(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、およびＷは、本明細書で定義される）の化合物を提供する。これらの化合物は、チロシンキナーゼ、ＭＡＰＫシグナル伝達経路キナーゼおよびＰ１３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴｏｒシグナル伝達経路キナーゼが介在する疾患；または神経変性、神経保護作用、癌、自己免疫などの、病状と、ＦＹＮ、ＦＹＮ  Ｙ５３１Ｆ、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＢＲＫ、ＩＴＫ、ＦＲＫ、ＢＴＫ、ＢＭＸ、ＳＲＣ、ＦＧＲ、ＹＥＳ１、ＬＣＫ、ＨＣＫ、ＲＥＴ、ＣＳＫ、ＬＹＮ、およびＲＯＳＩから選択されるチロシンキナーゼ；ＡＲＡＦ、ＢＲＡＥ、ＣＲＡＰ、ＥＲＫ１／２、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＫ３、ＭＥＫ４、ＭＥＫ５、ＭＥＫ６、およびＭＥＫ７から選択されるＭＡＰＫ経路キナーゼ；ならびにｍＴｏｒ、ＰＩ３Ｋａ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、およびＰＩ３Ｋδから選択されるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴｏｒ経路キナーゼの調節と関連する他の疾患および病状、を処置するのに有用である。  【化１】2019534857.tif 000263 【選択図】なし
2019534857.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019534857.tif 000220
（式中、
Ｗ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、トリアルキルシリルおよびジアリールアルキルシリルからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、およびＣ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択され；
Ｚは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、
【化２】
2019534857.tif 000221
からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ１〜６アルケニルの群から選択され；
Ｒ２は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される）
の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体。
【請求項２】
Ｚが、部分
【化３】
2019534857.tif 000222
である、請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体。
【請求項３】
Ｚが、部分
【化４】
2019534857.tif 000223
である、請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体。
【請求項４】
Ｚが、部分
【化５】
2019534857.tif 000224
である、請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体。
【請求項５】
Ｙ１およびＹ２が、Ｈであり、かつＸ１およびＸ２が、Ｓである、請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体。
【請求項６】
Ｙ１およびＹ２が、Ｈであり、Ｘ１およびＸ２が、Ｓであり、かつＺが、部分
【化６】
2019534857.tif 000225
である、請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体。
【請求項７】
Ｙ１およびＹ２が、Ｈであり、Ｘ１およびＸ２が、Ｓであり、かつＺが、部分
【化７】
2019534857.tif 000226
である、請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体。
【請求項８】
Ｚが、アリールアルキルであり、Ｘ１およびＸ２が、Ｓであり、かつＹ１およびＹ２が、Ｈである、請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体。
【請求項９】
トランス３−（（４−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート）、
トランス３−（（４−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール、
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート、
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール、
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート、
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール、
シス３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート、
シス３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール、
トランス１−（（４−メトキシ−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
シス１−（（４−メトキシ−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
トランス１−（（４−（ベンジルオキシ）−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
シス１−（（４−（ベンジルオキシ）−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート、
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール、
シス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート、
シス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール、
トランス−１−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
トランス−１−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール、
トランス３−（（４−アミノ−３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート、
トランス３−（４−アミノ−３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル−１，２−ジチオラン−４−オール、
トランス３−（（４−アミノ−３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル−１−オキシド−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート、
トランス３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート、
トランス３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール、
トランス３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１−オキシド−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート、
トランス３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，２−ジチオラン−１−オキシド、
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート、
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール、
トランス３−（（４−アミノ−３−（３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアートおよび
トランス３−（（４−アミノ−３−（３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体。
【請求項１０】
Ｚが、部分
【化８】
2019534857.tif 000227
であり、Ｙ１が、Ｈであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、およびＲ５ｅが、Ｈであり、かつＸ１、Ｘ２、Ｙ２、Ｒ５ｃおよびＷ１が、以下の群：
【表１】
2019534857.tif 000228
の１つから単一基として選択される、請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、複合体もしくは医薬的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｚが、部分
【化９】
2019534857.tif 000229
であり、Ｙ１が、Ｈであり、かつＸ１、Ｘ２、Ｙ２、Ｒ３およびＷ１が、以下の群：
【表２】
2019534857.tif 000230
の１つから単一基として選択される、請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、複合体もしくは医薬的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｚが、部分
【化１０】
2019534857.tif 000231
であり、Ｙ１が、Ｈであり、かつＸ１、Ｘ２、Ｙ２、Ｒ４ｂおよびＷ１が、以下の群：
【表３】
2019534857.tif 000232
の１つから単一基として選択される、請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、複合体もしくは医薬的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｚが、エチニルベンゼンであり、Ｙ１が、Ｈであり、かつＸ１、Ｘ２、Ｙ２およびＷ１が、以下の群：
【表４】
2019534857.tif 000233
2019534857.tif 000234
の１つから単一基として選択される、請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、複合体もしくは医薬的に許容できる塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体、ならびに医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物におけるチロシンキナーゼ、ＭＡＰＫ経路キナーゼ、またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴｏｒ経路キナーゼの活性を調節する方法であって、前記チロシンキナーゼが、ＦＹＮ、ＦＹＮ  Ｙ５３１Ｆ、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＢＲＫ、ＩＴＫ、ＦＲＫ、ＢＴＫ、ＢＭＸ、ＳＲＣ、ＦＧＲ、ＹＥＳ１、ＬＣＫ、ＨＣＫ、ＲＥＴ、ＣＳＫ、ＬＹＮ、ＲＯＳ１からなる群から選択され；ＭＡＰＫ経路キナーゼが、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＣＲＡＦ、ＥＲＫ１／２、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＫ３、ＭＥＫ４、ＭＥＫ５、ＭＥＫ６、およびＭＥＫ７からなる群から選択され；ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴｏｒ経路キナーゼが、ｍＴｏｒ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、およびＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδからなる群から選択され、請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
哺乳動物におけるチロシンキナーゼ介在性疾患、ＭＡＰＫ経路キナーゼ介在性疾患、およびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴｏｒ経路キナーゼ介在性疾患を好転させるまたは処置する方法であって、前記チロシンキナーゼが、ＦＹＮ、ＦＹＮ  Ｙ５３１Ｆ、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＢＲＫ、ＩＴＫ、ＦＲＫ、ＢＴＫ、ＢＭＸ、ＳＲＣ、ＦＧＲ、ＹＥＳ１、ＬＣＫ、ＨＣＫ、ＲＥＴ、ＣＳＫ、ＬＹＮ、およびＲＯＳ１からなる群から選択され；ＭＡＰＫ経路キナーゼが、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＣＲＡＦ、ＥＲＫ１／２、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＫ３、ＭＥＫ４、ＭＥＫ５、ＭＥＫ６、およびＭＥＫ７からなる群から選択され；ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴｏｒ経路キナーゼが、ｍＴｏｒ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、およびＰＩ３Ｋδからなる群から選択され、請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）：
【化１１】
2019534857.tif 000235
（式中、
Ｗ１は、水素であり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、およびＣ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択され；
Ｚは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、
【化１２】
2019534857.tif 000236
からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ１〜６アルケニルの群から選択され；
Ｒ２は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、
Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される）
の１，２−ジチオラン化合物の調製のための工程であって、
ａ．場合によりマイクロ波照射を伴い、式：
【化１３】
2019534857.tif 000237
を有する３−置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−置換アミンを極性非プロトン性溶媒中で無機塩基と反応させた後に式：
【化１４】
2019534857.tif 000238
を有する置換された１，２−ジチアン化合物を添加して式：
【化１５】
2019534857.tif 000239
の置換された生成物を生成するステップと、
ｂ．場合によりマイクロ波照射を伴い前記置換された生成物をプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒から選択される溶媒中で無機塩基とさらに反応させて式：
【化１６】
2019534857.tif 000240
の生成物を生成するステップと
を含む、工程。
【請求項１８】
式Ａのスルホキシドと式Ｂのスルホキシド：
【化１７】
2019534857.tif 000241
（式中、
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ３〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、およびＣ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択され；
Ｚは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、
【化１８】
2019534857.tif 000242
からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ１〜６アルケニルの群から選択され；
Ｒ２は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される）
の混合物の調製のための工程であって、
ａ．加熱および場合によりマイクロ波照射を伴い式：
【化１９】
2019534857.tif 000243
の化合物を極性プロトン性または非プロトン性溶媒中で酸化剤と接触させかつスルホキシドＡとスルホキシドＢの前記混合物を単離するステップ
を含む、工程。
【請求項１９】
式（Ｉ）：
【化２０】
2019534857.tif 000244
（式中、
Ｗ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、トリアルキルシリルおよびジアリールアルキルシリルからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、およびＣ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択され；
Ｚは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、
【化２１】
2019534857.tif 000245
からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ１〜６アルケニルの群から選択され；
Ｒ２は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される）
の１，２−ジチオラン化合物の調製のための工程であって、
ａ．場合によりマイクロ波照射を伴い式：
【化２２】
2019534857.tif 000246
を有する３−置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−置換アミンを極性非プロトン性溶媒中で無機塩基と反応させた後に式：
【化２３】
2019534857.tif 000247
を有する置換された１，２−ジチアン化合物を添加して式：
【化２４】
2019534857.tif 000248
（式中、Ｗ１は、ＯＲ３である）の置換された生成物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を生成するステップ
を含む、工程。
【請求項２０】
式（Ｉ）：
【化２５】
2019534857.tif 000249
（式中、
Ｗ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、トリアルキルシリルおよびジアリールアルキルシリルからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、およびＣ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択され；
Ｚは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、
【化２６】
2019534857.tif 000250
からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ１〜６アルケニルの群から選択され；
Ｒ２は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される）
の１，２−ジチオラン化合物の調製のための工程であって、
ａ．場合によりマイクロ波照射を伴い式：
【化２７】
2019534857.tif 000251
を有する３−置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−置換アミンを極性非プロトン性溶媒中で無機塩基と反応させた後に式：
【化２８】
2019534857.tif 000252
を有する置換された１，２−ジチアン化合物を添加して式：
【化２９】
2019534857.tif 000253
の置換された生成物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を生成するステップ
を含む、工程。
【請求項２１】
場合によりマイクロ波照射を伴い、式：
【化３０】
2019534857.tif 000254
の前記置換された生成物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を、極性プロトン性または非プロトン性溶媒中で酸と反応させて式：
【化３１】
2019534857.tif 000255
の生成物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を生成することをさらに含む、請求項２０に記載の工程。
【請求項２２】
式（Ｉ）：
【化３２】
2019534857.tif 000256
（式中、
Ｗ１は、水素であり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、およびＣ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択され；
Ｚは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、
【化３３】
2019534857.tif 000257
からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ１〜６アルケニルの群から選択され；
Ｒ２は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅはそれぞれ独立して、水素、Ｃ３〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される）
の１，２−ジチオラン化合物の調製のための工程であって、
ａ．場合によりマイクロ波照射を伴い、式：
【化３４】
2019534857.tif 000258
を有する３−置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−置換アミンを極性非プロトン性溶媒中でアゾジカルボキシラートおよびトリアリールホスフィンの存在下で式：
【化３５】
2019534857.tif 000259
を有するシリル化合物と反応させて式：
【化３６】
2019534857.tif 000260
の置換された生成物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を生成するステップ
を含む、工程。
【請求項２３】
場合によりマイクロ波照射を伴い、式：
【化３７】
2019534857.tif 000261
の前記置換された生成物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を、極性プロトン性または非プロトン性溶媒中で酸と反応させて式：
【化３８】
2019534857.tif 000262
の生成物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を生成させることをさらに含む、請求項２２に記載の工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経変性、神経保護作用、癌、自己免疫などのチロシンキナーゼ介在性疾患または病状、ならびにチロシンキナーゼの調節に関連する他の疾患および病状の処置に有用である新規な１，２−ジチオランおよび関連化合物、ならびにこの化合物を含む医薬組成物を対象とする。本発明はさらに、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）およびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴｏｒシグナル伝達経路が介在する疾患および病状の処置に有用である。本発明はさらに、チロシンキナーゼ、ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴｏｒシグナル伝達経路の活性に関連する疾患または病状の処置の方法を対象とし、新規な１，２−ジチオランの調製のための工程を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトゲノムは、５１８種のタンパク質キナーゼをコードしており、その３０の異なるターゲットが、主として癌処置のための医療で開発された。しかし、キナーゼ機能の調節解除は、免疫疾患および障害、神経疾患および障害、代謝疾患および障害、ならびに感染性疾患にも関わるとされている。薬物ターゲットとしてのキナーゼの利用性は、実際の生理学的応答を誘発するリン酸基転移カスケードに依存するシグナル伝達経路への関与を含む、複数の因子により駆動される（Ｚｈａｎｇ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００９，  ９，  ２８−３９）。およそ１００種はチロシンキナーゼであり、それらは受容体（ＲＴＫ）または非受容体型チロシン（ＮＲＴＫ）キナーゼのいずれかである。これらのキナーゼは、ＡＴＰ末端リン酸をタンパク質基質の１つまたは複数のチロシンまたはセリン残基に転移することにより、非限定的に細胞増殖、細胞分化、細胞遊走、および細胞代謝を含むがそれらに限定されない複数の生理学的メカニズムを調節する（Ｃａｒｍｉ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍｃｏｌ．  ２０１２，  ８４，  １３８８−１３９９）。キナーゼの阻害は、そのキナーゼに関連するシグナル伝達経路に影響を及ぼし、それゆえ癌、自己免疫疾患および中枢神経系（ＣＮＳ）疾患に対し重大な効果を有する可能性がある。多くのキナーゼは、アミノ酸配列の点突然変異または欠失、染色体の転座または過剰発現から生じる腫瘍形成に関与する。いずれの例でも、転帰は、細胞における非調節性の成長刺激を付与する過剰に活性なキナーゼである。受容体型チロシンキナーゼは、膜貫通型シグナル伝達において機能するが、非受容体型チロシンキナーゼは、細胞機能および核において活性を発揮して、シグナル伝達、細胞周期および転写因子に影響を及ぼす。
【０００３】
癌は、世界全体の大きな課題である。米国では毎年、約１７０万例の新たな癌症例が発生し、約５８０，０００例が癌により死亡し、死亡４例のうち１例が癌による。癌は、非限定的に、前立腺を含む生殖系；結腸および膵臓を含む消化器系；肺および気管支を含む呼吸器系；乳房；膀胱、腎臓（ｒｅｎａｌ）および腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）を含む泌尿器系；皮膚；（リンパ腫、白血病、骨髄腫）などの血液；内分泌系；口腔および咽頭；脳；軟組織；骨；関節；ならびに目を含む体内の全ての臓器および系に影響を及ぼし得る（Ｓｉｅｇｅｌ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  ２０１３，  ６３，  １１−３０）。
【０００４】
哺乳動物の非受容体型チロシンキナーゼ（ＮＲＴＫ）は、１０のファミリー：ＡＢＬ、ＡＣＫ、ＣＳＫ、ＦＡＫ、ＦＥＳ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＳＲＣ、ＳＹＫおよびＴＥＣに分類される。それらのチロシンキナーゼ触媒ドメインに加えて、それらは全て、酵素調節および基質認識に重要な非触媒ドメインを含む。ＳＲＣファミリーキナーゼ（ＳＦＫ）のメンバーは、ＳＲＣ、ＹＥＳ、ＦＹＮ、ＦＧＲ、ＢＬＫ、ＨＣＫ、ＬＣＫ、およびＬＹＮを含む。ＳＦＫは、細胞表面受容体の多様な組み合わせによるシグナル伝達を調節する上で不可欠な役割を担う。例えばＳＲＣは、リン酸化によるタンパク質の主要な活性化因子であり、癌進行に関係する。ボスチニブおよびダサチニブなどのＳＲＣの阻害剤は、ヒトにおいて、特に慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病において抗癌活性を示した。ＬＹＮは、細胞活性化の不可欠な酵素と見なされ、一方でＦＧＲは、様々なアレルギー障害にとって決定的な肥満細胞の正の調節因子である（Ｌｅｅ，  Ｊ．Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１１，  １８７，  １８０７−１８１５）。ＬＣＫは、Ｔ細胞で発現され、Ｔ細胞受容体を介するシグナル伝達に関与する。ＢＬＫは、Ｂ細胞シグナル伝達のシグナル伝達において不可欠な役割を担い、ＨＣＫは、好中球遊走における役割を担い、ＹＥＳは、黒色腫、基底細胞様およびＥＲ乳癌、ならびに横紋筋肉腫に関与するとされる。
【０００５】
ＦＹＮは、３種のアイソフォーム：主に脳で発現されるＦｙｎＢ、造血細胞（Ｔ細胞）で発現されるＦｙｎＴ、および末梢血単核細胞中で同定されたＦｙｎＤｅｌｔａ７、を有する５９ｋＤａのタンパク質である（Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ，  Ｊ．Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２００２，  ２９８，  ５０１−５０４）。ＦＹＮは、ほぼ３００種のタンパク質とのその相互作用を通して、中枢神経系（ＣＮＳ）、癌、免疫系およびＴ細胞発達に関連する生理学的および病理学的状態において不可欠な役割を担う（Ｋｏｐｅｃ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｃｈ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｔｈｅｒ．  Ｅｘｐ．  ２００６，  ５４，  ３９３−４０１）。ＣＮＳにおいて、ＦＹＮは、神経突起形成に関連するミエリン形成および形態分化に関与するとされる（Ｓｃｈｅｎｏｎｅ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  １８，  ２９２１−２９４２）。ＣＮＳ中のタウタンパク質の改変はアルツハイマー病（ＡＤ）に関連し、この疾患状態では、タンパク質タウはＴｙｒ１８でＦＹＮによりリン酸化される。ＡＤの細胞モデルにおける一連のＦＹＮ阻害剤は、Ｔｙｒ１８−タウリン酸化を阻害した（Ｔｉｎｔｏｒｉ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  ２０１５，  ５８，  ４５９０−４６０９）。トランスジェニックＡＤマウスにおいて、ＦＹＮの過剰発現はシナプス損失および認知障害の発病を促進し、一方でＦＹＮ発現の阻害はシナプス損失を救済する（Ｃｈｉｎ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，  ２００５，  ２５，  ９６９４−９７０３）。ＳＲＣ／ＦＹＮ二重阻害剤サラカチニブは、トランスジェニックＡＤマウスモデルにおいて、記憶障害を救済し、シナプス密度を回復させミクログリア活性化およびタウ凝集を低減する（Ｋａｕｆｍａｎ，  Ａ．Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ，  ２０１５，  ７７，  ９５３−９７１）。それは現在、ＡＤ患者での臨床評価を受けている（Ｎｙｇａａｒｄ，  Ｈ．Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｒｅｓ．  Ｔｈｅｒ．  ２０１５，  ７，  ３５−４６）。ＦＹＮおよびＳＲＣノックダウンは、脳虚血およびＡＢ神経毒性から生じる細胞アポトーシスに寄与し、ＦＹＮを虚血性卒中およびＡＤにおける神経保護療法のための有望なターゲットとして示唆する（Ｄｕ，  Ｃ−Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏ．Ｔｈｅｒａｐ．  ２０１２，  １８，  ７５４−７６１）。腫瘍学的研究において、ＦＹＮの過剰発現は、多形性神経膠芽腫、頭頸部の扁平上皮癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌および膵臓癌を含む多くの癌で見出される（Ｓａｉｔｏ，  Ｙ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１０，  １１６，１６２９−１６３７）。ＦＹＮは、精巣内で高度に発現され、精子形成において役割を有すると思われる（Ｌｕｏ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｒｅｐｒｏｄ．  ２０１２，  ８６，  １−８）。ＦＹＮは、ＦＬＴ３および突然変異体ＦＬ３−ＩＴＤ発癌遺伝子との強い関連を示し、ＳＴＡＴ５経路の選択的活性化により後者と協調し、ＦＬＴ３阻害と組み合わせたＦＹＮがＡＭＬ患者に有益であることを示唆する（Ｃｈｏｕｇｕｌｅ，  Ｒ．Ａ．  ｅｔ  ���ｌ．  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ２０１６，  ７，  ９９６４−９９７４）。
【０００６】
発癌遺伝子ＢＣＲ−ＡＢＬ１は、ヒトフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）およびＢ細胞急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）に関与する。インビトロおよびインビボ試験は、Ｂｃｒ−Ａｂｌがリンパ球においてＦＧＲ、ＬＹＮおよびＨＣＫキナーゼを活性化することを示し（Ｈｕ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００４，  ３６，  ４５３−４６１）、したがってＦＧＲ、ＬＹＮおよびＨＣＫの阻害剤はＣＭＬおよびＡＬＬ癌において利用性を有する。ＹＥＳキナーゼ活性は、黒色腫、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌および胃癌で上方制御されることが示されている（Ｐａｔｅｌ，  Ｐ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２０１３，  ２３，  ４３９８−４４０３）。ＹＥＳ１は、ＳＦＫの中で、悪性脳転移性黒色腫に機能的に関与すると見出され（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９８，  １６，  ３２５３−３２６０）、悪性中皮腫細胞における細胞成長の中心的メディエータであることが示された（Ｓａｔｏ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｎｃｏｌ．  Ｒｅｐ．  ２０１２，  ２８，  １８８９−１８９３）。横紋筋肉腫細胞株における発現のノックダウンによる機能喪失スクリーンは、インビトロで細胞成長を有意に阻害し、ＹＥＳ１をこの癌の潜在的ターゲットとして示唆した（Ｙｅｕｎｇ，  Ｃ．Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１３，  ３２，  ５４２９−５４３８）。類似の試験は、基底細胞型およびＨＥＲ２型陽性乳癌の細胞生存および成長に及ぼす有意な影響を実証した（Ｂｉｌａｌ，  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｇｅｎｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１１，  １，  １０６３−１０６７）。
【０００７】
乳房腫瘍キナーゼ（ＢＲＫ）は、ＮＲＴのＦＲＫファミリーのメンバーである。それは、皮膚および胃腸管の上皮細胞で発現され、黒色腫、リンパ腫、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍および最大８６％の乳房腫瘍で異常に発現される、可溶性チロシンキナーゼである（Ｏｓｔｒａｎｄｅｒ，  Ｊ．Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１０，  １０，  ６６２−６６９）。ＢＲＫは、低酸素で誘発された乳癌進行に不可欠な調節因子であることが近年に示されており（Ｒｅｇａｎ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｔ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１３，  ７３，  ５８１０−５８２０）、このためＢＲＫ発現活性を標的とすることは、侵襲性乳癌の進行を遮断する効果的な方法を提供する可能性がある。
【０００８】
非受容体型チロシンキナーゼのＴＥＣファミリーは、ＢＴＫ、ＢＭＸ、ＩＴＫ、ＴＥＣおよびＴＸＫキナーゼであり、サイトカイン受容体、リンパ球表面抗原、ヘテロ三量体Ｇタンパク質共役型受容体およびインテグリン分子の細胞内シグナル伝達メカニズムに関与する。ＢＴＫ遺伝子中の機能喪失型突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症の原因として報告された。ＢＴＫの阻害剤であるイブルチニブは、慢性リンパ球性白血病およびマントル細胞リンパ腫の患者で利用性を有する。
【０００９】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３）は、骨髄中の造血幹細胞の分化および生存において不可欠な役割を担うＩＩＩ型受容体型チロシンキナーゼであり、急性骨髄性白血病（Ｓｍｉｔｈ，  Ｃ．Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１２，  ４８５，  ２６０−２６３）および急性リンパ球性白血病（Ｍａｒｋｏｖｉｃ，  Ａ．  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２００５，  ３７，  １１６８−１１７２）において過剰発現することが観察された。ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｙなどの特異的な機能獲得型突然変異がＡＭＬ患者で同定されており、したがってＦＬＴ３標的治療がＦＬＴ３突然変異体陽性ＡＭＬ患者のためのアンメットメディカルニーズに対処することが示唆される（Ｌｉ，  Ｘ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１５，  ５８，  ９６２５−９６３８）。
【００１０】
ＲＥＴ（トランスフェクション中の再構成）は、末梢神経系およびＣＮＳの両方で主に発現されるシングルパス膜貫通型受容体型チロシンキナーゼである。ＲＥＴシグナル伝達の調節解除は、システイン（Ｍｕｌｌｉｇａｎ，  Ｌ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  １９９３，  ３６３，  ４５８−４６０）またはメチオニン残基（Ｍｕｌｌｉｇａｎ，  Ｌ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｍｅｄ．  １９９８，  ２３８，  ３４３−３４６）を含むＲＥＴにおけるミスセンス突然変異を特徴とする甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）およびその遺伝的形態、ならびにＲＥＴの特異的染色体再配列に関連する甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）を含む甲状腺癌をもたらす可能性がある。キメラＲＥＴタンパク質が、ＮＳＣＬＣの肺腺癌で同定され（Ｓｏｎｇ，  Ｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１５，  ５８，  ３６７２−３６８１）、ＭＴＣ患者の処置について認可されたカボザンチニブおよびバンデタニブを用いて病院で研究されている。ＲＥＴゲートキーパー突然変異体Ｖ８０４ＬおよびＶ８０４Ｍの阻害剤が、おそらくＭＴＣ治療法として近年報告されている（Ｌｉ，  Ｘ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１５，  ５８，  ９６２５−９６３８）。
【００１１】
ＲＯＳ１キナーゼは、肺腺癌で最初に発見された受容体型チロシンキナーゼであり、神経膠芽腫において役割を有することが示されている（Ｂｉｒｃｈｍｅｔｅｒ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．    Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １９８７，  ８４，  ９２７０−９２７４）。ＲＥＴと同様にＲＯＳ１は、異なるパートナーへのそのキナーゼドメインの融合をもたらす再構成に関与し（Ｂｏｓ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｒａｎｓｌ．  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１３，  ２，  １１２−１２１）、これがＮＳＣＬＣにおける役割を担う。ＲＯＳ１の活性化は、ＳＴＡＴ３、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ／ＭＥＫ経路を含む下流のシグナル伝達経路活性化を引き起こす。今日まで記載されたＲＯＳ１の選択的阻害剤は存在しない。
【００１２】
受容体型チロシンキナーゼのＥｒｂＢファミリーおよびそれらのリガンドは、腫瘍細胞増殖、腫瘍血管新生および転移の重要な調節因子である（Ｇｓｃｈｗｉｎｄ，  Ａ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ，  ２００４，  ４，  ３６１）。ＥｒｂＢファミリーには４つの受容体、ＥＧＦＲ（内皮成長因子受容体）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４が存在する。ＥＧＦＲは、増殖およびアポトーシスを制御するシグナル伝達経路において不可欠な役割を担う（Ｚｈｏｕ，  Ｂ−Ｂ  Ｓ．  ｅｔ．  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，  ２００６，  １０，  ３９−５０）。ＥＧＦＲ経路の活性化は、癌の６つのホールマークのうちの５つ；１）成長シグナルの独立性、２）成長阻害性シグナルに対する非感受性、３）アポトーシスへの抵抗性、４）血管新生、および５）転移、を刺激する下流イベントをもたらす。したがってＥＧＦＲシグナル伝達の阻害は、新規な治療薬を同定するための複数の好機を提示する。
【００１３】
複数の非チロシンキナーゼもまた、癌治療において重要である。分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路は、細胞外シグナルを、成長、増殖、分化、遊走およびアポトーシスなどの基本的プロセスを制御する細胞機構につなぐ。ＭＡＰＫシグナル伝達における異常は、癌の発達および進行において決定的な役割を担う。今日までに、ＭＡＰＫの６つの異なる群：細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）１／２、ＥＲＫ３／４、ＥＲＫ５、ＥＲＫ７／８、Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）１／２／３、およびｐ３８アイソフォームα／β／γ（ＥＲＫ６）、ならびにおよびＥＲＫ／ＭＡＰＫモジュールが、哺乳動物において特徴づけられている。ＥＲＫ（ＥＲＫ１およびＥＲＫ２）は、ＭＥＫ（ＭＥＫ１およびＭＥＫ２）によるリン酸化の際に活性化され、ＭＥＫ自体は、ＲＡＦ（ＲＡＦ−１、Ｂ−ＲＡＦおよびＡ−ＲＡＦ）によるリン酸化の際に活性化される。Ｂ−ＲＡＦ遺伝子は、悪性黒色腫の６６％で、および結腸癌、甲状腺乳頭癌および重篤な卵巣癌を含む、多くの他のヒト悪性腫瘍でより低い頻度で、変異されることが見出される（Ｄａｖｉｅｓ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，  ４１７，  ９４９−９５４）。ＥＲＫシグナル伝達はまた、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦβ）などのリガンドの抗増殖性効果を崩壊することにおいても役割を担い、全てのヒト癌の約三分の一で調節解除されている（Ｄｈｉｌｌｏｎ，  Ａ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００７，  ２６，  ３２７９−３２９０）。ＦＤＡ認可テストにより検出されるＢＲＡＦ  Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ突然変異を有する摘出不能なまたは転移性の黒色腫の患者の処置のために認可された、２種の特異的かつ強力なそれぞれＭＥＫ１／２およびＭＥＫ１阻害剤としてのソラフェニブ、ベムラフェニブ（Ｂ−ＲＡＦ）、トラメチニブおよびコビメチニブを含む複数の薬剤が、黒色腫を処置するために用いられる（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  Ｔ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１１，  ３９，  ２３−３１）。ＢＩＸ０２１８９は、ＭＥＫ５およびＥＲＫ５の選択的阻害剤である。
【００１４】
セリン／トレオニンタンパク質キナーゼは、ホルモン、成長因子、栄養素、エネルギー、ストレスシグナルに応答して細胞の代謝、成長および生存を調節することにおいて中心的役割を担う。ラパマイシンの哺乳動物ターゲット（ｍＴＯＲ）は、少なくとも８００種のタンパク質のリン酸化を直接的または間接的に調節し、２種の構造的および機能的に異なるシグナル伝達複合体ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２（ｍＴＯＲ複合体１および２）の一部として機能する。Ｓｍｇ１は、この経路におけるキナーゼの別の例である。ＭＴＯＲ阻害剤は、進行した腎臓細胞癌などの種々の癌を処置する際に有用性を見出し（テムシロリムス）、エベロリムスは、膵臓から発生した進行性神経内分泌腫瘍（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｔｕｍｏｒｓ  ｐｆ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｏｒｉｇｉｎ）の患者に用いられる。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、その活性が調節サブユニット、つまり酵素活性のためのサイクリンに依存するセリン／トレオニンキナーゼである。このファミリーに属するタンパク質ＣＤＫは近年、ＣＤＫ１〜ＣＤＫ２０と新たに命名された。ＣＤＫは、遺伝子転写および細胞分裂を調節する細胞外および細胞内シグナルの組み込みに関与する主要な真核生物タンパク質キナーゼファミリーである（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ，  Ｍ．  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ．  ２０１４，  １５，  １２２−１３２）。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、神経変性、神経保護作用、自己免疫および癌などのチロシン、ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴｏｒシグナル伝達経路キナーゼ介在性疾患または病状の処置および／または予防のための、新規な１，２−ジチオラン化合物および関連の化合物、この化合物を含む医薬組成物、この化合物を作製するための工程、ならびにこの化合物および医薬組成物を用いる方法を対象とする。したがって本発明の一実施形態は、式（Ｉ）：
【化１】
2019534857.tif 000003
（式中、
Ｗ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、トリアルキルシリルおよびジアリールアルキルシリルからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、およびＣ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択され；
Ｚは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、
【化２】
2019534857.tif 000004
からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ１〜６アルケニルの群から選択され；
Ｒ２は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を対象とする。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、その鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を含む、式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、以下の下位群中のそれらの化合物を包含し、下位群における式（Ｉ）の他の変化物は、以下の通り定義される：
ａ）Ｚが、部分
【化３】
2019534857.tif 000005
である化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体；
ｂ）Ｚが、部分
【化４】
2019534857.tif 000006
である化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体；
ｃ）Ｚが、部分
【化５】
2019534857.tif 000007
である化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体；
ｄ）Ｘ１およびＸ２が、Ｓであり、Ｙ１およびＹ２が、Ｈである化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体；
ｅ）Ｚが、部分
【化６】
2019534857.tif 000008
であり、Ｘ１およびＸ２が、Ｓであり、Ｙ１およびＹ２が、Ｈである化合物；
ｆ）Ｚが、部分
【化７】
2019534857.tif 000009
であり、Ｘ１およびＸ２が、Ｓであり、Ｙ１およびＹ２が、Ｈである化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体；
ｇ）Ｚが、アリールアルキルであり、Ｘ１およびＸ２が、Ｓであり、Ｙ１およびＹ２が、Ｈである化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体。
【００１７】
本発明のさらなる好ましい化合物は、以下の群から選択されるものを包含する：
トランス３−（（４−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート）；
トランス３−（（４−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール；
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート；
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール；
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート；
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール；
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール；
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール；
シス３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート；
シス３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール；
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール；
トランス１−（（４−メトキシ−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
シス１−（（４−メトキシ−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
トランス１−（（４−（ベンジルオキシ）−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
シス１−（（４−（ベンジルオキシ）−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート；
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール；
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール；
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール；
シス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート；
シス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール；
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール；
トランス−１−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
トランス−１−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール；
トランス３−（（４−アミノ−３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート；
トランス３−（４−アミノ−３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル−１，２−ジチオラン−４−オール；
トランス３−（（４−アミノ−３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル−１−オキシド−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート；
トランス３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート；
トランス３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール；
トランス３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１−オキシド−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート；
トランス３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，２−ジチオラン−１−オキシド；
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート；
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール；
トランス３−（（４−アミノ−３−（３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート；および
トランス３−（（４−アミノ−３−（３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール、またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体。
【００１８】
本発明の別の実施形態において、その鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を含む、式（Ｉ）の化合物のさらなる好ましい群は、以下の下位群中のそれらの化合物を包含し、下位群における式（Ｉ）の他の変化物は、以下の通り定義される：
ａ）Ｚが、部分
【化８】
2019534857.tif 000010
であり、Ｙ１が、Ｈであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、およびＲ５ｅが、Ｈであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ２、Ｒ５ｃおよびＷ１が、以下の群：
【表１】
2019534857.tif 000011
の１つから単一基として選択される化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、複合体もしくは医薬的に許容できる塩；
ｂ）Ｚが、部分
【化９】
2019534857.tif 000012
であり、Ｙ１が、Ｈであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ２、Ｒ３およびＷ１が、以下の群：
【表２】
2019534857.tif 000013
2019534857.tif 000014
の１つから単一基として選択される化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、複合体もしくは医薬的に許容できる塩；
ｃ）Ｚが、部分
【化１０】
2019534857.tif 000015
であり、Ｙ１が、Ｈであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ２、Ｒ４ｂおよびＷ１が、以下の群：
【表３】
2019534857.tif 000016
2019534857.tif 000017
の１つから単一基として選択される化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、複合体もしくは医薬的に許容できる塩；および
ｄ）Ｚが、エチニルベンゼンであり、Ｙ１が、Ｈであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ２およびＷ１が、以下の群：
【表４】
2019534857.tif 000018
の１つから単一基として選択される化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、複合体もしくは医薬的に許容できる塩。
【００１９】
本発明はさらに、本発明による１種もしくは複数の化合物、またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体の有効量と、賦形剤または医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明はさらに、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ、ＭＡＰＫ経路キナーゼ、およびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴｏｒ経路キナーゼの活性を調節する方法であって、チロシンキナーゼが、ＦＹＮ、ＦＹＮ  Ｙ５３１Ｆ、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＢＲＫ、ＩＴＫ、ＦＲＫ、ＢＴＫ、ＢＭＸ、ＳＲＣ、ＦＧＲ、ＹＥＳ１、ＬＣＫ、ＨＣＫ、ＲＥＴ、ＣＳＫ、ＬＹＮ、ＲＯＳ１から選択され；ＭＡＰＫ経路キナーゼが、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＣＲＡＦ、ＥＲＫ１／２、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＫ３、ＭＥＫ４、ＭＥＫ５、ＭＥＫ６、ＭＥＫ７から選択され；ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴｏｒ経路キナーゼが、ｍＴｏｒ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδから選択され、式（Ｉ）の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
【００２１】
本発明はさらに、ＳＲＦおよびＴＥＣなどのＮＲＴＫ、ならびにＦＬＴ３、ＲＥＴ、およびＦＲＫファミリーなどのＲＴＫを含むチロシン、ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴｏｒ経路キナーゼの調節を含む、疾患を好転させる、処置するまたは予防する方法を提供する。これらの疾患としては、例えば神経変性、神経保護作用、アルツハイマー病、虚血性卒中、自己免疫疾患、Ｔ細胞障害、癌、例えば、黒色腫、腺腫、癌腫、白血病、慢性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、腺癌、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性神経膠芽腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、精巣癌、悪性末梢神経鞘腫瘍が挙げられる。方法は、本発明による化合物またはその医薬的に許容できる塩または組成物の有効量と賦形剤とを対象に投与することを含む。本発明の特定の実施形態は、ＳＲＦおよびＴｅｃなどのＮＲＴＫ、ＦＬＴ３、ＲＥＴ、およびＦＲＫファミリーなどのＲＴＫを含むチロシンキナーゼ、ＭＡＰＫならびにＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴｏｒ経路キナーゼの調節を含む、疾患を好転させる、処置するまたは予防するための方法を提供する。本発明の実施形態はさらに、ＦＹＮ、ＦＹＮ  Ｙ５３１Ｆ、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＢＲＫ、ＩＴＫ、ＦＲＫ、ＢＴＫ、ＢＭＸ、ＳＲＣ、ＦＧＲ、ＹＥＳ１、ＬＣＫ、ＨＣＫ、ＲＥＴ、ＣＳＫ、ＬＹＮ、ＲＯＳ１を含むチロシンキナーゼ；  ＭＡＰＫ経路キナーゼＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＣＲＡＦ、ＥＲＫ１／２、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＫ３、ＭＥＫ４、ＭＥＫ５，  ＭＥＫ６、ＭＥＫ７およびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴｏｒ経路キナーゼ：  ｍＴｏｒ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδの調節を含む疾患を処置するまたは予防するための方法に関する。
【００２２】
本発明はさらに、本発明の化合物を調製するための工程を提供する。一実施形態において、式（Ｉ）：
【化１１】
2019534857.tif 000019
（式中、
Ｗ１は、水素であり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、およびＣ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択され；
Ｚは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、
【化１２】
2019534857.tif 000020
からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ１〜６アルケニルの群から選択され；
Ｒ２は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される）の１，２−ジチオラン化合物、またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を調製するための工程であって、
ａ．場合によりマイクロ波を照射しながら、式：
【化１３】
2019534857.tif 000021
を有する３−置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−置換アミンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中で炭酸セシウムなどの無機塩基と反応させた後、式：
【化１４】
2019534857.tif 000022
を有する置換された１，２−ジチアン化合物を添加して、式：
【化１５】
2019534857.tif 000023
の置換された生成物を生成するステップと、
ｂ．場合によりマイクロ波を照射しながら、置換された生成物を極性プロトン性または非プロトン性溶媒中で無機塩基とさらに反応させて、式：
【化１６】
2019534857.tif 000024
の生成物を生成するステップ
を含む、工程を提供する。
【００２３】
別の実施形態において、式Ａのスルホキシドと式Ｂのスルホキシド：
【化１７】
2019534857.tif 000025
（式中、Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、およびＣ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択され；
Ｚは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、
【化１８】
2019534857.tif 000026
からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ１〜６アルケニルの群から選択され；
Ｒ２は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される）の混合物を調製するための工程であって、
ａ．加熱しながらおよび場合によりマイクロ波を照射しながら、式：
【化１９】
2019534857.tif 000027
の化合物を極性プロトン性または非プロトン性溶媒中で酸化剤と接触させ、スルホキシドＡとスルホキシドＢの混合物を単離するステップ、
を含む、工程が提供される。
【００２４】
別の実施形態において、式（Ｉ）：
【化２０】
2019534857.tif 000028
（式中、
Ｗ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、トリアルキルシリルおよびジアリールアルキルシリルからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、およびＣ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択され；
Ｚは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、
【化２１】
2019534857.tif 000029
からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ１〜６アルケニルの群から選択され；
Ｒ２は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される）の１，２−ジチオラン化合物、またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体の調製のための工程であって、
ａ．場合によりマイクロ波を照射しながら、式：
【化２２】
2019534857.tif 000030
を有する３−置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−置換アミンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中で炭酸セシウムなどの無機塩基と反応させた後、式：
【化２３】
2019534857.tif 000031
を有する置換された１，２−ジチアン化合物を添加して、式：
【化２４】
2019534857.tif 000032
（式中、Ｗ１は、ＯＲ３である）の置換された生成物を生成するステップ
を含む、工程が提供される。
【００２５】
別の実施形態において、式（Ｉ）：
【化２５】
2019534857.tif 000033
（式中、
Ｗ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、トリアルキルシリルおよびジアリールアルキルシリルからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、およびＣ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択され；
Ｚは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、
【化２６】
2019534857.tif 000034
からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ１〜６アルケニルの群から選択され；
Ｒ２は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される）の１，２−ジチオラン化合物、またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体の調製のための工程であって、
ａ．場合によりマイクロ波を照射しながら、式：
【化２７】
2019534857.tif 000035
を有する３−置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−置換アミンを極性非プロトン性溶媒中で無機塩基と反応させた後、式：
【化２８】
2019534857.tif 000036
を有する置換された１，２−ジチアン化合物と反応させて、式：
【化２９】
2019534857.tif 000037
で示される置換された生成物を生成するステップ
を含む、工程が提供される。
【００２６】
工程は、場合によりマイクロ波を照射しながら、式：
【化３０】
2019534857.tif 000038
の置換された生成物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を、極性プロトン性または非プロトン性溶媒中で酸と反応させて、式：
【化３１】
2019534857.tif 000039
の生成物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を生成することをさらに含む。
【００２７】
別の実施形態において、式（Ｉ）：
【化３２】
2019534857.tif 000040
（式中、
Ｗ１は、水素であり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、およびＣ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択され；
Ｚは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、
【化３３】
2019534857.tif 000041
からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ１〜６アルケニルの群から選択され；
Ｒ２は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびハロゲンの群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される）の１，２−ジチオラン化合物、またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体の調製のための工程であって、
ａ．場合によりマイクロ波を照射しながら、式：
【化３４】
2019534857.tif 000042
を有する３−置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−置換アミンを、アゾジカルボキシラートおよびトリアリールホスフィンの存在下の極性非プロトン性溶媒中で、式：
【化３５】
2019534857.tif 000043
を有するシリル化合物と反応させて、式：
【化３６】
2019534857.tif 000044
の置換された生成物を生成するステップ
を含む、工程が提供される。
【００２８】
工程は、場合によりマイクロ波を照射しながら、式：
【化３７】
2019534857.tif 000045
の置換された生成物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を、極性プロトン性または非プロトン性溶媒中で酸と反応させて、式：
【化３８】
2019534857.tif 000046
の生成物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を生成することをさらに含む。
【００２９】
これらおよび他の目的、特色および利点は、以下の詳細な記載および添付の特許請求の範囲を読むことで当業者に明白となろう。本明細書の全てのパーセント値、比率および割合は、他に明記されない限り、重量によるものである。温度は全て、他に明記されない限り摂氏温度（℃）である。引用される文書は全て、関連の部分に、参照により本明細書に組み入れられ、いずれの文書の引用も、それが本発明に関する先行技術であることの承認と解釈すべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
発明の詳細な記載
本発明のチロシンキナーゼ、ＭＡＰＫ経路キナーゼおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴｏｒ経路キナーゼの阻害剤は、ＳＫＦおよびＴＥＣファミリーなどのＮＲＴＫ、ＦＬＴ３、ＲＥＴ、およびＦＲＫファミリーなどのＲＴＫ、ＲＡＦ、ＭＥＫおよびＥＲＫキナーゼなどのＭＡＰＫ経路キナーゼ、ならびにｍＴｏｒ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３ＫδなどのＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴｏｒ経路キナーゼを含むチロシンキナーゼを調節することに関連する疾患を処置および予防できる。これらの疾患としては、例えば、神経変性、神経保護作用、アルツハイマー病、虚血性卒中、自己免疫疾患、Ｔ細胞障害、癌、例えば、黒色腫、腺腫、癌腫、白血病、慢性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、腺癌、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性神経膠芽腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、精巣癌、悪性末梢神経鞘腫瘍が挙げられる。本発明のチロシンキナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ活性を調節することに関連する疾患を処置および予防できる。チロシンキナーゼ活性の阻害が神経変性、神経保護作用、Ｔ細胞障害、腫瘍細胞増殖、腫瘍血管新生および転移を予防することが発見された。理論に限定されるのを望むものではないが、本発明のチロシンキナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼに関連する疾患を好転する、鎮静することができ、または他の方法で制御されるようにできると考えられる。
【００３１】
本明細書全体を通して、組成物が特異的成分を有する、包含する、もしくは含むと記載される場合、または工程が特定の工程ステップを有する、包含する、もしくは含むと記載される場合、本教示の組成物が、列挙された成分から本質的になる、または列挙された成分からなること、および本教示の工程が、列挙された処理ステップから本質的になる、または列挙された処理ステップからなること、が企図される。
【００３２】
本出願において、要素または成分が列挙された要素または成分のリストに含まれる、および／またはリストから選択されると言われる場合、この要素または成分は列挙された要素または成分の任意の１つであり得、列挙された要素または成分の２つ以上からなる群から選択され得ることが、理解されなければならない。
【００３３】
本明細書における単数の使用は、他に具体的に記載されない限り、複数を含む（そしてその逆もある）。加えて、用語「約」の使用が、定量的値の前にある場合、本教示は、他に具体的に記載されない限り、特定の定量的値そのものも含む。
【００３４】
本教示が運用可能である限り、特定の作用を実施するためのステップの順序または順序は重要でないことが、理解されなければならない。さらに、２つ以上のステップまたは動作を、同時に実施できる。
【００３５】
本明細書で用いられる用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００３６】
他に記載されない限り、本明細書で用いられる「アルキル」および／または「脂肪族」は、単独で用いられるか、または置換基の一部として用いられるかにかかわらず、１〜２０個の炭素原子、またはこの範囲内の任意の数字、例えば１〜６個の炭素原子もしくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状の炭素鎖を指す。指定された数の炭素原子（例えば、Ｃ１〜６）は独立して、アルキル部分の中の炭素原子の数、またはより大きなアルキル含有置換基のアルキル部分を指す。アルキル基の非限定的例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル，ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル，ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。アルキル基は、場合により置換され得る。置換されたアルキル基の非限定的例としては、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、１−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−カルボキシプロピルなど挙げられる。（Ｃ１〜６アルキル）２アミノなどの複数のアルキル基を有する置換基では、アルキル基が同一であっても、または異なっていてもよい。
【００３７】
本明細書で用いられる用語「アルケニル」および「アルキニル」基は、単独で用いられるか、または置換基の一部として用いられるかにかかわらず、２個以上、好ましくは２〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭素鎖を指し、アルケニル鎖は鎖の中に少なくとも１つの二重結合を有し、アルキニル鎖は鎖の中に少なくとも１つの三重結合を有する。アルケニルおよびアルキニル基は、場合により置換され得る。アルケニル基の非限定的例としては、エテニル、３−プロペニル、１−プロペニル（２−メチルエテニルとも）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルとも）、ブテン−４−イルなどが挙げられる。置換されたアルケニル基の非限定的例としては、２−クロロエテニル（２−クロロビニルとも）、４−ヒドロキシブテン−１−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−４−エン−２−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−３，５−ジエン−２−イルなどが挙げられる。アルキニル基の非限定的例としては、エチニル、プロパ−２−イン−１−イル（プロパルギルとも）、プロピン−１−イル、および２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イルが挙げられる。置換されたアルキニル基の非限定的例としては、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−３−イン−２−イル、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタ−３−イニルなどが挙げられる。
【００３８】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」は、単独で用いられるか、または別の基の一部として用いられるかにかかわらず、例えば３〜１４個の環炭素原子、好ましくは３〜７個もしくは３〜６個の環炭素原子、または３〜４個の環炭素原子を有し、場合により１個または複数の（例えば、１、２、または３個の）二重または三重結合を有する、環状アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む非芳香族炭素含有環を指す。シクロアルキル基は、炭素原子が環系の内部または外部に配置される単環式（例えば、シクロヘキシル）または多環式（例えば、縮合環系、架橋環系および／またはスピロ環系を含有する）であり得る。シクロアルキル基の任意の適切な環位置は、定義された化学構造に共有結合され得る。シクロアルキル環は、場合により置換され得る。シクロアルキル基の非限定的例としては、シクロプロピル、２−メチル−シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、２，３−ジヒドロシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、２，５−ジメチルシクロペンチル、３，５−ジクロロシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキサ−１−イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ［６．２．０］デカニル、デカヒドロナフタレニル、およびドデカヒドロ−１Ｈ−フルオレニルが挙げられる。用語「シクロアルキル」は、二環式炭化水素環である炭素環も包含し、その非限定的例としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３−ジメチル［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが挙げられる。
【００３９】
「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１つまたは複数のハロゲンで置換された、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含すると意図される。ハロアルキル基は、アルキル基の全ての水素がハロゲンで置き換えられている、ペルハロアルキル基（例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３）を包含する。ハロアルキル基は、ハロゲンに加えて１つまたは複数の置換基で場合により置換され得る。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
用語「アルコキシ」は、アルキル基が先に定義された通りである基−Ｏ−アルキルを指す。アルコキシ基は、場合により置換されてよい。アルコキシ基の例としては、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
単独で、または別の基の一部として用いられる用語「アリール」は、本明細書では６個の炭素員の不飽和芳香族単環、または１０〜１４個の炭素員の不飽和芳香族多環と定義される。アリール環は、例えば、それぞれが１つまたは複数の水素原子を置き換えられる１つまたは複数の部分で場合により置換される、フェニルまたはナフチルであり得る。アリール基の非限定的例としては、フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−メチルフェニル、２−アミノ−４−フルオロフェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、２−シアノフェニル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル、および６−シアノ−ナフチレン−１−イルが挙げられる。アリール基は、例えば、１つまたは複数の飽和または部分飽和炭素環と縮合されたフェニルまたはナフチル環（例えば、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル、インダニル）も含み、それらは芳香族および／または飽和もしくは部分飽和環の１つまたは複数の炭素原子の位置で置換され得る。
【００４２】
用語「アリールオキシ」は、アリール基が先に定義された通りである基−Ｏ−アリールを指す。アリールオキシ基は、場合により置換されてよい。アリールオキシ基の例としては、フェノキシ、ｍ−クロロフェノキシおよび４−フェニルフェノキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、アルキルおよびアリールが本明細書に定義された通りである基−アルキル−アリールを指す。本発明のアリールアルキル基は、場合により置換される。アリールアルキル基の例としては、例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、およびフルオレニルメチルが挙げられる。
【００４４】
用語「アリールアルキニル」または「アラルキニル」は、アルキニルおよびアリール基が本明細書に定義された通りである基−アルキニル−アリールを指す。本発明のアリールアルキニル基は、場合により置換される。アリールアルキニル基の例としては、例えばエチニルベンゼン、１−メトキシ−３−（プロパ−１−イン−１−イル）ベンゼン、１−クロロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）ベンゼン、２−クロロ−１−フェノキシ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）ベンゼン１−エチニルナフタレン、プロパ−２−イン−１−イルベンゼン（プロパルギルベンゼンとも）が挙げられる。
【００４５】
本明細書で用いられるトリアルキルシリルは、単独で用いられるか、または別の基の一部として用いられるかにかかわらず、ケイ素原子に付着した３つのアルキル基を指す。アルキル基は、それぞれが１〜１０個の炭素原子、好ましくは（ｐｒｅｄｅｒａｂｌｔ）１〜６個の炭素原子を含有する、置換された、または非置換の分枝状または直鎖のシクロアルキルであり得る。トリアルキルシリルの非限定的例としては、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル、ジイソプロピルメチルシリルが挙げられる。
【００４６】
本明細書で用いられるジアリールアルキルシリルは、単独で用いられるか、または別の基の一部として用いられるかにかかわらず、ケイ素原子に付着した２つのアリール基および１つのアルキル基を指す。本明細書で定義されたアリール基は、置換された、または非置換の不飽和芳香族環を指す。アルキル基は、それぞれが１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する、置換された、または非置換の分枝状または直鎖状のシクロアルキルであり得る。ジアリールアルキルシリルの非限定的例としては、ジフェニルメチルシリル、フルオレニルメチルシリルが挙げられる。
【００４７】
用語「複素環式」および／または「複素環」および／または「ヘテロシクリル」は、単独で用いられるか、または別の基の一部として用いられるかにかかわらず、本明細書では、少なくとも１つの環の中の少なくとも１つの原子が窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環が非芳香族である、３〜２０個の原子を有する１つまたは複数の環と定義される。２個以上の縮合環を含む複素環基では、非ヘテロ原子を担持する環が、アリール（例えば、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル）であってよい。例示的な複素環基は、３〜１４個の環原子を有し、そのうち１〜５個が独立して窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子である。複素環基中の１個または複数のＮまたはＳ原子は、酸化され得る。複素環基は、場合により置換され得る。
【００４８】
１つの環を有する複素環単位の非限定的例としては、ジアジリニル、アジリジニル、ウラゾリル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロロピラニル、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、および１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンが挙げられる。２つ以上の環を有する複素環単位の非限定的例としては、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、およびデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピロリルが挙げられる。
【００４９】
用語「ヘテロアリール」は、単独で用いられるか、または別の基の一部として用いられるかにかかわらず、本明細書では、少なくとも１つの環の中の少なくとも１つの原子が窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環が芳香族である、５〜２０個の原子を有する１つまたは複数の環と定義される。２個以上の縮合環を含むヘテロアリール基では、非ヘテロ原子を担持する環が、炭素環（例えば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン）またはアリール（例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル）であってよい。例示的なヘテロアリール基は、５〜１４個の環原子を有し、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基中の１つまたは複数のＮまたはＳ原子は、酸化され得る。ヘテロアリール基は、置換され得る。１つの環を含むヘテロアリール環の非限定的例としては、１，２，３，４−テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、２−フェニルピリミジニル、ピリジニル、３−メチルピリジニル、および４−ジメチルアミノピリジニルが挙げられる。２個以上の縮合環を含むヘテロアリール環の非限定的例としては、ベンゾフララニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フェナントリジニル、７Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル、６−アミノ−９Ｈ−プリニル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ−インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリル、キノキサリニル、５−メチルキノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、８−ヒドロキシ−キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
【００５０】
先に記載されたヘテロアリール基の非限定的な一例はＣ１〜Ｃ５ヘテロアリールであり、それは１〜５個の炭素環原子と、独立して窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子である少なくとも１個のさらなる環原子（好ましくは１〜４個のヘテロ原子であるさらなる環原子）とを有する。Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアリールの例としては、トリアジニル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、イソオキサゾリン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキルおよびシクロアルキル基が本明細書に定義された通りである基−アルキル−シクロアルキルを指す。本発明のシクロアルキルアルキル基は、場合により置換される。シクロアルキルアルキル基の非限定的例としては、例えば１−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘキシルエチル、１−シクロヘキシルプロピル、シクロプロピルメチル、２−シクロペンチルプロピルなどが挙げられる。
【００５２】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキルおよびヘテロシクリル基が本明細書に定義された通りである基−アルキル−ヘテロシクリルを指す。本発明のヘテロシクリルアルキル基は、場合により置換される。ヘテロシクリルアルキル基の非限定的例としては、例えば３−（４−ピペリジニル）−プロピル、２−（４−モルホリニル）エチル、３−（１−ピロリジニル）プロピル、４−（オキシラニル）ブチル、４−（２−アジリジニル）ブチルなどが挙げられる。
【００５３】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキルおよびヘテロアリール基が本明細書に定義された通りである基−アルキル−ヘテロアリールを指す。本発明のヘテロアリールアルキル基は、場合により置換される。ヘテロアリールアルキル基の非限定的例としては、例えば、３−（４−ピリジル）プロピル、３−（２−ピリジル）プロピル、２−（２−イミダゾリル）エチル、４−（１−イミダゾリル）ブチル、２−（２−ピロリル）エチル、５−（２−フラニル）ペンチルなどが挙げられる。用語「アルコキシヘテロアリールアルキル」は、アルキル、ヘテロアリールおよびアルコキシ基が本明細書に定義された通りである基−アルキル−ヘテロアリール−アルコキシを指す。本発明のアルコキシヘテロアリールアルキル基は、場合により置換される。アルコキシヘテロアリールアルキルの非限定的例としては、例えば、３−（３−メトキシ−４−ピリジル）プロピル、４−（２−メトキシ−４−ピリミジニル）ブチル、４−（４−エトキシチオフェニル）ブチル、３−（６−プロポキシ−３−ピリジニル）プロピルなどが挙げられる。
【００５４】
本発明の目的として、１つのヘテロ原子を含む縮合環単位およびスピロ環式化合物、二環式化合物などは、ヘテロ原子含有環に対応する環状化合物のファミリーに属すると見なされよう。
【００５５】
用語、または接頭辞もしくは語根（ｐｒｅｆｉｘ  ｒｏｏｔｓ）のいずれが置換基の名称の中に見られるか否かにかかわらず、その名称は、本明細書で提示されたそれらの限定を含むものと解釈されなければならない。例えば用語「アルキル」または「アリール」またはそれらの接頭辞もしくは語根のいずれか置換基の名称の中に見られる場合（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）、その名称は、「アルキル」および「アリール」に関して先に与えられたそれらの限定を含むものと解釈されなければならない。
【００５６】
用語「置換された」は、本明細書全体で用いられる。用語「置換された」は、本明細書では、非環式または環式のいずれかに関わらず、本明細書の以下に定義される通り１つの置換基または複数の（例えば、１〜１０個）の置換基により置き換えられた１つまたは複数の水素原子を有する部分と定義される。置換基は、１つの部分の１つまたは２つの水素原子を同時に置き換えることができる。加えて、これらの置換基は、２つの隣接する炭素上の２つの水素原子を置き換えて上記置換基、新しい部分または単位を形成できる。例えば、１つの水素原子の置き換えを必要とする置換された単位としては、ハロゲン、ヒドロキシルなどが挙げられる。２つの水素原子の置き換えとしては、カルボニル、オキシイミノなどが挙げられる。隣接する炭素原子からの２つの水素原子の置き換えとしては、エポキシなどが挙げられる。用語「置換された」は、部分が置換基により置き換えられた水素原子の１つまたは複数を有し得ることを示すために、本明細書全体で用いられる。部分が、「置換された」と記載される場合、任意の数の水素原子が、置き換えられていてよい。例えばジフルオロメチルは、置換されたＣ１アルキルであり；トリフルオロメチルは、置換されたＣ１アルキルであり；４−ヒドロキシフェニルは、置換された芳香族環であり；（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは、置換されたＣ８アルキルであり；３−グアニジノプロピルは、置換されたＣ３アルキルであり；２−カルボキシピリジニルは、置換されたヘテロアリールである。
【００５７】
本明細書に定義された可変的な基、例えば本明細書に定義されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、複素環、およびヘテロアリール基は、単独で用いられるか、または別の基の一部として用いられるかにかかわらず、場合により置換され得る。場合により置換された基は、そのように示されよう。
【００５８】
以下のもの：ハロゲン（塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、フッ素（Ｆ）およびヨウ素（Ｉ））、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＲ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、アリール、複素環、またはヘテロアリールは、部分の上の水素原子を置換し得る置換基の非限定的例であり、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリール基のそれぞれは、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソおよびＲ６から選択される１〜１０個（例えば１〜６個または１〜４個）の基で場合により置換され；Ｒ６は、それぞれの出現ごとに独立して、水素、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル）、アリール、複素環、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ６単位が、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、場合により置換された炭素環もしくは複素環を形成し、上記炭素環または複素環は、３〜７個の環原子を有し；Ｒ７は、それぞれの出現ごとに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル）、アリール、複素環、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ６単位が、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって、場合により置換された炭素環もしくは複素環を形成し、上記炭素環または複素環は、３〜７個の環原子を有する。
【００５９】
幾つかの実施形態において、置換基は、Ｒ８が
ｉ）  −ＯＲ８；例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｉ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒ８；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｉｉ）  −Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｖ）  −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｖ）  −Ｎ（Ｒ８）２；例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）；
ｖｉ）  ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｖｉｉ）  −ＣＨｅＸｇ（ここで、Ｘは、ハロゲンである）；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、または−ＣＢｒ３；
ｖｉｉｉ）  −ＳＯ２Ｒ８；例えば、−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２ＣＨ３；−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；
ｉｘ）  Ｃ１〜Ｃ６直鎖状、分枝状、または環状アルキル；
ｘ）  シアノ；
ｘｉ）  ニトロ；
ｘｉｉ）  Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８；
ｘｉｉｉ）  オキソ（＝Ｏ）；
ｘｉｖ）  複素環；および
ｘｖ）  ヘテロアリール；
から選択され、ここで各Ｒ８は独立して、水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル（例えば、場合により置換されたＣ１〜Ｃ４直鎖状または分枝状アルキル）、または場合により置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、場合により置換されたＣ３〜Ｃ４シクロアルキル）であるか；あるいは２つのＲ８単位が、一緒になって、３〜７個の環原子を含む環を形成し得る。特定の態様において、各Ｒ８は独立して、水素、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで場合により置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖状または分枝状アルキルである。
【００６０】
本明細書の様々な箇所で、化合物の置換基が、群または範囲で開示される。具体的には、本明細書がそのような群および範囲のメンバーのあらゆる個別の部分的組み合わせを含むことを意図する。例えば用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、具体的にはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５、およびＣ５〜Ｃ６のアルキルを個別に開示することを意図する。  
【００６１】
本発明の目的では、用語「化合物」、「類似体」および「物質の組成物」は、全ての鏡像異性体形態、ジアステレオマー形態、塩などを含む、本明細書に記載されたキナーゼ阻害剤を等しく充分に表し、用語「化合物」、「類似体」および「物質の組成物」は、本明細書全体で互換的に用いられる。
【００６２】
本明細書に開示される化合物は、不斉原子（キラル中心とも称される）を含んでよく、化合物の幾つかは、１つまたは複数の不斉原子または中心を含んでよく、それらはしたがって光学異性体（鏡像異性体）およびジアステレオマーを生じ得る。本明細書に開示される本教示および化合物は、そのような鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミ体で分解された鏡像異性体として純粋なＲおよびＳ立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物およびその医薬的に許容できる塩の他の混合物を包含する。光学異性体は、非限定的にジアステレオマー塩形成、速度論的分割、ＨＰＬＣによるキラル分離、疑似移動床クロマトグラフィー（ＳＭＢ）および不斉合成を含む、当業者に公知の標準的手順により純粋な形態で得ることができる。本教示はまた、アルケニル部分を含む化合物（例えば、アルケンおよびイミン）のシスおよびトランス異性体（ＺおよびＥ）を包含する。本教示が全ての可能な位置異性体およびそれらの混合物を包含し、それらが非限定的にカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーを含む、当業者に公知の標準的分離手順により純粋な形態で得ることができることも、理解されよう。
【００６３】
酸性部分を有し得る本教示の化合物の医薬的に許容できる塩は、有機および無機塩基を用いて形成され得る。脱プロトン化に利用可能な酸性水素の数に応じて、モノアニオンおよびポリアニオン塩の両方が企図される。塩基で形成される適切な塩としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩などの金属塩；モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン（例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−またはジメチルプロピルアミン）、またはモノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ−、ジ−またはトリエタノールアミン）で形成されるものなどのアンモニア塩および有機アミン塩が挙げられる。無機塩基の具体的な非限定的例としては、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、およびＮａ３ＰＯ４が挙げられる。内部塩もまた形成され得る。同様に、本明細書に開示される化合物が、塩基性部分を含む場合、塩が、有機および無機酸を用いて形成され得る。例えば、塩は以下の酸から形成され得る：酢酸、プロピオン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、およびカンファースルホン酸、ならびに他の公知の医薬的に許容できる酸。
【００６４】
任意の変数が、任意の構成要素または任意の式で１回より多く現れる場合、それぞれの出現での定義は、各他の出現での定義と独立している（例えば、Ｎ（Ｒ４）２の場合、各Ｒ４は、同一であっても、または他と異なっていてもよい）。置換基および／または変化物数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限り、許される。
【００６５】
本明細書で用いられる用語「極性プロトン性溶媒」は、分子間の水素結合に参加し得るＯ−ＨまたはＮ−Ｈ結合を有する溶媒を指す。これらの溶媒は、プロトンの供給源として働くことができ、高い誘電率および高い双極子モーメントを有する。極性プロトン性溶媒の例としては、アンモニア、水、メタノール、エタノール，ｎ−プロパノール、ｔ−ブタノール、および酢酸が挙げられる。
【００６６】
本明細書で用いられる用語「極性非プロトン性溶媒」は、高い誘電率および双極子モーメントを有する極性溶媒であるが、水素結合に参加しない溶媒を指す。極性非プロトン性溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシドが挙げられる。
【００６７】
本明細書で用いられる用語「酸化剤」は、他の物質を酸化する物質を指す。酸化剤は、別の物質に酸素を与える。酸化剤は、他の物質から電子を取り込み、そうすることにより、電子を獲得する。酸化剤の例としては、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、モノペルフタル酸、過酢酸、ペルプロピオン酸、ペルトリフルオロ酢酸、過ヨウ化カリウム、メタ過ヨウ化ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））、ペルオキシ二硫酸カリリウム、ジメチルジオキシラン、ジフェニルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ＲｅＯＣｌ３（ＰＰｈ３）２などのレニウム触媒の存在下での尿素・過酸化水素複合体、オキシドレダクターゼ、例えばバイヤー・ビリガー・モノオキシゲナーゼ、チトクロムＰ４５０  ２Ｃ９、チトクロムＰ４５０  ２Ｃ１９、およびチトクロムＰ４５０  ３Ａ４、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド−酒石酸ジエチルの存在下での過酸化水素が挙げられる。酸化剤は、物質を電気化学的または光化学的に酸化することもできる。
【００６８】
本明細書で用いられる用語「調節」は、キナーゼタンパク質の活性の修飾、改変、阻害、調節、活性化または刺激を指す。
【００６９】
本明細書で用いられる用語「有機塩基」は、プロトンを受け取ることにより塩基として働く有機化合物を指す。典型的には有機塩基は、電子を供与し得るアルキルアミンまたは芳香族アミンなどの窒素原子を含有する。有機塩基の例としては、アンモニア、水酸化アンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、２−メチルピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリンが挙げられる。
【００７０】
本明細書で用いられる用語「無機塩基」は、金属を含有し、プロトンを受け取ること、あるいは電子または酸化物イオンの対などの陰性の化学種を供与することが可能な化合物を指す。無機塩基の例としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化ルビジウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド、カリウムアミド、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化ストロンチウム、酸化バリウム、酸化スカンジウムが挙げられる。
【００７１】
本明細書で用いられる用語「処置する」および「処置すること」および「処置」は、患者が罹患した疑いがある病状を部分的にまたは完全に緩和する、阻害する、好転させる、および／または救済することを指す。
【００７２】
本明細書で用いられる「治療的に有効な」および「有効用量」は、所望の生物活性または効果を誘発する物質または量を指す。
【００７３】
注記されている場合を除き、用語「対象」または「患者」は、互換的に用いられ、ヒト患者および非ヒト霊長類、ならびにウサギ、ラットおよびマウスなどの実験動物ならびに他の動物などの哺乳動物を指す。したがって本明細書で用いられる用語「対象」または「患者」は、本発明の化合物が投与され得る任意の哺乳動物患者または対象を意味する。本発明の例示的実施形態において、本発明の方法に従う処置のための対象患者を同定するために、許容されたスクリーニング方法を用いて、標的とされる、もしくは疑われる疾患もしくは病状に関連する危険因子を決定する、または対象の既存の疾患もしくは病状の状況を決定する。これらのスクリーニング方法としては、例えば、標的とされる、または疑われる疾患または病状に関連し得る危険因子を決定するための従来の精密検査が挙げられる。これらのおよび他のルーチン法により、医師は、本発明の方法および化合物を用いて治療を必要とする患者を選択できる。
【００７４】
発明の実施形態
本発明のキナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）：
【化３９】
2019534857.tif 000047
（式中、
Ｗ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロアリールアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、トリアルキルシリルおよびジアリールアルキルシリルからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれの出現ごとに、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれの出現ごとに、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、およびＣ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択され；
Ｚは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリールアルキニル、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、
【化４０】
2019534857.tif 000048
からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルケニルの群から選択され；
Ｒ２は、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびハロゲンの群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルコキシヘテロアリールアルキルの群から選択される）を有する全ての鏡像異性体およびジアステレオマー形態、ならびにそれらの医薬的に許容できる塩を包含する。
【００７５】
本発明の化合物は、その鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を含む、Ｘ１およびＸ２がそれぞれの出現ごとにＳであるように選択され、Ｙ１およびＹ２がＨである、化合物を包含する。
【００７６】
本発明の化合物は、その鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、医薬的に許容できる塩、プロドラッグおよび複合体を含む、Ｘ１およびＸ２がそれぞれの出現ごとにＳであるように選択され、Ｙ１およびＹ２がＨであり、ＺがＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅを有するフェニル部分である、化合物を包含する。
【００７７】
幾つかの実施形態において、Ｗ１は、水素である。
【００７８】
幾つかの実施形態において、Ｗ１は、場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【００７９】
幾つかの実施形態において、Ｗ１は、場合により置換されたＣ３〜７シクロアルキルである。
【００８０】
幾つかの実施形態において、Ｗ１は、場合により置換されたシクロアルキルアルキルである。
【００８１】
幾つかの実施形態において、Ｗ１は、場合により置換されたアリールである。
【００８２】
幾つかの実施形態において、Ｗ１は、場合により置換されたアリールアルキルである。
【００８３】
幾つかの実施形態において、Ｗ１は、場合により置換された複素環である。
【００８４】
幾つかの実施形態において、Ｗ１は、場合により置換されたヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌａｌｋｙｌ）である。
【００８５】
幾つかの実施形態において、Ｗ１は、場合により置換されたヘテロアリールである。
【００８６】
幾つかの実施形態において、Ｗ１は、場合により置換されたヘテロアリールアルキルである。
【００８７】
幾つかの実施形態において、Ｗ１は、場合により置換されたアルコキシヘテロアリールアルキルである。
【００８８】
幾つかの実施形態において、Ｗ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１である。
【００８９】
幾つかの実施形態において、Ｗ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。
【００９０】
幾つかの実施形態において、Ｗ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１である。
【００９１】
幾つかの実施形態において、Ｗ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２である。
【００９２】
幾つかの実施形態において、Ｗ１は、トリアルキルシリルである。
【００９３】
幾つかの実施形態において、Ｗ１は、ジアリールアルキルシリルである。
【００９４】
幾つかの実施形態において、Ｘ１は、Ｓである。
【００９５】
幾つかの実施形態において、Ｘ１は、ＳＯである。
【００９６】
幾つかの実施形態において、Ｘ１は、ＳＯ２である。
【００９７】
幾つかの実施形態において、Ｘ２は、Ｓである。
【００９８】
幾つかの実施形態において、Ｘ２は、ＳＯである。
【００９９】
幾つかの実施形態において、Ｘ２は、ＳＯ２である。
【０１００】
幾つかの実施形態において、Ｙ１は、水素である。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、Ｙ１は、場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、Ｙ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１である。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、Ｙ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。
【０１０４】
幾つかの実施形態において、Ｙ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１である。
【０１０５】
幾つかの実施形態において、Ｙ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２である。
【０１０６】
幾つかの実施形態において、Ｙ２は、水素である。
【０１０７】
幾つかの実施形態において、Ｙ２は、場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１０８】
幾つかの実施形態において、Ｙ２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１である。
【０１０９】
幾つかの実施形態において、Ｙ２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、Ｙ２は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１である。
【０１１１】
幾つかの実施形態において、Ｙ２は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２である。
【０１１２】
幾つかの実施形態において、Ｚは、水素である。
【０１１３】
幾つかの実施形態において、Ｚは、場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１１４】
幾つかの実施形態において、Ｚは、場合により置換されたＣ１〜６アルケニルである。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、Ｚは、場合により置換されたＣ１〜６アルキニルである。
【０１１６】
幾つかの実施形態において、Ｚは、場合により置換されたアリールアルキニルである。
【０１１７】
幾つかの実施形態において、Ｚは、水素である。
【０１１８】
幾つかの実施形態において、Ｚは、Ｃ（Ｏ）Ｒ１である。
【０１１９】
幾つかの実施形態において、Ｚは、Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。
【０１２０】
幾つかの実施形態において、Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１である。
【０１２１】
幾つかの実施形態において、Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２である。
【０１２２】
好ましい実施形態において、Ｚは、
【化４１】
2019534857.tif 000049
である。
【０１２３】
好ましい実施形態において、Ｚは、
【化４２】
2019534857.tif 000050
である。
【０１２４】
好ましい実施形態において、Ｚは、
【化４３】
2019534857.tif 000051
である。
【０１２５】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。
【０１２６】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１２７】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されたＣ１〜６アルケニルである。
【０１２８】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、水素である。
【０１２９】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、場合により置換されたアリールである。
【０１３０】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１３１】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、場合により置換されたアリールアルキルである。
【０１３２】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、場合により置換されたヘテロアリールアルキルである。
【０１３３】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は、水素である。
【０１３４】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１３５】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されたＣ３〜７シクロアルキルである。
【０１３６】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されたシクロアルキルアルキルである。
【０１３７】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されたアリールである。
【０１３８】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されたアリールアルキルである。
【０１３９】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１４０】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンである。
【０１４１】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ａは、水素である。
【０１４２】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ａは、場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１４３】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ａは、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１４４】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ａは、場合により置換されたＣ１〜６アルコキシである。
【０１４５】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ａは、場合により置換されたヘテロシクリルである。
【０１４６】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ａは、場合により置換されたヘテロシクリルアルキルである。
【０１４７】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ａは、場合により置換されたアリールである。
【０１４８】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ａは、場合により置換されたアリールアルキルである。
【０１４９】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ａは、場合により置換されたアリールオキシである。
【０１５０】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ａは、場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１５１】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ａは、場合により置換されたヘテロアリールアルキルである。
【０１５２】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ａは、場合により置換されたアルコキシヘテロアリールアルキルである。
【０１５３】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｂは、水素である。
【０１５４】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｂは、場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１５５】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｂは、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１５６】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｂは、場合により置換されたＣ１〜６アルコキシである。
【０１５７】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｂは、場合により置換されたヘテロシクリルである。
【０１５８】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｂは、場合により置換されたヘテロシクリルアルキルである。
【０１５９】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｂは、場合により置換されたアリールである。
【０１６０】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｂは、場合により置換されたアリールアルキルである。
【０１６１】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｂは、場合により置換されたアリールオキシである。
【０１６２】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｂは、場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１６３】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｂは、場合により置換されたヘテロアリールアルキルである。
【０１６４】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｂは、場合により置換されたアルコキシヘテロアリールアルキルである。
【０１６５】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｃは、水素である。
【０１６６】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｃは、場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１６７】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｃは、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１６８】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｃは、場合により置換されたＣ１〜６アルコキシである。
【０１６９】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｃは、場合により置換されたヘテロシクリルである。
【０１７０】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｃは、場合により置換されたヘテロシクリルアルキルである。
【０１７１】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｃは、場合により置換されたアリールである。
【０１７２】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｃは、場合により置換されたアリールアルキルである。
【０１７３】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｃは、場合により置換されたアリールオキシである。
【０１７４】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｃは、場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１７５】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｃは、場合により置換されたヘテロアリールアルキルである。
【０１７６】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ｃは、場合により置換されたアルコキシヘテロアリールアルキルである。
【０１７７】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ａは、水素である。
【０１７８】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ａは、場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１７９】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ａは、場合により置換されたＣ１〜６アルケニルである。
【０１８０】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ａは、場合により置換されたＣ１〜６アルキニルである。
【０１８１】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ａは、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１８２】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ａは、場合により置換されたＣ１〜６アルコキシである。
【０１８３】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ａは、場合により置換されたＣ３〜７シクロアルキルである。
【０１８４】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ａは、場合により置換されたシクロアルキルアルキルである。
【０１８５】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ａは、場合により置換されたヘテロシクリルである。
【０１８６】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ａは、場合により置換されたヘテロシクリルアルキルである。
【０１８７】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ａは、場合により置換されたアリールである。
【０１８８】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ａは、場合により置換されたアリールアルキルである。
【０１８９】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ａは、場合により置換されたアリールオキシである。
【０１９０】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ａは、場合により置換されたアリールアルキニルである。
【０１９１】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ａは、場合により置換されたヘテロアリールである。
【０１９２】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ａは、場合により置換されたヘテロアリールアルキルである。
【０１９３】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ａは、場合により置換されたアルコキシヘテロアリールアルキルである。
【０１９４】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｂは、水素である。
【０１９５】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｂは、場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１９６】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｂは、場合により置換されたＣ１〜６アルケニルである。
【０１９７】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｂは、場合により置換されたＣ１〜６アルキニルである。
【０１９８】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｂは、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１９９】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｂは、場合により置換されたＣ１〜６アルコキシである。
【０２００】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｂは、場合により置換されたＣ３〜７シクロアルキルである。
【０２０１】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｂは、場合により置換されたシクロアルキルアルキルである。
【０２０２】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｂは、場合により置換されたヘテロシクリルである。
【０２０３】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｂは、場合により置換されたヘテロシクリルアルキルである。
【０２０４】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｂは、場合により置換されたアリールである。
【０２０５】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｂは、場合により置換されたアリールアルキルである。
【０２０６】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｂは、場合により置換されたアリールオキシである。
【０２０７】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｂは、場合により置換されたアリールアルキニルである。
【０２０８】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｂは、場合により置換されたヘテロアリールである。
【０２０９】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｂは、場合により置換されたヘテロアリールアルキルである。
【０２１０】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｂは、場合により置換されたアルコキシヘテロアリールアルキルである。
【０２１１】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｃは、水素である。
【０２１２】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｃは、場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０２１３】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｃは、場合により置換されたＣ１〜６アルケニルである。
【０２１４】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｃは、場合により置換されたＣ１〜６アルキニルである。
【０２１５】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｃは、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルである。
【０２１６】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｃは、場合により置換されたＣ１〜６アルコキシである。
【０２１７】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｃは、場合により置換されたＣ３〜７シクロアルキルである。
【０２１８】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｃは、場合により置換されたシクロアルキルアルキルである。
【０２１９】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｃは、場合により置換されたヘテロシクリルである。
【０２２０】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｃは、場合により置換されたヘテロシクリルアルキルである。
【０２２１】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｃは、場合により置換されたアリールである。
【０２２２】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｃは、場合により置換されたアリールアルキルである。
【０２２３】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｃは、場合により置換されたアリールオキシである。
【０２２４】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｃは、場合により置換されたアリールアルキニルである。
【０２２５】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｃは、場合により置換されたヘテロアリールである。
【０２２６】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｃは、場合により置換されたヘテロアリールアルキルである。
【０２２７】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｃは、場合により置換されたアルコキシヘテロアリールアルキルである。
【０２２８】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｄは、水素である。
【０２２９】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｄは、場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０２３０】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｄは、場合により置換されたＣ１〜６アルケニルである。
【０２３１】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｄは、場合により置換されたＣ１〜６アルキニルである。
【０２３２】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｄは、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルである。
【０２３３】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｄは、場合により置換されたＣ１〜６アルコキシである。
【０２３４】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｄは、場合により置換されたＣ３〜７シクロアルキルである。
【０２３５】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｄは、場合により置換されたシクロアルキルアルキルである。
【０２３６】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｄは、場合により置換されたヘテロシクリルである。
【０２３７】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｄは、場合により置換されたヘテロシクリルアルキルである。
【０２３８】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｄは、場合により置換されたアリールである。
【０２３９】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｄは、場合により置換されたアリールアルキルである。
【０２４０】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｄは、場合により置換されたアリールオキシである。
【０２４１】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｄは、場合により置換されたアリールアルキニルである。
【０２４２】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｄは、場合により置換されたヘテロアリールである。
【０２４３】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｄは、場合により置換されたヘテロアリールアルキルである。
【０２４４】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｄは、場合により置換されたアルコキシヘテロアリールアルキルである。
【０２４５】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｅは、水素である。
【０２４６】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｅは、場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０２４７】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｅは、場合により置換されたＣ１〜６アルケニルである。
【０２４８】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｅは、場合により置換されたＣ１〜６アルキニルである。
【０２４９】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｅは、場合により置換されたＣ１〜６ハロアルキルである。
【０２５０】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｅは、場合により置換されたＣ１〜６アルコキシである。
【０２５１】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｅは、場合により置換されたＣ３〜７シクロアルキルである。
【０２５２】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｅは、場合により置換されたシクロアルキルアルキルである。
【０２５３】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｅは、場合により置換されたヘテロシクリルである。
【０２５４】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｅは、場合により置換されたヘテロシクリルアルキルである。
【０２５５】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｅは、場合により置換されたアリールである。
【０２５６】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｅは、場合により置換されたアリールアルキルである。
【０２５７】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｅは、場合により置換されたアリールオキシである。
【０２５８】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｅは、場合により置換されたアリールアルキニルである。
【０２５９】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｅは、場合により置換されたヘテロアリールである。
【０２６０】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｅは、場合により置換されたヘテロアリールアルキルである。
【０２６１】
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｅは、場合により置換されたアルコキシヘテロアリールアルキルである。
【０２６２】
例示的実施形態は、Ｙ１がＨであり、Ｚが
【化４４】
2019534857.tif 000052
であり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、およびＲ５ｅが全てＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ２、Ｒ５ｃおよびＷ１の非限定的例が本明細書の以下の表１に定義される、式（Ｉ）を有する化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、複合体もしくは医薬的に許容できる塩を包含する。
【表５】
2019534857.tif 000053
2019534857.tif 000054
【０２６３】
例示的実施形態は、Ｙ１がＨであり、Ｚが
【化４５】
2019534857.tif 000055
であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ２、Ｒ３およびＷ１の非限定的例が本明細書の以下の表２に定義される、式（Ｉ）を有する化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、複合体もしくは医薬的に許容できる塩を包含する。
【表６】
2019534857.tif 000056
2019534857.tif 000057
【０２６４】
例示的実施形態は、Ｙ１がＨであり、Ｚが
【化４６】
2019534857.tif 000058
であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｃがＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ２、Ｒ４ｂまたはＷ１の非限定的例が本明細書の以下の表３に定義される、式（Ｉ）を有する化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、複合体もしくは医薬的に許容できる塩を包含する。
【表７】
2019534857.tif 000059
【０２６５】
例示的実施形態は、Ｙ１がＨであり、Ｚがエチニルベンゼンであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ２、およびＷ１の非限定的例が本明細書の以下の表４に定義される、式（Ｉ）を有する化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、複合体もしくは医薬的に許容できる塩を包含する。
【表８】
2019534857.tif 000060
2019534857.tif 000061
【０２６６】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、一方が複素環中にある２つの異なる置換基の間の結合を、両方の鏡像異性体の混合物として平面より上を表示する平坦な線
【化４７】
2019534857.tif 000062
と、鏡像異性体の混合物として下に向いた結合を表示する破線
【化４８】
2019534857.tif 000063
とにより表す。絶対立体化学を表示する描画の平面より上の原子への結合を、
【化４９】
2019534857.tif 000064
により表す。絶対立体化学を表示する描画の平面より下の原子への結合は、
【化５０】
2019534857.tif 000065
により表される。波線は、立体化学が不明の状況を表示する
【化５１】
2019534857.tif 000066
【０２６７】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化５２】
2019534857.tif 000067
を有する化合物は、化学名：トランス３−（（４−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート）を有する。
【０２６８】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化５３】
2019534857.tif 000068
を有する化合物は、化学名：トランス３−（（４−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールを有する。
【０２６９】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化５４】
2019534857.tif 000069
を有する化合物は、化学名：トランス３−（（４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアートを有する。
【０２７０】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化５５】
2019534857.tif 000070
を有する化合物は、化学名：トランス３−（（４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールを有する。
【０２７１】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化５６】
2019534857.tif 000071
を有する化合物は、化学名：トランス３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアートを有する。
【化５７】
2019534857.tif 000072
は、化学名：トランス３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールを有する。
【０２７２】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化５８】
2019534857.tif 000073
を有する化合物は、化学名：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールを有する。
【０２７３】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化５９】
2019534857.tif 000074
を有する化合物は、化学名：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールを有する。
【０２７４】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化６０】
2019534857.tif 000075
を有する化合物は、化学名：シス３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアートを有する。
【０２７５】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化６１】
2019534857.tif 000076
を有する化合物は、化学名：シス３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールを有する。
【０２７６】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化６２】
2019534857.tif 000077
を有する化合物は、化学名：（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールを有する。
【０２７７】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化６３】
2019534857.tif 000078
を有する化合物は、化学名：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールを有する。
【０２７８】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化６４】
2019534857.tif 000079
を有する化合物は、化学名：トランス１−（（４−メトキシ−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを有する。
【０２７９】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化６５】
2019534857.tif 000080
を有する化合物は、化学名：シス１−（（４−メトキシ−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを有する。
【０２８０】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化６６】
2019534857.tif 000081
を有する化合物は、化学名：トランス１−（（４−（ベンジルオキシ）−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを有する。
【０２８１】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化６７】
2019534857.tif 000082
を有する化合物は、化学名：シス１−（（４−（ベンジルオキシ）−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを有する。
【０２８２】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化６８】
2019534857.tif 000083
を有する化合物は、化学名：トランス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアートを有する。
【０２８３】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化６９】
2019534857.tif 000084
を有する化合物は、化学名：トランス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールを有する。
【０２８４】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化７０】
2019534857.tif 000085
を有する化合物は、化学名：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールを有する。
【０２８５】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化７１】
2019534857.tif 000086
を有する化合物は、化学名：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールを有する。
【０２８６】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化７２】
2019534857.tif 000087
を有する化合物は、化学名：シス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアートを有する。
【０２８７】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化７３】
2019534857.tif 000088
を有する化合物は、化学名：シス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールを有する。
【０２８８】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化７４】
2019534857.tif 000089
を有する化合物は、化学名：（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールを有する。
【０２８９】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化７５】
2019534857.tif 000090
を有する化合物は、化学名：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールを有する。
【０２９０】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化７６】
2019534857.tif 000091
を有する化合物は、化学名：トランス３−（（４−アミノ−３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアートを有する。
【０２９１】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化７７】
2019534857.tif 000092
を有する化合物は、化学名：トランス３−（４−アミノ−３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル−１，２−ジチオラン−４−オールを有する。
【０２９２】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化７８】
2019534857.tif 000093
を有する化合物は、化学名：トランス３−（（４−アミノ−３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル−１−オキシド−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアートを有する。
【０２９３】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化７９】
2019534857.tif 000094
を有する化合物は、化学名：トランス３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアートを有する。
【０２９４】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化８０】
2019534857.tif 000095
を有する化合物は、化学名：トランス３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールを有する。
【０２９５】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化８１】
2019534857.tif 000096
を有する化合物は、化学名：トランス３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１−オキシド−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアートを有する。
【０２９６】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化８２】
2019534857.tif 000097
を有する化合物は、化学名：トランス３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，２−ジチオラン−１−オキシドを有する。
【０２９７】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化８３】
2019534857.tif 000098
を有する化合物は、化学名：トランス３−（（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアートを有する。
【０２９８】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化８４】
2019534857.tif 000099
を有する化合物は、化学名：トランス３−（（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールを有する。
【０２９９】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化８５】
2019534857.tif 000100
を有する化合物は、化学名：トランス３−（（４−アミノ−３−（３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアートを有する。
【０３００】
本発明の化合物を本明細書で命名および参照する様式を示す目的で、式：
【化８６】
2019534857.tif 000101
を有する化合物は、化学名：トランス３−（（４−アミノ−３−（３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールを有する。
【０３０１】
本明細書で提供される実施形態の全てにおいて、適切な任意選択による置換基の例は、請求される本発明の範囲を限定するものではない。本発明の化合物は、本明細書に提供される置換基のいずれか、または置換基の組み合わせを含む場合がある。
【０３０２】
それが哺乳動物に投与され、その後、体内で代謝されて、薬理学的活性である本発明の化合物を形成することもまた、当業者により察知されるであろう。それゆえそのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載される場合がある。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの全ては、本発明の範囲内に含まれる。
【０３０３】
当業者が、以下に示されるものと類似の方法により、または当業者に公知の方法により、本発明の化合物を作製し得ることは、理解されよう。当業者が以下に記載されるものと類似の手法で、適当な出発成分を用いること、および必要に応じて合成のパラメータを改変することにより、以下に具体的に示されていない他の式（Ｉ）の化合物を作製し得ることもまた、理解されよう。一般に出発原料は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩおよび同様の業者などの供給業者から得ることができ、または当業者に公知の供給源から合成できる（Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００）参照）。
【０３０４】
併用療法
本発明の別の実施形態において、本開示の化合物は、チロシンキナーゼ介在性疾患および病状の処置のための１種または複数のさらなる本開示の化合物と併用されてよい。本開示の化合物は、チロシンキナーゼ介在性疾患および病状の処置のための１種または複数のさらなる本開示の化合物と同時に、連続で、または別々に投与されてよい。本発明のさらなる実施形態において、本開示の化合物は、チロシンキナーゼ介在性疾患および病状の処置のために１種または複数のさらなる本開示の化合物および賦形剤と併用されてよい。
【０３０５】
本発明の別の実施形態において、本開示の化合物は、チロシンキナーゼ介在性疾患および病状の処置のために抗癌剤と併用されてよい。本開示の化合物は、チロシンキナーゼ介在性疾患および病状の処置のために同時に、連続で、または別々に投与されてよい。抗癌剤としては、エルロチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、アファチニブ、ペリチニブ、ゲフィチニブ、クリゾチニブ、ロシレチニブ、オシメルチニブ、ＨＭ６１７１３、ＡＳＴ−１３０６、ＷＺ４００２、および同様のものなどの受容体型チロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる。上記抗癌剤としてはまた、イブルチニブ、パクリチニブ、チデグルシブ、ＲＶＸ−２０８、ＢＭＳ−５３６９２４、ＭＮＳ、キザルチニブ、ドビチニブ、タンドゥチニブ、ＫＷ−２４４９、ＥＮＭＤ−２０７６、ＵＮＣ−２０２５、ＡＭＧ９２５、ＡＺＤ２９３２、カボザンチニブ、Ｒ４０６、ルキソリチニブ、トファシチニブ、ＡＺＤ１４８０、フェドラチニブ、ＡＴ９２８３、モメロチニブ、ガンドチニブ、バリシチニブ、ＡＺ９６０、ＣＥＰ−３３７７９、ＸＬ０１９、ルキソリチニブ、デセルノチニブ、セルドゥラチニブ、フィルゴチニブ、サラカチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ＫＸ２−３９１、ＰＰ２、ＳＵ６６５６、ＷＨ−４−０２３、ＯＳＩ９２３、ＲＡＦ阻害剤、ＡＺ６２８、ＳＧＸ−５２３、ダブラフェニブ、ＲＯ５１２６７６６、ＣＥＰ−３２４９６、ＥＲＫ阻害剤ＳＣＨ７７２９８４、ＶＸ−１１ｅ、ウリキセルチニブ（ｕｌｘｅｒｔｉｎｉｂ）、ＧＤＣ−０９９４；セルメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、トラメチニブ、Ｕ０１２６、ＰＤ１８４３５２、ＢＩＸ０２１８９、ピマセルチブ、ＡＺＤ８３３０、ビニメチニブ、ＧＤＣ−０６２３、レファメチニブを含むＭＥＫ阻害剤；ウォルトマニン、デメトキシビリジン、ＬＹ２９４００２、ペリフォシン、イデラリシブ、ＰＸ−８６６、ＩＰＩ−１４５、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＥＺ２３５、ＲＰ６５３０、ＴＧＲ１２０２、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＧＤＣ−０９４１、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、パロミド５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧ１００−１１５、ＣＡＬ２６３、ＲＰ６５０３、ＰＩ−１０３、ＧＮＥ−４７７、ＣＵＤＣ−９０７、ＡＥＺＳ−１３６および同様のものなどのホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤；ＭＫ２２０６、ＭＫＣ−１、ＧＳＫ６９０６９３、ＦＰＡ１２４、ＡＴ７８６７、ＧＤＣ−００６８、ＡＬＭ３０１、ＡＺＤ５３６３、ＫＰ３７２−１および同様のものなどのＡＫＴ阻害剤；ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス、ＡＺＤ８０５５、ＸＬ３８８、ＫＵ−００６３７９４、ＧＤＣ−０３４９、ＷＹＥ−３５４、ＧＳＫ１０５９６１５、ＰＰ２４２、パロミド５２９、ＯＳＩ−０２７、ＰＦ−０５２１２３８４、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−１２５１３２、ＷＹＥ−６８７、ＡＺＤ２０１４、ＩＮＫ１２８、トリン１、トリン２および同様のものなどのｍＴｏｒ阻害剤；ＳＵ１１２７４、Ｋ２５２ａ、ＰＨＡ−６６５７５２、ＰＨＡ−６６７５２、ＰＦ−２３４１０６６、ＢＭＳ−７７７６０７、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＰＦ−０４２１７９０３、ＭＫ−２４６１、ＧＳＫ１３６３０８９、ＡＭＧ−４５８、チバンチニブ、ＩＮＣＢ２８０６０、カボザンチニブ、フォレチニブ、および同様のものなどのｃ−Ｍｅｔ阻害剤；ベバシズマブ、ラニビズマブ、および同様のものなどの血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）モノクローナル抗体；ペムブロリズマブなどのＰＤ−１免疫療法剤；ゲフィチニブ、エルロチニブおよび同様のものなどの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤；セツキシマブ、パニツムマブおよび同様のものなどの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）モノクローナル抗体；ＸＡＶ９３９および同様のものなどのＷｎｔ経路阻害剤；シリビニンおよび同様のものなどの生物活性フラボリグナン；５−アザ−２’−デオキシシチジンおよび同様のものなどのＤＮＡメチル化阻害剤；カルボプラチン、シスプラチンおよび同様のものなどの白金系抗癌剤など、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる。抗癌剤としてはまた、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドセタキセル、ビノレルビン、イリノテカン、ペメトレキセドおよび同様のもの；カルボプラチン／パクリタキセル、カルボプラチン／ゲムシタビン、カルボプラチン／ドセタキセル、カルボプラチン／ビノレルビン、カルボプラチン／イリノテカン、カルボプラチン／ペメトレキセド、シスプラチン／パクリタキセル、シスプラチン／ゲムシタビン、シスプラチン／ドセタキセル、シスプラチン／ビノレルビン、シスプラチン／イリノテカン、シスプラチン／ペメトレキセドおよび同様のものなどの二剤併用抗癌療法剤が挙げられる。抗癌剤としてはまた、イマチニブおよび同様のものなどのオートファジー誘導剤、バロキセテン（ｂａｒｏｘｅｔｅｎｅ）および同様のものなどのレキシノイドまたはレチノイドＸ受容体選択性リガンド、ロフェコキシブおよび同様のものなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ボシュリフおよび同様のものなどのＳｒｃファミリーキナーゼおよびＢｃｒ−Ａｂｌ阻害剤、ならびに組換えアデノウイルスベクターＴＲＡＩＬタンパク質が挙げられる。
【０３０６】
本発明の別の実施形態において、本開示の化合物は、チロシンキナーゼ介在性疾患および病状の処置のために放射線療法と併用されてよい。
【０３０７】
キット
本発明はまた、本発明の１種または複数の化合物を含む医薬組成物を含有するキットを提供する。キットはまた、癌の処置、および本明細書に開示される他の効用のために、ＲＴＫ活性を調節するための医薬組成物の使用のための使用説明書を含む。好ましくは商業的包装は、１つまたは複数の単位用量の医薬組成物を含むであろう。
【０３０８】
本発明の化合物の調製
本発明はさらに、本開示の化合物の調製のための工程に関する。
【０３０９】
本教示の化合物は、当業者に知られる標準の合成方法および手順を利用することにより、市販の出発原料、文献において知られる化合物、または容易に調製される中間体から、本明細書に概説される手順に従って調製できる。有機分子の調製のための標準的合成方法および手順、ならびに官能基の転位および操作は、関連の科学文献から、または当該分野の標準的教書から容易に得ることができる。典型的な、または好ましい工程条件（即ち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他に断りがなければ、他の工程条件もまた用いられ得ることは、察知されよう。最適な反応条件は、用いられる個々の反応体または溶媒により変動し得るが、そのような条件は、日常的な最適化手順により当業者によって決定され得る。提示された合成ステップの性質および順序を、本明細書に記載される化合物の形成を最適化する目的で変動させ得ることは、有機合成の当業者に認識されよう。
【０３１０】
本明細書に記載される工程は、当該技術分野で知られる任意の適切な方法に従ってモニタリングされ得る。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視）、質量分析法などの分光法により、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィーによりモニタリングされ得る。化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適当な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学は、例えばＧｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｄ．  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９１）に見出すことができ、その開示全体は、全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【０３１１】
本明細書に記載される反応または工程は、有機合成の当業者により容易に選択され得る適切な溶媒の中で実施され得る。適切な溶媒は、典型的には反応が実施される温度、即ち溶媒の凍結温度〜溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度で、反応体、中間体および／または生成物と実質的に非反応性である。所与の反応は、１種の溶媒または１種より多くの溶媒の混合物中で実施され得る。個々の反応ステップに応じて、個々の反応ステップに適した溶媒が選択され得る。
【０３１２】
化合物の調製のための一般的合成スキーム
本発明の化合物の調製で用いられる試薬は、商業的に得ること、または文献に記載された標準的手順により調製できる。本発明によれば、この部類の化合物は、以下の反応スキームの１つにより生成されてよい。
【０３１３】
スキーム１
【化８７】
2019534857.tif 000102
式（１）の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび同様のものなどの塩基の存在下で水などの溶媒中で、ジメチルスルホキシドまたはフェリシアン化カリウムと反応させて式（２）の化合物を提供する。
【０３１４】
スキーム２
【化８８】
2019534857.tif 000103
式（３）の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、トリメチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、ジイソプロピルエチルアミンおよび同様のものなどの塩基の存在下で塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、塩化ベンゾイル、塩化ｐ−ニトロベンゾイルおよび同様のものなどの式（４）の公知の化合物または公知の方法により調製された化合物と反応させて式（５）の化合物を提供する。
【０３１５】
式（５）の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジンおよび同様のものなどの塩基の存在下で塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンン、アセトニトリル、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニルおよび同様のものなどの式（６）の公知の化合物または公知の方法により調製された化合物と反応させて式（７）の化合物を提供する。
【０３１６】
スキーム３
【化８９】
2019534857.tif 000104
式（８）で示される化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、トリメチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、ジイソプロピルエチルアミンおよび同様のものなどの塩基の存在下で塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、塩化ベンゾイル、塩化ｐ−ニトロベンゾイルおよび同様のものなどの式（９）で示される公知の化合物または公知の方法により調製された化合物と反応させて式（１０）の化合物を提供する。
【０３１７】
スキーム４
【化９０】
2019534857.tif 000105
式（１１）の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリメチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、ジイソプロピルエチルアミンおよび同様のものなどの塩基の存在下でテトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ベンジルおよび同様のものなどの式（１２）の公知の化合物または公知の方法により調製された化合物と反応させて式（１３）の化合物を提供する。
【０３１８】
式（１３）の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジンおよび同様のものなどの塩基の存在下で塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンン、アセトニトリル、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニルおよび同様のものなどの式（１４）の公知の化合物または公知の方法により調製された化合物と反応させて式（１５）の化合物を提供する。
【０３１９】
スキーム５
【化９１】
2019534857.tif 000106
式（１６）の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、イミダゾール、トリメチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、ジイソプロピルエチルアミンおよび同様のものなどの塩基の存在下でテトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、塩化トリメチルシリル、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルおよび同様のものなどの式（１７）の公知の化合物または公知の方法により調製された化合物と反応させて式（１８）の化合物を提供する。
【０３２０】
式（１８）の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジンおよび同様のものなどの塩基の存在下で塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンン、アセトニトリル、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニルおよび同様のものなどの式（１９）の公知の化合物または公知の方法により調製された化合物と反応させて式（２０）の化合物を提供する。
【０３２１】
スキーム６
【化９２】
2019534857.tif 000107
式（２１）の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、Ｎ−ヨードスクシンイミドもしくはＮ−ブロモスクシンイミドなどの式（２２）の公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物と反応させて式（２３）の化合物を提供する。
【０３２２】
スキーム７
【化９３】
2019534857.tif 000108
式（２４）の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、リン酸カリウム、リン酸ナトリウムおよび同様のものなどのリン酸塩の存在下で、かつ酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよび同様のものなどのパラジウム触媒（２６）の存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水および同様のものなどの溶媒中で、フェニルボロン酸、ｐ−メトキシフェニルボロン酸、ｐ−クロロフェニルボロン酸および同様のものなどの式（２５）の公知の化合物または公知の方法により調製された化合物と反応させて式（２７）の化合物を提供する。
【０３２３】
スキーム８
【化９４】
2019534857.tif 000109
式（２８）の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび同様のものなどの極性非プロトン性溶媒中で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび同様のものなどの無機塩基と反応させ、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび同様のものなどの極性非プロトン性溶媒中で、５−（（メチルスルホニル）オキシ）−１，２−ジチアン−４−イルベンゾアートおよび同様のものなどの式（２９）の公知の化合物または公知の方法により調製された化合物と反応させて式（３０）の化合物を生成する。
【０３２４】
スキーム９
【化９５】
2019534857.tif 000110
式（３１）の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび同様のものなどの溶媒中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび同様のものなどの塩基と反応させて式（３２）の化合物を提供する。
【０３２５】
スキーム１０
【化９６】
2019534857.tif 000111
式（３３）の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび同様のものなどの極性非プロトン性溶媒中で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび同様のものなどの無機塩基と反応させ、その後５−メトキシ−１，２−ジチアン−４−イルメタンスルホナート、５−（ベンジルオキシ）−１，２−ジチアン−４−イルメタンスルホナートおよび同様のものなどの式（３４）の公知の化合物または公知の方法により調製された化合物とさらに反応させて式（３５）の化合物を生成する。
【０３２６】
スキーム１１
【化９７】
2019534857.tif 000112
式（３６）の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび同様のものなどの極性非プロトン性溶媒中で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび同様のものなどの無機塩基と反応させ、その後５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１，２−ジチアン−４−イルメタンスルホナートおよび同様のものなどの式（３７）の公知の化合物または公知の方法により調製された化合物と反応させて式（３８）の化合物を提供する。
【０３２７】
スキーム１２
【化９８】
2019534857.tif 000113
式（３９）の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび同様のものなどの溶媒中で、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド、ピリジン中のフッ化水素酸、ショウノウ酸および同様のものと反応させて式（４０）の化合物を提供する。
【０３２８】
スキーム１３
【化９９】
2019534857.tif 000114
式（４１）の化合物、公知の化合物、または公知の方法により調製された化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシラート、例えばジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシラート、ジ−（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシラートの存在下でテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンおよび同様のものなどの溶媒の存在下で、５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１，２−ジチアン−４−オールおよび同様のものなどの式（４２）の化合物と反応させて式（４３）の化合物を提供する。
【０３２９】
スキーム１４
【化１００】
2019534857.tif 000115
式（４４）の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水および同様のものなどの溶媒の存在下で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、モノペルフタル酸、過酢酸、ペルプロピオン酸、ペルトリフルオロ酢酸、過ヨウ化カリウム、メタ過ヨウ化ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））、ペルオキシ二硫酸カリウム、ジメチルジオキシランおよび同様のものなどの酸化剤と反応させて式（４５）および（４６）の化合物を提供する。あるいは化合物の式（４４）を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、ＲｅＯＣｌ３（ＰＰｈ３）２および同様のものなどのレニウム触媒の存在下で塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよび同様のものなどの溶媒中で、ジフェニルスルホキシド、ジメチルスルホキシドおよび同様のものなどのスルホキシドと反応させて式（４５）および（４６）の化合物を提供する。あるいは化合物の式（４４）を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、ＲｅＯＣｌ３（ＰＰｈ３）２および同様のものなどのレニウム触媒の存在下で塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび同様のものなどの溶媒中で、尿素・過酸化水素複合体と反応させて式（４５）および（４６）の化合物を提供する。あるいは化合物の式（４４）を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、および同様のものなどの溶媒中で、バイヤー・ビリガー・モノオキシゲナーゼ、チトクロムＰ４５０  ２Ｃ９、チトクロムＰ４５０  ２Ｃ１９、チトクロムＰ４５０  ３Ａ４などのオキシドレダクターゼと反応させて式（４５）および（４６）の化合物を提供する。あるいは式（４４）の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、場合により２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール、２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オール、２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン−１−オール、２−アミノプロパン−１−オールおよび同様のものなどのアミノアルコールの存在下で、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび同様のものなどの溶媒中で、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド−酒石酸ジエチルの存在下で過酸化水素と反応させて式（４５）および（４６）の化合物を提供する。あるいは式（４４）の化合物を、場合によりリン酸ナトリウム溶液、リン酸カリウム溶液および同様のものなどの緩衝溶液の存在下で、電気化学的に酸化させて、式（４５）および（４６）の化合物を提供する。あるいは式（４４）の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび同様のものなどの溶媒中で、光化学的に酸化させて式（４５）および（４６）の化合物を提供する。生成物（４５）と（４６）の比率が添加される酸化剤の量により制御され、したがって酸化剤の量を調節して生成物の所望の割当量（ｒａｔｉｏｎ）を生成することを当業者が容易に理解することは、理解されよう。
【０３３０】
スキーム１５
【化１０１】
2019534857.tif 000116
式（４７）の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水および同様のものなどの溶媒の存在下で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、モノペルフタル酸、過酢酸、ペルプロピオン酸、ペルトリフルオロ酢酸、過ヨウ化カリウム、メタ過ヨウ化ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））、ペルオキシ二硫酸カリウム、ジメチルジオキシランおよび同様のものなどの酸化剤と反応させて式（４８）および（４９）の化合物を提供する。あるいは化合物の式（４７）を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、ＲｅＯＣｌ３（ＰＰｈ３）２および同様のものなどのレニウム触媒の存在下で塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよび同様のものなどの溶媒中で、ジフェニルスルホキシド、ジメチルスルホキシドおよび同様のものなどのスルホキシドと反応させて式（４８）および（４９）の化合物を提供する。あるいは化合物の式（４７）を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、ＲｅＯＣｌ３（ＰＰｈ３）２および同様のものなどのレニウム触媒の存在下で塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび同様のものなどの溶媒中で、尿素・過酸化水素複合体と反応させて式（４８）および（４９）の化合物を提供する。あるいは化合物の式（４７）を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、および同様のものなどの溶媒中で、バイヤー・ビリガー・モノオキシゲナーゼ、チトクロムＰ４５０  ２Ｃ９、チトクロムＰ４５０  ２Ｃ１９、チトクロムＰ４５０  ３Ａ４などのオキシドレダクターゼと反応させて式（４８）および（４９）の化合物を提供する。あるいは式（４７）の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、場合により２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール、２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オール、２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン−１−オール、２−アミノプロパン−１−オールおよび同様のものなどのアミノアルコールの存在下で、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび同様のものなどの溶媒中で、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド−酒石酸ジエチルの存在下で過酸化水素と反応させて式（４８）および（４９）の化合物を提供する。あるいは式（４７）の化合物を、場合によりリン酸ナトリウム溶液、リン酸カリウム溶液および同様のものなどの緩衝溶液の存在下で、電気化学的に酸化させて式（４８）および（４９）の化合物を提供する。あるいは式（４７）の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび同様のものなどの溶媒中で、光化学的に酸化させて式（４８）および（４９）の化合物を提供する。生成物（４８）と（４９）の比率が添加される酸化剤の量により制御され、したがって酸化剤の量を調節して生成物の所望の割当量を生成することを当業者が容易に理解することは、理解されよう。
【０３３１】
スキーム１６
【化１０２】
2019534857.tif 000117
式（５０）の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水および同様のものなどの溶媒の存在下で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、モノペルフタル酸、過酢酸、ペルプロピオン酸、ペルトリフルオロ酢酸、過ヨウ化カリウム、メタ過ヨウ化ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））、ペルオキシ二硫酸カリウム、ジメチルジオキシランおよび同様のものなどの酸化剤と反応させて式（５１）および（５２）の化合物を提供する。あるいは化合物の式（５０）を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、ＲｅＯＣｌ３（ＰＰｈ３）２および同様のものなどのレニウム触媒の存在下で塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよび同様のものなどの溶媒中で、ジフェニルスルホキシド、ジメチルスルホキシドおよび同様のものなどのスルホキシドと反応させて式（５１）および（５２）の化合物を提供する。あるいは化合物の式（５０）を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、ＲｅＯＣｌ３（ＰＰｈ３）２および同様のものなどのレニウム触媒の存在下で塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび同様のものなどの溶媒中で、尿素・過酸化水素複合体と反応させて式（５１）および（５２）の化合物を提供する。あるいは化合物の式（５０）を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、および同様のものなどの溶媒中で、バイヤー・ビリガー・モノオキシゲナーゼ、チトクロムＰ４５０  ２Ｃ９、チトクロムＰ４５０  ２Ｃ１９、チトクロムＰ４５０  ３Ａ４などのオキシドレダクターゼと反応させて式（５１）および（５２）の化合物を提供する。あるいは式（５０）の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、場合により２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール、２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オール、２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン−１−オール、２−アミノプロパン−１−オールおよび同様のものなどのアミノアルコールの存在下で、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび同様のものなどの溶媒中で、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド−酒石酸ジエチルの存在下で過酸化水素と反応させて式（５１）および（５２）の化合物を提供する。あるいは式（５０）の化合物を、場合によりリン酸ナトリウム溶液、リン酸カリウム溶液および同様のものなどの緩衝溶液の存在下で、電気化学的に酸化させて式（５１）および（５２）の化合物を提供する。あるいは式（５０）の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび同様のものなどの溶媒中で、光化学的に酸化させて式（５１）および（５２）の化合物を提供する。生成物（５１）と（５２）の比率が添加される酸化剤の量により制御され、したがって酸化剤の量を調節して生成物の所望の割当量を生成することを当業者が容易に理解することは、理解されよう。
【０３３２】
スキーム１７
【化１０３】
2019534857.tif 000118
式（５３）の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび同様のものなどの溶媒中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび同様のものなどの塩基と反応させて式（５４）の化合物を提供する。
【０３３３】
スキーム１８
【化１０４】
2019534857.tif 000119
式（５５）の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび同様のものなどの溶媒中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび同様のものなどの塩基と反応させて式（５６）の化合物を提供する。
【０３３４】
スキーム１９
【化１０５】
2019534857.tif 000120
式（５７）の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび同様のものなどの溶媒中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび同様のものなどの塩基と反応させて式（５８）の化合物を提供する。
【０３３５】
スキーム２０
【化１０６】
2019534857.tif 000121
式（５９）の化合物を、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波を照射して、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび同様のものなどの溶媒中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび同様のものなどの塩基と反応させて式（６０）の化合物を提供する。
【０３３６】
以下の実施例は、本発明をさらに例示する。しかし、本発明が以下に与えられた個々の実施例だけに限定されないことが、理解されなければならない。
【０３３７】
実施例１
（４Ｓ，５Ｓ）−１，２−ジチアン−４，５−ジオール
【化１０７】
2019534857.tif 000122
化合物（２Ｓ，３Ｓ）−１，４−ジメルカプトブタン−２，３−ジオール（４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を、口の開いたビーカー中でジメチルスルホキシド（２．３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）に溶解し、撹拌しながら１１０℃に３時間加熱した。その後、反応混合物を冷却し、ジメチルスルホキシドを真空除去して、残留する油状物を与え、それを室温で２０分間保持した後、白色の半固形を形成させた。約２５ｍＬのジエチルエーテルを添加し、混合物を１０分間撹拌し、その後、濾過した。固体を真空乾燥させて、白色固体を与えた（３．５ｇ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６−３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：  １３５  ［Ｍ  ＋  Ｈ−１８］＋。
【０３３８】
実施例２
（４Ｓ，５Ｒ）−１，２−ジチアン−４，５−ジオール
【化１０８】
2019534857.tif 000123
化合物（２Ｒ，３Ｓ）−１，４−ジメルカプトブタン−２，３−ジオール（２．５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）に溶解し、口の開いたビーカー中で力強く撹拌しながら１１０℃に加熱した。３時間後に、ジメチルスルホキシドを減圧除去し、残留する反応混合物を室温で２０分間放置した。白色の半固形を形成させ、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を添加し１０分間撹拌し、その後、濾過した。得られた固体を真空乾燥させて、白色固体を与えた（２．３ｇ、収率９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ４．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９−２．９６  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：  １３５  ［Ｍ  ＋  Ｈ  −  １８］＋。
【０３３９】
実施例３
シス−１，２−ジチアン−４，５−ジオール
【化１０９】
2019534857.tif 000124
５３７ｍＬの水中のジチオエリトリトール（ＤＴＥ、２２．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液を、２Ｎ  ＫＯＨ（水１４３．１ｍＬ中の０．２９ｍｏｌ）の添加によりｐＨ７を維持しながら黄色が持続するまでフェリシアン化カリウム（０．８Ｍ）の溶液（水３５８ｍＬ中の０．２９ｍｏｌ）で処理した。溶液を蒸発乾固し、エタノール２００ｍＬを粗生成物に添加した。濾過の後、透明の濾液を蒸発乾固して、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）から結晶化させた。生成物を濾過により白色結晶固体として単離した。融点１３０〜１３２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  δ２．７０−３．００  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．８０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．８０−５．００  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）。
【０３４０】
実施例４
トランス  ５−ヒドロキシ−１，２−ジチアン−４−イルベンゾアート
【化１１０】
2019534857.tif 000125
０℃でトランス−１，２−ジチアン−４，５−ジオール（１０．０ｇ、０．０６５ｍｏｌ）、ピリジン（１５．９ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）および塩化メチレン（１２５ｍＬ）の溶液に、塩化ベンゾイル（８．０８ｍＬ、０．０７２ｍｏｌ）を５分間かけて添加した。反応物をその後室温で１５分間撹拌した。反応混合物をその後メタノール（５．０ｍＬ）でクエンチし、飽和水性重炭酸ナトリウム（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し濃縮して、粗生成物１９．２ｇを与えた。粗生成物を、５％〜２０％の酢酸エチル：ヘキサンの勾配溶媒で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１０．８５ｇ（６５％）を白色結晶固体として与えた：融点１１７〜１１９℃；    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ２．６２  （ｂｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４，  １３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２６−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３４１】
実施例５
トランス  ５−（（メチルスルホニル）オキシ）−１，２−ジチアン−４−イルベンゾアート
【化１１１】
2019534857.tif 000126
ジクロロメタン中のトランス  ５−ヒドロキシ−１，２−ジチアン−４−イルベンゾアート（０．５５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９６ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．４１ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をその後、水に注いだ。水性混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮して、表題化合物を無色固体として与えた（０．６１ｇ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３２−５．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０２−４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６−３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：  １３５  ［Ｍ  ＋  Ｈ  −  ３２］＋。
【０３４２】
実施例６
トランス  ５−（ベンゾイルオキシ）−１，２−ジチアン−４−イル−４−ニトロベンゾアート
【化１１２】
2019534857.tif 000127
０℃でベンゼン（３０ｍＬ）中のトランス−１，２−ジチアン−４−ベンゾアート−５−オール（４４１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロ安息香酸（１．４４ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．２６ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）のスラリーに、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ、１．３６ｍＬ、１．５０ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた透明黄色溶液をその後室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、出発原料が消費されたことを示した。反応混合物をシリカゲル（２．０  ｇ）に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（溶離液：５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。低極性化合物が、所望の生成物５１ｍｇ（８％）を与えた；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ３．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  そして  ６．８  Ｈｚ，  ４Ｈ）。
【０３４３】
実施例７
トランス  １，２−ジチアン−４，５−ジイル−ジベンゾアート
【化１１３】
2019534857.tif 000128
０℃でトランス−１，２−ジチアン−４，５−ジオール（１０．０ｇ、０．０６５ｍｏｌ）、ピリジン（１５．９ｍＬ、１５．５７ｇ、０．２０ｍｏｌ）および塩化メチレン（１２５ｍＬ）の溶液に、塩化ベンゾイル（８．０８  ｍＬ、０．０７２ｍｏｌ）を５分間かけて添加した。反応混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をその後メタノール（５ｍＬ）でクエンチし、飽和水性重炭酸ナトリウム（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し濃縮して、粗生成物１９．２  ｇを与えた。トランス  ５−ヒドロキシ−１，２−ジチアン−４−イルベンゾアートおよびトランス  １，２−ジチアン−４，５−ジイル−ジベンゾアートを含む粗生成物を、５％〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶媒で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物２．８６  ｇ（１２％）を白色結晶固体として与えた：融点１３９〜１４１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３  ，  ３００  ＭＨｚ）  δ２．６２  （ｂｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４，  １３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２６−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３４４】
実施例８
トランス−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１，２−ジチアン−４−オール
【化１１４】
2019534857.tif 000129
０℃でトランス−１，２−ジチアン−４，５−ジオール（５．０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、イミダゾール（３．１４ｇ、０．０４６ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２５ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．９６ｇ、０．０４０ｍｏｌ）の溶液を５分間かけて添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をその後、真空濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン／メタノールに溶解し、その後、シリカゲル（３．０ｇ）に吸着させ、２％〜５％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶媒で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物７．７７ｇ（９９％）を透明無色の油状物として与えた；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ０．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．７８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．８２−３．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５８−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３４５】
実施例９
トランス−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１，２−ジチアン−４−イルメタンスルホナート
【化１１５】
2019534857.tif 000130
塩化メタンスルホニル（０．９３ｍＬ、１３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、０℃でトランス−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１，２−ジチアン−４−オール（２６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１５ｍＬ）の溶液に添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その時点でメタノール５滴を添加した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を塩化メチル／メタノールに溶解し、その後、シリカゲル（１．０ｇ）に吸着させ、１０％〜１５％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶媒で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物３４１ｍｇ（９９％）を透明無色の油状物として与え、これを放置して固化させた；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３  ，  ３００  ＭＨｚ）  δ０．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．０５  （ｂ  ｓ，  ５Ｈ），  ３．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ）  ３．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４４−４．５０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３４６】
実施例１０
トランス  ５−メトキシ−１，２−ジチアン−４−オール
【化１１６】
2019534857.tif 000131
無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｓ）−１，２−ジチアン−４，５−ジオール（０．８ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（ＮａＨ、６０％、０．３２ｇ、７．９ｍｍｏｌ  ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．４９ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）をその後滴加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をその後、希塩酸でクエンチし、冷水に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮して、粗製の化合物を与え、ヘキサン中の２０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題のラセミ化合物を、白色固体として得て（０．６ｇ、収率６８％）、ジメチル化化合物の４，５−ジメトキシ−１，２−ジチアン（１５０ｍｇ）から分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ５．３２  （ｍ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４７−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３−３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９−３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：  １３５  ［Ｍ  ＋  Ｈ  −  ３２］＋。
【０３４７】
実施例１１
トランス  ５−メトキシ−１，２−ジチアン−４−イルメタンスルホナート
【化１１７】
2019534857.tif 000132
ジクロロメタン中のトランス  ５−メトキシ−１，２−ジチアン−４−オール（０．６ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．２８ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。混合物をその後、水に注ぎ、酢酸エチルで  （３×２００ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮して、表題のラセミ化合物を白色固体として生成した（０．４８ｇ、収率５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ４．５８−４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９２−２．８６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３４８】
実施例１２
トランス  ５−（ベンジルオキシ）−１，２−ジチアン−４−オール
【化１１８】
2019534857.tif 000133
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｓ）−１，２−ジチアン−４，５−ジオール（０．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、０．２４ｇ、５．９ｍｍｏｌ  ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、その後、臭化ベンジル（０．６６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を滴加し、その後、室温で１２分間撹拌した。反応混合物をその後、希塩酸でクエンチし、水に注いだ。水性混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄し無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。粗製の化合物をヘキサン中の２０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として与え（５００ｍｇ、収率４６％）、４，５−ジベンジル−１，２−ジチアン化合物（１８０ｍｇ）から分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ７．３８−７．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ   ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｄ，  Ｊ   ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８−４．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５−３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０−２．７４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：  ２４３  ［  Ｍ＋１］＋。
【０３４９】
実施例１３
トランス  ５−（ベンジルオキシ）−１，２−ジチアン−４−イルメタンスルホナート
【化１１９】
2019534857.tif 000134
ジクロロメタン中のトランス  ５−（ベンジルオキシ）−１，２−ジチアン−４−オール（０．５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．１６ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、水を注意深く注いだ。水性混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした有機抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮して、表題化合物を白色固体として与えた（２２０ｍｇ、収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ７．３８−７．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．７１−４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９−２．９６  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：  ３２１  ［Ｍ＋１］＋。
【０３５０】
実施例１４
シス−５−ｔｅｒｔ−  ブチルジメチルシリルオキシ−１，２−ジチアン−４−オール
【化１２０】
2019534857.tif 000135
０℃でシス−１，２−ジチアン−４，５−ジオール（５．０  ｇ、０．０３ｍｏｌ）、イミダゾール（３．１４  ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．９６ｇ、０．０４０ｍｏｌ）の溶液を５分間かけて添加した。反応物をその後、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた混合物を塩化メチレン／メタノールに溶解し、シリカゲル（３．０  ｇ）に吸着させ、２％〜５％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶媒で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物７．７７ｇ（９９％）を透明無色油状物として与えた；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ０．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．７８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．８２−３．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５８−３．７０  （ｍ，２Ｈ）。
【０３５１】
実施例１５
シス５−ヒドロキシ−１，２−ジチアン−４−イルベンゾアート
【化１２１】
2019534857.tif 000136
ジクロロメタン（１５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物中の（４Ｓ，５Ｒ）−１，２−ジチアン−４，５−ジオール（１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．８４ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（１ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮して、粗製の化合物を与え、これをヘキサン中の２０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を、無色固体として与え（１．１ｇ、収率６５％）、ジベンゾイル化化合物の４，５−ジベンゾアート−１，２−ジチアン（３００ｍｇ）から分離した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）：  δ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６９−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５３−５．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７−３．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：  １３５  ［Ｍ  ＋  Ｈ  −  ３２］＋。
【０３５２】
実施例１６
シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，２−ジチアン−４−イルメタンスルホナート
【化１２２】
2019534857.tif 000137
０℃でシス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−ヒドロキシ−１，２−ジチアン（８５８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．６３ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４３ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（２０ｍＬ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．４２ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その時点でメタノール５滴を添加して、反応物をクエンチした。反応混合物を塩化メチレン１５ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、その後、真空濃縮した。得られた残渣をトルエン（２×）で同時蒸発させ、真空乾燥させて、所望の生成物１．１８ｇ（１００％）を透明無色油状物として与えた；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ０．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．５−４．３  （ｂｒ  ｍ，  ５Ｈ），  ３．０７  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ４．８０−  ５．００  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【０３５３】
実施例１７
シス  ５−（（メチルスルホニル）オキシ）−１，２−ジチアン−４−イルベンゾアート
【化１２３】
2019534857.tif 000138
ジクロロメタン中のシス５−ヒドロキシ−１，２−ジチアン−４−イルベンゾアート（２ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．６６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、水に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮して、表題化合物を無色固体として生成した（１．８ｇ、収率７０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）：  δ８．０７  （ｄ，  Ｊ ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２８−５．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：  １３５  ［Ｍ  ＋  Ｈ  −  ３２］＋。
【０３５４】
実施例１８
シス５−メトキシ−１，２−ジチアン−４−オール
【化１２４】
2019534857.tif 000139
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−１，２−ジチアン−４，５−ジオール（０．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、０．１９ｇ、４．９４ｍｍｏｌ  ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．３ｍＬ）をその後滴加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をその後、希塩酸でクエンチし、冷水に注いだ。水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮して、粗製の油状化合物を与え、これをヘキサン中の２０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として与え（１６０ｍｇ、収率３０％）、ジメチル化化合物の４，５−ジメトキシ−１，２−ジチアン（５０ｍｇ）から分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ５．０３  （ｍ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｍ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：  １３５  ［Ｍ  ＋  Ｈ  −  ３２］  ＋。
【０３５５】
実施例１９
シス５−メトキシ−１，２−ジチアン−４−イルメタンスルホナート
【化１２５】
2019534857.tif 000140
ジクロロメタン中の５−メトキシ−１，２−ジチアン−４−オール（０．１６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．０８２ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。混合物をその後水に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮して、表題化合物を無色固体として与えた（９０ｍｇ、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ４．５６−４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３６−３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９２−２．８６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３５６】
実施例２０
シス  ５−（ベンジルオキシ）−１，２−ジチアン−４−オール
【化１２６】
2019534857.tif 000141
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−１，２−ジチアン−４，５−ジオール（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（６０％、０．３４ｇ、８．５５ｇ）を添加し、反応混合物を２０分間撹拌した後、臭化ベンジル（０．９３ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物をその後、室温で１２時間撹拌し、希塩酸でクエンチし、水に注いだ。水性溶液を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の２０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として与え（６５０ｍｇ、収率４４％）、４，５−ジベンジル−１，２−ジチアン（２００ｍｇ）から分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ７．３９−７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６４−４．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２−３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６−３．１０  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：  ２４３  ［Ｍ＋１］＋。
【０３５７】
実施例２１
シス  ５−（ベンジルオキシ）−１，２−ジチアン−４−イルメタンスルホナート
【化１２７】
2019534857.tif 000142
ジクロロメタン中のシス  ５−（ベンジルオキシ）−１，２−ジチアン−４−オール（０．６５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．２２ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、水に注いだ。水性混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮して、表題化合物を無色固体として生成した（３６０ｍｇ、収率４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ７．３６−７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．７０−４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９７−２．９５  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：  ３２１  ［Ｍ＋１］＋。
【０３５８】
実施例２２
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２８】
2019534857.tif 000143
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５ｇ、３７．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１２．５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で１２時間加熱した。得られた固体を濾過し、低温エタノールですすぎ、一晩真空乾燥させて、生成物を淡褐色固体として与えた（９ｇ、収率９３．７  ％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ１３．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２６２  ［Ｍ  ＋  １］＋。
【０３５９】
実施例２３
３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２９】
2019534857.tif 000144
脱気されたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水（３：２、２０ｍＬ）中の、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．１２ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、１，１’（ビスフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでバージし、１２０℃で１８時間加熱した。冷却後に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした抽出物を再度、水で洗浄した。ひとまとめにした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固して、所望の粗生成物を与え、これを固定相としてシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）および溶離液としてジクロロメタン中の５％（ｖ／ｖ）メタノールのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として与えた（０．８５ｇ、収率５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ３．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２１２  ［Ｍ  ＋  １］＋。
【０３６０】
実施例２４
３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３０】
2019534857.tif 000145
脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水（３：２、２０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｇ、７．６６２ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（１．４４ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、１，１’−（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、１２０℃で１８時間加熱した。冷却後に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄した。有機層を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄した。ひとまとめにした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させて、所望の粗生成物を与えた。純粋な生成物を、固定相としてシリカゲル（１００〜２００メッシュ）および溶離液としてジクロロメタン中の５％（ｖ／ｖ）メタノールのカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を無色固体として与えた（０．４９ｇ、収率２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ１３．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２４６  ［Ｍ  ＋  １］＋。
【０３６１】
実施例２５
３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３１】
2019534857.tif 000146
脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水（３：２、２０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１．４４ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、１，１’−（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ）（１．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、１２０℃で１８時間加熱した。冷却後に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄した。有機層を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄した。ひとまとめにした有機層をその後、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し蒸発乾固して、所望の粗生成物を与えた。表題化合物を、固定相としてシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）および溶離液としてジクロロメタン中の５％（ｖ／ｖ）メタノールのカラムクロマトグラフィーにより、無色固体として得た（０．７５ｇ、収率４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：δ１３．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４４（ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．１９（ｍ，  ２Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ）：ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２４２  ［Ｍ  ＋１］＋。
【０３６２】
実施例２６
３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３２】
2019534857.tif 000147
脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水（３：２、２ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸（０．０９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、１，１’−（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ）（０．０９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、１２０℃で５時間加熱した。冷却後に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄した。有機層を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し蒸発乾固して、粗生成物を与えた。表題化合物を、固定相としてシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）および溶離液としてジクロロメタン中の５％（ｖ／ｖ）メタノールのカラムクロマトグラフィーにより得て、生成物を無色固体として与えた（０．０３ｇ、収率２５．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ    （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ３．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１２  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：  ３０４  ［Ｍ  ＋  １］＋。
【０３６３】
実施例２７
トランス３−（（４−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート）
【化１３３】
2019534857.tif 000148
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加し１０分間撹拌した後、室温のトランス  ５−（（メチルスルホニル）オキシ）−１，２−ジチアン−４−イルベンゾアート（０．９４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。反応混合物を撹拌し、８０℃で２．５時間加熱した。冷却後に、混合物を冷水に注意深く注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の１−２％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより、淡褐色固体として得た（１９０ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４５０  ［Ｍ  ＋１］＋。
【０３６４】
実施例２８
トランス  ３−（（４−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
【化１３４】
2019534857.tif 000149
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のトランス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート（０．１８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％  ＬｉＯＨ（５ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。  反応混合物をその後、水に注ぎ、飽和クエン酸で酸性化し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の０．５％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた（７０ｍｇ、収率５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．５２  （ｄ，  Ｊ ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３−４．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．４５−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １１．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３４６  ［Ｍ  ＋  １］＋。
【０３６５】
実施例２９
トランス  ３−（（４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート
【化１３５】
2019534857.tif 000150
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加し１０分間撹拌した後、トランス  ５−（（メチルスルホニル）オキシ）−１，２−ジチアン−４−イルベンゾアート（１．０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２．５時間加熱し、冷却後に冷水に注いだ。水性混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄し無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の１−２％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより得て、淡褐色固体として生成した（２３０ｍｇ、収率２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．５７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．５５−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８  （ｓ  ｂｒ，  ２Ｈ），  ５．８１−５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７５−４．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６−３．４２  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４８５  ［Ｍ  ＋  １］＋。
【０３６６】
実施例３０
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
【０３６７】
【化１３６】
2019534857.tif 000151
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のトランス３−（（４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温の１０％  ＬｉＯＨ（６ｍＬ）を添加した。４時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、飽和クエン酸で酸性化し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の０．５％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた（９０ｍｇ、収率５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  Ｊ ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５９−４．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０１−３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９−３．０５  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８０  ［Ｍ  ＋１］＋。
【０３６８】
実施例３１
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート
【化１３７】
2019534857.tif 000152
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、トランス  ５−（（メチルスルホニル）オキシ）−１，２−ジチアン−４−イルベンゾアート（１．１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら８０℃で２．５時間加熱し、冷却し、その後、冷水でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の１−２％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより得て、淡褐色固体として生成した（２４０ｍｇ、収率３１％）。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４８０  ［Ｍ  ＋  １］＋。
【０３６９】
実施例３２
トランス  ３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
【化１３８】
2019534857.tif 000153
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のトランス３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート（０．２２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温の１０％  ＬｉＯＨ（８ｍＬ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。反応混合物をその後、水に注ぎ、飽和クエン酸で酸性化し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮し、粗生成物を与え、ジクロロメタン中の０．５％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色固体として与えた（８０ｍｇ、収率４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０７−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  Ｊ ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６３−４．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０１−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９−３．０６  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７６  ［Ｍ  ＋１］＋。
【０３７０】
実施例３３
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールおよび（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールの２種の鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ技術により以下のキラルＨＰＬＣ条件でピーク１保持時間１１．７分（５ｍｇ）およびピーク２保持時間１９．７分（７ｍｇ）として分離した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ（２５０＊４．６＊５．０μ）；移動相−Ａ：  ｎ−ヘキサン中の０．１％ジエチルアミン；移動相−Ｂ：エタノール；移動相Ｃ：イソプロパノール：ジクロロメタン（９０：１０）；方法−均一溶媒：１０：８０：１０（Ａ：Ｂ：Ｃ）；流速：  １５．０ｍＬ／分；カラム温度：周囲温度；希釈液：移動相；試料のローディング；３０ｍｇ／注入；ランタイム：３５分間。
【０３７１】
Ａ．ピーク１のデータ
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
【化１３９】
2019534857.tif 000154
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０７−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  Ｊ ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６３−４．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０１−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９−３．０６  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７６  ［Ｍ  ＋１］＋。
【０３７２】
Ｂ．ピーク２のデータ
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
【化１４０】
2019534857.tif 000155
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０７−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  Ｊ ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６３−４．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０１−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９−３．０６  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７６  ［Ｍ  ＋１］＋。
【０３７３】
実施例３４
シス  ３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート
【化１４１】
2019534857.tif 000156
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１０分間撹拌した後、シス  ５−（（メチルスルホニル）オキシ）−１，２−ジチアン−４−イルベンゾアート（２．０７ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。反応混合物を８０℃で２．５時間加熱し、その後、冷却した後に水に注意深く注いだ。水性混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の１−２％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた（６００ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４８０  ［Ｍ  ＋１］＋。
【０３７４】
実施例３５
シス３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
【化１４２】
2019534857.tif 000157
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のシス３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート（０．６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温の１０％  ＬｉＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を４時間撹拌した後、冷水を添加した。その後、反応混合物を飽和クエン酸で酸性化し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の０．５％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた（１００ｍｇ  粗生成物）。
【０３７５】
実施例３６
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールおよび（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
２種の鏡像異性体を、以下のキラルＨＰＬＣ条件によりピーク１保持時間７．６分（１０ｍｇ）およびピーク２保持時間９．１分（８ｍｇ）として分離した。
【０３７６】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ（２５０＊４．６＊５．０μ）；移動相−Ａ：ｎ−  ヘキサン中の０．１％ジエチルアミン；移動相−Ｂ：イソプロパノール：ジクロロメタン（８０：２０）；方法−均一溶媒：７０：３０（Ａ：Ｂ）；流速：  １５．０ｍＬ／分；カラム温度：周囲温度；希釈液：移動相；試料のローディング；２０ｍｇ／注入；ランタイム：４５分間。
【０３７７】
Ａ．ピーク１のデータ
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
【化１４３】
2019534857.tif 000158
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６６  （ｄ，  Ｊ ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８１−４．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１２−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １１．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７６  ［Ｍ  ＋１］＋。
【０３７８】
Ｂ．ピーク２のデータ
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
【化１４４】
2019534857.tif 000159
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６６  （ｄ，  Ｊ ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８１−４．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１２−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １１．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７６  ［Ｍ  ＋１］＋。
【０３７９】
実施例３７
トランス１−（（４−メトキシ−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４５】
2019534857.tif 000160
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（９６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加して、１０分間撹拌した後、トランス  ５−メトキシ−１，２−ジチアン−４−イル−メタンスルホナート（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、その後、冷却し、冷水に注いだ。水性溶液を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の１−２％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた（１５ｍｇ、収率１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ    （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．１２  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．６０−４．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｍ，  １Ｈ），    ３．４９−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：  ４５２  ［Ｍ  ＋１］＋。
【０３８０】
実施例３８
シス１−（（４−メトキシ−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４６】
2019534857.tif 000161
無水ジメチルホルムアミド中の３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を添加し１５分間撹拌した後、シス５−メトキシ−１，２−ジチアン−４−イルメタンスルホナート（０．１２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、冷却し、水に注いだ。水性溶液を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の１−２％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた（８ｍｇ、収率１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１１  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．８０−４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８−４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：  ４５２  ［Ｍ  ＋１］＋。
【０３８１】
実施例３９
トランス１−（（４−ベンジルオキシ）−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４７】
2019534857.tif 000162
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、トランス  ５−（（メチルスルホニル）オキシ）−１，２−ジチアン−４−イルベンゾアート（０．２１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、その後、冷却して水に注いだ。水性溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の１−２％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより得て、淡褐色固体として生成した（１０ｍｇ、収率１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．０８  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．５８−４．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２４−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９−３．２６  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：  ５２８  ［Ｍ  ＋１］＋。
【０３８２】
実施例４０
シス１−（（４−ベンジルオキシ）−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４８】
2019534857.tif 000163
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、シス  ５−（（メチルスルホニル）オキシ）−１，２−ジチアン−４−イルベンゾアート（０．２１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、冷却し水に注いだ。水性溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の１−２％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた（２０ｍｇ、収率３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４０  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．１８−７．０８  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．８５−４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２−４．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５７−４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：  ５２８  ［Ｍ  ＋１］＋。
【０３８３】
実施例４１
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート
【化１４９】
2019534857.tif 000164
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し１０分間撹拌した後、トランス  ５−（（メチルスルホニル）オキシ）−１，２−ジチアン−４−イルベンゾアート（０．７７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、その後、冷却し水に注いだ。水性溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の１−２％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた（１６０ｍｇ、収率１７％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５１−７．４１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１８−７．１１  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｄ，  Ｊ   ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６３−４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １２．８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｄｄ，  Ｊ１    ＝  １２．８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：  ５４２  ［Ｍ  ＋１］＋。
【０３８４】
実施例４２
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
【化１５０】
2019534857.tif 000165
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のトランス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート（０．８ｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）の溶液に１０％  ＬｉＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌し、その後、水に注ぎ、飽和クエン酸で酸性化し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の０．５％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた（３１０ｍｇ、収率４７％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．１２  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．３３  （ｄ，  Ｊ ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２−４．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０１−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄｄ，    Ｊ１  ＝  １２．８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １２．８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：  ４３８  ［Ｍ  ＋１］＋。
【０３８５】
実施例４３
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールおよび（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールの２種の鏡像異性体を、以下のキラルＨＰＬＣ条件でピーク１保持時間８．４分（２０ｍｇ）およびピーク２保持時間１０．４分（１９ｍｇ）として分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ（２５０＊４．６＊５．０μ）；移動相−Ａ：ｎ−ヘキサン（０．１％トリフルオロ酢酸）；移動相−Ｃ：イソプロパノール：ジクロロメタン（９０：１０）均一溶媒：５０：５０（Ａ：Ｃ）；流速：１５．０ｍＬ／分；カラム温度：周囲温度；希釈液：移動相＋ジクロロメタン；試料のローディング；２５ｍｇ／注入；ランタイム：２０分間。
【０３８６】
Ａ．ピーク１のデータ
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
【化１５１】
2019534857.tif 000166
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１−  ７．１１  （ｍ，  ５  Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２−４．４７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．０１−３．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４２  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １１．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １２．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４３８  ［Ｍ  ＋１］＋。
【０３８７】
Ｂ．ピーク２のデータ
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
【化１５２】
2019534857.tif 000167
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）  δ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１−  ７．１１  （ｍ，  ５  Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２−４．４７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．０１−３．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４２  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １１．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １２．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４３８  ［Ｍ  ＋１］＋。
【０３８８】
実施例４４
シス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート
【化１５３】
2019534857.tif 000168
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０分間撹拌した後、シス  ５−（（メチルスルホニル）オキシ）−１，２−ジチアン−４−イルベンゾアート（１．１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間加熱した。冷却後に、それを水に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の１−２％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与え（７０ｍｇ、収率２０％）、次のステップに進めた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：  ５４２  ［Ｍ  ＋１］＋。
【０３８９】
実施例４５
シス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
【化１５４】
2019534857.tif 000169
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のシス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート（９００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温の１０％水性ＬｉＯＨ（４０ｍＬ）を添加し、４時間撹拌した。その後、反応混合物を水に注ぎ、飽和クエン酸で酸性化し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の０．５％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた（３６０ｍｇ、収率５０  ％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．１１  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．６６  （ｂｓ，，  １Ｈ），  ４．８１−４．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６８−４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １１．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １１．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：  ４３８  ［Ｍ  ＋１］＋。
【０３９０】
実施例４６
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールおよび（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
シス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オールの２種の鏡像異性体を、以下のキラルＨＰＬＣ条件でピーク１保持時間６．５分（２０ｍｇ）およびピーク２保持時間９．１分（２６ｍｇ）として分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ（２５０＊４．６＊５．０μ）；移動相−Ａ：ｎ−ヘキサン；移動相−Ｂ：エタノール：ジクロロメタン（８５：１５）中の０．３％トリフルオロ酢酸；均一溶媒：４０：６０（Ａ：Ｂ）；流速：１５．０ｍＬ／分；カラム温度：周囲温度；希釈液：移動相；試料のローディング；２５ｍｇ／注入；ランタイム：２５分間。
【０３９１】
Ａ．ピーク１のデータ
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
【化１５５】
2019534857.tif 000170
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９−  ７．１１  （ｍ，  ５  Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２−４．４７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．０１−３．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４４  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １１．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １２．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４３８  ［Ｍ  ＋１］＋。
【０３９２】
Ｂ．ピーク２のデータ
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
【化１５６】
2019534857.tif 000171
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９−  ７．１１  （ｍ，  ５  Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２−４．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０１−３．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４４  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １１．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １２．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４３８  ［Ｍ  ＋１］＋。
【０３９３】
実施例４７
トランス  １−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５７】
2019534857.tif 000172
アルゴン雰囲気下、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のトランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−ヒドロキシ−１，２−ジチアン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３４２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２９６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のスラリーに、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．１８ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をその後、酢酸およびメタノールの１滴でクエンチし、希釈しＣｅｌｉｔｅパッドで濾過した。濾液を真空濃縮して残渣を与え、メタノールで希釈しシリカゲル（５ｇ）に吸着させ、その後、酢酸エチル／ヘキサン（３／７）を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色油状物として与えた（１７４ｍｇ、４３％）：１Ｈ  ＮＭＲ    （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−  ７．０８  （ｍ，  ５  Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２−４．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０１−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １１．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １１．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｍ，１Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．２１  （ｓ，６Ｈ）。
【０３９４】
実施例４８
トランス−１−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、トランス−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１，２−ジチアン−４−イルメタンスルホナート（０．７０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、その後、冷却し水に注いだ。水性溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の酢酸エチル／ヘキサン（３／７）で溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた（１２０ｍｇ、収率１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ    （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−  ７．０８  （ｍ，  ５  Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２−４．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０１−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １１．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １１．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｍ，１Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．２１  （ｓ，６Ｈ）。
【０３９５】
実施例４９
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
【化１５８】
2019534857.tif 000173
トランス  １−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，２−ジチオラン−３−イル）メチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１７μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１．０  Ｍ、０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸１滴でクエンチし、メタノールに溶解し濃縮し、粗製の混合物を生成してメタノールに溶解し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）により精製した。画分の濃縮により、生成物を淡黄色粉末として与えた（２９．５ｍｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）  δ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１−  ７．１１  （ｍ，  ５  Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２−４．４７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．０１−３．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４２  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １１．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １２．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４３８  ［Ｍ  ＋１］＋。
【０３９６】
実施例５０
３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５９】
2019534857.tif 000174
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルアセチレン（３．１ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のトリエチルアミン（２．３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を逐次添加した。反応混合物を窒素雰囲気でパージし、１，１’−（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）（０．６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を室温で緩徐に添加した後、８０℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、その後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機層抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し真空濃縮して、粗製の油状物を与え、これを５０％酢酸エチル：ヘキサン混合物で溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色固体として与えた（０．３１ｇ、１７％）１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ１３．８３    （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ５．２  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＬＣＭＳ（保持時間５．０分間、ｍ／ｅ  ２３６［Ｍ＋１］＋、９５．９％）、Ｃａｐｃｅｌｌ  ｐａｃｋ  Ｃ１８（１５０＊４．６）、２５４ｎｍの３μカラム。
【０３９７】
実施例５１
トランス３−（（４−アミノ−３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート
【化１６０】
2019534857.tif 000175
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３−（フェニルエチニル）−１−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、トランス  ５−（（メチルスルホニル）オキシ）−１，２−ジチアン−４−イルベンゾアート（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、その後、冷却し水に注いだ。水性溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、４０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた（２００ｍｇ、収率１７％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）δ  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３−７．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５３−７．４７  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．７６  （ｄ，  Ｊ ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｄ，  Ｊ ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３５  （ｄｄ，    Ｊ１  ＝  ７．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ  ），  ３．７４  （ｄｄ，    Ｊ１  ＝  １０．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｄｄ，  Ｊ１    ＝  １２．８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＨＰＬＣ（保持時間９．６分間、９１．７％）、Ｃａｐｃｅｌｌ  ｐａｃｋ  Ｃ１８（１５０＊４．６）、２５４ｎｍの３μカラム。
【０３９８】
実施例５２
トランス  ３−（４−アミノ−３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル−１，２−ジチオラン−４−オール
【化１６１】
2019534857.tif 000176
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中のトランス３−（（４−アミノ−３−（フェニルエチニル）−１−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル−１，２−ジチオラン−４−イル−ベンゾアート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をひとまとめにし、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空蒸発させて、表題化合物を淡黄色固体として与えた（４０ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄｄ，    Ｊ１  ＝  １４．５  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ  ），  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ（保持時間６．８分間、９１．７％）、Ｃａｐｃｅｌｌ  ｐａｃｋ  Ｃ１８（１５０＊４．６）、２５４ｎｍの３μカラム。
【０３９９】
実施例５３
トランス３−（（４−アミノ−３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル−１−オキシド−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート
【化１６２】
2019534857.tif 000177
氷酢酸（５ｍＬ）中のトランス３−（（４−アミノ−３−（フェニルエチニル）−１−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル−１，２−ジチオラン−４−イル−ベンゾアート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で氷酢酸（２ｍＬ）中の３０％過酸化水素（７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をその後、注意深く濃縮乾固し、溶媒をトルエンとの共蒸留により除去して、表題化合物を淡褐色固体として与えた（５０ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（保持時間７．６分間、５５．２％）、Ｃａｐｃｅｌｌ  ｐａｃｋ  Ｃ１８（１５０＊４．６）、２５４ｎｍの３μカラム。
【０４００】
実施例５４
６−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン
【化１６３】
2019534857.tif 000178
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．６１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を窒素雰囲気でパージし、１，１’−（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）（０．５６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で緩徐に添加した後、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機層抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空濃縮して、粗生成物を与え、これを８０％酢酸エチル：ヘキサン混合物で溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色固体として与えた（０．３２ｇ、１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ１３．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ２１．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ６．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ）  、ＬＣＭＳ（保持時間３．６分間、ｍ／ｅ  ２６８［Ｍ＋１］＋、９７．５％）、Ｃａｐｃｅｌｌ  ｐａｃｋ  Ｃ１８（１５０＊４．６）、２５４ｎｍの３μカラム。
【０４０１】
実施例５５
トランス３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート
【化１６４】
2019534857.tif 000179
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し１０分間撹拌した後、トランス  ５−（（メチルスルホニル）オキシ）−１，２−ジチアン−４−イルベンゾアート（４８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、その後、冷却し水に注いだ。水性溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ジクロロメタン中の２％メタノールで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた（５０ｍｇ、収率１３％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，    ２Ｈ），  ７．５３−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，    Ｊ１  ＝  ６．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），    ５．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄｄ，    Ｊ１  ＝  １１．２  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄｄ，    Ｊ１  ＝  １１．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｄｔ，    Ｊ１  ＝  ４．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ  ），  ３．７４  （ｄｄ，    Ｊ１  ＝  １０．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｄｄ，  Ｊ１    ＝  ６．８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＨＰＬＣ（保持時間６．２分間、［Ｍ＋１］＋、８２．０％）、Ｃａｐｃｅｌｌ  ｐａｃｋ  Ｃ１８（１５０＊４．６）、２５４ｎｍの３μカラム。
【０４０２】
実施例５６
トランス３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
【化１６５】
2019534857.tif 000180
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中のトランス３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をひとまとめにし、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空蒸発させて、表題化合物を淡褐色固体として与えた（６０ｍｇ、３４％）。Ｒｆ＝０．３、ジクロロメタン中の１０％メタノール）；ＬＣＭＳ（保持時間３．７分間、３４．７％）、Ｃａｐｃｅｌｌ  ｐａｃｋ  Ｃ１８（１５０＊４．６）、２５４ｎｍの３μカラム。
【０４０３】
実施例５７
トランス３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１−オキシド−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート
【化１６６】
2019534857.tif 000181
氷酢酸（５ｍＬ）中のトランス３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で氷酢酸（２ｍＬ）中の３０％過酸化水素（９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をその後、注意深く濃縮乾固し、溶媒をトルエンとの共蒸留により除去して、表題化合物を淡褐色固体として与えた（５０ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（２種のジアステレオマー：保持時間７．３分、３５．０％、保持時間７．５分、２８．０％）、Ｃａｐｃｅｌｌ  ｐａｃｋ  Ｃ１８（１５０＊４．６）、２５４ｎｍの３μカラム。
【０４０４】
実施例５８
トランス３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−１，２−ジチオラン−１−オキシド
【化１６７】
2019534857.tif 000182
氷酢酸（５ｍＬ）中のトランス３−（（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で氷酢酸（２ｍＬ）中の３０％過酸化水素（９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を注意深く濃縮乾固し、溶媒をトルエンとの共蒸留により除去して、表題化合物を淡褐色固体として与えた（５０ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（（２種のジアステレオマー：保持時間４．３分間、１２．０％、保持時間５．２分、６４．０％）、Ｃａｐｃｅｌｌ  ｐａｃｋ  Ｃ１８（１５０＊４．６）、２５４ｎｍの３μカラム。
【０４０５】
実施例５９
１−（４−ブロモフェノキシ）−２−フルオロベンゼン
【化１６８】
2019534857.tif 000183
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中に２−フルオロフェノール（１０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（１．３ｇ、１０７．０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．０ｇ、９８．１ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、１５０℃で４時間加熱し、その後、室温へと冷却した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を酢酸エチルに溶解し、ブラインおよび水で洗浄した。ひとまとめにした有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空蒸発させて、粗生成物を与え、これをヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として与えた（２．６  ｇ、１１％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．４１  （ｄ，  Ｊ ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０４０６】
実施例６０
（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）ボロン酸
【化１６９】
2019534857.tif 000184
−７８℃のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェノキシ）−２−フルオロベンゼン（１０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２２．４ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をその温度で１時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（１０．３ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）をその後添加し、反応物を撹拌しながら６時間、室温に昇温させた。反応混合物をその後、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、減圧濃縮した。得られた残渣を３０％ＫＯＨの水性溶液で希釈し、希塩酸でｐＨ２〜３に中和した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ひとまとめにした抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空蒸発させて、粗製の化合物を与え、これをヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として与えた（２．６ｇ、１１％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ８．１６  （ｄ，  Ｊ ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０４０７】
実施例６１
３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１７０】
2019534857.tif 000185
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）および（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）ボロン酸を含有する溶液に、ＮａＯＨ（９００ｍｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気でパージし、１，１’−（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）（８４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で緩徐に添加した後、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、その後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機層抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し真空濃縮して、粗製の油状物を与え、これを５０％酢酸エチル：ヘキサン混合物で溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色固体として与えた（５００ｍｇ、１３．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ１３．５５    （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２  （ｍ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０４０８】
実施例６２
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート
【化１７１】
2019534857.tif 000186
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（７５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、トランス  ５−（（メチルスルホニル）オキシ）−１，２−ジチアン−４−イルベンゾアート（１．０３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、その後、冷却し水に注いだ。水性溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた（３００ｍｇ、収率３５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，    ２Ｈ），  ７．５３−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，    Ｊ１  ＝  ６．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），    ５．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄｄ，    Ｊ１  ＝  １１．２  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄｄ，    Ｊ１  ＝  １１．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｄｔ，    Ｊ１  ＝  ４．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ  ），  ３．７４  （ｄｄ，    Ｊ１  ＝  １０．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｄｄ，  Ｊ１    ＝  ６．８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＨＰＬＣ（保持時間１０．０分間、［Ｍ＋１］＋、８５．０％）、Ｃａｐｃｅｌｌ  ｐａｃｋ  Ｃ１８（１５０＊４．６）、２５４ｎｍの３μカラム。
【０４０９】
実施例６３
トランス３−（（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
【化１７２】
2019534857.tif 000187
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中のトランス３−（（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をひとまとめにし、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空蒸発させて、表題化合物を淡黄色固体として与えた（９０ｍｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｄｄ，    Ｊ１  ＝  １４．５  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，    Ｊ１  ＝  １１．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＭＳ：  ｍ／ｅ  ４５６［Ｍ＋１］＋；  ＬＣＭＳ（保持時間６．０分間、７７．４％）、Ｃａｐｃｅｌｌ  ｐａｃｋ  Ｃ１８（１５０＊４．６）、２５４ｎｍの３μカラム。
【０４１０】
実施例６４
４−ブロモ−２−フルオロ−１−フェノキシベンゼン
【化１７３】
2019534857.tif 000188
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中に４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１０．０ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１９．３ｇ、１５７．９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６．７ｍＬ、２６３．３ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液をブラインおよび水で洗浄した。ひとまとめにした有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空蒸発させて、粗製の化合物を与え、これをヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として与えた（４．１  ｇ，  １１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０４１１】
実施例６５
（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ボロン酸
【化１７４】
2019534857.tif 000189
−７８℃のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−フェノキシベンゼン（１０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２２．４ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をその温度で１時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（１０．３ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）をその後添加し、反応物を撹拌しながら６時間、室温に昇温させた。反応混合物をその後、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、減圧濃縮した。得られた残渣を３０％ＫＯＨの水性溶液で希釈し、希塩酸でｐＨ２〜３に中和した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ひとまとめにした抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空蒸発させて、粗製の化合物を与え、これをヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として与えた（３．９ｇ、４５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．１６  （ｄ，  Ｊ ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ（保持時間６．９分、８２．５％）、Ｃａｐｃｅｌｌ  ｐａｃｋ  Ｃ１８（１５０＊４．６）、２５４ｎｍの３μカラム。
【０４１２】
実施例６６
３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１７５】
2019534857.tif 000190
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）および（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ボロン酸を含有する溶液に、ＮａＯＨ（６１０ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気でパージし、１，１’−（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）（５６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を室温で緩徐に添加し、その後、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、その後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機層抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空濃縮して、粗製の油状物を与え、これを５０％酢酸エチル：ヘキサン混合物で溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として与えた（４５０ｍｇ、１８．２％）。ＬＣＭＳ（保持時間７．３分、９１．５％）、Ｃａｐｃｅｌｌ  ｐａｃｋ  Ｃ１８（１５０＊４．６）、２５４ｎｍの３μカラム。
【０４１３】
実施例６７
トランス３−（（４−アミノ−３−（３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート
【化１７６】
2019534857.tif 000191
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（７５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、トランス  ５−（（メチルスルホニル）オキシ）−１，２−ジチアン−４−イルベンゾアート（１．０３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、その後、冷却し水に注いだ。水性溶液を酢酸エチルで抽出し、ひとまとめにした抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。純粋な生成物をヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより得て、表題化合物を淡褐色固体として与えた（２００ｍｇ、収率２３％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．３４  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，    Ｊ１  ＝  ８．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．０５  （ｄ，  Ｊ ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｄ，    Ｊ ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４０  （ｔ，    Ｊ ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ  ），  ３．７４  （ｄｄ，    Ｊ１  ＝  １０．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｄ，  Ｊ１  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＨＰＬＣ（保持時間１０．７分、［Ｍ＋１］＋、９５．０％）、Ｃａｐｃｅｌｌ  ｐａｃｋ  Ｃ１８（１５０＊４．６）、２５４ｎｍの３μカラム。
【０４１４】
実施例６８
トランス３−（（４−アミノ−３−（３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−オール
【化１７７】
2019534857.tif 000192
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中のトランス３−（（４−アミノ−３−（３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，２−ジチオラン−４−イルベンゾアート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の水性溶液を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をひとまとめにし、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し真空蒸発させて、表題化合物を淡黄色固体として与えた（３０ｍｇ、３１％）；ＬＣＭＳ（保持時間７．１５分、５３％）、Ｃａｐｃｅｌｌ  ｐａｃｋ  Ｃ１８（１５０＊４．６）、２５４ｎｍの３μカラム。
【０４１５】
配合
本発明は、本発明によるキナーゼ阻害剤を含む組成物または配合剤にも関する。一般に本発明の組成物は、ＳＲＦおよびＴｅｃなどのＮＲＴ、ならびにＦＬＴ３、ＲＥＴ、ＦＲＫファミリーなどのＲＴＫを含むチロシンキナーゼの調節を含む疾患の処置または予防を提供するのに効果的である、本発明による１種または複数の１，２−ジチオランおよびその塩の有効量を含む。上記疾患としては、例えば、神経変性、神経保護作用、アルツハイマー病、虚血性卒中、自己免疫疾患、Ｔ細胞障害、黒色腫、腺腫、癌腫、白血病、慢性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、腺癌、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性神経膠芽腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、精巣癌、悪性末梢神経鞘腫瘍が挙げられる。方法は、本発明による化合物または組成物の有効量および賦形剤を、対象に投与することを含む。
【０４１６】
本発明の目的のために、用語「賦形剤」および「担体」は、本発明の明細書全体で互換的に用いられ、上記用語は、本明細書では「安全かつ効果的な医薬組成物を配合する実践において用いられる原材料」として定義される。
【０４１７】
賦形剤が、安全で安定な機能的医薬剤を送達する際に役立つように主として用いられ、送達のためのビヒクル全体の一部としてのみならず有効成分のレシピエントによる効果的吸収を実現するための手段としても役立つことは、配合者に理解されよう。賦形剤は、不活性充填剤と同様に簡便で直接的な役割を満たし得、または本明細書で用いられる賦形剤は、胃への原材料の安全な送達を確保するためのｐＨ安定化システムまたはコーティングの一部であってよい。配合者はまた、本発明の化合物が改善された細胞能力、薬物動態性、および改善された経口生物学的利用性を有するという事実を利用し得る。
【０４１８】
本教示はまた、本明細書に記載される少なくとも１種の化合物と、１種または複数の医薬的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。そのような担体の例は、当業者に周知されており、例えば開示全体が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｅｄ．  Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ（１９８５）に記載されるものなど、許容できる医薬的手順に従って調製できる。本明細書で用いられる「医薬的に許容できる」は、毒性学的見通しにより医薬適用での使用に許容でき、有効成分と有害に相互作用しない物質を指す。したがって医薬的に許容できる担体は、配合物中の他の原材料と適合性があり、生物学的に許容できるものである。補助的有効成分もまた、医薬組成物中に組み込むことができる。
【０４１９】
本教示の化合物は、単独で、または従来の医薬担体と組み合わせて、経口または非経口で投与され得る。適用可能な固体担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１種または複数の物質を包含し得る。化合物は、従来の手法で、例えば公知のキナーゼ阻害剤に用いられるものと類似の手法で、配合され得る。本明細書に開示される化合物を含有する経口配合物は、錠剤、カプセル、口腔形態、トローチ、ロゼンジおよび経口液、懸濁液または溶液を含む、従来から用いられる任意の経口形態を含み得る。粉末では、担体は、微粉化された化合物との混和物である、微粉化固体であり得る。錠剤では、本明細書に開示される化合物は、必要な圧縮特性を適切な割合で有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮され得る。粉末および錠剤は、化合物を最大９９％含有し得る。
【０４２０】
カプセルは、１種または複数の本明細書に開示された化合物（複数可）と、医薬的に許容できるデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味剤、粉末セルロース（例えば、結晶および微結晶セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ガムおよび同様のものなどの不活性充填剤（複数可）および／または希釈剤（複数可）との混合物を含有し得る。
【０４２１】
有用な錠剤配合剤は、従来の圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法により作製され得、非限定的にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプンゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｉｌｉｃａｔｅ）、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂を含む、医薬的に許容できる希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤など）、懸濁または安定化剤を用いることができる。表面改質剤としては、非イオン系および陰イオン系表面改質剤が挙げられる。表面改質剤の代表的な例としては、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書の経口配合剤は、標準の遅延放出性または持続放出性配合剤を利用して、化合物（複数可）の吸収を改変できる。経口配合剤は、必要に応じて適当な安定化剤または乳化剤を含有する、水または果実中で本明細書に開示される化合物を投与することからなり得る。
【０４２２】
液体担体が、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシルを調製する際に、および吸入送達のために、用いられ得る。本教示の化合物は、水、有機溶媒もしくは両者の混合物、または医薬的に許容できる油もしくは脂肪などの医薬的に許容できる液体担体中に溶解または懸濁され得る。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤、および浸透圧調節剤などの他の適切な医薬的添加剤を含有し得る。経口および非経口投与のための液体担体の例としては、水（特に本明細書に記載された添加剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液などのセルロース誘導体を含有するものなど）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールなど）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が挙げられるが、これらに限定されない。非経口投与のために、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであり得る。滅菌液体担体が、非経口投与用の滅菌液体組成物で用いられる。圧縮組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬的に許容できる噴射剤であり得る。
【０４２３】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば筋肉内、腹腔内、または皮下注射により、使用され得る。滅菌溶液は、静脈内で投与されてもよい。経口投与用の組成物は、液体または固体形態のいずれかであり得る。
【０４２４】
好ましくは医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒、または坐剤として、単位投与剤の形態である。そのような形態では、医薬組成物は、適当な量の化合物を含有する単位用量（複数可）に細分され得る。単位投与剤形は、包装された組成物、例えば包装された粉末、バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジまたは液体含有のサシェであり得る。あるいは単位投与剤形は、カプセルもしくは錠剤そのものであり得、またはそれは、包装形態中の適当な数の任意のそのような組成物であり得る。そのような単位投与剤形は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含有し得、単一用量で、または２以上の用量で与えられ得る。そのような用量は、経口的、インプラントによる、非経口的（静脈内、腹腔内、皮下注射など）、経直腸的、経膣的、および経皮的を含む、化合物（複数可）をレシピエントの血流に送る際に有用な任意の手法で投与され得る。
【０４２５】
個々の疾患状況または障害の処置または阻害のために投与される場合、有効投与量は、用いられる個々の化合物、投与様式、および処置される病状の重症度、ならびに処置される個体に関連する様々な物理的要因に応じて変動し得ることが理解される。治療適用において、本教示の化合物は、疾患およびその合併症の症状を治癒するまたは少なくとも一部好転するのに十分な量で、疾患に既に罹患している患者に提供され得る。特定の個体の処置に用いられる投与量は、典型的には担当医により主観的に決定されなければならない。関係する変数としては、患者の特定の病状およびその状況、ならびにサイズ、年齢および応答パターンが挙げられる。
【０４２６】
幾つかの例では、非限定的に定量噴霧吸入器、呼吸同調式吸入器、反復投与式ドライパウダー吸入器、ポンプ、スクイーズ作動型噴霧スプレーディスペンサー（ｓｑｕｅｅｚｅ−ａｃｔｕａｔｅｄ  ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ  ｓｐｒａｙ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）、エアロゾルディスペンサーおよびエアロゾルネブライザーなどのデバイスを使用して、化合物を患者の気道へ直接投与することが望ましい場合がある。鼻腔内または気管支内吸入による投与では、本教示の化合物を液体組成物、固体組成物またはエアロゾル組成物へと配合できる。液体組成物は、例として、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒中に溶解、部分溶解または懸濁された１種または複数の本教示の化合物を含んでよく、例えばポンプまたはスクイーズ作動型噴霧スプレーディスペンサーにより、投与できる。溶媒は、例えば、等張性生理食塩水または静菌水であり得る。固体組成物は、例として、気管支内での使用に許容できるラクトースまたは他の不活性粉末と混合される１種または複数の本教示の化合物を含む粉末調製物であり得、例えばエアロゾルディスペンサー、または固体組成物を包み込むカプセルを破壊もしくは穿刺して吸入のための固体組成物を送達するデバイスによって投与され得る。エアロゾル組成物は、例として、１種または複数の本教示の化合物、噴射剤、界面活性剤および共溶媒を含み得、例えば定量デバイスにより、投与され得る。噴射剤は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）または生理学的および環境的に許容できる他の噴射剤であり得る。
【０４２７】
本明細書に記載される化合物は、非経口でまたは腹腔内で投与され得る。これらの化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物もしくはエステルの溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適宜混合された水の中で調製され得る。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のそれらの混合物中で調製されてもよい。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの調製物は典型的には、微生物の成長を阻害する防腐剤を含有する。
【０４２８】
注射に適した医薬形態は、滅菌水性溶液または分散液、および滅菌注射溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末を含み得る。幾つかの実施形態において、形態は、滅菌され得、その粘性は、シリンジを通してそれを流動させ得る。形態は、好ましくは、製造および貯蔵の条件下で安定であり、細菌および真菌などの微生物の混入作用を防止できる。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、および植物油を含有する、溶媒または分散媒であり得る。
【０４２９】
本明細書に記載される化合物は、経皮投与され得る、即ち身体表面、ならびに上皮および粘膜組織を含む身体通路の内層を透過して投与され得る。そのような投与は、ローション、クリーム、泡状物、貼付薬、懸濁液、溶液、および坐剤（直腸および膣用）中の医薬的に許容できる塩、水和物またはエステルを含む本教示の化合物を使用して実施できる。
【０４３０】
経皮投与は、本明細書に開示される化合物などの化合物と、化合物に対し不活性であり得、皮膚に対し非毒性であり得、皮膚を介する血流中への全身吸入のための化合物の送達を可能にする担体とを含有する経皮貼付剤の使用を通して完遂され得る。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび閉塞デバイスなどの任意の数の形態をとり得る。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型のいずれかの粘性液または半固形エマルジョンであり得る。化合物を含有する石油または親水性石油に分散された吸収性粉末で構成されるペーストも、適切であり得る。担体と共に、または担体を伴わずに化合物を含有するリザーバを覆う半透膜、または化合物を含有するマトリックスなどの、種々の閉塞デバイスを用いて化合物を血流中に放出できる。他の閉塞デバイスは、文献で知られる。
【０４３１】
本明細書に記載される化合物は、従来の坐剤の形態で経直腸または経膣投与され得る。坐剤配合物は、坐剤の融点を改変するためのワックスおよびグリセリンの添加と共に、または添加なしに、カカオバターを含む伝統的な材料から作製され得る。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤ベースも、用いることができる。
【０４３２】
液体配合剤またはナノカプセルを用いて、インビトロまたはインビボのいずれかで本教示の化合物を宿主細胞に導入できる。液体配合剤およびナノカプセルは、当該技術分野で公知の方法により調製され得る。
【０４３３】
本教示の化合物の有効性を増大させるために、化合物を標的疾患の処置に効果的な他の薬剤と組み合わせることが望ましい場合がある。例えば、標的疾患を処置するのに効果的な他の活性化合物（即ち、他の有効成分または薬剤）を、本教示の化合物と共に投与できる。他の薬剤は、本明細書に開示される化合物と同時に、またはそれと異なる時間に投与され得る。
【０４３４】
本教示の化合物は、哺乳動物、例えばヒト対象における病理学的状態または障害の処置または阻害に有用であり得る。したがって本教示は、医薬的に許容できる塩を含む本教示の化合物、または医薬的に許容できる担体と組み合わせた、もしくは会合された１種もしくは複数の本教示の化合物を含む医薬組成物を、哺乳動物に提供することにより、病理学的状態または障害を処置または阻害する方法を提供する。本教示の化合物は、単独で、または病理学的状態もしくは障害の処置もしくは予防のための他の治療有効化合物もしくは治療薬との組み合わせで投与され得る。
【０４３５】
本発明による組成物の非限定的例としては、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの１種以上の本発明による開示の化合物、および１種または複数の賦形剤；約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１種以上の本発明による開示の化合物、および１種または複数の賦形剤；ならびに約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの１種以上の本発明による開示の化合物、および１種または複数の賦形剤が挙げられる。
【０４３６】
生物活性
以下は、この節で用いられる略語である：
ｑＰＣＲ−  定量的ポリメラーゼ連鎖反応
ＢＳＡ−  ウシ血清アルブミン
ＤＴＴ−  ジチオトレイトール
ＰＢＳ−  リン酸緩衝生理食塩水
ＴＷＥＥＮ  ２０−  ポリエトキシル化ソルビタンおよびオレイン酸
Ｈｅｐｅｓ−  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＥＧＴＡ−  エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
Ｂｒｉｊ  ３５−  ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル
ＡＴＰ−  アデノシン三リン酸
ＡＤＰ−  アデノシン二リン酸
Ｋｍ−  ミカエリス定数
【０４３７】
本発明の化合物を、以下の標準的薬理学的検査手順でテストする。
【０４３８】
インビトロ評価のための方法
化合物をテストするための当該技術分野で知られるアッセイを用いて、本発明の化合物をテストし、生物活性を評定する。本明細書に記載される本発明を裏づけるために、以下の生物アッセイを説明する。実施例は、例示を目的としており、限定であると受け止められない。
【０４３９】
本発明の代表的な化合物は、以下に記載されたアッセイでテストされた場合に、表５〜２２に示された結合定数Ｋｄ（ｎＭ）またはＩＣ５０活性レベル（ｎＭ）を示した：
「Ａ」は、５ｎＭ未満のＫｄまたはＩＣ５０活性レベルを指す；
「Ｂ」は、５ｎＭ〜９９ｎＭのＫｄまたはＩＣ５０活性レベルを指す；
「Ｃ」は、１００ｎＭ〜９９９ｎＭのＫｄまたはＩＣ５０活性レベルを指す；
「Ｄ」は、１，０００〜１０，０００ｎＭのＫｄまたはＩＣ５０活性レベルを指す。
【０４４０】
表５〜７のデータは、ウサギ網状赤血球溶解アッセイで得られた。表８〜１２のデータは、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）アッセイで得られた。表１３〜２０のデータは、放射性同位体フィルター結合アッセイで得られた。表２１のデータは、キナーゼ結合アッセイＣａＰＢＡで得られ、表２２のデータは、放射測定３３ＰａｎＱｉｎａｓｅＲアッセイで得られた。
【０４４１】
１．ウサギ網状赤血球溶解アッセイの計画：ＫｉｎａｓｅＳｅｅｋｅｒは、阻害剤による活性部位依存性プローブの移動を発光シグナルの変化により測定する均一系競合結合アッセイである。発光の測定値を、低バックグランドでテスト化合物からの干渉が最小である、高感度でかつ堅実なアッセイに変換する。
【０４４２】
テスト化合物の１０ｍＭ原液をＤＭＳＯで系列希釈して、アッセイ原液を作製した。ＩＣ５０計測を開始する前に、テスト化合物をスプリットルシフェラーゼに対する偽陽性について評価した。
【０４４３】
各テスト化合物を、７種の異なる濃度で標的キナーゼに対して二重測定でスクリーニングした。キナーゼアッセイでは、無細胞系（ウサギ網状赤血球溶解物）を用いて、ＣｆｌｕｃキナーゼをＦｏｃ−Ｎｆｌｕｃと共に３０℃で９０分間翻訳した。１μＬのＤＭＳＯ（阻害剤不含対照）またはＤＭＳＯ中の化合物溶液のいずれかを含有するこの溶解物のアリコット  ２４μＬを、室温で３０分間インキュベートした後、キナーゼ特異性プローブの存在下で１時間インキュベートした。８０μＬのルシフェリンアッセイ試薬を各溶液に添加し、発光を直ちにルミノメータで測定した。
【０４４４】
％阻害率および％残留活性を、以下の式を利用して計算した：
％阻害率＝［（ＡＬＵ対照−ＡＬＵ試料）／ＡＬＵ対照］×１００
％残留活性＝１００−％阻害率
【０４４５】
％活性を化合物濃度に対してプロットし、７点曲線を利用してＩＣ５０を各化合物について計測した（Ｊｅｓｔｅｒ，  Ｂ．Ｗ．；  ｅｔ．  ａｌ．    Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．    ２０１０，  １３２，  １１７２７−１１７３５．  Ｊｅｓｔｅｒ，  Ｂ．Ｗ．，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２，  ５５，  １５２６−１５３７）。本開示の代表的化合物の生物活性を、表５に記載する。
【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【０４４６】
２．キナーゼアッセイ（Ｋｄ）：ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）は、固定された活性部位指向性リガンドと競合する本発明のテスト化合物の能力を定量的に測定する競合結合アッセイに基づく。キナーゼアッセイを、３種の成分：ＤＮＡ標識キナーゼ、固定されたリガンド、およびテスト化合物を組み合わせることにより実施する。固定されたリガンドと競合するテスト化合物の能力を、ＤＮＡタグの定量的ＰＣＲを介して測定する。
【０４４７】
ほとんどのアッセイで、キナーゼ標識Ｔ７ファージ株を、ＢＬ２１株に由来する大腸菌宿主で調製した。大腸菌を対数期まで成長させ、Ｔ７ファージに感染させ、溶解するまで３２度で振とうしながらインキュベートした。溶解物を遠心分離し、濾過して細胞片を除去した。残りのキナーゼは、ＨＥＫ−２９３細胞で産生し、次にｑＰＣＲ検出のためにＤＮＡで標識した。ストレプトアビジンでコーティングされた磁気ビーズをビオチン化小分子リガンドにより室温で３０分間処置して、キナーゼアッセイのためのアフィニティー樹脂を作製した。リガンド化されたビーズを過剰のビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）で洗浄して、非結合リガンドを除去し、非特異的結合を低減した。結合反応を、１×結合緩衝液（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭ  ＤＴＴ）中でキナーゼ、リガンド化されたアフィニティー樹脂、およびテスト化合物を組み合わせることにより組み立てた。全ての反応を、ポリスチレン９６ウェルプレートにおいて最終容量０．１３５ｍｌで実施した。アッセイプレートを振とうしながら室温で１時間インキュベートし、アフィニティービーズを洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。ビーズをその後、溶出緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭ非ビオチン化アフィニティーリガンド）に再懸濁し、振とうしながら室温で３０分間インキュベートした。溶離液中のキナーゼ濃度を、ｑＰＣＲにより測定した。
【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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2019534857.tif 000204
【０４４８】
３．放射性同位体フィルター結合アッセイ：このアッセイ形式では、式１により、修飾された基質またはカップリング酵素を使用せずに真の生成物を直接検出する（Ｕｉｔｄｅｈａａｇ，  Ｊ．Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１２，  １６６，  ８５８−８７６；  Ｈａｓｔｉｅ，  Ｃ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｐｒｏｔｏｃ．  ２００６，  １，  ９６８−９７１）。
基質  ＋  ［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ  →  ３３Ｐ−基質  ＋  ＡＤＰ    式１
【０４４９】
このプロトコルは、本発明のテスト化合物がキナーゼ、基質、補因子、および放射性同位体標識されたＡＴＰ（３３Ｐ−ガンマ−ＡＴＰ）とインキュベートされることを必要とする。反応混合物をその後、濾紙にスポットして、放射性同位体標識された触媒製品に結合させる。未反応のリン酸塩を洗浄により除去する。用いられる試薬は、基本反応緩衝液：２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％  Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、１％  ＤＭＳＯを含む。反応手順は、以下のステップを含む：（１）新たに調製された基本反応緩衝液中で指示された基質を調製する、（２）先の基質溶液に任意の必要とされる補因子を送達する、（３）基質溶液に指示されたキナーゼを送達し、穏やかに混合する、（４）Ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｅｃｈｏ５５０；ナノリットル範囲）によりＤＭＳＯ中の化合物をキナーゼ反応混合物中に送達し、室温で２０分間インキュベートする、（５）３３Ｐ−ＡＴＰ（比放射能１０μＣｉ／μＬ）を反応混合物中に送達して、反応を開始させる、（６）キナーゼ反応物を室温で２時間インキュベートする、（７）反応物をＰ８１イオン交換紙にスポットする、（８）フィルター結合法によりキナーゼ活性を検出する。
【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【０４５０】
４．キナーゼ結合アッセイＣａＰＢＡ：このアッセイは、キナーゼの不活性状態でのみ形成される潜在的なポケットと相互作用し得る競合結合剤に基づく。蛍光プローブが、酵素の不活性形態に結合するために用いられ、光を放つ際に結合剤により競合的に置き換えられる。
【表２５】
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【０４５１】
５．放射測定３３ＰａｎＱｉｎａｓｅＲアッセイ：ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ−ｂａｓｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙと称されるこのアッセイは、組換えタンパク質キナーゼ、および各キナーゼの見かけのＡＴＰ−Ｋｍに対応するＡＴＰ濃度を利用する。阻害剤のテストは、ＡＴＰのＫｍあたりで実施する。
【表２６】
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【国際調査報告】
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