(57)【要約】予測モデルに基づいて残差を決定する段階、決定された残差をメモリに記憶する段階、記憶された残差を使用して予測モデルの不確かさを定量化することによって信用指数を計算する段階、および信用指数の計算値に基づいてMPCコントローラをリアルタイムでチューニングする段階を含む、少なくとも1つのプロセッサを使用してゾーンベースのモデル予測制御（MPC）コントローラを適応的にチューニングする方法および装置を本明細書に提示する。2019506265.tif 000061
2019506265.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1つのプロセッサを使用してゾーンベースのモデル予測制御（MPC）コントローラを適応的にチューニングする方法であって、
該少なくとも1つのプロセッサの少なくとも1つを使用して、予測モデルに基づいて残差を決定する段階；
該決定された残差をメモリに記憶する段階；
該少なくとも1つのプロセッサの少なくとも1つを使用して、該記憶された残差を使用して該予測モデルの不確かさを定量化することによって信用指数を計算する段階；および
該少なくとも1つのプロセッサの少なくとも1つを使用して、該信用指数の計算値に基づいて該MPCコントローラをリアルタイムでチューニングする段階
を含む前記方法。
【請求項２】
前記決定する段階が、下記式を使用して、時間tにおける、k工程先の予測に関して残差を決定する段階をさらに含む、請求項1記載の方法：
2019506265.tif 000048
式中、yk|t-kは、過去にkサンプル予測された、時間tにおけるモデルによる予測グルコースを表し、Npは予測ホライズンを表し、かつCGMtは現在のグルコース値を表す。
【請求項３】
前記記憶する段階が、Np残差
2019506265.tif 000049
それぞれを最新Nf残差のプールに記憶してマトリックスNp×Nfを生成する段階をさらに含む、請求項2記載の方法。
【請求項４】
少なくとも1つのプロセッサの少なくとも1つを使用して、忘却関数を使用して、決定された残差をペナライズ（penalize）する段階をさらに含み、
該忘却関数が、下記式を使用して決定される、請求項3記載の方法：
2019506265.tif 000050
式中、tは現在時間を表し、
2019506265.tif 000051
は徐々に遠ざかる残差を表し、かつ
2019506265.tif 000052
はペナライズされた残差を表す。
【請求項５】
タイムスタンプtごとに各残差が別々にペナライズされる、請求項4記載の方法。
【請求項６】
決定された残差が高い値を有するとき、前記チューニングする段階が、MPCをコンサバティブにチューニングする段階をさらに含む、請求項1記載の方法、
または
ペナライズされた残差が高い値を有するとき、前記チューニングする段階が、MPCをコンサバティブにチューニングする段階をさらに含む、請求項4記載の方法。
【請求項７】
決定された残差が低い値を有するとき、前記チューニングする段階が、MPCをアグレッシブにチューニングする段階をさらに含む、請求項1記載の方法、
または
ペナライズされた残差が低い値を有するとき、前記チューニングする段階が、MPCをアグレッシブにチューニングする段階をさらに含む、請求項4記載の方法。
【請求項８】
少なくとも1つのプロセッサの少なくとも1つを使用して、下記式を使用して、ペナライズされた残差に基づいて現在の予測誤差の信頼区間の推定値を計算する段階をさらに含む、請求項4記載の方法：
2019506265.tif 000053
式中、Bkは、k工程先の予測誤差の信頼区間の経験的に画定された境界であり、かつ
2019506265.tif 000054
は、時間tにおける、k工程先の予測に関するペナライズされた残差のx番目パーセンタイル関数を表す。
【請求項９】
前記信頼区間の推定値を計算する段階が、式
2019506265.tif 000055
を使用して、経験的に画定された上界
2019506265.tif 000056
および経験的に画定された下界
2019506265.tif 000057
を計算する段階を含む、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
前記信用指数を計算する段階が、下記式を使用して、計算された経験的に画定された上界
2019506265.tif 000058
および計算された経験的に画定された下界
2019506265.tif 000059
に基づいて信用指数を計算する段階を含む、請求項9記載の方法：
2019506265.tif 000060
式中、dH（x,[a,b]）は、点xから区間[a,b]までのハウスドルフ距離を表し、かつytは、現在のCGMサンプルのモデルの予測を表す。
【請求項１１】
少なくとも1つのプロセッサを含む人工膵臓を使用するインスリン送達の方法であって、
該少なくとも1つのプロセッサの少なくとも1つを使用して、予測モデルに基づいて残差を決定する段階；
該決定された残差をメモリに記憶する段階；
該少なくとも1つのプロセッサの少なくとも1つを使用して、該記憶された残差を使用して該予測モデルの不確かさを定量化することによって信用指数を計算する段階；
該少なくとも1つのプロセッサの少なくとも1つを使用して、該信用指数の計算値に基づいてモデル予測制御（MPC）コントローラをリアルタイムでチューニングする段階；および
該少なくとも1つのプロセッサの少なくとも1つを使用して、該チューニングされたMPCコントローラに基づいてインスリンの送達を制御する段階
を含む前記方法。
【請求項１２】
インスリン送達のための人工膵臓装置であって、
該人工膵臓が、
プログラムコードを記憶するように動作可能な少なくとも1つの非一時的メモリと；
該プログラムコードを読むように、および該プログラムコードによって指示される通りに作動するように動作可能な少なくとも1つのプロセッサを含むモデル予測制御（MPC）コントローラと
を含み、
該プログラムコードが、該少なくとも1つのプロセッサに、
予測モデルに基づいて残差を決定させ；
該決定された残差を該少なくとも1つの非一時的メモリに記憶させ；
該記憶された残差を使用して該予測モデルの不確かさを定量化することによって信用指数を計算させ； 
該信用指数の計算値に基づいて該MPCコントローラをリアルタイムでチューニングさせ；かつ
該チューニングされたMPCコントローラに基づいてインスリンを送達させる、
前記人工膵臓装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本開示は、概して、人工膵臓のためのグルコース濃度のモデル予測に関する。より具体的には、本開示の局面は、モデル予測精度を改善するための適応モデル予測コントローラに関する方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
1型糖尿病の人々におけるインスリン分泌膵ベータ細胞の破壊は、グルコース濃度を血流中で不健康な脅威的レベルまで上昇させる。長期にわたる高い血中グルコース濃度は患者にとって有害であり、外来性インスリンの送達を必要不可欠にする。しかし、過剰なインスリン送達もまた危険である。理由は、低すぎるグルコース濃度（低血糖）はすぐに昏睡または死をももたらすことがあるからである。歴史的にもっとも一般的な治療法は、絶えず増大するグルコース濃度を補正するためのインスリンの1日複数回の注射（Multiple Daily Injections）（MDI）である。MDIは今でももっとも適用されている治療法であるが、過去数十年間、持続皮下インスリン注入（Continuous Subcutaneous Insulin Infusion）（CSII）ポンプ療法および持続血糖測定（Continuous Glucose Monitors）（CGM）の導入が、多様な新規かつより効率的なインスリンベースの治療法の適用を急増させた。
【０００３】
人工膵臓とは、グルコース変動に基づいてインスリン送達を連続的に調節することによってインスリン送達を自動化する（ループを閉じる）ことを目的とした装置である。近年、大きな進歩が達成され、いくつかの研究チームは、制御された環境内で、また、より最近では、通院状況および自宅で自由に生活する状況でさえ、閉ループ実験を完了した。
【０００４】
任意の人工膵臓の中核は、グルコース濃度を常に安全な健康的レベルに維持するために適切なインスリン投与量を計算する制御アルゴリズムである。人工膵臓に使用されるもっとも一般的なコントローラは、モデル予測制御（MPC）、比例・積分・微分（PID）アプローチおよびファジー論理設計に基づくアルゴリズムである。
【０００５】
MPCコントローラは、予測モデルを使用して出力変数の軌跡を推定する。しかし、数学的モデルによるグルコース予測はなおも非常に不正確であり、モデル個別化は、データベースのモデルまたは生理学ベースのモデルの場合には不十分であり、個々の患者のモデル予測において大きな不確かさを生じさせる。区間識別を使用して不確かさを境界づけすることによる不確かさの定量化に関する最近の研究がいくつか公表されており、非常に有望な結果を示している。
【０００６】
MPC性能は、コントローラのために実装された予測モデルの精度に依存する。グルコース調節プロセスにおいては、予測誤差を計測し、考慮に入れなければならない。したがって、患者の臨床情報に個人化されているMPCアルゴリズム、および限られた時間枠内でグルコース予測を健康な範囲に入れる最適なインスリン投与量を送達するように設計された、グルコースゾーンと定義された基準を有するMPCが必要である。
【発明の概要】
【０００７】
概要
例示的態様の局面にしたがって、少なくとも1つのプロセッサを使用してゾーンベースのモデル予測制御（MPC）コントローラを適応的にチューニングする方法は、該少なくとも1つのプロセッサの少なくとも1つを使用して、予測モデルに基づいて残差を決定する段階、決定された残差をメモリに記憶する段階、該少なくとも1つのプロセッサの少なくとも1つを使用して、記憶された残差を使用して予測モデルの不確かさを定量化することによって信用指数を計算する段階、および該少なくとも1つのプロセッサの少なくとも1つを使用して、信用指数の計算値に基づいてMPCコントローラをリアルタイムでチューニングする段階を含む。
【０００８】
別の例示的態様にしたがって、決定する段階はさらに、下記式を使用して、時間tにおける、k工程先の予測に関して残差を決定する段階を含む：
2019506265.tif 000003
式中、yk|t-kは、過去にkサンプル予測された、時間tにおけるモデルによる予測グルコースを表し、Npは予測ホライズンを表し、CGMtは現在のグルコース値を表す。
【０００９】
別の例示的態様にしたがって、記憶する段階はさらに、Np残差
2019506265.tif 000004
それぞれを最新Nf残差のプールに記憶してマトリックスNp×Nfを生成する段階を含む。
【００１０】
別の例示的態様にしたがって、方法はさらに、該少なくとも1つのプロセッサの少なくとも1つを使用して、忘却関数を使用して、決定された残差をペナライズ（penalize）する段階を含み、忘却関数は、下記式を使用して決定される：
2019506265.tif 000005
式中、tは現在時間を表し、
2019506265.tif 000006
は徐々に遠ざかる残差を表し、かつ
2019506265.tif 000007
はペナライズされた残差を表す。
【００１１】
別の例示的態様にしたがって、タイムスタンプtごとに各残差は別々にペナライズされる。
【００１２】
別の例示的態様にしたがって、チューニングする段階はさらに、決定された残差が高い値を有するとき、MPCをコンサバティブにチューニングする段階を含む。
【００１３】
別の例示的態様にしたがって、チューニングする段階はさらに、ペナライズされた残差が高い値を有するとき、MPCをコンサバティブにチューニングする段階を含む。
【００１４】
別の例示的態様にしたがって、チューニングする段階はさらに、決定された残差が低い値を有するとき、MPCをアグレッシブにチューニングする段階を含む。
【００１５】
別の例示的態様にしたがって、チューニングする段階はさらに、ペナライズされた残差が低い値を有するとき、MPCをアグレッシブにチューニングする段階を含む。
【００１６】
別の例示的態様にしたがって、方法はさらに、該少なくとも1つのプロセッサの少なくとも1つを使用して、下記式を使用して、ペナライズされた残差に基づいて現在の予測誤差の信頼区間の推定値を計算する段階を含む：
2019506265.tif 000008
式中、Bkは、k工程先の予測誤差の信頼区間の経験的に画定された境界であり、かつ
2019506265.tif 000009
は、時間tにおける、k工程先の予測に関するペナライズされた残差のx番目パーセンタイル関数を表す。
【００１７】
別の例示的態様にしたがって、信頼区間の推定値を計算する段階は、式
2019506265.tif 000010
を使用して、経験的に画定された上界
2019506265.tif 000011
および経験的に画定された下界
2019506265.tif 000012
を計算する段階を含む。
【００１８】
別の例示的態様にしたがって、信用指数を計算する段階は、式
2019506265.tif 000013
を使用して、計算された経験的に画定された上界
2019506265.tif 000014
および計算された経験的に画定された下界
2019506265.tif 000015
に基づいて信用指数を計算する段階を含む。
【００１９】
式中、dH（x,[a,b]）は、点xから区間[a,b]までのハウスドルフ距離を表し、ytは、現在のCGMサンプルのモデルの予測を表す。
【００２０】
例示的態様の別の局面にしたがって、少なくとも1つのプロセッサを含む人工膵臓を使用するインスリン送達の方法は、該少なくとも1つのプロセッサの少なくとも1つを使用して、予測モデルに基づいて残差を決定する段階、決定された残差をメモリに記憶する段階、該少なくとも1つのプロセッサの少なくとも1つを使用して、記憶された残差を使用して予測モデルの不確かさを定量化することによって信用指数を計算する段階、該少なくとも1つのプロセッサの少なくとも1つを使用して、信用指数の計算値に基づいてモデル予測制御（MPC）コントローラをリアルタイムでチューニングする段階、および該少なくとも1つのプロセッサの少なくとも1つを使用して、チューニングされたMPCコントローラに基づいてインスリンの送達を制御する段階を含む。
【００２１】
例示的態様の別の局面にしたがって、インスリン送達のための人工膵臓装置は、プログラムコードを記憶するように動作可能な少なくとも1つの非一時的メモリと、該プログラムコードを読むように、および該プログラムコードによって指示される通りに作動するように動作可能な少なくとも1つのプロセッサを含むモデル予測制御（MPC）コントローラとを含み、該プログラムコードは、少なくとも1つのプロセッサに、予測モデルに基づいて残差を決定させ、決定された残差を少なくとも1つの非一時的メモリに記憶させ、記憶された残差を使用して予測モデルの不確かさを定量化することによって信用指数を計算させ、信用指数の計算値に基づいてMPCコントローラをリアルタイムでチューニングさせ、かつチューニングされたMPCコントローラに基づいてインスリンを送達させる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
（図１）例示的態様にしたがって、残差に適用された対数忘却関数を示す。
（図２）適応MPCコントローラにしたがって、現在の計測における信頼度と、現在のチューニングのアグレッシブさとの間の関係を示す。
（図３）例示的態様にしたがって、グルコースシナリオおよび信用指数値に基づくコントローラ挙動を記載する表を示す。
（図４）例示的態様にしたがって、MPCコントローラのアグレッシブチューニングを使用する、UVA/Padova代謝シミュレータからの10のイン・シリコ対象に関する制御変動性グリッド分析を示す。
（図５）例示的態様にしたがって、MPCコントローラのコンサバティブチューニングを使用する、UVA/Padova代謝シミュレータからの10のイン・シリコ対象に関する制御変動性グリッド分析を示す。
（図６）例示的態様にしたがって、MPCコントローラの適応チューニングを使用する、UVA/Padova代謝シミュレータからの10のイン・シリコ対象に関する制御変動性グリッド分析を示す。
（図７）例示的態様にしたがって、アグレッシブ、コンサバティブおよび適応的にチューニングされたMPCコントローラの性能比較メトリクスを提供する表を示す。
（図８）例示的態様にしたがって、MPCコントローラのアグレッシブスタティックチューニング（青色でプロット―連続線）と適応チューニング（黄色でプロット―不連続の線）との間で、平均グルコース濃度および四分位数間範囲（上）ならびに平均インスリンポンプ投与（下）の比較を提供するチャートを示し、シミュレートされるプロトコルは、グルコース率増加検出器（GRID：Glucose Rate Increase Detector）食事検出アルゴリズムを使用して補正された3つの非公表の食事を含む。
（図９）例示的態様にしたがって、MPCコントローラのコンサバティブスタティックチューニング（青色でプロット―連続線）と適応チューニング（黄色でプロット―不連続の線）との間で、平均グルコース濃度および四分位数間範囲（上）ならびに平均インスリンポンプ投与（下）の比較を提供するチャートを示し、シミュレートされるプロトコルは、グルコース率増加検出器（GRID）食事検出アルゴリズムを使用して補正された3つの非公表の食事を含む。
（図１０）例示的態様にしたがって、MPCコントローラを含む装置のブロック図を示す。
（図１１）例示的態様にしたがって、MPCコントローラを適応的にチューニングするためのプロセスを記載するフローチャートを示す。
（図１２）パラメータ
2019506265.tif 000016
の適応スキームを示す。
（図１３）例示的態様にしたがって、デフォルト、アグレッシブ、コンサバティブおよび適応チューニングの場合のzMPCコントローラの制御性能メトリクスの平均偏差および標準偏差を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本開示は、様々な変形および代替形態を受けることができ、いくつかの代表的な態様が実例として図面に示され、本明細書中、詳細に説明される。しかし、本発明の局面は、図示される特定の形態に限定されないということが理解されるべきである。それどころか、本開示は、特許請求の範囲によって画定される本開示の精神および範囲に入るすべての変形、均等物および代替を包含する。
【００２４】
図面の詳細な説明
以下、添付図面を参照しながら態様をさらに詳細に説明する。以下の詳細な説明は、本明細書に記載される方法、装置および／またはシステムならびにそれらの均等な変形の包括的理解を得るときに読者を支援するために提供される。したがって、本明細書に記載される方法、装置および／またはシステムの様々な変形、変更および均等物が当業者に明らかであろう。そのうえ、明確さおよび簡潔さを高めるために、周知の機能および構造の説明は省略される場合がある。
【００２５】
本明細書に使用される用語は、態様を説明することだけを意図したものであり、決して限定的であってはならない。別段明確に使用されない限り、単数形の表現は複数形の意味をも含む。本明細書において、「含む（「comprising」または「including」）」のような表現は、特徴、数、工程、動作、要素、部品またはそれらの組み合わせを指定することを意図したものであり、1つまたは複数の他の特徴、数、工程、動作、要素、部品またはそれらの組み合わせの任意の存在または可能性を除外するものと解釈されてはならない。
【００２６】
当業者には、本明細書に記載される開示が、独立型コンピュータまたはその部分を含む任意のタイプの専用または汎用コンピュータに適用され得ることが理解されよう。
【００２７】
本開示は、予測残差の厳密な分析によってモデル予測精度を定量化し、閉ループアルゴリズムにおいてチューニングツールとして使用される「信用指数（Trust Index）」を計算することを記載する。予測残差からの情報の制御アルゴリズムへの統合は、新たな世代の適応制御アルゴリズムを達成するために使用される。これらのアルゴリズムは、例示的態様にしたがって持続血糖測定（CGM）によって決定されるグルコースプロファイルにおける信頼度が良好である場合には、高血糖および低血糖の両方を解消するようアグレッシブに作用し、CGMクオリティが不十分である場合にはコンサバティブに作用して、より安全かつより効果的なグルコース制御を交互に提供する。
【００２８】
上記の結果は、基準ゾーン外の相対入力偏差およびグルコース予測をペナライズすることによってスカラー指数が最小化されるところの最適化問題を解くことによって最適なインスリン投与量を計算することによって達成され得る。コントローラのチューニングパラメータは入力変数（インスリン）のペナライゼーションである。以下さらに詳細に説明するように、正および負の相対入力は別々にペナライズされ得る。
【００２９】
以下の様々な図において分析されるイン・シリコシミュレーションおよび結果は、Matlab R2013b（Mathworks, Natick, MA）をプラットフォームとして使用して達成されたものである。しかし、同じシミュレーションおよび分析のために他のそのようなプログラムが使用されてもよい。統計的比較のためのp値は、ノンパラメトリックランダム置換を使用して計算されたものである。データセットは、動物実験の代わりとしてFDAによって承認されている、バージニア大学（Universities of Virginia）／Padova代謝シミュレータを使用して生成されたものである。このシミュレータは、全糖尿病人口に相当する患者間変動を表す10パラメータの組み合わせを実現する。シミュレータの重要な部分は、様々な確率分布に基づくCGMノイズのモデルである。CGM誤差はソフトウェアの実行ごとに異なり、同じイン・シリコ患者のシミュレーションの場合でさえ、シミュレーションごとにさらに大きな変動を導入する。シミュレーションごとに乱数発生器によって導入される変動性は、様々な治療下にある10名のイン・シリコ患者の明確な比較を妨げる。この影響を最小限にするために、各イン・シリコ対象を各シナリオ下で10回シミュレートして、100のデータセットを合計する。これを実施することにより、CGM誤差モデルによって導入されるノイズを各イン・シリコ対象の異なるシミュレーションにわたって平均しながらも、CGMモデルが実験において導入する変動性をなおも維持する。上記シナリオは、シミュレーションを達成し、スタティックにチューニングされたMPCコントローラと適応的にチューニングされたMPCコントローラとの間で結果を比較するための例示的態様として使用される。本開示は上記例示的態様に限定されず、シミュレーションおよび結果を達成するために様々なデータセット、シミュレータおよび方法を使用し得ることが留意されるべきである。
【００３０】
図面に示すこの例示的態様の下でのシミュレーションは、炭水化物負荷が増す（50g、75gおよび100g）3つの非公表の食事を含む24時間分のCGMデータからなる。各シミュレーションの前に、ウォームアップ期間として2時間の開ループモニタリングを実施した。その間、イン・シリコ対象は適切な基礎インスリンを投与された。食後グルコース変動を最小限にするために、食事検出アルゴリズムを使用した（グルコース率増加検出器、GRID）。このアルゴリズムは、グルコース濃度およびグルコース動向の一定の条件が満たされ、食後ボーラス戦略に相当するインスリン補正量が投与されたときに、アラームを起動するものであった。補正ボーラスは、患者のインスリン：炭水化物比に基づいて、75g炭水化物（CHO）食事矯正の等価であった。GRIDはまた、最近のインスリン送達歴にしたがって余分なインスリンの送達を回避させるアルゴリズムおよびCGMサンプル紛失の場合のセキュリティインターロックをはじめとする、患者の安全のためのルーチンを組み込んでいる。
【００３１】
選択されたコントローラ、すなわちゾーンMPCコントローラ（zMPC）は当初、Grosmanらにより、一定のグルコース基準バンドを使用し、システムへのインスリンおよび食事入力のための非常に簡単なモデルを実装することによって開発された。この制御スキームはその後、van Heusdenらによって提案された制御指向予測戦略を使用して予測モデルを改善することによって拡張された。さらなる機能性が、Gondhalekarらにより、患者の基礎速度よりも大きい、または小さいインスリン送達のための異なるペナライズ重みを実装することにより、コントローラおよび予測モデルに追加された。MPC問題のコスト関数を以下に説明する。以下に提供される式は、上記参考文献に提供された従来のコントローラに基づくものである：
2019506265.tif 000017
式中、Npは予測ホライズンであり、Nuは制御ホライズンであり、zkは、グルコース予測からグルコース安全ゾーンまでの距離と理解される出力誤差である。ukはインスリン入力であり、uBASALは患者の基礎インスリンである。
【００３２】
本開示は、コントローラを適応的にチューニングするために
2019506265.tif 000018
パラメータを使用することを記載する。両パラメータともインスリン送達を変調させるが、
2019506265.tif 000019
は、患者の基礎速度よりも大きなインスリン作用をペナライズし、一方で、
2019506265.tif 000020
は、それが基礎速度よりも低く抑えられているときインスリン作用に作用する。
2019506265.tif 000021
の値の増大は、より高いインスリン値をペナライズし、コントローラをよりコンサバティブにして、より少ないインシュリンを送達させる傾向を示す。
2019506265.tif 000022
の値の増大は、インスリンの減衰／停止を妨げて、より多くのインスリンを投与し、コントローラをよりアグレッシブにする傾向を示す。
【００３３】
アグレッシブコントローラは多めのインスリンを送達しがちである。高血糖変動には速やかに対処するであろうが、低血糖の存在下でインスリン注入の停止が遅れるであろう。
【００３４】
他方、コンサバティブコントローラは概して少なめのインスリンを送達する。低血糖を最小限にするためにポンプ注入を速やかに停止させるが、高血糖変動に対しては反応が遅い。
【００３５】
例示的態様にしたがって、2つの異なるセットのパラメータ：
1）非常にアグレッシブな設計
2019506265.tif 000023
2）非常にコンサバティブな設計
2019506265.tif 000024
が選択される。これらは、スタティックにチューニングされたMPCコントローラと適応的にチューニングされたMPCコントローラとの間でシミュレーション結果を比較するために使用される。
【００３６】
2019506265.tif 000025
の間の比が、コントローラの非対称の計測を提供するが、この比は、コントローラのアグレッシブさを特徴づけるには不十分であることに留意すべきである。
2019506265.tif 000026
の大きさは、固定されている出力誤差の重みに対して相対的に、入力コストを別々にペナライズする（式1に示すように）。
【００３７】
ここで、いくつかの図を通して類似の参照番号が類似の特徴を示す図面を参照すると、図1には、例示的態様にしたがって、残差に適用される対数忘却関数が示されている。
【００３８】
モデル予測の信用を定量化するための本開示に記載される方法および装置は、その同じモデルの予測の残差によって提供される利用可能な情報を利用する。Np残差
2019506265.tif 000027
それぞれを最新Nf残差のプールに記憶してマトリックスNp×Nfを生成する。時間tにおける、k工程先の予測に関する残差は、下記と定義される：
2019506265.tif 000028
式中、yk|t-kは、過去にkサンプル予測された、時間tにおけるモデルによる予測グルコースである。CGMtは現在のグルコース値である。残差は、下記の忘却関数を使用してペナライズされる：
2019506265.tif 000029
式中、tは現在時間を表し、
2019506265.tif 000030
は徐々に遠ざかる残差であり、
2019506265.tif 000031
はそのアナログペナライズされた残差である。タイムスタンプtごとに残差それぞれが別々にペナライズされるということに留意すること。より最近の残差は、残差のプール中で等しく有意であるとみなされ、限界Nf＝60サンプルに近づくとき、より古い残差の妥当性は速やかに減衰する。正規化された減衰関数が図1に示されている。図示される正規化された忘却関数は単に例示的態様であり、他のアルゴリズムの試験のために必要ならば、設計者の選択にしたがって極限関数および忘却関数を変更することができることが留意されるべきである。
【００３９】
図1に見てとれるように、例示的態様にしたがって、減衰を時間とともにプロットすることによって残差減衰が示されている。
【００４０】
計算された残差が非常に大きいならば、予測は不十分であるとみなされ、それが緩いとき、すなわちコンサバティブであるとき、コントローラのチューニングは最良の状態にあるとみなされる。他方、残差が低いならば、コントローラのチューニングに向けてよりアグレッシブなアプローチが好ましい。
【００４１】
ペナライズされた残差の各列
2019506265.tif 000032
は、現在時間tおよびkサンプル前に予測された予測モデルの誤差の確率分布の経験的サンプルを含む。このサンプルの例示的態様にしたがって、現在の予測誤差の信頼区間の良好な推定値を5および95パーセンタイルから計算することができる。以下の式は、残差分布からの区間の画定を提供する：
2019506265.tif 000033
式中、
2019506265.tif 000034
は、k工程先の予測誤差の信頼区間の経験的に画定された上界および下界であり、パーセンタイルx(・)はx番目パーセンタイル関数である。両境界は、アルゴリズムの初期化を平滑化するために、厳密に正または負に画定される。両境界は、現在時間tにおける残差プールに依存するため、時間で変動する値として考慮されなければならないということに留意すること。簡潔に示すために、以後、下付き文字kを除き、残差プールの第一列だけを信用指数の計算に使用する。同様に、以後、1工程先の予測だけを妥当とみなすが、本開示はこれに限定されない。
【００４２】
信用指数関数は、以前のモデル予測の不確かさと、その不確かさとの新たな計測のコヒーレンスとの両方を含むスカラー値を得るように設計されている。信用指数は以下のように計算され得る：
2019506265.tif 000035
式中、dH（x,[a,b]）は、点xから区間[a,b]までのハウスドルフ距離を表し、ytは、現在のCGMサンプルのモデルの予測を表す。信用指数は、信頼区間が小さいときは低く、境界が成長するとき、または現在の実験計測が境界外になるならば、増大する。境界もまた固定されず、最終的に、十分な計測が境界外になると増大して、信用指数を永久的に増大させる（忘却アルゴリズムが追いつくまで）。非常に高い信頼度は
2019506265.tif 000036
における設計によって画定され、可能な最低の信頼度は
2019506265.tif 000037
の信用指数値に一致する。
【００４３】
図2は、適応MPCコントローラにしたがって、現在の計測における信頼度と、現在のチューニングのアグレッシブさとの間の関係を示す。
【００４４】
図2の信用指数は、図2に示すように、それをコントローラのアグレッシブチューニングと関連させることによって提示される閉ループスキームの中で実装される。
【００４５】
図2に見てとれるように、高信用度の信頼定格がMPCコントローラのアグレッシブチューニングに対応し、低信用度の信頼定格がMPCコントローラのコンサバティブチューニングに対応する。
【００４６】
信用指数とコントローラアグレッシブさとの間の相関のあらゆる可能なシナリオが、図3に示す表に説明されている。
【００４７】
図3は、例示的態様にしたがって、グルコースシナリオおよび信用指数値に基づくコントローラ挙動を記載する表を示す。
【００４８】
図3に見てとれるように、高い信用指数の下、コントローラは、高血糖を予防するために、インスリンを自由かつアグレッシブに送達し、また、変動が小さく、予測グルコースが上昇しているならば、コントローラは、低血糖を予防するために、インスリン送達量を減らし、基礎インスリンを送達し得る。他方、低い信用指数の下、コントローラは、アグレッシブに作用することを控えるが、なおも、高血糖を予防するためにインスリンを送達し、また、モデル予測がグルコースレベル上昇を示すとしても、コントローラは、低血糖を予防するために、ポンプを停止し、インスリンを送達し得ない。
【００４９】
例示的態様にしたがって、Tt≦5mg/dLの場合（予測に対する高い信用）、アグレッシブチューニング、すなわち
2019506265.tif 000038
が選択される。他方、指数が上限Tt≧30mg/dLを超えるとき、コンサバティブチューニング：
2019506265.tif 000039
が使用される。これらのしきい値の間では、
2019506265.tif 000040
はいずれもタイムスタンプtごとにTtの一次関数である。すなわち、Ttが更新されるときコントローラゲインはリアルタイムで更新される。最終的にチューニングパラメータを時間依存性にする、Ttへのチューニングパラメータのこの依存性が、アグレッシブチューニングを適応的と定義するものである。例示的態様にしたがって、両パラメータの適応のグラフ表示が、以下、図12を参照しながらさらに詳細に説明される。
【００５０】
図4、5および6を参照しながら、アグレッシブにチューニングされたMPCコントローラ、コンサバティブにチューニングされたMPCコントローラおよび適応的にチューニングされたMPCコントローラの結果を比較する。
【００５１】
上記のように、例示的態様にしたがって、
2019506265.tif 000041
の信用指数値の場合、非対称MPCコントローラのアグレッシブチューニング、すなわち
2019506265.tif 000042
が選択される。他方、指数が上限
2019506265.tif 000043
を超えるとき、コンサバティブチューニング、すなわち
2019506265.tif 000044
が使用される。それらの間では、両コントローラパラメータは、タイムスタンプtごとにTtと線形にチューニングされる。
【００５２】
UVA/Padovaシミュレータを使用して実施されるシミュレーションは、MPCコントローラ（適応的にチューニングされた）のチューニングパラメータの動的変調を、上記で「アグレッシブ」および「コンサバティブ」と記された2つのスタティックMPCチューニング状態と比較することを目的としたものである。
【００５３】
図4は、例示的態様にしたがって、MPCコントローラのアグレッシブチューニングを使用する、UVA/Padova代謝シミュレータからの10のイン・シリコ対象に関する制御変動性グリッド分析を示す。
【００５４】
「アグレッシブ」コントローラスキームの場合の制御変動性グリッド分析チャートが図4に示され、12/100のシミュレーションに関して高血糖および低血糖イベント（Eゾーン）が報告され、一方で、平均および1シグマ楕円は、安全と考慮されるBゾーン内に完全に入る。
【００５５】
図5は、例示的態様にしたがって、MPCコントローラのコンサバティブチューニングを使用する、UVA/Padova代謝シミュレータからの10のイン・シリコ対象に関する制御変動性グリッド分析を示す。
【００５６】
図5には、「コンサバティブ」コントローラの場合の制御変動性グリッド分析チャートが示され、Eゾーン中には1つもシミュレーションが示されないが、ゾーンC中には8つのシミュレーションが位置し、ゾーンD中にも8つのシミュレーションが位置する。よりコンサバティブなコントローラから予想されるように、重心は、図4に示すケースと比べて左に変位している。
【００５７】
図6は、例示的態様にしたがって、MPCコントローラの適応チューニングを使用する、UVA/Padova代謝シミュレータからの10のイン・シリコ対象に関する制御変動性グリッド分析を示す。
【００５８】
図6には、適応スキームの場合の制御変動性グリッド分析チャートが示されている。コンサバティブなケースと同じく、Eゾーン中にはシミュレーションは配置されないが、15/100のシミュレーションがDゾーンに入る。重心は、図5のケースにおけるよりもわずかに小さな程度に左に変位している。
【００５９】
メトリクスは、イン・シリコ集団の平均±標準偏差として報告される。「デフォルト」、「アグレッシブ」および「コンサバティブ」チューニングの性能メトリクスは、提案される適応アルゴリズムと統計的に比較される。ボーラス戦略において、適応コントローラは、「デフォルト」コントローラの性能と非常に類似した性能（平均グルコースおよび目標範囲内時間）を示す。しかし、適応戦略は、低血糖状態で費やされる時間を有意に減らすことができる（0.01％対0.0％、p<0.005）。コンサバティブコントローラを使用する場合、低血糖はまためったに見られないが、より高い平均グルコース（137mg/dL対134mg/dL、p<0.005）という犠牲を伴う。
【００６０】
GRIDシナリオにおいて、適応アルゴリズムは、コンサバティブチューニングよりも有意に低い平均グルコースを示す（149mg/dL対154mg/dL、p<0.005）。さらに、提案されるアルゴリズムは、アグレッシブなケースに対して低血糖の有意な減少を示し（0.16％対1.04％、p<0.005）、平均グルコースの増加は最小限であり、安全なグルコース範囲での時間は十分である。低血糖状態の時間は、コンサバティブなケースと提案される適応アルゴリズムとで異ならない。提案される適応アルゴリズムの低血糖状態の時間は、デフォルトコントローラの場合よりも有意に低いが（0.16％対0.67％、p<0.005）、この場合、より高い平均グルコースという犠牲を伴う。しかし、提案されるアルゴリズムの目標範囲内時間は、デフォルトチューニングのそれと有意に異ならない。上記例示的態様の性能メトリクスは、後で図13を参照しながらさらに説明される。
【００６１】
完全な比較のために、イン・シリコ集団の全コホートに関する平均グルコース、目標範囲内時間、低血糖状態の時間および高血糖状態の時間が図7の表に示されている。図7は、例示的態様にしたがって、アグレッシブ、コンサバティブおよび適応的にチューニングされたMPCコントローラの性能比較メトリクスを提供する表を示す。「アグレッシブ」および「コンサバティブ」両方のチューニングの性能メトリクスが適応アルゴリズムと統計的に比較されている。
【００６２】
図7に見てとれるように、適応アルゴリズムは、コンサバティブチューニングよりも有意に低い平均グルコースを示す。適応アルゴリズムはさらに、アグレッシブなケースに対して低血糖の有意な減少を示し、平均グルコースの増加は最小限であり、安全なグルコース範囲での時間は十分である。低血糖状態の時間は、コンサバティブなケースと適応アルゴリズムとで異ならない。高血糖状態の時間は、適応コントローラとコンサバティブなケース場合とで同程度であるが、アグレッシブコントローラはその他の2つのケースよりも有意に改善する。
【００６３】
図4のアグレッシブチューニングの場合の制御変動性グリッド分析チャートは、コンサバティブおよび適応コントローラの性能とは非常に異なる性能を示し（図5および6）、軽度および重度の低血糖の症例が複数ある、しかし、コンサバティブコントローラと適応コントローラとを比較することによって抽出することができる情報はほとんどない。両図は非常に類似しており、重心および偏差楕円は非常に類似した位置に配置されている。しかし、図7を見ると、コントローラパラメータの適応チューニングがより良好な性能を示し、明らかに、平均グルコースを153.7mg/dLから149.3mg/dLへと減らしながらも、目標範囲（70〜180mg/dL）内時間を71.9％から74.7％へと増大させている。数値結果はまた、0.02％でのコンサバティブなチューニングおよび0.06％での適応チューニングに関して、低血糖状態（BG<70mg/dL）で費やされた時間の間に有意な差がないことを示す。制御変動性グリッド分析チャートは通常、重度の低血糖症例および大きなグルコース変動を発見する場合に非常に情報提供的である。これは、グルコースが非常に高いレベルに達することができる食後期間で特に当てはまる。しかし、情報制御変動性グリッド分析チャートは、長期コントローラの性能を評価するには不十分である場合もある。
【００６４】
適応チューニングの結果は、図7に示すように非常に有望であり、患者への低血糖のリスクを増すことなく既存のコンサバティブコントローラの性能を改善する。目標範囲内時間は依然、アグレッシブコントローラの場合ほど良くはないが、アグレッシブシナリオは、低血糖リスクの点で適応ケースよりも患者にとってはるかに大きな危険であると考えらる。このコントローラに実装された信用指数の例示的態様は、すでに利用可能な情報の良好な使用により、患者の健康にさらなるリスクを及ぼすことなく、ユーザのためのより良い制御の達成を可能にする。
【００６５】
図8は、例示的態様にしたがって、MPCコントローラのアグレッシブスタティックチューニング（青色でプロット―連続線）と適応チューニング（黄色でプロット―不連続の線）との間で、平均グルコース濃度および四分位数間範囲（上）ならびに平均インスリンポンプ投与（下）の比較を提供するチャートを示し、シミュレートされるプロトコルは、グルコース率増加検出器（GRID）食事検出アルゴリズムを使用して補正された3つの非公表の食事を含む。
【００６６】
図8において、適応シナリオおよびアグレッシブコントローラのグルコース濃度およびインスリン注入量が、四分位数間範囲と重複する状態でプロットされている。アルゴリズムは各食事を検出するのにいくらか時間を要するため、3つの非公表の食事に関して食後に送達されたインスリンボーラスが明白であり、摂食後まもなく非常に明確なスパイクを示す。
【００６７】
図9は、例示的態様にしたがって、MPCコントローラのコンサバティブスタティックチューニング（青色でプロット―連続線）と適応チューニング（黄色でプロット―不連続の線）との間で、平均グルコース濃度および四分位数間範囲（上）ならびに平均インスリンポンプ投与（下）の比較を提供するチャートを示し、シミュレートされるプロトコルは、グルコース率増加検出器（GRID）食事検出アルゴリズムを使用して補正された3つの非公表の食事を含む。
【００６８】
図9において、コンサバティブコントローラと適応コントローラとの比較において図8と同じプロットが実施されている。ここでもまた、アルゴリズムは各食事を検出するのにいくらか時間を要するため、3つの非公表の食事に関して食後に投与されたインスリンボーラスが明白であり、摂食後まもなく非常に明確なスパイクを示す。
【００６９】
図8の上ブロックに示された平均血中グルコース時系列は、3つ食事のうちの最小（50g CHO）であった、シミュレーションの最初の食事の後の期間には、差をほとんどまたはまったく示さない。図9を見ると、同じ結論を出すことができる。このような小さな食事からのグルコース変動は、チューニングからは独立してコントローラによって対処され得る。その他の2つの食事では、平均グルコースにおける明確な差を認めることができ、アグレッシブグルコースが、提案される適応チューニングよりも低く、コンサバティブなケースよりも低い。これは、重度の高血糖イベントの存在において、適応コントローラが、コンサバティブコントローラより多くのインスリンを送達することを許されることを示す。また、図示された例示的態様に基づくと、適応コントローラがこのインスリンを最も安全な時間に、すなわちモデル予測が正確であるときに送達して、食後低血糖イベントの発生を減らすということが明らかである。
【００７０】
図8および図9の下プロットに示されている平均インスリン送達量は、提案されるアルゴリズムまたはスタティックチューニングシナリオの場合で振動的挙動を示さない。平均食後インスリン送達量は、アグレッシブスタティックケースよりも適応チューニングコントローラのほうが低く、これは、図7に示す低血糖の発生の低下を説明する。コンサバティブなケース対適応ケースに関しては、シミュレーションの任意の時点で送達されるインスリンの平均値に差はないと思われる。
【００７１】
すべての食事はコントローラに公表されなかったが、図示される例示的態様にしたがって、CGM計測のみに基づく食事検出アルゴリズムを実装した。各食事の検出時にとられた動作が、図8および9の下プロットに大きなインスリンスパイクとして表示されている。食事が公表されないとき、食事検出アルゴリズムの使用は、上記に提示したシミュレーション結果に再現されるように、コントローラの性能に影響を及ぼす。
【００７２】
図10は、例示的態様にしたがって、MPCコントローラを含む装置のブロック図を示す。
【００７３】
図10に見てとれるように、人工膵臓装置の10000の例示的態様はメモリ／記憶装置10001およびMPCコントローラ10002を含み得る。MPCコントローラはさらにプロセッサ10003を含み得る。図10には1つのプロセッサしか示されていないが、本開示はそれに限定されず、他の例示的態様にしたがって、MPCコントローラは複数のプロセッサを含んでもよい。
【００７４】
図11は、例示的態様にしたがって、MPCコントローラを適応的にチューニングするためのプロセスを記載するフローチャートを示す。
【００７５】
プロセスは、グルコース濃度に対してモデル予測を実行する工程1101から出発する。工程1102において、モデル予測に基づき、残差を決定する。残差は、例示的態様にしたがって、上記式4を使用して決定され得る。
【００７６】
さらに、工程1103において、忘却関数を使用して残差を工程1103でペナライズする。ペナライズされた残差は、例示的態様にしたがって、上記式5を使用して計算され得る。工程1104において、ペナライズされた残差における信頼推定の上界および下界を計算する。例示的態様にしたがって、そのような計算には式6および7を使用することができる。
【００７７】
次いで、工程1105において、計算された上界および下界を使用して信用指数を計算する。信用指数は、例示的態様にしたがって、上記式8および9を使用して使用して計算され得る。
【００７８】
工程1106において、計算された信用指数を使用してMPCコントローラを適応的にチューニングする。
【００７９】
ゾーンベースのMPCコントローラの適応チューニングのための新たな戦略および1型糖尿病の人々の仮想コホートへのその適用が上記で説明されている。モデル予測からの反復残差を記憶し、スカラー信用指数を演繹して、図11のフローチャートを使用してさらに詳細に説明するように、各工程でのモデル予測の不確かさおよびグルコースサンプルのコヒーレンスを定量化する。次いで、MPCコントローラを、信用指数の値に基づいてリアルタイムでチューニングする。図4〜9に示すシミュレーション比較から見てとれるように、適応戦略は、低血糖エピソードを減らしながらもコンサバティブな対応物よりも優れたグルコース制御をもたらし、適応戦略の適用時には異常なインスリン送達プロファイルは認められなかった。次いで、適応的にチューニングされたMPCコントローラに基づいてインスリンの送達を制御する。
【００８０】
図12は、パラメータ
2019506265.tif 000045
の適応スキームを示す。
【００８１】
見てとれるように、100％に近い信用値（ほぼ完璧な予測）の場合、パラメータはアグレッシブ構成
2019506265.tif 000046
をとる。他方、低い信用値では、パラメータは、例示的態様にしたがって、コンサバティブモード
2019506265.tif 000047
に設定される。
【００８２】
図13は、例示的態様にしたがって、デフォルト、アグレッシブ、コンサバティブおよび適応チューニングの場合のzMPCコントローラの制御性能メトリクスの平均偏差および標準偏差を示す。本開示において先に記載された例示的態様の場合の性能メトリクスが図13に示されている。
【００８３】
提案される（適応）コントローラと他の3つのコントローラとの間の有意性を示すために「p」値が計算される。アスタリスク付きの値は、図13に見てとれるように、提案されるチューニングとデフォルト列の間の統計的有意性（p<0.05）を示す。
【００８４】
図13の戦略GRIDとボーラスとを比較すると、GRID戦略の場合の各コントローラ構成の結果に関してより大きな不一致を認めることができる。これは、食後期間にコントローラが利用することができるインスリンの量を制限する食事ボーラス投与（コントローラ構造中に実装された安全機構の1つである）の直接的な結果である。これは、ボーラス戦略の場合、GRID戦略よりも均一な結果を生む。GRID戦略結果に関しては、例示的態様にしたがって、適応コントローラは、デフォルトコントローラ構成よりも有意に大きな平均グルコース（149mg/dL対147mg/dL）を生成する。
【００８５】
しかし、この差は臨床的には無関係であり、例示的態様にしたがって、推定A1C（平均グルコースに基づく）は、適応制御の場合で6.81％であり、デフォルトコントローラ構成の場合で6.74％である。「A1C平均グルコース」回帰は、A1C＝（avg_glucose＋46.7）／28.7にしたがって計算した。例示的態様にしたがって、目標範囲内時間を見たとき、性能差は有意ではない（74.6％対75％、p＝0.12）。さらに、適応スキームは、低血糖状態で費やされる時間を、デフォルトのコントローラ構成の0.67％から0.16％まで、有意に減らすことができる。適応スキームの場合に低血糖状態で費やされる時間は、コンサバティブコントローラ構成によって達成される時間と有意に異ならない。ボーラス戦略実験で認められたものと同様に、コンサバティブコントローラは、適応制御よりも高い平均グルコースを生成しながらも、一方で有意な低い目標範囲内時間を示す。アグレッシブコントローラは、例示的態様にしたがって、その他の構成のいずれよりも平均グルコースを下げることができるが、低血糖の頻度がはるかに高い（1％）という犠牲を払う。
【００８６】
本開示は、本明細書に開示されるとおりの構造および構成に限定されず；前記から明らかなあらゆる改変、変更および変化が、特許請求の範囲に定義される開示の精神および範囲内である。そのうえ、本概念は、前述の要素および局面のありとあらゆる組み合せおよび部分的組み合わせを明示的に含む。本発明概念に該当する装置の実施形態は、必ずしも、先に概説された可能な恩典のすべてを達成するわけではない。そのような恩典は、特定の使用例および特定の実施形態に依存し、上述した可能な恩典は単なる例である。
【００８７】
本概念は様々な態様に関して上述されたが、特許請求の範囲によって定義される特徴の技術的概念および範囲を逸脱することなく、記載された特徴の多様な置換および変更（そのいくつかだけが上記に提示されている）がこの分野に精通した当業者によって可能であることが留意される。
【００８８】
さらに、本明細書は多くの特徴を含むが、特徴は、開示の範囲または添付の特許請求の範囲に対する限定として解釈されるべきではない。別々の態様に関して記載された特定の特徴が組み合わせて具現化されることもできる。逆に、1つの態様に関して記載された様々な特徴が複数の態様として別々に、または任意の適当な部分的組み合わせで具現化されることもできる。
【００８９】
図面は、動作を特定の順序で記載する、および／または構成要素の特定の配置を示すが、そのような特定の順序および／または配置が限定される、または、所望の結果を得るために、実行されるすべての動作および開示される構成要素が必要であると解釈すべきではない。様々な態様に関して本開示に記載されたやり方でデータユニットを転送するように構成されることができるハードウェアおよびソフトウェアデバイスが数多くある。したがって、他の実施形態が特許請求の範囲内にある。
【図１】
2019506265.tif 000062
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2019506265.tif 000066
【図６】
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【図７】
2019506265.tif 000068
【図８】
2019506265.tif 000069
【図９】
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【図１０】
2019506265.tif 000071
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
2019506265.tif 000075