(57)【要約】  本開示は、ＯＸ４０のアゴニストおよび４−１ＢＢのアゴニストを含む組み合わせ療法、ならびに、がんを処置するための組み合わせ療法の使用を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストを含む組み合わせ療法を個体に投与することを含む、個体におけるがんを処置するための方法。
【請求項２】
ＯＸ４０アゴニストが、ＯＸ４０に特異的に結合するモノクローナル抗体であり、かつ、
配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）のＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに、
配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
４−１ＢＢアゴニストが、４−１ＢＢに特異的に結合するモノクローナル抗体であり、かつ、
配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに、
配列番号１８で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ
を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＯＸ４０モノクローナル抗体が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号４で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号５で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、および配列番号６で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含み、かつ、
４−１ＢＢモノクローナル抗体が、配列番号１１で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号１２で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号１３で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号１４で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号１５で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、および配列番号１６で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含む、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ＯＸ４０モノクローナル抗体が、配列番号９で示されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１０で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
４−１ＢＢモノクローナル抗体が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストが個別に、同時に、または連続的に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ＯＸ４０アゴニストが、４−１ＢＢアゴニストと時間をあけて投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＯＸ４０アゴニストが２週間ごとに投与され、４−１ＢＢアゴニストが４週間ごとに投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ＯＸ４０アゴニストが、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で２週間ごとに投与され、４−１ＢＢアゴニストが、対象当たり１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、および５００ｍｇからなる群から選択される一定用量で４週間ごとに投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
がんが固形腫瘍である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
がんが、黒色腫、頭／頚部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ）、肝細胞癌、腎臓細胞癌（ＲＣＣ）、膀胱がん、子宮頸がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
個体におけるがんを処置するための、４−１ＢＢアゴニストと組み合わせて使用するためのＯＸ４０アゴニストを含む薬剤。
【請求項１４】
ＯＸ４０アゴニストが、ＯＸ４０に特異的に結合するモノクローナル抗体であり、かつ、
配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）のＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに、
配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ
を含む、請求項１３に記載の薬剤。
【請求項１５】
４−１ＢＢアゴニストが、４−１ＢＢに特異的に結合するモノクローナル抗体であり、かつ、
配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに、
配列番号１８で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ
を含む、請求項１３または１４に記載の薬剤。
【請求項１６】
ＯＸ４０モノクローナル抗体が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号４で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号５で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、および配列番号６で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含み、かつ、
４−１ＢＢモノクローナル抗体が、配列番号１１で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号１２で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号１３で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号１４で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号１５で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、および配列番号１６で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含む、
請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１７】
ＯＸ４０モノクローナル抗体が、配列番号９で示されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１０で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１８】
４−１ＢＢモノクローナル抗体が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１９】
個体におけるがんを処置するための、ＯＸ４０アゴニストと組み合わせて使用するための４−１ＢＢアゴニストを含む薬剤。
【請求項２０】
４−１ＢＢアゴニストが、４−１ＢＢに特異的に結合するモノクローナル抗体であり、かつ、
配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに、
配列番号１８で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ
を含む、請求項１９に記載の薬剤。
【請求項２１】
ＯＸ４０アゴニストが、ＯＸ４０に特異的に結合するモノクローナル抗体であり、かつ、
配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）のＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに、
配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ
を含む、請求項１９または２０に記載の薬剤。
【請求項２２】
ＯＸ４０モノクローナル抗体が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号４で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号５で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、および配列番号６で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含み、かつ、
４−１ＢＢモノクローナル抗体が、配列番号１１で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号１２で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号１３で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号１４で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号１５で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、および配列番号１６で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含む、
請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２３】
ＯＸ４０モノクローナル抗体が、配列番号９で示されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１０で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２４】
４−１ＢＢモノクローナル抗体が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２５】
第１の容器、第２の容器、および添付文書を含むキットであって、第１の容器が、少なくとも１用量の、ＯＸ４０アゴニストを含む薬剤を含み、第２の容器が、少なくとも１用量の、４−１ＢＢアゴニストを含む薬剤を含み、かつ、添付文書が、薬剤を使用して個体のがんを処置するための指示を含む、キット。
【請求項２６】
ＯＸ４０アゴニストが、ＯＸ４０に特異的に結合するモノクローナル抗体であり、かつ、
配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）のＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに、
配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ
を含む、請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
４−１ＢＢアゴニストが、４−１ＢＢに特異的に結合するモノクローナル抗体であり、かつ、
配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに、
配列番号１８で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ
を含む、請求項２５または２６に記載のキット。
【請求項２８】
ＯＸ４０モノクローナル抗体が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号４で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号５で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、および配列番号６で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含み、かつ、
４−１ＢＢモノクローナル抗体が、配列番号１１で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号１２で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号１３で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号１４で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号１５で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、および配列番号１６で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含む、
請求項２５〜２７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２９】
ＯＸ４０モノクローナル抗体が、配列番号９で示されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１０で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載のキット。
【請求項３０】
４−１ＢＢモノクローナル抗体が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項２５〜２９のいずれか一項に記載のキット．
【請求項３１】
がんの治療において使用するためのＯＸ４０アゴニストを含む組成物であって、ＯＸ４０アゴニストが、４−１ＢＢアゴニストと組み合わせて個別に、連続的に、または同時に使用するためのものである組成物。
【請求項３２】
ＯＸ４０アゴニストが、ＯＸ４０に特異的に結合するモノクローナル抗体であり、かつ、
配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）のＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに、
配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ
を含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
４−１ＢＢアゴニストが、４−１ＢＢに特異的に結合するモノクローナル抗体であり、かつ、
配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに、
配列番号１８で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ
を含む、請求項３１または３２に記載の組成物。
【請求項３４】
ＯＸ４０モノクローナル抗体が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号４で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号５で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、および配列番号６で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含み、かつ、
４−１ＢＢモノクローナル抗体が、配列番号１１で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号１２で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号１３で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号１４で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号１５で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、および配列番号１６で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含む、
請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
ＯＸ４０モノクローナル抗体が、配列番号９で示されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１０で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
４−１ＢＢモノクローナル抗体が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
がんの治療において使用するための４−１ＢＢアゴニストを含む組成物であって、４−１ＢＢアゴニストが、ＯＸ４０アゴニストと組み合わせて個別に、連続的に、または同時に使用するためのものである組成物。
【請求項３８】
４−１ＢＢアゴニストが、４−１ＢＢに特異的に結合するモノクローナル抗体であり、かつ、
配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）のＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに、
配列番号１８で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ
を含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
ＯＸ４０アゴニストが、ＯＸ４０に特異的に結合するモノクローナル抗体であり、かつ、
配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）のＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに、
配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ
を含む、請求項３７または３８に記載の組成物。
【請求項４０】
ＯＸ４０モノクローナル抗体が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号４で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号５で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、および配列番号６で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含み、かつ、
４−１ＢＢモノクローナル抗体が、配列番号１１で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号１２で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号１３で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号１４で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号１５で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、および配列番号１６で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含む、
請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
ＯＸ４０モノクローナル抗体が、配列番号９で示されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１０で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
４−１ＢＢモノクローナル抗体が、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項３７〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
がんが、膀胱がん、乳がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がん、腎明細胞がん、子宮頸がん、頭／頚部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ）、肺扁平上皮細胞癌、悪性黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓細胞癌（ＲＣＣ）、肝細胞癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、トリプルネガティブ乳がん、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、濾胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病−１タンパク質（Ｍｃｌ−１）、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法、使用するための薬剤、組成物、またはキット。
【請求項４４】
ＯＸ４０アゴニストが、ＯＸ４０に特異的に結合するモノクローナル抗体であり、かつ、配列番号７で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むモノクローナル抗体であり、かつ、４−１ＢＢアゴニストが、４−１ＢＢに特異的に結合し、かつ、配列番号１７で示されるアミノ酸を含むＶＨ、および配列番号１８で示されるアミノ酸を含む、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法、使用するための薬剤、組成物、またはキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんの処置に有用な組み合わせ療法に関する。特に、本発明は、ＯＸ４０タンパク質のアゴニストおよび４−１ＢＢタンパク質のアゴニストを含む組み合わせ療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗腫瘍Ｔ細胞の機能の増強は、がん処置のための強力で新規なアプローチである。効果的な抗腫瘍Ｔ細胞応答の生成に関与する重要な構成要素は、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞の活性を増強させて抗腫瘍細胞溶解性Ｔ細胞の生成を促進すること、ならびに、記憶Ｔ細胞およびエフェクターＴ細胞のための生存シグナルを提供することを含む。
【０００３】
ＯＸ４０受容体（ＯＸ４０）（ＣＤ１３４、ＴＮＦＲＳＦ４、ＡＣＴ−４、ＡＣＴ３５、およびＴＸＧＰ１Ｌとしても知られている）は、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＯＸ４０は、活性化したＴ細胞上で発現されることが見出されている。ＯＸ４０＋Ｔ細胞の数は、腫瘍（腫瘍浸潤リンパ球）内で、およびがん患者の流入領域リンパ節内で多いことが実証されている（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ａ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：２１６０〜６９、２０００；Ｐｅｔｔｙ，Ｊ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒ．１８３：５１２〜５１８、２００２）。マウスの腫瘍モデルにおいて、腫瘍プライミングの最中にＯＸ４０をインビボで組み込むことによって、対照の処置をされたマウスと比較して腫瘍の発生が有意に遅延および予防されることが示された（Ｗｅｉｎｂｅｒｇら、２０００）。したがって、ＯＸ４０アゴニストの使用を介してＯＸ４０を組み込むことによって、抗原に対する哺乳動物の免疫応答を増強させることが検討されている（ＷＯ９９／４２５８５；Ｗｅｉｎｂｅｒｇら、２０００）。
【０００４】
活性化したＴ細胞上で発現した誘導性の共刺激性受容体としてまず同定された４−１ＢＢ（ＣＤ１３７およびＴＮＦＲＳＦ９）は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体スーパーファミリーの膜貫通糖タンパク質である。４−１ＢＢについての現在の理解は、発現が通常は活性化依存性であり、かつ、活性化したＮＫ細胞およびＮＫＴ細胞、調節性Ｔ細胞、濾胞ＤＣを含む樹状細胞（ＤＣ）、刺激されたマスト細胞、分化している骨髄細胞、単球、好中球、好酸球（Ｗａｎｇ  Ｃ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．２２９（１）：１９２〜２１５、２００９）、ならびに活性化したＢ細胞（Ｚｈａｎｇ  Ｘ．ら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４（２）：７８７〜７９５、２０１０）を含む、免疫細胞の広範なサブセットを包含することを示している。４−１ＢＢの発現はまた、腫瘍血管系（Ｂｒｏｌｌ  Ｋ．ら、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．１１５（４）：５４３〜５４９、２００１；Ｓｅａｍａｎ  Ｓ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １１（６）：５３９〜５５４、２００７）およびアテローム動脈硬化性の内皮（２１）（Ｏｌｏｆｓｓｏｎ  ＰＳ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１１７（１０）：１２９２〜１３０１、２００８）でも実証されている。４−１ＢＢを刺激するリガンド（４−１ＢＢＬ）は、活性化した抗原提示細胞（ＡＰＣ）、骨髄前駆細胞、および造血幹細胞上で発現する。
【０００５】
Ｂ細胞受容体を組み込んだ時の、活性化した正常なヒトＢ細胞上の４−１ＢＢとそのリガンドとの相互作用は、増殖を刺激し、生存を増強させる（Ｚｈａｎｇ  Ｘ．ら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４（２）：７８７〜７９５、２０１０）。Ｂ細胞リンパ腫への４−１ＢＢの組み込みの潜在的な影響は、２つの公開された研究で調べられている。いくつかのタイプのヒト原発性ＮＨＬ試料の評価は、４−１ＢＢがリンパ腫細胞上よりも浸潤性Ｔ細胞上で主に発現されたことを示した（Ｈｏｕｏｔ  Ｒ．ら、Ｂｌｏｏｄ  １１４（１６）：３４３１〜３４３８、２００９）。４−１ＢＢアゴニストを、Ｂリンパ腫細胞とリツキシマブおよびＮＫ細胞とのインビトロ培養物に添加すると、リンパ腫の死滅が増大した（Ｋｏｈｒｔ  ＨＥ．ら、Ｂｌｏｏｄ  １１７（８）：２４２３〜２４３２、２０１１）。さらに、Ｂ細胞の免疫表現型検査を、カニクイザルにおいてＰＦ−０５０８２５６６を０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で使用する２つの実験で行った。これらの実験で、末梢血Ｂ細胞数は、不変であったかまたは減少した。
【０００６】
４−１ＢＢはナイーブＴ細胞の表面上では検出不可能であるが、発現は活性化で増大する。４−１ＢＢが活性化すると、ＴＮＦＲ関連因子（ＴＲＡＦ）ファミリーの生存促進性のメンバーであるＴＲＡＦ１およびＴＲＡＦ２が４−１ＢＢ細胞質尾部に動員され、その結果、ＮＦｋＢならびにＥｒｋ、Ｊｎｋ、およびｐ３８  ＭＡＰキナーゼを含むマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼカスケードの下流の活性化が生じる。ＮＦｋＢの活性化によって、Ｂｃｌ−２ファミリーの生存促進性のメンバーであるＢｆｌ−１およびＢｃｌ−ＸＬが上方調節される。アポトーシス促進性のタンパク質であるＢｉｍは、ＴＲＡＦ１およびＥｒｋ依存性の様式で下方調節される（Ｓａｂｂａｇｈ  Ｌ．ら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８０（１２）：８０９３〜８１０１、２００８）。
【０００７】
報告では、４−１ＢＢアゴニストｍＡｂが、共刺激性分子の発現を増大させ、また細胞溶解性Ｔリンパ球の応答を著しく増強させて、様々なモデルにおいて抗腫瘍性の有効性をもたらすことが示されている。４−１ＢＢアゴニストｍＡｂは、予防および治療の状況ならびに単剤療法腫瘍モデルおよび組み合わせ療法腫瘍モデルの両方において有効性が実証されており、耐久性のある抗腫瘍防御Ｔ細胞記憶応答を確立している（Ｌｙｎｃｈ  ＤＨ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．２２２：２７７〜２８６、２００８）。４−１ＢＢアゴニストはまた、様々な自己免疫モデルにおいて自己免疫反応を阻害する（Ｖｉｎａｙ  ＤＳ．ら、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．８４（９）：７２６〜７３６、２００６）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
がんを処置するための改善された治療法が必要とされている。さらに、既存の治療法よりも優れた有効性を有する治療法が必要とされている。本発明の好ましい組み合わせ療法は、いずれかの治療物質単独での処置よりも優れた有効性を示す。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、がんを処置するための治療レジメンに関する。
【００１０】
一実施形態では、本発明は、ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストを含む組み合わせ療法を個体に投与することを含む、個体におけるがんを処置するための方法を提供する。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、がんを処置するための、４−１ＢＢアゴニストと組み合わせて使用するためのＯＸ４０アゴニストを含む薬剤を提供する。
【００１２】
さらに別の実施形態では、本発明は、がんを処置するための、ＯＸ４０アゴニストと組み合わせて使用するための４−１ＢＢアゴニストを含む薬剤を提供する。
【００１３】
他の実施形態は、４−１ＢＢアゴニストと組み合わせて投与される場合の、個体におけるがんを処置するための薬剤の製造におけるＯＸ４０アゴニストの使用、およびＯＸ４０アゴニストと組み合わせて投与される場合の、個体におけるがんを処置するための薬剤の製造における４−１ＢＢアゴニストの使用を提供する。
【００１４】
さらなる実施形態では、本発明は、個体におけるがんを処置するための薬剤の製造におけるＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストの使用を提供する。一部の実施形態では、薬剤はキットを含み、キットはまた、個体におけるがんを処置するために４−１ＢＢアゴニストと組み合わせてＯＸ４０アゴニストを使用するための指示を含む添付文書を含む。
【００１５】
本明細書において提供される処置方法、薬剤、組成物、キット、および使用の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストはＯＸ４０の細胞外ドメインに結合し、ＯＸ４０に対してアゴニズム作用を及ぼすことができる。上記の処置方法、薬剤、および使用の一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストはモノクローナル抗体である。一実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、重鎖および軽鎖可変領域がそれぞれ配列番号７および配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を含むＯＸ４０抗体である。
【００１６】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、配列番号７で示される重鎖可変領域のアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である。
【００１７】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、配列番号８で示される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である。
【００１８】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、配列番号７で示される重鎖可変領域のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号８で示される軽鎖可変領域のアミノ酸配列をさらに含むモノクローナル抗体である。
【００１９】
一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、配列番号９のＣ末端リジン残基が不在であってもよいという条件で、配列番号９で示される重鎖アミノ酸配列を含み、かつ配列番号１０で示される軽鎖アミノ酸配列をさらに含むモノクローナル抗体である。
【００２０】
本明細書において提供される処置方法、薬剤、キット、組成物、および使用の実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは４−１ＢＢの細胞外ドメインに結合し、４−１ＢＢに対してアゴニズム作用を及ぼすことができる。上記の処置方法、薬剤、および使用の一部の実施形態では、４−１ＢＢアゴニストはモノクローナル抗体である。
【００２１】
一実施形態では、単離された４−１ＢＢ抗体は、配列番号２１のアミノ酸残基１１５〜１５６内に位置するエピトープにあるヒト４−１ＢＢを結合する。一部の実施形態では、４−１ＢＢ抗体は、配列番号１１のＨ−ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１２のＨ−ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１３のＨ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは、配列番号１４のＬ−ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＬ−ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１６のＬ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である。
【００２２】
一部の実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは、配列番号１７で示される重鎖可変領域のアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である。
【００２３】
一部の実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは、配列番号１８で示される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である。
【００２４】
一部の実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは、配列番号１７で示される重鎖可変領域のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号１８で示される軽鎖可変領域のアミノ酸配列をさらに含むモノクローナル抗体である。
【００２５】
一部の実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは、配列番号１９のＣ末端リジン残基が不在であってもよいという条件で、配列番号１９で示される重鎖アミノ酸配列を含み、かつ配列番号２０で示される軽鎖アミノ酸配列をさらに含むモノクローナル抗体である。
【００２６】
本発明の処置方法、薬剤、組成物、キット、および使用の一部の実施形態では、個体はヒトであり、がんは固形腫瘍であり、一部の実施形態では、固形腫瘍は、膀胱がん、乳がん、腎明細胞がん、結腸がん、頭／頚部扁平上皮細胞癌、肺扁平上皮細胞癌、悪性黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、肝細胞がん、またはトリプルネガティブ乳がんである。一部の実施形態では、がんは、進行した固形悪性腫瘍である。
【００２７】
本発明の処置方法、薬剤、組成物、キット、および使用の他の実施形態では、個体はヒトであり、がんは血液悪性腫瘍である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、濾胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病−１タンパク質（Ｍｃｌ−１）、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
【００２８】
実施形態では、本明細書において提供される薬剤は、薬学的に許容できる賦形剤を含む。
【００２９】
実施形態では、第１の容器、第２の容器、および添付文書を含むキットであって、第１の容器が、少なくとも１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、または１０用量の、ＯＸ４０アゴニストを含む薬剤を含み、第２の容器が、少なくとも１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、または１０用量の、４−１ＢＢアゴニストを含む薬剤を含み、かつ、添付文書が、薬剤を使用して個体のがんを処置するための指示を含む、キットが、本明細書において提供される。
【００３０】
実施形態では、本明細書において提供されるキットは、少なくとも容器および添付文書を含み、ここで、容器は、少なくとも１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、または１０用量の、ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストを含む薬剤を含み、添付文書は、薬剤を使用して個体のがんを処置するための指示を含む。
【００３１】
本明細書において提供される方法、薬剤、使用、組成物、またはキットにおける実施形態では、個体はヒトであり、ＯＸ４０アゴニストは、ヒトＯＸ４０に特異的に結合するモノクローナル抗体である。
【００３２】
本明細書において提供される方法、薬剤、使用、組成物、またはキットにおける実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、それぞれ配列番号７および配列番号８の重鎖および軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体である。
【００３３】
本明細書において提供される方法、薬剤、使用、組成物、またはキットにおける実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、（ａ）配列番号１、２、および３の重鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号４、５、および６の軽鎖ＣＤＲ、または（ｂ）配列番号２２、２３、および２４の重鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号２５、２６、および２７の軽鎖ＣＤＲ、を含むモノクローナル抗体である。
【００３４】
本明細書において提供される方法、薬剤、使用、組成物、またはキットにおける実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、（ａ）配列番号７を含む重鎖可変領域および配列番号８を含む軽鎖可変領域、または（ｂ）配列番号２８を含む重鎖可変領域および配列番号２９を含む軽鎖可変領域、を含むモノクローナル抗体である。
【００３５】
本明細書において提供される方法、薬剤、使用、組成物、またはキットにおける実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、（ａ）配列番号９を含む重鎖および配列番号１０を含む軽鎖、または（ｂ）配列番号３０を含む重鎖および配列番号３１を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体である。
【００３６】
本明細書において提供される方法、薬剤、使用、組成物、またはキットにおける実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは、配列番号１１、１２、および１３の重鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号１４、１５、および１６の軽鎖ＣＤＲを含むモノクローナル抗体である。
【００３７】
本明細書において提供される方法、薬剤、使用、組成物、またはキットにおける実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは、配列番号１７を含む重鎖可変領域および配列番号１８を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体である。
【００３８】
本明細書において提供される方法、薬剤、使用、組成物、またはキットにおける実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは、配列番号１９を含む重鎖および配列番号２０を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体である。
【００３９】
がんに関連する、本明細書において提供される方法、薬剤、使用、組成物、またはキットにおける実施形態では、がんは固形腫瘍である。
【００４０】
がんに関連する、本明細書において提供される方法、薬剤、使用、組成物、またはキットにおける実施形態では、がんは、癌腫、リンパ腫、白血病、芽細胞腫、肉腫、膀胱がん、乳がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がん、腎明細胞がん、子宮頸がん、頭／頚部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ）、肺扁平上皮細胞癌、悪性黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞がん（ＲＣＣ）、肝細胞癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、トリプルネガティブ乳がん、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、濾胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病−１タンパク質（Ｍｃｌ−１）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄腫、神経膠腫、腎臓（ｒｅｎａｌ）がん、肝臓がん、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）がん、甲状腺がん、骨がん、脳腫瘍、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん、ヘパトーマ、頭頚部がん、肝胆道がん、中枢神経系がん、食道がん、メルケル細胞癌、精巣がん、皮膚がん、小腸がん、胆管がん、神経内分泌腫瘍、中皮腫、子宮がん、外陰がん、陰茎がん、肛門がん、絨毛癌、胸腺がん、および口腔がんである。
【００４１】
個体におけるがんの処置に関連する、本明細書において提供される方法、薬剤、使用、組成物、またはキットにおける実施形態では、個体は、進行した固形悪性腫瘍の処置を事前に受けていない。
【００４２】
本明細書において提供される方法、薬剤、使用、組成物、またはキットにおける実施形態では、４−１ＢＢアゴニストはＰＦ−０５０８２５６６である。
【００４３】
本明細書において提供される方法、薬剤、使用、組成物、またはキットにおける実施形態では、ＯＸ４０アゴニストはＰＦ−０４５１８６００である。
【００４４】
実施形態では、ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストを含む組み合わせ療法を個体に投与することを含む、個体におけるがんを処置するための方法であって、ＯＸ４０アゴニストが、それぞれ配列番号９および配列番号１０を含む重鎖および軽鎖を含むモノクローナル抗体であり、かつ、４−１ＢＢアゴニストが、それぞれ配列番号１９および配列番号２０を含む重鎖および軽鎖を含むモノクローナル抗体である、方法が、本明細書において提供される。
【００４５】
ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストを含む組み合わせ療法を個体に投与することを含む、個体におけるがんの処置を伴う、本明細書において提供される方法の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストは同時にまたは連続的に投与される。ＯＸ４０アゴニストは、４−１ＢＢアゴニストと時間をあけて投与されてもよい。
【００４６】
ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストを含む組み合わせ療法を個体に投与することを含む、個体におけるがんの処置を伴う、本明細書において提供される方法の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは２週間ごとに投与され、４−１ＢＢアゴニストは４週間ごとに投与される。
【００４７】
ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストを含む組み合わせ療法を個体に投与することを含む、個体におけるがんの処置を伴う、本明細書において提供される方法の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、または４週間ごとに投与され、４−１ＢＢアゴニストは１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、または４週間ごとに投与される。
【００４８】
ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストを含む組み合わせ療法を個体に投与することを含む、個体におけるがんの処置を伴う、本明細書において提供される方法の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で２週間ごとに投与され、４−１ＢＢアゴニストは、対象当たり１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、および５００ｍｇからなる群から選択される一定用量で４週間ごとに投与される。
【００４９】
ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストを含む組み合わせ療法を個体に投与することを含む、個体におけるがんの処置を伴う、本明細書において提供される方法の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、および２０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、または４週間ごとに投与され、４−１ＢＢアゴニストは、ａ）対象当たり１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、および５００ｍｇからなる群から選択される一定用量、またはｂ）０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、および２０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、または４週間ごとに投与される。
【００５０】
ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストを含む組み合わせ療法を個体に投与することを含む、個体におけるがんの処置を伴う、本明細書において提供される方法の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ａ）対象当たり約０．１、０．５、１、２、４、５、６、８、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、もしくは１０００ｍｇからなる群から選択される一定用量、またはｂ）約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、および２５ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で、約１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、または６週間ごとに投与される。
【００５１】
ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストを含む組み合わせ療法を個体に投与することを含む、個体におけるがんの処置を伴う、本明細書において提供される方法の実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは、ａ）対象当たり約０．１、０．５、１、２、４、５、６、８、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、もしくは１０００ｍｇからなる群から選択される一定用量、またはｂ）約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、および２５ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で、約１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、または６週間ごとに投与される。
【００５２】
ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストを含む組み合わせ療法を個体に投与することを含む、個体におけるがんの処置を伴う、本明細書において提供される方法の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ａ）対象当たり約０．１、０．５、１、２、４、５、６、８、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、もしくは１０００ｍｇからなる群から選択される一定用量、またはｂ）約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、および２５ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で、約１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、または６週間ごとに投与され、４−１ＢＢアゴニストは、ａ）対象当たり約０．１、０．５、１、２、４、５、６、８、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、もしくは１０００ｍｇからなる群から選択される一定用量、またはｂ）約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、および２５ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で、約１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、または６週間ごとに投与される。
【００５３】
実施形態では、個体におけるがんを処置するための、４−１ＢＢアゴニストと組み合わせて使用するためのＯＸ４０アゴニストを含む薬剤であって、ＯＸ４０アゴニストが、それぞれ配列番号９および配列番号１０を含む重鎖および軽鎖を含むモノクローナル抗体であり、かつ、４−１ＢＢアゴニストが、それぞれ配列番号１９および配列番号２０を含む重鎖および軽鎖を含むモノクローナル抗体である、薬剤が、本明細書において提供される。
【００５４】
実施形態では、個体におけるがんを処置するための、ＯＸ４０アゴニストと組み合わせて使用するための４−１ＢＢアゴニストを含む薬剤であって、ＯＸ４０アゴニストが、それぞれ配列番号９および配列番号１０を含む重鎖および軽鎖を含むモノクローナル抗体であり、かつ、４−１ＢＢアゴニストが、それぞれ配列番号１９および配列番号２０を含む重鎖および軽鎖を含むモノクローナル抗体である、薬剤が、本明細書において提供される。
【００５５】
本明細書において提供される方法、薬剤、使用、組成物、またはキットにおける実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、１０ｍｇ／ｍｌのＯＸ４０アゴニスト、賦形剤、およびヒスチジン緩衝液、ｐＨ５．５を含む液体薬剤として製剤される。
【００５６】
本明細書において提供される方法、薬剤、使用、組成物、またはキットにおける実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは、１０ｍｇ／ｍｌの４−１ＢＢアゴニスト、α，α−無水トレハロース、二水和物、無水エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、ポリソルベート８０、およびヒスチジン緩衝液、ｐＨ５．５を含む液体薬剤として製剤される。
【００５７】
実施形態では、第１の容器、第２の容器、および添付文書を含むキットであって、第１の容器が、少なくとも１用量の、ＯＸ４０アゴニストを含む薬剤を含み、第２の容器が、少なくとも１用量の、４−１ＢＢアゴニストを含む薬剤を含み、かつ、添付文書が、薬剤を使用して個体のがんを処置するための指示を含み、ＯＸ４０アゴニストが、それぞれ配列番号９および配列番号１０を含む重鎖および軽鎖を含むモノクローナル抗体であり、かつ、４−１ＢＢアゴニストが、それぞれ配列番号１９および配列番号２０を含む重鎖および軽鎖を含むモノクローナル抗体である、キットが、本明細書において提供される。
【００５８】
実施形態では、がんの処置において使用するためのＯＸ４０アゴニストを含む組成物であって、ＯＸ４０アゴニストが、４−１ＢＢアゴニストと組み合わせて個別に、連続的に、または同時に使用するためのものであり、かつ、ＯＸ４０アゴニストが、それぞれ配列番号９および配列番号１０を含む重鎖および軽鎖を含むモノクローナル抗体であり、かつ、抗４−１ＢＢアゴニストが、それぞれ配列番号１９および配列番号２０を含む重鎖および軽鎖を含むモノクローナル抗体である、組成物が、本明細書において提供される。
【００５９】
実施形態では、がんの処置において使用するための４−１ＢＢアゴニストを含む組成物であって、４−１ＢＢアゴニストが、ＯＸ４０アゴニストと組み合わせて個別に、連続的に、または同時に使用するためのものであり、かつ、ＯＸ４０アゴニストが、それぞれ配列番号９および配列番号１０を含む重鎖および軽鎖を含むモノクローナル抗体であり、かつ、４−１ＢＢアゴニストが、それぞれ配列番号１９および配列番号２０を含む重鎖および軽鎖を含むモノクローナル抗体である、組成物が、本明細書において提供される。
【００６０】
ＯＸ４０アゴニストを含む、本明細書において提供される方法、薬剤、使用、組成物、またはキットにおける実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０に特異的に結合し、かつ、配列番号７で示されるアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むモノクローナル抗体である。実施形態では、ＯＸ４０モノクローナル抗体は、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号４で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号５で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、および配列番号６で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含む。実施形態では、ＯＸ４０モノクローナル抗体は、配列番号９で示されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１０で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００６１】
４−１ＢＢアゴニストを含む、本明細書において提供される、方法、薬剤、使用、組成物、またはキットにおける実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは、４−１ＢＢに特異的に結合し、かつ、配列番号１７で示されるアミノ酸配列を含むＶＨのＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに、配列番号１８で示されるアミノ酸配列を含むＶＬのＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬを含むモノクローナル抗体である。実施形態では、４−１ＢＢモノクローナル抗体は、配列番号１１で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号１２で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号１３で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号１４で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号１５で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、および配列番号１６で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含む。実施形態では、４−１ＢＢモノクローナル抗体は、配列番号１９で示されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００６２】
実施形態では、第１の容器、第２の容器、および添付文書を含むキットであって、第１の容器が、少なくとも１用量の、ＯＸ４０アゴニストを含む薬剤を含み、第２の容器が、少なくとも１用量の、４−１ＢＢアゴニストを含む薬剤を含み、かつ、添付文書が、薬剤を使用して個体のがんを処置するための指示を含む、キットが、本明細書において提供される。
【００６３】
実施形態では、がんの処置において使用するためのＯＸ４０アゴニストを含む組成物であって、ＯＸ４０アゴニストが、４−１ＢＢアゴニストと組み合わせて個別に、連続的に、または同時に使用するためのものである組成物が、本明細書において提供される。実施形態では、がんの処置において使用するための４−１ＢＢアゴニストを含む組成物であって、４−１ＢＢアゴニストが、ＯＸ４０アゴニストと組み合わせて個別に、連続的に、または同時に使用するためのものである組成物が、本明細書において提供される。
【００６４】
実施形態では、がんの処置において使用するためのＯＸ４０アゴニストおよびがんの処置において使用するための４−１ＢＢアゴニストを含む組成物であって、ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストが組み合わされているかまたは共製剤されている組成物が、本明細書において提供される。
【００６５】
ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストを含む、本明細書において提供される方法、薬剤、使用、組成物、またはキットにおける実施形態では、アゴニストの一方または両方は、静脈内経路、筋肉内経路、または皮下経路を介して投与される。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】図１は、処置に応答した腫瘍容積を要約したグラフを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
Ｉ．定義
本発明がより容易に理解され得るように、ある特定の技術用語および科学用語を以下に具体的に定義する。本文献のいずれかの箇所で具体的に定義されない限り、本明細書において使用される全ての他の技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。
【００６８】
「約」は、数値によって定義されたパラメータ（例えば、ＯＸ４０アゴニストもしくは４−１ＢＢアゴニストの用量、または本明細書において記載される組み合わせ療法での処置時間の長さ）を修飾するために使用される場合、そのパラメータが、そのパラメータについて言及された数値の１０％ほど下または上に変化し得ることを意味する。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、４．５ｍｇ／ｋｇから５．５ｍｇ／ｋｇの間で変化し得る。
【００６９】
添付の特許請求の範囲を含む本明細書において使用される場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」などの単数形態の語は、文脈から別段のことが明らかに示されない限り、その対応する複数形の言及を含む。
【００７０】
「投与」および「処置」は、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官、または生体液に適用される場合、動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官、または生体液への外因性の医薬品、治療物質、診断物質、または組成物の接触を指す。細胞の処置は、細胞への試薬の接触、および、体液が細胞と接触している場合の体液への試薬の接触を包含する。「投与」および「処置」はまた、例えば細胞の、試薬、診断化合物、結合化合物による、または別の細胞による、インビトロおよびエクスビボでの処置を意味する。用語「対象」には、あらゆる生物、好ましくは動物、さらに好ましくは哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）、最も好ましくはヒトが含まれる。
【００７１】
「抗体」は、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどの標的に、免疫グロブリン分子の可変領域内に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を介して特異的に結合することができる、免疫グロブリン分子である。本明細書において使用される場合、この用語は、無傷のポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体だけでなく、別段の特定がない限り、特異的結合について無傷抗体と拮抗するそのあらゆる抗原結合部分、抗原結合部分を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子のあらゆる他の修飾された立体構造も包含する。抗原結合部分には、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ドメイン抗体（ｄＡｂ、例えば、サメおよびラクダ抗体）、相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む断片、一本鎖可変断片抗体（ｓｃＦｖ）、マキシボディ、ミニボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ−ＮＡＲおよびｂｉｓ−ｓｃＦｖ、ならびに、ポリペプチドへの特異的な抗原結合を行わせるのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部分を含有するポリペプチドが含まれる。抗体には、あらゆるクラス、例えばＩｇＧ、ＩｇＡ、またはＩｇＭ（またはそのサブクラス）の抗体が含まれ、抗体は、いかなる特定のクラスのものである必要はない。抗体の重鎖の定常領域のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンの５つの主要なクラス、すなわちＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２にさらに分けることができる。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常領域は、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元立体配置は周知である。
【００７２】
本明細書において使用される、抗体の「抗原結合断片」または「抗原結合部分」という用語は、所与の抗原（例えば、ＯＸ４０または４−１ＢＢ）に特異的に結合する能力を保持する無傷抗体の１つまたは複数の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、無傷抗体の断片によって行われ得る。抗体の「抗原結合断片」という用語に包含される結合断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、抗体の単一のアームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）断片（Ｗａｒｄら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４〜５４６、１９８９）、ならびに単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれる。
【００７３】
標的（例えば、ＯＸ４０受容体）に「優先的に結合する」または「特異的に結合する」（本明細書において区別せずに使用される）抗体、抗体コンジュゲート、またはポリペプチドは、当技術分野において良く理解されている用語であり、このような特異的または優先的な結合を決定するための方法もまた、当技術分野において周知である。分子は、別の細胞または物質よりも特定の細胞または物質と、より頻繁に、より迅速に、より長い時間、および／またはより大きな親和性で、反応または会合する場合、「特異的結合」または「優先的結合」を示すと言われる。抗体は、他の物質に結合するよりも、より大きな親和性、親和力で、より容易に、および／またはより長い時間結合する場合、標的に「特異的に結合する」または「優先的に結合する」。例えば、ＯＸ４０エピトープに特異的または優先的に結合する抗体は、他のＯＸ４０エピトープまたは非ＯＸ４０エピトープに結合するよりも、このエピトープを、より大きな親和性、親和力で、より容易に、および／またはより長い時間、結合する抗体である。この定義を読むことによって、例えば、第１の標的に特異的または優先的に結合する抗体（または部分またはエピトープ）は、第２の標的に特異的または優先的に結合してもしなくてもよいことも理解される。したがって、「特異的結合」または「優先的結合」は、排他的な結合を必ずしも要しない（含むことはできるが）。通常、結合への言及は優先的結合を意味するが、必ずしもそうではない。
【００７４】
抗体の「可変領域」は、単独のまたは組み合わせた、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を指す。当技術分野において知られているように、重鎖および軽鎖の可変領域はそれぞれ、超可変領域としても知られている３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって接続された４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。各鎖内のＣＤＲは、ＦＲによって共に近接してまとめられ、他の鎖のＣＤＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。ＣＤＲを決定するために、以下の少なくとも２つの技術が存在する。（１）異種間の配列多様性に基づくアプローチ（すなわち、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（第５版、１９９１、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ  ＭＤ））、および（２）抗原抗体複合体の結晶学研究に基づくアプローチ（Ａｌ−ｌａｚｉｋａｎｉら、１９９７、Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７〜９４８）。本明細書において使用される場合、ＣＤＲは、いずれかのアプローチ、両アプローチの組み合わせ、または本明細書において提供されるあらゆる他のＣＤＲ定義によって定義されるＣＤＲを指し得る。
【００７５】
可変領域の「ＣＤＲ」は、Ｋａｂａｔの定義、Ｃｈｏｔｈｉａの定義、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの両方の蓄積の定義、ＡｂＭの定義、接触の定義、および／もしくは立体構造の定義、または当技術分野において周知のあらゆるＣＤＲ決定方法に従って同定される可変領域内のアミノ酸残基である。抗体ＣＤＲは、Ｋａｂａｔらによって元々定義された超可変領域として同定され得る。例えば、Ｋａｂａｔら、１９９２、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、ＮＩＨ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．を参照されたい。ＣＤＲの位置はまた、Ｃｈｏｔｈｉａらによって元々記載された構造的ループ構造としても同定され得る。例えば、Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７〜８８３、１９８９を参照されたい。ＣＤＲ同定のための他のアプローチには、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａとの間の折衷であり、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（現在はＡｃｃｅｌｒｙｓ（登録商標））を使用して誘導される、「ＡｂＭ定義」、または、ＭａｃＣａｌｌｕｍら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２６２：７３２〜７４５、１９９６で説明されている、観察される抗原接触に基づくＣＤＲの「接触定義」が含まれる。本明細書においてＣＤＲの「立体構造の定義」として言及される別のアプローチにおいて、ＣＤＲの位置は、抗原結合にエンタルピーの寄与をもたらす残基として同定され得る。例えば、Ｍａｋａｂｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８３：１１５６〜１１６６、２００８を参照されたい。さらに他のＣＤＲ結合定義は、上記のアプローチの１つに厳密に従わなくてもよいが、それでも、特定の残基もしくは残基群またはさらにはＣＤＲ全体が抗原結合に有意に影響しないという予測または実験的所見に照らして、より短くまたは長くなり得るものの、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲの少なくとも一部と重複する。本明細書において使用される場合、ＣＤＲは、当技術分野において知られている、アプローチの組み合わせを含むあらゆるアプローチによって定義されるＣＤＲを指し得る。本明細書において使用される方法は、これらのアプローチのいずれかに従って定義されるＣＤＲを利用し得る。２つ以上のＣＤＲを含むあらゆる所与の実施形態で、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、伸長、ＡｂＭ、接触、および／または立体構造の定義のいずれかに従って定義され得る。
【００７６】
「キメラ抗体」は、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種（例えば、ヒト）に由来するまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列に同一または相同であるが、鎖の残り部分が、別の種（例えば、マウス）に由来するまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列に同一または相同である抗体、および、所望の生物学的活性を示す限りのこのような抗体の断片を指す。
【００７７】
「ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。ヒト抗体は、マウスにおいて、マウス細胞において、またはマウス細胞に由来するハイブリドーマにおいて生産されると、マウス炭水化物鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」は、それぞれマウス免疫グロブリン配列またはラット免疫グロブリン配列のみを含む抗体を指す。
【００７８】
「ヒト化抗体」は、非ヒト（例えば、マウス）抗体およびヒト抗体の配列を含有する抗体の形態を指す。このような抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有する。通常、ヒト化抗体は、超可変ループの全てまたはほぼ全てが非ヒト免疫グロブリンのそれに対応し、かつＦＲ領域の全てまたはほぼ全てがヒト免疫グロブリン配列のそれに対応する、少なくとも１つの、典型的には２つの可変ドメインのほぼ全てを含む。ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部も含んでいてよい。接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」、または「ｈ」は、ヒト化抗体を親齧歯動物抗体から区別する必要がある場合に、抗体クローンの指定に加えられる。ヒト化された形態の齧歯動物抗体は、親齧歯動物抗体の同一のＣＤＲ配列を通常含むが、ある特定のアミノ酸置換が、ヒト化抗体の親和性を増大させるため、安定性を増大させるため、または他の理由で含まれてもよい。
【００７９】
用語「がん」、「がん性の」、または「悪性の」は、制御されていない細胞成長を典型的には特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指すか、または説明する。がんの例には、限定はしないが、癌腫、リンパ腫、白血病、芽細胞腫、および肉腫が含まれる。このようながんのより特定の例には、扁平上皮細胞癌、骨髄腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頚部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ）、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄細胞白血病−１タンパク質（Ｍｃｌ−１）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、胃腸（管）がん、腎臓（ｒｅｎａｌ）がん、卵巣がん、肝臓がん、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）がん、前立腺がん、甲状腺がん、黒色腫、軟骨肉腫、神経芽細胞腫、膵臓がん、多形性膠芽腫、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がん、骨がん、ユーイング肉腫、子宮頸がん、脳腫瘍、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、結腸癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、腎明細胞癌（ＲＣＣ）、頭頚部がん、肝胆道がん、中枢神経系がん、食道がん、悪性胸膜中皮腫、全身性軽鎖アミロイドーシス、リンパ形質細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、神経内分泌腫瘍、メルケル細胞癌、精巣がん、および皮膚がんが含まれる。
【００８０】
「生物療法剤」は、腫瘍の維持および／もしくは成長をサポートする、または抗腫瘍免疫応答を抑制する、あらゆる生物学的経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する、抗体または融合タンパク質などの生体分子を意味する。
【００８１】
「化学療法剤」は、がん細胞の死滅を生じさせ得る、または、がん細胞の成長、分割、修復、および／もしくは機能に干渉し得る、化学的または生物学的物質を指す。化学療法剤の例には、その開示が参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ２００６／１２９１６３およびＵＳ２００６０１５３８０８において開示されているものが含まれる。化学療法剤のクラスには、限定はしないが、アルキル化剤、代謝拮抗物質、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、光増感剤、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン、エストロゲン受容体下方調節因子（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、異常な細胞増殖または腫瘍成長に関与する遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。本発明の処置方法において有用な化学療法剤には、細胞増殖抑制剤および／または細胞傷害剤が含まれる。
【００８２】
本開示によって提供される抗体および組成物は、あらゆる適切な腸内経路または非経口経路の投与を介して投与することができる。用語「腸内経路」の投与は、胃腸管のいずれかの部分を介する投与を指す。腸内経路の例には、口腔経路、粘膜経路、口腔内経路、および直腸経路、または胃内経路が含まれる。「非経口経路」の投与は、腸内経路以外の投与経路を指す。非経口経路の投与の例には、静脈内投与、筋肉内投与、皮内投与、腹腔内投与、腫瘍内投与、膀胱内投与、動脈内投与、髄腔内投与、嚢内投与、眼窩内投与、心臓内投与、経気管投与、関節内投与、被膜下投与、くも膜下投与、髄腔内投与、硬膜外および胸骨内投与、皮下投与、または局所的投与が含まれる。本開示の抗体および組成物は、経口摂取、経鼻胃管、胃瘻管、注射、注入、移植可能な注入ポンプ、および浸透圧ポンプなどによる、あらゆる適切な方法を使用して投与することができる。投与の適切な経路および方法は、使用する具体的な抗体、所望の吸収速度、使用する具体的な製剤または投薬形態、処置する障害のタイプまたは重症度、作用の具体的な部位、および患者の状態などの多くの因子に応じて変化し得、また、当業者によって容易に選択され得る。
【００８３】
薬剤の投与に関連して本明細書において使用される用語「同時投与」は、個々の薬剤が対象内で一度に存在するような、薬剤の投与を指す。（同一のまたは代わりの経路を介する）薬剤の付随投与に加えて、同時投与には、異なる時点での（同一のまたは代わりの経路を介する）薬剤の投与が含まれ得る。
【００８４】
本明細書において使用される「Ｃｈｏｔｈｉａ」は、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉら、ＪＭＢ  ２７３：９２７〜９４８（１９９７）において記載されている抗体番号付け系を意味する。
【００８５】
「保存的に修飾された変異体」または「保存的置換」は、抗原の親和性および／または特異性などのタンパク質の生物学的活性または他の所望の特性を改変することなく変化が頻繁になされ得るように、タンパク質内のアミノ酸を、類似の特徴（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格の立体構造、および堅固性など）を有する他のアミノ酸で置換することを指す。当業者には、通常は、ポリペプチドの非必須領域内の単一のアミノ酸置換が生物学的活性を実質的に改変しないことが認識される（例えば、Ｗａｔｓｏｎら、（１９８７）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅ、Ｔｈｅ  Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、ｐ．２２４（第４版）を参照されたい）。さらに、構造的または機能的に類似のアミノ酸の置換は、生物学的活性を混乱させる可能性が低い。典型的な保存的置換を、以下の表１に示す。
【００８６】
【表１】
2019506403.tif 000002
【００８７】
明細書および特許請求の範囲の全体を通して使用される、「から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、および「から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」などの変型は、あらゆる言及された要素または要素群を含めること、および、特定された投薬レジメン、方法、または組成物の基本的なまたは新規な特性を実質的に変化させない、言及された要素に類似のまたは異なる性質を有する他の要素を含めてもよいことを指す。非限定的な例として、言及されたアミノ酸配列から基本的になるＯＸ４０アゴニストはまた、結合化合物の特性に実質的に影響しない１つまたは複数のアミノ酸残基の置換を含む、１つまたは複数のアミノ酸を含み得る。
【００８８】
本明細書において使用される「フレームワーク領域」または「ＦＲ」は、ＣＤＲ領域を除く免疫グロブリン可変領域を意味する。
【００８９】
「相同性」は、最適にアラインされた場合の２つのポリペプチド配列間の配列類似性を指す。２つの比較された配列の両方において、ある位置に同一のアミノ酸単量体サブユニットが存在する場合、例えば、２つの異なるＡｂの軽鎖ＣＤＲ内のある位置にアラニンが存在する場合、この２つのＡｂは、その位置で相同である。相同性のパーセントは、２つ配列が共有する相同な位置の数を、比較した位置の総数によって割り、それに１００をかけたものである。例えば、配列が最適にアラインされた場合に、２つの配列内の１０の位置のうち８つの位置が適合しているかまたは相同であれば、この２つの配列は８０％相同である。通常、比較は、２つの配列が最大の相同性パーセントを得るようにアラインされる場合に行われる。例えば、比較は、ＢＬＡＳＴアルゴリズムによって行うことができ、このアルゴリズムにおいて、アルゴリズムのパラメータは、それぞれの参照配列の長さ全体にわたってそれぞれの配列間で最大の適合を得るように選択される。
【００９０】
以下の参考文献は、配列分析に多く使用されるＢＬＡＳＴアルゴリズムに関する。ＢＬＡＳＴ  ＡＬＧＯＲＩＴＨＭＳ：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら、（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３〜４１０；Ｇｉｓｈ，Ｗ．ら、（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．３：２６６〜２７２；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．ら、（１９９６）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：１３１〜１４１；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら、（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９〜３４０２；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．ら、（１９９７）Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．７：６４９〜６５６；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．ら、（１９９３）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１７：１４９〜１６３；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｍ．ら、（１９９４）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：６７〜７０；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ  ＳＣＯＲＩＮＧ  ＳＹＳＴＥＭＳ：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．ら、「Ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．」ｉｎ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、（１９７８）第５巻、補遺３．  Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（編）、ｐｐ．３４５〜３５２、Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．ら、「Ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｄｉｓｔａｎｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．」ｉｎ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、（１９７８）第５巻、補遺３．  Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（編）、ｐｐ．３５３〜３５８，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．、（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９：５５５〜５６５；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．ら、（１９９１）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３：６６〜７０；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．ら、（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．ｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：１０９１５〜１０９１９；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら、（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３６：２９０〜３００；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ  ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＳ：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら、（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：２２６４〜２２６８；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら、（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：５８７３〜５８７７；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．ら、（１９９４）Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．２２：２０２２〜２０３９；およびＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．「Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｌｏｃａｌ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．」ｉｎ  Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ編）、（１９９７）ｐｐ．１〜１４、Ｐｌｅｎｕｍ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ。
【００９１】
「単離された抗体」および「単離された抗体断片」は、精製状態を指し、このような文脈では、指名された分子が、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、または他の材料、例えば細胞残屑および成長培地などの、他の生体分子を実質的に有さないことを意味する。通常、用語「単離された」は、本明細書において記載される結合化合物の実験的または治療的使用に実質的に干渉する量で存在していない限り、このような材料が完全に不在であること、または水、緩衝液、もしくは塩が不在であることを意図しているわけではない。
【００９２】
本明細書において使用される「Ｋａｂａｔ」は、Ｅｌｖｉｎ  Ａ．Ｋａｂａｔ（（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．）によって開拓された免疫グロブリンのアラインメントおよび番号付け系を意味する。
【００９３】
本明細書において使用される「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」は、実質的に均質な抗体の集団を、すなわち、集団に含まれる抗体分子が、微量に存在し得る考えられる天然の突然変異を除いてアミノ酸配列が同一であることを指す。逆に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、異なるアミノ酸配列を、異なるエピトープに特異的であることが多いその可変ドメイン、特にそのＣＤＲに有する、多数の異なる抗体を典型的に含む。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体集団から得られる抗体の特徴を示し、何らかの特定の方法による抗体の生産を要するとは解釈されない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら、（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ方法によって作製され得るか、または組換えＤＮＡ法によって作製され得る（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら、（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４〜６２８、およびＭａｒｋｓら、（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１〜５９７において記載されている技術を使用してファージ抗体ライブラリーから単離され得る。また、Ｐｒｅｓｔａ（２００５）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１も参照されたい。
【００９４】
「患者」または「対象」は、ヒト、ならびにウシ、ウマ、イヌ、およびネコなどの獣医学上の哺乳動物患者を含む、治療が望ましい、または臨床試験、疫学的研究に参加している、または対照として使用される、あらゆる単一の対象を指す。
【００９５】
本明細書において使用される「ＲＥＣＩＳＴ  １．１応答基準」は、応答が測定される背景に基づいて適切な、標的の病変または標的でない病変についての、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅ．Ａ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ４５：２２８〜２４７（２００９）に示される定義を意味する。
【００９６】
「持続した応答」は、本明細書において記載される治療物質または組み合わせ療法での治療を停止した後に持続している治療効果を意味する。一部の実施形態では、持続した応答は、処置期間と少なくとも同一の期間、または処置期間よりも少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、もしくは３倍長い期間を有する。
【００９７】
「組織切片」は、組織試料の単一部分または一片、例えば、正常組織または腫瘍の試料の組織切断物の薄片を指す。
【００９８】
本明細書において使用される、がんを「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、１つまたは複数の治療物質（例えば、ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストの組み合わせ療法）を、がんを有するまたはがんと診断された対象に投与して、例えば、がん細胞数の低減、腫瘍サイズの低減、末梢器官内へのがん細胞浸潤速度の低減、または腫瘍転移もしくは腫瘍成長の速度の低減などの、少なくとも１つの正の治療効果を達成することを意味する。がんにおける正の治療効果は、多くの方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ〜１０Ｓ（２００９）を参照されたい）。例えば、ＮＣＩ標準に従った腫瘍成長の阻害に関しては、Ｔ／Ｃ≦４２％は最小レベルの抗腫瘍活性である。Ｔ／Ｃ＜１０％は高い抗腫瘍活性レベルであると見なされ、Ｔ／Ｃ（％）は、処置された腫瘍容積の中央値／対照の腫瘍容積の中央値×１００である。一部の実施形態では、本発明の組み合わせによって達成される処置は、ＰＲ、ＣＲ、ＯＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、およびＯＳのいずれかである。「腫瘍が進行するまでの時間」とも呼ばれるＰＦＳは、がんが成長しない、処置中および処置後の時間の長さを示し、患者がＣＲまたはＰＲを受けた時間量、および患者がＳＤを受けた時間量を含む。ＤＦＳは、患者が無疾患のままである、処置中および処置後の時間の長さを指す。ＯＳは、未処理または未処置の個体または患者と比較した余命の延長を指す。一部の実施形態では、本発明の組み合わせに対する応答は、ＲＥＣＩＳＴ  １．１応答基準を使用して評価されるＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＯＲ、またはＯＳのいずれかである。がん患者の処置に効果的な、本発明の組み合わせのための処置レジメンは、患者の病状、年齢、および体重、ならびに治療法が対象において抗がん応答を引き起こす能力などの因子に従って変化し得る。本発明の態様のいずれかの実施形態は、全ての対象における正の治療効果の達成において効果的ではない可能性があるが、ステューデントｔ検定、カイ二乗検定、マン・ホニットニーのＵ検定、クラスカル・ウォリス検定（Ｈ検定）、ヨンクヒール・タプストラ検定、およびウィルコクソン検定などの当技術分野において知られているあらゆる統計的検定によって決定するところ、統計的に有意な数の対象において効果的である。
【００９９】
用語「処置レジメン」、「投与プロトコル」、および「投与レジメン」は、本発明の組み合わせにおける各治療物質の投与の用量およびタイミングを指すために区別せずに使用される。
【０１００】
本明細書において使用される場合、「処置する」は、有利なまたは所望の臨床結果を得るためのアプローチである。本発明の目的では、有利なまたは所望の臨床結果には、限定はしないが、新生物細胞もしくはがん性細胞の増殖の低減（もしくは破壊）、新生物細胞の転移の阻害、または腫瘍のサイズの縮小もしくは減少、の１つまたは複数が含まれる。
【０１０１】
本明細書において使用される「好転させる」は、ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストの無投与と比較して１つまたは複数の症候を減らすまたは改善させることを意味する。「好転させる」にはまた、症候の期間の短縮または低減も含まれる。
【０１０２】
本明細書において使用される場合、薬物、化合物、または医薬組成物の「有効投薬量」または「有効量」は、何らかの１つまたは複数の有利なまたは所望の結果をもたらすために十分な量である。予防的使用では、有利なまたは所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的、および／または行動的症候、その合併症、および疾患の発症の間に表れる中間の病理学的表現型を含む、疾患の、リスクをなくすもしくは低減させること、重症度を減らすこと、または発生を遅らせることが含まれる。治療的使用では、有利なまたは所望の結果には、様々な疾患もしくは症状（例えば、がんなど）の１つもしくは複数の症候の発生の低減もしくは好転、疾患を処置するために必要な他の薬剤の用量の減少、別の薬剤の影響の増強、および／または患者の疾患の進行の遅延等の臨床成績が含まれる。有効投薬量は、１回または複数回の投与で投与することができる。本発明の目的では、薬物、化合物、または医薬組成物の有効投薬量は、予防的または治療的処置を直接的にまたは間接的に達成するために十分な量である。臨床的背景で理解されるように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効投薬量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と組み合わせて達成されてもされなくてもよい。したがって、「有効投薬量」は、１つまたは複数の治療物質の投与の背景で考慮され得、単一の作用物質は、１つまたは複数の他の作用物質と組み合わせて所望の結果が達成され得るかまたは達成される場合には、有効量で投与されていると見なされ得る。
【０１０３】
用語「薬学的に許容できる担体」は、結合分子の送達のための、製剤における使用に適切なあらゆる不活性物質を指す。担体は、抗被着剤、結合剤、被覆剤、崩壊剤、充填剤または希釈剤、防腐剤（抗酸化剤、抗菌剤、または抗真菌剤など）、甘味料、吸収遅延剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などであり得る。適切な薬学的に許容できる担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、デキストロース、植物油（オリーブオイルなど）、生理食塩水、緩衝液、緩衝生理食塩水、および等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、ソルビトール、および塩化ナトリウムが含まれる。
【０１０４】
がんと診断されたまたはがんを有する疑いがある対象に適用される「腫瘍」は、あらゆるサイズの悪性のまたは潜在的に悪性の新生物または組織腫瘤を指し、原発性腫瘍および続発性新生物を含む。固形腫瘍は、嚢胞または液体の区域を通常は含有しない、組織の異常な成長または腫瘤である。異なるタイプの固形腫瘍が、それを形成する細胞のタイプについて名付けられている。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫、およびリンパ腫である。白血病（血液のがん）は、固形腫瘍を通常は形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｅｒｍｓ）。
【０１０５】
「進行した悪性固形腫瘍」および「進行した固形腫瘍」は、最初処置または第一選択処置の後に再発している、進行性の、転移している、局所的に進行した、および／またはその処置が無効である腫瘍を指すために、区別せずに使用される。進行した固形腫瘍には、限定はしないが、骨、脳、乳房、肝臓、肺、リンパ節、膵臓、前立腺、および軟部組織（肉腫）における転移性腫瘍が含まれる。
【０１０６】
「腫瘍細胞量」とも呼ばれる「腫瘍組織量」は、身体全体に分布している腫瘍材料の総量を指す。腫瘍組織量は、リンパ節および骨髄を含む身体全体のがん細胞の総数または腫瘍の総サイズを指す。腫瘍組織量は、当技術分野において知られている様々な方法によって、例えば、対象から除去した際の腫瘍の寸法を例えばカリパスを使用して測定することによって、または、体内にあるときに画像化技術、例えば、超音波、骨のスキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、もしくは磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）スキャンを使用して腫瘍の寸法を測定することによって、判定することができる。
【０１０７】
用語「腫瘍サイズ」は、腫瘍の長さおよび幅として測定することができる腫瘍の総サイズを指す。腫瘍サイズは、当技術分野において知られている様々な方法によって、例えば、対象から除去した際の腫瘍の寸法を例えばカリパスを使用して測定することによって、または、体内にあるときに画像化技術、例えば、骨のスキャン、超音波、ＣＴ、もしくはＭＲＩスキャンを使用して腫瘍の寸法を測定することによって、判定され得る。
【０１０８】
本明細書において使用される用語「ＯＸ４０抗体」は、ヒトＯＸ４０受容体に結合し得る、本明細書において定義される抗体を意味する。
【０１０９】
用語「ＯＸ４０」および「ＯＸ４０受容体」は、本願において区別せずに使用され、あらゆる形態のＯＸ４０受容体、ならびに、ＯＸ４０受容体の活性の少なくとも一部を保持するその変異体、アイソフォーム、および種ホモログを指す。したがって、本明細書において定義および開示されている結合分子は、ヒト以外の種のＯＸ４０も結合し得る。他のケースでは、結合分子は、ヒトＯＸ４０に完全に特異的であり得、種交差反応性または他のタイプの交差反応性を示さない可能性がある。ヒトＯＸ４０への具体的な言及などによる別段の指示がない限り、ＯＸ４０には、全ての哺乳動物種、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、およびウシの、非変性配列ＯＸ４０が含まれる。１つの典型的なヒトＯＸ４０は、２７７アミノ酸からなるタンパク質である（ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ４３４８９）。
【０１１０】
本明細書において使用される「ＯＸ４０アゴニスト抗体」は、ＯＸ４０に結合すると（１）ＯＸ４０を刺激するかもしくは活性化させる、（２）ＯＸ４０の活性、機能、もしくは存在を増強させる、増大させる、促進する、誘発する、もしくは延長する、または（３）ＯＸ４０の発現を増強させる、増大させる、促進する、または誘発する、本明細書において定義されるあらゆる抗体を意味する。本発明の処置方法、薬剤、および使用のいずれかにおいて有用なＯＸ４０アゴニストには、ＯＸ４０に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）が含まれる。
【０１１１】
ヒトＯＸ４０に結合し、かつ本発明の処置方法、薬剤、および使用において有用なｍＡｂの例は、例えば、そのそれぞれの全体が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第７，９６０，５１５号、PＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００９０７９３３５、ＷＯ２０１３０２８２３、およびＷＯ２０１３１１９２０２、および米国特許出願公開第２０１５０１９０５０６号において記載されている。一部の実施形態では、本明細書において開示されている処置、方法、薬剤、および使用において有用な抗ＯＸ４０抗体は、それぞれ配列番号７および配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む完全ヒトアゴニストモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、本明細書において開示されている処置、方法、薬剤、および使用において有用な抗ＯＸ４０抗体は、それぞれ配列番号２８および配列番号２９で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む完全ヒトアゴニストモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、完全ヒトＩｇＧ２またはＩｇＧ１抗体である。
【０１１２】
以下の表２は、本発明の処置方法、薬剤、および使用において使用するための典型的な抗ＯＸ４０抗体配列を示す。
【０１１３】
【表２−１】
2019506403.tif 000003
【０１１４】
【表２−２】
2019506403.tif 000004
【０１１５】
本明細書において使用される用語「４−１ＢＢ抗体」は、ヒト４−１ＢＢ受容体に結合し得る、本明細書において定義される抗体を意味する。
【０１１６】
用語「４−１ＢＢ」および「４−１ＢＢ受容体」は、本願において区別せずに使用され、あらゆる形態の４−１ＢＢ受容体、ならびに、４−１ＢＢ受容体の活性の少なくとも一部を保持するその変異体、アイソフォーム、および種ホモログを指す。したがって、本明細書において定義および開示されている結合分子は、ヒト以外の種の４−１ＢＢも結合し得る。他のケースでは、結合分子は、ヒト４−１ＢＢに完全に特異的であり得、種交差反応性または他のタイプの交差反応性を示さない可能性がある。ヒト４−１ＢＢへの具体的な言及などによる別段の指示がない限り、４−１ＢＢには、全ての哺乳動物種、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、およびウシの、非変性配列４−１ＢＢが含まれる。１つの典型的なヒト４−１ＢＢは、２５５アミノ酸からなるタンパク質である（受託番号ＮＭ＿００１５６１、ＮＰ＿００１５５２）。完全ヒト４−１ＢＢアミノ酸配列の一実施形態を、配列番号２１で示す。
【０１１７】
４−１ＢＢは、シグナル配列（アミノ酸残基１〜１７）と、それに続く細胞外ドメイン（１６９アミノ酸）、膜貫通領域（２７アミノ酸）、および細胞内ドメイン（４２アミノ酸）を含む（Ｃｈｅｕｋ  ＡＴＣら、２００４、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  １１：２１５〜２２６）。受容体は、細胞表面上で単量体および二量体形態で発現し、シグナル伝達するために、４−１ＢＢリガンドと三量体化する可能性がある。
【０１１８】
本明細書において使用される「４−１ＢＢアゴニスト」は、４−１ＢＢに結合すると（１）４−１ＢＢを刺激するかもしくは活性化させる、（２）４−１ＢＢの活性、機能、もしくは存在を増強させる、増大させる、促進する、誘発する、もしくは延長する、または（３）４−１ＢＢの発現を増強させる、増大させる、促進する、または誘発する、本明細書において定義されるあらゆる化学的化合物または生体分子を意味する。本発明の処置方法、薬剤、および使用のいずれかにおいて有用な４−１ＢＢアゴニストには、４−１ＢＢに特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）が含まれる。４−１ＢＢの代替的名称または同義語には、ＣＤ１３７およびＴＮＦＲＳＦ９が含まれる。ヒト個体が処置される本発明の処置方法、薬剤、および使用のいずれかにおいて、４−１ＢＢアゴニストは、４−１ＢＢ介在性の応答を増大させる。本発明の処置方法、薬剤、および使用の一部の実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは、いくつかのモデルにおいて、細胞傷害性Ｔ細胞応答を著しく増強させ、その結果、抗腫瘍活性をもたらす。
【０１１９】
ヒト４−１ＢＢに結合し、かつ本発明の処置方法、薬剤、および使用において有用なｍＡｂの例は、そのそれぞれの全体が参照によって本明細書に組み込まれる、ＵＳ８，３３７，８５０およびＵＳ２０１３−００７８２４０において記載されている。本発明の処置方法、薬剤、および使用において４−１ＢＢアゴニストとして有用な、具体的な抗ヒト４−１ＢＢ  ｍＡｂには、例えば、ＰＦ−０５０８２５６６が含まれる。ＰＦ−０５０８２５６６は、４−１ＢＢを標的化する完全ヒト化ＩｇＧ２アゴニストモノクローナル抗体である。
【０１２０】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている処置、方法、薬剤、および使用において有用な抗４−１ＢＢ抗体は、それぞれ配列番号１７および配列番号１８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む完全ヒト化ＩｇＧ２アゴニストモノクローナル抗体である。
【０１２１】
以下の表３は、本発明の処置方法、薬剤、および使用において使用するための典型的な抗４−１ＢＢ抗体配列を示す。
【０１２２】
【表３】
2019506403.tif 000005
【０１２３】
ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体であり得、またヒト定常領域を含み得る。一部の実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、一部の実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。一部の実施形態では、抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ'−ＳＨ、Ｆ（ａｂ'）２、ｓｃＦｖ、およびＦｖ断片からなる群から選択される。
【０１２４】
本発明の処置方法、薬剤、および使用の一部の実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは、（ａ）軽鎖ＣＤＲ配列番号１４、１５、および１６、ならびに重鎖ＣＤＲ配列番号１１、１２、および１３を含むモノクローナル抗体である。
【０１２５】
本発明の処置方法、薬剤、および使用の一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、（ａ）軽鎖ＣＤＲ配列番号４、５、および６、ならびに重鎖ＣＤＲ配列番号１、２、および３を含むモノクローナル抗体である。
【０１２６】
本発明の処置方法、薬剤、および使用の一部の実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは、ヒト４−１ＢＢに特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号１７を含む重鎖可変領域またはその変異体、および（ｂ）配列番号１８を含むアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域またはその変異体を含むモノクローナル抗体である。
【０１２７】
重鎖可変領域配列の変異体は、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）に最大１７の保存的なアミノ酸置換を有することを除いて参照配列に同一であり、好ましくは、フレームワーク領域に１０個、９個、８個、７個、６個、または５個未満の保存的なアミノ酸置換を有する。軽鎖可変領域配列の変異体は、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）に最大５つの保存的なアミノ酸置換を有することを除いて参照配列に同一であり、好ましくは、フレームワーク領域に４つ、３つ、または２つ未満の保存的なアミノ酸置換を有する。
【０１２８】
本発明の処置方法、薬剤、および使用の一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ヒトＯＸ４０に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号７を含む重鎖可変領域またはその変異体、および（ｂ）配列番号８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域またはその変異体を含むモノクローナル抗体である。
【０１２９】
本発明の処置方法、薬剤、および使用の一部の実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは、ヒト４−１ＢＢに特異的に結合し、かつ、配列番号１９のＣ末端リジン残基が不在であってもよいという条件で、（ａ）配列番号１９で示される重鎖アミノ酸配列、および（ｂ）配列番号２０で示される軽鎖アミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である。
【０１３０】
本発明の処置方法、薬剤、および使用の一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ヒトＯＸ４０に特異的に結合し、かつ、配列番号９のＣ末端リジン残基が不在であってもよいという条件で、（ａ）配列番号９で示される重鎖アミノ酸配列、および（ｂ）配列番号１０で示される軽鎖アミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である。
【０１３１】
本発明の処置方法、薬剤、および使用の一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ＰＦ−０４５１８６００である。ＰＦ−０４５１８６００は、ＯＸ４０受容体のアゴニストとして機能する完全ヒトＩｇＧ２モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。
【０１３２】
実施形態が「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語と共に本明細書において記載される箇所はどこも、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」および／または「から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という用語で記載される他の類似の実施形態もまた提供されていることを理解されたい。
【０１３３】
本発明の態様または実施形態がマーカッシュグループまたは他の代替的なグループ化の用語で記載されている箇所では、本発明は、列挙されたグループ全てをまとめて包含するだけではなく、グループの各メンバーも個別に、またメイングループの全ての考えられるサブグループも、また、グループメンバーの１つまたは複数が欠けたメイングループも包含する。本発明はまた、特許請求の範囲に記載された発明におけるグループメンバーのいずれかの１つまたは複数を明確に排除することも想定する。
【０１３４】
別段の定義がない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。一致しないケースでは、定義を含む本明細書が優先される。本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変型は、言及された整数または整数群を含めるが、あらゆる他の整数または整数群を排除しないと理解される。文脈により別段の要求がない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含む。用語「例えば（ｅ．ｇ．）」または「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」に続くあらゆる例は、網羅的または限定的であることを意味するものではない。
【０１３５】
典型的な方法および材料が本明細書において記載されるが、本明細書において記載されるものに類似または同等の方法および材料もまた、本発明の実施または試験において使用することができる。材料、方法、および実施例は例示的なものにすぎず、限定することを意図したものではない。
【０１３６】
ＩＩ．方法、使用、および薬剤
本発明の一態様では、本発明は、ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストを含む組み合わせ療法を個体に投与することを含む、個体におけるがんを処置するための方法を提供する。
【０１３７】
組み合わせ療法はまた、１つまたは複数のさらなる治療物質を含み得る。さらなる治療物質は、例えば、化学療法剤、生物療法剤（限定はしないが、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、他の増殖因子受容体、ＣＤ２０、ＣＤ４０、ＣＤ−４０Ｌ、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ１、およびＩＣＯＳに対する抗体を含む）、免疫原性物質（例えば、弱められたがん性細胞、腫瘍抗原、抗原提示細胞、例えば、腫瘍由来の抗原または核酸でパルスされた樹状細胞、免疫刺激サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦ）、および、限定はしないがＧＭ−ＣＳＦなどの免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトされた細胞）であり得る。
【０１３８】
化学療法剤の例には、チオテパおよびシクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、およびウレドパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチロールメラミンを含むエチレンイミンおよびメチラメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトセシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノボエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンガンマ１Ｉおよびカリケアマイシンｐｈｉｌ１、例えば、Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、３３：１８３〜１８６（１９９４）を参照されたい；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルフォリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；メイタンシンおよびアンサマイトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどのプラチナ類似体；ビンブラスチン；プラチナ；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容できる塩、酸、または誘導体が含まれる。また、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（フェアストン）を含む抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール、およびアナストロゾールなどの、副腎におけるエストロゲンの生産を調節する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；ならびに、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなどの抗アンドロゲン；ならびに、上記のいずれかの薬学的に許容できる塩、酸、または誘導体も含まれる。
【０１３９】
一部の実施形態では、ＯＸ−４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストを含む、本明細書において提供される組み合わせ療法におけるさらなる治療物質は、例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＣＳＦ１ＲもしくはＣＳＦ１抗体、抗ＭＡＲＣＯ抗体、ＣＣＲ２阻害剤、サイトカインに基づく治療法［例えば、ＩＬ−２（またはＩＬ−２変異体）、ＩＬ−７（およびＩＬ−７変異体）、ＩＬ−１５（およびＩＬ−１５変異体）、ＩＬ−１２（およびＩＬ−１２変異体）、ＩＦＮγ（またはＩＦＮγ変異体）、ＩＦＮα（またはＩＦＮα変異体）、ＩＬ−８または抗ＩＬ−８抗体］、抗ＣＸＣＲ４抗体、抗ＶＥＧＦＲ１もしくはＶＥＧＦＲ２抗体、ＴＮＦα（またはＴＮＦα変異体）、抗ＴＮＦＲ１もしくはＴＮＦＲ２抗体、キナーゼ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＧＬＳ１阻害剤、抗ＣＤ３二重特異的抗体、ＣＡＲＴ細胞もしくはＴ細胞療法標的療法、例えばＰＴＫ７−ＡＤＣ、抗腫瘍抗体［例えば、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、または抗Ｈｅｒ２抗体］、腫瘍溶解性ウイルス、または腫瘍ワクチンであり得る。
【０１４０】
本発明の組み合わせ療法における各治療物質は、標準的な薬務に従って、単独で、または、治療物質と１つまたは複数の薬学的に許容できる担体、賦形剤、および希釈剤とを含む薬剤（本明細書において医薬組成物とも呼ばれる）内で、投与され得る。
【０１４１】
本発明の組み合わせ療法における各治療物質は、同時に（例えば、同一薬剤内で、または一度に）、併行して（すなわち、任意の順序で相次いで投与される別個の薬剤内で）、または任意の順序で連続的に投与され得る。連続的な投与は、組み合わせ療法における治療物質が、異なる投薬形態であり（一つの作用物質が錠剤またはカプセルであり、別の作用物質が無菌液体である）、かつ／または異なる投与スケジュールで投与される場合、例えば、少なくとも１日に１回投与される化学療法剤、および、１週間に１回、２週間に１回、または３週間に１回などの、より少ない頻度で投与される生物療法剤の場合に、特に有用である。
【０１４２】
投薬単位は、例えば、ｍｇ（すなわち、対象当たりのｍｇ）、ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たりのｍｇ）、またはｍｇ／ｍ２で表してよい。ｍｇ／ｍ２の投薬単位は、体表面積１平方メートル当たりのミリグラム量を指す。
【０１４３】
一部の場合では、ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストが、単回投薬形態に組み合わされているかまたは共製剤される。
【０１４４】
ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストの同時投与は処置または予防の期間中維持され得るが、抗がん活性は、単離された状態の１つの化合物を組み合わせ処置後に投与することによっても（例えば、組み合わせ処置後の、４−１ＢＢアゴニストを伴わないＯＸ４０アゴニスト、または、ＯＸ４０アゴニストを伴わない４−１ＢＢアゴニスト）達成され得る。
【０１４５】
一部の実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは、ＯＸ４０アゴニストの投与の前に投与され、一方、他の実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは、ＯＸ４０アゴニストの投与の後に投与される。
【０１４６】
一部の実施形態では、組み合わせ療法における治療物質の少なくとも１つは、同一のがんを処置するための単剤療法として作用物質が使用される場合に典型的に利用されるものと同一の投薬レジメン（用量、頻度、および処置期間）を使用して投与される。他の実施形態では、患者は、作用物質が単剤療法として使用される場合よりも少ない総量の、例えば、より少ない用量、より少ない頻度、および／またはより短い処置期間の、組み合わせ療法における治療物質の少なくとも１つを投与される。
【０１４７】
本発明の組み合わせ療法は、腫瘍を除去するための外科手術の前または後に使用され得、また、放射線照射療法の前、最中、または後に使用され得る。
【０１４８】
一部の実施形態では、本発明の組み合わせ療法は、生物療法剤または化学療法剤で事前に処置されていない、すなわち未処置の患者に投与される。他の実施形態では、組み合わせ療法は、生物療法剤または化学療法剤での事前の治療法の後に持続した応答を得られなかった、すなわち処置を経験した患者に投与される。
【０１４９】
本発明の組み合わせ療法は、触診によって、または、ＭＲＩ、超音波、もしくはＣＡＴスキャンなどの当技術分野において周知の画像化技術によって発見するのに十分に大きな腫瘍を処置するために、典型的に使用される。一部の実施形態では、本発明の組み合わせ療法は、少なくとも約２００ｍｍ３、３００ｍｍ３、４００ｍｍ３、５００ｍｍ３、７５０ｍｍ３、または最大１０００ｍｍ３の寸法を有する進行したステージの腫瘍を処置するために使用される。
【０１５０】
一実施形態では、投薬レジメンは、あらゆる治療法に慣例的な様式で、特定の患者の状態、応答、および関連する処置に合わせられ、また、状態の変化に応じて、かつ／または他の臨床的状態に照らして、調整される必要があり得る。
【０１５１】
一部の実施形態では、本発明の組み合わせ療法のための投薬レジメン（本明細書において、投与レジメンとも呼ばれる）の選択は、血清または組織の実体の代謝回転速度、症候のレベル、実体の免疫原性、および処置される個体内の標的となる細胞、組織、または器官へのアクセス可能性を含む、いくつかの因子によって決まる。好ましくは、患者に送達される各治療物質の量を最大化する投薬レジメンは、許容できる副作用レベルと一致する。したがって、組み合わせ内の各生物療法剤および化学療法剤の用量および投薬頻度は、一部、特定の治療物質、処置されるがんの重症度、および患者の特徴によって決まる。抗体、サイトカイン、および低分子の適切な用量の選択におけるガイダンスは入手可能である。例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６）Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂｉｏｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂ．Ｌｔｄ、Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ、ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（編）（１９９１）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｃｈ（編）（１９９３）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｅｒｔら、（２００３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１〜６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍら、（１９９９）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６〜１９７３；Ｓｌａｍｏｎら、（２００１）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３〜７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら、（２０００）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３〜６１９；Ｇｈｏｓｈら、（２００３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４〜３２；Ｌｉｐｓｋｙら、（２０００）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４〜１６０２；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版）；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；第５７版（２００２年１１月）を参照されたい。適切な投薬レジメンの決定は、臨床医によって、例えば、処置に影響することまたは処置に影響すると予測されることが当技術分野において知られているまたは予想されるパラメータまたは因子を使用して行われ得、また、例えば、患者の病歴（例えば、事前の治療法）、処置されるがんのタイプおよびステージ、ならびに、組み合わせ療法における治療物質の１つまたは複数に対する応答のバイオマーカーに依存する。
【０１５２】
本発明の組み合わせ療法における生物療法剤は、連続注入によって、または、例えば、１日に１回、２日に１回、１週間に３回、もしくは１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月に１回などの間隔での用量によって、投与され得る。１週間の総用量は、例えば、体重１ｋｇ当たり少なくとも０．０５μg、０．２μg、０．５μg、１μg、１０μg、１００μg、０．２ｍｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、またはそれ以上であり得る。例えば、Ｙａｎｇら、（２００３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：４２７〜４３４；Ｈｅｒｏｌｄら、（２００２）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４６：１６９２〜１６９８；Ｌｉｕら、（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．６７：４５１〜４５６；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉら、（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：１３３〜１４４を参照されたい。本明細書において提供される治療物質の用量は、対象に、例えば、質量当たりの基準で（例えば、ｍｇ／ｋｇ）または一定用量の基準で（例えば、ｍｇ／対象）で提供され得る。
【０１５３】
抗ヒトＯＸ４０  ｍＡｂを組み合わせ療法におけるＯＸ４０アゴニストとして利用する一部の実施形態では、投与レジメンは、抗ヒトＯＸ４０  ｍＡｂを、０．０１、０．１、０．３、１、１．５、２、３、５、６、８、１０、１５、２０、２５、５０、７５、または１００ｍｇ／ｋｇの用量で、処置過程を通して約７日（±２日）または約１４日（±２日）または約２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で投与することを含む。一部の実施形態では、投与レジメンは、抗ヒトＯＸ４０  ｍＡｂを、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの間の用量で、処置過程を通して約７日（±２日）または約１４日（±２日）または約２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で投与することを含む。一部の実施形態では、投与レジメンは、ＯＸ４０アゴニストを、対象当たり１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ｍｇの一定用量で、処置過程を通して約７日（±２日）または約１４日（±２日）または約２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で投与することを含む。一部の実施形態では、投与レジメンは、ＯＸ４０アゴニストを、対象当たり約１から５００ｍｇの間の一定用量で、処置過程を通して約７日（±２日）または約１４日（±２日）または約２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で投与することを含む。一部の実施形態では、投与レジメンは、ＯＸ４０アゴニストを、対象当たり約６から６００ｍｇの間の一定用量で、処置過程を通して約７日（±２日）または約１４日（±２日）または約２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で投与することを含む。
【０１５４】
抗ヒトＯＸ４０  ｍＡｂを組み合わせ療法におけるＯＸ４０アゴニストとして利用する他の実施形態では、投与レジメンは、抗ヒトＯＸ４０  ｍＡｂを、約０．００５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの用量で、患者内用量増加（ｉｎｔｒａ−ｐａｔｉｅｎｔ  ｄｏｓｅ  ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ）を行いながら投与することを含む。他の増加用量の実施形態では、投与の間の間隔は次第に短くなり、例えば、第１の投与と第２の投与との間では約３０日（±２日）であり、第２の投与と第３の投与との間では約１４日（±２日）である。ある特定の実施形態では、投与間隔は、第２の投与に次ぐ投与では、約１４日（±２日）である。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、対象は、本明細書において記載されるＯＸ４０アゴニストのいずれかを含む薬剤の静脈内（ＩＶ）注入を投与される。実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、約３０、６０、または９０分の時間にわたってＩＶ注入によって液体薬剤として投与される。実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、ヒスチジン緩衝液内に賦形剤と共にｐＨ５．５で配合された水溶液内の１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、または２００ｍｇ／ｍＬのＯＸ４０アゴニストを含む液体薬剤として投与される。実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、呼び容積が１０ｍＬの、２０ｍｍの血清ストッパーおよび２０ｍｍのアルミニウムフリップオフシールを有する滅菌された１０ｍＬのＴｙｐｅ  １クリアガラスバイアル内で提供される。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、組み合わせ療法におけるＯＸ４０アゴニストは、０．０１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ（Ｑ２Ｗ＝２週間ごとに１回用量）、０．１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、０．３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、０．０１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ（Ｑ３Ｗ＝３週間ごとに１回用量）、０．１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、０．３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、１．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、０．０１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ（Ｑ４Ｗ＝４週間ごとに１回用量）、０．１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、０．３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、１．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、および１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗからなる群から選択される用量で静脈内投与される。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、組み合わせ療法におけるＯＸ４０アゴニストは、それぞれ配列番号７および配列番号８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＯＸ４０モノクローナル抗体を含み、０．０１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、０．１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、０．３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、０．０１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、０．１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、０．３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、１．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、０．０１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、０．１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、０．３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、１．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、および１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗからなる群から選択される用量で静脈内投与される。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、組み合わせ療法におけるＯＸ４０アゴニストは、それぞれ配列番号９および配列番号１０で示されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗ＯＸ４０モノクローナル抗体を含み、０．０１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、０．１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、０．３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、０．０１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ（Ｑ３Ｗ＝３週間ごとに１回用量）、０．１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、０．３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、１．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、０．０１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ（Ｑ４Ｗ＝４週間ごとに１回用量）、０．１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、０．３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、１．５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、および１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗからなる群から選択される用量で静脈内投与される。
【０１５９】
一部の実施形態では、投与レジメンは、４−１ＢＢアゴニストを、０．０１、０．１、０．５、１、２、３、５、６、８、１０、１５、２０、２５、５０、７５、または１００ｍｇ／ｋｇの用量で、処置過程を通して約７日（±２日）または約１４日（±２日）または約２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で投与することを含む。一部の実施形態では、投与レジメンは、４−１ＢＢアゴニストを、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの間の用量で、処置過程を通して約７日（±２日）または約１４日（±２日）または約２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で投与することを含む。一部の実施形態では、投与レジメンは、４−１ＢＢアゴニストを、対象当たり１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ｍｇの一定用量で、処置過程を通して約７日（±２日）または約１４日（±２日）または約２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で投与することを含む。一部の実施形態では、投与レジメンは、４−１ＢＢアゴニストを、対象当たり約１から５００ｍｇの間の一定用量で、処置過程を通して約７日（±２日）または約１４日（±２日）または約２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で投与することを含む。一部の実施形態では、投与レジメンは、４−１ＢＢアゴニストを、対象当たり約６から６００ｍｇの間の一定用量で、処置過程を通して約７日（±２日）または約１４日（±２日）または約２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で投与することを含む。
【０１６０】
他の実施形態では、投与レジメンは、４−１ＢＢアゴニストを、約０．００５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの用量で、患者内用量増加を行いながら投与することを含む。他の増加用量の実施形態では、投与の間の間隔は次第に短くなり、例えば、第１の投与と第２の投与との間では約３０日（±２日）であり、第２の投与と第３の投与との間では約１４日（±２日）である。ある特定の実施形態では、投与間隔は、第２の投与に次ぐ投与では、約１４日（±２日）である。
【０１６１】
本発明の別の実施形態では、組み合わせ療法における４−１ＢＢアゴニストは、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、および１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗからなる群から選択される用量で、液体薬剤内で投与される。
【０１６２】
本発明の別の実施形態では、組み合わせ療法における４−１ＢＢアゴニストは、それぞれ配列番号１７および配列番号１８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗４−１ＢＢモノクローナル抗体を含み、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、および１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗからなる群から選択される用量で、液体薬剤内で投与される。
【０１６３】
本発明の別の実施形態では、組み合わせ療法における４−１ＢＢアゴニストは、それぞれ配列番号１９および配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗４−１ＢＢモノクローナル抗体を含み、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、および１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗからなる群から選択される用量で、液体薬剤内で投与される。
【０１６４】
本発明の別の実施形態では、組み合わせ療法における４−１ＢＢアゴニストは、それぞれ配列番号１７および配列番号１８で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗４−１ＢＢモノクローナル抗体を含み、対象当たり１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ｍｇからなる群から選択される用量で、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、またはＱ４Ｗの頻度で、液体薬剤内で投与される。
【０１６５】
本発明の別の実施形態では、組み合わせ療法における４−１ＢＢアゴニストは、それぞれ配列番号１９および配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗４−１ＢＢモノクローナル抗体を含み、対象当たり１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ｍｇからなる群から選択される用量で、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、またはＱ４Ｗの頻度で、液体薬剤内で投与される。
【０１６６】
一部の実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは液体薬剤として投与され、選択された薬剤用量は、約３０、６０、または９０分の時間にわたりＩＶ注入によって投与される。
【０１６７】
特定の４−１ＢＢアゴニストと組み合わされた特定のＯＸ４０アゴニストの最適な用量は、これらの作用物質の一方または両方の用量増加によって同定され得る。
【０１６８】
一実施形態では、本明細書において提供される組み合わせ療法は、ＯＸ４０アゴニストを、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、またはＱ４Ｗの頻度で、かつ、４−１ＢＢアゴニストを、対象当たり１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ｍｇの一定用量で、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、またはＱ４Ｗの頻度で、対象に投与することを含み得る。
【０１６９】
一実施形態では、本明細書において提供される組み合わせ療法は、ＯＸ４０アゴニストを、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で、Ｑ２Ｗ（２週間ごとに１回用量）の頻度で、かつ、４−１ＢＢアゴニストを、対象当たり１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ｍｇの一定用量で、Ｑ４Ｗ（４週間ごとに１回用量）の頻度で、対象に投与することを含み得る。
【０１７０】
実施形態では、本明細書において提供される組み合わせ療法において、ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストの両方の一用量を対象に投与する日に、ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストは、少なくとも５、１０、１５、３０、または６０分、かつ３６０分以下離れた時間間隔で対象に投与される。
【０１７１】
一実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗの開始用量で投与され、４−１ＢＢアゴニストは、対象当たり１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００ｍｇの一定開始用量で、Ｑ４Ｗで投与される。
【０１７２】
一実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗの開始用量で投与され、４−１ＢＢアゴニストは、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇの開始用量で、Ｑ４Ｗで投与される。
【０１７３】
別の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗの開始用量で投与され、４−１ＢＢアゴニストは、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇの開始用量で、Ｑ３Ｗで投与される。
【０１７４】
さらに別の実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは０．６ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗの開始用量で投与され、ＯＸ４０アゴニストは１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗの開始用量で投与され、もし、開始用量の組み合わせが患者にとって耐容性がなければ、ＯＸ４０アゴニストの用量は２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗまで低減され、かつ／または４−１ＢＢアゴニストの用量は０．３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗまで低減される。
【０１７５】
一実施形態では、投薬レジメンは、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗおよび１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗからなる群から選択される用量のＯＸ４０アゴニストと、１．２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、２．４ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗ、および５．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗからなる群から選択される用量の４−１ＢＢアゴニストとの、任意の組み合わせである。
【０１７６】
実施形態では、ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストの組み合わせのための典型的な投薬レジメンを、表４に示す。
【０１７７】
【表４】
2019506403.tif 000006
【０１７８】
当業者によって決定されるところ、一部の実施形態では、前記範囲の下限を下回る投薬量レベルで十分であり得、一方、他のケースでは、より多い投薬量が利用され得る。
【０１７９】
一部の実施形態では、処置サイクルは、組み合わせ処置の初日に開始され、３週間または４週間続く。薬物が共投与される処置サイクルのいずれかの日に、実施形態では、ＯＸ４０アゴニストの注入は、４−１ＢＢアゴニストの注入が完了した３０分後に開始される。あるいは、ＯＸ４０アゴニストは、４−１ＢＢアゴニストの注入が完了した後にＩＶ注入によって投与される。実施形態では、ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストは、同時のＩＶ注入によって投与され得る。
【０１８０】
一部の実施形態では、本明細書において提供される組み合わせ療法は、少なくとも１２週間にわたり（４週間のサイクルを３回、または３週間のサイクルを４回）、さらに好ましくは少なくとも２４週間にわたり、さらに好ましくは、患者が完全な退縮を達成した少なくとも２から４週間後に投与される。
【０１８１】
一部の実施形態では、本発明の組み合わせ療法での処置に選択された患者は、進行した固形悪性腫瘍を有すると診断されている。実施形態では、患者は、進行した腫瘍のための事前の全身治療を受けていない。
【０１８２】
本発明また、上記のようなＯＸ４０アゴニストおよび薬学的に許容できる賦形剤を含む薬剤を提供する。ＯＸ４０アゴニストが生物療法剤、例えばｍＡｂである場合、アゴニストは、従来の細胞培養および回収／精製技術を使用して、ＣＨＯ細胞において生産され得る。
【０１８３】
一部の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体をＯＸ４０アゴニストとして含む薬剤は、液体製剤として提供され得るか、または、注射のために使用前に凍結乾燥粉末を滅菌水で復元することによって調製され得る。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストを含む薬剤は、１００ｍｇのＯＸ４０アゴニストを含有するガラスバイアル内で提供される。
【０１８４】
本発明はまた、４−１ＢＢアゴニスト抗体および薬学的に許容できる賦形剤を含む薬剤を提供する。４−１ＢＢアゴニスト抗体は、例えば、米国特許第８，３３７，８５０号またはＵＳ２０１３００７８２４０において記載されているように調製され得る。
【０１８５】
一部の実施形態では、４−１ＢＢアゴニスト抗体は、静脈内投与（ＩＶ）を可能にするように１０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤され得る。市販の製剤は、ｐＨ５．５の、α，α−トレハロース二水和物、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、およびポリソルベート８０を有するＬ−ヒスチジン緩衝液を含有し得る。
【０１８６】
本明細書において記載されるＯＸ４０および４−１ＢＢ薬剤は、第１の容器および第２の容器および添付文書を含むキットとして提供され得る。第１の容器は、ＯＸ４０アゴニストを含む少なくとも１回用量の薬剤を含有し、第２の容器は、４−１ＢＢアゴニストを含む少なくとも１回用量の薬剤を含有し、添付文書またはラベルは、薬剤を使用して患者のがんを処置するための指示を含む。第１および第２の容器は、同一のまたは異なる形状（例えば、バイアル、シリンジ、およびボトル）および／または材料（例えば、プラスチックまたはガラス）であり得る。キットは、薬剤の投与に有用であり得る他の材料、例えば、希釈剤、フィルター、ＩＶバッグおよびライン、針およびシリンジをさらに含み得る。キットの一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは抗ＯＸ４０抗体である。キットの一部の実施形態では、４−１ＢＢアゴニストは抗４−１ＢＢ抗体である。
【０１８７】
本明細書において提供されるキットの一部の実施形態では、キットの容器は、ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストの両方を同一の容器に含有する。本明細書において提供されるキットの一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストは、別個の容器で提供される。
【０１８８】
米国仮特許出願第６２／２８６，６１６号（２０１６年１月２５日出願）の内容が、全ての目的で、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１８９】
以下に列挙する典型的な具体的実施形態を含む、本発明のこれらのおよび他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかとなろう。
【０１９０】
ＩＩＩ．一般的な方法
分子生物学における標準的な方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ、およびＭａｎｉａｔｉｓ（１９８２および１９８９、第２版、２００１、第３版）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ、Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌｌ（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ、第３版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；Ｗｕ（１９９３）Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＤＮＡ、Ｖｏｌ．２１７、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡにおいて記載されている。標準的な方法はまた、細菌細胞におけるクローニングおよびＤＮＡ突然変異生成（Ｖｏｌ．１）、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、糖複合体およびタンパク質の発現（Ｖｏｌ．３）、ならびにバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）について記載している、Ａｕｓｂｅｌら、（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｓ．１〜４、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹにおいても見ることができる。
【０１９１】
免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、および結晶化を含む、タンパク質精製のための方法は、記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら、（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．１、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。化学的分析、化学的修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の生産、タンパク質のグリコシル化は、記載されている（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら、（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．２、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌら、（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＮＹ、ｐｐ．１６．０．５〜１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１）Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；ｐｐ．４５〜８９；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１）ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．、ｐｐ．３８４〜３９１を参照されたい）。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の生産、精製、および断片化は、記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら、（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９９９）Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；上記のＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ）。リガンド／受容体相互作用を特徴付けするための標準的な技術は、利用可能である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら、（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい）。
【０１９２】
モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、およびヒト化抗体は、調製することができる（例えば、ＳｈｅｐｅｒｄおよびＤｅａｎ（編）（２０００）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ；ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎおよびＤｕｂｅｌ（編）（２００１）Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ、ｐｐ．１３９〜２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら、（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：６２０５；Ｈｅら、（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：１０２９；Ｔａｎｇら、（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７３７１〜２７３７８；Ｂａｃａら、（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８〜１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａら、（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７〜８８３；ＦｏｏｔｅおよびＷｉｎｔｅｒ（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７〜４９９；米国特許第６，３２９，５１１号を参照されたい）。
【０１９３】
ヒト化に代わるものは、ファージ上に提示されたヒト抗体ライブラリーまたはトランスジェニックマウス内のヒト抗体ライブラリーの使用である（Ｖａｕｇｈａｎら、（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：３０９〜３１４；Ｂａｒｂａｓ（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：８３７〜８３９；Ｍｅｎｄｅｚら、（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １５：１４６〜１５６；ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍおよびＣｈａｍｅｓ（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２１：３７１〜３７７；Ｂａｒｂａｓら、（２００１）Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｋａｙら、（１９９６）Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ；ｄｅ  Ｂｒｕｉｎら、（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７：３９７〜３９９）。
【０１９４】
抗原の精製は、抗体の生成に必ずしも必要ではない。動物を、目的の抗原を有する細胞で免疫化することができる。脾細胞を次いで、免疫化された動物から単離することができ、また脾細胞は、骨髄腫細胞株と融合してハイブリドーマを得ることができる（例えば、Ｍｅｙａａｒｄら、（１９９７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ７：２８３〜２９０；Ｗｒｉｇｈｔら、（２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：２３３〜２４２；上記のＰｒｅｓｔｏｎら；Ｋａｉｔｈａｍａｎａら、（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５１５７〜５１６４を参照されたい）。
【０１９５】
抗体を、例えば、薬剤低分子、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）にコンジュゲートすることができる。抗体は、治療、診断、キット、または他の目的に有用であり、また、例えば、色素、放射性同位体、酵素、または金属、例えば、金コロイドに結合した抗体を含む（例えば、Ｌｅ  Ｄｏｕｓｓａｌら、（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６：１６９〜１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉら、（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３８９１〜３８９８；ＨｓｉｎｇおよびＢｉｓｈｏｐ（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：２８０４〜２８１１；Ｅｖｅｒｔｓら、（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：８８３〜８８９を参照されたい）。
【０１９６】
蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を含むフローサイトメトリーのための方法が、利用可能である（例えば、Ｏｗｅｎｓら、（１９９４）Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ；Ｇｉｖａｎ（２００１）Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、第２版；Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪを参照されたい）。例えば診断試薬として使用するための、核酸プライマーおよびプローブを含む核酸、ポリペプチド、ならびに抗体を修飾するのに適した蛍光試薬が、利用可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓｙ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）。
【０１９７】
免疫系の組織学の標準的な方法は、記載されている（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（編）（１９８６）Ｈｕｍａｎ  Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｈｉａｔｔら、（２０００）Ｃｏｌｏｒ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、およびＷｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａ、ＰＡ；Ｌｏｕｉｓら、（２００２）Ｂａｓｉｃ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ  ａｎｄ  Ａｔｌａｓ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹを参照されたい）。
【０１９８】
例えば、抗原性断片、リーダー配列、タンパク質のフォールディング、機能的ドメイン、グリコシル化部位、および配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースが、利用可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ、Ｖｅｃｔｏｒ  ＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）；ＧＣＧ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ，、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ  Ｃｏｒｐ．、Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｂａｙ、Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅら、（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １６：７４１〜７４２；Ｍｅｎｎｅら、（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｎｏｔｅ  １６：７４１〜７４２；Ｗｒｅｎら、（２００２）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  Ｂｉｏｍｅｄ．６８：１７７〜１８１；ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３３：１７〜２１；ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１４：４６８３〜４６９０を参照されたい）。
【実施例】
【０１９９】
ＩＶ．実施例
（実施例１）
ＣＴ２６結腸癌マウスモデルにおける抗ＯＸ４０（ＯＸ８６  ｍＩｇＧ１）および抗４−１−ＢＢモノクローナル抗体の組み合わせ活性
抗ＯＸ４０抗体  ｍＩｇＧ１および抗４−１ＢＢ  ｍＩｇＧ１抗体の潜在的な組み合わせ効果を、インビボで、マウスＣＴ２６結腸癌同系腫瘍モデルにおいて評価した。
【０２００】
この研究では、マウスＩｇＧ１フレームワークにおけるアゴニスト抗マウスＯＸ４０抗体（マウス断片結晶化可能ガンマ受容体［ＦｃγＲ］の結合に関するヒトＩｇＧ２のマウス同等物）を、親クローンＯＸ８６から生成した。この研究において使用した抗４−１ＢＢ抗体は、マウスＩｇＧ１アゴニスト抗マウス４−１ＢＢ抗体であった。
【０２０１】
ＣＴ２６腫瘍細胞（０．１×１０６）をメスＢａｌｂ／Ｃマウスに皮下接種した。腫瘍細胞接種後１０日目に、平均腫瘍サイズは６７ｍｍ３に達し、マウスを処置群にランダム化した（１０マウス／群）。メスＢａｌｂ／ｃマウスを、腫瘍細胞接種後１０日目、１３日目、および１６日目に、０．１ｍｇ／ｋｇの抗４−１ＢＢ抗体、０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＯＸ４０抗体、０．１ｍｇ／ｋｇの抗４−１ＢＢ抗体および０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＯＸ４０抗体の組み合わせ、またはアイソタイプ対照抗体で腹腔内処理した。腫瘍成長の阻害を、２８日目まで測定した。腫瘍の測定は、研究の間を通して、週に２回、盲検様式で行った。２８日目の腫瘍成長の阻害を、処置群とアイソタイプ対照群との間の差を正規化することによって計算した。結果を図１にまとめる［Ｘ軸は腫瘍接種後日数、Ｙ軸は腫瘍容積、ｍｍ３であり、下向き矢印は抗体処置の日を示し、記号は抗体処置を示す（四角：抗４−１ＢＢ単剤療法、三角：抗ＯＸ４０単剤療法、逆向き三角：組み合わせ抗４−１ＢＢおよび抗ＯＸ４０療法、丸：アイソタイプ対照）］。抗４−１ＢＢ抗体単剤療法および抗ＯＸ４０単剤療法は、２８日目にそれぞれ６３．３％および３５．３％の腫瘍成長の阻害をもたらした。組み合わせ処置は、腫瘍接種後２８日目に、アイソタイプ対照処置動物と比較して９６．４％の阻害をもたらした（図１、表５）。組み合わせは、ｐ値が少なくとも＜０．０５の二元配置ＡＮＯＶＡ分析によって、いずれかの単一の抗体処置単独よりも有意に良好であった。この研究は、４１日を通して行った。アイソタイプ対照処置群の全ての動物は腫瘍を発症したが、抗ＯＸ４０単剤療法群および抗４−１ＢＢ単剤療法群は、腫瘍接種後４１日目に、それぞれ１０頭の動物中１頭および１０頭の動物中７頭が無腫瘍であった。組み合わせ群では、１０頭の動物中９頭が４１日目に無腫瘍であった（表５）。さらに、抗ＯＸ４０抗体および抗４−１ＢＢ抗体の両方の組み合わせは、体重の減少および明らかな毒性が見られなかったため、このモデルにおいて非常に耐容性であった。
【０２０２】
これらのデータは、抗ＯＸ４０抗体および抗４−１ＢＢ抗体での組み合わせ処置が、いずれかの抗体単独での処置よりも優れた腫瘍成長阻害をもたらすことを実証する。
【０２０３】
【表５】
2019506403.tif 000007
【０２０４】
（実施例２）
Ｂ１６−Ｆ１０黒色腫マウスモデルにおける抗ＯＸ４０（ＯＸ８６  ｍＩｇＧ１）および抗４−１−ＢＢモノクローナル抗体の組み合わせ活性
実施例１に記載したサロゲートアゴニスト抗ＯＸ４０および抗４−１ＢＢ抗体の組み合わせを、腫瘍におけるＴ細胞浸潤が比較的少ない、あまり免疫原性でない、Ｂ１６−Ｆ１０黒色腫同系モデルにおいても研究した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスにＢ１６−Ｆ１０細胞を接種し、次いで、腫瘍細胞接種後１１日目、１４日目、１７日目、および２１日目に、マウスを、アイソタイプ対照抗体、５ｍｇ／ｋｇの抗ＯＸ４０抗体および１ｍｇ／ｋｇの抗４−１ＢＢ抗体の組み合わせ、または単一の作用物質の各々で処置した。結果は、抗ＯＸ４０抗体および抗４−１ＢＢ抗体の組み合わせが、公開されたデータと一致して、この侵攻性モデルにおいて、確立された腫瘍の成長を阻害しなかったことを示した（Ｇｒａｙら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．３８（９）：２４９９〜５１１、２００８）。
【０２０５】
別個の実験において、Ｂ１６−Ｆ１０（０．３×１０６）細胞をＣ５７Ｂｌ６マウスに注射した。腫瘍細胞接種後１１日目、１４日目、１８日目に、マウスを、アイソタイプ対照抗体、３ｍｇ／ｋｇの抗ＯＸ４０抗体および１ｍｇ／ｋｇの抗４−１ＢＢ抗体の組み合わせ、または単一の作用物質の各々で処置した（群当たり４頭のマウス）。腫瘍および脾臓を１９日目に採取して、腫瘍および脾臓におけるＴ細胞表現型の変化を調べた。細胞を解離させ、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４５、Ｋｉ６７抗体、および生存性色素（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ｄｙｅ）で染色した。データをフローサイトメトリーによって得、統計を一元配置ＡＮＯＶＡによって分析した。統計分析を、アイソタイプ対照群と比較して行った。腫瘍において、抗ＯＸ４０単剤療法での処置はＣＤ４  Ｔ細胞の浸潤をわずかに増大させたが、抗ＯＸ４０および抗４−１ＢＢ抗体の組み合わせは、ＣＤ４  Ｔ細胞のパーセンテージを、アイソタイプ対照処置動物における８．０７±１．１５％から１９．７８±３．７０％に有意に増大させた（ｐ＜０．０５）。同様に、ＣＤ８腫瘍の浸潤は、組み合わせ処置で、アイソタイプ対照群における８．６２±１．１８％から２７．５５±１．７８％に増大した（ｐ＜０．０１）。脾臓において、ＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞の全体的なパーセンテージは有意に変化しなかったが、細胞増殖は有意に増大し、アイソタイプ対照群における２７．５３±２．３１％と比較して、組み合わせ群では、増殖マーカーＫｉ６７を発現するＣＤ４  Ｔ細胞は６３．９８±６．３６％であった（ｐ＜０．０００１）。さらに、脾臓における増殖ＣＤ８  Ｔ細胞は、アイソタイプ対照群における２８．３０±１．４９％から組み合わせ群における６７．１０±５．２３％に増大した（ｐ＜０．０００１）（表６）。
【０２０６】
これらのデータは、抗ＯＸ４０抗体および抗４−１ＢＢ抗体での組み合わせ処置が、いずれかの抗体単独での処置よりも大きなＴ細胞増殖および腫瘍浸潤をもたらすことを実証する。
【０２０７】
【表６】
2019506403.tif 000008
【０２０８】
（実施例３）
ＯＸ４０アゴニストおよび４−１ＢＢアゴニストでの組み合わせ処置
この実施例は、選択された進行したまたは固形の転移性固形腫瘍を有する患者における、抗４−１ＢＢ抗体と組み合わされた抗ＯＸ４０抗体の、安全性、有効性、抗腫瘍活性、薬物動態学、薬力学、およびバイオマーカー調節の１つまたは複数を評価するための、臨床試験研究を説明する。
【０２０９】
本研究の１つの目的は、選択された進行したまたは転移性固形腫瘍を有する患者における、抗４−１ＢＢ抗体と組み合わされた抗ＯＸ４０抗体の増大用量レベルでの安全性および耐容性を評価すること、ならびに組み合わせのＭＴＤ（最大耐量）を推定することである。組み合わせ療法の用量増加相には、およそ５３人の患者が登録される。現在利用可能な治療法に応答しない、または標準的な治療法が利用不可能な、ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、黒色腫、膀胱がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がん、または子宮頸がんを有する成人患者において、連続用量レベルの抗ＯＸ４０抗体（０．１、０．３、１．０、および３ｍｇ／ｋｇ）を、２０ｍｇまたは１００ｍｇの抗４−１ＢＢ抗体と組み合わせる。開始用量レベルは、０．１ｍｇ／ｋｇの抗ＯＸ４０抗体および２０ｍｇの抗４−１ＢＢ抗体であり、３０分以上の間隔を置いてからに投与される。
【０２１０】
抗４−１ＢＢ抗体は、１サイクルおきの１日目に（２８日ごとに）静脈内（ＩＶ）注入として６０分（＋／−５分）にわたり投与される。抗４−１ＢＢ抗体は、一定用量を使用して静脈内投与される。抗ＯＸ４０抗体は、各１４日サイクルの１日目に静脈内（ＩＶ）注入として６０分（＋／−５分）にわたり、外来患者基準で投与される。
【０２１１】
抗ＯＸ４０抗体は、各サイクルで、体重について調整して静脈内投与される。抗ＯＸ４０抗体および抗４−１ＢＢ抗体の両方が同日に投与されるサイクルでは、抗ＯＸ４０抗体は、抗４−１ＢＢ抗体の注入が完了した後、しかし完了後３０分以上の間隔を置いてから、注入反応の非存在下で、かつ、抗４−１ＢＢ抗体後かつ抗ＯＸ４０抗体前の薬物動態学的採血の後に、投与される。
【０２１２】
サイクルは、抗ＯＸ４０抗体の１日目の投与から次の１日目の投与までの時間として定義される。処置の遅延がなければ、サイクルは１４日間である。各患者は、疾患の進行、許容できない毒性、同意の取り下げ、または研究の終結があるまで、抗ＯＸ４０抗体および抗４−１ＢＢ抗体を投与され得る。
【０２１３】
抗ＯＸ４０抗体の開始用量は、２０ｍｇの抗４−１ＢＢ抗体と組み合わされた０．０１ｍｇ／ｋｇであってもよい。
【０２１４】
用量増加では、最初の２から４人の患者は、各用量レベルの組み合わせに最初に登録され得る。開始用量の組み合わせのレベルは、０．１ｍｇ／ｋｇの抗ＯＸ４０抗体と２０ｍｇの抗４−１ＢＢ抗体との組み合わせである。ＤＬＴが観察されなければ、次の用量組み合わせレベルは、０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＯＸ４０抗体と２０ｍｇの抗４−１ＢＢ抗体との組み合わせである。毒性が観察されなければ、抗ＯＸ４０抗体および／または抗４−１ＢＢ抗体の用量は、０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＯＸ４０抗体と１００ｍｇの抗４−１ＢＢ抗体との組み合わせ、１ｍｇ／ｋｇの抗ＯＸ４０抗体と１００ｍｇの抗４−１ＢＢ抗体との組み合わせ、および３ｍｇ／ｋｇの抗ＯＸ４０抗体と１００ｍｇの抗４−１ＢＢ抗体との組み合わせの、組み合わせレベルまで増大され続ける、毒性が開始用量の組み合わせレベルで観察される場合、０．１ｍｇ／ｋｇの抗ＯＸ４０抗体と１０ｍｇの抗４−１ＢＢ抗体との組み合わせが評価される。初回用量の後、評価後に用量の段階的減少が推奨される場合、それまでの用量組み合わせと現在の用量組み合わせとの間の中間用量レベルが研究され得る。観察されたデータを使用して、事前に規定された標的割合である２５％に最も近いがそれを超えない毒性割合を有する、抗ＯＸ４０抗体および抗４−１ＢＢ抗体の１つまたは複数の用量組み合わせレベルが同定される。開始用量が耐容性ではないと考えられる場合、次の用量組み合わせレベルは、０．１ｍｇ／ｋｇの抗ＯＸ４０抗体と１０ｍｇの抗４−１ＢＢ抗体との組み合わせである。０．０１ｍｇ／ｋｇの抗ＯＸ４０抗体と１０ｍｇの抗４−１ＢＢ抗体との組み合わせ、または０．０１ｍｇ／ｋｇの抗ＯＸ４０抗体と２０ｍｇの抗４−１ＢＢ抗体との組み合わせの用量レベルもまた提供され得る。
【０２１５】
用量組み合わせレベルが、２８日または２サイクル（の抗ＯＸ４０抗体）のＤＬＴ観察期間の後に安全であると考えられる場合、次の用量組み合わせレベルまでの段階的増大が行われる。時間をずらした開始が、全ての用量組み合わせレベルで採用される。すなわち、全ての用量組み合わせレベルで、最初の患者が投与され、４８時間観察されて、その後、次の患者に投与することができる。安全性の懸念がこの４８時間の間に生じなければ、二人目の患者が同一の用量組み合わせレベルに登録される。
【０２１６】
全ての所与の用量組み合わせレベルの末梢の薬力学的評価は、その用量組み合わせレベルが安全であると考えられ、次の用量組み合わせレベルまでの段階的増大が既に行われた後に完了され得る。末梢のモニタリングが最初の２〜４人の患者における免疫調節を示す場合、その用量レベルはおよそ１０人の患者に広げられ、これにより、薬力学的効果のより良い特徴付けを可能にし、小さい標本サイズに起因するばらつきを低減させる。薬力学的効果のより良い特徴付けを可能にするために、これらのさらなる患者は、必須の処置前および処置時の生検を受ける。末梢の薬力学的効果が、あらゆる用量組み合わせレベルの最初の２〜４人の患者で観察されない場合、用量組み合わせレベルは拡大されない。
【０２１７】
組み合わせ療法の用量拡大相は、組み合わせの安全性および抗腫瘍活性をさらに評価して２つの群に分ける：群１は抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−１  ｍＡｂで処置されたことがないＨＮＳＣＣ患者を登録し、群２は、１）事前の抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−１  ｍＡｂを最近の治療法として事前に受けた、および２）最近のＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１療法に対する最良の全体的な応答として、進行性の疾患を有さなかった、および３）その後進行した、またはこの治療法が耐容性でない、ＮＳＣＬＣ患者を登録する。研究のこの部分は、最大２０人の患者を各群に最初に登録し、全ての患者が、必須の処置前および処置時の腫瘍生検を受ける。用量組み合わせレベル内の抗ＯＸ４０抗体の用量レベルおよび抗４−１ＢＢ抗体の用量レベルは、組み合わせ療法の最初のデータについて選択され、例えば、上記の組み合わせ用量レベルのいずれかを含み得る。
【０２１８】
上記の研究から、選択された進行したまたは固形の転移性固形腫瘍を有する患者における、抗４−１ＢＢ抗体と組み合わせた抗ＯＸ４０抗体の組み合わせ処置の、安全性、有効性、抗腫瘍活性、薬物動態学、薬力学、およびバイオマーカー調節の１つまたは複数に関するデータを得ることができる。
【０２１９】
本明細書において引用される全ての参考文献は、個々の刊行物、データベースエントリー（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願、または特許が参照によって組み込まれると具体的かつ個別に示されたのと同程度に、参照によって組み込まれる。参照による組み込みについてのこの記述は、このような引用が参照による組み込みに特化した記述のすぐ隣になくても、３７  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５７（ｂ）（１）に従って、その各々が３７  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５７（ｂ）（２）に従って明らかに同定されている個々の刊行物、データベースエントリー（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願、または特許の各々および全てに関連することが、出願人によって意図される。参照による組み込みに特化した記述を、もしある場合には、明細書内に含めることは、参照による組み込みについてのこの一般的な記述を決して弱めるものではない。本明細書における参考文献の引用は、この参考文献が適切な先行技術であるという承認を意図しているわけではなく、また、これらの刊行物または文献の内容または日付に対していかなる承認をも構成するものではない。
【図１】
2019506403.tif 000009
【配列表】
2019506403000001.app
【国際調査報告】
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2019506403.tif 000011
2019506403.tif 000012
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