(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2019507152.tif 000014［Ｒ１は明細書及び特許請求の範囲に規定された通りである］の化合物の製造に関する。【選択図】なし
2019507152.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2019507152.tif 000011
の化合物の製造のための方法であって、式（ＩＩ）
2019507152.tif 000012
の化合物を、水素とラネーニッケル及びラネーコバルトから選択される触媒との存在下で反応させることを含み、ここで、Ｒ１はアルキルである、方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ）
2019507152.tif 000013
の化合物の、アクリロニトリルの存在下での反応により得られ、ここで、Ｒ１は請求項１に規定された通りである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物が、単離されず、直接式（Ｉ）の化合物に変換される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
触媒がラネーニッケルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
水素及び触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応が、メタノール、テトラヒドロフラン、エタノール、ｉ−プロパノール、トルエン、ペンタン−オクタン、メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、水又はジオキサン中で行われる、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
水素及び触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応が、メタノール又はテトラヒドロフラン中で行われる、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
水素及び触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応が、塩基の存在下で行われる、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
水素及び触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応が、１５から１００℃の温度で行われる、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
水素及び触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応が、０．１から２００ｂａｒの圧力で行われる、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
アクリロニトリルの存在下での式（ＩＩＩ）の化合物の反応が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又はブタノール中で行われる、請求項２から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
アクリロニトリルの存在下での式（ＩＩＩ）の化合物の反応が、１５から６６℃の温度で行われる、請求項２から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１がメチルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
上に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ピペラジン−１−イル−プロピルアミン誘導体の製造のための方法に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）
2019507152.tif 000003
の化合物の製造のための方法であって、式（ＩＩ）
2019507152.tif 000004
［上式中、Ｒ１はアルキルである］の化合物を、水素とラネーニッケル及びラネーコバルトから選択される触媒との存在下で反応させることを含む方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
式（Ｉ）の化合物の製造のためのいくつかの方法が当技術分野で既知である（国際公開第２０１４／１０４２７２号； Ma, Lichao et al., Synthesis 2013, 45（1） 45-52; Ovat, Asli et al. Journal of Medicinal Chemistry 2010, 53（17）, 6326-6336; 国際公開第2009/099416号; Quia, Jin et al. Journal of Medicinal Chemistry 2008, 51（17）, 5264-5270; Hamilton, Chris J. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 2003, 11（17）, 3683-3693; Protiva, M. et al., Collection of Czechoslovak Chemical Communications 1977, 42（12）, 3628-42）。
【０００４】
しかしながら、既知の方法は、多くの欠点を有し、工業的に使用することができない。それらは特に、収率が低い、高価な金属を使用する、残った試薬や副産物を除去するために長時間の作業を要するものであるか、或いは大規模利用できない条件を用いるものである。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、複数の生物学的に活性な化合物の合成のためのビルディングブロックである。
【０００６】
したがって、大きな工業規模で式（Ｉ）の化合物に到達する簡便で効率的な方法に対する需要が存在している。
【０００７】
この問題は、本発明による方法により解決された。
【０００８】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせて、１から８個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、特に１から６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、具体的には１から４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチル、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル及びイソペンチルである。アルキルの特定の例はメチルである。
【０００９】
本発明は、特に：
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ）
2019507152.tif 000005
［上式中、Ｒ１は上記に規定した通りである］の化合物の、アクリロニトリルの存在下での反応により得られる、本発明の方法；
式（ＩＩ）の化合物が、単離されず、直接式（Ｉ）の化合物に変換される、本発明の方法；
触媒がラネーニッケルである、本発明の方法；
水素及び触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応が、メタノール、テトラヒドロフラン、エタノール、ｉ−プロパノール、トルエン、ペンタン−オクタン、メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、水又はジオキサン中で行われる、本発明の方法；
水素及び触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応が、メタノール又はテトラヒドロフラン、特にメタノール中で行われる、本発明の方法；
水素及び触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応が、塩基の存在下で行われる、本発明の方法；
塩基が、アンモニア、酢酸ナトリウム又はアルカリ金属水酸化物である、本発明の方法；
アルカリ金属水酸化物がＮａＯＨである、本発明の方法；
触媒がラネーコバルトであり、塩基がＮａＯＨである、本発明の方法；
触媒がラネーニッケルであり、塩基がアンモニアである、本発明の方法；
水素及び触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応が、１５から１００℃、特に２５から６５℃、具体的には３０から５０℃、さらに具体的には約４０℃の温度で行われる、本発明の方法；
水素及び触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応が、０．１から２００ｂａｒ、具体的には５から２０ｂａｒ、さらに具体的には約１０ｂａｒの圧力で行われる、本発明の方法；
約０．０１から約０．５当量のラネーニッケル又はラネーコバルトが使用される、本発明の方法；
アクリロニトリルの存在下での式（ＩＩＩ）の化合物の反応が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又はブタノール中で行われる、本発明の方法；
アクリロニトリルの存在下での式（ＩＩＩ）の化合物の反応が、１５から６６℃の温度で行われる、本発明の方法；並びに
Ｒ１がメチルである、即ち式（ＩＩＩ）の化合物が
2019507152.tif 000006
である、本発明の方法
に関する。
【００１０】
水素及び触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応が約４０℃の温度で行われる本発明の方法は、特に有利である。
【００１１】
水素及び触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応が約１０ｂａｒの圧力で行われる本発明の方法は、特に有利である。
【００１２】
水素及び触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応が約４０℃の温度及び約１０ｂａｒの圧力で行われる本発明の方法は、特に有利である。
【００１３】
水素及び触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応は、有利には約２から６時間で行われる。
【００１４】
水素及び触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応が約４から５時間で行われる本発明の方法は、特に有利である。
【００１５】
水素及び触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応が約４０℃の温度及び約１０ｂａｒの圧力で約４から５時間で行われる本発明の方法は、特に有利である。
【００１６】
水素及び触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応が、約４０℃の温度、約１０ｂａｒの圧力、約４から５時間で、メタノール中で行われる本発明の方法は、特に有利である。
【００１７】
水素及びラネーニッケルの存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応が、約４０℃の温度、約１０ｂａｒの圧力、約４から５時間で、メタノール及びアンモニア中で行われる本発明の方法は、特に有利である。
【００１８】
アクリロニトリルの存在下での式（ＩＩＩ）の化合物の反応がメタノール中で行われる本発明の方法は、特に有利である。
【００１９】
アクリロニトリルの存在下での式（ＩＩＩ）の化合物の反応が、約２から６時間の間、具体的には約３から５時間の間、さらに具体的には約３時間行われる本発明の方法は、有利である。
【００２０】
アクリロニトリルの存在下での式（ＩＩＩ）の化合物の反応が約２５℃で行われる本発明の方法は、特に有利である。
【００２１】
アクリロニトリルの存在下での式（ＩＩＩ）の化合物の反応がメタノール中で約３時間の間約２５℃で行われる本発明の方法は、特に有利である。
【００２２】
特に式（ＩＩ）の化合物が単離又は精製されずに直接式（Ｉ）の化合物に変換されるとき、式（Ｉ）の化合物の極めて高い収率及び純度が得られる。
【００２３】
式（ＩＩ）の化合物が単離又は精製されないとき、有利には、式（ＩＩ）の化合物を含む反応混合物を、式（ＩＩ）の化合物が式（Ｉ）の化合物に変換される前に、例えば蒸留により濃縮することができる。
【００２４】
有利には、式（ＩＩ）の化合物を含む反応混合物を、式（ＩＩ）の化合物が式（Ｉ）の化合物に変換される前に、溶媒がそれ以上蒸留されなくなるまで濃縮することができる。
【００２５】
触媒がラネーコバルトであるとき、塩基を使用しないことが好ましい。
【００２６】
触媒がラネーコバルトであるとき、塩基が使用される場合は、この塩基は有利にはＮａＯＨである。
【００２７】
触媒がラネーニッケルであるとき、塩基、特にアンモニアの付加は有利である。
【００２８】
言うまでもなく、ラネーニッケル及びラネーコバルトに代えて、スポンジ状ニッケル／コバルト又は骨格ニッケル／コバルトを使用することができる。したがって、本発明は、触媒が骨格ニッケル触媒、骨格コバルト触媒、スポンジ−ニッケル触媒又はスポンジ−コバルト触媒である、上記に定義された方法にも関する。
【００２９】
水素化反応における式（ＩＩ）の化合物の濃度は、有利には、１０％から２０％（溶媒容積を含む）、具体的には約１０％（溶媒容積を含む）である。
【００３０】
塩基は、有利には０．１から１０当量で使用される。
【００３１】
ここより、本発明について、限定的性質を持たない以下の実施例により説明する。
【実施例】
【００３２】
略記：ＭｅＯＨ：メタノール；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＧＣ：ガスクロマトグラフィー；ｈｒｓ：時間；ｅｑ．：当量；Ｒａ−Ｎｉ：ラネーニッケル；Ｒａ−Ｃｏ：ラネーコバルト；Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素；Ｐｔ／Ｃ：炭素担持白金；Ｒｈ／Ａｌｏｘ：酸化アルミニウム上ロジウム；Ｐ：圧力；Ｔ：温度；ｔ：時間。
【００３３】
実施例１
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンの合成
以下の反応を、様々な条件下で実施した。
2019507152.tif 000007
【００３４】
異なる反応条件を、短時間フレームで、常に反応を完了させることなく試験した。これは、単純に、反応が上手くゆくかどうかを効率的にチェックするために行われた。したがって、低転化率での高い相対収率が、好ましい結果を示す。
【００３５】
実施例１．１
２００ｍｇの３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンニトリル（１．３ｍｍｏｌ）及び２ｍｌのＭｅＯＨ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、２０ｍｇのラネーコバルト（０．１４７ｍｍｏｌ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ａ−８Ｂ４６  Ｓｐｏｎｇｅ  Ｃｏｂａｌｔ）と一緒に３５ｍＬのステンレス鋼のオートクレーブ中へ移し、オートクレーブをシールし、１０ｂａｒのＨ２で３倍に加圧し、正常な圧力に解放し、その後１０ｂａｒの水素を充填した。オートクレーブをプログラム制御下で４０℃に加熱し、２時間振とうした。この後、オートクレーブを室温に冷却し、圧力を解放し、反応混合物を濾過した。濾液をＧＣで分析したところ、８８％の転化率と、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンの８５％の選択収率とが示された。
【００３６】
実施例１．２
この実施例は実施例１．１と同様に実行されたが、但しＭｅＯＨ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中、６４ｍｇの３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンニトリル（０．４１ｍｍｏｌ）及び２ｍｌの７Ｎ  ＮＨ３と、１５ｍｇのラネーニッケル（０．１１９ｍｍｏｌ、ＥＶＯＮＩＫ  Ｂ１１３Ｚ）とを、１０ｂａｒ下において２３℃で５時間使用した。ＧＣ分析により、８７％の転化率と、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンの８５％の収率とが示された。
【００３７】
実施例１．３
この実施例は実施例１．２と同様に実行されたが、但しＭｅＯＨ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中、１００ｇの３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンニトリル（６５２ｍｍｏｌ）及び１Ｌの７Ｎ  ＮＨ３と、１０ｇのラネーニッケル（７９．６ｍｍｏｌ、ＥＶＯＮＩＫ  Ｂ１１３Ｚ）とを、１．５Ｌのオートクレーブ内において、１０ｂａｒ下、４０℃で５時間撹拌しながら使用した。ＧＣ分析により、１００％の転化率と、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンの９８．９％の収率が示された。
【００３８】
実施例１．４
この実施例は実施例１．２と同様に実行されたが、但し２００ｍｇの３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンニトリル（１．３ｍｍｏｌ）及び２ｍｌのＭｅＯＨ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と、２０ｍｇのラネーニッケル（０．１５９ｍｍｏｌ、ＥＶＯＮＩＫ  Ｂ１１３Ｚ）とを、１０ｂａｒ下において４０℃で１時間使用した。ＧＣ分析により、９７．６％の転化率と、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンの６２．８％の収率とが示された。
【００３９】
実施例１．５
この実施例は実施例１．２と同様に実行されたが、但し４００ｍｇの３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンニトリル（２．６ｍｍｏｌ）及び２ｍｌのＮＨ３飽和ＴＨＦ（自社作成）と、２０ｍｇのラネーニッケル（０．１５９ｍｍｏｌ、ＥＶＯＮＩＫ  Ｂ１１３Ｚ）とを、１０ｂａｒ下において４０℃で２時間使用した。ＧＣ分析により、３１．７％の転化率と、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンの２８．６％の収率とが示された。
【００４０】
実施例１．６
この実施例は実施例１．２と同様に実行されたが、但し２００ｍｇの３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンニトリル（１．３ｍｍｏｌ）及び２ｍｌのＴＨＦと、２０ｍｇのラネーコバルト（０．１４７ｍｍｏｌ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ａ−８Ｂ４６  Ｓｐｏｎｇｅ  Ｃｏｂａｌｔ）とを、１０ｂａｒ下において２３℃で２時間使用した。ＧＣ分析により、１３．１％の転化率と、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンの１２．８％の収率とが示された。
【００４１】
比較実施例１．７
この実施例は実施例１．１と同様に実行されたが、但し２００ｍｇの３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンニトリル（１．３ｍｍｏｌ）及び２ｍｌのＭｅＯＨと、２０ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０１９ｍｍｏｌ、ＥＶＯＮＩＫ  Ｅ  １０１Ｎ／Ｄ）とを、１０ｂａｒ下において４０℃で２時間使用した。ＧＣ分析により、１００％の転化率と、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンの１．８％の収率とが示された。
【００４２】
比較実施例１．８
この実施例は実施例１．７と同様に実行されたが、但し２００ｍｇの３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンニトリル（１．３ｍｍｏｌ）及び２ｍｌのＭｅＯＨと、３８．６ｍｇの５％  Ｒｈ／Ａｌｏｘ（０．０１９ｍｍｏｌ、ＥＶＯＮＩＫ  Ｇ  ２１３  ＸＫＲ／Ｄ）とを、１０ｂａｒ下において４０℃で２時間使用した。ＧＣ分析により、１００％の転化率と、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンの１３．６％の収率とが示された。
【００４３】
比較実施例１．９
この実施例は実施例１．７と同様に実行されたが、但し２００ｍｇの３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンニトリル（１．３ｍｍｏｌ）及び２ｍｌのＭｅＯＨと、７３．３ｍｇの５％  Ｐｔ／Ｃ（０．０１９ｍｍｏｌ、ＥＶＯＮＩＫ  Ｆ  １０１Ｒ／Ｄ）とを、１０ｂａｒ下において４０℃で２時間使用した。ＧＣ分析により、１９．２％の転化率と、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンの０．５４％の収率とが示された。
【００４４】
実施例１．１０
この実施例は実施例１．１と同様に実行されたが、但し１００ｇの３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンニトリル（６５２ｍｍｏｌ）及び１ＬのＭｅＯＨと、１０ｍｇのラネーコバルト（７３．６ｍｍｏｌ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ａ−８Ｂ４６  Ｓｐｏｎｇｅ  Ｃｏｂａｌｔ）とを、１．５Ｌのオートクレーブ内において１０ｂａｒ下、４０℃で４時間撹拌しながら使用した。ＧＣ分析により、１００％の転化率と、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンの９３．７％の収率が示された。
【００４５】
上記の結果、並びに他の実験結果を以下の表１にまとめる。
2019507152.tif 000008
2019507152.tif 000009
【００４６】
実施例２
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンの調製のためのテレスコープ法
2019507152.tif 000010
工程１
ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中、Ｎ−メチル−ピペラジン（６３．９０ｇ、１．００ｅｑ．）の溶液に対し、アクリロニトリル（３５．５６ｇ、１．０５ｅｑ．）を１時間以内に２５℃で加え、得られた混合物を３時間２５℃で撹拌した。混合物を、溶媒がそれ以上蒸留されない限り３５℃／２５０ｍｂａｒで濃縮し、残留物（１００ｇ）を次の工程に直接使用した。
工程２：
上記残留物（１００ｇ）を、アンモニアを含むメタノール（７Ｎ、合計１０００ｍＬ）に溶解し、１０ｇのラネーニッケルの存在下において水素化した（４０℃及び１０ｂａｒで５時間）。触媒を濾別し、濾液を３２〜３７℃／４００ｍｂａｒで濃縮し、乾燥させた。残留物（１０４．９ｇ）を分留により精製して８８．３０ｇ（２工程で８８％の収率）の３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンを９９．９７％の純度（ＧＣにより測定）で得た。
【手続補正書】
【提出日】平成30年2月8日(2018.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2019507152.tif 000015
の化合物の製造のための方法であって、式（ＩＩ）
2019507152.tif 000016
の化合物の、水素とラネーニッケル及びラネーコバルトから選択される触媒との存在下での反応を含み、
ここで、Ｒ１はアルキルであり；
５から２０ｂａｒの圧力におけるものであり；及び
約０．０１から約０．５当量のラネーニッケル又はラネーコバルトが使用される、
方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ）
2019507152.tif 000017
の化合物の、アクリロニトリルの存在下での反応により得られ、ここで、Ｒ１は請求項１に定義されたとおりである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物が、単離されず、直接式（Ｉ）の化合物に変換される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
触媒がラネーニッケルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
水素及び触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応が、メタノール、テトラヒドロフラン、エタノール、ｉ−プロパノール、トルエン、ペンタン−オクタン、メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、水又はジオキサン中で行われる、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
水素及び触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応が、メタノール又はテトラヒドロフラン中で行われる、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
水素及び触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応が、塩基の存在下で行われる、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
水素及び触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応が、１５から１００℃の温度で行われる、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
水素及び触媒の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応が、約１０ｂａｒの圧力で行われる、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
アクリロニトリルの存在下での式（ＩＩＩ）の化合物の反応が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又はブタノール中で行われる、請求項２から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
アクリロニトリルの存在下での式（ＩＩＩ）の化合物の反応が、１５から６６℃の温度で行われる、請求項２から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１がメチルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
上に記載された発明。
【国際調査報告】
2019507152.tif 000018
2019507152.tif 000019
2019507152.tif 000020
2019507152.tif 000021