(57)【要約】  一態様において、本明細書に記載されるのは、本明細書に提供される化合物によって認識されることができるイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)である。別の態様において、本明細書に記載されるのは、遺伝子の産物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含有する、方法であり、ここで、該方法は、本明細書に記載される化合物を利用する。より具体的に、本明細書に記載されるのは、遺伝子によってコードされるRNA転写物又はタンパク質産物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含む、方法であり、ここで、該方法は、本明細書に記載される化合物を利用することを含む。別の態様において、本明細書に提供されるのは、イントロン内REMSを含む人工遺伝子構築物、及びタンパク質産生を調節するためのこれらの人工遺伝子構築物の使用である。別の態様において、本明細書に提供されるのは、イントロン内REMSを含むように内在性遺伝子を改変する方法、及びそのような改変された内在性遺伝子から産生されるタンパク質を調節するための本明細書に記載される化合物の使用である。【選択図】図１
2019535789.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
iエキソンを含む成熟mRNA転写物を産生する方法であって、プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、ここで、該プレ-mRNA転写物が、
【化１】
2019535789.tif 000338
から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物であり、かつここで、式(I)が:
【化２】
2019535789.tif 000339
(式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、
ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-��ミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、前記方法。
【請求項２】
プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節する方法であって、該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、ここで、該プレ-mRNA転写物が、
【化３】
2019535789.tif 000340
2019535789.tif 000341
から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物であり、かつここで、式(I)が:
【化４】
2019535789.tif 000342
(式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-��ミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、前記方法。
【請求項３】
前記イントロンが、前記iREMSの上流に第一の5'スプライス部位、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位をさらに含む、請求項2記載の方法。
【請求項４】
iエキソンを含む成熟mRNA転写物を産生する方法であって、プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
【化５】
2019535789.tif 000343
(式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-��ミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、前記方法。
【請求項５】
プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節する方法であって、該プレ-mRNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が:
【化６】
2019535789.tif 000344
(式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-��ミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、前記方法。
【請求項６】
前記iREMSがRNA配列GAguraguを含み、ここで、rがアデニン又はグアニンである、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
前記iREMSがRNA配列NNGAgurngn(配列番号1)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつn又はNが任意のヌクレオチドである、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
前記RNA配列NNGAgurngn(配列番号1)が、
【化７】
2019535789.tif 000345
からなる群から選択され、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつn又はNが任意のヌクレオチドである、請求項7記載の方法。
【請求項９】
前記iREMSがRNA配列NNGAguragu(配列番号3862)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつNが任意のヌクレオチドである、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
前記RNA配列NNGAguragu(配列番号3862)が、
【化８】
2019535789.tif 000346
からなる群から選択され、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつNが任意のヌクレオチドである、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
エキソン及び1以上のイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、少なくとも1つのイントロンが分岐点及び3'スプライス部位の下流にあるiREMSを含み、ここで、該iREMSが配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、前記人工遺伝子構築物。
【請求項１２】
2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、iREMS、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、前記人工遺伝子構築物。
【請求項１３】
2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に: iREMS、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、前記人工遺伝子構築物。
【請求項１４】
前記プレ-mRNA転写物が細胞又は該細胞の溶解物中にあり、かつ該細胞又は細胞溶解物を前記化合物と接触させることを含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
前記成熟mRNA転写物の産生の調節が、該成熟mRNA転写物から翻訳され、かつ前記細胞又は該細胞の溶解物中で産生されるタンパク質の量及び/又は種類を調節する、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
前記プレ-mRNA転写物が検出可能なレポータータンパク質をコードする、請求項1〜10、14、及び15のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、引用により本明細書中に完全に組み込まれる、2016年11月28日に出願された仮出願第62/426,619号の恩典を主張する。
【０００２】
(電子的に提出された配列表の参照)
本出願は、2017年11月18日に作成された、1,112キロバイトのサイズを有する「10589-275-228_Sequence_Listing.txt」と題するテキストファイルとして本出願とともに提出された配列表を引用により組み込む。
【０００３】
(序論)
一態様において、本明細書に記載されるのは、低分子スプライシングモディファイヤーの存在下で、U1 snRNP及び/又はプレ-mRNAスプライシング装置の他の構成要素によって、5'スプライス部位と認識されることができるイントロンに存在するスプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)(すなわち、「イントロン内REMS」又はiREMS)であり、ここで、遺伝子発現は、転写されたRNA中のイントロン内エキソン(iエキソン)の選択的スプライシングを誘導することにより調節される。別の態様において、本明細書に記載されるのは、遺伝子の産物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMS、分岐点、及び3'スプライス部位を含有する、方法であり、該方法は、本明細書に記載される低分子化合物を利用して、iエキソンの選択的スプライシングを誘導する。より具体的に、本明細書に記載されるのは、遺伝子によってコードされるRNA転写物又はタンパク質産物の量をiエキソンの選択的スプライシングによって調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物が内在性又は非内在性のイントロン内REMSを含む、方法であり、該方法は、本明細書に記載される化合物を利用して、iエキソン選択的スプライシングを誘導する。別の態様において、本明細書に提供されるのは、イントロン内REMS(内在性又は非内在性のイントロン内REMSを含む)を含む人工遺伝子構築物、及びタンパク質産生を低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下でiエキソン選択的スプライシングを介して調節するためのこれらの人工遺伝子構築物の使用である。別の態様において、本明細書に提供されるのは、内在性又は非内在性のイントロン内REMSを含むように遺伝子を改変する方法、並びにiエキソンの選択的スプライシングを誘導し、その後、そのような改変された内在性又は非内在性の遺伝子転写物から産生されるタンパク質の量及び種類を調節するための本明細書に記載される低分子化合物の使用である。
【背景技術】
【０００４】
(背景)
異常な遺伝子産物の発現と関連する疾患(例えば、異常なRNA転写物又はタンパク質の産生が疾患を引き起こす場合)は、異常なタンパク質発現に影響を及ぼすことに重点を置いて治療されることが多い。しかしながら、異常なタンパク質が発現される前に低分子を用いて異常なRNAの産生の原因であるスプライシングプロセスの構成要素を標的化することにより、疾患又は障害の根本原因に影響を及ぼし、それにより、より効率的に、異常な遺伝子産物の発現によって引き起こされる疾患又は障害を予防又は改善することができる。したがって、特定の遺伝子によってコードされる異常なRNA転写物の発現を低分子を用いて調節して、異常なRNA転写物又は関連タンパク質の発現と関連する疾患を予防又は治療する方法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
(概要)
一態様において、本明細書に提供されるのは、それによりスプライシング反応のエレメントが本明細書にさらに記載されるように影響される低分子スプライシングモディファイヤーの存在下で、U1 snRNP及び/又はプレ-mRNAスプライシング装置の他の構成要素によって認識されることができる、イントロンに存在するスプライシングモディファイヤー認識エレメント(別名「REMS」)(すなわち、「イントロン内REMS」)である。具体的な実施態様において、イントロン内REMSは、ヌクレオチド配列GAgurngn(配列番号2)をRNAレベルで含み、ここで、rはA又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつnは任意のヌクレオチドである。別の具体的な実施態様において、イントロン内REMSは、ヌクレオチド配列GAguragu(配列番号3866)をRNAレベルで含み、ここで、rはアデニン又はグアニンである。具体的な実施態様において、イントロン内REMSは、ヌクレオチド配列NNGAgurngn(配列番号1)をRNAレベルで含み、ここで、rはA又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。別の具体的な実施態様において、イントロン内REMSは、ヌクレオチド配列NNGAguragu(配列番号3862)をRNAレベルで含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。本明細書に提供されるそのような具体的な実施態様のうちの1つ又は複数において、Nはアデニン又はグアニンである。
【０００６】
別の態様において、イントロン内REMS配列に加えて、RNA転写物は、上流の分岐点及び機能的な上流のiエキソンの3'スプライス部位を含む。限定されないが、iエキソンを含むある実施態様において、エキソンの5'スプライス部位、分岐点、及びイントロン内REMSから上流の機能的なiエキソンの3'スプライス部位は、下流の分岐点及び下流のエキソンの3'スプライス部位にさらに連結される(例えば、図1Aを参照)。限定されないが、延長されたエキソンを含む他の実施態様において、エキソンの分岐点及び機能的な3'スプライス部位は、イントロン内REMS配列から下流にある(例えば、図1B及び1Cを参照)。特定の実施態様において、RNA配列は、2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンは該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンは該イントロンの下流にあり、かつここで、該イントロンは、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位(別名、iエキソンの3'スプライス部位)、iREMS、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含む。本明細書に記載される化合物の存在下で、iREMS配列は5'スプライス部位として機能し、該iREMSのNNGA(配列番号3863)ヌクレオチド及び第一の3'スプライス部位の下流のイントロンヌクレオチドを保持させ、イントロン内エキソンとしてスプライシングさせて、非野生型mRNAを提供する。言い換えると、iREMSと第一の3'スプライス部位の間のヌクレオチドは保持され、イントロン内エキソンを形成し、それにより、非野生型mRNA配列の発現がもたらされる。本明細書に記載される化合物の存在下で、iREMS配列は5'スプライス部位として機能し、該iREMSのNNGA(配列番号3863)ヌクレオチドと3'のiエキソンスプライス部位の間のイントロンヌクレオチドを保持させ、イントロン内エキソンとしてスプライシングさせて、非野生型mRNAを提供する。他の態様において、本明細書に記載される化合物及び下流の分岐点の存在下で、イントロン内REMSは、下流のエキソンの3'スプライス部位とともにスプライシングを受ける。この態様において、エキソンとREMS配列の間に介在する上流の分岐点及びiエキソンの3'スプライス部位が存在しないように、イントロン内REMSはエキソンの下流に位置する。本明細書に記載される化合物の存在下で、エキソンの5'スプライス部位は、下流の3'スプライス部位とともにスプライシングを受けない。むしろ、本明細書に記載される化合物の存在下で、5'スプライス部位として機能して、iREMS配列は、下流の3'スプライス部位とともにスプライシングを受ける。他の実施態様において、本明細書に記載される化合物の存在下で、上流のエキソンの5'スプライス部位、上流の分岐点、及びイントロン内REMSから上流の機能的なiエキソンの3'スプライス部位は、スプライシングを受ける。ある実施態様において、iエキソンスプライス接合部を形成するのに必要な1以上の配列エレメントは、内在性又は非内在性に存在し得る。例えば、以下の配列エレメントのうちの1つもしくは複数は、イントロンに天然に存在し得るか、又はイントロンは、5'から3'の順に、以下の配列のうちの1つもしくは複数を含むように改変され得る:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、iREMS、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位。ある実施態様にお���て、スプライシングに必要な1以上のsnRNP及びトランス因子エレメントは、様々なスプライス誘導配列組合せでの本明細書に記載される化合物の存在の結果として、内在性レベルを超えて存在し得る。任意の理論又は機構に束縛されるものではないが、本明細書に記載される低分子化合物は、iREMS配列とともに、弱く又は不完全に規定されたエキソン(すなわち、新生iエキソン)の周囲でのスプライシング構成要素のスプライソソームの会合を開始する。スプライシングモディファイヤー化合物は、機能的なU1 snRNP-REMS相互作用を可能にする可能性が最も高く、少なくとも、U1、U2、U4、U5、及びU6を含む、スプライシングに必要な1以上のsnRNP及びトランス因子エレメントの親和性を増大させることが示されており、それにより、U1 snRNP及びプレ-mRNAスプライシング装置の他の構成要素とREMSのヌクレオチドNNGA(配列番号3863)の間の相互作用が増強される。実際、本発明者らは、U1 snRNPとiREMSと本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物の間の相互作用が、プレ-mRNAスプライシング装置とiREMS配列との結合親和性を増大させ、iREMS配列とのU1結合を安定化し、iREMSから上流の3'スプライス部位及び分岐点を活性化し、U2 snRNP及び他のトランス作用型スプライシング因子、例えば、U2AF(U2AF65及びU2AF35)並びにSF3A(SF3A1、SF3A2、及びSF3A3)を上流の分岐点及び3'スプライス部位に動員することにより、新生エキソンを規定する役割を果たすことを発見した。分岐点及び3'スプライス部位は、該化合物の非存在下では、完全に占められていることも占められていないこともあるが、該化合物が機能的U1 snRNP-REMS複合体の形成を可能にした後は占められるようになることが示されている。本発明者らは、これらの重要なスプライシング装置エレメントの相互作用について詳述し、低分子スプライシングモディファイヤー化合物、例えば、もちろん限定されないが、本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、イントロン内REMS配列がU1 snRNP結合部位として機能するように、イントロン内スプライソソーム会合の機構をiREMSとそのような化合物との相互作用によって媒介し、成熟したRNA転写物中でスプライシングされたイントロンヌクレオチドをイントロン内エキソンとして生じさせることができることを示している。
【０００７】
図1Aで、イントロン内REMSは、RNA転写物(すなわち、前駆体mRNA)において、イントロン1中、エキソン1の5'スプライス部位(すなわち、エキソン1の3'末端の5'スプライス部位)、第一の分岐点(BP)配列、及び第一の3'スプライス部位配列から下流、かつ第二の分岐点配列及びエキソン2の第二の3'スプライス部位配列から上流に位置する。本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、イントロン内REMSは5'スプライス部位として機能し、それにより、エキソン1の5'スプライス部位と第一の3'スプライス部位の間のヌクレオチドが除去されて、エキソン1と新生イントロン内エキソンの間のスプライス接合部を形成し、イントロン内REMSと第二の3'スプライス部位配列の間のヌクレオチドが除去されて、iエキソン1aとエキソン2と間のスプライス接合部を形成し、エキソン2と第一の3'スプライス部位からイントロン内REMSのNNGA(配列番号3863)(同配列を含む)までのヌクレオチドを含むイントロンの部分が接合されるのを可能にし、それにより、イントロン由来のiエキソン1aを導入し、非野生型mRNAを生成させる。図1Aのある実施態様において、スプライス接合部を形成するのに必要な1以上のエレメントは内在性に存在していても、導入されてもよく、ここで、該1以上のエレメントは、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、イントロン内REMS、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位からなる群から選択される。ここではイントロン1について説明されているが、この概念は、プレ-mRNA転写物中の任意の他のイントロンに一般に当てはまる。
【０００８】
図1Bで、イントロン内REMSは、RNA転写物のイントロン中、エキソン1の5'スプライス部位(すなわち、エキソン1の3'末端の5'スプライス部位)から下流、かつイントロン1の分岐点配列及びエキソン2の3'スプライス部位配列(すなわち、エキソン2の5'末端の3'スプライス部位)から上流に位置する。本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、エキソン1の5'スプライス部位とイントロン内REMSの間のヌクレオチドは保持され、イントロン内REMSとイントロン1の3'スプライス部位配列(イントロン内REMSのNNGA(配列番号3863)ヌクレオチドを除く)の間のヌクレオチドは除去され、エキソン1とエキソン1の5'スプライス部位に隣接するヌクレオチドからイントロン内REMSのNNGA(配列番号3863)(同配列を含む)までのヌクレオチドを含むイントロンの部分とエキソン2ヌクレオチドとが接合されるのを可能にする。本明細書に記載される本発明の範囲は、このエキソン1の配置で説明されているに過ぎないが、イントロン配列中の任意の他の新生iエキソンに一般に当てはまる。iエキソンのスプライシングを誘導するのに必要なエレメントは、スプライシング装置によって「エキソン」と認識することができる任意の配置で存在し得る。したがって、スプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、スプライソソームは、該エレメントを、境界間の介在イントロンヌクレオチドの除去のためのエキソン境界として認識する。この場合の配置は、同じプレ-mRNA転写物の少なくとも1つの上流のエキソンと1つの下流のエキソンの間でスプライシングされるiエキソンを生じさせる。
【０００９】
図1Cで、イントロン内REMSは、RNA転写物において、イントロン2中、エキソン2の5'スプライス部位(すなわち、エキソン2の3'末端の5'スプライス部位)から下流、かつイントロン2の分岐点配列及びエキソン3の3'スプライス部位配列(すなわち、エキソン3の5'末端の3'スプライス部位)から上流に位置する。本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、イントロン内REMSとエキソン3の3'スプライス部位配列の間のヌクレオチドは除去され、エキソン3とエキソン2の5'スプライス部位に隣接するヌクレオチドからイントロン内REMSのNNGA(配列番号3863)(同配列を含む)までのヌクレオチドを含むイントロンの部分とが接合されるのを可能にする。この例において、エキソン1とエキソン2の間の内在性スプライシング反応は、本明細書に記載される化合物の存在によって影響されず、イントロン1の完全な除去が起こる。ここでは、エキソン2について説明されているが、この概念は、任意の他の内部の新生イントロン内エキソン、すなわち、少なくとも1つの上流のエキソンと同じプレ-mRNA転写物の1つの下流のエキソンの間に位置するエキソンに一般に当てはまる。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「エキソンの5'スプライス部位(exon 5' splice site)」、「エキソンの5'スプライス部位(5' splice site of an exon)」などは、エキソンの3'末端の5'スプライス部位を指し、一方、「エキソンの3'スプライス部位(exon 3' splice site)」、「エキソンの3'スプライス部位(3' splice site of an exon)」などは、エキソンの5'末端の3'スプライス部位を指す。
【００１１】
本明細書に記載される低分子スプライシングモディファイヤー化合物の存在下で、iエキソンの形成において保持されるiREMSヌクレオチドは、
【化１】
2019535789.tif 000003
からなる群から選択される。iエキソンの形成は、オープンリーディングフレーム内のフレームシフト、未成熟終止コドン、又は内部欠失の包含のために、非機能的なオープンリーディングフレームを有するRNA転写物を生じさせる可能性がある。他の実施態様において、iエキソンの包含は、機能的なオープンリーディングフレームを有する成熟mRNAを生じさせ、機能的である可能性も機能的でない可能性もある新規のタンパク質を産生する可能性がある。オープンリーディングフレーム内のフレームシフト、未成熟終止コドン、又は内部欠失の包含のために非機能的なオープンリーディングフレームを有するRNA転写物は、ナンセンス媒介性分解の基質であることができ、そのため、存在量が少ない。また、どのイントロン内REMS媒介性選択的スプライシング改変型RNA転写物も、改変された安定性、改変された細胞内輸送、改変された3'末端形成効率、及び改変された翻訳効率を有し得る。
【００１２】
したがって、一態様において、本明細書に提供されるのは、内在性又は非内在性のイントロン内REMSを含有する前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節する方法である。別の態様において、本明細書に提供されるのは、例えば、遺伝子療法又はレポーターアッセイとの関連において使用され得る内在性又は非内在性のイントロン内REMSを含む人工遺伝子構築物である。別の態様において、本明細書に提供されるのは、イントロン内REMS又はさらなるイントロン内REMSを含有するように、内在性遺伝子を改変する方法である。
【００１３】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、1以上の遺伝子の産物として発現される1以上のRNA転写物(例えば、mRNA転写物)又はそのタンパク質の量を調節する方法であって、該1以上の遺伝子によって転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、細胞を、式(I)の化合物又はその形態
【化２】
2019535789.tif 000004
(ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7は、本明細書に定義されている通りである)と接触させることを含む、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)を含有する前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節する方法であって、該前駆体RNAを含有する細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該イントロン内REMSが配列NNGAgurngn(配列番号1)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつn又はNが任意のヌクレオチドであり、ここで、該前駆体RNAが表1の遺伝子である、方法である。ある実施態様において、該前駆体RNAは、表7の遺伝子である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)を含有する前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節する方法であって、該前駆体RNAを式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該イントロン内REMSが配列NNGAgurngn(配列番号1)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつn又はNが任意のヌクレオチドであり、ここで、該前駆体RNAが表1の遺伝子である、方法である。いくつかの実施態様において、イントロン内REMSは、配列NNGAguragu(配列番号3862)をRNAレベルで含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。ある実施態様において、イントロン内REMSは、
【化３】
2019535789.tif 000005
からなる群から選択される配列を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。いくつかの実施態様において、イントロン内REMSは、
【化４】
2019535789.tif 000006
からなる群から選択される配列をRNAレベルで含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。本明細書に提供される1以上の実施態様において、Nはアデニン又はグアニンである。
【００１４】
具体的な実施態様において、本明細書に記載される方法又は人工遺伝子構築物において言及されるイントロン内REMSは、RNAレベルで、以下の表に提示されている配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)を含む。
【００１５】
表13。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表１】
2019535789.tif 000007
【００１６】
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表２】
2019535789.tif 000008
【００１７】
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表３】
2019535789.tif 000009
【００１８】
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表４】
2019535789.tif 000010
【００１９】
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表５】
2019535789.tif 000011
【００２０】
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表６】
2019535789.tif 000012
【００２１】
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表７】
2019535789.tif 000013
【００２２】
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表８】
2019535789.tif 000014
【００２３】
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表９】
2019535789.tif 000015
【００２４】
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表１０】
2019535789.tif 000016
【００２５】
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表１１】
2019535789.tif 000017
【００２６】
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表１２】
2019535789.tif 000018
【００２７】
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表１３】
2019535789.tif 000019
【００２８】
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表１４】
2019535789.tif 000020
【００２９】
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表１５】
2019535789.tif 000021
【００３０】
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表１６】
2019535789.tif 000022
【００３１】
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表１７】
2019535789.tif 000023
【００３２】
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表１８】
2019535789.tif 000024
【００３３】
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表１９】
2019535789.tif 000025
【００３４】
表13(続き)。イントロン内REMSのRNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表２０】
2019535789.tif 000026
【００３５】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、非限定的な例として、下の表1に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表16又は表2〜7に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物がイントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2014/071252号(国際公開WO 2015/105657号)に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物がイントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2016/034864号(国際公開WO 2016/196386号)に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物がイントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、方法である。
【００３６】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表1に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物がイントロン内REMSを含み、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表7に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、方法である。表7の遺伝子に関するさらなる情報については、実施例の節を参照されたい。ある実施態様において、細胞を、式(I)の化合物又はその形態と、細胞培養物中で接触させる。他の実施態様において、細胞を、式(I)の化合物又はその形態と、対象(例えば、非ヒト動物対象又はヒト対象)中で接触させる。ある実施態様において、式(I)の化合物は、下記の式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、又は式(XIV)の化合物である。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、本明細書に記載される化合物から選択される化合物である。
【００３７】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、非限定的な例として、下の表1に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、ヒト又はその非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。
【００３８】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表2〜7に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又はその非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。
【００３９】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2014/071252号(国際公開WO 2015/105657号)に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2016/034864号(国際公開WO 2016/196386号)に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体転写物がイントロン内REMSを含み、細胞を、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物と接触させることを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表1に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。
【００４０】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表7に開示されている遺伝子の1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNA転写物の量を調節する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。表7の遺伝子に関するさらなる情報については、実施例の節を参照されたい。ある実施態様において、式(I)の化合物は、下記の式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、又は式(XIV)の化合物である。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、本明細書に記載される化合物から選択される化合物である。
【００４１】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、iREMS、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、該RNA転写物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)と接触させることを含む、方法である。
【００４２】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、及びiREMSを含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、該RNA転写物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)と接触させることを含む、方法である。
【００４３】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、かつ該RNAヌクレオチド配列が図1Aに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、該RNA転写物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)と接触させることを含む、方法である。
【００４４】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、かつ該RNAヌクレオチド配列が図1Bに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、該RNA転写物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)と接触させることを含む、方法である。
【００４５】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が3つのエキソン及び2つのイントロンを含み、かつ該RNAヌクレオチド配列が図1Cに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、該RNA転写物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)と接触させることを含む、方法である。
【００４６】
具体的な実施態様において、該RNA転写物は、本開示の表に記載されている遺伝子のRNA転写物である。
【００４７】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における遺伝子の産物(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の量を調節する方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、一方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ他方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードするDNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、iREMSをコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)を該対象に投与することを含む、方法である。
【００４８】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における遺伝子(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の産生の量を調節する方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、一方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ他方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンのDNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、及びiREMSをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)を該対象に投与することを含む、方法である。
【００４９】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における遺伝子(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の産生の量を調節する方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が図1Aに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)を該対象に投与することを含む、方法である。
【００５０】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における遺伝子(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の産生の量を調節する方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が図1Bに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)を該対象に投与することを含む、方法である。
【００５１】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における遺伝子(例えば、RNA転写物又はタンパク質)の産生の量を調節する方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が図1Cに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)を該対象に投与することを含む、方法である。
【００５２】
具体的な実施態様において、遺伝子は、本開示の表に記載されている遺伝子である。
【００５３】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子の産物(例えば、mRNA転写物又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、非限定的な例として、下の表1に開示されている遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表2〜7に開示されている遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、非限定的な例として、国際特許出願PCT/US2014/071252号(国際公開WO 2015/105657号)に開示されている遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、非限定的な例として、国際特許出願PCT/US2016/034864号(国際公開WO 2016/196386号)に開示されている遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表1に開示されている遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表7に開示されている遺伝子の産物(例えば、mRNA、RNA転写物、又はタンパク質)の異常発現と関連する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。表7の遺伝子に関するさらなる情報については、実施例の節を参照されたい。ある実施態様において、式(I)の化合物は、下記の式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、又は式(XIV)の化合物である。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、本明細書に記載される化合物から選択される化合物である。
【００５４】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現のレベルの変化が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、非限定的な例として、下の表1に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。
【００５５】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表2〜7に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。
【００５６】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2014/071252号(国際公開WO 2015/105657号)に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2016/034864号(国際公開WO 2016/196386号)に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表1に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表1に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、下の表7に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームは、式(I)の化合物又はその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤の投与後に減少している。表7の遺伝子に関するさらなる情報については、実施例の節を参照されたい。ある実施態様において、式(I)の化合物は、下記の式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、又は式(XIV)の化合物である。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、本明細書に記載される化合物から選択される化合物である。
【００５７】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現のレベルの変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、非限定的な例として、下の表1に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。
【００５８】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表2〜7に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2014/071252号(国際公開WO 2015/105657号)に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、国際特許出願PCT/US2016/034864号(国際公開WO 2016/196386号)に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表1に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、該遺伝子から転写される前駆体RNA転写物がイントロン内REMSを含み、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。
【００５９】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下の表1に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ヒト又は非ヒト対象に、式(I)の化合物もしくはその形態、又は式(I)の化合物もしくはその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、下の表7に開示されている遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームは、式(I)の化合物又はその形態及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤の投与後に減少している。表7の遺伝子に関するさらなる情報については、実施例の節を参照されたい。ある実施態様において、式(I)の化合物は、下記の式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、又は式(XIV)の化合物である。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、本明細書に記載される化合物から選択される化合物である。
【００６０】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である対象の疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、一方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ他方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードするDNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、iREMSをコードするヌクレオチド配列、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)を該対象に投与することを含む、方法である。
【００６１】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である対象の疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、一方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ他方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンのDNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、及びiREMSをコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)を該対象に投与することを含む、方法である。
【００６２】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である対象の疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が図1Aに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)を該対象に投与することを含む、方法である。
【００６３】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である対象の疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が図1Bに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)を該対象に投与することを含む、方法である。
【００６４】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのタンパク質アイソフォームの発現の変化(例えば、増加又は減少)が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である対象の疾患を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療するかのいずれかの方法であって、該遺伝子が2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該DNAヌクレオチド配列が図1Cに例示されているエキソン及びイントロンエレメントを含み、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物もしくはその形態又は別のスプライシングインデューサー)を該対象に投与することを含む、方法である。
【００６５】
具体的な実施態様において、遺伝子は、本開示の表に記載されている遺伝子である。
【００６６】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、人工遺伝子構築物である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、3'スプライス部位及び分岐点及びイントロン内REMSを含むイントロンをコードする非内在性ヌクレオチド配列を導入するように修飾されている内在性DNAを含む人工遺伝子構築物である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、エキソン及び1つ、2つ、又はそれより多くのイントロンをコードするDNAを含む人工遺伝子構築物であって、分岐点をコードする内在性ヌクレオチド配列及び3'スプライス部位をコードする内在性ヌクレオチド配列の上流にあり得る、本明細書に記載される化合物の存在下で5'スプライス部位として機能する、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列が、非内在性分岐点及び非内在性3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を内在性イントロン内REMSからさらに上流に導入するように修飾されている、人工遺伝子構築物である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、エキソン及び1つ、2つ、又はそれより多くのイントロンをコードするDNAを含む人工遺伝子構築物であって、分岐点をコードする内在性ヌクレオチド配列及び3'スプライス部位をコードする内在性ヌクレオチド配列の下流にあり得る、イントロン内REMSの5'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列が非内在性分岐点及び非内在性3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を内在性イントロン内REMSからさらに下流に導入するように修飾されている、人工遺伝子構築物である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、1以上の5'スプライス部位、3'スプライス部位、及び分岐点を有するイントロン内REMSをコードするヌクレオチドを含む、イントロン内REMSをコードするDNAを含む人工遺伝子構築物である。ある実施態様において、該人工遺伝子構築物は、オープンリーディングフレーム内のフレームシフト又は未成熟終止コドン又は内部挿入もしくは欠失をコードする。他の実施態様において、該人工遺伝子構築物は、機能的オープンリーディングフレームを有する成熟mRNAをコードし、機能的なオープンリーディングフレームを有する成熟mRNAを生じさせ、機能的である可能性も機能的でない可能性もある新規のタンパク質を産生する。いくつかの実施態様において、該人工遺伝子構築物は、検出可能なレポータータンパク質をコードする。オープンリーディングフレーム内のフレームシフト、未成熟終止コドン、又は内部挿入もしくは欠失の包含のために非機能的オープンリーディングフレームを有するRNA転写物は、ナンセンス媒介性分解の基質であることができ、そのため、存在量が低い。また、どのイントロン内REMS媒介性選択的スプライシング改変型RNA転写物も、改変された安定性、改変された細胞内輸送、改変された3'末端形成効率、及び改変された翻訳効率を有し得る。
【００６７】
具体的な実施態様において、人工遺伝子構築物のヌクレオチド配列に導入されるイントロン内REMSのヌクレオチド配列は、配列NNGAgtrngn(配列番号3)(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)を含む。具体的な実施態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、
【化５】
2019535789.tif 000027
(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである)からなる群から選択される配列を含む。
【００６８】
さらなる具体的な実施態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、
【化６】
2019535789.tif 000028
(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである)からなる群から選択される配列を含む。本明細書に提供される1以上の実施態様において、Nはアデニン又はグアニンである。様々な具体的な実施態様において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列、すなわち、人工構築物のDNA配列に天然には見られない非内在性のイントロン内REMSを含む前駆体RNA転写物である。
【００６９】
具体的な実施態様において、本明細書に記載される方法又は人工遺伝子構築物において言及されるイントロン内REMSは、DNAレベルで、以下の表に提示されている配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)を含む。
【００７０】
表14。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表２１】
2019535789.tif 000029
【００７１】
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表２２】
2019535789.tif 000030
【００７２】
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表２３】
2019535789.tif 000031
【００７３】
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表２４】
2019535789.tif 000032
【００７４】
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表２５】
2019535789.tif 000033
【００７５】
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表２６】
2019535789.tif 000034
【００７６】
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表２７】
2019535789.tif 000035
【００７７】
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表２８】
2019535789.tif 000036
【００７８】
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表２９】
2019535789.tif 000037
【００７９】
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表３０】
2019535789.tif 000038
【００８０】
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表３１】
2019535789.tif 000039
【００８１】
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表３２】
2019535789.tif 000040
【００８２】
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表３３】
2019535789.tif 000041
【００８３】
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表３４】
2019535789.tif 000042
【００８４】
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表３５】
2019535789.tif 000043
【００８５】
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表３６】
2019535789.tif 000044
【００８６】
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表３７】
2019535789.tif 000045
【００８７】
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表３８】
2019535789.tif 000046
【００８８】
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表３９】
2019535789.tif 000047
【００８９】
表14(続き)。イントロン内REMSのDNA配列(ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである)
【表４０】
2019535789.tif 000048
【００９０】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含むベクターである。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物又は本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含むベクターを含む細胞である。
【００９１】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含有する細胞によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節する方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含有する細胞によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節する方法であって、該細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含む、方法である。ある実施態様において、該人工遺伝子構築物は、治療的タンパク質をコードする。ある実施態様において、該人工遺伝子構築物は、非機能的タンパク質をコードする。治療的タンパク質を産生するいくつかの実施態様において、該人工遺伝子構築物は、検出可能なレポータータンパク質もコードすることができる。非機能的タンパク質を産生するいくつかの実施態様において、該人工遺伝子構築物は、検出可能なレポータータンパク質もコードすることができる。
【００９２】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、対象によって産生されるタンパク質の量を調節する方法であって、該対象に、本明細書に記載される人工遺伝子構築物が投与される又は投与された、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象によって産生されるタンパク質の量を調節する方法であって:(a)本明細書に記載される人工遺伝子構築物又は該人工遺伝子構築物を含むベクターを該対象に投与すること;及び(b)式(I)の化合物又はその形態を該対象に投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象によって産生されるタンパク質の量を調節する方法であって、式(I)の化合物又はその形態を、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含有する遺伝子を保有する対象に投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象によって産生されるタンパク質の量を調節する方法であって、式(I)の化合物を該対象に投与することを含み、ここで、該対象に、本明細書に記載される人工遺伝子構築物が以前に投与された、方法である。ある実施態様において、該人工遺伝子構築物は、治療的又は非機能的タンパク質をコードすることができる。いくつかの実施態様において、該人工遺伝子構築物は、検出可能なレポータータンパク質をコードする。ある実施態様において、該対象は非ヒトである。具体的な実施態様において、該対象はヒトである。
【００９３】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)を含有する前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節する方法であって、該前駆体RNAを式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSが配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が、
【化７】
2019535789.tif 000049
(式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-��ミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
【００９４】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS)を含有する前駆体RNAから産生されるRNA転写物の量を調節する方法であって、該前駆体RNAを式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSが配列NNGAgurngn(配列番号1)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドであり、かつここで、式(I)が、
【化８】
2019535789.tif 000050
(式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-��ミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
【００９５】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、対象において内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含む遺伝子によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節する方法であって、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列が配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、式(I)の化合物を該対象に投与することを含み、ここで、式(I)が、
【化９】
2019535789.tif 000051
(式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-��ミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
【００９６】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、対象において内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を含む遺伝子によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節する方法であって、該内在性又は非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列が配列NNGAgtrngn(配列番号3)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドであり、式(I)の化合物を該対象に投与することを含み、ここで、式(I)が、
【化１０】
2019535789.tif 000052
(式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-��ミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
【００９７】
本明細書に記載される態様及び実施態様の具体的な実施態様において、遺伝子は、以下のものから選択される遺伝子であるか、又はRNA転写物は、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化１１】
2019535789.tif 000053
2019535789.tif 000054
2019535789.tif 000055
2019535789.tif 000056
2019535789.tif 000057
。
【００９８】
本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、以下のものから選択される遺伝子であるか、又はRNA転写物は、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化１２】
2019535789.tif 000058
2019535789.tif 000059
。
【００９９】
本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、国際公開WO 2015/105657号に記載されていない遺伝子であるか、又はRNA転写物は、国際公開WO 2015/105657号に記載されていない遺伝子から転写される。本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、国際公開WO 2016/196386号に記載されていない遺伝子であるか、又はRNA転写物は、国際公開WO 2016/196386号に記載されていない遺伝子から転写される。本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、国際公開WO 2015/105657号に記載されておらず、かつ国際公開WO 2016/196386号に記載されていない遺伝子であるか、又はRNA転写物は、国際公開WO 2015/105657号に記載されておらず、かつ国際公開WO 2016/196386号に記載されていない遺伝子から転写される。
【０１００】
本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、以下のものから選択される遺伝子であるか、又はRNA転写物は、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化１３】
2019535789.tif 000060
2019535789.tif 000061
2019535789.tif 000062
。
【０１０１】
本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、以下のものから選択される遺伝子であるか、又はRNA転写物は、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化１４】
2019535789.tif 000063
。
【０１０２】
本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、以下のものから選択される遺伝子であるか、又はRNA転写物は、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化１５】
2019535789.tif 000064
。
【０１０３】
本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、以下のものから選択される遺伝子であるか、又はRNA転写物は、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化１６】
2019535789.tif 000065
2019535789.tif 000066
。
【０１０４】
本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、以下のものから選択される遺伝子であるか、又はRNA転写物は、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化１７】
2019535789.tif 000067
2019535789.tif 000068
。
【０１０５】
本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、以下のものから選択される遺伝子であるか、又はRNA転写物は、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化１８】
2019535789.tif 000069
。
【０１０６】
本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、以下のものから選択される遺伝子であるか、又はRNA転写物は、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化１９】
2019535789.tif 000070
。
【０１０７】
本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、以下のものから選択される遺伝子であるか、又はRNA転写物は、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化２０】
2019535789.tif 000071
。
【０１０８】
本明細書に記載される態様及び実施態様の別の具体的な実施態様において、遺伝子は、以下のものから選択される遺伝子であるか、又はRNA転写物は、以下のものから選択される遺伝子から転写される:
【化２１】
2019535789.tif 000072
。
【０１０９】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、上記の人工遺伝子構築物を含有する細胞によって産生されるタンパク質の量及び種類を調節する方法であって、該細胞を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が、
【化２２】
2019535789.tif 000073
(式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-��ミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
【０１１０】
具体的な実施態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、
【化２３】
2019535789.tif 000074
からなる群から選択される配列を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。
【０１１１】
さらなる具体的な実施態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、
【化２４】
2019535789.tif 000075
からなる群から選択される配列を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。本明細書に提供される1以上の実施態様において、Nはアデニン又はグアニンである。
【０１１２】
様々な具体的な実施態様において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、非内在性のイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列、すなわち、人工構築物のDNA配列に天然には見られない非内在性のイントロン内REMSを含む前駆体RNA転写物である。
【０１１３】
一態様において、本明細書に提供されるのは、5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及び内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)を含むRNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、かつここで、該RNA転写物が:
【化２５】
2019535789.tif 000076
2019535789.tif 000077
から選択される遺伝子のRNA転写物であり;該RNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が:
【化２６】
2019535789.tif 000078
(式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-��ミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつR7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
【０１１４】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及び内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)を含むRNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって;該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、かつここで、該RNA転写物が、国際公開WO 2015/105657号にも、国際公開WO 2016/196386号にも、そのどちらにも開示されていない遺伝子のRNA転写物であり;該RNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が:
【化２７】
2019535789.tif 000079
(式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-��ミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつR7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
【０１１５】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及び非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)を含むRNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって;該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、該RNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が:
【化２８】
2019535789.tif 000080
(式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-��ミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
【０１１６】
ある実施態様において、iREMSは、RNA配列GAguragu(配列番号3866)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつnは任意のヌクレオチドである。いくつかの実施態様において、iREMSは、RNA配列NNGAgurngn(配列番号1)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。具体的な実施態様において、RNA配列NNGAgurngn(配列番号1)は、
【化２９】
2019535789.tif 000081
からなる群から選択され、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。ある実施態様において、nはアデニン又はグアニンである。
【０１１７】
ある実施態様において、iREMSは、RNA配列NNGAguragu(配列番号3862)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。具体的な実施態様において、RNA配列NNGAguragu(配列番号3862)は、
【化３０】
2019535789.tif 000082
からなる群から選択され、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。iREMSは、表13に提示されているRNA配列を含む。ある実施態様において、nはアデニン又はグアニンである。
【０１１８】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、エキソン並びに5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及び内在性iREMSを含む1以上のイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含むDNA配列から産生されるRNA転写物の量を調節する方法であって;該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、該RNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が:
【化３１】
2019535789.tif 000083
(式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-��ミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
【０１１９】
具体的な実施態様において、DNA配列は:
【化３２】
2019535789.tif 000084
2019535789.tif 000085
2019535789.tif 000086
から選択される遺伝子中のものである。別の具体的な実施態様において、DNA配列は、国際公開WO 2015/105657号にも、国際公開WO 2016/196386号にも、そのどちらにも開示されていない遺伝子である。
【０１２０】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、エキソン並びに5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及び非内在性iREMSを含む1以上のイントロンをコードするDNAヌクレオチド配列を含むDNA配列から産生されるRNA転写物の量を調節する方法であって;該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、該RNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が:
【化３３】
2019535789.tif 000087
(式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-��ミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
【０１２１】
ある実施態様において、iREMSはDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつnは任意のヌクレオチドである。ある実施態様において、nはアデニン又はグアニンである。ある実施態様において、iREMSはDNA配列NNGAgtrngn(配列番号3)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。具体的な実施態様において、DNA配列NNGAgtrngn(配列番号3)は、
【化３４】
2019535789.tif 000088
からなる群から選択される。ある実施態様において、nはアデニン又はグアニンである。
【０１２２】
ある実施態様において、iREMSはDNA配列NNGAgtragt(配列番号3864)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。具体的な実施態様において、DNA配列NNGAgtragt(配列番号3864)は、
【化３５】
2019535789.tif 000089
からなる群から選択され、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。具体的な実施態様において、iREMSは、表14に提示されているDNA配列を含む。ある実施態様において、nはアデニン又はグアニンである。本明細書に記載される態様及び実施態様のある実施態様において、nはアデニン又はグアニンである。
【０１２３】
本明細書に記載されるRNA転写物の量を調節する方法のある実施態様において、該RNA転写物の量の調節は、細胞又は該細胞の溶解物中のRNA転写物の量の調節であり、該方法は、式(I)の化合物又はその形態を該細胞又は該細胞の溶解物と接触させることを含む。本明細書に記載されるRNA転写物の量を調節する方法の具体的な実施態様において、該RNA転写物の量の調節は、細胞内のRNA転写物の量の調節であり、該方法は、式(I)の化合物又はその形態を該細胞と接触させることを含む。本明細書に記載されるRNA転写物の量を調節する方法のある実施態様において、該調節は、該RNA転写物から翻訳され、かつ細胞又は該細胞の溶解物中で産生されるタンパク質の量及び/又は種類を調節する。
【０１２４】
本明細書に記載されるRNA転写物の量を調節する方法のある実施態様において、該RNA転写物の量の調節は、対象における該RNA転写物の量の調節であり、該方法は、式(I)の化合物又はその形態を該対象に投与することを含む。本明細書に記載されるRNA転写物の量を調節する方法のある実施態様において、該調節は、該RNA転写物から翻訳され、対象において産生されるタンパク質の量及び/又は種類を調節する。具体的な実施態様において、対象は非ヒト対象である。別の具体的な実施態様において、対象はヒト対象である。
【０１２５】
ある実施態様において、RNA転写物は、検出可能なレポータータンパク質をコードする。
【０１２６】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、エキソン及び1以上のイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、少なくとも1つのイントロンが分岐点及び3'スプライス部位の下流にあるiREMSを含み、ここで、該iREMSが配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、人工遺伝子構築物である。ある実施態様において、nはアデニン又はグアニンである。ある実施態様において、iREMS、分岐点、及び3'スプライス部位のうちの1つ、2つ、又は全ては、非内在性である。ある実施態様において、iREMS、分岐点、及び3'スプライス部位のうちの1つ、2つ、又は全ては、内在性である。
【０１２７】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、エキソン及び1以上のイントロンをコードするDNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、少なくとも1つのイントロンをコードするヌクレオチド配列が分岐点をコードするヌクレオチド配列及び3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列の下流にあるiREMSを含み、かつ該iREMSが配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、人工遺伝子構築物である。ある実施態様において、nはアデニン又はグアニンである。ある実施態様において、iREMS、分岐点、及び3'スプライス部位のうちの1つ、2つ、又は全ては、非内在性である。ある実施態様において、iREMS、分岐点、及び3'スプライス部位のうちの1つ、2つ、又は全ては、内在性である。
【０１２８】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、エキソン及び1以上のイントロンを含むRNA配列を含む細胞であって、少なくとも1つのイントロンが分岐点及び3'スプライス部位の下流にあるiREMSを含み、かつ該iREMSが配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、細胞である。ある実施態様において、nはアデニン又はグアニンである。ある実施態様において、iREMS、分岐点、及び3'スプライス部位のうちの1つ、2つ、又は全ては、非内在性である。ある実施態様において、iREMS、分岐点、及び3'スプライス部位のうちの1つ、2つ、又は全ては、内在性である。
【０１２９】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、エキソン及び1以上のイントロンをコードするDNA配列を含む細胞であって、少なくとも1つのイントロンをコードするヌクレオチド配列が分岐点をコードするヌクレオチド配列及び3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列の下流にあるiREMSを含み、かつ該iREMSが配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、細胞である。ある実施態様において、iREMS、分岐点、及び3'スプライス部位のうちの1つ、2つ、又は全ては、非内在性である。ある実施態様において、iREMS、分岐点、及び3'スプライス部位のうちの1つ、2つ、又は全ては、内在性である。
【０１３０】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含む細胞である。
【０１３１】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される人工遺伝子構築物を含むベクターを含む細胞である。
【０１３２】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及び内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)を含むRNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、かつここで、該RNA転写物が、
【化３６】
2019535789.tif 000090
2019535789.tif 000091
2019535789.tif 000092
から選択される遺伝子のRNA転写物であり;該RNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が:
【化３７】
2019535789.tif 000093
(式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-��ミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつR7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
【０１３３】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、5'から3'の順に:分岐点、3'スプライス部位、及び内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)を含むRNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって;該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、該RNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が:
【化３８】
2019535789.tif 000094
(式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-��ミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
【０１３４】
ある実施態様において、RNA転写物は、
【化３９】
2019535789.tif 000095
から選択される遺伝子のRNA転写物である。
【０１３５】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、iREMS、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、該RNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が:
【化４０】
2019535789.tif 000096
(式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-��ミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
【０１３６】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、RNAヌクレオチド配列を含むRNA転写物の量を調節する方法であって、該RNAヌクレオチド配列が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に: iREMS、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、該RNA転写物を式(I)の化合物又はその形態と接触させることを含み、ここで、式(I)が:
【化４１】
2019535789.tif 000097
(式中:
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
w2はC-Rb又はNであり;
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-��ミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり、;
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである)
である、方法である。
【０１３７】
ある実施態様において、iREMSは内在性iREMSであり、かつRNA転写物は、
【化４２】
2019535789.tif 000098
2019535789.tif 000099
から選択される遺伝子のRNA転写物である。
【０１３８】
ある実施態様において、iREMSは内在性iREMSであり、かつRNA転写物は、
【化４３】
2019535789.tif 000100
2019535789.tif 000101
から選択される遺伝子のRNA転写物である。
【０１３９】
ある実施態様において、iREMSは非内在性iREMSである。具体的な実施態様において、iREMSは非内在性iREMSであり、かつRNA転写物は、
【化４４】
2019535789.tif 000102
から選択される遺伝子のRNA転写物である。
【０１４０】
一態様において、本明細書に提供されるのは、iエキソンを含む成熟mRNA転写物をプレ-mRNA転写物から産生する方法であって、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、iエキソンを含む成熟mRNA転写物を産生する方法であって、プレ-mRNA転写物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、iエキソンを含む成熟mRNA転写物を産生する方法であって、プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞溶解物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、方法である。いくつかの実施態様において、プレ-mRNA転写物は、本明細書に(例えば、本明細書中の表に)開示される遺伝子によってコードされる。
【０１４１】
特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、iエキソンを含む成熟mRNA転写物を産生する方法であって、プレ-mRNA転写物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、ここで、該プレ-mRNA転写物が、
【化４５】
2019535789.tif 000103
から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物である、方法である。別の特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、iエキソンを含む成熟mRNA転写物を産生する方法であって、プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞溶解物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、ここで、該プレ-mRNA転写物が、
【化４６】
2019535789.tif 000104
から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物である、方法である。
【０１４２】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節する方法であって、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節する方法であって、該プレ-mRNA転写物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節する方法であって、該プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞溶解物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:内在性又は非内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、方法である。いくつかの実施態様において、イントロンは、iREMSの上流に第一の5'スプライス部位、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位をさらに含む。いくつかの実施態様において、プレ-mRNA転写物は、本明細書に(例えば、本明細書中の表に)開示される遺伝子によってコードされる。
【０１４３】
特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節する方法であって、該プレ-mRNA転写物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、かつここで、該プレ-mRNA転写物が、
【化４７】
2019535789.tif 000105
2019535789.tif 000106
から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物である、方法である。特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、プレ-mRNA転写物によって産生される成熟mRNA転写物の量を調節する方法であって、該プレ-mRNA転写物を含有する細胞又は細胞溶解物を本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物又はその形態)と接触させることを含み、ここで、該プレ-mRNA転写物が2つのエキソン及び1つのイントロンを含み、かつここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含むRNAヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドであり、かつここで、該プレ-mRNA転写物が、
【化４８】
2019535789.tif 000107
2019535789.tif 000108
から選択される遺伝子のプレ-mRNA転写物である、方法である。いくつかの実施態様において、該イントロンは、iREMSの上流に第一の5'スプライス部位、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位をさらに含む。
【０１４４】
一態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現のレベルの変化が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患又は障害を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療する方法であって、本明細書に記載される化合物をそれを必要としている対象に投与することを含み、ここで、該1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームが2つのエキソン及び1つのイントロンを含むプレ-mRNA転写物から産生され、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、方法である。
【０１４５】
一態様において、本明細書に提供されるのは、遺伝子によってコードされる1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームの発現のレベルの変化が疾患の予防及び/又は治療にとって有益である疾患又は障害を予防するか、治療するか、又は予防しかつ治療する方法であって、本明細書に記載される化合物をそれを必要としている対象に投与することを含み、ここで、該1つ、2つ、3つ、又はそれより多くのRNAアイソフォームが2つのエキソン及び1つのイントロンを含むプレ-mRNA転写物から産生され、ここで、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンが、5'から3'の順に:内在性のイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(iREMS)、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、方法である。
【０１４６】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、エキソン及び1以上のイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、少なくとも1つのイントロンが分岐点及び3'スプライス部位の下流にあるiREMSを含み、ここで、該iREMSが配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、人工遺伝子構築物である。
【０１４７】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位、第一の分岐点、第一の3'スプライス部位、iREMS、第二の分岐点、及び第二の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、人工遺伝子構築物である。
【０１４８】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンを含むRNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、一方のエキソンが該イントロンの上流にあり、かつ他方のエキソンが該イントロンの下流にあり、ここで、該イントロンのRNAヌクレオチド配列が、5'から3'の順に: iREMS、第一の分岐点、及び第一の3'スプライス部位を含み、ここで、該iREMSがRNA配列GAgurngn(配列番号2)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、人工遺伝子構築物である。
【０１４９】
本明細書に記載される態様及び実施態様の様々な実施態様において、iREMSはRNA配列GAguraguを含み、ここで、rはアデニン又はグアニンである。
【０１５０】
本明細書に記載される態様及び実施態様の様々な実施態様において、iREMSはRNA配列NNGAgurngn(配列番号1)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。具体的な実施態様において、RNA配列NNGAgurngn(配列番号1)は、
【化４９】
2019535789.tif 000109
からなる群から選択され、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。
【０１５１】
本明細書に記載される態様及び実施態様の様々な実施態様において、iREMSはRNA配列NNGAguragu(配列番号3862)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。具体的な実施態様において、RNA配列NNGAguragu(配列番号3862)は、
【化５０】
2019535789.tif 000110
からなる群から選択され、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。
【０１５２】
本明細書に記載されるRNA転写物の量を調節する方法の様々な実施態様において、該RNA転写物の量の調節は、細胞又は該細胞の溶解物中のRNA転写物の量の調節であり、該方法は、式(I)の化合物又はその形態を該細胞又は細胞溶解物と接触させることを含む。具体的な実施態様において、該RNA転写物の量の調節は、細胞内のRNA転写物の量の調節であり、該方法は、式(I)の化合物又はその形態を該細胞と接触させることを含む。具体的な実施態様において、該調節は、該RNA転写物から翻訳され、かつ細胞又は該細胞の溶解物中で産生されるタンパク質の量及び/又は種類を調節する。
【０１５３】
本明細書に記載されるRNA転写物の量を調節する方法の様々な実施態様において、RNA転写物は、検出可能なレポータータンパク質をコードする。
【０１５４】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、エキソン及び1以上のイントロンをコードするDNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、少なくとも1つのイントロンをコードするヌクレオチド配列が分岐点をコードするヌクレオチド配列及び3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列の下流にあるiREMSを含み、ここで、該iREMSが配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、人工遺伝子構築物である。
【０１５５】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、一方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ他方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードするヌクレオチド配列が、5'から3'の順に:第一の5'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、第一の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列、iREMS、第二の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第二の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、人工遺伝子構築物である。
【０１５６】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、2つのエキソン及び1つのイントロンをコードするDNA配列を含む人工遺伝子構築物であって、一方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の上流にあり、かつ他方のエキソンをコードするヌクレオチド配列が該イントロンをコードするヌクレオチド配列の下流にあり、ここで、該イントロンをコードするヌクレオチド配列が、5'から3'の順に: iREMS、第一の分岐点をコードするヌクレオチド配列、及び第一の3'スプライス部位をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該iREMSがDNA配列GAgtrngn(配列番号4)を含み、ここで、rがアデニン又はグアニンであり、かつnが任意のヌクレオチドである、人工遺伝子構築物である。
【０１５７】
本明細書に記載される態様及び実施態様の様々な実施態様において、iREMSはDNA配列GAgtragtを含み、ここで、rはアデニン又はグアニンである。
【０１５８】
本明細書に記載される態様及び実施態様の様々な実施態様において、iREMSはDNA配列NNGAgtrngn(配列番号1)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。具体的な実施態様において、DNA配列NNGAgtrngn(配列番号1)は、
【化５１】
2019535789.tif 000111
からなる群から選択され、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。
【０１５９】
本明細書に記載される態様及び実施態様の様々な実施態様において、iREMSはDNA配列NNGAgtragt(配列番号3862)を含み、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。具体的な実施態様において、DNA配列NNGAgtragt(配列番号3862)は、
【化５２】
2019535789.tif 000112
からなる群から選択され、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。
【図面の簡単な説明】
【０１６０】
(図面の簡単な説明)
【図１】図1A〜1C。イントロン内REMSによって媒介されるイントロン内エキソンスプライシングの代表的模式図。ここで、5'ssは5'スプライス部位を表し、3'ssは3'スプライス部位を表し、BPはスプライシング分岐点を表す。エキソン1e及びエキソン2eは、延長されたエキソンを表す。iエキソン1aはイントロン内エキソンを表す。本明細書に記載される化合物の非存在下でイントロン内REMSによって媒介されるスプライシング事象は実線で示され、本明細書に記載される化合物の存在下でイントロン内REMSによって媒介されるスプライシング事象は破線で示されている。
【０１６１】
【図２】図2A〜2D、3、4、5、6A。特定の化合物又は対照(DMSO)の存在下での特定の遺伝子(図で特定されている)のiエキソンの用量依存的産生が示されており、これらの各々は、イントロン内REMS及び本明細書に記載される化合物の動作の態様を表している。図3、4、5、及び6Aに示されている実験で使用された化合物が本明細書に記載されている。化合物774は、図2A〜2Dに示されている実験に使用された。
【０１６２】
【図３】図6B及び6C。図6Bは、対照(DMSO)によるエキソンアイソフォームの産生を示している。図6Cは、本明細書に記載される化合物の存在下でのELMO2の特定のイントロン内エキソンアイソフォームELMO2の産生を示しており、これらの各々は、イントロン内REMSと1以上の分岐点と1以上の3'スプライス部位と本明細書に記載される化合物の相互作用の態様を表している。
【発明を実施するための形態】
【０１６３】
(詳細な説明)
(イントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(REMS))
一態様において、本明細書に提供されるのは、低分子スプライシングモディファイヤーによって認識されるイントロン内スプライシングモディファイヤー認識エレメント(別名、「iREMS」)であり、この低分子スプライシングモディファイヤーによって、会合したiREMS複合体のエレメントは、本明細書にさらに記載されるスプライソソームとの相互作用に影響を及ぼす。具体的な実施態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルで、ヌクレオチド配列GAgurngn(配列番号2)を有し、ここで、rはA又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつnは任意のヌクレオチドである。別の具体的な実施態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルで、ヌクレオチド配列GAguragu(配列番号3866)を有し、ここで、rはアデニン又はグアニンである。本明細書に提供されるそのような具体的な実施態様のうちの1つ又は複数において、nはアデニン又はグアニンである。より具体的な実施態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルで、ヌクレオチド配列NNGAgurngn(配列番号1)を有し、ここで、rはA又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。別のより具体的な実施態様において、イントロン内REMSは、RNAレベルで、ヌクレオチド配列NNGAguragu(配列番号3862)を有し、ここで、rはアデニン又はグアニンであり、かつNは任意のヌクレオチドである。本明細書に提供されるそのようなより具体的な実施態様のうちの1つ又は複数において、Nはアデニン又はグアニンである。
【０１６４】
別の具体的な実施態様において、イントロン内REMSは、イントロン内分岐点及び機能的なイントロン内3'スプライス部位の下流にあり、ここで、該イントロン内REMSは、RNAレベルで、
【化５３】
2019535789.tif 000113
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含み、ここで、rはA又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつn又はNは任意のヌクレオチドであり、これにより、該イントロン内REMSは、本明細書に記載される化合物の存在下で、イントロンの5'スプライス部位として機能し、REMSのNNGA(配列番号3863)ヌクレオチド及びイントロン内3'スプライス部位からNNGA(配列番号3863)ヌクレオチドまでの(同ヌクレオチドを含む)間のイントロンヌクレオチド配列をイントロン内エキソンとして成熟RNAへとスプライシングさせて、非野生型の非機能的mRNAを提供する。
【０１６５】
好ましい実施態様において、REMSは、RNAレベルで、
【化５４】
2019535789.tif 000114
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有し、ここで、rはA又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつNは任意のヌクレオチドである。本明細書に提供される1以上の実施態様において、NはA又はGである。
【０１６６】
DNAとの関連において、具体的な実施態様において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、配列GAgtrngn(配列番号4)を有し、ここで、rはA又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつnは任意のヌクレオチドである。別の具体的な実施態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、配列GAgtragt(配列番号3865)を有し、ここで、rはA又はGである。具体的な実施態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、配列NNGAgtrngn(配列番号3)を有し、ここで、rはA又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。別の具体的な実施態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、配列NNGAgtragt(配列番号3864)を有し、ここで、rはA又はGであり、かつNは任意のヌクレオチドである。
【０１６７】
具体的な実施態様において、DNAとの関連において、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、
【化５５】
2019535789.tif 000115
からなる群から選択される配列を含み、ここで、rはA又はG(すなわち、プリンヌクレオチドのアデニン又はグアニン)であり、かつn又はNは任意のヌクレオチドである。
【０１６８】
好ましい実施態様において、DNAとの関連において、該イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、
【化５６】
2019535789.tif 000116
からなる群から選択される配列を含み、ここで、rはA又はGであり、かつNは任意のヌクレオチドである。本明細書に提供される1以上の実施態様において、NはA又はGである。
【０１６９】
イントロン内REMSは、内在性RNAの一部であることができるか、又はイントロン内REMS配列を天然には含有しないRNA配列に導入されることができる(この場合、導入されたイントロン内REMSは、非内在性のイントロン内REMS、すなわち、対応するRNA中に天然には存在しないイントロン内REMSである。イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、内在性DNA配列の一部であることもでき、又はイントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列は、イントロン内REMSをコードするヌクレオチド配列を天然には含有しないDNA配列に導入されることができる。
【０１７０】
具体的な実施態様において、イントロン内REMSは、さらに含むイントロンに位置し、かつ分岐点及び低分子スプライシングモディファイヤーの存在下で、REMSが5'スプライス部位として機能するのを可能にする機能的3'スプライス部位の下流にある。具体的な実施態様において、イントロン内REMSはイントロンに位置し、かつ分岐点及び低分子スプライシングモディファイヤーの存在下で、REMSが5'スプライス部位として機能するのを可能にする機能的3'スプライス部位の下流にある。任意の理論又は機構に束縛されるものではないが、本明細書に記載される低分子化合物は、U1 snRNP及びプレ-mRNAスプライシング装置の他の構成要素とREMSのヌクレオチドNNGA(配列番号3863)の相互作用の親和性を増大させ、これにより、該化合物の存在下で、該イントロン内REMSは、U1 snRNP結合部位として機能し、イントロンヌクレオチドをイントロン内エキソンとしてスプライシングさせることが示されている。
【０１７１】
(化合物)
本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される方法において使用するための式(I)の化合物である:
【化５７】
2019535789.tif 000117
。
【０１７２】
又はその形態(式中:
【０１７３】
w1及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり;
【０１７４】
w2はC-Rb又はNであり;
【０１７５】
w3、w4、及びw7は、独立に、C-R1、C-R2、C-Ra、又はNであり;
【０１７６】
w6は、C-R1、C-R2、C-Rc、又はNであり;
【０１７７】
ここで、w3、w4、w6、及びw7のうちの1つはC-R1であり、かつw3、w4、w6、及びw7のうちのもう1つはC-R2であり、ただし、
【０１７８】
w3がC-R1である場合、w6はC-R2であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
【０１７９】
w3がC-R2である場合、w6はC-R1であり、かつw4及びw7は、独立に、C-RaもしくはNであるか;又は
【０１８０】
w4がC-R1である場合、w7はC-R2であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであるか;又は
【０１８１】
w4がC-R2である場合、w7はC-R1であり、w3はC-RaもしくはNであり、かつw6はC-RcもしくはNであり;かつ
【０１８２】
ここで、w1、w2、w3、w4、w5、w6、及びw7のうちのいずれか1つ、2つ、又は3つは、任意にNであってもよく;
【０１８３】
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-��ミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;
【０１８４】
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR3置換基で任意に置換され、かつ1つのさらなるR4置換基で任意に置換されているか;又は
【０１８５】
ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR3置換基で任意に置換されており;
【０１８６】
R2は、アリール、アリール-アミノ、アリール-アミノ-カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-アミノであり;
【０１８７】
ここで、各々の場合のアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR6置換基で任意に置換され、かつ任意に1つのさらなるR7置換基で任意に置換されており;
【０１８８】
Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素から選択され;
【０１８９】
Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、又は重水素であり;
【０１９０】
Rcは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、又は重水素であり;
【０１９１】
R3は、各々の場合に独立に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択され;
【０１９２】
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、1つ、2つ、又は3つのR5置換基で任意に置換されており;
【０１９３】
R5は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;
【０１９４】
R6は、各々の場合に独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;かつ
【０１９５】
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである。
【０１９６】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w1はC-Raである。
【０１９７】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w1はNである。
【０１９８】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w2はC-Rbである。
【０１９９】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w2はNである。
【０２００】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w3はC-Raである。
【０２０１】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w3はNである。
【０２０２】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w4はC-Raである。
【０２０３】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はNである。
【０２０４】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w5はC-Raである。
【０２０５】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w5はNである。
【０２０６】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w6はC-Rcである。
【０２０７】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w6はNである。
【０２０８】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w7はC-Raである。
【０２０９】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w7はNである。
【０２１０】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w3はC-R1であり、かつw6はC-R2である。
【０２１１】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w3はC-R2であり、かつw6はC-R1である。
【０２１２】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w4はC-R1であり、かつw7はC-R2である。
【０２１３】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はC-R2であり、かつw7はC-R1である。
【０２１４】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w3はC-R1であり、w6はC-R2であり、かつw1、w4、w5、及びw7は、独立に、C-Ra又はNであり、かつw2はC-Rb又はNである。
【０２１５】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w3はC-R2であり、w6はC-R1であり、かつw1、w4、w5、及びw7は、独立に、C-Ra又はNであり、かつw2はC-Rb又はNである。
【０２１６】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w4はC-R1であり、w7はC-R2であり、w1、w3、及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり、w2はC-Rb又はNであり、かつw6はC-Rc又はNである。
【０２１７】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、w4はC-R2であり、w7はC-R1であり、w1、w3、及びw5は、独立に、C-Ra又はNであり、w2はC-Rb又はNであり、かつw6はC-Rc又はNである。
【０２１８】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w1及びw2はNである。
【０２１９】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w1及びw3はNである。
【０２２０】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w1及びw4はNである。
【０２２１】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w1及びw5はNである。
【０２２２】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w1及びw6はNである。
【０２２３】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、w1及びw7はNである。
【０２２４】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、
【０２２５】
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２２６】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
【０２２７】
R1は、アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２２８】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
【０２２９】
R1は、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、アミノ-C2-8アルケニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル、アミノ-C2-8アルキニル、C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル、ハロ-C1-8アルキル-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、又は[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノである。
【０２３０】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
【０２３１】
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ、C3-14シクロアルキル、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２３２】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
【０２３３】
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-カルボニル、又はヘテロシクリル-カルボニル-オキシであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２３４】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、R3及びR4置換基で任意に置換されたヘテロシクリルである。
【０２３５】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、R3及びR4置換基で任意に置換されたC3-14シクロアルキルである。
【０２３６】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
【０２３７】
R1は、アリール-C1-8アルキル-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２３８】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、R3及びR4置換基で任意に置換されたアリール-C1-8アルキル-アミノである。
【０２３９】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
【０２４０】
R1は、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-8アルキル、ヘテロアリール-C1-8アルコキシ、ヘテロアリール-アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、又は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリル、C3-14シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２４１】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、R3及びR4置換基で任意に置換されたヘテロアリールである。
【０２４２】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、
【０２４３】
R1は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,4-ジアゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(1H)-イル、(3aS,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(1H)-イル、(3aR,6aR)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(1H)-イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(2H)-イル、(3aS,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(2H)-イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-(1H)-イル、(3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-(1H)-イル、オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、(4aR,7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、(4aS,7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(2H)-オン、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(7R,8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aR)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エニル、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エニル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、(1R,5S)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、アザスピロ[3.3]ヘプチル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノニル、5,8-ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノニル、又は6,9-ジアザスピロ[4.5]デシルから選択されるヘテロシクリルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２４４】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
【０２４５】
R1は、アゼチジン-1-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、1,4-ジアゼパン-1-イル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-5-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-イル、(3aS,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-イル、(3aS,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル、(3aR,6aR)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル、(3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル、オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル、オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル、(4aR,7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル、(4aS,7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オン、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(7R,8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(8aR)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル、(1R,5S)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクト-2-イル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、(1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ-4-イル、アザスピロ[3.3]ヘプタ-2-イル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタ-2-イル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル、5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナ-8-イル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-2-イル、又は6,9-ジアザスピロ[4.5]デカ-9-イルから選択されるヘテロシクリルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２４６】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
【０２４７】
R1は、4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル、(3aS,6aS)-1-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル、(3aS,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-イル、(3aR,6aR)-1-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル、(3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル、(3aR,6aS)-5-(2-ヒドロキシエチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル、(3aR,6aS)-5-(プロパン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル、(3aR,6aS)-5-エチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル、(4aR,7aR)-1-メチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル、(4aR,7aR)-1-エチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル、(4aR,7aR)-1-(2-ヒドロキシエチル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル、(4aS,7aS)-1-メチルオクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル、(4aS,7aS)-1-(2-ヒドロキシエチル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル、(7R,8aS)-7-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(8aS)-8a-メチルオクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(8aR)-8a-メチルオクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(1R,5S,6s)-6-(ジメチルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル、(1R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル、(3-エキソ)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル、(1R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル、(1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、又は(1S,4S)-5-エチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルから選択される置換ヘテロシクリルである。
【０２４８】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり、ここで、ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、又はピロリジニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２４９】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、モルホリン-4-イル-メチル、モルホリン-4-イル-エチル、モルホリン-4-イル-プロピル、ピペリジン-1-イル-メチル、ピペラジン-1-イル-メチル、ピペラジン-1-イル-エチル、ピペラジン-1-イル-プロピル、ピペラジン-1-イル-ブチル、イミダゾール-1-イル-メチル、イミダゾール-1-イル-エチル、イミダゾール-1-イル-プロピル、イミダゾール-1-イル-ブチル、ピロリジン-1-イル-メチル、ピロリジン-1-イル-エチル、ピロリジン-1-イル-プロピル、又はピロリジン-1-イル-ブチルから選択されるヘテロシクリル-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２５０】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はヘテロシクリル-C1-8アルコキシであり、ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２５１】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、ピロリジン-2-イル-メトキシ、ピロリジン-2-イル-エトキシ、ピロリジン-1-イル-メトキシ、ピロリジン-1-イル-エトキシ、ピペリジン-1-イル-メトキシ、ピペリジン-1-イル-エトキシ、モルホリン-4-イル-メトキシ、又はモルホリン-4-イル-エトキシから選択されるヘテロシクリル-C1-8アルコキシであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２５２】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はヘテロシクリル-アミノであり、ここで、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、又は(1R,5S)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２５３】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、アゼチジン-3-イル-アミノ、ピロリジン-3-イル-アミノ、ピペリジン-4-イル-アミノ、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル-アミノ,(1R,5S)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル-アミノ、9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル-アミノ,(3-エキソ)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル-アミノ、又は(1R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル-アミノから選択されるヘテロシクリル-アミノであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２５４】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1は(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノであり、ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジニル又はピペリジニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２５５】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、(ピロリジン-3-イル)(メチル)アミノ又は(ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノから選択される(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２５６】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキルであり、ここで、ヘテロシクリルはテトラヒドロフラニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２５７】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、3-(テトラヒドロフラン-3-イル-アミノ)プロピルから選択されるヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２５８】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキルであり、ここで、ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、チエニル、又はピリジニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２５９】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、3-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]プロピル、3-[(チエニル-3-イルメチル)アミノ]プロピル、3-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]プロピル、又は3-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]プロピルから選択されるヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２６０】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はヘテロシクリル-オキシであり、ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジニル又はピペリジニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２６１】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、ピロリジン-3-イル-オキシ又はピペリジン-4-イル-オキシから選択されるでありヘテロシクリル-オキシ;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２６２】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はヘテロシクリル-カルボニルであり、ここで、ヘテロシクリルはピペラジニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２６３】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、ピペラジン-1-イル-カルボニルから選択されるヘテロシクリル-カルボニルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２６４】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はヘテロシクリル-カルボニル-オキシであり、ここで、ヘテロシクリルはピペラジニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２６５】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1はピペラジン-1-イル-カルボニル-オキシから選択されるヘテロシクリル-カルボニル-オキシであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２６６】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、又はシクロヘプチルから選択されるC3-14シクロアルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２６７】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、又はシクロヘプチルから選択されるC3-8シクロアルキルであり;ここで、各々の場合のC3-8シクロアルキルは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２６８】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキルであり、ここで、アリールはフェニルから選択され;かつここで、各々の場合のアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２６９】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、3-(ベンジルアミノ)プロピルから選択されるアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２７０】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールはピリジニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２７１】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1はピリジン-4-イルから選択されるヘテロアリールであり;ここで、各々の場合のヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２７２】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はヘテロアリール-C1-8アルキルであり、ここで、ヘテロアリールは1H-イミダゾリルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２７３】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は1H-イミダゾール-1-イル-メチルから選択されるヘテロアリール-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２７４】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1は(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノであり、ここで、ヘテロアリールはピリジニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２７５】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は(ピリジン-3-イルメチル)(メチル)アミノから選択される(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノであり;ここで、各々の場合のヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２７６】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R1はヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキルであり、ここで、ヘテロアリールは、チエニル又はピリジニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２７７】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R1は、チエン-3-イル-メチル-アミノ-プロピル、ピリジン-2-イル-メチル-アミノ-プロピル、ピリジン-3-イル-メチル-アミノ-プロピル、又はピリジン-4-イル-メチル-アミノ-プロピルから選択されるヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキルであり;ここで、各々の場合のヘテロアリールは、R3及びR4置換基で任意に置換されている。
【０２７８】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R3は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル,(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択される。
【０２７９】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R3は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル,(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、又は(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択される。
【０２８０】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R3は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はtert-ブチルから選択されるC1-8アルキルである。
【０２８１】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R3は、エチル、プロピル、イソプロピル、又はtert-ブチルから選択されるC1-8アルキルである。
【０２８２】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R3は、トリハロ-メチル、ジハロ-メチル、ハロ-メチル、トリハロ-エチル、ジハロ-エチル、ハロ-エチル、トリハロ-プロピル、ジハロ-プロピル、又はハロ-プロピルから選択されるハロ-C1-8アルキルであり;ここで、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択される。
【０２８３】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R3は、トリハロ-メチル、ジハロ-メチル、ハロ-メチル、トリハロ-エチル、ジハロ-エチル、トリハロ-プロピル、又はジハロ-プロピルから選択されるハロ-C1-8アルキルであり;ここで、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択される。
【０２８４】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R3は、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、ヒドロキシ-プロピル、ジヒドロキシ-プロピル、ヒドロキシ-ブチル、又はジヒドロキシ-ブチルから選択されるヒドロキシ-C1-8アルキルである。
【０２８５】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R3は、ヒドロキシ-メチル、ジヒドロキシ-プロピル、ヒドロキシ-ブチル、又はジヒドロキシ-ブチルから選択されるヒドロキシ-C1-8アルキルである。
【０２８６】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R3は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はイソプロポキシから選択されるC1-8アルコキシである。
【０２８７】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R3は、トリハロ-メトキシ、ジハロ-メトキシ、ハロ-メトキシ、トリハロ-エトキシ、ジハロ-エトキシ、ハロ-エトキシ、トリハロ-プロポキシ、ジハロ-プロポキシ、又はハロ-プロポキシから選択されるハロ-C1-8アルコキシであり;ここで、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択される。
【０２８８】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R3は、メトキシ-カルボニル-アミノ、エトキシ-カルボニル-アミノ、プロポキシ-カルボニル-アミノ、イソプロポキシ-カルボニル-アミノ、tert-ブトキシ-カルボニル-アミノから選択されるC1-8アルコキシ-カルボニル-アミノである。
【０２８９】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、Raは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキルから選択される。
【０２９０】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、Raは、各々の場合に、任意にかつ独立に、重水素である。
【０２９１】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、Rbは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルコキシである。
【０２９２】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、Rcは、各々の場合に独立に、水素、ハロゲン、C1-8アルキルから選択される。
【０２９３】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、Rcは、各々の場合に、任意にかつ独立に、重水素である。
【０２９４】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、Rbは重水素である。
【０２９５】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルから選択されるC3-14シクロアルキルであり;ここで、各々の場合のC3-14シクロアルキルは、R5置換基で任意に置換されている。
【０２９６】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルから選択されるC3-8シクロアルキルであり;ここで、各々の場合のC3-8シクロアルキルは、R5置換基で任意に置換されている。
【０２９７】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R4はC3-14シクロアルキル-C1-8アルキルであり、ここで、C3-14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルから選択され;かつここで、各々の場合のC3-14シクロアルキルは、R5置換基で任意に置換されている。
【０２９８】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R4はC3-8シクロアルキル-C1-8アルキルであり、ここで、C3-8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルから選択され;かつここで、各々の場合のC3-8シクロアルキルは、R5置換基で任意に置換されている。
【０２９９】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R4はC3-14シクロアルキル-アミノであり、ここで、C3-14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルから選択され;かつここで、各々の場合のC3-14シクロアルキルは、R5置換基で任意に置換されている。
【０３００】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R4はC3-8シクロアルキル-アミノであり、ここで、C3-8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルから選択され;かつここで、各々の場合のC3-8シクロアルキルは、R5置換基で任意に置換されている。
【０３０１】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R4は、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、又はアリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキルであり、ここで、アリールはフェニルから選択され;かつここで、各々の場合のアリールは、R5置換基で任意に置換されている。
【０３０２】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R4は、アリール-C1-8アルキル又はアリール-C1-8アルコキシ-カルボニルであり、ここで、各々の場合のアリールは、R5置換基で任意に置換されている。
【０３０３】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R4は、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,3-ジオキサニル、又はモルホリニルから選択されるヘテロシクリルであり、ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R5置換基で任意に置換されている。
【０３０４】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R4は、オキセタン-3-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、1,3-ジオキサン-5-イル、又はモルホリン-4-イルから選択されるヘテロシクリルであり、ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R5置換基で任意に置換されている。
【０３０５】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R4はヘテロシクリル-C1-8アルキルであり、ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、ピロリジニル又はピペリジニルから選択され;かつここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R5置換基で任意に置換されている。
【０３０６】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R4は、ピロリジン-1-イル-C1-8アルキル又はピペリジン-1-イル-C1-8アルキルから選択されるヘテロシクリル-C1-8アルキルであり、ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R5置換基で任意に置換されている。
【０３０７】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R5は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、又はC1-8アルキル-チオから選択され;ここで、ハロゲン及びハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択される。
【０３０８】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R5はヒドロキシである。
【０３０９】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、又はtert-ブチルから選択されるC1-8アルキルである。
【０３１０】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R5は、エチル、プロピル、イソプロピル、又はtert-ブチルから選択されるC1-8アルキルである。
【０３１１】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R5は、トリハロ-メチル、ジハロ-メチル、ハロ-メチル、トリハロ-エチル、ジハロ-エチル、ハロ-エチル、トリハロ-プロピル、ジハロ-プロピル、又はハロ-プロピルから選択されるハロ-C1-8アルキルであり;ここで、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択される。
【０３１２】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R5は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はイソプロポキシから選択されるC1-8アルコキシである。
【０３１３】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R5は、トリハロ-メトキシ、ジハロ-メトキシ、ハロ-メトキシ、トリハロ-エトキシ、ジハロ-エトキシ、ハロ-エトキシ、トリハロ-プロポキシ、ジハロ-プロポキシ、又はハロ-プロポキシから選択されるハロ-C1-8アルコキシであり;ここで、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択される。
【０３１４】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R2は、R6及びR7置換基で任意に置換されたフェニルから選択されるアリールである。
【０３１５】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R2はアリール-アミノであり、ここで、アリールはフェニルから選択され;かつここで、各々の場合のアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
【０３１６】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R2は、フェニル-アミノから選択されるアリール-アミノであり;ここで、各々の場合のアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
【０３１７】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、R2はアリール-アミノ-カルボニルであり、ここで、アリールはフェニルから選択され;かつここで、各々の場合のアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
【０３１８】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、R2は、フェニル-アミノ-カルボニルから選択されるアリール-アミノ-カルボニルであり;ここで、各々の場合のアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
【０３１９】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、
【０３２０】
R2は、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、又は2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニルから選択されるヘテロシクリルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
【０３２１】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
【０３２２】
R2は、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、又は2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルから選択されるヘテロシクリルであり;ここで、各々の場合のヘテロシクリルは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
【０３２３】
式(I)の化合物の使用の一実施態様において、
【０３２４】
R2は、チエニル、1H-ピラゾリル、1H-イミダゾリル、1,3-チアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、1H-インドリル、2H-インドリル、1H-インダゾリル、2H-インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、1H-ベンゾイミダゾリル、1,3-ベンゾチアゾリル、1,3-ベンゾオキサゾリル、9H-プリニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、フロ[2,3-c]ピリジニル、チエノ[3,2-c]ピリジニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[1,2-a]ピリミジニル、ピロロ[1,2-a]ピラジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリル、[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、又はキノキサリニルから選択されるヘテロアリールであり;ここで、各々の場合のヘテロアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
【０３２５】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
【０３２６】
R2は、チエン-2-イル、チエン-3-イル、1H-ピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1H-ピラゾール-5-イル、1H-イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1,3-チアゾール-2-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-4-イル、1H-インドール-3-イル、1H-インドール-4-イル、1H-インドール-5-イル、1H-インドール-6-イル、1H-インダゾール-5-イル、2H-インダゾール-5-イル、インドリジン-2-イル、ベンゾフラン-2-イル、ベンゾフラン-5-イル、ベンゾチエン-2-イル、ベンゾチエン-3-イル、1H-ベンズイミダゾール-2-イル、1H-ベンズイミダゾール-6-イル、1,3-ベンズオキサゾール-2-イル、1,3-ベンズオキサゾール-5-イル、1,3-ベンズオキサゾール-6-イル、1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、1,3-ベンゾチアゾール-5-イル、1,3-ベンゾチアゾール-6-イル、9H-プリン-8-イル、フロ[3,2-b]ピリジン-2-イル、フロ[3,2-c]ピリジン-2-イル、フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル、チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル、チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル、ピロロ[1,2-a]ピリミジン-7-イル、ピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル、ピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-イル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル、イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル、[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル、又はキノキサリン-2-イルから選択されるヘテロアリールであり;ここで、各々の場合のヘテロアリールは、R6及びR7置換基で任意に置換されている。
【０３２７】
式(I)の化合物の使用の別の実施態様において、
【０３２８】
R2は、4-メチルチエン-2-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル、1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル、2-メチル-1-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル、4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル、4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル、4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル、5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-フルオロピリジン-4-イル、6-フルオロピリジン-2-イル、2-クロロピリジン-4-イル、4-クロロピリジン-3-イル、5-クロロピリジン-2-イル、6-メチルピリジン-3-イル、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル、4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、2-メトキシピリジン-4-イル、4-メトキシピリジン-3-イル、6-メトキシピリジン-2-イル、2-エトキシピリジン-3-イル、6-エトキシピリジン-2-イル、6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-2-イル、6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル、6-(メチルスルファニル)ピリジン-2-イル、6-(シクロブチルオキシ)ピリジン-2-イル、6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル、2-メチルピリミジン-4-イル、2-(プロパン-2-イル)ピリミジン-4-イル、2-シクロプロピルピリミジン-4-イル、1-メチル-1H-インドール-3-イル、2-メチル-2H-インダゾール-5-イル、2-メチル-1-ベンゾフラン-5-イル、1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル、4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル 5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル、4-フルオロ-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル、5-フルオロ-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル、4-クロロ-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル、4-ヨード-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル、2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル、4-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル、4-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル、7-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル、2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル、2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル、4-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、7-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、4-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、5-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-2-イル、4,6-ジメチルフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル、5,7-ジメチルフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル、4,6-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル、2,4-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル、1-メチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル、3-メチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル、1,3-ジメチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル、2-メチルピロロ[1,2-b]ピリダジン-2-イル、4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル、5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル、4,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル、2-クロロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル、2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル、3-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル、2-エチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル、2-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル、6-シアノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル(別名、2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリル)、6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、6,8-ジフルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピ��ジン-2-イル、8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、8-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリ苣뎃㈭ꒂ菣膀ⴶ菣膃菣ꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵡菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣膀ⴷ菣膃菣ꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵡菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣膀ⴸ菣膃菣ꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵡菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣膀ⴷ苣膃菣ꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵡菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣膀ⴸ苣膃菣ꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵡菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣膀ⰶⴸ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ胣㢁ꢂ菣ꮃ㘭ꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ胣㞁ꆃ菣궂苣ꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵡菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣膀ⴸ菣袃苣랂苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ胣㚁閃菣ꪂ菣ⶭⴸ菣膃菣ꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵡菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣膀ⴸ菣ꮃ苣궃㘭ꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ胣㢁꾂菣궃㘭ꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ胣㚁ꆃ菣ꮃ㠭讃菣궃苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ胣㢁랂苣궃菣궃菣ꮃ苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ胣㊁ꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣뢂菣ⶳⴶ苣ꮃ胣㊁ꢂ菣ꮃ苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣뢂菣ⶳⴶ苣ꮃ胣㊁㌬뢂菣膃菣ꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵡菣ꪃ苣뎃㘭ꒂ菣膀ⰲⴸ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣뢂菣ⶳⴶ苣ꮃ胣㊁⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣뢂菣ⶳⴶ苣ꮃ胣㢁꾂菣궃㈭ꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣뢂菣ⶳⴶ苣ꮃ胣㢁閃菣ꪂ菣ⶭⴲ菣膃菣ꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵡菣ꪃ苣뎃㘭ꒂ菣膀ⴶ菣ꮃ苣궃苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣龃苣뎃㈭ꒂ菣膀ⴶ苣궃菣ꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵡菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ胣㚁ꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣龃苣뎃㈭ꒂ菣膀ⴷ菣膃菣ꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵡菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ胣㊁ꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣龃苣뎃㘭ꒂ菣膀ⴶ菣膃菣ꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵢菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ胣㊁ꆃ菣ꮃ㌭⠭ⰱⰲⰳⴶ菣袃菣銃菣궃菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣뺂ㅛ㈬戭钃菣肃苣뎃㘭ꒂ菣膀ⴶ菣膃菣ꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵡菣ꦃ苣뎃㈭ꒂ菣膀ⴸ菣膃菣ꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵡菣ꦃ苣뎃㈭ꒂ菣膀ⰶⴸ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ胣㚁꾂菣궃㠭ꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ胣㚁ꆃ菣ꮃ㠭⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ胣㢁⠭菣膃菣릂菣閃苣讃菣⦫苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ胣㊁ꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂㉛ㄬ戭孝ⰱ崳菣ꊂ苣벃菣ⶫⴶ苣ꮃ胣㎁ꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂㉛ㄬ戭孝ⰱ崳菣ꊂ苣벃菣ⶫⴶ苣ꮃ胣袏臣㊯ꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂㉛ㄬ戭孝ⰱⰳ崴菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣ⶫⴶ苣ꮃ臣覂臩麊臣貂苣꺽迦颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 込䤨꺁賥袐觧꺁뷤ꢔ臣ꖈ臣龮雦讅꟦ꮁ臣蒁臣膀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪��潧樮≰㈾⼼畳㹢臣膀菣ꢂ菣ꮃ胣ㆁⵈ菣ꦃ苣ꪃ菣膀䠱ꒂ菣肃苣ꪃ菣膀ⰱⴳ菣ꊂ苣ꪃ菣膀ⰱⰲⴴ苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ胣ㆁ㌬㐬ꪂ苣떂苣ꊂ苣ꪃ菣膀菣ꪃ苣讃菣膀菣ꪃ菣뢂菣ꮃ胣ㆁⵈ苣뎃菣ꪃ菣膀䠲ꒂ菣覃菣ꮃ胣ㆁⵈ苣뎃菣뺂菣ꮃ胣㊁ⵈ苣뎃菣뺂菣ꮃ胣ꒂ菣覃菣뢂菣ꮃ胣馃菣뺂菣ꦃ菣ꮃ胣馃菣뺂菣ꢂ菣ꮃ胣ㆁⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣ꪃ菣膀ⰱⴳ菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ胣ㆁ㌬馃菣뺂苣궂苣뺂菣ꮃ胣㦁ⵈ菣ꪃ菣ꮃ臣覂臩麊臣貂苣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣㮊臣鎁臣膀郥薀臣뒠郥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣꾁胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢迥뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵꺽迦몟臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 込䤨꺁賥袐觧꺁뷤ꢔ臣ꖈ臣龮雦讅꟦ꮁ臣蒁臣膀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣膀菣궃㍛㈬戭钃菣뢂菣ꮃ胣閃菣宭ⰳⴲ嵣菣ꪃ苣讃菣膀菣궃㉛㌬挭钃菣뢂菣ꮃ胣膃苣躃㍛㈬挭钃菣뢂菣ꮃ胣膃苣躃㉛㌬搭钃菣龃苣讃菣膀䠱钃菣궃㉛㌬戭钃菣뢂菣ꮃ胣ㆁⵈ菣궃菣宭ⰲⴳ嵣菣ꪃ苣讃菣膀菣궃菣宭ⰱⴲ嵡菣ꪃ菣뢂菣ꮃ胣钃菣궃ㅛ㈬愭钃菣뢂菣ꮃ胣钃菣궃ㅛ㈬戭钃菣肃苣讃菣膀菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ꮃ胣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣讃菣膀苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣뢂菣ꮃ胣ꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵡菣ꪃ菣뢂菣ꮃ胣ꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵣菣ꪃ菣뢂菣ꮃ胣ꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵢菣ꪃ菣뢂菣ꮃ胣ꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵡菣ꦃ苣讃菣膀苣龃菣뺂㉛ㄬ戭孝ⰱ崳菣ꊂ苣ꪃ菣膀苣龃菣뺂㉛ㄬ戭孝ⰱⰳ崴菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ菣膀ㅛ㌬ꪂ苣떂苣궃㑛㔬戭钃菣뢂菣ꮃ胣袏臣궂菣궂苣ꪃ菣ꮃ臣覂臩麊臣貂苣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣㮊臣鎁臣膀郥薀臣뒠郥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣꾁胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢迥뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵꺽迦몟臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 込䤨꺁賥袐觧꺁뷤ꢔ臣肸껥붖藦颧臣誁臣ꚁ胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃꊂ菣躃臣芁苣膀臣鎁臣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣꾁胣钃菣뢂菣ꮃ迥꾁菣ꪃ菣뢂菣ꮃ臣覂臩麊臣貂讁臣鎁臣ꞁ胣蒐胣꺁ꃥ袐臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵誏臣劳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢뷧鮏鿥ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볥⢏⥉臣隌郥ꦉ臣뾽铧꺁裥꺁껥붖藦颧臣誁臣ꚁ胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣膀菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣ⶫ苣龃菣膀菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣ⶫ苣龃菣膀迥꾁菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃꊂ菣躃��覂臩麊臣貂苣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃꊂ菣躃臣芁苣㮊臣鎁臣膀郥薀臣뒠郥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣꾁胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢迥뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵꺽迦몟臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 込䤨꺁賥袐觧꺁뷤ꢔ臣肸껥붖藦颧臣誁臣ꚁ胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢臣膀菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣讃菣궃胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㠭⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣较菣ⶭ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴱ㰸猯扵ꊂ菣궂菣膀菣覃菣궂苣⶷㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴱ㰸猯扵ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴱ㰸猯扵ꊂ菣뎂苣랂胣较菣ⶭ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴱ㰸猯扵ꊂ菣뎂苣랂胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㠭⼼畳㹢苣ꮃ苣궂苣⶷㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴱ㰸猯扵ꊂ菣궂菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㠭⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ苣龃菣膀迥꾁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴱ㰸猯扵ꊂ菣궂菣ⶫ菣ꪂ臣覂臩麊臣貂鎁臣ꞁ胣较菣늂菣誏臣较菣꾁胣閃菣ꪂ菣膀苣궃菣膀菣궃菣膀迥꾁菣벃菣讁苣뢁諦閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볥⢏⥉臣隌郥ꦉ臣뾽铧꺁룤龮雦讅꟦ꮁ臣蒁臣膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵꾁胣ꆃ菣ꮃ胣ꢂ菣ꮃ胣鞃菣钃菣膀苣붂菣궃菣ꮃ胣袏臣璯牥⵴菣膃菣讁苣뢁諦閁苣讂㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴱ㰸猯扵ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볥⢏⥉臣隌郥ꦉ臣뾽铧꺁裥꺁껥붖藦颧臣誁臣ꚁ胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢臣膀苣膃菣膀菣궃菣ꮃ胣ꒂ苣鞃菣钃菣膀迥꾁整瑲隃菣ꮃ臣覂臩麊臣貂苣䎋猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㠭⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 込䤨꺁賥袐觧꺁뷤ꢔ臣肸껥붖藦颧臣誁臣ꚁ胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢臣膀苣蚃菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ胣袏臣隃苣⶿ⰱⴳ苣ꢂ菣ꮃ臣覂臩麊臣貂苣䎋猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㠭⼼畳㹢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