(57)【要約】  本発明はある特定の実施形態において、放出制御マトリックスにおけるタムスロシンまたは薬学的に許容されるその塩の１回量の乾燥粉末を備える放出制御型製剤、特に分包と、そのような製剤を作製および使用する方法に関する。この放出制御型製剤は、特に嚥下障害を患う患者における、前立腺肥大症（ＢＰＨ）の治療において有益である。この放出制御型製剤は、水または他の適切な液体中に容易に分散させられるので、嚥下障害の問題を解消し、それによりその対象患者群における患者コンプライアンスを改善するのみならず、この放出制御型製剤は、空腹時の患者において、食後３０分で飲まれたＦＬＯＭＡＸ（登録商標）（（Ｒ）−５−（２−｛［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ｝プロピル）−２−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド塩酸塩）と同様の放出特性を有するが、ＦＬＯＭＡＸ（登録商標）錠剤の食物の影響を示さないので、それにより剤形投与のフレキシビリティを改善する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
前立腺肥大症を治療するのに有効な量の複数の粒子の配合を備える医薬品の剤形であって、前記粒子の各々は、（Ａ）タムスロシンまたは薬学的に許容されるその塩であって、（Ｂ）放出制御マトリックスにおける、タムスロシンまたは薬学的に許容されるその塩の混合物を備え、粒子の前記配合は、空腹時に患者によって摂取される量の液体に投入され、その後摂取される場合、食後３０分で摂取されたＦＬＯＭＡＸ（登録商標）（（Ｒ）−５−（２−｛［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ｝プロピル）−２−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド塩酸塩）の放出制御型錠剤またはカプセル剤と実質的に同一の前記患者における経時的な放出制御特性を示す、医薬品の剤形。
【請求項２】
タムスロシンＨＣｌを備える、請求項１に記載の医薬品の剤形。
【請求項３】
０．４ｍｇのタムスロシンＨＣｌを備える、請求項２に記載の医薬品の剤形。
【請求項４】
前記放出制御マトリックスは、親水性物質、疎水性物質、およびそれらの混合物からなるグループから選択された物質を備える、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬品の剤形。
【請求項５】
前記放出制御マトリックスは、セルロースエーテル、セルロースエステル、アクリル樹脂、疎水性ポリマー、ワックス、脂肪、長鎖脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪族アルコールエステル、脂肪族アルコールエーテル、ポリアルキレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、およびそれらの混合物からなるグループから選択された物質を備える、請求項４に記載の医薬品の剤形。
【請求項６】
前記放出制御マトリックスは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリ（メタクリル）アクリル酸、およびそれらの誘導体からなるグループから選択された少なくとも１つの物質を備える、請求項５に記載の医薬品の剤形。
【請求項７】
前記放出制御マトリックスは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの誘導体からなるグループから選択された少なくとも１つの物質を備える、請求項６に記載の医薬品の剤形。
【請求項８】
前記放出制御マトリックスは、（ｉ）エチルセルロースまたはその誘導体と（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその誘導体との混合物を備える、請求項７に記載の医薬品の剤形。
【請求項９】
前記エチルセルロースまたはその誘導体は、エチルセルロース、およびエチルセルロースと酢酸フタル酸セルロースとを混ぜたものからなるグループから選択され、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなるグループから選択される、請求項８に記載の医薬品の剤形。
【請求項１０】
（Ａ）および（Ｂ）の前記少なくとも１つの混合物は均一である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬品の剤形。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの混合物の各々において、（Ａ）の前記量は０．４ｍｇであり、（Ｂ）の前記量は１００ｍｇから４００ｍｇの範囲にわたる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬品の剤形。
【請求項１２】
前記医薬品の剤形が前記量の液体に投入され前記患者によって摂取される場合に経時的な前記放出の速度が達成されるように選択されたサイズ分布における前記複数の粒子を備える、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬品の剤形。
【請求項１３】
前記サイズ分布は、約１００μｍから約６００μｍ、好ましくは約１５０μｍから約４５０μｍの範囲にわたる、請求項１２に記載の医薬品の剤形。
【請求項１４】
摂取後の任意の所与の時間に、摂取後の同一の所与の時間の前記患者におけるＦＬＯＭＡＸ（登録商標）（（Ｒ）−５−（２−｛［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ｝プロピル）−２−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド塩酸塩）の放出制御速度と、少なくとも８０％一致する、好ましくは少なくとも９０％一致する、前記患者における経時的な放出制御速度を示す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬品の剤形。
【請求項１５】
（Ａ）および（Ｂ）の異なる混合物から選択され、前記医薬品の剤形が前記量の液体に投入され前記患者によって摂取される場合に経時的な前記放出の速度が達成されるように配合された、前記複数の粒子を備える、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬品の剤形。
【請求項１６】
第１の制御マトリックス（Ｂ）における（Ａ）の粒子、およびまた第２の制御マトリックス（Ｂ）における（Ａ）の粒子を備え、前記第１の制御マトリックス（Ｂ）および前記第２の制御マトリックス（Ｂ）は異なる、請求項１５に記載の医薬品の剤形。
【請求項１７】
第１の制御マトリックス（Ｂ）における第１の濃度の（Ａ）の粒子、およびまた第２の制御マトリックス（Ｂ）における第２の濃度の（Ａ）の粒子を備え、（Ａ）の前記第１の濃度は、（Ａ）の前記第２の濃度とは異なり、前記第１の制御マトリックス（Ｂ）は、前記第２の制御マトリックス（Ｂ）と同一であるか、または異なる、請求項１５に記載の医薬品の剤形。
【請求項１８】
分包の形態の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬品の剤形。
【請求項１９】
甘味料、界面活性剤、および腸溶性放出物質からなるグループから選択された少なくとも１つの物質をさらに備える、請求項１８に記載の医薬品の剤形。
【請求項２０】
粉末または顆粒の形態の、甘味料、界面活性剤、および腸溶性放出物質からなるグループから選択された前記少なくとも１つの物質を備える、請求項１６に記載の医薬品の剤形。
【請求項２１】
カプセル剤の形態の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬品の剤形。
【請求項２２】
前記カプセル剤は、液体中に溶出する外皮を有する、請求項２１に記載の医薬品の剤形。
【請求項２３】
前記カプセル剤は、分解可能なまたは分離可能な外皮を有する、請求項２１または２２に記載の医薬品の剤形。
【請求項２４】
甘味料、界面活性剤、および腸溶性放出物質からなるグループから選択された少なくとも１つの物質をさらに備える、請求項２１〜２３のいずれかに記載の医薬品の剤形。
【請求項２５】
粉末または顆粒の形態の、甘味料、界面活性剤、および腸溶性放出物質からなるグループから選択された前記少なくとも１つの物質を備える、請求項２４に記載の医薬品の剤形。
【請求項２６】
錠剤の形態の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬品の剤形。
【請求項２７】
５α還元酵素阻害薬をさらに備える、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬品の剤形。
【請求項２８】
前記５α還元酵素阻害薬は、デュタステリドまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項２７に記載の医薬品の剤形。
【請求項２９】
（Ｂ）における（Ａ）の前記少なくとも１つの混合物は、砕かれるかまたは微粉化された押出物である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の医薬品の剤形。
【請求項３０】
（Ａ）タムスロシンまたは薬学的に許容されるその塩であって、（Ｂ）放出制御マトリックスにおける、タムスロシンまたは薬学的に許容されるその塩の、均一混合物の少なくとも１つの押出物からの複数の粒子の配合を備える、医薬品の剤形であって、粒子の前記配合は、空腹時に患者によって摂取される量の液体に投入され、その後摂取される場合、食後３０分で摂取されたＦＬＯＭＡＸ（登録商標）（（Ｒ）−５−（２−｛［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ｝プロピル）−２−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド塩酸塩）の放出制御型錠剤またはカプセル剤と実質的に同一の前記患者における経時的な放出制御特性を示す、医薬品の剤形。
【請求項３１】
前立腺肥大症を患う患者における前立腺肥大症を治療する方法であって、（Ａ）請求項１〜３０のいずれか一項に記載の医薬品の剤形を提供することと、（Ｂ）液体中に前記複数の粒子を分散させるために前記液体中に前記医薬品の剤形を分散させることと、その後、（Ｃ）そのように分散させられた前記複数の粒子を備える前記液体を経口摂取することとを備える方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の医薬品の剤形を調製する方法であって、前記方法は、
[Ａ]（Ａ）タムスロシンまたは薬学的に許容されるその塩であって、（Ｂ）放出制御マトリックスにおける、タムスロシンまたは薬学的に許容されるその塩の、少なくとも１つの混合物を調製することと、
[Ｂ]前記少なくとも１つの混合物を複数の粒子にすることと、
[Ｃ][Ｂ]において得られた粒子を選択し、前記粒子を配合することであって、結果として生じる粒子の配合が、空腹時に患者によって摂取される量の液体に投入され、その後摂取される場合、食後３０分で摂取されたＦＬＯＭＡＸ（登録商標）（（Ｒ）−５−（２−｛［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ｝プロピル）−２−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド塩酸塩）の放出制御型錠剤またはカプセル剤と実質的に同一の前記患者における経時的な放出制御特性を示すように、前記粒子を配合することと
を備える方法。
【請求項３３】
請求項３０に記載の医薬品の剤形を調製する方法であって、前記方法は、
[Ａ]（Ａ）タムスロシンまたは薬学的に許容されるその塩であって、（Ｂ）放出制御マトリックスにおける、タムスロシンまたは薬学的に許容されるその塩の、均一混合物の少なくとも１つの押出物を押出機から押し出すことと、
[Ｂ]前記少なくとも１つの押出物を複数の粒子にすることと、
[Ｃ]結果として生じる粒子の配合が、空腹時に患者によって摂取される量の液体に投入され、その後摂取される場合、食後３０分で摂取されたＦＬＯＭＡＸ（登録商標）（（Ｒ）−５−（２−｛［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ｝プロピル）−２−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド塩酸塩）の放出制御型錠剤またはカプセル剤と実質的に同一の前記患者における経時的な放出制御特性を示すように、１つ以上の押出物から[Ｂ]において得られた粒子を配合することと
を備える方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本願は、２０１６年５月４日に出願された米国仮出願番号第６２／３３１，５９９号の優先権を主張し、その全内容は、引用によりここに組み込まれる。
【０００２】
本発明は一実施形態において、タムスロシン塩酸塩の製剤に関し、より詳細には、タムスロシン塩酸塩の経口用放出制御型製剤に関し、特に、嚥下障害を患う患者のためのタムスロシン塩酸塩の経口用放出制御型懸濁液製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
タムスロシンは、前立腺肥大症（ＢＰＨ）の徴候および症状の治療のためにＦＤＡによって承認されたα１アドレナリン受容体拮抗薬である。承認された製品は、米国においてＦＬＯＭＡＸ（登録商標）（（Ｒ）−５−（２−｛［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ｝プロピル）−２−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド塩酸塩）として販売されており、０．４ｍｇのタムスロシン塩酸塩を含有する経口用カプセル剤（放出持続型）である。承認された処方情報の用法および用量の箇所には、カプセル剤を砕いたり、噛んだり、開けたりしてはならない旨が記載されている。
【０００４】
前立腺肥大症（ＢＰＨ）は、前立腺の間質細胞および上皮細胞が肥大する病気である。過形成が悪化すると、尿道が押しつぶされて尿道を通る尿の流れに対する抵抗が増大するという結果が生じる。これは、不完全な排尿、排尿困難を結果としてもたらし、膀胱壁の筋肉の萎縮や、膀胱壁の不安定性および脆弱性を招き得る。ＢＰＨは、年齢とともに発病率および有病率が増加する、男性によくある病気である。
【０００５】
丸剤（カプセル剤および錠剤）を飲み込むことができない人々が存在する。飲み込めないまたは飲み込みにくい状態は、嚥下障害と呼ばれる。嚥下障害は、喉を詰まらせることまたは喉を詰まらせることへの恐れが原因の場合もあれば、喉の渇き、口腔内または喉の妨害物、および多数の他の病気や疾患、といった併存症に起因する場合もある。嚥下障害を招くこれらの併存症は、高齢者における嚥下障害の発病率を上昇させるが、この病気は高齢者に限定されるものではなく、どの年代の人でもかかり得る。
【０００６】
現在タムスロシンは、カプセル剤の形態（放出持続型）でしか利用可能でなく、承認された製品の処方情報には、カプセル剤を砕いたり、噛んだり、開けたりしないよう明確に指示されている。したがって、嚥下障害を患っていて、前立腺肥大症の徴候および症状の治療のためにタムスロシンを必要とする人々は、治療はおろか、彼らにタムスロシンを飲むことを可能にさせるであろう製剤のオプションも見出せないであろう。
【０００７】
タムスロシンは、米国特許第４，７０３，０６３号明細書において最初に説明された。
【０００８】
放出制御型のタムスロシン製剤もまた従来技術で説明されている。たとえば、米国特許第４，７７２，４７５号明細書は、顆粒状にされ、錠剤およびカプセル剤へと成形された、タムスロシン、マイクロクリスタリンセルロース、および放出制御剤、たとえば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（メタクリレートコポリマー）のようなアクリル（メタクリル）酸コポリマーの、放出制御型製剤を説明している。米国特許第７，０１８，６５８号明細書は同様の製品を説明しているが、相違点は、第’６５８号明細書の顆粒が放出制御剤のシェルでコーティングされたタムスロシンのコアを備える点である。第’６５８号明細書によると、第’４７５号明細書の剤形の放出特性は放出持続型剤形に不十分だが（第’６５８号明細書の第２コラム２〜１２行目を参照）、放出制御剤の外部シェルによって囲まれた球粒の内部コアは有効な持続した放出を提供する（第’６５８号明細書の第３コラム５〜２５行目を参照）。「分包」についてわずかに触れてはいるものの（第’６５８号明細書の第６コラム１４〜１６行目を参照）、分包がどのように構成され得るのか、または顆粒がこの形態でどのように投与され得るのか、といった詳細は何ら提供されていない。かくして、カプセル剤自身も時として１回量の分包で包装されるが、これは、ブリスターパックおよびプラスチックまたはガラスのボトルを含む、１回量のタムスロシンを備える適切な包装についての、第’６５８号明細書の第６コラム３０〜３９行目における後の議論に鑑みて意味されるものであろう。タムスロシンが液体の形態で投与されることも、そのような液体が前駆体液中にタムスロシン粉末を懸濁させた結果であることも、どの箇所にも示されていない。事実、すべての実施例は、コーティングされた球粒に関するものである。
【０００９】
錠剤でもカプセル剤でもなく、より容易に飲み込むことができるタムスロシンの懸濁液製剤は、嚥下障害を患う患者に、タムスロシンを飲むことおよび彼らに必要な薬物療法を受けることを彼らに可能にさせる製剤のオプションを提供するであろう。
【００１０】
ＦＬＯＭＡＸ（登録商標）はまた、明確なｐＨ依存性の薬物放出を示す。食物摂取前の人間への投与は、食物摂取後と比較すると、バイオアベイラビリティの３０％の上昇およびＣｍａｘの４０〜７０％の上昇という結果を生じる（Physicians Desk Reference 2002）。結果として、ＦＬＯＭＡＸ（登録商標）のラベル標示は、錠剤を１日１回食後およそ３０分で飲むように指示する。
【００１１】
これらの食事時間（「食物の影響」）の制約を免れるタムスロシンの製剤は、患者のコンプライアンスを高め、投与のフレキシビリティをもたらすはずである。
【００１２】
タムスロシン塩酸塩はまた、いくつかの国において、ＨＡＲＮＡＬ（登録商標）  ＯＣＡＳ（（Ｒ）−５−（２−｛［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ｝プロピル）−２−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド塩酸塩の経口用吸収制御型システム）として利用可能である。ＨＡＲＮＡＬ（登録商標）  ＯＣＡＳは、マクロゴール７，０００，０００、マクロゴール８，０００、ステアリン酸マグネシウム、ブチルヒドロキシトルエン、無水コロイダルシリカ、ヒプロメロース、および黄酸化鉄を含有する、フィルムでコーティングされた放出持効性錠剤である。ＨＡＲＮＡＬ（登録商標）  ＯＣＡＳの錠剤は食物による影響を、わずかにしか、また臨床的に有意でなさそうな程度にしか受けないという評判である。
【００１３】
ＨＡＲＮＡＬ（登録商標）  ＯＣＡＳの錠剤は、嚥下障害を患う男性に関しＦＬＯＭＡＸ（登録商標）の錠剤と同じ課題を提示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明のある特定の実施形態は、たとえば分包の形態で、放出制御マトリックスにおいて提供される、タムスロシン遊離塩基か、または薬学的に許容されるその塩、特にタムスロシン塩酸塩か、のいずれかを備える医薬品の剤形に関し、その医薬品の剤形は、水または他の適切な液体と混合されると嚥下障害の患者が飲むことができる。本発明の一実施形態において、タムスロシン塩酸塩は、容易な投与のために放出持続型懸濁液として提供される。
【００１５】
本明細書において使用される場合、「放出制御型」という用語は、薬物などの薬剤が持続した時間期間にわたって所望の特性にしたがって放出される組成物または剤形からの薬剤の放出のことを言う。放出制御特性は、たとえば、放出持続型、徐放性、放出持効性、パルス放出型、および遅延放出型といった特性を含む。
【００１６】
本発明はまた、ある特定の実施形態において、放出制御マトリックスにおけるタムスロシンまたは薬学的に許容されるその塩の１回量の乾燥粉末を備える分包を備える放出制御型製剤に関する。
【００１７】
本発明はさらに、ある特定の実施形態において、前立腺肥大症を患う患者における前立腺肥大症を治療する方法に関し、この方法は、（Ａ）発明に係る放出制御型製剤を提供することと、（Ｂ）粉末を分散させるために液体中に前記製剤を分散させることと、その後、（Ｃ）そのように分散させた粉末を備える液体を経口摂取することとを備える。
【００１８】
本発明はさらに、ある特定の実施形態において、発明に係る放出制御型製剤を調製するための方法に関し、この方法は、（Ａ）放出制御マトリックスにおけるタムスロシンまたは薬学的に許容されるその塩の乾燥粉末を調製することと、（Ｂ）その粉末を分包へと計量することとを備える。
【００１９】
本発明はさらに、ある特定の実施形態において、飲むことができる組成物に関し、この組成物は、（Ａ）液体と、（Ｂ）液体中に分散させられた放出制御マトリックスにおけるタムスロシンまたは薬学的に許容されるその塩の乾燥粉末とを備える。
【００２０】
発明はここで、以下の図面を参照してより詳細に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明に係る個々の粒子の模式図である。
【図２Ａ】カプセル剤または錠剤の形態においてのみ現在承認されているＦＤＡ承認剤形（四角）対発明に係る剤形の一実施形態（三角）の、時間に応じたパーセンテージの薬物放出を描く予測的なグラフであって、粒子の第１の配合（Ａ）の放出特性を有する発明の剤形の放出特性を比較するグラフである。
【図２Ｂ】カプセル剤または錠剤の形態においてのみ現在承認されているＦＤＡ承認剤形（四角）対発明に係る剤形の一実施形態（三角）の、時間に応じたパーセンテージの薬物放出を描く予測的なグラフであって、発明の剤形において粒子の第１の配合が追加の粒子（Ｂ）で作為的に補われて粒子の第２の配合（Ａ＋Ｂ）が形成された場合の放出特性を比較するグラフである。
【図２Ｃ】カプセル剤または錠剤の形態においてのみ現在承認されているＦＤＡ承認剤形（四角）対発明に係る剤形の一実施形態（三角）の、時間に応じたパーセンテージの薬物放出を描く予測的なグラフであって、発明の剤形において粒子の第２の配合が追加の粒子（Ｃ）で作為的に補われて粒子の第３の配合（Ａ＋Ｂ＋Ｃ）が形成された場合の放出特性を比較するグラフである。
【図３】本発明の実施形態のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出をＦＬＯＭＡＸ（登録商標）と比較する図である。
【図４】ＦＬＯＭＡＸ（登録商標）（「空腹時」および「食後」）に対する本発明の実施形態のｉｎ  ｖｉｖｏ生物学的同等性（「空腹時」および「食後」）を比較する図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の例示的な実施形態は、嚥下障害の患者が容易に飲み込むことができる放出持続型経口用剤形を提供するように設計された、タムスロシン、または薬学的に許容されるその塩、特にタムスロシン塩酸塩、または別の薬学的に許容されるその塩を含有する、製剤に関する。発明の実施形態は、放出制御型経口用懸濁液剤形へのそれらの寄与のために慎重に選定された医薬品有効成分（ＡＰＩ）および製剤成分の属性によってこれを達成する。放出制御型のカプセル剤または錠剤の剤形を放出制御型懸濁液に置き換えた発明の実施形態は、嚥下障害の患者がそれを飲み込むことができるという利点を提供する。これは、そうでなければ錠剤またはカプセル剤を摂取することができないであろう患者の治療を可能にする。本発明の例示的な一実施形態の組成物は、ＢＰＨのための周知の治療上の１日量である０．４ｍｇのタムスロシン塩酸塩を含有する、１回量の分包における放出制御型粉末で構成される。本発明の別の例示的な実施形態の組成物は、１杯の適切な液体、特に水の中に分散させた０．４ｍｇのタムスロシン塩酸塩の放出持続型懸濁液で構成される。
【００２３】
一実施形態において、本発明は、前立腺肥大症を治療するのに有効な量の、（Ａ）タムスロシンまたは薬学的に許容されるその塩であって、（Ｂ）放出制御マトリックスにおける、タムスロシンまたは薬学的に許容されるその塩の、少なくとも１つの混合物の複数の粒子の配合を備える医薬品の剤形に関し、その配合は、空腹時に患者によって摂取される量の液体に投入され、その後摂取される場合、食後３０分で摂取されたＦＬＯＭＡＸ（登録商標）（（Ｒ）−５−（２−｛［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ｝プロピル）−２−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド塩酸塩）の放出制御型錠剤またはカプセル剤と実質的に同一の、患者における経時的な放出制御特性を示す。
【００２４】
医薬品の剤形は、議論されるように、分包の形態であることができるが、液体中に溶出させられ得るカプセル剤、たとえば水溶性のカプセル剤、または液体中に粉末状の中身をあけられるように２つ以上の断片に分解可能なまたは分離可能なカプセル剤の形態であることもできる。粒子の配合の直接打錠によって錠剤を成形することもまた可能である。そのような錠剤は十分に大きいサイズであれば嚥下障害を回避しないであろうが、そのような錠剤は、ＦＬＯＭＡＸ（登録商標）の食物の影響を回避するはずである。
【００２５】
タムスロシンまたは薬学的に許容されるその塩の量は、広い範囲内でさまざまであることができるが、最も好ましいのは、ＢＰＨを治療するのに有効な量、特に０．４ｍｇの１回量である。典型的には、患者は１日１回０．４ｍｇの１回量を投与されるであろうが、必要であれば２回目の１回量（１日合計０．８ｍｇ）が投与されてもよい。分包および本明細書において説明される他の剤形のための、０．１〜１ｍｇ、好ましくは０．４〜０．８ｍｇの範囲にわたる、タムスロシン塩酸塩の１回量もまた意図される。
【００２６】
「薬学的に許容される塩」によって意味されるのは、薬化学および製剤における従来のすべての塩である。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、開示された化合物の誘導体、すなわち、同化合物の塩を作ることにより親化合物に改変がなされたものを言う。薬学的に許容される塩は、本明細書において開示される化合物中に存在する酸（たとえば、カルボン酸）または塩基（たとえば、第一級、第二級、または第三級アミン）の塩を含む。薬学的に許容される塩の例は、アミンのような塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩または有機塩、等を含むがこれに限定されない。
【００２７】
薬学的に許容される塩は、たとえば非毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。たとえば、そのような従来の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、等といった無機酸から誘導されたもの、および、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ラウリン酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸といった有機酸から調製された塩を含む。
【００２８】
化合物の薬学的に許容される塩は、塩基部分または酸部分を含有する親化合物（たとえば、化合物のプロトン化されていない塩基型であって、化合物の「遊離塩基」と呼ばれることが多い）から、従来の化学的方法によって合成されることができる。一般的にそのような塩は、これらの化合物の遊離酸型または遊離塩基型を適切な塩基または酸と、水中で、または有機溶媒中で、または両者の混合物中で反応させることにより調製されることができ、溶媒は一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水溶媒が好ましい。適切な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000, p. 704に見出され、その開示内容は引用によりここに組み込まれる。
【００２９】
薬学的に許容される塩はまた、化合物の遊離酸型または遊離塩基型を、溶融工程において、オプションで他の薬学的に許容される賦形剤（たとえば、ワックス）の存在下で、それぞれ適切な塩基または酸と反応させることにより、調製され得る。本明細書において使用される場合、「溶融工程」という用語は、化合物の遊離酸型または遊離塩基型が、溶融した形態の１つ以上の賦形剤（すなわちそれは、室温で固体である）中に溶出させられて、溶液が作られ、塩基または酸が、それぞれ化合物の遊離酸型または遊離塩基型と反応して、所望の薬学的に許容される塩が形成される工程のことを言う。
【００３０】
医薬品有効物質の他の塩が、親薬物化合物（たとえば、化合物の遊離酸型または遊離塩基型）に対して可溶性および／または溶出速度を変えるために本発明によって意図され、ペクチン酸塩、タンニン酸塩、フィチン酸塩、サリチル酸塩、サッカリン塩、アセスルファム塩、没食子酸塩、およびテレフタル酸塩を含むが、これに限定されない。
【００３１】
タムスロシン（および他の薬物）の重大な副作用は、それが口腔内に苦味を残すことであり、それは、飲み込まれる液体製剤を意図する場合に問題である。したがって本発明の好ましい実施形態は、タムスロシンをサッカリン塩（または他の糖の塩）として調剤することを含む。出願人は、そうでないと本明細書に説明されている任意の実施形態における有効成分としてのタムスロシンサッカリン塩の特定の使用を意図する。たとえば、特定の例がタムスロシン塩酸塩に関する場合には、タムスロシン塩酸塩がタムスロシンサッカリン塩で置き換えられた同様の実施形態が、この段落の趣旨によって同様に説明される。
【００３２】
糖の塩の使用に代えてまたは加えて、着香料および／または甘味料が利用され得る。本発明において使用され得る着香料は、天然香料、天然果物香料、人工香料、人工果物香料、香味増強剤、またはそれらの混合物を含むが、これに限定されない。天然香料、人工香料、またはそれらの混合物は、ミント（たとえば、ペパーミントまたはスペアミント）、レモン、ライム、オレンジ、ストロベリー、メンソール、シナモン、バニラ、人工バニラ、チョコレート、人工チョコレート、またはバブルガムを含むが、これに限定されない。天然果物香料、人工果物香料、またはそれらの混合物は、チェリー、グレープ、オレンジ、ストロベリー、またはレモンを含むがこれに限定されない。香味増強剤は、クエン酸を含むがこれに限定されない。着香料は一般的に、微量成分として、および液体の医薬組成物に味のよい香味を提供するのに有効な量で、提供されるが、少なくとも１つの着香料の添加が好ましく、より好ましくは最大２つの着香料が用いられ得る。発明の製剤において使用される着香料は、１００ｍＬあたり約０．０１グラムから約０．１５グラムまでの範囲である。フレーバリングは一般的に、個々の香料に依存してさまざまな量で利用され、たとえば、分包の最終組成物の約０．０１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％の量の範囲にわたり得る。
【００３３】
甘味料の例は、甘味剤、人工甘味料、およびジペプチドをベースにした甘味料、たとえば、単糖類、二糖類、および多糖類、たとえば、キシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、砂糖、マルトース、部分加水分解デンプン、または粉飴、および糖アルコール、たとえば、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、サッカリン塩、すなわち、サッカリンナトリウム、またはサッカリンカルシウム塩、サイクラミン酸塩、アセスルファムＫ、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸２カリウム、およびサッカリンＬアスパルチルフェニルアラニンメチルエステルの遊離酸型、およびそれらの混合物を含む。
【００３４】
一般的に甘味料は、分包の総組成物の約１ｗ／ｗ％〜６０ｗ／ｗ％に対応する量で存在するであろうが、その量は、他の甘味料成分が存在するかどうかと所望の甘味レベルとに部分的に依存する。典型的には、砂糖が使用される場合、それは組成物の約１０ｗ／ｖ％〜約５０ｗ／ｖ％で存在する。甘味料の配合が使用され得ることが理解されるであろう。甘味剤が使用される場合にもまた、甘味剤が単独で使用されることも互いとの配合で使用されることもできる。人工甘味増強剤が使用される場合、それは、分包の最終組成物の約０．０５ｗ／ｗ％〜約１５ｗ／ｗ％の量で存在し得る。
【００３５】
他の添加物は、界面活性剤、たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ソルビタンラウレート、ポリアクリレートおよびその塩、たとえば、ポリアクリル酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ナトリウムオキシレート、酒石酸ナトリウム、およびそれらの混合物、または当業者に周知の他の界面活性剤、または希釈剤、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロース、タルク、デンプン、たとえば、コーンスターチ、米デンプン、タピオカ、小麦デンプン、片栗粉、糊化デンプン、またはデンプングリコール酸ナトリウム、またはゼラチン、およびそれらの混合物、または当業者に周知の他の希釈剤を含む。
【００３６】
ある特定の実施形態において、タムスロシンまたは薬学的に許容されるその塩は、適切な液体、たとえば水、フルーツジュース（オレンジジュース、アップルジュース、パイナップルジュース、等）における分散のために乾燥粉末の形態の放出制御型製剤で提供される。典型的には、フレーバリング、甘味料、界面活性剤、希釈剤、および他の従来の賦形剤は、それら自身粉末として、放出制御型製剤において配合されるだろう。
【００３７】
タムスロシンまたは薬学的に許容される塩は、ＡＰＩと混和性があり、液体中の放出制御型製剤の懸濁を容易にする形態であり、懸濁させられた放出制御型製剤を含有する液体が患者によって摂取されるとＡＰＩをゆっくりと放出する、放出制御マトリックスにおいて提供される。
【００３８】
特に好ましい実施形態において、放出制御型製剤は、分包の中に含有される。ＡＰＩおよび放出制御マトリックスは、好ましくは均一に、混合され、好ましくはその混合物を押出物として押し出し、その後に砕くか、または好ましくは微粉化することによって、乾燥粉末にされるだろう。結果としてもたらされた乾燥粉末は続いて、所望される場合にはフレーバリング、甘味料、界面活性剤、希釈剤、および他の従来の賦形剤とともに、計量され、分包へと包装される。重量は、たとえば、１分包あたり０．４ｍｇの１回量のタムスロシンまたは薬学的に許容される塩が提供されるように選択される。
【００３９】
患者は、ＢＰＨ（または他の病気または障害）の治療のために、適切な液体中に毎日１分包を分散させる旨の指示とともに分包を与えられる。患者は、彼らの好みの適切な液体、たとえば水またはフルーツジュース中に、分包を分散させ、続いて、結果としてもたらされた懸濁液を摂取するであろう。懸濁液は嚥下障害を患う患者にとってより許容し易いものであろうから、患者のコンプライアンスは、タムスロシンのカプセル剤によって現在観察されている割合よりも高まるはずである。
【００４０】
さらに、発明の懸濁液（またはカプセル剤または錠剤）からの放出は、ＦＬＯＭＡＸ（登録商標）のケースのように食事の直近に飲んで急激に増大するわけではないので、発明の懸濁液（またはカプセル剤または錠剤）は、空腹時に、たとえば、朝または就寝時間に飲むことができ、それによってまた、患者のコンプライアンスおよび投与のフレキシビリティが高くなる。実際、発明の剤形への食物の影響は、ＦＬＯＭＡＸ（登録商標）への食物の影響とは根本的に異なる。ＦＬＯＭＡＸ（登録商標）の状況とはまったく対照的に、食物の摂取によって発明の剤形からの有効成分の放出は遅くなり、食物なしでは放出速度が速くなる一方で、発明の剤形のケースにおける放出速度の遅れは、安全性への懸念を構成しない。
【００４１】
ＡＰＩおよび放出制御マトリックスの乾燥粉末は、医薬品の剤形が患者によってその後摂取される量の液体に投入される場合に患者における経時的なＡＰＩの所望の放出制御特性を示すように、選択され配合された複数の粒子を備えるであろう。図１を参照すると、本発明に係る粒子１０の一実施形態の説明図が示されている。粒子は、放出制御マトリックス１２を備え、同マトリックス全体にわたってＡＰＩ分子１１が好ましくは均一に分散させられる。これらの粒子が懸濁液とともに患者の体内に摂取されると、ＡＰＩ分子１１が放出制御マトリックス１２から放出されるであろう。
【００４２】
マトリックス物質からの薬物放出に影響を及ぼすファクターは、当該技術において周知である。たとえば、M. Varma et al., “Factors Affecting Mechanism and Kinetics of Drug Release from Matrix-Based Oral Controlled Drug Delivery Systems,” Am. J. Drug Deliv., 2(1): 43-57 (2004)が参照され、その内容は引用により本明細書に組み込まれる。本発明は、ＡＰＩ放出速度の観点における差が、ＡＰＩ＋マトリックスの同一の混合物から生成された異なる粒子間にも、ＡＰＩ＋マトリックスの異なる混合物から生成された異なる粒子間にも存在する、という事実を利用して、ＡＰＩの放出におけるそれらの差に基づいて作為的に個々に選択され、所望の制御されたＡＰＩ放出速度でＡＰＩを放出するように集合的に配合された、粒子の組成グループを生成する。１つの好ましい実施形態においてこの選択は、剤形の他の成分たとえば甘味料および他の賦形剤と配合された場合に患者におけるＦＬＯＭＡＸ（登録商標）の放出を模倣する粒子の配合が得られるまで、たとえば１つ以上の網ふるいを利用して、異常に小さい粒子および／または異常に大きい粒子を分ける程度の単純なものであることができる。別の好ましい実施形態において、個々の粒子は生成されると、単独の、および期待される同一含有量の分包や液体との配合における、および体内の、それらの放出特性について試験され、その結果が記録され、目録に載せられる。そのように目録に載せられたさまざまなタイプの個々の粒子は、所望の放出特性を生じるように計算されたとおりに選択され、配合され、続いてこの計算は、実際の試験によって確認される。個々の粒子のこのような選択および配合が、図２Ａ〜２Ｃに示される。
【００４３】
図２Ａは、粒子の第１の配合（Ａ）を有する発明の剤形の一実施形態を示す。粒子のこの第１の配合（Ａ）は、同一の試験条件下で、ＦＤＡ承認の剤形によって示された放出特性（四角）とは著しく異なる放出特性（三角）を与え得る。発明はこの特定の実施形態において、粒子のこの第１の配合（Ａ）を、追加の粒子（Ｂ）を作為的に補うことによって変更し、図２Ｂに示すようにＦＤＡ承認の剤形によって示された放出特性とより緊密に一致する放出特性を示す粒子の第２の配合（Ａ＋Ｂ）を形成することを意図する。図２Ｃに示すように２つの放出特性が実質的に同一になるまで、さらなる変更が同様になされ得る。「実質的に同一」によって意味されるのは、２つの放出特性間の少なくとも８０％の一致、好ましくは少なくとも９０％の一致、より好ましくは少なくとも９５％の一致、最も好ましいのは少なくとも９９％の一致である。
【００４４】
一実施形態において、発明に係る医薬品の剤形は、医薬品の剤形が液体に投入され患者によって摂取されたとき経時的な所望の放出速度が達成されるように選択されたサイズ分布における複数の粒子を備える。
【００４５】
別の実施形態において、発明に係る医薬品の剤形は、ＡＰＩおよび放出制御マトリックスの異なる混合物から選択され、医薬品の剤形が液体に投入され患者によって摂取されたとき経時的な所望の放出速度が達成されるように配合された、複数の粒子を備える。１つの特に好ましい実施形態において、医薬品の剤形は、第１の制御マトリックスにおけるＡＰＩの粒子、およびまた第２の制御マトリックスにおけるＡＰＩの粒子を備え、第１の制御マトリックスと第２の制御マトリックスは異なる。第２の特に好ましい実施形態において、医薬品の剤形は、第１の制御マトリックスにおける第１の濃度のＡＰＩの粒子、およびまた第２の制御マトリックスにおける第２の濃度のＡＰＩの粒子を備え、第１の濃度のＡＰＩは、第２の濃度のＡＰＩとは異なり、第１の制御マトリックスは、上記第２の制御マトリックスと同一であるかまたは異なる。
【００４６】
発明に係る医薬品の製剤は本来、ｐＨに応じて溶出する任意の腸溶性コーティングを備えない。これらのコーティングは、当業者に周知であり、剤形がたとえ摂取されても有効成分を放出せずに胃を通過することを可能にし、それは続いて、唯一または主に、腸管における放出制御を受ける。そのような腸溶性コーティングは好ましくは、５〜７のｐＨで溶出する。
【００４７】
発明の剤形は本来そのような腸溶性コーティングを含有しないが、放出制御マトリックスに腸溶性コーティング物質を配合することは有利であり得る。
【００４８】
これらの腸溶性コーティング物質は、好ましくは、シェラック、ポリメタクリル酸／アクリル酸エチルまたはメタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、および／またはトリメリット酸酢酸セルロースのグループから選択される。
【００４９】
ｉｎ  ｓｉｔｕで引き起こされる放出の遅滞を超え上回る放出のさらなる遅滞、それゆえの有効成分の放出のさらなる変更が、当業者に知られているさまざまな方法によってもたらされ得る。
【００５０】
本発明のために使用され得るマトリックス物質は、引用により本明細書に組み込まれ、かくして本開示の一部をなす、たとえば、Bauer, et al., "berzogene Arzneiformen" ("Coated Pharmaceutical Forms"), Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1988, p. 69および以下の項目における、当業者に知られている生理学的に混和性のある親水性物質を含む。使用される親水性のマトリックス物質は、好ましくはポリマーであり、特に好ましくはセルロースエーテル、セルロースエステル、および／またはアクリル樹脂、好ましくはポリ（メタクリレート）アクリレートである。使用されるマトリックス物質は、非常に特に好ましくはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリ（メタクリル）アクリル酸、および／またはそれらの誘導体、たとえば、それらの塩、アミド、またはエステルである。
【００５１】
他の好ましいマトリックス物質は、疎水性物質、たとえば、疎水性ポリマー、ワックス、脂肪、長鎖脂肪酸、脂肪族アルコールまたは対応するエステルまたはエーテル、またはそれらの混合物を含む。使用される疎水性物質は、特に好ましくは、Ｃ１２〜Ｃ３０脂肪酸モノ−またはジグリセリドおよび／またはＣ１２〜Ｃ３０脂肪族アルコールおよび／またはワックス、またはそれらの混合物である。
【００５２】
徐放性マトリックスに適した物質はまた、ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、およびポリビニルピロリドンを含む。
【００５３】
使用される徐放性マトリックス物質はまた、上記親水性物質および疎水性物質の混合物であってもよい。
【００５４】
マトリックス成分は、発明の剤形の大部分を構成するだろう。好ましい０．４ｍｇのタムスロシンを含有する１回量の剤形のために、マトリックス成分の量は合計で、５０〜１０００ｍｇ、好ましくは７５〜５００ｍｇ、最も好ましくは１００〜４００ｍｇであろう。
【００５５】
有効物質の放出速度を調節するために、発明の製剤は、非水溶性ポリマーに加えてオプションで、遅滞しない好ましくは最大３０重量％の量の水溶性ポリマー、たとえばポリビニルピロリドン、または水溶性セルロース、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、および／または親水性の細孔形成剤、たとえば、スクロース、塩化ナトリウム、またはマンニトール、および／または当該技術で知られている可塑剤を含有することができる。
【００５６】
有効成分の放出をさらに遅滞させるために、発明に係る医薬品の製剤はまた、好ましくは、徐放性マトリックスにおいて均一に分散させられた有効成分を含有し得る。
【００５７】
好ましい実施形態において、放出制御物質は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの誘導体からなるグループから選択された少なくとも１つの物質を備える。
【００５８】
より好ましい実施形態において、放出制御物質は、（ｉ）エチルセルロースまたはその誘導体、および（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその誘導体の混合物を備える。
【００５９】
最も好ましい実施形態において、エチルセルロースまたはその誘導体は、エチルセルロース、およびエチルセルロースと酢酸フタル酸セルロースとを混ぜたものからなるグループから選択され、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなるグループから選択される。
【００６０】
粒径およびマトリックス組成物は、発明の製剤からの有効成分の放出特性に影響を及ぼすファクターである。粒径は、１〜１０００μｍ、特に１〜５００μｍ、好ましくは＜１０〜４００μｍ、最も好ましくは＜１０〜３５０μｍの範囲にわたる。これらの範囲内のより小さいサイズの粒子は、たとえば、ＭＥＴＡＭＵＣＩＬ（登録商標）（サイリウムハスク）に関する米国特許第５，１４９，５４１号明細書において説明されているように、分散させられた製品の美観を改善することができる。１００〜６００μｍ、好ましくは１２５〜５００μｍ、最も好ましくは１５０〜４５０μｍの間のサイズの範囲にわたる粒子の配合は、マトリックスがセルロースの誘導体、特にエチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの酸エステルに基づいている場合に特に良好な結果を提供する。
【００６１】
最も好ましい調製の実施形態において、発明の剤形は、（Ａ）（ｉ）タムスロシンまたはその塩と、（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその誘導体と、（ｉｉｉ）エチルセルロースまたはその誘導体と、の混合物を備える押出物を押し出すことと、（Ｂ）その押出物を粉末にすることと、（Ｃ）選択された粒子の配合が液体およびオプションで賦形剤とともに空腹時に患者によって摂取された場合に食後３０分で上記患者によって摂取されたＦＬＯＭＡＸ（登録商標）の所与の時間期間にわたるｉｎ  ｖｉｖｏ放出特性を実質的に模倣する同一の時間期間の経過にわたるタムスロシンまたはその塩のｉｎ  ｖｉｖｏ放出特性が上記患者において生成されるような粒径分布を示す、選択された粒子の配合を与えるように、さまざまなサイズの上記粉末粒子から選択することとによって調製される。
【００６２】
任意の適切な有効成分を本発明に適応させるための簡潔なスキームが押出製品について以下に示される。
簡潔なスキーム：
分包の粒子状成分のための開発ステップ：
マトリックスのタムスロシンＨＣｌとの混和性を確立する
第１の層の代替のマトリックス成分
５０〜８０％のＶＡ６４（ビニルピロリドン−酢酸ビニル）
２〜１０％のＰＥＧ１５００（ポリエチレングリコール５００）／４０〜９０％のＶＡ６４／１０〜４０％のＨＰＭＣ
１０％のＰＥＧ１５００／４０％のＶＡ６４
１０％のＴＰＧＳ（トコフェロールプロピレングリコールコハク酸）／４０〜１０％のＴＰＧＳ／４０％のＶＡ６４
ＨＰＭＣＡＳ  ＭＦ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ＰＯ
ＨＰＭＣＴ（ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリット）
第２の層の代替のマトリックス成分
メタクリル酸コポリマータイプＡ、ＮＦ
メタクリル酸コポリマータイプＢ、ＮＦ
メタクリル酸コポリマータイプＣ、ＮＦ
ポリエチレンオキシド
ポリビニルピロリドン
エチレン酢酸ビニル
ポリ乳酸・グリコール酸共重合体
ポリカプロレート
マイクロクリスタリンワックス
キサンタンガム
プロピレングリコール
エチルセルロース
ジステアリン酸グリセロール
トリステアリン酸グリセロール
ジオレイン酸グリセロール
トリオレイン酸グリセロール
マトリックス希釈剤
ドクサートナトリウム
キサンタンガム
ポリソルベート８０
マイクロクリスタリンセルロース
ポリエチレングリコール
マトリックス潤滑剤
ステアリン酸
ラウリル硫酸ナトリウム
デンプン
糊化デンプン
タルク
マトリックス成分の混合物が押し出されるかまたは球状化される。
【００６３】
＜１０ミクロン、
１０〜２０ミクロン
２０〜３０ミクロン、
３０〜４０ミクロン、
４０〜５０ミクロン、
５０〜６０ミクロン、および
６０〜７０ミクロンの、
サイズ範囲の粒子状物質を調製し、
別個の製粉された粒子部分を発生させる。
【００６４】
適切な粒径の混合物を確立するために粒径部分を混ぜる。
分包混合物の開発：
界面活性剤、希釈剤粉末、および甘味料を添加する。
【００６５】
界面活性剤および／または分散剤
ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）
ラウリン酸ソルビタン
ポリアクリレート
ポリアクリル酸ナトリウム
ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム
ナトリウムオキシレート
酒石酸ナトリウム
希釈剤
ＨＰＭＣ
セルロース
タルク
コーンスターチ
米デンプン
タピオカ
小麦デンプン
片栗粉
糊化デンプン
デンプングリコール酸ナトリウム
ゼラチン
フレーバリング（ＧＲＡＳ物質）
マンニトール
ソルビトール
ストロベリーフレーバー
レモンフレーバー
ライムフレーバー
スクラロース
界面活性剤、希釈剤粉末、および甘味料を混ぜる。
飲用の希釈剤で分包を特徴づける
分包成分と混和性のあるさまざまなスラリーを調製する。
【００６６】
８オンスの水におけるスラリー
８オンスのジュースにおけるスラリー
オレンジ
クランベリー
トマト
グレープフルーツ
８オンスのアップルソースにおけるスラリー
ターゲットプロダクトプロファイルに従って特徴づける（表１を参照）。
【００６７】
効能
薬物放出特性
不純物
【００６８】
【表１−１】
2019514958.tif 000002
【００６９】
【表１−２】
2019514958.tif 000003
薬物放出方法
タムスロシンＨＣｌ錠剤のためのＵＳＰの方法を使用する。
【００７０】
実験製剤をさまざまな溶媒におけるＬＤと比較する
第１段階：酸性緩衝液、すなわち、ｐＨ１．２の０．００３％ポリソルベート８０（ＨＣｌを使用）で２時間
錠剤用装置２を使用（対照用）、分包用チャンバは不要
１００ｒｐｍ
試験時間は０分、３０分、１時間、１．５時間、および２時間
第２段階に続く：リン酸塩緩衝液ｐＨ７．２における溶出特性
錠剤用装置２を使用（対照用）、分包用チャンバは不要
１００ｒｐｍ
試験は０時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、および６時間
ＳＵＰＡＣ−ＭＲガイダンスの要求に従ってｐＨ１．２、４．５、および６．８の溶媒において発生させた追加の溶出特性
同等性が、実験製剤およびＬＤのために得られた結果による＞５０の複数点での溶出挙動の類似性（ｆ２）値を達成することにより確立されるであろう
最適な製剤は、ＬＤ溶出特性と比較した場合に＞５０の溶出挙動の類似性（ｆ２）値を示すであろう
発明はここで、以下の非限定的な実施例を参照してより詳細に説明される。
【実施例１】
【００７１】
（予測的）：重量パーセントで示された以下の成分が、ミキサ、たとえば、ローラーミキサ、振動ミキサ、せん断ミキサ、または強制ミキサで均一に混合される。
【００７２】
タムスロシン塩酸塩                          ０．１〜１０％
ポリエチレングリコール                      ３０〜８０％
ラウリル硫酸ナトリウム                      １〜１０％
糊化デンプン                                １〜５％
マイクロクリスタリンセルロース              ５〜２０％
（パーセントは、製剤の総重量に基づいた重量で与えられる）
混合物は、ツインスクリューエクストルーダー、たとえば、好ましくは偏心スクリュー端を装備したスクリューを有する、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ社（ニュールンベルグ）から入手可能なＺＳＥ１８ＨＰ４０Ｄ型のツインスクリューエクストルーダーによって押し出される。１．０ｍｍの直径を各々が有する８つのオリフィスを有する加熱可能なノズルプレートがノズルとして使用され得る。押し出しパラメータは、たとえば以下の値に設定され得る。すなわち、スクリュー速度１５０ｒｐｍ、スループット２ｋｇ／ｈ、製品温度６０〜１４０℃、好ましくは８０〜１４０℃、最も好ましくは１１０〜１４０℃であり、対応するバレル温度を伴う。
【００７３】
棒状の押出物が所定の長さで切断され、切片が適切な機器における微粉化によって粉末にされる。粉末粒子は、サイズにしたがって、および個々の粒子の放出特性の知識に基づいて分離され、これに基づいて選択され、ＡＰＩの所望の放出特性を有することが期待される新たな粉末へと再配合される。
【００７４】
粉末は量り分けられ、フレーバリング、界面活性剤、および甘味料とともに、１回量の０．４ｍｇのタムスロシン塩酸塩を各々が含有する分包に入れられる。
【実施例２】
【００７５】
（予測的）：重量パーセントで示された以下の成分が、実施例１と同様の手法で、ミキサで均一に混合され、押し出され、切断され、微粉化される。
【００７６】
タムスロシン塩酸塩                          ０．１〜１０％
ヒドロキシメチルプロピルセルロース          ３０〜８０％
ラウリル硫酸ナトリウム                      １〜１０％
糊化デンプン                                １〜５％
マイクロクリスタリンセルロース              ５〜２０％
粉末粒子は、サイズにしたがって、および個々の粒子の放出特性の知識に基づいて分離され、これに基づいて選択され、実施例１からの所望の粒子とともに、ＡＰＩの所望の放出特性を有することが期待される新たな粉末へと再配合される。
【００７７】
粉末は量り分けられ、フレーバリング、界面活性剤、および甘味料とともに、１回量の０．４ｍｇのタムスロシン塩酸塩を各々が含有する分包に入れられる。
【実施例３】
【００７８】
（予測的）：結晶医薬品有効成分が、キャリアおよび放出制御剤とともに押し出され、製粉され、分包で包装される。
【００７９】
微粉化されたタムスロシンサッカリン塩      ０．１〜１０％
ポリエチレングリコール                      ３０〜８０％
ラウリル硫酸ナトリウム                      １〜１０％
糊化デンプン                                １〜５％
マイクロクリスタリンセルロース              ５〜２０％
フレーバリング                              ５〜３０％
（パーセントは、製剤の総重量に基づいた重量で与えられる）
【実施例４】
【００８０】
（実際）：以下の成分が押し出し前の混ぜ物として配合された。
【００８１】
タムスロシンＨＣｌ                                      １０重量％
Ｅｔｈｏｃｅｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  １０
Ｐｒｅｍｉｕｍ                                          ４５重量％
ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、
ＮＦ、ＡＳ−ＭＭＰグレード                              ４５重量％
＊すべての「重量％」は、押し出し前の混ぜ物の総重量に基づく
押し出し前の混ぜ物は、ホッパーに投入され、スクリュー速度１００±１０ＲＰＭ、スループット０．５±０．２ｋｇ／ｈ、溶融プレート温度１６０℃±５℃、加熱ゾーン温度１６０℃±５℃、および金型ヒーター温度１６０℃±５℃で動作する、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ社（ドイツ、ニュールンベルグ）のＺＳＥ１８ＨＰ４０：１ツインスクリューエクストルーダーの金型で押し出された。押出物は、コンベヤベルト上に押し出され、冷却された。冷却された押出物は、ハンマー位置における翼を有する０．０３３”の孔ふるいを有するＦｉｔｚｍｉｌｌを使用して、粉末が得られるまで製粉された。この粉末は、微細粒子および粗粒子をなくすために、および結果として生じる粉末のための粒径範囲１５０〜４２５μｍをもたらすために、４０メッシュおよび１００メッシュのふるいにかけられた。
【００８２】
この粉末の一部が続いて、乾燥した賦形剤とともに、以下の製剤を有する分包へと配合された。
【００８３】
【表２】
2019514958.tif 000004
【実施例５】
【００８４】
（予測的）：実施例４の製剤は、分包へと配合される代わりに、２つの部分からなる水溶性カプセル剤へと配合される。内容物が、単にカプセル剤全体を液体中に落とすことにより、またはカプセル剤の２つの部分を分離し、カプセル剤の内容物を液体中に注入することにより、液体、たとえば水またはジュースへと投入され得る。
【実施例６】
【００８５】
（予測的）：実施例４の製剤は、分包へと配合される代わりに、打錠機で円形のまたは他の形状の丸剤へと押し固められる。丸剤は、ＦＬＯＭＡＸ（登録商標）カプセル剤と同様の手法で飲み込まれることができる。しかしながら、発明のカプセル剤は異なる組成物を有するので、それらは、ＦＬＯＭＡＸ（登録商標）カプセル剤の食物の影響を免れるはずである。
【実施例７】
【００８６】
（実際）：溶出試験
目的
この試験の主な目的は、タムスロシンのためのＵＳＰ＜７１１＞の溶出試験の要求（カプセル剤のＵＳＰモノグラフ溶出試験３）にしたがって測定された場合のＦＬＯＭＡＸ（登録商標）カプセル剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ特性と比較された実施例４の分包製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ特性の類似性を、ＨＰＬＣによって確立することであった。
【００８７】
８時間の合計試験時間
酸の段階：０．００３％ポリソルベート８０ｐＨ１．２（５００ｍＬ）、１００ｒｐｍで２時間
緩衝液の段階：合計６時間、リン酸塩緩衝液ｐＨ７．２
３時間で６５％〜８５％溶出、および
８時間で少なくとも８０％溶出。
プロトコール：
溶出パラメータ
ＵＳＰ装置：ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）
回転速度：１００ＲＰＭ
試料容積：溶媒置換なしの５ｍＬ
シンカー／バスケット：なし
フィルタ：０．４５μｍナイロン
槽温度：３７℃±０．５℃
引き抜き時間：２時間、３時間、および８時間
酸の段階
酸の段階の溶媒５００ｍＬが各々の溶出容器に追加され、３７℃±０．５℃と平衡にさせておかれた。各々の製剤が計量され、全内容物が取り除かれ、６つの溶出容器の各々の中に慎重に振り入れられ、タイマーが開始された。２時間で、単一の５ｍＬの試料がカニューレを使用して各々の容器から取り除かれた。試料は、溶出溶媒の表面とパドル翼の上部との中間かつ容器壁およびシャフトから少なくとも１ｃｍのゾーンから採られた。試料は、０．４５μｍのナイロン部材を使用してガラスのＨＰＬＣバイアルに直接濾過された。
溶出
加温前（３７℃まで）の緩衝液の段階の濃縮液５００ｍＬが、酸の段階の溶媒を含有する６つの溶出容器の各々の中に追加された。すると、総容積は１０００ｍＬであり、ｐＨは７．２であった。タイマーは継続させておかれた。３時間および８時間で、単一の５ｍＬの試料が各々の容器からカニューレを使用して取り除かれた。試料は、溶出溶媒の表面とパドル翼の上部との中間かつ容器壁およびシャフトから少なくとも１ｃｍのゾーンから採られた。試料は、０．４５μｍのナイロン部材を使用してガラスのＨＰＬＣバイアルに直接濾過された。試料は、周囲実験室条件で３日間が保存期限であろう。
ＨＰＬＣパラメータ
器具：Ｗａｔｅｒｓ社のＡｌｌｉａｎｃｅ（登録商標）２６９５ＨＰＬＣシステム
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ，ｄＣ１８，５μｍ，４．６×１５０ｍｍ
流量：１．２ｍＬ／分
ランタイム：１０分
試料温度：周囲
カラム温度：４０℃
注入量：１００μＬ
検出：２２５（ｎｍ）
ポンプ：アイソクラティック
ニードル洗浄液／シール洗浄液：アセトニトリル／水（５０／５０）
結果：
実施例４の製剤の溶出がＦＬＯＭＡＸ（登録商標）カプセル剤と比較された。結果を図３に示す。２つの曲線はｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでのさらなる試験の正当な理由となるに足るほど類似した。
【実施例８】
【００８８】
（実際）：臨床試験
目的
この試験の主な目的は、空腹時および食後の両条件下でのＦＬＯＭＡＸ（登録商標）カプセル剤に対する実施例４の製剤（以下、「タムスロシンＤＲＳ」）の生物学的同等性を確立することであった。副次的な目的は、タムスロシンＤＲＳの薬物動態（ＰＫ）での食物のまたはその欠如の影響を評価すること、および、食物ありおよび食物なしでの１回量のタムスロシンＤＲＳの安全性および忍容性を評価することを含んだ。
【００８９】
この試験は２段階試験としてデザインされた。潜在的な被験者が第１期／第０日の試験開始前３０日以内に試験適格性についてスクリーニングされた。
第１段階：製剤評価および投与計画
第１段階は、オープンラベル部分無作為化３期クロスオーバーデザインであった。被験者は、２つのシークエンスのうちの１つへと無作為化された。空腹時および食後条件下の合計１２人の被験者が第１段階で登録された。脱落者は補充されない。投与計画は以下のとおりである。
【００９０】
【表３】
2019514958.tif 000005
第１段階の後、試料のバイオアナリシス分析が行われた。
第２段階：生物学的同等性および食物の影響
第２段階は、オープンラベル無作為化単一施設単回投与４期クロスオーバーバイオアベイラビリティ試験であった。各々の期間において被験者は、タムスロシンＤＲＳ（試験）またはＦＬＯＭＡＸ（登録商標）（対照）のいずれかの単回投与を受けた。合計３６人の被験者が第２段階で登録された。脱落者は、被験者登録数が３０人の終了被験者数を下回らない限り補充されなかった。投与計画は以下のとおりである。
【００９１】
【表４】
2019514958.tif 000006
選択基準
被験者は、そうでないと記載されない限り、試験への参加に適格であるために以下の選択基準をすべて満たさなくてはならなかった。
【００９２】
１．年齢が１８歳〜６０歳（１８歳と６０歳を含む）の健康な成人男性の志願者であること。
【００９３】
２．インフォームドコンセントを理解し、それに署名できること。
【００９４】
３．試験の要求を遵守する気があること。
【００９５】
４．座位血圧が最高血圧１００ｍｍＨｇ〜１４０ｍｍＨｇ（１００ｍｍＨｇと１４０ｍｍＨｇを含む）および最低血圧６０ｍｍＨｇ〜９０ｍｍＨｇ（６０ｍｍＨｇと９０ｍｍＨｇを含む）であること。
【００９６】
５．座位脈拍数が１分間に４５〜１００拍（４５拍と１００拍を含む）であること。
【００９７】
６．普段から活動的であること、そうでなければ病歴および身体検査に基づいて健康状態が良好であると判断されていること。
【００９８】
７．肥満度指数（ＢＭＩ）が１９．０ｋｇ／ｍ２〜３２．０ｋｇ／ｍ２であること。
【００９９】
８．体重が５５ｋｇより多いこと。
除外基準
被験者は、彼らが以下の除外基準のいずれかを満たす場合には試験に登録しなかった。
【０１００】
１．いずれかの臨床的に有意な心血管疾患、肝疾患、腎疾患、肺疾患、血液疾患、胃腸疾患、内分泌疾患、免疫疾患、皮膚疾患、または神経疾患の病歴。
【０１０１】
２．第１段階の第１期および第２段階の第４期のチェックイン前２８日以内の処方箋医薬品のいずれかの使用。いずれかの高血圧治療薬を現在服用していること。いずれかの高脂血症治療薬を現在服用していること。
【０１０２】
３．第１段階の第１期および第２段階の第４期のチェックイン前７日以内の一般用（ＯＴＣ）医薬品のいずれかの使用。
【０１０３】
４．タムスロシンまたは他の関連する薬物へのアレルギー反応の病歴。
【０１０４】
５．異常である、および臨床的意義がある（と治験責任医師［ＰＩ］によって判定された）心電図（ＥＣＧ）記録。
【０１０５】
６．投与前２８日以内の臨床的に有意な疾患あるいは手術（インフルエンザ、インフルエンザのような症状、下痢、嘔吐を含む）、または、試験前の医学的評価時あるいは投与時のいずれかでの急性疾患。
【０１０６】
７．試験薬（たとえば、オメプラゾールまたは他のプロトンポンプ阻害薬［ＰＰＩ］）の初回投与前２８日以内の、肝酵素活性を変えることが知られている任意の医薬品の使用。
【０１０７】
８．スクリーニング時のＢ型肝炎、Ｃ型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）についての陽性検査。
【０１０８】
９．治験責任医師によって判定された医学的スクリーニング中に見出された任意の臨床的に有意な異常な実験室での試験結果。臨床的に有意の定義は、試験を行う局所的な実験室での各々の試験の正常値に関連するであろう。正常な範囲を上回るまたは下回る試験値が必ずしも値が「臨床的に有意」であることを示すわけではないことに注意する。判定は、コンサルテーションとともに治験責任医師の裁量で、必要な場合にメディカルモニターによって、なされるべきである。
【０１０９】
１０．アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）の値が第１期のためのスクリーニングまたはチェックイン時に、正常の上限の１．２５倍より高いこと。
【０１１０】
１１．陽性の薬物スクリーニングまたはニコチンスクリーニング。
【０１１１】
１２．試験開始（初回投与）前３か月におけるいずれかのニコチン製品の使用歴。
【０１１２】
１３．治験責任医師の意見で、試験に参加する被験者の能力に影響を及ぼし得る、大きな精神疾患歴。入院した被験者は参加に適格ではないだろう。
【０１１３】
１４．試験開始（初回投与）前３０日以内のいずれかの治験薬への曝露。
【０１１４】
１５．試験開始（初回投与）前３０日以内のタムスロシンへの曝露。
【０１１５】
１６．被験者が、試験開始（初回投与）前５６日以内に（標準的な献血量またはそれ以上の）血液または血液製剤の献血（以下に注意する血漿は除く）を行っていること。
【０１１６】
１７．被験者が試験開始（初回投与）前７日以内に血漿成分献血を行っていること。
【０１１７】
１８．インフォームドコンセントを提供する能力あるいは試験指示を遵守する能力に影響するであろうと治験責任医師が確信する、または試験結果の解釈を混乱させるかもしれない、または被験者を過度な危険にさらすかもしれない、条件を被験者が有すること。
試験手順：
スクリーニング
潜在的な被験者が、第１段階の第１期／第０日の試験開始前３０日以内に、および第２段階の第４期／第４２日の３０日以内に、試験適格性についてスクリーニングされるだろう。被験者は、（実験室特性のために）スクリーニング検査到着前の少なくとも８時間にわたって絶食するように指示されるであろう。スクリーニング評価は以下を含むであろう。
【０１１８】
６．署名されたインフォームドコンセント
７．適格性、選択および除外基準の判定（スクリーニング検査時に判定され得るだけの数）
８．病歴
９．薬歴（過去３０日における使用）および併用薬（現在使用中）
１０．身体検査、靴を履かない場合の身長および体重を含む
１１．ＢＭＩ判定
１２．少なくとも３分間着席した後のバイタルサイン（血圧、脈拍、呼吸、および体温）
１３．１２誘導心電図、少なくとも３分間にわたる仰臥位
１４．血液学、化学パネル、および尿検査を含む実験室特性
１５．ＨＩＶ抗体、Ｂ型肝炎表面抗原、およびＣ型肝炎に対する抗体価
１６．依存性薬物の毒性学スクリーニングおよびアルコール呼気検査。結果は、被験者が試験を継続するためには陰性でなくてはならない。
【０１１９】
１７．被験者は、以下の制限を指示されるだろう。
【０１２０】
ａ．第１期（第１段階）または第４期（第２段階）のためのチェックイン前２８日以内の処方箋医薬品の使用の停止。
【０１２１】
ｂ．第１期（第１段階）または第４期（第２段階）のためのチェックイン前７日以内のＯＴＣ医薬品の使用の停止（任意の非ステロイド性抗炎症薬［ＮＳＡＩＤ］およびアスピリンを含有する医薬品を含む）。
【０１２２】
ｃ．第１期（第１段階）または第４期（第２段階）のためのチェックイン前７日以内のビタミンまたはハーブサプリメントの使用の停止。
【０１２３】
ｄ．各試験期間のためのチェックイン前２４時間以内は芥子粒を含有する食物を控えること。
【０１２４】
ｅ．チェックインの４８時間前から各試験期間の最後の試料収集後までアルコール含有製品の消費を控えること。
【０１２５】
ｆ．各試験期間のためのチェックインの２４時間前から、カフェイン、キサンチン誘導体、またはキサンチン関連化合物を含有する食物または飲料、またはエナジードリングを控えること。
【０１２６】
ｇ．第１期（第１段階）または第４期（第２段階）のためのチェックインの７日前からおよび試験全体を通して、グレープフルーツおよび／またはセビリアオレンジを含有する食物または飲料を控えること。
【０１２７】
ｈ．スクリーニングからおよび試験全体を通してセイヨウオトギリソウを控えること。
【０１２８】
ｉ．スクリーニングから試験全体を通してタバコまたは他のニコチン含有製品の使用を控えること。
【０１２９】
ｊ．スクリーニングから試験全体を通してアンドロゲンまたはアナボリックステロイドの使用を控えること。
（各期間のための）チェックイン
被験者は、投与日の前日午後４時頃にチェックインのために施設に入るだろう（第０日の投与のために第−１日にチェックイン、第７日の投与のために第６日にチェックイン、第１４日の投与のために第１３日にチェックイン、第４２日の投与のために第４１日にチェックイン、第４９日の投与のために第４８日にチェックイン、第５６日の投与のために第５５日にチェックイン、第６３日の投与のために第６２日にチェックイン）。
【０１３０】
１．選択／除外基準が検討され、継続適格性が検討および評価されるであろう。
【０１３１】
２．ベースラインの１２誘導心電図が第−１日（第１段階）および第４１日（第２段階）に行われるであろう。
【０１３２】
３．薬物スクリーニングおよびアルコール呼気検査が、各試験期間のためのチェックイン時に行われるであろう。試験を継続するためには結果が陰性でなくてはならない。
【０１３３】
４．スクリーニング検査以降の被験者の病歴における任意の変化の証拠資料が作成され、病歴に追加されるであろう。第１期（第１段階）または第４期（第２段階）の投与以降の病歴における臨床的に有意な変化は、有害事象（ＡＥ）として記録されるであろう。
【０１３４】
５．臨床化学および血液学が、任意の臨床的に有意な異常値のために収集され評価されるであろう。
【０１３５】
６．被験者は、スクリーニング検査または以前の試験期間以降に飲んだ任意の医薬品および制限の順守について尋ねられるであろう。
【０１３６】
７．標準化された夕食が、午後５時から午後７時の間に、またはクリニックのいつもの時間に、被験者にサービスされるであろう。オプションのスナックが、計画された投与（翌日）の少なくとも１０時間半前から１１時間前に提供されるであろう。少なくとも１０時間の管理監督された絶食が、プロトコールに定義された高脂肪食を除いて、このスナック後に開始されるであろう。
【０１３７】
８．治験責任医師は、上記情報および実験室結果のすべてを検討し、各々の試験薬投与前に被験者の継続適格性を判定するであろう。
試験の第１期（第１段階）または第４期（第２段階）
１．選択／除外基準と、絶食、処方薬・非処方薬、ハーブ医薬品、およびその他プロトコールで概説された食物の制限についての要求の遵守と、に基づいて被験者の試験継続資格を評価する。
【０１３８】
２．第１期（第１段階）または第４期（第２段階）における試験薬の投与前に、被験者は治療シークエンスへと無作為化されるであろう。
各試験期間において
３．第０日、第７日、第１４日、第４２日、第４９日、第５６日、および第６３日の朝、被験者は、少なくとも１０時間の管理監督された終夜の絶食後、タムスロシンＤＲＳまたはＦＬＯＭＡＸ（登録商標）（空腹時または食後）を受け取るであろう。
【０１３９】
食物は、各々の収容期間にわたってすべての被験者についてコントロールされ、標準化されるであろう。少なくとも１０時間の終夜の絶食に続いて、無作為化された被験者は、薬物投与の３０分前に標準化された高脂肪・高カロリーの食事をもらうだろう。例示的な食事は、バターを使った卵焼き２つ、ベーコン２切れ、バターを塗ったトースト２枚、４オンスのハッシュドポテト、および８オンスの全乳であろう。このテストミールは、食事がタンパク質、炭水化物、および脂肪からの同様の量のカロリーを提供し、比較可能な食事の一貫性を有する限り、代用されることができる。被験者は、この食事の全内容を３０分以内に食べなくてはならない。
【０１４０】
各試験期間の投与の約４．５時間後および約９．５時間後に、標準化された食事が提供されるであろう。夜食のスナックが各試験期間の投与の約１４時間後に許可される。
【０１４１】
４．試験薬の投与前（投与前１２０分以内）に被験者は、評価前の少なくとも３分間にわたる着席後に行われたバイタルサイン（血圧、脈拍、体温、および呼吸）を有するであろう。
【０１４２】
５．ＰＫ分析のための血液試料が以下の時点で採取されるであろう。
【０１４３】
【表５】
2019514958.tif 000007
試料は、投与日の投与前１２０分以内に抜かれるであろう。５時間の報告されたＴ１／２に基づく。
【０１４４】
６．臨床化学および血液学の評価のための血液試料が、各々の試験チェックイン時および試験終了時のスクリーニングで収集されるであろう。
【０１４５】
ａ．臨床化学（血液化学）は、ＡＬＴ、アルブミン、アルカリホスファターゼ、ＡＳＴ、血液尿素窒素（ＢＵＮ）、カルシウム、二酸化炭素（重炭酸塩）、塩化物、クレアチニン、グルコース、無機リン酸、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、総ビリルビン、総タンパク、尿酸からなるであろう。
【０１４６】
ｂ．血液学は、ヘマトクリット値（ＨＣＴ）、ヘモグロビン濃度（ＨＧＢ）、白血球数（ＷＢＣ）、および血小板数および分類からなるであろう。
【０１４７】
７．尿検査のための尿試料がスクリーニングおよび試験終了時に収集されるであろう。
【０１４８】
ａ．尿検査は、グルコース、ビリルビン、比重、血液、ｐＨ、タンパク質、ウロビリルビン、亜硝酸塩、白血球エステラーゼ、および鏡検（細胞異常の証拠により必要と考えられる場合）からなるであろう。
【０１４９】
８．すべての被験者は、各投与日の彼らの計画された投与時間のあと４時間ものあいだ絶食するであろう。各投与日の投与後４時間の絶食の後、標準的な食事が拘束期間中の特定の時間に提供されるであろう。食事プランは、各試験期間について同一であろう。
【０１５０】
９．試験薬投与後に発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の監視が、被験者が試験薬の初回投与を受け次第始まり、最後の投与または早期中止の４８時間後まで継続されるであろう。
【０１５１】
１０．バイタルサイン：座位血圧および脈拍数が、第０日、第７日、第１４日、第４２日、第４９日、第５６日、および第６３日の投与後およそ１２時間および２４時間［±１５分］で（評価前に少なくとも３分間にわたって着席した後に）、および医学的に必要と考えられる任意の他の時間に、測定されるであろう。
クリニックからの解放または早期中止
被験者は各期間において投与後少なくとも４８時間まで試験施設に拘束されるであろう。被験者は、プロトコールに定義された、その期間のためのすべての手順が完了した後に解放されるであろう。ウォッシュアウト期間（食物／医薬品の制限）および次の試験期間のためにいつ戻ってくるのか（最低７日間の投与間ウォッシュアウト）についてのリマインダが提供されるであろう。
【０１５２】
最後の採血（第１段階の第１６日および第２段階の第６５日）後に、または早期中止時に、以下の評価が行われるであろう。
【０１５３】
１１．ＡＥおよび併用薬の検討
１２．出血の徴候を含む身体的評価
１３．空腹時の実験室特性（血清学および薬物／アルコール検査を除外する）
１４．出血の徴候を含む身体検査
１５．１２誘導心電図、少なくとも３分間の仰臥位
被験者は続いて、試験施設から解放されるであろう。被験者が早期に試験を中止した場合、投与後少なくとも４８時間までは極力被験者をクリニックにとどまらせるべきであろう。彼らがクリニックにとどまることができない場合には、上記評価が行われるよう投与のおよそ４８時間後に極力被験者をクリニックに戻ってこさせるべきであろう。
【０１５４】
総試験持続期間は、第１段階で約１７日間、第２段階で２５日間である（スクリーニング期間を含まない）。臨床施設への拘束は、各試験期間における投与前日の午後４時頃から投与後４８時間までであろう（各投与期間につき合計約７２時間）。
評価基準：
薬物動態
ＡＵＣｔ、ＡＵＣ∞、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｋｅｌ、Ｃｌ/Ｆ、ｔ１／２、およびＶｄ/ＦといったノンコンパートメントのＰＫパラメータが、血漿濃度−時間経過データから推定されるであろう。ＡＵＣ∞、ｋｅｌ、Ｃｌ/Ｆ、およびｔ１／２の値は、濃度−時間データにおける終末対数線形相を示さないケースについて報告されないであろう。１回量のＰＫパラメータが推定されるであろう。
安全性
安全性評価は、スクリーニング、投与前と投与後のバイタルサイン、ＥＣＧ、臨床検査（血液学、血液化学、および尿検査）、ＡＥの証拠資料、および身体検査を含むであろう。
統計学的方法：
薬物動態
薬物動態パラメータ（ＡＵＣｔ、ＡＵＣ∞、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｋｅｌ、Ｃｌ/Ｆ、ｔ１／２、およびＶｄ/Ｆ）が、被験者がタムスロシンを受け取った日のタムスロシンのための血漿濃度時間経過データの以下のノンコンパートメント分析から推定されるであろう。加算平均、標準偏差、および変動係数がすべてのＰＫパラメータについて計算されるであろう。加えて、幾何平均がＡＵＣｔ、ＡＵＣ∞、およびＣｍａｘについて計算されるであろう。分散分析（ＡＮＯＶＡ）が、無変換のＰＫパラメータ、ＡＵＣｔ、ＡＵＣ∞、およびＣｍａｘについて行われるであろう。各々のＡＮＯＶＡは、最小二乗平均（ＬＳＭ）、調整平均間の差、およびこれらの差に関連づけられた標準誤差の計算を含むであろう。平均の比が、無変換のＡＵＣｔ、ＡＵＣ∞、およびＣｍａｘについてのＬＳＭを使用して計算されるであろう。
【０１５５】
各々の検体における差のための９０％信頼区間［ＣＩ］が、無変換の濃度データを使用してパラメータＡＵＣｔ、ＡＵＣ∞、およびＣｍａｘについて計算されるであろう。ＣＩは、ＬＳＭに対するパーセンテージとして表されるであろう。
【０１５６】
以下の比較がなされるであろう。
【０１５７】
【表６】
2019514958.tif 000008
上に概説された、比較＃９のための無変換のＰＫパラメータ、ＡＵＣｔ、ＡＵＣ∞、およびＣｍａｘの分析から導出された幾何最小二乗平均の比のための９０％ＣＩが許容範囲内である場合には、食物のタムスロシンＤＲＳとの相互作用は結論づけられないであろう。
結果
タムスロシンＤＲＳは、空腹条件下でのタムスロシンＤＲＳが食後のＦＬＯＭＡＸ（登録商標）と比較された場合に類似のＰＫ特性を提供するという驚くべき結果を示した。結果を図４に示す。ＦＬＯＭＡＸ（登録商標）の添付文書の用法および用量の指示には、「１日１回食後およそ３０分で投与すること」と記載されている。これらの指示は、空腹状態で投与された場合のＦＬＯＭＡＸ（登録商標）に対するはるかにより高い全身的曝露ゆえである。試験データは、ＦＬＯＭＡＸ（登録商標）の食後対空腹時での５６％のＣｍａｘの差を論証した。同一の試験におけるタムスロシンＤＲＳは、食後対空腹状態でのたった２５％のＣｍａｘの差を論証した。タムスロシンＤＲＳの空腹時の全体的なＰＫ曲線は、ＦＬＯＭＡＸ（登録商標）の食後の曲線と類似した。
【０１５８】
本明細書において上述されているものは特にタムスロシンに関するが、当業者は、本明細書において利用された方法が他の有効成分によって同様に使用され得ることを理解するであろう。そのような他の有効成分に応用された発明の方法および結果としてもたらされる剤形は、本発明の一部とみなされる。適切な他の有効成分の一覧は、Oral Dosage Forms That Should Not Be Crushed 2015の一覧またはOral Dosage Forms That Should Not Be Crushed 2016の一覧から選択されることができ、その両者はウェブサイトismp.orgに見出され得る。これらの一覧は、引用により本明細書に組み込まれる。他の有効成分は、他の有効成分が利用される治療目的に有効な量の、結果としてもたらされる剤形中に存在するであろう。これらの他の有効成分は、嚥下障害に対しておよびことによると食物の影響に対しても救済措置を提供するとここで説明された分包および他の剤形をもたらすために、ここで説明されたように、発明のマトリックス物質と配合され、加工されるであろう。
【０１５９】
タムスロシンはまた、本明細書において説明された実施形態において、ＢＰＨに対する補完的な効果を有する他の有効成分、たとえば５α還元酵素阻害薬、特にＡＶＯＤＡＲＴ（登録商標）（デュタステリド＝（１Ｓ，３ａＳ，３ｂＳ，５ａＲ，９ａＲ，９ｂＳ，１１ａＳ)−Ｎ−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−９ａ，１１ａ−ジメチル−７−オキソ−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，５ａ，６，９ｂ，１０，１１−ドデカヒドロインデノ［５，４−ｆ］キノリン−１−カルボキサミド）または薬学的に許容されるその塩と、配合され得る。そのような配合は、アンドロゲン性脱毛症に対しても有用性を有し得る。そのような配合におけるデュタステリドの１回量は、０．５ｍｇであるかまたはＢＰＨを治療するのに有効な別の量であろう。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年1月23日(2019.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
前立腺肥大症を治療するのに有効な量の複数の粒子の配合を備える医薬品の剤形であって、前記粒子の各々は、（Ａ）タムスロシンまたは薬学的に許容されるその塩であって、（Ｂ）セルロースエーテル、セルロースエステル、およびそれらの混合物からなるグループから選択された物質を備える放出制御マトリックスにおける、タムスロシンまたは薬学的に許容されるその塩の混合物を備える、医薬品の剤形。
【請求項２】
タムスロシンＨＣｌを備える、請求項１に記載の医薬品の剤形。
【請求項３】
０．４ｍｇのタムスロシンＨＣｌを備える、請求項２に記載の医薬品の剤形。
【請求項４】
前記放出制御マトリックスは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシメチルセルロースからなるグループから選択された少なくとも１つの物質を備える、請求項１に記載の医薬品の剤形。
【請求項５】
前記放出制御マトリックスは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの誘導体からなるグループから選択された少なくとも１つの物質を備える、請求項４に記載の医薬品の剤形。
【請求項６】
前記放出制御マトリックスは、（ｉ）エチルセルロースまたはその誘導体と（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその誘導体との混合物を備える、請求項５に記載の医薬品の剤形。
【請求項７】
前記エチルセルロースまたはその誘導体は、エチルセルロース、およびエチルセルロースと酢酸フタル酸セルロースとを混ぜたものからなるグループから選択され、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなるグループから選択される、請求項６に記載の医薬品の剤形。
【請求項８】
（Ａ）および（Ｂ）の前記混合物は均一である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬品の剤形。
【請求項９】
（Ａ）の前記量は０．４ｍｇであり、（Ｂ）の前記量は１００ｍｇから４００ｍｇの範囲にわたる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬品の剤形。
【請求項１０】
任意の所与の時間の図３に示されたＦＬＯＭＡＸ（登録商標）（（Ｒ）−５−（２−｛［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ｝プロピル）−２−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド塩酸塩）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出特性と、少なくとも８０％一致する、好ましくは少なくとも９０％一致する、同一の所与の時間に測定されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出特性を示す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬品の剤形。
【請求項１１】
任意の所与の時間の図４に示された「食後」のＦＬＯＭＡＸ（登録商標）（（Ｒ）−５−（２−｛［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ｝プロピル）−２−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド塩酸塩）のｉｎ  ｖｉｖｏ血漿濃度と、少なくとも８０％一致する、好ましくは少なくとも９０％一致する、同一の所与の時間におけるｉｎ  ｖｉｖｏ血漿濃度を示す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬品の剤形。
【請求項１２】
分包の形態の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬品の剤形。
【請求項１３】
オプションで粉末または顆粒の形態の、甘味料、界面活性剤、および腸溶性放出物質からなるグループから選択された少なくとも１つの物質をさらに備える、請求項１２に記載の医薬品の剤形。
【請求項１４】
カプセル剤の形態の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬品の剤形。
【請求項１５】
前記カプセル剤は、液体中に溶出する外皮を有するか、または前記カプセル剤は、分解可能なまたは分離可能な外皮を有する、請求項１４に記載の医薬品の剤形。
【請求項１６】
オプションで粉末または顆粒の形態の、甘味料、界面活性剤、および腸溶性放出物質からなるグループから選択された少なくとも１つの物質をさらに備える、請求項１４または１５のいずれかに記載の医薬品の剤形。
【請求項１７】
錠剤の形態の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬品の剤形。
【請求項１８】
５α還元酵素阻害薬、好ましくはデュタステリドまたは薬学的に許容されるその塩をさらに備える、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬品の剤形。
【請求項１９】
前立腺肥大症を患う患者における前立腺肥大症を治療する方法であって、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬品の剤形を前記患者に投与することを備える方法。
【国際調査報告】
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