(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１およびＲ２は、解説および特許請求の範囲にのように定義する］に関する。式（Ｉ）の化合物は、ヒトアフリカトリパノソーマ症の処置に用いることができる。【選択図】なし
2019500330.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物   
【化１】
2019500330.tif 000091
［式中
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨＣＦ３−であり；
Ｒ１は、プロピル、ピリジニルまたはＲ３であり；
Ｒ２は、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）または（Ｇ）であり；
【化２】
2019500330.tif 000092
Ｒ３は、（Ｈ）であり；
【化３】
2019500330.tif 000093
Ｒ４は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ハロフェニルまたはアルコキシフェニルであり；
Ｒ６は、ハロフェニルであり；
Ｒ７は、ハロフェニルであり；
Ｒ８は、アルキルであり；
Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、アルキルスルファニルフェニル、ピリジニル、ハロピリジニル、オキサニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、アルコキシカルボニルアザスピロ［３．３］ヘプチル、オキセタニル、ピロリジニル、アルコキシカルボニルピロリジニル、アゼチジニルまたはアルキルカルボニルアゼチジニルであり；
Ｒ１０は、フェニルであり；
Ｒ１１は、ハロフェニルであり；
Ｒ１２は、フェニルまたはハロフェニルであり；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、フェニルアルコキシ、アルコキシアルコキシまたはシアノであり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり；そして
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、シアノまたはハロアルキルである］；
あるいは、医薬的に許容しうるその塩またはエステル；
ただし、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドは除く。
【請求項２】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＲ３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が（Ｄ）または（Ｅ）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素、メチルまたはジフルオロエチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がメチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニルまたはメトキシフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がフルオロフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７がクロロフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８がメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９がアルキル、フェニル、ハロフェニル、ピリジニルまたはハロピリジニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９がメチル、プロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニルまたはフルオロピリジニルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１１がクロロフェニルまたはフルオロフェニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１２がフェニルまたはブロモフェニルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１３がハロゲン、ハロアルコキシまたはアルコキシアルコキシである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１３がクロロ、トリフルオロメトキシまたはメトキシエトキシである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１４がハロゲンである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１４がクロロである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１５が水素である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−［［１−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ］−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロパンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−メチルスルファニルフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ピリジン−３−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−（４−フェニルメトキシフェニル）プロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−プロパン−２−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−メチルトリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（シクロブチルメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ピリジン−４−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−シクロブチルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキサン−４−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキサン−４−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−シクロヘキシルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（２−シアノフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル６−［４−［［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］トリアゾール−２−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−シクロブチルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］トリアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ピロリジン−３−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；および
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−ピリジン−２−イルプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド、
から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ピリジン−３−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−プロパン−２−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−メチルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；および
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド、
から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の段階：
（ａ）式Ｒ２ＣＯＯＨの化合物、カップリング剤および塩基の存在下での式（Ａ）の化合物
【化４】
2019500330.tif 000094
の反応；または
（ｂ）Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＣＦ３および還元剤の存在下での、先に定義した式（ＩＩ）の化合物の反応
の１つを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法に従って製造したときの、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物および治療的に不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
ヒトアフリカトリパノソーマ症またはアフリカ睡眠病の処置または予防のための医薬品を調製するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
ヒトアフリカトリパノソーマ症またはアフリカ睡眠病の処置または予防に用いるための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
ヒトアフリカトリパノソーマ症またはアフリカ睡眠病の処置または予防のための方法であって、該方法が、有効量の請求項１〜２０のいずれか一項で定義した化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２８】
上記のような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリパノソーマ抑制剤である化合物に関する。本発明の化合物は、とりわけヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）の処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒトアフリカトリパノソーマ症（ＨＡＴ）またはアフリカ睡眠病は、トリパノソーマ属に属する原虫寄生体によって引き起こされる。これらの寄生体は、人間またはヒト病原性寄生体が寄生している動物から感染したツェツェバエ（グロッシナ属）の刺咬によりヒトに伝播する。２つの異なる寄生体が本疾患を引き起こすことが知られている：ガンビアトリパノソーマおよびローデシアトリパノソーマ。ヒトは、該寄生体にいったん感染すると、２つの異なる病期を経る。第１段階において、トリパノソーマは皮下組織、血液およびリンパ中で増殖する。これは血流リンパ期(haemo-lymphatic stage)ともよばれ、発熱、頭痛、関節痛および痒みの発作を伴う。第２段階では、寄生体が血液脳関門を横断して中枢神経系（ＣＮＳ）に感染する。これは、神経期または髄膜脳炎期(meningo-encephalic stage)としても知られる。一般に、この時期には、疾患のより多くの徴候および症状：挙動の変化、錯乱、感覚障害および協調運動不全が現れる。病名の由来である睡眠周期の障害は、重要な特徴である。健康保菌者も報告されてはいるが、処置をしなければ、睡眠病は致死的であると考えられている。
【０００３】
第１段階に関する現行の治療計画としては、ペンタミジンおよびスラミンが挙げられる。中枢神経系感染が現れている段階２の疾患の場合、治療の選択肢が利用可能である。ヒ素含有化合物であるメラルソプロールのほか、エフロルニチンおよびニフルチモックス、特に後者の２つの化合物の組み合わせが、とりわけＨＡＴのガンビア形態に関する現行の第１選択の治療法である（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ，ｈｕｍａｎ  Ａｆｒｉｃａｎ  ｓｌｅｅｐｉｎｇ  ｓｉｃｋｎｅｓｓ；ＷＨＯ；Ｆａｃｔ  ｓｈｅｅｔ  Ｎ°２５９；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ２５９／ｅｎ／）。
【０００４】
これらの薬物はすべて、低い効能、望ましくない投与経路、薬物耐性および望ましくない副作用に起因して、完全に満足のいくものではない。毒性も大きな問題であり、例えばメラルソプロールでは、副作用に起因する５％の死亡が関連づけられている。２０１３年１１月に、ＷＨＯ専門委員会は、ＨＡＴの処置に進歩がみられるにもかかわらず、現在利用可能な選択肢はすべて最適に次ぐ水準のものであり、両方の病期に対し有効で使用しやすい新規の安全な化合物の開発が最優先されると論じた（Ｓｔｅｌｌａ  Ｐｅnａ，Ｌａｕｒａ  Ｓｃａｒｏｎｅ  ＆  Ｇｌｏｒｉａ  Ｓｅｒｒａ，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．３，３５５〜３８２頁（２０１５））。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ２５９／ｅｎ／
【非特許文献２】Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．３，３５５〜３８２頁（２０１５）
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物
【０００７】
【化１】
2019500330.tif 000003
【０００８】
［式中
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨＣＦ３−であり；
Ｒ１は、プロピル、ピリジニルまたはＲ３であり；
Ｒ２は、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）または（Ｇ）であり；
【０００９】
【化２】
2019500330.tif 000004
【００１０】
Ｒ３は、（Ｈ）であり；
【００１１】
【化３】
2019500330.tif 000005
【００１２】
Ｒ４は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ハロフェニルまたはアルコキシフェニルであり；
Ｒ６は、ハロフェニルであり；
Ｒ７は、ハロフェニルであり；
Ｒ８は、アルキルであり；
Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、アルキルスルファニルフェニル、ピリジニル、ハロピリジニル、オキサニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、アルコキシカルボニルアザスピロ［３．３］ヘプチル、オキセタニル、ピロリジニル、アルコキシカルボニルピロリジニル、アゼチジニルまたはアルキルカルボニルアゼチジニルであり；
Ｒ１０は、フェニルであり；
Ｒ１１は、ハロフェニルであり；
Ｒ１２は、フェニルまたはハロフェニルであり；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、フェニルアルコキシ、アルコキシアルコキシまたはシアノであり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり；そして
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、シアノまたはハロアルキルである］；
あるいは、医薬的に許容しうるその塩またはエステル；
ただし、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドは除く；
に関する。
【００１３】
本発明は、ＨＡＴに有効な処置の選択肢を提供する新規化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本説明において、“アルキル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、とりわけ１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、さらに特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味する。直鎖状および分枝鎖状Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチルおよび異性体オクチル、とりわけ、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチル、さらに特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチルおよびイソペンチルである。アルキルの特定例は、メチル、プロピルおよびｔｅｒｔ．−ブチルである。
【００１５】
“シクロアルキル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、とりわけ３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。“シクロアルキル”の特定例は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルである。
【００１６】
“アルコキシ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、式アルキル−Ｏ−の基［式中、“アルキル”という用語は、先に挙げた意味を有する］、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ．−ブトキシを意味する。特定の“アルコキシ”は、メトキシ、エトキシおよびｔｅｒｔ．−ブチルオキシである。
【００１７】
“オキシ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、−Ｏ−基を意味する。
“ハロゲン”または“ハロ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素、または臭素を意味する。“ハロ”という用語は、他の基との組み合わせにおいて、少なくとも１つのハロゲンを有する前記基の置換物、とりわけ１〜５個のハロゲン、とりわけ１〜４個のハロゲン、すなわち、１、２、３または４個のハロゲンで置換されているものを表す。
【００１８】
“ハロアルキル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、少なくとも１つのハロゲンで置換されているアルキル基、とりわけ１〜５個のハロゲン、とりわけ１〜３個のハロゲンで置換されているアルキル基を表す。特定の“ハロアルキル”は、トリフルオロメチルである。
【００１９】
“ハロアルコキシ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、少なくとも１つのハロゲンで置換されているアルコキシ基、とりわけ１〜５個のハロゲン、とりわけ１〜３個のハロゲンで置換されているアルコキシ基を表す。特定の“ハロアルコキシ”は、トリフルオロメトキシである。
【００２０】
“カルボニル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
“スルファニル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、−Ｓ−基を意味する。
【００２１】
“医薬的に許容しうる塩”という用語は、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩であって、生物学的に、または他の形でも、望ましくないものではない塩をさす。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、とりわけ塩酸のような無機酸、ならびに、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインのような有機酸と形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を添加することにより調製することができる。無機塩基から誘導される塩としては、限定されるものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、限定されるものではないが、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。式（Ｉ）の化合物のとりわけ好ましい医薬的に許容しうる塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびメタンスルホン酸の塩である。
【００２２】
“医薬的に許容しうるエステル”は、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化して、ｉｎ  ｖｉｖｏで転化して親化合物に戻ることができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例としては、生理学的に許容することができ、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、およびピバロイルオキシメチルエステルが挙げられる。これに加えて、代謝的に不安定なエステルと同様に、ｉｎ  ｖｉｖｏで一般式（Ｉ）の親化合物を生じることができる一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容しうる等価物は、本発明の範囲内にある。
【００２３】
出発材料または式（Ｉ）の化合物の１つが、１以上の反応段階の反応条件下において安定でないか反応性を示す１以上の官能基を含有する場合、当分野で周知の方法を施用して、重要な段階に先立ち適した保護基（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、第３版、１９９９年、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、に記載されているようなもの）を導入することができる。そのような保護基は、文献に記載されている標準的方法を用いて、その合成の後の工程で除去することができる。保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）およびｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物はいくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物、またはジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物などの形態で、存在することができる。
【００２５】
“不斉炭素原子”という用語は、４つの異なる置換基を持つ炭素原子を意味する。カーン−インゴルド−プレローグ表示法にしたがって、不斉炭素原子は“Ｒ”または“Ｓ”配置のものであることができる。
【００２６】
したがって、本発明は、とりわけ
Ａが−Ｃ（Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１がＲ３である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が（Ｄ）または（Ｅ）である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ４が水素、メチルまたはジフルオロエチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ５がメチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニルまたはメトキシフェニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ６がフルオロフェニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ７がクロロフェニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ８がメチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ９がアルキル、フェニル、ハロフェニル、ピリジニルまたはハロピリジニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ９がメチル、プロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニルまたはフルオロピリジニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１１がクロロフェニルまたはフルオロフェニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１２がフェニルまたはブロモフェニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１３がハロゲン、ハロアルコキシまたはアルコキシアルコキシである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１３がクロロ、トリフルオロメトキシまたはメトキシエトキシである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１４がハロゲンである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１４がクロロである、式（Ｉ）の化合物；そして
Ｒ１５が水素である、式（Ｉ）の化合物
に関する。
【００２７】
本発明はさらに、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−［［１−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ］−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（１−（５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロパンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−メチルスルファニルフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ピリジン−３−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−（４−フェニルメトキシフェニル）プロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−プロパン−２−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−メチルトリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（シクロブチルメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ピリジン−４−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−シクロブチルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキサン−４−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキサン−４−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−シクロヘキシルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（２−シアノフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル６−［４−［［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］トリアゾール−２−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−シクロブチルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］トリアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ピロリジン−３−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；および
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−ピリジン−２−イルプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
本発明はまた、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ピリジン−３−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−プロパン−２−イルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−メチルトリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド；および
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド
から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、以下の手順に従って製造することができる。
【００３０】
【化４】
2019500330.tif 000006
【００３１】
一般式Ａ２の市販されていないＬ−アミノ酸は、アミン官能基の保護により得ることができる。保護基（ＰＧ）＝Ｂｏｃの場合、化合物Ａ２は、Ａ１を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート、および１，４−ジオキサンまたはＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中のＮａＯＨまたはｉＰｒ２ＮＥｔのような塩基、より詳細には１：１  １，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ中のＮａＯＨと一緒に処理することにより得た。ＰＧ＝Ｆｍｏｃの場合、一般式Ａ１の市販のＬ−アミノ酸をフルオレニルメチルオキシカルボニルクロリドおよびｉＰｒ２ＮＥｔのような塩基と処理して、中間体Ａ２を得た。
【００３２】
一般式Ａ２の化合物は、ＰＧ＝ＢｏｃもしくはＰＧ＝Ｆｍｏｃである市販の保護Ｌ−アミノ酸、または上記のように化合物Ａ１から調製したＬ−アミノ酸を含む。
一般式Ａ３の化合物は、中間体Ａ２から調製することができる。典型的には、０℃または２２℃、好ましくは０℃において、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）のような極性非プロトン性溶媒、もっとも特にＤＭＦ中のｉＰｒ２ＮＥｔのような非求核性塩基の存在下で、中間体Ａ２を、カップリング剤、例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、３−［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル］−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）または３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＥＤＣＩ）など、もっとも特にＨＡＴＵを用いて、アミン、もっとも特に１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩と処理する。
【００３３】
一般式Ａ４のアミンは、化合物Ａ３の脱保護により調製することができる。ＰＧ＝Ｂｏｃの場合、カルバメートは、典型的には、２２℃においてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはＨＣｌ、もっとも特にギ酸のような酸を用いて切断することができる。ＰＧ＝Ｆｍｏｃの場合、カルバメートは、典型的には、２２℃においてＣＨ２Ｃｌ２中のピペリジンを用いて切断される。
【００３４】
一般式（Ｉ）の化合物は、中間体Ａ４およびＢ５からアミドカップリングで調製した。典型的には、０℃または２２℃、好ましくは０℃において、ＤＭＦまたはＤＭＡのような極性非プロトン性溶媒、もっとも特にＤＭＦ中のｉＰｒ２ＮＥｔのような非求核性塩基の存在下で、中間体Ａ４を、カップリング剤、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵまたはＥＤＣＩなど、もっとも特にＨＡＴＵを用いて、一般式Ｂ５のカルボン酸と処理して、化合物Ｉを得た。
【００３５】
一般式Ｂ５の中間体は、市販されており、またはスキーム２に記載されているように調製することができる。
【００３６】
【化５】
2019500330.tif 000007
【００３７】
トリアゾールＢ３は、トリメチルシリルアジド（Ｂ１）とプロピオル酸エチル（Ｂ２）の１，３−双極性付加環化によって調製することができる。過去の報告（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２００９，４６，１３１）では、マイクロ波照射下（６０Ｗ、１０分間）で反応を手際よく実施して、トリアゾールＢ３を収率８３％で得ている。しかしながら、この手順では安全に関する考慮事項があり、測定可能性(scalability)が限定されるため、われわれはトリアゾールＢ３のフロー合成を開発した。アセトニトリルを系の溶媒として用い、ともに市販の出発材料を手際よく注入し、１４０℃で３０分間処理して、所望のトリアゾールを収率８１％で白色固体として得た。このプロセスは８．７ｇ／ｈの生産性を有する。
【００３８】
中間体Ｂ３の誘導体化は、以下の５つの異なる手順に従って実施した：
Ｘ＝Ｂｒである場合、Ａｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１１，５０，８９４４−８９４７においてＳａｔｏｓｈｉ  Ｕｅｄａ、Ｍｉｎｇｊｕａｎ  Ｓｕ、およびＳｔｅｐｈｅｎ  Ｂｕｃｈｗａｌｄによって報告されているようにＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇカップリングを実施した。
【００３９】
Ｘ＝Ｂ（ＯＨ）２である場合、ピリジンまたはＫＯｔＢｕを塩基として用い、Ｃｕ（ＯＡｃ）２を銅の供給源として用い、ＤＭＦまたはＤＭＡ、好ましくはＤＭＡを溶媒として用いて、Ｃｈａｎ−Ｌａｍカップリングを実施した。
【００４０】
Ｘ＝ＩおよびＲ９＝メチルまたはイソプロピルである場合、Ｋ２ＣＯ３を塩基として用い、アセトニトリルを溶媒として用いて、置換を実施した。
Ｘ＝ＯＨおよびＲ９＝ｔｅｒｔ−ブチルである場合、混合物を２２℃においてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および硫酸と処理した。
【００４１】
Ｘ＝ＯＨで、Ｒ９＝シクロブチルか、オキセタニルか、またはメチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル以外の任意の他の飽和化合物である場合、中間体Ｂ４は、８０℃において、例えば、トルエン中のアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）およびトリフェニルホスフィン、より詳細には２−（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリルを用いて、光延反応により得ることができる。
【００４２】
中間体Ｂ５は、典型的には、２２℃において２：２：１のＴＭＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＮａＯＨまたはＬｉＯＨなどの塩基、より詳細にはＬｉＯＨを用いて、中間体Ｂ６のケン化により得た。
【００４３】
Ｒ９＝ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブチル２−アゼチジン−３−イルである場合、２２℃において化合物Ａ４をギ酸で処理して、一般式Ｉのアミンを得た。
【００４４】
スキーム３に、Ｒ１＝２−クロロ−４−メチルフェノールである一般式（Ｉ）の化合物の合成を記載する。
【００４５】
【化６】
2019500330.tif 000008
【００４６】
Ｒ’は、フェニル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル）またはメトキシメチルである。
中間体Ｃ２は、極性非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＡ、ＤＭＦまたはＡＣＮ、好ましくはＤＭＦ中の無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３、一般にＣｓ２ＣＯ３を用いて、市販のチロシン誘導体Ｃ１および一般式Ｒ’ＣＨ２Ｂｒのアルキルブロミドから調製することができ、中間体Ｃ２が提供される。
【００４７】
一般式Ｃ３のカルボン酸は、２：２：１のＴＭＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＮａＯＨまたはＬｉＯＨなどの塩基、好ましくはＬｉＯＨを用いて、中間体Ｃ２のケン化により得ることができる。一般式Ｃ３のカルボン酸は、ＰＧ＝ＢｏｃおよびＲ１＝２−クロロ−１−（Ｒ’−メトキシ）−４−メチル−ベンゼンである中間体Ａ２と定義することもできる。中間体Ｃ３からの合成は、スキーム１の一般式Ａ２からの経路をたどる。
【００４８】
スキーム４に、一般式ＩＩの化合物の合成を記載する。
【００４９】
【化７】
2019500330.tif 000009
【００５０】
一般式Ｄ２の中間体は、一般式Ｄ１の市販の１，３，４−オキサジアゾールから出発して、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）での処理により、得ることができる。一般式ＩＩの化合物は、中間体Ｄ２と中間体Ａ４を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴｉＣｌ４またはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤、好ましくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することによる還元的アミノ化を介して、一般式ＩＩの化合物をジアステレオマー混合物として提供することにより、得ることができる。これらのジアステレオマーは、典型的にはフラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）により分離することができる。
【００５１】
したがって、本発明はまた、以下の段階：
（ａ）式Ｒ２ＣＯＯＨの化合物、カップリング剤および塩基の存在下での式（Ａ）の化合物
【００５２】
【化８】
2019500330.tif 000010
【００５３】
の反応；または
（ｂ）Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＣＦ３および還元剤の存在下での、先に定義した式（ＩＩ）の化合物の反応
の１つを含む、式（Ｉ）の化合物の製造プロセスに関する。
【００５４】
段階（ａ）において、カップリング剤は、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵまたはＥＤＣＩ、とりわけＨＡＴＵである。
段階（ａ）において、塩基は、とりわけ非求核性塩基、より詳細にはｉＰｒ２Ｎｅｔである。
【００５５】
段階（ａ）は、極性非プロトン性溶媒中、とりわけＤＭＦまたはＤＭＡ、特にＤＭＦ中で実施することができる。
段階（ａ）は、とりわけ０℃または２２℃、とりわけ０℃で行うことができる。
【００５６】
段階（ｂ）において、還元剤は、例えばＴｉＣｌ４またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム、とりわけシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。
段階（ｂ）は、とりわけジクロロメタン中で行うことができる。
【００５７】
したがって、本発明はまた、上記プロセスに従って製造したときの式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明はさらに、
治療的に活性な物質として使用するための式（Ｉ）の化合物；
式（Ｉ）の化合物および治療的に不活性な担体を含む、医薬組成物；
ヒトアフリカトリパノソーマ症またはアフリカ睡眠病の処置または予防のための医薬品を調製するための、式（Ｉ）の化合物の使用；
ヒトアフリカトリパノソーマ症またはアフリカ睡眠病の処置または予防に用いるための式（Ｉ）の化合物；および
ヒトアフリカトリパノソーマ症またはアフリカ睡眠病の処置または予防のための方法であって、該方法が、有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、前記方法；
に関する。
【００５８】
本発明の他の態様は、本発明の化合物および治療的に不活性な担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物または医薬品、ならびにそのような組成物および医薬品を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例において、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度において適切なｐＨおよび望ましい純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、生薬の投与形態に採用される投与量および濃度において受容者に対し毒性を示さない担体と一緒に混合することにより、製剤化することができる。製剤のｐＨは、おもに化合物の特定用途および濃度に依存するが、約３〜約８の範囲にあることが好ましい。一例では、式（Ｉ）の化合物を、ｐＨ５の酢酸緩衝液中で製剤化する。他の態様において、式（Ｉ）の化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体または非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として、保存することができる。
【００５９】
組成物は、優良医療規範(good medical practice)と一致する方法で製剤化し、投与量に分け(dosed)、投与する(adminstered)。このコンテクストにおける考慮対象の要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、作用因子の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、および医療従事者に公知の他の要因が挙げられる。
【００６０】
本発明の化合物は、任意の適した手段、例えば、経口、局所（頬および舌下を含む）、経直腸、経膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下および硬膜外および経鼻、および局所療法に望ましい場合は病巣内投与により、投与することができる。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与が挙げられる。本発明の化合物は、とりわけ硝子体内投与により投与することができる。
【００６１】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与可能な形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー剤、座剤、ゲル、乳液、パッチなどで、投与することができる。そのような組成物は、医薬品に慣例の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、および他の活性作用因子を含有することができる。
【００６２】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体または賦形剤を混合することにより調製される。適した担体および賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．フィラデルフィア：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．フィラデルフィア：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．シカゴ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。見栄えの良い薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を提供するために、または医薬製品（すなわち医薬品）の製造を補助するために、製剤は、１以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤(opaquing agent)、流動促進剤(glidant)、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の公知の添加剤も包含することができる。
【００６３】
以下の実施例を、本発明を例示するために提供する。それらは、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の代表例にすぎないと考えるべきである。
【実施例】
【００６４】
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、２５℃において内部標準としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）または所定の重水素化溶媒の残留１Ｈを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＣ−３００またはＡＣ−６００分光計で記録した。
ＭＳ：質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ３００でのイオンスプレー陽性または陰性（ＩＳＰまたはＩＳＮ）法を用いるか、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ  ＳＳＱ  ７０００分光計での電子衝撃法（ＥＩ、７０ｅＶ）を用いて測定した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンまたは陰イオン）データは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ、ＣＴＣ  ＰＡＬオートサンプラーおよびＥＳイオン化法（陽性および／または陰性）を用いるＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤシングル四重極質量分析計を備え付けたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＭＳシステムで記録した。分離は、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８  １，７μｍ  ２．１×３０ｍｍカラムにおいて５０℃で達成した；Ａ＝水中の０．０１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル、フロー１；勾配：０分  ３％Ｂ、０．２分  ３％Ｂ、２分  ９７％Ｂ、１．７分  ９７％Ｂ、２．０分  ９７％Ｂ。注入容量は２μＬであった。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンまたは陰イオン）：ＦＩＡ（フローインジェクション分析）−ＭＳは、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍ  ＡＰＩ１５０質量分析計で記録した。試料の導入は、ＣＴＣ  ＰＡＬオートサンプラーおよびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０ＡＤＶＰポンプを用いて行った。試料は、カラムを用いずに、アセトニトリルと１０ｍＭ酢酸アンモニウムの混合物（１：１）を５０μＬ／分の流量で用いて、質量分析計のＥＳＩ源に直接フラッシングした。注入容量は２μＬであった。
略語：
ＣＡＮ              アセトニトリル
Ａｒ                アルゴン
ｂ．                ブルセイ(brucei)
Ｂｏｃ              ｔｅｒｔ−ブトキシカルバメート
ＣＡＳ            ケミカル・アブストラクツ・サービス(Chemical Abstracts Services)
ＤＥＡＤ            アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＡ              ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ            ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ            ３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
Ｅｑ                当量（１以上）
ＥＳＩ              エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ                エチル
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル  
ｅＶ                電子ボルト（１以上）
ＦＣ                フラッシュクロマトグラフィー
Ｆｍｏｃ            ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｇ                  グラム（１以上）
ｈ                  時間（１以上）
ＨＡＴＵ            １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ            ３−［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル］−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ          ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸
ＩＣ５０            ５０％阻害濃度    
ＬＣ                液体クロマトグラフィー
Ｍ                  モルの
Ｍｅ                メチル
ＭＥＭ              最小必須培地
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｇ                ミリグラム（１以上）
ｍｉｎ              分（１以上）
ｍＬ                ミリリットル（１以上）
ｍｍｏｌ            ミリモル（１以上）
ＭＰＬＣ            中圧液体クロマトグラフィー
ＭＳ                質量分析
ＭＷ                マイクロ波
Ｎ                  規定
ｎｍ                ナノメートル（１以上）
ＯＡｃ              アセテート
ＰＧ                保護基
ＲＰ−ＨＰＬＣ      逆相高圧液体クロマトグラフィー
Ｔ．                トリパノソーマ
ｔＢｕ              ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ            トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＭＳ              テトラメチルシラン
Ｗ                  ワット（１以上）
実施例１
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ａ）（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸
【００６５】
【化９】
2019500330.tif 000011
【００６６】
１：１ジオキサン中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩（３ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液を、２２℃において１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０．６ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ、当量：２．２）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．２５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、当量：１）で処理した。混合物をこの温度で１８時間撹拌した。この後、混合物を減圧濃縮してジオキサンを除去した。得られた水溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃを加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物を白色粘性オイルとして得た（３．５２ｇ；９８％）。MS (ESI): m/z = 382.1 [M-H]-。
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
【００６７】
【化１０】
2019500330.tif 000012
【００６８】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）プロパン酸（実施例１ａ；３．５２ｇ、９．１７ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（１．３１ｇ、１１ｍｍｏｌ、当量：１．２）、ＨＡＴＵ（６．９８  ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、当量：２）およびｉＰｒ２Ｎｅｔ（４．１５ｇ、５．６１ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ、当量：３．５）を、アルゴン雰囲気下、０℃で加えた。混合物を３時間攪拌し、その間に混合物を２５℃に加温した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（×２）およびブライン（×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、４０分以内で１００：０〜０：１００の勾配）により精製して、表題化合物（３．１４ｇ；７６．４％）を黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 446.1 [M-H]-。
ｃ）（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−プロパンアミド
【００６９】
【化１１】
2019500330.tif 000013
【００７０】
ギ酸（１８ｇ、１５ｍＬ、３９１ｍｍｏｌ、当量：５６．１）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（１−シアノシクロプロピル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（実施例１ｂ；３．１２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液を２５℃で６時間攪拌した後、５０ｍＬの水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（×１）。その後、水相をＮａＯＨペレットでｐＨ＝９に塩基性化し、該水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（×３）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物（２．０９ｇ；８６．３％）を粗製黄色オイルとして得た。MS (ESI): m/z = 348.1 [M+H]+。
ｄ）（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【００７１】
【化１２】
2019500330.tif 000014
【００７２】
ＤＭＦ（８４２μＬ）中の１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３５ｍｇ、１４３μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、２８７μｍｏｌ、当量：２）、ｉＰｒ２Ｎｅｔ（６４．９ｍｇ、８７．６μＬ、５０２μｍｏｌ、当量：３．５）および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）プロパンアミド（実施例１ｃ；５９．８ｍｇ、１７２μｍｏｌ、当量：１．２）を、Ａｒ下、２２℃で加えた。混合物をこの温度で１時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）でクエンチし、２５ｍＬ  Ｈ２Ｏと５０ｍＬ  ＥｔＯＡｃに分配した。相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し（３×２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＦＣ（ＳｉＯ２；４０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％のＥｔＯＡｃ、４０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により表題化合物（５０ｍｇ；６０．８％）を淡黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 572.2 [M-H]-。
実施例２
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【００７３】
【化１３】
2019500330.tif 000015
【００７４】
実施例２を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−プロパンアミド（実施例１ｃ）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ；８０％）。MS (ESI): m/z = 524.1  [M+H]+。
実施例３
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【００７５】
【化１４】
2019500330.tif 000016
【００７６】
実施例３を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色粉末として得た（３８ｍｇ；４７％）。MS (ESI): m/z = 470.1  [M+H]+。
実施例４
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【００７７】
【化１５】
2019500330.tif 000017
【００７８】
実施例４を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（４１ｍｇ；４９％）。MS (ESI): m/z = 496.2  [M+H]+。
実施例５
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【００７９】
【化１６】
2019500330.tif 000018
【００８０】
実施例５を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色粉末として得た（３２ｍｇ；３６％）。MS (ESI): m/z = 512.2  [M+H]+。
実施例６
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【００８１】
【化１７】
2019500330.tif 000019
【００８２】
実施例６を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色粉末として得た（４０ｍｇ；４３％）。MS (ESI): m/z = 536.1  [M+H]+。
実施例７
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【００８３】
【化１８】
2019500330.tif 000020
【００８４】
実施例７を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色粉末として得た（４４ｍｇ；４８％）。MS (ESI): m/z = 532.1  [M+H]+。
実施例８
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
【００８５】
【化１９】
2019500330.tif 000021
【００８６】
実施例８を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を灰色がかった白色固体として得た（４７ｍｇ；４８％）。MS (ESI): m/z = 567.1  [M+H]+。
実施例９
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【００８７】
【化２０】
2019500330.tif 000022
【００８８】
実施例９を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色粉末として得た（４２ｍｇ；４６％）。MS (ESI): m/z = 537.2  [M+H]+。
実施例１０
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【００８９】
【化２１】
2019500330.tif 000023
【００９０】
実施例１０を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で３−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ；８％）。MS (ESI): m/z = 552.1  [M+H]+。
実施例１１
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【００９１】
【化２２】
2019500330.tif 000024
【００９２】
実施例１１を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ；２１％）。MS (ESI): m/z = 536.2  [M+H]+。
実施例１２
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【００９３】
【化２３】
2019500330.tif 000025
【００９４】
実施例１２を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（６ｍｇ；６％）。MS (ESI): m/z = 548.2  [M+H]+。
実施例１３
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
【００９５】
【化２４】
2019500330.tif 000026
【００９６】
実施例１３を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を灰色がかった白色固体として得た（２７ｍｇ；３０％）。MS (ESI): m/z = 519.1  [M+H]+。
実施例１４
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【００９７】
【化２５】
2019500330.tif 000027
【００９８】
実施例１４を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ；３４％）。MS (ESI): m/z = 533.1  [M+H]+。
実施例１５
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
【００９９】
【化２６】
2019500330.tif 000028
【０１００】
実施例１５を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ；１２％）。MS (ESI): m/z = 536.2  [M-H]-。
実施例１６
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１０１】
【化２７】
2019500330.tif 000029
【０１０２】
実施例１６を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（３８ｍｇ；４２％）。MS (ESI): m/z = 519.2  [M+H]+。
実施例１７
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０１０３】
【化２８】
2019500330.tif 000030
【０１０４】
実施例１７を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（７１ｍｇ；８７％）。MS (ESI): m/z = 566.2  [M+H]+。
実施例１８
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
【０１０５】
【化２９】
2019500330.tif 000031
【０１０６】
実施例１８を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（５２ｍｇ；７３％）。MS (ESI): m/z = 552.2  [M-H]-。
実施例１９
（２Ｓ）−２−［［１−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ］−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）プロパンアミド；１エピマー、エンティティー(entity)Ｂ
ａ）１−（５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０１０７】
【化３０】
2019500330.tif 000032
【０１０８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（１００ｍｇ、４４４μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液を、Ａｒ下、２２℃において、トリフルオロ酢酸無水物（２３３ｍｇ、１５７μＬ、１．１１ｍｍｏｌ、当量：２．５）およびＤＭＡＰ（２７．１ｍｇ、２２２μｍｏｌ、当量：０．５）で処理した。混合物をこの温度で４０時間撹拌した。反応の経過をＴＬＣ（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡＣ  １：１）によりモニタリングすると、出発材料が残存していて、反応が不完全であることが示された。反応混合物を蒸発させ、粗製残渣をＦＣ（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３０分以内で１００：０〜８０：２０の勾配）により精製して、表題化合物（３５ｍｇ；２５％）を黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 321.0 [M-H]-。
ｂ）（２Ｓ）−２−［［１−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ］−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）プロパンアミド；１エピマー、エンティティーＢ
【０１０９】
【化３１】
2019500330.tif 000033
【０１１０】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）プロパンアミド（実施例１ｃ）（２０ｍｇ、５７．５  μｍｏｌ、当量：１．００）、１−（５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１８．５ｍｇ、５７．５μｍｏｌ、当量：１．００）およびｉＰｒ２Ｎｅｔ（２６．０ｍｇ、３５．２μＬ、２０１μｍｏｌ、当量：３．５０）をＣＨ２Ｃｌ２（５３６μＬ）に溶解した。四塩化チタン（１８．５ｍｇ、１０．８μＬ、９７．８μｍｏｌ、当量：１．７）を窒素下で２時間かけて滴下して加えた。１５分後、ＬＣ／ＭＳ分析は、出発材料が残存していて、反応が不完全であることを示した。ＭｅＯＨ（５３６μＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１．６ｍｇ、１８４μｍｏｌ、当量：３．２０）の溶液を加えると、混合物はフォームになり、ガスを形成した。混合物をさらに３０分間撹拌した後、５０ｍＬ  ＥｔＯＡｃと５０ｍＬ  Ｈ２Ｏに分配した。相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製材料をＦＣ（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中０％〜４０％のＥｔＯＡｃ、３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製して、表題化合物（３．８ｍｇ；１０％）を黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 654.1 [M+H]+。
実施例２０
（２Ｓ）−２−（１−（５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）プロパンアミド；１エピマー、エンティティーＡ
【０１１１】
【化３２】
2019500330.tif 000034
【０１１２】
実施例２０を、実施例１９ｂに記載した方法と類似の方法で１−（５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（実施例１９ａ）および（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−プロパンアミド（実施例１ｃ）から調製して、表題化合物を黄色固体として得た（６ｍｇ；１６％）。MS (ESI): m/z = 654.1  [M+H]+。
実施例２１
（２Ｓ）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミノ）プロパンアミド；１エピマー、エンティティーＡ
【０１１３】
【化３３】
2019500330.tif 000035
【０１１４】
実施例２１を、実施例１９ａ〜ｂに記載した方法と類似の方法で２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールおよび（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−プロパンアミド（実施例１ｃ）から調製して、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た（４ｍｇ；８％）。MS (ESI): m/z = 574.1  [M+H]+。
実施例２２
（２Ｓ）−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミノ）プロパンアミド；１エピマー、エンティティーＢ
【０１１５】
【化３４】
2019500330.tif 000036
【０１１６】
実施例２２を、実施例１９ａ〜ｂに記載した方法と類似の方法で２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールおよび（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−プロパンアミド（実施例１ｃ）から調製して、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た（７ｍｇ；１４％）。MS (ESI): m/z = 574.1  [M+H]+。
実施例２３
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−メチルスルファニルフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
ａ）エチル１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
【０１１７】
【化３５】
2019500330.tif 000037
【０１１８】
３つのＰＴＦＡリアクターコイル（a  １０ｍＬ）および２５０ｐｓｉ背圧調整弁を備え付けたＶａｐｏｕｒｔｅｃ  Ｒ２＋／Ｒ４フローシステムに、プロピオル酸エチルおよびトリメチルシリルアジドを２ｍＬループを介して注入した。流量は０．５ｍＬ／分に設定し、滞留時間は１．５時間であった。該システムを１４０℃に加熱した。注入は４０分ごとに実施した。用いた溶媒はアセトニトリルであった。反応器から出てきたすべての混合物を収集した。合計で５回の注入を実施した。混合物を収集し、アセトニトリルを減圧除去した（ロータリーエバポレーターの捕集器を飽和水性ＮａＨＣＯ３で満たして、形成した可能性があるあらゆるＨＮ３をクエンチした）。残留固体をＥｔＯＡＣに溶解し、有機相をブラインで洗浄し（×３）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を最小量のＥｔ２Ｏ中で攪拌し、濾過し、乾燥して、表題化合物（８．６５ｇ、８１％）を白色固体として得た。MS (ESI): m/z = 142.1 [M+H]+。
ｂ）エチル２−（４−メチルスルファニルフェニル）トリアゾール−４−カルボキシレート
【０１１９】
【化３６】
2019500330.tif 000038
【０１２０】
乾燥したフラスコにマグネティックスターラー用回転子を備え付け、［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］（２２．５ｍｇ、２４．６μｍｏｌ、当量：０．０１）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（２３．７ｍｇ、４９．２μｍｏｌ、当量：０．０２）を入れた。フラスコを排気し、再びＡｒで満たした（×３）。トルエン（１．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１２０℃で３分間撹拌した（色が暗紫色から暗褐色に変わるまで）。予備乾燥した第２のフラスコに回転子を備え付け、Ｋ３ＰＯ４（１．０５ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、当量：２）およびエチル２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（実施例２３ａ；４１７ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、当量：１．２）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒで満たした。その後、（４−ブロモフェニル）（メチル）スルファン（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、当量：１）のほか、予備混合した触媒溶液およびトルエン（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１２０℃に４．５時間加熱した。反応を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２０分以内に１００：０〜５０：５０の勾配）により、表題化合物（１９６ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 264.1 [M+H]+。
ｃ）２−（４−（メチルチオ）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【０１２１】
【化３７】
2019500330.tif 000039
【０１２２】
２：２：１  ＴＨＦ（２．５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１．２５ｍＬ）中のエチル２−（４−メチルスルファニルフェニル）トリアゾール−４−カルボキシレート（実施例２３ｂ；１９６ｍｇ、７４４μｍｏｌ、当量：１）の溶液を、２５℃においてＬｉＯＨ（３５．７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、当量：２）で処理した。得られた混合物を２時間攪拌した後、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた水層をＥｔＯＡｃ（×３）で洗浄し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物（１６４ｍｇ、９４％）を灰色がかった白色固体として得た。MS (ESI): m/z= 234.1 [M-H]-。
ｄ）Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−メチルスルファニルフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１２３】
【化３８】
2019500330.tif 000040
【０１２４】
実施例２３ｄを、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−（メチルチオ）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（実施例２３ｃ）および（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−プロパンアミド（実施例１ｃ）から調製して、表題化合物を灰色がかった白色固体として得た（２５０ｍｇ；６４％）。MS (ESI): m/z = 563.3  [M-H]-。
実施例２４
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１２５】
【化３９】
2019500330.tif 000041
【０１２６】
実施例２４を、実施例２３ｂ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で４−クロロブロモベンゼンおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（２２０ｍｇ；６０％）。MS (ESI): m/z = 554.1  [M+H]+。
実施例２５
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１２７】
【化４０】
2019500330.tif 000042
【０１２８】
実施例２５を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロパン酸（ＣＡＳ：８０１２６−５１−８）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（７６ｍｇ；２５％）。MS (ESI): m/z = 451.4  [M-H]-。
実施例２６
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ピリジン−３−イルトリアゾール−４−カルボキサミド
【０１２９】
【化４１】
2019500330.tif 000043
【０１３０】
実施例２６を、実施例２３ｂ〜ｄに記載した方法と類似の方法で３−ブロモピリジンおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（４８ｍｇ；３５％）。MS (ESI): m/z = 520.2  [M+H]+。
実施例２７
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１３１】
【化４２】
2019500330.tif 000044
【０１３２】
実施例２７を、実施例１ｂ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパン酸（ＣＡＳ：１３７３４−３４−４）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（１７３ｍｇ；７７％）。MS (ESI): m/z = 419.3  [M+H]+。
実施例２８
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
ａ）シクロプロピルメチル（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパノエート
【０１３３】
【化４３】
2019500330.tif 000045
【０１３４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のジシクロヘキシルアミン（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３００ｍｇ、６０４μｍｏｌ、当量：１）の溶液を、Ａｒ下、２５℃において、Ｃｓ２ＣＯ３（６８８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、当量：３．５）で処理した。得られた混合物をこの温度で５分間撹拌した後、（ブロモメチル）シクロプロパン（２８５ｍｇ、２０７μＬ、２．１１ｍｍｏｌ、当量：３．５）で処理した。混合物をさらに１８．５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し（×３）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３０分以内に１００：〜５０：５０の勾配）により、（Ｓ）−シクロプロピルメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）プロパノエート（２１２ｍｇ、４００μｍｏｌ、収率６６．３％）を無色オイルとして得た。MS (ESI): m/z = 324.2  [M+H-Boc]+。
ｂ）（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］プロパン酸
【０１３５】
【化４４】
2019500330.tif 000046
【０１３６】
実施例２８ｂを、実施例２３ｃに記載した方法と類似の方法で調製して、表題化合物（１４０ｍｇ、１００％）を無色オイルとして得た。MS (ESI): m/z = 368.3  [M-H]-。
ｃ）Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１３７】
【化４５】
2019500330.tif 000047
【０１３８】
実施例２８ｃを、実施例１ｂ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］プロパン酸（実施例２８ｂ）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ；２４％）。MS (ESI): m/z = 523.4  [M+H]+。
実施例２９
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１３９】
【化４６】
2019500330.tif 000048
【０１４０】
実施例２９を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸）（ＣＡＳ：５２７９４−９９−７）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（６３ｍｇ；３４％）。MS (ESI): m/z = 487.2  [M+H]+。
実施例３０
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド
ａ）エチル２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
【０１４１】
【化４７】
2019500330.tif 000049
【０１４２】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のエチル１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート（実施例２３ａ；５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、当量：１）および（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（９９８ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ、当量：２）の溶液を、空気下、２５℃において、酢酸銅（ＩＩ）（１．２９ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、当量：２）およびピリジン（５６０ｍｇ、５７３μＬ、７．０９ｍｍｏｌ、当量：２）で処理した。混合物をこの温度で７２時間撹拌した後、シリカプラグに通して濾過した。濾液を蒸発させた。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３０分以内に１００：０〜５０：５０の勾配）により、表題化合物（３０ｍｇ、４％）を白色固体として得た。MS (ESI): m/z = 237.1  [M+H]+。
ｂ）Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１４３】
【化４８】
2019500330.tif 000050
【０１４４】
実施例３０ｂを、実施例２３ｃ〜ｄに記載した方法と類似の方法でエチル２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（実施例３０ａ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ；２８％）。MS (ESI): m/z = 538.2  [M+H]+。
実施例３１
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−（４−フェニルメトキシフェニル）プロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１４５】
【化４９】
2019500330.tif 000051
【０１４６】
実施例３１を、実施例１ｂ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（ＣＡＳ：２１３０−９６−３）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（２５０ｍｇ；６４％）。MS (ESI): m/z = 523.4  [M-H]-。
実施例３２
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１４７】
【化５０】
2019500330.tif 000052
【０１４８】
実施例３２を、実施例１ｂ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタン酸（ＣＡＳ：１３１３９−１５−６）から調製して、表題化合物を白色フォームとして得た（１００ｍｇ；５６％）。MS (ESI): m/z = 385.3  [M+H]+。
実施例３３
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−プロパン−２−イルトリアゾール−４−カルボキサミド
ａ）エチル２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
【０１４９】
【化５１】
2019500330.tif 000053
【０１５０】
ＣＡＮ（２０ｍＬ）中のエチル１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート（実施例２３ａ；５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液を、空気下で２−ヨードプロパン（６０２ｍｇ、３５４μＬ、３．５４ｍｍｏｌ、当量：１）およびＫ２ＣＯ３（９７９ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ、当量：２）で処理した。得られた混合物を５０℃で１８時間撹拌した後、セライトに通して濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３０分以内に１００：０〜５０：５０の勾配）により、表題化合物（１５７ｍｇ、２４％）を無色オイルとして得た。MS (ESI): m/z = 184.1 [M+H]+。
ｂ）Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−プロパン−２−イルトリアゾール−４−カルボキサミド
【０１５１】
【化５２】
2019500330.tif 000054
【０１５２】
実施例３３ｂを、実施例２３ｃ〜ｄに記載した方法と類似の方法でエチル２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を淡黄色フォームとして得た（８０ｍｇ；２６％）。MS (ESI): m/z = 485.3  [M+H]+。
実施例３４
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−メチルトリアゾール−４−カルボキサミド
【０１５３】
【化５３】
2019500330.tif 000055
【０１５４】
実施例３４を、実施例３３ａ〜ｂに記載した方法と類似の方法でヨウ化メチルおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色フォームとして得た（８８ｍｇ；３１％）。MS (ESI): m/z = 457.2  [M+H]+。
実施例３５
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド
ａ）エチル２−（４−ブロモフェニル）トリアゾール−４−カルボキシレート
【０１５５】
【化５４】
2019500330.tif 000056
【０１５６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のエチル１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート（実施例２３ａ；５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、当量：１）および（４−ブロモフェニル）ボロン酸（１．０７ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、当量：１．５）の溶液を、空気下、２５℃において、酢酸銅（ＩＩ）（３２２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、当量：０．５）およびＫｏｔＢｕ（５９６ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ、当量：１．５）で処理した。混合物をこの温度で７２時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相を水で洗浄し（×１）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４０分以内に１００：０〜０：１００の勾配）により、表題化合物（８２ｍｇ、８％）を白色固体として得た。MS (ESI): m/z = 298.0 [M+H]+。
ｂ）２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１５７】
【化５５】
2019500330.tif 000057
【０１５８】
実施例３５ｂを、実施例２３ｃ〜ｄに記載した方法と類似の方法でエチル２−（４−ブロモフェニル）トリアゾール−４−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ；２５％）。MS (ESI): m/z = 599.2  [M+H]+。
実施例３６
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１５９】
【化５６】
2019500330.tif 000058
【０１６０】
実施例３６を、実施例２８ａ〜ｃに記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸およびジシクロヘキシルアミン（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートから調製して、表題化合物を白色固体として得た（５７ｍｇ；５２％）。MS (ESI): m/z = 525.4  [M-H]-。
実施例３７
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド
ａ）エチル２−ｔｅｒｔ−ブチルトリアゾール−４−カルボキシレート
【０１６１】
【化５７】
2019500330.tif 000059
【０１６２】
ＴＦＡ（４．４４ｇ、３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ、当量：１１）中のエチル１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート（実施例２３ａ；５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液を、２５℃において２−メチルプロパン−２−オール（５２５ｍｇ、６７３μＬ、７．０９ｍｍｏｌ、当量：２）およびＨ２ＳＯ４（３４７ｍｇ、１８９μＬ、３．５４ｍｍｏｌ、当量：１）で処理した。得られた混合物をこの温度で５時間撹拌した後、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３０分以内に１００：０〜５０：５０の勾配）により、表題化合物（３１３ｍｇ、４５％）を無色オイルとして得た。MS (ESI): m/z = 198.1 [M+H]+。
ｂ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１６３】
【化５８】
2019500330.tif 000060
【０１６４】
実施例３７ｂを、実施例２３ｃ〜ｄに記載した方法と類似の方法でエチル２−ｔｅｒｔ−ブチルトリアゾール−４−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色フォームとして得た（１４８ｍｇ；５０％）。MS (ESI): m/z = 499.3  [M+H]+。
実施例３８
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（シクロブチルメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１６５】
【化５９】
2019500330.tif 000061
【０１６６】
実施例３８を、実施例２８ａ〜ｃに記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸およびジシクロヘキシルアミン（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートから調製して、表題化合物を黄色フォームとして得た（５１ｍｇ；３７％）。MS (ESI): m/z = 537.2  [M+H]+。
実施例３９
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロパン−２−イル］カルバメート
【０１６７】
【化６０】
2019500330.tif 000062
【０１６８】
実施例３９ａを、実施例１ｂに記載した方法と類似の方法で（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸および１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（１４０ｍｇ；６０％）。MS (ESI): m/z = 453.3  [M+H]+。
ｂ）（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−ピリジン−４−イルプロパンアミド
【０１６９】
【化６１】
2019500330.tif 000063
【０１７０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（（１−シアノシクロプロピル）アミノ）−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（実施例３９ａ；１２０ｍｇ、２６５μｍｏｌ、当量：  １）を、Ａｒ下、２３℃においてピペリジン（６４５ｍｇ、７５０μＬ、７．５８ｍｍｏｌ、当量：２８．６）で処理した。得られた混合物をこの温度で４時間撹拌した。その後、混合物を蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、３０分以内に１００：０〜９０：１０の勾配）により精製して、表題化合物（３６ｍｇ、５９％）を無色オイルとして得た。MS (ESI): m/z = 231.2 [M+H]+。
ｃ）Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１７１】
【化６２】
2019500330.tif 000064
【０１７２】
実施例３９ｃを、実施例１ｄに記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−ピリジン−４−イルプロパンアミド（実施例３９ｂ）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（５３ｍｇ；８１％）。MS (ESI): m/z = 420.2  [M+H]+。
実施例４０
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１７３】
【化６３】
2019500330.tif 000065
【０１７４】
実施例４０を、実施例１ｂ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（ＣＡＳ：６８０９０−８８−０）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（２２０ｍｇ；７２％）。MS (ESI): m/z = 451.4  [M-H]-。
実施例４１
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ピリジン−４−イルトリアゾール−４−カルボキサミド
【０１７５】
【化６４】
2019500330.tif 000066
【０１７６】
実施例４１を、実施例３５ａ〜ｂに記載した方法と類似の方法でピリジン−４−ボロン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（４９ｍｇ；６０％）。MS (ESI): m/z = 520.0  [M+H]+。
実施例４２
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−シクロブチルトリアゾール−４−カルボキサミド
ａ）エチル２−シクロブチルトリアゾール−４−カルボキシレート
【０１７７】
【化６５】
2019500330.tif 000067
【０１７８】
トルエン（１５ｍＬ）中のエチル１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート（実施例２３ａ；３００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液を、Ａｒ下でシクロブタノール（２３０ｍｇ、２５０μＬ、３．１９ｍｍｏｌ、当量：１．５）および２−（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（１．０３ｇ、１．１１ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ、当量：２）で処理した。混合物を８０℃で１時間３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（×１）およびブライン（×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３０分以内に１００：０〜７０：３０の勾配）により、表題化合物（１４２ｍｇ、３３．９％）を無色オイルとして得た。MS (ESI): m/z = 196.1 [M+H]+。
ｂ）Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−シクロブチルトリアゾール−４−カルボキサミド
【０１７９】
【化６６】
2019500330.tif 000068
【０１８０】
実施例４２ｂを、実施例２３ｃ〜ｄに記載した方法と類似の方法でエチル２−シクロブチルトリアゾール−４−カルボキシレート（実施例４２ａ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色フォームとして得た（７６ｍｇ；５１％）。MS (ESI): m/z = 497.2  [M+H]+。
実施例４３
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１８１】
【化６７】
2019500330.tif 000069
【０１８２】
実施例４３を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（１０２ｍｇ；９４％）。MS (ESI): m/z = 478.2  [M+H]+。
実施例４４
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキサン−４−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１８３】
【化６８】
2019500330.tif 000070
【０１８４】
実施例４４を、実施例４２に記載した方法と類似の方法でテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色フォームとして得た（５３ｍｇ；４０％）。MS (ESI): m/z = 527.3  [M+H]+。
実施例４５
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキサン−４−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１８５】
【化６９】
2019500330.tif 000071
【０１８６】
実施例４５を、実施例４２に記載した方法と類似の方法でテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸）（ＣＡＳ：５２７７９４−９９−７）から調製して、表題化合物を白色フォームとして得た（４６ｍｇ；３８％）。MS (ESI): m/z = 478.2  [M+H]+。
実施例４６
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−シクロヘキシルトリアゾール−４−カルボキサミド
【０１８７】
【化７０】
2019500330.tif 000072
【０１８８】
実施例４６を、実施例４２に記載した方法と類似の方法でシクロヘキサノール（ＣＡＳ：１０８−９３−０）および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色フォームとして得た（５０ｍｇ；４７％）。MS (ESI): m/z = 525.2  [M+H]+。
実施例４７
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（２−シアノフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１８９】
【化７１】
2019500330.tif 000073
【０１９０】
実施例４７を、実施例１ｂ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−シアノフェニル）プロパン酸（ＣＡＳ：２１６３１２−５３−７）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（１６３ｍｇ；７７％）。MS (ESI): m/z = 444.2  [M+H]+。
実施例４８
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１９１】
【化７２】
2019500330.tif 000074
【０１９２】
実施例４８を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（ＣＡＳ：１１９００９−４７−１）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（５７ｍｇ；１８％）。MS (ESI): m/z = 487.2  [M+H]+。
実施例４９
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１９３】
【化７３】
2019500330.tif 000075
【０１９４】
実施例４９を、実施例１ａ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロパン酸（ＣＡＳ：１０３６１６−８９−３）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（８２ｍｇ；４８％）。MS (ESI): m/z = 453.2  [M+H]+。
実施例５０
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０１９５】
【化７４】
2019500330.tif 000076
【０１９６】
実施例５０を、実施例４２に記載した方法と類似の方法で３，３−ジフルオロシクロブタノールおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸）（ＣＡＳ：５２７９４−９９−７）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ；５６％）。MS (ESI): m/z = 483.1  [M+H]+。
実施例５１
ｔｅｒｔ−ブチル６−［４−［［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］トリアゾール−２−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０１９７】
【化７５】
2019500330.tif 000077
【０１９８】
実施例５１を、実施例４２に記載した方法と類似の方法でｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：１１４７５５７−９７−８）および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を灰色がかった白色フォームとして得た（１１５ｍｇ；５２％）。MS (ESI): m/z = 637.4 [M-H]-。
実施例５２
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−シクロブチルトリアゾール−４−カルボキサミド
【０１９９】
【化７６】
2019500330.tif 000078
【０２００】
実施例５２を、実施例４２に記載した方法と類似の方法でシクロブタノールおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸）（ＣＡＳ：５２７９４−９９−７）から調製して、表題化合物を白色フォームとして得た（４３ｍｇ；３２％）。MS (ESI): m/z = 445.2  [M-H]-。
実施例５３
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０２０１】
【化７７】
2019500330.tif 000079
【０２０２】
実施例５３を、実施例４２に記載した方法と類似の方法で３，３−ジフルオロシクロブタノールおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（４７ｍｇ；４０％）。MS (ESI): m/z = 531.2 [M-H]-。
実施例５４
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０２０３】
【化７８】
2019500330.tif 000080
【０２０４】
実施例５４を、実施例４２に記載した方法と類似の方法でオキセタン−３−オールおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸）（ＣＡＳ：５２７９４−９９−７）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（５６ｍｇ；４７％）。MS (ESI): m/z = 447.2  [M-H]-。
実施例５５
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−（オキセタン−３−イル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０２０５】
【化７９】
2019500330.tif 000081
【０２０６】
実施例５５を、実施例４２に記載した方法と類似の方法でオキセタン−３−オールおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ；４１％）。MS (ESI): m/z = 497.2 [M-H]-。
実施例５６
２−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド
【０２０７】
【化８０】
2019500330.tif 000082
【０２０８】
ギ酸（５１９ｍｇ、４３３μＬ、１１．３ｍｍｏｌ、当量：１００）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（１−シアノシクロプロピル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（実施例５１；７２ｍｇ、１１３μｍｏｌ、当量：  １）の溶液を２５℃で１時間撹拌した後、５ｍＬの水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（×１）で抽出した。その後、水相を２Ｎ  ＮａＯＨ、つづいてＮａＯＨペレットでｐＨ＝９に塩基性化し、該水相をＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＲＰ−ＨＰＬＣにより表題化合物（２４ｍｇ、４０％）を淡黄色固体として得た。MS (ESI): m/z = 538.2 [M+H]+。
実施例５７
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］トリアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２０９】
【化８１】
2019500330.tif 000083
【０２１０】
実施例５７を、実施例４２に記載した方法と類似の方法でｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を白色フォームとして得た（６８ｍｇ；５５％）。MS (ESI): m/z = 634.2 [M+Na]+。
実施例５８
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−ピロリジン−３−イルトリアゾール−４−カルボキサミド
【０２１１】
【化８２】
2019500330.tif 000084
【０２１２】
実施例５８を、実施例５６に記載した方法と類似の方法でｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］トリアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例５７）から調製して、表題化合物を淡黄色ワックス状固体として得た（３２ｍｇ；７７％）。MS (ESI): m/z = 512.2 [M+H]+。
実施例５９
２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］トリアゾール−４−カルボキサミド
【０２１３】
【化８３】
2019500330.tif 000085
【０２１４】
実施例５９を、実施例５６に記載した方法と類似の方法でｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸塩酸塩から調製して、表題化合物を淡黄色オイルとして得た（１４ｍｇ；２２％）。MS (ESI): m/z = 498.2 [M+H]+。
実施例６０
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−ピリジン−２−イルプロパン−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【０２１５】
【化８４】
2019500330.tif 000086
【０２１６】
実施例６０を、実施例１ｂ〜ｄ）に記載した方法と類似の方法で２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（ＣＡＳ：７１２３９−８５−５）から調製して、表題化合物を白色固体として得た（３７ｍｇ；６０％）。MS (ESI): m/z = 420.2  [M+H]+。
実施例６１
薬理試験
Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ  ＳＴＩＢ９００に対する活性  
この株は１９８２年にタンザニアにおけるヒト患者から単離され、何回かのマウス継代後、クローン化し、無菌培養条件に適応させた（Ｂａｌｔｚ，Ｔ．，Ｄ．Ｂａｌｔｚ，Ｃ．  Ｇｉｒｏｕｄ，およびＪ．Ｃｒｏｃｋｅｔｔ．  １９８５，Ｃｕｌｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｓｅｍｉ−ｄｅｆｉｎｅｄ  ｍｅｄｉｕｍ  ｏｆ  ａｎｉｍａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ  ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ，  Ｔ．ｅｑｕｉｐｅｒｄｕｍ，  Ｔ．ｅｖａｎｓｉ，  Ｔ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ  ａｎｄ  Ｔ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ．  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ４：１２７３−１２７７）。２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｇ／Ｌの追加的ブドウ糖、１％のＭＥＭ非必須アミノ酸（×１００）、０．２ｍＭの２−メルカプトエタノール、１ｍＭのピルビン酸Ｎａおよび１５％の熱不活化ウマ血清を補った最小必須培地（５０μＬ）を、９６ウェルのマイクロタイタープレートの各ウェルに加えた。１００〜０．００２μｇ／ｍＬの範囲にわたる１１段階の３倍希釈の系列薬剤希釈物を調製した。その後、５０μＬ中の４×１０３の血流形態のＴ．ｂ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ  ＳＴＩＢ  ９００を各ウェルに加え、プレートを５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で７０時間インキュベートした。その後、１０μＬのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（レサズリン、１００ｍＬの二回蒸留水(double-distilled water)中に１２．５ｍｇ）を各ウェルに加え、インキュベーションをさらに２〜４時間継続した（Ｒaｚ，Ｂ．，  Ｍ．  Ｉｔｅｎ，  Ｙ．Ｇｒｅｔｈｅｒ−Ｂｕｈｌｅｒ，  Ｒ．Ｋａｍｉｎｓｋｙ，およびＲ  Ｂｒｕｎ．  １９９７，Ｔｈｅ  Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ  ａｓｓａｙ  ｔｏ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  ｄｒｕｇ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ａｆｒｉｃａｎ  ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｅｓ（Ｔ．ｂ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅおよびＴ．ｂ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．  Ａｃｔａ  Ｔｒｏｐ  ６８：１３９−４７）。その後、５３６ｎｍの励起波長および５８８ｎｍの発光波長を用いて、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＸＳ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，カリフォルニア州，米国）でプレートを読み取った。ＳｏｆｔｍａｘＰｒｏソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，カリフォルニア州，米国）を用いて、Ｓ字状の用量阻害曲線から線形回帰によりＩＣ５０値を計算した（Ｈｕｂｅｒ，Ｗ．Ｋｏｅｌｌａ，Ｊ．Ｃ．１９９３，Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｈｒｅｅ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ＥＣ５０  ｉｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｍａｌａｒｉａ  ｐａｒａｓｉｔｅｓ．Ａｃｔａ  Ｔｒｏｐ．５５，５７-２６１）。メラルソプロールを対照として用いた。
【０２１７】
結果を以下の表１に示す。
【０２１８】
【表１】
2019500330.tif 000087
【０２１９】
本発明の化合物は、５μＭ未満のＣａｔＳ  ＩＣ５０を有する。本発明の特定の化合物は、１μＭ未満、とりわけ０．１μＭ未満のＣａｔＳ  ＩＣ５０を有する。
式（Ｉ）の化合物は、ヒトＣａｔ  Ｋ、Ｃａｔ  ＢおよびＣａｔ  Ｌの少なくとも１０倍を超える選択性を有する優先的ヒトＣａｔ  Ｓ阻害剤である。
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコーティング錠を従来法で製造することができる：
【０２２０】
【表２】
2019500330.tif 000088
【０２２１】
活性成分を篩い分けて微結晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液と一緒に顆粒化する。その後、顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと一緒に混合し、圧縮して、それぞれ１２０ｍｇまたは３５０ｍｇの内核を得る。内核に上記フィルムコートの水溶液／懸濁液をラッカー処理する。
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセルを従来法で製造することができる：
【０２２２】
【表３】
2019500330.tif 000089
【０２２３】
成分を篩い分けして混合し、サイズ２号のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射溶液は以下の組成を有することができる。
【０２２４】
【表４】
2019500330.tif 000090
【０２２５】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用の水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えてｐＨを５．０に調整する。残量の水を加えることにより容量を１．０ｍＬに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量(overage)を用いてバイアルに満たし、滅菌する。
【国際調査報告】
2019500330.tif 000095
2019500330.tif 000096