(57)【要約】  一連の置換縮合五環式ベンゾイミダゾール誘導体及びそれらの類似体は、ヒトＴＮＦα活性の強力なモジュレーターであり、したがって、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害を含めた、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防に有益である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩：
【化１】
2019512533.tif 000049
（式中、
Ａは、Ｎ又はＣ−Ｒ６を表し、
Ｂは、Ｎ又はＣ−Ｒ７を表し、
Ｄは、Ｎ又はＣ−Ｒ８を表し、
Ｅは、式（Ｅａ）、（Ｅｂ）及び（Ｅｃ）：
【化２】
2019512533.tif 000050
の群から選択される、縮合複素芳香族環系を表し、
アスタリスク（＊）は、分子の残りへのＥの結合部位を表し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｂ）Ｒｅを表すか、或いはＲ１はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−アリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は−ＯＲａを表すか、或いはＲ２は、Ｃ１〜６アルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン若しくはトリフルオロメチル、又は１つ若しくは複数の置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを独立して表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ又はＣ１〜６アルキルスルホニルを表すか、或いはＲ５は、Ｃ１〜６アルキルを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシを独立して表し、
Ｒ１２は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｂ及びＲｃは、水素又はトリフルオロメチル；或いはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、或いは
Ｒｂ及びＲｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル、ホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル及び（ジオキソ）−チアジナン−４−イルから選択される複素環式部分を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素を表すか、或いはＲｄは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、並びに
Ｒｆ及びＲｇは、水素又はＣ１〜６アルキルを独立して表す）。
【請求項２】
ＡがＣ−Ｒ６を表し、ＢがＣ−Ｒ７を表し、及びＤがＣ−Ｒ８を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＡ）により表される、請求項１若しくは請求項２に記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩：
【化３】
2019512533.tif 000051
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｆ及びＲｇは、請求項１において定義されている通りである）。
【請求項４】
式（ＩＩＡ−１）により表される、請求項３に記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩：
【化４】
2019512533.tif 000052
（式中、
Ｗは、Ｎ、ＣＨ又はＣＦを表し、
Ｒ９は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル又はアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表し、
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、及び
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｆ及びＲｇは、請求項１において定義されている通りである）。
【請求項５】
本明細書に実施例のいずれか１つにおいて具体的に開示されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
治療における使用のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項７】
ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項８】
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
追加の薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は予防する医薬の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
【請求項１２】
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は予防する医薬の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
【請求項１３】
ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項１４】
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合五環式イミダゾール誘導体のクラス、及び治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換縮合五環式ベンゾイミダゾール誘導体及びそれらの類似体に関する。これらの化合物は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターであり、したがって、とりわけ不都合な炎症性及び自己免疫性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害の処置における、医薬剤として有益である。
【背景技術】
【０００２】
ＴＮＦαは、細胞生存及び細胞死を調節する主要な機能を担うタンパク質の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の原型となるスーパーファミリーメンバーである。ＴＮＦスーパーファミリーの公知のメンバーすべてに共通する構造的な特徴の１つは、特異的ＴＮＦスーパーファミリー受容体に結合して活性化する、三量体の複合体を形成していることである。例として、ＴＮＦαは、可溶性の膜透過性形態で存在しており、異なる機能的エンドポイントを有するＴＮＦＲ１及びＴＮＦＲ２として知られている２つの受容体間にシグナルを送る。
【０００３】
ＴＮＦα活性をモジュレートすることができる様々な製品が、既に市販されている。すべてが、関節リウマチ及びクローン病などの炎症性及び自己免疫性障害の処置のために承認されたものである。現在、承認されている製品はすべて、巨大分子であり、ヒトＴＮＦαがその受容体に結合するのを阻害することにより作用する。典型的な巨大分子のＴＮＦα阻害剤には、抗ＴＮＦα抗体、及び可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質が含まれる。市販の抗ＴＮＦα抗体の例には、アダリムバブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））及びゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））などの完全ヒト抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などのキメラ抗体、及びセルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））などのペグ化Ｆａｂ’断片が含まれる。市販の可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質の一例は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））である。
【０００４】
ＴＮＦα自体を含むＴＮＦスーパーファミリーメンバーは、医療的にかなり重要な状態の範囲において、ある役割を果たすと考えられている、様々な生理学的及び病理学的機能に関係している（例えば、Ｍ．Ｇ．Ｔａｎｓｅｙ＆Ｄ．Ｅ．Ｓｚｙｍｋｏｗｓｋｉ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、２００９年、１４巻、１０８２〜１０８８頁、及びＦ．Ｓ．Ｃａｒｎｅｉｒｏら、Ｊ．Ｓｅｘｕａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１０年、７巻、３８２３〜３８３４頁を参照されたい）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明による化合物は、ヒトＴＮＦα活性の有力なモジュレーターであり、したがって、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害が含まれる。
【０００６】
さらに、本発明による化合物は、新規な生物学試験の開発及び新規な薬学剤に関する研究に使用するための、薬理学的標準品として有益となり得る。したがって、一実施形態では、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するアッセイにおける放射性リガンドとして有用となり得る。代替的な実施形態では、本発明のある種の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイ（例えば、蛍光偏光アッセイ）において利用することができる蛍光コンジュゲートを提供するためのフルオロフォアにカップリングするのに有用となり得る。
【０００７】
ＷＯ２０１３／１８６２２９、ＷＯ２０１４／００９２９５及びＷＯ２０１４／００９２９６は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターである、縮合二環式イミダゾール誘導体に関する。
【０００８】
ＷＯ２０１５／０８６５２５及びＷＯ２０１５／０８６５２６は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターである、縮合三環式イミダゾール誘導体に関する。
【０００９】
同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０７２８６８（ＷＯ２０１６／０５０９７５として２０１６年４月７日に公開）は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターである、縮合五環式イミダゾール誘導体に関する。
【００１０】
しかし、本発明により提供される、縮合五環式イミダゾール誘導体の正確な構造クラスを開示又は示唆する利用可能な従来技術は、現在のところない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩：
【化１】
2019512533.tif 000002
（式中、
Ａは、Ｎ又はＣ−Ｒ６を表し、
Ｂは、Ｎ又はＣ−Ｒ７を表し、
Ｄは、Ｎ又はＣ−Ｒ８を表し、
Ｅは、式（Ｅａ）、（Ｅｂ）及び（Ｅｃ）：
【化２】
2019512533.tif 000003
の群から選択される、縮合複素芳香族環系を表し、
アスタリスク（＊）は、分子の残りへのＥの結合部位を表し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｂ）Ｒｅを表すか、或いはＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−アリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は−ＯＲａを表すか、或いはＲ２は、Ｃ１〜６アルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン若しくはトリフルオロメチル、又は１つ若しくは複数の置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを独立して表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ又はＣ１〜６アルキルスルホニルを表すか、或いはＲ５は、Ｃ１〜６アルキルを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシを独立して表し、
Ｒ１２は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｂ及びＲｃは、水素若しくはトリフルオロメチル；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
Ｒｂ及びＲｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル、ホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル及び（ジオキソ）−チアジナン−４−イルから選択される複素環式部分を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素を表すか、或いはＲｄは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｆ及びＲｇは、水素又はＣ１〜６アルキルを独立して表す）を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明はまた、治療における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩も提供する。
【００１３】
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される障害の処置及び／又は予防における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩も提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００１５】
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は予防する医薬の製造のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用も提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は予防する医薬の製造のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
【００１７】
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、方法も提供する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１９】
上の式（Ｉ）の化合物中のいずれの基も、場合により置換されていると記載されている場合、この基は、無置換であってもよく、又は１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。通常、こうした基は、無置換であるか、又は１つ若しくは２つの置換基により置換されていることになろう。
【００２０】
本発明は、その範囲内に、上の式（Ｉ）の化合物の塩を含む。医薬において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩であろう。しかし、他の塩が、本発明において役に立つ化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の調製に有用なことがある。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基本となる標準原則は、例えば、薬学的な塩のハンドブック：特性、選択及び使用（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ）、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年において記載されている。
【００２１】
本発明は、その範囲内に、上の式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。こうした溶媒和物は、一般的な有機溶媒、又は水と形成することができる。
【００２２】
本発明はまた、その範囲内に、上の式（Ｉ）の化合物の共結晶も含む。技術用語「共結晶」は、中性分子の構成成分が、決まった化学量論量の比で結晶性化合物内に存在している状況を記載するために使用される。医薬品の共結晶の調製により、活性な医薬品成分の結晶形態に修飾を行うことが可能になり、ひいては、これにより、所期の生物活性を損なうことなく、その物理化学的特性を改変することができる（医薬品の塩及び共結晶（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ）、Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ．  Ｑｕｅｒｅ（編）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２年を参照されたい）。
【００２３】
本発明による化合物上で存在し得る適切なアルキル基は、直鎖及び分岐のＣ１〜６アルキル基、例えばＣ１〜４アルキルを含む。典型例には、メチル及びエチル基、及び直鎖又は分岐のプロピル、ブチル及びペンチル基が含まれる。適切なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル及び３−メチルブチルが含まれる。したがって、「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルチオ」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１〜６アルキルアミノ」などの誘導体化されている表現を考慮すべきである。
【００２４】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、飽和単環式炭化水素から誘導される、３〜７個の炭素原子からなる一価の基を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なＣ３〜７シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【００２５】
用語「Ｃ４〜７シクロアルケニル」とは、本明細書で使用する場合、部分的に不飽和な単環式炭化水素から誘導される、４〜７個の炭素原子からなる、一価の基を指す。適切なＣ４〜７シクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが含まれる。
【００２６】
用語「Ｃ４〜９ビシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、不飽和な二環式炭化水素から誘導される、４〜９個の炭素原子からなる、一価の基を指す。典型的なビシクロアルキル基には、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルが含まれる。
【００２７】
用語「アリール」とは、本明細書で使用する場合、単環芳香族又は縮合多環芳香族から誘導される、一価の炭素環式芳香族基を指す。適切なアリール基には、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルが含まれる。
【００２８】
適切なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルが含まれる。
【００２９】
用語「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、３〜７個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する、飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なヘテロシクロアルキル基には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル及びアゾカニルが含まれる。
【００３０】
用語「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル」とは、本明細書で使用する場合、３〜７個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、一不飽和又は多不飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なヘテロシクロアルケニル基には、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルが含まれる。
【００３１】
用語「Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１個又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子により置き換えられている、Ｃ４〜９ビシクロアルキルに相当する。典型的なヘテロビシクロアルキル基には、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル及び３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルが含まれる。
【００３２】
用語「Ｃ４〜９スピロヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、４〜９個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する、飽和二環式環系であって、２つの環が共通の原子により連結されている、飽和二環式環系を指す。適切なスピロヘテロシクロアルキル基には、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルが含まれる。
【００３３】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用する場合、１つ又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子によって置き換えられている、単環又は縮合多環から誘導される、少なくとも５個の原子を含有している一価の芳香族基を指す。適切なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基が含まれる。
【００３４】
用語「ハロゲン」とは、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、通常は、フッ素、塩素又は臭素を含むことが意図されている。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物が１個又は複数の不斉中心を有する場合、それらは、すなわち、鏡像異性体として存在し得る。本発明による化合物が、２個以上の不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとしてさらに存在することがある。本発明は、こうした鏡像異性体及びジアステレオマーのすべての使用、及び任意の比のそれらの混合物（ラセミ体を含む）に拡張されることを理解すべきである。式（Ｉ）、及びこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、個々の立体異性体のすべて、及び可能なそれらの混合物のすべてを表すことが意図されている。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在することがある。式（Ｉ）、及びこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、個々の互変異性体のすべて、及び可能なそれらの混合物のすべてを表すことが意図されている。
【００３６】
理解される通り、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニルは、２−ヒドロキシピリジニルの互変異性体であり、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリミジニルは、２−ヒドロキシピリミジニルの互変異性体である。
【００３７】
式（Ｉ）、これ以降に図示されている式に存在している個々の原子はそれぞれ、実際には、その天然同位体のいずれかの形態で存在していることがあることを理解すべきであり、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましい。したがって、例として、式（Ｉ）、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の水素原子はそれぞれ、１Ｈ、２Ｈ（ジュウテリウム）又は３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の炭素原子はそれぞれ、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在し得る。
【００３８】
本発明による化合物の具体的な部分クラスは、式（ＩＡ）又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩：
【化３】
2019512533.tif 000004
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｅ、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒｆ及びＲｇは、上で定義されている通りである）
により表される。
【００３９】
第１の実施形態では、ＡはＮを表す。第２の実施形態では、ＡはＣ−Ｒ６を表す。
【００４０】
第１の実施形態では、ＢはＮを表す。第２の実施形態では、ＢはＣ−Ｒ７を表す。
【００４１】
第１の実施形態では、ＤはＮを表す。第２の実施形態では、ＤはＣ−Ｒ８を表す。
【００４２】
第１の実施形態では、Ａ、Ｂ及びＤはすべてＮを表す。第２の実施形態では、Ａ及びＢはどちらもＮを表し、ＤはＣ−Ｒ８を表す。第３の実施形態では、Ａ及びＤはどちらもＮを表し、ＢはＣ−Ｒ７を表す。第４の実施形態では、ＡはＮを表し、ＢはＣ−Ｒ７を表し、ＤはＣ−Ｒ８を表す。第５の実施形態では、ＡはＣ−Ｒ６を表し、Ｂ及びＤはどちらもＮを表す。第６の実施形態では、ＡはＣ−Ｒ６を表し、ＢはＮを表し、ＤはＣ−Ｒ８を表す。第７の実施形態では、ＡはＣ−Ｒ６を表し、ＢはＣ−Ｒ７を表し、ＤはＮを表す。第８の実施形態では、ＡはＣ−Ｒ６を表し、ＢはＣ−Ｒ７を表し、ＤはＣ−Ｒ８を表す。
【００４３】
好適には、Ａ、Ｂ及びＤのうちの少なくとも１つは、Ｎ以外である。
【００４４】
一般に、Ｅは、式（Ｅａ）又は（Ｅｂ）の縮合複素芳香族環系を表す。
【００４５】
第１の実施形態では、Ｅは、式（Ｅａ）の縮合複素芳香族環系を表す。
【００４６】
第２の実施形態では、Ｅは、式（Ｅｂ）の縮合複素芳香族環系を表す。
【００４７】
第３の実施形態では、Ｅは、式（Ｅｃ）の縮合複素芳香族環系を表す。
【００４８】
本発明による化合物の具体的な部分クラスは、式（ＩＢ）、（ＩＣ）及び（ＩＤ）の化合物、並びにそれらのＮ−オキシド、並びにそれらの薬学的に許容される塩：
【化４】
2019512533.tif 000005
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒｆ及びＲｇは、上で定義されている通りである）
を含む。
【００４９】
本発明による化合物の具体的な部分クラスは、上で定義されている式（ＩＢ）及び（ＩＣ）の化合物を含む。
【００５０】
本発明による化合物の具体的な部分クラスは、上で定義されている式（ＩＢ）により表される。
【００５１】
一般に、Ｒ１は、水素、ハロゲン又はシアノを表すか、或いはＲ１はアリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）−ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００５２】
通常、Ｒ１はハロゲンを表すか、或いはＲ１は、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００５３】
好適には、Ｒ１はハロゲンを表すか、又はＲ１は、ヘテロアリールを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されてもよい。
【００５４】
より好適には、Ｒ１は、ヘテロアリールを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００５５】
第１の実施形態では、Ｒ１は水素を表す。
【００５６】
第２の実施形態では、Ｒ１はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１はフルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ１はクロロを表す。
【００５７】
第３の実施形態では、Ｒ１はシアノを表す。
【００５８】
第４の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されているフェニルを表す。
【００５９】
第５の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されているアゼチジニルを表す。
【００６０】
第６の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている１，２−ジヒドロピリジニルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている１，２−ジヒドロピリミジニルを表す。
【００６１】
第７の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピリジニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピリミジニルを表す。
【００６２】
第８の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているヘテロアリール−アリール−を表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されているイミダゾリルフェニル−を表す。
【００６３】
第９の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロヘキシルピラゾリル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロプロピルピリジニル−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロブチルピリジニル−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロペンチルピリジニル−を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロヘキシルピリジニル−を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロプロピルピリミジニル−を表す。その実施形態の第７の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロブチルピリミジニル−を表す。その実施形態の第８の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロペンチルピリミジニル−を表す。その実施形態の第９の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロヘキシルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１０の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロヘキシルピラジニル−を表す。
【００６４】
第１０の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【００６５】
第１１の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１は、置換アゼチジニルピラゾリル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピロリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているテトラヒドロピラニルピリジニル−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペラジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているモルホリニルピリジニル−を表す。その実施形態の第７の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているチオモルホリニルピリジニル−を表す。その実施形態の第８の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているジアゼパニルピリジニル−を表す。その実施形態の第９の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているオキセタニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１０の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているアゼチジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているテトラヒドロフラニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１２の態様では、Ｒ１は、置換テトラヒドロチエニル−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第１３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピロリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているテトラヒドロピラニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１５の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているジオキサニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１６の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１７の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペラジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１８の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１９の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているチオモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２０の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているオキサゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているジアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているチアジアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているオキセタニルピラジニル−を表す。その実施形態の第２５の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペリジニルピラジニル−を表す。
【００６６】
第１２の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）ピリミジニル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル）ピリミジニル−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている（３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル）ピリミジニル−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル）ピリミジニル−を表す。
【００６７】
第１３の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【００６８】
適切には、Ｒ１は、フルオロ、クロロ又はシアノを表すか、或いはＲ１は、フェニル、アゼチジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリルフェニル、シクロプロピルピリジニル、シクロブチルピリジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、アゼチジニルピラゾリル、オキセタニルピリジニル、アゼチジニルピリジニル、ピロリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、テトラヒドロチエニルピリミジニル、ピロリジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ジオキサニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、（２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニル）ピリミジニル、（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル）ピリミジニル、（３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル）ピリミジニル又は（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル）−ピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００６９】
より典型的には、Ｒ１は、フルオロ又はクロロを表すか、或いはＲ１は、ピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、オキセタニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピロリジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ジオキサニルピリミジニル又はモルホリニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００７０】
さらにより典型的には、Ｒ１はクロロを表すか、又はＲ１は、ピリミジニルを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００７１】
例示として、Ｒ１はピリミジニルを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００７２】
Ｒ１上の任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ホスファート（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルホスファート（Ｃ１〜６）アルキル、ホスファート（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、スルファート（Ｃ１〜６）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）−アルキル、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、イミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【００７３】
Ｒ１上の任意選択の置換基の例示的な例には、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ及びアミノ（Ｃ１〜６）アルキルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【００７４】
Ｒ１上の任意選択の置換基の具体的な例には、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル及びアミノ（Ｃ１〜６）アルキルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【００７５】
Ｒ１上の具体的な置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、シアノイソプロピル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、ホスファート−イソプロピル、エチルホスファート−イソプロピル、ホスファート−メトキシイソプロピル、スルファート−イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシイソブチル、メトキシ、イソプロポキシ、メトキシ−イソプロピル、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル−スルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノイソプロピル、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、アセチルアミノイソプロピル、メトキシ−カルボニルアミノイソプロピル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソプロピル、（ｔｅｒｔ−ブチル）スルフィニル−アミノ、メチルスルホニルアミノ、（ｔｅｒｔ−ブチル）スルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチル−スルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、メチルスルホニルアミノイソプロピル、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチル−アミノ、イミノ、ホルミル、アセチル、（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボニル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシ−メチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、アミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルスルホキシイミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【００７６】
Ｒ１上の具体的な置換基の例示的な例には、フルオロ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシイソプロピル、オキソ、アミノ及びアミノイソプロピルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【００７７】
Ｒ１上の具体的な置換基の適切な例には、ヒドロキシイソプロピル及びアミノイソプロピルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【００７８】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルによって置換されている。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルによって置換されている。
【００７９】
別の実施形態では、Ｒ１は、アミノ（Ｃ１〜６）アルキルにより置換されている。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、アミノイソプロピル、とりわけ２−アミノプロパ−２−イルにより置換されている。
【００８０】
Ｒ１の例示的な意味には、フルオロ、クロロ、シアノ、（メチル）（メチルチオ）フェニル、メチルスルホニルフェニル、（メチル）（メチルスルホニル）フェニル、メチルスルホキシイミニルフェニル、（ヒドロキシイソプロピル）アゼチジニル、メチルピラゾリル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、（ヒドロキシイソプロピル）（メチル）ピリジニル、メトキシピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）（オキソ）−ピリジニル、シアノイソプロピルピリミジニル、ホスファート−イソプロピルピリミジニル、スルファート−イソプロピルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、（ヒドロキシイソプロピル）（メチル）−ピリミジニル、（ジメチル）（ヒドロキシイソプロピル）ピリミジニル、（ジフルオロメチル）−（ヒドロキシイソプロピル）ピリミジニル、（ヒドロキシイソプロピル）（トリフルオロメチル）ピリミジニル、ヒドロキシイソブチルピリミジニル、メトキシイソプロピルピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノイソプロピルピリミジニル、（ジメチルアミノ）イソプロピルピリミジニル、アセチルアミノイソプロピル−ピリミジニル、（メトキシカルボニル）アミノイソプロピルピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−イソプロピルピリミジニル、（メチルスルホニル）アミノイソプロピルピリミジニル、メチル−スルホキシイミニルピリジニル、（ジメチル）イミダゾリルフェニル、メチルスルホニルシクロプロピル−ピリジニル、アミノシクロブチルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブチル）スルフィニルアミノシクロブチルピリジニル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリミジニル、アミノシクロブチルピリミジニル、（アミノ）（シアノ）−シクロブチルピリミジニル、（アミノ）（ジフルオロメチル）シクロブチルピリミジニル、アミノシクロペンチル−ピリミジニル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロヘキシルピリミジニル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロヘキシル−ピリミジニル、（アミノ）（ジフルオロ）シクロヘキシルピリミジニル、（メチルスルホニル）アゼチジニル−ピラゾリル、アミノオキセタニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブチル）スルフィニルアミノオキセタニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブチル）スルホニルアミノオキセタニルピリジニル、ピロリジニルピリジニル、（ヒドロキシ）ピロリジニル−ピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）ピロリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（メチルスルホニル）ピペラジニルピリジニル、（ヒドロキシ）オキセタニルピリミジニル、（アミノ）オキセタニル−ピリミジニル、（ジフルオロ）アゼチジニルピリミジニル、（シアノ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルピリミジニル、［（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニル］（メチル）ピリミジニル、（ヒドロキシイソプロピル）−（テトラヒドロフラニル）ピリミジニル、アミノテトラヒドロフラニルピリミジニル、（ヒドロキシ）−テトラヒドロチエニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（オキソ）テトラヒドロチエニルピリミジニル、（ヒドロキシ）−（ジオキソ）テトラヒドロチエニルピリミジニル、ピロリジニルピリミジニル、メチルピロリジニル−ピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、アミノテトラヒドロピラニルピリミジニル、（アミノ）（ジメチル）ジオキサニルピリミジニル、（ヒドロキシイソプロピル）ピペリジニルピリミジニル、（アミノイソプロピル）ピペリジニルピリミジニル、（オキソ）ピペラジニルピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、メチルモルホリニルピリミジニル、アミノモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、（オキソ）チオモルホリニルピリミジニル、（ジオキソ）チオモルホリニル−ピリミジニル、（アミノ）（ジオキソ）チオモルホリニルピリミジニル、（オキソ）ジアゼパニルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピル−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）ピリミジニル、（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタニル）ピリミジニル、（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル）ピリミジニル、（オキソ）（３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル）ピリミジニル及び（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル）−ピリミジニルが含まれる。
【００８１】
Ｒ１の通常の意味には、フルオロ、クロロ、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、アミノイソプロピルピリミジニル、アミノシクロブチルピリミジニル、（アミノ）（シアノ）シクロブチル−ピリミジニル、（アミノ）（ジフルオロメチル）シクロブチルピリミジニル、アミノシクロペンチル−ピリミジニル、（アミノ）（ジフルオロ）シクロヘキシルピリミジニル、（アミノ）オキセタニルピリミジニル、アミノテトラヒドロフラニルピリミジニル、ピロリジニルピリミジニル、メチルピロリジニル−ピリミジニル、アミノテトラヒドロピラニルピリミジニル、（アミノ）（ジメチル）ジオキサニルピリミジニル、（ヒドロキシイソプロピル）ピペリジニルピリミジニル、（アミノイソプロピル）ピペリジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、メチルモルホリニルピリミジニル、アミノモルホリニルピリミジニル、（ジオキソ）チオモルホリニルピリミジニル、（アミノ）（ジオキソ）チオモルホリニルピリミジニル及びヒドロキシイソプロピル−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）ピリミジニルが含まれる。
【００８２】
Ｒ１の選択される意味には、クロロ、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル及びアミノイソプロピルピリミジニルが含まれる。
【００８３】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、とりわけ２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イルを表す。
【００８４】
別の実施形態では、Ｒ１は、アミノイソプロピルピリミジニル、とりわけ２−（２−アミノプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イルを表す。
【００８５】
一般に、Ｒ２は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は−ＯＲａを表すか、或いはＲ２は、Ｃ１〜６アルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００８６】
通常、Ｒ２は水素又はハロゲンを表すか、或いはＲ２は、ヘテロアリールを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００８７】
適切には、Ｒ２はハロゲンを表すか、又はＲ２は、ヘテロアリールを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００８８】
好適には、Ｒ２は、水素又はハロゲンを表す。
【００８９】
第１の実施形態では、Ｒ２は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ２はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ２はフルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ２はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ２は、シアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ２は、ニトロを表す。第５の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシを表す。第６の実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメチルを表す。第７の実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメトキシを表す。第８の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲａを表す。第９の実施形態では、Ｒ２は、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ２は、メチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ２は、エチルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ２は、場合により置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ２は、場合により置換されているピリミジニルを表す。
【００９０】
Ｒ２上の任意選択の置換基の典型例には、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル及びＣ２〜６アルコキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【００９１】
Ｒ２上の任意選択の置換基の好適な例には、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【００９２】
Ｒ２上の具体的な置換基の典型例には、ヒドロキシイソプロピル及びエトキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【００９３】
Ｒ２上の具体的な置換基の好適な例には、ヒドロキシイソプロピルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【００９４】
Ｒ２の通常の意味には、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、メチル、エトキシカルボニルエチル及びヒドロキシイソプロピルピリミジニルが含まれる。
【００９５】
Ｒ２の例示的な意味には、水素及びフルオロが含まれる。
【００９６】
通常、Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表す。
【００９７】
第１の実施形態では、Ｒ３は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３は、フルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３は、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３は、メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ３は、エチルを表す。
【００９８】
通常、Ｒ４は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表す。
【００９９】
第１の実施形態では、Ｒ４は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ４は、フルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ４は、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ４は、メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ４は、エチルを表す。
【０１００】
一般に、Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ又はＣ１〜６アルキルスルホニルを表すか、或いはＲ５は、Ｃ１〜６アルキルを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１０１】
通常、Ｒ５は、ジフルオロメトキシ又は−ＯＲａを表す。
【０１０２】
第１の実施形態では、Ｒ５は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ５は、フルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ５は、クロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシを表す。第４の実施形態では、Ｒ５は、シアノを表す。第５の実施形態では、Ｒ５は、トリフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ５は、ジフルオロメトキシを表す。第７の実施形態では、Ｒ５は、トリフルオロメトキシを表す。第８の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＲａを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ５は、メトキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルスルホニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ５は、メチルスルホニルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ５は、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ５は、メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ５は、エチルを表す。
【０１０３】
適切には、Ｒ５は、ジフルオロメトキシ又はメトキシを表す。
【０１０４】
一般に、Ｒ６は、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す。
【０１０５】
第１の実施形態では、Ｒ６は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ６は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ６は、フルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ６は、クロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ６は、トリフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ６は、メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ６は、エチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルコキシを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ６は、メトキシを表す。
【０１０６】
一般に、Ｒ７は、水素又はトリフルオロメチルを表す。
【０１０７】
第１の実施形態では、Ｒ７は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ７は、フルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ７は、クロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ７は、トリフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ７は、メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ７は、エチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルコキシを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ７は、メトキシを表す。
【０１０８】
一般に、Ｒ８は、水素又はトリフルオロメチルを表す。
【０１０９】
第１の実施形態では、Ｒ８は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ８は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ８は、フルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ８は、クロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ８は、トリフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ８は、メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ８は、エチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルコキシを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ８は、メトキシを表す。
【０１１０】
通常、Ｒ１２は、水素又はメチルを表す。
【０１１１】
第１の実施形態では、Ｒ１２は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１２は、メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ１２は、エチルを表す。
【０１１２】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上、又は複素環式部分である−ＮＲｂＲｃ上に存在し得る好適な置換基の典型例には、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキル−スルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル−オキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ２〜６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。
【０１１３】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上、又は複素環式部分である−ＮＲｂＲｃ上に存在し得る具体的な置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルが含まれる。
【０１１４】
好適には、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１１５】
選択されるＲａの意味には、メチル、エチル、ベンジル及びイソインドリルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１１６】
Ｒａ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ１〜６アルコキシ及びオキソが含まれる。
【０１１７】
Ｒａ上の特定の置換基の選択される例には、メトキシ及びオキソが含まれる。
【０１１８】
一実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒａは、無置換のＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表すのが理想的である。その実施形態の別の態様では、Ｒａは、置換Ｃ１〜６アルキル、例えばメトキシエチルを表すのが理想的である。別の実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒａは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒａは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。別の実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキル、理想的には、無置換のアリール（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけベンジルを表す。さらなる実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているヘテロアリールを表す。さらなる実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、例えばジオキソイソインドリルプロピルを表す。
【０１１９】
Ｒａの特定の意味には、メチル、メトキシエチル、ベンジル及びジオキソイソインドリルプロピルが含まれる。
【０１２０】
特定の態様では、Ｒｂは、水素又はトリフルオロメチル；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１２１】
選択されるＲｂの意味には、水素、又はＣ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１２２】
Ｒｂの通常の意味には、水素及びＣ１〜６アルキルが含まれる。
【０１２３】
例示的には、Ｒｂは、水素又はトリフルオロメチル；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル又はピリジニルエチルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１２４】
Ｒｂの代表的な意味には、水素、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、ピロリジニル若しくはモルホリニルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１２５】
Ｒｂ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ及びＣ２〜６アルコキシカルボニルアミノが含まれる。
【０１２６】
Ｒｂ上の特定の置換基の選択される例には、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。
【０１２７】
Ｒｂの特定の意味には、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、ベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル及びモルホリニルプロピルが含まれる。
【０１２８】
一実施形態では、Ｒｂは水素を表す。別の実施形態では、ＲｂはＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
【０１２９】
選択されるＲｃの意味には、水素、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１３０】
特定の態様では、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルを表す。
【０１３１】
Ｒｃの代表的な意味には、水素、又はメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１３２】
Ｒｃ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ２〜６アルキルカルボニル及びＣ２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。
【０１３３】
Ｒｃ上の特定の置換基の選択される例には、アセチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【０１３４】
Ｒｃの特定の意味には、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アセチルピペリジニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニルが含まれる。
【０１３５】
好適には、Ｒｃは、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。一実施形態では、Ｒｃは水素である。別の実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチル又はエチル、特にメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｃは、Ｃ３〜７シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
【０１３６】
或いは、部分−ＮＲｂＲｃは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを好適に表すことができ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１３７】
複素環式部分である−ＮＲｂＲｃ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。
【０１３８】
複素環式部分である−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の選択される例には、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。
【０１３９】
部分−ＮＲｂＲｃの特定の意味には、アゼチジン−１−イル、ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル、アミノメチルアゼチジン−１−イル、シアノアゼチジン−１−イル、カルボキシアゼチジン−１−イル、アミノアゼチジン−１−イル、アミノカルボニルアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アミノメチルピロリジン−１−イル、オキソピロリジン−１−イル、アセチルアミノメチルピロリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル、オキソオキサゾリジン−３−イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、オキソチアゾリジン−３−イル、ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ヒドロキシピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、アミノピペリジン−１−イル、アセチルアミノピペリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル、メチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１−イル、メチルスルホニルピペラジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、アセチルピペラジン−１−イル、エトキシカルボニルピペラジン−１−イル及びオキソホモピペラジン−１−イルが含まれる。
【０１４０】
好適には、Ｒｄは、水素、又はＣ１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１４１】
Ｒｄに関する選択される適切な意味の例には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１４２】
Ｒｄ上の適切な置換基の選択される例には、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノが含まれる。
【０１４３】
Ｒｄ上の具体的な置換基の選択される例には、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシ及びジメチルアミノが含まれる。
【０１４４】
一実施形態では、Ｒｄは水素を表す。別の実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｄは、無置換のＣ１〜６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、とりわけメチルを表すのが理想的である。その実施形態の別の態様では、Ｒｄは、置換Ｃ１〜６アルキル、例えばアセトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びトリフルオロエチルを含めた置換メチル又は置換エチルを表すのが理想的である。別の実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｄは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒｄは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｒｄは、二置換アリール、例えばジメトキシフェニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているヘテロアリール、例えばチエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルミダゾリル又はチアゾリルを表す。別の実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているＣ３〜７シクロアルキル、例えばシクロプロピル又はシクロブチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、例えばチアゾリジニル又はオキソチアゾリジニルを表す。
【０１４５】
Ｒｄに関する特定の意味の選択される例には、水素、メチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル及びチアゾリルが含まれる。
【０１４６】
好適には、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル又はアリールを表し、これら基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【０１４７】
Ｒｅ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルが含まれる。
【０１４８】
一実施形態では、Ｒｅは、場合により置換されているＣ１〜６アルキル、理想的には無置換のＣ１〜６アルキル、例えばメチル又はプロピル、とりわけメチルを表す。別の実施形態では、Ｒｅは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｅは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒｅは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｅは、場合により置換されているヘテロアリールを表す。
【０１４９】
Ｒｅの選択される意味には、メチル、プロピル及びメチルフェニルが含まれる。
【０１５０】
好適には、Ｒｆは、水素又はメチルを表す。
【０１５１】
第１の実施形態では、Ｒｆは、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
【０１５２】
好適には、Ｒｇは、水素又はメチルを表す。
【０１５３】
第１の実施形態では、Ｒｇは、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒｇは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
【０１５４】
上の式（ＩＢ）の化合物の部分基の１つは、式（ＩＩＡ）の化合物、及びそれらのＮ−オキシド、及び薬学的に許容されるそれらの塩：
【化５】
2019512533.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｆ及びＲｇは、上で定義されている通りである）
により表される。
【０１５５】
上の式（ＩＩＡ）の化合物の具体的な部分集合は、式（ＩＩＡ−１）の化合物、及びそれらのＮ−オキシド、及び薬学的に許容されるそれらの塩：
【化６】
2019512533.tif 000007
（式中、
Ｗは、Ｎ、ＣＨ又はＣＦを表し、
Ｒ９は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル又はアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表し、
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｆ及びＲｇは、上で定義されている通りである）
により表される。
【０１５６】
一般に、Ｗは、Ｎ又はＣＨを表す。
【０１５７】
好適には、Ｗは、Ｎ又はＣＦを表す。
【０１５８】
一実施形態では、Ｗは、Ｎを表す。別の実施形態では、Ｗは、ＣＨを表す。さらなる実施形態では、Ｗは、ＣＦを表す。
【０１５９】
通常、Ｒ９は、ヒドロキシイソプロピル又はアミノイソプロピルを表す。
【０１６０】
Ｒ９の通常の意味には、２−ヒドロキシプロパ−２−イル及び２−アミノプロパ−２−イルが含まれる。
【０１６１】
一実施形態では、Ｒ９は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒ９は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルを表す。
【０１６２】
別の実施形態では、Ｒ９は、アミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒ９は、アミノイソプロピル、とりわけ２−アミノプロパ−２−イルを表す。
【０１６３】
通常、Ｒ１０は、水素又はメチルを表す。
【０１６４】
一実施形態では、Ｒ１０は、水素を表す。別の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１０は、メチルを表す。
【０１６５】
上の式（ＩＩＡ）の化合物の別の部分集合は、式（ＩＩＡ−２）の化合物、及びそれらのＮ−オキシド、及び薬学的に許容されるそれらの塩：
【化７】
2019512533.tif 000008
（式中、
Ｒ１１は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）の基：
【化８】
2019512533.tif 000009
を表し、
式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りへの結合部位を表し、
Ｕは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲｂ）、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表し、
Ｒ３１は、水素、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、テトラゾリル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−カルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し、
Ｒ３２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシイミニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ−スルホニル、（Ｃ１〜６）アルコキシアミノカルボニル、テトラゾリル又はヒドロキシオキサジアゾリルを表し、
Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
Ｒ３４は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニルアミノ又は（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表し、
Ｒ３５は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ３６及びＲ３７は、Ｃ１〜６アルキルを独立して表すか、又は
Ｒ３６及びＲ３７は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキルを表し、
Ｗ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒｂ、Ｒｆ及びＲｇは、上で定義されている通りである）
により表される。
【０１６６】
一般に、Ｕは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表す。
【０１６７】
通常、Ｕは、Ｏ、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表す。
【０１６８】
第１の実施形態では、Ｕは、Ｏを表す。第２の実施形態では、Ｕは、Ｓを表す。第３の実施形態では、Ｕは、Ｓ（Ｏ）を表す。第４の実施形態では、Ｕは、Ｓ（Ｏ）２を表す。第５の実施形態では、Ｕは、Ｓ（Ｏ）（ＮＲｂ）を表す。第６の実施形態では、Ｕは、Ｎ（Ｒ３１）を表す。第７の実施形態では、Ｕは、Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表す。
【０１６９】
Ｒ３１の通常の意味には、水素、シアノエチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、テトラゾリルメチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが含まれる。
【０１７０】
好適には、Ｒ３１は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０１７１】
Ｒ３１の適切な意味には、水素及びメチルが含まれる。
【０１７２】
第１の実施形態では、Ｒ３１は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３１は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
【０１７３】
Ｒ３２の通常の意味には、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、アミノスルホニル、メチルスルホキシイミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル及びヒドロキシオキサジアゾリルが含まれる。
【０１７４】
好適には、Ｒ３２は、水素、ハロゲン又はシアノを表す。
【０１７５】
Ｒ３２の適切な意味には、水素、フルオロ及びシアノが含まれる。
【０１７６】
第１の実施形態では、Ｒ３２は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３２は、ハロゲン、とりわけフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３２は、シアノを表す。
【０１７７】
一般に、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表す。
【０１７８】
Ｒ３３の通常の意味には、水素、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、アミノ及びカルボキシが含まれる。
【０１７９】
好適には、Ｒ３３は、水素、ハロゲン又はジフルオロメチルを表す。
【０１８０】
Ｒ３３の適切な意味には、水素、フルオロ及びジフルオロメチルが含まれる。
【０１８１】
第１の実施形態では、Ｒ３３は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３３は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３３は、フルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３３は、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ３３は、メチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ３３は、エチルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ３３は、イソプロピルを表す。第４の実施形態では、Ｒ３３は、ジフルオロメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ３３は、トリフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ３３は、ヒドロキシを表す。第７の実施形態では、Ｒ３３は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３３はヒドロキシメチルを表す。第８の実施形態では、Ｒ３３は、Ｃ１〜６アルコキシを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３３はメトキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ３３はアミノを表す。第１０の実施形態では、Ｒ３３はカルボキシを表す。
【０１８２】
第１の実施形態では、Ｒ３４は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３４はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３４はフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３４は、ハロ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３４はフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ３４はヒドロキシを表す。第５の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。第６の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルチオ、とりわけメチルチオを表す。第７の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルを表す。第８の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルを表す。第９の実施形態では、Ｒ３４はアミノを表す。第１０の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルアミノ、とりわけメチルアミノを表す。第１１の実施形態では、Ｒ３４は、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、とりわけジメチルアミノを表す。第１２の実施形態では、Ｒ３４は、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、とりわけアセチルアミノを表す。第１３の実施形態では、Ｒ３４は、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけアセチルアミノメチルを表す。第１４の実施形態では、Ｒ３４は、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ、とりわけメチルスルホニルアミノを表す。第１５の実施形態では、Ｒ３４は、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけメチルスルホニルアミノメチルを表す。
【０１８３】
好適には、Ｒ３４は、水素又はアミノを表す。
【０１８４】
Ｒ３５の適切な意味には、水素及びメチルが含まれる。
【０１８５】
第１の実施形態では、Ｒ３５は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３５は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
【０１８６】
好適には、Ｒ３６は、メチル又はエチル、とりわけメチルを表す。
【０１８７】
好適には、Ｒ３７は、メチル又はエチル、とりわけメチルを表す。
【０１８８】
或いは、Ｒ３６及びＲ３７は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを好適に表すことができる。
【０１８９】
本発明による特定の新規化合物は、その調製が添付の実施例において記載されている化合物の各々、並びに薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１９０】
本発明による化合物は、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害が含まれる。
【０１９１】
炎症性及び自己免疫性障害には、全身的な自己免疫性障害、自己免疫性内分泌障害及び臓器特異的自己免疫性障害が含まれる。全身的な自己免疫性障害には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節炎、脈管炎、炎症性ミオパチー（多発筋炎、皮膚筋炎及び封入体筋炎を含む）、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、非特異的炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎（その少関節炎型及び多関節炎型を含む）、慢性疾患の貧血（ＡＣＤ）、スティルス病（若年者及び／又は成人の発病）、ベーチェット病及びシェーグレン症候群が含まれる。自己免疫性内分泌障害には、甲状腺炎が含まれる。臓器特異的自己免疫性障害には、アジソン病、溶血性又は悪性貧血、急性腎臓損傷（ＡＫＩ；シスプラチン誘発性ＡＫＩを含む）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、閉塞性尿路疾患（シスプラチン誘発性閉塞性尿路疾患を含む）、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群、免疫複合体媒介性糸球体腎炎及び抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎（ＬＮ）、微小変化群、グレーヴズ病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定性大腸炎及び嚢炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性肺臓炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、自発不妊、骨粗鬆症、オステオペニア、びらん性骨疾患、軟骨炎、軟骨退化及び／又は破壊、線維形成性障害（肝臓及び肺線維症の様々な形態を含む）、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸窮迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む）、臓器移植拒絶（腎臓同種移植片拒絶否を含む）、強膜炎（巨細胞性動脈炎強膜炎（ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ  ａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｓｃｌｅｒｉｔｉｓ）を含む）、高安動脈炎、化膿性汗腺炎、壊疽性膿皮症、サルコイドーシス、リウマチ性多発筋痛症及び体軸性脊椎関節炎が含まれる。
【０１９２】
神経学的及び神経変性障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、乏血、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭外傷、発作及びてんかんが含まれる。
【０１９３】
心血管障害には、血栓症、心臓肥大、高血圧、心臓の不規則な収縮（例えば、心不全の間）、及び性障害（勃起機能不全及び女性の性機能障害を含む）が含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレーターはまた、心筋梗塞の処置及び／又は予防に役に立ち得る（Ｊ．Ｊ．Ｗｕら、ＪＡＭＡ、２０１３年、３０９巻、２０４３〜２０４４頁）。
【０１９４】
代謝障害には、糖尿病（インスリン依存性糖尿病及び若年性糖尿病）、脂質代謝異常及びメタボリックシンドロームが含まれる。
【０１９５】
眼障害には、網膜症（糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症及び未熟児網膜症を含む）、黄斑浮腫（ｏｅｄｅｍａ）（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）、血管新生（角膜の血管新生及び血管形成を含む）、網膜静脈閉塞症、並びにブドウ膜炎（虹彩炎を含む）及び角膜炎の様々な形態が含まれる。
【０１９６】
急性又は慢性であってもよい、腫瘍学的障害には、増殖性障害、とりわけがん、及びがん関連性合併症（骨格合併症、悪液質及び貧血を含む）が含まれる。がんの具体的な分類には、血液悪性腫瘍（白血病及びリンパ腫を含む）及び非血液悪性腫瘍（固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、胃癌及び腎細胞癌を含む）が含まれる。慢性白血病は脊髄性又はリンパ球性とすることができる。白血病の種類には、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽細胞性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病及び赤白血病が含まれる。リンパ腫の種類には、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫が含まれる。非血液悪性腫瘍の種類には、前立腺、肺、胸部、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、子宮頸部、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉のがんが含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレーターもまた、ＴＮＦの強力な抗がん作用の安全性を高めるために使用され得る（Ｆ．Ｖ．Ｈａｕｗｅｒｍｅｉｒｅｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１３年、１２３巻、２５９０〜２６０３頁）。
【０１９７】
本発明はまた、上記の本発明による化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、１種又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物も提供する。
【０１９８】
本発明による医薬組成物は、経口、口腔内、非経口、経鼻、局所、経眼若しくは直腸投与に適した形態、又は吸入若しくは吸送による投与に適した形態をとることができる。
【０１９９】
経口投与の場合、本医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン又はナトリウムグリコラート）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される添加剤を用いる慣用的な手段により調製される、錠剤、ロゼンジ剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当分野において周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与向けの液体調製物は、例えば、溶液剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとることができるか、又はそれらは、使用前に水又は他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として提供することができる。こうした液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は保存剤などの薬学的に許容される添加物を用いる慣用的な手段によって調製することができる。調製物はまた、適宜、緩衝用塩、香味剤、着色剤又は甘味剤を含有してもよい。
【０２００】
経口投与用の調製物は、活性化合物が制御放出されるよう、適切に製剤化され得る。
【０２０１】
口腔投与の場合、組成物は、慣用的な方法で製剤化された錠剤又はロセンジ剤の形態をとることができる。
【０２０２】
式（Ｉ）の化合物は、注射、例えばボーラス注射又は注入により非経口投与向けに製剤化され得る。注射用の製剤の場合、単位剤形、例えば、ガラス製アンプル中、又は多回用量容器、例えば、ガラス製バイアル中で提供することができる。注射用組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤又はエマルジョン剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤などの製剤化用作用剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質不含水により構成するための粉末形態であってもよい。
【０２０３】
上記の製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物は、デポ調製物としてやはり製剤化され得る。こうした長時間作用型製剤は、埋込みにより又は筋肉内注射により投与され得る。
【０２０４】
経鼻投与又は吸入による投与の場合、本発明による化合物は、適切な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス若しくはガスの混合物の使用を伴う、加圧パック又はネブライザー用のエアゾールスプレー調製物の形態で、都合よく送達され得る。
【０２０５】
本組成物は、所望の場合、活性成分を含有する１つ又は複数の単位剤形を含有し得る、パック又は分注装置で提供されてもよい。このパック又は分注装置には、投与用の指示書を伴うことがある。
【０２０６】
局所投与の場合、本発明において役に立つ化合物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁しているか又は溶解している活性な構成成分を含有する適切な軟膏剤中に都合よく製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱物油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が含まれる。或いは、本発明において役に立つ化合物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁しているか又は溶解している活性な構成成分を含有する適切なローション剤中に製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水が含まれる。
【０２０７】
眼投与の場合、本発明に役に立つ化合物は、殺菌剤又は真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンなどの保存剤を含むか又は含まないかのどちらかで、ｐＨを調整した無菌の等張性生理食塩水中で微粒子した懸濁剤として都合よく製剤化することができる。或いは、眼投与の場合、化合物はワセリンなどの軟膏剤中に製剤化することができる。
【０２０８】
直腸投与の場合、本発明に役に立つ化合物は、座剤として都合よく製剤化することができる。これらは、活性な構成成分を、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、そうして直腸で溶けて活性な構成成分を放出することになる、適切な非刺激性添加剤と混合することにより調製することができる。こうした物質には、例えば、カカオ脂、ビーワックス及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０２０９】
特定の状態を予防又は処置するために必要な、本発明に役に立つ化合物の量は、選択される化合物及び処置される患者の状態に応じて様々になろう。しかし、一般には、毎日の投与量は、経口又は口腔内投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ〜１０００ｍｇ、通常、１００ｎｇ〜１００ｍｇ、例えば、約０．０１ｍｇ〜４０ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ〜５０ｍｇ、及び経鼻投与又は吸入若しくは吸送による投与の場合、約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲となり得る。
【０２１０】
所望の場合、本発明による化合物は、別の薬学的活性剤、例えば抗炎症性分子と共投与され得る。
【０２１１】
Ｒｆ及びＲｇがどちらも水素を表す、上の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化９】
2019512533.tif 000010
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｅ、Ｒ５及びＲ１２は、上で定義されている通りであり、Ｒｐは、Ｃ４〜９アルキルを表す）を酸で処理することを含む方法によって調製することができる。
【０２１２】
Ｃ４〜９アルキル基Ｒｐの適切な意味には、ｔｅｒｔ−ブチル及び１，１，３，３−テトラメチルブチルが含まれる。第１の実施形態では、Ｒｐは、ｔｅｒｔ−ブチルを表す。第２の実施形態では、Ｒｐは、１，１，３，３−テトラメチルブチルを表す。
【０２１３】
この反応は、化合物（ＩＩＩ）を無機酸、例えば塩酸、又は有機酸、例えばトリフルオロ酢酸、又はそれらの混合物で処理することにより好適に行われる。この反応は、適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサンなどの環式エーテル中、高温で都合よく行うことができる。
【０２１４】
上の式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＶ）の化合物：
【化１０】
2019512533.tif 000011
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｅ、Ｒ５及びＲ１２は、上で定義されている通りであり、Ｑ１は、ハロゲンを表す）と、遷移金属触媒の存在下、式Ｒｐ−ＮＣのイソシアニド誘導体とを反応させることによって、調製することができる。
【０２１５】
好適には、Ｑ１は、クロロ又はブロモを表す。
【０２１６】
上の反応において使用される遷移金属触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンとの混合物を、好適には含む。この反応は、適切な溶媒、例えばトルエンなどの炭化水素溶媒中、高温で都合よく行われる。さらに、この反応は、一般に、塩基、例えば炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下で、行われる。
【０２１７】
式（ＩＶ）の中間体は、式（Ｖ）の中間体：
【化１１】
2019512533.tif 000012
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｅ、Ｒ５、Ｒ１２及びＱ１は上で定義されている通りである）から、（ｉ）ジフェニルホスホリルアジドとの反応、及び（ｉｉ）これにより得られた化合物とトリメチルホスフィンとの反応を含む、２工程手順により調製することができる。
【０２１８】
上の手順の工程（ｉ）は、塩基性条件下、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基の存在下で好適に行われる。この反応は、適切な有機溶媒、例えば、トルエンなどの炭化水素溶媒中、高温で都合よく行われる。
【０２１９】
上の手順の工程（ｉｉ）は、適切な有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン及びトルエンの混合物、並びに水中、周囲温度で都合よく行われる。
【０２２０】
Ｅが上で定義した式（Ｅａ）の基を表し、Ｒ１２が水素を表す、式（Ｖ）の中間体は、式（ＶＩ）：
【化１２】
2019512533.tif 000013
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は、上で定義されている通りである）の中間体の分子内環化及び脱シリル化を含む方法により調製することができる。
【０２２１】
この反応は、極性溶媒、例えばエタノール中、高温で、塩化スズ（ＩＩ）の存在下で、好適に行われる。
【０２２２】
上で定義されている式（ＶＩ）の中間体は、中間体（ＶＩＩ）：
【化１３】
2019512533.tif 000014
（式中、Ｑ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｈを表し、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は、上で定義されている通りである）と、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、ヨウ化亜鉛及びトリメチルシリルシアニドとを反応させることによって、調製することができる。
【０２２３】
通常、Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）−Ｈを表す、式（ＶＩＩ）の中間体は、Ｑ２が−ＣＯ２Ｒｈを表し、ＲｈがＣ１〜６アルキル、例えばメチル又はエチルを表す、対応する化合物から、従来の還元剤、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などの金属水酸化物による還元によって調製することができる。
【０２２４】
Ｑ２が−ＣＯ２Ｒｈを表す、式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体と式（ＩＸ）の中間体：
【化１４】
2019512533.tif 000015
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１及びＱ２は、上で定義されている通りであり、Ｌ１は、好適な脱離基を表す）とを反応させることにより得ることができる。
【０２２５】
脱離基Ｌ１は、好適には、ハロゲン原子、例えばフッ素又は臭素である。
【０２２６】
この反応は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリルなどの無極性溶媒中、塩基、例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、高温で都合よく行われる。
【０２２７】
式（ＩＸ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体：
【化１５】
2019512533.tif 000016
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ５及びＱ１は、上で定義されている通りである）から始める、多段階工程法により調製することができ、この方法は、以下の工程：
（ｉ）適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、Ｋ３ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４の存在下、中間体（Ｘ）と（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドとの反応、
（ｉｉ）通常、遷移金属塩、例えば塩化銅（Ｉ）の存在下、場合により高温における、工程（ｉ）から得られた化合物と、Ｚ及びＱ２が上で定義されている通りであり、Ｌ２が好適な脱離基、例えば臭素などのハロゲンである、式Ｌ２−Ｚ−Ｑ２の化合物、及び活性化亜鉛金属粉（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１３年、５６巻（１０号）、３９８０〜３９９５頁において、Ｈ．Ｈｉｌｐｅｒｔらにより記載されている条件に従って調製）との反応、並びに
（ｉｉｉ）強無機酸、例えば塩酸との反応
を含む。
【０２２８】
Ｒ５がヒドロキシを表す、式（Ｘ）の中間体は、低温でジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホナートと反応させることにより、Ｒ５がジフルオロメトキシを表す、式（Ｘ）の対応する中間体に変換することができる。
【０２２９】
或いは、Ｒ５がハロゲン、例えばクロロを表す、式（Ｘ）の中間体は、（ｉ）低温で、水中での水酸化カリウムとの反応、及び（ｉｉ）低温でのジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホナートとの反応を含む２工程法により、Ｒ５がジフルオロメトキシを表す、式（Ｘ）の対応する中間体に変換することができる。
【０２３０】
Ｅが上で定義した式（Ｅａ）の基を表し、Ｒ１２が水素を表す、式（ＩＶ）の中間体は、式（ＶＩａ）：
【化１６】
2019512533.tif 000017
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は、上で定義されている通りである）の中間体の還元、分子内環化及び脱スルフィン化を含む方法により調製することができる。
【０２３１】
この反応は、塩化スズ（ＩＩ）の存在下、適切な溶媒、例えばエタノール中、高温で、強酸、例えば塩酸を添加して都合よく行われる。
【０２３２】
或いは、この変換は、（ｉ）臭化亜鉛及び水素化触媒、例えば、活性炭担持白金の存在下、加圧下で水素ガスを使用する還元、並びに（ｉｉ）適切な溶媒、例えば、エタノール中、高温での、強酸、例えば塩酸の添加を含む手順により行うことができる。
【０２３３】
式（ＶＩａ）の中間体は、式（ＶＩＩａ）の中間体：
【化１７】
2019512533.tif 000018
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は、上で定義されている通りであり、Ｑ３は、−ＣＨ＝ＣＨ２を表す）
から始める、多段階工程法により調製することができ、この方法は、以下の工程：
（ｉ）カリウムジオキシド（ジオキソ）オスミウム水和物及び塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジニル−４−アミン又は２，６−ジメチルピリジンの存在下、中間体（ＶＩＩａ）と過ヨウ素酸ナトリウムとを反応させ、続いてチオ硫酸ナトリウムを添加して、Ｑ３が−ＣＨ＝Ｏを表す、式（ＶＩＩａ）の対応する中間体を得ること、
（ｉｉ）これにより得られた化合物と、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、遷移金属触媒、例えばチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下で、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとを反応させて、Ｑ３が−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３を表す、式（ＶＩＩａ）の対応する中間体を得ること、並びに
（ｉｉｉ）これにより得られた化合物と、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、スカンジウムトリフラートの存在下、シアン化ナトリウムとを反応させること
を含む。
【０２３４】
上で定義されている式（ＶＩＩａ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の中間体の調製に関する上記のものと同様の条件下、上で定義されている式（ＶＩＩＩ）の中間体と式（ＩＸａ）の中間体：
【化１８】
2019512533.tif 000019
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ５、Ｑ１及びＱ３は、上で定義した通りである）とを反応させることにより調製することができる。
【０２３５】
式（ＩＸａ）の中間体は、式（ＩＸ）の中間体の調製に関する上記のものと同様の方法により、式（Ｘ）の中間体から調製することができる。
【０２３６】
Ｅが上で定義した式（Ｅｂ）又は（Ｅｃ）の基を表し、Ｒ１２が水素を表す、式（Ｖ）の中間体は、当業者に公知の方法により、カルボニル部分の還元によって、式（ＸＩ）の中間体：
【化１９】
2019512533.tif 000020
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｅ、Ｒ５及びＱ１は、上で定義されている通りである）から調製することができる。
【０２３７】
Ｅが上で定義した式（Ｅｂ）又は（Ｅｃ）の基を表し、Ｒ１２がメチルを表す、式（ＩＶ）の中間体は、以下の工程の順序：
（ｉ）式（ＸＩ）の中間体と、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとを反応させること、
（ｉｉ）適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、低温で、メチルマグネシウムメチルの溶液を添加すること、及び
（ｉｉｉ）適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、強酸、例えば塩酸により処理することによって、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル部分を除去すること
を利用して、式（ＸＩ）の中間体から調製することができる。
【０２３８】
或いは、Ｅが上で定義されている式（Ｅｂ）又は（Ｅｃ）の基を表し、Ｒ１２が水素を表す、式（ＩＶ）の中間体は、式（ＸＩ）の中間体から、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、遷移金属触媒、例えばチタン（ＩＶ）エトキシドの存在下、Ｃ１〜６アルキルスルフィンアミド、例えば（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとの反応、続いて、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、好適な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムによる還元、及び通常、無機酸、例えば塩酸により処理することによって、スルフィニル部分の後続する除去により調製することができる。
【０２３９】
式（ＸＩ）の中間体は、塩基の存在下、式（ＸＩＩ）の中間体：
【化２０】
2019512533.tif 000021
（式中、Ｖは、Ｎ又はＣ−Ｒ２であり、Ｑ４は、電子吸引基、好ましくはエステル部分であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｈ及びＱ１は、上で定義されている通りである）の分子内環化によって、調製することができる。
【０２４０】
この反応は、適切な溶媒中、高温で都合よく行うことができる。
【０２４１】
式（ＸＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＩＩ）の中間体と式（ＸＩＶ）の中間体：
【化２１】
2019512533.tif 000022
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｖ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｈ、Ｑ１及びＱ４は、上で定義されている通りであり、Ｌ３は、好適な脱離基を表す）とを反応させることにより調製することができる。
【０２４２】
脱離基Ｌ３は、通常、ハロゲン原子、例えばブロモである。
【０２４３】
この反応は、通常、硫酸マグネシウムの存在下、適切な溶媒、例えば、エタノールなどのＣ１〜４アルカノール、又は１，４−ジオキサン若しくは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル中、高温で都合よく行われる。
【０２４４】
或いは、Ｚがメチレンであり、Ｑ４が−ＣＯ２Ｈである、式（ＸＩＩ）の中間体は、ＷＯ２００９／１５６０９１、又はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０１３年、７８巻、１０５３４頁においてＭ．Ｋｅｒｒらにより記載されている方法と同様の方法に従い、メルドラム酸の存在下、上で定義した式（Ｘ）の中間体と式（ＸＶ）の中間体：
【化２２】
2019512533.tif 000023
（式中、Ｖ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲｈは、上で定義されている通りである）とを反応させることにより調製することができる。
【０２４５】
この反応は、プロリン及び硫酸マグネシウムの存在下、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中、高温で都合よく行われる。
【０２４６】
代替的な手順では、Ｒｆが水素を表し、Ｒｇが水素以外である、上の式（Ｉ）の化合物は、式Ｒｇ−ＮＨ２の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物：
【化２３】
2019512533.tif 000024
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｅ、Ｒ５、Ｒ１２及びＲｇは、上で定義されている通りである）とを反応させることを含む方法により調製することができる。
【０２４７】
この反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの環式エーテル中、高温で都合よく行われる。
【０２４８】
上の式（ＸＶＩ）の中間体は、式（ＸＶＩＩ）の化合物：
【化２４】
2019512533.tif 000025
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｅ、Ｒ５及びＲ１２は、上で定義されている通りである）と２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジチオン（ローソン試薬）とを反応させることによって、調製することができる。
【０２４９】
この反応は、適切な有機溶媒、例えば、トルエンなどの炭化水素溶媒中、高温で都合よく行われる。
【０２５０】
上の式（ＸＶＩＩ）の中間体は、一酸化炭素及び遷移金属触媒の存在下、上で定義されている式（ＩＶ）の化合物の分子内環化により調製することができる。
【０２５１】
この環化は、一般に、高圧の一酸化炭素下、高温で行われる。この反応は、適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で都合よく行われる。
【０２５２】
さらに、この環化は、一般に、塩基、例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、及び／又はモレキュラーシーブを使用する活性化により行われる。
【０２５３】
上の反応に使用される遷移金属触媒は、ジクロロ［１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）及び２，２−ジクロロ−１，１，３，３−テトラシクロヘキシル−１λ５，３λ５−パラドシクロヘキサンから好適に選択される。或いは、適切な溶媒中の酢酸パラジウム（ＩＩ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）の溶液が使用されてもよい。
【０２５４】
変形手順では、この反応は、一酸化炭素の代替源として、モリブデンヘキサカルボニルを使用して行われてもよい。
【０２５５】
式（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）の出発原料が市販されていない場合、これらは、添付の実施例において記載されているものと同様の方法によって、又は当分野で周知の標準法によって調製することができる。
【０２５６】
上のいずれかの方法から最初に得られる式（Ｉ）の化合物はいずれも、適宜、続いて、当分野から公知の技法によって式（Ｉ）のさらなる化合物に処理され得ることが理解されよう。
【０２５７】
例として、ヒドロキシ基を含有している化合物は、塩基、例えば水素化ナトリウム、又は酸化銀の存在下、適切なハロゲン化アルキルで処理することによりアルキル化することができる。
【０２５８】
ヒドロキシを含有している化合物は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）又は三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（ＢＡＳＴ）により処理することにより、対応するフルオロ置換化合物に変換することができる。ヒドロキシを含有している化合物は、（ｉ）酸化剤、例えば二酸化マンガンによる処理、及び（ｉｉ）これらにより得られたカルボニルの含有化合物のＤＡＳＴによる処理を含む２工程手順によって、対応するジフルオロ置換化合物に変換することができる。
【０２５９】
Ｎ−Ｈ部分を含有している化合物は、アセトニトリルなどの有機溶媒中、通常、高温で；又は適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、臭化テトラブチルアンモニウムの存在下、塩基、例えば水酸化カリウムの存在下、周囲温度において；又は適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウムヨーダート（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｉｏｄａｔｅ）を使用して若しくは使用しないで、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、高温で；又は適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属塩の存在下、高温で、適切なハロゲン化アルキルにより処理することによってアルキル化することができる。Ｎ−Ｈ部分を含有している化合物は、還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、ホルムアルデヒドにより処理することによってメチル化することができる。
【０２６０】
Ｎ−Ｈ部分を含有している化合物は、塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、通常、周囲温度で、適切な酸塩化物、例えば塩化アセチル、又は適切なカルボン酸無水物、例えば無水酢酸により処理することによってアシル化することができる。
【０２６１】
Ｎ−Ｈ部分を含有している化合物は、通常、周囲温度で、塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、適切な塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば塩化メタンスルホニルにより、又は適切なＣ１〜６アルキルスルホン酸無水物、例えばメタンスルホン酸無水物により処理することによって、窒素原子がＣ１〜６アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルにより置換されている対応する化合物に変換することができる。
【０２６２】
Ｎ−Ｈ部分を含有している化合物は、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、対応するハロゲン化Ｃ１〜６アルコキシカルボニルにより処理することによって、窒素原子がＣ１〜６アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニルにより置換されている、対応する化合物に変換することができる。
【０２６３】
アミノ（−ＮＨ２）によって置換されている化合物は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切なハロゲン化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニルにより処理することによって、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ、又はビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、例えば、ビス（メチルスルホニル）アミノにより置換されている対応する化合物に変換することができる。
【０２６４】
したがって、アミノにより置換されている化合物は、式Ｒｅ−ＳＯ２Ｃｌの化合物により処理することによって、−ＮＨＳＯ２Ｒｅにより置換されている対応する化合物に変換することができる。
【０２６５】
同様に、ヒドロキシ（−ＯＨ）によって置換されている化合物は、適切なハロゲン化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニルにより処理することによって、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、例えばメチルスルホニルオキシによって置換されている対応する化合物に変換することができる。
【０２６６】
部分−Ｓ−を含有している化合物は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）−を含有している対応する化合物に変換することができる。同様に、部分−Ｓ（Ｏ）−を含有している化合物は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）２−を含有している対応する化合物に変換することができる。或いは、部分−Ｓ−を含有している式（Ｉ）の化合物は、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）２−を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０２６７】
芳香族性窒素原子を含有している化合物は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、対応するＮ−オキシド誘導体に変換することができる。
【０２６８】
カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している化合物は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、好適な水素化ホウ素試薬、例えばトリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムにより処理することによって、ＣＨ（ＯＨ）官能基を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０２６９】
Ｒ１がハロゲン、例えばクロロ又はブロモを表す化合物は、適切に置換されているアリール若しくはヘテロアリールボロン酸、又は有機ジオール、例えばピナコール、１，３−プロパンパンジオール又はネオペンチルグリコールにより形成されるそれらの環式エステルにより処理することによって、Ｒ１が、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール部分を表す、対応する化合物に変換することができる。この反応は、通常、適切な有機溶媒、例えば１，４−ジオキサン又はｎ−ブタノール中、及び場合により水中、遷移金属触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体又はトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート、又は（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１）、並びに塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム、又はリン酸カリウムなどの無機塩基の存在下、高温で行われる。
【０２７０】
Ｒ１が２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニルを表す、化合物は、Ｒ１が２−メトキシピリジニルを表す、対応する化合物を、高温でピリジン塩酸塩により処理することによって得ることができる。
【０２７１】
Ｒ１がエステル部分を表す、化合物は、一酸化炭素及び遷移金属触媒、通常、［１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）の存在下、Ｒ１がハロゲン、例えばクロロである、対応する化合物と、塩基、例えば、炭酸ナトリウム及び好適なアルコールとを反応させることにより得ることができる。
【０２７２】
Ｒ１がシアノを表す、化合物は、Ｒ１がハロゲン、例えばクロロである、対応する化合物と、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、遷移金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、シアン化亜鉛とを反応させることにより得ることができる。
【０２７３】
一般に、−Ｃ＝Ｃ−官能基を含有している化合物は、水素ガスの雰囲気下、場合により、塩基、例えば水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下の存在下で、水素化触媒、例えば活性炭担持パラジウムで通常、処理することによる、接触水素化により、−ＣＨ−ＣＨ−官能基を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０２７４】
エステル部分を含有している化合物、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ２〜６アルコキシカルボニル基は、酸、例えば塩酸などの無機酸で処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０２７５】
エステル部分を含有している化合物、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ２〜６アルコキシカルボニル基は、代替として、塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択されるアルカリ金属水酸化物、又はナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドなどの有機塩基で処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０２７６】
カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含有する化合物は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドなどの縮合剤の存在下、適切なアミンにより処理することにより、アミド部分を含有する対応する化合物に変換することができる。
【０２７７】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）部分を含有している化合物は、酸、例えば塩酸などの無機酸、又はトリフルオロ酢酸などの有機酸により処理することによって、Ｎ−Ｈ部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０２７８】
カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している化合物は、メチルマグネシウムブロミドにより処理することによって、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。同様に、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している化合物は、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びフッ化セシウムにより処理することによって、−Ｃ（ＣＦ３）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している化合物は、ニトロメタンにより処理することによって、−Ｃ（ＣＨ２ＮＯ２）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０２７９】
ヒドロキシメチル部分を含有している化合物は、デス−マーチンペルヨージナンなどの酸化剤で処置することによって、ホルミル（−ＣＨＯ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。ヒドロキシメチル部分を含有している化合物は、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムなどの酸化剤で処置することによって、カルボキシ部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【０２８０】
アリール又はヘテロアリール部分を含有している化合物は、当業者に公知の方法により、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、それぞれ、Ｎ−クロロスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミドとの反応により、アリール部分又はヘテロアリール部分における水素原子がクロロ又はブロモにより置き換えられている、対応する化合物に変換することができる。
【０２８１】
ジフルオロメトキシ基を有するアリール部分を含有している化合物は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）との反応により、アリール部分におけるジフルオロメトキシ基がヒドロキシ基により置き換えられている、対応する化合物に変換することができる。
【０２８２】
アリール又はヘテロアリール部分を含有している化合物は、（ｉ）適切な溶媒、例えばアセトニトリル中のトリフルオロ酢酸による処理、及び（ｉｉ）Ｎａｔｕｒｅ、２０１１年、４８０巻、２２４頁においてＭｃＭｉｌｌａｎらにより記載されているものと同様の条件に従い、塩化トリフルオロメタンスルホニル、続いて、［４，４’−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，２’−ビピリジン］ビス−｛３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスファートの添加を含む、段階的手順によって、アリール部分又はヘテロアリール部分における水素原子がトリフルオロメチルにより置き換えられている、対応する化合物に変換することができる。
【０２８３】
ホスファート（Ｃ１〜６）アルキルにより置換されている化合物は、（ｉ）適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、ジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイトによる処理、続いて、過酸化水素による処理、及び（ｉｉ）Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００２年、６巻、１０９〜１１２頁において、Ｓ．Ｐ．Ｇｒｅｅｎらにより記載されているものと同様の方法に従い、適切な触媒、例えば活性炭担持パラジウムの存在下で、加圧下、例えば水素ガスを使用する水素化分解を含む、段階的手順によって、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルにより置換されている対応する化合物から調製することができる。ホスファート（Ｃ１〜６）アルキルの塩により置換されている化合物は、好適なアルカリ金属塩基又はアルカリ土類金属塩基の存在下、工程（ｉｉ）を行うことにより調製することができる。同様に、ホスファート（Ｃ１〜６）アルキルにより置換されている単離化合物は、当業者に公知の方法に従って、適切な溶媒中、好適な塩基、例えばアルカリ金属塩基若しくはアルカリ土類金属塩基、又はアンモニア又は有機アミンにより処理することによって、ホスファート（Ｃ１〜６）アルキルの塩により置換されている対応する化合物に変換することができる。好適なアルカリ金属塩基は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを含む。好適なアルカリ土類金属塩基は、水酸化カルシウムを含む。好適な有機アミンは、トリエチルアミンを含む。
【０２８４】
（Ｃ１〜６）アルキルホスファート（Ｃ１〜６）アルキルにより置換されている化合物は、（ｉ）シアノエチルホスホロアミダイトと、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切なＣ１〜６アルカノールとを反応させること、（ｉｉ）適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルによって置換されている関連化合物を添加すること、並びに（ｉｉｉ）Ｎａｍ，Ｎ−Ｈ．らのＢｉｏ−ｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４年、１２巻、６２５５頁、及びＷＯ２０１２／１７７７０７により記載されているものと同様の方法に従って、酸化、及びその後に適切な塩基により処理することを含む、段階的手順によって、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルにより置換されている対応する化合物から調製することができる。
【０２８５】
スルファート（Ｃ１〜６）アルキルにより置換されている化合物は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２年、１９巻、４６９９頁において、Ｅ．Ｌａｃｋｏらにより記載されているものと同様の方法に従い、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルにより置換されている対応する化合物をピリジン：三酸化硫黄錯体により処理することによって、又はＷＯ２００４／０８７７２０に記載されているものと同様の方法に従い、トリエチルアミンの存在下、クロロスルホン酸により処理することによって調製することができる。
【０２８６】
ホスファート−メトキシ（Ｃ１〜６）アルキルにより置換されている化合物は、ＷＯ２０１２／１３５０８２に記載されているものと同様の方法に従い、適切な溶媒、例えば１，２−ジメトキシエタン中、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルにより置換されている対応する化合物と、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムとを反応させて、続いて、高温でのその後の脱アルキル化を伴う、クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファートを添加することにより調製することができる。
【０２８７】
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製に関する上記の方法のいずれかから得られる場合、所望の生成物は、適切な溶媒系と組み合わせて、例えば、シリカ及び／又はアルミナを利用する、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法によって、適切な段階で、それから分離することができる。
【０２８８】
本発明による化合物の調製に関する上記の方法が、立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、慣用的な技法によって分離されてもよい。特に、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、これは、鏡像異性体を分割するのに好適な任意の慣用的な手順を使用し、鏡像異性体の対応する混合物から生成することができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）の鏡像異性体の混合物と、例えばラセミ体と適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応により生成することができる。次に、ジアステレオマーは、任意の好都合な手段、例えば、結晶化により分離することができ、所望の鏡像異性体は、ジアステレオマーが塩である場合、例えば、酸で処理することによって回収される。別の分割方法では、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。さらに、所望の場合、特定の鏡像異性体は、上記の方法の１つにおいて、適切なキラル中間体を使用することにより得ることができる。或いは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体に特異的な酵素による生物変換、例えば、エステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、次に、未反応エステル対掌体から鏡像加水分解された異性体として純粋な酸だけを精製することにより得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得るのが望ましい場合、クロマトグラフィー、再結晶化、及び他の慣用的な分離手順もまた、中間体又は最終生成物に使用することができる。或いは、望ましくない鏡像異性体は、当業者に公知の方法に従って、又は添付の実施例に記載されている方法に従って、酸又は塩基の存在下で、所望の鏡像異性体にラセミ化させることができる。
【０２８９】
上の合成順序のいずれの間にも、いずれかの関連分子上の感受性又は反応性の高い基を保護することが必要である、及び／又は望ましいことがある。これは、有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ（編）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年において記載されている保護基などの慣用的な保護基により達成することができる。これらの保護基は、任意の都合のよいその後の段階で、当分野から公知の方法を利用して除去することができる。
【０２９０】
本発明による化合物は、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌとして公知の市販の、ＨＥＫ−２９３に由来するリポーター細胞系において、ＴＮＦαの活性を強力に中和する。この細胞系は、５つのＮＦーκβ結合部位に融合しているＩＦＮβ最小プロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）を発現する、安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαによって濃度依存的に刺激される。本発明の化合物は、本明細書においてリポーター遺伝子アッセイとも呼ばれるＨＥＫ−２９３バイオアッセイにおいて試験した場合、ＩＣ５０値が、５０μＭ以下、一般には２０μＭ以下、通常、５μＭ以下、典型的には、１μＭ以下、好適には、５００ｎＭ以下、理想的には、１００ｎＭ以下、好ましくは、２５ｎＭ以下（当業者であれば、低いＩＣ５０値ほど、活性が高い化合物であることを意味することを理解するであろう）を示す。
【０２９１】
本発明によるある種の化合物は、本明細書に記載されている蛍光偏光アッセイで試験した場合、蛍光コンジュゲートがＴＮＦαへ結合するのを強力に阻害する。実際に、そのようなアッセイにおいて試験した場合、本発明の化合物は、５０μＭ以下、一般には、２０μＭ以下、通常、５μＭ以下、典型的には、１μＭ以下、好適には、５００ｎＭ以下、理想的には、１００ｎＭ以下、好ましくは２５ｎＭ以下（以前の通り、当業者であれば、低いＩＣ５０値ほど、活性が高い化合物であることを意味することを理解するであろう）のＩＣ５０値を示す。
【０２９２】
実施例の化合物は、以下に記載されているアッセイの一方又は両方で試験された。
【０２９３】
蛍光偏光アッセイ
化合物（Ａ）の調製
１−（２，５−ジメチルベンジル）−６−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（ピリジン−４−イル−メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（以後、「化合物（Ａ）」と呼ぶ）は、ＷＯ２０１３／１８６２２９の例４９９において記載されている手順により、又はそれと類似の手順により、調製することができる。
【０２９４】
蛍光コンジュゲートの調製
化合物（Ａ）（２７．０２ｍｇ、０．０５３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。５（−６）カルボキシ−フルオレセインスクシニミルエステル（２４．１６ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：Ｃ１３１１）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解すると、鮮黄色溶液が得られた。上記の２つの溶液を、この混合物の色が赤になるまで、室温で混合した。この混合物を室温で撹拌した。混合した直後に、２０μＬの一定分量を抜き取り、１２００ＲＲ−６１４０ＬＣ−ＭＳシステムでＬＣ−ＭＳ分析を行うため、ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏの８０：２０混合物に希釈した。クロマトグラムにより、保持時間１．４２分及び１．５０分という２つの近接した溶出ピークが示され、そのどちらも、５−及び６−置換カルボキシフルオロセイン基により形成された２つの生成物に対応する、質量（Ｍ＋Ｈ）＋＝８６０．８ａｍｕであった。保持時間２．２１分のさらなるピークが、化合物（Ａ）に対応する、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２．８ａｍｕの質量を有していた。未反応５（−６）カルボキシフルオレセインスクシニミルエステルのピークは観察されなかった。これらのピーク面積は、３つのシグナルに関して、２２．０％、３９．６％及び３１．４％であり、この時点で、所望の蛍光コンジュゲートの２つの異性体に６１．６％変換されていることを示した。さらに、２０μＬの一定分量を、数時間後、次に一晩撹拌した後に抽出し、ＬＣ−ＭＳ分析前に希釈してそれに供した。変換率は、これらの時間点で、それぞれ、７９．８％及び８８．６％と求まった。この混合物をＵＶ指向型分取ＨＰＬＣシステムで精製した。蓄えておいた精製済みフラクションを凍結乾燥して過剰な溶媒を除去した。凍結乾燥後、反応及び分取ＨＰＬＣ精製について、総収率５３％に相当する０．０２７ｍｍｏｌの蛍光コンジュゲートに等しい、オレンジ色固体（２３．３ｍｇ）が回収された。
【０２９５】
ＴＮＦαへの蛍光コンジュゲートの結合阻害
化合物は、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０中で、蛍光コンジュゲートを添加する前に周囲温度で６０分間、ＴＮＦαと予めインキュベートすることにより、及び周囲温度で２０時間さらにインキュベートすることにより、５％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度において、２５μＭから始めた１０種の濃度で試験した。ＴＮＦα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、全アッセイ体積２５μＬで、それぞれ１０ｎＭ及び１０ｎＭであった。プレートは、蛍光偏光を検出することが可能なプレートリーダー（例えば、Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴプレートリーダー、又はＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー）で読み取った。ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおけるＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメータのロジスティックモデル）を使用して算出した。
【０２９６】
添付の実施例の化合物は、蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、５０μＭ又はそれより優れたＩＣ５０値を示すことが分かった。
【０２９７】
添付の実施例の化合物は、蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、一般には、約０．０１ｎＭ〜約５０μＭの範囲、通常、約０．０１ｎＭ〜約２０μＭの範囲、典型的には、約０．０１ｎＭ〜約５μＭの範囲、好適には、約０．０１ｎＭ〜約１μＭの範囲、理想的には、約０．０１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲、適切には、約０．０１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲、好ましくは、約０．０１ｎＭ〜約２５ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【０２９８】
リポーター遺伝子アッセイ
ＴＮＦα誘発性ＮＦ−κΒ活性化の阻害
ＴＮＦαによるＨＥＫ−２９３細胞の刺激により、ＮＦ−κΒ経路が活性化する。ＴＮＦα活性を決定するために使用したリポーター細胞系は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌは、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合するＩＦＮβ最小プロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）を発現する、安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαにより用量依存的に刺激され、ヒトＴＮＦαの場合、ＥＣ５０が０．５ｎｇ／ｍＬである。化合物は、１０ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液（最終アッセイ濃度は０．３％ＤＭＳＯ）から希釈し、１０点の３倍段階希釈曲線（例えば、３０，０００ｎＭから２ｎＭの最終濃度）を作製した。希釈化合物は、３８４ウェルのマイクロタイタープレートに加える６０分前に、ＴＮＦαと予めインキュベートし、１８時間、インキュベートした。アッセイプレート中の最終ＴＮＦα濃度は０．５ｎｇ／ｍＬであった。ＳＥＡＰ活性は、比色定量用基質、例えば、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）又はＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）検出培地（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を使用して、上澄み液で決定した。化合物希釈液の阻害率は、ＤＭＳＯ対照と最大阻害（過剰な対照化合物による）との間で算出し、ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおいてＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメータのロジスティックモデル）を使用して算出した。
【０２９９】
添付の実施例の化合物は、リポーター遺伝子アッセイにおいて試験した場合、すべてが、５０μＭ又はそれより優れたＩＣ５０値を示すことが分かった。
【０３００】
添付の実施例の化合物は、リポーター遺伝子アッセイにおいて試験した場合、一般には、約０．０１ｎＭ〜約５０μＭの範囲、通常、約０．０１ｎＭ〜約２０μＭの範囲、典型的には、約０．０１ｎＭ〜約５μＭの範囲、好適には、約０．０１ｎＭ〜約１μＭの範囲、適切には、約０．０１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲、理想的には、約０．０１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲、好ましくは、約０．０１ｎＭ〜約２５ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【０３０１】
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例示している。
【実施例】
【０３０２】
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン          ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド          ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド          ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥｔＯＨ：エタノール          ＤＥＡ：ジエタノールアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム          ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＩＡＤ：ジイソプロピル（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシラート
ローソン試薬：２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジチオン
ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１：（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド
ｈ：時間          ｒ．ｔ．：室温
Ｍ：質量          ＲＴ：保持時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
【０３０３】
分析条件
ＮＭＲスペクトルはすべて、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚのどちらか一方で得た。
【０３０４】
空気又は水分に敏感な試薬を含む反応はすべて、乾燥溶媒及びガラス器具を使用して、窒素雰囲気下で行った。
【０３０５】
ＬＣＭＳデータ決定
方法１（ＬＣＭＳ塩基性）
ＱＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ単一四重極質量分析計をＬＣ−ＭＳ分析に使用する。
この分光計は、ＥＳＩ源、及びダイオードアレイ検出器（２１０〜４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｃｌａｓｓｉｃを装備している。
データは、酸性溶出による、ポジティブモードでのｍ／ｚ  ５０〜１０００の全ＭＳ走査で得る。
逆相分離は、塩基性溶出用の、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラム上で、４５℃で行う。
勾配溶出は、以下により行う：
Ｈ２Ｏ／アセトニトリル／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋５０μＬ  ＮＨ４ＯＨ（溶媒Ａ）
アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋５０μＬ  ＮＨ４ＯＨ（溶媒Ｂ）
勾配プログラム：
ＨＰＬＣ流速：０．４ｍＬ／分〜０．５ｍＬ／分
注入容量：１μＬ
ＭＳにおける全流量。
時間（分）      Ａ（％）      Ｂ（％）      流量（ｍＬ／分）
０              ９９          １            ０．４
０．３          ９９          １            ０．４
３．２          ０            １００        ０．４
３．２５        ０            １００        ０．５
４              ０            １００        ０．５
４．１          ９９          １            ０．４
４．８          ９０          １            ０．４
【０３０６】
方法２
方法名      Ｓ
機器      Ａｇｉｌｅｎｔ  ６８９０Ｎ；カラム：ＲＸｉ−５ＭＳ  ２０ｍ、ＩＤ  １８０μｍ、ｄｆ  ０．８μｍ
平均速度      ５０ｃｍ／ｓ；キャリアガス：Ｈｅ
初期温度      ６０℃；初期時間：１．５分；溶媒遅延：１．３分
速度      ５０℃／分；最終温度：２５０℃；最終時間３．７分間
スプリット比      ２０：１；インジェクター温度：２５０℃；注入容量１μＬ
検出      ＭＳＤ（ＥＩ−ポジティブ）；検出温度：２８０℃；質量範囲５０〜５５０
検出      ＦＩＤ；検出器温度：３００℃
【０３０７】
方法３
カラム：      Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：      水中、１０ｍＭのギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：      アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：      流速１ｍＬ／分
時間          Ａ％            Ｂ％
０．００      ９６．００      ４．００
１．５０      ５．００        ９５．００
２．２５      ５．００        ９５．００
２．５０      ９６．００      ４．００
【０３０８】
方法４（ＬＣＭＳ酸性）
ＱＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ単一四重極質量分析計をＬＣ−ＭＳ分析に使用する。
この分光計は、ＥＳＩ源、及びダイオードアレイ検出器（２１０〜４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈｃｌａｓｓを装備している。
データは、酸性溶出による、ポジティブモードでのｍ／ｚ  ５０〜１０００の全ＭＳ走査で得る。
逆相分離は、酸性溶出用の、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラム上で、４５℃で行う。
勾配溶出は、以下により行う：
水（溶媒Ａ）
アセトニトリル（溶媒Ｂ）
水／アセトニトリル／ギ酸０．５％（溶媒Ｃ）
勾配プログラム：
ＨＰＬＣ流速：０．６ｍＬ／分〜０．７ｍＬ／分
注入容量：１μＬ
ＭＳにおける全流量。
時間（分）      Ａ（％）      Ｂ（％）      Ｃ（％）      流量（ｍＬ／分）
０              ９０          ０            １０          ０．６
０．３          ９０          ０            １０          ０．６
３．２          ０            ９０          １０          ０．６
３．２５        ０            ９０          １０          ０．７
４              ０            ９０          １０          ０．７
４．１          ９０          ０            １０          ０．６
５．４          ９０          ０            １０          ０．６
【０３０９】
異なる分析条件が使用されると、ＬＣＭＳは、異なる保持時間（ＲＴ）が得られ得ることが当業者に明白となろう。
【０３１０】
方法５
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中、１０ｍＭのギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流速  ポンプ１：１ｍＬ／分；流速  ポンプ２：０．５ｍＬ／分
ポンプ１：                              ポンプ２：
時間        Ａ％          Ｂ％          時間        Ａ％          Ｂ％
０．００    ９５．１０    ４．９０      ０．１０    ５．００      ９５．００
４．００    ５．００      ９５．００    １．００    ５．００      ９５．００
５．００    ５．００      ９５．００    １．１０    ９５．００    ５．００
５．１０    ９５．１０    ４．９０
【０３１１】
方法６
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中、１０ｍＭのギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流速  ポンプ１：１ｍＬ／分；流速  ポンプ２：０．５ｍＬ／分
ポンプ１：        ポンプ２：
時間        Ａ％          Ｂ％          時間        Ａ％          Ｂ％
０．００    ９５．００    ５．００      ０．１０    ５．００      ９５．００
４．００    ５．００      ９５．００    １．００    ５．００      ９５．００
５．００    ５．００      ９５．００    １．１０    ９５．００    ５．００
５．１０    ９５．００    ５．００
【０３１２】
分取ＨＰＬＣ−ＭＳ
方法１（酸性分取ＬＣＭＳ）
２５４５ポンプ、２９９８ＰＤＡ、２７６７フラクションコレクター及びＷａｔｅｒｓ３１００ＭＳを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム
ｐＨ３＿３５＿５０フォーカスグラジエント、逆相。
Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１００ｍｍ、５μｍ。
溶媒Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
時間（分）      ％Ａ      ％Ｂ
０              ９０      １０
２．３          ６５      ３５
１１            ５０      ５０
１１．５        ５        ９５
１３            ５        ９５
１３．２        ９０      １０
流速：１９ｍＬ／分（＋１ｍＬ／分アセトニトリルＡＣＤ）
カラム温度：周囲
【０３１３】
方法２（塩基性分取ＬＣＭＳ）
２５４５ポンプ、２９９８ＰＤＡ、２７６７フラクションコレクター及びＷａｔｅｒｓ３１００ＭＳを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム
ｐＨ１０＿３５＿３０フォーカスグラジエント、逆相。
Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１００ｍｍ、５μｍ。
溶媒Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム＋０．１％ＮＨ４ＯＨ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＮＨ４ＯＨ
時間（分）      ％Ａ      ％Ｂ
０              ９０      １０
２．３          ６５      ３５
１１            ５０      ５０
１１．５        ５        ９５
１３            ５        ９５
１３．２        ９０      １０
流速：１９ｍＬ／分（＋１ｍＬ／分アセトニトリルＡＣＤ）
カラム温度：周囲
【０３１４】
方法３
ｐＨ１０  ２５＿４０勾配、逆相
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｐｈｅｎｙｌ、５μｍ  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ
移動相Ａ：水中、１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
時間（分）      Ａ％            Ｂ％
０．００      ７５．００      ２５．００
２．５０      ７５．００      ２５．００
１１．００    ６０．００      ４０．００
１１．５０    ５．００        ９５．００
１３．００    ７５．００      ２５．００
流速：１９ｍＬ／分
【０３１５】
中間体１
【化２５】
2019512533.tif 000026
２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２８．２ｍｍｏｌ）に、０℃で水酸化カリウム（７１．７ｇ、１２８２ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、０℃でジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホナート（３６．４ｍＬ、２０５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌して、次いで、水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。有機層を水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。有機層を減圧下で蒸発させた。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１３．９ｇ、５３％）を黄色油状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 10.46 (s, 1H), 7.49 (t, J 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.61 (t, 1H).
【０３１６】
中間体２
【化２６】
2019512533.tif 000027
Ｎ−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチレン｝−（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
０℃において、中間体１（２０ｇ、９７．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に（Ｓ）−（−）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（１２．９２ｇ、１０６．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６１．７３ｇ、２９１．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＨＰＯ４（５０．６ｇ、２９１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間、撹拌し、次いで、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。有機層を水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濾過し、減圧下で蒸発させて、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（２０ｇ、８７％）を黄色油状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 8.90 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.29-7.15 (m, 1H), 6.82-6.34 (m, 1H), 1.29 (s, 9H).  LCMS (ES+) 309.90 (M+H)+, RT 2.73分.
【０３１７】
中間体３
【化２７】
2019512533.tif 000028
エチル（３Ｒ）−３−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート
亜鉛粉末（１５０ｇ）を１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌して、デカンテーションした。亜鉛粉を水（３×５００ｍＬ）で洗浄して、デカンテーションした。粉末を、アセトン（３×５００ｍＬ）でさらに洗浄して、デカンテーションし、真空下で乾燥した。乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の得られた活性化亜鉛粉（１０５ｇ、１６１８ｍｍｏｌ）に、ＣｕＣｌ（１９．２ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間、還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（４５ｍＬ、４０４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体２（５０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌し、次いで、セライトに通して濾過して、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で洗浄した。有機層を１Ｎクエン酸（５００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（５９ｇ、９２％）を黄色油状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.29-7.21 (m, 2H), 7.05 (d, J 7.3 Hz, 1H), 6.82-6.34 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.18-4.02 (m, 2H), 3.25 (dd, J 15.6, 7.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J 15.3, 7.5 Hz, 1H), 1.31-1.11 (m, 12H).
【０３１８】
中間体４
【化２８】
2019512533.tif 000029
エチル（３Ｒ）−３−アミノ−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート塩酸塩
中間体３（３２ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル：エタノール混合物（２：１、７５ｍＬ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）とすり混ぜて、表題化合物（２２ｇ、９３％）を黄色固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 8.93 (d, J 6.2 Hz, 2H), 7.32-7.10 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.08 (q, J 7.0 Hz, 2H), 3.36 (dd, J 16.5, 7.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J 16.5, 7.8 Hz, 1H), 1.34 (t, J 7.1 Hz, 3H).
【０３１９】
調製用中間体５
【化２９】
2019512533.tif 000030
エチル（３Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ニトロアニリノ）−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート
中間体４（９．３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１１．７３ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（７．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１２．５ｇ、９０％）を黄色油状物として得た。LCMS方法1 (ES+) 493 (M+H)+.
【０３２０】
調製用中間体６
【化３０】
2019512533.tif 000031
（３Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ニトロアニリノ）−３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパナール
中間体５（１２．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（５０．８ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、濾過して減圧下で蒸発させた。粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（９．０ｇ、８０％）を黄色油状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 9.80 (d, J 1.3 Hz, 1H), 8.78 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J 3.2 Hz, 2H), 7.21-7.08 (m, 1H), 6.81-6.66 (m, 2H), 5.93 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 2H), 3.12 (dd, J 17.9, 5.2 Hz, 1H).
【０３２１】
調製用中間体７
【化３１】
2019512533.tif 000032
（４Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−ニトロアニリノ）−４−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（トリメチルシリルオキシ）ブタンニトリル
中間体６（９．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、ＺｎＩ２（０．６４ｇ、２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（５．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層の蒸発後、表題化合物（９．０ｇ、粗製物質）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。
【０３２２】
調製用中間体８
【化３２】
2019512533.tif 000033
（１Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
中間体７（９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２（１５．６ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで、水でクエンチして、１Ｎ  ＫＯＨを使用してｐＨ８へ塩基性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、次いで、ヘキサン：ＥｔＯＡｃとすり混ぜて、表題化合物（３．０ｇ、４３％）を黄色固体として得た。LCMS方法1 (ES+) 431 (Br81/Cl35及び/又はBr79/Cl37) (M+H)+.
【０３２３】
調製用中間体９及び１０
【化３３】
2019512533.tif 000034
中間体９
（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
中間体１０
（１Ｒ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
中間体８（１２．５ｇ）を、以下の条件下で、分取ＳＦＣクロマトグラフィーに供した：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラム（カラムサイズ：５０×２６６ｍｍ、流量：３６０ｍＬ／分、注入：２０ｍｇ、頻度：４分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ＭｅＯＨ）。
【０３２４】
こうして分離したピークは、以下の分析条件下で分析した：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（カラムサイズ：２５０×４．６ｍｍ、流量１ｍＬ／分、３０℃、０．１％ＤＥＡを含有する１００％メタノールを使用）。
【０３２５】
中間体９（３．６３ｇ、２９％）を、第３の溶出ジアステレオマー（ＲＴ、５．４分）として単離した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.57 (m, 2.3H), 7.45 (m, 0.8H), 7.35 (d, J 8.0 Hz, 0.6H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (m, 0.3H), 6.83 (t, J 72.5 Hz, 1H), 6.69 (br s, 1H), 6.15 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.67 (m, 1H)回転異性体の7:3混合物として.  LCMS酸性(ES+) 429.1/431.1/433.1 (M+H)+, RT 4.31分.
【０３２６】
第２の溶出ジアステレオマー（ＲＴ、４．７分）を採集し、以下の条件下、分取ＳＦＣクロマトグラフィーに供した：Ｗｈｅｌｋｏ  ０１（Ｒ，Ｒ）カラム（カラムサイズ：５０×２２７ｍｍ、流量：３６０ｍＬ／分、注入：６９０ｍｇ、頻度：５．５分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ＥｔＯＨ）。
【０３２７】
こうして分離したピークは、以下の分析条件下で分析した：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（カラムサイズ：２５０×４．６ｍｍ、流量：１ｍＬ／分、３０℃、０．１％ＤＥＡを含有する５０：５０ヘプタン／イソプロピルアルコールを使用）。
【０３２８】
第２の溶出ジアステレオマー（ＲＴ５．９分）により、合わせたフラクションを蒸発した後に、中間体１０（４．４６ｇ、３６％）が得られた。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.55 (m, 3.4H), 7.31 (m, 1.4H), 7.12 (d, J 7.8 Hz, 0.6H), 7.03 (t, J 73.0 Hz, 0.6H), 6.89 (s, 0.6H), 6.81 (s, 0.4H), 6.32 (dd, J 8.4, 5.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J 6.6 Hz, 1H), 5.32 (m, 0.6H), 5.26 (t, J 6.9 Hz, 0.4H), 3.13 (m, 1H), 2.93 (m, 1H)回転異性体の6:4混合物として.  LCMS酸性 (ES+) 429.1/431.1/433.1 (M+H)+, RT 4.40分.
【０３２９】
調製用中間体１０
【化３４】
2019512533.tif 000035
（１Ｒ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール  −  代替手順
中間体９（３．６３ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．６６ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を、窒素の不活性雰囲気下、無水ＴＨＦ（３４ｍＬ）に可溶化した。酢酸（０．５ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２．６２ｍＬ、１２．６２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、滴下添加した。反応混合物を室温にゆっくりと加温し、室温で２時間維持した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで、濾過して真空下で濃縮した。得られた物質（３．６ｇ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に可溶化した。炭酸カリウム（１．１ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解した。有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、濾過して真空下で濃縮して、表題化合物（４．９ｇ、粗製）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。LCMS塩基性(ES+) 429/431/433 (M+H)+, RT 2.46分.
【０３３０】
調製用中間体１１
【化３５】
2019512533.tif 000036
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）｛１−メチル−１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］エトキシ｝シラン
２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１１．７６ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（７．８９ｇ、１１５．９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を８５℃で４日間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）を添加し、次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次に、濾過して真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１２．０ｇ、８４％）を透明な油状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 9.04 (s, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.40 (s, 12H), 0.94 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
【０３３１】
調製用中間体１２
【化３６】
2019512533.tif 000037
（１Ｒ，３Ｓ）−７−（２−｛１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−メチルエチル｝ピリミジン−５−イル）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
中間体１０（４．４６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、中間体１１（３．９２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．０７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を管に入れて、これにアルゴンを充填した。脱気した１，４−ジオキサン（３７ｍＬ）及び脱気した水（３．７ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを室温で５分間撹拌した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を予め９０℃に加熱した撹拌プレートに置き、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（５．７ｇ、９２％）を得た。LCMS酸性(ES+) 601.3/603.2 (M+H)+, RT 3.64分.
【０３３２】
調製用中間体１３
【化３７】
2019512533.tif 000038
（１Ｒ，３Ｒ）−７−（２−｛１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−メチルエチル｝ピリミジン−５−イル）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−アミン
中間体１２（１１．１８ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）を乾燥したトルエン（３４ｍＬ）に懸濁した。ジフェニルホスホリルアジド（５．０ｍＬ、２４．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．６２ｍＬ、２４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に到達させて、室温で２時間撹拌し、次いで、５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで脱水して、濾過して真空下で濃縮した。粗残渣をＴＨＦ（１７２ｍＬ）と水（１７ｍＬ）の混合物に溶解した後、トリメチルホスフィンのトルエン溶液（１Ｍ、３４．６ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ３）により精製して、表題化合物（７．０ｇ、６１％）を得た。LCMS塩基性(ES+) 600.3/602.3 (M+H)+, RT 3.49分.
【０３３３】
中間体１４
【化３８】
2019512533.tif 000039
（１Ｒ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
表題化合物は、中間体４及び４−ブロモ−２，５−ジフルオロニトロベンゼンから、中間体５〜１０に関して記載されている実験手順に従って調製することができる。
【０３３４】
中間体１５
【化３９】
2019512533.tif 000040
（１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
表題化合物は、中間体１４及び２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから、中間体１２に関して記載されている実験手順に従い調製することができる。
【０３３５】
中間体１６
【化４０】
2019512533.tif 000041
２−（５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−７−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
表題化合物は、中間体１５から、中間体１３に関して記載されている実験手順に従って調製することができる。
【０３３６】
中間体１７
【化４１】
2019512533.tif 000042
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）−７，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５−アミン
トルエン（１０ｍＬ；乾燥品であり、アルゴンで脱気した）中に、中間体１６（１．８２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７７２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１０２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０．４７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及び１，１，３，３−テトラメチルブチルイソシアニド（５１８μＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を懸濁させた。スラリーをアルゴンの雰囲気下、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。２つの相を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製して、表題化合物（４４２ｍｇ、４０％）を得た。LCMS塩基性 (ES+) 607 (M+H)+, RT 3.04分.
【０３３７】
代替手順
トルエン（１０ｍＬ；乾燥品であり、アルゴンで脱気した）中で、２−（５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−イル）ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール（ＷＯ２０１６／０５０９７５、中間体９２）（１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７７２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１０２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０．５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及び１，１，３，３−テトラメチルブチルイソシアニド（５１８μＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を懸濁させた。スラリーをアルゴンの雰囲気下、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。２つの相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水（ＭｇＳＯ４）し、濾過して真空中で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法２）によって精製して、表題化合物（４４２ｍｇ、４０％）を得た。LCMS塩基性 (ES+) 607 (M+H)+, RT 3.04分 (方法1).
【０３３８】
中間体１８
【化４２】
2019512533.tif 000043
（７Ｒ，１４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−イミントリフルオロアセタート（１：１）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−アミン（ＷＯ２０１６／０５０９７５、中間体４０）（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０３２ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００６５ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の混合物を、真空及びアルゴンの３サイクルで脱気した。混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（０．０７３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び脱気したトルエン（１．４６ｍＬ）を添加した。反応混合物を１１０℃で、一晩撹拌した。混合物に水及びＥｔＯＡｃを添加した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、次いで、有機相を合わせて、塩化アンモニウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で逐次的に洗浄した。有機相を分離して、脱水（ＭｇＳＯ４）し、次いで、濾過して真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（酸性、方法１）によって精製した。得られた物質を水とＤＣＭとの間で分配した。水相をＤＣＭで抽出し、次いで、有機相を合わせて真空中で濃縮して、表題化合物（１５９ｍｇ、６３％）を黄色油状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 9.22 (s, 1H), 8.95 (d, J 6.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J 8.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70-7.57 (m, 2H), 7.53 (d, J 9.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J 72.0 Hz, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 6.69 (d, J 6.1 Hz, 1H), 4.12-3.90 (m, 1H), 3.21 (d, J 13.6 Hz, 1H), 1.73 (s, 9H).
【０３３９】
中間体１９
【化４３】
2019512533.tif 000044
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−チオン
トルエン（５０ｍＬ）中の（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−オン（ＷＯ２０１６／０５０９７５、例１１）（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ローソン試薬（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて、最少量のＥｔＯＡｃに希釈した。沈殿物を濾過して、ジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）ですすぎ、次いで、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（１．０ｇ、９６％）を黄色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.56 (d, J 6.7 Hz, 1H), 9.05 (dd, J 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.79-7.40 (m, 5H), 7.23 (dd, J 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.36 (d, J 7.0 Hz, 1H), 5.12 (t, J 6.5 Hz, 1H), 3.55-3.38 (m, 1H), 2.77 (d, J 13.5 Hz, 1H).  LCMS (ES+) 392 (M+H)+, RT 2.48分 (方法2).
【０３４０】
中間体２０
【化４４】
2019512533.tif 000045
（５Ｚ，７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−イミン
マイクロ波用バイアル中、中間体１９（８０．０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２Ｍメチルアミン（１．８４ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間加熱した。追加のＴＨＦ中の２Ｍメチルアミン（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で４時間加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配して、次いで、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機相を乾燥して、真空中で濃縮した。得られたオレンジ色油状物を逆相クロマトグラフィー（ｐＨ３）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、４４％）を得た。LCMS (ES+) 389.0 (M+H)+, RT 1.24分(方法3).
【０３４１】
（例１）
【化４５】
2019512533.tif 000046
（７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１０−フルオロ−５−イミノ−１１−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−７，１４−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン
中間体１７（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．７ｍＬ）に懸濁した。出発原料が溶解するまで、ＴＦＡを添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質を分取ＬＣＭＳ（塩基性、方法２）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、９２％）を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 8.89 (m, 2H), 7.76 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.24 (d, J 7.2 Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.66 (s, 6H).  LCMS (ES+) 495 (M+H)+, RT 1.94分 (方法1).  LCMS (ES+) 495 (M+H)+, RT 1.87分 (方法2).
【０３４２】
（例２）
【化４６】
2019512533.tif 000047
（７Ｒ，１４Ｒ）−１１−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−５（１４Ｈ）−イミン塩酸塩
中間体１８（０．０５ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中の４Ｎ塩酸（０．２３ｍＬ、１．１６０ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。沈殿物を濾過して、次いで、冷ジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物（２０ｍｇ、５８％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.21-11.00 (m, 1H), 9.59 (d, J 81.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.89-7.40 (m, 5H), 7.26 (d, J 8.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J 6.9 Hz, 1H), 5.41 (t, J 6.3 Hz, 1H), 4.10-3.94 (m, 1H), 2.95 (d, J 13.7 Hz, 1H).  LCMS 375.09 (M+H)+, RT 2.18分 (方法1).  LCMS 375.1 (M+H)+, RT 1.94分 (方法2).
【０３４３】
（例３）
【化４７】
2019512533.tif 000048
２−｛５−［（５Ｚ，７Ｒ，１４Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルイミノ）−５，６，７，１４−テトラヒドロ−７，１４−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
中間体２０（３５ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．９０ｍＬ）に溶解し、これを２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（４８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１８．４ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）に添加した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．１２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気して、次いで、マイクロ波照射下、１１０℃で２時間加熱した。ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１（１６．６ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）及び２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（４８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再度、脱気して、１１０℃でさらに２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、次いで、セライトに通して濾過した。有機相を分離して、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥して、真空中で濃縮した。得られた黒色油状物を逆相ＨＰＬＣ（方法３）によって精製して、表題化合物（１６ｍｇ、３６％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.04 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.95-7.85 (m, 1H), 7.76-7.61 (m, 2H), 7.56 (dd, J 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.49-7.34 (m, 2H), 6.28 (d, J 7.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J 5.6 Hz, 1H), 3.45-3.30 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.55 (d, J 12.8 Hz, 1H), 1.54 (s, 6H).  LCMS (ES+) 491.0 (M+H)+, RT 1.61分 (方法5).  LCMS (ES+) 491.2 (M+H)+, RT 1.26分 (方法6).
【国際調査報告】
2019512533.tif 000053
2019512533.tif 000054
2019512533.tif 000055