(57)【要約】本開示は、老化細胞を選択的に死滅させるための組成物及び方法を提供し、該組成物は、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む。老化細胞を選択的に死滅させることが、老化を遅らせ、及び／または加齢関連の障害を治療する可能性がある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
2019514877.tif 000271
を含む化合物であって、式中、
Ｒ１は：
【化２】
2019514877.tif 000272
【化３】
2019514877.tif 000273
【化４】
2019514877.tif 000274
【化５】
2019514877.tif 000275
【化６】
2019514877.tif 000276
【化７】
2019514877.tif 000277
【化８】
2019514877.tif 000278
【化９】
2019514877.tif 000279
【化１０】
2019514877.tif 000280
【化１１】
2019514877.tif 000281
からなる群から選択され、
Ｒ３は、存在しないか、結合、または置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
Ａは、存在しないか、結合、置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ６アリール、置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロ環基であり、
Ｒ４は、結合または置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
ｎは、０〜５の整数であり、
Ｒ２は、
【化１２】
2019514877.tif 000282
【化１３】
2019514877.tif 000283
からなる群から選択される、前記化合物。
【請求項２】
Ｒ１が：
【化１４】
2019514877.tif 000284
【化１５】
2019514877.tif 000285
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、存在しないか、未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換もしくは未置換のＣ３−Ｃ６ケトンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、存在しないか、結合、未置換のＣ１−Ｃ３アルキル、または未置換のＣ３−Ｃ６ケトンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、存在しないか、結合、２−ペンタノン、または未置換のＣ２−Ｃ３アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、存在しないか、結合、または置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロ環基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、存在しないか、結合、または未置換のＣ５ヘテロ環基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、存在しないか、結合、またはトリアゾールである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが０〜３である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが０〜２である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１〜２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、結合または置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、結合であるか、または置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が：
【化１６】
2019514877.tif 000286
からなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩ）の前記化合物が：
【化１７】
2019514877.tif 000287
【化１８】
2019514877.tif 000288
【化１９】
2019514877.tif 000289
【化２０】
2019514877.tif 000290
【化２１】
2019514877.tif 000291
【化２２】
2019514877.tif 000292
【化２３】
2019514877.tif 000293
【化２４】
2019514877.tif 000294
【化２５】
2019514877.tif 000295
【化２６】
2019514877.tif 000296
【化２７】
2019514877.tif 000297
からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
１つ以上の老化細胞を選択的に死滅させるための、それを必要とする対象における方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
前記老化細胞が、複製による細胞老化、早期細胞老化、または治療によって誘導された老化に起因して老化現象を示す、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記老化細胞が、加齢関連の病変に由来する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
対象において少なくとも１つの老化の特徴を遅らせる方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
前記対象が、ＤＮＡを損傷する治療を受けたことがある、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
加齢関連疾患または状態の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
前記加齢関連疾患または状態が、変性疾患または機能低下障害である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
治療によって誘導された老化細胞を死滅させる方法であって、請求項１に記載の化合物を含む組成物を、ＤＮＡを損傷する治療を受けたことがある対象に投与すること、及び、ＤＮＡを損傷する治療後に、正常組織及び腫瘍組織における治療によって誘導された老化細胞を死滅させることを含む、前記方法。
【請求項２４】
がん細胞を死滅させるための、それを必要とする対象における方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年４月２１日に出願された米国仮出願第６２／３２５，８５６号の利益を主張する。当該仮出願は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の分解を誘導する化合物、及び様々ながんの治療における、ならびに老化の過程で老化細胞の蓄積に関連する疾患及び病変、例えば、老化、がん、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、糖尿病、及び他の多くの疾患ならびに病変の治療及び予防におけるそれらの使用方法に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの様々な使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
老化は、ヒトにおけるほとんどの機能障害及び多くの疾患、例えば、がん、変形性関節症、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、及び糖尿病の主な危険因子である。老化が老化細胞の蓄積と関連していることを示す証拠が相次いでいる（Ｃａｍｐｉｓｉ，Ｃｅｌｌ  １２０：５１３−５２２，２００５、Ｃａｍｐｉｓｉ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．２１：１０７−１１２，２０１１、Ｒｏｄｉｅｒ  ａｎｄ  Ｃａｍｐｉｓｉ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９２：５４７−５５６，２０１１）。組織及び器官における老化細胞の蓄積は、老化細胞が産生するフリーラジカル及び様々な炎症性メディエータのレベルの増加のため、組織の劣化ならびに機能の喪失を引き起こすと考えられている。従って、老化細胞の選択的枯渇は、新規な抗老化戦略になり得、これは、老化に伴うがん及び様々なヒトの疾患を予防し、より健康的な生涯を送るために体を若返らせる可能性がある。この仮説は、ＢｕｂＲ１ハイポモルフ早老性マウスモデルにおいて、遺伝学的手法によるｐ１６Ｉｎｋ４ａ（ｐ１６）陽性老化細胞の選択的除去が、いくつかの加齢関連病変、例えば、白内障、サルコペニア、ならびに前弯症及び後弯症の発症を遅らせることによって動物の健康寿命を延長したという最近の発見によって支持されている（Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４７９：２３２−２３６，２０１１、Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ５３０：１８４−１８９，２０１６）。これらの研究は、老化細胞標的化の大いなる治療可能性を実証した。
【０００４】
Ｂｃｌ−２（Ｂ細胞リンパ腫２）ファミリータンパク質は、調節タンパク質の群であり、これは、（アポトーシス促進性の）アポトーシス誘導、または（抗アポトーシス性の）アポトーシス阻害のいずれかによる細胞死の調節において中心的役割を果たす。抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質、例えば、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−Ｗ、及びＭｃｌ−１は、新規な抗がん剤の開発にとって魅力的な標的であることが証明されている（Ｌｅｓｓｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．７：９８９−１０００，２００８、Ｖｏｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．２００９；１６：３６０−３６７、Ｄｅｌｂｒｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  １６：９９−１０９，２０１６）。多くのＢｃｌ−２の小分子阻害剤が報告されている（Ｂａｊｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２２：３７−５５，２０１２、Ｖｏｇｌｅｒ，Ａｄｖ．Ｍｅｄ．１−１４，２０１４）。以下は、創薬の様々な段階において研究されているＢｃｌ−２の小分子阻害剤の一部である：ＡＢＴ−７３７（ＵＳ２００７００７２８６０）、ナビトクラックス（ＡＢＴ−２６３、ＷＯ２００９１５５３８６）、ベネトクラックス（ＡＢＴ−１９９、ＷＯ２０１０１３８５８８）、オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０、ＷＯ２００４１０６３２８）、（−）−ゴシポール（ＡＴ−１０１、ＷＯ２００２０９７０５３）、サブトクラックス（ＢＩ−９７Ｃ１、ＷＯ２０１０１２０９４３）、ＴＷ−３７（ＷＯ２００６０２３７７８）、ＢＭ−１２５２（ＡＰＧ−１２５２）、及びＡ−１１５５４６３（ＷＯ２０１００８０５０３）。選択的Ｂｃｌ−２阻害剤であるベネトクラックスは、１７ｐ欠失慢性リンパ性白血病の治療に対して、２０１６年４月、ＦＤＡにより承認された。
【０００５】
Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質はまた、老化を遅らせるためまたは老化に伴う疾患の治療のための「老化細胞除去」薬、すなわち、老化細胞を標的とする薬物の開発のための潜在的標的であることが見出されている。例えば、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、及びＢｃｌ−Ｗの阻害剤であるナビトクラックス（ＡＢＴ−２６３）は、培養下の老化細胞を選択的に死滅させ、老齢マウスにおいて老化細胞を枯渇させることが示されている（ＷＯ２０１５１７１５９１、Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２２：７８−８３，２０１６、Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｇｉｎｇ  Ｃｅｌｌ  ２０１６）。
【０００６】
従って、当技術分野において、老化細胞を選択的に標的化すること及びＢｃｌ−２ファミリータンパク質を分解することが可能な化合物を開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の１つの態様は、式（ＩＩ）：
【化１】
2019514877.tif 000002
を含む化合物を包含し、式中
Ｒ１は：
【化２】
2019514877.tif 000003
【化３】
2019514877.tif 000004
【化４】
2019514877.tif 000005
【化５】
2019514877.tif 000006
【化６】
2019514877.tif 000007
【化７】
2019514877.tif 000008
【化８】
2019514877.tif 000009
【化９】
2019514877.tif 000010
【化１０】
2019514877.tif 000011
【化１１】
2019514877.tif 000012
【化１２】
2019514877.tif 000013
からなる群から選択され、
Ｒ３は、存在しないか、結合、または置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
Ａは、存在しないか、結合、置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ６アリール、置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロ環基であり、
Ｒ４は、結合または置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
ｎは、０〜５の整数であり、
Ｒ２は、
【化１３】
2019514877.tif 000014
【化１４】
2019514877.tif 000015
からなる群から選択される。
【０００８】
本発明はまた、対象において１つ以上の老化細胞を死滅させる方法を包含する。該方法は、治療有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０００９】
別の態様において、本発明は、対象において少なくとも１つの老化の特徴を遅らせる方法を包含する。該方法は、治療有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００１０】
さらに別の態様において、本発明は、加齢関連疾患または状態の治療方法を包含する。該方法は、治療有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００１１】
さらに別の態様において、本発明は、治療によって誘導された老化細胞を死滅させる方法を包含する。該方法は、治療有効量の本発明の化合物を、それを必要とする、ＤＮＡを損傷する治療を受けたことがある対象に投与すること、ならびに、正常組織及び腫瘍組織内の治療によって誘導された老化細胞を、ＤＮＡを損傷する治療の後で死滅させることを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１Ａ及び図１Ｂは、ＸＺ−１３９０６（２μＭ）が、正常ＷＩ３８（ＮＣ−ＷＩ３８）及び電離放射線によって誘導された老化ＷＩ３８（ＩＲ−ＳＣ  ＷＩ３８細胞）におけるＢｃｌ−ｘＬを枯渇させることを示すグラフを示す。
【図２Ａ】化合物１１（ＸＺ−１３８６１）が、選択的に、正常ＷＩ３８細胞ではなくＩＲ−ＳＣ  ＷＩ３８細胞を用量依存的に阻害することを示すグラフを示す。
【図２Ｂ】ＸＺ−１３９０６が、選択的に、正常ＷＩ３８細胞ではなくＩＲ−ＳＣ  ＷＩ３８細胞を用量依存的に阻害することを示すグラフを示す。
【図３】図３Ａ及び図３Ｂは、ＸＺ−１４４３９が、ＩＲ−ＳＣ  ＷＩ３８細胞においてＢｃｌ−ｘＬを用量依存的に（図３Ａ）及び時間依存的に（図３Ｂ）枯渇させることを示すグラフを示す。
【図４】図４Ａ及び図４Ｂは、ＸＺ−１５４１６、ＸＺ−１５４０５、ＸＺ−１５４１８、ＸＺ−１５４２１、及びＰＺ−１５２２７がＩＲ−ＳＣ  ＷＩ３８（図４Ａ）及びＲＳ４；１１（図４Ｂ）細胞におけるＢｃｌ−ｘＬを枯渇させることを示すグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質を分解することが可能な化合物に関する。該二価化合物は、Ｂｃｌ−２の小分子阻害剤またはリガンドをＥ３リガーゼ結合部、例えば、セレブロン（ＣＲＢＮ）Ｅ３リガーゼ結合部（ポマリドマイド等のサリドマイド誘導体）またはｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌａｎｄａｕ（ＶＨＬ）Ｅ３リガーゼ結合部（例えば、ＨＩＦ−１α由来（Ｒ）−ヒドロキシプロリン含有ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼリガンド）につなぐ。ＣＲＢＮは、カリン−４（ＣＵＬ４）を含むＥ３ユビキチンリガーゼ複合体ＣＵＬ４−ＲＢＸ１−ＤＤＢ１−ＣＲＢＮ（ＣＲＬ４ＣＲＢＮとして知られている）の一部である。サリドマイド及びその誘導体、例えば、レナリドマイド及びポマリドマイドは、このＣＲＢＮ複合体と特異的に相互作用し、必須のイカロス転写因子の分解を誘導する。ＶＨＬは、転写因子ＨＩＦ−１αの分解に関与する、カリン−２（ＣＵＬ２）を含むＥ３ユビキチンリガーゼ複合体エロンギンＢＣ−ＣＵＬ２−ＶＨＬ（ＣＲＬ２ＶＨＬとして知られている）の一部である。ＨＩＦ−１α由来の（Ｒ）−ヒドロキシプロリン含有ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼリガンドが、高い親和性で同定されている。該二価化合物は、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質を、ＣＲＢＮまたはＶＨＬ  Ｅ３リガーゼ等のＥ３ユビキチンリガーゼに能動的に動員することができ、ユビキチンのプロテアソーム系によるそれらの分解をもたらす。
【００１４】
出願人らは、Ｅ３ユビキチンリガーゼに選択的に結合する部分及び標的タンパク質に選択的に結合する部分を含む化合物が、ユビキチン化及びそれに続く、ユビキチンのプロテアソーム系を介した該標的タンパク質の分解をもたらすことを見出した。従って、本開示は、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質を選択的に分解するための組成物及び方法を提供する。本発明のさらなる態様を以下に記載する。
【００１５】
Ｉ．組成物
ある態様において、本発明の組成物は、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の誘導体を作製し、効力、生物学的利用能、溶解性、安定性、取扱性状、またはそれらの組み合わせを、未変性の型と比較して改善してもよい。
【００１６】
本発明の組成物は、任意に、１つ以上のさらなる薬物または治療効果のある薬剤を式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物に加えて含んでもよい。本発明の組成物は、さらに、医薬的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含んでもよい。さらに、本発明の組成物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、付臭剤、塩（本発明の物質は、それ自体医薬的に許容される塩の形態で提供され得る）、緩衝剤、被覆剤、または酸化防止剤を含んでもよい。
【００１７】
（ａ）式（Ｉ）の化合物
本明細書に提供するのは、式（Ｉ）：
Ｒ１−Ｌ−Ｒ２            （Ｉ）
を含む化合物であり、式中
Ｒ１は、１つ以上の抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質に結合するタンパク質標的化単位であり、
Ｌは、Ｒ１及びＲ２をアルキル、分岐アルキル、エーテル、チオエーテル、エステル、アミン、アミド、カルバメート、カルバミド、スルホン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロ環基を介して共有結合で連結するするリンカー単位であり、両端は同じでも異なっていてもよく、該リンカー単位は、アルキル、分岐アルキル、エーテル、チオエーテル、エステル、アミン、アミド、カルバメート、カルバミド、スルホン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロ環基の中の２つ以上の基の組み合わせを含むことができ、該リンカー単位は、最短の長さで１〜３０原子の長さからなり、
Ｒ２は、ＣＲＢＮまたはＶＨＬ  Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合するＥ３ユビキチンリガーゼ結合単位である。
【００１８】
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物
式（ＩＩ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物のサブセットである。従って、式（Ｉ）のＲ１及びＲ２は、それぞれ、式（ＩＩ）のＲ１及びＲ２と同等である。式（Ｉ）のＬは、式（ＩＩ）において以下のように定義される：
【化１５】
2019514877.tif 000016
【００１９】
本明細書に同様に提供するのは、式（ＩＩ）またはその異性体：
【化１６】
2019514877.tif 000017
を含む化合物であり、式中
Ｒ１は：
【化１７】
2019514877.tif 000018
【化１８】
2019514877.tif 000019
【化１９】
2019514877.tif 000020
【化２０】
2019514877.tif 000021
【化２１】
2019514877.tif 000022
【化２２】
2019514877.tif 000023
【化２３】
2019514877.tif 000024
【化２４】
2019514877.tif 000025
【化２５】
2019514877.tif 000026
【化２６】
2019514877.tif 000027
からなる群から選択され、
Ｒ３は、存在しないか、結合、または置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
Ａは、存在しないか、結合、置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ６アリール、置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロ環基であり、
Ｒ４は、結合または置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
ｎは、０〜５の整数であり、
Ｒ２は、
【化２７】
2019514877.tif 000028
【化２８】
2019514877.tif 000029
からなる群から選択される。
【００２０】
ある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、先行する式（ＩＩ）の化合物のいずれかを含み、式中、Ｒ１は、
【化２９】
2019514877.tif 000030
【化３０】
2019514877.tif 000031
であり得る。
【００２１】
ある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、先行する式（ＩＩ）の化合物のいずれかを含み、式中、Ｒ３は、存在しないか、未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換もしくは未置換のＣ３−Ｃ６ケトンであり得る。
【００２２】
好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、先行する式（ＩＩ）の化合物のいずれかを含み、式中、Ｒ３は、存在しないか、結合、未置換のＣ１−Ｃ３アルキル、または未置換のＣ３−Ｃ６ケトンであり得る。
【００２３】
さらに好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、先行する式（ＩＩ）の化合物のいずれかを含み、式中、Ｒ３は、存在しないか、結合、２−ペンタノン、または未置換のＣ２−Ｃ３アルキルであり得る。
【００２４】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、先行する式（ＩＩ）の化合物のいずれかを含み、式中、Ａは、存在しないか、結合、または置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロ環基であり得る。
【００２５】
好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、先行する式（ＩＩ）の化合物のいずれかを含み、式中、Ａは、存在しないか、結合、または未置換のＣ５ヘテロ環基であり得る。
【００２６】
さらに好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、先行する式（ＩＩ）の化合物のいずれかを含み、式中、Ａは、存在しないか、結合、またはトリアゾールであり得る。
【００２７】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、先行する式（ＩＩ）の化合物のいずれかを含み、式中、ｎは０〜３であり得る。
【００２８】
好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、先行する式（ＩＩ）の化合物のいずれかを含み、式中、ｎは０〜２であり得る。
【００２９】
さらに好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、先行する式（ＩＩ）の化合物のいずれかを含み、式中、ｎは１〜２であり得る。
【００３０】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、先行する式（ＩＩ）の化合物のいずれかを含み、式中、Ｒ４は、結合または置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ１０アルキルであり得る。
【００３１】
好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、先行する式（ＩＩ）の化合物のいずれかを含み、式中、Ｒ４は、結合であるか、または置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり得る。
【００３２】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、先行する式（ＩＩ）の化合物のいずれかを含み、式中、Ｒ２は、
【化３１】
2019514877.tif 000032
である。
【００３３】
１つの実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化３２】
2019514877.tif 000033
【化３３】
2019514877.tif 000034
【化３４】
2019514877.tif 000035
【化３５】
2019514877.tif 000036
【化３６】
2019514877.tif 000037
【化３７】
2019514877.tif 000038
【化３８】
2019514877.tif 000039
【化３９】
2019514877.tif 000040
【化４０】
2019514877.tif 000041
【化４１】
2019514877.tif 000042
でよく、Ｒ３は、存在しなくても、未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換もしくは未置換のＣ３−Ｃ６ケトンでもよく、Ａは、存在しなくても、結合、または置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロ環基でもよく、ｎは、０〜３でよく、Ｒ４は、結合でも、置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ１０アルキルでもよく、Ｒ２は、
【化４２】
2019514877.tif 000043
【化４３】
2019514877.tif 000044
でよい。
【００３４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化４４】
2019514877.tif 000045
【化４５】
2019514877.tif 000046
でよく、Ｒ３は、存在しなくても、未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換もしくは未置換のＣ３−Ｃ６ケトンでもよく、Ａは、存在しなくても、結合、または置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロ環基でもよく、ｎは、０〜３でよく、Ｒ４は、結合でも、置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ１０アルキルでもよく、Ｒ２は、
【化４６】
2019514877.tif 000047
【化４７】
2019514877.tif 000048
でよい。
【００３５】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化４８】
2019514877.tif 000049
【化４９】
2019514877.tif 000050
【化５０】
2019514877.tif 000051
【化５１】
2019514877.tif 000052
【化５２】
2019514877.tif 000053
【化５３】
2019514877.tif 000054
【化５４】
2019514877.tif 000055
【化５５】
2019514877.tif 000056
【化５６】
2019514877.tif 000057
【化５７】
2019514877.tif 000058
でよく、Ｒ３は、存在しなくても、結合、２−ペンタノン、または未置換のＣ２−Ｃ３アルキルでもよく、Ｂは、存在しなくても、結合、または置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロ環基でもよく、ｎは、０〜３でよく、Ｒ４は、結合でも、置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ１０アルキルでもよく、Ｒ２は、
【化５８】
2019514877.tif 000059
でよい。
【００３６】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化５９】
2019514877.tif 000060
【化６０】
2019514877.tif 000061
【化６１】
2019514877.tif 000062
【化６２】
2019514877.tif 000063
【化６３】
2019514877.tif 000064
【化６４】
2019514877.tif 000065
【化６５】
2019514877.tif 000066
【化６６】
2019514877.tif 000067
【化６７】
2019514877.tif 000068
【化６８】
2019514877.tif 000069
でよく、Ｒ３は、存在しなくても、未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換もしくは未置換のＣ３−Ｃ６ケトンでもよく、Ａは、存在しなくても、結合、またはトリアゾールでもよく、ｎは、０〜３でよく、Ｒ４は、結合でも、置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ１０アルキルでもよく、Ｒ２は、
【化６９】
2019514877.tif 000070
【化７０】
2019514877.tif 000071
でよい。
【００３７】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化７１】
2019514877.tif 000072
【化７２】
2019514877.tif 000073
【化７３】
2019514877.tif 000074
【化７４】
2019514877.tif 000075
【化７５】
2019514877.tif 000076
【化７６】
2019514877.tif 000077
【化７７】
2019514877.tif 000078
【化７８】
2019514877.tif 000079
【化７９】
2019514877.tif 000080
【化８０】
2019514877.tif 000081
でよく、Ｒ３は、存在しなくても、未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換もしくは未置換のＣ３−Ｃ６ケトンでもよく、Ａは、存在しなくても、結合、または置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロ環基でもよく、ｎは、１〜２でよく、Ｒ４は、結合でも、置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ１０アルキルでもよく、Ｒ２は、
【化８１】
2019514877.tif 000082
でよい。
【００３８】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化８２】
2019514877.tif 000083
【化８３】
2019514877.tif 000084
【化８４】
2019514877.tif 000085
【化８５】
2019514877.tif 000086
【化８６】
2019514877.tif 000087
【化８７】
2019514877.tif 000088
【化８８】
2019514877.tif 000089
【化８９】
2019514877.tif 000090
【化９０】
2019514877.tif 000091
【化９１】
2019514877.tif 000092
でよく、Ｒ３は、存在しなくても、未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換もしくは未置換のＣ３−Ｃ６ケトンでもよく、Ａは、存在しなくても、結合、または置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロ環基でもよく、ｎは、０〜３でよく、Ｒ４は、結合でも、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルでもよく、Ｒ２は、
【化９２】
2019514877.tif 000093
【化９３】
2019514877.tif 000094
でよい。
【００３９】
異なる実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化９４】
2019514877.tif 000095
【化９５】
2019514877.tif 000096
【化９６】
2019514877.tif 000097
【化９７】
2019514877.tif 000098
【化９８】
2019514877.tif 000099
【化９９】
2019514877.tif 000100
【化１００】
2019514877.tif 000101
【化１０１】
2019514877.tif 000102
【化１０２】
2019514877.tif 000103
【化１０３】
2019514877.tif 000104
でよく、Ｒ３は、存在しなくても、未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換もしくは未置換のＣ３−Ｃ６ケトンでもよく、Ａは、存在しなくても、結合、または置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ６ヘテロ環基でもよく、ｎは、０〜３でよく、Ｒ４は、結合でも、置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ１０アルキルでもよく、Ｒ２は、
【化１０４】
2019514877.tif 000105
でよい。
【００４０】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１０５】
2019514877.tif 000106
でよく、Ｒ３は２−ペンタノンでよく、ｎは２でよく、Ａはトリアゾールでよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１０６】
2019514877.tif 000107
でよい。
【００４１】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１０７】
2019514877.tif 000108
でよく、Ｒ３は２−ペンタノンでよく、ｎは１でよく、Ａはトリアゾールでよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１０８】
2019514877.tif 000109
でよい。
【００４２】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１０９】
2019514877.tif 000110
でよく、Ｒ３はプロピルでよく、ｎは２でよく、Ａはトリアゾールでよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１１０】
2019514877.tif 000111
でよい。
【００４３】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１１１】
2019514877.tif 000112
でよく、Ｒ３は２−ペンタノンでよく、ｎは３でよく、Ａはトリアゾールでよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１１２】
2019514877.tif 000113
でよい。
【００４４】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１１３】
2019514877.tif 000114
でよく、Ｒ３は２−ペンタノンでよく、ｎは１でよく、Ａはトリアゾールでよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１１４】
2019514877.tif 000115
でよい。
【００４５】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１１５】
2019514877.tif 000116
でよく、Ｒ３はＣ３−アルキルでよく、ｎは３でよく、Ａはトリアゾールでよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１１６】
2019514877.tif 000117
でよい。
【００４６】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１１７】
2019514877.tif 000118
でよく、Ｒ３は２−ペンタノンでよく、ｎは２でよく、Ａはトリアゾールでよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１１８】
2019514877.tif 000119
でよい。
【００４７】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１１９】
2019514877.tif 000120
でよく、Ｒ３は２−ペンタノンでよく、ｎは１でよく、Ａはトリアゾールでよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１２０】
2019514877.tif 000121
でよい。
【００４８】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１２１】
2019514877.tif 000122
でよく、Ｒ３はプロピルでよく、ｎは２でよく、Ａはトリアゾールでよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１２２】
2019514877.tif 000123
でよい。
【００４９】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１２３】
2019514877.tif 000124
でよく、Ｒ３はブタン−１−アミンでよく、Ａは存在しなくてよく、ｎは２でよく、Ｒ４はＮ−（４−エチルアミノ）ブチル）アセトアミドでよく、Ｒ２は、
【化１２４】
2019514877.tif 000125
でよい。
【００５０】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１２５】
2019514877.tif 000126
でよく、Ｒ３は２−ペンタノンでよく、ｎは２でよく、Ａはトリアゾールでよく、Ｒ４はＣ（Ｏ）でよく、Ｒ２は、
【化１２６】
2019514877.tif 000127
でよい。
【００５１】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１２７】
2019514877.tif 000128
でよく、Ｒ３は２−ペンタノンでよく、ｎは２でよく、Ａはトリアゾールでよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１２８】
2019514877.tif 000129
でよい。
【００５２】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１２９】
2019514877.tif 000130
でよく、Ｒ３は２−ペンタノンでよく、ｎは２でよく、Ａはトリアゾールでよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１３０】
2019514877.tif 000131
でよい。
【００５３】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１３１】
2019514877.tif 000132
でよく、Ｒ３は２−ペンタノンでよく、ｎは１でよく、Ａはトリアゾールでよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１３２】
2019514877.tif 000133
でよい。
【００５４】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１３３】
2019514877.tif 000134
でよく、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨでよく、ｎは１でよく、Ａは存在しなくてよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１３４】
2019514877.tif 000135
でよい。
【００５５】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１３５】
2019514877.tif 000136
でよく、Ｒ３はＣ（Ｓ）ＮＨでよく、ｎは１でよく、Ａは存在しなくてよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１３６】
2019514877.tif 000137
でよい。
【００５６】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１３７】
2019514877.tif 000138
でよく、Ｒ３はＣ（Ｏ）でよく、ｎは１でよく、Ａは存在しなくてよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１３８】
2019514877.tif 000139
でよい。
【００５７】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１３９】
2019514877.tif 000140
でよく、Ｒ３はＣ（Ｏ）でよく、ｎは２でよく、Ａは存在しなくてよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１４０】
2019514877.tif 000141
でよい。
【００５８】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１４１】
2019514877.tif 000142
でよく、Ｒ３はＣ（Ｏ）でよく、ｎは３でよく、Ａは存在しなくてよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１４２】
2019514877.tif 000143
でよい。
【００５９】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１４３】
2019514877.tif 000144
でよく、Ｒ３はＣ（Ｏ）でよく、ｎは０でよく、Ａは存在しなくてよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１４４】
2019514877.tif 000145
でよい。
【００６０】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１４５】
2019514877.tif 000146
でよく、Ｒ３は結合でよく、ｎは１でよく、Ａは存在しなくてよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１４６】
2019514877.tif 000147
でよい。
【００６１】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１４７】
2019514877.tif 000148
でよく、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＣＨ２でよく、ｎは１でよく、Ａはトリアゾールでよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１４８】
2019514877.tif 000149
でよい。
【００６２】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１４９】
2019514877.tif 000150
でよく、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨでよく、ｎは１でよく、Ａは結合でよく、Ｒ４は（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨでよく、Ｒ２は、
【化１５０】
2019514877.tif 000151
でよい。
【００６３】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１５１】
2019514877.tif 000152
でよく、Ｒ３はＣ（Ｏ）でよく、ｎは２でよく、Ａは存在しなくてよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１５２】
2019514877.tif 000153
でよい。
【００６４】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１５３】
2019514877.tif 000154
でよく、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨでよく、ｎは１でよく、Ａは結合でよく、Ｒ４は（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨでよく、Ｒ２は、
【化１５４】
2019514877.tif 000155
でよい。
【００６５】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１５５】
2019514877.tif 000156
でよく、Ｒ３は結合でよく、ｎは０でよく、Ａは存在しなくてよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１５６】
2019514877.tif 000157
でよい。
【００６６】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１５７】
2019514877.tif 000158
でよく、Ｒ３は結合でよく、ｎは１でよく、Ａは存在しなくてよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１５８】
2019514877.tif 000159
でよい。
【００６７】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１５９】
2019514877.tif 000160
でよく、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨでよく、ｎは１でよく、Ａは存在しなくてよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１６０】
2019514877.tif 000161
でよい。
【００６８】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１６１】
2019514877.tif 000162
でよく、Ｒ１は結合でよく、Ａは存在しなくてよく、ｎは２でよく、Ｒ４はＮ−（４−エチルアミノ）ブチル）アセトアミドでよく、Ｒ２は、
【化１６２】
2019514877.tif 000163
でよい。
【００６９】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１６３】
2019514877.tif 000164
でよく、Ｒ３は結合でよく、Ａは存在しなくてよく、ｎは２でよく、Ｒ４はＮ−（４−エチルアミノ）ブチル）アセトアミドでよく、Ｒ２は、
【化１６４】
2019514877.tif 000165
でよい。
【００７０】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１６５】
2019514877.tif 000166
でよく、Ｒ３は結合でよく、Ａは存在しなくてよく、ｎは２でよく、Ｒ４はＮ−（４−エチルアミノ）ブチル）アセトアミドでよく、Ｒ２は、
【化１６６】
2019514877.tif 000167
でよい。
【００７１】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１６７】
2019514877.tif 000168
でよく、Ｒ３は結合でよく、Ａは存在しなくてよく、ｎは２でよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１６８】
2019514877.tif 000169
でよい。
【００７２】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１６９】
2019514877.tif 000170
でよく、Ｒ３は２−ペンタノンでよく、Ａはトリアゾールでよく、ｎは２でよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１７０】
2019514877.tif 000171
でよい。
【００７３】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１７１】
2019514877.tif 000172
でよく、Ｒ３は２−ペンタノンでよく、Ａはトリアゾールでよく、ｎは２でよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１７２】
2019514877.tif 000173
でよい。
【００７４】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１７３】
2019514877.tif 000174
でよく、Ｒ３はＮ−エチルプロピオンアミドでよく、Ａはトリアゾールでよく、ｎは２でよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１７４】
2019514877.tif 000175
でよい。
【００７５】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１７５】
2019514877.tif 000176
でよく、Ｒ３はプロピルでよく、Ａはトリアゾールでよく、ｎは３でよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１７６】
2019514877.tif 000177
でよい。
【００７６】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１７７】
2019514877.tif 000178
でよく、Ｒ３は結合でよく、Ａは存在せず、ｎは３でよく、Ｒ４はＮ−（４−（エチルアミノ）ブチル）アセトアミドでよく、Ｒ２は、
【化１７８】
2019514877.tif 000179
でよい。
【００７７】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１７９】
2019514877.tif 000180
でよく、Ｒ３はプロピルでよく、Ａはトリアゾールであり、ｎは２でよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１８０】
2019514877.tif 000181
でよい。
【００７８】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１８１】
2019514877.tif 000182
でよく、Ｒ３は結合でよく、Ａは存在せず、ｎは２でよく、Ｒ４はＮ−（４−（エチルアミノ）ブチル）アセトアミドでよく、Ｒ２は、
【化１８２】
2019514877.tif 000183
でよい。
【００７９】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１８３】
2019514877.tif 000184
でよく、Ｒ３はプロピルでよく、Ａはトリアゾールであり、ｎは２でよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１８４】
2019514877.tif 000185
でよい。
【００８０】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１８５】
2019514877.tif 000186
でよく、Ｒ３は２−ペンタノンでよく、Ａはトリアゾールでよく、ｎは２でよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１８６】
2019514877.tif 000187
でよい。
【００８１】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１８７】
2019514877.tif 000188
でよく、Ｒ３はＮ−メチルアセトアミドでよく、Ａはトリアゾールでよく、ｎは２でよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１８８】
2019514877.tif 000189
でよい。
【００８２】
好ましい実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は、
【化１８９】
2019514877.tif 000190
でよく、Ｒ３は２−ペンタノンでよく、Ａはトリアゾールでよく、ｎは１でよく、Ｒ４は結合でよく、Ｒ２は、
【化１９０】
2019514877.tif 000191
でよい。
【００８３】
例示的な実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、先行する式（ＩＩ）の化合物のいずれかを含み、以下からなる群から選択され得る：
【化１９１】
2019514877.tif 000192
【化１９２】
2019514877.tif 000193
【化１９３】
2019514877.tif 000194
【化１９４】
2019514877.tif 000195
【化１９５】
2019514877.tif 000196
【化１９６】
2019514877.tif 000197
【化１９７】
2019514877.tif 000198
【化１９８】
2019514877.tif 000199
【化１９９】
2019514877.tif 000200
【化２００】
2019514877.tif 000201
【化２０１】
2019514877.tif 000202
【００８４】
（ｃ）組成物の成分
本開示はまた、医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を活性成分として、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む。
【００８５】
該医薬的に許容される賦形剤は、希釈剤、結合剤、充填剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、崩壊剤、分散剤、防腐剤、滑沢剤、矯味剤、香味剤、または着色剤でよい。医薬組成物を形成するために使用される賦形剤の量及び種類は、薬学の既知の原則に従って選択され得る。
【００８６】
１つの実施形態では、該賦形剤は希釈剤でよい。該希釈剤は、圧縮性（すなわち、塑性変形可能）であっても、研磨的にもろくてもよい。適切な圧縮性の希釈剤の非限定的な例としては、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セルロース誘導体、セルロース粉末、セルロースエステル（すなわち、酢酸エステル及び酪酸エステル混合エステル）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コーンスターチ、リン酸化コーンスターチ、α化コーンスターチ、コメデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、デンプン・ラクトース、デンプン・炭酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、グルコース、フルクトース、ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、キシロース、ラクチトール、マンニトール、マリトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、及びトレハロースが挙げられる。適切な研磨的にもろい希釈剤の非限定的な例としては、第二リン酸カルシウム（無水または二水和物）、第三リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、及び炭酸マグネシウムが挙げられる。
【００８７】
別の実施形態では、該賦形剤は結合剤でよい。適切な結合剤としては、デンプン、α化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコール、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、糖類、オリゴ糖、ポリペプチド、オリゴペプチド、及びそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８８】
別の実施形態では、該賦形剤は充填剤でよい。適切な充填剤としては、炭水化物、無機化合物、及びポリビニルピロリドンが挙げられるがこれらに限定されない。非限定的な例として、該充填剤は、二塩基性及び三塩基性の両方の硫酸カルシウム、デンプン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、タルク、変性デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールでよい。
【００８９】
さらに別の実施形態では、該賦形剤は緩衝剤でよい。適切な緩衝剤の代表例としては、ホスフェート、カーボネート、シトレート、トリス緩衝液、及び緩衝食塩水（例えば、トリス緩衝食塩水またはリン酸緩衝食塩水）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００９０】
いくつかの実施形態では、該賦形剤はｐＨ調節剤でよい。非限定的な例として、該ｐＨ調節剤は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、またはリン酸でよい。
【００９１】
さらなる実施形態では、該賦形剤は崩壊剤でよい。該崩壊剤は、非発泡性でも発泡性でもよい。非発泡性崩壊剤の適切な例としては、デンプン、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、α化デンプン及びその変性デンプン、甘味料、クレー、例えば、ベントナイト、微結晶性セルロース、アルギネート、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム、例えば、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペシチン、及びトラガカントが挙げられるがこれらに限定されない。適切な発泡性崩壊剤の非限定的な例としては、重炭酸ナトリウムとクエン酸の組み合わせ及び重炭酸ナトリウムと酒石酸の組み合わせが挙げられる。
【００９２】
さらに別の実施形態では、該賦形剤は、分散剤または分散促進剤でよい。適切な分散剤としては、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオリン、ベントナイト、精製木材セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、イソアモルファスシリケート、及び微結晶性セルロースを挙げることができるがこれらに限定されない。
【００９３】
別の代替的な実施形態では、該賦形剤は防腐剤でよい。適切な防腐剤の非限定的な例としては、酸化防止剤、例えば、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、またはパルミチン酸レチニル、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ＥＤＴＡやＥＧＴＡ等のキレート剤、及び抗菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、またはフェノールが挙げられる。
【００９４】
さらなる実施形態では、該賦形剤は滑沢剤でよい。適切な滑沢剤の非限定的な例としては、タルクやシリカ等の鉱物、及び脂質、例えば、植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリン酸が挙げられる。
【００９５】
さらに別の実施形態では、該賦形剤は矯味剤でよい。矯味物質としては、セルロースエーテル、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールのコポリマー、モノグリセリドまたはトリグリセリド、アクリルポリマー、アクリルポリマーとセルロースエーテルの混合物、酢酸フタル酸セルロース、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００９６】
代替的な実施形態では、該賦形剤は香味剤でよい。香味剤は、合成香味油及び香味芳香族化合物及び／または天然油、植物、葉、花、果実、及びそれらの組み合わせからの抽出物から選択され得る。
【００９７】
さらなる実施形態では、該賦形剤は着色剤でよい。適切な着色添加剤としては、食品、薬物、及び化粧品用着色剤（ＦＤ＆Ｃ）、薬物及び化粧品用着色剤（Ｄ＆Ｃ）、または外用薬物及び化粧品用着色剤（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００９８】
該組成物中の該賦形剤または賦形剤の組み合わせの重量分率は、該組成物の総重量の約９９％以下、約９７％以下、約９５％以下、約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下、約７５％以下、約７０％以下、約６５％以下、約６０％以下、約５５％以下、約５０％以下、約４５％以下、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％、または約１％以下でよい。
【００９９】
該組成物は、様々な剤形に製剤化することができ、治療有効量の該活性成分を送達する多くの異なる手段によって投与することができる。かかる組成物は、経口的に、非経口的に、または局所的に、従来の無毒性の医薬的に許容される担体、アジュバント、及び媒体を所望の通りに含む投薬単位の処方で投与することができる。局所投与はまた、経皮貼布やイオン導入装置等の経皮投与の使用を含んでもよい。本明細書で使用される、非経口という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内注射、または注入技術が含まれる。薬物の製剤化については、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１８ｔｈ  ｅｄ，１９９５）、及びＬｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９８０）に論じられている。特定の実施形態では、組成物が食品の補完である場合もあれば、組成物が化粧品である場合もある。
【０１００】
経口投与用の固形の剤形には、カプセル剤、錠剤、カプレット剤、丸剤、散剤、ペレット剤、及び顆粒剤が含まれる。かかる固形の剤形では、該活性成分は、通常、１種以上の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせる。それらの例は上記に詳述している。経口剤はまた、水性懸濁剤、エリキシル剤、またはシロップ剤として投与してもよい。これらのため、該活性成分は、様々な甘味料または矯味剤、着色剤、ならびに必要に応じて、乳化剤及び／または懸濁剤、ならびに希釈剤、例えば、水、エタノール、グリセリン、及びそれらの組み合わせと混合され得る。
【０１０１】
非経口投与（皮下、皮内、静脈内、筋肉内、及び腹腔内等）用について、該製剤は、水溶液でも油性溶液でもよい。水溶液は、滅菌希釈剤、例えば、水、生理食塩水、医薬的に許容されるポリオール、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、または他の合成溶剤、抗細菌剤及び／または抗真菌剤、例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、クロロブタノール、フェノール、チメロサール等、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム、キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸、緩衝剤、例えば、アセテート、シトレート、もしくはホスフェート、及び／または張性調節剤、例えば、塩化ナトリウム、デキストロース、またはポリアルコール、例えば、マンニトールもしくはソルビトールを含んでもよい。該水溶液のｐＨは、酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムで調節してもよい。油性溶液または懸濁液はさらに、ゴマ油、落花生油、オリーブ油、または鉱油を含んでもよい。
【０１０２】
該組成物は、単位用量または複数回投与用の容器、例えば、密閉アンプル及びバイアルで提供される場合もあれば、使用の直前に滅菌液、例えば、注射用水の添加だけすることを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）の状態で保存される場合もある。用時注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒剤、及び錠剤から調製してもよい。
【０１０３】
局所（例えば、経皮または経粘膜）投与用については、当該障壁への浸透に適切な浸透剤が一般に当該製剤に含まれる。局所投与に適した医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、またはオイルとして製剤化される。いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏で製剤化された場合、該活性成分は、パラフィン系または水混和性のいずれかの軟膏基剤とともに使用され得る。別の方法として、該活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤とともにクリームに製剤化され得る。眼への局所投与に適した医薬組成物としては、活性成分が適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼剤が挙げられる。口内への局所投与に適した医薬組成物としては、ロゼンジ、トローチ、及び口内洗浄液が挙げられる。経粘膜投与は、鼻腔用スプレー、エアロゾルスプレー、錠剤、または坐剤の使用を通じて達成されてもよく、経皮投与は、当技術分野で一般に知られる軟膏、膏薬、ゲル、パッチ、またはクリームを介してもよい。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の組成物は、該化合物の標的細胞への送達を支援するため、該組成物の安定性を向上させるため、または該組成物の潜在毒性を最小限にするためのいずれかのために、適切な媒体に封入される。当業者には理解されるように、様々な媒体が本発明の組成物の送達に適している。適切な構造性流体送達系の非限定的な例としては、ナノ粒子、リポソーム、マイクロエマルション、ミセル、デンドリマー、及び他のリン脂質含有系が挙げられ得る。送達媒体への組成物の組み込み方法は、当技術分野では既知である。
【０１０５】
１つの代替的な実施形態では、リポソーム送達媒体が使用され得る。リポソームは、実施形態によっては、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の送達に関して、それらの構造的及び化学的特性を考慮すれば好適である。一般に、リポソームは、リン脂質二重膜を備えた球形小胞である。リポソームの脂質二重層は、他の二重層（例えば、細胞膜）と融合する場合があり、ひいてはリポソームの内容物を細胞に送達する。このようにして、式（Ｉ）を含む化合物または式（ＩＩ）を含む化合物は、標的細胞の膜と融合するリポソームへの封入により、選択的に細胞に送達され得る。
【０１０６】
リポソームは、異なる炭化水素鎖長を有する様々な異なる種類のリン脂質から構成され得る。リン脂質は、一般にグリセロールリン酸を介して様々な極性基の１つに結合された２つの脂肪酸を含む。適切なリン脂質としては、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＧ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、及びホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）が挙げられる。リン脂質を構成する脂肪酸鎖は、約６〜約２６炭素原子の長さの範囲でよく、該脂質鎖は、飽和でも不飽和でもよい。適切な脂肪酸鎖としては（一般名をカッコ内に示す）、ｎ−ドデカノエート（ラウレート）、ｎ−テトラデカノエート（ミリステート）、ｎ−ヘキサデカノエート（パルミテート）、ｎ−オクタデカノエート（ステアレート）、ｎ−エイコサノエート（アラキデート）、ｎ−ドコサノエート（ベヘネート）、ｎ−テトラコサノエート（リグノセレート）、ｃｉｓ−９−ヘキサデセノエート（パルミトレエート）、ｃｉｓ−９−オクタデカノエート（オレエート）、ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２−オクタデカンジエノエート（リノレエート）、全ｃｉｓ−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（リノレネート）、及び全ｃｉｓ−５，８，１１，１４−エイコサテトラエノエート（アラキドネート）が挙げられる。リン脂質の２つの脂肪酸鎖は、同一でも異なっていてもよい。許容されるリン脂質としては、ジオレオイルＰＳ、ジオレオイルＰＣ、ジステアロイルＰＳ、ジステアロイルＰＣ、ジミリストイルＰＳ、ジミリストイルＰＣ、ジパルミトイルＰＧ、ステアロイル、オレオイルＰＳ、パルミトイル、リノレニルＰＳ等が挙げられる。
【０１０７】
リン脂質は、任意の天然源由来でよく、従って、リン脂質の混合物を含んでよい。例えば、卵黄は、ＰＣ、ＰＧ、及びＰＥが豊富であり、ダイズは、ＰＣ、ＰＥ、ＰＩ、及びＰＡを含み、動物の脳や脊髄は、ＰＳが豊富である。リン脂質はまた、合成源由来であってもよい。様々な比で個々のリン脂質を有するリン脂質の混合物を用いてもよい。異なるリン脂質の混合物は、有利な活性または活性の安定性の特性を有するリポソーム組成物をもたらし得る。上述したリン脂質は、カチオン性脂質、例えば、Ｎ−（１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、１，１’−ジオクタデシル−３，３，３’，３’−テトラメチルインドカルボシアニンパークロレート、３，３’−ジへプチルオキサカルボシアニンヨージド、１，１’−ジドデシル−３，３，３’，３’−テトラメチルインドカルボシアニンパークロレート、１，１’−ジオレイル−３，３，３’，３’−テトラメチルインドカルボシアニンメタンスルホネート、Ｎ−４−（ジリノレイルアミノスチリル）−Ｎ−メチルピリジニウムヨージド、または１，１−ジリノレイル−３，３，３’，３’−テトラメチルインドカルボシアニンパークロレートと最適な比で混合され得る。
【０１０８】
リポソームは、任意に、スフィンゴシンがグリセロールの構造的対応物であるスフィンゴ脂質、及びホスホグリセリドの脂肪酸の１つ、またはコレステロール、すなわち、動物の細胞膜の主成分を含んでもよい。リポソームは、任意に、ペグ化された脂質、すなわち、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーに共有結合した脂質を含んでもよい。ＰＥＧは、約５００〜約１０，０００ダルトンのサイズに及び得る。
【０１０９】
リポソームは、さらに、適切な溶媒を含んでよい。該溶媒は、有機溶媒でも無機溶媒でもよい。適切な溶媒としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メチルピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、アルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を運ぶリポソーム（すなわち、少なくとも１つのメチオニン化合物を有する）は、薬物送達用のリポソームの任意の既知の調製方法、例えば、米国特許第４，２４１，０４６号、第４，３９４，４４８号、第４，５２９，５６１号、第４，７５５，３８８号、第４，８２８，８３７号、第４，９２５，６６１号、第４，９５４，３４５号、第４，９５７，７３５号、第５，０４３，１６４号、第５，０６４，６５５号、第５，０７７，２１１号、及び第５，２６４，６１８号に詳述されている方法で調製してもよい。これら特許の開示は、参照することによりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。例えば、リポソームは、水溶液中での脂質の超音波処理、溶媒注入、脂質の水和、逆蒸発、または凍結と解凍を繰り返すことによる凍結乾燥によって調製してもよい。好ましい実施形態では、該リポソームは超音波処理で形成される。該リポソームは、タマネギのごとく多くの層を有する多重膜であっても、単層であってもよい。該リポソームは、大きくても小さくてもよい。連続した高せん断超音波処理は、より小さい単層のリポソームを形成する傾向がある。
【０１１１】
当業者には明らかなように、リポソーム形成に影響を与えるすべてのパラメータは多様であり得る。これらのパラメータとしては、温度、ｐＨ、メチオニン化合物の濃度、脂質の濃度及び組成、多価カチオンの濃度、混合速度、溶媒の有無及び濃度が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明の組成物は、マイクロエマルションとして細胞に送達され得る。マイクロエマルションは、一般に、透明で熱力学的に安定した溶液であり、水溶液、界面活性剤、及び「油」を含む。この場合の「油」は、超臨界流体相である。該界面活性剤は、油水界面にある。任意の各種界面活性剤がマイクロエマルション製剤での使用に適しており、本明細書に記載のものや、さもなれば当技術分野で既知のものが含まれる。本発明での使用に適した水性マイクロドメインは、一般に、約５ｎｍ〜約１００ｎｍの特徴的な構造寸法を有するであろう。このサイズの凝集物は、可視光の散乱が乏しく、それ故、これらの溶液は光学的に透明である。当業者には理解されるように、マイクロエマルションは、球状、棒状、または円盤形の凝集物を含めた多数の異なる微視的構造を有し得るものであり、実際に有する。１つの実施形態では、該構造はミセルでよく、これは、一般に球状または円筒状物である最も簡単なマイクロエマルション構造である。ミセルは、水中の油滴状であり、逆ミセルは、油中の水滴状である。代替的な実施形態では、該マイクロエマルション構造はラメラである。これは、界面活性剤の層で分離された水と油の連続的な層を含む。マイクロエマルションの「油」は、好ましくはリン脂質を含む。リポソーム用に上に詳述した任意のリン脂質がマイクロエマルションに向けた実施形態に適する。式（Ｉ）または式（ＩＩ）を含む化合物は、当技術分野で一般に知られる任意の方法によってマイクロエマルションに封入され得る。
【０１１３】
（ｄ）さらなる化合物
ある態様において、該組成物はさらに、少なくとも１つ以上の抗がん治療剤を含む。
【０１１４】
化学療法剤は、がんの治療に有用な化合物を指す。該化合物は、一般に急速に分裂する細胞に作用する細胞毒性薬の場合もあれば、がん細胞の無秩序なタンパク質に作用する標的治療薬の場合もある。該化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、抗細胞骨格剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン剤、標的治療薬、光線力学的治療薬、またはそれらの組み合わせでよい。
【０１１５】
適切なアルキル化剤の非限定的な例としては、アルトレタミン、ベンゾドーパ、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、クロロゾトシン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、エストラムスチン、フォテムスチン、イホスファミド、インプロスルファン、リポプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、マンノスルファン、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、メツレドーパ、ムスチン（メクロレタミン）、ミトブロニトール、ニムスチン、ノベムビシン、オキサリプラチン、フェネステリン、ピポスルファン、プレドニムスチン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ＴＥＰＡ）、トリエチレンチオホスホルアミド（チオテパ）、トリメチロールメラミン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、及びウレドーパが挙げられる。
【０１１６】
適切な代謝拮抗物質としては、アミノプテリン、アンシタビン、アザシチジン、８−アザグアニン、６−アザウリジン、カペシタビン、カルモフール（１−ヘキシルカルバモイル−５−フルオロウラシル）、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン（シトシンアラビノシド（Ａｒａ−Ｃ））、デシタビン、デノプテリン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムセタビン、ヒドロキシ尿素（ヒドロキシカルバミド）、ロイコボリン（フォリン酸）、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ナフォキシジン、ネララビン、オブリメルセン、ペメトレキセド、プテロプテリン、ラルチトレキセド、テゴフール、チアゾフリン、チアミプリン、チオグアニン（ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ））、及びトリメトレキサートが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１７】
適切な抗腫瘍抗生物質の非限定的な例としては、アクラシノマイシン、アクラルビシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン、アウロスタチン（例えば、モノメチルアウリスタチンＥ）、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポキソミシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミトラマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、プリカマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、スパルソマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、バルルビシン、ウベニメクス、ジノスタチン、及びゾルビシンが挙げられる。
【０１１８】
適切な抗細胞骨格剤の非限定的な例としては、カバジタキセル、コルヒチン、デメコルシン、ドセタキセル、エポチロン、イクサベピロン、マクロマイシン、オマセタキシン・メペサクシネート、オルタタキセル、パクリタキセル（例えばＤＨＡ−パクリタキセル）、タキサン、テセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンが挙げられる。
【０１１９】
適切なトポイソメラーゼ阻害剤としては、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ−１６）、イリノテカン、ミトキサントロン、ＲＦＳ２０００、テニポシド、及びトポテカンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２０】
適切な抗ホルモン剤の非限定的な例、例えば、アミノグルテチミド、抗エストロゲン薬、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、ビカルタミド、フィナステリド、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ケオキシフェン、ロイプロリド、ＬＹ１１７０１８、ミトタン、ニルタミド、オナプリストン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、及びトリロスタン。
【０１２１】
標的治療薬の例としては、制限なく、モノクローナル抗体、例えば、アレムツズマブ、カツマキソマブ、エドレコロマブ、エプラツズマブ、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、グレムバツムマブ・ベドチン、イブリツモマブ・チウキセタン、レディタクス、リツキシマブ、トシツモマブ、及びトラスツズマブ、プロテインキナーゼ阻害剤、例えば、ベバシズマブ、セツキシマブ、クリゾニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ムブリチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トセラニブ、及びバンデタニブが挙げられる。
【０１２２】
血管新生阻害剤、例えば、アンギオスタチン、ベバシズマブ、デニロイキンジフチトクス、エンドスタチン、エベロリムス、ゲニステイン、インターフェロンアルファ、インターロイキン−２、インターロイキン−１２、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ラパマイシン（シロリムス）、テムシロリムス、及びサリドマイド、ならびに増殖抑制ポリペプチド、例えば、ボルタゾミブ、エリスロポエチン、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６）、白血病抑制因子、インターフェロン、ロミデプシン、トロンボポエチン、ＴＮＦ−α、ＣＤ３０リガンド、４−１ＢＢリガンド、及びＡｐｏ−１リガンド。
【０１２３】
光線力学的治療薬の非限定的な例としては、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、レチノイド（アリトレチノン、タミバロテン、トレチノイン）、及びテモポルフィンが挙げられる。
【０１２４】
他の抗腫瘍薬としては、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ブロピリミン、セレコキシブ、化学結合Ｆａｂ、エファプロキシラル、エトグルシド、フェルギノール、ロニダミド、マソプロコール、ミルテフォシン、ミトグアゾン、タラパネル、トラベクテジン、及びボリノスタットが挙げられる。
【０１２５】
同様に挙げられるのは、任意の上記の薬剤の医薬的に許容される塩、酸、または誘導体である。該化学療法剤の投与方法は、当該薬剤及び腫瘍または新生物の種類に応じて変化し得るものであり、実際に変化する。適切な投与方法は、以下第ＩＩ節（ｄ）に詳述した。熟練した医師であれば、化学療法剤の適切な用量を決定することが可能であろう。
【０１２６】
ＩＩ．方法
本開示は、試料中の１つ以上の老化細胞を選択的に死滅させる方法を包含し、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を該試料と接触させることを含む。別の態様において、本開示は、１つ以上の老化細胞を選択的に死滅させるための、それを必要とする対象における方法を包含し、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を該対象に投与することを含む。
【０１２７】
本開示は、試料中の１つ以上のがん細胞を選択的に死滅させる方法を包含し、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を該試料と接触させることを含む。別の態様において、本開示は、１つ以上のがん細胞を選択的に死滅させるための、それを必要とする対象における方法を包含し、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を該対象に投与することを含む。
【０１２８】
１つ以上の老化細胞を選択的に死滅させるとは、本発明の組成物が、同じ濃度で非老化細胞を感知できるほどには死滅させないことを意味する。従って、該阻害剤の非老化細胞における半数致死量すなわちＬＤ５０は、該阻害剤の老化細胞におけるＬＤ５０の約５〜約５０倍高くなり得る。本明細書で使用される、ＬＤ５０は、当該細胞試料中の細胞の半分を死滅させるのに必要な阻害剤の濃度である。例えば、該阻害剤の非老化細胞におけるＬＤ５０は、該阻害剤の老化細胞におけるＬＤ５０の約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、または約１０倍を超えて高くなり得る。または、該阻害剤の非老化細胞におけるＬＤ５０は、該阻害剤の老化細胞におけるＬＤ５０の約１０倍、約１５倍、約２０倍、約２５倍、約３０倍、約３５倍、約４０倍、約４５倍、または約５０倍を超えて高くなり得る。さらに、該阻害剤の非老化細胞におけるＬＤ５０は、該阻害剤の老化細胞におけるＬＤ５０の５０倍を超えて高くなり得る。特定の実施形態では、該阻害剤の非老化細胞におけるＬＤ５０は、該阻害剤の老化細胞におけるＬＤ５００の１０倍を超えて高くなる。別の特定の実施形態では、該阻害剤の非老化細胞におけるＬＤ５０は、該阻害剤の老化細胞におけるＬＤ５０の２０倍を超えて高くなる。
【０１２９】
活発に分裂している細胞から、代謝的に活発な、非分裂細胞への進行は、「老化」または「細胞老化」と呼ばれる。本明細書で使用される、「老化」及び「細胞老化」という用語は、同義で用いられる場合がある。「老化」という用語はまた、細胞が複数の一連の分裂後に入る状態を指し、細胞経路の結果として、該細胞が代謝的に活発であるにもかかわらずその後の細胞分裂が阻止される。老化細胞は、老化前の対応物と以下の１つ以上の意味で異なり得る：１）それらは増殖を停止し、生理的マイトジェンによって細胞周期に再び入るように刺激することができない、２）それらはアポトーシス細胞死に対して抵抗性になる、及び／または３）それらは変化した分化機能を獲得する。
【０１３０】
制御不能に増殖及び分裂するがん細胞とは対照的に、ほとんどの分化した真核細胞の増殖能は有限である。換言すれば、正常細胞には、それらが進むことができる細胞分裂の数に本来決められた限りがある。この現象は、「複製による細胞老化」と呼ばれており、本来備わっている抗がん機序であり、これが細胞の増殖能を制限し、それにより悪性形質転換を防いでいる。別の老化の形態は、「早期細胞老化」である。早期細胞老化は、複製による細胞老化と同様、有糸分裂細胞の終末結果であり、永久的な細胞周期の停止を特徴とする。複製による細胞老化と異なり、しかしながら、早期細胞老化は、テロメアの劣化を必要とせず、紫外線、活性酸素種、化学療法剤、環境毒素、タバコ喫煙、電離放射線、クロマチン構造の歪み、過剰なマイトジェンシグナル伝達、及び発がん突然変異が挙げられるがこれらに限定されない様々なストレス因子によって誘導され得る。さらに別の老化の形態は、治療によって誘導される老化（ＴＩＳ）であり、これは、腫瘍細胞のサブセットが治療薬によって強制的に老化状態にされる現象を指す。ＴＩＳは、放射線療法及び化学療法を含めたある特定の治療により発現することが知られている。
【０１３１】
対象の様々な器官及び組織における老化細胞の数は、年齢とともに増加する。老化細胞の蓄積は、老化及び加齢関連疾患の基礎となる劣化を引き起こし得る。例えば、老化組織における老化細胞の蓄積は、加齢に伴う組織の機能障害、再生能の低下、及び疾患に寄与し得る。これに関連して、老化は、組織の再生及び機能の減少に寄与するために有害であると考えられている。非限定的な例として、老化組織は、増殖が必要とされる場合にストレスに反応する能力が不足している場合があり、それにより、加齢とともに適合度の低下が見られるようになる。このモデルの重要な要素は、相当数の老化細胞が加齢とともに、組織に、病変を伴わずにまたは病変に先立って存在するはずであるということである。
【０１３２】
（ａ）老化細胞
老化細胞は、分裂をしないが代謝的に活性な細胞であり得る。非分裂細胞は、数週間は生存可能である場合があるが、培地中に十分なスペース、栄養物、及び成長因子があるにもかかわらず、ＤＮＡを増殖／複製することができない。従って、老化による増殖停止は、老化細胞が、既知の生理的刺激によって増殖するように刺激され得ないため、本質的に永久的である。さらに、本発明の老化細胞は、ある特定のアポトーシスシグナルに対して抵抗性である場合があり、遺伝子発現の幅広い変化を獲得することがある。アポトーシス抵抗性は、加齢に伴う老化細胞の増加を説明し得る。アポトーシス促進性及び抗アポトーシス性のタンパク質を操作することで、アポトーシスによって死ぬ運命の細胞を老化させ、反対に、老化する運命の細胞にアポトーシスを受けさせ得る。
【０１３３】
本発明の老化細胞は、複製による細胞老化、早期細胞老化、または治療によって誘導される老化に起因して老化現象を示す場合がある。複製に起因して老化現象を示す老化細胞は、６０回を超える集団倍加を経ている場合がある。代替的に、複製に起因して老化現象を示す老化細胞は、４０回超、５０回超、６０回超、７０回超、または８０回超の集団倍加を経ている場合がある。早期細胞老化である老化細胞は、紫外線、活性酸素種、化学療法剤、環境毒素、タバコ喫煙、電離放射線、クロマチン構造の歪み、過剰なマイトジェンシグナル伝達、及び発がん突然変異によって誘導され得るがこれらに限定されない。特定の実施形態では、早期細胞老化は、電離放射線（ＩＲ）によって誘導され得る。別の特定の実施形態では、早期細胞老化は、Ｒａｓがん遺伝子による異所性トランスフェクションによっても誘導され得る。治療によって誘導される老化である老化細胞は、ＤＮＡを損傷する治療に暴露されている場合がある。
【０１３４】
本発明の老化細胞は、一般に真核細胞であり得る。老化細胞の非限定的な例としては、乳房上皮細胞、ケラチノサイト、心筋細胞、軟骨細胞、内皮細胞（大血管）、内皮細胞（微小血管）、上皮細胞、線維芽細胞、濾胞毛乳頭細胞、肝細胞、メラノサイト、骨芽細胞、前脂肪細胞、免疫系の初代細胞、骨格筋細胞、平滑筋細胞、脂肪細胞、ニューロン、グリア細胞、収縮細胞、外分泌上皮細胞、細胞外マトリックス細胞、ホルモン分泌細胞、角質化上皮細胞、島細胞、水晶体細胞、間葉系幹細胞、膵臓腺房細胞、小腸のパネート細胞、造血系の初代細胞、神経系の初代細胞、感覚器官及び末梢ニューロン支持細胞、湿潤重層化バリア上皮細胞ならびに幹細胞を挙げることができるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、該幹細胞は成体幹細胞である。成体幹細胞は、それらが見出された組織を維持及び修復する幹細胞であり、一般にそれらの起源組織によって言及される。成体幹細胞の非限定的な例としては、筋幹細胞、造血幹細胞、心臓幹細胞、神経幹細胞、間葉系幹細胞、腸幹細胞、皮膚幹細胞、脂肪由来幹細胞、内皮幹細胞、歯髄幹細胞が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の老化細胞は線維芽細胞である。別の特定の実施形態では、老化細胞は、造血幹細胞であり得る。
【０１３５】
さらに、本発明の老化細胞は、脈管構造、造血系、上皮器官、及び間質を含めた再生可能な組織に見出され得る。本発明の老化細胞は、老化または慢性加齢関連病変、例えば、変形性関節症及びアテローム性動脈硬化症の部位にも見出され得る。さらに、本発明の老化細胞は、良性異形成または前腫瘍性病変及び良性前立腺肥大と関連し得る。ある実施形態では、本発明の老化細胞は、ＤＮＡを損傷する治療後の正常組織及び腫瘍組織に見出され得る。特定の実施形態では、老化細胞は、老化部位または加齢関連病変の部位に見出され得る。
【０１３６】
加齢関連病変としては、対象の細胞もしくは細胞集団での非増殖状態もしくは老化状態の誘導または維持によって、完全にもしくは部分的に媒介される任意の疾患または状態を挙げることができる。非限定的な例としては、目に見える病変の兆候がないことがある加齢関連の組織もしくは器官の衰え、または明白な病変、例えば、変性疾患もしくは機能低下障害が挙げられる。例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、白内障、黄斑変性、緑内障、アテローム性動脈硬化症、急性冠状動脈症候群、心筋梗塞、脳卒中、高血圧、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、骨関節炎、２型糖尿病、肥満、脂肪機能障害、冠状動脈疾患、脳血管疾患、歯周病、ならびにがんの治療に伴う障害、例えば、様々な組織における萎縮及び線維症、脳及び心臓傷害、ならびに治療に伴う骨髄異形成症候群。さらに、加齢関連病変には、加速老化疾患、例えば、早老症候群（すなわち、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群、ウェルナー症候群、ブルーム症候群、ロスムンド・トムソン症候群、コケイン症候群、色素性乾皮症、硫黄欠乏性毛髪発育異常症、複合色素性乾皮症・コケイン症候群、及び限定的な皮膚症）、毛細血管拡張性運動失調症、ファンコニ貧血、フリードライヒ失調症、先天性異角化症、再生不良性貧血、ＩＰＦ等が含まれる場合がある。本明細書に記載の加齢関連疾患または状態を同定する方法としては、老化細胞の存在を検出することを挙げることができる。
【０１３７】
（ｂ）老化細胞の検出
ある態様において、本発明の方法は、老化細胞を検出することを含む場合がある。老化細胞は、インビボまたはインビトロで検出され得る。インビトロ及びインビボで老化細胞を検出するのに適切なマーカーは、当技術分野では既知である。例えば、老化細胞を検出する方法としては、ＤＮＡ染色試薬（例えば、５−ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）、３Ｈ−チミジン）の組み込みによるＤＮＡ複製の欠如の検出、増殖性細胞核抗原（ＰＣＮＡ）及びＫｉ−６７等のタンパク質の免疫染色、老化関連β−ガラクトシダーゼ（ＳＡ−β−ｇａｌ）の組織化学的染色、ｐ１６、ｐ１９、Ｐａｉ１、Ｉｇｆｂｐ２、ＩＬ−６、Ｍｍｐ１３、Ｎｒｇ１、ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｅｍｂｒｙｏ−ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ−１（ＤＥＣ１）、ｐ１５（ＣＤＫ１）、及びｄｅｃｏｙ  ｄｅａｔｈ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２（ＤＣＲ２）の発現の検出、細胞老化関連ヘテロクロマチン形成（ＳＡＨＦ）ならびに細胞老化関連ＤＮＡ損傷フォーカス（ＳＤＦ）等の細胞学的マーカーの検出を挙げることができるがこれらに限定されない。ＳＡＨＦは、ＤＮＡ色素、例えば、４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）の優先結合、ならびにある特定のヘテロクロマチン関連ヒストン修飾（例えば、Ｈ３  Ｌｙｓ９のメチル化）及びタンパク質（例えば、ヘテロクロマチンタンパク質−１（ＨＰ１））の存在により検出され得る。さらに、老化細胞は、米国特許第５，４９１，０６９号及び米国特許出願第２０１０／００８６９４１号に記載の通りに検出され得る。ある特定の実施形態では、老化細胞は、ＳＡ−β−ｇａｌの組織化学的染色によって検出される。
【０１３８】
ある特定の実施形態では、１つ以上の老化細胞が試料中に検出される。試料は、細胞試料、組織試料、または対象からの生検でよい。一般に、試料は、加齢関連病変次第でよい。例えば、試料は、組織生検材料でよい。従って、試料は、食道、胃、肝臓、胆嚢、膵臓、副腎、膀胱、胆嚢、大腸、小腸、腎臓、肝臓、膵臓、結腸、胃、胸腺、脾臓、脳、脊髄、神経、脂肪組織、心臓、肺、眼、角膜、皮膚もしくは島組織または器官由来でよい。特定の実施形態では、組織試料は、肺、骨格筋、及び脳由来であり得る。別の特定の実施形態では、組織試料は、肝臓及び心臓由来であり得る。代替的に、試料は細胞試料でもよい。従って、細胞試料は、卵母細胞及び／または精子、間葉系幹細胞、脂肪細胞、中枢神経系ニューロン及びグリア細胞、収縮性細胞、外分泌上皮細胞、細胞外マトリックス細胞、ホルモン分泌細胞、角質化上皮細胞、島細胞、腎臓細胞、水晶体細胞、膵臓腺房細胞、小腸のパネート細胞、造血系の初代細胞、神経系の初代細胞、感覚器官及び末梢ニューロン支持細胞、または湿潤重層化バリア上皮細胞であり得る。老化細胞の検出は、組織の複製履歴を評価するために使用される場合があり、それにより、組織の実際の年齢に対比して、生理的年齢を評価する方法を提供する。
【０１３９】
老化細胞の数は、年齢とともに増加し得る。組織または試料中の老化細胞の数は、１％未満から１５％超であり得る。ある実施形態では、組織または試料中の老化細胞の数は、１％未満、２％未満、３％未満、４％未満、または５％未満であり得る。別の実施形態では、組織または試料中の老化細胞の数は、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％であり得る。さらに別の実施形態では、組織または試料中の老化細胞の数は、１０％超、１１％超、１２％超、１３％超、１４％超、または１５％超であり得る。
【０１４０】
（ｃ）細胞死の測定
ある態様において、本発明の方法は、老化細胞の細胞死の測定を含む場合がある。細胞死の測定方法は、当技術分野では既知である。例えば、細胞死は、ギムザ染色、トリパンブルー色素排除、蛍光顕微鏡観察及びフローサイトメトリー用のアクリジンオレンジ／臭化エチジウム（ＡＯ／ＥＢ）二重染色、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）染色、アネキシンＶアッセイ、ＴＵＮＥＬアッセイ、ＤＮＡラダー、ＬＤＨ活性、及びＭＴＴアッセイによって測定され得る。好ましい実施形態では、細胞死は、アポトーシス誘導に起因する。アポトーシス誘導に起因する細胞死は、細胞収縮、細胞質凝縮、クロマチン分離及び凝縮、膜小疱形成、ならびに膜結合型アポトーシス小体の形成を含めた形態学的特徴の観察によって測定され得る。アポトーシス誘導に起因する細胞死は、オリゴヌクレオソーム長断片へのヌクレオソーム間ＤＮＡ開裂を含めた生化学的特徴の観察によって測定してもよい。アポトーシス誘導に起因する細胞死の従来の細胞ベースの測定方法としては、光学及び電子顕微鏡法、生体染色色素、及び核染色法が挙げられる。生化学的方法としては、ＤＮＡラダー、乳酸デヒドロゲナーゼ酵素遊離、及びＭＴＴ／ＸＴＴ酵素活性が挙げられる。さらに、ＤＮＡ断片の末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介ｄＵＴＰ−ビオチンニック端末標識（ＴＵＮＥＬ）及びインサイチュ末端標識（ＩＳＥＬ）技術が用いられ、これらは、標準的なフローサイトメトリー染色法と組み合わせて使用された場合、細胞死を、細胞周期及び細胞表現型を含めた様々な細胞パラメータと結びつける有益なデータを生み出す。これら方法の総説については、参照することにより本明細書に組み込まれる、Ｌｏｏ  ａｎｄ  Ｒｉｌｌｅｍａ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９８；５７：２５１−６４を参照されたい。例示的な実施形態では、アポトーシスに起因する細胞死は、プロカスパーゼ３の低下によって測定され得る。カスパーゼ３は、「死カスケード」の開始に関連する「エフェクター」カスパーゼとして関与しており、それ故、アポトーシスシグナル伝達経路への細胞の入口点の重要なマーカーである。カスパーゼ３は、上流のカスパーゼ８及びカスパーゼ９によって活性化され、これが異なるシグナル伝達経路の収束点としての機能を果たすため、アポトーシスアッセイにおける読み出しとして適切である。
【０１４１】
これらの方法の結果は、生細胞のパーセンテージを決定するのに用いてもよい。好ましい実施形態では、細胞死は、生細胞の減少として測定され得る。本発明の組成物は老化細胞を選択的に死滅させるため、生細胞の減少は、老化細胞の減少を示す。第ＩＩＩ節（ｂ）に記載するように、試料中の老化細胞の数は、１％未満から１５％超であり得る。従って、本発明の阻害剤の投与後の生細胞の減少は、１５％超から１％未満であり得る。例えば、生細胞の減少は、１％未満、２％未満、３％未満、４％未満、または５％未満であり得る。代替的に、生細胞の減少は、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％であり得る。さらに、生細胞の減少は、１０％超、１１％超、１２％超、１３％超、１４％超、または１５％超であり得る。
【０１４２】
（ｄ）投与
ある特定の態様において、治療有効量の本発明の組成物が対象に投与され得る。投与は、末梢的（すなわち、中枢神経系への投与によるのではなく）または中枢神経系への局所的等の標準的な効果的な技術を用いて行われる。末梢投与としては、経口、吸入、静脈内、腹腔内、関節内、皮下、肺、経皮、筋肉内、鼻腔内、口腔、舌下、または坐剤投与が挙げられるがこれらに限定されない。中枢神経系（ＣＮＳ）への直接的なものを含めた局所投与としては、腰椎、脳室内、または実質内カテーテル経由、または外科的に移植された制御放出製剤を用いることが挙げられるがこれらに限定されない。投与経路は、治療される疾患または状態によって決定され得る。例えば、該疾患または状態がＣＯＰＤまたはＩＰＦの場合、該組成物は吸入によって投与され得る。代替的に、該疾患または状態が変形性関節症の場合、該組成物は、関節内注射によって投与され得る。治療される疾患または状態を基に投与経路を決定することは、当業者が備えている技能の範囲内である。特定の実施形態では、本発明の組成物は経口投与される。
【０１４３】
効果的な投与のための医薬組成物は、選択された投与方法に適切であるように意図的に設計され、医薬的に許容される賦形剤、例えば、相溶性のある分散剤、緩衝剤、界面活性剤、防腐剤、可溶化剤、等張剤、安定剤等が必要に応じて使用される。参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．，１６Ｅｄ  ＩＳＢＮ：０−９１２７３４−０４−３、最新版は、開業医に一般に知られる製剤技術の概要を提供している。
【０１４４】
治療的適用に関しては、治療有効量の本発明の化合物が対象に投与される。「治療有効量」は、測定可能な反応（例えば、老化細胞の細胞死、抗老化反応、変性疾患に伴う症状の改善、または機能低下障害に伴う症状の改善）を引き起こすのに十分な治療用組成物の量である。本発明の治療用組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、特定の対象にとって所望の治療反応を達成するのに有効な量の活性化合物（複数可）を投与するために変更することができる。選択された投与量レベルは、該治療用組成物の活性、製剤、投与経路、他の薬物または治療との組み合わせ、年齢、加齢関連疾患または状態、
変性疾患、機能低下障害、症状、ならびに治療される対象の健康状態及び既往歴を含めた様々な要因によって決まる。いくつかの実施形態では、最小量が投与され、用量は用量制限毒性なしで増大される。治療有効用量の決定と調節、ならびにかかる調節をいつどのように行うかの評価は、医学分野の当業者に既知である。
【０１４５】
投与頻度は、症状を効果的に治療するために必要に応じて、毎日、または１週間もしくは１ヶ月に１回、２回、３回、またはそれ以上でよい。疾患自体に対する治療の投与のタイミング及び治療期間は、その症例を取り巻く状況によって決定される。治療は、緊急医療関係者によって投与される損傷部位等では、直ちに始めることができる。治療は、病院または外来診療所自体で始めることもできれば、その後に退院した後、または外来診察室での診療後に始めることもできる。治療期間は、１回単位で投与される単回投与から、生涯にわたる治療単位の治療的治療に及ぶ可能性がある。
【０１４６】
通常の投与量レベルは、標準的な臨床技術を用いて決定及び最適化することができ、投与方法に依存する。
【０１４７】
（ｅ）対象
対象は、げっ歯類、ヒト、家畜動物、コンパニオン・アニマル、または動物学上の動物でよい。１つの実施形態では、該対象はげっ歯類（例えば、マウス、ラット、モルモット等）でよい。別の実施形態では、該対象は家畜動物でよい。適切な家畜動物の非限定的な例としては、ブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ラマ、及びアルパカを挙げることができる。さらに別の実施形態では、該対象はコンパニオン・アニマルでよい。コンパニオン・アニマルの非限定的な例としては、イヌ、ネコ、ウサギ、及び鳥類等のペットを挙げることができる。さらに別の実施形態では、該対象は動物学上の動物でよい。本明細書で使用される、「動物学上の動物」とは、動物園で見ることができる動物を指す。かかる動物としては、非ヒト霊長類、大型のネコ、オオカミ、及びクマを挙げることができる。好ましい実施形態では、該対象はヒトである。
【０１４８】
該ヒト対象は任意の年齢でよい。しかしながら、老化細胞は通常、加齢に関連するため、ヒト対象は高齢のヒト対象であり得る。いくつかの実施形態では、該ヒト対象は、約３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５歳、またはそれ以上であり得る。いくつかの好ましい実施形態では、該ヒト対象は３０歳以上である。他の好ましい実施形態では、該ヒト対象は４０歳以上である。他の好ましい実施形態では、該ヒト対象は４５歳以上である。さらに他の好ましい実施形態では、該ヒト対象は５０歳以上である。さらに他の好ましい実施形態では、該ヒト対象は５５歳以上である。他の好ましい実施形態では、該ヒト対象は６０歳以上である。さらに他の好ましい実施形態では、該ヒト対象は６５歳以上である。さらに他の好ましい実施形態では、該ヒト対象は７０歳以上である。他の好ましい実施形態では、該ヒト対象は７５歳以上である。さらに他の好ましい実施形態では、該ヒト対象は８０歳以上である。さらに他の好ましい実施形態では、該ヒト対象は８５歳以上である。さらに他の好ましい実施形態では、該ヒト対象は９０歳以上である。
【０１４９】
さらに、それを必要とする対象は、以下に記載する加齢関連疾患または状態に罹患している対象であり得る。
【０１５０】
（ｆ）老化及び加齢関連疾患
老化細胞が加齢関連病変を引き起こし、これらの細胞の選択的除去が加齢関連の劣化を予防または遅延することができることが明らかになっている。それ故、老化細胞は、老化及び加齢関連疾患の治療における治療標的であり得る。従って、老化細胞の除去は、組織の機能不全を遅延させ、健康寿命を延長させ得る。老化細胞の除去で、組織環境の改善が見込まれ、それにより、残りの非老化細胞の機能が改善される。
【０１５１】
本開示は、対象において少なくとも１つの老化の特徴を遅らせる方法を提供し、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。本明細書で使用される、「老化の特徴」としては、全身的な免疫系の低下、筋委縮及び筋力の低下、皮膚の弾力性の低下、創傷治癒遅延、網膜萎縮、水晶体の透明性の低下、聴力低下、骨粗鬆症、サルコペニア、白髪、皮膚のしわ、視力低下、衰弱、及び認識機能障害を挙げることができるがこれらに限定されない。
【０１５２】
ある態様において、本発明の組成物は、老化細胞を選択的に死滅させる。このように、老化の過程での老化細胞の標的化は、予防戦略になり得る。従って、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を対象に投与することで、高齢の対象における共存症を予防し、死を遅らせ得る。さらに、老化細胞を選択的に死滅させることが、対象における免疫系を強化し、健康寿命を延ばし、生活の質を改善する可能性がある。加えて、老化細胞を選択的に死滅させることが、サルコペニアを遅らせる可能性がある。サルコペニアは、加齢に伴う骨格筋の量、質、及び強度の変性性の減少である。従って、サルコペニアを遅らせることで、対象における衰弱を減少させ、転倒の危険性を軽減し、骨折を減少させ、機能的障害を減少させる可能性がある。さらに、老化細胞を選択的に死滅させることは、皮膚の老化を遅らせ得る。老化した皮膚は、しわが増加し、免疫バリア機能が低下し、皮膚癌及び外傷に対する感受性が増す。従って、老化細胞を選択的に死滅させることが、対象における皮膚のしわ形成を遅らせ、免疫バリア機能の低下の発現を遅らせ、皮膚癌及び外傷に対する感受性を低下させる可能性がある。老化細胞を選択的に死滅させることはまた、視力検査で測定される網膜萎縮の発症及び水晶体の透明性の低下を遅らせる可能性もある。
【０１５３】
老化の測定方法は当技術分野で既知である。例えば、老化は、新規非脊椎骨折、新規股関節骨折、新規のすべての骨折、新規脊椎骨折、新規の繰り返される骨折、骨折後の機能回復、腰椎及び股関節の骨塩密度減少、膝座屈率、ＮＳＡＩＤの使用、痛みを伴う関節の数、ならびに変形性関節症によって、骨で測定される場合がある。老化はまた、機能低下、転倒率、反応時間及び握力、上肢及び下肢の筋肉量低下、ならびに二重課題１０メートル歩行速度によって、筋肉で測定される場合もある。さらに、老化は、収縮期及び拡張期の血圧の変化、新規高血圧、重大な心血管系イベント、例えば、心筋梗塞、発作、鬱血性心疾患、ならびに心血管死亡率によって、心臓血管系で測定される場合もある。さらに、老化は、認識低下、新規鬱、及び新規認知症によって、脳で測定される場合もある。また、老化は、感染率、上気道感染率、インフルエンザに似た病気の割合、入院につながる新規重症感染症、新規がん、移植感染症率、及び胃腸感染症率によって免疫系で測定される場合もある。老化の他の兆候としては、口腔衛生の低下、歯の脱落、胃腸症状の割合、空腹時グルコース及び／またはインスリンレベルの変化、身体組成、腎機能低下、生活の質、日常生活動作の新規の障害、及び新規の介護施設入所を挙げることができるがこれらに限定されない。皮膚の老化の測定方法は、当技術分野で既知であり、経表皮水分喪失（ＴＥＷＬ）、皮膚の水和、皮膚の弾力性、目尻のしわの面積比分析、感度、輝き、粗さ、シミ、弛緩、皮膚の色調の均質性、柔軟性、及び起伏（奥行の変化）を含み得る。
【０１５４】
本開示はまた、加齢関連疾患または状態の治療方法を提供し、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含むが、該加齢関連疾患または状態はがんではない。本明細書で使用される、「加齢関連疾患または状態」としては、変性疾患または機能低下障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、白内障、黄斑変性、緑内障、アテローム性動脈硬化症、急性冠状動脈症候群、心筋梗塞、脳卒中、高血圧、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、骨関節炎、２型糖尿病、肥満、脂肪機能障害、冠状動脈疾患、脳血管疾患、歯周病、がんの治療に伴う障害、例えば、様々な組織における萎縮及び線維症、脳及び心臓傷害、ならびに治療に伴う骨髄異形成症候群、ならびに、加速老化及び／またはＤＮＡ損傷修復ならびにテロメア維持の異常に伴う疾患、例えば、早老症候群（すなわち、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群、ウェルナー症候群、ブルーム症候群、ロスムンド・トムソン症候群、コケイン症候群、色素性乾皮症、硫黄欠乏性毛髪発育異常症、複合色素性乾皮症・コケイン症候群、限定的な皮膚症）、毛細血管拡張性運動失調症、ファンコニ貧血、フリードライヒ失調症、先天性異角化症、再生不良性貧血、ＩＰＦ等を挙げることができるがこれらに限定されない。加齢関連疾患または状態の診断及び同定方法は、当技術分野で既知である。
【０１５５】
定義
該組成物及び方法において有用な化合物には、本明細書に記載のものの任意の医薬的に許容される形態が含まれ、これらとしては、ジアステレオマー及びエナンチオマー等の異性体、塩、溶媒和物、及び多形体、ならびに、適切な場合には、本明細書に記載の化合物のラセミ混合物及び純粋な異性体が挙げられる。
【０１５６】
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有する。非対称に置換された原子を含む本開示の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離され得る。特定の立体化学または異性体が具体的に示されていない限り、構造のすべてのキラル型、ジアステレオマー体、ラセミ体、及びすべての幾何異性体を対象とする。
【０１５７】
本明細書に記載の実施形態の要素を紹介する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び「当該」は、当該要素の１つ以上が存在することを意味することを意図している。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「有する」という用語は、包括的であることを意図し、記載された要素以外のさらなる要素が存在し得ることを意味することを意図している。
【０１５８】
本明細書において単独で、またはＢｃｌ−２ファミリータンパク質のメンバーへの群の言及の一部として使用される、「Ｂｃｌ−２」は、以下のＢｃｌ−ｘＬ、ＭＣＬ−１、Ｂｃｌ−Ｗ、ＢＦＬ−１／Ａ１、Ｂｃｌ−Ｂ、ＢＡＸ、ＢＡＫ、及びＢＯＫを含む。
【０１５９】
本明細書において単独で、または基の一部として使用される「アルキル」は、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖、または、少なくとも３つの炭素原子が存在する場合、環状炭化水素もしくはそれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素ラジカルを指し、１〜２０個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ２０アルキル）、適切には１〜１０個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、より好ましくは１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、さらにより好ましくは１〜４個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ４アルキル）。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【０１６０】
本明細書において単独で、または基の一部として使用される「アリール」には、芳香族炭化水素から１つの水素を除去することによって得られる有機ラジカルが含まれ、単環式及び多環式ラジカル、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルが含まれる。
【０１６１】
本明細書において単独で、または組み合わせて使用される「シクロアルキル」は、飽和または部分飽和単環式、二環式、または三環式アルキルラジカルを意味し、この場合、各環状部分は、約３〜約８個の炭素原子を含み、より好ましくは約３〜約６個の炭素原子を含む。かかるシクロアルキルラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【０１６２】
「ヘテロ原子」は、例えば、ヘテロ環基の環内、または混成基の鎖内の炭素以外の原子を意味する。好ましくは、ヘテロ原子は、イオウ、リン、窒素、及び酸素原子からなる群から選択される。２つ以上のヘテロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。
【０１６３】
本明細書において単独で、または組み合わせて使用される「ヘテロアリール」には、芳香族炭化水素から１つの水素を除去することによって得られる有機ラジカルが含まれ、少なくとも１つのヘテロ原子が含まれる。ヘテロアリールの例としては、ピロール、チオフェン、フラン、インドール、ピラジン、ピリジン、トリアゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール等が挙げられる。
【０１６４】
「置換される」は、当該鎖または環の炭素原子に結合した水素原子の１つ以上が他の置換基で置き換えられていることを意味する。適切な置換基としては、メチル基等のアルキル基を含めた一価炭化水素基及びメトキシ基等のアルコキシ基を含めた一価の混成基が挙げられる。「未置換の」とは、当該炭素鎖または環が、炭素と水素以外に他の置換基を含まないことを意味する。
【０１６５】
「分岐の」とは、当該炭素鎖が単に直鎖ではないことを意味する。「未分岐の」とは、当該炭素鎖が線状の炭素鎖であることを意味する。
【０１６６】
「ヘテロ原子」は、例えば、ヘテロ環基の環内、または混成基の鎖内の炭素以外の原子を意味する。好ましくは、ヘテロ原子は、イオウ、リン、窒素、及び酸素原子からなる群から選択される。２つ以上のヘテロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。
【０１６７】
「ヘテロ環基」とは、炭素原子及び１つ以上のヘテロ原子を環内に含む飽和または不飽和環構造を意味する。ヘテロ環基は芳香族ではない。ヘテロ環基は単環式または多環式である。多環式ヘテロ芳香族基は、縮合環系、スピロ環系、または架橋環系であることができる。単環式ヘテロ環基は、４〜１０個の員原子（すなわち、炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子両方を含めて）、適切には４〜７個、より適切には５〜６個を環内に含む。二環式ヘテロ環基は、８〜１８個の員原子、適切には９〜１０個を環内に含む。
【０１６８】
本明細書で使用される、「異性体（ｉｓｏｍｅｒ）」、「異性体（ｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍ）」、「立体化学的異性体」、または「立体異性体」は、可能なすべての異性体だけでなく、同じ結合順序で結合された同じ原子からなるが、交換できない異なる３次元構造であって、当該過程で得られる化合物または中間体が有し得る構造を有する立体配座形態を定義する。別段の記載または指示のない限り、化合物の化学的名称は、当該化合物が有し得る可能なすべての立体化学的異性体の混合物を包含する。当該混合物は、当該化合物の基本分子構造のすべてのジアステレオ異性体、エピマー、エナンチオマー、及び／またはコンフォマーを含み得る。より具体的には、立体中心は、Ｒ配置を有する場合もＳ配置を有する場合もあり、ジアステレオ異性体は、ｓｙｎ配置を有する場合もａｎｔｉ配置を有する場合もあり、二価の環状飽和ラジカルの置換基は、ｃｉｓ配置またはｔｒａｎｓ配置のいずれかを有してよく、アルケニルラジカルは、Ｅ配置を有する場合もＺ配置を有する場合もある。純粋な形態または互いの混合物の両方での当該化合物のすべての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【実施例】
【０１６９】
以下実施例を挙げて本開示の様々な実施形態を実証する。当業者には、以下の実施例に開示する技術が、本発明を実施する上で良好に機能するように本発明者らが見出した技術を表しており、それ故、その実施のために好ましい方法を構成すると考えることができることを理解されたい。しかしながら、当業者には、本開示に照らして、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、多くの変更が、開示された特定の実施形態においてなされてもよく、同等のまたは同様の結果がなお得られることを理解されたい。
【０１７０】
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に周知の多くの方法で調製され得る。より具体的には、本発明の新規化合物は、本明細書に記載の反応及び技術を用いて調製され得る。以下に記載する合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間、及び後処理の手順の選択を含めた提案されている反応条件のすべては、その反応にとって標準的な条件であるように選択されることを理解されたい。有機合成分野の当業者には、当該分子の様々な部分に存在する官能基は、提案されている試薬及び反応と適合する必要があることが理解される。当該反応条件と適合しない置換基に対するこのような制限は、当業者には明らかであり、別の方法を使用する必要がある。特に明記しない限り、本明細書に含まれる実施例用の出発材料は、市販のものであるか、既知の材料から標準的な方法で容易に調製されるかのいずれかである。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、有機合成分野の当業者に既知の標準的な有機化学技法及び精製を通じて、市販の出発材料及び試薬を用いて合成され得る。
【０１７１】
以下の略語が使用される：ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：多重項、ｄｄ：二重項の二重項、ｄｔ：三重項の二重項：ｄｑ：四重項の二重項、ｂｒ：ブロード、ＡｃＯＨ＝酢酸、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＤＣＩ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＦＢＳ＝ウシ胎仔血清、ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート、ＨＣｌ＝塩酸、ＭＯＭＣｌ＝クロロメチルメチルエーテル、ＰＢＳ＝リン酸緩衝食塩水、ＴＢＡＦ＝フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ＴＢＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ＴＢＳ−Ｔ＝トリス緩衝食塩水、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、及びＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
【０１７２】
実施例１：ＸＺ−１３９０６の合成
（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２）の調製
【化２０２】
2019514877.tif 000203
４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１．０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（１．０３ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（７１３ｍｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶解し、この混合物を室温で１６時間攪拌した。水をこの反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた油をさらにカラムクロマトグラフィーで精製し、１．６０ｇの化合物２を無色油として得た。収率１００％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５−７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．００ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０１７３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（プロパ−２−イニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４）の調製
【化２０３】
2019514877.tif 000204
１−Ｂｏｃ−ピペラジン  ３（１．０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、８０％３−ブロモプロパ−１−インのトルエン溶液（９００μＬ、８．０７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．７８ｍＬ、１０．７６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＣＭに溶解し、この混合物を室温で１６時間攪拌した。水をこの反応混合物に加え、その水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた油をさらにカラムクロマトグラフィーで精製し、１．１３ｇの化合物４を得た。収率９４％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．５４−３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７−２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
【０１７４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−フルオロフェニル）プロパ−２−イニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５）の調製
【化２０４】
2019514877.tif 000205
化合物２（６１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、化合物４（４４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７００μＬ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物を１５ｍＬのＤＭＦ中、１００℃でアルゴン下にて２０時間攪拌した。水をこの反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた油をさらにカラムクロマトグラフィーで精製し、２２０ｍｇの化合物５を得た。収率２５％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８−３．４１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６８−２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．００ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０１７５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−イニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６）の調製
【化２０５】
2019514877.tif 000206
化合物５（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液に、０．８ｍＬのＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下した。３０分後、水をこの反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた混合物をさらにカラムクロマトグラフィーで精製し、１２６ｍｇの化合物６を褐色固体として得た。収率９４％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０９−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９−３．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７０−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｓ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
【０１７６】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（２−（２−（２−（プロパ−２−イニルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（９）の調製
【化２０６】
2019514877.tif 000207
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（７）を、報告された方法に従い、若干の変更を加えて合成した（Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２２：７５５−７６３，２０１５）。化合物７（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、アミン８（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１２０μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の４ｍＬのＤＭＦ溶液を９０℃で１６時間攪拌した。水をこの反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた混合物をさらにカラムクロマトグラフィーで精製し、９５ｍｇの化合物９を緑色固体として得た。収率５９％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７−６．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３−３．６０ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５５−３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９−２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１−２．０３ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０１７７】
２−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−（３−（４−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−１−イニル）−２−フルオロフェノキシ）プロピル）チアゾール−４−カルボン酸（１１）の調製
【化２０７】
2019514877.tif 000208
化合物１０を、報告された方法に従い、若干の変更を加えて合成した（ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．５：１０８８−１０９３，２０１４）。化合物６（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＭＦ溶液を０℃まで冷却し、４０ｍｇの９５％ＮａＨをこの溶液に加えた。得られた反応混合物を１０分間攪拌した後、化合物１０（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液を加えた。この混合物を室温で３時間攪拌し、１ｍＬの水を加えてクエンチした。１ＮのＨＣｌ（水溶液）を用いてｐＨを５に調節し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた混合物をさらにカラムクロマトグラフィーで精製し、１３０ｍｇの化合物１１を得た。収率４１％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９０−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９−７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４−７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６−７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１４−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９−３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７−３．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
【０１７８】
２−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−（３−（２−フルオロ−４−（３−（ピペラジン−１−イル）プロパ−１−イニル）フェノキシ）プロピル）チアゾール−４−カルボン酸（１２）の調製
【化２０８】
2019514877.tif 000209
化合物１１（１３０ｍｇ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の３ｍＬのＤＣＭ混合物を室温で１時間攪拌した。その溶媒を減圧下で除去し、その粗生成物をＥｔ２Ｏ及びＭｅＯＨ中で結晶化させて、１１０ｍｇの化合物１２を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１８−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９−３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８−３．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０９−３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３−２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０−２．０７ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０１７９】
５−（３−（４−（３−（４−（４−アジドブタノイル）ピペラジン−１−イル）プロパ−１−イニル）−２−フルオロフェノキシ）プロピル）−２−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１３）の調製
【化２０９】
2019514877.tif 000210
化合物１２（１００ｍｇ）及びＴＥＡ（１５７μＬ）の４ｍＬのＤＣＭ溶液を室温で攪拌した。４−アジドブタノイルクロリド（１６．４ｍｇ）の６６０μＬのＤＣＭ溶液をその後この混合物に滴下した。この反応物を１０分間攪拌した後、１ｍＬのＭｅＯＨを加えてクエンチした。ＤＣＭを加え、その混合物を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この粗生成物をＭｅＯＨ中で結晶化させ、８５ｍｇの淡黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４−７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１５−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１−３．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４４−３．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９−２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２−２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．８７ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０１８０】
２−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−（３−（４−（３−（４−（４−（４−（（２−（２−（２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）プロパ−１−イニル）−２−フルオロフェノキシ）プロピル）チアゾール−４−カルボン酸（ＸＺ−１３９０６）の調製
【化２１０】
2019514877.tif 000211
化合物１３（１８ｍｇ）、化合物９（１０ｍｇ）の１ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ混合物に、アルゴン下、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１．０ｍｇ）及びアスコルビン酸ナトリウム（０．８ｍｇ）の０．２ｍＬの水溶液を加えた。この混合物を６５℃で１６時間攪拌し、ＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製し、４．０ｍｇの純粋な生成物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２−７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５−７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９９−４．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７０−４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１−３．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２−３．５６ （ｍ， １６Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５−３．０６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９−２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３−２．０５ （ｍ， ７Ｈ） ｐｐｍ．
【０１８１】
実施例２：ＸＺ−１３９４２の合成
【化２１１】
2019514877.tif 000212
エチル５−（３−アジドプロピル）−２−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（１４）の調製
【化２１２】
2019514877.tif 000213
化合物１０（１００ｍｇ）及びＮａＮ３（１３ｍｇ）を５ｍＬのＤＭＳＯ中、４５℃にて一夜攪拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、８５ｍｇの純粋な生成物を白色固体として得た。収率９８％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０−３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
【０１８２】
メトキシメチル５−（３−アジドプロピル）−２−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（１５）の調製
【化２１３】
2019514877.tif 000214
化合物１４（８５ｍｇ）及びＮａＯＨ（２６．５ｍｇ）をエタノールと水の混合物中、５０℃で５時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、１ＮのＨＣｌ（水溶液）で中和した。沈殿した固体を集め、４ｍＬのＤＭＦに溶解した。その後、Ｎａ２ＣＯ３（１７ｍｇ）及びＭＯＭＣｌ（１２ｍｇ）をこの混合物に加えた。１６時間後、この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、５３ｍｇの化合物１５を得た。収率６１％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９−１．８８ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０１８３】
２−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−（３−（４−（（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）チアゾール−４−カルボン酸（ＸＺ１３９４２）の調製
【化２１４】
2019514877.tif 000215
化合物１５（１０ｍｇ）、化合物９（８．７ｍｇ）の２ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ−ＴＨＦ（１：１、ｖ／ｖ）混合物に、アルゴン下、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．９ｍｇ）及びアスコルビン酸ナトリウム（０．７ｍｇ）の０．４ｍＬの水溶液を加えた。この混合物を６０℃で１６時間攪拌し、ＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。その粗生成物を、ＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、１４ｍｇの化合物１６を得た。収率７８％。化合物１６（９．０ｍｇ）及び０．１ｍＬのＴＦＡを３ｍＬのＤＣＭ中で１時間攪拌した。この溶媒を減圧下で除去した。その後Ｅｔ２Ｏをその残渣に加え、沈殿した固体を集めて８．４ｍｇの純粋なＸＺ１３９４２を得た。収率７９％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４−７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３−４．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７５−４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６−３．５８ （ｍ， １２Ｈ）， ３．４６−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５−２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２−２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８−２．０５ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
【０１８４】
実施例３：ＸＺ−１４４２４の合成
【化２１５】
2019514877.tif 000216
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（１８）の調製
【化２１６】
2019514877.tif 000217
化合物７（１０７ｍｇ）、アミン１７（８４ｍｇ）、及びＤＩＰＥＡ（１９３μＬ）の５ｍＬのＤＭＦ溶液を８５℃で１６時間攪拌した。水をこの反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、５０ｍｇの化合物１８を緑色固体として得た。収率３２％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８−３．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３−２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４８−２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８−２．０９ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０１８５】
メトキシメチル５−（３−（４−（３−（４−（４−アジドブタノイル）ピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）−２−フルオロフェノキシ）プロピル）−２−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（１９）の調製
【化２１７】
2019514877.tif 000218
化合物１３（２６ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（４．１ｍｇ）、及びＭＯＭＣｌ（２．８ｍｇ）を２ｍＬのＤＭＦ中で２４時間攪拌した。その後、これを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた混合物を、ＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、１５ｍｇの化合物１９を得た。収率５８％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９０−７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６−３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３−３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１−２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．８４ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０１８６】
２−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−（３−（４−（３−（４−（４−（４−（（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）−２−フルオロフェノキシ）プロピル）チアゾール−４−カルボン酸（ＸＺ１４４２４）の調製
【化２１８】
2019514877.tif 000219
化合物１９（１３．０ｍｇ）、化合物１８（８．０ｍｇ）の２ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ−ＴＨＦ（１：１、ｖ／ｖ）混合物に、アルゴン下、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．８２ｍｇ）及びアスコルビン酸ナトリウム（０．６５ｍｇ）の０．４ｍＬの水溶液を加えた。この混合物を５５℃で１６時間攪拌し、ＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。その粗生成物を、ＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、２０ｍｇの化合物２０を得た。収率９１％。化合物２０（２０．０ｍｇ）及び０．１ｍＬのＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を４ｍＬのＤＣＭ−メタノール（３：１、ｖ／ｖ）中で３時間攪拌した。この溶媒を減圧下で除去した。その後Ｅｔ２Ｏをその残渣に加え、沈殿した固体を集めて１５．４ｍｇの純粋なＸＺ１４４２４を得た。収率７３％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１−７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１−７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２−６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９−３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ −３．４４ （ｍ， １４Ｈ）， ３．３８−３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９−２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５２−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５−２．０４ （ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ．
【０１８７】
実施例４：ＸＺ−１４４１８の合成
【化２１９】
2019514877.tif 000220
Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）−２−（２−（２−（プロパ−２−イニルオキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド（２２）の調製
【化２２０】
2019514877.tif 000221
レナリドマイド（６１ｍｇ）、化合物２１（５７ｍｇ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ）、及びＤＩＰＥＡ（５９μＬ）を５ｍＬのＤＣＭ中で一夜攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、５８ｍｇの化合物２２を得た。収率５６％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３−３．５７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９８−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７−２．１３ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０１８８】
２−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−（３−（４−（３−（４−（４−（４−（（２−（２−（２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イルアミノ）−２−オキソエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）プロパ−１−イニル）−２−フルオロフェノキシ）プロピル）チアゾール−４−カルボン酸（ＸＺ１４４１８）の調製
【化２２１】
2019514877.tif 000222
化合物１９（１２．０ｍｇ）、化合物２２（７．４ｍｇ）の４ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ−ＴＨＦ（１：３、ｖ／ｖ）混合物に、アルゴン下、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．７０ｍｇ）及びアスコルビン酸ナトリウム（０．５６ｍｇ）の０．４ｍＬの水溶液を加えた。この混合物を５５℃で１６時間攪拌し、ＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。その粗生成物を、ＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、１５．０ｍｇの化合物２３を得た。収率８５％。化合物２３（１５．０ｍｇ）及び０．１ｍＬのＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を４ｍＬ５ｍＬのＤＣＭ中で１０分間攪拌した。この溶媒を減圧下で除去した。その後Ｅｔ２Ｏをその残渣に加え、沈殿した固体を集めて１１．８ｍｇの純粋なＸＺ１４４１８を得た。収率７５％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．００−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４−７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１−７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３−５．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５７−４．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３−４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２−３．６３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．３７−３．３３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７−２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８−２．１１ （ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ．
【０１８９】
実施例５：ＸＺ−１４４５５の合成
【化２２２】
2019514877.tif 000223
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザペンタデカ−１４−イン）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２５）の調製
【化２２３】
2019514877.tif 000224
化合物２１、化合物２４、ＨＡＴＵ、及びＤＩＰＥＡのＤＣＭ混合物を室温で一夜攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０−７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２−４．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２−４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２−３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５−３．４６ （ｍ， ９Ｈ）， ２．５５−２．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２１−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
【０１９０】
２−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−（３−（２−フルオロ−４−（３−（４−（４−（４−（（Ｓ）−１２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−１３，１３−ジメチル−１０−オキソ−２，５，８−トリオキサ−１１−アザテトラデシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェノキシ）プロピル）チアゾール−４−カルボン酸（ＸＺ１４４５５）の調製
化合物１９（１７．０ｍｇ）、化合物２５（１７．０ｍｇ）の４ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ−ＴＨＦ（１：１、ｖ／ｖ）混合物に、アルゴン下、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１．０ｍｇ）及びアスコルビン酸ナトリウム（０．８ｍｇ）の０．４ｍＬの水溶液を加えた。この混合物を５０℃で５時間攪拌し、ＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。その粗生成物を、ＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、１４．９ｍｇの化合物２６を得た。収率５１％。化合物２６（３．５ｍｇ）及び０．１ｍＬのＴＦＡを２ｍＬのＤＣＭ中で６時間攪拌した。この溶媒を減圧下で除去した。その後Ｅｔ２Ｏをその残渣に加えた。沈殿した固体を濾過し、ＥｔＯＡｃに続いてＤＣＭ−ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）で洗浄し、３．５ｍｇの純粋なＸＺ１４４５５を得た。収率８３％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．００−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１−７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３−７．３０ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２９−７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３−４．２０ （ｍ， １２Ｈ）， ４．１７−３．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２−３．５９ （ｍ， １５Ｈ）， ３．４０−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８−３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９−２．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３１−１．９４ （ｍ， ６Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
【０１９１】
実施例６：ＸＺ−１４４３９の合成
【化２２４】
2019514877.tif 000225
２，２，２−トリクロロエチル（Ｒ）−４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２９）の調製
【化２２５】
2019514877.tif 000226
化合物２７（５９２ｍｇ）、化合物２８（７５３ｍｇ）、及びＴＥＡ（１．１２ｍＬ）の１５ｍＬのＤＣＭ混合物に、６３８ｍｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加えた。この溶液を室温で１時間攪拌した。その後、それを水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。その粗生成物を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、７３３ｍｇの化合物２９を得た。収率６８％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９−３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０−２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１−２．３１ （ｍ， ６Ｈ）， １．９６−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
【０１９２】
２，２，２−トリクロロエチル（Ｒ）−４−（３−アミノ−４−（フェニルチオ）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０）の調製
【化２２６】
2019514877.tif 000227
化合物２９（７３３ｍｇ）の５ｍＬのＤＣＭ混合物に、５ｍＬのＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、その溶媒を減圧下で除去した。この固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、６４７ｍｇの化合物３０を白色固体として得た。収率９９％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３−３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０−２．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５８−２．２８ （ｍ， ６Ｈ）， １．８４−１．５７ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
【０１９３】
２，２，２−トリクロロエチル（Ｒ）−４−（４−（フェニルチオ）−３−（（４−スルファモイル−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２）の調製
【化２２７】
2019514877.tif 000228
化合物３０（６４７ｍｇ）、４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド  ３１（４１７ｍｇ）、及びＴＥＡ（９４５μＬ）の２０ｍＬのアセトニトリル混合物を４時間還流させた。その溶媒を減圧下で蒸発させ、その粗生成物をＥｔＯＡｃ及びヘキサンを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、７８０ｍｇの化合物３２を白色固体として得た。収率７９％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６−７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｂｒ ｓ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１６−２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２−２．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１７ （ｓ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０１９４】
２，２，２−トリクロロエチル（Ｒ）−４−（３−（（４−（Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３４）の調製
【化２２８】
2019514877.tif 000229
化合物３２（７８０ｍｇ）、４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸  ３３（４７０ｍｇ）、ＥＤＣｌ（４１１ｍｇ）、及びＤＭＡＰ（２６２ｍｇ）のＤＣＭ混合物を室温で一夜攪拌した。その溶媒を減圧下で蒸発させ、その粗生成物をＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、８５９ｍｇの化合物３４を白色固体として得た。収率７０％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３−７．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１２−６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３−３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１−３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９−３．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６−２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４−２．０２ （ｍ， １５Ｈ）， １．７７−１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５６−１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０１９５】
（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（１−（フェニルチオ）−４−（ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（３５）の調製
【化２２９】
2019514877.tif 000230
亜鉛末（９６０ｍｇ）を化合物３４（３１６ｍｇ）及びＡｃＯＨ（６００μＬ）の２０ｍＬのＴＨＦ混合物に加えた。この反応物を室温で５時間攪拌した。その固体を濾過により除去し、濾液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。その粗生成物を、ＤＣＭ、メタノール、及びＴＥＡを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、２１０ｍｇの化合物３５を得た。収率７８％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２−７．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１５−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３−３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７−３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２−２．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８９−２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４−２．１３ （ｍ， １２Ｈ）， ２．０４−１．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２−１．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０１９６】
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（（４−（４−（４−アジドブタノイル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）−４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（３６）の調製
【化２３０】
2019514877.tif 000231
ＨＡＴＵ（３０ｍｇ）を、化合物３５（５０ｍｇ）、４−アジドブタン酸（６．７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１３．５μＬ）の２ｍＬのＤＣＭ混合物に加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。その溶媒を減圧下で除去し、その粗生成物をＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、４０ｍｇの化合物３６を得た。収率７２％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２−６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９−３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３−３．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３２−３．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５１−２．２０ （ｍ， １４Ｈ）， ２．１９−２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０１９７】
４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（２Ｒ）−４−（４−（４−（４−（（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ＸＺ−１４４３９）の調製
【化２３１】
2019514877.tif 000232
化合物３６（７．５ｍｇ）、化合物９（３．７ｍｇ）の２ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ−ＴＨＦ（１：１、ｖ／ｖ）混合物に、アルゴン下、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．３５ｍｇ）及びアスコルビン酸ナトリウム（０．２８ｍｇ）の０．４ｍＬの水溶液を加えた。この混合物を５０℃で３時間攪拌し、ＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。その粗生成物を、ＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、５．９ｍｇのＸＺ１４４３９を得た。収率５６％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３及びＣＤ３ＯＤ） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９−７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４−７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２−４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００−３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．５８ （ｍ， １２Ｈ）， ３．５２−３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１−３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４−２．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５０−２．０６ （ｍ， １８Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ２Ｈ）， １．７４−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０１９８】
実施例７：ＰＺ−１５２２７の合成
４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（２Ｒ）−４−（４−（４−（４−（（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ＰＺ−１５２２７）の調製
【化２３２】
2019514877.tif 000233
化合物３６（２５．０ｍｇ）、化合物１８（１１．０ｍｇ）の３ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ−ＴＨＦ（１：２、ｖ／ｖ）混合物に、アルゴン下、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１．１５ｍｇ）及びアスコルビン酸ナトリウム（０．９１ｍｇ）の０．３ｍＬの水溶液を加えた。この混合物を５０℃で一夜攪拌し、ＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。その粗生成物を、ＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、２３ｍｇのＰＺ１５２２７を得た。収率６７％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３及びＣＤ３ＯＤ） δ ９．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９−７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４−７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．２２ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１０−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９９−４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２−４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００−３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５２− ３．２０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１２−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４−２．７５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４５−１．９８ （ｍ， ２０Ｈ） ， １．７４−１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０１９９】
実施例８：ＸＺ−１４５０９の合成
【化２３３】
2019514877.tif 000234
４−（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２−オキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３９）の調製
【化２３４】
2019514877.tif 000235
化合物７（２００ｍｇ）、アミン３７（１７８ｍｇ）、及びＤＩＰＥＡ（２４０μＬ）の５ｍＬのＤＭＦ溶液を９０℃で１６時間攪拌した。水をこの反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１８３ｍｇの化合物３８を得た。収率５０％。化合物３８（１６０ｍｇ）の５ｍＬのＤＣＭ混合物に、０．５ｍＬのＴＦＡを加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、その溶媒を減圧下で蒸発させた。この塩をＥｔ２Ｏで洗浄し、純粋な化合物３９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３−４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５−３．６０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５５−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８−３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１−２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９−１．８８ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０２００】
４−（（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド（ＸＺ−１４５０９）の調製
【化２３５】
2019514877.tif 000236
化合物３９（２０ｍｇ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１０ｍｇ）、及びＴＥＡ（７．０μＬ）の３ｍＬのＤＣＭ混合物を室温で２時間攪拌した。化合物３５（１５ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ）をその後上記溶液に加えた。この混合物を一夜攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出し、その有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この粗生成物をＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、６．７ｍｇの化合物ＸＺ１４５０９を得た。収率３１％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４−７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９−７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−６．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６−６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６−６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０−５．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．００−４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５−３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５−３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７−３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１−３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９−３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８−３．１８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１２−２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８−２．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４７−２．１８ （ｍ， １２Ｈ）， ２．１７−１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９−１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２０１】
実施例９：ＸＺ−１４５１６の合成
４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（２Ｒ）−４−（４−（２−（２−（２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバモチオイル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（ＸＺ−１４５１６）の調製
【化２３６】
2019514877.tif 000237
化合物３９（１２ｍｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（６ｍｇ）、及びＴＥＡ（４．２μＬ）の２ｍＬのＤＣＭ混合物を室温で１時間攪拌した。その後化合物３５（６．５ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ）を上記溶液に加えた。この混合物を一夜攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加によってクエンチした。続いて、これをＤＣＭと合わせ、その有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この粗生成物をＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、６．４ｍｇの化合物ＸＺ１４５１６を得た。収率６８％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５−８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１−７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１２−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９５−４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０−３．６１ （ｍ， １５Ｈ）， ３．４８−３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０−３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１３−２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８−２．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４７−２．２２ （ｍ， １２Ｈ）， ２．１３−２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２０２】
実施例１０：ＸＺ−１４５１５、ＸＺ−１４５１０、及びＸＺ−１４５４０の合成
【化２３７】
2019514877.tif 000238
４１ａ〜ｃの調製の一般的手順
【化２３８】
2019514877.tif 000239
化合物７（１．０当量）、対応するアミン４０ａ〜ｃ（１．０当量）、及びＤＩＰＥＡ（２．０当量）のＤＭＦ混合物を９０℃で一夜攪拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この粗生成物をＥｔＯＡｃ及びヘキサンを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２０３】
４２ａ〜ｃの調製の一般的手順
【化２３９】
2019514877.tif 000240
化合物４１ａ、４１ｂ、または４１ｃのＤＣＭ混合物にＴＦＡを加えた。この混合物を室温で一夜攪拌し、その溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をＥｔ２Ｏで洗浄し、対応する酸４２ａ、４２ｂ、及び４２ｃをそれぞれ得た。
【０２０４】
４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（２Ｒ）−４−（４−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ＸＺ−１４５１５）の調製
【化２４０】
2019514877.tif 000241
化合物３５（１０ｍｇ）、４２ａ（５．５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（４ｍｇ）、及びＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ）の３ｍＬのＤＣＭ混合物を室温で１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）をその後この混合物に加え、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。その有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この粗生成物をＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、６．６ｍｇの純粋なＸＺ−１４５１５を得た。収率４７％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３及びＣＤ３ＯＤ） δ ９．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１４−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２−６．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９１−４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６−４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４−３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０−３．３３ （ｍ， １２Ｈ）， ３．３１−３．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２−２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９−２．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４９−２．００ （ｍ， １６Ｈ）， １．７４−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５１−１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２０５】
４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（２Ｒ）−４−（４−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ＸＺ−１４５１０）の調製
【化２４１】
2019514877.tif 000242
化合物３５（１０ｍｇ）、４２ｂ（５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（４ｍｇ）、及びＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ）の３ｍＬのＤＣＭ混合物を室温で１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）をその後この混合物に加え、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。その有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この粗生成物をＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、６．２ｍｇの純粋なＸＺ−１４５１０を得た。収率４４％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３及びＣＤ３ＯＤ） δ ８．３３−８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−６．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００−４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３−３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０−３．３９ （ｍ， １６Ｈ）， ３．３２−３．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３−２．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４６−２．２４ （ｍ， １２Ｈ）， ２．０９−２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２０６】
４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（２Ｒ）−４−（４−（１４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカノイル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ＸＺ−１４５４０）の調製
【化２４２】
2019514877.tif 000243
化合物３５（１２ｍｇ）、４２ｃ（８．２ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５ｍｇ）、及びＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ）の３ｍＬのＤＣＭ混合物を室温で２時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）をその後この混合物に加え、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。その有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この粗生成物をＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、１３．６ｍｇの純粋なＸＺ１４５４０を得た。収率７６％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３及びＣＤ３ＯＤ） δ ８．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３−７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２４−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−６．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１−６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９５−４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８−３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−３．３９ （ｍ， ２０Ｈ）， ３．３２−３．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２−３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３−２．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４６−２．２４ （ｍ， １２Ｈ）， ２．０９−２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２０７】
実施例１１：ＸＺ−１５４１６、ＸＺ−１５４０５、及びＸＺ−１５４１８の合成
【化２４３】
2019514877.tif 000244
４４ａ〜ｃの調製の一般的手順
【化２４４】
2019514877.tif 000245
化合物７（１．０当量）、対応するアミン４３ａ〜ｃ（１．０当量）、及びＤＩＰＥＡ（２．０当量）のＤＭＦ混合物を９０℃で一夜攪拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この粗生成物をＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２０８】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（４４ａ）の調製
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１−３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６−３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２−２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．１８−２．０７ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０２０９】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（４４ｂ）の調製
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５５−７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５−３．６５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６４−３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２−２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．１８−２．０７ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０２１０】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（４４ｃ）の調製
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７−３．６５ （ｍ， １２Ｈ）， ３．６３−３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２−３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００−２．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４−２．０４ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０２１１】
４５ａ〜ｃの調製の一般的手順
【化２４５】
2019514877.tif 000246
４４ａ、４４ｂ、または４４ｃ（１．０当量）、ＴＥＡ（４．０当量）のＤＣＭ混合物にＭｓＣｌ（１．２当量）を加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。その後、この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この粗生成物をＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２１２】
２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（４５ａ）の調製
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６３−７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８−４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６−３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８−３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３−２．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２３−２．０５ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０２１３】
２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（４５ｂ）の調製
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６５−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００−３．６６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５２−３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３−２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８−２．０６ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０２１４】
２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（４５ｃ）の調製
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６０−７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２−３．６０ （ｍ， １２Ｈ）， ３．５４−３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８−２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４−２．０６ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
【０２１５】
４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（２Ｒ）−４−（４−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ＸＺ−１５４１６）の調製
【化２４６】
2019514877.tif 000247
化合物３５（２５ｍｇ）、４５ａ（１２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ）、及びＮａＩ（１．６ｍｇ）の２ｍＬの１，４−ジオキサン混合物を９０℃で一夜加熱した。その後、この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水で１回、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この粗生成物をＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、８．８ｍｇの純粋なＸＺ−１５４１６を得た。収率２６％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９−７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２５−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６−６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３−６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８−４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３−３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６−３．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３２−２．６４ （ｍ， １７Ｈ）， ２．４３−１．９７ （ｍ， １６Ｈ）， １．７０−１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５２−１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１−０．９５ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２１６】
４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（２Ｒ）−４−（４−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ＸＺ−１５４０５）の調製
【化２４７】
2019514877.tif 000248
化合物３５（１０ｍｇ）、４５ｂ（６ｍｇ）、ＴＥＡ（２０μＬ）、及びＮａＩ（１．０ｍｇ）の２ｍＬの１，４−ジオキサン混合物を８０℃で一夜加熱した。この反応混合物をその後水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水で１回、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この粗生成物をＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、５．８ｍｇの純粋なＸＺ−１５４０５を得た。収率４２％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２−７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５−７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４−６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５６−６．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９６−４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６−３．４０ （ｍ， １１Ｈ）， ３．３３−２．５１ （ｍ， １７Ｈ）， ２．５０−１．７９ （ｍ， １６Ｈ）， １．７４−１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４８−１．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２１７】
４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（２Ｒ）−４−（４−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ＸＺ−１５４１８）の調製
【化２４８】
2019514877.tif 000249
化合物３５（４２ｍｇ）、４５ｃ（２４ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ）、及びＮａＩ（３ｍｇ）の３ｍＬの１，４−ジオキサン混合物を９０℃で一夜加熱した。この反応混合物をその後水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水で１回、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この粗生成物をＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、１６．４ｍｇの純粋なＸＺ−１５４１８を得た。収率２５％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２５−７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６−６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５４−６．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９６−４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０−３．３９ （ｍ， １５Ｈ）， ３．２８−２．６８ （ｍ， １７Ｈ）， ２．５１−１．９５ （ｍ， １６Ｈ）， １．６１−１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．４７−１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７−０．９３ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２１８】
実施例１２：ＸＺ−１５４２１の合成
【化２４９】
2019514877.tif 000250
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（４−（２−アジドアセチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（４６）の調製
【化２５０】
2019514877.tif 000251
化合物３５（４８ｍｇ）、２−アジド酢酸（８ｍｇ）、及びＤＩＰＥＡ（１３μＬ）の５ｍＬのＤＭＦ混合物に、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。その溶媒を減圧下で除去し、その粗生成物をＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、４８ｍｇの化合物４６を得た。収率８７％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３−３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４−３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５−３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６−３．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０−２．２１ （ｍ， １２Ｈ）， ２．２０−２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２１９】
４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（２Ｒ）−４−（４−（２−（４−（（２−（２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド（ＸＺ−１５４２１）の調製
【化２５１】
2019514877.tif 000252
化合物４６（２４．０ｍｇ）及び化合物１８（１１．０ｍｇ）の２ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ−ＴＨＦ（１：１、ｖ／ｖ）混合物に、アルゴン下、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１．１５ｍｇ）及びアスコルビン酸ナトリウム（０．９１ｍｇ）の０．３ｍＬの水溶液を加えた。この混合物を５０℃で２時間攪拌し、ＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この粗生成物を、ＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、１６．４ｍｇのＸＺ−１５４２１を得た。収率５０％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン） δ ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２−７．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６−７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８−７．２０ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１７−７．００ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０−６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１４−５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３−４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９−３．２０ （ｍ， ２０Ｈ）， ３．０２−２．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５８−２．１１ （ｍ， １４Ｈ）， １．８７−１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．００ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２２０】
実施例１３：ＸＺ−１４５２９の合成
【化２５２】
2019514877.tif 000253
２，２−ジメチル−４，１５−ジオキソ−３，８，１１−トリオキサ−５，１４−ジアザオクタデカン−１８酸（４７）の調製
【化２５３】
2019514877.tif 000254
化合物３７（２５０ｍｇ）、ジヒドロフラン−２，５−ジオン（１２０ｍｇ）、及びＴＥＡ（２１０μＬ）の１０ｍＬのＤＣＭ混合物を室温で一夜攪拌した。この反応混合物をその後水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。その有機相を１ＮのＨＣｌ（水溶液）で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、３２０ｍｇの化合物４７を得た。収率９２％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．７２−３．５１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４９−３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８−２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
【０２２１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１５−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−１６，１６−ジメチル−１０，１３−ジオキソ−３，６−ジオキサ−９，１４−ジアザヘプタデシル）カルバメート（４８）の調製
【化２５４】
2019514877.tif 000255
化合物４７（１００ｍｇ）、化合物２４（１９０ｍｇ）、及びＤＩＰＥＡ（１６７μＬ）の１０ｍＬのＤＣＭ混合物に１１６ｍｇのＨＡＴＵを加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した後、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、１３６ｍｇの化合物４８を得た。収率６２％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４０−７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２−４．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２−３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５−３．４６ （ｍ， ９Ｈ）， ３．４５−３．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５−２．３７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２１−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
【０２２２】
Ｎ１−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）スクシンアミド（４９）の調製
【化２５５】
2019514877.tif 000256
化合物４８（１００ｍｇ）の１０ｍＬのＤＣＭ混合物にＴＦＡ（４４０μＬ）を加えた。この反応物を室温で２日間攪拌した。その後、これをＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和し、ＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いることができる。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６−４．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４−３．４９ （ｍ， ９Ｈ）， ３．４３−３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７−２．３６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２０−２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
【０２２３】
Ｎ１−（２−（２−（２−（４−（（Ｒ）−３−（（４−（Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）ピペラジン−１−カルボキサミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）スクシンアミド（ＸＺ−１４５２９）の調製
【化２５６】
2019514877.tif 000257
化合物４９（２６ｍｇ）及びＣＤＩ（７．７ｍｇ）の２ｍＬのＴＨＦ混合物を室温で１時間攪拌した。化合物３５（１４．６ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ）をその後加えた。この混合物を一夜攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出し、その有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この粗生成物をＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、２１．１ｍｇの化合物ＸＺ１４５２９を得た。収率８５％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３及びＣＤ３ＯＤ） δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５−７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２−７．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０６−６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７−５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６−４．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４５−４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１−３．２２ （ｍ， ２３Ｈ）， ３．１６−３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５２−１．９８ （ｍ， ２４Ｈ）， １．７５−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｍ， １５Ｈ） ｐｐｍ．
【０２２４】
実施例１４：ＸＺ−１４５２３の合成
【化２５７】
2019514877.tif 000258
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５２）の調製
【化２５８】
2019514877.tif 000259
化合物５０（５７１ｍｇ）、５１（４１５ｍｇ）、ＤＭＡＰ（２４４ｍｇ）、ＥＤＣｌ（２５０ｍｇ）、及びＴＥＡ（２８０μＬ）の２０ｍＬのＤＣＭ混合物を室温で一夜攪拌した。その溶媒を減圧下で除去し、その残渣をＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、７５８ｍｇの純粋な生成物を黄色固体として得た。収率７９％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３−７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４−６．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６０−６．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７−４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３−３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３−２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６−２．１０ （ｍ， ６Ｈ）， １．９６ （ｓ， ２Ｈ）， １．９２−１．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５−１．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２２５】
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミド（５３）の調製
【化２５９】
2019514877.tif 000260
化合物５２（５７８ｍｇ）の２０ｍＬのＤＣＭ溶液に、ＴＦＡ（４４０μＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、Ｅｔ２Ｏをその残渣に加えた。沈殿した固体を濾過により集め、これをさらに精製することなく次のステップに直接用いることができる。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １１．８８−１１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ９．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９−８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２９−８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４−３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９−３．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１０−２．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２２−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．７６ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９−１．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２２６】
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（４−（（（１−（４−アジドブタノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（５４）の調製
【化２６０】
2019514877.tif 000261
化合物５３（６０ｍｇ）、４−アジドブタン酸（７ｍｇ）、及びＤＩＰＥＡ（４２μＬ）の５ｍＬのＤＣＭ溶液に、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その粗生成物をＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、４６ｍｇの化合物５４を得た。収率９４％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７−８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１−６．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６２−６．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３−２．９８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９−２．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０４−１．８２ （ｍ， ７Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８−１．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２２７】
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（１−（４−（４−（（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタノイル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド（ＸＺ−１４５２３）の調製
【化２６１】
2019514877.tif 000262
化合物５４（２０．０ｍｇ）、化合物９（１０．０ｍｇ）の２ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ−ＴＨＦ（１：１、ｖ／ｖ）混合物に、アルゴン下、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１．０ｍｇ）及びアスコルビン酸ナトリウム（０．８ｍｇ）の０．３ｍＬの水溶液を加えた。この混合物を５５℃で３時間攪拌し、ＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。その粗生成物を、ＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、２３．２ｍｇのＸＺ−１５４２３を得た。収率８２％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４−８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６−６．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６１−６．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８−４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６−４．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５３−４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８−３．６２ （ｍ， １１Ｈ）， ３．５０−３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０−３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２−２．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８−２．１１ （ｍ， １１Ｈ）， ２．００−１．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７−１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２２８】
実施例１５：ＸＺ−１４５２２の合成
２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（（１−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセチル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド（ＸＺ−１４５２２）の調製
【化２６２】
2019514877.tif 000263
化合物５３（１２ｍｇ）、化合物４２ｂ（５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（４ｍｇ）、及びＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ）の３ｍＬのＤＣＭ溶液を室温で２時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）をその後加え、ＤＣＭで抽出した。その有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この粗生成物をＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、１０．８ｍｇの純粋なＸＺ−１４５２２を得た。収率８２％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５−７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９−６．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６０−６．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０４−５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１−４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９−４．００ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５−３．６４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５２−３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１−２．６７ （ｍ， １２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７−１．８１ （ｍ， １２Ｈ）， １．４６−１．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６−１．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２２９】
実施例１６：ＸＺ−１４５２８の合成
Ｎ１−（２−（２−（２−（４−（（（４−（Ｎ−（２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４−（（４’−クロロ−５，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ニトロフェニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）スクシンアミド（ＸＺ−１４５２８）の調製
【化２６３】
2019514877.tif 000264
化合物４９（２６ｍｇ）及びＣＤＩ（７．７ｍｇ）の２ｍＬのＴＨＦ混合物を室温で１時間攪拌した。化合物５３（１８．１ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ）をその後加えた。この混合物を一夜攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加えてクエンチし、ＤＣＭで抽出し、その有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この粗生成物をＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、１６．８ｍｇの化合物ＸＺ−１４５２８を得た。収率７２％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７−８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７−６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２−６．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４−５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３−４．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０−３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４−３．４７ （ｍ， １２Ｈ）， ３．４６−３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５−３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７−２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０−２．３８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２０−１．７６ （ｍ， ８Ｈ）， １．４２−１．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８−１．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８−０．９２ （ｍ， １５Ｈ） ｐｐｍ．
【０２３０】
【化２６４】
2019514877.tif 000265
実施例１７：ＸＺ−１５４３４の合成
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（１−（２−（２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イルアミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンズアミド（ＸＺ−１５４３４）の調製
【化２６５】
2019514877.tif 000266
化合物５３（３７ｍｇ）、化合物４５ａ（１４ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ）、及びＮａＩ（３ｍｇ）の２ｍＬの１，４−ジオキサン混合物を９０℃で一夜加熱した。この混合物をその後水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水で１回、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この粗生成物をＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、１０．７ｍｇの化合物ＸＺ−１５４３４を得た。収率３１％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３及びＣＤ３ＯＤ） δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４−７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６−６．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．００−４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６−３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５−３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７−３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ − ２．５８ （ｍ， １５Ｈ）， ２．２４−１．８３ （ｍ， １２Ｈ）， １．４５−１．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２３１】
実施例１８：ＸＺ−１５４３８の合成
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（１−（２−（２−（２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンズアミド（ＸＺ−１５４３８）の調製
【化２６６】
2019514877.tif 000267
化合物５３（３７ｍｇ）、化合物４５ｂ（１５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ）、及びＮａＩ（３ｍｇ）の２ｍＬの１，４−ジオキサン混合物を９０℃で一夜加熱した。この混合物をその後水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水で１回、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この粗生成物をＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、１１．７ｍｇの化合物ＸＺ−１５４３８を得た。収率３１％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３及びＣＤ３ＯＤ） δ １０．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７−６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７０−６．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５−４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７−３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８−３．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４８−３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１−２．７３ （ｍ， １５Ｈ）， ２．２５−１．９４ （ｍ， １２Ｈ）， １．４５−１．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２３２】
実施例１９：ＸＺ−１５４３６の合成
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（１−（２−（２−（２−（２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンズアミド（ＸＺ−１５４３６）の調製
【化２６７】
2019514877.tif 000268
化合物５３（３７ｍｇ）、化合物４５ｃ（１６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ）、及びＮａＩ（３ｍｇ）の２ｍＬの１，４−ジオキサン混合物を９０℃で一夜加熱した。この混合物をその後水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水で１回、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この粗生成物をＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、１５．０ｍｇの化合物ＸＺ−１５４３６を得た。収率３９％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３及びＣＤ３ＯＤ） δ １０．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８−６．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１−６．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１−４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４−３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６−３．６１ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５４−３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７−３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６−２．４３ （ｍ， １３Ｈ）， ２．２８−２．０９ （ｍ， ７Ｈ）， １．９８−１．８２ （ｍ， ５Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６−１．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２３３】
【化２６８】
2019514877.tif 000269
実施例２０：ＸＺ−１４５４８の合成
１−（（Ｒ）−３−（（４−（Ｎ−（４−（４−（３−（２−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−メチル−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルファモイル）−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）−４−（フェニルチオ）ブチル）ピペリジン−４−イル（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（ＸＺ−１４５４８）の調製
ＢＭ１１９７（１１．５ｍｇ）及びＣＤＩ（１０ｍｇ）の１．５ｍＬのジクロロエタン混合物を６０℃で一夜加熱した。化合物３９（５．５ｍｇ）及びＴＥＡ（０．３ｍＬ）の０．５ｍＬのＤＭＳＯ溶液をその後加え、得られた混合物を７０℃に一夜加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。この粗生成物をＤＣＭ及びメタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、３．６ｍｇの化合物ＸＺ−１４５４８を得た。収率２２％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５−７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４−７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７−７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２６−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４−７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０３−６．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６−６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４−５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８−４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３−４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８−４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６−３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５−３．３７ （ｍ， １２Ｈ）， ３．２２−３．０３ （ｍ， １０Ｈ）， ２．９６−２．６１ （ｍ， １０Ｈ）， ２．５７−２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０−１．６３ （ｍ， １１Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
【０２３４】
実施例２１：老化細胞を選択的に死滅させる能力に関する式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の評価
正常ＷＩ３８細胞（ＮＳＣ）及びＩＲ誘導老化ＷＩ３８細胞（ＩＲ−ＳＣ）を媒体または濃度を増加させた式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物と７２時間インキュベートした。これらの細胞を０．２５％のトリプシン及び１ｍＭのＥＤＴＡで消化し、２％のＦＢＳを含むＰＢＳに取った。ヨウ化プロピジウム（ＰＩ、１００ｎｇ／ｍｌ）とともにＰＢＳ中で室温にて１分間インキュベートした後、細胞を１，２００ｒｐｍで６分間遠心分離してＰＩを除去し、その後、フローサイトメーターを用いた分析用に、２％のＦＢＳを含むＰＢＳに再懸濁した。生存細胞（ＰＩ−細胞）をフローサイトメトリーにより一定流量で分析し、細胞数を計数し、媒体で処理された対照細胞のパーセンテージとして計算した。表１は、式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物の正常ＷＩ３８及びＩＲ誘導老化ＷＩ３８に対するＥＣ５０値を示す。
【０２３５】
化合物１１（ＸＺ−１３８６１）（図２Ａ）及びＸＺ−１２９０６（図２Ｂ）の両方が、用量依存的に正常ＷＩ３８細胞ではなくＩＲ−ＳＣ  ＷＩ３８細胞を選択的に阻害する。
【０２３６】
実施例２２：がん細胞を死滅させる能力に関する式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の評価
ＲＳ４；１１及びＮＣＩ−Ｈ１４６がん細胞を、媒体または濃度を増加させた式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物とインキュベートした。処理後７２時間で、細胞生存率をＭＴＳにより測定し、ＥＣ５０を媒体で処理された対照細胞のパーセンテージとして計算した。表１は、ＲＳ４；１１及びＮＣＩ−Ｈ１４６に対する式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物のＥＣ５０値を示す。
表１：ＲＳ４；１１及びＮＣＩ−Ｈ１４６に対する式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物のＥＣ５０値
2019514877.tif 000270
【０２３７】
実施例２３：老化細胞のタンパク質分解アッセイ
ＸＺ−１４４３９の収縮の増加時（図３Ａ）及び濃度の固定時の時間の経過に対して（図３Ｂ）、ＩＲ−ＳＣ  ＷＩ３８細胞を媒体または濃度を増加させたＸＺ−１４４３９と１８時間インキュベートした。これらの細胞を０．２５％のトリプシン及び１ｍＭのＥＤＴＡで消化し、１％のホスファターゼ阻害剤カクテル３及び１％のプロテアーゼ阻害剤カクテルを含むＲＩＰＡ溶解緩衝液に取った。各細胞抽出物から等量のタンパク質（１５〜３０μｇ／レーン）を１２％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分離した。タンパク質を電気泳動によりＮＯＶＥＸ  ＰＶＤＦ膜にブロットした。この膜をＴＢＳ−Ｔブロッキング用緩衝液（５％無脂肪乳を含む２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４、３ｍＭ  ＫＣｌ、１ｎ４０ｍＭ  ＮａＣｌ、及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ）でブロックし、一次抗体（所定の最適濃度）で４℃にて一夜または室温にて１時間プローブを行った。ＴＢＳ−Ｔによる徹底した洗浄後、この膜を適切なペルオキシダーゼをコンジュゲートした二次抗体と１時間、室温でインキュベートした。ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄した後、目的のタンパク質をＥＣＬウェスタンブロッティング検出試薬で検出し、オートラジオグラフィー（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ，ＵＳＡ）で記録した。一次抗体Ｂｃｌ−ｘｌ（＃２７６２）、Ｂｃｌ−２抗体（＃２８７２Ｓ）、及びβ−アクチン（１３Ｅ５、＃４９７０）は、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇより購入した。
【０２３８】
ＸＺ−１４４３９は、ＩＲ−ＳＣ  ＷＩ３８細胞においてＢｃｌ−ｘＬを用量依存的（図３Ａ）及び時間依存的（図３Ｂ）の両方で枯渇させる。
【０２３９】
実施例２４：がん細胞におけるタンパク質分解アッセイ
ＩＲ−ＳＣ  ＷＩ３８（図４Ａ）及びＲＳ４；１１（図４Ｂ）細胞を媒体または濃度を増加させた式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物と６時間または１６時間、それぞれ１μＭ（図４Ａ）及び１００ｎｍ（図４Ｂ）でインキュベートした。これらの細胞を１％のホスファターゼ阻害剤カクテル３及び１％のプロテアーゼ阻害剤カクテルを含むＲＩＰＡ溶解緩衝液に取った。各細胞抽出物から等量のタンパク質（１５〜３０μｇ／レーン）を１２％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分離した。タンパク質を電気泳動によりＮＯＶＥＸ  ＰＶＤＦ膜にブロットした。この膜をＴＢＳ−Ｔブロッキング用緩衝液（５％無脂肪乳を含む２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４、３ｍＭ  ＫＣｌ、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ）でブロックし、一次抗体（所定の最適濃度）で４℃にて一夜または室温にて１時間プローブを行った。ＴＢＳ−Ｔによる徹底した洗浄後、この膜を適切なペルオキシダーゼをコンジュゲートした二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｅｕｒｏｐｅ，Ｓｕｆｆｏｌｋ，ＵＫ）と１時間、室温でインキュベートした。ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄した後、目的のタンパク質をＥＣＬウェスタンブロッティング検出試薬で検出し、オートラジオグラフィーで記録した。一次抗体Ｂｃｌ−ｘｌ（＃２７６２）、Ｂｃｌ−２抗体（＃２８７２Ｓ）、Ｂｃｌ−ｗ（＃２７２４Ｓ）、Ｍｃｌ−１（＃５４５３ｓ）、及びβ−アクチン（１３Ｅ５、＃４９７０）は、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇより購入した。
【０２４０】
ＸＺ−１５４１６、ＸＺ−１５４０５、ＸＺ−１５４１８、ＸＺ−１５４２１、及びＰＺ−１５２２７は、ＩＲ−ＳＣ  ＷＩ３８及びＲＳ４；１１細胞において、Ｂｃｌ−ｘＬを１μＭ（図４Ａ）及び２００ｎＭ（図４Ｂ）で枯渇させる。
【０２４１】
参考文献：
Ａｇｕｉｌａｒ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｈｉｇｈｌｙ  ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ  Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５６：３０４８−３０６７．
Ｂａｉ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１４）ＢＭ−１１９７：ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ａｎｄ  ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ  ｔｕｍｏｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ，ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ  ９：ｅ９９４０４．
Ｂａｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）Ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  ｐ１６Ｉｎｋ４ａ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｔ  ｃｅｌｌｓ  ｄｅｌａｙｓ  ａｇｅｉｎｇ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｎａｔｕｒｅ  ４７９：２３２−２３６．
Ｂａｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１６）Ｎａｔｕｒａｌｌｙ  ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ  ｐ１６（Ｉｎｋ４ａ）−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｅｌｌｓ  ｓｈｏｒｔｅｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｌｉｆｅｓｐａｎ，Ｎａｔｕｒｅ  ５３０：１８４−１８９．
Ｂａｊｗａ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｂｃｌ−２  ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ａ  ｐａｔｅｎｔ  ｒｅｖｉｅｗ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２２：３７−５５．
Ｂｒｕｎｃｋｏ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｌｅａｄｉｎｇ  ｔｏ  ｐｏｔｅｎｔ，ｄｕａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｂｃｌ−２  ａｎｄ  Ｂｃｌ−ｘＬ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５０：６４１−６６２．
Ｂｒｕｎｃｋｏ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｇｕｉｄｅｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ＭＣＬ−１  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５８：２１８０−２１９４．
Ｃａｍｐｉｓｉ，Ｊ．，（２００５）Ｓｅｎｅｓｃｅｎｔ  ｃｅｌｌｓ，ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ  ｏｒｇａｎｉｓｍａｌ  ａｇｉｎｇ：ｇｏｏｄ  ｃｉｔｉｚｅｎｓ，ｂａｄ  ｎｅｉｇｈｂｏｒｓ，Ｃｅｌｌ  １２０：５１３−５２２．
Ｃａｍｐｉｓｉ，Ｊ．，（２０１１）Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ：ｐｕｔｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐａｒａｄｏｘｅｓ  ｉｎ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．２１：１０７−１１２．
Ｃｈａｎｇ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１６）Ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｔ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ＡＢＴ２６３  ｒｅｊｕｖｅｎａｔｅｓ  ａｇｅｄ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２２：７８−８３．
Ｃｈｅｎ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ＢＭ−９５７  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｂｃｌ−２  ａｎｄ  Ｂｃｌ−ｘＬ  ｃａｐａｂｌｅ  ｏｆ  ａｃｈｉｅｖｉｎｇ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｔｕｍｏｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５５：８５０２−８５１４．
Ｄｅｌｂｒｉｄｇｅ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１６）Ｔｈｉｒｔｙ  ｙｅａｒｓ  ｏｆ  ＢＣＬ−２：ｔｒａｎｓｌａｔｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ  ｉｎｔｏ  ｎｏｖｅｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  １６：９９−１０９．
Ｊｉｎｇ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｈｉｊａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｅ３  Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  Ｌｉｇａｓｅ  Ｃｅｒｅｂｌｏｎ  ｔｏ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ  Ｔａｒｇｅｔ  ＢＲＤ４，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２２：７５５−７６３，２０１５
Ｒｏｄｉｅｒ，Ｆ．ａｎｄ  Ｃａｍｐｉｓｉ，Ｊ．，（２０１１）Ｆｏｕｒ  ｆａｃｅｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９２：５４７−５５６．
Ｐａｒｋ．Ｃ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａｎ  Ｏｒａｌｌｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｐｒｏｓｕｒｖｉｖａｌ  Ｂ−Ｃｅｌｌ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  ２  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５１：６９０２−６９１５．
Ｐｅｌｚ，Ｎ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１６）Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ２−Ｉｎｄｏｌｅ−ａｃｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｃｅｌｌ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １（Ｍｃｌ−１）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ−Ｂａｓｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５９：２０５４−２０６６．
Ｓｌｅｅｂｓ，Ｂ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ  Ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅｓ  ａｓ  Ｄｕａｌ  Ｂｉｎｄｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ｂ−Ｃｅｌｌ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  ２  ａｎｄ  Ｂ−Ｃｅｌｌ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｅｘｔｒａ  Ｌｏｎｇ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｃｅｌｌ−Ｂａｓｅｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ（２０１１）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５４：１９１４−１９１６．
Ｓｌｅｅｂｓ，Ｂ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅ  Ｈｙｄｒａｚｏｎｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｂｃｌ−ＸＬ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５６：５５１４−５５４０．
Ｔａｎａｋａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  Ｍｃｌ−１／Ｂｃｌ−ｘＬ  ｄｕａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｂｙ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔａｒｇｅｔ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５６：９６３５−９６４５．
Ｔａｏ，Ｚ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＢＣＬ−ＸＬ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ５：１０８８−１０９３．
Ｚｈｏｕ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｓｔｒｏｎｇ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５５：６１４９−６１６１．
Ｌｅｓｓｅｎｅ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，（２００８）ＢＣＬ−２  ｆａｍｉｌｙ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．７：９８９−１０００．
Ｖｏｇｌｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，（２００９）Ｂｃｌ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｂｉｇ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．１６：３６０−３６７
Ｖｏｇｌｅｒ，Ｍ．，（２０１４）Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＢＣＬ２−Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｕｒｓ，Ａｄｖ．Ｍｅｄ．１−１４．
Ｚｈｕ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｔｈｅ  Ａｃｈｉｌｌｅｓ’  ｈｅｅｌ  ｏｆ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｔ  ｃｅｌｌｓ：ｆｒｏｍ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ  ｔｏ  ｓｅｎｏｌｙｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ，Ａｇｉｎｇ  Ｃｅｌｌ  １４：６４４−６５８．
【図１】
2019514877.tif 000298
【図２Ａ】
2019514877.tif 000299
【図２Ｂ】
2019514877.tif 000300
【図３】
2019514877.tif 000301
【図４】
2019514877.tif 000302
【国際調査報告】
2019514877.tif 000303
2019514877.tif 000304