(57)【要約】本開示は、さまざまなＣＮＳ疾患を処置するための、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤、医薬的に許容しうるその塩、およびそれらを含む医薬製剤または剤形の、単独または１以上の追加的薬剤との組み合わせでの使用に関する。これに関し、ｓＧＣ刺激の増大、または酸化窒素（ＮＯ）もしくは環状グアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）もしくはその両方の濃度上昇、またはＮＯ経路のアップレギュレーションが望ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
表Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩と、少なくとも１つの医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤーとを含む、医薬組成物：
【表１】
2019534327.tif 000044
【表２】
2019534327.tif 000045
【表３】
2019534327.tif 000046
【表４】
2019534327.tif 000047
【請求項２】
請求項１の医薬組成物を含む剤形。
【請求項３】
ＣＮＳ疾患、健康状態または障害の処置を必要としている被験対象におけるその処置方法であって、治療的有効量の化合物もしくは医薬的に許容しうるその塩、または前記化合物もしくは医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物もしくは剤形を単独または併用療法で被験対象に投与することを含む方法、これに関し、該化合物は、表Ｉに示す化合物、または医薬的に許容しうるその塩から選択される：
【表５】
2019534327.tif 000048
【表６】
2019534327.tif 000049
【表７】
2019534327.tif 000050
【表８】
2019534327.tif 000051
【請求項４】
ＣＮＳ疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、ダウン症候群、認知症、血管性認知症（ＶＤ）、血管性認知機能障害、ビンスワンガー型認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬまたはＣＡＤＡＳＩＬ症候群）、前頭側頭葉変性症または認知症、ＨＩＶ関連認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症（軽度認知機能障害またはＭＣＩ）、緑内障、ハンチントン病（またはハンチントン舞踏病、ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、パーキンソン病（ＰＤ）、パーキンソニズム・プラス、脊髄小脳運動失調症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー疾患（進行性核上性麻痺）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＣＮＳ疾患がアルツハイマー病である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
軽度〜中等度のアルツハイマー病または中等度〜重度のアルツハイマー病である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＣＮＳ疾患が血管性認知症である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
ＣＮＳ疾患がハンチントン病である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
ＣＮＳ疾患がパーキンソン病である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
ＣＮＳ疾患がＣＡＤＡＳＩＬである、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
ＣＮＳ疾患が軽度認知機能障害である、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
ＣＮＳ疾患が、外傷性（非開放性または開放性）穿通性頭部損傷、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳への非外傷性損傷、脳卒中、動脈瘤、低酸素症、あるいは脳損傷または神経変性障害に起因する認知機能障害または機能不全のいずれかから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項１３】
ＣＮＳ疾患が、ジストニア、例えば、全身性、局所性、分節性、性的、中間型、遺伝性／原発性ジストニアまたは急性ジストニア反応；あるいは、ジスキネジア、例えば、急性、慢性／遅発性、または非運動性およびレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
ＣＮＳ疾患が、双極性障害、統合失調症、一般的精神病、薬物誘発性精神病、妄想性障害、統合失調感情障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、抑うつ障害、不安障害、パニック障害、または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される精神医学的、精神的、気分的または情動的障害である、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
ＣＮＳ疾患が、シナプス可塑性およびシナプスプロセスの相対的低下を特徴とする障害、例えば、脆弱Ｘ、レット障害、ウィリアムズ症候群、レンペニング症候群、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、自閉症、アスペルガー症候群、広汎性発達障害または小児期崩壊性障害から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項１６】
ＣＮＳ障害が、ケモブレイン、レボドパ誘発性嗜癖行動、アルコール依存症、またはアンフェタミン、アヘンもしくは他の物質に対するものを含む麻薬依存症、または薬物乱用から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項１７】
ＣＮＳ疾患の処置に用いるためのｓＧＣ刺激剤または前記ｓＧＣ刺激剤を含む医薬組成物もしくは剤形、これに関し、ｓＧＣ刺激剤は、表Ｉに示したものまたは医薬的に許容しうるその塩である。
【請求項１８】
ＣＮＳ疾患の処置のための、表Ｉに示したｓＧＣ刺激剤、または医薬的に許容しうるその塩、または前記化合物もしくは医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物もしくは剤形の使用。
【請求項１９】
ＣＮＳ疾患が混合型認知症である、請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001]本出願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づき、２０１６年１１月８日出願の米国仮特許出願第６２／４１９０５９号の出願日の利益を主張するものである。上記出願の内容全体を、本明細書中で参考として援用する。
【０００２】
[0002]本開示は、さまざまなＣＮＳ疾患を処置するための、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤、医薬的に許容しうるその塩、およびそれらを含む医薬製剤または剤形の、単独または１以上の追加的薬剤との組み合わせでの使用に関する。これに関し、ｓＧＣ刺激の増大、または酸化窒素（ＮＯ）もしくは環状グアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）もしくはその両方の濃度上昇、またはＮＯ経路のアップレギュレーションが望ましい。
【背景技術】
【０００３】
[0003]可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける酸化窒素（ＮＯ）の主要な受容体である。ｓＧＣは、ＮＯ依存性およびＮＯ非依存性の両機序を介して活性化されることができる。この活性化に応答して、ｓＧＣはグアノシン５’−三リン酸（ＧＴＰ）を二次伝達物質の環状グアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）に変換する。ｃＧＭＰのレベル上昇は、つぎに、プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）およびイオンチャネルを含む下流エフェクターの活性を調整する。
【０００４】
[0004]体内において、ＮＯは、さまざまな酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）酵素により、および無機硝酸塩の逐次還元により、アルギニンおよび酸素から合成される。ＮＯＳの３つの異なるアイソフォームが同定されている：活性化マクロファージ細胞に見いだされる誘発性ＮＯＳ（ｉＮＯＳまたはＮＯＳ  ＩＩ）；神経伝達および長期増強に関与する構成性ニューロンＮＯＳ（ｎＮＯＳまたはＮＯＳ  Ｉ）；ならびに、平滑筋弛緩および血圧を調節する構成性内皮ＮＯＳ（ｅＮＯＳまたはＮＯＳ  ＩＩＩ）。実験的および臨床的証拠は、内因的に産生されるＮＯの濃度、生物学的利用能および／または該ＮＯに対する応答性の低下が、多数の疾患の発現に寄与することを示している。
【０００５】
[0005]ＮＯ非依存性、ヘム依存性のｓＧＣ刺激剤は、他のタイプのｓＧＣモジュレーターと比較した場合、それらの活性に関する還元された補欠分子ヘム部分の存在への極めて重大な依存性、ＮＯと組み合わせた場合の強い相乗的酵素活性化、およびＮＯに依存しないｓＧＣの直接刺激によるｃＧＭＰ合成の刺激を含む、いくつかの重要な識別特性を有する。ベンジルインダゾール化合物ＹＣ−１は、はじめて同定されたｓＧＣ刺激剤であった。それ以来、ｓＧＣに対する改善された効力および特異性を有する追加的なｓＧＣ刺激剤が開発されてきた。
【０００６】
[0006]ＮＯに依存しないでｓＧＣを刺激する化合物は、異常なＮＯ経路を標的とするか、またはＮＯ経路のアップレギュレーションが有益であり得る疾患を標的とする、現行の他の代替療法と比べ大きな利点を提供する。ｓＧＣの新規刺激剤の開発が必要とされている。これらの化合物はさまざまな疾患の処置に有用であり、その際、疾患または障害は、ｓＧＣの刺激、またはＮＯもしくはｃＧＭＰもしくはその両方の濃度上昇が有益であると思われるもの、あるいはＮＯ経路のアップレギュレーションが望ましいものである。
【０００７】
[0007]血液脳関門を通過し、脳に浸透することができるｓＧＣ刺激剤は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置に追加的な利点を提供する。本明細書中に記載するｓＧＣ刺激剤は、血液脳関門を通過する能力があるため、ＣＮＳの疾患の処置に有用である。
【発明の概要】
【０００８】
[0008]本発明は、ＣＮＳ疾患、健康状態または障害の処置または予防を必要としている被験対象におけるその処置または予防方法であって、治療的有効量の化合物または医薬的に許容しうるその塩を、単独または併用療法で被験対象に投与することを含む方法を対象とし、これに関し、該化合物は、表Ｉに示すものから選択される。
【０００９】
[0009]本発明はまた、表Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩と、少なくとも１つの医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤーとを含む医薬組成物を対象とする。本発明はまた、前記医薬組成物を含む剤形を対象とする。
【００１０】
[0010]本発明はまた、ＣＮＳ疾患、健康状態または障害の処置または予防を必要としている被験対象におけるその処置または予防方法であって、表Ｉに示す化合物または医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物または剤形を、単独または併用療法で投与することを含む方法を対象とする。
【００１１】
[0011]本発明はさらに、表Ｉに示すｓＧＣ刺激剤もしくは医薬的に許容しうるその塩、またはそれを含む医薬組成物もしくは剤形を、ＣＮＳ疾患の処置のために使用することを対象とする。
【００１２】
[0012]本発明はさらに、ＣＮＳ疾患の処置に用いるためのｓＧＣ刺激剤、またはそれを含む医薬組成物もしくは剤形を対象とし、これに関し、ｓＧＣ刺激剤は、表Ｉに示すものまたはその医薬的に許容しうるその塩である。
【００１３】
【表１】
2019534327.tif 000002
【００１４】
【表２】
2019534327.tif 000003
【００１５】
【表３】
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【００１６】
【表４】
2019534327.tif 000005
【００１７】
[0013]いくつかの態様において、ＣＮＳ疾患、健康状態または障害は、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、ダウン症候群、認知症、血管性認知症（ＶＤ）、血管性認知機能障害、混合型認知症、ビンスワンガー型認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬまたはＣＡＤＡＳＩＬ症候群）、前頭側頭葉変性症または認知症、ＨＩＶ関連認知症（例えば、無症候性神経認知機能障害（ＡＮＩ）、軽度神経認知障害（ＭＮＤ）、およびＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）（ＡＩＤＳ認知症症候群(AIDS dementia complex)［ＡＤＣ］またはＨＩＶ脳症ともよばれる）、レビー小体型認知症、初老期認知症（軽度認知機能障害またはＭＣＩ）、緑内障、ハンチントン病（またはハンチントン舞踏病、ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、パーキンソン病（ＰＤ）、パーキンソニズム・プラス、脊髄小脳運動失調症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー疾患（進行性核上性麻痺）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）から選択される。
【００１８】
[0014]他の態様において、疾患、健康状態または障害は、アルツハイマー病またはプレアルツハイマー病(pre-Alzheimer's disease)、軽度〜中等度のアルツハイマー病または中等度〜重度のアルツハイマー病から選択される、ＣＮＳ障害または状態である。
【００１９】
[0015]他の態様において、ＣＮＳ障害は、外傷性（非開放性または開放性）穿通性頭部損傷、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳への非外傷性損傷（例えば、脳卒中（とりわけ虚血性脳卒中）、動脈瘤、低酸素症）、あるいは脳損傷または神経変性障害に起因する認知機能障害または機能不全のいずれかから選択される。
【００２０】
[0016]他の態様において、ＣＮＳ疾患または障害は、ジストニア、例えば、全身性、局所性、分節性、性的、中間型、遺伝性／原発性ジストニアまたは急性ジストニア反応など；あるいは、ジスキネジア、例えば、急性、慢性／遅発性、および非運動性およびレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）などから選択される。
【００２１】
[0017]他の態様において、ＣＮＳ疾患または障害は、シナプス可塑性およびシナプスプロセスの相対的低下を特徴とする障害、例えば、脆弱Ｘ、レット障害(Rhett's disorder)、ウィリアムズ症候群、レンペニング症候群(Renpenning's syndrome)、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、自閉症、アスペルガー症候群、広汎性発達障害または小児期崩壊性障害などから選択される。
【００２２】
[0018]他の態様において、ＣＮＳ障害は神経障害痛である。
[0019]他の態様において、ＣＮＳ障害は、双極性障害、統合失調症、一般的精神病、薬物誘発性精神病、妄想性障害、統合失調感情障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、抑うつ障害、不安障害、パニック障害、または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される精神医学的、精神的、気分的または情動的障害である。
【００２３】
[0020]他の態様において、ＣＮＳ障害は、ケモブレイン、レボドパ誘発性嗜癖行動、アルコール依存症、麻薬依存症（例えば、限定されるものではないが、アンフェタミン、アヘンまたは他の物質）および薬物乱用から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
[0021]
【図１】図１は、野生型（ＷＴ）マウス海馬スライス（中間の曲線）、Ｒ６／２マウス海馬スライス（１番下の曲線）、および８５５ｎＭの化合物Ｉ−５で処理したＲ６／２マウス海馬スライス（１番上の曲線）の長期増強のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
[0022]ここで、本発明の特定の態様について詳細に記載し、その例を、添付の構造および化学式で例示する。本発明を列挙態様と併せて記載するが、これは本発明をその態様に限定することを意図したものではないことは理解されるであろう。むしろ、本発明は、請求項によって定義されるような本発明の範囲内に包含されることができるすべての選択肢、修正および等価物を対象とすることを意図している。本発明は、本明細書中に記載する方法および材料に限定されず、本発明を実施する際に用いることができる本明細書中に記載するものと同様または同等のあらゆる方法および材料を包含する。組み込んだ参照文献、特許または同様の材料の１以上が、本出願、例えば、限定されるものではないが、定義された用語、用語の使用法、記載される技術などと異なるか相反する場合、本出願を優先する。
定義および一般的専門用語
[0023]本開示の目的に関し、化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳバージョン、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版、１９９４年に従って識別される。これに加えて、有機化学の一般的原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第５版，Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，編集，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されており、これらを全体として本明細書中で参考として援用する。
【００２６】
[0024]表Ｉの化合物または本明細書中に記載する他の化合物のような化合物は、フリーな形態（例えば、非晶質形態、または結晶質形態、または多形体）で存在することができる。特定の条件下で、化合物は、コ−形態(co-form)を形成することもできる。本明細書中で用いる場合、コ−形態という用語は、多成分結晶質形態という用語と同意語である。塩の形成は、混合物を形成するパートナー間のｐＫａの差の大きさによって決定される。本開示の目的に関し、化合物は、“医薬的に許容しうる塩”という用語が明確に言及されていなくても、医薬的に許容しうる塩を包含する。
【００２７】
[0025]異性体の１つのみが具体的に記載または命名されている場合を除き、本明細書中で表現される構造はまた、構造のすべての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体およびシス−トランス異性体）形態；例えば、各不斉中心に関するＲおよびＳ配置、各不斉軸に関するＲａおよびＳａ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合配置、ならびにシスおよびトランス配座異性体を包含することが意図される。したがって、本化合物の単一の立体化学的異性体のほか、ラセミ化合物、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよびシス−トランス異性体（二重結合または配座異性体）の混合物は、本開示の範囲内にある。特記しない限り、本開示の化合物のすべての互変異性形態も、本発明の範囲内にある。
【００２８】
[0026]本開示はまた、本明細書中に挙げる化合物と同一であるが、実際は、１以上の原子が、自然に通常見いだされる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている、同位体標識化合物を包含する。明記する任意の特定の原子または元素のすべての同位体は、本発明の化合物およびそれらの使用の範囲内にあると意図される。本発明の化合物に組み込むことができる代表的同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されているもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製が容易で検出能が高いため有用である。さらに、ジュウテリウム（すなわち２Ｈ）など、より重い同位体での置換は、より高い代謝的安定性に起因する特定の治療上の利点（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または必要投与量の減少）を提供することができ、したがって、状況によっては好ましい可能性がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般に、本明細書中の以下のスキームおよび／または実施例に記載するものに類似する手順に従って、同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置き換えることにより、調製することができる。
化合物
[0027]本発明は、表Ｉの化合物、医薬的に許容しうるその塩、医薬組成物および剤形の医学的使用を対象とする。
【００２９】
【表５】
2019534327.tif 000006
【００３０】
【表６】
2019534327.tif 000007
【００３１】
【表７】
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【００３２】
【表８】
2019534327.tif 000009
【００３３】
[0028]本明細書中で用いる場合、“医薬的に許容しうる塩”というフレーズは、本明細書中に記載する化合物（例えば、表Ｉの化合物）の医薬的に許容しうる有機または無機塩をさす。本明細書中に記載する化合物の医薬的に許容しうる塩は、医薬品に用いられる。しかしながら、医薬的に許容しえない塩は、本明細書中に記載する化合物または医薬的に許容しうるその塩の調製に有用であることができる。医薬的に許容しうる塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンのような他の分子の包含を含むことができる。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機または無機部分であることができる。さらに、医薬的に許容しうる塩は、構造中に１より多くの荷電原子を有することができる。複数の荷電原子が医薬的に許容しうる塩の一部である例は、複数の対イオンを有することができる。したがって、医薬的に許容しうる塩は、１以上の荷電原子および／または１以上の対イオンを有することができる。
【００３４】
[0029]本明細書中に記載する化合物の医薬的に許容しうる塩は、無機酸、有機酸、無機塩基または有機塩基を含む化合物から誘導されるものを包含する。いくつかの態様において、塩は、化合物の最終的な単離および精製中にその場で調製することができる。他の態様において、塩は、別個の合成段階において遊離形態の化合物から調製することができる。
【００３５】
[0030]本明細書中に記載する化合物が酸性であるか、十分に酸性の生物学的等価体を含有する場合、適した“医薬的に許容しうる塩”は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容しうる非毒性塩基から調製される塩をさす。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特定の態様としては、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が挙げられる。医薬的に許容しうる有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級アミンの塩、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００３６】
[0031]本明細書中に記載する化合物が塩基性であるか、十分に塩基性の生物学的等価体を含有する場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容しうる非毒性酸から調製することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特定の態様としては、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が挙げられる。他の代表的塩としては、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が挙げられる。
【００３７】
[0032]上記医薬的に許容しうる塩および他の典型的な医薬的に許容しうる塩の調製法は、Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１-１９により詳細に記載されており、これを全体として本明細書中で参考として援用する。
【００３８】
[0033]本明細書中に記載する化合物に加え、それらの医薬的に許容しうる塩も、本明細書中で特定される障害を処置または予防するための組成物に採用することができる。
医薬組成物、剤形および投与方法。
【００３９】
[0034]本明細書中に記載する化合物、およびそれらの医薬的に許容しうる塩は、医薬組成物または“製剤”として配合することができる。
[0035]典型的な製剤は、本明細書中に記載する化合物または医薬的に許容しうるその塩と、キャリヤー、希釈剤または賦形剤を混合することにより調製する。適したキャリヤー、希釈剤および賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などのような材料を包含する。用いる特定のキャリヤー、希釈剤または賦形剤は、本明細書中に記載する化合物を配合する手段および目的に依存する。溶媒は、一般に、哺乳類に投与するのに安全である（ＧＲＡＳ−一般に安全とみなされる(Generally Regarded as Safe)）と当業者に認められている溶媒に基づき選択する。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性水性溶媒、および水中で溶解性または混和性を示す他の非毒性溶媒である。適した水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびそれらの混合物が挙げられる。製剤はまた、印象の良い薬物（すなわち、本明細書中に記載する化合物またはその医薬組成物）を提供するために、または医薬製品（すなわち医薬品）の製造を補助するために、他のタイプの賦形剤、例えば、１以上の緩衝剤、安定剤、付着防止剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、バインダー、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、収着剤、コーティング（例えば、腸溶性または徐放性）、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤(opaquing agent)、流動促進剤(glidant)、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤および他の公知の添加剤を包含することができる。
【００４０】
[0036]製剤は、従来の溶解および混合手順を用いて調製することができる。例えば、バク原薬（すなわち、本明細書中に記載する化合物、医薬的に許容しうるその塩、または該化合物の安定化形態、例えば、シクロデキストリン誘導体もしくは他の公知の錯体形成剤との錯体）を、１以上の上記賦形剤の存在下で、適した溶媒に溶解する。望ましい純度を有する化合物を、凍結乾燥製剤、ミル粉砕粉末または水溶液の形態で、医薬的に許容しうる希釈剤、キャリヤー、賦形剤または安定剤と混合してもよい。配合は、周囲温度、適したｐＨ、および望ましい純度で、生理学的に許容しうるキャリヤーと一緒に混合することにより行うことができる。製剤のｐＨはおもに化合物の特定用途および濃度に依存するが、約３〜約８の範囲であることができる。本明細書中に記載する薬剤が、溶媒プロセスによって形成される固体非晶質分散物である場合、溶液中に添加剤を溶解または懸濁させてスラリーを形成してから噴霧乾燥することができるように、混合物を形成するときに添加剤を噴霧乾燥溶液に直接加えてもよい。あるいは、添加剤は、最終的な配合製品の形成を補助するために、噴霧乾燥プロセス後に加えてもよい。
【００４１】
[0037]本明細書中に記載する化合物または医薬的に許容しうるその塩は、典型的には、容易に制御可能な薬物投与量を提供し、処方されたレジメンでの患者の服薬順守を可能にするような、医薬剤形に配合される。本明細書中に記載する化合物または医薬的に許容しうるその塩の医薬製剤は、さまざまな投与経路および投与タイプに合わせて調製することができる。異なる医学的状態では異なる投与経路が当然必要であり得るので、同一化合物に関しさまざまな剤形が存在することができる。
【００４２】
[0038]キャリヤー材料と組み合わせて単一剤形をもたらすことができる活性成分の量は、処置する被験対象および特定の投与方法に応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した持効性製剤は、約１〜１０００ｍｇの活性材料を、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）であることができる適切で好都合な量のキャリヤー材料と配合して、含有することができる。医薬組成物は、容易に測定可能な投与量が提供されるように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図した水溶液は、約３０ｍＬ／時間の割合での適した注入容量をもたらすことができるように、溶液１ミリリットルにつき約３〜５００μｇの活性成分を含有することができる。一般的計画として、投与される阻害薬の初期医薬的有効量は１用量あたり約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、すなわち１日あたり患者の体重１ｋｇにつき約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、用いられる化合物の典型的な初期範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００４３】
[0039]本明細書中で用いる“治療的有効量”という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家により探求されている組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を生じさせる、活性化合物または医薬品の量を意味する。投与される化合物の治療的または医薬的有効量は、そのような考慮対象に制限され、疾患または障害またはその１以上の症状の改善、治癒または処置に必要な最小量である。
【００４４】
[0040]表Ｉの化合物の医薬組成物は、優良医療規範(good medical practice)と一致する方法、すなわち、量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクルおよび投与経路で、配合され、投与量に分けられ(dosed)、投与される(administered)。この文脈における考慮対象の要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、および医療従事者に知られている他の要因、例えば、個々の患者の年齢、体重および応答が挙げられる。
【００４５】
[0041]“予防的有効量”という用語は、疾患もしくは障害を防ぐまたは疾患もしくは障害を獲得する可能性を実質的に低下させるか、疾患または障害の獲得前にその疾患または障害の重症度を低下させるか、症状が発現する前に１以上の症状の重症度を低下させるのに有効な量をさす。おおまかに、予防的方策は、一次予防（疾患の発現を予防する）と二次予防（疾患が既に発現している場合に、この経過の悪化から患者を保護する）に分けられる。
【００４６】
[0042]許容しうる希釈剤、キャリヤー、賦形剤および安定剤は、採用される投与量および濃度において受容者に毒性を示さないものであり、緩衝剤、例えば、ホスフェート、シトレート、および他の有機酸；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸およびメチオニン；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリシン；単糖類、二糖類、および他の炭水化物、例えば、グルコース、マンノースまたはデキストリン；キレート化剤、例えばＥＤＴＡ；糖類、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属複合体（例えばＺｎ−タンパク質複合体）；および／または非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮＴＭ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳＴＭまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を包含する。活性医薬成分は、例えば、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルションにおいてコアセルベーション技術または界面重合により調製されるマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ−（メタクリル酸メチル）マイクロカプセルに、封入することもできる。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ編集，２００５年（以下、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ”）に記載されている。
【００４７】
[0043]“制御された薬物送達システム”では、薬物が、薬物および処置される状態に適合するように正確に制御された方法で身体に供給される。おもな目的は、作用部位において望ましい持続期間にわたり治療的薬物濃度を達成することである。“制御放出”という用語は、剤形からの薬物の放出を改変するさまざまな方法をさすために用いられることが多い。この用語は、“徐放性放出”、“遅延放出”、“改変(modified)放出”または“持続放出”とよばれる調製物を包含する。一般に、本明細書中に記載する薬剤の制御放出は、多種多様なポリマーキャリヤーおよび制御放出システム、例えば、浸食性および非浸食性マトリックス、浸透圧制御デバイス、さまざまなレザバーデバイス、腸溶性コーティングならびに多微粒子性制御デバイスの使用により、提供することができる。
【００４８】
[0044]“持続放出調製物”は、制御放出のもっとも一般的な適用である。持続放出調製物の適した例としては、化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、該マトリックスは、造形品、例えばフィルム、またはマイクロカプセルの形態をしている。持続放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許公報第３７７３９１９号に記載されているものなど）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【００４９】
[0045]“即時放出性調製物”を調製することもできる。これらの製剤の目的は、薬物を血流に入れて作用部位にできるだけ迅速に到達させることである。例えば、迅速に溶解させるために、ほとんどの錠剤は、顆粒への急速な崩壊を経た後、微粒子に脱凝集(deaggregation)するように設計されている。これにより、溶解媒体に暴露される表面積がより大きくなり、より迅速な溶解速度がもたらされる。
【００５０】
[0046]本明細書中に記載する薬剤は、浸食性または非浸食性ポリマーマトリックス制御放出デバイスに組み込むことができる。浸食性マトリックスとは、純水中で浸食性または膨潤性または可溶性であるか、あるいは、浸食または溶解が生じるようにポリマーマトリックスを十分にイオン化するのに酸または塩基の存在が必要であるという意味において、水性浸食性または水膨潤性または水溶性であることを意味する。水性使用環境と接触すると、浸食性ポリマーマトリックスは水を吸収して水性膨潤ゲルまたはマトリックスを形成し、これが本明細書中に記載する薬剤を取り込む。水性膨潤マトリックスは、使用環境において徐々に浸食、膨潤、崩壊または溶解し、これにより、使用環境への本明細書中に記載する化合物の放出が制御される。この水膨潤マトリックスの一成分が、水膨潤性、浸食性、または可溶性ポリマーであり、これは一般に、オスモポリマー、ヒドロゲル、または水膨潤性ポリマーと記載することができる。そのようなポリマーは、線状、分枝状であるか、または架橋していることができる。ポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマーであることができる。特定の態様において、これらは、ビニル、アクリレート、メタクリレート、ウレタン、エステルおよびオキシドモノマーから誘導される合成ポリマーであることができる。他の態様において、これらは、天然由来のポリマーの誘導体、例えば、多糖類（例えば、キチン、キトサン、デキストランおよびプルラン；寒天ゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、トラガカントゴム、カラゲナン、ガッティガム、グアーガム、キサンタンガムおよびスクレログルカン）、デンプン（例えば、デキストリンおよびマルトデキストリン）、親水性コロイド（例えば、ペクチン）、リン脂質（例えば、レシチン）、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、カリウムまたはカルシウム、プロピレングリコールアルギネート）、ゼラチン、コラーゲン、およびセルロース系材料であることができる。セルロース系材料は、糖の繰り返し単位上のヒドロキシル基の少なくとも一部を化合物と反応させてエステル連結またはエーテル連結置換基を形成することにより修飾されている、セルロースポリマーである。
【００５１】
[0047]例えば、セルロース系エチルセルロースは、サッカリドの繰り返し単位に付着しているエーテル連結エチル置換基を有し、セルロース系酢酸セルロースは、エステル連結アセテート置換基を有する。特定の態様において、浸食性マトリックスのためのセルロース系材料は水溶性および水浸食性セルロース系材料を含み、例えば、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）を挙げることができる。特定の態様において、セルロース系材料は、さまざまなグレードの低粘度（５００００ダルトン以下の分子量、例えば、Ｄｏｗ ＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭシリーズＥ５、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０ＬＶおよびＫ１００ＬＹ）および高粘度（５００００ダルトンをこえる分子量、例えば、Ｅ４ＭＣＲ、Ｅ１０ＭＣＲ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５ＭおよびＫ１００Ｍ、ならびにＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ  Ｋシリーズ）ＨＰＭＣを含む。他の市販のタイプのＨＰＭＣとしては、Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ９０ＳＨシリーズが挙げられる。
【００５２】
[0048]浸食性マトリックス材料として有用な他の材料としては、限定されるものではないが、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ， Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ニュージャージー州）、ならびに他のアクリル酸誘導体、例えば、ブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートおよび（トリメチルアミノエチル）メタクリレートクロリドのホモポリマーおよびコポリマーが挙げられる。
【００５３】
[0049]あるいは、本発明の薬剤を、非浸食性マトリックスデバイスによって投与するか、またはそれに組み込むことができる。そのようなデバイスでは、本明細書中に記載する薬剤を、不活性マトリックス中に分散させる。薬剤は、不活性マトリックスを通して拡散することによって放出される。不活性マトリックスに適した材料の例としては、不溶性プラスチック（例えば、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン）、親水性ポリマー（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドンとしても知られる））、および脂肪族化合物（例えば、カルナバろう、マイクロクリスタリンワックス、およびトリグリセリド）が挙げられる。そのようなデバイスは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版（２０００）においてさらに記載されている。
【００５４】
[0050]上記のように、本明細書中に記載する薬剤は、浸透性制御デバイスに組み込むこともできる。そのようなデバイスは一般に、本明細書中に記載するような１以上の薬剤を含有するコアと、該コアを包囲する透水性で非溶解性の非浸食性コーティングとを含み、該コーティングは、使用環境へのコアの一部またはすべての押し出しによって薬物放出がもたらされるように、水性使用環境からコア内への水の流入を制御する。特定の態様において、コーティングは、ポリマーであり、透水性であり、少なくとも１つの送達ポートを有する。浸透性デバイスのコアは、そのような半透膜を介して周囲環境から水を吸収するように作用する浸透圧剤を含んでいてもよい。このデバイスのコアに含有される浸透圧剤は、水膨潤性親水性ポリマーであることができ、または、オスマゲント(osmagent)としても知られるオスモゲン(osmogen)であることができる。デバイス内で圧力が生じ、これにより、薬剤（１以上）は、オリフィス（静水圧ヘッドの増大を防止しつつ、溶質拡散を最小限に抑えるように設計されたサイズのもの）を介してデバイスの外へと押し出される。浸透性制御デバイスの非限定的例は、米国特許出願公開第０９／４９５０６１号に記載されている。
【００５５】
[0051]コア内に存在する水膨潤性親水性ポリマーの量は、約５〜約８０重量％（例えば１０〜５０重量％など）の範囲であることができる。コア材料の非限定的例としては、親水性ビニルおよびアクリルポリマー、アルギン酸カルシウムなどの多糖類、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、およびメタクリル酸メチル、酢酸ビニルなどのような疎水性モノマーとのＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きなＰＥＯブロックを含有する親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、およびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。他の材料としては、付加重合または縮合重合によって形成することができるポリマーの相互貫入網目構造を含むヒドロゲルが挙げられ、それらの構成要素は、まさに上記したもののような親水性および疎水性モノマーを含むことができる。水膨潤性親水性ポリマーとしては、限定されるものではないが、ＰＥＯ、ＰＥＧ、ＰＶＰ、クロスカルメロースナトリウム、ＨＰＭＣ、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリアクリル酸、およびそれらの架橋バージョンまたは混合物が挙げられる。
【００５６】
[0052]コアは、オスモゲン（またはオスマゲント）を包含することもできる。コア中に存在するオスモゲンの量は、約２〜約７０重量％（例えば、１０〜５０重量％など）の範囲であることができる。適したオスモゲンの典型的なクラスは、水を吸収して、それにより周囲コーティングのバリアを横切る浸透圧勾配をもたらすことができる、水溶性有機酸、塩および糖である。典型的な有用なオスモゲンとしては、限定されるものではないが、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、キシリトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、フルクトース、ラクトース、クエン酸、コハク酸、酒石酸、およびそれらの混合物が挙げられる。特定の態様において、オスモゲンは、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール、塩化ナトリウムであり、それらの組み合わせを含む。
【００５７】
[0053]薬物送達の速度は、コーティングの透過性および厚さ、薬物含有層の浸透圧、ヒドロゲル層の親水性の程度、およびデバイスの表面積などの要因によって制御される。当業者なら、コーティングの厚さが増大するにつれて放出速度は低下するが、以下のいずれかが放出速度を上昇させることを、理解するであろう：コーティングの透過性の上昇；ヒドロゲル層の親水性の上昇；薬物含有層の浸透圧の上昇；またはデバイスの表面積の増大。  
【００５８】
[0054]特定の態様において、本明細書中に記載する薬剤の粒子は、そのような浸透性デバイスの動作中に押し出される流体中に取り込まれること(entrainment)が望ましい。粒子が十分に取り込まれるように、粒子が錠剤コアに沈降する状況になる前に、薬剤薬物形態を流体に分散させる。これを達成する手段の１つは、圧縮コアをその微粒子構成要素に解体する働きをする崩壊剤を加えることによる。標準的な崩壊剤の非限定的例としては、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥｘｐｌｏｔａｂＴＭ  ＣＬＶ）、微結晶セルロース（例えば、ＡｖｉｃｅｌＴＭ）、微結晶ケイ化セルロース（例えば、ＰｒｏＳｏｌｖＴＭ）およびクロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−ＳｏｌＴＭ）などの材料、ならびに当業者に公知の他の崩壊剤が挙げられる。特定の製剤によっては、いくつかの崩壊剤は他のものよりも良好に作用する。いくつかの崩壊剤は水で膨潤するとゲルを形成し、これにより、デバイスからの薬物送達を妨げる傾向がある。非ゲル化性で非膨潤性の崩壊剤は、水がコアに入ると、コア内での薬物粒子のより迅速な分散をもたらす。特定の態様において、非ゲル化性で非膨潤性の崩壊剤は、樹脂、例えばイオン交換樹脂である。一態様において、樹脂はＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＩＲＰ８８（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ペンシルベニア州から入手可能）である。用いる場合、崩壊剤は、コア薬剤の約１〜２５％の範囲の量で存在する。
【００５９】
[0055]浸透性デバイスの他の例は、浸透性カプセルである。カプセルシェルまたはカプセルシェルの一部は、半透性であることができる。カプセルには、本明細書中に記載する薬剤、水を吸収して浸透ポテンシャルをもたらす賦形剤、および／または水膨潤性ポリマー、または所望により可溶化賦形剤、からなる粉末または液体のいずれかを充填することができる。カプセルコアは、上記の二層、三層または同心形状に類似する二層または多層剤を有するように作製することもできる。
【００６０】
[0056]本発明に有用な浸透性デバイスの他のクラスは、例えば欧州特許ＥＰ３７８４０４号に記載されているような、コーティングされた膨潤性錠剤を含む。コーティングされた膨潤性錠剤は、本明細書中に記載する薬剤および膨潤性材料、好ましくは親水性ポリマーを含む錠剤コアを含み、該コアは、水性使用環境において親水性ポリマーが薬剤を押し出して外へ出すことができる穴または細孔を含有する膜でコーティングされている。あるいは、膜は、ポリマーまたは低分子量水溶性ポロシゲン(porosigen)を含有することができる。ポロシゲンは、水性使用環境において溶解して、親水性ポリマーおよび薬剤が押し出されることができる細孔をもたらす。ポロシゲンの例は、ＨＰＭＣ、ＰＥＧなどの水溶性ポリマー、ならびに、グリセロール、スクロース、グルコースおよび塩化ナトリウムなどの低分子量化合物である。これに加えて、レーザーまたは他の機械的手段を用いてコーティング中に穴を開けることによって、細孔をコーティング中に形成することができる。このクラスの浸透性デバイスでは、錠剤コア上に付着した膜が多孔質であるか、水溶性ポロシゲンを含有するか、水の進入および薬物放出のための肉眼的穴を持つという条件で、膜材料は任意のフィルム形成性ポリマー、例えば、水透過性または不透過性であるポリマーを含むことができる。このクラスの持続放出デバイスの態様は、例えば、欧州特許ＥＰ３７８４０４号に記載されているように、多層であることもできる。
【００６１】
[0057]本明細書中に記載する薬剤が、液体または油、例えば、国際公開ＷＯ０５／０１１６３４に記載されているような脂質ビヒクル製剤などである場合、浸透性制御放出デバイスは、複合壁で形成され、液体製剤を含む、ソフトゲルまたはゼラチンカプセルを含むことができる。これに関し、該壁は、カプセルの外表面上に形成されたバリヤー層、バリヤー層上に形成された膨脹性層、および膨脹性層上に形成された半透性層を含む。送達ポートにより、液体製剤は水性使用環境に接続される。そのようなデバイスは、例えば、米国特許公報第６４１９９５２号、同第６３４２２４９号、同第５３２４２８０号、同第４６７２８５０号、同第４６２７８５０号、同第４２０３４４０号、および同第３９９５６３１号に記載されている。
【００６２】
[0058]さらに上記したように、本明細書中に記載する薬剤は、概して約１０μｍ〜約２ｍｍ（例えば、直径約１００μｍ〜１ｍｍなど）の範囲のサイズである微小微粒子の形態で提供することができる。そのような多微粒子(multiparticulate)は、例えば、ゼラチンカプセル、またはＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣもしくはデンプンなどの水溶性ポリマーから形成されるカプセルなどのカプセルにパッケージするか；液体中の懸濁液またはスラリーとして投与するか；あるいは、圧縮または当分野で公知の他のプロセスによって錠剤、カプレットまたは丸剤に形成することができる。そのような多微粒子は、湿式および乾式造粒プロセス、押出／球状化(spheronization)、ローラー圧縮、溶融凝固など任意の公知のプロセスによるか、またはシードコアの噴霧コーティングによって、作製することができる。例えば、湿式および乾式造粒プロセスでは、本明細書中に記載する薬剤および所望による賦形剤を、望ましいサイズの多微粒子が形成するように造粒することができる。
【００６３】
[0059]薬剤は、界面活性剤分子の界面フィルムによって安定化されていて、概して熱力学的に安定な、油と水のような２つの不混和性液体の等方的に明澄な分散液であるマイクロエマルションに、組み込むことができる（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９２，第９巻）。マイクロエマルションを調製するためには、界面活性剤（乳化剤）、補助界面活性剤（補助乳化剤）、油相および水相が必要である。適した界面活性剤としては、エマルションの調製に有用な任意の界面活性剤、例えば、典型的にはクリームの調製に用いられる乳化剤が挙げられる。補助界面活性剤（または“補助乳化剤”）は一般に、ポリグリセロール誘導体、グリセロール誘導体、および脂肪族アルコールの群より選択される。好ましい乳化剤／補助乳化剤の組み合わせは一般に、必ずしもではないが、モノステアリン酸グリセリルおよびポリオキシエチレンステアレート；ポリエチレングリコールおよびエチレングリコールパルミトステアレート；ならびにカプリル酸およびカプリン酸トリグリセリドおよびオレオイルマクロゴールグリセリド；からなる群より選択される。水相としては、水だけでなく、典型的には、緩衝剤、グルコース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（好ましくは、低分子量ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００）、および／またはグリセロールなどが挙げられ、油相は一般に、例えば、脂肪酸エステル、変性植物油、シリコーン油、モノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物、ＰＥＧのモノ−およびジ−エステル（例えば、オレオイルマクロゴールグリセリド）などを含む。
【００６４】
[0060]本明細書に記載する化合物は、医薬的に許容しうるナノ粒子、ナノ球体およびナノカプセル製剤に組み込むことができる（ＤｅｌｉｅおよびＢｌａｎｃｏ−Ｐｒｉｅｔｏ，２００５，Ｍｏｌｅｃｕｌｅ １０：６５〜８０）。ナノカプセルは一般に、安定的かつ再現可能な状態で、化合物を閉じ込めることができる。細胞内ポリマー過負荷による副作用を回避するために、ｉｎ ｖｉｖｏで分解され得るポリマー（例えば、生分解性ポリアルキル−シアノアクリレートナノ粒子）を用いて、超微粒子（約０．１μｍのサイズ）を設計することができる。そのような粒子は、従来技術に記載されている。
【００６５】
[0061]本発明の化合物でコーティングされた埋め込み型デバイスは、本発明のもう一つの態様である。化合物をビーズなどの埋め込み型医療デバイス上にコーティングするか、ポリマーまたは他の分子と合剤化して“デポ剤”を提供することもでき、これにより、薬物の水溶液を投与した場合より長期間にわたり薬物を放出させることが可能なる。コーティングされた埋め込み型デバイスの適したコーティングおよび一般的調製物は、米国特許公報第６０９９５６２号；同第５８８６０２６号；および同第５３０４１２１号に記載されている。コーティングは、典型的には、生体適合性ポリマー材料、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびそれらの混合物である。コーティングを、所望により、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせの適したトップコートによりさらに覆って、組成物に制御放出特性を付与してもよい。
【００６６】
[0062]製剤としては、本明細書中に詳述する投与経路に適したものが挙げられる。製剤は、単位剤形で好都合に提供されることができ、薬学技術分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。技術および配合は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓに見いだされる。そのような方法は、活性成分を、１以上の補足成分を構成するキャリヤーと関連づける段階を包含する。一般に、製剤は、活性成分を液体キャリヤーまたは微粉固体キャリヤーまたは両方と均一かつ密接に関連づけた後、必要に応じて、産生物を付形することにより調製する。
【００６７】
[0063]本発明の化合物、組成物または製剤に関する“投与する”、“投与すること”または“投与”という用語は、該化合物を、処置を必要としている動物の器官系に導入することを意味する。本発明の化合物を１以上の他の活性薬剤と組み合わせて提供する場合、“投与”およびその変形はそれぞれ、化合物および他の活性薬剤を同時および／または逐次的に導入することを包含すると理解する。
【００６８】
[0064]本明細書中に記載する組成物は、処置される疾患の重症度およびタイプに応じて、全身的に、または局所的に、例えば、経口的に（例えば、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、錠剤、舌下錠剤などを用いて）、吸入により（例えば、エアロゾル、ガス、吸入器、ネブライザーなどで）、耳に（例えば点耳液を用いて）、局所に（例えば、クリーム、ゲル、リニメント剤、ローション、軟膏、ペースト、経皮パッチなどを用いて）、眼に（例えば、点眼液、眼科用ゲル、眼軟膏で）、経直腸的に（例えば、浣腸剤または坐剤を用いて）、経鼻的に、口腔内に、経膣的に（例えば、潅注液、子宮内器具、膣坐剤、膣リングまたは膣錠などを用いて）、埋め込まれたレザバーなどを介して、または非経口的に、投与することができる。本明細書中で用いる場合、“非経口的”という用語は、限定されるものではないが、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術を包含する。組成物は、経口、腹腔内または静脈内に投与されることが好ましい。
【００６９】
[0065]本明細書中に記載する医薬組成物は、任意の経口的に許容しうる剤形、例えば、限定されるものではないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液で、経口投与することができる。経口投与のための液体剤形としては、限定されるものではないが、医薬的に許容しうるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に用いられている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（とりわけ、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤のほかに、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などのアジュバントも包含することができる。
【００７０】
[0066]経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの不活性な医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤー、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／またはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液抑制剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合する。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは、公知の技術、例えば、不快な味を隠すため、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせて、これにより長期間にわたる持続作用をもたらすためのマイクロカプセル化により、コーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を、単独またはワックスと一緒に採用することができる。水溶性味質マスキング剤、例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシプロピル−セルロースを採用してもよい。
【００７１】
[0067]経口投与に適した本明細書中に記載する化合物の製剤は、錠剤、丸剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、硬もしくは軟カプセル、例えばゼラチンカプセル、シロップ、またはエリキシル剤などの別個の単位として、調製することができる。経口使用を意図した化合物の製剤は、医薬組成物の製造に関する当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができる。
【００７２】
[0068]圧縮錠は、粉末または顆粒など自由に流動する形態にある活性成分を、所望により、バインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適した機械で圧縮することにより調製することができる。湿製錠(molded tablet)は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状活性成分の混合物を適した機械で成形することにより作製することができる。
【００７３】
[0069]経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、あるいは、活性成分が、ポリエチレングリコールなどの水溶性キャリヤー、または油性媒体、例えば、落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして、提供することもできる。
【００７４】
[0070]活性化合物は、１以上の上記賦形剤と一緒にマイクロカプセル化された形態にあることもできる。
[0071]水性懸濁液が経口使用で求められている場合、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。望ましい場合、特定の甘味剤および／または香味剤を加えてもよい。シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと一緒に配合することができる。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、香味剤および着色剤および酸化防止剤を含有することもできる。
【００７５】
[0072]本明細書中に記載する組成物の滅菌注射用形態（例えば、非経口投与用）は、水性または油性懸濁液であることができる。これらの懸濁液は、適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野で公知の技術に従って配合することができる。滅菌注射用調製物は、非毒性で非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。採用することができる許容しうるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および生理食塩水がある。これに加えて、従来、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として採用されている。この目的では、任意の無菌性固定油、例えば、合成モノ−またはジ−グリセリドを採用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、天然の医薬的に許容しうる油、例えば、特にポリオキシエチル化バージョンのオリーブ油またはヒマシ油のように、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、またはエマルションおよび懸濁液など医薬的に許容しうる剤形の製剤に一般に用いられている同様の分散剤を、含有することもできる。他の一般に用いられている界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および医薬的に許容しうる固体、液体または他の剤形の製造に一般に用いられている他の乳化剤または生物学的利用能増強剤も、注射用製剤の目的に用いることができる。
【００７６】
[0073]油状懸濁液は、本明細書中に記載の化合物を、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油か、または液体パラフィンのような鉱油中に懸濁させることにより、配合することができる。油状懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。口当たりがいい経口調製物を提供するために、上記のような甘味剤、および香味剤を加えてもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールを添加することにより保存することができる。
【００７７】
[0074]本明細書中に記載する化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混加物(admixture)中に活性材料を含有する。そのような賦形剤としては、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば、天然由来のホスファチド（例えばレクチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。水性懸濁液は、１以上の防腐剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート、１以上の着色剤、１以上の香味剤、および１以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含有することもできる。
【００７８】
[0075]注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することによるか、あるいは、使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態にある滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することができる。
【００７９】
[0076]本明細書中に記載する化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を用いることにより、達成することができる。つまり、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶質形態に依存することができる。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油状ビヒクル中に溶解または懸濁することにより達成される。注射用デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。化合物とポリマーの比、および採用する特定ポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポ注射用製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を閉じ込めることによっても調製される。
【００８０】
[0077]注射用溶液またはマイクロエマルションは、局所ボーラス注射によって患者の血流中に導入することができる。あるいは、本化合物の血中濃度が一定に維持されるように溶液またはマイクロエマルションを投与することが、有利である可能性がある。そのような一定濃度を維持するために、連続式静脈内送達デバイスを用いることができる。そのようなデバイスの例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳＴＭ  モデル５４００静脈ポンプである。
【００８１】
[0078]直腸内または膣内投与のための組成物は、本明細書中に記載する化合物を、適した非刺激性賦形剤またはキャリヤー、例えば、ココアバター、蜜ろう、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することにより調製することができる坐剤であって、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出するものであることが好ましい。膣内投与に適した他の製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提供することができる。
【００８２】
[0079]本明細書中に記載する医薬組成物は、特に、処置の標的が、眼、耳、皮膚または下部腸管の疾患など、局所施用により容易に到達することができる領域または器官を包含する場合、局所投与することもできる。適した局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれについて容易に調製される。
【００８３】
[0080]本明細書中に記載する化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性構成要素を、滅菌条件下で、医薬的に許容しうるキャリヤー、および要求に応じて、任意の必要な防腐剤または緩衝剤と一緒に混合する。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤も、本発明の範囲内にあることが企図される。これに加えて、本発明は、経皮パッチの使用を企図しており、これは、体への化合物の制御送達を提供するという追加的利点を有する。そのような剤形は、化合物を適した媒体に溶解または分配することにより作製することができる。皮膚を通る化合物の流束を増大させるために、吸収増強剤を用いることもできる。速度は、速度制御膜を提供するか、化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることにより、制御することができる。下部腸管に関する局所施用は、肛門坐剤製剤（上記参照）または適した浣腸製剤で達成することができる。局所的な経皮パッチを用いることもできる。
【００８４】
[0081]局所施用の場合、医薬組成物を、１以上のキャリヤーに懸濁または溶解させた活性構成要素を含有する適した軟膏状に配合することができる。本発明の化合物の局所施用のためのキャリヤーとしては、限定されるものではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられる。あるいは、医薬組成物を、１以上の医薬的に許容しうるキャリヤーに懸濁または溶解させた活性構成要素を含有する適したローションまたはクリーム状に配合することができる。適したキャリヤーとしては、限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【００８５】
[0082]眼科的使用の場合、医薬組成物を、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤の有無にかかわらず、ｐＨ調整された等張性滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨ調整された等張性滅菌生理食塩水中の溶液として、配合することができる。あるいは、眼科的使用の場合、医薬組成物を、ワセリンなどの軟膏状に配合してもよい。眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置の場合、製剤を、活性成分（１以上）を例えば０．０７５〜２０％重量／重量の量で含有する局所軟膏またはクリームとして施用することができる。軟膏状に配合する場合、活性成分を、油性、パラフィン系または水混和性軟膏ベースのいずれかと一緒に用いることができる。
【００８６】
[0083]あるいは、活性成分を、水中油型クリームベースを用いてクリーム状に配合してもよい。望ましい場合、クリームベースの水性相は、多価アルコール、すなわち、２以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）およびそれらの混合物を包含することができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通る活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を包含することができる。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
【００８７】
[0084]本明細書中に記載する化合物を用いて調製されるエマルションの油相は、公知の方法で公知の成分から構成されることができる。該相は乳化剤（ほかにエマルゲント(emulgent)として知られる）のみを含むことができるが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油、または脂肪および油の両方との混合物を含むことが望ましい。親水性乳化剤を、安定剤として働く親油性乳化剤と一緒に包含させてもよい。いくつかの態様において、乳化剤は、油および脂肪の両方を包含する。総合して、安定剤（１以上）の有無にかかわらず乳化剤（１以上）はいわゆる乳化ワックスをもたらし、該ワックスは、油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏ベースをもたらす。本明細書中に記載する化合物の配合における使用に適したエマルゲントおよびエマルション安定剤としては、ＴｗｅｅｎＴＭ−６０、ＳｐａｎＴＭ−８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００８８】
[0085]医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与することもできる。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適した防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。肺内投与または経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲にある粒子サイズ（例えば０．５、１、３０、３５ミクロンなどのミクロンのきざみで０．１〜５００ミクロンの範囲にある粒子を含む）を有し、肺胞嚢に達するように鼻道を経る急速吸入または口を経る吸入により投与される。
【００８９】
[0086]使用するための医薬組成物（または製剤）は、薬物の投与に用いられる方法に応じて多様な方法でパッケージすることができる。一般に、分配品は、適した形態の医薬製剤が入っている容器を包含する。適した容器は当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、小袋、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダーなどの材料を包含する。容器は、パッケージの内容物への無分別な接近を防ぐために、不正開封防止機能が付いたセット(assemblage)を包含することもできる。これに加えて、容器の上部には、容器内容物を記載したラベルを付着させておく。ラベルは、適した注意書きを包含することもできる。
【００９０】
[0087]製剤は、単位用量または複数回用量のための容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルにパッケージすることができ、使用直前に注射用滅菌液体キャリヤー、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することができる。即時調合注射溶液または懸濁液は、上記種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製する。好ましい単位投与製剤は、本明細書中で先に挙げた１日用量または単位１日サブ用量、またはその適した部分(fraction)の活性成分を含有するものである。
【００９１】
[0088]他の観点において、本明細書中に記載する化合物または医薬的に許容しうるその塩は、獣医学的キャリヤーを含む獣医学的組成物の状態に配合することができる。獣医学的キャリヤーは、組成物の投与の目的に有用な材料であり、通常なら不活性である固体、液体またはガス状材料であることができる。獣医学分野において、活性成分に適合する。これらの獣医学的組成物は、非経口、経口または他の任意の望ましい経路により、投与することができる。
治療法
[0089]本発明は、ＣＮＳ疾患、健康状態または障害の処置または予防を必要としている被験対象におけるその処置または予防方法であって、治療的有効量の化合物または医薬的に許容しうるその塩を、単独または併用療法で被験対象に投与することを含む方法を対象とし、これに関し、該化合物は、表Ｉに示すものから選択される。
【００９２】
[0090]本発明はまた、表Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩と、少なくとも１つの医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤーとを含む医薬組成物を対象とする。本発明はまた、前記医薬組成物を含む剤形を対象とする。
【００９３】
[0091]本発明はまた、ＣＮＳ疾患、健康状態または障害の処置または予防を必要としている被験対象におけるその処置または予防方法であって、表Ｉに示す化合物または医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物または剤形を、単独または併用療法で投与することを含む方法を対象とする。
【００９４】
[0092]本発明はさらに、表Ｉに示すｓＧＣ刺激剤もしくは医薬的に許容しうるその塩、またはそれを含む医薬組成物もしくは剤形を、ＣＮＳ疾患の処置のために使用することを対象とする。
【００９５】
[0093]本発明はさらに、ＣＮＳ疾患の処置に用いるためのｓＧＣ刺激剤、またはそれを含む医薬組成物もしくは剤形を対象とし、これに関し、ｓＧＣ刺激剤は、表Ｉに示すものまたはその医薬的に許容しうるその塩である。
【００９６】
[0094]他の態様において、本明細書中に開示する化合物は、神経炎症の増大を特徴とする疾患および障害の予防および／または処置に有用であることができるｓＧＣ刺激剤である。本発明の一態様は、神経炎症の低減を必要としている被験対象における神経炎症の低減方法であって、被験対象に、表Ｉに示す化合物のいずれか１つまたは医薬的に許容しうるその塩、またはそれを含む医薬組成物もしくは剤形を投与することによる方法である。
【００９７】
[0095]他の態様において、本明細書中に開示する化合物は、神経毒性の増大を特徴とする疾患および障害の予防および／または処置に有用であることができるｓＧＣ刺激剤である。本発明の一態様は、神経毒性の低減を必要としている被験対象における神経毒性の低減方法であって、被験対象に、表Ｉに示す化合物のいずれか１つまたは医薬的に許容しうるその塩、またはそれを含む医薬組成物もしくは剤形を投与することによる方法である。
【００９８】
[0096]他の態様において、本明細書中に開示する化合物は、神経再生の障害を特徴とする疾患および障害の予防および／または処置に有用であることができるｓＧＣ刺激剤である。本発明の一態様は、神経再生の回復を必要としている被験対象における神経再生の回復方法であって、被験対象に、表Ｉに示す化合物のいずれか１つまたは医薬的に許容しうるその塩、またはそれを含む医薬組成物もしくは剤形を投与することによる方法である。
【００９９】
[0097]他の態様において、本明細書中に開示する化合物は、シナプス機能の障害を特徴とする疾患および障害の予防および／または処置に有用であることができるｓＧＣ刺激剤である。本発明の一態様は、シナプス機能の回復を必要としている被験対象におけるシナプス機能の回復方法であって、被験対象に、表Ｉに示す化合物のいずれか１つまたは医薬的に許容しうるその塩、またはそれを含む医薬組成物もしくは剤形を投与することによる方法である。
【０１００】
[0098]他の態様において、本明細書中に開示する化合物は、神経伝達物質のダウンレギュレーションを特徴とする疾患および障害の予防および／または処置に有用であることができるｓＧＣ刺激剤である。本発明の一態様は、神経伝達物質の正常化を必要としている被験対象における神経伝達物質の正常化方法であって、被験対象に、表Ｉに示す化合物のいずれか１つまたは医薬的に許容しうるその塩、またはそれを含む医薬組成物もしくは剤形を投与することによる方法である。具体的には、疾患はアルツハイマー病である。具体的には、疾患は混合型認知症である。
【０１０１】
[0099]他の態様において、本明細書中に開示する化合物は、脳血流の障害を特徴とする疾患および障害の予防および／または処置に有用であることができるｓＧＣ刺激剤である。本発明の一態様は、脳血流の回復を必要としている被験対象における脳血流の回復方法であって、被験対象に、表Ｉに示す化合物のいずれか１つまたは医薬的に許容しうるその塩、またはそれを含む医薬組成物もしくは剤形を投与することによる方法である。具体的には、疾患は血管性認知症またはアルツハイマー病である。具体的には、疾患は混合型認知症である。他の態様において、ＣＮＳ障害は、脳への外傷性（非開放性または開放性の穿通性頭部損傷）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、または非外傷性（脳卒中（とりわけ虚血性脳卒中）、動脈瘤、低酸素症）損傷、あるいは脳損傷または神経変性疾患に起因する認知機能障害または機能不全から選択される。
【０１０２】
[00100]他の態様において、本明細書中に開示する化合物は、神経変性の増大を特徴とする疾患および障害の予防および／または処置に有用であることができるｓＧＣ刺激剤である。本発明の一態様は、神経変性の低減を必要としている被験対象における神経変性の低減方法であって、被験対象に、表Ｉに示す化合物のいずれか１つまたは医薬的に許容しうるその塩、またはそれを含む医薬組成物もしくは剤形を投与することによる方法である。
【０１０３】
[00101]他の態様において、本明細書中に開示する化合物は、神経保護性であるｓＧＣ刺激剤である。とりわけ、表Ｉに示す化合物または医薬的に許容しうるその塩、またはそれを含む医薬組成物もしくは剤形は、神経の保護を必要としてる被験者において神経を保護するのに有用であることができる。
【０１０４】
[00102]他の態様において、本明細書中に開示する化合物は、オーファン性疼痛の徴候(orphan pain indication)の予防および／または処置に有用であることができるｓＧＣ刺激剤である。本発明の一態様は、オーファン性疼痛の徴候の処置を必要としている被験対象におけるオーファン性疼痛の徴候の処置方法であって、被験対象に、表Ｉに示す化合物のいずれか１つまたは医薬的に許容しうるその塩、またはそれを含む医薬組成物もしくは剤形を投与することによる方法である。とりわけ、オーファン性疼痛の徴候は、アセタゾラミド応答性ミオトニー、自己赤血球感作症候群、常染色体優性シャルコー・マリー・トゥース病  タイプ２Ｖ、神経障害痛を伴う常染色体優性中間型シャルコー・マリー・トゥース病、常染色体劣性肢帯筋ジストロフィー  タイプ２Ａ、チャネロパチーが関連する先天性無痛症、髄腔内無痛を要する慢性疼痛、複合型局所疼痛症候群、複合型局所疼痛症候群タイプ１、複合型局所疼痛症候群タイプ２、発汗過多を伴う先天性無痛症、重度の知的障害を伴う先天性無痛症、先天性無痛症−発汗減少症候群、有痛性のひび割れを伴うびまん性掌蹠角皮症、家族性偶発性疼痛症候群、主に下肢が関与する家族性偶発性疼痛症候群、主に上半身が関与する家族性偶発性疼痛症候群、遺伝性有痛性胼胝、遺伝性の感覚性および自律性神経障害  タイプ４、遺伝性の感覚性および自律性神経障害  タイプ５、遺伝性の感覚性および自律性神経障害  タイプ７、間質性膀胱炎、有痛性の眼窩および全身性神経線維腫−マルファン様体質症候群(marfanoid habitus syndrome)、発作性激痛性障害、持続性特発性顔面痛、カルパインの質的または量的欠乏、ならびにトローザ・ハント症候群から選択される。
【０１０５】
[00103]他の態様において、本明細書中に開示する化合物は、高所（高山）病、脳小血管疾患、脳血管炎、脳血管攣縮、肝性脳症、モヤモヤ病、パーキンソン病の嚥下障害、血管拡張性失調症(ataxia telangliectasia)、自閉症スペクトラム障害、慢性疲労、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、糖尿病に関連する認知機能障害、多発性硬化症に関連する認知機能障害、閉塞性睡眠時無呼吸に関連する認知機能障害、統合失調症に関連する認知機能障害（ＣＩＡＳ）、鎌状赤血球に関連する認知機能障害、振盪症、網膜症、糖尿病性網膜症（増殖性および非増殖性を含む）、嚥下障害、眼線維症、ファブリー病、ゴーシェ病、グリア芽細胞腫、大脳マラリアに起因する脳炎（ＳｏＣ）、伝染性疾患に起因する脳炎、知的障害、近視性脈絡膜血管新生、視神経脊髄炎、多発性硬化症に伴う神経障害痛、帯状疱疹（帯状ヘルペス）に伴う神経障害痛、脊椎手術に伴う神経障害痛、パーキンソン病の認知症、末梢性および自律性神経障害、末梢性網膜変性、外傷後ストレス症候群、ヘルペス後神経痛、術後認知症、増殖性硝子体網膜症(vitroretinopathy)、放射線誘発性脳線維症、神経根障害、難治性てんかん、網膜静脈閉塞、脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、脊椎亜脱臼、タウオパチー、および湿潤加齢性黄斑変性症の予防および／または処置に有用であることができるｓＧＣ刺激剤である。
【０１０６】
[00104]本発明のｓＧＣ刺激剤での処置が有益であり得るＣＮＳ疾患は、ＮＯ濃度の増大、もしくはｃＧＭＰ濃度の増大、もしくはその両方、またはＮＯ経路のアップレギュレーションが望ましい可能性があるＣＮＳ疾患である。
【０１０７】
[00105]本明細書中に記載する化合物、および医薬的に許容しうるその塩は、血液脳関門を通過することができるｓＧＣ刺激剤として、脳におけるｓＧＣ刺激が有益であり得るＣＮＳ疾患、状態および障害の予防／処置に有用である。
【０１０８】
[00106]いくつかの態様において、ＣＮＳ疾患、健康状態または障害は、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、ダウン症候群、認知症、血管性認知症（ＶＤ）、血管性認知機能障害、混合型認知症、ビンスワンガー型認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬまたはＣＡＤＡＳＩＬ症候群）、前頭側頭葉変性症または認知症、ＨＩＶ関連認知症（例えば、無症候性神経認知機能障害（ＡＮＩ）、軽度神経認知障害（ＭＮＤ）、およびＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）（ＡＩＤＳ認知症症候群［ＡＤＣ］またはＨＩＶ脳症ともよばれる）、レビー小体型認知症、初老期認知症（軽度認知機能障害またはＭＣＩ）、緑内障、ハンチントン病（またはハンチントン舞踏病、ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）（臨床的に分離される症候群(Clinically isolated syndrome)（ＣＩＳ）、再発寛解型ＭＳ（ＰＰＭＳ）、一次性進行性ＭＳ（ＰＰＭＳ）、および二次性進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）を含む）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、パーキンソン病（ＰＤ）、パーキンソニズム・プラス、脊髄小脳運動失調症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー疾患（進行性核上性麻痺）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）から選択される。
【０１０９】
[00107]他の態様において、疾患、健康状態または障害は、アルツハイマー病またはプレアルツハイマー病、軽度〜中等度のアルツハイマー病または中等度〜重度のアルツハイマー病から選択される、ＣＮＳ障害または状態である。
【０１１０】
[00108]他の態様において、ＣＮＳ障害は、外傷性（非開放性または開放性）穿通性頭部損傷、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、例えば振盪症および慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）など、脳への非外傷性損傷（例えば、脳卒中（とりわけ虚血性脳卒中）、動脈瘤、低酸素症）、あるいは脳損傷または神経変性障害に起因する認知機能障害または機能不全のいずれかから選択される。
【０１１１】
[00109]他の態様において、ＣＮＳ疾患または障害は、ジストニア、例えば、全身性、局所性、分節性、性的、中間型、遺伝性／原発性ジストニアまたは急性ジストニア反応など；あるいは、ジスキネジア、例えば、急性、慢性／遅発性、および非運動性およびレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）などから選択される。
【０１１２】
[00110]他の態様において、ＣＮＳ疾患または障害は、シナプス可塑性およびシナプスプロセスの相対的低下を特徴とする障害、例えば、脆弱Ｘ、レット障害、ウィリアムズ症候群、レンペニング症候群、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、自閉症、アスペルガー症候群、広汎性発達障害または小児期崩壊性障害などから選択される。
【０１１３】
[00111]他の態様において、ＣＮＳ障害は神経障害痛である。
[00112]他の態様において、ＣＮＳ障害は、双極性障害、統合失調症、一般的精神病、薬物誘発性精神病、妄想性障害、統合失調感情障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、抑うつ障害、不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される精神医学的、精神的、気分的または情動的障害である。
【０１１４】
[00113]他の態様において、ＣＮＳ障害は、加齢に伴う記憶障害、混合型認知症、睡眠覚醒障害、およびスネドン症候群から選択される。
[00114]他の態様において、疾患または状態は、急性疼痛、中枢性疼痛症候群、化学療法誘発性の神経障害および神経障害痛、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、炎症性疼痛、神経障害痛、ＣＮＳ疾患に関連する神経障害痛、有痛性糖尿病性末梢神経障害、術後疼痛、持続性疼痛、および内臓痛から選択される。
【０１１５】
[00115]他の態様において、ＣＮＳ障害は、ケモブレイン、レボドパ誘発性嗜癖行動、アルコール依存症、麻薬依存症（例えば、限定されるものではないが、アンフェタミン、アヘンまたは他の物質）および薬物乱用から選択される。
【０１１６】
[00116]本明細書中、“疾患”、“障害”、“健康状態”および“状態”という用語は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯが媒介するＣＮＳの医学的または病理学的状態、あるいは通常ならＮＯ経路のアップレギュレーションが有益であり得るＣＮＳの疾患をさすために、互換的に用いることができる。
【０１１７】
[00117]本明細書中で用いる場合、“被験対象”および“患者”という用語は、互換的に用いられる。“被験対象”および“患者”という用語は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウなどの鳥類、または哺乳類）、具体的には、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌおよびマウス）および霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）を含む“哺乳類”、より具体的にはヒトをさす。いくつかの態様において、被験対象は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ）またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットまたはウサギ）のような非ヒト動物である。いくつかの態様において、被験対象はヒトである。
【０１１８】
[00118]本発明はまた、被験対象において上記疾患、状態および障害の１つを処置するための方法であって、処置を必要としている被験対象に、治療的有効量の本明細書中に記載する化合物または医薬的に許容しうるその塩を投与することを含む、前記方法を提供する。あるいは、本発明は、これらの疾患、状態および障害の１つの処置での、処置を必要としている被験対象における、本明細書中に記載する化合物または医薬的に許容しうるその塩の使用を提供する。
【０１１９】
[00119]本明細書中で用いる場合、“生体試料”という用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏ試料をさし、制限なしで、細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得られる生検材料またはその抽出物；血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、リンパ液、眼液、硝子体液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、もしくは他の体液、またはそれらの抽出物を包含する。
【０１２０】
[00120]障害または疾患に関する“処置する”、“処置している”または“処置”は、障害または疾患の原因および／または作用を改善または妨げることをさす。本明細書中で用いる場合、“処置する”、“処置”および“処置している”という用語は、１以上の治療（例えば、表Ｉの化合物またはその組成物もしくは剤形のような１以上の治療薬）の投与に起因する、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯが媒介する状態の進行、重症度および／または持続期間の低減または改善、あるいは前記状態の症状の１以上（好ましくは、１以上の識別可能な症状）の改善（すなわち、状態を“治癒”させることなく“制御”すること）をさす。具体的態様において、“処置する”、“処置”および“処置している”という用語は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯが媒介する状態、あるいはＮＯ経路のアップレギュレーションが有益である疾患の測定可能な身体的パラメーターの少なくとも１つの改善をさす。他の態様において、“処置する”、“処置”および“処置している”という用語は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯが媒介する状態、あるいはＮＯ経路のアップレギュレーションが有益である疾患の進行を、例えば識別可能な症状の安定化により身体的に、または例えば身体的パラメーターの安定化により生理学的に、またはその両方により、阻害することをさす。
【０１２１】
[00121]本明細書中で用いられる“予防すること”という用語は、疾患または障害の１以上の症状の出現を回避または未然に防ぐために、事前に医薬品を投与することをさす。医学分野の当業者なら、“予防する”という用語が絶対的な用語ではないことを認識している。医学分野において、それは、ある状態、またはその状態の症状の可能性または重篤性を実質的に低減するための薬物の予防的投与をさすと理解され、これが、本開示で意図する意味である。当分野の標準的テキストであるＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅでは、“予防する”という用語が数百回用いられている。このテキストで用いられている場合、障害または疾患に関する“予防する”、“予防すること”および“予防”という用語は、疾患または障害が完全に発現する前に、あるいは障害が診断される前に、疾患または障害の原因、作用、症状または進行を回避することをさす。
【０１２２】
[00122]一態様において、本発明の方法は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯが関連する疾患、障害または症状を発現する素因（例えば遺伝学的素因）を有する患者、具体的にはヒトに対する予防的または“先制的”手段である。
【０１２３】
[00123]他の態様において、本発明の方法は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰまたはＮＯが関連する疾患、障害または症状を発現するリスクをもたらす疾患、障害または状態を患っている患者、具体的にはヒトに対する予防的または“先制的”手段である。
【０１２４】
[00124]本明細書中に記載する化合物および組成物は、コンパニオンアニマル、外来動物および家畜、例えば、制限なしで、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、アレチネズミ、モルモット、ウサギ、ウマ、ブタおよびウシの獣医学的処置にも有用である。
【０１２５】
[00125]他の態様において、本発明は、生体試料においてｓＧＣ活性を刺激する方法であって、前記生体試料を表Ｉの化合物、または医薬的に許容しうるその塩、組成物もしくは剤形と接触させることを含む方法を提供する。生体試料におけるｓＧＣ刺激剤の使用は、当業者に公知のさまざまな目的に関し有用である。そのような目的の例としては、制限なしで、生物学的アッセイおよび生物試料の保存が挙げられる。
【０１２６】
[00126]本明細書中に記載する化合物および医薬組成物は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯによって媒介、調節、または影響される疾患または障害を処置または予防するために、単独または併用療法で用いることができる。
【０１２７】
併用療法
[00127]本明細書中に記載する化合物および医薬組成物は、１以上の追加的治療薬との併用療法に用いることができる。活性薬剤が別個の投薬製剤中にある１より多くの活性薬剤との併用処置の場合、活性薬剤は、別個に、または併せて投与することができる。これに加えて、１つの要素の投与は、他の薬剤の投与前、投与と同時、または投与後であることができる。
【０１２８】
[00128]他の薬剤と“同時投与”する場合、例えば、他の医薬と同時投与する場合、第２の薬剤の“有効量”は、用いる薬物のタイプに依存する。適した投与量は、承認薬の場合は公知であり、当業者なら、被験対象の状態、処置される状態（１以上）のタイプ、および用いられる本明細書中に記載する化合物の量に従って調整することができる。量が明示されていない場合、有効量は推測すべきである。例えば、本明細書中に記載する化合物は、約０．０１〜約１００００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約３０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量範囲で、被験対象に投与することができる。
【０１２９】
[00129]“併用療法”を採用する場合、有効量は、第１の量の表Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩と、第２の量の追加的な適した治療薬を用いて達成することができる。
【０１３０】
[00130]本発明の一態様において、表Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩、および追加的治療薬はそれぞれ、有効量（すなわち、それぞれ、単独で投与した場合に治療的に有効であろう量）で投与される。他の態様において、表Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩、および追加的治療薬はそれぞれ、単独では治療効果をもたらさない量（治療量未満の用量）で投与される。さらに他の態様において、表Ｉの化合物は有効量で投与することができるが、追加的治療薬は治療量未満の用量で投与される。さらに他の態様において、表Ｉの化合物は治療量未満の用量で投与することができるが、追加的治療薬、例えば、適したがん治療薬は、有効量で投与される。
【０１３１】
[00131]本明細書中で用いる場合、“組み合わせで”または“同時投与”という用語は、１より多くの治療（例えば、１以上の予防薬および／または治療薬）の使用をさすために互換的に用いることができる。該用語の使用は、治療（例えば、予防薬および／または治療薬）を被験対象に投与する順序を限定するわけではない。
【０１３２】
[00132]同時投与は、第１および第２の量の化合物を、例えば、固定比率の第１および第２の量を有するカプセルもしくは錠剤のように単一の医薬組成物で、または、それぞれ多数の別個のカプセルもしくは錠剤で、実質的に同時に投与することを包含する。これに加えて、そのような同時投与は、各化合物をいずれかの順序で逐次的に使用することも包含する。同時投与が、第１の量の表Ｉの化合物と第２の量の追加的治療薬を別個に投与することを包含する場合、化合物は、望ましい治療効果を有するのに十分な接近した時間内に投与される。例えば、望ましい治療効果をもたらすことができる各投与間の時間は、数分〜数時間であることができ、各化合物の特性、例えば、効力、溶解度、生物学的利用能、血漿内半減期、および動態学的プロフィールを考慮して決定することができる。例えば、表Ｉの化合物および第２の治療薬は、任意の順序で、互いに約２４時間以内に、互いに約１６時間以内に、互いに約８時間以内に、互いに約４時間以内に、互いに約１時間以内に、または互いに約３０分以内に、投与することができる。
【０１３３】
[00133]より詳細には、第１の治療（例えば、本明細書中に記載する化合物などの予防薬または治療薬）は、第２の治療（例えば、抗がん剤などの予防薬または治療薬）の投与前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、投与と同時に、または投与後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に、被験対象に投与することができる。
【０１３４】
[00134]別個に、または同一の医薬組成物で投与される、表Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩と組み合わせることができる他の治療薬の例としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる： 
（１）内皮由来の放出因子（ＥＤＲＦ）またはＮＯガス。
【０１３５】
（２）ＮＯ供与体、例えば、ニトロソチオール、ニトリット、シドノンイミン、ＮＯＮＯエート、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロソイミン(nitrosimine)、ニトロチロシン、ジアゼチンジオキシド(diazetine dioxide)、オキサトリアゾール５−イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素またはフロキサン。これらのタイプの化合物のいくつかの例としては、以下が挙げられる：三硝酸グリセリン（ＧＴＮ、ニトログリセリン(nitroglycerin)、ニトログリセリン(nitroglycerine)およびトリニトログリセリンとしても知られる）、グリセロールの硝酸エステル；酸化窒素分子が金属鉄に配位して正方形両錐錯体(square bipyramidal complex)を形成している、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）；モルホリンとシドノンイミンの組み合わせによって形成される両性イオン性化合物である、３−モルホリノシドノンイミン（ＳＩＮ−１）；ニトロソチオール官能基を有するＮ−アセチル化アミノ酸誘導体である、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）；ジエチレントリアミンに共有結合している酸化窒素化合物である、ジエチレントリアミン／ＮＯ（ＤＥＴＡ／ＮＯ）；アセチルサリチル酸のｍ−ニトロキシメチルフェニルエステル。これらのクラスのＮＯ供与体のいくつかのより詳細な例としては、以下が挙げられる：標準的なニトロ血管拡張薬、例えば、有機硝酸エステルおよび亜硝酸エステル、例えば、ニトログリセリン、亜硝酸アミル、二硝酸イソソルビド、５−一硝酸イソソルビド、およびニコランジル；イソソルビド（Ｄｉｌａｔｒａｔｅ（登録商標）−ＳＲ、Ｉｍｄｕｒ（登録商標）、Ｉｓｍｏ（登録商標）、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）、Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ（登録商標）、Ｍｏｎｏｋｅｔ（登録商標））、３−モルホリノシドノンイミン；リンシドミンクロロ水和物（“ＳＩＮ−１”）；Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（“ＳＮＡＰ”）；Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）、ニトロプルシドナトリウム、Ｓ−ニトロソグルタチオン  モノエチルエステル（ＧＳＮＯ−エステル）、６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−ニトロソヒドラジノ）−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミンまたはジエチルアミンＮＯＮＯエート。
【０１３６】
（３）ｃＧＭＰ濃度を上昇させる他の物質、例えば、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸およびフェニルヒドラジン誘導体。
（４）酸化窒素シンターゼ基質：例えば、Ｎ−ヒドロキシグアニジンに基づく類似体、例えば、Ｎ［Ｇ］−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（ＮＯＨＡ）、１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジン、およびＰＲ５（１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジン）；Ｌ−アルギニン誘導体（例えば、ホモ−Ａｒｇ、ホモ−ＮＯＨＡ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−およびＮ−（３−メチル−２−ブテニル）オキシ−Ｌ−アルギニン、カナバニン、イプシロングアニジン−カプロン酸(carpoic acid)、アグマチン、ヒドロキシル−アグマチン、およびＬ−チロシル−Ｌ−アルギニン）；Ｎ−アルキル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンおよびＮ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンなど）、Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（Ｎ−フェニル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、およびそれぞれ−Ｆ、−Ｃｌ、−メチル、−ＯＨ置換基を持つそのパラ置換誘導体など）；３−（トリフルオロメチル）プロピルグアニジンなどのグアニジン誘導体。
【０１３７】
（５）ｅＮＯＳ転写を増強する化合物。
（６）ＮＯ非依存性ヘム非依存性ｓＧＣ活性化因子、例えば、限定されるものではないが：ＢＡＹ５８−２６６７（特許公報ＤＥ１９９４３６３５号に記載）
【０１３８】
【化１】
2019534327.tif 000010
【０１３９】
ＨＭＲ−１７６６（アタシグアトナトリウム、特許公報ＷＯ２０００００２８５１号に記載）
【０１４０】
【化２】
2019534327.tif 000011
【０１４１】
Ｓ３４４８（２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（特許公報ＤＥ１９８３０４３０号およびＷＯ２０００００２８５１号に記載）
【０１４２】
【化３】
2019534327.tif 000012
【０１４３】
および
ＨＭＲ−１０６９（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）。
（７）ヘム依存性ＮＯ非依存性ｓＧＣ刺激剤、例えば、限定されるものではないが：
ＹＣ−１（特許公報ＥＰ６６７３４５号およびＤＥ１９７４４０２６号参照）
【０１４４】
【化４】
2019534327.tif 000013
【０１４５】
リオシグアト（ＢＡＹ６３−２５２１、Ａｄｅｍｐａｓ（登録商標）、ＤＥ１９８３４０４４号に記載）
【０１４６】
【化５】
2019534327.tif 000014
【０１４７】
ネリシグアト（ＢＡＹ６０−４５５２、ＷＯ２００３０９５４５１号に記載）
【０１４８】
【化６】
2019534327.tif 000015
【０１４９】
ベリシグアト（ＢＡＹ１０２１１８９）
【０１５０】
【化７】
2019534327.tif 000016
【０１５１】
ＢＡＹ４１−２２７２（ＤＥ１９８３４０４７号およびＤＥ１９９４２８０９号に記載）
【０１５２】
【化８】
2019534327.tif 000017
【０１５３】
ＢＡＹ４１−８５４３（ＤＥ１９８３４０４４号に記載）
【０１５４】
【化９】
2019534327.tif 000018
【０１５５】
エトリシグアト（ＷＯ２００３０８６４０７号に記載）
【０１５６】
【化１０】
2019534327.tif 000019
【０１５７】
ＣＦＭ−１５７１（特許公報ＷＯ２００００２７３９４号に記載）
【０１５８】
【化１１】
2019534327.tif 000020
【０１５９】
Ａ−３４４９０５、そのアクリルアミド類似体Ａ−３５０６１９およびアミノピリミジン類似体Ａ−７７８９３５
【０１６０】
【化１２】
2019534327.tif 000021
【０１６１】
および、公報：米国特許出願公開第２００９０２０９５５６号、米国特許公報第８４５５６３８号、米国特許出願公開第２０１１０１１８２８２号（ＷＯ２００９０３２２４９号）、米国特許出願公開第２０１００２９２１９２号、同第２０１１０２０１６２１号、米国特許公報第７９４７６６４号、同第８０５３４５５号（ＷＯ２００９０９４２４２号）、米国特許出願公開第２０１００２１６７６４号、米国特許公報第８５０７５１２号、（ＷＯ２０１００９９０５４号）米国特許出願公開第２０１１０２１８２０２号（ＷＯ２０１００６５２７５号）、同第２０１３００１２５１１号（ＷＯ２０１１１１９５１８号）、同第２０１３００７２４９２号（ＷＯ２０１１１４９９２１号）、同第２０１３０２１０７９８号（ＷＯ２０１２０５８１３２号）の１つに記載されている他のｓＧＣ刺激剤、およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３），４４（４８）：８６６１−８６６３に記載されている他の化合物。
【０１６２】
（８）ｃＧＭＰの分解を阻害する化合物、例えば：
ＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））、および関連薬剤、例えば、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クエン酸シルデナフィル（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）またはＡｄｃｉｒｃａ（登録商標））、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））およびウデナフィル；アルプロスタジル；ジピリダモールおよびＰＦ−００４８９７９１など；および
ＰＤＥ９阻害剤、例えばＰＦ−０４４４７９４３など；および
ＰＤＥ１０阻害剤、例えばＰＦ−０２５４５９２０（ＰＦ−１０）など。
【０１６３】
（９）以下のタイプのカルシウムチャネル遮断薬：
ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標））、アラニジピン（Ｓａｐｒｅｓｔａ（登録商標））、アゼルニジピン（Ｃａｌｂｌｏｃｋ（登録商標））、バルニジピン（ＨｙｐｏＣａ（登録商標））、ベニジピン（Ｃｏｎｉｅｌ（登録商標））、シルニジピン（Ａｔｅｌｅｃ（登録商標）、Ｃｉｎａｌｏｎｇ（登録商標）、Ｓｉｓｃａｒｄ（登録商標））、クレビジピン（Ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ（登録商標））、ジルチアゼム、エホニジピン（Ｌａｎｄｅｌ（登録商標））、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ（登録商標））、ラシジピン（Ｍｏｔｅｎｓ（登録商標）、Ｌａｃｉｐｉｌ（登録商標））、レルカニジピン（Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標））、マニジピン（Ｃａｌｓｌｏｔ（登録商標）、Ｍａｄｉｐｉｎｅ（登録商標））、ニカルジピン（Ｃａｒｄｅｎｅ（登録商標）、Ｃａｒｄｅｎ  ＳＲ（登録商標））、ニフェジピン（Ｐｒｏｃａｒｄｉａ（登録商標）、Ａｄａｌａｔ（登録商標））、ニルバジピン（Ｎｉｖａｄｉｌ（登録商標））、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標））、ニソルジピン（Ｂａｙｍｙｃａｒｄ（登録商標）、Ｓｕｌａｒ（登録商標）、Ｓｙｓｃｏｒ（登録商標））、ニトレンジピン（Ｃａｒｄｉｆ（登録商標）、Ｎｉｔｒｅｐｉｎ（登録商標）、Ｂａｙｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））、プラニジピン（Ａｃａｌａｓ（登録商標））、イスラジピン（Ｌｏｍｉｒ（登録商標））；
フェニルアルキルアミンカルシウムチャネル遮断薬、例えば、ベラパミル（Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標））
【０１６４】
【化１３】
2019534327.tif 000022
【０１６５】
およびガロパミル（Ｐｒｏｃｏｒｕｍ（登録商標）、Ｄ６００）；
ベンゾチアゼピン、例えば、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標））；
【０１６６】
【化１４】
2019534327.tif 000023
【０１６７】
および
非選択性カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ミベフラジル、ベプリジル、フルスピリレン、およびフェンジリン。
【０１６８】
（１０）エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）、例えば、二重（ＥＴＡおよびＥＴＢ）エンドセリン受容体アンタゴニストのボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ(登録商標)）、シタキセンタン（Ｔｈｅｌｉｎ(登録商標)）またはアンブリセンタン（Ｌｅｔａｉｒｉｓ(登録商標)）。
【０１６９】
（１１）プロスタサイクリン誘導体または類似体、例えば、プロスタサイクリン（プロスタグランジンＩ２）、エポプロステノール（合成プロスタサイクリン、Ｆｌｏｌａｎ(登録商標)）、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ(登録商標)）、イロプロスト（Ｉｌｏｍｅｄｉｎ(登録商標)）、イロプロスト（Ｖｅｎｔａｖｉｓ(登録商標)）；開発中の経口および吸入形態のＲｅｍｏｄｕｌｉｎ(登録商標)。
【０１７０】
（１２）以下のタイプのような抗脂質異常症薬：
胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレスチラン、コレセベラムまたはセベラマー；
スタチン、例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンおよびプラバスタチン；
コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ；
他の脂質低下薬、例えば、イコサペントエチルエステル、オメガ−３−脂肪酸エチルエステル、レデュコール(reducol)；
フィブリン酸誘導体、例えば、クロフィブラート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロニフィブラート、ビニフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート；
ニコチン酸誘導体、例えば、アシピモックスおよびナイアシン；
スタチン、ナイアシンおよび腸コレステロール吸収阻害サプリメント（エゼチミブなど）およびフィブラートの組み合わせ；ならびに
抗血小板療法、例えば、重硫酸クロピドグレル。
【０１７１】
（１３）以下のタイプのような抗凝固薬：
クマリン（ビタミンＫアンタゴニスト）、例えば、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、セノクマロール(cenocoumarol)、フェンプロクモンおよびフェニンジオン；
ヘパリンおよび誘導体、例えば、低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクスおよびイドラパリヌクス；
直接トロンビン阻害剤、例えば、アルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、ダビガトランおよびキシメラガトラン（Ｅｘａｎｔａ（登録商標））；ならびに
血餅を融解し動脈の閉塞を取り除くために用いる組織プラスミノーゲン活性化因子、例えばアルテプラーゼ。
【０１７２】
（１４）抗血小板薬、例えば、トロピドグレル、チクロピリジン、ジピリダモールおよびアスピリンなど。
（１５）ＡＣＥ阻害薬、例えば以下のタイプ：
スルフヒドリル含有薬、例えば、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））およびゾフェノプリル；
ジカルボキシレート含有薬、例えば、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ／Ｒｅｎｉｔｅｃ（登録商標））、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ（登録商標）／Ｔｒｉｔａｃｅ（登録商標）／Ｒａｍａｃｅ（登録商標）／Ｒａｍｉｗｉｎ（登録商標））、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標））、ペリンドプリル（Ｃｏｖｅｒｓｙｌ（登録商標）／Ａｃｅｏｎ（登録商標））、リシノプリル（Ｌｉｓｏｄｕｒ（登録商標）／Ｌｏｐｒｉｌ（登録商標）／Ｎｏｖａｔｅｃ（登録商標）／Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）／Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標））およびベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））；
ホスホネート含有薬、例えばフォシノプリル；
天然由来のＡＣＥ阻害薬、例えば、カソキニンおよびラクトキニン、これらは、乳製品、特に発酵乳の摂取後に自然に生じるカゼインおよび乳清の分解産物である；
プロバイオティックＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓによって産生されるか、同様にＡＣＥ阻害作用および抗高血圧作用を有するカゼインから誘導される、ラクトトリペプチドＶａｌ−Ｐｒｏ−ＰｒｏおよびＩｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ；
他のＡＣＥ阻害薬、例えば、アラセプリル、デラプリル、シラザプリル、イミダプリル、トランドラプリル、テモカプリル、モエキシプリルおよびピラプリル。
【０１７３】
（１６）酸素補給療法。
（１７）以下のタイプのようなベータ遮断薬：
非選択性薬剤、例えば、アルプレノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、オキシプレノロール (oxprenonol)、アセブトロール、ソタロール、メピンドロール、セリプロロール、アロチノロール、テルタトロール、アモスラロール、ニプラジロール、プロプラノロールおよびチモロール；
β１選択性薬剤、例えば、セブトロール(cebutolol)、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、ドブタミン塩酸塩、イルソグラジンマレイン酸塩、カルベジロール、タリノロール、エスモロール、メトロプロロールおよびネビボロール；ならびに
β２選択性薬剤、例えばブタキサミン。
【０１７４】
（１８）以下のタイプのような抗不整脈薬：
タイプＩ（ナトリウムチャネル遮断薬）、例えば、キニジン、リドカイン、フェニトイン、プロパフェノン；
タイプＩＩＩ（カリウムチャネル遮断薬）、例えば、アミオダロン、ドフェチリドおよびソタロール；ならびに
タイプＶ、例えば、アデノシンおよびジゴキシン。
【０１７５】
（１９）利尿薬、例えば、チアジド利尿薬、例えば、クロロチアジド、クロルタリドンおよびヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、キネタゾン、キシパミド、メトラゾン、インダパミド、シクレタニン；ループ利尿薬、例えば、フロセミドおよびトレサミド(toresamide)；カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロリド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、エプレレノンおよびトリアムテレン；これらの薬剤の組み合わせ；他の利尿薬、例えば、アセタゾラミドおよびカルペリチド。
【０１７６】
（２０）直接作用性血管拡張薬、例えば、塩酸ヒドララジン、ジアゾキシド、ニトロプルシドナトリウム、カドララジン；他の血管拡張薬、例えば、二硝酸イソソルビドおよび５−一硝酸イソソルビド。
【０１７７】
（２１）外因性血管拡張薬、例えば、Ａｄｅｎｏｃａｒｄ（登録商標）およびアルファ遮断薬。
（２２）アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、プラゾシン、インドラミン、ウラピジル、ブナゾシン、テラゾシンおよびドキサゾシン；心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、エタノール、ヒスタミン誘発物質、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびパパベリン。
【０１７８】
（２３）以下のタイプの気管支拡張薬：
短時間作用型β２アゴニスト、例えば、アルブタモールまたはアルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標））およびテルブタリン；
長時間作用型β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、例えば、サルメテロールおよびホルモテロール；
抗コリン作用薬、例えば、プラトロピウム(pratropium)およびチオトロピウム；ならびに
気管支拡張薬およびホスホジエステラーゼ阻害薬であるテオフィリン。
【０１７９】
（２４）コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、ヒドロコルチゾン、およびコルチコステロイド類似体、例えばブデソニド。
【０１８０】
（２５）栄養補助食品、例えば、オメガ−３油；葉酸、ナイアシン、亜鉛、銅、高麗紅参根、イチョウ、松樹皮、Ｔｒｉｂｕｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ、アルギニン、Ａｖｅｎａ  ｓａｔｉｖａ、ホーニーゴートウィード(horny goat weed)、マカ根、ムイラプアマ、ノコギリヤシ、およびスウェーデンフラワーポーレン(Swedish flower pollen)；ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ２；テストステロンサプリメント、テストステロン経皮パッチ；ゾラキセル(zoraxel)、ナルトレキソン、ブレメラノチドおよびメラノタンＩＩ。
【０１８１】
（２６）ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト。
（２７）免疫抑制薬、例えば、シクロスポリン（シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標）、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））および他のＦＫ−５０６タイプの免疫抑制薬、ミコフェノレート、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））。
【０１８２】
（２８）非ステロイド性抗喘息薬、例えば、β２−アゴニスト、例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール；β２−アゴニスト−コルチコステロイドの組み合わせ、例えば、サルメテロール−フルチカゾン（Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、ホルモテロール−ブデソニド（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標））、テオフィリン、クロモリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、およびロイコトリエン生合成阻害薬（ジロートン、ＢＡＹ１００５）。
【０１８３】
（２９）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体、例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）；酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク；フェナム酸誘導体、例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸；ビフェニルカルボン酸誘導体、例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサル；オキシカム、例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム(tenoxican)；サリチレート、例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジン；およびピラゾロン、例えば、アパゾン、ベズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン。
【０１８４】
（３０）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブおよびルミラコキシブ；オピオイド鎮痛薬、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシン。
【０１８５】
（３１）抗糖尿病薬、例えば、インスリンおよびインスリン模倣薬；スルホニル尿素、例えば、グリブリド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリメピリド、メグリナチド(meglinatide)、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミドおよびオラザミド(olazamide)；ビグアニド、例えば、メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；α−グルコシダーゼ阻害薬、例えば、アカルボース、エパルレスタット、ボグリボース、ミグリトール；チアゾリジノン化合物、例えば、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））およびエングリタゾン；インスリン増感薬、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン；インスリン分泌促進物質、例えば、レパグリニド、ナテグリニドおよびミチグリニド；インクレチン模倣薬、例えば、エキセナチド(exanatide)およびリラグルチド；アミリン類似体、例えば、プラムリンチド；グルコース降下薬、例えば、ビオチンと組み合わされていてもよいピコリン酸クロム；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチンおよびリナグリプチン。
【０１８６】
（３２）ＨＤＬコレステロール上昇剤、例えば、アナセトラピブおよびダルセトラピブ。
（３３）抗肥満薬、例えば、塩酸メタンフェタミン、塩酸アンフェプラモン（Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標））、フェンテルミン（Ｉｏｎａｍｉｎ（登録商標））、塩酸ベンズフェタミン（Ｄｉｄｒｅｘ（登録商標））、酒石酸フェンジメトラジン（Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｅｌｕ−２（登録商標）、Ｐｌｅｇｉｎｅ（登録商標））、マジンドール（Ｓａｎｏｒｅｘ（登録商標））、オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、塩酸シブトラミン一水和物（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）、Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））、リモナバン（Ａｃｏｍｐｌｉａ（登録商標））、アンフェプラモン、ピコリン酸クロム；フェンテルミン／トピラマート、ブプロピオン／ナルトレキソン、シブトラミン／メトホルミン、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ、サルメテロール、キシナホエート／プロピオン酸フルチカゾンなどの組み合わせ；塩酸ロルカセリン、フェンテルミン／トピラマート、セチリスタット、エキセナチド、リラグルチド、塩酸メトホルミン、シブトラミン／メトホルミン、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ、ＣＯＲＴ−１０８２９７、カナグリフロジン、ピコリン酸クロム、ＧＳＫ−１５２１４９８、ＬＹ−３７７６０４、メトレレプチン、オビネピチド(obinepitide)、Ｐ−５７ＡＳ３、ＰＳＮ−８２１、キシナホ酸サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン、タングステン酸ナトリウム、ソマトロピン（組み換え型）、テサモレリン、テソフェンシン、ベルネペリト、ゾニサミド、ヘミシュウ酸ベロラニブ(beloranib hemioxalate)、インスリノトロピン、レスベラトロール、ソベチロム、テトラヒドロカンナビバリン、およびベータ−ラパコン。
【０１８７】
（３４）アンギオテンシン受容体遮断薬、例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン(eprosaran)、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン(olmesartran)、メドキソミル、アジルサルタンおよびメドキソミル。
【０１８８】
（３５）レニン阻害剤、例えばアリスキレンヘミフマル酸塩(aliskiren hemifumirate)。
（３６）中枢作用性アルファ−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メチルドパ、クロニジン、およびグアンファシン。
【０１８９】
（３７）アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、例えば、グアネチジンおよびグアナドレル。
（３８）イミダゾリンＩ−１受容体アゴニスト、例えば、リン酸二水素リルメニジン(rimenidine)および塩酸モキソニジン水和物。
【０１９０】
（３９）アルドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトンおよびエプレレノン。
（４０）カリウムチャネル活性化因子、例えばピナシジル。
【０１９１】
（４１）ドパミンＤ１アゴニスト、例えば、メシル酸フェノルドパム；他のドパミンアゴニスト、例えば、イボパミン、ドペキサミンおよびドカルパミン。
（４２）５−ＨＴ２アンタゴニスト、例えばケタンセリン。
【０１９２】
（４３）バソプレシンアンタゴニスト、例えばトルバプタン。
（４４）カルシウムチャネル増感薬、例えば、レボシメンダン、またはニコランジルなどの活性化因子。
【０１９３】
（４５）ＰＤＥ−３阻害剤、例えば、アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、ベスナリノン、ピモベンダン、およびオルプリノン。
（４６）アデニル酸シクラーゼ活性化因子、例えばコルホルシンダロパート(dapropate)塩酸塩。
【０１９４】
（４７）陽性変力薬、例えば、ジゴキシンおよびメチルジゴキシン；代謝性強心剤、例えばユビデカレノン；脳性ナトリウム利尿ペプチド、例えばネシリチド。
（４８）勃起障害の処置に用いられる薬物、例えば、アルプロスタジル、アビプタジル、およびメシル酸フェントラミン。
【０１９５】
（４９）肥満の処置に用いられる薬物、例えば、限定されるものではないが、塩酸メタンフェタミン（Ｄｅｓｏｘｙｎ（登録商標））、塩酸アンフェプラモン（Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標））、フェンテルミン（Ｉｏｎａｍｉｎ（登録商標））、塩酸ベンズフェタミン（Ｄｉｄｒｅｘ（登録商標））、塩酸フェンジメトラジン（（Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｅｌｕ−２（登録商標）、Ｐｌｅｇｉｎｅ（登録商標））、マジンドール（Ｓａｎｏｒｅｘ（登録商標））およびオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））。
【０１９６】
（５０）以下のタイプのような、アルツハイマー病および認知症の処置に用いられる薬物：
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えば、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））およびタクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））；
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））；および
オキシドレダクターゼ阻害薬、例えばイデベノン。
【０１９７】
（５１）以下のタイプような精神医学的薬物療法：
ジプラシドン（ＧｅｏｄｏｎＴＭ）、リスペリドン（ＲｉｓｐｅｒｄａｌＴＭ）、 オランザピン（ＺｙｐｒｅｘａＴＭ）、バルプロエート；
ドパミンＤ４受容体アンタゴニスト、例えばクロザピン；
ドパミンＤ２受容体アンタゴニスト、例えばネモナプリド；
混合型ドパミンＤ１／Ｄ２受容体アンタゴニスト、例えばズクロペンチキソール；
ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレーター、例えばカルバマゼピン；
ナトリウムチャネル阻害薬、例えばラモトリギン；
モノアミンオキシダーゼ阻害薬、例えば、モクロベミドおよびインデロキサジン；
プリマバンセリン(primavanserin)、ペロスピロン；および
ＰＤＥ４阻害薬、例えば、ロルミラスト(rolumilast)。
【０１９８】
（５２）以下のタイプのような、運動障害または症状の処置に用いられる薬物：
カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害薬、例えばエンタカポン；
モノアミンオキシダーゼＢ阻害薬、例えばセレギリン；
ドパミン受容体モジュレーター、例えばレボドパ；
ドパミンＤ３受容体アゴニスト、例えばプラミペキソール；
デカルボキシラーゼ阻害薬、例えばカルビドパ；
他のドパミン受容体アゴニスト、例えば、ペルゴリド、ロピニロール、カベルゴリン；リチゴニド(ritigonide)、イストラデフィリン、タリペキソール、ゾニサミドおよびサフィナミド；ならびに
シナプス小胞アミントランスポーター阻害薬、例えばテトラベナジン。
【０１９９】
（５３）以下のタイプのような、気分的もしくは情動的障害またはＯＣＤの処置に用いられる薬物：
三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、アモキサピン（Ａｓｅｎｄｉｎ（登録商標））、ノルトリプチリンおよびクロミプラミン；
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、例えば、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、およびシトラロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））；
ドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標））、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））およびアゴメラチン；
選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、例えば、ベンラファキシン、レボキセチンおよびアトモキセチン；ドパミン作動性抗うつ薬、例えば、ブプロピオンおよびアミネプチン。
【０２００】
（５４）以下のタイプのようなシナプス可塑性を増強するための薬物：
ニコチン性受容体アンタゴニスト、例えばメカミラミン；および
混合５−ＨＴ、ドパミンおよびノルエピネフリン受容体アゴニスト、例えばルラシドン。
【０２０１】
（５５）ＡＤＨＤの処置に用いられる薬物、例えばアンフェタミン；５−ＨＴ受容体モジュレーター、例えばボルチオキセチン、およびアルファ−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばクロニジン。
【０２０２】
（５６）中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、例えば、サクビトリル、オマパトリラート；ならびに
（５７）メチレンブルー（ＭＢ）。
キット
[00135]本明細書中に記載する化合物および医薬製剤は、キットに含有させることができる。キットは、それぞれ個々にパッケージもしくは配合されている２以上の薬剤の単回もしくは複数回用量、または組み合わせてパッケージもしくは配合されている２以上の薬剤の単回もしくは複数回用量を包含することができる。したがって、１以上の薬剤が第１の容器に存在することができ、キットは、所望により１以上の薬剤を第２の容器に包含することができる。容器または容器（複数）はパッケージ内に置かれ、パッケージは、所望により投与または用量の使用説明書を包含することができる。キットは、追加的な構成要素、例えば、シリンジ、または薬剤および希釈剤を投与するための他の手段、または他の配合手段を包含することができる。したがって、キットは、ａ）本明細書中に記載する化合物と、医薬的に許容しうるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤とを含む医薬組成物；ならびにｂ）容器またはパッケージを含むことができる。キットは、所望により、本明細書中に記載する１以上の方法（例えば、本明細書中に記載する疾患および障害の１以上の予防または処置）での医薬組成物の使用方法を記載した使用説明書を含んでいてもよい。キットは、所望により、同時療法で使用するための本明細書中に記載する１以上の追加的薬剤を含む第２の医薬組成物、医薬的に許容しうるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤を含んでいてもよい。本明細書中に記載する化合物を含む医薬組成物と、キットに含有される第２の医薬組成物は、所望により、同一の医薬組成物の中で組み合わせてもよい。
【０２０３】
[00136]キットは、医薬組成物を含有するための容器またはパッケージを包含し、分割ボトルまたは分割ホイルパケットなどの分割容器を包含することもできる。容器は、例えば、紙もしくは段ボール製の箱、ガラスもしくはブラスチック製のボトルもしくはジャー、再封止可能な袋（例えば、別の容器に入れるための錠剤の“レフィル”を保持するためのもの）、または治療スケジュールに従ってパックから押し出すための個別用量を有するブリスターパックであることができる。単一剤形を市販するために、１より多くの容器を単一パッケージで一緒に用いることができるようにすることは、実現可能である。例えば、錠剤をボトルに入れ、これを箱に入れることができる。
【０２０４】
[00137]キットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックはパッケージ業界で周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセルなど）のパッケージに広く用いられている。ブリスターパックは一般に、透明プラスチック材料であることが好ましいホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。パッケージ工程中に、プラスチックホイルに凹部を形成する。凹部は、パッケージされる個々の錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有し、あるいは、パッケージされる複数の錠剤および／またはカプセルを収容できるサイズおよび形状を有していてもよい。つぎに、錠剤またはカプセルを適宜に凹部に置き、比較的硬い材料のシートによって、プラスチックホイルを、ホイルの、凹部が形成された方向とは逆の面において密封する。結果として、錠剤またはカプセルは、要望に応じて、プラスチックホイルとシートの間の凹部に個々に密封されるか、集合的に密封される。シートの強度は、凹部に手で圧力を加え、これにより凹部の位置でシートに開口部を形成することによって、錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができるような強度であることが好ましい。その後、錠剤またはカプセルを前記開口部から取り出すことができる。
【０２０５】
[00138]投薬を受ける時期に関する情報および／または指示を含有する、医師、薬剤師または被験対象に向けた書面による記憶補助手段が提供されることは、望ましい可能性がある。“１日用量”は、所定の日に摂取すべき単一の錠剤もしくはカプセルまたはいくつかの錠剤もしくはカプセルであることができる。キットが別個の組成物を含有する場合、キットの１以上の組成物の１日用量は１つの錠剤またはカプセルからなることができる一方、キットの他の１以上の組成物の１日用量は、いくつかの錠剤またはカプセルからなることができる。キットは、意図した使用順に１日用量を１つずつ分配するように設計されたディスペンサーの形態をとることができる。ディスペンサーは、さらにレジメンの服薬順守を促進するために、記憶補助手段を備えていることができる。そのような記憶補助手段の例は、分配し終えた１日用量の数を示す機械的計数器である。そのような記憶補助手段の他の例は、液晶の読み出しと連結された電池式のマイクロチップメモリー、あるいは、例えば最後の１日用量を摂取した日付を読み出し、および／または次の用量を摂取すべき時期を思い出させる、可聴式リマインダー信号である。
【実施例】
【０２０６】
[00139]実施例で提供される参考資料はすべて、本明細書中で参考として援用する。本明細書中で用いるすべての略語、記号および慣例は、現代の科学文献で用いられているものと一致している。例えば、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ，編集，Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ，第２版，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７参照。これを、全体として本明細書中で参考として援用する。本明細書中に記載する化合物は、Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２１，６５１５−６５１８（２０１１））に従って調製した。
【０２０７】
実施例１：化合物の合成
中間体１  （１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル）：
【０２０８】
【化１５】
2019534327.tif 000024
【０２０９】
表題化合物を２段階で合成した。
[00140]段階１：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
シアン化亜鉛（ＩＩ）（１．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ)および２−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を周囲温度においてＤＭＦ（４０ｍＬ）中で混合し、窒素流を溶液中で５分間バブリングさせた。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２）（０．３３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をさらに１０分間脱ガスした。反応物を正の窒素雰囲気下で維持し、１３０℃で４８時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．５１ｇ、収率６２％）。
1H NMR (500 MHz,メタノール-d4)δ(ppm) 8.67 (dd, 1 H), 8.34 (dd, 1 H), 7.44 (dd, 1 H).
[00141]段階２：１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
ＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１、４．０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０．１９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）  （０．１４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下して加えた。３０分後、０℃において、反応混合物をＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の（２−メチルピリミジン−５−イル）メタノール（０．０９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．０８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を３時間かけて周囲温度まで温めた。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２５〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製により、表題化合物を白色固体として得た（８９ｍｇ、収率６４％）。
1H NMR (500 MHz,クロロホルム-d)δ(ppm)8.81 (s, 2 H), 8.72 (dd, 1 H), 8.23 (dd, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 5.77 (s, 2 H), 2.74 (s, 3 H).
[00142]以下の関連中間体は、市販されているか、または文献の方法に従って合成した（Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｌ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１１，２１，６５１５−６５１８）。
【０２１０】
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−カルボニトリル；
１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−（ピリミジン−５−イルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および
１−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル。
化合物Ｉ−１
【０２１１】
【化１６】
2019534327.tif 000025
【０２１２】
[00143]この化合物は一般手順Ａにより合成した。
[00144] 無水エタノール（３．０ｍＬ）（注：無水メタノールを溶媒として用いることもできる）中の１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体１、８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ヒドラジン（０．１０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３日間撹拌した後、６０℃で１日間撹拌すると、出発材料の完全な消失が観察された。反応物を減圧濃縮し、残渣を一晩減圧乾燥した。残渣をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に取り、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応物を、アミドラゾン中間体が完全に消費されるまで周囲温度で攪拌した。トルエン（５．０ｍＬ）を加えた後、三塩化ホスホリル（０．１０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。
【０２１３】
[00145]得られた混合物を、密封バイアル中、６５℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（７４ｍｇ、収率６０％）。
1H NMR (500 MHz,クロロホルム-d)δ(ppm)14.5 (br s, 1 H), 9.03 (s, 2 H), 8.83 (dd, 1 H), 8.72 (dd, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 5.84 (s, 2 H), 2.87 (s, 3 H).
化合物Ｉ−２
【０２１４】
【化１７】
2019534327.tif 000026
【０２１５】
[00146]一般的手順Ａに従って白色固体（５４ｍｇ、収率４０％）として合成した。反応条件（試薬比、温度および反応時間など）は、必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 15.7 (br s, 1 H), 8.76 (dd, 1 H), 8.67 (dd, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.16 (app. t, 1 H), 5.90 (s, 2 H).
化合物Ｉ−３
【０２１６】
【化１８】
2019534327.tif 000027
【０２１７】
[00147]一般的手順Ａに従って白色固体（８５ｍｇ、収率５８％）として合成した。反応条件（試薬比、温度および反応時間など）は、必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz,メタノール-d4)δ(ppm) 9.29 - 9.35 (m, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 6.92 - 7.11 (m, 4 H), 4.35 (d, 2 H).
化合物Ｉ−４
【０２１８】
【化１９】
2019534327.tif 000028
【０２１９】
[00148]一般的手順Ａに従って白色固体（３４ｍｇ、収率５８％）として合成した。反応条件（試薬比、温度および反応時間など）は、必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 15.6 (br s, 1 H), 9.22 (d, 1 H), 8.67 (s, 2 H), 7.96 (d, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 2.56 (s, 3 H).
化合物Ｉ−５
【０２２０】
【化２０】
2019534327.tif 000029
【０２２１】
[00149]文献の方法（Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｌ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１１，２１，６５１５−６５１８）に従って黄褐色固体（８００ｍｇ）として合成した。反応条件（試薬比、温度および反応時間など）は、必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 15.60 (s, 1 H), 9.22 (d, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.80 (s, 2 H) 7.99 (d, 1 H), 7.08 - 7.14 (m, 2 H), 4.40 (s, 2 H).
化合物Ｉ−６
【０２２２】
【化２１】
2019534327.tif 000030
【０２２３】
[00150]一般的手順Ａに従って黄色固体（１２ｍｇ、収率２４％）として合成した。反応条件（試薬比、温度および反応時間など）は、必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz,メタノール-d4)δ(ppm) 8.58 (dd, 1 H), 8.36 (dd, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.07 - 7.13 (m, 2 H), 6.99 (dd, 1 H), 4.58 (s, 2 H).
化合物Ｉ−７
【０２２４】
【化２２】
2019534327.tif 000031
【０２２５】
[00151]無水メタノール（３．０ｍＬ）中の８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ヒドラジン（０．０８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４６時間攪拌した後、出発材料の完全な消失が観察された。反応物を減圧濃縮し、残渣を一晩減圧乾燥した。残渣（５−アミノ−４−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシイミドヒドラジド）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に取り、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．０７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。追加量の２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加して、アミドラゾン中間体の完全な消費を促した。反応物を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭ／トルエン（比率１：１、６．０ｍＬ）に溶解した後、三塩化ホスホリル（０．１３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、密封バイアル中、７５℃でで一晩加熱した。周囲温度に冷却した後、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｎ、１５ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。３日間攪拌した後、得られた混合物を６．０Ｎ  ＨＣｌ溶液で約６〜７のｐＨに中和し、ＤＣＭ／イソプロパノール（比率５：１、４×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色オイルを得た。残渣（４−（２−フルオロベンジル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン）を無水エタノール（４．０ｍＬ）に取り、１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（０．３７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。マイクロ波中で５時間加熱した後、追加量の１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（０．１８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波中でさらに６時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ギ酸を含む３０〜８０％アセトニトリル／水の勾配）を用いて精製して、表題化合物（６．４ｍｇ、収率４．０％）を黄褐色固体として単離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 15.8 (br s, 1 H), 9.42 (dd, 1 H), 8.45 (dd, 1 H), 7.31-7.23 (m, 2 H), 7.19-7.14 (m, 2 H), 7.09 (app. t, 1 H), 4.38 (s, 2 H).
[00152]化合物Ｉ−８〜Ｉ−１６の合成は、Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｌ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１１，２１，６５１５−６５１８に記載されている。
実施例２：３８４ウェル形式のｃＧＭＰ  ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ細胞ベースのアッセイによる生物学的活性測定
[00153]ＧｌｏＳｅｎｓｏｒＴＭ  ４０Ｆ  ｃＧＭＰ（品番：ＣＳ１８２８０１、Ｐｒｏｍｅｇａ）を発現するヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）細胞を用いて、試験化合物の活性を評価した。これらの細胞に組み込まれた発光性バイオセンサー（人工的ルシフェラーゼ）は、ｓＧＣ酵素を刺激する化合物によって形成されるｃＧＭＰを検出し、ルミネセンスを放出する。
【０２２６】
[00154]ｃＧＭＰ  ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ細胞を、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、最終的に１０％）およびハイグロマイシン（２００μｇ／ｍＬ）を補足したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で保持した。アッセイ前日に、細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングした３８４ウェルの白色平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３５６６１）において、５０μＬ容量の１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭに１．５×１０４細胞／ウェルの密度でプレーティングした。細胞を、５％のＣＯ２を含む加湿チャンバーにおいて３７℃で一晩インキュベートした。翌日、培地を除去し、細胞を、４０μＬ／ウェルのＧｌｏＳｅｎｓｏｒＴＭ  、２ｍＭ（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｅ１２９１）で置き換えた。細胞を２５℃で９０分間処理して、基質が細胞中で平衡化するのを可能にした。試験化合物およびジエチレントリアミンＮＯＮＯエート（ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯエート）を、血清を含まないＣＯ２非依存性培地で３ｍＭ（２０×）に希釈し、４倍希釈で連続的に希釈して５倍用量曲線を作成し、ここから１０μＬをウェルに加えた（試験化合物溶液ではｘμＭ濃度で、ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯエート溶液では１０μＭ濃度；ｘは以下の最終濃度の１つである：３０μＭ、７．５μＭ、１．９μＭ、４６９ｎＭ、１１７ｎＭ、２９．３ｎＭ、７．３ｎＭ、１．８３ｎＭ、０．４６ｎＭ、０．１１ｎＭ、０．０３ｎＭ）。
【０２２７】
[00155]動態研究では、すぐにＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて１ウェルあたり０．２秒にわたりルミネセンスを測定した。エンドポイントＳＡＲスクリーニングについては、室温で５５分間インキュベートした後にデータを収集した。
【０２２８】
[00156]データは、以下の式を用いて高コントロールに対し正規化した：１００×（試料−低コントロール）／（高コントロール−低コントロール）、式中、低コントロールは１％ＤＭＳＯで処理した１６試料の平均であり、高コントロールは３０μＭの以下に示す化合物Ｙで処理した１６試料の平均である。すべての化合物について、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアｖ．５．ｎ＝２を用い、４パラメーターフィット（ｌｏｇ（アゴニスト）対反応−変数勾配）を用いてデータをフィットさせた。絶対（Ａｂｓ）ＥＣ５０を曲線フィットから内挿し、上記のようなデータ正規化後、所定の化合物が高コントロール反応の５０％を引き起こす濃度として定義する。５０％の最小反応を引き起こすことができない化合物を＞３０μＭまたはＮＤとして報告する。２回または２回より多いｎ回繰り返して実施した化合物の場合、本明細書中に示した結果は、得られたいくつかの結果の幾何平均である。表２に、このアッセイで本発明の選択された化合物について得られた結果をまとめる。
【０２２９】
【化２３】
2019534327.tif 000032
【０２３０】
【表９】
2019534327.tif 000033
【０２３１】
ＧｌｏＳｅｎｓｏｒアッセイによって決定されるＨＥＫ細胞におけるｓＧＣ酵素活性の値。（〜）ｓＧＣ酵素活性の値に関するコード定義、これに関し、ｓＧＣ酵素活性は、データ正規化後に所定の化合物が高コントロール反応（化合物Ｙ）の５０％をもたらす濃度として定義される絶対ＥＣ５０で表わされる：Ａｂｓ  ＥＣ５０≦１０ｎＭ＝Ａ；１０ｎＭ＜Ａｂｓ  ＥＣ５０≦１００ｎＭ＝Ｂ；１００ｎＭ＜Ａｂｓ  ＥＣ５０＝Ｃ。５０％の最小反応を引き起こすことができない化合物を＞３０μＭまたはＮＤとして報告する。
実施例３：ｃＧＭＰ神経細胞ベースのアッセイによる生物学的活性測定
[00157]ラット一次ニューロンを、妊娠１８日目の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙの胎仔から単離した。胎仔をハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）に収集し、脳を迅速に取り出した。脳海馬を単離し、機械的に破砕した。さらに、３７℃において１５分間、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まないＨＢＳＳ中の０．２５％（重量／体積）トリプシン溶液で組織消化を実施した。トリプシン処理の後、細胞を洗浄し、０．５ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１２．５μＭグルタミン酸、２％Ｂ−２７および１００Ｕ／ｍＬペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充したｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地に再懸濁化した。細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングした３８４ウェルの透明平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３５４６６２）に、４×１０４細胞／ウェルの密度でプレーティングした。細胞を、５％のＣＯ２を含む加湿チャンバーにおいて３７℃で６〜７日間インキュベートした。培地を除去し、細胞を、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含有するＨＢＳＳで１回洗浄し、０．５ｍＭ  ＩＢＭＸを含有する４０μＬのＨＢＳＳで置き換え、３７℃で１５分間インキュベートした。ジエチレントリアミンＮＯＮＯエート（ＤＥＴＡ−ＮＯ）を含む試験化合物の５×保存溶液を１０μＬ加えた。ＤＥＴＡ−ＮＯの最終濃度は３０μＭであった。細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。培地を除去し、５０μＬの氷冷１０％酢酸を加え、４℃で６０分間インキュベートした。４℃で５分間、ペレット細胞デブリに１０００×ｇで遠心分離した後、上清を清浄なプレートに吸引し、試料をｃＧＭＰ含量に関し分析した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて各試料からｃＧＭＰ濃度を決定した。
【０２３２】
[00158]データは、以下の式を用いて高コントロールに対し正規化した：１００×（試料−低コントロール）／（高コントロール−低コントロール）、式中、低コントロールは１％ＤＭＳＯで処理した１５試料の平均であり、高コントロールは１０μＭの公知のｓＧＣ刺激剤化合物Ｙ（実施例２で図示）で処理した１５試料の平均である。すべての化合物について、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアｖ．５．ｎ＝２を用い、４パラメーターフィット（ｌｏｇ（アゴニスト）対反応−変数勾配）を用いてデータをフィットさせた。絶対ＥＣ５０を曲線フィットから内挿し、データ正規化後、所定の化合物が高コントロール反応の５０％を引き起こす濃度として定義する。５０％の最小反応を引き起こすことができない化合物を＞３０μＭとして報告する。２回または２回より多いｎ回繰り返して実施した化合物の場合、本明細書中に示した結果は、得られたいくつかの結果の幾何平均である。表３に、このアッセイで本発明の選択された化合物について得られた結果をまとめる。
【０２３３】
【表１０】
2019534327.tif 000034
【０２３４】
ニューロンに基づく細胞アッセイ。ＡｂｓＥＣ５０≦１００ｎＭ＝Ａ；１００ｎＭ＜ＡｂｓＥＣ５０≦１０００ｎＭ＝Ｂ；１０００ｎＭ＜ＡｂｓＥＣ５０＝Ｃ。５０％の最小反応を引き起こすことができない化合物を＞３０μＭまたはＮＤとして報告する。
実施例４：ラット脳脊髄液（ＣＳＦ）薬物動態特性
プロトコル：
[00159]ラットのＰＫを経口投与後に決定した。経口（ＰＯ）投与の実験では、大槽に留置カテーテルを取り付けた６匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの群を用いた。ＰＯ群には、ＰＥＧ４００中の溶液として配合した化合物を３または１０ｍｇ／ｋｇで投与した。ＰＯ用量は強制経口飼養により投与し、シリンジおよび強制飼養チューブを用いて胃に送達させた。経口投与量の投与後、全用量を確実に完全に送達させるために、強制飼養チューブを約０．５ｍＬの水でフラッシュした。
【０２３５】
[00160]血漿およびＣＳＦ試料を以下のように収集した：ＣＳＦおよび血液の試料を、投与の１時間後および２時間後に収集した。ＣＳＦ試料（０．０５ｍＬ）は槽内カテーテルにより収集した。血液試料（０．２５ｍＬ）は眼窩後サンプリングにより収集した。これらの試料を、血漿について処理するまで氷上で保持した。血液試料は、収集後１時間以内に、約５℃において３２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。血漿を９６ウェルプレートチューブ（０．１２５ｍＬ）に直接移した。チューブに栓蓋を付け、管を約−７０℃で凍結させ、分析まで保管した。
【０２３６】
[00161]血漿を収集し、化合物の存在について分析した。
化合物の定量
[00162]当該化合物および内部標準を、沈殿により血漿およびＣＳＦから抽出した。試料は、エレクトロスプレーイオン化を用いるタンデム質量分析検出（ＭＳ／ＭＳ）を備える液体クロマトグラフィー（ＬＣ）を用いて分析した。標準曲線範囲は１〜１０００ｎｇ／ｍＬであった。このアッセイにおける本実施例に記載する化合物の結果を、以下の表４に例示する。
【０２３７】
[00163]Ｋｐ，ｕｕを、ＣＳＦ中の非結合薬物と血漿中の非結合薬物の濃度比と定義する。血漿中の非結合薬物（または遊離血漿濃度）は、全血漿濃度に、血漿タンパク結合によって決定される非結合率をかけることにより計算する。その後、ＣＳＦ濃度を遊離血漿濃度で割って、Ｋｐ，ｕｕを決定する（Ｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，  ５６，２−１２（２０１３）参照）。
【０２３８】
【表１１】
2019534327.tif 000035
【０２３９】
実施例５：Ｒ６／２マウス海馬スライスにおけるシナプス伝達および可塑性の障害に対する本発明の化合物の評価
[00164]長期増強（ＬＴＰ）によって測定されるシナプス伝達および可塑性の改善は、記憶力の増強に対する化合物の可能性を示すと考えられる。ＬＴＰは、一般に学習および記憶を推進する細胞現象と称される電気生理学的現象である。
【０２４０】
[00165]プロトコル。
[00166]急性マウス海馬スライスの調製。実験は、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（米国）によって提供された１１〜１２週齢のＲ６／２およびＷＴマウスで行った。海馬スライス（厚さ３５０μｍ）は、氷冷酸素化スクロース溶液（ｍＭでサッカロース  ２５０、グルコース  １１、ＮａＨＣＯ３  ２６、ＫＣｌ  ２、ＮａＨ２ＰＯ４  １．２、ＭｇＣｌ２  ７、およびＣａＣｌ２  ０．５）中でＭａｃｌｌｗａｉｎ組織チョッパーで切断した。スライスを、室温において、以下の組成のＡＣＳＦ中で１時間インキュベートした：ｍＭで、グルコース  １１、ＮａＨＣＯ３  ２５、ＮａＣｌ  １２６、ＫＣｌ  ３．５、ＮａＨ２ＰＯ４  １．２、ＭｇＣｌ２  １．３、およびＣａＣｌ２  ２。その後、スライスを少なくとも１時間にわたり回復させた。
【０２４１】
[00167]スライスの潅流および温度制御。実験中、蠕動ポンプを用いて、スライスを３ｍＬ／分の速度でＡＣＳＦ（９５％Ｏ２−５％ＣＯ２でバブリング）で継続的に潅流した（ＭＥＡチャンバー体積：〜約１ｍＬ）。ＭＥＡチャンバーの完全な溶液交換は、溶液のスイッチ後２０秒で達成した。潅流液は、加熱潅流カニューレ（ＰＨ０１、ＭｕｌｔｉＣｈａｎｎｅｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｒｅｕｔｌｉｎｇｅｎ、ドイツ）を用いて、ＭＥＡチャンバーに達する直前に継続的に３７℃で予熱した。ＭＥＡチャンバーの温度は、ＭＥＡ増幅器のヘッドステージに位置する加熱素子で３７±１℃に維持した。
【０２４２】
[00168]刺激プロトコル／化合物の施用
[00169]入力／出力（Ｉ／Ｏ）曲線：１００μＡきざみで１００〜８００μＡ。その後、短期および長期シナプス可塑性測定では、刺激強度を２５０μＡの固定値に設定した。
【０２４３】
[00170]短期可塑性特性：刺激間隔が短くなっていく（例えば、３００ミリ秒、２００ミリ秒、１００ミリ秒、５０ミリ秒、２５ミリ秒）２つのパルスを施用した。化合物の施用：ｆＥＰＳＰを対照条件で１０分間記録し（ベースラインの安定性を確認するため）、続いて化合物に１５分間（または、対照スライスのみビヒクルの存在下で２５分間）暴露した。第２のＩ／Ｏプロトコルおよび対パルスプロトコルを、上記のように、化合物の継続的存在下で施用した。
【０２４４】
[00171]長期増強（ＬＴＰ）：１０分間の対照期間（化合物または対照スライスの場合はビヒクルの存在下）の後、１０×ＴＢＳによりＬＴＰを誘発した。その後、シナプス伝達の増強を、さらに６０分間モニタリングした（化合物または対照スライスの場合はビヒクルの継続的存在下で）。
【０２４５】
[00172]結果
[00173]Ｉ／Ｏ特性は、８５５ｎＭの化合物Ｉ−５をＲ６／２海馬スライスに暴露した後、有意に高かった（ｐ値＝０．０４１６、双方向ＡＮＯＶＡ）。対パルス特性は、８５５ｎＭの化合物Ｉ−５をＲ６／２海馬スライスに暴露した後、有意に高かった（ｐ値＜０．００１、双方向ＡＮＯＶＡ）。８５５ｎＭの化合物Ｉ−５を１５分間暴露しても、ｆＥＰＳＰの振幅は変化しなかった。
【０２４６】
[00174]ＷＴマウス海馬スライス（対照条件）において、ＨＦＳは、約３５％で安定化した誘発−応答振幅の増強をもたらした（終点で、ｆＥＰＳＰは３６±５％増大した）。Ｒ６／２マウス海馬スライス（対照条件）では、ＨＦＳは、約１５％で安定化した誘発−応答振幅の増強をもたらした（終点で、ｆＥＰＳＰは１５±２％増大した）。８５５ｎＭの化合物Ｉ−５への暴露後、ＨＦＳは、約４０％の誘発応答振幅の増強をもたらした（終点で、ｆＥＰＳＰは４０±６％増大した）。（図１）したがって、Ｒ６／２スライスにおける増強は、Ｒ６／２対照スライスと比較して有意に増大した（ｐ値＝０．０００２、双方向ＡＮＯＶＡ）。
【０２４７】
[00175]結論。
[00176]Ｉ／Ｏ特性および対パルス特性は、Ｒ６／２マウス海馬スライスを８５５ｎＭの化合物Ｉ−５に暴露した後、増大した。８５５ｎＭの化合物Ｉ−５は、１５分の暴露期間では、Ｒ６／２マウス海馬スライスにおける基底シナプス伝達に対し効果がなかった。海馬Ｒ６／２スライスのＬＴＰ欠損は、８５５ｎＭの化合物Ｉ−５への暴露後にＷＴ海馬スライスのＬＴＰの振幅レベルに回復した。
実施例６：マウス脳における化合物誘発性ｃＧＭＰ
[00177]目的。マウス脳のさまざまな領域（皮質、海馬、小脳および線条体）において、ｃＧＭＰ応答における本発明の化合物の効果を決定すること。
【０２４８】
[00178]プロトコル。マウス（実験条件につきｎ＝９〜１０）に、ビヒクル（１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、０．５％メチルセルロース）を経口投与し、１０ｍｇ／Ｋｇの化合物Ｉ−２を経口投与した。投与の３０分後、イソフルラン麻酔下で各マウスを断頭し、脳を取り出し、どろどろした解剖溶液（９５％Ｏ２・５％ＣＯ２で飽和）を含有する氷冷したペトリ皿内に置いた。氷冷したスパチュラを用いて、脳を、以下の図で図示するような（単に概要を示すためのもので、縮尺どおりではない）、１ｍｍ間隔でスライスするためのコロナル空間を備えるマウス用ブレインマトリックスに移した。
【０２４９】
【化２４】
2019534327.tif 000036
【０２５０】
[00179]スライスした脳を、ＩＢＭＸ  ０．５ｍＭを含むどろどろした解剖溶液（９５％Ｏ２／５％ＣＯ２で飽和）を含有するペトリ皿内に戻した。背側線条体を最初に切り出した後、２番目に海馬、つづいて３番目に内側前頭前皮質、最後に、小脳を４番目に切り出す。各領域を切り出した後、組織の“大きな塊”を、迅速に、予め３０分間ドライアイス上に置いておいたエッペンドルフに入れた。組織の小片は、非常に速く、約１０秒以内に凍結した。すべての領域をエッペンドルフに入れた後、液体窒素に浸漬することによりエッペンドルフを急速凍結させた。組織試料を−８０℃で保管した。脳のｃＧＭＰレベルをＬＣ／ＭＳにより決定した。脳試料を、超音波プローブを用いて、８０：２０（体積／体積％）の水：酢酸からなる水性緩衝液中でホモジナイズした。ｓＧＣ化合物およびまたはｃＧＭＰを含有する脳ホモジネートを、内部標準（ＩＳ）を含有する有機溶媒でのタンパク質沈殿の後、濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＰｈｒｅｅＴＭリン脂質除去プレートを用いてリン脂質を除去することにより、脳組織から抽出した。試料を、エレクトロスプレーイオン化を用いるタンデム質量分析検出（ＭＳ／ＭＳ）を備える液体クロマトグラフィー（ＬＣ）を用いて分析した。ｃＧＭＰおよびまたはｓＧＣ化合物（１以上）の定量に用いられる標準曲線濃度は、０．２〜４００ｎｇ／ｍＬであった。脳試料のタンパク質の定量は、ＢＣＡタンパク質アッセイキットを用いて決定した。
【０２５１】
[00180]結論：マウスに１０ｍｇ／Ｋｇの化合物Ｉ−２を急性経口投与すると、海馬（ＡＮＯＶＡ  ｐ＝０．００２２；ビヒクル対化合物Ｉ−２  ｐ＝０．００３５）、小脳（ＡＮＯＶＡ  ｐ＜０．０００１；ビヒクル対化合物Ｉ−２  ｐ＝０．０００１）および皮質（ＡＮＯＶＡ  ｐ＝０．０１２；ビヒクル対化合物Ｉ−２  ｐ＝０．０１７）においてｃＧＭＰの有意な増大が生じた。
【０２５２】
【表１２】
2019534327.tif 000037
【０２５３】
【表１３】
2019534327.tif 000038
【０２５４】
【表１４】
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【０２５５】
【表１５】
2019534327.tif 000040
【０２５６】
実施例７．新規物体認識（ＮＯＲ）試験
[00181]目的。ＭＫ−８０１によって引き起こされる記憶障害の逆転における本発明の化合物の有効性を、雄Ｌｏｎｇ  Ｅｖａｎｓラットでの新規物体認識（ＮＯＲ）試験を用いて評価する。ＮＯＲは、認識、学習および記憶回復の試験であり、見慣れた物と比較して新規物体を探索するという、げっ歯類の自発的な優先傾向を活用するものである（ＥｎｎａｃｅｕｒおよびＤｅｌａｃｏｕｒ，１９８８）。研究により、ＮＯＲ手順には、嗅周皮質（Ｅｎｎａｃｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９６，１９９７およびＡｇｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７）および海馬（Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．１９９３およびＣｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．２０００）を含む、いくつかの脳領域が関与することが示されている。ＮＯＲ試験は、新規試験化合物の潜在的な認知増強特性を評価するために幅広く採用されてきた。ＮＯＲのパラダイムに褒美または有害刺激は関与しないので、ヒト臨床試験で行われている類似試験に変換したときにもたらされる交絡変数が少ない。本試験では、記憶保持モデルを用いて新規化合物を試験した−−ＮＭＤＡ受容体の非競合的アンタゴニストであるＭＫ−８０１（ジゾシルピン）を用いて、認識記憶の欠損を引き起こした。本発明の化合物を、記憶障害の逆転における有効性により評価した。
【０２５７】
[00182]材料および方法。
[00183]動物。成体雄Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラット（インディアナ州ＩｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓのＥｎｖｉｇｏから到着時に２７５〜２９９グラム）を本試験に用いた。ラットを実験室に置き、独自の識別番号（テイルマーク）を割り当てた。ラットを、上部にフィルターが付いているポリカーボネート製ケージに、１ケージあたり２匹ずつ収容し、試験前に少なくとも７日間にわたり順化させた。動物飼育室は、１２／１２時間の明／暗周期（東部標準時間の０７：００に点灯）、２２±１℃、および約５０％の相対湿度が維持されていた。食餌および水は自由に提供した。試験前にすべての動物を検査し、馴らし、体重測定して、適切な健康状態であることを保証し、試験に関係する非特異的ストレスを最小限に抑えた。各動物を、処置群に無作為に割り当てた。実験は、動物の明周期段階で行った。
【０２５８】
[00184]試験化合物。本試験には以下の化合物を用いた：
[00185]ＭＫ−８０１（０．１ｍｇ／ｋｇ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を生理食塩水に溶解し、ＮＯＲ訓練の１５分前に腹腔内注射した。
【０２５９】
[00186]ガランタミン（１ｍｇ／ｋｇ；Ｔｏｃｒｉｓ）を生理食塩水に溶解し、訓練の１５分前に腹腔内注射した。
[00187]化合物Ｉ−２（０．１、１および１０ｍｇ／ｋｇ）を訓練の６０分前に経口投与した。ビヒクルは、濾過水中の０．５％メチルセルロース、０．２％  Ｔｗｅｅｎおよび１％  ＨＰＭＣであった。投与容量は４ｍＬ／ｋｇであった。
【０２６０】
[00188]実験手順。ＮＯＲ試験は、照明を薄暗くした防音室に置いたオープンフィールドアリーナ（４０×４０ｃｍ）で実施した。各ラットを別個に試験し、試験間およびラット間にアリーナおよび試験物体を７０％アルコールで清浄にすることにより、嗅覚／味覚によるきっかけを取り除くように配慮した。すべての訓練および試験を録画し、処置内容を知らない観察者が採点した。
【０２６１】
[00189]１日目および２日目に、５分間の馴化期間にラットを放置してアリーナ（内部に物体なし）を自由に探索させた。３日目（訓練および試験日）に、ラットにビヒクル（生理食塩水）、ガランタミンまたは化合物溶液、つづいてＭＫ−８０１またはビヒクル（生理食塩水）を投与した。前処置時間の後、各動物を、２つの同一物体が存在する試験アリーナに置いた。各ラットを、アリーナ内の同じ位置に同じ方向を向くように置き、３分の訓練期間（Ｔ１）中に物体を積極的に探索するのにかけた時間を記録した。訓練後、ラットをホームケージに戻した。ＮＯＲ試験（Ｔ２）は、Ｔ１の１時間後に実施した。各ラットを、見慣れた物体が１つと新規物体が１つ存在している試験アリーナに５分間戻して置き、両物体を探索するのにかけた時間を、０〜１、０〜３、および０〜５分の時間範囲中に記録した。Ｔ２での物体の提示順序および位置（左／右）はラット間で無作為化して、順序または場所の優先傾向からの先入観を防止した。
【０２６２】
[00190]統計解析。ＮＯＲ試験（Ｔ２）のデータを認識指数として表した。これは、試験期間中に両物体の探索にかけた合計時間に対する、新規物体の探索にかけた時間の比（新規／（見慣れた物＋新規）×１００％）として定義される。データは、一方向ＡＮＯＶＡ、つづいてＦｉｓｈｅｒのＬＳＤ  ｐｏｓｔ  ｈｏｃ試験を用いて、０〜１、０〜３および０〜５分の時間範囲で別個に、有意性をｐ＜０．０５に設定して解析した。５分の試験期間中の全体的物体探索時間が１０秒未満だった動物は排除した；認識指数が９０％を超えるか３０％未満であったラットも、２つの物体間に強い（非記憶）先入観が示唆されるため排除した。そして、平均値からの２つの標準偏差を超えるかそれ未満である統計的異常値は、最終解析から除去した。
【０２６３】
[00191]結果。本試験では、いずれの用量でも明らかな副作用を示したラットはなかった。ラットは、正常な覚醒状態、活動および物体に対する探索レベルを維持した。ＡＮＯＶＡは、０〜１分の時間範囲中に認識指数において有意でない主要処置効果を示した［Ｆ（５．７９）＝１．３０５、Ｐ＞０．０５］。これは、おもに、ＭＫ−８０１処置ラットがこの時間範囲で比較的良好な認識記憶を維持するためであった。試験開始時は物体の“新規性”および“見慣れている状態”が比較的はっきりしているため、０〜１分でのこの結果は、このバージョンのＮＯＲで稀ではない。通常、記憶増強剤を施用しない限り、ラットは徐々に悪化していく。０〜３分の時間範囲中、ＡＮＯＶＡで有意な主要処置効果が見いだされた［Ｆ（５．７９）＝４．２３７、Ｐ＜０．０１］。Ｐｏｓｔ  ｈｏｃ試験は、認識指数がチャンスレベル（５０％）に近づき、０．１ｍｇ／ｋｇのＭＫ−８０１が強い記憶障害を引き起こすことを示した。ガランタミン（１ｍｇ／ｋｇ）および０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉ−２は、ＭＫ−８０１が誘発した記憶障害を有意に逆転させた（ビヒクル／ＭＫ−８０１群と比較して、それぞれＰ＜０．００１およびＰ＜０．０５）。同様に、０〜５分の時間範囲中、ＡＮＯＶＡで有意な主要処置効果が示された［Ｆ（５．７９）＝３．８５１、Ｐ＜０．０１］。Ｐｏｓｔ  ｈｏｃ試験は、認識指数がチャンスレベル（５０％）に近づき、０．１ｍｇ／ｋｇのＭＫ−８０１が強い記憶障害を引き起こすことを示した。ガランタミン（１ｍｇ／ｋｇ）および０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉ−２は、ＭＫ−８０１が誘発した記憶障害を有意に逆転させた（ビヒクル／ＭＫ−８０１群と比較して、それぞれＰ＜０．００１およびＰ＜０．０５）。
【０２６４】
【表１６】
2019534327.tif 000041
【０２６５】
[00192]まとめ。参照化合物であるガランタミン（１ｍｇ／ｋｇ）は、０．１ｍｇ／ｋｇのＭＫ−８０１によって誘発された認知障害を有意に逆転させ、試験の妥当性を示唆している。０．１ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉ−２は、ＭＫ−８０１の処置後のＮＯＲ記憶保持において有効性を示しており、この化合物が記憶増強特性を持つことを示唆している。
実施例８：ラット一次ニューロンにおけるｐＣＲＥＢリン酸化反応
[00193]目的。ラット一次ニューロンにおいてｃＡＭＰ応答配列結合タンパク（ＣＲＥＢ）を活性化する、化合物Ｉ−５の能力を評価する。ＣＲＥＢは細胞転写因子である。それは、ｃＡＭＰ応答配列（ＣＲＥ）とよばれるＤＮＡ配列に結合し、下流遺伝子の転写を調節する（Ｂｏｕｒｔｃｈｕｌａｄｚｅ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １９９４；７９  （１）：５９−６８参照）。ＣＲＥＢは脳での神経可塑性および長期記憶形成において十分に裏付けされた役割を有し、空間記憶の形成に不可欠であることが示されている（Ｓｉｌｖａ  ＡＪ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８；２１：１２７−１４８参照）。ＣＲＥＢタンパクは、さまざまなキナーゼ、例えば、ｃＡＭＰ−依存性プロテインキナーゼまたはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼまたはプロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）、およびＣａ２＋／カルモジュリン−依存性プロテインキナーゼによる、セリン１３３のリン酸化によって活性化される（Ｓｈａｙｗｉｔｚ  ＡＪおよびＧｒｅｅｎｂｅｒｇ  ＭＥ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９；６８  （１）：８２１-８６１ならびにＷｏｎｇ  ＪＣ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２０１２：１１３（１１）：３５８７−９８参照）。ＣＲＥＢの刺激は、認知、神経可塑性、およびまたは神経機能が損傷を受けている疾患で、治療的に有効であると思われる。
【０２６６】
[00194]材料および方法
[00195]化合物。化合物Ｉ−５を１０ｍＭ溶液としてＤＭＳＯに溶解し、−２０℃で保存した。望ましい試験濃度を達成するために、保存濃度を連続的にＤＭＳＯで希釈した後、アッセイ緩衝液中で適した濃度に希釈した。
【０２６７】
[00196]ラット一次ニューロン培養。胎生１８日（Ｅ１８）のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット胎仔からニューロンを単離した。各ラットから約１０匹の胎仔を得て、胎仔から全脳を単離した。海馬および皮質は、２本の精密ピンセットを用いて実体顕微鏡下で脳から切り出した。髄膜を慎重に除去した。切り出した後、組織をチョッパーにかけ、１５ｍＬコニカルチューブ内で１０ｍＬのＣａ２＋およびＭｇ２＋を含まないハンクス溶液（ＨＢＳＳ、Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号２１−０２２−ＣＭ）を用いて静かに１回洗浄した。洗浄後、０．２５％トリプシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１５０９０−０４６）および０．１％デオキシリボヌクレアーゼＩ（ＤＮａｓｅ  Ｉ、Ｓｉｇｍａカタログ番号ＤＮ−２５）の溶液５ｍＬをチューブ内の組織に加えた後、これを３７℃で１５分間インキュベートした。インキュベーションおよび酵素消化の後、組織を氷冷ＨＢＳＳで３回洗浄した。洗浄後、０．１％のＤＮａｓｅ  Ｉの溶液３ｍＬをチューブに加え、ガラス製パスツールピペットを用いて組織をゆっくり１２回取り出し、つづいて５００×ｇで１０分間遠心分離した。細胞ペレットを培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ、Ｇｉｂｃｏカタログ番号２１１０３−０４９）、２％のＢ２７サプリメント（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１７５０４−０４４）、０．５ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号２５−００５−Ｃｌ）、２５μＭ  Ｌ−グルタミン酸（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｇ１２５１）および１％  ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５０７０−０６３）に再懸濁化した。その後、細胞懸濁液を、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングした９６ウェルのプレートに、１０００００細胞／ウェルでプレーティングした。プレーティングの２４時間後、培地の半分を取り出し、上記どおりであるがグルタミン酸を含まない培地で置き換えた。細胞を、５％のＣＯ２を含む３７℃の加湿インキュベーターで保持し、６〜１０日目の間に使用した。
【０２６８】
[00197]アッセイ条件。化合物Ｉ−５を、１００％  ＤＭＳＯ中で最終アッセイ濃度の１００倍に希釈した。アッセイの直前に、化合物Ｉ−５を、１００μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯエート（最終アッセイ濃度の１０倍）を含有するＨＢＳＳ（カルシウムおよびマグネシウム含有）（最終アッセイ濃度の１０倍）中に１０倍希釈した。培地を取り出し、細胞を９０μＬ  ＨＢＳＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号２１−０２３−ＣＶ）で１回洗浄した。その後、３７℃において細胞を９０μＬ  ＨＢＳＳで３０分間インキュベートした。。試験品／ＨＢＳＳ／ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯエートプレートから１０μＬを細胞に加え、これを３７℃でさらに３０分間インキュベートした。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であり、最終ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯエート濃度は３０μＭであり；最終化合物Ｉ−５濃度は、１００００ｎＭ、１０００ｎＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０１ｎＭ、および０．０ｎＭであった。培地を取り出し、細胞を溶解し、Ｃｉｓｂｉｏプロトコル（ｐｈｏｓｐｈｏ−ＣＲＥＢ（Ｓｅｒ１３３）カタログ番号６４ＣＲＥＰＥＧ）に従ってアッセイを実施し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いてプレートを読んだ。
【０２６９】
[00198]データ解析。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアｖ．７を用い、４パラメーターフィット（ｌｏｇ（アゴニスト）対反応−変数勾配）で解析した。ＥＣ５０を曲線フィットから内挿し、化合物Ｉ−５が最大反応の５０％を引き起こす濃度として定義する。
【０２７０】
[00199]結果。化合物Ｉ−５によって刺激されたＳｅｒ１３３でのＣＲＥＢのリン酸化は濃度依存性であり、ＥＣ５０は０．５５ｎＭであった。９５％信頼区間は０．０７ｎＭ〜４．４４ｎＭであった。
実施例９．疼痛モデルおよび試験における本発明の化合物の評価
[00200]目的。急性および持続性疼痛、神経障害痛、炎症性疼痛、術後疼痛および内臓痛における本発明の化合物の有効性を評価する。
【０２７１】
[00201]材料および方法：
[00202]足加圧試験(Paw Pressure Test)。静的機械的痛覚過敏を測定した。本試験では、平面と先端が尖っていないポインターの間で後足に次第に圧を加えていくことが必要である。化合物の鎮痛作用を評価するために、動物の後足の一方に注射による炎症または結紮による損傷を与え、もう一方の後足には損傷および炎症を起こさせなかった。装置で後足に力を安定的に増加させながら加えた。反応の閾値を、後足を引っ込める、および／または声を発するのに要する圧力（ｇ）として決定した。実験者は動物を丁寧に扱い、静的機械的痛覚過敏を両後足について２回評価した。
【０２７２】
[00203]テイルフリック試験(Tail Flick Test)。尾部に放射熱を加えた。ラットは不快に感じたら、尾を突然動かす（テイルフリック）ことにより反応した。これにより、刺激と、動物反応時間または侵害反応潜伏時間（刺激の最初から動物応答の検出までの期間）による測定用のタイマーは、自動的に停止した。組織損傷を防ぐため、カットオフを予め１０秒に固定した。
【０２７３】
[00204]酢酸試験。０．６％酢酸溶液をラットに腹腔内注射（１０ｍＬ／ｋｇ）することにより、腹部収縮を誘発させた。のたうち（痛みによる体の捻りまたは捩り）がみられた数を、注射後５分〜１５分に記録した。
【０２７４】
[00205]ホルマリン試験。２．５％ホルマリン溶液を、足底下(subplantar)経路により右後足に注射した。疼痛挙動の採点は、ラットにおいて３分おきに３６分間、以下の採点に従って実施した：
０＝注射した後肢の挙動は体を支えるのに正常である
１＝注射した足が床に少しだけ触れると、体を軽く支えるか、支えない
２＝注射した足を完全に引っ込める
３＝注射した足を舐める、噛むまたは振るわす
[00206]Ｂｅｎｎｅｔｔモデル。Ｄ−１４に麻酔ラット(キシラジン１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与、ケタミン６０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与)の坐骨神経を緩く結紮することにより、末梢性モノニューロパシーを誘発させた。簡単に述べると、一般的坐骨神経を、大腿二頭筋を通る鈍的切開により大腿中央のレベルで暴露した。坐骨三分岐部(sciatic trifurcation)に近接して、その周囲に４本の結紮糸を約１ｍｍの間隔でゆるく結び付けた。結紮糸を結ぶのには細心の注意を払い、その結果、神経の直径はほとんど圧迫されていないように見えた。手術後、動物を４日間回復させ、回復期間の１０日後(すなわち、手術から１４日後)に試験を実施した。
【０２７５】
[00207] オキサリプラチン。誘発：試験の３０時間前にオキサリプラチン（６ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を単回腹腔内注射することにより、急性末梢神経障害を誘発させた。アセトン試験：アセトン試験を用いて冷感異痛を測定した。本試験では、両後足の足底面にアセトン滴（５０μＬ）を、両後足に交互に約２〜３分間隔で３回施用した後、後足を引っ込める潜伏期間を測定した。
【０２７６】
[00208]カラゲナン。誘発：侵害受容閾値を評価する３時間前に、足加圧試験を用いて、１００μＬの２％カラゲナン懸濁液を右後足の足底面に注射した。その後、足加圧試験を上記のように実施した。
【０２７７】
[00209]カオリン。誘発：ラットにおいて、ガス麻酔下（３．５％イソフルラン／３Ｌ／分）で１０％カオリン懸濁液を右後足の膝関節に関節内注射することにより、片側関節炎を誘発させた。歩行スコア：歩行スコアは、カオリン投与の３時間３０分後に以下により評価した：
０：正常歩行
１：中等度の能力障害(mid disability)
２：足を上げるのが一時的に止まる
３：隆起した足(elevated paw)
[00210]Ｂｒｅｎｎａｎモデル。外科手術：手術はガス麻酔下（２．５％イソフルラン／３Ｌ／分）で行った。すべてのラットで、左後足の足底面を暴露し、外科用ナイフを用い、踵の近似端から０．５ｃｍの位置から開始して足指まで、足の足底面の皮膚および筋膜を通して、縦１ｃｍの切開を作製した。足底筋は隆起し縦に切り込まれたが、挿入は無傷のままであった。軽く加圧して止血した後、皮膚を縫い目が２つとなるように(two sutures)縫い合わせた。手術後、動物をケージで回復させた。
【０２７８】
[00211]電子的Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験：手術の２４時間後に電子的Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験を用いて、接触性異痛症を評価した。試験では、後足の足底面への加圧を増加させることが必要であった。装置で後足に安定な力を加えた。反応の閾値を、後足を引っ込めるのに要する圧力（ｇ）として決定した。各反応の閾値測定を、両後足に関し、約２〜３分間隔で３回繰り返した。
【０２７９】
[00212]ＴＮＢＳ手術：結腸感受性は、行動試験の７日前（Ｄ‐７）にＴＮＢＳを外科的投与することにより誘発した。絶食（一晩）動物に手術を施した。簡単に述べると、麻酔下（キシラジン１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与、ケタミン６０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）で、結腸近位部（盲腸から１ｃｍ）にＴＮＢＳ（５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍＬ／ｋｇ）の注射を実施した。手術後、動物を調節された環境にあるホームケージに戻し、Ｄ−１まで不断給餌した（動物は、拡張前の２４時間絶食させた）。結腸直腸拡張：ＴＮＢＳ注射の７日後（Ｄ０）に、結腸拡張中に行動反応を誘発するのに必要な結腸内圧を測定することにより、絶食（一晩）動物で結腸感受性を評価した。拡張を実施するために、覚醒動物の結腸の肛門から１０ｃｍのところに５ｃｍのバルーンを静かに挿入し、カテーテルを尾の基部にテープで留置した。バルーンを挿入してから３０分間の順化期間後、結腸圧を、疼痛行動が証明されるまで、３０秒ごとに５ｍｍＨｇずつ５〜７５ｍｍＨｇ（カットオフ）に徐々に上昇させた。疼痛行動は、動物の体の後部の隆起と、重度の痙攣に相当する明らかな腹部収縮によって特徴付けられた。２つの決定を行った。
【０２８０】
[00213]急性および持続性疼痛、神経障害痛、炎症性疼痛、術後疼痛、および内臓痛モデル、ならびに１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−１で経口処置した動物の試験の結果は顕著であった。これを以下に示す。
結果。
【０２８１】
【表１７】
2019534327.tif 000042
【０２８２】
【表１８】
2019534327.tif 000043
【０２８３】
試験：処置の１２０分後。Ｎ＝４／モデル／試験。結果を、各群に関し、ビヒクル処置動物の平均値から計算した活性の百分率として表し、試験に応じて非実験動物、対照足、またはカットオフと比較する。
【０２８４】
[00214]結論。化合物Ｉ−２は、急性疼痛に関する酢酸およびホルマリン試験において効果を示した。化合物Ｉ−２は、神経障害痛のＢｅｎｎｅｔｔモデル／足加圧試験およびオキサリプラチン−アセトン試験モデルにおいて効果を示した。化合物Ｉ−２は、炎症性疼痛のカラゲナン−足加圧試験およびカオリン−歩行スコアモデルにおいて効果を示した。化合物Ｉ−２は、術後疼痛に関するＢｒｅｎｎａｎモデル−電子的Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験モデルにおいて効果を示した。化合物Ｉ−２は、内臓痛に関するＴＮＢＳ−結腸直腸拡張試験モデルにおいて効果を示した。
実施例１０：マウス脳における用量応答性化合物誘発性ｃＧＭＰ
[00215]目的。マウス脳（大脳）において、ｃＧＭＰ応答に対するさまざまな用量の本発明の化合物の効果を決定すること。
【０２８５】
[00216]プロトコル。実験１日目：マウスを一晩絶食させ、水は自由に摂取させた。実験２日目：マウス（実験条件につきｎ＝１０）に、ビヒクル（１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、０．５％メチルセルロース）、ビヒクル中で調製した３または１０ｍｇ／Ｋｇの化合物Ｉ−２を経口投与した。投与の３０分後、イソフルラン麻酔下で各マウスを断頭し、脳を取り出した。各脳から大脳を分離し、別個の１５ｍＬファルコンチューブに入れ、液体窒素中に浸漬して急速冷凍した。組織試料を−８０℃で保管した。脳のｃＧＭＰレベルをＬＣ／ＭＳにより決定した。脳試料を、超音波プローブを用いて、８０：２０（体積／体積％）の水：酢酸からなる水性緩衝液中でホモジナイズした。ｓＧＣ化合物およびまたはｃＧＭＰを含有する脳ホモジネートを、内部標準（ＩＳ）を含有する有機溶媒でのタンパク質沈殿の後、濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＰｈｒｅｅＴＭリン脂質除去プレートを用いてリン脂質を除去することにより、脳組織から抽出した。試料を、エレクトロスプレーイオン化を用いるタンデム質量分析検出（ＭＳ／ＭＳ）を備える液体クロマトグラフィー（ＬＣ）を用いて分析した。ｃＧＭＰおよびまたはｓＧＣ化合物（１以上）の計量に用いられる標準曲線濃度は、０．２〜４００ｎｇ／ｍＬであった。脳試料のタンパク質の定量は、ＢＣＡタンパク質アッセイキットを用いて決定した。
【０２８６】
[00217]結論：１０および３ｍｇ／Ｋｇの化合物Ｉ−２を急性経口投与すると、ビヒクル投与動物と比較して、マウス脳においてｃＧＭＰが増大する（ｐ＜０．０００１およびｐ＜００．３１、ＡＮＯＶＡの後、計画的比較）。
実施例１１：ラット背側線条体におけるＢＤＮＦタンパク質への影響
[00218]目的。キノリン酸誘発脳病変モデルにおいて、ラット線条体におけるＢＤＮＦの発現に対する化合物Ｉ−２処置の効果を決定すること。
【０２８７】
[00219]プロトコル。実験１日目：ラットをイソフルランで深く麻酔し、各ラットの背側線条体に０．２５μＬの５０ｍＭキノリン酸（ＱＡ）を片側注入した（左半球または右半球に１２．５ナノモルのＱＡ）。各ラットのＱＡ注入に対して反対側の背側線条体に、０．２５μＬのＰＢＳ（対照側）の対照注入を行った。数匹の動物に、ＱＡ注入の約３０分後にビヒクル（ｎ＝５）または１０ｍｇ／Ｋｇの化合物Ｉ−２（ｎ＝６）を皮下投与した。実験２〜８日目：ラットにビヒクルまたは１０ｍｇ／Ｋｇの化合物Ｉ−２を２４時間ごとに経口投与した。ビヒクルまたは化合物Ｉ−２の最終投与の約２４時間後に、ラットを麻酔し、ＰＢＳで灌流し、次いでＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで灌流し；脳組織を収集し、ＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒド（ＰＡＦ）で覆われたファルコンチューブ中に４℃で約１４時間置いた後、３０％スクロース溶液を含むＰＢＳで約４８時間置き換えた。脳組織を４０μｍのコロナルスライス状に切断し、４℃においてＰＢＳ中で保存した。背側線条体を含有するスライスを、マウス抗ＮｅｕＮおよびウサギ抗ＢＤＮＦ一次抗体とインキュベートした後、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５９４にコンジュゲートした抗ウサギおよびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８にコンジュゲートした抗マウス二次抗体とのインキュベーションにより染色した。ＱＡ病変周囲の背内側領域または対照半球上の同等の領域からの画像を、共焦点蛍光顕微鏡法を用いて撮影した。画像を、画像Ｊソフトウェアを用いて分析し、ＮｅｕＮ陽性細胞における平均ＢＤＮＦ強度を決定した。
【０２８８】
[00220]結論。ＱＡ病変（ＱＡ側）周辺のＮｅｕＮ陽性細胞におけるＢＤＮＦ染色の平均強度は、対照半球（対照側）のＮｅｕＮ陽性細胞と比較して有意に低下する；ｐ＜０．０００１、ＡＮＯＶＡの後、多重比較。１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−２で１日１回、７日間処置すると、ビヒクル処置と比較して、ＱＡ病変周辺のＮｅｕＮ陽性細胞におけるＢＤＮＦの平均強度が増大する；ｐ＜０．０１、ＡＮＯＶＡの後、多重比較。１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−２で１日１回、７日間処置すると、ビヒクル処置と比較して、病変のない背内側線条体（対照側）のＮｅｕＮ陽性細胞におけるＢＤＮＦの平均強度が増大する；ｐ＜０．０００１、ＡＮＯＶＡの後、多重比較。
【０２８９】
[00221]本発明のさまざまな態様は、以下のテキストで説明することができる：
［１］．  表Ｉに示す化合物または医薬的に許容しうるその塩。
［２］．  少なくとも１つの医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤーと、上記［１］または本発明の他の態様に従った化合物または医薬的に許容しうるその塩とを含む、医薬組成物。
［３］．  上記［１］または本発明の他の態様に従った医薬組成物を含む剤形。
［４］．  ＣＮＳ疾患、健康状態または障害の処置を必要としている被験対象におけるその処置方法であって、治療的有効量の上記［１］、［２］または［３］または本発明の他の態様に従ったものを、単独または併用療法で被験対象に投与することを含む方法。
［５］．  ＣＮＳ疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、ダウン症候群、認知症、血管性認知症（ＶＤ）、血管性認知機能障害、混合型認知症、ビンスワンガー型認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬまたはＣＡＤＡＳＩＬ症候群）、前頭側頭葉変性症または認知症、ＨＩＶ関連認知症（例えば、無症候性神経認知機能障害（ＡＮＩ）、軽度神経認知障害（ＭＮＤ）、およびＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）（ＡＩＤＳ認知症症候群［ＡＤＣ］またはＨＩＶ脳症ともよばれる）、レビー小体型認知症、初老期認知症（軽度認知機能障害またはＭＣＩ）、緑内障、ハンチントン病（またはハンチントン舞踏病、ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、パーキンソン病（ＰＤ）、パーキンソニズム・プラス、脊髄小脳運動失調症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー疾患（進行性核上性麻痺）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）から選択される、上記［４］または本発明の他の態様に従った方法。
［６］．  ＣＮＳ疾患がアルツハイマー病である、上記［５］または本発明の他の態様に従った方法。
［７］．  軽度〜中等度のアルツハイマー病または中等度〜重度のアルツハイマー病である、上記［６］または本発明の他の態様に従った方法。
［８］．  ＣＮＳ疾患が血管性認知症である、上記［５］または本発明の他の態様に従った方法。ＣＮＳ疾患が混合型認知症である、上記［５］または本発明の他の態様に従った方法。
［９］．  ＣＮＳ疾患がハンチントン病である、上記［５］または本発明の他の態様に従った方法。
［１０］．  ＣＮＳ疾患がパーキンソン病である、上記［５］または本発明の他の態様に従った方法。
［１１］．  ＣＮＳ疾患がＣＡＤＡＳＩＬである、上記［５］または本発明の他の態様に従った方法。
［１２］．  ＣＮＳ疾患が軽度認知機能障害である、上記［５］または本発明の他の態様に従った方法。
［１３］．  ＣＮＳ疾患が、外傷性（非開放性または開放性）穿通性頭部損傷、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳への非外傷性損傷、脳卒中、（とりわけ虚血性脳卒中）、動脈瘤、低酸素症、あるいは脳損傷または神経変性障害に起因する認知機能障害または機能不全のいずれかから選択される、上記［４］または本発明の他の態様に従った方法。
［１４］．  ＣＮＳ疾患が、ジストニア、例えば、全身性、局所性、分節性、性的、中間型、遺伝性／原発性ジストニアまたは急性ジストニア反応；あるいは、ジスキネジア、例えば、急性、慢性／遅発性、または非運動性およびレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）から選択される、上記［４］または本発明の他の態様に従った方法。
［１５］．  ＣＮＳ疾患が、双極性障害、統合失調症、一般的精神病、薬物誘発性精神病、妄想性障害、統合失調感情障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、抑うつ障害、不安障害、パニック障害、または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される精神医学的、精神的、気分的または情動的障害である、上記［４］または本発明の他の態様に従った方法。［１６］．  ＣＮＳ疾患が、シナプス可塑性およびシナプスプロセスの相対的低下を特徴とする障害、例えば、脆弱Ｘ、レット障害、ウィリアムズ症候群、レンペニング症候群、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、自閉症、アスペルガー症候群、広汎性発達障害または小児期崩壊性障害から選択される、上記［４］または本発明の他の態様に従った方法。
［１７］．  ＣＮＳ障害が、ケモブレイン、レボドパ誘発性嗜癖行動、アルコール依存症、アンフェタミン、アヘンもしくは他の物質に対するものを含む麻薬依存症、または薬物乱用から選択される、上記［４］または本発明の他の態様に従った方法。
［１８］．  ＣＮＳ疾患の処置に用いるための上記［１］、［２］もしくは［３］または本発明の他の態様に従ったもの。
［１９］．  ＣＮＳ疾患の処置のための、上記［１］、［２］もしくは［３］または本発明の他の態様に従ったものの使用。
【０２９０】
[00222]例示するために典型的な態様について述べてきたが、上記記載および実施例は、本発明の範囲を制限するものとみなすべきではない。したがって、当業者なら、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、さまざまな修正、適応および改変を思いつく可能性がある。
【図１】
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【国際調査報告】
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