(57)【要約】  本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンを強塩基の存在下で合成するための方法に関する。
2019506411.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンを調製するための方法であって、
ａ．ピペラジンを準備するステップと、
ｂ．１，２−ジフルオロベンゼン、２−クロロフルオロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−（２，４−ジメチルチオフェノール−イル）−クロロベンゼンおよび２−（２，４−ジメチルチオフェノール−イル）−フルオロベンゼンからなる群から選択される求電子剤を準備するステップと、
ｃ．ＤＭＳＯ中のｐＫａが２９を超え、および／またはＴＨＦ中のｐＫａが２５を超える塩基を準備するステップと、
ｄ．ＤＭＳＯ中のｐＫａが３２を超えるプロトンのみを含む有機溶媒を準備するステップと、
ｅ．前記有機溶媒中、前記ピペラジンを前記塩基の存在下かつ遷移金属触媒の非存在下で前記求電子剤と反応させ、それにより、
ｉ．１−［２−フルオロフェニル］ピペラジンもしくは１−［２−クロロフェニル］ピペラジン、または
ｉｉ．１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン
を得るステップと、
ｆ．ステップｅ．において１−［２−フルオロフェニル］ピペラジンまたは１−［２−クロロフェニル］ピペラジンを得た場合、前記１−［２−フルオロフェニル］ピペラジンまたは１−［２−クロロフェニル］ピペラジンを１−スルファニル−２，４−ジメチルベンゼンと反応させ、それによって１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンを得るステップと、
ｇ．任意選択的に、前記１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンを精製するステップと
を含み、ステップａ．、ｂ．、ｃ．およびｄ．は、任意の順序で実施され得る、方法。
【請求項２】
２−（２，４−ジメチルチオフェノール−イル）−クロロベンゼンまたは２−（２，４−ジメチルチオフェノール−イル）−フルオロベンゼンは、
ｉ．１，２−ジフルオロベンゼン、２−クロロフルオロベンゼンまたは１，２−ジクロロベンゼンを、
ｉｉ．２，４−ジメチルフェニルスルファニルと
反応させることによって得られている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップｅ．は、ｉ）前記求核剤を前記塩基と反応させるサブステップと、ｉｉ）ステップｉ）の生成物を前記求電子剤と反応させるサブステップとを含み、サブステップｉ）およびｉｉ）は、示された順序で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒は、ＤＭＳＯ中のｐＫａが３５．１を超えるプロトンのみを含む溶媒である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒は、カルボニル基を含まない、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒は、スルホキシド基を含まない、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒は、エーテル、アルカン、ベンゼンおよび置換されたベンゼンからなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記エーテルは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）および２−メチルテトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記アルカンは、反応温度で液体であるアルカンである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記アルカンは、メチルシクロヘキサンである、請求項７または９に記載の方法。
【請求項１１】
前記置換されたベンゼンは、Ｃ１〜３アルキルおよび−Ｃｌからなる群から選択される１種以上の置換基で置換されたベンゼンであり、前記ベンゼンは、最大で１個の−Ｃｌで置換される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記置換されたベンゼンは、キシレン、トルエンおよびクロロベンゼンからなる群から選択される、請求項７または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記塩基は、対応する酸のＴＨＦ中におけるｐＫａが４５未満である塩基である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記塩基は、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬｉＴＭＰおよびＢｕＬｉからなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記塩基は、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳおよびＬｉＴＭＰからなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ステップｅ．における前記反応は、最大で１１０℃等の最大で１２０℃の温度で実施される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ステップｅ．の前記反応は、最大で１週間にわたって起こる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ステップｅ．の前記反応は、５〜７２０分等の５〜９００分の範囲で起こる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記アリール化されたアミンは、その塩として得られる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンを強塩基の存在下で合成するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪族アミンのＮ−アリール化は、結果として得られるアニリン誘導体に、医薬、有機電子材料ならびに工業用および研究用染料としての幅広い用途が見出されていることから、重要な化学的変換である。ピラジンおよびモルホリン誘導体は、最も販売されている一連の医薬に含有されていることから、特別な関心が寄せられている。
【０００３】
ハロゲン化アリール上のハロゲンの形式的な窒素置換を行うための様々な遷移金属触媒反応が発展した。最も有名なものが、それぞれ銅およびパラジウム触媒反応を利用したウルマンカップリングおよびバックワルド・ハートウィグカップリングである。その成果にもかかわらず、工業用途において遷移金属を触媒として用いることには、特に高額な費用、酸素感受性、精製困難および最終生成物への有毒金属の混入に起因する幾つかの難点がある。
【０００４】
これらの欠点を克服するために、高度に活性化されたハロゲン化物で置換されたベンゼン誘導体を用いる無触媒ＳＮＡｒ反応が行われてきた。しかし、反応性を発現させるには、ニトロ置換基またはシアノ置換基等の強力な電子吸引性基が欠かせないと考えられていたため、従来、この手法の適用範囲は限られていた。したがって、代表的な有機化学の教科書には次のように記載されている：ａ）「電子吸引性基が存在しない場合、非常に過酷な反応条件下でなければ求核芳香族置換は起こらない」、Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ，Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐａｒｔ  Ａ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ；４ｔｈ  ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｍｅｄｉａ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２０００；ｂ）「総括すると、脱離基となり得る基のオルト位またはパラ位に位置する、アニオンを安定化させる（電子吸引性）基を利用することにより、求核芳香族置換が可能になる」、Ｊ．Ｃｌａｙｄｅｎ，Ｎ．Ｇｒｅｅｖｅｓ，Ｓ．Ｗａｒｒｅｎ，Ｐ．Ｗｏｔｈｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１。
【０００５】
国際公開第２０１４／１９１５４８号パンフレットには、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下でアリール化を行うことによる、１−（２−（（２，４−ジメチル−フェニル）スルホニル）フェニル）ピペラジンを製造するための合成プロセスが開示されている。しかしながら、このプロセスは高温で１４日間を超えて放置することが必要である。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンを調製するための方法であって、
ａ．ピペラジンを準備するステップと、
ｂ．１，２−ジフルオロベンゼン、２−クロロフルオロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−（２，４−ジメチルチオフェノール−イル）−クロロベンゼンおよび２−（２，４−ジメチルチオフェノール−イル）−フルオロベンゼンからなる群から選択される求電子剤を準備するステップと、
ｃ．ＤＭＳＯ中のｐＫａが３２を超え、および／またはＴＨＦ中のｐＫａが２６を超える塩基を準備するステップと、
ｄ．ＤＭＳＯ中のｐＫａが３２を超えるプロトンのみを含む有機溶媒を準備するステップと、
ｅ．前記有機溶媒中、前記ピペラジンを前記求電子剤と塩基の存在下かつ遷移金属触媒の非存在下で反応させ、それにより、
ｉ．１−［２−フルオロフェニル］ピペラジンもしくは１−［２−クロロフェニル］ピペラジン、または
ｉｉ．１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン
を得るステップと、
ｆ．ステップｅ．において１−［２−フルオロフェニル］ピペラジンまたは１−［２−クロロフェニル］ピペラジンを得た場合、前記１−［２−フルオロフェニル］ピペラジンまたは１−［２−クロロフェニル］ピペラジンを１−スルファニル−２，４−ジメチルベンゼンと反応させ、それによって１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンを得るステップと、
ｇ．任意選択的に、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンを精製するステップと
を含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】Ｎ−アリール化された２級アミンを含む医薬の例である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
定義
「アルカン」という語は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋２で表される直鎖または分岐の飽和炭化水素を指す。
【０００９】
本明細書において用いられる「アルケニル」という語は、アルケンから１個の−Ｈを取り除くことにより誘導される置換基を指す。アルケンは、少なくとも１個の二重結合を含む任意の非環状炭化水素とすることができる。総じて、アルケニルは、一般式−ＣｎＨ２ｎ−１で表されるであろう。
【００１０】
「アルキル」という語は、アルカンから１個のＨを取り除くことにより誘導される置換基を指す。
【００１１】
本明細書において用いられる「アルキニル」という語は、アルキンから１個の−Ｈを取り除くことにより誘導される置換基を指す。アルキンは、少なくとも１個の三重結合を含む任意の非環状炭化水素とすることができる。総じて、アルキニルは、一般式−ＣｎＨ２ｎ−３で表されるであろう。
【００１２】
本明細書において用いられる「アミノ」という語は、一般式：
【化１】
2019506411.tif 000003
で表される置換基を指す。波線は置換基の結合手を表す。したがって、アミノは、例えば、−ＮＨ２または−ＮＨ−で表すことができる。
【００１３】
本明細書において用いられる「アレーン」という語は、芳香族単環または多環式炭化水素を指す。
【００１４】
「芳香族」という語は、次に示す特徴を有する化学置換基を指す：
・最も一般的には単結合および二重結合が交互に位置する、非局在化したπ共役系を含み、
・共平面構造を有し、環構造の形成に寄与している全ての原子が同一平面上にあり、
・環構造の形成に寄与している原子は、１個以上の環内に位置し、
・複数個の非局在化したπ電子を含み、その個数は４の倍数ではない偶数である。
【００１５】
本明細書において用いられる「芳香族炭素原子」という語は、芳香族部分の形成に寄与している炭素原子を指す。したがって、「非芳香族炭素原子」は、芳香族部分の一部を構成していない炭素原子である。したがって、非芳香族炭素原子は、任意選択的に共有結合によって芳香族部分に結合していてもよい。一例を挙げると、フェニル基の炭素原子は全て「芳香族炭素原子」と見なされるが、フェニルに共有結合しているアルキル基の炭素原子は「非芳香族炭素原子」と見なされる。
【００１６】
本明細書において用いられる「アリール」という語は、アレーンの環内のＣから１個の−Ｈを取り除くことにより誘導される置換基を指す。本発明に使用するのに有用なアリールの例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルおよびピレニルが挙げられる。
【００１７】
本明細書において用いられるハロゲンという語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉからなる群から選択される置換基を指す。
【００１８】
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」は、ヘテロアレーンの環構造内の原子から１個の−Ｈを取り除くことにより誘導される置換基を指す。ヘテロアレーンは、環構造内に１個以上のヘテロ原子を含む単環または多環式芳香族化合物である。前記ヘテロ原子は、好ましくはＳ、ＮおよびＯからなる群から選択される。本発明に使用するのに有用なヘテロアリールの非限定的な例として、アゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。
【００１９】
「非芳香族ヘテロ環」という語は、環構造内に１種以上のヘテロ原子を含む芳香族ではない単環または多環式化合物を指す。前記ヘテロ原子は、好ましくはＳ、ＮおよびＯからなる群から選択される。非芳香族ヘテロ環の例としては、これらに限定されるものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンが挙げられる。
【００２０】
本明細書において用いられる「ホスフィニル」という語は、一般構造：
【化２】
2019506411.tif 000004
で表される置換基を指す。波線は置換基の結合手を表す。したがって、ホスフィニルは−ＰＨ３であってもよい。
【００２１】
本明細書において用いられるｐＫａという語は、所与の溶媒中の酸の解離定数Ｋａの負の常用対数を指す：ｐＫａ＝−Ｌｏｇ１０Ｋａ。Ｋａは、酸解離定数とも呼ばれ、
【数１】
2019506411.tif 000005
で表される反応（式中、Ｓは、溶媒を表し、ＨＡは、解離してＡ−（酸の共役塩基としても知られる）および水素イオン（これが溶媒分子と結合する）となる酸を表す）に関して、
【数２】
2019506411.tif 000006
と定義される。溶媒分子の濃度を一定と見なすことができる場合、Ｋａは、
【数３】
2019506411.tif 000007
で表される。
【００２２】
本明細書において、化合物に関連して用いられる「置換された」とは、水素基が他の部分に置換されていることを指す。したがって、本明細書において用いられる化合物に関連する「Ｘで置換された」とは、水素基がＸに置換されていることを指す。同様に、「置換されたＸ」とは、１個の水素基が他の部分に置換されたＸを指す。一例を挙げると、「置換されたアルキル」とは、アルキル−Ｒ（ここで、Ｒは−Ｈ以外の任意の部分である）を指す。
【００２３】
本明細書において化合物に関連して用いられる「置換基」という語は、水素原子の替わりに置換している原子または原子群を指す。
【００２４】
本明細書において用いられる「強力な電子吸引性置換基」という語は、Ｈａｎｓｃｈ（１９９１）に記載されているハメットのメタ置換基定数が０．５を超える置換基、および／または連結原子が酸素との二重結合を有する置換基を指す。
【００２５】
本明細書において用いられる「チオアルキル」という語は、一般式−Ｓ−アルキルで表される置換基を指す。
【００２６】
本明細書において用いられる「チオアリール」という語は、一般式−Ｓ−アリールで表される置換基を指す。
【００２７】
「遷移金属触媒」という語は、化学反応を触媒することができる化合物であって、遷移元素または遷移元素のイオンを含む化合物を指す。遷移元素とは、その原子のｄ軌道が閉殻していないか、またはｄ軌道が閉殻していない陽イオンを生じることができる元素である。
【００２８】
アリール化アミンを調製するための方法
本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンを調製するための方法を提供する。特に、本発明の方法は、遷移金属触媒の非存在下でさえ実施することができる。
【００２９】
一実施形態において、本発明は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンを調製するための方法であって、
ａ．ピペラジンを準備するステップと、
ｂ．１，２−ジフルオロベンゼン、２−クロロフルオロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−（２，４−ジメチルチオフェノール−イル）−クロロベンゼンおよび２−（２，４−ジメチルチオフェノール−イル）−フルオロベンゼンからなる群から選択される求電子剤を準備するステップと、
ｃ．塩基、例えば本明細書において「塩基」項に後述するいずれかの塩基であってもよい塩基を準備するステップと、
ｄ．有機溶媒、例えば、本明細書において「溶媒」項に後述するいずれかの溶媒であってもよい有機溶媒を準備するステップと、
ｅ．前記有機溶媒中、前記ピペラジンを前記求電子剤と塩基の存在下かつ遷移金属触媒の非存在下で反応させ、それにより、
ｉ．１−［２−フルオロフェニル］ピペラジンもしくは１−［２−クロロフェニル］ピペラジン、または
ｉｉ．１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンを得るステップと、
ｆ．ステップｅ．において１−［２−フルオロフェニル］ピペラジンまたは１−［２−クロロフェニル］ピペラジンを得た場合、前記１−［２−フルオロフェニル］ピペラジンまたは１−［２−クロロフェニル］ピペラジンを１−スルファニル−２，４−ジメチルベンゼンと反応させ、それによって１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンを得るステップと、
ｇ．任意選択的に、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンを精製するステップと
を含み、
ステップａ．、ｂ．、ｃ．およびｄ．は、任意の順序で実施され得る、方法に関する。
【００３０】
ステップａ．、ｂ．、ｃ．およびｄ．は、任意の好適な順序で実施することができる。一実施形態において、ステップｅ．は、
ｉ）前記求核剤を前記塩基と反応させるサブステップと、
ｉｉ）サブステップｉ）の生成物を前記求電子剤と反応させるサブステップと
を含み、サブステップｉ）およびｉｉ）は、指示された順序で実施される。これは、特に本発明の実施形態において強塩基、例えば、対応する酸のｐＫａが４５を超える塩基、例えば４９を超える塩基が使用される場合に該当するであろう。
【００３１】
前記２−（２，４−ジメチルチオフェノール−イル）−クロロベンゼンまたは２−（２，４−ジメチルチオフェノール−イル）−フルオロベンゼンは、クロスカップリング反応により得られるものであってもよい。例えば、前記２−（２，４−ジメチルチオフェノール−イル）−クロロベンゼンまたは２−（２，４−ジメチルチオフェノール−イル）−フルオロベンゼンは、
ｉ．１，２−ジフルオロベンゼン、２−クロロフルオロベンゼンまたは１，２−ジクロロベンゼンを、
ｉｉ．２，４−ジメチルフェニルスルファニルと
反応させることによって得られたものとすることができる。
【００３２】
前記反応は、塩基および有機溶媒の存在下で実施することができる。前記塩基は、本発明のＮ−アリール化反応に使用される塩基よりも穏和な塩基であってもよい。
【００３３】
上に述べたように、本発明による方法の１つの利点は、この方法を遷移金属触媒の非存在下で実施し得ることである。したがって、ステップｅ．を遷移金属触媒の非存在下で実施することが好ましい。幾つかの実施形態では、この方法をあらゆる遷移金属の非存在下で実施し、特にステップｅ．をあらゆる遷移金属の非存在下で実施することが好ましい場合もある。特に、銅、パラジウムおよびニッケルの非存在下で実施し、特にステップｅ．を銅、パラジウムおよびニッケルの非存在下で実施することが好ましい場合もある。したがって、本発明の反応、特にステップｅ．は、好ましくは、あらゆる酸化状態およびあらゆる形態の銅、パラジウムおよびニッケルの非存在下で実施される。
【００３４】
前記求核剤と前記求電子剤との反応は、任意の有用な温度で実施することができる。したがって、ステップｅ．は、任意の有用な温度で実施することができる。本発明の方法の１つの利点は、本発明の方法が、一般に、大規模であってさえも扱いやすい温度で実施し得ることである。したがって、前記求核剤と前記求電子剤との反応は、最大で１１０℃等の最大で１２０℃の温度で実施することができる。総じて、これよりも一層低い温度を適用することが可能である。
【００３５】
前記求核剤と前記求電子剤との反応は、反応が起こるのに十分な時間にわたって実施することができる。したがって、ステップｅ．は、反応が起こるのに十分な時間にわたって実施することができる。本発明の方法の１つの利点は、一般に、反応に必要な時間が比較的短いことである。したがって、前記求核剤と前記求電子剤との反応は、典型的には、最大で１週間にわたって行うことができる。総じて、反応は、これよりも一層短時間であり得、したがって、本発明の幾つかの実施形態において、前記求核剤と前記求電子剤との反応は、最大で１８０分間等、最大で７２０分等の最大で９００分、例えば、５〜９００分または５〜７２０の範囲で行うことができる。
【００３６】
求核剤および求電子剤
ピペラジンは、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンを調製するための本方法において求核剤として作用する。ピペラジンは、様々な無機酸または有機酸との塩の形態とすることができる。１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンが医薬用である本発明の実施形態では、前記塩は、医薬として許容される塩とすることができる。
【００３７】
一実施形態において、求電子剤は、１，２−ジフルオロベンゼン、２−クロロフルオロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−（４，２−ジメチルチオフェノール−イル）−フルオロベンゼンおよび２−（４，２−ジメチルチオフェノール−イル）−クロロベンゼンからなる群から選択される。
【００３８】
求電子剤は、有機合成の生成物であってもよく、したがって中間体と見なされるものであってもよい。例えば、求電子剤は、クロスカップリング反応の生成物であってもよい。
【００３９】
塩基
本発明の方法は、求核剤および求電子剤を塩基の存在下で反応させることを含む。好ましくは、前記塩基は、対応する酸のＤＭＳＯ中のｐＫａが２９を超える塩基、例えば、少なくとも３０を超える塩基である。前記塩基のＴＨＦ中のｐＫａが２５を超え、好ましくは少なくとも２６であることも好ましい場合がある。したがって、一般に、塩基は、弱塩基ではないことが好ましく、例えば、塩基は、好ましくはＣｓ２ＣＯ３ではない。
【００４０】
本発明の幾つかの実施形態において、塩基は、対応する酸のＤＭＳＯ中のｐＫａが３２を超える塩基とすることができる。幾つかの実施形態において、塩基は、対応する酸のＴＨＦ中のｐＫａが２６を超える塩基とすることができる。
【００４１】
本発明の幾つかの実施形態において、塩基は、過度に強い塩基ではないことが好ましい場合もある。したがって、幾つかの実施形態において、塩基は、対応する酸のｐＫａが２９〜４９の範囲にある塩基、例えば、２９〜４５の範囲にある塩基であることが好ましい。他の実施形態において、塩基は、対応する酸のｐＫａが３２〜４９の範囲にある塩基、例えば、３２〜４５の範囲にある塩基である。上述のｐＫａは、好ましくはＤＭＳＯ中で求めたものである。
【００４２】
ｐＫａは、任意の従来法により求めることができる。ＤＭＳＯ中におけるｐＫａ値は、好ましくは３５の値まで測定され、３５を超える値は、Ｂｏｒｄｗｅｌｌ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９８８，２１，４５６−４６３に記載されているように外挿することができる。
【００４３】
ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）に対応する酸のｐＫａは５０であり、したがって、幾つかの実施形態ではさほど好ましくない。したがって、幾つかの実施形態において、塩基は、対応する酸のｐＫａが２９を超える塩基、例えば３２を超える塩基であり、但し塩基はＢｕＬｉではない。
【００４４】
一実施形態において、塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウム２，２，６，６−ｔｅｒｔメチルピペリジド（ＬｉＴＭＰ）およびＢｕＬｉからなる群から選択される。
【００４５】
幾つかの実施形態において、塩基は、アルカリ金属水素化物等の金属水素化物である。幾つかの実施形態において、塩基は、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化セシウム、水素化マグネシウム、水素化カルシウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムアルミニウム、水素化カリウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素カリウムからなる群から選択される。
【００４６】
幾つかの実施形態において、塩基は、非求核塩基、すなわちプロトンの引き抜きにおいてのみ求核剤として作用する塩基である。典型的な非求核塩基は、求核剤としての攻撃を阻害する立体障害の大きい嵩高い塩基である。したがって、プロトンは塩基の塩基性中心に結合することができるが、アルキル化および錯形成は阻害される。非求核塩基の例としては、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ＬｉＴＭＰおよびケイ素含有アミド（ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ等）が挙げられる。一般に、非求核塩基は、立体障害が大きく嵩高い。したがって、この塩基は、Ｍｗが少なくとも１２０、好ましくは少なくとも１３０、例えば、少なくとも１４０の塩基となり得る。より好ましくは、この塩基は、上に述べたＭｗおよび上に述べたｐＫａを有する。したがって、塩基は、
・ＤＭＳＯ中のｐＫａが２９を超え、および／またはＴＨＦ中のｐＫａが２５を超え、かつ
Ｍｗが少なくとも１２０またはＭｗが少なくとも１４０である
ことが好ましいであろう。
【００４７】
他の実施形態において、塩基は、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳおよびＬｉＴＭＰからなる群から選択される。
【００４８】
溶媒
本発明の方法は、溶媒中、求核剤と求電子剤とを塩基の存在下で反応させることを含む。溶媒は任意の有機溶媒とすることができる。
【００４９】
一実施形態において、溶媒は具体的な反応に使用される塩基に応じて選択することができる。したがって、溶媒は、採用した反応条件下で採用した塩基の存在下において安定な有機溶媒とすることができる。
【００５０】
加えて、溶媒は、反応温度で液体であることが好ましい。
【００５１】
溶媒は、ＤＭＳＯ中のｐＫａが３５．１を超えるプロトンのみを含む溶媒が好ましい。一実施形態において、溶媒は、ＤＭＳＯ中のｐＫａが３２を超えるプロトンのみを含む溶媒である。一実施形態において、溶媒は、ＤＭＳＯではない。したがって、溶媒がＤＭＳＯでない場合、溶媒は、ＤＭＳＯ中のｐＫａが３２を超えるプロトンのみを含む溶媒とすることができる。
【００５２】
一実施形態において、溶媒は、カルボニル基を含まない溶媒である。一実施形態において、溶媒は、スルホキシド基を含まない溶媒である。
【００５３】
溶媒は、例えば、エーテル、アルカン、ベンゼンおよび置換されたベンゼンからなる群から選択することができる。
【００５４】
溶媒として有用なエーテルとしてあらゆるエーテルが挙げられる。特に、エーテルは、ＤＭＳＯ中のｐＫａが３２を超える、例えば３５．１を超えるプロトンのみを含むエーテルとすることができる。反応温度で液体であるエーテルがさらに好ましい場合もある。エーテルがカルボニル基を含まないことがさらに好ましい場合もある。エーテルは、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）およびジエトキシエタンからなる群から選択することができる。
【００５５】
溶媒として有用なアルカンとしてあらゆるアルカンが挙げられる。特に、アルカンは、ＤＭＳＯ中のｐＫａが３２を超える、例えば３５．１を超えるプロトンのみを含むアルカンとすることができる。反応温度で液体であるアルカンがさらに好ましい場合もある。カルボニル基を含まないアルカンがさらに好ましい場合もある。アルカンは、直鎖、分岐または環状アルカン、例えば、Ｃ４〜２０直鎖、分岐または環状アルカンとすることができる。例えば、アルカンはメチルシクロヘキサンとすることができる。
【００５６】
溶媒として有用な置換されたベンゼンとしては、あらゆる置換されたベンゼンが挙げられる。特に、置換されたベンゼンは、ＤＭＳＯ中のｐＫａが３２を超える、例えば３５．１を超えるプロトンのみを含む置換されたベンゼンとすることができる。反応温度で液体である置換されたベンゼンがさらに好ましい場合もある。カルボニル基を含まない置換されたベンゼンがさらに好ましい場合もある。置換されたベンゼンは、一般に、反応に使用される求電子剤と異なっている。しかしながら、幾つかの実施形態では、求電子剤を溶媒として使用できる場合もある。例えば、置換されたベンゼンは、Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択される１種以上の置換基で置換されていてもよい。加えてまたは代替的に、ベンゼンは１個までの−Ｃｌで置換されていてもよい。置換されたベンゼンは、例えば、トルエン、キシレンおよびクロロベンゼンからなる群から選択することができる。
【実施例】
【００５７】
以下に示す実施例を用いて本発明をさらに例示するが、これらが本発明を限定するものと見なすべきではない。
【００５８】
実施例１
以下に示す一般的反応条件を用いて化合物１ａ（Ｎ−メチルピペラジン）の化合物２（１，３，５−トリフルオロベンゼン）によるＮ−アリール化を実施した：１ａ（０．２ｍｍｏｌ）および塩基（０．５ｍｍｏｌ）を室温下において溶媒（０．５ｍＬ）中で混合した。異なる溶媒、塩基および温度について試験を行った。
【００５９】
１０分後、２（０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を該当する温度で１２時間加熱した。収率をＨＰＬＣで評価した。結果を下の表１に示す。
【化３】
2019506411.tif 000008
【００６０】
【表１】
2019506411.tif 000009
【００６１】
ＬｉＯｔＢｕを塩基として使用した場合、反応の成果は認められたが、他の一部の塩基を用いた場合と比較して効果は大幅に低かった。
【００６２】
実施例２
より求核性の低い第１の求核剤に続いてアミン求核剤を用いる２段階反応を行うことにより、抗うつ薬として最近上市されたボルチオキセチン（Ｖｏｒｔｉｏｘｅｔｉｎｅ）９の合成（スキーム１）が可能になることが判明した。より求核性の低い求核剤であるチオフェノールの適用に続いてピペラジンを添加することが、この手法への適用性が非常に高いと判明した。１，２−ジフルオロベンゼンから出発する、最近上市された抗うつ薬であるボルチオキセチン９の合成を例示する。これは、２−ブロモヨードベンゼンに２回のクロスカップリング反応を続けて行う現行の工業生産プロセスと比較すべきである。
【化４】
2019506411.tif 000010
【００６３】
化合物８  ２−（２，４−ジメチルチオフェノール−イル）−フルオロベンゼン：
バイアルに２，４−ジメチルチオフェノール（１．０ｍｍｏｌ）、１，２−ジフルオロベンゼン（２．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、１４０℃で４時間撹拌した。水および飽和食塩水で反応を停止した後、Ｅｔ２Ｏで抽出した。蒸発させた後、生成物８をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して単離することにより透明な油状物を収率８７％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６０．０（ｄ，Ｊ＝２４５．２Ｈｚ），１４１．０，１３８．９，１３４．４，１３１．７，１３０．２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１２７．７，１２７．６，１２７．５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１２４．６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１２４．４，１１５．５（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ），２１．１，２０．５．
【００６４】
化合物９  １−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン：
ピペラジン（１．２５ｍｍｏｌ）、２−（２，４−ジメチルチオフェノール−イル）−フルオロベンゼン（８）（０．２５ｍｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、ＴＨＦ中、１．０ｍｍｏｌ）を密閉したバイアル内で混合し加熱した。８０℃で２時間後、ＨＣｌ（０．０１Ｍ、Ｈ２Ｏ中）を添加することにより反応を停止し、溶媒を蒸発させ、化合物を再びＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）に溶解した。化合物９をＣ１８ゲル上でクロマトグラフィーに付すことによりＨＣｌ塩として単離し（０．０１Ｍ  ＨＣｌ中ＣＨ３ＣＮ０〜５０％）、収率５３％で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４１（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，５．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４４−６．３９（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，８Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４７．８，１４１．６，１３９．３，１３５．７，１３３．３，１３１．７，１２８．１，１２６．８，１２６．０，１２５．８，１２５．１，１２０．２，４８．１，４３．３，２０．７，２０．１．
【００６５】
本発明は、活性化されていないハロベンゼン誘導体をアミノ化するための新規な方法を提供する。反応性を発現させる鍵となる要素は、適用した塩基が、適用した反応条件下において、同時にハロベンゼン求電子剤を分解することなく、アミン求核剤を十分に脱プロトン化することができる能力にある。２級脂肪族アミンを用いた場合、反応は、ＬｉＨＭＤＳ等の単純な塩基を添加することによって容易に進行し、したがって遷移金属の必要性が回避される。この反応は高い位置選択性および官能基選択性で進行する。
【００６６】
参考文献
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【図１】
2019506411.tif 000011
【国際調査報告】
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2019506411.tif 000013
2019506411.tif 000014