(57)【要約】  ＢＴＫ阻害剤とくにイブルチニブ：（Ｉ）を含む製剤／組成物、ならびにかかる製剤／組成物の調製プロセスおよびかかる製剤／組成物の使用を含む疾患または病態の治療方法が開示される。【化１】2019506387.tif 000013
2019506387.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブルチニブを含む医薬組成物であって、イブルチニブが、化合物１
【化１】
2019506387.tif 000012
の構造を有する化合物であり、かつ前記医薬組成物が、前記医薬組成物の全重量を基準にして、ｉ）少なくとも５０％ｗ／ｗのイブルチニブと、ｉｉ）約１０〜３０％ｗ／ｗの充填剤たとえばマイクロ結晶性セルロース（たとえばケイ化マイクロ結晶性セルロース）を含む賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の全重量を基準にして５〜２０％ｗ／ｗの崩壊剤（たとえばクロスポビドン）を含む賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記賦形剤がマンニトールである充填剤を含まない（または、たとえば、前記マイクロ結晶性セルロースが前記医薬組成物の成分としての唯一の充填剤である）、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物が約５０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗのイブルチニブを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物が約６０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗのイブルチニブを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が約６０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗのイブルチニブを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が約６０％ｗ／ｗまたは約７０％ｗ／ｗのイブルチニブを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が顆粒内および顆粒外の成分を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
イブルチニブおよび前記充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）が顆粒内成分である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が約１０％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの前記充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が約２２〜２３％ｗ／ｗの前記充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が約１２％ｗ／ｗの前記充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
クロスポビドンが顆粒内および顆粒外の成分である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が約８％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物が約１０％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、約６０％ｗ／ｗのイブルチニブと、約２２〜２３％ｗ／ｗの充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）と、約１０％ｗ／ｗのクロスポビドンと、を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が、約７０％ｗ／ｗのイブルチニブと、約１２％ｗ／ｗの充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）と、約１０％ｗ／ｗのクロスポビドンと、を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬組成物が、乾式顆粒化法（たとえばローラーコンパクションプロセス）を用いて調製される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
少なくとも１種の追加の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物と、１種以上の追加の薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む高配合固形錠剤製剤。
【請求項２１】
前記１種以上の追加の賦形剤が約７％ｗ／ｗ〜約１３％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２０に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項２２】
前記１種以上の追加の賦形剤が、結合剤、滑沢剤、流動化剤、および界面活性剤からなる群から選択される、請求項２０に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項２３】
少なくとも１種の追加の賦形剤が界面活性剤である、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項２４】
前記界面活性剤がナトリウムラウリルスルフェートである、請求項２３に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項２５】
前記ナトリウムラウリルスルフェートが、約０〜約１０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２４に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項２６】
前記ナトリウムラウリルスルフェートが約４％ｗ／ｗまたは約５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２４に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項２７】
少なくとも１種の追加の賦形剤が流動化剤である、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項２８】
前記流動化剤がシリカ（コロイド二酸化ケイ素）である、請求項２７に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項２９】
前記シリカ（コロイド二酸化ケイ素）が、約０〜約５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ〜約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２８に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項３０】
少なくとも１種の追加の賦形剤が滑沢剤である、請求項２０〜２９のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項３１】
前記滑沢剤がマグネシウムステアレートである、請求項３０に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項３２】
前記マグネシウムステアレートが、約０．０１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、０．０１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜約０．７％ｗ／ｗ、または約０．３％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項３１に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項３３】
結合剤（たとえばポリビニルピロリドン）が前記製剤中に（賦形剤として）存在しない、請求項２０〜３２のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項３４】
錠剤の全重量が約８００ｍｇである、請求項２０〜３３のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項３５】
イブルチニブが約５６０ｍｇの量である、請求項２０〜３４のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項３６】
イブルチニブがマイクロナイズ形態である、請求項２０〜３５のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項３７】
前記製剤が１日１回投与に使用される、請求項２０〜３６のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項３８】
前記製剤が経口製剤である、請求項２０〜３７のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項３９】
治療有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項２０〜３８のいずれか一項に記載の錠剤製剤を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者における前記疾患の治療方法。
【請求項４０】
必要とする患者に治療有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項２０〜３８のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、自己免疫疾患または病態の治療方法。
【請求項４１】
前記自己免疫疾患が関節リウマチまたは狼瘡である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
必要とする患者に治療有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項２０〜３８のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、異種免疫疾患または病態の治療方法。
【請求項４３】
必要とする患者に治療有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項２０〜３８のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項４４】
前記癌がＢ細胞増殖障害である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記Ｂ細胞増殖障害が、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、または慢性リンパ球白血病である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記癌がＢ細胞悪性疾患である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記癌が、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および多発性骨髄腫から選択されるＢ細胞悪性疾患である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記癌が、リンパ腫、白血病、または固形腫瘍である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
前記癌が、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球リンパ腫、慢性リンパ球白血病、Ｂ細胞前リンパ球白血病、リンパ形質細胞リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
必要とする患者に治療有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項２０〜３８のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、肥満細胞症の治療方法。
【請求項５１】
必要とする患者に治療有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項２０〜３８のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、骨粗鬆症または骨吸収障害の治療方法。
【請求項５２】
必要とする患者に治療有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項２０〜３８のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、炎症性疾患または病態の治療方法。
【請求項５３】
治療を必要とする被験者に治療有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する組成物または請求項２０〜３８のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、狼瘡の治療方法。
【請求項５４】
治療を必要とする被験者に治療有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する組成物または請求項２０〜３８のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、異種免疫疾患または病態の治療方法。
【請求項５５】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項２０〜３８のいずれか一項に記載の錠剤製剤の調製プロセスであって、イブルチニブと少なくとも１種の賦形剤とを含む乾燥顆粒を乾式顆粒化法（たとえばローラー顆粒化法）によって調製することを含むプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤とくにイブルチニブの製剤に関する。本発明はまた、ＢＴＫ阻害剤を含むかかる製剤／組成物の調製プロセス、およびＢＴＫ活性の阻害が奏効すると思われる疾患または病態の治療におけるかかる製剤／組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イブルチニブは、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンというＩＵＰＡＣ名を有する有機低分子である。それについては国際公開第２００８／０３９２１８号パンフレット（実施例１ｂ）をはじめとするいくつかの既刊文書に記載があり、Ｂｔｋの不可逆的阻害剤として記載されている。
【０００３】
Ｂｔｋは、細胞表面のＢ細胞レセプター刺激を下流の細胞内反応に結び付けるＢ細胞シグナリング経路で本質的な役割を果たす。Ｂｔｋは、Ｂ細胞の発生、活性化、シグナリング、および生存の主要なレギュレーターである（Ｋｕｒｏｓａｋｉ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｉｍｍ，２０００，２７６−２８１、Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｉｍｍ  ２０００，２８２−２８８）。そのほかに、Ｂｔｋは、マクロファージにおけるＴｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）媒介およびサイトカインレセプター媒介ＴＮＦ−α産生、肥満細胞におけるＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）シグナリング、Ｂ系列リンパ系細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１アポトーシスシグナリング阻害、コラーゲン刺激による血小板凝集など、いくつかの他の造血細胞シグナリング経路で役割を果たす。たとえば、Ｃ．Ａ．Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，（２００３），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７８：２６２５８−２６２６４、Ｎ．Ｊ．Ｈｏｒｗｏｏｄ，ｅｔ  ａｌ．，（２００３），Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９７：１６０３−１６１１、Ｉｗａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００５），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８０（４８）：４０２６１−４０２７０、Ｖａｓｓｉｌｅｖ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７４（３）：１６４６−１６５６、およびＱｕｅｋ  ｅｔ  ａｌ（１９９８），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ８（２０）：１１３７−１１４０を参照されたい。
【０００４】
したがって、イブルチニブは、Ｂ細胞悪性疾患の標的化で役割を果たす。イブルチニブは、制御不能に成長および分裂するように悪性Ｂ細胞を刺激するシグナルをブロックする。したがって、慢性リンパ球白血病、マントル細胞リンパ腫、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫などの各種血液悪性疾患に対して臨床試験の研究が進められている。また、いくつかのカウンティーではある特定の病態に対して規制当局の承認が得られている。たとえば、２０１３年１１月にはマントル細胞リンパ腫の治療に対して、２０１４年２月には慢性リンパ球白血病の治療に対して、および２０１５年１月にはワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療に対して、米国ＦＤＡにより承認された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
イブルチニブの代替製剤が必要とされ、かつ／または望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、このたび、イブルチニブを含む医薬組成物が提供される。ただし、イブルチニブは、化合物１
【化１】
2019506387.tif 000003
の構造を有する化合物であり、かつ医薬組成物は、医薬組成物の全重量を基準にして、ｉ）少なくとも５０％ｗ／ｗのイブルチニブと、ｉｉ）約１０〜３０％ｗ／ｗの充填剤たとえばマイクロ結晶性セルロース（たとえばケイ化マイクロ結晶性セルロース）を含む賦形剤と、を含む。
【０００７】
他の態様では、医薬組成物の全重量を基準にして５〜２０％ｗ／ｗの崩壊剤（たとえばクロスポビドン）を含む賦形剤をさらに含む医薬組成物が提供される。
【０００８】
態様では、賦形剤が、水溶性充填剤たとえば１種以上のポリオール（たとえば１種以上の糖たとえばマンニトール、ラクトースなど）を含有する充填剤を含む、医薬組成物が提供される。実施形態では、かかる水溶性充填剤（たとえばポリオール）は、他の充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）に追加して存在する。
【０００９】
態様では、賦形剤が、マイクロ結晶性セルロースと、任意選択的に１種以上（たとえば１種）のさらなる成分たとえば水溶性充填剤たとえば１種以上のポリオール（たとえば１種以上の糖たとえばマンニトール、ラクトースなど）と、を含有する充填剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００１０】
他の態様では、賦形剤が充填剤のマンニトールを含まない（または、たとえば、マイクロ結晶性セルロースが医薬組成物の成分としての唯一の充填剤である）、医薬組成物が提供される。他の態様では、賦形剤が、マイクロ結晶性セルロースのみを含有する充填剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００１１】
本発明のプロセスに利用しうるマイクロ結晶性セルロースは、任意の好適な供給元に由来しうる。たとえば、それはケイ化マイクロ結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）たとえばＳＭＣＣ  ＨＤ９０（たとえば、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａから入手しうるＰＲＯＳＯＬＶ  ＳＭＣＣ（登録商標））でありうる。ＳＭＣＣ（たとえばＳＭＣＣ  ＨＤ９０）は、「高いコンパクト化性」、「高い固有フロー性」、「強化された滑沢化効率」、「向上したブレンド性」を伴う利点をもたらしうる。
【００１２】
他の態様では、医薬組成物が約５０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗのイブルチニブを含むものとして医薬組成物が提供される。他の実施形態では、医薬組成物が約６０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗのイブルチニブを含むものとして医薬組成物が提供される。他の実施形態では、医薬組成物が約６０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗのイブルチニブを含むものとして医薬組成物が提供される。他の実施形態では、医薬組成物が約６０％ｗ／ｗまたは約７０％ｗ／ｗのイブルチニブを含むものとして医薬組成物が提供される。
【００１３】
他の態様では、医薬組成物が顆粒内および顆粒外の成分を含むものとして医薬組成物が提供される。
【００１４】
他の態様では、イブルチニブおよび充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）が顆粒内成分である医薬組成物が提供される。
【００１５】
他の態様では、医薬組成物が約１０％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）を含むものとして医薬組成物が提供される。他の実施形態では、医薬組成物が約２２〜２３％ｗ／ｗの充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）を含むものとして医薬組成物が提供される。他の実施形態では、医薬組成物が約１２％ｗ／ｗの充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）を含むものとして医薬組成物が提供される。
【００１６】
他の態様では、クロスポビドンが顆粒内および顆粒外の成分であるものとして医薬組成物が提供される。他の実施形態では、医薬組成物が約８％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗのクロスポビドンを含むものとして医薬組成物が提供される。他の実施形態では、医薬組成物が約１０％ｗ／ｗのクロスポビドンを含むものとして医薬組成物が提供される
【００１７】
他の態様では、医薬組成物が約６０％ｗ／ｗのイブルチニブと約２２〜２３％ｗ／ｗの充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）と約１０％ｗ／ｗのクロスポビドンとを含むものとして医薬組成物が提供される。
【００１８】
他の態様では、医薬組成物が約７０％ｗ／ｗのイブルチニブと約１２％ｗ／ｗの充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）と約１０％ｗ／ｗのクロスポビドンとを含むものとして医薬組成物が提供される。
【００１９】
さらに他の態様では、医薬組成物が乾式顆粒化法（たとえば、実施形態ではローラーコンパクションプロセス、他の実施形態では高剪断顆粒化）を用いて調製されるものとして医薬組成物が提供される。実施形態では、乾式顆粒化法はローラーコンパクションプロセスであり、かかる実施形態では、マイクロ結晶性セルロースが存在する場合（たとえば、賦形剤の充填剤として）、態様ではＳＭＣＣ（たとえばＳＭＣＣ  ＨＤ９０）が利用される。ローラーコンパクションプロセスのかかる使用（たとえば、態様では、つまり、ＳＭＣＣ  ＨＤ９０などのＳＭＣＣが利用される態様では）は、圧縮／コンパクト化に関連する利点を有しうることから、適正硬度を有する錠剤が提供されるとともに強化された滑沢化効率が提供され、たとえば、打錠時にスティッキング／ピッキングは観測されない。
【００２０】
他の態様では、少なくとも１種の追加の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む医薬組成物が提供される。
【００２１】
さらに他の態様では、本明細書に記載の医薬組成物と１種以上の追加の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む高配合固形錠剤製剤が提供される。他の実施形態では、１種以上の追加の賦形剤が約７％ｗ／ｗ〜約１３％ｗ／ｗの量で存在する高配合固形錠剤製剤が提供される。他の実施形態では、１種以上の追加の賦形剤が結合剤、滑沢剤、流動化剤、および界面活性剤からなる群から選択される高配合固形錠剤製剤が提供される。
【００２２】
製剤が提供される。他の実施形態では、界面活性剤のナトリウムラウリルスルフェートである少なくとも１種の追加の賦形剤が存在する高配合固形錠剤製剤が提供される。他の実施形態では、（界面活性剤のナトリウムラウリルスルフェートである少なくとも追加の賦形剤が存在する場合）ナトリウムラウリルスルフェートが約０〜約１０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗの量で存在する高配合固形錠剤製剤が提供される（さらなる実施形態では、ナトリウムラウリルスルフェートが約４％ｗ／ｗまたは約５％ｗ／ｗの量で存在し、またさらなる実施形態では、ナトリウムラウリルスルフェートが約０．５％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗの量で存在する）。
【００２３】
他の実施形態では、少なくとも１種の追加の賦形剤が流動化剤である高配合固形錠剤製剤が提供される。他の実施形態では、流動化剤のシリカ（コロイド二酸化ケイ素）である少なくとも１種の追加の賦形剤が存在する高配合固形錠剤製剤が提供される。他の実施形態では、（流動化剤のシリカである少なくとも追加の賦形剤が存在する場合）シリカ（コロイド二酸化ケイ素）が約０〜約５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ〜約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗの量で存在する高配合固形錠剤製剤が提供される。
【００２４】
他の実施形態では、少なくとも１種の追加の賦形剤が滑沢剤である高配合固形錠剤製剤が提供される。他の実施形態では、滑沢剤のマグネシウムステアレートである少なくとも１種の追加の賦形剤が存在する高配合固形錠剤製剤が提供される。他の実施形態では、（滑沢剤のマグネシウムステアレートである少なくとも追加の賦形剤が存在する場合）マグネシウムステアレートが約０．０１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、０．０１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜約０．７％ｗ／ｗ、または約０．３％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗの量で存在する高配合固形錠剤製剤が提供される。
【００２５】
他の態様では、結合剤（たとえばポリビニルピロリドン）が製剤中に（賦形剤として）存在しない高配合固形錠剤製剤が提供される。
【００２６】
他の態様では、錠剤の全重量が約８００ｍｇである高配合固形錠剤製剤が提供される。他の実施形態では、イブルチニブが約５６０ｍｇの量である高配合固形錠剤が提供される。他の実施形態では、イブルチニブがマイクロナイズ形態である高配合固形錠剤が提供される。
【００２７】
他の態様では、製剤が１日１回投与に使用される高配合固形錠剤製剤が提供される。他の実施形態では、製剤が経口剤形である高配合固形錠剤が提供される。
【００２８】
他の態様では、治療を必要とする患者において治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物または製剤を患者に投与することを含む疾患の治療方法が提供される。
【００２９】
他の態様では、治療を必要とする患者において治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物または製剤を患者に投与することを含む自己免疫疾患または病態の治療方法が提供される。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は関節リウマチまたは狼瘡である。
【００３０】
他の態様では、治療を必要とする患者において治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物または製剤を患者に投与することを含む異種免疫疾患または病態の治療方法が提供される。
【００３１】
他の態様では、治療を必要とする患者において治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物または製剤を患者に投与することを含む癌の治療方法が提供される。いくつかの実施形態では、癌はＢ細胞増殖障害である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖障害は、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、または慢性リンパ球白血病である。いくつかの実施形態では、癌はＢ細胞悪性疾患である。いくつかの実施形態では、癌は、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および多発性骨髄腫から選択されるＢ細胞悪性疾患である。いくつかの実施形態では、癌は、リンパ腫、白血病、または固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球リンパ腫、慢性リンパ球白血病、Ｂ細胞前リンパ球白血病、リンパ形質細胞リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。
【００３２】
他の態様では、治療を必要とする患者において治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物または製剤を患者に投与することを含む肥満細胞症の治療方法が提供される。
【００３３】
他の態様では、治療を必要とする患者において治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物または製剤を患者に投与することを含む骨粗鬆症または骨吸収障害の治療方法が提供される。
【００３４】
他の態様では、治療を必要とする患者において治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物または製剤を患者に投与することを含む炎症性疾患または病態の治療方法が提供される。
【００３５】
他の態様では、治療を必要とする患者において治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物または製剤を患者に投与することを含む狼瘡の治療方法が提供される。
【００３６】
他の態様では、イブルチニブを含む、医薬組成物（たとえば、本明細書に記載のもの）または錠剤製剤（たとえば、本明細書に記載のもの）の調製プロセスであって、イブルチニブと少なくとも１種の賦形剤とを含む乾燥顆粒を乾式顆粒化法（たとえば、ローラー顆粒化法）により調製することを含むプロセスが提供される。
【００３７】
実施形態では、プロセスは、次の工程：（ｉ）シーブ処理されたナトリウムラウリルスルフェートとケイ化マイクロ結晶性セルロースとクロスポビドンとをブレンダーでブレンドする工程と、（ｉｉ）マイクロナイズされたイブルチニブの量の１／２をシーブ処理してブレンドする工程と、（ｉｉｉ）マイクロナイズされたイブルチニブの残りの半分をシーブ処理してブレンドする工程と、（ｉｖ）ブレンド塊をシーブ処理されたマグネシウムステアレートによりブレンダー内で滑沢化する工程と、（ｖ）ローラーコンパクターを介してブレンド（顆粒内）をコンパクト化する工程と、（ｖｉ）コンパクト化された材料をミルに通す工程と、（ｖｉｉ）ミル処理された材料と、シーブ処理されたクロスポビドンとナトリウムラウリルスルフェートとの第２の部分と、をコロイド二酸化ケイ素と共にブレンダーでブレンドする工程と、（ｖｉｉｉ）ブレンドされた顆粒化物をシーブ処理されたマグネシウムステアレートの第２の部分によりブレンダー内で滑沢化する工程と、（ｉｘ）好適なツーリングを備えた回転圧縮機を用いて最終ブレンドを圧縮して錠剤にする工程と、（ｘ）コーティング機を用いて錠剤をフィルムコーティングする工程と、（ｘｉ）従来の手順を用いて錠剤をパッケージングする工程と、を参照して記述しうる。
【００３８】
他の態様では、イブルチニブを含む高配合固形錠剤製剤が提供される。ただし、イブルチニブは、化合物１
【化２】
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の構造を有する化合物であり、かつ錠剤は、約５６０ｍｇのイブルチニブを含む。
【００３９】
他の実施形態では、イブルチニブがマイクロナイズ形態である高配合固形錠剤製剤が提供される。他の実施形態では、イブルチニブはスプレー乾燥形態である。他の実施形態では、粒子サイズは約３０ミクロン以下である。一実施形態では、イブルチニブはマイクロナイズ形態であり、かつ粒子サイズは約１〜３０ミクロンである。他の実施形態では、粒子サイズは約１０ミクロン以下である。他の実施形態では、粒子サイズは＜１ミクロンである。他の実施形態では、錠剤が１日１回経口投与に使用される高配合固形錠剤製剤が提供される。
【００４０】
他の態様では、化合物１の投与による患者の治療方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１または薬学的に許容可能な塩、医薬活性代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＢｔｋなどのチロシンキナーゼの活性の阻害方法またはＢｔｋなどのチロシンキナーゼの阻害が奏効すると思われる疾患、障害、もしくは病態の治療方法が本明細書に提供される。
【００４１】
他の態様では、ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性を阻害するための、またはブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性の阻害が奏効すると思われる疾患、障害、もしくは病態を治療するための、化合物１の使用が本明細書に提供される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物１を含む医薬組成物がヒトに投与される。いくつかの実施形態では、非晶質化合物１を含む医薬組成物がヒトに投与される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物１を含む医薬組成物が経口投与される。いくつかの実施形態では、非晶質化合物１を含む医薬組成物が経口投与される。
【００４４】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物１を含む医薬組成物が、チロシンキナーゼ活性を阻害するための医薬の製剤に使用される。いくつかの他の実施形態では、結晶性化合物１を含む医薬組成物が、ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性を阻害するための医薬の製剤に使用される。いくつかの実施形態では、非晶質化合物１を含む医薬組成物が、チロシンキナーゼ活性を阻害するための医薬の製剤に使用される。いくつかの他の実施形態では、非晶質化合物１を含む医薬組成物が、ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性を阻害するための医薬の製剤に使用される。
【００４５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される実施形態（組成物、方法、使用、製剤、組合せ療法などを含む）のいずれかで、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は光学的に純粋である（すなわち、ＨＰＬＣによるキラル純度が９９％超である）。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される実施形態（組成物、方法、使用、製剤、組合せ療法などを含む）のいずれかで、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、ａ）より低いキラル純度の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、ｂ）任意の光学純度の１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはｃ）ラセミ体の１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ‐ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物により置き換えられる。
【００４６】
本明細書に開示される実施形態（組成物、方法、使用、製剤、組合せ療法などを含む）のいずれかでは、非晶質化合物１が使用される。本明細書に開示される実施形態（組成物、方法、使用、製剤、組合せ療法などを含む）のいずれかでは、結晶性化合物１が使用される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される実施形態（組成物、方法、使用、製剤、組合せ療法などを含む）のいずれかで、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、化合物１の活性代謝物により置き換えられる。いくつかの実施形態では、活性代謝物は結晶形である。いくつかの実施形態では、活性代謝物は非晶質相である。さらなる実施形態では、代謝物は単離されている。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される実施形態（組成物、方法、使用、製剤、組合せ療法などを含む）のいずれかで、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、化合物１のプロドラッグ、化合物１のジュウテリウム化アナログ、またはそれらの薬学的に許容可能な塩により置き換えられる。
【００４８】
本明細書に記載の方法および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本開示の趣旨および範囲に含まれる各種の変更形態および修正形態がこの詳細な説明から当業者に明らかになるであろうから、詳細な説明および具体例は、具体的な実施形態を示すが例示を目的として与えられたものにすぎないことを理解すべきである。本明細書で用いられる節の見出しは、単に構成上の目的であるにすぎず、記載の主題を限定するものと解釈すべきではない。限定されるものではないが特許、特許出願、論文、本、マニュアル、および専門書を含めて、本出願に引用されている文書または文書の一部はすべて、いずれの目的に対してもその全体が本出願をもって参照により明示的に組み込まれる。
【００４９】
参照による組込み
本明細書に挙げられる出版物および特許出願はすべて、適用可能な関連する範囲内で参照により本明細書に組み込まれる。
【００５０】
４つの図はすべて、「処置Ａ」（以下に定義される）と「処置Ｃ」（同様に以下に定義される）との比較を示す。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１は、０〜１２時間にわたる線形平均−線形平均の血漿中イブルチニブ濃度対時間プロファイルを示す。
【図２】図２は、０〜１２時間にわたる対数平均−線形平均の血漿中イブルチニブ濃度対時間プロファイルを示す。
【図３】図３は、０〜４８時間にわたる線形平均−線形平均の血漿中イブルチニブ濃度対時間プロファイルを示す。
【図４】図４は、０〜４８時間にわたる対数平均−線形平均の血漿中イブルチニブ濃度対時間プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
化合物１などの低分子Ｂｔｋ阻害剤は、たとえば、自己免疫疾患、異種免疫病態または疾患、炎症性疾患、癌（たとえばＢ細胞増殖障害）、および血栓塞栓障害を含めて、造血系列の多くの細胞型が影響するまたはそれらに影響を及ぼすさまざまな疾患のリスクの低減または治療に有用であることが、各種造血細胞機能でＢｔｋシグナリングが果たすさまざまな役割、たとえば、Ｂ細胞レセプター活性化から示唆される。さらに、化合物１などの不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物は、不可逆的阻害剤と共有結合を形成可能なシステイン残基（Ｃｙｓ４８１残基を含む）を有することによりＢｔｋとの相同性を共有する他のチロシンキナーゼの小さいサブセットを阻害するために使用可能である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、化合物１を含む組成物または錠剤製剤は、限定されるものではないが、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、スティル病、若年性関節炎、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎（ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓｉｓ）、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経失調症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、および外陰部痛を含めて、哺乳動物において自己免疫疾患の治療に使用可能である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、化合物１を含む組成物または錠剤製剤は、限定されるものではないが、移植片対宿主病、移植病、輸液病、アナフィラキシー、アレルギー（たとえば、植物花粉、ラテックス、薬剤、食品、昆虫毒、動物毛、動物鱗屑、チリダニ、またはゴキブリカリックスに対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎を含めて、哺乳動物において異種免疫疾患または病態の治療に使用可能である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、化合物１を含む組成物または錠剤製剤は、限定されるものではないが、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、および外陰炎を含めて、哺乳動物において炎症性疾患の治療に使用可能である。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎（ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓｉｓ）、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経失調症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、または外陰部痛である。
【００５６】
さらに他の実施形態では、本明細書に記載の方法は、限定されるものではないが、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球リンパ腫、慢性リンパ球白血病、Ｂ細胞前リンパ球白血病、リンパ形質細胞リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、およびリンパ腫様肉芽腫症を含めて、Ｂ細胞増殖障害などの癌の治療に使用可能である。
【００５７】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法は、限定されるものではないが、心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成または大動脈冠動脈バイパスの後の再閉塞または再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、および深部静脈血栓症を含めて、血栓塞栓障害の治療に使用可能である。
【００５８】
血液悪性疾患
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における血液悪性疾患の治療方法が本明細書に開示される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、または非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫（ＭＭ）、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、または節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は、急性もしくは慢性骨髄（もしくはミエロイド）白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球白血病または前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球白血病である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のＡＢＣサブタイプである。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のＧＣＢサブタイプである。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患はワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患はバーキットリンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は形質転換濾胞性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は辺縁帯リンパ腫である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は再発性もしくは難治性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は、再発性もしくは難治性の瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性もしくは難治性のマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、再発性もしくは難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、再発性もしくは難治性のＣＬＬ、再発性もしくは難治性のＳＬＬ、再発性もしくは難治性の多発性骨髄腫、再発性もしくは難治性のワルデンシュトレームマクログロブリン血症、再発性もしくは難治性の多発性骨髄腫（ＭＭ）、再発性もしくは難治性の辺縁帯リンパ腫、再発性もしくは難治性のバーキットリンパ腫、再発性もしくは難治性の非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、再発性もしくは難治性の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は、再発性もしくは難治性の急性もしくは慢性の骨髄（もしくはミエロイド）白血病、再発性もしくは難治性の骨髄異形成症候群、再発性もしくは難治性の急性リンパ芽球白血病、または再発性もしくは難治性の前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球白血病である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は再発性もしくは難治性の慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は再発性もしくは難治性のマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は再発性もしくは難治性の瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は、再発性もしくは難治性の瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のＡＢＣサブタイプである。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は、再発性もしくは難治性の瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のＧＣＢサブタイプである。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は再発性もしくは難治性のワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は再発性もしくは難治性の多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は再発性もしくは難治性のバーキットリンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は再発性もしくは難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は、高リスクに分類される血液悪性疾患である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は高リスクＣＬＬまたは高リスクＳＬＬである。
【００６２】
Ｂ細胞リンパ増殖性障害（ＢＣＬＤ）は、血液の新生物であり、とくに、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病を包含する。ＢＣＬＤは、リンパ組織（たとえばリンパ腫の場合）または骨髄（たとえば白血病および骨髄腫の場合）のいずれかに由来しうるとともに、それらはすべて、リンパ球または白血球の無制限増殖に関与する。ＢＣＬＤには、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）や非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などの多くのサブタイプが存在する。ＢＣＬＤの疾患経過および治療は、ＢＣＬＤサブタイプに依存する。しかしながら、臨床所見、形態的外観、および治療に対する反応は、各サブタイプ内でさえも不均一である。
【００６３】
悪性リンパ腫は、リンパ組織内に主に存在する細胞の新生物性形質転換である。悪性リンパ腫の２つのグループは、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。リンパ腫は両タイプとも、細網内皮組織に浸潤する。しかしながら、それらは、起源の新生物細胞、疾患の部位、全身症状の存在、および治療に対する反応が異なる（Ｆｒｅｅｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ”Ｃｈａｐｔｅｒ  １３４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，（ａｎ  ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｂ．Ｃ．Ｄｅｃｋｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ，２００３）。
【００６４】
非ホジキンリンパ腫
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における非ホジキンリンパ腫の治療方法が本明細書に開示される。
【００６５】
ある特定の実施形態では、治療上有効量の化合物１を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性の非ホジキンリンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開示される。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発性もしくは難治性の瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性もしくは難治性のマントル細胞リンパ腫、再発性もしくは難治性の濾胞性リンパ腫、または再発性もしくは難治性のＣＬＬである。非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、主にＢ細胞起源であるさまざまな一群の悪性疾患である。ＮＨＬは、脾臓、リンパ節、扁桃などのリンパ系に関連するいずれの器官でも発生しうるとともに、いずれの年齢でも起こりうる。ＮＨＬは、多くの場合、リンパ節腫大、発熱、および体重減少が顕著である。ＮＨＬは、Ｂ細胞またはＴ細胞のいずれかのＮＨＬに分類される。骨髄または幹細胞の移植後のリンパ球増殖性障害に関連するリンパ腫は、通常、Ｂ細胞ＮＨＬである。ワーキングフォーミュレーション分類スキームでは、ＮＨＬは、その自然歴に基づいて低悪性度、中悪性度、および高悪性度のカテゴリーに分類された（“Ｔｈｅ  Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｊｅｃｔ，”  Ｃａｎｃｅｒ  ４９（１９８２）：２１１２−２１３５を見る）。低悪性度リンパ腫は、無痛性であり５〜１０年のメジアン生存期間を有する（Ｈｏｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（１９８４）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１１：１４７１−１４７５）。化学療法は、無痛性リンパ腫の大多数で寛解を引き起こしうるが、治癒は稀であり、ほとんどの患者は、最終的には再発するのでさらなる治療を必要とする。中悪性度および高悪性度のリンパ腫はより侵攻性の腫瘍であるが、化学療法で治癒する可能性がより大きい。しかしながら、こうした患者はかなりの割合で再発し、さらなる治療を必要とするであろう。
【００６６】
Ｂ細胞ＮＨＬのリストには、限定されるものではないが、バーキットリンパ腫（たとえば、地方病性バーキットリンパ腫および散発性バーキットリンパ腫）、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、皮膚辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、瀰漫性大細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、瀰漫性大・小細胞混合型リンパ腫、瀰漫性小分割細胞、瀰漫性小リンパ球リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小分割細胞（グレード１）リンパ腫、濾胞性小分割・大細胞混合（グレード２）リンパ腫、濾胞性大細胞（グレード３）リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、血管内リンパ腫症、大細胞免疫芽球リンパ腫、大細胞リンパ腫（ＬＣＬ）、リンパ芽球リンパ腫、マルトリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、免疫芽球大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球リンパ腫（ＳＬＬ）、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫−粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔大Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫が含まれる。そのほかの非ホジキンリンパ腫は、本発明の範囲内であることが企図され、当業者には明らかである。
【００６７】
ＤＬＢＣＬ
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけるＤＬＣＢＬの治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性のＤＬＣＢＬの治療方法が本明細書にさらに開示される。
【００６８】
本明細書で用いられる場合、「瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）」という用語は、瀰漫性成長パターンおよび高〜中増殖指数を有する胚中心Ｂリンパ球の新生物を意味する。ＤＬＢＣＬは、全リンパ腫の約３０％を占め、胚中心芽球サブタイプ、免疫芽球サブタイプ、Ｔ細胞／組織球リッチサブタイプ、未分化サブタイプ、および形質芽球サブタイプをはじめとするいくつかの形態学的変異体を呈しうる。ＤＬＢＣＬにはさまざまなサブタイプが存在することが遺伝子検査により示されている。これらのサブタイプは、さまざまな前途（予後）および治療に対する反応を有するように思われる。ＤＬＢＣＬはいずれの年齢群でも罹患しうるが、主に老齢者（平均年齢は６０代半ばである）に起こる。
【００６９】
ある特定の実施形態では、３００ｍｇ／日以上１０００ｍｇ／日以下の量で不可逆的Ｂｔｋ阻害剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫の活性化Ｂ細胞様サブタイプ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の治療方法が本明細書に開示される。瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫のＡＢＣサブタイプ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）は、細胞質分化時に停止される後胚中心Ｂ細胞から生じると考えられる。ＤＬＢＣＬのＡＢＣサブタイプ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）は、全ＤＬＢＣＬ診断の約３０％を占める。それはＤＬＢＣＬ分子サブタイプの中で最も治癒し難いと考えられるので、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬと診断された患者は、典型的には、ＤＬＣＢＬの他のタイプを有する個体と比較して生存率の有意な低下を示す。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、胚中心マスターレギュレーターＢＣＬ６をデレギュレートする染色体転座と、形質細胞分化に必要とされる転写リプレッサーをコードするＰＲＤＭ１遺伝子を不活性化する突然変異と、に最もよく関連付けられる。
【００７０】
ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの病理発生にとくに関連するシグナリング経路は、核因子（ＮＦ）−κＢ転写複合体により媒介されるシグナリング経路である。ＮＦ−κＢファミリーは、５つのメンバー（ｐ５０、ｐ５２、ｐ６５、ｃ−ｒｅｌ、およびＲｅｌＢ）を含み、これらは、ホモダイマーおよびヘテロダイマーを形成して転写因子として機能することによりさまざまな増殖、アポトーシス、炎症反応、および免疫反応を媒介し、正常Ｂ細胞の発生および生存にきわめて重要である。ＮＦ−κＢは、細胞増殖および細胞生存を制御する遺伝子のレギュレーターとして真核細胞により広く使用される。このため、多種多様なタイプのヒト腫瘍は、誤調節ＮＦ−κＢを有する。すなわち、ＮＦ−κＢは構成的に活性である。活性ＮＦ−κＢは、細胞増殖を維持するとともにそのままではアポトーシスにより死に至らせると思われる病態から細胞を保護する遺伝子の発現を開始させる。
【００７１】
ＮＦ−κＢへのＡＢＣ  ＤＬＢＣＬの依存は、ＣＡＲＤ１１とＢＣＬ１０とＭＡＬＴ１とを含むＩκＢキナーゼ（ＣＢＭ複合体）の上流のシグナリング経路に依存する。ＣＢＭ経路が妨害されるとＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ細胞のＮＦ−κＢシグナリングが消失してアポトーシスが起こる。ＮＦ−κＢ経路の構成的活性の分子基盤は、現在の研究の対象であるが、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬのゲノムのいくつかの体細胞変異は、明らかにこの経路を引き起こす。たとえば、ＤＬＢＣＬ中のＣＡＲＤ１１のコイルドコイルドメインの体細胞突然変異が起こると、このシグナリング足場タンパク質は、自発的にＭＡＬＴ１およびＢＣＬ１０とのタンパク質−タンパク質相互作用の核となることが可能になり、ＩＫＫ活性およびＮＦ−κＢ活性化を引き起こす。Ｂ細胞レセプターシグナリング経路の構成的活性は、野生型ＣＡＲＤ１１を有するＡＢＣ  ＤＬＢＣＬにおけるＮＦ−κＢの活性化に関与しているとされてきた。また、これは、Ｂ細胞レセプターサブユニットＣＤ７９ＡおよびＣＤ７９Ｂの細胞質内テール中の突然変異に関連付けられる。シグナリングアダプターＭＹＤ８８中の発癌活性化突然変異はＮＦ−κＢを活性化し、Ｂ細胞レセプターシグナリングと相乗作用してＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ細胞の生存を維持する。そのほかに、ＮＦ−κＢ経路のネガティブレギュレーターＡ２０中の不活性化突然変異は、ほぼ限定的にＡＢＣ  ＤＬＢＣＬで行われる。
【００７２】
実際に、ＮＦ−κＢシグナリング経路の複数の成分に影響を及ぼす遺伝子変異がＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ患者の５０％超で最近同定された。この場合、これらの病変は、構成的ＮＦ−κＢ活性化を促進することによりリンパ腫成長に寄与する。これらは、抗原レセプターから下流メディエーターにＮＦ−κＢ活性化のシグナルをリレーするＢＣＲシグナロソームを（ＭＡＬＴ１およびＢＣＬ１０と一緒になって）形成するリンパ球特異的細胞質足場タンパク質ＣＡＲＤ１１の突然変異を含む（その症例の約１０％）。症例には、さらに大きな割合（約３０％）でネガティブＮＦ−κＢレギュレーターＡ２０を不活性化する両対立遺伝子性遺伝子病変が含まれる。さらに、ＮＦ−κＢ標的遺伝子の高い発現レベルがＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ腫瘍サンプルで観測されている。たとえば、Ｕ．Ｋｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８），Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ８：２２−２３、Ｒ．Ｅ．Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９４：１８６１−１８７４、Ｇ．Ｌｅｎｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８），Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１９：１６７６−１６７９、Ｍ．Ｃｏｍｐａｇｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，（２００９），Ｎａｔｕｒｅ  ４５９：７１２−７２１、およびＬ．  Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００９），Ｃｅｌｌ  １３９：５７３−５８６）を参照されたい。
【００７３】
ＯＣＩ−Ｌｙ１０などのＡＢＣサブタイプのＤＬＢＣＬ細胞は、慢性活性ＢＣＲシグナリングを有し、本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤に対して非常に感受性がある。本明細書に記載の不可逆的Ｂｔｋ阻害剤は、ＯＣＩ−Ｌｙ１０の成長を強力かつ不可逆的に阻害する（連続暴露ＥＣ５０＝１０ｎＭ、１時間パルスＥＣ５０＝５０ｎＭ）。そのほかに、カスパーゼ活性化やアネキシンＶのフローサイトメトリーにより示されるアポトーシスの誘導およびサブＧ０画分の増加がＯＣＩＬｙ１０で観測される。感受性細胞および耐性細胞は両方とも、類似のレベルでＢｔｋを発現し、Ｂｔｋの活性部位は、両方とも蛍光標識アフィニティープローブを用いて示されるように阻害剤により完全に占有される。ＯＣＩ−Ｌｙ１０細胞は、本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤により用量依存的に阻害されるＮＦ−κＢに対して慢性活性ＢＣＲシグナリングを有することが示される。本明細書で研究された細胞系におけるＢｔｋ阻害剤の活性また、いずれもＢＣＲ刺激を用いておよび用いずにシグナル伝達プロファイル（Ｂｔｋ、ＰＬＣγ、ＥＲＫ、ＮＦ−κＢ、ＡＫＴ）、サイトカイン分泌プロファイル、およびｍＲＮＡ発現プロファイルを比較することにより特徴付けられ、Ｂｔｋ阻害剤治療に対して最も感受性の高い患者集団を同定する臨床バイオマーカーをもたらすこれらのプロファイルに有意差が観測される。米国特許第７，７１１，４９２号明細書およびＳｔａｕｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４６３，Ｊａｎ．７，２０１０，ｐｐ．８８−９２（それらの内容はその全体が参照により組み込まれる）を参照されたい。
【００７４】
濾胞性リンパ腫
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における濾胞性リンパ腫の治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性の濾胞性リンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開示される。本明細書で用いられる場合、「濾胞性リンパ腫」という用語は、リンパ腫細胞が結節または濾胞にクラスター化されるいくつかタイプの非ホジキンリンパ腫のいずれかを意味する。細胞がリンパ節で環状または節状のパターンで成長する傾向があることから、濾胞性という用語が用いられる。このリンパ腫を有する人々の平均年齢は約６０歳である。
【００７５】
ＣＬＬ／ＳＬＬ
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけるＣＬＬまたはＳＬＬの治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性のＣＬＬまたはＳＬＬの治療方法が本明細書にさらに開示される。
【００７６】
慢性リンパ球白血病および小リンパ球リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）は、通常、わずかに異なる症状を有する同一の疾患と考えられる。癌細胞がどこに集まるかによってＣＬＬと呼ばれるかＳＬと呼ばれるかが決定される。癌細胞がリンパ系（体内に見いだされる主に小脈管の系）のライマメ形構造のリンパ節に主に見いだされ場合、ＳＬＬと呼ばれる。ＳＬＬは、全リンパ腫の約５％〜１０％を占める。癌細胞のほとんどが血流および骨髄に存在する場合、ＣＬＬと呼ばれる。
【００７７】
ＣＬＬおよびＳＬＬは両方とも成長の遅い疾患であるが、かなり一般的であるＣＬＬはより遅く成長する傾向がある。ＣＬＬおよびＳＬＬは同じように治療される。それらは、通常、標準的治療で治癒可能とは考えられず、疾患のステージおよび成長速度に依存するが、ほとんどの患者は１０年よりも長く生きている。ときには、時間が経つと、これらの成長の遅いリンパ腫はより侵攻性の強いタイプのリンパ腫に形質転換しうる。
【００７８】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、白血病の中で最も一般的なタイプである。米国では１００，７６０名の人々がＣＬＬを有して生きているかまたはＣＬＬから寛解した状態にあると推定される。ＣＬＬと新たに診断された人々のほとんど（＞７５％）は、５０歳を超える年齢である。現在、ＣＬＬ治療は、完全な治癒ではなく疾患およびその症状の抑制に重点が置かれている。ＣＬＬは、化学療法、放射線療法、生物学的療法、または骨髄移植により治療される。症状は、外科的（肥大脾臓の脾摘術除去）にまたは放射線療法（腫大リンパ節の「減量」）により治療されることもある。ＣＬＬは、ほとんどの場合、徐々に進行するが、治癒不能であると一般に考えられている。ある特定のＣＬＬは、高リスクに分類される。本明細書で用いられる場合、「高リスクＣＬＬ」とは、次のもの、すなわち、１）１７ｐ１３−、２）１１ｑ２２−、３）ＺＡＰ−７０＋および／またはＣＤ３８＋を伴う非突然変異ＩｇＶＨ、または４）トリソミー１２の少なくとも１つにより特徴付けられるＣＬＬを意味する。患者の生活の質に影響を及ぼしうる状態まで病気が進行したことが、患者の臨床症状または血球数から示唆される場合、典型的にはＣＬＬ治療が施される。
【００７９】
小リンパ球白血病（ＳＬＬ）は、以上に記載のＣＬＬに非常に類似しており、Ｂ細胞の癌でもある。ＳＬＬでは、異常リンパ球は主にリンパ節を侵す。しかしながら、ＣＬＬでは、異常細胞は主に血液および骨髄を侵す。脾臓は両方の病態に侵されうる。ＳＬＬは、非ホジキンリンパ腫の全症例の約１／２５を占める。それは青年期から老齢期までのいずれの時点でも起こりうるが、５０歳未満の年齢では稀である。ＳＬＬは緩慢性リンパ腫と考えられる。つまり、疾患の進行は非常に遅く、患者は診断後何年も生きる傾向がある。しかしながら、ほとんどの患者は進行疾患と診断され、ＳＬＬはさまざまな化学療法薬剤に十分に反応するが、治癒不能であると一般に考えられている。いくつかの癌はどちらか一方の性別により多く起こる傾向があるが、ＳＬＬに起因する症例および死亡は、男性と女性との間で均等に分かれる。診断時の平均年齢は６０歳である。
【００８０】
ＳＬＬは緩慢性であるが、持続的に進行する。この疾患の通常のパターンは、疾患寛解期を有して放射線療法および／または化学療法に対して高い反応率を示すものである。この後、何ヵ月または何年か経つと再発が避けられなくなる。再治療により再び反応が現れるが、再び疾患は再発するであろう。つまり、ＳＬＬの短期予後はきわめて良好であるが、時間が経つと多くの患者は再発疾患の致命的合併症を発症する。ＣＬＬおよびＳＬＬと典型的に診断される個体の年齢を考慮すると、患者の生活の質を妨げない最小限の副作用に抑えた疾患の簡単かつ効果的な治療の必要性が、当技術分野に存在する。本発明は、当技術分野におけるこの以前からの必要性を満たす。
【００８１】
マントル細胞リンパ腫
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけるマントル細胞リンパ腫の治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性のマントル細胞リンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開示される。本明細書で用いられる場合、「マントル細胞リンパ腫」という用語は、通常の胚中心濾胞を取り囲むマントル帯内のＣＤ５陽性抗原ナイーブ前胚中心Ｂ細胞に起因するＢ細胞リンパ腫のサブタイプを意味する。ＭＣＬ細胞は、一般に、ＤＮＡのｔ（１１：１４）染色体転座に起因してサイクリンＤ１を過剰発現する。より具体的には、転座はｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）に存在する。リンパ腫の約５％のみがこのタイプである。細胞は小サイズ〜中サイズである。男性は、ほとんどの場合、罹患する。患者の平均年齢は６０代前半である。リンパ腫は、診断された時、通常、リンパ節、骨髄、および非常に多くの場合脾臓を含めて、広範に広がっている。マントル細胞リンパ腫は、それほど速く成長するリンパ腫ではないが、治療が困難である。
【００８２】
辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開示される。
【００８３】
本明細書で用いられる場合、「辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、濾胞性マントル帯の外側の斑状領域である辺縁帯のリンパ組織を含む一群の関連Ｂ細胞新生物を意味する。辺縁帯リンパ腫は、リンパ腫の約５％〜１０％を占める。このリンパ腫の細胞は、顕微鏡下では小さく見える。辺縁帯リンパ腫には、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、および脾辺縁帯リンパ腫を含む３つの主要なタイプが存在する。
【００８４】
ＭＡＬＴ
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を個体に投与することを含む、必要とする個体におけるＭＡＬＴの治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性のＭＡＬＴの治療方法が本明細書にさらに開示される。
【００８５】
本明細書で用いられる「粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫」という用語は、辺縁帯リンパ腫の節外症状を意味する。ほとんどのＭＡＬＴリンパ腫は低悪性度であるが、少数のものは、初期に中悪性度の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）として発症するかまたは低悪性度の形態から進行するかのいずれかである。ＭＡＬＴリンパ腫のほとんどは胃に生じ、胃ＭＡＬＴリンパ腫の約７０％は、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）感染に関連付けられる。いくつかの細胞遺伝学的異常が同定されているが、最も一般的なのはトリソミー３またはｔ（１１；１８）である。これらの他のＭＡＬＴリンパ腫の多くもまた、細菌またはウイルスによる感染に関連付けられる。ＭＡＬＴリンパ腫を有する患者の平均年齢は約６０歳である。
【００８６】
節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性の節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開示される。
【００８７】
「節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、主にリンパ節に見いだされる緩慢性Ｂ細胞リンパ腫を意味する。この疾患は稀であり、全非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の１％を占めるにすぎない。最も一般的には老齢患者で診断され、男性よりも女性の方が罹患しやすい。この疾患は、突然変異がＢ細胞の辺縁帯で起こるので辺縁帯リンパ腫に分類される。この疾患は、リンパ節に限定されることから節性にも分類される。
【００８８】
脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性の脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開示される。
【００８９】
「脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）の分類に組み込まれた特定の低悪性度小Ｂ細胞リンパ腫を意味する。特有の特徴は、巨脾症、絨毛形態を有する中等度リンパ球症、各種器官とくに骨髄の関与する類洞内パターン、および相対的に緩慢な経過である。腫瘍進行および侵攻性挙動の増加を伴う芽細胞形態が少数の患者で観測される。分子的および細胞遺伝学的研究が不均一な結果を示しているのは、おそらく標準化された診断基準が欠如しているためであろう。
【００９０】
バーキットリンパ腫
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけるバーキットリンパ腫の治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性のバーキットリンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開示される。
【００９１】
「バーキットリンパ腫」という用語は、通常は子供が罹患するタイプの非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を意味する。それは、リンパ節以外の生体部分を含んで開始されることが多いきわめて侵攻性の強いタイプのＢ細胞リンパ腫である。成長が速いというその性質にもかかわらず、バーキットリンパ腫は、多くの場合、現代の集中療法で治癒可能である。バーキットリンパ腫には、大きく分けて２つのタイプ、すなわち、散発性のものと地方病性のものが存在する。
地方病性バーキットリンパ腫：この疾患には、成人よりも子供の方がかなり多く含まれ、症例の９５％は、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）感染に関連付けられる。それは、全小児期癌の約半分がバーキットリンパ腫である赤道アフリカで主に起こる。それは、散発性バーキットでは稀であるやや示差的な特徴として特徴的に顎骨を含む可能性が高い。それはまた、通常、腹部も含む。
散発性バーキットリンパ腫：欧州および南北アメリカ大陸を含めて世界の残りの地域に影響を及ぼすバーキットリンパ腫のタイプは、散発性タイプである。この場合もまた、それは主に子供の疾患である。エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）との関連は地方病性のものほど強くないが、ＥＢＶ感染症の直接的証拠は５名中１名の患者に存在する。リンパ節よりも関与が大きいのは、子供の９０％超がとくに罹患する腹部である。骨髄の関与は、散発性のものよりも多く見受けられる。
【００９２】
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけるワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性のワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療方法が本明細書にさらに開示される。
【００９３】
リンパ形質細胞リンパ腫としても知られる「ワルデンシュトレームマクログロブリン血症」という用語は、リンパ球と呼ばれる白血球のサブタイプを含む癌である。それは、最終分化Ｂリンパ球の無制御クローン増殖により特徴付けられる。それはまた、免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）と呼ばれる抗体を生成するリンパ腫細胞により特徴付けられる。ＩｇＭ抗体は、血中に大量に循環し、血液の液状部分をシロップのように増粘させる。このため多くの器官への血流が減少する可能性があるので、視覚障害（眼の後部の血管の循環不良による）および脳内の血流不良による神経障害（たとえば、頭痛、眩暈、および錯乱）を引き起こす可能性がある。他の症状としては、疲労感および脆弱感および易出血傾向が含まれうる。根底にある病因は十分に理解されていないが、染色体６上の位置６ｐ２１．３を含めていくつかのリスク因子が同定されている。自己抗体による自己免疫疾患の個人歴を有する人々ではＷＭの発症するリスクは２〜３倍に増加し、肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、およびリケッチア症を伴うリスクはとくに高くなる。
【００９４】
多発性骨髄腫
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における骨髄腫の治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性の骨髄腫の治療方法が本明細書にさらに開示される。
【００９５】
ＭＭ、骨髄腫、形質細胞骨髄腫、またはカーラー病（Ｏｔｔｏ  Ｋａｈｌｅｒに因む）としても知られる多発性骨髄腫は、形質細胞として知られる白血球の癌である。Ｂ細胞の一タイプである形質細胞は、ヒトおよび他の脊椎動物において抗体の産生の役割を担う免疫系のきわめて重要な部分である。それは骨髄で生成され、リンパ系を介して輸送される。
【００９６】
白血病
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における白血病の治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物１を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性の白血病の治療方法が本明細書にさらに開示される。
【００９７】
白血病は、血液細胞、通常は白血球（白色血液細胞）の異常増加により特徴付けられる血液または骨髄の癌である。白血病とは、一連の疾患をカバーする広義の用語である。最初の分類は、次のようにその急性型と慢性型との間で行われる。（ｉ）急性白血病は、未成熟血液細胞の急速な増加により特徴付けられる。こうして密集状態になると骨髄は健常血液細胞を生成できなくなる。急性白血病では、悪性細胞が急速に成長して蓄積されてから血流中に溢れ出て生体の他の器官に広がるので、緊急治療が必要とされる。白血病の急性型は、子供の白血病の中で最も一般的な形態である。（ｉｉ）慢性白血病は、比較的成熟した（ただし依然として異常な）白血球の過剰蓄積により識別される。典型的には、何ヵ月または何年もかけて進行し、細胞は、正常細胞よりもかなり速い速度で生成されるので、血中に多くの異常白血球をもたらす。慢性白血病は主に老齢者で起こるが、理論的にはいずれの年齢群でも起こりうる。そのほかに、この疾患は、どの種類の血液細胞が侵されるに従って細分される。この分類により、白血病は、リンパ芽球白血病またはリンパ球白血病と、ミエロイド白血病または骨髄白血病と、に分けられる。すなわち、（ｉ）感染と戦う免疫系細胞であるリンパ球を通常は形成し続けるタイプの骨髄細胞で癌性変化が起こる、リンパ芽球白血病またはリンパ球白血病、（ｉｉ）赤血球、いくつかの他のタイプの白血球、および血小板を通常は形成し続けるタイプの骨髄細胞で癌性変化が起こる、ミエロイド白血病または骨髄白血病。これらの主要なカテゴリー内には、限定されるものではないが、急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）、前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球白血病（前駆Ｂリンパ芽球白血病とも呼ばれる前駆Ｂ−ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病（ＨＣＬ）をはじめとするいくつかのサブカテゴリーが存在する。したがって、ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を個体に投与することを含む、必要とする個体における急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）、前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球白血病（前駆Ｂリンパ芽球白血病とも呼ばれる前駆Ｂ−ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、または有毛細胞白血病（ＨＣＬ）の治療方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、白血病は再発性もしくは難治性の白血病である。いくつかの実施形態では、白血病は、再発性もしくは難治性の急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）、再発性もしくは難治性の前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球白血病（前駆Ｂリンパ芽球白血病とも呼ばれる前駆Ｂ−ＡＬＬ）、再発性もしくは難治性の急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、再発性もしくは難治性の慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、または再発性もしくは難治性の有毛細胞白血病（ＨＣＬ）である。
【００９８】
上述した病態のそれぞれに対する症状、診断検査、および予後検査は公知である。たとえば、“Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（著作権），”１６ｔｈ  ｅｄ．，２００４，Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００６），Ｃｙｔｏｊｏｕｒｎａｌ  ３（２４）、および“Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ”（ＲＥＡＬ）分類体系を参照されたい（たとえば、国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）により管理されているウェブサイトを参照されたい）。
【００９９】
上記の疾患のいずれかを治療すべく化合物１などの不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物の治療有効用量の範囲を確立するのに、いくつかの動物モデルが役立つ。
【０１００】
上記の疾患のいずれか１つに対する化合物１の治療有効性は、治療コース期間中に最適化しうる。たとえば、所与の用量の化合物１を投与することにより達成される、疾患症状または病理の軽減と、ｉｎ  ｖｉｖｏ  Ｂｔｋ活性の阻害と、を相関付けるために、治療対象の被験者は診断評価を受けることが可能である。不可逆的Ｂｔｋ阻害剤の存在下または不在下でＢｔｋのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を決定するために、当技術分野で公知の細胞アッセイを使用可能である。たとえば、活性化Ｂｔｋは、チロシン２２３（Ｙ２２３）およびチロシン５５１（Ｙ５５１）でリン酸化されるので、Ｐ−Ｙ２２３またはＰ−Ｙ５５１陽性細胞のリン酸特異的免疫細胞化学的染色を用いて、細胞集団でＢｔｋの活性化を検出または定量することが可能である（たとえば、染色細胞対非染色細胞のＦＡＣＳ分析により）。たとえば、Ｎｉｓｉｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ  ９６：２２２１−２２２６を参照されたい。したがって、被験者に投与されるＢｔｋ阻害剤化合物の量は、被験者の疾患状態を治療するのに最適なレベルのＢｔｋ阻害を維持するように必要に応じて増加または減少させることが可能である。化合物１は、Ｂｔｋを不可逆的に阻害可能であるので、限定されるものではないが癌、自己免疫疾患、および他の炎症性疾患を含めて、ブルトンチロシンキナーゼに依存するまたはブルトンチロシンキナーゼにより媒介される病態または疾患に罹患している哺乳動物を治療するために使用しうる。化合物１は、本明細書に記載の多種多様な疾患および病態で効力を示した。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、化合物１は、上記の病態（たとえば、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー障害、Ｂ細胞増殖障害、または血栓塞栓障害）のいずれかを治療するための医薬の製造に使用される。
【０１０２】
化合物１およびその薬学的に許容可能な塩
本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤化合物（すなわち化合物１）は、Ｂｔｋと、Ｂｔｋのシステイン４８１のアミノ酸配列位置と相同なチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置のシステイン残基を有するキナーゼと、に対して選択性がある。Ｂｔｋ阻害剤化合物は、ＢｔｋのＣｙｓ４８１と共有結合を形成可能である（たとえば、マイケル反応を介して）。
【０１０３】
「化合物１」または「１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン」または「１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝プロプ−２−エン−１−オン」または「２−プロペン−１−オン，１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−」またはイブルチニブまたは任意の他の好適な名称は、以下の構造：
【化３】
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を有する化合物を意味する。
【０１０４】
多種多様な薬学的に許容される塩は、化合物１から形成され、以下： 
・  化合物１と、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシルアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸、アミノ酸などを含む、たとえば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む有機酸と、の反応により形成される酸付加塩、
・  化合物１と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などを含む無機酸と、の反応により形成される酸付加塩、
を含む。化合物１に対する「薬学的に許容される塩」という用語は、投与対象の哺乳動物に有意な刺激性を引き起こさない、かつ化合物の生物学的活性および性質を実質的に抑制しない、化合物１の塩を意味する。
【０１０５】
薬学的に許容可能な塩への参照は、溶媒付加形（溶媒和物）を含むことを理解すべきである。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリルなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いて生成物の形成または単離のプロセス時に形成される。一態様では、溶媒和物は、限定されるものではないがクラス３の溶媒（複数可）を用いて形成される。溶媒のカテゴリーは、たとえば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（ＩＣＨ），“Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ”Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｑ３Ｃ（Ｒ３），（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００５）に定義されている。水和物は、溶媒が水のときに形成され、またはアルコラートは、溶媒がアルコールのときに形成される。いくつかの実施形態では、化合物１の溶媒和物またはその薬学的に許容可能な塩は、便宜上、本明細書に記載のプロセス時に調製または形成される。いくつかの実施形態では、化合物１の溶媒和物は無水である。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は非溶媒和形に存在する。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は非溶媒和形で存在しかつ無水である。
【０１０６】
さらに他の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は、限定されるものではないが非晶質相、結晶形、ミル処理形、およびナノ微粒子形を含めて、各種形態で調製される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は非晶質である。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は非晶質かつ無水である。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は結晶性かつ無水である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、化合物１は、米国特許第７，５１４，４４４号明細書に概説されるように調製される。
【０１０８】
ある特定の用語
とくに定義がない限り、本明細書で用いられる科学技術用語はすべて、特許請求された主題が属する技術分野の当業者により一般に理解されるのと同一の意味を有する。以上の一般的な説明および以下の詳細な説明は、例示的かつ解説的なものにすぎず、特許請求されたいずれの主題も限定されるものではないことを理解すべきである。本出願では、単数形の使用は、とくに明記されていない限り、複数形を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、とくに文脈上明確な規定がない限り、複数形の参照を含むことに留意しなければならない。本出願では、「ｏｒ（または）」の使用は、とくに明記されていない限り、「ａｎｄ／ｏｒ（および／または）」を意味する。さらに、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（〜を含む）」という用語、さらには「ｉｎｃｌｕｄｅ（〜を含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（〜を含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｄ（含まれる）」などの他の形の使用は、限定するものではない。
【０１０９】
本明細書で用いられる節の見出しは、単に構成上の目的であるにすぎず、記載の主題を限定するものと解釈すべきではない。限定されるものではないが特許、特許出願、論文、本、マニュアル、および専門書を含めて、本出願に引用されている文書または文書の一部はすべて、いずれの目的に対してもその全体が本出願をもって参照により明示的に組み込まれる。
【０１１０】
数値の前で用いられるときの「ａｂｏｕｔ（約）」という用語は、指定値の±１０％、±５％、±１％の範囲内などの合理的なの範囲内で値が変化しうることを示唆する。
【０１１１】
製剤、組成物、または成分に対する「許容可能」または「薬学的に許容可能」という用語は、本明細書で用いられる場合、治療対象の被験者の健康状態に持続的有害作用を及ぼさすこともなく化合物の生物学的活性や性質を抑制することもないうえに比較的非毒性であることを意味する。
【０１１２】
本明細書で用いられる場合、「部分アゴニスト」という用語は、それが存在することにより、タンパク質に対する天然に存在するリガンドが存在することにより得られるのと同一のタイプであるが程度が小さいタンパク質の生物学的活性をもたらす化合物を意味する。
【０１１３】
本明細書で用いられる場合、「アンタゴニスト」という用語は、それが存在することにより、タンパク質の生物学的活性の程度の減少をもたらす化合物を意味する。ある特定の実施形態では、アンタゴニストが存在することにより、たとえばＢｔｋなどのタンパク質の生物学的活性の完全阻害がもたらされる。ある特定の実施形態では、アンタゴニストは阻害剤である。
【０１１４】
本明細書で用いられる場合、特定の化合物または医薬組成物を投与することによる特定の疾患、障害、または病態の症状の「改善」とは、永久的であるか持続的であるか一過的であるかを問わず、化合物または組成物の投与に起因しうるまたは関連しうる、任意の重症度の低下、発症の遅延、進行の低速化、または持続期間の短縮を意味する。
【０１１５】
「生物学的利用率」とは、研究対象の動物またはヒトの体循環に送達される投与化合物１のパーセントを意味する。静脈内投与時の薬剤の全暴露（ＡＵＣ（０〜∞））は、通常、１００％生物学的に利用可能（Ｆ％）として定義される。「経口生物学的利用率」とは、静脈内注射と比較して医薬組成物を経口摂取したときに化合物１が体循環に吸収される程度を意味する。
【０１１６】
「血漿中濃度」とは、被験者の血液の血漿中成分の化合物１の濃度を意味する。化合物１の血漿中濃度は、代謝および／または他の治療剤との可能な相互作用に関連する変動により、被験者間で有意に変化しうるものと理解される。本明細書に開示される一実施形態によれば、化合物１の血漿中濃度は、被験者ごとに変化しうる。同様に、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）または最大血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）または血漿中濃度時間曲線下全面積（ＡＵＣ（０〜∞））などの値も、被験者ごとに変化しうる。この変動が原因で、化合物１の「治療有効量」を構成するのに必要な量は、被験者ごとに変化しうる。
【０１１７】
「ブルトンチロシンキナーゼ」という用語は、本明細書で用いられる場合、たとえば、米国特許第６，３２６，４６９号明細書に開示されるように、ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）由来のブルトンチロシンキナーゼを意味する（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００００５２）。
【０１１８】
「共投与」という用語などは、本明細書で用いられる場合、単一の患者への選択された治療剤の投与を包含することを意味するとともに、同一もしくは異なる投与経路によりまたは同一もしくは異なる時間で作用剤が投与される治療レジメンを含むことが意図される。
【０１１９】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書で用いられる場合、治療される疾患または病態の症状の１つ以上をある程度和らげるのに十分な、投与される作用剤または化合物の量を意味する。その結果は、疾患の徴候、症状、原因の低減および／もしくは軽減、または生体系の任意の他の所望の変化でありうる。たとえば、治療に使用される「有効量」は、過度の有害な副作用を伴うことなく疾患症状の臨床的に有意な減少を提供するのに必要な、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意のそれぞれの場合の適切な「有効量」は、用量漸増試験などの技術を用いて決定しうる。「治療有効量」という用語は、たとえば、予防有効量を含む。本明細書に開示された化合物の「有効量」は、過度の有害な副作用を伴うことなく所望の薬理学的効果または治療改善を達成するのに有効な量である。その「有効量」または「治療有効量」は、化合物１の代謝、被験者の年齢、体重、全身状態、治療される病態、治療される病態の重症度、および処方医師の判断の変動により、被験者ごとに変化しうるものと理解される。単なる例として、治療有効量は、たとえば、限定されるものではないが用量漸増臨床試験をはじめとするルーチンの実験により決定しうる。
【０１２０】
「増強する」または「増強」という用語は、効力または持続期間のいずれかで所望の効果を増加または延長することを意味する。例として、治療剤の効果の「増強」とは、効力または持続期間のいずれかで、疾患、障害、または病態の治療時に治療剤の効果を増加または延長する能力を意味する。「増強有効量」とは、本明細書で用いられる場合、疾患、障害、または病態の治療で治療剤の効果を増強するのに適正な量を意味する。患者で使用した場合、この使用の有効量は、疾患、障害、または病態の重症度および経過、前の治療、患者の健康状態および薬剤に対する反応、ならびに治療医の判断に依存するであろう。
【０１２１】
キナーゼを「阻害する」、その「阻害」、またはその「阻害剤」という用語は、本明細書で用いられる場合、酵素ホスホトランスフェラーゼ活性の阻害を意味する。
【０１２２】
「不可逆的阻害剤」という用語は、本明細書で用いられる場合、標的タンパク質（たとえばキナーゼ）に接触すると、タンパク質とのまたはタンパク質内の新しい共有結合の形成を引き起こし、それにより、不可逆的阻害剤の後続の存在または不在にもかかわらず標的タンパク質の生物学的活性の１つ以上（たとえば、ホスホトランスフェラーゼ活性）を減少または消失させる化合物を意味する。
【０１２３】
本明細書で用いられる「不可逆的Ｂｔｋ阻害剤」という用語は、Ｂｔｋのアミノ酸残基と共有結合を形成可能なＢｔｋの阻害剤を意味する。一実施形態では、Ｂｔｋの不可逆的阻害剤は、ＢｔｋのＣｙｓ残基と共有結合を形成可能であり、特定の実施形態では、不可逆的阻害剤は、ＢｔｋのＣｙｓ４８１残基（もしくはそのホモログ）または他のチロシンキナーゼの対応する相同位置のシステイン残基と共有結合を形成可能である。
【０１２４】
「モジュレートする」という用語は、本明細書で用いられる場合、単なる例として挙げると、標的の活性を増強したり、標的の活性を阻害したり、標的の活性を制限したり、または標的の活性を延長したりするなど、標的の活性を変化させるように、直接的または間接的のいずれかで標的と相互作用することを意味する。
【０１２５】
本明細書で用いられる場合、「モジュレーター」という用語は、分子の活性を変化させる化合物を意味する。たとえば、モジュレーターは、モジュレーターの不在下での活性の程度と比較として分子のある特定活性の程度の増加または減少を引き起こしうる。ある特定の実施形態では、モジュレーターは、分子の活性の１つ以上の程度を減少させる阻害剤である。ある特定の実施形態では、阻害剤は、分子の活性の１つ以上を完全に妨害する。ある特定の実施形態では、モジュレーターは、分子の活性の少なくとも１つの程度を増加させるアクチベーターである。ある特定の実施形態では、モジュレーターの存在は、モジュレーターの不在下では生じない活性をもたらす。
【０１２６】
「予防有効量」という用語は、本明細書で用いられる場合、治療される疾患、病態、または障害の症状の１つ以上をある程度を和らげる、患者に適用される組成物の量を意味する。かかる予防用途では、かかる量は、患者の健康状態、体重などに依存しうる。限定されるものではないが用量漸増臨床試験をはじめとするルーチンの実験によりかかる予防有効量を決定することは、十分に当該技術の範囲内にあると考えられる。
【０１２７】
本明細書で用いられる、「個体」、「被験者」、または「患者」という用語は、治療、観察、または実験の対象である動物を意味する。単なる例として、限定されるものではないが、被験者は、限定されるものではないがヒトをはじめとする哺乳動物でありうる。
【０１２８】
本明細書で用いられる「湿式顆粒化」という用語は、顆粒化液体（水、有機溶媒、または溶液）を用いた顆粒の形成を意味する。
【０１２９】
「乾式顆粒化」という用語は、本明細書で用いられる場合、顆粒化液体（水、有機溶媒、または溶液）を用いない顆粒の形成を意味する。
【０１３０】
本明細書で用いられる「高配合固形錠剤製剤」という用語は、錠剤１個当たり少なくとも５０％ｗ／ｗのイブルチニブを含む固形錠剤製剤を意味する。
【０１３１】
本明細書で用いられる場合、ＩＣ５０とは、反応を測定するアッセイでＢｔｋの阻害などの最大反応の５０％阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度、または投与量を意味する。
【０１３２】
本明細書で用いられる場合、ＥＣ５０とは、特定の試験化合物により誘発、惹起、または強化される特定の反応の最大発現の５０％で用量依存反応を引き起こす、特定の試験化合物の投与量、濃度または、量を意味する。
【０１３３】
医薬組成物／製剤
医薬組成物または医薬製剤とは、本明細書で用いられる場合、化合物１と、（適用可能な場合）担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などの、本明細書に記載の他の化学成分と、の混合物を意味する。医薬組成物は、哺乳動物への化合物の投与を容易にする。化合物は、単独で、または混合物の成分としての１種以上の治療剤との組合せで、使用可能である。
【０１３４】
本明細書で用いられる「医薬の組合せ」という用語は、１種以上の活性成分の混合または組合せから得られる、かつ活性成分の固定または非固定の組合せの両方を含む、製品を意味する。「固定の組合せ」という用語は、活性成分たとえば化合物１および共剤が両方とも単一のエンティティーまたは投与の形態で患者に同時に投与されることを意味する。「非固定の組合せ」という用語は、活性成分たとえば化合物１および共剤が特定の介在時間制限を設けることなく同時、併行的、または逐次的に個別のエンティティーとして患者に投与されることを意味する。ただし、かかる投与は、患者の体内で２種の化合物の有効レベルを提供するものとする。後者はまた、カクテル療法、たとえば、３種以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物１は、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、ファーストメルト製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、長期放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、混合型即時・制御放出製剤などの固形経口製剤を提供するように医薬組成物に組み込まれる。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、希釈剤は、ラクトース、スクロース（たとえばＤｉｐａｃ（登録商標））、デキストロース、デキストレート、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトール（たとえばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ソルビトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、変性デンプン、セルロース、マイクロ結晶セルロース（たとえばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））、マイクロセルロース、およびタルクからなる群から選択される。
【０１３７】
態様では、イブルチニブの高配合製剤は、１回１錠の投与を可能にするのに有利でありうる。現在、イブルチニブは、４２０ｍｇまたは５６０ｍｇの用量（カプセル剤１個当たり１４０ｍｇのイブルチニブを含む３つまたは４つのカプセル剤で経口投与しうる）で診察に使用しうるので、高配合錠剤製剤は有益であろう。しかしながら、好適な圧縮性、コンパクト化性、流動性、顆粒密度、製造時、輸送時、および貯蔵時の健全性、適正硬度、安定性、嚥下性、投与時の崩壊性などの薬学的に許容可能な性質を満たす高配合錠剤製剤は、錠剤の性質を調整するために使用可能な賦形剤の数量／分量が限られるのでカプセル製剤よりも調製がかなり困難である。さらに、錠剤製剤は、水への溶解度が非常に低いイブルチニブの場合にはとくに、投与後のその崩壊・吸収プロセスが原因でカプセル製剤と比較してより低いＣｍａｘを有する傾向がある。薬学的に許容可能な性質と、高いＣｍａｘ、同等のＣｍａｘ、十分なＣｍａｘなどの所望のＰＫ性質と、の両方を有するイブルチニブの高配合錠剤製剤を調製するのは、困難な取組みである。
【０１３８】
嚥下性に関して、実際の活性成分（イブルチニブ）がより多いという事実（たとえば、現在のＦＤＡ承認の対象になっている１４０ｍｇカプセル製品と比較して４２０ｍｇまたは５６０ｍｇ以上）にもかかわらず、医薬組成物（たとえば高配合医薬錠剤製剤）が良好な嚥下性を有することは、本発明の利点でありうる（たとえば高齢患者の場合）。この理由は、既知の１４０ｍｇカプセル製品と比較して同等（または有利）でありうる医薬製剤（たとえば高配合錠剤）のサイズ／寸法に関連付けうる。たとえば、態様では、錠剤製剤はある特定の寸法でありうる。寸法を考慮すると、米国ＦＤＡで現在承認されているカプセル剤は、約２１．７ｍｍの長さおよび約７．６ｍｍの厚さを有する。カプセル剤の厚さは、それが円柱形であるとみなすと均一である。しかしながら、錠剤では、非円柱形であることを考えて幅および厚さが与えられている。より正確には、錠剤形状は、扁球形または長尺長方形（さらには長円形または寸法が許す限り円形、たとえば、外周が１５ｍｍ未満たとえば１０ｍｍ未満の場合）を有するので、以下の寸法を有する。
長さ（扁球形／長尺長方形の表面の一方の端と他方の端との間の最長距離の測定値である最大寸法であり、ただし、この距離は、前記扁球形／長尺長方形の表面の最長直線縁と平行であり、また、長手方向軸に沿った最長距離としても参照しうる）、
幅（扁球形／長方形の表面の長さに垂直なかつ前記表面と同一平面内の最大距離の測定値である）、および
厚さ（錠剤の「深さ」に似ており、長さおよび幅に垂直なかつ扁球形／長尺長方形の表面の平面から伸びる錠剤の頂端から底端までの最大距離である）。
【０１３９】
したがって、本明細書の目的では（とくに明記されていない限り）、扁球形は、長尺長方形、長円形、および（長さ／幅が実質的に同一である場合）円形の形状を包含する。しかしながら、いくつかの実施形態では、たとえば、１４０ｍｇ超の用量のイブルチニブを含む製剤の場合、態様では、錠剤製剤の形状は円形ではない（このことは、たとえば、以下に記載の実施例の異なる寸法が長さ／幅に与えたときは明らかでありうる）。
【０１４０】
態様では、以下のような寸法を有する本明細書に記載の錠剤製剤が提供される。
（ｉ）１４０ｍｇのイブルチニブを含むもの。ただし、長さは１０ｍｍ未満（たとえば５〜１０ｍｍ、たとえば８〜１０ｍｍ、たとえば約９ｍｍ）であり、幅は１０ｍｍ未満（たとえば５〜１０ｍｍ、たとえば８〜１０ｍｍ、たとえば約９ｍｍ）であり、かつ厚さは５ｍｍ未満（たとえば３〜５ｍｍ、たとえば約４または約４．５ｍｍ）であり、
態様では、かかる実施形態は、長さおよび幅が実質的に同一になるように、したがって円形を形成するように、ただし、同様に、かかる錠剤形状が長尺長方形または長円形になりうるように、寸法を有しうる。
（ｉｉ）２８０ｍｇのイブルチニブを含むもの。ただし、長さは２０ｍｍ未満（たとえば１０〜２０ｍｍ、たとえば１２〜２０ｍｍ、たとえば約１５ｍｍ）であり、幅は１０ｍｍ未満（たとえば５〜１０ｍｍ、たとえば８〜１０ｍｍ、たとえば約７ｍｍ）であり、かつ厚さは７ｍｍ未満（たとえば４〜７ｍｍ、たとえば約５または約５．５ｍｍ）であり、態様では、かかる実施形態は、長尺長方形または長円形でありうる（ただし、態様では円形でない）。
（ｉｉｉ）４２０ｍｇのイブルチニブを含むもの。ただし、長さは２０ｍｍ未満（たとえば１０〜２０ｍｍ、たとえば１５〜２０ｍｍ、たとえば約１７または１７．５ｍｍ）であり、幅は１０ｍｍ未満（たとえば５〜１０ｍｍ、たとえば８〜１０ｍｍ、たとえば約７または７．５ｍｍ）であり、かつ厚さは８ｍｍ未満（たとえば４〜８ｍｍ、たとえば約６または約６．５ｍｍ）であり、態様では、かかる実施形態は、長尺長方形または長円形でありうる（ただし、態様では円形でない）。
（ｉｖ）長さは２０または２１ｍｍ未満（たとえば１２〜２１ｍｍ、たとえば１４〜２１ｍｍまたは１６〜２０ｍｍ、たとえば約１９ｍｍ）であり、幅は１０ｍｍ未満（たとえば６〜１０ｍｍ、たとえば７〜９ｍｍ、たとえば約８ｍｍ）であり、かつ厚さは９ｍｍ未満（たとえば５〜９ｍｍ、たとえば約７または約７．５ｍｍ）であり、態様では、かかる寸法を有する製剤は、５６０ｍｇのイブルチニブを含み、態様では、かかる実施形態は、長尺長方形または長円形でありうる（ただし、態様では円形でない）。
（ｖ）長さは２５ｍｍ未満（たとえば１２〜２５ｍｍ、たとえば１４〜２５ｍｍまたは１６〜２４ｍｍまたは１８〜２３ｍｍ、たとえば約１９ｍｍ、約２１ｍｍまたは約２２日ｍｍ）であり、幅は１２ｍｍ未満（たとえば７〜１２ｍｍ、たとえば８〜１１ｍｍ、たとえば約８ｍｍ、約９ｍｍ、または約１０ｍｍ）であり、かつ厚さは９ｍｍ未満（たとえば５〜９ｍｍ、たとえば約７または約７．５ｍｍ）であり、態様では、かかる寸法を有する製剤は、５６０ｍｇのイブルチニブ、７００ｍｇのイブルチニブ、または８４０ｍｇのイブルチニブのいずれかを含み、態様では、かかる実施形態は、長尺長方形または長円形でありうる（ただし、態様では円形でない）。
【０１４１】
寸法を有する特定の錠剤製剤は、本明細書に記載されうる（たとえば、これ以降の実施例で）。
【０１４２】
全錠剤重量を考慮して、とくに高配合用量では、錠剤が比較的小さいまたは有利な寸法／サイズを有することは、嚥下性に関して利点である。
【０１４３】
態様では、錠剤の全重量は、約８００ｍｇの量（たとえば、５６０ｍｇのイブルチニブ用量）である。他の態様では、錠剤の全コア重量（コーティングを含まない）は、約４５０〜５００ｍｇ（たとえば、２８０ｍｇのイブルチニブ用量の場合）、約６５０〜７５０ｍｇ（たとえば、４２０ｍｇのイブルチニブ用量の場合）、約９００〜１０００ｍｇ（たとえば、５６０ｍｇのイブルチニブ用量の場合）、および／または約１３００〜１５００ｍｇ（たとえば、８４０ｍｇのイブルチニブ用量の場合）でありうる。
【０１４４】
本発明の目的は、適正な生物学的利用率（たとえば、ＦＤＡにより承認済みのカプセル剤と比較して有利な生物学的利用率）を有する製剤を提供することである。そのため、態様では、
・  ＣｍａｘのＧＭＲ（幾何平均比）が７５％〜９２％（たとえば８０〜８５％）の範囲内であり、
・  ＡＵＣｌａｓｔのＧＭＲが８５％〜１１０％（たとえば８５〜１００％もしくは８５〜９５％）の範囲内であり、および／または
・  ＡＵＣｉｎｆ（もしくはＡＵＣ∞）のＧＭＲが８０％〜１０５％（たとえば８５〜９５％）の範囲内である、
製剤が提供される。暴露に関連するかかる特徴は、本明細書に開示される実施形態のいずれかの一部でありうる。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、天然デンプン、α化デンプン、ナトリウムデンプン、メチル結晶性セルロース、メチルセルロース（たとえば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋クロスカルメロース、架橋デンプンたとえばナトリウムデンプングリコレート、架橋ポリマー、たとえば、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、ナトリウムアルギネート、クレー、およびガムからなる群から選択される。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、結合剤は、ポリビニルピロリドン（たとえば、ＰＶＰ  Ｋ１５、ＰＶＰ  Ｋ１９、ＰＶＰ  Ｋ２５、ＰＶＰ  Ｋ３０、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０、およびＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２）である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、界面活性剤はナトリウムラウリルスルフェートである。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、滑沢剤はマグネシウムステアレートである。
【０１４９】
さらに、化合物１を含む本明細書に記載の医薬組成物は、限定されるものではないが、固形経口製剤、制御放出製剤、ファーストメルト製剤、発泡製剤（錠剤）、粉末剤、丸剤、カプセル剤、遅延放出製剤、長期放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、および混合型即時放出・制御放出製剤を含めて、任意の好適な製剤として製剤化可能である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される固形製剤は、懸濁錠、ファーストメルト錠、噛砕崩壊錠、迅速崩壊錠、発泡錠、またはカプレット剤を含めて、錠剤の形態でありうる。他の実施形態では、医薬製剤が粉末の形態である。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、限定されるものではないがファーストメルト錠を含めて、錠剤の形態である。そのほかに、本明細書に記載の医薬製剤は、単一のカプセル剤としてまたは複数のカプセル製剤で投与しうる。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、２錠、３錠、または４錠で投与される。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、化合物１の粒子と１種以上の医薬賦形剤とを混合してバルクブレンド組成物を形成することにより調製される。こうしたバルクブレンド組成物を均一なものとして参照する場合、化合物１の粒子は、錠剤、丸剤、カプセル剤などの同じように有効なユニット製剤に組成物を容易に再分割しうるように、組成物全体にわたり一様に分散されることを意味する。個別のユニット投与剤はまた、経口摂取時または希釈剤との接触時に崩壊するフィルムコーティングを含みうる。
【０１５２】
本明細書に記載の医薬組成物または製剤は、風味剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤、保存剤、またはそれらの１種以上の組合せをさらに含みうる。さらに他の態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）などに記載の標準的コーティング手順を用いて、化合物１の製剤の周りにフィルムコーティングが施される。一実施形態では、化合物１の粒子の一部または全部がコーティングされる。他の実施形態では、化合物１の粒子の一部または全部がマイクロカプセル化される。さらに他の実施形態では、化合物１の粒子はマイクロカプセル化されず、かつコーティングされない。
【０１５３】
本明細書に記載の組成物または製剤に使用される好適な抗酸化剤としては、たとえば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、トコフェロールなどが挙げられる。
【０１５４】
本明細書に記載の固形製剤に使用される添加剤間には、かなりのオーバーラップがあることを認識すべきである。したがって、以上に列挙した添加剤は、本明細書に記載の組成物または製剤に含まれうる添加剤のタイプの単なる例示にすぎず、限定的なものではないとみなすべきである。かかる添加剤の量は、当業者であれば特定の所望の性質に従って容易に決定可能である。
【０１５５】
圧縮錠は、以上に記載の製剤のバルクブレンドのコンパクト化により調製される固形製剤である。種々の実施形態では、口内で溶解させるように設計される圧縮錠は、１種以上の風味剤を含むであろう。他の実施形態では、圧縮錠は、最終圧縮錠を取り囲むフィルムを含むであろう。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、製剤からの化合物１の遅延放出を提供可能である。他の実施形態では、フィルムコーティングは、患者コンプライアンスを支援する（たとえば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖コーティング）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的には、錠剤重量の約１％〜約３％の範囲内である。他の実施形態では、圧縮錠は１種以上の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物または製剤は、腸溶コーティング遅延放出経口製剤として、すなわち、胃腸管の小腸内の放出に影響を及ぼすように腸溶性コーティングを利用する本明細書に記載の医薬組成物の経口製剤として、製剤化可能である。腸溶コーティング製剤は、活性成分および／または他の組成物成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、または粒子（それ自体はコーティング付きまたはコーティング無しである）を含有する、圧縮、成形、または押出しの錠剤／成形品（コーティング付きまたはコーティング無し）でありうる。腸溶コーティング経口製剤はまた、固形担体または組成物のペレット、ビーズ、または顆粒（それ自体はコーティング付きまたはコーティング無しである）を含有するカプセル剤（コーティング付きまたはコーティング無し）でありうる。
【０１５６】
本明細書で用いられる「遅延放出」という用語は、もし遅延放出変化がなかったら達成されたであろう位置よりも遠位の腸管内のいずれかの一般に予測可能な位置で放出を達成可能である送達を意味する。いくつかの実施形態では、放出の遅延方法はコーティングである。いずれのコーティングも、全コーティングがｐＨ約５未満で胃腸液内に溶解しないように、ただしｐＨ５約以上では溶解するように、十分な厚さを施すべきである。ｐＨ依存溶解プロファイルを呈するいずれのアニオン性ポリマーも、下部胃腸管への送達を達成するために、本明細書に記載の方法および組成物で腸溶性コーティングとして使用可能であると予想される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマーはアニオン性カルボン酸ポリマーである。他の実施形態では、ポリマーおよびその適合混合物ならびにそれらの性質のいくつかは、限定されるものではないが、以下のものを含む。
精製ラックとも呼ばれるシェラック（昆虫の樹脂状分泌物から得られる精製品）。このコーティングはｐＨ＞７の媒体に溶解させる。
アクリル系ポリマー。アクリル系ポリマーの性能（主に生物学的流体へのその溶解性）は、置換の程度およびタイプによって異なりうる。好適なアクリル系ポリマーの例としては、メタクリル酸コポリマーおよびアンモニウムメタクリレートコポリマーが挙げられる。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、およびＮＥ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒溶解物、水性分散液、または乾燥粉末として入手可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、およびＲＳは、胃腸管内で不溶性であるが、浸透性であるため、主に結腸を標的として使用される。Ｅｕｄｒａｇｉｔシリーズ（Ｅ）は胃内で溶解される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ、およびＳは、胃内で不溶性であり、腸内で溶解される。
セルロース誘導体。好適なセルロース誘導体の例は、エチルセルロース、セルロースの部分アセテートエステルと無水フタル酸との反応混合物である。性能は、置換の程度およびタイプによって異なりうる。セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）はｐＨ＞６で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は水性系であり、＜１μｍの粒子を有するスプレー乾燥ＣＡＰプソイドラテックスである。Ａｑｕａｔｅｒｉｃの他の成分は、プルロニック、Ｔｗｅｅｎ、およびアセチル化モノグリセリドを含みうる。他の好適なセルロース誘導体としては、セルロースアセテートトリメリテート（Ｅａｓｔｍａｎ）、メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート（ＨＰＭＣＳ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（たとえば、ＡＱＯＡＴ（信越化学工業株式会社））が挙げられる。性能は、置換の程度およびタイプによって異なりうる。たとえば、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５ＦグレードなどのＨＰＭＣＰが好適である。性能は、置換の程度およびタイプによって異なりうる。たとえば、好適なグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートとしては、限定されるものではないが、ｐＨ５で溶解するＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、およびより高いｐＨで溶解するＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）が挙げられる。これらのポリマーは、顆粒としてまたは水性分散液用の微細粉末として提供される。ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）。ＰＶＡＰはｐＨ＞５で溶解し、水蒸気および胃液の浸透性がかなり低い。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、コーティングは、可塑剤およびおそらく他のコーティング賦形剤、たとえば、当技術分野で周知の着色剤、タルク、および／またはマグネシウムステアレートを含有しうるが、通常は、それらを含有する。好適な可塑剤としては、トリエチルシトレート（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ  ２）、トリアセチン（グリセリルトリアセテート）、アセチルトリエチルシトレート（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ  Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ  ４００（ポリエチレングリコール４００）、ジエチルフタレート、トリブチルシトレート、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、およびジブチルフタレートが挙げられる。とくに、アニオン性カルボン酸アクリル系ポリマーは、通常、１０〜２５重量％の可塑剤、とくに、ジブチルフタレート、ポリエチレングリコール、トリエチルシトレート、およびトリアセチンを含有するであろう。コーティングを施すためにスプレーコーティングやパンコーティングなどの従来のコーティング技術が利用される。コーティング厚さは、腸管内の所望の局所送達部位に到達するまで経口製剤がインタクトな状態を維持することを保証するのに十分でなければならない。
【０１５８】
コーティング材料を可溶化もしくは分散させるために、およびコーティング性能およびコーティング製品を改善するために、可塑剤以外に、着色剤、粘着除去剤、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤（たとえば、カルナバワックスまたはＰＥＧ）をコーティングに添加しうる。他の実施形態では、化合物１を含む本明細書に記載の製剤は、パルス製剤を用いて送達される。パルス製剤は、制御遅延時間後の所定の時間点でまたは特定の部位で１つ以上の即時放出パルスを提供可能である。多くの他のタイプの制御放出系は、当業者に公知であり、本明細書に記載の製剤の使用に好適である。かかる送達系の例としては、たとえば、ポリマー系、たとえば、ポリ乳酸とポリグリコール酸、ポリアンヒドリド（ｐｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ）とポリカプロラクトン、多孔性マトリックス、脂質の非ポリマー系、たとえば、コレステロールやコレステロールエステルなどのステロールならびに脂肪酸またはモノ、ジ、トリグリセリドなどの中性脂肪を含むもの、ヒドロゲル放出系、シラスティック系、ペプチド系、ワックスコーティング、生侵食性製剤、従来の結合剤を用いる圧縮錠などが挙げられる。たとえば、Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，２  Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２０９−２１４（１９９０）、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５１−７５３  （２００２）、米国特許第４，３２７，７２５号明細書、同第４，６２４，８４８号明細書、同第４，９６８，５０９号明細書、同第５，４６１，１４０号明細書、同第５，４５６，９２３号明細書、同第５，５１６，５２７号明細書、同第５，６２２，７２１号明細書、同第５，６８６，１０５号明細書、同第５，７００，４１０号明細書、同第５，９７７，１７５号明細書、同第６，４６５，０１４号明細書および同第６，９３２，９８３号明細書（それぞれ参照により具体的に組み込まれる）を参照されたい。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、被験者に経口投与するために化合物１の粒子と少なくとも１種の分散剤または懸濁化剤を含む医薬製剤が提供される。製剤は、懸濁液用の粉末剤および／または顆粒剤でありうるとともに、水と混合すると実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０１６０】
所与の添加剤は、多くの場合、現場では異なる実施者により異なる分類がされたり、通常、いくつかの異なる機能のいずれかに使用されたりするので、本明細書に記載の水性分散液または懸濁液に使用される以上に列挙した添加剤間にはオーバーラップがあることを認識すべきである。したがって、以上に列挙した添加剤は、本明細書に記載の製剤に含まれうる添加剤のタイプの単なる例示にすぎず、限定的なものではないとみなすべきである。かかる添加剤の量は、当業者であれば特定の所望の性質に従って容易に決定可能である。
【０１６１】
投与・治療レジメン
いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物１の量は、３００ｍｇ／日以上１０００ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物１の量は、４２０ｍｇ／日以上８４０ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物１の量は、約４２０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日、または約８４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物１の量は、約４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物１の量は、約５６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物１のＡＵＣ０〜２４は、約１５０〜約３５００ｎｇ・ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、化合物１のＡＵＣ０〜２４は、約５００〜約１１００ｎｇ・ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、化合物１は経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は毎日投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は１日おきに投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は維持療法剤である。
【０１６２】
化合物１は、Ｂｔｋもしくはそのホモログを阻害するための、または血液悪性疾患と診断された被験者を含めてＢｔｋもしくはそのホモログの阻害が少なくとも部分的には奏効する疾患または病態を治療するための、医薬の調製に使用可能である。そのほかに、治療を必要とる被験者における本明細書に記載の疾患または病態のいずれかの治療方法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、医薬活性代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物を含有する医薬組成物を治療有効量で前記被験者に投与することを含む。
【０１６３】
化合物１を含有する組成物は、予防処置、治療処置、または維持療法のために投与可能である。いくつかの実施形態では、化合物１を含有する組成物は、治療用途に合わせて投与される（たとえば、血液悪性疾患と診断された被験者に投与される）。いくつかの実施形態では、化合物１を含有する組成物は、治療用途に合わせて投与される（たとえば、血液悪性疾患に罹患しやすいさもなければそれを発症するリスクのある被験者に投与される）。いくつかの実施形態では、化合物１を含有する組成物は、維持療法剤として寛解状態の患者に投与される。
【０１６４】
化合物１の量は、使用（たとえば、治療、予防、または維持）に依存するであろう。化合物１の量は、疾患または病態の重症度および経過、前の療法、患者の健康状態、体重、および薬剤に対する反応、ならびに治療医の判断に依存するであろう。ルーチンの実験（限定されるものではないが用量漸増臨床試験を含む）によりかかる治療有効量を決定することは、十分に当該技術の範囲内にあると考えられる。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、３００ｍｇ／日以上１０００ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、４２０ｍｇ／日以上８４０ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、４００ｍｇ／日以上８６０ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は約３６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は約４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は約５６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は約８４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、２ｍｇ／ｋｇ／日以上１３ｍｇ／ｋｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日以上８ｍｇ／ｋｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日以上６ｍｇ／ｋｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日以上４ｍｇ／ｋｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は約２．５ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は約８ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は約１４０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、約１４０ｍｇの化合物１を含む錠剤製剤が調製される。いくつかの実施形態では、２、３、４、または５個の錠剤製剤が毎日投与される。いくつかの実施形態では、３または４個のカプセル剤が毎日投与される。いくつかの実施形態では、錠剤は毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、カプセル剤は毎日１回投与される。他の実施形態では、錠剤、１日複数回投与される。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、化合物１は毎日投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は１日おきに投与される。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、化合物１は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は１日２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は１日３回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は１日４回投与される。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、化合物１は、疾患進行、許容できない毒性、または個別の選択まで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、疾患進行、許容できない毒性、または個別の選択まで毎日投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、疾患進行、許容できない毒性、または個別の選択まで１日おきに投与される。
【０１６９】
患者の状態が改善される場合、医師の裁量で化合物の投与を連続して行いうる。代替的に、投与されている薬剤の用量を一時的に減少させうるか、またはある特定の期間にわたり一時的に中止しうる（すなわち、「休薬日」）。休薬日の長さは、単なる例として、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、３５日間、５０日間、７０日間、１００日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２００日間、２５０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３５０日間、または３６５日間を含めて、２日間〜１年間の間で変化させうる。休薬日の用量の低減は、単なる例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を含めて、１０％〜１００％でありうる。
【０１７０】
患者の病態の改善が見られたら、必要であれば維持用量が投与される。続いて、症状に応じて、投与量または投与頻度またはその両方を、改善された疾患、障害、または病態が維持されるレベルに低減することが可能である。しかしながら、症状が再発した場合、患者は、長期間にわたり間欠的治療が必要になることもある。かかる量に対応するであろう所与の作用剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、治療を必要とする被験者または宿主の同一性（たとえば体重）などの要因に依存して変化するであろうが、それにもかかわらず、たとえば、投与される特定の作用剤、投与経路、および治療対象の被験者または宿主を含めて、その患者を取り巻く特定の状況に応じて当技術分野で公知の方法によりルーチンで決定可能である。しかしながら、一般的には、成人治療に用いられる用量は、典型的には０．０２〜５０００ｍｇ／日または１日間当たりの約１〜１５００ｍｇ／日の範囲内であろう。所望の用量は、便宜上、単回用量で提供しうるか、または分割用量として同時に（もしくは短期間に）または適切なインターバルで、たとえば、１日当たり２、３、４回、またはそれ以上のサブ用量として投与しうる。
【０１７１】
本明細書に記載の医薬組成物または製剤は、正確な投与量の単回投与に好適なユニット製剤でありうる。ユニット製剤では、製剤は、適正量の１種以上の化合物を含有するユニット用量に分割される。ユニット投与量は、製剤の個別量を含有するパッケージの形態をとりうる。限定されるものではないが例としては、パッケージ化された錠剤またはカプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の粉末剤が挙げられる。水性懸濁液組成物は、単回用量の再密閉不能な容器にパッケージ化可能である。代替的に、複数回用量の再密閉可能な容器を使用可能であり、その場合、組成物中に典型的には保存剤を含む。いくつかの実施形態では、各ユニット製剤は１４０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、１日当たり１個のユニット製剤が個体に投与される。いくつかの実施形態では、１日当たり２個のユニット製剤が個体に投与される。いくつかの実施形態では、１日当たり３個のユニット製剤が個体に投与される。いくつかの実施形態では、１日当たり４個のユニット製剤が個体に投与される。個別の治療レジームに関連する変数の数は多いので、また、これらの推奨値からかなり変動することも稀ではないので、上記の範囲は単なる提案にすぎない。かかる投与量は、いくつかの変数、限定されるものではないが、使用される化合物の活性、治療される疾患または病態、投与モード、個々の被験者の要件、治療される疾患または病態の重症度、および実施者の判断に応じて変更しうる。
【０１７２】
かかる治療レジメンの毒性および治療効果は、限定されるものではないが、ＬＤ５０（集団の５０％で致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％で治療上有効な用量）を決定するための手順を含めて、標準的な薬学的手順により、細胞培養物または実験動物で決定可能である。毒性作用と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比として表現可能である。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトで使用するための投与量範囲の策定に使用可能である。かかる化合物の投与量は、好ましくは、毒性を最小限に抑えたＥＤ５０を含む循環血中濃度の範囲内にある。投与量は、利用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内でさまざまでありうる。
【０１７３】
組合せ療法
ある特定の場合には、他の治療剤と組み合わせて化合物１を投与することが適切である。
【０１７４】
一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法はまた、治療される病態に対する特定の有用性に関して選択される他の治療剤と併用される。一般的には、本明細書に記載の組成物は、組合せ療法が利用される実施形態では、他の作用剤は、同一の医薬組成物で投与してはならず、物理的および化学的な特性が異なるので異なる経路により投与される。一実施形態では、既定のプロトコルに従って初期投与を行い、次いで、観測された効果に基づいて、投与量、投与モード、および投与時期をさらに変更する。
【０１７５】
種々の実施形態では、化合物は、疾患の性質、患者の病態、および使用化合物の実際の選択に依存して、併行的に（たとえば、同時に、本質的に同時に、または同一の治療プロトコル内で）または逐次的に投与される。ある特定の実施形態では、投与順序および治療プロトコル期間の各治療剤の投与の繰返し数の決定は、治療される疾患および患者の病態の評価に基づく。
【０１７６】
本明細書に記載の組合せ療法では、共投与される化合物の投与量は、利用される共薬剤のタイプ、利用される特定の薬剤、治療される疾患または病態などに依存して変化する。
【０１７７】
かかる組合せの個別化合物は、個別のまたは組み合わされた医薬製剤で逐次的または同時のいずれかで投与される。一実施形態では、個別化合物は、組合せ医薬製剤で同時に投与されるであろう。既知の治療剤の適切な用量は、当業者であれば分かるであろう。
【０１７８】
本明細書で参照される組合せは、便宜上、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と一緒に医薬組成物の形態で使用すべく提供される。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、ある量の化合物１を個体に投与することを含む、必要とする個体における癌の治療方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、本方法は、第２の癌治療レジメンを施す工程をさらに含む。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメン前のＢｔｋ阻害剤の投与は、第２の癌治療レジメンに対して免疫媒介反応を誘発する。いくつかの実施形態では、オファツムマブ前の化合物１の投与は、オファツムマブに対して免疫媒介反応を誘発する。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、化学療法剤、ステロイド、免疫療法剤、標的療法剤、またはそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、Ｂ細胞レセプター経路阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞レセプター経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、またはそれらの組合せである。いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、抗体、Ｂ細胞レセプターシグナリング阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、免疫化学療法剤、放射免疫療法剤、ＤＮＡ損傷剤、プロテオソーム阻害剤、Ｃｙｐ３Ａ４阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、またはそれらの組合せを含む。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、フォスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、ＥＰＯＣＨ−Ｒ、ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ、リファンピン、セリネキソール、ゲムシタビン、オビヌツズマブ、カルムスチン、シタラビン、メルファラン、ウブリツキシマブ、パルボシクリブ、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ  ＢＶ）、ＴＧＲ−１２０２（ＴＧ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｉｎｃ．）、ＴＥＤＤＩ、ＴＥＤＤ、ＭＥＤＩ４７３６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＢＴ−０１９９（ＡｂｂＶｉｅ）、ＣＣ−１２２（Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＬＤＡｒａＣ、ケトコナゾール、エトポシド、カルボプラチン、モキシフロキサシン、シトロボラム、メトトレキセート、フィルグラスチム、メスナ、ビンクリスチン、シクロホスファミド、エリスロマイシン、ボリコナゾール、ニボルマブまたはそれらの組合せを含む。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択的にリツキシマブを含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、ベンダムスチンおよびリツキシマブを含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、フルダラビン、シクロホスファミドおよびリツキシマブを含む。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意選択的にリツキシマブを含む。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン（ｖｉｎｒｉｓｔｉｎｅ）、シクロホスファミド、プレドニゾロン、および任意選択的にリツキシマブを含む。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、デキサメタゾンおよびレナリドマイドを含む。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、プロテアソーム阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療は、ボルテゾミブを含む。いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、エポキシケトンを含む。いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、エポキソミシンを含む。いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、テトラペプチドエポキシケトンを含む。いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、カルフィルゾミブを含む。いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、ジスルフィラム（ｄｉｓｕｌｆｒａｍ）、エピガロカテキン−３−ガレート、サリノスポラミドＡ、ＯＮＸ  ０９１２ｍ  ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ９７０８、またはＭＧ１３２を含む。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、Ｃｙｐ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドンを含む。いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、ケトコナゾールを含む。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療は、レスタウルチニブ、トファシチニブ、ルキソリチニブ、ＣＹＴ３８７、バリシチニブ、またはパクリチニブを含む。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＤＩ）を含む。いくつかの実施形態では、第２の癌治療は、ヒドロキサム酸（またはヒドロキサメート）、たとえば、トリコスタチンＡ、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、ＬＡＱ８２４、およびパノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、環状テトラペプチド、たとえば、トラポキシンＢ、デプシペプチド、ベンズアミド、たとえば、エンチノスタット（ＭＳ−２７５）、ＣＩ９９４、およびモセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、求電子ケトン、または脂肪族酸化合物、たとえば、フェニルブチレートおよびバルプロ酸を含む。
【０１９３】
追加の癌治療レジメンは、窒素マスタード、たとえば、ベンダムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、プレドニムスチン、トロホスファミドなど、アルキルスルホネート、たとえば、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、エチレンイミン、たとえば、カルボコン、チオテパ、トリアジコン、ニトロソウレア、たとえば、カルムスチン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、エポキシド、たとえば、エトグルシドなど、他のアルキル化剤、たとえば、ダカルバジン、ミトブロニトール、ピポブロマン、テモゾロミドなど、葉酸アナログ、たとえば、メトトレキセート、ペメトレキセド（ｐｅｒｍｅｔｒｅｘｅｄ）、プララトレキサート、ラルチトレキセドなど、プリンアナログ、たとえば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ネララビン、チオグアニンなど、ピリミジンアナログ、たとえば、アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフールなど、ビンカアルカロイド、たとえば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビンなど、ポドフィロトキシン誘導体、たとえば、エトポシド、テニポシドなど、コルヒチン誘導体、たとえば、デメコルシンなど、タキサン、たとえば、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメクスなど、他の植物アルカロイドおよび天然産物、たとえば、トラベクテジンなど、アクチノマイシン、たとえば、ダクチノマイシンなど、アントラサイクリン、たとえば、アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトキサントロン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｎｃｉｎ）など、他の細胞傷害性抗生物質、たとえば、ブレオマイシン、イクサベピロン、マイトマイシン、プリカマイシンなど、白金化合物、たとえば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチンなど、メチルヒドラジン、たとえば、プロカルバジンなど、増感剤、たとえば、アミノレブリン酸、エファプロキシラル、メチルアミノレブリネート、ポルフィマーナトリウム、テモポルフィンなど、プロテインキナーゼ阻害剤、たとえば、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ（ｐａｚｏｎａｎｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムスなど、他の抗新生物剤、たとえば、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムサクリン（ａｍｚａｃｒｉｎｅ）、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、セレコキシブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、ヒドロキシカルバミド、イリノテカン、ロニダミン、マソプロコール、ミルテホシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｅｉｎ）、マイトグアゾン、マイトタン、オブリマーセン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ロミデプシン、シチマジーンセラデノベック、チアゾフリン、トポテカン、トレチノイン、ボリノスタットなど、エストロゲン、たとえば、ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｎｏｌ）、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、リン酸ポリエストラジオールなど、プロゲストゲン、たとえば、ゲストノロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロールなど、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体、たとえば、ブセレリン、ゴセレリン、ロイプロレリン、トリプトレリンなど、抗エストロゲン剤、たとえば、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェンなど、抗アンドロゲン剤、たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドなど、酵素阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、フォルメスタン、レトロゾール、ボロゾール、他のホルモンアンタゴニスト、たとえば、アバレリクス、デガレリクスなど、免疫刺激剤、たとえば、ヒスタミンジヒドロクロリド、ミファムルチド、ピドチモド、プレリキサホル、ロキニメックス、チモペンチンなど、免疫抑制剤、たとえば、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ミコフェノール酸、シロリムスなど、カルシニューリン阻害剤、たとえば、シクロスポリン、タクロリムスなど、他の免疫抑制剤、たとえば、アザチオプリン、レナリドマイド、メトトレキセート、サリドマイドなど、および放射性医薬品、たとえば、イオベングアンを含む。追加の癌治療レジメンは、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、成長因子などを含む。
【０１９４】
追加の癌治療レジメンは、免疫刺激剤、たとえば、アンセスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、モルグラモスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチムなど、インターフェロン、たとえば、天然インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンβ、天然、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンγ、ペグインターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ｂなど、インターロイキン、たとえば、アルデスロイキン、オプレルベキンなど、他の免疫刺激剤、たとえば、ＢＣＧワクチン、酢酸グラチラマー、ヒスタミンジヒドロクロリド、イムノシアニン、レンチナン、黒色腫ワクチン、ミファムルチド、ペガデマーゼ、ピドチモド、プレリキサホル、ポリＩ：Ｃ、ポリＩＣＬＣ、ロキニメックス、タソネルミン、チモペンチンなど、免疫抑制剤、たとえば、アバタセプト、アベチムス、アレファセプト、抗リンパ球免疫グロブリン（ウマ）、抗胸腺細胞免疫グロブリン（ウサギ）、エクリズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ムロモナブ−ＣＤ３（ｍｕｒｏｍａｂ−ＣＤ３）、ミコフェノール酸、ナタリズマブ、シロリムスなど、ＴＮＦα阻害剤、たとえば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴール、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブなど、インターロイキン阻害剤、たとえば、アナキンラ、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、リロナセプト、トシリズマブ、ウステキヌマブなど、カルシニューリン阻害剤、たとえば、シクロスポリン、タクロリムスなど、他の免疫抑制剤、たとえば、アザチオプリン、レナリドマイド、メトトレキセート、サリドマイドなどを含む。追加の癌治療レジメンは、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴール、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブなど、またはそれらの組合せを含む。
【０１９５】
追加の癌治療レジメンは、モノクローナル抗体、たとえば、アレムツズマブ、ベバシズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブおよびリツキシマブ（トラスツズマブ）、免疫抑制剤、エクリズマブ、エファリズマブ、ムロモナブ−ＣＤ３（ｍｕｒｏｍａｂ−ＣＤ３）、ナタリズマブなど、ＴＮＦα阻害剤、たとえば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、インフリキシマブ、インターロイキン阻害剤、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、放射性医薬品、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブなど、他のモノクローナル抗体、たとえば、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アレムツズマブ、抗ＣＤ３０モノクローナル抗体Ｘｍａｂ２５１３、抗ＭＥＴモノクローナル抗体ＭｅｔＭａｂ、アポリズマブ、アポマブ、アルシツモマブ、バシリキシマブ、二重特異的抗体２Ｂ１、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カプロマブペンデチド、シクスツムマブ、クラウディキシマブ、コナツムマブ、ダセツズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、グレンバツムマブ、イブリツモマブ、イノツズマブオゾガマイシンなど、イピリムマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、マパツズマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、モノクローナル抗体ＣＣ４９、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オレゴボマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ（ｒａｍａｃｕｒｉｍａｂ）、ラニビズマブ、シプリズマブ、ソネプシズマブ、タネズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ザルツムマブを含む。
【０１９６】
追加の癌治療レジメンは、細胞シグナリングネットワーク（たとえば、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナリング経路、Ｂ細胞レセプターおよびＩｇＥレセプターからのシグナリング）などの腫瘍微小環境に影響を及ぼす作用剤を含む。いくつかの実施形態では、第２の作用剤は、ＰＩ３Ｋシグナリング阻害剤またはｓｙｃキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、ｓｙｋ阻害剤はＲ７８８である。他の実施形態では、単なる例としてエンザスタウリンなどのＰＫＣγ阻害剤が提供される。腫瘍微小環境に影響を及ぼす作用剤の例としては、ＰＩ３Ｋシグナリング阻害剤、ｓｙｃキナーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、たとえば、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ（ｐａｚｏｎａｎｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、他の血管形成阻害剤、たとえば、ＧＴ−１１１およびＪＩ−１０１  Ｒ１５３０など、他のキナーゼ阻害剤、たとえば、ＡＣ２２０、ＡＣ４８０、ＡＣＥ−０４１、ＡＭＧ９００、ＡＰ２４５３４、Ａｒｒｙ−６１４、ＡＴ７５１９、ＡＴ９２８３、ＡＶ−９５１、アキシチニブ、ＡＺＤ１１５２、ＡＺＤ７７６２、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ８９３１、バフェチニブ、ＢＡＹ７３−４５０６、ＢＧＪ３９８、ＢＧＴ２２６、ＢＩ８１１２８３、ＢＩ６７２７、ＢＩＢＦ１１２０、ＢＩＢＷ２９９２、ＢＭＳ−６９０１５４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＢＭＳ−８６３２３３、ＢＳＫ−４６１３６４、ＣＡＬ−１０１、ＣＥＰ−１１９８１、ＣＹＣ１１６、ＤＣＣ−２０３６、ディナシクリブ、ドビチニブラクテートなど、Ｅ７０５０、ＥＭＤ  １２１４０６３、ＥＮＭＤ−２０７６、フォスタマチニブジナトリウム、ＧＳＫ２２５６０９８、ＧＳＫ６９０６９３、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＮＯ−４０６、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＪＸ−５９４、ＫＸ２−３９１、リニファニブ、ＬＹ２６０３６１８、ＭＧＣＤ２６５、ＭＫ−０４５７、ＭＫ１４９６、ＭＬＮ８０５４、ＭＬＮ８２３７、ＭＰ４７０、ＮＭＳ−１１１６３５４、ＮＭＳ−１２８６９３７、ＯＮ０１９１９．Ｎａ、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９３０、Ｂｔｋ阻害剤、ＰＦ−００５６２２７１、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−０３８１４７３５、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０４５５４８７８、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−３７５８３０９、ＰＨＡ−７３９３５８、ＰＬＣ３３９７、プロゲニポイエチン、Ｒ５４７、Ｒ７６３、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ＲＯ５１８５４２６、ＳＡＲ１０３１６８、ＳＣＨ、ＳＧＩ−１１７６、ＳＧＸ５２３、ＳＮＳ−３１４、ＴＡＫ−５９３、ＴＡＫ−９０１、ＴＫＩ２５８、ＴＬＮ−２３２、ＴＴＰ６０７、ＸＬ１４７、ＸＬ２２８、ＸＬ２８１ＲＯ５１２６７６６、ＸＬ４１８、ＸＬ７６５  ７２７９６５が挙げられる。Ｂｔｋ阻害剤化合物との組合せに使用される抗癌剤のさらなる例としては、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナリングの阻害剤、たとえば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマンニン、またはＬ��２９４００２、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、および抗体（たとえばリツキサン）が挙げられる。
【０１９７】
Ｂｔｋ阻害剤化合物との組合せで利用可能な他の抗癌剤としては、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキセート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒｌＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ１ａ、インターフェロンγ１ｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、マイトカルシン、マイトクロミン、マイトギリン、マイトマルシン、マイトマイシン、マイトスパー、マイトタン、塩酸マイトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｉｅ）、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキセート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシンが挙げられる。Ｂｔｋ阻害剤化合物との組合せで利用可能な他の抗癌剤としては、２０−エピ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管形成阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、抗背方化形態形成タンパク質−１、抗アンドロゲン抗前立腺癌剤、抗エストロゲン剤、抗新生物剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィディコリン、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシスレギュレーター、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、ベータ−アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリアポックスＩＬ−２、カペシタビン、カルボキサミドアミノトリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロリン（ｃｈｌｏｒｌｎ）、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、ｃｉｓ−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェンアナログ、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタ��ンＡ４、コンブレタスタチンアナログ、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタアントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスフェート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、９つのジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチンアナログ、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルビシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）、フォルフェニメックス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン、たとえば、成長因子−１レセプター阻害剤など、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、４−イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリンＮトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、レンチナンスルフェート、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミソール、リアロゾール、線状ポリアミンアナログ、親油二糖ペプチド、親油白金化合物、リッソクリナミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、
マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、マイトグアゾン、マイトラクトール、マイトマイシンアナログ、マイトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、マイトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、ヒト絨毛性ゴナドトロピンモノクローナル抗体、モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍サプレッサーベース療法剤、カラシナ抗癌剤、ミカペルオキシドＢ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド系化合物、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカインインデューサー、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルフォスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビスアクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡベース免疫モジュレーター、プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｒｉｅ）コンジュゲート、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチンアミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１ミメティック、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達モジュレーター、一本鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォシン酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンギスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タルリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチンミメティック、チマルファシン、チモポイエチンレセプターアゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チロホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメックス、尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、赤血球遺伝子療法ベクター系、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、およびジノスタチンスチマラマーが挙げられる。
【０１９８】
Ｂｔｋ阻害剤化合物との組合せで利用可能なさらに他の抗癌剤としては、アルキル化剤、抗代謝物、天然産物、またはホルモン、たとえば、窒素マスタード（たとえば、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、アルキルスルホネート（たとえばブスルファン）、ニトロソウレア（たとえば、カルムスチン、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）など）、またはトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられる。抗代謝物の例としては、限定されるものではないが、葉酸類似体（たとえばメトトレキセート）、またはピリミジンアナログ（たとえば、シタラビン）、プリンアナログ（たとえば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。
【０１９９】
Ｂｔｋ阻害剤化合物との組合せで利用可能なアルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、窒素マスタード（たとえば、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン（ｍｅｉｐｈａｌａｎ）など）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（たとえば、ヘキサメチルメラミン（ｈｅｘａｍｅｔｈｌｙｍｅｌａｍｉｎｅ）、チオテパ）、アルキルスルホネート（たとえばブスルファン）、ニトロソウレア（たとえば、カルムスチン、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）、セムスチン、ストレプトゾシン、など）、またはトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられる。抗代謝物の例としては、限定されるものではないが、葉酸類似体（たとえばメトトレキセート）、またはピリミジンアナログ（たとえば、フルオロウラシル、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｏｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン）、プリンアナログ（たとえば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。
【０２００】
安定化微小管に基づいてＧ２−Ｍ期に細胞を停止することにより作用する、かつＢｔｋ阻害剤化合物との組合せで使用可能である、抗癌剤の例としては、限定されるものではないが、次の市販薬および開発段階の薬剤、すなわち、エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても知られる）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても知られる）、イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても知られる）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ジスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られる）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても知られる）、アルトリルチン（たとえば、アルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣ）、スポンギスタチン（たとえば、スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、およびスポンギスタチン９）、塩酸セマドチン（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても知られる）、エポチロン（たとえば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても知られる）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデスオキシエポチロンＢともいう）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザエポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られる）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても知られる）、２６−フルオロエポチロン、アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても知られる）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても知られる）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても知られる）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られる）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られる）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても知られる）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても知られる）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣＩとしても知られる）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても知られる）、ビチレブアミド、ツブリ���ンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られる）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても知られる）、ＣＯＢＲＡ  １（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても知られる）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ  Ａ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても知られる）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマライド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られる）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても知られる）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られる）、ノスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても知られる）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モナストロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、インダノシン（Ｉｎａｎｏｃｉｎｅ）（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られる）、３−ｌＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．  Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても知られる）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エレウテロビン（たとえば、デスメチルエレウテロビン、デスアセチルエレウテロビン（Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、イソエレウテロビンＡ、およびＺ−エレウテロビン）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても知られる）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても知られる）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロアセテート塩としても知られる）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンホスフェートナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（国家衛生研究院（Ｎａｔｉｏｎ��ｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ））、およびＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）が挙げられる。
【０２０１】
個体が自己免疫疾患、炎症性疾患、またはアレルギー疾患に罹患しているかまたは罹患するリスクがある場合、次の治療剤、すなわち、免疫抑制剤（たとえば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキセート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノレート、またはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（たとえば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド系抗炎症薬剤（たとえば、サリチレート、アリールアルカン酸、２‐アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ、またはスルホンアニリド）、Ｃｏｘ−２特異的阻害剤（たとえば、バルデコキシブ、セレコキシブ、またはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、オーラノフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、ＴＮＦ−α結合タンパク質（たとえば、インフリキシマブ、エタネルセプト、またはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、βアゴニスト、テオフィリン、または抗コリン作動剤の１種以上と共に任意の組合せで化合物１を使用可能である。
【０２０２】
キット／製造品
本明細書に記載の有用な治療方法に使用するために、キットおよび製造品もまた本明細書に記載する。かかるキットは、バイアル、チューブなどの１つ以上の容器を収容するように区画化されたキャリヤー、パッケージ、または容器を含み、容器のそれぞれは、本明細書に記載の方法に使用される個別要素の１つを含む。好適な容器としては、たとえば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が挙げられる。一実施形態では、容器は、ガラスやプラスチックなどのさまざまな材料から形成される。本明細書に提供される製造品はパッケージング材料を含有する。医薬品のパッケージングに使用されるパッケージング材料としては、たとえば、米国特許第５，３２３，９０７号明細書のものが挙げられる。医薬パッケージング材料の例としては、限定されるものではないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、バッグ、容器、ボトル、および選択される製剤ならびに意図される投与モードおよび治療に好適な任意のパッケージング材料が挙げられる。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、活性成分を含有する１つ以上のユニット製剤を収容しうるパッケージまたはディスペンサーデバイスに入れて提示される。本明細書に記載の化合物または組成物は、単独でパッケージングされるか、あるいは他の化合物または他の成分もしくは添加剤と共にパッケージングされる。いくつかの実施形態では、パッケージは、医薬組成物の１つ以上の成分が充填された１つ以上の容器を含有する。いくつかの実施形態では、パッケージは、金属フォイルまたはプラスチックフォイル、たとえば、ブリスターパックを含む。いくつかの実施形態では、パッケージまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書、たとえば、新生物疾患を治療するための化合物または組成物を投与するための説明書が添付される。いくつかの実施形態では、パッケージまたはディスペンサーには、医薬の製造、使用、または販売を規制する政府機関により指定された形態で容器に関連付けられた注意書きが添付される。この注意書きは、ヒトまたは動物に投与することが薬剤形態の監督官庁により承認されたことを反映したものである。いくつかの実施形態では、かかる注意書きは、たとえば、処方薬剤に関して米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により承認されたラベル表示であるか、または承認された製品挿入物である。いくつかの実施形態では、適合医薬担体中に製剤化される本明細書に記載の化合物を含む組成物は、調製され、適切な容器に配置され、指定の病態の治療に関してラベル表示される。たとえば、容器は、任意選択的に組成物としてまたは本明細書に開示される他の作用剤と組み合わせて化合物１を含む。かかるキットは、本明細書に記載の方法によるその使用に関する識別説明またはラベル表示または説明書を任意選択的に含む。
【０２０４】
キットは、典型的には、内容物リストのラベル表示および／または使用説明書ならびに使用説明書を添付したパッケージ挿入物を含む。典型的には説明書一式もまた含まれるであろう。
【０２０５】
一実施形態では、ラベル表示は、容器上に存在するかまたは容器に関連付けられる。一実施形態では、ラベル表示を形成する文字、数字、または他の符号が容器自体に装着、成形、またはエッチングされる場合、ラベル表示は容器上に存在し、容器も保持するレセプタクルまたはキャリヤー内に存在する場合、ラベル表示は容器に添付される（たとえば、パッケージ挿入物として）。一実施形態では、ラベル表示は、内容物が特定の治療用途に使用されることを示すために使用される。ラベル表示はまた、内容物の用法、たとえば、本明細書に記載の方法の用法を示す。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物を含有する１つ以上のユニット製剤を収容するパックまたはディスペンサーデバイスに入れて提示される。パックは、たとえば、金属フォイルまたはプラスチックフォイル、たとえば、ブリスターパックを含む。一実施形態では、パックまたはディスペンサーデバイスには投与説明書が添付される。一実施形態では、パックまたはディスペンサーにも、医薬の製造、使用、または販売を規制する政府機関により指定された形態で容器に関連付けられた注意書きが添付される。この注意書きは、ヒトまたは動物に投与することが薬剤形態の監督官庁により承認されたことを反映したものである。かかる注意書きは、たとえば、処方薬剤に関して米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により承認されたラベル表示であるか、または承認された製品挿入物である。一実施形態では、適合医薬担体中に製剤化される本明細書に提供される化合物を含む組成物もまた、調製され、適切な容器に配置され、指定の病態の治療に関してラベル表示される。
【実施例】
【０２０７】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図したものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０２０８】
実験の部
実施例１
かかる組成物は、以下の表１および２に示されるように記述しうる。これにより本発明のある特定の組成物を調製した。
【０２０９】
【表１】
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【０２１０】
【表２】
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【０２１１】
実施例２
以下の表３はまた、調製された乾式顆粒化「ローラーコンパクション」製剤（４つの「ＲＣ」製剤を参照されたい）の実施例を示す（ただし、「ＰＣＩ−３２７６５は「イブルチニブ」または化合物１を意味する）。
【０２１２】
【表３】
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【０２１３】
以上の組成物では、マンニトールは利用されない。しかしながら、本明細書に記載されるように、態様では、水溶性充填剤（ポリオールたとえばマンニトールなど）は医薬組成物の成分でありうる。さらに、実施例１で利用したように、フィルムコーティングを利用しうる。たとえば、ｏｐａｄｒｙや媒体としての精製水などのフィルムコーティングを利用しうる。この場合、それに応じてｗ／ｗパーセントを変更しうる。以上の表３のスケールアップバッチＡは、実施例１の製剤「Ｃ」に記載したようにフィルムコーティングされ、「処置Ｃ」として本明細書で参照される。
【０２１４】
製剤寸法
本明細書に示されるように、以下の表４に示される以下の寸法を有する本発明の錠剤製剤を調製した（ただし、最後のカラムは、すでにＦＤＡ承認の対象であるカプセル剤の寸法を示しており、カプセル剤の「厚さ」が均一であるため、幅は特定されていない）。
【０２１５】
【表４】
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【０２１６】
以上に記載の１４０ｍｇ用量の錠剤製剤では、長さは、幅に実質的に類似しているので特定されない。したがって、錠剤形状は実質的に円形である。残りの製剤では、長さ、幅、および厚さが特定される場合、錠剤形状は実質的に扁球形（または長尺長方形）である。
【０２１７】
実施例−医薬製剤／調製プロセス
かかる医薬製剤の製造プロセスの実施例は、以下のように記述しうる。
１．  シーブ処理されたナトリウムラウリルスルフェートとケイ化マイクロ結晶性セルロースとクロスポビドンとをブレンダーでブレンドする。
２．  マイクロナイズされたイブルチニブの量の１／２をシーブ処理してブレンドする。
３．  マイクロナイズされたイブルチニブの残りの半分をシーブ処理してブレンドする。
４．  ブレンド塊をシーブ処理されたマグネシウムステアレートによりブレンダー内で滑沢化する。
５．  ローラーコンパクターを介してブレンド（顆粒内）をコンパクト化する。
６．  コンパクト化された材料をミルに通す。
７．  ミル処理された材料と、シーブ処理されたクロスポビドンとナトリウムラウリルスルフェートとの第２の部分と、をコロイド二酸化ケイ素と共にブレンダーでブレンドする。
８．  ブレンドされた顆粒化物をシーブ処理されたマグネシウムステアレートの第２の部分によりブレンダー内で滑沢化する。
９．  好適なツーリングを備えた回転圧縮機を用いて最終ブレンドを圧縮して錠剤にする。
１０．  コーティング機を用いて錠剤をフィルムコーティングする。
１１．  従来の手順を用いて錠剤をパッケージングする。
【０２１８】
以上のプロセスはまた、医薬組成物に含まれる成分（たとえば、利用されるマイクロ結晶性セルロースとしてのＳＭＣＣ  ＨＤ９０）に依存して適合化／補正しうる。
【０２１９】
生物学的実施例
イブルチニブカプセル剤（「処置Ａ」）と比較して健常成人被験者でイブルチニブ錠剤製剤の薬動学を評価するための単回用量・オープンラベル・ランダム化・交差試験
これは健常成人における単一施設・オープンラベル・ランダム化・交差・単回用量研究である。書面によるインフォームドコンセントの提供後、２１日以内（−２１〜−２日目）に被験者をスクリーニングした。
【０２２０】
主な選択基準：１８〜５５歳（両端の値を含む）の健常な男性および女性、１８〜３０ｋｇ／ｍ２（両端の値を含む）の体重指数の（ＢＭＩ）、および５０ｋｇ以上の体重。女性は、閉経後でなければならないかまたは外科的に無菌でなければならない。
【０２２１】
適格被験者は、各投与前に少なくとも１０時間の絶食を行った後で各治療期間の１日目に２４０ｍＬの非炭酸水を用いて、
・  カプセル剤１個当たり１４０ｍｇのイブルチニブを含む４個のカプセル剤（カプセル製剤については以下を参照されたい）、これ以降／図中では「処置Ａ」として参照される、または
・  錠剤１個当たり５６０ｍｇのイブルチニブを含む錠剤製剤として（本発明の製剤、とくに「スケールアップバッチＡ」、これ以降および図中では「処置Ｃ」として参照される）
のいずれかで、イブルチニブ５６０ｍｇの単回経口用量を摂取した。各投与の２時間後から始めて自由に水を許容し、各投与の４時間後から始めて昼食を提供した。
【０２２２】
イブルチニブカプセル剤１４０ｍｇ（４個のカプセル剤＝「処置Ａ」）
このカプセル剤製造プロセスは、次の工程、すなわち、指示量の成分を秤量する工程と、混合一体化する工程と、適切なサイズのカプセル剤に添加する工程と、カプセル剤を密閉する工程と、を含む。
【０２２３】
【表５】
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【０２２４】
カプセル剤は、使用時まで室温で貯蔵する。かかるカプセル剤は、米国ＦＤＡにより承認されているものである。
【０２２５】
図の目的では、「処置Ｂ」は、この場合、考察／開示されていない別の製剤であるので、無視しうる。「処置Ｃ」は、以上に記載の本発明の特定の製剤である。
【０２２６】
イブルチニブの薬動学的（ＰＫ）解析用の血液サンプルは、各治療期間で投与前および投与後４８時間にわたり捕集した。
【０２２７】
全研究継続期間は約７０日間であった（２１日間のスクリーニング期間、４×３日間の治療期間（各期間の間で７日間のウォッシュアウト、および７日間の追跡相）。
【０２２８】
以下を含むＰＫパラメーターを計算した。また、以下の略号を使用した。
Ｃｍａｘ：最大観測濃度
Ｔｍａｘ：最大観測濃度到達時間
ＡＵＣｌａｓｔ：時間０から最終時間点までの濃度−時間曲線下面積
ＡＵＣ∞：時間０から無限時間までの濃度−時間曲線下面積
ｔ１／２：片対数薬剤濃度−時間曲線のターミナルスロープに関連付けられる見掛けの排出半減期
【０２２９】
いくつかの実施形態では、高配合錠剤製剤は、カプセル製剤に類似して、薬学的に許容可能な性質と、高いＣｍａｘなどの所望のＰＫ性質と、の両方を有する。これは、「処置Ａ」（ｎ＝３２、ｎは成人被験者の数である）と「処置Ｃ」（ｎ＝２２）との比較が可能な図１、２、３、および４で例証される。
【０２３０】
上述した結果に基づいて、本発明の錠剤製剤の相対的生物学的利用能を計算しうる。参照カプセル製剤と比較して暴露量を測定しうる。たとえば以下の表の通りである。
【０２３１】
【表６】
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【０２３２】
以上の表では、提供された「平均」の行に例外が存在し、「Ｔｍａｘ（ｈ）」はメジアン値である。処置ＢおよびＣでは、被験者間変動は、Ｃｍａｘで比較的高く、ＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣｉｎｆ（またはＡＵＣ∞）では中程度であった。
【０２３３】
以上の結果に基づいて、以下のことが分かる。
・  処置Ｃの半減期は処置Ａに類似していた。
・  処置Ｃの相対的生物学的利用能は、処置Ａと比較して有利でありえた。
・  処置Ｃは処置Ａと類似の暴露量を提供可能であった。
【０２３４】
以上の結果に基づいて、態様では、
・  ＣｍａｘのＧＭＲ（幾何平均比）が７５％〜９２％（たとえば８０〜８５％）の範囲内であり、
・  ＡＵＣｌａｓｔのＧＭＲが８５％〜１１０％（たとえば８５〜１００％もしくは８５〜９５％）の範囲内であり、および／または
・  ＡＵＣｉｎｆ（もしくはＡＵＣ∞）のＧＭＲが８０％〜１０５％（たとえば８５〜９５％）の範囲内である、
製剤が提供される。
【０２３５】
暴露に関連するかかる特徴は、本明細書に開示される実施形態のいずれかの一部でありうる。
【０２３６】
イブルチニブは、健常被験者において単回用量投与後（上述した本発明の特定の製剤を使用「処置Ｃ」）耐容性が良好であった。新しいか予想外の安全シグナルは同定されなかった。
【０２３７】
さらなる生物学的実施例
本明細書に定義される疾患（たとえば、慢性リンパ球白血病、再発性／難治性マントル細胞リンパ腫など）を有する被験者において本発明の製剤（とくに高配合５６０ｍｇ製剤）の安全性、耐容性、および／または効力を試験するための研究を行う。組合せでかかる製剤を試験するための類似の研究も行いうる（本明細書に記載の通り）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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