(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2019507778.tif 000231（式中、可変要素は、請求項中で定義された意味を有する）の新規な置換ヌクレオシドアナログに関する。本発明の化合物は、ＰＲＭＴ５阻害剤として有用である。本発明はさらに、有効成分として前記化合物を含む医薬組成物、および医薬としての前記化合物の使用に関する。
2019507778.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019507778.tif 000229
（式中、
Ｒ１は、水素原子またはＣＨ３を示し；
Ｒ２は、水素原子を示し；
Ｒａは、水素原子または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを示し；
Ｒｂは、水素原子または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを示し；
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を示し；
Ｒ７ａは水素原子を示し；
Ｒ７ｂは、水素原子、または１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルを示し；
Ｘ１は、共有結合または−Ｏ−を示し；
Ｘ２は、共有結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＦ２−を示し；
但し、Ｘ１が−Ｏ−を示すとき、Ｘ２は共有結合、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を示し；
Ｘ３は、ＮまたはＣＨを示し、あるいは点線のうちの１つが追加の結合を示すとき、Ｘ３はＣを示し；
Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＨ２、および１個のＮＲ９ａＲ９ｂで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ−原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１ａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ａ、−Ｏ−Ａｒ１ａ、Ｈｅｔ２ａおよび−Ｏ−Ｈｅｔ２ｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ−原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル；Ｈｅｔ１ｂ；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ｂ、−Ｏ−Ａｒ１ｂ、Ｈｅｔ２ｂおよび−Ｏ−Ｈｅｔ２ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−を示し；Ｘ３がＣを示す場合、Ｚはまた、＝ＣＨ−を示すことができ；
Ｘ３に結合した点線は、Ｘ３が炭素原子を示すときに存在し得る任意選択の結合であり、但し、点線の最大のものは任意選択の結合を示し；
Ｘ３に結合した点線の１つが追加の結合を示す場合、Ｘ３はＣを示し、かつ（ｉ）Ｒ７ａが存在しないか、（ｉｉ）Ｒ８が存在しないか、または（ｉｉｉ）Ｚが＝ＣＨ−を示し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ９ａおよびＲ９ｂは結合して、それらが結合している共通の窒素原子と共に、任意選択により１個の酸素原子を含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ１ａおよびＨｅｔ１ｂは、利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）分子の残基に結合し；
Ｈｅｔ１ａおよびＨｅｔ１ｂはそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を示し；
Ａｒ１ａおよびＡｒ１ｂはそれぞれ独立に、ハロ、シアノ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを示し；
Ｈｅｔ２ａおよびＨｅｔ２ｂはそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員の単環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８員、９員、１０員または１１員の二環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ縮合環を示し；前記単環式ヘテロ環または前記二環式ヘテロ縮合環は、ハロ、シアノ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２ｃおよびＨｅｔ２ｄは、利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合し；
Ｈｅｔ２ｃおよびＨｅｔ２ｄはそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員の単環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８員、９員、１０員または１１員の二環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ縮合環を示し；前記単環式ヘテロ環または前記二環式ヘテロ縮合環は、ハロ、シアノ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
ｐは、１または２を示し；
Ｈｅｔは、（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）および（ａ−４）からなる群から選択される二環式芳香族ヘテロ環系を示し：
【化２】
2019507778.tif 000230
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄはそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜４アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂはそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、ならびにハロ、シアノ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＨ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい１個のフェニルで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆはそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＲ１３ａＲ１３ｂおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１は、ＮまたはＣＲ１４ａを示し；
Ｑ２は、ＮまたはＣＲ１４ｂを示し；
Ｑ３は、ＮまたはＣＲ１４ｃを示し；
Ｑ４は、ＮまたはＣＲ１４ｄを示し；
但し、Ｑ３およびＱ４の最大のものはＮを示し；
Ｑ８は、ＮまたはＣＲ１４ｇを示し；
Ｑ９は、ＮまたはＣＲ１４ｈを示し；
Ｑ１０は、ＮまたはＣＲ１４ｉを示し；
Ｑ１１は、ＮまたはＣＲ１４ｊを示し；
Ｑ５はＣＲ３ｄを示し；Ｑ６はＮを示し；かつＱ７はＣＲ４ｆを示すか；
Ｑ５はＣＲ３ｄを示し；Ｑ６はＣＲ４ｅを示し；かつＱ７はＮを示すか；
Ｑ５はＮを示し；Ｑ６はＣＲ４ｅを示し；かつＱ７はＣＲ４ｆを示すか；
Ｑ５はＮを示し；Ｑ６はＣＲ４ｅを示し；かつＱ７はＮを示すか；
Ｑ５はＮを示し；Ｑ６はＮを示し；かつＱ７はＣＲ４ｆを示すか；または
Ｑ５はＮを示し；Ｑ６はＮを示し；かつＱ７はＮを示し；
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１４ｅ、Ｒ１４ｆ、Ｒ１４ｇ、Ｒ１４ｈ、Ｒ１４ｉおよびＲ１４ｊはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、および１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
但し、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ８およびＲ９が結合しているときは結合することができず；
かつＲＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、窒素原子を含む）
または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｈｅｔは、（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−３）からなる群から選択される二環式芳香族ヘテロ環系を示す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、水素原子を示し；
Ｙは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し；
Ｒ７ｂは、水素原子、または１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルを示し；
Ｘ２は、共有結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＦ２−を示し；
但し、Ｘ１が−Ｏ−を示すとき、Ｘ２は、共有結合または−ＣＦ２−を示し；
Ｘ３は、Ｎを示し、あるいは点線のうちの１つが追加の結合を示すとき、Ｘ３はＣを示し；
Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＨ２、および１個のＮＲ９ａＲ９ｂで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ原子を含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１ａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ａ、−Ｏ−Ａｒ１ａおよびＨｅｔ２ａからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、１個以上のハロ置換基で置換されていてもよく、かつ、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、および１個以上のＡｒ１ｂで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｚは、−ＣＨ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−を示し；Ｘ３がＣを示す場合、Ｚはまた、＝ＣＨ−を示すことができ；
Ｘ３に結合した点線は、Ｘ３が炭素原子を示すときに存在し得る任意選択の結合であり、但し、点線の最大のものは任意選択の結合を示し；
Ｘ３に結合した点線の１つが追加の結合を示す場合、Ｘ３はＣを示し、かつ（ｉ）Ｒ７ａが存在しないか、（ｉｉ）Ｒ８が存在しないか、または（ｉｉｉ）Ｚが＝ＣＨ−を示し；
Ｈｅｔ１ａは、利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）分子の残りの部分に結合し；
Ｈｅｔ１ａは、それぞれ独立にＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を示し；
Ａｒ１ａおよびＡｒ１ｂはそれぞれ独立に、１個以上のハロ置換基で置換されていてもよいフェニルを示し；
Ｈｅｔ２ａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員の単環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８員、９員、１０員または１１員の二環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ縮合環を示し；前記単環式ヘテロ環または前記二環式ヘテロ縮合環は、１つ以上のＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃはそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から選択され；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂはそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、および１つ以上のハロ置換基で置換されていてもよい１個のフェニルで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１は、ＣＲ１４ａを示し；
Ｑ２は、ＮまたはＣＲ１４ｂを示し；
Ｑ３は、ＣＲ１４ｃを示し；
Ｑ４は、Ｎを示し；
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｅおよびＲ１４ｆはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
但し、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ８およびＲ９が結合しているときは結合することができず；
かつＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは、窒素原子を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、水素原子を示し；
Ｙは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し；
Ｒ７ｂは、水素原子を示し；
Ｘ２は、共有結合または−ＣＨ２−を示し；
Ｘ３は、Ｎを示し、または点線のうちの１つが追加の結合を示すとき、Ｘ３はＣを示し；
Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子およびハロからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素原子およびハロからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個のＮ原子を含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよい）；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個のＮ原子を含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよい）；
但し、Ｒ１０およびＲ１１、またはＲ８およびＲ９は結合しており；
Ｚは、−ＣＨ２−を示し；Ｘ３がＣを示す場合、Ｚはまた、＝ＣＨ−を示すことができ；
Ｘ３に結合した点線は、Ｘ３が炭素原子を示すときに存在し得る任意選択の結合であり、但し、点線の最大のものは任意選択の結合を示し；
Ｘ３に結合した点線の１つが追加の結合を示す場合、Ｘ３はＣを示し、かつ（ｉ）Ｒ７ａが存在しないか、（ｉｉ）Ｒ８が存在しないか、または（ｉｉｉ）Ｚが＝ＣＨ−を示し；
Ｈｅｔは、（ａ−１）および（ａ−２）からなる群から選択される二環式芳香族ヘテロ環系を示し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｃは、ＮＨ２を示し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｃは、水素原子を示し；
Ｑ１は、ＣＲ１４ａを示し；
Ｑ２は、ＣＲ１４ｂを示し；
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｅおよびＲ１４ｆはそれぞれ独立に、水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＲａおよびＲｂは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを示す請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＲａおよびＲｂは、水素原子を示す請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２は、水素原子を示す請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ３は、ＣまたはＣＨを示す請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ３は、Ｎを示す請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｈｅｔは、式（ａ−１）の二環式芳香族ヘテロ環系を示す請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３ａは−ＮＲ１２ａＲ１２ｂを示し、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは水素原子を示す請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０とＲ１１、またはＲ８とＲ９とは結合している請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
薬学的に許容される担体、および、有効成分として、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための請求項１〜１２のいずれか一項において定義される化合物。
【請求項１５】
血液疾患、代謝異常、自己免疫疾患、癌、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、膵臓炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶および肺損傷から選択される疾患または状態の治療または予防に使用するための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記疾患または状態は癌である請求項１５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＲＭＴ５阻害剤として有用な新規な置換ヌクレオシドアナログに関する。本発明はさらに、活性成分として前記化合物を含む医薬組成物、および医薬としての前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｈｓｌ７、Ｊｂｐ１、Ｓｋｂ１、ＣａｐｓｕｌｅｅｎまたはＤａｒｔ５とも呼ばれるＰＲＭＴ５は、アルギニンのモノおよび対称ジメチル化に関与する主要なメチルトランスフェラーゼの１つである。ヒストンおよび非ヒストンタンパク質上の翻訳後アルギニンメチル化は、ゲノム組織化、転写、分化、スプライソソーム機能、シグナル伝達および細胞周期進行の調節、幹細胞およびＴ細胞運命などの種々の生物学的プロセスに重要であると思われる［Ｓｔｏｐａ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ，２０１５．７２（１１）：ｐ．２０４１−５９］［Ｇｅｏｇｈｅｇａｎ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ，２０１５．６：ｐ．６７５８］。後生動物ＰＲＭＴ５は、Ｗｄｒ７７、アンドロゲン受容体コアクチベーターｐ４４およびＶａｌｏｉｓとも呼ばれるメチロソームタンパク質５０（ＭＥＰ５０）と機能的複合体を形成する。ＰＲＭＴ５−ＭＥＰ５０のタンパク質濃度の上昇と細胞質の蓄積の両方が癌の腫瘍形成に関与しており、近年、臨床転帰の不良と相関している［Ｓｈｉｌｏ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｇｎ  Ｐａｔｈｏｌ，２０１３．８：ｐ．２０１］。ＰＲＭＴ５−ＭＥＰ５０複合体の触媒機能および足場機能の両方に対処する細胞レスキュー実験は、包括的な酵素学的研究の他に、タンパク質濃度、局在化および酵素機能の間の発癌性関連を実証した［Ｇｕ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ，２０１２］．４４６（２）：ｐ．２３５−４１］［Ｄｉ  Ｌｏｒｅｎｚｏ，Ａ．ｅｔ．ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ，２０１１．５８５（１３）：ｐ．２０２４−３１］［Ｃｈａｎ−Ｐｅｎｅｂｒｅ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ，２０１５．１１（６）：ｐ．４３２−７］。この関連性が、ＰＲＭＴ５を、癌および他の疾患に対する必須の小分子薬物標的に変える［Ｓｔｏｐａ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ，２０１５．７２（１１）：ｐ．２０４１−５９］。
【０００３】
ＰＲＭＴ５は、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）を利用して、ヒストンおよび非ヒストンタンパク質基質上に対称ジメチル化アルギニンを生成し、かつＳ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）を生成するＩＩ型ＰＲＭＴサブファミリーのメンバーである。ＳＡＨおよびヒストンＨ４ペプチド基質と共結晶化したヒトヘテロ八量体複合体（ＰＲＭＴ５）４（ＭＥＰ５０）４の結晶構造は、メチル化および基質認識のメカニズムを説明した［Ａｎｔｏｎｙｓａｍｙ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，２０１２．１０９（４４）：ｐ．１７９６０−５］。ＰＲＭＴ５活性の調節は、多数の種々の結合パートナー、翻訳後修飾クロストーク、ｍｉＲＮＡおよび細胞内局在化を介して起こる。
【０００４】
ヒストンＨ２ＡおよびＨ４のＡｒｇ３と、ヒストンＨ３のＡｒｇ８のメチル化は、分化、形質転換、細胞周期進行および腫瘍抑制に関与する遺伝子転写物の特異的抑制のためのクロマチン形成を調節する［Ｋａｒｋｈａｎｉｓ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ，２０１１３６（１２）：ｐ．６３３−４１］。さらに、ヒストンＨ４のＡｒｇ３のＰＲＭＴ５介在メチル化は、ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼＤＮＭＴ３Ａを動員して、長期遺伝子サイレンシングのためにヒストンとＤＮＡメチル化を結合させるかもしれない［Ｚｈａｏ、Ｑ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ、２００９］．１６（３）：ｐ．３０４−１１］。
【０００５】
非ヒストンメチル化は、ＰＲＭＴ５の細胞局在化に依存して、細胞質または核において起こり得る。核スプライソソームの構築に必要なＳｍタンパク質Ｄ１およびＤ３のメチル化は「メチロソーム」を含むＰＲＭＴ５の一部として細胞質中で起こる［Ｆｒｉｅｓｅｎ，Ｗ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２００１．２１（２４）：ｐ．８２８９−３００］。スプライシングに関与するＰＲＭＴ５についてのさらなる証拠は、マウスの神経幹細胞における条件付きＰＲＭＴ５ノックアウトによって提供された。ＰＲＭＴ５を欠損した細胞は、イントロンの選択的保持および弱い５’供与部位を有するエキソンのスキッピングを示した［Ｂｅｚｚｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ，２０１３．２７（１７）：ｐ．１９０３−１６］。
【０００６】
スプライシングにおける役割に加えて、ＰＲＭＴ５は、ｐ５３［Ｊａｎｓｓｏｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２００８．１０（１２）：ｐ．１４３１−９］、ＥＧＦＲ［Ｈｓｕ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２０１１．１３（２）：ｐ．１７４−８１］、ＣＲＡＦ［Ａｎｄｒｅｕ−Ｐｅｒｅｚ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ  Ｓｉｇｎａｌ，２０１１．４（１９０）：ｐ．ｒａ５８］、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ［Ｗｅｉ，Ｔ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ，２０１４．２６（１２）：ｐ．２９４０−５０］、ＮＦκＢ［Ｗｅｉ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，２０１３．１１０（３３）：ｐ．１３５１６−２１］などの重要なシグナル伝達モジュールの直接メチル化によって、細胞運命およびホメオスタシスに関与する重要な経路に影響を及ぼす。
【０００７】
ＰＲＭＴ５は主要なｓｙｍ−Ａｒｇメチルトランスフェラーゼの１つであり、多くの細胞プロセスに関与しているので、タンパク質発現の増加は、その腫瘍形成能における重要な要因であると思われる。興味深いことに、マントル細胞リンパ腫におけるＰＲＭＴ５の翻訳はｍｉＲＮＡによって調節されているようである。ＭＣＬ細胞は正常なＢリンパ球よりも少ないｍＲＮＡおよびより遅いＰＲＭＴ５の転写速度を示すが、ＰＲＭＴ５濃度と、Ｈ３Ｒ８およびＨ４Ｒ３のメチル化は著しく増加する［Ｐａｌ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ，２００７．２６（１５）：ｐ．３５５８−６９］。ＰＲＭＴ５の３’ＵＴＲ領域に結合するｍｉＲＮＡの再発現は、ＰＲＭＴ５タンパク質濃度を低下させる［Ｗａｎｇ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２００８．２８（２０）：ｐ．６２６２−７７］。驚くべきことに、ｐｒｍｔ５アンチセンスＲＮＡは、高ｍＲＮＡ発現量よりもむしろ特異的翻訳調節の仮説を支持するヒトｐｒｍｔ５遺伝子内に見出された［Ｓｔｏｐａ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ，２０１５．７２（１１）：ｐ．２０４１−５９］。
【０００８】
ＰＲＭＴ５は臨床的に重要な標的と考えられるが、ＰＲＭＴ５の選択的阻害剤はまだほとんど発表されていない。ごく最近、多発性ＭＣＬ異種移植モデルにおける抗腫瘍活性を有する新規なナノモル以下の強力なＰＲＭＴ５阻害剤（ＥＰＺ０１５６６６）が、ＰＲＭＴ５の生物学および癌における役割をさらに検証するのに適した最初の化学プローブであることが記載されている［Ｃｈａｎ−Ｐｅｎｅｂｒｅ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ，２０１５．１１（６）：ｐ．４３２−７］。
【０００９】
ＰＲＭＴ５の特異的小分子阻害剤のさらなる開発は、癌のための新規な化学療法的アプローチに繋がり得る。国際公開第２０１４／１００６９５Ａ１号パンフレットは、ＰＲＭＴ５活性を阻害するのに有用な化合物を開示しており、ＰＲＭＴ５介在疾患を治療するためのその化合物の使用方法もまた記載されている。国際公開第２０１４／１００７３０Ａ１号パンフレットは、ジヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキノリンを含有するＰＲＭＴ５阻害剤およびその使用を開示している。Ｄｅｖｋｏｔａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，２０１４．５：ｐ．２９３−２９７は、天然産物のシネフンジンの一連のアナログの合成、およびこれらのアナログのＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２の阻害能を記載している。国際公開第２００３／０７０７３９号パンフレットは、Ａ１アデノシン受容体の部分的および完全なアゴニスト、それらの調製、およびそれらの治療的使用を開示している。国際公開第２０１２／０８２４３６号パンフレットは、ヒストンメチルトランスフェラーゼの調節剤としての、またヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の調節によって影響を受ける疾患を治療するための化合物および組成物を開示している。国際公開第２０１２／０７５５００号パンフレットは、ヒストンメチルトランスフェラーゼの７−デアザプリン調節剤、およびその使用方法を開示している。国際公開第２０１６／１３５５８２号パンフレットおよび米国特許出願公開第２０１６／０２４４４７５号明細書は、抗癌剤として有用な置換ヌクレオシド誘導体を記載している。国際公開第２０１４／１００７１９号パンフレットは、ＰＲＭＴ５阻害剤およびその使用を開示している。国際公開第０３／０７４０８３号パンフレットは、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ欠損細胞を選択的に殺す併用療法を開示している。ＭＴＡのアナログは、抗毒性剤として本明細書に記載されている。Ｋｕｎｇ，Ｐ．−Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，２００５．１５：ｐ．２８２９〜２８３３は、新規なヒト５’−デオキシ−５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）基質の設計、合成、および生物学的評価を記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
このように、新規なＰＲＭＴ５阻害剤に対する強い必要性があり、それにより、例えば、マントル細胞リンパ腫などの癌の治療または予防のための新たな道が開かれる。したがって、本発明の目的は、そのような化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の化合物がＰＲＭＴ５阻害剤として有用であることがわかった。本発明による化合物およびその組成物は、血液疾患、代謝異常、自己免疫疾患、癌、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、膵臓炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶、肺損傷などの疾患の治療または予防、特に治療に有用であり得る。
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2019507778.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素原子またはＣＨ３を示し；
Ｒ２は、水素原子を示し；
Ｒａは、水素原子または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを示し；
Ｒｂは、水素原子または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを示し；
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を示し；
Ｒ７ａは、水素原子を示し；
Ｒ７ｂは、水素原子、または１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルを示し；
Ｘ１は、共有結合または−Ｏ−を示し；
Ｘ２は、共有結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＦ２−を示し；
但し、Ｘ１が−Ｏ−を示すとき、Ｘ２は、共有結合、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を示し；
Ｘ３は、ＮまたはＣＨを示し；あるいは点線のうちの１つが追加の結合を示す場合、Ｘ３はＣを示し；
Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＨ２、および１個のＮＲ９ａＲ９ｂで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１ａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ａ、−Ｏ−Ａｒ１ａ、Ｈｅｔ２ａおよび−Ｏ−Ｈｅｔ２ｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１ｂ；Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ｂ、−Ｏ−Ａｒ１ｂ、Ｈｅｔ２ｂおよび−Ｏ−Ｈｅｔ２ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−を示し；Ｘ３がＣを示す場合、Ｚはまた、＝ＣＨ−を示すことができ；
Ｘ３に結合した点線は、Ｘ３が炭素原子を示すときに存在し得る任意選択の結合であり、但し、点線の最大のものは任意選択の結合を示し；
Ｘ３に結合した点線の１つが追加の結合を示す場合、Ｘ３はＣを示し、かつ（ｉ）Ｒ７ａが存在しないか、（ｉｉ）Ｒ８が存在しないか、または（ｉｉｉ）Ｚが＝ＣＨ−を示し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ９ａおよびＲ９ｂは結合して、それらが結合している共通の窒素原子と共に、任意選択により１個の酸素原子を含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ１ａおよびＨｅｔ１ｂは、利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合し；
Ｈｅｔ１ａおよびＨｅｔ１ｂはそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を示し；
Ａｒ１ａおよびＡｒ１ｂはそれぞれ独立に、ハロ、シアノ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを示し；
Ｈｅｔ２ａおよびＨｅｔ２ｂはそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員の単環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８員、９員、１０員または１１員の二環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ縮合環を示し；前記単環式ヘテロ環または前記二環式ヘテロ縮合環は、ハロ、シアノ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２ｃおよびＨｅｔ２ｄは、利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合し；
Ｈｅｔ２ｃおよびＨｅｔ２ｄはそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員の単環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８員、９員、１０員または１１員の二環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ縮合環を示し；前記単環式ヘテロ環または前記二環式ヘテロ縮合環は、ハロ、シアノ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
ｐは、１または２を示し；
Ｈｅｔは、（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）および（ａ−４）からなる群から選択される二環式芳香族ヘテロ環系を示し：
【化２】
2019507778.tif 000004
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄはそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜４アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂはそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、ならびにハロ、シアノ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＨ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい１個のフェニルで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆはそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＲ１３ａＲ１３ｂおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１は、ＮまたはＣＲ１４ａを示し；
Ｑ２は、ＮまたはＣＲ１４ｂを示し；
Ｑ３は、ＮまたはＣＲ１４ｃを示し；
Ｑ４は、ＮまたはＣＲ１４ｄを示し；
但し、Ｑ３およびＱ４の最大のものはＮを示し；
Ｑ８は、ＮまたはＣＲ１４ｇを示し；
Ｑ９は、ＮまたはＣＲ１４ｈを示し；
Ｑ１０は、ＮまたはＣＲ１４ｉを示し；
Ｑ１１は、ＮまたはＣＲ１４ｊを示し；
Ｑ５はＣＲ３ｄを示し；Ｑ６はＮを示し；かつＱ７はＣＲ４ｆを示すか；
Ｑ５はＣＲ３ｄを示し；Ｑ６はＣＲ４ｅを示し；かつＱ７はＮを示すか；
Ｑ５はＮを示し；Ｑ６はＣＲ４ｅを示し；かつＱ７はＣＲ４ｆを示すか；
Ｑ５はＮを示し；Ｑ６はＣＲ４ｅを示し；かつＱ７はＮを示すか；
Ｑ５はＮを示し；Ｑ６はＮを示し；かつＱ７はＣＲ４ｆを示すか；または
Ｑ５はＮを示し；Ｑ６はＮを示し；かつＱ７はＮを示し；
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１４ｅ、Ｒ１４ｆ、Ｒ１４ｇ、Ｒ１４ｈ、Ｒ１４ｉ、およびＲ１４ｊはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、および１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
但し、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ８およびＲ９が結合しているときは結合することができず；
かつＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは、窒素原子を含む）
の新規化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００１３】
本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【００１４】
本発明の化合物は、それ自体でＰＲＭＴ５を阻害することが見出されたか、またはｉｎ  ｖｉｖｏでの（より）活性形態への代謝を受けることができ（プロドラッグ）、したがって、血液疾患、代謝異常、自己免疫疾患、癌、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、膵臓炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶、肺損傷などの疾患の治療または予防、特に治療に有用であり得る。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に係る前述の薬理を考慮すると、これらは、医薬としての使用に好適であり得るということになる。
【００１６】
特に、式（Ｉ）、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物は、本明細書中のここまでに、またはこれ以降に記載の疾患または状態のいずれか、特に癌の治療または予防、特に治療に好適であり得る。
【００１７】
本発明はまた、ＰＲＭＴ５を阻害する医薬を製造するための、本明細書中のここまでに、またはこれ以降に記載の疾患または状態のいずれか、特に癌を治療または予防するための、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物の使用に関する。
【００１８】
ここで本発明をさらに説明する。以下の節において、本発明の様々な態様をより詳細に定義する。そのように定義される各態様は、明白に否定されていない限り、他の任意の１つ以上の態様と組み合わせることができる。特に、好ましいまたは有利であると示されている任意の特徴を、好ましいまたは有利であると示されている他の任意の１つ以上の特徴と組み合わせることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の化合物を記述するとき、使用される用語は、文脈上別段の指示がない限り、以下の定義にしたがって理解されるべきである。
【００２０】
任意の可変要素が、任意の構成要素中または任意の式（例えば、式（Ｉ））中で２回以上現れる場合、それぞれの出現におけるその定義は、あらゆる他の出現でのその定義と無関係である。
【００２１】
本発明において「置換された」という用語が使用されている場合には、他に指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、通常の原子価を超えることなく、「置換された」を用いた表現で示される原子またはラジカルに対する１個以上の水素原子、特に１〜３個の水素原子、好ましくは１個または２個の水素原子、より好ましくは１個の水素原子が、示された群から選択されるもので置換されており、置換によって、化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物から有用な純粋度までの単離、および治療薬への製剤化に耐える上で十分頑健である化合物が得られることを意味する。
【００２２】
２つ以上の置換基がある部分に存在する場合、他に指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、それらは、同じ原子上の水素を置換することも、その部分中の異なる原子上の水素原子を置換することもある。
【００２３】
「少なくとも１つの」という表現は特に、「１、２または３」を意味し、より特には「１または２」を意味し、より一層特には「１」を意味する。
【００２４】
Ｈｅｔ２ａおよびＨｅｔ２ｂは、他に特に記載がなければ、式（Ｉ）の分子の残りの部分に、任意の利用可能な環炭素またはヘテロ原子によって適宜結合し得る。したがって、例えば、ヘテロ環がイミダゾリルである場合、それは、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであり得る。
【００２５】
他に指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮ（Ｈｅｔ２ａ、Ｈｅｔ２ｂ、Ｈｅｔ２ｃおよびＨｅｔ２ｄの定義におけるように）からそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員の単環式芳香族または非芳香族ヘテロ環上の置換基が、環炭素原子上の、または可能であれば環窒素原子上の（この場合、窒素原子上の水素原子が置換基によって置換され得る）任意の水素原子を置換することができることは当業者には明らかであろう。
【００２６】
本明細書で使用する場合、前置「Ｃｘ〜ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）は、所与の炭素原子の数を指す。したがって、例えば、Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含み、Ｃ１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含む。
【００２７】
基または基の一部としての「ハロ」という用語は、他に指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
【００２８】
基または基の一部としての「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指し、ｎは１〜４の範囲の数である。Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜４アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。
【００２９】
Ｃ１〜４アルキルは１〜４個の炭素原子を有する全ての直鎖または分岐アルキル基を含み、そのため、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチル、および、その異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）などを含む。
【００３０】
同様に、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素基、例えば、Ｃ１〜４アルキルで定義された基、およびｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチルなどを示す。
【００３１】
Ｚが＝ＣＨ−である場合、二重結合がＣであるＸ３に結合していることを意図している。
【００３２】
置換基が化学構造により表される場合には常に、「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残りの部分との結合を示す。置換基から環系に向かって引かれている線は、結合が、好適な環原子のいずれかに結合していればよいことを示す。
【００３３】
Ｈｅｔ１ａおよびＨｅｔ１ｂの非限定的な例は、炭素結合オキセタニル（例えば、３−オキセタニル）、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、チオラニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルなどである。
【００３４】
Ｈｅｔ２ｃおよびＨｅｔ２ｄの非限定的な例は、炭素結合オキセタニル（例えば、３−オキセタニル）、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、チオラニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、フラニル、ピリザジニル、チアゾリル、ベンズイミダゾリルなどであり、これらはそれぞれ、いかなる実施形態においても、可能であれば、炭素原子および／または窒素原子上で置換されていてもよい。
【００３５】
Ｈｅｔ２ａおよびＨｅｔ２ｂの非限定的な例は、炭素結合または窒素結合オキセタニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、チオラニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、フラニル、ピリザジニル、チアゾリル、ベンズイミダゾリルなどであり、これらはそれぞれ、いかなる実施形態においても、可能であれば、炭素原子および／または窒素原子上で置換されていてもよい。
【００３６】
４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を共に形成するＲ８およびＲ９、またはＲ１０およびＲ１１の非限定的な例は、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニルであり、これらはそれぞれ、いかなる実施形態においても、可能であれば、炭素原子および／または窒素原子上で置換されていてもよい。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「被験体」という用語は、治療、観察または実験の対象であるか、または対象となっている動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、霊長類もしくはヒト）、より好ましくはヒトを指す。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医学博士もしくはその他の臨床医によって求められる、組織系、動物もしくはヒトにおける生物学的または医学的応答（治療対象の疾患もしくは障害の症状の改善または逆転を含む）を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。
【００３９】
「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む生成物、ならびに指定された量での指定された成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、疾患の進行の緩徐化、中断、抑制または停止を含み得るあらゆるプロセスを指すものとするが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すわけではない。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「（本）発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物を含むものとする。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、互変異性体の形態で存在してもよい。「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）には、プロトンの移動を介した相互変換、例えば、ケト−エノールとイミン−エナミンの異性化が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換が含まれる。
【００４３】
このような形態は、たとえ上記式（Ｉ）、に明示されていなくても、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００４４】
本明細書で使用する場合、実線の楔形または破線の楔形結合としてではなく、実線としてのみ示されるか、あるいは、１つ以上の原子の周囲に特定の立体配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして示される結合を有する化学式は全て、それぞれ考えられる立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を包含する。任意の特定のキラル原子の立体化学が本明細書中に示された構造において特定されていない場合、全ての立体異性体が、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物として企図され包含される。
【００４５】
本明細書の上記および下記において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体およびその互変異性形態を含むものとする。しかしながら、前の段落で記載したように、立体化学が実線の楔形または破線の楔形結合として示されるか、あるいは、特定の立体配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして示される結合によって特定されている場合、その立体異性体はそのように特定され定義される。これが式（Ｉ）のサブグループにも適用されることは明らかであろう。
【００４６】
したがって、１つの化合物が、可能であれば、立体異性形態および互変異性形態の両方の形態で存在し得るということになる。
【００４７】
本明細書の上記または下記において、「立体異性体」、「立体異性形態」または「立体化学的異性形態」という用語は、互換的に使用される。
【００４８】
エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。
【００４９】
アトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ）（またはアトロプ異性体（ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒ））は、単結合の周りの回転が大きな立体障害によって制限されることによりもたらされる特定の空間立体配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性形態は全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００５０】
ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは鏡像の関係にない。
【００５１】
アノマーは、アノマー炭素（アルドースのＣ−１原子または２−ケトースのＣ−２原子）の立体配置が異なる環状形態の糖または類似分子のジアステレオ異性体である。環状形態の炭水化物は、アノマー中心における置換基の位置に基づき、αおよびβの２つの形態で存在し得る。アノマー炭素の立体配置がフィッシャー投影式の基準不斉炭素の立体配置と同じである場合、アノマーはαで示される。配置が異なる場合、アノマーはβで示される。例えば、グルコースの２つの環状形態であるα−Ｄ−グルコピラノースおよびβ−Ｄ−グルコピラノースはアノマーである。
【００５２】
化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置またはＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００５３】
それらの全ての用語、すなわち、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
【００５４】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法にしたがって特定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳによって特定される。絶対配置が不明の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）または（−）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。
【００５５】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、その化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定される場合、これは、その化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスとして特定される場合、これは、その化合物が実質的にトランス異性体を含まないことを意味する。
【００５６】
治療用途には、式（Ｉ）の化合物の塩およびその溶媒和物は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない酸塩および塩基塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に用途を見出すことができる。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩は、本発明の範囲に含まれる。
【００５７】
薬学的に許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、遊離酸または遊離塩基形態の適切な酸または塩基との、任意選択により溶媒中で、または塩が溶解しない媒体中での反応、それに続く、標準的な手法による（例えば、真空中での、凍結乾燥による、または濾過による）前記溶媒または前記媒体の除去によって、生成し得る。塩はまた、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を用いて、別の対イオンと交換することによっても調製し得る。
【００５８】
上記および下記の薬学的に許容される付加塩は、式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物を生じることができる、治療上有効な非毒性の酸付加塩および塩基付加塩の形態を含むものとする。
【００５９】
適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩の形態を、適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換することができる。
【００６０】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物はまた、適切な有機塩基および無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属付加塩またはアミン付加塩の形態に変換することができる。
【００６１】
適切な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンなどの一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミンとの塩；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびに、例えば、アルギニンおよびリシンなどのアミノ酸との塩が含まれる。逆に、塩の形態を、酸で処理することにより遊離酸の形態に変換することができる。
【００６２】
本発明の目的のために、プロドラッグもまた、本発明の範囲に含まれる。
本発明の関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口または非経口投与後、特に経口投与後に、インビボで代謝されて、所定の時間内（例えば、６〜２４時間の投与間隔内（すなわち、１日１〜４回））に実験的に検出可能な量でその化合物を形成する、任意の化合物を包含する。誤解を避けるために、用語「非経口」投与は、経口投与以外の全ての投与形態、特に静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、および皮下（ＳＣ）注射を含む。プロドラッグは、当該化合物上に存在する官能基を、かかるプロドラッグが哺乳動物被験体に投与された際にインビボで修飾が切断されるような形で修飾することによって調製し得る。この修飾は、通常、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することによって達成される。一般に、プロドラッグは、本発明の化合物中のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基またはカルボニル基がそれぞれインビボで切断されて、遊離したヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基またはカルボニル基を再生し得る任意の基に結合した；特に、本発明の化合物中のヒドロキシル基がインビボで切断されて、遊離ヒドロキシルを再生し得る任意の基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル）に結合した、本発明の化合物を含む。本発明の文脈においては、プロドラッグは特に、Ｒａおよび／またはＲｂが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを示す式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループである。
【００６３】
プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステルおよびカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ−アシル誘導体およびＮ−マンニッヒ塩基が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば、Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｐ．１−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出し得る。
【００６４】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物を生じることができる水和物および溶媒付加形態、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００６５】
下記の方法で調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができ、それらは当該技術分野で知られる分割手順にしたがって相互に分離することができる。式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物のエナンチオマー形態の分離方法においては、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが利用される。前記純粋な立体化学的異性形態はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導され得る。特定の立体異性体を所望する場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法で合成することが好ましいであろう。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発物質を使用することが有利であろう。
【００６６】
本発明はまた、自然界で通常見られる原子質量または質量数（または自然界で見られる最も豊富なもの）とは異なる原子質量または質量数を有する原子により１個以上の原子が置換されている以外は、本明細書に記載の化合物と同一の、同位体標識された本発明の化合物も包含する。
【００６７】
本明細書において特定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体および同位体混合物は、天然に存在するものも、合成的に生成されたものも、天然に豊富であるものも、同位体的に豊富な形態のものも、本発明の化合物の範囲内と考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒが挙げられる。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位元素は２Ｈである。特に、重水素化化合物が本発明の範囲に含まれるものとする。
【００６８】
本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物において、また基質組織分布アッセイにとって有用である。トリチウム化同位体（３Ｈ）および炭素−１４同位体（１４Ｃ）は、それらの調製容易性および検出可能性のために有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加または投薬必要量の減少）をもたらし得、したがって、好ましい場合があり得る。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放射性同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用である。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、水素原子またはＣＨ３を示し；
Ｒ２は水素原子を示し；
Ｒａは、水素原子または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを示し；
Ｒｂは、水素原子または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを示し；
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を示し；
Ｒ７ａは水素原子を示し；
Ｒ７ｂは、水素原子、または１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルを示し；
Ｘ１は、共有結合または−Ｏ−を示し；
Ｘ２は、共有結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＦ２−を示し；
但し、Ｘ１が−Ｏ−を示すとき、Ｘ２は、共有結合、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を示し；
Ｘ３は、ＮまたはＣＨを示し；あるいは点線のうちの１つが追加の結合を示す場合、Ｘ３はＣを示し；
Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＨ２、および１個のＮＲ９ａＲ９ｂで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１ａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ａ、−Ｏ−Ａｒ１ａ、Ｈｅｔ２ａおよび−Ｏ−Ｈｅｔ２ｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１ｂ；Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ｂ、−Ｏ−Ａｒ１ｂ、Ｈｅｔ２ｂおよび−Ｏ−Ｈｅｔ２ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−を示し；Ｘ３がＣを示す場合、Ｚはまた、＝ＣＨ−を示すことができ；
Ｘ３に結合した点線は、Ｘ３が炭素原子を示すときに存在し得る任意選択の結合であり、但し、点線の最大のものは任意選択の結合を示し；
Ｘ３に結合した点線の１つが追加の結合を示す場合、Ｘ３はＣを示し、かつ（ｉ）Ｒ７ａが存在しないか、（ｉｉ）Ｒ８が存在しないか、または（ｉｉｉ）Ｚが＝ＣＨ−を示し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ９ａおよびＲ９ｂは結合して、それらが結合している共通の窒素原子と共に、任意選択により１個の酸素原子を含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ１ａおよびＨｅｔ１ｂは、利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）分子の残りの部分に結合し；
Ｈｅｔ１ａおよびＨｅｔ１ｂはそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を示し；
Ａｒ１ａおよびＡｒ１ｂはそれぞれ独立に、ハロ、シアノ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを示し；
Ｈｅｔ２ａおよびＨｅｔ２ｂはそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員の単環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８員、９員、１０員または１１員の二環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ縮合環を示し；前記単環式ヘテロ環または前記二環式ヘテロ縮合環は、ハロ、シアノ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２ｃおよびＨｅｔ２ｄは、利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合し；
Ｈｅｔ２ｃおよびＨｅｔ２ｄはそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員の単環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８員、９員、１０員または１１員の二環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ縮合環を示し；前記単環式ヘテロ環または前記二環式ヘテロ縮合環は、ハロ、シアノ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
ｐは、１または２を示し；
Ｈｅｔは、（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−３）からなる群から選択される二環式芳香族ヘテロ環系を示し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃはそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜４アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂはそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、ならびにハロ、シアノ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＨ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい１個のフェニルで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＲ１３ａＲ１３ｂおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂはそれぞれ独立に、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１は、ＮまたはＣＲ１４ａを示し；
Ｑ２は、ＮまたはＣＲ１４ｂを示し；
Ｑ３は、ＮまたはＣＲ１４ｃを示し；
Ｑ４は、ＮまたはＣＲ１４ｄを示し；
但し、Ｑ３およびＱ４の最大のものはＮを示し；
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１４ｅおよびＲ１４ｆはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、および１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
但し、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ８およびＲ９が結合しているときは結合することができず；
かつＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは窒素原子を含む）
の新規化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、水素原子またはＣＨ３を示し；
Ｒ２は、水素原子を示し；
Ｒａは、水素原子を示し；
Ｒｂは、水素原子を示し；
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を示し；
Ｒ７ａは、水素原子を示し；
Ｒ７ｂは、水素原子、または１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルを示し；
Ｘ１は、共有結合または−Ｏ−を示し；
Ｘ２は、共有結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＦ２−を示し；
但し、Ｘ１が−Ｏ−を示すとき、Ｘ２は共有結合、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を示し；
Ｘ３は、ＮまたはＣＨを示し、あるいは点線のうちの１つが追加の結合を示す場合、Ｘ３はＣを示し；
Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＨ２、および１個のＮＲ９ａＲ９ｂで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ａ、−Ｏ−Ａｒ１ａ、Ｈｅｔ２ａおよび−Ｏ−Ｈｅｔ２ｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル；Ｈｅｔ１ｂ；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ｂ、−Ｏ−Ａｒ１ｂ、Ｈｅｔ２ｂおよび−Ｏ−Ｈｅｔ２ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−を示し；Ｘ３Ｃを示す場合、Ｚはまた、＝ＣＨ−を示すことができ；
Ｘ３に結合した点線は、Ｘ３が炭素原子を示すときに存在し得る任意選択の結合であり、但し、点線の最大のものは任意選択の結合を示し；
Ｘ３に結合した点線の１つが追加の結合を示す場合、Ｘ３はＣを示し、かつ（ｉ）Ｒ７ａが存在しないか、（ｉｉ）Ｒ８が存在しないか、または（ｉｉｉ）Ｚが＝ＣＨ−を示し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ９ａおよびＲ９ｂは結合して、それらが結合している共通の窒素原子と共に、任意選択により１個の酸素原子を含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ１ａおよびＨｅｔ１ｂは、利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）分子の残りの部分に結合し；
Ｈｅｔ１ａおよびＨｅｔ１ｂはそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を示し；
Ａｒ１ａおよびＡｒ１ｂはそれぞれ独立に、ハロ、シアノ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよい１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを示し；
Ｈｅｔ２ａおよびＨｅｔ２ｂはそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員の単環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８員、９員、１０員または１１員の二環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ縮合環を示し；前記単環式ヘテロ環または前記二環式ヘテロ縮合環は、ハロ、シアノ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２ｃおよびＨｅｔ２ｄは、利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合し；
Ｈｅｔ２ｃおよびＨｅｔ２ｄはそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員の単環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８員、９員、１０員または１１員の二環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ縮合環を示し；前記単環式ヘテロ環または前記二環式ヘテロ縮合環は、ハロ、シアノ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
ｐは、１または２を示し；
Ｈｅｔは、（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−３）からなる群から選択される二環式芳香族ヘテロ環系を示し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃはそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜４アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂはそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、ならびにハロ、シアノ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＨ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい１個のフェニルで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＲ１３ａＲ１３ｂおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１は、ＮまたはＣＲ１４ａを示し；
Ｑ２は、ＮまたはＣＲ１４ｂを示し；
Ｑ３は、ＮまたはＣＲ１４ｃを示し；
Ｑ４は、ＮまたはＣＲ１４ｄを示し；
但し、Ｑ３およびＱ４の最大のものはＮを示し；
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１４ｅおよびＲ１４ｆはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、および１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
但し、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ８およびＲ９が結合しているときは結合することができず；
かつＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは、窒素原子を含む）
の新規化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、水素原子またはＣＨ３を示し；
Ｒ２は、水素原子を示し；
Ｒａは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを示し；
Ｒｂは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを示し；
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を示し；
Ｒ７ａは、水素原子を示し；
Ｒ７ｂは、水素原子、または１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルを示し；
Ｘ１は、共有結合または−Ｏ−を示し；
Ｘ２は、共有結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＦ２−を示し；
但し、Ｘ１が−Ｏ−を示すとき、Ｘ２は、共有結合、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＨを示し、あるいは点線のうちの１つが追加の結合を示すとき、Ｘ３はＣを示し；
Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＨ２、および１個のＮＲ９ａＲ９ｂで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１ａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ａ、−Ｏ−Ａｒ１ａ、Ｈｅｔ２ａおよび−Ｏ−Ｈｅｔ２ｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１ｂ；Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ｂ、−Ｏ−Ａｒ１ｂ、Ｈｅｔ２ｂおよび−Ｏ−Ｈｅｔ２ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−を示し；Ｘ３がＣを示す場合、Ｚはまた、＝ＣＨ−を示すことができ；
Ｘ３に結合した点線は、Ｘ３が炭素原子を示すときに存在し得る任意選択の結合であり、但し、点線の最大のものは任意選択の結合を示し；
Ｘ３に結合した点線の１つが追加の結合を示す場合、Ｘ３はＣを示し、かつ（ｉ）Ｒ７ａが存在しないか、（ｉｉ）Ｒ８が存在しないか、または（ｉｉｉ）Ｚが＝ＣＨ−を示し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ９ａおよびＲ９ｂは結合して、それらが結合している共通の窒素原子と共に、任意選択により１個の酸素原子を含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ１ａおよびＨｅｔ１ｂは、利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）分子の残りの部分に結合し；
Ｈｅｔ１ａおよびＨｅｔ１ｂはそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を示し；
Ａｒ１ａおよびＡｒ１ｂはそれぞれ独立に、ハロ、シアノ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを示し；
Ｈｅｔ２ａおよびＨｅｔ２ｂはそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員の単環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８員、９員、１０員または１１員の二環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ縮合環を示し；前記単環式ヘテロ環または前記二環式ヘテロ縮合環は、ハロ、シアノ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２ｃおよびＨｅｔ２ｄは、利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合し；
Ｈｅｔ２ｃおよびＨｅｔ２ｄはそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員の単環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８員、９員、１０員または１１員の二環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ縮合環を示し；前記単環式ヘテロ環または前記二環式ヘテロ縮合環は、ハロ、シアノ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
ｐは、１または２を示し；
Ｈｅｔは、（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−３））からなる群から選択される二環式芳香族ヘテロ環系を示し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃはそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜４アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂはそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、ならびにハロ、シアノ、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＨ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい１個のフェニルで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＲ１３ａＲ１３ｂおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１は、ＮまたはＣＲ１４ａを示し；
Ｑ２は、ＮまたはＣＲ１４ｂを示し；
Ｑ３は、ＮまたはＣＲ１４ｃを示し；
Ｑ４は、ＮまたはＣＲ１４ｄを示し；
但し、Ｑ３およびＱ４の最大のものはＮを示し；
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１４ｅおよびＲ１４ｆはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、および１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
但し、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ８およびＲ９が結合しているときは結合することができず；
かつＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは、窒素原子を含む）
の新規化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、水素原子またはＣＨ３、特に水素原子を示し；
Ｒ２は、水素原子を示し；
Ｒａは、水素原子または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを示し；
Ｒｂは、水素原子または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを示し；
Ｙは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し；
Ｒ７ａは、水素原子を示し；
Ｒ７ｂは、水素原子、または１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルを示し；
Ｘ１は、共有結合または−Ｏ−を示し；
Ｘ２は、共有結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＦ２−を示し；
但し、Ｘ１が−Ｏ−を示すとき、Ｘ２は、共有結合、または−ＣＨ２−を示し；
Ｘ３は、Ｎを示し、あるいは点線のうちの１つが追加の結合を示すとき、Ｘ３はＣを示し；
Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＨ２、および１個のＮＲ９ａＲ９ｂで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ原子を含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１ａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ａ、−Ｏ−Ａｒ１ａ、およびＨｅｔ２ａからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、１個以上のハロ置換基で置換されていてもよく、かつ、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、および１個のＡｒ１ｂで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｚは、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）を示し；Ｘ３がＣを示す場合、Ｚはまた、＝ＣＨ−を示すことができ；
Ｘ３に結合した点線は、Ｘ３が炭素原子を示すときに存在し得る任意選択の結合であり、但し、点線の最大のものは任意選択の結合を示し；
Ｘ３に結合した点線の１つが追加の結合を示す場合、Ｘ３はＣを示し、かつ（ｉ）Ｒ７ａが存在しないか、（ｉｉ）Ｒ８が存在しないか、または（ｉｉｉ）Ｚが＝ＣＨ−を示し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ９ａおよびＲ９ｂは結合して、それらが結合している共通の窒素原子と共に、任意選択により１個の酸素原子を含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ１ａは、利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）分子の残りの部分に結合し；
Ｈｅｔ１ａは、それぞれ独立にＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を示し；
Ａｒ１ａおよびＡｒ１ｂはそれぞれ独立に、１個以上のハロ置換基で置換されていてもよいフェニルを示し；
Ｈｅｔ２ａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員の単環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８員、９員、１０員または１１員の二環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ縮合環を示し；前記単環式ヘテロ環または前記二環式ヘテロ縮合環は、１つ以上のＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよく；
ｐは、１または２を示し；
Ｈｅｔは、（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−３）からなる群から選択される二環式芳香族ヘテロ環系を示し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃはそれぞれ独立に、水素原子、ハロおよび−ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から選択され；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂはそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、および１つ以上のハロ置換基で置換されていてもよい１個のフェニルで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１は、ＣＲ１４ａを示し；
Ｑ２は、ＮまたはＣＲ１４ｂを示し；
Ｑ３は、ＣＲ１４ｃを示し；
Ｑ４は、Ｎを示し；
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｅおよびＲ１４ｆはそれぞれ独立に、水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択され；
但し、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ８およびＲ９が結合しているときは結合することができず；
かつＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは、窒素原子を含む）
の新規化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、水素原子またはＣＨ３、特に水素原子を示し；
Ｒ２は、水素原子を示し；
Ｒａは、水素原子または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを示し；
Ｒｂは、水素原子または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを示し；
Ｙは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し；
Ｒ７ａは、水素原子を示し；
Ｒ７ｂは、水素原子、または１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルを示し；
Ｘ１は、共有結合または−Ｏ−を示し；
Ｘ２は、共有結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＦ２−を示し；
但し、Ｘ１が−Ｏ−を示すとき、Ｘ２は、共有結合または−ＣＨ２−を示し；
Ｘ３は、Ｎを示し、あるいは点線のうちの１つが追加の結合を示すとき、Ｘ３はＣを示し；
Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＨ２、および１個のＮＲ９ａＲ９ｂで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ原子を含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１ａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ａ、−Ｏ−Ａｒ１ａおよびＨｅｔ２ａからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、１個以上のハロ置換基で置換されていてもよく、かつ、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、および１個のＡｒ１ｂで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｚは、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を示し；Ｘ３がＣを示す場合、Ｚはまた、＝ＣＨ−を示すことができ；
Ｘ３に結合した点線は、Ｘ３が炭素原子を示すときに存在し得る任意選択の結合であり、但し、点線の最大のものは任意選択の結合を示し；
Ｘ３に結合した点線の１つが追加の結合を示す場合、Ｘ３はＣを示し、かつ（ｉ）Ｒ７ａが存在しないか、（ｉｉ）Ｒ８が存在しないか、または（ｉｉｉ）Ｚが＝ＣＨ−を示し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ９ａおよびＲ９ｂは結合して、それらが結合している共通の窒素原子と共に、任意選択により１個の酸素原子を含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ１ａは、利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）分子の残りの部分に結合し；
Ｈｅｔ１ａは、それぞれ独立にＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を示し；
Ａｒ１ａおよびＡｒ１ｂはそれぞれ独立に、１つ以上のハロ置換基で置換されていてもよいフェニルを示し；
Ｈｅｔ２ａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員の単環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８員、９員、１０員または１１員の二環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ縮合環を示し；前記単環式ヘテロ環または前記二環式ヘテロ縮合環は、１つ以上のＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよく；
ｐは、１または２を示し；
Ｈｅｔは、（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）および（ａ−４）からなる群から選択される二環式芳香族ヘテロ環系を示し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄはそれぞれ独立に、水素原子、ハロおよび−ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から選択され；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂはそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、および１つ以上のハロ置換基で置換されていてもよい１個のフェニルで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｆは、水素原子を示し；
Ｑ１は、ＣＲ１４ａを示し；
Ｑ２は、ＮまたはＣＲ１４ｂを示し；
Ｑ３は、ＣＲ１４ｃを示し；
Ｑ４は、Ｎを示し；
Ｑ８は、ＣＲ１４ｇを示し；
Ｑ９は、ＣＲ１４ｈを示し；
Ｑ５は、ＣＲ３ｄを示し；Ｑ６は、Ｎを示し；かつＱ７はＣＲ４ｆを示し；
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｅおよびＲ１４ｆはそれぞれ独立に、水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択され；
Ｒ１４ｇおよびＲ１４ｈは、水素原子を示し；
但し、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ８およびＲ９が結合しているときは結合することができず；
かつＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは、窒素原子を含む）
の新規化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００７４】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、以下の限定の１つ以上が適用される：
（ｉ）Ｒ１は、水素を示す；
（ｉｉ）Ｙは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示す；
（ｉｉｉ）Ｘ２は、共有結合、２−、−ＣＦ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＦ２−を示し；
但し、Ｘ１が−Ｏ−を示すとき、Ｘ２は、共有結合または−ＣＨ２−を示す；
（ｉｖ）Ｘ３は、Ｎを示し、あるいは点線のうちの１つが追加の結合を示すとき、Ｘ３はＣを示す；
（ｖ）Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＨ２、および１個のＮＲ９ａＲ９ｂで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ原子を含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１ａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ａ、−Ｏ−Ａｒ１ａおよびＨｅｔ２ａからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成する（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、１個以上のハロ置換基で置換されていてもよく、かつ、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、および１個のＡｒ１ｂで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
（ｖｉ）Ｚは、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を示し；Ｘ３がＣを示す場合、Ｚはまた、＝ＣＨ−を示すことができ；
Ｘ３に結合した点線は、Ｘ３が炭素原子を示すときに存在し得る任意選択の結合であり、但し、点線の最大のものは任意選択の結合を示し；
Ｘ３に結合した点線の１つが追加の結合を示す場合、Ｘ３は、Ｃを示し、かつ（ｉ）Ｒ７ａが存在しないか、（ｉｉ）Ｒ８が存在しないか、または（ｉｉｉ）Ｚが＝ＣＨ−を示す；
（ｖｉｉ）Ｈｅｔ１ａは、利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）分子の残りの部分に結合し；
Ｈｅｔ１ａは、それぞれ独立にＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を示す；
（ｖｉｉｉ）Ａｒ１ａおよびＡｒ１ｂはそれぞれ独立に、１個以上のハロ置換基で置換されていてもよいフェニルを示す；
（ｉｘ）Ｈｅｔ２ａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員の単環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む８員、９員、１０員または１１員の二環式芳香族もしくは非芳香族ヘテロ縮合環を示し；前記単環式ヘテロ環または前記二環式ヘテロ縮合環は、１つ以上のＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよい；
（ｘ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃはそれぞれ独立に、水素原子、ハロおよび−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、からなる群から選択される；
（ｘｉ）Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂはそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、および１個以上のハロ置換基で置換されている１個のフェニルで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される；
（ｘｉｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃはそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される；
（ｘｉｉｉ）Ｑ１は、ＣＲ１４ａを示す；
（ｘｉｖ）Ｑ２は、ＮまたはＣＲ１４ｂを示す；
（ｘｖ）Ｑ３は、ＣＲ１４ｃを示す；
（ｘｖｉ）Ｑ４はＮを示す；
（ｘｖｉｉ）Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｅおよびＲ１４ｆはそれぞれ独立に、水素原子およびハロゲン原子からなる群より選択される。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、水素原子を示し；Ｒ２は、水素原子を示し；
Ｒａは、水素原子または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを示し；
Ｒｂは、水素原子または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを示し；
Ｙは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し；
Ｒ７ａは、水素原子を示し；
Ｒ７ｂは、水素原子を示し；
Ｘ１は、共有結合または−Ｏ−を示し；
Ｘ２は、共有結合または−ＣＨ２−を示し；
Ｘ３は、Ｎを示し、あるいは点線のうちの１つが追加の結合を示すとき、Ｘ３はＣを示し；
Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子およびハロからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素原子およびハロからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個のＮ原子を含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよい）；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個のＮ原子を含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよい）；
但し、Ｒ１０およびＲ１１、またはＲ８およびＲ９は結合しており；
Ｚは、−ＣＨ２−を示し；Ｘ３がＣを示す場合、Ｚはまた、＝ＣＨ−を示すことができ；
Ｘ３に結合した点線は、Ｘ３が炭素原子を示すときに存在し得る任意選択の結合であり、但し、点線の最大のものは任意選択の結合を示し；
Ｘ３に結合した点線の１つが追加の結合を示す場合、Ｘ３はＣを示し、かつ（ｉ）Ｒ７ａが存在しないか、（ｉｉ）Ｒ８が存在しないか、または（ｉｉｉ）Ｚが＝ＣＨ−を示し；
Ｈｅｔは、（ａ−１）および（ａ−２）からなる群から選択される二環式芳香族ヘテロ環系を示し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｃはＮＨ２を示し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素原子を示し；
Ｑ１は、ＣＲ１４ａを示し；
Ｑ２は、ＣＲ１４ｂを示し；
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｅおよびＲ１４ｆはそれぞれ独立に、水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択される）
の新規化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００７６】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−１）：
【化３】
2019507778.tif 000005
（式中、全ての可変要素は、式（Ｉ）の化合物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループと同様に定義される）の化合物に限定される。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−１）
【化４】
2019507778.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、水素原子を示し；Ｒ２は、水素原子を示し；
Ｒａは、水素原子または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを示し；
Ｒｂは、水素原子または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを示し；
Ｙは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し；
Ｒ７ａは、水素原子を示し；
Ｒ７ｂは、水素原子を示し；
Ｘ１は、共有結合または−Ｏ−を示し；
Ｘ２は、共有結合または−ＣＨ２−を示し；
Ｘ３は、Ｎを示し、あるいは点線のうちの１つが追加の結合を示すとき、Ｘ３はＣを示し；
Ｒ１０は、水素原子またはハロを示し、
Ｒ１１は、水素原子またはハロを示し、
Ｒ８およびＲ９は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個のＮ原子を含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよい）；
Ｚは、−ＣＨ２−を示し；Ｘ３がＣを示す場合、Ｚはまた、＝ＣＨ−を示すことができ；
Ｘ３に結合した点線は、Ｘ３が炭素原子を示すときに存在し得る任意選択の結合であり、但し、点線の最大のものは任意選択の結合を示し；
Ｘ３に結合した点線の１つが追加の結合を示す場合、Ｘ３はＣを示し、かつ（ｉ）Ｒ７ａが存在しないか、または（ｉｉｉ）Ｚが＝ＣＨ−を示し；
Ｈｅｔは、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族ヘテロ環系を示し；
Ｒ３ａは、ＮＨ２を示し；Ｒ４ａは、水素原子を示し；
Ｑ１は、ＣＲ１４ａを示し；Ｑ２は、ＣＲ１４ｂを示し；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂはそれぞれ独立に、水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択され；特に、Ｒ１４ａは、水素原子を示す）
の新規化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００７８】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、以下の限定の１つ以上が適用される：
（ｉ）Ｒ１は、水素を示す；
（ｉｉ）Ｙは、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示す；
（ｉｉｉ）Ｒ７ｂは、水素原子を示す；
（ｉｖ）Ｘ２は、共有結合または−ＣＨ２−を示す；
（ｖ）Ｘ３は、Ｎを示し、あるいは点線のうちの１つが追加の結合を示すとき、Ｘ３はＣを示す；
（ｖｉ）Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子およびハロからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素原子およびハロからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個のＮ原子を含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよい）；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個のＮ原子を含有する４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成する（ここで、前記４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよい）；
（ｖｉｉ）Ｚは、−ＣＨ２−を示し；Ｘ３がＣを示す場合、Ｚはまた、＝ＣＨ−を示すことができ；
Ｘ３に結合した点線は、Ｘ３が炭素原子を示すときに存在し得る任意選択の結合であり、但し、点線の最大のものは任意選択の結合を示し；
Ｘ３に結合した点線の１つが追加の結合を示す場合、Ｘ３はＣを示し、かつ（ｉ）Ｒ７ａが存在しないか、（ｉｉ）Ｒ８が存在しないか、または（ｉｉｉ）Ｚが＝ＣＨ−を示す；
（ｖｉｉｉ）Ｈｅｔは、（ａ−１）および（ａ−２）からなる群から選択される二環式芳香族ヘテロ環系を示す；
（ｉｘ）Ｒ３ａおよびＲ３ｃは、ＮＨ２を示す；
（ｘ）Ｒ４ａおよびＲ４ｃは、水素原子を示す；
（ｘｉ）Ｑ１は、ＣＲ１４ａを示す；
（ｘｉｉ）Ｑ２は、ＣＲ１４ｂを示す；
（ｘｉｉｉ）Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｅおよびＲ１４ｆはそれぞれ独立に、水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択される。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、
ＲａおよびＲｂは、水素原子を示す。
【００８０】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、
Ｒａは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを示し；Ｒｂは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを示す。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−１）：
【化５】
2019507778.tif 000007
（式中、Ｒ８およびＲ９は常に結合している）の化合物に限定される。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−１）（式中、Ｈｅｔは、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族ヘテロ環系を示し、かつＲ８およびＲ９は常に結合している）の化合物に限定される。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−２）：
【化６】
2019507778.tif 000008
（式中、全ての可変要素は、式（Ｉ）の化合物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループと同様に定義される）の化合物に限定される。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−２）：
【化７】
2019507778.tif 000009
（式中、Ｒ８およびＲ９は常に結合している）の化合物に限定される。
【００８５】
一実施態様において、本発明は、（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、Ｒ８およびＲ９は常に結合している。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−３）
【化８】
2019507778.tif 000010
（式中、全ての可変要素は、式（Ｉ）の化合物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループと同様に定義される）の化合物に限定される。
【００８７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−３ａ）
【化９】
2019507778.tif 000011
（式中、全ての可変要素は、式（Ｉ）の化合物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループと同様に定義される）の化合物に限定される。
【００８８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−３ａ）
【化１０】
2019507778.tif 000012
（式中、Ｒ８および９は常に結合している）の化合物に限定される。
【００８９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−３）
【化１１】
2019507778.tif 000013
の化合物に限定され、かつ点線の少なくとも１つは追加の結合を示す。
【００９０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−３ａ）
【化１２】
2019507778.tif 000014
の化合物に限定され、Ｒ８はＲ９は常に結合し、かつ点線の少なくとも１つは追加の結合を示す。
【００９１】
式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）または（Ｉ−３ａ）の構造における全ての可変要素は、式（Ｉ）の化合物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループについて定義されているように定義され得る。
【００９２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、可能であれば、点線の少なくとも１つは、追加の結合を示す。
【００９３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、式中、Ｘ３は、Ｎを示す。
【００９４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、式中、Ｘ３は、ＣまたはＣＨを示す。
【００９５】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、式中、Ｒ１０およびＲ１１、またはＲ８およびＲ９は結合している。
【００９６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、Ｈｅｔは、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族ヘテロ環系を示し、かつＲ８およびＲ９は常に結合している。
【００９７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、Ｈｅｔは、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族ヘテロ環系を示し、かつＲ１０およびＲ１１、またはＲ８およびＲ９は常に結合している。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、
Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＨ２、および１個のＮＲ９ａＲ９ｂで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ−原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１ａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ａ、−Ｏ−Ａｒ１ａ、Ｈｅｔ２ａおよび−Ｏ−Ｈｅｔ２ｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ−原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成する（ここで、前記５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、１個以上のハロ原子で置換された１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ｂ、−Ｏ−Ａｒ１ｂ、Ｈｅｔ２ｂおよび−Ｏ−Ｈｅｔ２ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
【００９９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで
Ｘ２は、共有結合以外であり；
Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＨ２、および１個のＮＲ９ａＲ９ｂで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ−原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１ａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ａ、−Ｏ−Ａｒ１ａ、Ｈｅｔ２ａおよび−Ｏ−Ｈｅｔ２ｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ−原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成する（ここで、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル；Ｈｅｔ１ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ｂ、−Ｏ−Ａｒ１ｂ、Ｈｅｔ２ｂおよび−Ｏ−Ｈｅｔ２ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）。
【０１００】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで
Ｘ１は、共有結合であり；
Ｘ２は、共有結合以外であり；
Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＨ２、および１個のＮＲ９ａＲ９ｂで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ−原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１ａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ａ、−Ｏ−Ａｒ１ａ、Ｈｅｔ２ａおよび−Ｏ−Ｈｅｔ２ｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ−原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成する（ここで、前記５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ｂ、−Ｏ−Ａｒ１ｂ、Ｈｅｔ２ｂおよび−Ｏ−Ｈｅｔ２ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）。
【０１０１】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで
Ｘ１は、共有結合であり；
Ｘ２は、共有結合以外であり；
Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、−ＮＨ２、および１個のＮＲ９ａＲ９ｂで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ−原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１ａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ａ、−Ｏ−Ａｒ１ａ、Ｈｅｔ２ａおよび−Ｏ−Ｈｅｔ２ｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ−原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ｂ、−Ｏ−Ａｒ１ｂ、Ｈｅｔ２ｂおよび−Ｏ−Ｈｅｔ２ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｈｅｔは、（ａ−１）を示す。
【０１０２】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで
Ｘ１は、共有結合であり；
Ｘ２は、共有結合以外であり；
Ｒ８およびＲ９は結合して、それらが結合している共通の炭素原子と共に、１個または２個のＮ−原子と任意選択の１個の酸素原子とを含有する５員、６員または７員の飽和ヘテロ環を形成し（ここで、前記５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個以上の環炭素上で、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は、１個または２個の環Ｎ原子上で、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔ１ａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、１個以上のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル、ならびに−ＯＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ａｒ１ａ、−Ｏ−Ａｒ１ａ、Ｈｅｔ２ａおよび−Ｏ−Ｈｅｔ２ｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ１０は、水素原子、ハロ、および１個以上のハロ原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素原子、ハロ、−ＮＨ２、および１個のＮＲ９ａＲ９ｂで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔは、（ａ−１）を示す。
【０１０３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここでＸ１は、共有結合を示す。
【０１０４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、４員、５員、６員または７員の飽和ヘテロ環は全て、それぞれが他の実施形態にしたがって置換されてもよい５員、６員または７員の飽和ヘテロ環に限定され；Ｘ１は、共有結合を示し；Ｈｅｔは、（ａ−１）を示す。
【０１０５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、Ｙは、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を示し；特に、Ｙは、−ＣＨ２−を示す。
【０１０６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、Ｑ１およびＱ２の最大のものはＮを示す。
【０１０７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、Ｑ１はＣＲ１４ａを示し；かつＱ２はＣＲ１４ｂを示し；特に、Ｑ１はＣＨを示し；かつＱ２はＣＨを示す。
【０１０８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、Ｈｅｔは、（ａ−１）を示し、Ｑ１は、ＣＲ１４ａを示し；かつＱ２は、ＣＲ１４ｂを示し；特に、Ｑ１ＣＨを示し；かつＱ２は、ＣＨを示す。
【０１０９】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子を示し；かつＹは、−Ｏ−を示す。
【０１１０】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、
ＲａおよびＲｂは、水素原子を示し；かつＹは、−Ｏ−を示す。
【０１１１】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、
ＲａおよびＲｂは、水素原子を示し；Ｒ１およびＲ２は、水素原子を示し；かつＹは、−Ｏ−を示す。
【０１１２】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、Ｈｅｔは、（ａ−１）および（ａ−２）からなる群から選択される二環式芳香族ヘテロ環系を示す。
【０１１３】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、Ｈｅｔは、式（ａ−１）の二環式芳香族ヘテロ環系を示す。
【０１１４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）または（Ｉ−３ａ）の化合物のいずれか１つに関し、ここで、Ｈｅｔは、（ａ−１）および（ａ−２）からなる群から選択される二環式芳香族ヘテロ環系を示し、特に、Ｈｅｔは、式（ａ−１）の二環式芳香族ヘテロ環系を示す。
【０１１５】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、
Ｈｅｔは、（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）および（ａ−４）からなる群から選択される二環式芳香族ヘテロ環系を示し：
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄはそれぞれ独立に、水素原子、ハロ、および−ＮＲ１２ａＲ１２ｂからなる群から選択され；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂはそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、および１個以上のハロ置換基で置換されていてもよい１個のフェニルで置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄ
はそれぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｆは、水素原子を示し；
Ｑ１は、ＣＲ１４ａを示し；
Ｑ２は、ＮまたはＣＲ１４ｂを示し；
Ｑ３は、ＣＲ１４ｃを示し；
Ｑ４は、Ｎを示し；
Ｑ８は、ＣＲ１４ｇを示し；
Ｑ９は、ＣＲ１４ｈを示し；
Ｑ５はＣＲ３ｄを示し；Ｑ６はＮを示し；かつＱ７はＣＲ４ｆを示し；
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｅおよびＲ１４ｆはそれぞれ独立に、水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択され；
Ｒ１４ｇおよびＲ１４ｈは、水素原子を示す。
【０１１６】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子を示す。
【０１１７】
一実施態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子を示し；Ｙは−Ｏ−を示し；かつＨｅｔは、式（ａ−１）の二環式芳香族ヘテロ環系を示す。
【０１１８】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、
ＲａおよびＲｂは、水素原子を示し；Ｙは−Ｏ−を示し；かつＨｅｔは、式（ａ−１）の二環式芳香族ヘテロ環系を示す。
【０１１９】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、
ＲａおよびＲｂは、水素原子を示し；Ｒ１およびＲ２は水素原子を示し；Ｙは−Ｏ−を示し；かつＨｅｔは、式（ａ−１）の二環式芳香族ヘテロ環系を示す。
【０１２０】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｂは水素原子を示し；かつ
Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｂは、水素原子、ハロまたはＣ１〜４アルキルを示し；特に、Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｂは、ハロまたはＣ１〜４アルキルを示す。
【０１２１】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｂは、水素原子、ハロ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂまたは−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを示し；特に、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｂは、ハロ、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂまたは−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを示し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｂは、水素原子を示す。
【０１２２】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｂが水素原子と異なるとき、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｂは、水素原子を示す。
【０１２３】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｂが水素原子と異なるとき、Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｂは、水素原子を示す。
【０１２４】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、水素原子を示す。
【０１２５】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、Ｈｅｔは、（ａ−１）を示し；Ｒ３ａは、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂを示し；かつＲ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素原子を示す。
【０１２６】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、ハロ以外を示す。
【０１２７】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、−ＮＨ２を示す。
【０１２８】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、ここで、Ｈｅｔ２ａ、Ｈｅｔ２ｂ、Ｈｅｔ２ｃおよびＨｅｔ２ｄは芳香族である。
【０１２９】
一実施形態において、本発明は、一般反応スキームに定義されている式（Ｉ）のサブグループに関する。
【０１３０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物１９、２９、７４、９４、９５ａ、９５ｂ、１０１、１０７、１０８、１６６、１６７、１７８、１７９、１８１、２０６および２０７からなる群から選択される。
【０１３１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物１９、２９、７４、９４、９５ａ、９５ｂ、１０１、１０７、１０８、１６６、１６７、１７８、１７９、１８１、２０６および２０７、
ならびに、薬学的に許容されるその付加塩、遊離塩基および溶媒和物からなる群から選択される。
【０１３２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、例示化合物のいずれか、
ならびに、その遊離塩基、薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物からなる群から選択される。
【０１３３】
上記の実施形態のあらゆる可能な組み合わせが、本発明の範囲に包含されると考えられる。
【０１３４】
調製方法
本節においては、他の全ての節と同様に文脈に別段の記載がない限り、式（Ｉ）への言及は、本明細書において定義されている全ての他のサブグループおよびその例も含む。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの典型的な例の一般的な調製を、以下および具体例において記載するが、それらは、市販されているか、または当業者に一般に用いられる標準的な合成方法によって調製される出発物質から一般に調製される。以下のスキームは単に本発明の例を示すものであって、本発明を決して限定するものではない。
【０１３６】
あるいは、本発明の化合物はまた、有機化学分野における当業者によって一般に用いられる標準的な合成方法と組み合わされた、以下の一般スキームの記載と類似した反応プロトコルによって調製され得る。
【０１３７】
スキームに記載の反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ着、アミノ基、またはカルボキシ基が最終生成物で望まれる場合、反応へのそれらの不必要な関与を避けるために、これらの反応性官能基を保護する必要がある場合があることは、当業者は理解するであろう。従来の保護基を、標準的な実践にしたがって用いることが可能である。これは、具体例において例示される。
【０１３８】
スキームに記載の反応において、例えばＮａＨが反応に用いられる場合に、例えばＮ２ガス雰囲気などの不活性雰囲気下で反応を行うことが望ましいか、または必要な場合があることは、当業者は理解するであろう。反応ワークアップ（例えば、クエンチング、カラムクロマトグラフィー、抽出などの化学反応の生成物を単離および精製するのに必要な一連の操作を指す）の前に、反応混合物を冷却することが必要な場合があることは、当業者には明らかであろう。
【０１３９】
反応混合物を攪拌しながら加熱することで、反応による成果を高め得ることを当業者は理解するであろう。いくつかの反応においては、全体的な反応時間を短縮するために従来の加熱に代えてマイクロ波加熱を用いることができる。以下のスキームに示す化学反応の別の順序によっても、所望の式（Ｉ）の化合物が得られ得ることは、当業者は理解するであろう。
【０１４０】
以下のスキームに示される中間体および最終化合物を、当業者によく知られた方法にしたがってさらに官能化し得ることは、当業者は理解するであろう。例えば、第一級または第二級アミン基を、例えばＤＣＭなどの適切な溶媒と共に、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３）などの適切な還元試薬の存在下、例えば室温などの適切な温度で、あるいは、例えばＭｅＯＨなどの適切な溶媒と共に、ＮａＢＨ３ＣＮの存在下、例えば室温から５０℃の間などの適切な温度で、アルデヒドまたはケトンと反応させることにより、還元的にアルキル化することができる。
【０１４１】
スキーム１〜６に記載される類似の化学を、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｈｅｔは、二環式芳香族ヘテロ環系（ａ−４）を示す）の作製にも適用し得ることは、当業者は理解するであろう。いくつかの典型的な例を、具体例において例示する。さらに、この情報を、有機化学分野における当業者によって一般に用いられる標準的な合成方法と組み合わせて、より多くの式（Ｉ）の化合物（式中、Ｈｅｔは（ａ−４）を示す）を得ることができる。
【０１４２】
より多くの式（Ｉ）の化合物を、以下のスキームに記載されている同様の合成プロトコルを用いて調製可能であることは、当業者は理解するであろう。出発物質の１つが塩形態として利用可能である場合には、まず、塩を、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基で処理する必要があり得ることは、当業者は理解するであろう。
【０１４３】
全ての可変要素は、他に指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、上記のとおり定義される。
【０１４４】
一般に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ３はＮを示し、ＲａおよびＲｂは水素原子であり、かつＨｅｔは下記スキームに示されるとおりである）は、スキーム１にしたがって調製することができる。
スキーム１：
【化１３】
2019507778.tif 000015
【０１４５】
スキーム１において、「ＬＧ１」はハロゲン原子などの脱離基と定義され、「ＬＧ２」はハロゲン原子または−ＳＣＨ３などの脱離基と定義され、「ＬＧ３」はハロゲン原子または−ＳＣＨ３などの脱離基と定義される。スキーム１中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲にしたがって定義される。
【０１４６】
スキーム１においては、以下の反応条件が一般に適用される。
１：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃの定義に応じた様々な反応条件：
１ａ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃがハロゲン原子であるとき、ステップ１をスキップすることができる。
１ｂ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃがＮＲ１２ａＲ１２ｂであるとき、式ＨＮＲ１２ａＲ１２ｂで表される適切なアミンの存在下、例えばＨ２Ｏ、メタノール（ＭｅＯＨ）またはエタノール（ＥｔＯＨ）などの適切な溶媒を用い、例えば通常はマイクロ波条件下、または加熱用のオートクレーブ器を使用して１００〜１３０℃などの適切な温度で。
１ｃ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃが−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであるとき、適切なＨＯ−Ｃ１〜４アルキルの存在下、例えばＮａＨ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＫ）などの適切な塩基を用い、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒中、適切な温度で。あるいは、溶媒として適切なＨＯ−Ｃ１〜４アルキルの存在下、例えばＨＣｌなどの適切な酸を用いて。
１ｄ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃが水素原子であるとき、水素化条件下：Ｈ２ガス雰囲気、例えばラネーＮｉ、Ｐｄ／Ｃ（例えば５重量％もしくは１０重量％）またはＰｔ／Ｃ（例えば５重量％）などの触媒の存在下、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒中で。
１ｅ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃがＣ１〜４アルキルであるとき、例えばメチルボロン酸などの適切なボロン酸またはエステルの存在下、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの適切な触媒、および、例えばＫ３ＰＯ４などの適切な塩基を用い、例えばジオキサン／Ｈ２Ｏ（通常、５：１の比）などの適切な溶媒または溶媒混合物中、例えば８０〜１００℃などの適切な温度で。
２：例えばジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌもしくはＭｅＯＨ中の４Ｍ  ＨＣｌなどの適切な酸の存在下、例えばＭｅＯＨなどの適切な溶媒を用い、例えば室温などの適切な温度で；あるいは、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの適切な酸の存在下、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中、適切な温度で、または、酢酸などの適切な酸の存在下、ＴＨＦおよび水中、例えば室温などの適切な温度で。
【０１４７】
スキーム１の出発物質は、市販されているか、あるいは、当業者に自明の標準的な手段によって、または、以下の一般的スキームに記載されるように調製することができる。
【０１４８】
一般に、式ＩＩ、ＩＶおよびＶＩの中間体（式中、Ｚは−ＣＨ２−を示す）は、スキーム２ａにしたがって調製することができる。スキーム２ａ中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲にしたがって定義される。
【化１４】
2019507778.tif 000016
【０１４９】
スキーム２ａにおいては、以下の反応条件が一般に適用される。
１：例えばＤＣＭなどの適切な溶媒と共に、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３）などの適切な還元試薬の存在下、例えば室温などの適切な温度で、あるいは、例えばＭｅＯＨなどの適切な溶媒と共に、ＮａＢＨ３ＣＮの存在下、例えば室温から５０℃の間などの適切な温度で。
【０１５０】
あるいは、式ＩＩの中間体（式中、Ｚは−ＣＨ２−を示し、Ｒ３ａがＮＨＢｚ（Ｂｚはベンゾイルである）を示し、かつＨｅｔは下記スキームに示されるとおりである）は、スキーム２ｂにしたがって調製することができる。スキーム２ｂ中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲にしたがって定義される。
【化１５】
2019507778.tif 000017
【０１５１】
スキーム２ｂにおいては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばＤＣＭなどの適切な溶媒と共に、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３）などの適切な還元試薬の存在下、例えば室温などの適切な温度で、あるいは、例えばＭｅＯＨなどの適切な溶媒と共に、ＮａＢＨ３ＣＮの存在下、例えば室温から５０℃の間などの適切な温度で。
【０１５２】
一般に、式ＩＩ、ＩＶおよびＶＩの中間体（式中、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−を示す）は、スキーム３にしたがって調製することができる。スキーム３中の他の全ての可変要素は、前述のとおり、または本発明の範囲にしたがって定義される。
【化１６】
2019507778.tif 000018
【０１５３】
スキーム３においては、以下の反応条件が一般に適用される。
１：例えばＤＭＦなどの適切な溶媒、およびＤＩＰＥＡなどの適切な塩基と共に、例えば２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）などの適切なカップリング試薬の存在下、例えば室温などの適切な温度で。
【０１５４】
一般に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ３はＣまたはＣＨを示し、かつＺは＝ＣＨ−または−ＣＨ２−を示す）は、スキーム４にしたがって調製することができる。式中、Ｘ３がＣまたはＣＨを示し、かつＺが−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−を示す化合物はまた、スキーム４の記載と類似した反応プロトコルにより、市販されているか、当業者に自明の標準的な手段によって調製することができるか、あるいは、スキーム５ａの記載と類似した反応プロトコル（Ｚが−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−を示す場合）、またはスキーム５ｂに記載の反応プロトコル（Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−を示す場合）によって調製することができる、対応する出発物質から出発して調製することができることは、当業者は理解するであろう。
【化１７】
2019507778.tif 000019
【０１５５】
スキーム４において、「ＬＧ１」はハロゲン原子などの脱離基と定義され、「ＬＧ２」はハロゲン原子または−ＳＣＨ３などの脱離基と定義され、「ＬＧ３」はハロゲン原子または−ＳＣＨ３などの脱離基と定義される。スキーム４中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲にしたがって定義される。
【０１５６】
スキーム４においては、以下の反応条件が一般に適用される。
１：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃの定義に応じた様々な反応条件：
１ａ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃがハロゲン原子であるとき、ステップ４をスキップすることができる。
１ｂ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃがＮＲ１２ａＲ１２ｂであるとき、式ＨＮＲ１２ａＲ１２ｂで表される適切なアミンの存在下、例えばＨ２Ｏ、メタノール（ＭｅＯＨ）またはエタノール（ＥｔＯＨ）などの適切な溶媒を用い、例えば通常はマイクロ波条件下、または加熱用のオートクレーブ器を使用して１００〜１３０℃などの適切な温度で。
１ｃ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃが−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであるとき、適切なＨＯ−Ｃ１〜４アルキルの存在下、例えばＮａＨ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＫ）などの適切な塩基を用い、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒中、適切な温度で。あるいは、溶媒として適切なＨＯ−Ｃ１〜４アルキルの存在下、例えばＨＣｌなどの適切な酸を用いて。
１ｄ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃが水素原子であるとき、水素化条件下：Ｈ２ガス雰囲気、例えばラネーＮｉ、Ｐｄ／Ｃ（例えば５重量％もしくは１０重量％）またはＰｔ／Ｃ（例えば５重量％）などの触媒の存在下、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒中で。
１ｅ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃがＣ１〜４アルキルであるとき、例えばメチルボロン酸などの適切なボロン酸またはエステルの存在下、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの適切な触媒、および、例えばＫ３ＰＯ４などの適切な塩基を用い、例えばジオキサン／Ｈ２Ｏ（通常、５：１の比）などの適切な溶媒または溶媒混合物中、例えば８０〜１００℃などの適切な温度で。
２：例えばジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌもしくはＭｅＯＨ中の４Ｍ  ＨＣｌなどの適切な酸の存在下、例えばＭｅＯＨなどの適切な溶媒を用い、例えば室温などの適切な温度で；あるいは、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの適切な酸の存在下、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中、適切な温度で、または、酢酸などの適切な酸の存在下、ＴＨＦおよび水中、例えば室温などの適切な温度で。
【０１５７】
スキーム４の出発物質は、市販されているか、あるいは、当業者に自明の標準的な手段によって、または、以下の一般的スキーム５ａに記載されるように調製することができる。Ｚが−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−を示す対応する中間体を調製するために、類似の反応プロトコルを使用できることは、当業者は理解するであろう。
【化１８】
2019507778.tif 000020
【０１５８】
スキーム５ａにおいては、以下の反応条件が一般に適用される。
１：ＭｅＯＨなどの適切な溶媒と共に、ｐ−トルエンスルホンヒドラジドの存在下、例えば室温などの適切な温度で。
２：１，４ジオキサンなどの適切な溶媒、およびＫ２ＣＯ３などの適切な塩基と共に、適切なボロン酸の存在下、例えば１１０℃などの適切な温度で。
【０１５９】
一般に、式ＶＩＩ−ａ、ＩＸ−ａおよびＸＩ−ａの中間体（式中、Ｘ３はＣまたはＣＨを示し、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−を示す）は、スキーム５ｂにしたがって調製することができ、ここで、他の可変要素は、前述のとおり、または本範囲にしたがって定義される。式ＶＩＩ−ａ、ＩＸ−ａおよびＸＩ−ａの中間体を、スキーム４の記載と類似した反応プロトコルでさらに反応させて、対応する最終化合物を得ることができることは、当業者は理解するであろう。
【化１９】
2019507778.tif 000021
【０１６０】
スキーム５ｂにおいては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、例えば−４０℃などの適切な温度。
【０１６１】
一般に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒａおよび／またはＲｂは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを示し、かつＲ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃはそれぞれ独立に水素原子、ハロ、ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜４アルキル、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを示す）は、スキーム６にしたがって調製することができる。スキーム６中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲にしたがって定義される。
【化２０】
2019507778.tif 000022
【０１６２】
スキーム６においては、以下の反応条件が適用される。
１ａ．Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃが水素原子、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、またはＮＲ１２ａＲ１２ｂ（ここで、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂがいずれもＣ３〜６シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである）を示すとき、無水イソ酪酸または無水酢酸などの適切な無水物の存在下、ピリジンなどの適切な溶媒中、例えば５０℃などの適切な温度で。
１ｂ．Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃがＮＲ１２ａＲ１２ｂ（ここで、Ｒ１２ａまたはＲ１２ｂが水素原子である）を示すとき、無水イソ酪酸または無水酢酸などの適切な無水物の存在下、ピリジンなどの適切な溶媒中、例えば５０℃などの適切な温度で、そして次の工程において、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒の存在下、例えば１３０℃などの適切な温度で。
【０１６３】
これらの全ての調製で、反応生成物を反応媒体から単離してもよく、また必要に応じて、例えば、抽出、結晶化、トリチュレーション（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）およびクロマトグラフィーなどの当該技術分野で一般に知られている方法にしたがって、さらに精製してもよい。
【０１６４】
キラル的に純粋な形態の式（Ｉ）の化合物は、化合物の好ましい群を形成する。したがって、キラル的に純粋な形態の中間体およびその塩形態は、キラル的に純粋な式（Ｉ）の化合物の調製に特に有用である。中間体のエナンチオマー混合物も、対応する配置を有する式（Ｉ）の化合物の調製に有用である。
【０１６５】
薬理
本発明の化合物がＰＲＭＴ５活性を阻害することがわかった。
【０１６６】
したがって、本発明による化合物またはその医薬組成物は、血液疾患、代謝異常、自己免疫疾患、癌、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、膵臓炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶、肺損傷などの疾患の治療または予防、特に治療に有用であり得ると予想される。
【０１６７】
特に、本発明の化合物またはその医薬組成物は、アレルギー、喘息、造血器癌、肺癌、前立腺癌、メラノーマ、代謝異常、糖尿病、肥満、血液疾患、鎌状赤血球貧血などの疾患の治療または予防、特に治療に有用であり得る。
【０１６８】
本発明による化合物またはその医薬組成物は、自己免疫疾患、癌、良性新生物、または炎症性疾患などの増殖性疾患などの疾患の治療または予防、特に治療に有用であり得る。
【０１６９】
本発明による化合物またはその医薬組成物は、糖尿病、肥満を含む代謝異常；癌、造血器癌、肺癌、前立腺癌、メラノーマ、または膵臓癌を含む増殖性疾患；血液疾患；異常ヘモグロビン症；鎌状赤血球貧血；βサラセミア、炎症性疾患、および自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、下痢、胃食道逆流性疾患などの疾患の治療または予防、特に治療に有用であり得る。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、提供される化合物によるＰＲＭＴ５の阻害は以下の非限定的な癌の一覧の治療または予防、特に治療に有用であり得る：乳癌、肺癌、食道癌、膀胱癌、造血器癌、リンパ腫、髄芽腫、直腸腺癌、結腸腺癌、胃癌、膵癌、肝癌、腺様嚢胞癌、肺腺癌、頭頸部扁平上皮癌、脳腫瘍、肝細胞癌、腎細胞癌、メラノーマ、乏突起膠腫、卵巣明細胞癌、および卵巣漿液性嚢胞腺腫。
【０１７１】
治療または予防され得る代謝異常、特に治療され得る代謝異常の例としては、糖尿病または肥満が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
治療または予防され得る血液疾患、特に治療され得る血液疾患の例としては、鎌状赤血球症またはβサラセミアなどの異常ヘモグロビン症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７３】
治療または予防され得る癌、特に治療され得る癌の例としては、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）、虫垂癌、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば、乳腺癌、乳頭癌、乳房癌、乳腺髄様癌）、脳腫瘍（例えば、髄膜腫；神経膠腫、例えば、星状細胞腫；乏突起膠腫、髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌（例えば、子宮頚部腺癌）、脊索腫、絨毛癌、頭蓋咽頭腫、大腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、身近な過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌）、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）、咽喉癌（例えば、咽頭癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、口腔咽頭癌））、造血器癌（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）および、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）、および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、「ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症」）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；ならびに前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）など（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪膵炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫）などのＴ細胞ＮＨＬなどのリンパ腫；上記の１種以上の白血病／リンパ腫の混合；ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）、血管芽細胞種、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、腎芽腫（別名  ウィルムス腫瘍）、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性ヘパトーマ）、肺癌（例えば、気管支癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌（ＳＬＣ）、肺腺癌、ルイス肺癌、肺神経内分泌腫瘍：典型的なカルチノイド、非定型カルチノイド、小細胞肺癌（ＳＣ���Ｃ）、および大細胞神経内分泌癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、必須血小板増加症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）（別名  骨髄線維症（ＭＦ））、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞種、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば、胃腸膵管系神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胚性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、陰茎および陰嚢のページェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞種（ＫＡ）、メラノーマ、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫垂体癌）、軟部肉腫（例えば、悪性線維組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、脂腺癌、汗腺癌、滑液腫瘍、精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胚性癌）甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌、および外陰癌（例えば、外陰部のページェット病）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７４】
治療または予防され得る神経変性疾患、特に治療され得る神経変性疾患の例としては、運動ニューロン疾患、進行性核上麻痺、皮質基底膜変性、ピック病、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性、脊髄筋萎縮症、および小脳変性が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
治療または予防され得る心臓血管疾患、特に治療され得る心臓血管疾患の例としては、心臓肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、および糸球体腎炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７６】
治療または予防され得る炎症性疾患、特に治療され得る炎症性疾患の例としては、座瘡、貧血（例えば、再生不良性貧血、溶血性自己免疫性貧血）、鼻炎、喘息、動脈炎（例えば、多発性動脈炎、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、高安動脈炎）、関節炎（例えば、結晶性関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、およびライター関節炎）、上気道疾患、強直性脊椎炎、アミローシス、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、アレルギーおよびアレルギー反応、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、滑液包炎、慢性前立腺炎、結膜炎、シャーガス病、慢性閉塞性肺炎、憩室炎、皮膚筋炎、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病）、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹、過敏反応性湿疹、熱傷、皮膚炎、掻痒症（掻痒））、子宮内膜症、ギラン・バレー症候群、感染症、虚血性心疾患、川崎病、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、頭痛（例えば、片頭痛、緊張性頭痛）、イレウス（例えば、術後イレウス、および敗血症におけるイレウス）、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎（疼痛性膀胱症候群）、胃腸障害（例えば、消化性潰瘍、局所性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性消化管疾患（例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流性疾患（ＧＯＲＤ、またはそのシノニムＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、不確定大腸炎）および炎症性腸症候群（ＩＢＳ）から選択される）、ループス、限局性強皮症、重症筋無力症、心筋虚血、多発性硬化症、ネフローゼ症候群、尋常性天疱瘡、悪性貧血、消化性潰瘍、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、脳疾患関連神経炎症（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病）、前立腺炎、頭蓋照射傷害関連慢性炎症、骨盤内炎症性疾患、再潅流傷害、限局性腸炎、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス、強皮症、強皮症、サルコイドーシス、脊椎関節症、シェーグレン症候群、甲状腺炎、移植拒絶反応、腱炎、外傷または傷害（例えば、凍傷、化学的刺激物質、毒素、瘢痕、熱傷、身体的傷害）、血管炎、白斑およびウェゲナー肉芽腫症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７７】
特に、炎症性疾患は、急性炎症性疾患（例えば、例えば、感染から生じる炎症）である。特に、炎症性疾患は、慢性炎症性疾患（例えば、喘息、関節炎および炎症性腸疾患から生じる状態）である。本化合物はまた、外傷および非炎症性筋痛に関連する炎症の治療に有用であり得る。本化合物はまた、癌に関連する炎症の治療に有用であり得る。
【０１７８】
治療または予防され得る自己免疫疾患、特に治療され得る自己免疫疾患の例としては、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群などの変性性関節疾患、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、溶血性自己免疫貧血、筋萎縮性側索硬化症、アミローシス、多発性硬化症、急性疼痛、乾癬、および若年性関節炎）、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗しょう症、気管支炎、腱炎、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹、過敏反応性湿疹、熱傷、皮膚炎、掻痒症（掻痒））、遺尿症、好酸球性疾患、胃腸障害（例えば、消化性潰瘍、局所性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性消化管疾患（例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流性疾患（ＧＯＲＤ、またはそのシノニムＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、不確定大腸炎）および炎症性腸症候群（ＩＢＳ）から選択される）、そして、胃運動促進薬によって改善される障害（例えば、イレウス、術後イレウス、および胚血症におけるイレウス；胃食道逆流性疾患（ＧＯＲＤ、またはそのシノニムＧＥＲＤ）；好酸球性食道炎、糖尿病性胃不全症などの胃不全症；食物不耐性および食物アレルギー、ならびに非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）および非心臓性胸痛（ＮＣＣＰ、肋軟骨炎を含む）などの他の機能性腸疾患）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
特定の実施形態では、提供される化合物は、体細胞を幹細胞に再プログラミングするなどの、体細胞再プログラミングにおいて有用であり得る。特定の実施形態では、提供される化合物は、生殖細胞の発生において有用であり得、したがって、生殖技術および再生医療の分野において有用であると想定される。
【０１８０】
治療または予防され得る他の疾患、特に治療され得る他の疾患としては、虚血傷害関連心筋梗塞、免疫学的疾患、脳卒中、不整脈、毒素誘発性またはアルコール関連肝疾患、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、癌疼痛、ならびに血液学的疾患、例えば慢性貧血および再生不良性貧血が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
本発明の化合物は、放射線療法および化学療法のために腫瘍細胞を増感する際の治療用途もあり得る。
【０１８２】
したがって、本発明の化合物は、「放射線増感剤」および／または「化学療法増感剤」として用いてもよく、あるいは、別の「放射線増感剤」および／または「化学療法増感剤」と組み合わせて投与することもできる。
【０１８３】
本明細書で使用される「放射線増感剤」という用語は、動物に治療有効量で投与されて、電離放射線に対する細胞の感受性を高め、かつ／または、電離放射線で治療可能である疾患の治療を促進させる分子、好ましくは低分子量分子と定義される。
【０１８４】
本明細書で使用される「化学療法増感剤」という用語は、動物に治療的有効量で投与されて、化学療法に対する細胞の感受性を高め、かつ／または、化学療法で治療可能である疾患の治療を促進させる分子、好ましくは低分子量分子と定義される。
【０１８５】
例えば、酸素を擬態するか、または低酸素下で生体内還元剤のようにふるまう低酸素細胞増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物およびベンゾトリアジンジオキシド化合物）；非低酸素細胞増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩基の類似物であることが可能であり、癌細胞のＤＮＡに優先的に組み込まれ、これにより、放射線によるＤＮＡ分子の切断が促進され、かつ／または、正常なＤＮＡ修復メカニズムを阻止されるなど、放射線増感剤の作用機構に関するメカニズムがいくつか文献において示唆されてきており、また、疾患の治療における放射線増感剤に関して、様々な他の潜在的な作用メカニズムの仮説が立てられている。多くの癌治療プロトコルは、現在、放射線増感剤をＸ線の照射と併用している。Ｘ線により活性化される放射線増感剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、
ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、ならびにこれらの治療的に有効なアナログおよび誘導体。
【０１８６】
癌の光線力学療法（ＰＤＴ）では、増感剤の放射線アクチベーターとして可視光が利用される。光線力学的放射線増感剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィン、フェオボルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびに、これらの治療的に有効なアナログおよび誘導体。
【０１８７】
放射線増感剤は、治療有効量の１種以上の他の化合物、例えば、限定はされないが、標的細胞への放射線増感剤の組み込みを促進させる化合物、標的細胞に対する治療薬、栄養分および／もしくは酸素の流れを制御する化合物、追加の放射線を伴って、もしくは追加の放射線を伴わずに腫瘍に作用する化学療法薬、または、癌もしくは他の疾患を治療するための他の治療的に有効な化合物と共に投与することができる。
【０１８８】
化学増感剤は、治療有効量の１種以上の他の化合物、例えば、限定はされないが、標的細胞に対する化学増感剤の組み込みを促進させる化合物、標的細胞に対する治療薬、栄養分および／もしくは酸素の流れを制御する化合物、腫瘍に作用する化学療法薬、または癌もしくは他の疾患を治療するための他の治療的に有効な化合物と共に投与することができる。カルシウムアンタゴニスト、例えばベラパミルは、一般に認められている化学療法薬に耐性である腫瘍細胞において化学療法感受性を確立させ、かつ薬物感受性悪性腫瘍におけるこのような化合物の効力を増強させるために、抗新生物剤との組み合わせにおいて有用性が見いだされている。
【０１８９】
本発明の化合物はまた、癌再発のリスクを低減し得る。
【０１９０】
本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【０１９１】
本発明は、ＰＲＭＴ５活性の阻害に使用するための式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【０１９２】
本発明の化合物は「抗癌剤」であり得、この用語には「抗腫瘍細胞増殖剤」および「抗新生物剤」も包含される。
【０１９３】
本発明は、上記疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【０１９４】
本発明は、前記疾患の治療または予防のための、特に治療のための、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【０１９５】
本発明は、ＰＲＭＴ５が介在する疾患または状態の治療または予防のための、特に治療のための、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【０１９６】
本発明は、医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【０１９７】
本発明は、ＰＲＭＴ５阻害のための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物に関する。
【０１９８】
本発明は、前述の疾病状態のいずれかを治療または予防する医薬、特に治療する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【０１９９】
本発明は、前述の疾病状態のいずれかを治療する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【０２００】
本発明は、前述の疾患のいずれかを治療または予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【０２０１】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物の有用性を考慮して、前述の疾患のいずれかに罹患している、ヒトを含む温血動物を治療する方法、または、前述の疾患のいずれかに罹患している、ヒトを含む温血動物を予防する方法を提供する。
【０２０２】
前記方法は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物を有効量、ヒトを含む温血動物へ投与、すなわち全身投与または局所投与、好ましくは経口投与することを含む。
【０２０３】
そのような疾患の治療に熟練した者であれば、以下に示す試験結果から有効治療１日量を決定できるであろう。有効治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より特定すると０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より一層好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重であろう。特に有効な治療１日量は、約０．０１〜１．００ｇ、１日２回（ＢＩＤ）、より特定すると０．３０〜０．８５ｇＢＩＤ、より一層特定すると０．４０ｇＢＩＤであろう。治療効果を達成するために必要な、ここで有効成分とも呼ばれる本発明による化合物の量は、当然、個別的に、例えば個々の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および状態、治療されている個々の障害または疾患によって変化するであろう。
【０２０４】
治療方法はまた、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することを含み得る。これらの治療方法では、本発明による化合物は、投与前に製剤化することが好ましい。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、よく知られている容易に入手可能な成分を使用して、既知の手順で調製される。
【０２０５】
癌または癌関連の状態を治療または予防するのに好適であり得る本発明の化合物は、単独で投与してもよく、１種以上の追加の治療薬と併用して投与してもよい。併用療法としては、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される付加塩、またはその溶媒和物、および１種以上の追加治療薬を含有する単一医薬投与製剤の投与、ならびに式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される付加塩、またはその溶媒和物、および各追加的治療薬の、独自の別個の医薬投与製剤での投与が挙げられる。たとえば、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される付加塩、またはその溶媒和物、および治療薬は、患者に、錠剤またはカプセル剤などの単一経口投与組成物として一緒に投与してもよく、各薬剤を別個の経口投与製剤として投与してもよい。
【０２０６】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物として提供することが好ましい。
【０２０７】
したがって、本発明はさらに、医薬組成物、および、有効成分として、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される付加塩、またはその溶媒和物を提供する。
【０２０８】
したがって、本発明はさらに、薬学的に許容される担体、および、有効成分として、治療有効量の式（Ｉ）による化合物、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０２０９】
担体または希釈剤は、組成物の他の成分と混合可能であり、かつその受容者に対して有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０２１０】
投与を容易にするために、対象化合物は、投与のための様々な剤形に製剤化することができる。本発明による化合物、特に式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または、そのいずれかのサブグループもしくは組み合わせは、投与のための様々な剤形に製剤化することができる。適切な組成物として、全身投与薬物に通常使用される全ての組成物を挙げることができる。
【０２１１】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分としての有効量の特定の化合物は、薬学的に許容される担体と完全に混合されて組み合わされるが、その担体は、投与に望ましい剤形に応じて、多種多様な形態をとることができる。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、直腸内投与、経皮投与、非経口注射による投与、または吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、オイル、アルコールなどの；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体などの通常の医薬媒体のいずれかが用いられ得る。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形を表し、その場合には固体医薬担体が明らかに用いられる。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を助ける他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を調製することができる。式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される付加塩、またはその溶媒和物を含有する注射液は、作用を持続させるために油中で製剤することが可能である。この目的に適した油は、例えば、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、およびこれらと他の油との混合物である。注射用懸濁液を調製することもでき、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などが使用され得る。使用直前に液体形態の製剤に変換することが意図されている固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物においては、担体は、任意の性質を持った好適な添加剤を低比率で任意選択的に組み合わせた、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択的に含むが、これらの添加剤は、重大な有害作用を皮膚にもたらさない。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にし得、かつ／または所望の組成物を調製するのに役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮的パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与され得る。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩または塩基付加塩は、対応する塩基または酸の形態と比較して水に対する溶解性が高いため、水性組成物の調製により好適である。
【０２１２】
投与を容易にし、かつ投与量を均一にするために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化することは特に有利である。本明細書で用いられるような単位剤形は、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤である。
【０２１３】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物の医薬組成物における溶解度および／または安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体、特に、ヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリン使用することが有利であり得る。また、アルコールなどの共溶媒も、医薬組成物中の本発明の化合物の溶解度および／または安定性を改善し得る。
【０２１４】
投与方法に応じて、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される付加塩、またはその溶媒和物を、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、より一層好ましくは０．１〜５０重量％と、薬学的に許容される担体を、好ましくは１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、より一層好ましくは５０〜９９．９重量％含むであろう（パーセンテージは全て組成物の総重量に基づく）。
【０２１５】
本発明の他の態様として、特に薬剤として使用するために、より具体的には癌または関連疾患の治療で使用するために、本発明の化合物と他の抗癌剤との併用が想定される。
【０２１６】
上記の状態の治療のために、本発明の化合物は、抗体をベースとした免疫細胞リダイレクト、例えば、Ｔ細胞／好中球リダイレクトと組み合わせて使用することが有利であり得る。これは、例えば、二重特異性モノクローナル抗体または人工Ｔ細胞レセプターの使用によって達成され得る。
【０２１７】
上記の状態の治療のために、本発明の化合物は、１種以上の他の薬剤、より具体的には、癌治療における他の抗癌剤または補助剤と組み合わせで使用することが有利であり得る。抗癌剤または補助剤（治療における支持剤）の例としては、下記のものが挙げられるが、それらに限定はされない：
−アミホスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと任意選択的に組み合わせた、白金配位化合物、例えばシスプラチン；
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（商標））またはドセタキセル；
−カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
−抗腫瘍性エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド；
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン；
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルマスティン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、任意選択によりメスナと組み合わせたイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、ウラシル；
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、任意選択によりデクスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシン；
−ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン；
−テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンＡ；
−糖質コルチコイド、例えばプレドニゾン；
−抗体、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ  ３２８；
−エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤、あるいはエストロゲン合成の阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールなどの、アロマターゼ阻害剤；
−レチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸などの分化剤、およびレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアキュテイン；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンまたはデシタビン；
−抗葉酸剤、例えばペメトレキセド二ナトリウム；
−抗生物質、例えばアンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
−代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−Ｂｃｌ−２阻害剤などのアポトーシス誘導剤および抗血管新生薬、例えばＹＣ１３７、ＢＨ３１２、ＡＢＴ７３７、ゴシポール、ＨＡ１４−１、ＴＷ３７またはデカン酸；
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール；
−キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲット型キナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えばフラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシラート、ソラフェニブ、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、テムシロリムス；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、サブエロイルアニリドヒドロキサミン酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
−ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１またはボルテゾミブ；
−ヨンデリス；
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、たとえばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット。
−組換えインターロイキン、たとえばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、ペグインターフェロンアルファ２ｂ
−ＭＡＰＫ阻害剤
−レチノイド類、たとえばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン
−三酸化ヒ素
−アスパラギナーゼ
−ステロイド類、たとえばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（ドカノエート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン
−ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬または拮抗薬、たとえばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド
−サリドマイド、レナリドマイド
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ
−ＢＨ３模倣物、たとえばＡＢＴ−７３７
−ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０
−コロニー刺激因子アナログ、たとえばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチンまたはそのアナログ（例えばダルベポエチンアルファ）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニール；ビスホスホネート；パリフェルミン
−ステロイド性チトクロームＰ４５０  １７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン
−２−デオキシグルコースなどの解糖阻害剤
−ラパマイシンおよびラパログなどのｍＴＯＲ阻害剤、ならびにｍＴＯＲキナーゼ阻害剤
−ＰＩ３Ｋ阻害剤および二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤；
−クロロキンおよびヒドロキシクロロキンなどの自食作用阻害剤
−腫瘍に対する免疫応答を再活性化する抗体、例えばニボルマブ（抗ＰＤ−１）、ラムブロリズマブ（抗ＰＤ−１）、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ４）、およびＭＰＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤ−Ｌ１）。
【０２１８】
本発明はさらに、癌に罹患している患者の治療において、同時に、別々に、または逐次的に使用するための組み合わせ製剤として、第一の有効成分として本発明による化合物を、またさらなる有効成分として１種以上の抗癌剤を含有する製品に関する。
【０２１９】
１種以上の他の薬剤と本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物または単位組成物で）投与されても、どの順序で連続的に投与されてもよい。後者の場合、２種以上の化合物は、有利な効果または相乗効果が得られることを保証するのに十分な期間内、量および方法で投与される。好ましい投与方法および投与順序、ならびに組み合わせた各成分のそれぞれの投与量および投与計画が、投与されている個々の他の薬剤および本発明の化合物、それらの投与経路、治療されている個々の腫瘍、ならびに治療されている個々の宿主によって異なることは理解されよう。最適な投与方法および投与順序、投与量および投与計画は、本明細書に記載の情報を考慮し、従来の方法を使用して、当業者により容易に決定され得る。
【０２２０】
組み合わせとして与えられるとき、本発明による化合物と１種以上の他の抗癌剤との重量比は、当業者により決定され得る。前記比と、正確な投与量および投与頻度とは、当業者によく知られているとおり、使用されている本発明による個々の化合物および他の抗癌剤、治療されている個々の状態、治療されている状態の重症度、個々の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時期および全身の健康状態、投与方法、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、治療対象の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、有効１日量が低減または増加され得ることは明らかである。式（Ｉ）の本化合物と他の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、より特には１／５〜５／１、さらにより特には１／３〜３／１の範囲であり得る。
【０２２１】
白金配位化合物は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にシスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、カルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与することが有利である。
【０２２２】
タキサン化合物は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にパクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、ドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与することが有利である。
【０２２３】
カンプトテシン化合物は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｇ／ｍ２の投薬量で、特にイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、トポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与することが有利である。
【０２２４】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にエトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、テニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与することが有利である。
【０２２５】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で、特にビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与することが有利である。
【０２２６】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特に５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、カペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与することが有利である。
【０２２７】
ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアなどのアルキル化剤は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にシクロホスファミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、クロランブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投薬量で、カルムスチンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与することが有利である。
【０２２８】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、イダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与することが有利である。
【０２２９】
抗エストロゲン剤は、個々の薬剤および治療されている状態に応じて、１日に約１〜１００ｍｇの投与量で投与することが有利である。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの投与量で、１日２回、経口投与し、治療効果を達成し、かつ維持するのに十分な期間、治療を継続することが有利である。トレミフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投与量で経口投与し、治療効果を達成し、かつ維持するのに十分な期間、治療を継続することが有利である。アナストロゾールは、１日１回、約１ｍｇの投与量で、経口投与することが有利である。ドロロキシフェンは、１日１回、約２０〜１００ｍｇの投与量で経口投与することが有利である。ラロキシフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投与量で経口投与することが有利である。エキセメスタンは、１日１回、約２５ｍｇの投与量で経口投与することが有利である。
【０２３０】
抗体は、体表面１平方メートル当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で、または、異なる場合には、当該技術分野で知られているとおりに投与することが有利である。トラスツズマブは、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、特には２〜４ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与することが有利である。
これらの投与量は、一連の治療ごとに、例えば１回、２回またはそれ以上投与されてもよく、それが、例えば７日毎、１４日毎、２１日毎または２８日毎に繰り返されてもよい。
【０２３１】
以下の実施例により、本発明を説明する。特定の立体化学が示されていない立体中心は、ＲおよびＳの混合物として得られた。通常、カラムによる精製後、所望の画分を集め、溶媒を蒸発させて所望の化合物または中間体を得たことは、熟練者であれば理解するであろう。
【実施例】
【０２３２】
以下、用語「ｒｔ」または「ｒ．ｔ．」は室温を意味し；「Ｍｅ」はメチルを意味し；「ＭｅＯＨ」はＭｅＯＨを意味し；「Ｅｔ」はエチルを意味し；「ＥｔＯＨ」がエタノールを意味し；「ＨＭＰＡ」はヘキサメチルホスホラストリアミドを意味し；「ＴｏｓＯＨ」は４−メチルベンゼンスルホン酸を意味し；「ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３」または「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ｑ．ｓ」は適量を意味し；「Ｉｎｔ．」は中間体を意味し；「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「ｉＰｒＯＨ」は２−プロパノールを意味し；「ＬＣ」は液体クロマトグラフィーを意味し、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析法を意味し、「（ｐｒｅｐ）ＨＰＬＣ」は分取高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し；「ｍ．ｐ．」は融点を意味し；「ＲＰ」は逆相を意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｈ」は時間を意味し；「ＰＥ」は石油エーテルを意味し；「ＣＶ」はカラム体積を意味し；「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は珪藻土を意味し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを示し；「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し；「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを示し；「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを意味し；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し；「Ｐｄ／Ｃ」はパラジウム炭素を意味し；「Ｐｔ／Ｃ」は白金炭素を意味し；「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウムを意味し；「ｐｓｉ」は重量ポンド毎平方インチを意味し；「ｅｑ．」は当量を意味し；「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し；「デス−マーチン・ペルヨージナン」は１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オンを意味し；「Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ」はメチルトリフェニルホスホニウムブロミドを意味し；「Ｂｎ」はベンジルを意味し；「Ｂｚ」はベンゾイルを意味し；「ｐ−ＴＳＡ」は４−メチルベンゼンスルホン酸を意味し、「ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ」はホウ素トリフルオロリド−エチルエーテルコンプレックスを意味し；「ＭＴＢＥ」はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを意味し；「Ａｃ２Ｏ」は無水酢酸を意味し；「Ｃｏ．」は最終化合物を意味し；「Ｒｆ」は保持因子を意味し；「ＮＨ４Ａｃ」は酢酸アンモニウムを意味し；「ＰＰＴＳ」はピリジニウムｐ−トルエンスルホナートを意味し；「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムヘキサメチルジシラザンを意味し；「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し；「ＭｅＣＮ」はシアン化メチルを意味し；「Ｂｏｃ」または「ＢＯＣ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し；「ａｔｍ」は気圧を意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し；「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味し；「ＴＭＳＣｌ」は塩化トリメチルシリルを意味し；「ＢＩＮＡＰ」は［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ラセミ体）を意味し；「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを意味し；「ｔ−ＢｕＯＮａ」はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを意味し；「ＫＯＡｃ」は酢酸カリウムを意味し；「ＴＥＭＰＯ」は２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシを意味し；「ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ」はｐ−トルエンスルホン酸一水和物を意味し；「Ｔｓ」または「Ｔｏｓ」はトシル（ｐ−トルエンスルホニル）を意味し；「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル（トリフリル）を意味し；「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味する。
【０２３３】
以下の反応で使用されるＭｅＯＨ中のアンモニアの典型的な濃度は７Ｎである。
【０２３４】
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
中間体１の調製
【化２１】
2019507778.tif 000023
アセトン（３３０ｍｌ）中の６−クロロ−７−デアザプリンベータ−ｄ−リボシド（２５．０ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２−ジメトキシプロパン（１８．２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＯＨ（１．５１ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、２５℃で一度に加えた。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）をゆっくり加えることにより反応を停止させ、次いで酢酸エチル（５×１２５ｍＬ）で抽出した。有機相をまとめて飽和塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離：ＤＣＭ／酢酸エチル（１：０〜２：１））により精製して、粗中間体１（３８．０ｇ）を淡黄色ガムとして得た。
【０２３５】
以下の中間体を、適切な出発物質を用いて中間体１の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した：
中間体４（６−クロロ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリンから出発）。
【化２２】
2019507778.tif 000024
【０２３６】
実施例Ａ２
中間体３の調製
【化２３】
2019507778.tif 000025
５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２，３−ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボフラノース（＝中間体２＝市販品）（７９．８ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１２．８ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）およびトルエン（２００ｍＬ）の溶液に、ＨＭＰＡ（１６．３２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を−５０℃で３０分間かけて滴下した。この混合物を−５０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を冷塩水（３０ｍＬ）で迅速に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、直ちに、激しく撹拌した、粉末ＫＯＨ（６．５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロピリミジン（１０．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）、トリス（３，６−ジオキサヘプチル）アミン（８．２７ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）およびトルエン（２００ｍＬ）の混合物に加えた。この混合物をｒ．ｔ．で４８時間撹拌した。次いで、溶媒を濃縮した。残留物を２５０ｍｌのＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した（２×３００ｍｌ）。有機層をまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル／酢酸エチル（２５：１〜１５：１））により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の中間体３（６．５０ｇ、収率２１％）を得た。
【０２３７】
以下の中間体を、適切な出発物質を用いて中間体３の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表１）。
【０２３８】
【表１】
2019507778.tif 000026
【０２３９】
実施例Ａ３
中間体９の調製
【化２４】
2019507778.tif 000027
中間体５（９．５０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８２ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ（４１．８ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）溶液を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残留物を水に取り、ＤＣＭで抽出した（２×１５０ｍｌ）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル／酢酸エチル（１０／１〜４／１）により精製して、所望の中間体９（３．６８ｇ、収率５１％）を得た。
【０２４０】
以下の中間体を、適切な出発物質を用いて中間体９の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表２）。
【０２４１】
【表２】
2019507778.tif 000028
【０２４２】
実施例Ａ４
中間体１３の調製
【化２５】
2019507778.tif 000029
プロパン−２−オール／Ｈ２Ｏ（２０８ｍＬ、７：１）中の４，６−ジクロロ−５−（２，２−ジエトキシエチル）ピリミジン（１４．０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール塩酸塩（１０．７ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１３．４ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、２５℃で一度に加えた。この混合物を９０℃で２３時間撹拌した。この混合物を５０℃に冷却し、４Ｍ塩酸（２４ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３（１４ｇ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。酢酸エチル（２３０ｍＬ）を加えた後、半飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。有機相を単離し、水相を酢酸エチルで抽出した（２×２３０ｍＬ）。有機相をまとめて無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体１３を黄色固体として得た（１７．４０ｇ、２工程で定量的収量）。粗生成物をそのまま、さらに精製することなく、次の反応工程で直接使用した。
【０２４３】
中間体１４の調製
【化２６】
2019507778.tif 000030
アセトン（２５０ｍｌ）中の中間体１３（１７．４ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２−ジメトキシプロパン（１１．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（９０８ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、２５℃で一度に加えた。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。この混合物を２５℃に冷却し、溶液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）をゆっくり加えることにより反応を停止させ、次いで酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機相をまとめて飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ＤＣＭ／酢酸エチル（１／０〜２／１）により精製して、中間体１４を淡黄色ガム（１５．５０ｇ、収率８９％）として得た。
【０２４４】
実施例Ａ５
中間体１８の調製
【化２７】
2019507778.tif 000031
下記の反応の２つのバッチを並行して行った。
【０２４５】
オーブンで乾燥させたフラスコに、Ｎ２下で、７−ブロモ−４−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（４５．０ｇ、１８４．３ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１．２０Ｌ）を充填した。この黄色の溶液を−７８℃に冷却し、黄色の懸濁液を形成した。この反応混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７９．６３ｍＬ、１．１ｅｑ）を、−７８℃で２５分間かけて滴下した。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、黄褐色の溶液を形成した。この溶液に、別のフラスコ（−７８℃）中の、予め冷却した、Ｄ−リキソン酸、２，３，５−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−，γ−ラクトン（８４．０ｇ、２０１ｍｍｏｌ（＝中間体１７＝市販品）１．０９ｅｑ）の、乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液を、Ｎ２下で添加した。得られた赤褐色の溶液を−７８℃で１．５時間撹拌した。−７８℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を添加して反応を停止させ、続いて、この混合物を１０℃に温めた。この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５００ｍＬ）。有機層をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２つの反応の残留物をまとめてシリカゲルに載せ、次いでカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：石油エーテル／酢酸エチル（１０／１〜３：１））により精製して、中間体１８（１４８．５０ｇ、２４２ｍｍｏｌ、収率６５．６％）をオレンジ色のガムとして得た。
【０２４６】
中間体１９の調製
【化２８】
2019507778.tif 000032
下記の反応の２つのバッチを並行して行った。
【０２４７】
撹拌した、中間体１８（７４．０ｇ、１２６．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびトリエチルシラン（５９．９ｇ、５１４．７ｍｍｏｌ、４．１ｅｑ）のＤＣＭ（１．８０Ｌ）溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（９０．９ｇ、６４０．２ｍｍｏｌ、５．１ｅｑ）を−３０〜−２０℃で滴下した。得られたオレンジ色の溶液を−３０〜−２０℃で４．５時間撹拌した。この反応混合物を、激しく撹拌しながら（ガス発生）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５Ｌ）に注意深く注いだ。この混合物を２時間撹拌した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）により抽出した。有機層をまとめて塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２つの反応の残留物をまとめてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１２：１〜８：１）により精製して、中間体１９を淡黄色ガム（１２５．７ｇ、収率８３％）（アノマーα／βの混合物）として得た。
【０２４８】
中間体２０の調製
【化２９】
2019507778.tif 000033
撹拌した、中間体１９（７５．０ｇ、１３２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２０Ｌ）溶液に、１ＭのＢＣｌ３含有ＣＨ２Ｃｌ２（８６０ｍＬ、８６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、−７８℃で、２．５時間かけて滴下した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この反応混合物を徐々に−４０℃まで温めた。この反応混合物を撹拌しながらＭｅＯＨ（２．５Ｌ、２０℃）に注いだ。得られた赤色溶液を３時間撹拌した。水（２５０ｍＬ）を混合物に加え、２０℃で１６時間放置した。この溶液を、激しく撹拌しながら注意深く、固体ＮａＨＣＯ３（５００ｇ）上に少しずつ注いだ（ガス発生、混合物の色は橙赤色から黄色に変わった）。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をｉＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：３、１Ｌ）に分配し、次いで濾過し（いくらかの無機塩を除去するために）、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル（５００ｍｌ×３）でトリチュレートして、粗中間体２０（４０．２ｇ、粗）（アノマーα／βの混合物）を橙色固形物として得、これをさらに精製することなく、次の反応工程で使用した。
【０２４９】
中間体２１の調製
【化３０】
2019507778.tif 000034
中間体２０（４０．２ｇ、粗）および２，２−ジメトキシプロパン（３４ｍＬ、２７７．２ｍｍｏｌ）のアセトン（６００ｍＬ）懸濁液に、２５℃（ｐＨ＝２）で、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．９２ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、０．２３ｅｑ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル＝１０／１〜６／１）により精製した。中間体２１を含有する画分をまとめ、減圧下で濃縮した。残留物（２８ｇ、純度約８０％）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜４／１）により再度精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、次いで石油エーテル／酢酸エチル（４：１、２００ｍＬ）を加えた。この混合物を約１５０ｍＬにまで濃縮し、固形分を沈殿させた。スラリーを石油エーテルで約４００ｍＬに希釈し、２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、固形分を石油エーテル／酢酸エチル（２０／１、１００ｍＬ）ですすいだ。固形分を集め、高真空下で乾燥させて、純粋な中間体２１を白色固体（１８．６ｇ、収率：２工程で４１．７％）（純粋なβアノマー）として得た。
【０２５０】
実施例Ａ６
中間体２２の調製
【化３１】
2019507778.tif 000035
化合物８−ヨード−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（２０００ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１５ｍＬ、１６０．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２７９８ｍｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液を２時間加熱還流した。揮発性化合物を蒸発により除去した。次いで、混合物を減圧下で１時間乾燥させた。残留物を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、氷浴中で冷却した後、Ｎ−メチルアニリン（３３１５μＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてトリメチルアミン（６．４ｍｌ、４５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を室温で１時間撹拌した。水を添加し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃを褐色の固体に添加し、これを濾別し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、中間体２２（１５４２ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、収率５７．５％）を白色固体として得た。
【０２５１】
実施例Ａ７
中間体２３の調製
【化３２】
2019507778.tif 000036
中間体２２（１４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ（ナトリウム上で乾燥）に溶解し、Ｎ２下、−７８℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（３．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、１．３Ｍ）を反応フラスコに滴下し、この混合物を３０分間撹拌した。Ｄ−リキソン酸、２，３，５−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−，γ−ラクトン（＝中間体１７＝市販品）を２０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、反応混合物に滴下し、反応混合物を−７８℃でさらに撹拌した。２時間後、反応混合物を室温まで加温し、さらに２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌにより停止させ、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をまとめて水および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：８／２〜１／１）により精製して、中間体２３（１７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率６．６％）を得た。
【０２５２】
中間体２４の調製
【化３３】
2019507778.tif 000037
Ｅｔ３ＳｉＨ（２２６２．８μＬ、１４．１７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、氷浴（０℃）上の、撹拌した、中間体２３（２２８０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３４ｍｌ）溶液に一度に添加した。５分後、ボロントリフルオリド−エチルエーテルコンプレックス（２２３４μＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を注射器で１分間かけて添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：８／２〜１／１）により精製して、中間体２４（１８１０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、収率８１．４％）を得た。
【０２５３】
中間体２５の調製
【化３４】
2019507778.tif 000038
ＢＣｌ３（１Ｍ（ＤＣＭ中）、２０．４ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、中間体２４（１６００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびペンタメチルベンゼン（１８８９ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、その後、ＭｅＯＨで反応を停止させ、続いて真空中で濃縮した。固形物をヘプタンで３回トリチュレートし、真空中で乾燥して、中間体２５（１１００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ塩として得、これをさらに精製することなくそのまま使用した。
【０２５４】
中間体２６の調製
【化３５】
2019507778.tif 000039
ジメトキシプロパン（１４１７μＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を、アセトン中の中間体２５（９００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ（４３４．７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をまとめて水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル：２０／８０〜５０／５０）により精製して、中間体２６（６４８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率７１．３％）を得た。
【０２５５】
実施例Ａ８
中間体２７の調製
【化３６】
2019507778.tif 000040
撹拌した、中間体１（５．３９ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．９５ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相をまとめて水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９９／１）により精製して、中間体２７（１．８ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、収率２６．８％）を得た。
【０２５６】
実施例Ａ９
中間体２８の調製
【化３７】
2019507778.tif 000041
中間体１５（１．８ｇ、５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、密封管中で１２時間、８０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させて、中間体２８（１．８ｇ、収率９８％）を黄色油状物として得た。
【０２５７】
実施例Ａ１０
中間体２９の調製
【化３８】
2019507778.tif 000042
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体１（２．００ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、デス−マーチン・ペルヨージナン（５．２４ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で一度に添加した。この混合物を０℃で３時間撹拌した。この混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）中のＮ２Ｓ２Ｏ３（４ｇ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をまとめて飽和塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体２９（１．８０ｇ、粗）を淡黄色ガムとして得た。粗生成物をさらに生成することなく、次の反応工程で直接使用した。
【０２５８】
以下の中間体を、適切な出発物質を用いて中間体２９の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表３）。
【０２５９】
【表３】
2019507778.tif 000043
【０２６０】
【表４】
2019507778.tif 000044
【０２６１】
【表５】
2019507778.tif 000045
【０２６２】
実施例Ａ１１
中間体４２の調製
【化３９】
2019507778.tif 000046
アデノシン（２０ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１４．８ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）のアセトン（７８６ｍＬ）溶液をｒ．ｔ．で３０分間撹拌し、次いで無水オルトギ酸トリエチル（５７ｍＬ、３４２．８ｍｍｏｌ）を加えた。２日後、揮発性物質を蒸発させ、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２に分配した。固形物を濾過し、水およびエーテルで洗浄して、２０．２ｇの中間体４２を得た。濾液を蒸発させ、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。黄色の固形物をエーテルで洗浄して中間体４２をさらに１．８９ｇ得た。合計２２．１ｇの中間体４２（２２．１ｇ、６９．７ｍｍｏｌ、収率９３％）を生成し、単離した。
【０２６３】
中間体４３の調製
【化４０】
2019507778.tif 000047
中間体４２（２６ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）のピリジン（４３６ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、氷浴上で冷却し、クロロトリメチルシラン（５４．１ｍＬ、４２３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この溶液を氷浴上で再び冷却し、塩化ベンゾイル（１２．８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。過剰量の塩化ベンゾイル（７ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。１０分後、ＮＨ３水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。追加量のアンモニア（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて黄色固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜０：１００））で精製した。所望の画分を集め、真空中で濃縮して、中間体４３（２５．９１ｇ、６２．３ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
【０２６４】
中間体４４の調製
【化４１】
2019507778.tif 000048
中間体４３（４８．５３ｇ、０．１２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７２．８ｇ、０．３５ｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２６６ｍＬ）溶液を氷冷しながら撹拌し、その間にジクロロ酢酸（４．８７ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を滴下した。反応が完了するまで、混合物をｒ．ｔ．で９０分間撹拌した。シュウ酸（２１．２ｇ、０．２４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１７．７ｍＬ）溶液をゆっくりと添加し、３０分後、ｒ．ｔ．で混合物を濾過し、ジシクロヘキシル尿素の結晶性残渣を冷ＭｅＯＨで洗浄した。まとめた濾液および洗浄液にＮ，Ｎ’−ジフェニルエチレンジアミン（２８．８ｇ、０．１４ｍｏｌ）を加え、得られた液を室温で１時間保存した。次いで、わずかに濁るまで水を添加し、固形物を濾過した。濾液を水とクロロホルムとに分配し、有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。固形物と有機相の残渣とをエタノール中で再結晶化させて、中間体４４（３４．７９ｇ、４７．８ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。
【０２６５】
中間体４５の調製
【化４２】
2019507778.tif 000049
中間体４４（１３．０５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍＬ）および水（５２０ｍＬ）の溶液に、Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ４（ＣＡＳ：６９０１１−２０−７）（２６ｇ）を添加した。この懸濁液を室温で５時間撹拌した。濾過により樹脂を除去し、ＴＨＦ（４×３６ｍＬ）で洗浄した。まとめた濾液をその体積の半分まで蒸発させ、得られた白色固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、中間体４５（５．９０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。
【０２６６】
実施例Ａ１２
中間体４６の調製
【化４３】
2019507778.tif 000050
ＳＯＣｌ２（１１．２５ｍＬ、１．６４ｇ／ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を、０℃で、撹拌した、ｄｌ−２−アミノアピン酸（１０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）懸濁液に滴下した。添加後、反応混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させて中間体４６（１７．１ｇ７８．７ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製することなくそのまま使用した。
【０２６７】
以下の中間体を、適切な出発物質を用いて中間体４６の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表４）。
【０２６８】
【表６】
2019507778.tif 000051
【０２６９】
実施例Ａ１３
中間体４８の調製
【化４４】
2019507778.tif 000052
１，８−ジアゾスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｇ、２７０．４ｍｍｏｌ）および酢酸（１５．５ｍＬ、２７０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０００ｍＬ）撹拌溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６３．８ｇ、７７２．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、中間体２９（１２５．１ｇ、３８６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５００ｍＬ）溶液を、室温で、反応混合物に滴下した。添加後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過した。このパッドをＤＣＭ（３×）で洗浄した。濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させて中間体４８（１８８．１ｇ、２３６．８ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。
【０２７０】
あるいは、ＤＣＭに溶解したトリアセトキシボロヒドリドに代えて、ＭｅＯＨに溶解したシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて反応を行うこともできる。
【０２７１】
以下の中間体を、適切な出発物質を用いて中間体４８の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表５）。
【０２７２】
【表７】
2019507778.tif 000053
【０２７３】
【表８】
2019507778.tif 000054
【０２７４】
【表９】
2019507778.tif 000055
【０２７５】
【表１０】
2019507778.tif 000056
【０２７６】
【表１１】
2019507778.tif 000057
【０２７７】
【表１２】
2019507778.tif 000058
【０２７８】
【表１３】
2019507778.tif 000059
【０２７９】
【表１４】
2019507778.tif 000060
【０２８０】
【表１５】
2019507778.tif 000061
【０２８１】
実施例Ａ１４
中間体９２の調製
【化４５】
2019507778.tif 000062
撹拌した、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ｂｏｃ−３−（トリフルオロメチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。５０ｍＬのＤＩＰＥを、反応混合物に加えた。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。沈殿物を濾別し、空気乾燥させた。残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で撹拌し、次いでＡｃＯＨ（０．０７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５１９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで中間体２９（０．５５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過した。このパッドをＤＣＭで３回洗浄した。濾液の溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、１００％  ＤＣＭから開始し、２０％  ＭｅＯＨおよび８０％  ＤＣＭで終了する勾配で溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＡｒｍｅｎ  Ｓｐｏｔ  ＩＩ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＳＲＣ、１２ｇ、Ｓｉ４０により精製した。生成物を含有する画分をまとめ、溶媒を蒸発させて中間体９２（２１８ｍｇ、収率８．７％）を得た。
【０２８２】
実施例Ａ１５
中間体９３の調製
【化４６】
2019507778.tif 000063
中間体４５（０．４８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１，８−ジアゾスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．３ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．０３９１ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（９ｍＬ）に溶解し、３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３０４ｇ、１．４３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を蒸発乾固して、粗中間体９３（０．８２４ｇ、１ｍｍｏｌ、収率１０３％）を得た。それ以上精製を行わなかった。
【０２８３】
以下の中間体を、適切な出発物質を用いて中間体９３の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表６）。
【０２８４】
【表１６】
2019507778.tif 000064
【０２８５】
【表１７】
2019507778.tif 000065
【０２８６】
【表１８】
2019507778.tif 000066
【０２８７】
【表１９】
2019507778.tif 000067
【０２８８】
【表２０】
2019507778.tif 000068
【０２８９】
【表２１】
2019507778.tif 000069
【０２９０】
実施例Ａ１７
中間体１１３および中間体１１４の調製
【化４７】
2019507778.tif 000070
粗中間体５０（１．３ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＮＨ３（０．３４ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ、７Ｍ（ＭｅＯＨ中））溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロウエーブ反応器中、１３０℃で４時間撹拌した。溶媒を除去し、Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．１％ＴＦＡ水溶液＋５％ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＣＮ））により精製して、中間体１１３（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および中間体１１４（３００ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。
【０２９１】
実施例Ａ１８
中間体１１４の調製
【化４８】
2019507778.tif 000071
中間体４８（５２．３ｇ、６２ｍｍｏｌ）のＮＨ３（５００ｍｌ、３５００ｍｍｏｌ、７Ｍ（ＭｅＯＨ中））溶液を撹拌し、ステンレス鋼オートクレーブ中、１３０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、１００％  ＤＣＭから開始し、５％  ＭｅＯＨおよび９５％  ＤＣＭで終了する勾配で溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＡｒｍｅｎ  Ｓｐｏｔ  ＩＩ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＳＲＣ、３３０ｇ、Ｓｉ４０により精製した。生成物を含有する画分をまとめ、溶媒を蒸発させて、粗中間体１１４を得た。Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、純粋な中間体１１４（１８．２８ｇ、収率：５５．７％）を得た。
【０２９２】
以下の中間体を、適切な出発物質を用いて中間体１１４の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表７）。
【０２９３】
【表２２】
2019507778.tif 000072
【０２９４】
【表２３】
2019507778.tif 000073
【０２９５】
【表２４】
2019507778.tif 000074
【０２９６】
【表２５】
2019507778.tif 000075
【０２９７】
【表２６】
2019507778.tif 000076
【０２９８】
【表２７】
2019507778.tif 000077
【０２９９】
【表２８】
2019507778.tif 000078
【０３００】
【表２９】
2019507778.tif 000079
【０３０１】
実施例Ａ１９
中間体１５５の調製
【化４９】
2019507778.tif 000080
中間体５６（２９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１４４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３３．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１０１．９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解した。この混合物を、Ｎ２下、１１０℃で２時間撹拌し、その後、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（勾配溶離：０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ＣＨ３ＣＮ中）／０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（Ｈ２Ｏ中））により精製した。画分をまとめて蒸発させて、所望の中間体１５５（１６０ｍｇ、収率４０％）を得た。
【０３０２】
以下の中間体を、適切な出発物質を用いて中間体１５５の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表８）。
【０３０３】
【表３０】
2019507778.tif 000081
【０３０４】
実施例Ａ２０
中間体１５７の調製
【化５０】
2019507778.tif 000082
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ  １０％（８７．７ｍｇ）に穏やかに添加した。この溶液に、ＤＩＰＥ（０．５ｍＬ）およびＫＯＡｃ（２２２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）に溶解したチオフェンの４％溶液を添加した。その後、中間体４９（６２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を、１当量の水素が吸収されるまで、１ａｔｍの水素ガス下、室温で水素化した。触媒をｄｉｃａｌｉｔｅのパッドで濾別し、残渣をＭｅＯＨで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、その後、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加えた。有機相を抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、中間体１５７（４８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率：５６％）を得た
【０３０５】
実施例Ａ２１
中間体１５８の調製
【化５１】
2019507778.tif 000083
中間体４９（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、シクロプロピルアミン（８７．１μｌ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、バイアルを密封し、電子レンジ中、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗中間体１５８（６７ｍｇ）を得た。それ以上精製を行わなかった。
【０３０６】
実施例Ａ２２
中間体１５９の調製
【化５２】
2019507778.tif 000084
中間体９３（８２４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。懸濁液をトリフルオロ酢酸（５．８ｍＬ）で滴下処理した。この混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発乾固して、粗中間体１５９（６４０ｍｇ、収率１００％）を得、これをさらに精製することなくそのまま使用した。
【０３０７】
以下の中間体を、適切な出発物質を用いて中間体１５９の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表９）。
【０３０８】
【表３１】
2019507778.tif 000085
【０３０９】
【表３２】
2019507778.tif 000086
【０３１０】
【表３３】
2019507778.tif 000087
【０３１１】
【表３４】
2019507778.tif 000088
【０３１２】
【表３５】
2019507778.tif 000089
【０３１３】
【表３６】
2019507778.tif 000090
【０３１４】
実施例Ａ２３
中間体１８０の調製
【化５３】
2019507778.tif 000091
水素化アルミニウムリチウム（０．７６５ｍＬ、０．７６５ｍｍｏｌ、１Ｍ（ＴＨＦ中））を、窒素雰囲気下、０℃で、撹拌した、中間体１４３（１０４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ、無水）溶液に滴下した。添加後、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、次いで水で反応を停止させた。ＭｅＯＨを加え、得られた懸濁液を濾過した。残留物をＭｅＯＨで洗浄した。濾液の溶媒をまとめ、蒸発させた。Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液（水およびＣＨ３ＣＮ中））により精製して、中間体１８０（４８ｍｇ、収率５７％）を得た。
【０３１５】
以下の中間体を、適切な出発物質を用いて中間体１８０の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表１０）。
【０３１６】
【表３７】
2019507778.tif 000092
【０３１７】
中間体１８１の調製
【化５４】
2019507778.tif 000093
メタンスルホニルクロリド（０．０７８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、撹拌した、中間体１８０（１７３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、追加量のＥｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を５ｍＬのＤＣＭで希釈し、次いで３ｍＬの水で反応を停止させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させて、粗中間体１８１（３４６ｍｇ、収率６３．６％）を得、そのまま次の反応工程に使用した。
【０３１８】
中間体１８２の調製
【化５５】
2019507778.tif 000094
中間体１８１（３４６ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）をマイクロウエーブバイアル中のＮＨ３（５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ、７Ｍ（ＭｅＯＨ中））に溶解し、次いで撹拌し、マイクロ波を照射して１００℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液（水、ＭｅＯＨ中）により精製して、中間体１８２（３９．６ｍｇ、収率３０％）を得た。
【０３１９】
実施例Ａ２４
中間体１８６の調製
【化５６】
2019507778.tif 000095
中間体１７９のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（２２７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０２５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（９５．４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、その後、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５））により精製した。所望の画分を集め、濃縮して乾燥させ、中間体１８６（５０ｍｇ、収率４４％）を得た。
【０３２０】
実施例Ａ２５
中間体１８７の調製
【化５７】
2019507778.tif 000096
中間体５８（３２８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＮＨ３（７Ｍ）のＭｅＯＨ（３．７８ｍＬ、２６．４６２ｍｍｏｌ）溶液を、ＥｔＯＨ中、１１０℃で１３時間撹拌し、その後、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０〜９６／４）、２７５ｎｍでの回収）により精製して、中間体１８７（２００ｍｇ、収率７１％）を得た。
【０３２１】
実施例Ａ２６
中間体１８８の調製
【化５８】
2019507778.tif 000097
Ｐｄ／Ｃ  １０％（０．６７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシラート（２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０oＣで添加した。反応物を１気圧の水素ガス下、室温で４日間水素化した。過剰量のＰｄ／Ｃ  １０％（０．６７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を終夜撹拌した。粗生成物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、真空中で濃縮して、粗中間体１８８を得た（１．２５ｇ、収率８７％）。それ以上精製を行わなかった。
【０３２２】
中間体１８９の調製
【化５９】
2019507778.tif 000098
中間体１８８（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒドの３７重量％溶液（Ｈ２Ｏ中）（０．０９ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、この混合物を３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３５１．２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で終夜撹拌した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発乾固して、粗中間体１８９（０．２４５ｇ、収率９０％）を得、これをさらに精製することなくそのまま使用した。
【０３２３】
中間体１９０の調製
【化６０】
2019507778.tif 000099
中間体１８９をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、０oＣに冷却した。懸濁液をＴＦＡ（３．１ｍＬ）で滴下処理した。この混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、生成物をエーテルでトリチュレートして、粗中間体１９０（０．２７３ｇ、収率１００％）を得、これをさらに精製することなくそのまま使用した。
【０３２４】
実施例Ａ２７
中間体３２４の調製
【化６１】
2019507778.tif 000100
イソ酪酸無水物（６．８２ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を、撹拌した、中間体２１０（２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のピリジン（８０ｍＬ）溶液に室温で添加した。添加後、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチルで希釈した。この混合物を水で３回洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンと共蒸発させて、粗中間体３２４（４．１１ｇ、収率：１２７％）を得た。
【０３２５】
中間体３２５の調製
【化６２】
2019507778.tif 000101
中間体３２４（２．０５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を撹拌し、マイクロ波を照射して１３０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．５％ＮＨ４Ａｃ水溶液＋１０％ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＣＮ）により精製を行った。有機溶媒を蒸発させた。生成物を残りの水層からＤＣＭで３回抽出した。有機層をまとめて水で洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させて中間体３２５（０．８９ｇ、収率：２７．０％）を得た。
【０３２６】
実施例Ａ２８
中間体３２７の調製
【化６３】
2019507778.tif 000102
イソ酪酸無水物（６６．３ｍＬ、３９８ｍｍｏｌ）を、撹拌した、化合物１６８（１８ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）のピリジン（５００ｍＬ）溶液に室温で添加した。添加後、反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンと共蒸発させた。残りの液体を酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液をＤｉｃａｌｉｔｅで濾過した。Ｄｉｃａｌｉｔｅパッドを酢酸エチルで２回洗浄した。濾液をまとめて水で３回、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残留物を、１００％  ＤＣＭから開始し、２５％  ＭｅＯＨおよび７５％  ＤＣＭで終了する勾配で溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｘ２精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＳＲＣ、８０ｇ、Ｓｉ４０により精製した。生成物を含有する画分をまとめ、溶剤を蒸発させて、１０．５ｍｇの粗中間体３２７を得た。水層をまとめ、いくらかのＭｅＯＨを含むＤＣＭで再び３回抽出した。有機層をまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させて、６．６２ｇの粗中間体３２７を得た。水層を蒸発させて、１２．３ｇの粗中間体３２７を得た。３つの粗画分をまとめ、１００％  ＤＣＭから開始し、２５％  ＭｅＯＨおよび７５％  ＤＣＭで終了する勾配で溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｘ２精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＳＲＣ、１２０ｇ、Ｓｉ４０により精製した。生成物を含有する画分をまとめ、溶剤を蒸発させて、１８．１ｍｇの純粋な中間体３２７（収率：７２．７％）を得た。
【０３２７】
実施例Ａ２９
中間体３２９の調製
【化６４】
2019507778.tif 000103
Ａｃ２Ｏ（５４．８ｍＬ、５７９ｍｍｏｌ）を、撹拌した、化合物１６８（２６．２ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）のピリジン（７００ｍＬ）溶液に室温で添加した。添加の後、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残留物をトルエンと共蒸発させ、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＳＲＣ、３３０ｇ、Ｓｉ４０で精製し、これを、１００％  ＤＣＭから開始し、１００％  ＭｅＯＨで終了する勾配で溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｘ２精製システムにより、２％のＥｔ３Ｎを含むＤＣＭ溶液で５カラム容量、次いでＤＣＭで５カラム容量フラッシュすることにより中和した。生成物を含有する画分をまとめ、溶剤を蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＳＲＣ、３３０ｇ、Ｓｉ４０で精製し、これを、１００％  ＤＣＭから開始し、１００％  ＭｅＯＨで終了する勾配で溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｘ２精製システムにより、２％のＥｔ３Ｎを含むＤＣＭ溶液で５カラム容量、次いでＤＣＭで５カラム容量フラッシュすることにより中和した。生成物を含有する画分をまとめ、溶媒を蒸発させて、中間体３２９（２９．５ｍｇ、収率：９３．５％）を得た。
【０３２８】
実施例Ａ３０
中間体３３２の調製
【化６５】
2019507778.tif 000104
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．８ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）中に化合物１８１（１．１４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。窒素ガスのフロー下、反応混合物を撹拌し、５０℃で加熱して、反応混合物からＤＣＭを蒸発させた。残ったＤＭＦ溶液を撹拌し、５０℃で３時間、次いで室温で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンと共蒸発させ、中間体３３２（１．８３ｇ）を得た。
【０３２９】
中間体３３３の調製
【化６６】
2019507778.tif 000105
イソ酪酸無水物（１．０７ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を、中間体３３２（１．８３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）撹拌溶液に室温で添加した。添加後、反応混合物を６５℃で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンと共蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させて中間体３３３（１．１０ｇ）を得た。
【０３３０】
実施例Ａ３１
中間体３３５の調製
【化６７】
2019507778.tif 000106
イソ酪酸無水物（２．４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を、撹拌した、化合物１８１（０．６８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）溶液に室温で添加した。添加後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンと共蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、水で２回、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させて、中間体３３５（０．７１ｇ）を得た。
【０３３１】
実施例Ａ３２
中間体３３５の調製
【化６８】
2019507778.tif 000107
イソ酪酸無水物（８６．４ｍＬ、５１８．７ｍｍｏｌ）を、撹拌した、化合物１８１（２９．７ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）のピリジン（１Ｌ）溶液に室温で添加した。添加後、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンと共蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、１００％  ＤＣＭから開始し、４０％  ＭｅＯＨおよび６０％  ＤＣＭで終了する勾配で溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＡｒｍｅｎ  Ｓｐｏｔ  ＩＩ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＳＲＣ、３３０ｇ、Ｓｉ４０により精製した。生成物を含有する画分をまとめ、溶媒を蒸発させて粗中間体３３５（１８．１ｇ、収率：４０．２％）を得た。
【０３３２】
実施例Ａ３３
中間体３４０の調製
【化６９】
2019507778.tif 000108
中間体１９（１０．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）、ｉＰｒＯＨ（５０ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）との混合物をオートクレーブに入れた。混合物を７０℃で７２ｈ撹拌した。反応物を濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜７０％ＰＥ：：ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体３４０（４．３０ｇ、８．０ｍｍｏｌ、収率４３．３％）を黄色油状物として得た。
【０３３３】
中間体３４１の調製
【化７０】
2019507778.tif 000109
中間体３４０（２．００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下、２０℃で１５時間撹拌した。この反応物を濾過し、濃縮乾固した。粗生成物にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、濃縮乾固した。中間体３４１（９００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率６７．７％）を黄色固体として得た。
【０３３４】
中間体３４２の調製
【化７１】
2019507778.tif 000110
中間体３４１（９００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）およびアセトン（１０ｍＬ）の溶液に２，２−ジメトキシプロパン（３．１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（６２２ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３を混合物に加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１））で精製して、中間体３４２（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率３９．７％）を得た。
【０３３５】
中間体３４３の調製
【化７２】
2019507778.tif 000111
中間体３４２（１．４０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、イミダゾール（６２２ｍｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、Ｉ２（１．５１ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびＰ３（１．５６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１５時間撹拌した。１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＨ（２０：１））で精製して、中間体３４３（８００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率４２．０％）を得た。
【０３３６】
中間体３４４の調製
【化７３】
2019507778.tif 000112
中間体３４３（１００ｍｇ、２４０．２μｍｏｌ、１ｅｑ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（１０９ｍｇ、４８０．５μｍｏｌ、２ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加えた。この混合物を７０℃で１５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮乾固した。粗生成物をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体３４４（４０ｍｇ、５４．４μｍｏｌ、収率２２．６％）を得た。
【０３３７】
実施例Ａ３４
中間体３４５の調製
【化７４】
2019507778.tif 000113
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびプロパン−２−オール（３．０ｍＬ）中の中間体１４（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、ＮＨ４ＯＨ（４．５５ｇ、１２９．８ｍｍｏｌ、８４．３ｅｑ）を２５℃で一度に添加した。この混合物を密封管中、８５℃で５日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液：０〜１００％酢酸エチル／ＤＣＭ、０〜５％  ７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配、３０ｍＬ／分）により精製した。中間体３４５（４９０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率９９．３％）を白色固体として得た。
【０３３８】
中間体３４６の調製
【化７５】
2019507778.tif 000114
ピリジン（１０ｍＬ）中の中間体３４５（４９０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、２５℃で、ＴＭＳＣｌ（８７５ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を一度に添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、塩化ベンゾイル（２９４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を２５℃で４時間添加した。混合物を０℃に冷却し、水（０．３３ｍＬ）で希釈し、１０分後、ＮＨ４ＯＨ（２．９７ｇ、８４．８５ｍｍｏｌ、５２．７ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間放置した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液：０〜５０％酢酸エチル／ＤＣＭ勾配、３０ｍＬ／分）により精製した。中間体３４６（５２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率７６．７％）を白色固体として得た。
【０３３９】
中間体３４７の調製
【化７６】
2019507778.tif 000115
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）（２．０ｍＬ）中の中間体３４６（４００ｍｇ、９７９μｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、ＴＥＭＰＯ（３０．８ｍｇ、１９６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）および［アセトキシ（フェニル）−ヨーダニル］アセテート（６９４ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を２５℃で一度に添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物をｉＰｒ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。中間体３４７（４２０ｍｇ、粗）を淡黄色固体として得た。
【０３４０】
実施例Ａ３５
中間体３４８の調製
【化７７】
2019507778.tif 000116
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）およびｉＰｒＯＨ（４．０ｍＬ）中に中間体２１（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解した溶液を、密封管に入れた。この混合物にＮＨ４ＯＨ（７．２８ｇ、５１．９ｍｍｏｌ、３５ｅｑ）を加え、得られた懸濁液を８０℃で２．５日間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液：０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配、１８ｍＬ／分）により精製して、中間体３４８（４４２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率９２．６％）を白色泡状固体として得た。
【０３４１】
中間体３４９の調製
【化７８】
2019507778.tif 000117
中間体３４８（２２７ｍｇ、７４１μｍｏｌ、１ｅｑ）のＣＨ３ＣＮ（８００μＬ）および水（８００μＬ）の溶液に、ＴＥＭＰＯ（２５ｍｇ、１５９μｍｏｌ、０．２１ｅｑ）を添加し、続いて［アセトキシ（フェニル）−ヨーダニル］アセテート（４７８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＭＴＢＥ（３ｍＬ）を反応混合物に加え、１６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固形物を集め、ＭＴＢＥでトリチュレートし、高真空下で乾燥して、所望の中間体３４９（１３８ｍｇ、３８３μｍｏｌ、収率５１．７％）を白色固体として得、これをさらに精製することなくそのまま次の反応工程で使用した。
【０３４２】
実施例Ａ３６
中間体３５０の調製
【化７９】
2019507778.tif 000118
中間体３４９（１２０ｍｇ、３７５μｍｏｌ、１ｅｑ）、ｔｅｒｔ−ブチル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１１０ｍｇ、４５８μｍｏｌ、１．２２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（１７５ｍｇ、４６２μｍｏｌ、１．２３ｅｑ）を２０℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、４μｍ；移動相：２９％ＭｅＣＮ／水〜５９％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ；勾配時間：８分；流量：３０ｍｌ／分；波長：２２０ｎｍ）により精製した。所望の生成物を含有する画分をまとめ、凍結乾燥して、中間体３５０（１８０ｍｇ、２６０μｍｏｌ、収率６９．５％）を淡黄色固形物として得た。
【０３４３】
以下の中間体を、適切な出発物質を用いて中間体３５０の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表１２）。
【０３４４】
【表３８】
2019507778.tif 000119
【０３４５】
実施例Ａ３７
方法Ａ
中間体３５３の調製
【化８０】
2019507778.tif 000120
撹拌した、ｔ−ブチル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１１０ｍｇ、４５８μｍｏｌ、１ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（２８ｍｇ、４６６μｍｏｌ、１．０３ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を０℃で添加した。上記溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９５ｍｇ、９２０μｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。中間体３７（１５２ｍｇ、４５３μｍｏｌ、１ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）溶液を、反応混合物に、２５℃で１時間かけて滴下した。この混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を纏めて塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ  ３：１）により精製して、所望の中間体３５３（１９９ｍｇ、３５２μｍｏｌ、収率７７．７％）を黄色ガムとして得た。
【０３４６】
方法Ｂ
中間体３５４の調製
【化８１】
2019507778.tif 000121
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のｔ−ブチル４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラートＨＣｌ塩（４０６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１４０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）を、Ｎ２下、０℃で加えた。この混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、２５℃に温めた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６５３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を一度に添加し、次いで、中間体２９（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）を非常にゆっくりと滴下した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をまとめて飽和塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：２０ｍｍ、１００−２００メッシュシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル＝６／１、２／１）により精製して生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：５０％ＭｅＣＮ／水〜８０％ＭｅＣＮ／水、０．５％ＮＨ３；勾配時間：１２分；流量：２５ｍｌ／分；波長：２２０ｎｍ）によりさらに精製して、所望の中間体３５４（１６０ｍｇ、２６５μｍｏｌ、収率１７．２％）を淡黄色油状物として得た。
【０３４７】
以下の中間体を、適切な出発物質を用いて中間体３５４または中間体３５３の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表１３）。
【０３４８】
【表３９】
2019507778.tif 000122
【０３４９】
【表４０】
2019507778.tif 000123
【０３５０】
【表４１】
2019507778.tif 000124
【０３５１】
【表４２】
2019507778.tif 000125
【０３５２】
【表４３】
2019507778.tif 000126
【０３５３】
【表４４】
2019507778.tif 000127
【０３５４】
【表４５】
2019507778.tif 000128
【０３５５】
【表４６】
2019507778.tif 000129
【０３５６】
実施例Ａ３８
中間体４００の調製
【化８２】
2019507778.tif 000130
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびｉＰｒＯＨ（２．５ｍＬ）中に中間体３５３（１９９ｍｇ、３５５．５μｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解した溶液を、密封管に入れた。この混合物にＮＨ４ＯＨ（４．５５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、９１．２ｅｑ）を加え、得られた懸濁液を８０℃で３日間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の中間体４００（１５０ｍｇ、２７２．４μｍｏｌ、収率７６．６％）を黄色固形物として得た。
【０３５７】
以下の中間体を、適切な出発物質を用いて中間体４００の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表１４）。
【０３５８】
【表４７】
2019507778.tif 000131
【０３５９】
【表４８】
2019507778.tif 000132
【０３６０】
【表４９】
2019507778.tif 000133
【０３６１】
【表５０】
2019507778.tif 000134
【０３６２】
【表５１】
2019507778.tif 000135
【０３６３】
【表５２】
2019507778.tif 000136
【０３６４】
【表５３】
2019507778.tif 000137
【０３６５】
【表５４】
2019507778.tif 000138
【０３６６】
【表５５】
2019507778.tif 000139
【０３６７】
実施例Ａ３９
中間体４５２の調製
【化８３】
2019507778.tif 000140
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の中間体４３１Ａ（１１０ｍｇ、２５６．７μｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（７７．９ｍｇ、７７０μｍｏｌ、３ｅｑ）および２−クロロアセトニトリル（２３．２６ｍｇ、３０８μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：２５％ＭｅＣＮ／水〜４５％ＭｅＣＮ／水、０．５％ＮＨ３；勾配時間：１２分；流量：２５ｍｌ／分；波長：２２０ｎｍ）により精製した。中間体４５２（７０ｍｇ、１４３．１μｍｏｌ、収率５５．７％）を白色固体として得た。
【０３６８】
以下の中間体を、適切な出発物質を用いて中間体４５２の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表１５）。
【０３６９】
【表５６】
2019507778.tif 000141
【０３７０】
実施例Ａ４０
中間体４５４の調製
【化８４】
2019507778.tif 000142
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の中間体４１７（３６０ｍｇ、６３９．８μｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、ＰＰＴＳ（２２５ｍｇ、８９６μｍｏｌ、１．４ｅｑ）を、２５℃で一度に加えた。この混合物を５０℃で１０日間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、中間体４５４（４５０ｍｇ、粗）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０３７１】
以下の中間体を、適切な出発物質を用いて中間体４５４の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表１６）。
【０３７２】
【表５７】
2019507778.tif 000143
【０３７３】
実施例Ａ４１
中間体４５７の調製
【化８５】
2019507778.tif 000144
ピリジン（３ｍｌ）中の化合物１２３（６０ｍｇ、１３７．５μｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物に、イソ酪酸無水物（２１７．５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を、２５℃で一度に添加した。この混合物を２５℃で２０時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、中間体４５７（４１ｍｇ、６１．２μｍｏｌ、収率４４．５％）を白色固体として得た。
【０３７４】
以下の中間体を、適切な出発物質を用いて中間体４５７の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表１７）。
【０３７５】
【表５８】
2019507778.tif 000145
【０３７６】
実施例Ａ４２
中間体４６４の調製
【化８６】
2019507778.tif 000146
中間体４５８（２５０ｍｇ、３４１．１μｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５００μＬ）との混合物を、密封管中、１２０℃で５時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をＴＬＣ（ＤＣＭ／酢酸エチル＝１／２）により精製して、中間体４６４（１４３ｍｇ、２１０．６μｍｏｌ、収率６１．７％）を白色固体として得た。
【０３７７】
以下の中間体を、適切な出発物質を用いて中間体４６４の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表１８）。
【０３７８】
【表５９】
2019507778.tif 000147
【０３７９】
実施例Ａ４３
中間体５２５の合成
【化８７】
2019507778.tif 000148
１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（６３ｍＬ、６３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）溶液を、１オキソ−８アザスピロ［４．５］デカン８カルボン酸、および１，１−ジメチルエチルエステル（８．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（２２．６ｇ、６３．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を滴下した。添加完了後、冷却浴を０℃の浴と交換し、反応を０℃で終夜維持した。飽和Ｎａ２ＣＯ３で反応を停止させ、次いで、ジエチルエーテル、水および塩水を加えた。有機相を分離し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で２回、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１％Ｅｔ３Ｎを含有するＥｔＯＡｃおよび１％Ｅｔ３Ｎを含有するヘプタンを溶離液として使用する順相フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇ  ＳｉＯ２）（勾配：０％〜１０％ＥｔＯＡｃ（１％Ｅｔ３Ｎを含有）；アイソクラティック：１０％ＥｔＯＡｃ（１％Ｅｔ３Ｎを含有する））により精製して、中間体５２５を白色固体（９．４ｇ、２４ｍｍｏｌ、収率：７８％）として得た。
【０３８０】
中間体５２６の合成：
【化８８】
2019507778.tif 000149
中間体５２５（９．４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、ナトリウムフェノキシド（４．３ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＫＢｒ（４．４ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびトリフェニルホスフィン（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を無水トルエン（２００ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を撹拌し、Ｎ２で２０分間フラッシュした。このフラッシュした溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。反応混合物をＮ２で５分間再度フラッシュし、次いで、５０℃で加熱した。２０時間撹拌した後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、フィルターをＥｔＯＡｃで洗浄した。続いて、濾液を水（３×）、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２×）、および塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、暗色油状物として粗中間体５２６を得た。粗生成物をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、沈殿物（主にトリフェニルホスフィンオキシドおよび未知の生成物）を濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物を、ＥｔＯＡｃおよびヘプタンを溶離液（アイソクラティック：０％ＥｔＯＡｃ、勾配：０％〜１２％）として使用する順相フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、中間体５２６を白色固体生成物（５．６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、収率６２％）として得た。
【０３８１】
中間体５２７ａの合成
【化８９】
2019507778.tif 000150
ボロン酸エステル中間体５２６（５．７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトン（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物に溶解した。次いで、この混合物に、ＮＨ４ＯＡｃ（７．１ｇ、９１．８ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１９．６ｇ、９１．８ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加え、得られた懸濁液をｒ．ｔ．で１週間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、残存する沈殿物を濾別した。有機相を分離し、塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＥｔＯＡｃ中で再結晶化して、中間体５２７ａの第１のバッチを白色固体（１．３６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）として得た。濾液を濃縮し、得られた純粋でない生成物をジイソプロピルエーテル中、ＥｔＯＡｃを添加して再結晶化して、中間体５２７ａの第２のバッチを白色固体（０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）として得た。純粋でない生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすることによってさらに精製し、これを２回実施して、中間体５２７ａを白色固体（０．６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）として得た。濾液を濃縮し、残った純粋でない生成物を、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃおよびヘプタンを溶離液（アイソクラティック：１００％ＤＣＭ）として使用し、続いて勾配溶離（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（７０：３０）で開始し、１００％ＥｔＯＡｃで終わる）を行う順相フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、中間体５２７ａを固体生成物（０．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）として得た。合計３．４ｇのボロン酸中間体５２７ａ（１２．２ｍｍｏｌ、収率７９％）が得られた。
【０３８２】
中間体５２７ｂの合成
【化９０】
2019507778.tif 000151
中間体１４（３．０７ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の無水ＤＣＭ（４５ｍＬ）溶液を、デス−マーチン・ペルヨージナン（４．８０ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の無水ＤＣＭ（４５ｍＬ）懸濁液に０℃で滴下した。添加後、反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、次いで、追加のデス−マーチン・ペルヨージナン（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加した。この反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（約５０ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホンヒドラジド（２．３０ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた。２．５時間撹拌した後、希釈した飽和Ｎａ２ＣＯ３／水（５０／５０）を加え、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機相をまとめて、飽和２ＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨを溶離液として使用する順相フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２カラム、勾配：０％ＭｅＯＨ〜１．５％ＭｅＯＨ、アイソクラティック：１．５％ＭｅＯＨ）により精製して、中間体５２７ｂを黄色／白色結晶（４．１６ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、収率：８９％）として得た。
【０３８３】
中間体５２８および中間体５２９の合成
【化９１】
2019507778.tif 000152
中間体５２７ｂ（５．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、中間体５２７ａ（３．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（４．７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）の反応混合物を１１０℃で加熱し、６時間撹拌した。この反応混合物にＥｔＯＡｃを加え、次いで、希釈した飽和Ｎａ２ＣＯ３／水（５０：５０）で３回、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を、ヘプタンおよびＥｔＯＡｃを溶離液として使用する順相フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２カラム、勾配：２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、主要画分の８７％中間体５２８および１３％中間体５２９からなる混合物（２．３ｇ、収率：３６％）と、微量画分の純粋な中間体５２９（２４６ｍｇ、収率：４％）を得た。
【０３８４】
中間体５３０および中間体５３１の合成
【化９２】
2019507778.tif 000153
中間体５２８および中間体５２９の混合物（比：８７：１３、２．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液と、アンモニア水溶液（２５重量％、２０ｍＬ）を、転換が完了する（４日）まで、１００℃のオートクレーブ中で撹拌した。転換完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、得られた溶液を再び濃縮して、中間体５３０および中間体５３１の粗混合物を得、これをいかなる精製も行うことなく次の工程で使用した。
【０３８５】
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
最終化合物１の合成
【化９３】
2019507778.tif 000154
中間体１５９（０．１８ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒドの３７重量％Ｈ２Ｏ溶液（０．０２３ｍＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウムを、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、この混合物を３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残留物（ＭｅＯＨ（３．４ｍＬ）中）に、７Ｎのアンモニア溶液（ＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中）を添加した。この混合物を室温で４日間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、次いで、残留物をトリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、生成物を逆相（水相：２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３有機相：ＭｅＣＮ：１：１勾配：９５％［水相］−５％［有機相］〜６３％［水相］−３７％［有機相］）により精製して、最終化合物１を得る（０．０３７ｇ、収率：３１％）を得た。
【０３８６】
以下の最終化合物を、適切な出発物質を用いて最終化合物１の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表１９）。
【０３８７】
【表６０】
2019507778.tif 000155
【０３８８】
【表６１】
2019507778.tif 000156
【０３８９】
【表６２】
2019507778.tif 000157
【０３９０】
【表６３】
2019507778.tif 000158
【０３９１】
実施例Ｂ２
最終化合物１９および中間体２１０の調製
【化９４】
2019507778.tif 000159
ＨＣｌ（１０４ｍＬ、４１６ｍｍｏｌ、４Ｍ（ジオキサン中））を、中間体１１４（２２．７ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８００ｍＬ）撹拌溶液に室温で添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を４ＬのＤＩＰＥに注いだ。得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＤＩＰＥで洗浄して沈殿物１および濾液１を得た。沈殿物１をＭｅＯＨに溶解し、７ＮのＮＨ３溶液（ＭｅＯＨ中）でわずかにアルカリ化した。次いで、溶媒を蒸発させて、１６．５１ｇの粗最終化合物１９を得た。分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、最終化合物１９（９．１８ｇ、２３．６３１ｍｍｏｌ、収率５６．８％）を得た。ろ液１を７ＮのＮＨ３溶液（ＭｅＯＨ中）でわずかにアルカリ化すると、沈殿が生じた。沈殿物を濾別し、濾液の溶媒を蒸発させて、１０．７ｇの粗中間体２１０を得た。分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、中間体２１０（２．１１ｇ、収率１０．４％）を得た。
【０３９２】
実施例Ｂ３
最終化合物２０の調製
【化９５】
2019507778.tif 000160
ＨＣｌ（８６．５ｍＬ、３４５．８ｍｍｏｌ、４Ｍ（ジオキサン中））を、撹拌した、中間体１１４（１８．２８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）溶液に室温で添加した。この反応混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物を２ＬのＤＩＰＥに注いだ。得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。粘着性の沈殿物が残るように、溶媒をデカントした。この残留物をＭｅＯＨに溶解し、７Ｎの３溶液（ＭｅＯＨ中）でわずかにアルカリ化した。次いで、溶媒を蒸発させて、最終化合物２０をＨＣｌ塩（１７．４０ｇ）として得た。
【０３９３】
以下の最終化合物を、適切な出発物質を用いて最終化合物２０の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表２０）。
【０３９４】
【表６４】
2019507778.tif 000161
【０３９５】
【表６５】
2019507778.tif 000162
【０３９６】
【表６６】
2019507778.tif 000163
【０３９７】
【表６７】
2019507778.tif 000164
【０３９８】
【表６８】
2019507778.tif 000165
【０３９９】
【表６９】
2019507778.tif 000166
【０４００】
【表７０】
2019507778.tif 000167
【０４０１】
【表７１】
2019507778.tif 000168
【０４０２】
実施例Ｂ４
最終化合物７１ａおよび７１ｂの調製
【化９６】
2019507778.tif 000169
ＨＣｌ（５．３７ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ、４Ｍ（ジオキサン中））を、中間体１４７（１．１５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）撹拌溶液に室温で添加した。この反応混合物を室温で３日間撹拌し、その後、混合物を２００ｍＬのＤＩＰＥを含むビーカーに注いだ。得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。粘着性の沈殿物が残るように、溶媒をデカントした。この残留物をＭｅＯＨに溶解し、７ＮのＮＨ３溶液（ＭｅＯＨ中）でわずかにアルカリ化した。次いで、溶媒を蒸発させて、最終化合物７１ａ（一ＨＣｌ塩）（１．０３７ｇ）を得た。
【０４０３】
５０ｍｇを分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水、ＭｅＯＨ溶液）により精製して、２５．０ｍｇの最終化合物７１ｂを遊離塩基として得た。
【０４０４】
実施例Ｂ５
最終化合物７２の調節
【化９７】
2019507778.tif 000170
ＨＣｌ（０．１０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、４Ｍ（ジオキサン中））を、中間体１４１（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）撹拌溶液に室温で添加した。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物をＤＩＰＥで１５ｍＬに希釈した。この混合物を室温で１時間撹拌した。形成された粘着性沈殿物から溶媒をデカントした。沈殿物を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、次いで、溶媒を蒸発させて、最終化合物７２（１５ｍｇ、０．０３７４ｍｍｏｌ、収率８８．４％）を一ＨＣｌ塩として得た。
【０４０５】
実施例Ｂ６
最終化合物７３ａおよび７３ｂの調製
【化９８】
2019507778.tif 000171
ＨＣｌ（５．１ｍＬ、４Ｍ、２０．４ｍｍｏｌ）を、撹拌した、中間体１５０（１．０９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８５ｍＬ）溶液に室温で添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、混合物を２００ｍＬのＤＩＰＥに注いだ。得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。粘着性の沈殿物が残るように、溶媒をデカントした。この残留物をＭｅＯＨに溶解し、溶媒を蒸発させて、最終化合物７３ａ（０．９３ｇ、収率１０３．９％）を一ＨＣｌ塩として得た。５０ｍｇを分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液（水およびＭｅＯＨ中）により精製して、２９．９ｍｇの最終化合物７３ｂを遊離塩基として得た。
【０４０６】
実施例Ｂ７
最終化合物７４の調製
【化９９】
2019507778.tif 000172
中間体１７７（１２０．６ｍｇ）のＭｅＯＨ（７．８ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（０．０６６ｍＬ）をｒ．ｔ．で添加した。この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（７３．１５ｍｇ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈して、水とＭｅＯＨの混合物２０ｍＬとした。次いで、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。
【０４０７】
分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３（水、ＭｅＯＨ中））により精製した。
【０４０８】
分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＭｅＯＨ（０．４％ｉＰｒＮＨ２含有））により２回目の精製を行って、４９ｍｇの最終化合物７４を得た。
【０４０９】
実施例Ｂ８
最終化合物７５の調製
【化１００】
2019507778.tif 000173
中間体１６０（１００ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、７Ｎのアンモニア溶液（ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中）を添加した。この溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、次いで、残留物をＴＦＡ（５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、生成物を逆相勾配９０％［０．４％ＮＨ４ＯＨ水溶液−１０％［ＭｅＯＨ］〜５４％［０．４％ＮＨ４ＯＨ水溶液］−４６％［ＭｅＯＨ］により精製して、最終化合物７５（１６ｍｇ、収率：２６％）を得た。
【０４１０】
以下の中間体を、適切な出発物質を用いて最終化合物７５の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表２１）。
【０４１１】
【表７２】
2019507778.tif 000174
【０４１２】
【表７３】
2019507778.tif 000175
【０４１３】
【表７４】
2019507778.tif 000176
【０４１４】
【表７５】
2019507778.tif 000177
【０４１５】
実施例Ｂ９
最終化合物９０の調製
【化１０１】
2019507778.tif 000178
中間体４５（３９６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、中間体１９０（２７３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７９．２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（９ｍＬ）に溶解し、この混合物を３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発乾固させ、残留物に、７Ｎのアンモニア溶液（ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、次いで、残留物を水（２．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４７ｍＬ）に溶解し、０oＣで５時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、生成物を、９０％［０．４％ＮＨ４ＯＨ水溶液］−１０％［ＭｅＯＨ］〜５４％［０．４％ＮＨ４ＯＨ水溶液］−４６％［ＭｅＯＨ］の逆相で３回精製した。生成物をＡＣＮでトリチュレートして、最終化合物９０（４ｍｇ、収率１％）を得た。
【０４１６】
実施例Ｂ１０
最終化合物９１の調製
【化１０２】
2019507778.tif 000179
中間体１７４（４５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中）に、７Ｎのアンモニア溶液（ＭｅＯＨ（６ｍＬ））を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、生成物を、９０％［０．４％ＮＨ４ＯＨ水溶液−１０％［ＭｅＯＨ］〜５４％［０．４％ＮＨ４ＯＨ水溶液］−４６％［ＭｅＯＨ］の逆相により精製して、最終化合物９１（６ｍｇ、収率：１６％）を得た。
【０４１７】
実施例Ｂ１１
最終化合物９２の調製
【化１０３】
2019507778.tif 000180
中間体１７８（１２０．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（０．０４３５ｍＬ、０．５７９ｍｍｏｌ、３７％）を室温で添加し、この反応混合物を１５分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３６．４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、モレキュラーシーブを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。固形物を濾過により除去した後、ＨＣｌ（０．０７２４ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ、４Ｍ（ジオキサン中））を添加し、この混合物をさらに２時間撹拌した。ＤＩＰＥを用いて、生成物の塩を沈殿させた。固形物を乾燥させ、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、最終化合物９２（５２ｍｇ、収率：４６％）を得た。
【０４１８】
実施例Ｂ１２
最終化合物９３の調製
【化１０４】
2019507778.tif 000181
中間体１７８（１２０．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、４−クロロベンズアルデヒド（０．０４１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３６．４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。モレキュラーシーブを加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。固形物を濾過により除去した。４Ｎの塩酸（ジオキサン中）を反応混合物に添加した後、混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＩＰＥを用いて、生成物の塩を沈殿させた。固形物を乾燥させ、Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、最終化合物９３（７３ｍｇ、収率：５０．３％）を得た。
【０４１９】
最終化合物９４の調製
【化１０５】
2019507778.tif 000182
ＨＣｌ（４Ｍ（ジオキサン中））（２．３１ｍＬ、４Ｍ、９．２ｍｍｏｌ）を、撹拌した、中間体３２５（０．５８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に室温で添加した。この反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物を６０ｍＬのＤＩＰＥに注いだ。得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。粘着性の沈殿物が残るように、溶媒をデカントした。この残留物をＭｅＯＨに溶解し、次いで、溶媒を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳｉＯ２ゲルを添加した。溶媒を蒸発させ、残留物を固体ロードプランジャーで使用して、１００％  ＤＣＭから開始し、６０％  ＭｅＯＨおよび４０％  ＤＣＭで終了する勾配で溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＡｒｍｅｎ  Ｓｐｏｔ  ＩＩ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＳＲＣ、１２ｇ、Ｓｉ４０により精製した。生成物を含有する画分をまとめ、溶媒を蒸発させて、最終化合物９４（１５４ｍｇ、収率：２９．５％）を一ＨＣｌ塩として得た。
【０４２０】
最終化合物９５ａ、９５ｂ、９６および９７の調製
【化１０６】
2019507778.tif 000183
中間体３２７（１６．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびイソ酪酸（２４．５ｍＬ、２６３．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液を撹拌し、ステンレス鋼オートクレーブ中、１１０℃で４時間加熱した。溶剤を蒸発させた。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、１００％  ＤＣＭから開始し、４０％  ＭｅＯＨおよび６０％  ＤＣＭで終了する勾配で溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｘ２精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＳＲＣ、１２０ｇ、Ｓｉ４０により精製した。生成物を含有する画分をまとめ、溶媒を蒸発させて、１２．１８ｇの粗最終化合物９５ａ画分１および１．９ｇの粗最終化合物９６画分１を得た。
【０４２１】
粗最終化合物９５ａ画分１をＤＣＭに溶解し、１００％  ＤＣＭから開始し、４０％  ＭｅＯＨおよび６０％  ＤＣＭで終了する勾配で溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｘ２精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＳＲＣ、１２０ｇ、Ｓｉ４０により精製した。生成物を含有する画分をまとめ、溶媒を蒸発させて、４．５５ｇの粗最終化合物９５ａ画分２および５．４３ｇの粗最終化合物９５ａ画分３を得た。
【０４２２】
４００ｍＬのＤＩＰＥを、画分、粗最終化合物９５ａ画分２に添加し、粘着性懸濁液を生成した。この混合物を撹拌し、ＨＣｌ（６Ｍ（ｉＰｒＯＨ中））（１．４ｍＬ、６Ｍ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌し、微細な固形物懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、残留物をＤＩＰＥで洗浄した。固形物を、真空中、３０℃で乾燥した。残留物をＤＣＭに溶解し、１００％  ＤＣＭから開始し、４０％  ＭｅＯＨおよび６０％  ＤＣＭで終了する勾配で溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｘ２精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＳＲＣ、４０ｇ、Ｓｉ４０により精製した。生成物を含有する画分をまとめ、溶媒を蒸発させて、２．２４ｇの純粋な最終化合物９５ａ画分１を一ＨＣｌ塩として得た。
【０４２３】
４００ｍＬのＤＩＰＥを、画分、粗最終化合物９５ａ画分３に添加し、微細な固形物懸濁液を得た。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、残留物をＤＩＰＥで洗浄した。固形物を真空中、３０℃で乾燥して、２．８５ｇの最終化合物９５ａ画分２を一ＨＣｌ塩として得た。
【０４２４】
最終化合物９５ａ画分２の濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥと共に共蒸発させた。固形物を真空中、３０℃で乾燥して、２．２２ｇの最終化合物９５ａ画分３を遊離塩基として得た。
【０４２５】
画分、粗最終化合物９６画分１をＤＣＭに溶解し、１００％  ＤＣＭから開始し、４０％  ＭｅＯＨおよび６０％  ＤＣＭで終了する勾配で溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｘ２精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＳＲＣ、８０ｇ、Ｓｉ４０により精製した。生成物を含有する画分をまとめ、溶媒を蒸発させて、０．４６ｇの、７０％の最終化合物９６（遊離塩基として）および３０％の最終化合物９７（遊離塩基として）の混合物を得た。
【０４２６】
実施例Ｂ１３
最終化合物９８、９９および１００の調製
【化１０７】
2019507778.tif 000184
中間体３２９（２７ｇ、４９．５ｍｍｏ）およびイソ酪酸（４５．９ｍＬ、４９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）溶液を撹拌し、ステンレス鋼オートクレーブ中、９０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物を４００ｍＬのＤＩＰＥでトリチュレートした。ＨＣｌ（６Ｍ（ｉＰｒＯＨ中））（１９．８ｍＬ、６Ｍ、１１９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌したところ、いくらかの粘着性物質を含む懸濁液が得られた。この混合物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄した。残留物をフラスコ中に残存する粘着性物質と合わせて、ＤＣＭに溶解し、１００％  ＤＣＭから開始し、２０％  ＭｅＯＨおよび８０％  ＤＣＭで終了する勾配で溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＡｒｍｅｎ  Ｓｐｏｔ  ＩＩ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＳＲＣ、３３０ｇ、Ｓｉ４０により精製した。生成物を含有する画分をまとめ、溶媒を蒸発させて、０．９３６ｇの最終化合物９８（一ＨＣｌ塩として）と、１．９７ｇの最終化合物９９および１００の粗混合物とを得た。最終化合物９９および１００の粗混合物をＤＣＭに溶解し、５ＣＶの１００％  ＤＣＭから開始し、１５ＣＶの２０％  ＭｅＯＨおよび８０％  ＤＣＭで終了する勾配で溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＡｒｍｅｎ  Ｓｐｏｔ  ＩＩ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＳＲＣ、８０ｇ、Ｓｉ４０により精製した。生成物を含有する画分をまとめ、溶媒を蒸発させて、６５％の最終化合物９９（一ＨＣｌ塩として）と、３５％の最終化合物１００（一ＨＣｌ塩として）からなる１．４１ｇの混合物を得た。
【０４２７】
実施例Ｂ１４
最終化合物１０１の調製
【化１０８】
2019507778.tif 000185
フッ化アンモニウム（０．６４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体３３３（１．１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）とモレキュラーシーブ（２．５ｇ）とを撹拌した溶液に加えた。この反応混合物を５時間還流撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、５０ｍＬのＭｅＯＨおよび２５ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過した。パッドをＤＣＭで２回洗浄した。濾液の溶媒をまとめ、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製した後、Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）で再び精製した。残留物は再び純粋でなく、Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．５％ＮＨ４ＯＡｃ水溶液＋１０％ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＣＮ）により３回目の精製を行って、最終化合物１０１（１．８ｍｇ、０．００３０８ｍｍｏｌ、収率：０．１８％）を得た。
【０４２８】
実施例Ｂ１５
最終化合物１０１の調製
【化１０９】
2019507778.tif 000186
中間体３３５（０．７１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、マイクロ波を照射して１１０℃で１９時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残留物をＤＣＭに溶解し、１００％  ＤＣＭから開始し、１５％  ＭｅＯＨおよび８５％  ＤＣＭで終了する勾配で溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｘ２精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＳＲＣ、１２ｇ、Ｓｉ４０により精製した。生成物を含有する画分をまとめ、溶媒を蒸発させて、最終化合物１０１（０．３４ｇ）を得た。
【０４２９】
実施例Ｂ１６
最終化合物１０３の調製
【化１１０】
2019507778.tif 000187
中間体３３５（１７．９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１．５ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２６０ｍＬ）溶液を撹拌し、密閉したステンレス鋼オートクレーブ中、１１０℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、１００％  ＤＣＭから開始し、４０％  ＭｅＯＨおよび６０％  ＤＣＭに至る勾配で溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＡｒｍｅｎ  Ｓｐｏｔ  ＩＩ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＳＲＣ、３３０ｇ、Ｓｉ４０により精製した。生成物を含有する画分をまとめ、溶媒を蒸発させて、９．７７ｇの粗最終化合物１０３画分１を得た。粗最終化合物１０３画分１をＭｅＯＨをいくらか含むＤＣＭに溶解し、１００％  ＤＣＭから開始し、４０％  ＭｅＯＨおよび６０％  ＤＣＭに至る勾配で溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＡｒｍｅｎ  Ｓｐｏｔ  ＩＩ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＳＲＣ、１２０ｇ、Ｓｉ４０により精製した。生成物を含有する画分をまとめ、溶剤を蒸発させて、７．２２ｍｇの薄茶色の固体を得た。この残留物をＡＣＮ中で再結晶化して白色沈殿物を得、これを濾別し、ＡＣＮで洗浄し、次いで、真空中、４０℃で乾燥して、３．５７ｇの純粋な最終化合物１０３画分１をビスＨＣｌ塩として得た。
【０４３０】
純粋な最終化合物１０３画分１の濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥでトリチュレートした。沈殿物を濾別し、空気乾燥させて、２．７５ｇの粗最終化合物１０３画分２を得た。粗最終化合物１０３画分２をＡＣＮに溶解した。水を加え、１当量のＮａＨＣＯ３（０．３５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。残留物を室温で２５分間撹拌した。ＤＣＭを添加し、生成物を混合物から抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中でトリチュレートした。沈殿物を濾別した。濾液の溶媒を蒸発させて、１．９０ｇの粗最終化合物１０３画分３を得た。粗最終化合物１０３画分３を２００ｍＬのＤＩＰＥおよび５ｍＬのＡＣＮの混合物に溶解した。１．６４ｍｌの２ＭのＨＣＬ（３．２８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液を加えた。直ちに、白色沈殿が生成した。混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＤＩＰＥで洗浄した。残った残留物をＡＣＮ中で再結晶化して白色沈殿物を得、これを濾別し、冷ＡＣＮで洗浄し、次いで、真空中、４０℃で乾燥して、１．２４ｇの純粋な最終化合物１０３画分２をビスＨＣｌ塩として得た。純粋な最終化合物１０３画分２の濾液を蒸発させ、ＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、遊離塩基として生成物を得た。残留物を、２００ｍＬのＤＩＰＥおよび２５ｍＬのＡＣＮの混合物に溶解し、次いで、２ＭのＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を使用して、１当量のＨＣｌで酸性化した。生成された白色沈殿物を濾別し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥した。得られた固形物を４０ｍＬのＡＣＮ中で再結晶化した。沈殿物を濾別し、真空中、４５℃で乾燥して、１９６．２ｍｇの純粋な最終化合物１０３画分３をビスＨＣｌ塩として得た。
【０４３１】
実施例Ｂ１７
最終化合物１０４の調製
【化１１１】
2019507778.tif 000188
中間体４５９（１７７ｍｇ、２８９μｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）との混合物を１１０℃で３時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：４５％ＭｅＣＮ／水〜６５％ＭｅＣＮ／水、０．５％ＮＨ３；勾配時間：１２分；流量：２５ｍｌ／分；波長：２２０ｎｍ）により精製した。所望の生成物を含有する画分をまとめ、凍結乾燥して、最終化合物１０４（７８ｍｇ、１４０．９μｍｏｌ、収率４８．８％）を白色固体として得た。
【０４３２】
以下の最終化合物を、適切な出発物質を用いて最終化合物１０４の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表２２）。
【０４３３】
【表７６】
2019507778.tif 000189
【０４３４】
実施例Ｂ１８
方法Ａ
最終化合物１０８の調製
【化１１２】
2019507778.tif 000190
中間体４０１（１００ｍｇ、１８３．６μｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、２５％アンモニア水でｐＨ＝８にアルカリ化した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ、５ｕｍ；移動相：５％ＭｅＣＮ／水〜３０％ＭｅＣＮ／水、０．５％ＮＨ３；勾配時間：１２分；流量：２５ｍｌ／分；波長：２２０ｎｍ）により精製した。所望の生成物を含有する画分をまとめ、凍結乾燥して、最終化合物１０８（４１．１４ｍｇ、１００．９μｍｏｌ、収率５４．９％）を白色固体として得た。
【０４３５】
方法Ｂ
最終化合物１０９の調製
【化１１３】
2019507778.tif 000191
撹拌した、中間体４２９（１４２ｍｇ、２７５μｍｏｌ、１ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、２５％アンモニア水でｐＨ＝８にアルカリ化した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：５％ＭｅＣＮ／水〜２５％ＭｅＣＮ／水、０．５％ＮＨ３；勾配時間：１２分；流量：２５ｍｌ／分；波長：２２０ｎｍ）により精製した。所望の生成物を含有する画分をまとめ、凍結乾燥して、最終化合物１０９（５８ｍｇ、１４７．９２μｍｏｌ、収率５３．８％）を白色固体として得た。
【０４３６】
以下の最終化合物を、適切な出発物質を用いて最終化合物１０８または最終化合物１０９の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表２３）。
【０４３７】
【表７７】
2019507778.tif 000192
【０４３８】
【表７８】
2019507778.tif 000193
【０４３９】
【表７９】
2019507778.tif 000194
【０４４０】
【表８０】
2019507778.tif 000195
【０４４１】
【表８１】
2019507778.tif 000196
【０４４２】
【表８２】
2019507778.tif 000197
【０４４３】
【表８３】
2019507778.tif 000198
【０４４４】
【表８４】
2019507778.tif 000199
【０４４５】
【表８５】
2019507778.tif 000200
【０４４６】
実施例Ｂ１９
最終化合物１６６および最終化合物１６７の合成
【化１１４】
2019507778.tif 000201
中間体５３０および中間体５３１の粗混合物のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、１ＭのＨＣｌを含む水（５４ｍＬ、５４ｍｍｏｌ、１２ｅｑ）を室温で添加した。終夜攪拌した後、反応混合物を４０℃に加熱し、さらに１ＭのＨＣｌを含む水（２３ｍｌ、２３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加した。この反応混合物を４０℃で１２時間撹拌して完全に転化させ、次いで、アンモニア水（２５重量％）で中和し、真空中で濃縮した。粗生成物を、数滴のＥｔＯＨを含む水にトリチュレートし、得られた懸濁液を濾過し、生成物を残留物として残した。濾液を真空中で濃縮し、再び水でトリチュレートし、懸濁液を濾過した。残留物をまとめ、分取逆相フラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、最終化合物１６６の純粋な画分（３５４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２工程による収率：２１％）と粗最終化合物１６７の画分を得た。粗最終化合物１６７をさらに、分取逆相フラッシュクロマトグラフィー（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製して、最終化合物１６７（１６ｍｇ、４０μｍｏｌ、２工程による収率：１％）を得た。
【０４４７】
Ｃ．最終化合物の転換
実施例Ｃ１
最終化合物１６８の調製
【化１１５】
2019507778.tif 000202
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７．０４ｇ、２７１ｍｍｏｌ）を、撹拌した、化合物１９（６０ｇ、１３５．５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１４．２ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０００ｍＬ）溶液に室温で添加した。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。１０ｍＬの水および５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって反応を停止させ、次いで、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過した。このパッドをＭｅＯＨで２回洗浄した。濾液の溶媒を蒸発させ、トルエンと共蒸発させて、最終化合物１６８（６４．４ｇ、収率：１１０．９％）を得た。
【０４４８】
以下の最終化合物を、適切な出発物質を用いて最終化合物１６８の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表２４）。
【０４４９】
【表８６】
2019507778.tif 000203
【０４５０】
【表８７】
2019507778.tif 000204
【０４５１】
【表８８】
2019507778.tif 000205
【０４５２】
【表８９】
2019507778.tif 000206
【０４５３】
実施例Ｃ２
最終化合物１８９の調製
【化１１６】
2019507778.tif 000207
２０ｍＬのＡＣＮに化合物２３６（２１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１，４ジブロモブタン（１１９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を６６℃で２４時間撹拌した。固形物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ｐｒｅｐＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５５μ、勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ２０％〜５０％；勾配時間：１２分；流量：２５ｍｌ／分）により精製して、最終化合物１８９（１４．７ｍｇ、収率５％）を白色固体として得た。
【０４５４】
実施例Ｃ３
最終化合物１６８の調製
【化１１７】
2019507778.tif 000208
窒素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ１０％（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に懸濁した。チオフェンの０．４％ＤＩＰＥ（１ｍＬ）溶液、最終化合物１９（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．１１６ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水素ガス１気圧下、５０℃で水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅパッドで濾別し、ＭｅＯＨで数回洗浄した。濾液の溶媒を蒸発させて、最終化合物１６８（０．５２ｇ、収率：９４．３％）を得た。
【０４５５】
以下の最終化合物を、適切な出発物質を用いて最終化合物１６８の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表２５）。
【０４５６】
【表９０】
2019507778.tif 000209
【０４５７】
実施例Ｃ４
最終化合物１９２の調製
【化１１８】
2019507778.tif 000210
ＡＣＮ（５ｍＬ）に最終化合物１９（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、クロロアセトニトリル（０．０１９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を混合した混合物を撹拌し、８０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物を２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、次いで、濾過した。濾液をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製して、最終化合物１９２（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率：３１．８％）を得た。
【０４５８】
以下の最終化合物を、適切な出発物質を用いて最終化合物１９２の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表２６）。
【０４５９】
【表９１】
2019507778.tif 000211
【０４６０】
【表９２】
2019507778.tif 000212
【０４６１】
【表９３】
2019507778.tif 000213
【０４６２】
実施例Ｃ５
最終化合物２０２の調製
【化１１９】
2019507778.tif 000214
撹拌した、化合物１９（１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３６ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．４６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加後、反応混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製して、最終化合物２０２（１ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ、収率：０．６５％）を得た。
【０４６３】
実施例Ｃ６
最終化合物２０３の調製
【化１２０】
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化合物２０８（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（２９．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中）を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液およびＭｅＣＮ）により精製して、最終化合物２０３（２７ｍｇ、収率２２％）を得た。
【０４６４】
以下の最終化合物を、適切な出発物質を用いて最終化合物２０３の調製に使用したのと類似の反応プロトコルにより調製した（表２７）。
【０４６５】
【表９４】
2019507778.tif 000216
【０４６６】
実施例Ｃ７
最終化合物２０６および最終化合物２０７の合成
【化１２１】
2019507778.tif 000217
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４３２．１８２ｍｇ、２．０３９ｍｍｏｌ）を、最終化合物１６６および最終化合物１６７（３９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．１０７ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０５８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（２２ｍＬ）溶液に添加した。この溶液を室温で２時間撹拌した。再び、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応物を終夜撹拌した。再び、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．０３８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応物を終夜撹拌した。水／飽和ＮａＨＣＯ３（５０／５０）で反応を停止させた。この混合物を真空中で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、最終化合物２０６（２２０ｍｇ、５４．３％）および最終化合物２０７（１８．５ｍｇ４．６％）を得た。
【０４６７】
分析の部
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）またはＵＶ検出器、およびカラムを用いて行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照されたい）。
【０４６８】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０４６９】
化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データの表に別に明記されていなければ、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加体の種類を明記する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。複数の同位体パターンを持った分子（Ｂｒ、Ｃｌ）については、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。得られた全ての結果は、用いた方法に通常関連する実験の不確かさを伴った。
【０４７０】
これ以降、「ＳＱＤ」は、シングル四極子検出装置、「ＭＳＤ」は、質量選択検出装置、「ＲＴ」は、ｒ．ｔ．、「ＢＥＨ」は、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器、「ＨＳＳ」は、高強度シリカ、「Ｑ−Ｔｏｆ」は、四極子飛行時間型質量分析計、「ＣＬＮＤ」は、化学発光窒素検出装置、「ＥＬＳＤ」は、蒸発光散乱検出装置を意味する。
【０４７１】
【表９５】
2019507778.tif 000218
【０４７２】
【表９６】
2019507778.tif 000219
【０４７３】
【表９７】
2019507778.tif 000220
【０４７４】
【表９８】
2019507778.tif 000221
【０４７５】
【表９９】
2019507778.tif 000222
【０４７６】
融点
値はピーク値であり、得られる値にはこの分析法に通常関連する実験の不確かさが伴う。
【０４７７】
ＤＳＣ８２３ｅ
多くの化合物について、融点はＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）により測定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。
Ｃｏ  １８３：１３２．７３℃
【０４７８】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＰ５０装置
多くの化合物について、融点は、オープンキャピラリーチューブに入れて、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＰ５０装置により測定した。融点は、１０℃／分の勾配を使用して、５０℃〜３００℃の範囲の温度で測定した。融点値を、デジタルディスプレイから読み取った。
Ｃｏ．８４：１１５．１℃；Ｃｏ．７８：１３２．４℃；Ｃｏ．１３：１２１．６℃；Ｃｏ．１２：１０９．８℃；Ｃｏ．５：２１９．８℃；Ｃｏ．１：１４０．１℃；Ｃｏ．８３：１２７．０℃；Ｃｏ．９：２１９．０℃；Ｃｏ．７９：１７２．８℃；Ｃｏ．４：１０７．７℃；Ｃｏ．１６：１０６．０℃；Ｃｏ．７：１８１．３℃；Ｃｏ．８１：１１５．８℃；Ｃｏ．８０：１０２．８℃；Ｃｏ．８２：２４０．２℃；Ｃｏ．８：１１８．９℃；Ｃｏ．７７：２２３．９℃
【０４７９】
ＮＭＲ
多くの化合物について、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光計、３６０ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０、６００ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ６００分光計で記録した。溶媒として、クロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）またはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を用いた。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
Ｃｏ．１６６：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）１．３０（ｂｒ  ｄｑ，Ｊ＝１３．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）１．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ）１．７５−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．８３−１．９０（ｍ，２Ｈ）１．９７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ）２．１１−２．１７（ｍ，１Ｈ）２．１７−２．２１（ｍ，２Ｈ）２．２１−２．２５（ｍ，１Ｈ）２．２５−２．３０（ｍ，１Ｈ）２．８７（ｔｔ，Ｊ＝１３．１，２．９Ｈｚ，２Ｈ）３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ）３．６９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）４．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．７９（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．４６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．１６７：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９−１．３１（ｍ，２Ｈ）１．３５−１．４９（ｍ，２Ｈ）１．４９−１．６８（ｍ，５Ｈ）２．２０−２．３２（ｍ，２Ｈ）２．３５−２．４１（ｍ，１Ｈ）２．５２−２．６０（ｍ，２Ｈ）２．６４（ｑｄ，Ｊ＝８．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）２．７９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）３．７２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）４．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ）４．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．７８−４．８８（ｍ，２Ｈ）５．２７（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．２９：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）１．４５−１．６３（ｍ，２Ｈ）２．１０−２．３２（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）２．７８−２．９６（ｍ，３Ｈ）３．０５−３．２５（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）４．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．９５ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．０Ｈｚ，６Ｈ）１．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．１Ｈｚ，６Ｈ）１．２７−１．３７（ｍ，２Ｈ）１．５６−１．７７（ｍ，６Ｈ）２．００（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）２．４６−２．６７（ｍ，２Ｈ）２．７０−２．９０（ｍ，６Ｈ）４．２６（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）５．５２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．６７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３９−６．４７（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．９４：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．７Ｈｚ，６Ｈ）１．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）１．６１−１．９１（ｍ，６Ｈ）２．５３−２．６６（ｍ，２Ｈ）２．６７−２．９２（ｍ，６Ｈ）３．２５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）４．１４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）５．５１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
Ｃｏ．２０７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４−１．３９（ｍ，２Ｈ）１．４８−１．６３（ｍ，７Ｈ）１．８７−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）２．２０−２．４２（ｍ，３Ｈ）２．５７−２．６８（ｍ，３Ｈ）３．７１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ）４．６４−４．９０（ｍ，３Ｈ）５．２３−５．３２（ｍ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．１９：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０８−１．１９（ｍ，２Ｈ）１．３９（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ）１．４６−１．７３（ｍ，５Ｈ）２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．５２−２．５７（ｍ，１Ｈ）２．６１−２．７２（ｍ，１Ｈ）２．７５−２．９３（ｍ，４Ｈ）３．７９−３．８９（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．２０６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２−１．１５（ｍ，２Ｈ）１．３２−１．４３（ｍ，１Ｈ）１．６３−１．７９（ｍ，４Ｈ）１．８７−２．００（ｍ，３Ｈ）２．０５−２．３１（ｍ，８Ｈ）２．６１−２．７０（ｍ，２Ｈ）３．６１−３．７４（ｍ，１Ｈ）４．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ）４．４１−５．００（ｍ，３Ｈ）５．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．１８１：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）１．５９−１．８１（ｍ，２Ｈ）１．８１−１．９２（ｍ，２Ｈ）１．９８−２．２５（ｍ，５Ｈ）２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ）２．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ）２．９７−３．２６（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）４．０４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）４．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．３６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．０３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．１０１：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．４９−１．５７（ｍ，１Ｈ）１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ）１．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）１．９２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）１．９９−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．０９−２．１９（ｍ，１Ｈ）２．２７−２．３２（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）２．４８−２．５６（ｍ，１Ｈ）２．５６−２．６３（ｍ，１Ｈ）２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ）２．９３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｔｄ，Ｊ＝１５．１，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）３．３４−３．４１（ｍ，１Ｈ）４．２０−４．２３（ｍ，１Ｈ）５．２１（ｓ，２Ｈ）５．５２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．１７９：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）１．４７−１．７３（ｍ，６Ｈ）１．８５−１．９６（ｍ，２Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）２．４５−２．４８（ｍ，１Ｈ）２．５８−２．６８（ｍ，１Ｈ）２．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）２．７６−２．８８（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｄｔ，Ｊ＝６．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．０２（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）４．３４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）５．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）５．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）６．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．１６８：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０−１．２０（ｍ，２Ｈ）１．５０−１．７６（ｍ，６Ｈ）１．８７−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）２．４４−２．４８（ｍ，１Ｈ）２．５９−２．８６（ｍ，５Ｈ）３．８０−３．８９（ｍ，１Ｈ）３．９８−４．０７（ｍ，１Ｈ）４．３７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．１０８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．５７−１．８１（ｍ，４Ｈ）２．６８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）２．７４−２．９１（ｍ，４Ｈ）２．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）３．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）４．００（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）４．２７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）４．４０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ．７４：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１−１．５３（ｍ，４Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）２．４４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．４Ｈｚ，３Ｈ）２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ）２．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）２．９１−２．９８（ｍ，２Ｈ）３．８７−３．９８（ｍ，１Ｈ）４．０２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）４．２９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）５．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）．
【０４８０】
インビトロアッセイにおける実験手順（アッセイ１）
試薬。ＰＲＭＴ５−ＭＥＰ５０酵素を、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ａｒｇｅｎｔａ）から購入した。酵素複合体は、２種のバキュロウイルスを同時に感染させた昆虫細胞（Ｓｆ９）で産生した。１つのウイルスはＮ末端にＦｌａｇタグを有する完全長ヒトＰＲＭＴ５を発現し、第２のウイルスは、Ｎ末端にＨｉｓ６−ＴＥＶ切断を有する完全長ＭＥＰ５０を発現する。３×ＦＬＡＧペプチドで溶出したａｎｔｉ−Ｆｌａｇ（Ｍ２）ビーズ、続いて、０．５Ｍのイミダゾールで溶出したＨｉｓ−Ｓｅｌｅｃｔを用いてタンパク質をアフィニティー精製した。次いで、溶出したタンパク質を、２０％グリセロールおよび３ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）を含有するトリス緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ）（ｐＨ８．０）に対して透析した。
【０４８１】
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）で発現した完全長非タグ化ヒト組換えヒストンＨ２Ａ（残基１〜１３０、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号  ＮＭ＿０２１０５２、ＭＷ＝１４．１ＫＤａ）を、Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（カタログ番号ＨＭＴ−１１−１４６）から購入した。反応緩衝液の作製または反応停止用に、トリス塩基（Ｓｉｇｍａ  カタログ番号Ｔ−１５０３）、ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ  カタログ番号ＲＧＦ−３２７０）、ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ  カタログ番号Ｍ０２５０）、ＤＴＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号１５５０８−０１３）およびギ酸（Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅＨａｅｎ、カタログ番号３３０１５）を含む試薬を購入した。
【０４８２】
ハイスループット質量分析法。ＰＲＭＴ５は、補基質Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＡｄｏＭｅｔ、ＳＡＭ）を用いてタンパク質内のアルギニン残基のグアニジン基上の末端窒素原子の順次メチル化を触媒して、モノメチル（ＭＭＡ）、シンメトリックジメチルアルギニン（ｓＤＭＡ）およびＳ−アデノシル−Ｌ−ホモシステイン（ＡｄｏＨｃｙ、ＳＡＨ）を形成する。酵素活性を、ハイスループット質量分析（Ｓｃｉｅｘ  ４０００シリーズＱＴｒａｐｔｒｉｐｌｅ−ｑｕａｄ  ＭＳ／ＭＳに接続したＡｇｉｌｅｎｔ  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅ３００  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、生成物のＳＡＨ形成を追跡することによって決定測定した。反応緩衝液は、２０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＤＴＴであった。１％ギ酸（最終濃度）を用いて反応活性を停止させた。
【０４８３】
阻害研究。各化合物について、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１：２に段階希釈した１１点投与系を用いてＩＣ５０試験を実施し、点１２はＤＭＳＯ対照とした。化合物を最初にプレートにスポットし、続いて２μＭのＳＡＭおよび０．６μＭ  Ｈ２Ａ（ヒストンＨ２Ａ）の混合溶液をスポットした。同じ容量の酵素溶液を添加して、酵素反応を開始させた。反応の最終濃度は、１μＭのＳＡＭ、０．３μＭのＨ２Ａおよび１０ｎＭの酵素である。反応物を３０℃で６０分間（ｍｉｎ）インキュベートし、その後、ギ酸を１％の最終濃度まで添加して反応を停止させた。化合物の存在下でのＳＡＨ形成の阻害を、阻害剤濃度の関数としての非阻害反応に対する対照のパーセンテージとして算出した。データを以下のように当てはめた：
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ｌｏｇ  ＩＣ５０−Ｘ）＊ｈ））
式中、ＩＣ５０は５０％阻害時の阻害濃度（Ｘと同じ単位）であり、ｈはヒル勾配である。Ｙは阻害率であり、Ｘは化合物濃度の対数である。ＢｏｔｔｏｍおよびＴｏｐは、Ｙと同じ単位の平坦域である）。
【０４８４】
ＰＤアッセイのにおける実験手順（アッセイ２）
試薬
Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＣＣＬ−１８５）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）（ＨｙＣｌｏｎｅＴＭ、カタログ番号ＳＶ３０１６０．０３）、１００ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｓ８６３６）、２００ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｇ７５１３）および５０ｍｇ／ｍＬゲンタマイシング（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５７５０−０３７）を補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｄ５７９６）で培養した。
【０４８５】
以下の緩衝液用試薬を購入した：Ｃａ／Ｍｇを含まないダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｄ８５３７）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１０Ｘ（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号１１  ６６６  ７８９  ００１）、ホルマリン溶液１０％（Ｓｉｇｍａ、ＨＴ５０−１−１２８−４Ｌ）、ＭｅＯＨ１００％（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号３２２１３−２．５Ｌ）、Ｔｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ａｃｒｏｓ、カタログ番号２１５６８００１０）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ２１５３）、Ａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ  ４８８ヤギ抗ウサギ抗体（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号Ａ１１０３４）、ＨＣＳ  ＣｅｌｌＭａｓｋ  Ｄｅｅｐ  Ｒｅｄ  Ｓｔａｉｎ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号Ｈ３２７２１）、Ｈｏｅｃｈｓｔ  Ｓｔａｉｎ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号３３２５８）、抗ジメチル−アルギニン、シンメトリック（ＳＹＭ１０）抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、０７−４１２）。
【０４８６】
免疫組織化学手順
３８４ｗｅｌｌ  ｂｌａｃｋ  ｐｌａｔｅｓ  μｃｌｅａｒ  ｂｏｔｔｏｍ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に、細胞を４００個／４０μＬ／ウェルでプレートし、３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。各化合物について、１０μＭ〜１ｐＭの範囲の９点投与系列を用いてＩＣ５０試験を実施した。Ｌａｂｃｙｔｅ  ＰＯＤ  ８１０（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて、化合物の各希釈物を８０ｎＬ添加し、細胞培養物中、０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度に到達させた。３７℃および５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした後、細胞を１０％ホルマリン溶液中、ｒ．ｔ．で１５分間、および氷冷ＭｅＯＨ中で２０分間固定し、その後、ＤＰＢＳ中で３回洗浄した。続いて、細胞をブロッキング緩衝液（ＰＢＳ＋１％ＢＳＡおよび０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）中で１時間ブロッキングし、ブロッキング緩衝液で１／２０００に希釈したＳＹＭ１０抗体と共に４℃で終夜インキュベートした。細胞を洗浄緩衝液（ＰＢＳ＋０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）で３回洗浄し、ブロッキング緩衝液で１／２００に希釈したＡｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ  ４８８ヤギ抗ウサギ抗体と共にｒ．ｔ．で１時間インキュベートした。続いて、それらを洗浄緩衝液で３回洗浄し、１／５０００希釈のＨｏｅｃｈｓｔ  Ｓｔａｉｎ、およびの１／５０００希釈のＨＣＳ  ＣｅｌｌＭａｓｋ  Ｄｅｅｐ  Ｒｅｄ  Ｓｔａｉｎを含有するＰＢＳと共にｒ．ｔ．で３０分間インキュベートした。ＰＢＳで最後の洗浄を行った後、Ｏｐｅｒａシステム（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の１０×Ｗレンズを用い、以下の設定（ｎｍでの値）で、プレートを撮像した。
【０４８７】
【表１００】
2019507778.tif 000223
【０４８８】
分析：
化合物の存在下での核対称性アルギニンジメチル化の阻害（％効果）を、以下の式により正規化された「核ＳＹＭ１０強度の中央値」／「細胞質ＳＹＭ１０強度の中央値」として算出した。
【数１】
2019507778.tif 000224
上記の式において、以下の変数名が使用される。
【０４８９】
【表１０１】
2019507778.tif 000225
【０４９０】
上記の式において、以下のコントロールを正規化に使用した。
低コントロール：対称性ジメチル化アルギニン（１０μＭの基準化合物で処理した細胞）の最小レベル。
高コントロール：対称性ジメチル化アルギニン（ＤＭＳＯ処理細胞）の最大レベル。
ＩＣ５０およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を、適切なソフトウェアを用いて計算した。
【０４９１】
ｐＩＣ５０値（Ｃｏ．Ｎｏ．は化合物番号を意味し、ｎ．ｄ．は未測定を意味する）。いくつかの測定が同じ化合物で行われた場合、全ての個々の測定を以下の表に示す。
【０４９２】
【表１０２】
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【０４９３】
【表１０３】
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【０４９４】
【表１０４】
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【０４９５】
組成物実施例
これらの実施例を通して使用される「有効成分」（ａ．ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、特に、例示化合物のいずれか１つに関する。
【０４９６】
本発明の製剤の処方の代表例は以下のとおりである。
１．錠剤
有効成分  ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム  ２０ｍｇ
ラクトース  ３０ｍｇ
タルク  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモデンプン  合計で２００ｍｇになるまで
２．懸濁剤
水性懸濁剤を、経口投与用に、１ミリリットル当たり１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび１ｍｌになるような量の水を含有するように調製する。
３．注射剤
非経口組成物を、ＮａＣｌの０．９％水溶液またはプロピレングリコールの１０体積％水溶液中、１．５％（重量／体積）の有効成分を撹拌して調製する。
４．軟膏剤
有効成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色ワセリン  １５ｇ
水  合計で１００ｇになるまで
【０４９７】
この例においては、有効成分を、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。
【国際調査報告】
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