(57)【要約】  オピオイド受容体に関連する状態を治療するための式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物。かかる化合物を用いてオピオイド受容体に関連する状態を治療する方法も開示する。２つの式（Ｉ）のチアゾリジノン化合物の群：（ｉ）各々が９０％を超える鏡像体過剰率を有する化合物、及び（ｉｉ）各々が重水素で置換された化合物を更に開示する。【選択図】図１
2019507765.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイド受容体に関連する状態を治療するための医薬組成物であって、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉ）：
【化１】
2019507765.tif 000752
（式中、
ＵはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
ＶはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、−Ｌ−Ｃ６〜１４アリール又は−Ｌ−Ｃ１〜１３ヘテロアリールであり、Ｌは結合又はＮＲであり、
ＸはＳ、ＳＯ２、ＣＲＲ’、Ｏ又はＮであり、
ＹはＣＲＲ’、Ｏ又はＮであり、
Ｗは−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ＝、−ＣＨ２−、Ｎ又はＯであり、
ここで、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール及びＣ１〜１３ヘテロアリールは各々独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ１〜１２ヘテロアラルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜１３ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’若しくは−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’で任意に一置換、二置換若しくは三置換されるか、又はＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール若しくはＣ１〜１３ヘテロアリールと任意に融合され、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、モノ、ジ若しくはトリアルキル置換シリル、アセチル、アセトアミド、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６マルチハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６マルチハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
【化２】
2019507765.tif 000753
は単結合又は二重結合のいずれかである）の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項２】
環Ａが、
【化３】
2019507765.tif 000754
である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
環Ａが、
【化４】
2019507765.tif 000755
である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｕが以下の部分：
【化５】
2019507765.tif 000756
の１つである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｖが、
【化６】
2019507765.tif 000757
又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
ここで、
Ｒ１はハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ２〜６アルケニルであり、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜１３ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＲ’又は−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’であり、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｖが以下の部分：
【化７−１】
2019507765.tif 000758
【化７−２】
2019507765.tif 000759
【化７−３】
2019507765.tif 000760
【化７−４】
2019507765.tif 000761
（式中、Ｒｖは、
【化８】
2019507765.tif 000762
であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｐｙは置換された又は非置換のオルト、メタ又はパラピリジンである）の１つである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｖが以下の部分：
【化９】
2019507765.tif 000763
（式中、ＲｖはＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、モノ、ジ又はトリアルキル置換シリル、アセチル、アセトアミド、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６マルチハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６マルチハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール及びＣ１〜１３ヘテロアリールからなる群から選択される一置換、二置換又は三置換された部分である）の１つである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｖが以下の部分：
【化１０−１】
2019507765.tif 000764
【化１０−２】
2019507765.tif 000765
（式中、Ｒ及びＲ’は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、モノ、ジ若しくはトリアルキル置換シリル、アセチル、アセトアミド、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６マルチハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６マルチハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、ｎは１〜６であり、ＸはＳ、ＳＯ２、ＣＲＲ’、Ｏ又はＮＲ’であり、Ｐｙは置換された又は非置換のオルト、メタ又はパラピリジンである）の１つである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｕが以下の部分：
【化１１】
2019507765.tif 000766
の１つである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｖが、
【化１２】
2019507765.tif 000767
又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
ここで、
Ｒ１はハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ２〜６アルケニルであり、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜１３ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＲ’又は−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’であり、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、モノ、ジ若しくはトリアルキル置換シリル、アセチル、アセトアミド、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６マルチハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６マルチハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物が化合物４〜化合物６、化合物１０、化合物１１、化合物１４〜化合物１６、化合物３８、化合物４４、化合物４６、化合物４７、化合物４９、化合物５２〜化合物５５、化合物５８〜化合物６０、化合物６２、化合物６４、化合物６８、化合物７４、化合物７８、化合物８４、化合物８６、化合物９０、化合物９２、化合物９３、化合物９５、化合物９６、化合物１０１、化合物１０２、化合物１０８〜化合物１１０、化合物１１２、化合物１１３、化合物１２２、化合物１２４、化合物１４７、化合物１５１、化合物１５２、化合物１５４、化合物１５６、化合物１５９、化合物１６０、化合物１６２、化合物１６３、化合物１６７、化合物１６９、化合物１７１、化合物１７３〜化合物１７７、化合物１７９、化合物１８３、化合物１８５〜化合物１９０、化合物１９２、化合物１９４、化合物１９６、化合物１９８、化合物２００、化合物２０２、化合物２０４、化合物２０６、化合物２０８、化合物２１０、化合物２１１、化合物２１３、化合物２１５〜化合物２２１、化合物２２７〜化合物２２９、化合物２３１、化合物２３４〜化合物２３６、化合物２３９、化合物２４７、化合物２５０、化合物２５２、化合物２５８、化合物２６０、化合物２６１、化合物２６３〜化合物２６５、化合物２６８〜化合物２７２、化合物２７６、化合物２８０〜化合物２８２、化合物２８４〜化合物２８６、化合物２９０、化合物２９１、化合物２９４〜化合物３０１、化合物３０３、化合物３１０、化合物３１１、化合物３１２〜化合物３１４、化合物３２９、化合物３３１、化合物３３２、化合物３３４、化合物３３５、化合物３３７、化合物３３８、化合物３４１〜化合物３４４、化合物３４７〜化合物３５１、化合物３５３〜化合物３５５、化合物３５７、化合物３６１、化合物３６８、化合物３７４、化合物３７６、化合物３７８、化合物３８０、化合物３８１、化合物３８３〜化合物３８７、化合物３９０、化合物４０４、化合物４０６、化合物４０８、化合物４１１、化合物４１６、化合物４４６、化合物４５３、化合物４５６、化合物４５８、化合物４６１、化合物４６３、化合物４６５、化合物４８９、化合物４９５、化合物４９７、化合物４９９、化合物５０４、化合物５０５、化合物５０８、化合物５１０、化合物５１６、化合物５１７、化合物５１９〜化合物５２１、化合物５２５、化合物５２６、化合物５３２、化合物５３３、化合物５３８、化合物５４０、化合物５４２、化合物５４６、化合物５４８、化合物５５０、化合物５５６、化合物５６０、化合物５６２、化合物５６４、化合物５７１、化合物５７９〜化合物５８１、化合物５８３、化合物５８８、化合物５８９、化合物５９１、化合物５９３、化合物５９７、化合物６００、化合物６０５、化合物６０７、化合物６２９、化合物６３５、化合物６４０、化合物６４８、化合物６６０及び化合物６６１の１つである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物が化合物４４、化合物５３、化合物５４、化合物５８、化合物５９、化合物９３、化合物９５、化合物１０１、化合物１１２、化合物１５２、化合物１６０、化合物１６９、化合物１７４、化合物１７５、化合物１８７、化合物１９６、化合物２０４、化合物２０６、化合物２３６、化合物２３９、化合物２６１、化合物２６９、化合物２７０、化合物２７２、化合物２８０、化合物２９６、化合物２９９、化合物３１３、化合物３９０、化合物４５３、化合物４６５、化合物４８９、化合物４９５、化合物４９７、化合物４９９、化合物５０４、化合物５０５、化合物５０８、化合物５１０、化合物５１６、化合物５１７、化合物５１９〜化合物５２１、化合物５３２、化合物５３３、化合物５３８、化合物５４０、化合物５４２、化合物５４６、化合物５４８、化合物５５０、化合物５５６、化合物５６０、化合物５６２、化合物５６４、化合物５７１、化合物５７９〜化合物５８１、化合物５８３、化合物５８８、化合物５８９、化合物５９１、化合物５９３、化合物５９７、化合物６００、化合物６０５、化合物６０７、化合物６１９〜化合物６２１、化合物６２９、化合物６３５、化合物６４０、化合物６４８、化合物６６０及び化合物６６１の１つである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
疼痛を治療するための第２の治療剤を更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記第２の治療剤がμ−オピオイド受容体アンタゴニストである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記μ−オピオイド受容体アンタゴニストがナロキソン、ナルトレキソン、サミドルファン、シプロジム、クロシンナモックス、β−ＦＮＡ、ナロキソナジン又はナルメフェンである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記化合物が化合物１０、化合物１１、化合物４４、化合物４６、化合物４９、化合物５３、化合物５４、化合物５８〜化合物６０、化合物６２、化合物６４、化合物７４、化合物８６、化合物９０、化合物９２、化合物９３、化合物９５、化合物９６、化合物１０１、化合物１０９、化合物１１２、化合物１１３、化合物１５２、化合物１５９、化合物１６０、化合物１６９、化合物１７４〜化合物１７６、化合物１８５、化合物１８７、化合物１８８、化合物１９０、化合物１９４、化合物１９６、化合物１９８、化合物２０２、化合物２０４、化合物２０６、化合物２０８、化合物２１１、化合物２１３、化合物２１９〜化合物２２１、化合物２２７、化合物２３６、化合物２３９、化合物２４７、化合物２５０、化合物２５２、化合物２５８、化合物２６０、化合物２６１、化合物２６３〜化合物２６５、化合物２６８〜化合物２７０、化合物２７２、化合物２７６、化合物２８０〜化合物２８２、化合物２８６、化合物２９０、化合物２９４、化合物２９６、化合物２９７、化合物２９９、化合物３０１、化合物３０３、化合物３１０、化合物３１１、化合物３１３、化合物３３１、化合物３３７、化合物３６１、化合物３７６、化合物３８６、化合物３８７、化合物３９０、化合物４４６、化合物４５３、化合物４５６、化合物４５８、化合物４６１、化合物４６３、化合物４６５、化合物４８９、化合物４９５、化合物４９７、化合物４９９、化合物５０４、化合物５０５、化合物５０８、化合物５１０、化合物５１６、化合物５１７、化合物５１９〜化合物５２１、化合物５２５、化合物５２６、化合物５３２、化合物５３３、化合物５３８、化合物５４０、化合物５４２、化合物５４６、化合物５４８、化合物５５０、化合物５５６、化合物５６０、化合物５６２、化合物５６４、化合物５７１、化合物５８９、化合物６０５、化合物６０７、化合物６６０及び化合物６６１の１つである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物が化合物４４、化合物５３、化合物５４、化合物５８、化合物５９、化合物９３、化合物９５、化合物１０１、化合物１１２、化合物１５２、化合物１６０、化合物１６９、化合物１７４、化合物１７５、化合物１８７、化合物１９６、化合物２０４、化合物２０６、化合物２３６、化合物２３９、化合物２６１、化合物２６９、化合物２７０、化合物２７２、化合物２８０、化合物２９６、化合物２９９、化合物３１３、化合物３９０、化合物４５３、化合物４６５、化合物４８９、化合物４９５、化合物４９７、化合物４９９、化合物５０４、化合物５０５、化合物５０８、化合物５１０、化合物５１６、化合物５１７、化合物５１９〜化合物５２１、化合物５３２、化合物５３３、化合物５３８、化合物５４０、化合物５４２、化合物５４６、化合物５４８、化合物５５０、化合物５５６、化合物５６０、化合物５６２、化合物５６４、化合物５７１、化合物５７９〜化合物５８１、化合物５８３、化合物５８８、化合物５８９、化合物５９１、化合物５９３、化合物５９７、化合物６００、化合物６０５、化合物６０７、化合物６１９〜化合物６２１、化合物６２９、化合物６３５、化合物６４０、化合物６４８、化合物６６０及び化合物６６１の１つである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
式（Ｉ）：
【化１３】
2019507765.tif 000768
（式中、
ＸはＳであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−であり、環Ａは、
【化１４】
2019507765.tif 000769
であり、ＵはＣ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、Ｖは、
【化１５】
2019507765.tif 000770
であり、
ここで、
Ｒ１はハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ２〜６アルケニルであり、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜１３ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＲ’又は−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’であり、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、モノ、ジ若しくはトリアルキル置換シリル、アセチル、アセトアミド、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６マルチハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６マルチハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
ここで、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１４アリール及びＣ１〜１３ヘテロアリールは各々独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ１〜１２ヘテロアラルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜１３ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’若しくは−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’で任意に一置換、二置換若しくは三置換されるか、又はＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール若しくはＣ１〜１３ヘテロアリールと任意に融合される）の化合物であって、９０％を超える鏡像体過剰率を有する、化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉ）：
【化１６】
2019507765.tif 000771
（式中、
ＸはＳであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−であり、環Ａは、
【化１７】
2019507765.tif 000772
であり、ＵはＣ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、Ｖは、
【化１８】
2019507765.tif 000773
であり、
ここで、
Ｒ１はハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ２〜６アルケニルであり、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜１３ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＲ’又は−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’であり、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、モノ、ジ若しくはトリアルキル置換シリル、アセチル、アセトアミド、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６マルチハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６マルチハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
Ｒ１、Ｙ、及びＵが結合した炭素の少なくとも１つが重水素で一置換、二置換又は三置換され、
ここで、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１４アリール及びＣ１〜１３ヘテロアリールは各々独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ１〜１２ヘテロアラルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜１３ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’若しくは−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’で任意に一置換、二置換若しくは三置換されるか、又はＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール若しくはＣ１〜１３ヘテロアリールと任意に融合されてもよい）の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
オピオイド受容体に関連する状態を治療する方法であって、それを必要とする被験体にμ−オピオイド受容体アンタゴニスト及び有効量の式（Ｉ）：
【化１９】
2019507765.tif 000774
（式中、
ＵはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
ＶはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、−Ｌ−Ｃ６〜１４アリール、又は−Ｌ−Ｃ１〜１３ヘテロアリールであり、Ｌは結合又はＮＲであり、
ＸはＳ、ＳＯ２、ＣＲＲ’、Ｏ又はＮであり、
ＹはＣＲＲ’、Ｏ又はＮであり、
Ｗは−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ＝、−ＣＨ２−、Ｎ又はＯであり、
ここで、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール及びＣ１〜１３ヘテロアリールは各々独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ１〜１２ヘテロアラルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜１３ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’若しくは−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’で任意に一置換、二置換若しくは三置換されるか、又はＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール若しくはＣ１〜１３ヘテロアリールと任意に融合され、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、モノ、ジ若しくはトリアルキル置換シリル、アセチル、アセトアミド、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６マルチハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６マルチハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
【化２０】
2019507765.tif 000775
は単結合又は二重結合のいずれかである）の化合物、又は該化合物の薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
前記μ−オピオイド受容体アンタゴニストがナロキソン、ナルトレキソン、サミドルファン、シプロジム、クロシンナモックス、β−ＦＮＡ、ナロキソナジン又はナルメフェンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記オピオイド受容体に関連する状態が疼痛、免疫疾患、食道逆流、下痢、不安症、又はヘロイン嗜癖である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記オピオイド受容体に関連する状態が疼痛である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記疼痛が癌疼痛、術後痛、腰痛、関節リウマチ疼痛、変形性関節症疼痛、神経障害性疼痛又は線維筋痛である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が化合物１０、化合物１１、化合物４４、化合物４６、化合物４９、化合物５３、化合物５４、化合物５８〜化合物６０、化合物６２、化合物６４、化合物７４、化合物８６、化合物９０、化合物９２、化合物９３、化合物９５、化合物９６、化合物１０１、化合物１０９、化合物１１２、化合物１１３、化合物１５２、化合物１５９、化合物１６０、化合物１６９、化合物１７４〜化合物１７６、化合物１８５、化合物１８７、化合物１８８、化合物１９０、化合物１９４、化合物１９６、化合物１９８、化合物２０２、化合物２０４、化合物２０６、化合物２０８、化合物２１１、化合物２１３、化合物２１９〜化合物２２１、化合物２２７、化合物２３６、化合物２３９、化合物２４７、化合物２５０、化合物２５２、化合物２５８、化合物２６０、化合物２６１、化合物２６３〜化合物２６５、化合物２６８〜化合物２７０、化合物２７２、化合物２７６、化合物２８０〜化合物２８２、化合物２８６、化合物２９０、化合物２９４、化合物２９６、化合物２９７、化合物２９９、化合物３０１、化合物３０３、化合物３１０、化合物３１１、化合物３１３、化合物３３１、化合物３３７、化合物３６１、化合物３７６、化合物３８６、化合物３８７、化合物３９０、化合物４４６、化合物４５３、化合物４５６、化合物４５８、化合物４６１、化合物４６３、化合物４６５、化合物４８９、化合物４９５、化合物４９７、化合物４９９、化合物５０４、化合物５０５、化合物５０８、化合物５１０、化合物５１６、化合物５１７、化合物５１９〜化合物５２１、化合物５２５、化合物５２６、化合物５３２、化合物５３３、化合物５３８、化合物５４０、化合物５４２、化合物５４６、化合物５４８、化合物５５０、化合物５５６、化合物５６０、化合物５６２、化合物５６４、化合物５７１、化合物５８９、化合物６０５、化合物６０７、化合物６６０又は化合物６６１である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が化合物４４、化合物５３、化合物５４、化合物５８、化合物５９、化合物９３、化合物９５、化合物１０１、化合物１１２、化合物１５２、化合物１６０、化合物１６９、化合物１７４、化合物１７５、化合物１８７、化合物１９６、化合物２０４、化合物２０６、化合物２３６、化合物２３９、化合物２６１、化合物２６９、化合物２７０、化合物２７２、化合物２８０、化合物２９６、化合物２９９、化合物３１３、化合物３９０、化合物４５３、化合物４６５、化合物４８９、化合物４９５、化合物４９７、化合物４９９、化合物５０４、化合物５０５、化合物５０８、化合物５１０、化合物５１６、化合物５１７、化合物５１９〜化合物５２１、化合物５３２、化合物５３３、化合物５３８、化合物５４０、化合物５４２、化合物５４６、化合物５４８、化合物５５０、化合物５５６、化合物５６０、化合物５６２、化合物５６４、化合物５７１、化合物５７９〜化合物５８１、化合物５８３、化合物５８８、化合物５８９、化合物５９１、化合物５９３、化合物５９７、化合物６００、化合物６０５、化合物６０７、化合物６１９〜化合物６２１、化合物６２９、化合物６３５、化合物６４０、化合物６４８、化合物６６０又は化合物６６１である、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
オピオイドは、天然オピオイド（例えば、モルヒネ及びコデイン、ノスカピン）、半合成オピオイド（例えばヘロイン、オキシモルホン及びヒドロモルホン）、合成オピオイド（例えばメタドン、モルフィナン及びベンゾモルファン）、及びペプチドオピオイド（例えばエンドルフィン、エンケファリン及びダイノルフィン）に分類される。
【０００２】
オピオイドは、中枢及び末梢の両方の神経系に作用して、鎮痛、眠気、気分変調、呼吸抑制、眩暈、意識混濁、不快、掻痒、嘔気、嘔吐、胆道圧の上昇、胃腸運動の低下、及び内分泌系又は自律神経系の変化を含む様々な薬理学的効果をもたらすことが当該技術分野で知られている。オピオイドは、急性疼痛（術後痛等）並びに慢性及び重症の疼痛（癌による疼痛等）の治療に対し、最も強力かつ有効な鎮痛剤として長く使用されてきた。
【０００３】
オピオイドは、主にオピオイド受容体の３つの古典的なサブタイプ、すなわちμ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）、δ−オピオイド受容体（ＤＯＲ）及びκ−オピオイド受容体（ＫＯＲ）を活性化して、治療効果を発揮する。これらのオピオイド受容体は、いずれもＧタンパク質共役型受容体である。鎮痛剤として臨床的に使用されるほとんどのオピオイドは、呼吸抑制等の望ましくない作用をもたらす。さらに、慢性疼痛を管理するためのオピオイドの長期使用は、耐性、依存及び嗜癖等の重篤な副作用を発症する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
オピオイド受容体に関連する状態、例えば疼痛、免疫機能及び食道逆流の治療のための副作用のより少ないオピオイド受容体を調節する新たなオピオイドを開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、オピオイド受容体に関連する状態を治療するＭＯＲのアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子の使用に関する。ＭＯＲアンタゴニストと組み合わせたかかる調節因子は、重篤な副作用を発症せずに、抗侵害受容効果（anti-nociceptive effects）をもたらす。
【０００６】
一態様では、本発明は、オピオイド受容体に関連する状態を治療する方法に関する。該方法は、それを必要とする被験体にμ−オピオイド受容体アンタゴニスト及び有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2019507765.tif 000003
（式中、ＵはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、ＶはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、−Ｌ−Ｃ６〜１４アリール又は−Ｌ−Ｃ１〜１３ヘテロアリールであり、Ｌは結合、ＮＲ又はＳ（Ｏ）２であり、ＸはＳ、ＳＯ２、ＣＲＲ’、Ｏ又はＮであり、ＹはＣＲＲ’、Ｏ又はＮであり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ＝、−ＣＨ２−、Ｎ又はＯであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール及びＣ１〜１３ヘテロアリールは各々独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ１〜１２ヘテロアラルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ１〜１３ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’若しくは−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’で任意に一置換、二置換若しくは三置換されるか、又はＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール若しくはＣ１〜１３ヘテロアリールと任意に融合（又は縮合）され、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、モノ、ジ若しくはトリアルキル置換シリル、アセチル、アセトアミド、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６マルチハロアルキル（multihaloalkyl）、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６マルチハロアルコキシ（multihaloalkoxy）、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
【化２】
2019507765.tif 000004
は単結合又は二重結合のいずれかである）の化合物を投与することを含む。
【０００７】
オピオイド受容体に関連する状態を治療する上記の方法は、式（Ｉ）の化合物の投与に加えて、ＭＯＲアンタゴニスト、例えばナロキソン、ナルトレキソン、サミドルファン（samidorphan）、シプロジム、クロシンナモックス及びβ−ＦＮＡの投与を更に含んでもよい。これらは、まとめて（すなわち、１つの医薬組成物で）又は別々に（すなわち、２つの医薬組成物で）投与することができる。
【０００８】
この方法は、独自の機構、すなわちＭＯＲのオピオイドアンタゴニスト媒介活性化を介して働き、抗侵害受容効果をもたらす。ＭＯＲアゴニストの使用とは異なり、本発明の方法は、アロステリック調節因子とＭＯＲアンタゴニストとを併用して、重篤な副作用、例えば耐性、依存、及び嗜癖を発症することなく抗侵害受容効果をもたらす。
【０００９】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2019507765.tif 000005
（式中、
ＸはＳであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−であり、環Ａは、
【化４】
2019507765.tif 000006
であり、ＵはＣ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、Ｖは、
【化５】
2019507765.tif 000007
であり、
ここで、
Ｒ１はハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ２〜６アルケニルであり、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜１３ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＲ’又は−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’であり、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、モノ、ジ若しくはトリアルキル置換シリル、アセチル、アセトアミド、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６マルチハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６マルチハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールである）の化合物であって、９０％を超える鏡像体過剰率を有する、化合物に関する。
【００１０】
更なる態様では、本発明は、
式（Ｉ）：
【化６】
2019507765.tif 000008
（式中、
ＸはＳであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−であり、環Ａは、
【化７】
2019507765.tif 000009
であり、ＵはＣ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、Ｖは、
【化８】
2019507765.tif 000010
であり、
ここで、
Ｒ１はハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ２〜６アルケニルであり、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜１３ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＲ’又は−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’であり、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、モノ、ジ若しくはトリアルキル置換シリル、アセチル、アセトアミド、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６マルチハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６マルチハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
Ｒ１、Ｙ、及びＵが付着（又は結合）した炭素の少なくとも１つが重水素で一置換、二置換又は三置換される）の化合物に関する。
【００１１】
本明細書の「アルキル」という用語は、１個〜２０個（例えば１個〜１０個及び１個〜６個）の炭素原子を含有する直鎖又は分岐炭化水素基を指す。例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン（クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード）原子で置換されたアルキルを指す。例としてはトリフルオロメチル、ブロモメチル及び４，４，４−トリフルオロブチルが挙げられる。「アルコキシ」という用語は−Ｏ−アルキル基を指す。例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシが挙げられる。「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシを指す。例としては−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ及び−Ｏ−ＣＨＣｌＣＨ２Ｃｌが挙げられる。
【００１２】
「シクロアルキル」という用語は、３個〜１２個の炭素を有する飽和した及び部分的に不飽和の単環式、二環式、三環式又は四環式炭化水素基を指す。例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。
【００１３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１つ以上のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｐ及びＳ）を有する非芳香族の５員〜８員の単環式、８員〜１２員の二環式又は１１員〜１４員の三環式環系を指す。例としては、ピペラジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ジヒドロチアジアゾリル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロプラニル及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００１４】
「アリール」という用語は、各々の環が１つ〜５つの置換基を有し得る６炭素単環式、１０炭素二環式、１４炭素三環式芳香環系を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル及びアントラセニルが挙げられる。「アラルキル」という用語はアリール基で置換されたアルキルを指す。例としてはベンジル及びナフチルメチルが挙げられる。
【００１５】
「ヘテロアリール」という用語は、１つ以上のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｐ及びＳ）を有する芳香族の５員〜８員の単環式、８員〜１２員の二環式又は１１員〜１４員の三環式環系を指す。例としてはトリアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル及びベンゾチアゾリルが挙げられる。「ヘテロアラルキル」という用語はヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。例としてはピリジルメチル及びフリルメチルが挙げられる。
【００１６】
「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードラジカルを指す。「アミノ」という用語は、非置換の又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールで一置換／二置換されたアミンに由来するラジカルを指す。「アルキルアミノ」という用語はアルキル−ＮＨ−を指す。「ジアルキルアミノ」という用語はアルキル−Ｎ（アルキル）−を指す。
【００１７】
本明細書で言及されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール及びヘテロアリールは置換された及び非置換の部分の両方を含む。置換基の例としてはハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル、アルキルカルボニル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが挙げられるが、これらに限定されず、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを更に置換することができる。
【００１８】
本明細書において、「化合物」という用語は上記の式（Ｉ）の化合物、並びに該当する場合はそれらの塩及び溶媒和物を指す。塩を化合物上でアニオン（anion：陰イオン）及び正に帯電した基（例えばアミノ）から作製することができる。好適なアニオンの例としては塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、酢酸イオン、リンゴ酸イオン、トシル酸イオン、酒石酸イオン、フマル酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、乳酸イオン、グルタル酸イオン及びマレイン酸イオンが挙げられる。塩をカチオン（cation：陽イオン）及び負に帯電した基から作製することもできる。好適なカチオンの例として、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン及びアンモニウムカチオン、例えばテトラメチルアンモニウムイオンが挙げられる。塩は第四級窒素原子を含有するものを更に含む。溶媒和物は活性化合物と薬学的に許容可能な溶媒とで形成される錯体を指す。薬学的に許容可能な溶媒の例としては、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられる。
【００１９】
また、オピオイド受容体に関連する状態を治療するための医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。該医薬組成物は、上記の式（Ｉ）の化合物を含有する。
【００２０】
上記医薬組成物は、ＭＯＲアンタゴニストを更に含有してもよい。ＭＯＲアンタゴニストの例としては、ナロキソン、ナルトレキソン、サミドルファン、シプロジム、クロシンナモックス及びβ−ＦＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。かかる組成物を、上記機構、すなわち、ＭＯＲのオピオイドアンタゴニスト媒介活性化によって、オピオイド受容体に関連する状態、例えば疼痛を治療するために使用することができる。
【００２１】
また本発明は、オピオイド受容体に関連する状態の治療のための医薬の製造に対するかかる組成物の使用を包含する。
【００２２】
経口投与用の組成物はカプセル、錠剤、エマルション及び水性懸濁液、分散液並びに溶液を含む任意の経口で許容可能な投与形態であり得る。錠剤の場合、一般に使用される担体としてラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も通例添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤としてラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液又はエマルションを経口で投与する場合、活性成分は乳化剤又は懸濁化剤と組み合わせて油相中に懸濁又は溶解することができる。必要に応じて、或る特定の甘味料、香料又は着色料を添加することができる。経口固体投与形態は噴霧乾燥法、ホットメルト押出戦略、微粒子化及びナノ粉砕（nano milling）技術によって調製することができる。
【００２３】
鼻エアロゾル又は吸入組成物は、医薬配合物の技術分野で既知の技法に従って調製することができる。例えばかかる組成物は、ベンジルアルコール又は他の好適な保存料、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は当該技術分野で既知の他の可溶化剤若しくは分散剤を用いて生理食塩水中の溶液として調製することができる。活性化合物を有する組成物は直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。
【００２４】
医薬組成物中の担体は、組成物の活性成分に適合し（活性成分を安定化することが可能であるのが好ましい）、治療対象の被験体にとって有害でないという意味で「許容可能」である必要がある。１つ以上の可溶化剤を、活性化合物の送達のための医薬賦形剤として利用してもよい。他の担体の例としては、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム及びＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＃１０が挙げられる。
【００２５】
上記の化合物又はかかる化合物を含む医薬組成物を、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔から（buccally）、経膣的に、又は埋め込み式リザーバーにより、被験体に投与することができる。本明細書で使用される「非経口的な」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、及び頭蓋内の注射又は点滴の技術を含む。
【００２６】
「治療する」という用語は疾患、症状又は素因を治癒する、緩和する、軽減する、変化させる、矯正する（remedy）、改善する又はそれに影響を及ぼすという目的での被験体への化合物の適用又は投与を指す。「有効量」は、被験体に対して所望の効果をもたらすのに必要とされる化合物の量を指す。有効量は当業者に認識されるように投与経路、賦形剤の用法及び他の活性物質の使用等の他の治療処置との併用の可能性に応じて変化する。
【００２７】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を、下記の発明を実施するための形態において説明する。本発明の他の特徴、目的及び利点が発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】４つの異なる温度：（ａ）２５℃；（ｂ）４０℃；（ｃ）６０℃；及び（ｄ）８０℃で測定された化合物１５２の温度可変１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
オピオイド受容体に関連する状態を治療するための医薬組成物が本明細書に詳細に開示される。該医薬組成物は、式（Ｉ）：
【化９】
2019507765.tif 000011
の化合物を含有する。
【００３０】
この式に関して、環Ａの例としては、
【化１０】
2019507765.tif 000012
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
Ｕが以下の部分：
【化１１】
2019507765.tif 000013
の１つであってもよい。
【００３２】
１つの部分群において、式（Ｉ）の化合物は各々、以下の部分：
【化１２】
2019507765.tif 000014
（式中、ＲｖはＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、モノ、ジ又はトリアルキル置換シリル、アセチル、アセトアミド、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６マルチハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６マルチハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール及びＣ１〜１３ヘテロアリールのうちの一置換、二置換又は三置換された部分である）の１つとしてＶを有する。
【００３３】
別の部分群において、式（Ｉ）の化合物は各々、以下の部分：
【化１３】
2019507765.tif 000015
（式中、Ｒ及びＲ’は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、モノ、ジ若しくはトリアルキル置換シリル、アセチル、アセトアミド、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６マルチハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６マルチハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、ｎは１〜６であり、ＸはＳ、ＳＯ２、ＣＲＲ’、Ｏ又はＮＲ’であり、Ｐｙは置換された又は非置換のオルト、メタ又はパラピリジンである）の１つとしてＶを有する。
【００３４】
通例、Ｖが、
【化１４】
2019507765.tif 000016
又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
ここで、
Ｒ１はハロ、Ｃ１〜６アルキル又はＣ２〜６アルケニルであり、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、
Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜１３ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＲ’又は−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’であり、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、モノ、ジ若しくはトリアルキル置換シリル、アセチル、アセトアミド、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６マルチハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６マルチハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールである。
【００３５】
Ｖの例としては、以下の部分：
【化１５】
2019507765.tif 000017
2019507765.tif 000018
2019507765.tif 000019
2019507765.tif 000020
（式中、Ｒｖは、（フェニル環の任意の位置で）
【化１６】
2019507765.tif 000021
又は
であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｐｙは置換された又は非置換のオルト、メタ又はパラピリジンである）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
式（Ｉ）：
【化１７】
2019507765.tif 000022
（式中、ＸはＳであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−であり、環Ａは、
【化１８】
2019507765.tif 000023
であり、ＵはＣ６〜１４アリール又はＣ１〜１３ヘテロアリールであり、Ｖは、
【化１９】
2019507765.tif 000024
である）のチアゾリジノン化合物の２つの群も本発明に含まれる。一方の群では、式（Ｉ）の化合物は各々、９０％を超える鏡像体過剰率を有し、他方の群では、式（Ｉ）の化合物は各々、重水素で一置換、二置換又は三置換されたＲ１、Ｙ、及びＵが付着した炭素の少なくとも１つを有する。通例、どちらの化合物群においても、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’である。
【００３７】
本発明には、オピオイド受容体に関連する状態を治療する方法が更に包含される。本方法は、それを必要とする被験体にμ−オピオイド受容体アンタゴニスト及び有効量の式（Ｉ）の上記化合物を投与することを含む。
【００３８】
通例、オピオイド受容体に関連する状態は、疼痛、免疫疾患、食道逆流、下痢、不安症、又はヘロイン嗜癖である。疼痛は、癌疼痛、術後痛、腰痛、関節リウマチ疼痛、変形性関節症疼痛、神経障害性疼痛又は線維筋痛であり得る。
【００３９】
ＭＯＲのアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子を同定する例示的なｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニング方法では、細胞カルシウム蛍光アッセイにおいて、ＭＯＲを発現する細胞を試験化合物及びＭＯＲアンタゴニストで処理した後に蛍光強度を測定して、ＭＯＲが活性化されているかどうかを判断する。ＭＯＲが活性化されている場合、試験化合物は、ＭＯＲのアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子として同定される。
【００４０】
２つのパラメーター、すなわち、ＥＣ５０及びＡＵＣは、典型的には試験化合物によって発揮されたＭＯＲ活性化の程度を測定するためにかかるアッセイにおいて使用される。本明細書においてＥＣ５０は、ベースラインと指定の曝露時間後の最大との間の半分の応答を誘導する化合物の濃度を指す。ＡＵＣは、応答曲線の下の面積、すなわちＭＯＲアンタゴニストと組み合わせた場合にＭＯＲを活性化する化合物の能力の指標を指す。
【００４１】
例示的なｉｎ  ｖｉｖｏ方法では、試験化合物及びＭＯＲアンタゴニストを疼痛モデルマウスに（例えば、限定されないが、静脈内）注射し、基礎潜時（basal latencies）を治療の前に記録し、試験潜時（test latencies）を注射後の様々な指定時間で記録し、時間応答曲線を記録し、ＡＵＣ値を計算して、鎮痛効果がマウスに対して発揮されているかどうかを判断する。鎮痛効果の観察により、上記試験化合物がＭＯＲのアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子であると確認される。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物を合成する方法は、当該技術分野で既知である。例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (2nd Ed., VCH Publishers 1999)、P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed., John Wiley and Sons 2007)、L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis (John Wiley and Sons 1994)、L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (2nd ed., John Wiley and Sons 2009)、S. Miyazawa et al., "Benzimidazole Compound"（国際公開第２００６１１２４４２号）、M. R. Mautino et al., "IDO Inhibitors"（国際公開第２００９１３２２３８号）、T. Axenrod et al., "Synthesis and Characterization of 5-Substituted 1,3-Diazacyclohexane Derivatives" J. Org. Chem. 2000, 65, 1200-1206、C. D. Magnusson et al., "Chemoenzymatic Synthesis of Symmetrically Structured Triacylglycerols Possessing Short-chain Fatty Acids" Tetrahedron, 2010, 66, 2728-2731、T. D. Cushing et al., Heterocyclic compounds and their uses（国際公開第２０１０１５１７９１号；２０１０年１２月２９日）、M. D. H. Bhuiyan et al., "Synthesis of Symmetric Diester-Functionalised Troeger's Base Analogues." Eur. J. Org. Chem. 2010, 24, 4662-4670、Kelgtermans, H. et al., "A Fragment-Based Approach toward Substituted Trioxa[7]helicenes." Org. Lett. 2012, 14, 5200-5203、Persichetti, R. A.; Harbeson, S. L. Substituted morpholinyl compounds（米国特許出願公開第２００８０２６１９８３号；２００８年１０月２３日）、Wang, J.-Z.; Zhou, J.; Xu, C.; Sun, H.; Kuerti, L.; Xu, Q.-L. "Symmetry in Cascade Chirality-Transfer Processes: A Catalytic Atroposelective Direct Arylation Approach to BINOL Derivatives." J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5202-5205、Plewe, M. B. et al., "Azaindole Hydroxamic Acids are Potent HIV-1 Integrase Inhibitors." J. Med. Chem. 2009, 52, 7211-7219を参照されたい。
【００４３】
そのように作製された式（Ｉ）の化合物を、最初にｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ、例えば下記実施例４８８に記載されるＦＬＩＰＲ（商標）カルシウムアッセイを使用して、細胞中でのＭＯＲの活性化におけるそれらの効力についてスクリーニングすることができる。その後、ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ、例えば下記実施例４８９に記載されるテイルフリックテスト（tail-flick test）アッセイを使用して、哺乳動物の細胞間オピオイド受容体の構成の調節における効能について、式（Ｉ）の化合物を評価することができる。選択化合物を更に試験し、オピオイド受容体に関連する状態の治療における効能を検証することができる。例えば、化合物を、オピオイド受容体に関連する状態を有する動物（例えば、マウス）にＭＯＲアンタゴニスト（例えば、ナロキソン、ナルトレキソン、サミドルファン、シプロジム、クロシンナモックス、β−ＦＮＡ、ナロキソナジン又はナルメフェン）と同時投与することができ、その治療効果を続いて評定する。その結果に基づいて、適切な投薬範囲及び投与経路を決定することができる。
【００４４】
更なる労作を伴わずに、当業者は上記記載に基づいて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の具体的な実施例は、実例に過ぎず、残りの開示を何ら限定するものではないと解釈されるものである。本明細書において引用される全ての出版物は、引用することにより本明細書の一部をなす。
【００４５】
４８６個の式（Ｉ）の例示的な化合物の構造及び名称を下記表１に示す。これらの化合物を作製する方法は、そのようにして作製された化合物に関する分析データと並んで、下記の実施例１〜実施例４８６に述べられる。これらの化合物を試験するための手順もまた、下記実施例４８８及び実施例４８９に記載される。
【００４６】
４８６個の全ての化合物が、ＭＯＲアンタゴニストと組み合わせた場合、下記表に含まれる上記化合物のＥＣ５０及びＡＵＣの値によって示されるように、様々な程度にＭＯＲを活性化することが分かった。−：該当なし；ＴＢＤ：未定。
【００４７】
【表１】
2019507765.tif 000025
2019507765.tif 000026
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【００４８】
テイルフリックテストの活性を下記表２に示し、２つの範囲、すなわち＋＋：２５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）又は５０ｎｍｏｌ（髄腔内）活性；及び＋：１００ｍｇ／ｋｇ（静脈内）活性で提示する。
【００４９】
【表２】
2019507765.tif 000091
【００５０】
６６１個の上記化合物の中間体を合成するために使用した１１の手順を以下に記載する。
【００５１】
チアゾリジノン誘導体の調製のための標準手順Ａ
トルエン中のアニリンの溶液に、ベンズアルデヒド及び無水Ｎａ２ＳＯ４を室温で添加し、室温又は還流で５時間〜２０時間撹拌して、イミン中間体を得た。次いで、２−メルカプト酢酸を反応混合物に添加し、８時間〜２２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。溶液を１０％〜２０％ＮａＯＨ（ａｑ）、ＨＣｌ（ａｑ）又はブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を精製して所望の生成物を得た。
【００５２】
チアゾリジノン誘導体の加水分解のための標準手順Ｂ
２０％ＮａＯＨ（ａｑ）及びメタノール又はエタノール中のチアゾリジノンの溶液を室温で２時間〜４時間撹拌した。メタノール又はエタノールを減圧下で除去した。残渣を１Ｎ又は２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）によって酸性化し、酢酸エチル又はＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を精製して所望の生成物を得た。
【００５３】
チアゾリジニルスルホンアミドの調製のための標準手順Ｃ
ＣＨ２Ｃｌ２中の４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸の溶液に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、スルホンアミド及びＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間〜２０時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を精製して所望の生成物を得た。
【００５４】
スルホンアミドの調製のための標準手順Ｄ
水酸化アンモニウム溶液及びメタノール中のスルホニルクロリド溶液を０℃又は室温で撹拌した。反応が完了した後、メタノールを減圧下で除去した。溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮して、更に精製することなく所望の生成物を得た。
【００５５】
チアゾリジノン誘導体のアミド形成のための標準手順Ｅ
ＣＨ２Ｃｌ２中の４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸の溶液に、トリエチルアミン及びクロロギ酸エチルを０℃で添加した。反応混合物を室温で４５分間〜１時間撹拌した後、メタノール中の水酸化カリウム及びアミンの溶液を反応混合物に添加した。反応物を３時間〜６時間撹拌した後、濃縮して残渣を得た。残渣を精製して所望の生成物を得た。
【００５６】
ヘテロアリールチアゾリジノン誘導体の調製のための標準手順Ｆ
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）及び水中の３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン、重炭酸ナトリウム及びボロン酸の溶液をアルゴンで１５分間脱ガスした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）を添加し、更にアルゴンで更に１０分間脱ガスした。反応混合物を３時間〜４時間還流し、室温に冷却した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を精製して所望の生成物を得た。
【００５７】
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸のエステル化のための標準手順Ｇ
ＣＨ２Ｃｌ２中の４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸の溶液に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、アルコール及びＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間〜２０時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を精製して所望の生成物を得た。
【００５８】
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸のアルキル化のための標準手順Ｈ
ＤＭＦ中の４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸の溶液に、Ｋ２ＣＯ３及びクロロ置換誘導体を室温で添加した。反応混合物を１８時間撹拌した後、ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。一例では、所望の化合物を真空濾過によって収集し、水及びジエチルエーテルで洗浄した。
【００５９】
２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾリジン−４−オンのスルホニル化のための標準手順Ｉ
ＣＨ２Ｃｌ２中の２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾリジン−４−オンの溶液にトリエチルアミン、ＤＭＡＰ及びスルホニルクロリド誘導体を室温で添加した。反応混合物を６時間〜１８時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を精製して所望の生成物を得た。
【００６０】
フェニルイミノ−チアゾリジン−４−オン誘導体の調製のための標準手順Ｊ
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のアセトアミドの溶液に、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（ＮａＨ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。次いで、イソチオシアン酸４−フルオロフェニルを反応物に添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を精製して所望の生成物を得た。
【００６１】
チアゾリジノン誘導体のアミド形成のための標準手順Ｋ
ＣＨ２Ｃｌ２中の４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸の溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、様々なアニリン及びトリエチルアミンを室温で添加した。反応混合物を１６時間〜２０時間撹拌した後、水を反応物に添加した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２又は酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を精製して所望の生成物を得た。
【００６２】
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸のアルキル化のための標準手順Ｌ
ＤＭＦ中の４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸、クロロ置換誘導体及びＫ２ＣＯ３の溶液を８０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【実施例】
【００６３】
実施例１
２−（３−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化２０】
2019507765.tif 000092
化合物１
標準手順Ａに従い、２−メトキシアニリン（４９．２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に粗生成物を再結晶化によって精製し、所望の生成物を黄色の固体（７８．０ｍｇ、６４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２３〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，２Ｈ）、６．９５〜６．８７（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｔ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６４】
実施例２
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化２１】
2019507765.tif 000093
化合物２
標準手順Ａに従い、２−メトキシアニリン（４９．２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（７７．０ｍｇ、６３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ）、６．８１（ｔ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６５】
実施例３
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化２２】
2019507765.tif 000094
化合物３
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メトキシアニリン（５６．４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（５６．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に粗生成物を再結晶化によって精製し、所望の生成物を黄色の固体（６３．０ｍｇ、４６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．９５（ｔｄ，１Ｈ）、６．８９〜６．８２（ｍ，３Ｈ）、６．７５〜６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
実施例４
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化２３】
2019507765.tif 000095
化合物４
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メトキシアニリン（５６．４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５６．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（８２ｍｇ、６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２１（ｔ，１Ｈ）、７．０８〜７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９５〜６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
実施例５
３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化２４】
2019507765.tif 000096
化合物５
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メトキシアニリン（５６．４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（８３．０ｍｇ、６４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，２Ｈ）、６．９７〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
実施例６
３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化２５】
2019507765.tif 000097
化合物６
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メトキシアニリン（５６．４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に粗生成物を再結晶化によって精製し、所望の生成物を黄色の固体（５７．０ｍｇ、４４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３０（ｄｄ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，３Ｈ）、６．８９（ｄｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６９】
実施例７
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化２６】
2019507765.tif 000098
化合物７
標準手順Ａに従い、２，４−ジメトキシアニリン（６１．３ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（５６．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に粗生成物を再結晶化によって精製し、所望の生成物を黄色の固体（６０．０ｍｇ、４３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．８７（ｄｄ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｔｔ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、６．３６（ｄｄ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
実施例８
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化２７】
2019507765.tif 000099
化合物８
標準手順Ａに従い、２，４−ジメトキシアニリン（６１．３ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：４）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１０３ｍｇ、７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ）、６．３１（ｄｄ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、３．９１〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
実施例９
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化２８】
2019507765.tif 000100
化合物９
標準手順Ａに従い、２，４−ジメトキシアニリン（７６．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（７９．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．０４２ｍＬ、５４．０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に粗生成物を再結晶化によって精製し、所望の生成物を黄色の固体（１２９ｍｇ、７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０３〜６．９３（ｂｒ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．３３（ｄｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
実施例１０
３−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化２９】
2019507765.tif 000101
化合物１０
標準手順Ａに従い、４，５−ジフルオロ−２−メトキシアニリン（６３．７ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．５００ｍＬ、６４．７ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（４４．０ｍｇ、３２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，２Ｈ）、６．７６〜６．６６（ｍ，２Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
実施例１１
３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化３０】
2019507765.tif 000102
化合物１１
標準手順Ａに従い、３，５−ジフルオロ−２−メトキシアニリン（６３．７ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．５００ｍＬ、６４．７ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（２３．０ｍｇ、１７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３２（ｄｄ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，２Ｈ）、６．７９〜６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｄｄ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
実施例１２
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メトキシ−安息香酸
【化３１】
2019507765.tif 000103
化合物１２
【００７５】
工程１．  ４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの合成
【化３２】
2019507765.tif 000104
化合物１３
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−３−メトキシベンゾエート（１８１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（１８６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１３０ｍｌ、１６８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを室温で第１の工程については５時間、第２の工程については１６時間撹拌した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（９１．０ｍｇ、２５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．５３〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
工程２．  ４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メトキシ−安息香酸の合成
標準手順Ｂに従い、４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（７０．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及び２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製し、所望の生成物を白色の固体（４１．０ｍｇ、６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．６０〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，２Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，２Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
実施例１３
２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化３３】
2019507765.tif 000105
化合物１４
標準手順Ａに従い、４−メトキシアニリン（２４．６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（２４．８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１７０ｍＬ、２１．６ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に粗生成物を再結晶化によって精製し、所望の生成物を黄色の固体（５５．０ｍｇ、９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．２９（ｄｄ，２Ｈ）、７．０１〜６．９５（ｍ，４Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
実施例１４
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化３４】
2019507765.tif 000106
化合物１５
標準手順Ａに従い、３，４−ジメトキシアニリン（正：dimethoxyaniline）（６１．２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：４）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１０７ｍｇ、８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２９（ｄｄ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．６１〜６．５７（ｍ，２Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
実施例１５
２−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化３５】
2019507765.tif 000107
化合物１６
標準手順Ａに従い、３，４，５−トリメトキシアニリン（７３．３ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に粗生成物を再結晶化によって精製し、所望の生成物を黄色の固体（５２．０ｍｇ、３６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、７．０１（ｔ，２Ｈ）、６．２５（ｓ，２Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
実施例１６
３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化３６】
2019507765.tif 000108
化合物１７
標準手順Ａに従い、３−クロロ−４−メトキシアニリン（６３ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１００ｍｇ、７４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２８（ｄｄ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，２Ｈ）、６．９４（ｄｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
実施例１７
３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化３７】
2019507765.tif 000109
化合物１８
標準手順Ａに従い、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（４２．３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（２４．８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１７０ｍＬ、２１．６ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：７）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（２２．０ｍｇ、２８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，２Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
実施例１８
３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化３８】
2019507765.tif 000110
化合物１９
標準手順Ａに従い、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（４２．３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２８．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１７０ｍＬ、２１．６ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（３０．０ｍｇ、３７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，２Ｈ）、６．７６（ｔｔ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
実施例１９
３−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化３９】
2019507765.tif 000111
化合物２０
標準手順Ａに従い、３−クロロ−４−エトキシアニリン（３４．３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（２４．８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．０１７ｍＬ、２０．３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：５）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（６３．０ｍｇ、９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２９〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，２Ｈ）、６．９１（ｄｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｑ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，１Ｈ）、１．４１（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
実施例２０
３−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化４０】
2019507765.tif 000112
化合物２１
標準手順Ａに従い、３−クロロ−４−エトキシアニリン（３４．３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２８．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．０１７ｍＬ、２０．３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物を再結晶化によって精製し、所望の生成物を白色の固体（４０．０ｍｇ、５４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１９（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，１Ｈ）、６．８２〜６．７８（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｔｔ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｑ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，１Ｈ）、１．４１（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
実施例２１
２−（３−クロロフェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化４１】
2019507765.tif 000113
化合物２２
標準手順Ａに従い、３，４−ジクロロアニリン（４０．５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、３−クロロベンズアルデヒド（３５．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．０２１ｍＬ、２７．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（３３．０ｍｇ、３７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．２９〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１６〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
実施例２２
２−（３−ブロモフェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化４２】
2019507765.tif 000114
化合物２３
標準手順Ａに従い、３，４−ジクロロアニリン（４４．６ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンズアルデヒド（４６．３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．０２１ｍＬ、２７．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（８３．１ｍｇ、８２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．４２〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
実施例２３
２−（２−ブロモフェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化４３】
2019507765.tif 000115
化合物２４
標準手順Ａに従い、３，４−ジクロロアニリン（３５．６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、２−ブロモベンズアルデヒド（３７．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．０１７ｍＬ、２０．３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１１）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（４０．０ｍｇ、５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６０（ｄｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．３３〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｔｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
実施例２４
２−（４−ブロモフェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化４４】
2019507765.tif 000116
化合物２５
標準手順Ａに従い、３，４−ジクロロアニリン（３５．６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（３７．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及びチオグリコール酸（０．０１７ｍＬ、２０．３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物を再結晶化によって精製し、所望の生成物を黄色の固体（４９．７ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄｄ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
実施例２５
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−クロロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化４５】
2019507765.tif 000117
化合物２６
標準手順Ａに従い、４−フルオロ−３−クロロアニリン（３２．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、３−クロロベンズアルデヒド（２８．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．０１７ｍＬ、２０．３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（４１．６ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３２〜７．２３（ｍ，４Ｈ）、７．２０〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０９〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
実施例２６
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化４６】
2019507765.tif 000118
化合物２７
標準手順Ａに従い、３−クロロ−４−フルオロアニリン（２９．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２８．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．０１７ｍＬ、２０．３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に粗生成物を再結晶化によって精製し、所望の生成物を黄色の固体（２８．０ｍｇ、４１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３０（ｄｄ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、７．０３〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｔｔ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
実施例２７
３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化４７】
2019507765.tif 000119
化合物２８
標準手順Ａに従い、４−ブロモ−３−クロロアニリン（４１．３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（２４．８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１７ｍＬ、２１．６ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（２７．０ｍｇ、３５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，２Ｈ）、７．０１（ｔ，２Ｈ）、６．９２（ｄｄ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
実施例２８
３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化４８】
2019507765.tif 000120
化合物２９
標準手順Ａに従い、４−ブロモ−３−フルオロアニリン（２９．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンズアルデヒド（３７．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．０１７ｍＬ、２０．３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物を再結晶化によって精製し、所望の生成物を黄色の固体（５８．０ｍｇ、６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５０〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
実施例２９
３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（３−クロロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化４９】
2019507765.tif 000121
化合物３０
標準手順Ａに従い、４−ブロモ−３−フルオロアニリン（２９．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、３−クロロベンズアルデヒド（２８．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．０１７ｍＬ、２０．３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物を再結晶化によって精製し、所望の生成物を黄色の固体（４０．０ｍｇ、５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．４６（ｔ，１Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．２０〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
実施例３０
３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化５０】
2019507765.tif 000122
化合物３１
標準手順Ａに従い、４−ブロモ−３−フルオロアニリン（４１．８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（２４．８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．０１７ｍＬ、２０．３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（３０．０ｍｇ、４１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．４２（ｔ，１Ｈ）、７．２７〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，２Ｈ）、６．８３（ｄｄ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
実施例３１
３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化５１】
2019507765.tif 000123
化合物３２
標準手順Ａに従い、４−ブロモ−３−フルオロアニリン（３８．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２８．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．０１７ｍＬ、２０．３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物を再結晶化によって精製し、所望の生成物を黄色の固体（４６．０ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．４８（ｄｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄｔ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，１Ｈ）、６．８４〜６．７１（ｍ，３Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
実施例３２
３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化５２】
2019507765.tif 000124
化合物３３
標準手順Ａに従い、３−ブロモ−４−フルオロアニリン（４１．３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（２１．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．０１７ｍＬ、２０．３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：５）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（５０．０ｍｇ、７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．３０〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０５〜６．９７（ｍ，４Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
実施例３３
３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化５３】
2019507765.tif 000125
化合物３４
標準手順Ａに従い、３−ブロモ−４−フルオロアニリン（４１．３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２８．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．０１７ｍＬ、２０．３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物を再結晶化によって精製し、所望の生成物を黄色の固体（６０．０ｍｇ、７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，２Ｈ）、６．８５〜６．７７（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｔｔ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例３４
２−フルオロ−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−安息香酸メチルエステル
【化５４】
2019507765.tif 000126
化合物３５
【００９９】
工程１．  メチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエートの合成
【化５５】
2019507765.tif 000127
化合物３６
１５ｍＬのメタノール中の４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（１．００ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）により室温で一度に（in one portion）処理した。反応混合物を一晩還流した後、直接濃縮して粗生成物を得て、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して所望の生成物（９３２ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７７（ｔ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，１Ｈ）、４．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０１００】
工程２．  ２−フルオロ−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−安息香酸メチルエステルの合成
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（１６９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（１８６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１２８ｍｌ、１６５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを室温で第１の工程については５時間、第２の工程については１６時間撹拌した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１３０ｍｇ、３７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｔ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，２Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
実施例３５
４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル
【化５６】
2019507765.tif 000128
化合物３７
標準手順Ａに従い、４−アミノベンゾニトリル（１．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（１．２４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（１．２５ｍＬ，１．６２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に粗生成物を再結晶化によって精製し、所望の生成物を黄色の固体（１．１８ｇ、４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，２Ｈ）、７．００（ｔ，２Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
実施例３６
４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）安息香酸
【化５７】
2019507765.tif 000129
化合物３８
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４（ｃｏｎｃ．）（２ｍＬ）を一度に添加した。反応混合物を３時間還流した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色の液体（３．５０ｍｇ、３．２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５７（ｄｄ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，２Ｈ）、７．００（ｔ，２Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，１Ｈ）。
【０１０３】
実施例３７
３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化５８】
2019507765.tif 000130
化合物３９
標準手順Ａに従い、４−フルオロアニリン（５５．６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ｐ−アニスアルデヒド（６８．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．０４２ｍＬ、５４．０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１００ｍｇ、６６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．０７〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｔ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
実施例３８
メチル３−フルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンゾエート
【化５９】
2019507765.tif 000131
化合物４０
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−３−フルオロベンゼンカルボキシレート（０．６８０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（１．００ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（１．１４ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸（０．５００ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）を使用して反応を行った。これを第１の工程については５時間、第２の工程については２０時間還流した。後処理後に、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色のガム（gum：粘性物質）としてメチル３−フルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンゾエート（０．３４０ｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７４〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄｄ，２Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
実施例３９
３−フルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸
【化６０】
2019507765.tif 000132
化合物４１
標準手順Ｂに従い、メチル３−フルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンゾエート（０．３４０ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．９０ｍＬ）及びメタノール（８．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を２時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体として３−フルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸（０．２１３ｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７８〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
実施例４０
３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化６１】
2019507765.tif 000133
化合物４２
標準手順Ａに従い、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（０．７６０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（０．５７０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（０．５２０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸（０．４５０ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１１ｍＬ）を使用して反応を行った。これを第１の工程については７時間、第２の工程については２０時間還流した。後処理後に、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（３５８ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３７（ｄｄ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，２Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
実施例４１
３，５−ジフルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンゾニトリル
【化６２】
2019507765.tif 000134
化合物４３
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（１１９ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）（８２．５ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の溶液を８時間還流した。反応物を冷却し、ＮＨ４ＯＨ（ａｑ）（２５ｍＬ）でクエンチした後、溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製した後、ＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルで再結晶化し、黄色の固体として３，５−ジフルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンゾニトリル（１２．８ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３７（ｄｄ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ，）、６．９７（ｔ，２Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
実施例４２
３−クロロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸
【化６３】
2019507765.tif 000135
化合物４４
【０１０９】
工程１．  メチル３−クロロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンゾエート
【化６４】
2019507765.tif 000136
化合物４５
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−３−クロロベンゼンカルボキシレート（０．５２２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（０．９９９ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（０．７９９ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸（０．４００ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）及びトルエン（９．０ｍＬ）を使用して反応を行った。これを第１の工程については７時間、第２の工程については２０時間還流した。後処理後に、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製し、褐色のフォーム（foam：泡状物質）としてメチル３−クロロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンゾエート（７０．５ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，２Ｈ）、６．９８〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０１１０】
工程２．  ３−クロロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸
標準手順Ｂに従い、メチル３−クロロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンゾエート（０．３４０ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．２５ｍＬ）及びメタノール（４．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を２時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、黄色のガムとして３−クロロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸（３５．２ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，２Ｈ）、６．９９〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
実施例４３
４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【化６５】
2019507765.tif 000137
化合物４６
標準手順Ａに従い、４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（１８７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１９０ｍＬ、２４６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（５１．０ｍｇ、１１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，２Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例４４
２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化６６】
2019507765.tif 000138
化合物４７
標準手順Ａに従い、４−メトキシ−２−メチルアニリン（４．００ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（３．６０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（３．００ｍＬ、３．８９ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を褐色の固体（６．７０ｇ、７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．８０〜６．３０（ｂｒ，３Ｈ）、６．０５〜５．５８（ｂｒ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
実施例４５
２−（４−フルオロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化６７】
2019507765.tif 000139
化合物４８
標準手順Ａに従い、５−メトキシ−２−メチルアニリン（０．３８１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（０．４４８ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（０．３９５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸（０．３５０ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）及びトルエン（８．０ｍＬ）を使用して反応を行った。これを第１の工程については２時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル、次いでＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％の酢酸エチル）によって精製し、黄色の固体として２−（４−フルオロフェニル）−３−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（１４９ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３４〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．７２（ｄｄ，１Ｈ）、６．１０〜５．６０（ｂｒ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．６２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
実施例４６
３−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化６８】
2019507765.tif 000140
化合物４９
【０１１５】
工程１．  １−フルオロ−２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロベンゼンの合成
【化６９】
2019507765.tif 000141
化合物５０
３０ｍＬのＤＭＦ中の２−フルオロ−５−メチル−４−ニトロフェノール（３．１０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（３．７５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（５．６０ｍＬ、１２．７ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した後、エーテル（８０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。水層をエーテル（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗固体（３．２０ｇ）を得て、これを再結晶化して褐色の固体（２．１８ｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０１１６】
工程２．  ５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルアニリンの合成
【化７０】
2019507765.tif 000142
化合物５１
３０ｍＬの酢酸中のジメチル１−フルオロ−２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロベンゼン（２．０４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛末（ｓ）（５．２７ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した後、セライトパッドに通した。濾液をジクロロメタン（８０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１．３０ｇ、７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０１１７】
工程３．  ３−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オンの合成
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルアニリン（１．３０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（１．０３ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．９２０ｍＬ、１．１９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）によって精製し、所望の生成物を褐色の固体（１．０３ｇ、３７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．４０〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例４７
３−（４，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化７１】
2019507765.tif 000143
化合物５２
標準手順Ａに従い、４，５−ジメトキシ−２−メチルアニリン（６６．９ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：４）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１０８ｍｇ、７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，３００ＭＨｚ）δ６．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．５２（ｔ，２Ｈ）、６．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，１Ｈ）、３．４４（ｄ，１Ｈ）、３．２５〜３．１５（ｂｒ，６Ｈ）、１．９４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
実施例４８
３−（４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化７２】
2019507765.tif 000144
化合物５３
標準手順Ａに従い、Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンゼン−１，４−ジアミン（１２０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（９９．２ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．０８３ｍＬ、１０７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物を再結晶化（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の固体（１１０ｍｇ、４２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，６Ｈ）、２．２４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
実施例４９
３−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−４−メチル安息香酸
【化７３】
2019507765.tif 000145
化合物５４
【０１２１】
工程１．  メチル３−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−４−メチルベンゾエートの合成
【化７４】
2019507765.tif 000146
化合物５５
標準手順Ａに従い、メチル３−アミノ−４−メチルベンゾエート（１６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（１２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．２１０ｍＬ、２７２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１５２ｍｇ、４２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．９０〜７．８８（ｂｒ，２Ｈ）、７．３２（ｄｄ，２Ｈ）、７．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．２２〜５．６５（ｂｒ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．４５〜１．９０（ｂｒ，３Ｈ）。
【０１２２】
工程２．  ３−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−４−メチル安息香酸の合成
標準手順Ｂに従い、メチル３−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−４−メチルベンゾエート（１５２ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）及び２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（１．００ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１３０ｍｇ、８９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９３〜７．８０（ｂｒ，２Ｈ）、７．３４（ｄｄ，２Ｈ）、７．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．２０〜５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、２．４５〜１．９５（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例５０
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【化７５】
2019507765.tif 000147
化合物５６
【０１２４】
工程１．  メチル４−アミノ−２−メチルベンゾエートの合成
【化７６】
2019507765.tif 000148
化合物５７
１８ｍＬのメタノール中の４−アミノ−２−メチル安息香酸（１．００ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、濃ＨＣｌ（２．３０ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）により室温で一度に処理した。反応混合物を一晩還流した後、直接濃縮して粗生成物を得て、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して所望の生成物（９３０ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８３〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、６．５１〜６．４８（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
工程２．  ４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−２−メチル−安息香酸メチルエステルの合成
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−２−メチルベンゾエート（１６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（１８６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１２８ｍＬ、１６５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを室温で第１の工程については５時間、第２の工程については１６時間撹拌した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１５０ｍｇ、４３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，２Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
実施例５１
４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸
【化７７】
2019507765.tif 000149
化合物５８
【０１２７】
工程１．  メチル４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾエートの合成
【化７８】
2019507765.tif 000150
化合物５９
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−３−メチルベンゼンカルボキシレート（１．５０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（１．２０ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸（１．１４ｍＬ、１．４８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びトルエン（３０ｍＬ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（５００ｍｇ、１６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
工程２．  ４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸の合成
標準手順Ｂに従い、メチル４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾエート（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（１．２５ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）及びエタノール（５．００ｍＬ）を用いて化合物を調製した。反応混合物を４時間撹拌し、後処理して所望の生成物（４５０ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
実施例５２
４−（２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸
【化７９】
2019507765.tif 000151
化合物６０
【０１３０】
工程１．  メチル４−（２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾエートの合成
【化８０】
2019507765.tif 000152
化合物６１
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−３−メチルベンゼンカルボキシレート（１．６５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンズアルデヒド（２．４８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸（１．４２ｍＬ、１．８４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びトルエン（３５ｍＬ）を用いて化合物を調製した。これを室温で第１の工程については５時間、第２の工程については１６時間撹拌した。後処理後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１．３０ｇ、３８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．２８〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、５．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
工程２．  ４−（２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸の合成
標準手順Ｂに従い、メチル４−（２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾエート（１．２３ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）及び２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（３．５６ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。反応混合物を５時間撹拌して後処理した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（９６０ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．２７〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，１Ｈ）、２．２２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例５３
４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸
【化８１】
2019507765.tif 000153
化合物６２
【０１３３】
工程１．  メチル４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾエートの合成
【化８２】
2019507765.tif 000154
化合物６３
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−３−メチルベンゼンカルボキシレート（８２５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（７８１ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６３ｍＬ、９２１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを室温で第１の工程については５時間、第２の工程については１６時間撹拌した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（４８０ｍｇ、２６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、７．０８〜６．９１（ｍ，３Ｈ）、５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
工程２．  ４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸の合成
標準手順Ｂに従い、メチル４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾエート（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（１．００ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。粗生成物を直接濃縮し、所望の生成物を黄色の粘性固体（３８０ｍｇ、９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ）、７．０８〜６．６０（ｍ，３Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，１Ｈ）、２．２２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
実施例５４
４−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸
【化８３】
2019507765.tif 000155
化合物６４
【０１３６】
工程１．  メチル４−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾエートの合成
【化８４】
2019507765.tif 000156
化合物６５
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−３−メチルベンゾエート（１６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２８４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．２１ｍＬ、２７２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを室温で第１の工程については５時間、第２の工程については１６時間撹拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１００ｍｇ、２９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７８〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜６．８２（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｔ，１Ｈ）、５．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０１３７】
工程２．  ４−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸の合成
標準手順Ｂに従い、メチル４−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾエート（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及び２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．５００ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝５０：５０：１）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（２５．０ｍｇ、２６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．１２〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｔ，１Ｈ）、６．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
実施例５５
４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸
【化８５】
2019507765.tif 000157
化合物６６
【０１３９】
工程１．  メチル４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾエートの合成
【化８６】
2019507765.tif 000158
化合物６７
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−３−メチルベンゾエート（１６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．２１０ｍＬ、２７２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを室温で第１の工程については５時間、第２の工程については１６時間撹拌した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（２９．０ｍｇ、８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、６．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、６．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０１４０】
工程２．  ４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸の合成
標準手順Ｂに従い、メチル４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾエート（２９．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．５００ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝４０：６０：１）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１０．０ｍｇ、３６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、６．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、６．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．３０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例５６
４−（２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸
【化８７】
2019507765.tif 000159
化合物６８
【０１４２】
工程１．  メチル４−（２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾエートの合成
【化８８】
2019507765.tif 000160
化合物６９
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−３−メチルベンゾエート（１６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．２１０ｍＬ、２７２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを室温で第１の工程については５時間、第２の工程については１６時間撹拌した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（６２．０ｍｇ、１７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ）、７．１１〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｔ，１Ｈ）、５．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
工程２．  ４−（２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸の合成
標準手順Ｂに従い、メチル４−（２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾエート（５２．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及び２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．５００ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（５０．０ｍｇ、１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．１２〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
実施例５７
４−（２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸
【化８９】
2019507765.tif 000161
化合物７０
【０１４５】
工程１．  メチル４−（２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾエートの合成
【化９０】
2019507765.tif 000162
化合物７１
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−３−メチルベンゾエート（１６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．２１０ｍＬ、２７２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを室温で第１の工程については５時間、第２の工程については１６時間撹拌した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（７０．０ｍｇ、１９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．０７〜７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄｄ，１Ｈ）、５．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）。
【０１４６】
工程２．  ４−（２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸の合成
標準手順Ｂに従い、メチル４−（２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾエート（７０．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及び２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．５００ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（５２．０ｍｇ、７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．０９〜７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄｄ，１Ｈ）、５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
実施例５８
４−（２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸
【化９１】
2019507765.tif 000163
化合物７２
【０１４８】
工程１．  メチル４−（２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾエートの合成
【化９２】
2019507765.tif 000164
化合物７３
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−３−メチルベンゾエート（１６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．２１０ｍＬ、２７２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（６０．０ｍｇ、１７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３７〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．００〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９０〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０１４９】
工程２．  ４−（２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸の合成
標準手順Ｂに従い、メチル４−（２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾエート（６０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及び２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．５００ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（５．００ｍｇ、８．７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，１Ｈ）、６．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｔｄ，１Ｈ）、６．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．３２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
実施例５９
３−メチル−４−（４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）安息香酸
【化９３】
2019507765.tif 000165
化合物７４
【０１５１】
工程１．  メチル３−メチル−４−（４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンゾエートの合成
【化９４】
2019507765.tif 000166
化合物７５
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−３−メチルベンゾエート（１６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１７４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．２１０ｍＬ、２７２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１３３ｍｇ、３４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ）、６．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０１５２】
工程２．  ３−メチル−４−（４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）安息香酸の合成
標準手順Ｂに従い、メチル３−メチル−４−（４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンゾエート（１３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．２００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（８６．０ｍｇ、６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、６．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例６０
３−メチル−４−（４−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）安息香酸
【化９５】
2019507765.tif 000167
化合物７６
【０１５４】
工程１．  メチル３−メチル−４−（４−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンゾエートの合成
【化９６】
2019507765.tif 000168
化合物７７
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−３−メチルベンゾエート（１６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１７４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．２１０ｍＬ、２７２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１１０ｍｇ、２８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０１５５】
工程２．  ３−メチル−４−（４−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）安息香酸の合成
標準手順Ｂに従い、メチル３−メチル−４−（４−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾリジン−３−イル）ベンゾエート（１１０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及び２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．２００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（８６．０ｍｇ、８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ）、２．２３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
実施例６１
４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸
【化９７】
2019507765.tif 000169
化合物７８
【０１５７】
工程１．  ４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸メチルエステルの合成
【化９８】
2019507765.tif 000170
化合物７９
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−３−メチルベンゾエート（１６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ｐ−アニスアルデヒド（２７２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．２１０ｍＬ、２７２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを室温で第１の工程については５時間、第２の工程については１６時間撹拌した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（３４．０ｍｇ、１０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０１５８】
工程２．  ４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸の合成
標準手順Ｂに従い、４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸メチルエステル（３４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及び２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．３００ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。粗生成物を再結晶化によって精製し、所望の生成物を白色の固体（２０．０ｍｇ、６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，２Ｈ）、５．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例６２
４−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸
【化９９】
2019507765.tif 000171
化合物８０
【０１６０】
工程１．  ４−［２−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸メチルエステルの合成
【化１００】
2019507765.tif 000172
化合物８１
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−３−メチルベンゾエート（１６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、メチル４−ホルミルベンゼンカルボキシレート（３２８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．２１０ｍＬ、２７２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを室温で第１の工程については５時間、第２の工程については１６時間撹拌した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（８４．０ｍｇ、１１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、６．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
工程２．  ４−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸の合成
標準手順Ｂに従い、４−［２−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸メチルエステル（４０．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及び２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．５００ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。粗生成物を再結晶化によって精製し、所望の生成物を黄色の固体（２１．０ｍｇ、５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．９３（ｄ，２Ｈ）、７．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，１Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
実施例６３
４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸
【化１０１】
2019507765.tif 000173
化合物８２
【０１６３】
工程１．  ４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸メチルエステルの合成
【化１０２】
2019507765.tif 000174
化合物８３
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−３−メチルベンゾエート（１６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−メチルスルフェニルベンズアルデヒド（２０２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１４０ｍＬ、１８４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを室温で第１の工程については５時間、第２の工程については１６時間撹拌した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１０４ｍｇ、２６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８８〜７．８６（ｍ，３Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、６．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
工程２．  ４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸の合成
標準手順Ｂに従い、４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及び２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．５００ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン：ＡｃＯＨ＝５０：２０：７）によって精製し、所望の生成物を黄色の固体（８０．０ｍｇ、８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例６４
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸
【化１０３】
2019507765.tif 000175
化合物８４
【０１６６】
工程１．  ４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸メチルエステルの合成
【化１０４】
2019507765.tif 000176
化合物８５
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−３−メチルベンゾエート（１６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−クロロベンズアルデヒド（１６８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１３０ｍＬ、１６８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを室温で第１の工程については５時間、第２の工程については１６時間撹拌した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（７０．０ｍｇ、１９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３０〜７．１８（ｍ，４Ｈ）、６．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０１６７】
工程２．  ４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸の合成
標準手順Ｂに従い、４−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸メチルエステル（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．５００ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製し、所望の生成物を黄色の固体（３９．０ｍｇ、６２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）、６．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
実施例６５
４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−５−メチルフタル酸
【化１０５】
2019507765.tif 000177
化合物８６
【０１６９】
工程１．  ジメチル４−メチル−５−ニトロフタレートの合成
【化１０６】
2019507765.tif 000178
化合物８７
８ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４中の４−メチルフタル酸無水物（１．９５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を濃ＨＮＯ３でゆっくりと処理し、５分間後に氷水を添加した。室温に温めた後、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して白色の固体（２．３１ｇ）を得た。２０ｍＬのメタノールに溶解した白色の固体に、濃ＨＣｌを室温で一度に添加した。反応混合物を一晩還流した後、直接濃縮して粗生成物を得て、これを酢酸エチル（７０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して無色の粘性液体（７００ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）。
【０１７０】
工程２．  ジメチル４−アミノ−５−メチルフタレートの合成
【化１０７】
2019507765.tif 000179
化合物８８
７．６ｍＬの酢酸中のジメチル４−メチル−５−ニトロフタレート（７００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛末（ｓ）（１．４０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、セライトパッドに通した。濾液を酢酸エチル（７０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（３１０ｍｇ、５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．５８（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０１７１】
工程３．  ジメチル４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−５−メチルフタレートの合成
【化１０８】
2019507765.tif 000180
化合物８９
標準手順Ｂに従い、ジメチル４−アミノ−５−メチルフタレート（９０．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（６０．０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．０８４ｍＬ、１０９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを室温で第１の工程については５時間、第２の工程については１６時間撹拌した。後処理後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（４３．０ｇ、２７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，２Ｈ）、６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．９５〜３．８４（ｍ，７Ｈ）、２．１６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０１７２】
工程４．  ４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−５−メチルフタル酸の合成
標準手順Ｂに従い、ジメチル４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−５−メチルフタレート（４３．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及び２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．１００ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン：酢酸＝２０：８０：１）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１４．０ｍｇ、３７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ）、２．１４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例６６
３−（５−アセチル−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化１０９】
2019507765.tif 000181
化合物９０
【０１７４】
工程１．  １−（３−アミノ−４−メチルフェニル）エタノン
【化１１０】
2019507765.tif 000182
化合物９１
メタノール（４０ｍＬ）中の４−メチル−３−ニトロアセトフェノン（１．００ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３．７８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した後、室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、溶解していない固体を濾別した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％の酢酸エチル）によって精製し、濃緑色の固体として１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）エタノン（０．６１０ｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３４〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１７５】
工程２．  ３−（５−アセチル−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン
標準手順Ａに従い、１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）エタノン（０．２８４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（０．３５４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（０．２７１ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸（０．２７０ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）及びトルエン（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。これを第１の工程については５時間、第２の工程については２２時間還流した。後処理後に、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１５％の酢酸エチル）によって精製し、黄色のガムとして３−（５−アセチル−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（０．１２５ｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３６〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、６．１５〜５．６０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，１Ｈ）、２．７０〜１．９５（ｂｒ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
実施例６７
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化１１１】
2019507765.tif 000183
化合物９２
標準手順Ａに従い、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン（０．３７２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（０．３４３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（０．３１５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸（０．２８０ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）及びトルエン（７．０ｍＬ）を使用して反応を行った。これを第１の工程については５時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−４−オン（１０９ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１５〜５．７０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例６８
メチル｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルフェノキシ｝アセテート
【化１１２】
2019507765.tif 000184
化合物９３
【０１７８】
工程１．  メチル（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）アセテート
【化１１３】
2019507765.tif 000185
化合物９４
アセトン（１６ｍＬ）中の４−アミノ−ｍ−クレゾール（１．０２ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．３９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びクロロ酢酸メチル（０．８８０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１８時間還流して室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、水でクエンチした。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜２０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色の固体としてメチル（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）アセテート（０．４５０ｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．６５〜６．６２（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０１７９】
工程２．  メチル｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルフェノキシ｝アセテート
標準手順Ａに従い、メチル（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）アセテート（０．３１１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（０．２５７ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（０．２２７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸（０．２００ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）及びトルエン（４．０ｍＬ）を使用して反応を行った。これを第１の工程については４時間、第２の工程については２０時間還流した。後処理後に、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜６０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色のガムとしてメチル｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルフェノキシ｝アセテート（２９３ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３２〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．９０〜６．３０（ｂｒ，３Ｈ）、６．１０〜５．６０（ｂｒ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．３８〜２．００（ｂｒ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例６９
｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルフェノキシ｝酢酸
【化１１４】
2019507765.tif 000186
化合物９５
標準手順Ｂに従い、メチル｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルフェノキシ｝アセテート（０．１９８ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）、２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．４５ｍＬ）及びメタノール（４．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を４時間撹拌して後処理した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２０％のＭｅＯＨ）によって精製し、橙色の固体として｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルフェノキシ｝酢酸（１４９ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．８５〜６．３０（ｂｒ，３Ｈ）、６．１０〜５．６０（ｂｒ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．４０〜２．１０（ｂｒ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例７０
メチル｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルフェニル｝アセテート
【化１１５】
2019507765.tif 000187
化合物９６
【０１８２】
工程１．  ジメチル（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロパンジオエート
【化１１６】
2019507765.tif 000188
化合物９７
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のマロン酸ジメチル（０．９６０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油（８９．５ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）中の６０％水素化ナトリウムを０℃で添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロベンゼン（１．０２ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を溶液に添加した後、１１０℃で１８時間撹拌した。反応物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中３０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色の固体としてジメチル（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロパンジオエート（０．５５０ｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．４１〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ，）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０１８３】
工程２．  （３−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸
【化１１７】
2019507765.tif 000189
化合物９８
水（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中のジメチル（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロパンジオエート（０．５４０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（０．３４０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間還流した。反応物を冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（４０ｍＬ）によって酸性化した後、溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、橙色の固体として（３−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸（０．４８０ｇ、定量的収率）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．２８〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０１８４】
工程３．  メチル（３−メチル−４−ニトロフェニル）アセテート
【化１１８】
2019507765.tif 000190
化合物９９
メタノール（１５ｍＬ）中の（３−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸（０．４８０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（ａｑ）（１．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０時間還流し、室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色の油としてメチル（３−メチル−４−ニトロフェニル）アセテート（０．４１０ｇ、８０％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０１８５】
工程４．  メチル（４−アミノ−３−メチルフェニル）アセテート
【化１１９】
2019507765.tif 000191
化合物１００
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．３３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中のメチル（３−メチル−４−ニトロフェニル）アセテート（０．４１０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した後、室温に冷却し、濃縮した。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（３０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中３０％の酢酸エチル）によって精製し、褐色の油としてメチル（４−アミノ−３−メチルフェニル）アセテート（０．２５０ｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．９７〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０１８６】
工程５．  メチル｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルフェニル｝アセテート
標準手順Ａに従い、メチル（４−アミノ−３−メチルフェニル）アセテート（０．２００ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（０．１８０ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（０．１５９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸（０．１６０ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）及びトルエン（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。これを第１の工程については５時間、第２の工程については２０時間還流した。後処理後に、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜７０％の酢酸エチル）によって精製し、淡黄色のガムとしてメチル｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルフェニル｝アセテート（１８３ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．８０〜６．４０（ｂｒ，１Ｈ）、６．１０〜５．６０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、２．１６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１８７】
実施例７１
｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルフェニル｝酢酸
【化１２０】
2019507765.tif 000192
化合物１０１
標準手順Ｂに従い、メチル｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルフェニル｝アセテート（０．１３７ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．５０ｍＬ）及びメタノール（２．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を４時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体として｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルフェニル｝酢酸（７９．９ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１２．４５〜１２．１０（ｂｒ，１Ｈ）、７．４９〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜６．９６（ｍ，４Ｈ）、６．６０〜６．１０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、２．０２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
実施例７２
３−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化１２１】
2019507765.tif 000193
化合物１０２
標準手順Ａに従い、２，４−ジメチルアニリン（４８．５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（７４．２ｍｇ、６２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ６．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６０〜６．４０（ｍ，４Ｈ）、５．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｄ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，１Ｈ）、１．９７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例７３
３−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化１２２】
2019507765.tif 000194
化合物１０３
標準手順Ａに従い、２，４−ジメチルアニリン（４８．５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１００ｍｇ、８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３０〜７．２０（ｂｒ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、６．９８〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、２．５０〜１．８０（ｂｒ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例７４
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，４−ジメチルフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化１２３】
2019507765.tif 000195
化合物１０４
標準手順Ａに従い、２，４−ジメチルアニリン（４８．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５６．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ６．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．４５〜６．３０（ｍ，３Ｈ）、５．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，１Ｈ）、３．３２（ｄ，１Ｈ）、１．９４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例７５
３−（２，５−ジメチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化１２４】
2019507765.tif 000196
化合物１０５
標準手順Ａに従い、２，５−ジメチルアニリン（４８．５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（４７．０ｍｇ、４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，３００ＭＨｚ）δ６．８５〜６．６７（ｍ，３Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｔ，２Ｈ）、６．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，１Ｈ）、１．９５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０１９２】
実施例７６
３−（２，５−ジメチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化１２５】
2019507765.tif 000197
化合物１０６
標準手順Ａに従い、２，５−ジメチルアニリン（４８．５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（８５．０ｍｇ、７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ６．８５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、６．６７〜６．５６（ｍ，３Ｈ）、６．５０（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、６．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，１Ｈ）、３．３５（ｄ，１Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例７７
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，５−ジメチルフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化１２６】
2019507765.tif 000198
化合物１０７
標準手順Ａに従い、２，５−ジメチルアニリン（４８．５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５６．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（５６．０ｍｇ、４４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ６．８０〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．４３〜６．３０（ｍ，３Ｈ）、５．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｄ，１Ｈ）、３．３４（ｄ，１Ｈ）、１．９２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例７８
３−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化１２７】
2019507765.tif 000199
化合物１０８
標準手順Ａに従い、２−フルオロ−６−メチルアニリン（５０．１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．７ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（２０．０ｍｇ、１６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３４（ｄｄ，２Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，２Ｈ）、６．７７（ｔ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１９５】
実施例７９
３−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化１２８】
2019507765.tif 000200
化合物１０９
標準手順Ａに従い、３−フルオロ−２−メチルアニリン（５０．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．５００ｍＬ、６４．７ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（２６．０ｍｇ、２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ６．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．５４〜６．４０（ｍ，４Ｈ）、６．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．３１（ｄ，１Ｈ）１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
実施例８０
３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化１２９】
2019507765.tif 000201
化合物１１０
標準手順Ａに従い、４−フルオロ−２−メチルアニリン（５０．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．７ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（３８．０ｍｇ、３１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、７．１０〜６．３０（ｂｒ，５Ｈ）、６．２０〜５．４０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．４０〜１．８０（ｂｒ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
実施例８１
３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化１３０】
2019507765.tif 000202
化合物１１１
標準手順Ａに従い、４−ブロモ−２−メチルアニリン（２．５１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（２．０１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（１．９２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸（１．７０ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（４０ｍＬ）を使用して反応を行った。これを第１の工程については７時間、第２の工程については２０時間還流した。後処理後に、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（１．７３ｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７．４８（ｄｄ，２Ｈ）、７．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，２Ｈ）、６．５０〜６．０５（ｂｒ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、２．０７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例８２
３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化１３１】
2019507765.tif 000203
化合物１１２
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メチルアニリン（２．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（１．３３ｍＬ、１．７２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１．０７ｇ、２２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３２（ｄｄ，２Ｈ）、７．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，２Ｈ）、６．８８（ｔｄ，１Ｈ）、５．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．１０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例８３
３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化１３２】
2019507765.tif 000204
化合物１１３
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メチルアニリン（５０．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（５０．０ｍｇ、４１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３０〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｔ，１Ｈ）、６．８９（ｔｄ，１Ｈ）、６．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、２．１３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例８４
３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾリジン−４−オン
【化１３３】
2019507765.tif 000205
化合物１１４
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メチルアニリン（５０．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−メチルスルホニルベンズアルデヒド（７３．７ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（６１．０ｍｇ、４２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８９（ｄ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、６．８９（ｔｄ，１Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例８５
４−（３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソチアゾリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１３４】
2019507765.tif 000206
化合物１１５
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メチルアニリン（５０．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド（５２．４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に粗生成物を再結晶化によって精製し、所望の生成物を黄色の固体（２８．０ｍｇ、２２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．１６（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、６．９１（ｔｄ，１Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．１２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例８６
３−［３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イル］−ベンゾニトリル
【化１３５】
2019507765.tif 000207
化合物１１６
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メチルアニリン（６３．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、３−シアノベンズアルデヒド（９７．０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）及びチオグリコール酸（０．０６４ｍＬ、８３．０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（９５．０ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６２〜７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、７．１７（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，１Ｈ）、６．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、２．１１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例８７
２−（４−エチル−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン
【化１３６】
2019507765.tif 000208
化合物１１７
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メチルアニリン（６３．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、４−エチルベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１００ｍＬ、１２９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（４９．０ｍｇ、３１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．２０〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｔ，１Ｈ）、６．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、２．６２（ｑ，２Ｈ）、２．１４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例８８
３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン
【化１３７】
2019507765.tif 000209
化合物１１８
標準手順Ａに従い、４−（メチルチオール）ベンズアルデヒド（２２８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メチルアニリン（１２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１２８ｍＬ、１６６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：５）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（７５．０ｍｇ、２２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２３（ｄ，２Ｈ）、７．２０〜７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｔｄ，１Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例８９
３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化１３８】
2019507765.tif 000210
化合物１１９
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メチルアニリン（５０．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（５５．２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．５００ｍＬ、６４．７ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（８０．０ｍｇ、６３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．１９〜６．９５（ｍ，４Ｈ）、６．８９（ｔｄ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例９０
３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化１３９】
2019507765.tif 000211
化合物１２０
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メチルアニリン（５０．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（３２．０ｍｇ、２５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１７〜７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．９５〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例９１
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化１４０】
2019507765.tif 000212
化合物１２１
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メチルアニリン（５０．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５６．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：５）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（５８．０ｍｇ、４４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．２２〜７．００（ｍ，４Ｈ）、６．９１（ｔｄ，１Ｈ）、６．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、２．１１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例９２
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化１４１】
2019507765.tif 000213
化合物１２２
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メチルアニリン（５０．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（５６．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．０６７ｍＬ、８１．２ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（７８．０ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１７（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、６．９２（ｔｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、２．１３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例９３
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化１４２】
2019507765.tif 000214
化合物１２３
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メチルアニリン（５０．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（６３．４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：７）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（６０．０ｍｇ、４４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．２０〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｔｄ，１Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、２．１２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
実施例９４
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化１４３】
2019507765.tif 000215
化合物１２４
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メトキシアニリン（５０．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（６３．４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：５）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（５１．０ｍｇ、３８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．４２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．２１〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、６．９０（ｔｄ，１Ｈ）、６．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、２．１１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例９５
２−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン
【化１４４】
2019507765.tif 000216
化合物１２５
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メチルアニリン（１２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（２３１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１２８ｍＬ、１６５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを室温で第１の工程については５時間、第２の工程については１６時間撹拌した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１００ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１５（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、７．００〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｔ，１Ｈ）、６．８５〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例９６
２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン
【化１４５】
2019507765.tif 000217
化合物１２６
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メチルアニリン（１２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（２３１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１２８ｍＬ、１６５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを室温で第１の工程については５時間、第２の工程については１６時間撹拌した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１００ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２０〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，１Ｈ）、６．８３（ｔ，１Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３５．８．［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例９７
３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン
【化１４６】
2019507765.tif 000218
化合物１２７
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メチルアニリン（１２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１２８ｍＬ、１６５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを室温で第１の工程については５時間、第２の工程については１６時間撹拌した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（２６１ｍｇ、７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５６（ｔ，１Ｈ）、７．２６〜７．１７（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｔ，１Ｈ）、６．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．１４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例９８
３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン
【化１４７】
2019507765.tif 000219
化合物１２８
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メチルアニリン（６３．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１４４ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．０６４ｍＬ、８３．０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを室温で第１の工程については５時間、第２の工程については１６時間撹拌した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１３０ｍｇ、７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｔ，１Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，１Ｈ）、２．１１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
実施例９９
３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン
【化１４８】
2019507765.tif 000220
化合物１２９
標準手順Ａに従い、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１４４ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メチルアニリン（６３．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．０６３ｍＬ、８３．０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１１）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１１０ｍｇ、５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｔｄ，１Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．１３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例１００
３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン
【化１４９】
2019507765.tif 000221
化合物１３０
標準手順Ａに従い、３−フルオロ−５−メチルベンズアルデヒド（１０３ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メチルアニリン（６３．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１００ｍＬ、１２９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（７３．０ｍｇ、４６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．１６（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、６．９３〜６．７９（ｍ，４Ｈ）、６．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例１０１
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン
【化１５０】
2019507765.tif 000222
化合物１３１
【０２１８】
工程１．  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアルデヒドの合成
【化１５１】
2019507765.tif 000223
化合物１３２
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５６０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（９００ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（５４４ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加した。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した後、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）によって精製し、所望の生成物を無色の粘性液体（７５０ｍｇ、７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，１Ｈ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）、０．２３（ｓ，６Ｈ）。
【０２１９】
工程２．  ２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オンの合成
【化１５２】
2019507765.tif 000224
化合物１３３
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メチルアニリン（１２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（３０５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１３０ｍＬ、１６５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（９３．０ｍｇ、２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１８〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．９５〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、５．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、２．０９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．１６（ｓ，６Ｈ）。
【０２２０】
工程３．  ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オンの合成
２ｍＬのＴＨＦ中の２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン（９３．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液に、７５％ＴＢＡＦ（ａｑ）（０．１５０ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を直接濃縮して粗生成物を得て、これを酢酸エチル（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（６８．０ｍｇ、１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１３（ｄ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，２Ｈ）、６．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、２．１１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例１０２
２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン
【化１５３】
2019507765.tif 000225
化合物１３４
標準手順Ａに従い、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキサルデヒド（１２３ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メチルアニリン（６３．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．０６３ｍＬ、８３．０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（３６．０ｍｇ、２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１５（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、６．８９（ｔｄ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．８３〜６．７７（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，４Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，１Ｈ）、２．１４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例１０３
２−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン
【化１５４】
2019507765.tif 000226
化合物１３５
標準手順Ａに従い、３−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド（１３１ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メチルアニリン（６３．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１００ｍＬ、１２９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１３６ｍｇ、６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、６．９３（ｔｄ，１Ｈ）、６．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、２．１４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例１０４
３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−チアゾリジン−４−オン
【化１５５】
2019507765.tif 000227
化合物１３６
標準手順Ａに従い、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（１２０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メチルアニリン（６３．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１００ｍＬ、１２９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１２０ｍｇ、７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１９（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，２Ｈ）、６．９３（ｔｄ，１Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、２．１２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例１０５
２−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン
【化１５６】
2019507765.tif 000228
化合物１３７
標準手順Ａに従い、３，４−ジフルオロ−５−メチルベンズアルデヒド（１１７ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メチルアニリン（６３．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１００ｍＬ、１２９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（７１．０ｍｇ、４２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．１６（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、７．１０〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例１０６
２−（４−フルオロ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン
【化１５７】
2019507765.tif 000229
化合物１３８
標準手順Ａに従い、４−フルオロ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１１４ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メチルアニリン（６３．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１００ｍＬ、１２９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（４０．０ｍｇ、２４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．１５（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｔｄ，１Ｈ）、６．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）、２．１４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例１０７
２−（３−クロロ−４−エトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン
【化１５８】
2019507765.tif 000230
化合物１３９
標準手順Ａに従い、３−クロロ−４−エトキシ−５−フルオロベンズアルデヒド（３０３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メチルアニリン（１２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１２８ｍＬ、１６６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１４０ｍｇ、３７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．１７（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、６．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｑ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，１Ｈ）、２．１２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例１０８
２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン
【化１５９】
2019507765.tif 000231
化合物１４０
標準手順Ａに従い、３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（２０６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メチルアニリン（１２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１２８ｍＬ、１６６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１２３ｍｇ、３５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．１８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、６．９５〜６．８５（ｍ，３Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０２〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｄ，１Ｈ）、２．１３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例１０９
３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン
【化１６０】
2019507765.tif 000232
化合物１４１
【０２２９】
工程１．  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒドの合成
【化１６１】
2019507765.tif 000233
化合物１４２
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６００ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（９００ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（５４４ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加した。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した後、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）によって精製し、所望の生成物を無色の粘性液体（６００ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）、１．０３（ｓ，９Ｈ）、０．２３（ｓ，６Ｈ）。
【０２３０】
工程２．  ２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オンの合成
【化１６２】
2019507765.tif 000234
化合物１４３
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メチルアニリン（１２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（３１７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１２８ｍＬ、１６５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（３６．０ｍｇ、８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．１２（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、６．９５〜６．８０（ｍ，３Ｈ）、６．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，１Ｈ）、２．１４（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）、０．１６（ｓ，６Ｈ）。
【０２３１】
工程３．  ３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オンの合成
１ｍＬのＴＨＦ中の２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン（３６．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、７５％ＴＢＡＦ（ａｑ）（０．０６ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を直接濃縮して粗生成物を得て、これを酢酸エチル（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１０．０ｍｇ、３８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．１６（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、６．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，１Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例１１０
２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン
【化１６３】
2019507765.tif 000235
化合物１４４
【０２３３】
工程１．  ３−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−メトキシ−ベンズアルデヒドの合成
【化１６４】
2019507765.tif 000236
化合物１４５
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５−ブロモバニリン（９２４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（９００ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（８１７ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加した。反応混合物を室温で５．５時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した後、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）によって精製し、所望の生成物を無色の粘性液体（７６０ｍｇ、５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）、０．２５（ｓ，６Ｈ）。
【０２３４】
工程２．  ２−［３−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−メトキシ−フェニル］−３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オンの合成
【化１６５】
2019507765.tif 000237
化合物１４６
標準手順Ａに従い、５−フルオロ−２−メチルアニリン（１２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（５１８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１３０ｍＬ、１６５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１１０ｍｇ、２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．１４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）、０．１８（ｓ，６Ｈ）。
【０２３５】
工程３．  ２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オンの合成
２ｍＬのＴＨＦ中の２−［３−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−メトキシ−フェニル］−３−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−チアゾリジン−４−オン（１１０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液に、７５％ＴＢＡＦ（ａｑ）（０．１５０ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を直接濃縮して粗生成物を得て、これを酢酸エチル（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：４）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（６９．０ｍｇ、８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｔｄ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００〜３．８０（ｍ，５Ｈ）、２．１３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
実施例１１１
３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化１６６】
2019507765.tif 000238
化合物１４７
標準手順Ａに従い、５−クロロ−２−メチルアニリン（５６．４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（４８．０ｍｇ、３７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３２（ｄｄ，２Ｈ）、７．１４〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．０８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
実施例１１２
３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化１６７】
2019507765.tif 000239
化合物１４８
標準手順Ａに従い、５−クロロ−２−メチルアニリン（５６．４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及びメルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（７７．０ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．３８〜７．２５（ｂｒ，１Ｈ）、７．２４〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、６．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，１Ｈ）、２．１０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例１１３
３−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化１６８】
2019507765.tif 000240
化合物１４９
標準手順Ａに従い、５−ブロモ−２−メチルアニリン（７４．４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル：ヘキサン＝３：１：５）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（４７．０ｍｇ、３２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，３００ＭＨｚ）δ７．４９（ｄｄ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，２Ｈ）、６．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，１Ｈ）、２．１０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例１１４
３−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化１６９】
2019507765.tif 000241
化合物１５０
標準手順Ａに従い、５−ブロモ−２−メチルアニリン（７４．４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンズアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．６７０ｍＬ、８６．５ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（７２．０ｍｇ、４９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３５〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜６．８０（ｍ，５Ｈ）、５．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、２．０９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例１１５
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１７０】
2019507765.tif 000242
化合物１５１
エタノール（２．０ｍＬ）及び水（０．４０ｍＬ）中の４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾニトリル（６１．８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（４４．１ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２４．７ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応物を冷却した後、水でクエンチし、溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜１００％の酢酸エチル）によって精製し、黄色の固体として４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド（３０．２ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．６０〜６．２０（ｂｒ，１Ｈ）、５．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、２．０９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例１１６
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸エチルエステル
【化１７１】
2019507765.tif 000243
化合物１５２
【０２４２】
工程１．  ４−アミノ−３−メチル−安息香酸エチルエステルの合成
【化１７２】
2019507765.tif 000244
化合物１５３
１２．０ｍＬの酢酸中のエチル３−メチル−４−ニトロベンゾエート（１．２６ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛末（ｓ）（１．９０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、セライトパッドに通した。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を白色の固体（５４０ｍｇ、５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７７〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、４．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｑ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｔ，３Ｈ）。
【０２４３】
工程２．  ４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸エチルエステルの合成
標準手順Ａに従い、エチル４−アミノ−３−メチルベンゾエート（３５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（２７３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．２６０ｍＬ、３３１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを室温で第１の工程については５時間、第２の工程については１６時間撹拌した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１４０ｍｇ、２０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９４（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，２Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．１８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例１１７
３−エチル−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−安息香酸
【化１７３】
2019507765.tif 000245
化合物１５４
【０２４５】
工程１．  ３−エチル−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−安息香酸エチルエステルの合成
【化１７４】
2019507765.tif 000246
化合物１５５
標準手順Ａに従い、メチル３−アミノ−４−エチルベンゾエート（２６８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（２４２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１９２ｍＬ、２４８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（５８．０ｍｇ、１１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．００〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．２０〜５．６０（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．４０〜０．８５（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
工程２．  ４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−エチル安息香酸の合成
標準手順Ｂに従い、メチル３−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−４−エチルベンゾエート（５８．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）及び２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（１．００ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製し、所望の生成物を黄色の固体（５４．０ｍｇ、１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．４０〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．２０〜５．６０（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，１Ｈ）、２．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．４０〜１．００（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例１１８
３−エチル−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−安息香酸エチルエステル
【化１７５】
2019507765.tif 000247
化合物１５６
標準手順Ｃに従い、４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−エチル安息香酸（５０．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４０．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、エタノール（０．５ｍＬ）及びＤＭＡＰ（２５．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。所望の生成物は、橙色の粘性液体（２４．０ｍｇ、４４％）である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．００〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．２０〜５．６０（ｂｒ，１Ｈ）、４．３４（ｑ，２Ｈ）、４．０２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．４５〜１．００（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
実施例１１９
３−エテニル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸
【化１７６】
2019507765.tif 000248
化合物１５７
【０２４９】
工程１．  メチル３−エテニル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンゾエート
【化１７７】
2019507765.tif 000249
化合物１５８
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−３−エテニルベンゾエート（０．２３１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（０．２１０ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（０．１８５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸（０．１６０ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）及びトルエン（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。これを第１の工程については２２時間、第２の工程については８時間還流した。後処理後に、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色の固体としてメチル３−エテニル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンゾエート（２８．９ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．２８〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，１Ｈ）、３．９９〜３．８８（ｍ，５Ｈ）。
【０２５０】
工程２．  ３−エテニル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸
標準手順Ｂに従い、メチル３−エテニル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンゾエート（２８．７ｍｇ、８．０３×１０−５ｍｍｏｌ）、２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．１０ｍＬ）及びメタノール（０．５０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を４時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、褐色のガムとして３−エテニル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］安息香酸（１５．７ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．２８〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９６〜６．９１（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｄｄ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例１２０
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベンズアミド
【化１７８】
2019507765.tif 000250
化合物１５９
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（８６．９ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８０．０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１０１ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２９．９ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、ベージュ色の固体として４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（８５．１ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６０〜７．４０（ｂｒ，２Ｈ）、７．３３〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．１０〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例１２１
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−（プロピルスルホニル）−ベンズアミド
【化１７９】
2019507765.tif 000251
化合物１６０
【０２５３】
工程１．  １−プロパンスルホンアミド
【化１８０】
2019507765.tif 000252
化合物１６１
標準手順Ｄに従い、１−プロパンスルホニルクロリド（１．００ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）、メタノール（４．０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を０℃で１時間、室温で２時間撹拌した後、白色の固体として１−プロパンスルホンアミド（０．６１０ｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ４．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．１３〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ）。
【０２５４】
工程２．  ４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−（プロピルスルホニル）ベンズアミド
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（７１．２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６５．７ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８２．４ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、１−プロパンスルホンアミド（３５．４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）によって精製し、ベージュ色の固体として４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−（プロピルスルホニル）−ベンズアミド（５４．８ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６１〜７．４５（ｂｒ，２Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．４９〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ）、１．０９（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例１２２
Ｎ−（エチルスルホニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化１８１】
2019507765.tif 000253
化合物１６２
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（８８．３ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８１．３ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１０２ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、１−エタンスルホンアミド（３４．９ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜４％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体としてＮ−（エチルスルホニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（９９．８ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．１０〜８．６０（ｂｒ，１Ｈ）、７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．９０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０７〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、２．１８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例１２３
Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化１８２】
2019507765.tif 000254
化合物１６３
【０２５７】
工程１．  １−ブタンスルホンアミド
【化１８３】
2019507765.tif 000255
化合物１６４
標準手順Ｄに従い、１−ブタンスルホニルクロリド（２．１１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を０℃で１時間、室温で３時間撹拌した後、白色の固体として１−ブタンスルホンアミド（０．７３０ｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．１４〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）、１．４８（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，３Ｈ）。
【０２５８】
工程２．  Ｎ−（ブチルスルホニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（８３．４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７６．９ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９６．６ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、１−ブタンスルホンアミド（４１．４ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、ベージュ色の固体としてＮ−（ブチルスルホニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（７０．９ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，２Ｈ）、６．６０〜６．１０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．１３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）、１．３６（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例１２４
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−（２−プロパニルスルホニル）−ベンズアミド
【化１８４】
2019507765.tif 000256
化合物１６５
【０２６０】
工程１．  ２−プロパンスルホンアミド
【化１８５】
2019507765.tif 000257
化合物１６６
標準手順Ｄに従い、２−プロパンスルホニルクロリド（１．００ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）、メタノール（５．０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を０℃で１時間、室温で２時間撹拌した後、褐色の固体として２−プロパンスルホンアミド（０．２６０ｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．６０〜４．４０（ｂｒ，２Ｈ）、３．２２（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、１．４１（ｄ，６Ｈ）。
【０２６１】
工程２．  ４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−（２−プロパニルスルホニル）−ベンズアミド
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（８２．５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７６．１ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９５．５ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、２−プロパンスルホンアミド（３６．８ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体として４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−（２−プロパニルスルホニル）ベンズアミド（９７．１ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．００〜８．７０（ｂｒ，１Ｈ）、７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、６．２０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０５〜３．８８（ｍ，３Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．４４〜１．３９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例１２５
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］ベンズアミド
【化１８６】
2019507765.tif 000258
化合物１６７
【０２６３】
工程１．  ２−メチル−プロパンスルホンアミド
【化１８７】
2019507765.tif 000259
化合物１６８
標準手順Ｄに従い、イソブタンスルホニルクロリド（１．００ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、メタノール（５．０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を０℃で１時間、室温で２時間撹拌した後、無色の油として２−メチル−プロパンスルホンアミド（０．３３０ｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．０４（ｄ，２Ｈ）、２．２９（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、１．１２（ｄ，６Ｈ）。
【０２６４】
工程２．  ４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］ベンズアミド
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（８２．７ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７６．４ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９５．９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、２−メチル−プロパンスルホンアミド（４１．１ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体として４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］ベンズアミド（２９．６ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｂｒ，１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，２Ｈ）、６．６０〜６．２０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０９（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．３８（ｄ，２Ｈ）、２．２０〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．００（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例１２６
Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化１８８】
2019507765.tif 000260
化合物１６９
【０２６６】
工程１．  シクロプロパンスルホンアミド
【化１８９】
2019507765.tif 000261
化合物１７０
標準手順Ｄに従い、シクロプロパンスルホニルクロリド（０．４００ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）、メタノール（３．０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、白色の固体としてシクロプロパンスルホンアミド（０．２４９ｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ６．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．５０〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、０．８９〜０．８６（ｍ，４Ｈ）。
【０２６７】
工程２．  Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−ベンズアミド
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（７２．７ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６６．９ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８３．９ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホンアミド（２６．６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体としてＮ−（シクロプロピルスルホニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（５０．９ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６０〜７．４０（ｂｒ，２Ｈ）、７．３３〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０５〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．０６〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．４３〜１．３５（ｂｒ，２Ｈ）、１．１０（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
実施例１２７
Ｎ−（シクロヘキシルスルホニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化１９０】
2019507765.tif 000262
化合物１７１
【０２６９】
工程１．  シクロヘキサンスルホンアミド
【化１９１】
2019507765.tif 000263
化合物１７２
標準手順Ｄに従い、１−シクロヘキサンスルホニルクロリド（０．５７０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、メタノール（３．０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を室温で７時間撹拌して後処理した後、白色の固体としてシクロヘキサンスルホンアミド（０．１４３ｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．９５〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．２７〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．５６〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３６〜１．１７（ｍ，３Ｈ）。
【０２７０】
工程２．  Ｎ−（シクロヘキシルスルホニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（７６．９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７０．９ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８８．９ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンスルホンアミド（３７．９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体としてＮ−（シクロヘキシルスルホニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（６２．４ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．２０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０３〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．０４（ｂｒ，５Ｈ）、１．９２〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．３５〜１．１８（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例１２８
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−スルファモイルベンズアミド
【化１９２】
2019507765.tif 000264
化合物１７３
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（８６．９ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４８．０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５５．２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、スルファミド（２７．７ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜３％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体として４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−スルファモイルベンズアミド（１８．１ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９４（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、５．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．０４〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例１２９
Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化１９３】
2019507765.tif 000265
化合物１７４
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（８４．５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６２．３ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（７３．３ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（３７．９ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルで再結晶化し、白色の固体としてＮ−（ジメチルスルファモイル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（５８．５ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１１．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，２Ｈ）、６．６０〜６．１０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，６Ｈ）、２．１４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例１３０
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンズアミド
【化１９４】
2019507765.tif 000266
化合物１７５
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（８２．８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７６．３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９５．８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホンアミド（３７．３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体として４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンズアミド（２０．２ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，２Ｈ）、６．６０〜６．１０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．０６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例１３１
Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化１９５】
2019507765.tif 000267
化合物１７６
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（７２．８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６７．２ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８４．２ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、α−トルエンスルホンアミド（４１．４ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜４％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体としてＮ−（ベンジルスルホニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（７７．８ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１１．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，２Ｈ）、７．３４〜７．２７（ｍ，６Ｈ）、７．１０（ｔ，２Ｈ）、６．６０〜６．１０（ｂｒ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．１２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例１３２
Ｎ−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化１９６】
2019507765.tif 000268
化合物１７７
【０２７６】
工程１．  １−（３−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
【化１９７】
2019507765.tif 000269
化合物１７８
標準手順Ｄに従い、３−フルオロベンジルスルホニルクロリド（０．２５１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、メタノール（１．０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム溶液（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を室温で３時間撹拌して後処理した後、白色の固体として１−（３−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（０．１６９ｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、７．２２〜７．０８（ｍ，３Ｈ）、４．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）。
【０２７７】
工程２．  Ｎ−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（７０．８ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６５．４ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８２．０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、１−（３−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（４０．４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体としてＮ−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（８４．６ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１１．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，２Ｈ）、７．４２〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．０７（ｍ，６Ｈ）、６．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．１２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例１３３
Ｎ−［（３，５−ジメチルベンジル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化１９８】
2019507765.tif 000270
化合物１７９
【０２７９】
工程１．  ナトリウム（３，５−ジメチルフェニル）メタンスルホネート
【化１９９】
2019507765.tif 000271
化合物１８０
水（８．０ｍＬ）中の３，５−ジメチルベンジルブロミド（１．０３ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）及び亜硫酸ナトリウム（０．８５０ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流し、氷浴内で冷却した。白色の固体を真空濾過によって収集し、冷水で洗浄して、ナトリウム（３，５−ジメチルフェニル）メタンスルホネート（０．８９０ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ６．８７（ｓ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）。
【０２８０】
工程２．  （３，５−ジメチルフェニル）メタンスルホニルクロリド
【化２００】
2019507765.tif 000272
化合物１８１
塩化ホスホリル（３．０ｍＬ）中のナトリウム（３，５−ジメチルフェニル）メタンスルホネート（０．５９０ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）及び五塩化リン（０．５５ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で６時間撹拌し、室温に冷却した。溶液を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色の固体として（３，５−ジメチルフェニル）メタンスルホニルクロリド（０．３０４ｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）。
【０２８１】
【化２０１】
2019507765.tif 000273
化合物１８２
工程３．  １−（３，５−ジメチルフェニル）メタンスルホンアミド
標準手順Ｄに従い、（３，５−ジメチルフェニル）メタンスルホニルクロリド（０．２５１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、黄色の固体として１−（３，５−ジメチルフェニル）メタンスルホンアミド（０．１２１ｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．０３〜７．０１（ｍ，３Ｈ）、４．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）。
【０２８２】
工程４．  Ｎ−［（３，５−ジメチルベンジル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（７７．１ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５６．９ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８９．２ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、１−（３，５−ジメチルフェニル）メタンスルホンアミド（４０．４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固体としてＮ−［（３，５−ジメチルベンジル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（５９．８ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．３９（ｂｒ，２Ｈ）、７．３１〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９８〜６．９０（ｍ，５Ｈ）、５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）、２．０４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
実施例１３４
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−ベンズアミド
【化２０２】
2019507765.tif 000274
化合物１８３
【０２８４】
工程１．  ベンゼンスルホンアミド
【化２０３】
2019507765.tif 000275
化合物１８４
標準手順Ｄに従い、ベンゼンスルホニルクロリド（０．９２０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、メタノール（８．０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を室温で３時間撹拌して後処理した後、白色の固体としてベンゼンスルホンアミド（０．５５０ｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９３（ｄ，２Ｈ）、７．６２〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、４．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０２８５】
工程２．  ４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミド
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（８２．５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７６．１ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９５．５ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホンアミド（３９．１ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体として４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミド（９１．７ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．６０〜１２．３０（ｂｒ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、７．７１〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄｄ，２Ｈ）、７．５８〜７．５２（ｂｒ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，２Ｈ）、６．５０〜６．１０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．１１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例１３５
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ベンズアミド
【化２０４】
2019507765.tif 000276
化合物１８５
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（８０．９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７４．５ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９３．５ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（４１．８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体として４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ベンズアミド（９６．２ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，２Ｈ）、６．５０〜６．２０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例１３６
Ｎ−［（４−エチルフェニル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化２０５】
2019507765.tif 000277
化合物１８６
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（８０．３ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７３．９ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９２．９ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、４−エチルベンゼンスルホンアミド（４４．９ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜４％のＭｅＯＨ）によって精製し、淡黄色の固体としてＮ−［（４−エチルフェニル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（１０３ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，２Ｈ）、７．３５〜７．２６（ｍ，６Ｈ）、６．９１（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．２０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｑ，２Ｈ）、２．０４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例１３７
Ｎ−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化２０６】
2019507765.tif 000278
化合物１８７
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（８０．５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７４．２ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９３．１ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、４−シアノベンゼンスルホンアミド（４４．３ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体としてＮ−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（１０５ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０９（ｓ，４Ｈ）、７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．４９〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，２Ｈ）、６．５０〜６．１０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．１１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
実施例１３８
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−メチルベンズアミド
【化２０７】
2019507765.tif 000279
化合物１８８
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（８０．９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７４．５ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９３．６ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（４５．７ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固体として４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−メチルベンズアミド（１１６ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１２．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）、７．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，２Ｈ）、７．１１〜７．０４（ｍ．４Ｈ）、６．５０〜６．１０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例１３９
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド
【化２０８】
2019507765.tif 000280
化合物１８９
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（８１．２ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７４．８ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９４．０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホンアミド（５９．１ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色のフォームとして４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド（１０７ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０８（ｄ，２Ｈ）、７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，２Ｈ）、６．６０〜６．２０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．１１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例１４０
エチル４−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝スルファモイル）ベンゾエート
【化２０９】
2019507765.tif 000281
化合物１９０
【０２９２】
工程１．  エチル４−スルファモイルベンゾエート
【化２１０】
2019507765.tif 000282
化合物１９１
エタノール（３．０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（ａｑ）中の４−アミノスルホニル安息香酸（０．５９０ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の溶液を２０時間還流し、室温に冷却した。エタノールを減圧下で除去した後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色の固体としてエチル４−スルファモイルベンゾエート（０．３０４ｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．１８（ｄ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，２Ｈ）、４．９３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｑ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，３Ｈ）。
【０２９３】
工程２．  エチル４−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝スルファモイル）ベンゾエート
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（７１．２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６５．７ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８２．４ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、エチル４−スルファモイルベンゾエート（４９．３ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体としてエチル４−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝スルファモイル）ベンゾエート（１０．７ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．８０〜９．３０（ｂｒ，１Ｈ）、８．１５〜７．８０（ｂｒ，４Ｈ）、７．６０〜７．２０（ｂｒ，４Ｈ）、６．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．２０〜５．６０（ｂｒ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，２Ｈ）、４．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．１１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
実施例１４１
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−［（２，４，６−トリメチルフェニル）−スルホニル］ベンズアミド
【化２１１】
2019507765.tif 000283
化合物１９２
【０２９５】
工程１．  ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
【化２１２】
2019507765.tif 000284
化合物１９３
標準手順Ｄに従い、２−メシチレンスルホニルクロリド（０．８９０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、メタノール（８．０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を室温で５時間撹拌して後処理した後、ベージュ色の固体として２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（０．２４１ｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．９６（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，６Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０２９６】
工程２．  ４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−［（２，４，６−トリメチルフェニル）−スルホニル］ベンズアミド
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（８０．６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７４．２ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９３．３ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（４８．５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜６．５％のＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固体として４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−［（２，４，６−トリメチルフェニル）−スルホニル］ベンズアミド（７８．２ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．３５（ｂｒ，２Ｈ）、７．３１〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．００〜６．８５（ｍ，４Ｈ）、６．２０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，６Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例１４２
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３−メチルベンズアミド
【化２１３】
2019507765.tif 000285
化合物１９４
【０２９８】
工程１．  ３−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化２１４】
2019507765.tif 000286
化合物１９５
標準手順Ｄに従い、３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．５９０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、メタノール（３．０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を室温で５時間撹拌した後、固体を真空濾過によって収集し、水で洗浄し、白色の固体として３−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．３１０ｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．６５〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５５〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０２９９】
工程２．  ４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３−メチルベンズアミド
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（７８．６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５８．０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９０．９ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンゼンスルホンアミド（４１．６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固体として４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３−メチルベンズアミド（８２．２ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．６０〜９．２０（ｂｒ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．５４〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．２６（ｍ，５Ｈ）、６．９２（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．２０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．１４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
実施例１４３
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−３−メチルベンズアミド
【化２１５】
2019507765.tif 000287
化合物１９６
【０３０１】
工程１．  ４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化２１６】
2019507765.tif 000288
化合物１９７
標準手順Ｄに従い、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．５８０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、メタノール（３．０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を室温で５時間撹拌した後、固体を真空濾過によって収集し、水で洗浄し、白色の固体として４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．３９０ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８８〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．３８（ｍ，４Ｈ）。
【０３０２】
工程２．  ４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−３−メチルベンズアミド
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（７５．８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６９．９ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８７．７ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンスルホンアミド（４０．１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体として４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−３−メチルベンズアミド（７１．５ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，２Ｈ）、７．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３０〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，２Ｈ）、６．９２（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．２０〜５．７０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、２．１３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
実施例１４４
Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化２１７】
2019507765.tif 000289
化合物１９８
【０３０４】
工程１．  ４−クロロベンゼンスルホンアミド
【化２１８】
2019507765.tif 000290
化合物１９９
標準手順Ｄに従い、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．６５０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、メタノール（３．０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を室温で１６時間撹拌した後、固体を真空濾過によって収集し、水で洗浄し、白色の固体として４−クロロベンゼンスルホンアミド（０．４３０ｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０３０５】
工程２．  Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（７５．９ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６９．９ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８７．８ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゼンスルホンアミド（４３．９ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体としてＮ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（８８．５ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３０〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．２０〜５．７０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．１３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
実施例１４５
Ｎ−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化２１９】
2019507765.tif 000291
化合物２００
【０３０７】
工程１．  ４−ブロモベンゼンスルホンアミド
【化２２０】
2019507765.tif 000292
化合物２０１
標準手順Ｄに従い、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．６５０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、メタノール（５．０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、白色の固体として４−ブロモベンゼンスルホンアミド（０．３７０ｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７．７９（ｄ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，２Ｈ）、７．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０３０８】
工程２．  Ｎ−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（７６．８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７０．９ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８８．９ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゼンスルホンアミド（５４．７ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体としてＮ−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（８７．１ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３１〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．２０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．１２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例１４６
Ｎ−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル｝−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化２２１】
2019507765.tif 000293
化合物２０２
【０３１０】
工程１．  Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
【化２２２】
2019507765.tif 000294
化合物２０３
標準手順Ｄに従い、Ｎ−アセチルスルファニリルクロリド（０．６５１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、メタノール（５．０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を室温で５時間撹拌して後処理した後、白色の固体としてＮ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（０．３４０ｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０３１１】
工程２．  Ｎ−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル｝−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（８０．１ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７３．９ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９２．８ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（５１．８ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体としてＮ−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル｝−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（５１．１ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１２．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，２Ｈ）、６．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例１４７
Ｎ−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化２２３】
2019507765.tif 000295
化合物２０４
【０３１３】
工程１．  ４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化２２４】
2019507765.tif 000296
化合物２０５
標準手順Ｄに従い、４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．４５０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、メタノール（２．０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、白色の固体として４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．３６０ｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）。
【０３１４】
工程２．  Ｎ−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（７２．３ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６６．６ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８３．７ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（４５．７ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、ベージュ色の固体としてＮ−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（７７．４ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．０７（ｔ，１Ｈ）、７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３４〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．１０〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例１４８
Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化２２５】
2019507765.tif 000297
化合物２０６
【０３１６】
工程１．  ２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２２６】
2019507765.tif 000298
化合物２０７
標準手順Ｄに従い、２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．４７０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、メタノール（３．０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を室温で１６時間撹拌した後、メタノールを減圧下で除去した。固体を真空濾過によって収集し、水で洗浄し、白色の固体として２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（０．３９０ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７．８８〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．５４〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０３１７】
工程２．  Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（８１．６ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７５．４ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９４．６ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（４７．７ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜６％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体としてＮ−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（７３．７ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．０４〜７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．４９〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３８〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，２Ｈ）、６．６０〜６．２０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．１１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例１４９
Ｎ−［（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化２２７】
2019507765.tif 000299
化合物２０８
【０３１９】
工程１．  ４−クロロ−２，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化２２８】
2019507765.tif 000300
化合物２０９
標準手順Ｄに従い、４−クロロ−２，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．６２０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、メタノール（３．０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を室温で１６時間撹拌した後、メタノールを減圧下で除去した。固体を真空濾過によって収集し、水で洗浄し、白色の固体として４−クロロ−２，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド（０．３６６ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０３２０】
工程２．  Ｎ−［（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（７５．８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６９．９ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８７．８ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド（５０．３ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体としてＮ−［（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（８６．７ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．３８（ｂｒ，２Ｈ）、７．３２〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．２０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例１５０
Ｎ−｛［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル］スルホニル｝−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化２２９】
2019507765.tif 000301
化合物２１０
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（７８．６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７２．４ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９０．９ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、１−（ジメチルアミノ）−５−ナフタレンスルホンアミド（５４．９ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固体としてＮ−｛［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル］スルホニル｝−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（６３．６ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１０．００〜９．４０（ｂｒ，１Ｈ）、８．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．４０〜８．２３（ｂｒ，１Ｈ）、７．７０〜７．３０（ｂｒ，３Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｂｒ，２Ｈ）、７．１２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．００〜６．６０（ｂｒ，４Ｈ）、６．２０〜５．７０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，６Ｈ）、２．０９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例１５１
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルスルホニル）−ベンズアミド
【化２３０】
2019507765.tif 000302
化合物２１１
【０３２３】
工程１．  ３−ピリジンスルホンアミド
【化２３１】
2019507765.tif 000303
化合物２１２
標準手順Ｄに従い、ピリジン−３−スルホニルクロリド（０．４５０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、メタノール（３．０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を室温で２０時間撹拌して後処理した後、緑色の固体として３−ピリジンスルホンアミド（３５．７ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）、８．１９〜８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．６０（ｍ，３Ｈ）。
【０３２４】
工程２．  ４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルスルホニル）−ベンズアミド
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（７０．２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６４．８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８１．３ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、３−ピリジンスルホンアミド（３３．５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体として４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルスルホニル）−ベンズアミド（６４．３ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．０７（ｄ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ）、７．５５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，２Ｈ）、６．５０〜６．１０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．１１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
実施例１５２
Ｎ−［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化２３２】
2019507765.tif 000304
化合物２１３
【０３２６】
工程１．  ３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−スルホンアミド
【化２３３】
2019507765.tif 000305
化合物２１４
標準手順Ｄに従い、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニルクロリド（０．３９９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、メタノール（３．０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム溶液（１２ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を室温で１６時間撹拌した後、メタノールを減圧下で除去した。固体を真空濾過によって収集し、水で洗浄し、白色の固体として３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−スルホンアミド（０．２７１ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０３２７】
工程２．  Ｎ−［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
標準手順Ｃに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸０（８０．９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７４．５ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９３．６ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−スルホンアミド（４３．０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体としてＮ−［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）スルホニル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（９２．２ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．７０〜９．５０（ｂｒ，１Ｈ）、７．５０〜７．３０（ｂｒ，２Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９４（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．２０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．１０〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
実施例１５３
Ｎ−エトキシ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化２３４】
2019507765.tif 000306
化合物２１５
標準手順Ｅに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（８９．７ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６．０μＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（３５．３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）、水酸化カリウム（２３．０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及びメタノール（４．０ｍＬ）を使用して反応を行った。これを第１の工程については１時間、第２の工程については５時間撹拌した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜８０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体としてＮ−エトキシ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（４６．３ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．８０〜８．４０（ｂｒ，１Ｈ）、７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．２０〜５．７０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０４（ｑ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例１５４
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−３−メチルベンズアミド
【化２３５】
2019507765.tif 000307
化合物２１６
標準手順Ｅに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（９０．５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６．０μＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（３５．６ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）、水酸化カリウム（２３．０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３４．２ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及びメタノール（７．０ｍＬ）を使用して反応を行った。これを第１の工程については１時間、第２の工程については６時間撹拌した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜４％のＭｅＯＨ）によって精製し、淡黄色の固体として４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−３−メチルベンズアミド（６６．３ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、５．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
実施例１５５
Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化２３６】
2019507765.tif 000308
化合物２１７
標準手順Ｅに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（８２．６ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２．０μＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（３２．５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）、水酸化カリウム（１５．４ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（４３．７ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）及びメタノール（８．０ｍＬ）を使用して反応を行った。これを第１の工程については４５分間、第２の工程については６時間撹拌した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜６０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体としてＮ−（ベンジルオキシ）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（７１．２ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．３３〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．７０（ｂｒ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
実施例１５６
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−フェノキシベンズアミド
【化２３７】
2019507765.tif 000309
化合物２１８
塩化チオニル（０．８０ｍＬ）中の４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（８２．１ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液を１時間還流し、室温に冷却した。塩化チオニルを減圧下で完全に除去した。塩化ベンゾイル中間体をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７１４ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニルヒドロキシルアミン（６０．３ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５５％の酢酸エチル）によって精製し、黄色の固体として４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−フェノキシベンズアミド（１５．７ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．２４（ｍ，５Ｈ）、７．１１〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，２Ｈ）、６．０５〜５．８５（ｂｒ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、，２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例１５７
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミド
【化２３８】
2019507765.tif 000310
化合物２１９
標準手順Ｅに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２６ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６８．３μＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（４９．４ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）、水酸化カリウム（１５．４ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３４．１ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）及びメタノール（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。これを第１の工程については１時間、第２の工程については３時間撹拌した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜１００％の酢酸エチル）によって精製し、黄色の固体として４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミド（７１．９ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１１．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｔ，２Ｈ）、６．６０〜６．１０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．１３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例１５８
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾヒドラジド
【化２３９】
2019507765.tif 000311
化合物２２０
ヒドラジン一水和物（０．３０ｍＬ）及びメタノール（３．０ｍＬ）中のメチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１５８ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）の溶液を２．５時間還流し、室温に冷却した。メタノールを減圧下で除去した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体として４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾヒドラジド（１０７ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．２０〜３．８８（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例１５９
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化２４０】
2019507765.tif 000312
化合物２２１
ＤＭＦ（０．６０ｍＬ）中の４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾニトリル（５９．４ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（４．９ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（３０．９ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で１８時間撹拌した。更に０．１５当量の硝酸銀及び２．５当量のアジ化ナトリウムを反応物に添加し、溶液を１４０℃で８時間撹拌し続け、室温に冷却した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固体として２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−４−オン（３１．１ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８４（ｂｒ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，２Ｈ）、７．１１（ｔ，２Ｈ）、６．６０〜６．２０（ｂｒ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，１Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例１６０
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−メチル−４−（３−チオフェニル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化２４１】
2019507765.tif 000313
化合物２２２
標準手順Ｆに従い、３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（１３６ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（７７．８ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、３−チオフェンボロン酸（９４．７ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１．４ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（４．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を４時間還流し後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２０％の酢酸エチル）によって精製し、橙色の固体として２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−メチル−４−（３−チオフェニル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−４−オン（１０１ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３８〜７．２４（ｍ，７Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．６０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
実施例１６１
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−メチル−４−（２−チオフェニル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化２４２】
2019507765.tif 000314
化合物２２３
標準手順Ｆに従い、３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（１４１ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（８０．６ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）、２−チオフェンボロン酸（９８．２ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２．２ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ）、トルエン（４．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を３．５時間還流し後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−メチル−４−（２−チオフェニル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−４−オン（６５．４ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．２６〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄｄ，１Ｈ）、６．９８（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．６０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
実施例１６２
２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（２−フラニル）−２−メチルフェニル］−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化２４３】
2019507765.tif 000315
化合物２２４
標準手順Ｆに従い、３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（１３１ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（７５．３ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）、２−フランボロン酸（８０．３ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０．７ｍｇ、０．０１７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（４．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を３時間還流し後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色の固体として２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（２−フラニル）−２−メチルフェニル］−１，３−チアゾリジン−４−オン（１０２ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．３５〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、６．４３（ｄｄ，１Ｈ）、６．１０〜５．７０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例１６３
３−［４−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−２−メチルフェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化２４４】
2019507765.tif 000316
化合物２２５
標準手順Ｆに従い、３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（１０１ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５８．１ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１２３ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６．０ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（４．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を４時間還流し後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色の固体として３−［４−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−２−メチルフェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（６９．１ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３６〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９９（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．６０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜２．００（ｂｒ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例１６４
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化２４５】
2019507765.tif 000317
化合物２２６
標準手順Ｆに従い、３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（１０１ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５７．８ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１１５ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５．９ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（４．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を３時間還流し後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜８０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色のガムとして２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−４−オン（５３．５ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６９〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄｄ，２Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．２０〜５．６０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９３〜３．８９（ｍ，４Ｈ）、２．２０〜２．００（ｂｒ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例１６５
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−メチル−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化２４６】
2019507765.tif 000318
化合物２２７
オルト酢酸トリエチル（１．５ｍＬ）中の４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾヒドラジド（１９９ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２０時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜７０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色の固体として２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−メチル−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾリジン−４−オン（３８．２ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例１６６
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化２４７】
2019507765.tif 000319
化合物２２８
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１５９ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸ヒドラジド（６１．３ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７０ｍＬ、０．９８０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４５分間撹拌した。バージェス試薬（２８５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、２時間撹拌した。粗生成物をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜８０％の酢酸エチル）によって直接精製し、固体として２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル｝−１，３−チアゾリジン−４−オン（６８．９ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９０〜７．７０（ｂｒ，１Ｈ）、７．３５〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１５〜５．７０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、２．２４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０３４２】
実施例１６７
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸プロピルエステル
【化２４８】
2019507765.tif 000320
化合物２２９
標準手順Ｃに従い、４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸（５０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４３．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、ｎ−プロパノール（０．５ｍＬ）及びＤＭＡＰ（２８．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。反応物を１６時間撹拌して後処理した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を白色の固体（４４．０ｍｇ、７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ）、１．００（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
実施例１６８
４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸プロピルエステル
【化２４９】
2019507765.tif 000321
化合物２３０
標準手順Ｃに従い、４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸（５２．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４３．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、ｎ−プロパノール（０．５ｍＬ）及びＤＭＡＰ（２８．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を白色の固体（５０．０ｍｇ、８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）、７．１０〜６．９０（ｍ，３Ｈ）、５．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ）、１．００（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例１６９
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸イソプロピルエステル
【化２５０】
2019507765.tif 000322
化合物２３１
【０３４５】
工程１．  ３−メチル−４−ニトロ−安息香酸イソプロピルエステルの合成
【化２５１】
2019507765.tif 000323
化合物２３２
微粉Ｎａ２ＣＯ３（ｓ）（１．１７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのイソプロパノール中のＳＯＣｌ２（０．８００ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）及び４−ニトロ−３−メチルベンゼンカルボン酸（１．８１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を３．５時間還流した。反応の完了時に、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３（ａｑ）の希薄溶液に反応溶液のｐＨ値が９に達するまで注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、生成物（１．８６ｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．０１〜７．９６（ｍ，３Ｈ）、５．２７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，６Ｈ）。
【０３４６】
工程２．  ４−アミノ−３−メチル−安息香酸イソプロピルエステルの合成
【化２５２】
2019507765.tif 000324
化合物２３３
４０．０ｍＬのＥｔＯＨ中の３−メチル−４−ニトロ−安息香酸イソプロピルエステル（１．８６ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ２（７．９０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍＬのＥｔＯＨ中のＮａＢＨ４（ｓ）（１５７ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１５分かけて撹拌しながら添加した。更に２時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して生成物（１．５４ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７５〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、５．２０（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、４．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，６Ｈ）。
【０３４７】
工程３．  ４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸イソプロピルエステルの合成
標準手順Ａに従い、４−アミノ−３−メチル−安息香酸イソプロピルエステル（３８６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４９６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．２６０ｍＬ、３３１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを室温で第１の工程については５時間、第２の工程については１６時間撹拌した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（２６．０ｍｇ、４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
実施例１７０
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸ブチルエステル
【化２５３】
2019507765.tif 000325
化合物２３４
標準手順Ｃに従い、４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸（４５．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４０．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（０．５００ｍＬ）及びＤＭＡＰ（２５．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。反応物を１６時間撹拌して後処理した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（４５．０ｍｇ、８６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）、１．４３（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
実施例１７１
２−メチル−２−プロパニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２５４】
2019507765.tif 000326
化合物２３５
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１８５ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２１５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．５０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２５％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として２−メチル−２−プロパニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１２４ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．７０（ｂｒ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．１８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例１７２
１−メチルシクロプロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２５５】
2019507765.tif 000327
化合物２３６
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１６２ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１４１ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、１−メチルシクロプロパノール（４２．４ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２５％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として１−メチルシクロプロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１４８ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．１８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．００〜０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．８０〜０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例１７３
３，３−ジメチルブチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２５６】
2019507765.tif 000328
化合物２３７
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１５８ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１８３ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−１−ブタノール（８８．０μＬ、０．７２７ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２０％の酢酸エチル）によって精製し、淡黄色のフォームとして３，３−ジメチルブチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１４６ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｔ，２Ｈ）、０．９７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
実施例１７４
２−シクロプロピルエチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２５７】
2019507765.tif 000329
化合物２３８
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１６６ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピルエタノール（５１．８ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製し、無色のガムとして２−シクロプロピルエチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（８８．３ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｑ，２Ｈ）、０．７９〜０．７５（ｍ，１Ｈ）、０．４８〜０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．１２〜０．０８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例１７５
シクロペンチルメチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２５８】
2019507765.tif 000330
化合物２３９
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１２０ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、シクロペンチルメタノール（０．１１０ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１３９ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１１０ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して、シクロペンチルメチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（９７．４ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３３〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、５．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．３５〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、１．８２〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３４〜１．２５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例１７６
シクロヘキシルメチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２５９】
2019507765.tif 000331
化合物２４０
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルメタノール（０．１３０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１６０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２０％の酢酸エチル）によって精製して、シクロヘキシルメチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２００ｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１２〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．７９〜１．６７（ｍ，５Ｈ）、１．３１〜１．１３（ｍ，４Ｈ）、１．０６〜０．９８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４２８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例１７７
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸アダマンタン−１−イルメチルエステル
【化２６０】
2019507765.tif 000332
化合物２４１
標準手順Ｃに従い、４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸（７０．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４８．３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、１−アダマンタンメタノール（７０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３８．０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）を用いて化合物を調製した。反応物を１６時間撹拌して後処理した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を白色の固体（５４．０ｍｇ、５４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，１Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．０７〜１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．８０〜１．５０（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
実施例１７８
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸アダマンタン−１−イルエステル
【化２６１】
2019507765.tif 000333
化合物２４２
【０３５７】
工程１．  ３−メチル−４−ニトロ−安息香酸アダマンタン−１−イルエステルの合成
【化２６２】
2019507765.tif 000334
化合物２４３
標準手順Ｃに従い、３−メチル−４−ニトロ安息香酸（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２．３２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、１−アダマンタノール（３．３５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．０８ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。反応物を１６時間撹拌して後処理した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）によって精製し、所望の生成物を白色の固体（７７０ｍｇ、２２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．９６〜７．９２（ｍ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）、１．７２（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）。
【０３５８】
工程２．  ４−アミノ−３−メチル−安息香酸アダマンタン−１−イルエステルの合成
【化２６３】
2019507765.tif 000335
化合物２４４
８．０ｍＬの酢酸中の３−メチル−４−ニトロ−安息香酸アダマンタン−１−イルエステル（７７０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛末（ｓ）（１．５５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、セライトパッドに通した。濾液を酢酸エチル（１２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）によって精製し、所望の生成物を白色の固体（４４０ｍｇ、６３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７０〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、４．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．２４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．２４〜２．１８（ｍ，９Ｈ）、１．８０〜１．６０（ｍ，６Ｈ）。
【０３５９】
工程３．  ４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−安息香酸アダマンタン−１−イルエステルの合成
標準手順Ａに従い、４−アミノ−３−メチル−安息香酸アダマンタン−１−イルエステル（２８５．４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（２４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．２１０ｍＬ、２７２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを室温で第１の工程については５時間、第２の工程については１６時間撹拌した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）によって精製し、所望の生成物を白色の固体（１２０ｍｇ、２６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．４０〜２．００（ｍ，１２Ｈ）、１．８０〜１．６０（ｍ，６Ｈ）。
【０３６０】
実施例１７９
フェニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２６４】
2019507765.tif 000336
化合物２４５
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１６８ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１４６ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）、フェノール（４７．７ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体としてフェニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１７７ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，２Ｈ）、７．３４（ｄｄ，２Ｈ）、７．２８〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，１Ｈ）、２．２５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
実施例１８０
３−ニトロフェニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２６５】
2019507765.tif 000337
化合物２４６
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１４２ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１６４ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェノール（６３．１ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３５％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として３−ニトロフェニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１４４ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１６（ｄｄｄ，１Ｈ）、８．０７（ｔ，１Ｈ）、８．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，２Ｈ）、６．９９（ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．９０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ）、２．２６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
実施例１８１
２−メトキシフェニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２６６】
2019507765.tif 000338
化合物２４７
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１７３ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）、グアイアコール（７１．３ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２５％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として２−メトキシフェニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１４２ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ）、７．０１〜６．９５（ｍ，４Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
実施例１８２
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２６７】
2019507765.tif 000339
化合物２４８
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１８６ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２１５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、５−インダノール（８２．６ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１７時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中１０％〜２０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（２１１ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３６〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．９１〜６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，４Ｈ）、２．２４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例１８３
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２６８】
2019507765.tif 000340
化合物２４９
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１５０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１１ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１３０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、４−インダノール（６０．７ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色の固体として２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１５７ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，２Ｈ）、７．２０〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．２５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
実施例１８４
４−（トリフルオロメチル）ベンジル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２６９】
2019507765.tif 000341
化合物２５０
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（０．１５０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１６０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２０％の酢酸エチル）によって精製して、４−（トリフルオロメチル）ベンジル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２５０ｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．３３〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４９０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
実施例１８５
１−フェニルエチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２７０】
2019507765.tif 000342
化合物２５１
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１４８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１５４ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、１−フェニルエタノール（５４．６ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２５％の酢酸エチル）によって精製し、白色のフォームとして１−フェニルエチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１５７ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．２７（ｍ，７Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、６．０７（ｑ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｄ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
実施例１８６
１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２７１】
2019507765.tif 000343
化合物２５２
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１４８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１５４ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（８５．０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２５％の酢酸エチル）によって精製し、淡黄色のフォームとして１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１９２ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、６．０８（ｑ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例１８７
３−フェニルプロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２７２】
2019507765.tif 000344
化合物２５３
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、３−フェニル−１−プロパノール（０．１５０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１６０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２０％の酢酸エチル）によって精製して、３−フェニルプロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１６０ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２０〜７．１７（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４５０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
実施例１８８
［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２７３】
2019507765.tif 000345
化合物２５４
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１６４ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１８９ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）、１−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロパンメタノール（９４．９ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（２０６ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２４（ｍ，６Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．３６〜４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．０１〜０．９２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３７０】
実施例１８９
［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２７４】
2019507765.tif 000346
化合物２５５
【０３７１】
工程１．  メチル１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボキシレート
【化２７５】
2019507765.tif 000347
化合物２５６
メタノール（２０ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンタンカルボン酸（１．０１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴内で塩化チオニル（０．６６０ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。溶液を室温で５時間撹拌し、濃縮して残渣を得た。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で処理し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥し、褐色の油としてメチル１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボキシレート（０．８６４ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３１〜７．２５（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．６５〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．７１（ｍ，４Ｈ）。
【０３７２】
工程２．  ［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］メタノール
【化２７６】
2019507765.tif 000348
化合物２５７
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボキシレート（０．７４８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴内で水素化アルミニウムリチウム（０．２９７ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を少量ずつ（in small portion）添加した。反応物を室温に温めた後、６時間還流した。溶液を室温に冷却した後、飽和Ｎａ２ＳＯ４（ａｑ）及び１０％ＮａＯＨ（ａｑ）でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。溶解していない固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥し、淡黄色の固体として［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］メタノール（０．６１４ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３４〜７．２３（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、２．０４〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．７１（ｍ，４Ｈ）。
【０３７３】
工程３．  ［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１５８ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１８３ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］メタノール（１０６ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（２０２ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．２７（ｍ，６Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．２７〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．０５〜１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．７９〜１．７６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４６．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３７４】
実施例１９０
２−（ベンジルオキシ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２７７】
2019507765.tif 000349
化合物２５８
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、２−フェニルメトキシエタノール（０．１５０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１６０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、２−（ベンジルオキシ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１４０ｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ，８Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、５．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｄｄ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．７７〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４６６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
実施例１９１
１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２７８】
2019507765.tif 000350
化合物２５９
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１６５ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１９１ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）、ヘリオアルコール（７９．６ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１７５ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．８９〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、６．０５〜５．８５（ｂｒ，３Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．１８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例１９２
２−（２−クロロフェノキシ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２７９】
2019507765.tif 000351
化合物２６０
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１３６ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１１８ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロフェノキシ）エタノール（７０．８ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３５％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として２−（２−クロロフェノキシ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１５２ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９７〜６．９０（ｍ，４Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．６５（ｔ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．１８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例１９３
３−ピリジニルメチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２８０】
2019507765.tif 000352
化合物２６１
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１５０ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、ニコチニルアルコール（８８．０μＬ、０．９０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１７０ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１４０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して、３−ピリジニルメチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１０６ｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８１〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
実施例１９４
２−（４−ピリジニル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２８１】
2019507765.tif 000353
化合物２６２
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、４−ピリジンエタノール（０．１２０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１６０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−（４−ピリジニル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２１０ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．５３（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、５．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．０４（ｔ，２Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４３７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
実施例１９５
３−（２−ピリジニル）プロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２８２】
2019507765.tif 000354
化合物２６３
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１２０ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、２−ピリジンプロパノール（９４．０μＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１３９ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１１０ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して、３−（２−ピリジニル）プロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（７０．５ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．５２（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｔｄ，１Ｈ）、７．３３〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄ，２Ｈ）、２．２５〜２．１６（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例１９６
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２８３】
2019507765.tif 000355
化合物２６４
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１２０ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン（０．１２０ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１３９ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１１０ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（８０．５ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、６．９２〜６．８３（ｍ，４Ｈ）、５．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５８〜４．４７（ｍ，３Ｈ）、４．３３（ｄｄ，１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
実施例１９７
２−（３−チオフェニル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２８４】
2019507765.tif 000356
化合物２６５
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１２０ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、２−チオフェンエタノール（７９．０μＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１３９ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１１０ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−（３−チオフェニル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（７９．２ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９９〜６．８８（ｍ，４Ｈ）、５．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．２５（ｔ，２Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
実施例１９８
２−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２８５】
2019507765.tif 000357
化合物２６６
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１３３ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７３．５ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１１５ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−チアゾールエタノール（６３．２ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜６５％の酢酸エチル）によって精製し、黄色のガムとして２−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（７１．５ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８５（ｂｒ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．２０（ｔ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
実施例１９９
３−メトキシプロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２８６】
2019507765.tif 000358
化合物２６７
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１５８ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０９ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１２９ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−１−プロパノール（４８．３ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製し、無色のガムとして３−メトキシプロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１００ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．３６（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．４９（ｔ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
実施例２００
２−オキソプロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２８７】
2019507765.tif 000359
化合物２６８
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１４９ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１２９ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアセトン（４０．０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として２−オキソプロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１２２ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．３０〜２．１０（ｂｒ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
実施例２０１
２−シアノエチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２８８】
2019507765.tif 000360
化合物２６９
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸０（１５８ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１７ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１４０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシプロピオニトリル（５０．０μＬ、０．７３２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として２−シアノエチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１４３ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
実施例２０２
２−（メチルスルファニル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２８９】
2019507765.tif 000361
化合物２７０
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１５８ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１７ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１４０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）エタノール（５１．０μＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製し、無色のガムとして２−（メチルスルファニル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１４０ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、２．３０〜２．１０（ｂｒ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３８７】
実施例２０３
２−（エチルスルファニル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２９０】
2019507765.tif 000362
化合物２７１
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、２−（エチルチオ）エタノール（０．１２０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、２−（エチルスルファニル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２００ｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，２Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ）、２．６１（ｑ，２Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３８８】
実施例２０４
２−（アセチルオキシ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２９１】
2019507765.tif 000363
化合物２７２
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１３５ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７４．８ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１１７ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、酢酸２−ヒドロキシエチル（４２．５ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４５％の酢酸エチル）によって精製し、無色のガムとして２−（アセチルオキシ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１１５ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．５０〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．３８〜４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．２３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３８９】
実施例２０５
［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２９２】
2019507765.tif 000364
化合物２７３
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１９０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、ピバル酸クロロメチル（０．１００ｍＬ、０．６９０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．１２０ｍＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（９４．４ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に１０時間加熱した後、ＤＭＦを減圧下で除去した。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３５％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（２０１ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，３Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３９０】
実施例２０６
テトラヒドロ−３−フラニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２９３】
2019507765.tif 000365
化合物２７４
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（８８．０μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、テトラヒドロ−３−フラニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２００ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５１〜５．４７（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜３．８６（ｍ，６Ｈ）、２．３０〜２．０７（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
実施例２０７
テトラヒドロ−２−フラニルメチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２９４】
2019507765.tif 000366
化合物２７５
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフリルアルコール（０．１１０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、テトラヒドロ−２−フラニルメチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１８０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３６〜４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．２３〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．０３〜３．７７（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．１０〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．６５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４１６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
実施例２０８
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２９５】
2019507765.tif 000367
化合物２７６
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１８６ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１６２ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）、（±）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（８１．８ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色のガムとして（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１７１ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．４３〜４．３０（ｍ，３Ｈ）、４．１１（ｄｄ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｄｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣの溶離液としてＨ２Ｏ中の０．１％ギ酸及びＣＨ３ＣＮを用いることによる末端ジオール化合物に対するジメチルアセタールの脱保護）。
【０３９３】
実施例２０９
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２９６】
2019507765.tif 000368
化合物２７７
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１６９ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オール（８０．９ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１６９ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，２Ｈ）、４．０５〜３．８８（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣの溶離液としてＨ２Ｏ中の０．１％ギ酸及びＣＨ３ＣＮを用いることによる末端ジオール化合物に対するジメチルアセタールの脱保護）。
【０３９４】
実施例２１０
１，３−ジメトキシ−２−プロパニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２９７】
2019507765.tif 000369
化合物２７８
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１９５ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１６９ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）、１，３−ジメトキシプロパン−２−オール（８４．８ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として１，３−ジメトキシ−２−プロパニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１２９ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、５．３３（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．６６〜３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｓ，６Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
実施例２１１
１−メトキシ−２−プロパニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２９８】
2019507765.tif 000370
化合物２７９
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、１−メトキシ−２−プロパノール（０．１１０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１６０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、１−メトキシ−２−プロパニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１９０ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ，１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３３〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．５５（ｄｄ，１Ｈ）、３．４７（ｄｄ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）。２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，３Ｈ）。
【０３９６】
実施例２１２
２−（２−メトキシエトキシ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化２９９】
2019507765.tif 000371
化合物２８０
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１９０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ジエチレングリコールモノメチルエーテル（０．５０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜７０％の酢酸エチル）によって精製し、無色のガムとして２−（２−メトキシエトキシ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１１９ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．４６〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．８０〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３９７】
実施例２１３
２−エトキシエチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３００】
2019507765.tif 000372
化合物２８１
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、２−エトキシエタノール（０．１１０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１６０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、２−エトキシエチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１７０ｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．７２（ｄｄ，２Ｈ）、３．５５（ｑ，２Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４０４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
実施例２１４
２−（２−エトキシエトキシ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３０１】
2019507765.tif 000373
化合物２８２
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（０．１５０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１６０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中３０％の酢酸エチル）によって精製して、２−（２−エトキシエトキシ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２００ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、５．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４４〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．８１〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６９〜３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．６１〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．２０〜１．１６（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４４８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
実施例２１５
３−メトキシ−３−メチルブチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３０２】
2019507765.tif 000374
化合物２８３
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−３−メチル−１−ブタノール（０．１４０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、３−メトキシ−３−メチルブチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１７０ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、５．９５（ｂｒ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｔ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４００】
実施例２１６
３−（トリメチルシリル）プロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３０３】
2019507765.tif 000375
化合物２８４
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、３−（トリメチルシリル）−１−プロパノール（０．１７０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２０％の酢酸エチル）によって精製して、３−（トリメチルシリル）プロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１８０ｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、５．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．７４〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、０．５５〜０．５１（ｍ，２Ｈ）、０．００（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
実施例２１７
１−ブトキシ−１−オキソ−２−プロパニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３０４】
2019507765.tif 000376
化合物２８５
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、乳酸ブチル（０．１６０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、１−ブトキシ−１−オキソ−２−プロパニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２３０ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，２Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｑ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．６４〜１．５７（ｍ，５Ｈ）、１．３５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
実施例２１８
２，２，２−トリフルオロエチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３０５】
2019507765.tif 000377
化合物２８６
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１２０ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエタノール（５２．０μＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１３９ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して、２，２，２−トリフルオロエチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（８６．１ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，２Ｈ）、５．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｑ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．２２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
実施例２１９
２−（アセチルアミノ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３０６】
2019507765.tif 000378
化合物２８７
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルエタノールアミン（０．１００ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−（アセチルアミノ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１８０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３８〜４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．６１（ｑ，２Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４１７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
実施例２２０
２−［２−（アセチルアミノ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３０７】
2019507765.tif 000379
化合物２８８
【０４０５】
工程１．  Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］アセトアミドの合成
【化３０８】
2019507765.tif 000380
化合物２８９
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の２−（２−アミノエトキシ）エタノール（０．４８０ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．４５０ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層を濃縮した。残渣を更に精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｄｄ，２Ｈ）、３．５８〜３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．４７〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０４０６】
工程２．  ２−［２−（アセチルアミノ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］アセトアミド（０．１６０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１６０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−［２−（アセチルアミノ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２３０ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、５．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．７７〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｄｄ，２Ｈ）、３．４６〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４６１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例２２１
２−（ジメチルアミノ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３０９】
2019507765.tif 000381
化合物２９０
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１３９ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ジメチルアミノ）エタノール（８４．０μＬ、０．８４０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１２１ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２０時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製し、無色のガムとして２−（ジメチルアミノ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（６３．６ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．６７（ｔ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
実施例２２２
３−（ジメチルアミノ）プロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３１０】
2019507765.tif 000382
化合物２９１
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（３９．０μＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９２．０μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、３−（ジメチルアミノ）プロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（８１．２ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．４０（ｄｄ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
実施例２２３
２−（ジエチルアミノ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３１１】
2019507765.tif 000383
化合物２９２
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、２−（ジエチルアミノ）エタン−１−オール（６５．０μＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３．０μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−（ジエチルアミノ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（４０．１ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、５．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、２．６０（ｑ，４Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｔ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
実施例２２４
２−［エチル（フェニル）アミノ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３１２】
2019507765.tif 000384
化合物２９３
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、２−（Ｎ−エチルアニリノ）エタノール（０．１８０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、２−［エチル（フェニル）アミノ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２６０ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｔ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、６．８０〜６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｔ，１Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、３．４２（ｑ，２Ｈ）、２．１８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４７９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
実施例２２５
２−（１−ピロリジニル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３１３】
2019507765.tif 000385
化合物２９４
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オール（３８．０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９２．６μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−（１−ピロリジニル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（３３．０ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８０〜７．７０（ｂｒ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜６．９２（ｍ，３Ｈ）、５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．８３（ｔ，２Ｈ）、２．６８〜２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．８４〜１．７６（ｂｒ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
実施例２２６
２−（１−ピペリジニル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３１４】
2019507765.tif 000386
化合物２９５
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール（９６．０μＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９７ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−（１−ピペリジニル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（９．９ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ）、２．５５〜２．４２（ｂｒ，４Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．６１〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４５〜１．４２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
実施例２２７
２−（４−モルホリニル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３１５】
2019507765.tif 000387
化合物２９６
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１００ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタノール（８９．０μＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８６．８ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−（４−モルホリニル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１２．０ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８０〜７．７０（ｂｒ，１Ｈ）、７．３３〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９８〜６．９３（ｍ，３Ｈ）、５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．７５〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、２．５９〜２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
実施例２２８
３−（４−モルホリニル）プロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３１６】
2019507765.tif 000388
化合物２９７
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１９１ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４−モルホリニル）−１−プロパノール（２００μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１６６ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１８時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、淡黄色の固体として３−（４−モルホリニル）プロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１０５ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．３６〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．６１（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
実施例２２９
３−（１−ピペリジニル）プロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３１７】
2019507765.tif 000389
化合物２９８
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１９１ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ピペリジンプロパノール（２１０μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１６０ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２０時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、黄色のガムとして３−（１−ピペリジニル）プロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１０２ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．３２〜４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．４３〜２．３８（ｍ，６Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）、１．６５〜１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４５〜１．４１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
実施例２３０
２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３１８】
2019507765.tif 000390
化合物２９９
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１３６ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７５．１ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１１８ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、１−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−エタノン（８４．２ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、無色のガムとして２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（７１．５ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．３６〜４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．００〜２．６０（ｂｒ，２Ｈ）、２．３０〜２．００（ｍ，９Ｈ）、１．８２〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．２３〜１．１４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４１７】
実施例２３１
１−メチル−３−ピロリジニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３１９】
2019507765.tif 000391
化合物３００
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、１−メチルピロリジン−３−オール（６６．０μＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３．０μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１−メチル−３−ピロリジニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１０．８ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｔ，２Ｈ）、５．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｂｒ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．８７〜２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．４０〜２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．９２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
実施例２３２
１−メチル−４−ピペリジニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３２０】
2019507765.tif 000392
化合物３０１
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−オール（３８．０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９２．０μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、１−メチル−４−ピペリジニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（４８．１ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．０１〜４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．７９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
実施例２３３
（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３２１】
2019507765.tif 000393
化合物３０２
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピペリジン（０．１５０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２０％の酢酸エチル）によって精製して、（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２４０ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，２Ｈ）、５．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２８〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．３５（ｂｒ，２Ｈ）、２．６８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．５８〜２．３０（ｂｒ，３Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｔ，２Ｈ）、１．２７〜１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
実施例２３４
２−（２−アミノエトキシ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３２２】
2019507765.tif 000394
化合物３０３
【０４２１】
工程１．  ２−メチル−２−プロパニル［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバメートの合成
【化３２３】
2019507765.tif 000395
化合物３０４
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のジエチレングリコールアミン（０．４８０ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を更に精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｂｒ，２Ｈ）、３．５８〜３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．３３〜３．３１（ｂｒ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０４２２】
工程２．  ２−［２−（｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
【化３２４】
2019507765.tif 000396
化合物３０５
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．２００ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパニル［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバメート（０．２５０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２３０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１６０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、２−［２−（｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．３００ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４５〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，２Ｈ）、３．５８〜３．５４（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０４２３】
工程３．  ２−（２−アミノエトキシ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の２−［２−（｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．３５０ｇ）及びＴＦＡ（０．２５０ｍＬ）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を添加して、ｐＨ値を８超に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−（２−アミノエトキシ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（３２．７ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、６．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．７８〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０４２４】
実施例２３５
２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３２５】
2019507765.tif 000397
化合物３０６
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エタノール（０．１５０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１６０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（８５．４ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、５．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．７６〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
実施例２３６
２−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３２６】
2019507765.tif 000398
化合物３０７
【０４２６】
工程１．  ２−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］エタノール）の合成
【化３２７】
2019507765.tif 000399
化合物３０８
ＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）中のピロリジン（０．３５０ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）及び２−（２−クロロエトキシ）エタノール（０．４５０ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層を濃縮した。残渣を更に精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．８３〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．２９（ｍ，６Ｈ）、２．１５〜２．０３（ｍ，３Ｈ）、１．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０４２７】
工程２．  ２−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（２７５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、２−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］エタノール（２６０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５０ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１３０ｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、５．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５１〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９４〜３．８１（ｍ，３Ｈ）、３．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．３２〜３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．０７〜１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．４９（ｂｒ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
実施例２３７
１，３−ビス（アセチルアミノ）−２−プロパニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３２８】
2019507765.tif 000400
化合物３０９
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９２．５ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１１６ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、１，３−ジアセトアミノプロパン−２−オール（５２．８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体として１，３−ビス（アセチルアミノ）−２−プロパニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−ベンゾエート（９６．８ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｂｒ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、５．０１（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．６４〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
実施例２３８
１，３−ビス（アセチルオキシ）−２−プロパニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３２９】
2019507765.tif 000401
化合物３１０
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１０１ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９２．８ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１１７ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、１，３−ジアセチルグリセロール（５８．９ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜７０％の酢酸エチル）によって精製し、ガムとして１，３−ビス（アセチルオキシ）−２−プロパニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１１５ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，２Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ）、４．３８〜４．２４（ｍ，４Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４３０】
実施例２３９
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３３０】
2019507765.tif 000402
化合物３１１
標準手順Ｈに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１５９ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキサール−２−オン（７４．８ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）を使用して反応を行った。所望の生成物を濾過によって収集し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、ベージュ色の固体として（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１４５ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．３０〜２．１０（ｂｒ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４３１】
実施例２４０
１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３３１】
2019507765.tif 000403
化合物３１２
標準手順Ｈに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１６７ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、炭酸１−クロロエチルシクロヘキシル（０．１０２ｍＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）を使用して反応を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２５％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（２１４ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９８〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．６２（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．９３〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｄ，３Ｈ）、１．５３〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．２２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２４．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４３２】
実施例２４１
１−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３３２】
2019507765.tif 000404
化合物３１３
標準手順Ｈに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１６３ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）、炭酸１−クロロジエチル（８０．０μＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）を使用して反応を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２５％の酢酸エチル）によって精製し、淡黄色の固体として１−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１７８ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９９〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．２１（ｑ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｄ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４３３】
実施例２４２
｛［（２−プロパニルオキシ）カルボニル］オキシ｝メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３３３】
2019507765.tif 000405
化合物３１４
標準手順Ｈに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１６８ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、炭酸クロロメチルイソプロピルエーテル（８０．０μＬ、０．５９９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）を使用して反応を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色の固体として｛［（２−プロパニルオキシ）カルボニル］オキシ｝メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１６９ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，３Ｈ）、４．９２（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４３４】
実施例２４３
６−Ｏ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−Ｄ−グルコピラノース
【化３３４】
2019507765.tif 000406
化合物３１５
【０４３５】
工程１．  １，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース
【化３３５】
2019507765.tif 000407
化合物３１６
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＤ−グルコース（１．０１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴内でクロロトリメチルシラン（４．５０ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．９０ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で５時間撹拌した後、砕いた氷及びｎ−ヘキサンを反応物に添加した。水層をｎ−ヘキサンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥し、黄色の油として１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（２．８９ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．００（ｄ，１Ｈ）、３．７７（ｔ，１Ｈ）、３．７３〜３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．３９（ｔ，１Ｈ）、３．３３（ｄｄ，１Ｈ）、０．１９〜０．０９（ｍ，４５Ｈ）。
【０４３６】
工程２．  １，２，３，４−テトラ−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース
【化３３６】
2019507765.tif 000408
化合物３１７
メタノール（１０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（１．４３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（０．４１０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３０時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をｎ−ヘキサンに溶解し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜１００％の酢酸エチル）によって精製し、黄色の油として１，２，３，４−テトラ−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．７３０ｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．００（ｄ，１Ｈ）、３．８１〜３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｔ，１Ｈ）、３．３３（ｄｄ，１Ｈ）、０．０．２２〜０．１０（ｍ，３６Ｈ）。
【０４３７】
工程３．  ６−Ｏ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコピラノース
【化３３７】
2019507765.tif 000409
化合物３１８
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１４７ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１７０ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（２２８ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜１５％の酢酸エチル）によって精製し、白色のフォームとして６−Ｏ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコピラノース（２８９ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、５．００（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄｄ，１Ｈ）、４．２３（ｄｔ，１Ｈ）、４．０３〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８３〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、０．２２〜０．０６（ｍ，３６Ｈ）。
【０４３８】
工程４．  ６−Ｏ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−Ｄ−グルコピラノース
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の６−Ｏ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコピラノース（２８５ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．５０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のメタノール）によって精製し、ベージュ色の固体として６−Ｏ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−Ｄ−グルコピラノース（１０４ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトンーｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，２Ｈ）、６．５０〜６．２０（ｂｒ，１Ｈ）、５．８０〜５．７０（ｂｒ，１Ｈ）、５．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５９〜４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．４２〜４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１０〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、３．６９（ｔ，１Ｈ）、３．４２〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４３９】
実施例２４４
６−Ｏ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−Ｄ−ガラクトピラノース
【化３３８】
2019507765.tif 000410
化合物３１９
【０４４０】
工程１．  ６−Ｏ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−１，２，３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノース
【化３３９】
2019507765.tif 000411
化合物３２０
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１４０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１６１ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノース（１２１ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜６０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として６−Ｏ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−１，２，３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノース（１７４ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．７０（ｂｒ，１Ｈ）、５．５４（ｄ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，１Ｈ）、４．４８（ｄｔ，１Ｈ）、４．３９〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｄｄ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０４４１】
工程２．  ６−Ｏ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−Ｄ−ガラクトピラノース
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）中の６−Ｏ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−１，２，３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノース（１７２ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１５％のメタノール）によって精製し、ベージュ色の固体として６−Ｏ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−Ｄ−ガラクトピラノース（６３．２ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４，３００ＭＨｚ）δ７．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．１０（ｂｒ，１Ｈ）、７．００（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．５０〜６．１０（ｂｒ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，１Ｈ）、４．４６〜４．３１（ｍ，３Ｈ）、４．０８〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．４９〜３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４４２】
実施例２４５
３−Ｏ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−Ｄ−グルコピラノース
【化３４０】
2019507765.tif 000412
化合物３２１
【０４４３】
工程１．  ３−Ｏ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−１，２，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコピラノース
【化３４１】
2019507765.tif 000413
化合物３２２
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１７４ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２０２ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）、１，２，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース（１５１ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色の固体として３−Ｏ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−１，２，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコピラノース（２１４ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｍ，２Ｈ）、５．４４（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ）、４．２８〜４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．１３〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０４４４】
工程２．  ３−Ｏ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−Ｄ−グルコピラノース
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）中の３−Ｏ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−１，２，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコピラノース（２１０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のメタノール）によって精製し、ベージュ色の固体として３−Ｏ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−Ｄ−グルコピラノース（９０．６ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，２Ｈ）、６．９９（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．５０〜６．１０（ｂｒ，１Ｈ）、５．４１（ｔ，１Ｈ）、５．２０〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ）、３．９１〜３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．４２〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４４５】
実施例２４６
Ｏ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−Ｌ−チロシン
【化３４２】
2019507765.tif 000414
化合物３２３
【０４４６】
工程１．  ２−メチル−２−プロパニルＮ−｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−チロシネート
【化３４３】
2019507765.tif 000415
化合物３２４
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＬ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３２０ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を室温で１８時間撹拌した後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として２−メチル−２−プロパニルＮ−｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−チロシネート（２９９ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．０２（ｄ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，２Ｈ）、、５．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．００（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，１Ｈ）、３．０１〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０４４７】
工程２．  ２−メチル−２−プロパニルＯ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−Ｎ−｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−チロシネート
【化３４４】
2019507765.tif 000416
化合物３２５
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１６４ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１９０ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパニルＮ−｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−チロシネート（１６７ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製し、ベージュ色の固体として２−メチル−２−プロパニルＯ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−Ｎ−｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−チロシネート（２３２ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，１Ｈ）、４．４４（ｑ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、３．０６（ｄ，２Ｈ）、２．２３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０４４８】
工程３．  Ｏ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−Ｌ−チロシン
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）中の２−メチル−２−プロパニルＯ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−Ｎ−｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−チロシネート（１１９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜２０％のメタノール）によって精製し、白色の固体としてＯ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−Ｌ−チロシン（６７．７ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ７．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、７．０２（ｔ，２Ｈ）、６．５０〜６．１０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，１Ｈ）、２．２２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
実施例２４７
１−［（３−ピリジニルカルボニル）アミノ］−２−プロパニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化３４５】
2019507765.tif 000417
化合物３２６
【０４５０】
工程１．  Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−３−ピリジンカルボキサミド
【化３４６】
2019507765.tif 000418
化合物３２７
エタノール（８．０ｍＬ）中のニコチン酸メチル（１．０３ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）及びＤＬ−１−アミノ−２−プロパノール（０．５９０ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、エタノールを減圧下で除去した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、淡黄色の油としてＮ−（２−ヒドロキシプロピル）−３−ピリジンカルボキサミド（８８９ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．９８（ｄ，１Ｈ）、８．６６（ｄｄ，１Ｈ）、８．１３〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２０（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、４．０４（ｂｒｑｕｉｎｔ，１Ｈ）、３．７０〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．３３〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，３Ｈ）。
【０４５１】
工程２．  １−［（３−ピリジニルカルボニル）アミノ］−２−プロパニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（４８５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４２１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−３−ピリジンカルボキサミド（２７７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を２０時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のメタノール）によって精製し、淡黄色の固体として１−［（３−ピリジニルカルボニル）アミノ］−２−プロパニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（６５０ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄｔ，１Ｈ）、７．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３７〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．８３（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、５．９５（ｂｒ，１Ｈ）、５．３３（ｓｅｘｔｅｔ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．８１〜３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６９〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
実施例２４８
３−｛［２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝オキシ）プロピル］カルバモイル｝−１−メチルピリジニウムヨージド
【化３４７】
2019507765.tif 000419
化合物３２８
ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）及びアセトニトリル（２．０ｍＬ）中の１−［（３−ピリジニルカルボニル）アミノ］−２−プロパニル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．３１０ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．１４０ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、閉鎖系において室温で２４時間撹拌した。更なるヨウ化メチル（０．１４０ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を４８時間に亘って絶えず撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥し、黄色の固体として３−｛［２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝オキシ）プロピル］カルバモイル｝−１−メチルピリジニウムヨージド（３９９ｍｇ、定量的収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．３５〜９．２０（ｍ，２Ｈ）、９．０１（ｄ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，２Ｈ）、７．０９（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．６０〜６．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２０〜５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．１３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０８．３［Ｍ］＋。
【０４５３】
実施例２４９
４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンズアミド
【化３４８】
2019507765.tif 000420
化合物３２９
【０４５４】
工程１．  ４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾイルアジドの合成
【化３４９】
2019507765.tif 000421
化合物３３０
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸（diphenylphosphorous）アジド（２２０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（０．１４０ｍＬ、１０３．４ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、直接濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１５０ｍｇ、７３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）２．００（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０４５５】
工程２．  ４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンズアミドの合成
２ｍＬの共溶媒（エタノール：Ｈ２Ｏ＝３：１）中の４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾイルアジド（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛末（ｓ）（３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、セライトパッドに通した。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝６：１）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．０３〜５．８０（ｂｒ，２Ｈ）、５．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．１８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
実施例２５０
Ｎ−メチル−４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンズアミド
【化３５０】
2019507765.tif 000422
化合物３３１
標準手順Ｋに従い、４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸（５０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８５．３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、メチルアミン（メタノール中４０％、０．５００ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、３８．７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（２０．０ｍｇ、４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、７．０７〜６．６０（ｂｒ，３Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
実施例２５１
４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンズアミド
【化３５１】
2019507765.tif 000423
化合物３３２
【０４５８】
工程１．  ４−アミノ−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンズアミドの合成
【化３５２】
2019507765.tif 000424
化合物３３３
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４−アミノ−３−メチル安息香酸（１．００ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．８９ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３４ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（０．６５０ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（４．００ｍＬ、２．８９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチル（６０ｍＬ）と５Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を褐色の粘性液体（１．０８ｇ、９２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、３．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，６Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０４５９】
工程２．  ４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンズアミドの合成
標準手順Ａに従い、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−トリメチルベンズアミド（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（１５３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（０．１４０ｍＬ、１８１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（９０．０ｍｇ、２３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３６〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．１０〜２．８３（ｂｒ，６Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
実施例２５２
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
【化３５３】
2019507765.tif 000425
化合物３３４
標準手順Ｋに従い、４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸（５０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８５．３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、プロピルアミン（０．３００ｍｍｏｌ、１７．７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（５２．０μＬ、３８．７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）を用いて化合物を調製した。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（３６．０ｍｇ、６４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．３５（ｑ，２Ｈ）、２．１６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
実施例２５３
Ｎ−エチル−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−ベンズアミド（
【化３５４】
2019507765.tif 000426
化合物３３５
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸（５０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（１９．７ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（３４．０μＬ、２５．０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した後、エチルアミンの溶液（１．０ｍＬ、２Ｍ）により室温で処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）と２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（３９．０ｍｇ、７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．４４（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）、２．１８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
実施例２５４
Ｎ−シクロプロピル−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−ベンズアミド
【化３５５】
2019507765.tif 000427
化合物３３６
標準手順Ｋに従い、４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸（５０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８５．３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．２２５ｍｍｏｌ、１２．８ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、３８．７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）を用いて化合物を調製した。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（５０．０ｍｇ、８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，２Ｈ）、６．９４（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．８５〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、０．８６〜０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．５８〜０．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０４６３】
実施例２５５
Ｎ−シクロブチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化３５６】
2019507765.tif 000428
化合物３３７
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、シクロブタンアミン（２８．０μＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９０．０μＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中５０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−シクロブチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（８７．０ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，２Ｈ）、６．１４（ｄ，１Ｈ）、５．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｓｅｘｔｅｔ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．４３〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）、１．７８〜１．６７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ３８５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
実施例２５６
Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化３５７】
2019507765.tif 000429
化合物３３８
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、シクロペンタンアミン（３８．０μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（８４．０ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，２Ｈ）、６．９４（ｄｄ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｓｅｘｔｅｔ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．５０〜１．３８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
実施例２５７
Ｎ−シクロヘキシル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化３５８】
2019507765.tif 000430
化合物３３９
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンアミン（４５．０μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−シクロヘキシル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（７０．０ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６０〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．０５〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．５０〜１．１４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
実施例２５８
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化３５９】
2019507765.tif 000431
化合物３４０
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１００ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３６．０μＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１７０ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３．０μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（４３．７ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．５２〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，２Ｈ）、２．２６（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
実施例２５９
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンズアミド
【化３６０】
2019507765.tif 000432
化合物３４１
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸（８７．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９９．０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（０．０４８ｍＬ、４０．０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（９０．０μＬ、６７．２ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応混合物を室温で５．５時間撹拌した後、酢酸エチル（８０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをＰＬＣ（酸化アルミニウム）（溶離液：酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（２９．０ｍｇ、２６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，２Ｈ）、６．９９（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，１Ｈ）、３．４４（ｄｄ，２Ｈ）、２．６７〜２．５８（ｍ，６Ｈ）、２．１６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｔ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
実施例２６０
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化３６１】
2019507765.tif 000433
化合物３４２
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１００ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（４２．０μＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１７０ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３．０μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（２１．７ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｔ，２Ｈ）、５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．４９（ｑ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、２．１８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
実施例２６１
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−メチルベンズアミド
【化３６２】
2019507765.tif 000434
化合物３４３
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１００ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロパン−１−アミン（３４．０μＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１７０ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３．０μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−メチルベンズアミド（２９．５ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．５７〜３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４０３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
実施例２６２
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ベンズアミド
【化３６３】
2019507765.tif 000435
化合物３４４
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１００ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタン−１−アミン（４４．０μＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１７０ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３．０μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ベンズアミド（２８．５ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．７２〜３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．４９（ｂｒｑ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，２Ｈ）、２．４８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
実施例２６３
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化３６４】
2019507765.tif 000436
化合物３４５
【０４７２】
工程１．  ２−メチル−２−プロパニル［３−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝アミノ）プロピル］カルバメートの合成
【化３６５】
2019507765.tif 000437
化合物３４６
標準手順Ｅに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．２００ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸エチル（６４．０μＬ、０．６６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７０ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメート（０．１２０ｍＬ、０．６６５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で２２時間撹拌し、後処理した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜７０％の酢酸エチル）によって精製して、２−メチル−２−プロパニル［３−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝アミノ）プロピル］カルバメート（０．２０４ｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．４４（ｑ，２Ｈ）、３．２０（ｂｒｑ，２Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．７０〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０４７３】
工程２．  Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミドの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の２−メチル−２−プロパニル［３−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝アミノ）プロピル］カルバメート（０．１５０ｇ）及びＴＦＡ（３．００μＬ）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を添加して、ｐＨ値を８超に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（７０．０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．９１，（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、３．３７〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ）、２．３０〜２．００（ｂｒ，３Ｈ）、１．８１（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
実施例２６４
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］ベンズアミド
【化３６６】
2019507765.tif 000438
化合物３４７
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１００ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、３−モルホリノプロパン−１−アミン（３２．０μＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１７０ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３．０μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］ベンズアミド（２１．４ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．６７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．５０（ｑ，２Ｈ）、２．５５〜２．５０（ｍ，６Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
実施例２６５
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−３−メチルベンズアミド
【化３６７】
2019507765.tif 000439
化合物３４８
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１００ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（４０．０μＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１７０ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３．０μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−３−メチルベンズアミド（２６．１ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．００〜６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｔ，１Ｈ）、５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０２〜３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、３．３７（ｑ，２Ｈ）、２．１５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．０９〜２．０３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
実施例２６６
３−（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化３６８】
2019507765.tif 000440
化合物３４９
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１００ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（４１．０μＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１７０ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３．０μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、３−（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（９７．３ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３４（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｂｒ  ｓ，１．６Ｈ）、６．９９（ｂｒ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．８７〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６０〜３．４９（ｍ，１．５Ｈ）、３．４３〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．２１（ｍ，０．５Ｈ）、２．７８〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２５〜２．１７（ｍ，６Ｈ）、２．２０〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．７６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
実施例２６７
エチル４−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート
【化３６９】
2019507765.tif 000441
化合物３５０
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１２０ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、エチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（６８．０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．２１０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜８０％の酢酸エチル）によって精製して、エチル４−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（９０．０ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１２（ｄ，１Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２２〜４．０５（ｍ，５Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、２．９１（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｑｄ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
実施例２６８
３−｛４−［（３−アミノ−１−ピロリジニル）カルボニル］−２−メチルフェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化３７０】
2019507765.tif 000442
化合物３５１
【０４７９】
工程１．  ２−メチル−２−プロパニル（１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−３−ピロリジニル）カルバメートの合成
【化３７１】
2019507765.tif 000443
化合物３５２
標準手順Ｅに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８４．０μＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（３６．０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（６１．９ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で１６時間撹拌し、後処理した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜８０％の酢酸エチル）によって精製して、２−メチル−２−プロパニル（１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−３−ピロリジニル）カルバメート（３３．６ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．４０（ｂｒ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、４．６２〜４．５５（ｂｒ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．７８〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．４５〜１．４１（ｍ，９Ｈ）。
【０４８０】
工程２．  ３−｛４−［（３−アミノ−１−ピロリジニル）カルボニル］−２−メチルフェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オンの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の２−メチル−２−プロパニル（１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−３−ピロリジニル）カルバメート（３３．６ｍｇ）及びＴＦＡ（５．００μＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を添加して、ｐＨ値を８超に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。これをＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、３−｛４−［（３−アミノ−１−ピロリジニル）カルボニル］−２−メチルフェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（１７．６ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３５（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ）、７．２９（ｄｄ，２Ｈ）、７．２５〜７．０３（ｂｒ，１．６Ｈ）、６．９９（ｂｒ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．７９〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．６４〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．３２（ｍ，１．５Ｈ）、３．２０〜３．１０（ｂｒ，０．５Ｈ）、２．２０〜２．００（ｂｒ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４００．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
実施例２６９
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−メチルフェニル｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化３７２】
2019507765.tif 000444
化合物３５３
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、ピペリジン−３−オール（３３．６ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９２．０μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、２−（４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−メチルフェニル｝−１，３−チアゾリジン−４−オン（４０．０ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３１〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｂｒ，２Ｈ）、５．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９２〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６０〜３．１０（ｂｒ，３Ｈ）、２．３０〜２．２０（ｂｒ，４Ｈ）、１．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
実施例２７０
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）カルボニル］−２−メチルフェニル｝−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化３７３】
2019507765.tif 000445
化合物３５４
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール（２５．６ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９２．０μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、２−（４−フルオロフェニル）−３−｛４−［（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）カルボニル］−２−メチルフェニル｝−１，３−チアゾリジン−４−オン（２４．０ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５２〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３１〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、４．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４２〜４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．１４〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
実施例２７１
２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化３７４】
2019507765.tif 000446
化合物３５５
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（４１．０μＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９２．０μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（１７．６ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３８〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、６．９６（ｂｒ，２Ｈ）、４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．０５〜１．８５（ｂｒ，４Ｈ）、１．７５〜１．５２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
実施例２７２
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド
【化３７５】
2019507765.tif 000447
化合物３５６
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタン−１−アミン（３６．０μＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９２．０μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（１５．０ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３１〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９７〜６．９０（ｂｒ，２Ｈ）、５．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、３．７０〜３．６０（ｂｒ，２Ｈ）、３．４２〜３．３０（ｂｒ，４Ｈ）、３．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．１０〜２．９７（ｂｒ，３Ｈ）、２．１５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４０３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
実施例２７３
３−｛４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−メチルフェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化３７６】
2019507765.tif 000448
化合物３５７
【０４８６】
工程１．  ２−メチル−２−プロパニル（１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−４−ピペリジニル）カルバメートの合成
【化３７７】
2019507765.tif 000449
化合物３５８
標準手順Ｅに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１３０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７８５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（４６．０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（８７．０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で１６時間撹拌し、後処理した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜８０％の酢酸エチル）によって精製して、２−メチル−２−プロパニル（１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（９６．０ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３１〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．１９（ｂｒ，１Ｈ）、７．１２〜７．０９（ｂｒ，１Ｈ）、７．０３〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．５１〜４．４６（ｍ，４Ｈ）、４．０６（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、３．７８〜３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．０３〜２．９１（ｂｒ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０４８７】
工程２．  ３−｛４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−メチルフェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オンの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の（１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（９０．０ｍｇ）及びＴＦＡ（５．００μＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を添加して、ｐＨ値を８超に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、３−｛４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−メチルフェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（６．８０ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３１〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、３．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．０６〜２．９７（ｂｒ，２Ｈ）、２．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．２４（ｂｒ  ｓ，５Ｈ）、１．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
実施例２７４
Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンズアミド
【化３７８】
2019507765.tif 000450
化合物３５９
標準手順Ｋに従い、４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸（５０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８５．３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、１−アダマンタンアミン（２７．２ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５２．０μＬ、３８．７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）を用いて化合物を調製した。反応混合物を１６時間撹拌して後処理した後、残渣を再結晶化によって精製し、所望の生成物を白色の固体（５０．０ｍｇ、７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．２８〜２．００（ｂｒ，９Ｈ）、１．８０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
実施例２７５
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンズアミド
【化３７９】
2019507765.tif 000451
化合物３６０
標準手順Ｋに従い、４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸（５０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８５．３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、１−アダマンタンメチルアミン（２４．９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５２．０μＬ、３８．７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（９．０ｍＬ）を用いて化合物を調製した。反応混合物を１６時間撹拌して後処理した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（４８．０ｍｇ、６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．２０〜５．７０（ｂｒ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．２０〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．７３〜１．５８（ｍ，６Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
実施例２７６
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド
【化３８０】
2019507765.tif 000452
化合物３６１
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（８５．３ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、アニリン（２６．３ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８０．０μＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１４６ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１５時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製し、ベージュ色の固体として４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド（４０．５ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．３９〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．１６（ｔ，１Ｈ）、７．０１〜６．９６（ｍ，３Ｈ）、６．１０〜５．７０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ）、２．２２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
実施例２７７
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−メチルベンズアミド
【化３８１】
2019507765.tif 000453
化合物３６２
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、４−メトキシアニリン（６０．０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２６０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、得られた残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色の固体として４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−メチルベンズアミド（７３．０ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５６〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．３２〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，２Ｈ）、６．８８〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、５．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
実施例２７８
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンズアミド
【化３８２】
2019507765.tif 000454
化合物３６３
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１１０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルイジン（３９．０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１８９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７３０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色の固体として４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンズアミド（４６．０ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．４３〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、６．９３（ｔ，２Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
実施例２７９
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化３８３】
2019507765.tif 000455
化合物３６４
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（４８．０μＬ、０．５００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２６０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体としてＮ−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（１９０ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６０〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、７．０７〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．０７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
実施例２８０
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化３８４】
2019507765.tif 000456
化合物３６５
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（６３．０μＬ、０．５００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２６０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体としてＮ−（４−クロロフェニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（１９３ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５７〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．１３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
実施例２８１
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化３８５】
2019507765.tif 000457
化合物３６６
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、３−フルオロアニリン（４８．０μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（３３．０ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，１Ｈ）、７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．２２（ｍ，４Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、６．８４（ｔ，１Ｈ）、５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．１６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
実施例２８２
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化３８６】
2019507765.tif 000458
化合物３６７
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、３−クロロアニリン（４２．０μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（１３．０ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．４０〜７．２２（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、５．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．１５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
実施例２８３
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−３−メチルベンズアミド
【化３８７】
2019507765.tif 000459
化合物３６８
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、３−メトキシアニリン（４４．０μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−３−メチルベンズアミド（８２．０ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、７．２６〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，２Ｈ）、６．６７（ｄｄ，１Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
実施例２８４
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
【化３８８】
2019507765.tif 000460
化合物３６９
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）アニリン（５０．０μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（２１．０ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，２Ｈ）、６．９４（ｄｄ，２Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．０７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
実施例２８５
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）ベンズアミド
【化３８９】
2019507765.tif 000461
化合物３７０
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ｍ−トルイジン（４３．０μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中５０％の酢酸エチル）によって精製して、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）ベンズアミド（８８．０ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３７〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０３〜６．９５（ｍ，３Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４２１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
実施例２８６
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化３９０】
2019507765.tif 000462
化合物３７１
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルアニリン（４０．０μＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９０．０μＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（６２．０ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，２Ｈ）、６．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、２．１２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４３５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
実施例２８７
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化３９１】
2019507765.tif 000463
化合物３７２
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（４４．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９０．０μＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中５０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（３９．０ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，２Ｈ）、６．２０〜５．７０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．９２〜２．８４（ｍ，４Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．０４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４４７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
実施例２８８
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−メチルベンズアミド
【化３９２】
2019507765.tif 000464
化合物３７３
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、２−メトキシアニリン（４４．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９０．０μＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中５０％の酢酸エチル）によって精製して、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−メチルベンズアミド（３９．０ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４３（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄｄ，１Ｈ）、７．０３〜６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９２〜３．８４（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４３７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
実施例２８９
Ｎ−ベンジル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化３９３】
2019507765.tif 000465
化合物３７４
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（８２．１ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（３０．０μＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６４．１ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、１４１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜９０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体としてＮ−ベンジル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（４７．９ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６５〜７．４０（ｂｒ，２Ｈ）、７．３７〜７．２８（ｍ，８Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．２６（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、６．２０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
実施例２９０
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化３９４】
2019507765.tif 000466
化合物３７５
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（５０．０μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜６０％の酢酸エチル、ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（９７７ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１１〜７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、６．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，２Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
実施例２９１
Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化３９５】
2019507765.tif 000467
化合物３７６
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、（２，５−ジフルオロフェニル）メタンアミン（４０．０μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜６０％の酢酸エチル、ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（０．１２０ｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜６．８５（ｍ，６Ｈ）、６．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，２Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
実施例２９２
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド
【化３９６】
2019507765.tif 000468
化合物３７７
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（６９．０μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド（１２０ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６０〜７．３７（ｍ，７Ｈ）、７．２９〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｔ，２Ｈ）、６．８４（ｔ，１Ｈ）、５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，１Ｈ）、２．１０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４８９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
実施例２９３
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化３９７】
2019507765.tif 000469
化合物３７８
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（５７．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（１００ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄｄ，３Ｈ）、７．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、６．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．１８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
実施例２９４
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化３９８】
2019507765.tif 000470
化合物３７９
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、（３，４−ジクロロフェニル）メタンアミン（５３．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（１３０ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，２Ｈ）、５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，２Ｈ）、３．９６（ｄ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，１Ｈ）、２．０７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４９０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
実施例２９５
Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化３９９】
2019507765.tif 000471
化合物３８０
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、（３，５−ジメトキシフェニル）メタンアミン（６０．０μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（１１０ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，２Ｈ）、６．３８（ｔ，１Ｈ）、６．２９（ｔ，１Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、２．１８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４８１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
実施例２９６
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化４００】
2019507765.tif 000472
化合物３８１
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロフェニル）メタンアミン（５７．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（１２０ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ，１Ｈ）、７．３２〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、６．８８〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．７５〜６．６４（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｔ，１Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、２．１８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４５７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
実施例２９７
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−（１−ナフタレニルメチル）ベンズアミド
【化４０１】
2019507765.tif 000473
化合物３８２
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、１−ナフタレンメチルアミン（６０．０μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中５０％の酢酸エチル、ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル−Ｎ−（１−ナフタレニルメチル）ベンズアミド（６０．０ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．５６〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．４８〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．２２（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｔ，２Ｈ）、６．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、２．１４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
実施例２９８
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化４０２】
2019507765.tif 000474
化合物３８３
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、２−（２−フルオロフェニル）エタンアミン（５０．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（１２０ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、６．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．６５（ｑ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，２Ｈ）、２．１６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
実施例２９９
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化４０３】
2019507765.tif 000475
化合物３８４
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロフェニル）エタンアミン（６２．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（１１０ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．１６（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、６．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．６８（ｑ，２Ｈ）、３．０４（ｔ，２Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４６９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
実施例３００
Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化４０４】
2019507765.tif 000476
化合物３８５
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、２−（３−フルオロフェニル）エタンアミン（５２．０μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（９３．０ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、６．９８〜６．９０（ｍ，４Ｈ）、６．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．６５（ｑ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，２Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ４５３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
実施例３０１
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化４０５】
2019507765.tif 000477
化合物３８６
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロフェニル）エタンアミン（５５．０μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（５５．０ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｄｔ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、６．０５（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．６３（ｑ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，２Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
実施例３０２
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化４０６】
2019507765.tif 000478
化合物３８７
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１２０ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（５２．０μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜６０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（２５．０ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１７〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．００〜６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．１８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、３．６０（ｑ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ）、２．１４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
実施例３０３
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化４０７】
2019507765.tif 000479
化合物３８８
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１００ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェニル）エタン−１−アミン（４６．０μＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１７０ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３．０μＬ、０．６７０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（７２．０ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．１１（ｄ，２Ｈ）、６．９４（ｔ，２Ｈ）、６．１７（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、３．５９（ｑ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ）、２．１５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
実施例３０４
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド
【化４０８】
2019507765.tif 000480
化合物３８９
標準手順Ｋに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミン（６０．０μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンズアミド（１４．０ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、７．２０〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，２Ｈ）、６．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．６５（ｑ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
実施例３０５
オキシジ−２，１−エタンジイルビス｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート｝
【化４０９】
2019507765.tif 000481
化合物３９０
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（２７０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３９８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４６９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ジエチレングリコール（４３．２ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜６５％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体としてオキシジ−２，１−エタンジイルビス｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート｝（１３７ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｂｒ  ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｄｄ，４Ｈ）、６．９４（ｂｒ  ｔ，４Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，２Ｈ）、４．４３〜４．４１（ｍ，４Ｈ）、４．０１（ｄ，２Ｈ）、３．９３（ｄ，２Ｈ）、３．８２〜３．７９（ｍ，４Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５２０】
実施例３０６
｛２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸
【化４１０】
2019507765.tif 000482
化合物３９１
【０５２１】
工程１．  メチル４−｛［（Ｅ）−（４−フルオロフェニル）メチリデン］アミノ｝−３−メチルベンゾエート
【化４１１】
2019507765.tif 000483
化合物３９２
エタノール（１２ｍＬ）中のメチル４−アミノ−３−メチルベンゼンカルボキシレート（１．６８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンズアルデヒド（１．３９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を２０時間還流した。エタノールを減圧下で除去し、高真空下で乾燥した。粗固体をｎ−ヘキサンで洗浄し、白色の固体としてメチル４−｛［（Ｅ）−（４−フルオロフェニル）メチリデン］アミノ｝−３−メチルベンゾエート（２．７７ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９５〜７．９１（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｔ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０５２２】
工程２．  ｛２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸
トルエン（５．０ｍＬ）中のメチル４−｛［（Ｅ）−（４−フルオロフェニル）メチリデン］アミノ｝−３−メチルベンゾエート（１．４３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＬ−メルカプトコハク酸（０．３２０ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１６時間還流し、室温に冷却した。溶液を酢酸エチルで希釈し、１０％ＮａＯＨ（ａｑ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のメタノール）によって精製し、白色の固体として｛２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸（２０６ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６０〜４．４２（ｂｒ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．００（ｂｒ，２Ｈ）、２．１５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
実施例３０７
エチル４−［５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化４１２】
2019507765.tif 000484
化合物３９３
濃ＨＣｌ（ａｑ）（０．５０ｍＬ）及びエタノール（４．０ｍＬ）中の｛２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル｝酢酸（１．４３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間還流し、室温に冷却した。エタノールを減圧下で除去した。残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２５％の酢酸エチル）によって精製し、無色のガムとしてエチル４−［５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（４７．９ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．９０〜７．７０（ｂｒ，２Ｈ）、７．３２（ｄｄ，２Ｈ）、６．９３（ｔ，２Ｈ）、６．２０〜５．９０（ｂｒ，１Ｈ）、４．５５〜４．４２（ｂｒ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，２Ｈ）、４．２３（ｑ，２Ｈ）、３．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．１４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．３７〜１．２５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
実施例３０８
３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン１，１−ジオキシド（
【化４１３】
2019507765.tif 000485
化合物３９４
１ｍＬの酢酸中の３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン（６０．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（ａｑ）（３０％）（０．３００ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。反応混合物を６５℃で一週末（overweekend）撹拌した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（４７．０ｍｇ、６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３８（ｄｄ，２Ｈ）、７．２４（ｄｄ，１Ｈ）、７．１７（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．９６（ｔｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，１Ｈ）、５．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１３〜４．００（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０５２５】
実施例３０９
３−（３，４−ジメチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化４１４】
2019507765.tif 000486
化合物３９５
標準手順Ａに従い、５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール（０．２５４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（０．５６２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（０．３２１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸（０．３２０ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）及びトルエン（６．０ｍＬ）を使用して反応を行った。これを第１の工程については４時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中４０％酢酸エチル）によって精製し、黄色の固体として３−（３，４−ジメチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（４４．３ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３７（ｄｄ，２Ｈ）、７．００（ｔ，２Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
実施例３１０
２−（４−フルオロフェニル）−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化４１５】
2019507765.tif 000487
化合物３９６
標準手順Ａに従い、５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（０．５００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（０．８４０ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（０．７３０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸（０．７３０ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。これを第１の工程については４時間、第２の工程については１８時間還流した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、２−（４−フルオロフェニル）−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（０．４２０ｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．４２〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄｄ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
実施例３１１
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾリジン−４−オン
【化４１６】
2019507765.tif 000488
化合物３９７
標準手順Ａに従い、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（３５．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−アミノアンチピリン（５５．８ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（２１．０μＬ、２７．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝３０：１）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（４８．９ｍｇ、４９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４３（ｔ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、７．２４〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．９７〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｔｔ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
実施例３１２
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾリジン−４−オン
【化４１７】
2019507765.tif 000489
化合物３９８
標準手順Ａに従い、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（７１．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、４−アミノアンチピリン（１０２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（４２．０μＬ、５５．０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝３０：１）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１７９ｍｇ、８９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４１（ｔ，２Ｈ）、７．３６〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、６．８１〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
実施例３１３
３−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−（メチルチオ）フェニル）チアゾリジン−４−オン
【化４１８】
2019507765.tif 000490
化合物３９９
標準手順Ａに従い、４−メチルチオベンズアルデヒド（７６．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、４−アミノアンチピリン（１０２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（４２．０μＬ、５５．０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝３０：１）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１５３ｍｇ、７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４１（ｔ，２Ｈ）、７．３３〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１，９７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
実施例３１４
４−（３−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソチアゾリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化４１９】
2019507765.tif 000491
化合物４００
標準手順Ａに従い、４−シアノベンズアルデヒド（６５．６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、４−アミノアンチピリン（１０２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（４２．０μＬ、５５．０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝３０：１）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１４９ｍｇ、７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、３．９２〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
実施例３１５
３−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化４２０】
2019507765.tif 000492
化合物４０１
標準手順Ａに従い、４−メトキシベンズアルデヒド（６８．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、４−アミノアンチピリン（１０２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（４２．０μＬ、５５．０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝３０：１）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１０８ｍｇ、５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４１（ｔ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、６．７９（ｄｄ，２Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
実施例３１６
３−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−エチルフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化４２１】
2019507765.tif 000493
化合物４０２
標準手順Ａに従い、４−エチルベンズアルデヒド（６７．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、４−アミノアンチピリン（１０２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（４２．０μＬ、５５．０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝３０：１）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（１５３ｍｇ、７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．４１（ｔ，２Ｈ）、７．３２〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．２４〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、３．９２〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｑ，２Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
実施例３１７
３−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾリジン−４−オン
【化４２２】
2019507765.tif 000494
化合物４０３
標準手順Ａに従い、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１７４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−アミノアンチピリン（２０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（８３．０μＬ、１１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝３０：１）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（３００ｍｇ、６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．５７〜７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．４２（ｔ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、３．９２〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
実施例３１８
３−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化４２３】
2019507765.tif 000495
化合物４０４
標準手順Ａに従い、３−フルオロベンズアルデヒド（１２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−アミノアンチピリン（２０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（８３．０μＬ、１１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝３０：１）によって精製し、所望の生成物を白色の固体（３１０ｍｇ、８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４２（ｔ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，１Ｈ）、７．２５〜７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔｄ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
実施例３１９
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾリジン−４−オン
【化４２４】
2019507765.tif 000496
化合物４０５
標準手順Ａに従い、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（１６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−アミノアンチピリン（２０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（８３．０μＬ、１１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝３０：１）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（３３０ｍｇ、７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４３（ｔ，２Ｈ）、７．３４〜７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．２３（ｄｄ，２Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
実施例３２０
３−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化４２５】
2019507765.tif 000497
化合物４０６
標準手順Ａに従い、２−フルオロベンズアルデヒド（１２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−アミノアンチピリン（２０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（８３．０μＬ、１１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝３０：１）によって精製し、所望の生成物を白色の粘性液体（２１２ｍｇ、５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４１（ｔ，２Ｈ）、７．３３（ｔｄ，１Ｈ）、７．３１〜７．２２（ｍ，４Ｈ）、７．０７〜７．００（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，１Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
実施例３２１
２−（４−ブロモフェニル）−３−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾリジン−４−オン
【化４２６】
2019507765.tif 000498
化合物４０７
標準手順Ａに従い、４−ブロモベンズアルデヒド（１８５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−アミノアンチピリン（２０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（８３．０μＬ、１１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）によって精製し、所望の生成物を白色の粘性液体（４０４ｍｇ、９１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４４〜７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．３２〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，１Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
実施例３２２
３−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フェニルチアゾリジン−４−オン
【化４２７】
2019507765.tif 000499
化合物４０８
標準手順Ａに従い、ベンズアルデヒド（１０６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−アミノアンチピリン（２０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（８３．０μＬ、１１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）によって精製し、所望の生成物を白色の粘性液体（２９２ｍｇ、８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４３〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．３０〜７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
実施例３２３
３−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）チアゾリジン−４−オン
【化４２８】
2019507765.tif 000500
化合物４０９
標準手順Ａに従い、４−ジメチルベンズアルデヒド（１４９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−アミノアンチピリン（２０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（８３．０μＬ、１１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）によって精製し、所望の生成物を黄色の粘性液体（２３０ｍｇ、５６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４１（ｔ，２Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，１Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，６Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
実施例３２４
２−（４−クロロフェニル）−３−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾリジン−４−オン
【化４２９】
2019507765.tif 000501
化合物４１０
標準手順Ａに従い、４−クロロベンズアルデヒド（１４１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−アミノアンチピリン（２０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（８３．０μＬ、１１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝２０：１）によって精製し、所望の生成物を白色の固体（１６０ｍｇ、４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．４２（ｔ，２Ｈ）、７．３９〜７．１９（ｍ，７Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、３．９４〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
実施例３２５
３−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−オン
【化４３０】
2019507765.tif 000502
化合物４１１
標準手順Ａに従い、４−フルオロベンズアルデヒド（１２２ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）、４−アミノアンチピリン（２００ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸（７０．０μＬ、９２．８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用いて化合物を調製した。これを第１の工程については６時間、第２の工程については１８時間還流した。後処理後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝８：１）によって精製し、所望の生成物を白色の固体（２４６ｍｇ、６４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４４〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．２９（ｔ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
実施例３２６
メチル４−［２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化４３１】
2019507765.tif 000503
化合物４１２
標準手順Ａに従い、５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（０．３３０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、５−フルオロピコリンアルデヒド（０．５００ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（０．２８０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸（０．２８０ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。これを第１の工程については４時間、第２の工程については１８時間還流した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、メチル４−［２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２２６ｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｔｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，１Ｈ）、６．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｄ，１Ｈ）、２．２９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
実施例３２７
メチル４−（２−シクロヘキシル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾエート
【化４３２】
2019507765.tif 000504
化合物４１３
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−３−メチルベンゾエート（０．５００ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボアルデヒド（０．５５０ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（０．４５０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸（０．４２０ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。これを第１の工程については４時間、第２の工程については１８時間還流した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル及びｎ−ヘキサン中２０％のアセトン）によって精製して、メチル４−（２−シクロヘキシル−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾエート（１０．３ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｄ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．８５〜１．３４（ｍ，９Ｈ）、１．２７〜１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
実施例３２８
メチル３−メチル−４−［４−オキソ−２−（２−ペンタニル）−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンゾエート
【化４３３】
2019507765.tif 000505
化合物４１４
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−３−メチルベンゾエート（０．５００ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、２−メチルペンタナール（０．５５０ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（０．４５０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸（０．４２０ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。これを第１の工程については４時間、第２の工程については１８時間還流した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（１００％のｎ−ヘキサン）によって精製して、メチル３−メチル−４−［４−オキソ−２−（２−ペンタニル）−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンゾエート（７６．１ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．２５〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、４．８０〜４．７０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｄ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．５３〜１．０６（ｍ，４Ｈ）、１．００〜０．７８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
実施例３２９
メチル３−メチル−４−［２−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンゾエート
【化４３４】
2019507765.tif 000506
化合物４１５
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−３−メチルベンゾエート（０．５００ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、３−メチルブタナール（０．４９０ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（０．４５０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸（０．４２０ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。これを第１の工程については４時間、第２の工程については１８時間還流した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中３０％の酢酸エチル）によって精製して、メチル３−メチル−４−［２−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］ベンゾエート（０．１００ｇ、１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、５．１９（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ）、４．８２（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７３〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．７６〜１．４０（ｍ，３Ｈ）、０．９０〜０．８２（ｍ，３Ｈ）、０．７６（ｄ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
実施例３３０
メチル４−［２−（３−フラニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化４３５】
2019507765.tif 000507
化合物４１６
標準手順Ａに従い、メチル４−アミノ−３−メチルベンゾエート（０．５００ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、フラン−３−カルバルデヒド（０．３９０ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（０．４５０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸（０．４２０ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０．０ｍＬ）を使用して反応を行った。これを第１の工程については４時間、第２の工程については１８時間還流した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中５０％の酢酸エチル）によって精製して、メチル４−［２−（３−フラニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１３．０ｍｇ、１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００〜３．８４（ｍ，５Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
実施例３３１
３−ベンジル−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化４３６】
2019507765.tif 000508
化合物４１７
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（０．５３０ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルメタンアミン（０．５００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸（０．６５０ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）及びシリカゲル（２．３０ｇ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２０％の酢酸エチル）によって精製して、３−ベンジル−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（０．８８０ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２９〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１３〜７．０３（ｍ，４Ｈ）、５．３８（ｄ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．７７（ｄ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ２８８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
実施例３３２
４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］メチル｝安息香酸
【化４３７】
2019507765.tif 000509
化合物４１８
【０５４９】
工程１．  メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートの合成
【化４３８】
2019507765.tif 000510
化合物４１９
メタノール（１５．０ｍＬ）中の４−（アミノメチル）安息香酸（０．５００ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（ａｑ）（０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩還流し、室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（１００％の酢酸エチル及びＣＨ２Ｃｌ２中１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート（２００ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９８（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０５５０】
工程２．  メチル４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］メチル｝ベンゾエートの合成
【化４３９】
2019507765.tif 000511
化合物４２０
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（０．１４０ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液にメチル４−（アミノメチル）ベンゾエート（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、チオグリ酸（thiogly acid）（０．１６０ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）及びシリカゲル（０．６００ｇ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、メチル４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］メチル｝ベンゾエート（１７０ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９５（ｄｄ，２Ｈ）、７．２１〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．０８〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｄ，１Ｈ）、３．９５〜３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．８１（ｄ，１Ｈ）、３．６４（ｄ，１Ｈ）。
【０５５１】
工程３．  ４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］メチル｝安息香酸
標準手順Ｂに従い、メタノール（５．０ｍＬ）及び２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（２．０ｍＬ）中のメチル４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］メチル｝ベンゾエート（１８０ｍｇ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で２時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中４％ＭｅＯＨ）によって精製して、４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］メチル｝安息香酸（９０．０ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０４（ｄ，２Ｈ）、７．２３〜７．１７（ｍ，４Ｈ）、７．０９〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，１Ｈ）、３．６８（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
実施例３３３
３−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化４４０】
2019507765.tif 000512
化合物４２１
【０５５３】
工程１．  ２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化４４１】
2019507765.tif 000513
化合物４２２
トルエン（１８ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（０．６８０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸（０．４８０ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（２．７４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流し、室温に冷却した。トルエンを減圧下で除去した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜８０％の酢酸エチル）によって精製し、淡黄色の固体として２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（０．５２０ｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４１〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，２Ｈ）、６．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）。
【０５５４】
工程２．  ３−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン
標準手順Ｉに従い、２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（１１０ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２０ｍＬ、０．８６６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．８ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１７５ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を１８時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２０％の酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として３−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（５８．７ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７４（ｄｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，２Ｈ）、７．３１〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｔ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５５】
実施例３３４
メチル４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］スルホニル｝ベンゾエート
【化４４２】
2019507765.tif 000514
化合物４２３
標準手順Ｉに従い、２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（１１１ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２０ｍＬ、０．８６６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．９ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）及びメチル４−（クロロスルホニル）ベンゼン（１３２ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製し、ベージュ色の固体としてメチル４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］スルホニル｝ベンゾエート（８．５ｍｇ、４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．０５（ｄ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．２６〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｔ，２Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｄ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
実施例３３５
２−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化４４３】
2019507765.tif 000515
化合物４２４
標準手順Ｉに従い、２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（１１９ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．９０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７．４ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）及びＯ−トルエンスルホニルクロリド（１２７ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜１００％のＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、白色の固体として２−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１，３−チアゾリジン−４−オン（６７．５ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｔｄ，１Ｈ）、７．４４〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｔ，２Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，１Ｈ）、３．４８（ｄ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５５７】
実施例３３６
メチル４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アミノ｝−３−メチルベンゾエート
【化４４４】
2019507765.tif 000516
化合物４２５
【０５５８】
工程１．  メチル４−ヒドラジニル−３−メチルベンゾエート塩酸塩
【化４４５】
2019507765.tif 000517
化合物４２６
濃ＨＣｌ（ａｑ）（６．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−３−メチルベンゼンカルボキシレート（１．０２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２．０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．６４０ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、濃ＨＣｌ（ａｑ）（３．０ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）（３．５１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を室温で更に３時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、冷水及びｎ−ヘキサンで洗浄し、淡黄色の固体としてメチル４−ヒドラジニル−３−メチルベンゾエート塩酸塩（０．９８０ｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ〜ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．５０〜８．１０（ｂｒ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０５５９】
工程２．  メチル４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アミノ｝−３−メチルベンゾエート
トルエン（３．０ｍＬ）中のメチル４−ヒドラジニル−３−メチルベンゾエート塩酸塩（０．１９０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（０．１４０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＳＯ４（０．１５０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流した。溶液を濾別し、濾液を濃縮して、メチル４−［２−（４−フルオロベンジリデン）ヒドラジニル］−３−メチルベンゾエートを得た。２−メルカプト酢酸（１．０ｍＬ）中の先に調製した化合物の溶液を６０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色のガムとしてメチル４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アミノ｝−３−メチルベンゾエート（１６．２ｍｇ、４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、３．９６〜３．８０（ｍ，５Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
実施例３３７
３−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化４４６】
2019507765.tif 000518
化合物４２７
【０５６１】
工程１．  （５−フルオロ−２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩
【化４４７】
2019507765.tif 000519
化合物４２８
濃ＨＣｌ（ａｑ）（１２ｍＬ）中の２−メチル−５−フルオロアニリン（１．３１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４．０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．０８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、濃ＨＣｌ（ａｑ）（６．０ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）（５．９７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を室温で更に２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、冷水及びｎ−ヘキサンで洗浄し、黄色の固体として（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１．３４ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ〜ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０５６２】
工程２．  ３−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン
トルエン（４．０ｍＬ）中の（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（０．４１０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（０．３８０ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＳＯ４（０．４２０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去して、Ｎ−（４−フルオロ−ベンジリデン）−Ｎ’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ヒドラジンを得た。２−メルカプト酢酸（３．０ｍＬ）中の先に調製した化合物の溶液を６０℃で５時間撹拌し、室温に冷却した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色の固体として３−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（１９５ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３４〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，１Ｈ）、６．５８〜６．５３（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｄｄ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、５．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，１Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
実施例３３８
（２Ｚ）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化４４８】
2019507765.tif 000520
化合物４２９
【０５６４】
工程１．  ２−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド
【化４４９】
2019507765.tif 000521
化合物４３０
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−メチル−５−フルオロアニリン（０．８８０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル（１．１２ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０時間撹拌した。溶媒を高真空下で濃縮及び乾燥し、灰色の固体として２−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（１．４６ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，１Ｈ）、６．８１（ｔｄ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５６５】
工程２．  （２Ｚ）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン
標準手順Ｊに従い、２−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（２７１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、鉱油中の６０％ＮａＨ（５９．２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びイソチオシアン酸４−フルオロフェニル（２１７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。後処理後に、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２０％の酢酸エチル）によって精製し、橙色の固体として（２Ｚ）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン（２１１ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３２（ｄｄ，１Ｈ）、７．０９（ｔｄ，１Ｈ）、７．０３〜６．９８（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｄｄ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
実施例３３９
メチル４−｛（２Ｚ）−２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル｝−３−メチルベンゾエート
【化４５０】
2019507765.tif 000522
化合物４３１
【０５６７】
工程１．  メチル４−［（クロロアセチル）アミノ］−３−メチルベンゾエート
【化４５１】
2019507765.tif 000523
化合物４３２
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−３−メチルベンゼンカルボキシレート（１．０１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル（０．９８０ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０時間撹拌した。溶媒を高真空下で濃縮及び乾燥し、白色の固体としてメチル４−［（クロロアセチル）アミノ］−３−メチルベンゾエート（１．４８ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．９４〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５６８】
工程２．  メチル４−｛（２Ｚ）−２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル｝−３−メチルベンゾエート
標準手順Ｊに従い、メチル４−［（クロロアセチル）アミノ］−３−メチルベンゾエート（２８２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、鉱油中の６０％ＮａＨ（５１．６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びイソチオシアン酸４−フルオロフェニル（１８８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。後処理後に、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色の固体としてメチル４−｛（２Ｚ）−２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル｝−３−メチルベンゾエート（２４４ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｔ，２Ｈ）、６．８８〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６９】
実施例３４０
（２Ｚ）−２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−３−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化４５２】
2019507765.tif 000524
化合物４３３
【０５７０】
工程１．  ２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
【化４５３】
2019507765.tif 000525
化合物４３４
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のパラアニシジン（１．０１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル（０．９８０ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を高真空下で濃縮及び乾燥し、紫色の固体として２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（１．６８ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０５７１】
工程２．  （２Ｚ）−２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−３−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン
標準手順Ｊに従い、２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（２４３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、鉱油中の６０％ＮａＨ（５８．６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びイソチオシアン酸４−フルオロフェニル（１９６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。後処理後に、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色の固体として（２Ｚ）−２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−３−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−オン（２０８ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２８（ｄ，２Ｈ）、７．０４〜６．９８（ｍ，４Ｈ）、６．８９〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
実施例３４１
（２Ｚ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン
【化４５４】
2019507765.tif 000526
化合物４３５
【０５７３】
工程１．  ２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）アセトアミド
【化４５５】
2019507765.tif 000527
化合物４３６
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロアニリン（０．５００ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル（０．５７０ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を高真空下で濃縮及び乾燥し、白色の固体として２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）アセトアミド（０．９７６ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄｄ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）。
【０５７４】
工程２．  （２Ｚ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン
標準手順Ｊに従い、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）アセトアミド（２５９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、鉱油中の６０％ＮａＨ（６１．０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びイソチオシアン酸４−フルオロフェニル（２０４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。後処理後に、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２５％酢酸エチル）によって精製し、黄色の固体として（２Ｚ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［（４−フルオロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン（８８．７ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４８〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｄｔ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，２Ｈ）、６．８８（ｄｄ，２Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
実施例３４２
４−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−メチル安息香酸
【化４５６】
2019507765.tif 000528
化合物４３７
【０５７６】
工程１．  メチル４−ヒドラジニル−３−メチルベンゾエート塩酸塩の合成
【化４５７】
2019507765.tif 000529
化合物４３８
濃ＨＣｌ（ａｑ）（２．７ｍＬ）中のメチル４−アミノ−３−メチルベンゾエート（１．００ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の溶液及び水（２．２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．４６０ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を使用して、０℃で１時間反応を行った。上記の混合物に、濃ＨＣｌ（ａｑ）（４．４ｍＬ）中のＳｎＣｌ２（３．４５ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した後、白色の固体を真空濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、メチル４−ヒドラジニル−３−メチルベンゾエート塩酸塩（０．２５０ｇ、１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ〜ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０５７７】
工程２．  （２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−オンの合成
【化４５８】
2019507765.tif 000530
化合物４３９
トルエン（５．０ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）エタノン（０．８７５ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）の溶液及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＩＦＤＡ、１．３５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を４時間還流し後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜６０％の酢酸エチル）によって精製して、（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−オン（０．９８７ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９１（ｄｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，２Ｈ）、５．６７（ｄ，１Ｈ）、３．１５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０５７８】
工程３．  メチル４−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
【化４５９】
2019507765.tif 000531
化合物４４０
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の２−（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（２４．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル４−ヒドラジニル−３−メチルベンゾエート塩酸塩（３０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９．００ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）を添加した後、上記の混合物に酢酸を添加して、ｐＨ値を４超に調整した。反応混合物を１３５℃で２時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体としてメチル４−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−メチルベンゾエート（３８．０ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．１３〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９６〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
工程４．  ４−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−メチル安息香酸の合成
【化４６０】
2019507765.tif 000532
化合物４４１
標準手順Ｂに従い、メタノール（５．０ｍＬ）中の４−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−メチルベンゾエート（３８．０ｍｇ）及び２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（１．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を室温で３時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体として４−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−メチル安息香酸（４．００ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．１４〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，２Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
実施例３４３
４−［３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−メチル安息香酸
【化４６１】
2019507765.tif 000533
化合物４４２
【０５８１】
工程１．  メチル４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルベンゾエートの合成
【化４６２】
2019507765.tif 000534
化合物４４３
標準手順Ｇに従い、４−フルオロ安息香酸（０．５１０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノ−３−メチルベンゾエート（０．５００ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．１６ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．９３０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、メチル４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルベンゾエート（０．３８０ｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｄ，１Ｈ）、７．９６〜７．８８（ｍ，４Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｔｄ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０５８２】
工程２．  メチル４−｛［（Ｚ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドラジニル）メチリデン］アミノ｝−３−メチルベンゾエートの合成
【化４６３】
2019507765.tif 000535
化合物４４４
ベンゼン（１０．０ｍＬ）中のメチル４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルベンゾエート（０．１４０ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）及びＰＣｌ５（０．１１０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）の溶液を４時間還流した。混合物にＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（０．２４０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を更に精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，２Ｈ）、６．９９（ｄｄ，２Ｈ）、６．３３（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０５８３】
工程３．  メチル４−［３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
【化４６４】
2019507765.tif 000536
化合物４４５
メチル４−｛［（Ｚ）−（４−フルオロフェニル）（ヒドラジニル）メチリデン］アミノ｝−３−メチルベンゾエート（０．１９０ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（５．０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ、５４．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．１１０ｍＬ、０．８２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間還流した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、メチル４−［３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１１０ｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０１〜７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、６．９９〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０５８４】
工程４．  ４−［３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−メチル安息香酸の合成
標準手順Ｂに従い、メタノール（１０．０ｍＬ）中のメチル４−［３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１１０ｇ）及び２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（３．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を室温で３時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４−［３−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−メチル安息香酸（８８．０ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９９〜７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，２Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
実施例３４４
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化４６５】
2019507765.tif 000537
化合物４４６
【０５８６】
工程１．  ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］ジメチルシランの合成
【化４６６】
2019507765.tif 000538
化合物４４７
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−（２−クロロエトキシ）エタノール（３．００ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．５６ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．９０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を１．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮し、無色の油としてｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］ジメチルシラン（６．７５ｇ、９９％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ３．７９〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．６４〜３．５７（ｍ，４Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．０７（ｓ，６Ｈ）。
【０５８７】
工程２．  ２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
【化４６７】
2019507765.tif 000539
化合物４４８
標準手順Ｌに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１５８ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７９．１ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］ジメチルシラン（１３７ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）を使用して反応を行った。後処理後に、２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（２５５ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．０５〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．８０〜３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．６４〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、０．０４（ｓ，６Ｈ）。
【０５８８】
工程３．  ２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（２５５ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ溶液（０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを室温で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜８０％の酢酸エチル）によって精製し、無色のガムとして２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１６１ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，２Ｈ）、３．７４（ｄｄ，２Ｈ）、３．６２（ｄｄ，２Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５８９】
実施例３４５
２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化４６８】
2019507765.tif 000540
化合物４４９
【０５９０】
工程１．  エチル｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ｝アセテートの合成
【化４６９】
2019507765.tif 000541
化合物４５０
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の２−ジアゾ酢酸エチル（０．９００ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（１．５０ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）及び酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．３８０ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）の溶液を使用して反応を行った。反応物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜１０％の酢酸エチル）によって精製して、エチル｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ｝アセテート（０．６９０ｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ４．２８〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．９３〜２．９２（ｍ，３Ｈ）、１．４５〜１．４４（ｍ，９Ｈ）、１．２５（ｂｒ  ｔ，３Ｈ）。
【０５９１】
工程２．  ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］メチルカルバメートの合成
【化４７０】
2019507765.tif 000542
化合物４５１
メタノール（１０．０ｍＬ）中のエチル｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ｝アセテート（０．６８８ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液及び水素化ホウ素ナトリウム（０．１２０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］メチルカルバメート（０．１６７ｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ３．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．８９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０５９２】
工程３．  ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ｝エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
【化４７１】
2019507765.tif 000543
化合物４５２
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．２５０ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］メチルカルバメート（０．１６７ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２９０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２００ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ｝エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．３７０ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．７０（ｂｒ，１Ｈ）、４．４１〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．７３（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、３．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．８８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０５９３】
工程４．  ２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ｝エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．３５０ｇ）及びＴＦＡ（５．０ｍＬ）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を添加して、ｐＨ値を８超に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１８０ｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ．２Ｈ）、５．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．７８〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｔ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
実施例３４６
２−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化４７２】
2019507765.tif 000544
化合物４５３
【０５９５】
工程１．  ２−（２−クロロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
【化４７３】
2019507765.tif 000545
化合物４５４
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２−（２−クロロエトキシ）エタノール（２．５０ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．５１ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．９０ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）、５％ＮａＯＨ（ａｑ）及び水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２０％の酢酸エチル）によって精製し、無色の油として２−（２−クロロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（２４５ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、４．１７（ｄｄ，２Ｈ）、３．７２〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｔ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０５９６】
工程２．  ２−｛［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］メチル｝ピリジンの合成
【化４７４】
2019507765.tif 000546
化合物４５５
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のピリジン−２−メタノール（２３１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨ（１２７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の２−（２−クロロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（７６５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加した。反応物を室温で２０時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３５％の酢酸エチル）によって精製し、黄色の油として２−｛［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］メチル｝ピリジン（２８５ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５４（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．７９〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．６６〜３．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０５９７】
工程３．  ２−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
標準手順Ｌに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１４９ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、２−｛［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］メチル｝ピリジン（１１６ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９３．３ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）を使用して反応を行った。後処理後に、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜８０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色のガムとして２−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１８３ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５３（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｄｄ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｄｄ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，４Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
実施例３４７
２−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化４７５】
2019507765.tif 000547
化合物４５６
【０５９９】
工程１．  ３−｛［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］メチル｝ピリジンの合成
【化４７６】
2019507765.tif 000548
化合物４５７
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）ピリジン（２３１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨ（１２７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の２−（２−クロロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（８３３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加した。反応物を室温で１６時間、６０℃で８時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜８０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色の油として３−｛［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］メチル｝ピリジン（１２９ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．７８〜３．６２（ｍ，８Ｈ）。
【０６００】
工程２．  ２−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
標準手順Ｌに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１６５ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、３−｛［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］メチル｝ピリジン（１２９ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０３ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）を使用して反応を行った。後処理後に、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜８０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色のガムとして２−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１８３ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，１Ｈ）、７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．３２〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｄｄ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｄｄ，２Ｈ）、３．７１〜３．６４（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０１】
実施例３４８
２−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化４７７】
2019507765.tif 000549
化合物４５８
【０６０２】
工程１．  ４−｛［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］メチル｝ピリジンの合成
【化４７８】
2019507765.tif 000550
化合物４５９
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）ピリジン（２５１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨ（１３８ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の２−（２−クロロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（８３３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加した。反応物を室温で１６時間、６０℃で８時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜７０％の酢酸エチル）によって精製し、淡褐色の油として４−｛［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］メチル｝ピリジン（２０２ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５６（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．７９〜３．６３（ｍ，８Ｈ）。
【０６０３】
工程２．  ２−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
標準手順Ｌに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１９５ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、４−｛［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］メチル｝ピリジン（１５２ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）を使用して反応を行った。後処理後に、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜８０％の酢酸エチル）によって精製し、淡黄色のガムとして２−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（２２４ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５４（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、６．９４（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｄｄ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｄｄ，２Ｈ）、３．７３〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
実施例３４９
２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化４７９】
2019507765.tif 000551
化合物４６０
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１６８ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１７５ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）、トリエチレングリコールモノメチルエーテル（８７．４ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応物を１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜６０％の酢酸エチル）によって精製し、淡黄色のガムとして２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１９８ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３２〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，２Ｈ）、３．７０〜３．６１（ｍ，６Ｈ）、３．５４〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６０５】
実施例３５０
２−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化４８０】
2019507765.tif 000552
化合物４６１
【０６０６】
工程１．  ２−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］エタノールの合成
【化４８１】
2019507765.tif 000553
化合物４６２
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のモルホリン（１．００ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液、２−（２−クロロエトキシ）エタノール（１．１０ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．５９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中５０％の酢酸エチル）によって精製して、２−（２−モルホリノエトキシ）エタノール（０．１３０ｇ、８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．７４〜３．６０（ｍ，１０Ｈ）、２．５９〜２．５７（ｍ，３Ｈ）、２．５５〜２．５２（ｂｒ，３Ｈ）。
【０６０７】
工程２．  ２−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．２４０ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、２−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］エタノール（０．１３０ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２８０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１９０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２１０ｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、４．４５〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．７５〜３．７１（ｍ，８Ｈ）、２．７５〜２．５０（ｂｒ，６Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
実施例３５１
５−（モルホリン−４−イル）ペンチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化４８２】
2019507765.tif 000554
化合物４６３
【０６０９】
工程１．  ５−（モルホリン−４−イル）ペンタン−１−オールの合成
【化４８３】
2019507765.tif 000555
化合物４６４
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の５−ブロモペンタノール（０．７２０ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）の溶液、モルホリン（０．５２０ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．９００ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌して後処理した後、残渣を更に精製することなく次の工程に直接使用した（０．３００ｇ、粗収率２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ３．７１〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、２．５０〜２．４０（ｂｒ，４Ｈ）、２．３４（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、１．６１〜１．２３（ｍ，６Ｈ）。
【０６１０】
工程２．  ５−モルホリノペンチル４−（２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソチアゾリジン−３−イル）−３−メチルベンゾエートの合成
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、５−（モルホリン−４−イル）ペンタン−１−オール（０．１００ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、５−（モルホリン−４−イル）ペンチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２００ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、４．３１〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．０３〜３．９０（ｍ，６Ｈ）、３．００〜２．６０（ｂｒ，４Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．８１〜１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．４９〜１．４１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１１】
実施例３５２
２−［２−（アセチルオキシ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化４８４】
2019507765.tif 000556
化合物４６５
【０６１２】
工程１．  ２−（２−クロロエトキシ）酢酸エチルの合成
【化４８５】
2019507765.tif 000557
化合物４６６
２−（２−クロロエトキシ）酢酸エチル（０．５１０ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．５００ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）の溶液を使用して反応を行った。反応物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣を更に精製することなく次の工程に直接使用した（０．７９ｇ、粗収率９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ４．２３（ｄｄ，２Ｈ）、３．７７〜３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｔ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０６１３】
工程２．  ２−［２−（アセチルオキシ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
標準手順Ｌに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエトキシ）酢酸エチル（９０．０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８３．０ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、２−［２−（アセチルオキシ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２２０ｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８４．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６１４】
実施例３５３
２−［２−（ピロリジン−２−イルメトキシ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化４８６】
2019507765.tif 000558
化合物４６７
【０６１５】
工程１．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
【化４８７】
2019507765.tif 000559
化合物４６８
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）中の２−ピロリジンメタノール（０．３００ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を使用して反応を行った。反応物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５９０ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ４．７８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、４．０５〜３．９０（ｂｒ，１Ｈ）、３．６７〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｄｄｄｄ，１Ｈ）、１．８５〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０６１６】
工程２．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
【化４８８】
2019507765.tif 000560
化合物４６９
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の２−（２−クロロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．９９０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．６００ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．１４０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応物を８０℃で１６時間撹拌して後処理した後、残渣を更に精製することなく次の工程に直接使用した（０．２４０ｇ、粗収率２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ３．８０〜３．６３（ｂｒ，１Ｈ）、３．６３〜３．４４（ｂｒ，８Ｈ）、３．３１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、１．９８〜１．６５（ｂｒ，４Ｈ）、１．４４（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）。
【０６１７】
工程３．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛２−［２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝オキシ）エトキシ］エトキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
【化４８９】
2019507765.tif 000561
化合物４７０
標準手順Ｌに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．２５８ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２４０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１２０ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛２−［２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝オキシ）エトキシ］エトキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１９２ｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．４２（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、４．０２〜３．９３（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｄｄ，２Ｈ）、３．６４〜３．５５（ｍ，５Ｈ）、３．３７〜３．２８（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．９２〜１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０６１８】
工程４．  ２−［２−（ピロリジン−２−イルメトキシ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（｛２−［２−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝オキシ）エトキシ］エトキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１９２ｇ）及びＴＦＡ（５．００ｍＬ）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を添加して、ｐＨを８超に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−［２−（ピロリジン−２−イルメトキシ）エトキシ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（７６．７ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、４．４４〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．８２〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．５２〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．８８〜１．６７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１９】
実施例３５４
２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化４９０】
2019507765.tif 000562
化合物４７１
【０６２０】
工程１．  エチルＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルグリシネートの合成
【化４９１】
2019507765.tif 000563
化合物４７２
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（０．６９８ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．８００ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で８時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の液体としてエチルＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルグリシネート（０．９５２ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．１７（ｑ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【０６２１】
工程２．  ２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エタノールの合成
【化４９２】
2019507765.tif 000564
化合物４７３
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチルＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルグリシネート（０．９５２ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．３５５ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。溶液を室温で１６時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ４（ａｑ）及び１０％ＮａＯＨ（ａｑ）でクエンチした。混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾別した。濾液をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮し、無色の油として２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エタノール（６５７ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．５８（ｄｄ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｔ，２Ｈ）、２．５７（ｄｄ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０６２２】
工程３．  ２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１５１ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エタノール（８１．５ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１３１ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、黄色のガムとして２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（５４．８ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．３８（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２３】
実施例３５５
オクチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化４９３】
2019507765.tif 000565
化合物４７４
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１５２ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、１−オクタノール（６５．７ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１５８ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１４０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜２２％の酢酸エチル）によって精製し、黄色のガムとしてオクチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１３５ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．２５（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）、１．４０〜１．２０（ｍ，１０Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２４】
実施例３５６
２−エトキシ−２−オキソエチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化４９４】
2019507765.tif 000566
化合物４７５
標準手順Ｈに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１７３ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸エチルエステル（７０．４ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）を使用して反応を行った。溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３５％の酢酸エチル）によって精製し、淡黄色のフォームとして２−エトキシ−２−オキソエチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１８１ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３３〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｑ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６２５】
実施例３５７
（２−メチルシクロプロピル）メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化４９５】
2019507765.tif 000567
化合物４７６
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、２−メチルシクロプロパンメタノール（８０．０μＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２１０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して、（２−メチルシクロプロピル）メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２１０ｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１６〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，３Ｈ）、０．９８〜０．８３（ｍ，１Ｈ）、０．８１〜０．７１（ｍ，１Ｈ）、０．５０〜０．４６（ｍ，１Ｈ）、０．３６〜０．３１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
実施例３５８
３，３−ジエトキシプロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化４９６】
2019507765.tif 000568
化合物４７７
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、３，３−ジエトキシ−１−プロパノール（０．１３０ｍＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、３，３−ジエトキシプロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２４０ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６９〜４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．７１〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｑ，２Ｈ）、１．２４〜１．１７（ｍ，６Ｈ）。
【０６２７】
実施例３５９
（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化４９７】
2019507765.tif 000569
化合物４７８
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノール（０．１１０ｍＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１６０ｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２２〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．３７〜３．３４（ｂｒ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．８９（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２８】
実施例３６０
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化４９８】
2019507765.tif 000570
化合物４７９
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（８０．０μＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２００ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ）、４．０３〜３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．５９（ｔｄ，２Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．７３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
実施例３６１
３−メトキシブチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化４９９】
2019507765.tif 000571
化合物４８０
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−１−ブタノール（９０．０μＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、３−メトキシブチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１９０ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４０〜４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．４６（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．９３〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３０】
実施例３６２
（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５００】
2019507765.tif 000572
化合物４８１
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）−−１，３−ジオキソラン−２−オン（７０．０μＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２２０ｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．０３〜５．０１（ｂｒ，１Ｈ）、４．６３〜４．３３（ｍ，４Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
実施例３６３
１−エトキシプロパン−２−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５０１】
2019507765.tif 000573
化合物４８２
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、１−エトキシ−２−プロパノール（９５．０μＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、１−エトキシプロパン−２−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１５０ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２９〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．６１〜３．４６（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，３Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
実施例３６４
１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５０２】
2019507765.tif 000574
化合物４８３
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、２−（モルホリン−４−イル）エタノール（９０．０μＬ、０．６５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜６０％の酢酸エチル）によって精製して、１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１１０ｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、５．３１〜５．２６（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．６５〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｄｄ，１Ｈ）、２．５６〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．４７〜２．４１（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３３】
実施例３６５
２−フェニルプロパン−２−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５０３】
2019507765.tif 000575
化合物４８４
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、α，α−ジメチルベンゼンメタノール（７４．０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、２−フェニルプロパン−２−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（５６．８ｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３９〜７．３０（ｍ，６Ｈ）、７．２５〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６３４】
実施例３６６
４，４−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５０４】
2019507765.tif 000576
化合物４８５
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．１４０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１６０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、４，４−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２００ｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、４．１５〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．２２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３５】
実施例３６７
ベンジル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５０５】
2019507765.tif 000577
化合物４８６
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（５６．０μＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、ベンジル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２００ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．２７（ｍ，８Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３６】
実施例３６８
２−メトキシエチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５０６】
2019507765.tif 000578
化合物４８７
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（４２．８μＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、２−メトキシエチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１９０ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．６９〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６３７】
実施例３６９
２，３−ジヒドロキシプロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５０７】
2019507765.tif 000579
化合物４８８
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１８８ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（８２．５ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１６３ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中８０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色のガムとして２，３−ジヒドロキシプロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１２４ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３３〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８５（ｂｒ，１Ｈ）、４．５１〜４．３８（ｍ，４Ｈ）、４．３６〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３８】
実施例３７０
オキセタン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５０８】
2019507765.tif 000580
化合物４８９
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、３−オキセタノール（３４．０μＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、オキセタン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１９０ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６１（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ）、４．９７（ｄｄ，２Ｈ）、４．７３（ｄｄ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３９】
実施例３７１
（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５０９】
2019507765.tif 000581
化合物４９０
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、３−メチル−３−オキセタンメタノール（５４．０μＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２１０ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，２Ｈ）、４．４３（ｄ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４０】
実施例３７２
３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５１０】
2019507765.tif 000582
化合物４９１
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（５０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートを使用して反応を行った。反応混合物を０℃〜−１０℃で３時間撹拌して後処理した後、トリメチルアミン（４．５０μＬ）を添加し、次いで後処理した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮し、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートを白色の固体（１６．０ｍｇ、３１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，２Ｈ）、３．５５（ｄ，２Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４１】
実施例３７３
シクロブチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５１１】
2019507765.tif 000583
化合物４９２
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、シクロブタノール（４３．０μＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、シクロブチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１８０ｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，１Ｈ）、２．４５〜２．３８（ｍ，３Ｈ）、２．３８〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．８７〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７３〜１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４２】
実施例３７４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５１２】
2019507765.tif 000584
化合物４９３
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．２００ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（０．１２０ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２３０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１６０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２９０ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．１６〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．７８〜３．７２（ｂｒ，２Ｈ）、３．３４〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．９４〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６４３】
実施例３７５
ピペリジン−４−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５１３】
2019507765.tif 000585
化合物４９４
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２３０ｇ）及びＴＦＡ（５．００ｍＬ）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を添加して、ｐＨを８超に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮して、純粋なピペリジン−４−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１７０ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，２Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｔ．２Ｈ）、５．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１８〜５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．２２〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．０１〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．１７〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４４】
実施例３７６
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５１４】
2019507765.tif 000586
化合物４９５
【０６４５】
工程１．  ２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタノールの合成
【化５１５】
2019507765.tif 000587
化合物４９６
アセトニトリル（５．０ｍＬ）中の２−クロロエタノール（０．１９０ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液、４，４−ジフルオロピペリジン（０．３００ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２９０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌して後処理した後、残渣を更に精製することなく次の工程に直接使用した（５９．０ｍｇ、粗収率１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．７０（ｄｄ，２Ｈ）、２．７７〜２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．７３〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜２．０６（ｍ，４Ｈ）。
【０６４６】
工程２．  ２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１１０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタノール（５９．０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１３０ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８９．３ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜９０％の酢酸エチル）によって精製して、微量の２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．０５〜５．８３（ｂｒ，１Ｈ）、４．４３〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ）、２．６５〜２．６２（ｍ，４Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．０２〜１．９２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４７】
実施例３７７
２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５１６】
2019507765.tif 000588
化合物４９７
【０６４８】
工程１．  ２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エタノールの合成
【化５１７】
2019507765.tif 000589
化合物４９８
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−クロロエタノール（０．４２０ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）の溶液、３，３−ジフルオロピロリジン（０．３００ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．３２０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌して後処理した後、残渣を更に精製することなく次の工程に直接使用した（０．２２０ｇ、粗収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．８３〜３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．２４〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．００（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．３０（ｍ，３Ｈ）。
【０６４９】
工程２．  ２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エタノール（９８．６ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（７３．６ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．４１〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，１Ｈ）、３．０２（ｔ，２Ｈ）、２．８７〜２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．３２〜２．１９（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５０】
実施例３７８
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化５１８】
2019507765.tif 000590
化合物４９９
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（９４．１ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２４０ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．０５〜５．９３（ｂｒ，１Ｈ）、５．３４〜５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．３４〜４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．０４〜３．８９（ｍ，４Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６５１】
実施例３７９
アゼチジン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５１９】
2019507765.tif 000591
化合物５００
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３１０ｇ）及びＴＦＡ（５．０ｍＬ）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を添加して、ｐＨを８超に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮して、純粋なアゼチジン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２２０ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．４７〜５．４２（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．７９〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
実施例３８０
１−メチルアゼチジン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５２０】
2019507765.tif 000592
化合物５０１
【０６５３】
工程１．  １−メチルアゼチジン−３−オールの合成
【化５２１】
2019507765.tif 000593
化合物５０２
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中のメチルアミン（０．７００ｍＬ、０．０１６０ｍｍｏｌ）の溶液に２−（クロロメチル）オキシラン（１．２６ｍＬ、０．０１６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を更に精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．９６〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．６１〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０６５４】
工程２．  １−メチルアゼチジン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１２０ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、１−メチルアゼチジン−３−オール（３４．７ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１４０ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９７．３ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィープレート（ガラス支持体上１．０ｍｍのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１：２）によって精製して、１−メチルアゼチジン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（５７．７ｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ．１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、２．８７〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６５５】
実施例３８１
３−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝オキシ）−１，１−ジメチルアゼチジニウム
【化５２２】
2019507765.tif 000594
化合物５０３
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のアゼチジン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（８０．０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の溶液、ヨードメタン（１４．０μＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８．０μＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で４時間撹拌して後処理した後、残渣を更に精製せずに３−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾイル｝オキシ）−１，１−ジメチルアゼチジニウム（８．２０ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９７〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、５．６８〜５．６３（ｍ，１Ｈ）、５．１８〜５．１４（ｍ，２Ｈ）、４．６３〜４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．０２〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５８〜３．５６（ｍ，６Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
実施例３８２
１−ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５２３】
2019507765.tif 000595
化合物５０４
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−オール（７７．２ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２２０ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３１〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．３０〜５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５７】
実施例３８３
１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５２４】
2019507765.tif 000596
化合物５０５
【０６５８】
工程１．  １−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−オールの合成
【化５２５】
2019507765.tif 000597
化合物５０６
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のアゼチジン−３−オール塩酸塩（０．２００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、３−オキセタノン（７１．０μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）及び４Ａ分子篩（０．６００ｇ）の混合物を室温で４時間撹拌した。上記の反応物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５２０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、沈殿物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、再び濾過した。残渣を更に精製することなく次の工程に直接使用した（０．１１５ｇ、粗収率４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．７６〜４．６９（ｍ，２Ｈ）、４．５２〜４．４６（ｍ，３Ｈ）、３．８１（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，２Ｈ）、３．１７（ｄｄ，２Ｈ）。
【０６５９】
工程２．  １−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．２６０ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）、１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−オール（０．１１５ｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．３００ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２１０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィープレート（ガラス支持体上１．０ｍｍのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１６０ｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、５．３０〜５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｔ，２Ｈ）、４．５３（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．８６〜３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．２９（ｄｄ，２Ｈ）、２．１１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６０】
実施例３８４
２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−２−オキソエチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５２６】
2019507765.tif 000598
化合物５０７
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール（５０．０μＬ、０．４９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１９０ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１３０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−２−オキソエチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１６０ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２９（ｄｄ，２Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．８０〜６．１８（ｂｒ，３Ｈ）、６．０８〜５．４５（ｂｒ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｄ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、２．３３〜１．８１（ｂｒ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０６６１】
実施例３８５
２−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５２７】
2019507765.tif 000599
化合物５０８
【０６６２】
工程１．  ２−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エタノールの合成
【化５２８】
2019507765.tif 000600
化合物５０９
ＣＨ３ＣＮ（８．０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン塩酸塩（２８２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（０．１４５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５６６ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を高真空下で濃縮及び乾燥し、無色の油として２−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エタノール（３０８ｍｇ、定量的収率）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．９５〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｄｄ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．５６〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０６６３】
工程２．  ２−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１８９ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、２−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エタノール（８３．１ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０５ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１６４ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィープレート（ガラス支持体上２．０ｍｍのシリカゲル、酢酸エチル中５％のメタノール）によって精製し、淡黄色のガムとして２−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１３４ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８０〜７．７０（ｂｒ，１Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９３〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．８３〜２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｄｄ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄ，１Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．０８〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．７８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６４】
実施例３８６
２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５２９】
2019507765.tif 000601
化合物５１０
【０６６５】
工程１．  ２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エタノールの合成
【化５３０】
2019507765.tif 000602
化合物５１１
ＣＨ３ＣＮ（８．０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン塩酸塩（２８２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（０．１４５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５６６ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を高真空下で濃縮及び乾燥し、無色の油として２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エタノール（３１３ｍｇ、定量的収率）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．９５〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｄｄ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．５６〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．７９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６６】
工程２．  ２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートの合成
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１８９ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エタノール（８３．１ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０５ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１６４ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィープレート（ガラス支持体上２．０ｍｍのシリカゲル、酢酸エチル中５％のメタノール）によって精製し、淡黄色のガムとして２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１１７ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９４〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｄｄ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．７８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６７】
実施例３８７
オクタン−１，８−ジイルビス｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート｝
【化５３１】
2019507765.tif 000603
化合物５１２
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（２８９ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び１，６−ジブロモヘキサン（１０６ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃で２０時間撹拌し、室温に冷却した。溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（ｓ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％  ０％〜８０％の酢酸エチル）によって精製し、白色のフォームとしてオクタン−１，８−ジイルビス｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート｝（２６９ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｄｄ，４Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，４Ｈ）、６．１０〜５．７０（ｂｒ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，４Ｈ）、４．０１（ｄ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，２Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）、１．７３〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．３６〜１．２６（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６８】
実施例３８８
１−（ピリジン−３−イル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５３２】
2019507765.tif 000604
化合物５１３
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、３−ピリジルメチルカルビノール（９３．０μＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、１−（ピリジン−３−イル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２２０ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．０９（ｑ，１Ｈ）、５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｄ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６９】
実施例３８９
１−（ピリジン−４−イル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５３３】
2019507765.tif 000605
化合物５１４
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ），４−ピリジルメチルカルビノール（８０．４μＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜６０％の酢酸エチル）によって精製して、１−（ピリジン−４−イル）エチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１９０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．５９（ｂｒ  ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３４〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．０２（ｑ，１Ｈ）、５．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．２２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｄ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７０】
実施例３９０
２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５３４】
2019507765.tif 000606
化合物５１５
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、２−（４−ピリジル）−２−プロパノール（７４．６ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜６０％の酢酸エチル）によって精製して、２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（８３．５ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５６（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，２Ｈ）、７．２９〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．８０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７１】
実施例３９１
ピリジン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５３５】
2019507765.tif 000607
化合物５１６
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、３−ピリジノール（５１．７μＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜６０％の酢酸エチル）によって精製して、ピリジン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．２０６ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５３〜８．５０（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．３９〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、２．２６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７２】
実施例３９２
ピリジン−２−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５３６】
2019507765.tif 000608
化合物５１７
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１８０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、２−ピリジノール（５１．７μＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、ピリジン−２−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（９３．８ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，２Ｈ）、７．２８〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、２．２３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７３】
実施例３９３
ピリジン−４−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５３７】
2019507765.tif 000609
化合物５１８
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（０．１７４ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、２−ピリジノール（５０．０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、ピリジン−４−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（０．１２９ｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６６（ｄ，２Ｈ）、８．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、２．２６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７４】
実施例３９４
４−メチルピリジン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５３８】
2019507765.tif 000610
化合物５１９
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２６ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−４−メチルピリジン（４１．５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１０９ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１８時間撹拌して後処理した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィープレート（ガラス支持体上１．０ｍｍのシリカゲル、ｎ−ヘキサン中６０％酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として４−メチルピリジン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１０２ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３９（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．９０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、２．２６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７５】
実施例３９５
６−メチルピリジン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５３９】
2019507765.tif 000611
化合物５２０
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（４０．２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１０６ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１８時間撹拌して後処理した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィープレート（ガラス支持体上１．０ｍｍのシリカゲル、ｎ−ヘキサン中６０％酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として６−メチルピリジン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１１４ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．９０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７６】
実施例３９６
５−メチルピリジン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
【化５４０】
2019507765.tif 000612
化合物５２１
標準手順Ｇに従い、４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチル安息香酸（１２６ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン（４１．５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６９．６ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１０９ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）を使用して反応を行った。反応混合物を室温で１６時間撹拌して後処理した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィープレート（ガラス支持体上１．０ｍｍのシリカゲル、ｎ−ヘキサン中６０％酢酸エチル）によって精製し、白色のフォームとして５−メチルピリジン−３−イル４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート（１０４ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３６〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｔ，２Ｈ）、６．１０〜５．９０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｂｒ  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†뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯钽��銼볯覼胣钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽볯醼볯覼胣鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯芽뷯ₒ鎽볯鎼볯覼볯겼볯銈볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯閼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯钼戼㹲銼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈菣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꢂ菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㜰㘷⸵楴≦㈾㄰㔹㜰㘷⸵楴쉦゠〰㘶㰲愯㰾䐯噉ਾ隌郥ꦉ볯鞼볯ઑ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㜰㘷⸵楴≦㈾㄰㔹㜰㘷⸵楴쉦゠〰㘶㰳愯㰾䐯噉ਾ隌郥ꦉ볯鞼볯㲒牢ਾ†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣붼苣뾂菣銈볯銈苣벃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯銼볯邼뷯겼胣醼볯颼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁뫤궂藩뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣뚺뛦銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣貸蟩鞁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼뷯覼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀蓧늉臣릲臣鞁臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯鎼볯鞼뷯螽胣鞼볯薼볯銂뻥ꚁ胣鎁苣銂鯦ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁럥讨臣뒛軦뾽铧鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉颼볯邼볯袼뷯蒽볯醼볯覼胣鞼볯钼볯鲀볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼胣隼볯閼볯鲀볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼胣隼볯钼볯袼뷯蒽볯醼볯覼胣钼볯鞼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯钽볯銼볯覼胣鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯鎽볯馼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼†볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣붼苣膃菣钼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢钼裢ꪂ苣붂裢醼볯鎼裢膃苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ��銈볯銈菣膃菣馃菣뺂苣벃菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㜰㘷⸵楴≦㈾㄰㔹㜰㘷⸵楴쉦゠〰㘶㰴愯㰾䐯噉ਾ隌郥ꦉ볯鞼볯㲓牢ਾ†ꇥ隌菣ꪂ菣ꮃ볯銼볯邼뷯겼볯궸臣钼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢钼裢ꪂ苣붂裢醼볯鎼裢膃苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣覮臦馦藩袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣ꦡ賥膃苣讃菣銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀ꇥ隌苣랂菣궸雩鎽苣鞾臣膀臣貂苣뒛臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ鯧ꖎ뷤ꢔ臣龁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯趽볯覼룤꺁ꇥ隌苣랂菣袼볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯閼볯邼볎볯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣뚺뛦銂껥ꦸ臣颼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣貾胣议룦銂裥随雨꒱苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣鞃菣벃菣袼苣ꦃ苣꾔賦鎽룤醼볯邼뷯趽臣랂菣ꮂ苣ꮃ胣躽裢颃苣떂菣궸볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣ꆷꓨ늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣붼苣膃菣钼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢钼裢ꪂ苣붂裢醼볯鎼裢膃苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂苣벃菣袼볯颼볯趽뷯膀볯ꖷ꣧ꞁ볯钼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉颼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼胣鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼胣鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯钽볯銼볯覼胣隼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼胣閼볯鞼볯袼뷯銽볯醼볯覼胣钼볯鎼볯鲀볯躼볯醼볯趽볯钼볯覼胣鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯蒽볯醼볯覼胣銼볯邼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯鎽볯馼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼†볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣钼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢钼裢ꪂ苣붂裢醼볯鎼裢膃苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂苣벃菣꺁郥邈戼㹲 袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯躼볯趽볯覼迥뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰��銼⼼畳㹢볯颼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈菣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꢂ菣袃볯醼볯馼뷯螽胣邼볯鎼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀뫦늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥蒖뇥꾂菣麃菣낂菣閃苣벃菣것菣袃볯겂菣릂铦膌뷤誸볯躼볯趽뷯꺁苣ꪃ苣늂菣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤閼볯꺁菣뾂菣벃菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀믩늉臣閃苣벃菣ꢁ臣ꚁ볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣钼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢钼裢ꪂ苣붂裢醼볯鎼裢膃苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂苣벃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯閼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯芽뷯ₒ鎽볯醼볯覼胣鞼볯鞼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼胣鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯芽뷯ₒ钽볯銼볯覼胣隼볯閼볯袼뷯蒽볯醼볯覼胣隼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼胣閼볯颼볯袼뷯銽볯醼볯覼胣钼볯颼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯钽볯銼볯覼胣钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽볯醼볯覼胣鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯芽뷯ₒ鎽볯鎼볯覼볯겼볯銈볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯閼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯閼戼㹲銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈菣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꢂ菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㜰㘷⸵楴≦㈾㄰㔹㜰㘷⸵楴쉦゠〰㘶㰵愯㰾䐯噉ਾ隌郥ꦉ볯鞼볯㲔牢ਾ†꣦隺触蚠볯ꮁ뻥蒁胣钼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢钼裢ꪂ苣붂裢醼볯鎼裢膃苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣覮臦馦藩袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣ꖼ볯ꎼ볯뮃볯ꎼ뷯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣袃菣ꢂ��ꮃ苣龃菣袼볯躼볯銼볯趽볯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯閼볯邼뷯겼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ迥鲿苣財臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣ꚁ뻥ꚇ郧鞁臣貾胣议룦銂볯鎽뷯辽†볯辽뷯芽뷯銈볯貽뷯鎽뷯₈ꎼ뷯趽뷯膽뷯覽뷯躽苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궸볯薼胣醼볯薼臣궼뷯꾼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀駧늉臣閃苣벃菣ꢁ臣ꚁ볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣膃菣钼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢钼裢ꪂ苣붂裢醼볯鎼裢膃苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂苣벃菣袼볯钼볯鎼뷯螽胣鎼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯钼볯邼볯ꢼ뷯覼듎볯躼볯鎼볯芽뷯ₒ鎽볯醼볯覼胣鞼볯鞼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼胣鞼볯鎼볯鲀볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼胣隼볯馼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼胣隼볯醼볯鲀볯躼볯邼볯芽뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯钽볯銼볯覼胣钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯蒽볯醼볯覼胣鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯钽볯銼볯覼胣銼볯醼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯鮼볯ꎼ裢궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯钼볯邼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲖牢ਾ볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯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