(57)【要約】本明細書では、化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することによって乳がんを治療するための化合物の使用方法を開示する。乳がんはＥＲ陽性乳がんであってよく、及び／又は治療を必要とする対象は変異ＥＲ−αタンパク質を発現し得る。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物：
【化１】
2019535778.tif 000280
［式中、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＨ３、又は−Ｆであり；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又はシクロブチルであり；
Ｒ３は、
ｉｉｉ）−Ｈ、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択されるか、又は
ｉｖ）Ｒ４、及びＲ３が結合されているＮと一緒に、５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ここで、Ｒ４は、Ｒ３と一緒に前記５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成していない場合、−Ｈであり；
Ｘは、Ｎ又はＣであり；
ｎは、１〜２であり；
【化２】
2019535778.tif 000281
は、単結合又は二重結合を表す］；
或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が−Ｈ又は−Ｆである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
次の立体化学構造：
【化３】
2019535778.tif 000282
を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式ＩＩで表される化合物：
【化４】
2019535778.tif 000283
［式中、
Ｒ１は、−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又はシクロブチルであり；
Ｒ３は、
ｉ）−Ｈ、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択されるか、又は
ｉｉ）Ｒ５、並びにＲ３及びＲ５が結合されているＮと一緒に、４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、任意選択で４〜６員ヘテロシクロアルキル環中に更なるヘテロ原子を有するか；又は
ｉｉｉ）Ｒ４、及びＲ３が結合されているＮと一緒に、５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ここで、Ｒ４は、Ｒ３と一緒に前記５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成していない場合、−Ｈであり；
ここで、Ｒ５は、Ｒ３と一緒に前記４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成していない場合、−Ｈ、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｘは、Ｎ又はＣであり；
ｎは、１〜２である］
或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
次の立体化学構造：
【化５】
2019535778.tif 000284
を有する、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化６】
2019535778.tif 000285
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又はシクロブチルであり；
Ｘは、Ｃ又はＮであり；
Ｙは、
【化７】
2019535778.tif 000286
からなる群から選択される］。
【請求項７】
Ｙが
【化８】
2019535778.tif 000287
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が−Ｆである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が−Ｈである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
【化９】
2019535778.tif 000288
が単結合を表す、請求項１又は請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ｎが１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ３が−ＣＨ３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
【化１０】
2019535778.tif 000289
2019535778.tif 000290
2019535778.tif 000291
2019535778.tif 000292
2019535778.tif 000293
2019535778.tif 000294
2019535778.tif 000295
2019535778.tif 000296
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
次式：
【化１１】
2019535778.tif 000297
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
次式：
【化１２】
2019535778.tif 000298
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
次式：
【化１３】
2019535778.tif 000299
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
次式：
【化１４】
2019535778.tif 000300
を有する化合物。
【請求項２０】
次式：
【化１５】
2019535778.tif 000301
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
次式：
【化１６】
2019535778.tif 000302
を有する化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は医薬組成物を対象に投与するステップを含む、乳がんを治療する方法。
【請求項２４】
前記乳がんがＥＲ陽性乳がんである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象が変異ＥＲ−αタンパク質を発現する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１８又は請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、乳がんを治療する方法。
【請求項２７】
前記乳がんがＥＲ陽性乳がんである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象が変異ＥＲ−αタンパク質を発現する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
乳がんを治療するための請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは医薬組成物の使用。
【請求項３０】
前記乳がんがＥＲ陽性乳がんである、請求項２９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは医薬組成物の使用。
【請求項３１】
前記対象が変異ＥＲ−αタンパク質を発現する、請求項３０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本願は、２０１７年５月２６日に出願したインド特許出願第２０１７４１０１８５８３号、及び２０１６年１１月２４日に出願したインド特許出願第２０１６４１０４０１９６号の優先権を主張する。これらの両出願は、あたかも本明細書に完全に書き直されているかのように参照により組み込まれる。
【背景】
【０００２】
乳がんは、現在、女性において最もよく診断されている悪性腫瘍であり、約２００，０００症例／１７０万人の新規症例がそれぞれ毎年、米国／世界中で診断されている。乳房腫瘍の約７０％がエストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）（腫瘍のこのサブセットにおける重要な発癌性ドライバー）に対して陽性であるため、治療のいくつかのクラスは、１）フルベストラントが一例である、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ）、２）タモキシフェンが一例である、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、及び３）エストロゲンの全身レベルを低下させるアロマターゼ阻害剤を含め、ＥＲα機能をアンタゴナイズするように開発されてきた。これらの治療は、ＥＲα＋乳房腫瘍の発生及び進行を低減し、臨床において大部分は有効であった。しかし、標的に対する不利な点がこれらの様々なクラスの化合物に関連して存在する。例えば、タモキシフェンは、子宮内膜のシグナル伝達活性を活性化することが明らかになっており、臨床における子宮内膜がんのリスクが増大する（Ｆｉｓｈｅｒら，  （１９９４）  Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  Ａｐｒ  ６；８６（７）：５２７−３７；  ｖａｎ  Ｌｅｅｕｗｅｎら，（１９９４）  Ｌａｎｃｅｔ  Ｆｅｂ  １９；３４３（８８９５）：４４８−５２）。反対に、フルベストラントは純粋なアンタゴニストであるため、ＥＲα活性が骨成形に重要であることから、閉経後女性の骨密度が喪失する可能性がある。標的に対する副作用に加えて、臨床耐性もまたＥＲαアンタゴニストのこれらのクラスに発生し始めており、次世代化合物を開発する必要性が強調されている。
【０００３】
耐性のいくつかの機序が、様々な内分泌療法に対する耐性のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデル及びｉｎ  ｖｉｖｏモデルを使用して同定されている。これらには、ＥＲα／ＨＥＲ２「クロストーク」の増加（Ｓｈｏｕら，  （２００４）  Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  Ｊｕｎ  １６；９６（１２）：９２６−３５）、ＥＲαコアクチベーター／コレプレッサーの異常発現（Ｏｓｂｏｒｎｅら，  （２００３）  Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  Ｍａｒ  ５；９５（５）：３５３−６１）、又はＥＲ非依存性増殖を可能にするＥＲα全体の喪失（Ｏｓｂｏｒｎｅ  ＣＫ，  Ｓｃｈｉｆｆ  Ｒ  （２０１１）  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  ６２：  ２３３−４７）が含まれる。
【０００４】
耐性の臨床上関連する機序を同定することを期待し、近年、患者から単離された内分泌療法耐性転移の遺伝学を深く特徴付けることに対して多大な努力がなされてきた。いくつかの独立の研究所から、最近、原発腫瘍に対する耐性で観察された多数の遺伝子病変が発表されている（Ｌｉら，  （２０１３）  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．  Ｓｅｐ  ２６；  ４（６）：１１１６−３０；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら，  （２０１３）  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４４６−５１；  Ｔｏｙら，  （２０１３）  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５）。これらのうち、ＥＳＲ１のリガンド結合ドメイン（ＥＲαタンパク質をコードする遺伝子）で高度に頻発する突然変異が、内分泌療法を受けたことが無い腫瘍に対し耐性腫瘍の約２０％で有意に増えることが観察され（Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら，  （２０１４）  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７；  Ｔｏｙら，  （２０１３）  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら，  （２０１３）  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４４６−５１；  Ｍｅｒｅｎｂａｋｈ−Ｌａｍｉｎら，  （２０１３）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ｄｅｃ  １；７３（２３）：６８５６−６４；  Ｙｕら，  （２０１４）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｊｕｌ  １１；３４５（６１９３）：２１６−２０；  Ｓｅｇａｌ  ａｎｄ  Ｄｏｗｓｅｔｔ  （２０１４），  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７２４−６）、このことは、これらの変異が臨床上の耐性を機能的にドライブする可能性を示唆している。治療耐性腫瘍で観察されたＥＳＲ１変異の増加とは反対に、他の癌関連遺伝子での変異は、耐性を促進する上でのＥＲα変異の重要性を強く意味するこのような極端な増加は示されなかった（Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら，  （２０１４）  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７）。
【０００５】
ＥＲ＋乳がん患者は平均して、化学療法並びにタモキシフェン、フルベストラント及びアロマターゼ阻害剤などの様々な抗エストロゲン治療を含む、７つの独立した治療により処置される。最新のゲノムプロファイリングからは、ＥＲαに活性化変異が発生するので、ＥＲα経路が耐性環境における腫瘍増殖の決定的なドライバーであることが明らかになっている。したがって、臨床環境における耐性を解消することができる、より有効なＥＲ処方療法が開発されることが重要である。このため、野生型（ＷＴ）及びＥＲα−変異陽性腫瘍の両方の増殖を強力に抑制することができる新規の化合物が必要とされている。
【０００６】
シトクロム（ＣＹＰ）Ｐ４５０酵素とのほとんどの阻害薬相互作用は可逆的であるが、ある場合には、阻害効果は経時的に増加し、即座には可逆的でない。この効果は、化学的に反応性の中間体のその形成を触媒する酵素への不可逆的共有結合又は準不可逆的非共有結合の強固な結合による。このクラスの阻害薬相互作用は、時間依存的阻害（「ＴＤＩ」）と呼ばれる。ＴＤＩが阻害の機序である場合、阻害相互作用は、一般に複数回投与の後に経時的に増大し、阻害相互作用が可逆的である状況における場合よりも阻害剤を中止した後、より長く持続する。したがって、ＴＤＩは、基質を添加する前に薬物（可能性のある阻害剤）をプレインキュベートすることによって、標準的なｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニングプロトコルで試験されなければならない（食品医薬品局（ＦＤＡ）ガイダンス；ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ｄｒｕｇｓ／ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ｕｃｍ２９２３６２．ｐｄｆ  （ＦＤＡガイダンス、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ−  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ−  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｒｕｇ−Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ，  Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ，Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２４，  ２０１７を参照されたい））。治験薬がＣＹＰ酵素を阻害するかどうかについては、通常、ヒト肝臓組織、例えばヒト肝臓ミクロソームを使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験し、阻害機序（例えば、可逆的又はＴＤＩ）及び阻害効力を決定する。同上。
【０００７】
Ｇｒｉｍｍら（「Ｔｈｅ  ｃｏｎｄｕｃｔ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｔｏ  ａｄｄｒｅｓｓ  ｔｉｍｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇ−ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅｓ：  ａ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ」、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ．  ３７：１３５５〜１３７０，２００９）の引用によれば、ＦＤＡは、最近、ＴＤＩの可能性について製薬会社が治験薬をどのように評価すべきかを説明した。特に、ＦＤＡは、製薬会社が「標準的なｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニングプロトコルにおいて、任意の基質を添加する前に治験薬を（例えば、少なくとも３０分間）プレインキュベートすることにより日常的にＴＤＩを試験すべきである、と示した。初期生成物形成でいずれかの重要な時間依存性及び補因子依存性（例えばＣＹＰに対するＮＡＤＰＨ）の消失により、ＴＤＩを示し得る。これらの状況において、スポンサーは、ＴＤＩパラメーター（すなわちｋｉｎａｃｔ及びＫＩ）を得る確定的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を実施すべきである。」ＦＤＡのガイダンス、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ−  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｒｕｇ−Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，  Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ，  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２４，  ２０１７，  ２４ページ、８５４〜８５８行を参照されたい。
【０００８】
患者は一度に複数の薬物を使用することが多い。予期しない、認識されない、誤って管理された薬物−薬物相互作用（ＤＤＩ）は、処方薬の使用に関連した罹患率及び死亡率の重要な原因であり、時には市場からの承認薬の中止が起こった。可逆的方法（すなわち可逆阻害）及び時間依存的方法（すなわちＴＤＩ）の両方における治験薬のＣＹＰを阻害する可能性を決定することにより、潜在的に臨床に関連するＤＤＩをより良好に特徴付けすることができる。したがって、ＴＤＩの可能性を更に軽減又は除去する治験薬の同定及び開発が必要とされている。
【概要】
【０００９】
本明細書には、がんの治療に有用な新規化合物が開示されている。実施形態は、式Ｉで表される化合物：
【化１】
2019535778.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又はシクロブチルであり；
Ｒ３は、
ｉ）−Ｈ、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択されるか、又は
ｉｉ）Ｒ４、及びＲ３が結合されているＮと一緒に、５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ここで、Ｒ４は、Ｒ３と一緒に前記５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成していない場合、−Ｈであり；
Ｘは、Ｎ又はＣであり；
ｎは、１〜２であり；
【化２】
2019535778.tif 000003
は、単結合又は二重結合を表す］；或いはその薬学的に許容される塩を提供することができる。
【００１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｈ、−ＣＨ３、又は−Ｆである。
【００１１】
式Ｉの実施形態は、次の立体化学構造：
【化３】
2019535778.tif 000004
を有し得る。
【００１２】
更なる実施形態は、式ＩＩで表される化合物：
【化４】
2019535778.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又はシクロブチルであり；
Ｒ３は、
ｉ）−Ｈ、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択されるか、又は
ｉｉ）Ｒ５、並びにＲ３及びＲ５が結合されているＮと一緒に、４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、任意選択で４〜６員環中に更なるヘテロ原子を有し；
ｉｉｉ）Ｒ４、及びＲ３が結合されているＮと一緒に、５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ここで、Ｒ４は、Ｒ３と一緒に前記５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成していない場合、−Ｈであり；
ここで、Ｒ５は、Ｒ３と一緒に前記４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成していない場合、−Ｈ、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｘは、Ｎ又はＣであり；
ｎは、１〜２である］；或いはその薬学的に許容される塩を提供することができる。
【００１３】
式ＩＩの実施形態は、次の立体化学構造：
【化５】
2019535778.tif 000006
を有し得る。
【００１４】
式Ｉ又は式ＩＩの更なる実施形態において、Ｒ１は−Ｆである。更なる実施形態において、Ｒ１は−Ｈである。
【００１５】
また更なる実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２−ＣＦ３である。また更なる実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３である。式Ｉの更なる実施形態において、
【化６】
2019535778.tif 000007
は単結合を表す。式Ｉ又は式ＩＩの更なる実施形態において、ｎは１である。また更なる実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ３である。
【００１６】
他の実施形態は、次の化合物：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（２−［４−［（１Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルブタ−１−エン−２−イル］フェノキシ］エチル）アミノ］ブタンアミド；（Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（２−（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エニル）ピリジン−２−イルオキシ）エチルアミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルブタ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｚ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｚ）−１−（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−１−モルホリノ−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−１−モルホリノ−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−１−モルホリノ−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジ（２Ｈ３）メチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジ（２Ｈ３）メチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジ（２Ｈ３）メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジ（２Ｈ３）メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド；（Ｚ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド；（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタン−１−オン；（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタン−１−オン；（Ｚ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタン−１−オン；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（６−メチル−５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イ
ル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミド；（Ｅ）−１−（ピペリジン−１−イル）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｚ）−３−（２−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）エチル）ピロリジン−２−オン；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（６−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−１−（ピペリジン−１−イル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−１−（アゼチジン−１−イル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（３−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｚ）−４−（（２−（（５−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メトキシ−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４−クロロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（６−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−１−（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；（Ｚ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン酸；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン酸；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（６−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド；（Ｚ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド；（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−５−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタ−２−エンアミド；（Ｅ）−１−モルホリノ−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド；（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド；（Ｅ）−１−モルホリノ−４−（（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタン−１−オン；（Ｚ）−１−モルホリノ−４−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタン−１−オン；（Ｅ）−３−（２−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）エチリデン）ピロリジン−２−オン；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（３−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；及び（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ペンタ−２−エンアミド；又はその薬学的に許容される塩のうちの１つを提供することができる。
【００１７】
更なる実施形態は、次式：
【化７】
2019535778.tif 000008
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１８】
更なる実施形態は、次式：
【化８】
2019535778.tif 000009
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
更なる実施形態は、次式：
【化９】
2019535778.tif 000010
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
更なる実施形態は、次式：
【化１０】
2019535778.tif 000011
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２１】
更なる実施形態は、式ＩＩＩの化合物：
【化１１】
2019535778.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３又はシクロブチルであり；
Ｘは、Ｃ又はＮであり；
Ｙは、次式：
【化１２】
2019535778.tif 000013
のうちの１つである］
を提供する。
【００２２】
更なる実施形態において、式ＩＩＩのＹは、前パラグラフのＹについての選択肢のうちの１つと、更に次式：
【化１３】
2019535778.tif 000014
のうちのいずれかであり得る。
【００２３】
更なる実施形態は、前パラグラフのうちのいずれか１つに記載の化合物を対象に投与することを含む、乳がんを治療する方法を提供することができる。乳がんは、ＥＲ陽性乳がんであり得る。対象は、変異ＥＲ−αタンパク質を発現し得る。実施形態は、乳がんの治療における上記パラグラフ内の化合物の使用を提供し得る。いくつかの実施形態において、乳がんはＥＲ陽性乳がんである。いくつかの実施形態において、前記対象は、変異ＥＲ−αタンパク質を発現する。いくつかの実施形態において、上記で示した化合物又は薬学的に許容される塩は、乳がんを治療するための医薬品の調製において使用される。
【００２４】
実施形態において、本明細書で開示した化合物は、ＭＣＦ７  ＥＲ−アルファ（野生型）細胞及びＭＣＦ７  ＥＲ−アルファ（Ｙ５３７Ｓ変異体）細胞の細胞培養増殖を阻害するのに有用である。ＭＣＦ７  ＥＲ−アルファ（野生型）細胞の細胞培養増殖を阻害することが知られている他の化合物（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン及びフルベストラント）は、現在、ヒト患者の乳がんの治療に使用されている。したがって、本明細書で開示した化合物は、ヒト患者におけるＥＲ−アルファ発現乳がんを治療するのに有用であり、またヒト患者におけるＹ５３７Ｓ変異ＥＲ−アルファ発現乳がんを治療するのに有用である。
【００２５】
実施形態において、本明細書で開示した化合物は、乳がんを治療するのに有用である。実施形態において、乳がんはＥＲ−α＋である。実施形態において、乳がんはＥＲ−α変異を発現するが、その変異はＬ５３６Ｑ（Ｒｏｂｉｎｓｏｎら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；  ４５（１２））、Ｌ５３６Ｒ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５）、Ｙ５３７Ｓ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）；  Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７）、Ｙ５３７Ｎ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７）、Ｙ５３７Ｃ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７）、及びＤ５３８Ｇ（Ｔｏｙら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）；  Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１４  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７；  Ｍｅｒｅｎｂａｋｈ−Ｌａｍｉｎら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１３  Ｄｅｃ  １；７３（２３）：６８５６−６４）；及びＹｕら，  （２０１４）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｊｕｌ  １１；３４５（６１９３）：２１６−２０であり、そのすべては、ＥＲ−α変異のそれらの教示に関してそれら全体を参照により援用する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】臨床療法４−ヒドロキシタモキシフェン（４−ＯＨＴ）、ラロキシフェン及びフルベストラントに対する野生型ＭＣＦ７株及び変異ＥＲを担持するＭＣＦ７株のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの増殖影響を示す図であり、既存の臨床化合物に対する対照株に比べ、表現型耐性が変異担持株で観察され、それにより、様々なＥＲαＭＵＴを過剰発現するように操作したＭＣＦ７細胞は、様々な内分泌療法に対する部分的耐性を示した。
【図２】ＳＴ９４１  ＰＤＸ−Ｙ５３７Ｓ異種移植片を担持する雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウスにおける塩酸塩としての経口化合物３の抗腫瘍効果及び体重効果を示す図である。
【図３】ＳＴ９４１  ＰＤＸ−Ｙ５３７Ｓ異種移植片を担持する無胸腺ヌード雌マウスにおける塩酸塩としての経口化合物２１の抗腫瘍効果及び体重効果を示す図である。
【図４】ＥＲαＷＴ／ＷＴ異種移植片を担持するＭＣＦ７腫瘍モデルにおける、ＨＣｌ塩として調製した化合物２１の抗腫瘍効果及び体重効果を示す図である。
【図５】ＥＲαＷＴ／ＷＴ異種移植片を担持するＳＴ１７９９  ＰＤＸモデルにおける、ＨＣｌ塩として調製した化合物２１の抗腫瘍効果及び体重効果を示す図である。
【詳細な説明】
【００２７】
本明細書には、がんの治療に有用な新規化合物が開示されている。実施形態は、式Ｉで表される化合物：
【化１４】
2019535778.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又はシクロブチルであり；
Ｒ３は、
ｉ）−Ｈ、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択されるか、又は
ｉｉ）Ｒ４、及びＲ３が結合されているＮと一緒に、４〜７員環を形成し、
ここで、Ｒ４は、Ｒ３と一緒に前記５〜７員環を形成していない場合、−Ｈであり；
Ｘは、Ｎ又はＣであり；
ｎは、１〜２であり；
【化１５】
2019535778.tif 000016
は、単結合又は二重結合を表す］；或いはその薬学的に許容される塩を提供することができる。
【００２８】
式Ｉの実施形態は、次の立体化学構造：
【化１６】
2019535778.tif 000017
を有し得る。
【００２９】
更なる実施形態は、式ＩＩで表される化合物：
【化１７】
2019535778.tif 000018
［式中、
Ｒ１は、−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又はシクロブチルであり；
Ｒ３は、
ｉ）−Ｈ、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択されるか、又は
ｉｉ）Ｒ５、並びにＲ３及びＲ５が結合されているＮと一緒に、４〜６員環を形成し、任意選択で４〜６員環中に更なるヘテロ原子を有し；
ｉｉｉ）Ｒ４、及びＲ３が結合されているＮと一緒に５〜７員環を形成し、
ここで、Ｒ４は、Ｒ３と一緒に前記５〜７員環を形成していない場合、−Ｈであり；
ここで、Ｒ５は、Ｒ３と一緒に前記４〜６員環を形成していない場合、−Ｈ、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｘは、Ｎ又はＣであり；
ｎは、１〜２である］；或いはその薬学的に許容される塩を提供することができる。
【００３０】
式ＩＩの実施形態は、次の立体化学構造：
【化１８】
2019535778.tif 000019
を有し得る。
【００３１】
式Ｉ又は式ＩＩの更なる実施形態において、Ｒ１は−Ｆである。更なる実施形態において、Ｒ１は−Ｈである。
【００３２】
また更なる実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２−ＣＦ３である。また更なる実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３である。式Ｉの更なる実施形態において、
【化１９】
2019535778.tif 000020
は単結合を表す。式Ｉ又は式ＩＩの更なる実施形態において、ｎは１である。また更なる実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ３である。
【００３３】
他の実施形態は、次の化合物：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（２−［４−［（１Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルブタ−１−エン−２−イル］フェノキシ］エチル）アミノ］ブタンアミド；（Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（２−（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エニル）ピリジン−２−イルオキシ）エチルアミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルブタ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｚ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｚ）−１−（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−１−モルホリノ−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−１−モルホリノ−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−１−モルホリノ−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジ（２Ｈ３）メチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジ（２Ｈ３）メチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジ（２Ｈ３）メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジ（２Ｈ３）メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド；（Ｚ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド；（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタン−１−オン；（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタン−１−オン；（Ｚ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタン−１−オン；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（６−メチル−５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イ
ル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミド；（Ｅ）−１−（ピペリジン−１−イル）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｚ）−３−（２−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）エチル）ピロリジン−２−オン；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（６−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−１−（ピペリジン−１−イル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−１−（アゼチジン−１−イル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（３−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｚ）−４−（（２−（（５−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メトキシ−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４−クロロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（６−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−１−（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；（Ｚ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド；（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン酸；（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン酸；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（６−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド；（Ｚ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド；（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−５−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタ−２−エンアミド；（Ｅ）−１−モルホリノ−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド；（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド；（Ｅ）−１−モルホリノ−４−（（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタン−１−オン；（Ｚ）−１−モルホリノ−４−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタン−１−オン；（Ｅ）−３−（２−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）エチリデン）ピロリジン−２−オン；（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（３−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）アミノ）ブタ−２−エンアミド；及び（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ペンタ−２−エンアミド；又はその薬学的に許容される塩のうちの１つを提供することができる。
【００３４】
更なる実施形態は、次式：
【化２０】
2019535778.tif 000021
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３５】
更なる実施形態は、次式：
【化２１】
2019535778.tif 000022
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３６】
更なる実施形態は、次式：
【化２２】
2019535778.tif 000023
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３７】
更なる実施形態は、次式：
【化２３】
2019535778.tif 000024
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３８】
更なる実施形態は、式ＩＩＩの化合物：
【化２４】
2019535778.tif 000025
［式中、
Ｒ１は、−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３又はシクロブチルであり；
Ｘは、Ｃ又はＮであり；
Ｙは、次式：
【化２５】
2019535778.tif 000026
のうちの１つである］
を提供する。
【００３９】
更なる実施形態において、式ＩＩＩのＹは、前パラグラフのＹについての選択肢のうちの１つと、更に次式：
【化２６】
2019535778.tif 000027
のうちのいずれかであり得る。
【００４０】
更なる実施形態は、前パラグラフのうちのいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、乳がんを治療する方法を提供することができる。乳がんは、ＥＲ陽性乳がんであり得る。対象は、変異ＥＲ−αタンパク質を発現し得る。実施形態は、乳がんの治療における上記パラグラフ内の化合物の使用を提供し得る。いくつかの実施形態において、乳がんはＥＲ陽性乳がんである。いくつかの実施形態において、前記対象は、変異ＥＲ−αタンパク質を発現する。いくつかの実施形態において、上記に示した化合物又は薬学的に許容される塩は、乳がんを治療するための医薬品の調製において使用される。
【００４１】
本明細書において引用されたすべての刊行物及び特許文献は、そのような各刊行物又は文献が参照することによって本明細書に援用されたことを具体的且つ個別に示すかのように、参照により本明細書に援用する。本開示の文章及び参照により援用された１つ又は複数の文献の文章が矛盾する場合、本開示が統制する。刊行物と特許文献の引用は、いずれかが関連する先行技術であるということを容認するものではなく、同一物の内容又は日付に関するいかなる容認も与えるものでない。本明細書に記載した実施形態は、書面の明細書によってここに説明されているが、本明細書に記載した実施形態が様々な実施形態において実施され得ること、また本明細書で提供された説明及び実施例は例示目的であって特許請求の範囲を限定するものでないことは、当業者には理解されよう。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５若しくはＣ６アルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６直鎖状（線状）脂肪族飽和炭化水素基及びＣ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６分枝状脂肪族飽和炭化水素基を含むものとする。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルキル基を含むものとする。アルキルの例としては、１〜６個の炭素原子を有する部分、例えば、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル又はｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００４３】
特定の実施形態において、直鎖状又は分枝状アルキルは６個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ６）、別の実施形態においては、直鎖状又は分枝状アルキルは４個以下の炭素原子を有する。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子（例えばＣ３〜Ｃ７）を有する飽和又は不飽和の非芳香族炭化水素環を意味する。シクロアルキルの例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが挙げられる。
【００４５】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、特段の指示のない限り、１個又は複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ又はＳ）を有する、飽和又は不飽和の非芳香族３〜８員単環式基、又は７〜１０員縮合二環式基（又は、示されている場合は、他の指定された数の員を有する基）を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリル、インドリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル等が挙げられる。
【００４６】
ヘテロシクロアルキル基の更なる例としては、限定するものではないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルが挙げられる。
【００４７】
用語「任意選択で置換されているアルキル」とは、無置換アルキル、又は炭化水素骨格の１個若しくは複数の炭素上の１個若しくは複数の水素原子に置き換わっている指定の置換基を有するアルキルを意味する。このような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族部分若しくは複素環式芳香族部分が挙げられる。
【００４８】
「アリールアルキル」又は「アラルキル」部分は、アリールで置換されているアルキル（例えばフェニルメチル（ベンジル））である。「アルキルアリール」部分は、アルキルで置換されているアリール（例えばメチルフェニル）である。
【００４９】
「アルケニル」は、上記のアルキルに長さ及び可能な置換が類似しているが、少なくとも１つの二重結合を含有する、不飽和脂肪族基を含む。例えば、用語「アルケニル」は、直鎖状アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル）、及び分枝状アルケニル基を含む。特定の実施形態において、直鎖状又は分枝状アルケニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてはＣ２〜Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ６）。用語「Ｃ２〜Ｃ６」は、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。用語「Ｃ３〜Ｃ６」は、３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
【００５０】
用語「任意選択で置換されているアルケニル」とは、無置換アルケニルを意味するか、又は１個若しくは複数の炭化水素骨格炭素原子上の１個若しくは複数の水素原子に置き換わっている指定の置換基を有するアルケニルを意味する。このような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族部分若しくは複素環式芳香族部分が挙げられる。
【００５１】
「アルキニル」は、上記のアルキルに長さ及び可能な置換が類似しているが、少なくとも１つの三重結合を含有する、不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖状アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル）、及び分枝状アルキニル基を含む。特定の実施形態において、直鎖状又は分枝状アルキニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてはＣ２〜Ｃ６、分枝鎖状についてはＣ３〜Ｃ６）。用語「Ｃ２〜Ｃ６」は、２〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。用語「Ｃ３〜Ｃ６」は、３〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。
【００５２】
用語「任意選択で置換されているアルキニル」とは、無置換アルキニルを意味するか、又は１個若しくは複数の炭化水素骨格炭素原子上の１個若しくは複数の水素原子に置き換わっている指定の置換基を有するアルキニルを意味する。このような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、ホスフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族部分若しくは複素環式芳香族部分が挙げられる。
【００５３】
他の任意選択で置換されている部分（例えば、任意選択で置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール）は、無置換部分、並びに１個及び複数の指定の置換基を有する部分の両方を含む。例えば、置換ヘテロシクロアルキルは、１個又は複数のアルキル基で置換されているもの、例えば、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル、及び２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルを含む。
【００５４】
「アリール」は、少なくとも１つの芳香族環を有するが、環状構造中にいかなるヘテロ原子も含有しない、「共役した」系又は多重環系を含む、芳香族性を有する基を含む。例としては、フェニル、ベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【００５５】
「ヘテロアリール」基は、環状構造中に１〜４個のヘテロ原子を有することを除けば、上記で定義したアリール基であって、「アリール複素環」又は「複素環式芳香族」と呼ぶこともできる。本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１個又は複数のヘテロ原子、例えば、１若しくは１〜２若しくは１〜３若しくは１〜４若しくは１〜５若しくは１〜６個のヘテロ原子、又は例えば、１、２、３、４、５若しくは６個のヘテロ原子からなる、安定な５員、６員若しくは７員単環式芳香族複素環、又は７員、８員、９員、１０員、１１員若しくは１２員二環式芳香族複素環を含むものとする。窒素原子は、置換されていても、無置換であってもよい（すなわち、Ｎ又はＮＲ’であり、式中、Ｒ’は、Ｈ又は定義した他の置換基である）。窒素及び硫黄のヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐであり、式中、ｐ＝１又は２）。芳香族複素環中のＳ原子及びＯ原子の総数は、１以下であることに留意されたい。
【００５６】
ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが挙げられる。
【００５７】
更に、用語「アリール」及び「ヘテロアリール」は、多環式アリール基及びヘテロアリール基、例えば、二環式を含む。このようなアリール基の非限定的な例としては、例えばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンが挙げられる。
【００５８】
多環式芳香族環の場合には、環のうちの１個の環だけが芳香族である必要があるが（例えば２，３−ジヒドロインドール）、環の全部が芳香族であってもよい（例えばキノリン）。
【００５９】
シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環又はヘテロアリール環は、１つ又は複数の環位置（例えば、環を形成する炭素、又はＮなどのヘテロ原子）で、上記のこうした置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族部分若しくは複素環式芳香族部分で置換されていてもよい。アリール基及びヘテロアリール基は、多環式系（例えばテトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成するように、芳香族ではない脂環式環又は複素環と縮合させることもできる。
【００６０】
置換基への結合が、（置換基Ｒを有する以下の例によって示したように）環の２個の原子を連結する結合とクロスするように示されている場合、このとき、このような置換基は環の任意の原子に結合され得る。
【化２７】
2019535778.tif 000028
【００６１】
任意の可変部（例えばＲ１）が化合物に関する任意の構成要素又は式において２回以上存在する場合、各存在におけるその定義は、他のいずれの存在におけるその定義とも無関係である。したがって、例えば、基が０〜２個のＲ１部分で置換されていることが示されている場合、このとき、その基は、２個以下のＲ１部分によって任意選択で置換されていてもよく、各存在におけるＲ１は、Ｒ１の定義から独立して選択される。
【００６２】
用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、−ＯＨ又は−Ｏ−を有する基を含む。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。用語「過ハロゲン化」とは、一般に、すべての水素原子がハロゲン原子によって置き換えられた部分を意味する。用語「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシル」とは、１個又は複数のハロゲン原子で置換されているアルキル又はアルコキシルを意味する。
【００６４】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「チオアルコキシアルキル」は、酸素、窒素又は硫黄原子が１個又は複数の炭化水素骨格炭素原子に置き換わっている上記のようなアルキル基を含む。
【００６５】
用語「アルコキシ」又は「アルコキシル」とは、酸素原子に共有結合されている、置換及び無置換のアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含む。アルコキシ基又はアルコキシルラジカルの例としては、限定するものではないが、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基及びペントキシ基が挙げられる。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族部分若しくは複素環式芳香族部分などの基で置換され得る。ハロゲン置換されたアルコキシ基の例としては、限定するものではないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ及びトリクロロメトキシが挙げられる。
【００６６】
「異性」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の順序又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる、化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」又は時に光学異性体と呼ばれる。逆のキラリティーの個々の鏡像異性体形態を当量含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。４つの非同一置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００６７】
「キラル異性体」は、少なくとも１個のキラル中心を有する化合物を意味する。２個以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオ異性体として、又は「ジアステレオ異性体混合物」と呼ばれるジアステレオ異性体の混合物として存在し得る。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）によって特徴付けることができる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間配置を意味する。検討下のキラル中心に結合した置換基は、Ｃａｈｎ，  Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇの順位規則に従って位置付けされる（Ｃａｌｍら，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｅｒ．  Ｅｄｉｔ．  １９６６，  ５，  ３８５；  ｅｒｒａｔａ  ５１１；  Ｃａｈｎら，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  １９６６，  ７８，  ４１３；  Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９５１  （Ｌｏｎｄｏｎ），  ６１２；  Ｃａｌｍら，  Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，  １２，  ８１；  Ｃａｈｎ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｅｄｕｃ．  １９６４，  ４１，  １１６）。
【００６８】
本明細書において、例えば、ここに示した非限定的な例：
【化２８】
2019535778.tif 000029
などの構造式内でのキラル中心の各事象は、あらゆる可能性の立体異性体を示すことを意味する。反対に、例えば、ここに示した非限定的な例：
【化２９】
2019535778.tif 000030
などの陰影形及びくさび形により描かれたキラル中心は、示したような立体異性体を示すものとする（ここで、このｓｐ３ハイブリダイズされた炭素キラル中心においては、Ｒ３及びＲ４は紙平面にあり、Ｒ１は紙平面上方にあり、Ｒ２は紙平面の下方にある）。
【００６９】
「幾何異性体」とは、二重結合又はシクロアルキルリンカー（例えば１，３−シクロブチル）のまわりで回転制約があるためにそれらの存在する、ジアステレオ異性体を意味する。これらの配置は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則に従って、基が分子中の二重結合の同一側又は反対側にあることを示す、接頭辞のシス及びトランス、又はＺ及びＥを付けることによってそれらの名称が区別される。
【００７０】
本明細書においては、
【化３０】
2019535778.tif 000031
に示したような二重結合に隣接する波状線を含む構造式内での各事象は、両方の幾何異性体を示すことを意味する。反対に、波状線なしで描かれたこのような構造は、描かれたような幾何学構造を有する化合物を示すことを意味する。
【００７１】
「互変異性体」は、平衡状態で存在する２つ以上の構造異性体のうちの１つであり、１つの異性体から別の異性体へと容易に変換される。この変換は、隣接する共役二重結合の切り換えを伴った、水素原子の形式上の移動をもたらす。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性化が可能な溶液で、互変異性体の化学平衡に到達する。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒及びｐＨを含む、いくつかの要因に依存する。互変異性化によって相互交換することができる互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【００７２】
本明細書が、互変異性化傾向のある化合物を示すが、互変異性体のうちの１つしか示さない場合、すべての互変異性体が示した化学物質の意味の一部として含まれることを理解されたい。本明細書に開示した化合物は、異なる互変異性体として示され得ることを理解されたい。また、化合物が互変異性型を有する場合、すべての互変異性型が含まれるものとし、化合物の命名はいずれの互変異性体型も除外しないことも理解されたい。
【００７３】
可能性のある様々なタイプの互変異性のうち、一般に２つのものが観察される。ケト−エノール互変異性では、電子及び水素原子の同時シフトが生じる。糖鎖分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同一分子中のヒドロキシ基（−ＯＨ）のうちの１つと反応し、グルコースによって示されるような環状（リング状）形態をもたらす結果として、環−鎖互変異性が生じる。
【００７４】
一般的な互変異性の対は、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環における（例えば、グアニン、チミン及びシトシンなどの核酸塩基における）アミド−イミド酸互変異性、イミン−エナミン及びエナミン−エナミンである。
【００７５】
更に、本明細書で開示した構造及び他の化合物は、それらのすべてのアトロプ異性体を含むが、すべてのアトロプ異性体が同一活性レベルを有するとは限らないことは理解されよう。「アトロプ異性体」は、２つの異性体の原子が空間中で異なって配置される、一種の立体異性体である。アトロプ異性体は、中心結合のまわりの大きな基の回転の障害によって引き起こされる回転制限のためにそれらが存在する。このようなアトロプ異性体は、典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の近年の進歩の結果、選択事例において２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能となった。
【００７６】
用語「結晶多形体」、「多形体」又は「結晶形」とは、化合物（又はそれらの塩若しくは溶媒和物）が異なる結晶体を挿入する配置において結晶化され得る結晶構造を意味し、その全部が同じ元素組成を有する。異なる結晶形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的性質及び電気的性質、安定性及び溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶速度、保存温度及び他の要因が１つの結晶形を左右する場合がある。化合物の結晶多形体は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。本明細書で開示した化合物は、結晶性形態、結晶形混合物、又はそれらの無水物若しくは水和物で存在し得ることを理解されたい。
【００７７】
本明細書で開示した化合物は、本化合物自体、並びに、適用可能な場合、それらの塩及び溶媒和物を含む。塩は、例えば、アリール置換又はヘテロアリール置換されたベンゼン化合物上で、アニオンと正荷電基（例えばアミノ）との間で形成され得る。適切なアニオンとしては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオン、及び酢酸イオン（例えばトリフルオロ酢酸イオン）が挙げられる。用語「薬学的に許容されるアニオン」とは、薬学的に許容される塩を形成するのに適したアニオンを意味する。同様に、塩はまた、アリール置換又はヘテロアリール置換されたベンゼン化合物上で、カチオンと負荷電基（例えばカルボキシレート）との間で形成され得る。適切なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。また、アリール置換又はヘテロアリール置換されたベンゼン化合物は、第四級窒素原子を含有する塩を含む。
【００７８】
更に、本明細書で開示した化合物、例えば、本化合物の塩は、水和形態若しくは非水和（無水）形態で、又は他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得る。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がそれらの酸又は塩基の塩を作ることにより修飾された、本明細書で開示した化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、限定するものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられる。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機酸若しくは有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩を含む。例えば、従来の非毒性の塩としては、限定するものではないが、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ）酸、ヘキシルレソルシン酸（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｉｃ）、ヒドラバム（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び一般に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸及び有機酸から誘導されるものが挙げられる。
【００８０】
薬学的に許容される塩の他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。本開示はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンによって置き換えられる場合；又は、有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位結合する場合に形成される塩も包含する。塩形態において、化合物と塩のカチオン又はアニオンの比は、１：１、又は１：１以外の任意の比、例えば３：１、２：１、１：２若しくは１：３であり得ると理解されたい。
【００８１】
薬学的に許容される塩についてのすべての言及は、同じ塩の本明細書で定義した溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形体）を含むことは理解されよう。
【００８２】
「溶媒和物」とは、化学量論的量又は非化学量論的量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、一定のモル比の溶媒分子を結晶性固体状態中に捕捉し、それにより溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である；溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個又は複数の水分子と、水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保持する物質の１個の分子との組合せによって形成される。
【００８３】
命名した又は提示した化学物質は、本化合物中に存在する原子の天然に存在するアイソトープをすべて含むものとする。アイソトープは、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有するそれらの原子を含む。限定されない一般的な例として、１Ｈ水素のアイソトープはトリチウム及びジュウテリウムを含み、１２Ｃ炭素のアイソトープは１３Ｃ及び１４Ｃを含む。
【００８４】
本明細書で開示した化合物のいくつかの化合物及び異性体、それらの塩、エステル及び溶媒和物は、他のものよりも高いｉｎ  ｖｉｖｏ活性又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を示し得ることは理解されよう。いくつかのがんが、本明細書で開示した化合物のいくつかの化合物及び異性体、それらの塩、エステル及び溶媒和物を使用して、他のものよりも効果的に治療され、また、ある種の対象において他のものよりも効果的に治療され得ることも認識されよう。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「治療する」とは、医薬組成物を対象に投与し、疾患の症状を改善、軽減又は緩和することを意味する。本明細書で使用される場合、「治療する」又は「治療」は、疾患、状態又は障害と戦う目的で対象の管理及びケアを記載し、疾患、状態若しくは障害の症状若しくは合併症を軽減するため、又は疾患、状態又は障害を除去するための、本明細書で開示した化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、多形体若しくは溶媒和物の投与を含む。また用語「治療」は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞又は動物モデルの治療も含み得る。
【００８６】
がんの治療は、腫瘍のサイズの縮小をもたらすことができる。腫瘍のサイズの縮小は「腫瘍退縮」と呼ばれることもあり得る。治療後、腫瘍サイズがその治療前のサイズと比較して５％以上縮小されるのが好ましく、腫瘍サイズが１０％以上縮小されるのがより好ましく；２０％以上縮小されるのがより好ましく；３０％以上縮小されるのがより好ましく；４０％以上縮小されるのがより好ましく；５０％以上縮小されるのが更により好ましく；７５％以上縮小されるのが最も好ましい。腫瘍のサイズは、任意の再現可能な測定手段によって測定することができる。腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定することができる。
【００８７】
がんの治療は、腫瘍体積の縮小をもたらすことができる。治療後、腫瘍体積がその治療前のサイズと比較して５％以上縮小されるのが好ましく、腫瘍体積が１０％以上縮小されるのがより好ましく；２０％以上縮小されるのがより好ましく；３０％以上縮小されるのがより好ましく；４０％以上縮小されるのがより好ましく；５０％以上縮小されるのが更により好ましく；７５％以上縮小されるのが最も好ましい。腫瘍体積は、任意の再現可能な測定手段によって測定することができる。
【００８８】
がんの治療は、腫瘍の数の減少をもたらすことができる。治療後、腫瘍の数がその治療前の数と比較して５％以上減少されるのが好ましく、腫瘍の数が１０％以上減少されるのがより好ましく；２０％以上減少されるのがより好ましく；３０％以上減少されるのがより好ましく；４０％以上減少されるのがより好ましく；５０％以上減少されるのが更により好ましく；７５％以上減少されるのが最も好ましい。腫瘍の数は、任意の再現可能な測定手段によって測定することができる。腫瘍の数は、肉眼で、又は特定の倍率で見える腫瘍を数えることにより測定することができる。特定の倍率は、２×、３×、４×、５×、１０×又は５０×であるのが好ましい。
【００８９】
がんの治療は、原発腫瘍部位から離れた他の組織又は臓器における転移性病巣の数の減少をもたらすことができる。治療後、転移性病巣の数がその治療前の数と比較して５％以上減少されるのが好ましく、転移性病巣の数が１０％以上減少されるのがより好ましく；２０％以上減少されるのがより好ましく；３０％以上減少されるのがより好ましく；４０％以上減少されるのがより好ましく；５０％以上減少されるのが更により好ましく；７５％以上減少されるのが最も好ましい。転移性病巣の数は、任意の再現可能な測定手段によって測定することができる。転移性病巣の数は、肉眼で、又は特定の倍率で見える転移性病巣を数えることにより測定することができる。特定の倍率は、２×、３×、４×、５×、１０×又は５０×であるのが好ましい。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「対象」又は「対象（複数）」は、任意の動物、例えば、齧歯類（例えばマウス又はラット）、イヌ、霊長類、キツネザル又はヒトを含む哺乳動物を意味する。
【００９１】
がんの治療は、キャリア単独を受け入れた群と比較して、治療した対象の群の平均生存期間の増大をもたらし得る。平均生存期間は３０日を超えて増大されるのが好ましく；６０日を超えて増大されるのがより好ましく；９０日を超えて増大されるのがより好ましく；１２０日を超えて増大されるのが最も好ましい。群の平均生存期間の増大は、任意の再現可能な手段により測定することができる。群の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による治療を開始した後の生存の長さの平均を群について計算することにより測定することができる。また群の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による初回の治療が完了した後の生存の長さの平均を群について計算することにより測定することもできる。
【００９２】
がんの治療は、未治療の対象群と比較して、治療した対象群の平均生存期間の増大をもたらし得る。平均生存期間は３０日を超えて増大されるのが好ましく；６０日を超えて増大されるのがより好ましく；９０日を超えて増大されるのがより好ましく；１２０日を超えて増大されるのが最も好ましい。群の平均生存期間の増大は、任意の再現可能な手段により測定することができる。群の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による治療を開始した後の生存の長さの平均を群について計算することにより測定することができる。また群の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による初回の治療が完了した後の生存の長さの平均を群について計算することにより測定することもできる。
【００９３】
がんの治療は、本明細書で開示した化合物又はそれらの薬学的に許容される塩ではない薬物による単独療法を受けた群と比較して、治療した対象群の平均生存期間の増大をもたらし得る。平均生存期間は３０日を超えて増大されるのが好ましく；６０日を超えて増大されるのがより好ましく；９０日を超えて増大されるのがより好ましく；１２０日を超えて増大されるのが最も好ましい。群の平均生存期間の増大は、任意の再現可能な手段により測定することができる。群の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による治療を開始した後の生存の長さの平均を群について計算することにより測定することができる。また群の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による初回の治療が完了した後の生存の長さの平均を群について計算することにより測定することもできる。
【００９４】
がんの治療は、キャリア単独を受け入れた群と比較して、治療した対象群の死亡率の低下をもたらし得る。がんの治療は、未治療の群と比較して、治療した対象群の死亡率の低下をもたらし得る。がんの治療は、本明細書で開示した化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体若しくは誘導体ではない薬物による単独療法を受けた群と比較して、治療した対象群の死亡率の低下をもたらし得る。死亡率は２％を超えて低下されるのが好ましく；５％を超えて低下されるのがより好ましく；１０％を超えて低下されるのがより好ましく；２５％を超えて低下されるのが最も好ましい。治療した対象群の死亡率の低下は、任意の再現可能な手段により測定することができる。群の死亡率の低下は、例えば、活性化合物による治療を開始した後の単位時間あたりの疾患関連平均死亡数を群について計算することにより測定することができる。また群の死亡率の低下は、例えば、活性化合物による初回の治療が完了した後の単位時間あたりの疾患関連平均死亡数を群について計算することにより測定することもできる。
【００９５】
がんの治療は、腫瘍増殖率の低下をもたらし得る。治療後、腫瘍増殖率は、治療前の値と比較して少なくとも５％低下されるのが好ましく；腫瘍増殖速度は少なくとも１０％低下されるのがより好ましく；少なくとも２０％低下されるのがより好ましく；少なくとも３０％低下されるのがより好ましく；少なくとも４０％低下されるのがより好ましく；少なくとも５０％低下されるのがより好ましく；少なくとも５０％低下されるのが更により好ましく；少なくとも７５％低下されるのが最も好ましい。腫瘍増殖率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍増殖率は、単位時間あたりの腫瘍直径の変化によって測定することができる。
【００９６】
がんの治療は、例えば、それを外科手術で切除する試みの後の腫瘍再増殖の減少をもたらし得る。治療後、腫瘍再増殖は５％未満であるのが好ましく；腫瘍再増殖は１０％未満であるのがより好ましく；２０％未満であるのがより好ましく；３０％未満であるのがより好ましく；４０％未満であるのがより好ましく；５０％未満であるのがより好ましく；５０％未満であるのが更により好ましく；７５％未満であるのが最も好ましい。腫瘍再増殖は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍再増殖は、例えば、治療の後に前の腫瘍が収縮した後、腫瘍の直径の増大を測定することにより測定することができる。腫瘍再増殖の減少は、治療を終えた後に、腫瘍の再発が起こらないことにより示される。
【００９７】
細胞増殖性障害の治療又は予防は、細胞増殖率の低下をもたらし得る。治療後、細胞増殖率は、少なくとも５％低下されるのが好ましく；少なくとも１０％低下されるのがより好ましく；少なくとも２０％低下されるのがより好ましく；少なくとも３０％低下されるのがより好ましく；少なくとも４０％低下されるのがより好ましく；少なくとも５０％低下されるのがより好ましく；少なくとも５０％低下されるのが更により好ましく；少なくとも７５％低下されるのが最も好ましい。細胞増殖率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞増殖率は、例えば、単位時間あたりの組織試料の分裂細胞数を測定することにより測定することができる。
【００９８】
細胞増殖性障害の治療又は予防は、増殖性細胞の割合の減少をもたらし得る。治療後、増殖性細胞の割合は少なくとも５％減少されるのが好ましく；少なくとも１０％減少されるのがより好ましく；少なくとも２０％減少されるのがより好ましく；少なくとも３０％減少されるのがより好ましく；少なくとも４０％減少されるのがより好ましく；少なくとも５０％減少されるのがより好ましく；少なくとも５０％減少されるのが更により好ましく；少なくとも７５％減少されるのが最も好ましい。増殖性細胞の割合は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。増殖性細胞の割合は、例えば、組織試料の非分裂細胞数に対して分裂細胞数を定量することにより測定されるのが好ましい。増殖性細胞の割合は、分裂指数と同等であり得る。
【００９９】
細胞増殖性障害の治療又は予防は、細胞増殖の領域又は区域のサイズの減少をもたらし得る。治療後、細胞増殖の領域又は区域のサイズは、その治療前のサイズと比較して少なくとも５％減少されるのが好ましく；少なくとも１０％減少されるのがより好ましく；少なくとも２０％減少されるのがより好ましく；少なくとも３０％減少されるのがより好ましく；少なくとも４０％減少されるのがより好ましく；少なくとも５０％減少されるのがより好ましく；少なくとも５０％減少されるのが更により好ましく；少なくとも７５％減少されるのが最も好ましい。細胞増殖の領域又は区域のサイズは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞増殖の領域又は区域のサイズは、細胞増殖の領域又はゾーンの直径又は幅として測定することができる。
【０１００】
細胞増殖性障害の治療又は予防は、異常外観又は異常形態を有する細胞の数又は割合の減少をもたらし得る。治療後、異常形態を有する細胞の数は、治療前のサイズと比較して少なくとも５％減少されるのが好ましく；少なくとも１０％減少されるのがより好ましく；少なくとも２０％減少されるのがより好ましく；少なくとも３０％減少されるのがより好ましく；少なくとも４０％減少されるのがより好ましく；少なくとも５０％減少されるのがより好ましく；少なくとも５０％減少されるのが更により好ましく；少なくとも７５％減少されるのが最も好ましい。異常な細胞の外観又は形態は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。異常な細胞の形態は、顕微鏡、例えば、組織培養用倒立顕微鏡を用いることにより測定することができる。異常な細胞の形態は、核多態性の形態をとり得る。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、用語「軽減する」とは、障害の徴候又は症状の重症度が減少するプロセスを説明するものとする。重要なことには、徴候又は症状は、取り除かれることなく軽減され得る。好ましい実施形態において、本明細書で開示した医薬組成物の投与は、徴候又は症状が取り除かれるようになるが、取り除かれることは必須ではない。有効量は、徴候又は症状の重症度を低下させることが期待される。例えば、複数の位置に生じ得るがんなどの障害の徴候又は症状は、がんの重症度が複数の位置のうちの少なくとも１つの位置内で低下する場合、軽減される。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、用語「重症度」とは、前癌性の、又は良性の状態から悪性の状態に転換するがんの可能性を説明するものとする。或いは、又は更に、重症度は、例えば、ＴＮＭシステム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ（ＵＩＣＣ）及びＡｍｅｒｉｍａｙ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）により承認されているシステム）に従って、又は当該分野で認められている他の方法によって、がんのステージを説明するものとする。がんのステージは、原発腫瘍の位置、腫瘍サイズ、腫瘍の数、及びリンパ節の併発（リンパ節へのがんの広がり）などの因子に基づいた、がんの程度又は重症度を意味する。或いは、又は更に、重症度は、当該分野で認められている方法（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）により腫瘍グレードを説明するものとする。腫瘍グレードは、顕微鏡下でどのように異常に見えるか、及び腫瘍がどの程度速く増殖し広がる可能性があるかという点において、がん細胞を分類するのに使用されるシステムである。細胞の構造及び増殖パターンを含め、多くの因子が腫瘍グレードを判定する場合に考慮される。腫瘍グレードの決定に使用される特定の因子は、がんの各タイプによって異なる。また重症度は、分化とも呼ばれる組織学的グレードを説明し、これは、腫瘍細胞が同じ組織型の正常細胞にどの程度類似しているかを意味する（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。更に、重症度は、核グレードを説明し、これは、腫瘍細胞の核のサイズ及び形状、並びに分裂している腫瘍細胞の割合を意味する（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。
【０１０３】
本明細書で開示した実施形態の別の態様において、重症度は、腫瘍が増殖因子を分泌し、細胞外マトリックスを分解し、血管新生されるようにし、並置された組織への接着を喪失し、又は転移した程度を説明する。更に、重症度は、原発腫瘍が転移した部位の数を説明する。最後に、重症度は、様々なタイプ及び部位の腫瘍を治療する困難性を含む。例えば、手術不可能な腫瘍、複数の体組織により広く到達するがん（血液系及び免疫学の腫瘍）、及び従来の治療に対して最も耐性のあるがんは、最も重症であると考えられる。これらの状況において、対象の平均寿命の延長及び／又は疼痛の低減、癌細胞の割合の低減、又は１つの系への細胞の制限、及び癌ステージ／腫瘍グレード／組織学的グレード／核グレードの改善は、がんの徴候又は症状を軽減すると考えられる。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、用語「症状」とは、疾患、病気、損傷、又は体内で何かが正常でないことを示すものとして定義される。症状は、症状を経験している個人によって感じられるか気づかれるが、医療専門家以外によっては容易に気づかれにくい。
【０１０５】
「医薬組成物」は、対象への投与に適した形態の本明細書で開示した化合物を含有する製剤である。一実施形態において、医薬組成物は、バルク又は単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル剤、点滴バッグ、錠剤、エアロゾル吸入器のシングルポンプ又はバイアルを含む、様々な剤形のいずれかである。組成物の単位投与用量中の活性成分（例えば、開示した化合物又はそれらの塩、水和物、溶媒和物若しくは異性体の製剤）の量は有効量であり、関与する特定の治療によって変動する。当業者には、患者の年齢及び状態に応じて、投与量に慣例の変更を行うことが時々必要となることは理解されよう。また投与量は、投与経路にも依存し得る。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口内、舌下、胸膜腔内、髄腔内、鼻腔内などを含む様々な経路が考えられる。本明細書で開示した化合物の局所投与又は経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が含まれる。一実施形態において、活性化合物は、無菌条件下で薬学的に許容される担体と、また必要とされる任意の保存剤、緩衝液又は噴射剤と混合される。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という句は、合理的な利益／リスク比と相応した、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症のない、適切な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した、それらの化合物、アニオン、カチオン、物質、組成物、担体及び／又は剤形を意味する。
【０１０７】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、一般に安全で非毒性であり、生物学的にも、それ以外でも望ましくないものではない医薬組成物の調製に有用である賦形剤を意味し、獣医学での使用並びにヒトでの薬学的使用に許容される賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合の「薬学的に許容される賦形剤」は、１つ及び複数のこのような賦形剤を含む。
【０１０８】
また本開示は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わせた、本明細書で開示した任意の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１０９】
本明細書で開示した医薬組成物は、その意図した投与経路と適合するように製剤化される。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば吸入）、経皮（局所）、及び経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内又は皮下適用に使用される溶液又は懸濁液としては、以下の成分：無菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒など；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベンなど；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムなど；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸など；緩衝液、例えば、酢酸、クエン酸又はリン酸など、及び浸透圧調整剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロースなどを挙げることができる。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基を用いて調整することができる。非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器、又はガラス若しくはプラスチック製の多数回用量バイアル内に封入することができる。
【０１１０】
本明細書で開示した化合物又は医薬組成物は、化学療法の治療で現在使用されている周知の多くの方法で、対象に投与することができる。例えば、がんの治療においては、本明細書で開示した化合物は、腫瘍に直接注射され得るか、血流若しくは体腔内に注射され得るか、経口摂取され得るか、又はパッチにより皮膚を介して適用され得る。選択される用量は、効果的治療を構成するのに十分でなければならないが、許容できない副作用を引き起こすほど高くはない。患者の病態（例えば、がん、前がんなど）及び健康の状態は、治療中及び治療後の合理的な期間に、厳密にモニタリングされるべきであるのが好ましい。
【０１１１】
用語「治療有効量」とは、本明細書で使用される場合、同定された疾患又は状態を治療、改善若しくは予防するための、又は検出可能な治療効果若しくは阻害効果を示すための薬剤の量を意味する。効果は、当技術分野で公知の任意のアッセイ方法により検出することができる。対象のための正確な有効量は、対象の体重、サイズ及び健康；状態の性質及び程度；並びに投与のために選択した治療薬又は治療薬の組合せに依存する。所定の状況に対する治療有効量は、臨床医の技術及び判断の範囲内である日常の実験によって決定することができる。好ましい態様において、治療しようとする疾患又は状態はがんである。別の態様において、治療しようとする疾患又は状態は、細胞増殖性障害である。
【０１１２】
任意の化合物に関して、治療有効量は、まず、例えば腫瘍細胞の細胞培養アッセイ、又は動物モデル、通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌ若しくはブタのいずれかにおいて推定することができる。また動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するためにも使用することができる。次いで、このような情報を使用して、ヒトにおける投与に対する有用な用量及び経路を決定することができる。治療効力／予防効力及び毒性は、細胞培養物又は実験動物における標準的な製薬手順、例えばＥＤ５０（個体群の５０％において治療的に有効な用量）及びＬＤ５０（個体群の５０％への致死用量）によって決定することができる。毒性作用と治療効果の間の用量比は治療係数であり、比率（ＬＤ５０／ＥＤ５０）として示すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、使用される剤形、患者の感受性、及び投与経路に応じ、この範囲内で変動し得る。
【０１１３】
用量及び経路は、十分なレベルの活性剤（複数可）を提供するため、又は所望の効果を維持するために調整される。考慮され得る因子としては、病態の重症度、対象の全身的健康、対象の年齢、体重及び性別、食事、投与の時間及び頻度、薬物の組合せ（複数可）、反応感度、並びに治療に対する耐性／応答が挙げられる。長時間作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス率に応じて、毎週３〜４日毎に投与されてもよく、又は２週間毎に１回投与されてもよい。
【０１１４】
本明細書で開示した活性化合物を含有する医薬組成物は、一般に知られている方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠調製、細粉化、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用可能な調製物への加工を容易にする賦形剤及び／又は助剤を含む、１つ又は複数の薬学的に許容される担体を使用し、従来の方法で製剤化することができる。言うまでもなく、適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【０１１５】
注射使用に適した医薬組成物には、無菌水溶液（水溶性である場合）又は分散液、及び注射用無菌溶液又は分散液の即時調製用無菌粉末が含まれる。静脈内投与に関しては、適切な担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易にシリンジで使用できる程度まで流動性がなければならない。組成物は、製造条件及び保存条件下で安定していなければならず、また細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、並びにこれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒体であってよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、界面活性剤を使用することにより、維持することができる。微生物作用の防止は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合において、組成物中に等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトール及びソルビトールなど、並びに塩化ナトリウムを含むのが好ましい。注射用組成物の持続性吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物に含有させることによって達成することができる。
【０１１６】
無菌注射用溶液は、上記に列挙した成分の１つ又は組合せと共に、適切な溶媒中に必要な量の活性化合物を加え、必要に応じ、その後濾過滅菌することにより調製することができる。一般に、分散体は、基本分散媒及び上記に列挙したものの中から必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクルに活性化合物を加えることにより調製される。無菌注射用溶液を調製するための無菌粉末の場合には、調製方法は、事前に滅菌濾過したそれらの溶液から活性成分と任意の追加の所望成分との粉末が得られる、真空乾燥及び凍結乾燥である。
【０１１７】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤又は薬学的に許容される可食担体を含む。これらはゼラチンカプセルに封入されていてもよく、又は錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的で、活性化合物は、賦形剤と共に加えられ、錠剤、トローチ又はカプセル剤の剤形で使用することができる。また経口組成物は、口内洗浄液として使用するために液体担体を使用して調製することができ、この場合、液体担体中の化合物は経口的に適用され、すすいで吐き出されるか、飲み込まれる。薬学的に適合する結合剤及び／又はアジュバント物質は、組成物の一部として含むことができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、以下の成分又は類似した性質の化合物のいずれかを含有することができる：結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチンなど；賦形剤、例えばデンプン若しくはラクトースなど、崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、若しくはコーンスターチなど；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはＳｔｅｒｏｔｅｓなど；滑沢剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素など；甘味剤、例えばスクロース若しくはサッカリンなど；又はフレーバー剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジフレーバー剤など。
【０１１８】
活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む、制御放出剤などの身体からの速やかに排出に対して化合物を保護する薬学的に許容される担体と共に調製することができる。生物分解性の生体適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などを使用することができる。このような製剤の調製方法は、当業者には明白である。
【０１１９】
投与の容易性及び投与量の均一性のために、経口組成物又は非経口組成物を投与単位剤形で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される場合の投与単位剤形は、治療しようとする対象のための単位投与量として適した物理的に別々の単位を意味し；各単位は、必要とされた医薬担体と共に所望の治療効果が得られる計算された所定の量の活性化合物を含有する。本明細書で開示した化合物の投与単位製剤に関する詳細は、達成しようとする活性化合物の固有の特性及び特定の治療効果によって、また直接的に決定される。
【０１２０】
治療用途において、本明細書で開示した実施形態に従って使用される医薬組成物の投与量は、薬剤、服用患者の年齢、体重及び臨床状態、並びに選択した投与量に影響を及ぼす他の因子のうち、治療を施す臨床医又は医療従事者の経験及び判断に応じて変動する。一般的に、用量は、腫瘍増殖の緩除化、好ましくは退縮をもたらすのに十分でなければならず、また、好ましくはがんの完全な退縮をもたらすのに十分でなければならない。投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。好ましい態様においては、投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。一態様において、用量は、単回投与、分割投与又は連続投与において、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ〜約３ｇ／日；又は約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲であり得る（用量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ２）及び年齢（才）に対して調整することができる）。医薬品の有効量は、臨床医又は他の資格のある観察者によって言及されるような、客観的に識別可能な改善を提供するものである。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準として測定することができる。腫瘍の直径の縮小は退縮を示す。また退縮は、腫瘍の治療を止めた後に、腫瘍が再発しないことによって示される。本明細書で使用される場合、用語「投与有効方式（ｄｏｓａｇｅ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｍａｎｎｅｒ）」とは、対象又は細胞において所望の生物学的効果を得るための活性化合物の量を意味する。
【０１２１】
医薬組成物は、投与のための説明書と共に、容器、パック又はディスペンサー内に含めることができる。
【０１２２】
本明細書で開示した化合物の製剤及び投与に関する技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  １９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．（１９９５）で確認することができる。実施形態において、本明細書で開示した化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて医薬品中で使用することができる。適切な薬学的に許容される担体は、不活性固体充填剤又は希釈剤及び無菌水溶液若しくは有機溶液を含む。化合物は、本明細書で開示した範囲内の所望の投与量を提供するのに十分な量で、このような医薬組成物中に存在する。
【０１２３】
本明細書に開示した１つ又は複数の化合物を使用して治療され得る例示的ながんとしては、限定するものではないが、乳がん、子宮内膜癌腫、卵巣癌腫、肉腫、甲状腺癌腫、前立腺がん、肺腺癌腫、及び肝細胞癌腫が挙げられる。実施形態において、本明細書で開示した化合物は、乳がんの治療に有用であり得る。実施形態において、乳がんはＥＲ−α＋である。
【０１２４】
したがって、本明細書で開示した化合物はまた、更なる適応症及び遺伝子型に有用であり得る。ＥＳＲ１変異（Ｙ５３７Ｃ／Ｎ）は、子宮内膜がんの３７３症例のうちの４症例で近年発見された（Ｋａｎｄｏｔｈら  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１３  Ｍａｙ  ２；４９７（７４４７）：６７−７３；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２））。ＥＳＲ１変異Ｙ５３７Ｃ／Ｎは、現在市販されているＳＯＣ療法に対する耐性を有意にドライブすることが明らかになっているので、本明細書で開示した化合物は、ＥＲαＭＵＴ子宮内膜がんの治療に有用であり得る。
【０１２５】
本明細書で開示した１つ又は複数の化合物を使用して治療され得る例示的な細胞増殖性障害としては、限定するものではないが、乳がん、乳房の前がん又は前癌腫状態、乳房の良性の増殖又は病変、及び乳房の悪性の増殖又は病変、並びに乳房以外の身体の組織及び臓器における転移性病巣が挙げられる。乳房の細胞増殖性障害は、乳房の過形成、化生及び異形成を含み得る。
【０１２６】
治療しようとする乳がんは、男性又は女性の対象において発生し得る。治療しようとする乳がんは、閉経前女性の対象又は閉経後女性の対象において発生し得る。治療しようとする乳がんは、３０才以上の対象又は３０才未満の対象において発生し得る。治療しようとする乳がんは、５０才以上の対象又は５０才未満の対象において発生し得る。治療しようとする乳がんは、７０才以上の対象又は７０才未満の対象において発生し得る。
【０１２７】
本明細書で開示した化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、一般の群に比べて乳がんを発症するリスクが高い対象における乳房の細胞増殖性障害の治療若しくは予防に、又は乳がんの治療若しくは予防に使用することができるか、或いは、このような目的において適切な候補を同定するために使用することができる。一般の群に比べて乳がんを発症するリスクが高い対象は、乳がんの家族歴又は個人歴のある女性の対象である。一般の群に比べて乳がんを発症するリスクが高い対象は、３０才以上、４０才以上、５０才以上、６０才以上、７０才以上、８０才以上、又は９０才以上である女性である。
【０１２８】
治療しようとするがんは、直径が約２センチメートル以下であることが決定された腫瘍を含み得る。治療しようとするがんは、直径が約２〜約５センチメートルであることが決定された腫瘍を含み得る。治療しようとするがんは、直径が約３センチメートル以上であることが決定された腫瘍を含み得る。治療しようとするがんは、直径が約５センチメートル以上であることが決定された腫瘍を含み得る。治療しようとするがんは、高度に分化、中程度に分化、軽度に分化、又は未分化のように顕微鏡的外観によって分類され得る。治療しようとするがんは、有糸分裂数（例えば細胞分裂の量）又は核多態性（例えば細胞の変化）に関する顕微鏡的外観によって分類することができる。治療しようとするがんは、壊死の領域（例えば、死滅細胞又は変性細胞の領域）に関連しているような顕微鏡的外観によって分類することができる。治療しようとするがんは、異常な核型を有するもの、染色体の異常な数を有するもの、又は外観に異常がある１つ又は複数の染色体を有するものとして分類することができる。治療しようとするがんは、異数体、三倍体、四倍体であるものとして、又は変化した倍数性を有するものとして分類することができる。治療しようとするがんは、染色体転座、又は全染色体の欠失若しくは重複、又は染色体の一部の欠失、重複若しくは増幅の領域を有するものとして、分類することができる。
【０１２９】
本化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、経口、鼻腔、経皮、経肺、吸入、口腔、舌下、腹腔内、皮下、筋肉、静脈内、直腸、胸膜腔内、髄腔内及び非経口的に投与することができる。一実施形態において、化合物は経口で投与される。ある特定の投与経路の利点は、当業者には理解されるであろう。
【０１３０】
本化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別及び病態；治療しようとする状態の重症度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；並びに使用される特定の化合物又はそれらの塩を含む、様々な因子に従って選択され得る。当業者の医師又は獣医は、状態の進行を防止、対抗又は阻止するために必要とされる薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【実施例】
【０１３１】
ここに本明細書に記載した化合物の実施形態の非限定例を提供する。記載した化合物の化学構造とその化学名との間に何らかの齟齬がある場合、記載した化学構造が正である。
【表１】
2019535778.tif 000032
2019535778.tif 000033
2019535778.tif 000034
2019535778.tif 000035
2019535778.tif 000036
2019535778.tif 000037
2019535778.tif 000038
2019535778.tif 000039
2019535778.tif 000040
2019535778.tif 000041
2019535778.tif 000042
2019535778.tif 000043
2019535778.tif 000044
2019535778.tif 000045
2019535778.tif 000046
2019535778.tif 000047
2019535778.tif 000048
2019535778.tif 000049
2019535778.tif 000050
2019535778.tif 000051
2019535778.tif 000052
2019535778.tif 000053
2019535778.tif 000054
2019535778.tif 000055
2019535778.tif 000056
2019535778.tif 000057
2019535778.tif 000058
2019535778.tif 000059
2019535778.tif 000060
2019535778.tif 000061
2019535778.tif 000062
2019535778.tif 000063
2019535778.tif 000064
2019535778.tif 000065
2019535778.tif 000066
2019535778.tif 000067
2019535778.tif 000068
2019535778.tif 000069
2019535778.tif 000070
2019535778.tif 000071
2019535778.tif 000072
2019535778.tif 000073
2019535778.tif 000074
2019535778.tif 000075
2019535778.tif 000076
【０１３２】
一般的手順
以下の略語を本明細書に使用することができる：
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＡＮ：硝酸セリウムアンモニウム
Ｃｏｎｃ．：濃
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＨＰ：ジヒドロピラン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＥｐｈｏｓ：（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
Ｅｘ．：実施例
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ：塩酸
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈ２ＳＯ４：硫酸
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
ＮＢＳ：ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏｎ又はｏ．ｎ．：終夜
Ｐｄ／Ｃ：炭素担持パラジウム（０）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＰＴＳ：ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
Ｒ．Ｔ．又はｒ．ｔ．：室温
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｐｔ／Ｃ：炭素担持白金（０）
他に示さない限り、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚ  ＮＭＲにて取得した。
【０１３３】
実施例
【化３１】
2019535778.tif 000077
【０１３４】
実施例１：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１）−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル（フェノキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド（化合物１）の合成
【化３２】
2019535778.tif 000078
【０１３５】
ステップ−１：５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾールの合成
【化３３】
2019535778.tif 000079
【０１３６】
５００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２０ｇ、１０１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、セレクトフルオル（７１．６ｇ、２．００当量）、ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）、及びＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中８０℃で完結するまで撹拌した。次いで、１００ｍＬの水を添加して反応をクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムに通した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮し、１１ｇ（５０％）の標題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
ステップ−２：５−ブロモ−３−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化３４】
2019535778.tif 000080
【０１３８】
５００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１０ｇ、４６．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（２５０ｍＬ）を入れた。これに続いて、水素化ナトリウム（２．４ｇ、１００．００ｍｍｏｌ、１．３０当量）を少量ずつ０℃で加えた。得られた溶液を０℃で３０分間、水／氷浴中で撹拌した。これに、ＳＥＭＣｌ（８．５ｇ、１．１０当量）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を、室温で撹拌しながら、完結するまで反応させた。次いで、５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加して反応をクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いてシリカゲルカラムに通した。固体をオーブン中で減圧下にて乾燥し、標題化合物を１２ｇ（７５％）の茶褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ：３４５、３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
ステップ−３：３−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（２−（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化３５】
2019535778.tif 000081
【０１４０】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−３−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（８．０ｇ、２３．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＩ（１．３６ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、０．３０当量）、トリエチルアミン（１２ｇ、１１８．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＰｄＣｌ２（０．４ｇ、０．１０当量）、キサントホス（２．７２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、エチニルトリメチルシラン（１１．４ｇ、１１６．０７ｍｍｏｌ、５．００当量）、及び２−メチルＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中８０℃で完結するまで撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。固体をオーブン中で減圧下にて乾燥し、標題化合物を８ｇ（９５％）の茶褐色油状物として得た。
【０１４１】
ステップ−４：５−エチニル−３−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化３６】
2019535778.tif 000082
【０１４２】
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（２−（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール（８ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（６．１ｇ、４４．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びメタノール（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。次いで、４０ｍＬの水を添加することにより反応をクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いてシリカゲルカラムに通した。固体をオーブン中で減圧下にて乾燥し、標題化合物を６．０ｇ（９４％）の茶褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
ステップ−５：３−フルオロ−５−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−イン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化３７】
2019535778.tif 000083
【０１４４】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、５−エチニル−３−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（６ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（８．６９ｇ、４１．３９ｍｍｏｌ、２．００当量）、トルエン（５０ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１．０８ｇ、０．０５当量）、ＤＰＥＰｈｏｓ（２．２２ｇ、０．２０当量）、及びＤＡＢＣＯ（４．６２ｇ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で完結するまで撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。その固体をオーブン中で減圧下にて乾燥させ、標題化合物を５ｇ（６５％）の茶褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
ステップ−６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１）−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化３８】
2019535778.tif 000084
【０１４６】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した４０ｍＬバイアルに、３−フルオロ−５−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−イン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−メチルＴＨＦ（２０ｍＬ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６８０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＰｔ（ＰＰｈ３）４（３３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０１当量）を入れた。得られた溶液９０℃で完結するまで撹拌した。反応の進行はＬＣＭＳにより監視した。溶液を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（９７６ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）（スキーム５、ステップ−１）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、２．５１当量）、及び水（５ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素で脱気し、次いで室温で完結するまで撹拌した。上記反応混合物に対して、ヨードベンゼン（１．２３ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、２．２５当量）及びＫＯＨ（１．０５ｇ、１８．７１ｍｍｏｌ、６．９８当量）を加えた。反応混合物を９０℃で完結するまで撹拌し、次いで室温に冷却した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（０：１００〜１０：９０）を用いてシリカゲルカラムに通した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮し、標題化合物を１．０ｇ（５４％）の黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：７０８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１４７】
ステップ−７：（Ｅ）−２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミンの合成
【化３９】
2019535778.tif 000085
【０１４８】
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１）−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（９００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びジオキサン中の飽和塩化水素（４Ｍ、５ｍＬ）を入れた。反応物を２０℃で完結するまで撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）（１０ｍＬ）を加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次いで水酸化ナトリウム（飽和水溶液）（１０ｍＬ）、及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を０℃で完結するまで撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、次いで３×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で濃縮し、標題化合物を５００ｍｇ（８４％）の黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
ステップ−８：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化４０】
2019535778.tif 000086
【０１５０】
５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）−２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミン（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２８４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（１４８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、０．７０当量）（以下ステップ−ａに示した調製）を入れた。得られた溶液を２０℃で完結するまで撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。上記反応溶液に、（Ｂｏｃ）２０（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた溶液を２０℃で完結するまで撹拌し、次いで溶液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（０：１００〜１００：０）を用いてシリカゲルカラムに通した。回収した分画を合わせ、真空下で濃縮し、標題化合物を２００ｍｇ（２７％）の黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：６６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
ステップ−９：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル）（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化４１】
2019535778.tif 000087
【０１５２】
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸エチル（１０ｍＬ）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を入れた。上記溶液に、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を２０℃で完結するまで撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。完結時に固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮し、標題化合物を１８０ｍｇ（９０％）の黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：６６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
ステップ−１０：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタンアミドの合成
【化４２】
2019535778.tif 000088
【０１５４】
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル）（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を０℃で完結するまで撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１２分間で２５．０％ＡＣＮから５２．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍを用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。１００ｍＬの生成物が得られ、真空下で濃縮し、標題化合物を１４．４ｍｇ、０．５％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．１２（ｍ，６Ｈ）、６．９０〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．７０〜６．６１（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．９４〜２．８８（ｍ，５Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５６９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
ステップ−ａ：（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドの合成
【化４３】
2019535778.tif 000089
【０１５６】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（５ｇ、３０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を入れた。これに続いて、塩化オキサリル（３．８ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ、０．９９当量）を０℃で撹拌しながら３０分かけて滴下添加した。得られた溶液を２０℃で完結するまで撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。上記反応溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（２．５ｇ、３０．６６ｍｍｏｌ、１．０２当量）及び炭酸ナトリウム（９．６ｇ、９０．５７ｍｍｏｌ、３．０２当量）を加えた。得られた溶液を０℃で完結するまで撹拌した。次いで、１００ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、３×１００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、標題化合物を５．０ｇ（８６％）の灰白色固体として得た。
【０１５７】
【化４４】
2019535778.tif 000090
【０１５８】
実施例２：（Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド（化合物２）の合成
【化４５】
2019535778.tif 000091
【０１５９】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｚ）−１−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）アミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−４，４，４−トリフルオロ−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化４６】
2019535778.tif 000092
【０１６０】
８ｍＬバイアルに、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）（米国特許出願公開第ＵＳ２０１６３４７７１７号に概説された手法に従って合成）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、炭酸カリウム（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．９８当量）、及び（Ｂｏｃ）２０（６１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．９８当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で完結するまで撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：石油エーテル（０：１００〜２０：８０）を用いてシリカゲルカラムに通した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮し、標題化合物を１００ｍｇ（９２％）の黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：７６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−５−（１−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル）アミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−４，４，４−トリフルオロ−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化４７】
2019535778.tif 000093
【０１６２】
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｚ）−１−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）アミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−４，４，４−トリフルオロ−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸エチル（１０ｍＬ）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を入れた。上記の溶液に、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を２０℃で完結するまで撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。完結時に固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮し、標題化合物を９０ｍｇ（９０％）の黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：７７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
ステップ−３：（Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタンアミドの合成
【化４８】
2019535778.tif 000094
【０１６４】
２５ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−５−（１−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル）アミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−４，４，４−トリフルオロ−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び塩化水素／ジオキサン（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を０℃で完結するまで撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（５ｍＬ）を次の条件でＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、移動相Ａ：水（１０Ｍモル／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；検出器、２５４／２２０ｎｍ。１００ｍＬの生成物を得て、真空下で濃縮し、標題化合物を１２．１ｍｇ、１４．９％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６４〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４７〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．２０（ｍ，７Ｈ）、６．５７〜６．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６〜４．２３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．９４〜２．８９（ｍ，５Ｈ）、２．６９〜２．６４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３〜２．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０〜１．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：５７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６５】
【化４９】
2019535778.tif 000095
【０１６６】
実施例３：（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（２−（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エニル）ピリジン−２−イルオキシ）エチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物３）の合成
【化５０】
2019535778.tif 000096
【０１６７】
ステップ−１：５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾールの合成
【化５１】
2019535778.tif 000097
【０１６８】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した５Ｌの３ツ口丸底フラスコに、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２００ｇ、１．０２０４モル、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（３．５Ｌ）、酢酸（１２０ｍＬ）、及びセレクトフルオル（５４４ｇ、１．５３６７モル、１．５１当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で完結するまで撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。得られた溶液を８Ｌの酢酸エチルで希釈し、３×４０００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（０：１００〜１５：８５）を用いてシリカゲルカラムに通した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮し、標題化合物を７２ｇ（３３％）の黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０３〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．４８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
ステップ−２：５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化５２】
2019535778.tif 000098
【０１７０】
２Ｌの３ツ口丸底フラスコに、５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（７０ｇ、３２５．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（７００ｍＬ）、及びＴｓＯＨ（５．６ｇ、３２．５２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながら、ＤＨＰ（８２．４ｇ、９７９．５５ｍｍｏｌ、３．０１当量）を滴下添加した。得られた溶液を０℃で完結するまで撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視した。得られた混合物を２×５００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（０：１００〜１０：９０）を用いてシリカゲルカラムに通した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮し、標題化合物を９６．３ｇ（９９％）の黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６７〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、５．８８〜５．７１（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．７１（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５８〜１．５０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
ステップ−３：３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化５３】
2019535778.tif 000099
【０１７２】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した２Ｌ丸底フラスコに、５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（９４．３ｇ、３１５．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−メチルＴＨＦ（９５０ｍＬ）、ＴＥＡ（９５．６ｇ、９４４．７６ｍｍｏｌ、３．００当量）、エチニルトリメチルシラン（１５４．５ｇ、１．５７ｍｏｌ、４．９９当量）、ＰｄＣｌ２（５．６ｇ、３１．６４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、キサントホス（３６．５ｇ、６３．０８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＣｕＩ（１２ｇ、６３．０１ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で完結するまで撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。得られた溶液を１Ｌの２−メチルＴＨＦで希釈し、１×１Ｌのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、標題化合物を１３４ｇ（粗製）黒色油状物として得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。
【０１７３】
ステップ−４：５−エチニル−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化５４】
2019535778.tif 000100
【０１７４】
２Ｌ丸底フラスコに、３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール（１３１．３ｇ、４１４．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（９５０ｍＬ）、及び炭酸カリウム（１１４．７ｇ、８２９．９０ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を０℃で完結するまで撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。得られた混合物を真空下で濃縮し、次いで１ＬのＨ２Ｏで希釈した。溶液を３×１Ｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、標題化合物を７７ｇ（７６％）の黒色油状物として得た。ＬＣＭＳ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
ステップ−５：３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化５５】
2019535778.tif 000101
【０１７６】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した２Ｌ丸底フラスコに、５−エチニル−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（７２ｇ、２９４．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（９００ｍＬ）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（１８６ｇ、８８５．９８ｍｍｏｌ、３．０１当量）、ＤＡＢＣＯ（９９ｇ、８８３．９３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＰＥＰｈｏｓ（３１．８ｇ、５９．００ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１５．３ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で完結するまで撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。得られた溶液を１ＬのＨ２Ｏで希釈し、２×１Ｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（０：１００〜１５：８５）を用いてシリカゲルカラムに通した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮し、標題化合物を４５ｇ（４７％）の黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、５．８４〜５．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜３．６０（ｍ，４Ｈ）、２．３５〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．５８〜１．５４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７７】
ステップ−６：（Ｚ）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロ−１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化５６】
2019535778.tif 000102
【０１７８】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬ丸底フラスコに、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５７ｇ、２１９．７４ｍｍｏｌ、２．００当量）、３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（３６ｇ、１１０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｔ（ＰＰｈ３）４（６．８４ｇ、０．０５当量）、及び２−メチルＴＨＦ（４５０ｍＬ）を入れた。溶液を９０℃で完結するまで撹拌し、標題化合物（粗製）を得て、これを次のステップに直接使用した。
【０１７９】
ステップ−７：（（Ｅ）−１−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｅ）−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）アミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−２−イル）ボロン酸の合成
【化５７】
2019535778.tif 000103
【０１８０】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した４０ｍＬバイアルに、（Ｚ）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロ−１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０１．４ｇ、１８０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（８３．４４ｇ、１８０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）（スキーム４、ステップ−１〜３）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６．３８ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０ｇ、１１９．２ｍｍｏｌ、２．００当量）、２−メチルＴＨＦ（６００ｍＬ）、及び水（６０ｍＬ）を入れた。溶液を２５℃で完結するまで撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムに通し、標題化合物を５９．６ｇ（粗製）の黄色固体として得た。
【０１８１】
ステップ−８：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
【化５８】
2019535778.tif 000104
【０１８２】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した１０００ｍＬ丸底フラスコバイアルに、（（Ｅ）−１−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））（（Ｅ）−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）アミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−２−イル）ボロン酸（５９．６ｇ、７５．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ブロモベンゼン（１４．３０ｇ、９０．７９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＫＯＨ（８．３４ｇ、１４８．７０ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．５９ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ジオキサン（１０００ｍＬ）、及び水（２００ｍＬ）を入れた。溶液を油浴中８０℃で完結するまで撹拌した。次いで、８００ｍＬの水を添加して反応をクエンチした。得られた溶液を３×１０００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムに通し、標題化合物を２５．０ｇ（粗製）の黄色固体として得た。
【０１８３】
ステップ−９：（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（２−（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エニル）ピリジン−２−イルオキシ）エチルアミノ）ブタ−２−エンアミドの合成
【化５９】
2019535778.tif 000105
【０１８４】
５００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（２５ｇ、３３．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（５０ｍＬ）、及びＤＣＭ（２５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で完結するまで撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を次の条件でＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  フェニル５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍｈ  Ｐｒｅｐ  Ｃ０１２（Ｔ）１８６００３５８１１３８２４１１１３．０１；移動相、相Ａ：０．５％  ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（６０分間で２０％ＣＨ３ＣＮから６５％まで、１０分間９５％を保持、２分間で２０％に低下）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより４．９ｇ（２４％）の（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（２−（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エニル）ピリジン−２−イルオキシ）エチルアミノ）ブタ−２−エンアミドを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６（ｓ，１Ｈ）、７．９２〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．００〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．６９〜６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４〜６．５４（ｍ，１Ｈ）、６．０２〜５．９４（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０〜３．４６（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３〜２．６１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。４．９ｇの固体を８０ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解し、０℃で９．７５ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）（１１ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解した１ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液））を用いて酸性化し、室温で３０分間撹拌し、次いで３０℃で蒸発させて過剰のＨＣｌを除去した。次いで生成物を１５０ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、４８時間凍結乾燥し、標題化合物を５．２ｇ、全収率０．８２％の黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．１８（ｍ，５Ｈ）、６．７５〜６．６４（ｍ，２Ｈ）、６．３３〜６．２８（ｍ，１Ｈ）、４．５２〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９〜３．３９（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５５４．６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
【化６０】
2019535778.tif 000106
【０１８６】
ステップ−ａ：（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリドの合成
【化６１】
2019535778.tif 000107
【０１８７】
５００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（１０ｇ、６０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を入れた。二塩化オキサリル（７．７ｇ、１．００当量）を０℃で滴下添加した。得られた溶液を０℃で完結するまで撹拌した。生成物を単離することなく、混合物を次のステップに直接使用した。
【０１８８】
ステップ−ｂ：（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミドの合成
【化６２】
2019535778.tif 000108
【０１８９】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ３ＮＨ２．ＨＣｌ（１．００５ｇ、１．００当量）、炭酸ナトリウム（３．１８ｇ、３０．００ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を入れた。次いで、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（１５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で滴下添加した。得られた溶液を水／氷浴中０℃で完結するまで撹拌した。次いで混合物を２×１００ｍＬの水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、標題化合物を３ｇ（６２％）の黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：１７８、１８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
【化６３】
2019535778.tif 000109
【０１９１】
ＤＭＦ（２．５Ｌ）中の２−フルオロ−５−ヨードピリジン（２５０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ナトリウム（６７．２ｇ、１．６８ｍｏｌ）を加え、溶液を１０分間０℃で撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１８０．４ｇ、１．１２ｍｏｌ）を加えた。内容物を室温で完結するまで撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、分離した固体を濾過し、減圧下で乾燥し、標題化合物を３０１ｇの灰白色固体として得た。
【０１９２】
ステップ−２：２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エタノ−１−アミン塩酸塩の合成
【化６４】
2019535778.tif 000110
【０１９３】
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（５．６ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び塩化水素（４Ｍ、ジオキサン）（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌し、次いで真空下で濃縮し、標題化合物を４．０ｇ（８７％）の白色固体として得た。
【０１９４】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（５−ヨードピリジン−２−イルオキシ）エチル（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エニル）カルバメートの合成
【化６５】
2019535778.tif 000111
【０１９５】
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エタン−１−アミン塩酸塩（２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１．９５ｇ、２．００当量）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。これに続いて、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（１．０２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、０．７０当量）（スキーム４、ステップ−ａ〜ｂ）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を、室温で撹拌しながら完結するまで反応させた。これに（Ｂｏｃ）２０（１．８ｇ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の８０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｃ１８カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝７：３）で更に精製し、標題化合物を６２０ｍｇ（２０％）の無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．９３（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
【化６６】
2019535778.tif 000112
【０１９７】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化６７】
2019535778.tif 000113
【０１９８】
ＤＭＦ（７５０ｍＬ）中の４−ヨードフェノール（５０ｇ、０．２２７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４９３ｇ、１．３６３ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（７１．２７ｇ、０．３１８ｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で完結するまで撹拌した。次いで反応混合物を氷水に注ぎ、分離した固体を濾過し、減圧下で乾燥させ、標題化合物を８０ｇ（９７％）の灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：２６４［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
ステップ−２：２−（４−ヨードフェノキシ）エタン−１−アミン塩酸塩の合成
【化６８】
2019535778.tif 000114
【０２００】
０℃でジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（２５ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（２５０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で完結するまで撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物を１６ｇ（８８％）の粗製物質として得、更には精製せずに次のステップに使用した。
【０２０１】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−ヨードフェノキシ）エチル（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エニル）カルバメートの合成
【化６９】
2019535778.tif 000115
【０２０２】
４０ｍＬバイアルに、２−（４−ヨードフェノキシ）エタン−１−アミン塩酸塩（２．２６ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１．９ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を入れた。次いで（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（１．０８ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、０．８０当量）（スキーム４、ステップ−ａ〜ｂ）を０℃で溶液に添加し、次いでこれを室温で完結するまで撹拌した。次いでＢｏｃ２０（２．６２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で完結するまで撹拌した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、３×２５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離液としてｎ−ヘキサン中５０〜８０％酢酸エチルを使用する１００〜２００メッシュシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでＣ１８カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝７：３）で更に精製し、６９０ｍｇ（２０％）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．６３〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、６．８４〜６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、４．０１〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
【化７０】
2019535778.tif 000116
【０２０４】
実施例４：（Ｅ）−４−（２−（４−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エニル）フェノキシ）エチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（化合物４）の合成
【化７１】
2019535778.tif 000117
【０２０５】
ステップ−１：（Ｅ）−４−（２−（４−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エニル）フェノキシ）エチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミドの合成
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）（米国特許出願公開第２０１６３４７７１７号に概説されている手法に従って合成）、メタノール（１００ｍＬ）、及びパラジウム／カーボン（３００ｍｇ、０．１０当量）を入れた。上記に、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を完結するまで水／氷浴中で撹拌し、次いで固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮し、標題化合物を２．０７ｇ、６９％の全収率で塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．９８（ｂｒｓ，２Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．１９（ｍ，６Ｈ）、６．８１〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．６６〜６．６４（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２〜３．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，５Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．４３〜２．４０（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、０．９０〜０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例５：（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルブタ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物５）の合成
【化７２】
2019535778.tif 000118
【０２０７】
化合物５は、スキーム３、実施例３に概説したアプローチに従って合成した。その前駆体はステップ７で副生成物として形成され、これをスキームで概説した残りのステップを経て実施し、標題化合物を４．９ｇ（２．６９％）の黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７０（ｓ，１Ｈ）、７．９７〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．６５〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．０３（ｍ，３Ｈ）、７．０４〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７〜５．９４（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５５４．６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例６：（Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタ−２−エンアミド（化合物６）の合成
【化７３】
2019535778.tif 000119
【０２０９】
化合物６は、スキーム３に概説したアプローチに従って、ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（５−（メチルアミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）カルバメート（以下のステップａ〜ｇに示した調製）を化合物３２４の代わりに用い、０．１当量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２の代わりに用い、ジオキサンを２−メチルＴＨＦの代わりに用い、２．５当量のＣｓ２ＣＯ３を使用し、精製せずに完結するまで５０℃で反応を撹拌することによりステップ−７を変更し、ｂ）０．１当量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２の代わりに用いることによりステップ−８を変更することによって合成し、５８．５ｍｇ、０．９０％の全収率で標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．１６（ｍ，７Ｈ）、６．６８〜６．６０（ｍ，２Ｈ）、６．０６〜６．０２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６〜４．４４（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．３０〜３．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．５５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
ステップ−ａ：３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナールの合成
【化７４】
2019535778.tif 000120
【０２１１】
５００ｍＬ丸底フラスコに、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−オール（２０ｇ、１０５．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）、及びデス−マーチンペルヨージナン（５３ｇ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で完結するまで撹拌した。固体をブフナー漏斗で濾別し、標題化合物を２０ｇ（粗製）の黄色油状物として得た。この物質は精製せずに次のステップに直接使用した。
【０２１２】
ステップ−ｂ：エチル（Ｅ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタ−２−エノエートの合成
【化７５】
2019535778.tif 000121
【０２１３】
５００ｍＬ丸底フラスコに、エチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（２４ｇ、１０７．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）、及び水素化ナトリウム（４．２４ｇ、１７６．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を水／氷浴中０℃で２時間撹拌した。次いで３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナール（２０ｇ、１０６．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を、２５℃で撹拌しながら完結するまで反応させた。次いで１００ｍＬの水を添加することにより反応をクエンチした。得られた溶液を２×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通し、標題化合物を１０ｇ（３６％）の黄色油状物として得た。
【０２１４】
ステップｃ：（Ｅ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタ−２−エン酸の合成
【化７６】
2019535778.tif 000122
【０２１５】
１００ｍＬ丸底フラスコに、エチル（Ｅ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタ−２−エノエート（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、ＬｉＯＨ（５００ｍｇ、２０．８８ｍｍｏｌ、５．００当量）、及び水（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を水／氷浴中０℃で完結するまで撹拌した。溶液のｐＨ値は塩化水素（１Ｍ）（３ｍＬ）で７に調整した。得られた溶液を３×５０ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、標題化合物を０．５ｇ（５６％）の黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ステップ−ｄ：（Ｅ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルペンタ−２−エンアミドの合成
【化７７】
2019535778.tif 000123
【０２１７】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタ−２−エン酸（３．０ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（７．４ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２．６ｇ、２５．６９ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣＨ３ＮＨ２−ＴＨＦ（１３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。次いで水を添加することにより反応をクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、標題化合物を３．０ｇ（９５％）の茶褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
ステップ−ｅ：（Ｅ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルペンタ−２−エンアミドの合成
【化７８】
2019535778.tif 000124
【０２１９】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した８ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルペンタ−２−エンアミド（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＢＡＦ（２１５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＴＨＦ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌し、標題化合物を粗製物質として得、１００％収率を考慮して更には精製せずに次のステップに使用した。
【０２２０】
ステップ−ｆ：（Ｅ）−５−（メチルアミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−１−イルメタンスルホネートの合成
【化７９】
2019535778.tif 000125
【０２２１】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルペンタ−２−エンアミド（２．７ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（４．１４ｇ、４０．９１ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、及びメタンスルホニルメタンスルホネート（７．１４ｇ、４０．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。次いで水を添加することにより反応をクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（１０ｍＬ）を水中の（５０％〜６０％）ＣＨ３ＣＮを使用しＣ１８カラムを用いたＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を４．０ｇ（９２％）の茶褐色シロップ状物として得た。ＬＣＭＳ：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
ステップ−ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（５−（メチルアミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）カルバメートの合成
【化８０】
2019535778.tif 000126
【０２２３】
５００ｍＬ丸底フラスコに、２−（２−アミノエトキシ）−５−ヨードピリジン塩酸塩（６．５ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらＤＩＥＡ（１０ｇ、７７．３８ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴下添加した。これに、（Ｅ）−５−（メチルアミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−１−イルメタンスルホネート（４．０ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で少量ずつ加えた。得られた溶液を油浴中４０℃で完結するまで撹拌した。混合物に、（Ｂｏｃ）２０（８．４ｇ、３８．４９ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で完結するまで反応させた。次いで、水を添加することにより反応をクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２０：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。固体をオーブン中で減圧下にて乾燥し、標題化合物を１．５ｇ（１６％）の黄色シロップ状物として得た。単離した生成物は依然としてきれいではなく、更には精製せずに次のステップに向けて用いた。ＬＣＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例７：（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物７）の合成
【化８１】
2019535778.tif 000127
【０２２５】
化合物７は、スキーム３に概説したアプローチに従って、ａ）（Ｅ）−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（以下のステップａ〜ｂに示した調製）を化合物３２４の代わりに用い、ジオキサンを２−メチルＴＨＦの代わりに用い、３．０当量のＣｓ２ＣＯ３を使用し、完結するまで４０℃で撹拌することによりステップ−７を変更し、ｂ）３．０当量の炭酸カリウムをＫＯＨの代わりに用いることによりステップ−８を変更し、ｃ）濃縮ＨＣｌ（０．０３Ｍ溶液を調製するため）をＴＦＡの代わりに用いることによりステップ−９を変更することによって合成し、１９．５ｍｇ、０．１３％の全収率で標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６６〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、６．７３〜６．６６（ｍ，２Ｈ）、６．３５〜６．３１（ｍ，１Ｈ）、４．４９〜４．４６（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．６３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８〜３．３８（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ステップ−ａ：（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ブタ−２−エンアミドの合成
【化８２】
2019535778.tif 000128
【０２２７】
３０００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（１０５ｇ、６３６．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れ、次いで二塩化オキサリル（８８．７ｇ、６９８．８３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下添加した。得られた溶液を０℃で完結するまで撹拌し、対応する酸塩化物を得た。５０００ｍＬ丸底フラスコに、（２−アミノエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル））ジメチルシラン（１１１．４ｇ、６３６．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）、及び炭酸ナトリウム（２０３．５ｇ、１．９２ｍｏｌ、３．００当量）を入れた。次いで酸塩化物溶液を０℃で撹拌しながら溶液に滴下添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、１０００ｍＬの水を添加することにより反応をクエンチし、３×１０００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、標題化合物を２０６ｇ（粗製）の黄色油状物として得る。ＬＣＭＳ：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ステップ−ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
【化８３】
2019535778.tif 000129
【０２２９】
５０００ｍＬ丸底フラスコに、２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エタン−１−アミン塩酸塩（１７２ｇ、５１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（２６３ｇ、２．０３ｍｏｌ、４．００当量）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）を入れ、溶液を０℃に冷却した。（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ブタ−２−エンアミド（２０６ｇ、６４０ｍｍｏｌ、１．２５当量）を２００ｍＬのＤＭＦに溶解した。次いでこの溶液を０℃で撹拌しながらフラスコに滴下添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２２２ｇ、１．０２ｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。得られた溶液を２Ｌの酢酸エチルで希釈し、次いで３×２０００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに通し、標題化合物を２２ｇ（６％）の黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１〜６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．６２〜６．５９（ｍ，１Ｈ）、５．９５〜５．７０（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．４９〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）、０．０９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
【化８４】
2019535778.tif 000130
【０２３１】
実施例８：（Ｚ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタンアミド（化合物８）の合成
【化８５】
2019535778.tif 000131
【０２３２】
ステップ−１：（（Ｅ）−１−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｅ）−５−（メチルアミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）アミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−２−イル）ボロン酸の合成
【化８６】
2019535778.tif 000132
【０２３３】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した４０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｚ）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロ−１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．６ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）（スキーム３、ステップ１〜６）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（５−（メチルアミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）カルバメート（１．３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）（実施例６、ステップ−ａ〜ｄに示した調製）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中５０℃で完結するまで撹拌した。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。
【０２３４】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−５−（メチルアミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
【化８７】
2019535778.tif 000133
【０２３５】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した４０ｍＬ丸底フラスコに、（（Ｅ）−１−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｅ）−５−（メチルアミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）アミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−２−イル）ボロン酸（２．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ブロモベンゼン（４３０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＫＯＨ（９８０ｍｇ、１７．４７ｍｍｏｌ、７．００当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で完結するまで撹拌した。次いで水を添加することにより反応をクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。固体をオーブン中で減圧下にて乾燥し、標題化合物を１．０ｇ（５３％）の灰白色固体として得た。
【０２３６】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（５−（メチルアミノ）−５−オキソペンチル）（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
【化８８】
2019535778.tif 000134
【０２３７】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−５−（メチルアミノ）−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（５００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）、及びメタノール（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。固体を濾別し、得られた混合物を真空下で濃縮し、標題化合物を０．４ｇ（８０％）の茶褐色固体として得た。
【０２３８】
ステップ−４：（Ｚ）−Ｎ−メチル−５−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタンアミドの合成
【化８９】
2019535778.tif 000135
【０２３９】
４０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（５−（メチルアミノ）−５−オキソペンチル）（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（４００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。粗生成物（１０ｍＬ）を、（１５％〜４５％）ＣＨ３ＣＮを含む水（ＨＣｌ  ０．０５％）を使用するカラムＣ１８を用いたＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を７８．４ｍｇ、１．０９％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８８〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５９〜７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．２０１〜７．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７〜７．６４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４〜３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．１５〜３．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．３６〜２．３１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９〜１．６９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
【化９０】
2019535778.tif 000136
【０２４１】
実施例９：（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物９）の合成
【化９１】
2019535778.tif 000137
【０２４２】
ステップ−１：５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化９２】
2019535778.tif 000138
【０２４３】
５０００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２００ｇ、１．０１５モル、１当量）、ＤＨＰ（１７０．６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＣＭ（３０００ｍＬ）、及びＰＴＳＡ（１９．３ｇ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加することにより反応をクエンチした。得られた溶液を３×１０００ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮し、標題化合物を２００ｇ（７０％）の薄茶褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０１〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．４１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
ステップ−２：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化９３】
2019535778.tif 000139
【０２４５】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した５０００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２００ｇ、７１１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチニルトリメチルシラン（７００ｇ、７．１５モル、１０．００当量）、ＣｕＩ（４０ｇ、２１０．０５ｍｍｏｌ、０．３０当量）、トリエチルアミン（３６０ｇ、３．５６モル、５．００当量）、ＰｄＣｌ２（１３ｇ、０．１０当量）、キサントホス（８０ｇ、１３８．２５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及び２−メチルＴＨＦ（２０００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で完結するまで撹拌した。次いで反応を水でクエンチした。得られた溶液を３×２０００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。固体をオーブン中で減圧下にて乾燥し、標題化合物を１００ｇ（４７％）の茶褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．７１（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７７〜１．４１（ｍ，４Ｈ）、０．２４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
ステップ−３：５−エチニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化９４】
2019535778.tif 000140
【０２４７】
１０００ｍＬ丸底フラスコに、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール（６０ｇ、２０１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（５５ｇ、３９７．９５ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びメタノール（６００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。次いで水（５００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチした。得られた溶液を３×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮し、標題化合物を４３ｇ（９５％）の茶褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．９０〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．７１（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．４０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：２２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
ステップ−４：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化９５】
2019535778.tif 000141
【０２４９】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した１０００ｍＬ丸底フラスコに、５−エチニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３０ｇ、１３２．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（５５．５ｇ、２６４．３７ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＰＥＰｈｏｓ（１４．１ｇ、０．２０当量）、ＤＡＢＯＣ（２９．７ｇ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（６．８４ｇ、０．０５当量）、及びトルエン（３００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で完結するまで撹拌した。次いで反応を水（３００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を３×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムに通し、標題化合物を３０ｇ（７３％）の黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．００〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８３〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．５１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
ステップ−５：（Ｚ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロ−１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化９６】
2019535778.tif 000142
【０２５１】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬ丸底フラスコに、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（２４ｇ、７７．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１９．７ｇ、７７．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｔ（ＰＰｈ３）４（４．８ｇ、０．０５当量）、及び２−メチルＴＨＦ（２００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中９０℃で完結するまで撹拌した。得られた溶液を更には精製せずに次のステップに使用した。
【０２５２】
ステップ−６：（（Ｅ）−１−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｅ）−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）アミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−２−イル）ボロン酸の合成
【化９７】
2019535778.tif 000143
【０２５３】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した１０００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｚ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロ−１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（４４ｇ、７８．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（３６ｇ、７８．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）（スキーム４、ステップ−１〜３）、Ｃｓ２ＣＯ３（６３ｇ、１９３．３６ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５．５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、２−メチルＴＨＦ（４００ｍＬ）、及び水（８０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。次いで反応を氷水（５００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を３×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムに通し、標題化合物を４０ｇ（７４％）の茶褐色固体として得た。
【０２５４】
ステップ−７：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化９８】
2019535778.tif 000144
【０２５５】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した１０００ｍＬ丸底フラスコに、（（Ｅ）−１−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｅ）−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）アミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ）−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−２−イル）ボロン酸（２０ｇ、２５．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ブロモベンゼン（５．０ｇ、３１．８５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（２．０ｇ、０．１０当量）、ＫＯＨ（４．９ｇ、８７．３３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサン（２５０ｍＬ）、及び水（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で完結するまで撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１０：１）を用いてシリカゲルカラムに通し、標題化合物を１２ｇ（６４％）の灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：７２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
ステップ−８：（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの合成
【化９９】
2019535778.tif 000145
【０２５７】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（２０ｇ、２７．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）、及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を２０ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解し、以下の条件（Ｉｎｔｅｌ  Ｆｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相、水（ＮＨ４ＨＣＯ３  １０ｍｍｏｌ／Ｌ）／ＣＨ３ＣＮ＝３５％、水（ＮＨ４ＨＣＯ３  １０ｍｍｏｌ／Ｌ）は１０分以内にＣＨ３ＣＮ＝４５％に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いるＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。残留物を２０ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解した。遊離塩基生成物を塩化水素（１．１当量）でＨＣｌ塩に変換し、４８時間凍結乾燥し、標題化合物を５．２０９４ｇ、３．５３％の全収率で黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、６．７９〜６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２〜６．６３（ｍ，１Ｈ）、６．３２〜６．２７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例１０：（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物１０）の合成
【化１００】
2019535778.tif 000146
【０２５９】
化合物１０は、ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（スキーム５、ステップ−１〜３）を化合物３２４の代わりに用い、２−メチルＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１）をジオキサン：Ｈ２Ｏの代わりに用い、４０℃で完結するまで撹拌することによりステップ−６を変更し、ｂ）１．０当量のブロモベンゼンを使用し、４０℃で完結するまで撹拌することによりステップ−７を変更することによって合成し、標題化合物を１７５ｍｇ、３．７６％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．７０〜８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．９６〜７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７５〜７．７１（ｄｔ，Ｊ＝８．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１２（ｍ，５Ｈ）、６．９１〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．７３〜６．６７（ｍ，３Ｈ）、６．３２〜６．２９（ｍ，１Ｈ）、４．１７〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
【化１０１】
2019535778.tif 000147
【０２６１】
実施例１１：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物１１）の合成
【化１０２】
2019535778.tif 000148
【０２６２】
ステップ−１：（２，２−ジブロモ−１−シクロブチルビニル）ベンゼンの合成
【化１０３】
2019535778.tif 000149
【０２６３】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した１０００ｍＬ丸底フラスコに、ＰＰｈ３（６５．５ｇ、２４９．７２ｍｍｏｌ、４．００当量）及びトルエン（３００ｍＬ）を入れた。これに続いて、撹拌しながら０℃でトルエン（１００ｍＬ）中のＣＢｒ４（４１ｇ、１２５．００ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を滴下添加した。次いでトルエン（１００ｍＬ）中のシクロブチル（フェニル）メタノン（１０ｇ、６２．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下添加した。得られた溶液を油浴中１２０℃で完結するまで撹拌した。次いで溶液をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、３×４００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（０：１０）を用いてシリカゲルカラムに通し、標題化合物を７．５ｇ（３８％）の黄色油状物として得た。
【０２６４】
ステップ−２：２，２’−（２−シクロブチル−２−フェニルエテン−１，１−ジイル）ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の合成
【化１０４】
2019535778.tif 000150
【０２６５】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬ丸底フラスコに、（２，２−ジブロモ−１−シクロブチルビニル）ベンゼン（３ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）、及びエーテル（１００ｍＬ）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．４１ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。次いで反応物を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４．２ｍＬ）を滴下添加した。得られた溶液を液体窒素浴中−１１０℃で完結するまで撹拌した。次いでメタノール（１００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチした。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を用いてシリカゲルカラムに通し、標題化合物を６００ｍｇ（１５％）の黄色固体として得た。
【０２６６】
ステップ−３：（Ｅ）−５−（２−シクロブチル−２−フェニル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化１０５】
2019535778.tif 000151
【０２６７】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した４０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，２’−（２−シクロブチル−２−フェニルエテン−１，１−ジイル）ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）（４１０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、５−ヨード−１−（オキサ−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３２８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３−ＨＢＦ（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＫＯＨ（３Ｍ）（３．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で完結するまで撹拌した。次いで５０ｍＬの水を添加することにより反応をクエンチし、２×１００ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：石油エーテル（７：３）を用いてシリカゲルカラムに通し、標題化合物を３２０ｍｇ（６６％）の黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（２−シクロブチル−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェノキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）カルバメートの合成
【化１０６】
2019535778.tif 000152
【０２６９】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）−５−（２−シクロブチル−２−フェニル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（６８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＫＯＨ（３Ｍ）（３．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）、及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（３０４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）（スキーム５、ステップ−１〜３）を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で完結するまで撹拌した。次いで５０ｍＬの水を添加することにより反応をクエンチし、２×１００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、次いで１×１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を真空下で濃縮し、残留物をＥＡ：ＰＥ（７：３）を用いてシリカゲルカラムに通し、標題化合物を１８０ｍｇ（３９％）の黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：６９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
ステップ−５：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミドの合成
【化１０７】
2019535778.tif 000153
【０２７１】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した４０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（２−シクロブチル−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェノキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を水浴中２５℃で完結するまで撹拌し、次いで混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０５％  ＮＨ４ＣＯ３）及びＡＣＮ（１０分で３０．０％ＡＣＮから４８．０％まで）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍを用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。これにより、２５．６ｍｇ（１４％）の（Ｅ）−４−［（２−［４−［（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルエテニル］フェノキシ］エチル）アミノ］−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミドを白色固体として得た。次いで５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（２５．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトニトリル（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び０．０４５ｍＬの塩酸（１Ｍ）を入れた。次いで溶液を１２時間凍結乾燥し、標題化合物を２６．０ｍｇ、０．２１％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６２〜７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．１０（ｍ，５Ｈ）、６．９１〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．７１〜６．６４（ｍ，３Ｈ）、６．３１〜６．２６（ｍ，１Ｈ）、４．１４〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、１．９４〜１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．７５〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．４０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例１２：（Ｚ）−１−（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン（化合物１２）の合成
【化１０８】
2019535778.tif 000154
【０２７３】
化合物１２は、スキーム３に概説した方法に従って、ａ）１−（２−（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン（以下のステップ−ａに示した調製）を化合物３２４の代わりに用い、５０℃で撹拌することによりステップ−７を変更し、ｂ）２−メチルＴＨＦ（０．９Ｍ溶液を調製するため）をジオキサンと水の代わりに用いることによりステップ−８を変更することによって合成し、標題化合物を２１６．７ｍｇ、２．１８％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．９０〜７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５６〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．２１〜７．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９〜４．４６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．５７〜３．３９（ｍ，４Ｈ）、２．３７〜２．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４〜１．９９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
ステップ−ａ：１−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの合成
【化１０９】
2019535778.tif 000155
【０２７５】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（８．６ｇ、６６．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、及び水素化ナトリウム（１．１ｇ、４５．８３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を水／氷浴中０℃で完結するまで撹拌した。次いで２−フルオロ−５−ヨードピリジン（５ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で完結するまで撹拌しながら反応させた。溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、有機層を合わせた。粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで精製し、標題化合物を５．０ｇ（６７％）の淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９〜６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．６５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．３８２．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７〜２．００（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
【化１１０】
2019535778.tif 000156
【０２７７】
実施例１３：（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（化合物１３）の合成
【化１１１】
2019535778.tif 000157
【０２７８】
ステップ−１：（Ｚ）−（１−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−２−イル）ボロン酸の合成
【化１１２】
2019535778.tif 000158
【０２７９】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｚ）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロ−１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（６．４ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）（スキーム３、ステップ−１〜６）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．６４８８ｇ、３８．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（７．０８ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）（スキーム５、ステップ−１）、水（２ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１．３６１８８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及び２−メチル−ＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を５０℃で完結するまで撹拌し、次のステップに直接使用した。
【０２８０】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１１３】
2019535778.tif 000159
【０２８１】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｚ）−１−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−２−イルボロン酸（５．１５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（３０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、ＫＯＨ（３．２５ｇ、５７．９２ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．３６１８８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びブロモベンゼン（３．０２５９ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で完結するまで撹拌した。次いで溶液を３０ｍＬの水で希釈し、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を合わせ、３×５０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／メタノール（１４：１）で溶出するシリカゲルカラムに通し、標題化合物を２．３ｇ（４３％）の黄色油状物として得た。
【０２８２】
ステップ−３：（Ｅ）−２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミン塩酸塩の合成
【化１１４】
2019535778.tif 000160
【０２８３】
８ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（５１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、及びＴＦＡ（４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で完結するまで撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（１＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−１）：カラム、Ｓｕｎ−Ｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５ｕｍ、１９＊１００ｍｍ；移動相：０．５％ＨＣｌ及びＣＨ３ＣＮ中の水（２０分で１２％ＣＨ３ＣＮから２９％まで、１分で１００％まで、１分で６％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮し、標題化合物を１６９ｍｇ（３７％）の白色固体として得た。
【０２８４】
ステップ−４：（Ｅ）−２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミンを合成するための代替方法
【化１１５】
2019535778.tif 000161
【０２８５】
２Ｌ丸底フラスコに、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド塩酸塩（２５ｇ、４４．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）（米国特許出願公開第２０１６３４７７１７号に概説された手法に従って合成）、メタノール（７５０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（１７．２ｇ、１１０．１６ｍｍｏｌ、２．５０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．８ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ、０．２５当量）を入れた。得られた溶液を５０℃で完結するまで撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。得られた混合物を真空下で濃縮し、次いで５００ｍＬのＤＣＭで希釈し、３×２００ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物をＤＣＭ／メタノール（１００：０〜９０：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮し、標題化合物を１５ｇ（７５％）の黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
ステップ−５：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１１６】
2019535778.tif 000162
【０２８７】
８ｍＬバイアルに、（Ｅ）−２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エタン−１−アミン（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．６２当量）、及び（Ｅ）−４−ブロモ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（２０．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．６９当量）（スキーム４、ステップ−ａ〜ｂ、ピロリジンをメチルアミンの代わりに使用）を入れた。得られた溶液を２５℃で完結するまで撹拌し、次いでＢｏｃ２０（５１．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．７３当量）を加えた。得られた溶液を、２５℃で完結するまで撹拌しながら反応させた。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。得られた溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×２０ｍＬのブラインで洗浄し、次いで混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（０：１００〜１００：０）を用いてシリカゲルカラムに通した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮し、標題化合物を１５ｍｇ（１６％）の黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：５９３［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
ステップ−６：（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オンの合成
【化１１７】
2019535778.tif 000163
【０２８９】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（５ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴＦＡ（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で完結するまで撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（１＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−１）：カラム、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ；移動相、相Ａ：０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ。０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３及びＣＨ３ＣＮを含む水（６０分で２５％ＣＨ３ＣＮから５５％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、遊離塩基生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．１５（ｍ，５Ｈ）、６．８７〜６．８０（ｍ，３Ｈ）、６．６７〜６．６４（ｍ，２Ｈ）、６．４５〜６．４１（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９〜３．３５（ｍ，６Ｈ）、２．９５〜２．９３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９〜１．８８（ｍ，４Ｈ）。
【０２９０】
遊離塩基生成物を１．１当量のＨＣｌ（１Ｍ）でＨＣｌ塩に変換し、標題化合物を３．０９５２ｇ、１．７３％の全収率で黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．１２（ｍ，５Ｈ）、６．９０〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．７２〜６．６９（ｍ，４Ｈ）、４．１７〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．９０〜３．８９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１〜３．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９〜３．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．００〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜１．８８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例１４：（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（化合物１４）の合成
【化１１８】
2019535778.tif 000164
【０２９２】
化合物１４は、スキーム８に概説した方法に従って、ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（下記のステップ−ａに示した調製）を化合物３２４の代わりに用い、２−メチルＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）をジオキサン：Ｈ２Ｏの代わりに用い２．０当量のＣｓ２ＣＯ３を使用し、６０℃で完結するまで撹拌することによりステップ−６を変更し、ｂ）４．０当量のＫＯＨ及び１．２当量のブロモベンゼンを使用することによりステップ−７を変更することによって合成し、標題化合物を５９．９ｍｇ、０．４７％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６２〜７．６０（ｍ，Ｊ＝８．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１２（ｍ，５Ｈ）、６．９０〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．７２〜６．７０（ｍ，４Ｈ）、４．１８〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．９０〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．６２〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．３４（ｍ，６Ｈ）、２．００〜１．８８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：５７５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
ステップ−ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの合成
【化１１９】
2019535778.tif 000165
【０２９４】
標題化合物は、スキーム５、ステップ−３に概説した方法に従って、（Ｅ）−４−ブロモ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オンを化合物３２９の代わりに用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５８〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、６．８１〜６．７４（ｍ，３Ｈ）、６．２４〜６．１７（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４〜４．０９（ｍ，４Ｈ）、３．６８〜３．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、１．９５〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
実施例１５：（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（化合物１５）の合成
【化１２０】
2019535778.tif 000166
【０２９６】
化合物１５は、スキーム３に概説した方法に従って、ステップ−７を、ａ）（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ヨードピリジン−２−イルオキシ）エチル（４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エニル）カルバメート（下記のステップ−ａに示した調製）を化合物３２４の代わりに用い、ｂ）５０℃で完結するまで撹拌することにより変更することによって合成し、標題化合物を１．８ｇ、０．６１％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．７１〜６．６９（ｍ，３Ｈ）、４．５０〜４．４７（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．６１〜３．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９〜３．２９（ｍ，６Ｈ）、２．００〜１．８８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：５９４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
ステップ−ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（５−ヨードピリジン−２−イルオキシ）エチル（４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エニル）カルバメートの合成
【化１２１】
2019535778.tif 000167
【０２９８】
標題化合物は、スキーム４、ステップ−３に概説した方法に従って、（Ｅ）−４−ブロモ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オンを化合物３２９の代わりに用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１〜７．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２〜６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９〜６．５１（ｍ，１Ｈ）、６．２２〜６．１５（ｍ，１Ｈ）、４．３４〜４．３０（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６〜３．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５〜３．５２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０〜３．２９（ｍ，４Ｈ）、１．９０〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．２４（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，９Ｈ）。
【０２９９】
実施例１６：（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（化合物１６）の合成
【化１２２】
2019535778.tif 000168
【０３００】
化合物１６は、スキーム８で概説した方法に従って、ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（実施例１５、ステップ−ａに示した調製）を化合物３２４の代わりに用い、２−メチルＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１）をジオキサン：Ｈ２Ｏの代わりに用い、最終生成物をボロン酸の代わりにピナコールボロン酸エステルとして単離することによりステップ−６を変更し、ｂ）４：１の比のジオキサン：Ｈ２Ｏを使用することによりステップ−７を変更することによって合成して、標題化合物を３．５３ｇ、１．５３％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０５〜８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９０〜７．８７（Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０〜７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．２８（ｍ，６Ｈ）、６．８２〜６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．７５〜４．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．６１〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５４〜３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．０４〜１．９１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
実施例１７：（Ｅ）−１−モルホリノ−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（化合物１７）の合成
【化１２３】
2019535778.tif 000169
【０３０２】
化合物１７は、スキーム３で概説した方法に従って、ステップ−７を、ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（４−モルホリノ−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（以下のステップ−ａに示した調製）を化合物３２４の代わりに用い、ｂ）５０℃で撹拌することにより変更することによって合成し、標題化合物を９８．４ｍｇ、０．５７％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．１２（ｍ，５Ｈ）、６．９０〜６．８３（ｍ，３Ｈ）、６．７３〜６．６５（ｍ，３Ｈ）、４．１７〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５〜３．６３（ｍ，８Ｈ）、３．４２〜３．３４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：６０８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
ステップ−ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（４−モルホリノ−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの合成
【化１２４】
2019535778.tif 000170
【０３０４】
標題化合物は、スキーム５のステップ−３で概説した方法に従って、（Ｅ）−４−ブロモ−１−モルホリノブタ−２−エン−１−オンを化合物３２９の代わりに用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５７〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、６．８６〜６．７８（ｔ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９〜６．６５（ｍ，２Ｈ）、６．２８〜６．１９（ｔ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１〜４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．６８〜３．５８（ｍ，８Ｈ）、３．４９〜３．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９〜１．４５（ｍ，９Ｈ）。
【０３０５】
実施例１８：（Ｅ）−１−モルホリノ−４−（２−（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エニル）ピリジン−２−イルオキシ）エチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（化合物１８）の合成
【化１２５】
2019535778.tif 000171
【０３０６】
化合物１８は、スキーム３に概説した方法に従って、ステップ−７を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−モルホリノ−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（下記のステップ−ａに示した調製）を化合物３２４の代わりに用いることにより変更することによって合成し、標題化合物を４８．０ｍｇ、３．８２％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７４（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，２Ｈ）、７．６９〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．１８（ｍ，７Ｈ）、６．８５〜６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４〜６．５７（ｍ，２Ｈ）、４．３８〜４．３５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６〜３．４４（ｍ，１０Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１〜２．５０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：６０９．６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
ステップ−ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−モルホリノ−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの合成
【化１２６】
2019535778.tif 000172
【０３０８】
標題化合物は、スキーム４、ステップ−３で概説した手法に従って、（Ｅ）−４−ブロモ−１−モルホリノブタ−２−エン−１−オンを化合物３２９の代わりに用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１〜７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３〜６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．６０〜６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７〜６．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３４〜４．３２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．３４（ｄｔ，Ｊ＝１９．７，５．１Ｈｚ，１０Ｈ）、１．３７〜１．３２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例１９：（Ｅ）−１−モルホリノ−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（化合物１９）の合成
【化１２７】
2019535778.tif 000173
【０３１０】
化合物１９は、スキーム８で概説した方法に従って、ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−モルホリノ−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（実施例１８、ステップ−ａに示した調製）を化合物３２４の代わりに用い、２−メチルＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）をジオキサン：Ｈ２Ｏの代わりに用い、２．０当量のＣｓ２ＣＯ３を使用し、６０℃で完結するまで撹拌することによりステップ−６を変更し、ｂ）４．０当量のＫＯＨ及び１．２当量のブロモベンゼンを使用することによりステップ−７を変更することによって合成し、標題化合物を５９．９ｍｇ、１．１６％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．７０（ｍ，Ｊ＝８．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、６．９３〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．７２〜６．６４（ｍ，Ｊ＝１５．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７〜４．５４（ｍ，２Ｈ）、３．９１〜３．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７〜３．６２（ｍ，８Ｈ）、３．４８〜３．４０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：５９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例２０：（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物２０）の合成
【化１２８】
2019535778.tif 000174
【０３１２】
化合物２０は、スキーム３で概説した方法に従って、ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（下記のステップ−ａ〜ｂに示した調製）を化合物３２４の代わりに用いることによりステップ−７を変更し、ｂ）９０℃で完結するまで撹拌することによりステップ−８を変更することによって合成し、標題化合物を３２．９ｍｇ、３．５０％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７０〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．１８（ｍ，５Ｈ）、６．７１〜６．６２（ｍ，２Ｈ）、６．３２〜６．２８（ｍ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．３３（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣＭＳ：６２０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３１３】
ステップ−ａ：（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ブタ−２−エンアミドの合成
【化１２９】
2019535778.tif 000175
【０３１４】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（１０ｇ、６０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２００ｍＬ、１．００当量）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）を入れ、次いで二塩化オキサリル（８．４５ｇ、６６．５７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で滴下添加した。得られた溶液を２５℃で完結するまで撹拌した。次いで２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−メトキシエタン−１−アミン（５．４９ｇ、７３．０９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸ナトリウム（２５．８６ｇ、２４３．９９ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れ、続いて上記塩化アセチルを加えた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。次いで溶液を３００ｍＬの水で希釈し、３×３００ｍＬのＤＣＭで抽出した。次いで有機層を合わせ、３００ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、標題化合物を１２．５ｇ（８５％）の油状物として得た。
【０３１５】
ステップ−ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの合成
【化１３０】
2019535778.tif 000176
【０３１６】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ブタ−２−エンアミド（１０ｇ、４５．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エタン−１−アミン塩酸塩（１２．３ｇ、４０．９３ｍｍｏｌ、０．９０当量）、ＤＩＥＡ（１７．４ｇ、１３４．６３ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。次いでＢｏｃ２０（２６．８ｇ、１３４．６３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。溶液を２５０ｍＬの水で希釈し、３×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を合わせ、３００ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル：酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムに通し、標題化合物を１１．０ｇ（９６％）の油状物として得た。単離した生成物はまだきれいではなく、更には精製せずに次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例２１：（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物２１）の合成
【化１３１】
2019535778.tif 000177
【０３１８】
化合物２１は、実施例３のステップ−１から開始してステップ−６まで合成し、（Ｚ）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロ−１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製物を得た。次いで、化合物２１の調製物は、下記のステップ−７を続けた。
【０３１９】
ステップ−７：（（Ｚ）−１−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｅ）−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）アミノ）エトキシ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−２−イル）ボロン酸の合成
【化１３２】
2019535778.tif 000178
【０３２０】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した１０００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｚ）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロ−１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（５３ｇ、９１．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−メチルＴＨＦ（５００ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（４２．３ｇ、９１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９０ｇ、２７６．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６．４６ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及び水（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を５０℃で完結するまで撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。溶液を５００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２×６００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムに通した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮し、標題化合物を３６ｇ（５４％）の黄色油状物として得た。
【０３２１】
ステップ−８：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１３３】
2019535778.tif 000179
【０３２２】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した１Ｌ丸底フラスコに、（（Ｚ）−１−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））（（Ｅ）−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）アミノ）エトキシ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−２−イル）ボロン酸（３６ｇ、５１．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、水酸化カリウム（８．４ｇ、１４９．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサン（２００ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、及びブロモベンゼン（８．４ｇ、５３．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で完結するまで撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。得られた溶液を２００ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、３×５００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を合わせ、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムに通した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮し、標題化合物を１６ｇ（４２％）の黄色固体として得た。
【０３２３】
ステップ−９：（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの合成
【化１３４】
2019535778.tif 000180
【０３２４】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（１６ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で完結するまで撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。得られた溶液を真空下で濃縮し、粗生成物を以下の条件：カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：６０分で４０％Ｂから５５％Ｂ；２５４，２２０ｎｍでＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を遊離塩基として４．０５ｇの黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．１１（ｍ，６Ｈ）、６．８３〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．７８〜６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．６３〜６．６１（ｍ，２Ｈ）、６．０５〜６．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９７〜３．９４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．９８〜２．８８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０３２５】
次いで、固体を１００ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解し、０℃で８．０７ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）（１１ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解した１ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液））で酸性化し、室温で３０分間撹拌し、次いで３０℃で蒸発させて過剰のＨＣｌを除去した。次いで、生成物を１５０ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、４８時間凍結乾燥し、標題化合物を４．４ｇ、０．９６％の全収率で黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）  ７．２５〜７．１２（ｍ，５Ｈ）、６．９１〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．７２〜６．６５（ｍ，３Ｈ）、６．３０〜６．２６（ｍ，１Ｈ）、４．１６〜４．１４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
化合物２１はまた、スキーム１０に概説した方法に従って、ステップ１〜３を省略し、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（スキーム４、ステップ−ａ〜ｂ）を化合物３５９の代わりに用いることによりステップ−５を変更することによって合成し、標題化合物を６７５ｍｇ、２１．９％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．１５（ｍ，５Ｈ）、６．９２〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．７４〜６．６７（ｍ，３Ｈ）、６．３１〜６．２７（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜４．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ
【０３２７】
実施例２２：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジ（２Ｈ３）メチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物２２）の合成
【化１３５】
2019535778.tif 000181
【０３２８】
化合物２２は、スキーム１０で概説した方法に従い、ステップ４を省略し、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（メチル−ｄ３）ブタ−２−エンアミド（スキーム４、ステップ−ａ〜ｂ、ビス（メチル−ｄ３）アミン塩酸塩をメチルアミンの代わりに用いる）を化合物３５９の代わりに用いることによりステップ−５を変更して合成し、標題化合物を９６．０ｍｇ、２．０８％の全収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７２（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，２Ｈ）、７．５８〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．１４（ｍ，６Ｈ）、６．８７〜６．７９（ｍ，３Ｈ）、６．６２〜６．６０（ｍ，２Ｈ）、６．５８〜６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．１４〜４．１１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．１３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：６１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例２３：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジ（２Ｈ３）メチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物２３）の合成
【化１３６】
2019535778.tif 000182
【０３３０】
化合物２３は、スキーム１０で概説した方法に従い、ステップ４を省略し、ａ）（Ｚ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロ−１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（スキーム８、ステップ−１〜５）を化合物３２３の代わりに用いることによりステップ−１を変更し、ｂ）（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（メチル−ｄ３）ブタ−２−エンアミド（スキーム４、ステップａ〜ｂ、ビス（メチル−ｄ３）アミン塩酸塩をメチルアミンの代わりに用いる）を化合物３５９の代わりに用いることによりステップ−５を変更することによって合成し、標題化合物を３０．０ｍｇ、０．１８％の全収率で黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６２〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１０（ｍ，５Ｈ）、６．９１〜６．８３（ｍ，３Ｈ）、６．７２〜６．６２（ｍ，３Ｈ）、４．１７〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７〜３．３４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：５５５．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
実施例２４：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジ（２Ｈ３）メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物２４）の合成
【化１３７】
2019535778.tif 000183
【０３３２】
化合物２４は、スキーム１０で概説した方法に従い、ステップ−４を省略し、ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（スキーム４、ステップ−１）を化合物３０７の代わりに用いることによりステップ−１を変更し、ｂ）（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（メチル−ｄ３）ブタ−２−エンアミド（スキーム４、ステップ−ａ〜ｂ、ビス（メチル−ｄ３）アミン塩酸塩をメチルアミンの代わりに用いる）を化合物３５９の代わりに用いることによりステップ−５を変更することによって合成し、標題化合物を５９．９ｍｇ、０．３５％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７７〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．２９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ）、７．２４〜７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，５Ｈ）、６．８７〜６．６１（ｍ，３Ｈ）、４．５０〜４．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７〜３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．４８〜３．４６（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例２５：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジ（２Ｈ３）メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物２５）の合成
【化１３８】
2019535778.tif 000184
【０３３４】
化合物２５は、スキーム１０で概説した方法に従い、ステップ−４を省略し、ａ）（Ｚ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロ−１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（スキーム８、ステップ−１〜５）を化合物３２３の代わりに用い、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（スキーム４、ステップ−１）を化合物３０７の代わりに用いることによりステップ−１を変更し、ｂ）（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（メチル−ｄ３）ブタ−２−エンアミド（スキーム４、ステップ−ａ〜ｂ、ビス（メチル−ｄ３）アミン塩酸塩をメチルアミンの代わりに用いる）を化合物３５９の代わりに用いることによりステップ−５を変更することによって合成し、標題化合物を７０．５ｍｇ、０．８３％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｓ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０〜７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．３３〜７．１６（ｍ，８Ｈ）、６．８４〜６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．６３〜６．５２（ｍ，２Ｈ）、４．３９〜４．３６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８〜３．７６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例２６：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物２６）の合成
【化１３９】
2019535778.tif 000185
【０３３６】
化合物２６は、スキーム９で概説した方法に従い、ａ）１−フェニルプロパン−１−オンを化合物３４９の代わりに用い、ＤＣＭをトルエンの代わりに用い、室温で完結するまで撹拌することによりステップ−１を変更し、ｂ）ＴＨＦ（０．４３Ｍ溶液を調製するため）をエーテルの代わりに用い、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉを添加し、１．２５当量の４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを使用し、すべての試薬を加えたら室温で撹拌することによりステップ−２を変更し、ｃ）５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（スキーム３、ステップ−１〜２）を化合物３５２の代わりに用い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をＰｄ２（ｄｂａ）３の代わりに用い、４．０当量のＣｓ２ＣＯ３をＫＯＨの代わりに用い、１０：１の比のジオキサン：Ｈ２ＯをＴＨＦの代わりに用い、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３．ＨＢＦを除去することによりステップ−３を変更し、ｄ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３の代わりに用い、ジオキサン（０．２Ｍ溶液を調製するため）をＴＨＦの代わりに用いることによりステップ−４を変更することによって合成し、標題化合物を７６．９ｍｇ、１．２３％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．１０（ｍ，５Ｈ）、６．８９〜６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４〜６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２Ｈｚ，３Ｈ）、６．３１〜６．２７（ｍ，１Ｈ）、４．１７〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．４９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．５３〜２．４７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．９８〜０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
実施例２７：（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物２７）の合成
【化１４０】
2019535778.tif 000186
【０３３８】
化合物２７は、スキーム９で概説した方法に従い、ａ）１−フェニルプロパン−１−オンを化合物３４９の代わりに用い、ＤＣＭをトルエンの代わりに用い、室温で完結するまで撹拌することによりステップ−１を変更し、ｂ）ＴＨＦ（０．４３Ｍ溶液を調製するため）をエーテルの代わりに用い、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉを添加し、１．２５当量の４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを使用し、すべての試薬を加えたら室温で完結するまで撹拌することによりステップ−２を変更し、ｃ）５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（スキーム３、ステップ−１〜２）を化合物３５２の代わりに用い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をＰｄ２（ｄｂａ）３の代わりに用い、４．０当量のＣｓ２ＣＯ３をＫＯＨの代わりに用い、１０：１の比のジオキサン：Ｈ２ＯをＴＨＦの代わりに用い、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３．ＨＢＦを除去することによりステップ−３を変更し、ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（スキーム４、ステップ−１〜３）を化合物３３５の代わりに用い、ジオキサン（０．４Ｍ溶液を調製するため）をＴＨＦの代わりに用い、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２をＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３の代わりに用い、６０℃で撹拌することによりステップ−４を変更し、ｅ）２：１の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することによりステップ−５を変更することによって合成し、標題化合物を４１．２ｍｇ、０．２８％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４７（ｍ，Ｊ＝８．７，２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．１８（ｍ，５Ｈ）、６．７５〜６．６７（ｍ，２Ｈ）、６．３２〜６．２８（ｍ，Ｊ＝１５．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．５６〜２．５０（ｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．００〜０．９６（ｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例２８：（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物２８）の合成
【化１４１】
2019535778.tif 000187
【０３４０】
化合物２８は、スキーム９に概説した方法に従い、ａ）１−フェニルプロパン−１−オンを化合物３４９の代わりに用い、ＤＣＭをトルエンの代わりに用い、室温で完結するまで撹拌することによりステップ−１を変更し、ｂ）ＴＨＦ（０．４３Ｍ溶液を調製するため）をエーテルの代わりに用い、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉを添加し、１．２５当量の４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを使用し、すべての試薬を加えたら室温で撹拌することによりステップ−２を変更し、ｃ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をＰｄ２（ｄｂａ）３の代わりに用い、ｅ当量のＣｓ２ＣＯ３をＫＯＨの代わりに用い、ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１）をＴＨＦの代わりに用い、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３．ＨＢＦを除去し、８０℃で撹拌することによりステップ−３を変更し、ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（スキーム４、ステップ−１〜３）を化合物３３５の代わりに用い、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３の代わりに用い、４：１の比のジオキサン：Ｈ２ＯをＴＨＦの代わりに用い、６０℃で撹拌することによりステップ−４を変更し、ｅ）１：１の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することによりステップ−５を変更することによって合成し、標題化合物を１１７．６ｍｇ、１．２０％の全収率で灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．１５（ｍ，７Ｈ）、６．６８〜６．６１（ｍ，２Ｈ）、６．２９〜６．２５（ｍ，１Ｈ）、４．４６〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．５２〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、０．９７〜０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例２９：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（化合物２９）の合成
【化１４２】
2019535778.tif 000188
【０３４２】
化合物２９は、スキーム９に概説した方法に従い、ａ）１−フェニルプロパン−１−オンを化合物３４９の代わりに、ＤＣＭをトルエンの代わりに用い、室温で完結するまで撹拌することによりステップ−１を変更し、ｂ）ＴＨＦ（０．４３Ｍ溶液を調製する）をエーテルの代わりに用い、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉを添加し、１．２５当量の４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを使用し、すべての試薬を加えたら室温で完結するまで撹拌することによりステップ−２を変更し、ｃ）５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（スキーム３、ステップ−１〜２）を化合物３５２の代わりに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をＰｄ２（ｄｂａ）３の代わりに、４．０当量のＣｓ２ＣＯ３をＫＯＨの代わりに、１０：１の比のジオキサン：Ｈ２ＯをＴＨＦの代わりに用い、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３．ＨＢＦを除去することによりステップ−３を変更し、ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（実施例１４、ステップ−ａに示した調製）を化合物３３５の代わりに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２をＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３の代わりに、ジオキサン（０．３Ｍ溶液を調製するため）をＴＨＦの代わりに用い、６０℃で撹拌することによりステップ−４を変更することによって合成し、標題化合物を４０ｍｇ、０．２２％の全収量で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．１１（ｍ，５Ｈ）、６．８９〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．７４〜６．６９（ｍ，４Ｈ）、４．１９〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．９２〜３．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４〜３．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．４１（ｍ，２Ｈ）  ２．５１〜２．４９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５〜１．９１（ｍ，４Ｈ）、０．９８〜０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
実施例３０：（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（化合物３０）の合成
【化１４３】
2019535778.tif 000189
【０３４４】
化合物３０は、スキーム９で概説した方法に従い、ａ）１−フェニルプロパン−１−オンを化合物３４９の代わりに、ＤＣＭをトルエンの代わりに用い、室温で完結するまで撹拌することによりステップ−１を変更し、ｂ）ＴＨＦ（０．４３Ｍ溶液を調製するため）をエーテルの代わりに用い、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉを添加し、１．２５当量の４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを使用し、すべての試薬を加えたら室温で完結するまで撹拌することによりステップ−２を変更し、ｃ）５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（スキーム３、ステップ−１〜２）を化合物３５２の代わりに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をＰｄ２（ｄｂａ）３の代わりに、４．０当量のＣｓ２ＣＯ３をＫＯＨの代わりに、１０：１の比のジオキサン：Ｈ２ＯをＴＨＦの代わりに用い、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３．ＨＢＦを除去することによりステップ−３を変更し、ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（実施例１５、ステップ−ａに示した調製）を化合物３３５の代わりに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３の代わりに、ジオキサン（０．３Ｍ溶液を調製するため）をＴＨＦの代わりに用い、６０℃で撹拌することによりステップ−４を変更することによって合成し、標題化合物を５０ｍｇ、１．３８％の全収率で黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．００〜６．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２〜６．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８〜４．５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．６３〜３．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９〜３．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．５３〜２．５０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１〜１．８９（ｍ，４Ｈ）、０．９８〜０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５４０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例３１：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物３１）の合成
【化１４４】
2019535778.tif 000190
【０３４６】
化合物３１は、スキーム９で概説した方法に従い、ａ）１．２当量の５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（スキーム３、ステップ−１〜２）を化合物３５２の代わりに用い、２０℃で撹拌することによりステップ−３を変更し、ｂ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３の代わりに用いることによりステップ−４を変更し、ｃ）ＤＣＭを除去することによりステップ−５を変更することによって合成し、標題化合物を４１．４ｍｇ、０．４２％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９１〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．６８〜６．６５（ｍ，３Ｈ）、６．３１〜６．２７（ｍ，１Ｈ）、４．１３〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、１．９７〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．５２〜１．３２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５４７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３４７】
実施例３２：（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物３２）の合成
【化１４５】
2019535778.tif 000191
【０３４８】
化合物３２は、スキーム９で概説した方法に従い、ａ）５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（スキーム３、ステップ−１〜２）を化合物３５２の代わりに用い、２０℃で撹拌することによりステップ−３を変更し、ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（スキーム４、ステップ−１〜３）を化合物３３５の代わりに、０．２当量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３の代わりに用いることによりステップ−４を変更し、ｃ）２５：２の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することにより変更することによって合成し、標題化合物を３９．９ｍｇ、０．３６％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．２３〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．７５〜６．６６（ｍ，２Ｈ）、６．３２〜６．２６（ｍ，１Ｈ）、４．４９〜４．４６（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜３．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４３〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、１．９６〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．７９〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５２〜１．３５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
実施例３３：（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物３３）の合成
【化１４６】
2019535778.tif 000192
【０３５０】
化合物３３は、スキーム９で概説した方法に従い、ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（スキーム４、ステップ−１〜３）を化合物３３５の代わりに、０．２当量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（０．０４Ｍ溶液中）の代わりに用いることによりステップ−４を変更し、ｂ）３５：１の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することによりステップ−５を変更することによって合成し、標題化合物を４４．４ｍｇ、１．０２％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．６９〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４５〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．１６（ｍ，３Ｈ）、６．９４〜６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０〜６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．３３〜６．２７（ｍ，１Ｈ）、４．５４〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．４２（ｍ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、１．９５〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．７９〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４８〜１．２８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例３４：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（化合物３４）の合成
【化１４７】
2019535778.tif 000193
【０３５２】
化合物３４は、スキーム９で概説した方法に従い、ａ）５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（スキーム３、ステップ−１〜２）を化合物３５２の代わりに用い、２０℃で撹拌することによりステップ−３を変更し、ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（実施例１４、ステップ−ａに示した調製）を化合物３３５の代わりに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（０．０５Ｍ溶液中）の代わりに用いることによりステップ−４を変更し、ｃ）４０：３の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することによりステップ−５を変更することによって合成し、標題化合物を４５．０ｍｇ、０．４９％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．０７（ｍ，６Ｈ）、６．８９〜６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７０〜６．６８（ｍ，４Ｈ）、４．１３〜４．１０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８〜３．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１〜３．５６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９〜３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．３９〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜１．８１（ｍ，８Ｈ）、１．７５〜１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４８〜１．３０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５８７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３５３】
実施例３５：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（化合物３５）の合成
【化１４８】
2019535778.tif 000194
【０３５４】
化合物３５は、スキーム９で概説した方法に従い、ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（実施例１４、ステップ−ａに示した調製）を化合物３３５の代わりに、０．２当量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３の代わりに用いることによりステップ−４を変更することによって合成し、標題化合物を４３．０ｍｇ、０．６５％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６１〜７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．９０〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．７０〜６．６２（ｍ，４Ｈ）、４．１３〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．６１〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．３９〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．８１（ｍ，８Ｈ）、１．７５〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．３２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５４７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例３６：（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（化合物３６）の合成
【化１４９】
2019535778.tif 000195
【０３５６】
化合物３６は、スキーム９で概説した方法に従い、ａ）５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（スキーム３、ステップ−１〜２）を化合物３５２の代わりに用い、２０℃で完結するまで撹拌することによりステップ−３を変更し、ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（実施例１５、ステップ−ａに示した調製）を化合物３３５の代わりに、０．２当量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３の代わりに用いることによりステップ−４を変更し、ｃ）５：１の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することによってステップ−５を変更することによって合成し、標題化合物を１９０．０ｍｇ、０．６６％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．３６〜７．１２（ｍ，７Ｈ）、６．６８〜６．６０（ｍ，３Ｈ）、４．４５〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．４０〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜１．８６（ｍ，８Ｈ）、１．７２〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
実施例３７：（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（化合物３７）の合成
【化１５０】
2019535778.tif 000196
【０３５８】
化合物３７は、スキーム９で概説した方法に従い、ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（実施例１５、ステップ−ａに示した調製）を化合物３３５の代わりに、０．２当量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３の代わりに用いることによりステップ−４を変更し、ｃ）４：１の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することによりステップ−５を変更することによって合成し、標題化合物を６０．５ｍｇ、０．９２％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．５２（ｍ，１Ｈ）、７．９４〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．７９〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．０６〜７．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、４．５８〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、３．９２〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６３〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．４５（ｍ，５Ｈ）、２．０３〜１．８５（ｍ，８Ｈ）、１．７９〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜１．３５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
実施例３８：（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド（化合物３８）の合成
【化１５１】
2019535778.tif 000197
【０３６０】
化合物３８は、スキーム６で概説した方法に従い、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（実施例１０に示した調製）を化合物３３６の代わりに用いることによりステップ−１を変更することによって合成し、標題化合物を５４．３ｍｇ、１７％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．１４（ｍ，５Ｈ）、６．９３〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．７４〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、４．１８〜４．１６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．１３〜３．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５〜１．９３（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
実施例３９：（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド（化合物３９）の合成
【化１５２】
2019535778.tif 000198
【０３６２】
化合物３９は、スキーム６で概説した方法に従い、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（実施例２１に示した調製）を化合物３３６の代わりに用いることによりステップ−１を変更することによって合成し、標題化合物を４９．０ｍｇ、２３％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６１（ｍ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．４６（ｍ，Ｊ＝８．８，２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．１５（ｍ，５Ｈ）、６．９２〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．７５〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、４．１８〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．１３〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜１．９３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
実施例４０：（Ｚ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド（化合物４０）の合成
【化１５３】
2019535778.tif 000199
【０３６４】
化合物４０は、スキーム６で概説した方法に従い、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（実施例９に示した調製）を化合物３３６の代わりに用いることによりステップ−１を変更することによって合成し、標題化合物を６２．４ｍｇ、２９％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．２１（ｍ，５Ｈ）、６．９６〜６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６〜４．５３（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．１３〜３．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．３６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３〜１．８９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
実施例４１：（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタン−１−オン（化合物４１）の合成
【化１５４】
2019535778.tif 000200
【０３６６】
化合物４１は、スキーム６で概説した方法に従い、（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（実施例１３に示した調製）を化合物３３６の代わりに用いることによりステップ−１を変更することによって合成し、標題化合物を５４．２ｍｇ、１１．９４％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．１２（ｍ，５Ｈ）、６．９０〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．７２〜６．６９（ｍ，２Ｈ）、４．１６〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．３４（ｍ，８Ｈ）、３．１３〜３．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４〜２．５０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．８６〜１．８１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
実施例４２：（Ｅ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタン−１−オン（化合物４２）の合成
【化１５５】
2019535778.tif 000201
【０３６８】
実施例４２は、スキーム７で概説した方法に従い、ａ）（Ｚ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロ−１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（スキーム８、ステップ−１〜５）を化合物３２３の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（実施例１５、ステップ−ａに示した調製）を化合物３３７の代わりに使用することによりステップ−１を変更することによって合成し、標題化合物を１０８．７ｍｇ、１．９１％の全収率で黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５  ９ｓ，１Ｈ）、７．５９〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．１１（ｍ，６Ｈ）、６．８４〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．６９〜６．６６（ｍ，２Ｈ）、４．１３〜４．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．２７〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．９７〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．３９〜２．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６〜１．６８（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
実施例４３：（Ｚ）−１−（ピロリジン−１−イル）−４−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタン−１−オン（化合物４３）の合成
【化１５６】
2019535778.tif 000202
【０３７０】
化合物４３は、スキーム７で概説した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（実施例１５、ステップ−ａに示した調製）を化合物３３７の代わりに用いることによりステップ−１を変更することによって合成し、標題化合物を２９．６ｍｇ、１．１２％の全収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．２２（ｍ，６Ｈ）、６．８６〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、４．５３〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．３４（ｍ，８Ｈ）、３．１３〜３．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５〜２．５１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８〜１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．８６〜１．８４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
実施例４４：（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（６−メチル−５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル（オキシ）エチル（アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物４４）の合成
【化１５７】
2019535778.tif 000203
【０３７２】
化合物４４は、スキーム３で概説した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨード−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（下記ステップ−ａ〜ｄに示した調製）を化合物３２４の代わりに用いることによりステップ−７を変更することによって合成し、標題化合物を９１．１ｍｇ、０．０４％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．９８〜７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．１９（ｍ，５Ｈ）、７．０５〜７．０３（ｍ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６〜６．６９（ｍ，Ｊ＝１５．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７〜６．３３（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３〜３．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８〜３．４９（ｍ，４Ｈ）、２．８３〜２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
ステップ−ａ：２−（（５−ヨード−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）エタン−１−オールの合成
【化１５８】
2019535778.tif 000204
【０３７４】
８ｍＬ丸底フラスコに、６−クロロ−３−ヨード−２−メチルピリジン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（３１．４９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びエタン−１，２−ジオール（２４４．０９ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃で完結するまで撹拌した。溶液を３０ｍＬの水で希釈し、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を合わせ、３×５０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／メタノール（１４：１）で溶出するシリカゲルカラムに通し、標題化合物を６０ｍｇ（５４．５％）の白色固体として得た。ＬＣＭＳ：２７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
ステップ−ｂ：２−（２−（（５−ヨード−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
【化１５９】
2019535778.tif 000205
【０３７６】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した８ｍＬ丸底フラスコに、２−（（５−ヨード−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）エタン−１−オール（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰｈ３（１８８．０２１５ｇ、７１６．８５ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＤＩＡＤ（１４５．０８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で完結するまで撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１；９９）を用いてシリカゲルカラムに通した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮し、標題化合物を１０２ｍｇ（７０％）の黄色固体として得た。
【０３７７】
ステップｃ：２−（（５−ヨード−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）エタン−１−アミンの合成
【化１６０】
2019535778.tif 000206
【０３７８】
８ｍＬ丸底フラスコに、２−（２−（（５−ヨード−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及び水素ジアゼン水和物（２ｍＬ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で完結するまで撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１；９９）を用いてシリカゲルカラムに通した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いるＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を４７ｍｇ（７０％）の黄色固体として得た。
【０３７９】
ステップ−ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨード−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの合成
【化１６１】
2019535778.tif 000207
【０３８０】
５００ｍＬ丸底フラスコに、２−（（５−ヨード−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）エタン−１−アミン（５．３ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（７．３５ｇ、５６．８７ｍｍｏｌ、３．００当量）、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（２．１８ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ、０．７０当量）（スキーム４、ステップａ〜ｂ）を入れた。次いで溶液を２５℃で２時間撹拌し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．６ｇ、３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で完結するまで撹拌した。溶液を３０ｍＬの水で希釈し、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を合わせ、１×６０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／メタノール（１４：１）で溶出するシリカゲルカラムに通し、標題化合物を１．８ｇ（２０％）の白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００〜７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．５４〜６．４４（ｄｑ，Ｊ＝１６．１，７．４，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．９１〜５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５〜４．３０（ｑ，Ｊ＝８．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、１．３５〜１．３２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，９Ｈ）。
【０３８１】
実施例４５：（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物４５）の合成
【化１６２】
2019535778.tif 000208
【０３８２】
化合物４５は、スキーム３で概説した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（下記ステップ−ａ〜ｃに示した調製）を化合物３２４の代わりに用いることによりステップ−７を変更することによって合成し、標題化合物を２０．０ｍｇ、６．５３％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．１５（ｓ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５７〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．２５（ｍ，５Ｈ）、６．７２〜６．６５（ｍ，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０〜６．２６（ｍ，１Ｈ）、４．５６〜４．５３（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．８６（ｍ，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０〜３．４２（ｍ，４Ｈ）、２．８３〜２．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０３８３】
ステップ−ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ヨードピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１６３】
2019535778.tif 000209
【０３８４】
５００ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロ−５−ヨードピリミジン（１０ｇ、４１．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＭＰ（２００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（３．３ｇ、８２．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（６．７ｇ、４１．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で完結するまで撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムに通し、標題化合物を７．６ｇ（５０％）の褐色固体として得た。
【０３８５】
ステップ−ｂ：２−（（５−ヨードピリミジン−２−イル）オキシ）エタン−１−アミンの合成
【化１６４】
2019535778.tif 000210
【０３８６】
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ヨードピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（２．４ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。上記に、ジオキサン中の塩化水素（ｇ）（２４ｍＬ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を２４℃で完結するまで撹拌し、次いで得られた混合物を真空下で濃縮し、標題化合物を１．８ｇ（９１％）の黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：２６５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
ステップ−ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの合成
【化１６５】
2019535778.tif 000211
【０３８８】
４０ｍＬ丸底フラスコに、２−（（５−ヨードピリミジン−２−イル）オキシ）エタン−１−アミン（１．８ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（４．６３ｇ、３５．８２ｍｍｏｌ、６．００当量）、及び（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（１．３８ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、１．３０当量）（スキーム４、ステップａ〜ｂ）を入れた。得られた溶液を２５℃で完結するまで撹拌した。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．６ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で完結するまで撹拌した。溶液を２００ｍＬの水で希釈し、３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を合わせ、３×２００ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（３：２）で溶出するシリカゲルカラムに通し、標題化合物を１．１ｇ（４０％）の茶褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｓ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、５．９０〜５．８６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．５５〜３．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５〜１．３２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
実施例４６：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物４６）の合成
【化１６６】
2019535778.tif 000212
【０３９０】
化合物４６は、スキーム３で概説した方法に従い、ａ）（Ｚ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロ−１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（スキーム８、ステップ−１〜５）を化合物３２３の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（スキーム５、ステップ−１〜３）を化合物３２４の代わりに用いることによりステップ−７を変更し、ｂ）２．０当量の２−クロロ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼンを化合物３２６の代わりに用い、７．０当量のＫＯＨを使用することによりステップ−８を変更することによって合成し、標題化合物を３２．７ｍｇ、０．１９％の全収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５９〜７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．７５〜６．６４（ｍ，３Ｈ）、６．２９〜６．２５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５８７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋，６０９．１０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３９１】
実施例４７：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物４７）の合成
【化１６７】
2019535778.tif 000213
【０３９２】
化合物４７は、スキーム３で概説した方法に従い、ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（スキーム５、ステップ−１〜３）を化合物３２４の代わりに用いることによりステップ−７を変更し、ｂ）２．０当量の２−クロロ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼンを化合物３２６の代わりに用い、７．０当量のＫＯＨを使用することによりステップ−８を変更することによって合成し、標題化合物を５０ｍｇ、０．１３％の全収率で薄茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜６．９１（ｍ，３Ｈ）、６．７６〜６．６４（ｍ，３Ｈ）、６．２８〜６．２４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６〜４．１４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：６０５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋，６２７．１０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３９３】
実施例４８：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物４８）の合成
【化１６８】
2019535778.tif 000214
【０３９４】
化合物４８は、スキーム３で概説した方法に従い、ａ）（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（下記ステップ−ａ〜ｂに示した調製）を化合物３２３の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（スキーム５、ステップ−１〜３）を化合物３２４の代わりに用いることによりステップ−７を変更し、ｂ）２−クロロ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼンを化合物３２６の代わりに用い、３．０当量のＫＯＨを使用することによりステップ−８を変更することによって合成し、標題化合物を６０．６ｍｇ、０．７２％の全収率で灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．７４〜６．６９（ｍ，３Ｈ）、６．３３〜６．２９（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜３．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３〜３．３３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．４９〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．００〜０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５５１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
ステップ−ａ：５−（ブタ−１−イン−１−イル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化１６９】
2019535778.tif 000215
【０３９６】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）（スキーム３、ステップ−１〜２）、ジオキサン（４０ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．６８ｇ、２６．６４ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（Ｐｃｙ３）２Ｃｌ２（９８４ｍｇ、０．１０当量）、ＣｕＩ（７６０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、０．３０当量）、及びブタ−１−イン−１−イルトリメチルシラン（１６．８４ｇ、１３３．３６ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で完結するまで撹拌し、次いで室温に冷却した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、次いで１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムに通し、標題化合物を３．４ｇ（９３％）の黄色液体として得た。
【０３９７】
ステップ−ｂ：（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化１７０】
2019535778.tif 000216
【０３９８】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、５−（ブタ−１−イン−１−イル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（４０ｍＬ）、Ｐｔ（ＰＰｈ３）４（９１２ｍｇ、０．０５当量）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．７２ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中９０℃で完結するまで撹拌し、次いで室温に冷却した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。次いで溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムに通し、標題化合物を２．０ｇ（２７％）の黄色固体として得た。
【０３９９】
実施例４９：（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物４９）の合成
【化１７１】
2019535778.tif 000217
【０４００】
化合物４９は、スキーム９で概説した方法に従い、ａ）５−ブロモ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（下記ステップ−ａに示した調製）を化合物３５２の代わりに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をＰｄ２（ｄｂａ）３の代わりに、２．０当量のＣｓ２ＣＯ３をＫＯＨの代わりに、ジオキサン：水（６：１）をＴＨＦ（０．２Ｍ溶液を調製するため）の代わりに用い、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３を除去することによりステップ−３を変更し、ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（スキーム４、ステップ−１〜３）を化合物３３５の代わりに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２をＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３の代わりに用い、１．０当量のＫＯＨ、ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０：３）をＴＨＦ（０．５Ｍ溶液を調製するため）の代わりに使用し、６０℃で撹拌することによりステップ−４を変更し、ｃ）５：１の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することによりステップ−５を変更することによって合成し、標題化合物を１４０ｍｇ、２．９６％の全収率で灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８３〜７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）、７．３１〜７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．７５〜６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９〜６．３５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．９６〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、２．８５〜２．８１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，６Ｈ）、２．５７〜２．５１（ｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．０２〜０．９８（ｓ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
ステップ−ａ：５−ブロモ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化１７２】
2019535778.tif 000218
【０４０２】
８ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６０．０６ｇ、７１４．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（４．０９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で完結するまで撹拌した。次いで溶液を３０ｍＬの水で希釈し、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を合わせ、３×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／メタノール（１４：１）で溶出するシリカゲルカラムに通し、標題化合物を４０ｍｇ（１６％）の白色固体として得た。
【０４０３】
実施例５０：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物５０）の合成
【化１７３】
2019535778.tif 000219
【０４０４】
化合物５０は、スキーム１０で概説した方法に従い、ステップ−１〜３を省略し、ａ）（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド塩酸塩（米国特許出願公開第２０１６３４７７１７号で概説した方法に従い合成）を化合物３５７の代わりに、エタノールをメタノールの代わりに用い、７０℃で加熱することによりステップ−４を変更し、ｂ）１．０当量の（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（スキーム４、ステップａ〜ｂ）を化合物３５９の代わりに用いることによりステップ−５を変更することによって合成し、標題化合物を２．７ｇ、５６．１％の全収率で黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．０９（ｍ，５Ｈ）、６．８７〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．７３〜６．６４（ｍ，３Ｈ）、６．３０〜６．２５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６〜４．１２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．３７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．５２〜２．４４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９６〜０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
実施例５１：（Ｅ）−４−（（２−（４−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミドの（化合物５１）合成
【化１７４】
2019535778.tif 000220
【０４０６】
化合物５１は、スキーム６で概説した方法に従い、（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（実施例５０に示した調製）を化合物３３６の代わりに用いることによりステップ１を変更することによって合成し、標題化合物を５０．９ｍｇ、３１％の全収率で灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．９２〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．０７（ｍ，４Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．５６〜２．３３（ｍ，４Ｈ）、２．０７〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例５２：（Ｅ）−１−（ピペリジン−１−イル）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（化合物５２）の合成
【化１７５】
2019535778.tif 000221
【０４０８】
化合物５２は、スキーム１０で概説した方法に従い、ステップ−１〜３及びステップ−６を省略し、ａ）７６当量のＫＯＨをＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸の代わりに、０．２当量のＰｄ（ＯＨ）２をＰｄ（ＰＰｈ３）４の代わりに用い、室温で撹拌することによりステップ−４を変更し、ｂ）０．８当量の（Ｅ）−４−ブロモ−１−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（スキーム４、ステップ−ａ〜ｂ、ステップ−ｂにおいてピペリジンをメチルアミンの代わりに用いる）を化合物３５９の代わりに用いるが、（Ｂｏｃ）２Ｏを添加しないことによりステップ−５を変更することによって合成し、標題化合物を１７．０ｍｇ、１０．２％の全収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，１．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．２３（ｍ，５Ｈ）、６．８１〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．７２〜６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．５７〜６．６８（ｍ，３Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３〜３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．４３〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝５．３３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．６３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：６０６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
実施例５３：（Ｚ）−３−（２−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）エチル）ピロリジン−２−オン（化合物５３）の合成
【化１７６】
2019535778.tif 000222
【０４１０】
化合物５３は、スキーム１０で概説した方法に従い、ステップ−４及びステップ−６を省略し、ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（スキーム４、ステップ−１）を化合物３０７の代わりに用いることによりステップ−１を変更し、ｂ）２．０当量の２−（２−オキソピロリジン−３−イル）アセトアルデヒド（下記ステップａ〜ｃに示した調製）を化合物３５９の代わりに用い、それをＤＣＭ（０．２Ｍ）中の（Ｚ）−２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エタン−１−アミンと室温で１時間反応させ、次いで２．０当量のＮａＢＨ４をバッチ式で添加し、完結するまで撹拌することによりステップ−５を変更することによって合成した。ＣＨ３ＣＮを含む水（ＨＣｌ  ０．０５％）を使用するＨＰＬＣ精製によりＨＣｌ塩を形成し、標題化合物を１０．３ｍｇ、０．３２％の全収率で薄茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５９〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．２１（ｍ，５Ｈ）、６．９３〜６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６〜４．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．３７〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２４〜３．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜１．８０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
ステップ−ａ：３−（２−ニトロエチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの合成
【化１７７】
2019535778.tif 000223
【０４１２】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−メチリデンオキソラン−２−オン（５ｇ、５０．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＢＵ（１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、０．１３当量）、及びＣＨ３ＮＯ２（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で完結するまで撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、次いで１００ｍＬのＤＣＭに溶解し、２×１００ｍＬの３．０Ｍ  ＨＣｌ、１×１００ｍＬの水、１×１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び１×１００ｍＬのブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で濃縮し、標題化合物を５．１ｇ（６３％）の茶褐色油状物として得た。生成物を更には精製せずに次のステップに進めた。
【０４１３】
ステップ−ｂ：３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オンの合成
【化１７８】
2019535778.tif 000224
【０４１４】
５００ｍＬ丸底フラスコに、３−（２−ニトロエチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１５ｇ、９４．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ラネーニッケル（１１．８９ｇ、２．００当量）、メタノール（２００ｍＬ）、及び硫酸マグネシウム（１０．７ｇ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で完結するまで撹拌した。固体を濾別し、溶液を真空下で濃縮し、標題化合物を９．６ｇ（７９％）の淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：１３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
ステップｃ：２−（２−オキソピロリジン−３−イル）アセトアルデヒドの合成
【化１７９】
2019535778.tif 000225
【０４１６】
４０ｍＬ丸底フラスコに、３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（１３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、デス−マーチン（２．１ｇ、５．００当量）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。反応物を濾過し、１００％収率を考慮して、溶液を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０４１７】
実施例５４：（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（６−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物５４）の合成
【化１８０】
2019535778.tif 000226
【０４１８】
化合物５４は、スキーム１０で概説した方法に従い、ステップ−４を省略し、ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−ヨードピリダジン−３−イル）オキシ）エチル）カルバメート（下記ステップ−ａに示した調製）を化合物３０７の代わりに用い、３．０当量のＣｓ２ＣＯ３を使用することによりステップ−１を変更し、ｂ）１．１当量のヨードベンゼンをブロモベンゼンの代わりに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２の代わりに、Ｋ２ＣＯ３をＫＯＨの代わりに用いることによりステップ−２を変更し、ｃ）１．０当量の（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミドを化合物３５９の代わりに用い、４．０当量のＤＩＥＡ及び２．０当量の（Ｂｏｃ）２Ｏを使用することによりステップ−５を変更することによって合成し、標題化合物を１１．５ｍｇ、０．３０％の全収率で黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．２４（ｍ，６Ｈ）、６．７２〜６．６５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２〜６．２８（ｍ，１Ｈ）、４．８５〜４．６６（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０〜３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
ステップ−ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−ヨードピリダジン−３−イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１８１】
2019535778.tif 000227
【０４２０】
５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコに、３−クロロ−６−ヨードピリダジン（１０ｇ、４１．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（３００ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で水素化ナトリウム（２．２３ｇ、９２．９２ｍｍｏｌ、１．３０当量）を少量ずつ加えた。得られた溶液を氷／塩浴中０℃で完結するまで撹拌した。これに、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１０．１ｇ、６２．６６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、溶液を完結するまで撹拌した。次いで水（２００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。画分を合わせ、真空下で濃縮し、標題化合物を１３ｇ（８５．５％）の茶褐色固体として得た。
【０４２１】
実施例５５：（Ｅ）−１−（ピペリジン−１−イル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（化合物５５）の合成
【化１８２】
2019535778.tif 000228
【０４２２】
化合物５５は、スキーム３で概説した方法に従い、ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（下記ステップａ〜ｂに示した調製）を化合物３２４の代わりに用い、０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２及び６：１の比の２−メチルＴＨＦ：Ｈ２Ｏを使用し、５０℃で完結するまで撹拌することによりステップ−７を変更し、ｂ）０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２及び４：１の比のジオキサン：Ｈ２Ｏを使用することによりステップ−８を変更し、ｃ）５：２の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することによりステップ−９を変更することによって合成し、標題化合物を８８．０ｍｇ、１．２３％の全収率で灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、６．８９〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．６７〜６．６０（ｍ，２Ｈ）、４．４９〜４．４７（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３〜３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．４５〜３．４０（ｍ，４Ｈ）、１．７２〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：６０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
ステップ−ａ：（Ｅ）−４−ブロモ−１−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オンの合成
【化１８３】
2019535778.tif 000229
【０４２４】
２５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコに、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（５．０ｇ、３０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を入れ、次いで塩化オキサリル（４．２３ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。次いで反応を室温で完結するまで撹拌した後、ピペリジン（２．６ｇ、３０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸ナトリウム（９．６ｇ、９０．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物を０℃で加えた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。次いで水（１００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１００ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、標題化合物を６．０ｇ（８５％）の茶褐色油状物として得た。生成物を更には精製せずに先に進めた。
【０４２５】
ステップ−ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの合成
【化１８４】
2019535778.tif 000230
【０４２６】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エタン−１−アミン塩酸塩（９．７ｇ、２８．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）（スキーム４、ステップ−１〜２）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を入れ、次いでＤＩＥＡ（１１ｇ、８５．１１ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。この溶液に、（Ｅ）−４−ブロモ−１−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（６ｇ、２５．８５ｍｍｏｌ、０．９０当量）を滴下添加した。次いで得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。次いで混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１２．５ｇ、５７．２７ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を撹拌しながら室温で完結するまで反応させた。次いで水を添加することにより反応をクエンチし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１００ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通し、標題化合物を２．６ｇ（１８％）の黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１〜７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５〜６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．６０〜６．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２〜６．２３（ｔ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．０７〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．５５（ｄｑ，Ｊ＝１１．０，５．７Ｈｚ，４Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、１．６７〜１．５３（ｍ，６Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
実施例５６：（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物５６）の合成
【化１８５】
2019535778.tif 000231
【０４２８】
化合物５６は、スキーム３で概説した方法に従い、ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−アミノ−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（下記ステップ−ａに示した調製）を化合物３２４の代わりに用い、１．２当量の（Ｚ）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロ−１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール、０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、３．０当量のＣｓ２ＣＯ３を使用し、５０℃で完結するまで撹拌することによりステップ−７を変更し、ｂ）１．５当量のブロモベンゼン、０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、及び３．０当量のＫＯＨを使用することによりステップ−８を変更し、ｃ）１：１の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することによりステップ−９を変更することによって合成し、標題化合物を１７２．２ｍｇ、２．９９％の全収率で灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．１９（ｍ，５Ｈ）、６．７５〜６．６５（ｍ，２Ｈ）、６．３６〜６．３２（ｍ，１Ｈ）、４．４９〜４．４６（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜３．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
ステップ−ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−アミノ−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１８６】
2019535778.tif 000232
【０４３０】
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エタン−１−アミン塩酸塩（９．２ｇ、３０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（３０ｍＬ）を入れ、次いでＤＩＥＡ（２１ｇ、１６２．４９ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。この溶液に、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エンアミド（９ｇ、６２．７６ｍｍｏｌ、２．００当量）（スキーム４、ステップａ〜ｂ、ステップｂにおいてＴＨＦ中１ＭのＮＨ３をメチルアミンに代えて用いる）を滴下添加した。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。次いで（Ｂｏｃ）２０（１．９ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。次いで５００ｍＬの水を添加することにより反応をクエンチし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をＣ１８クロマトグラフィー（メタノール／Ｈ２Ｏ＝７／３）で精製し、画分を真空下で濃縮し、標題化合物を１．０ｇ（５２％）の黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
実施例５７：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物５７）の合成
【化１８７】
2019535778.tif 000233
【０４３２】
化合物５７は、スキーム３で概説した方法に従い、ａ）０．８当量のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−アミノ−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（実施例５６、ステップ−ａに示した調製、２−（４−ヨードフェノキシ）エタン−１−アミン塩酸塩（スキーム５、ステップ−１〜２））を２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エタン−１−アミン塩酸塩の代わりに用い、０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を使用し、６０℃で完結するまで撹拌することによりステップ−７を変更し、ｂ）１．５当量のブロモベンゼン、７．０当量のＫＯＨ、及び０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を使用することによりステップ−８を変更し、ｃ）５：１の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することによりステップ−９を変更することによって合成し、標題化合物を１０３．０ｍｇ、０．２７％の全収率で白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．１３（ｍ，５Ｈ）、６．９２〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．７７〜６．７０（ｍ，３Ｈ）、６．３８〜６．３４（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．９０〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．３５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
実施例５８：（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物５８）の合成
【化１８８】
2019535778.tif 000234
【０４３４】
化合物５８は、スキーム３で概説した方法に従い、ａ）（Ｚ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロ−１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（スキーム８、ステップ−１〜５）を化合物３２３の代わりに用い、２．５当量のＣｓ２ＣＯ３、０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、及び１０：２の比の２−メチルＴＨＦ：Ｈ２Ｏを使用し、５０℃で完結するまで撹拌することによりステップ−７を変更し、ｂ）３．０当量の２−クロロ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼンをブロモベンゼンの代わりに用い、０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２及び７．０当量のＫＯＨを使用することによりステップ−８を変更し、ｃ）１：１の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することによりステップ−９を変更することによって合成し、標題化合物を７０．９ｍｇ、０．８２％の全収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．６８〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．２１〜７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．７３〜６．６５（ｍ，２Ｈ）、６．３２〜６．２８（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜３．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７〜３．３９（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
実施例５９：（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物５９）の合成
【化１８９】
2019535778.tif 000235
【０４３６】
化合物５９は、スキーム３で概説した方法に従い、ａ）（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例４８、ステップ−ａ〜ｂに示した調製に従い、５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの代わりに用いる）を化合物３２３の代わりに用い、０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、３．０当量のＣｓ２ＣＯ３、及び４：１の比の２−メチルＴＨＦ：Ｈ２Ｏを使用することによりステップ−７を変更し、ｂ）１．５当量の２−クロロ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼンをブロモベンゼンの代わりに用い、０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２及び３．０当量のＫＯＨを使用することによりステップ−８を変更することによって合成し、標題化合物を１９２．６ｍｇ、１．１３％の全収率として灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．１２〜７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．８４〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．７１〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．３９（ｍ，１Ｈ）、４．６９〜４．６６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３〜３．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．６５〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．０３〜０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
実施例６０：（Ｅ）−１−（アゼチジン−１−イル）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（化合物６０）の合成
【化１９０】
2019535778.tif 000236
【０４３８】
化合物６０は、スキーム３で概説した方法に従い、ａ）０．７当量のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（アゼチジン−１−イル）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（下記ステップａ〜ｂに示した調製）を化合物３２４の代わりに用い、０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２及び１０：２の比の２−メチルＴＨＦ：Ｈ２Ｏを使用し、６０℃で完結するまで撹拌することによりステップ−７を変更し、ｂ）０．１の当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、３．０当量のＫＯＨ、１．０当量のブロモベンゼン、及び３：１の比のジオキサン：Ｈ２Ｏを使用することによりステップ−８を変更し、ｃ）４：１の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することによりステップ−９を変更することによって合成し、標題化合物を遊離塩基として得た。次いで遊離塩基化合物をＣＨ３ＳＯ３Ｈ（１．１当量、ＣＨ３ＣＮ中１Ｎ）でメタンスルホン酸塩に変換し、標題化合物を１４２．０ｍｇ、１．１２％の全収率で灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．１９（ｍ，５Ｈ）、６．６８〜６．６２（ｍ，２Ｈ）、６．３９〜６．３５（ｍ，１Ｈ）、４．４６〜４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．０９〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．３６〜２．３２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
ステップ−ａ：（Ｅ）−１−（アゼチジン−１−イル）−４−ブロモブタ−２−エン−１−オンの合成
【化１９１】
2019535778.tif 000237
【０４４０】
５００ｍＬ丸底フラスコに、塩酸アゼチジン（２０ｇ、０．２１６２ｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）、及び炭酸ナトリウム（６８．７５ｇ、０．６４８６ｍｏｌ、３．００当量）を入れ、続いて０℃で（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（３９．１３５ｇ、０．２１６２モル、１．００当量）（スキーム４、ステップ−ａ）を滴下添加した。得られた溶液を２５℃で完結するまで撹拌し、次いで溶液を５００ｍＬの水で希釈し、３×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、５００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、標題化合物を１８ｇ（８１％）の黄色油状物として得た。
【０４４１】
ステップ−ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（アゼチジン−１−イル）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
【化１９２】
2019535778.tif 000238
【０４４２】
２０ｍＬ丸底フラスコに、２−（５−ヨードピリジン−２−イルオキシ）エタンアミン塩酸塩（１．６６０９８ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１．９４ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れ、続いて（２Ｅ）−１−（アゼチジン−１−イル）−４−ブロモブタ−２−エン−１−オン（１ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）をバッチ式で添加した。得られた溶液を２５℃で完結するまで撹拌した。次いで、Ｂｏｃ２０（２．１５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、溶液を２５℃で完結するまで撹拌した。次いで溶液を１００ｍＬの水で希釈し、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムに通し、標題化合物を４６０ｍｇ（２０％）の黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｍ，６Ｈ）、３．６５〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０４４３】
実施例６１：（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（３−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物６１）の合成
【化１９３】
2019535778.tif 000239
【０４４４】
化合物６１は、スキーム３で概説した方法に従い、ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（３−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（下記ステップａ〜ｃに示した調製）を化合物３２４の代わりに用い、２．５当量のＣｓ２ＣＯ３及び０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を使用し、５０℃で完結するまで撹拌することによりステップ−７を変更し、ｂ）０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、７．０当量のＫＯＨ、及び１．１当量のブロモベンゼンを使用することによりステップ−８を変更し、ｃ）１：１の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することによりステップ−９を変更することによって合成し、標題化合物を５６．０ｍｇ、１．３９％の全収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６８〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．２０（ｍ，７Ｈ）、６．７１〜６．５６（ｍ，２Ｈ）、６．２９〜６．２４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０〜４．２６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０〜３．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５〜３．３８（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８〜３．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．１３〜２．０８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５９０．１５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４４５】
ステップ−ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）カルバメートの合成
【化１９４】
2019535778.tif 000240
【０４４６】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−フルオロ−５−ヨードピリジン（１０ｇ、４４．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を入れた。これに続いて０℃で撹拌しながら水素化ナトリウム（４．４８ｇ、１８６．６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）をバッチ式で添加した。得られた溶液を氷／塩浴中０℃で完結するまで撹拌した。次いでｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（７．８５ｇ、４４．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。得られた溶液を３００ｍＬの水で希釈し、３×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（０：１００〜１０：９０）を用いてシリカゲルカラムに通した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮し、標題化合物を１３．８ｇ（８１％）の白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３７９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
ステップ−ｂ：３−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−１−アミン塩酸塩の合成
【化１９５】
2019535778.tif 000241
【０４４８】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）カルバメート（１３．８ｇ、３６．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、６０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、標題化合物を１０ｇ（８７％）の黄色固体として得た。この物質を更には精製せずに進めた。
【０４４９】
ステップｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（３−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの合成
【化１９６】
2019535778.tif 000242
【０４５０】
５００ｍＬ丸底フラスコに、３−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−１−アミン塩酸塩（１２．６ｇ、４０．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（４６．４５ｇ、３５９．４１ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。これに続いて、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（６．３７ｇ、３５．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）（スキーム４、ステップ−ａ〜ｂ）を０℃で３０分かけて３回に分けて加えた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。これに、（Ｂｏｃ）２０（１５．７ｇ、７１．９４ｍｍｏｌ、２．００当量）を撹拌しながら加えた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。３００ｍＬの水／氷を添加することにより反応をクエンチし、３×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１００ｍＬのブラインで洗浄した。次いで混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（０：１００〜１０：９０）を用いてシリカゲルカラムに通した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮し、標題化合物を１．９ｇ（９０％）の油状物として得た。ＬＣＭＳ：４９８．０５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４５１】
実施例６２：（Ｚ）−４−（（２−（（５−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミド（化合物６２）の合成
【化１９７】
2019535778.tif 000243
【０４５２】
化合物６２は、スキーム９で概説した方法に従い、ａ）１−フェニルプロパン−１−オンを化合物３４９の代わりに、ＤＣＭをトルエンの代わりに用い、室温で完結するまで撹拌することによりステップ−１を変更し、ｂ）ＴＨＦ（０．４３Ｍ溶液を調製するため）をエーテルの代わりに用い、ｎ−ＢｕＬｉを−７８℃で加え、１．２５当量の４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを使用し、すべての試薬を完結するまで加えたら室温で撹拌することによりステップ−２を変更し、ｃ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をＰｄ２（ｄｂａ）３の代わりに、４．０当量のＣｓ２ＣＯ３をＫＯＨの代わりに、１０：１の比のジオキサン：Ｈ２ＯをＴＨＦの代わりに用い、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３．ＨＢＦを除去することによりステップ−３を変更し、ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（スキーム４）を化合物３３５の代わりに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２をＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３の代わりに用い、３．０当量のＫＯＨを使用し、室温で完結するまで撹拌することによりステップ−４を変更することによって合成した。脱保護の前に、化合物を０．１当量のＰｄ／Ｃと共にメタノール中で撹拌し、二重結合が還元されるまでＨ２（ｇ）に供し、標題化合物を４１．５ｍｇ、０．３８％の全収率で黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８０〜７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．５２〜７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．２１（ｍ，５Ｈ）、７．１０〜７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２〜４．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．４６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７〜３．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．５９〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．４４〜２．３９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．０２〜０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８４．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
実施例６３：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物６３）の合成
【化１９８】
2019535778.tif 000244
【０４５４】
化合物６３は、スキーム３で概説した方法に従い、ステップ−４及びステップ−５を省略し、ａ）２．０当量のエチニルシクロプロパンをエチニルトリメチルシランの代わりに用い、０．３当量のＣｕＩを使用することによりステップ−３を変更し、ｂ）１．０当量の４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを使用することによりステップ−６を変更し、ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（スキーム５）を化合物３２４の代わりに用い、０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、２．５当量のＣｓ２ＣＯ３、５：１の比の２−メチルＴＨＦ：Ｈ２Ｏを使用し、５０℃で完結するまで撹拌することによりステップ−７を変更し、ｄ）０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、７．０当量のＫＯＨ、及び４：１の比のジオキサン：Ｈ２Ｏを使用することによりステップ−８を変更し、ｅ）５：２の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することによりステップ−９を変更することによって合成し、標題化合物を１３．７ｍｇ、０．１５％の全収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７〜７．０３（ｍ，６Ｈ）、６．８７〜６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７０〜６．６３（ｍ，２Ｈ）、６．２８〜６．２３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８〜３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、１．７６〜１．７４（ｓ，１Ｈ）、０．６５〜０．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．３５〜０．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
実施例６４：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物６４）の合成
【化１９９】
2019535778.tif 000245
【０４５６】
化合物６４は、スキーム３で概説した方法に従い、ステップ−４及びステップ−５を省略し、ａ）３．０当量の２−（ブタ−３−イン−１−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランをエチニルトリメチルシランの代わりに用い、０．６当量のＣｕＩ、０．４当量のキサントホス、及び０．２当量のＰｄＣｌ２を使用することによりステップ−３を変更し、ｂ）３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールを化合物３２２の代わりに用い、０．０６当量のＰｔ（ＰＰｈ３）４を使用することによりステップ−６を変更し、ｃ）０．７当量のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（スキーム５）を化合物３２４の代わりに用い、０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、及び５：１の比の２−メチルＴＨＦを使用することによりステップ−７を変更し、ｄ）１．３当量のブロモベンゼン、７．０当量のＫＯＨ、０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を使用することによりステップ−８を変更し、ｅ）ＴＦＡで０．４Ｍ溶液を最初に調製し、室温で撹拌してＢｏｃ基を除去し、次いで少量のＴＨＦで希釈し、飽和ＬｉＯＨ（０．０８Ｍ溶液を調製するため）を加え、０℃で完結するまで撹拌することによりステップ−９を変更することによって合成し、標題化合物を４９．０ｍｇ、０．６６％の全収率で灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６３（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．１２（ｍ，５Ｈ）、６．９０〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．７３〜６．６７（ｍ，３Ｈ）、６．３１〜６．２７（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７〜４．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８〜３．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４〜３．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．７６〜２．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
実施例６５：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メトキシ−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物６５）の合成
【化２００】
2019535778.tif 000246
【０４５８】
化合物６５は、スキーム３で概説した方法に従い、ステップ−４及びステップ−５を省略し、ａ）ブタ−３−イン−１−オールをエチニルトリメチルシランの代わりに用い、０．２当量のＰｄＣｌ２、０．４当量のキサントホス、５．０当量のトリエチルアミン及び０．６当量のＣｕＩを使用することによりステップ−３を変更し、ｂ）３−フルオロ−５−（４−メトキシブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（下記ステップ−ａに示した調製）を形成するための追加ステップを加え、ｃ）１．５当量の４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン及び０．１当量のＰｔ（ＰＰｈ３）４を使用することによりステップ−６を変更し、ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（スキーム５）を化合物３２４の代わりに用い、０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、３．０当量のＣｓ２ＣＯ３、５：１の比の２−メチルＴＨＦ：Ｈ２Ｏを使用し、５０℃で完結するまで撹拌することによりステップ−７を変更し、ｅ）１．５当量のブロモベンゼン、０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２及び３．０当量のＫＯＨを使用することによりステップ−８を変更し、ｆ）５：３の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することによりステップ−９を変更することによって合成し、標題化合物を１８１．０ｍｇ、１．５２％の全収率で灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．１０（ｍ，５Ｈ）、６．８９〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．７５〜６．６８（ｍ，３Ｈ）、６．３４〜６．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．８３〜２．７５（ｓ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
ステップ−ａ：３−フルオロ−５−（４−メトキシブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化２０１】
2019535778.tif 000247
【０４６０】
窒素不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、４−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−３−イン−１−オール（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を入れ、次いでＮａＨ（２５０ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、２当量）をゆっくり加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでヨードメタン（１．１１ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくり加えた。得られた溶液を０℃で完結するまで撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた有機物を１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムに通し、標題化合物を１．２ｇ（７６％）の黄色液体として得た。ＬＣＭＳ：３０３．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
実施例６６：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−４−クロロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物６６）の合成
【化２０２】
2019535778.tif 000248
【０４６２】
化合物６６は、スキーム３で概説した方法に従い、ステップ−４及びステップ−５を省略し、ａ）４−クロロブタ−１−インをエチニルトリメチルシランの代わりに用い、０．２当量のＰｄＣｌ２、５．０当量のトリエチルアミン及び０．３当量のＣｕＩを使用することによりステップ−３を変更し、ｂ）０．１当量のＰｔ（ＰＰｈ３）４を使用することによりステップ−６を変更し、ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（スキーム５）を化合物３２４の代わりに用い、０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を使用し、６０℃で完結するまで撹拌することによりステップ−７を変更し、ｄ）１．５当量のブロモベンゼン、０．２当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、７．０当量のＫＯＨ、及び５：１の比のジオキサン：Ｈ２Ｏを使用することによりステップ−８を変更し、ｅ）５：１の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することによりステップ−９を変更することによって合成し、標題化合物を３１．８ｍｇ、０．５４％の全収率で灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６〜７．０１（ｍ，３Ｈ）、７．００〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．９３〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．７９〜６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．３５〜６．３０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７〜４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．９３〜３．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９〜３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．００〜２．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
実施例６７：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物６７）の合成
【化２０３】
2019535778.tif 000249
【０４６４】
化合物６７は、スキーム３で概説した方法に従い、ステップ−４及びステップ−５を省略し、ａ）２．０当量のペンタ−１−インをエチニルトリメチルシランの代わりに用い、５．０当量のトリエチルアミン及び０．３当量のＣｕＩを使用することによりステップ−３を変更し、ｂ）１．１当量の４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを使用することによりステップ−６を変更し、ｃ）０．５当量のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメートを化合物３２４の代わりに用い、０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、２．５当量のＣｓ２ＣＯ３、５：２の比の２−メチルＴＨＦ：Ｈ２Ｏを使用し、５０℃で完結するまで撹拌することによりステップ−７を変更し、ｄ）２．０当量のブロモベンゼン、７．０当量のＫＯＨ、及び０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を使用することによりステップ−８を変更し、ｅ）１：１の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することにより変更することによって合成し、標題化合物を６．７ｍｇ、０．２２％の全収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．１０（ｍ，４Ｈ）、７．０９〜７．０１（ｍ，４Ｈ）、６．９８〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．７８〜６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．３３〜６．２９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２〜４．３０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３〜３．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０〜３．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．４７〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．３３（ｍ，２Ｈ）、０．８３〜０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４６５】
実施例６８：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（化合物６８）の合成
【化２０４】
2019535778.tif 000250
【０４６６】
化合物６８は、スキーム３で概説した方法に従い、ステップ−４及びステップ−５を省略し、ａ）３−フルオロ−５−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（下記ステップ−ａに示した調製）を化合物３１９の代わりに、２．０当量の３−メチルブタ−１−インをエチニルトリメチルシランの代わりに用い、５．０当量のトリエチルアミン、及び０．３当量のＣｕＩを使用することによりステップ−３を変更し、ｂ）１．５当量の４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン及び０．１当量のＰｔ（ＰＰｈ３）４を使用することによりステップ−６を変更し、ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（スキーム５）を化合物３２４の代わりに用い、０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、２．５当量のＣｓ２ＣＯ３、５：１の比の２−メチルＴＨＦ：Ｈ２Ｏを使用し、５０℃で完結するまで撹拌することによりステップ−７を変更し、ｄ）１．５当量のブロモベンゼン、０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、７．０当量のＫＯＨを使用することによりステップ−８を変更し、ｅ）５：１の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することによりステップ−９を変更することによって合成し、標題化合物を２０．３ｍｇ、０．０３％の全収率で灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．３２〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．０２（ｍ，１０Ｈ）、６．８１〜６．７１（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６〜６．３１（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５〜４．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５〜３．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３〜３．４９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、１．００〜０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
ステップ−ａ：３−フルオロ−５−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化２０５】
2019535778.tif 000251
【０４６８】
窒素でパージした５００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０ｇ、３３．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）、ＮａＩ（３０ｇ、６．００当量）、ＣｕＩ（９５０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、０．１５当量）、及び（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．４３ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ、０．３０当量）を入れた。得られた溶液を１２０℃で完結するまで撹拌した。次いで水（２００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチした。得られた溶液を３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、次いで有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いてシリカゲルカラムに通し、標題化合物を９．８ｇ（７８％）の淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
実施例６９：（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（６−（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物６９）の合成
【化２０６】
2019535778.tif 000252
【０４７０】
化合物６９は、スキーム３で概説した方法に従い、ステップ−８を省略し、ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（６−ヨードピリダジン−３−イル）オキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（下記ステップａ〜ｂに示した調製）を化合物３２４の代わりに、０．１当量のＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３をＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２の代わりに用い、３．０当量のＣｓ２ＣＯ３を使用し、０．２当量のＤａｖｅｐｈｏｓを加え、５：１の比のジオキサン：Ｈ２Ｏを２−メチルＴＨＦ：Ｈ２Ｏの代わりに使用することによりステップ−７を変更し、ｂ）１：１の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することによりステップ−９を変更することによって合成し、標題化合物を１３．４ｍｇ、０．５４％の全収率で茶褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．４７〜８．４０（ｂｓ，１Ｈ）、７．８７〜７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．６０〜７．５６（ｓ，２Ｈ）、６．８１〜６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．４１〜６．３７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、４．０４〜３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．６４〜３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋，５０１．１０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４７１】
ステップ−ａ：２−（（６−ヨードピリダジン−３−イル）オキシ）エタン−１−アミン塩酸塩の合成
【化２０７】
2019535778.tif 000253
【０４７２】
５００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−ヨードピリダジン−３−イル）オキシ）エチル）カルバメート（１０ｇ、２７．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）（実施例５４、ステップ−ａに示した調製）及び塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮し、標題化合物を７．３ｇ（８８％）の黄色固体として得た。この物質を更には精製せずに次のステップに進めた。
【０４７３】
ステップ−ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（６−ヨードピリダジン−３−イル）オキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの合成
【化２０８】
2019535778.tif 000254
【０４７４】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（（６−ヨードピリダジン−３−イル）オキシ）エタン−１−アミン塩酸塩（７．５ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながら、ＤＩＥＡ（１６ｇ、１２３．８０ｍｍｏｌ、５．００当量）、次いで（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（４．４ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）を少量ずつ加えた。次いで得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。次いで（Ｂｏｃ）２０（１１ｇ、５０．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）を混合物に加えた。次いで得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。次いで水（１００ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通し、標題化合物を２．０ｇ（１８％）の茶褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．０２〜６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３〜６．４９（ｍ，１Ｈ）、５．９０〜５．８６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２〜４．４８（ｑ，Ｊ＝６．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．５６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６〜２．６２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６〜１．３３（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
実施例７０：（Ｅ）−１−（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）ピロリジン−２−オン（化合物７０）の合成
【化２０９】
2019535778.tif 000255
【０４７６】
化合物７０は、スキーム３で概説した方法に従い、ａ）０．８当量の１−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）ピロリジン−２−オン（下記ステップａ〜ｂに示した調製）を化合物３２４の代わりに用い、０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２及び５：１の比の２−メチルＴＨＦ：Ｈ２Ｏを使用し、６０℃で完結するまで撹拌することによりステップ−７を変更し、ｂ）１．５当量のブロモベンゼン、０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、７．０当量のＫＯＨ、及び５：１の比のジオキサン：Ｈ２Ｏを使用することによりステップ−８を変更し、ｃ）５：２の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することによりステップ−９を変更することによって合成し、標題化合物を２４６．０ｍｇ、１．５６％の全収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜６．９７（ｍ，８Ｈ）、６．８３〜６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．６１〜６．５９（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．００〜３．９８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７〜３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．４４〜３．３６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７〜２．２９（ｄｔ，Ｊ＝２１．４，８．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２〜１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
ステップ−ａ：２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチルメタンスルホネートの合成
【化２１０】
2019535778.tif 000256
【０４７８】
８ｍＬ丸底フラスコに、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１５６．５８９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＤＣＭ（３ｍＬ）を入れ、続いて０℃でＭｓＣｌ（９７ｍｇ、１．１０当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で撹拌し、更には精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
ステップ−ｂ：１−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの合成
【化２１１】
2019535778.tif 000257
【０４８０】
４０ｍＬ丸底フラスコに、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチルメタンスルホネート（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１４ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、及び４−ヨードフェノール（１．５９ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で完結するまで撹拌した。次いで溶液を５０ｍＬの水で希釈し、次いで３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／メタノール（１４：１）で溶出するシリカゲルカラムに通し、標題化合物を１．１ｇ（５６％）の白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．６１〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、６．８０〜６．７１（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９〜３．５４（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３（ｑｄ，Ｊ＝８．１，６．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
実施例７１：（Ｚ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド（化合物７１）の合成
【化２１２】
2019535778.tif 000258
【０４８２】
化合物７１は、スキーム６で概説した方法に従い、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（２−（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エニル）ピリジン−２−イルオキシ）エチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（実施例３に示した調製）を化合物３３６の代わりに、ＴＨＦをＭｅＯＨの代わりに用いることによりステップ−１を変更することによって合成し、標題化合物を６２．０ｍｇ、２９％の全収率で黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．２３〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．６８〜６．６６（ｍ，１Ｈ）、４．４８〜４．４６（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．１５〜３．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．３９〜２．３５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６〜１．９１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
実施例７２：（Ｅ）−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン酸（化合物７２）の合成
【化２１３】
2019535778.tif 000259
【０４８４】
化合物７２は、スキーム３で概説した方法に従い、ａ）メチル（Ｅ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エノエート（下記ステップａ〜ｂに示した調製）を化合物３２４の代わりに、０．１当量のＰｄ（ｄｄｐｆ）Ｃｌ２をＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２の代わりに用い、２．５当量のＣｓ２ＣＯ３、５：１の比のジオキサン：Ｈ２Ｏを使用し、５０℃で完結するまで撹拌することによりステップ−７を変更し、ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２の代わりの０．１当量のＰｄ（ｄｄｐｆ）Ｃｌ２、７．０当量のＫＯＨ、及び５：１の比のジオキサン：Ｈ２Ｏを使用することによりステップ−８を変更し、ｃ）正確なＴＦＡと一緒に撹拌することによりステップ−９を変更することによって合成し、標題化合物を１１０．２ｍｇ、０．６５％の全収率で灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７８（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，２Ｈ）、７．６８〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．１７（ｍ，７Ｈ）、６．８１〜６．７３（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ）、６．６２〜６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３〜６．０９（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．３６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
ステップ−ａ：メチル（Ｅ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エノエートの合成
【化２１４】
2019535778.tif 000260
【０４８６】
５００ｍＬ丸底フラスコに、２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エタン−１−アミン塩酸塩（１０ｇ、２９．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）（スキーム４、ステップ１〜２）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらＤＩＥＡ（１５ｇ、１１６．０６ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴下添加した。これに、メチル（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノエート（３．７ｇ、２０．６７ｍｍｏｌ、０．７０当量）を滴下添加した。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。混合物に、（Ｂｏｃ）２０（１３ｇ、５９．５６ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。次いで水（１００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物を、（２０％〜９５％）ＣＨ３ＣＮを含む水（ＮＨ４ＨＣＯ３  １０ｍｍｏｌ／Ｌ）を使用してカラムＣ１８を用いるＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を４．０ｇ（２９％）の茶褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
実施例７３：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エン酸（化合物７３）の合成
【化２１５】
2019535778.tif 000261
【０４８８】
化合物７３は、スキーム１０で概説した方法に従い、ステップ−１〜３を省略し、ａ）（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（米国特許出願公開第２０１６３４７７１７号で概説された方法に従って合成）を化合物３５７の代わりに用いることによりステップ−４を変更し、ｂ）１．０当量のメチル（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノエートを化合物３５９の代わりに用い、３．０当量のＤＩＥＡ及び２．０当量の（Ｂｏｃ）２Ｏを使用することによりステップ−５を変更し、ｃ）（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−２−エン酸（下記ステップ−ａに示した調製）を形成するための追加ステップを加えることにより変更し、ｄ）１０：３の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することによりステップ−６を変更することによって合成し、標題化合物を１２９．０ｍｇ、１５％の全収率で赤色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６０〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．１２（ｍ，５Ｈ）、６．９０〜６．８６（ｍ，３Ｈ）、６．７１〜６．６９（ｍ，２Ｈ）、６．２４〜６．１９（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．９２〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、０．９８〜０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
ステップ−ａ：（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−２−エン酸の合成
【化２１６】
2019535778.tif 000262
【０４９０】
４０ｍＬ丸底フラスコに、メチル（Ｅ）−４−（（２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−２−エノエート（９４４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＬｉＯＨ（１１２．１１０ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び水（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。完結後、溶液のｐＨを６ＭのＨＣｌで６に調整し、次いで溶液を濾過し、標題化合物を６００ｍｇ（２６％）の黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
実施例７４：（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物７４）の合成
【化２１７】
2019535778.tif 000263
【０４９２】
化合物７４は、スキーム３で概説した方法に従い、ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピラジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（下記ステップ−ａ〜ｅに示した調製）を化合物３２４の代わりに用い、０．１の当量のＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２を使用し、５：１の比のジオキサン：Ｈ２Ｏを２−メチルＴＨＦ：Ｈ２Ｏの代わりに用い、５０℃で完結するまで撹拌することによりステップ−７を変更し、ｂ）１．５当量のブロモベンゼン、０．１当量のＫＯＨ、及び０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２を使用することによりステップ−８を変更し、ｃ）１：１の比のＴＦＡ：ＤＣＭを使用することによりステップ−９を変更することによって合成し、標題化合物を６．１ｍｇ、０．２３％の全収率で黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、６．７３〜６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．３２〜６．２８（ｍ，１Ｈ）、４．５２〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４〜３．４２（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
ステップ−ａ：２−（（５−ヨードピラジン−２−イル）オキシ）エタン−１−オールの合成
【化２１８】
2019535778.tif 000264
【０４９４】
４０ｍＬバイアルに、２−クロロ−５−ヨードピラジン（５．０ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタン−１，２−ジオール（３．３６ｇ、５４．１３ｍｍｏｌ、２．６０当量）、水酸化ナトリウム（１．６５ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ、１．９８当量）、及びＮＭＰ（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中１００℃で完結するまで撹拌した。次いで２００ｍＬの水／氷を添加することにより反応をクエンチした。固体を濾過により回収し、標題化合物を５．１ｇ（９２％）で淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
ステップ−ｂ：２−（（５−ヨードピラジン−２−イル）オキシ）エチルメタンスルホネートの合成
【化２１９】
2019535778.tif 000265
【０４９６】
５００ｍＬ３ツ口丸底フラスコに、２−（（５−ヨードピラジン−２−イル）オキシ）エタン−１−オール（１６ｇ、６０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１２ｇ、１１８．５９ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＤＣＭ（３００ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらＭｓＣｌ（８．３ｇ、１．２０当量）を滴下添加した。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。次いで水／氷（１００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、次いで３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１００ｍＬのブラインで洗浄した。次いで有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いてシリカゲルカラムに通し、標題化合物を１６ｇ（７７％）の淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
ステップ−ｃ：２−（２−アジドエトキシ）−５−ヨードピラジンの合成
【化２２０】
2019535778.tif 000266
【０４９８】
５００ｍＬ丸底フラスコに、２−（（５−ヨードピラジン−２−イル）オキシ）エチルメタンスルホネート（２０ｇ、５８．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（３００ｍＬ）、及びＮａＮ３（７．５ｇ、１１５．３７ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で完結するまで撹拌した。次いで２００ｍＬの水を添加することにより反応をクエンチし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１００ｍＬのブラインで洗浄した。次いで有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、標題化合物を８ｇ（４７％）の茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
ステップ−ｄ：２−（（５−ヨードピラジン−２−イル）オキシ）エタン−１−アミンの合成
【化２２１】
2019535778.tif 000267
【０５００】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（２−アジドエトキシ）−５−ヨードピラジン（８ｇ、２７．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰｈ３（１４．４ｇ、５４．９０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。次いで溶液のｐＨを塩化水素で４〜５に調整し、次いで３×１００ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。水性層を単離し、重炭酸ナトリウムを使用して溶液のｐＨを７〜８に調整した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１００ｍＬのブラインで洗浄した。次いで有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、標題化合物を５．０ｇ（６９％）の灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
ステップ−ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（２−（（５−ヨードピラジン−２−イル）オキシ）エチル）（４−（メチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの合成
【化２２２】
2019535778.tif 000268
【０５０２】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（（５−ヨードピラジン−２−イル）オキシ）エタン−１−アミン（７．０ｇ、２６．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらＤＩＥＡ（１４ｇ、１０８．３３ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴下添加した。この溶液に、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド（４．７ｇ、２６．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌した。次いで（Ｂｏｃ）２０（１１．５ｇ、５２．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた溶液を室温で完結するまで撹拌しながら反応させた。次いで１００ｍＬの水を添加することにより反応をクエンチし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１００ｍＬのブラインで洗浄した。次に有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１０：１）を用いてシリカゲルカラムに通し、標題化合物を４．０ｇ（３３％）の黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８〜８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８〜６．７５（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７〜５．７５（ｄｄ，Ｊ＝３０．３，１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０〜３．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０〜２．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
実施例７５：置換類似体の調製：
【化２２３】
2019535778.tif 000269
【０５０４】
上記一般式を有する化合物は、ステップ５において１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンの代わりに適切に置換されたヨウ化物を使用することによって、又はステップ３においてブタ−１−イン−１−イルトリメチルシランの代わりに適切に置換されたＴＭＳ−アセチレンを選択することによってＲ２置換基が導入される、スキーム１に記載されているものと同様の反応順序に従って製造することができる。
【０５０５】
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５置換基、「ｎ」の値、及び二重結合又は単結合
【化２２４】
2019535778.tif 000270
の存在は、ステップ６において適切に置換されたフェニル（Ｘ＝Ｃ）又はピリジル（Ｘ＝Ｎ）ヨウ化物、例えば、
【化２２５】
2019535778.tif 000271
を使用することによって導入又は修飾される。
【０５０６】
Ｒ１置換基は、ステップ２で適切に置換された出発物質、例えば：
【化２２６】
2019535778.tif 000272
を選択することにより変えることができる。
【０５０７】
実施例１００−ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＥＲαＷＴ／ＭＵＴ活性を阻害する化合物
【０５０８】
細胞培養
ＭＣＦ７  ＢＵＳ細胞（Ｃｏｓｅｒら，  （２００３）  ＰＮＡＳ  １００（２４）：１３９９４−１３９９９）は、１０％ＦＢＳ、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン及び１×非必須アミノ酸を補充したダルベッコ改変イーグル培地で維持した。Ｌｅｎｔｉ−Ｘ  ２９３Ｔ細胞（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ番号６３２１８０）は、１０％ＦＢＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地で慣例的に培養した。
【０５０９】
部位特異的突然変異誘発及び細胞株操作
ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ  ＩＩ  ＸＬ部位特異的変異誘発キット（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号２００５２３）を使用し、ＥＲαエキソン８内のＹ５３７Ｓ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｎ及びＤ５３８Ｇの変異を作製した。野生型ＥＳＲ１  ｃＤＮＡ（ＧｅｎｅＣｏｐｏｅｉａ  Ｉｎｃ．、カタログ番号ＧＣ−Ａ０３２２、受託番号ＮＭ  ０００１２５）を鋳型とし、以下の突然変異誘発プライマーと共に使用した（ここで、下線を引いたヌクレオチドが部位変異を示す）；Ｙ５３７Ｓ：Ｆ−ＡＡＧ  ＡＡＣ  ＧＴＧ  ＧＴＧ  ＣＣＣ  ＣＴＣ  ＴＣＴ  ＧＡＣ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＧＡＧ  ＡＴＧ（配列番号１）、Ｒ−ＣＡＴ  ＣＴＣ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＧＴＣ  ＡＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＧ  ＣＡＣ  ＣＡＣ  ＧＴＴ  ＣＴＴ（配列番号２）；Ｙ５３７Ｎ：Ｆ−ＡＡＧ  ＡＡＣ  ＧＴＧ  ＧＴＧ  ＣＣＣ  ＣＴＣ  ＡＡＴ  ＧＡＣ  ＣＴＧ、ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＧＡＧ  ＡＴＧ（配列番号３）、Ｒ−ＣＡＴ  ＣＴＣ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＧＴＣ  ＡＴＴ  ＧＡＧ  ＧＧＧ  ＣＡＣ  ＣＡＣ  ＧＴＴ  ＣＴＴ（配列番号４）；Ｙ５３７Ｃ：Ｆ−ＡＡＧ  ＡＡＣ  ＧＴＧ  ＧＴＧ  ＣＣＣ  ＣＴＣ  ＴＧＴ  ＧＡＣ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＧＡＧ  ＡＴＧ（配列番号５）、Ｒ−ＣＡＴ  ＣＴＣ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＧＴＣ  ＡＣＡ  ＧＡＧ  ＧＧＧ  ＣＡＣ  ＣＡＣ  ＧＴＴ  ＣＴＴ（配列番号６）；Ｄ５３８Ｇ：Ｆ−ＡＡＣ  ＧＴＧ  ＧＴＧ  ＣＣＣ  ＣＴＣ  ＴＡＴ  ＧＧＣ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＧＡＧ  ＡＴＧ  ＣＴＧ（配列番号７）、Ｒ−ＣＡＧ  ＣＡＴ  ＣＴＣ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＧＣＣ  ＡＴＡ  ＧＡＧ  ＧＧＧ  ＣＡＣ  ＣＡＣ  ＧＴＴ（配列番号８）。ＷＴ及び変異ＥＳＲ１  ｃＤＮＡを名称レンチウイルスベクターｐＬｅｎｔｉ６．３／Ｖ５−Ｄｅｓｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｖ５３３−０６）にクローニングした。レンチウイルスを作製するため、ＤＮＡ（ＷＴ及び変異ＥＳＲ１）を、ＴｒａｎｓＩＴ（Ｍｉｒｕｓ、カタログ番号ＭＩＲ  ２７００）を使用し、Ｌｅｎｔｉ−Ｘ  ２９３Ｔ細胞にパッケージングプラスミドと同時トランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、ウイルス含有培地を濾過し、８μｇ／ｍｌ  ポリブレンの存在下で一晩、ＭＣＦ７細胞に添加した。感染の２日後、安定発現のために、細胞を２週間１０μｇ／ｍｌのブラストサイジンを用いた選択下に置いた。
【０５１０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの増殖アッセイ
ＭＣＦ７−ＷＴ及びＭＣＦ７−Ｙ５３７Ｓ細胞を１５００細胞／ウェルでブラックウォール９６ウェルプレート（アッセイプレート、Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３９０４）に播種した。並行して、細胞を別の９６ウェルプレート（８ウェル／細胞株、対照プレート）にも播種し、これについて、ＣＴＧ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光生存率アッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７２）を翌日測定した（０日目読み取り値）。実験終了時のＧＩ５０を計算するため、０日目の読み取り値を使用した。播種の翌日、化合物をアッセイプレートに添加した。簡単に説明すると、１：４の連続希釈液を、合計１０種の濃度について（９種が化合物を含有する９つの希釈液であり、１種がＤＭＳＯのみである）ＤＭＳＯ中２００×最終濃度で調製した。連続希釈した化合物を培地にピペットで移し、化合物−培地混合物を１０×最終濃度で調製した。１０μｌの化合物−培地混合物を、ＭＣＦ７−ＷＴ及びＭＣＦ７−Ｙ５３７Ｓ細胞に３ウェル／濃度で添加した（各濃度について３連）。３日目に、培地／化合物を除去し、新鮮な上記の培地／化合物と取り替えた。６日目にＣＴＧを測定し、対照プレートから得た０日目の読み取り値と比較してＧＩ５０を評価した。
【０５１１】
結果
図１から明らかなように、ＭＣＦ７細胞におけるＥＲαＹ５３７Ｓ／Ｎ／Ｃ、Ｄ５３８Ｇの異所性発現は、現在市販されている療法タモキシフェン（ＳＥＲＭ）、ラロキシフェン（ＳＥＲＭ）及びフルベストラント（ＳＥＲＤ）に対し表現型耐性を付与した。同様の知見がいくつかの独立の研究所からも最近公表されている（Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら，  （２０１４）  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７；  Ｔｏｙら，  （２０１３）  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら，  （２０１３）  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４４６−５１；  Ｍｅｒｅｎｂａｋｈ−Ｌａｍｉｎら，  （２０１３）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ｄｅｃ  １；７３（２３）：６８５６−６４；  Ｙｕら，  （２０１４）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｊｕｌ  １１；３４５（６１９３）：２１６−２０）。ＥＲαＭＵＴが現在の内分泌療法に対する耐性をドライブすることが確認されたので、対応する臨床化合物４−ヒドロキシタモキシフェンよりもＥＲαＭＵＴを担持するＭＣＦ７細胞の増殖をより効果的に減少させる新規の化合物の同定が求められた。スクリーニングツールとしてＷＴ及び変異体生存率アッセイを使用し、４−ヒドロキシタモキシフェンに比べ、Ｙ５３７Ｓを担持するＭＣＦ７株に対して、より有効であった化合物を同定した。生存率アッセイスクリーニングの結果を表２に示す。これらのアッセイは、表で同定されている化合物の遊離塩基及び／又は塩形態を用いて実施した。
【０５１２】
【表２】
2019535778.tif 000273
2019535778.tif 000274
2019535778.tif 000275
【０５１３】
表２に示した結果は、可能な限り標準偏差を用いて１つ又は複数のトライアルの平均として示している。各化合物についてのトライアル数は、数値の後に、括弧内で示している。当業者には、本明細書に報告されている実施例及び実施形態が単なる例示目的であることが理解されよう。それを考慮した様々な修正又は変更が当業者に示唆され、それらの修正又は変更は、本出願の趣旨及び範囲並びに添付の特許請求の範囲内に含まれる。例えば、当業者には、バッチ間でエストロゲンの濃度が変わるので、ＧＩ５０値が、他の要因の中で、培地の補充に使用されるウシ胎児血清（ＦＢＳ）のロットに応じて変わり得ることは理解されよう。
【０５１４】
化合物は遊離塩基又は塩の使用に関して以下の実施例で調製したように試験した。化合物３及び化合物２１の結果は、遊離塩基及びＨＣｌ塩のトライアルの両方の平均として示されている。化合物７５〜８９については、試験は実施しなかった。
【０５１５】
ｉｎ  ｖｉｖｏ異種移植法
【０５１６】
方法及び材料
いかなる理論に拘束されることを望むものではないが、出願人は、特定のｉｎ  ｖｉｖｏ異種移植試験が有効な化合物の同定に有用であり得ることと理解している。そのような試験は、例えば、本明細書に報告されている化合物及び／又はそれらの塩を使用して実施することができる。本明細書に報告されている試験においては、本明細書に記載されている塩酸塩形態を使用した。下記に報告したＷＨＩＭ２０異種移植試験は、まだ本明細書に報告した化合物を用いて実施していないが、Ｙ５３７Ｓ陽性ＳＴ９４１ＰＤｘ異種移植試験及びＥＲα野生型ＭＣＦ７及びＳＴ１７９９  ＰＤｘモデルにおける試験は下記に記載されているような特定の化合物を用いて実施した。
【０５１７】
実施例１０１−Ｙ５３７Ｓ陽性ＳＴ９４１  ＰＤＸ異種移植試験
【０５１８】
ＳＴ９４１  ＰＤＸ−Ｙ５３７Ｓと称する、ＥＳＲ１−Ｙ５３７Ｓ変異ヒトＥＲ＋乳がんを示す患者由来の異種移植（ＰＤＸ）腫瘍モデルを、免疫低下マウスにおいて皮下増殖させた。（Ｗｉｃｋ  ＭＪら、Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＳＴ９４１／Ｃ；  ａｎ  ＥＳＲ１−ｍｕｔａｎｔ  ＥＲ＋  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔ  ｆｒｏｍ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ、  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ２０１６  Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ；  ２０１６  Ｄｅｃ  ６〜１０；  Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ、ＴＸ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  （ＰＡ）：  ＡＡＣＲ；  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１７；７７（４補遺）：アブストラクト番号Ｐ３−０４−２６を参照されたい）。腫瘍を移植の６０日以内に切除し、混合腫瘍断片に処理した。固形腫瘍組織は壊死成分をなくし、７０ｍｇの断片にカットし、マトリゲルと混合し、６〜１２週齢の雌の無胸腺ヌード（Ｃｒｌ：ＮＵ（ＮＣｒ）−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）マウスの右脇腹に皮下移植した。断片の正確な数及びマトリゲルの容量はケースバイケースで決定した。平均腫瘍体積が約１２５〜２５０ｍｍ３に達したら、動物を処置前に無作為化した。この試験で利用した原発性ヒト腫瘍はすべて、ｉｎ  ｖｉｖｏで約５〜７回継代した。
【０５１９】
エストロゲンはこの試験では補充しなかった。化合物はすべて、３〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で毎日経口投与した。投与量は、用量投与前に個々のマウス体重から計算した。体重（ＢＷ）及び腫瘍体積（ＴＶ）は週に２回測定した。
【０５２０】
腫瘍体積（ＴＶ）は、次式に基づいて計算した：
ＴＶ＝長さ×幅２×０．５
長さ：腫瘍の最大直径（ｍｍ）
幅：長さに対して垂直な直径（ｍｍ）。
腫瘍増殖阻害％（ＴＧＩ）は、次式によって計算した：
【数１】
2019535778.tif 000276
式中、Ｘ日目は終了時測定である。
【０５２１】
実施例１０１．１  Ｙ５３７Ｓ陽性ＳＴ９４１  ＰＤＸ異種移植試験の結果
【０５２２】
化合物３
図２は、免疫低下マウスにおいて増殖させたヘテロ接合性ＥＲαＹ５３７Ｓ／ＷＴ異種移植を担持するＳＴ９４１  ＰＤＸ−Ｙ５３７Ｓモデルにおける、塩酸塩として調製した化合物３の抗腫瘍及び体重効果を示す。毎日投与された化合物３は、３ｍｇ／ｋｇのＱＤ、１０ｍｇ／ｋｇのＱＤ及び３０ｍｇ／ｋｇのＱＤで用量依存的に異種移植増殖を阻害し、ビヒクル対照と比較して３９日目に増殖を有意に阻害した（すべての用量について、それぞれＴＧＩが６３％、８５％、及び８９％、並びにｐ＜０．０００１であった）。すべての用量及びレジメンは許容性が良好であり、有意な体重減少はなかった。
【０５２３】
化合物３は、試験中、毎日１回経口投与した。データは、平均±ＳＥＭ（腫瘍体積）、又は平均±ＳＥＭ（体重）を表す（すべての群についてＮ＝８）。３９日目のビヒクル対照に対して＊ｐ＜０．０００１（二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてＤｕｎｎｅｔｔ多重比較事後検定）。
【０５２４】
化合物２１
図３は、ヘテロ接合性ＥＲαＹ５３７Ｓ／ＷＴ異種移植を担持するＳＴ９４１  ＰＤＸ−Ｙ５３７Ｓモデルにおける、塩酸塩として調製した化合物２１の抗腫瘍及び体重効果を示す。化合物２１は、３ｍｇ／ｋｇのＱＤ、１０ｍｇ／ｋｇのＱＤ及び３０ｍｇ／ｋｇのＱＤ処置で用量依存的に異種移植増殖を阻害し、ビヒクル対照と比較して４４日目に増殖を有意に阻害した（それぞれＴＧＩは４３％、７４％、及び７７％、並びにｐ＜０．０５）。すべての用量及びレジメンは許容性が良好であり、有意な体重減少はなかった。
【０５２５】
化合物２１は、試験中、毎日１回経口投与した。データは、平均±ＳＥＭ（腫瘍体積）、又は平均±ＳＥＭ（体重）を表す（すべての群についてＮ＝６）。４４日目のビヒクル対照に対して＊ｐ＜０．０５（反復測定ｔ検定、一貫性のあるＳＤを仮定せずにα＝０．０５でＨｏｌｍ−Ｓｉｄａｋ法）。
【０５２６】
実施例１０２−ＭＣＦ７異種移植試験
【０５２７】
ＥＳＲ１野生型ヒトＥＲ＋乳がん細胞株ＭＣＦ７（ＡＴＣＣ）を、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下で、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ培地で培養し、指数増殖期を維持した。細胞をトリプシン中で回収し、最終濃度５×１０７細胞／ｍＬでマトリゲル及びＨＢＳＳの１：１混合物に再懸濁した。細胞の０．２ｍＬアリコートを、１×１０７細胞／マウスで、６〜８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスの第３乳腺脂肪体に皮下注射した。平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達したら、動物を処置前に無作為化した。エストロゲンを試験中補充した。
【０５２８】
すべての化合物は、１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で毎日経口投与した。各処置は０日目に開始し、投与スケジュールは２８日間継続した。投与量は、用量投与前に個々のマウス体重から計算した。体重（ＢＷ）は毎日測定し、一方、腫瘍体積は週に２回測定した。腫瘍体積（ＴＶ）は、上記の式に基づいて計算した。
【０５２９】
実施例１０２．１  ＭＣＦ７異種移植試験の結果
【０５３０】
化合物２１
図４は、ＥＲαＷＴ／ＷＴ異種移植を担持するＭＣＦ７腫瘍モデルにおける、塩酸塩として調製した化合物２１の抗腫瘍及び体重効果を示す。毎日投与された化合物２１は、１ｍｇ／ｋｇのＱＤ、３ｍｇ／ｋｇのＱＤ及び１０ｍｇ／ｋｇのＱＤの処置で用量依存的に異種移植増殖を阻害し、ビヒクル対照と比較して２８日目に増殖を阻害した（それぞれ３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの群について、ＴＧＩは９．２％、５２．４％、６９．３％、並びにｐ＜０．０５）。すべての用量及びレジメンは許容性が良好であり、有意な体重減少はなかった。
【０５３１】
化合物２１は、試験中、毎日１回経口投与した。データは、平均±ＳＥＭ（腫瘍体積）、又は平均±ＳＥＭ（体重）を表す（すべての群についてＮ＝８）。２８日目のビヒクル対照に対して＊ｐ＜０．０５（反復測定ｔ検定、一貫性のあるＳＤを仮定せずにα＝０．０５でＨｏｌｍ−Ｓｉｄａｋ法）。
【０５３２】
実施例１０３  ＷＨＩＭ２０異種移植試験
【０５３３】
ＥＳＲ１−Ｙ５３７Ｓ変異ヒトＥＲ＋乳がんを示す患者由来の異種移植（ＰＤＸ）腫瘍モデルＷＨＩＭ２０をマウスにおいて増殖させる。腫瘍を切除し、混合腫瘍断片に処理し、断片を新しい移植体のマウス皮下に再移植する。固形腫瘍組織は壊死成分をなくし、断片にカットし、マトリゲルと混合し、６〜８週齢の雌のＳＣＩＤ−ｂｇマウス右脇腹に皮下移植する。断片の正確な数及びマトリゲルの容量はケースバイケースで決定する。平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達したら、動物を処置前に無作為化する。この試験で利用した原発性ヒト腫瘍はすべて、ｉｎ  ｖｉｖｏで約４回継代する。
【０５３４】
エストロゲンは、ＷＨＩＭ２０試験では補充しない。化合物は、毎日、指示した用量で経口投与する。各処置は０日目に開始し、投与スケジュールは示した日数の間継続する。投与量は、用量投与前に個々のマウス体重から計算する。体重は毎日測定し、一方、腫瘍体積は週に２回測定する。腫瘍体積は、上記の式に基づいて計算する。
【０５３５】
実施例１０４  ＥＲαＷＴ  ＳＴ１７９９  ＰＤＸ異種移植試験
【０５３６】
ＳＴ１７９９  ＰＤＸ−ＷＴと称する、ＥＳＲ１−ＷＴヒトＥＲ＋乳がんを示すＰＤＸ腫瘍モデルを、免疫低下マウスにおいて皮下増殖させた。（Ｗｉｃｋ  ＭＪら、Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＥＳＲ１−ｍｕｔａｎｔ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ＰＤＸ  ｍｏｄｅｌｓ，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｔｙ−Ｅｉｇｈｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  ＣＴＲＣ−ＡＡＣＲ  Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ：  ２０１５  Ｄｅｃ  ８−１２；  Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ，  ＴＸ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  （ＰＡ）：  ＡＡＣＲ；  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１６；７６（４補遺）：アブストラクト番号Ｐ３−０３−０４を参照されたい）。腫瘍を移植の６０日以内に切除し、混合腫瘍断片に処理した。固形腫瘍組織は壊死成分をなくし、７０ｍｇの断片にカットし、マトリゲルと混合し、６〜１２週齢の雌の無胸腺ヌード（Ｃｒｌ：ＮＵ（ＮＣｒ）−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）マウスの右脇腹に皮下移植した。断片の正確な数及びマトリゲルの容量はケースバイケースで決定した。平均腫瘍体積が約１２５〜２５０ｍｍ３に達したら、動物を処置前に無作為化した。エストロゲンをこの試験中に補充した。化合物２１は、１〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で毎日経口投与した。投与量は、用量投与前に個々のマウス体重から計算した。体重（ＢＷ）及び腫瘍体積（ＴＶ）は週に２回測定した。
【０５３７】
実施例１０４．１  ＥＲαＷＴ  ＳＴ１７９９  ＰＤＸ異種移植試験の結果
【０５３８】
化合物２１
図５は、ＥＲαＷＴ／ＷＴ異種移植を担持するＳＴ１７９９  ＰＤＸモデルにおける、ＨＣｌ塩として調製した化合物２１の抗腫瘍及び体重効果を示す。毎日投与された化合物２１は、１ｍｇ／ｋｇのＱＤ、３ｍｇ／ｋｇのＱＤ、１０ｍｇ／ｋｇのＱＤ及び３０ｍｇ／ｋｇのＱＤの処置で用量依存的に異種移植増殖を阻害し、ビヒクル対照と比較して３９日目に増殖を有意に阻害した（それぞれ、ＴＧＩは７８．５％、９２．３％、９３．１％及び９０．７％、並びにｐ＜０．０５）。すべての用量及びレジメンは許容性が良好であり、有意な体重減少はなかった。
【０５３９】
化合物２１は、試験中、毎日１回経口投与した。データは、平均±ＳＥＭ（腫瘍体積）、又は平均±ＳＥＭ（体重）を表す（すべての群についてＮ＝６）。３９日目のビヒクル対照に対して＊ｐ＜０．０５（反復測定ｔ検定、一貫性のあるＳＤを仮定せずにα＝０．０５でＨｏｌｍ−Ｓｉｄａｋ法）。
【０５４０】
実施例１０５  時間依存的阻害アッセイ
【０５４１】
化合物がＣＹＰ不活性化剤であること（又は不活性化剤ではないこと）を証明するために、一般的には簡易な実験計画が薬物開発におけるスクリーニングで使用されている。これらの方法のうちの１つは、単一インキュベーション時間で複数の試験化合物濃度を使用する、例えば「ＩＣ５０シフト」法である。ＩＣ５０シフト実験において、ＩＣ５０は、試験化合物を酵素及び補因子ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）と共に、設定されたプレインキュベーション時間の間インキュベートした前後のＣＹＰマーカー活性について決定する（Ｇｒｉｍｍら、２００９）。
【０５４２】
ＩＣ５０シフト法を使用し、化合物がヒトＣＹＰ３Ａ４の時間依存的阻害剤であるかどうかについて、肝臓ミクロソーム（０．１ｍｇ／ｍＬ）を用いて決定した。３０分間のプレインキュベーション時点を選択し、そこで化合物（９種類の濃度、０〜３０μｍｏｌ／Ｌ）を１ｍｍｏｌ／ＬのＮＡＤＰＨの存在及び非存在下で３７℃にてインキュベートする。プレインキュベーション期間に続き、５μｍｏｌ／Ｌのミダゾラム（プローブ基質）を加え、ヒドロキシミダゾラムの形成を、５分間のインキュベーション期間後に、高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）で分析することにより測定した。ピーク面積比におけるビヒクル対照に対するヒドロキシミダゾラムの形成の減少を使用し、３つのＩＣ５０値（プレインキュベーション０分、ＮＡＤＰＨとのプレインキュベーション３０分、及びＮＡＤＰＨなしのプレインキュベーション３０分）を計算した。試験化合物がＴＤＩリスクを有していないことの証明として、ＩＣ５０シフトが３倍未満であることが容認されるのに対し、プレインキュベーション後のＩＣ５０シフトが３倍以上であるのは、ＣＹＰ３Ａ４  ＴＤＩリスクの指標である。アッセイを２連で実施し、ミフェプリストンを陽性対照として使用した。結果を表３に示す。表３において、「Ｙｅｓ」は３以上のＴＤＩシフトを示す。「Ｎｏ」は、１以上３未満のＴＤＩシフトを示す。
【０５４３】
【表３】
2019535778.tif 000277
2019535778.tif 000278
【０５４４】
上記の結果と比較するために、ＰＣＴ国際出願公開第２０１６／１９６３４６号の化合物６９として報告されている次の化合物：
【化２２７】
2019535778.tif 000279
についてもＴＤＩアッセイを行った。
【０５４５】
またＩＣ５０シフト法を使用し、ＰＣＴ国際出願公開第２０１６／１９６３４６号の化合物６９がヒトＣＹＰ３Ａ４の時間依存的阻害剤であるかどうかについて、肝臓ミクロソームを用いて決定した。上記の実験計画と同様に、３０分間のプレインキュベーション時点を選択した。上記の方法に対するわずかな変更は、ＰＣＴ国際出願公開第２０１６／１９６３４６号の化合物６９を８種類の濃度（０〜１０μｍｏｌ／Ｌ）で試験したことである。プレインキュベーション期間に続き、３μｍｏｌ／Ｌのミダゾラムを加え、２分間のインキュベーション期間後に、ヒドロキシミダゾラムの形成を測定した。これらの実験条件下ではヒドロキシミダゾラムの形成は一次反応速度論（線形プロセスと考えられる）に従ったので、アッセイ計画におけるこれらの変更はＩＣ５０の決定に影響を及ぼすことは予想されない。並行して、第２のプローブ基質として１５．６μｍｏｌ／Ｌのテストステロン（０．０５ｍｇ／ｍＬ肝臓ミクロソーム、インキュベーション１０分間）を用いたＩＣ５０シフトアッセイも実施した。両プローブ基質に対するアッセイは三連で実施し、ミフェプリストンを陽性対照として使用した。
【０５４６】
ＰＣＴ国際出願公開第２０１６／１９６３４６号の化合物６９に対するＣＹＰ３Ａ４のＴＤＩシフトの結果は３より大きく、このことはＴＤＩリスクであることを示唆している。
【０５４７】
新しい、改良された非自明の組成物が、当業者によって理解されるのに十分詳しく本明細書に開示されていることは、ここでは明らかであろう。更に、本明細書で開示した実施形態の趣旨及び範囲から実質的に逸脱しない修飾、変更、置換え及び均等物が組成物の特徴に関して存在することは、当業者には明白であろう。したがって、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨及び範囲内にあるこのようなすべての修飾、変更、置換え及び均等物が添付の特許請求の範囲に包含されることが明確に意図されている。
【図１】
2019535778.tif 000303
【図２】
2019535778.tif 000304
【図３】
2019535778.tif 000305
【図４】
2019535778.tif 000306
【図５】
2019535778.tif 000307
【配列表】
2019535778000001.app
【国際調査報告】
2019535778.tif 000308
2019535778.tif 000309
2019535778.tif 000310
2019535778.tif 000311
2019535778.tif 000312