(57)【要約】  本発明は、遺伝性血管浮腫の治療および／またはＣ１エステラーゼ阻害剤による遺伝性血管浮腫発作の予防のための投薬計画を、個々の患者の治療応答を最適化するように決定する方法に関する。したがって、本発明は、最適な治療／予防結果が得られる個別のＣ１エステラーゼ阻害剤投薬計画を決定する手段を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防のために治療的Ｃ１−ＩＮＨ濃度（Ｃｐ）を、年齢依存性発作リスクモデルを使用して決定する方法。
【請求項２】
モデルは、パラメータ
（ｉ）バックグラウンドリスク（Ｂ０）、
（ｉｉ）バックグラウンドリスクに対する患者年齢の影響（Ａｇｅ  ｏｎ  Ｂ０）、
（ｉｉｉ）最大Ｃ１−ＩＮＨ効果（Ｅｍａｘ）、および
（ｉｖ）Ｃ１−ＩＮＨの最大半量有効濃度（ＥＣ５０）
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
モデルは式
【数１】
2019534240.tif 000146
に基づいており、ここで、ｈは発作のリスクであり、年齢（ａｇｅ）は個々の患者の年齢である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
（ｉ）Ｂ０は−０．６６５から０．８２５の間であり、
（ｉｉ）Ａｇｅ  ｏｎ  Ｂ０は０．５５２から１．５５の間であり、
（ｉｉｉ）Ｅｍａｘは−１１．２から−９．８４の間であり、および／または
（ｉｖ）ＥＣ５０は３．１６から３．６４の間である、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
（ｉ）Ｂ０は０．０８０２であり、
（ｉｉ）Ａｇｅ  ｏｎ  Ｂ０は１．０５であり、
（ｉｉｉ）Ｅｍａｘは−１０．５であり、
および／または
（ｉｖ）ＥＣ５０は３．４である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
血管浮腫発作の出現リスクは、１カ月当たりの発作が１回以下になるように選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
血管浮腫発作の出現リスクは、１年当たりの発作が１回以下になるように選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防のためにＣ１−ＩＮＨの投薬計画を決定する方法であって：
（ｉ）請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法によってＣｐを決定する工程と；
（ｉｉ）患者のトラフレベルＣ１−ＩＮＨ機能活性をＣｐよりも高く維持するために必要なＣ１−ＩＮＨ投薬計画を決定する工程と
を含む前記方法。
【請求項９】
Ｃ１−ＩＮＨ投薬計画は工程（ｉｉ）で、一次吸収および一次消失による一区画薬物動態モデルを使用して決定される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
一区画薬物動態モデルは体重に依存する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防に使用するためのＣ１−ＩＮＨであって、ここで、Ｃ１−ＩＮＨの投薬計画は、請求項１〜７のいずれか１項によって決定された治療的濃度のＣｐに基づいて決定される、前記Ｃ１−ＩＮＨ。
【請求項１２】
遺伝性血管浮腫を治療する、および／または遺伝性血管浮腫発作を予防する方法であって、Ｃ１−ＩＮＨを患者に投与することを含み、ここで、Ｃ１−ＩＮＨの投薬計画は、請求項１〜７のいずれか１項によって決定された治療的濃度のＣｐに基づいて決定される、前記方法。
【請求項１３】
遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防に使用するためのＣ１−ＩＮＨであって、ここで、Ｃ１−ＩＮＨの投薬計画は、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法によって決定される、前記Ｃ１−ＩＮＨ。
【請求項１４】
遺伝性血管浮腫を治療する、および／または遺伝性血管浮腫発作を予防する方法であって、Ｃ１−ＩＮＨを患者に投与することを含み、ここで、Ｃ１−ＩＮＨの投薬計画は、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法によって決定される、前記方法。
【請求項１５】
Ｃ１−ＩＮＨは皮下投与によって投与される、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の使用するためのＣ１−ＩＮＨまたは方法。
【請求項１６】
患者はＣ１−ＩＮＨを自己投与する、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の使用するためのＣ１−ＩＮＨまたは方法。
【請求項１７】
Ｃ１−ＩＮＨはヒトの血漿から得られる、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の使用するためのＣ１−ＩＮＨまたは方法。
【請求項１８】
遺伝性血管浮腫はタイプ１遺伝性血管浮腫またはタイプ２遺伝性血管浮腫である、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の使用するためのＣ１−ＩＮＨまたは方法。
【請求項１９】
コンピュータ使用可能媒体に収納されたコンピュータプログラム製品であって：
個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防のために治療的Ｃ１−ＩＮＨ濃度（Ｃｐ）を、年齢依存性発作リスクモデルを使用してコンピュータに決定させるコンピュータ可読プログラム手段を含む、前記コンピュータプログラム製品。
【請求項２０】
モデルは、パラメータ
（ｉ）バックグラウンドリスク（Ｂ０）、
（ｉｉ）バックグラウンドリスクに対する患者年齢の影響（Ａｇｅ  ｏｎ  Ｂ０）、
（ｉｉｉ）最大Ｃ１−ＩＮＨ効果（Ｅｍａｘ）、および
（ｉｖ）Ｃ１−ＩＮＨの最大半量有効濃度（ＥＣ５０）
を含む、請求項１９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項２１】
モデルは式
【数２】
2019534240.tif 000147
に基づいている、請求項１９または請求項２０に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項２２】
患者のトラフレベルＣ１−ＩＮＨ機能活性をＣｐよりも高く維持するために必要なＣ１−ＩＮＨ投薬計画を決定する工程をさらに含む、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項２３】
請求項１９〜２２のいずれか１項に記載のコンピュータプログラム製品を含むコンピュータ。
【請求項２４】
個々の患者における遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防のためのＣ１−ＩＮＨの投薬計画を決定するデバイスであって、
（ｉ）患者から得られた試料のＣ１−ＩＮＨ活性を分析するユニットと、
（ｉｉ）請求項２３に記載のコンピュータと
を含む前記デバイス。
【請求項２５】
キットであって、
（ｉ）Ｃ１−ＩＮＨを含む薬剤組成物と、
（ｉｉ）請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法を実行するための命令、および／または請求項１９〜２２のいずれか１項に記載のコンピュータプログラム製品を使用するための命令と
を含む前記キット。
【請求項２６】
Ｃ１−ＩＮＨを含む薬剤組成物は皮下投与用に製剤化されている、請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防のためにＣ１−ＩＮＨの投薬計画を決定する方法であって：
（ｉ）Ｃ１−ＩＮＨ治療前に患者から得られた試料のベースラインＣ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｒ）を決定する工程と、
（ｉｉ）望ましい相対リスク低減ｈ（ｔ）を事前定義する工程と、
（ｉｉｉ）対応する目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）を１つのモデルに基づいて決定する工程と、
（ｉｖ）患者のトラフレベルＣ１−ＩＮＨ機能活性を目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）よりも高く維持するのに必要なＣ１−ＩＮＨ投薬計画を決定する工程と
を含む前記方法。
【請求項２８】
モデルは、Ｃｒおよび相対ｈ（ｔ）に基づいてＣｐを決定することを可能にし、ここで、Ｃｒは工程（ｉ）で決定されたベースライン値であり、相対ｈ（ｔ）は工程（ｉｉ）で事前定義された望ましい相対リスク低減である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
モデルは、
【数３】
2019534240.tif 000148
であり、ここで、Ｃｒは工程（ｉ）で決定されたベースライン値であり、相対ｈ（ｔ）は工程（ｉｉ）で事前定義された望ましい相対リスク低減である、請求項２７または請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防のためにＣ１−ＩＮＨの投薬計画を調整する方法であって：
（ｉ）Ｃ１−ＩＮＨ治療前に患者から得られた試料のベースラインＣ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｒ）を決定する工程と、
（ｉｉ）Ｃ１−ＩＮＨの標準用量を用いて進行中の治療の間に患者から得られた試料のトラフＣ１−ＩＮＨ機能活性を決定する工程と、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の治療に対する患者の治療応答に基づいて最適な相対リスク低減ｈ（ｔ）を決定する工程と、
（ｉｖ）対応する目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）を１つのモデルに基づいて決定する工程と、
（ｖ）患者のトラフレベルＣ１−ＩＮＨ機能活性を目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性よりも高く維持するのに必要なＣ１−ＩＮＨ投薬計画を、工程（ｉｉ）で決定されたトラフＣ１−ＩＮＨ機能活性に基づいて決定する工程と
を含む前記方法。
【請求項３１】
モデルは、Ｃｒおよび相対ｈ（ｔ）に基づいてＣｐを決定することを可能にし、ここで、Ｃｒは工程（ｉ）で決定されたベースライン値であり、相対ｈ（ｔ）は工程（ｉｉｉ）で決定された相対リスク低減である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
モデルは、
【数４】
2019534240.tif 000149
であり、ここで、Ｃｒは工程（ｉ）で決定されたベースライン値であり、相対ｈ（ｔ）は工程（ｉｉｉ）で決定された相対リスク低減である、請求項３０または請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防のためにＣ１−ＩＮＨの投薬計画を調整する方法であって：
（ｉ）Ｃ１−ＩＮＨの標準用量を用いて進行中の治療の間に患者から得られた試料のトラフＣ１−ＩＮＨ機能活性を決定する工程と、
（ｉｉ）工程（ｉｉ）の治療に対する患者の治療応答に基づいて最適なリスク低減ｈ（ｔ）を決定する工程と、
（ｉｉｉ）対応する目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）を１つのモデルに基づいて決定する工程と、
（ｉｖ）患者のトラフレベルＣ１−ＩＮＨ機能活性を目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）よりも高く維持するのに必要なＣ１−ＩＮＨ投薬計画を、工程（ｉ）で決定されたトラフＣ１−ＩＮＨ機能活性に基づいて決定する工程と
を含む前記方法。
【請求項３４】
モデルは、ｈ（ｔ）に基づいてＣｐを決定することを可能にし、ここで、ｈ（ｔ）は工程（ｉｉ）で決定された望ましいリスク低減である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
モデルは、
ｈ（ｔ）＝ｅｘｐ（０．０８）×（年齢／４２）１．０５×ｅｘｐ（（−１０．５）×Ｃｐ／（ｅｘｐ（３．４）＋Ｃｐ））
であり、ここで、ｈ（ｔ）は工程（ｉｉ）で決定された望ましいリスク低減である、請求項３３または請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防に使用するためのＣ１−ＩＮＨであって、ここで、Ｃ１−ＩＮＨの投薬計画は、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の方法によって個々の患者に対して決定される、前記Ｃ１−ＩＮＨ。
【請求項３７】
遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防に使用するためのＣ１−ＩＮＨであって、ここで、Ｃ１−ＩＮＨの投薬計画は、請求項３０〜３５のいずれか１項に記載の方法によって個々の患者に対して調整される、前記Ｃ１−ＩＮＨ。
【請求項３８】
遺伝性血管浮腫を治療する、および／または遺伝性血管浮腫発作を予防する方法であって、Ｃ１−ＩＮＨを患者に投与することを含み、ここで、Ｃ１−ＩＮＨの投薬計画は、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の方法によって個々の患者に対して決定される、前記方法。
【請求項３９】
遺伝性血管浮腫を治療する、および／または遺伝性血管浮腫発作を予防する方法であって、Ｃ１−ＩＮＨを患者に投与することを含み、ここで、Ｃ１−ＩＮＨの投薬計画は、請求項３０〜３５のいずれか１項に記載の方法によって個々の患者に対して調整される、前記方法。
【請求項４０】
Ｃ１−ＩＮＨは皮下投与によって投与される、請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の使用するためのＣ１−ＩＮＨまたは方法。
【請求項４１】
患者はＣ１−ＩＮＨを自己投与する、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の使用するためのＣ１−ＩＮＨまたは方法。
【請求項４２】
Ｃ１−ＩＮＨはヒトの血漿から得られる、請求項３６〜４１のいずれか１項に記載の使用するためのＣ１−ＩＮＨまたは方法。
【請求項４３】
血管浮腫発作の出現リスクの相対的低減は、１カ月当たりの発作が１回以下になるように選択される、請求項２７〜４２のいずれか１項に記載の使用するためのＣ１−ＩＮＨまたは方法。
【請求項４４】
血管浮腫発作の出現リスクの相対的低減は、１年当たりの発作が１回以下になるように選択される、請求項２７〜４２のいずれか１項に記載の使用するためのＣ１−ＩＮＨまたは方法。
【請求項４５】
遺伝性血管浮腫がタイプ１遺伝性血管浮腫またはタイプ２遺伝性血管浮腫である、請求項２７〜４４のいずれか１項に記載の使用するためのＣ１−ＩＮＨまたは方法。
【請求項４６】
コンピュータ使用可能媒体に収納されたコンピュータプログラム製品であって：
（ａ）対応する目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）を１つのモデルに基づいて決定する工程と、
（ｂ）患者のトラフＣ１−ＩＮＨ機能活性を目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）よりも高く維持するのに必要なＣ１−ＩＮＨ投薬計画を決定する工程と
をコンピュータに実行させるコンピュータ可読プログラム手段を含む、前記コンピュータプログラム製品。
【請求項４７】
モデルは、患者の血管浮腫発作の出現リスクにおける所定の相対リスク低減（ｈ（ｔ））およびＣｒに基づいてＣｐを決定することを可能にし、ここで、Ｃｒは患者のＣ１−ＩＮＨ活性ベースライン値である、請求項４６に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項４８】
モデルは、
【数５】
2019534240.tif 000150
であり、ここで、（ｈ（ｔ））は患者の血管浮腫発作の出現リスクにおける所定の相対リスク低減であり、Ｃｒは患者のＣ１−ＩＮＨ活性ベースライン値である、請求項４６または請求項４７に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項４９】
モデルは、患者の血管浮腫発作の出現リスクにおける所定のリスク低減（ｈ（ｔ））に基づいてＣｐを決定することを可能にする、請求項４６に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項５０】
モデルは、
ｈ（ｔ）＝ｅｘｐ（０．０８）×（年齢／４２）１．０５×ｅｘｐ（（−１０．５）×Ｃｐ／（ｅｘｐ（３．４）＋Ｃｐ））
であり、ここで、（ｈ（ｔ））は患者の血管浮腫発作の出現リスクにおける所定のリスク低減である、請求項４６または請求項４９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項５１】
請求項４６〜５０のいずれか１項に記載のコンピュータプログラム製品を含む、コンピュータ。
【請求項５２】
個々の患者における遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防のためのＣ１−ＩＮＨの投薬計画を決定するデバイスであって、
（ｉ）患者から得られた試料のＣ１−ＩＮＨ活性を分析するユニットと、
（ｉｉ）請求項５１に記載のコンピュータと
を含む前記デバイス。
【請求項５３】
キットであって、
（ｉ）Ｃ１−ＩＮＨを含む薬剤組成物と、
（ｉｉ）請求項２７〜３５のいずれか１項に記載の方法を実行するための命令、および／または請求項４６〜５０のいずれか１項に記載のコンピュータプログラム製品を使用するための命令と
を含む前記キット。
【請求項５４】
Ｃ１−ＩＮＨを含む薬剤組成物は皮下投与用に製剤化されている、請求項５３に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、遺伝性血管浮腫の治療および／またはＣ１エステラーゼ阻害剤による遺伝性血管浮腫発作の予防のための投薬計画を、個々の患者の治療応答を最適化するように決定する方法に関する。したがって、本発明は、最適な治療／予防結果が得られる個別のＣ１エステラーゼ阻害剤投薬計画を決定する手段を提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ１エステラーゼ阻害剤（Ｃ１−ＩＮＨ）は、分子量が１０４ｋＤａの血漿糖タンパク質であり、セリンプロテアーゼの活性をその触媒活性を阻害することによって制御するセリンプロテアーゼ阻害剤（セルピン）のタンパク質ファミリーに属する（非特許文献１）。Ｃ１−ＩＮＨは、活性化セリンプロテアーゼＣ１ｓおよびＣ１ｒを阻害することによって、補体系の古典的経路を阻害する。さらに、Ｃ１−ＩＮＨは、活性化セリンプロテアーゼ因子ＸＩＩａ（ＦＸＩＩａ）、因子ＸＩａ（ＦＸＩａ）および血漿カリクレインを阻害するその能力により、接触活性化系の主要な阻害剤である（非特許文献２）。ＣＩ−ＩＮＨの欠乏が遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）の臨床症状を招き、これは皮膚、喉頭、または内臓などの皮下もしくは粘膜下の組織の急性血管浮腫発作の症状発現を特徴とし（非特許文献３）、この症状は１日から７日の間続き、また不規則な間隔で生じる。Ｃ１−ＩＮＨの血漿含有量またはその機能活性の異常（機能性Ｃ１−ＩＮＨの欠乏と呼ばれることが多い）は、Ｃ１−ＩＮＨ遺伝子の様々な大小の変異に起因する（上記参照）（非特許文献４）。
【０００３】
２つのタイプの遺伝性Ｃ１−ＩＮＨ欠乏が一般に存在する。より蔓延しているＨＡＥタイプＩは、循環中のＣ１−ＩＮＨの低い含有量（正常の３５％未満）および低い阻害活性を特徴とする。ＨＡＥタイプＩＩは、正常または高い抗原レベルのＣ１−ＩＮＨの低い機能活性に関連している。最近、Ｃ１−ＩＮＨが正常なＨＡＥ（ＨＡＥタイプＩＩＩとも呼ばれる）が２つの下位区分で説明されてきた：（１）因子ＸＩＩ遺伝子の変異によるＨＡＥ、およびその結果としてのブラジキニンの高い生成につながる因子ＸＩＩの活性の増加と、（２）未知の遺伝的要因のＨＡＥ。ＨＡＥ発作は、Ｃ１−ＩＮＨを投与することによって効果的に治療することができる（非特許文献５）。さらに、予防的に与えられた場合には、Ｃ１−ＩＮＨを投与することにより患者の浮腫形成が防止されることが示された。Ｃ１−ＩＮＨは、たとえばＢｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標）（ＣＳＬ  Ｂｅｈｒｉｎｇ）、Ｃｅｔｏｒ（登録商標）（Ｓａｎｑｕｉｎ）、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（Ｓｈｉｒｅ）、Ｒｕｃｏｎｅｓｔ（登録商標）／Ｒｈｕｃｉｎ（登録商標）（Ｐｈａｒｍｉｎｇによる組換えＣ１阻害剤）として現在市販されている。補体および接触活性化系に対するその阻害効果により、Ｃ１−ＩＮＨ置換が正常な恒常性機能を回復させ、またブラジキニンなどの、血管浮腫の形成を媒介する血管作動性ペプチドの過剰な形成を阻害する。
【０００４】
ＨＡＥの長期予防は、血管浮腫発作を予防すること、またはその回数および重症度を最小限にし、理想的にはいかなる発作も生じないようにすることを目指している。しかし、長期予防のために現在入手可能な医薬品は、多くの場合において最適ではない。１日に複数回の投与を必要とする経口抗線溶薬は相対的に無効であり、また重大な副作用を伴うことが多い。タンパク同化アンドロゲンは摂取するのに都合がよく、通常は２００ｍｇ／日未満の投与量で効果があるが、深刻な副作用という重大なリスクを伴うおそれがある。頻繁および／または重篤な発作があるＨＡＥ患者に最も広く使用されている、唯一の承認された予防的治療法はＣ１−ＩＮＨ製剤による長期補充療法である。
【０００５】
Ｃ１−ＩＮＨのいくつかの製剤は、静脈内アクセスを必要とし、患者および医療提供者の重荷になっている。機能性Ｃ１−ＩＮＨの血漿レベルは、Ｃ１−ＩＮＨ濃縮物の治療用量を静脈内に投与した後に急速に低下し、３日以内に基礎レベル近くに達するので、通常は週２回の定期的な注入が必要になる。
【０００６】
最近、Ｃ１−ＩＮＨ濃縮物の少量製剤の皮下投与によって、Ｃ１−ＩＮＨ補充療法による遺伝性血管浮腫の予防的治療法が改善および簡略化されることが実証された（非特許文献６）。予防的Ｃ１−ＩＮＨは、ほとんどの患者で発作率を低減するのに有効であることが示されたが、治療応答は非常に変わりやすく、現在のところ、治療応答が不十分な患者に最適な投薬戦略を決定する方法がない（非特許文献７）。
【０００７】
それゆえに、本出願は、遺伝性血管浮腫の個々の患者に最適なＣ１−ＩＮＨの予防的用量を決定する手段を提供することによって、当技術分野で満たされていない要望を満たす。それに応じて決定された予防的用量は、個々の患者ごとに最適化され、その結果、急性の遺伝性血管浮腫発作を最大限に低減する、または完全に予防するという点で、治療応答が改善されることになる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｂｏｃｋ  ＳＣら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８６年、２５：４２９２〜４３０１頁
【非特許文献２】Ｄａｖｉｓ  ＡＥ、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５年、１１４：３〜９ページ；Ｃａｌｉｅｚｉ  Ｃら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２０００年、５２：９１〜１１２頁
【非特許文献３】Ｌｏｎｇｈｕｒｓｔ  Ｈら、Ｌａｎｃｅｔ  ２０１２年、３７９：４７４〜４８１頁
【非特許文献４】Ｋａｒｎａｕｋｈｏｖａ  Ｅ、Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｄｉｓ．、２０１３年、１〜７頁
【非特許文献５】Ｌｏｎｇｈｕｒｓｔ  Ｈら、Ｌａｎｃｅｔ  ２０１２年、３７９：４７４〜４８１頁；Ｂｏｒｋ  Ｋ、Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０年、６：１５頁
【非特許文献６】Ｚｕｒａｗら、Ａｌｌｅｒｇｙ、２０１５年、ＤＯＩ：１０．１１１１／ａｌｌ．１２６５８
【非特許文献７】ＺｕｒａｗおよびＫａｌｆｕｓ、２０１２年、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
驚くべきことに、遺伝性血管浮腫の患者において、Ｃ１−ＩＮＨ機能活性レベルが血管浮腫発作の起きるリスクと逆相関関係にあることが見いだされた。この知見は、ＨＡＥ患者のＣ１−ＩＮＨ活性レベルが血管浮腫発作の重症度および頻度の予測には使えないという、また、ＨＡＥの診断を除いて、患者がＣ１−ＩＮＨ補充療法を受けている間はＣ１−ＮＨＩ機能活性レベルを定期的に監視することは推奨されないという既存の認識（たとえば、Ｚｕｒａｗら、Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ：Ｉｎ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｖｏｌ  １、Ｎｕｍｂｅｒ  ５；２０１３年９月／１０月）と矛盾する。本発明は、Ｃ１阻害剤機能活性とＨＡＥ発作の相対的リスクとの間の新たに確立された関係に基づいて現在のＣ１−ＩＮＨ投薬計画を調整することによって、血管浮腫発作の生じるリスクをさらに低減させるという点で、治療応答の改善を可能にする。それに応じて、総体症状のさらなる改善が達成される。本知見により、よりよい治療応答を得るために必要な投薬計画を調整および／または選択することが可能になる。本発明を実施することによって、投薬計画を個々の患者のために決定および／または改善することができ、その結果、最適な治療応答が得られる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１つの実施形態では、本発明は、遺伝性血管浮腫の最適な治療および／または血管浮腫発作の最適な予防を達成するために個々の患者のＣ１−ＩＮＨ投薬計画を決定する方法の提供に関する。したがって、患者のための個別化Ｃ１−ＩＮＨ投薬計画が提供される。個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防のためにＣ１−ＩＮＨの投薬計画を決定する方法は：
（ｉ）Ｃ１−ＩＮＨ治療前に患者から得られた試料のベースラインＣ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｒ）を決定する工程と、
（ｉｉ）望ましい相対リスク低減ｈ（ｔ）を事前定義する工程と、
（ｉｉｉ）対応する目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）を１つのモデル、好ましくは次式によるモデル、に基づいて決定する工程であって、
【数１】
2019534240.tif 000002
ここで、Ｃｒは工程（ｉ）で決定されたベースライン値であり、相対ｈ（ｔ）は工程（ｉｉ）で事前定義された望ましい相対リスク低減である工程と、
（ｉｖ）患者のトラフレベルＣ１−ＩＮＨ機能活性を目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性よりも高く維持するのに必要なＣ１−ＩＮＨ投薬計画を決定する工程とを含む。
【００１１】
本発明はまた、遺伝性血管浮腫の最適な治療および／または血管浮腫発作の最適な予防を実現するために個々の患者のＣ１−ＩＮＨ投薬計画を調整する方法の提供に関する。したがって、患者のための個別化Ｃ１−ＩＮＨ投薬計画が提供される。個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作を予防するためのＣ１−ＩＮＨの投薬計画を調整する方法は：
（ｉ）Ｃ１−ＩＮＨ治療前に患者から得られた試料のベースラインＣ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｒ）を決定する工程と、
（ｉｉ）Ｃ１−ＩＮＨの標準用量を用いて進行中の治療の間に患者から得られた試料のトラフＣ１−ＩＮＨ機能活性を決定する工程と、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の治療に対する患者の治療応答に基づいて最適な相対リスク低減ｈ（ｔ）を決定する工程と、
（ｉｖ）対応する目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）を１つのモデル、好ましくは次式によるモデル、に基づいて決定する工程であって、
【数２】
2019534240.tif 000003
ここで、Ｃｒは工程（ｉ）で決定されたベースライン値であり、相対ｈ（ｔ）は工程（ｉｉｉ）で決定された望ましい相対リスク低減である工程と、
（ｖ）患者のトラフレベルＣ１−ＩＮＨ機能活性を目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性よりも高く維持するのに必要なＣ１−ＩＮＨ投薬計画を、工程（ｉｉ）で決定されたトラフＣ１−ＩＮＨ機能活性に基づいて決定する工程とを含む。
【００１２】
本発明はまた、遺伝性血管浮腫の最適な治療および／または血管浮腫発作の最適な予防を実現するために個々の患者のＣ１−ＩＮＨ投薬計画を調整するさらなる方法の提供に関する。個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防のためにＣ１−ＩＮＨの投薬計画を調整する方法は：
（ｉ）Ｃ１−ＩＮＨの標準用量を用いて進行中の治療の間に患者から得られた試料のトラフＣ１−ＩＮＨ機能活性を決定する工程と、
工程（ｉ）の治療に対する患者の治療応答に基づいて最適な相対リスク低減ｈ（ｔ）を決定する工程と、
（ｉｉｉ）対応する目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）を１つのモデル、好ましくは次式によるモデル、に基づいて決定する工程であって、
ｈ（ｔ）＝ｅｘｐ（０．０８）×（年齢／４２）１．０５×ｅｘｐ（（−１０．５）×Ｃｐ／（ｅｘｐ（３．４）＋Ｃｐ））
ここで、ｈ（ｔ）は工程（ｉｉ）で決定されたリスク低減である工程と、
（ｉｖ）患者のトラフレベルＣ１−ＩＮＨ機能活性を目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）よりも高く維持するのに必要なＣ１−ＩＮＨ投薬計画を、工程（ｉ）で決定されたトラフＣ１−ＩＮＨ機能活性に基づいて決定する工程とを含む。
【００１３】
本発明はまた、個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防のために治療的Ｃ１−ＩＮＨ濃度（Ｃｐ）を、年齢依存性発作リスクモデルを使用して決定する方法に関する。
【００１４】
このモデルは以下のパラメータを含み得る：
（ｉ）バックグラウンドリスク（Ｂ０）、
（ｉｉ）バックグラウンドリスクに対する患者年齢の影響（Ａｇｅ  ｏｎ  Ｂ０）、
（ｉｉｉ）最大Ｃ１−ＩＮＨ効果（Ｅｍａｘ）、および
（ｉｖ）Ｃ１−ＩＮＨの最大半量有効濃度（ＥＣ５０）。
【００１５】
１つの実施形態では、このモデルは次式に基づいており、
【数３】
2019534240.tif 000004
ここで、ｈは発作のリスクであり、年齢（ａｇｅ）は個々の患者の年齢である。
【００１６】
さらに、遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防に使用するためのＣ１−ＩＮＨが提供され、個々の患者のためのＣ１−ＩＮＨの投薬計画は、本明細書に記載の投薬計画を決定する方法の工程によって決定される。また、遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防に使用するためのＣ１−ＩＮＨも提供され、個々の患者のためのＣ１−ＩＮＨの投薬計画の調整は、本明細書に記載の投薬計画を調整する方法の工程によって決定される。
【００１７】
本発明はまた、Ｃ１−ＩＮＨを患者に投与することを含む、個々の患者の遺伝性血管浮腫を治療する、および／または遺伝性血管浮腫発作を予防する方法に関し、Ｃ１−ＩＮＨの投薬計画は、本明細書に記載の投薬計画を決定する方法によって決定される。Ｃ１−ＩＮＨを患者に投与することを含む、個々の患者の遺伝性血管浮腫を治療する、および／または遺伝性血管浮腫発作を予防する方法がさらに提供され、Ｃ１−ＩＮＨの投薬計画は、本明細書に記載の投薬計画を調整する方法によって調整される。
【００１８】
１つの実施形態では、本発明は、コンピュータ使用可能媒体に収納されるコンピュータプログラム製品に関し、これは：投薬計画を決定または調整する方法の工程をコンピュータに実行させるコンピュータ可読プログラム手段を含む。別の実施形態では、コンピュータ使用可能媒体に収納されたコンピュータプログラム製品を含むコンピュータが提供される。また、個々の患者における遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防のためのＣ１−ＩＮＨの投薬計画を決定／調整するデバイスも提供され、このデバイスは：（ｉ）患者から得られた試料のＣ１−ＩＮＨ機能活性を分析するユニットと、（ｉｉ）コンピュータとを含む。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、（ｉ）Ｃ１−ＩＮＨを含む薬剤組成物と、（ｉｉ）本明細書に記載の投薬計画を決定する方法を実行するための命令、および／または本明細書に記載のコンピュータプログラム製品を使用するための命令とを含むキットに関する。別の実施形態では、本発明は、（ｉ）Ｃ１−ＩＮＨを含む薬剤組成物と、（ｉｉ）本明細書に記載の投薬計画を調整する方法を実行するための命令、および／または本明細書に記載のコンピュータプログラム製品を使用するための命令とを含むキットに関する。
【００２０】
現在のアルゴリズムは、遺伝性血管浮腫の最適な治療および／または血管浮腫発作の最適な予防を実現するために、個々の患者におけるＣ１−ＩＮＨの用量を選択するための曝露−応答モデルを実際的に適用するものである。
【００２１】
このアルゴリズムは、治療未処置の患者または標準の固定用量治療の患者の過去のＨＡＥ発作の回数を患者のＣ１−ＩＮＨ機能活性とともに考慮に入れる。この情報に基づいて；患者の個々の特性パラメータが、薬物動態モデルおよび曝露−応答モデルを使用して計算される（ＴｏｚｅｒおよびＲｏｗｌａｎｄ、Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ、第２版、Ｗｏｌｔｅｒｓ  Ｋｌｕｗｅｒ  ２０１６）。個々の特性パラメータはさらに、図２および図４に示される所与の期間内のＨＡＥ発作の目標最適回数につながる、適切なトラフレベルＣ１−ＩＮＨ機能活性を保証する最少用量を予測するために使用される。
【００２２】
ここでは、個別化投薬戦略を提供する。さらに、個別化投薬方法と現在使用されている単純な体重に基づく投薬との比較を提供する。
【００２３】
本明細書で提供された投薬戦略は、ＰＫ（Ｃ１−ＩＮＨ血漿レベル）パラメータと、個々の患者から得られたＰＤ（ＨＡＥＡ発症の回数）パラメータとに依拠する。本明細書で、ＰＫ−ＰＤは交換可能に曝露−応答（ＥＲ）とも呼ばれる。これらのデータは、最適な治療結果が得られる用量を予測するために使用される。投薬計画を決定するための提供される方法は、標準治療（ＳＯＣ）投薬と比較して有利である。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】トラフＣ１阻害剤機能活性と相対リスクの間の関係を示す図である。本発明を、ベースラインＣ１−ＩＮＨ活性が２５％の一人のＨＡＥ患者に適用する例。たとえば、ＨＡＥ発作の相対リスクの最小５０％低減を達成するには、この患者は、ＣＩ−ＩＮＨ機能活性レベルが約３３％（Ｃｔｒｏｕｇｈ）よりも高くなる用量を必要とする。たとえば、ＨＡＥ発作の相対リスクの８０％低減が望まれる場合、投薬計画は、約４６％（Ｃｔｒｏｕｇｈ）を上回るＣ１−ＩＮＨ機能活性レベルに調整されなければならない。
【図２】ＳＯＣ、ＴＤＭおよびＴＲＵＥ戦略を示す図である。
【図３】ＣＳＬ８３０の実証ＴＤＭコードを示す図である：実証目的のために、マスターシミュレーションデータからの被験者番号２３が使用されている。この３６歳の被験者は、体重が５７．７ｋｇであり、ベースラインＣ１−ＩＮＨが１７．２である。この被験者は、過去６カ月間に６０ＩＵ／ｋｇで１０回の発作があり、３つのＰＫ試料は６０．５、６３．２および６５．９である。目標は、第２の６カ月間で予測回数≦６が得られる最小用量を見つけることである。すべての処理がＮＯＮＭＥＭおよびＳＡＳを使用して行われる。
【図４】用量選択アルゴリズムを示す図である。
【図５】体重、年齢、およびベースラインＣ１−ＩＮＨの散布図である。
【図６】最初の６カ月間のシミュレーションＨＡＥ回数の分布を示す図である。
【図７】最初の６カ月間のシミュレーションＰＫ応答を示す図である。
【図８】１００ＩＵ／ｋｇに制御されていない被験者のパーセントリスク低減を示す図である。
【図９−１】投与後の時間に対する観察されたＣ１−ＩＮＨ機能活性を示す図である。
【図９−２】図９−１の続き。
【図１０】被験者集団による観察されたベースラインＣ１−ＩＮＨ機能活性を示す図である。
【図１１−１】ベースモデルによる診断プロットである。
【図１１−２】図１１−１の続き。
【図１２】共変量プロットに対するパラメータＥＴＡを示す図である（ベースモデル）。
【図１３−１】最終モデルによる診断プロットである。
【図１３−２】図１３−１の続き。
【図１４】個別予測に対する絶対個別重み付け残差を示す図である。
【図１５】共変量プロット（最終モデル）に対するパラメータＥＴＡを示す図である。
【図１６】ＨＡＥ被験者および健常人で層別化された、最終集団ＰＫモデルの予測補正目視予測検査を示す図である；白丸：観察された濃度；実線：観察された濃度の中央値；破線：観察された濃度の５パーセンタイルおよび９５パーセンタイル。緑の影付け領域：予測濃度の中央値に対する９５％予測区間；青の影付け領域：観察された濃度の５パーセンタイルおよび９５パーセンタイルに対する９５％予測区間。
【図１７】研究対象（最終モデル）に対するパラメータＥＴＡを示す図である。
【図１８】４０ＩＵ／ｋｇおよび６０ＩＵ／ｋｇを週２回投薬後のシミュレーション定常状態Ｃ１−ＩＮＨ機能活性を示す図である。
【図１９−１】投与後の時間に対する観察されたＣ１−ＩＮＨ抗原濃度を示すグラフである。
【図１９−２】図１９−１の続き。
【図２０−１】ＨＡＥタイプによるＣ１−ＩＮＨ機能活性に対する観察されたＣ１−ＩＮＨ抗原濃度を示す図である。
【図２０−２】図２０−１の続き。
【図２０−３】図２０−２の続き。
【図２１】投与後の時間に対する観察されたＣ４抗原濃度を示す図である。
【図２２−１】ＨＡＥタイプによるＣ１−ＩＮＨ機能活性に対する観察されたＣ４抗原濃度を示す図である。
【図２２−２】図２２−１の続き。
【図２３】ＨＡＥタイプによるＣ１−ＩＮＨ抗原濃度に対する観察されたＣ４抗原濃度を示す図である。
【図２４】共変量−最終モデル（Ｒｕｎ  ０１２）に対するＣＬのＥＴＡを示す図である。
【図２５】共変量−最終モデル（Ｒｕｎ  ０１２）に対するＶのＥＴＡを示す図である。
【図２６】代表的な個々の観察および予測された濃度−最終モデル（Ｒｕｎ  ０１２）を示す図である。
【図２７−１】個人間確率効果−最終モデル（Ｒｕｎ  ０１２）の分布を示す図である。
【図２７−２】図２７−１の続き。
【図２８】共変量プロット−ベースモデル（００８）に対するパラメータＥＴＡを示す図である。
【図２９】シミュレーション定常状態トラフＣ１−ＩＮＨ機能活性を示す図である。
【図３０】個々の観察および予測された濃度−最終モデル（Ｒｕｎ  ０１２）を示す図である。
【図３１】研究の１週間以内にレスキューＣ１−ＩＮＨを受ける患者に対する観察されたＣ１−ＩＮＨ機能活性を示す図である。
【図３２】共変量プロット−最終モデル（０１２）に対するパラメータＣＬを示す図である。
【図３３】用量で層別化された、観察および予測された濃度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
定義
本発明によれば、用語「Ｃ１エステラーゼ阻害剤」または「Ｃ１阻害剤」（「Ｃ１−ＩＮＨ］）は、セリンプロテアーゼ阻害剤として機能するタンパク質またはその断片を指し、これらは、補体系に関連するプロテアーゼ、好ましくはプロテアーゼＣ１ｒおよびＣ１ｓ、ならびにＭＡＳＰ−１およびＭＡＳＰ−２と、カリクレインキニン系に関連するプロテアーゼ、好ましくは血漿カリクレインおよび因子Ｘｌｌａと、凝固系に関連するプロテアーゼ、好ましくは因子Ｘｌａおよび因子Ｘｌｌａとを阻害する。加えて、Ｃ１−ＩＮＨは、内皮細胞へのセレクチン媒介白血球接着を低減する抗炎症性分子として機能し得る。本明細書で用いられるＣ１−ＩＮＨは、天然セリンプロテアーゼ阻害剤またはその活性断片とすることができ、あるいは、プロテアーゼＣ１ｒおよびＣ１ｓ、および／またはＭＡＳＰ−１およびＭＡＳＰ−２、および／または血漿カリクレイン、および／または因子Ｘｌｌａ、および／または因子Ｘｌａを阻害することなど、同様の機能特性を提供する組換えペプチド、合成ペプチド、ペプチドミメティックまたはペプチド断片を含むことができる。用語Ｃ１−ＩＮＨはまた、Ｃ１−ＩＮＨと同一または同様の機能を有するすべての自然発生対立遺伝子、スプライスバリアントおよびイソフォームを包含するものである。Ｃ１−ＩＮＨの構造および機能に関するさらなる開示については、米国特許第４，９１５，９４５号、米国特許第５，９３９，３８９号、米国特許第６，２４８，３６５号、米国特許第７，０５３，１７６号およびＷＯ２００７／０７３１８６を参照されたい。
【００２６】
Ｃ１−ＩＮＨの１「単位」（「Ｕ」）は、健常ドナーの新鮮なクエン酸血漿の１ｍＬのＣ１−ＩＮＨ活性と等価である。Ｃ１−ＩＮＨはまた、「国際単位」（「ＩＵ」）で決定されてもよい。これらの単位は、地域の正常なヒト血漿プールを使用した国際共同研究で較正された、Ｃ１−ＩＮＨ濃度の現在の世界保健機関（ＷＨＯ）標準（０８／２５６）に基づいている。概ね、ＵとＩＵは同等である。
【００２７】
本明細書で用いられる用語「遺伝性血管浮腫」（「ＨＡＥ」）は、循環中のＣ１−ＩＮＨの含有量が低いこと、および阻害活性が低いことが原因となる血管浮腫（ＨＡＥタイプＩ）、または機能活性の低いＣ１−ＩＮＨが正常レベルまたは高い抗原レベルで存在することが原因となる血管浮腫（ＨＡＥタイプＩＩ）に関連する。本明細書で用いられる用語「ＨＡＥ」はまた、最近２つの下位区分で説明されてきた、Ｃ１−ＩＮＨが正常なＨＡＥ（ＨＡＥタイプＩＩＩとも呼ばれる）も包含する：（１）因子ＸＩＩ遺伝子の変異によるＨＡＥ、また、その結果として、ブラジキニンの生成が高まることになる因子ＸＩＩの活性の増加、および（２）未知の遺伝的要因のＨＡＥ。遺伝性血管浮腫の患者では浮腫発作が、毎日、毎週、毎月、さらには毎年を含めて、様々な間隔で生じ得る。さらには、浮腫が生じない患者もいる。
【００２８】
本明細書で用いられる用語「血管浮腫」（「浮腫」）は、組織の膨張、たとえば皮膚または粘膜の膨張に関連する。膨張は、たとえば、顔、手もしくは足、または生殖器に生じ得る。さらに、膨張は消化管または気道にも生じ得る。他の器官もまた影響を受け得る。膨張は通常、１日から３日の間持続する。しかし寛解は、数時間後にすでに生じることもあれば、数週間経ってようやく生じることもある。
【００２９】
本明細書で用いられる用語「急性治療」または「治療」は、急性症状を示す患者の治療に関連する。急性治療は、症状の出現から症状の完全な寛解まで行われ得る。急性治療は、所望の治療効果が得られるまで１回または数回行われ得る。
【００３０】
本明細書で用いられる用語「予防的治療」または「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓまたはｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、症状の出現を予防するための患者の治療に関連する。予防的治療は、数日、数週または数カ月の定期的な間隔で行われ得る。予防的治療はまた、時折行われ得る。
【００３１】
本明細書で用いられる用語「トラフレベル」または「トラフ濃度」とは、治療中に体内に存在する医薬品の最低レベル（濃度）のことである。一般に、トラフレベルは血清で測定される。しかし、組織内の局所的濃度もまた関連があり得る。トラフレベルは、体内の医薬品の最高レベルである「ピークレベル」と対比され、また、ある期間にわたる平均レベルである「平均レベル」と対比される。
【００３２】
本明細書で用いられる用語「約」は、測定システムの限界によって部分的に決まる、ある特定の値に対する許容誤差範囲内にあることを意味する。
【００３３】
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−ＩＮＨ機能活性」または「Ｃ１−ＩＮＨ活性」は、たとえば市販の機能発色アッセイ（たとえば、ベリクロームＣ１−インヒビター（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ））によって血液試料で決定されたＣ１−ＩＮＨ機能活性に関連する。１００％Ｃ１−ＩＮＨ機能活性は、平均正常活性（すなわち、健常人からの試料の機能活性）の百分率として計算される。
【００３４】
Ｃ１−ＩＮＨ投薬計画を決定する方法、およびＣ１−ＩＮＨ投薬計画を調整する方法
本発明は、遺伝性血管浮腫の個々の患者の予防および／または治療のための最適なＣ１−ＩＮＨ投薬計画を決定する方法に関する。１つの実施形態では、提供される方法は、遺伝性血管浮腫の治療のためのＣ１−ＩＮＨの投薬計画を決定するものである。別の実施形態では、提供される方法は、遺伝性血管浮腫発作を予防するためのＣ１−ＩＮＨの投薬計画を決定するものである。この方法を実施することによって、個々の患者に最適化されている投薬計画が得られる。
【００３５】
提供される方法は：
（ｉ）Ｃ１−ＩＮＨ治療前に患者から得られた試料のベースラインＣ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｒ）を決定する工程と、
（ｉｉ）望ましい相対リスク低減ｈ（ｔ）を事前定義する工程と、
（ｉｉｉ）対応する目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）を１つのモデル、好ましくは次式によるモデル、に基づいて決定する工程であって、
【数４】
2019534240.tif 000005
ここで、Ｃｒは工程（ｉ）で決定されたベースライン値であり、相対ｈ（ｔ）は工程（ｉｉ）で事前定義された望ましい相対リスク低減である工程と、
（ｉｖ）患者のトラフレベルＣ１−ＩＮＨ機能活性を目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性よりも高く維持するのに必要なＣ１−ＩＮＨ投薬計画を決定する工程とを含む。
【００３６】
工程（ｉ）で、患者から得られた試料のベースラインＣ１−ＩＮＨ機能活性は、当技術分野でよく知られている標準的な手段によって測定される。１つの実施形態では、ベースラインＣ１−ＩＮＨ機能活性は、発色アッセイによって測定される。患者から得られる試料は、組織試料または体液試料など、どんな試料でもよい。好ましい実施形態では、試料は血液試料である。
【００３７】
工程（ｉｉ）におけるリスクの相対的低減、または血管浮腫発作の出現の絶対数は、発作が最適に低減することになるように選択される。発作が高頻度である患者は、血管浮腫発作が低頻度である患者よりも血管浮腫発作の出現リスク低減を相対的に大きくすることが、同じ絶対治療結果を得るのに必要である。たとえば、治療なしで１年あたり２０回の発作がある患者は、７５％だけリスク低減すると、１年あたり５回の発作になる。治療なしで１年あたり１０回の発作がある患者は、５０％だけリスク低減すると、１年あたり５回の発作になる。
【００３８】
１つの実施形態では、一人の患者の血管浮腫発作の出現リスクの望ましい相対的低減は、前記患者に出現する発作の頻度に基づいて選択される。別の実施形態では、一人の患者の血管浮腫発作の出現リスクの望ましい相対的低減は、前記患者に出現する発作の重症度に基づいて選択される。別の実施形態では、一人の患者の血管浮腫発作の出現リスクの望ましい相対的低減は、前記患者に出現する発作の頻度に基づいて、および／または重症度に基づいて選択される。
【００３９】
望ましい相対的リスク低減は、１年あたりの任意の望ましい発作率の結果が得られるように個別に選択される。１つの実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、１年あたりの発作が１０回未満になるように選択される。別の実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、１年あたりの発作が５回未満になるように選択される。別の実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、１年あたりの発作が３回未満になるように選択される。好ましい実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、１年あたりの発作が１回以下になるように選択される。
【００４０】
別の実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、１カ月あたりの発作が２回以下になるように選択される。別の実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、１カ月あたりの発作が１回以下になるように選択される。
【００４１】
望ましいリスク低減を達成するために患者に必要とされる、対応する目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）は、１つのモデルに基づいて工程（ｉｉｉ）で決定される。
【００４２】
好ましい実施形態では、このモデルにより、Ｃｒおよび相対ｈ（ｔ）に基づいてＣｐを決定することが可能になり、ここで、Ｃｒは工程（ｉ）で決定されたベースライン値であり、相対ｈ（ｔ）は工程（ｉｉ）で事前定義された望ましい相対リスク低減である。
【００４３】
より好ましい実施形態では、Ｃｐは、次式を用いるモデルに基づいて決定され、
【数５】
2019534240.tif 000006
ここで、Ｃｒは工程（ｉ）で決定されたベースライン値であり、相対ｈ（ｔ）は工程（ｉｉ）で事前定義された望ましい相対リスク低減である。
【００４４】
１つの実施形態では、対応する目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）は、決定された値の付近で±５０％だけ変わる。別の実施形態では、対応する目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）は、決定された値の付近で±２５％だけ変わる。別の実施形態では、対応する目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）は、決定された値の付近で±１０％だけ変わる。さらに別の実施形態では、対応する目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）は、決定された値の付近で±５％だけ変わる。さらに別の実施形態では、対応する目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）は、決定された値の付近で±３％だけ変わる。さらに別の実施形態では、対応する目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）は、決定された値の付近で±１％だけ変わる。
【００４５】
目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性を、工程（ｉｉｉ）で決定された対応する目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性よりも高く維持するために必要な投薬計画は、工程（ｉｖ）で決定される。投薬計画を決定することには、患者から得られた１つの試料のＣ１−ＩＮＨレベルを分析することが伴ってよく、患者は、その試料を得る前にＣ１−ＩＮＨの１つの標準用量またはＣ１−ＩＮＨのいくつかの標準用量を受けており、また、その試料で決定されたＣ１−ＩＮＨレベルに基づいた投薬計画の調整を受けている。投薬計画を決定することにはまた、患者から得られたいくつかの試料のＣ１−ＩＮＨレベルを分析することが伴ってよく、患者は、これらの試料を得る前にＣ１−ＩＮＨの１つの標準用量またはＣ１−ＩＮＨのいくつかの標準用量を受けており、また、これらの試料で決定されたＣ１−ＩＮＨレベルに基づいた投薬計画の調整を受けている。試料は、患者から得られた任意の試料でよい。１つの実施形態では、試料は血液試料である。
【００４６】
患者のＣ１−ＩＮＨ機能活性を所定の値に調整できるようにする投薬計画を決定する方法は、たとえば、Ｚｕｒａｗらの（Ａｌｌｅｒｇｙ、２０１５年、ＤＯＩ：１０．１１１１／ａｌｌ．１２６５８）に記載されている。個々の患者の投薬計画はまた、例３に記載されたモデルを使用して決定することもできる。
【００４７】
本発明はまた、遺伝性血管浮腫の個々の患者の予防および／または治療のための既存のＣ１−ＩＮＨ投薬計画を、治療応答を最適化するように調整する方法に関する。したがって、この方法を実施することによって、既存の投薬計画が変更されて個々の患者の最適化投薬計画が得られる。１つの実施形態では、提供される方法は、遺伝性血管浮腫の治療のためのＣ１−ＩＮＨの投薬計画を調整するものである。別の実施形態では、提供される方法は、遺伝性血管浮腫発作を予防するためのＣ１−ＩＮＨの投薬計画を調整するものである。
【００４８】
提供される方法は：
（ｉ）Ｃ１−ＩＮＨ治療前に患者から得られた試料のベースラインＣ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｒ）を決定する工程と、
（ｉｉ）Ｃ１−ＩＮＨの標準用量を用いて進行中の治療の間に患者から得られた試料のトラフＣ１−ＩＮＨ機能活性を決定する工程と、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の治療に対する患者の治療応答に基づいて最適な相対リスク低減ｈ（ｔ）を決定する工程と、
（ｉｖ）対応する目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）を１つのモデル、好ましくは次式によるモデル、に基づいて決定する工程であって、
【数６】
2019534240.tif 000007
ここで、Ｃｒは工程（ｉ）で決定されたベースライン値であり、相対ｈ（ｔ）は工程（ｉｉｉ）で決定された望ましい相対リスク低減である工程と、
（ｖ）患者のトラフレベルＣ１−ＩＮＨ機能活性を目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性よりも高く維持するのに必要なＣ１−ＩＮＨ投薬計画を、工程（ｉｉ）で決定されたトラフＣ１−ＩＮＨ機能活性に基づいて決定する工程とを含む。
【００４９】
投薬計画を調整する方法の工程（ｉ）は、投薬計画を決定する方法に関しそれぞれ上述したように実行することができる。
【００５０】
患者から得られた試料のトラフレベルＣ１−ＩＮＨ機能活性は、当技術分野でよく知られている、任意の標準的な手段によって工程（ｉｉ）で測定される。１つの実施形態では、トラフレベルＣ１−ＩＮＨ機能活性は、発色アッセイによって測定される。患者から得られる試料は、組織試料または体液試料など、どんな試料でもよい。好ましい実施形態では、試料は血液試料である。１つの実施形態では、試料は、Ｃ１−ＩＮＨの１つの標準用量を用いた患者の治療後に得られた。別の実施形態では、試料は、Ｃ１−ＩＮＨのいくつかの標準用量を用いた患者の治療後に得られた。さらに別の実施形態では、試料は、患者のＣ１−ＩＮＨ定常状態レベルが達成された後に得られた。１つの実施形態では、標準用量は週に２回投与される４０Ｕ／ｋｇである。別の実施形態では、標準用量は週に２回投与される６０Ｕ／ｋｇである。さらに別の実施形態では、標準用量は、Ｃ１−ＩＮＨ製剤のラベルに示された用量である。
【００５１】
必要とされる最適な相対リスク低減、または血管浮腫発作の出現の絶対数は、工程（ｉｉ）の治療に対する個々の患者の応答に基づいて工程（ｉｉｉ）で決定される。たとえば、Ｃ１−ＩＮＨ開始用量の標準開始用量に対する治療応答が不十分であると、結果として最適化予防治療をもたらす、相対リスク低減に関してより望ましい結果が選択される。
【００５２】
１つの実施形態では、一人の患者の血管浮腫発作の出現リスクの望ましい相対的低減は、前記患者に出現する発作の頻度に基づいて選択される。別の実施形態では、一人の患者の血管浮腫発作の出現リスクの望ましい相対的低減は、前記患者に出現する発作の重症度に基づいて選択される。別の実施形態では、一人の患者の血管浮腫発作の出現リスクの望ましい相対的低減は、前記患者に出現する発作の頻度に基づいて、および／または重症度に基づいて選択される。
【００５３】
望ましい相対的リスク低減は、１年あたりの任意の望ましい発作率の結果が得られるように個別に選択される。１つの実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、１年あたりの発作が１０回未満になるように選択される。別の実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、１年あたりの発作が５回未満になるように選択される。別の実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、１年あたりの発作が３回未満になるように選択される。好ましい実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、１年あたりの発作が１回以下になるように選択される。
【００５４】
別の実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、１カ月あたりの発作が２回以下になるように選択される。別の実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、１カ月あたりの発作が１回以下になるように選択される。
【００５５】
相対リスク低減の選択後、目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）は工程（ｉｖ）で、投薬計画を決定する方法に関しそれぞれ上述したように決定することができる。投薬計画を決定する方法に関し上述のＣｐ値の変化量は、ここでもまた当てはまる。
【００５６】
投薬計画を調整する方法の工程（ｖ）が同様に、投薬計画を決定する方法に関しそれぞれ上述したように実行される。
【００５７】
本発明はまた、遺伝性血管浮腫の最適な治療および／または血管浮腫発作の最適な予防を実現するために、個々の患者のＣ１−ＩＮＨ投薬計画を調整するさらなる方法の提供に関する。個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防のためにＣ１−ＩＮＨの投薬計画を調整する方法は：
（ｉ）Ｃ１−ＩＮＨの標準用量を用いて進行中の治療の間に患者から得られた試料のトラフＣ１−ＩＮＨ機能活性を決定する工程と、
工程（ｉ）の治療に対する患者の治療応答に基づいて最適なリスク低減ｈ（ｔ）を決定する工程と、
（ｉｉｉ）対応する目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）を１つのモデル、好ましくは次式によるモデル、に基づいて決定する工程であって、
ｈ（ｔ）＝ｅｘｐ（０．０８）×（年齢／４２）１．０５×ｅｘｐ（（−１０．５）×Ｃｐ／（ｅｘｐ（３．４）＋Ｃｐ））
ここで、ｈ（ｔ）は工程（ｉｉ）で決定されたリスク低減である工程と、
（ｉｖ）患者のトラフレベルＣ１−ＩＮＨ機能活性を目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）よりも高く維持するのに必要なＣ１−ＩＮＨ投薬計画を、工程（ｉ）で決定されたトラフＣ１−ＩＮＨ機能活性に基づいて決定する工程とを含む。
【００５８】
患者から得られた試料のトラフレベルＣ１−ＩＮＨ機能活性は、当技術分野でよく知られている標準的な手段によって工程（ｉ）で測定される。１つの実施形態では、トラフレベルＣ１−ＩＮＨ機能活性は、発色アッセイによって測定される。患者から得られる試料は、組織試料または体液試料など、どんな試料でもよい。好ましい実施形態では、試料は血液試料である。１つの実施形態では、試料は、Ｃ１−ＩＮＨの１つの標準用量を用いた患者の治療後に得られた。別の実施形態では、試料は、Ｃ１−ＩＮＨのいくつかの標準用量を用いた患者の治療後に得られた。さらに別の実施形態では、試料は、患者のＣ１−ＩＮＨ定常状態レベルが達成された後に得られた。１つの実施形態では、標準用量は週に２回投与される４０Ｕ／ｋｇである。別の実施形態では、標準用量は週に２回投与される６０Ｕ／ｋｇである。さらに別の実施形態では、標準用量は、Ｃ１−ＩＮＨ製剤のラベルに示された用量である。
【００５９】
必要とされる最適なリスク低減、または血管浮腫発作の出現の絶対数は、工程（ｉ）の治療に対する個々の患者の応答に基づいて工程（ｉｉ）で決定される。たとえば、Ｃ１−ＩＮＨ開始用量の標準開始用量に対する治療応答が不十分であると、結果として最適化予防治療をもたらす、リスク低減に関してより望ましい結果が選択される。
【００６０】
１つの実施形態では、一人の患者の血管浮腫発作の出現リスクの低減は、前記患者に出現する発作の頻度に基づいて選択される。別の実施形態では、一人の患者の血管浮腫発作の出現リスクの低減は、前記患者に出現する発作の重症度に基づいて選択される。別の実施形態では、一人の患者の血管浮腫発作の出現リスクの低減は、前記患者に出現する発作の頻度に基づいて、および／または重症度に基づいて選択される。
【００６１】
リスク低減は、１年あたりの任意の望ましい発作率の結果が得られるように個別に選択される。１つの実施形態では、リスク低減は、１年あたりの発作が１０回未満になるように選択される。別の実施形態では、リスク低減は、１年あたりの発作が５回未満になるように選択される。別の実施形態では、リスク低減は、１年あたりの発作が３回未満になるように選択される。好ましい実施形態では、リスク低減は、１年あたりの発作が１回以下になるように選択される。
【００６２】
別の実施形態では、リスク低減は、１カ月あたりの発作が２回以下になるように選択される。別の実施形態では、リスク低減は、１カ月あたりの発作が１回以下になるように選択される。
【００６３】
目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）は、１つのモデルに基づいて工程（ｉｉｉ）で決定される。
【００６４】
好ましい実施形態では、このモデルにより、ｈ（ｔ）に基づいてＣｐを決定することが可能になり、ここで、ｈ（ｔ）は工程（ｉｉ）で決定されたリスク低減である。
【００６５】
より好ましい実施形態では、Ｃｐは１つのモデルに基づいて次式を用いて決定され、
ｈ（ｔ）＝ｅｘｐ（０．０８）×（年齢／４２）１．０５×ｅｘｐ（（−１０．５）×Ｃｐ／（ｅｘｐ（３．４）＋Ｃｐ））
ここで、ｈ（ｔ）は工程（ｉｉ）で決定されたリスク低減である。
【００６６】
投薬計画を決定する方法に関し上述のＣｐ値の変化量は、ここでもまた当てはまる。
【００６７】
投薬計画を調整する方法の工程（ｉｖ）が同様に、投薬計画を決定する方法に関しそれぞれ上述したように実行される。
【００６８】
さらに別の実施形態では、本発明は、個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防のために治療的Ｃ１−ＩＮＨ濃度（Ｃｐ）を、年齢依存性発作リスクモデルを使用して決定する方法に関する。
【００６９】
このモデルは以下のパラメータを含み得る：
（ｉ）バックグラウンドリスク（Ｂ０）、
（ｉｉ）バックグラウンドリスクに対する患者年齢の影響（Ａｇｅ  ｏｎ  Ｂ０）、
（ｉｉｉ）最大Ｃ１−ＩＮＨ効果（Ｅｍａｘ）、および
（ｉｖ）Ｃ１−ＩＮＨの最大半量有効濃度（ＥＣ５０）
【００７０】
１つの実施形態では、このモデルは次式に基づいており、
【数７】
2019534240.tif 000008
ここで、ｈは発作のリスクであり、年齢（ａｇｅ）は個々の患者の年齢である。
【００７１】
１つの実施形態では、
（ｉ）Ｂ０は−０．６６５から０．８２５の間であり、好ましくはＢ０は０．０８０２であり、
（ｉｉ）Ａｇｅ  ｏｎ  Ｂ０は０．５５２から１．５５の間であり、好ましくはＡｇｅ  ｏｎ  Ｂ０は１．０５であり、
（ｉｉｉ）Ｅｍａｘは−１１．２から−９．８４の間であり、好ましくはＥｍａｘは−１０．５であり、および／または
（ｉｖ）ＥＣ５０は３．１６から３．６４の間であり、好ましくはＥＣ５０は３．４である。
【００７２】
１つの実施形態では、血管浮腫発作の出現リスクは、１カ月あたりの発作が１回以下になるように選択される。別の実施形態では、血管浮腫発作の出現リスクは、３カ月あたりの発作が１回以下になるように選択される。別の実施形態では、血管浮腫発作の出現リスクは、６カ月あたりの発作が１回以下になるように選択される。さらに別の実施形態では、血管浮腫発作の出現リスクは、１年あたりの発作が１回以下になるように選択される。
【００７３】
個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防のためにＣ１−ＩＮＨの投薬計画を決定する方法もまた提供され、この方法は：
（ｉ）本明細書に記載の方法によってＣｐを決定する工程と；
（ｉｉ）患者のトラフレベルＣ１−ＩＮＨ機能活性をＣｐよりも高く維持するために必要なＣ１−ＩＮＨ投薬計画を決定する工程とを含む。
【００７４】
１つの実施形態では、Ｃ１−ＩＮＨ投薬計画は、一次吸収および一次消失による一区画薬物動態モデルを使用して決定される。１つの実施形態では、一区画薬物動態モデルは体重に依存する。患者のＣ１−ＩＮＨ機能活性を所定の値に調整できるようにする投薬計画を決定する方法は、たとえば、Ｚｕｒａｗらの（Ａｌｌｅｒｇｙ、２０１５年、ＤＯＩ：１０．１１１１／ａｌｌ．１２６５８）に記載されている。個々の患者の投薬計画はまた、例３に記載されたモデルを使用して決定することもできる。
【００７５】
治療の医学的用途および方法
本明細書ではまた、治療の医学的用途および方法が提供される。１つの実施形態では、遺伝性血管浮腫の治療に使用するためのＣ１−ＩＮＨが提供され、ここで、個々の患者のためのＣ１−ＩＮＨの投薬計画は、本明細書に記載の投薬計画を決定する方法によって決定される。別の実施形態では、遺伝性血管浮腫発作の予防に使用するためのＣ１−ＩＮＨが提供され、個々の患者のためのＣ１−ＩＮＨの投薬計画は、本明細書に記載の投薬計画を決定する方法によって決定される。別の実施形態では、遺伝性血管浮腫の治療に使用するためのＣ１−ＩＮＨが提供され、個々の患者のためのＣ１−ＩＮＨの投薬計画は、本明細書に記載の投薬計画を調整する方法によって調整される。さらに別の実施形態では、遺伝性血管浮腫の予防に使用するためのＣ１−ＩＮＨが提供され、個々の患者のためのＣ１−ＩＮＨの投薬計画は、本明細書に記載の投薬計画を調整する方法によって調整される。Ｃ１−ＩＮＨを患者に投与することを含む、個々の患者の遺伝性血管浮腫を治療する方法もまた提供され、投薬計画は、本明細書に記載の方法によって決定／調整される。Ｃ１−ＩＮＨを患者に投与することを含む、個々の患者の遺伝性血管浮腫発作を予防する方法もまた提供され、投薬計画は、本明細書に記載の方法によって決定／調整される。
【００７６】
好ましい実施形態では、Ｃ１−ＩＮＨが皮下投与によって投与される。皮下投与すると、Ｃ１−ＩＮＨ機能活性時間プロファイルは、かなり低いピーク対トラフ比を示し、より安定した皮下投与後の曝露が達成される。このような低いピーク対トラフ変動は、予防的治療には特に望ましく、そのようにして、比較的安定した血漿レベルにより、遺伝性血管浮腫の患者を血管浮腫発作の出現から永続的に保護することが確実になる。
【００７７】
別の実施形態では、Ｃ１−ＩＮＨは静脈内投与によって投与される。Ｃ１−ＩＮＨはまた、点滴によって、またはボーラス注入によっても連続して投与される。Ｃ１−ＩＮＨはまた、動脈内注射または筋肉内注射によっても投与される。別の実施形態では、Ｃ１−ＩＮＨは、薬剤的に適切な任意の投与手段によって患者に投与される。様々な送達システムが知られており、都合のよい任意の経路で組成物を投与するのに使用される。１つの実施形態では、患者がＣ１−ＩＮＨを自己投与する。
【００７８】
１つの実施形態では、本発明は（ｉ）Ｃ１−ＩＮＨを含む薬剤組成物と、（ｉｉ）本明細書に記載の投薬計画を決定する方法を実行するための命令、および／または本明細書に記載のコンピュータプログラム製品を使用するための命令とを含むキットに関する。別の実施形態では、本発明は（ｉ）Ｃ１−ＩＮＨを含む薬剤組成物と、（ｉｉ）本明細書に記載の投薬計画を調整する方法を実行するための命令、および／または本明細書に記載のコンピュータプログラム製品を使用するための命令とを含むキットに関する。１つの実施形態では、Ｃ１−ＩＮＨを含む薬剤組成物は、皮下投与用に製剤化されている。
【００７９】
コンピュータプログラム製品、コンピュータおよびデバイス
本発明は、コンピュータ使用可能媒体に収納されるコンピュータプログラム製品を提供し、これは：本明細書に記載の方法のうちの１つをコンピュータに実行させるコンピュータ可読プログラム手段を含む。さらに、このようなコンピュータプログラム製品を含むコンピュータが提供される。また、個々の患者における遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防のためのＣ１−ＩＮＨの投薬計画を決定するデバイスも提供され、このデバイスは：（ｉ）患者から得られた試料のＣ１−ＩＮＨ活性を分析するユニットと、（ｉｉ）本明細書に記載のコンピュータ使用可能媒体に収納されたコンピュータプログラム製品を含むコンピュータとを含む。１つの実施形態では、ユニットは、完全自動化Ｃ−ＩＮＨアッセイを実行する手段を含む。Ｃ１−ＩＮＨアッセイは発色アッセイでよい。Ｃ１−ＩＮＨ活性アッセイの結果は、ある特定のＣ１−ＩＮＨ活性になるように投薬計画を計算するコンピュータで使用される。試料は血液試料でよい。１つの実施形態では、投薬計画を決定するのに１つの試料が使用される。別の実施形態では、投薬計画を決定するのに２つ以上の試料が使用される。これらの試料は同時に、または引き続いて測定される。
【００８０】
１つの実施形態では、本発明は、コンピュータ使用可能媒体に収納されるコンピュータプログラム製品に関し、このコンピュータプログラム製品は：
（ａ）対応する目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）を１つのモデルに基づいて、好ましくは、ある患者の血管浮腫発作の出現リスクにおける所定の相対的リスク低減（ｈ（ｔ））に関する次式
【数８】
2019534240.tif 000009
によるモデルに基づいて、決定する工程であって、ここで、Ｃｒは患者のＣ１−ＩＮＨ活性ベースライン値である工程と、
（ｂ）患者のトラフＣ１−ＩＮＨ機能活性を目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性よりも高く維持するのに必要なＣ１−ＩＮＨ投薬計画を決定する工程と
をコンピュータに実行させるコンピュータ可読プログラム手段を含む。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、コンピュータ使用可能媒体に収納されるコンピュータプログラム製品に関し、このコンピュータプログラム製品は：
（ａ）対応する目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）を１つのモデル、好ましくは、ある患者の血管浮腫発作の出現リスクにおける所定のリスク低減（ｈ（ｔ））に関する次式
ｈ（ｔ）＝ｅｘｐ（０．０８）×（年齢／４２）１．０５×ｅｘｐ（（−１０．５）×Ｃｐ／（ｅｘｐ（３．４）＋Ｃｐ））
によるモデル、に基づいて決定する工程と、
（ｂ）患者のトラフＣ１−ＩＮＨ機能活性を目標Ｃ１−ＩＮＨ機能活性（Ｃｐ）よりも高く維持するのに必要なＣ１−ＩＮＨ投薬計画を決定する工程と
をコンピュータに実行させるコンピュータ可読プログラム手段を含む。
【００８２】
さらに、コンピュータ使用可能媒体に収納されるコンピュータプログラム製品を含むコンピュータが提供され、このコンピュータプログラム製品は：コンピュータが上述の工程（ａ）および（ｂ）を実行するようになるコンピュータ可読プログラム手段を含む。
【００８３】
また、個々の患者における遺伝性血管浮腫の治療および／または遺伝性血管浮腫発作の予防のためのＣ１−ＩＮＨの投薬計画を決定するデバイスが提供され、このデバイスは：（ｉ）患者から得られた試料のＣ１−ＩＮＨ活性を分析するユニットと、（ｉｉ）コンピュータ使用可能媒体に収納されたコンピュータプログラム製品を含むコンピュータとを含み、このコンピュータプログラム製品は、コンピュータが上述の工程（ａ）および（ｂ）を実行するようになるコンピュータ可読プログラム手段を含む。１つの実施形態では、ユニットは、完全自動化Ｃ−ＩＮＨアッセイを実行する手段を含む。Ｃ１−ＩＮＨアッセイは発色アッセイでよい。Ｃ１−ＩＮＨ活性アッセイの結果は、ある特定のＣ１−ＩＮＨ活性になるように投薬計画を計算するコンピュータで使用される。試料は血液試料でよい。１つの実施形態では、投薬計画を決定するのに１つの試料が使用される。別の実施形態では、投薬計画を決定するのに２つ以上の試料が使用される。これらの試料は同時に、または引き続いて測定される。
【００８４】
Ｃ１エステラーゼ阻害剤
本発明の特定の実施形態では、Ｃ１−ＩＮＨは、血漿由来または組換えＣ１−ＩＮＨである。好ましい実施形態では、Ｃ１−ＩＮＨは血漿由来である。別の実施形態では、Ｃ１−ＩＮＨは天然起源ヒトタンパク質と同一であるか、その変異体である。別の実施形態では、Ｃ１−ＩＮＨはヒトＣ１−ＩＮＨである。Ｃ１−ＩＮＨは、ヒトＣ１−ＩＮＨタンパク質の組換え類似体でもよい。
【００８５】
Ｃ１−ＩＮＨは、その生物学的利用能および／または半減期を改善するように、その有効性を改善するように、かつ／またはその潜在的な副作用を低減するように修飾される。この修飾は、組換え合成中に、またはそれとは別に導入される。このような修飾の例には、Ｃ１−ＩＮＨのグリコシル化、ＰＥＧ化およびＨＥＳ化、または前述のＣ１−ＩＮＨのアルブミン融合がある。いくつかの実施形態では、Ｃ１−ＩＮＨは、Ｃ１−ＩＮＨとアルブミン、特にヒトアルブミンとの間の融合構築物である。いくつかの実施形態では、アルブミンは組換えタンパク質である。Ｃ１−ＩＮＨとアルブミンタンパク質は、直接またはリンカーポリペプチドを介して結合される。タンパク質のグリコシル化およびアルブミン融合に関するさらなる開示については、ＷＯ０１／７９２７１およびＷＯ２０１６／０７０１５６を参照されたい。
【００８６】
Ｃ１−ＩＮＨの調製
Ｃ１−ＩＮＨは、当業者に知られている方法に従って生成される。たとえば、血漿由来Ｃ１−ＩＮＨは、複数のドナーから血漿を集めることによって調製される。血漿のドナーは、当技術分野で定義されるように健常でなければならない。好ましくは、複数（１０００人以上）の健常ドナーの血漿がプールされ、場合によりさらに処理される。治療目的のＣ１−ＩＮＨを調製するための例示的なプロセスが米国特許第４，９１５，９４５号に開示されている。あるいは、別の実施形態では、Ｃ１−ＩＮＨは、当技術分野で知られている技法を用いて天然組織源から集められ濃縮される。組換えＣ１−ＩＮＨは、知られている方法によって調製される。
【００８７】
特定の実施形態では、Ｃ１−ＩＮＨはヒト血漿から得られる。別の実施形態では、Ｃ１−ＩＮＨは組換え発現によって調製される。
【００８８】
Ｃ１−ＩＮＨを含む市販製品には、たとえば、血漿由来のＢｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標）（ＣＳＬ  Ｂｅｈｒｉｎｇ）がある。Ｂｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標）は、Ａ．Ｆｅｕｓｓｎｅｒらの（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  ２０１４、５４：２５６６〜７３頁）に従って製造され、遺伝性血管浮腫および先天性欠損の治療に対し示されている。Ｃ１−ＩＮＨを含む代替の市販製品は、血漿由来のＣｅｔｏｒ（登録商標）（Ｓａｎｑｕｉｎ）、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（Ｓｈｉｒｅ）、および組換えＲｕｃｏｎｅｓｔ（登録商標）／Ｒｈｕｃｉｎ（登録商標）（Ｐｈａｒｍｉｎｇ）である。
【実施例】
【００８９】
〔実施例１〕
Ｃ１阻害剤機能活性と臨床応答エンドポイントの間の関係を評価するために、母集団ベースの薬物動態的−薬力学的分析が、ランダム化され治療された９０人の患者からのデータを使用して行われた（４０ＩＵ／ｋｇ対プラセボまたは６０ＩＵ／ｋｇ対プラセボの治療シークエンス；週に２回、皮下、自己投与）。発作時のＣ１−ＩＮＨ機能活性をＨＡＥ発作発症と直接関連付ける能力を可能にした、期間打ち切り繰り返しタイムツーイベント（interval censored repeated Time to Event）（ＴＴＥ）モデルが開発された。最終モデルは、２つの構成要素：バックグラウンド（ベースライン）ハザードと、非線形最大効果Ｅｍａｘ薬物効果の形の薬物効果とから構成された。完全モデル開発には、ベースラインハザードパラメータ（Ｂ０）に対する変量効果の追加が含まれた。
【００９０】
ベースモデルの開発およびＢ０に対する変量効果の追加の後に、共変量試験が、年齢、体重、性別、ベースラインＣ１阻害剤機能活性、ベースラインＨＡＥ発作回数（期間内実行（run in period）中の発作）、およびＢ０パラメータ推定値によるＨＡＥタイプ、の影響について実施された。最終モデルには、バックグラウンドハザードＢ０に対する年齢の影響のみを含めた。
【００９１】
１２〜７２歳のＨＡＥの被験者の母集団についての共変量分析では、ＨＡＥ発作のベースラインリスクが年齢とともに増加することが明らかにされた；若い被験者は年長の被験者と比較してベースラインリスクが低かった。この分析ではまた、ＨＡＥ発作のリスクを低減するＣ１−ＩＮＨの効果が年齢に依存しないことも明らかになった。最終モデルの重要パラメータ推定値には、無限用量に対応する、０．９９のＥｍａｘ（ＨＡＥ発作のリスクの最大僅少低減）と、Ｃ１阻害剤機能活性に対して２９．９％の最大半量有効濃度（ＥＣ５０）とが含まれた。このモデルでは、Ｃ１阻害剤機能活性が増大するとＨＡＥ発作が起きる絶対リスクが減少する、強い曝露−応答関係が実証された。
【００９２】
破綻的なＨＡＥＡの絶対ハザードの最終母集団ＴＴＥモデル式は以下の通りである：
ｈ（ｔ）＝ｅｘｐ（０．０８）×（年齢／４２）１．０５×ｅｘｐ（（−１０．５）×Ｃｐ／（ｅｘｐ（３．４）＋Ｃｐ））
【００９３】
最終モデルに基づいて、予防的治療なしと比較した、ＨＡＥ発作が起きる相対リスクの低減が、Ｃ１−ＩＮＨの２０％〜１２０％に及ぶ広い範囲にわたって、以下の式を用いて計算された：
【数９】
2019534240.tif 000010
ここで、ＣｐはＣ１阻害剤機能活性であり、Ｃｒは治療開始前の観察されたベースライン基準Ｃ１阻害剤機能活性である（この例では２５％の値が基準として使用された）（図１）。
【００９４】
〔実施例２〕
ＣＳＬ８３０は、ＳＣ経路の投与によってＨＡＥ発作を日常的に予防するための、血漿由来Ｃ１−ＩＮＨの高濃度、体積低減製剤である。これは、３ｍＬの希釈液（注射用水）で還元するための１，５００国際単位（ＩＵ）を含む、頓用バイアル内の滅菌凍結乾燥粉末として市販されている。ＩＶ注入に対して皮下（ＳＣ）注射は、患者の疾患が長期のＣ１−ＩＮＨ治療の根拠となるＨＡＥ患者にとって潜在的に安全な、より簡単で、実用的に投与される、在宅での予防的治療選択肢になる。Ｃ１−ＩＮＨは、週に２回ＳＣ投与された場合、ＩＶ投与に対して、安定した定常状態血漿レベルと全体的に高いトラフ血漿レベルとをもたらすことが予測される。
【００９５】
ＣＳＬ８３０の現在の投薬治療（標準治療すなわちＳＯＣ）は、週２回の６０ＩＵ／ｋｇのＳＣ投与である。約６カ月の治療の後、前の６カ月間の発症回数が≦６であった場合には、用量が４０ＩＵ／ｋｇに低減されてもよい。
【００９６】
治療薬物モニタリング（ＴＤＭ）には、薬物動態的（ＰＫ）および／または薬力学的（ＰＤ）応答に基づいて薬物投薬を個別化することが含まれる（Ｅｖａｎｓ  ＷＥ、Ｓｃｈｅｎｔａｇ  ＪＪ、Ｊｕｓｋｏ  ＷＪ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ．第３版、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ  ＷＡ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９２年）。ＴＤＭ投薬とＳＯＣ投薬の両方が、以前に開発された薬品統計モデルに基づいたＰＫおよびＰＤのシミュレーションを用いて評価された。この拡張ＰＫ−ＰＤモデルは、本明細書ではＴＲＵＥモデルと呼ばれる。シミュレーション調査の目的は、ＴＤＭベースの投薬の成績をＳＯＣ投薬に基づくものと比較して、最も適切な利用可能治療を患者に提供することである。
【００９７】
目的
これらのシミュレーション／分析の目的は以下の通りである：
・  ＴＤＭ戦略を開発する。
・  予想６カ月ＨＡＥ回数≦６を達成する被験者の比率に基づいたＴＲＵＥ予測ＨＡＥ回数に対して、ＴＤＭとＳＯＣの投薬方法を比較する。
・  ＴＤＭ、ＳＯＣ、およびＴＲＵＥの戦略によって選択された用量を比較する。
・  ＴＤＭ療法で許容される最大用量で、６カ月間のＨＡＥ発症が≦６と予想されていない被験者のリスク低減を探索する。
・  本研究に内在する代替的投薬戦略および仮定について考察する。
【００９８】
方法
戦略の概説
最初の６カ月間、被験者はすべて、６０ＩＵ／ｋｇのＣＳＬ８３０のＳＣを週２回受ける。最初の６カ月の終わりに、被験者は、前の６カ月間の被験者のＨＡＥ回数（ＰＤ値）を診療所に報告する。この診療所訪問までのすべてが病歴と呼ばれる。この診療所訪問時にＰＫ試料が取得される（ＰＫ値とは、ＰＫ試料のＣ１−ＩＮＨ機能活性のことである）。ＰＫ試料はまた、次の２投薬日にも取得される。３つのＰＫ試料の収集期間は、現在と呼ばれる。第３のＰＫ試料の後の、合間と呼ばれる短い待機期間後に、介護者はアッセイ結果に基づいた３つのＰＫ濃度を得る。合間の継続期間は、最後のＰＫ試料の時点を過ぎて約１週間と予測される。本研究では合間は無視される。言い換えると、ＰＫ試料のターンアラウンドタイムはゼロである。
【００９９】
この時点で、次の６カ月の用量が選択される。ＨＡＥ発症の追跡および評価の、次の６カ月は将来と呼ばれる。用量を選択する３つの方法が評価される。第１はＳＯＣ方法であり、最初の６カ月間について報告されたＨＡＥ回数だけに基づいており；この手法にはモデルフィッティングが不要である。第２はＴＤＭ手法であり、病歴からの現在および報告されたＨＡＥ回数による３つのＰＫ濃度を用いる経験的なベイズ回帰（モデルフィッティング）を必要とする。すなわち、これらのデータが当てはめられて、被験者固有のパラメータ推定値から得られた予測ＰＫプロファイルおよびＨＡＥ回数が生成される。第３はＴＲＵＥ手法であり、モデルフィッティングが不要である。ＴＲＵＥ手法では、シミュレーションによる真の被験者固有パラメータを使用する。ＴＤＭ手法とＴＲＵＥ手法の両方で、将来のＨＡＥ発症の予測回数が、許容できる用量セット｛４０、５０、６０、７０、８０、９０、および１００ＩＵ／ｋｇ｝のすべての用量について予想される。ＨＡＥ発症の将来予測数≦６が予想される、最小用量が選択される。予測ＨＡＥ発症が＞６である場合には、最大用量が保持される（すなわち、１００ＩＵ／ｋｇ）。３つの戦略が図表によって図２に示されている。
【０１００】
モデル
ＣＳＬ８３０のＰＫおよびＰＤを記述するモデル（ＨＡＥ発症に対する繰り返し処置時間（repeated measures time）に関して）については、以前に説明した（実施例３参照）。ＰＫモデルは、ベースラインＣ１−ＩＮＨ、クリアランス（ＣＬ）、分配量（Ｖ）、一次吸収速度（Ｋａ）および生物学的利用能（Ｆ）に関してパラメータ化される。ＰＫモデルには、体重の関数としてＣＬがあり、またベースライン上の被験者可変性の間にＣＬ、Ｖ、Ｋａ、およびＦがある（すべて対数正規）。対象内で、（残差）可変性が比例エラーモデルを用いて説明される。
【０１０１】
発症までの時間モデルハザード（time to event model hazard）は、ベースライン構成要素、ベースラインに対する年齢効果、および血清ＣＳＬ８３０濃度によって駆動されるＥｍａｘ薬物効果構成要素から成る。
【０１０２】
ＰＫ−ＰＤモデルを拡張すること
発症までの時間ＨＡＥモデルでは、ある期間にわたる発症の予測数は、その期間にわたるハザード関数の積分（すなわち累積ハザード）と解釈された。病歴のＨＡＥ回数は、打ち切りポアソンランダム変数（truncated Poisson random variable）を使用してシミュレーションされた。その平均値は、週２から６カ月（２４週）に正規化された６カ月まで、累積ハザードと等しかった。この調整は、ＰＫ定常状態に達するのに一部の被験者が２〜３週間を要したために行われた。
【０１０３】
シミュレーション／推定／予想詳述
５０００人の仮想被験者からのシミュレーションデータが、シミュレーションシナリオごとに使用される。投薬は週あたり２回と仮定され、投薬時間は、ジャーナル欄などによって正確に分かっているものと仮定される。真のＰＫプロファイルは、元のＰＫモデルから体重およびベースラインのブートストラップ値を使用して生成される。これらのＰＫプロファイルは、ＨＡＥ発症までの時間モデルからハザード関数に入力され、このハザード関数は積分されて、病歴のＨＡＥ発症の予測数をもたらした。これらの計算は、ＮＯＮＭＥＭ７．３．０（ＩＣＯＮ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｅｌｌｉｃｏｔ  Ｃｉｔｙ、ＭＤ、米国）を使用して行われた。病歴のＨＡＥ発症の予測数はエクスポートされ、６５の上方打ち切りポイントによってポアソンランダム変数をシミュレーションするための平均値として使用される。打ち切りの動機は、ＨＡＥ応答を以前の臨床研究で観察されたものと一致するように強制することであった。打ち切りがなければ、いくつかの非常に大きい、かつ臨床的に非現実的なＨＡＥ回数が生成される。その理由は、ポアソン変数が、ＨＡＥ発症後のＩＶレスキュー中に発症のリスクを明確に除外しないからである。ＰＫモデルおよびＨＡＥモデルで使用されたＣ１−ＩＮＨベースライン、体重および年齢は、以前の臨床研究（２００１研究および３００１研究）からのデータのブートストラップ手順を使用してシミュレーションされた。このシミュレーションは、Ｒ言語（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒ−ｐｒｏｊｙｅｃｔ．ｏｒｇ）で行われた。ＳＡＳが、データセットを構築および処理するために使用された（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．、ＳＡＳ９．１．３  Ｈｅｌｐ  ａｎｄ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ、Ｃａｒｙ、ＮＣ：ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．、２０００〜２００４年）。
【０１０４】
ＴＤＭ戦略は、病歴からの現在およびシミュレーションＨＡＥ回数の間に集められたＰＫ試料からの、被験者固有のＰＫプロファイルの推定を必要とする。３つの観察されたＰＫ試料が、過去と類似している、残差の変動をなお含む現在のものについてシミュレーションされる。被験者固有のＰＫパラメータを推定することに関するＰＫ試料の情報コンテンツは、その３つのＰＫ試料のタイミングに依存する。実際的な方法で試料タイミングによる変動を明らかにするために、ＰＫ試料は、午前９時から午後５時までに集められる（その日のうちで均一に分布）と仮定される。ＰＫ試料の日は、土曜日と日曜日を除いて等しい確率で選択される。被験者固有のＰＫパラメータの推定は、ＭＡＸＥＶＡＬＳ＝０およびＮＯＨＡＢＯＲＴのオプションによるラプラシアン法を用いてＮＯＮＭＥＭで行われた。ＨＡＥ発症による現在および中間のＩＶレスキューの間、ＨＡＥ発症はシミュレーション戦略を簡略化するために取り込まれなかったことに留意されたい。
【０１０５】
最後に、第２の６カ月（将来）に対する用量による予測回数の予想がＮＯＮＭＥＭで、ハザード関数を積分することによって計算された。投薬は週に２回と仮定された。ＴＤＭ手法では、予測ＨＡＥ発症率を計算するときに、被験者固有の予想ＰＫプロファイルが真のＨＡＥ変量効果とともにその被験者に対して使用された。１人の被験者のサンプルＮＯＮＭＥＭおよびＳＡＳコードが、実施例４に提示されている。
【０１０６】
用量選択
ＳＯＣ、ＴＤＭおよびＴＲＵＥ戦略の用量選択が図２に提示されている。ＨｘｙをｘｙＩＵ／ｋｇの用量に対して第２の６カ月にわたって積分されたハザード関数（予想ＨＡＥ回数）として、用量の選択が図４の流れ図に続く。このアルゴリズムはＴＤＭおよびＴＲＵＥ戦略のためのものであり、その唯一の違いは、ＴＤＭは推定変量効果を使用し、ＴＲＵＥは、シミュレーションに使用される（真の）変量効果を使用することにある。Ｈｘｙが決して≦６にならない場合、ＴＤＭ用量もＴＲＵＥ用量も１００ＩＵ／ｋｇで打ち切られ、これは、表に記入するために＞１００と示される。
【０１０７】
報告のためのメトリック
以下のメトリックが対象となる。
・  第２の６カ月が≦６の予想ＨＡＥ回数である被験者の比率
・  戦略による選択用量の分布
・  ＴＲＵＥ用量とＴＤＭ用量の一致
・  １００ＩＵ／ｋｇ（＞１００）で適切なＨＡＥ発症抑制がない（すなわち、ＨＡＥ回数＞６）被験者のリスク低減。
【０１０８】
リスク低減計算は、次式で提示される。
【数１０】
2019534240.tif 000011
ここで、ＲＲはリスク低減を意味し、Ｈ（・）は累積ハザード関数（積分ハザード）である。
【０１０９】
結果
ＰＫおよびＨＡＥシミュレーション
以前の臨床研究（研究２００１および３００１）からの合計１０４人の被験者にはベースラインＣＩ−ＩＮＨ、体重および年齢があった。予測子の間の関係が図５に示されている。
【０１１０】
推定に使用されるシミュレーションＰＫ値およびＰＤ値が表１、ならびに図６および図７に示されている。
【０１１１】
【表１】
2019534240.tif 000012
【０１１２】
投薬戦略の比較
第２の６カ月（将来）に対し予想ＨＡＥ回数≦６を得ている（５０００人のうちの）被験者の数は、ＳＯＣ、ＴＤＭおよびＴＲＵＥ戦略それぞれで、２５５６人、３８１５人、および３８９０人であった。３つの戦略で選択された用量の分布は表２に提示されている。
【０１１３】
【表２】
2019534240.tif 000013
【０１１４】
ＴＲＵＥ用量と比較した用量の一致に関して、ＳＯＣ用量およびＴＤＭ用量それぞれに対する２４６４／５０００および３３５９／５０００の被験者において一致があった。
【０１１５】
リスク低減に関して、いくつかの考慮事項がある。一般には正の値が望ましい。最初の６カ月（病歴）の累積ハザードが低い場合には、ＴＤＭに対してより少ない用量が、第２の６カ月（将来）でＥ  ＨＡＥ≦６を得るために選択されることに留意されたい。これにより、負のリスク低減値を生成することができる。
【０１１６】
目標が、６カ月中のＨＡＥが＞６と予測される被験者の投薬を上方用量設定することであり、また過剰保護されている場合には（回数を増加させる可能性がある）被験者を低い用量に下方用量設定することでもあるとすると、このような絶対閾値に対するリスク低減に注目することは直感的に理解できると思われる。ＳＯＣおよびＴＤＭ投薬戦略のパーセントリスク低減は、表３に提示されている。
【０１１７】
【表３】
2019534240.tif 000014
【０１１８】
ＴＲＵＥ戦略またはＴＤＭ戦略で１００ＩＵ／ｋｇ（＞１００母集団）によって管理されない被験者は、さらに評価された。このような被験者では、疾患重症度の実質的な低減がなおあり得る。リスク低減、ならびに第１および第２の６カ月における予測回数が表４に、ＴＤＭ用量によって層別化されている。１００ＩＵ／ｋｇで適切に用量設定されていない被験者では、ほぼ５０％が４３％リスク低減を達成している。このような患者のパーセントリスク低減は、図８にヒストグラムとして提示されている。
【０１１９】
【表４】
2019534240.tif 000015
【０１２０】
考察
この研究によれば、ＴＤＭベースの投薬はＳＯＣ投薬と比較して有望である。提供された投薬モデルでは、個別に調整されたＣ１−ＩＮＨ投薬を患者に提供して最適な治療結果を得る。
【０１２１】
〔実施例３〕
内容の表
１  略語および定義の一覧
２  概要
３  表の一覧
４  図の一覧
５  添付物の一覧
６  序文
７  目的
８  調査計画
８．１  研究母集団、用量投薬計画、および薬物動態サンプリング
８．１．１  研究１００１
８．１．２  研究２００１
８．１．３  研究３００１
８．２  生物分析法
８．３  データ検索
８．４  データ再調査
８．５  分析母集団
８．６  薬物動態分析法
８．７  母集団薬物動態分析
８．７．１  基本モデル
８．７．２  共変量モデリング
８．８  モデル評価および識別
８．９  最終モデル評価
８．９．１  目視予測検査
８．９．２  ブートストラップ分析
８．１０  シミュレーション
８．１０．１  個別予測薬物動態パラメータ
９  結果
９．１  分析データセット
９．２  人口統計および共変量
９．３  基本モデル開発
９．４  共変量モデル開発
９．５  最終モデル
９．６  最終モデル評価
９．７  事後分析
９．８  シミュレーション
９．９  探索分析
９．９．１  Ｃ１−ＩＮＨ抗原
９．９．２  Ｃ４抗原
９．９．３  Ｃ１−ＩＮＨ抗原対Ｃ４抗原
１０  考察
１１  結論
１２  品質管理
１３  参照文献
１４  付録
１５  添付物
【０１２２】
１  略語および定義の一覧
注：ＮＯＮＭＥＭデータベースで実施されるデータ項目略語および意味の完全な一覧は、表７に提示されている。
【０１２３】
【表５】
2019534240.tif 000016
【表６】
2019534240.tif 000017
【０１２４】
規定
開発の際、Ｃ１エステラーゼ阻害剤ヒト（皮下［ＳＣ］）はＣＳＬ８３０とも呼ばれた。本明細書では、略語ＣＳＬ８３０が使用される。
【０１２５】
本明細書に要約されているすべての研究では、下線および固有の４つの数字が後に続く、スポンサー指定の薬物符号ＣＳＬ８３０が正式に指定される。評価者の便宜のために、本明細書中の研究番号は、固有の４つの数字に短縮される。たとえば、研究ＣＳＬ８３０＿３００１は研究３００１と呼ばれる。
【０１２６】
２  概要
【表７】
2019534240.tif 000018
【表８】
2019534240.tif 000019
【０１２７】
３  表の一覧
表１  母集団ＰＫ分析に含まれる研究の要約
表２  研究による被験者特性および人口統計
表３  基本ＣＳＬ８３０母集団ＰＫモデルのパラメータ推定値
表４  共変量モデル開発の要約
表５  最終ＣＳＬ８３０母集団ＰＫモデルのパラメータ推定値
表６  用量によって層別化されたシミュレーション母集団からの定常状態ＣＳＬ８３０  Ｃｍａｘ、ＣｍｉｎおよびＡＵＣ０−τの要約
表７  データセットおよびＮＯＮＭＥＭのデータ項目略語および意味
表８  シミュレーションされた４０ＩＵ／ｋｇまたは６０ＩＵ／ｋｇの週あたり２回投薬後のＣＳＬ８３０累積に対するＡＵＣ比（複数／単一用量）の要約
【０１２８】
４  図の一覧
図９：投与後の時間に対する観察されたＣ１−ＩＮＨ機能活性
図１０：被験者母集団による観察されたベースラインＣ１−ＩＮＨ機能活性
図１１：ベースモデルによる診断プロット
図１２：共変量プロットに対するパラメータＥＴＡ（ベースモデル）
図１３：最終モデルによる診断プロット
図１４：個別予測に対する絶対個別重み付け残差
図１５：共変量プロット（最終モデル）に対するパラメータＥＴＡ
図１６：ＨＡＥ被験者および健常人で層別化された、最終母集団ＰＫモデルの予測補正目視予測検査；白丸：観察された濃度；実線：観察された濃度の中央値；破線：観察された濃度の５パーセンタイルおよび９５パーセンタイル。緑の影付け領域：予測濃度の中央値に対する９５％予測区間；青の影付け領域：観察された濃度の５パーセンタイルおよび９５パーセンタイルに対する９５％予測区間
図１７：研究対象（最終モデル）に対するパラメータＥＴＡ
図１８：４０ＩＵ／ｋｇおよび６０ＩＵ／ｋｇを週２回投薬後のシミュレーション定常状態Ｃ１−ＩＮＨ機能活性
図１９：投与後の時間に対する観察されたＣ１−ＩＮＨ抗原濃度
図２０：ＨＡＥタイプによるＣ１−ＩＮＨ機能活性に対する観察されたＣ１−ＩＮＨ抗原濃度
図２１：投与後の時間に対する観察されたＣ４抗原濃度
図２２：ＨＡＥタイプによるＣ１−ＩＮＨ機能活性に対する観察されたＣ４抗原濃度
図２３：ＨＡＥタイプによるＣ１−ＩＮＨ抗原濃度に対する観察されたＣ４抗原濃度
図２４：共変量−最終モデル（Ｒｕｎ  ０１２）に対するＣＬのＥＴＡ
図２５：共変量−最終モデル（Ｒｕｎ  ０１２）に対するＶのＥＴＡ
図２６：代表的な個々の観察および予測された濃度−最終モデル（Ｒｕｎ  ０１２）
図２７：個人間変量効果−最終モデル（Ｒｕｎ  ０１２）の分布
図２８：共変量プロット−ベースモデル（００８）に対するパラメータＥＴＡ
図２９：シミュレーション定常状態トラフＣ１−ＩＮＨ機能活性
図３０：個々の観察および予測された濃度−最終モデル（Ｒｕｎ  ０１２）
図３１：研究の１週間以内にレスキューＣ１−ＩＮＨを受ける患者に対する観察されたＣ１−ＩＮＨ機能活性
図３２：共変量プロット−最終モデル（０１２）に対するパラメータＣＬ
図３３：用量で層別化された、観察および予測された濃度
【０１２９】
５  添付物の一覧
添付物１：最終母集団薬物動態出力
添付物２：モデリングおよびシミュレーション分析計画
【０１３０】
６  序論
遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）は、浮腫を含む臨床症状を特徴とするまれな常染色体優性遺伝疾患であり、蕁麻疹またはそう痒がなく、一般に躯幹、肢もしくは顔の皮下（ＳＣ）組織に影響を及ぼし、または気道、消化管もしくは尿生殖路の粘膜下組織に影響を及ぼす［Ａｇｎｏｓｔｉ  ａｎｄ  Ｃｉｃａｒｄｉ、１９９２年；Ｄａｖｉｓ、１９８８年］。Ｃ１エステラーゼ阻害剤（Ｃ１−ＩＮＨ）をコードするＳＥＲＰＩＮＧ１遺伝子の変異が、ほとんどの一般的なタイプのＨＡＥ：Ｃ１−ＩＮＨ欠乏（ＨＡＥタイプ１；患者のおよそ８５％）およびＣ１−ＩＮＨ機能不全（ＨＡＥタイプ２；患者のおよそ１５％）［Ｂｏｗｅｎら、２０１０年；Ｃｕｇｎｏら、２００９年；Ｄａｖｉｓ、１９８８年；Ｒｏｓｅｎら、１９６５年］、の原因となる。
【０１３１】
静脈内（ＩＶ）に投与される血漿由来Ｃ１−ＩＮＨが、ＨＡＥの患者への対応のための安全で効果的な治療法とみなされているが［Ｚｕｒａｗら、２０１０年］、その長期の予防的使用の実際的な制限として、繰り返しのＩＶアクセスの必要性がある。加えて、Ｃ１−ＩＮＨ機能活性レベルは、血漿由来Ｃ１−ＩＮＨのＩＶ投与後に急速に低下する傾向がある。承認された１０００ＩＵ用量（週２回）による日常的なＩＶ予防の結果として、濃度が治療量以下になる可能性があり破綻的な発作の高い発生率を潜在的に伴う場合には、再発期間が生じる［Ｚｕｒａｗら、２０１５年］。
【０１３２】
ＣＳＬ  Ｂｅｈｒｉｎｇが、血漿由来Ｃ１−ＩＮＨの高濃度、体積低減製剤であるＣＳＬ８３０を皮下（ＳＣ）経路の投与によるＨＡＥ発作の日常的な予防のために開発した。以前に行われた非盲検の投与量決定試験（研究２００１）では、ＨＡＥタイプ１または２の被験者１８人について、ＣＳＬ８３０のＳＣ投与の薬物動態（ＰＫ）／薬力学（ＰＤ）および安全性を特徴づけた。ＣＳＬ８３０の皮下投与は、トラフＣ１−ＩＮＨ機能活性を用量依存的に増加させ、一般に十分に許容された。研究２００１からのデータの母集団ＰＫ分析が、一次吸収および一次消失による一区画ＰＫモデルを使用して行われた。このモデルは、Ｃ１−ＩＮＨ機能活性−時間データについての良い記述を提供し、またＣＳＬ８３０のクリアランス（ＣＬ）に対する体重の顕著な影響を明らかにした。このモデルの結果に基づいて、体重に基づいた投薬計画が中心的研究に採用された（研究３００１）。研究３００１は、ＣＳＬ８３０の２つの用量：４０ＩＵ／ｋｇ（７５ｋｇの人の３０００ＩＵと等価）および６０ＩＵ／ｋｇ（７５ｋｇの人の４５００ＩＵと等価）、の有効性および安全性を評価するように設計された、フェーズＩＩＩランダム化された、二重盲検、プラセボ対照、不完全クロスオーバーであった。この研究は、それぞれ１６週までの２つの連続した治療期間から成り、この期間中に被験者は、ＣＳＬ８３０またはプラセボを在宅で週２回、二重盲検、クロスオーバーで投与された。
【０１３３】
現在の分析の目的は、ＨＡＥの被験者におけるＣＳＬ８３０の投与後のＣ１−ＩＮＨ活性の母集団ＰＫを特徴づけること、Ｃ１−ＩＮＨ活性ＰＫ可変性の潜在的な決定要因である共変量（人口統計学的および臨床的な因子）を特定すること、ならびに最終母集団モデルに基づいてシミュレーションを実行してＣＳＬ８３０の投薬を支援することである。
【０１３４】
７  目的
これらの分析の目的は：
ＨＡＥの被験者のＣ１−ＩＮＨ機能活性の母集団ＰＫを特徴づけること、
Ｃ１−ＩＮＨ機能活性ＰＫの可変性の原因を特定すること、
最終母集団モデルに基づいたシミュレーションを実行してＣＳＬ８３０の投薬を支援すること
Ｃ１−ＩＮＨ活性、Ｃ１−ＩＮＨ抗原濃度およびＣ４抗原濃度の間の相関関係の探索評価を行うこと
である。
【０１３５】
８  調査計画
８．１  研究母集団、用法、および薬物動態サンプリング
３つの臨床研究からプールされたデータで構成される母集団ＰＫデータセット：研究１００１、名称「静脈内に投与されたＣ１エステラーゼ阻害剤の２つの製剤の安全性、生物学的利用能および薬物動態を評価するためのランダム化、二重盲検、単一中心、クロスオーバー研究」；研究２００１、名称「遺伝性血管浮腫の被験者におけるヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤の皮下投与の薬物動態、薬力学および安全性を評価するための非盲検、クロスオーバー、投与量決定研究」；および研究３００１、名称「遺伝性血管浮腫の予防的治療におけるヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤の皮下投与の臨床有効性および安全性を評価するための二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、クロスオーバー研究」。各研究でＰＫは、血漿中のＣ１−ＩＮＨ機能活性を用いて評価され、現在の分析においてモデル化された。加えて、Ｃ１−ＩＮＨ抗原とＣ４抗原の両方が測定され、このデータは、探索分析で評価された。ＰＫ母集団には、ＩＶまたはＳＣでＣ１−ＩＮＨを受け、少なくとも１つの測定可能ＰＫ濃度に寄与した被験者が含まれた。研究の特徴の簡潔な要約が以下および表１に提示されている。
【０１３６】
８．１．１．１  研究１００１
名称：静脈内に投与されたＣ１エステラーゼ阻害剤の２つの製剤の安全性、生物学的利用能および薬物動態を評価するためのランダム化、二重盲検、単一中心、クロスオーバー研究。
【０１３７】
この研究は、確立されたＣ１−ＩＮＨ製剤（１ｍＬあたり５０ＩＵヒトＣ１−ＩＮＨ）のＩＶ投与と、予防的ＳＣ投与のために開発中の濃縮製剤（ＣＳＬ８３０；１ｍＬあたり５００ＩＵヒトＣ１−ＩＮＨ）との間の相対的な生物学的利用能を決定するための、健常者における二重盲検、単一用量ＰＫおよび安全性の研究であった。２つの製剤の生物学的利用能は同等であること、および患者に用いるのに安全であることが判明した。
【０１３８】
８．１．１．２  研究２００１
名称：遺伝性血管浮腫の被験者におけるヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤の皮下投与の薬物動態、薬力学および安全性を評価するための非盲検、クロスオーバー、投与量決定研究。
【０１３９】
この研究は、ＣＳＬ８３０の３つの異なる投薬計画のＳＣ投与のＰＫおよびＰＤを決定するための、ＨＡＥ患者における非盲検複数用量ＰＫ研究であった。被験者は、６つの可能なＣＳＬ８３０治療シークエンスのうちの１つを順に割り当てられ、これには、急性発作の治療として現在市場にあるＣ１−ＩＮＨ製剤の単一ＩＶ用量が先行した。
【０１４０】
８．１．１．３  研究３００１
名称：遺伝性血管浮腫の予防的治療におけるヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤の皮下投与の臨床有効性および安全性を評価するための二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、クロスオーバー研究。
【０１４１】
この研究は、ＣＳＬ８３０のＳＣ投与の臨床有効性を調査するためのフェーズＩＩＩ、前向き、二重盲検、プラセボ対照研究であった。この研究で被験者は、４０ＩＵ／ｋｇ  ＣＳＬ８３０（シークエンス１、２）または６０ＩＵ／ｋｇ  ＣＳＬ８３０（シークエンス３、４）治療シークエンスのうちの１つにランダムに割り当てられた（１：１：１：１）。各シークエンスは、それぞれ１６週までの連続する２つの期間（治療期間１および治療期間２）で構成された。治療期間中、被験者は、二重盲検クロスオーバー法で週２回、ＳＣ注射によってＣＳＬ８３０またはプラセボを投与された。詳細な研究設計は、プロトコルで入手可能である。
【０１４２】
【表９】
2019534240.tif 000020
【０１４３】
８．２  生物学的分析法
Ｃ１−ＩＮＨ機能活性が、有効なＢｅｒｉｃｈｒｏｍ  Ｃ１阻害剤アッセイ（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，  Ｍａｒｂｕｒｇ、ドイツ）を使用して測定された。
【０１４４】
Ｃ１−ＩＮＨ機能活性、Ｃ１−ＩＮＨ抗原、およびＣ４抗原アッセイは、臨床試験から得られた試料の判定のために正確度、再現性、精度、直線性、範囲、および頑健性に関して検証された。
【０１４５】
８．３  データ検索
被験者データが症例報告書として収集され、データ管理によって臨床データベースシステムに収納された。
【０１４６】
モデリングのすべての情報を含むデータファイルは、Ｅｌｉａｓｓｅｎ  Ｇｒｏｕｐ  （Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ  ＭＡ、米国）に、ＳＡＳデータセット、Ｅｘｃｅｌスプレッドシート、カンマ区切りＡＳＣＩＩファイル、またはＳＡＳ移送ファイルの形式で電子的に提供された。各ＮＯＮＭＥＭ入力変数のトレーサビリティを元のソースデータセット中のそのソースに対して確保するために、マッピングドキュメントが作成された。
【０１４７】
フィブリノゲン試験に使用された変換係数にエラーが発見された。さらに、血漿由来Ｃ１−ＩＮＨ予防または経口予防サブグループに対する割り当てが更新された。結果として、ＳＤＴＭのデータセットおよびＡＤａＭデータセットが、元のＰＯＰＰＫデータセットの作成の際に使用されたバージョンから更新された。元のソースファイルに基づくＰＯＰＰＫデータセットと更新されたソースファイルとの比較では、顕著な違いが明らかにされなかった。比較の詳細は、データセットの定義パッケージに提示されている。
【０１４８】
８．４  データ評価
分析アッセイ定量化限度未満のデータはない。投薬時間が欠損している投薬事象は分析から除外された。レスキュー医薬品の投与の正確な投薬時間が欠損している場合、時間００：００が投薬日として使用された。共変量情報（体重、年齢）がベースラインで欠損している場合には、スクリーニング情報が使用された。スクリーニング失敗のスクリーニング値は、この分析では用いられなかった。
【０１４９】
８．５分析母集団
投薬、実際のサンプリング時間、および濃度のデータが評価可能であるすべての被験者が分析に含まれた。
【０１５０】
８．６  薬物動態分析法
非線形混合効果モデリングが、コンピュータプログラムＮＯＮＭＥＭバージョン７．２（ＩＣＯＮ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｅｌｌｉｃｏｔ  Ｃｉｔｙ，ＭＤ、米国）を使用して実施された。データ提示およびプロット構築のために、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌまたはＲが適宜使用された。ＰＫパラメータは、相互作用による一次条件付き推定法（ＦＯＣＥＩ）を使用して推定された。
【０１５１】
８．７  母集団薬物動態分析法
ＣＳＬ８３０で治療された被験者における母集団ＰＫデータは、ＮＯＮＭＥＭ（ｖ７．２）による非線形混合効果モデリングを母集団薬物動態（ＰＲＥＤＰＰ）モデルライブラリおよびＮＭＴＲＡＮサブルーチンの予想とともに用いて、分析された。ＮＯＮＭＥＭ実行は、Ｌｉｎｕｘサーバのグリッド上で行われた。定量化の限度未満［ＢＬＱ］である測定血漿濃度値を０に帰属させる手法を用いる分析法が適用され、分析データセット中の２つの値だけがＢＬＱであった。η−ε相互作用（ＦＯＣＥ−ＩＮＴ）による一次条件付き推定法がすべての実行のために使用された。Ｐｅｒｌ  ｓｐｅａｋｓ  ＮＯＮＭＥＭ（ＰｓＮ）が目視予測検査（ＶＰＣ）に使用され、Ｒバージョン３．１．１（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒ−ｐｒｏｊｙｅｃｔ．ｏｒｇ）が後処理およびプロット結果に使用された。研究中のレスキュー治療のデータが含まれたのに対して、研究３００１の開始前のデータは分析から除外された。
【０１５２】
分析は、以下の戦略に基づいて行われた：
・基本モデル開発
・変量効果モデル開発
・後方除去手法のための共変量の包含
・最終モデル開発
・モデル妥当性の評価（適合性の良さ）、および
・最終モデルの検証。
【０１５３】
モデル構築の間、様々なモデルのデータに対する適合性の良さが以下の基準を用いて評価された：目的関数の変化、様々な散布図の目視検査、パラメータ推定値の精度、ならびに個体相互の可変性と残差可変性の両方の低減。
【０１５４】
８．７．１．１  基本モデル
母集団ＰＫモデルは、一次除去で一区画と二区画のモデルを比較することによって開発された。モデルのパラメータは分配量（Ｖｄ）およびＣＬに換算して表された。ＰＫモデルでは、内在性Ｃ１−ＩＮＨ機能活性が、変量効果による推定パラメータとしてモデル化された。観察されたＣ１−ＩＮＨ機能活性は、以下に示すように、ベースライン値と投与された外来性薬物との合計であった：
ＦＴＯＴ＝Ｆ＋ＢＡＳＥ      式１
【０１５５】
ここで、ＦＴＯＴ＝合計血漿Ｃ１−ＩＮＨ機能活性推定値、Ｆは、モデルから予測されたＣＳＬ８３０投与によるＣ１−ＩＮＨ機能活性であり、ＢＡＳＥはベースラインＣ１−ＩＮＨ機能活性推定値である。モデル選択は、データによって駆動され、適合性の良さプロットの評価（予測濃度に対する観察濃度、予測濃度または時間に対する条件重み付け残差、個別変量効果のヒストグラムなど）、成功した収束（パラメータ推定値に少なくとも３つの有効数字がある）、パラメータ推定値のもっともらしさおよび精度、ならびに最小目的関数値（ＯＦＶ）に基づいた。
【０１５６】
個人パラメータ（Ｐｉ）の分布は対数正規であると仮定され、指数誤差モデルによって記述され：
Ｐｉ＝ＴＶＰｅｘｐ（ηＰｉ）      式２
ここで：Ｐｉは個人ｉのパラメータ値であり、ＴＶＰはパラメータの典型的な母集団値であり、ηＰｉは、正規分布している（η〜Ｎ（０，ω２））と仮定される、個人ｉおよびパラメータＰに対する個人固有の個体相互変量効果である。
【０１５７】
モデル構築が、個体相互変量効果の対角共分散行列を使用して行われた。
【０１５８】
残差誤差モデルは、比例的誤差モデルによって記述された。
Ｙ＝Ｆ＋Ｆ×ε      式３
ここで、Ｙ＝従属変数、Ｆ＝予測、ε＝比例的残差誤差である。
【０１５９】
８．７．１．２  共変量モデル
以下の共変量が分析の開始前に検討された：体重、性別（男＝０、女＝１）、年齢、ＨＡＥタイプ、被験者母集団（健常またはＨＡＥ患者）、および研究が実施された地域。
【０１６０】
共変量パラメータ関係の調査は、データセットの共変量値の範囲、科学的興味、機構的もっともらしさ、探索グラフィックス、および以前に報告された他の患者母集団のＣＳＬ８３０  ＰＫに対する共変量パラメータ関係に基づいた。各共変量は個々に評価された。重要でない、または不十分に推定された共変量（１つのパラメータについて１０．８４ポイント未満のＯＦＶの増加、および／または信頼区間がナル値を含む、および／または高い相対標準誤差（ＲＳＥ＞５０％））はモデルに含まれなかった。次に、完全モデル手法が実施され、重要と考えられたすべての共変量パラメータ関係がモデルに入力され、パラメータが推定された。次に、重要でない、または不十分に推定された共変量（１つのパラメータについて１０．８４ポイント未満のＯＦＶの増加、および／または信頼区間がナル値を含む、および／または高い相対標準誤差（ＲＳＥ＞５０％））が、後方除去処理の間モデルから除外された。イータ共変量値のプロットが、すべての可能な共変量パラメータ関係が評価されたことを確実にするために、各主要実行の後に再調査された。
【０１６１】
共変量が分析において探索されるには、連続共変量は十分な範囲の値を持たなければならず；ＣＳＬ８３０  ＰＫに及ぼす共変量の潜在的な影響を示唆する探索グラフィックスに基づいた強い傾向がない限り、カテゴリー共変量がデータ中の被験者の少なくとも１０％に存在しなければならない。これらの場合には、あまり広く行きわたっていない共変量もまた、正式に試験される。加えて、相互に高い関連がある共変量のうちの１つだけが一度にモデルに入ることができた。
【０１６２】
連続共変量に対しては、べき関数が利用された。たとえば：
【数１１】
2019534240.tif 000021
ここで、ＴＶＰｉは共変量がＣＯＶｉ値である個人ｉのＰＫパラメータ（Ｐ）の標準値であり、θ１は標準化共変量値がＣＯＶＳＴである個人の標準値であり、θ２はモデルパラメータに対する共変量の影響である。
【０１６３】
８．８  モデル評価および識別
モデルの適合性の良さ（ＧｏＦ）は、様々なプロットおよび計算されたメトリックによって評価された：
・母集団および個人の予測された濃度プロットに対する観察された濃度プロット；
・母集団予測濃度に対する、および時間プロットに対する条件重み付け残差（ＣＷＲＥＳ）；
・明白なバイアスがなくても個別変量効果がゼロを中心としていたことを確実にするための個別変量効果のヒストグラム；
・モデル化共変量に対する個別変量効果の散布図；
・パラメータ推定値の相対標準誤差（ＲＳＥ）；
・各ηおよびεの縮小推定値；
・共分散ステップの成功した最小化および実行；
・最小目的関数値（ＯＦＶ）
【０１６４】
モデル間の目的関数値の差（ΔＯＦＶ）は、データに適合するモデルの対数尤度の−２倍に比例すると考えられ、競合する階層的モデルと比較するのに使用された。このΔＯＦＶは、２つのモデル間の推定パラメータの数の差に等しい自由度（ｄ．ｆ．）で無症候性にχ２分布した。χ２確率が０．０１以下のΔＯＦＶ（６．６４ポイントのＯＦＶ、ｄ．ｆ．＝１）は、ＯＦＶがより低いモデルを支持する。共変量評価の間の後方除去では、有意水準が０．００１以下（１０．８４ポイントのＯＦＶ、ｄ．ｆ．＝１）にあるより厳しい基準を使用した。
【０１６５】
８．９  最終モデル評価
８．９．１．１  目視予測検査
最終モデルの予測性能が、後目視予測検査（ＶＰＣ）［Ｙａｎｏら、２００１年］を適用することによって評価された。最終モデルは、１０００個のデータセットをそのデータセットに含まれる共変量、サンプリング時間および投薬履歴に基づいてシミュレーションするのに使用された。元のデータセットは、各回のシミュレーションされるデータの５、１０、９０および９５パーセンタイルと比較された。８０％および９０％の予測区間に入る観察濃度の数が母集団タイプによって決定された（ＨＡＥ対ＨＶ）。この比較は、得られたモデルおよび関連パラメータが観察データと一致しているかどうかを評価するのに用いられた。
【０１６６】
８．９．１．２  ブートストラップ分析
ＶＰＣに加えて、最終ＰＫモデルには非パラメータのブートストラップ分析がなされて、ランダムサンプリングによる１０００個のデータセットが、個人をサンプリング単位として用いる元のデータの代わりに生成された。各データセットの最終ＰＫモデルの母集団パラメータは、ＮＯＮＭＥＭを使用して推定された。この結果として、母集団モデルパラメータごとの推定値の分布が得られた。経験的な９５％信頼区間（ＣＩ）が、結果として得られたパラメータ分布の２．５パーセンタイルおよび９７．５パーセンタイルを得ることによって構築された。すべてのＮＯＮＭＥＭ実行（最小化が成功および不成功）からの推定値が報告された。
【０１６７】
８．１０  シミュレーション
最終モデルは、治療経験母集団の血漿機能活性プロファイルをシミュレーションするために使用された。
【０１６８】
Ｃ１−ＩＮＨ機能活性が、最初の用量から、ＣＳＬ８３０の４０ＩＵ／ｋｇまたは６０ＩＵ／ｋｇの週２回の用量に続いて達成される定常状態まで予測された。この手順では、母集団モデルから得られたパラメータが、母集団ＰＫ分析による個々の体重の分布に基づいて１０００個の個別プロファイルをシミュレーションするために使用された。
【０１６９】
８．１０．１．１  個別予測薬物動態パラメータ
ＣＳＬ８３０の定常状態用量に続いて、濃度−時間プロファイル（１日目〜８日目のシミュレーションされた濃度）が、それぞれの個人に対しその個々のパラメータ値および投薬計画を使用し、残差可変性にゼロ値を仮定して、用量ごとにシミュレーションされた。全モデルパラメータの個別推定値が、最終モデルから経験的ベイズ推定法によって得られた。ＡＵＣ０−τの個別推定値は次式の通りに計算された。
【数１２】
2019534240.tif 000022
ここで：ＡＵＣ０−τは投薬期間中の定常状態における曲線の下の面積であり（患者は週に２回投薬された）、Ｄｏｓｅは各被験者が受けた量であり、ＣＬｉはクリアランスの個別推定値であり、Ｆｉは、相対ｓ．ｃ．生物学的利用能の個別推定値である。Ｃａｖｇの個別推定値は次式の通りに計算された。
【数１３】
2019534240.tif 000023
ここで：ＡＵＣ０〜１６８は１週（１６８時間）の間の定常状態における曲線の下の面積である。ＡＵＣ０−１６８は、患者が週に２回投薬されて以来使用され、その週の間の曝露は、より正確なＣａｖｇの推定値をもたらした。Ｃｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ、Ｔｍａｘ、半減期、および見かけの半減期の個別定常状態推定値は個人ごとに計算された。半減期は次式の通りに計算された。
【数１４】
2019534240.tif 000024
ここで：ＣＬｉはクリアランスの個別推定値であり、Ｖｉは分配量の個別推定値である。見かけの半減期は、Ｃ１−ＩＮＨ機能活性プロファイルの末端勾配から計算された。ＡＵＣ０−τ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘおよび半減期、ならびにＣｔｒｏｕｇｈの要約統計値（幾何平均、ＣＶ％、９５％ＣＩ、中央値、範囲およびパーセンタイル（５％、１０％、２５％、７５％、９０％および９５％））は、用量ごとに計算された。
【０１７０】
９  結果
９．１  分析データセット
研究１００１、２００１、および３００１から合計１２４人の被験者（１０８人のＨＡＥおよび１６人の健常者）がＰＫ分析データセットに含まれた。このデータセットには、２１０３個のＣ１−ＩＮＨ機能活性観察結果が含まれた。研究で層別化された、ある期間にわたり観察されたＣ１−ＩＮＨ機能活性が図９に提示されている。
【０１７１】
９．２  人口統計および共変量
研究によるこの母集団の人口統計が表２に要約されている。研究における非コーカサス人被験者が母集団に占める数は＜１０％であり、したがって人種の共変量は、共変量分析に含めるのは不適切と考えられた。
【０１７２】
【表１０】
2019534240.tif 000025
【０１７３】
９．３  基本モデル開発
ＣＳＬ８３０機能活性は、ＣＬおよびＶｄの構造パラメータ、一次吸収速度定数（ｋａ）、およびベースラインＣ１−ＩＮＨ機能活性でＳＣ投与されたときに、一次吸収による一区画モデルによって最適に記述された。一次吸収による二区画モデルもまた、データに適合した。モデル診断法に基づいて、一区画モデルは、データのより良い記述を提供した。ベースラインＣ１−ＩＮＨ機能活性は、病状の性質により患者と健常な被験者の間で明確に異なる（図１０）。この違いを明らかにするために、別のベースラインパラメータが母集団ごとに推定された。
【０１７４】
基本モデルによるパラメータ推定値が表３に列記されている。皮下投与されたＣＳＬ８３０の生物学的利用能の母集団平均は、研究２００１［Ｚｕｒａｗら、２０１５年］の母集団ＰＫ分析から得られた値に固定された。パラメータは、低い％ＲＳＥ（＜２０％）で示される良好な精度で推定された。
【０１７５】
【表１１】
2019534240.tif 000026
診断プロット（図１１）では、適合性の主要な問題は何も現れず、予測データと観察データの間の良好な一致が示された。
【０１７６】
９．４  共変量モデル開発
興味の対象の共変量とＣＬおよびＶｄ両方の予測イータとの間の関係が目視で探索された（図１２）。この目視検査および臨床的興味に基づいて、試験された共変量には年齢と、ＣＬおよび年齢のベースラインにおける体重と、完全モデルを形成するために同時に追加されるＶｄのベースラインにおける体重とが含まれた。モデルに使用された基準共変量は、体重（平均）が８０．７ｋｇ、年齢（中央値）が３８．５歳であった。ＣＬに対する体重は、統計的に重要であることが判明した唯一の共変量であった。共変量試験の後方除去処理の重要分析ステップが表４に提供されている。
【０１７７】
【表１２】
2019534240.tif 000027
【０１７８】
９．５  最終モデル
最終母集団ＰＫモデルには共変量効果が１つだけあった：ＣＬに対する体重。表５では最終ＰＫパラメータ推定値を、ブートストラップ実行から得られた中央値および９５％ＣＩと比較している。
【０１７９】
ＣＬ、Ｖｄ、Ｋａ、ＢＡＳＥの推定値は、以前に行われた母集団ＰＫ分析の結果と一致した。ＣＬについての最終ＣＳＬ８３０母集団ＰＫモデル式：
【数１５】
2019534240.tif 000028
【０１８０】
【表１３】
2019534240.tif 000029
診断プロット（図１４）では、適合性の主要な問題は何も現れなかった。縮小推定値はＣＬが５０％で、Ｖｄが４０％であった。
【０１８１】
基本モデルで観察されたＣＬと体重の間には明確な関係があった（図１２）。この関係は、ＣＬに対する共変量として体重が含まれることによって、図１５で明白に示されるように、最終モデルで明らかにされる（すなわち、イータが適切に平均値のゼロを中心としている）。
【０１８２】
９．６  最終モデル評価
最終モデルは目視予測検査によって評価された。最終モデル母集団パラメータおよび個体相互誤差推定値が、ＰｓＮを使用して観察データセットに戻す濃度をシミュレーションするために使用された。最終モデルおよびパラメータ推定値を用いたシミュレーションが、１０００人の個人について行われた。１０パーセンタイルおよび９０パーセンタイルおよび中央値における健常者およびＨＡＥ患者の観察された濃度が、１０、５０、および９０パーセンタイルにおけるシミュレーションされた濃度と一致しているか検査された。最終母集団ＰＫモデルの目視予測検査が図１６に示されている。全体として、これらの診断プロットは、観察されたＰＫデータの傾向および可変性を特徴づける最終基準モデルの能力が実質的に不足していることを全く示していない。
【０１８３】
９．７  事後分析
個別事後ＣＬ推定値の目視評価により、ＣＬは、研究２００１に登録された患者では研究３００１と比較したときに低いことが明らかになった。このことは最終モデルでカテゴリー共変量として定量化され、ＣＬは、研究２００１に登録された患者では４０％低いことが推定された。２つのモデルからの個別事後ＣＬ推定値およびＶｄ推定値は、相違を示さなかった。それゆえに、最終モデルには研究２００１が共変量として含まれなかった（図１７）。
【０１８４】
個別の観察されたベースラインＣ１−ＩＮＨ機能活性の目視評価では、ベースライン値の分布は、研究開始の１週間以内にＩＶ  Ｃ１−ＩＮＨをＨＡＥ発作のレスキュー医薬品として受けた患者間では、研究開始の１週間以内にＩＶ  Ｃ１−ＩＮＨをレスキュー医薬品として受けなかった患者と比べて、類似していることが明らかになった。２つのグループの中央値はわずかに異なっていたが、これは、サンプルサイズが異なることによる可能性がある。研究の開始前のＨＡＥ発作に対するレスキュー医薬品としてのＩＶ  Ｃ１−ＩＮＨを明らかにするモデルは、成功裏に収束および最小化することができなかった。これは、この期間中の観察データが不足していることに起因し得る。それゆえに最終モデルには、研究の開始前のＨＡＥ発作に対するレスキュー医薬品としてのＩＶ  Ｃ１−ＩＮＳに関する情報が含まれなかった。
【０１８５】
９．８  シミュレーション
４０ＩＵ／ｋｇまたは６０ＩＵ／ｋｇ  ＣＳＬ８３０の週２回４週間（フェーズ３で使用された用量；研究３００１）の投薬後の、時間プロファイルに対するＣ１−ＩＮＨ機能活性は、１０００人のＨＡＥ患者について最終モデルを使用してシミュレーションされた。中心（９０％ＣＩ）シミュレーションされたＣ１−ＩＮＨ機能活性時間曲線が図１８に提示されている。
【０１８６】
最大機能活性（Ｃｍａｘ）のシミュレーションされた定常状態幾何平均は４８．７％であり、定常状態での最小機能活性（Ｃｔｒｏｕｇｈ）は４０ＩＵ／ｋｇ用量では４０．２％であり、Ｃｍａｘは６０．７％であり、またＣｔｒｏｕｇｈは６０ＩＵ／ｋｇ用量では４８．０％であった。モデル予測されたＣｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ、ＣａｖｇおよびＡＵＣ０−τの要約は、表６に示されている。
【０１８７】
【表１４】
2019534240.tif 000030
【０１８８】
９．９  探索分析
Ｃ１−ＩＮＨ機能活性の測定に加えて、Ｃ１−ＩＮＨ抗原（研究１００１、２００１、および３００１で収集）とＣ４抗原（研究２００１および３００１で収集）の両方もまた、臨床プログラムで収集された。Ｃ１−ＩＮＨ機能活性とこれらの抗原の間の関係は、探索的に目視検査された。データセット中の５人の被験者が、そのＣ１−ＩＮＨ抗原レベルがスクリーニングでは０２ｍｇ／ｍＬ未満であったにもかかわらず、ＨＡＥタイプ２として分類されていた。これらの患者は、探索バイオマーカー分析から除外された。
【０１８９】
９．９．１．１  Ｃ１−ＩＮＨ抗原
図１９は、各研究における用量後の時間に対するＣ１−ＩＮＨ抗原濃度を提示する。Ｃ１−ＩＮＨ抗原濃度は、ＣＳＬ８３０投与後に増加し、その後は時間の経過とともに減少するように見える。
【０１９０】
図２０は、Ｃ１−ＩＮＨ抗原とＣ１−ＩＮＨ機能活性の間の関係を提示する。この関係は、ｌｏｅｓｓ適合が飽和性の兆候を表すポイントの約１５０のＣ１−ＩＮＨ機能活性レベルまで線形であるように見える。ＨＡＥタイプ１（Ｃ１−ＩＮＨ抗原欠乏性）の患者では、臨床プログラムで観察される抗原レベルおよび機能活性レベルの範囲にわたって、線形関係が明らかである。ＨＡＥタイプ２（機能不全Ｃ１−ＩＮＨ）の患者では、線形関係が研究２００１調査報告書では明らかであるが、この関係は、潜在的にデータ点の数が限られていることにより、研究３００１調査報告書では、はっきりと明確ではない。
【０１９１】
９．９．１．２  Ｃ４抗原
図２１は、研究で層別化された、用量後の時間に対するＣ４抗原濃度を提示している。Ｃ４抗原濃度は、ＣＳＬ８３０投与後に増加し、その後は時間の経過とともに減少するように見える（約１００時間後）。
【０１９２】
図２２は、ＨＡＥ患者におけるＣ４抗原とＣ１−ＩＮＨ機能活性の間の関係を提示する。この関係は、ＨＡＥタイプ１被験者では、Ｌｏｅｓｓ適合が飽和性の兆候を表すポイントの約５０のＣ１−ＩＮＨ機能活性レベルまで線形であるように見える。この関係は、潜在的にデータ点の数が限られていることにより、ＨＡＥタイプ２の被験者では、はっきりと明確ではない。
【０１９３】
９．９．１．３  Ｃ１−ＩＮＨ抗原対Ｃ４抗原
図２３は、Ｃ４抗原濃度とＣ１−ＩＮＨ抗原濃度の間の関係を提示している。この関係は、Ｃ４抗原濃度が正常範囲に近づくポイントの約０．１ｍｇ／ｍＬのＣ１−ＩＮＨ抗原濃度まで線形であるように見える。
【０１９４】
１０  考察
この分析の目的は、ＨＡＥ患者にＣＳＬ８３０を投与後のＣ１−ＩＮＨ機能活性のＰＫを記述すること、ならびに、これらのＰＫパラメータの可変性に及ぼす共変量の影響を３つの臨床研究（研究１００１、２００１、および３００１）のデータを使用して推定することであった。研究１００１および２００１は固定用量を使用したのに対して、研究３００１は体重に基づいた用量を使用した。加えて、研究２００１および３００１の患者は、ＨＡＥ発作のレスキュー医薬品としてＩＶ  Ｃ１−ＩＮＨの使用が許容され、これらの記録がモデルに含められた。
【０１９５】
一次吸収および一次消失による一区画モデルにより、Ｃ１−ＩＮＨ機能活性のＰＫモデルの構造を記述した。ＨＡＥはＣ１−ＩＮＨ機能活性の欠乏により生じる疾患であるので、別個のベースラインパラメータが、ＨＡＥ患者（研究２００１および３００１）および健常者（研究１００１）のモデルに含められた。ＣＳＬ８３０の生物学的利用能は、研究２００１で推定された０．４３に固定された。研究２００１には、ＣＳＬ８３０のＩＶ投与とＳＣ投与の両方で治療された患者が含まれ、それゆえに、生物学的利用能を正確に推定する能力が得られた。後方除去手法が、体重、ならびにＣＬおよびＶｄに対する年齢を含む、興味の対象の共変量を試験するために使用された。共変量試験の結果は、体重がＣＬに対する有意な共変量であることを示した。体重は、Ｖｄに対する有意な共変量ではなく、また年齢は、ＣＬまたはＶｄに対する有意な共変量ではなかった。目視検査では、男女間、または研究が行われた地域間のＰＫパラメータの相違が明らかにならなかった。コーカサス人母集団がデータの９０％超を構成したので、共変量としての人種は試験されなかった。
【０１９６】
最終モデルは、健常者およびＨＡＥ患者のＣ１−ＩＮＨ機能活性データについての良い記述をもたらした。適合性の良さ基準により、最終モデルが観察データと一致すること、および系統的なバイアスが残っていないことが明らかになった。ＣＬに対する体重の非比例的な指数部は、０，７４と推定され、これは理論値の０．７５とほぼ同じである。この影響の大きさを説明するために、ベースライン体重が６０ｋｇの被験者は０．６７ＩＵ／ｈｒ・％のＣＬを有するのに対して、ベースライン体重が９０ｋｇの被験者は０．９０ＩＵ／ｈｒ・％のＣＬを有することになる。
【０１９７】
この報告書で提供されている分析によるＰＫパラメータ推定値は、研究２００１調査報告書［Ｚｕｒａｗら、２０１５年］だけに基づいて開発されたモデルと比べたときには異なる。研究３００１と比べて低い研究２００１のＣＬ推定値は、研究２００１のサンプルサイズが小さいことに起因する、または研究３００１のスクリーニングの前のＨＡＥ発作の率が高いことに起因する可能性があり、これらのことはＣＳＬ８３０のＣＬに影響を及ぼし得る。ＨＡＥ発作の間、かなりの量のＣ１−ＩＮＨが患者によって消費され、これによりＣ１−ＩＮＨ機能活性のＣＬが増大し得ると考えられる；しかし、これは文献に掲載されていない。Ｃ１−ＩＮＨの現在の分析から得られた母集団平均Ｆ、ＣＬおよびＶｄは、文献に報告されているＮＣＡ推定値と一致している［Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｓａｕｇｅｒら、２０１０年；Ｈｏｆｓｔｒａら、２０１２年；Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｓａｕｇｅｒら、２０１４年］。
【０１９８】
ＮＣＡは、この研究からのデータと一緒に使用することができなかった。これは、ａ）収集されたＰＫ試料の数が限られていること、およびｂ）観察されたＣ１−ＩＮＨ機能活性に交絡効果を及ぼし得るレスキュー医薬品を使用すること、による。この分析において開発された母集団ＰＫモデルにより、ＣＳＬ８３０の重要ＰＫパラメータを推定する能力が得られた。この最終モデルに基づくと、４０ＩＵ／ｋｇでは平均Ｃｍａｘが４８．７％であり、６０ＩＵ／ｋｇでは６０．７％であり、４０ＩＵ／ｋｇでは平均Ｃｔｒｏｕｇｈが４０．２％であり、６０ＩＵ／ｋｇでは４８．０％であった。体重に基づいた投薬は、母集団可変性が少ないシミュレーショントラフ活性レベルを提示する（図２９）。最終モデルによれば、ＣＳＬ８３０のＴｍａｘは５８．７時間（約２．５日）であり、半減期は３６．９時間であった。約２．５日のＴｍａｘは、タンパク質の皮下投与に特徴的なものである。計算された半減期推定値は、以前のＣ１−ＩＮＨ機能活性研究によるＨＡＥ患者のパラメータ推定値［Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｓａｕｇｅｒら、２０１０年；Ｋｕｎｓｃｈａｋら、１９９８年］と一致した。
【０１９９】
探索分析が、Ｃ１−ＩＮＨ機能活性とＣ１−ＩＮＨ抗原の間の線形関係を実証した。同様の関係が、Ｃ１−ＩＮＨ機能活性とＣ４抗原の間に観察される。この分析におけるＣ４抗原およびＣ１−ＩＮＨ抗原／機能活性の間の観察された関係は、以前の報告［Ｓｐａｔｈら、１９８４年］と一致する。
【０２００】
現在の治療には、ＨＡＥのバイオマーカーとしてのＣ１−ＩＮＨ機能活性の評価が含まれる。Ｃ４抗原またはＣ１−ＩＮＨ抗原を監視することの臨床的有用性は未知である。Ｃ１−ＩＮＨ機能活性、Ｃ１−ＩＮＨ抗原およびＣ４抗原の間の相互作用は、ＨＡＥ発作からの準最適な保護とともに患者の用量調整に関する決定を行うために、さらに探索でき、しなければならない。
【０２０１】
１１  結論
Ｃ１−ＩＮＨ機能活性が一次吸収による一区画モデルによって十分に説明された。
【０２０２】
体重が、ＣＬＳ８３０のＣＬに影響を及ぼした有意な共変量であった。
【０２０３】
ＣＳＬ８３０の４０ＩＵ／ｋｇまたは６０ＩＵ／ｋｇの週２回の用量でのシミュレーションの結果として、それぞれ４０．２％および４８．０％のＣ１−ＩＮＨ機能活性の平均Ｃｔｒｏｕｇｈが生じる。
【０２０４】
１２  品質管理
母集団ＰＫモデルには、ＣＳＬテンプレートＰＫ−ＴＰＬ−０３による科学的再調査および品質管理（ＱＣ）がなされた。
【０２０５】
１３  参照文献
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【０２０６】
１４  付録
【表１５】
2019534240.tif 000031
【表１６】
2019534240.tif 000032
【表１７】
2019534240.tif 000033
【表１８】
2019534240.tif 000034
【０２０７】
【表１９】
2019534240.tif 000035
【０２０８】
１５  添付物
付属物１：最終母集団薬物動態出力
【化１】
2019534240.tif 000036
【０２０９】
【化２】
2019534240.tif 000037
【０２１０】
【化３】
2019534240.tif 000038
【０２１１】
【化４】
2019534240.tif 000039
【０２１２】
【化５】
2019534240.tif 000040
【０２１３】
【化６】
2019534240.tif 000041
【０２１４】
【化７】
2019534240.tif 000042
【０２１５】
【化８】
2019534240.tif 000043
【０２１６】
【化９】
2019534240.tif 000044
【０２１７】
【化１０】
2019534240.tif 000045
【０２１８】
【化１１】
2019534240.tif 000046
【０２１９】
【化１２】
2019534240.tif 000047
【０２２０】
【化１３】
2019534240.tif 000048
【０２２１】
【化１４】
2019534240.tif 000049
【０２２２】
【化１５】
2019534240.tif 000050
【０２２３】
【化１６】
2019534240.tif 000051
【０２２４】
【化１７】
2019534240.tif 000052
【０２２５】
【化１８】
2019534240.tif 000053
【０２２６】
【化１９】
2019534240.tif 000054
【０２２７】
【化２０】
2019534240.tif 000055
【０２２８】
【化２１】
2019534240.tif 000056
【０２２９】
【化２２】
2019534240.tif 000057
【０２３０】
【化２３】
2019534240.tif 000058
【０２３１】
【化２４】
2019534240.tif 000059
【０２３２】
【化２５】
2019534240.tif 000060
【０２３３】
【化２６】
2019534240.tif 000061
【０２３４】
【化２７】
2019534240.tif 000062
【０２３５】
【化２８】
2019534240.tif 000063
【０２３６】
【化２９】
2019534240.tif 000064
【０２３７】
【化３０】
2019534240.tif 000065
【０２３８】
【化３１】
2019534240.tif 000066
【０２３９】
付属物２：モデリングおよびシミュレーション分析計画
【０２４０】
内容の表
内容の表
略語および定義の一覧
１  序論
第Ｉ部
２  目的−ＰＫ
３  データベース
３．１  試行および被験者集団
３．１．１  ＣＳＬ８３０＿１００１
３．１．２  ＣＳＬ８３０＿２００１
３．１．３  ＣＳＬ８３０＿３００１
３．２  被験者適格性
３．３  データ管理
３．４  被験者配置
３．５  欠損データ
３．６  異常エンドポイントデータ
４  データ分析
４．１  ソフトウェア
４．２  モデリング手法
４．２．１  モデル開発戦略
４．２．２  基本ＰＫ構造モデル
４．２．３  個体相互可変性のモデリング
４．２．４  モデリング残差可変性
４．２．５  推定方法
４．２．６  共変量選択
４．３  モデル評価
４．３．１  モデル適合性の良さ
４．３．２  モデル識別
４．３．３  最終モデル評価
４．３．４  個別予測薬物動態パラメータ
４．４  シミュレーション
４．５  探査分析
５  品質管理
６  報告
第ＩＩ部
７  目的−ＰＫ／ＰＤ
８  データベース
８．１  試行および被験者母集団
８．１．１ＣＳＬ８３０＿３００１  
８．２  被験者適格性
８．３  データ管理
８．４  被験者配置
８．５  欠損データ
８．６  異常エンドポイントデータ
９  データ分析
９．１  ソフトウェア
９．２  モデリング手法
９．２．１  モデル開発戦略
９．２．２  基本モデル開発
９．２．３  個体相互可変性のモデリング
９．２．４  モデリング残差可変性
９．２．５  診断モデル選択
９．２．６  推定方法
９．２．７  共変量選択
９．３  モデル評価
９．３．１  モデル識別
９．３．２  最終モデル評価
９．４  シミュレーション
１０  品質管理
１１  報告
１２  参照文献
【０２４１】
略語および定義の一覧
【表２０】
2019534240.tif 000067
【表２１】
2019534240.tif 000068
【０２４２】
１  序論
遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）は、浮腫を含む臨床症状を特徴とするまれな常染色体優性遺伝疾患であり、蕁麻疹またはそう痒がなく、一般に躯幹、肢もしくは顔の皮下（ＳＣ）組織に影響を及ぼし、または気道、消化管もしくは尿生殖路の粘膜下組織に影響を及ぼす［Ａｇｎｏｓｔｉ  ａｎｄ  Ｃｉｃａｒｄｉ、１９９２年；Ｄａｖｉｓ、１９８８年］。Ｃ１エステラーゼ阻害剤（Ｃ１−ＩＮＨ）をコードするＳＥＲＰＩＮＧ１遺伝子の変異が、ほとんどの一般的なタイプのＨＡＥ：Ｃ１−ＩＮＨ欠乏（ＨＡＥタイプＩ；患者のおよそ８５％）およびＣ１−ＩＮＨ機能不全（ＨＡＥタイプＩＩ；患者のおよそ１５％）［Ｂｏｗｅｎら、２０１０年；Ｃｕｇｎｏら、２００９年；Ｄａｖｉｓ、１９８８年；Ｒｏｓｅｎら、１９６５年］、の原因となる。Ｃ１−ＩＮＨは、血管透過性を調節する補体系の主要制御タンパク質である［Ｍｅｒｌｅら、２０１５年；Ｍｏｒｇａｎ、２０１０年］。ＣＳＬ８３０は、遺伝的に欠損している、または機能不全のＣ１−ＩＮＨタンパク質のレベルを、ＨＡＥの患者の発作を予防するのに十分なレベルに維持することによって、ＨＡＥの予防的治療を提供するものである。
【０２４３】
静脈内（ＩＶ）に投与される血漿由来Ｃ１−ＩＮＨが、ＨＡＥの患者への対応のための安全で効果的な治療法とみなされているが［Ｚｕｒａｗら、２０１０年］、その長期の予防的使用の実際的な制限として、ＩＶアクセスの必要性がある。Ｃ１−ＩＮＨ機能活性レベルは、血漿由来Ｃ１−ＩＮＨのＩＶ投与後に急速に低下する傾向がある。承認された１０００ＩＵ用量による日常的なＩＶ予防の結果として、濃度が治療量以下になる可能性がある、かつ破綻的な発作の受容できない高い発生率を潜在的に伴う場合には、再発期間が生じる［Ｚｕｒａｗら、２０１５年］。
【０２４４】
ＣＳＬ  Ｂｅｈｒｉｎｇが、血漿由来Ｃ１−ＩＮＨの高濃度、体積低減製剤であるＣＳＬ８３０をＳＣ経路の投与によるＨＡＥ発作の日常的な予防のために開発した。ＩＶ注入に対して皮下注射は、患者の疾患が長期のＣ１−ＩＮＨ治療の根拠となるＨＡＥ患者にとって潜在的に安全な、より簡単で、実用的に投与される、在宅での予防的治療選択肢になる。皮下注射は、ＩＶ投与に伴う制約事項の多くに対処し、適切な訓練の後に、ＳＣ投与は在宅で行うことができる。
【０２４５】
ＣＳＬ８３０のＳＣ投与の薬物動態（ＰＫ）／薬力学（ＰＤ）および安全性を特徴づけるための、以前の非盲検の投与量決定試験研究ＣＳＬ８３０＿２００１が、ＨＡＥタイプＩまたはＩＩの被験者１８人について行われた。ＣＳＬ８３０の皮下投与は、トラフＣ１−ＩＮＨ機能活性を用量依存的に増加させた。ＣＳＬ８３０  ３０００ＩＵ投薬計画は、ＨＡＥ発作の予防と関連付けられる生理学的目標である標準に対して≧４０％の定常状態トラフＣ１−ＩＮＨ機能活性レベルを達成した［Ｓｐａｅｔｈら、１９８４年；Ｚｕｒａｗら、２０１５年］。ＣＳＬ８３０  ６０００ＩＵ投薬計画は、標準に対して８０％の定常状態トラフＣ１−ＩＮＨ機能活性レベルを達成した。ＣＳＬ８３０の皮下用量は、重症度が軽度から中度であり、また一般に持続期間が短い傾向がある局所部位事象にもかかわらず、一般に十分に許容された。Ｃ１−ＩＮＨに対する抑制性自己抗体は、どの被験者にも発生しなかった。
【０２４６】
データの母集団ＰＫ分析が、皮下投薬に続く中心区画の中への一次吸収と、一次消失が後に続いたＩＶ投薬に続く中心区画の中への即時吸収とによる、一区画ＰＫモデルを使用して特徴づけられた。このモデルは、研究ＣＳＬ８３０＿２００１から得られたＣ１−ＩＮＨ機能活性−時間データについての良好な記述を提供した。このモデルの結果に基づいて、体重に基づいた投薬が中心的研究ＣＳＬ８３０＿３００１に採用された。フェーズＩＩＩランダム化された、二重盲検、プラセボ対照、不完全クロスオーバー設計が、Ｃ１−ＩＮＨの２つの用量：４０ＩＵ／ｋｇ（７５ｋｇの人の３０００ＩＵと等価）および６０ＩＵ／ｋｇ（７５ｋｇの人の４５００ＩＵと等価）、の有効性および安全性を評価するために利用された。この研究は、それぞれ１６週までの２つの連続した治療期間から成り、この期間中に被験者は、Ｃ１−ＩＮＨまたはプラセボを週２回、二重盲検、クロスオーバー法で在宅皮下投与された。この構造モデルは、現在の組み合わせ分析の開始点としての役割を果たす。
【０２４７】
母集団モデリング手法は、臨床試験から収集されたデータのすべてがモデル開発のために同時に利用されることを可能にし、個体相互可変性と残差個人内可変性の両方を定量化することができる。この手法はまた、ＰＫ分析の複数の研究においてＩＶまたはＳＣでＣ１−ＩＮＨの様々な処方を受けた被験者からのデータについての考察を可能にもする。Ｃ１−ＩＮＨ活性の前処理値が、ベースラインパラメータを使用して推定される。母集団ＰＫモデルはまた、ＰＫデータの可変性の原因を特定するために使用される。この手法はまた、疎Ｃ１−ＩＮＨ活性データを利用して構造ＰＫモデルを定義する助けにもなる。Ｃ１−ＩＮＨ活性データは、ＨＡＥ治療に対する応答が機能活性に依存すると仮定されているのでモデル化される。Ｃ１抗原およびＣ４抗原のレベルもまたこれらの研究で測定されており、ＨＡＥ患者の抗原レベルとＣ１−ＩＮＨ活性の間の関係が探索される。
【０２４８】
現在の分析の目的は、ＨＡＥの被験者においてＣ１−ＩＮＨ活性の母集団薬物動態（ＰＫ）を特徴づけること、Ｃ１−ＩＮＨ活性ＰＫ可変性の潜在的な決定要因である共変量（人口統計学的および臨床的な因子）を特定すること、ならびに最終母集団モデルに基づいたシミュレーションを実行して投薬を支援することである。
【０２４９】
研究は、関連ガイドラインおよびガイダンス文献［ＥＭＡガイドライン、２００７年；ＦＤＡガイドライン、１９９９年］に従って行われる。
【０２５０】
第Ｉ部
遺伝性血管浮腫の患者におけるＣＳＬ８３０の母集団薬物動態分析
２  目的−ＰＫ
これらの分析の目的は：
・ＨＡＥの被験者におけるＣ１−ＩＮＨ機能活性の母集団ＰＫを特徴づけること
・Ｃ１−ＩＮＨ機能活性ＰＫの可変性の原因を特定すること
・最終母集団モデルに基づいたシミュレーションを実行してＣＳＬ８３０の投薬を支援すること
である。
【０２５１】
３  データベース
３．１  試行および被験者集団
母集団ＰＫデータセットは、３つの臨床研究からプールされたデータで構成される：研究ＣＳＬ８３０＿１００１、名称「静脈内に投与されたＣ１エステラーゼ阻害剤の２つの製剤の安全性、生物学的利用能および薬物動態を評価するためのランダム化、二重盲検、単一中心、クロスオーバー研究」；研究ＣＳＬ８３０＿２００１、名称「遺伝性血管浮腫の被験者におけるヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤の皮下投与の薬物動態、薬力学および安全性を評価するための非盲検、クロスオーバー、投与量決定研究」；および研究ＣＳＬ８３０＿３００１、名称「遺伝性血管浮腫の予防的治療におけるヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤の皮下投与の臨床有効性および安全性を評価するための二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、クロスオーバー研究」。各研究でＰＫは、血漿中のＣ１−ＩＮＨ機能活性を用いて評価された。ＣＳＬ８３０のＰＫデータセット中の研究母集団には、ＩＶまたはＳＣでＣ１−ＩＮＨを受け、少なくとも１つの測定可能ＰＫ濃度に寄与した被験者が含まれる。加えて、データセットはまた、Ｃ１−ＩＮＨがＨＡＥレスキュー医薬品として使用された場合には、Ｃ１−ＩＮＨ投薬情報を含む。研究の特徴の簡潔な要約が以下および表１に提示されている。
【０２５２】
【表１６】
2019534240.tif 000069
【０２５３】
３．１．１  ＣＳＬ８３０＿１００１
名称：静脈内に投与されたＣ１エステラーゼ阻害剤の２つの製剤の安全性、生物学的利用能および薬物動態を評価するためのランダム化、二重盲検、単一中心、クロスオーバー研究。
【０２５４】
この研究は、急性発作の治療として現在市販されている製剤と、開発中の濃縮製剤（ＣＳＬ８３０）とのＩＶ投与の相対的な生物学的利用能を決定するための、健常者における二重盲検、単一用量ＰＫおよび安全性の研究であった。
【０２５５】
２つの製剤の生物学的利用能は同等であること、および患者に用いるのに安全であることが判明した。
【０２５６】
３．１．２  ＣＳＬ８３０＿２００１
名称：遺伝性血管浮腫の被験者におけるヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤の皮下投与の薬物動態、薬力学および安全性を評価するための非盲検、クロスオーバー、投与量決定研究。
【０２５７】
この研究は、ＣＳＬ８３０の３つの異なる投薬計画のＳＣ投与のＰＫおよびＰＤを決定するための、ＨＡＥ患者における非盲検複数用量ＰＫ研究であった。被験者は、６つの可能なＣＳＬ８３０治療シークエンスのうちの１つを順に割り当てられ、これには、急性発作の治療として現在市場にあるＣ１−ＩＮＨ製剤の単一ＩＶ用量が先行した。詳細な研究設計は、研究報告書中で得られる。この研究によるデータは、母集団ＰＫモデルを開発するために使用され、また中心的な試験のための投薬計画の基礎を提供した。
【０２５８】
３．１．３  ＣＳＬ８３０＿３００１
名称：遺伝性血管浮腫の予防的治療におけるヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤の皮下投与の臨床有効性および安全性を評価するための二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、クロスオーバー研究。
【０２５９】
この研究は、ＣＳＬ８３０のＳＣ投与の臨床有効性を調査するためのフェーズＩＩＩ、前向き、二重盲検、プラセボ対照研究であった。この研究で被験者は、４０ＩＵ／ｋｇ  ＣＳＬ８３０（シークエンス１、２）または６０ＩＵ／ｋｇ（シークエンス３、４）ＣＳＬ８３０治療シークエンスのうちの１つにランダムに割り当てられた（１：１：１：１）。各シークエンスは、それぞれ１６週までの連続する２つの期間（治療期間１および治療期間２）で構成された。治療期間中、被験者は、二重盲検クロスオーバー法で週２回、ＳＣ注射によってＣＳＬ８３０またはプラセボを投与された。詳細な研究設計は、プロトコルで入手可能である。この研究によるデータは、母集団ＰＫモデルを開発するために使用され、また投薬計画の基礎を提供する。
【０２６０】
３．２  被験者適格性
Ｐｏｐ  ＰＫ分析の目的のために、被験者は、以下の基準が満たされるならば分析に含まれるのに適格である：
・血漿中のＣ１−ＩＮＨ機能活性、ＣＳＬ８３０用量および血清／血漿試料の日時（予定外の来診を含む）のデータが入手可能である；
・選択された人口統計情報、ならびに選択された臨床および研究所の共変量のデータが入手可能（セクション４．２．６参照）である、またはこれらのデータを、もし欠損していれば、確実に帰属させることができる場合（セクション３．５参照）；
・投薬情報およびサンプリング回数が完全であり（欠損データの取扱いについてはセクション３．５参照）、被験者の中で経時的に一貫している；かつ、
・不適切な試料収集または取扱いなどの、どんなプロトコル違反もモデリングに悪影響を及ぼすと考えられない。
【０２６１】
プロトコル違反は、モデリングに悪影響を及ぼすことも及ぼさないこともあり、個々別々に検討される。分析から除外されるすべての濃度記録の詳細一覧、およびその除外の理由は、報告中に提供される。
【０２６２】
３．３  データ管理
投薬記録および観察記録ならびに関連の共変量を含むＮＯＮＭＥＭ入力ファイルが、３つの研究のそれぞれのソースデータから作成され、このデータに対して実施されるＱＡ／ＱＣ手順を記述するステートメントとともに、提供される。これらのデータは、Ｅｌｉａｓｓｅｎ  Ｇｒｏｕｐ  （Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ  ＭＡ、米国）に、ＳＡＳデータセット、Ｅｘｃｅｌスプレッドシート、カンマ区切りＡＳＣＩＩファイル、またはＳＡＳ移送ファイルの形式で電子的に提供される。研究プロトコル、臨床研究報告、およびプロトコル専用注釈付き症例報告フォームが、ソースデータセット変数をＮＯＮＭＥＭ入力データファイルの特定の欄にマッピングするために使用される。各ＮＯＮＭＥＭ入力変数のトレーサビリティを元のソースデータセット中のそのソースに対して確保するために、マッピングドキュメントが作成される。
【０２６３】
最後の用量の時間からの経過時間（単位は時間）が、関連観察結果（すなわち、用量、ＰＫ試料、および時間依存共変量）について報告された日時に基づいて、被験者ごとに個別事象記録に対して計算される。ＰＫ日に投与された用量がデータセットに含められる。ＰＫ日に摂取された事前用量の濃度が、基準用量に対して０時間の時間でコード化される。予定外の来診時に収集された試料は、以前の十分な投薬情報が得られるならば分析に含められる。全変数の異なる単位は、ＮＯＭＭＥＭ入力データファイル全体を通して一貫性を確保するために、必要に応じて共通単位に変換される。元のデータに対するすべての変換が最終報告書に記録される。ＮＯＮＭＥＭ入力ファイルはＳＡＳスクリプトで作成される。ＮＯＮＭＥＭ入力ファイルは、セクション５に記載のように監査および再調査される。
【０２６４】
分析から除外されたデータには、データセットの第１の列において特別な文字でフラグが立てられる。研究専用のＮＯＮＭＥＭ入力ファイルは、単独の最終分析データセットを提供するために組み合わされる。
【０２６５】
３．４  被験者配置
各分析に使用される母集団の要約表、たとえば、カテゴリー変数／共変量による（連続変数／共変量のクラスによる）被験者の数、が生成される。連続変数／共変量ごとに、平均値、平均値のＣＩ、中央値、その中央値のパーセンタイル、標準偏差、ならびに最小値および最大値が提供される。必要と考えられる場合、さらなる提示が提供される。
【０２６６】
３．５  欠損データ
正確な投薬記録を構築するための特定の被験者の情報が欠損している場合、その被験者は、その特定の用量に関連する観察については評価不能と考えられる。定常状態投薬記録が使用される場合、以前の投薬事象に関連している欠損データは、後の投薬記録および観察結果の包含を妨げない。
【０２６７】
欠損している連続共変量は、母集団または関連のサブ母集団の適切な中央値を用いて帰属させることができる。カテゴリー共変量については、欠損値が、「−９９」で示された別の分類に割り当てられる。すべての帰属が再調査され、最終報告書に記録される。
【０２６８】
薬物濃度が非数値フォーマットで報告されているデータ記録（少数の事例における（たとえば＜１０％）定量化の限度未満［ＢＬＱ］のもの、および予定されたサンプリング時間における欠損濃度［ＮＡまたはＮＱ］を含む）がデータセットに含まれるが、分析から除外するための印付けがされる。より多くのデータ点が欠損している場合には、他のデータ考察の方法が用いられる。
【０２６９】
３．６  異常エンドポイントデータ
個々の血清／血漿濃度は、異常と考えられる場合に（たとえば、低下する一連の濃度の終わりで１つだけの濃度が予想外に大きく増加する、または用量が与えられた後の濃度が予想外に低い、また低減する）、入手可能な文書（たとえば、生物学的分析報告、臨床報告）の再調査に続いて、臨床薬理学者の自由裁量で分析から除外される。いかなるこのような除外も、除外を正当化する理由とともに研究報告書で伝えられ、明確に列記される。
【０２７０】
被験者の全血清／血漿濃度−時間プロファイルは、入手可能な文書（たとえば、生物学的分析報告、臨床報告）の再調査に続いて除外される。可能な場合、除外プロファイルを用いた、および用いない分析結果が研究報告書に提示される。いかなるこのような除外も、除外を正当化する理由とともに研究報告書で伝えられ、明確に列記される。
【０２７１】
疑われるデータエラーは個別的に処理される。このようなエラーには、疑われる試料管ラベル間違い、分析異常値、疑われる日付および／または時間間違い、またはＰＫ日での疑われる不投与（missed dose）が含まれ得る。すべてのタイプのエラーを処理する規則を規定するのは不可能であるので、それぞれの事例が最終ＰＫ／ＰＤ分析報告書で論じられ詳述される。
【０２７２】
異常データは、どのモデリングの前でもデータの目視検査によって識別される。モデルとの関連においてのみ判定できる異常値は、初期実行からの出力の検査によって仮に識別され、セクション４．３．１に従って統計的に定義される。さらなるモデル開発が必要と考えられる場合には、分析は、異常値が除外された状態で次に進む。しかし、最終モデルは、異常データ点が含まれた状態で再実行される。実行間のパラメータ値のいかなる潜在的な相違も、最終報告書で論じられる。
【０２７３】
４  データ分析
４．１ソフトウェア
非線形混合効果モデリングが、コンピュータプログラムＮＯＮＯＭＥＭ（バージョン７．３以上）を使用して実施される。データ提示およびプロット構築のために、Ｅｘｃｅｌ、Ｐｈｏｅｎｉｘ（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ）、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ、Ｓ−ＰＬＵＳ、ＲまたはＳＡＳが適宜使用される。分析で使用されたどのソフトウェアのバージョンも最終報告書に記録される。
【０２７４】
４．２  モデリング手法
４．２．１  モデル開発戦略
プラセボまたはＣＳＬ８３０で治療された被験者のＰＫデータは、η−ε相互作用（ＦＯＣＥ−ＩＮＴ）による一次条件付き推定法を使用して分析される。Ｐｅｒｌ  ｓｐｅａｋｓ  ＮＯＮＭＥＭ（ＰｓＮ）が目視予測検査（ＶＰＣ）に使用され、Ｒバージョン３．１．１（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒ−ｐｒｏｊｙｅｃｔ．ｏｒｇ）が後処理およびプロット結果に使用される。
【０２７５】
分析は、以下の戦略に基づいて行われる：
・基本モデル開発
・変量効果モデル開発
・完全モデル推定手法のための共変量の包含
・最終モデル開発
・モデル妥当性の評価（適合性の良さ）、および
・最終モデルの評価。
【０２７６】
モデル構築の間、様々なモデルのデータに対する適合性の良さが以下の基準を用いて評価される：目的関数の変化、様々な散布図の目視検査、パラメータ推定値の精度、ならびに個体相互の可変性と残差可変性の両方の低減。
【０２７７】
４．２．２  基本ＰＫ構造モデル
研究ＣＳＬ８３０＿２００１からのデータを使用して以前のモデリングから得られたＣ１−ＩＮＨ機能活性の区画配置についての以前の知識が、皮下投薬に続く中心区画の中への一次吸収による一区画ＰＫモデルを示唆し、ＩＶ投薬に続く中心区画の中への即時吸収が、Ｃ１−ＩＮＨ機能活性−時間データについての良好な記述を提供する。したがって、このモデルは、現在の分析の開始点としての役割を果たす。Ｃ１−ＩＮＨの配置は、分配量およびクリアランスパラメータに換算して表される。Ｃ１−ＩＮＨ機能活性の前処理値がベースラインパラメータとしてモデル化され、Ｃ１−ＩＮＨの増加がＣＳＬ８３０の投与に帰される。測定されたＣ１−ＩＮＨは、これら２つの合計として表される。
Ｃ１−ＩＮＨｔｏｔａｌ＝Ｃ１−ＩＮＨｂａｓｅ＋Ｃ１−ＩＮＨＣＳＬ８３０
構造モデルパラメータが（推定されたものであろうと固定されたものであろうと）、個別にθ（たとえば、モデルパラメータＰではθＰ）と呼ばれ、また総称してベクトルΘと呼ばれる。
【０２７８】
４．２．３  個体相互可変性のモデリング
モデルパラメータのＩＩＶはランダム量とみなされ、イータ（η）変数に換算してモデル化される。各モデルパラメータ（Ｐ）の個体全体にわたるイータ（ηｉ＿Ｐ）は一般に、ゼロの平均値と、推定されるωＰ２の分散とを有すると仮定される。この分散は、ＰのＩＩＶおよびＩＯＶを記述し、それゆえに、典型的な母集団値（ＴＶＰ）付近の個々のパラメータ値（Ｐｉ）の予測分布を記述する。ηｉ＿Ｐの分布は正規であると仮定されるが、Ｐｉの分布はこれら２つを関連付ける数式によって決まる。
【０２７９】
現在のモデリング活性では、ＩＩＶは、次式のように最初に指数関数的に取り込まれる：
【数１６】
2019534240.tif 000070
ここで：Ｐｉ、ＴＶＰおよびηｉ＿Ｐは上記で定義されており、
ｅは自然対数の底である。
【０２８０】
ＩＩＶを取り込むこの形は、ＴＶＰとＰｉが常に同じ符号を有することを確実にし、共通して観察される薬物動態パラメータの対数正規分布に対応し、ωＰ２がかなり小さいときに（すなわち＜０．１５）、ωＰ２（ωＰ）の平方根がＴＶＰの変化量（ＣＶ）の係数の近似値になるという都合のよい特性を有する。ωＰ２が０，１５を超えると、ＴＶＰの個体相互ＣＶは次式の通りに計算される：
【数１７】
2019534240.tif 000071
ここで：
【数１８】
2019534240.tif 000072
はパラメータＴＶＰの見かけの個体相互ＣＶであり、
ｅおよびωＰ２は前に定義された通りである。
【０２８１】
ＩＩＶの代替の追加的な形は、Ｐｉが知られているか、正規分布から来ていると疑われる場合に、検討される：
Ｐｉ＝ＴＶｐ＋ηｉ＿Ｐ
このような場合、ＴＶＰの個体相互ＣＶはωＰ／ＴＶｐとして計算される。
【０２８２】
各ηＰの縮小（ｓｈη＿Ｐ）はＩＩＶパラメータに対して次式を用いて計算および報告される：
【数１９】
2019534240.tif 000073
ここで：ｓｈη＿ＰおよびωＰは上記で定義された通りであり、
ＳＤ（ηＰ）はηｉ＿Ｐの事後推定値の標準偏差である。
【０２８３】
モデル化されたＩＩＶによる全パラメータの分散−共分散行列（Ω）は、まず対角形をとる：
【数２０】
2019534240.tif 000074
ここで：Ωは分散−共分散行列であり、
【数２１】
2019534240.tif 000075
は、パラメータＰ１、Ｐ２、からＰｎまでのそれぞれと関連しているηｉ＿Ｐの分散を表す。
【０２８４】
共分散の影響を明らかにした後に、ランダムＩＩＶパラメータの対（たとえば、パラメータＰ１およびＰ２それぞれのηｉ＿Ｐ１とηｉ＿Ｐ２）の間の共分散は、ηｉ＿Ｐ１対ηｉ＿Ｐ２と、適宜Ωに付加された非対角要素とをプロットして、観察された相関関係を明らかにすることによって、図で調べられる。たとえば、ηｉ＿Ｐ１とηｉ＿Ｐ２の間の相関関係は、次式として現れる：
【数２２】
2019534240.tif 000076
ここで：
【数２３】
2019534240.tif 000077
は前に定義された通りであり、
【数２４】
2019534240.tif 000078
はηｉ＿Ｐ１およびηｉ＿Ｐ２の共分散である。
【０２８５】
Ωの非対角要素の包含に関する決定は、セクション４．３．１および４．３．２に記載されている適合性の良さ（ＧｏＦ）基準に基づく。ＧｏＦ基準が明らかな相違を示さない場合、およびこれらの要素の追加により推定処理に数値的な不安定性が導入されない場合には、非対角要素によるモデルが優先される。
【０２８６】
ηｉ＿Ｐ１とηｉ＿Ｐ２の間の相関係数（ρ）は、次式で計算される：
【数２５】
2019534240.tif 000079
ここで：
【数２６】
2019534240.tif 000080
は前に定義された通りであり、
【数２７】
2019534240.tif 000081
はηｉ＿Ｐ１とηｉ＿Ｐ２の間の相関係数である。
【０２８７】
４．２．４  モデリング残差可変性
観察されたデータ（Ｙｏｂｓ）と従属変数（Ｙｐｒｅｄ）のモデル予測との間の相違はランダム量とみなされ、イプシロン（ε）変数に換算してモデル化される。各ε変数は、ゼロの平均値と、推定されるσ２の分散とを有すると仮定される。
【０２８８】
残差可変性モデルの開始点は、比例的誤差モデルである（分散が平方予測に比例する）。
【数２８】
2019534240.tif 000082
ここで：Ｙｏｂｓ，ｉｊは、ｉ番目の個人の従属変数のｊ番目の観察値であり、
Ｙｐｒｅｄ，ｉｊは、ｉ番目の個人のｊ番目の予測値であり、
εｌｉｊは、Ｙｏｂｓ，ｉｊとＹｐｒｅｄ，ｉｊの間の差を記述する独立確率変数であり、平均値が０、分散がσ１２である。
【０２８９】
付加誤差モデル、および付加誤差と比例的誤差の組み合わせのモデルを含む、付加残差誤差モデルが適宜評価される。比例的誤差項では、σ１がモデル予測値のＣＶを表す。場合によっては、ＣＶが固定効果パラメータθＣＶとして直接推定されるように、εｌ（σ１２）の分散推定値を１の値に固定し、誤差成分を
【数２９】
2019534240.tif 000083
に換算して表すことが有用であり得る。残差誤差の大きさのＩＩＶは、上記の残差誤差モデルのεを
【数３０】
2019534240.tif 000084
に置き換えることによって評価される。個々の適合の検査ならびに残差誤差および個体相互誤差が、個々のパラメータ推定値がＢＬＱ試料を除外することによる影響を過度に受けていることを示唆する場合には、これらの試料を分析データセットと、（比例的誤差モデルまたは切れた正規分布のための）評価されたＭ３またはＭ４の方法「Ａｈｎら、２００８年」とに含めて、これらの試料が、推定ηＰに対してＩＩＶによって測定されたようなより正確な個別パラメータ推定値をもたらすかどうかを判断することが検討される。
【０２９０】
個別重み付け残差（ＩＷＲＥＳ）は、次式の通りに計算される：
【数３１】
2019534240.tif 000085
ここで：ＤＶは、従属変数（Ｙｏｂｓ，ｉｊ、上記）の観察値であり、
Ｆは個別予測値（Ｙｐｒｅｄ，ｉｊ、上記）であり、
Ｗは、残差誤差構造によって決まる重みであり、付加モデルでは
【数３２】
2019534240.tif 000086
であり；増殖誤差モデルでは
【数３３】
2019534240.tif 000087
であり；組み合わせモデルでは
【数３４】
2019534240.tif 000088
であり；σ１２およびσ２２は、上記で定義された分散推定値ε１およびε２である。
【０２９１】
ε（ｓｈε）の縮小は、次式を用いて計算される：
ｓｈε＝１−ＳＤ（ＩＷＲＥＳ）
ここで：ＳＤ（ＩＷＲＥＳ）は個別重み付け残差の標準偏差である。
【０２９２】
４．２．５  推定方法
相互作用による一次条件付き推定（ＦＯＣＥＩ）は、パラメータ推定の好ましい方法である。信頼できるパラメータ推定値に向けてＦＯＣＥＩが収束できない場合には、代替方法が適用される。１つの方法による最終推定値が次のものの初期推定値としての役割を果たすように、複合方法が、複数の＄ＥＳＴステートメントを用いることによって生み出される。最終モデルがＦＯＣＥＩで再実行される。
【０２９３】
４．２．６  共変量選択
分析において評価される全共変量の要約が、表２に提供されている。
【０２９４】
体重、年齢、肥満度指数（ＢＭＩ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベル、アラニン・アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、クレアチニンクリアランス、ＥＴＣは連続共変量である。被験者母集団、ＨＡＥタイプ、臨床試験の地域、投薬期間、投与の経路、薬物投与の部位、ならびに被験者および調査者報告の生活の質評価がカテゴリー共変量である。必要であれば追加の共変量が評価される。
【０２９５】
潜在的共変量が、後方除去手法による完全モデルを使用して試験される。
【０２９６】
後方除去が、ｐ＜０．００１（１０．８３未満の増大目的関数値（ＯＦＶ）、ｄ．ｆ．＝１）有意水準で実行され、この場合、モデルに対する各共変量の相対的影響は、半完全モデルから個別的に相対的影響を除去することによって再評価される。
【０２９７】
共変量は、後方除去に続いて、この低減モデルに対して再評価される。高度に相関している共変量が、共変量効果の推定における交絡を回避するために、別個のモデルで試験される。後方除去は、モデルのすべての残っている共変量がｐ＜０．００１で有意になるまで実行される。
【０２９８】
有意な共変量効果が特定されている場合、関連範囲にわたる効果の大きさの評価が、信頼区間（ＣＩ）とともに提供される。
【０２９９】
１つの共変量が、これを含めることに強い薬理学的または生理学的根拠があれば、上記の基準を満たしていないにもかかわらず最終モデルに保持される。
【０３００】
【表２３】
2019534240.tif 000089
【０３０１】
連続共変量（ＣＯＶ）が、その典型値（ＴＶＣＯＶ）を中心とし、典型的な母集団値（ＴＶＰ）が次式として表される：
【数３５】
2019534240.tif 000090
ここで：ＴＶＰおよびＴＶＣＯＶは上記の通りであり、θＰは、個別共変量（ＣＯＶｉ）がＴＶＣＯＶと等しいときに、モデルパラメータＰの典型値を表す推定パラメータであり、θＣＯＶ，Ｐは、モデルパラメータＰに対する共変量ＣＯＶの影響を表す推定パラメータである。
【０３０２】
代替式が、共変量プロットで観察される傾向に基づいて、連続共変量について検討される。
【０３０３】
カテゴリー共変量（ＣＡＴ）が試験され、ゼロまたは１の値を取る一連の指標変数としてモデルに取り入れられる（たとえば、ＣＡＴのｎ−１レベルを表すＣＡＴ１、ＣＡＴ２、．．．、ＣＡＴｎ−１）。指標変数は次式のようにモデルに含まれる：
【数３６】
2019534240.tif 000091
ここで：ＴＶＰは前に定義された通りであり、θＰは、すべての個別カテゴリー共変量指数変数（ＣＡＴｉ）が０と等しいときに、基準カテゴリーに対するモデルパラメータＰの典型値を表す推定パラメータであり、
【数３７】
2019534240.tif 000092
は、ＣＡＴｉが１と等しいときに、モデルパラメータＰに対するカテゴリー共変量指数変数の相対的影響を表す推定パラメータである。
【０３０４】
代替式が、特定の被験者カテゴリーに対する典型的なパラメータ推定値を解釈しやすくするために、カテゴリー共変量について検討される。
【０３０５】
ベースライン共変量が、この値が手元にない場合に、投薬の初日またはスクリーニング時に観察結果から取得される。カテゴリー共変量では、各カテゴリーが、評価されるために母集団の少なくとも１０％によって表現されなければならない。最初の完全モデルに含まれていない、表現が少ない共変量（母集団の１０％未満）は、探索共変量として準最終モデルで試験される（厳密なパラメータ推定値を提供するためというよりは傾向を推定するために）。
【０３０６】
入手可能な共変量は、以下の基準のうちの１つまたはそれ以上に基づいて、共変量モデルに含むように評価および選択される：
・個別推定値（ηｉ＿Ｐ）対共変量のプロットが、ある傾向を示す；
・共変量が、赤池の情報量基準に基づく統計的に有意な効果として、一般化付加モデリング（ＧＡＭ）をＧＡＭのブートストラップからの０．８より大きい総含有頻度とともに使用して、選択される；
・統計的に有意な共変量効果が、分散または回帰分析の（それぞれカテゴリー共変量および連続共変量に対する）一変量分析によって決定される；
・生理学的または薬理学的な根拠；または
・以前の分析または出版ソースからの情報。
【０３０７】
ＩＩＶの過剰な縮小（＞３０％）を示すパラメータは、図による共変量効果の評価には不適当であり得るが、上記の基準の最後の２つのどちらかに適合するならばモデルに含まれる。
【０３０８】
４．３  モデル評価
最終母集団ＰＫモデルの厳密な評価を行うために、以下の２つの手法が適用される：
１．標準的適合性の良さプロットを生成する
２．目視予測検査を実施する
【０３０９】
４．３．１  モデルの適合性の良さ
モデルのＧｏＦは、様々なプロットおよび計算されたメトリックによって評価される。ＧｏＦプロットは、観察および／または予測されたデータのデータ点、基準ライン（識別、ゼロラインなど）、およびデータの平滑線を含み得る。以下に列記されたＧｏＦプロットが、図によるモデル評価に使用される。
・観察結果（ＤＶ）に対する、および時間に対する母集団（ＰＲＥＤ）予測および個別（ＩＰＲＥＤ）予測のプロット
・母集団予測（ＰＲＥＤ）に対する、および時間に対する条件重み付け残差（ＣＷＲＥＳ）のプロット
・個別予測（ＩＰＲＥＤ）に対する個別重み付け残差（｜ＩＷＲＥＳ｜）の絶対値のプロット
・ＣＷＲＥＳのヒストグラムおよびＱＱプロット
・イータ（η）のヒストグラムおよびＱＱプロット
・イータ（η）の散布図
・モデル化共変量に対するイータ（η）の散布図
・時間に対する観察された予測ならびに母集団および個別の予測の上に重なる個別プロット
【０３１０】
予測濃度に対する観察結果のプロットは、モデル仕様誤りの兆候をなし得る、統一性のラインからの逸脱がないか調べられる。予測濃度および時間に対する重み付け残差のプロットは、等分散性および湾曲がないか調べられる。分散不均一性は、現在の残差誤差モデルによる性能がよくないことを示すことがあり、湾曲は、モデル仕様誤りの徴候である。ヒストグラムおよびＱＱプロットは、正規性の仮定からの逸脱の証拠がないかを調べられる。イータ対の散布図は、縮小およびモデル識別可能性との相関性および問題の証拠がないか再調査される。モデル化共変量に対するイータ（η）の散布図は、（連続共変量の）等分散性および湾曲がないか調べられる。湾曲は、共変量効果の代替パラメータ化が有用であることの標示になる。観察および予測された濃度の個々のプロットは、個々のＧｏＦを評価するために、また、検討されているモデルによって適切に特徴づけられていない被験者および観察値を特定するために、調べられる。
【０３１１】
条件重み付け残差（ＣＷＲＥＳ）は、Ｈｏｏｋｅｒらによって記述されているようにＮＯＮＭＥＭで計算される。ＣＷＲＥＳのヒストグラムと、ある時間にわたる観察された予測と個々の予測を比較する個々のプロットとにより、モデル予測および残差誤差の推定された大きさと一致しない観察値を強調表示することができる。｜ＣＷＲＥＳ｜＞６である観察値は、潜在的な異常値として再調査され、パラメータ推定値または推定方法の数値的安定性に過度の影響を及ぼすと判明した場合、分析から除外される。分析から除外されたすべての観察値は、結果として得られる報告書で識別され、正当化される。モデル開発がデータのサブセットに対して行われた場合、最終モデルは、すべてのデータおよび報告された結果を用いて再実行される。
【０３１２】
パラメータ推定値の相対標準誤差（ＲＳＥ）はまた、ＧｏＦを評価するために使用される。各推定パラメータの９５％信頼区間（ＣＩ）は、そのＲＳＥに基づいて構築される。平均値および中心η値が、これらがゼロを中心としていること、および明確なバイアスを示さないことを確実にするために調べられる。縮小推定値は、各ηＰおよびεについて調べられる。共分散ステップの成功した最小化および実行は、各実行のＧｏＦ評価の一部と考えられる。
【０３１３】
４．３．２  モデル識別
モデル間の目的関数値の差（ΔＯＦＶ）は、データに適合するモデルの対数尤度の−２倍に比例し、競合する階層的モデルと比較するのに使用される。より複雑なモデルが、様々なその推定パラメータを除外（またはパラメータの値を固定）することによって、あまり複雑ではないモデルに変えられる場合、モデルは階層的と考えられる。このΔＯＦＶは、２つのモデル間の推定パラメータの数の差に等しい自由度（ｄ．ｆ．）で無症候性にχ２分布している。χ２確率が０．０１以下のΔＯＦＶ（６．６４ポイントのＯＦＶ、ｄ．ｆ．＝１）は、ＯＦＶがより低いモデルを支持する。共変量評価の間の後方除去では、セクション４．２．６に記述のように、より厳しい基準を使用する。
【０３１４】
ＯＦＶの変化は、別のＧｏＦプロットおよびメトリックと関連していると考えられる。ＯＦＶの重要で意味のある低減は、推定パラメータのＲＳＥの低減、ＩＩＶ、ＩＯＶおよび残差誤差項の正規化、これらの分散推定値の低減、ならびにηおよびεの縮小推定値の低減を伴うことが多い。これらのＧｏＦメトリックおよび関連ＧｏＦプロットの改善を伴わないＯＦＶの有意差は、モデル仕様誤りの標示がないかを批判的に再調査される。
【０３１５】
４．３．３  最終モデル評価
最終モデルの予測性能は、ＶＰＣ［Ｇｅｌｍａｎら、１９９６年；Ｙａｎｏら、２００１年］を適用することによって評価される。ＶＰＣは、中心傾向と観察データの可変性の両方をモデルシミュレーションがどれだけ厳密に再現するかを評価するために、最終母集団ＰＫモデルに対して行われる。そのため、１０００回のシミュレーションに続いて、濃度時間経過の予測中央値、５パーセンタイル、および９５パーセンタイルが、観察データとともに重ねられる。
【０３１６】
ＣＩがＮＯＮＭＥＭで＄ＣＯＶステップを使用して得られない場合、１０００回のブートストラップ再現が行われ、再現物からの関連する平均パラメータ推定値、およびその対応する９０％ＣＩが得られる。
【０３１７】
４．３．４  個別予測薬物動態パラメータ
最終モデルは、すべてのモデルパラメータの個別推定値を経験的ベイズ推定法によって計算するために使用される。得られた個別モデルパラメータ推定値は、後に続く曝露−応答モデルで利用される個人の関連曝露メトリックを計算するために使用される。
【０３１８】
４．４  シミュレーション
最終母集団ＰＫモデルは、ＨＡＥ患者母集団におけるＣＳＬ８３０の血漿ＰＫプロファイルをシミュレーションするために使用される。これらのシミュレーションの目的は、ＣＳＬ８３０のＰＫに及ぼす有意共変量の視覚的影響を提供することである。シミュレーションは最終母集団ＰＫモデルに基づいて行われて：４０ＩＵ／ｋｇおよび６０ＩＵ／ｋｇ投薬後のトラフレベルを評価する。加えて、ｋｇ体重による投与用量後のＣ１−ＩＮＨ活性曝露が、この投薬戦略を確認するために評価される。シミュレーションシナリオごとに、１０００回の再現が行われる。他の目的およびシミュレーションもまた、最終ＰＫモデルおよび最初のシミュレーション結果に基づいて検討される。
【０３１９】
４．５  探査分析
ＨＡＥ患者のＣ１抗原およびＣ４抗原の濃度の探査分析が行われる。時間に対するＣ１抗原およびＣ４抗原のプロットが、ある期間にわたる抗原濃度に及ぼすＣＳＬ８３０の投与の影響を評価するために作成される。Ｃ１抗原およびＣ４抗原とＣ１−ＩＮＨ機能活性の間の相関関係が評価される。
【０３２０】
５  品質管理
ＮＯＮＭＥＭ入力データセットの作成、Ｐｏｐ  ＰＫ分析の実施、最終報告書に含まれる表／図／一覧および報告書自体の要約が、科学的再調査および品質管理（ＱＣ）を受ける。これらの分析の間に行われる入力ファイルへの次の変更がＱＣ監査され、報告書に詳細に記載される。
【０３２１】
６  報告
母集団分析の結果は、適切なグラフ式表現および表を、Ｄｉｐｔｉ  Ｐａｗａｓｋａｒによって作成される関連の付録とともに含む独立型の最終レポートとして提示される。報告書は、規定ガイドライン［ＥＭＡガイドライン、２００７年；ＦＤＡガイドライン、１９９９年］に従って、またＣＳＬ仕様書に従って書かれる。データセット、制御ストリーム、実行ログおよび出力ファイル（電子コピーおよびハードコピー）を含む適切な出力が、事前指定協定フォーマットで提供される。
【０３２２】
第ＩＩ部
遺伝性血管浮腫の患者におけるＣＳＬ８３０の母集団薬物動態／薬力学分析
７  目的−ＰＫ／ＰＤ
主目的は：
・ＣＳＬ８３０の曝露（Ｃ１−ＩＮＨ機能活性）をＨＡＥ発作と関連付ける曝露−応答（ＥＲ）モデルを開発する
ことである。
【０３２３】
副次的な目的は：
・患者因子（共変量）を、ＣＳＬ８３０とＨＡＥ発作（ＨＡＥＡ）のＥＲ関係に及ぼすその影響に関して調べる、
・ＣＳＬ８３０曝露および／または機能活性の持続期間の目標閾値（この目標曝露を超えるとＨＡＥＡのリスクが低減する）を探索する
ことである。
【０３２４】
８  データベース
８．１  試行および被験者集団
母集団ＰＫ−ＰＤデータセットは、中心的な臨床研究からのデータで構成される：研究ＣＳＬ８３０＿３００１、名称「遺伝性血管浮腫の予防的治療におけるヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤の皮下投与の臨床有効性および安全性を評価するための二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、クロスオーバー研究」。ＣＳＬ８３０のＰＤデータセット中の研究母集団には、研究医薬品の少なくとも１つの用量を投与された被験者が含まれる。研究の特徴の簡潔な要約が表８−１に提示されている。
【０３２５】
【表２４】
2019534240.tif 000093
【０３２６】
８．１．３  ＣＳＬ８３０＿３００１
名称：遺伝性血管浮腫の予防的治療におけるヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼ阻害剤の皮下投与の臨床有効性および安全性を評価するための二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、クロスオーバー研究。
【０３２７】
この研究は、ＣＳＬ８３０のＳＣ投与の臨床有効性を調査するための前向き、二重盲検、プラセボ対照研究であった。この研究で被験者は、４０ＩＵ／ｋｇ  ＣＳＬ８３０または６０ＩＵ／ｋｇ  ＣＳＬ８３０の治療シークエンスに対しランダム化された。各シークエンスは、それぞれ１６週までの連続する２つの期間（治療期間１および治療期間２）で構成された。治療期間中、被験者は、二重盲検クロスオーバー法で週２回、ＳＣ注射によってＣＳＬ８３０またはプラセボを投与された。詳細な研究設計は、プロトコルで入手可能である。この研究によるデータは、Ｅ−Ｒモデルを開発するために使用され、また投薬計画の基礎を提供する。
【０３２８】
８．２  被験者適格性
これらの分析の主目的は、ＨＡＥ発作（ＨＡＥＡ）をＣＳＬ８３０曝露と関連付けることである。したがって、研究医薬品（プラセボまたはＣＳＬ８３０）の少なくとも１つの用量を投与された被験者からのデータだけが検討される。
【０３２９】
８．３  データ管理
ＮＯＮＭＥＭ入力ファイルはＳＡＳスクリプトで作成される。ＮＯＮＭＥＭ入力ファイルは、セクション５に記載のように監査および再調査される。データおよびモデリング出力の後処理は、Ｒ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．１．２）（ｈｔｔｐ：／／ｒ−ｐｒｏｊｙｅｃｔ．ｏｒｇ）を使用して行われる。
【０３３０】
曝露記録およびＨＡＥＡ観察記録ならびに関連の共変量を含むＮＯＮＭＥＭ入力ファイルが、中心的な研究からのソースデータを使用して作成され、このデータに対して実施されるＱＡ／ＱＣ手順を記述するステートメントとともに、提供される。これらのデータは、Ｅｌｉａｓｓｅｎ  Ｇｒｏｕｐ  （Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ  ＭＡ、米国）に、ＳＡＳデータセット、Ｅｘｃｅｌスプレッドシート、カンマ区切りＡＳＣＩＩファイル、またはＳＡＳ移送ファイルの形式で電子的に提供される。研究プロトコル、臨床研究報告、およびプロトコル専用注釈付き症例報告フォームが、ソースデータセット変数を入力データファイルの特定の欄にマッピングするために使用される。各入力変数のトレーサビリティを元のソースデータセット中のそのソースに対して確保するために、マッピングドキュメントが作成される。
【０３３１】
被験者の濃度−時間プロファイルは、ＰＯＰ  ＰＫモデルからの個別ＰＯＳＴ−ＨＯＣ  ＰＫパラメータに基づいて計算される。データセットにはＨＡＥＡの日が含まれる。元のソースデータセットに対するいかなる修正も最終報告書に記録される。分析から除外されたデータには、データセットの第１の列において特別な文字でフラグが立てられる。
【０３３２】
３．４  被験者配置
各分析に使用される母集団の要約表、たとえば、カテゴリー変数／共変量による（連続変数／共変量のクラスによる）被験者の数、が生成される。連続変数／共変量ごとに、平均値、中央値、標準偏差、ならびに最小値および最大値が提供される。必要と考えられる場合、さらなる提示が提供される。
【０３３３】
８．５  欠損データ
発作時間の終わりに関する情報が特定の患者について欠損している場合、母集団から得られた発作継続期間の中間の時間が代わりに使用される。分析ではＨＡＥＡの初日だけが使用される。欠損しているＨＡＥＡの終わりは、別のＨＡＥＡを起こす危険に被験者がさらされているときを示す働きをするだけである。発作が起こるのはまれであるので、このことは分析に影響を及ぼさない。
【０３３４】
欠損しているベースライン共変量値は、たとえランダム化の後に記録されても、次の欠損していない値を使用して追って帰属される。治療は、この帰属方法に対して共変量を変えないと仮定される。＜５％欠損している共変量データがある場合、このようにデータが欠損している被験者からの観察値は、それに伴う帰属および仮定を避けるために除外される。≧５％欠損している共変量データがある場合、連続共変量は、母集団または関連のサブ母集団の適切な中央値を用いて帰属させることができる。カテゴリー共変量については、欠損値が、「−９９」で示された別の分類に割り当てられる。すべての帰属が再調査され、スポンサーによって承認され、最終報告書に記録される。
【０３３５】
８．６  異常エンドポイントデータ
疑われるデータエラーは個別的に処理される。このようなエラーには、疑われる日付および／または時間間違いが含まれ得る。すべてのタイプのエラーを処理する規則を規定するのは不可能であるので、それぞれの事例が最終分析報告書で詳述される。
【０３３６】
９  データ分析
９．１  ソフトウェア
発症までの時間分析が、非線形混合効果モデリングによって、ＣＳＬ  Ｂｅｈｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＰｌａｔｆｏｒｍにインストールされたコンピュータプログラムＮＯＮＭＥＭ（バージョン７．２以上）（Ｂｅａｌ  ２０１１）を使用して行われる。ＮＯＮＭＥＭ実行可能ファイルは、Ｉｎｔｅｌ  Ｖｉｓｕａｌ  ＦＯＲＴＲＡＮ  Ｃｏｍｐｉｌｅｒ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（ＩＡ−３２またはＩＡ−６４、バージョン１１．１以上）を使用してコンパイルされる。ＮＯＮＭＥＭは、ＣＳＬ  Ｂｅｈｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＰｌａｔｆｏｒｍにインストールされたＰｉｒａｎａ（バージョン２．８．１以上）によって実行される。データ提示およびプロットの構築のために、Ｅｘｃｅｌ、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ、ＳＰＬＵＳ、Ｒ、またはＳＡＳが適宜使用される。ＲベースのパッケージＸｐｏｓｅが、診断プロットおよび目視予測検査（ＶＰＣ）のために使用される。分析に使用されたどのソフトウェアのバージョンも、最終報告書に記録される。
【０３３７】
９．２  モデリング手法
９．２．１  モデル開発戦略
ＣＳＬ８３０については以前にＥＲ分析が行われていない。発症までの連続時間モデリングが使用される。
【０３３８】
９．２．２  基本モデル開発
期間打ち切り繰り返しＴＴＥモデルが開発される。Ｔを、連続時間に基づいた、かつ以前のＨＡＥＡの終了または研究医薬品の最初の用量と関連する、発症までの時間を表す確率変数とする。残存確率は、次式によってハザードと関連付けられ、
【数３８】
2019534240.tif 000094
ここで、ｈはハザード関数であり、ｍは積分の（時間）変数である。２つのタイプの被験者の結果があり：被験者が発症する、または発症する前に被験者が打ち切られる。ＨＡＥＡの時刻は記録されず、したがって、発症は、日付または研究医薬品の最初の用量に関連した日に関連付けられるだけである。その理由は、ＨＡＥＡは１日のうちに起きることが知られているだけであり、観察されたＨＡＥＡの尤度が調整されるからである。Ｄを発症が起きる日とする、すなわちＤ−１＜Ｔ≦Ｄであり、Ｗを被験者が研究から脱退する時または研究の終わりとする。ＤもＷも以前のＨＡＥＡ、または研究医薬品の最初の用量と関連している。発症の期間打ち切り尤度、および右側打ち切り尤度は次式となる：
ＥＶＥＮＴ：ｌ（β）＝Ｐｒ（Ｄ−１＜Ｔ≦Ｄ）＝Ｓ（Ｄ−１）−Ｓ（Ｄ）
ＣＥＮＳＯＲＥＤ：ｌ（β）＝Ｐｒ（Ｔ＞Ｗ）＝Ｓ（Ｗ）                [2]
ここで、Ｐｒ（・）は確率であり、βは固定効果パラメータであり、ｌ（β）はモデル尤度である。
【０３３９】
ハザードに選ばれた初期の形はＧｏｍｐｅｒｔｚハザードに基づいており、
ｌｏｇｈ（ｔ）＝ｆｂ＋ｆｎｄ（ｔ）＋ｆｄ（ｔ，Ｅ）      [3]
ここで、ｆｂ、ｆｎｄ、およびｆｄはそれぞれ、ベースライン関数、非薬物関数、および薬物関数であり、ｔは（連続）時間であり、Ｅは曝露である。標準ベースラインパラメータ化がｆｂに対して使用される。
ｆｂ＝βｂ      [4]
【０３４０】
非薬物関数のセットが評価される。
βｎｄｔ          線形
ｆｎｄ＝βｎｄｔ∧βｎｄ２      累乗
βｎｄ（１−ｅｘｐ（−βｎｄ２ｔ））      指数関数的プラトー      [5]
【０３４１】
パラメータは、指数関数を用いることによって正になるように制約される（たとえば、指数関数的プラトーのβｎｄ２）。ｆｎｄの適切な関数形式がより簡単な構造を用いて確立されない場合は、より複雑なスプライン関数のようなものが追って検討される。
【０３４２】
薬物モデル構成要素が最後に評価される。ＣＳＬ８３０効果の潜在的なモデル構成要素には以下が含まれ、
【数３９】
2019534240.tif 000095
ここで、Ｅは曝露である。
【０３４３】
９．２．３  個体相互可変性のモデリング
個体相互可変性（ＩＩＶ）が、被験者の繰り返された発症の間の相関関係を明らかにするために、ＴＴＬモデルに対して検討される。変量効果もまた、発症率に関する個体間の不均一性を明らかに（かつ定量化）する。変量効果（η）は、対数ハザードのベースラインモデル構成要素ｆｂに入れられる。すなわち、ｆｂ＝βｂ＋ηである。ηは、平均０および分散ω２で正規分布していると仮定される。ηは対数ハザードに置かれるので、ハザードに対して対数正規分布している。
【０３４４】
各ηＰの縮小（ｓｈη＿Ｐ）は、ＩＩＶパラメータに対して次式を用いて計算および報告される：
【数４０】
2019534240.tif 000096
ここで：ｓｈη＿ＰおよびωＰは上記で定義された通りであり、
ＳＤ（ηＰ）はηｉ＿Ｐの事後推定値の標準偏差である。
【０３４５】
９．２．４  モデリング残差可変性
残差可変性は、提案されたハザード関数によって明らかにされる。特定の残差誤差成分（すなわち、ε）がモデルに供給されることはない。
【０３４６】
９．２．５  診断モデル選択
以下で説明される予測検査が、モデルの品質を評価するために使用される。
【０３４７】
すべての適合モデルの推定値の安定性が、分析全体を通して評価される。推定値の相関行列の検査が、推定値間の過度の対相関関係（ρ＞０．９５）がないか調べられる。加えて、パラメータ推定値の相関行列の条件数、すなわち、この行列の最大固有値と最小固有値の比は、１０００未満でなければならない。固定効果パラメータまたは分散成分パラメータの再パラメータ化が（適用できる場合）、潜在的な不安定性がもしあれば、これを解決するために検討される。
【０３４８】
９．２．６  推定方法
ラプラス近似（ＭＥＴＨＯＤ＝１Ｌａｐｌａｃｅ）は、パラメータ推定の好ましい方法になる。代替方法の、反復二段階（ＩＴＳ）、モンテカルロ重点サンプリング期待値最大化（ＩＭＰ）、モードアポステリオリ（Mode a Posteriori）（ＭＡＰ）によって支援されたモンテカルロ重点サンプリング期待値最大化、および確率近似期待値最大化（ＳＡＥＭ）が、信頼できるパラメータ推定値にＦＯＣＥＩが収束できない場合に適用される。
【０３４９】
９．２．７  共変量選択
共変量の体重、年齢、性別、臨床研究の地域、ベースラインＣ１−ＩＮＨ濃度、ベースラインＨＡＥＡ率、およびＨＡＥタイプ（Ｉ対ＩＩ）が、ＴＴＥ分析のために評価される。臨床判断および興味の対象が、どの共変量がどのパラメータについて試験されるべきかを決定するために使用された。モデルの正確な形は経験的に未知であり、したがって、モデル構成要素の概念がパラメータの代用として使用される。
【０３５０】
ベースライン共変量が、この値が手元にない場合に、投薬の初日またはスクリーニング時に観察結果から取得される。カテゴリー共変量では、各カテゴリーが、評価されるために母集団の少なくとも１０％によって表現されなければならない。最初の完全モデルに含まれていない、表現が少ない共変量（母集団の１０％未満）は、探索共変量として準最終モデルで試験される（厳密なパラメータ推定値を提供するためというよりは傾向を推定するために）。
【０３５１】
入手可能な共変量は、以下の基準のうちの１つまたはそれ以上に基づいて、共変量モデルに含むように評価および選択される：
・生理学的または薬理学的な根拠；または
・以前の分析または出版ソースからの情報。
【０３５２】
ＩＩＶの過剰な縮小（＞３０％）を示すパラメータは、図による共変量効果の評価には使用されないが、上記の基準の最後の２つのどちらかに適合するならばモデルに含まれる。
【０３５３】
連続共変量（ＣＯＶ）はその典型値（ＴＶＣＯＶ）が中心とされ、ＴＶＰが次式として表され：
【数４１】
2019534240.tif 000097
ここで：ＴＶＰおよびＴＶＣＯＶは、パラメータおよび共変量の典型値であり、
θＰは、個別共変量（ＣＯＶｉ）がＴＶＣＯＶと等しいときにモデルパラメータＰの典型値を表す推定パラメータであり、
θＣＯＶ，Ｐは、モデルパラメータＰに及ぼす共変量ＣＯＶの影響を表す推定パラメータである。
【０３５４】
カテゴリー共変量（ＣＡＴ）が試験され、ゼロまたは１の値を取る一連の指標変数としてモデルに取り入れられる（たとえば、ＣＡＴのｎ−１レベルを表すＣＡＴ１、ＣＡＴ２、．．．、ＣＡＴｎ−１）。指標変数は次式のようにモデルに含まれる：
ＴＶＰ＝ＥＸＰ（ＴＨＥＴＡＸ１＋ＣＡＴＸ２ｉ×ＴＨＥＴＡＸ２＋ＣＡＴＸ３ｉ×ＴＨＥＴＡＸ３）
ここで：ＴＶＰは前に定義された通りであり、ＴＨＥＴＡＸ１、ＴＨＥＴＡＸ２、ＴＨＥＴＡＸ３は推定パラメータであり、ＥＸＰ（ＴＨＥＴＡＸ１）は、すべての個別カテゴリー共変量指数変数（ＣＡＴｉ）が０と等しいときに、基準カテゴリーに対するモデルパラメータの典型値を表し、ＣＡＴＸ２ｉ×ＴＨＥＴＡＸ２およびＣＡＴＸ３ｉ×ＴＨＥＴＡＸ３は（たとえば）、ＣＡＴＸ２ｉまたはＣＡＴＸ３ｉが１と等しいときに、モデルパラメータＰに及ぼすカテゴリー共変量の推定された相対的影響を表す。
【０３５５】
特定の患者カテゴリーに対する典型的なパラメータ推定値を解釈しやすくするために、代替式がカテゴリー共変量について検討される。
【０３５６】
後方除去手法による完全モデルは、好ましくは共変量モデリングに利用される。後方除去が、ｐ＜０．００１（１０．８３ポイント未満の増大目的関数値（ＯＦＶ）、ｄ．ｆ．＝１でカイ二乗分布を使用して）有意水準で実行され、この場合、モデルに対する各共変量の相対的影響は、半完全モデルから個別的に相対的影響を除去することによって再評価される。後方除去に続くこの低減モデルは、共変量プロットに何らかの傾向が観察された場合に、追加の共変量スクリーニングにかけられる。高度に相関している共変量が、共変量効果の推定における交絡を回避するために、別個のモデルで試験される。後方除去は、モデルのすべての残っている共変量がｐ＜０．００１で有意になるまで実行される。
【０３５７】
有意な共変量効果が特定されている場合、関連範囲にわたる効果の大きさの評価が、９５％信頼区間とともに提供される。
【０３５８】
１つの共変量が、これを含めることに強い薬理学的または生理学的根拠があれば、上記の基準を満たしていないにもかかわらず最終モデルに保持される。
【０３５９】
９．３  モデル評価
９．３．１  モデル差別
モデル間の目的関数値の差（ΔＯＦＶ）は、モデル適合度間の対数尤度の−２倍の差に等しく、競合する階層的モデルと比較するのに使用される。より複雑なモデルが、様々なその推定パラメータを除外（またはパラメータの値を固定）することによって、あまり複雑ではないモデルに変えられる場合、モデルは階層的と考えられる。ＶＰＣ、パラメータ推定値の合理性などの他の基準が、必要であれば検討される。共変量評価の間の後方除去では、セクション４．２．６に記述のように、より厳しい基準を使用する。
【０３６０】
９．３．２  最終モデル評価
最終実行は、以下の基準を満たさなければならない：
・「最小化成功」ステートメントがＮＯＮＭＥＭによって出される
・共分散ステップがＮＯＮＭＥＭによる警告メッセージなしに完了される
・有効数字の個数がすべての推定θについて≧３である
・θの最終推定値が初期推定値に対して頑健である、または限界に近い
・推定θの９５％ＣＩが、モデルの階層構造を実際上低減させる値を除外する。
【０３６１】
ＮＯＮＭＥＭ共分散ステップで警告メッセージが返される場合には、ＲＳＥを得る代替方法（たとえば、ＦＯＣＥＩ最終推定値でのＩＭＰ方法後の＄ＣＯＶ）が使用される。
【０３６２】
これらの基準を満たせない最終モデルは、モデリング目的についての注意深い再調査および検討の後でようやく受け入れられる。これらの基準を満たさない最終モデルの受け入れを正当化する理由は、研究報告書に詳述される。
【０３６３】
目視予測検査（ＶＰＣ）、図による後予測検査（ＰＰＣ）が、上記の開発された最終モデルを使用して行われる。母集団パラメータの不確定性は取り込まれない。
【０３６４】
ＶＰＣは、観察データの残存曲線のカプランマイヤー（ＫＭ）推定値を、２００回シミュレーションされたデータセットＨＡＥＡ  ＴＴＥモデルのＫＭ推定値と比較することによって行われる。観察されたＫＭ曲線は、２００回のシミュレーションによるＫＭ曲線の範囲内になければならない。
【０３６５】
データは、閉形式が入手できる場合（これは予期される）、逆変換法を使用してＶＰＣプロットのモデルからシミュレーションされる。残存関数Ｓ（ｔ）は、均一な確率変数として０から１の範囲にわたって分布すること（すなわち、Ｕ（０，１））が知られている。Ｕ（０，１）からのサンプル、たとえばｕ＊は、１−Ｓ（ｔ＊）に等しくされ、ここで、ｔ＊はシミュレーションされた発症時間であり、ｔ＊を回復するために残存関数の逆関数が使用される（すなわち、Ｓ−１（１−ｕ＊）＝ｔ＊）。
【０３６６】
リスクセット（まだ発症していない被験者の組）は、打ち切り機構が組み入れられていないので、大きくなりすぎることに留意されたい。したがって、可変性は、シミュレーションにおける方が実際よりも小さくなる。これは、良いモデルを拒絶する可能性の方が良くないモデルを受け入れるよりも高いという点で、モデル評価に関して保守的であると予想される。
【０３６７】
９．４  シミュレーション
他の目的およびシミュレーションが、最終ＰＫ／ＰＤモデルに基づいて検討される。
【０３６８】
１０  品質管理
ＮＯＮＭＥＭ入力データセットの作成、Ｐｏｐ  ＰＫ分析の実施、最終報告書に含まれる表／図／一覧および報告書自体の要約が、科学的再調査および品質管理（ＱＣ）を受ける。これらの分析の間に行われる入力ファイルへの次の変更がＱＣ監査され、報告書に詳細に記載される。
【０３６９】
１１  報告
母集団分析の結果は、適切なグラフ式表現および表を、Ｙｉｎｇ  Ｚｈａｎｇによって作成される関連の付録とともに含む独立型の最終レポートとして提示される。報告書は、規定ガイドラインに従って、またＣＳＬ仕様書に従って書かれる。データセット、制御ストリーム、実行ログおよび出力ファイル（電子コピーおよびハードコピー）を含む適切な出力が、事前指定協定フォーマットで提供される。
【０３７０】
１２  参照文献
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【０３７１】
〔実施例４〕
【化３２】
2019534240.tif 000098
【０３７２】
【化３３】
2019534240.tif 000099
【０３７３】
【化３４】
2019534240.tif 000100
【０３７４】
【化３５】
2019534240.tif 000101
【０３７５】
【化３６】
2019534240.tif 000102
【０３７６】
【化３７】
2019534240.tif 000103
【０３７７】
【化３８】
2019534240.tif 000104
【０３７８】
【化３９】
2019534240.tif 000105
【０３７９】
【化４０】
2019534240.tif 000106
【０３８０】
【化４１】
2019534240.tif 000107
【０３８１】
【化４２】
2019534240.tif 000108
【０３８２】
【化４３】
2019534240.tif 000109
【０３８３】
【化４４】
2019534240.tif 000110
【０３８４】
【化４５】
2019534240.tif 000111
【０３８５】
【化４６】
2019534240.tif 000112
【０３８６】
【化４７】
2019534240.tif 000113
【０３８７】
【化４８】
2019534240.tif 000114
【０３８８】
【化４９】
2019534240.tif 000115
【０３８９】
【化５０】
2019534240.tif 000116
【０３９０】
【化５１】
2019534240.tif 000117
【０３９１】
【化５２】
2019534240.tif 000118
【０３９２】
【化５３】
2019534240.tif 000119
【０３９３】
【化５４】
2019534240.tif 000120
【０３９４】
【化５５】
2019534240.tif 000121
【０３９５】
【化５６】
2019534240.tif 000122
【０３９６】
【化５７】
2019534240.tif 000123
【０３９７】
【化５８】
2019534240.tif 000124
【０３９８】
【化５９】
2019534240.tif 000125
【０３９９】
【化６０】
2019534240.tif 000126
【０４００】
【化６１】
2019534240.tif 000127
【０４０１】
【化６２】
2019534240.tif 000128
【０４０２】
【化６３】
2019534240.tif 000129
【０４０３】
【化６４】
2019534240.tif 000130
【０４０４】
【化６５】
2019534240.tif 000131
【０４０５】
【化６６】
2019534240.tif 000132
【０４０６】
【化６７】
2019534240.tif 000133
【０４０７】
【化６８】
2019534240.tif 000134
【０４０８】
【化６９】
2019534240.tif 000135
【０４０９】
【化７０】
2019534240.tif 000136
【０４１０】
【化７１】
2019534240.tif 000137
【０４１１】
【化７２】
2019534240.tif 000138
【０４１２】
【化７３】
2019534240.tif 000139
【０４１３】
【化７４】
2019534240.tif 000140
【０４１４】
【化７５】
2019534240.tif 000141
【０４１５】
【化７６】
2019534240.tif 000142
【０４１６】
【化７７】
2019534240.tif 000143
【０４１７】
【化７８】
2019534240.tif 000144
【０４１８】
【化７９】
2019534240.tif 000145
【図１】
2019534240.tif 000151
【図２】
2019534240.tif 000152
【図３】
2019534240.tif 000153
【図４】
2019534240.tif 000154
【図５】
2019534240.tif 000155
【図６】
2019534240.tif 000156
【図７】
2019534240.tif 000157
【図８】
2019534240.tif 000158
【図９−１】
2019534240.tif 000159
【図９−２】
2019534240.tif 000160
【図１０】
2019534240.tif 000161
【図１１−１】
2019534240.tif 000162
【図１１−２】
2019534240.tif 000163
【図１２】
2019534240.tif 000164
【図１３−１】
2019534240.tif 000165
【図１３−２】
2019534240.tif 000166
【図１４】
2019534240.tif 000167
【図１５】
2019534240.tif 000168
【図１６】
2019534240.tif 000169
【図１７】
2019534240.tif 000170
【図１８】
2019534240.tif 000171
【図１９−１】
2019534240.tif 000172
【図１９−２】
2019534240.tif 000173
【図２０−１】
2019534240.tif 000174
【図２０−２】
2019534240.tif 000175
【図２０−３】
2019534240.tif 000176
【図２１】
2019534240.tif 000177
【図２２−１】
2019534240.tif 000178
【図２２−２】
2019534240.tif 000179
【図２３】
2019534240.tif 000180
【図２４】
2019534240.tif 000181
【図２５】
2019534240.tif 000182
【図２６】
2019534240.tif 000183
【図２７−１】
2019534240.tif 000184
【図２７−２】
2019534240.tif 000185
【図２８】
2019534240.tif 000186
【図２９】
2019534240.tif 000187
【図３０】
2019534240.tif 000188
【図３１】
2019534240.tif 000189
【図３２】
2019534240.tif 000190
【図３３】
2019534240.tif 000191
【国際調査報告】
2019534240.tif 000192
2019534240.tif 000193
2019534240.tif 000194
2019534240.tif 000195
2019534240.tif 000196