(57)【要約】電界紡糸ポリマー繊維から形成された部分分解性ステントが開発された。ステントのルーメンは、ステントの分解性ポリマー内部ルーメン壁が分解するにつれて拡大する。前房を結膜下空間に連結する、被験体の眼に挿入されると、ステントは、房水の制御された流出を可能にし、眼内圧（ＩＯＰ）の変化の速度の制御およびＩＯＰの持続低下を与えて、緑内障などの眼障害を処置する。電界紡糸および熱処理によってこれらの繊維を作製する方法、ならびに医療用途におけるそれらの使用も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ルーメンを囲む壁を含むデバイスであって、前記壁が、
前記壁のルーメン表面を形成する、第１の分解性ポリマーと、
前記壁の外側表面を形成する、第２の、前記第１の分解性ポリマーと比較して、より遅い分解性、または非分解性ポリマーとを含み、
前記ルーメンが、前記第１の分解性ポリマーが分解するにつれて経時的に拡大する、デバイス。
【請求項２】
前記第１の分解性ポリマー、前記第２のより遅い分解性、もしくは非分解性ポリマー、または両方ともが、ナノファイバー、マイクロファイバー、または両方の形態である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記壁の前記外側表面上にコーティングを含む、請求項１または２に記載のデバイス。
【請求項４】
１種または複数の治療剤、予防剤、または診断剤をさらに含む、請求項１から３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５】
前記ナノファイバーまたはマイクロファイバーが、前記ポリマーのガラス転移温度よりも高い温度で加熱することによって整列され、硬化され、または両方である、請求項２から４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項６】
前記第１のポリマーが、ｉｎ  ｖｉｖｏで約２日〜約１００日の期間にわたって分解する、請求項１から４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項７】
前記ルーメンが、前記第１のポリマーが分解する前に、約４０μｍ〜約１００μｍ、好ましくは約５０μｍ〜約８０μｍ、より好ましくは約５０μｍの平均全直径を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項８】
前記ルーメンが、前記第１のポリマーが分解した後に、約５０μｍ〜約１２０μｍ、好ましくは約６０μｍ〜約９０μｍの平均全直径を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項９】
前記第１の分解性ポリマー、前記第２のより遅い分解性ポリマー、または両方ともが、ポリグリコリド、ポリ（乳酸）、ポリ（カプロラクトン）、キトサン、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ酸無水物、ポリエステル、ポリホスファゼン、ポリホスホエステル、ポリジオキサノン、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、またはそれらのブレンドもしくはコポリマーを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記非分解性ポリマーが、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（エチレン）、ポリ（プロピレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、ポリ（メチルメタクリレート）、エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリ（エーテル−ウレタン）、ポリ（スルホン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（スチレン−ｂ−イソブチレン−ｂ−スチレン）、またはそれらのブレンドもしくはコポリマーを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載のステントデバイス。
【請求項１１】
前記外側のコーティングが、ポリウレタン、シリコーン、ポリジメチルシロキサン、ポリテトラフルオロエチレン、またはそれらのコポリマーを含む、請求項３に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記デバイスの前記ルーメンを通しての流体の通過のための少なくとも２つの端部を有するチューブ状構造を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記デバイスの両端部間の流体圧力差が、前記ルーメンが拡大するにつれて、約０ｍｍＨｇ〜約２５ｍｍＨｇから約０ｍｍＨｇ〜１５ｍｍＨｇ未満に変化する、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
約０．５ｍｍ〜３０ｍｍ、好ましくは約１ｍｍ〜２０ｍｍ、より好ましくは約３ｍｍ〜１０ｍｍの長さを有する、請求項１から１３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記壁が、５０μｍ〜１ｍｍ、好ましくは約１００μｍ〜５００μｍの厚さを有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記第１のポリマーが、分解前に約１０μｍ〜約８０μｍの前記壁の厚さを形成する、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記第１のポリマーおよび前記第２のポリマーが、約１：５０〜約１０：１の質量比を有する、請求項１から１６のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記１種または複数の剤が、約０．１％〜６０％の重量パーセントで前記デバイスにおいて封入され、会合され、または結合される、請求項４に記載のデバイス。
【請求項１９】
ルーメンを囲む壁を含むデバイスであって、前記デバイスが、それぞれが治療剤、予防剤、または診断剤を任意選択で含む、少なくとも２種の電気荷電ポリマー溶液を、接地コレクターに向けて逐次的に押し出すことによって調製され、
前記２種のポリマー溶液が、前記コレクターの周りにポリマー繊維を形成し、第１のポリマー溶液は分解性ポリマーを含み、第２のポリマー溶液は、前記第１のポリマーと比較して、より遅い分解性ポリマー、または非分解性ポリマーを含み、
前記コレクターからの前記ポリマー繊維の除去は、ルーメンを囲む前記デバイスの壁をもたらし、
かつ、前記ルーメンが、前記分解性ポリマー繊維が分解するにつれて経時的に拡大する、デバイス。
【請求項２０】
それを必要とする患者における眼内圧低下を制御する方法であって、請求項１から１９に記載のいずれかのデバイスを通して眼の内部から房水を転送するステップを含み、前記デバイスが、前記患者の前記眼の一部に移植される、方法。
【請求項２１】
前記患者が、緑内障または高眼圧症を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
それを必要とする患者における組織を治癒させ、固定し、置き換え、または連結する方法であって、前記患者の身体の一部に請求項１から１９のいずれか一項に記載のデバイスを移植するステップを含む、方法。
【請求項２３】
前記デバイスが、眼の神経組織、脈管系、または区画を置き換え、または連結するために移植される、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２０１６年３月１１日に出願された米国仮出願第６２／３０６，８４８号の利益および米国仮出願第６２／３０６，８４８号に対する優先権を主張し、米国仮出願第６２／３０６，８４８号は本明細書においてその全体が参照により援用される。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発に関する記載
本発明は、アメリカ国立科学財団、アメリカ国立衛生研究所および国立先進トランスレーショナル科学センターのそれぞれにより与えられた認可番号ＢＧＥ−１２３２８２５、Ｋ０８ＥＹ０２４９５２およびＵＬ１  ＴＲ００１０７９の下の政府支援によりなされた。政府は、本発明における一定の権利を有する。
【０００３】
本発明は、生分解性ステントの分野、より詳細にはチューブシャントインプラントに関する。
【背景技術】
【０００４】
緑内障は、視神経および視野欠損への変化によって特徴付けられる進行性視神経症である。それは、不可逆的失明の第２の主たる原因であり、世界中で６０００万人を超える人々を冒している（Ｑｕｉｇｌｅｙ  ＨＡおよびＢｒｏｍａｎ  ＡＴ、Ｂｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、９０巻（３号）：２６２〜２６７頁（２００６年）；Ｔｈａｍ  Ｙ−Ｃら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１２１巻（１１号）：２０８１〜９０頁（２０１４年））。眼内圧（ＩＯＰ）の上昇は、緑内障の主要な変更可能なリスク要因であり、未処置のまま放置される場合、すべての緑内障症例の７０％で疾患進行をもたらす（Ｓａｃｃａ  ＳＣら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ中の第４章、Ｄｉｅｔ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｅｙｅ．  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ、２９〜４０頁（２０１４年））。早期顕在緑内障処置治験によれば、ＩＯＰの１ｍｍＨｇ低下ごとに、緑内障進行のリスクは、１０％だけ減少する（Ｌｅｓｋｅ  ＭＣら、Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１０６巻（１１号）：２１４４〜５３頁（１９９９年））。
【０００５】
ＩＯＰを低下させる伝統的な治療には、局所点眼剤投薬、レーザー手技、および切開手術が含まれる。先天性緑内障などの多くの場合、ＩＯＰ低下への侵襲性がより少ない手法は、十分でないか、または実際的でなく、切開手術手法がしばしば行われる。線維柱帯切除術および緑内障排液インプラント（ｇｌａｕｃｏｍａ  ｄｒａｉｎａｇｅ  ｉｍｐｌａｎｔ）（ＧＤＩ）挿入などの手術は、前房と結膜下空間との間の通路を作り出し、房水がベントし、体液が結膜下空間の中に流出することを可能にする（Ｇｅｄｄｅ  ＳＪら、Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、１４８巻（５号）：６７０〜６８４頁（２００９年））。そのような通路が作り出される場合、ＩＯＰは、流出トラック（またはシャント）を通してのと、結膜下空間からのとを合わせた流出抵抗によって調節される。
【０００６】
しかしながら、ＩＯＰ低下の度合いの制御は、意義のある挑戦であり、過剰な圧低下は、低眼圧症、すなわち、正常ＩＯＰより低いＩＯＰをもたらす。例えば、浅前房同様に、低ＩＯＰ（低眼圧症）は、線維柱帯切除術後に（最大で１８％）、またはアーメド（Ａｈｍｅｄ）およびバルベルト（Ｂａｅｒｖｅｌｄｔ）インプラントなどのＧＤＩの挿入の後に起こり得る（Ｇｅｄｄｅ  ＳＪら、Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、１４３巻（１号）：２３〜３１頁（２００７年）；  Ｓｏｌｕｓ  ＪＦら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１１９巻（４号）：７０３〜７１１頁（２０１２年）；Ｏｌａｙａｎｊｕ  ＪＡら、ＪＡＭＡ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、１３３巻（５号）：５７４〜５８０頁（２０１５年））。早期術後低眼圧症は、術直後期間に結膜下空間により供給される流出に対する比較的少ない抵抗のために起こる。共同初期緑内障処置研究（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｇｌａｕｃｏｍａ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｓｔｕｄｙ）（ＣＩＧＴＳ）は、緑内障患者を点眼剤または手術のいずれかに無作為化した（Ｆｅｉｎｅｒ  Ｌ、Ｐｉｌｔｚ−Ｓｅｙｍｏｕｒ  ＪＲ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、１４巻（２号）：１０６〜１１１頁（２００３年））。手術が点眼剤処置よりもより有効にＩＯＰを下げた一方で、それは、視力の低下、白内障形成の増加、ならびに周術期合併症、例えば、前房出血（眼内の出血）、眼瞼下垂（垂れ下がった眼瞼）、および低眼圧症を伴った−これらはそれぞれ、症例のおよそ１０％で起こった（Ｊａｍｐｅｌ  ＨＤら、Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、１４０巻（１号）：１６〜２２頁（２００５年））。
【０００７】
伝統的な手法により最も信頼されているとおりに、術後治癒はＩＯＰの低下における流出抵抗を与えることができるが、結膜下空間における強靭な瘢痕形成過程（例えば、線維症）を伴う激しい治癒は、手術失敗を引き起こし得、ここでは、結膜下空間中への流出抵抗は高くなり過ぎる。線維柱帯切除術、アーメドインプラント、およびバルベルトインプラントについての５年失敗率は、それぞれ、２５．７％、３９．５％、および４４．７％である（Ｓｏｌｕｓ  ＪＦら、Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１１９巻（４号）：７０３〜７１１頁（２０１２年）；Ｂｕｄｅｎｚ  ＤＬら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１２２巻（２号）：３０８〜３１６頁（２０１５年））。これらのデバイスは、依然として一貫性のなさを受けやすく、それらは、依然として房水への結膜の術後早期の過剰な曝露を与え、房水からのＴＧＦ−βのレベルの上昇が、激しい結膜瘢痕形成を促進し得（Ｃｈｅｎｇ  Ｊら、Ｊ  Ｇｌａｕｃｏｍａ、２４巻（４号）：ｅ３４〜５頁（２０１５年）；Ｆｒｅｅｄｍａｎ  Ｊ、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１１６巻（１号）：１６６頁（２００９年））、より高い率の手術失敗をもたらす。さらに、外科医により行われる手術技法の変化に加えて、手術「固定手段（ｆｉｘｅｓ）」に対する信頼性は、臨床転帰の変動をもたらす。（手術「固定手段」の例には、手術およびデバイス設計における不具合を克服するための、バルベルトＧＤＩ挿入における吸収性縫合糸および線維柱帯切除術におけるレーザー縫合糸切離が含まれる。）
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｑｕｉｇｌｅｙ  ＨＡおよびＢｒｏｍａｎ  ＡＴ、Ｂｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、９０巻（３号）：２６２〜２６７頁（２００６年）
【非特許文献２】Ｔｈａｍ  Ｙ−Ｃら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１２１巻（１１号）：２０８１〜９０頁（２０１４年）
【非特許文献３】Ｓａｃｃａ  ＳＣら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ中の第４章、Ｄｉｅｔ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｅｙｅ．  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ、２９〜４０頁（２０１４年）
【非特許文献４】Ｌｅｓｋｅ  ＭＣら、Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１０６巻（１１号）：２１４４〜５３頁（１９９９年）
【非特許文献５】Ｇｅｄｄｅ  ＳＪら、Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、１４８巻（５号）：６７０〜６８４頁（２００９年）
【非特許文献６】Ｇｅｄｄｅ  ＳＪら、Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、１４３巻（１号）：２３〜３１頁（２００７年）
【非特許文献７】Ｓｏｌｕｓ  ＪＦら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１１９巻（４号）：７０３〜７１１頁（２０１２年）
【非特許文献８】Ｏｌａｙａｎｊｕ  ＪＡら、ＪＡＭＡ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、１３３巻（５号）：５７４〜５８０頁（２０１５年）
【非特許文献９】Ｆｅｉｎｅｒ  Ｌ、Ｐｉｌｔｚ−Ｓｅｙｍｏｕｒ  ＪＲ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、１４巻（２号）：１０６〜１１１頁（２００３年）
【非特許文献１０】Ｊａｍｐｅｌ  ＨＤら、Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、１４０巻（１号）：１６〜２２頁（２００５年）
【非特許文献１１】Ｓｏｌｕｓ  ＪＦら、Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１１９巻（４号）：７０３〜７１１頁（２０１２年）
【非特許文献１２】Ｂｕｄｅｎｚ  ＤＬら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１２２巻（２号）：３０８〜３１６頁（２０１５年）
【非特許文献１３】Ｃｈｅｎｇ  Ｊら、Ｊ  Ｇｌａｕｃｏｍａ、２４巻（４号）：ｅ３４〜５頁（２０１５年）
【非特許文献１４】Ｆｒｅｅｄｍａｎ  Ｊ、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１１６巻（１号）：１６６頁（２００９年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本発明の目的は、ＩＯＰを、予想どおりに、かつ制御可能に低下させるデバイスを提供し、およびＩＯＰの長期の術後制御を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、房水の排液を制御し、好ましくは術後治癒過程中に剤を局所的に送達するデバイスを提供することである。
【００１１】
本発明のさらに別の目的は、緑内障および他の眼科障害を予防し、阻害し、および処置する方法を提供することである。
【００１２】
生分解性内部コア、および非分解性または遅分解性外部層を有し、治療剤、予防剤、および／または診断剤を任意選択で送達するチューブ状デバイスが、開発されてきた。分解性コアは、ルーメン直径が分解に応じて経時的に増加するデバイスをもたらし得る。任意選択で、デバイスは、外側コーティングを有し、これは、一部の実施形態では、流体不透過性であり、治療剤および／もしくは予防剤を放出し、分解性であり、ならびに／または滑り能力を改善する（例えば、グリコネートを含むことによって）。デバイスは、回転円筒状テンプレートの周りに織られているマイクロ−またはナノ−ファイバーを含んでもよい。テンプレートの除去は、ルーメンを有するチューブ状デバイスをもたらす。ナノ構造化繊維で作られているデバイスは、タンパク質吸着およびｉｎ  ｖｉｖｏ炎症性応答を減少させる。
【００１３】
一部の実施形態では、デバイスは、ポリマー溶液を電界紡糸して、ユーザ決定寸法および表面特性で広範囲のポリマー（例えば、ポリマー繊維の形態での）および剤の堆積を可能にすることによって形成される。分解性ポリマー（または分解性ポリマー繊維）は、形成されたデバイスの内部部分に位置付けられ、非分解性または比較的遅い分解性のポリマー（またはポリマー繊維）は、デバイスの外部部分に位置付けられるので、内部コアの分解は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの移植後にデバイスの内部直径の増加を導く。
【００１４】
この種のデバイスは、「圧力制御シャント」と称され、手術直後に流れるために（例えば、術後低眼圧症を回避するために）抵抗を与え、かつ（例えば、眼内圧の上昇を予防および緩和するために）コア分解後の長期圧力低下を与えるための生分解性コアを有する。分解の速度は、分解性ポリマーの化学構造、分子量および線状／分岐状構造のみならず、形成されたデバイスにおけるその濃度／密度、アラインメントおよび非分解性繊維との相互侵入度、ならびに繊維サイズおよび多孔度を選択することによって制御される。デバイスの生分解性コアは、典型的には１４日〜１００日、好ましくは２週〜６週の期間にわたって全体的に分解し、デバイスのルーメンの漸次拡大を可能にする。ルーメンコアは、典型的には約５０μｍ〜約１００μｍ、好ましくは約５０μｍ〜約８０μｍ、より好ましくは約５０μｍの初期平均直径を有し、一方で内部部分の分解後のその終期直径は、約５０μｍ〜約１００μｍ、好ましくは約６０μｍ〜約８０μｍである。
【００１５】
デバイスは、ナノ−および／またはマイクロ−ファイバーの形状で非膨潤性材料を用いて調製されてもよい。一実施形態では、デバイスは、チューブである。別の実施形態では、デバイスは、ステントである。さらに別の実施形態では、デバイスは、ベッセルである。
【００１６】
デバイスを形成する電界紡糸繊維の機械的特性、例えば、強度、可撓性および硬度は、ポリマーのガラス転移温度を超える熱処理を使用して調整され得る。
【００１７】
好ましい実施形態では、デバイスは、縫合糸などの手術「固定具（ｆｉｘｅｒ）」の使用なしに、房水の排液を容易化することによって患者における眼内圧（ＩＯＰ）を低下させるために使用される。それは、前房を眼の結膜下空間に、または脈絡膜上空間に連結させて、房水の流出またはベンティング（ｖｅｎｔｉｎｇ）を許容し、外科的移植の後で即座の圧力低下を与えるために移植され得る。ルーメン直径は始めに比較的小さく、デバイスの内部部分の受動的分解によって経時的に拡大するので、制御された圧力低下が達成され、低眼圧症の発生を回避する。デバイスの非分解性外部層は、「永続的」であり、内部部分が完全に分解された後でさえもＩＯＰの比較的長期の低下を与える。内部コアよりもより遅い分解の速度のデバイスの分解性外部層は、十分に吸収性のデバイスを与える。十分に吸収性のデバイスが適用で望まれる一部の実施形態では、デバイスの外部壁の分解は、周囲組織の治癒と一致するように時機を合わせられてもよい。ルーメンの直径および長さは、デバイスを通過する流体の差圧に影響を与える要因である。一部の実施形態では、チューブ状デバイスを通しての流体の圧力降下は、ルーメンコアの拡大前に約１７ｍｍＨｇ、ルーメンコアの拡大後に約５ｍｍＨｇである。ハーゲン−ポアズイユ（Ｈａｇｅｎ−Ｐｏｉｓｅｕｉｌｌｅ）（ＨＰ）等式を使用するシミュレーションに基づいて予測されるとおりのデバイスに沿っての圧力差は、ルーメン直径が増加する場合の実験データと一致する。一般に、緑内障の予防および／または処置のために移植される場合のデバイスは、移植後の低眼圧症を予防し、制御された仕方で眼内圧のベンティングを容易化する。
【００１８】
一部の実施形態では、デバイスは、緑内障の症状を処置するか、または緑内障の悪化を予防する際に使用される。それは、有効量の１種または複数の活性剤、例えば、抗炎症剤を、免疫抑制剤、抗アレルギー剤、抗感染症剤、抗線維症剤、抗緑内障剤および麻酔剤を含めて、含有し、制御された放出速度で送達し得る。
【００１９】
ポリマー組成物および治療剤の適切な選択による、抗線維化圧力制御シャントのみならず、十分に吸収性の薬物溶出性シャントは、合併症を低減させ、長期効力を改善し、および異常機能を逆転させて、正常な流出を回復する。
【００２０】
他の実施形態では、デバイスは、末梢神経または脈管系の再生のための導管として、または多孔質ポリマー足場として使用され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、チューブ状デバイスを作製するための電界紡糸構成の概略図である。
【００２２】
【図２】図２は、例示的な寸法を有する部分分解性ステントの概略図であり、ルーメン直径は、Ａであり、第１の複数の生分解性ポリマーにより形成された「リング」の外部直径（または第２の複数のポリマーにより形成された「リング」の内部直径−ここでは非分解性）は、Ｂであり、ステントの外部直径（または全体直径）は、Ｃである。
【００２３】
【図３】図３は、円筒形パイプを通しての層流から生じる、非圧縮性かつニュートン流体の予想圧力差（ΔＰ、ｍｍＨｇ）であって、異なる長さ（ｍｍ）、例えば、２５ｍｍ、２０ｍｍ、１５ｍｍ、１０ｍｍ、および５ｍｍのパイプについて、ＨＰ等式に従って、パイプの半径（ｒ、μｍ）にわたって生じる予想圧力差を示す線グラフである。
【００２４】
【図４】図４は、長さ、Ｌおよびルーメン断面直径、ｄを表示するハーゲン−ポアズイユ等式（ＨＰＥ）に基づく例示的な円筒形シャントモデルの概略図である。
【００２５】
【図５Ａ】図５Ａは、流量が１５０μＬ／時間である場合の、シャントルーメン直径５０、７５、１００、１２５および１５０μｍのそれぞれについてシャント長さ（ｍｍ）の範囲にわたってのＨＰＥモデルに基づく円筒形シャントの入口および出口での非圧縮性かつニュートン流体の圧力差（ｍｍＨｇ）を示すグラフである。
【００２６】
【図５Ｂ】図５Ｂは、シャント長さ１０、８、６、４、および２ｍｍのそれぞれについてシャントを通しての流量（μＬ／時間）の範囲にわたってのＨＰＥモデルに基づく円筒形シャントの入口および出口での圧力差（ｍｍＨｇ）を示すグラフである。
【００２７】
【図６】図６Ａ、図６Ｂ、および図６Ｃは、シャントが、それぞれ、長さで５ｍｍ（図６Ａ）、６ｍｍ（図６Ｂ）、および７ｍｍ（図６Ｃ）であるルーメン直径５０μｍの円筒形シャントを通しての異なる流量（μＬ／時間）でのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の流れの圧力差（ｍｍＨｇ）を示すグラフである。実験データは、正方形で表示し、ハーゲン−ポアズイユ等式に従う理論的圧力差は、黒色実線で表示する。
【００２８】
【図７Ａ】図７Ａは、対照対側眼（すなわち、シャントが移植されていない）と比較した、閉鎖ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）シャント（すなわち、その中央にテンプレートワイヤは残っている）の移植後の時間（日）にわたってのウサギの眼内圧（ｍｍＨｇ）を示す線グラフである。
【００２９】
【図７Ｂ】図７Ｂは、対照対側眼（すなわち、シャントを移植されていない）と比較した、開放ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）シャント（すなわち、それから中央テンプレートワイヤは除かれている）の移植後の時間（日）にわたってのウサギの眼内圧（ｍｍＨｇ）を示す線グラフである。
【００３０】
【図８Ａ】図８Ａは、時間（日）にわたってのシャントからのエタクリル酸の累積的放出（μｇ）を示す線グラフである。
【００３１】
【図８Ｂ】図８Ｂは、ポリ−Ｌ−乳酸から作られている十分に吸収性のシャントの移植後の時間（日）にわたっての眼内圧（ｍｍＨｇ）を示す線グラフであり、ここで、シャントは、エタクリル酸を含有するか（ＰＬＬＡ／ＥＴＡ）、またはエタクリル酸を含有しない（ＰＬＬＡ）。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
Ｉ．定義
本明細書で使用される、用語「シャント」、「ステント」、「ステントデバイス」、および「チューブ」は、デバイスの一端で流体圧力の制御された低下のためのデバイスのルーメンを通しての流体の移動を可能にするデバイスを指す。一部の実施形態では、デバイスは、正常な眼内圧を実現するために房水の流出を制御する。小柱シャンティングおよびステンティングデバイスは、眼の小柱メッシュ網内の移植に適合されており、その結果、房水は、小柱メッシュ網を迂回して、眼の前房からシュレム管に制御可能に流れる。一部の実施形態では、デバイスは、血液の移動を許容し、ダクトとして作用して通路を開いたままに保つ。
【００３３】
本明細書で使用される、用語「ベンティング抵抗」、「差圧」、「圧力差」は、２点間の圧力の差、および一部の実施形態では、ステントデバイス、例えば、房水をベントする移植のためのデバイスの入口と出口との間の流体圧力差を指す。
【００３４】
本明細書で使用される場合の、用語「分解する」は、経時的なポリマーの１つまたは複数の特性、分子量、全質量、機械的強度、弾性、および／またはポリマーから形成された繊維の密度もしくは多孔度の低下を指す。分解性または生分解性ポリマーは、生存哺乳類組織によって十分に吸収されることができる。生分解性ポリマーの分解の普及している機構は、加水分解的に不安定な骨格の化学的加水分解である。バルク侵食性ポリマーでは、ポリマー網状組織は、ポリマー体積全体を通して十分に加水分解され、および化学的に分解される。ポリマーが分解するにつれて、分子量は減少する。分子量の減少に、機械的特性（例えば、強度）および足場特性の低下が続く。機械的特性の低下に、機械的一体性の喪失、次いで、侵食または質量損失が続く（Ｐｉｓｔｎｅｒら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、１４巻：２９１〜２９８頁（１９９３年））。
【００３５】
本明細書で使用される場合の用語「生分解性」は、概して、被験体によって代謝され、排除され、吸収され、または排泄されることができるより小さい単位または化学種に生理学的条件下で分解し、または侵食される材料を指す。分解時間は、組成および形態の関数である。分解時間は、数時間〜数年であり得る。「非分解性」は、妥当なｉｎ  ｖｉｖｏでの生理学的（病理学的を含む）環境下で期間内に分解しない材料を指し、例えば、非分解性材料は、生存哺乳動物内に２年以内で十分には吸収されない。
【００３６】
本明細書で使用される場合の、用語「機械的強度」は、以下：極限引張り強さ（破損までに耐えられた最大応力（Ｎ））、ピーク荷重、降伏時荷重、テナシティー、初期剛性（Ｎ／ｍｍ）、または弾性率（ヤング率）のいずれか一つによって特徴付けられてもよい。弾性率は、物体または物質の、それに力がかけられるときに弾性的に（すなわち、非永久的に）変形されることに対する抵抗を測定する。物体の弾性率は、弾性変形領域におけるその応力−歪み曲線の勾配として定義される。以下の式：Ｅ＝応力／歪みを使用して測定され得、ここで、応力は、力がかけられる面積により除される変形を生じさせる力であり、歪みは、長さパラメーターの元の値に対する変形により生じさせられた、ある長さパラメーターの変化の比である。弾性率は、パスカル（Ｐａ）、メガパスカル（１ＭＰａ＝１０６Ｐａ）、またはギガパスカル（１ＧＰａ＝１０９Ｐａ）で示される。
【００３７】
「ポリマーの膨潤性」に関連して本明細書での、用語「膨潤性」は、溶媒中に置かれる場合、完全に溶解するよりもむしろ、一部の溶媒を吸収し、材料の体積で、例えば、５０％〜２５０％またはそれよりも多くだけ増加するポリマーを指す。用語「非膨潤性」は、概して、溶媒中で２５％未満、１０％未満、８％未満、または５％未満膨潤するポリマーを指す。本明細書では、関連する溶媒または媒体には、生理学的媒体または水性媒体が含まれる。
【００３８】
用語「治療剤」は、疾患または障害の１つまたは複数の症状を予防または処置するために投与され得る剤を指す。これらは、核酸、核酸類似体、小分子、ペプチド模倣物、タンパク質、ペプチド、炭水化物もしくは糖、脂質、または界面活性剤、あるいはそれらの組み合わせであってもよい。
【００３９】
本明細書で使用される場合の、用語「診断剤」は、概して、病理学的組織、剤の局在化を明らかにし、正確に示し、および明確にし、または所望の過程もしくは組織もしくは剤を画像化するために投与され得る剤を指す。
【００４０】
本明細書で使用される場合の、用語「予防剤」は、概して、疾患（ｄｉｓｅａ）、障害、または妊娠などのある特定の状態の１つまたは複数の症状を予防するために投与され得る剤を指す。
【００４１】
語句「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比と見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、人および動物の組織と接触しての使用に適する、組成物、ポリマーおよび他の材料、ならびに／または剤形を指す。語句「薬学的に許容される担体」は、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、任意の被験体組成物を、ある臓器、または身体の一部分から、別の臓器、または身体の別の部分へ運搬または輸送することに関与する、液体または固体充填剤、希釈剤、溶剤または封入材料を指す。それぞれの担体は、被験体組成物の他の成分と適合性であり、かつ患者に対して有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【００４２】
語句「治療的有効量」は、任意の医学的処置に適用可能な、妥当な利益／リスク比で所望の効果をもたらす、治療剤の量を指す。有効量は、処置される疾患または状態、投与される特定の標的化構築物、被験体のサイズ、または疾患もしくは状態の重症度のような要因に依存して変わってもよい。当業者は、過度の実験を必要とすることなしに、特定の化合物の有効量を経験的に決定してもよい。
【００４３】
用語「処置する」は、疾患、障害または状態の１つまたは複数の症状を予防または軽減することを指す。疾患または状態の処置には、たとえ基本的な病態生理が冒されていないとしても、特定の疾患または状態の少なくとも１つの症状を改善すること、例えば、鎮痛剤が疼痛の原因を処置しないにしても、鎮痛剤の投与による被験体の疼痛を処置することが含まれる。
【００４４】
本明細書で使用される場合の用語「生体適合性」は、概して、任意の代謝産物またはその分解生成物とともに、受容者に非毒性であり、かつ受容者に対して何らの顕著な副作用を引き起こさない材料を指す。一般的に言えば、生体適合性材料は、患者に投与される場合に有意な炎症または免疫の応答を誘発しない材料である。
【００４５】
電界紡糸は、粘弾性ポリマージェットの直径を伸長および縮小させる電気力を用い、直径で数ナノメートル〜数ミクロンの範囲の固体繊維の形成を可能にする技術である。溶融前駆体からの電界紡糸も実施されており；この方法は、溶媒が最終生成物中にまったく持ち越され得ないことを保証する。電界紡糸で適用されるポリマー材料には、ポリマー溶液、そのモノマー前駆体、ゾル−ゲル前駆体、粒子状懸濁液、および溶融物が含まれるが、それらに限定されない。それは、Ｌｉ  Ｄら、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ  １６巻（１４号）：１１５１〜１１７０頁（２００４年）およびＢｈａｒｄｗａｊ  Ｎら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ａｄｖ．、２８巻（３号）：３２５〜３４７頁（２０１０年）により記載されている。
【００４６】
用語「接地された」は、概して、地面への接続の状態を指す。電気工学では、地面または大地は、電圧がそれから測定される電気回路の基準点、電流のための共通リターンパス、または大地への直接の物理的接続である。したがって、電界紡糸に関連して本明細書で使用される場合の「接地された」は、正電極（例えば、荷電ニードルチップまたはノズル）と比較して、地面または大地に接続されている電極として作用するコレクターを指す。
【００４７】
本明細書で使用される場合の用語「コレクター」は、電気的に荷電された溶液、ジェット、溶融物、またはゲルが電場で堆積されるデバイスを指す。一般に、コレクターは接地されて、接地電極（これは、正電極（例えば電気的に荷電されたニードルチップまたはノズル）から離れている）を与える。「コレクター」はまた、電気的に荷電された溶液、ジェット、溶融物、またはゲルが堆積されるデバイスに結合または接続する要素を指してもよく、ここで、全体が電気的に接続および接地される。
【００４８】
本明細書で使用される場合の用語「チャック」は、放射相称を有する物体（例えば、円柱）を保持するために使用されるクランプの種類であり、本明細書では接地コレクターの一部を形成する際に、回転子にアダプタを介して機械的および電気的に接続されていてもよい。例えば、ドリルでは、チャックは、回転ツールまたは被工作物を保持する。
【００４９】
用語「約」の使用は、およそ±１０％の範囲で規定値を超えるか、またはそれ未満のいずれかの値を記述することが意図される。先の範囲は、文脈により明瞭にされることが意図され、さらなる限定はまったく暗示されない。
ＩＩ．ステントおよびステントを作製する方法
【００５０】
種々の技術が、ポリマーナノファイバーを調製するために使用されてもよく、これは、数ミクロン〜数ミリメートル、例えば、約５０μｍ〜約１ｍｍの範囲の壁厚さを有するステントデバイスを形成するために組み込まれてもよい。分解性コアを有するステントデバイスをキャストし、固化し、またはそうでなければ生成させる他の技術がまた使用されてもよい。
電界紡糸
【００５１】
ポリマーナノファイバーのための例示的な技術は、電界紡糸であり、これは、粘弾性ポリマージェットの直径を伸長および縮小させる電気力を用い、直径で数ナノメートル〜数ミクロンの範囲の固体繊維の形成を可能にする簡単で適合性のある技術である（Ｌｉ  Ｄ、Ｘｉａ  Ｙ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ、１６巻（１４号）：１１５１〜１１７０頁（２００４年）；Ｂｈａｒｄｗａｊ  Ｎ、Ｋｕｎｄｕ  ＳＣ．、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ａｄｖ．、２８巻（３号）：３２５〜３４７頁（２０１０年）；Ｉｂｒａｈｉｍ  Ｚら、国際出願／米国特許出願第２０１５／０２５０３１号）。
【００５２】
図１に示されるとおりに、１２０Ｗの調節高電圧ＤＣ電源１００は、シリンジ１２０の端部上のブラントチップニードル１１０に印加されてもよい。これにより、シリンジからの電化ポリマー溶液１３０の噴出が可能になる。この溶液の流量は、制御されたｘ−およびｙ−方向運動ができるモータ付きステージの上のプレキシガラスベース上に搭載されたＮＥ−１０００プログラマブルシングルシリンジポンプ１４０により制御される。コレクターは、１．２１インチシャフト付きの搭載１２０Ｖ、１／３馬力、３００〜３，４５０ｒｐｍ速度制御モータ１５０（時計回りまたは反時計回りの回転）からなる。アダプタ１６０は、０〜３／８インチ能力キーレスチャック１７０（または他の実施形態では円柱ロッド）にモータのシャフトを接続するために使用される。アダプタはモータシャフトを収容する。任意選択のブラントチップニードル１８０は、ドリルチャック１７０に直接取り付けられても、またはその内に密封されてもよい。あるいは、テンプレートワイヤは、テンプレートワイヤ１９０などの別のデバイス内に保持されてもよい。スタンドアローンパラレルマウントにより、荷電ポリマージェットがチャック１７０とスタンドアローンパラレルマウントとの間に繊維を堆積させることが可能になり、ここで、繊維は、その後にテンプレートワイヤ１９０の周りに撚られる。その後、堆積した繊維は、任意の適当な構成要素、例えば、限定することなく、ブレード（ナイフ、はさみなど）、ウェッジ、プレート、または収集表面から繊維を刈り取り、または切断するために用いることができる任意の他の造形デバイスを有する電界紡糸セットアップから除去される。テンプレートワイヤ１９０、または形成されたままのステントでルーメンを達成するためにテンプレートとして役立つ任意の円筒状物は、ドリルチャックからスタンドアローンパラレルマウントに必ずしも及ぶとは限らない任意の長さのものであり得るか、またはそれは、ドリルチャックとスタンドアローンパラレルマウントとの間に及ぶのに十分な長さであり得る。
【００５３】
一部の実施形態では、所望の形状または寸法の接地回転コレクター、または回転させることができる（例えば、モータまたはポンプへの接続によって）コレクターが、電気荷電ポリマー溶液を繊維として堆積させることを可能にするために使用される。例えば、シリンジニードルまたはテンプレートワイヤは、接地されて、電気荷電ポリマージェットのためのコレクターとして作用してもよい。
【００５４】
テンプレートワイヤが堆積繊維から除去されると、ルーメンは、ステントを形成する繊維によって残される。円筒状ステントは、少なくとも２つの方法で調製されてもよい。第１の方法は、形成されたままのステントのルーメンサイズについての所望の直径または長さの、回転する導電性の円筒状テンプレートの上に直接荷電ポリマージェットを噴霧するステップを含む。第２の方法は、非導電性円筒状テンプレートが間に保持される、停止ドリルチャックと停止パラレルスタンドとの間に堆積するように、荷電ポリマージェットを噴霧するステップを含み；繊維が堆積された後で、ドリルチャックは、テンプレート上にパラレル繊維を一様に撚るように回転される。ドリルチャックは、円筒状テンプレートを保持することができ、およびモータに接続されて、円筒状テンプレートの回転または堆積繊維の撚糸を可能にする任意の構成要素で置き換えることができる。一般に、シャフトは、モータに任意の物体（例えば、円筒状テンプレート）を接続するために付加されてもよく、限定されないが、接着手段、より大きい構成要素内部にはめ込むこと、および物体の一部になることによって、を含めて、物体にテンプレートを取り付ける手段は公知である。
【００５５】
例えば、生分解性ポリマーは、ポリマーの分子量およびポリマー溶液の所望の粘度に応じて０．１重量％〜５０重量％の濃度で、電界紡糸に使用される溶媒、例えば、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）に溶解される。このポリマー溶液は、最初にテンプレートワイヤ上に電界紡糸され、整列および硬化のためにそのガラス転移温度を過ぎて加熱される。その後、非分解性ポリマーが、溶解され、テンプレートワイヤを囲む第１のポリマーの上に電界紡糸され、それはまた、機械的特性を改善するために熱処理される。それぞれの層の厚さは、電界紡糸持続時間を変更することによって再現可能に修正され得る。任意選択で、薄い外側コーティング、例えば、０．０１重量％〜１０重量％の濃度でのポリウレタンまたは他のポリマーが、ナノファイバーステントに塗布される。このコーティングは、ピペット操作、噴霧、またはそうでなければ、ステントの表面の湿潤によって塗布され、その後、急速凍結および／または凍結乾燥され得る。
【００５６】
ポリマー溶液のジェットがテンプレートまたは基板上で収集された後、それは、ポリマーのガラス転移温度を過ぎて加熱されて、繊維を整列させ、壁パターニングを変化させ、強度を増加させ、およびステントを硬化させる。
【００５７】
図式化された単一ニードル例に加えて、単一ニードルからの複数ジェットが、より高い生産性を得るために使用されてもよい。単一ジェットは、恐らくは２つの機構、すなわち、電場分布における顕著な相違、およびニードルチップでのある程度の溶液閉塞のために、電場の印加とともにテイラーコーンから開始される。あるいは、曲面コレクターが、単一ニードル電界紡糸システムで複数のテイラーコーンからの複数ジェットの形成のために使用されてもよい。流体ジェットが大きな軸方向電場と相互作用するとき、ジェット分裂（すなわち、一次ジェットから放出される一連の二次ジェット）が実現されてもよい。
【００５８】
他の実施形態では、複数ニードル電界紡糸システムならびにニードルゲージおよびニードル構成の選択が、電界紡糸の生産性を増加させてもよい。ニードルは、線状配置、または楕円形、円形、三角形、四角形および六角形などの２次元配置で配列され得る。複数のノズルヘッドが使用されてもよい。
【００５９】
ルーメン寸法に関して調整可能な変化を有する、ポリマー材料から作られたステントデバイスを作製するために、他の技術が使用されてもよい。メルトブローイング、二成分スピニング、フォーススピニング、およびフラッシュスピニングなどの技術がまた、ポリマーナノファイバーを調製するために使用されてもよく、ポリマーナノファイバーは、そのルーメンが、ステント壁の内側のポリマー繊維が分解するにつれて、拡大してもよい本開示の少なくとも部分的に分解性のステントを形成するために組み込まれてもよい。
【００６０】
電界紡糸における他の変化には、ニードルレスシステム（例えば、導電性液体の波は、メゾスコピック尺度で自己組織化し、印加電場強度が臨界値を超える場合に最終的にジェットを形成する）、バブル電界紡糸（例えば、１つまたはいくつかのバブルが溶液の自由表面上に形成され、そのときガスポンプがゆっくりとターンオンされ、−それぞれのバブルの形状は、ＤＣ電圧が印加されるにつれて球状から円錐状に変化してもよく−印加電圧がしきい値を超えると、複数のジェットがバブルから噴出してもよい）、エレクトロブローイング（例えば、電気力および空気ブローイングせん断力を同時にかけること）、およびＮａｙａｋ  Ｒら、Ｔｅｘｔｉｌｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ、８２巻（２号）：１２９〜１４７頁（２０１１年）により記載されたとおりの他のものが含まれる。
メルトブローイング
【００６１】
メルトブローイングプロセスでは、溶融ポリマーが鋳型（ｄｉｅ）のオリフィスを通して押し出される。繊維は、空気抗力によりオリフィスから出て来るポリマーストリームの伸長によって形成され、ウェブの形態で適当なコレクターの表面上で収集される。平均繊維直径は、主として処理能力速度、溶融粘度、溶融温度、空気温度および空気速度に依存する。ナノファイバーは、小オリフィスを有する特別の鋳型設計、ポリマー溶融物の粘度の低下、およびメルトブローイングセットアップの適当な修正によって作製され得る。ナノファイバーの形成前にそれが鋳型を離れるときに繊維の突然の冷却を減少または防止するために、高温空気流が、鋳型の周りにポリマーの同じ方向で供給されてもよい。フィラメントに沿って流れる高温空気流は、それらをより小さい直径に減衰させるのを助ける。ポリマー溶融物の粘度は、温度を増加させることによって下げることができる。コレクターがワイヤ造形基板である場合、基板上の堆積ポリマー繊維は、基板が除去されると開示されたステントを形成してもよく、ステントのルーメンをもたらす。
テンプレート溶融押出し
【００６２】
テンプレート溶融押出しでは、溶融ポリマーは、テンプレート（例えば、陽極酸化アルミニウムメンブレン（ＡＡＯＭ））の細孔を通して押し込まれ、次いでその後、室温に冷却される。特殊ステンレス鋼器具が、圧力に耐え、細孔の方向に沿った溶融ポリマー移動を制約するために、テンプレートを支持するように設計されてもよい。ポリマーを含有する器具は、コンプレッサ（温度制御機能付き）の高温プレート上に置かれ、続いてポリマー溶融物が押し込まれる。単離ナノファイバーが、テンプレートの除去（例えば、適切な溶媒による溶解）によって得られてもよい。ナノファイバーがワイヤ造形コレクター上に堆積される場合、堆積ポリマーナノファイバーは、基板が除去されるときに開示されたステントを形成し、ステントのルーメンをもたらしてもよい。
フラッシュ紡糸
【００６３】
フラッシュ紡糸プロセスでは、液体紡糸剤中でポリマーを形成する繊維の溶液は、より低い温度および実質的により低い圧力のゾーン中に紡糸されて、プレキシフィラメンタリフィルム−フィブリルストランドを生成させる。紡糸剤は、１）その正常沸点未満でポリマーに対して非溶媒であるべきあり、２）高圧でポリマーが入っている溶液を形成し得、３）溶液圧力がわずかに低下させられる場合にポリマーと所望の二相分散液を形成することができ、および４）フラッシュが実質的に低い圧力ゾーン中に放出される場合に蒸発すべきであるフラッシュ紡糸にとって必要とされる。フラッシュ紡糸は、ポリオレフィンおよび高分子量ポリマーなどのポリマーを溶解させる困難に対してより適する。紡糸温度は、ポリマーの融点、およびポリマーの収集前の溶媒蒸発を行うために溶媒の沸点よりも高くあるべきである。
二成分（ｂｉｏｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）紡糸
【００６４】
二成分紡糸は、紡糸鋳型を通しての２種のポリマーの紡糸（これは、海島（ＩＩＳ）、サイドバイサイド、シース−コア、カンキツまたはセグメント化パイ構造を有する二成分繊維を形成する）、および一方のポリマーの除去を伴う２ステッププロセスである。
他の手法
【００６５】
一部の実施形態では、開示されたステントデバイスは、電界紡糸以外の方法、例えば、３Ｄ印刷およびポリマー溶液中ディッピング、ならびに円筒状／ワイヤ造形テンプレートの乾燥、続いてステントのポリマー壁が形成された後のテンプレートの除去によって調製されてもよく、その結果、ルーメンを囲む壁を含むステントデバイスとなる。
ＩＩＩ．ステントまたはシャント
【００６６】
一部の実施形態では、開示されたステントには、非膨潤性ポリマーナノ−および／もしくはマイクロ−ファイバー、または最小膨潤能を有するポリマーで作られた緑内障シャントが含まれる。一般に、これらのポリマー繊維の表面形態は、多孔質でない。非膨潤性ポリマーは一般に、本明細書で非水吸収性および／または水不溶性ポリマーを指す。他の実施形態では、本開示ステントは、流体の流出と、眼の一部への移植に続いての眼内圧とをモジュレートするためのシャント内の分解性内部ルーメンを含む。
Ａ．ステント／シャント特性
１．寸法
【００６７】
ルーメンの寸法は、操作の必要に依存して変わり得、一般に、生理的流量（例えば、平均して１５０μｌ／時間であり、５０、１００、１８０、または２００μｌ／時間であり得る）で、デバイスを通して流れる流体について５ｍｍＨｇ以上の圧力差を生じさせ、それにより、低眼圧症を回避し；それは、電界紡糸繊維が堆積して、任意の寸法のデバイスを形成するにつれて作られ得る。デバイスの全体の寸法／外部直径および長さは、眼球解剖学に依存して変わり得る。緑内障排液目的のために、短期および長期の両方での、目標ＩＯＰは、デバイスの寸法を決定する際の重要な要因である。ハーゲン−ポアズイユ（ＨＰ）等式により、流体力学に関連して圧力変化がモデル化される：
ΔＰ＝８μＬＱ／（πｒ４）      （１）
【００６８】
等式（１）は、一定断面の長円筒状パイプを通しての層流における非圧縮性およびニュートン流体の圧力降下を表す。ΔＰは、圧力損失であり、Ｌは、パイプの長さであり、μは、動的粘度であり、Ｑは、体積流量であり、ｒは、半径である。房水の体積流量および流体粘度について前もって確立された値を使用して、ΔＰは、異なる長さおよびルーメン直径のチューブについてモデル化され得る。
【００６９】
例えば、長さ１２ｍｍおよび直径５０μｍのチューブは、２２．８１ｍｍＨｇのベンティング圧を有する。チューブの直径が７０μｍに増加される場合、ベンティング圧は、５．９４ｍｍＨｇである（表１）。
【００７０】
【表１】
2019507660.tif 000002
【００７１】
所与の長さの円筒状デバイスについて、当面の目標ＩＯＰ降下は、例えば、分解性内部コアの分解前の、ステントのルーメンの初期直径を決定し；長期の目標ＩＯＰ降下は、例えば、分解性コアが完全に分解した後の、ステントのルーメンの最終直径を決定する。デバイスは、典型的には約１０μｍ〜１００μｍ、好ましくは３０〜約８０ミクロン、より好ましくは約４０〜約５０ミクロンの初期内部直径を有する。ステントの最終ルーメン直径は、内部コアの分解がルーメンを拡大するので、初期ルーメン直径よりも大きい。最終ルーメン直径（内径）は、典型的には約５０μｍ〜約２００μｍ、より好ましくは約６０μｍ〜約８０μｍである。一部の実施形態では、８ｍｍのチューブ長さに約１７ｍｍＨｇの初期圧力勾配および約５ｍｍＨｇの終期圧力勾配を有するステントは、生分解部分が完全に消失した時点で７５μｍに拡大する、５０μｍの初期内部直径を有する。ステントに沿って所望の初期圧力勾配または所望の最終圧力勾配を達成するために、必要とされる初期または最終直径もステントの長さに依存する。５ｍｍ長のステントは、ＨＰ等式により予測されるとおりに、８ｍｍ長のステントよりも少ない抵抗を与える。したがって、５ｍｍ長のステントが約１７ｍｍＨｇの同じ初期圧力勾配（すなわち、ＩＯＰ損失）を達成するために、その必要とされる初期内部直径は、ＨＰ等式に従って、８ｍｍ長のステントについての５０μｍの必要とされる初期内部直径よりも小さい。ステントが８ｍｍよりも長い場合に反対のことが当てはまる：初期内部直径は、８ｍｍ長のステントと同じ初期ＩＯＰ低下を達成するために５０μｍよりも大きくなければならない。ステントとしてのデバイスの外部直径は、ステントが置かれる空間の幾何形状によって決定されてもよく；それはまた、眼における結膜瘢痕の量によって決定されてもよく；およびそれは、長さおよび使用されるポリマーに依存するステント強度、耐久性、可撓性および安定性に必要とされる厚さによって決定されてもよい。円筒状ステントデバイスのみならず、他の形状、例えば、長方形、三角形などのステントデバイスも、眼球解剖学および用途細目に依存して変えられてもよい。
２．分解の速度
【００７２】
分解の速度は、分解性ポリマーの化学構造、分子量、および線状／分岐状構造、ならびに形成されたデバイスにおけるその濃度／密度、アラインメントおよび非分解性繊維との相互侵入度を選択することによって制御される。一部の実施形態では、ステントは、分解性部分、例えば、円筒状造形チューブにおける内部コアを有し、これは、被験体における眼の区画中への移植後に約１４日〜約１００日の期間、好ましくは約２週〜約６週にわたって分解する。この内部コアが分解するにつれて、ルーメン直径は拡大し、経時的な圧力勾配の減少をもたらす。チューブの生分解性部分が消失した時点で、初期内部直径よりも大きい内部直径を有する永続的ステントが残り、長期圧力低下を可能にする。
【００７３】
分解は、一部の実施形態で、主としてポリマーの加水分解によって推進される。他の実施形態では、分解は、温度変化、ｐＨ変化を通して媒介されるか、または酵素により触媒される。
３．他の特性
【００７４】
デバイスの表面特性は、ステントを形成するためのポリマーまたはコポリマーに依存して変えられ得る。親水性または疎水性、表面電荷、湿潤性、および生体適合性はすべて、変えられ得る。一部の実施形態では、ステントは、またはデバイスが排液デバイスとしてそれ自体で使用される場合、線維芽細胞が接着できない材料から作られる。一部の実施形態では、ステントの表面電荷は、中性か、または中性に近く、一方で他の実施形態では、それは、陽性または陰性に荷電されている。
【００７５】
ステントの機械的特性も、ステントを形成する材料に依存して変えられ得る。通常、ステントの強度および硬度は、ガラス転移温度を超える熱処理により増加される。一部の実施形態では、ステントは可撓性である。ステントの剛性も、その長さに依存して修正され得、一般により短いステントは、より長いステントよりも剛性である。一般に、デバイスは、組織中に移植されるのに十分強いように、および内部ルーメンがｉｎ  ｖｉｖｏで開いた、すなわち、崩壊されないままであるように修正される。
【００７６】
ステントデバイスは、眼球解剖学に適するために、可撓性であり、直線であっても、曲がっていてもよい。デバイスはまた、ポリマー組成、ポリマーナノファイバースペクト比、デバイスにおける集合ナノファイバーの多孔度などの選択によって制御された生物学的応答（例えば、ファウリングタンパク質の非−または低吸着；酵素的分解挙動；細胞接着またはガイド特性）を有するように調整されてもよい。一部の実施形態では、ステントデバイスの壁の多孔度は、細胞の透過を、眼の一部の中への移植の後で１週、２週、３週、４週、２ヶ月、３ヶ月または６ヶ月の期間に壁厚さの１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、または５０％以下に制限するために有効である。他の実施形態では、壁の多孔度、ポリマーナノファイバーの組成、およびそれらの寸法は、細胞の透過を、用途に依存して、移植の後で１週、２週、３週、４週、２ヶ月、３ヶ月または６ヶ月の期間に壁厚さの１０％よりも大きく、２０％よりも大きく、３０％よりも大きく、４０％よりも大きく、または５０％よりも大きくさせるために有効であってもよい。一部の実施形態では、ポリマー組成およびナノファイバー直径の選択は、バルクとして、または開示されたナノファイバー寸法よりも大きい寸法を有する構築ブロックを使用して調製されたステントデバイスと比較する場合、タンパク質吸着を、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれより大きいだけ減少させるために有効である。
【００７７】
一部の実施形態では、ステントを形成するポリマー繊維は、非膨潤性ポリマー、または水性もしくは生理学的媒体中で最小膨潤性をもつポリマーを含有する。一部の実施形態では、ステントデバイスを形成するポリマー繊維は、水性または生理学的環境で膨潤性および非膨潤性のポリマーを、約１：１００〜約１００：１、好ましくは約１：２０〜１：５の質量比で含有する。一般に、デバイスは、例えば、加水分解的に不安定な骨格の加水分解を介して、生存哺乳動物組織により、数日、数週、数ヶ月、または数年の期間にわたって吸収されることができる分解性ポリマーで調製されたルーメン表面を含み、典型的には内部コア（またはルーメン表面）は、約２日〜約１００日で分解する。
Ｂ．生分解性ポリマー
【００７８】
ステントは、適当なポリマーから作られている１種または複数の生分解性で、生体適合性の繊維を含有する。１種または複数の生分解性で、生体適合性のポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマーであり得る。
【００７９】
適当な生分解性で、生体適合性のポリマーの例には、ポリヒドロキシ酸、例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、およびポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）；ポリヒドロキシアルカノエート、例えば、ポリ−３−ヒドロキシブチレートまたはポリ−４−ヒドロキシブチレート；ポリカプロラクトン；ポリ（オルトエステル）；ポリ酸無水物；ポリ（ホスファゼン）；ポリ（ヒドロキシアルカノエート）；ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）；ポリカーボネート、例えば、チロシンポリカーボネート；ポリアミド（合成および天然ポリアミドを含む）；ポリエステルアミド；ポリエステル；ポリ（ジオキサノン）；ポリ（アルキレンアルキレート）；疎水性ポリエーテル；ポリウレタン；ポリエーテルエステル；ポリアセタール；ポリシアノアクリレート；ポリアクリレート；ポリメチルメタクリレート；ポリシロキサン；ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー；ポリケタール；ポリホスフェート；ポリヒドロキシバレレート；ポリアルキレンオキサレート；ポリアルキレンスクシネート；ポリ（マレイン酸）；キトサン；ポリ（ヒドロキシ酪酸）；ポリホスファゼン；ポリホスホエステル；多糖、例えば、ヒアルロン酸；ならびにそれらのコポリマーが含まれる。実際に、任意のポリマーが、電界紡糸によって繊維を調製するために使用され得るが；好ましい生体適合性ポリマーは、強く、安定で、表面侵食性、および有機溶媒に可溶性であり、ならびに約２週〜約６週、好ましくは約３週〜約４週でｉｎ  ｖｉｖｏで分解性である。
【００８０】
好ましい実施形態では、生分解性ポリマーは、ポリ−（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）またはポリグリコリドである。一部の実施形態では、ポリ−（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）は、約５５〜約８０モル％のラクチドモノマーおよび約４５〜約２０モル％のグリコリドを有する。あるいは、ポリ−（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）は、約６５〜約７５モル％のラクチドモノマーおよび約３５〜約２５モル％のグリコリドを有し得る。ポリ−（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）は、末端酸基を有し得る。
【００８１】
生分解性で、生体適合性のポリマーは、アルキル部分で置換されたラクチド単位を有するポリ乳酸ポリマーまたはコポリマーであり得る。例には、ポリ（ヘキシル置換ラクチド）またはポリ（ジヘキシル置換ラクチド）が含まれるが、それらに限定されない。
【００８２】
１種または複数の生分解性で、生体適合性のポリマーの分子量は、所望の特性、例えば、具体的な用途のための、薬物放出速度を有するステントの分解性部分を調製するために変えられ得る。１種または複数の生分解性で、生体適合性のポリマーは、約１５０Ｄａ〜１ＭＤａの分子量を有し得る。ある特定の実施形態では、生分解性で、生体適合性のポリマーは、約１ｋＤａ〜約５００ｋＤａ、より好ましくは約１０ｋＤａ〜約１５０ｋＤａの分子量を有する。例えば、約４０ｋＤａのポリカプロラクトン、または約２００ｋＤａまでのＰＬＧＡ（５０：５０）が使用されてもよい。
Ｃ．非生分解性ポリマー
【００８３】
ステントは、適当なポリマーから作られている１種または複数の概して非生分解性の繊維も含有する。適当な非分解性ポリマーには、ポリアルキレン（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、またはそれらのコポリマー）、ポリスチレン、ポリフルオロアルケン（例えば、ポリフルオロエチレン）、ポリアクリル酸、ポリアミド（例えば、ナイロン、ナイロン６６、ナイロン６（すなわち、ポリカプロラクタム））、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリブタジエン、ポリブチレン、ポリエーテルスルホン、ポリエーテルイミド、ポリフェニレンオキシド、ポリメチルペンテン、ハロゲン化ビニルポリマー（例えば、ポリ塩化ビニル）、ハロゲン化ポリビニリデン（例えば、ポリフッ化ビニリデンおよびポリ塩化ビニリデン）、ポリフタルアミド、ポリフェニレンスルフィド、ポリエーテルエーテルケトン（「ＰＥＥＫ」）、ポリイミド、およびポリメチルメタクリレート（ｐｏｌｙｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅ）が含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、非分解性ポリマーには、エチレンビニルアルコールコポリマー（ＥＶＯＨ）、シリコーンおよびケイ素エラストマー、ポリオレフィン、ポリイソブチレンおよびエチレン−アルファオレフィンコポリマー、スチレン−イソブチレン−スチレン三元ブロックコポリマー、ポリビニルエーテル、ポリビニルメチルエーテル、ポリペルフッ素化アルケン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物、ポリビニルエステル、ポリ酢酸ビニル、互いにビニルモノマーとオレフィンとのコポリマー、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＣ樹脂およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー、アルキッド樹脂、ポリオキシメチレン；ポリエーテル、エポキシ樹脂、レーヨン、レーヨン−トリアセテートが含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、非分解性ポリマーには、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）もしくはそのコポリマー、ポリウレタン、ポリ（スチレン−ｂ−イソブチレン−ｂ−スチレン）（ＳＩＢＳ；生体安定性熱可塑性エラストマー）またはブチルメタクリレート−ｃｏ−アクリルアミド−メチル−プロパンスルホネート（ＢＭＡ−ＡＭＰＳ）のランダムコポリマーが含まれる。
【００８４】
非分解性ポリマーには、米国特許第６，２１４，９０１号に、およびＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、４巻：３３１〜３３７頁（２００３年）にＰｒａｓａｄ  Ｓｈａｓｔｒｉにより記載されたものが含まれ得る。非分解性ポリマーの他の例示的な実施形態には、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（エチレン）、ポリ（プロピレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、ポリ（メチルメタクリレート）、エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリ（エーテル−ウレタン）、ポリ（スルホン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、およびそれらのコポリマーが含まれる。
【００８５】
完成ステントにおけるポリマー（複数可）の量は、変わり得る。一部の実施形態では、完成ステントにおけるポリマー（複数可）の濃度は、完成ステントの約７５重量％〜約８５重量％である。一部の実施形態では、完成ステントにおけるポリマー（複数可）の濃度は、完成ステントの約８５重量％〜約９５重量％であるか、または１００重量％程度に高い。いずれの溶媒も、繊維形成中にほとんど蒸発され、適切な凍結乾燥／デシケーション／乾燥方法後にはほとんど無視できる。
【００８６】
ステントにおける非分解性ポリマーの量は、ステントが置かれる空間の幾何形状および位置、眼中の結膜瘢痕の量、ならびに長さおよび使用されるポリマーに依存するステントの強度、耐久性、可撓性、および安定性のために必要な厚さにより決定されてもよい。分解性ポリマーの量は、ＩＯＰの所望の低下を達成するための分解前後の直径の所望の変化によって決定される。
Ｄ．外側コーティング
【００８７】
分解性および／または非分解性繊維が堆積して円筒状構造を形成した後、外側コーティングが表面に適用されてもよい。コーティング材料は、漏出を予防し、または滑り能力／取扱いのし易さを改善し、表面特性（例えば、親水性／疎水性）を修正し、および／またはｉｎ  ｖｉｖｏで剤を放出するために、水または水性流体に不透過性であってもよい。コーティング材料は、生分解性または非分解性であってもよい。
【００８８】
デバイス上での例示的な水不透過性外側コーティングには、ポリウレタン、ポリエチレン（例えば、低密度ポリエチレン）（ＬＤＰＥ）、エチレンメチルアクリレート（ＥＭＡ）コポリマーおよびエチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）から作られているポリマー（非多孔質）フィルムが含まれる。ランダム化ハード−ソフトセグメント構造を有するコポリエーテルエステルエラストマーなどのコポリエステル熱可塑性エラストマーは、一般に水などの極性分子に透過性であるが、冷媒ガスなどの非極性炭化水素による透過に抵抗性である。熱可塑性ポリウレタンエラストマーは、基本的にジイソシアネート（ｄｉｉｓｏｃｙｎａｔｅ）ならびに短鎖ジオール（これは、ハードセグメントの主成分を形成する）および長鎖ジオール（これは、ソフトセグメントの主成分を形成する）である。ハードおよびソフトセグメントは不適合性であるので、熱可塑性ウレタンエラストマーは、２相構造を示し、これは、次に、ドメインミクロ構造の形成を生じさせる。ポリアミド熱可塑性エラストマーは、アミド結合により連結されたハードおよびソフトセグメントを含む。これらの熱可塑性ポリアミドエラストマーは、ハード（ポリアミド）およびソフト（ポリエーテル、ポリエステルまたはポリエーテルエステル）ブロックの化学組成ならびにそれらのセグメント長さに依存する特性を示す。あるいは、相互侵入ポリマー網状組織でポリジメチルシロキサンおよびポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）を組み合わせるポリマー／ポリマーコンポジットがコーティングとして使用されてもよく；すなわち、フィルムは、コポリマーまたは新規な化合物よりはむしろ２種のポリマーの物理的ブレンドである。
【００８９】
他の有用なコーティング材料には、水蒸気に非常に透過性であり、液体水に不透過性であるコポリエステルが含まれる。適当な材料の一例は、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙから製造されたグリコール（１，２−エタンジオール）とジカルボン酸の混合物とのコポリエステルであり、＃１４７６６として公知である。
【００９０】
ある特定の実施形態では、具体的で有用なコーティング材料には、高水蒸気透過率グレード熱可塑性エラストマー、例えば、Ｅａｓｔｍａｎ  ＣｏｍｐａｎｙのＥＣＤＥＬ（登録商標）コポリエステル；ＤｕＰｏｎｔのＨｙｔｒｅｌ（登録商標）コポリエステル；Ａｔｏ  ＣｈｅｍのＰＥＢＡＸ（登録商標）ポリアミドコポリマー；ならびにＭｏｒｔｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈのポリウレタンが含まれる。ある特定の好ましい実施形態では、エチレンメチルアクリレートコポリマー（ＥＭＡ）、エチレンアクリル酸コポリマー（ＥＡＡ）、エチレンエチルアクリレートコポリマー（ＥＥＡ）、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）またはエチレンメタクリル酸コポリマー（ＥＭＡＡ）は、１種または複数の熱可塑性エラストマーと、熱可塑性エラストマーの高弾性の性質のためのいずれのドローダウン困難性も克服すべく薄いコーティング中に、熱可塑性エラストマーのドローダウンおよび押出し性を改善するためにブレンドされ得る。
【００９１】
別の適当なコーティング材料は、冷水抵抗性で、高温水可溶性のポリビニルアルコールコーティングを含む。冷水不溶性ポリビニルアルコールフィルムは、高水蒸気透過率を有し、冷水に不溶性である非常に透明で、可撓性のフィルムである。
【００９２】
さらに別の適当なコーティング材料は、３次元開口フィルム上への押出しコーティングによって適用され得るアルカリ可溶性ポリマーを含む。アルカリ可溶性コーティング層は、水蒸気に透過性であり、液体水に不透過性である。アルコール可溶性コーティング層は、標準ｐＨで水に不溶性であり、高ｐＨの溶液に可溶性である。
【００９３】
一部の実施形態では、インプラントは、治療剤、予防剤または診断剤を含有する少なくとも１種のポリマーフィルムで少なくとも部分的にコーティングされ、このポリマーフィルムは、眼組織へのある分量の剤の経時的な送達を許容する。
【００９４】
別の実施形態では、ポリマーコーティングフィルムは、放出デバイスを含有する物質として機能してもよく、それにより、ポリマーフィルムは、本開示ステントデバイスにカップリングまたは固定されてもよい。ポリマーフィルムは、選択された速度での、および選択された持続時間での物質の制御された放出を許容するように設計されてもよく、これはまた、一時的または周期的であってもよい。そのようなポリマーフィルムは、物質がその表面に結合されるか、またはフィルム中の細孔内に存在し、その結果、物質は、酵素による攻撃から比較的に保護されるように合成されてもよい。ポリマーフィルムはまた、それらの親水性、疎水性、ならびに血小板接着および酵素による攻撃に対する脆弱性を変更するために修飾されてもよい。一実施形態では、ポリマーフィルムは、生分解性材料から作られている。
Ｅ．治療剤、予防剤、および診断剤
【００９５】
ステントは、ステントのポリマーに封入され、ブレンドされ、もしくはコンジュゲートされるか、またはステントの繊維間に取り込まれるか、もしくはそれとコンジュゲートされる持続放出ナノ粒子／マイクロ粒子製剤に封入されるか、ブレンドされ、もしくはコンジュゲートされる１種または複数の治療剤、予防剤、および／または診断剤を含んでもよい。剤は、生分解性内部コア、ステントの外側コーティング、またはチューブ状デバイスの外部の遅延分解性もしくは非分解性の層内に封入されてもよい。剤は、小分子剤および／または生体分子、例えば、タンパク質、ペプチド、多糖、脂質、核酸、それらの小分子または組み合わせであり得る。適当な小分子剤には、有機および有機金属化合物が含まれる。典型的な小分子剤は、約２０００ｇ／モル未満、好ましくは約１５００ｇ／モル未満、より好ましくは約１２００ｇ／モル未満、最も好ましくは約１０００ｇ／モル未満の分子量を有する。小分子剤は、親水性、疎水性、または両親媒性化合物であり得る。生体分子は、典型的には約２０００ｇ／モルより大きい分子量を有し、繰り返し単位、例えば、アミノ酸（ペプチド、タンパク質、酵素など）または窒素含有塩基単位（核酸）から構成されていてもよい。
【００９６】
好ましい実施形態では、剤は、眼科用の治療剤、予防剤、または診断剤である。代表的な治療剤には、免疫抑制剤および抗アレルギー剤を含む抗炎症薬、抗感染剤、抗線維化剤、および麻酔剤が含まれるが、それらに限定されない。抗炎症薬の一部の例には、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ロテプレンドール、フルオロメトロンが含まれる。免疫モジュレーティング薬、例えば、シクロスポリン、タクロリムスおよびラパマイシン。非ステロイド系抗炎症薬には、ケトロラック、ネパフェナク、およびジクロフェナクが含まれる。抗感染剤には、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗寄生虫剤、および抗真菌剤が含まれる。例示的な抗生物質には、モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、エリトロマイシン、レボフロキサシン、セファゾリン、バンコマイシン、チゲサイクリン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、セフタジジム、オフロキサシン、ガチフロキサシン；抗真菌剤；アムホテリシン、ボリコナゾール、ナタマイシンが含まれる。
【００９７】
剤には、眼内圧（ＩＯＰ）を下げる抗緑内障剤、抗血管新生剤、増殖因子、およびそれらの組み合わせが含まれ得る。抗緑内障剤の例には、マイトマイシンＣ、プロスタグランジン類似体、例えば、トラボプロストおよびラタノプロスト、プロスタミド、例えば、ビマトプロスト；ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、およびカルテオロール、アルファ−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、ブリモニジンおよびアプラクロニジン、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えば、ブリンゾラミド、アセタゾラミン、およびドルゾラミド、縮瞳剤（すなわち、副交感神経作用剤）、例えば、ピロカルピンおよびエコチオペート）、セロトニン作動剤、ムスカリン剤、ならびにドーパミン性アゴニストが含まれる。デバイスに含むべき適当な剤は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ阻害剤、またはＲＯＣＫ阻害剤）も含む。Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）アイソフェーム、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２は、当初に小ＧＴＰ結合タンパク質Ｒｈｏの下流標的として発見された。例示的なＲＯＣＫ阻害剤には、Ｆａｓｕｄｉｌ、Ｒｉｐａｓｕｄｉｌ、ＲＫＩ−１４４７、Ｙ−２７６３２、ＧＳＫ４２９２８６Ａ、およびＹ−３０１４１が含まれるが、それらに限定されない。
【００９８】
代表的な抗血管新生剤には、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に対する抗体、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））およびｒｈｕＦＡｂ  Ｖ２（ラニビズマブ、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））、およびアフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（登録商標））を含む他の抗ＶＥＧＦ化合物；ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）（ペガプタニブ（ｐｅｇａｐｔａｎｉｍ）ナトリウム、抗ＶＥＧＦアプタマーまたはＥＹＥ００１）（Ｅｙｅｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）；ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））およびロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標）；インターフェロンアルファ；インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）；サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤＥ（登録商標））およびそれらの誘導体、例えば、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））；スクアラミン；エンドスタチン；アンギオスタチン；リボザイム阻害剤、例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標）（Ｓｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；多機能性抗血管新生剤、例えば、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｑｕｅｂｅｃ  Ｃｉｔｙ、Ｃａｎａｄａ）；受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））；チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））およびエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；  上皮増殖因子受容体に対する抗体、例えば、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））およびセツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、ならびに当技術分野で公知の他の抗血管新生剤が含まれるが、それらに限定されない。
【００９９】
一部の実施形態では、剤は、イミダゾール抗増殖剤、キノキサリン、ホスホニルメトキシアルキルヌクレオチド類似体（ｐｈｓｏｐｈｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙａｌｋｙｌ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ａｎａｌｏｇ）、カリウムチャネル遮断剤、および／または合成オリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、剤は、５−［１−ヒドロキシ−２−［２−（２−メトキシフェノキシル）エチルアミノ］エチル］−２−メチルベンゼンスルホンアミドである。
【０１００】
一部の実施形態では、剤は、グアニル酸シクラーゼ阻害剤、例えば、メチレンブルー、ブチル化ヒドロキシアニソール、および／またはＮ−メチルヒドロキシルアミンである。一部の実施形態では、剤は、２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタンである。一部の実施形態では、剤は、アプラクロニジンとチモロールとの組み合わせである。
【０１０１】
一部の実施形態では、剤は、クロプロステノール類似体またはフルプロステノール類似体である。一部の実施形態では、剤は、架橋カルボキシ含有ポリマー、糖、および水である。一部の実施形態では、剤は、非角膜毒性セリン−トレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、剤は、非ステロイド系グルココルチコイドアンタゴニストである。一部の実施形態では、剤は、プロスタグランジン類似体またはその誘導体である。
【０１０２】
一部の場合、剤は、眼を画像化するか、そうでなければ評価する診断剤である。診断剤の例には、常磁性分子、蛍光化合物、磁性分子、および放射性核種、ｘ線造影剤、およびコントラスト媒体が含まれる。
【０１０３】
剤は、それらの中性形態、または薬学的に許容される塩の形態で存在してもよい。一部の場合、それは、塩の有利な物理的特性、例えば、増強された安定性または望ましい溶解度もしくは溶解プロファイルの１つまたは複数のために剤の塩を含有する製剤を調製することが望ましくあり得る。
【０１０４】
一般に、薬学的に許容される塩は、剤の遊離酸または塩基形態と、水もしくは有機溶媒中の、またはそれらの２種の混合物中の化学量論的量の適切な塩基もしくは酸との反応によって調製され得；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。薬学的に許容される塩には、無機酸、有機酸、アルカリ金属塩、およびアルカリ土類金属塩から誘導される剤の塩、ならびに薬物と適当な有機リガンドとの反応により形成される塩（例えば、第四級アンモニウム塩）が含まれる。適当な塩の一覧は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ、２０００年、７０４頁に見出される。薬学的に許容される塩の形態で時に投与される眼科用薬物の例には、チモロールマレエート、ブリモニジンタルトレート、およびナトリウムジクロフェナクが含まれる。
【０１０５】
剤（複数可）は、ポリマーと一緒に一般的な溶媒を使用して粒子、例えば、薬物単独のマイクロ粒子および／もしくはナノ粒子、またはマトリックス、例えば、ポリマーマトリックスを含有するマイクロ粒子および／もしくはナノ粒子として繊維中に直接分散されるか、または組み込まれ得、ここで、剤（複数可）は、粒子によって封入されるか、またはそうでなければ、粒子と会合される。
【０１０６】
完成ステント中の薬物の濃度は、変わり得る。一部の実施形態では、薬物の量は、完成ステントの約０．１重量％〜約３０重量％またはさらにそれより大きく、好ましくは約１重量％〜約２０重量％、より好ましくは約３重量％〜約２０重量％、最も好ましくは約５重量％〜約２０重量％である。内部分解性コア内で、ポリマーに対する薬物の量は、約０．１重量％〜約６０重量％である。外側コーティングについて、薬物の量は、０．１重量％〜約８０重量％である。好ましい実施形態では、剤は、抗緑内障剤または抗線維化剤／抗瘢痕剤であり、剤の濃度は、完成ステントの約０．１重量％〜約５０重量％である。ステントは、緑内障の発症を少なくとも２週間、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１６週間、または２０週間阻害／予防するための有効量の抗緑内障剤を放出する。
Ｆ．製剤
【０１０７】
医薬組成物は、処置される眼区画（例えば、硝子体、網膜下空間、脈絡膜下空間、上強膜、結膜、結膜下、強膜、前房、および角膜、ならびにそれらの中の区画、例えば、上皮下、基質内、内皮）、または角膜表面への投与のためであってもよく、投与のそれぞれの経路にとって適切な単位剤形で製剤化され得る。
【０１０８】
好ましい実施形態では、ステントは、角膜と虹彩とが接する、眼の虹彩角膜角内に繊維柱帯切除術で置かれる。
【０１０９】
代表的な添加剤には、溶剤、賦形剤、ｐＨ調整剤、保存剤、抗酸化剤、懸濁化剤、湿潤剤、粘度調整剤、等張化剤、安定剤、およびそれらの組み合わせが含まれる。適当な薬学的に許容される添加剤は、好ましくは安全と一般に認識され（ＧＲＡＳ）、かつ望ましくない生物学的副作用または不要な相互作用を引き起こすことなく個人に投与されてもよい材料から選択される。
【０１１０】
ステントは、一部の実施形態では、１つまたは複数の弁とカップリングされて、流体の流量を制御し、それにより、ＩＯＰを低下させてもよい。
ＩＶ．使用方法
Ａ．眼科用途
【０１１１】
デバイスは、緑内障の阻害および処置におけるチューブシャントとして使用され得る。緑内障の病理学、ならびに眼の解剖学的分析および発症は、米国特許第７，１３５，００９号に記載されており、その全体は、参照により本明細書によって組み込まれる。
【０１１２】
デバイスは、任意のＧＤＩのルーメンでステントとして使用されて、眼内圧を安全に低下させ、または同時に薬物送達ビヒクルとして、緑内障の発症を阻害し、またはその症状を処理するために流体の制御された流出のための閉塞を与える。
【０１１３】
あるいは、デバイスは、それ自体で房水の流出を可能にするために使用され得る。デバイスが漏出を予防する外側コーティングを有する場合、それは、他のＧＤＩの代わりに好ましい。眼窩下空間に前房から房水を排液するためにデバイスを使用する方法は、チューブ状デバイスの一方の開口部が前房に位置し、別の開口部が眼窩下空間に位置し、かつチューブ状部分が強膜上に位置するように、デバイスを移植するステップを含む。手術手技は、局部角膜周囲切開を行って、結膜およびテノン嚢の一部分を除去し、したがって、一端が前房に向けられ、反対端が眼窩空間に向けられたチューブ状デバイスの移植のために、経強膜チューブ状チャネルを作製するステップを含んでもよい。
【０１１４】
ステントは、親水性ポリマー、例えば、ＰＥＧまたはＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）を含むことによって修正されて、剤、例えば、抗緑内障剤のバースト放出、続いて、長期間、例えば、１週、２週、４週、６週、８週、１０週、１２週、１４週、１６週、１８週、または２０週にわたっての持続放出を与え得る。
【０１１５】
ステントは、当技術分野で公知の様々な眼科手技で使用され得る。例えば、それらは、眼に据えられて、房水（眼の内部の流体）を眼の内部から外部リザーバーに転送する。それらは、前に失敗した線維柱帯切除術の眼、および前の手術手技または傷害からの瘢痕形成のための不十分な結膜の眼におけるＩＯＰを制御する際に使用され得る。それらはまた、とりわけ、合併緑内障、例えば、続発緑内障、新生血管緑内障、ならびに小児および発達緑内障で使用され得、ここで、それらは、独立して、または線維柱帯切除術と組み合わせて使用される。
【０１１６】
線維柱帯切除術は、緑内障の処置で使用される眼科手術手技である。眼の小柱網および隣接構造の一部の除去により、眼の内から結膜の下へ房水を排液して、眼内圧を緩和することができる。強膜弁は、典型的にはいくつかの縫合で元どおりに緩く縫合される。一般的な合併症には、濾過胞炎（典型的には微生物、例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｐｒｏｐｒｉｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ、またはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓにより引き起こされる孤立性濾過胞感染）、炎症、および濾過胞関連眼内炎が含まれる。
【０１１７】
眼内炎は、眼窩およびそれらの隣接構造の炎症である。視力または眼自体の喪失をもたらし得る、すべての眼内手術、特に、白内障手術の可能な合併症である。眼内炎は、通常は重度疼痛、視力喪失、ならびに結膜およびその下にある上強膜の発赤を伴う。感染性病因が最も一般的であり、様々な細菌および真菌が眼内炎の原因として単離されてきた。患者は、強力な抗生物質の硝子体内注射を提供し、およびまた必要に応じて緊急の経毛様体扁平部水晶体切除術を準備する緊急介入について通常決定する眼科医および／または硝子体−網膜専門医による緊急検査を必要とする。脱核が、見えずかつ痛い眼を除去するために必要とされてもよい。
Ｂ．他の組織再生
【０１１８】
一部の実施形態では、部分分解性ステントは、神経再生などの組織工学用途での導管、および脈管系の発生のためのポリマー足場として使用される。
【０１１９】
他の実施形態では、部分分解性ステントは、内部コアの受動的分解が望まれる用途で使用される。
【０１２０】
本発明は、以下の非限定的な実施例への参照によってさらに理解される。
【実施例】
【０１２１】
（実施例１）
部分生分解性ステント（「圧力制御シャント」）を生成させるための電界紡糸および水性環境での分解のｉｎ  ｖｉｔｒｏ特徴付け
材料および方法
【０１２２】
チューブ状造形ステントを生成させるために使用した材料は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認された一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）材料であった。
逐次電界紡糸
【０１２３】
生分解性ポリグリコリド（ＰＧＡ）をヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）中１０重量％で溶解させた。溶解されたＰＧＡを直径５０μｍのテンプレートスチールワイヤの表面上に電界紡糸し、続いて、ポリマーのガラス転移温度を超えて加熱して、その機械的特性を改善した。
【０１２４】
次に、ＨＦＩＰ中１０重量％で溶解された非分解性ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）を、ＰＧＡ層の上に噴霧し、外部壁を形成し、これも、その後にやはり熱で処理した。
【０１２５】
最後に、テンプレートワイヤを除去し、ＰＧＡおよびＰＥＴから作られた中空のチューブ状造形ステントを残した。
チューブの内部壁の分解
【０１２６】
部分分解性ＰＧＡ−ＰＥＴチューブをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に室温で３０日間浸水させ、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）下で検査した。分解された体積の視覚化の容易さのため、テンプレートワイヤは、これらのチューブの中央部から除去しなかった。
走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）
【０１２７】
チューブを、ＰＢＳ中浸水前後のそれらの形態学および断面についてＳＥＭ下で検査した。
結果
【０１２８】
図１に示されるとおりに、電界紡糸のための構成は、電気力を用いて、粘弾性ポリマージェットの直径を伸長および縮小させ、中実繊維の形成を可能にした。
【０１２９】
このチューブの内部壁２１０は、生分解性ポリマーから構成され、一方で外部壁２００は、非分解性および永続性であった（図２）。この実施例では、Ａは、５０μｍであり、Ｂは、７５μｍであり、およびＣは、３５０μｍであった。
【０１３０】
ＳＥＭにより、これらのチューブが、円筒状で、一様であり、ナノ−およびマイクロ−ファイバーから構成されることが確認された。テンプレートワイヤを除去したとき、チューブは、ＳＥＭ下で中央部で中空であった。テンプレートワイヤは依然として所定の位置で、ＰＢＳ中浸水３０日後の部分分解性チューブは、ＰＢＳ中浸水前のチューブと比較して、テンプレートワイヤとチューブの内側表面との間にいくらか拡大された空隙空間を有した。この空隙空間は、ＰＧＡ繊維の分解により生じると考えられた。
【０１３１】
剤を、ステント中に（例えば、生分解性内部壁において）負荷させ、ステントの内部壁の分解と無関係に、および／またはそれと関係して薬物送達機能を与えることができる。
（実施例２）
ステントを通しての流れの圧力変化の実験的測定および数学的モデル化
材料および方法
【０１３２】
ＰＢＳを、実施例１に記載されたとおりに作製されたステントを通して、１日の期間にわたって室温で異なる流量で流し、流体の実測圧力変化（すなわち、ステントの入口端と出口端との間の圧力差）を測定した。コア分解が観察されるか、またはそれが比較的短い試験期間内に圧力変化の結果に影響を与えることはありそうでなかった。測定された値を、ハーゲン−ポアズイユ（ＨＰ）等式に従う予測圧力変化と比較した。
【０１３３】
あるいは、広範囲の可変要素（例えば、ステントの長さ、ステントの半径、および流体の流量）に関連している圧力変化を数学的にモデル化した。
結果
【０１３４】
図２に示されるとおりに、これらのステントを通してのＰＢＳの流れは、ＨＰ等式に従った。
【表２】
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【０１３５】
図３、図５Ａ、および５Ｂに示されるとおりに、チューブルーメンの半径（ｒ、ここで、２ｒ＝直径）は、チューブ長さ、水性流量、または動的粘度よりも圧力勾配により大きな影響を与えた。これは、圧力勾配が１／ｒ４に比例するＨＰ等式に基づいた。
【０１３６】
ルーメンの拡大前にステントルーメンに沿って約１７ｍｍＨｇの初期圧力勾配、およびステントの内部壁の分解によるルーメンの拡大後に約５ｍｍＨｇの終期圧力勾配を有するために、ステントは、内部部分の分解後に７５μｍに拡大する５０μｍの初期内部直径（すなわち、ルーメン直径）を有する必要があることが８ｍｍ長のステントの数学的モデル化によって決定された。これらの設計パラメーターをもつステントは、ＩＯＰの低下のみならず、長期の過剰流体の排液圧力に対して手術直後の制御を与えるはずである。眼の中に挿入後、このステントの内部直径は、内部壁が完全に分解されるまで、２〜６週にわたって徐々に拡大するはずである。水がチューブを通して流れるＩＯＰは、ステントの内部直径の拡大とともに低下することが予期された。チューブの生分解性部分が消失すると直ぐに、ステントのための非分解性外部壁によるこの実施形態では、より大きい内部直径をもつ永続的ステントが残存し、患者における長期の圧力低下を可能にする。
【０１３７】
経時的にチューブルーメンの直径を増加させることによって、これらの部分分解性ステントは、初期ベンティング抵抗の上昇（すなわち、初期にルーメン直径が小さいときの差圧の上昇）をもたらすことによって、手術後早期の低眼圧症（例えば、創傷組織と移植ステントとの間の空隙を通しての流体流出による）を最小限にするはずである。それらはまた、手術後早期期間における房水への結膜曝露を最小限にし、手術後早期期間におけるステントルーメンによってＩＯＰ低下の制限を与え、および生分解性内部壁の消失後に低いベンティング圧をもたらすことによって持続されたＩＯＰ低下の可能性を最大限にするはずである。
（実施例３）
漏出を防止するためのステントの外側コーティング
材料および方法
【０１３８】
ポリウレタンを０．２重量％で氷酢酸に溶解させ、溶液を薄いコーティングとしてステント上にピペット操作し、次いで、急速凍結させた。外側にコーティングされたステントをＳＥＭ下で検査した。
結果
【０１３９】
このコーティングは、チューブを不透過性にし、漏出を防止するように見えた。それは、剤を負荷させて、薬物送達機能を与えることもできる。ＳＥＭにより、ポリウレタンでコーティングされたステントの表面滑らかさは、コーティングされないステントのものと異なることが確認された。
（実施例４）
非吸収性ステントデバイスによるウサギにおけるＩＯＰの低下
材料および方法
電界紡糸シャントの調製
【０１４０】
ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）シャントを、ドリルチャック１７０（ＭｃＭａｓｔｅｒ−Ｃａｒｒ、Ｅｌｍｈｕｒｓｔ、ＩＬから入手した）とポリマージェットに垂直に位置付けられた平行コレクタースタンドとを含む接地コレクターを用いることにより電界紡糸によって製造した。５０μｍの直径のステンレススチールワイヤ１９０（ＭｃＭａｓｔｅｒ−Ｃａｒｒ）を、２５Ｇ、３．８１ｃｍ長のブラントチップニードル１８０（Ｎｏｒｄｓｏｎ  ＥＦＤ、Ｗｅｓｔｌａｋｅ、ＯＨ）に通して挿入し、次いで、これをドリルチャック１７０のヘッドの中に入れた。ＰＥＴを選択したが、その理由は、それが、一般に安全と認められ、大きな生体安定性およびよく理解された線維化反応を有し、５０年にわたって医療用デバイスで使用されてきたからである（Ｋｈａｎ，  Ｗ．ら、Ｆｏｃａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ＵＳ；２０１４年：３３〜５９頁）。ＰＥＴ（Ｎａｎｏｆｉｂｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨからの）を４５℃で２４時間撹拌することによって１０重量％で１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）に溶解させた。次いで、このポリマー溶液を、プログラム可能なシリンジポンプ１４０（Ｎｅｗ  Ｅｒａ  Ｐｕｍｐ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ、ＮＹ）を使用して１．５ｍＬ／時間の制御された流量で流れるポリマー溶液とともの２０Ｇブラントチップニードル（Ｎｏｒｄｓｏｎ  ＥＦＤ）に電源１００（Ｇｌａｓｓｍａｎ  Ｈｉｇｈ  Ｖｏｌｔａｇｅ、Ｈｉｇｈ  Ｂｒｉｄｇｅ、ＮＪ）から１５ｋＶの電圧を印加することによって１７５ｒｐｍで時計回りに回転するワイヤ（ポリマージェットに垂直に位置付けられた）上に電界紡糸した。次いで、シャントをオーブン（Ｓｈｅｌｄｏｎ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ、Ｃｏｒｎｅｌｉｕｓ、ＯＲ）中１００℃で２４時間加熱し、その後、室温（ＲＴ）に冷却した。
シャント特徴付け
【０１４１】
外部シャント直径を、Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＴＳ１００（Ｎｉｋｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ）を使用して光学顕微鏡法によって測定した。内部ルーメン直径およびシャント形態学は、少なくとも２４時間のデシケーションおよび１０ｎｍのＡｕ／Ｐｄによるスパッタコーティング後にＬＥＯ  Ｆｉｅｌｄ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ＳＥＭ（Ｚｅｉｓｓ、Ｏｂｅｒｋｏｃｈｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて１ｋＶで走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）により検査した。画像化は、テンプレートワイヤの除去前、ワイヤの除去後、およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ流体流れ試験後に行った。
シャントに通してのｉｎ  ｖｉｔｒｏ流体流れの評価
【０１４２】
ＰＥＴシャントを長さで５、６、または７ｍｍ（それぞれの長さについてｎ＝３）に切断し、その後、テンプレートワイヤを除去した。次いで、シャントを、２５Ｇニードルを介してシリンジポンプおよびマノメーター（ＮＥＴＥＣＨ、Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ、ＮＹ）に回路で接続した。すべての流れ試験をＲＴで行った。１×ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を５０、１００、および２００μＬ／時間でシャントに通してポンピングした。流れ試験の前に、ＰＢＳを特定された流量で２５Ｇニードルに通してポンピングし、得られた圧力測定値をＰＥＴシャントの取付けで実測された圧力から減じた。圧力測定値を、流量の変化の少なくとも３０分後、および圧力が５分を超える間一定のままである場合だけ記録した。長期流れ試験（ｎ＝３）は、ＰＢＳを６ｍｍシャントに通して１５０μＬ／時間で７日間流すことによって行った。理論的圧力推定値を、５０μｍのチューブ直径および０．９ｃＰの２５℃ＰＢＳ粘度をもつＨＰＥから得た（Ｌａｖｏｉｓｉｅｒ  Ａら、ＭＡｂｓ、７巻（１号）：７７〜８３頁（２０１５年））。
ｉｎ  ｖｉｖｏ性能およびＩＯＰ測定
【０１４３】
これらの試験に関与したすべての動物は、Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより承認されたプロトコルに従って世話をした。プロトコルは、ＡＲＶＯ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌｓ  ｉｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ａｎｄ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈにも従った。ニュージーランドホワイトウサギ（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｍｏｃｋｓｖｉｌｌｅ、ＮＣ）を、ケタミン：キシラジン（７５：５ｍｇ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）の皮下注射により鎮静させた。１滴の０．５％１３４塩酸プロパラカイン眼科用溶液（Ｂａｕｓｃｈ  ＆  Ｌｏｍｂ、Ｔａｍｐａ、ＦＬ）、続いて、１３５滴の５％ベタジン溶液（Ａｌｃｏｎ、Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ、ＴＸ）を術眼に投与した。耳上側角膜輪部に８−０絹の支持縫合糸（Ｅｔｈｉｃｏｎ、Ｓｏｍｅｒｖｉｌｅｅ、ＮＪ）の配置後、２クロック時間の円蓋ベース角膜周囲切開を耳上側に作出し、結膜を背側に切開した。２５Ｇニードル（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して、前房に進入する前に２ｍｍ長の強膜トンネルを作出した。シャントをこのトンネルに通して穏やかに導いた。シャントが適切な位置になると直ぐに、テンプレートワイヤを除去し、１０−０ナイロンクロススティッチ（Ｅｔｈｉｃｏｎ）をチューブ進入の部位に配置して、チューブの周りの流体流出を防止した。３０Ｇニードル（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、均衡生理食塩水溶液（ＢＳＳ、Ａｌｃｏｎ）を前房に潅注して、シャント開存を検証した。２本の１０−０ナイロン縫合糸を使用して、結膜を縁に近づけ、再度、ＢＳＳを前房の中に灌注して、水密ブレブが形成したことを確実にした。次いで、支持縫合糸を除去し、局所用抗生物質軟膏を眼に投与した。このようにして、３つの開放ルーメンおよび３つの閉鎖ルーメン（テンプレートワイヤを含有する）ＰＥＴシャントを移植した。すべてのシャントは、長さで６ｍｍであった。ウサギを、感染、炎症、または刺激の徴候について毎日モニターし、実験の期間を通して定期的にモニターした。ＩＯＰを、前に報告されたとおりに測定および較正した（Ｆｕ  Ｊら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１３巻（９号）：２９８７〜２９９５頁（２０１６年））。簡単には、局所麻酔なしで覚醒拘束ウサギにおいてＴｏｎｏＶｅｔ（ｉＣａｒｅ、Ｖａｎｔａａ、Ｆｉｎｌａｎｄ）リバウンドトノメーターを使用して、ＩＯＰを１日目、４日目、７日目、１１日目、１４日目、１５１日目、２１日目、および２７日目に測定した。
ｉｎ  ｖｉｖｏ生体適合性の評価
【０１４４】
開放および閉鎖ＰＥＴシャント（ｎ＝３、それぞれ）を、記載されたとおりに、ａｂ  ｅｘｔｅｒｎｏ手技（ａｂ  ｅｘｔｅｒｎｏ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）によってニュージーランドホワイトウサギに移植した。２７日間モニター後、ウサギを安楽死させ、眼を脱核し、ホルマリン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）中に固定し、パラフィンに埋め込み、横断面化し、組織学的評価のためにヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。
シャントに通しての流体流れのシミュレーション
【０１４５】
シャントに通しての圧力差のモデル化を、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）の使用によって、および流量、シャント直径、およびシャント長さを変えることによりＨＰＥ等式に従って行った。生理学的条件でのヒト房水の粘度（０．７２ｃＰ）および平均流量（１５０μＬ／時間）を、それぞれ、μおよびＱの値に入力した（Ｓｈｅｙｂａｎｉ  Ａら、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．、５６巻（８号）：４７８９〜４７９５頁（２０１５年））。
統計分析
【０１４６】
結果を平均±ＳＥとして提示する。スチューデントのｔ検定を使用して、ＩＯＰデータを分析し、パラメーター間の差は、＜０．０５のｐ値について統計的に有意と見なした。
結果
シミュレート化圧力変化
【０１４７】
生理学的条件下で、房水は、非圧縮性で、ニュートン流体である（Ｓｈｅｙｂａｎｉ  Ａら、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．、５６巻（８号）：４７８９〜４７９５頁（２０１５年））。したがって、ＨＰＥならびに房水粘度および流量の生理学的値を用いることによって、弁なしの円筒状シャントの寸法を決定し、これは、ＩＯＰ低下を与える一方で、低眼圧症を予防するために流れに対する十分な抵抗も与えることができた（図４は、シャントの長さＬ、ルーメン直径ｄ、および流れの方向に依存する、シャントの入口および出口での圧力Ｐ１およびＰ２を示す）。１５０μＬ／時間で一定に保持された流量ととものシャント直径の変化によって、シミュレーションは、≧７５μｍの内部直径をもつ円筒状シャントがいかなる生理学的に関連したシャント長さでも低眼圧症をもたらすことを明らかにした（図５Ａ）。しかしながら、５０μｍの内部直径をもち、長さで４ｍｍより大きいシャントは、５ｍｍＨｇを超えるＩＯＰを維持するために流れに対する十分な抵抗を与え得る。有意なＩＯＰ低下を達成し、一方で同時に低眼圧症を回避するために、５〜６ｍｍ長のシャントが望ましくあり得る。５０μｍで一定に保持された内部直径ととものシャント長さの変化によって、シミュレーションにより、たとえ房水流量が１５０μＬ／時間のその生理学的平均未満に落ちるとしても、６ｍｍ長のシャントは、低眼圧症を伴うＩＯＰを回避するようであった（図５Ｂ）。
シャント特徴付け
【０１４８】
生理学的条件での円筒状シャントに通しての房水流れのシミュレーションに基づいて、非吸収性でナノ構造化されたシャントを、直径で５０μｍのルーメンサイズおよび約４００μｍの全体シャント断面直径（外部直径）の断面寸法で調製した。ＰＥＴナノファイバーの高密度で一様なコーティングを、熱処理後の低い壁多孔度（ＳＥＭ下で確認して）をもつテンプレートワイヤ上に堆積させた。高い強度を達成し、およびｉｎ  ｖｉｖｏでルーメン一体性を維持するために、シャントを３５４±１５μｍの壁厚さで、マイクロファイバーなどのより大きい直径の電界紡糸繊維よりもより高い引張り強さを有すると考えられるナノファイバーから構成して製造し（Ｗｏｎｇ  Ｓ−Ｃら、Ｐｏｌｙｍｅｒ、４９巻（２１号）：４７１３〜４７２２頁（２００８年）は、繊維直径の減少が繊維引張り強さの増加をもたらすことを示す）、５、６、および７ｍｍ長のシャントは、５０μｍの内部ルーメン直径（５０μｍのテンプレートワイヤの除去により形成された）で製造した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ流れ試験の前に、シャントを適切なサイズに切断し、テンプレートワイヤを内部ルーメンから除去した。
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ性能およびシャントに通しての流れ
【０１４９】
製造されたＰＥＴシャントをｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価して、それらが耐漏出性および耐久性であるかどうか、ならびにハーゲン−ポアズイユ等式（ＨＰＥ）により予測される流れに対する抵抗を与えるかどうか決定した。ＰＢＳを１５０μＬ／時間の流量で６ｍｍ長のＰＥＴシャントに通して１週の期間ポンピングして、シャントの一体性および耐久性を評価した。ＳＥＭ画像化により、シャントのルーメンが、連続流の１週後にそのサイズを維持して開放された、および閉塞されないままであることが確認された。シャントの内側表面は、分解または破壊をまったく示さない整列ナノファイバーから構成された。さらに、シャント壁を通してのＰＢＳの漏出は、試験の継続を通して観察されなかった。
【０１５０】
圧力も、ＰＢＳを５０、１００、および２００μＬ／時間の生理学的関連流量で５、６、および７ｍｍ長のシャントに通してポンピングしたときにモニターした。流体流れ試験により、流れに対する抵抗は、流量が増加するにつれて、およびシャント長さが増加するにつれて増加することが実証された（図６Ａ〜図６Ｃ）。それぞれのシャント長さにおいて、実験測定値とＨＰＥにより予測された理論的圧力値との間の強い相関があった。この相関は、シャント長さ、それにより入口長さ（すなわち、進入領域の長さ、流れが十分に発生される前に流れが進む距離）が増加するにつれてより強くなり、その結果、流体がシャントの主要部分で層流に移行することを可能にした。実験データの線形回帰を使用して計算された傾向線の勾配と、理論値の勾配との間のパーセント差は、５、６、および７ｍｍ長のシャントについて、それぞれ、２２％、８％、および０％であった。
ＩＯＰ低下
【０１５１】
開放または閉鎖ルーメンのいずれかを有する６ｍｍ長のＰＥＴシャントを、結膜下流出によって房水をベンティングするように設計されたａｂ  ｅｘｔｅｒｎｏ手技によって、２７日間正常血圧のウサギ眼に移植した。手技時間は、両タイプのシャントについて８〜１２分の範囲であり、合併症は、手技の間または手術直後期間の間に観察されなかった。開放または閉鎖ＰＥＴシャントによるウサギについての最低平均ＩＯＰを手術２４時間後に観察し、手技それ自体が、手術直後期間におけるＩＯＰ低下に寄与し得たことを示した（図７Ａおよび図７Ｂ）。しかしながら、低眼圧症および前房の平坦化は、手術直後、手術早期後、手術中間後、または手術後期後の期間に観察されなかった。閉鎖ＰＥＴシャントを含有する手術ウサギ眼のＩＯＰは、それぞれの対照対側眼のものと有意には異ならなかった。ＩＯＰの低下は、移植後の個別の日で−４％〜２５％の範囲であり、最大低下は、手術直後に観察された。開放ＰＥＴシャントを含有する手術ウサギ眼により、対照対側眼と比較してＩＯＰの統計的に有意な低下が実証された。ＩＯＰ低下は、移植後の個別の日で２４％〜５７％の範囲であった。開放ＰＥＴシャントを含有する手術眼のＩＯＰも、閉鎖ＰＥＴシャントを含有する手術眼のものよりも有意により低かった。したがって、ナノ構造化された、開放ルーメンシャントは、閉鎖ルーメンシャントおよび非手術対側眼と比較してウサギ眼でＩＯＰを有意に低下させた。
ｉｎ  ｖｉｖｏ生体適合性
【０１５２】
ナノ構造化ＰＥＴシャントは、ウサギ眼により十分に耐容された。移植シャントは、試験の過程の間に前房の中に移動せず、開放または閉鎖シャント移植のいずれかによる感染、前房出血、または炎症の著しい徴候はなかった。対照の結膜下組織および移植シャントを囲む組織の組織学的分析により、周辺への、およびＰＥＴシャントの壁中への細胞の移動が明らかになった。血管新生は、開放または閉鎖ＰＥＴシャントのいずれかの直ぐ近くで観察されなかった。とりわけ、組織切片によっても、開放ＰＥＴシャントが、ｉｎ  ｖｉｖｏ移植後に少なくとも２７日間それらの元の内部および外部直径を維持したことが明らかになる。
検討
【０１５３】
非吸収性ＰＥＴシャントは、強く、耐漏出性であり、かつ長さおよび流量の変化でのハーゲン−ポアズイユ則により予期された流体力学を反映することが実証された。
【０１５４】
自然環境では、細胞は、周囲細胞外マトリックス内のナノスケールのアーキテクチャー／キュー（ｃｕｅ）と相互作用する。これらのキューは、細胞移動、形態学、配向、およびさらには遺伝子調節に影響を与え得る。Ｋａｍおよび共同研究者は、高いアスペクト比を有するナノスケールの特色が、線維症と関連しているいくつかの増殖因子の発現を低下させることを実証した（Ｋａｍ  ＫＲら、Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇ  Ｐａｒｔ  Ａ、２０巻（１〜２号）：１３０〜１３８頁（２０１４年））。市場化された排液デバイス、例えば、ｉＳｔｅｎｔ（登録商標）、ＭｉｃｒｏＳｈｕｎｔ（登録商標）、またはＸＥＮ  Ｇｅｌ  Ｓｔｅｎｔを製造するために使用された方法は、製造単独によって抗ファウリング効果を達成するそれらの能力で制限されていた（Ｒｉｃｈｔｅｒ  ＧＭら、Ｃｌｉｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、１０巻：１８９〜２０６頁（２０１６年））。タンパク質吸着は、緑内障デバイスファウリングで暗示されており、感染、ＩＯＰの増加、またはデバイス破損に至り得る（Ｈａｒａｋｅ  ＲＳら、Ａｎｎ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ．、４３巻（１０号）：２３９４〜２４０５頁）。例示的な電界紡糸ナノファイバーおよびそれから作られたシャントは、抗ファウリング特性について、周囲細胞による線維症に関連している可溶性因子の発現を低下させ、タンパク質吸着を減少させ、または両方の組み合わせであることができそうである点でかなりの利点を与えた。ナノファイバーデバイスの多孔度は長期的には細胞および／または組織内方成長を起こしやすくはあり得るが（Ｋｈａｎ  Ｗら、Ｆｏｃａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ＵＳ；２０１４年：３３〜５９頁）、例示された試験では、シャントの周辺への細胞移動だけが見出された。
【０１５５】
市販のＸＥＮ  Ｇｅｌ  Ｓｔｅｎｔもハーゲン−ポアズイユ等式（ＨＰＥ）に基づいて設計されたけれども、それは、６３または１４０μｍの内部直径寸法で手術直後期間に低眼圧症および前房浅化（ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｃｈａｍｂｅｒ  ｓｈａｌｌｏｗｉｎｇ）を引き起こしやすい（Ｓｈｅｙｂａｎｉ  Ａら、Ｊ．  Ｃａｔａｒａｃｔ  Ｒｅｆｒａｃｔ  Ｓｕｒｇ．  ２０１５年；４１巻（９号）：１９０５〜１９０９頁）。４５μｍの内部直径をもつＸＥＮ  Ｇｅｌ  Ｓｔｅｎｔの小さいルーメンのために、ファウリングは、長期にわたってその機能に理論的に影響を与え得る（Ｓｈｅｙｂａｎｉ  Ａら、Ｊ  Ｇｌａｕｃｏｍａ、２５巻（７号）：ｅ６９１〜６頁（２０１６年））。ベンティング抵抗は、ｒ４に反比例し、したがって、シャント直径における小さい変化は、ベンティングＩＯＰに相当の効果を与え得る。さらに、ＨＰＥは、シャントが眼解剖に適するように曲げられる場合、ｉｎ  ｖｉｖｏでのシャントの性能の予測に制限を有し得る。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ流体流れ試験により、より短いＰＥＴシャントは、ＨＰＥとのより弱い相関を実証することが実証された。これは、安定な層流に移行するために必要とされる入口長さのためであり得、緑内障シャントのＨＰＥ誘導設計で考慮すべき別の要因である（Ｓｈａｒｐ  ＫＶら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｆｌｕｉｄ、３６巻（５号）：７４１〜７４７頁（２００４年））。
【０１５６】
例示された開放ＰＥＴシャントは、非手術対側眼と比較して、それらの内部直径を維持し、少なくとも２７日間ＩＯＰを有意に低下させた。これは、健康ニュージーランドホワイトウサギで前に行われた線維柱帯切除術および排液インプラント手技とまったく対照的である。前に、これらのウサギにおける線維柱帯切除術手技は、抗線維化剤または抗代謝産物剤の使用なしに７日以内に失敗する（Ｅｃｈａｖｅｚ  Ｍら、Ｐｈｉｌｉｐｐ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  ３７巻（１号）：４５〜５１頁（２０１２年））。１４人の患者の後ろ向き非無作為化試験では、ＭｉｃｒｏＳｈｕｎｔ（登録商標）により、３年後にマイトマイシンＣと併用してのＩＯＰの４９．８％低下が実証されたが；しかしながら、ニュージーランドホワイトウサギでの試験前に、非手術眼または３００μｍの内部直径をもつシリコーンチュービングの移植と比較してＩＯＰの有意な変化はまったく実証されなかった（Ａｃｏｓｔａ  ＡＣら、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１２４巻（１２号）：１７４２〜１７４９頁（２００６年）；Ｂａｔｌｌｅ  ＪＦら、Ｊ．  ｏｆ  Ｇｌａｕｃｏｍａ、２５巻（２号）：ｅ５８〜ｅ６５頁（２０１６年））。これは、さらには抗線維化剤または抗代謝産物剤の非存在下での開放ＰＥＴシャントは、前の排液システムと比較して有意により多い房水をベンティングすることができ得ることを示す。
（実施例５）
十分に吸収性の薬物溶出性シャント
【０１５７】
十分に吸収性の薬物溶出性シャントを、流出を与え、一方でまた従来の流出経路を修正するために薬物を放出して、自然の生理学的流れを回復させるように設計した。
【０１５８】
ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）を、吸収性ポリマーとして使用して、堆積および整列してステントデバイスを形成するナノファイバーを調製した。エタクリル酸（ＥＴＡ）をポリマーナノファイバーに含め、シャントＰＬＬＡ／ＥＴＡを形成した。ＥＴＡは、ＰＬＬＡに対して１０重量％でポリマー製剤に含めた。この薬物を、流出−経路細胞の細胞骨格に影響を与えるために試験した。経路における細胞は、形状を変化させること（例えば、細胞骨格縮小）が示され、それにより、より多くの流体が細胞間で流れることが可能になる。細胞生物学者は、ｒｈｏキナーゼがマスター細胞骨格酵素の一つであることを発見した。興味深いことに、ｒｈｏキナーゼ酵素の阻害も、流出を大きく増加させ、細胞を弛緩させた。
【０１５９】
図８Ａは、ＰＢＳ中３７℃でｉｎ  ｖｉｔｒｏでの１ｃｍ長のＰＬＬＡ／ＥＴＡシャントからの累積的放出エタクリル酸を示す。放出培地を４０日の期間にわたって定期的に収集し、放出培地中のエタクリル酸含有量を高性能液体クロマトグラフィーによって検出した。
【０１６０】
図８Ｂは、ＥＴＡなしのＰＬＬＡシャントと比較してのＰＬＬＡ−ＥＴＡシャントの移植後の眼内圧を示す。シャントは、正常血圧のニュージーランドホワイトウサギの前房に移植した。シャントは、生体適合性であり、感染または著しい炎症もしくは刺激を引き起こさなかった。ＰＬＬＡ／ＥＴＡシャントの移植を受ける眼により、ＰＬＬＡシャントの移植を受ける眼と比較して、１週の期間の間の眼内圧の低下が実証された。全体として、これにより、眼内圧を低下させ、および／または流出経路を再モデル化するための緑内障シャントによる薬物送達が実証された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【国際調査報告】
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