT= 1.54分、ES+ve 241 [M-Boc+H]+。
【０３４２】
(R)-Tert-ブチル4-(5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０３４３】
【化９３】
2019514878.tif 000129
NMP(10mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-(ピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン(1g、2mmol)及び(R)-tert-ブチル4-(5-クロロピラジン-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.68g、2mmol)の溶液に、NaHCO3(0.68g、8mmol)を添加し、次いで110℃で18時間撹拌した。反応液を5mLのMeOHで希釈し、沈澱物を濾過により除去し、濾液を分取HPLC(方法A、勾配:10〜50%)で精製して、表題化合物を得た(320mg、0.40mmol、収率20%)。LCMS方法D RT= 1.27分、ES+ve 807.0 [M+H]+。
【０３４４】
(R)-(5-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)(3-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
【０３４５】
【化９４】
2019514878.tif 000130
DCM(10mL)中の(R)-tert-ブチル4-(5-(4-(3-(6-(tert-ブチルスルホニル)-4-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.32g、0.4mmol)の溶液に、CF3CO2H(1ml)を添加し、反応液を室温で6時間撹拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させて、表題化合物を得た(240mg、0.34mmol、収率85%)。LCMS方法D RT= 1.11分、ES+ve 705.9 [M+H]+。
【０３４６】
(R)-(2-(4-(3-(6-(tert-ブチルスルホニル)-4-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)(3-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
【０３４７】
【化９５】
2019514878.tif 000131
2-クロロピリミジン-5-カルボン酸から始めて、上記の方法と類似している方法で、表題化合物を製造した。(R)-(2-(4-(3-(6-(tert-ブチルスルホニル)-4-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)(3-メチルピペラジン-1-イル)メタノンの合成では、Boc基を精製時に除去した。
【０３４８】
【表２５】
2019514878.tif 000132
【０３４９】
Tert-ブチル6-(4-フルオロベンジル)-3,3,4-トリメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
【０３５０】
【化９６】
2019514878.tif 000133
テトラヒドロフラン(THF)(2mL)中のtert-ブチル6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.27mmol、WO2012/143726に記載の通りに得たもの)の溶液に、リチウム2-メチルプロパン-2-オレート(43.0mg、0.54mmol)及びヨードメタン(0.03mL、0.54mmol)を添加し、反応液をマイクロ波反応器中、110℃で4時間撹拌した。粗反応液を質量分析-自動分取HPLC(ギ酸修飾剤)で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(71mg、0.18mmol、収率68%)。LCMS方法A RT= 1.23分、ES+ve 387。
【０３５１】
6-(4-フルオロベンジル)-3,3,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン
【０３５２】
【化９７】
2019514878.tif 000134
クロロホルム(1.0mL)中のtert-ブチル6-(4-フルオロベンジル)-3,3,4-トリメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(71mg、0.18mmol)の溶液に、ジオキサン中4.0M塩酸(0.92mL、3.67mmol)を添加し、反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た(59mg、0.18mmol、収率99%)。LCMS方法A RT= 0.51分、ES+ve 287。
【０３５３】
(2R,5R)-Tert-ブチル4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3,4-トリメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０３５４】
【化９８】
2019514878.tif 000135
DCM(3.00mL)中の6-(4-フルオロベンジル)-3,3,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン(190mg、0.66mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.277mL、1.99mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。クロロアセチルクロリド(0.058mL、0.730mmol)を添加し、反応液を室温で30分間撹拌した。反応液を25mLのDCM中に希釈し、10mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液、10mLの水、及び10mLのブラインで洗浄した。有機層をbiotage相分離器に通し、真空下で濃縮した。残留物を3mLのTHF及びトリエチルアミン(0.28mL、1.99mmol)中に溶解し、(2R,5R)-tert-ブチル5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(199mg、0.86mmol、WO2012/143726に記載の通りに得たもの)を添加した。反応液を60℃で18時間撹拌してから、25mLのEtOAc中に希釈し、2回×10mLの水及び10mLのブラインで洗浄した。有機層をbiotage相分離器に通し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た(170mg、0.31mmol、収率46%)。LCMS方法A RT= 0.84分、ES+ve 557。
【０３５５】
(2R,5R)-Tert-ブチル5-(クロロメチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3,4-トリメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０３５６】
【化９９】
2019514878.tif 000136
DCM(3mL)中の(2R,5R)-tert-ブチル4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3,4-トリメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(170mg、0.31mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.128mL、0.92mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、20℃で撹拌した。メタンスルホニルクロリド(0.059mL、0.763mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応液を25mLのEtOAc中に希釈し、2回×10mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液、2回×10mLの水、2回×10mLの飽和塩化アンモニウム溶液、及び10mLのブラインで洗浄した。有機層をBiotage相分離器に通し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た(170mg、0.30mmol、収率97%)。LCMS方法A RT= 1.28分、ES+ve 575。
【０３５７】
Tert-ブチル5-(ベンジルオキシ)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート
【０３５８】
【化１００】
2019514878.tif 000137
アセトニトリル(20mL)中のtert-ブチル6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(1.5g、4.0mmol、WO2012/143726に記載の通りに得たもの)及び臭化ベンジル(1.4g、8.2mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.7g、12.3mmol)を添加し、反応液を80℃で16時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、1:2の酢酸エチル:石油エーテルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して、表題化合物を無色油として得た(1.3g、2.81mmol、収率70%)。LCMS方法D RT= 2.26分、ES+ve 463。
【０３５９】
(2R,5R)-tert-ブチル4-(2-(5-(ベンジルオキシ)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-(クロロメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０３６０】
【化１０１】
2019514878.tif 000138
tert-ブチル5-(ベンジルオキシ)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレートから始めて、上記の方法と類似している方法で、表題化合物を製造した。
【０３６１】
【表２６】
2019514878.tif 000139
【０３６２】
エチル2-((R)-4-(((2S,5R)-1-ベンジル-4-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
【０３６３】
【化１０２】
2019514878.tif 000140
アセトニトリル(10mL)中のヨウ化ナトリウム(27.2mg、0.18mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1254mg、9.07mmol)、(2R,5R)-tert-ブチル4-ベンジル-5-(クロロメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(615mg、1.82mmol、WO2012/143726に記載の通りに得たもの)、及び(R)-エチル2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート,2塩酸塩(616mg、1.91mmol)を添加し、反応液を70℃で23時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を100mLのEtOAc中に溶解し、3回×20mLの水で洗浄した。有機層をブライン(25mL)で洗浄し、Biotage相分離器に通し、揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物を得た(995mg、1.80mmol、収率99%)。LCMS方法A RT= 0.98分、ES+ve 553。
【０３６４】
2-((R)-4-(((2S,5R)-1-ベンジル-4-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸
【０３６５】
【化１０３】
2019514878.tif 000141
メタノール(3mL)中のエチル2-((R)-4-(((2S,5R)-1-ベンジル-4-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(1000mg、1.81mmol)の溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.71mL、5.43mmol)を添加し、及び反応液を40℃で3時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、粗製物を10mLのEtOAc中に溶解し、2回×10mLの水で洗浄した。水性層を2回×50mLのEtOAcで逆抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Biotage相分離器に通した。揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物を得た(850mg、1.62mmol、収率90%)。LCMS方法A RT= 0.82分、ES+ve 525。
【０３６６】
(2R,5S)-Tert-ブチル4-ベンジル-5-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０３６７】
【化１０４】
2019514878.tif 000142
DCM(10mL)中の2-((R)-4-(((2S,5R)-1-ベンジル-4-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸(850mg、1.62mmol)の溶液に、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスフェート(833mg、1.94mmol)を添加し、反応液を20℃で1時間撹拌した。2mLのDCM中の6-(Tert-ブチルスルホニル)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-(ピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン(894mg、1.78mmol)を添加し、反応液を20℃で3時間撹拌した。反応液を100mLのDCMで希釈し、100mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液及び2回×100mLの水で洗浄した。有機層を50mLのブラインで洗浄し、Biotage相分離器に通し、揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物を得た(1.58g、1.57mmol、収率97%)。LCMS方法B RT= 1.49分、ES+ve 1008。
【０３６８】
(2R,5S)-Tert-ブチル4-ベンジル-5-(((R)-4-(5-(4-(3-((4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０３６９】
【化１０５】
2019514878.tif 000143
THF(2mL)中のtert-ブチル(2R,5S)-4-ベンジル-5-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(300mg、0.30mmol)の溶液に、Boc-無水物(0.10mL、0.45mmol)及びDMAP(18mg、0.15mmol)を添加し、反応液を20℃で18時間撹拌した。反応液を100mLのEtOAcで希釈し、100mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液、100mLの水、及び50mLのブラインで洗浄し、Biotage相分離器に通し、揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物を得た(275mg、0.25mmol、収率83%)。LCMS方法B RT= 1.76分、ES+ve 1108。
【０３７０】
(2R,5S)-tert-ブチル5-(((R)-4-(5-(4-(3-((4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０３７１】
【化１０６】
2019514878.tif 000144
水酸化パラジウム炭素(38mg、0.05mmol)を含有するフラスコに、エタノール(3.0mL)及び酢酸(0.40mL)中のtert-ブチル(2R,5S)-4-ベンジル-5-(((R)-4-(5-(4-(3-((4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(300mg、0.27mmol)を添加し、反応液を水素でフラッシングし、水素雰囲気下、20℃で7日間撹拌した。反応液から水素をパージし、窒素でフラッシングし、真空下でセライトプラグに通して濾過した。ケーキを50mLのEtOAcで洗浄し、有機物を回収し、揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物を得た(240mg、0.24mmol、収率87%)。LCMS方法B RT= 1.38分、ES+ve 1018。
【０３７２】
5-((R)-4-(((2S,5R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-1-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸
【０３７３】
【化１０７】
2019514878.tif 000145
上記の方法と類似している方法で、表題化合物を製造した。
【０３７４】
【表２７】
2019514878.tif 000146
【０３７５】
6-((R)-4-(((2S,5R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-1-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)ニコチン酸
【０３７６】
【化１０８】
2019514878.tif 000147
上記の方法と類似している方法で、表題化合物を製造した。
【０３７７】
【表２８】
2019514878.tif 000148
【０３７８】
2-((R)-4-(((2S,5R)-4-(Tert-ブトキシカルボニル)-1-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3,4-トリメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸
【０３７９】
【化１０９】
2019514878.tif 000149
上記の方法と類似している方法で、表題化合物を製造した。
【０３８０】
【表２９】
2019514878.tif 000150
【０３８１】
2-((R)-4-(((2S,5R)-4-(Tert-ブトキシカルボニル)-1-(2-(6-(1,1-ジフルオロブチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸
【０３８２】
【化１１０】
2019514878.tif 000151
(2R,5R)-tert-ブチル5-(クロロメチル)-4-(2-(6-(1,1-ジフルオロブチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(WO2012/143726に記載の通りに得たもの)から始めて、上記の方法と類似している方法で、表題化合物を製造した。
【０３８３】
【表３０】
2019514878.tif 000152
【０３８４】
(2R,5S)-Tert-ブチル5-(((R)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０３８５】
【化１１１】
2019514878.tif 000153
アセトニトリル(50.0mL)中の(2R,5R)-tert-ブチル5-(クロロメチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(8.67g、15.91mmol、WO2012/143726に記載の通りに得たもの)の溶液に、(R)-ベンジル3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(4.10g、17.50mmol、例えば、Fluorochem社から市販されているもの)、ヨウ化ナトリウム(0.238g、1.591mmol)、及び炭酸カリウム(6.59g、47.7mmol)を添加し、反応液を80℃で18時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、反応液を100mLのDCM中に希釈し、100mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液及び100mLの水で洗浄した。水性層をさらに2回×100mLのDCMで洗浄し、合わせた有機層を100mLのブラインで洗浄し、Biotage相分離器に通した。揮発性物質を真空中で除去した。残留物を25mLのDCM中に溶解し、340gのKP-Sil SNAPカートリッジにロードし、フラッシュクロマトグラフィー(DCM中メタノール2%で1カラム体積、DCM中メタノール2%-12%の勾配で10カラム体積、及びDCM中メタノール12%で2カラム体積)で精製した。溶離化合物を7カラム体積で溶離して、表題化合物を得た(9.26g、12.5mmol、収率78%)。LCMS RT= 1.05分、ES+ve 743。
【０３８６】
(2R,5S)-Tert-ブチル4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-(((R)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０３８７】
【化１１２】
2019514878.tif 000154
空気をパージし、窒素雰囲気で満たされているフラスコに、パラジウム炭素(1.326g、1.246mmol)を添加した。(2R,5S)-Tert-ブチル5-(((R)-4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(9.26g、12.46mmol)をエタノール(120.0mL)中に溶解し、滴下漏斗により添加した。反応容器を水素で満たし、反応液を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液をセライトプラグに通して濾過してから、そのプラグを約200mLのエタノールで洗浄した。揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物を得た(7.32g、12.0mmol、収率96%)。LCMS RT= 0.72分、ES+ve 609。
【０３８８】
(2R,5R)-Tert-ブチル4-(2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０３８９】
【化１１３】
2019514878.tif 000155
DCM(3mL)中の(S)-(4-フルオロフェニル)(2-(ピロリジン-2-イル)チアゾール-4-イル)メタノン,塩酸塩(94mg、0.301mmol、WO2011/018474 A1に記載の通りに得たもの)の溶液に、トリエチルアミン(0.209mL、1.503mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。クロロアセチルクロリド(0.048mL、0.601mmol)を添加し、反応液を室温で15分間撹拌した。(2R,5R)-tert-ブチル5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート,塩酸塩(320mg、1.202mmol、WO2012/143726に記載の通りに得たもの)を添加し、続いて100uLのトリエチルアミンを添加した。反応液を40℃に25時間加熱し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(60gの充填済みC-18 SNAPカートリッジ:水(ギ酸0.1%)中アセトニトリル(ギ酸0.1%)15%〜55%)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(114mg、0.21mmol、収率69.4%)。LCMS  RT= 0.82分、ES+ve 547。
【０３９０】
(2R,5R)-Tert-ブチル5-(クロロメチル)-4-(2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０３９１】
【化１１４】
2019514878.tif 000156
DCM(2mL)中の(2R,5R)-tert-ブチル4-(2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(114mg、0.209mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.145mL、1.043mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、20℃で撹拌した。メタンスルホニルクロリド(0.049mL、0.626mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応液を25mLのDCM中に希釈し、25mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水性層をさらに2回×25mLのDCMで洗浄し、合わせた有機層を50mLのブラインで洗浄し、Biotage相分離器に通した。揮発性物質を真空除去して、表題化合物を得た(115mg、0.20mmol、収率98%)。LCMS  RT= 1.32分、ES+ve 565。
【０３９２】
エチル2-((R)-4-(((2S,5R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-1-(2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート
【０３９３】
【化１１５】
2019514878.tif 000157
アセトニトリル(4mL)中の(R)-エチル2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート,2塩酸塩(196mg、0.61mmol)の溶液に、(2R,5R)-tert-ブチル5-(クロロメチル)-4-(2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(285mg、0.50mmol)、ヨウ化ナトリウム(7.56mg、0.05mmol)、及び炭酸カリウム(349mg、2.5mmol)を添加し、反応液を70℃で18時間撹拌した。反応液を25mLの酢酸エチルで希釈し、2回×10mLの水で洗浄した。有機相をBiotage相分離器に通すことによって乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た(375mg、0.48mmol、収率95%)。LCMS方法C RT= 1.56分、ES+ve 779)。
【０３９４】
2-((R)-4-(((2S,5R)-4-(Tert-ブトキシカルボニル)-1-(2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸
【０３９５】
【化１１６】
2019514878.tif 000158
メタノール(3mL)中のエチル2-((R)-4-(((2S,5R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-1-(2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(375mg、0.48mmol)の溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.72mL、1.44mmol)を添加し、反応液を40℃で1時間撹拌した。反応液を50mLの酢酸エチルで希釈し、10mLの水で洗浄し、続いて10mLのブラインで洗浄した。有機相をBiotage相分離器に通すことによって乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た(285mg、0.38mmol、収率79%)。LCMS方法B RT= 0.96分、ES+ve 751)。
【０３９６】
メチル2-(((2S,5R)-1-ベンジル-4-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシレート
【０３９７】
【化１１７】
2019514878.tif 000159
DMF(5.0mL)中のメチル3-オキソイソインドリン-5-カルボキシレート(212mg、1.11mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(44mg、1.84mmol)を添加し、反応液を室温で30分間撹拌した。(2R,5R)-tert-ブチル4-ベンジル-5-(クロロメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(250mg、0.74mmol、WO2012/143726に記載の通りに得たもの)を添加し、反応液を80℃で3時間加熱した。反応液をフラッシュクロマトグラフィー(30gの充填済みC-18 SNAPカートリッジ:水(ギ酸0.1%)中アセトニトリル(ギ酸0.1%)30%〜85%)で直接精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(144mg、0.29mmol、収率40%)。LCMS方法B RT= 1.40分、ES+ve 494。
【０３９８】
メチル2-(((2S,5R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシレート
【０３９９】
【化１１８】
2019514878.tif 000160
空気をパージし、窒素雰囲気で満たされているフラスコに、パラジウム炭素(31.0mg、0.03mmol)を添加した。メチル2-(((2S,5R)-1-ベンジル-4-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシレート(144mg、0.29mmol)をエタノール(2.0mL)及び酢酸(0.67mL、11.7mmol)中に溶解し、滴下漏斗により添加した。反応容器を水素で満たし、反応液を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。水素をパージし、反応液をセライトプラグに通して濾過し、25mLのEtOAcで洗浄した。有機層を3回×25mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液及び25mLのブラインで洗浄し、Biotage相分離器に通した。揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物を得た(66mg、0.16mmol、収率56%)。LCMS方法B RT= 0.95分、ES+ve 404。
【０４００】
メチル2-(((2S,5R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-1-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシレート
【０４０１】
【化１１９】
2019514878.tif 000161
DCM(1mL)中の6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(45mg、0.18mmol、WO2012/143726に記載の通りに得たもの)の溶液に、トリエチルアミン(0.07mL、0.53mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。クロロアセチルクロリド(0.02mL、0.19mmol)を添加し、反応液を室温で30分間撹拌した。反応液を25mLのDCM中に希釈し、10mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液、10mLの水、及び10mLのブラインで洗浄した。有機層をbiotage相分離器に通し、真空下で濃縮した。粗製物を3mLのTHF中に溶解し、トリエチルアミン(0.07mL、0.53mmol)及びメチル2-(((2S,5R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシレート(70mg、0.18mmol)を添加した。反応液をマイクロ波反応器中、100℃で8時間撹拌した。粗反応液を質量分析-自動分取HPLC(ギ酸修飾剤)で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(35mg、0.09mmol、収率29%)。LCMS方法A RT= 1.26分、ES+ve 700。
【０４０２】
2-(((2S,5R)-4-(Tert-ブトキシカルボニル)-1-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボン酸
【０４０３】
【化１２０】
2019514878.tif 000162
メタノール(1mL)中のメチル2-(((2S,5R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-1-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキシレート(35mg、0.05mmol)の溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.08mL、0.15mmol)を添加し、反応液を50℃で3時間撹拌した。反応液を25mLの酢酸エチルで希釈し、10mLの水で洗浄し、続いて10mLのブラインで洗浄した。有機相をBiotage相分離器に通すことによって乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た(33mg、0.05mmol、収率96%)。LCMS方法B RT= 0.95分, ES+ve 686。
【０４０４】
(2R,5S)-Tert-ブチル5-(((R)-4-(2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)アセチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０４０５】
【化１２１】
2019514878.tif 000163
テトラヒドロフラン(THF)(1mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-(((R)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.16mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.114mL、0.82mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。クロロアセチルクロリド(0.016mL、0.20mmol)を添加し、反応液を室温で15分間撹拌した。6-(Tert-ブチルスルホニル)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-(ピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン(132mg、0.26mmol)及びトリエチルアミン(0.114mL、0.82mmol)を添加し、反応液を60℃で3日間撹拌した。粗反応液を質量分析-自動分取HPLC(TFA修飾剤)で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(117mg、0.10mmol、収率62%)。LCMS方法C RT= 0.75分、ES+ve 576 (M+2/2)。
【０４０６】
(2R,5S)-Tert-ブチル5-(((R)-4-(2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０４０７】
【化１２２】
2019514878.tif 000164
NMP(0.8mL)中の2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸(52mg、0.08mmol)の溶液に、(2R,5S)-tert-ブチル4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-(((R)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(58.6mg、0.10mmol)、HATU(45.7mg、0.12mmol)、及びDIPEA(0.042mL、0.24mmol)を添加し、反応液を20℃で18時間撹拌した。粗反応液を質量分析-自動分取HPLC(TFA修飾剤)で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(117mg、0.07mmol、収率92%)。LCMS方法B RT= 1.46分、ES+ve 1239。
【０４０８】
(2R,5S)-tert-ブチル5-(((R)-4-(2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレートのための方法と類似している方法を使用して、以下の化合物を製造した。
【０４０９】
【表３１】
2019514878.tif 000165
2019514878.tif 000166
2019514878.tif 000167
【０４１０】
1-(1-(2-クロロアセチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)ブタン-1-オン
【０４１１】
【化１２３】
2019514878.tif 000168
DCM(3.50mL)中のtert-ブチル6-ブチリル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレート(380mg、1.19mmol、WO2014/060770に記載の通りに得たもの)の溶液に、ジオキサン中4M HCl(2.98mL、11.9mmol)を添加し、反応液を20℃で18時間撹拌した。反応液を真空下で濃縮し、粗製物をDCM(3.50mL)中に溶解し、トリエチルアミン(0.5mL、3.6mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。クロロアセチルクロリド(0.105mL、1.313mmol)を添加し、反応液を室温で20時間撹拌した。反応液を50mLのDCM中に希釈し、20mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液、20mLの水、20mLの飽和塩化アンモニウム溶液、及び20mLのブラインで洗浄した。有機層をBiotage相分離器に通し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た(360mg、1.11mmol、収率93%)。LCMS方法A RT= 1.03分、ES+ve 295。
【０４１２】
2-クロロ-1-(6-(1-ヒドロキシブチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン
【０４１３】
【化１２４】
2019514878.tif 000169
THF(1.00mL)中の1-(1-(2-クロロアセチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)ブタン-1-オン(100mg、0.34mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(26mg、0.68mmol)を添加し、続いてメタノール(1.0mL)を添加し、反応液を室温で1時間撹拌した。反応液を50mLのDCM中に希釈し、20mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液、20mLの水、及び20mLのブラインで洗浄した。有機層をbiotage相分離器に通し、真空下で濃縮した。粗製物をDCM(1.00mL)中に再懸濁し、トリエチルアミン(0.14mL、1.02mmol)及び2-クロロアセチルクロリド(0.03mL、0.41mmol)を添加した。反応液を窒素下、室温で3時間撹拌した。反応液を30mLのDCM中に希釈し、10mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液、10mLの水、10mLの飽和塩化アンモニウム溶液、及び10mLのブラインで洗浄した。有機層をBiotage相分離器に通し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た(80mg、0.27mmol、収率79%)。LCMS方法A RT= 0.84分、ES+ve 279。
【０４１４】
(2R,5S)-Tert-ブチル5-(((R)-4-(5-(4-(3-((4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-ブチリル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０４１５】
【化１２５】
2019514878.tif 000170
1-(1-(2-クロロアセチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)ブタン-1-オン(17mg、0.06mmol)及び(2R,5S)-tert-ブチル5-(((R)-4-(5-(4-(3-((4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(40mg、0.04mmol)をアセトニトリル(0.5mL)中に溶解し、炭酸カリウム(21mg、0.16mmol)及びヨウ化カリウム(13mg、0.08mmol)を添加した。反応液を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液を濾過し、1.5mLのアセトニトリル/DMSO(50:50)で希釈し、粗反応液を質量分析-自動分取HPLC(炭酸アンモニウム修飾剤)で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(12mg、0.01mmol、収率24%)。LCMS方法B RT= 1.64分、ES+ve 639 (M+2/2)。
【０４１６】
上記の方法と類似している方法を使用して、以下の化合物を製造した。1-(2-クロロアセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オンは、WO2014/092420に記載の通りに得たtert-ブチル6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボキシレートから得られた。
【０４１７】
【表３２】
2019514878.tif 000171
2019514878.tif 000172
2019514878.tif 000173
【０４１８】
(2R,5R)-Tert-ブチル4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０４１９】
【化１２６】
2019514878.tif 000174
THF(10mL)中の1-(2-クロロアセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン(0.5g、1.44mmol)及びトリエチルアミン(0.44g、4.5mmol)の溶液に、(2R,5R)-tert-ブチル5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.3g、1.30mmol)を添加し、反応液を80℃で一晩撹拌した。反応混合物に、20mlの水及び20mlの酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、乾燥するまで蒸発させた。メタノール:ジクロロメタン=1:20で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製して、表題化合物を得た(450mg、0.83mmol、収率64%)。LCMS方法D RT= 1.35分、ES+ve 543。
【０４２０】
(2R,5R)-Tert-ブチル5-(クロロメチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０４２１】
【化１２７】
2019514878.tif 000175
DCM(10mL)中の(2R,5R)-tert-ブチル4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.4g、0.74mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.4g、1.4mmol)の溶液に、四塩化炭素(0.42g、1.4mmol)を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。20mlの水を添加し、有機層を分離し、乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチル:石油エーテル=1:1で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して、表題化合物を得た(140mg、0.25mmol、収率34%)。LCMS方法D RT= 1.58分、ES+ve 560.9。
【０４２２】
(2R,5S)-Tert-ブチル5-(((2R,5R)-2-(((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)-5-メチルモルホリノ)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０４２３】
【化１２８】
2019514878.tif 000176
アセトニトリル(10mL)中の(2R,5R)-tert-ブチル5-(クロロメチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(70mg、0.13mmol)、6-(tert-ブチルスルホニル)-N-(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-7-(3-(4-(5-(((2R,5R)-5-メチルモルホリン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン-4-アミン(100mg、0.14mmol)、及びヨウ化ナトリウム(106mg、0.7mmol)の溶液に、Na2CO3(74mg、0.7mmol)を添加し、反応液を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物を10mlのメタノールで希釈し、得られた沈澱物を濾過により除去した。濾液を濃縮乾固して、表題化合物を得た(100mg、0.081mmol、収率65%)。LCMS方法D RT= 1.38分。ES+ve 1232.8。
上記の方法と類似している方法を使用して、以下の化合物を製造した。
【０４２４】
【表３３】
2019514878.tif 000177
2019514878.tif 000178
2019514878.tif 000179
2019514878.tif 000180
2019514878.tif 000181
2019514878.tif 000182
【０４２５】
[実施例1]
14-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)-1-(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オン
【０４２６】
【化１２９】
2019514878.tif 000183
DCM(0.500mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル5-((4-(14-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(41mg、0.034mmol)の溶液に、ジオキサン中4M塩酸(0.384mL、1.537mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、20℃で1時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をMeOH中に再溶解し、質量分析-自動分取HPLC(重炭酸アンモニウム修飾剤)で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(24mg、0.02mmol、収率56.4%)。LCMS方法B RT= 1.09分、ES+ve 1100。
【０４２７】
[実施例2]
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン,4トリフルオロ酢酸
【０４２８】
【化１３０】
2019514878.tif 000184
(2R,5S)-tert-ブチル5-(((R)-4-(5-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(9mg、8.15μmol)に、ジオキサン中4M塩酸(0.407mL、1.630mmol)を添加した。反応液を20℃で3時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をMeOH中に再溶解し、質量分析-自動分取HPLC(TFA修飾剤)で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(5.7mg、0.004mmol、収率47.9%)。LCMS方法B RT= 1.25分、ES+ve 1004。
【０４２９】
[実施例3]
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン,4トリフルオロ酢酸
【０４３０】
【化１３１】
2019514878.tif 000185
THF(0.4mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル5-(((R)-4-(6-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(9mg、7.78μmol)に、THF(0.4mL)中に希釈したジオキサン中4M塩酸(0.097mL、0.389mmol)を添加した。反応液を20℃で4時間撹拌した。粗生成物を含有する反応混合物を質量分析-自動分取HPLC(TFA修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(6mg、0.004mmol、収率48.4%)。LCMS方法B RT= 1.28分、ES+ve 1057。
【０４３１】
[実施例4]
2-((2R,5R)-2-((9-(5-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン,4トリフルオロ酢酸
【０４３２】
【化１３２】
2019514878.tif 000186
DCM(0.5mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル5-((9-(5-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(32mg、0.028mmol)に、TFA(0.532mL、6.91mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、室温で90分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をMeOH中に再溶解し、質量分析-自動分取HPLC(TFA修飾剤)で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(10mg、0.007mmol、収率23.9%)。LCMS方法B RT= 1.37分、ES+ve 1058。
【０４３３】
[実施例5]
2-((2R,5R)-2-((4-((2-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン,2トリフルオロ酢酸
【０４３４】
【化１３３】
2019514878.tif 000187
DCM(0.5mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル5-((4-((2-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(52mg、0.045mmol)に、TFA(0.865mL、11.22mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。粗生成物を含有する反応混合物を質量分析-自動分取HPLC(TFA修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(30mg、0.03mmol、収率55.5%)。LCMS方法B RT= 1.38分、ES+ve 1058。
【０４３５】
[実施例6]
2-((2R,5R)-2-((4-((2-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタノン,2トリフルオロ酢酸
【０４３６】
【化１３４】
2019514878.tif 000188
DCM(0.5mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル5-((4-((2-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-4-(2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(59mg、0.050mmol)に、TFA(0.964mL、12.52mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。粗生成物を含有する反応混合物を質量分析-自動分取HPLC(TFA修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(35mg、0.03mmol、収率57.1%)。LCMS方法B RT= 1.33分、ES+ve 1078。
【０４３７】
[実施例7]
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(2-(2-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン,5トリフルオロアセテート
【０４３８】
【化１３５】
2019514878.tif 000189
NMP(1.0mL)中の6-(tert-ブチルスルホニル)-7-(2-(2-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-N-(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)キノリン-4-アミン(90mg、0.148mmol)の溶液に、(2R,5S)-tert-ブチル4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-(((R)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(180mg、0.296mmol)、ヨウ化ナトリウム(2.215mg、0.015mmol)、及び炭酸カリウム(61.3mg、0.443mmol)を添加し、反応液をマイクロ波中、100℃で4時間撹拌した。粗生成物を含有する反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(30gの充填済みC-18 SNAPカートリッジ:水(重炭酸アンモニウム10mM)中アセトニトリル(アンモニア0.1%)50%〜95%)、続いて質量分析-自動分取HPLC(TFA修飾剤)で直接精製した。所望の画分を回収し、真空下、50℃で濃縮して、表題化合物を得た(53mg、0.03mmol、収率21.7%)。LCMS方法B RT= 1.21分、ES+ve 1081。
【０４３９】
[実施例8]
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン,5塩酸塩
【０４４０】
【化１３６】
2019514878.tif 000190
DCM(0.500mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル5-(((R)-4-(6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(42mg、0.035mmol)の溶液に、ジオキサン中4M HCl溶液(0.433mL、1.732mmol)を添加し、反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た(37mg、0.03mmol、収率85%)。LCMS方法B RT= 1.24分、ES+ve 1112。
【０４４１】
[実施例9]
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン,5塩酸塩
【０４４２】
【化１３７】
2019514878.tif 000191
DCM(0.200mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル5-(((R)-4-(6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(18mg、0.015mmol)の溶液に、ジオキサン中4M HCl溶液(0.185mL、0.742mmol)を添加し、反応液を室温で2時間撹拌した。粗生成物を含有する反応混合物を質量分析-自動分取HPLC(TFA修飾剤)で直接精製した。次いで、生成物をTHF(1ml)中に溶解し、ジオキサン中4M HCl(7.5uL)で処理し、沈澱物を濾過により回収し、窒素気流下で乾燥して、表題化合物を得た(12.5mg、0.01mmol、収率65%)。LCMS方法B RT= 1.11分、ES+ve 1113。
【０４４３】
[実施例10]
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン,4トリフルオロ酢酸
【０４４４】
【化１３８】
2019514878.tif 000192
NMP(0.5mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-(((R)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(50mg、0.082mmol)の溶液に、6-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸,3塩酸塩(88mg、0.123mmol)、DIPEA(0.072mL、0.411mmol)、及びHATU(46.8mg、0.123mmol)を添加し、反応液を室温で1時間撹拌した。粗生成物を含有する反応混合物を質量分析-自動分取HPLC(TFA修飾剤)で直接精製し、所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、(2R,5S)-tert-ブチル5-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート及び表題化合物の混合物を得た。混合物をDCM(0.200mL)中に溶解し、ジオキサン中4M HCl溶液(0.980mL、3.92mmol)を添加し、反応液を室温で撹拌した。生成物を質量分析-自動分取HPLC(TFA修飾剤)で直接精製し、所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た(37.5mg、0.03mmol、収率37.3%)。LCMS方法B RT= 1.20分、ES+ve 1098。
【０４４５】
[実施例11]
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン,4トリフルオロ酢酸
【０４４６】
【化１３９】
2019514878.tif 000193
DCM(0.200mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル5-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(52mg、0.043mmol)の溶液に、ジオキサン中4M HCl溶液(0.542mL、2.168mmol)を添加し、反応液を室温で1時間撹拌した。粗生成物を含有する反応混合物を質量分析-自動分取HPLC(TFA修飾剤)で直接精製し、所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た(38mg、0.03mmol、収率68.4%)。LCMS方法B RT= 1.12分、ES+ve 1099。
【０４４７】
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチノイル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン,4トリフルオロ酢酸のための方法と類似している方法を使用して、以下の化合物を製造した。
【０４４８】
【表３４】
2019514878.tif 000194
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【０４４９】
[実施例21]
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン,5塩酸塩
【０４５０】
【化１４０】
2019514878.tif 000199
NMP(0.5mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-(((R)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(50mg、0.082mmol)の溶液に、2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸,3塩酸塩(89mg、0.123mmol)、DIPEA(0.072mL、0.411mmol)、及びHATU(46.8mg、0.123mmol)を添加し、反応液を室温で1時間撹拌した。粗生成物を含有する反応混合物を質量分析-自動分取HPLC(TFA修飾剤)で直接精製し、所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、(2R,5S)-tert-ブチル5-(((R)-4-(2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート及び表題化合物の混合物を得た。混合物をDCM(0.200mL)中に溶解し、ジオキサン中の4M HCl溶液(0.823mL、3.29mmol)を添加し、反応液を室温で2時間撹拌した。粗生成物を含有する反応混合物を質量分析-自動分取HPLC(TFA修飾剤)で直接精製し、所望の画分を回収し、1mLのジオキサン中4M HClで希釈し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た(16mg、0.01mmol、収率19%)。LCMS方法B RT= 1.10分、ES+ve 1100。
【０４５１】
[実施例22]
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン,4トリフルオロ酢酸
【０４５２】
【化１４１】
2019514878.tif 000200
NMP(0.5mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-(((R)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(30mg、0.049mmol)の溶液に、2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸,3塩酸塩(54.1mg、0.074mmol)、DIPEA(0.043mL、0.246mmol)、及びHATU(28.1mg、0.074mmol)を添加し、反応液を室温で1時間撹拌した。粗生成物を含有する反応混合物を質量分析-自動分取HPLC(TFA修飾剤)で直接精製し、所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、(2R,5S)-tert-ブチル5-(((R)-4-(2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート及び表題化合物の混合物を得た。混合物をDCM(0.200mL)中に溶解し、ジオキサン中の4M HCl溶液(0.433mL、1.731mmol)を添加し、反応液を室温で2時間撹拌した。生成物を質量分析-自動分取HPLC(TFA修飾剤)で直接精製し、所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た(23mg、0.02mmol、収率51.3%)。LCMS方法B RT= 1.25分、ES+ve 1113。
【０４５３】
[実施例23]
(S)-N-((S)-3-(4-(2-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-1-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド,2塩酸塩
【０４５４】
【化１４２】
2019514878.tif 000201
THF(0.1mL)中のtert-ブチル((S)-1-(((S)-3-(4-(2-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-1-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(2mg、1.87μmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.2mL)を添加し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物をトルエン(2回×10mL)で希釈して、過剰のTFAを除去した。濃縮された反応生成物をDCM(5mL)中に溶解し、ジオキサン中4M HCl(0.2mL、6.58mmol)を添加し、混合物を減圧下で濃縮した後、トルエン(10mL)中に溶解し、もう一度濃縮して、表題化合物を得た(1.8mg、1.73μmol、収率93%)。LCMS方法A RT= 0.74分、ES+ve 970。
【０４５５】
[実施例24]
(S)-N-((S)-1-(1-(2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０４５６】
【化１４３】
2019514878.tif 000202
DMF(0.8mL)中の(9H-フルオレン-9-イル)メチル((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1-(ピペリジン-4-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(40mg、0.06mmol)、2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸,3塩酸塩(57mg、0.08mmol)、及びDIPEA(0.06mL、0.332mmol)の混合物に、HATU(25mg、0.07mmol)を添加した。反応液を周囲温度で30分間撹拌した。次いで、ピペリジン(0.11mL、1.11mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。生成物を質量分析-自動分取HPLC(重炭酸アンモニウム修飾剤)で直接精製して、表題化合物を得た(12mg、10.85μmol、収率20%)。LCMS方法B RT= 1.14分、ES+ve 1106。
【０４５７】
(S)-N-((S)-1-(1-(2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミドのための方法と類似している方法を使用して、以下の化合物を製造した。
【０４５８】
【表３５】
2019514878.tif 000203
2019514878.tif 000204
2019514878.tif 000205
2019514878.tif 000206
【０４５９】
[実施例33]
(S)-N-((S)-1-(1-(6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ニコチノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド,3塩酸塩
【０４６０】
【化１４４】
2019514878.tif 000207
DMF(0.8mL)中の(9H-フルオレン-9-イル)メチル((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1-(ピペリジン-4-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバメート(40mg、0.06mmol)、6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸,3塩酸塩(57mg、0.078mmol)及びDIPEA(0.06mL、0.33mmol)の混合物に、HATU(25mg、0.07mmol)を添加した。反応液を周囲温度で30分間撹拌した。次いで、ピペリジン(0.2mL、2.02mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。生成物を質量分析-自動分取HPLC(重炭酸アンモニウム修飾剤)で直接精製して、所望の生成物の遊離塩基を得た。生成物をTHF(0.5mL)中に溶解し、ジオキサン中4M HCl(0.11mL、0.44mmol)を添加した。周囲温度で10分間撹拌した後、過剰の酸及び溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た(27mg、0.02mmol、収率40%)。LCMS方法B RT= 1.14分、ES+ve 1105。
【０４６１】
[実施例34]
(S)-N-((S)-1-(1-(6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ニコチノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド,3塩酸塩
【０４６２】
【化１４５】
2019514878.tif 000208
(S)-N-((S)-1-(1-(6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ニコチノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(4-(4-フルオロベンゾイル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド,3塩酸塩のための方法と類似している方法を使用して、表題化合物(28mg、0.02mmol、収率42%)を製造した。LCMS方法B RT= 1.03分、ES+ve 1106。
【０４６３】
[実施例35]
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)エタノン,3トリフルオロ酢酸
【０４６４】
【化１４６】
2019514878.tif 000209
ジクロロメタン(DCM)(0.5mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル5-(((R)-4-(2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート,3トリフルオロ酢酸塩(120mg、0.08mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.585mL、7.6mmol)を添加し、反応液を窒素雰囲気下で撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をDMSO中に再溶解し、粗反応液を質量分析-自動分取HPLC(トリフルオロ酢酸修飾剤)で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た(32mg、0.03mmol、収率37%)。LCMS方法B RT= 1.23分、ES+ve 1140。
上記の方法と類似している方法を使用して、以下の化合物を製造した。
【０４６５】
【表３６】
2019514878.tif 000210
2019514878.tif 000211
2019514878.tif 000212
2019514878.tif 000213
2019514878.tif 000214
2019514878.tif 000215
2019514878.tif 000216
【０４６６】
[実施例49]
2-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1-((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エタノン
【０４６７】
【化１４７】
2019514878.tif 000217
メタノール(0.5mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル5-(((R)-4-(2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)アセチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(117mg、0.10mmol)の溶液に、HCl(0.508mL、2.03mmol、ジオキサン中4.0M)を添加し、反応液を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、生成物をメタノール(2mL)中に再溶解し、10gのアミノプロピルカラムに通して、遊離塩基を溶離した。カラムを50mLのメタノールで洗浄し、揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物を得た(52mg、0.05mmol、収率49%)。LCMS方法B RT= 1.09分、ES+ve 1050。
【０４６８】
上記の方法と類似している方法を使用して、以下の化合物を製造した。
【０４６９】
【表３７】
2019514878.tif 000218
2019514878.tif 000219
【０４７０】
[実施例53]
6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)-2-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)イソインドリン-1-オン,2塩酸塩
【０４７１】
【化１４８】
2019514878.tif 000220
メタノール(0.5mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル5-((6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボニル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)-4-(2-(6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(10mg、0.01μmol)の溶液に、ジオキサン中4M塩酸(0.043mL、0.17mmol)を添加し、反応液を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物を得た(9mg、0.01mmol、収率87%)。LCMS方法B RT= 1.02分、ES+ve 1069。
【０４７２】
上記の方法と類似している方法を使用して、以下の化合物を製造した。
【０４７３】
【表３８】
2019514878.tif 000221
【０４７４】
[実施例56]
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(2-(4-(3-(6-(tert-ブチルスルホニル)-4-(4、5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イルオキシ)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン,3トリフルオロ酢酸
【０４７５】
【化１４９】
2019514878.tif 000222
0℃でジクロロメタン(DCM)(4mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル4-(2-(5-(ベンジルオキシ)-6-(4-フルオロベンジル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-(((R)-4-(2-(2-(4-(3-(6-(tert-ブチルスルホニル)-4-(4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イルオキシ)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(35mg、0.026mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を分取HPLC(方法B、勾配:20〜25%)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(23mg、0.015mmol、収率77%)。LCMS方法E RT: 1.19分、ES +ve = 1160.8。
上記の方法と類似している方法を使用して、以下の化合物を製造した。
【０４７６】
【表３９】
2019514878.tif 000223
2019514878.tif 000224
【０４７７】
THP1細胞中のRIP2レベルのウエスタンブロット定量化
THP1細胞(急性骨髄性白血病-BioCat 106491)で化合物を試験し、RIP2タンパク質レベルへの影響をウエスタンブロット法で評価した。それぞれの試料について、指定濃度のPROTACを含有する培地で7.5×106細胞を再懸濁し、37℃、5% CO2で一晩インキュベートした。翌日、細胞を採取し、Pierce(商標) BCA Protein Assayキット(Thermo Scientific社、23227)を使用して、タンパク質の総量を定量化した。25μgの総タンパク質を定電圧でポリアクリルアミドBis-Trisゲルで分離し、PVDF膜(Millipore社、IPFL00010)に更に転写した。室温で1時間、Odysseyブロッキング緩衝液(Licor社、927-40000)で膜を非特異的結合に対してブロックしてから、第一次抗体のウサギ抗RIPK2(Cell Signaling社、4142)と共に4℃で一晩インキュベートした。翌日、マウス抗アクチン(Sigma社、A2228)を1:20,000希釈で添加し、膜を室温で2時間、更にインキュベートした。膜をPBS+0.1% Tween 20で3回洗浄してから、Odysseyブロッキング緩衝液+0.1% Tween 20+0.01% SDSで1:5,000希釈したロバ抗マウス800CW(Licor社、926-32212)及びロバ抗マウスIRdye 680RD(Licor社、926-68072)と共に、室温で1時間インキュベートし、その後PBS+0.1% Tween 20で洗浄した。Odysseyスキャナー(Licor Biosciences社)を使用して赤外線シグナルを検出し、Odyssey 2.1 Analyserソフトウェア(Licor Biosciences社)を使用して、濃度測定を実施した。
【０４７８】
DMSOのみで処理した試料と比較して、RIPK2の分解が示された。化合物は、濃度1uM未満で、80%を上回るRIP2の分解を示した。
【国際調査報告】
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