(57)【要約】本明細書では、ミトコンドリアや酸化ストレスによる疾患、例えば、がん、萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、マチャド・ジョセフ病、脊髄小脳失調症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、心筋梗塞、脳梗塞、老化に関連する疾患、糖尿病、アルコール性肝障害、慢性閉塞性肺疾患、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）等のための、式（１）で表される、治療化合物および／または予防化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩が提供される。2019534310.tif 000056
2019534310.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化２０】
2019534310.tif 000047
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、もしくは置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
（３）置換されていてもよいＣ３−１０脂環式炭化水素基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）、
（４）置換されていてもよい３〜８員の複素環基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基の該環上の炭素原子は、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）、
（５）置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または
（６）置換されていてもよい５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（但し、該基において、その環上の炭素原子は、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）であるか、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）を形成してもよく、
Ｒ３は、
（１）置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または
（２）置換されていてもよい５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（但し、該基において、その環上の炭素原子は、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）である］
に従う化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、もしくは置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（各基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−１０脂環式炭化水素基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（４）３〜８員の飽和複素環基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）および
（ｄ）アミノ基（該基は１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、
但し、該３〜８員の飽和複素環基において、その環上の炭素原子は、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）、
（５）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）および
（ｄ）アミノ基（該基は１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（６）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）および
（ｄ）アミノ基（該基は１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、
但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基において、その環上の炭素原子は、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）であるか、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該複素環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ３が、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（それぞれのＣ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｊ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｋ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｍ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）および
（ｎ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
該Ｃ６−１０アリール基の２個またはそれよりも多い置換基が結合し５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環（該９〜１６員の環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（それぞれのＣ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｊ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｋ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、
（ｌ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
（ｍ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）および
（ｎ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基の２個またはそれよりも多い置換基が結合し５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環（該８〜１８員の環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基において、その環上の炭素原子は、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子もしくは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であるか、または、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９およびＲ１２とＲ１３が、それぞれ独立して、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環を形成してもよい、請求項１に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３が、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｇ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｉ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）および
（ｊ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
該Ｃ６−１０アリール基の２個の置換基が結合し５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環（該９〜１６員の環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、または一部の実施形態では、該５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
（ｇ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）および
（ｈ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基の２個の置換基が結合し５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環（該８〜１８員の環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、または一部の実施形態では、該５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基において、その環上の炭素原子は、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子もしくは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であるか、または、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９およびＲ１２とＲ１３が、それぞれ独立して、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環を形成してもよい、請求項１または２に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３が、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｆ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｈ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）および
（ｉ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
該Ｃ６−１０アリール基の２個の置換基が結合し５〜８員の非芳香族複素環（該５〜８員の非芳香族複素環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
（ｇ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）および
（ｈ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基の２個の置換基が結合し５〜８員の非芳香族複素環（該５〜８員の非芳香族複素環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基において、その環上の炭素原子は、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子もしくはＣ１−１０アルキル基であるか、または、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９およびＲ１２とＲ１３が、それぞれ独立して、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環を形成してもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、または
（３）Ｃ３−１０脂環式炭化水素基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該複素環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）を形成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該複素環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）を形成してもよく、
Ｒ３は、
置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または
置換されていてもよい５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（但し、該基において、その環上の炭素原子は、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）である、
請求項１に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
Ｃ１−６アルキル基（該基は、１個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）
であるか、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該複素環は、１個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ３が、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｆ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｈ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）および
（ｉ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
該Ｃ６−１０アリール基の２個の置換基が結合し５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環（該９〜１６員の環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、または一部の実施形態では、該５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基において、その環上の炭素原子は、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ６−１０アリール基、および
（ｄ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、
但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基において、その環上の炭素原子は、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、それぞれ独立して、水素原子もしくはＣ１−１０アルキル基であり、Ｒ８とＲ９が、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）を形成してもよい、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記化合物は、下記の化合物からなる群から選択される、請求項１または７に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩：
【化２１】
2019534310.tif 000048
【化２２】
2019534310.tif 000049
【化２３】
2019534310.tif 000050
【化２４】
2019534310.tif 000051
【化２５】
2019534310.tif 000052
【化２６】
2019534310.tif 000053
【化２７】
2019534310.tif 000054
【化２８】
2019534310.tif 000055
。
【請求項１０】
前記化合物は、下記の化合物からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩：
２−（ジメチルアミノ）−４−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
２−（ジメチルアミノ）−４−（２−メチルフェニル）−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
４−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
２−（ジメチルアミノ）−４−［２−（モルホリン−４−イル）フェニル］−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
２−（ジメチルアミノ）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
２−（ジメチルアミノ）−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
２−（ジエチルアミノ）−４−（２−メチルフェニル）−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
２−（ジメチルアミノ）−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
４−（２−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
２−（ジメチルアミノ）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
２−［（２−ジメチルアミノ）−５−オキソ−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−４−イル］ベンゾニトリル、
４−［（２−ジメチルアミノ）−５−オキソ−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−４−イル］−３−メチルベンゾニトリル、および
２−（ジメチルアミノ）−４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ナフト[１，２−ｄ]イミダゾール−５−オン。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩、あるいは請求項１１に記載の医薬組成物が有効成分として使用される、酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害に起因するか、または酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患のための治療剤および／または予防剤。
【請求項１３】
治療および／または予防が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩、あるいは治療上の有効量の請求項１１に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害に起因するか、または酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患を治療するおよび／または予防する方法。
【請求項１４】
酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害に起因するか、または酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患の治療および／または予防において使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩、あるいは請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害に起因するか、または酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患の治療および／または予防のための医薬の製造のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩の使用、あるいは請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年１１月１５日に出願された日本国出願第２０１６−２２２０２８号および２０１６年１２月２６日に出願された日本国出願第２０１６−２５０９８１号の優先権の利益を主張する。これらの出願の全内容はこれにより本明細書において参照として援用される。
【０００２】
本開示は、医薬として、またはより詳しくは、２−置換アミノ−ナフト[１，２−ｄ]イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩を含有する医薬組成物として、有用な２−置換アミノ−ナフト[１，２−ｄ]イミダゾール−５−オン化合物およびその製薬学上許容される塩に関する。あるいは、本開示は、２−置換アミノ−ナフト[１，２−ｄ]イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩を含有する治療剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
酸化ストレスとは、外的あるいは内的な要因によって生じる活性酸素が生体の処理能力を圧倒する場合に生じる。活性酸素種（例えば、過酸化水素、スーパーオキシドラジカル等）は、細胞内の種々の酵素反応の主産物あるいは副産物として生成している。生体は通常の状態においても多くの酸化ストレスに曝されているが、様々な抗酸化システムを駆使することで酸化還元状態の恒常性を維持している。過剰な活性酸素や過酸化物等によって、あるいは抗酸化システムの破綻によって酸化還元状態に不均衡が生じると、タンパク質、脂質およびＤＮＡが障害されるようになり、それによりさまざまな細胞内器官が障害を受けるようになる。従って、酸化ストレスはがん、生活習慣病、中枢神経系疾患、肺疾患、心疾患、腎疾患、虚血性疾患、老化に関連する疾患等の多くの疾患に関与すると考えられる。具体的には、それに限定されるものではないが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、マチャド・ジョセフ病、脊髄小脳失調症、多系統萎縮症（ＭＳ）、アテローム動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、老年性認知障害、糖尿病、アルコール性肝障害、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、難聴、および脊髄性筋委縮症候群（ＳＭＡ）が挙げられる。
【０００４】
一方、ミトコンドリアは、真核細胞の細胞小器官の一つであり、その主な機能は、細胞が生きるために必要なエネルギーであるＡＴＰ（アデノシン三リン酸）を供給することである。さらにミトコンドリアは正常状態における生理的活性酸素供給源であることから、ミトコンドリアの機能に異常が発生した場合、活性酸素の供給バランスが崩れ、酸化ストレスを発生あるいは増加させると考えられる。このように、ミトコンドリアと酸化ストレスとの間には密接な関係があると考えられる。
以上より、酸化ストレスを抑制する（つまり活性酸素／抗酸化システムのバランスを正常に戻す）ことにより、上記の疾患に加え、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患、例えばミトコンドリア病、神経変性疾患、老化に関連する疾患等の様々な疾患を治療できる可能性がある。一部の実施形態では、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、Ｌｅｉｇｈ脳症（Ｌｅｉｇｈ症候群）、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（福原病、マーフ（ＭＥＲＲＦ）、ミオクローヌスてんかん、ミオクローヌスてんかん症候群）、またはペアソン病（汎血球減少症、多臓器障害）等の疾患が挙げられる。例えば、Kevin  J.  Barnhamら、Nature  Drug  Discovery  ２００４年、３巻、２０５〜２１４頁；Michael  T.  Lin1ら、Nature  ２００６年、４４３巻、７８７〜７９５頁；Bayani  Uttaraら、Current  Neuropharmacology  ２００９年、７巻、６５〜７４頁；Toren  Finkelら、Nature  ２０００年、４０８巻、２３９〜２４７頁；Jiangら、Translational  Neurodegeneration  ２０１５年、４巻、１４〜１９頁；Edens  B.  M.、Miller  N.、およびMa  Y.  C.、Front.  Cell.  Neurosci.、２０１６年、１０巻、４４〜５９頁；ならびにD.  Simonら、Journal  of  Neuroscience  ２００４年、２４巻（８号）、１９８７〜１９９５頁を参照されたい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Kevin  J.  Barnhamら、Nature  Drug  Discovery  ２００４年、３巻、２０５〜２１４頁
【非特許文献２】Michael  T.  Lin1ら、Nature  ２００６年、４４３巻、７８７〜７９５頁
【非特許文献３】Bayani  Uttaraら、Current  Neuropharmacology  ２００９年、７巻、６５〜７４頁
【非特許文献４】Toren  Finkelら、Nature  ２０００年、４０８巻、２３９〜２４７頁
【非特許文献５】Jiangら、Translational  Neurodegeneration  ２０１５年、４巻、１４〜１９頁
【非特許文献６】Edens  B.  M.、Miller  N.、およびMa  Y.  C.、Front.  Cell.  Neurosci.、２０１６年、１０巻、４４〜５９頁
【非特許文献７】D.  Simonら、Journal  of  Neuroscience  ２００４年、２４巻（８号）、１９８７〜１９９５頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
下記式（１）で表される新規化合物は、酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害による細胞死を強力に抑制する。
［項１］
【０００７】
式（１）：
【化１】
2019534310.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、もしくは置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
（３）置換されていてもよいＣ３−１０脂環式炭化水素基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）、
（４）置換されていてもよい３〜８員の複素環基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基の環上の炭素原子は、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）、
（５）置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または
（６）置換されていてもよい５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（但し、該基において、その環上の炭素原子は、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）であるか、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）を形成してもよく、
Ｒ３は、
（１）置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または
（２）置換されていてもよい５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（但し、該基において、その環上の炭素原子は、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）である］
で示される、化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩が提供される。
［項２］
【０００８】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、もしくは置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（各基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−１０脂環式炭化水素基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（４）３〜８員の飽和複素環基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）および
（ｄ）アミノ基（該基は１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、
但し、該３〜８員の飽和複素環基において、その環上の炭素原子は、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）、
（５）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）および
（ｄ）アミノ基（該基は１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（６）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）および
（ｄ）アミノ基（該基は１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、
但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基において、その環上の炭素原子は、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）であるか、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該複素環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ３が、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（それぞれのＣ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｊ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｋ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｍ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）および
（ｎ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
該Ｃ６−１０アリール基の２個またはそれよりも多い置換基が結合し５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環（該９〜１６員の環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、または一部の実施形態では、該５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（それぞれのＣ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｊ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｋ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、
（ｌ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
（ｍ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）および
（ｎ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基の２個またはそれよりも多い置換基が結合し５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環（該８〜１８員の環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、または一部の実施形態では、該５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基において、その環上の炭素原子は、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子もしくは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であるか、または、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９およびＲ１２とＲ１３が、それぞれ独立して、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環を形成してもよい、項１に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩が提供される。
［項３］
【０００９】
Ｒ３が、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｇ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｉ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）および
（ｊ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
該Ｃ６−１０アリール基の２個の置換基が結合し５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環（該９〜１６員の環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、または一部の実施形態では、該５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
（ｇ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）および
（ｈ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基の２個の置換基が結合し５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環（該８〜１８員の環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、または一部の実施形態では、該５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基において、その環上の炭素原子は、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子もしくは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であるか、または、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９およびＲ１２とＲ１３が、それぞれ独立して、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環を形成してもよい、項１または２に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩が提供される。
［項４］
【００１０】
Ｒ３が、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｆ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｈ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）および
（ｉ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
該Ｃ６−１０アリール基の２個の置換基が結合し５〜８員の非芳香族複素環（該５〜８員の非芳香族複素環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
（ｇ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）および
（ｈ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基の２個の置換基が結合し５〜８員の非芳香族複素環（該５〜８員の非芳香族複素環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基において、その環上の炭素原子は、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子もしくはＣ１−１０アルキル基であるか、または、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９およびＲ１２とＲ１３が、それぞれ独立して、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環を形成してもよい、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩が提供される。
［項５］
【００１１】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、または
（３）Ｃ３−１０脂環式炭化水素基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該複素環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）を形成する、項１〜４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩が提供される。
［項６］
【００１２】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該複素環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）を形成する、項１〜５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩が提供される。
［項７］
【００１３】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）を形成してもよく、
Ｒ３は、
置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または
置換されていてもよい５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（但し、該基において、その環上の炭素原子は、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）である、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩が提供される。
［項８］
【００１４】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
Ｃ１−６アルキル基（該基は、１個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）
であるか、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該複素環は、１個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ３が、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｆ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｈ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）および
（ｉ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
該Ｃ６−１０アリール基の２個の置換基が結合し５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環（該９〜１６員の環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、または一部の実施形態では、該５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ６−１０アリール基、および
（ｄ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、
但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基において、その環上の炭素原子は、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、それぞれ独立して、水素原子もしくはＣ１−１０アルキル基であり、Ｒ８とＲ９が、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）を形成してもよい、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩が提供される。
［項９］
【００１５】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、非置換Ｃ１−６アルキル基、またはハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル基であるか、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員の飽和含窒素複素環（該複素環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）を形成してもよい、項１〜８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩が提供される。
［項１０］
【００１６】
Ｒ３が、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｆ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｈ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、および
（ｉ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、
からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、または
該Ｃ６−１０アリール基の２個またはそれよりも多い置換基が結合し５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環（該９〜１６員の環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、または一部の実施形態では、５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、
（ｇ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
（ｈ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、および
（ｉ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、または
該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基の２個またはそれよりも多い置換基が結合し５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環（該８〜１８員の環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、または一部の実施形態では、該５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基において、その環上の炭素原子は、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）である、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩が提供される。
［項１１］
【００１７】
下記の式の化合物からなる群から選択される、項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩が提供される
【化２】
2019534310.tif 000004
【化３】
2019534310.tif 000005
【化４】
2019534310.tif 000006
【化５】
2019534310.tif 000007
【化６】
2019534310.tif 000008
【化７】
2019534310.tif 000009
【化８】
2019534310.tif 000010
【化９】
2019534310.tif 000011
。
［項１２］
【００１８】
下記の化合物からなる群から選択される、項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩が提供される。
２−（ジメチルアミノ）−４−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン；
２−（ジメチルアミノ）−４−（２−メチルフェニル）−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン；
４−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン；
２−（ジメチルアミノ）−４−［２−（モルホリン−４−イル）フェニル］−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン；
２−（ジメチルアミノ）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン；
２−（ジメチルアミノ）−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン；
２−（ジエチルアミノ）−４−（２−メチルフェニル）−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン；
２−（ジメチルアミノ）−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン；
４−（２−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン；
２−（ジメチルアミノ）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン；
２−［（２−ジメチルアミノ）−５−オキソ−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−４−イル］ベンゾニトリル；
４−［（２−ジメチルアミノ）−５−オキソ−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−４−イル］−３−メチルベンゾニトリル；および
２−（ジメチルアミノ）−４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン
［項１３］
【００１９】
項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物が提供される。
［項１４］
【００２０】
項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩、あるいは項１３に記載の医薬組成物が有効成分として使用される、酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害に起因するか、または酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患のための治療剤および／または予防剤が提供される。
［項１５］
【００２１】
治療および／または予防が必要な患者に、治療上の有効量の項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩、あるいは治療上の有効量の項１３に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害に起因するか、または酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患を治療するおよび／または予防する方法が提供される。
［項１６］
【００２２】
酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害に起因するか、または酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患の治療および／または予防において使用するための、項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩、あるいは項１３に記載の医薬組成物が提供される。
［項１７］
【００２３】
前記酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害に起因するか、または前記酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、アルツハイマー病、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、Ｌｅｉｇｈ症候群、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（福原病、マーフ（ＭＥＲＲＦ）、ミオクローヌスてんかん、ミオクローヌスてんかん症候群）、またはペアソン病（汎血球減少症、多臓器障害）である、項１４に記載の治療剤および／または予防剤が提供される。
［項１８］
【００２４】
前記酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害に起因するか、または前記酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、アルツハイマー病、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、Ｌｅｉｇｈ症候群、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（福原病、マーフ（ＭＥＲＲＦ）、ミオクローヌスてんかん、ミオクローヌスてんかん症候群）、またはペアソン病（汎血球減少症、多臓器障害）である、項１５に記載の治療するおよび／または予防する方法が提供される。
［項１９］
【００２５】
前記酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害に起因するか、または前記酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、アルツハイマー病、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、Ｌｅｉｇｈ症候群、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（福原病、マーフ（ＭＥＲＲＦ）、ミオクローヌスてんかん、ミオクローヌスてんかん症候群）、またはペアソン病（汎血球減少症、多臓器障害）である、項１６に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩が提供される。
【００２６】
別の態様では、酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害に起因するか、または酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患の治療および／または予防のための医薬の製造のための、項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩、あるいは項１３に記載の医薬組成物が提供される。
【００２７】
本開示において、上記１または複数の態様、項目、実施形態または特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに任意に組み合わせて提供され得ることが意図される。本開示のなおさらなる実施形態および利点は、以下の詳細な説明から当業者に認識される。
【００２８】
本開示の化合物は酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害に起因するか、または酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、アルツハイマー病、アテローム動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、老化に関連する疾患、糖尿病、アルコール性肝障害、慢性閉塞性肺疾患、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、Ｌｅｉｇｈ症候群およびキーンズセイアー症候群（ＫＳＳ））の新規な治療剤および／または予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
詳細な説明
本開示の化合物は、式（１）の化合物に加えその還元体である下記、式（２）および（３）の化合物も含む。
【化１０】
2019534310.tif 000012
【００３０】
本開示の化合物は、水和物および／または溶媒和物の形で存在し得る。これらの水和物および／または溶媒和物もまた本開示の化合物に包含される。
【００３１】
式（１）、（２）、および（３）の化合物は、１個または場合により１個もしくはそれよりも多い不斉炭素原子を有する場合および幾何異性や軸性キラリティを生じる場合があるので、数種の立体異性体の１種または複数として存在することがある。本開示においては、これらの個々の立体異性体、ならびにそれらの混合物およびラセミ体も、本開示の式（１）、（２）、および（３）で表される化合物に包含される。また、一般式（１）、（２）、または（３）で表される化合物のいずれか１個またはそれよりも多い水素原子を、重水素原子（Ｄ）に変換するか、または重水素原子（Ｄ）が濃縮した（天然に存在する量を超えて）重水素化体も、一般式（１）、（２）、または（３）で表される化合物に包含される。
【００３２】
式（１）、（２）、または（３）で表される化合物の「製薬学上許容される塩」の例としては、無機酸または有機酸との塩が挙げられる。一部の実施形態では、無機酸との塩としては、それに限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等が挙げられる。一部の実施形態では、有機酸との塩としては、それに限定されるものではないが、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
【００３３】
本開示は、本明細書の化合物またはその製薬学上許容される塩のプロドラッグも含む。一般的に、該プロドラッグは、活性化合物に生体内で容易に変換され得る本明細書の化合物の機能性誘導体である。
【００３４】
本明細書で使用される場合、特に断らない限り、用語「溶媒和物」は、非共有分子間力により結合した定比または不定比の量の溶媒をさらに含む本明細書の化合物またはその塩を意味する。本開示において、溶媒和物の１種またはそれより多くは、組み合わせて用いられ得る。溶媒が水の場合、該溶媒和物は水和物である。
【００３５】
本明細書において、「置換されていてもよい」で定義される基における置換基の数は、その基が置換可能であれば特に制限はなく、その置換基は１または複数であり得る。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。「置換基」の定義における炭素原子の数を、例えば、「Ｃ１−６」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。また、本明細書において、「置換されていてもよい」なる用語を明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。
【００３６】
「ハロゲン原子」は、本明細書で使用される場合、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。好ましくはフッ素原子または塩素原子である。
【００３７】
「アルキル基」は、本明細書で使用される場合、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１−４アルキル基」、「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ１−１０アルキル基」は炭素原子数が1〜４、１〜６、1〜１０のアルキル基をそれぞれ意味する。一部の実施形態では、「Ｃ１−４アルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。好ましくは、アルキル基としては、「Ｃ１−６アルキル基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−４アルキル基」が挙げられる。一部の実施形態では、「Ｃ１−６アルキル基」としては、前記に加え、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。一部の実施形態では、「Ｃ１−１０アルキル基」としてはさらに、前記に加え、ヘプチル基、オクチル基等が挙げられる。
【００３８】
「アルケニル基」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−６アルケニル基」は、２〜６個の炭素原子を有し、１〜３個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。一部の実施形態では、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、プロペニル基、メチルプロペニル基、ブテニル基、メチルブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
【００３９】
「アルキニル基」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の三重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−６アルキニル基」は、２〜６個の炭素原子を有し、１個またはそれより多い三重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。一部の実施形態では、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、プロピニル基、メチルプロピニル基、ブチニル基、メチルブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
【００４０】
「脂環式炭化水素基」は、本明細書で使用される場合、単環式または多環式炭化水素基であって、該環が、脂肪族炭化水素環である基を意味する。該環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよいが、該環は、芳香族ではない。「脂環式炭化水素基」の例としては、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基が挙げられる。「脂環式炭化水素基」は、置換されていてもよい。一部の実施形態では、「脂環式炭化水素基」は、芳香環（例えば、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン等）と縮合していてもよい。例えば、「Ｃ３−１０脂環式炭化水素基」は、脂環式環部分の炭素原子数が３〜１０の基を意味する。一部の実施形態では、「脂環式炭化水素基」が芳香環と縮合した場合は、下記で表される基等が挙げられる。
【化１１】
2019534310.tif 000013
なお、「Ｃ３−１０」は脂環式炭化水素基の炭素原子数を示しているので、縮合した場合は、この基に含まれる炭素原子の総数は１０個以上になることもある。
【００４１】
「シクロアルキル基」は、本明細書で使用される場合、単環式または多環式飽和炭化水素基を意味し、縮合、架橋、およびスピロ環状の構造のものも含まれる。一部の実施形態では、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は炭素原子数が３〜１０の環状アルキル基を意味する。例えば、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、アダマンチル基等が挙げられる。好ましくは、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、「Ｃ３−６シクロアルキル基」が挙げられる。
【００４２】
「シクロアルケニル基」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の二重結合を含む単環式または多環式の不飽和炭化水素基を意味し、縮合、架橋、およびスピロ環状の構造のものも含まれる。一部の実施形態では、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、シクロプロペニル基、メチルシクロプロペニル基、シクロブテニル基、メチルシクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
【００４３】
「シクロアルキニル基」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の三重結合を含む単環式または多環式の不飽和炭化水素基を意味し、縮合、架橋、およびスピロ環状の構造のものも含まれる。一部の実施形態では、「シクロアルキニル基」としては、シクロオクチニル基等が挙げられる。
【００４４】
「アルコキシ基」は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して母骨格に結合している直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１−６アルコキシ基」は素原子数が１〜６のアルコキシ基を意味する。一部の実施形態では、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、１−メチルプロポキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、ペンチロキシ基、３−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、ヘキシロキシ基、４−メチルペンチロキシ基、３−メチルペンチロキシ基、２−メチルペンチロキシ基、１−メチルペンチロキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基等が挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、好ましくは、「Ｃ１−６アルコキシ基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−３アルコキシ基」が挙げられる。
【００４５】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」は、本明細書で使用される場合、Ｒが、前記「Ｃ１−６アルキル基」について記載されるとおりの「Ｃ１−６アルキル」である、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を意味する。好ましくは、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」が挙げられる。一部の実施形態では、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、それに限定されるものではないが、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
【００４６】
「Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基」は、本明細書で使用される場合、Ｒが、水素またはＣ１−６アルキルであり、「Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基」の各「Ｃ１−６アルキル」部分が、前記「Ｃ１−６アルキル基」について記載されるとおりに定義される、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ（Ｃ１−６アルキル）基を意味する。好ましくは、「Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基」としては、「Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基」が挙げられる。一部の実施形態では、「Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基」としては、それに限定されるものではないが、例えばメチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、メチルエチルアミノスルホニル基等のモノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基が挙げられる。
【００４７】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」は、本明細書で使用される場合、Ｒが、前記「Ｃ１−６アルキル基」について定義されるとおりの「Ｃ１−６アルキル」である、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味する。「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」としては、好ましくは、「Ｃ１−４アルキルカルボニル基」が挙げられる。一部の実施形態では、「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」としては、それに限定されるものではないが、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、１−メチルエチルカルボニル基、ブチルカルボニル基、２−メチルプロピルカルボニル基、１−メチルプロピルカルボニル基、１，１−ジメチルエチルカルボニル基等が挙げられる。
【００４８】
「Ｃ３−１０シクロアルコキシ基」は、本明細書で使用される場合、Ｒが、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」について記載されるとおりの「Ｃ３−１０シクロアルキル」である、−ＯＲ基を意味する。好ましくは、「Ｃ３−１０シクロアルコキシ基」としては、「Ｃ３−７シクロアルコキシ基」が挙げられる。一部の実施形態では、「Ｃ３−１０シクロアルコキシ基」としては、それに限定されるものではないが、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基等が挙げられる。
【００４９】
「Ｃ６−１０アリール基」は、本明細書で使用される場合、６〜１０個の炭素原子の炭素数を有する芳香族炭化水素基を意味する。一部の実施形態では、「Ｃ６−１０アリール基」としては、それに限定されるものではないが、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
【００５０】
「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」という用語が使用される場合、それに限定されるものではないが、２個またはそれよりも多い置換基が結合し５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環を形成している（および本明細書において更に記載されるとおり、置換されていてもよい）Ｃ６−１０アリールが挙げられる。
【００５１】
「アリール基またはヘテロアリール基の２個またはそれよりも多い置換基が結合し形成した５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環」は、本明細書で使用される場合、アリール基またはヘテロアリール基の原子と共に、炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選択される原子を３〜６個有する５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環を意味する。「アリール基またはヘテロアリール基の２個またはそれよりも多い置換基が結合し形成した５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環」は、好ましくは、５〜７員の環であり、より好ましくは５員または６員の環である。前記窒素原子、酸素原子、および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環は、アリール基またはヘテロアリール基の原子と共に、アリール基またはヘテロアリール基に２つの非芳香族環が縮合した場合、および更に該２つの非芳香族環どうしが縮合した場合も含む。一部の実施形態では、「アリール基またはヘテロアリール基の２個またはそれよりも多い置換基が結合し形成した５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環（該環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）」としては、それに限定されるものではないが、下記
【化１２】
2019534310.tif 000014
等、または下記
【化１３】
2019534310.tif 000015
等で表される構造のアリールまたはヘテロアリール部分に縮合した環が挙げられる。
【００５２】
「アリール基またはヘテロアリール基の２個の置換基が結合し形成した５〜８員の非芳香族複素環」は、本明細書で使用される場合、アリール基またはヘテロアリール基の原子と共に、炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選択される原子を３〜６個有し、但し、原子の少なくとも１個またはそれよりも多くがヘテロ原子である５〜８員の非芳香族複素環を意味する。「アリール基またはヘテロアリール基の２個の置換基が結合し形成した５〜８員の非芳香族複素環」は、好ましくは、５〜７員の環であり、より好ましくは５員または６員の環である。前記窒素原子、酸素原子、および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。一部の実施形態では、「アリール基またはヘテロアリール基の２個の置換基が結合し形成した５〜８員の非芳香族複素環（該複素環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）」としては、それに限定されるものではないが、下記
【化１４】
2019534310.tif 000016
等で表される構造のアリールまたはヘテロアリール部分に縮合した環等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」は、本明細書で使用される場合、５〜１２員の単環式または多環式のヘテロアリール基（芳香族）を意味する。ヘテロアリール基は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１個またはそれよりも多く（例えば、１〜４個）含む。「ヘテロアリール基」としては、好ましくは、５〜１０員の単環式または多環式の基が挙げられ、より好ましくは５員または６員の単環式のヘテロアリール基が挙げられる。一部の実施形態では、「ヘテロアリール基」としては、それに限定されるものではないが、ピロリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、キノリル基、イソキノリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、インドリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、キノキサリル基、シンノリル基、キナゾリル基、インダゾリル基、ナフチリジル基、キノリノリル基、イソキノリノリル基等が挙げられる。一部の実施形態では、一部の実施形態において多環式のヘテロアリール基がＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、「多環式のヘテロアリール基」としては、それに限定されるものではないが、下記
【化１５】
2019534310.tif 000017
等で示される位置に結合点を有する基が挙げられる。（矢印の先が母骨格との結合位置を表す。）
【００５３】
「３〜８員の複素環基」は、本明細書で使用される場合、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１〜３個有する３〜８員の複素環基を意味する。「３〜８員の複素環基」は、好ましくは、４〜７員の基であり、より好ましくは５員または６員の基である。前記窒素原子、酸素原子、および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。一部の実施形態では、「３〜８員の複素環基」としては、ピラニル基、フリル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ヘキサメチレンイミニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピリジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。「３〜８員の複素環基」には、縮合、架橋、またはスピロ環状の複素環基も含まれることに注目すべきである。
【００５４】
前記「複素環基」は、６員の芳香族炭化水素または６員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。例えば、５員または６員の複素環基が、６員の芳香族炭化水素または６員のヘテロアリールと縮合した場合も複素環基に含まれる。５員または６員の複素環基が縮合している６員の芳香族炭化水素の例としては、ベンゾが挙げられる。５員または６員の複素環基が縮合している６員のヘテロアリールの例としては、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン等が挙げられる。一部の実施形態では、縮合複素環基としては、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソインドリル基、ジヒドロプリニル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、インダゾリル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロナフチリジニル基等が挙げられる。
【００５５】
「３〜８員の含窒素複素環」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の窒素原子に加え、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を０〜２個有する３〜８員の複素環基を意味する。「３〜８員の含窒素複素環」は、好ましくは、４〜７員の環であり、より好ましくは５員または６員の環である。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。一部の実施形態では、「３〜８員の含窒素複素環」としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン、ホモピペラジン、アゾカン等が挙げられる。「３〜８員の含窒素複素環」基には、窒素を含有する縮合、架橋、およびスピロ環状の複素環基も含まれることに注目すべきである。
【００５６】
「４〜１０員の含窒素複素環」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の窒素原子に加え、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を０〜２個有する４〜１０員の複素環基を意味する。「４〜１０員の含窒素複素環」は、好ましくは、４〜７員の環であり、より好ましくは５員または６員の環である。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。一部の実施形態では、「４〜１０員の含窒素複素環」としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン、ホモピペラジン、アゾカン、オクタメチレンイミン等が挙げられる。「４〜１０員の含窒素複素環」基には、窒素を含有する縮合、架橋、およびスピロ環状の複素環基も含まれることに注目すべきである。
【００５７】
「４〜７員の環状アミノ基」は、本明細書で使用される場合、飽和または不飽和の４〜７員の環状アミノ基を意味し、当該環内に、少なくとも１個の窒素原子に加え、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子、および／またはカルボニル炭素を更に含んでいてもよい。「４〜７員の環状アミノ基」は、好ましくは５員または６員の基である。一部の実施形態では、「４〜７員の環状アミノ基」としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、アゼパニル基、ホモピペラジニル基等が挙げられる。「４〜７員の環状アミノ基」には、縮合、架橋、およびスピロ環状の環状アミノ基も含まれることに注目すべきである。
【００５８】
式（１）またはその還元体の式（２）もしくは（３）で表される本開示の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３を含み、各々は、以下のとおりである。しかし、本開示の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
【００５９】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、もしくは置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（各基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−１０脂環式炭化水素基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（４）３〜８員の複素環基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）および
（ｄ）アミノ基（該基は１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、
但し、該３〜８員の複素環基において、その環上の炭素原子は、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）、
（５）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）および
（ｄ）アミノ基（該基は１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（６）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）および
（ｄ）アミノ基（該基は１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、
但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基において、その環上の炭素原子は、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）であるか、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該複素環は、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）を形成する。
【００６０】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、フッ素原子およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−１０脂環式炭化水素基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（４）３〜８員の複素環基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基は、
（ａ）フッ素原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）および
（ｄ）アミノ基（該基は１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、
但し、該３〜８員の複素環基において、その環上の炭素原子は、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）、
（５）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）フッ素原子、
（ｂ）塩素原子、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）および
（ｅ）アミノ基（該基は１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（６）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）フッ素原子、
（ｂ）塩素原子、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）および
（ｅ）アミノ基（該基は１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、
但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基において、その環上の炭素原子は、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）であるか、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該複素環は、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）を形成する。
【００６１】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、フッ素原子およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−１０脂環式炭化水素基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基は、フッ素原子およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、
あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該複素環は、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）を形成する。
【００６２】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、または
（３）Ｃ３−１０脂環式炭化水素基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）であるか、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）を形成する。
【００６３】
一部の実施形態では、Ｒ３は、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（それぞれのＣ１−６アルキル基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｊ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｋ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｍ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、および
（ｎ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、または
該Ｃ６−１０アリール基の２個またはそれよりも多い置換基が結合し５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環（該９〜１６員の環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、または一部の実施形態では、該５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（それぞれのＣ１−６アルキル基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｊ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｋ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、
（ｌ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
（ｍ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、および
（ｎ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、または
該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基の２個またはそれよりも多い置換基が結合し５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環（該８〜１８員の環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、または一部の実施形態では、該５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基において、その環上の炭素原子は、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子もしくは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であるか、またはＲ６とＲ７、Ｒ８とＲ９およびＲ１２とＲ１３が、それぞれ独立して、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環を形成してもよい。
【００６４】
一部の実施形態では、Ｒ３は、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）フッ素原子、
（ｂ）塩素原子、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（それぞれのＣ１−６アルキル基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｉ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、および
（ｌ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
該Ｃ６−１０アリール基の２個の置換基が結合し５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環（該９〜１６員の環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、または一部の実施形態では、該５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）フッ素原子、
（ｂ）塩素原子、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ９、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）および
（ｌ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基の２個の置換基が結合し５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環（該８〜１８員の環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、または一部の実施形態では、該５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基において、その環上の炭素原子は、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子もしくは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であるか、または、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９およびＲ１２とＲ１３が、それぞれ独立して、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環を形成してもよい。
【００６５】
一部の実施形態では、Ｒ３は、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）フッ素原子、
（ｂ）塩素原子、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（それぞれのＣ１−６アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｇ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｈ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）および
（ｋ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
該Ｃ６−１０アリール基の２個の置換基が結合し５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環（該９〜１６員の環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、または一部の実施形態では、該５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）フッ素原子、
（ｂ）塩素原子、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（それぞれのＣ１−６アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
（ｊ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）および
（ｋ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基の２個の置換基が結合し５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環（該８〜１８員の環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、または一部の実施形態では、該５〜８員の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基において、その環上の炭素原子は、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子もしくは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であるか、または、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９およびＲ１２とＲ１３が、それぞれ独立して、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環を形成してもよい。
【００６６】
一部の実施形態では、Ｒ３は、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）フッ素原子、
（ｂ）塩素原子、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｆ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｇ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｉ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）および
（ｊ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
該Ｃ６−１０アリール基の２個の置換基が結合し５〜８員の非芳香族複素環（該５〜８員の非芳香族複素環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）フッ素原子、
（ｂ）塩素原子、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｇ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
（ｉ）アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）および
（ｊ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基の２個の置換基が結合し５〜８員の非芳香族複素環（該５〜８員の非芳香族複素環は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基において、その環上の炭素原子は、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子もしくは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であるか、または、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９およびＲ１２とＲ１３が、それぞれ独立して、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環を形成してもよい。
【００６７】
Ｒ１およびＲ２における置換基数は、それに限定されるものではないが、１〜４、１〜３、１または２、１つ等が挙げられ、Ｒ３における置換基数は、それに限定されるものではないが、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１または２、１つ等が挙げられる。
【００６８】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物の製造法について、例を挙げて説明する。しかし、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。以下の反応は単なる例示である。本開示の化合物は、有機合成化学に習熟している者の知識に基づき、公知の原料化合物と常法またはそれに準じた製造方法とを適宜組み合わせることにより製造することもできる。使用する原料化合物が市販されている場合はそのような市販されている化合物を用いることもできる。
【００６９】
ある特定の実施形態では、本開示の式（１）で示される化合物は、例えば以下の製造法により製造される。なお、下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成してもよい。
製造法
【００７０】
ある特定の実施形態では、式（１）で表される化合物またはその塩は、たとえば下記に示される方法によって製造される。
【化１６】
2019534310.tif 000018
【００７１】
一実施形態では、化合物（４）は、市販品もしくは公知の合成法により製造したものを用いることができる。化合物（５）は、市販品もしくは公知の合成法（例えば、国際公開第２００５／０７０９３４号パンフレット）により製造したものを用いることができる。化合物（７ａ）および化合物（７ｂ）は、市販品もしくは公知の合成法により製造したものを用いることができる。化合物（５）、化合物（７ａ）および化合物（７ｂ）におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３は、前記に定義される基を表すことに注目すべきである。
工程１：化合物（６）の製造工程
【００７２】
化合物（６）は、化合物（４）を化合物（５）で処理することにより製造される。具体的には、化合物（４）を、塩基の存在下、化合物（５）で処理して、化合物（６）を得る。塩基は、後記に例示される塩基等から選択される。一実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。化合物（６）の合成において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択される。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。一実施形態では、この反応の温度は、０〜１５０℃である。一実施形態では、この反応時間は、０．５〜２４時間の範囲である。
工程２：化合物（１）の製造工程
【００７３】
化合物（１）は、化合物（６）を化合物（７ａ）または（７ｂ）で処理することにより製造される。具体的には、化合物（６）を、触媒および塩基の存在下、化合物（７ａ）または（７ｂ）とカップリングし、化合物（１）を得る。触媒の例としては、パラジウム等の遷移金属、その塩、その錯体、およびポリマー等の固体担体上に提供されたものが挙げられる。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択される。一実施形態では、塩基としては、炭酸カリウムが挙げられる。別の実施形態では、塩基としては、炭酸ナトリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択される。一実施形態では、溶媒としては、１，２−ジメトキシエタンと水の混合溶媒が挙げられる。一実施形態では、この反応の温度は、０〜１５０℃である。別の実施形態では、この反応時間は、０．５〜２４時間の範囲である。
【００７４】
上記工程１および２において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきである。適切な塩基としては、例えば重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムのような金属水素化物類、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウムおよびリチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。
【００７５】
上記工程１および２において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきである。適切な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、およびイソプロパノールのようなアルコール類、アセトンおよびエチルメチルケトンのようなケトン類、塩化メチレンおよびクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、および１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、トルエンおよびベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサンおよびヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチルおよび酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、ならびにアセトニトリルのようなニトリル類が挙げられる。これらの溶媒は単独または２種もしくはそれより多くの混合物として用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
【００７６】
式（１）、（２）、または（３）で表される本開示の化合物またはその中間体は、当業者にとって公知の方法で分離および精製することができる。適切な精製方法として、抽出、再沈殿または研和、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー等）、再結晶等が挙げられる。以下は再結晶溶媒として用いることができる：メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の極性非プロトン系溶媒、水などの極性プロトン系溶媒、または上記溶媒から選択される２種またはそれよりも多い混合溶媒。他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載された方法等を用いることができる。
【００７７】
式（１）、（２）もしくは（３）で表される本開示の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合があり、または式（１）、（２）もしくは（３）の化合物は、不斉炭素を有する場合、もしくは不斉炭素を有する置換基を有する場合がある。そのような化合物にあっては、光学異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーが存在し得る。本開示の化合物は、これらのアトロプ異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーの混合物、ならびに単離された個々の異性体も含む。エナンチオマー、ジアステレオマー、またはアトロプ異性体過剰の化合物は、一般的な製造方法に従って製造することができる。一部の実施形態では、不斉合成は、不斉を有する出発材料（例えば、メントール、糖、およびアミノ酸）、反応順序内で不斉を導入する方法、製造工程の適切な段階で光学分割等を用いる方法等を用いることができる。光学分割法の例としては、ジアステレオマー塩の形成が挙げられ、この場合、式（１）、（２）、または（３）で表される化合物またはその中間体は、塩基性官能基を有し、非反応性溶媒（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒もしくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、または上記溶媒から選択される２種もしくはそれよりも多い混合溶媒）において、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、およびカンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて、ジアステレオマー塩を形成する。式（１）、（２）、または（３）で表される本開示の化合物の中間体が、カルボン酸基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いたジアステレオマー塩の形成により、光学分割を行うこともできる。
【００７８】
ある特定の実施形態では、上記のジアステレオマー塩を形成させる温度は、−５０℃から溶媒の沸点までの範囲、０℃から沸点までの範囲、および室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。ある特定の実施形態では、光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい場合がある。ある特定の実施形態では、その後、析出した塩を濾取する際、必要に応じて温度を冷却して、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量に関して、ある特定の実施形態では、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、および１当量前後の範囲が適切である。必要に応じ、再結晶を、非反応性溶媒（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、または上記溶媒から選択される２種もしくはそれよりも多い混合溶媒）中で行って、光学的に活性なまたは濃縮された塩を高純度で得ることもできる。また、ある特定の実施形態では、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸または塩基で処理し、対応する遊離形態を得ることもできる。
【００７９】
式（１）で表される化合物は、容易に還元されて式（２）または（３）で表される化合物に変換される。例えば、下記実施例に記載のＬＣ−ＭＳの測定において、溶媒にギ酸を含むＡ液を用いた場合、式（１）の化合物の還元体である式（２）または（３）の化合物の存在が確認できる。また、これらの式（２）および（３）の還元体化合物も、式（１）の化合物と同様に酸化ストレスによる細胞死を抑制する効果を示すと考えられる。従って、本開示の化合物は、式（１）の化合物に加え、その還元体である式（２）および（３）の化合物も含む。
【００８０】
以上説明した各々の製造法における原料および中間体のうち、上記製造法に従わないものは、市販化合物であるか、または当業者に公知の方法もしくはそれに準じた方法によって市販化合物から合成することができる。
【００８１】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物およびその製薬学的に許容される塩は、酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害に起因するか、または酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、アルツハイマー病、多系統萎縮症（ＭＳ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、マチャド・ジョセフ病、脊髄小脳失調症、アテローム動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、老化に関連する疾患、糖尿病、アルコール性肝障害、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肺線維症、難聴、脊髄性筋萎縮症候群（ＳＭＡ）、慢性閉塞性肺疾患、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、Ｌｅｉｇｈ症候群およびキーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（福原病、マーフ（ＭＥＲＲＦ）、ミオクローヌスてんかん、ミオクローヌスてんかん症候群）、またはペアソン病（汎血球減少症、多臓器障害））の新規な治療剤および／または予防剤として有用である。一部の実施形態では、これらは、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、パーキンソン病、およびアルツハイマー病に有用である（例えば、本明細書において背景技術の節に引用された参考文献；G.  Nagesh  Babu、Neurochemistry  International（２００８年）、５２巻:１２８４〜１２８９頁；Matthias  L.  Jauslin（２００２年）Human  Molecular  Genetics、１１巻（２４号）:３０５５〜３０６３頁；Luis  H.  Barbeito（２００４年）Brain  Research  Reviews、４７巻:２６３〜２７４頁；Sian  C.  Barber（２００６年）Biochimica  et  Biophysica  Acta、１７６２巻:１０５１〜１０６７頁を参照）。本開示において、「予防（prevention）（予防する）」または「予防（prophylaxis）」は、疾患の症状を示していない健常なヒトに対して本開示の有効成分を投与する行為であり、ある特定の実施形態では、その目的は、例えば、疾患の発症を防止することであることに注目すべきである。本開示において「治療（治療する）」は、医師により疾患を有していると診断をされた人（例えば、患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為であることに注目すべきである。
【００８２】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物およびその製薬学的に許容される塩は、作用の増強を目的として、例えば、エダラボンのような脳保護薬（フリーラジカルスカベンジャー）と組み合わせて用いることができる。また、本明細書に記載の化合物は、抗がん剤、筋萎縮性側索硬化症治療薬、クロイツフェルト・ヤコブ病治療薬、マチャド・ジョセフ病治療薬、脊髄小脳失調症治療薬、多系統萎縮症（ＭＳ）治療薬、脊髄性筋委縮症候群（ＳＭＡ）治療薬、ハンチントン病治療薬、パーキンソン病治療薬、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）治療薬、アルツハイマー病治療薬、アテローム動脈硬化症治療薬、心筋梗塞治療薬、脳梗塞治療薬、老年性認知障害治療薬、老化に関連する疾患治療薬、糖尿病治療薬、アルコール性肝障害治療薬、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、肺線維症治療薬、難聴治療薬、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）治療薬、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）治療薬、Ｌｅｉｇｈ症候群治療薬、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）治療薬、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）治療薬、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（福原病、マーフ（ＭＥＲＲＦ）、ミオクローヌスてんかん、ミオクローヌスてんかん症候群）治療薬、ペアソン病（汎血球減少症、多臓器障害）治療薬等の薬剤とも組み合わせて用いることができる。また、薬剤の副作用の抑制を目的として、本明細書に記載の化合物は、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬、昇圧剤、抗血液凝固薬等の薬剤と組み合わせて用いることができる。
【００８３】
本開示の化合物の医薬品としての有用性は、薬理作用を確認できる薬理試験、体内動態を確認できる薬物動態試験、および安全性を確認できる安全性試験等により証明される。例えば、以下のような試験により、医薬品は証明される。これらの試験は、一般にマウス、ラット、イヌ、サル等で行うことができる。また、必要に応じて意識のある間または麻酔下で実施することができる。
【００８４】
これらの試験は、生理活性および安全性を確認できるものであれば限定されない。例えば、生理活性および安全性は、以下の試験により証明され得る。
【００８５】
薬理試験の例としては、神経細胞または線維芽細胞を用いた各種酸化ストレスを誘発する細胞死抑制試験等が挙げられる。その具体例としては、それに限定されるものではないが、フリードライヒ運動失調症患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を用いた細胞生存率評価試験、ＡＬＳ患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を用いた細胞生存率評価試験（酸化ストレス誘発細胞死は、一酸化窒素（ＮＯ）で誘発される）、ＡＬＳ動物モデル試験等が挙げられ、それぞれが試験例に記載される。
【００８６】
薬物動態試験の例としては、それらに限定されないが、血中濃度評価試験、脳移行性評価試験、Ｐ−糖タンパク基質認識試験、薬物相互作用試験、薬物代謝経路同定試験、ダンシルグルタチオン付加試験、シアノ付加試験等が挙げられる。例えば、好ましい化合物の例としては、高い脳内移行性を示す化合物が挙げられる。
【００８７】
安全性試験の例としては、例えばｈＥＲＧ阻害試験、細胞毒性試験、Ａｍｅｓ試験等のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験に加えて、血圧や心拍数の測定試験、心電図測定試験、一般症状観察、一般毒性試験等が挙げられる。
【００８８】
医薬品化合物が生体内に取り込まれた後、代謝を受けることにより化学構造が変化し、反応性の高い中間体、すなわち反応性代謝物が生成し、毒性（例えば、肝毒性、アレルギー、組織壊死、変異原性、がん原性等）を発現することがある。本明細書に開示されるある特定の化合物を、シアニド捕捉アッセイにおいて安定性（ＣＬｉｎｔ固有クリアランス）について試験し、安定であることが見出された。一般に、ＣＬｉｎｔ値が高い化合物ほど、肝毒性のリスクが高まり得る。試験した化合物は、シアニド捕捉アッセイにおいて安定であったので、肝毒性となり得るタンパク質付加物を形成する可能性が低く、従って、長期にわたる安全リスクが改善され得る。
【００８９】
本発明の化合物は、経口投与または非経口投与のための適切な剤形を用いて、直接投与または製剤化することができる。剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、ハップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
【００９０】
以下は、添加剤として用いることができ、例えば、それに限定されるものではないが、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶媒、溶解剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等の製薬学的に許容される添加剤を含む。ある特定の実施形態では、製薬学的に許容される添加剤としては、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【００９１】
一部の実施形態では、酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害に起因するか、または酸化ストレスもしくはミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患の治療および／または予防のための医薬の製造のための、本開示の化合物もしくはその還元体、またはその製薬学的に許容される塩の使用、あるいは本開示の医薬組成物の使用が提供される。
【００９２】
本開示の化合物に適切な投与経路としては、それに限定されるものではないが、経口投与、非経口投与、局所投与、眼への投与、または直腸内投与が挙げられる。ある特定の実施形態では、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状／年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、ある特定の実施形態では、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、または約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合、ある特定の実施形態では、例えば、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、または約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。
【００９３】
薬剤と組み合わせた本開示の化合物の投与時期は限定されず、これらを被験体に対し、同時に投与してもよいし、時間差を置いて投与してもよい。また、薬剤と組み合わせた本開示の化合物の混合物を作製してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床的に適切な投与量を用いて適宜選択することができる。また、本開示の化合物と併用薬剤との混合比は、投与される被験体、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば一実施形態では、投与される被験体がヒトである場合、本開示の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．１〜１０００重量部用いればよい。
【実施例】
【００９４】
以下に本開示の化合物を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明する。しかし、本開示の範囲はもとよりこれに限定されるものではない。以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではないことに注目すべきである。
【００９５】
記載の簡略化のために、本明細書を通じて次の略語を使用することもある。
Ｍｅ：メチル
ｔｅｒｔ：第三級
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ：ダブルドダブレット（ｄｏｕｂｌｅｄ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６：重アセトン
【００９６】
参考例および実施例において使用されるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、およびアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラム、およびアミノシリカゲルカラムを用いた。下記表１に示す種々の条件を用いてＬＣ−ＭＳによる測定を行った。リテンションタイム（Ｒ.Ｔ.）はＬＣ−ＭＳ測定におけるマススペクトルピークが現れた時間を表す。
【表１】
2019534310.tif 000019
【００９７】
特に断らない限り、原料化合物、反応試薬および溶媒は市販のものを使用した。
【００９８】
参考例１
４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン
【化１７】
2019534310.tif 000020
【００９９】
２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（５０ｇ）、１，１−ジメチルグアニジン硫酸塩（３０ｇ）、炭酸カリウム（４６ｇ）をアセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解し、反応混合物を４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、クロロホルムをそこに加え、反応溶液を濾過した。得られたろ液を減圧濃縮し、残渣にクロロホルムと水を加え、目的物を有機層に抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、目的物を再結晶させることにより参考例１（３２ｇ）を得た。
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  8.12  (1H,  dd,  J  =  7.3,  1.8  Hz),  8.05  (1H,  dd,  J  =  7.6,  1.6  Hz),  7.64-7.55  (2H,  m),  3.60  (3H,  s),  3.50  (3H,  s).
LC-MS:  R.T.  0.82,  260.6  (M+1)
【０１００】
参考例２〜６
参考例１と同様の方法により、対応する原料を用いて、下記表に示す参考例２〜６の化合物を得た。
【表２−１】
2019534310.tif 000021
【表２−２】
2019534310.tif 000022
【０１０１】
矢印の先が母骨格との結合位置を表す。
実施例１
２−（ジメチルアミノ）−４−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン
【化１８】
2019534310.tif 000023
【０１０２】
４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン（２．０ｇ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１．７ｇ）、炭酸カリウム（３．１ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４４ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（２００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の混合液に加え、反応混合物を３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過した。得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルムと水を加え、目的物を有機層に抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をメタノールで洗浄して、実施例１の化合物（２．１ｇ）を得た。
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  8.11  (1H,  dd,  J  =  7.3,  1.4  Hz),  8.04  (1H,  dd,  J  =  7.1,  1.6  Hz),  7.89  (2H,  d,  J  =  9.2  Hz),  7.58-7.56  (2H,  m),  6.97  (2H,  d,  J  =  9.2  Hz),  3.85  (3H,  s),  3.56  (3H,  s),  3.43  (3H,  s).
LC-MS:  R.T.  0.98,  332.6  (M+1)
実施例２〜７０
【０１０３】
【表３−１】
2019534310.tif 000024
【表３−２】
2019534310.tif 000025
【表３−３】
2019534310.tif 000026
【表３−４】
2019534310.tif 000027
【表３−５】
2019534310.tif 000028
【表３−６】
2019534310.tif 000029
【表３−７】
2019534310.tif 000030
【表３−８】
2019534310.tif 000031
【表３−９】
2019534310.tif 000032
【表３−１０】
2019534310.tif 000033
【表３−１１】
2019534310.tif 000034
【表３−１２】
2019534310.tif 000035
【表３−１３】
2019534310.tif 000036
【表３−１４】
2019534310.tif 000037
【０１０４】
矢印の先が母骨格との結合位置を表す。
実施例７１
２−［（２−ジメチルアミノ）−５−オキソ−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−４−イル］ベンゾニトリル
【化１９】
2019534310.tif 000038
【０１０５】
４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン（２００ｍｇ）、２−（２−シアノフェニル）−４，４，５，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３５３ｍｇ）、およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３９ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（１２ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）の混合液に加え、反応混合物をマイクロウェーブ照射下１２０℃で３０分攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水およびクロロホルムを加え、目的物を有機層に抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、実施例７１（１５．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  8.17-8.15  (1H,  m),  8.11-8.09  (1H,  m),  7.76-7.74  (1H,  m),  7.67-7.58  (4H,  m),  7.45-7.43  (1H,  m),  3.60  (3H,  s),  3.41  (3H,  s).
LC-MS:  R.T.  0.93,  327.5  (M+1)
実施例７２〜８１
【０１０６】
実施例７１に記載の方法に準じ、参考例１〜６の化合物と、対応する原料を用いて、下記表に示す実施例７２〜８１の化合物を得た。
【表４−１】
2019534310.tif 000039
【表４−２】
2019534310.tif 000040
【表４−３】
2019534310.tif 000041
【０１０７】
矢印の先が母骨格との結合位置を表す。
実施例８２〜９６
【０１０８】
実施例１に記載の方法に準じ、参考例１または２の化合物と、対応する原料を用いて、下記表に示す実施例８２〜９６の化合物を合成した。
【表５−１】
2019534310.tif 000042
【表５−２】
2019534310.tif 000043
【表５−３】
2019534310.tif 000044
【０１０９】
矢印の先が母骨格との結合位置を表す。
試験例１：フリードライヒ運動失調症患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を用いた細胞生存率評価試験
【０１１０】
本明細書において記載される化合物を、Ｌ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン（ＢＳＯ）の添加によりストレスをかけたフリードライヒ運動失調症患者由来線維芽細胞をレスキューする（ｒｅｓｃｕｅ）それらの能力について試験した。
【０１１１】
ＭＥＭα培地およびＭｅｄｉｕｍ１９９培地はＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手し、ウシ胎児血清はＤＳ  Ｐｈａｒｍａから入手した。塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂ−ＦＧＦ）はＦｕｎａｋｏｓｈｉ  Ｃｏ．から購入し、上皮成長因子（ＥＧＦ）は、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈから購入した。Ｌ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミンおよびウシの膵臓由来のインシュリンは、Ｓｉｇｍａから購入した。カルセインＡＭはＤＯＪＩＮＤＯから購入した。アッセイ培地は６４％ＭＥＭα培地および２５％Ｍｅｄｉｕｍ１９９培地の培地で、１０％ウシ胎児血清、最終濃度１０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦ、１０ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦおよび１０μｇ／ｍＬインシュリンを含む。細胞はＣｏｒｉｅｌｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから購入した。
【０１１２】
試験化合物はＤＭＳＯで溶解し、１ｍＭあるいは１０ｍＭのストック溶液を作製した。このストック溶液からさらにＤＭＳＯを使用して段階希釈溶液を調製しアッセイに使用した。
【０１１３】
フリードライヒ運動失調症患者由来のヒト皮膚線維芽細胞をアッセイ培地にて懸濁し、６５０細胞／ウェル／２０μｌで３８４ウェルプレートに播種し、３７℃、５％二酸化炭素インキュベータで一晩培養した。段階希釈溶液（ＤＭＳＯ）からアッセイ培地にて最終濃度の５倍濃度に調製した試験化合物溶液を、細胞を播種したプレートのウェルあたり１０μＬ添加した。その後、１５０μＭのＢＳＯ溶液を１０μＬ添加した。反応液量が最終５０μＬになるように調整し、３０μＭの最終ＢＳＯ濃度とした。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした後、全てのウェルから培地を除去し、ＰＢＳにて５５０倍希釈したカルセインＡＭ液を２０μｌ各ウェルに添加した。プレートを３７℃で２０〜３０分間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーにて蛍光（４８５ｎｍ／５２５ｎｍの励起／放射波長）を測定した。
【０１１４】
ＢＳＯで処理しなかった線維芽細胞の生存率の度合いを１００％、ＢＳＯのみ(化合物なし)で処理した細胞の生存率の度合いを０％とし、化合物で処理した細胞の生存率を計算した。結果を表６に示す。
【表６−１】
2019534310.tif 000045
【表６−２】
2019534310.tif 000046
【０１１５】
表６に示すように、本開示の化合物はフリードライヒ運動失調症患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を用いた細胞生存率評価試験において、ＢＳＯの添加によりストレスをかけたフリードライヒ運動失調症患者由来線維芽細胞をレスキューする活性を示した。表６中の「２０−１００」という記載はＥＣ５０値が２０ｎｍｏｌ／Ｌから１００ｎｍｏｌ／Ｌの間の値であることを示し、「＜２０」および「＜３」という記載はそれぞれＥＣ５０値が２０ｎｍｏｌ／Ｌおよび３ｎｍｏｌ／Ｌより低い濃度であることを示し、「＞１００」という記載はＥＣ５０値が１００ｎｍｏｌ／Ｌより高い濃度であることを示すものであり、具体的な数値は省略されていることに注目すべきである。
試験例２：ＡＬＳ患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を用いたＮＯストレス誘発細胞死における細胞生存率評価試験
【０１１６】
ＡＬＳ症患者由来線維芽細胞にＳＩＮ−１などを添加することにより引き起こされるＮＯストレス誘発細胞死のレスキューの度合いを測定することにより、化合物を評価する。（T.  Aguirre  (1998)  Annals  of  Neurology,  43(4):  452-457参照）
試験例３：ＡＬＳ動物モデル試験
【０１１７】
ＡＬＳ様症状を自然発症するＡＬＳモデルマウスに化合物を所定の期間投与し、運動機能等について測定することにより、化合物を評価する。（Takeo  Ishiyama  (2004)  Brain  Research,  1019:  226-236参照）
【０１１８】
以上のように、好ましい実施形態を用いて本開示の化合物を例示してきた。しかし、本開示の範囲は、特許請求の範囲によってのみ解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されていたのと同様にその内容全体が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
産業上の利用可能性
【０１１９】
以上で説明したように、本発明化合物は、がん、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、マチャド・ジョセフ病、脊髄小脳失調症、ハンチントン病、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、アルツハイマー病、アテローム動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、老化関連疾患、糖尿病、アルコール性肝障害、慢性閉塞性肺疾患、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、Ｌｅｉｇｈ脳症およびキーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）等の治療および／または予防薬として有用である。
【国際調査報告】
2019534310.tif 000057
2019534310.tif 000058