(57)【要約】  式（Ｉ）で示される化合物：及びそれらの塩、並びにヤヌスキナーゼ阻害剤として使用する方法が明細書に記載される。
2019514953.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）:
【化１】
2019514953.tif 000330
で示される化合物、又はその塩（式中、
Ｒ１及びＲ１ａは、これらが結合している原子と共に、Ｒａで場合により置換されており、かつＲｂで場合により置換されている３〜１０員の炭素環を形成するか；又はＲ１及びＲ１ａは、これらが結合している原子と共に、Ｒｃで場合により置換されており、かつＲｄで場合により置換されている３〜１５員の複素環を形成し；
Ｒ２は、−ＮＲｅＲｆであり；
Ｒ３は、−ＣＨ３又は−ＣＮであり；
Ｒａは、−ＮＲｒＲｓ又は−ＯＲｒであり；
各Ｒｂは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＨ及び−ＳＣＨ３からなる群から選択され、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＨ又は−ＳＣＨ３で場合により置換されており、任意のＣ１〜３アルキル及びＣ１〜３アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はオキソで場合により置換されており；
Ｒｃは、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒｍ、−ＮＲｍＳ（Ｏ）１〜２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲｍＲｎ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール又は５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒｃの任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルは、Ｒｘで場合により置換されており；
各Ｒｄは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はオキソで場合により置換されており；
Ｒｅは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒｆは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｇ、又はハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｋ）２からなる群から選択される１個以上の基で場合により置換されているアリールであり；
Ｒｇは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲｔＲｕ、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、６〜１０員のアリール、５〜６員のヘテロアリール若しくは３〜５員のカルボシクリルで場合により置換されている３〜１０員のカルボシクリルであり、任意のＣ１〜Ｃ３アルキル、６〜１０員のアリール、５〜６員のヘテロアリール又は３〜５員のカルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されており；
各Ｒｈは、独立して、ハロで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、及びハロで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒｍ及びＲｎは、独立して、水素、３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒｍ及びＲｎの任意の３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ６アルキルは、Ｒｗで場合により置換されているか；又はＲｍ及びＲｎは、これらが結合している原子と共に、Ｒｗで場合により置換されている３〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素、３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒｒ及びＲｓの任意の３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ３アルキルは、Ｒｖで場合により置換されているか；又はＲｒ及びＲｓは、これらが結合している原子と共に、３〜８員のヘテロシクリル若しくは５〜１０員のヘテロアリールを形成し、３〜８員のヘテロシクリル及び５〜１０員のヘテロアリールは、Ｒｖで場合により置換されており；
Ｒｔ及びＲｕは、独立して、水素、３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒｔ及びＲｕの任意の３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ３アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されているか；或いは、Ｒｔ及びＲｕは、これらが結合している原子と共に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されている３〜６員のヘテロシクリル、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを形成し；
各Ｒｖは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル、（６〜１０員のアリール）−Ｏ−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−、（３〜６員のカルボシクリル）−Ｏ−、（３〜６員のヘテロシクリル）−Ｏ−及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、Ｒｖの任意の６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル、（６〜１０員のアリール）−Ｏ−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−、（３〜６員のカルボシクリル）−Ｏ−、（３〜６員のヘテロシクリル）−Ｏ−及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、オキソ、３〜６員の炭素環、３〜６員のヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５〜１０員のヘテロアリール又は６〜１０員のアリールで場合により置換されており、これらはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ  Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アルコキシで場合により置換されており；
各Ｒｗは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、Ｒｗの任意の６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アルコキシで場合により置換されている、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル  Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５〜１０員のヘテロアリール又は６〜１０員のアリールで場合により置換されており；そして、
各Ｒｘは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒｍ、−ＮＲｍＳ（Ｏ）１〜２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲｍＲｎ、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１５員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール及び５〜１５員のヘテロアリールからなる群から選択され、任意の３〜１０員のカルボシクリル、３〜１５員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール及び５〜１５員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒｍ、−ＮＲｍＳ（Ｏ）１〜２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲｍＲｎ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール又は５〜１０員のヘテロアリールで場合により置換されており、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール及び５〜１０員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、−ＯＲｍ、−ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換されている）。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ１ａが、これらが結合している原子と共に、Ｒａで場合により置換されており、かつＲｂで場合により置換されている３〜１０員の炭素環を形成するか；又はＲ１及びＲ１ａが、これらが結合している原子と共に、Ｒｃで場合により置換されており、かつＲｄで場合により置換されている３〜１０員の複素環を形成し；
Ｒ２が、−ＮＲｅＲｆであり；
Ｒ３が、−ＣＨ３又は−ＣＮであり；
Ｒａが、−ＮＲｒＲｓであり；
各Ｒｂが、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＨ及び−ＳＣＨ３からなる群から選択され、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシが、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＨ又は−ＳＣＨ３で場合により置換されており、任意のＣ１〜３アルキル及びＣ１〜３アルコキシが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はオキソで場合により置換されており；
Ｒｃが、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒｍ、−ＮＲｍＳ（Ｏ）１〜２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲｍＲｎ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール又は５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒｃの任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルが、Ｒｘで場合により置換されており；
各Ｒｄが、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はオキソで場合により置換されており；
Ｒｅが、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒｆが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｇであり、Ｒｇが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲｔＲｕ、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル若しくは３〜５員のカルボシクリルで場合により置換されている３〜１０員のカルボシクリルであり；
Ｒｍ及びＲｎが、独立して、水素、３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒｍ及びＲｎの任意の３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ６アルキルは、Ｒｗで場合により置換されているか；又はＲｍ及びＲｎは、これらが結合している原子と共に、Ｒｗで場合により置換されている３〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｒ及びＲｓが、独立して、水素、３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒｒ及びＲｓの任意の３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ３アルキルが、Ｒｖで場合により置換されているか；又はＲｒ及びＲｓが、これらが結合している原子と共に、３〜８員のヘテロシクリル若しくは５〜１０員のヘテロアリールを形成し、３〜８員のヘテロシクリル及び５〜１０員のヘテロアリールが、Ｒｖで場合により置換されており；
Ｒｔ及びＲｕが、独立して、水素、３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒｔ及びＲｕの任意の３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ３アルキルが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されているか；或いは、Ｒｔ及びＲｕが、これらが結合している原子と共に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されている３〜６員のヘテロシクリル、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを形成し；
各Ｒｖが、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、Ｒｖの任意の６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、３〜６員の炭素環、３〜６員のヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５〜１０員のヘテロアリール又は６〜１０員のアリールで場合により置換されており、これらがそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アルコキシで場合により置換されており；
各Ｒｗが、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、Ｒｗの任意の６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシが、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アルコキシで場合により置換されている、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル  Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５〜１０員のヘテロアリール又は６〜１０員のアリールで場合により置換されており；そして、
各Ｒｘが、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒｍ、−ＮＲｍＳ（Ｏ）１〜２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲｍＲｎ、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール及び５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、任意の３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール及び５〜１０員のヘテロアリールが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒｍ、−ＮＲｍＳ（Ｏ）１〜２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲｍＲｎ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール又は５〜１０員のヘテロアリールで場合により置換されており、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール及び５〜１０員のヘテロアリールが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、−ＯＲｍ、−ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換されている、請求項１記載の化合物、又はその塩。
【請求項３】
Ｒ３が、−ＣＨ３である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、−ＣＮである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉａ）：
【化２】
2019514953.tif 000331
で示される、請求項１又は２記載の化合物、又はその塩。
【請求項６】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2019514953.tif 000332
で示される、請求項１又は２記載の化合物、又はその塩。
【請求項７】
式（Ｉｃ）：
【化４】
2019514953.tif 000333
で示される、請求項１又は２記載の化合物、又はその塩。
【請求項８】
式（Ｉｄ）：
【化５】
2019514953.tif 000334
で示される、請求項１又は２記載の化合物、又はその塩。
【請求項９】
Ｒ２が、
【化６】
2019514953.tif 000335
からなる群から選択される、請求項１及び３〜８のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、
【化７】
2019514953.tif 000336
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、シクロプロピルカルボニルアミノである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１２】
基
【化８】
2019514953.tif 000337
が、
【化９】
2019514953.tif 000338
2019514953.tif 000339
2019514953.tif 000340
2019514953.tif 000341
2019514953.tif 000342
2019514953.tif 000343
2019514953.tif 000344
2019514953.tif 000345
2019514953.tif 000346
2019514953.tif 000347
2019514953.tif 000348
2019514953.tif 000349
2019514953.tif 000350
からなる群から選択される、請求項１、３、４及び９〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１３】
基
【化１０】
2019514953.tif 000351
が、
【化１１】
2019514953.tif 000352
2019514953.tif 000353
2019514953.tif 000354
2019514953.tif 000355
2019514953.tif 000356
2019514953.tif 000357
2019514953.tif 000358
2019514953.tif 000359
2019514953.tif 000360
からなる群から選択される、請求項１〜４及び９〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１４】
基
【化１２】
2019514953.tif 000361
が、
【化１３】
2019514953.tif 000362
2019514953.tif 000363
2019514953.tif 000364
からなる群から選択される、請求項１、３、４及び９〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１５】
基
【化１４】
2019514953.tif 000365
が、
【化１５】
2019514953.tif 000366
2019514953.tif 000367
からなる群から選択される、請求項１〜４及び９〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１６】
基
【化１６】
2019514953.tif 000368
が、
【化１７】
2019514953.tif 000369
2019514953.tif 000370
2019514953.tif 000371
2019514953.tif 000372
2019514953.tif 000373
2019514953.tif 000374
2019514953.tif 000375
2019514953.tif 000376
2019514953.tif 000377
2019514953.tif 000378
からなる群から選択される、請求項１、３、４及び９〜１のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１７】
基
【化１８】
2019514953.tif 000379
が、
【化１９】
2019514953.tif 000380
2019514953.tif 000381
2019514953.tif 000382
2019514953.tif 000383
2019514953.tif 000384
2019514953.tif 000385
からなる群から選択される、請求項１〜４及び９〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１８】
Ｒａが、
【化２０】
2019514953.tif 000386
からなる群から選択される、請求項１、３、４、５、７及び９〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１９】
Ｒａが、
【化２１】
2019514953.tif 000387
からなる群から選択される、請求項１〜５、７及び９〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項２０】
Ｒｃが、Ｒｘで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、
Ｒｘが、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員の複素環、６〜１０員のアリール及び５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、任意の３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員の複素環、６〜１０員のアリール及び５〜１０員のヘテロアリールが、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員の複素環、６〜１０員のアリール又は５〜１０員のヘテロアリールで場合により置換されており、任意の３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員の複素環、６〜１０員のアリール及び５〜１０員のヘテロアリールが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、−ＯＲｍ、−ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換されている、請求項１〜４、６及び８〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項２１】
Ｒｃが、
【化２２】
2019514953.tif 000388
2019514953.tif 000389
2019514953.tif 000390
2019514953.tif 000391
2019514953.tif 000392
からなる群から選択される、請求項１、３、４、６及び８〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項２２】
Ｒｃが、
【化２３】
2019514953.tif 000393
2019514953.tif 000394
2019514953.tif 000395
からなる群から選択される、請求項１〜４、６及び８〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項２３】
以下：
【化２４】
2019514953.tif 000396
2019514953.tif 000397
2019514953.tif 000398
2019514953.tif 000399
2019514953.tif 000400
2019514953.tif 000401
2019514953.tif 000402
2019514953.tif 000403
2019514953.tif 000404
2019514953.tif 000405
2019514953.tif 000406
2019514953.tif 000407
2019514953.tif 000408
2019514953.tif 000409
2019514953.tif 000410
2019514953.tif 000411
2019514953.tif 000412
2019514953.tif 000413
2019514953.tif 000414
2019514953.tif 000415
2019514953.tif 000416
2019514953.tif 000417
2019514953.tif 000418
2019514953.tif 000419
2019514953.tif 000420
2019514953.tif 000421
2019514953.tif 000422
2019514953.tif 000423
2019514953.tif 000424
2019514953.tif 000425
並びにこれらの塩からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、又はその塩。
【請求項２４】
以下：
【化２５】
2019514953.tif 000426
2019514953.tif 000427
2019514953.tif 000428
2019514953.tif 000429
2019514953.tif 000430
並びにこれらの塩からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、又はその塩。
【請求項２５】
基
【化２６】
2019514953.tif 000431
が、
【化２７】
2019514953.tif 000432
2019514953.tif 000433
からなる群から選択される、請求項１〜４及び９〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項２６】
Ｒａが、
【化２８】
2019514953.tif 000434
からなる群から選択される、請求項１〜５、７及び９〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項２７】
Ｒｃが、
【化２９】
2019514953.tif 000435
からなる群から選択される、請求項１〜４、６及び８〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２９】
処置における、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３０】
炎症性疾患の処置における、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３１】
炎症性疾患を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３２】
炎症性疾患の処置において使用するための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３３】
炎症性疾患が、喘息である、請求項２９〜３１のいずれかに記載の使用又は化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３４】
患者におけるヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は状態を予防、処置又は重篤度を低減する方法であって、治療上有効な量の請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項３５】
疾患又は状態が、喘息である、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
ヤヌスキナーゼが、ＪＡＫ１である、請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
本明細書に上述される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年５月５日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／０８１０９３号、２０１６年５月１０日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／０８１５６６号、及び２０１６年１１月７日出願の米国仮出願第６２／４１８５００号に対する優先権を主張し、これらは、それぞれの全体が参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
技術分野
本発明の技術分野は、ＪＡＫ１等のヤヌスキナーゼの阻害剤である化合物、並びにこれら化合物を含有する組成物及び使用方法（これらに限定されるものではないが、ＪＡＫキナーゼの阻害に応答する状態に罹患している患者の診断又は処置を含む）に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの局面を含む広範囲にわたる生物学的機能を媒介する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を含むヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、Ｉ型及びＩＩ型のサイトカイン受容体に結合し、そして、サイトカインのシグナル伝達を制御する細胞質タンパク質キナーゼである。サイトカインと同種受容体との結合は、受容体に結合しているＪＡＫの活性化の引き金となり、そして、これは、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）タンパク質のＪＡＫ媒介チロシンリン酸化、そして、最終的には、特定の遺伝子セットの転写活性化につながる（非特許文献１）。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２は、広いパターンの遺伝子発現を示し、その一方で、ＪＡＫ３の発現は白血球に限定される。サイトカイン受容体は、典型的に、ヘテロダイマーとして機能し、そして、その結果、通常、１種を超えるＪＡＫキナーゼがサイトカイン受容体複合体と結合する。遺伝学研究を通して、様々なサイトカイン受容体複合体に結合する特異的ＪＡＫが多くの状況において見出されており、そして、他の実験的証拠によって裏付けられている。ＪＡＫ酵素の阻害の例示的な治療上の利点は、例えば、特許文献１において論じられている。
【０００４】
ＪＡＫ１は、初めは新規キナーゼのスクリーニングにおいて同定された（非特許文献２）。遺伝学的及び生化学的な研究によって、ＪＡＫ１は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮアルファ）、ＩＩ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮガンマ）、並びにＩＬ−２及びＩＬ−６のサイトカイン受容体複合体と機能的、物理的に結合することが示されている（非特許文献３〜５）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスは、ＬＩＦ受容体のシグナル伝達の欠損に起因し、周産期に死亡する（非特許文献３、５）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスに由来する組織の特性付けにより、ＩＦＮ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２／ＩＬ−４及びＩＬ−６の経路におけるこのキナーゼに対する重要な役割が示された。ＩＬ−６経路を標的とするヒト化モノクローナル抗体（トシリズマブ）は、中〜重度の関節リウマチの処置について多くの国で承認されている（非特許文献６）。
【０００５】
ＣＤ４ Ｔ細胞は、ＩＬ−４、ＩＬ−９及びＩＬ−１３を含む、肺内におけるＴＨ２サイトカインの産生を通して、喘息の発病機序において重要な役割を果たしている（非特許文献７）。ＩＬ−４及びＩＬ−１３は、粘液産生の増大、好酸球の肺への動員、及びＩｇＥ産生の増大を誘導する（非特許文献８）。ＩＬ−９は、肥満細胞の活性化を引き起こし、これが喘息の症状を悪化させる（非特許文献９）。ＩＬ−４Ｒα鎖は、ＪＡＫ１を活性化し、そして、共通ガンマ鎖又はＩＬ−１３Ｒα１鎖と組み合わされた場合、それぞれＩＬ−４又はＩＬ−１３のいずれにも結合する（非特許文献１０）。また、共通ガンマ鎖は、ＩＬ−９Ｒαと組み合わされてＩＬ−９と結合することもでき、そして、ＩＬ−９Ｒαは、同様にＪＡＫ１を活性化する（非特許文献１１）。共通ガンマ鎖はＪＡＫ３を活性化するが、ＪＡＫ１がＪＡＫ３よりも優位であり、そして、ＪＡＫ３の活性化にもかかわらず、共通ガンマ鎖を通じたシグナル伝達を不活化するには、ＪＡＫ１を阻害すれば十分であることが示されている（非特許文献１２）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路をブロックすることによりＩＬ−４、ＩＬ−１３及びＩＬ−９のシグナル伝達を阻害すると、前臨床肺炎症モデルにおいて喘息の症状を軽減することができる（非特許文献１３、１４）。
【０００６】
生化学的及び遺伝学的な研究によって、ＪＡＫ２と、単鎖（例えば、ＥＰＯ）、ＩＬ−３及びインターフェロンガンマサイトカイン受容体ファミリーとの結合が示されている（非特許文献３〜５）。このことと一致して、ＪＡＫ２ノックアウトマウスは貧血で死亡する（非特許文献５）。ＪＡＫ２におけるキナーゼ活性化突然変異（例えば、ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ）は、ヒトにおける骨髄増殖性障害と関連している。
【０００７】
ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２1のサイトカイン受容体複合体に存在するガンマ共通サイトカイン受容体鎖と排他的に結合する。ＪＡＫ３は、リンパ系細胞の発生及び増殖にとって重要であり、そして、ＪＡＫ３における突然変異の結果、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）が生じる（非特許文献５）。リンパ球の制御におけるその役割に基づいて、ＪＡＫ３及びＪＡＫ３媒介経路は、免疫抑制性適応症（例えば、移植拒絶反応及び関節リウマチ）に対する標的となっている（非特許文献１５、１６）。
【０００８】
ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮアルファ）、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３のサイトカイン受容体複合体と結合する（非特許文献３、１７）。このことと一致して、ＴＹＫ２欠損ヒトに由来する初代細胞は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３のシグナル伝達が欠損している。ＩＬ−１２及びＩＬ−２３サイトカインの共有ｐ４０サブユニットを標的とする完全ヒトモノクローナル抗体（ウステキヌマブ）が、中〜重度の尋常性乾癬の処置について幾つかの国で承認されている（非特許文献１８、１９）。更に、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の経路を標的とする抗体は、クローン病の処置について治験が行われた（非特許文献２０）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１３／０１４５６７号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Schindler et al., 2007, J. Biol. Chem. 282: 20059-63
【非特許文献２】Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86: 1603-1607
【非特許文献３】Kisseleva et al., 2002, Gene 285: 1-24
【非特許文献４】Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3: 651-662
【非特許文献５】O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131
【非特許文献６】Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8: 273-274
【非特許文献７】Cohn et al., 2004, Annu. Rev. Immunol. 22: 789-815
【非特許文献８】Kasaian et al., 2008, Biochem. Pharmacol. 76(2): 147-155
【非特許文献９】Kearley et al., 2011, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 183(7): 865-875
【非特許文献１０】Pernis et al., 2002, J. Clin. Invest. 109(10): 1279-1283
【非特許文献１１】Demoulin et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16(9): 4710-4716
【非特許文献１２】Haan et al., 2011, Chem. Biol. 18(3): 314-323
【非特許文献１３】Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096
【非特許文献１４】Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161
【非特許文献１５】Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52: 2686-2692
【非特許文献１６】Changelian et al., 2003, Science 302: 875-878
【非特許文献１７】Watford, W.T. & O'Shea, J.J., 2006, Immunity 25: 695-697
【非特許文献１８】Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356: 580-92
【非特許文献１９】Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8: 355-356
【非特許文献２０】Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351: 2069-79
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
現在、ヤヌスキナーゼの阻害剤である更なる化合物が依然として必要とされている。例えば、有用な治療有益性を達成するのに必要な他の薬理学的特性と組み合わせて、１つ以上のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の阻害剤として有用な能力を有する化合物が必要とされている。例えば、一般に、他のキナーゼを超えてあるヤヌスキナーゼに対して選択性（例えば、ロイシンリッチリピートキナーゼ２ ＬＲＲＫ２等の他のキナーゼを超えてＪＡＫ１に対して選択性）を示す強力な化合物が必要とされている。また、他のキナーゼを超えてあるヤヌスキナーゼに対して選択性（例えば、他のヤヌスキナーゼを超えてＪＡＫ１に対して選択性）を示す強力な化合物も必要とされている。ＪＡＫ１に対して選択性を示すキナーゼは、ＪＡＫ１の阻害に応答する状態において、より少ない副作用で治療的有益性を提供することができよう。更に、現在、製剤化及び吸入による投与に必要な他の特性（例えば、融点、ｐＫ、溶解度等）を有する強力なＪＡＫ１阻害剤が必要とされている。このような化合物は、例えば、喘息等の状態を処置するのに特に有用であろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
本発明の一態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2019514953.tif 000003
で示される化合物、又はその塩である、本発明の化合物を含む（式中、
Ｒ１及びＲ１ａは、これらが結合している原子と共に、Ｒａで場合により置換されており、かつＲｂで場合により置換されている３〜１０員の炭素環を形成するか；又はＲ１及びＲ１ａは、これらが結合している原子と共に、Ｒｃで場合により置換されており、かつＲｄで場合により置換されている３〜１５員の複素環を形成し；
Ｒ２は、−ＮＲｅＲｆであり；
Ｒ３は、−ＣＨ３又は−ＣＮであり；
Ｒａは、−ＮＲｒＲｓ又は−ＯＲｒであり；
各Ｒｂは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＨ及び−ＳＣＨ３からなる群から選択され、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＨ又は−ＳＣＨ３で場合により置換されており、任意のＣ１〜３アルキル及びＣ１〜３アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はオキソで場合により置換されており；
Ｒｃは、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒｍ、−ＮＲｍＳ（Ｏ）１〜２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲｍＲｎ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール又は５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒｃの任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルは、Ｒｘで場合により置換されており；
各Ｒｄは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はオキソで場合により置換されており；
Ｒｅは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒｆは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｇ、又はハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｋ）２からなる群から選択される１個以上の基で場合により置換されているアリールであり；
Ｒｇは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲｔＲｕ、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、６〜１０員のアリール、５〜６員のヘテロアリール若しくは３〜５員のカルボシクリルで場合により置換されている３〜１０員のカルボシクリルであり、任意のＣ１〜Ｃ３アルキル、６〜１０員のアリール、５〜６員のヘテロアリール又は３〜５員のカルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されており；
各Ｒｈは、独立して、ハロで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｋは、独立して、Ｈ、及びハロで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒｍ及びＲｎは、独立して、水素、３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒｍ及びＲｎの任意の３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ６アルキルは、Ｒｗで場合により置換されているか；又はＲｍ及びＲｎは、これらが結合している原子と共に、Ｒｗで場合により置換されている３〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素、３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒｒ及びＲｓの任意の３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ３アルキルは、Ｒｖで場合により置換されているか；又はＲｒ及びＲｓは、これらが結合している原子と共に、３〜８員のヘテロシクリル若しくは５〜１０員のヘテロアリールを形成し、３〜８員のヘテロシクリル及び５〜１０員のヘテロアリールは、Ｒｖで場合により置換されており；
Ｒｔ及びＲｕは、独立して、水素、３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒｔ及びＲｕの任意の３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ３アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されているか；或いは、Ｒｔ及びＲｕは、これらが結合している原子と共に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されている３〜６員のヘテロシクリル、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを形成し；
各Ｒｖは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル、（６〜１０員のアリール）−Ｏ−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−、（３〜６員のカルボシクリル）−Ｏ−、（３〜６員のヘテロシクリル）−Ｏ−及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、Ｒｖの任意の６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル、（６〜１０員のアリール）−Ｏ−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−、（３〜６員のカルボシクリル）−Ｏ−、（３〜６員のヘテロシクリル）−Ｏ−及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、オキソ、３〜６員の炭素環、３〜６員のヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５〜１０員のヘテロアリール又は６〜１０員のアリールで場合により置換されており、これらはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ  Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アルコキシで場合により置換されており；
各Ｒｗは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、Ｒｗの任意の６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アルコキシで場合により置換されている、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル  Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５〜１０員のヘテロアリール又は６〜１０員のアリールで場合により置換されており；そして、
各Ｒｘは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒｍ、−ＮＲｍＳ（Ｏ）１〜２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲｍＲｎ、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１５員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール及び５〜１５員のヘテロアリールからなる群から選択され、任意の３〜１０員のカルボシクリル、３〜１５員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール及び５〜１５員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒｍ、−ＮＲｍＳ（Ｏ）１〜２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲｍＲｎ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール又は５〜１０員のヘテロアリールで場合により置換されており、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール及び５〜１０員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、−ＯＲｍ、−ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換されている）。
【００１３】
また、本発明の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。
【００１４】
別の態様は、炎症性疾患又はガンの処置等の治療において使用するための、本発明の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）を含む。炎症性疾患は、喘息であり得る。
【００１５】
別の態様は、患者におけるＪＡＫ１キナーゼ等のヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患又は状態を予防、処置又は重篤度を軽減する方法を含む。該方法は、治療上有効な量の本発明の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）を該患者に投与することを含み得る。
【００１６】
別の態様は、ＪＡＫ１キナーゼ等のヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患を処置するための医薬の製造における本発明の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）の使用を含む。
【００１７】
別の態様は、ＪＡＫ１キナーゼ等のヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患又は障害を処置するためのキットを含む。該キットは、本発明の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）を含む第１の医薬組成物と使用説明書とを含み得る。
【００１８】
本発明の特定の化合物は、１つ以上のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の阻害剤として有益な能力を有する。特定の化合物は、また、ａ）他のキナーゼよりもあるヤヌスキナーゼに対して選択的であり、ｂ）他のヤヌスキナーゼよりもＪＡＫ１に対して選択的であり、並びに／又はｃ）製剤化及び吸入による投与に必要な他の特性（例えば、融点、ｐＫ、溶解度等）を有する。式（Ｉ）で示される特定の化合物は、喘息等の状態を処置するために特に有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明を実施するための形態
定義
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。更に、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。
【００２０】
用語「アルキル」とは、飽和の直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を指し、アルキル基は、場合により置換されていてもよい。一例では、アルキル基は、１〜１８個の炭素原子である（Ｃ１〜Ｃ１８）。他の例では、アルキル基は、Ｃ０〜Ｃ６、Ｃ０〜Ｃ５、Ｃ０〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合を指す。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル及び１−オクチルを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルキル」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、フェニル及び複素環式の部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例により場合により置換されていてもよい。
【００２１】
「アリール」とは、１個以上の基に縮合しているかどうかにかかわらず、指定の数の炭素原子を有するか、又は数が指定されていない場合は１４個までの炭素原子を有する炭素環式芳香族基を指す。一例は、６〜１４個の炭素原子を有するアリール基を含む。別の例は、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル等を含む（例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照）。特定のアリールは、フェニルである。置換フェニル又は置換アリールは、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）及びピリミジニル等の、例えば本明細書中に特定される基から選択される（「場合により置換されている」の定義を参照）１個、２個、３個、４個又は５個の置換基（例えば、１〜２個、１〜３個又は１〜４個の置換基）で置換されているフェニル基又はアリール基を意味し、これらのアルキル、フェニル及び複素環式の部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例により場合により置換されていてもよい。用語「置換フェニル」の例は、モノ−又はジ（ハロ）フェニル基、例えば、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル等；モノ−又はジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、それらの保護ヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば、３−又は４−ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；モノ−又はジ（アルキル）フェニル基、例えば、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル等；モノ又はジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等；３−又は４−トリフルオロメチルフェニル；モノ−若しくはジカルボキシフェニル又は（保護カルボキシ）フェニル基、例えば、４−カルボキシフェニル、モノ−若しくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル、又は（保護ヒドロキシメチル）フェニル、例えば、３−（保護ヒドロキシメチル）フ���ニル若しくは３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル；モノ−若しくはジ（アミノメチル）フェニル又は（保護アミノメチル）フェニル、例えば、２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護アミノメチル）フェニル；或いは、モノ−又はジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば、３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルを含む。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なる二置換フェニル基（例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル、２−クロロ−５−ジフルオロメトキシ等）、並びに置換基が異なる三置換フェニル基（例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ）及び置換基が異なる四置換フェニル基（例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノ）を表す。
【００２２】
用語「本発明の化合物（compound(s) of the invention）」及び「本発明の化合物（compound(s) of the present invention）」等は、そうではないと指定されない限り、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）で示される化合物、並びに本明細書中の実施例の化合物を含み、それらの立体異性体（アトロプ異性体を含む）、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）及びプロドラッグを含む。幾つかの実施態様では、溶媒和物、代謝産物、同位体若しくはプロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせは除外される。
【００２３】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用する場合、環のうちの少なくとも１つが芳香族である、１つの全炭素芳香環又は多重縮合全炭素環系を指す。例えば、特定の実施態様では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１５個の炭素原子、６〜１２個又は６〜１０個の炭素原子を有する。アリールは、フェニル基を含む。また、アリールは、少なくとも１個の環が芳香族であり、そして、他の環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい（即ち、炭素環）、９〜２０個の炭素原子を有する多重縮合環系（例えば、２、３又は４個の環を含む環系）を含む。このような多重縮合環系は、該多重縮合環系の任意の炭素環部分において１個以上（例えば、１、２又は３個）のオキソ基で場合により置換されている。多重縮合環系の環は、原子価の要件によって許容される場合、縮合、スピロ及び架橋結合を介して互いに結合し得る。多重縮合環系の結合点は、上に定義したとおり、該環の芳香族又は炭素環の部分を含む環系の任意の位置にあり得ることが理解されるべきである。アリール基の非限定的な例は、これらに限定されるものではないが、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等を含む。
【００２４】
用語「炭素環」又は「カルボシクリル」とは、３〜７個の炭素原子を有する（即ち、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環）１つの飽和（即ち、シクロアルキル）又は１つの部分不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等）の全炭素環を指す。また、用語「炭素環」又は「カルボシクリル」は、多重縮合した飽和及び部分不飽和の全炭素環系（例えば、２、３又は４個の炭素環式環を含む環系）も含む。したがって、炭素環は、多重環式炭素環、例えば二環式炭素環（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン及びビシクロ［２．１．１］ヘキサン等の約６〜１２個の炭素原子を有する二環式炭素環）及び多環式炭素環（例えば、約２０個までの炭素原子を有する三環式及び四環式の炭素環）を含む。多重縮合環系の環は、原子価の要件によって許容される場合、縮合、スピロ及び架橋結合を介して互いに結合し得る。例えば、多重環式炭素環を単一の炭素原子を介して互いに結合させてスピロ結合を形成する（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカン等）、２個の隣接する炭素原子を介して互いに結合させて縮合結合を形成する（例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカラン等の炭素環）、又は２個の隣接していない炭素原子を介して互いに結合させて架橋結合を形成する（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等）ことができる。また、「炭素環」又は「カルボシクリル」は、１個以上（例えば、１、２又は３個）のオキソ基で場合により置換されていてもよい。一実施態様では、炭素環という用語は３〜２０員の炭素環を含む。別の実施態様では、炭素環という用語は３〜１５員の炭素環を含む。別の実施態様では、炭素環という用語は３〜１０員の炭素環を含む。一実施態様では、炭素環という用語は３〜８員の炭素環を含む。一実施態様では、炭素環という用語は３〜６員の炭素環を含む。一実施態様では、炭素環という用語は３〜５の炭素環を含む。炭素環の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロへキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、アダマンタン、ノルボレン、スピロ環式Ｃ５−１２アルカン及び１−シクロヘキサ−３−エニルを含む。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で使用するとき、環内に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一の芳香環であって、該原子が、酸素、窒素及びイオウからなる群から選択される環を指し；「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のこのような芳香環を有する多重縮合環系も含み、この多重縮合環系については以下に更に記載される。例えば、特定の実施態様では、ヘテロアリール基は、５〜２０個の環員、５〜１５個の環員、５〜１２個の環員又は５〜１０個の環員を有する。したがって、「ヘテロアリール」は、約１〜６個の炭素原子と、酸素、窒素及びイオウからなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子との単一の芳香環を含む。また、該環が芳香族であるならば、イオウ及び窒素の原子は酸化形態で存在していてもよい。例示的なヘテロアリール環系は、これらに限定されるものではないが、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル又はフリルを含む。また、「ヘテロアリール」は、多重縮合環系（例えば、２、３又は４個の環を含む環系）も含み、上に定義したとおりのヘテロアリール基が、（例えば、１，８−ナフチリジニル等のナフチリジニルを形成するための）ヘテロアリール、（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル等の１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニルを形成するための）複素環、（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成するための）炭素環及び（例えば、インダゾリルを形成するための）アリールから選択される１個以上の環と縮合して多重縮合環系を形成する。したがって、ヘテロアリール（単一の芳香環又は多重縮合環系）は、ヘテロアリール環内に約１〜２０個の炭素原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。このような多重縮合環系は、縮合環の炭素環又は複素環の部分において１個以上（例えば、１、２、３又は４個）のオキソ基で場合により置換されていてもよい。多重縮合環系の環は、原子価の要件によって許容される場合、縮合、スピロ及び架橋結合を介して互いに結合し得る。多重縮合環系の個々の環は、任意の順序で互いに対して結合し得ることが理解されるべきである。また、多重縮合環系（ヘテロアリールについて上に定義したとおり）についての結合点は、該多重縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリール又は炭素環の部分を含む該多重縮合環系の任意の位置にあり得ることも理解されるべきである。また、ヘテロアリール又はヘテロアリール多重縮合環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む該ヘテロアリール又はヘテロアリール多重縮合環系の任意の好適な原子にあり得ることも理解されるべきである。例示的なヘテロアリールは、これらに限定されるものではないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール及び３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロ−ペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールを含む。
【００２６】
用語「ヘテロシクリル」又は「複素環」とは、本明細書中で使用する場合、環内に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一の飽和又は部分的に不飽和の環であって、該原子が、酸素、窒素及びイオウからなる群から選択される環を指し；この用語は、少なくとも１個のこのような飽和又は部分的に不飽和の環を有する多重縮合環系を含み、該多重縮合環系は、以下に更に記載される。したがって、この用語は、環内に約１〜６個の炭素原子と酸素、窒素及びイオウからなる群から選択される約１〜３個のヘテロ原子とを有する単一の飽和又は部分的に不飽和の環（例えば、３、４、５、６又は７員の環）を含む。該環は、１個以上（例えば、１、２又は３個）のオキソ基で置換されていてもよく、そして、イオウ及び窒素原子はその酸化形態で存在していてもよい。例示的な複素環は、これらに限定されるものではないが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル及びピペリジニルを含む。用語「複素環」は、多重縮合環系（例えば、２、３又は４個の環を含む環系）を含み、１個の複素環（上に定義したとおり）が、（例えば１，８−デカヒドロナフチリジニルを形成するための）複素環、（例えばデカヒドロキノリルを形成するための）炭素環及びアリールから選択される１個以上の基と縮合して多重縮合環系を形成することができる。したがって、複素環（１個の飽和若しくは１個の部分的に不飽和の環又は多重縮合環系）は、複素環内に約２〜２０個の炭素原子及び１〜６個のヘテロ原子を有する。このような多重縮合環系は、該多重縮合環の炭素環又は複素環の部分において１個以上（例えば、１、２、３又は４個）のオキソ基で場合により置換されていてもよい。多重縮合環系の環は、原子価の要件によって許容される場合、縮合、スピロ及び架橋結合を介して互いに結合し得る。多重縮合環系の個々の環は、任意の順序で互いに対して結合し得ることが理解されるべきである。また、多重縮合環系（複素環について上に定義したとおり）の結合点は、環の複素環、アリール及び炭素環の部分を含む該多重縮合環系の任意の位置にあり得ることも理解されるべきである。また、複素環、又は複素環の多重縮合環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む該複素環、又は複素環の多重縮合環系の任意の好適な原子にあり得ることも理解されるべきである。一実施態様では、複素環という用語はＣ２〜２０複素環を含む。一実施態様では、複素環という用語はＣ２〜７複素環を含む。一実施態様では、複素環という用語はＣ２〜５複素環を含む。一実施態様では、複素環という用語はＣ２〜４複素環を含む。一実施態様では、複素環という用語は３〜２０員の複素環を含む。別の実施態様では、複素環という用語は３〜１５員の複素環を含む。別の実施態様では、複素環という用語は３〜１０員の複素環を含む。例示的な複素環は、これらに限定されるものではないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オン Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン及びピロリジン−２−オンを含む。
【００２７】
用語「アルコキシ」とは、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書中に定義されるとおりのアルキルである）によって表される直鎖又は分枝鎖の一価の基を指す。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ−、ジ−及びトリ−フルオロメトキシ、並びにシクロプロポキシを含む。
【００２８】
用語「アルカノイル」は、基（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、アルキルは、本明細書中に定義されるとおりである）を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルは、式（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−の基を指す。アルカノイル基は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、３−メチルペンタノイル及びヘキサノイルを含む。
【００２９】
「場合により置換されている」とは、そうではないと特定されない限り、基が、置換されていなくても、その基について列挙される置換基のうちの１個以上（例えば、０個、１個、２個、３個、４個若しくは５個以上、又はこの中で導き出され得る任意の範囲）（該置換基は、同じであっても異なっていてもよい）によって置換されていてもよいことを意味する。実施態様では、場合により置換されている基は、１個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、２個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、３個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、４個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、５個の置換基を有する。
【００３０】
本明細書中で使用する場合、化学構造において結合と交差する波線
【化２】
2019514953.tif 000004
は、該化学構造において波状結合が接続されている原子の、分子の残部又は分子の断片の残部への結合点を示す。幾つかの実施態様では、アスタリスクと一緒の矢印が、結合点を示すために波線のように用いられる。
【００３１】
特定の実施態様では、二価基は、具体的な結合配置なしで一般的に記載される。そうではないと特定されない限り、一般的な記載は、両方の結合配置を含むことを意味すると理解される。例えば、基Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３では、基Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−と記載されている場合、そうではないと特定されない限り、この基は、Ｒ１−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ３としてもＲ１−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｒ３としても結合し得ると理解される。
【００３２】
語句「薬学的に許容し得る」とは、適切に動物（例えば、ヒト等）に投与した場合に、副作用、アレルギー反応又は他の有害反応を生じさせない分子実体及び組成物を指す。
【００３３】
本発明の化合物は、塩、例えば、薬学的に許容し得る塩の形態であってよい。「薬学的に許容し得る塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容し得る酸付加塩」とは、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸）、並びに有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸のクラスから選択され得る有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボニン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等）と共に形成される、遊離塩基の生物学的な効果及び特性を保持し、そして、生物学的にも又は他の点でも非所望ではない塩を指す。
【００３４】
「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等の無機塩基に由来するものを含む。特定の塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基に由来する塩は、一級、二級及び三級のアミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等）の塩を含む。特定の有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインを含む。
【００３５】
幾つかの実施態様では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、パルチミン酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、フロ酸塩（例えば、２−フロ酸塩又は３−フロ酸塩）、ナパジシル酸塩（ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩又はナフタレン−１−（スルホン酸）−５−スルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタン−１，２−ジスルホン酸塩又はエタン−１−（スルホン酸）−２−スルホン酸塩）、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸、ケイ皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩（mesitylate）（２−メシチレンスルホン酸塩）、ナプシル酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩）、カンシル酸塩（ショウノウ−１０−スルホン酸塩、例えば、（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸塩）、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、馬尿酸塩（２−（ベンゾイルアミノ）酢酸塩）、オロチン酸塩、キシリル酸塩（ｐ−キシレン−２−スルホン酸塩）及びパモン酸（２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ジナフチルメタン−３，３’−ジカルボン酸塩）から選択される。
【００３６】
「滅菌」製剤は、無菌であるか、又は全ての生きている微生物及びそれらの胞子を含まない。
【００３７】
「立体異性体」とは、化学的構成は同一であるが、空間内の原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。立体異性体は、ジアステレオマー、鏡像異性体、配座異性体等を含む。
【００３８】
「キラル」とは、鏡像パートナーを重ねることができない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。
【００３９】
「ジアステレオマー」とは、２個以上の不斉中心を有し、そして、それらの分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性又は生物活性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動等の高解像度分析手順、及びＨＰＬＣ等のクロマトグラフィー下で分離してもよい。
【００４０】
「鏡像異性体」とは、互いの鏡像に重ねることができない、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００４１】
本明細書中で使用する立体化学的な定義及び慣行は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。多くの有機化合物は、光学的活性型で存在する（即ち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する）。光学的活性な化合物の記載において、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心について分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために用いられ、（−）又はｌは、該化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に記載されている化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。具体的な立体異性体を鏡像異性体と称することもあり、そして、このような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。鏡像混合物の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学的な反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性が存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない、２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
【００４２】
用語「互変異性体」又は「互変異性型」とは、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化等のプロトンの遊走を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の幾つかの再構成による相互変換を含む。
【００４３】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。「溶媒和物」とは、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物との結合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含む。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形又は非晶形で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明の範囲内であることを意図する。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００４４】
「代謝産物」とは、特定の化合物又はその塩の、体内における代謝を通して産生された生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から得られ得る。
【００４５】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）で動物（ラット、マウス、モルモット、サル等）又はヒトに投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的には、約３０秒間〜３０時間）放置し、そして、尿、血液又は他の生体試料からその変換産物を単離することによって同定される。これら産物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝産物中に残存しているエピトープに結合することが可能な抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、従来の方法（例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析等によって）で決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者によく知られているの従来の薬物代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、インビボにおいて他の方法で見出されない限り、本発明の化合物の治療的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
【００４６】
「アミノ保護基」とは、本明細書中で使用する場合、化合物の他の官能基で反応が行われている間、アミノ基をブロック又は保護するために一般的に使用される基の誘導体を指す。このような保護基の例は、カルバマート、アミド、アルキル及びアリールの基、並びにイミン、並びに、除去して所望のアミン基を再生することができる多くのＮ−ヘテロ原子誘導体を含む。特定のアミノ保護基は、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）及びＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護アミノ」とは、上記アミノ保護基のうちの１つで置換されているアミノ基を指す。
【００４７】
「カルボキシ保護基」とは、本明細書中で使用する場合、分子の残部を破壊することなく適当な時点で除去して保護されていないカルボキシ基を得ることができる、分子の他の位置における後続反応の条件に対して安定であるそれらの基を指す。カルボキシ保護基の例は、エステル基及びヘテロシクリル基を含む。カルボン酸基のエステル誘導体は、化合物の他の官能基で反応が行われている間、カルボン酸基をブロック又は保護するために用いてもよい。このようなエステル基の例は、置換ベンジルを含む置換アリールアルキル（例えば、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル）、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル又は置換アルキルエステル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルアリル又はｔ−アミル）、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ−２−イル、チオエステル（例えば、ｔ−ブチルチオエステル）、シリルエステル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル）、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、ベータ−（トリメチルシリル）エチル、ベータ−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イル、及び同様の部分を含む。カルボキシ保護基の別の例は、１，３−オキサゾリニル等のヘテロシクリル基である。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護カルボキシ」とは、上記カルボキシ保護基のうちの１つで置換されているカルボキシ基を指す。
【００４８】
「ヒドロキシ保護基」とは、本明細書中で使用する場合、化合物の他の官能基で反応が行われている間、ヒドロキシ基をブロック又は保護するために一般的に使用されるヒドロキシ基の誘導体を指す。このような保護基の例は、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル及びシリルエーテル（例えば、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ）の基を含む。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護ヒドロキシ」とは、上記ヒドロキシ保護基のうちの１つで置換されているヒドロキシ基を指す。
【００４９】
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有し得る。したがって、該化合物は、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はこれらの混合物として存在し得る。該化合物の合成は、出発物質として又は中間体としてラセミ体、ジアステレオマー又は鏡像異性体を使用し得る。特定のジアステレオマー化合物の混合物は、クロマトグラフィー法又は結晶化法によって、１つ以上の特定のジアステレオマーに分離され得るか又は濃縮され得る。同様に、鏡像異性体混合物も、同じ技術又は当技術分野において公知の他の技術を用いて分離又は鏡像異性的に濃縮され得る。不斉の炭素又は窒素の原子のそれぞれは、Ｒ又はＳの配置であってもよく、そして、これら配置の両方が本発明の範囲内である。
【００５０】
本明細書中に示す構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が想到され、そして、本発明の化合物として含まれる。特定の配置を表す実線のくさび、又は点線によって立体化学が特定されている場合、その立体異性体は、そのように特定され、そして、規定される。そうではないと特定されない限り、実線のくさび、又は点線が用いられている場合、相対立体化学が意図される。幾つかの例では、立体化学が決定されていないか又は暫定的に割り当てられている。
【００５１】
別の態様は、生理学的条件下で放出（例えば加水分解）されて本発明の化合物を生成する、公知のアミノ保護基及びカルボキシ保護基を含む本発明の化合物のプロドラッグを含む。
【００５２】
用語「プロドラッグ」とは、親薬物に比べて患者に対する有効性が低く、そして、酵素的に又は加水分解的に活性化されることが可能か又はより活性の高い親型に変換されることが可能な薬学的活性物質の前駆体又は誘導体の形態を指す。例えば、Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)及びStella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照。プロドラッグは、これらに限定されるものではないが、ホスファート含有プロドラッグ、チオホスファート含有プロドラッグ、スルファート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ又は場合により置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、並びに５−フルオロシトシン及び５−フルオロウリジンのプロドラッグを含む。
【００５３】
プロドラッグの特定の分類は、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ又はグアニジドの基における窒素原子が、ヒドロキシ基、アルキルカルボニル（−ＣＯ−Ｒ）基、アルコキシカルボニル（−ＣＯ−ＯＲ）若しくはアシルオキシアルキル−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ）基（式中、Ｒは、一価又は二価の基、例えば、アルキル、アルキレン又はアリールである）、又は式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＰ１Ｐ２−ハロアルキルを有する基（式中、Ｐ１及びＰ２は、同じであるか又は異なり、そして、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル又はアリールである）で置換されている化合物である。特定の実施態様では、窒素原子は、本発明の化合物のアミジノ基の窒素原子のうちの１個である。プロドラッグは、本発明の化合物を活性化基（例えば、アシル基）と反応させて、例えば、該化合物中の窒素原子を活性化アシル基の例示的なカルボニルに結合させることによって調製され得る。活性化カルボニル化合物の例は、カルボニル基に結合している脱離基を含有するものであり、そして、例えば、アシルハロゲン化物、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、アシルフェノキシド（例えば、ｐ−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル及びジフルオロフェノキシアシル）を含む。該反応は、一般的に、−７８〜約５０℃等の低温で不活性溶媒中にて実施される。また、該反応は、炭酸カリウム若しくは重炭酸ナトリウム等の無機塩基、又はアミン（ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンを含む）等の有機塩基等の存在下で実施してもよい。
【００５４】
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているとおり、ヒドロキシ基を、これらに限定されるものではないが、リン酸エステル、ヘミコハク酸、アミノ酢酸ジメチル又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニルの基等の基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基のカーボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様に、ヒドロキシ及びアミノの基のカルバマートプロドラッグも含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（アシル基が、これらに限定されるものではないが、エーテル、アミン及びカルボン酸の官能基を含む基で場合により置換されているアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が上記のとおりアミノ酸エステルである）としてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（各アルファ−アミノアシル基は、独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られる基）から選択される）等の基での、アルコール基の水素原子の置換を含む。
【００５５】
「脱離基」とは、化学反応における第１の反応物から置き換えられる、該化学反応における第１の反応物の部分を指す。脱離基の例は、これらに限定されるものではないが、ハロゲン原子、アルコキシ基及びスルホニルオキシ基を含む。スルホニルオキシ基の例は、これらに限定されるものではないが、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシラート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフラート基））、及びアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラート基）及びｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシラート基））を含む。
【００５６】
「被験体」、「個体」又は「患者」は、脊椎動物である。特定の実施態様では、脊椎動物は、哺乳類である。哺乳類は、これらに限定されるものではないが、家畜（例えば、ウシ）、スポーツ動物、ペット（例えば、モルモット、ネコ、イヌ、ウサギ及びウマ）、霊長類、マウス及びラットを含む。特定の実施態様では、哺乳類は、ヒトである。患者に化合物を投与することを含む実施態様では、該患者は、典型的には、それを必要としている。
【００５７】
用語「ヤヌスキナーゼ」とは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２のタンパク質キナーゼを指す。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３又はＴＹＫ２のうちの１つとして更に定義され得る。任意の実施態様では、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２のうちの任意の１つを、ヤヌスキナーゼとして具体的に除外し得る。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１である。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１とＪＡＫ２との組み合わせである。
【００５８】
用語「阻害」及び「低減」、又はこれらの用語の任意の変形は、所望の結果を達成するための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、正常と比較して、約、最大約、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、若しくはそれ以上、又はこれらの中で導き出し得る任意の範囲の、活性（例えば、ＪＡＫ１活性）が減少し得る。
【００５９】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３若しくはＴＹＫ２、又はＪＡＫ２、ＪＡＫ３若しくはＴＹＫ２の任意の組み合わせよりもＪＡＫ１の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１及びＪＡＫ２の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、ＪＡＫ３よりもＪＡＫ１の阻害に対して選択的である。「阻害に対して選択的」によって、該化合物が、別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ３）活性と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上、又はこれらの中で導き出し得る任意の範囲で、特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）活性の優れた阻害剤であるか、或いは別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ３）活性と比較して、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍又は５００倍、特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）活性の優れた阻害剤であることを意味する。
【００６０】
「治療上有効な量」とは、（ｉ）特定の疾患、状態若しくは障害を処置若しくは予防するか、又は（ｉｉ）特定の疾患、状態若しくは障害の１つ以上の症状を減弱、寛解若しくは排除し、そして、場合により（ｉｉｉ）本明細書中に記載される特定の疾患、状態若しくは障害の１つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延する、式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物の量を意味する。幾つかの実施態様では、治療上有効な量は、自己免疫性又は炎症性の疾患（例えば、喘息）の症状を低減又は緩和するのに十分な量である。幾つかの実施態様では、治療上有効な量は、Ｂ細胞の活性又は数を著しく減少させるのに十分な、本明細書中に記載される化学実体の量である。ガンの場合、薬物の治療上有効な量は、ガン細胞の数を低減する；腫瘍サイズを低減する；ガン細胞の末梢器官への浸潤を阻害する（即ち、ある程度減速させ、そして、好ましくは停止させる）；腫瘍の転移を阻害する（即ち、ある程度減速させ、そして、好ましくは停止させる）；腫瘍の成長をある程度阻害する；又はガンに関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減することができる。薬物が既存のガン細胞の成長を妨げ得るか又は殺傷し得る程度に、それは細胞増殖抑制性又は細胞毒性であり得る。ガン療法については、効果は、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）を評価するか又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定できる。
【００６１】
「処置」（及び「処置する」又は「処置している」等の変形）とは、処置される個体又は細胞の自然経過を変化させる試みにおける臨床的介入を指し、そして、予防のため又は臨床病理の経過中に実施してもよい。処置の望ましい効果は、疾患の発症又は再発の予防、症状の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的帰結の減弱、疾患の安定化（即ち、悪化しない）状態、疾患進行率の低減、疾患状態の寛解又は緩和、処置を受けなかった場合の予測生存期間と比べた生存期間の延長、及び緩解又は予後の改善を含む。幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、疾患若しくは障害の発現を遅延させるか又は疾患若しくは障害の進行を減速させるために用いられる。処置を必要としているものは、既に状態若しくは障害を有しているもの、並びに、状態若しくは障害を有しやすいもの（例えば、遺伝子の突然変異を通して）、又は状態若しくは障害を予防すべきものを含む。
【００６２】
「炎症性障害」とは、過剰又は未制御の炎症反応が、過剰の炎症症状、宿主組織の損傷又は組織機能の喪失につながる任意の疾患、障害又は症状を指す。また、「炎症性障害」とは、白血球の流入又は好中球の走化性によって媒介される病理学的状態を指す。
【００６３】
「炎症」とは、組織の傷害又は破壊によって誘発される局所的保護応答を指し、傷害性物質及び傷害組織の両方を破壊し、弱め又は隔離（隔絶）する機能を有する。炎症は、白血球の流入又は好中球の走化性と明白に関連している。炎症は、病原体及びウイルスの感染から、並びに、心筋梗塞又は脳卒中後の外傷又は再灌流、外来抗原に対する免疫応答及び自己免疫応答等の非感染的手段から生じ得る。したがって、式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物による処置が受け入れられる炎症性障害は、特異的防御系の反応及び非特異的防御系の反応に関連する障害を包含する。
【００６４】
「特異的防御系」とは、特異的抗原の存在に反応する免疫系の成分を指す。特異的防御系の応答により生じる炎症の例は、外来抗原に対する古典的な応答、自己免疫疾患、及びＴ細胞によって媒介される遅延型過敏反応を含む。慢性炎症性疾患、固形の移植された組織及び器官（例えば、腎臓及び骨髄の移植片）の拒絶反応、並びに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、特異的防御系の炎症反応の更なる例である。
【００６５】
用語「非特異的防御系」とは、免疫記憶ができない白血球（例えば、顆粒球及びマクロファージ）によって媒介される炎症性障害を指す。少なくとも部分的に非特異的防御系の反応により生じる炎症の例は、成人（急性）呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）又は多臓器損傷症候群；再灌流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症成分を伴う皮膚疾患；急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系炎症性障害（例えば、脳卒中）；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；及びサイトカイン誘発毒性等の状態に関連する炎症を含む。
【００６６】
「自己免疫疾患」とは、組織の傷害が身体自身の構成成分に対する体液性又は細胞媒介性の応答に関連している任意の障害群を指す。自己免疫疾患の非限定的な例は、関節リウマチ、ループス及び多発性硬化症を含む。
【００６７】
「アレルギー疾患」とは、本明細書中で使用する場合、アレルギーにより生じる任意の症状、組織の損傷又は組織機能の喪失を指す。「関節疾患」とは、本明細書中で使用する場合、様々な病因に起因する関節の炎症性病変によって特徴付けられる任意の疾患を指す。「皮膚炎」とは、本明細書中で使用する場合、様々な病因に起因する皮膚の炎症によって特徴付けられる皮膚の疾患の大きなファミリーのいずれかを指す。「移植拒絶反応」とは、本明細書中で使用する場合、移植された組織及び周囲の組織の機能喪失、疼痛、膨潤、白血球増加症、並びに血小板減少症によって特徴付けられる、器官又は細胞（例えば、骨髄）等の移植された組織に対する任意の免疫反応を指す。本発明の処置法は、炎症細胞の活性化に関連する障害を処置するための方法を含む。
【００６８】
「炎症細胞の活性化」とは、炎症細胞（これらに限定されるものではないが、単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（即ち、好中球、好塩基球及び好酸球等の多形核白血球）、マスト細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞及び内皮細胞を含む）における増殖性細胞応答の刺激（これらに限定されるものではないが、サイトカイン、抗原又は自己抗体を含む）、可溶性メディエーター（これらに限定されるものではないが、サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド又は血管作用性アミンを含む）の産生、又は新規の若しくはより多数のメディエーター（これらに限定されるものではないが、主要組織適合性抗原又は細胞接着分子を含む）の細胞表面発現による誘導を指す。これら細胞におけるこれら表現型のうちの１つ又は組み合わせの活性化が、炎症性障害の発症、永続化又は増悪に寄与し得ることが、当業者に理解されるであろう。
【００６９】
幾つかの実施態様では、本発明の方法により処置することができる炎症性障害は、これらに限定されるものではないが、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アレルギー性気道症候群、アトピー性皮膚炎、気管支炎、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患及び遅延型過敏反応を含む。
【００７０】
用語「ガン」及び「ガン性」、「新生物」及び「腫瘍」、並びに関連する用語は、典型的には未制御の細胞成長によって特徴付けられる、哺乳類における生理学的状態を指すか又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上のガン性細胞を含む。ガンの例は、癌腫、芽細胞腫、肉腫、精上皮腫、グリア芽細胞腫、黒色腫、白血病、及び骨髄性又はリンパ性の悪性腫瘍を含む。このようなガンのより特定の例は、扁平細胞ガン（例えば、扁平上皮細胞ガン）、並びに小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺ガン、及び肺の扁平上皮ガンを含む肺ガンを含む。他のガンは、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞癌腫、ヘアリーセル白血病、口腔、咽頭（口腔）、口唇、舌、口、唾液腺、食道、喉頭、肝細胞、胃（gastric）、胃（stomach）、胃腸、小腸、大腸、膵臓、頸部、卵巣、肝臓、膀胱、肝ガン、乳、結腸、直腸、結腸直腸、泌尿生殖器、胆汁道、甲状腺、乳頭、肝臓、子宮内膜、子宮、唾液腺、腎臓又は腎、前立腺、精巣、外陰、腹膜、肛門、陰茎、骨、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、中枢神経系、脳、頭頸部、ホジキン、及び関連する転移を含む。新生物性障害の例は、骨髄増殖性障害（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、原発性骨髄線維症等の骨髄線維症、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））を含む。
【００７１】
「化学療法剤」は、所与の障害、例えば、ガン又は炎症性障害の処置において有用な剤である。化学療法剤の例は、当技術分野において周知であり、そして、例えば、参照により本明細書中に援用される米国特許出願公開第２０１０／００４８５５７号明細書に開示されているもの等の例を含む。更に、化学療法剤は、化学療法剤のいずれかの薬学的に許容し得る塩、酸又は誘導体、並びにこれらのうちの２つ以上の組み合わせを含む。
【００７２】
「添付文書」は、処置用製品の適応症、使用法、投与量、投与、禁忌、又は使用に関する警告についての情報を含む、このような治療用製品の商業用パッケージに慣例上含まれる説明書を指すために用いられる。
【００７３】
そうではないと記載されない限り、本明細書中に記載される構造は、同位体的に濃縮された１つ以上の原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。本発明の化合物に取り込むことができる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体（例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉ等）を含む。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（即ち、３Ｈ）及びカーボン−１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、調製が容易であり、そして、検出可能であるため有用であり得る。更に、ジュウテリウム（即ち、２Ｈ）等のより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性により生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボにおける半減期の増加又は必要投与量の低減）を与えることができる。幾つかの実施態様では、本発明の化合物において、１つ以上の炭素原子が１３Ｃ若しくは１４Ｃが濃縮された炭素によって置き換えられている。陽電子放出同位体（例えば、15Ｏ、13Ｎ、11Ｃ及び18Ｆ）は、基質の受容体占有について調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。同位体標識された化合物は、一般的に、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって、本明細書中のスキーム又は実施例に開示される以下の手順と同様の手順により調製することができる。
【００７４】
本発明の一実施態様に関して論じられる任意の限定が、本発明の任意の他の実施態様にも適用され得ることが具体的に企図される。更に、本発明の任意の化合物又は組成物は、本発明の任意の方法で用いられ得、そして、本発明の任意の方法は、本発明の任意の化合物又は組成物を生成又は利用するために用いられ得る。
【００７５】
用語「又は」の使用は、一方の選択肢のみを指すか又は選択肢が相互排他的であることを明示しない限り「及び／又は」を意味するために用いられるが、本開示は、一方の選択肢のみ及び「及び／又は」を指す定義を支持する。
【００７６】
本願全体を通して、用語「約」は、値を決定するために用いられる装置又は方法の誤差の標準偏差を含む値を示すために用いられる。
【００７７】
本明細書中で使用する場合、「ａ」又は「ａｎ」は、そうではないと明示しない限り、１つ以上を意味する。本明細書中で使用する場合、「別の」は、少なくとも第２の又はそれ以上を意味する。
【００７８】
本明細書中で使用する標題は、構造化上の目的のみを意図する。
【００７９】
ヤヌスキナーゼの阻害剤
一実施態様では、本発明は、ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の阻害剤としての式（Ｉ）：
【化３】
2019514953.tif 000005
示される化合物、又はその塩（式中、
Ｒ１及びＲ１ａは、これらが結合している原子と共に、Ｒａで場合により置換されており、かつＲｂで場合により置換されている３〜１０員の炭素環を形成するか；又はＲ１及びＲ１ａは、これらが結合している原子と共に、Ｒｃで場合により置換されており、かつＲｄで場合により置換されている３〜１０員の複素環を形成し；
Ｒ２は、−ＮＲｅＲｆであり；
Ｒ３は、−ＣＨ３又は−ＣＮであり；
Ｒａは、−ＮＲｒＲｓであり；
各Ｒｂは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＨ及び−ＳＣＨ３からなる群から選択され、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＨ又は−ＳＣＨ３で場合により置換されており、任意のＣ１〜３アルキル及びＣ１〜３アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はオキソで場合により置換されており；
Ｒｃは、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒｍ、−ＮＲｍＳ（Ｏ）１〜２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲｍＲｎ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール又は５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒｃの任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルは、Ｒｘで場合により置換されており；
各Ｒｄは、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はオキソで場合により置換されており；
Ｒｅは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒｆは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｇであり、Ｒｇは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲｔＲｕ、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル若しくは３〜５員のカルボシクリルで場合により置換されている３〜１０員のカルボシクリルであり；
Ｒｍ及びＲｎは、独立して、水素、３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒｍ及びＲｎの任意の３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ６アルキルは、Ｒｗで場合により置換されているか；又はＲｍ及びＲｎは、これらが結合している原子と共に、Ｒｗで場合により置換されている３〜８員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素、３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒｒ及びＲｓの任意の３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ３アルキルは、Ｒｖで場合により置換されているか；又はＲｒ及びＲｓは、これらが結合している原子と共に、３〜８員のヘテロシクリル若しくは５〜１０員のヘテロアリールを形成し、３〜８員のヘテロシクリル及び５〜１０員のヘテロアリールは、Ｒｖで場合により置換されており；
Ｒｔ及びＲｕは、独立して、水素、３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒｔ及びＲｕの任意の３〜６員のヘテロシクリル、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ３アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されているか；或いは、Ｒｔ及びＲｕは、これらが結合している原子と共に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されている３〜６員のヘテロシクリル、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを形成し；
各Ｒｖは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、Ｒｖの任意の６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、３〜６員の炭素環、３〜６員のヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５〜１０員のヘテロアリール又は６〜１０員のアリールで場合により置換されており、これらはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ  Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アルコキシで場合により置換されており；
各Ｒｗは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、Ｒｗの任意の６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アルコキシで場合により置換されている、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル  Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５〜１０員のヘテロアリール又は６〜１０員のアリールで場合により置換されており；そして、
各Ｒｘは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒｍ、−ＮＲｍＳ（Ｏ）１〜２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲｍＲｎ、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール及び５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、任意の３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール及び５〜１０員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒｍ、−ＮＲｍＳ（Ｏ）１〜２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲｍＲｎ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール又は５〜１０員のヘテロアリールで場合により置換されており、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール及び５〜１０員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、−ＯＲｍ、−ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、３〜６員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換されている）
を提供する。
【００８０】
幾つかの実施態様では、Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲｔＲｕ、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル若しくは３〜５員のカルボシクリルで場合により置換されている３〜１０員のカルボシクリルである。
【００８１】
幾つかの実施態様では、各Ｒｘは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒｍ、−ＮＲｍＳ（Ｏ）１〜２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲｍＲｎ、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール及び５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、任意の３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール及び５〜１０員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒｍ、−ＮＲｍＳ（Ｏ）１〜２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲｍＲｎ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール又は５〜１０員のヘテロアリールで場合により置換されており、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール及び５〜１０員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、−ＯＲｍ、−ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、６〜１０員のアリール、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換されている。
【００８２】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３である。
【００８３】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＮである。
【００８４】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、更に、式（Ｉａ）：
【化４】
2019514953.tif 000006
で示される化合物、又はその塩として定義される。
【００８５】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、更に、式（Ｉｂ）：
【化５】
2019514953.tif 000007
で示される化合物として定義される。
【００８６】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、更に、式（Ｉｃ）：
【化６】
2019514953.tif 000008
で示される化合物、又はその塩として定義される。
【００８７】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、更に、式（Ｉｄ）：
【化７】
2019514953.tif 000009
で示される化合物、又はその塩として定義される。
【００８８】
幾つかの実施態様では、Ｒ２は、
【化８】
2019514953.tif 000010
からなる群から選択される。
【００８９】
幾つかの実施態様では、Ｒ２は、
【化９】
2019514953.tif 000011
からなる群から選択される。
【００９０】
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルカルボニルアミノである。
【００９１】
幾つかの実施態様では、基
【化１０】
2019514953.tif 000012
は、
【化１１】
2019514953.tif 000013
2019514953.tif 000014
2019514953.tif 000015
2019514953.tif 000016
2019514953.tif 000017
2019514953.tif 000018
2019514953.tif 000019
2019514953.tif 000020
2019514953.tif 000021
2019514953.tif 000022
2019514953.tif 000023
からなる群から選択され、そして、場合により、
【化１２】
2019514953.tif 000024
を更に含み得る。
【００９２】
幾つかの実施態様では、基
【化１３】
2019514953.tif 000025
は、
【化１４】
2019514953.tif 000026
2019514953.tif 000027
2019514953.tif 000028
2019514953.tif 000029
からなる群から選択される。
【００９３】
幾つかの実施態様では、基
【化１５】
2019514953.tif 000030
は、
【化１６】
2019514953.tif 000031
からなる群から選択される。
【００９４】
幾つかの実施態様では、基
【化１７】
2019514953.tif 000032
は、
【化１８】
2019514953.tif 000033
2019514953.tif 000034
2019514953.tif 000035
2019514953.tif 000036
2019514953.tif 000037
2019514953.tif 000038
2019514953.tif 000039
からなる群から選択される。
【００９５】
幾つかの実施態様では、基
【化１９】
2019514953.tif 000040
は、
【化２０】
2019514953.tif 000041
2019514953.tif 000042
2019514953.tif 000043
2019514953.tif 000044
2019514953.tif 000045
からなる群から選択される。
【００９６】
幾つかの実施態様では、Ｒａは、
【化２１】
2019514953.tif 000046
からなる群から選択される。
【００９７】
幾つかの実施態様では、Ｒａは、
【化２２】
2019514953.tif 000047
からなる群から選択される。
【００９８】
幾つかの実施態様では、Ｒｃは、Ｒｘで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒｘは、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員の複素環、６〜１０員のアリール及び５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、任意の３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員の複素環、６〜１０員のアリール及び５〜１０員のヘテロアリールが、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員の複素環、６〜１０員のアリール又は５〜１０員のヘテロアリールで場合により置換されており、任意の３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員の複素環、６〜１０員のアリール及び５〜１０員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、−ＯＲｍ、−ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換されている。
【００９９】
幾つかの実施態様では、Ｒｃは、
【化２３】
2019514953.tif 000048
2019514953.tif 000049
2019514953.tif 000050
2019514953.tif 000051
からなる群から選択される。
【０１００】
幾つかの実施態様では、Ｒｃは、
【化２４】
2019514953.tif 000052
2019514953.tif 000053
2019514953.tif 000054
からなる群から選択される。
【０１０１】
幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、
【化２５】
2019514953.tif 000055
2019514953.tif 000056
2019514953.tif 000057
2019514953.tif 000058
2019514953.tif 000059
2019514953.tif 000060
2019514953.tif 000061
2019514953.tif 000062
2019514953.tif 000063
2019514953.tif 000064
2019514953.tif 000065
2019514953.tif 000066
2019514953.tif 000067
2019514953.tif 000068
2019514953.tif 000069
2019514953.tif 000070
並びにこれらの塩からなる群から選択される。
【０１０２】
幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、
【化２６】
2019514953.tif 000071
2019514953.tif 000072
2019514953.tif 000073
2019514953.tif 000074
2019514953.tif 000075
2019514953.tif 000076
2019514953.tif 000077
2019514953.tif 000078
2019514953.tif 000079
2019514953.tif 000080
2019514953.tif 000081
2019514953.tif 000082
2019514953.tif 000083
2019514953.tif 000084
2019514953.tif 000085
並びにこれらの塩からなる群から選択される。
【０１０３】
幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、
【化２７】
2019514953.tif 000086
2019514953.tif 000087
2019514953.tif 000088
2019514953.tif 000089
2019514953.tif 000090
2019514953.tif 000091
2019514953.tif 000092
2019514953.tif 000093
2019514953.tif 000094
2019514953.tif 000095
2019514953.tif 000096
2019514953.tif 000097
2019514953.tif 000098
2019514953.tif 000099
2019514953.tif 000100
並びにこれらの塩からなる群から選択される。
【０１０４】
幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、
【化２８】
2019514953.tif 000101
2019514953.tif 000102
2019514953.tif 000103
2019514953.tif 000104
2019514953.tif 000105
2019514953.tif 000106
並びにこれらの塩からなる群から選択される。
【０１０５】
幾つかの実施態様では、基
【化２９】
2019514953.tif 000107
は、
【化３０】
2019514953.tif 000108
2019514953.tif 000109
からなる群から選択される。
【０１０６】
幾つかの実施態様では、Ｒａは、
【化３１】
2019514953.tif 000110
からなる群から選択される。
【０１０７】
幾つかの実施態様では、Ｒｃは、
【化３２】
2019514953.tif 000111
からなる群から選択される。
【０１０８】
また、実施例１〜３０４から選択される化合物及びそれらの塩が提供される。
【０１０９】
また、以下の表１から選択される化合物、又はその任意の組み合わせ、及びこれらの任意の塩も提供される。
【表１】
2019514953.tif 000112
2019514953.tif 000113
2019514953.tif 000114
2019514953.tif 000115
2019514953.tif 000116
2019514953.tif 000117
2019514953.tif 000118
2019514953.tif 000119
2019514953.tif 000120
2019514953.tif 000121
2019514953.tif 000122
2019514953.tif 000123
2019514953.tif 000124
2019514953.tif 000125
2019514953.tif 000126
2019514953.tif 000127
2019514953.tif 000128
2019514953.tif 000129
2019514953.tif 000130
2019514953.tif 000131
2019514953.tif 000132
2019514953.tif 000133
2019514953.tif 000134
2019514953.tif 000135
2019514953.tif 000136
2019514953.tif 000137
2019514953.tif 000138
2019514953.tif 000139
2019514953.tif 000140
2019514953.tif 000141
2019514953.tif 000142
2019514953.tif 000143
2019514953.tif 000144
2019514953.tif 000145
2019514953.tif 000146
2019514953.tif 000147
2019514953.tif 000148
2019514953.tif 000149
2019514953.tif 000150
2019514953.tif 000151
2019514953.tif 000152
2019514953.tif 000153
2019514953.tif 000154
2019514953.tif 000155
2019514953.tif 000156
2019514953.tif 000157
2019514953.tif 000158
2019514953.tif 000159
2019514953.tif 000160
2019514953.tif 000161
2019514953.tif 000162
2019514953.tif 000163
2019514953.tif 000164
2019514953.tif 000165
2019514953.tif 000166
2019514953.tif 000167
2019514953.tif 000168
2019514953.tif 000169
2019514953.tif 000170
2019514953.tif 000171
2019514953.tif 000172
2019514953.tif 000173
2019514953.tif 000174
2019514953.tif 000175
2019514953.tif 000176
2019514953.tif 000177
2019514953.tif 000178
2019514953.tif 000179
2019514953.tif 000180
2019514953.tif 000181
2019514953.tif 000182
【０１１０】
一実施態様では、疾患又は状態は、ガン、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病、乾癬、接触皮膚炎又は遅延型過敏反応である。
【０１１１】
一実施態様では、ガン、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病、乾癬、接触皮膚炎又は遅延型過敏反応を処置するための式（Ｉ）で示される化合物又はその塩の使用が提供される。
【０１１２】
一実施態様では、吸入による投与用に製剤化された組成物が提供される。
【０１１３】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含む定量吸入器が提供される。
【０１１４】
一実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩は、ＪＡＫ２の阻害剤としてよりもＪＡＫ１の阻害剤として少なくとも５倍更に強力である。
【０１１５】
一実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩は、ＪＡＫ２の阻害剤としてよりもＪＡＫ１の阻害剤として少なくとも１０倍更に強力である。
【０１１６】
一実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩は、ＪＡＫ３の阻害剤としてよりもＪＡＫ１の阻害剤として少なくとも５倍更に強力である。
【０１１７】
一実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩は、ＪＡＫ３の阻害剤としてよりもＪＡＫ１の阻害剤として少なくとも１０倍更に強力である。
【０１１８】
一実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における脱毛を処置する方法が提供される。
【０１１９】
一実施形態では、脱毛を処置するための式（Ｉ）で示される化合物又はその塩の使用が提供される。
【０１２０】
一実施形態では、哺乳類における脱毛を処置するための医薬を調製するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩の使用が提供される。
【０１２１】
ヤヌスキナーゼ阻害剤化合物の合成
本発明の化合物は、本明細書中に記載される合成経路によって合成してもよい。特定の実施態様では、本明細書中に含まれる記載に加えて又はこれを考慮して、化学分野で周知のプロセスを用いてもよい。出発物質は、Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) 等の商業的供給元から一般的に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin（補足を含む）（Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能である）、又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984に概して記載されている方法によって調製される）。
【０１２２】
化合物は、１種ずつ調製してもよく、又は少なくとも２種（例えば、５〜１０００種の化合物又は１０〜１００種の化合物）を含む化合物ライブラリとして調製してもよい。化合物のライブラリは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」アプローチによって、又は液相若しくは固相の化学反応のいずれかを用いる複数の並行合成によって、当業者に公知の手順によって調製され得る。したがって、本発明の更なる態様によれば、式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物を少なくとも２種含む化合物ライブラリが提供される。
【０１２３】
説明する目的のために、以下の反応スキームは、本発明の化合物並びに重要な中間体を合成するための経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を用いてもよいことを理解するであろう。幾つかの具体的な出発物質及び試薬をスキームに示し、そして、以下で論じるが、様々な誘導体又は反応条件を提供するために他の出発物質及び試薬に置き換えることもできる。更に、以下に記載する方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学反応を用いて本開示を考慮して更に改変することができる。
【０１２４】
本発明の化合物の調製では、中間体の遠隔官能基（例えば、一級又は二級のアミン）の保護が必要になることがある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変動する。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、フェニルスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基及びそれらの使用に関する一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
【０１２５】
本発明の化合物の合成において一般的に用いられ、そして、様々な試薬及び条件を用いて実施することができる他の変換は、以下を含む：
（１）カルボン酸をアミンと反応させてアミドを形成する。このような転換は、当業者に公知の様々な試薬を用いて達成することができるが、包括的な総説は、Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852に見出すことができる。
（２）一般的に「Buchwald-Hartwigクロスカップリング」として知られている一級又は二級のアミンとアリールハロゲン化物又は擬ハロゲン化物（例えば、トリフラート）との反応は、様々な触媒、配位子及び塩基を用いて達成することができる。これら方法の総説は、Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 2010, 575-581に提供されている。
（３）アリールハロゲン化物とビニルボロン酸又はボロン酸エステルとの間のパラジウムクロスカップリング反応。この転換は、Chemical Reviews, 1995, 95(7), 2457-2483に十分に概説されている反応の分類である「Suzuki-Miyauraクロスカップリング」の１種である。
（４）エステルを加水分解して対応するカルボン酸を得ることは、当業者に周知であり、そして、条件は、以下を含む：メチル及びエチルエステルについては、リチウム、ナトリウム若しくはカリウムの水酸化物等の水性強塩基、又はＨＣｌ等の水性強鉱酸を使用する；tert−ブチルエステルについては、加水分解は、例えば、ジオキサン中のＨＣｌ、又はジクロロメタン（ＤＣＭ）中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等の酸を用いて行われる。
【０１２６】
【化３３】
2019514953.tif 000183
【０１２７】
式４で示される化合物は、スキーム１に示されるとおりの一般的な合成方法によって調製してもよい。
【０１２８】
好適な有機溶媒（これらに限定されるものではないが、ジクロロメタン（ＤＣＭ）等）中、０℃〜室温の範囲の温度で、そして約３０分間〜４８時間で変動する時間、アニリン１を様々な酸塩化物で処理することによって、式２で示される化合物を合成することができる。或いは、式２で示される化合物は、アミドカップリング試薬（これらに限定されるものではないが、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（ＨＡＴＵ）等）の存在下、好適な有機溶媒（これらに限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等）中、室温〜６５℃の範囲の温度で約１２時間、アニリン１を様々なカルボン酸で処理することによって調製することもできる。プロトン酸（protic acid）（これらに限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸又は塩酸等）を使用して、約室温で、２のＮ−tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を脱保護すると、式３で示される化合物が容易に得られる。還元剤（これらに限定されるものではないが、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等）の存在下、好適な有機溶媒（これらに限定されるものではないが、ジクロロメタン等）中、約室温で、そして、約３０分間〜４８時間で変動する時間、式３で示される化合物及び適切なアルデヒド又はケトンを使用する還元的アミノ化を通して、式４で示される化合物を合成することができる。或いは、式４で示される化合物は、塩基（これらに限定されるものではないが、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）等）の存在下、好適な有機溶媒（これらに限定されるものではないが、ＤＣＭ又はＤＭＦ等）中、約０℃〜約室温の範囲の温度で、アルキルヨウ化物／臭化物／メシラート／トリフラートを使用する３で示されるピペリジンの直接アルキル化を通して合成することもできる。パラジウム触媒条件（これらに限定されるものではないが、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等）下、無機塩基（これらに限定されるものではないが、炭酸カリウム等）の存在下、有機溶媒（これらに限定されるものではないが、１，４−ジオキサン等）中、高温で、４（式中、Ｒｇは、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ等の好適な基を含む）をアリール、ヘテロアリール、又は複素環式ボロン酸若しくはボロン酸エステルで処理して、対応するアリール、ヘテロアリール又は複素環式置換化合物を得る。
【０１２９】
【化３４】
2019514953.tif 000184
【０１３０】
式９で示される化合物は、スキーム２に示されるとおりの一般的な合成方法によって調製してもよい。
【０１３１】
プロトン酸（これらに限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸又は塩酸等）を使用して、約室温で、１のＢｏｃ基を脱保護して化合物７を容易に得る。還元剤（これらに限定されるものではないが、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等）の存在下、好適な有機溶媒（これらに限定されるものではないが、ジクロロメタン等）中、約室温で、そして、約６時間〜１２時間で変動する時間、７と適切なアルデヒド又はケトンとの処理による還元的アミノ化を通して式８で示される化合物を合成することができる。或いは、式８で示される化合物は、塩基（これらに限定されるものではないが、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン等）の存在下、好適な有機溶媒（これらに限定されるものではないが、ＤＣＭ又はＤＭＦ等）中、約０℃〜約室温の範囲の温度で、アルキルヨウ化物／臭化物／メシラート／トリフラートを使用する７で示されるピペリジンの直接アルキル化を通して合成することもできる。好適な有機溶媒（これらに限定されるものではないが、ジクロロメタン（ＤＣＭ）等）中、０℃〜室温の範囲の温度で、そして、約３０分間〜１２時間で変動する時間、式８で示される化合物を様々な酸塩化物で処理して、式９で示される化合物を得る。或いは、式９で示される化合物は、アミドカップリング試薬（これらに限定されるものではないが、ＨＡＴＵ等）の存在下、好適な有機溶媒（これらに限定されるものではないが、ＤＭＦ等）中、室温〜６５℃の範囲の温度で約１２時間、アニリン８を様々なカルボン酸で処理することによって調製することもできる。
【０１３２】
【化３５】
2019514953.tif 000185
【０１３３】
式１０、１１及び１２で示される化合物は、スキーム３に示されるとおりの一般的な合成方法によって調製してもよい。
【０１３４】
好適な有機溶媒（これらに限定されるものではないが、エタノール（ＥｔＯＨ）等）中、約室温で、そして、約３０分〜１２時間で変動する時間、３を様々な置換４−ニトロカーボナート及び有機塩基（これらに限定されるものではないが、トリエチルアミン等）で処理することによって式１０で示される化合物を合成することができる。同様に、これらに限定されるものではないが、化合物３をアルキル又はアリールクロロホルマートで処理する等の他のカルバマート形成方法を使用してもよい。好適な有機溶媒（これらに限定されるものではないが、アセトニトリル等）中、約室温で、そして、約６時間〜１６時間で変動する時間、式３で示される化合物を適切に置換されたオキシラン、過塩酸リチウム及び有機塩基（これらに限定されるものではないが、ＤＩＥＡ等）で処理して、式１１で示される化合物を得た。アミドカップリング試薬（これらに限定されるものではないが、ＨＡＴＵ等）の存在下、好適な有機溶媒（これらに限定されるものではないが、ＤＭＦ等）中、室温〜６５℃の範囲の温度で約１２時間、ピペリジン３を様々なカルボン酸で処理することによって、式１２で示される化合物を調製することができる。有機溶媒（これらに限定されるものではないが、１−メチル−２−ピロリジノン等）中、１時間〜２４時間の範囲の時間、約８０℃の温度で、化合物３をカルボニルジイミダゾール、有機塩基（これらに限定されるものではないが、ＤＩＥＡ等）で処理することによって、化合物３から式１３で示される化合物を形成することができる。或いは、これらに限定されるものではないが、化合物３を様々な置換イソシアナートで処理する等の他の方法を使用して、式１３で示される化合物を形成することもできる。
【０１３５】
【化３６】
2019514953.tif 000186
【０１３６】
式１７で示される化合物は、スキーム４に示されるとおりの一般的な合成方法によって調製してもよい。
【０１３７】
好適な有機溶媒（これらに限定されるものではないが、ジクロロメタン（ＤＣＭ）等）中、０℃〜室温の範囲の温度で、そして、約３０分間〜４８時間で変動する時間、アニリン１４を様々な酸塩化物で処理することによって、式１５で示される化合物を合成することができる。或いは、式１５で示される化合物は、アミドカップリング試薬（これらに限定されるものではないが、ＨＡＴＵ等）の存在下、好適な有機溶媒（これらに限定されるものではないが、ＤＭＦ等）中、室温〜６５℃の範囲の温度で約１２時間、アニリン１４を様々なカルボン酸で処理することによって調製することもできる。プロトン酸（これらに限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸又は塩酸等）を使用して、約室温で、１５で示されるアセタール基を脱保護するとケトン１６が容易に得られる。還元剤（これらに限定されるものではないが、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等）の存在下、好適な有機溶媒（これらに限定されるものではないが、ジクロロメタン等）中、約室温で、そして、約６時間〜１２時間で変動する時間、式１６で示される化合物及び適切に置換されたアミンを使用する還元的アミノ化を通して、式１７で示される化合物を合成することができる。
【０１３８】
【化３７】
2019514953.tif 000187
【０１３９】
式１で示される化合物は、スキーム５に示されるとおりの一般的な合成方法によって調製してもよい。
【０１４０】
０℃〜約室温の範囲の温度で、水素化ナトリウムを含むテトラヒドロフラン中、１８をジエチル（シアノメチル）ホスファートで処理して化合物１９を得た。アセトニトリル中、有機塩基（これらに限定されるものではないが、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等）の存在下、約室温で約４８時間、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド及び化合物１９の１，４−共役付加から化合物２０を形成することができる。
【０１４１】
【化３８】
2019514953.tif 000188
【０１４２】
式２９で示される化合物は、スキーム６に示されるとおりの一般的な合成方法によって調製してもよい。
【０１４３】
式２９で示される化合物は、スキーム１及びスキーム５に概説される類似の一般的な方法を使用して調製することもできる。
【０１４４】
【化３９】
2019514953.tif 000189
【０１４５】
式３０、３１、３２、３３、３４及び３５で示される化合物は、スキーム７に示されるとおりの一般的な合成方法によって調製してもよい。
【０１４６】
式３０〜３５で示される化合物は、これらの対応するアセトニトリルアナログ４〜６及び２３〜２５から直接合成することができる。好適な有機溶媒（これらに限定されるものではないが、ＤＣＭ等）中、−７８℃の温度で、そして、約２〜４時間で変動する時間、４〜６及び２３〜２５を水素化ジイソブチルアルミニウムで個々に処理して、対応するアルデヒドを得た。好適な有機溶媒（これらに限定されるものではないが、ＤＣＭ等）中、室温〜６０℃の範囲の温度で、そして、約２〜６時間で変動する時間、これらアルデヒドをエタン−１，２−ジチオール及び酸（これらに限定されるものではないが、４−メチルベンゼンスルホン酸等）で処理して、対応するジチアンを生成した。水素雰囲気下、好適な有機溶媒（これらに限定されるものではないが、ＴＨＦ等）中、室温の温度で、約８〜２４時間で変動する時間、該ジチアンをラネーニッケルで処理して個々の対応するエチルアナログ３０〜３５を得ることができる。更なる例については、例えば、国際公開第２０１６／０６１７５１号及び同第２０１６／０６４９３５号を参照。
【０１４７】
適切な官能基が存在する場合、様々な式で示される化合物又はそれらの調製において用いられる任意の中間体を、縮合、置換、酸化、還元又は切断の反応を用いる１つ以上の標準的な合成方法によって更に誘導体化し得ることが理解される。特定の置換アプローチは、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリングの手順を含む。
【０１４８】
更なる例では、アシル化によって一級アミン又は二級アミンの基をアミド基（−ＮＨＣＯＲ’又は−ＮＲＣＯＲ’）に変換してもよい。アシル化は、塩基（トリエチルアミン等）の存在下、好適な溶媒（ジクロロメタン等）中、適切な酸塩化物と反応させることによって、又は好適なカップリング剤（ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）のような）の存在下、好適な溶媒（ジクロロメタン等）中、適切なカルボン酸と反応させることによって達成してもよい。同様に、好適な塩基（トリエチルアミン等）の存在下、好適な溶媒（ジクロロメタン等）中で適切な塩化スルホニルと反応させることによって、アミン基をスルホンアミド基（−ＮＨＳＯ２Ｒ’又は−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’）基に変換してもよい。好適な塩基（トリエチルアミン等）の存在下、好適な溶媒（ジクロロメタン等）中、適切なイソシアナートと反応させることによって、一級又は二級アミンの基をウレア基（−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ’’又は−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ’’）に変換することができる。
【０１４９】
例えば、接触水素化（水素等を用いて、金属触媒（例えば、炭素等の担体に担持されているパラジウム）の存在下、溶媒（例えば、酢酸エチル、又はメタノール等のアルコール）中）によってニトロ（−ＮＯ２）基を還元することによって、アミン（−ＮＨ２）を得てもよい。或いは、化学的還元（塩酸等の酸の存在下、例えば、金属（スズ又は鉄等）を用いて）によって転換を実施してもよい。
【０１５０】
更なる例では、例えば、接触水素化（水素等を用いて、金属触媒（例えば、炭素等の担体に担持されているパラジウム、又はラネーニッケル）の存在下、溶媒（例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン等の環状エーテル））中、適切な温度（例えば、約−７８℃〜該溶媒の還流温度））によってニトリル（−ＣＮ）を還元することによって、アミン（−ＣＨ２ＮＨ２）基を得てもよい。
【０１５１】
更なる例では、対応するアジ化アシル（−ＣＯＮ３）への変換、クルチウス転位、及び得られるイソシアナート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）の加水分解によって、カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）からアミン（−ＮＨ２）基を得てもよい。
【０１５２】
溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、又はエタノール等のアルコール）中で、必要な場合、酢酸等の酸の存在下、およそ周囲温度で、アミン及びホウ化水素（例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウム）を使用する還元的アミノ化によって、アルデヒド基（−ＣＨＯ）をアミン基（−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’））に変換してもよい。
【０１５３】
更なる例では、当業者に公知の標準的な条件下で、適切なホスホラン又はホスホナートを用いて、Wittig反応又はWadsworth-Emmons反応を使用することによって、アルデヒド基をアルケニル基（−ＣＨ＝ＣＨＲ’）に変換してもよい。
【０１５４】
トルエン等の好適な溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いてエステル基（例えば、−ＣＯ２Ｅｔ）又はニトリル（−ＣＮ）を還元することによって、アルデヒド基を得てもよい。或いは、アルデヒド基は、当業者に公知の任意の好適な酸化剤を用いてアルコール基を酸化することによって得てもよい。
【０１５５】
Ｒの性質に依存して、酸又は塩基によって触媒される加水分解によって、エステル基（−ＣＯ２Ｒ’）を対応する酸基（−ＣＯ２Ｈ）に変換してもよい。Ｒがｔ−ブチルである場合、酸によって触媒される加水分解は、例えば、水性溶媒中、トリフルオロ酢酸等の有機酸で処理することによって、又は水性溶媒中、塩酸等の無機酸で処理することによって達成することができる。
【０１５６】
ＨＡＴＵ等の好適なカップリング剤の存在下、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、適切なアミンと反応させることによって、カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）をアミド（ＣＯＮＨＲ’又は−ＣＯＮＲ’Ｒ’’）に変換してもよい。
【０１５７】
更なる例では、対応する酸塩化物（−ＣＯＣｌ）に変換し、続いて、Arndt-Eistert合成によって、カルボン酸をホモログ化（homologated）（即ち、−ＣＯ２Ｈから−ＣＨ２ＣＯ２Ｈに）することができる。
【０１５８】
更なる例では、例えば、錯体金属水素化物（ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム、又はメタノール等の溶媒中の水素化ホウ素ナトリウム等）を用いて還元することによって、対応するエステル（例えば、−ＣＯ２Ｒ’）又はアルデヒド（−ＣＨＯ）から−ＯＨ基を生成してもよい。或いは、アルコールは、例えば、テトラヒドロフラン等の溶媒中の水素化アルミニウムリチウムを用いて、対応する酸（−ＣＯ２Ｈ）を還元することによって、又はテトラヒドロフラン等の溶媒中でボランを用いることによって、調製してもよい。
【０１５９】
当業者に公知の条件を用いて、アルコール基を脱離基（例えば、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキシ、若しくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ）に変換してもよい。例えば、アルコールをハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中で塩化チオニルと反応させて、対応する塩化物を生成してもよい。該反応では、塩基（例えば、トリエチルアミン）を用いてもよい。
【０１６０】
別の例では、ホスフィン（トリフェニルホスフィン等）及び活性化剤（ジエチル−、ジイソプロピル又はジメチルアゾジカルボキシラート等）の存在下、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、フェノール又はアミドをアルコールとカップリングさせることによって、アルコール、フェノール又はアミドの基をアルキル化してもよい。或いは、アルキル化は、水素化ナトリウム等の好適な塩基を用いて脱プロトン化し、続いて、後続するアルキル化剤（アルキルハロゲン化物等）の付加によって達成してもよい。
【０１６１】
該化合物中の芳香族ハロゲン置換基を、場合により低温（約−７８℃等）で、テトラヒドロフラン等の溶媒中にて、塩基（例えば、ｎ−ブチル又はｔ−ブチルリチウム等のリチウム塩基）で処理することによってハロゲン−金属交換に供し、次いで、求電子剤でクエンチして所望の置換基を導入してもよい。したがって、例えば、求電子剤としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることによって、ホルミル基を導入してもよい。或いは、芳香族ハロゲン置換基を金属（例えば、パラジウム又は銅）触媒反応に供して、例えば、酸、エステル、シアノ、アミド、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、チオ−又はアミノの置換基を導入してもよい。使用してもよい好適な手順は、Heck、Suzuki、Stille、Buchwald、又はHartwigによって記載されているものを含む。
【０１６２】
また、芳香族ハロゲン置換基は、アミン又はアルコール等の適切な求核剤との反応後、求核置換を受けてもよい。有利なことに、このような反応は、マイクロ波照射の存在下、高温で実施してもよい。
【０１６３】
分離方法
各例示的なスキームにおいて、反応生成物を、互いから又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野において一般的な技術によって所望の均一度に分離又は精製（以後、分離）される。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化若しくは粉砕、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；超臨界流体；高、中及び低圧の液体クロマトグラフィーの方法及び装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィーを含む任意の数の方法、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含み得る。
【０１６４】
分離方法の別の分類は、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副生成物等に結合するか、又は他の方法でこれらを分離可能にするように選択された試薬で混合物を処理することを含む。このような試薬は、活性炭、分子篩、イオン交換媒体等の吸着剤又は吸収剤を含む。或いは、該試薬は、塩基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、抗体等の結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテル等の選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）等であってもよい。
【０１６５】
適切な分離方法の選択は、含まれる物質の性質に依存する。分離方法の例は、沸点、並びに蒸留及び昇華における分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性の媒体中の物質の安定性等を含む。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用する。
【０１６６】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー又は分別結晶化等の当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオ異性体に分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物等のキラル補助剤）と反応させることによって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして、個々のジアステレオ異性体を対応する純鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、本発明の幾つかの化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、そして、本発明の一部としてみなされる。また、鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラム又は超臨界流体クロマトグラフィーの使用によって分離することもできる。
【０１６７】
実質的にその立体異性体を含まない単一の立体異性体（例えば、鏡像異性体）は、光学活性分割剤を用いてジアステレオマーを形成する等の方法を用いて、ラセミ混合物を分割することによって得てもよい（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994；Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含む任意の好適な方法によって分離及び単離することができる：（１）キラル化合物とイオン性ジアステレオマー塩を形成し、そして、分別結晶化又は他の方法によって分離する、（２）キラル誘導体化試薬を用いてジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、そして、純立体異性体に変換する、及び（３）キラル条件下で直接、実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体を分離する。Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照。
【０１６８】
ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等）を、カルボン酸及びスルホン酸等の酸性官能基を有する不斉化合物と反応させることによって形成することができる。分別結晶化又はイオンクロマトグラフィーによってジアステレオマー塩の分離に導いてもよい。アミノ化合物の光学異性体の分離については、キラルカルボン酸又はスルホン酸（ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸等）の付加で、ジアステレオマー塩の形成をもたらす。
【０１６９】
或いは、分割される基質をキラル化合物のうちの一方の鏡像異性体と反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322）。不斉化合物をメンチル誘導体等の鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、次いで、ジアステレオマーを分離し、そして、加水分解して、純粋な又は濃縮された鏡像異性体を生成することによって、ジアステレオマー化合物を形成することができる。光学純度を決定する方法は、塩基又はラセミ混合物のモッシャーエステル（α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセタート（Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)））の存在下、キラルエステル（例えば、（−）メンチルクロロホルマート等のメンチルエステル）を作製し、そして、２種のアトロプ異性鏡像異性体又はジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチルイソキノリンを分離するための方法（参照により本明細書中に援用される国際公開第９６／１５１１１号）に従って、順相及び逆相のクロマトグラフィーによって分離及び単離することができる。方法（３）によって、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーによって２種の鏡像異性体のラセミ混合物を分離することができる（Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989); Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)）。濃縮又は精製された鏡像異性体は、不斉炭素原子を含む他のキラル分子（旋光性及び円偏光二色性等）を区別するために用いられる方法によって区別することができる。キラル中心及び鏡像異性体の絶対立体化学は、ｘ線結晶構造解析によって決定することができる。
【０１７０】
式（Ｉ）で示される化合物の位置異性体（例えば、Ｅ及びＺ型）、並びにそれらを合成するための中間体は、ＮＭＲ及び分析ＨＰＬＣ等の特性評価法によって観察され得る。相互変換のためのエネルギー障壁が十分に高い特定の化合物については、例えば、分取ＨＰＬＣによってＥ及びＺ異性体を分離してもよい。
【０１７１】
医薬組成物及び投与
本発明が関係する化合物は、ＪＡＫ１阻害剤等のＪＡＫキナーゼ阻害剤であり、そして、幾つかの疾患（例えば、喘息等の炎症性疾患）の処置において有用である。
【０１７２】
したがって、別の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びに本発明の化合物を用いてこのような医薬組成物及び医薬を調製する方法を提供する。
【０１７３】
一例では、式（Ｉ）で示される化合物は、周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体（即ち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体）と混合することによりガレヌス投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、主に特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、典型的には、約３〜約８の範囲のいずれでもよい。一例では、式（Ｉ）で示される化合物は、酢酸バッファ中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してもよい。
【０１７４】
組成物は、適正な医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に知られている他の要因を含む。
【０１７５】
任意の特定の患者についての具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康度、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、及び処置を受ける特定の疾患の重篤度を含む様々な要因に依存することが理解される。最適な用量レベル及び投与頻度は、薬学分野において必要とされているように、臨床試験によって決定される。一般的に、経口投与のための日用量範囲は、単一用量又は分割用量で、約０．００１mg〜約１００mg/kg（ヒトの体重）、多くの場合、０．０１mg〜約５０mg/kg、例えば、０．１〜１０mg/kgの範囲内になる。一般的に、吸入投与についての日用量範囲は、単一用量又は分割用量で、約０．１μg〜約１mg/kg（ヒトの体重）、好ましくは０．１μｇ〜５０μg/kgの範囲内になる。他方、場合によっては、これら限度外の投与量を用いる必要がある場合もある。
【０１７６】
式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、吸入及び硬膜外及び鼻腔内、並びに局所処置が望ましい場合、病巣内への投与を含む任意の好適な手段によって投与してもよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下への投与が含まれる。幾つかの実施態様では、吸入投与が使用される。
【０１７７】
式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、ロゼンジ、顆粒剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、吸入剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等の任意の便利な投与形態で投与してもよい。このような組成物は、医薬調製物において常用される成分、例えば、希釈剤（例えば、グルコース、ラクトース又はマンニトール）、担体、ｐＨ改変剤、バッファ、甘味剤、増量剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、着香剤、風味剤、他の公知の添加剤、並びに更なる活性剤を含有し得る。
【０１７８】
好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。例えば、担体は、当業者に知られているような、溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、染料、このような類似の物質、及びこれらの組み合わせを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, pp 1289-1329, 1990を参照）。任意の従来の担体が活性成分と適合しない場合を除いて、治療組成物又は医薬組成物におけるその使用が企図される。例示的な賦形剤は、リン酸二カルシウム、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム、又はこれらの組み合わせを含む。医薬組成物は、それが固体、液体又はエアゾールの形態のいずれで投与されるか、及びそれがこのような投与経路について無菌である必要があるかどうかに依存して、様々な種類の担体又は賦形剤を含んでもよい。
【０１７９】
例えば、経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位用量提示形態（unit dose presentation form）であってもよく、そして、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；打錠用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えば、バレイショデンプン、又は許容し得る湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等の従来の賦形剤を含有し得る。錠剤は、通常の薬務において良く知られている方法によりコーティングされてもよい。経口用液体調製物は、例えば、水性又は油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤若しくはエリキシル剤の形態であってもよいか、又は使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提示されてもよい。このような液体調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水素化食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、分画ヤシ油、油状エステル（例えば、グリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコール）；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、又はソルビン酸、及び必要に応じて従来の風味剤又は着色剤等、の従来の添加剤を含有し得る。
【０１８０】
皮膚への局部塗布については、化合物からクリーム、ローション又は軟膏を製造することができる。薬物に用いることができるクリーム又は軟膏の製剤は、例えば、英国薬局方等の薬剤学の標準的な教科書に記載されているとおりの、当技術分野において周知の従来の製剤である。
【０１８１】
式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物は、吸入用（例えば、鼻用スプレー、又は乾燥粉末若しくはエアゾール吸入剤）として製剤化してもよい。吸入によって送達する場合、該化合物は、典型的には、マイクロ粒子の形態であり、これは、噴霧乾燥、凍結乾燥及び微粉化を含む様々な技術によって調製してもよい。エアゾールの発生は、例えば、圧力駆動ジェット噴霧器若しくは超音波噴霧器を用いて（例えば、噴射剤駆動定量エアゾールを用いることによって）行ってもよいか、又は例えば、吸入カプセル剤若しくは他の「乾燥粉末」送達系から、噴射剤を用いずに微粉化化合物を投与してもよい。
【０１８２】
一例として、本発明の組成物は、ネブライザから送達するための懸濁液として、又は例えば、加圧式定量噴霧式吸入器（ＰＭＤＩ）において使用するための液体噴射剤中エアゾールとして調製してもよい。ＰＭＤＩにおいて使用するのに好適な噴射剤は、当業者に知られており、そして、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ＣＣｌ２Ｆ２）及びＨＦＡ−１５２（ＣＨ４Ｆ２及びイソブタン）を含む。
【０１８３】
幾つかの実施態様では、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて送達するための乾燥粉末形態である。多くの種類のＤＰＩが公知である。
【０１８４】
投与によって送達するためのマイクロ粒子は、送達及び放出を支援する賦形剤を用いて製剤化され得る。例えば、乾燥粉末製剤では、ＤＰＩから肺への流れを支援する大きな担体粒子を用いてマイクロ粒子を製剤化し得る。好適な担体粒子は、公知であり、そして、ラクトース粒子を含み；該粒子は、例えば、９０μmを超える空気動力学的質量中央粒径を有し得る。
【０１８５】
エアゾールに基づく製剤の場合、例は、以下のとおりである：
本発明の化合物＊                   ２４mg／キャニスター
レシチン、ＮＦ原液                １．２mg／キャニスター
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ    ４．０２５ｇ／キャニスター
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ    １２．１５ｇ／キャニスター。
＊式（Ｉ）で示される化合物等。
【０１８６】
式（Ｉ）で示される化合物等の化合物は、用いられる吸入器システムに依存し、記載されるとおり投与され得る。該化合物に加えて、投与形態は、上記のような賦形剤、又は例えば、噴射剤（例えば、定量エアゾールの場合、Frigen）、表面活性物質、乳化剤、安定剤、保存剤、風味剤、充填剤（例えば、粉末吸入器の場合、ラクトース）、若しくは必要に応じて更なる活性化合物を更に含有していてもよい。
【０１８７】
吸入目的のために、患者にとって適切な吸入技術を用いて最適な粒径のエアゾールを生成及び投与することができる多数のシステムが利用可能である。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋梨形容器（例えば、Nebulator（登録商標）、Volumatic（登録商標））、並びに特に粉末吸入器の場合は定量エアゾール用のパフ噴霧（puffer spray）を噴出する自動デバイス（Autohaler（登録商標））の使用に加えて、多数の技術的解決策が利用可能である（例えば、参照により本明細書中に援用される米国特許第５２６３４７５号明細書に記載されているとおり、Diskhaler（登録商標）、Rotadisk（登録商標）、Turbohaler（登録商標）又は吸入器）。更に、式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物は、多室装置で送達されてもよく、それによって、併用剤を送達することが可能になる。
【０１８８】
式（Ｉ）で示される化合物等の化合物は、滅菌媒体中で非経口的に投与することもできる。用いられるビヒクル及び濃度に依存して、該化合物はビヒクル中に懸濁又は溶解し得る。有利なことに、局所麻酔剤、保存剤又は緩衝剤等の補助剤は、ビヒクル中に溶解することができる。
【０１８９】
標的吸入薬物送達
局所（吸入）投与によって肺に送達するための薬物の最適化については、最近概説されている（Cooper, A. E. et al. Curr. Drug Metab. 2012, 13, 457-473）。送達装置における制限のため、非常に強力な分子を必要とするヒトにおいては吸入薬の用量が低くなる（約＜１mg／日）可能性がある。乾燥粉末の吸入を介して送達されるようになっている化合物については、１〜５μmの大きさに微粒子化することができる化合物の結晶形を製造することができることも要求される。更に、該化合物は、所望の期間、薬理学的効果を発揮することができるように所与の期間にわたって肺において十分な濃度を維持し、そして、全身阻害が望ましくない薬理学的標的については、全身曝露を少なくする必要がある。肺は、大きな分子（タンパク質、ペプチド）並びに短い肺半減期を同時に有する小さな分子に対しても、本質的に高い透過性を有するので、該化合物の１つ以上の特徴の改変（膜透過性を最小化する、溶解速度を低減する、又はある程度の塩基性を該化合物に導入してリン脂質リッチな肺組織に対する結合を増大させる）を通してか、又はリソソーム（ｐＨ５）等の酸性細胞内コンパートメントへの捕捉を通して肺吸収速度を抑える必要がある。したがって、幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、これら特徴のうちの１つ以上を示す。
【０１９０】
ヤヌスキナーゼ阻害剤による処置方法及び使用
式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物は、ＪＡＫ１キナーゼ等のヤヌスキナーゼの活性を阻害する。例えば、式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物は、ＪＡＫ１キナーゼによるシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）のリン酸化及びＳＴＡＴに媒介されるサイトカイン産生を阻害する。式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物は、ＩＬ−６、ＩＬ−１５、ＩＬ−７、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２１、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ又はＩＦＮガンマの経路等のサイトカイン経路を通して細胞におけるＪＡＫ１キナーゼ活性を阻害するのに有用である。したがって、一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物を細胞と接触させて、該細胞におけるヤヌスキナーゼ活性（例えば、ＪＡＫ１活性）を阻害する方法が提供される。
【０１９１】
式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物は、異常なＩＬ−６、ＩＬ−１５、ＩＬ−７、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２1、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ又はＩＦＮガンマのサイトカインシグナル伝達によって駆動される免疫学的障害を処置するために使用することができる。
【０１９２】
したがって、一実施態様は、治療において使用するための式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物を含む。
【０１９３】
幾つかの実施態様では、炎症性疾患の処置における式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物の使用が提供される。更に、喘息等の炎症性疾患を処置するための医薬を調製するための、式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物の使用も提供される。また、喘息等の炎症性疾患の処置において使用するための、式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物も提供される。
【０１９４】
別の態様は、患者におけるＪＡＫ１キナーゼ活性等のヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する喘息等の疾患又は状態を予防、処置又は重篤度を低減する方法を含む。該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物を患者に投与する工程を含み得る。一実施態様では、ＪＡＫ１キナーゼ等のヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患又は状態は、喘息である。
【０１９５】
一実施態様では、該疾患又は状態は、ガン、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態（例えば、移植拒絶）、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞の活性化を伴う病的免疫状態、ＣＮＳ障害又は骨髄増殖性障害である。
【０１９６】
一実施態様では、炎症性疾患は、関節リウマチ、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、接触皮膚炎又は遅延型過敏反応である。一実施態様では、自己免疫疾患は、関節リウマチ、ループス又は多発性硬化症である。
【０１９７】
一実施態様では、ガンは、乳、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、陰茎、泌尿生殖器、精上皮腫、食道、喉頭、胃、胃、胃腸、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞ガン、黒色腫、肺、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣ）、肺腺ガン、肺の扁平上皮ガン、結腸、膵臓、甲状腺、乳頭、膀胱、肝臓、胆汁道、腎臓、骨、骨髄障害、リンパ球障害、ヘアリーセル、口腔及び咽頭（口）、口唇、舌、口、唾液腺、咽頭、小腸、結腸、直腸、肛門、腎臓、前立腺、外陰、甲状腺、大腸、子宮内膜、子宮、脳、中枢神経系、腹膜のガン、肝細胞ガン、頭部ガン、頸部ガン、ホジキン又は白血病である。
【０１９８】
一実施態様では、疾患は、骨髄増殖性障害である。一実施態様では、骨髄増殖性障害は、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症又は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
【０１９９】
別の実施態様は、本明細書中に記載される疾患（例えば、炎症性障害、免疫学的障害又はガン）を処置するための医薬を製造するための、式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物の使用を含む。一実施態様では、本発明は、ＪＡＫ１等のＪＡＫキナーゼの阻害を標的とすることによって、本明細書中に記載される疾患又は状態（例えば、炎症性障害、免疫学的障害又はガン）を処置する方法を提供する。
【０２００】
併用療法
式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物は、単独で又は処置用の他の剤と組み合わせて使用してもよい。医薬組成物又は投与レジメンの第２の化合物は、典型的には、互いに有害な影響を与えないように本発明の化合物に対して補完的な活性を有する。このような剤は、好適には、意図する目的に有効な量で組み合わされて存在する。該化合物は、単一の医薬組成物で一緒に又は別々に投与してもよく、そして、別々に投与する場合、同時に又は逐次的に起こってもよい。このような逐次的投与は、時間的に近接していても離れていてもよい。
【０２０１】
例えば、喘息等の炎症性疾患の予防又は処置のために、他の化合物を本発明が関係する化合物と組み合わせてもよい。したがって、本発明は、また、治療上有効な量の本発明の化合物と１つ以上の他の治療剤とを含む医薬組成物に関する。本発明の化合物との併用療法に好適な治療剤は、これらに限定されるものではないが、以下を含む：アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト；抗感染剤；非ステロイド性グルココルチコイド受容体（ＧＲ受容体）アゴニスト；酸化防止剤；β２アドレナリン受容体アゴニスト；ＣＣＲ１アンタゴニスト；ケモカインアンタゴニスト（ＣＣＲ１ではない）；コルチコステロイド；ＣＲＴｈ２アンタゴニスト；ＤＰ１アンタゴニスト；ホルミルペプチド受容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ活性化剤；クロリドチャネルｈＣＬＣＡ１ブロッカー；上皮ナトリウムチャネルブロッカー（ＥＮＡＣブロッカー；細胞間接着分子１（inter-celluar adhesion molecule 1）ブロッカー（ＩＣＡＭブロッカー）；ＩＫＫ２阻害剤；ＪＮＫ阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＯＸ阻害剤）；リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト（ＭＡＢＡ化合物）；ＭＥＫ−１阻害剤；ミエロペルオキシダーゼ阻害剤（ＭＰＯ阻害剤）；ムスカリン性アンタゴニスト；ｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤；ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼδ阻害剤（ＰＩ３−キナーゼδ阻害剤）；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼγ阻害剤（ＰＩ３−キナーゼγ阻害剤）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト（ＰＰＡＲγアゴニスト）；プロテアーゼ阻害剤；レチノイン酸受容体モデュレータ（ＲＡＲγモデュレータ）；スタチン；トロンボキサンアンタゴニスト；ＴＬＲ７受容体アゴニスト；又は血管拡張剤。
【０２０２】
更に、式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物を以下と組み合わせてもよい：（１）コルチコステロイド、例えば、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アメロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、ビクレソニド（biclesonide）、プロピオン酸ブロベタゾール（blobetasol propionate）、デスイソブチリルシクレソニド、デキサメタゾン、ヂチプレドノールジクロアセタート（dtiprednol dicloacetate）、フルオシノロンアセトニド、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、エタボン酸ロテプレドノール（局所）又はフロ酸モメタゾン；（２）β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、リモテロール（rimoterol）、テルブタリン、トレトキノール、ツロブテロール、及び長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、サルメテロール、インダカテロール、フォルモテロール（フマル酸フォルモテロールを含む）、アルフォルモテロール、カルモテロール、アベジテロール、ビランテロールトリフェナタート、オロダテロール；（３）コルチコステロイド／長時間作用型β２アゴニスト組み合わせ製品、例えば、サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン（Advair（登録商標）、Seretide（登録商標）としても販売）、フォルモテロール／ブデソニド（Symbicort（登録商標））、フォルモテロール／プロピオン酸フルチカゾン（Flutiform（登録商標））、フォルモテロール／シクレソニド、フォルモテロール／フロ酸モメタゾン、インダカテロール／フロ酸モメタゾン、ビランテロールトリフェナート（vilanterol trifenate）／フロ酸フルチカゾン、又はアルフォルモテロール／シクレソニド；（４）抗コリン剤、例えば、ムスカリン性−３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、アクリジニウム（ＬＡＳ−３４２７３）、臭化グリコピロニウム、臭化ウメクリジニウム；（５）Ｍ３−抗コリン剤／β２−アドレナリン受容体アゴニストの組み合わせ製品、例えば、ビランテロール／ウメクリジニウム（Anoro（登録商標）Ellipta（登録商標））、オロダテロール／臭化チオトロピウム、臭化グリコピロニウム／インダカテロール（Ultibro（登録商標）、Xoterna（登録商標）としても販売)、臭化水素酸フェノテロール／臭化イプラトロピウム（Berodual（登録商標））、硫酸アルブテロール／臭化イプラトロピウム（Combivent（登録商標））、フマル酸フォルモテロール／グリコピロラート、又は臭化アクリジニウム／フォルモテロール；（６）二重薬理Ｍ３−抗コリン／β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、コハク酸バフェンテロール、ＡＺＤ−２１１５、又はＬＡＳ−１９０７９２；（７）ロイコトリエンモデュレータ、例えば、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト、ザフィルラスト（zafirulast）若しくはプランルカスト）、又はロイコトリエン生合成阻害剤（例えば、ジレウトン）、或いはLTB4アンタゴニスト（例えば、アメルバント）、又はＦＬＡＰ阻害剤（例えば、フィボフラポン、ＧＳＫ−２１９��９１５）；（８）ホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤（経口又は吸入）、例えば、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、ロリプラム、テトミラスト、ＡＶＥ−８１１２、レバミラスト（revamilast）、ＣＨＦ ６００１；（９）抗ヒスタミン剤、例えば、選択的ヒスタミン−１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト（例えば、フェキソフェナジン、シチリジン（citirizine）、ロラチジン（loratidine）若しくはアステミゾール）、又は二重Ｈ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト（例えば、ＧＳＫ ８３５７２６若しくはＧＳＫ １００４７２３）；（１０）鎮咳剤、例えば、コデイン又はデキストラモルファン（dextramorphan）；（１１）粘液溶解剤、例えば、Ｎ−アセチルシステイン又はフドステイン；（１２）去痰剤/粘液作動モデュレータ（mucokinetic modulator）、例えばアンブロキソール、高張液（例えば、生理食塩水又はマンニトール）、又は界面活性剤；（１３）ペプチド粘液溶解剤、例えば、組み換えヒトデオキシリボノクレアーゼ（deoxyribonoclease）Ｉ（ドルナーゼ−アルファ及びｒｈＤＮａｓｅ）又はヘリチジン（helicidin）；（１４）抗生物質、例えば、アジスロマイシン、トブラマイシン又はアズトレオナム；（１５）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、イブプロフェン又はケトプロフェン；（１６）ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ；（１７）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えば、それぞれ参照により本明細書中に援用される国際公開第９７／０３０９４号及び同第９７／０２２８９号に記載されているもの；（１８）ＴＡＣＥ阻害剤及びＴＮＦ−α阻害剤、例えば、Remicade（登録商標）及びＣＤＰ−８７０等の抗ＴＮＦモノクローナル抗体、並びにEnbrel（登録商標）等のＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子；（１９）マトリクスメタロプロテアーゼの阻害剤、例えば、ＭＭＰ−１２；（２０）ヒト好中球エラスターゼ阻害剤、例えば、ＢＡＹ−８５−８５０１、又はそれぞれ参照により本明細書中に援用される国際公開第２００５／０２６１２４号、同第２００３／０５３９３０号及び同第０６／０８２４１２号に記載されているもの；（２１）Ａ２ｂアンタゴニスト、例えば、参照により本明細書中に援用される国際公開第２００２／４２２９８号に記載されているもの；（２２）ケモカイン受容体機能のモデュレータ、例えば、ＣＣＲ３及びＣＣＲ８のアンタゴニスト；（２３）他のプロスタノイド受容体の作用をモデュレーションする化合物、例えば、トロンボキサンＡ２アンタゴニスト；ＤＰ１アンタゴニスト、例えば、ラロピプラント又はアサピプラント（asapiprant）  ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、例えば、ＯＣ０００４５９、フェビピプラント、ＡＤＣ ３６８０又はＡＲＲＹ ５０２；（２４）ＰＰＡＲアルファアゴニスト（例えば、フェノフィブラート）、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びバラグリタゾン）を含むＰＰＡＲアゴニスト；（２５）メチルキサンチン（例えば、テオフィリン又はアミノフィリン）、及びメチルキサンチン／コルチコステロイドの組み合わせ（例えば、テオフィリン／ブデソニド、テオフィリン／プロピオン酸フルチカゾン、テオフィリン／シクレソニド、テ���フィリン／フロ酸モメタゾン、及びテオフィリン／ジプロピオン酸ベクロメタゾン）；（２６）Ａ２ａアゴニスト、例えば、欧州特許出願公開第１０５２２６４号明細書及び同第１２４１１７６号明細書に記載されているもの；（２７）ＣＸＣＲ２又はＩＬ−８のアンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ−５０６９、ＡＺＤ−４７２１、ダニリキシン；（２８）ＩＬ−Ｒシグナル伝達モデュレータ、例えば、キネレット（kineret）及びＡＣＺ ８８５；（２９）ＭＣＰ−１アンタゴニスト、例えば、ＡＢＮ−９１２；（３０）ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、例えば、ＢＣＴ１９７、ＪＮＪ４９０９５３９７、ロスマピモド又はＰＨ−７９７８０４；（３１）ＴＬＲ７受容体アゴニスト、例えば、ＡＺＤ ８８４８；（３２）ＰＩ３キナーゼ阻害剤、例えば、ＲＶ１７２９又はＧＳＫ２２６９５５７。
【０２０３】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物は、１つ以上の更なる薬物、例えば、抗過剰増殖剤、抗ガン剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、抗炎症剤又は化学療法剤（例えば、参照により本明細書中に援用される米国特許出願公開第２０１０／００４８５５７号明細書に開示されている剤等）と併用してもよい。式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物は、当技術分野において公知であるとおり、放射線療法又は外科手術と併用してもよい。
【０２０４】
製品
別の実施態様は、ＪＡＫ１キナーゼ等のヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患又は障害を処置するための製品（例えば、キット）を含む。該キットは、
（ａ）式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物を含む第１の医薬組成物；及び
（ｂ）使用説明書
を含み得る。
【０２０５】
別の実施態様では、該キットは、更に、
（ｃ）上記の処置用剤（例えば、炎症性障害を処置するための剤）又は化学療法剤を含む医薬組成物等の第２の医薬組成物
を含む。
【０２０６】
一実施態様では、該説明書には、それを必要としている患者に対する該第１及び第２の医薬組成物の同時、逐次又は別々の投与について記載されている。
【０２０７】
一実施態様では、該第１及び第２の組成物は、別々の容器に含まれている。別の実施態様では、該第１及び第２の組成物は、同じ容器に含まれている。
【０２０８】
使用するための容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等を含む。該容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成され得る。該容器は、状態を処置するのに有効な式（Ｉ）で示される化合物等の本発明の化合物又はその組成物を含み、そして、滅菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する静脈注射溶液の袋又はバイアルであってもよい）。ラベル又は添付文書は、該化合物又は組成物が、喘息又はガン等の選択された状態を処置するために用いられることを示す。一実施態様では、該ラベル又は添付文書は、該化合物又は組成物が障害を処置するために用いられ得ることを示す。更に、該ラベル又は添付文書は、処置される患者が、過剰な又は不規則なヤヌスキナーゼ活性（過剰な又は不規則なＪＡＫ１活性等）によって特徴付けられる障害を有する患者であることを示し得る。また、該ラベル又は添付文書は、該化合物又は組成物が他の障害を処置するために用いられ得ることも示し得る。
【０２０９】
或いは、又は更に、該キットは、薬学的に許容し得るバッファ（注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液又はデキストロース溶液等）を含む第２の（又は第３の）容器を更に含んでもよい。それは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針及びシリンジを含む、商業的な観点及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含んでもよい。
【０２１０】
本発明を説明するために、以下の実施例が含まれる。しかし、これら実施例は、本発明を限定するものではなく、そして、本発明を実施する方法を示唆することのみを意味すると理解されるべきである。当業者は、記載されている化学反応が、本発明の他の化合物を調製するために容易に適用可能であり得、そして、該化合物を調製するための代替方法が本発明の範囲内であることを認識する。例えば、本発明に係る例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって（例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、又は反応条件を通例どおり改変することによって等）、成功裏に実施され得る。或いは、本明細書中に開示されているか又は当技術分野において公知である他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有すると認識される。
【０２１１】
実施例
本発明をある程度の具体性をもって記載及び説明してきたが、本開示は、単なる例としてなされたものであり、そして、当業者は、特許請求の範囲によって規定されるとおりの本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、部分の組み合わせ及び配置における数多くの変更を行うことができると理解される。
【実施例】
【０２１２】
実施例１＆２（一般手順Ａ）
【化４０】
2019514953.tif 000190
１−（（１Ｓ，４Ｓ）−１−（シアノメチル）−４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド＆１−（（１Ｒ，４Ｒ）−１−（シアノメチル）−４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２１３】
【化４１】
2019514953.tif 000191
【０２１４】
シクロプロパンカルボニルクロリド（７５０mg、７．１８mmol）を、３−アミノ−１−［８−（シアノメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２．００ｇ、６．５５mmol）及びＤＩＰＥＡ（１．６９ｇ、１３．１mmol）のジクロロメタン（５０mL）中溶液に０℃で滴下して加えた。得られた溶液を２０℃で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１−（８−（シアノメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．６０ｇ（６５％））を黄色の固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１。
【０２１５】
１−（８−（シアノメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．５０ｇ、４．０２mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）及び４Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０mL）中溶液を、２０℃で一晩撹拌した。ｐＨが〜８に達するまでＫ２ＣＯ３を注意深く加えた。混合物を酢酸エチル（５×）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１−（１−（シアノメチル）−４−オキソシクロヘキシル）−３−（シクロプロパン−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．８０１ｇ（５６％））を黄色の固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１。
【０２１６】
１−（１−（シアノメチル）−４−オキソシクロヘキシル）−３−シクロプロパン−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１５０mg、０．４５５mmol）のエタノール（８．０mL）中溶液に、２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミン（６８．０mg、０．６８６mmol）及びテトラキス（プロパン−２−イルオキシ）チタニウム（２６３mg、０．９２５mmol）を窒素下で加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（０．１mL）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２９．０mg、０．４６１mmol）を加えた。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（３／１）で溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。適切な画分を合わせ、濃縮した。残留物（１５０mg）を、以下の条件［カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊１５０mm、５um；移動相、水中の１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３及びＣＨ３ＣＮ（１０．０％ＣＨ３ＣＮを８分で２８．０％にまで増加）；検出器、ＵＶ ２５４nm］を用いて分取ＨＰＬＣで更に精製して、２つの画分を得た。絶対配置は、各々のジアステレオマーに任意に割り当てられた：
【０２１７】
実施例１：第４の画分、白色の固体として２８．４mg、ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３、保持時間＝１．０４分；1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.35 (s, 1H), 3.21-3.06 (m, 3H), 2.91 (s, 2H), 2.79 - 2.53 (m, 3H), 1.84 - 1.65 (m, 4H), 1.11 - 0.93 (m, 2H), 0.90 - 0.85 (m, 4H)。
【０２１８】
実施例２：第２の画分、白色の固体として５．６mg、ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．１、保持時間＝１．４２分；1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.41 (s, 1H), 3.29 - 3.10 (m, 4H), 2.78 - 2.76 (m, 1H), 2.39 - 2.36 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 3H), 1.68 - 1.51 (m, 2H), 1.05 - 0.86 (m, 4H)。
【０２１９】
実施例３（一般手順Ｂ）
【化４２】
2019514953.tif 000192
【０２２０】
１−（４−（シアノメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−４−（３−メチルウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２２１】
【化４３】
2019514953.tif 000193
【０２２２】
４−（３−アミノ−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５．００ｇ、１４．４mmol）を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（５０mL）に加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。沈殿物を濾過により集め、減圧下で乾燥して、３−アミノ−１−［４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（５．３０ｇ）をオフホワイトの固体として得、これを更に精製することなくそのまま用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９、保持時間＝０．１６分。
【０２２３】
３−アミノ−１−［４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１．００ｇ、最終工程からの粗製物）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中溶液に、トリエチルアミン（７１０mg、７．０２mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸 ２，２，２−トリフルオロエチル（９８０mg、４．２２mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を４０％メチルアミン水溶液の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を水とジクロロメタンとの間で分配した。水相をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、３−アミノ−１−［４−（シアノメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．１０ｇ（９５％））を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１、保持時間＝０．５４分。
【０２２４】
３−アミノ−１−［４−（シアノメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００mg、０．３０３mmol）及びＤＩＰＥＡ（７８．３mg、０．６０６mmol）のジクロロメタン（３０mL）中溶液に、メチルカルバミン酸クロリド（３４．３mg、０．３６３mmol）を窒素下、０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（２０mL）を加え、相を分離した。水相をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）で溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊１５０mm、５um；移動相：水（０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（１８％ＣＨ３ＣＮを６分で５０％にまで増加）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］を用いて分取ＨＰＬＣで更に精製して、１−［４−（シアノメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（メチルカルバモイル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１１．１mg）（９％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８、保持時間＝１．８９分；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.46 (s, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 4H), 2.93 - 2.90 (m, 5H), 2.59 - 2.54 (m, 4H), 2.24 - 2.17 (m, 2H)。
【０２２５】
実施例４（一般手順Ｃ）
【化４４】
2019514953.tif 000194
（４−カルバモイル−１−（４−（シアノメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸メチル
【０２２６】
【化４５】
2019514953.tif 000195
【０２２７】
３−アミノ−１−［４−（シアノメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００mg、０．３０３mmol）のジクロロメタン（１５mL）及びＤＩＰＥＡ（７８．３mg、０．６０６mmol）中溶液に、クロロギ酸メチル（４２．９mg、０．４５４mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件［カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊１５０mm、５um；移動相、水（０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（３５％ＣＨ３ＣＮを９分で３８％にまで増加）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］を用いて分取ＨＰＬＣで更に精製して、Ｎ−［４−カルバモイル−１−［４−（シアノメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸メチル（５２．７mg（４５％））を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９、保持時間＝１．２７分；1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.43 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.06 (q, J = 9.9 Hz, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 4H), 2.21 - 2.13 ( m, 2H)。
【０２２８】
実施例５（一般手順Ｄ）
【化４６】
2019514953.tif 000196
１−（７−（シアノメチル）−２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２２９】
【化４７】
2019514953.tif 000197
【０２３０】
（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（３０３mg、１．７１mmol）のテトラヒドロフラン（７．０mL）中溶液に、窒素下、室温で水素化ナトリウム（４０．０mg、鉱油中 ６０％分散液、１．００mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−オン（２００mg、１．４３mmol）を加えた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌し、水でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×）で抽出し、有機層を合わせ、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１００／３）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として２−［２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イリデン］アセトニトリル（１９０mg）に。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４；酢酸エチル／ヘキサン＝１／４。
【０２３１】
２−［２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イリデン］アセトニトリル（１９０mg、１．１６mmol，）のＣＨ３ＣＮ（４．０mL）中溶液に、ＤＢＵ（３５４mg、２．３３mmol）及び３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１５０mg、１．１９mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−アミノ−１−［７−（シアノメチル）−２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１６０mg（５０％））を白色の固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１。
【０２３２】
３−アミノ−１−［７−（シアノメチル）−２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１６０mg、０．５５３mmol）及びＤＩＰＥＡ（１４３mg、１．１１mmol）のジクロロメタン（５．０mL）中溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（６４．０mg、０．６１２mmol）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物（１６０mg）を、以下の条件［カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊１５０mm、５um；移動相、水（０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（５％ＣＨ３ＣＮを８分で３５％にまで増加）；検出器、ＵＶ ２２０nm］を用いて分取ＨＰＬＣで更に精製して、１−（７−（シアノメチル）−２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（９８．２mg）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８、保持時間＝１．２０分；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 10.13 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.32 - 2.28 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 5H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 0.81 - 0.79 (m, 4H)。
【０２３３】
実施例６（一般手順Ｅ）
【化４８】
2019514953.tif 000198
１−（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２３４】
【化４９】
2019514953.tif 000199
【０２３５】
０℃で、３−アミノ−１−［４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１０．０ｇ、４０．３mmol）及びＤＩＰＥＡ（７．４１ｇ、５７．４mmol）のジクロロメタン（２００mL）中溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（４．４８ｇ、４２．９mmol）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で２日間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−（４−カルバモイル−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１２．４ｇ（７４％））を黄色の固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１。
【０２３６】
４−（４−カルバモイル−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１２．１ｇ、２９．１mmol）のジオキサン（１５０mL）中溶液に、ジオキサン溶液中の４Ｎ ＨＣｌ（４０mL）を加えた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。沈殿物を濾過により集めた。濾液を減圧下で濃縮して、生成物の更なる産生物を得た。固体を合わせ、減圧下で乾燥して、１−（４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１１．４ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７、保持時間＝０．５２分。
【０２３７】
１−（４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１００mg、０．２８３mmol）のジクロロメタン（３．０mL）中混合物に、４−フェニルベンズアルデヒド（１０３mg、０．５６５mmol）及びＮａＯＡｃ（２３．０mg、０．２８０mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２０mg、０．５６６mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（８５／１５）で溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物（５０mg）を、以下の条件［カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊１５０mm、５um；移動相、１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３溶液及びＣＨ３ＣＮ（２３％ＣＨ３ＣＮを８分で４５％にまで増加）；検出器、ＵＶ ２５４nm］を用いて分取ＨＰＬＣで更に精製して、１−（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１０．５mg）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３、保持時間＝１．６６分。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm) 8.46 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 4H), 7.46 - 7.41 (m, 4H), 7.34 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.78 - 2.75 (m, 2H), 2.63 - 2.60 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.17 - 2.14 (m, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 1H), 1.04 - 1.00 (m, 2H), 0.98 - 0.94 (m, 2H)。
【０２３８】
実施例７＆８（一般手順Ｆ）
【化５０】
2019514953.tif 000200
１−（（１Ｓ，４Ｓ）−１−（シアノメチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド＆１−（（１Ｒ，４Ｒ）−１−（シアノメチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２３９】
【化５１】
2019514953.tif 000201
【０２４０】
１−（１−（シアノメチル）−４−オキソシクロヘキシル）−３−（シクロプロパン−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２００mg、０．６０７mmol）のジクロロメタン（１０mL）中溶液に、３−（トリフルオロメチル）アゼチジン塩酸塩（１１８mg、０．７３０mmol）及びＮａＯＡｃ（４９．８mg、０．６０７mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５８mg、１．２２mmol）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、水を加えた。得られた溶液を酢酸エチル（３×）で抽出し、有機層を合わせた。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物（１２０mg）を、以下の条件［カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊１５０mm、５um；移動相：１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３溶液及びＣＨ３ＣＮ（２２％ＣＨ３ＣＮを９分で４６％にまで増加）；検出器、ＵＶ ２５４nm］を用いて分取ＨＰＬＣで精製して、２つの画分を得た。絶対配置は、各々のジアステレオマーに任意に割り当てられた：
【０２４１】
実施例７：第１の画分、オフホワイトの固体として３６．７mg、ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９、保持時間＝１．３１分、1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.45 (s, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.29 - 3.15 (m, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 1.96 - 1.78 (m, 5H), 1.15 - 0.98 (m, 4H), 0.96-0.92 (m, 2H)。
【０２４２】
実施例８：第２の画分、白色の固体として１９．３mg、ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９、保持時間＝２．１６分、1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.40 (s, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.33-2.28 (m, 3H), 2.20-2.14 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.64 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.04-1.00 (m, 2H), 0.98-0.92 (m, 2H)。
【０２４３】
実施例９＆１０（一般手順Ｇ）
【化５２】
2019514953.tif 000202
１−（（１Ｓ，４Ｓ）−１−（シアノメチル）−４−（３−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド＆１−（（１Ｒ，４Ｒ）−１−（シアノメチル）−４−（３−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２４４】
【化５３】
2019514953.tif 000203
【０２４５】
３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２５０mg、１．０４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中溶液に、水素化ナトリウム（１０４mg、鉱油中 ６０％分散液、２．５９mmol）を加えた。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌し、次に、ヨードエタン（８０９mg、５．１９mmol）を窒素下で滴下して加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、そして、水（２０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水及びブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１８３mg（６６％））を黄色の固体として得た。
【０２４６】
３−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１８０mg、０．６６８mmol）のジクロロメタン（５．０mL）中溶液に、トリフルオロ酢酸（８．０mL）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。これが、３−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジンＴＦＡ塩（１６９mg（粗製物））を淡黄色の固体としてもたらし、これを更に精製することなく用いた。
【０２４７】
１−（１−（シアノメチル）−４−オキソシクロヘキシル）−３−（シクロプロパン−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１６０mg、０．４８６mmol）のジクロロメタン（８．０mL）中溶液に、３−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジンＴＦＡ塩（９８．６mg）及びＮａＯＡｃ（３９．９mg、０．４８６mmol）を加えた。該溶液を室温で２時間撹拌し、次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０６mg、０．９７３mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、水と酢酸エチルとの間で分配した。相を分離した。水相を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機相を合わせ、水及びブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロ−メタン／メタノール（９５／５）で溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物（１２０mg）を、以下の条件［カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊１５０mm、５um；移動相：水（０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（４０％ＣＨ３ＣＮを９分で９０％にまで増加）；検出器、ＵＶ ２２０nm］を用いて分取ＨＰＬＣで更に精製して、２つの画分を得た。絶対配置は、各々のジアステレオマーに任意に割り当てられた：
【０２４８】
実施例９：第１の画分、白色の固体として１９．６mg、ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３、保持時間＝１．１９分、1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.44 (s, 1H), 3.67 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 9.8 Hz, 2H, AB), 3.40 (d, J = 9.8 Hz, 2H, AB), 3.04 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 5H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 - 1.01 (m, 2H), 1.00 - 0.98 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H)。
【０２４９】
実施例１０：第２の画分、白色の固体として２０．６mg、ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３、保持時間＝１．２２分；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.40 (s, 1H), 3.72 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 9.4 Hz, 2H, AB), 3.40 (d, J = 9.4 Hz, 2H, AB), 3.15 (s, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 3H), 2.19 - 2.17 (m, 2H), 1.94 - 1.60 (m, 3H), 1.49 - 1.47 (m, 2H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 - 0.93 (m, 4H)。
【０２５０】
実施例１１（一般手順Ｈ）
【化５４】
2019514953.tif 000204
１−（４−（シアノメチル）−１−（（２−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２５１】
【化５５】
2019514953.tif 000205
【０２５２】
１−（４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（３００mg、０．８５０mmol）のジクロロメタン（８．０mL）中混合物に、４−ブロモ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３４１mg、１．７０mmol）及びＮａＯＡｃ（６９．９mg、０．８５２mmol）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６１mg、１．７１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１−（１−（４−ブロモ−３−ヒドロキシベンジル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３１０mg（７３％））を白色の固体として得た。
【０２５３】
１−（１−（４−ブロモ−３−ヒドロキシベンジル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００mg、０．１９９mmol）のジオキサン（５．０mL）中溶液に、フェニルボロン酸（３６．６mg、０．３００mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６mg、０．０２００mmol）、炭酸カリウム（５５．２mg、０．３９９mmol）及び水（０．５０mL）を窒素下で加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温まで放冷し、そして、水（１０mL）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件［カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊１５０mm、５um；移動相：水（０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（２０％ＣＨ３ＣＮを６分で５０％にまで増加）；検出器、ＵＶ ２２０nm］を用いて分取ＨＰＬＣで精製して、１−（４−（シアノメチル）−１−（（２−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１０．２mg（１０％））を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９、保持時間＝１．４９分；1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.45 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.76 - 2.73 (m, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 4H), 1.90 - 1.65 (m, 1H), 1.03 - 0.91 (m, 4H)。
【０２５４】
実施例１２、１３、１４＆１５（一般手順Ｉ）
【化５６】
2019514953.tif 000206
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；１−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；１−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド＆１−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２５５】
【化５７】
2019514953.tif 000207
2019514953.tif 000208
【０２５６】
（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（４４．９ｇ、２５３mmol）のテトラヒドロフラン（５００mL）中溶液に、０〜１０℃で、水素化ナトリウム（１８．３ｇ、鉱油中 ６０％分散液、２７５mmol）を幾つかのバッチで加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次に、３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５０．０ｇ、２３０mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。水（３００mL）を加えた。得られた溶液を酢酸エチル（３×）で抽出し、有機層を合わせた。有機相をブライン（２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中でトリチュレートし、固体を濾過により集め、減圧下で乾燥して、（４Ｚ）−４−（シアノメチリデン）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４４．０ｇ（８０％））を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１、保持時間＝０．８７分＆０．９４分。
【０２５７】
（４Ｚ）−４−（シアノメチリデン）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２２．９ｇ、９５．１mmol）のＣＨ３ＣＮ（１００mL）中溶液に、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１０．０ｇ、７９．３mmol）及びＤＢＵ（２４．１ｇ、１５９mmol）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１００／７０）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、４−（３−アミノ−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（７．０１ｇ（２４％））を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７、保持時間＝１．１２分＆１．１９分。
【０２５８】
シクロプロパンカルボニルクロリド（５００mg、４．７８mmol）を、０〜１０℃で、４−（３−アミノ−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５００mg、１．３７mmol）及びＤＩＰＥＡ（８００mg、６．１９mmol）のジクロロメタン（５０mL）中溶液に滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次に、水（２０mL）の添加によりクエンチした。相を分離した。水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１００／５）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、黄色の固体として４−（４−カルバモイル−３−シクロプロパンアミド−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５００mg（８４％））に。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５、保持時間＝１．２５分＆１．３０分。
【０２５９】
４−（４−カルバモイル−３−シクロプロパンアミド−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２００mg、０．４６０mmol）の４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン中）（１０mL）中溶液を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、１−（４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（２００mg）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５、保持時間＝０．８７分。
【０２６０】
上記の粗製物である１−（４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（２００mg）のジクロロメタン（２０mL）中混合物に、４−フェニルベンズアルデヒド（１２５mg、０．６８８mmol）及びＮａＯＡｃ（１１２mg、１．３８mmol）を加えた。混合物を３０℃で４時間撹拌し、室温まで放冷し、そして、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９２mg、１．３８mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ml）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、テトラヒドロフラン／酢酸エチル（１：３）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮した。ラセミ混合物を、以下の条件［カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ−ＳＢ、２５０＊２０mm；移動相Ａ：ヘキサン、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０mL／分；勾配：２５分で２０％Ｂ；２５４／２２０nm］を用いてキラルＨＰＬＣで分離して、４つの異性体を得た。絶対配置は、各々の立体異性体に任意に割り当てられた：
【０２６１】
実施例１２：ＲＴ１：１６．７６分；第１の画分、白色の固体として１２．９mg、ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１、保持時間＝１．４９分；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.40 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 4H), 7.34 - 7.29 (m, 4H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.28 (m, 1H), 3.50 (d, J = 13.2 Hz, 1H, AB), 3.45 (d, J = 13.2 Hz, 1 H, AB), 3.25 (d, J = 17.2 Hz, 1H, AB), 3.08 (d, J = 17.2 Hz, 1H, AB), 2.95 - 2.75 (m, 1H), 2.72 - 2.70 (m, 1H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.33 - 2.15 (m, 3H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 0.92 - 0.78 (m, 4H)。
【０２６２】
実施例１３：ＲＴ２：１８．５４分、第２の画分、白色の固体として７．９mg、ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１、保持時間＝１．４９分；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.30 (s, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.34 - 7.31 (m, 4H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.24 - 4.92 (m, 1H), 3.59 (d, J = 12.8 Hz, 1H, AB), 3.54 (d, J = 12.8 Hz, 1H, AB), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.95 - 2.91 (m, 1H), 2.76 - 2.47 (m, 4H),  2.11 - 2.08 (m, 1H), 1.93 - 1.68 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 4H)。
【０２６３】
実施例１４：ＲＴ３：２０．７分；第３の画分、白色の固体として８．８mg。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１、保持時間＝１．４９分；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.30 (s, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H, AB), 3.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H, AB), 3.49 (d, J = 16.8 Hz, 1H, AB), 3.19 (d, J = 16.8 Hz, 1H, AB), 2.95 - 2.92 (m, 1H), 2.77 - 2.48 (m, 4H), 2.12 - 2.09 (m, 1H), 1.93 - 1.51 (m, 1H), 0.91 - 0.78 (m, 4H)。
【０２６４】
実施例１５：ＲＴ４：２３．３６分、第４の画分、白色の固体として１５mg。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１、保持時間＝１．４９分；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.40 (s, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.34 - 7.29 (m, 4H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.40-5.28 (m, 1H), 3.51 (d, J = 12.8 Hz, 1H, AB), 3.46 (d, J = 12.8 Hz, 1H, AB), 3.25 (d, J = 17.2 Hz, 1H, AB), 3.08 (d, J = 17.2 Hz, 1H, AB), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.72 - 2.71 (m, 1H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 3H), 1.93 - 1.70 (m, 1H), 0.92 - 0.91 (m, 2H), 0.90 - 0.78 (m, 2H)。
【０２６５】
実施例１６（一般手順Ｊ）
【化５８】
2019514953.tif 000209
１−（１−（（６−（５−クロロチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２６６】
【化５９】
2019514953.tif 000210
【０２６７】
１−（４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（２１７mg、０．６１５mmol）のジクロロメタン（８．０ml）中混合物に、６−ブロモピリジン−３−カルボアルデヒド（２００mg、１．０８mmol）及びＮａＯＡｃ（４６．６mg、０．５６８mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４１mg、１．１４mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０mL）を加えた。相を分離した。水相を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで連続し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８５／１５）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１−（１−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１８２mg（６１％））を白色の固体として得た。
【０２６８】
１−（１−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００mg、０．１７３mmol）のジオキサン（８．０mL）中溶液に、２−（５−クロロチオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５１mg、０．６１７mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．１mg、０．０２０６mmol）、炭酸カリウム（５６．９mg、０．４１２mmol）及び水（０．３０mL）を窒素下で加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、室温まで放冷した。水（１０mL）を加えた。得られた溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９０／１０）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１−（１−（（６−（５−クロロチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４２．２mg（４６％））を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４、保持時間＝１．４７分；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 1H), 1.04 - 0.98 (m, 2H), 0.97 - 0.92 (m, 2H)。
【０２６９】
実施例１７（一般手順Ｋ）
【化６０】
2019514953.tif 000211
４−（４−カルバモイル−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチル
【０２７０】
【化６１】
2019514953.tif 000212
【０２７１】
シクロプロピルメタノール（１．００ｇ、１３．８mmol）及びピリジン（１．３２ｇ、１６．６mmol）のジクロロメタン（３０mL）中溶液に、窒素下、０℃で、クロロギ酸 ４−ニトロフェニル（１．６８ｇ、８．３３mmol）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水（１０mL）を加えた。次に、得られた混合物をブライン（１０ml）で洗浄した。有機混合物を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、固体を濾別した。有機混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘキサンからの再結晶化で精製した。これが、炭酸４−ニトロフェニルシクロプロピルメチル（１．２０ｇ（３６％））を白色の固体としてもたらした。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５；Ｈｅｘ／ＥＡ＝４／１。
【０２７２】
１−（４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００mg、０．３１６mmol）及びトリエチルアミン（９５．９mg、０．９４８mmol）のエタノール（３０mL）中溶液に、炭酸４−ニトロフェニルシクロプロピルメチル（７４．９mg、０．３１６mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９３：７）で溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。適切な画分を集め、濃縮した。粗生成物を、以下の条件［ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊１５０mm、５um；移動相：水（０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（１８％ＣＨ３ＣＮを６分で５０．０％に）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］を用いて分取ＨＰＬＣで精製して、４−（４−カルバモイル−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチル（４８．５mg（３７％））を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５、保持時間＝１．３１分；1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.47 (s, 1 H), 3.94 - 3.90 (m, 4 H), 3.15 - 3.08 (m, 4 H), 2.63 - 2.58 (m, 2 H), 2.10 - 2.01 (m, 2 H), 1.94 - 1.80 (m, 1 H), 1.19 - 1.11 (m, 1 H), 1.04 - 0.98 (m, 2 H), 0.97 - 0.90 (m, 2 H), 0.59 - 0.53 (m, 2 H), 0.32 - 0.27 (m, 2 H)。
【０２７３】
実施例１８（一般手順Ｌ）
【化６２】
2019514953.tif 000213
１−（４−（シアノメチル）−１−（２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２７４】
【化６３】
2019514953.tif 000214
【０２７５】
１−（４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００mg、０．３１６mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１０９mg、０．８４３mmol）のジクロロメタン（５mL）中溶液に、２−フェニルアセチルクロリド（７９．０mg、０．５１１mmol）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温まで放温し、６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ＴＨＦ（８５：１５）で溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件［ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊１５０mm、５um；移動相、１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＣＨ３ＣＮ（２３％ＣＨ３ＣＮを１２分で４５％にまで増加）；検出器、ＵＶ ２５４nm］を用いて分取ＨＰＬＣで更に精製して、１−（４−（シアノメチル）−１−（２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４．７０mg）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５、ＲＴ＝１．２２分。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.31 (s, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.16 - 7.14 (m, 3H), 4.16 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 2 H), 3.22 - 2.90 (m, 4H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 1.95 -- 1.85 (m, 1H), 1.73- 1.67 (m, 2H), 0.92 - 0.88 (m, 2H), 0.85 - 0.81 (m, 2H)。
【０２７６】
実施例１９＆２０（一般手順Ｍ）
【化６４】
2019514953.tif 000215
１−（４−（シアノメチル）−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド＆１−（４−（シアノメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２７７】
【化６５】
2019514953.tif 000216
【０２７８】
１−（４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００mg、０．３１６mmol）のアセトニトリル（１５mL）中溶液に、２−フェニルオキシラン（３４．０mg、０．２８３mmol）、過塩素酸リチウム（３０．０mg、０．２８２mmol）及びＤＩＰＥＡ（３６．０mg、０．２７９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ＴＨＦ（８５：１５）で溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件［ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊１５０mm、５um；移動相、１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＣＨ３ＣＮ（７％ＣＨ３ＣＮを７分で３９％にまで増加）；検出器、ＵＶ ２５４nm］を用いて分取ＨＰＬＣで更に精製して、２つの画分を得た：
【０２７９】
実施例１９：第１の画分（８．３mg）を白色の固体として、ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７、ＲＴ＝１．１６分。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.39 (s, 1 H), 7.35 - 7.27 (m, 5 H), 3.97 - 3.92 (m, 1 H), 3.82 - 3.78 (m, 1 H), 3.47 - 3.44 (m, 1 H), 3.07 (s, 2 H), 2.90 - 2.80 (m, 1 H), 2.68 - 2.66 (m, 1 H), 2.60 - 2.52 (m, 2 H), 2.40 - 2.30 (m, 1 H), 2.25 - 2.05 (m, 3 H), 1.85 - 1.75 (m, 1 H), 1.03 - 0.99 (m, 2 H), 0.96 - 0.91 (m, 2 H)。
【０２８０】
実施例２０：第２の画分（１０．５mg）を白色の固体として。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７、ＲＴ＝１．９１分。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.47 (s, 1 H), 7.39-7.31 (m, 4 H), 7.28 - 7.24 (m, 1 H), 4.82 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz,1 H), 3.15 (s, 2 H), 2.91 - 2.89 (m, 1 H), 2.83 - 2.80 (m, 1 H), 2.66 - 2.60 (m, 3 H), 2.50 - 2.43 (m, 2 H), 2.34 - 2.25 (m, 1 H), 2.23 - 2.17 (m, 2 H), 1.85 - 1.70 (m, 1 H), 1.04 - 1.00 (m, 2 H), 0.97 - 0.92 (m, 2 H)。
【０２８１】
実施例２１（一般手順Ｎ）
【化６６】
2019514953.tif 000217
４−（４−カルバモイル−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０２８２】
【化６７】
2019514953.tif 000218
【０２８３】
１−［４−（シアノメチル）−４−ピペリジル］−３−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−ピラゾール−４−カルボキサミド（２５．０mg、０．０７９０mmol）、カルボニルジイミダゾール（１４．１mg、０．０８６９mmol）、１−メチル−２−ピロリジノン（０．３９５mL）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０６mL、１．１９mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（１１３mg、０．７９０mmol）を加え、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をそのまま精製し、逆相クロマトグラフィー（（２０〜６０％アセトニトリル：１５分で０．１０％ ＮＨ４ＯＨ水溶液）で精製して、４−［４−カルバモイル−３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３．８mg、１１％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０、ＲＴ＝３．２５分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.91 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.86 (m, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.69 - 2.38 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.9, 5.7 Hz, 1H), 0.80 (d, J = 6.4 Hz, 4H)。
【０２８４】
実施例１８６（一般手順Ｏ）
【化６８】
2019514953.tif 000219
（４−カルバモイル−１−（４−（シアノメチル）−１−（（２−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸メチル
【０２８５】
【化６９】
2019514953.tif 000220
【０２８６】
４−（３−アミノ−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３００mg、０．８６１mmol）、ＤＩＰＥＡ（２２２mg、１．７２mmol）のジクロロメタン（８．００mL）中溶液を、０℃で３０分間撹拌した。クロロギ酸メチル（１２１mg、１．２８mmol）を、得られた混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温まで放温し、３日間撹拌した。水を加え、得られた溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９０：１０）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、４−［４−カルバモイル−３−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１６４mg（４７％））を白色の固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４；ＰＥ／ＥＡ＝１／１。
【０２８７】
４−［４−カルバモイル−３−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１６４mg、０．４０４mmol）とＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ml）との混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ−［４−カルバモイル−１−［４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸メチルのＨＣｌ塩（１７６mg）を白色の固体として得た。
【０２８８】
Ｎ−［４−カルバモイル−１−［４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸メチル ＨＣｌ塩（１７６mg）、４−ブロモ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２３０mg、１．１４mmol）、ＮａＯＡｃ（４７．２mg、０．５７５mmol）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４３mg、１．１５mmol）のジクロロメタン（８mL）中混合物を、室温で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを加え、相を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９０：１０）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、Ｎ−（１−［１−［（４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸メチル（１６９mg（６０％））を白色の固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０。
【０２８９】
３５mLのマイクロ波反応容器に、Ｎ−（１−［１−［（４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸エチル（１６９mg、０．３３４mmol）、フェニルボロン酸（６３．１mg、０．５１８mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８．１mg、０．０３８０mmol）、炭酸カリウム（９５．２mg、０．６８９mmol）、水（１．５０mL）及びジオキサン（７．００mL）を入れた。次に、反応容器を脱気し、窒素を３回充填した。得られた混合物を油浴中、８０℃で２時間加熱し、室温まで放冷した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９０：１０）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５um、１９＊１５０mm；移動相、水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（２５％ＡＣＮを１１分で４０％にまで増加）；検出器、ＵＶ ２２０、２５４nm］を用いて分取ＨＰＬＣで更に精製して、Ｎ−［４−カルバモイル−１−［４−（シアノメチル）−１−［（３−ヒドロキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸メチル（２７．５mg（１７％））を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２、保持時間＝１．３５。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.45 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.79 - 2.76 (m, 2H), 2.63 - 2.60 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.18 - 2.15 (m, 2H)。
【０２９０】
実施例２１０＆２１１（一般方法Ｐ）
【化７０】
2019514953.tif 000221
１−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）−１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２９１】
【化７１】
2019514953.tif 000222
【０２９２】
１−（１−（シアノメチル）−４−オキソシクロヘキシル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５００mg、１．５１mmol）のテトラヒドロフラン（９．０mL）及びエタノール（３．０mL）中溶液に、ＮａＢＨ４（１１５mg、３．０４mmol）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次に、反応物を水（１．０mL）の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９０／１０）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１−（１−（シアノメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４７５mg（９４％））を黄色の固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；ＰＥ／ＥＡ＝１／１。
【０２９３】
１−（１−（シアノメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４００mg、１．２０mmol）のテトラヒドロフラン（２０．０mL）中溶液に、４−フェニルフェノール（３０８mg、１．８１mmol）、ＰＰｈ３（４７５mg、１．８１mmol）及びＤＩＡＤ（３６６mg、１．８１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９７／３）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、同じ質量イオンを有する２つの画分を得た：
非所望の異性体：１−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）−１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（異性体１）（４．６０mg（１％））を白色の固体として。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．４、保持時間＝３．３１分；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.52 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 4H), 1.95 - 1.75 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 2H), 1.05 - 1.01 (m, 2H), 0.97 - 0.93 (m, 2H)。
所望の異性体：１−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）−１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（異性体２）（１０．８mg（２％））を白色の固体として。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．３、保持時間＝１．９０分；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.50 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 - 7.55 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.35 - 2.29 (m, 2H), 2.04 - 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 3H), 1.05 - 0.1.01 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H)。
【０２９４】
実施例２４８（一般手順Ｒ）
【化７２】
2019514953.tif 000223
Ｎ−［４−カルバモイル−１−［４−（シアノメチル）−１−［（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルフェニル）メチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸メチル
【０２９５】
【化７３】
2019514953.tif 000224
【０２９６】
ラセミの４−（３−アミノ−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２８０ｇ、４つの異性体の混合物）を、以下の条件［カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ−ＳＦＣ−０２、５um、５cm＊２５cm；移動相Ａ：ＣＯ２：６０、移動相Ｂ：エタノール：４０；流速：１６０mL／分；検出器：２２０nm；ＲＴ１＝３．７４分（２つのピークを含んでいる）；ＲＴ２＝４．９１分；ＲＴ３＝６．６５分］を用いてキラルＳＦＣで分離した。第３ピークからの画分を集め、エバポレートして、４−（３−アミノ−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２５．７６ｇ（５．５％））をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｎ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２、保持時間＝１．０７分。1H NMR (300 MHz,CD3OD): δ (ppm) 8.17 (s, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 3H), 3.32 - 3.17 (m, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
【０２９７】
単一の所望の異性体である４−（３−アミノ−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４．００ｇ、１０．９mmol）のジクロロメタン（３５．０mL）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．４０ｇ、６５．０mmol）を加えた。得られた溶液を、水／氷浴中で０℃まで冷却し、その後、クロロギ酸メチル（７．６０ｇ、８０．４mmol）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（７０／３０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートして、４−［４−カルバモイル−３−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３．９ｇ（８４％））を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｎ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２、保持時間＝１．０８分。
【０２９８】
４−［４−カルバモイル−３−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５．００ｇ、１１．７８mmol，）のＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、３０ml）中溶液を、室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルでトリチュレートした。沈殿した固体を濾過により集めて、Ｎ−［４−カルバモイル−１−［４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸メチルの塩酸塩（４．３０ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｎ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．１、保持時間＝０．６６分。
【０２９９】
Ｎ−４−カルバモイル−１−［４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバミン酸メチル（３２０mg、０．９８７mmol）のジクロロメタン（２５mL）中溶液に、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３００mg、１．２６mmol）、ＤＩＰＥＡ（１５０mg、１．１６mmol）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６００mg、２．８３mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、Ｎ−（１−［１−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸メチル（４０mg（６％））を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｎ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．２、保持時間＝０．９３分。
【０３００】
Ｎ−（１−［１−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸メチル（２０．０mg、０．０３７mmol）、フェニルボロン酸（１０．０mg、０．０８２０mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３mg、０．００３６７mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２４．０mg、０．０７４０mmol）のジオキサン（５．０mL）及び水（１．０mL）中の脱気した混合物を、６０℃で６時間加熱し、次に、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５um、１９＊１５０mm；移動相、水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（２５％ＡＣＮを１０分で５０％にまで増加）；検出器、ＵＶ ２２０、２５４nm］を用いて分取ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートして、Ｎ−［４−カルバモイル−１−［４−（シアノメチル）−１−［（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニルフェニル）メチル］−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸メチル（３．９０mg（２０％））をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．３、保持時間＝１．３６分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.54 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.4, 6.8, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.06 - 2.03 (m, 1H)。
【０３０１】
実施例２６２（一般方法Ｑ）
【化７４】
2019514953.tif 000225
Ｎ−［４−カルバモイル−１−［１−（シアノメチル）−４−［（２−フェニルフェニル）アミノ］シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸メチル
【０３０２】
【化７５】
2019514953.tif 000226
【０３０３】
３−アミノ−１−［８−（シアノメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．００ｇ、３．２７mmol）及びＤＩＰＥＡ（１．７０ｇ、１３．１mmol）のジクロロメタン（１０mL）中溶液に、クロロギ酸メチル（２．４５ｇ、２２．５mmol）を０℃で加えた。得られた溶液を、水／氷浴中で０℃にて１５分間撹拌し、次に、室温まで放温し、そして、３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、Ｎ−［４−カルバモイル−１−［８−（シアノメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸メチル（１．８２ｇ）を白色の固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４；ＰＥ／ＥＡ＝２／１。
【０３０４】
Ｎ−［４−カルバモイル−１−［８−（シアノメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸メチル（５００mg、１．３８mmol）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び３Ｎ ＨＣｌ水溶液（５mL）中溶液を、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、Ｎ−［４−カルバモイル−１−［１−（シアノメチル）−４−オキソシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸メチル（１５０mg（３４％））を黄色の固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３；ＰＥ／ＥＡ＝２／１。
【０３０５】
Ｎ−［４−カルバモイル−１−［１−（シアノメチル）−４−オキソシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸メチル（３００mg、０．９４０mmol）のジクロロメタン（１０mL）中溶液に、４−フェニルアニリン（２３８mg、１．４０mmol）、ＮａＯＡｃ（７７．１mg、０．９４０mmol）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９９mg、１．８８mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５um、１９＊１５０mm；移動相、水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（２５％ＡＣＮを１０分で５０％にまで増加）；検出器、ＶＵ ２２０、２５４nm］を用いて分取ＨＰＬＣで更に精製して、正確な質量イオンで２つの画分を得た：
【０３０６】
異性体１：Ｎ−［４−カルバモイル−１−［１−（シアノメチル）−４−［（２−フェニルフェニル）アミノ］シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸メチル（異性体１）（１４．０mg（３％））を白色の固体として、ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．３、保持時間＝１．６１分；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.52 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 4H), 1.32 - 1.23 (m, 2H)。
【０３０７】
異性体２、Ｎ−［４−カルバモイル−１−［１−（シアノメチル）−４−［（２−フェニルフェニル）アミノ］シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸メチル（異性体２）（１．４０mg）を白色の固体として。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｌ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．３、保持時間＝２．９５分；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.44 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H)。
【０３０８】
実施例２９４（一般手順Ｓ）
【化７６】
2019514953.tif 000227
１−（１−（シアノメチル）−４−（３−（４−エチニルフェノキシ）−３−メチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３０９】
【化７７】
2019514953.tif 000228
【０３１０】
４−ブロモフェノール（１．７４ｇ、１０．０mmol）とＰｈ３Ｐ（２．３３ｇ、８．８８mmol）とのトルエン（１５．０mL）中混合物を、５０℃で１０分間加熱した。加熱した反応混合物に、１−（ジフェニルメチル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（１．５０ｇ、５．９２mmol）及びＤＩＡＤ（１．８０ｇ、８．９０mmol）のトルエン（１５mL）中溶液を加えた。得られた溶液を９５℃で一晩加熱し、室温まで放冷し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、３−（４−ブロモフェノキシ）−１−（ジフェニルメチル）−３−メチルアゼチジン（１．１０ｇ（４５％））をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｎ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．１；４１０．１、保持時間＝１．１８分。
【０３１１】
クロロギ酸１−クロロエチル（４．２５ｇ、２９．７mmol）を、３−（４−ブロモフェノキシ）−１−（ジフェニルメチル）−３−メチルアゼチジン（１．１０ｇ、２．６９４mmol）のＣＨ３ＣＮ（２０．０mL）中溶液に加えた。得られた溶液を５０℃で５時間撹拌した。メタノール（２０．０mL）を加え、混合物を５０℃で更に２時間撹拌した。混合物を周囲温度まで放冷し、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、３−（４−ブロモフェノキシ）−３−メチルアゼチジン塩酸塩（７６０mg）を黄色の粗製の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｎ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．１；２４４．１、保持時間＝０．９５分。
【０３１２】
１−（１−（シアノメチル）−４−オキソシクロヘキシル）−３−（シクロプロパン−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５００mg、１．５１mmol）、３−（４−ブロモフェノキシ）−３−メチルアゼチジン塩酸塩（５０９mg、１．８２mmol）及びＮａＯＡｃ（１２５mg、１．５２mmol）のジクロロメタン（４０．０mL）中混合物を、室温で一晩撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４４mg、３．０３mmol）を加えた。得られた溶液を室温で更に４時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１５／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１−（４−（３−（４−ブロモ−フェノキシ）−３−メチルアゼチジン−１−イル）−１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−３−（シクロプロパン−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６２０mg（７４％））を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｎ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．２及び５５７．２、保持時間＝１．０２分。
【０３１３】
１−（４−（３−（４−ブロモフェノキシ）−３−メチルアゼチジン−１−イル）−１−（シアノメチル）シクロヘキシル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３００mg、０．５４０mmol）、エチニルトリメチルシラン（５２９mg、５．３８mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４．０mg、０．１０７mmol）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３．ＨＢＦ４（６３．０mg、０．２１７mmol）、ＣｕＩ（２１．０mg、０．１１０mmol）及びトリエチルアミン（６．００mL）のＤＭＳＯ（２．００mL）中の脱気した混合物を、９０℃で６時間加熱した。反応物を室温まで放冷し、水（５０mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム無水物で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１６／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１−（１−（シアノメチル）−４−（３−メチル−３−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２００mg（６５％））を褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｎ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．４、保持時間＝１．１７分。
【０３１４】
１−（１−（シアノメチル）−４−（３−メチル−３−（４−（（トリメチルシリル）−エチニル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２００mg、０．３４９mmol）と炭酸カリウム（１４５mg、１．０４mmol）とのメタノール（１０mL）中混合物を、室温で２時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１３／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮した。異性体の混合物を、以下の条件［カラム、Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、５um、３０＊１５０mm；移動相、水（１０mmol／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（３０％ＡＣＮを１０分で４０％にまで増加）；検出器、ＵＶ ２５４nm］を用いて分取ＨＰＬＣで分離して、２つの画分を得た：
【０３１５】
異性体１（第１の画分）：１−［１−（シアノメチル）−４−［３−（４−エチニルフェノキシ）−３−メチルアゼチジン−１−イル］シクロヘキシル］−３−シクロプロパン−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジアミド（２４．８mg（１４％））を白色の固体として。異性体１；：Ｃ／ＭＳ（方法Ｍ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．３、保持時間＝２．１５分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 10.18 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 0.95 - 0.85 (m, 2H), 0.85 - 0.75 (m, 4H)。
【０３１６】
異性体、１−［１−（シアノメチル）−４−［３−（４−エチニルフェノキシ）−３−メチルアゼチジン−１−イル］シクロヘキシル］−３−シクロプロパン−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジアミド（２１．４mg（１２％））を白色の固体として。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｍ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．３、保持時間＝２．１５分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 10.18 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.51 - 2.50 (m, 1H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.00 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.50 - 1.35 (m, 4H), 1.85 - 1.75 (m, 4H)。
【０３１７】
実施例２９８（一般手順Ｔ）
【化７８】
2019514953.tif 000229
（４−カルバモイル−１−（４−（シアノメチル）−３−フルオロ−１−（４−（プロパ−１−イン−１−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸メチル
【０３１８】
【化７９】
2019514953.tif 000230
【０３１９】
（４−カルバモイル−１−（４−（シアノメチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸メチル塩酸塩（１８０mg、０．５０mmol）の１，２−ジクロロエタン（３．０ml）中混合物に、トリメチルアミン（０．２１mL、１．５０mmol）及び４−ヨードベンズアルデヒド（１７４mg、０．７５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４２３mg、１．９９mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０mL）を加え、相を分離した。水相をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８５／１５）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、（４−カルバモイル−１−（４−（シアノメチル）−３−フルオロ−１−（４−ヨードベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸メチル（１０５mg（３９％））を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｐ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．２、保持時間＝１．１４分。
【０３２０】
（４−カルバモイル−１−（４−（シアノメチル）−３−フルオロ−１−（４−ヨードベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸メチル（１０５mg、０．１９４mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（１４mg、０．０１９mmol）、トリブチル（プロパ−１−イニル）スタンナン（９９mg、０．２９２mmol）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１mL）中の脱気した溶液を、６５℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し；酢酸エチルを加え、沈殿した固体をｃｅｌｉｔｅに通して濾過することによって除去した。濾液を、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中 ０〜１５％メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートして、（４−カルバモイル−１−（４−（シアノメチル）−３−フルオロ−１−（４−（プロパ−１−イン−１−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸メチル（２２mg、２５％）を橙色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｐ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．３、保持時間＝１．１４分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.48 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 5.05 - 4.75 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.66 - 2.49 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 2.03 (s, 3H)。
【０３２１】
実施例２９９（一般手順Ｕ）
１−（４−（シアノメチル）−１−（４−（シクロプロピルエチニル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３２２】
【化８０】
2019514953.tif 000231
【０３２３】
１−（４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１．００ｇ、２．８３mmol）、トリメチルアミン（１．１９mL、８．５mmol）及び４−ヨードベンズアルデヒド（９８６mg、４．２５mmol）の１，２−ジクロロエタン（１５．０ml）中混合物を、室温で１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．４０ｇ、１１．３４mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０mL）を加え、混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８５／１５）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１−（４−（シアノメチル）−１−（４−ヨードベンジル）−ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５７０mg（３８％））を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｐ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．１、保持時間＝０．９４分。
【０３２４】
１−（４−（シアノメチル）−１−（４−ヨードベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５０mg、０．０９４mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（７mg、０．００９４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２mg、０．００９４mmol）、エチニルシクロプロパン（１０mg、０．１４mmol）及びトリメチルアミン（０．２mL、１．４３mmol）のＮ−メチル−２−ピロリドン（０．４mL）中の脱気した溶液を、９０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルを加え、そして、沈殿した固体をｃｅｌｉｔｅに通して濾過することによって除去した。濾液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中 ０〜１５％メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートして、１−（４−（シアノメチル）−１−（４−（シクロプロピル−エチニル）ベンジル）−ピペリジン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３０mg（６７％））を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｐ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２、保持時間＝１．１３分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10.13 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 0H), 3.06 (s, 2H), 2.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 3H), 1.52 (tt, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 0.92 - 0.82 (m, 2H), 0.86 - 0.76 (m, 4H), 0.77 - 0.66 (m, 2H)。
【０３２５】
実施例３０１（一般手順Ｖ）
【化８１】
2019514953.tif 000232
３−（（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）−１−（４−エチル−１−（２−フルオロ−５−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３２６】
【化８２】
2019514953.tif 000233
【０３２７】
カリウムtert−ブトキシド（３．５５ｇ、３１．６mmol、１．０５当量）のテトラヒドロフラン（５０mL）中の冷却した（０℃）溶液に、２−ジエトキシホスホリル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（７．９２ｇ、３３．１mmol）を加えた。反応混合物を３０分かけて室温まで放温し、次に、室温で更に１時間撹拌した。混合物を−７８℃まで冷却し、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６ｇ、３０．１mmol）のテトラヒドロフラン（５０mL）中溶液を加えた。混合物を室温までゆっくりと放温し、１６時間撹拌するにまかせた。水（２５０mL）を加え、混合物を酢酸イソプロピル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮して、４−［２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソ−エチリデン］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを白色の固体として得、それを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３２８】
５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドヘミスルファート（hemisulfate）（６．３１ｇ、３６mmol）及び４−［２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソ−エチリデン］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（８．５３ｇ、３０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中懸濁液を、炭酸セシウム（２１．５ｇ、６６mmol）で処理し、次に、室温で１６時間撹拌した。沈殿した固体をＣｅｌｉｔｅに通して濾過することによって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中 ０〜１０％メタノールの勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、４−（３−アミノ−４−カルバモイル−ピラゾール−１−イル）−４−［２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６００mg（５％））を白色の固体として得た。
【０３２９】
４−（３−アミノ−４−カルバモイル−ピラゾール−１−イル）−４−［２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６００mg、１．４６mmol）、１−ブロモ−４−（ジフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（５９４mg、２．１９mmol）、リン酸三カリウム（６４０mg、２．９２mmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３２mg、０．０７３mmol、０．０５当量）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７mg、０．０１８mmol、０．０１２５当量）の１，４−ジオキサン（２０mL）及びtert−ブチルアルコール（５mL）中の脱気した混合物を、８０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、沈殿した固体をＣｅｌｉｔｅに通して濾過することによって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン中 ０〜５％メタノールの勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、４−［４−カルバモイル−３−［４−（ジフルオロメチルスルホニル）アニリノ］ピラゾール−１−イル］−４−［２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６００mg（６８％））を白色の固体として得た。
【０３３０】
水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘプタン中 １Ｍ、１０mL、１０mmol）を、４−［４−カルバモイル−３−［４−（ジフルオロメチル−スルホニル）アニリノ］ピラゾール−１−イル］−４−［２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６００mg、１．０mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）中の冷却した（−７８℃）溶液に加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌するにまかせ、次に、５％クエン酸水溶液（５０mL）及び飽和硫酸ナトリウム（５０mL）でクエンチした。ｉＰｒＯＡｃ（１００mL）を加え、沈殿した固体をＣｅｌｉｔｅに通して濾過することによって除去した。濾液の層を分離し、有機抽出物をブラインで洗浄し；水層をジクロロメタン（１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、４−［４−カルバモイル−３−［４−（ジフルオロメチルスルホニル）アニリノ］ピラゾール−１−イル］−４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６２０mg）を白色の固体として得、これを更に精製することなく用いた。
【０３３１】
４−［４−カルバモイル−３−［４−（ジフルオロメチルスルホニル）−アニリノ］ピラゾール−１−イル］−４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２７０mg、０．５０mmol）のアセトニトリル（３mL）中溶液に、１，２−エタンジチオール（０．４１mL、４７０mg、５．０mmol）、続いて、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０mg、０．０５mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中 ０〜５％メタノールの勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、４−［４−カルバモイル−３−［４−（ジフルオロメチルスルホニル）アニリノ］−ピラゾール−１−イル］−４−（１，３−ジチオラン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２２０mg（７１％））を白色の固体として得た。
【０３３２】
４−［４−カルバモイル−３−［４−（ジフルオロメチルスルホニル）アニリノ］−ピラゾール−１−イル］−４−（１，３−ジチオラン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２２０mg、０．３６mmol）のテトラヒドロフラン（４mL）中溶液に、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ ２８００、水中 約５０％（ｗ／ｖ）、１mL）のスラリーを加えた。混合物を水素のバルーン下、室温で１時間撹拌した。固体をＣｅｌｉｔｅに通して濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中 ０〜５％メタノールの勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、４−［４−カルバモイル−３−［４−（ジフルオロメチルスルホニル）アニリノ］ピラゾール−１−イル］−４−エチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（７３mg（３９％））を白色の固体として得た。
【０３３３】
トリフルオロ酢酸（１mL）を、４−［４−カルバモイル−３−［４−（ジフルオロメチルスルホニル）アニリノ］ピラゾール−１−イル］−４−エチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（７３mg、０．１４mmol）のジクロロメタン（３mL）中溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。トルエン（５mL）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、トルエン（２×５mL）で更に２回共蒸発（co-evaporated）して、３−［４−（ジフルオロメチルスルホニル）アニリノ］−１−（４−エチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩を得、これの全部を、精製することなく次の工程で用いた。
【０３３４】
３−［４−（ジフルオロメチルスルホニル）アニリノ］−１−（４−エチル−４−ピペリジル）−ピラゾール−４−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩（前工程からの粗物質のすべて）、３−ヒドロキシ−６−フルオロベンズアルデヒド（２９mg、０．２１mmol、１．５当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９mg、０．２８mmol、２．０当量）のアセトニトリル（２mL）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。不完全な変換に留意し、メタノール（１mL）、３−ヒドロキシ−６−フルオロベンズアルデヒド（２９mg、０．２１mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９mg、０．２８mmol）を加え、撹拌を室温で２時間続けた。反応混合物を、ジクロロメタン中 ０〜２０％メタノールの勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製のために直接装填した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、３−［４−（ジフルオロメチルスルホニル）アニリノ］−１−［４−エチル−１−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）メチル］−４−ピペリジル］ピラゾール−４−カルボキサミド（３６mg（４７％））を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．１、保持時間＝３．５８分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11.94 (s, 2H), 9.76 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.40 - 6.57 (m, 4H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.14 - 2.09 (m, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 0.54 (t, J = 7.1 Hz, 4H)。
【０３３５】
実施例３０２（一般手順Ｘ）
【化８３】
2019514953.tif 000234
１−（（１Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−４−（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド＆１−（（１Ｒ，４Ｒ）−１−エチル−４−（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３３６】
【化８４】
2019514953.tif 000235
【０３３７】
カリウムtert−ブトキシド（４．６ｇ、４１mmol）のテトラヒドロフラン（５０mL）中の冷却した（０℃）溶液に、２−ジエトキシホスホリル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（１０ｇ、４３mmol）を加えた。混合物を３０分で室温まで放温し、更に１時間撹拌した。混合物を−７８℃まで冷却し、４−ベンジルオキシシクロヘキサノン（７．９ｇ、３９mmol、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５０mL）溶液を加えた。混合物を室温までゆっくりと放温し、１６時間撹拌した。混合物を水（２５０mL）で希釈し、酢酸イソプロピル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中 ０〜７０％酢酸イソプロピルの勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、２−（４−ベンジルオキシシクロヘキシリデン）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（１０ｇ（８９％））を無色の油状物として得た。
【０３３８】
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５ｇ、３９．６mmol）及び２−（４−ベンジルオキシシクロヘキシリデン）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（１０．０ｇ、３４．６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中溶液に、炭酸セシウム（１２．４ｇ、３８．０mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。低い変換（Low conversion）を示したので、混合物に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５．２mL、３４．６mmol）を加え、混合物を３時間、６０℃まで加熱した。この後、反応物を５％クエン酸水溶液（１５０mL）でクエンチし、酢酸イソプロピル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中 ０〜８％メタノールの勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、３−アミノ−１−［４−ベンジルオキシ−１−［２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］シクロヘキシル］ピラゾール−４−カルボキサミド（３．３ｇ（２３％））を白色の固体として得た。
【０３３９】
３−アミノ−１−［４−ベンジルオキシ−１−［２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］シクロヘキシル］ピラゾール−４−カルボキサミド（１．０ｇ、２．４mmol）、１−ブロモ−４−メチルスルホニル−ベンゼン（６２２mg、２．６５mmol）、リン酸三カリウム（１．０５ｇ、４．８mmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５３mg、０．１２mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８mg、０．０３mmol）の１，４−ジオキサン（２０mL）及びtert−ブチルアルコール（５mL）中の脱気した溶液を、８０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、固体をＣｅｌｉｔｅに通して濾過によって除去し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中 ０〜７％メタノールの勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１−［４−ベンジルオキシ−１−［２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］シクロヘキシル］−３−（４−メチルスルホニルアニリノ）ピラゾール−４−カルボキサミド（１．３６ｇ（９９％））を白色の固体として得た。
【０３４０】
水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘプタン中 １Ｍ、２４mL、２４mmol）を、１−［４−ベンジルオキシ−１−［２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］シクロヘキシル］−３−（４−メチルスルホニルアニリノ）ピラゾール−４−カルボキサミド（１．３６ｇ、２．４mmol）のテトラヒドロフラン（２０mL）中の冷却した（−７８℃）溶液に加えた。混合物を−７８℃で３０分撹拌し、次に、飽和硫酸ナトリウム（２５mL）でクエンチし、そして、１０分撹拌した。固体の硫酸ナトリウム無水物を加え、混合物を更に３０分間撹拌した。固体をＣｅｌｉｔｅに通して濾過によって除去し、パッドをテトラヒドロフランで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中 ０〜１０％メタノールの勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１−［４−ベンジルオキシ−１−（２−オキソエチル）シクロヘキシル］−３−（４−メチルスルホニルアニリノ）ピラゾール−４−カルボキサミド（８００mg（６６％））を白色の固体として得た。
【０３４１】
１−［４−ベンジルオキシ−１−（２−オキソエチル）シクロヘキシル］−３−（４−メチルスルホニルアニリノ）ピラゾール−４−カルボキサミド（８００mg、１．６mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）中溶液に、１，２−エタンジチオール（１．２９mL、１５．７mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０mg、０．１６mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中 ０〜５％メタノールの勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１−［４−ベンジルオキシ−１−（１，３−ジチオラン−２−イルメチル）シクロヘキシル］−３−（４−メチルスルホニルアニリノ）ピラゾール−４−カルボキサミド（５３０mg（５８％））を白色の固体として得た。
【０３４２】
１−［４−ベンジルオキシ−１−（１，３−ジチオラン−２−イルメチル）シクロヘキシル］−３−（４−メチルスルホニルアニリノ）ピラゾール−４−カルボキサミド（５３０mg、０．９mmol）及びラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ ２８００、水中 約５０％（ｗ／ｖ）、２mL）のスラリーのテトラヒドロフラン（４mL）中混合物を、水素のバルーン下、室温で１６時間撹拌した。固体をＣｅｌｉｔｅに通して濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中 ０〜５％メタノールの勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１−（４−ベンジルオキシ−１−エチル−シクロヘキシル）−３−（４−メチルスルホニルアニリノ）ピラゾール−４−カルボキサミド（１００mg（２２％））を白色の固体として得た。
【０３４３】
１−（４−ベンジルオキシ−１−エチル−シクロヘキシル）−３−（４−メチルスルホニルアニリノ）ピラゾール−４−カルボキサミド（１００mg、０．２０mmol）のエタノール（２mL）及びテトラヒドロフラン（２mL）中溶液に、１０％パラジウム担持炭素（４３mg、０．０４mmol）加えた。混合物を水素のバルーン下、室温で１６時間撹拌した。低い変換を示したので、混合物に１０％水酸化パラジウム（５７mg、０．０４mmol）を加え、混合物を水素のバルーン下、５０℃で７２時間撹拌した。固体をＣｅｌｉｔｅに通して濾過によって除去し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中 ０〜１０％メタノールの勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１−（１−エチル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メチルスルホニルアニリノ）ピラゾール−４−カルボキサミド（１０mg（１２％））を白色の固体として得た。
【０３４４】
デス・マーチンペルヨージナン（２１mg、０．０５mmol）を、１−（１−エチル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メチルスルホニルアニリノ）ピラゾール−４−カルボキサミド（１０mg、０．０２mmol）のジクロロメタン（２mL）中溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。不完全な変換を示したので、混合物に更にデス・マーチンペルヨージナン（２１mg、０．０５mmol）を加え、撹拌を室温で１時間続けた。デス・マーチンペルヨージナンの更なる部分（２１mg、０．０５mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。アセトニトリル（２mL）、３−（トリフルオロメチル）アゼチジン塩酸塩（３２mg、０．２０mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２mg、０．２０mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン中 ０〜２５％メタノールの勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製のためにカラム上に直接装填した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１−［１−エチル−４−［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル］−３−（４−メチルスルホニルアニリノ）ピラゾール−４−カルボキサミド（１５mg）をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーを、以下の条件［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ １５０×２１．２mm Ｉ．Ｄ．、５μm  移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．１％ ＮＨ４ＯＨ）アイソクラチック：６分で２５％Ｂ  流速：７０mL／分  カラム温度：４０℃、ＢＰＲ：１００bar、検出器、ＵＶ ２５４nm］でキラルＳＦＣを用いて分割して、２つの画分を得た。相対立体配置は、各々のジアステレオマーに任意に割り当てられた：
第１に溶出した画分、白色の固体として２．１mg（１７％）、ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２、保持時間＝３．２１分
第２に溶出した画分、白色の固体として１．９mg（１５％）、ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２、保持時間＝３．００分
【０３４５】
実施例３０３（一般手順Ｙ）
【化８５】
2019514953.tif 000236
（４−（（４−カルバモイル−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−１−（シアノメチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）ホスホン酸ジエチル
【０３４６】
【化８６】
2019514953.tif 000237
【０３４７】
１−ブロモ−４−ヨード−ベンゼン（２．４２ｇ、８．５４mmol）、炭酸セシウム（３．８ｇ、１１．６mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４９mg、０．３８mmol）及び亜リン酸ジエチル（１mL、１．１ｇ、７．８２mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）中の脱気した懸濁液を、マイクロ波照射下、１２０℃で３０分間加熱した。混合物を室温まで放冷し、固体をＣｅｌｉｔｅに通して濾過によって除去し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中 ０〜５％メタノールの勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１−ブロモ−４−ジエトキシホスホリル−ベンゼン（４３０mg（１９％））を微黄色の油状物として得た。
【０３４８】
３−アミノ−１−［８−（シアノメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４００mg、１．３mmol）、１−ブロモ−４−ジメチルホスホリル−ベンゼン（４３０mg、１．５mmol）、リン酸三カリウム（５７３mg、２．６mmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２９mg、０．０６５mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５mg、０．０１６mmol）の１，４−ジオキサン（８mL）中の脱気した混合物を、１００℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、固体をＣｅｌｉｔｅに通して濾過によって除去し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸イソプロピル中 ０〜１０％メタノールの勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１−［８−（シアノメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−３−（４−ジエトキシホスホリルアニリノ）ピラゾール−４−カルボキサミド（１６０mg（２４％））を白色の固体として得た。
【０３４９】
ギ酸（４mL）を、１−［８−（シアノメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−３−（４−ジメチルホスホリルアニリノ）ピラゾール−４−カルボキサミド（１６０mg、０．３１mmol）の水（０．２mL）中懸濁液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１−［１−（シアノメチル）−４−オキソ−シクロヘキシル］−３−（４−ジエトキシホスホリルアニリノ）ピラゾール−４−カルボキサミド（１４６mg（１００％））を白色の固体として得、これを更に精製することなく用いた。
【０３５０】
３−（トリフルオロメチル）アゼチジン塩酸塩（７５mg、０．４６mmol）、１−［１−（シアノメチル）−４−オキソ−シクロヘキシル］−３−（４−ジメチルホスホリルアニリノ）ピラゾール−４−カルボキサミド（１４６mg、０．３１mmol）のアセトニトリル（２mL）中混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３１mg、０．６２mmol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン中 ０〜２０％メタノールの勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製のために直接装填した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、（４−（（４−カルバモイル−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−１−（シアノメチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）ホスホン酸ジエチル（５０mg（２８％））を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．３、保持時間＝３．２０分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) δ 9.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 3H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 4H), 3.47 - 3.18 (m, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 4H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 4H), 1.50 - 1.36 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０３５１】
実施例３０４（一般手順Ｗ）
【化８７】
2019514953.tif 000238
１−（１−（２−シアノアセチル）−４−エチルピペリジン−４−イル）−３−（（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３５２】
【化８８】
2019514953.tif 000239
【０３５３】
１−［４−（シアノメチル）−４−ピペリジル］−３−（シクロプロパン−カルボニル−アミノ）ピラゾール−４−カルボキサミド（８８mg、０．１６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中溶液に、シアノ酢酸（１７mg、０．１９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０．１１mL、８４mg、０．６５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７mg、０．１９mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４０mg、０．２１mmol）を順次加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（条件：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ ５um、５０×３０mm；移動相：水（０．１％ギ酸）及びＣＨ３ＣＮ（２０％ＣＨ３ＣＮを１０分で６０％にまで増加）；流量 ６０ml／分）による精製のために直接装填した。適切な画分を合わせ、エバポレートして、１−（１−（２−シアノアセチル）−４−エチルピペリジン−４−イル）−３−（（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３０mg（３６％））を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．１、保持時間＝４．５０分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.74 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.36 - 6.97 (m, 2H), 4.16 - 3.96 (m, 3H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 3H), 0.57 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０３５４】
上記で示されたＬＣＭＳ法の説明
方法Ａ
Ｃ１８−逆相カラム（５０×３mm Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ、粒径２．２μm）を備えるＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ−２０２０で実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸で溶出。
【０３５５】
勾配：
勾配−時間              流量ml／分      ％Ａ                ％Ｂ
０．００                １．０          ９５                  ５
２．２０                １．０            ０              １００
３．２０                １．０            ０              １００
３．３０                １．０          ９５                  ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０３５６】
方法Ｂ
Ｃ１８−逆相カラム（５０×３mm Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ、粒径２．２μm）を備えるＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ−２０２０で実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸で溶出。
【０３５７】
勾配：
勾配−時間              流量ml／分      ％Ａ                ％Ｂ
０．００                １．０          ９５                  ５
３．２０                １．０          ４０                ６０
３．８０                １．０            ０              １００
４．７０                １．０            ０              １００
４．８０                １．０          ９５                  ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０３５８】
方法Ｃ
Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ Ｃｏｌｕｍｎ（５０×３ｍｍ Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ、粒径２．２μm）を備えるＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ−２０２０で実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ ＴＦＡで溶出。
【０３５９】
勾配：
勾配−時間              流量ml／分      ％Ａ                ％Ｂ
０．０１                １．０          ９５                  ５
２．２０                １．０            ５                ９５
３．２０                １．０            ５                ９５
３．３０                １．０          ９５                  ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０３６０】
方法Ｄ
Ｃ１８−逆相カラム（５０×３mm Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ １１０Ａ、粒径２．２μm）を備えるＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ−２０２０で実験を行い、溶媒Ａ：水５mM ＮＨ４ＨＣＯ３；溶媒Ｂ：アセトニトリルで溶出。
【０３６１】
勾配：
勾配−時間              流量ml／分      ％Ａ                ％Ｂ
０．００                １．２          ９０                １０
３．２０                １．２          ４０                ６０
４．００                １．２            ５                ９５
４．４０                １．２            ５                ９５
４．５０                １．２          ９０                １０
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０３６２】
方法Ｅ
Ｃ１８−逆相カラム（５０×３mm Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ １１０Ａ、粒径３．０μm）を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ−２０２０で実験を行い、溶媒Ａ：水５ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３；溶媒Ｂ：アセトニトリルで溶出。
【０３６３】
勾配：
勾配−時間              流量ml／分      ％Ａ                ％Ｂ
０．００                １．２          ９０                １０
２．００                １．２            ５                ９５
３．２０                １．２            ５                ９５
３．３０                １．２          ９０                １０
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０３６４】
方法Ｆ
Ｃ１８−逆相カラム（５０×３mm Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ １１０Ａ、粒径３．０μm）を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ−２０２０で実験を行い、溶媒Ａ：水５mM ＮＨ４ＨＣＯ３；溶媒Ｂ：アセトニトリルで溶出。
【０３６５】
勾配：
勾配−時間              流量ml／分      ％Ａ                ％Ｂ
０．００                １．２          ９０                １０
２．００                １．２            ５                ９５
２．７０                １．２            ５                ９５
２．８０                １．２          ９０                １０
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０３６６】
方法Ｇ
Ｃ１８−逆相カラム（５０×２．１mm Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、粒径２．７μm）を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ−２０２０で実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸で溶出。
【０３６７】
勾配：
勾配−時間              流量ml／分      ％Ａ                ％Ｂ
０．０１                １．０          ９５                  ５
２．００                １．０            ５                ９５
２．７０                １．０            ５                ９５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０３６８】
方法Ｈ
Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ（５０×２．１mm、粒径２．７μm）を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ−２０２０で実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ ＴＦＡで溶出。
勾配：
勾配−時間              流量ml／分      ％Ａ                ％Ｂ
０．０１                １．０          ９５                  ５
４．２０                １．０          ３０                ７０
４．５０                １．０            ５                ９５
５．００                １．０            ５                ９５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０３６９】
方法Ｉ
Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ（５０×２．１mm、粒径２．７μm）を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ−２０２０で実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ ＴＦＡで溶出。
勾配：
勾配−時間              流量ml／分      ％Ａ                ％Ｂ
０．０１                １．０          ９５                  ５
２．００                １．０            ０              １００
２．７０                １．０            ０              １００
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０３７０】
方法Ｊ
Ｃ１８−逆相カラム（５０×３mm Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ、粒径２．２μm）を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ−２０２０で実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸で溶出。
勾配：
勾配−時間              流量ml／分      ％Ａ                ％Ｂ
０．００                １．２          ９５                  ５
３．５０                １．２          ３０                ７０
３．７０                １．２            ０              １００
４．７０                １．２            ０              １００
４．７５                １．２          ９５                  ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０３７１】
方法Ｋ（ＬＣＭＳ１５）
Ｃ１８−逆相カラム（５０×３mm Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ、粒径２．２μm）を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ−２０２０で実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸で溶出。
勾配：
勾配−時間              流量ml／分      ％Ａ                ％Ｂ
０．００                １．２          ９５                  ５
２．００                １．２            ５                ９５
２．７０                １．２            ５                ９５
２．７５                １．２          ９５                  ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０３７２】
方法Ｌ（ＬＣＭＳ３４）
Ｃ１８−逆相カラム（５０×３mm Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ １１０Ａ、粒径３．０μm）を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ−２０２０で実験を行い、溶媒Ａ：水  ５ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３；溶媒Ｂ：アセトニトリルで溶出。
勾配：
勾配−時間              流量ml／分      ％Ａ                ％Ｂ
０．００                １．２          ８０                ２０
３．５０                １．２          ４０                ６０
４．００                １．２            ５                ９５
４．７０                １．２            ５                ９５
４．８０                １．２          ９０                １０
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０３７３】
方法Ｍ（ＬＣＭＳ５３）
Ｃ１８−逆相カラム（５０×３mm Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ、粒径２．２μm）を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ−２０２０で実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸で溶出。
勾配：
勾配−時間              流量ml／分      ％Ａ                ％Ｂ
０．００                １．２          ９５                ０５
３．５０                １．２          ４０                ６０
３．７０                １．２            ０              １００
４．７０                １．２            ０              １００
４．７５                １．２          ９５                  ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０３７４】
方法Ｎ（ＬＣＭＳ５３）
Ｃ１８−逆相カラム（５０×３mm Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ、粒径２．２μm）を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ−２０２０で実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸で溶出。
勾配：
勾配−時間              流量      ％Ａ                ％Ｂ
０．００                １．２          ９５                ０５
１．１０                １．２            ０              １００
１．７０                １．２            ０              １００
１．７５                １．２          ９５                  ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０３７５】
方法Ｏ
イオン化源としてＥＳＩを用いるＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ（６１４０）質量分析計と連結されたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＵＨＰＬＣで実験を行った。ＬＣ分離は、流量０．４ml／分でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＸＢ−Ｃ１８、１．７μm、５０×２．１mmカラムを用いた。溶媒Ａは０．１％ギ酸を含む水であり、溶媒Ｂは０．１％ギ酸を含むアセトニトリルである。勾配は、７分で２〜９８％溶媒Ｂ、そして、１．５分間９８％Ｂで保持、次いで、１．５分間平衡化からなっていた。ＬＣカラム温度は４０℃である。ＵＶ吸光度は、２２０nm及び２５４nmで収集し、そして、すべての実験に対して質量スペクトルフルスキャンを適用した。
【０３７６】
方法Ｐ
Ｃ１８−逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ ３０×２．１mm、粒径１．７μm）を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ−２０２０で実験を行い、溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出。
勾配：
勾配−時間              流量ml／分      ％Ａ                ％Ｂ
０                      ０．７          ９８                  ２
２                      ０．７            ２                ９８
２．１９                ０．７            ２                ９８
２．２                  ０．７          ９８                  ２
２．５                  ０．７          ９８                  ２
検出−ＵＶ（２５４nm）
【０３７７】
上記と同様の方法を使用して、以下の表における実施例を調製した。絶対配置を各立体異性体に任意に割り当てた。
【表２】
2019514953.tif 000240
2019514953.tif 000241
2019514953.tif 000242
2019514953.tif 000243
2019514953.tif 000244
2019514953.tif 000245
2019514953.tif 000246
2019514953.tif 000247
2019514953.tif 000248
2019514953.tif 000249
2019514953.tif 000250
2019514953.tif 000251
2019514953.tif 000252
2019514953.tif 000253
2019514953.tif 000254
2019514953.tif 000255
2019514953.tif 000256
2019514953.tif 000257
2019514953.tif 000258
2019514953.tif 000259
2019514953.tif 000260
2019514953.tif 000261
2019514953.tif 000262
2019514953.tif 000263
2019514953.tif 000264
2019514953.tif 000265
2019514953.tif 000266
2019514953.tif 000267
2019514953.tif 000268
2019514953.tif 000269
2019514953.tif 000270
2019514953.tif 000271
2019514953.tif 000272
2019514953.tif 000273
2019514953.tif 000274
2019514953.tif 000275
2019514953.tif 000276
2019514953.tif 000277
2019514953.tif 000278
2019514953.tif 000279
2019514953.tif 000280
2019514953.tif 000281
2019514953.tif 000282
2019514953.tif 000283
2019514953.tif 000284
2019514953.tif 000285
2019514953.tif 000286
2019514953.tif 000287
2019514953.tif 000288
2019514953.tif 000289
2019514953.tif 000290
2019514953.tif 000291
2019514953.tif 000292
2019514953.tif 000293
2019514953.tif 000294
2019514953.tif 000295
2019514953.tif 000296
2019514953.tif 000297
2019514953.tif 000298
2019514953.tif 000299
2019514953.tif 000300
2019514953.tif 000301
2019514953.tif 000302
2019514953.tif 000303
2019514953.tif 000304
2019514953.tif 000305
2019514953.tif 000306
2019514953.tif 000307
2019514953.tif 000308
2019514953.tif 000309
2019514953.tif 000310
【０３７８】
本明細書中に記載されるものと同様の手順を使用して、式（Ｉ）で示される以下の化合物を調製することもできるし、そして、その立体異性体及び塩。
【化８９】
2019514953.tif 000311
2019514953.tif 000312
2019514953.tif 000313
2019514953.tif 000314
2019514953.tif 000315
【０３７９】
酵素アッセイ
ＪＡＫ酵素アッセイを以下のとおり実施した：
Caliper LabChip（登録商標）技術（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を用いてＪＡＫ３（Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr、５−カルボキシフルオレセインでＮ末端が蛍光標識されている）に由来するペプチドのリン酸化をモニタリングすることによって、単離した組み換えのＪＡＫ１及びＪＡＫ２のキナーゼドメインの活性を測定した。阻害定数（Ｋｉ）を決定するために、化合物をＤＭＳＯで段階的に希釈し、そして、最終ＤＭＳＯ濃度が２％になるように、キナーゼ反応液（精製酵素（１．５nM ＪＡＫ１又は０．２nM ＪＡＫ２）、１００mM ＨＥＰＥＳバッファ（pH７．２）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、１．５μM ペプチド基質、ＡＴＰ（２５μM）、１０mM ＭｇＣｌ２、４mM ＤＴＴを含有する） ５０μLに添加した。反応物を３８４ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート内で２２℃にて３０分間インキュベートし、次いで、ＥＤＴＡ含有溶液 ２５μL（１００mM ＨＥＰＥＳバッファ（ｐＨ７．２）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、１５０mM ＥＤＴＡ）を添加することによって停止させたところ、最終ＥＤＴＡ濃度は５０mMになった。キナーゼ反応の終了後、製造業者の仕様書によりCaliper LabChip（登録商標）3000を用いて、総ペプチド基質の分率としてリン酸化生成物の比率を決定した。次いで、ＡＴＰ競合阻害用に改変したMorrison緊密結合モデル（Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969)；William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)）［Ｋｉ＝Ｋｉ，ａｐｐ／（１＋［ＡＴＰ］／Ｋｍ，ａｐｐ）］を用いてＫｉ値を決定した。
【０３８０】
細胞株におけるＪＡＫ１経路アッセイを以下のとおり実施した：
ＪＡＫ１依存性ＳＴＡＴリン酸化を測定するために設計された細胞ベースアッセイにおいて阻害能（ＥＣ５０）を決定した。上述のとおり、Ｊａｋ／Ｓｔａｔシグナル伝達経路をブロックすることによるＩＬ−４、ＩＬ−１３及びＩＬ−９のシグナル伝達の阻害は、前臨床肺炎症モデルにおいて喘息の症状を軽減することができる（Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096；Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161）。
【０３８１】
１つのアッセイアプローチでは、American Type Culture Collection (ATCC；Manassas, VA)から入手したＴＦ−１ヒト赤白血病細胞を用いて、ＩＬ−１３刺激の下流のＪＡＫ１依存性ＳＴＡＴ６リン酸化を測定した。アッセイで使用する前に、０．５％ チャコール／デキストランで処理したウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、０．１mM 非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）及び１mM ピルビン酸ナトリウムを補給したＯｐｔｉＭＥＭ培地（Life Technologies, Grand Island, NY）中で、ＴＦ−１細胞を一晩ＧＭ−ＣＳＦ欠乏させた。３００，０００細胞／ウェルを用いて、３８４ウェルプレートの無血清ＯｐｔｉＭＥＭ培地中でアッセイを実施した。第２のアッセイアプローチでは、ＡＴＣＣから入手したＢＥＡＳ−２Ｂヒト気管支上皮細胞を、実験の１日前に９６ウェルプレートに１００，０００細胞／ウェルでプレーティングした。完全成長培地（気管支上皮基本培地プラスbulletkit；Lonza；Basel, Switzerland）においてＢＥＡＳ−２Ｂアッセイを行った。
【０３８２】
試験化合物をＤＭＳＯで１：２に段階的に希釈し、次いで、使用直前に培地で１：５０希釈した。希釈した化合物を、最終ＤＭＳＯ濃度が０．２％になるように細胞に添加し、そして、３７℃で３０分間（ＴＦ−１アッセイについて）又は１時間（ＢＥＡＳ−２Ｂアッセイについて）インキュベートした。次いで、各個々のロットについて既に決定していたとおりの、それぞれのＥＣ９０濃度のヒト組み換えサイトカインで細胞を刺激した。３７℃で１５分間、細胞をＩＬ−１３（R&D Systems, Minneapolis, MN)で刺激した。ＴＦ−１細胞の反応は、１０×lysisバッファ（Cell Signaling Technologies, Danvers, MA)を直接添加することによって停止させたが、一方、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞のインキュベートは、培地を除去し、そして、１×lysisバッファを添加することによって停止させた。得られたサンプルを−８０℃でプレート内にて冷凍した。MesoScale Discovery（ＭＳＤ）技術（Gaithersburg, MD）を用いて、細胞溶解物中でＳＴＡＴ６リン酸化の化合物媒介性の阻害を測定した。ＤＭＳＯ対照について測定されたものに対してＳＴＡＴリン酸化を５０％阻害するために必要な化合物の濃度として、ＥＣ５０値を決定した。
【０３８３】
表３は、言及する実施例についてのＪＡＫ１ Ｋｉ、ＪＡＫ２ Ｋｉ及びＩＬ−１３−ｐＳＴＡＴ６のＩＣ５０情報を提供する。
【表３】
2019514953.tif 000316
2019514953.tif 000317
2019514953.tif 000318
2019514953.tif 000319
2019514953.tif 000320
2019514953.tif 000321
2019514953.tif 000322
2019514953.tif 000323
2019514953.tif 000324
2019514953.tif 000325
2019514953.tif 000326
2019514953.tif 000327
2019514953.tif 000328
2019514953.tif 000329
【国際調査報告】
2019514953.tif 000436
2019514953.tif 000437