(57)【要約】  本発明は、式Ｉ：2019535799.tif 000103の化合物およびその医薬的に許容される塩（可変値Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｘ、ｍおよびｎは本明細書で定義した通りである）；このような化合物または塩を調製するためのプロセス；その調製で使用される中間体；およびそれを含有する組成物、ならびにカッパオピオイド（κ−オピオイド）に関連する障害、例えば、神経疾患、または精神障害、例えば神経障害、物質乱用障害、抑うつ障害、不安障害、外傷およびストレス要因に関連する障害ならびに食物摂取および摂食障害などを処置するためのそれらの使用を提供する。
2019535799.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2019535799.tif 000095
（式中
Ｒ１は、水素、フルオロまたはヒドロキシであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素またはフルオロであり；
Ｘは、ＣＲ５Ｒ６またはＯであり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ４は、
【化２】
2019535799.tif 000096
からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；ここで前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択で１〜３個のフルオロで置換されていてもよく；
Ｒ９は、出現ごとに、独立して、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、ここで前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択で１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ｍは、１であり；
Ｘは、ＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、フルオロおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｒ８は、メチルまたは水素である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉａ
【化３】
2019535799.tif 000097
を有する、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４が、
【化４】
2019535799.tif 000098
であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素であり、
Ｒ７が、メチルまたはメトキシである、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
ｍが、２である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘが、Ｏである、請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式Ｉｂ
【化５】
2019535799.tif 000099
（式中、
Ｒ４は、
【化６】
2019535799.tif 000100
であり；
Ｒ７は、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ８は、メチルまたは水素である）
の請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘが、ＣＲ５Ｒ６である、請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
式Ｉｃ
【化７】
2019535799.tif 000101
（式中、
Ｒ４は、
【化８】
2019535799.tif 000102
であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素であり；
Ｒ７は、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ８は、メチルまたは水素である）
の請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
（＋／−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；
（＋）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；
（−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；
（＋／−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミド；
４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミド、ＥＮＴ−１；
４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミド、ＥＮＴ−２；
（＋／−）−３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
（−）−３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
（＋）−３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
（＋／−）−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
（−）−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
（＋）−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
（＋／−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド；
（＋）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド；
（−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド；
３−フルオロ−４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
３−フルオロ−４−（４−｛［３−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−４−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−１；
４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−１；
４−（２−フルオロ−４−｛［３−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−４−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−１；
４−（４−｛［３−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−４−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−１；
ラセミ体、シスまたはトランスのいずれかと仮定される、４−（４−｛［４−フルオロ−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、異性体２；
４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、異性体１；
４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、異性体２；
４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド；
３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、異性体１；
３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、異性体２；
３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、異性体３；
３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、異性体４；
４−（２−フルオロ−４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−２；
２−ヒドロキシ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−２；
２−ヒドロキシ−４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−２；
４−（４−｛［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−２；および
４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミド；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
化合物４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
化合物４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容されるビヒクル、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１４】
４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態２）であって、
１２４．２±０．２、１２６．４±０．２、および１５２．６±０．２における１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）を含む固体ＮＭＲスペクトル；
１７．８±０．２、１０．１±０．２、および１５．１±０．２の回折角度（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；および
１６６０±２、１５９７±２、および８１５±２におけるラマンピークシフト（ｃｍ−１）を含むラマンスペクトル
からなる群から選択される分析パラメーターを有する、上記結晶性形態。
【請求項１５】
３７．９±０．２における１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）をさらに含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１４に記載の４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態２）。
【請求項１６】
１１９．６±０．２における１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）をさらに含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１４に記載の４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態２）。
【請求項１７】
１３．３±０．２の回折角度（２θ）におけるピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１４に記載の４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態２）。
【請求項１８】
２４．７±０．２の回折角度（２θ）におけるピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１４に記載の４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態２）。
【請求項１９】
６３９±２におけるラマンピークシフト（ｃｍ−１）をさらに含むラマンスペクトルを有する、請求項１４に記載の４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態２）。
【請求項２０】
１１７４±２におけるラマンピークシフト（ｃｍ−１）をさらに含むラマンスペクトルを有する、請求項１４に記載の４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド（形態２）の結晶性形態。
【請求項２１】
少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤と混和された、治療有効量の請求項１４に記載の４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態２）を含む医薬組成物。
【請求項２２】
カッパオピオイド受容体を調節する方法であって、治療有効量の請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の結晶性形態を患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項２３】
患者における神経疾患または精神障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の結晶性形態を前記患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項２４】
カッパオピオイド受容体を調節することにおいて使用するための、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の結晶性形態、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
神経疾患または精神障害の処置において使用するための、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の結晶性形態、またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、カッパオピオイドリガンド、例えばカッパオピオイドアンタゴニストである化合物、ならびに該化合物を含む医薬組成物および該化合物を使用する処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイドリガンドは、４種の公知のオピオイド受容体、すなわちμ（ＭＯＲ）、δ（ＤＯＲ）、κ（ＫＯＲ）およびオピオイド様（ＯＲＬ）受容体の１種またはそれより多くに作用する。オピオイド受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のクラスＡ（ロドプシン様）γサブファミリーに属し、共通の７回膜貫通型のらせん構造を有する。４種のオピオイド受容体のなかでも、μ（ＭＯＲ）、δ（ＤＯＲ）およびκ（ＫＯＲ）はより密接に関連しており、それらの７回膜貫通ドメインにおいておよそ７０％の配列相同性を有し、それらの細胞外ループにおいてより高度なバリエーションが存在し、それらのＮおよびＣ末端においてより一層より大きいバリエーションが存在する。ヒトＫＯＲ（ｈＫＯＲ）の結晶構造は、選択的なアンタゴニストリガンドＪＤＴｉｃ、すなわち（（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル）メチル）−２−メチルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボキサミドと複合体化した受容体であることが解明されている。ｈＫＯＲ結合ポケットは、比較的大きく、細胞外ループ２（ＥＣＬ２）β−ヘアピンによって部分的にキャップされており、アスパラギン酸側鎖（Ａｓｐ１３８）を含有する比較的狭く深いポケットを有することが見出された。アスパラギン酸残基は、オピオイド受容体を含む全てのアミン作動性ＧＰＣＲにおいて保存されており、プロトン化されたアミン含有リガンドに対するアミン作動性受容体の選択性において重要である。Wu, H.ら、「Structure of the human kappa opioid receptor in complex with JDTic」Nature 2012 485（7398）：327〜332。
【０００３】
薬理学的研究によれば、ＫＯＲは、オピオイドペプチドである内因性ダイノルフィンによって選択的に活性化されるＧｉ／ｏ共役受容体であることが報告されている。ＫＯＲは、脳、脊髄および末梢組織で広く発現されることが見出されている。腹側被蓋野（ＶＴＡ）、側坐核、前頭前皮質、海馬、線条体、扁桃、青斑核、黒質、背側縫線核および視床下部などのＫＯＲが見出されている脳の特定の領域は、報酬、認知機能およびストレス応答性に関連することがわかっている。ダイノルフィンレベルは、疼痛やストレスの多い条件下で増加すること、およびＫＯＲの崩壊は、抗ストレス作用を生じる可能性があるという証拠が示されている。ストレスおよび薬物乱用は、ダイノルフィン依存性の分子経路を交差調節することが見出されており、これは、ストレス誘導性ダイノルフィンの放出およびＫＯＲ活性化は、うつ病や物質乱用に関する薬理学的プロセスに関与することを示す。このような発見は、うつ病、不安、嗜癖障害または他のストレス関連の精神医学的状態などの障害のための将来性のある薬物療法としてのＫＯＲアンタゴニストを探すことへの関心を高めてきた。例えば、ＫＯＲアンタゴニスト化合物は、嗜癖の処置、例えば、神経興奮薬であるコカイン、アンフェタミン、メタンフェタミンなど；オピオイド、例えばヘロイン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホンなど；ニコチン；カンナビノイド、例えばマリファナ；およびアルコールなどの医薬物質に対する再発性の嗜癖の処置において有用な可能性がある。加えて、ＫＯＲアンタゴニストはまた、うつ病や他の精神障害の処置にも有用な可能性がある。（例えば、Bruchas, M.R.ら、「The Dynorphin-Kappa Opioid System as a Modulator of Stress-induced and Pro-addictive Behaviors」、Brain Res. 2010 2月 16；1314C：44；doi：10：1016/ j.brainres.2009. 08.062；Lalanne, L.ら、「The kappa opioid receptor：from addiction to depression, and back」、Frontiers in Psychiatry 2014、5、170；doi：10.3389/fpsyt.2014.00170；およびKissler, J.L.ら、「The One-Two Punch of Alcoholism： Role of Central Amygdala Dynorphins/ Kappa-Opioid Receptors」Biol. Psychiatry 2014、75、774〜782；doi：10.1016/j.biopsych. 2013.03.014を参照）。
【０００４】
本明細書に記載したものなどのカッパオピオイド受容体／ダイノルフィン系の調節不全の活性に関連する疾患または状態の処置のための改善された治療選択肢を提供するために、カッパオピオイド受容体を調節する（例えばそれに拮抗する）新しいまたは改善された薬剤が必要である。また、密接に関連するミューおよびデルタオピオイド受容体を超えるカッパオピオイド受容体への選択性を示す新しい薬剤を生み出すことも望ましい可能性がある。例えば、Urbano, M.ら、「Antagonists of the kappa opioid receptor」、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2014、24、2021〜2032；Munro, T.A.ら、「Selective κ Opioid Antagonists nor-BNI, GNTI and JDTic Have Low Affinities for Non-Opioid Receptors and Transporters」、Plos One 2013、8（8） e70701；doi：10.1371/journal.pone.0070701；Mitch, C.H.ら、「Discovery of Aminobenzyloxyarylamides as κ Opioid Receptor Selective Antagonists： Application to Preclinical Development of a κ Opioid Receptor Antagonist Receptor Occupancy Tracer」、J. Med. Chem. 2011、54、8000〜8012；doi： 10.1021/jm2007789r；およびRorick-Kehn, L.M.ら、「Determining Pharmacological Selectivity of the Kappa Opioid Receptor Antagonist LY2456302 Using Pupillometry as a Translational Biomarker in Rat and Human」、International Journal of Neuropsychopharmacology 2015、1〜11；doi： 10.1093/ijnp/pyu036を参照されたい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Wu, H.ら、「Structure of the human kappa opioid receptor in complex with JDTic」Nature 2012 485（7398）：327〜332
【非特許文献２】Bruchas, M.R.ら、「The Dynorphin-Kappa Opioid System as a Modulator of Stress-induced and Pro-addictive Behaviors」、Brain Res. 2010 2月 16；1314C：44；doi：10：1016/ j.brainres.2009. 08.062
【非特許文献３】Lalanne, L.ら、「The kappa opioid receptor：from addiction to depression, and back」、Frontiers in Psychiatry 2014、5、170；doi：10.3389/fpsyt.2014.00170
【非特許文献４】Kissler, J.L.ら、「The One-Two Punch of Alcoholism： Role of Central Amygdala Dynorphins/ Kappa-Opioid Receptors」Biol. Psychiatry 2014、75、774〜782；doi：10.1016/j.biopsych. 2013.03.014
【非特許文献５】Urbano, M.ら、「Antagonists of the kappa opioid receptor」、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2014、24、2021〜2032
【非特許文献６】Munro, T.A.ら、「Selective κ Opioid Antagonists nor-BNI, GNTI and JDTic Have Low Affinities for Non-Opioid Receptors and Transporters」、Plos One 2013、8（8） e70701；doi：10.1371/journal.pone.0070701；
【非特許文献７】Mitch, C.H.ら、「Discovery of Aminobenzyloxyarylamides as κ Opioid Receptor Selective Antagonists： Application to Preclinical Development of a κ Opioid Receptor Antagonist Receptor Occupancy Tracer」、J. Med. Chem. 2011、54、8000〜8012；doi： 10.1021/jm2007789r；
【非特許文献８】Rorick-Kehn, L.M.ら、「Determining Pharmacological Selectivity of the Kappa Opioid Receptor Antagonist LY2456302 Using Pupillometry as a Translational Biomarker in Rat and Human」、International Journal of Neuropsychopharmacology 2015、1〜11；doi： 10.1093/ijnp/pyu036
【発明の概要】
【０００６】
本発明の第１の形態の第１の実施態様は、式Ｉ
【０００７】
【化１】
2019535799.tif 000003
【０００８】
（式中Ｒ１は、水素、フルオロまたはヒドロキシであり；Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素またはフルオロであり；Ｘは、ＣＲ５Ｒ６またはＯであり；ｍは、１または２であり；ｎは、０、１または２であり；Ｒ４は、
【０００９】
【化２】
2019535799.tif 000004
【００１０】
からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択され；Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；ここで前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択で１〜３個のフルオロで置換されていてもよく；Ｒ９は、出現ごとに、独立して、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、ここで前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択で１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１１】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容されるビヒクル、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物である。本明細書に記載の医薬組成物は、患者においてカッパオピオイド受容体を調節するため（例えばカッパオピオイド受容体に拮抗するため）；およびカッパオピオイド受容体に関連する疾患または障害、例えば神経疾患、神経障害、物質乱用障害、抑うつ障害、不安障害、外傷およびストレス要因関連の障害または食物摂取および摂食障害を処置するために使用することができる。
【００１２】
本発明の別の実施態様は、４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態に向けられ、ここで各固体形態は、これらに限定されないが、単独の、または組み合わせた、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンピークまたは２つまたはそれより多くのＰＸＲＤピークの組合せ；固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）１３Ｃ化学シフトまたは２つまたはそれより多くのｓｓＮＭＲ化学シフトの組合せ；およびラマンピークシフトまたは２つまたはそれより多くのラマンピークシフトの組合せなどの数々の異なる分析パラメーターによって固有に同定することができる。
【００１３】
本明細書で提供される開示に基づいて、当業者であれば、４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの第１および第２の結晶性形態（本明細書では「形態１」および「形態２」として言及される）は、様々に組み合わされた数々の異なるスペクトルのピークまたはパターンによって固有に同定できることを認識していると予想される。例えば、４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態２）は、表９に記載される粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ピークリスト、表１０に記載されるラマンピークリスト、表１１に記載される固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）ピークリストまたはそれらの組合せによって特徴付けることができる。４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態１）は、表１６に記載されるラマンピークリスト、もしくは表１７に記載される固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）ピークリストまたはそれらの組合せによって特徴付けることができる。
【００１４】
本発明の別の実施態様は、４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態２）に向けられ、該結晶性形態は、ｉ）１２４．２±０．２、１２６．４±０．２、および１５２．６±０．２における１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）を含む固体ＮＭＲスペクトル；ｉｉ）１７．８±０．２、１０．１±０．２、および１５．１±０．２の回折角度（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；およびｉｉｉ）１６６０±２、１５９７±２、および８１５±２におけるラマンピークシフト（ｃｍ−１）を含むラマンスペクトルからなる群から選択される分析パラメーターを有する。
【００１５】
本発明の別の実施態様は、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤と混和された、治療有効量の４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態２）を含む医薬組成物に向けられる。
【００１６】
本発明の別の実施態様は、１２１．６±０．２、１２７．９±０．２、および１５３．７±０．２における１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）を含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態１）に向けられる。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤と混和された、治療有効量の４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態１）を含む医薬組成物に向けられる。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、カッパオピオイド受容体を調節する方法であって、治療有効量の４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態２）を患者に投与することを含む、上記方法に向けられる。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、カッパオピオイド受容体を調節する方法であって、治療有効量の４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態１）を患者に投与することを含む、上記方法に向けられる。
【００２０】
本発明の別の実施態様は、患者における神経疾患または精神障害を処置する方法であって、治療有効量の４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態２）を患者に投与することを含む、上記方法に向けられる。
【００２１】
本発明の別の実施態様は、患者における神経疾患または精神障害を処置する方法であって、治療有効量の４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態１）を患者に投与することを含む、上記方法に向けられる。
【００２２】
形態１および形態２を同定するのに使用できる特徴的なピーク値のさらなる例示的な組合せが後述されるが、これらの例示的な組合せが本明細書で開示された他のピーク値の組合せを限定するとみなされることは決してないものとする。
【００２３】
本発明はまた、以下のような式Ｉの化合物を採用する処置方法にも向けられる：
（１）治療有効量の実施態様のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容されるビヒクル、希釈剤または担体を、それを必要とする患者に投与することによって、カッパオピオイド受容体を調節する（例えばカッパオピオイド受容体に拮抗する）方法。
【００２４】
（２）カッパオピオイド受容体が関与する可能性がある中枢神経系の障害、状態または疾患および神経疾患、例えば認知障害（例えばＨｉｖ関連認知症、アルツハイマー病および軽度認知機能障害（「ＭＣＩ」）、レヴィ小体認知症、脳血管性認知症、薬物に関連する認知症など）；筋痙直、衰弱、振戦、または舞踏病に関連する障害（パーキンソン病、レヴィ小体認知症、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、前頭側頭認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ミオクローヌス、ジストニア、譫妄、ジルドラトゥーレット症候群、てんかん、筋痙縮）；睡眠障害（例えば過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠、睡眠時異常行動）および例えば不安に関連する精神障害（例えば急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害など）；衝動調節障害（例えば強迫性賭博および間欠性爆発性障害など）；気分障害（例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、躁病、混合感情状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、季節性うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、および産後うつ病など）；精神運動障害；精神病性障害（例えば統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様、および妄想性障害など）；物質乱用障害、例えば薬物依存性／嗜癖（すなわち、嗜癖、例えば再発性の嗜癖）、例えば麻酔依存性（例えばオピオイド、例えばヘロイン、オキシコドン、モルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホンなどへの嗜癖など）、アルコール中毒、アンフェタミン依存性、メタンフェタミン依存性、コカイン依存性、ニコチン依存性、カンナビノイド依存性（例えばマリファナ（ＴＨＣ）依存性）、および薬物離脱症候群）など；摂食障害（例えば食欲低下、過食症、無茶食い障害、多食症、肥満症、強迫性摂食障害および氷摂取症など）；性的機能不全障害、例えば早漏；ならびに哺乳動物、好ましくはヒトにおける小児の精神障害（例えば注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、行動障害、および自閉症スペクトラム障害など）を処置するための方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む、上記方法。また式Ｉの化合物は、失認ならびに記憶（短期と長期の両方）および学習能力を改善するのにも有用であり得る。精神障害の診断と統計マニュアル（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００、米国精神医学会（American Psychiatric Association）、ワシントンＤ．Ｃ．）第４版の改訂版は、本明細書に記載される障害の多くを同定するための診断ツールを提供する。当業者であれば、ＤＭＳ−ＩＶ−ＴＲに記載されたものなどの本明細書に記載される障害の代替の学術名、疾病分類、および分類体系が存在し、用語および分類体系は医学の進歩に伴い発展することを認識しているものと予想される；
（３）哺乳動物、好ましくはヒトにおける、神経疾患（例えば脊髄小脳変性症症候群、パーキンソン病（すなわちパーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア；認知障害；または睡眠障害）または精神障害（例えば不安；虚偽性障害；衝動調節障害；気分障害；精神運動障害；精神病性障害；薬物依存性；摂食障害；および小児の精神障害）を処置するための方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む、上記方法；
（４）食物摂取および／または摂食障害（例えば回避／制限性食物摂取障害、神経性無食欲、神経性食欲亢進、無茶食い障害）または肥満症を処置するための方法；および
（５）物質乱用障害、例えば嗜癖、例えば離脱中のネガティブな感情状態、加えて再発性の嗜癖などを処置するための方法であって、物質嗜癖としては、これらに限定されないが、アルコール、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、オピオイド、カンナビノイド（マリファナ）、鎮静剤、催眠薬、抗不安薬またはニコチン（タバコ）嗜癖が挙げられる、上記方法。
【００２５】
本発明はまた、本明細書に記載される疾患、状態および／または障害の処置のために本発明の化合物を他の医薬物質とも併用することができる併用療法にも向けられる。それゆえに、本発明の化合物を他の医薬物質と組み合わせて投与することを包含する処置方法も提供される。
【００２６】
本明細書で言及された全ての特許、特許出願および参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本発明の他の特徴および利点は、本発明を記載するこの明細書と添付の特許請求の範囲から明らかであると予想される。上述および口述される詳細な説明はいずれも単なる例示にすぎず、特許請求された本発明の限定ではないことが理解されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、Ｃｕ放射線源を備えたブルカー（Bruker）のＡＸＳ  Ｄ４エンデバー（Endeavor）回折計で行われた形態２の特徴的なＰＸＲＤパターンを図示する。発散スリットを０．６ｍｍに設定し、一方で第２の光学機器は可変スリットを使用した。回折された放射線をＰＳＤ−リンクスアイ（PSD-Lynx Eye）検出器によって検出した。
【図２】図２は、ＦＴ−ＩＲベンチに取り付けられたニコレット（Nicolet）ＮＸＲ  ＦＴ−ラマンアクセサリーで行われた形態１の特徴的なラマンスペクトルを図示する。分光計は、１０６４ｎｍのＮｄ：ＹＶＯ４レーザーおよび液体窒素で冷却したゲルマニウム検出器を備える。
【図３】図３は、ＦＴ−ＩＲベンチに取り付けられたニコレットＮＸＲ  ＦＴ−ラマンアクセサリーで行われた形態２の特徴的なラマンスペクトルを図示する。分光計は、１０６４ｎｍのＮｄ：ＹＶＯ４レーザーおよび液体窒素で冷却したゲルマニウム検出器を備える。
【図４】図４は、ブルカー−バイオスピンアドバンスＩＩＩ（BioSpin Avance III）５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計に配置されたＣＰＭＡＳ  プローブで実行された形態１の特徴的な１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図５】図５は、ブルカー−バイオスピンアドバンスＩＩＩ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計に配置されたＣＰＭＡＳプローブで実行された形態２の特徴的な１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図示する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、本発明の例示的な実施態様の以下の詳細な説明およびそこに記載される例を参照することによって、より容易に理解することができる。本発明は具体的な合成方法に限定されず、そのような方法は当然ながら様々であってもよいことが理解されるものとする。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施態様を説明することのみを目的とし、限定することを意図しないことも理解されるものとする。
【００２９】
本明細書およびそれに続く特許請求の範囲において、以下の意味を有すると定義されることになる多数の用語について述べることとする：
「食物摂取および摂食障害」は、本明細書で使用される場合、患者の摂食行動やそれに関連する思考および感情において乱れが生じる疾患を指す。食物摂取および摂食障害の代表例としては、過食、神経性食欲亢進、神経性無食欲、回避／制限性食物摂取障害、無茶食い障害、強迫性のダイエット、睡眠関連摂食障害、異食症、プラダー−ウィリー症候群、および夜食症候群が挙げられる。
【００３０】
「患者」は、温血動物、例えば、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジー、およびヒトなどを指す。
【００３１】
用語「医薬的に許容される」は、物質または組成が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで処置される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことを意味する。
【００３２】
用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を処置もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１種またはそれより多くの症状を弱める、改善する、もしくはなくす、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態、または障害の１種またはそれより多くの症状の発病を予防するかまたは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。カッパオピオイドが媒介する疾患または障害（例えば、神経疾患、神経障害、物質乱用障害、抑うつ障害、不安障害、外傷およびストレス要因に関連する障害ならびに食物摂取および摂食障害）の処置への言及において、治療有効量は、カッパオピオイドが媒介する疾患または障害に関連する１種またはそれより多くの症状（例えば、脊髄小脳変性症症候群およびパーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジアから選択される神経疾患；アルツハイマー病から選択される神経障害（例えば、無感動、不安、およびうつ病）および前頭側頭認知症に起因する神経精神病学的症状から選択される神経障害；刺激薬使用障害、刺激薬離脱、アルコール使用障害、アルコール離脱、タバコ使用障害、タバコ離脱、オピオイド使用障害、オピオイド離脱、大麻使用障害、鎮静剤使用障害、催眠薬使用障害および抗不安薬使用障害から選択される物質乱用障害；大うつ病性障害、持続性抑うつ障害、双極性障害および月経前不快気分障害から選択される抑うつ障害；社会不安障害、強迫性障害、特定恐怖症障害、パニック障害および全般性不安障害から選択される不安障害；心的外傷後ストレス障害である、外傷およびストレス要因に関連する障害；回避／制限性食物摂取障害、神経性無食欲、神経性食欲亢進および無茶食い障害から選択される食物摂取および摂食障害）をある程度緩和する（または例えばそれをなくす）作用を有する量を指す。
【００３３】
用語「処置する」は、本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、このような用語が適用される疾患、障害もしくは状態、またはこのような疾患、障害もしくは状態の１種またはそれより多くの症状を、回復させる、軽減する、その進行を抑制する、その進行を遅らせる、その発病を遅らせる、または予防することを意味する。用語「処置」は、本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、直前に定義した「処置する」と同様な処置の作用を指す。用語「処置する」はまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント療法も包含する。誤解を避けるために言えば、本明細書における「処置」への言及は、治癒的、緩和的および予防的処置、ならびにこのような処置で使用するための医薬の投与への言及を包含する。
【００３４】
用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、水素の除去によって炭化水素から得られた置換基）を指し、一実施態様において、１〜６個の炭素原子を含有するもの（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。このような置換基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル（例えばｎ−プロピルおよびイソプロピルなど）、ブチル（例えばｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなど）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。別の実施態様は、１〜３個の炭素を含有するアルキル（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であり、その例としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。
【００３５】
用語「アルコキシ」は、酸素ラジカルに結合した直鎖または分岐鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、ＯＨからの水素の除去によって炭化水素アルコールから得られた置換基）を指し、一実施態様において、１〜６個の炭素原子を含有するもの（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）である。このような置換基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばｎ−プロポキシおよびイソプロポキシなど）、ブトキシ（例えばｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなど）、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられる。別の実施態様は、１〜３個の炭素を含有するアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）であり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシなどである。
【００３６】
一部の場合において、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル）における炭素原子数は、接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ−」または「Ｃｘ〜ｙ」によって示され、ここでｘは、置換基中の炭素原子数の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」または「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらなる例示を挙げれば、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。
【００３７】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指す。別の用語と組み合わせて使用される場合、接頭辞「ヒドロキシ」は、接頭辞が付けられる置換基が、１つまたはそれより多くのヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。炭素に１つまたはそれより多くのヒドロキシ置換基を有する化合物としては、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールが挙げられる。用語「フルオロ」は、フッ素（−Ｆとして図示することができる）を指す。
【００３８】
置換基が、「独立して」１つより多くの可変値を有すると記載される場合、置換基のそれぞれの出現は、選択可能な可変値の列挙から、他の出現から独立して選択される。それゆえに各置換基は、他の置換基と同一であってもよいし、または異なっていてもよい。
【００３９】
置換基が、群から「独立して選択される」と記載される場合、置換基のそれぞれの出現は、他の出現から独立して選択される。それゆえに各置換基は、他の置換基と同一であってもよいし、または異なっていてもよい。
【００４０】
用語「式Ｉ」は、本明細書で使用される場合、以降、「本発明の化合物」、「本発明」、および「式Ｉの化合物」と称することもある。このような用語はまた、式Ｉの化合物の全ての形態、例えばそれらの水和物、溶媒和物、異性体、結晶性形態および非晶質形態、同形体、多形体、および代謝産物などを包含するとも定義される。例えば、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、非溶媒和および溶媒和の形態で存在していてもよい。溶媒または水が強く結合している場合、このような複合体は、湿度と無関係の明確に定められた化学量論を有すると予想される。しかしながら、チャンネル溶媒和物（channel solvate）および吸湿性化合物の形態のように、溶媒または水が弱く結合している場合、水／溶媒含量は、湿度および乾燥条件に依存すると予想される。このようなケースにおいて、非化学量論が、標準的な状態になると予想される。
【００４１】
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の複合体（例えば共結晶など）として存在していてもよい。薬物と宿主が化学量論量または非化学量論量で存在する、複合体、例えばクラスレート、薬物−宿主包接複合体が、本発明の範囲内に包含される。また、２種またはそれより多くの有機および／または無機成分を含有する本発明の化合物の複合体も包含され、これらは、化学量論量または非化学量論量であってもよい。得られた複合体は、イオン化されていてもよいし、部分的にイオン化されていてもよいし、またはイオン化されていなくてもよい。このような複合体の総論については、HaleblianによるJ. Pharm. Sci.、64（8）、1269〜1288（1975年8月）を参照されたい。共結晶は、典型的には、非共有結合の相互作用を介して一緒に結合した中性分子成分の結晶性複合体と定義されるが、塩との中性分子の複合体であってもよい。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、または物理的に構成要素を一緒にグライディングすることによって調製することができる。O. AlmarssonおよびM. J. Zaworotko、 Chem. Commun. 2004、17、1889〜1896を参照されたい。多成分複合体の一般的な総論については、J.K.Haleblian、 J. Pharm. Sci.1975、64、1269〜1288を参照されたい。
【００４２】
また本発明の化合物（その塩も含む）は、好適な条件に晒される場合、中間状態（中間相または液晶）で存在してもよい。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態との間の中間体（溶融体または溶液のいずれか）である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、第２の成分、例えば水または別の溶媒の添加の結果生じるものは、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性がある化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性極性頭部基（例えば−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋）または非イオン性極性頭部基（例えば−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３）を有する分子からなる。さらなる情報については、N. H. HartshorneおよびA. StuartによるCrystals and the Polarizing Microscope、第4版（Edward Arnold、1970）を参照されたい。
【００４３】
また、式Ｉの化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されたときにインビボで形成された化合物も本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有していてもよい。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において実線（−）、実線のくさび
【００４４】
【化３】
2019535799.tif 000005
【００４５】
または点線のくさび
【００４６】
【化４】
2019535799.tif 000006
【００４７】
を使用して図示することができる。不斉炭素原子への結合を図示するための実線の使用は、別段の規定がない限り、その炭素原子におけるあらゆる可能な立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）が包含されることを示す意図がある。不斉炭素原子への結合を図示するための実線のまたは点線のくさびのいずれかの使用は、示された立体異性体のみが包含されることを意味することを示す意図がある。式Ｉの化合物は、１つより多くの不斉炭素原子を含有し得ることも考えられる。このような化合物において、不斉炭素原子への結合を図示するための実線の使用は、別段の規定がない限り、あらゆる可能な立体異性体が包含されることを意味することを示す意図がある。例えば、別段の指定がない限り、式Ｉの化合物は、鏡像異性体およびジアステレオマーとして、またはラセミ化合物およびそれらの混合物として存在し得ることが意図される。式Ｉの化合物における１つまたはそれより多くの不斉炭素原子への結合を図示するための実線の使用、および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を図示するための実線または点線のくさびの使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示す意図がある。
【００４８】
式Ｉの立体異性体としては、本発明の化合物の、シスおよびトランス異性体、光学異性体、例えばＲおよびＳ鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、および互変異性体、例えば１つより多くのタイプの異性を示す化合物など；ならびにそれらの混合物（例えばラセミ化合物およびジアステレオマー対）が挙げられる。また、対イオンが光学的に活性な酸付加または塩基付加塩、例えば、Ｄ−乳酸塩またはＬ−リシン、またはラセミ体、例えば、ＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニンも挙げられる。
【００４９】
式Ｉの化合物の一部は、互変異性の現象を示す可能性があり、このような互変異性体も本発明の化合物とみなされることが理解されるものとする。
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導された塩の形態で使用することができる。特定の化合物によっては、本化合物の塩は、様々な温度および湿度における医薬品安定性の強化、または望ましい水または油への溶解度などの塩の物理的特性の１つまたはそれより多くによって有利な場合がある。一部の場合において、化合物の塩はまた、本化合物の単離、精製、および／または解析解を助けるものとしても使用することができる。
【００５０】
塩が患者に投与されることが意図される場合（例えばインビトロでの状況で使用される場合とは対照的に）、塩は、好ましくは医薬的に許容される塩である。用語「医薬的に許容される塩」は、式Ｉの化合物を、アニオンが一般的にヒトの摂取にとって好適とみなされる酸、またはカチオンが一般的にヒトの摂取にとって好適とみなされる塩基と組み合わせることによって調製された塩を指す。医薬的に許容される塩は、親化合物に比べてそれら水溶性がより大きいため、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬品で使用する場合、本発明の化合物の塩は、非毒性の「医薬的に許容される塩」である。用語「医薬的に許容される塩」に包含される塩は、一般的に遊離塩基を好適な有機または無機酸と反応させることによって調製される本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【００５１】
好適な医薬的に許容される本発明の化合物の酸付加塩としては、可能性がある場合、塩化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸（isothionic）、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されたものが挙げられる。好適な有機酸としては、一般的に、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸が挙げられる。
【００５２】
好適な有機酸の具体的な例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸塩（sufanilate）、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸（algenic acid）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸塩（naphthalesulfonate）、シュウ酸、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、およびウンデカン酸が挙げられる。
【００５３】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、好適なその医薬的に許容される塩としては、比較的低分子量のアルカリ金属塩、すなわちナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および好適な有機リガンドと形成された塩、例えば第四アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施態様において、塩基性塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成され、そのようなものとしては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩などが挙げられる。
【００５４】
有機塩は、第２級、第３級または第４級アミン塩、例えばトロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインから製造することができる。塩基性窒素を含有する基は、例えば低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの物質を用いて４級化されてもよい。
【００５５】
一実施態様において、酸および塩基の半塩（hemisalt）、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成することができる。
また本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。したがって、それ自身薬理活性がほとんどない可能性がある本発明の化合物の特定の誘導体は、体に、または体の上に投与されたときに、例えば加水開裂によって、望ましい活性を有する本発明の化合物に変換することができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、第１４巻、ACS Symposium Series（T. HiguchiおよびV. Stella）および「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987（E. B. Roche編、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association））に見出すことができる。本発明に係るプロドラッグは、例えば、式Ｉのいずれかの化合物中に存在する適切な官能性を、例えばH. Bundgaardによる「Design of Prodrugs」(Elsevier、1985)に記載されるように「前駆部分」として当業者公知の特定の部分と置き換えることによって生産することができる。
【００５６】
本発明はまた、１つまたはそれより多くの原子が、通常天然に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除き、式Ｉにおいて列挙されたものと同一な、同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩は、本発明の範囲内である。特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化同位体、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体が、それらの調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈでの置換は、例えばインビボでの半減期の増加または投薬要件の低減のような、より大きい代謝的安定性に起因する特定の治療上の利点を付与することができ、したがって一部の環境で好ましい場合がある。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体の占有を検査するためのポジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用な可能性がある。
【００５７】
同位体標識された本発明の式Ｉの化合物およびそのプロドラッグは、一般的に、同位体標識されていない試薬を、容易に入手可能な同位体標識された試薬で置き換えることによって、以下のスキームおよび／または実施例および調製で開示された手順を行うことによって調製することができる。
【００５８】
式Ｉの化合物（その塩を含む）は、完全に無定形から完全に結晶性に至る連続した固体状態で存在していてもよい。用語「無定形」は、物質が分子レベルで長距離秩序を欠いており、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、このような物質は、固体の特性を示しながらも示差的なＸ線回折パターンをもたらさず、より形式的には液体として記載される。加熱すると、見かけ上の固体から液体特性を有する材料への変化が起こり、これは、状態の変化、典型的には二次変化（「ガラス転移」）によって特徴付けられる。用語「結晶性」は、物質が、分子レベルで規則的な秩序だった内部構造を有し、明確なピークを有する示差的なＸ線回折パターンをもたらす固相を指す。このような物質は、十分に加熱されるとまた液体の特性を示すこととなるが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次変化（「融点」）によって特徴付けられる。
【００５９】
用語「多形」は、同じ化合物の異なる結晶性形態を指し、そのようなものとしては、これらに限定されないが、他の固体状態の分子の形態、例えば、同じ化合物の水和物（例えば、結晶構造中に存在する水と結合したもの）および溶媒和物（例えば、水以外の溶媒と結合したもの）などが挙げられる。
【００６０】
用語「溶媒和物」は、医薬物質と、化学量論量または非化学量論量の１つまたはそれより多くの溶媒分子（例えば、エタノール）とを含む分子複合体を記載している。溶媒がと強く結合している場合、得られた複合体は、湿度とは無関係の明確に定められた化学量論を有すると予想される。しかしながら、チャンネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように溶媒が弱く結合している場合、溶媒の含量は、湿度および乾燥条件に依存することになる。このようなケースにおいて、複合体は、非化学量論的であることが多くなる。
【００６１】
用語「水和物」は、医薬物質と、化学量論量または非化学量論量の水とを含む溶媒和物を記載している。
用語「粉末Ｘ線回折パターン」または「ＰＸＲＤパターン」は、実験的に観察された回折パターン図またはそれから誘導されたパラメーターを指す。粉末Ｘ線回折パターンは、ピーク位置（横座標）とピーク強度（縦座標）によって特徴付けられる。
【００６２】
用語「２シータ値」または「２θ」は、Ｘ線回折実験の実験の設定に基づく度で示されるピーク位置を指し、回折パターンにおける共通の横座標単位である。実験の設定は、入射ビームが特定の結晶格子面を有する角度シータ（θ）を形成するときに反射が回折される場合、反射したビームが２シータ（２θ）の角度で記録されることを必要とする。本明細書において特異的な固体形態に対する特異的な２θ値と述べられる場合、本明細書に記載されるようなＸ線回折の実験条件を使用して測定された２θ値（度で示される）を意味することが意図されることが理解されるものとする。
【００６３】
用語「形態１」は、本明細書に記載される場合、化合物４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、単一の鏡像異性体（実施例１２）の単結晶であり、これは以前、２０１６年１１月２８日付けで出願された米国仮特許出願第６２／４２６，９８０号、および２０１７年１０月２６日付けで出願された米国仮特許出願第６２／５７６，４３５号で「形態Ｂ」と称されているものである。
【００６４】
用語「形態２」は、本明細書に記載される場合、化合物４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、単一の鏡像異性体（実施例１２）の単結晶であり、これは以前、２０１６年１１月２８日付けで出願された米国仮特許出願第６２／４２６，９８０号、および２０１７年１０月２６日付けで出願された米国仮特許出願第６２／５７６，４３５号で形態Ａと称されているものである。
【００６５】
本発明の第１の形態の第２の実施態様は、ｍが、１であり；Ｘが、ＣＲ５Ｒ６であり；Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、フルオロおよびメチルからなる群から選択され；Ｒ７が、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され；Ｒ８が、メチルまたは水素である第１の形態の化合物；またはその医薬的に許容される塩である。
【００６６】
本発明の第１の形態の第３の実施態様は、式Ｉａ
【００６７】
【化５】
2019535799.tif 000007
【００６８】
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、第１の形態の第２の実施態様の化合物である。
本発明の第１の形態の第４の実施態様は、Ｒ４が、
【００６９】
【化６】
2019535799.tif 000008
【００７０】
であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素であり、Ｒ７が、メチルまたはメトキシである、第１の形態の第３の実施態様の化合物；またはその医薬的に許容される塩である。
【００７１】
本発明の第１の形態の第５の実施態様は、ｍが、２である、第１の形態の第１の実施態様の化合物；またはその医薬的に許容される塩である。
本発明の第１の形態の第６の実施態様は、Ｘが、Ｏである第１の形態の第５の実施態様の化合物；またはその医薬的に許容される塩である。
【００７２】
本発明の第１の形態の第７の実施態様は、式Ｉｂ
【００７３】
【化７】
2019535799.tif 000009
【００７４】
（式中Ｒ４は、
【００７５】
【化８】
2019535799.tif 000010
【００７６】
であり；
Ｒ７は、メチルまたはメトキシであり；Ｒ８は、メチルまたは水素である）
の第６の実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００７７】
本発明の第１の形態の第８の実施態様は、Ｘが、ＣＲ５Ｒ６である第１の形態の第５の実施態様の化合物；またはその医薬的に許容される塩である。
本発明の第１の形態の第９の実施態様は、式Ｉｃ
【００７８】
【化９】
2019535799.tif 000011
【００７９】
（式中Ｒ４は、
【００８０】
【化１０】
2019535799.tif 000012
【００８１】
であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素であり；Ｒ７は、メチルまたはメトキシであり；Ｒ８は、メチルまたは水素である）
の第１の形態の第８の実施態様の化合物；またはその医薬的に許容される塩である。
【００８２】
本発明の第１の形態の第１０の実施態様は、（＋／−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；（＋）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；（−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；（＋／−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミド；４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミド、ＥＮＴ−１；４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミド、ＥＮＴ−２；（＋／−）−３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；（−）−３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；（＋）−３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、単一の鏡像異性体；（＋／−）−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；（−）−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；（＋）−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；（＋／−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド；（＋）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド；（−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド；３−フルオロ−４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；３−フルオロ−４−（４−｛［３−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−４−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−１；４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−１；４−（２−フルオロ−４−｛［３−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−４−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−１；４−（４−｛［３−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−４−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−１；ラセミ体、シスまたはトランスのいずれかと仮定される、４−（４−｛［４−フルオロ−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、異性体２；４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、異性体１；４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、異性体２；４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド；３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、異性体１；３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、異性体２；３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、異性体３；３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、異性体４；４−（２−フルオロ−４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−２；２−ヒドロキシ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−２；２−ヒドロキシ−４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；；４−（４−｛［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−２；４−（４−｛［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−２；４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミドからなる群から選択される第１の形態の第１の実施態様の化合物および；またはその医薬的に許容される塩である。
【００８３】
本発明の第１の形態の第１１の実施態様は、化合物（−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；またはその医薬的に許容される塩である。本発明の第１の形態の第１２の実施態様は、化合物４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミド、ＥＮＴ−１；またはその医薬的に許容される塩である。本発明の第１の形態の第１３の実施態様は、化合物４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；またはその医薬的に許容される塩である。本発明の第１の形態の第１４の実施態様は、化合物４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、単一の鏡像異性体；またはその医薬的に許容される塩である。本発明の第１の形態の第１５の実施態様は、化合物（−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド；またはその医薬的に許容される塩である。本発明の第１の形態の第１６の実施態様は、化合物３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−１；またはその医薬的に許容される塩である。本発明の第１の形態の第１７の実施態様は、化合物４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；またはその医薬的に許容される塩である。
【００８４】
別の実施態様において、４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態２）は、３７．９±０．２における１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）をさらに含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００８５】
さらに別の実施態様において、４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態２）は、１１９．６±０．２における１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）をさらに含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００８６】
本発明の別の実施態様において、４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態２）は、１３．３±０．２の回折角度（２θ）におけるピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００８７】
別の実施態様において、４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態２）は、２４．７±０．２の回折角度（２θ）におけるピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００８８】
別の実施態様において、４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態２）は、６３９±２におけるラマンピークシフトをさらに含むラマンスペクトル（ｃｍ−１）を有する。
【００８９】
別の実施態様において、４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態２）は、１１７４±２におけるラマンピークシフト（ｃｍ−１）をさらに含むラマンスペクトルを有する。
【００９０】
さらに別の実施態様において、４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態１）は、３９．０±０．２における１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）をさらに含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００９１】
さらに別の実施態様において、４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態１）は、１１９．０±０．２における１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）をさらに含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００９２】
本発明の別の実施態様は、治療有効量の結晶性形態１および／または結晶性形態２を患者に投与することによって患者における神経疾患または精神障害を処置する方法であって、神経疾患が、脊髄小脳変性症症候群およびパーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジアから選択され、精神障害が、神経障害、物質乱用障害、抑うつ障害、不安障害、外傷およびストレス要因に関連する障害ならびに食物摂取および摂食障害から選択される、上記方法に向けられる。
【００９３】
本発明の別の実施態様は、治療有効量の結晶性形態１および／または結晶性形態２を患者に投与することによって患者における神経疾患または精神障害を処置する方法であって、神経疾患が、脊髄小脳変性症症候群およびパーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジアから選択される、上記方法に向けられる。
【００９４】
本発明の別の実施態様は、治療有効量の結晶性形態１および／または結晶性形態２を患者に投与することによって患者における神経障害を処置する方法であって、神経障害が、アルツハイマー病および前頭側頭認知症に起因する神経精神病学的症状から選択される、上記方法に向けられる。
【００９５】
本発明の別の実施態様は、治療有効量の結晶性形態１および／または結晶性形態２を患者に投与することによって患者におけるアルツハイマー病に関連する認知障害を処置する方法に向けられる。
【００９６】
本発明の別の実施態様は、治療有効量の結晶性形態１および／または結晶性形態２を患者に投与することによって患者における物質乱用障害を処置する方法であって、物質乱用障害は、刺激薬使用障害、刺激薬離脱、アルコール使用障害、アルコール離脱、タバコ使用障害、タバコ離脱、オピオイド使用障害、オピオイド離脱、大麻使用障害、鎮静剤使用障害、催眠薬使用障害および抗不安薬使用障害から選択される、上記方法に向けられる。
【００９７】
本発明の別の実施態様は、治療有効量の結晶性形態１および／または結晶性形態２を患者に投与することによって患者における抑うつ障害を処置する方法であって、抑うつ障害は、大うつ病性障害、持続性抑うつ障害、双極性障害および月経前不快気分障害から選択される、上記方法に向けられる。
【００９８】
本発明の別の実施態様は、治療有効量の結晶性形態１および／または結晶性形態２を患者に投与することによって患者における不安障害を処置する方法であって、不安障害は、社会不安障害、強迫性障害、特定恐怖症障害、パニック障害、全般性不安障害および心的外傷後ストレス障害から選択される、上記方法に向けられる。
【００９９】
本発明の別の実施態様は、治療有効量の結晶性形態１および／または結晶性形態２を患者に投与することによって患者における食物摂取および摂食障害または精神障害を処置する方法であって、食物摂取および摂食障害は、回避／制限性食物摂取障害、神経性無食欲、神経性食欲亢進および無茶食い障害から選択される、上記方法に向けられる。
【０１００】
本発明の第２の形態の第１の実施態様は、治療有効量の第１の形態の第１から第１７の実施態様のいずれか１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容されるビヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物である。
【０１０１】
本発明の第３の形態の第１の実施態様は、患者における神経疾患、神経障害、物質乱用障害、抑うつ障害、不安障害、外傷およびストレス要因に関連する障害ならびに食物摂取および摂食障害からなる群から選択される障害を処置する方法であって、治療有効量の第１の形態の第１から第１７の実施態様のいずれか１つの化合物またはその医薬的に許容される塩を、障害の処置が必要な患者に投与することを含む、上記方法である。
【０１０２】
本発明の第３の形態の第２の実施態様は、処置される障害が、脊髄小脳変性症症候群およびパーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジアから選択される神経疾患である、第３の形態の第１の実施態様の方法である。
【０１０３】
本発明の第３の形態の第３の実施態様は、処置される障害が、アルツハイマー病および前頭側頭認知症に起因する神経精神病学的症状から選択される神経障害である、第３の形態の第１の実施態様の方法である。
【０１０４】
本発明の第３の形態の第４の実施態様は、処置される障害が、刺激薬使用障害、刺激薬離脱、アルコール使用障害、アルコール離脱、タバコ使用障害、タバコ離脱、オピオイド使用障害、オピオイド離脱、大麻使用障害、鎮静剤使用障害、催眠薬使用障害および抗不安薬使用障害から選択される物質乱用障害である、第３の形態の第１の実施態様の方法である。
【０１０５】
本発明の第３の形態の第５の実施態様は、処置される障害が、大うつ病性障害、持続性抑うつ障害、双極性障害および月経前不快気分障害から選択される抑うつ障害である、第３の形態の第１の実施態様の方法である。
【０１０６】
本発明の第３の形態の第６の実施態様は、処置される障害が、社会不安障害、強迫性障害、特定恐怖症障害、パニック障害および全般性不安障害から選択される不安障害である、第３の形態の第１の実施態様の方法である。
【０１０７】
本発明の第３の形態の第７の実施態様は、処置される障害が、心的外傷後ストレス障害である、外傷およびストレス要因に関連する障害である、第３の形態の第１の実施態様の方法である。
【０１０８】
本発明の第３の形態の第８の実施態様は、処置される障害が、回避／制限性食物摂取障害、神経性無食欲、神経性食欲亢進および無茶食い障害から選択される食物摂取および摂食障害である、第３の形態の第１の実施態様の方法である。
【０１０９】
本発明の第４の形態の第１の実施態様は、神経疾患、神経障害、物質乱用障害、抑うつ障害、不安障害、外傷およびストレス要因に関連する障害ならびに食物摂取および摂食障害からなる群から選択される障害の処置において使用するための、第１の形態の第１から第１７の実施態様のいずれか１つに係る化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【０１１０】
本発明の第４の形態の第２の実施態様は、障害が、脊髄小脳変性症症候群およびパーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジアから選択される神経疾患である、第４の形態の第１の実施態様の使用である。
【０１１１】
本発明の第４の形態の第３の実施態様は、障害が、アルツハイマー病および前頭側頭認知症に起因する神経精神病学的症状から選択される神経障害である、第４の形態の第１の実施態様の使用である。
【０１１２】
本発明の第４の形態の第４の実施態様は、障害が、刺激薬使用障害、刺激薬離脱、アルコール使用障害、アルコール離脱、タバコ使用障害、タバコ離脱、オピオイド使用障害、オピオイド離脱、大麻使用障害、鎮静剤使用障害、催眠薬使用障害および抗不安薬使用障害から選択される物質乱用障害である、第４の形態の第１の実施態様の使用である。
【０１１３】
本発明の第４の形態の第５の実施態様は、障害が、大うつ病性障害、持続性抑うつ障害、双極性障害および月経前不快気分障害から選択される抑うつ障害である、第４の形態の第１の実施態様の使用である。
【０１１４】
本発明の第４の形態の第６の実施態様は、障害が、社会不安障害、強迫性障害、特定恐怖症障害、パニック障害および全般性不安障害から選択される不安障害である、第４の形態の第１の実施態様の使用である。
【０１１５】
本発明の第４の形態の第７の実施態様は、処置される障害が、心的外傷後ストレス障害である、外傷およびストレス要因に関連する障害である、第４の形態の第１の実施態様の使用である。
【０１１６】
本発明はまた、本発明の第２の形態に記載した通りの新規の式Ｉの化合物（その医薬的に許容される塩を含む）を含む組成物（例えば医薬組成物）も提供する。したがって、一実施態様において、本発明は、治療有効量の新規の式Ｉの化合物（またはその医薬的に許容される塩）を含み、任意選択で医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。１つのさらなる実施態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物（またはその医薬的に許容される塩）を含み、任意選択で、医薬的に許容される担体、任意選択で、少なくとも１種の追加の薬剤または医薬物質（例えば、本明細書に記載されるような、嗜癖の処置で使用される薬物、衝動調節障害の処置で使用される薬物、または抗精神病剤、または抗統合失調症薬、または抗パーキンソン病薬、または抗アルツハイマー病薬）を含む、医薬組成物を提供する。一実施態様において、追加の薬剤または医薬物質は、嗜癖の処置で使用される薬物である。別の実施態様において追加の薬剤または医薬物質は、衝動調節障害の処置で使用される薬物である。さらに別の実施態様において、追加の薬剤または医薬物質は、本明細書に記載されるような抗統合失調症薬である。さらに別の実施態様において、追加の薬剤または医薬物質は、認知障害の処置または予防で使用される薬物、または認知を助けるために使用される薬剤である。
【０１１７】
医薬的に許容される担体は、どのような従来の医薬用担体または賦形剤を含んでいてもよい。好適な医薬用担体としては、不活性希釈剤または増量剤、水および様々な有機溶媒（例えば水和物および溶媒和物）が挙げられる。医薬組成物は、必要に応じて、例えば香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含有していてもよい。したがって、経口投与の場合、様々な賦形剤、例えばクエン酸を含有する錠剤が、様々な崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩、ならびに結合剤、例えばスクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムと共に採用される可能性がある。加えて、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが、錠剤形成目的にとって有用なことが多い。また類似のタイプの固体組成物も、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルで採用することができる。それゆえに、材料の非限定的な例としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性懸濁液またはエリキシルが望ましい場合、その中の活性化合物を、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せと共に、様々な甘味剤または矯味矯臭剤、着色物質または色素、必要に応じて、乳化剤または懸濁化剤と合わせることができる。
【０１１８】
医薬組成物は、例えば、経口投与の場合、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、持続放出製剤、溶液もしくは懸濁液など、非経口の注射剤の場合、滅菌溶液、懸濁液もしくはエマルジョンなど、局所投与の場合、軟膏もしくはクリームなど、または直腸内投与の場合、坐剤などの好適な形態であってもよい。
【０１１９】
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液、例えば水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液が挙げられる。このような剤形は、必要に応じて、適切に緩衝化されていてもよい。
【０１２０】
医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であってもよい。当業者であれば、複数回用量が想定されるように、組成物は、治療量を下回る投薬量で製剤化されていてもよいことを理解しているものと予想される。
【０１２１】
一実施態様において、組成物は、治療有効量の式Ｉの化合物（またはその医薬的に許容される塩）および医薬的に許容される担体を含む。
式Ｉの化合物（その医薬的に許容される塩を含む）は、カッパオピオイド調節因子である。一部の実施態様において、式Ｉの化合物は、カッパオピオイドアンタゴニストである［すなわち、カッパオピオイド受容体と結合し（それに親和性を有し）、それを不活性化する］。本明細書で使用されるように、化合物に言及する場合、用語「カッパオピオイド調節因子」または「カッパオピオイドアンタゴニスト」は、それぞれカッパオピオイド受容体調節因子またはカッパオピオイド受容体アンタゴニストである化合物を指す（すなわち、オピオイド受容体のサブタイプ間で必ずしも完全に選択的であるとは限らない；例えば、本化合物は、カッパオピオイド受容体に選択的、またはより高度に選択的であり得るが、特に密接に関連するミューオピオイド受容体に対して必ずしもそうではない場合がある）。
【０１２２】
式Ｉの化合物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にするあらゆる方法によって達成することができる。これらの方法としては、例えば、経腸経路（例えば、経口経路、頬側経路、唇下経路、舌下経路）、鼻腔内経路、吸入による経路、十二指腸経路、非経口注射（例えば静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴など）、髄腔内経路、硬膜外経路、大脳内経路、脳室内経路、局部経路、および直腸内投与が挙げられる。
【０１２３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、経口経路によって投与することができる。
投薬レジメンは、最適な望ましい応答が提供されるように調整することができる。例えば、単回のボーラスが投与されてもよいし、長期にわたり数回に分けた用量が投与されてもよいし、または治療状況の緊急性で示されるように用量を相対的に低減または増加させてもよい。投与しやすさや投薬量の均一性のために投薬量単位形態の非経口組成物を製剤化することが有利な場合がある。投薬量単位形態は、本明細書で使用される場合、処置しようとする哺乳類対象のための単位的な投薬形態として適した物理的に別々の単位を指し、各単位は、必要な医薬用担体と共同して望ましい治療作用を生じるように計算された予め決定された量の活性化合物を含有する。本発明の投薬量単位形態の仕様は、治療剤の固有の特徴や達成しようとする特定の治療または予防作用などの様々な要因によって決定される。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ヒトを処置するのに使用することができる。
【０１２４】
投薬量の値は、軽減させようとする状態のタイプおよび重症度に応じて様々であってもよく、単回または複数回用量を含んでいてもよいことに留意されたい。さらに、あらゆる特定の対象ごとに、具体的な投薬レジメンは、個体の必要性および組成物を投与するかまたは組成物の投与を管理する人の専門的な判断に従って経時的に調整されるべきであり、さらに、本明細書に記載の投薬量範囲は単なる例示であって、特許請求された組成物の範囲または実施を限定することは意図されないことが理解されるものとする。例えば、用量は、薬物動態学的または薬力学的なパラメーターに基づき調整することができ、このようなパラメーターとしては、毒作用などの臨床的な作用および／または実験値を挙げることができる。したがって、本発明は、当業者によって決定される患者内の用量漸増を包含する。化学療法剤投与のための適切な投薬量およびレジメンを決定することは、関連分野において周知であり、本明細書で開示された教示が提供されれば、当業者によって達成されることを理解していると予想される。
【０１２５】
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の投与される量は、処置される対象、障害または状態の重症度、投与頻度、化合物の性質および担当医師の裁量によって決まると予想される。一般的に、有効な投薬量は、単回または数回に分けた用量で、体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜約５０ｍｇ／日、例えば約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０ｋｇのヒトの場合、これは、約０．００７ｍｇ〜約３５００ｍｇ／日、例えば約０．７ｍｇ〜約７００ｍｇ／日の量と予想される。一部の場合において、前述の範囲の下限未満の投薬量のレベルでも十分過ぎる場合があり、一方で、他のケースにおいて、それでもなおより多くの用量が、いかなる有害な副作用を引き起こすことなく採用される場合もあり、ただしそのような場合、このようなより多くの用量はまず１日の間に数個の少量の投与用量に分割される。
【０１２６】
用語「併用療法」は、本明細書で使用される場合、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を、少なくとも１種の追加の医薬または医療用薬剤（例えば、薬物嗜癖、パーキンソン病、アルツハイマー病の処置で使用される薬物または抗統合失調症薬）と共に、逐次的または同時のいずれかで投与することを指す。
【０１２７】
本発明は、式Ｉの化合物（またはその医薬的に許容される塩）および１種またはそれより多くの追加の医薬活性薬剤の組合せの使用を包含する。活性薬剤の組合せが投与される場合、それらは、別個の剤形で、または単一の剤形中に組み合わせて、逐次的または同時に投与することができる。したがって、本発明はまた、所定量の：（ａ）式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の医薬活性薬剤；および（ｃ）医薬的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物も包含する。
【０１２８】
式Ｉの化合物（その医薬的に許容される塩を含む）は、任意選択で、別の活性薬剤と組み合わせて使用される。このような活性薬剤は、例えば、嗜癖を処置する化合物、非定型抗精神病薬または抗パーキンソン病薬または抗アルツハイマー病薬であり得る。したがって、本発明の別の実施態様は、有効量の式Ｉの化合物（該化合物の医薬的に許容される塩を含む）を哺乳動物に投与することを含み、別の活性薬剤を投与することをさらに含む、カッパオピオイドが媒介する障害（例えば、カッパオピオイド受容体に関連する神経および精神障害）を処置する方法を提供する。式Ｉの化合物（その医薬的に許容される塩を含む）と共に使用するために、様々な医薬活性薬剤が、処置しようとする疾患、障害、または状態に応じて選択することができる。本発明の組成物と組み合わせて使用できる医薬活性薬剤としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：
（ｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル塩酸塩（ＡＲＩＣＥＰＴ、ＭＥＭＡＣ）；またはアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、例えばプレラデナント（ＳＣＨ４２０８１４）またはＳＣＨ４１２３４８；
（ｉｉ）アミロイド−β（またはそのフラグメント）、例えば汎ＨＬＡ  ＤＲ結合エピトープにコンジュゲートしたＡβ１〜１５（ＰＡＤＲＥ）およびＡＣＣ−００１（エラン（Elan）／ワイス（Wyeth））；
（ｉｉｉ）アミロイド−βに対する抗体（またはそのフラグメント）、例えばバピネオズマブ（ＡＡＢ−００１としても公知）およびＡＡＢ−００２（ワイス／エラン）；
（ｉｖ）アミロイドを低減または阻害する薬剤（例えばアミロイドの生産、蓄積および線維化を低減する薬剤など）、例えばコロストリニンおよびビスノルシムセリン（ＢＮＣとしても公知）；
（ｖ）アルファ−アドレナリン作動性受容体作動薬、例えばクロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ）；
（ｖｉ）ベータ−アドレナリン受容体ブロッキング剤（ベータブロッカー）、例えばカルテオロール；
（ｖｉｉ）抗コリン作用薬、例えばアミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）；
（ｖｉｉｉ）抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン（ＴＥＧＲＥＴＯＬ、ＣＡＲＢＡＴＲＯＬ）；
（ｉｘ）抗精神病薬、例えばルラシドン（ＳＭ−１３４９６としても公知；大日本住友製薬株式会社）；
（ｘ）カルシウムチャンネル遮断薬、例えばニルバジピン（ＥＳＣＯＲ、ＮＩＶＡＤＩＬ）；
（ｘｉ）カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、例えばトルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）；
（ｘｉｉ）中枢神経系刺激薬、例えばカフェイン；
（ｘｉｖ）ドーパミン受容体アゴニスト、例えばアポモルフィン（ＡＰＯＫＹＮ）；
（ｘｖ）ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えばテトラベナジン（ＮＩＴＯＭＡＮ、ＸＥＮＡＺＩＮＥ、ドーパミンＤ２アンタゴニスト、例えばクエチアピン）；ドーパミンＤ３アンタゴニストまたは部分アゴニスト、例えばＢＰ８９７、ＰＧ６１９、ＹＱＡ１４、ＲＧＨ１８８（カリプラジン）、［３Ｈ］ＬＳ−３−１３４、ＳＢ２７７０１１Ａ、ＧＳＫ５９８８０９、ブスピロン（Ｂｕｓｐａｒ（登録商標））、ＮＧＢ２９０４、ＣＪＢ０９０、ＰＧ０１０３７、ＰＧ６２２、Ｒ−ＰＧ６４８、ＢＡＫ２−６６、Ｓ３３１３８、ＢＰ１．４９７９、ＳＲ２１５０２；
（ｘｉｉｉ）コルチコステロイド、例えばプレドニゾン（ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ）；
（ｘｖｉ）ドーパミン再取り込み阻害剤、例えばマレイン酸ノミフェンシン（ＭＥＲＩＴＡＬ）；
（ｘｖｉｉ）ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト、例えばバクロフェン（ＬＩＯＲＥＳＡＬ、ＫＥＭＳＴＲＯ）；
（ｘｖｉｉｉ）ヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト、例えばシプロキシファン；
（ｘｉｘ）免疫調節因子、例えばグラチラマー酢酸塩（コポリマー−１；ＣＯＰＡＸＯＮＥとしても公知）；
（ｘｘ）免疫抑制剤、例えばメトトレキセート（ＴＲＥＸＡＬＬ、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）；
（ｘｘｉ）インターフェロン、例えばインターフェロンベータ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ、ＲＥＢＩＦ）およびインターフェロンベータ−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ、ＢＥＴＡＦＥＲＯＮ）など；
（ｘｘｉｉ）単独の、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ））と組み合わせた、レボドパ（またはそのメチルまたはエチルエステル）；
（ｘｘｉｉｉ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えばメマンティン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）；
（ｘｘｉｖ）モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、例えばセレギリン（ＥＭＳＡＭ）；
（ｘｘｖ）ムスカリン様受容体（特にＭ１サブタイプ）アゴニスト、例えば塩化ベタネコール（ＤＵＶＯＩＤ、ＵＲＥＣＨＯＬＩＮＥ）；
（ｘｘｖｉ）神経保護薬、例えば２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オンオキシム；
（ｘｘｖｉｉ）ニコチン様受容体アゴニスト、例えばエピバチジン；
（ｘｘｖｉｉｉ）ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害剤、例えばアトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ）；
（ｘｘｉｘ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、例えば、ＰＤＥ９阻害剤、例えばＢＡＹ７３−６６９１（バイエル社（Bayer AG））およびＰＤＥ１０（例えば、ＰＤＥ１０Ａ）阻害剤、例えばパパベリン；
（ｘｘｘ）他のＰＤＥ阻害剤、例えば（ａ）ＰＤＥ１阻害剤（例えば、ビンポセチン）、（ｂ）ＰＤＥ２阻害剤（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ））、（ｃ）ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロリプラム）、および（ｄ）ＰＤＥ５阻害剤（例えば、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ、ＲＥＶＡＴＩＯ））など；
（ｘｘｘｉ）キノリン、例えばキニン（例えばその塩酸塩、二塩化水素化物、硫酸塩、重硫酸塩およびグルコン酸塩など）；
（ｘｘｘｉｉ）β−セクレターゼ阻害剤、例えばＷＹ−２５１０５；
（ｘｘｘｉｉｉ）γ−セクレターゼ阻害剤、例えばＬＹ−４１１５７５（リリー（Lilly））；
（ｘｘｘｉｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体アンタゴニスト、例えばスピペロン；
（ｘｘｘｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト、例えばＰＲＸ−０３１４０（エピックス）；
（ｘｘｘｖｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニスト、例えばミアンセリン（ＴＯＲＶＯＬ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）；
（ｘｘｘｖｉｉ）セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤、例えばアラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）栄養因子、例えば神経成長因子（ＮＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ；ＥＲＳＯＦＥＲＭＩＮ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、カルジオトロフィン−１、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ノイブラスチン（neublastin）、メテオリン、およびグリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、および栄養因子の生産を刺激する薬剤、例えばプロペントフィリンなど；
（ｘｘｘｉｘ）様々な薬物嗜癖の処置で使用される薬物、例えばメタドン、ブプレノルフィン（Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）およびＳｕｂｕｔｅｘ（登録商標））、ナロキソン（Ｎａｒｃａｎ（登録商標）、Ｅｖｚｉｏ（登録商標））、ナルトレキソン（ＲｅＶｉａ（登録商標））、レボアルファアセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）、Ｂｕｐｒｏｂａｎ（登録商標）、Ａｐｌｅｎｚｉｎ（登録商標）、Ｂｕｄｅｐｒｉｏｎ（登録商標）、Ｚｙｂａｎ（登録商標））、バレニクリン（Ｃｈａｎｔｉｘ（登録商標））、ニコチンパッチまたはガム、アカンプロセート（Ｃａｍｐｒａｌ（登録商標））、ジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ（登録商標））およびトピラメート（Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標））。
【０１２９】
上記で提供した説明に加えて、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる特定のクラスの抗うつ薬としては、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、および非定型抗抑うつ薬が挙げられる。好適なノルエピネフリン再取り込み阻害剤としては、第三アミン三環系および第二アミン三環系が挙げられる。好適な第三アミン三環系および第二アミン三環系の例としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモクサピン、デシプラミンおよびマプロチリンが挙げられる。好適な選択的セロトニン再取り込み阻害剤の例としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンが挙げられる。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の例としては、イソカルボキサジド、フェネルジン、およびトラニルシプロミン（tranylcyclopramine）が挙げられる。好適なモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤の例としては、モクロベミドが挙げられる。本発明において有用な好適なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤の例としては、ベンラファキシンが挙げられる。好適な非定型抗抑うつ薬の例としては、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンが挙げられる。抗アルツハイマー病薬の例としては、ジメボン（Dimebon）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばメマンティン；およびコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジルおよびガランタミンが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なクラスの抗不安剤の例としては、ベンゾジアゼピンおよびセロトニン１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）アゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、ならびに副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。好適なベンゾジアゼピンとしては、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペイト、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムが挙げられる。好適な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストまたはアンタゴニストとしては、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン、およびイプサピロンが挙げられる。好適な非定型抗精神病薬としては、パリペリドン、ビフェプルノックス、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、およびクエチアピンが挙げられる。好適なニコチンアセチルコリンアゴニストとしては、イスプロニクリン、バレニクリンおよびＭＥＭ３４５４が挙げられる。抗疼痛剤としては、プレガバリン、ガバペンチン、クロニジン、ネオスチグミン、バクロフェン、ミダゾラム、ケタミンおよびジコノチドが挙げられる。好適な抗パーキンソン病薬の例としては、Ｌ−ドパ（またはそのメチルまたはエチルエステル）、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト［例えば、プレラデナント（ＳＣＨ４２０８１４）またはＳＣＨ４１２３４８］、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドパ、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）、ドーパミンアゴニスト［例えばアポモルフィン（ＡＰＯＫＹＮ）、ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ）、カベルゴリン（ＤＯＳＴＩＮＥＸ）、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム（ＣＯＲＬＯＰＡＭ）、リスリド（ＤＯＰＥＲＧＩＮ）、ペルゴリド（ＰＥＲＭＡＸ）、ピリベジル（ＴＲＩＶＡＳＴＡＬ、ＴＲＡＳＴＡＬ）、プラミペキソール（ＭＩＲＡＰＥＸ）、キンピロール、ロピニロール（ＲＥＱＵＩＰ）、ロチゴチン（ＮＥＵＰＲＯ）、ＳＫＦ−８２９５８（グラクソ・スミスクライン（GlaxoSmithKline））、およびサリゾタン］、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤［例えばセレギリン（ＥＭＳＡＭ）、塩酸セレギリン（Ｌ−デプレニール、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサジリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、ＣＨＦ−３３８１（キエージ・ファルマシューティチ（Chiesi Farmaceutici））、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デスオキシペガニン、ハルミン（テレパシンまたはバナステリンとしても公知）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）、およびパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）］、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤［例えばトルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、およびトロポロン］、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト［例えばアマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）］、抗コリン作用薬［例えばアミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒオスシアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭ−ＳＣＯＰ）、臭化メチルスコポラミン（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、ＢＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬ  ＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、臭化ペンチエネート、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、塩酸イミプラミン（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、マレイン酸イミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（���ＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、およびグリコピロレート（ＲＯＢＩＮＵＬ）］、またはそれらの組合せが挙げられる。抗統合失調症薬の例としては、ジプラシドン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、またはイロペリドンが挙げられる。一部の追加の活性薬剤の例としては、リバスチグミン（エクセロン）、クロザピン、レボドパ、ロチゴチン、アリセプト、メチルフェニデート、メマンティン、ミルナシプラン、グアンファシン、ブプロピオン、およびアトモキセチンが挙げられる。
【０１３０】
上述したように、式Ｉの化合物（その医薬的に許容される塩を含む）は、本明細書に記載される１種またはそれより多くの追加の薬剤と組み合わせて使用してもよい。併用療法が使用される場合、１種またはそれより多くの追加の薬剤は、本発明の化合物と逐次的または同時に投与することができる。一実施態様において、追加の薬剤は、本発明の化合物の投与の前に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。別の実施態様において、追加の薬剤は、本発明の化合物の投与の後に、哺乳動物に投与される。別の実施態様において、追加の薬剤は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の投与と同時に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。
【０１３１】
本発明はまた、例えばヒトなどの哺乳動物における物質乱用障害（例えば嗜癖）の処置のための医薬組成物であって、所定量の上記で定義された式Ｉの化合物（またはその医薬的に許容される塩）（例えば前記化合物またはその医薬的に許容される塩の水和物、溶媒和物および多形体など）を、嗜癖の処置で使用される１種またはそれより多くの（例えば１種〜３種の）薬物、例えばメタドン、ブプレノルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、レボアルファアセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、ブプロピオン、バレニクリン、ニコチンパッチまたはガム、アカンプロセート、ジスルフィラムおよびトピラメートと組み合わせて含む、医薬組成物も提供し、その場合、活性薬剤および組合せの量は、全体として摂取される場合、嗜癖を処置するのに治療上有効な量である。医薬組成物で使用される追加の薬剤の選択は、処置される特定の物質障害（例えば嗜癖）を標的としてもよい。
【０１３２】
本発明はまた、ヒトなどの哺乳動物における衝動調節障害（例えば間欠性爆発性障害、病的盗癖、病的賭博、放火癖、トリコチロマニーおよび自傷性皮膚症などの障害）の処置のための医薬組成物であって、所定量の上記で定義された式Ｉの化合物（またはその医薬的に許容される塩）（例えば前記化合物またはその医薬的に許容される塩の水和物、溶媒和物および多形体など）を、衝動調節障害を処置するのに使用される１種またはそれより多くの（例えば１種〜３種の）薬剤、例えばクロミプラミン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ピモジド、抗痙攣薬、例えばトピラメート、抗精神病薬および抗抗不安薬、例えばベンゾジアゼピンと組み合わせて含む、医薬組成物も提供し、その場合、活性薬剤および組合せの量は、全体として摂取される場合、特定の衝動調節障害を処置するのに治療上有効な量である。
【０１３３】
上記で図示された式Ｉの化合物は、示された特定の立体異性体（例えば、鏡像異性体またはアトロプ異性体）に限定されず、全ての立体異性体およびそれらの混合物も包含することが理解されるものとする。
【０１３４】
本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、当業界において類似的に公知の様々な方法によって調製することができる。後述される反応スキームは、当業者によく知られている有機化学、または修飾および誘導体化の分野において公知の合成方法と共に、本化合物を調製するための方法を例示する。それらの改変などのそれ以外の方法は、当業者には容易に明らかになると予想される。
【０１３５】
本明細書で使用される出発原料は、市販されているか、または当業界において公知の慣例的な方法（例えばCOMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS、I〜XIII巻（Wiley-Interscienceによって出版された）などの標準的な参考書で開示された方法）によって調製することができる。好ましい方法としては、これらに限定されないが、後述されるものが挙げられる。
【０１３６】
本発明の化合物を調製するための反応は、好適な溶媒中で行うことができ、溶媒は、有機合成分野の当業者によって容易に選択することができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度で、出発原料（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であってもよく、このような温度は、例えば、溶媒が凍結する温度から溶媒が沸騰する温度の範囲であってもよい。所与の反応は、１種の溶媒中、または１種より多くの溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程の考察を介して、当業者は、特定の反応工程にとって好適な溶媒を選択することができる。
【０１３７】
以下の合成順のいずれかの間、関与する分子のいずれかにある感受性または反応性を有する基を保護することが必要であるかおよび／または望ましい場合がある。これは、従来の保護基、例えば参照により本明細書に組み入れられる、T. W. Greene、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、1981；T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、1991；およびT. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、1999；およびT. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、2007に記載されるものによって達成することができる。
【０１３８】
本発明の化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩もしくは互変異性体および放射性同位体は、本明細書の以下で論じられる反応スキームに従って調製することができる。別段の指定がない限り、スキームにおける置換基は、上記で定義した通りである。生成物の単離および精製は、通常の技術を有する化学者に公知の標準的手順によって達成される。
【０１３９】
当業者であれば、一部のケースにおいて、スキーム１〜５における化合物は、ジアステレオマーおよび／または鏡像異性体の混合物として生成されることを認識していると予想され、これらは、これらに限定されないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィーおよびキラルクロマトグラフィーなどの従来の技術またはこのような技術の組合せを使用して、合成スキームの様々な段階で分離して、本発明の単一の鏡像異性体を得ることができる。
【０１４０】
当業者であれば、スキーム、方法および実施例で使用される様々な記号、上付き文字および下付き文字は、表示の便宜上、および／またはスキーム中でそれらが導入される順番を反映するために使用され、必ずしも添付の特許請求の範囲中の記号、上付き文字または下付き文字に対応することを意図したものではないことを理解しているものと予想される。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法の典型例である。それらは決して本発明の範囲を束縛しないことが理解されるものとする。
【０１４１】
当業者は、一部の保護基が、以下の反応スキームに記載される反応条件の一部に耐えられないことが理解している。それゆえに、合成を適切に完了させるために、一部の保護基の操作が必要な場合がある。多数の保護および脱保護の可能性があるため、これらの操作は明示的に記載されない。
【０１４２】
一般的な合成スキーム
式Ｉの化合物は、当業者によく知られている有機化学、または修飾および形質転換の分野において公知の合成方法と共に、後述される方法によって調製することができる。本明細書で使用される出発原料は、市販されているか、または当業界において公知の慣例的な方法［例えばCompendium of Organic Synthetic Methods、I〜XII巻（Wiley-Interscienceによって出版された）などの標準的な参考書で開示された方法］によって調製することができる。好ましい方法としては、これらに限定されないが、後述されるものが挙げられる。
【０１４３】
以下の合成順のいずれかの間、関与する分子のいずれかにある感受性または反応性を有する基を保護することが必要であるかおよび／または望ましい場合がある。これは、従来の保護基、例えば参照により本明細書に組み入れられる、T. W. Greene、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、1981；T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、1991；およびT. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、1999に記載されるものによって達成することができる。
【０１４４】
式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩は、本明細書の以下で論じられる反応スキームに従って調製することができる。別段の指定がない限り、スキームにおける置換基は、上記で定義した通りである。生成物の単離および精製は、通常の技術を有する化学者に公知の標準的手順によって達成される。
【０１４５】
当業者であれば、スキーム、方法および実施例で使用される様々な記号、上付き文字および下付き文字は、表示の便宜上、および／またはスキーム中でそれらが導入される順番を反映するために使用され、必ずしも添付の特許請求の範囲中の記号、上付き文字または下付き文字に対応することを意図したものではないことを理解しているものと予想される。加えて、当業者であれば、多くの場合において、これらの化合物は、混合物および鏡像異性体であることを認識していると予想され、これらは、これらに限定されないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィーおよびキラルクロマトグラフィーなどの従来の技術を使用して、合成スキームの様々な段階で分離して、単一の鏡像異性体を得ることができる。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法の典型例である。それらは決して本発明の範囲を束縛しない。
【０１４６】
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製を示す。スキーム１ａを参照すると、標準的な溶媒中で、例えば、これに限定されないが、ジクロロメタン中で、例えば、これらに限定されないが、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの標準的な還元体を使用する標準的な還元的アミノ化手順を介して、化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとを化合させて、式Ｉの化合物を形成することができる。特定の場合において、式ＩＩの化合物は、単一の鏡像異性体ＩＩａ（スキーム１ｂ）またはＩＩｂ（スキーム１ｂ）であり、それから、ＩａまたはＩｂのいずれかの式Ｉの化合物の単一の鏡像異性体の調製に至る。特定の場合において、式Ｉのラセミ化合物は、追加のキラル分離工程で、単一の鏡像異性体ＩａまたはＩｂに分離される。
【０１４７】
【化１１】
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【０１４８】
スキーム２は、式Ｉの化合物の調製のための代替の合成を表す。スキーム２ａを参照すると、標準的な溶媒中、例えば、これに限定されないが、ＤＭＦ中で、標準的な塩基、例えば、これに限定されないが、炭酸カリウムを使用する標準的なアミンアルキル化手順を介して、化合物ＩＩと化合物ＩＩＩａと（式中Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシル酸（mesolyate）またはトシル酸である）を化合させて、式Ｉの化合物を形成することができる。特定の場合において、式ＩＩの化合物は、単一の鏡像異性体ＩＩａ（スキーム２ｂ）またはＩＩｂ（スキーム２ｂ）であり、それから、ＩａまたはＩｂのいずれかの式Ｉの化合物の単一の鏡像異性体の調製に至る。特定の場合において、追加のキラル分離工程で、式Ｉのラセミ化合物は、単一の鏡像異性体ＩａまたはＩｂに分離される。
【０１４９】
【化１２】
2019535799.tif 000014
【０１５０】
スキーム３は、化合物Ｉｃの調製を指す。標準的な溶媒中で、例えば、これらに限定されないがジクロロメタン中で、例えば、これらに限定されないが、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの標準的な還元体を使用する標準的な還元的アミノ化手順を介して、化合物ＩＩと化合物ＶＩとを化合させて、式Ｖの化合物を形成することができる。ベンゾジオキサノン化合物Ｖを、これらに限定されないが、メタノールなどの好適な溶媒中のアンモニア溶液で処理することにより、式Ｉｃの化合物が形成される。一部の場合において、追加のキラル分離工程で式Ｉｃの化合物を、単一の鏡像異性体に分離した。スキーム２と類似した方法で、式Ｉｃの化合物も、標準的なアミンアルキル化手順を介して構築することができる。
【０１５１】
【化１３】
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【０１５２】
式ＩＩの化合物は、数々の異なるプロセスを介して作製される。スキーム４は、式ＩＩの化合物のサブセット、具体的には式ＩＩｃの化合物などの調製を指す。式ＶＩＩの化合物（式中Ｙ＝ＢｒまたはＩであり、Ｒ７’は、本明細書においてＲ７と同様に定義することができる）は、例えば、これらに限定されないが、ｎ−ブチルリチウム（butylithium）またはイソプロピルマグネシウムクロリドでの処理を介して金属酸化して、式ＶＩＩＩの適切に金属酸化されたピラゾールを得ることができる。適切に選択された保護された式ＩＸのガンマラクタムでの処理により、式Ｘの化合物が得られる。このケースにおける保護基Ｐ１は、アミン保護のための当業者周知の基を指す。例えば、Ｐ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であってもよく、これは、適切な溶媒中での酸性条件、これに限定されないが、ジオキサン中のＨＣｌ溶液での処理などを介して切断することができる。代替として、Ｐ１は、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）またはベンゾイル基（Ｂｚ）などのアミンに好適な他の多くの保護基の１種であってもよく、当業者公知の標準条件下で切断することができる。式Ｘの化合物の脱保護は、式ＸＩの３，４−ジヒドロピロールへの環化に影響する。次いで式ＩＩｃの化合物は、これに限定されないが、メタノールなどの溶媒中における、これに限定されないが、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤での化合物ＸＩの還元によって調製される。
【０１５３】
【化１４】
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【０１５４】
スキーム５ａは、式ＩＩの化合物のサブセット、具体的には式ＩＩｄの化合物の調製を指す。保護基Ｐ１［アミン保護のための当業者周知の基を指す（上記参照）］で保護された式ＸＩＩのシアノ置換ピロリジンは、ナトリウムメトキシドでの処理とそれに続く塩化アンモニウムでの処置によって式ＸＩＩＩのカルボキシミドアミドに変換することができる。塩基性条件下で、例えば、これに限定されないが、ＤＣＭ中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（diisopropylethlamine）の混合物中で、トリクロロ（クロロスルファニル）メタンで式ＸＩＩＩの化合物を縮合することにより、式ＸＩＶのクロロチアジアゾールが得られる。式ＸＩＶのクロロチアジアゾールの式Ａの対応する保護されたアルキルチアジアゾールへの変換は、遷移金属によって触媒されるクロスカップリング反応、例えば、これに限定されないが、パラジウム触媒によるスズキ反応を介して行うことができる。次いで式Ａの保護されたアルキルチアジアゾールを、当業者周知のアミン脱保護方法によって適切に脱保護して、式ＩＩｄのピラゾールを得ることができる。
【０１５５】
【化１５】
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【０１５６】
スキーム５ｂは、式ＩＩの化合物のサブセット、具体的には式ＩＩｅおよびＩＩｆの化合物の調製を指す。保護基Ｐ１（アミン保護のための当業者周知の基を指す）で保護された式Ｂのワインレブアミドは、適切な金属酸化された保護されたアセチレンでの処理（ここでＰ３は、適切なアルキニル保護基、例えば、これに限定されないが、トリメチルシリルである）とそれに続いく塩化アンモニウムでの処置によって式Ｃのアルキニルケトンに変換することができる。適切なアルキルヒドラジンで式Ｃの化合物を縮合することにより、式Ｄの保護されたピロリジンの両方のピラゾール異性体が得られる。式Ｄの化合物の、対応する式ＩＩｅおよびＩＩｆのピロリジンへの変換は、当業者周知のアミン脱保護の脱保護方法を介して行うことができる。
【０１５７】
【化１６】
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【０１５８】
スキーム５ｃは、式ＩＩの化合物のサブセット、具体的には式ＩＩｇおよびＩＩｈの化合物の調製を指す。保護基Ｐ１（アミン保護のための当業者周知の基を指す）で保護された式Ｂのワインレブアミドは、適切なエチル有機金属化合物、例えば、これに限定されないが、アルキルグリニャール試薬での処理を介して、それに続いて塩化アンモニウムでの処置によって、式Ｅのアルキルケトンに変換することができる。式Ｅの化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することにより、式Ｆのエナミンが得られる。ヒドラジンで式Ｆのエナミンを縮合することにより、保護された式Ｇのピロリジンが得られる。これに限定されないが、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下での、これに限定されないが、ヨウ化アルキルなどの標準的なアルキル化剤を使用する式Ｇの化合物のアルキル化により、式Ｈの異性体の保護されたピロリジンが得られる。一部の場合において、Ｒ８がＨである化合物が望ましい場合、この工程は、省略してもよい。式Ｈのピロリジンの脱保護を、アミン脱保護の当業者周知の脱保護方法を介して行うことにより、式ＩＩｇおよびＩＩｈのピロリジンを得ることができる。
【０１５９】
【化１７】
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【０１６０】
スキーム６は、式ＩＩの化合物のサブセット、具体的には式ＩＩｃの化合物の調製を指す。このスキームは、式ＸＶのピラゾールアルデヒドで始まり、式中Ｒ８’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または保護基Ｐ２のいずれかであり、このような保護基としては、例えば、これに限定されないが、ベンジルが挙げられ、これは、例えば水素ガスの存在下で炭素担持パラジウムを使用して除去することができる。式ＸＶＩのイミンは、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中での式ＸＶのアルデヒドとプロパ−２−エン−１−アミン（アリルアミン）との反応によって生成することができる。ビニルグリニャール試薬の添加および適切なアミン保護基Ｐ１（アミン保護のための当業者周知の基を指す）でのトラップにより、式ＸＶＩＩのビスオレフィンアミンが生じる。例えば、これに限定されないが、第２世代グラブス触媒であるベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリジン−２−イリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムを利用する環を閉じるメタセシスにより、式ＸＶＩＩＩの２，５−ジヒドロピロールピラゾールが得られる。式ＸＩＸのピロリジンは、トリエチルシランの存在下における、これに限定されないが、炭素担持パラジウムなどの還元剤での化合物ＸＶＩＩＩの還元を介して調製することができる。Ｐ１単独のいずれかの最終的な脱保護により、式ＩＩｃの化合物が得られ、Ｒ８’が保護基である例では、第２の脱保護工程が実行されると、化合物ＩＩｅ中のＲ８は、水素である。
【０１６１】
【化１８】
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【０１６２】
スキーム７は、式ＩＩＩの化合物の調製のための一般的な方法を図示する。式ＸＸのシアノフェノールおよび式ＸＸＩのフルオロベンズアルデヒドの求核性芳香族置換反応により、式ＸＸＩＩのビフェニルエーテルの形成が起こる。例えば、これに限定されないが、ＤＭＳＯ中の過酸化水素および炭酸カリウムを使用するシアノ部分の加水分解により、式ＩＩＩのビフェニルエーテルアミドが得られる。式ＩＩＩのアミドにおけるアルデヒドの還元は、これに限定されないが、水素化ホウ素ナトリウムなどの標準的な還元剤を使用して達成し、式Ｊのアルコールを得ることができる。一部の場合において、Ｙ＝Ｃｌであるケースでは、これに限定されないが、塩化チオニルなどのハロゲン化剤での式Ｊのアルコールの処理は、式ＩＩＩａのハロゲン化ベンジル（Ｙ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）を提供する。代替として、これに限定されないが、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、適切なスルホニルの塩化物または無水物での式Ｊのアルコールの処理は、式ＩＩＩｂのスルホン酸塩（Ｙ＝メシル酸（mesolate）またはトシル酸（tolsylate））を提供することができる。
【０１６３】
【化１９】
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【０１６４】
スキーム８は、式ＶＩの化合物の調製のための一般的な方法を指す。式ＸＸＩＶの化合物を生成するための式ＸＸＩＩＩの２，４−ジヒドロキシカルボン酸の保護は、トリフルオロ酢酸の存在下における例えばアセトンおよび無水トリフルオロ酢酸での処理を介して達成することができる。式ＸＸＩＶおよびＸＸＶの化合物の求核性芳香族置換反応は、式ＶＩのビフェニルエーテルの形成をもたらす。
【０１６５】
【化２０】
2019535799.tif 000022
【０１６６】
代替として、当業者であれば、スキーム９に図示したように式Ｋの化合物の加溶媒分解を介して式Ｉの化合物を調製することを想定することができ、その場合、水は、式ＫａおよびＫｂの化合物の合成のための適切な求核剤になると予想され、アンモニアは、式Ｋｃの化合物の合成のための適切な求核剤になると予想される。
【０１６７】
【化２１】
2019535799.tif 000023
【０１６８】
式Ｋの化合物は、スキーム１０に図示したように式Ｌのフルオロベンジルニトリルおよび式ＩＶのヒドロキシベンジルアミンの塩基促進性の求核性芳香族置換から調製することができる。式Ｋｃの化合物はまた、スキーム１１に図示したように式ＩＶのヒドロキシベンジルアミンでの式Ｍの置換フルオロサリチル酸誘導体の求核性芳香族置換からも調製することができる。これらのケースのいずれにおいても、求核置換反応は、これに限定されないが、ＤＭＦなどの溶媒中で、これに限定されないが、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で行うことができる。
【０１６９】
【化２２】
2019535799.tif 000024
【０１７０】
【化２３】
2019535799.tif 000025
【０１７１】
式ＩＶのヒドロキシベンジルアミドは、当業者によって、スキーム１２に図示したように式Ｎのヒドロキシベンズアルデヒドでの式ＩＩのアミンの還元的アミノ化を介して調製することができる。これらの反応は、これに限定されないが、ジクロロメタンなどの溶媒中で、これに限定されないが、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用する標準的な還元的アミノ化条件下で行うことができる。
【０１７２】
【化２４】
2019535799.tif 000026
【０１７３】
本明細書で使用される場合、用語「を反応させること」（または「反応」または「反応した」）は、化学的な形質転換が起こり、最初に系に導入されたいずれのものとも異なる化合物が生成されるように、指示された化学反応物を化合させることを指す。反応は、溶媒の存在下で行ってもよいし、または非存在下で行ってもよい。
【０１７４】
式Ｉの化合物は、立体異性体、例えばアトロプ異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、またはジアステレオマーとして存在していてもよい。個々の鏡像異性体の調製／単離に関する従来の技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくはキラル超臨界流体クロマトグラフィーを使用するラセミ化合物の分解が挙げられる。代替として、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）は、好適な光学的に活性な化合物、例えばアルコール、または化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有するケースでは、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶法によって分離することができ、さらに、ジアステレオ異性体の一方または両方は、当業者周知の手段によって対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。式Ｉのキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０％〜５０％の２−プロパノール、典型的には２％〜２０％、および０％〜５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いた、不斉樹脂でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、鏡像異性的に濃縮された形態で得てもよい。溶出液を濃縮することにより、濃縮された混合物が得られる。立体異性体の集合体は、当業者公知の従来技術によって分離することができる。例えば、その開示が参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、E. L. ElielおよびS. H. WilenによるStereochemistry of Organic Compounds（Wiley、ニューヨーク、1994）を参照されたい。好適な立体選択的な技術は当業者周知である。
【０１７５】
式Ｉの化合物がアルケニルまたはアルケニレン（アルキリデン）基を含有する場合、幾何学的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。シス／トランス異性体は、当業者周知の従来技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶法によって分離することができる。本発明の塩は、当業者公知の方法に従って調製できる。
【０１７６】
塩基性の性質を有する式Ｉの化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様の塩を形成することが可能である。このような塩は、動物への投与のために医薬的に許容されるものでなければならないが、実際には、最初に反応混合物から本発明の化合物を医薬的に許容できない塩として単離し、次いで単にアルカリ性試薬での処理によって後者を変換して遊離塩基化合物に戻し、その後後者の遊離塩基を医薬的に許容される酸付加塩に変換することが多い望ましい場合が多い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体または好適な有機溶媒中、例えばメタノールまたはエタノール中で、塩基性化合物を、実質的に当量の選択された無機酸または有機酸で処理することによって調製することができる。溶媒を蒸発させたら、望ましい固体塩が得られる。望ましい酸性塩はまた、溶液に適切な無機酸または有機酸を添加することによって、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から沈殿させることもできる。
【０１７７】
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい医薬的に許容される塩は、当業界で利用可能なあらゆる好適な方法によって調製することができ、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、または有機酸、例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、イソニコチン酸、乳酸、パントテン酸、アスコルビン酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、グルコン酸、糖酸、ギ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびパモ酸［すなわち、４，４’−メタンジイルビス（３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）］酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸、アルファ−ヒドロキシ酸、例えばクエン酸または酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸またはケイ皮酸、スルホン酸、例えばエタンスルホン酸などでの遊離塩基の処理によって調製することができる。
【０１７８】
酸性の性質を有する式Ｉの化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと塩基性塩を形成することが可能である。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩はいずれも、従来技術によって調製される。本発明の医薬的に許容される塩基性塩を調製するための試薬として使用される化学的な塩基は、式Ｉの酸性化合物と非毒性の塩基性塩とを形成するものである。これらの塩は、あらゆる好適な方法によって調製することができ、例えば、無機塩基または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などでの遊離酸の処理によって調製することができる。これらの塩はまた、望ましい薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で対応する酸性化合物を処理し、次いで得られた溶液を、例えば減圧下で乾燥するまで蒸発させることによっても調製することができる。代替として、それらはまた、酸性化合物の低級アルカノール溶液および望ましいアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで前述したのと同じ方式で得られた溶液を乾燥するまで蒸発させることによっても調製することができる。いずれのケースにおいても、反応の完了および望ましい最終産物の最大収量を確実にするために、例えば化学量論的な量の試薬が採用される。
【０１７９】
式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、
（ｉ）式Ｉの化合物を望ましい酸または塩基と反応させること；
（ｉｉ）式Ｉの化合物の好適な前駆体から酸または塩基不安定性の保護基を除去すること、または望ましい酸または塩基を使用して、好適な環状前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環すること、または
（ｉｉｉ）適切な酸または塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムを用いて、式Ｉの化合物のある塩を別のものに変換すること
による３つの方法の１つまたはそれより多くによって調製することができる。
【０１８０】
全ての３つの反応は、典型的には溶液中で行われる。得られた塩は、沈殿させてろ過によって収集してもよいし、または溶媒の蒸発により回収してもよい。得られた塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化された状態から、ほとんどイオン化されていない状態まで様々であってもよい。
【０１８１】
多形体は、当業者周知の技術に従って、例えば結晶化によって調製することができる。
いずれのラセミ化合物が結晶化する場合でも、２つの異なるタイプの結晶が得られる可能性がある。第１のタイプは、上述したラセミ化合物（真のラセミ化合物）であり、この場合、等モル量で両方の鏡像異性体を含有する１種の均一な形態の結晶が生産される。第２のタイプは、この場合、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生産されるラセミ混合物または集合体である。
【０１８２】
ラセミ混合物中に存在する両方の結晶形はほぼ同一な物理的特性を有する可能性があるが、それらは、真のラセミ化合物と比較して異なる物理的特性を有する可能性がある。ラセミ混合物は、当業者公知の従来技術によって分離することができる。例えば、E. L. ElielおよびS. H. WilenによるStereochemistry of Organic Compounds（Wiley、ニューヨーク、1994）を参照されたい。
【０１８３】
本発明はまた、１つまたはそれより多くの原子が、同じ原子番号を有するが、通常天然に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている、式Ｉの同位体標識された化合物も包含する。式Ｉの同位体標識された化合物（またはその医薬的に許容される塩またはそれらのＮ−酸化物）は、一般的に、当業者公知の従来技術によって、またはそれ以外の状況で採用される標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用する本明細書に記載したプロセスに類似したプロセスによって調製することができる。
【０１８４】
式Ｉの化合物は、提唱された適応症を処置するのに最も適切な剤形および投与経路を選択するために、その生物薬剤学的な特性、例えば溶解性および溶液安定性（全ｐＨにわたる）、透過性などに関して評価されると予想される。医薬的な使用を意図した本発明の化合物は、結晶性または無定形の生成物として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、フリーズドライ、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固形のプラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的のために、マイクロ波または高周波による乾燥を使用することができる。
【０１８５】
これらは、単独で、または１種またはそれより多くの本発明の他の化合物と組み合わせて、または１種またはそれより多くの他の薬物と組み合わせて（またはそれらのあらゆる組合せとして）投与されてもよい。一般的に、それらは、１種またはそれより多くの医薬的に許容される賦形剤と共に製剤として投与されると予想される。用語「賦形剤」は、本明細書において、本発明の化合物以外の任意の成分を説明するのに使用される。賦形剤の選択は、多くの場合、特定の投与様式、溶解性や安定性に対する賦形剤の作用、および剤形の性質などの要因によって決まると予想される。本発明の化合物（またはその医薬的に許容される塩）の送達に好適な医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に明らかになると予想される。このような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第19版（マック・パブリッシング社（Mack Publishing Company）、1995）に見出すことができる。
【０１８６】
本発明の化合物（その医薬的に許容される塩およびそれらのＮ−酸化物を含む）は、経口投与することができる。経口投与は、嚥下であってもよく、この場合、本化合物は消化管に入り、および／または頬側、舌側、または舌下投与であってもよく、この場合、本化合物は口から直接的に血流に入る。
【０１８７】
経口投与の場合に好適な製剤としては、固体、半固体および液体系、例えば錠剤；多層微粒子もしくはナノ微粒子、液体、または粉末を含有するソフトまたはハードカプセル；ロゼンジ（液体が充填されたものなど）；噛むもの；ゲル；迅速に分散する剤形；フィルム；腔坐剤；スプレー；および頬側／粘膜付着パッチが挙げられる。
【０１８８】
液体製剤としては、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが挙げられる。このような製剤は、ソフトまたはハードカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製されたもの）中の増量剤として採用される場合もあり、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油、ならびに１種またはそれより多くの乳化剤および／または懸濁化剤を含む。また液体製剤は、例えば小袋から固体を再溶解させることによっても調製することができる。また本発明の化合物は、速溶性、速崩壊性の剤形、例えばLiangおよびChen、Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001、11、981〜986によって記載されたもので使用することもできる。
【０１８９】
錠剤の剤形の場合、用量に応じて、薬物は、１重量％〜８０重量％の剤形、より典型的には５重量％〜６０重量％の剤形で構成されていてもよい。薬物に加えて、錠剤は、一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、例えば、５重量％〜２０重量％を構成すると予想される。
【０１９０】
結合剤は、一般的に、錠剤の製剤に粘着性を付与するのに使用される。好適な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤はまた、希釈剤、例えばラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物を含有していてもよい。
【０１９１】
また錠剤は、任意選択で、表面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、ならびに流動促進剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクを含んでいてもよい。存在する場合、表面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成していてもよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成していてもよい。
【０１９２】
また錠剤は、一般的に、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物も含有する。潤滑剤は、一般的に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、例えば０．５重量％〜３重量％を構成する。
【０１９３】
他の可能性のある成分としては、抗酸化剤、着色剤、矯味矯臭剤、保存剤および味マスキング剤が挙げられる。
例示的な錠剤は、最大約８０％の薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の潤滑剤を含有する。
【０１９４】
錠剤のブレンドを直接圧縮するかまたはローラーによって圧縮して、錠剤を形成してもよい。代替として、錠剤のブレンドまたはブレンドの一部は、錠剤化の前に、湿潤造粒、乾燥造粒、または溶融造粒し、溶融凝固してもよいし、または押出ししてもよい。最終的な製剤は、１つまたはそれより多くの層を含んでいてもよく、コーティングされていてもよいし、またはコーティングされていなくてもよく、さらにカプセル化されてもよい。
【０１９５】
錠剤の製剤は、H. LiebermanおよびL. LachmanによるPharmaceutical Dosage Forms：Tablets、第1巻（Marcel Dekker、ニューヨーク、1980）で論じられている。
ヒトまたは獣医学的使用のための消費可能な経口フィルムは、典型的には、柔軟性がある水溶性または水膨潤性の薄膜状の剤形であり、これは、急速溶解性または粘膜付着性であってもよく、典型的には、式Ｉの化合物、膜形成性ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度改変剤および溶媒を含む。製剤の一部の成分は、１つより多くの機能発揮するものでもよい。
【０１９６】
式Ｉの化合物（またはその医薬的に許容される塩）は、水溶性であってもよいし、または不溶性であってもよい。水溶性化合物は、典型的には、溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的には２０重量％〜５０重量％を構成する。比較的低い可溶性の化合物は、組成物のうちより低い比率を構成していてもよく、典型的には溶質の最大３０重量％を構成していてもよい。代替として、式Ｉの化合物は、多層微粒子のビーズの形態であってもよい。
【０１９７】
膜形成性ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、または合成親水コロイドから選択してもよく、典型的には０．０１〜９９重量％の範囲で、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１９８】
他の可能性のある成分としては、抗酸化剤、着色剤、香料およびフレーバーを強化する物質、保存剤、唾液の刺激剤、冷却剤、共溶媒（例えば油など）、エモリエント剤、充填剤、抗発泡剤、界面活性剤および味マスキング剤が挙げられる。
【０１９９】
本発明に係る膜は、典型的には、剥離可能な裏張りを有する支持体またはペーパー上にコーティングされた薄い水性膜の蒸発乾燥によって調製される。これは、乾燥オーブンまたはトンネル中で、典型的には一連のコーター、ドライヤー中で行ってもよいし、またはフリーズドライまたは真空化によって行ってもよい。
【０２００】
経口投与のための固体製剤は、即時および／または調節放出されるように製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化およびプログラム化された放出が挙げられる。
【０２０１】
本発明の目的のための好適な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。他の好適な放出技術、例えば高エネルギーでの分散、ならびに浸透性およびコーティング粒子の詳細は、Vermaら、Pharmaceutical Technology On-line、25（2）、1〜14（2001）に見出すことができる。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０２０２】
また本発明の化合物（その医薬的に許容される塩を含む）は、血流、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与のための好適な手段としては、静脈内、動脈内、腹膜内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内および皮下が挙げられる。非経口投与のための好適なデバイスとしては、有針（例えば微細針など）を用いたインジェクター、無針インジェクターおよび点滴技術が挙げられる。
【０２０３】
非経口製剤は、典型的には水溶液であり、賦形剤、例えば塩、炭水化物および緩衝剤（例えばｐＨ３〜９に対する）を含有していてもよいが、一部の適用に関して、それらは、より好適には、滅菌非水性溶液として製剤化されてもよいし、または好適なビヒクル、例えば滅菌されたパイロジェンフリー水と共に使用されるように乾燥させた形態として製剤化されてもよい。
【０２０４】
滅菌条件下での、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者周知の標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
非経口溶液の調製で使用される式Ｉの化合物（その医薬的に許容される塩を含む）の溶解性は、適切な製剤技術の使用、例えば溶解促進剤の取込みによって増加させることができる。
【０２０５】
非経口投与のための製剤は、即時および／または調節放出されるように製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化された放出が挙げられる。したがって、本発明の化合物は、懸濁液として製剤化してもよいし、または活性化合物の調節放出を提供する埋め込まれたデポ製剤として投与するための、固体、半固体、または揺変性の液体として製剤化してもよい。このような製剤の例としては、薬物でコーティングされたステント、および薬物が充填されたポリ（ＤＬ−乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）マイクロスフェアを含む半固体および懸濁液が挙げられる。
【０２０６】
また本発明の化合物（その医薬的に許容される塩を含む）は、局所に、皮膚上に（皮膚内に）、または経皮で皮膚または粘膜に投与してもよい。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散粉剤、包帯剤、フォーム、薄膜、皮膚用パッチ剤、カシェ剤、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用することができる。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤が取り込まれていてもよい。例えば、FinninおよびMorgan、J. Pharm. Sci. 1999、88、955〜958を参照されたい。
【０２０７】
局所投与の他の手段としては、エレクトロポレーション、イオン導入、音波泳動法、超音波導入法および微細針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）での注射による送達が挙げられる。
【０２０８】
局所投与のための製剤は、即時および／または調節放出されるように製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化された放出が挙げられる。
【０２０９】
本発明の化合物（その医薬的に許容される塩を含む）は、鼻腔内に、または吸入によって、投与することもでき、これは、典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で；混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで；または例えばリン脂質、例えばホスファチジルコリンと混合された、混合された成分の粒子としてのいずれかで）、加圧した容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（例えば微細なミストを生産するための電気流体力学を使用するアトマイザー）からの、または好適な噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン使用または不使用のネブライザーからのエアロゾルスプレーとして、または点鼻剤としてなされる。鼻腔内での使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてもよい。
【０２１０】
加圧した容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、活性物質を分散する、可溶化する、または活性物質の放出を延長するための、エタノール、水性エタノール、または好適な代替物質、溶媒としての噴射剤、および任意選択の界面活性剤、例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０２１１】
乾燥粉末または懸濁液製剤での使用の前に、薬物生成物は、吸入による送達に好適なサイズ（典型的には５マイクロメートル未満）に微粉化される。これは、あらゆる適切な粉砕方法、例えばスパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧均質化、または噴霧乾燥によって達成することができる。
【０２１２】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製されたもの）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、好適な粉末ベース、例えばラクトースまたはデンプン、および性能調節剤、例えばＬ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムの粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であってもよいし、または一水和物の形態であってもよい。他の好適な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。
【０２１３】
微細なミストを生産するのに電気流体力学を使用するアトマイザーで使用するための好適な溶液製剤は、作動１回当たり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有していてもよく、作動体積は、１μＬから１００μＬまで様々であり得る。典型的な製剤は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでいてもよい。プロピレングリコールの代わりに使用できる代替の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２１４】
吸入／鼻腔内投与が意図された本発明の製剤に、好適な矯味矯臭薬剤、例えばメントールおよびレボメントール（levomenthol）、または甘味料、例えばサッカリンまたはサッカリンナトリウムが添加されてもよい。
【０２１５】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して、即時および／または調節放出されるように製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化された放出が挙げられる。
【０２１６】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルのケースにおいて、投薬量単位は、定量を送達するバルブを用いて決定される。本発明に係る単位は、典型的には、０．０１〜１００ｍｇの式Ｉの化合物を含有する定量または「一吹き」が投与されるようにアレンジされる。全体的な１日用量は、典型的には１μｇ〜２００ｍｇの範囲内と予想され、これは、単回用量で投与されてもよいし、またはより一般的には、一日の間に数回に分けた用量として投与されてもよい。
【０２１７】
本発明の化合物は、例えば、坐剤、ペッサリー、または浣腸の形態で、直腸内または膣内投与してもよい。カカオバターは、従来の坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代用品を使用してもよい。
【０２１８】
直腸／膣内投与のための製剤は、即時および／または調節放出されるように製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化された放出が挙げられる。
【０２１９】
また本発明の化合物（その医薬的に許容される塩を含む）は、典型的には等張のｐＨ調整した滅菌塩類溶液中の微粉化した懸濁液または溶液の液滴の形態で、目または耳に直接投与してもよい。目および耳への投与に好適な他の製剤としては、軟膏、ゲル剤、生分解性（例えば、吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）のインプラント、カシェ剤、レンズおよび微粒子または小胞系、例えばニオゾーム（niosome）またはリポソームが挙げられる。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムが、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に取り込まれていてもよい。このような製剤も、イオン導入によって送達することができる。
【０２２０】
目／耳への投与のための製剤は、即時および／または調節放出されるように製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、またはプログラム化された放出が挙げられる。
【０２２１】
本発明の化合物（その医薬的に許容される塩を含む）は、上述の投与様式のいずれかでの使用のために、その溶解性、溶解速度、味マスキング、生物学的利用率および／または安定性を改善するために、可溶性の高分子の物体、例えばシクロデキストリンおよびその好適な誘導体またはポリエチレングリコールを含有するポリマーと組み合わせてもよい。
【０２２２】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、一般的に、ほとんどの剤形および投与経路にとって有用であることが見出されている。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接の複合体化に代わるものとして、シクロデキストリンが、補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のために最も一般的に使用されるものは、アルファ、ベータおよびガンマ−シクロデキストリンであり、これらの例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見出すことができる。
【０２２３】
本発明は、別々に投与することができる活性成分の組合せを用いて本明細書に記載される疾患／状態の処置に関する形態を有するため、本発明はまた、キットの形態で別々の医薬組成物を組み合わせることにも関する。キットは、２種の別々の医薬組成物、すなわち、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはこのような化合物もしくはプロドラッグの塩、および上述したような第２の化合物を含む。キットは、別々の組成物を入れるための手段、例えば容器、別個になったボトルまたは別個になったホイルのパケットを含む。典型的には、キットは、別々の成分を投与するための指示書を含む。キットの形態は、別々の成分が、例えば異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与される場合、異なる投薬インターバルで投与される場合、または担当医師による組合せの個々の成分の用量決定が望ましい場合、特に有利である。
【０２２４】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックはパッケージング産業において周知であり、医薬品の単位剤形（錠剤、カプセルなど）のパッケージングのために広く使用される。ブリスターパックは、一般的に、透明なプラスチック材料のホイルで覆われた相対的に硬い材料のシートからなる。パッケージングプロセス中に、プラスチックホイルに凹部が形成される。凹部は、パックしようとする錠剤またはカプセルに合ったサイズおよび形状を有する。次に、凹部に錠剤またはカプセルを入れ、凹部が形成された方向と逆のホイル面で、プラスチックホイルに対して相対的に硬い材料のシートをシールする。結果として、錠剤またはカプセルが、プラスチックホイルとシートとの間の凹部中にシールされる。一部の実施態様において、シートの強度は、ちょうど凹部のところでシートに開口部が形成されるように手作業で凹部に圧力をかけることによって、錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができるような強度である。次いで錠剤またはカプセルを、前記開口部を介して取り出すことができる。
【０２２５】
キット上に、例えば錠剤またはカプセルの隣に数値の形態で記憶補助を提供し、それによってその数値が、そのようにして特定された錠剤またはカプセルが摂取されるべきレジメンの日付に一致するようにすることが望ましい場合がある。このような記憶補助の別の例は、カード上に印刷されたカレンダーであり、例えば、以下の通りである。「第１の週、月曜日、火曜日など〜第２の週、月曜日、火曜日〜」など。記憶補助の他のバリエーションは、容易に明らかであると予想される。「１日用量」は、所与の日に摂取されるべき単一の錠剤もしくはカプセルまたは複数個の丸剤もしくはカプセルであり得る。また、式Ｉの化合物の１日用量が、１つの錠剤またはカプセルからなっていてもよく、一方で第２の化合物の１日用量が、複数個の錠剤またはカプセルからなっていてもよく、逆もまた同様である。記憶補助は、これを反映するものと予想される。
【０２２６】
本発明の別の具体的な実施態様において、１日用量を、それらの意図した使用の順番で一度に一つずつ分配するように設計されたディスペンサーが提供される。例えば、ディスペンサーは、レジメンの順守がさらに容易になるように記憶補助を備える。このような記憶補助の例は、分配済みの１日用量の数を示す機械式のカウンターである。このような記憶補助の別の例は、例えば、最後の１日用量が摂取された日付を読み上げる、および／または次の用量を摂取すべきときを知らせる、液晶の読み出し表示装置、または可聴式のリマインダーシグナルが連結された、電池式のマイクロチップメモリーである。
【０２２７】
実験手順
以下に、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの例で例示される方法を、単独かまたは一般的に当業界において公知の技術と組み合わせるかのいずれかで使用して調製することができる。実験は、全般的に、特に酸素または水分に反応しやすい試薬または中間体を採用したケースにおいて、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行われた。全体的に、市販の溶媒および試薬をそれ以上精製せずに使用した。必要に応じて無水溶媒が採用され、全体的には、アクロスオーガニクス（Acros Organics）からのＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）製品、シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）からのＡｌｄｒｉｃｈ（登録商標）Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）、またはＥＭＤケミカルズ（EMD Chemicals）からのＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）製品が採用された。他のケースにおいて、市販の溶媒を、以下の水に関するＱＣ規格：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランは、＜１００ｐｐｍ；ｂ）メタノール、エタノール、１，４−ジオキサンおよびジイソプロピルアミンは、＜１８０ｐｐｍが達成されるまで４Åの分子篩を充填したカラムに通過させた。非常に注意を要する反応の場合、溶媒をさらに金属ナトリウム、水素化カルシウムまたは分子篩で処理し、使用直前に蒸留した。全般的に、生成物は、さらなる反応を継続したり、または生物学的試験に提供したりする前に真空中で乾燥させた。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）の機器のいずれかから報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データに関する化学シフトは、採用された重水素化溶媒から残留したピークに対する百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。一部の例において、キラル分離を行って、本発明の特定の化合物の鏡像異性体を分離した（一部の例において、分離された鏡像異性体は、それらの溶出順に従ってＥＮＴ−１およびＥＮＴ−２と指定される）。一部の例において、旋光計を使用して、鏡像異性体の光学回転を測定した。その観察された回転データ（またはその比旋光度データ）に従って、時計回りの回転を有する鏡像異性体を（＋）−鏡像異性体と指定し、反時計回りの回転を有する鏡像異性体を（−）−鏡像異性体と指定した。ラセミ化合物は、構造に隣接する（＋／−）の存在によって示され、これらのケースにおいて、あらゆる示された立体化学は、化合物の置換基の（絶対的というより）相対的な立体配置を表す。
【０２２８】
全般的に、検出可能な中間体を介して進行する反応に続いてＬＣＭＳを行い、それに続く試薬を添加する前に、十分な変換を可能にした。他の例または方法における手順を参考にする合成に関して、反応条件（反応時間および温度）は、変更が可能である。全般的に、反応に続いて、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適切な場合はワークアップに供した。精製は、実験間で変更が可能であり、全般的に、溶離剤／勾配に使用される溶媒および溶媒比は、適切なＲｆまたは保持時間が提供されるように選択した。これらの調製および例における全ての出発原料は、市販のものでもよいし、または当業界において公知の方法によって、または本明細書に記載した通りに調製することができる。
【０２２９】
以下は、本明細書に記載される実験手順で出現する可能性がある略語である：
９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン；ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ＝三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化合物；ＢＩＮＡＰ＝１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ｂｒ＝幅広；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ｔ−ＢｕＯＮａ＝ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ｔ−ブチルＸＰｈｏｓ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン；Ｂｚ＝ベンゾイル；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール；ＣＦ３ＣＯＯＨ＝トリフルオロ酢酸；ｄ＝二重項；ｄｄ＝二重項の二重項；ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＰＴ＝分極移動の歪のない強化（distortionless enhancement of polarization transfer）；ＤＭＢ＝（２，４−ジメトキシフェニル）メチル；ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｇ＝グラム；ＧＣＭＳ＝ガスクロマトグラフィー質量分析；ｈ＝時間；Ｈ２Ｏ＝水；ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＣｌ＝塩酸または塩化水素；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；Ｈｚ＝ヘルツ；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；ＫＦ＝フッ化カリウム；ｋｇ＝キログラム；Ｌ＝リットル；ＬＣＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー質量分析法；ｍ＝多重項；Ｍ＝モル濃度；ｍ−ＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸；ＭｅＯＨ＝メタノール；ｍｇ＝ミリグラム；ＭＨｚ＝メガヘルツ；ｍｉｎ＝分；ｍＬ＝ミリリットル；μＬ＝マイクロリットル；ｍｍｏｌ＝ミリモル；μｍｏｌ＝マイクロモル；Ｍｏ（ＣＯ）６＝モリブデンヘキサカルボニル；ｍｏｌ＝モル；ＭＰａ＝メガパスカル；Ｎ＝ノルマル；Ｎ２＝窒素；ＮａＨ＝水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム；ＮａＯＡｃ＝酢酸ナトリウム；ＮａＯｔ−Ｂｕ＝ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＮａＯＣｌ＝次亜塩素酸ナトリウム；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム；ＮＥｔ３＝トリエチルアミン；ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム；ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ＝塩酸ヒドロキシルアミン；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＮＯＥ＝核オーバーハウザー効果；Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２＝ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１′−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２＝ジクロロビス−（トリシクロヘキシル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）；ＰＰｈ３＝トリフェ��ルホスフィン；ｐｓｉ＝ポンド毎平方インチ；ｑ＝四重項；ｒｔ＝室温；ｓ＝一重項；Ｔ３Ｐ＝２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサホスフィナン２，４，６−トリオキシド；ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＥＡ・３ＨＦ＝トリエチルアミン三フッ化水素酸塩；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ｔ＝三重項；キサントホス＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
【０２３０】
調製Ｐ１：１，３−ジメチル−４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ１）
【０２３１】
【化２５】
2019535799.tif 000027
【０２３２】
工程１．４−ヨード−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ１）の合成。
ヨウ素（６６ｇ、２６０ｍｍｏｌ）および過酸化水素（水中の３０％、３５．４ｇ、３１２ｍｍｏｌ）を、水（５００ｍＬ）中の１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（５０ｇ、５２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２０℃で２０時間撹拌した。次いで飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。収量：１００ｇ、４５０ｍｍｏｌ、８７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
【０２３３】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル［４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソブチル］カルバメート（Ｃ２）の合成
テトラヒドロフラン中のイソプロピル塩化マグネシウムの溶液（２Ｍ、２９．７ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のＣ１（１２ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）の５℃の溶液に、反応混合物の内部温度を１０℃未満に維持する速度で一滴ずつ添加した。反応を５℃で進行させ、アリコートをメタノールに入れてクエンチし、ＨＰＬＣによって分析して、グリニャール形成の程度をモニターした。十分な変換が観察されたら（約５〜１０分）、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１１．０ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ここでも反応温度を１０℃未満に維持する速度で一滴ずつ添加した。反応をＨＰＬＣによってモニターし、追加の変換が観察されなくなったら（約１時間）、それを酢酸水溶液（１０％、６０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）の慎重な添加を介してクエンチした。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、３５ｇの質量に濃縮した。ヘプタン（４０ｍＬ）をおよそ８０ｍＬの総体積まで添加し、大気圧で加熱することによっておよそ２０ｍＬの溶媒を除去した。混合物をゆっくり２０℃に冷却し、得られた濃厚なスラリーをそのまま２０℃で一晩撹拌し、その後すぐにそれをろ過した。ろ過ケークを冷たいヘプタン（０℃、３０ｍＬ）で濯いで、生成物を白色の固体として得た。収量：９．５９ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、６３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 4.72-4.58 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.74 (dd, J=7.3, 7.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
【０２３４】
工程３．４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ３）の合成
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０．２９ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＣ２（１０．０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を５５℃で１８時間撹拌した。次いでそれを水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ、１００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を無色の油状物として得た。収量：５．８０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、定量可能。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 3.99 (tt, J=7.3, 1.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H)。
【０２３５】
工程４．１，３−ジメチル−４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ１）の合成。
メタノール（５８ｍＬ）中のＣ３（５．８０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の溶液を５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで酢酸（０．２０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し（注意：発熱）、反応混合物を５℃で１．７５時間撹拌し、そのときに追加の水素化ホウ素ナトリウム（０．４０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。合計３時間の反応時間の後、水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ、５０ｍＬ）、続いてジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加した。水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を薄黄色の油状物として得た。収量：５．４５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、９３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 3.98 (dd, J=8.3, 7.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.14 (ddd, J=10.4, 7.9, 5.3 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J=10.4, 8.4, 6.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.93-1.8 (m, 2H, 仮定；水のピークによって部分的に不明瞭), 1.64-1.53 (m, 1H)。
【０２３６】
調製Ｐ２：１，３−ジメチル−４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール、塩酸塩（Ｐ２）
【０２３７】
【化２６】
2019535799.tif 000028
【０２３８】
工程１．４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール、塩酸塩（Ｃ４）の合成。
３つの同一な反応を行った。１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ、１．５Ｌ、６ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のＣ２（１００ｇ、０．３５５ｍｏｌ）の０℃の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を２５℃で６時間撹拌し、その後すぐに反応混合物を合わせ、真空中で濃縮して、未精製の生成物（３００ｇ）を得た。この材料を以下の工程に直接採用した。
【０２３９】
工程２．１，３−ジメチル−４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ１）の合成
メタノール（３Ｌ）中のＣ４（前の工程からのもの；３００ｇ、≦１．０６ｍｏｌ）の０℃の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２９９ｇ、７．９０ｍｏｌ）を３０分かけて添加した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した後、それを飽和塩化アンモニウム水溶液（５Ｌ）の添加によってクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮して、未精製の生成物を溶液として得て、これを以下の工程に直接使用した。
【０２４０】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｃ５）の合成
メタノール（１．５Ｌ）中のＰ１（前の工程からのもの；≦１．０６ｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（３４９ｇ、３．２９ｍｏｌ）を添加した。次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４７６ｇ、２．１８ｍｏｌ）を導入し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。真空中で溶媒を除去して、黄色の油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（溶離剤：３：１の石油エーテル／酢酸エチル）、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：１２５ｇ、４７１ｍｍｏｌ、３工程にわたり４４％。LCMS m/z 265.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (s, 1H), 4.97-4.65 (br m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.58-3.37 (br m, 2H), 2.23-2.07 (br m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), [1.45 (br s)および1.30 (br s), total 9H]。
【０２４１】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｃ６）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｃ７）の単離
Ｃ５（１３０ｇ、４９０ｍｍｏｌ）のその構成する鏡像異性体への分離を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：フェノメネックス（Phenomenex）のラックスセルロース−２（Lux Cellulose-2）、５μｍ；移動相：８５：１５の二酸化炭素／（１：１のメタノール／アセトニトリル）］を介して行った。最初に溶出する生成物は、正（＋）回転を示す白色の固体として得られ、これをＣ６と指定した。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：５５．０ｇ、２０７ｍｍｏｌ、４２％。LCMS m/z 266.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (s, 1H), 4.96-4.64 (br m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.58-3.37 (br m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.2-2.08 (br m, 1H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), [1.45 (br s)および1.30 (br s), total 9H]。
【０２４２】
２番目に溶出する生成物は、これも逆（−）回転を示す白色の固体として得られ、Ｃ７と指定した。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：５７．８ｇ、２１８ｍｍｏｌ、４４％。LCMS m/z 266.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (s, 1H), 4.94-4.63 (br m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.56-3.35 (br m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.18-2.06 (br m, 1H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), [1.43 (br s)および1.28 (br s), total 9H]。
【０２４３】
分析ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックスのラックスセルロース−２、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：１：１のメタノール／アセトニトリル；勾配：５％のＢを０から１．００分、８．００分にわたり５％から６０％のＢ；流速：３．０ｍＬ／分）によれば、Ｃ６は、４．０２分の保持時間を示した。同じ分析システムを使用したところ、Ｃ７は、４．３３分の保持時間を示した。Ｃ６およびＣ７に関して示された絶対配置を、Ｃ６に行われたＸ線構造決定に基づき割り当てた（以下を参照）。ヘプタンからのＣ６のサンプルの遅い結晶化により、構造決定に使用される結晶を得た。
【０２４４】
Ｃ６の単結晶のＸ線構造決定
単結晶Ｘ線分析
データ収集を、室温で、ブルカーのＡＰＥＸ回折計で実行した。データ収集はオメガおよびファイスキャンからなっていた。
斜方晶系クラスの空間群Ｐ２１２１２１においてＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用した直接的な方法によって構造を解析した。その後構造をフルマトリックスの最小二乗法によって精密化した。全ての非水素原子を見つけ出し、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
水素原子を計算された位置に設置し、それらのキャリア原子上に載せた。最終的な精密化は、全ての水素原子につき等方性変位パラメーターを含めた。
尤度法を使用した絶対構造の分析（Hooft 2008）を、ＰＬＡＴＯＮ（Spek 2010）を使用して実行した。その結果は、絶対構造が正確に割り当てられたことを示す。この方法によれば、構造が正確に割り当てられる確率が１．００００であり、構造が不正確である確率が０．０００になると計算される。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、０．１０のｅｓｄと共に−０．１１として報告される。
最終的なＲインデックスは３．７％であった。最終的な差フーリエから、失われたまたは間違って配置された電子密度がないことが解明された。
表１に、関連する結晶、データ収集および精密化情報を要約する。表２〜４に、原子座標、結合距離、結合角、および変位パラメーターを列挙する。
【０２４５】
ソフトウェアおよび参考文献
ＳＨＥＬＸＴＬ、バージョン５．１、ブルカーのＡＸＳ、１９９７。
PLATON、A. L. Spek、J. Appl. Cryst. 2003、36、7〜13。
MERCURY、C. F. Macrae、P. R. Edington、P. McCabe、E. Pidcock、G. P. Shields、R. Taylor、M. Towler、およびJ. van de Streek、J. Appl. Cryst. 2006、39、453〜457。
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R. W. W. Hooft、L. H. Straver、およびA. L. Spek、J. Appl. Cryst. 2008、41、96〜103。
H. D. Flack、Acta Cryst. 1983、A39、867〜881。
【０２４６】
【表１】
2019535799.tif 000029
【０２４７】
【表２】
2019535799.tif 000030
【０２４８】
【表３−１】
2019535799.tif 000031
【０２４９】
【表３−２】
2019535799.tif 000032
【０２５０】
【表３−３】
2019535799.tif 000033
【０２５１】
【表３−４】
2019535799.tif 000034
【０２５２】
【表４】
2019535799.tif 000035
【０２５３】
工程５．１，３−ジメチル−４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール、塩酸塩（Ｐ２）の合成
ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中のＣ７（１．８０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ、８．５ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、それを真空中で濃縮し、生成物を濃厚な油状物として得た。収量：１．１０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、８０％。LCMS m/z 166.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CD3OD) [NMRに使用されたサンプルは、同じ方法を使用して異なるロットのC7の脱保護から誘導された] δ 8.07 (s, 1H), 4.66 (dd, J=9.4, 6.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.24-2.11 (m, 2H)。
【０２５４】
調製Ｐ３：３−メトキシ−１−メチル−４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、塩酸塩（Ｐ３）
【０２５５】
【化２７】
2019535799.tif 000036
【０２５６】
工程１．１−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（Ｃ８）の合成。
テトラヒドロフラン（１０．９Ｌ）中のメチル２−クロロプロパ−２−エノエート（１．３６ｋｇ、１１．３ｍｏｌ）の溶液を０℃〜５℃に冷却した。メチルヒドラジン（６７０ｇ、１４．５ｍｏｌ）を、０℃〜５℃で一滴ずつ添加した。添加の完了時に、反応混合物を１５℃〜２５℃に温め、そのまま１０時間撹拌し、その後すぐに２０％炭酸ナトリウム水溶液を、ｐＨが８〜９に達するまで添加した。減圧下での濃縮によりテトラヒドロフランを除去した後、残りの材料のｐＨを、２０％炭酸ナトリウム水溶液の添加により９〜１０に調整した。得られた混合物を０℃〜５℃に冷却し、１〜２時間撹拌したところ、その間に結晶化が起こった。ろ過を介した沈殿の収集により、生成物を固体として得た（９１０ｇ）。ろ液を酢酸エチル（３×２．５倍の体積）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、追加の生成物（６０ｇ）を得た。合わせた収量：９７０ｇ、９．８９ｍｏｌ、８８％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.07 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.69 (s, 3H)。
【０２５７】
工程２．３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ９）の合成
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９４０ｇ、９．７８ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７．５Ｌ）中のＣ８（７５０ｇ、７．６４ｍｏｌ）の溶液に一部ずつ添加し、得られた懸濁液を４５℃〜５５℃に温めた。硫酸ジメチル（１．１４Ｋｇ、９．０４ｍｏｌ）を６０分かけて４５℃〜５５℃で一滴ずつ添加し、反応混合物を５時間撹拌し、その後すぐにそれを１０℃〜２０℃に冷却し、水（３．７５Ｌ）で一滴ずつ処理した。得られた混合物を濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、次いで酢酸エチル（３×３．７５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２．２５Ｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２．２５Ｌ）で逐次的に洗浄し、濃縮して、生成物を茶色の油状物として得た。収量：５３０ｇ、４．７３ｍｏｌ、６２％。LCMS m/z 113.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.57 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。
【０２５８】
工程３．４−ヨード−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ１０）の合成
ヨウ素（５１０ｇ、２．０１ｍｏｌ）を、水（４．５Ｌ）中のＣ９（４５０ｇ、４．０１ｍｏｌ）の２０℃〜２５℃の混合物の撹拌溶液に一部ずつ添加し、反応混合物をそのまま３０分撹拌した。次いで反応混合物に過酸化水素（８４ｇ、２．５ｍｏｌ）を、反応温度を３０℃未満に維持するのに十分な速度でおよそ１．５時間かけて一滴ずつ添加した。添加の完了後、撹拌を４時間続け、その後すぐに反応混合物を、亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％、９００ｍＬ）で処理した。得られた混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×４．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を、減圧下で、３０℃〜３５℃で、およそ９００ｍＬの体積まで濃縮した。ヘプタン（２．２５Ｌ）をゆっくり添加し、混合物を１０℃〜１５℃に冷却し、３時間撹拌した。ろ過により固体を収集して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量：７０６ｇ、２．９７ｍｏｌ、７４％。LCMS m/z 239.0 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.16 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)。
【０２５９】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル［４−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソブチル］カルバメート（Ｃ１１）の合成
テトラヒドロフラン（１．８Ｌ）中のＣ１０（３００ｇ、１．２６ｍｏｌ）の溶液を脱気し、窒素で５回パージした。溶液を−３０℃〜−４０℃に冷却した後、テトラヒドロフラン中のイソプロピル塩化マグネシウムの溶液（２Ｍ、８３０ｍＬ、１．６６ｍｏｌ）を１時間かけて一滴ずつ添加し、その後すぐに−３０℃〜−４０℃で４０分撹拌を続けた。次いでテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２６０ｇ、１．４０ｍｏｌ）の溶液を、−３０℃未満の反応温度を維持する速度で、１時間かけて一滴ずつ添加した。反応混合物を−３０℃〜−４０℃で４０分維持し、その後すぐにそれを、クエン酸水溶液（１０％、１．５Ｌ）で処理し、酢酸エチル（２．４Ｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２．４Ｌ）で洗浄し、６００〜９００ｍＬの体積まで濃縮した。ヘプタン（１．５Ｌ）を３０分かけて添加し、得られた混合物を３０分かけて１０℃〜２０℃に冷却し、次いで５時間撹拌した。ろ過により固体を収集し、冷たいヘプタン（６００ｍＬ）で洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収量：３２０ｇ、１．０８ｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 298.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 4.81-4.67 (br s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.21-3.11 (m, 2H), 2.76 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
【０２６０】
工程５．４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ１２）の合成
ジクロロメタン（３．３Ｌ）中のＣ１１（５５０ｇ、１．８５ｍｏｌ）の溶液を３５℃〜３９℃に温めた。トリフルオロ酢酸（１．０５ｋｇ、９．２１ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、撹拌を３５℃〜３９℃で１６時間続け、その後すぐに反応混合物をおよそ１Ｌの最終容量に濃縮した。メタノール（１．６５Ｌ）を添加し、得られた混合物を濃縮して、生成物を油状物として得て、この全体を、追加の精製を行わずに次の工程に直接使用した。LCMS m/z 180.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (br s, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.32 (dd, J=8.2, 7.9 Hz, 2H), 2.35-2.26 (m, 2H)。
【０２６１】
工程６．３−メトキシ−１−メチル−４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ１３）の合成
メタノール（２．２４Ｌ）中のＣ１２（２８０ｇ、１．５６ｍｏｌ）の溶液を０℃〜５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（５０ｇ、１．３ｍｏｌ）を、反応温度を５℃未満に維持するのに十分な速度で一部ずつ添加した。反応混合物を０℃〜５℃で２時間撹拌した後、それを、ｐＨが１０〜１１に達するまで水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ、およそ１．６Ｌ）で処理した。得られた混合物をおよそ２．５Ｌの体積まで濃縮し、水（１．４Ｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１．６８Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、生成物を得た。収量：２４３ｇ、１．３４ｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 182.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.07 (ddd, J=10.3, 8.0, 5.2 Hz, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.08 (br s, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 1H)。
【０２６２】
工程７．３−メトキシ−１−メチル−４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、塩酸塩（Ｐ３）の合成
１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（１３重量％；２６０ｇ、０．９３ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．７Ｌ）中のＣ１３（１７０ｇ、０．９３８ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加し、２５℃〜３０℃に保持した。反応混合物を２５℃〜３０℃で３時間で撹拌し、その後すぐにそれをゆっくり１５℃〜２０℃に冷却し、追加の３時間撹拌した。蓄積した固体をろ過によって単離し、１，４−ジオキサン（３４０ｍＬ）で濯いで、生成物を白色の固体として得た。収量：１５０ｇ、０．６８９ｍｏｌ、７３％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.73-9.58 (br s, 1H), 8.78-8.64 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.09-1.86 (m, 3H)。
【０２６３】
調製Ｐ４：３−メトキシ−１−メチル−４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の分解からの単一の鏡像異性体）（Ｐ４）
【０２６４】
【化２８】
2019535799.tif 000037
【０２６５】
工程１．４−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ１４）の合成
ベンズアルデヒド（６．３９ｍＬ、６２．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＣ１３（９．５ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９８％、１１．３ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後すぐにそれを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から１０％のメタノール）を使用して精製して、生成物を油状物として得た。収量：１３．０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 272.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.26 (m, 4H, 仮定；溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.95 (d, J=13 Hz, 1H, 仮定；3.93 ppmにおけるピークによって部分的に不明瞭), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (dd, J=8.0, 7.6 Hz, 1H), 3.10 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.90-1.68 (m, 3H)。
【０２６６】
工程２．４−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の分解からの単一の鏡像異性体）（Ｃ１５）を得るためのＣ１４の分解
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸（ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸；１５．６ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１２５ｍＬ）中に溶解させた。エタノール（２５ｍＬ）中のＣ１４（１１．８ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿をろ過し、エタノールで濯ぐことによって単離した。得られた固体（１３．７ｇ）をエタノール（４２５ｍＬ）から再結晶させた。再結晶させた材料の少量のサンプルを、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とジエチルエーテルとの間で分配した。この試料の有機層を油状物になるまで濃縮したところ、鏡像異性体過剰率に関する分析から単一の鏡像異性体からなることが示された。それゆえにバルク原料を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）とジエチルエーテルとの間で分配した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を油状物として得た。収量：６．０ｇ、２２ｍｍｏｌ、５１％。LCMS m/z 272.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.26 (m, 4H, 仮定；溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.95 (d, J=13 Hz, 1H, 仮定；3.93 ppmにおけるピークによって部分的に不明瞭), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (dd, J=8.0, 7.6 Hz, 1H), 3.09 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.90-1.68 (m, 3H)。
【０２６７】
工程３．３−メトキシ−１−メチル−４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の分解からの単一の鏡像異性体）（Ｐ４）の合成
炭素担持パラジウム（３．１１ｇ）を、メタノール（１００ｍＬ）中のＣ１５（６．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ギ酸アンモニウム（７．１１ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いでそれを酢酸エチルで希釈し、珪藻土で処理し、ろ過し、真空中で元の体積の３分の１に濃縮した。ろ液をろ過し、減圧下で濃縮することにより、生成物を濃厚な油状物として得た。収量：４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ、定量可能。LCMS m/z 182.1 [M+H]+。
【０２６８】
調製Ｐ５：ベンジル（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｐ５）
【０２６９】
【化２９】
2019535799.tif 000038
【０２７０】
工程１．ベンジル（２Ｓ）−２−カルバミミドイルピロリジン−１−カルボキシレート、塩酸塩（Ｃ１６）の合成
この実験を２つの同一なバッチで行った。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％；７８２ｍｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（７５ｍＬ）に添加して、ナトリウムメトキシドの溶液を調製した。この溶液を、メタノール（７５ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−カルボキシレート（９．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。塩化アンモニウム（４．１８ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に４０℃で一部ずつ添加し、その温度で追加の２４時間撹拌を続けた。この時点で、２つの反応バッチを合わせ、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（５００ｍＬ）と混合し、ろ過した。真空中でろ液を濃縮することにより、生成物を黄色のゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在する可能性がある。収量：１７．０ｇ、５９．９ｍｍｏｌ、７７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.25 (m, 5H), 5.25-5.04 (m, 2H), 4.84-4.53 (m, 1H), 3.80-3.36 (m, 2H), 2.55-1.84 (m, 5H)。
【０２７１】
工程２．ベンジル（２Ｓ）−２−（５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１７）の合成
この反応を２つの同一なバッチで行った。トリクロロ（クロロスルファニル）メタン（６．１２ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＣ１６（８．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後すぐに２つのバッチを合わせ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％から２５％の酢酸エチル）により、生成物を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：８．０ｇ、２５ｍｍｏｌ、４２％。LCMS m/z 323.9 (観察された塩素同位体のパターン) [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.23 (m, 4H, 仮定；溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 7.14-7.07 (m, 1H), 5.24-5.12 (m, 2H), [5.09 (d, AB四重項の半分, J=12.6 Hz)および4.92 (d, AB四重項の半分, J=12.6 Hz), total 1H], 3.82-3.72 (m, 1H), 3.68-3.54 (m, 1H), 2.42-2.26 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 1H)。
【０２７２】
工程３．ベンジル（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｐ５）の合成
この反応を２つの同一なバッチで行った。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、Ｃ１７（１．７０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（９４３ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１．９８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１８ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．１８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の混合物を６７℃で２０時間撹拌した。反応混合物のＬＣＭＳにおける主要なピークは、生成物に特有のものであった（LCMS m/z 303.9 [M+H]+）。２つの反応物を合わせ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを使用した２回の精製（勾配：石油エーテル中の０％から３０％の酢酸エチル）により、生成物をオレンジ色のゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：１．７１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、５４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.20 (m, 4H), 7.11-7.03 (m, 1H), [5.30-5.04 (m)および4.92 (d, AB四重項の半分, J=12.6 Hz), total 3H], 3.84-3.73 (m, 1H), 3.69-3.54 (m, 1H), [2.78 (s)および2.70 (s), total 3H], 2.42-2.25 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 1H)。
【０２７３】
調製Ｐ６：３−メトキシ−４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ６）
【０２７４】
【化３０】
2019535799.tif 000039
【０２７５】
工程１．エチル１−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（Ｃ１８）の合成
エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液（２．６Ｍ、４４ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬエタノール（１００ｍＬ）で希釈し、氷槽中で冷却した。（エトキシメチリデン）プロパン二酸ジエチル（４．９９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてベンジルヒドラジン二塩酸塩（４．５０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。これらの添加の間、内部反応温度を１０℃未満に維持した。添加が完了したら、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌し、その後すぐにそれを冷たい塩酸（１Ｍ、２５０ｍＬ）中に流し込んだ。得られた混合物を一晩撹拌した後、ろ過により固体を収集して、生成物を固体として得た。収量：３．６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 247.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (br s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.31 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０２７６】
工程２．エチル１−ベンジル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（Ｃ１９）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のＣ１８（３．６０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（４．０４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（１．０９ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物は、ＬＣＭＳにおいて生成物と一致する主要なピーク（LCMS m/z 261.4 [M+H]+）を提示し、これを室温で３時間撹拌し、その後すぐにそれを水とジエチルエーテルとの間で分配した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物を固体として得て、これを追加の精製を行わずに使用した。収量：３．８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１００％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０２７７】
工程３．（１−ベンジル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（Ｃ２０）の合成
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＣ１９（５．４０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を氷槽中で冷却し、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（１Ｍ、４１ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）で一滴ずつ処理した。反応混合物を０℃で３０分撹拌した後、それを室温に温め、そのまま追加の３０分撹拌し、その後、氷槽中で冷却した。水（１．５ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１５％、１．５ｍＬ）、および水（４．５ｍＬ）の逐次的な添加により反応をクエンチし、その後すぐにそれを室温に温め、一晩撹拌した。得られた混合物をろ過し、収集した固体をテトラヒドロフランで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、生成物を濃厚な油状物として得た。収量：３．６０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、８０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.28 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.47 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.56 (t, J=5.7 Hz, 1H, 仮定,水のピークによって部分的に不明瞭)。
【０２７８】
工程４．１−ベンジル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（Ｃ２１）の合成
酸化マンガン（ＩＶ）（９９％、７．２４ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＣ２０（３．６０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２時間加熱還流し、その後すぐにそれを室温に冷却し、珪藻土で処理し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の５％から３０％の酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、８５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2H, 仮定；溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 5.14 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。
【０２７９】
工程５．（Ｅ）−１−（１−ベンジル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）メタンイミン（Ｃ２２）の合成
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＣ２１（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を、硫酸マグネシウム（１６．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、続いてプロパ−２−エン−１−アミン（３．１２ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでそれをろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、生成物を油状物として得た。収量：３．６０ｇ、１４ｍｍｏｌ、定量可能。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.05-5.94 (m, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.98 (s, 3H)。
【０２８０】
工程６．ベンジル［１−（１−ベンジル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパ−２−エン−１−イル］プロパ−２−エン−１−イルカルバメート（Ｃ２３）の合成
クロロギ酸ベンジル（１．９９ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＣ２２（３．５６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間かけて６０℃に加熱し、その後すぐにそれを室温に冷却し、次いでドライアイス／アセトン槽中に入れた。テトラヒドロフラン中の臭化ビニルマグネシウムの溶液（０．７Ｍ、２１．９ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）をおよそ１５分かけて一滴ずつ添加した。添加の完了時に、反応混合物をそのまま１時間かけて室温に温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の５％から３０％の酢酸エチル）により精製した。生成物を油状物として得た。収量：３．２９ｇ、７．８８ｍｍｏｌ、５７％。LCMS m/z 418.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 8H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.2-6.9 (v br s, 1H), 6.11-5.97 (m, 1H), 5.74-5.58 (m, 2H), 5.22-5.10 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 5.00-4.88 (m, 2H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76-3.68 (m, 1H)。
【０２８１】
工程７．ベンジル２−（１−ベンジル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（Ｃ２４）の合成
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＣ２３（３．２０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、ベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリジン−２−イリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（第二世代のグラブス触媒；３５０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応フラスコを遮光した後、反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後すぐに珪藻土を添加し、混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の１０％から５０％の酢酸エチル）により、生成物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：２．６０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、８７％。LCMS m/z 390.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [7.39-7.24 (m), 7.23-7.09 (m), および 6.90 (s), total 11H, 仮定；溶媒のピークによって部分的に不明瞭], 5.85-5.70 (m, 2H), 5.55-5.44 (m, 1H), [5.19 (d, AB四重項の半分, J=12.5 Hz)および5.13-5.00 (m), total 4H], 4.36-4.19 (m, 2H), [3.89 (s)および3.79 (s), total 3H]。
【０２８２】
工程８．１−ベンジル−３−メトキシ−４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ２５）の合成
エタノール（２５ｍＬ）中のＣ２４（２．００ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素担持パラジウム（１．００ｇ）、続いてギ酸（１０ｍＬ）で処理した。４時間後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を濃厚な油状物として得た。収量：１．２７ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、９６％。LCMS m/z 258.5 [M+H]+。
【０２８３】
工程９．１−［２−（１−ベンジル−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノン（Ｃ２６）の合成
エチルトリフルオロ酢酸塩（１．７６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）、Ｃ２５（１．２７ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、および１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（９７％、７０８ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後すぐにそれを１Ｍ塩酸と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の１０％から５０％の酢酸エチル）に供して、生成物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：８７２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、５０％。LCMS m/z 354.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.28 (m, 3H), 7.22-7.12 (m, 2H), [7.08 (s)および6.90 (s), total 1H], [5.20-5.16 (m)および5.12-5.03 (m), total 3H], [3.91 (s)および3.90 (s), total 3H], 3.82-3.61 (m, 2H), 2.22-2.06 (m, 3H), 2.01-1.88 (m, 1H)。
【０２８４】
工程１０．２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］エタノン（Ｃ２７）の合成
エタノール（２５ｍＬ）中のＣ２６（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素担持パラジウム（１．０ｇ）、続いてギ酸（５ｍＬ）で処理し、反応混合物を３時間加熱還流した。次いでそれを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、生成物を濃厚な油状物として得て、これを直接以下の工程に用いた。LCMS m/z 264.3 [M+H]+。
【０２８５】
工程１１．３−メトキシ−４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ６）の合成
炭酸カリウム（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中のＣ２７（前の工程からのもの、≦２．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでろ過した。ろ液を水とジクロロメタンとの間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、生成物を油状物として得た。収量：２２８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２工程にわたり４９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 3.99 (dd, J=8, 7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.14 (ddd, J=10.6, 7.9, 5.2 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J=10.5, 8.3, 6.7 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.95-1.66 (m, 3H)。
【０２８６】
調製Ｐ７：１−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ７）
【０２８７】
【化３１】
2019535799.tif 000040
【０２８８】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［３−（トリメチルシリル）プロパ−２−イノイル］ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２８）の合成
ヘキサン（２．５Ｍ、１６．７ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの溶液を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のエチニル（トリメチル）シラン（４．１１ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の−７０℃の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート（６．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。−７０℃で１時間撹拌を続け、その後すぐに反応混合物を０℃に温め、そのまま２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の９％から２０％の酢酸エチル）により精製して、生成物を薄黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：３．８０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、５６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [4.41 (dd, J=8.8, 4.3 Hz)および4.23 (dd, J=8.5, 5.0 Hz), total 1H], 3.58-3.40 (m, 2H), 2.30-2.14 (m, 1H), 2.08-1.81 (m, 3H), [1.48 (s)および1.43 (s), total 9H], [0.24 (s)および0.24 (s), total 9H]。
【０２８９】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２９）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｃ３０）の合成
炭酸ナトリウム（１０．９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン塩酸塩（６．３７ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中のＣ２８（３．８０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２時間加熱還流した。次いでそれを２８℃に冷却し、減圧下で濃縮して、エタノールを除去した。残留物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の１７％から２５％の酢酸エチル）により精製して、生成物の混合物を黄色の油状物として得た。収量：２．２０ｇ、８．７５ｍｍｏｌ、６８％。LCMS m/z 252.1 [M+H]+。
【０２９０】
工程３．１−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ７）および１−メチル−５−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ３１）の合成
Ｃ２９およびＣ３０（２．２０ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の２８℃混合物に、酢酸エチル（４．０Ｍ、５０ｍＬ）中の塩化水素の溶液を添加した。反応混合物を２８℃で１６時間撹拌し、その後すぐにそれを真空中で濃縮した。超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＩＣ−３、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％ジエチルアミンを含有するエタノール；勾配：５％から４０％のＢ）を使用して、残留物をその構成する位置異性体に分離した。生成物の位置化学を、ＮＭＲ研究で核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）に基づき割り当てた。化合物Ｐ７を茶色の油状物として単離した。収量：６５０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、４９％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.3-3.21 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 1H), 2.11-1.94 (m, 3H)。
【０２９１】
化合物Ｃ３１を黄色の固体として得た。収量：６１０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、４６％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.95-4.9 (m, 1H, 仮定；水のピークによって大部分が不明瞭), 3.95 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.33-2.13 (m, 3H)。
【０２９２】
調製Ｐ８：４−（４−フルオロピロリジン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ８）
【０２９３】
【化３２】
2019535799.tif 000041
【０２９４】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（Ｃ３２）の合成
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイス／アセトン槽中で冷却し、次いで［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（デオキソ−フルオロ（Deoxo-Fluor）；２．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をそのまま１６時間かけてゆっくり室温に温め、その後すぐにそれをジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の１０％から５０％の酢酸エチル）により、生成物を白色の固体として得た。収量：９６６ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、４８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.08 (ddd, J=51.6, 7.8, 7.6 Hz, 1H), 3.89 (dddd, J=11.2, 8.8, 3.5, 0.8 Hz, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 2.54-2.41 (m, 1H), 2.29-2.13 (m, 1H), 1.55 (s, 9H)。
【０２９５】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル［４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−４−オキソブチル］カルバメート（Ｃ３３）の合成
ヘキサン（２．５Ｍ、０．９２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの溶液を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＣ１（５１０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびＣ３２（４８５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に添加し、−７８℃で３０分撹拌を続けた。酢酸（６７０μＬ）を−７８℃で添加し、撹拌して、その温度で追加の３０分進行させ、その時点で冷却槽を取り外した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いでこれを酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の３０％から７５％の酢酸エチル）により精製した後、生成物をゴム状物として単離した。収量：３７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、５４％。GCMS m/z 299.1 [M+]。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.12 (ddd, J=49.9, 8.0, 4.2 Hz, 1H), 4.75-4.67 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.24-2.05 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
【０２９６】
工程３．４−（３−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ３４）の合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ３３（３７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（４．０Ｍ、３．１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）中の塩化水素の溶液で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後すぐにそれを減圧下で濃縮して、生成物を白色のゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲによれば、この材料には多少の不純物が含有されていた。収量：２１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、９４％。GCMS m/z 181.1 [M+]。1H NMR (500 MHz, CD3OD), 特徴的な生成物 ピーク: δ 8.38 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.43 (ddd, J=48.7, 8.2, 4.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.44 (s, 3H)。
【０２９７】
工程４．４−（４−フルオロピロリジン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ８）の合成
水素化ホウ素ナトリウム（８８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）中のＣ３４（２１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、それを飽和塩化アンモニウム水溶液（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を薄い黄褐色のゴム状物として得て、これは、１Ｈ  ＮＭＲ分析によれば、シスおよびトランス生成物の混合物からなると推測され、多少の不純物を含有していた。収量：１８２ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ、８６％。GCMS m/z 183.1 [M+]。1H NMR (500 MHz, CD3OD), 特徴的な生成物のピーク: δ 7.62 (d, J=2.9 Hz, 1H), [5.24-5.21 (m)および5.14-5.10 (m), JHF=53 Hz, 1H], [4.27-4.23 (m)および4.20-4.17 (m), total 1H], 3.81 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
【０２９８】
調製Ｐ９：１，５−ジメチル−４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、塩酸塩（Ｐ９）
【０２９９】
【化３３】
2019535799.tif 000042
【０３００】
工程１．４−ヨード−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ３５）の合成
Ｎ−ヨードスクシンイミド（３５．８ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（１５．３ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の１０℃の溶液に添加した。反応混合物を１０℃で１６時間、さらに１５℃で４８時間撹拌し、その後すぐにそれを酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）、亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量：２８．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ、７９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
【０３０１】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソブチル］カルバメート（Ｃ３６）の合成
ヘキサン（２．５Ｍ、４９．８ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの溶液を、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のＣ３５（２６．３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の−６５℃の溶液に添加し、反応混合物を−６０℃〜−７０℃で１時間撹拌した。次いでテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２３．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、その間、反応混合物の温度を−６０℃〜−７０℃に維持した。その温度で２時間撹拌を続け、その後すぐに塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の添加によって反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の２０％から３３％の酢酸エチル）により、生成物を淡黄色の固体として得た。収量：８．５５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、２６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 4.73-4.60 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.80 (dd, J=7.5, 7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
【０３０２】
工程３．４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール、三塩酸塩（Ｃ３７）の合成
１，４−ジオキサン（４Ｍ、６０ｍＬ）中の塩化水素の溶液を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＣ３６  （８．５５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加したおよび反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次いでそれを減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得て、これを以下の工程に直接使用した。LCMS m/z 164.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.2-8.0 (br s, 3H), 7.98 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.89 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 2H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 2H)。
【０３０３】
工程４．１，５−ジメチル−４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ３８）の合成
水素化ホウ素ナトリウム（５．５５ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５０ｍＬ）中のＣ３７の０℃の溶液（前の工程からのもの、≦３０．４ｍｍｏｌ）に一部ずつ添加した（注意：ガス発生）。次いで反応混合物をそのまま１８℃で１８時間撹拌し、その後すぐに水素化ホウ素ナトリウム（２．２２ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）を再度添加し、１５℃で３時間撹拌を続けた。塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を真空中で濃縮して、水溶液（およそ１５０ｍＬ）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０３０４】
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｃ３９）の合成
炭酸ナトリウム（７．７７ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．８ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を、Ｃ３８（前の工程からのもの；≦３０．４ｍｍｏｌ）およびメタノール（２００ｍＬ）の水溶液の１５℃の混合物に添加した。反応混合物を１８℃で１６時間撹拌し、その後すぐにそれを水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の１７％から５０％の酢酸エチル）により、生成物を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：３．５０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、３工程にわたり４３％。LCMS m/z 266.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (s, 1H), 4.90-4.62 (br m, 1H), 3.74 (br s, 3H), 3.59-3.36 (br m, 2H), 2.25-2.08 (br m, 1H), 2.21 (br s, 3H), 2.04-1.81 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 1H), [1.43 (br s)および1.28 (br s), total 9H]。
【０３０５】
工程６．１，５−ジメチル−４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、塩酸塩（Ｐ９）の合成
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＣ３９（３．５０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）中の塩化水素の溶液を添加し、反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。真空中で濃縮することにより、固体を得て、これをＣ３９（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）で行われた類似の反応の生成物と合わせ、ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、生成物をオフホワイト色の固体として得た。合わせた収量：２．８０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 166.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23-10.09 (br s, 1H), 8.96-8.81 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.29-3.11 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.11-1.88 (m, 3H)。
【０３０６】
調製Ｐ１０：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｐ１０）の混合物
【０３０７】
【化３４】
2019535799.tif 000043
【０３０８】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−プロパノイルピロリジン−１−カルボキシレート（Ｃ４０）の合成
ジエチルエーテル（３．０Ｍ、１４．２ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）中の臭化エチルマグネシウムの溶液を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後すぐに飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％から３０％の酢酸エチル）により精製して、生成物を淡色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：６．１０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、６９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [4.35 (dd, J=8.5, 4.0 Hz)および4.24 (dd, J=8.5, 5.0 Hz), total 1H], 3.59-3.38 (m, 2H), 2.57-2.35 (m, 2H), 2.25-2.06 (m, 1H), 1.94-1.75 (m, 3H), [1.46 (s)および1.40 (s), total 9H], [1.08 (t, J=7.3 Hz)および1.06 (t, J=7.5 Hz), total 3H]。
【０３０９】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパ−２−エノイル］ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｃ４１）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０ｍＬ）中のＣ４０（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物を黒色の油状物として得た。収量：５５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、８９％。
【０３１０】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｃ４２）の合成
エタノール（１５ｍＬ）中のＣ４１（５５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（２ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を１６時間加熱還流し、その後すぐにそれを真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。収量：４５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、９２％。
【０３１１】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｐ１０）の混合物の合成
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＣ４２（４５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１２９ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、それを、ヨードメタン（２．５４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）で処理し、生成物の主要なピーク（LCMS m/z 265.9 [M+H]+）を示すＬＣＭＳによって反応が完了したことが示されるまで、反応を進行させた。この時点で、水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：１：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を無色の油状物として得た（２種の位置異性体の混合物と推測される）。収量：２１０ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、４４％。
【０３１２】
実施例１、２および３
（＋／−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド（１）、
（＋）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド（ＥＮＴ−１）（２）、および
（−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド（ＥＮＴ−２）（３）
【０３１３】
【化３５】
2019535799.tif 000044
【０３１４】
工程１．１，３−ジメチル−４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、塩酸塩（Ｃ４３）の合成
酢酸エチル（２５ｍＬ）中のＣ５（１．８５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸エチル（１Ｍ、３５ｍＬ）中の塩化水素の溶液で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後すぐにそれを真空中で濃縮して、生成物を濃厚な油状物として得た。この材料をそれ以上精製せずに使用した。収量：１．１０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、７８％。LCMS m/z 166.1 [M+H]+。
【０３１５】
工程２．４−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル（Ｃ４４）の合成
３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（３．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４２ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンゾニトリル（３．０２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．８４ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物をそのまま１００℃で一晩撹拌した。次いでそれを室温に冷却し、撹拌しながら水（３００ｍＬ）中に流し込んだ。１５分後、ろ過により固体を収集して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：４．５２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、８９％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (ddd, ABXYパターンの半分, J=8.3, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H, 仮定；溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 7.09 (br d, J=8.8 Hz, 2H)。
【０３１６】
工程３．４−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ベンズアミド（Ｃ４５）の合成
過酸化水素（水中の３０％溶液、０．６ｍＬ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中のＣ４４（２８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４８１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、反応温度を２０℃未満に維持する速度でゆっくり添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した後、それを亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）中に流し込み、その間温度を２０℃未満に維持した。得られた混合物を、生成物の抽出を可能にするのに十分な量のメタノールを含有するジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を固体として得た。収量：３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、定量可能。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.87 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.74 (dd, J=10.3, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (br ddd, J=8.3, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 7.10 (br d, J=8.8 Hz, 2H)。
【０３１７】
工程４．（＋／−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド（１）、  （＋）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド（ＥＮＴ−１）（２）、  および（−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド（ＥＮＴ−２）（３）  の合成
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＣ４３（３０３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９７ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）で処理し、１５分撹拌し、その後すぐにＣ４５（４７５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、２０分撹拌を続けた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９８％、１．１９ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでそれをジクロロメタン（５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）との間で分配し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から５％のメタノール）により精製して、ラセミ生成物１をオフホワイト色の発泡体として得た。ラセミ材料の収量：５１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、８３％。LCMS m/z 409.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.16 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.97 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 6.15-5.85 (v br s, 2H), 3.89 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.39-3.27 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.97-1.69 (m, 3H)。
【０３１８】
ラセミ化合物１を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：フェノメネックスのラックスセルロース−２、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール；勾配：５％から６０％のＢ）を介してその鏡像異性体に分離した。最初に溶出する生成物は、黄褐色の固体として得られ、正（＋）回転を示し、これを２と指定した。収量：２１９ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、分離に関して４３％。LCMS m/z 409.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.29-7.26 (1H, 仮定；溶媒のピークによって不明瞭), 7.16 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.97 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.3-5.4 (v br m, 2H), 3.90 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.38-3.27 (m, 1H), 3.15-2.98 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.07 (m, 2H), 1.98-1.63 (m, 3H)。このＮＭＲデータは２の単離の数ヶ月後に得たものであり、広くなったシグナルを示した。より小さい規模の合成では、単離の直後に以下のデータが得られた：LCMS m/z 431.0 [M+Na+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 7.3-7.25 (1H, 仮定；溶媒のピークによって不明瞭), 7.16 (d, J=11 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.98 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.32 (dd, J=8.5, 8.0 Hz, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 3.04 (d, J=13.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.95-1.69 (m, 3H)。
【０３１９】
２番目に溶出する生成物（２１０ｍｇ）は、逆（−）回転を示し、これを酢酸エチル（５ｍＬ）に懸濁し、ろ過した。収集した固体を３と指定した。収量：１５５ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、分離に関して３０％。LCMS m/z 409.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.29-7.25 (1H, 仮定；溶媒のピークによって不明瞭), 7.16 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.97 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.2-5.3 (v br m, 2H), 3.90 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.32 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H), 3.13-3.05 (m, 1H), 3.04 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.97-1.69 (m, 3H)。
【０３２０】
分析ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックスのラックスセルロース−２、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール；勾配：５％のＢを０から１．００分、８．００分にわたり５％から６０％のＢ；流速：３．０ｍＬ／分）によれば、２は、８．９５分の保持時間を示した。同じ分析システムを使用したところ、３は、１０．００分の保持時間を示した。
【０３２１】
実施例４、５、および６
（＋／−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミド（４）、
４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミド、ＥＮＴ−１（５）、および
４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミド、ＥＮＴ−２（６）
【０３２２】
【化３６】
2019535799.tif 000045
【０３２３】
工程１．３−フルオロ−４−（４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル（Ｃ４６）の合成
炭酸カリウム（１９．９ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の３，４−ジフルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシベンズアルデヒド（８．７８ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を４時間かけて１００℃に加熱し、その後すぐにそれを室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た（１７．７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲによれば、この材料は、多少のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含していた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに対して補正した収量：１６．８ｇ、６９．６ｍｍｏｌ、９７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 7.93 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.21 (dd, J=8.4, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (br d, J=8.6 Hz, 2H)。
【０３２４】
工程２．３−フルオロ−４−（４−ホルミルフェノキシ）ベンズアミド（Ｃ４７）の合成
ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中のＣ４６（前の工程からのもの；１６．８ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）の溶液を氷槽中で冷却し、炭酸カリウム（５．００７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）で処理した。過酸化水素（３０％、８．２４ｍＬ、８０．７ｍｍｏｌ）の水溶液を一滴ずつ添加し、反応混合物を０℃で５分撹拌し、次いで室温に温めた。２時間後、それを水（５００ｍＬ）中に流し込み、室温で３０分撹拌した。固体をろ過し水で濯ぐことによって固体の収集し、生成物を得た。収量：１６．３ｇ、６２．９ｍｍｏｌ、９０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.90 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.74 (dd, J=10.7, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.10 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.2-5.5 (v br m, 2H)。
【０３２５】
工程３．（＋／−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミド（４）、  ４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミド、ＥＮＴ−１（５）、  および４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミド、ＥＮＴ−２（６）  の合成
ジクロロメタン（１２．５ｍＬ）中のＣ４３（７６０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を１５分撹拌し、その後すぐにＣ４７（９７５ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９８％、４．０７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）の添加後、水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から５％のメタノール）によって、ラセミ生成物をガラス状物として得た。ラセミ化合物４の収量：１．１２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、７３％。LCMS m/z 409.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J=11.1, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J=8.6, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 3H, 仮定；溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 7.00-6.93 (m, 3H), 6.2-5.8 (v br m, 2H), 3.90 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.30 (dd, J=8.2, 7.8 Hz, 1H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.93-1.67 (m 3H)。
【０３２６】
ラセミ化合物４を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルセル（Chiralcel）ＯＪ−Ｈ、５μｍ；移動相：８５：１５の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を介してその鏡像異性体に分離した。最初に溶出する鏡像異性体をジクロロメタン中に溶解させ、ナイロンのＡｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）に通過させてろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の５０％から１００％の酢酸エチル）に供して、５をオフホワイト色の発泡体として得た。収量：３７８ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、分離に関して３４％。LCMS m/z 409.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J=10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 3H, 仮定；溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.2-5.5 (v br m, 2H), 3.90 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.30 (dd, J=8.6, 7.8 Hz, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 3.03 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.93-1.67 (m, 3H)。
【０３２７】
超臨界流体クロマトグラフィーから２番目に溶出する鏡像異性体を、５と同じ方式で再度精製して、６をオフホワイト色の発泡体として得た。収量：３７１ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ、分離に関して３３％。LCMS m/z 409.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J=10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 3H, 仮定；溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.2-5.6 (v br m, 2H), 3.90 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.30 (dd, J=8.6, 7.8 Hz, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 3.02 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.93-1.67 (m, 3H)。
【０３２８】
分析ＨＰＬＣ（カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール；勾配：５％のＢを０から１．００分、８．００分にわたり５％から６０％のＢ；流速：３．０ｍＬ／分）によれば、５は、５．６８分の保持時間を示した。同じ分析システムを使用したところ、６は、６．０８分の保持時間を示した。
【０３２９】
実施例７、８、および９
（＋／−）−３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド（７）、
（−）−３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド（ＥＮＴ−１）（８）、および
（＋）−３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド（ＥＮＴ−２）（９）
【０３３０】
【化３７】
2019535799.tif 000046
【０３３１】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９８％、３．４６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＣ１３（１．４５ｇ、８．００ｍｍｏｌ）およびＣ４７（２．０７ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を室温で３日撹拌した。次いでそれを重炭酸ナトリウムの飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中の０％から１０％のメタノール）により、ラセミ化合物７をオフホワイト色の発泡体として得た。ラセミ化合物７の収量：２．６０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、７７％。LCMS m/z 425.3 [M+H]+。
【０３３２】
７のその構成する鏡像異性体への分離を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：８５：１５の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を介して行った。最初に溶出する生成物は、逆（−）回転を示し、これを再度シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中の０％から１０％のメタノール）により精製して、泡沫状の固体を得て、これを８と指定した。収量：１．１２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、分離に関して４３％。LCMS m/z 425.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, J=11.1, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H, 仮定；溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 7.16 (s, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.2-5.4 (v br m, 2H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (dd, J=7.8, 7.4 Hz, 1H), 3.10 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.92-1.70 (m, 3H)。
【０３３３】
２番目に溶出する生成物は、黄褐色の泡沫状の固体として得られ、正（＋）回転を示し、これを９と指定した。収量：１．１８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、分離に関して４５％。LCMS m/z 425.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J=10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H, 仮定；溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 7.17 (br s, 1H), 7.02-6.93 (m, 3H), 6.3-5.4 (v br m, 2H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.43-3.25 (m, 1H), 3.22-2.94 (m, 2H), 2.27-2.06 (m, 2H), 1.97-1.70 (m, 3H)。このＮＭＲデータは９の単離の数ヶ月後に得たものであり、広くなったシグナルを示した。より小さい規模の合成では、単離の直後に以下のデータが得られた：LCMS m/z 425.1 [M+H]+； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, J=11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=8.5, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H, 仮定；溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 7.17 (br s, 1H), 7.00-6.93 (m, 3H), 6.15-5.5 (v br m, 2H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.33 (dd, J=8, 7 Hz, 1H), 3.11 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 2H), 1.92-1.7 (m, 3H)。
【０３３４】
分析ＨＰＬＣ（カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％水酸化アンモニウムを含有するエタノール；勾配：５％のＢを０から１．００分、８．００分にわたり５％から６０％のＢ；流速：３．０ｍＬ／分）によれば、８は、６．５５分の保持時間を示した。同じ分析システムを使用したところ、９は、７．０５分の保持時間を示した。
【０３３５】
実施例８、（Ｌ）−乳酸塩
３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−１、（Ｌ）−乳酸塩  （８、（Ｌ）−乳酸塩）
【０３３６】
【化３８】
2019535799.tif 000047
【０３３７】
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の８（１．００ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸エチル（２ｍＬ）中のＬ−（＋）−乳酸［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸；９８％、２８２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、室温で撹拌した。３０分後、溶液に生成物をシーディングし、撹拌を３日間続けた。ろ過を介した収集により、生成物を固体として得た。これは、粉末Ｘ線回折により結晶性であることが証明された。収量：１．０５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 425.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (dd, J=11.5, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J=8.5, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.15 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.04 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 4.25-4.14 (m, 2H), 4.05 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.3-3.24 (m, 1H, 仮定；溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
【０３３８】
実施例１０
４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド（１０）
【０３３９】
【化３９】
2019535799.tif 000048
【０３４０】
工程１．４−（４−ホルミルフェノキシ）ベンズアミド（Ｃ４８）の合成
この実験を２つの同一なバッチで行った。過酸化水素（３０％、２１．２ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の水溶液を、ジメチルスルホキシド（３８０ｍＬ）中の４−（４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル（３８．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．８ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）の０℃混合物に一滴ずつ添加した。次いで反応混合物を２９℃で２時間撹拌し、その後すぐに２つのバッチを合わせ、亜硫酸ナトリウム水溶液（２．４Ｌ）中に流し込んだ。ろ過を使用して得られた固体を単離し、これを水で洗浄し、次いで水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量：５１．０ｇ、２１１ｍｍｏｌ、６２％。LCMS m/z 241.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.91 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.88 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.14 (br d, J=8.5 Hz, 4H)。
【０３４１】
工程２．５−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１，２，４−チアジアゾール（Ｃ４９）の合成
三臭化ホウ素（３．５１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＰ５（１．７０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の−２０℃溶液にゆっくり一滴ずつ添加した。反応混合物をそのまま２４℃で３時間撹拌し、その後すぐにそれを−２０℃に冷却し、メタノール（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を２０℃で３０分撹拌し、次いで真空中で濃縮し、生成物をオレンジ色の固体（１．６ｇ）として得て、これを追加の精製を行わずに次の工程に使用した。
【０３４２】
工程３．４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド（１０）の合成
１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中のＣ４８（１．５０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、Ｃ４９（前の工程からのもの；１．６ｇ、≦５．６０ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（９１８ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物を２３℃で２．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を１６時間続け、その後すぐにろ過により得られた固体を収集した。この固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。最初に超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ、５μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有する２−プロパノール）］、続いて逆相ＨＰＬＣ（カラム：アジェラ（Agela）のデュラシェル（Durashell）、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３３％から５３％のＢ）を介して精製を実行して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量：７０１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２工程にわたり３２％。LCMS m/z 394.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H, 仮定；溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.2-5.6 (br m, 2H), 3.90 (dd, J=8.0, 7.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.19-1.98 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 1H)。
【０３４３】
実施例１１
４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド  （１１）
【０３４４】
【化４０】
2019535799.tif 000049
【０３４５】
トリエチルアミン（２．７０ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＰ２（１．３０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）およびＣ４８（１．８７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３０分撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９８％、２．７９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をそのまま室温で２時間撹拌し、その後すぐにそれを重炭酸ナトリウムの飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から５％のメタノール）に供した。得られた材料を酢酸エチル（６５ｍＬ）から再結晶させて、白色の固体を得た（１．６ｇ）。母液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中の０％から１０％のメタノール）により精製した。得られた材料を、上記で単離した白色の固体と合わせて、２．０ｇの純粋ではない生成物を得た。この材料を酢酸エチル（６０ｍＬ）から再結晶させて、生成物を固体として得た。これは、粉末Ｘ線回折により結晶性であることが示された。収量：１．６９ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 391.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 3H, 仮定；溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 7.00 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.98 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 6.2-5.3 (v br m, 2H), 3.91 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.30 (dd, J=8.4, 7.6 Hz, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 3.03 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.94-1.68 (m, 3H)。
【０３４６】
実施例１２
４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド  （Ｐ４から合成された単一の鏡像異性体）  （１２）
【０３４７】
【化４１】
2019535799.tif 000050
【０３４８】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９８％、７．１６ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＰ４（５．００ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）およびＣ４８（６．９９ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後すぐにそれを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。得られた混合物を珪藻土に通過させてろ過し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた濃厚な油状物（１２．６ｇ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解させた後、それに生成物のサンプルをシーディングし、室温で一晩撹拌した。ろ過により固体を収集して、わずかにペースト状の固体（９ｇ）を得て、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中の０％から２０％のメタノール）を使用して精製した。カラムからの材料を上記で単離した固体と合わせ（合計重量：１０ｇ）、酢酸エチル（総体積、５０ｍＬ）から再結晶させて、５ｇの材料を得た。
【０３４９】
Ｐ４（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を使用して行われた類似の反応からの生成物をこの再結晶からの母液と合わせ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中の０％から１０％のメタノール）により、粘性の発泡体（５ｇ）を得た。５ｇの２つのバッチを合わせ、酢酸エチル（総体積、７５ｍＬ）から再結晶させて、ジエチルエーテルで濯いだ後、生成物を固体として得た。合わせた収量：７．０ｇ、１７ｍｍｏｌ、４４％。LCMS m/z 407.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H, 仮定；溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 7.16 (s, 1H), 7.02-6.95 (m, 4H), 6.2-5.5 (v br m, 2H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.32 (dd, J=7.8, 7.6 Hz, 1H), 3.11 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.93-1.70 (m, 3H)。
【０３５０】
代替として、実施例１２は、以下の手順を使用して調製することができる：イソプロピルアルコール（４９ｍＬ）中のＰ４（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．１５当量）の溶液をイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）で希釈した。以前の工程からの全ての残留した水を除去するために、溶液を大気圧で３０ｍＬの総体積まで濃縮した。この溶液を分析したところ、酢酸（２．１３％ｖ／ｖ）および水（０．１２％）を含有することが見出された。温度を１５℃に下げ、Ｃ４８（２．９ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＰ４の溶液に添加して、スラリーを得た。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．８ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．５当量）の一部を１回を添加した。反応物を１５℃で９０分撹拌し、その後すぐにそれを２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、続いて混合物を３０分撹拌した。有機溶媒のほとんどが除去されるまで混合物を減圧下で濃縮した（４５℃、７５ｍｂａｒ）。残りの混合物（４３ｍＬ）にジクロロメタン（３８ｍＬ）を添加し、分液漏斗に移し、層を分離した。水層を追加のジクロロメタン（３８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３８ｍＬ）で洗浄して、曇った有機層を得て、これをセライトに通過させてろ過した。ろ液を大気圧下で約３０ｍＬに濃縮し、次いで酢酸エチル（２９ｍＬ）で希釈した。再度、溶液を大気圧下で約３０ｍＬに濃縮し、次いで酢酸エチル（２９ｍＬ）で希釈した。溶液を約３０ｍＬの総体積に濃縮するプロセスを、溶液を７８℃に温めて再度繰り返した。約４０ｍＬの総体積になるまで酢酸エチルを添加し、温度を１０分かけて５８℃に下げた。生成物のシード（０．０４９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、温度を５８℃に３０分維持し、その後２時間かけて２０℃に冷却した。混合物を２０℃で一晩保持した。スラリーをろ過し、フラスコおよびケークを酢酸エチル（８．７ｍＬ）で濯いだ。ろ過ケークを真空オーブン中で４時間乾燥させ、生成物を白色の固体として得た。収量：４．１８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、８６％。
【０３５１】
単結晶Ｘ線実験：形態２
化合物４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、単一の鏡像異性体（実施例１２）の単結晶を、以下のようにしてアセトンからの結晶化によって得た（形態２と指示）：
およそ２０ｍｇの形態１の重さを量って反応バイアルに入れ、続いておよそ１ｍＬのアセトンを添加した。透明な溶液を得た。次いで反応バイアルを緩くキャップし、溶媒をそのままゆっくり蒸発させた。２日後、高品質の結晶の形成が観察された。次いで結晶性の生成物を偏光顕微鏡（ＰＬＭ）下で目視観察して、結晶性を確認したところ、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）分析にとって十分大きい結晶が得られた。
【０３５２】
データ収集を、室温で、ブルカーのＡＰＥＸ回折計で実行した。データ収集はオメガおよびファイスキャンからなっていた。単斜晶系クラスの空間群Ｐ２１においてＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用した直接的な方法によって構造を解析した。その後構造をフルマトリックスの最小二乗法によって精密化した。全ての非水素原子を見つけ出し、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。窒素上に配置された水素原子を、フーリエ差のマップから見つけ出し、制限された距離で精密化した。残りの水素原子を計算された位置に設置し、それらのキャリア原子上に載せた。最終的な精密化は、全ての水素原子につき等方性変位パラメーターを含めた。尤度法を使用した絶対構造の分析（Hooft 2008）を、ＰＬＡＴＯＮ（Spek 2010）を使用して実行した。提供されたサンプルが鏡像異性的に純粋であると仮定すると、その結果は、絶対構造が正確に割り当てられたことを示す。この方法によれば、構造が正確に割り当てられる確率が１．０００であると計算される。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、０．００５のｅｓｄと共に０．０４として報告される。最終的なＲインデックスは３．０％であった。最終的な差フーリエから、失われたまたは間違って配置された電子密度がないことが解明された。Ｘ線の表５に、関連する結晶、データ収集および精密化を要約する。Ｘ線の表６〜８に、原子座標、結合距離、結合角および変位パラメーターを列挙する。結晶性形態２の絶対立体化学が、ピロリジン環の２位において（Ｓ）であることが見出された。したがって実施例１２の単一の鏡像異性体は、４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドである。
【０３５３】
ソフトウェアおよび参考文献
ＳＨＥＬＸＴＬ、バージョン５．１、ブルカーのＡＸＳ、１９９７。
PLATON、A.L. Spek、J. Appl. Cryst. 2003、36、7〜13。
MERCURY, C.F. Macrae、P.R. Edington、P. McCabe、E. Pidcock、G.P. Shields、R. Taylor、M. TowlerおよびJ. van de Streek、J. Appl. Cryst. 39、453〜457、2006。
OLEX2、Dolomanov, O.V.； Bourhis, L.J.； Gildea, R.J.； Howard, J.A.K.； Puschmann, H., (2009). J. Appl. Cryst., 42, 339-341。
R.W.W. Hooftら、J. Appl. Cryst. (2008). 41. 96〜103。
H.D. Flack, Acta Cryst. 1983、A39、867〜881。
【０３５４】
【表５】
2019535799.tif 000051
【０３５５】
【表６】
2019535799.tif 000052
【０３５６】
Ｘ線の表７．形態２に関する結合距離［Å］および角度［°］。
【０３５７】
【表７−１】
2019535799.tif 000053
【０３５８】
【表７−２】
2019535799.tif 000054
【０３５９】
【表７−３】
2019535799.tif 000055
【０３６０】
対称性変換が等価な原子を生成するのに使用された。
【０３６１】
【表８】
2019535799.tif 000056
【０３６２】
形態２は、実施例１２の化合物の結晶性形態である。形態２を、図１に示される粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって特徴付けた。形態２のＰＸＲＤ分析をＣｕ放射線源を備えたブルカーのＡＸＳ  Ｄ４エンデバー回折計を使用して実行した。発散スリットを０．６ｍｍに設定し、一方で第２の光学機器は可変スリットを使用した。回折された放射線をＰＳＤ−リンクスアイ検出器によって検出した。Ｘ線の管電圧およびアンペア数をそれぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。０．０３７度のステップサイズおよび１０秒のステップ当たり１時間を使用して、３．０〜４０．０度の２−シータから、Ｃｕ（ｋ−アルファ平均）におけるシータ−２シータゴニオメーターでデータを収集した。低ケイ素のバックグラウンドサンプルホルダーに入れることによってサンプルを調製し、それを収集中に回転させた。
【０３６３】
ブルカーのＤＩＦＦＲＡＣプラスＸＲＤコマンダー・バージョン２．６．１を使用してデータを収集し、ＥＶＡ  ｄｉｆｆｒａｃｔプラスソフトウェア（バージョン４．２．１）によって分析を実行した。ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索の前に加工しなかった。ＥＶＡソフトウェア中のピーク検索アルゴリズムを使用して、１の閾値で選択されたピークを使用して、予備的なピークの割り当てを行った。有効性を確認するために、手作業で調整を行った。自動的な割り当ての出力を目視でチェックし、ピーク位置をピーク最大値に調整した。全般的に≧３％の相対強度を有するピークを選択した。解析されなかったまたはノイズと一致したピークは選択しなかった。ＵＳＰで述べられている、ＰＸＲＤによる結晶質材料のピーク位置に関連する典型的なエラーは、最大±０．２°の２−シータ（ＵＳＰ−９４１）である。表９に、形態２に関するＰＸＲＤピークリストを示す。アスタリスクの付いたピーク位置は、形態２の特徴的なピークを表す。
【０３６４】
【表９】
2019535799.tif 000057
【０３６５】
形態２はまた、図３に示されるラマンスペクトルパターンによっても特徴付けた。ＦＴ−ＩＲベンチに取り付けられたニコレットＮＸＲ  ＦＴ−ラマンアクセサリーを使用して、ラマンスペクトルを収集した。分光計は、１０６４ｎｍのＮｄ：ＹＶＯ４レーザーおよび液体窒素で冷却したゲルマニウム検出器を備える。データ収集の前に、機器の性能および較正の検証をポリスチレンを使用して実行した。ＡＰＩサンプルを、スペクトル収集中に定位のガラスのＮＭＲチューブで分析した。０．５Ｗのレーザー出力と５１２回の合算されるスキャンを使用して、スペクトルを収集した。収集の範囲は３７００〜１００ｃｍ−１であった。これらのスペクトルを、２ｃｍ−１の解像度およびハップ−ゲンゼル（Happ-Genzel）アポダイゼーションを使用して記録した。上記のラマン方法を利用すること、スペクトル測定に関連する起こり得る変動は、±２ｃｍ−１である。ＡＰＩサンプルを、周囲条件（約２３℃および３０％〜６０％のＲＨ）で収集した。形態２は、周囲条件（１５〜３０℃および周囲湿度）で貯蔵されていてもよい。
【０３６６】
ピーク採取の前に、強度のスケールを１に正規化した。サーモニコレットオムニック（Thermo Nicolet Omnic）９．７．４６ソフトウェアを使用して、ピークを手作業で確認した。ピーク最大値でピーク位置を拾い、それぞれの側に傾きがあった場合のみ、そのようなものとしてピークを確認した。その場合、ピークのショルダーは含めなかった。ニートＡＰＩ（neat API）の場合、０．０１５（形態２）の絶対閾値と、６８〜８８の感度を、ピーク採取中に利用した。錠剤の場合、０．０４６〜０．０５２の絶対閾値と、６４〜６７の感度を、ピーク採取に使用した。ピーク位置は、標準的な基準を使用して小数点第１位で四捨五入して整数にした（０．５を切り上げ、０．４を切り捨てる）。（１〜０．７５）、（０．７４〜０．３０）、（０．２９〜０）の範囲の正規化したピーク強度を有するピークをそれぞれ強、中および弱と標識した。
【０３６７】
表１０に、形態２に関する全ラマンピークリストを示す。アスタリスクの付いたピーク位置は、形態２に固有のものである。
【０３６８】
【表１０】
2019535799.tif 000058
【０３６９】
形態２はまた、図５に示すように、固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）によっても特徴付けた。固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分析を、ブルカー−バイオスピンアドバンスＩＩＩ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計に配置されたＣＰＭＡＳプローブで実行した。材料を４ｍｍのローターに充填し、標準的なドライブキャップでシールした。データを周囲温度で収集した。１３Ｃ  ｓｓＮＭＲスペクトルを、プロトンデカップリング干渉偏波マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ：cross-polarization magic angle spinning）実験を使用して収集した。１５．０ｋＨｚのマジックアングルスピニング速度を使用した。８０〜９０ｋＨｚの位相変調させたプロトンデカップリング場を、スペクトル獲得中に適用した。干渉偏波の接触時間を２ｍｓに設定し、再利用の遅延を４０秒に設定した。スキャン数を、十分なシグナル対ノイズ比が得られるように調整した。結晶性のアダマンタンの外部標準に対する１３Ｃ  ＣＰＭＡＳ実験を使用して、炭素の化学シフトスケールを参照し、そのアップフィールド共鳴を２９．５ｐｐｍに設定した（ニートＴＭＳから決定した通り）。
【０３７０】
自動ピーク採取をブルカー−バイオスピン・トップスピンバージョン３．５ソフトウェアを使用して実行した。全般的に、予備的なピーク選択には５％の相対強度の閾値を使用した。自動的なピーク採取の出力を目視でチェックして、有効性を確認し、必要に応じて調整を手動で行った。具体的な１３Ｃ固体ＮＭＲピーク値が本明細書で報告されているが、これらのピーク値の、機器、サンプルおよびサンプル調製における差に起因する範囲は存在しない。これは、ピーク位置に固有の変動のために、固体ＮＭＲの技術分野では一般的な慣例である。１３Ｃ化学シフトのｘ軸の値の典型的な変動は、結晶質固体の場合、プラスまたはマイナス０．２ｐｐｍの規模である。本明細書で報告された固体ＮＭＲのピーク高さは、相対強度である。固体ＮＭＲ強度は、ＣＰＭＡＳ実験パラメーターの実際の設定およびサンプルの熱履歴に応じて様々であり得る。表１１に、形態２に関する１３Ｃ固体ＮＭＲのピークリストを示す。アスタリスクの付いたピーク位置は、形態２の特徴的なピークを表す。
【０３７１】
【表１１】
2019535799.tif 000059
【０３７２】
単結晶Ｘ線実験：形態１
化合物４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、単一の鏡像異性体（実施例１２）の単結晶を、以下のようにしてＤＭＳＯからの結晶化によって得た（形態１と指示）：
およそ２ｍｇの形態１の重さを量って反応バイアルに入れ、続いておよそ２０μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を添加した。透明な溶液を得た。次いで反応バイアルをキャップした。反応バイアルのキャップの隔壁に針で穴を開け、溶媒をそのままゆっくり蒸発させた。数週間後、高品質の結晶の形成が観察された  。次いで結晶性の生成物を偏光顕微鏡（ＰＬＭ）下で目視観察して、結晶性を確認したところ、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）分析にとって十分大きい結晶が得られた。
【０３７３】
データ収集を、室温で、ブルカーのＤ８クエスト回折計で実行した。データ収集はオメガおよびファイスキャンからなっていた。斜方晶系クラスの空間群Ｐ２１２１２１においてＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用した直接的な方法によって構造を解析した。その後構造をフルマトリックスの最小二乗法によって精密化した。全ての非水素原子を見つけ出し、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。窒素上に配置された水素原子を、フーリエ差のマップから見つけ出し、制限された距離で精密化した。残りの水素原子を計算された位置に設置し、それらのキャリア原子上に載せた。最終的な精密化は、全ての水素原子につき等方性変位パラメーターを含めた。尤度法を使用した絶対構造の分析（Hooft 2008）を、ＰＬＡＴＯＮ（Spek 2010）を使用して実行した。提供されたサンプルが鏡像異性的に純粋であると仮定すると、その結果は、絶対構造が正確に割り当てられたことを示す。この方法によれば、構造が正確に割り当てられる確率が１００．０であると計算される。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、０．０１９のＥｓｄと共に０．０７として報告される。最終的なＲインデックスは４．８％であった。最終的な差フーリエから、失われたまたは間違って配置された電子密度がないことが解明された。Ｘ線の表１２に、関連する結晶、データ収集および精密化を要約する。表１３〜１５に、原子座標、結合距離、結合角および変位パラメーターを列挙する。結晶性形態１の絶対立体化学が、ピロリジン環の２位において（Ｓ）であることが見出された。したがって実施例１２の単一の鏡像異性体は、４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドであることが見出された。
【０３７４】
ソフトウェアおよび参考文献
ＳＨＥＬＸＴＬ、バージョン５．１、ブルカーのＡＸＳ、１９９７。
PLATON、A.L. Spek、J. Appl. Cryst. 2003、36、7〜13。
MERCURY, C.F. Macrae、P.R. Edington、P. McCabe、E. Pidcock、G.P. Shields、R. Taylor、M. TowlerおよびJ. van de Streek、J. Appl. Cryst. 39、453〜457、2006。
OLEX2、Dolomanov, O.V.； Bourhis, L.J.； Gildea, R.J.； Howard, J.A.K.； Puschmann, H., (2009). J. Appl. Cryst., 42, 339-341。
R.W.W. Hooftら、J. Appl. Cryst. (2008). 41. 96〜103。
H.D. Flack, Acta Cryst. 1983、A39、867〜881。
【０３７５】
【表１２】
2019535799.tif 000060
【０３７６】
【表１３】
2019535799.tif 000061
【０３７７】
Ｘ線の表１４．形態１に関する結合距離［Å］および角度［°］。
【０３７８】
【表１４−１】
2019535799.tif 000062
【０３７９】
【表１４−２】
2019535799.tif 000063
【０３８０】
【表１４−３】
2019535799.tif 000064
【０３８１】
対称性変換が等価な原子を生成するのに使用された。
【０３８２】
【表１５】
2019535799.tif 000065
【０３８３】
形態１は、実施例１２の化合物の結晶性形態である。形態１を、図２に示されるラマンスペクトルパターンによって特徴付けた。ＦＴ−ＩＲベンチに取り付けられたニコレットＮＸＲ  ＦＴ−ラマンアクセサリーを使用して、ラマンスペクトルを収集した。分光計は、１０６４ｎｍのＮｄ：ＹＶＯ４レーザーおよび液体窒素で冷却したゲルマニウム検出器を備える。データ収集の前に、機器の性能および較正の検証をポリスチレンを使用して実行した。ＡＰＩサンプルを、スペクトル収集中に定位のガラスのＮＭＲチューブで分析した。０．５Ｗのレーザー出力と５１２回の合算されるスキャンを使用して、スペクトルを収集した。収集の範囲は３７００〜１００ｃｍ−１であった。これらのスペクトルを、２ｃｍ−１の解像度およびハップ−ゲンゼルアポダイゼーションを使用して記録した。上記のラマン方法を利用した場合、スペクトル測定に関連する起こり得る変動は、±２ｃｍ−１である。ＡＰＩサンプルを、周囲条件（約２３℃および３０％〜６０％のＲＨ）で収集した。形態１は、周囲条件（１５〜３０℃および周囲湿度）で貯蔵されていてもよい。
【０３８４】
ピーク採取の前に、強度のスケールを１に正規化した。サーモニコレットオムニック９．７．４６ソフトウェアを使用して、ピークを手作業で確認した。ピーク最大値でピーク位置を拾い、それぞれの側に傾きがあった場合のみ、そのようなものとしてピークを確認した。その場合、ピークのショルダーは含めなかった。ニートＡＰＩの場合、０．０１２（形態１）の絶対閾値と、６８〜８８の感度を、ピーク採取中に利用した。錠剤の場合、０．０４６〜０．０５２の絶対閾値と、６４〜６７の感度を、ピーク採取に使用した。ピーク位置は、標準的な基準を使用して小数点第１位で四捨五入して整数にした（０．５を切り上げ、０．４を切り捨てる）。（１〜０．７５）、（０．７４〜０．３０）、（０．２９〜０）の範囲の正規化したピーク強度を有するピークをそれぞれ強、中および弱と標識した。
【０３８５】
表１６に、形態１に関する全ラマンピークリストを示す。アスタリスクの付いたピークは、形態１に固有のものである。
【０３８６】
【表１６】
2019535799.tif 000066
【０３８７】
形態１はまた、図４に示すように、固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）によっても特徴付けた。固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分析を、ブルカー−バイオスピンアドバンスＩＩＩ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計に配置されたＣＰＭＡＳプローブで実行した。材料を４ｍｍのローターに充填し、標準的なドライブキャップでシールした。データを周囲温度で収集した。１３Ｃ  ｓｓＮＭＲスペクトルを、プロトンデカップリング干渉偏波マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）実験を使用して収集した。１５．０ｋＨｚのマジックアングルスピニング速度を使用した。８０〜９０ｋＨｚの位相変調させたプロトンデカップリング場を、スペクトル獲得中に適用した。干渉偏波の接触時間を２ｍｓに設定し、再利用の遅延を４０秒に設定した。スキャン数を、十分なシグナル対ノイズ比が得られるように調整した。結晶性のアダマンタンの外部標準に対する１３Ｃ  ＣＰＭＡＳ実験を使用して、炭素の化学シフトスケールを参照し、そのアップフィールド共鳴を２９．５ｐｐｍに設定した（ニートＴＭＳから決定した通り）。
【０３８８】
自動ピーク採取をブルカー−バイオスピン・トップスピンバージョン３．５ソフトウェアを使用して実行した。全般的に、予備的なピーク選択には５％の相対強度の閾値を使用した。自動的なピーク採取の出力を目視でチェックして、有効性を確認し、必要に応じて調整を手動で行った。具体的な１３Ｃ固体ＮＭＲピーク値が本明細書で報告されているが、これらのピーク値の、機器、サンプルおよびサンプル調製における差に起因する範囲は存在しない。これは、ピーク位置に固有の変動のために、固体ＮＭＲの技術分野では一般的な慣例である。１３Ｃ化学シフトのｘ軸の値の典型的な変動は、結晶質固体の場合、プラスまたはマイナス０．２ｐｐｍの規模である。本明細書で報告された固体ＮＭＲのピーク高さは、相対強度である。固体ＮＭＲ強度は、ＣＰＭＡＳ実験パラメーターの実際の設定およびサンプルの熱履歴に応じて様々であり得る。表１７に、形態１に関する１３Ｃ固体ＮＭＲのピークリストを示す。アスタリスクの付いたピーク位置は、特徴的なピークを表す。
【０３８９】
【表１７】
2019535799.tif 000067
【０３９０】
実施例１３、１４、および１５
（＋／−）−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド（１３）、
（−）−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド（ＥＮＴ−１）（１４）、および
（＋）−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド（ＥＮＴ−２）（１５）
【０３９１】
【化４２】
2019535799.tif 000068
【０３９２】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９８％、３１０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＰ６（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＣ４８（２８８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、反応を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。得られた混合物を力強く１５分撹拌し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中の０％から１０％のメタノール）によって、ラセミ化合物１３をゴム状物として得た。ラセミ化合物１３の収量：３８０ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ、８１％。LCMS m/z 393.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H, 仮定；溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 6.99 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.97 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.2-5.4 (v br m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=7.8, 7.6 Hz, 1H), 3.14 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 2H), 1.95-1.73 (m, 3H)。
【０３９３】
１３の一部（２９０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を、超臨界流体クロマトグラフィー｛カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＪ、５μｍ；移動相：７：３の二酸化炭素／［０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有するメタノール］｝を介して、その構成する鏡像異性体に分離した。最初に溶出する鏡像異性体は、黄褐色の固体として得られ、逆（−）回転を示し、これを１４と指定した。収量：７２ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、分離に関して２５％。LCMS m/z 393.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.01-6.95 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.22 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 3H)。
【０３９４】
２番目に溶出する鏡像異性体も、黄褐色の固体として得られ、正（＋）回転を示し、これを１５と指定した。収量：８４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、分離に関して２９％。LCMS m/z 393.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.30 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.01-6.95 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.23 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.94-1.76 (m, 3H)。
【０３９５】
分析ＨＰＬＣ［カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＪ、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有するメタノール；勾配：５％のＢを０から１．００分、８．００分にわたり５％から６０％のＢ；流速：３．０ｍＬ／分］によれば、１４は、５．６４分の保持時間を示した。同じ分析システムを使用したところ、１５は、６．２６分の保持時間を示した。
【０３９６】
実施例１６、１７、および１８
（＋／−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド（１６）、
（＋）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド（ＥＮＴ−１）（１７）、および
（−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド（ＥＮＴ−２）（１８）
【０３９７】
【化４３】
2019535799.tif 000069
【０３９８】
工程１．７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−オン（Ｃ５０）の合成
無水トリフルオロ酢酸（３００ｍＬ）およびアセトン（１５０ｍＬ）を、トリフルオロ酢酸（５００ｍＬ）中の２，４−ジヒドロキシ安息香酸（５５．０ｇ、３５７ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液に一滴ずつ添加し、反応混合物を２５℃で３日撹拌した。揮発物質を真空中で除去し、残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５００ｍＬ）に添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）で粉砕して、生成物を白色の固体として得た。収量：４１．０ｇ、２１１ｍｍｏｌ、５９％。LCMS m/z 194.7 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 1.69 (s, 6H)。
【０３９９】
工程２．４−［（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）オキシ］ベンズアルデヒド（Ｃ５１）の合成
４−フルオロベンズアルデヒド（２１．１ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中のＣ５０（３０．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４２．７ｇ、３０９ｍｍｏｌ）の２０℃の懸濁液に一滴ずつ添加した。反応混合物を８０℃で４日、次いで１００℃で１６時間撹拌した。この時点で、それをＣ５０（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）から誘導された類似の反応混合物と合わせ、ろ過した。ろ液を乾燥するまで真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１Ｌ）中に溶解させ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の１０％から５０％の酢酸エチル）により精製して、生成物を黄色の固体として得た。合わせた収量：３２．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、６７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.95 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.22 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.3 Hz, 1H), 1.75 (s, 6H)。
【０４００】
工程３．７−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−オン（Ｃ５２）の合成
トリエチルアミン（４．８４ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＣ４３（１．４０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）およびＣ５１（２．２８ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した後、それをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９８％、３．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後すぐにＬＣＭＳ分析により生成物と一致する主要なピークが明らかになった：LCMS m/z 448.3 [M+H]+。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチルで水層を抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を濃厚な油状物として得た。収量：３．１０ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、定量可能。
【０４０１】
工程４．（＋／−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド（１６）、  （＋）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド（ＥＮＴ−１）（１７）、  および（−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド（ＥＮＴ−２）（１８）  の合成
Ｃ５２（３．１０ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）、濃水酸化アンモニウム（２５ｍＬ）、およびメタノール（７Ｍ、２５ｍＬ）中のアンモニア溶液の混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、それを濃縮して、メタノールを除去し、次いで濃塩酸の添加により中性ｐＨに調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、珪藻土上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から５％のメタノール）により、生成物をオフホワイト色の発泡体として得た。ラセミ化合物１６の収量：２．７０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、９６％。LCMS m/z 407.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.5-12.2 (v br s, 1H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 3H, 仮定；溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 6.95 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.53 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.24 (br d, J=2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.35-3.24 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.28-2.11 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.85-1.66 (m, 2H)。
【０４０２】
１６のその構成する鏡像異性体への分離を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＪ−Ｈ、５μｍ；移動相：８５：１５の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を介して行った。最初に溶出する鏡像異性体は、正（＋）回転を示す泡沫状の黄褐色の固体として得られ、これを１７と指定した。収量：１．１８ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、分離に関して４４％。LCMS m/z 407.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.35 (br s, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33-7.19 (m, 3H, 仮定；溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 7.02-6.91 (m, 2H), 6.53 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.25 (br s, 1H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.37-3.20 (m, 2H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.29-2.10 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.97-1.66 (m, 3H)。このＮＭＲデータは１７の単離の数ヶ月後に得たものであり、広くなったシグナルを示した。より小さい規模の合成では、単離の直後に以下のデータが得られた：LCMS m/z 407.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (br s, 1H), 8.34-8.25 (br s, 1H), 7.84 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.84-7.79 (br s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.03 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.44 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.27 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 1H), 3.01 (d, J=13.0 Hz, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.82-1.56 (m, 3H)。
【０４０３】
２番目に溶出する鏡像異性体をさらに、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中の０％から５％メタノール）により精製して、この鏡像異性体を逆（−）回転を示す固体として得た。この材料を１８と指定した。収量：１．１０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、分離に関して４１％。LCMS m/z 407.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 3H, 仮定；溶媒のピークによって部分的に不明瞭), 6.95 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.52 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.24 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.75-5.3 (v br s, 2H), 3.78 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H), 3.26 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.84-1.66 (m, 2H)。
【０４０４】
分析ＨＰＬＣ（カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール；勾配：５％のＢを０から１．００分、８．００分にわたり５％から６０％のＢ；流速：３．０ｍＬ／分）によれば、１７は、６．０７分の保持時間を示した。同じ分析システムを使用したところ、１８は、６．６２分の保持時間を示した。
【０４０５】
実施例１９
３−フルオロ−４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド（１９）
【０４０６】
【化４４】
2019535799.tif 000070
【０４０７】
工程１．３−フルオロ−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ベンズアミド（Ｃ５３）の合成
水素化ホウ素ナトリウム（２．９２ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）中のＣ４７（１０．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に一部ずつ添加した。反応混合物を２５℃で３０分撹拌し、その後すぐに飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、真空中で濃縮することによりメタノールを除去した。得られた水性懸濁液をろ過し、収集した固体を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、生成物を白色の固体として得た。収量：９．９５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、９９％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
工程２．４−［４−（クロロメチル）フェノキシ］−３−フルオロベンズアミド（Ｃ５４）の合成
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のＣ５３（９．９５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８．５ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、塩化メタンスルホニル（４３．６ｇ、３８１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌し、その後すぐにそれを水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×５００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％から５０％の酢酸エチル）により、生成物を白色の固体として得た。収量：７．１０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、６７％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (dd, J=11.5, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J=8.5, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.11 (dd, J=8.5, 8.0 Hz, 1H), 7.01 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H)。
【０４０９】
工程３．３−フルオロ−４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド（１９）の合成
炭酸カリウム（５２１ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびＣ５４（５４８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＰ７（２２８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した後、それをろ過した。ろ液を直接、逆相ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックスのジェミニ（Gemini）Ｃ１８、１０μｍ；移動相Ａ：水中の０．２２５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４０％から７０％のＢ）による精製に供して、生成物を白色の固体として得た。収量：２２０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、３７％。LCMS m/z 395.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (dd, J=11.5, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J=8.5, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.28 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.03 (dd, J=8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.95 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.33 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.19 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 3H)。
【０４１０】
【表１８−１】
2019535799.tif 000071
【０４１１】
【表１８−２】
2019535799.tif 000072
【０４１２】
【表１８−３】
2019535799.tif 000073
【０４１３】
【表１８−４】
2019535799.tif 000074
【０４１４】
【表１８−５】
2019535799.tif 000075
【０４１５】
【表１８−６】
2019535799.tif 000076
【０４１６】
【表１８−７】
2019535799.tif 000077
【０４１７】
１．ｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシモルホリン−４−カルボキシレートを、テトラエチルアンモニウムｐ−トルエンスルホン酸塩の存在下におけるメタノール中でのｔｅｒｔ−ブチルモルホリン−４−カルボキシレートの陽極酸化により調製した（K. J. Frankowskiら、Angew. Chem.、Int. Ed. 2015、54、10555〜10558を参照）。臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル複合体および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化合物の存在下で、（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）リチウム（Ｃ１０のｎ−ブチルリチウムでの処理から誘導されたもの）と反応させることにより（S. Hanessianら、J. Org. Chem. 2002、67、4261〜4274を参照）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−４−カルボキシレートを得た。この材料を、塩化水素に晒して、必要な３−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン、塩酸塩を得た。
【０４１８】
２．ラセミ生成物を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：フェノメネックスのラックスセルロース−１、５μｍ；移動相：８５：１５の二酸化炭素／メタノール）を介してその鏡像異性体に分離した。実施例２０は、最初に溶出する鏡像異性体であった。分析ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックスのラックスセルロース−１、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：３：１の二酸化炭素／メタノール；流速：１．５ｍＬ／分）によれば、実施例２０は、３．５２分の保持時間を示した。実施例２０の鏡像異性体である３−フルオロ−４−（４−｛［３−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−４−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−２は、同じ条件下で３．７８分の保持時間を有していた。実施例２０の鏡像異性体は、LCMS m/z 441.2[M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：hKOR Ki 145nM；hMOR Ki>564nM。
【０４１９】
３．このケースでは、反応中に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンではなく、過量の酢酸を使用した。
４．  ２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン、塩酸塩を、脚注１に記載された方法を使用して、ただし出発原料としてｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用して合成した。
【０４２０】
５．ラセミ生成物を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：４：１の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を介してその鏡像異性体に分離した。実施例２１は、最初に溶出する鏡像異性体であった。分析ＨＰＬＣ［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：７：３の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］；流速：１．５ｍＬ／分）によれば、実施例２１は、２．７２分の保持時間を示した。実施例２１の鏡像異性体である４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−２は、同じ条件下で３．００分の保持時間を有していた。実施例２１の鏡像異性体は、LCMS m/z 421.4 [M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：hKOR Ki 15.5nM；hMOR Ki 135nM。
【０４２１】
６．この実施例を、ラセミ化合物として合成した。ラセミ生成物を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：フェノメネックスのラックスセルロース−１、５μｍ；移動相：４：１の二酸化炭素／メタノール）を介してその鏡像異性体に分離した。実施例２２は、最初に溶出する鏡像異性体であった。分析ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックスのラックスセルロース−１、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：７：３の二酸化炭素／メタノール；流速：１．５ｍＬ／分）によれば、実施例２２は、４．０７分の保持時間を示した。実施例２２の鏡像異性体である４−（２−フルオロ−４−｛［３−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−４−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−２は、同じ条件下で４．５０分の保持時間を有していた。実施例２２の鏡像異性体は、LCMS m/z 441.2 [M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：hKOR Ki 263nM；hMOR Ki >564nM。
【０４２２】
７．この実施例を、ラセミ化合物として合成した。ラセミ生成物を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：フェノメネックスのラックスセルロース−１、５μｍ；移動相：８５：１５の二酸化炭素／メタノール）を介してその鏡像異性体に分離した。実施例２３は、最初に溶出する鏡像異性体であった。分析ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックスのラックスセルロース−１、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：３：１の二酸化炭素／メタノール；流速：１．５ｍＬ／分）によれば、実施例２３は、４．３０分の保持時間を示した。実施例２３の鏡像異性体である４−（４−｛［３−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−４−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−２は、同じ条件下で４．８２分の保持時間を有していた。実施例２３の鏡像異性体は、LCMS m/z 423.2 [M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：hKOR Ki 223nM；hMOR Ki >564nM。
【０４２３】
８．化合物Ｃ１０およびＣ３２を反応させ、さらに調製Ｐ８に記載した方法を使用して変換して、必要な４−（４−フルオロピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
【０４２４】
９．この実施例を、シスおよびトランス異性体のラセミ混合物として合成した；この混合物のＮＭＲデータ：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78 (br d, J=8.8Hz, 2H), 7.33-7.27(m, 3H), 7.02-6.95(m, 4H), [5.03-4.97(m)および4.91-4.86(m), JHF=55 Hz, total 1H], 6.2-5.5(v br m, 2H), 3.96-3.91(m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.40-3.30(m, 1H), 3.16-3.08(m, 2H), 2.35-2.21(m, 1H), 2.18-2.04(m, 2H)。この材料を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：フェノメネックスのラックスセルロース−４、５μｍ；移動相：６５：３５の二酸化炭素／（メタノール中の０．２％水酸化アンモニウム）］を介して、その構成するラセミ異性体に分離して、実施例２４を２番目に溶出する異性体として得た。実施例２４はシスまたはトランスラセミ生成物のいずれかと仮定されたが、立体化学的に割り当てられなかった。分析ＨＰＬＣ［カラム：フェノメネックスのラックスセルロース−４、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：１：１の二酸化炭素／（メタノール中の０．２％水酸化アンモニウム）；流速：１．５ｍＬ／分］で、実施例２４は、４．７１分の保持時間を示した。実施例２４のラセミ異性体は、同じ条件下で３．７１分の保持時間を有していた。実施例２４の異性体は、LCMS m/z 425.2 [M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：hKOR Ki 36.3nM；hMOR Ki 1210nM。
【０４２５】
１０．実施例２５および２６を、シスおよびトランス異性体の推定のラセミ混合物として合成した。分離を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＪ−Ｈ、５μｍ；移動相：８５：１５の二酸化炭素／（０．３％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を介して行ったが、４種の存在し得る異性体のうち２種しか単離されなかった。実施例２６の前に実施例２５が溶出した。
【０４２６】
１１．水素化ホウ素ナトリウムでＣ５１を還元して、７−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−オンを得て、これを、実施例１９に記載される一般的な方法を使用して、７−（４−｛［（２Ｓ）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−オンに変換した。それに続く上昇させた温度での１，４−ジオキサン中の水酸化アンモニウム水溶液との反応により、実施例２７を得た。
【０４２７】
１２．  ４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−オンを、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジンでの処理によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートに変換した。水素化ホウ素ナトリウムおよび塩化ニッケル（ＩＩ）での還元により、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレートを得て、これをＣ１０と反応させ、さらに調製Ｐ８に記載される一般的な方法を使用して変換して、必要な３−メトキシ−１−メチル−４−（４−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
【０４２８】
１３．実施例２８〜３１を、幾何異性体のラセミ混合物として合成した。４種の成分を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：フェノメネックスのラックスセルロース−３、５μｍ；移動相：４：１の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を介して分離した。
【０４２９】
分析ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックスのラックスセルロース−３、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％水酸化アンモニウムを含有するエタノール；勾配：５％のＢを１．０分、次いで８．０分にわたり５％から６０％のＢ；流速：３．０ｍＬ／分）によれば、実施例２８は、５．２９分の保持時間を示し、実施例３１は、４．８８分の保持時間を有していた。
【０４３０】
実施例２８と実施例３１の間に、実施例２９および３０の混合物が溶出した。この混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー｛カラム：プリンストン（Princeton）のメタンスルホンアミド、５μｍ；移動相：９：１の二酸化炭素／［０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有するメタノール］｝を使用して分離した。このカラムから最初に溶出する異性体が実施例２９であり、それに続いて溶出する異性体が実施例３０であった。分析ＨＰＬＣ［カラム：プリンストンのメタンスルホンアミド、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有するメタノール；勾配：５％のＢで１．０分、次いで８．０分にわたり５％から６０％のＢ；流速：３．０ｍＬ／分］で、実施例２９は、５．１２分の保持時間を示し、実施例３０は、５．３４分の保持時間を有していた。
【０４３１】
１４．この実施例を、ラセミ化合物として合成した。ラセミ生成物を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＩＣ、５μｍ；移動相：８５：１５の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を介してその鏡像異性体に分離した。実施例３２は、２番目に溶出する鏡像異性体であった。分析ＨＰＬＣ［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：３：１の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；流速：１．５ｍＬ／分］で、実施例３２は、３．５３分の保持時間を示した。実施例３２の鏡像異性体である４−（２−フルオロ−４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−１は、同じ条件下で３．１３分の保持時間を有していた。実施例３２の鏡像異性体は、LCMS m/z 425.3 [M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：hKOR Ki 0.629nM；hMOR Ki 13.7nM。
【０４３２】
１５．合成において最後から２番目の化合物である７−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−オンを、メタノール中のアンモニアでの処理によって脱保護して、実施例３３のラセミ化合物を得た。
【０４３３】
１６．この実施例を、ラセミ化合物として合成した。ラセミ生成物を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＪ、５μｍ；移動相：７：３の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を介してその鏡像異性体に分離した。実施例３３は、２番目に溶出する鏡像異性体であった。分析ＨＰＬＣ［カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＪ、５μｍ；移動相：７：３の二酸化炭素／（０．０５％ジエチルアミンを含有するメタノール）］で、実施例３３は、５．３８分の保持時間を示した。実施例３３の鏡像異性体である２−ヒドロキシ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−１は、同じ条件下で４．８８分の保持時間を有していた。実施例３３の鏡像異性体は、LCMS m/z 423.2 [M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：hKOR Ki 28.7nM；hMOR Ki 308nM。
【０４３４】
１７．このケースにおいて、還元的アミノ化に関して、酢酸ナトリウムの代わりにチタン（IV）イソプロポキシドを使用した。
１８．ラセミ生成物を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ、１０μｍ；移動相：４５：５５の二酸化炭素／（０．０５％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を介してその鏡像異性体に分離した。実施例３５は、最初に溶出する鏡像異性体であった。分析ＨＰＬＣ（カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−３、４．６×５０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：２−プロパノール中の０．０５％ジエチルアミン；勾配：５％のＢを０．２分、次いで１．４分にわたり５％から４０％のＢ、次いで４０％のＢでの保持；流速：４ｍＬ／分）によれば、実施例３５は、１．７７分の保持時間を示した。実施例３５の鏡像異性体である４−（４−｛［２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミド、ＥＮＴ−２は、同じ条件下で１．９１分の保持時間を有していた。実施例３５の鏡像異性体は、LCMS m/z 409.0 [M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：hKOR 92.8 KinM；hMOR Ki 245nM。
【０４３５】
１９．分析ＨＰＬＣに関する条件。カラム：ウォーターズ（Waters）のアトランティス（Atlantis）ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸；勾配：５．０％から９５％のＢ、４．０分にわたり直線状；流速：２ｍＬ／分。
【０４３６】
２０．ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−カルボキシレートおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンの混合物を、ｓ−ブチルリチウムで処理した。続いて塩化亜鉛を添加して、亜鉛酸塩種を得て、これを、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で４−ブロモ−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾールと反応させた。トリフルオロ酢酸で保護基を除去して、必要な１，３，５−トリメチル−４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
【０４３７】
２１．  ４−ブロモ−２，５−ジメチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールをｎ−ブチルリチウムでリチウム化し、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−１−カルボキシレートと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２，５−ジメチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−オキソブチル］カルバメートを得た。塩化水素での処理により脱保護および環化して、４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−２，５−ジメチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールを得て、これを適切なアルデヒドでの還元的アミノ化に直接採用した。
【０４３８】
２２．ラセミ生成物を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：３：１の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を介してその鏡像異性体に分離した。実施例３８は、２番目に溶出する鏡像異性体であった。分析ＨＰＬＣ［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：７：３の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；流速１．５ｍＬ／分］で、実施例３８は、４．２０分の保持時間を示した。実施例３８の鏡像異性体である４−（４−｛［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−１は、同じ条件下で３．５４分の保持時間を有していた。実施例３８の鏡像異性体は、LCMS m/z 392.4 [M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：hKOR Ki>119nM；hMOR Ki 252nM。
【０４３９】
２３．ラセミ生成物を、脚注２２に記載したものと同じ条件を使用して、超臨界流体クロマトグラフィーを介してその鏡像異性体に分離した。実施例３９は、２番目に溶出する鏡像異性体であった。脚注２２で採用された同じＨＰＬＣシステムを使用した分析ＨＰＬＣで、実施例３９は、３．４４分の保持時間を示した。実施例３９の鏡像異性体である４−（４−｛［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−１は、同じ条件下で２．９９分の保持時間を有していた。実施例３９の鏡像異性体は、LCMS m/z 410.4 [M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：hKOR Ki 74.5nM；hMOR Ki 132nM。
【０４４０】
２４．このケースでは、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸を使用して還元的アミノ化を行った。
２５．分析ＨＰＬＣに関する条件。カラム：レステック（Restek）Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：０．０５％のギ酸水溶液（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（ｖ／ｖ）；勾配：２％のＢを０．７５分、次いで０．２５分にわたり２％から１０％のＢ、次いで１．０分にわたり１０％から９８％のＢ；流速：１．５ｍＬ／分）。
【０４４１】
２６．ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシレートを、ローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジチオン）と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシレートを得て、これを１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンで処理して、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）エチリデン］カルバモチオイル｝ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。続いてヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応させ、続いて１，４−ジオキサン中の塩化水素で保護基を除去して、必要な３−メチル−５−（ピロリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾールを得た。
【０４４２】
２７．このケースにおいて、トリエチルアミンおよび硫酸マグネシウムの添加と共にシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用して、還元的アミノ化を行った。
２８．ラセミ生成物を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＪ−Ｈ、５μｍ；移動相：３：１の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を介してその鏡像異性体に分離した。実施例４１は、２番目に溶出する鏡像異性体であった。分析ＨＰＬＣ（カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−３、４．６×１００ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：メタノール中の０．０５％ジエチルアミン；勾配：４．５分にわたり５％から４０％のＢ、次いで４０％のＢを２．５分；流速：２．８ｍＬ／分）によれば、実施例４１は、６．００分の保持時間を示した。実施例４１の鏡像異性体である４−（４−｛［２−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−１は、同じ条件下で５．４３分の保持時間を有していた。実施例４１の鏡像異性体は、LCMS m/z 394.9 [M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：hKOR Ki>388nM；hMOR Ki>558nM。
【０４４３】
２９．Ｐ１０の脱保護を、酢酸エチルおよびメタノール中の塩化水素を使用して実行し、その後、還元的アミノ化を行った。
３０．実施例４３を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ディクマ・テクノロジーズ（Dikma Technologies）のＤｉａｍｏｎｓｉｌ、４μｍ；移動相Ａ：０．２２５％のギ酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１７％から３７％のＢ）によって単離した。示された生成物中のメチル基の位置化学をＮＯＥ研究によって裏付けた。
【０４４４】
３１．必要な３−メトキシ−１−メチル−５−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、Ｃ１８のＣ２５への変換に関する調製Ｐ６に記載された方法を使用して、メチル２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートから合成した。このケースにおいて、最終的なベンジルオキシカルボニル基の除去を、炭素担持パラジウムおよびトリエチルシランを用いた実行した。
【０４４５】
３２．ラセミ生成物を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＪ−Ｈ、５μｍ；移動相：８７：１３の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を介してその鏡像異性体に分離した。実施例４６は、２番目に溶出する鏡像異性体であった。分析ＨＰＬＣ［カラム：フェノメネックスのラックスセルロース−３、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：４：１の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；流速：１．５ｍＬ／分］によれば、実施例４６は、３．５７分の保持時間を示した。実施例４６の鏡像異性体である４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−１は、同じ条件下で３．０３分の保持時間を有していた。実施例４６の鏡像異性体は、LCMS m/z 407.2 [M+H]+であり、以下の生物学的なデータを示した：hKOR Ki 111nM；hMOR Ki 120nM。
【０４４６】
３３．このＮＭＲデータは、実施例４６のラセミ化合物で得られたものである。
以下のアッセイを使用して、本明細書の以下に示される表６〜１１に示されるような生物学的なデータを作成した。
【０４４７】
カッパおよびミュー放射性リガンド結合アッセイ：
ヒトカッパまたはミューオピオイド受容体を発現するＣＨＯ細胞からの膜における結合アッセイを、標準的手順に従って実行した。凍結した細胞のペーストを、ポリトロンを使用して２．０ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する５０ｍＭのトリスＨＣｌ緩衝液（４℃でｐＨ７．４）中でホモジナイズし、遠心分離機で４０，０００ｇで１０分回転させた。最終的なペレットをアッセイ緩衝液（５０ｍＭのトリスＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有）に再懸濁した。２５０μｌの最終容量で、試験薬物および［３Ｈ］ジプレノルフィン（カッパオピオイド受容体に対して０．６ｎＭの最終濃度、ミューオピオイド受容体に対して０．５ｎＭの最終濃度）を含有する９６−ウェルプレートに膜を添加することによって、インキュベーションを開始した。非特異的な結合を、飽和濃度のナルトレキソン（１０μＭ）の存在下における放射性リガンド結合によって決定した。室温で１時間のインキュベーション期間後、アッセイサンプルを迅速にＰＥＩでコーティングしたＧＦ／Ｂファイヤードユニフィルター（GF/B fired Unifilter）プレート（パーキンエルマー（PerkinElmer））に通過させてろ過し、氷冷した５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）で濯いだ。膜に結合した［３Ｈ］ジプレノルフィンのレベルを、Ｅｃｏｌｕｍｅシンチレーション液中のフィルタープレートの液体シンチレーションカウンターによって決定した。濃度−応答データのロジスティック４パラメーターフィットモデルを使用して、ＩＣ５０値（特異的な結合の５０％阻害が起こる濃度）を計算した。チェン・プルソフ方程式、Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／Ｋｄ））に従って、Ｋｉ値を計算した。ここでＬは、実験で使用される放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄ値は、放射性リガンドの解離定数である（飽和分析によって事前に決定されたもの）。
【０４４８】
動物
ジャクソンラボ（Jackson Labs）（メイン州バーハーバー）からの成体雄Ｃ５７６ＢＬ／Ｊ６マウスを、使用前に最低限でも７日間にわたり環境上制御された動物（明期／暗期−６：００ａｍ／６：００ｐｍ）の４分の１で、個々に排気したケージのラックにグループごとに収容した。累進比率の研究のために、試験開始前に、マウスの食物をそれらの体重の８０〜８５％に制限した。全ての動物の処置は、ファイザー社（Pfizer Inc.）のＩＡＣＵＣによって承認され、ＮＩＨの実験動物のケアおよび使用のためのガイド（Guide for the Care and Use of Laboratory Animals）に従って実行された。
【０４４９】
累進比率の応答：
動機付けおよび食物によって補強されたオペラント行動を、累進比率アッセイで評価した。成体雄Ｃ５７６ＢＬ／Ｊ６マウスの食物を、１週間にわたりそれらの体重の８０〜８５％に制限し、マウスをそれらのホームケージ中で維持した。食物報酬にノーズポーク反応を示すようにマウスをトレーニングした。１回のノーズポークにより第１の報酬が与えられるが、第２の報酬は３回のノーズポークの後にのみ送達され、第３の報酬は７回のノーズポークの後に送達される等となるように、食物報酬ペレットを累積比率スケジューリングで送達された。６０分のセッションでマウスを評価した。ここで得られた報酬の数が、動機付けレベルの代用として使用された。マウスが安定なレベルの応答に達したら、マウスにカッパオピオイド受容体アゴニストであるスピラドリン（３．２ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）を投与し、動機付けの欠如を誘導した。マウスに、用量を増加させたカッパオピオイド受容体アンタゴニスト（０．００３２〜３．２ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）を共に投与して、スピラドリンによって誘導された欠如に拮抗するそれらの能力を評価した。
【０４５０】
インビボにおける受容体占有率
インビボにおける受容体占有率を、成体雄Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウスで評価した。マウスに用量を増加させた（０．００１〜３２ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）カッパオピオイド受容体リガンドを投与し、その３０分後に、［３Ｈ］ＧＲ１０３５４５（１００μＣｉ／ｋｇ、眼窩内）を投与した。１０分後、動物を頸部脱臼を使用して安楽死させ、脳を解剖した。その後の化合物濃度測定のために１つの半球を−４０℃で貯蔵し、他方を冷却したトリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４；１：１０ｗ／ｖ）中で２０秒ホモジナイズした。脳ホモジネートのサンプルを０．３〜０．５％のＰＥＩに浸漬させたＧＦ／Ｂフィルターに通過させてろ過し、フィルターを冷却した緩衝液で２回洗浄し、その後、シンチレーションカウンターを使用して放射活性を一晩カウントした。小脳におけるリガンドの結合を使用して、非特異的な結合を決定した。
【０４５１】
インビトロでのヒト肝ミクロソームにおける固有クリアランスの決定：
化合物をメタノール中の溶液として調製した。インキュベーション媒体中のメタノールの最終濃度は０．２％（ｖ／ｖ）であった。０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中にヒト肝ミクロソーム（Ｐ４５０濃度、０．２５μＭ）内の基質（２μＭ）を含有する３７℃でのインキュベーションで、各化合物のインビトロにおけるｔ１／２を３連で決定した。総インキュベーション体積は１ｍＬであった。反応混合物を３７℃で２分予め温め、その後、ＮＡＤＰＨ（１．２ｍＭ）を添加した。０、５、１０、１５、および３０分における反応混合物のアリコート（７５μＬ）を、内部標準（テルフェナジン）（０．０５μｇ／ｍＬ）を含有するアセトニトリル（２００μＬ）に添加し、サンプルを２５００ｇで５分遠心分離し、その後、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）を使用して各化合物の液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ）分析を行った。対照実験のときには、これらのインキュベーションからＮＡＤＰＨを除いた。
【０４５２】
ミクロソームの半減期（ｔ１／２）を、基質枯渇対インキュベーション時間の対数線形プロットから得て、以下の方程式を使用して肝固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）にスケールを合わせた。ここで用語ｔ１／２は、インビトロでの半減期を指す：
【０４５３】
【数１】
2019535799.tif 000078
【０４５４】
マルチポイントカクテルＤＤＩ  ＩＣ５０アッセイの条件：
標準的なマーカー活性基質を、３７℃で、３．３ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する１００ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４中のＮＡＤＰＨ（１．２ｍＭ）の存在下で、プールしたヒト肝ミクロソーム（ＨＬ−ＭＩＸ−１０２）と共にインキュベートした。インキュベーション体積は０．１ｍＬであり、３８４−ウェルプレートフォーマットを利用した。ミクロソームタンパク質濃度（０．１ｍｇ／ｍＬ）およびＰ４５０濃度（０．０３５μＭ）を、各プローブ基質につき以下の濃度で使用した［タクリン（１Ａ２）２ｕＭ；ジクロフェナク（２Ｃ９）５μＭ；デキストロメトルファン（２Ｄ６）５μＭ；ミダゾラム（３Ａ４）２μＭ；タキソール（２Ｃ８）５μＭ；Ｓ−メフェニトイン（２Ｃ１９）４０μＭ］。基質濃度は事前に決定されたＫｍ値に近く、インキュベーション時間は、反応速度の直線性の決定に基づき選択された。各試験化合物／プロトタイプの阻害剤を、３連で、０．９％アセトニトリルおよび０．１％ＤＭＳＯの最終的なビヒクル溶媒濃度で、０〜３０μＭの範囲の濃度で試験した。ＮＡＤＰＨの添加によってインキュベーションを開始した。インキュベーション期間の最後に、内部標準を含有するターミネーション溶媒を添加し、終結したインキュベーション混合物を遠心分離してミクロソームタンパク質を沈殿させた。サンプルをＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムに直接注入した。液体の取り扱いおよびサンプルインキュベーションには、Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸワークステーションを使用した。
【０４５５】
シングルポイントの時間依存性阻害（Single point time dependent inhibition：ＳＰＴＤＩ）アッセイ：
Zimmerlinら、Drug Metabolism and Disposition 39（6）、1039〜1046（2011）
この研究の目的は、プールしたヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）と共にインキュベートされたＣＹＰ３Ａ４／５活性のプローブ基質としてミダゾラムおよびテストステロンを使用して、一連のカルボキサミドがインビトロにおいてＣＹＰ３Ａアイソザイムの時間依存性の不活性化剤である可能性を調査することであった。プールしたＨＬＭ（０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌ）を、ＮＡＤＰＨ（１．３ｍＭ）の存在および非存在下において、６または１０μＭの最初の基質濃度で個々のカルボキサミドと共にプレインキュベートした。プレインキュベーション（ｎ＝２／化合物）を３７℃で３０分実行した。プレインキュベーション後、インキュベート物の１０倍希釈液（０．０２ｍｌ）を、それぞれのプローブＰ４５０アイソザイム基質（ＣＹＰ３Ａに対してミダゾラムまたはテストステロン、１ｕＭ）を含有するプローブ基質のインキュベート物（０．１８ｍｌ）に添加し、３７℃でインキュベートした。合わせたインキュベーション反応を終結させ、マーカー基質活性（例：ミダゾラムおよび６βヒドロキシテストステロンのヒドロキシル代謝産物）に関して、これまでに述べられた通りに分析した（WalskyおよびObach、2004；Obachら、2007）。終結させたインキュベーション混合物をろ過し、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）−タンデム質量分析（ＭＳ／ＭＳ）によって代謝産物に関してこれまでに述べられた通りに分析した（WalskyおよびObach、2004）。ｋｏｂｓ，ａｐｐ値を決定するために、活性の自然対数の経時的な減少を各不活化因子濃度に対してプロットし、ｋｏｂｓ，ａｐｐ値をラインの負の傾きとして記載した。不活性化反応速度論パラメーターを、方程式１の表現へのデータの非線形回帰を使用して決定した。
【０４５６】
【数２】
2019535799.tif 000079
【０４５７】
溶媒インキュベーションと試験インキュベーションとのｋｏｂｓの統計的有意性を、Yatesら（Yates P、Eng H、Di L、Obach RS． Drug Metab Dispos 2012；40：2289〜96）によって実行された分析を使用して推測した。
【０４５８】
形質転換ヒト肝臓内皮（ＴＨＬＥ）アッセイ：
特定の濃度の化学物質への曝露の７２時間後に、ＡＴＰ枯渇を測定した。詳細に言えば、ＴＨＬＥ−２（形質転換ヒト肝臓上皮）細胞をＡＴＣＣから得て（ＣＲＬ−２７０６またはＣＲＬ−１０１４９）、ＡＴＣＣの推奨に従って培養した。培地は、１０％ウシ胎児血清（シグマ（Sigma）、カタログ番号：Ｆ４１３５）および２．５ｎｇ／ｌのｈＥＦＧ（ＢＤバイオサイエンス、カタログ番号：３５６０５２）および７００ｎｇ／Ｌのホスホエタノールアミン（シグマ、カタログ番号：ｐ−０５０３）が補充された基礎培地（ＢＥＧＭビュレットキット（BEGM Bullet Kit）、ロンザ、カタログ番号：ＣＣ−３１７０）からなっていた。Ｔ１７５ヒトフィブロネクチン／コラーゲン／ウシ血清アルブミンでコーティングされたフラスコ中で細胞を培養した。各実験につき、細胞を、３８４−ウェルプレート（ヒトフィブロネクチン／コラーゲン／ウシ血清アルブミンでコーティングされた３８４、特注品、ＢＤバイオサイエンス、カタログ番号：３５９２９８）上で、２．５×１０３／ウェルの細胞密度、２５μｌ／ウェルの総培地体積で平板培養した。プレートを、３７℃、５％のＣＯ２で２４時間インキュベートした。
【０４５９】
化合物試験プレートを、１０用量の２．０倍希釈プロトコールを使用して調製し、最終的なアッセイ濃度は３００〜０．０５８μＭの範囲であった。全ての化合物を最初に１００％ＤＭＳＯ中で可溶化した。この投与スキームは、プレート１つ当たり３２種の化合物を含有していた。ストックプレートを、１００×化合物／ウェル（３０ｍＭ〜０．０５８ｍＭ）の１μｌアリコートを使用して調製した。プレートを、９９μｌの細胞培養培地を添加し混合することによって、投与用に調製した。以下で概説されるレイアウトを使用して、培養培地を一晩吸引し、２５μＬ／ウェルの試験化合物を含有する培地で交換することによって、試験化合物を細胞培養プレートに添加した。各ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は１．０％であった。試験品への曝露から７２時間後、各ウェル中の細胞生存率を、ロンザのＶｉａｌｉｇｈｔ（商標）プラス細胞増殖／細胞傷害性キット（ロンザ、カタログ番号：ＬＴ０７−１２１）を製造元のプロトコールに従って使用して細胞ＡＴＰの濃度を測定することによって決定した。ＡＴＰ濃度を、ワラック（Wallac）のエンヴィジョン（Envision）プレートリーダー（パーキンエルマー（Perkin Elmer）、米国マサチューセッツ州ウォルサム）を使用して発光を読み取ることによって決定した。薬物処置されなかった対照に対する生存可能な細胞のパーセントを各ウェルにつき決定した。最終的なデータ出力は、７２時間の曝露後に細胞の５０％を致死させると予想される用量を示すＬＣ５０の計算値であった。
【０４６０】
ＨｅｐＧ２＿Ｇｌｕ  ＡＴＰ生存率の７２時間におけるIＣ５０：
このアッセイを、Marroquinら、Toxicological Sciences 97（2）、539〜547（2007）に記載されたアッセイに類似した方式で、後述するように即時のアッセイを７２時間にわたり行うように改変して行った。
【０４６１】
このアッセイの目的は、細胞生存率を測定することによって化合物の細胞傷害性を測定することであった。細胞生存率を定量するために、代謝的に活性な細胞があることを示すＡＴＰの存在量を測定した。ＡＴＰの存在を定量するのに使用された試薬は、プロメガ（Promega）のセルタイター−Ｇｌｏ（Cell Titer-Glo）であった。この試薬は、Ｍｇ２＋、ＡＴＰ、および分子酸素の存在下でルシフェラーゼによりルシフェリンを触媒することにより、サンプル中に存在するＡＴＰの量に比例する発光シグナルを放出させることによって作用する。
【０４６２】
グルコースが補充された培地中で増殖させたＨｅｐＧ２細胞を、３８４ウェルプレート中で、７２時間のアッセイにわたり、２５μｌ／ウェルの総培地体積、細胞１０００個／ウェルの密度で平板培養した。次いでプレートを、化合物投与の前に、３７℃、９５％湿度、および５％のＣＯ２で２４時間インキュベートした。
【０４６３】
２４時間で細胞をプレートに付着させた後、１１ポイントの用量応答フォーマットで、７２時間にわたり３００ｕＭから０．０２９ｕＭの範囲の１：２の連続希釈により、ＨｅｐＧ２細胞を試験化合物に曝露した。全ての化合物を３連で試験した。試験化合物への曝露から７２時間後、プロメガのセルタイター−Ｇｌｏを製造元の指示に従って添加することにより細胞ＡＴＰの濃度を測定することによって、細胞生存率を決定した。次いでプレートを蛍光プレートリーダーで読み取った。データは、アクティビティベース（ActivityBase）ソフトウェアを使用して分析される。最終的なデータ出力は、７２時間の曝露後に細胞の５０％を致死させると予測される用量を示すＩＣ５０の計算値であった。
【０４６４】
呼吸測定スクリーニング技術（ＲＳＴ）アッセイ：
このアッセイは実質的にHynesら、Toxicological Sciences 91（1）、 186〜200（2006）に記載された通りに行われた。より具体的には、アッセイ条件を、Hynesの参考文献の188〜189頁における「Fluorescence-based assay of mitochondrial respiration」に関して記載されたものと類似したものを用いた。
【０４６５】
振盪フラスコＬｏｇＤ（ＳＦＬｏｇＤ）決定：
ＬｏｇＤ決定を、Hayら、Drug Metabolism and Disposition 37（9）、1864〜1870、2009によって記載されたのと類似の方式で行った。その手順は、以下で一般的に述べる。
【０４６６】
ＬｏｇＤ（７．４）の決定。オクタン−１−オールと０．１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４との試験化合物の分配係数を、振盪フラスコ法によって自動的に決定した。０．３ｍｇの化合物を３００μＬのオクタン−１−オール中に溶解させ、２連で９６−ウェルブロックに等分した。３００マイクロリットルの事前に飽和させた緩衝液（１０ｍＬのオクタン−１−オールで事前に飽和させた２リットルの緩衝液）をウェルに添加し、この溶液を徹底的に混合した。遠心分離後、２つの相を分離した。１０マイクロリットルのオクタン−１−オール層の１：２００希釈液、および１０μＬの緩衝液層の１：２０希釈液を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）上に直接注入した（例えば、適切なＣ１８カラム、９０％メタノール、１０％水、２ｍＭ酢酸アンモニウム、および０．０３％ギ酸での流速２ｍＬ／分での定組成溶離を使用）。ピーク面積を希釈係数に対して補正し、以下の計算を適用して、ｐＨ７．４における平均ｌｏｇＤ値（ｌｏｇＤ（７．４））を決定した。
【０４６７】
【数３】
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【０４６８】
【表１９−１】
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【０４６９】
【表１９−２】
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【０４７０】
【表１９−３】
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【０４７１】
【表１９−４】
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【０４７２】
以下の表２０〜２４は、実施例１１、８、１２、４５、１０に加えて比較例Ａ〜Ｆの化合物に関する生物学的なデータを提供する。比較例化合物Ａ、ＢおよびＤは、米国特許第７，５６０，４６３号（ＷＯ２００４０２６３０５に相当）に記載の実施例３４５、３４３および３４４であり、比較例の化合物ＣおよびＦは、Mitchら、J. Med. Chem. 2011、54、8000〜8012に記載の実施例１８および２４であり、比較例Ｅは、米国特許第７，７０９，５２２号Ｂ２に記載の実施例１Ａである。これらの比較例化合物は、そこで記載された通りに調製することができる。
【０４７３】
以下の表２０は、ヒトカッパオピオイド受容体（ｈＫＯＲ）放射性リガンド結合のＫｉ、ヒトミューオピオイド受容体（ｈＭＯＲ）放射性リガンド結合のＫｉ、およびｈＭＯＲ  ＫｉをｈＫＯＲ  Ｋｉで割ることによって計算された選択性比率を提供する。以下に、実施例１１、８、１２、４５、１０、３５、３７、３８、４０〜４４、４６および文献比較例Ａ〜Ｆに関する構造を示す。
【０４７４】
効力および選択性の比較例：
【０４７５】
【化４５】
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【０４７６】
表２０：ヒトカッパオピオイド受容体（ｈＫＯＲ）放射性リガンド結合のＫｉ、ヒトミューオピオイド受容体（ｈＭＯＲ）放射性リガンド結合のＫｉ、およびｈＭＯＲ  ＫｉをｈＫＯＲ  Ｋｉで割ることによって計算された選択性比率。以下に、実施例１１、８、１２、４５、１０、３５、３７、３８、４０〜４４、４６および文献比較例Ａ〜Ｆに関するデータを示す。
【０４７７】
【表２０】
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【０４７８】
カッパオピオイド受容体（ＫＯＲ）の内因性アゴニストであるダイノルフィンの非制御放出は、不安の症状、情緒調節の不良、性快感消失、および認知の喪失を引き起こす可能性がある。これらの症状は、アルツハイマー病、パーキンソン病、物質乱用障害、およびうつ病などの多数のＣＮＳ障害の精神病理に寄与する。カッパオピオイド受容体の活性化をアンタゴニストでブロックすることは、過量のダイノルフィンによって引き起こされる症状の改善に使用することができるが、それに付随するアンタゴニストでのミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）のブロックは回避されるべきであり、または吐き気、嘔吐、他の胃腸への作用、および眩暈などの有害な副作用を生じる可能性がある。ミューオピオイド受容体アンタゴニストの有害事象は、およそ５０％のヒト受容体占有率と関連する。ＭＯＲ受容体占有率を一貫して５０％未満に維持しながらＫＯＲにおける受容体占有率を８０％を超えて維持するために、当業者は、ＫＯＲ結合への選択性がミュー結合の２５倍を上回ることが望ましいと理解している。加えて、当業者は、中枢神経系を標的化する高度に脳浸透性のＧＰＣＲアンタゴニストの許容できる効力は、標的受容体に対して１０ｎＭ未満の効力を有するべきであると理解している。驚くべきことに、ピラゾールを含有する化合物における効力および選択性には、メチルおよびメトキシ置換基の位置異性体と有意差がある。実施例１１、８、および１２は、１，３，４−置換のパターンを有し、優れた効力（１〜３ｎＭ）および選択性（３１〜４２倍）を有する；これらの化合物の位置異性体である実施例３５および３７は、驚くべきことにＭＯＲに対するＫＯＲの選択的がより低く、ＭＯＲに対するＫＯＲへの選択性はそれぞれわずか２．５倍および０．９倍である。実施例４５は、同様にＭＯＲより優れた効力および選択性を有するが、関連の比較例４３および４４は、驚くべきことに、さらに意外なことに、より容認できないほど低いレベルの選択性（ＭＯＲ／ＫＯＲ）を有するピラゾールの１，３，５−置換位置異性体の例である。ＭＯＲに対するＫＯＲの効力および選択性の許容レベルに関するピラゾールへの置換の位置異性体パターンの臨界が明らかに実証された。
【０４７９】
いくつかの他の複素環が、効力および選択性を維持することにおいて二置換ピラゾールの一部のパターンと同程度に有効であることが見出された。実施例１０は、チアジアゾールの一方の位置異性体が、優れた効力および選択性を有するが、異なる位置異性体である実施例４１は、驚くべきことに、さらに意外なことに、＞１００ｎＭのＫＯＲ効力を有することを示す。同様に、実施例４２および４０も、低いＫＯＲ効力を有する。同様に驚くべきことに、さらに意外なことに、実施例１１、８、１２、４５、１０および３８は、フェニルの例である比較例ＡおよびＢより高い選択性を有する。当業者は、５０％を超えるＭＯＲ占有から誘発された有害な副作用に対する選択性の、起こり得る影響を理解していると予想される。
【０４８０】
化合物１１、８、および１２は、ミューオピオイド受容体より３０倍大きい結合選択性を有する有力なカッパオピオイド受容体アンタゴニストである。
以下の表２１に、化合物１１、８、１２、４５および比較例Ｅに関するインビボにおけるマウス受容体占有率（ＩＶＲＯ）ＥＣ５０および累進比率の結果を示す。
【０４８１】
【化４６】
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【０４８２】
表２１：実施例１１、８、１２、４５および比較例Ｅに関する、ＫＯＲアゴニストリガンドである［３Ｈ］ＧＲ１０３５４５の変位によって測定した場合の累進比率（ＰＲ）およびインビボにおける受容体占有率（ＩＶＲＯ）のデータ。
【０４８３】
【表２１】
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【０４８４】
実施例１１、８、１２、４５および比較例Ｅをマウスに皮下投与した後のインビボにおけるＫＯＲ占有の測定から、全ての５つの化合物が、脳中のＫＯＲアゴニスト放射性リガンド（［３Ｈ］ＧＲ１０３５４５）結合を曝露依存的に置き換えたことが示された。累進比率アッセイ、すなわち食物制限されたマウスの食物報酬のために行動する動機付けを測定する行動に関するアッセイを使用して、これらの化合物のインビボにおいてＫＯＲアゴニストの作用に拮抗する能力も測定した。動物は、動物に与えられる各食物報酬のために着実に行動し、動物が応答をやめる前に動物が進んで行動する報酬の数（「ブレークポイント」）は、それらの動機付けのレベルの代用尺度として使用される。ＫＯＲアゴニストであるスピラドリンは、マウスがそのために行動する報酬の数をロバストに減少させる。スピラドリンによって引き起こされる動機付けの欠如に拮抗するために、表２１に記載のＫＯＲアンタゴニスト化合物をスピラドリンと共に投与した。全ての５つの化合物は、スピラドリンの作用の用量依存的な逆転をもたらし、実施例１１、８、および１２は、わずか２５〜３０％の受容体占有率（別個の動物のグループにおいて［１１Ｃ］ＧＲ１０３５４５の変位によって測定した場合）で５０％の逆転を達成することができるが、実施例４５および比較例Ｅは、同程度の拮抗作用を達成するのに＞７０％の受容体占有率を必要とする。化合物１１、８、および１２は、このインビボでのマウスアッセイにおいて、比較例Ｅの場合より有意に低い受容体占有率でスピラドリンに拮抗するように機能する。当業者は、この外因性ＫＯＲアゴニストの作用を逆転させるのに必要なＲＯにおける差が生じる可能性は、化合物１１、８、および１２に関して、内因性ＫＯＲアゴニストの作用を逆転させるのに必要なＲＯを低下させることにも及ぶ可能性があることを理解していると予想される。
【０４８５】
以下の表２２は、実施例１１、８、１２および４６および比較例Ａ〜Ｆに関するＣＹＰ３Ａ４データにおける、ヒト肝ミクロソームの固有クリアランス（ＨＬＭ  ＣＬｉｎｔ）、ＣＹＰ４５０アイソザイムの可逆的な阻害の可能性、およびシングルポイントの時間依存性阻害（ＳＰＴＤＩ）の速度定数を示す。
【０４８６】
クリアランス、ＤＤＩ、およびＴＤＩの比較例：
【０４８７】
【化４７】
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【０４８８】
表２２：実施例１１、８、１２および４６および比較例Ａ〜Ｆに関するＣＹＰ３Ａ４データにおける、ヒト肝ミクロソームの固有クリアランス（ＨＬＭ  ＣＬｉｎｔ）、ＣＹＰ４５０アイソザイムの可逆的な阻害の可能性、およびシングルポイントの時間依存性阻害（ＳＰＴＤＩ）の速度定数。
【０４８９】
【表２２】
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【０４９０】
ＫＯＲアンタゴニストの肝クリアランスは、見込みのある治験薬の選択にとって重要な検討事項である。当業者は、計画されたヒト用量、用量レジメン、および生じ得る負荷に対するより高いクリアランスの化合物の、代謝産物に関連し、体への負担を増加させる負の影響を理解していると予想される。一般的に、塩基性アミンは、ヒト肝ミクロソームにおいて低から中程度のクリアランス（ＣＬｉｎｔ＜２０ｍＬ／分／ｋｇ）で肝臓代謝を介して優勢に排除されるものであり、急速なクリアランスを受ける化合物より望ましい。上記で提示したデータから、実施例１１、８および１２はそれぞれ、ＣＬｉｎｔ＜２０ｍＬ／分／ｋｇの有利に低い肝クリアランスプロファイルを有することが当業者には明らかであると予想される。驚くべきことに、さらに意外なことに、これらの実施例は、メトキシピラゾールの位置異性体である実施例４６のより高い代謝クリアランスと比較して有利な低い代謝クリアランスを有する。また比較例ＢおよびＣも、ヒト肝ミクロソームアッセイによって測定した場合、高い肝クリアランスを実証する。実施例１１、８、および１２の化合物によって示される低い肝クリアランス値は、ヒトにおいて許容できる投薬量および用量レジメンを可能にすると予想される。
【０４９１】
ＣＹＰ４５０アイソザイムは、内因性化合物の大部分および市販薬物の８０％より多くの酸化的代謝を触媒することから、このファミリーの酵素の阻害は、薬物動態学的な薬物−薬物相互作用（ＤＤＩ）をもたらす可能性がある。ＣＹＰ４５０アイソザイムの阻害は、可逆的な競合速度論または不可逆的な時間依存性の速度論に従う可能性がある。主要なＣＹＰ４５０アイソザイムの阻害は、ＣＹＰ３Ａ４／５、ＣＰＹ２Ｄ６、ＣＰＹ２Ｃ８、およびＣＹＰ２Ｃ１９によって代謝により優勢に消去される付随の基質の薬物動態を変更する可能性があることから、特に関心が高い。当業者は、見込みのある臨床上の候補において主要なＣＹＰ４５０アイソザイムを阻害する可能性を最小化するかまたは優先的に消去することが求められていることを理解していると予想される。表２２に記載の化合物を評価して、可逆的および不可逆的なＣＹＰ阻害の両方の可能性を決定した。
【０４９２】
各化合物の可逆的なＣＹＰ４５０阻害の可能性を、主要なＣＹＰアイソザイムそれぞれの３μＭ濃度における公知のプローブ基質の代謝阻害を測定するＣＹＰ４５０ＤＤＩカクテルアッセイを使用して評価した。当業者は、所与のＣＹＰ４５０酵素の阻害パーセントが３μＭ濃度で＞２５％であることが、中程度から高度のＤＤＩリスクを示すことを理解している。表２２で示されるように、実施例１１、８、および１２は、全ての主要なＣＹＰ４５０アイソザイムに関して、３μＭにおいて可逆的な阻害の有意なリスクを示さない。比較例Ｃ、Ｄ、およびＥはそれぞれ、ＣＹＰ４５０アイソザイム２Ｃ８、２Ｃ９、３Ａ４、および／または２Ｄ６において可逆的なＤＤＩのリスクを示す。
【０４９３】
シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）の不可逆的な阻害、または時間依存性の阻害（ＴＤＩ）は、一般的に、時間および阻害剤濃度に対する酵素阻害の増加を特徴とする（Grimm 2009）。酵素阻害が代謝回転を必要とするケースでは、そのメカニズムは一般的に、ＣＹＰを不可逆的に不活性化する可能性がある反応性阻害中間体の形成を含み、このメカニズムは、犠牲的薬物の代謝に関与する関連ＣＹＰの阻害に起因する臨床的な薬物−薬物相互作用を引き起こす可能性がある（Grimm 2009；Rowland Yeo 2011）。ＣＹＰ３Ａの不可逆的なＣＹＰ４５０阻害の可能性に関する有害性評価を、試験化合物の単一の高濃度（６〜１０μＭ）における不活性化の見かけの一次速度定数（ｋｏｂｓ）を測定するシングルポイントの時間依存性阻害（ＳＰＴＤＩ）アッセイを使用して、表２２に記載の数々の化合物に対して実行した（Zimmerlin 2011）。Yates（2008）によって実行された分析に基づいて、このアッセイにおいて＞０．００８分-１のｋｏｂｓを示す化合物は、ＴＤＩの可能性を有するとみなされ、ｋｏｂｓ＜０．００８分-１は、陰性であるかまたはＣＹＰ３Ａ４において非常に弱いＴＤＩの可能性を有し得る。実施例１１、８、および１２は全て、＜０．００８分-１のｋｏｂｓ値を有し（１０μＭで試験した場合）、それゆえに、ＣＹＰ３Ａ４におけるＴＤＩのリスクは、低〜非有意の範囲である。しかしながら、比較例ＥおよびＦは、０．０１１分-１（６μＭで試験した場合）および０．０１３３分-１（１０μＭで試験した場合）のｋｏｂｓ値を有し、これは、ＣＹＰ３Ａ４におけるＴＤＩのリスクの可能性を示す（Zimmerlin 2011；Yates 2012）。
【０４９４】
驚くべきことに、化合物１１、８、および１２は、ヒト肝ミクロソームにおいて低い固有の代謝回転速度を有する。化合物１１、８および１２は、主要なＣＹＰアイソザイムにおいて可逆的な阻害の有意なリスクを示さず、ＣＹＰ３Ａ４の時間依存性の不活性化剤ではない。
【０４９５】
以下の表２３は、実施例１１、８および１２ならびに比較例Ａ〜Ｆに関するインビトロでの細胞毒性データを示す。示されたデータは、形質転換ヒト肝臓内皮（ＴＨＬＥ）アッセイ、ＨｅｐＧ２  Ｇｌｕ７２時間アッセイ、呼吸測定スクリーニング技術（ＲＳＴ）およびＳＦＬｏｇＤアッセイからのものである。
【０４９６】
細胞毒性の比較例：
【０４９７】
【化４８】
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【０４９８】
表２３：実施例１１、８および１２ならびに比較例Ａ〜Ｆに関するインビトロでの細胞毒性データ。示されたデータは、形質転換ヒト肝臓内皮（ＴＨＬＥ）アッセイ、ＨｅｐＧ２  Ｇｌｕ７２時間アッセイ、呼吸測定スクリーニング技術（ＲＳＴ）およびＳＦＬｏｇＤアッセイからのものである。
【０４９９】
【表２３】
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【０５００】
可能性のある臨床的な肝毒性または薬物によれば誘導された肝臓傷害（ＤＩＬＩ）は、市場から化合物が撤退する主要な理由の１つである（HoltおよびJu、2010）。当業者は、全身性の細胞毒性が、前臨床の安全性モデル（Shah 2014、Green 2010、Benbow 2010）と診療施設（Shah 2015、 Thompson 2012）の両方において起こり得る有害な転帰の早期のインジケーターであることを理解しているものと予想される。全身性の細胞毒性の程度を理解するための２つの一般的なアッセイは、ＴＨＬＥおよびＨｅｐＧ２アッセイである。これらのアッセイは、形質転換ヒト肝臓内皮（ＴＨＬＥ）およびヒト肝癌（ＨｅｐＧ２）細胞株中の、試験化合物を７２時間インキュベートした後の細胞ＡＴＰ含量を測定することによって、細胞生存率を測定する。当業者は、動物実験および／またはヒト臨床研究において、ＴＨＬＥまたはＨｅｐＧ２アッセイの一方または両方における化合物のＬＤ５０が＜５０μＭである場合、化合物がＤＩＬＩまたは他の有害な転帰を引き起こすより大きいリスクがあることを理解している。表２３に、実施例１１、８、および１２ならびに比較例化合物Ａ〜Ｆに関する細胞生存率データを示す。実施例１１、８および１２は、これらの細胞株のいずれにおいても細胞傷害性をほとんど示さず、これらの化合物を診療施設に進めてもＤＩＬＩに関して起こり得るリスクを低下させることから、有利である。しかしながら、比較例化合物ＥおよびＦは、より低い濃度で細胞傷害性をもたらし、予想される化合物濃度より高い濃度が効能を高めるのに必要になる場合、診療施設においてＤＩＬＩまたは他の臓器の毒性に関して起こり得るリスクを引き起こす可能性があり、結果として安全マージンがより小さくなる。
【０５０１】
機械論的な観点から、ミトコンドリアの機能不全は、ＤＩＬＩにおいて重要なメカニズムの１つであることが示されている（Aleo 2014）。ミトコンドリアの機能不全は、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症、うつ病、自閉症、および慢性疲労症候群などの多くの慢性疾患の特徴的な機構としても注目されている（Morris 2015）。ミトコンドリアの機能不全は、呼吸測定スクリーニング技術（ＲＳＴ）アッセイで発光酸素感受性プローブを使用して、単離したラットミトコンドリアにおけるミトコンドリアの酸素消費を測定することによって評価することができる（Hynes 2006）；表２３において、ＲＳＴアッセイにおける酸化的リン酸化の阻害および脱カップリングの両方を化合物ごとに測定した。実施例１１、８、および１２はＲＳＴアッセイにおいて有意な活性を示さなかったが、比較例化合物ＣおよびＥはμＭレベルの阻害活性を示した。
【０５０２】
４つの主要な製薬会社からの８１２種の薬物の分析により（Waring 2015）、フェーズＩＩ研究に進んだ化合物と、安全性の理由によりフェーズＩで終わったものとを比較しすれば、親油性において統計学的に有意な差があることが示され、進んだ化合物と失敗した化合物それぞれの平均ｃＬｏｇＰは３．１および３．８であった。ｃＬｏｇＤでも類似の傾向がみられ、進んだ化合物と失敗した化合物それぞれの平均値は２．１および２．８であった。実施例１１、８、および１２は、フェーズＩＩに進んだ薬物と一致して、よりかなり高いｃＬｏｇＰおよびＬｏｇＤ値を有し、一方で比較例Ｂ〜Ｆは、より有意に高いｃＬｏｇＰ値を有し、比較例ＥおよびＦは、より有意に高いＬｏｇＤ値を有する。一般的に、より低い親油性を有する化合物は、診療施設において毒物学に基づき開発中止になる可能性が低いことが当業者によって認められる。
【０５０３】
化合物１１、８、および１２は、細胞毒性アッセイにおいて問題がなく、診療施設において毒物学的な開発中止が起こる確率の減少に見合った生理化学特性を有する。
全体的に、実施例１１、８および１２は、驚くべき、さらに意外な好都合な特性および生物学的なデータの整合を示す（表２４）。実施例１１、８、および１２は、好都合なカッパオピオイド受容体効力、ミューオピオイド受容体を超える選択性、およびカッパオピオイドアゴニストの作用を逆転させるのに必要なカッパオピオイド受容体のパーセントを有し、これは、受容体の結合、安全性、および薬力学的作用にとって重要である。実施例１１、８、および１２は、好都合なヒト肝ミクロソーム固有クリアランスを有し、シトクロムＰ４５０の可逆的または不可逆的な阻害のいずれかの低い可能性を有し、これは、用量レジメンおよび薬物動態学的な薬物−薬物相互作用の回避にとって重要である。化合物１１、８、および１２も細胞毒性アッセイ（ＴＨＬＥ、ＨｅｐＧ２、およびＲＳＴ）において問題がなく、診療施設において毒物学的な開発中止が起こる確率の減少に見合った好都合な生理化学特性を有する。表２４Ａおよび２４Ｂは、化合物１１、８、および１２に関するこの整合の驚くべき、さらに意外な性質を示したものであり、この好都合な整合を文献比較例が共有していないことに注目することによりそれを強調している。
【０５０４】
表２４Ａおよび２４Ｂ：実施例１１、８、および１２ならびに比較例Ａ〜Ｆに関する生物学的および生理化学的なデータの全体的な要約。実施例１１、８、および１２は、驚くべき、さらに意外な好都合な特性および生物学的なデータの一致を示す。所与のアッセイにつき理想的な範囲外のデータを含有するセルは、灰色で強調される。「ＮＴ」＝試験されず。
【０５０５】
【表２４Ａ】
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【０５０６】
【表２４Ｂ】
2019535799.tif 000094
【０５０７】
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本発明の様々な改変は、本明細書に記載されたことに加えて、前述の説明から当業者には明らかであると予想される。このような改変も添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。本出願で引用された各参考文献（例えば全ての特許、特許出願、ジャーナルの論文、書籍、および他のあらゆる出版物）は、その全体が参照により組み入れられる。
【図１】
2019535799.tif 000104
【図２】
2019535799.tif 000105
【図３】
2019535799.tif 000106
【図４】
2019535799.tif 000107
【図５】
2019535799.tif 000108
【手続補正書】
【提出日】令和1年7月30日(2019.7.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2019535799.tif 000109
（式中
Ｒ１は、水素、フルオロまたはヒドロキシであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素またはフルオロであり；
Ｘは、ＣＲ５Ｒ６またはＯであり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ４は、
【化２】
2019535799.tif 000110
からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；ここで前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択で１〜３個のフルオロで置換されていてもよく；
Ｒ９は、出現ごとに、独立して、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、ここで前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは、任意選択で１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ｍは、１であり；
Ｘは、ＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、フルオロおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｒ８は、メチルまたは水素である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉａ
【化３】
2019535799.tif 000111
を有する、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４が、
【化４】
2019535799.tif 000112
であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素であり、
Ｒ７が、メチルまたはメトキシである、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
ｍが、２である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘが、Ｏである、請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式Ｉｂ
【化５】
2019535799.tif 000113
（式中、
Ｒ４は、
【化６】
2019535799.tif 000114
であり；
Ｒ７は、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ８は、メチルまたは水素である）
の請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘが、ＣＲ５Ｒ６である、請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
式Ｉｃ
【化７】
2019535799.tif 000115
（式中、
Ｒ４は、
【化８】
2019535799.tif 000116
であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素であり；
Ｒ７は、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ８は、メチルまたは水素である）
の請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
（＋／−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；
（＋）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；
（−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；
（＋／−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミド；
４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミド、ＥＮＴ−１；
４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミド、ＥＮＴ−２；
（＋／−）−３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
（−）−３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
（＋）−３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
（＋／−）−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
（−）−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
（＋）−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
（＋／−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド；
（＋）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド；
（−）−４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド；
３−フルオロ−４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
３−フルオロ−４−（４−｛［３−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−４−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−１；
４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−１；
４−（２−フルオロ−４−｛［３−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−４−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−１；
４−（４−｛［３−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−４−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−１；
ラセミ体、シスまたはトランスのいずれかと仮定される、４−（４−｛［４−フルオロ−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、異性体２；
４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、異性体１；
４−（４−｛［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、異性体２；
４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド；
３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、異性体１；
３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、異性体２；
３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、異性体３；
３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、異性体４；
４−（２−フルオロ−４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−２；
２−ヒドロキシ−４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−２；
２−ヒドロキシ−４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミド、ＥＮＴ−１；
（＋/−）−４−（４−｛［２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
（＋/−）−３−フルオロ−４−（４−｛［２−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−２；
３−フルオロ−４−（４−｛［２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（３−メチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−２；
３−フルオロ−４−（４−｛［２−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミド；
４−（４−｛［２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミド；
４−（４−｛［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−２；
４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド、ＥＮＴ−２；および
４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）−３−フルオロベンズアミド；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
化合物４−（４−｛［２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
化合物４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミド；またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容されるビヒクル、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１４】
患者における神経疾患または精神障害を処置する方法であって、請求項１３に記載の医薬組成物、または治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項１５】
４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態２）であって、
３７．９±０．２、１１９．６±０．２、１２４．２±０．２、１２６．４±０．２、および１５２．６±０．２における１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）を含む固体ＮＭＲスペクトル；
１３．３±０．２、１７．８±０．２、１０．１±０．２、１５．１±０．２、および２４．７±０．２の回折角度（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；および
６３９±２、１１７４±２、１６６０±２、１５９７±２、および８１５±２におけるラマンピークシフト（ｃｍ−１）を含むラマンスペクトル
からなる群から選択される分析パラメーターを有する、上記結晶性形態。
【請求項１６】
少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤と混和された、治療有効量の請求項１５に記載の４−（４−｛［（２Ｓ）−２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ベンズアミドの結晶性形態（形態２）を含む医薬組成物。
【請求項１７】
カッパオピオイド受容体を調節する方法であって、治療有効量の請求項１５に記載の結晶性形態を患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項１８】
患者における神経疾患または精神障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項１５に記載の結晶性形態を前記患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項１９】
カッパオピオイド受容体を調節することにおいて使用するための、請求項１５に記載の結晶性形態、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
神経疾患または精神障害の処置において使用するための、請求項１５に記載の結晶性形態、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容されるビヒクル、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２２】
患者における神経疾患または精神障害を処置する方法であって、請求項２１に記載の医薬組成物、または治療有効量の請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、上記方法。
【国際調査報告】
2019535799.tif 000117
2019535799.tif 000118