(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１〜Ｒ４及びｎは、本明細書および特許請求の範囲に定義される通りである］で示される化合物に関する。式（Ｉ）で示される化合物は、医薬として使用することができる。2019522648.tif 000096
2019522648.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化８７】
2019522648.tif 000093
［式中、
Ｒ１は、フェニルおよび［１，２，５］オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環は、ハロスルホニル、ハロスルホニルアルキル、イソチオシアナトアルキル、イソチオシアナト、アミノアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニル、アミノアルキルジスルファニル、ハロゲン、アルキル、ピリジニルジスルファニルアルキル、ベンゾトリアゾリルスルホニルアルキル、ジヒドロキシアルキルジスルファニルアルキルおよびピリジニルジスルファニルから選択される１つの置換基で置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されており；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオヒドロキシル、チオヒドロキシアゼチジニル、アジド、イソチオシアナトおよびアルキルジスルファニルから選択されるが；
但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、スルホニル、イソチオシアナト、ジスルファニル、チオヒドロキシルまたはアジドを含む基であるとし；
Ｒ４は、アルキルまたはフェニルハロアルキルであり；そして
ｎは、０または１である］
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステル。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニルおよび［１，２，５］オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、ハロスルホニル、ハロスルホニルアルキル、イソチオシアナトアルキル、イソチオシアナト、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニルアルキル、ピリジニルジスルファニルアルキル、ジヒドロキシアルキルジスルファニルアルキルから選択される１つの置換基で置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニルおよび［１，２，５］オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、フルオロスルホニル、フルオロスルホニルメチル、イソチオシアナトメチル、イソチオシアナト、クロロ、メチル、ヒドロキシエチルジスルファニルエチル、フルオロスルホニルエチル、ピリジニルジスルファニルエチル、ジヒドロキシエチルジスルファニルエチルから選択される１つの置換基で置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、フルオロスルホニルフェニル、フルオロスルホニルメチルフェニル、イソチオシアナトメチルフェニル、イソチオシアナトフェニル、クロロフェニル、メチル［１，２，５］オキサジアゾリル、ヒドロキシエチルジスルファニルエチルフェニル、フルオロスルホニルエチルフェニル、ピリジニルジスルファニルエチルフェニル、ジヒドロキシエチルジスルファニルエチルフェニルまたは（フルオロスルホニル）（シアノ）フェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素であり、そして、Ｒ３が、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アジド、イソチオシアナトもしくはメチルジスルファニルであるか、または、Ｒ２およびＲ３が共に同時にフルオロである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、tert．−ブチルまたはフェニルジフルオロメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
以下から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物：
２−（｛５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド；
（２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝フェニル）メタンスルホニルフルオリド；
［２−（｛５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）フェニル］メタンスルホニルフルオリド；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−｛［２−（イソチオシアナトメチル）フェニル］メチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−｛［２−（イソチオシアナトメチル）フェニル］メチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（２−イソチオシアナトフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝ベンゼン−１−スルホニルフルオリド；
２−｛［（２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝フェニル）メチル］ジスルファニル｝エタン−１−アミン；
２−｛［（２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝フェニル）メチル］ジスルファニル｝エタン−１−オール；
２−［（２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝フェニル）ジスルファニル］エタン−１−オール；
２−［（２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝フェニル）ジスルファニル］エタン−１−アミン；
２−｛［２−（｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）フェニル］ジスルファニル｝エタン−１−アミン；
２−（｛［２−（｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）フェニル］メチル｝ジスルファニル）エタン−１−アミン；
２−（｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド；
２−（｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド；
［２−（｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）フェニル］メタンスルホニルフルオリド；
［２−（｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）フェニル］メタンスルホニルフルオリド；
（３Ｓ）−１−（５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−｛［２−（イソチオシアナトメチル）フェニル］メチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−｛［２−（イソチオシアナトメチル）フェニル］メチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（２−イソチオシアナトフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
１−｛５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール；
１−｛５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝アゼチジン−３−チオール；
（３Ｓ）−１−｛５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール；
（３Ｒ）−１−｛５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール；
（３Ｓ）−１−｛５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール；
（３Ｒ）−１−｛５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール
７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３−イソチオシアナトピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３−イソチオシアナトピロリジン−１−イル）−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−［３−（メチルジスルファニル）ピロリジン−１−イル］−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−［３−（メチルジスルファニル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３−イソチオシアナトピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３−イソチオシアナトピロリジン−１−イル）−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［［５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ベンゼンスルホニルフルオリド；
２−［［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］メチルジスルファニル］エタノール；
２−［［５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ベンゼンスルホニルフルオリド；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−［２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［２−［２−［［５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エチルジスルファニル］エタノール；
２−［２−［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エチルジスルファニル］エタノール；
３−［［２−［２−（ベンゾトリアゾール−１−イルスルホニル）エチル］フェニル］メチル］−５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エタンスルホニルフルオリド；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−［２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［２−［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エチルジスルファニル］エタンアミン；
２−［２−［２−［［５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エチルジスルファニル］エタンアミン；
３−［２−［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エチルジスルファニル］プロパン−１，２−ジオール；
２−［［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］ジスルファニル］エタノール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；および
２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−３−エチニルベンゼンスルホニルフルオリド。
【請求項９】
以下から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物：
２−（｛５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド；
（２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝フェニル）メタンスルホニルフルオリド；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−｛［２−（イソチオシアナトメチル）フェニル］メチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−｛［２−（イソチオシアナトメチル）フェニル］メチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（２−イソチオシアナトフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝ベンゼン−１−スルホニルフルオリド；
１−｛５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール；
（３Ｓ）−１−｛５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール；
７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３−イソチオシアナトピロリジン−１−イル）−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−［３−（メチルジスルファニル）ピロリジン−１−イル］−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［［５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ベンゼンスルホニルフルオリド；
２−［２−［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エチルジスルファニル］エタノール；
２−［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エタンスルホニルフルオリド；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−［２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［２−［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エチルジスルファニル］プロパン−１，２−ジオール；および
２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−３−エチニルベンゼンスルホニルフルオリド。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の製造のための工程であって、式（Ａ）
【化８８】
2019522648.tif 000094
で示される化合物を、式（Ｂ）
【化８９】
2019522648.tif 000095
［式中、Ｒ１〜Ｒ４およびｎは、請求項１〜７のいずれか一項に定義した通りである］
で示される化合物および塩基の存在下で反応させることを含む工程。
【請求項１１】
請求項１０の工程に従って製造される場合の、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、真性糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変または腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防のための医薬の調製のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、真性糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変または腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、真性糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変または腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１〜９のいずれか一項に定義した通りの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
ＣＢ２受容体の検出またはイメージングのための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
本明細書上記の通りの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２型カンナビノイド（ＣＢ２）受容体に対して親和性を有する新規［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体、その調製、ならびにその診断的および治療的使用に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）
【化１】
2019522648.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、フェニルおよび［１，２，５］オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環は、ハロスルホニル、ハロスルホニルアルキル、イソチオシアナトアルキル、イソチオシアナト、アミノアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニル、アミノアルキルジスルファニル、ハロゲン、アルキル、ピリジニルジスルファニルアルキル、ベンゾトリアゾリルスルホニルアルキル、ジヒドロキシアルキルジスルファニルアルキルおよびピリジニルジスルファニルから選択される１つの置換基で置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されており；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオヒドロキシル、チオヒドロキシアゼチジニル、アジド、イソチオシアナトおよびアルキルジスルファニルから選択されるが；
但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、スルホニル、イソチオシアナト、ジスルファニル、チオヒドロキシルまたはアジドを含む基であるとし； 
Ｒ４は、アルキルまたはフェニルハロアルキルであり；そして
ｎは、０または１である］
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルに関する。
【０００３】
カンナビノイドＣＢ２受容体に対して高い親和性および大きな選択性を有する新規［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体が見いだされた。これらの化合物は、ＣＢ２受容体の活性に対して調節効果を有する。用語「調節効果」は、とりわけ、アゴニスト、アンタゴニストおよび／またはインバースアゴニスト効果を意味する。
【０００４】
カンナビノイド受容体２のアゴニストは、哺乳動物における治療および／または予防に有用である。式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、真性糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変または腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作またはブドウ膜炎の治療または予防に特に有用である。
【０００５】
カンナビノイド受容体２のインバースアゴニストは、哺乳動物における治療および／または予防に有用である。
【０００６】
式（Ｉ）で示される化合物は、疼痛、神経障害性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、精神障害、関節リウマチ、精神病およびアレルギーの治療または予防に特に有用である。
【０００７】
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質結合受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体のクラスの１つである。現在のところ、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）およびカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）と呼ばれる２種類の公知のサブタイプがある。ＣＢ１受容体は、主に、中枢神経（すなわち、扁桃体、小脳、海馬）系で発現しており、末梢においては、その量はより少ない。ＣＮＲ２遺伝子によってコードされるＣＢ２は、大部分が、マクロファージおよびＴ細胞などの免疫系の細胞上で（Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42）ならびに消化管系（Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70）において末梢で発現している。ＣＢ２受容体はまた、脳内に広く分布しており、そこでは、主に小膠細胞上に見いだされるが、神経細胞には見いだされない（Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51）。
【０００８】
カンナビノイド受容体２の調節剤は、哺乳動物における治療および／または予防に有用である。
【０００９】
ここ十年間、ＣＢ２受容体アゴニストに対する関心が着実に高まっているが（現在、３０〜４０の特許出願／年）、その理由は、いくつかの開発初期化合物が、慢性疼痛（Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25）、アテローム性動脈硬化症（Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7）、骨量の制御（Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8）、神経炎症（Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7）、虚血／再灌流傷害（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）、全身性線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、肝線維症（Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83）を含む、多数のヒトの疾患の前臨床モデルにおいて有益な効果を有することが示されたという事実によるものである。
【００１０】
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、卒中、心筋梗塞、心肺バイパス法および他の血管手術、ならびに臓器移植などの状態において生じる組織損傷の主要な原因であり、様々な病因の循環性ショックの過程を悪化させる末期臓器障害の主要機序でもある。これらの状態は全て、結果として組織の酸素化不良を生じさせる、正常な血液供給の崩壊を特徴とする。再酸素化、例えば、再灌流は、正常な組織の酸素化を回復させるための最終的な治療法である。しかしながら、血液からの酸素および栄養の欠如は、血液循環の回復がさらなる組織損傷をもたらす状態を生み出す。再灌流傷害の損傷は、損傷を受けた組織の炎症反応に一部起因する。新たに回復した血液によってその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えばインターロイキンおよびフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、これが、細胞タンパク質、ＤＮＡおよび原形質膜に損傷を与える。
【００１１】
遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、虚血および再灌流によって生じる傷害に対して身体の内因性の防御能力を利用する戦略である。それは、１つの臓器または組織の一過性の非致死的虚血および再灌流が、遠隔臓器または組織において、その後の「致死的」な虚血再灌流傷害のエピソードに対する耐性を付与するという興味深い現象のことを言う。ある臓器または組織の一過性の虚血および再灌流が防御を付与するその実際の機序は現在のところ分かっていないが、いくつかの仮説が提唱されている。
【００１２】
体液性仮説は、遠隔臓器または組織において生成された内因性物質（例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、ＣＧＲＰ、内在性カンナビノイド、アンギオテンシンＩまたはまだ同定されていない体液性因子としてのその他）が血流に侵入して、標的組織においてその各受容体を活性化し、それによって、虚血プレコンディショニングに関わる様々な心臓保護の細胞内経路が回復することを提唱するものである。
【００１３】
最近のデータは、内在性カンナビノイドおよびその受容体、特にＣＢ２が、プレコンディショニングに関与し、かつ、炎症反応のダウンレギュレーションによる再灌流傷害の抑制に寄与し得ることを示している（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）。具体的には、ＣＢ２ツールアゴニストを使用した最近の研究は、心臓（Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30）、脳（Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96）、肝臓（Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800）および腎臓（Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10）においてＩ／Ｒ傷害を低下させるというこの概念の有効性を実証した。
【００１４】
さらに、ここ数年にわたり、ＣＢ２が亜慢性期および慢性期においても関心対象となり得ることを示す文献が増えている。ＣＢ１およびＣＢ２の特定のアップレギュレーションが、線維症と関連する慢性疾患の動物モデルにおいて関連性を有すること（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85）と共に線維症の進行の原因となる細胞である筋線維芽細胞におけるＣＢ２の関連発現が示された。
【００１５】
選択的ＣＢ２アゴニストによるＣＢ２受容体の活性化は、実際に、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果を発揮することが示されており（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、そして、ＣＢ２受容体が、実験的な皮膚線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36）および慢性肝疾患と関連する線維形成を含む肝臓の病態生理学（Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9）における重要なターゲットとして浮上した。
【００１６】
カンナビノイド受容体２のインバースアゴニストは、哺乳動物における治療および／または予防に有用である。
【００１７】
式（Ｉ）で示される化合物は、疼痛、神経障害性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、精神障害、関節リウマチ、精神病およびアレルギーの治療または予防に特に有用である。
【００１８】
ここ十年間、ＣＢ２受容体リガンドに対する関心が着実に高まっている（現在、３０〜４０の特許出願／年）。様々な情報源からの証拠は、ＣＢ２受容体を介する脂質内在性カンナビノイドのシグナル伝達が哺乳動物の保護装備一式の局面を表している（Pacher, P. Prog Lipid Res 2011, 50, 193）という見解を支持する。選択的ＣＢ２受容体アゴニストまたはインバースアゴニスト／アンタゴニストのいずれかによるその調節（疾患およびその段階に応じて）は、膨大な数の疾患においてユニークな治療可能性を保持している。ＣＢ２インバースアゴニスト／アンタゴニストについて、疼痛（Pasquini, S. J Med Chem 2012, 55(11): 5391）、神経障害性疼痛（Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951）、精神障害（Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951）、精神病（Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951）、骨粗鬆症および炎症（Sophocleous, A. Calcif Tissue Int 2008, 82(Suppl. 1):Abst OC18）、精神疾患および精神病（Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951）、オンコロジー（Preet, A. Cancer Prev Res 2011, 4: 65）、脳炎およびマラリア（Zimmer, A. WO 2011045068）、アレルギーおよび炎症（Ueda, Y. Life Sci 2007, 80(5): 414）、脳炎およびマラリア（Zimmer, WO 2011045068）、喘息（Lunn, C.A. J Pharmacol Exp Ther 2006, 316(2): 780）、免疫学的障害（Fakhfouri, G. Neuropharmacology 2012, 63(4): 653）、関節リウマチ（Chackalamannil, S. US 7776889）、関節炎（Lunn, C.A. J Pharmacol Exp Ther 2006, 316(2): 780）、ならびに消化管障害（Barth, F. FR 2887550）を含む多くの病的状態のための治療機会が実証されている。
【００１９】
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合して該受容体を調節し、かつ、より低いＣＢ１受容体活性を有する。
【００２０】
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体と共有結合を形成するために場合により使用することができる、スルホニルフルオリド、イソチオシアナート、チオール、アジドおよびメチルジスルファニルなどの官能基を含有する。共有修飾剤としてのそのような有機低分子を、イメージングのための、および治療的使用のための、標的の検出および局在化に使用することができる（例えば、Adebayo A Adeniyi, Ramesh Muthusamy & Mahmoud ES Soliman, Expert Opin. Drug Discov. (2016) 11(1):79-90と比較）。
【００２１】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせで、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、特に１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、より特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。直鎖および分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert.−ブチル、異性体のペンチル、異性体のヘキシル、異性体のヘプチルおよび異性体のオクチル、特にメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル、エチルおよびtert.−ブチルである。
【００２２】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、単独でまたは組み合わせで、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素、より特にフッ素および塩素を表す。用語「ハロ」は、別の基との組み合わせで、前記基が少なくとも１個のハロゲンで置換されていること、特に１〜５個のハロゲン、特に１〜４個のハロゲン、すなわち１、２、３または４個のハロゲンで置換されていることを示す。
【００２３】
用語「ハロアルキル」は、単独でまたは組み合わせで、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特に１〜５個のハロゲン、特に１〜３個のハロゲンで置換されているアルキル基を示す。「ハロアルキル」は、最も特にジフルオロメチルである。
【００２４】
用語「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は、単独でまたは組み合わせで、−ＯＨ基を表す。
【００２５】
用語「アミノ」は、単独でまたは組み合わせで、第一級アミノ基（−ＮＨ２）、第二級アミノ基（−ＮＨ−）、または第三級アミノ基（−Ｎ−）を表す。
【００２６】
用語「スルホニル」は、単独でまたは組み合わせで、−ＳＯ２−基を意味する。
【００２７】
用語「ジスルファニル」は、単独でまたは組み合わせで、−Ｓ−Ｓ−基を意味する。
【００２８】
用語「イソチオシアナト」は、単独でまたは組み合わせで、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ基を意味する。
【００２９】
用語「チオヒドロキシル」または「チオヒドロキシ」は、単独でまたは組み合わせで、−ＳＨ基を意味する。
【００３０】
用語「アジド」は、単独でまたは組み合わせで、−Ｎ３基を表す。
【００３１】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基または遊離酸の生物学的効果および特性を保持し、生物学的にもまたはその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に塩酸と、ならびに、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインと共に形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩を含む。有機塩基から誘導される塩は、限定されないが、第一級、第二級、および第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩を含む。式（Ｉ）で示される化合物はまた、両性イオンの形態で存在することもできる。式（Ｉ）で示される化合物の特定の好ましい薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびメタンスルホン酸の塩である。
【００３２】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）で示される化合物が、インビボで親化合物に変換し戻ることが可能な誘導体を提供するように、官能基で誘導体化され得ることを意味する。そのような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルおよびピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。追加的に、一般式（Ｉ）で示される親化合物をインビボで生成することが可能な、代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）で示される化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体も本発明の範囲内である。
【００３３】
出発物質または式（Ｉ）で示される化合物の１つが、１以上の反応工程の反応条件下で安定でないかまたは反応性である１以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されているような）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）およびｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００３５】
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog順位側に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」の立体配置をとることができる。
【００３６】
本発明は、特に、
Ｒ１が、フェニルおよび［１，２，５］オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、ハロスルホニル、ハロスルホニルアルキル、イソチオシアナトアルキル、イソチオシアナト、アミノアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニル、アミノアルキルジスルファニル、ハロゲンおよびアルキルから選択される１つの置換基で置換されており；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオヒドロキシル、チオヒドロキシアゼチジニル、アジド、イソチオシアナトおよびアルキルジスルファニルから選択されるが；
但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが、スルホニル、イソチオシアナト、ジスルファニル、チオヒドロキシルまたはアジドを含む基であるとし；
Ｒ４が、アルキルまたはフェニルハロアルキルであり；そして
ｎが、０または１である；
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルに関する。
【００３７】
本発明は、さらに、以下に関する：
【００３８】
Ｒ１が、フェニルおよび［１，２，５］オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、ハロスルホニル、ハロスルホニルアルキル、イソチオシアナトアルキル、イソチオシアナト、ハロゲンおよびアルキルから選択される１つの置換基で置換されている、式（Ｉ）で示される化合物；
【００３９】
Ｒ１が、フェニルおよび［１，２，５］オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、フルオロスルホニル、フルオロスルホニルメチル、イソチオシアナトメチル、イソチオシアナト、クロロおよびメチルから選択される１つの置換基で置換されている、式（Ｉ）で示される化合物；
【００４０】
Ｒ１が、フルオロスルホニルフェニル、フルオロスルホニルメチルフェニル、イソチオシアナトメチルフェニル、イソチオシアナトフェニル、クロロフェニルおよびメチル［１，２，５］オキサジアゾリルである、式（Ｉ）で示される化合物；
【００４１】
Ｒ２が水素であり、そして、Ｒ３が、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アジド、イソチオシアナトもしくはメチルジスルファニルであるか、または、Ｒ２およびＲ３が共に同時にフルオロである、式（Ｉ）で示される化合物；
【００４２】
Ｒ４が、tert．−ブチルまたはフェニルジフルオロメチルである、式（Ｉ）で示される化合物；および
【００４３】
ｎが１である、式（Ｉ）で示される化合物；
【００４４】
Ｒ１が、フェニルおよび［１，２，５］オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、ハロスルホニル、ハロスルホニルアルキル、イソチオシアナトアルキル、イソチオシアナト、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニルアルキル、ピリジニルジスルファニルアルキル、ジヒドロキシアルキルジスルファニルアルキルから選択される１つの置換基で置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されている、式（Ｉ）で示される化合物。
【００４５】
Ｒ１が、フェニルおよび［１，２，５］オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、フルオロスルホニル、フルオロスルホニルメチル、イソチオシアナトメチル、イソチオシアナト、クロロ、メチル、ヒドロキシエチルジスルファニルエチル、フルオロスルホニルエチル、ピリジニルジスルファニルエチル、ジヒドロキシエチルジスルファニルエチルから選択される１つの置換基で置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されている、式（Ｉ）で示される化合物；および
【００４６】
Ｒ１が、フルオロスルホニルフェニル、フルオロスルホニルメチルフェニル、イソチオシアナトメチルフェニル、イソチオシアナトフェニル、クロロフェニル、メチル［１，２，５］オキサジアゾリル、ヒドロキシエチルジスルファニルエチルフェニル、フルオロスルホニルエチルフェニル、ピリジニルジスルファニルエチルフェニル、ジヒドロキシエチルジスルファニルエチルフェニルまたは（フルオロスルホニル）（シアノ）フェニルである、式（Ｉ）で示される化合物。
【００４７】
本発明は、さらに、以下から選択される、式（Ｉ）で示される化合物に関する：
２−（｛５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド；
（２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝フェニル）メタンスルホニルフルオリド；
［２−（｛５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）フェニル］メタンスルホニルフルオリド；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−｛［２−（イソチオシアナトメチル）フェニル］メチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−｛［２−（イソチオシアナトメチル）フェニル］メチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（２−イソチオシアナトフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝ベンゼン−１−スルホニルフルオリド；
２−｛［（２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝フェニル）メチル］ジスルファニル｝エタン−１−アミン；
２−｛［（２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝フェニル）メチル］ジスルファニル｝エタン−１−オール；
２−［（２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝フェニル）ジスルファニル］エタン−１−オール；
２−［（２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝フェニル）ジスルファニル］エタン−１−アミン；
２−｛［２−（｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）フェニル］ジスルファニル｝エタン−１−アミン；
２−（｛［２−（｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）フェニル］メチル｝ジスルファニル）エタン−１−アミン；
２−（｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド；
２−（｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド；
［２−（｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）フェニル］メタンスルホニルフルオリド；
［２−（｛５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）フェニル］メタンスルホニルフルオリド；
（３Ｓ）−１−（５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−｛［２−（イソチオシアナトメチル）フェニル］メチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−｛［２−（イソチオシアナトメチル）フェニル］メチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（２−イソチオシアナトフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
１−｛５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール；
１−｛５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝アゼチジン−３−チオール；
（３Ｓ）−１−｛５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール；
（３Ｒ）−１−｛５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール；
（３Ｓ）−１−｛５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール；
（３Ｒ）−１−｛５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール
７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３−イソチオシアナトピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３−イソチオシアナトピロリジン−１−イル）−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−［３−（メチルジスルファニル）ピロリジン−１−イル］−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−［３−（メチルジスルファニル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３−イソチオシアナトピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３−イソチオシアナトピロリジン−１−イル）−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［［５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ベンゼンスルホニルフルオリド；
２−［［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］メチルジスルファニル］エタノール；
２−［［５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ベンゼンスルホニルフルオリド；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−［２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［２−［２−［［５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エチルジスルファニル］エタノール；
２−［２−［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エチルジスルファニル］エタノール；
３−［［２−［２−（ベンゾトリアゾール−１−イルスルホニル）エチル］フェニル］メチル］−５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エタンスルホニルフルオリド；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−［２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［２−［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エチルジスルファニル］エタンアミン；
２−［２−［２−［［５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エチルジスルファニル］エタンアミン；
３−［２−［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エチルジスルファニル］プロパン−１，２−ジオール；
２−［［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］ジスルファニル］エタノール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；および
２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−３−エチニルベンゼンスルホニルフルオリド。
【００４８】
本発明はまた、以下から選択される、式（Ｉ）で示される化合物に関する：
２−（｛５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド；
（２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝フェニル）メタンスルホニルフルオリド；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−｛［２−（イソチオシアナトメチル）フェニル］メチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−｛［２−（イソチオシアナトメチル）フェニル］メチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（２−イソチオシアナトフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝ベンゼン−１−スルホニルフルオリド；
１−｛５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール；
（３Ｓ）−１−｛５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール；
７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３−イソチオシアナトピロリジン−１−イル）−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−［３−（メチルジスルファニル）ピロリジン−１−イル］−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［［５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ベンゼンスルホニルフルオリド；
２−［２−［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エチルジスルファニル］エタノール；
２−［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エタンスルホニルフルオリド；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−［２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［２−［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エチルジスルファニル］プロパン−１，２−ジオール；および
２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−３−エチニルベンゼンスルホニルフルオリド。
【００４９】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次または収束合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を以下のスキームに示す。本反応および得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下の工程の説明において使用される置換基および指数は、特に反対の指示のない限り、先に本明細書に示した意味を有する。より詳細には、式（Ｉ）で示される化合物を、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、または同様の方法によって製造することができる。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。また、本記載の反応に影響を与える文献に記載されている反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）を参照されたい。本発明者らは、反応を溶媒の存在下または非存在下で実施することが好都合であることを見いだした。用いられる溶媒の性質について特定の制限はないが、溶媒は、関与する反応または試薬に悪影響を及ぼさないものであること、ならびに、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。本記載の反応は広範な温度で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。本記載の反応は、−７８℃〜還流の間の温度範囲で実施することが好都合である。また、反応に必要な時間は、多くの要因、とりわけ、反応温度および試薬の性質に応じて広く変動し得る。しかしながら、本記載の中間体および化合物を生成するには、通常、０．５時間〜数日の期間で十分であろう。反応シーケンスは、スキームに表示したものに限定されず、出発物質およびそれらの各反応性に応じて、反応工程のシーケンスを自由に変更できる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは、以下に示す方法と同様の方法によって、本記載もしくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、または当技術分野において公知の方法によって調製できるかのいずれかである。
【００５０】
【化２】
2019522648.tif 000004
【００５１】
ａ）ハロゲン化物ＩＩは、市販のものであるか、または、当技術分野において公知の方法に従って合成できるかのいずれかである。これらのハロゲン化物ＩＩを、アジ化ナトリウムと、アセトニトリル、エタノールまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中で簡便に反応させて、アジド誘導体ＩＩＩを与える。代わりの好ましい条件は、ＤＭＡ、ＮＭＰまたはＤＭＳＯのような溶媒の使用を伴い、さらにより好ましいのは、ＮＭＰおよびＤＭＳＯである。ＮＭＰおよびＤＭＳＯのような極性非プロトン性溶媒中、アルキル化を、通常、例えばアセトニトリル中より低い温度で、しばしば室温〜４０℃で実行することができ（これは、例えば、ＢｎＣｌ、１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼンまたはＰＭＢ−Ｃｌの場合である；これは、当然ながらハロゲン化物ＩＩの反応性に依存する）、それ故、より良好なプロセス安全性ウィンドウを提供することができる（注意、有機アジドは、当然ながら潜在的に危険であることが知られており、プロセス安全性は常に注意深く検討される必要がある）。水の添加は、アジ化ナトリウムの溶解性を高めることから有益であり、ＮａＮ３の硬い塊を溶解することを補助するのでよりロバストな動力学的プロファイルを提供することができる。これはまた、最終アジド反応混合物の良好な濾過性を導くこともできる。反応混合物の濾過は、例えば、その後の付加環化を小チャネルリアクター中にて連続モードで実施するときに必要となり得る。アジドは単離せず、その溶液を次の工程に導入することが最も良い。これはまた、安全性の問題をまた導き得る単離作業を回避する。
【００５２】
ｂ）トリアゾール誘導体ＩＶを、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどの適切な塩基の存在下、メタノール、エタノールまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中でのアジド誘導体ＩＩＩと２−シアノアセトアミドとの［３＋２］付加環化によって調製することができる。代わりの好ましい条件は、アジドと２−シアノアセトアミドとを、ＮＭＰまたはＤＭＳＯのような溶媒中、水酸化ナトリウムの存在下で反応させることを伴う。バッチ工程は、通常、室温〜５０℃、好ましくは室温〜４０℃の間で実施される（注意、プロセス安全性は常に注意深く検討される必要がある）。付加環化工程はまた、連続モードに修正可能であり（関連する文献例については、Org. Process Res. Dev., 2009, 13 (6), pp 1401-1406 を参照されたい）、この場合、反応温度を、５０℃よりも高く、例えば（特に限定されないが）、５０℃〜９０℃の間、好ましくは６０℃〜７０℃の間に昇温することができる。
【００５３】
ｃ）トリアゾール誘導体Ｖを、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ピリジンなどの塩基の存在下、ハロゲン化アシルでのＩＶのアシル化によって得ることができる。二重アシル化およびニトリル副生成物の形成が観察されている。これらは、例えば溶媒としてピリジン中で行なわれたとき顕著であり得る。しかしながら、これらは、ピリジンの代わりにＤＭＡまたはＮＭＰ、好ましくはＤＭＡを溶媒として使用したときに最小限に抑えることができる。好ましい条件は、５０〜１００℃、好ましくは７５〜８５℃の間での、１．０〜２当量、好ましくは１．０〜１．５当量、好ましくは１．５前後の当量のピリジンおよび塩化ピバロイルの使用を伴う。これらの高沸点極性溶媒はまた、その後の付加環化工程の短縮を可能にし、それは工程を大幅に簡素化する。
【００５４】
ｄ）トリアゾロピリミジン誘導体ＶＩを、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３および水などの塩基の存在下、メタノール、エタノール、ジオキサンおよびトルエンなどの溶媒ありでまたはなしのいずれかでの、トリアゾール誘導体Ｖの分子内環化によって調製することができる。代わりの好ましい条件は、溶媒としてのＤＭＡまたはＮＭＰ、好ましくはＤＭＡの使用を伴う。反応を、ＫＨＣＯ３の存在下、１３０〜１７０℃、好ましくは１４０〜１６０℃の間で実施することができる。化合物ＶＩは、例えば以下の、互変異性体または互変異性体の混合物として存在してよい：
【００５５】
【化３】
2019522648.tif 000005
【００５６】
場合によりアミドアミドＩＶを、ニトリルＲ４−ＣＮと、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下、ＤＭＦなどの溶媒中、優先的には溶媒の沸点に近い温度で反応させて、直接ピリミドンＶＩに到達することができる。
【００５７】
ｅ）塩化物ＶＩＩを、ＶＩとＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２または（ＣＯＣｌ）２などの塩素化試薬との、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ルチジン、またはピリジンなどの適切な塩基の存在下での反応によって得ることができる。代わりの好ましい条件は、塩素化試薬としてのビルスマイヤー（Vislmeier）試薬の使用を伴う。それはまた、塩化オキサリルとＤＭＦとを反応させることによってインサイチューで生成することもできる。塩素化は、例えば、アセトニトリル、ＤＣＭまたはＡｃＯＥｔ中、好ましくは、ＤＣＭ中で実施することができる。これらの条件は、温和な反応温度を可能にし、そして、例えば、後処理時の過剰なＰＯＣｌ３のクエンチを回避する。粗生成物を次の工程に導入することができる。
【００５８】
ｆ）塩化物ＶＩＩを、トリエチルアミン、ＤＩＥＡまたはＤＢＵなどの適切な塩基の存在下、アセトニトリル、メタノール、トルエンまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中、アミン求核剤と簡便に反応させて、トリアゾロ−ピリミジン誘導体Ｉを生成する。
【００５９】
これらの誘導体は、最終化合物であることができるが、好ましくは、Ｒ１−ＣＨ２＝置換ベンジル基、例えばｐ−メトキシベンジルであるとき、これらの基をＴＦＡ、ＣＡＮ、水素化などで開裂させて、誘導体Ｉ（Ｒ１−ＣＨ２＝Ｈ）に到達することができる。Ｒ１−ＣＨ２＝ベンジルは、好適な代替保護基を表す。それは、いくつかの熱安定性の問題を生じることが知られている（例えば、Organic Process Research & Development 2005, 9, 1009-1012 を参照されたい）および供給業者によって品質にばらつきのあるＰＭＢ−Ｃｌの使用を回避する（対応するアジド中間体ＩＩＩの調製の場合）。ベンジル基は、標準的な水素化分解条件下、また、例えば、酸の存在下で開裂することができる。ＨＣｌを使用するとき、誘導体Ｉ（Ｒ１−ＣＨ２＝Ｈ）は塩として単離できる可能性がある。
【００６０】
トリアゾール誘導体Ｉ（Ｒ１−ＣＨ２＝Ｈ）を、簡便に、ＤＩＥＡ、ＤＢＵ、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、ＤＭＦ、ジオキサンまたはトルエンなどの溶媒中、ハロゲン化物（またはスルホナート、例えばメシラート、ノナフラートまたはトシラート）と反応させるか、あるいは、その代わりに、ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエンなどの適切な溶媒中、好適なジアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなど）およびホスフィン（ＰＢｕ３またはＰＰｈ３など）を使用した光延反応条件下でアルコールと反応させて、最終トリアゾロ−ピリミジン誘導体Ｉを与える。
【００６１】
出発物質、式ＩＩで示される化合物、工程ｃ）で使用されるアシル化試薬または工程ｆ）で使用されるアミンの１つが、１以上の反応工程の反応条件下で安定でないかまたは反応性である１以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されているような）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。
【００６２】
式ＩＩ〜ＶＩＩで示される１以上の化合物、工程ｄ）で使用されるアシル化試薬または工程ｆ）で使用されるアミンがキラル中心を含有する場合、式Ｉで示されるトリアゾロピリミジンをジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物として得ることができ、これを、当技術分野において周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣまたは結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物を、例えば、結晶化によってジアステレオマー塩を介して、または、キラル吸着剤もしくはキラル溶離剤のいずれかを使用した特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離によって、それらの対掌体に分離することができる。
【００６３】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の調製のための工程であって、式（Ａ）
【化４】
2019522648.tif 000006
で示される化合物を、式（Ｂ）
【化５】
2019522648.tif 000007
［式中、Ｒ１〜Ｒ４およびｎは、上に定義した通りである］
で示される化合物および塩基の存在下で反応させることを含む工程に関する。
【００６４】
本発明の工程において、塩基は、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＥＡまたはＤＢＵである。
【００６５】
本発明の工程において、溶媒を使用することができ、溶媒を、例えば、アセトニトリル、メタノール、トルエンおよびＤＭＦから選択することができる。
【００６６】
したがって、本発明はまた、本発明の工程に従って製造される場合の式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００６７】
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤または賦形剤とを含有する医薬組成物または医薬、ならびに、そのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）で示される化合物は、周囲温度、適切なｐＨおよび所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、ガレヌス投与剤形に用いられる投与量および濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することによって製剤化され得る。製剤化のｐＨは、主に、特定の用途および化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）で示される化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、滅菌されたものである。該化合物は、例えば、固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保存され得る。
【００６８】
組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬および投与される。この状況において考慮される要因は、処置されている特定の障害、処置されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画および医師に公知の他の要因を含む。
【００６９】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外および鼻腔内、ならびに病巣内（局所処置が望まれる場合）投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与を含む。
【００７０】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与され得る。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤およびさらなる活性剤を含有し得る。
【００７１】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体または賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の洗練された体裁を提供するためにまたは医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、混濁剤（opaquing agents）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤および他の公知の添加物を含み得る。
【００７２】
したがって、本発明はまた、以下に関する：
【００７３】
治療活性物質としての使用のための式（Ｉ）で示される化合物；
【００７４】
式（Ｉ）で示される化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物；
【００７５】
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、真性糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変または腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防のための医薬の調製のための式（Ｉ）で示される化合物の使用；
【００７６】
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、真性糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変または腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防における使用のための式（Ｉ）で示される化合物；
【００７７】
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、真性糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変または腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法；および
【００７８】
ＣＢ２受容体の検出またはイメージングのための式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【００７９】
本発明は、以下の実施例によって以降例証されるが、これらは限定性を持つものではない。
【００８０】
実施例
略語
ＭＳ＝質量分析；  ＣＡＮ＝硝酸アンモニウムセリウム；  ＣＡＮ＝ＣＡＳ登録番号；  Ａｃ＝アセチル；  ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；  ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；  ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；  ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；  ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析；  ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；  ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；  ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド（Chloroosuccinimide）；  ＮＭＲデータは、内部テトラメチルシランに対して百万分の一（δ）で報告され、サンプル溶媒（特に断りのない限り、ｄ６−ＤＭＳＯ）からの重水素ロックシグナルを基準とする；  結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）である；  ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；  ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；  ＤＣＭ＝ジクロロメタン。
【００８１】
実施例１
２−［［５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ベンゼンスルホニルフルオリド
【化６】
2019522648.tif 000008
【００８２】
ａ）２−（ブロモメチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド
【化７】
2019522648.tif 000009
ＭｅＣＮ（２．００mL）中のフェニルメチルスルフォニルフルオリド（ＣＡＳ ４４４−３１−５、３５０mg、２．０１mmol、１当量）、ＮＢＳ（４２９mg、２．４１mmol、１．２当量）及びＡＩＢＮ（３３mg、０．２０mmol、０．１当量）の混合物を、一晩還流した。溶媒を除去し、トルエン（５mL）を加えた。懸濁液をceliteで濾過し（更なるトルエンですすぐ）、濾液を濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１．５％ ＥｔＯＡｃ）により、２−（ブロモメチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド（４０７mg、１．６mmol、収率８０％）を無色の固体として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）２５１．９２５１（Ｍ＋）。
【００８３】
ｂ）２−［［５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ベンゼンスルホニルフルオリド
（３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（ＣＡＳ １４３３９４６−７４−７、５０mg、０．１９mmol、１．０当量）及び２−（ブロモメチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド（５３mg、０．２１mmol、１．１当量）を、ＤＭＦ（１．０mL）に室温で溶解した。次に、ＮＥｔ３（４０μl、０．２９mmol、１．５当量）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０mL）で希釈し、５％ ＬｉＣｌ水溶液（２×２mL）及びブライン（１×５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯＨ ５：５：１）により、２−［［５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ベンゼンスルホニルフルオリド（２３mg、０．０５３mmol、収率２８％）を無色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４３５．１６０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８４】
実施例２
（２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝フェニル）メタンスルホニルフルオリド
【化８】
2019522648.tif 000010
【００８５】
ａ）ｏ−トリルメタンスルホニルフルオリド
【化９】
2019522648.tif 000011
１−（クロロメチル）−２−メチルベンゼン（ＣＡＳ ５５２−４５−４、３．３５ｇ、２３．８mmol、１．００当量）及びチオ尿素（１．８１ｇ、２３．８mmol、１．００当量）を、ＥｔＯＨ（２４mL）と合わせ、１時間還流した。溶媒を除去して無色の固体を得た。ＭｅＣＮ（３４．３mL）及びＨＣｌ水溶液（２M、６．９mL）を加え、それを固体の大部分が溶解するまで撹拌した。次に、温度が２３℃を超えないような速度で（内部温度、氷浴で冷却した）、ＮＣＳ（１２．７ｇ、９５．１mmol、４当量）を数回に分けて加えた。添加の完了後、冷却浴を除去し、黄色のワックスを３０分間撹拌した。次に、それを、水を含有する添加漏斗（１００mL）に注ぎ、移送は、エーテルの助けにより定量化された。次に、水相をジエチルエーテルで抽出した（３×５０mL）。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質５．８４ｇを与え、これをアセトン：水（１００mL）の３：１ 混合物に溶解した。フッ化カリウムを加えた（２．７７ｇ、４７．６mmol、２当量）。一晩撹拌した後、混合物を水（３００mL）で希釈し、エーテルで抽出した（３×１００mL）。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０mL）、水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ ＥｔＯＡｃ）により、ｏ−トリルメタンスルホニルフルオリド（２．０４ｇ、１０．８mmol、収率４５．５％）を一晩凝固させた無色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）１８８．０３０３（Ｍ＋）。
【００８６】
ｂ）（２−（ブロモメチル）フェニル）メタンスルホニルフルオリド
【化１０】
2019522648.tif 000012
ｏ−トリルメタンスルホニルフルオリド（１８８mg、１．００mmol、１当量）、ＮＢＳ（１９６mg、１．１０mmol、１．１当量）及び過酸化ベンゾイル（３２．３mg、０．１０mmol、０．１当量）を、ＣＣｌ４（５．００mL）と合わせ、３時間還流した。溶媒を除去し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ ＣＨ２Ｃｌ２）により、（２−（ブロモメチル）フェニル）メタンスルホニルフルオリドを無色の固体として与えた（２１３mg、０．７５０mmol、純度９４％（６％出発物質）、収率７１％）。ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）２６５．９４１０（Ｍ＋）。
【００８７】
ｃ）（２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝フェニル）メタンスルホニルフルオリド
２−［［５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ベンゼンスルホニルフルオリド（実施例１、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ １４３８４６５−５９−８、５０mg、０．１８mmol）及び（２−（ブロモメチル）フェニル）メタンスルホニルフルオリドから標記化合物を調製し、無色の油状物として単離した（１５mg、０．０３２mmol、収率１８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４６９．１６２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８８】
実施例３
［２−（｛５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メチル）フェニル］メタンスルホニルフルオリド
【化１１】
2019522648.tif 000013
２−［［５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ベンゼンスルホニルフルオリド（実施例１、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、（３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（ＣＡＳ １４３３９４６−７４−７、５５mg、０．２１mmol、１．０当量）及び（２−（ブロモメチル）フェニル）メタンスルホニルフルオリドから標記化合物を調製し、無色の油状物として単離した（３１mg、０．０６９mmol、収率３３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４４９．１７６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８９】
実施例４
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−｛［２−（イソチオシアナトメチル）フェニル］メチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１２】
2019522648.tif 000014
【００９０】
ａ）１−（アジドメチル）−２−（クロロメチル）ベンゼン
【化１３】
2019522648.tif 000015
ｏ−キシリレンジクロリド（ＣＡＳ ６１２−１２−４、３．２３ｇ、１８．４mmol、１．００当量）を、ＤＭＳＯ（１８．４mL）に溶解し、ＮａＮ３（１．２０ｇ、１８．４mmol、１．００当量）を加えた。２時間後、反応混合物を水（２００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×７０mL）。有機相をブライン（２×２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２％ ＥｔＯＡｃ）を繰り返して、１−（アジドメチル）−２−（クロロメチル）ベンゼン（５２０mg、２．８６mmol、収率１５．５％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.48 - 7.32 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.53 (s, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ=136.0, 134.3, 130.8, 130.2, 129.4, 129.2, 52.1, 43.6。
【００９１】
ｂ）１−（クロロメチル）−２−（イソチオシアナトメチル）ベンゼン
【化１４】
2019522648.tif 000016
１−（アジドメチル）−２−（クロロメチル）ベンゼン（４２１mg、２．３２mmol、１．００当量）及びトリフェニルホスフィン（６６９mg、２．５５mmol、１．１０当量）を、ＣＨＣｌ３（４．６５mL）に室温で溶解した。ＣＳ２（１．１９mL、１９．７mmol、８．５０mmol）を加え、それを１時間撹拌した。混合物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２％ ＥｔＯＡｃ）にそのまま付して、１−（クロロメチル）−２−（イソチオシアナトメチル）ベンゼン（１１４mg、０．５７７mmol、収率２４．９％）を無色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）１９７．００５４（Ｍ＋）。
【００９２】
ｃ）５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−｛［２−（イソチオシアナトメチル）フェニル］メチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
２−［［５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ベンゼンスルホニルフルオリド（実施例１、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ １４３８４６５−５９−８、５６mg、０．２０mmol）及び１−（クロロメチル）−２−（イソチオシアナトメチル）ベンゼンから標記化合物を調製し、無色の油状物として単離した（３７mg、０．０８３mmol、収率４２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４４４．１７７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９３】
実施例５
（３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−｛［２−（イソチオシアナトメチル）フェニル］メチル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール
【化１５】
2019522648.tif 000017
２−［［５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ベンゼンスルホニルフルオリド（実施例１、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、（３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（ＣＡＳ １４３３９４６−７４−７、５７mg、０．２２mmol、１．０当量）及び１−（クロロメチル）−２−（イソチオシアナトメチル）ベンゼンから標記化合物を調製し、無色の油状物として単離した（４５mg、０．１０６mmol、収率４９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４２４．１９１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９４】
実施例６
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（２−イソチオシアナトフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１６】
2019522648.tif 000018
２−［［５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ベンゼンスルホニルフルオリド（実施例１、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ １４３８４６５−５９−８、４５mg、０．１６mmol）及び１−ブロモメチル−２−イソチオシアナトベンゼン（ＣＡＳ １０８２８８−４０−０）から標記化合物を調製し、無色の油状物として単離した（２０mg、０．０４７mmol、収率２９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４３０．１６２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９５】
実施例７
２−｛［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル｝ベンゼン−１−スルホニルフルオリド
【化１７】
2019522648.tif 000019
２−［［５−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ベンゼンスルホニルフルオリド（実施例１、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ １４３８４６５−５９−８、６０mg、０．２１mmol）及び２−（ブロモメチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリドから標記化合物を調製し、無色の油状物として単離した（３３mg、０．０７２mmol、収率３４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４５５．１４７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９６】
実施例８
１−｛５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール
【化１８】
2019522648.tif 000020
【００９７】
ａ）１−（５−（tert−ブチル）−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホナート
【化１９】
2019522648.tif 000021
１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（ＣＡＳ １４３３３６２−０８−３、１５４mg、０．３９８mmol、１．００当量）及びＮＥｔ３（１１１μL、０．７９６mmol、２．００当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．８０mL）に溶解し、０℃に冷却した。次に、ＭｓＣｌ（６２μL、０．８０mmol、２．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２中の溶液（０．４０mL）として加えた。４０分後、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＥｔＯＡｃ）に付して、１−（５−（tert−ブチル）−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホナート（１７０mg、０．３６６mmol、収率９２％）を無色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４６５．１４６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９８】
ｂ）Ｓ−（１−（５−（tert−ブチル）−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エタンチオアート
【化２０】
2019522648.tif 000022
１−（５−（tert−ブチル）−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホナート（３６１mg、０．７７６mmol、１．００当量）を、ＤＭＦ（７．７６mL）に溶解し、チオ酢酸カリウム（８８７mg、７．７６mmol、１０．０当量）を加えて、それを５０℃で２時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、希ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（勾配 ヘキサン中１０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により、Ｓ−（１−（５−（tert−ブチル）−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エタンチオアート（３４５mg、０．７３５mmol、収率９５％）を無色の固体として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４４５．１５７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９９】
ｃ）１−｛５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール
Ｓ−（１−（５−（tert−ブチル）−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エタンチオアート（１０９mg、０．２４５mmol、１．００当量）を、ＭｅＯＨ及びＴＨＦの１：１混合物（２．４０mL）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２０３mg、１．４７mmol、６当量）を加え、それを１５分間撹拌した。反応混合物を水（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０mL）。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン：ＭｅＯＨ ５０：５０：１）により、１−｛５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール（８６mg、０．２１mmol、収率８７％）を無色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４０３．１４６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１００】
実施例９
１−｛５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝アゼチジン−３−チオール
【化２１】
2019522648.tif 000023
アセトニトリル（３mL）中の５−（tert−ブチル）−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ １４３３３６２−８５−６、２０mg、５９．５μmol）、アゼチジン−３−チオール塩酸塩（ＣＡＳ １７９３３７−６０−１、１１．２mg、８９．２μmol）及びＤＩＰＥＡ（２３．１mg、３０．５μL、１７８μmol）の懸濁液を、周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、２．０mm、３：１ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１１mg、４８％）を無色の半固体油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３８９．１２９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０１】
実施例１０
（３Ｓ）−１−｛５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール又はエナンチオマー
【化２２】
2019522648.tif 000024
【０１０２】
ａ）３−（（５−（tert−ブチル）−７−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール
【化２３】
2019522648.tif 000025
５−（tert−ブチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（ＣＡＳ １９１９０２２−４９−３、２３５mg、０．８１２mmol、１．００当量）及びＤＭＦ １滴を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．７１mL）に溶解した。塩化オキサリル（８０μL、０．８９mmol、１．１当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。Celiteを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０．５％ ＭｅＯＨ）により、３−（（５−（tert−ブチル）−７−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール（２３０mg、０．７５７mmol、収率９２％）を無色の固体として与えた。ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ＋）３０８．１０２１（Ｍ＋）。
【０１０３】
ｂ）ピロリジン−３−イルメタンスルホナート塩酸塩
【化２４】
2019522648.tif 000026
３−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １４１６９９−５７−２、７６８mg、２．８９mmol、１．００当量）を、Ｅｔ２Ｏ（８．７mL）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４M、８．６８mL、１７．４mmol、６当量）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮して、残留物を更なる精製なしで用いた。
【０１０４】
ｃ）１−（５−（tert−ブチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホナート
【化２５】
2019522648.tif 000027
３−（（５−（tert−ブチル）−７−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール（３００mg、０．９８mmol、１．００当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４．８７mL）に室温で溶解し、ピロリジン−３−イルメタンスルホナート塩酸塩（２１６mg、１．０７mmol、１．１０当量）を加えた。次に、ＮＥｔ３（２７２μL、１．９５mmol、２．００当量）を加え、それを３０分間撹拌した。Celiteを加え、溶媒を蒸発させた。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ）により、１−（５−（tert−ブチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホナート（４２６mg、０．８９mmol、収率９１％）を無色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４３７．１７１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０５】
ｄ）Ｓ−（１−（５−（tert−ブチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エタンチオアート
【化２６】
2019522648.tif 000028
１−（５−（tert−ブチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホナート（１４７mg、０．３３７mmol、１．０当量）及びチオ酢酸カリウム（３８５mg、３．３７mmol、１０．０当量）を、ＤＭＦ（１．８mL）と合わせ、５０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈した。有機相を水（１０mL）、５％ ＬｉＣｌ水溶液（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ ＥｔＯＡｃ）により、Ｓ−（１−（５−（tert−ブチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エタンチオアート（１０７mg、０．２５７mmol、収率７６％）を与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４１７．１８１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０６】
ｅ）Ｓ−［（３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］エタンチオアート
【化２７】
2019522648.tif 000029
ラセミのＳ−（１−（５−（tert−ブチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エタンチオアート（１０７mg、０．２５７mmol）を、キラルＨＰＬＣによる分離に付して、標記化合物を与えた（２５mg、０．０６mmol、２３％）。
【０１０７】
ｆ）（３Ｓ）−１−｛５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール
ＴＨＦ（３mL）、水（１mL）及びメタノール（１mL）中のＳ−［（３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］エタンチオアート（２５mg、０．０６mmol）とＫ２ＣＯ３（４５．６mg、３３０μmol）との混合物を、周囲温度で７２時間撹拌した。反応混合物を水（３０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０mL）。合わせた抽出物を水／ブライン（１：１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１．０mm、１：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１２mg、収率５２％）を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７４．１［Ｍ］＋
【０１０８】
実施例１１
（３Ｒ）−１−｛５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール又はエナンチオマー
【化２８】
2019522648.tif 000030
【０１０９】
ａ）Ｓ−［（３Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］エタンチオアート
【化２９】
2019522648.tif 000031
ラセミのＳ−（１−（５−（tert−ブチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エタンチオアート（１０７mg、０．２５７mmol）を、キラルＨＰＬＣによる分離に付して、標記化合物を与えた（３３mg、０．０８mmol、３１％）。
【０１１０】
ｂ）（３Ｒ）−１−｛５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール
実施例１０（工程ｆ）に記載した手順と同様にして、Ｓ−［（３Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］エタンチオアートを加水分解して、標記化合物（１４mg、６１％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７４．１［Ｍ］＋
【０１１１】
実施例１２
（３Ｓ）−１−｛５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール又はエナンチオマー
【化３０】
2019522648.tif 000032
（３Ｓ）−１−｛５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール（実施例１０、工程ａ、ｃ−ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物（１１mg、６０％）を、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ １４３３３６２−８５−６）から無色の固体として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 1.20 - 1.32 (m, 1 H) 1.36 (s, 9 H) 2.17 - 2.50 (m, 2 H) 3.87 - 4.20 (m, 2 H) 4.25 - 4.61 (m, 2 H) 5.86 (s, 2 H) 7.14 - 7.25 (m, 3 H) 7.38 - 7.41 (m, 1 H)。
【０１１２】
実施例１３
（３Ｒ）−１−｛５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール又はエナンチオマー
【化３１】
2019522648.tif 000033
（３Ｓ）−１−｛５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピロリジン−３−チオール（実施例１０、工程ｃ−ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物（１２mg、６０％）を、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ １４３３３６２−８５−６）から無色の固体として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 1.21 - 1.32 (m, 1 H) 1.36 (s, 9 H) 2.19 - 2.39 (m, 2 H) 3.87 - 4.22 (m, 2 H) 4.27 - 4.61 (m, 2 H) 5.86 (s, 2 H) 7.13 - 7.25 (m, 3 H) 7.38 - 7.40 (m, 1 H)。
【０１１３】
実施例１４
７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３２】
2019522648.tif 000034
１−（５−（tert−ブチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホナート（１９４mg、０．４４４mmol、１．００当量）を、ＤＭＦ（３．７０mL）に溶解し、ＮａＮ３（１４４mg、２．２２mmol、５当量）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）により、７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１５３mg、０．３９９mmol、収率９０％）を無色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３８４．２００５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１４】
実施例１５
５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３−イソチオシアナトピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３３】
2019522648.tif 000035
【０１１５】
ａ）１−（５−（tert−ブチル）−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−アミン
【化３４】
2019522648.tif 000036
７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（３２mg、０．０７８mmol、１．０当量）、水（２８μL、１．６mmol、２０当量）及びＰＰｈ３（４１mg、０．１６mmol、２．０当量）を、ＴＨＦ（７１０μL）と合わせ、５０℃で１．５時間撹拌した。Celiteを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ ＭｅＯＨ）により、１−（５−（tert−ブチル）−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−アミン（２１mg、０．０５４mmol、収率７０％）を無色の固体として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３８６．１８５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１６】
ｂ）５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３−イソチオシアナトピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
１−（５−（tert−ブチル）−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−アミン（１２mg、０．０３１mmol、１．０当量）を、ＴＨＦ（１５５μL）中のＮ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール（１１mg、０．０６２mmol、２．０当量）と合わせ、一晩撹拌した。Celiteを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３−イソチオシアナトピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（６．５mg、０．０１５mmol、収率４９％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−ｄ) δ=7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 4.64 - 4.47 (m, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 2.55 - 2.27 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
【０１１７】
実施例１６
５−tert−ブチル−７−（３−イソチオシアナトピロリジン−１−イル）−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３５】
2019522648.tif 000037
７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（５０mg、０．１３mmol、１．０当量）、ＰＰｈ３（４１mg、０．１６mmol、１．２当量）を、ＴＨＦ（６５０μL）に溶解し、ＣＳ２（７９μL、１．３mmol、１０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。Celiteを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）により、５−tert−ブチル−７−（３−イソチオシアナトピロリジン−１−イル）−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（３３mg、０．０８３mmol、収率６３％）を無色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４００．１６６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１８】
実施例１７
７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３６】
2019522648.tif 000038
７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１４）の合成について記載した手順と同様にして、１−（５−（tert−ブチル）−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホナートから標記化合物を調製して、無色の油状物として単離した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４１２．１７６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
実施例１８
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−［３−（メチルジスルファニル）ピロリジン−１−イル］−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３７】
2019522648.tif 000039
【０１２０】
ａ）５−アミノ−１−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化３８】
2019522648.tif 000040
５−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（ＣＡＳ ９３４４４−９１−８、２．０１ｇ、１５．２mmol、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（０．２７mL、１．５２mmol、０．１当量）を、ＤＭＳＯ（９．７mL）に溶解し、ＮａＮ３（１．０４ｇ、１５．９mmol、１．０５当量）を数回に分けて加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。第二の反応器において、シアノアセトアミド（１．９１ｇ、２２．８mmol、１．５当量）を、ＤＭＳＯ（７．８mL）及び水（１．２mL）に溶解した。次に、３２％ ＮａＯＨ水溶液（１．４mL、１５．２mL、１．０当量）をゆっくり加え（発熱性）、混合物を１５分間撹拌した。有機アジドの予め調製した溶液を、ゆっくり加え（発熱性）、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０mL）をゆっくり加えた（発熱性）。得られた懸濁液を０℃に冷却し、１時間撹拌した。濾過（水、２×５mLで洗浄した）し、乾燥して、５−アミノ−１−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（２．０ｇ、９．０mmol、収率５９％）をベージュ色の固体として与えた。
【０１２１】
ｂ）５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化３９】
2019522648.tif 000041
５−アミノ−１−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１．５０ｇ、６．７２mmol、１．００当量）、２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトニトリル（１．６０ｇ、１０．５mmol、１．５６当量）及びＫ２ＣＯ３（４．６４ｇ、３３．６mmol、５．００当量）を、ＤＭＦ（１９．２ml）と合わせ、９０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷やし、氷水に注いだ。ＨＣｌ水溶液（１M）をｐＨ＝３まで加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００mL）。合わせた有機物を５％ ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油状物を得た。残留物を２−ＰｒＯＨでトリチュレートし、濾過して、微黄色の固体を与えた（１．４５ｇ）。濾液（filrate）を濃縮し、シリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン ９：１＋１％ ＭｅＯＨ）に付した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残留物を２−ＰｒＯＨで再びトリチュレートして、５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの別の生成物を与えた（合わせた１．７２ｇ、４．７９mmol、収率７１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３６０．１０１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２２】
ｃ）３−（（７−クロロ−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール
【化４０】
2019522648.tif 000042
５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１１２mg、０．２３７mmol、１．００当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７９０μL）に溶解し、ＤＭＦ １滴を加えた。塩化オキサリル（４２μL、０．４７４mmol、２．００当量）を滴下し、混合物を１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷やし、ＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈した。有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）により、３−（（７−クロロ−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール（８０mg、０．２１mmol、収率８９％）を無色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３７８．０６７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
ｄ）１−（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホナート
【化４１】
2019522648.tif 000043
３−（（７−クロロ−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール（１５１mg、０．４０１mmol、１．００当量）を、ピロリジン−３−イルメタンスルホナート塩酸塩（９７mg、０．４８mmol、１．２当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（１．３４mL）と合わせた。ＮＥｔ３（１１２μL、０．８０２mmol、２．００当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。Celiteを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ）により、１−（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホナート（１６５mg、０．３２６mmol、収率８１％）を与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５０７．１３７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２４】
ｅ）Ｓ−（１−（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エタンチオアート
【化４２】
2019522648.tif 000044
Ｓ−（１−（５−（tert−ブチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エタンチオアート（実施例１０、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、１−（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホナート（９２mg、０．１８２mmol）から標記化合物を合成して、僅かに黄色のワックスとして単離した（８０mg、０．１６４mmol、収率９１％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−ｄ) δ= 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 5.90 (s, 2H), 4.61 (dd, J=12.2, 6.2, 0.5H), 4.34 - 4.08 (m, 3H), 3.89 (td, J=7.0, 2.9, 1H), 3.76 (dd, J=12.5, 4.7, 0.5H), 2.63 - 2.39 (m, 1H), 2.36 (s, 1.5H), 2.34 (s, 1.5H), 2.34 (s, 3H), 2.24 - 2.01 (m, 1H)、回転異性体の混合物。
【０１２５】
ｆ）１−（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−チオール
【化４３】
2019522648.tif 000045
Ｓ−（１−（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エタンチオアート（３５mg、０．０７２mmol、１．０当量）を、ＴＨＦ（７００μL）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中１M、９４μL、０．９４mmol、１．３当量）を加え、それを１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃ）により、１−（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−チオール（２２mg、０．０４９mmol、収率６９％）を無色の固体として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４４５．１３７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
ｇ）５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−［３−（メチルジスルファニル）ピロリジン−１−イル］−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
ＮａＨ２ＰＯ４−緩衝液（０．５M、２６０μL）及びＥｔＯＨ（４５０μL）中の１−（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−チオール（１９mg、０．０４３mmol、１．０当量）の溶液に、メチルメタンチオスルホナート（１６０μl、０．０５６mmol、１．３当量、ＥｔＯＨ １：３０で希釈）を加えた。混合物を１２時間撹拌した。更にメチルメタンチオスルホナート（４０μl、０．０１１mmol、０．３当量）を加えた。混合物を２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００mL）を加えた。混合物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）により、５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−［３−（メチルジスルファニル）ピロリジン−１−イル］−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１４mg、０．０２９mmol、収率６７％）を、無色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４９１．１２４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
実施例１９
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−［３−（メチルジスルファニル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４４】
2019522648.tif 000046
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−［３−（メチルジスルファニル）ピロリジン−１−イル］−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１８、工程ｂ−ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、５−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（ＣＡＳ ９３４４４−９１−８）から標記化合物を調製して、無色の油状物として単離した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５１９．０９９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
実施例２０
７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４５】
2019522648.tif 000047
７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１４）の合成について記載した手順と同様にして、１−（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホナート（６６mg、０．１３mmol、１．０当量）から標記化合物を調製して、無色の固体として単離した（５４mg、０．１２mmol、収率９１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４５４．１６６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
実施例２１
７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４６】
2019522648.tif 000048
７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１４）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−（２−クロロベンジル）−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イルメタンスルホナート（６４mg、０．１２mmol、１．０当量）から標記化合物を調製して、無色の固体として単離した（４７mg、０．０９８mmol、収率８２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４８２．１４１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３０】
実施例２２
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３−イソチオシアナトピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４７】
2019522648.tif 000049
７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（３１mg、０．０６４mmol、１．０当量）及びＣＳ２（３９μL、０．６４mmol、１０当量）を、ＴＨＦ（３２２μL）に溶解し、ＰＰｈ３（２０mg、０．７７mmol、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。Celiteを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃ）により、３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３−イソチオシアナトピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１６mg、０．０３２mmol、収率５０％）を無色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４９８．１０６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３１】
実施例２３
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３−イソチオシアナトピロリジン−１−イル）−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４８】
2019522648.tif 000050
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３−イソチオシアナトピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、７−（３−アジドピロリジン−１−イル）−５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（３９mg、０．０８６mmol、１．０当量）から標記化合物を調製して、無色の油状物として単離した（１８mg、０．０３８mmol、収率４５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４７０．１３１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３２】
実施例２４
２−［［５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ベンゼンスルホニルフルオリド
【化４９】
2019522648.tif 000051
【０１３３】
ａ）５−アミノ−１−（２−（ベンジルチオ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化５０】
2019522648.tif 000052
５−アミノ−１−（２−ビニルベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（実施例２７、工程ａ）について記載した手順と同様にして、ｏ−ベンジルメルカプトベンジルクロリド（ＣＡＳ ４５２１−４６−４、３．３９ｇ、１３．６mmol、１．００当量）、アジ化ナトリウム（９３０mg、１４．３mmol、１．０５当量）及び２−シアノアセトアミド（１．７２ｇ、２０．４mmol、１．５０当量）から標記化合物を調製して、無色の固体として単離した（４．０３ｇ、１１．９mmol、８７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３６２．１０５１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１３４】
ｂ）３−（２−（ベンジルチオ）ベンジル）−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化５１】
2019522648.tif 000053
５−アミノ−１−（２−（ベンジルチオ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（６７９mg、２．００mmol、１．００当量）を、ＤＭＦ（４mL）、２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトニトリル（４５９mg、３．００mmol、１．５０当量）及びＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０．０mmol、５．００当量）と合わせ、９０℃に一晩加熱した。室温に冷やした後、水を加えた。沈殿物を濾過して、不純物質を生成した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中２０％ アセトン）による更なる精製が、標記化合物を黄色の固体として与えた（４０６mg、０．８５４mmol、４３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４７９．１３４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
ｃ）２−（（７−クロロ−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド
【化５２】
2019522648.tif 000054
３−（２−（ベンジルチオ）ベンジル）−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１５０mg、０．３１５mmol、１．００当量）を、ＭｅＣＮ（６．４mL）、ＡｃＯＨ（８０μL）及び水（０．１６mL）と合わせ、−１３℃（氷水ＮａＣｌ、外部温度）に冷却した。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（１２４mg、０．６３１mmol、２．００当量）を加え、それを同じ温度で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗物質をアセトン（１．０mL）と水（５０μL）との混合物に溶解した。フッ化カリウム（９２mg、１．６mmol、５．０当量）を室温で加え、それを一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）で希釈し、濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、再び濾過して、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１．６mL）で再溶解した。ＤＭＦ（２５μL、０．３２mmol、１．０当量）を、続いて塩化オキサリル（５６μL、０．６３mmol、２．０当量）を加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。ＴＬＣ分析が変換の不完全を示したとき、別の部分の塩化オキサリル（５６μL、０．６３mmol、２．０当量）を加え、撹拌を還流温度で２時間続けた。反応混合物を室温に冷やし、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、半飽和重炭酸ナトリウム水溶液、５％ ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃから１５％〜２０％）により、標記化合物を黄色の油状物として与えた（４８mg、０．１１mmol、３工程で３３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４５４．０３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
ｄ）２−［［５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ベンゼンスルホニルフルオリド
【化５３】
2019522648.tif 000055
２−（（７−クロロ−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド（２０mg、０．０４４mmol、１．０当量）を、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（４．２mg、０．０４８mmol、１．１当量）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．２mL）と合わせた。トリエチルアミン（９．２μL、０．０６６mmol、１．５当量）を加えた。室温で３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、５％ ＬｉＣｌ水溶液及びブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を無色の油状物として与えた（１６mg、０．０３２mmol、７２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５０５．１２６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３７】
実施例２５
２−［［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］メチルジスルファニル］エタノール
【化５４】
2019522648.tif 000056
【０１３８】
ａ）Ｓ−２−（（５−（tert−ブチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）ベンジルベンゾチオアート
【化５５】
2019522648.tif 000057
Ｓ−２−（ヨードメチル）ベンジルベンゾチオアート（１６０mg、０．４３５mmol、１．０５当量）及び５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ １４３８４６５−５９−８、１１７mg、０．４１４mmol、１．００当量）を、ＤＭＦ（０．８mL）に溶解した。ＮＥｔ３（８７μL、０．６２mmol、１．５当量）を加え、それを室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０mL）で希釈し、５％ ＬｉＣｌ水溶液（３×１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ ＥｔＯＡｃ〜２０％）により、標記化合物を無色の油状物として与えた（９０mg、０．１７２mmol、４２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５２３．２０８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
ｂ）２−［［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］メチルジスルファニル］エタノール
Ｓ−２−（（５−（tert−ブチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）ベンジルベンゾチオアート（３４mg、０．０６５mmol、１．０当量）を、ＭｅＯＨ（１mL）とＴＨＦ（０．８mL）との混合物に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（４５mg、０．３３mmol、５．０当量）を加え、ＴＬＣが出発物質の変換の完了を示すまでそれを撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．５M）、水及びブライン（各１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（０．２mL）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（０．６５mL）中のベンゾトリアゾール（７．７mg、０．０６５mmol、１．０当量）及び１−クロロベンゾトリアゾール（１５mg、０．０９５mmol、１．５当量）の溶液に−７８℃で加えた。溶液を−２０℃に温め、その温度で２０分間保持した。ＣＨ２Ｃｌ２中のメルカプトエタノール（０．５M、０．２１mL、０．１１mmol、１．６当量）の溶液を加えた。溶液を−２０℃で３０分間保持した。反応物を水（０．４mL）及び飽和重炭酸ナトリウム（０．４mL）中のチオ硫酸ナトリウム・５Ｈ２Ｏ（１６mg、０．０６５mmol、１．０当量）の溶液の添加によりクエンチし、それを０℃で１０分間撹拌した。水（５mL）を加え、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×２mL）。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ ＥｔＯＡｃ〜２５％）により、ベンゾトリアゾールが混入していた生成物を与えた。第２のシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中７．５％ ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を無色の油状物として与えた（７．０mg、０．０１４mmol、２工程で２２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４９５．１８０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
実施例２６
２−［［５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］ベンゼンスルホニルフルオリド
【化５６】
2019522648.tif 000058
２−（（７−クロロ−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド（１０mg、０．０２２mmol、１．０当量）及び３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（３．３mg、０．０２３mmol、１．０５当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１mL）と合わせた。トリエチルアミン（７μL、０．４６mmol、２．１当量）を加えた。３０分後、混合物をフラッシュクロマトグラフィーにそのまま付して、標記化合物を無色の泡状物として生成した（１０mg、０．０１９mmol、８７％）。
【０１４１】
実施例２７
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−［２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化５７】
2019522648.tif 000059
【０１４２】
ａ）５−アミノ−１−（２−ビニルベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化５８】
2019522648.tif 000060
アジ化ナトリウム（０．８５２ｇ、１３．１mmol、１．０５当量）を、ＤＭＳＯ（１２．５mL）中のクロロメチルスチレン（ＣＡＳ ２２５７０−８４−９、１．９１ｇ、１２．５mmol、１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（０．２２mL、１．３mmol、０．１０当量）の溶液を数回に分けて加え、室温で１．５時間撹拌した。次に、懸濁液を、ＤＭＳＯ（１２．５mL）中の２−シアノアセトアミド（１．５８ｇ、１８．７mmol、１．５０当量）及び２０％ ＮａＯＨ水溶液（２．２５mL、１２．５mmol、１．００当量）の溶液に移し、得られた混合物を室温で３．５時間撹拌した。氷浴で冷却しながら、水（１００mL）を加えた。２０分後、懸濁液を濾過した。フィルターケークを水（３×４０mL）、ＥｔＯＨ（２×２０mL）及びジエチルエーテル（２×２０mL）で洗浄して、標記化合物を無色の固体として生成した（２．２３ｇ、９．１５mmol、７３％）。1H NMR (300 MHz, アセトン−ｄ６) δ 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 2H), 7.17 (dd, J=17.3, 11.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.75 (dd, J=17.3, 1.4 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.38 (dd, J=11.1, 1.3 Hz, 1H)。
【０１４３】
ｂ）５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（２−ビニルベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化５９】
2019522648.tif 000061
２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトニトリル（６２９mg、４．１１mmol、２．００当量）及びＫ２ＣＯ３（１．４２ｇ、１０．３mmol、５．００当量）を、ＤＭＦ（６．９mL）中の５−アミノ−１−（２−ビニルベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（５００mg、２．０６mmol、１．００当量）の溶液に加えた。フラスコにキャップをし、８０℃に予熱した油浴中に置いた。３時間後、更に２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトニトリル（１５７mg、１．０３mmol、０．５０当量）を加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、水（１０mL）及び２M ＨＣｌ水溶液（５．２mL）を加えた。得られた懸濁液を２０分間撹拌し、次に濾過した。フィルターケークを水（３０mL）、ＥｔＯＨ（３０mL）及びエーテル（３０mL）で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を無色の固体として与えた（３５７mg、０．９４１mmol、４６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３８０．１３１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４４】
ｃ）７−クロロ−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（２−ビニルベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化６０】
2019522648.tif 000062
ＰＯＣｌ３（０．３６mL、３．９mmol、２．０当量）を、トルエン（１４．８mL）とＭｅＣＮ（１４．８mL）との混合物中の５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（２−ビニルベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（０．７４ｇ、２．０mmol、１．０当量）及びＤＭＦ（触媒）の溶液に加えた。得られた混合物を８０℃で６時間撹拌した。更にＰＯＣｌ３（０．３７mL、４．０mmol、１．０当量）を加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、ＥｔＯＡｃ（８０mL）を加えた。溶液を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物（６１７mg、１．５５mmol、８０％）を黄色の固体として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３９８．０９８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４５】
ｄ）５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（２−ビニルベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化６１】
2019522648.tif 000063
トリエチルアミン（７０μL、０．５０mmol、２．５当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の７−クロロ−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（２−ビニルベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（８０mg、０．２０mmol、１．０当量）と３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（３５mg、０．２４mmol、１．２当量）との混合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を除去し、残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）に付して、標記化合物（９１mg、０．１９mmol、９７％）を無色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４６９．１７５８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４６】
ｅ）Ｓ−２−（（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）フェネチルエタンチオアート
【化６２】
2019522648.tif 000064
５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（２−ビニルベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（２０mg、０．０４３mmol、１．０当量）を、ＤＭＦ（０．７mL）、チオ酢酸（０．０１２mL、０．１７mmol、４．０当量）及びＢｉ２Ｏ３（０．２mg、０．４μmol、０．０１当量）と合わせ、混合物に窒素を散布した。ＢｒＣＣｌ３（０．４μL、４μmol、０．１当量）を加え、混合物を家庭用電球（１５Ｗ）で一晩照射した。ＥｔＯＡｃ及び水の添加後、層を分離した。有機層を５％ ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を与えた（１０mg、０．０１８mmol、４３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５６７．１５４９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４７】
ｆ）２−（２−（（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）フェニル）エタンチオール
【化６３】
2019522648.tif 000065
Ｋ２ＣＯ３（３７mg、０．２６mmol、２．０当量）を、ＭｅＯＨ（１．０mL）とＴＨＦ（０．２mL）との混合物中のＳ−２−（（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）フェネチルエタンチオアート（７２mg、０．１３mmol、１．０当量）の溶液に加えた。得られた反応混合物を２４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０mL）を加えた。有機物を２M ＨＣｌ水溶液（２０mL）、水（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。ＭｇＳＯ４乾燥させ、濾過後、溶媒を除去して、標記化合物（６４mg、０．１３mmol、９６％）を与え、これを続く反応にそのまま用いた。
【０１４８】
ｇ）５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−［２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
２−（２−（（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）フェニル）エタンチオール（２０mg、０．０４０mmol、１．０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．４mL）中の１−クロロベンゾトリアゾール（９．２mg、０．０６０mmol、１．５当量）及びベンゾトリアゾール（４．７mg、０．０４０mmol、１．０当量）の溶液に−７８℃で加え、−２０℃で１時間撹拌した。ピリジン−２−チオール（６．６mg、０．０６０mmol、１．５当量）を−２０℃で加え、混合物を６時間撹拌した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×１０mL）。合わせた有機物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）に付して、標記化合物（６．５mg、０．００１mmol、２７％）を無色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）６１２．１６１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４９】
実施例２８
２−［２−［２−［［５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エチルジスルファニル］エタノール
【化６４】
2019522648.tif 000066
ヨウ素（３０mg、０．１２mmol、３．０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３mL）及びＭｅＯＨ（０．１mL）中の２−メルカプトエタノール（０．０１４mL、０．２０mmol、５．０当量）、ピリジン（０．０１９mL、０．２４mmol、６．０当量）及び２−（２−（（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）フェニル）エタンチオール（２０mg、０．０４０mmol、１．０当量）の溶液に数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０mL）を加え、溶液をブライン（１０mL）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＥｔＯＡｃ）が、標記化合物を与えた（９mg、０．０２mmol、３９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５７９．１６１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
実施例２９
２−［２−［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エチルジスルファニル］エタノール
【化６５】
2019522648.tif 000067
【０１５１】
ａ）５−（tert−ブチル）−７−クロロ−３−（２−ビニルベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化６６】
2019522648.tif 000068
５−アミノ−１−（２−ビニルベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１．００ｇ、４．１１mmol、１．００当量）をジメチルアセトアミド（３．４mL）に溶解した。ピリジン（０．４９９mL、６．１７mmol、１．５０当量）、塩化ピバロイル（０．７５９mL、６．１７mmol、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を８５℃で５．５時間撹拌し、その後、ＫＨＣＯ３（２．０６ｇ、２０．６mmol、５．００当量）を加えた。温度を１５５℃に上昇し、それを一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷やした。水を加え、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケークをエタノール及びエーテルで洗浄し、乾燥させて、中間体トリアゾロピリミドン（１．２２ｇ）を与えた。中間体を、ＭｅＣＮ（１１．４mL）、ＰＯＣｌ３（０．７４mL、７．９mmol、２．０当量）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（０．６３mL、４．０mmol、１．０当量）と合わせた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、ＥｔＯＡｃ（８０mL）を加えた。溶液を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を黄色の固体として与えた（８４７mg、２．５８mmol、２工程で６３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３２８．１３２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
ｂ）５−（tert−ブチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（２−ビニルベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化６７】
2019522648.tif 000069
５−（tert−ブチル）−７−クロロ−３−（２−ビニルベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（８４７mg、２．５８mmol、１．００当量）及び３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（４４５mg、３．１０mmol、１．２０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５mL）と合わせた。トリエチルアミン（０．９０mL、６．５mmol、２．５当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を除去し、残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）に付して、標記化合物を無色の油状物として与えた（９６８mg、２．４３mmol、９４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３９９．２１０１（ＥＳＩ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
ｃ）Ｓ−２−（（５−（tert−ブチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）フェネチルエタンチオアート
【化６８】
2019522648.tif 000070
ＡＩＢＮ（２１mg、０．１３mmol、０．１０当量）を、トルエン（５mL）中の５−（tert−ブチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（２−ビニルベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（５００mg、１．２６mmol、１．０当量）及びチオ酢酸（０．９０mL、１３mmol、１０当量）の溶液に加えた。混合物を窒素で１０分間パージし、還流温度で一晩加熱した。更にＡＩＢＮ（２１mg、０．１３mmol、０．１０当量）を加え、混合物を更に１０時間還流した。室温に冷やした後、ＥｔＯＡｃ（１００mL）を加えた。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×４０mL）及びブライン（４０mL）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を与えた（３９３mg、０．８２８mmol、６６％）。
【０１５４】
ｄ）２−（２−（（５−（tert−ブチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）フェニル）エタンチオール
【化６９】
2019522648.tif 000071
Ｓ−２−（（５−（tert−ブチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）フェネチルエタンチオアート（１００mg、０．２１１mmol、１．００当量）を、ＭｅＯＨ（４．０mL）及びＴＨＦ（１．０mL）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（５８mg、０．４２mmol、２．０当量）を加え、混合物を一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４０mL）を加え、溶液を２M ＨＣｌ水溶液（２０mL）、水（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗チオールを更に精製することなく続く反応に用いた。
【０１５５】
ｅ）２−［２−［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エチルジスルファニル］エタノール
ヨウ素（３５mg、０．１４mmol、３．０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３mL）及びＭｅＯＨ（０．１mL）中の２−メルカプトエタノール（０．０１６mL、０．２３mmol、５．０当量）、ピリジン（０．０２２mL、０．２８mmol、６．０当量）及び２−（２−（（５−（tert−ブチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）フェニル）エタンチオール（２０mg、０．０４６mmol、１．０当量）の溶液に数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０mL）を加え、この溶液をブライン（１０mL）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＥｔＯＡｃ）が、標記化合物を与えた（４mg、０．００８mmol、１７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５０９．１９６２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５６】
実施例３０
３−［［２−［２−（ベンゾトリアゾール−１−イルスルホニル）エチル］フェニル］メチル］−５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化７０】
2019522648.tif 000072
２−（２−（（５−（tert−ブチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）フェニル）エタンチオール（１５mg、０．０３５mmol、１．０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３mL）中のＮ−クロロベンゾトリアゾール（８．０mg、０．０５２mmol、１．５当量）及びベンゾトリアゾール（４．１mg、０．０３５mmol、１．０当量）に加え、−７８℃で１時間撹拌した。次に、２−メルカプトエタノール（７μL、０．１mmol、１．５当量）を−２０℃で加え、混合物を室温に温めた。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×１０mL）。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）に付して、標記化合物を生成した（２mg、３μmol、１０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５８２．２２０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５７】
実施例３１
２−［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エタンスルホニルフルオリド
【化７１】
2019522648.tif 000073
Ｎ−クロロスクシンイミド（２０mg、０．１５mmol、４．０当量）を、ＭｅＣＮ（０．６mL）と２M ＨＣｌ水溶液（０．１２mL、０．２４mmol、６．５当量）との混合物中のＳ−２−（（５−（tert−ブチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）フェネチルエタンチオアート（１８mg、０．０３７mmol、１．０当量）の溶液に、０℃でゆっくりと加えた。得られた溶液を４０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２０mL）を加え、層を分離した。有機相をブライン（２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗スルホニルクロリドを与え、アセトン（０．５mL）と水（０．０２５mL）との混合物に溶解した。フッ化カリウム（１０mg、０．１８mmol、５．０当量）を加え、混合物を室温で６．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０mL）を加えた。有機物を水（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。分取ＴＬＣ（ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）が、標記化合物（９mg、０．０２mmol、５３％）を与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４８３．１７８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
実施例３２
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−［２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化７２】
2019522648.tif 000074
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−［２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３mL）中の２−（２−（（５−（tert−ブチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）フェニル）エタンチオール（２０mg、０．０４６mmol、１．０当量）、ピリジン−２−チオール（２６mg、０．２３mmol、５．０当量）、ヨウ素（３５mg、０．１４mmol、３．０当量）及びピリジン（０．０２２mL、０．２８mmol、６．０当量）から標記化合物を調製して、分取ＴＬＣにより単離した（６mg、０．０１mmol、２４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５４２．１９７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
実施例３３
２−［２−［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エチルジスルファニル］エタンアミン
【化７３】
2019522648.tif 000075
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−［２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０mL）及びＭｅＯＨ（０．３mL）中の２−（２−（（５−（tert−ブチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）フェニル）エタンチオール（３０mg、０．０６９mmol、１．０当量）、２−アミノエタンチオール（２７mg、０．３５mmol、５．０当量）、ヨウ素（５３mg、０．２１mmol、３．０当量）及びピリジン（０．０３４mL、０．４２mmol、６．０当量）から標記化合物を調製して、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ ＭｅＯＨ、１％ ＮＥｔ３）により油状物として単離した（５．５mg、０．００８mmol、１６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５０８．２１１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６０】
実施例３４
２−［２−［２−［［５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エチルジスルファニル］エタンアミン
【化７４】
2019522648.tif 000076
５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−［２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５mL）及びＭｅＯＨ（０．２mL）中の２−（２−（（５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）フェニル）エタンチオール（２０mg、０．０４０mmol、１．０当量）、２−アミノエタンチオール（１５mg、０．２０mmol、５．０当量）、ヨウ素（３０mg、０．１２mmol、３．０当量）及びピリジン（０．０１９mL、０．２４mmol、６．０当量）から標記化合物を調製して、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ ＭｅＯＨ、１％ ＮＥｔ３）により油状物として単離した（４．５mg、０．００８mmol、２０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５７８．１７７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６１】
実施例３５
３−［２−［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エチルジスルファニル］プロパン−１，２−ジオール
【化７５】
2019522648.tif 000077
２−［［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］メチルジスルファニル］エタノール（実施例２５、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、Ｓ−２−（（５−（tert−ブチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）ベンジルベンゾチオアート（２５mg、０．０５８mmol、１．０当量）及びチオグリセロール（９．４mg、０．０８７mmol、１．５当量）から標記化合物を調製して、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中４０％ ＥｔＯＡｃ）により無色の油状物として単離した（２２mg、０．０４１mmol、７１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５３９．２０７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
実施例３６
２−［［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］ジスルファニル］エタノール
【化７６】
2019522648.tif 000078
【０１６３】
ａ）５−アミノ−１−（２−ヨードベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化７７】
2019522648.tif 000079
５−アミノ−１−（２−ビニルベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（実施例２７、工程ａ）の合成について記載した手順と同様にして、２−ヨードベンジルメタンスルホナート（ＣＡＳ １８３７８９−２０−０、６．６７ｇ、２１．４mmol、１．００当量）から標記化合物を調製して、無色の固体として単離した（６．３２ｇ、１８．４mmol、８６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３４４．００１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６４】
ｂ）５−（tert−ブチル）−３−（２−ヨードベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン
【化７８】
2019522648.tif 000080
５−アミノ−１−（２−ヨードベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（０．５００ｇ、１．４６mmol、１．００当量）をジメチルアセトアミド（２．４mL）に溶解した。ピリジン（０．１８mL、２．２mmol、１．５当量）及び塩化ピバロイル（０．２７mL、２．２mmol、１．５当量）を加え、混合物を８５℃で４時間撹拌した。ＫＨＣＯ３（１．０１ｇ、７．２９mmol、５．０当量）を加え、混合物を１５５℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷やした。水（１００mL）を加え、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水（５０mL）、ＥｔＯＨ（５０mL）及びジエチルエーテル（５０mL）で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（１２０mg、０．２９３mmol、２０％）を無色の固体として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４１０．０４６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６５】
ｃ）５−（tert−ブチル）−７−クロロ−３−（２−ヨードベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
【化７９】
2019522648.tif 000081
７−クロロ−５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−３−（２−ビニルベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２７、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−（tert−ブチル）−３−（２−ヨードベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（１８０mg、０．４４０mmol、１．００当量）から標記化合物を調製して、無色の固体として単離した（１３０mg、０．３０４mmol、６９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４２８．０１２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
ｄ）５−（tert−ブチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（２−ヨードベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
【化８０】
2019522648.tif 000082
５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（２−ビニルベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２７、工程ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、５−（tert−ブチル）−７−クロロ−３−（２−ヨードベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１２８mg、０．２９９mmol、１．００当量）から標記化合物を調製して、無色の油状物として単離した（１４８mg、０．２９９mmol、９９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４０９．０９０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
ｅ）Ｓ−（２−（（５−（tert−ブチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）エタンチオアート
【化８１】
2019522648.tif 000083
５−（tert−ブチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（２−ヨードベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（２０mg、０．０４０mmol、１．０当量）を、トルエン（０．４mL）に溶解し、窒素でパージした。ヨウ化銅（０．８mg、４μmol、０．１当量）、１，１０−フェナントロリン（１．５mg、８．０μmol、０．２当量）及びチオ酢酸カリウム（６．９mg、０．０６０mmol、１．５当量）を加え、混合物を１００℃で１９時間撹拌した。水（２０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）を加え、混合物を５分間撹拌した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０mL）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を与えた（１７mg、０．０３８mmol、９５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４４７．１７７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
ｆ）２−（（５−（tert−ブチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼンチオール
【化８２】
2019522648.tif 000084
２−（２−（（５−（tert−ブチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）フェニル）エタンチオール（実施例２９、工程ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、Ｓ−（２−（（５−（tert−ブチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）エタンチオアート（６１mg、０．１４mmol、１．０当量）から標記化合物を調製して、粗物質（５３mg）として単離して、精製することなく次の工程に用いた。
【０１６９】
ｇ）２−［［２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］ジスルファニル］エタノール
２−［２−［２−［［５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エチルジスルファニル］エタノール（実施例２８）の合成について記載した手順と同様にして、粗２−（（５−（tert−ブチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼンチオール（２０mg、０．０４９mmol、１．０当量）及びメルカプトエタノールから標記化合物を調製して、分取ＴＬＣにより単離した（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ ＥｔＯＡｃ）（１１mg、０．０２３mmol、４６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４８１．１６４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
実施例３７
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
２−［２−［２−［［５−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］フェニル］エチルジスルファニル］エタノール（実施例２８）の合成について記載した手順と同様にして、粗２−（（５−（tert−ブチル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼンチオール（３０mg、０．０６３mmol、１．０当量）及び２−メルカプトピリジンから標記化合物を調製して、分取ＴＬＣにより単離した（ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）（２０mg、０．０３４mmol、４６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５８４．１３１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７１】
実施例３８
２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−３−エチニルベンゼンスルホニルフルオリド
【化８３】
2019522648.tif 000085
【０１７２】
ａ）３−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルフルオリド
【化８４】
2019522648.tif 000086
３−ブロモ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ ８８６５０１−６１−７、７２７mg、２．７０mmol。１．００当量）を、アセトン（８．５mL）及び水（０．５mL）に溶解した。フッ化カリウム（７８３mg、１３．５mmol、５．００当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。アセトンの大部分を窒素気流で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）と水（２０mL）との間で分配した。水相を廃棄した。有機相をブラインで洗浄し（２０mL）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の固体を生成した（６２８mg、２．４８mmol、９２％）。ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ＋）２５１．９２５０（Ｍ＋）。
【０１７３】
ｂ）２−メチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド
【化８５】
2019522648.tif 000087
３−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルフルオリド（６２８mg、２．４８mmol、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１７４mg、０．２５mmol、０．１０当量）及びＣｕＩ（７１mg、０．３７mmol、０．１５当量）を、２５mLの梨型フラスコに入れた。排気及び窒素（２×）での逆充填（２×）後、ＭｅＣＮ（１２．４mL）を、続いてＤＩＰＥＡ（８６７μL、４．９６mmol、２．００当量）を加えた。窒素を黒色の溶液に通して５分間バブリングし、その後、ＴＭＳ−アセチレン（６９６μL、４．９６mmol、２．００当量）を加えた。フラスコにキャップをし、予熱した油浴（５０℃）中に置いた。３時間後、更にＴＭＳ−アセチレン（２．００当量）を加え、撹拌を５０℃で一晩続けた。２４時間後、混合物を室温に冷やし、celiteで濾過して、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０mL）。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０．７％ ＥｔＯＡｃ）により、放置して凝固させた褐色の油状物を与えた（純度９４％、６１０mg、２．１２mmol、８５％）。ＮＭＲ分析は、約６％の残留出発物質を示した。ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ＋）２７０．０５４１（Ｍ＋）。
【０１７４】
ｃ）２−（ブロモメチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド
【化８６】
2019522648.tif 000088
２−メチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド（２６mg、０．０９６mmol、１．００当量）を、ＮＢＳ（８６mg、０．４８mmol、５．００当量）、ＡＩＢＮ（２mg、０．０１２mmol、０．１３当量）及びＭｅＣＮ（０．５mL）と合わせた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を除去し、残留物をＴＬＣにより精製して、標記化合物を無色の油状物として生成した（１５mg、０．０４３mmol、４８％）。ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ＋）３７０．９５４３（Ｍ＋Ｎａ＋）。（注：更なるＮＢＳ／ＡＩＢＮを加えない場合でも、反応は完了まで決して至らなかった）。
【０１７５】
ｄ）２−［［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−３−エチニルベンゼンスルホニルフルオリド
２−（ブロモメチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド（３０mg、０．０８６mmol、１．００当量）を、ＤＭＦ（０．４mL）、トリメチルアミン（１８μL、０．１３mmol、１．５当量）及び５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ １４３８４６５−５９−８、２７mg、０．０９５mmol、１．１当量）と合わせた。３０分後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、５％ ＬｉＣｌ水溶液（２×２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ ＥｔＯＡｃ）により、２つの位置異性体アルキル化生成物（１４mg）の混合物を与えた。混合物をＴＨＦ（０．５mL）に溶解し、トリメチルアミントリヒドロフルオリド（０．１mLのＴＨＦ中８．２mg、０．０５１mmol、２．０当量）を加えた。４時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した（各３mL）。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を与え、これをｐＴＬＣ（ヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色の油状物として与えた（５mg、０．０１１mmol、２工程で１３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）４７９．１４７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
実施例３９
薬理学試験
式（Ｉ）で示される化合物の活性を決定するために以下の試験を実施した： 
【０１７７】
放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトＣＮＲ１またはＣＮＲ２受容体を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の推奨量の膜調製物（PerkinElmer）を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、１．５または２．６nMの［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０（Perkin Elmer）を併用して決定した。結合は、結合緩衝液（ＣＢ１受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＤＴＡおよび０．５％（wt/vol）脂肪酸フリーＢＳＡ、ｐＨ７．４、ＣＢ２受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＧＴＡおよび０．１％（wt/vol）脂肪酸フリーＢＳＡ、ｐＨ７．４）中、総容量０．２mLで、３０℃にて、振盪しながら１時間実施した。反応は、０．５％ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート（UniFilter GF/Bフィルタープレート；Packard）に通して急速濾過することによって終了した。非線形回帰分析（Activity Base, ID Business Solution, Limited）を使用して、結合した放射能をＫｉについて分析し、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０のＫｄ値を飽和実験から決定した。式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＢ２受容体に対して優れた親和性を示し、親和性は、１０μM未満、より特に１nM〜３μM、最も特に１nM〜１００nMである。
【０１７８】
式（Ｉ）に係る化合物は、上のアッセイで、特に０．５nM〜１０μM、より特に０．５nM〜３μM、最も特に０．５nM〜１００nMの活性（Ｋｉ）を有する。
【０１７９】
全ての化合物は、ＣＢ２結合剤であり、Ｋｉ値は、３uM未満であり、そして、ＣＢ１に対する選択性は、対応するアッセイにおいて少なくとも３倍である。
【０１８０】
【表１】
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【０１８１】
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＣＢ１またはＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）において、１０％ウシ胎仔血清を含む１×ＨＴサプリメント含有ＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、５０．０００個の細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて５％ＣＯ２および３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するクレブス−リンガー重炭酸緩衝液に交換し、３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量１００μlまで加え、３０℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−Ｎａｎｏ−ＴＲＦ検出キット（Roche Diagnostics）を使用して、溶解試薬（Ｔｒｉｓ、ＮａＣｌ、１．５％ Triton X100、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）５０μLおよび検出液（２０μM ｍＡｂ Ａｌｅｘａ７００−ｃＡＭＰ １：１、および４８μM ルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）５０μLを加えることによってアッセイを停止し、室温で２時間振盪した。時間分解エネルギー転移を、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）によって測定する。３５５nmでの励起と遅延１００nsおよびゲート１００nsでの発光において、７３０（帯域幅３０nm）または６４５nm（帯域幅７５nm）で、それぞれ総照射時間１０秒でプレートを２回測定する。ＦＲＥＴシグナルは、以下の通り計算される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Ａｌｅｘａ７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（但し、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５であり、式中、Ｔ７３０は、７３０nMで測定される試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定される試験ウェルであり、Ｂ７３０およびＢ６４５は、それぞれ７３０nmおよび６４５nmでの緩衝液コントロールである）。ｃＡＭＰ含量を、１０μM〜０．１３nMに及ぶｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定する。
【０１８２】
ＥＣ５０値を、Activity Base 分析（ID Business Solution, Limited）を使用して決定した。このアッセイから生成された様々なカンナビノイドアゴニストのＥＣ５０値は、科学文献の公表値と一致した。
【０１８３】
β−アレスチン移行アッセイ−PathHunter（商標）（DiscoveRx）
PathHunter（商標）β−アレスチン  ＣＨＯ−Ｋ１  ＣＮＲ１細胞株（カタログ番号#93-0200C2）およびβ−アレスチン  ＣＨＯ−Ｋ１  ＣＮＲ２細胞株（カタログ番号#93-0706C2）をDiscoveRx Corporationから購入した。細胞株を、β−アレスチンに融合されたβ−ガラクトシダーゼＥＡ断片および標的受容体に融合されたProLink相補性ペプチドを発現するように改変した。PathHunter（商標）タンパク質相補性アッセイ（DiscoveRx Corporation #93-0001）を製造業者のプロトコルに従って実施した。３８４ウェルプレート（Corning Costar #3707、白色透明底）中、２０μＬの細胞プレーティング試薬２（Discoverx #93-0563R2A）に７５００（ＣＮＲ１）および１００００（ＣＮＲ２）の細胞を含有するようアッセイプレートに播種した。３７℃（５％ＣＯ２、９５％相対湿度）で一晩インキュベーションした後、試験化合物５μL（最終ＤＭＳＯ濃度１％）を加え、そして、３０℃で９０分間インキュベーションを続けた。次いで、検出試薬（１２μL）を加え、そして、室温で６０分間インキュベーションを続けた。次いで、Victor 3Vリーダー（Perkin Elmer）を使用して、化学発光シグナルについてプレートを解析した。
【０１８４】
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコート錠を常法で製造することができる：
【０１８５】
【表２】
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【０１８６】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして、混合物をポリビニルピロリドン水溶液で顆粒化する。次いで、顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０または３５０mgの核を生成する。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１８７】
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセル剤を常法で製造することができる：
【０１８８】
【表３】
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【０１８９】
成分を篩にかけ、混合し、そして、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１９０】
実施例Ｃ
注射剤は、以下の組成を有することができる：
【０１９１】
【表４】
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【０１９２】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸の添加によってｐＨを５．０に調整する。水の残量の添加によって容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして、滅菌する。
【国際調査報告】
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