(57)【要約】  大量かつ高純度の合成ハイペリシンを製造するために、改良したシステムおよび方法。
2019507192.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のステップの少なくとも１つを含む工程によって製造された、精製合成ハイペリシン。
（ａ）バッチモードまたは連続モードのいずれかとして、ＬＥＤ光源を備えたマイクロリアクターを使用して、ハイペリシン前駆体を粗ハイペリシンに光変換する工程；
（ｂ）析出前温度で溶媒中に粗ハイペリシンを可溶化し、少なくとも１つの冷却ランプを提供して、析出後温度に到達させながら、処理されたハイペリシンを濾過する工程であって、析出物を形成し、前記析出物を洗浄溶媒で洗浄および濾過する工程；および
（ｃ）粗ハイペリシンを少なくとも１種の塩形成試薬と共に溶媒中の析出前温度で処理し、少なくとも１つの冷却ランプを供給して、析出後温度に到達させて前記処理されたハイペリシンを濾過する工程であって、析出物を形成し、洗浄溶媒で前記析出物を洗浄および濾過する工程；
（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の少なくとも１つのステップの後に、精製したハイペリシン生成物を、窒素、真空または真空下の空気で真空乾燥するステップ。
【請求項２】
前記溶媒が、メタノール、アセトン、メチルエチルケトンおよび酢酸エチルからなる群から選択される、請求項１に記載の精製合成ハイペシリン。
【請求項３】
ステップ（ｂ）およびステップ（ｃ）の前記溶媒が同一の溶媒である、請求項１に記載の精製合成ハイペシリン。
【請求項４】
ステップ（ｂ）からの溶媒が、ステップ（ｃ）の溶媒とは異なる、請求項１に記載の精製合成ハイペリシン。 
【請求項５】
前記洗浄溶媒が、酢酸エチル、ヘキサン、ペンタン、エーテルおよびメチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ）からなる群の少なくとも１つから選択される、請求項１に記載の精製合成ハイペリシン。
【請求項６】
前記少なくとも１つの塩形成試薬が、重炭酸ナトリウム、重炭酸アンモニウム、重炭酸カリウム、重炭酸カルシウム、および重炭酸マグネシウムからなる群から選択される、請求項１に記載の精製合成ハイペリシン。
【請求項７】
バッチモードまたは連続モードのいずれかとして、ＬＥＤ光源を備えたマイクロリアクターを使用して、ハイペリシン前駆体をハイペリシンに光変換する工程：および
得られた精製ハイペリシン生成物を、窒素、真空または真空下の空気で乾燥する工程：
を含む、請求項１に記載の精製合成ハイペシリン。 
【請求項８】
析出前温度で溶媒中にハイペリシンを可溶化する工程；
少なくとも１つの冷却ランプを提供して、析出物が形成される析出後温度に到達させながら、処理されたハイペリシンを濾過する工程；
前記析出物を好ましくは洗浄溶媒で洗浄および濾過する工程；および
精製ハイペリシン生成物を、窒素、水蒸気または真空下の空気で乾燥する工程
を含む、請求項１に記載の精製した合成ハイペシリン。
【請求項９】
ハイペリシンを少なくとも１種の塩形成試薬と共に溶媒中の析出前温度で処理する工程：
少なくとも１つの冷却ランプを供給して析出後の温度に到達させ、前記処理したハイペリシンを濾過し、析出物を形成する工程：
前記析出物を、好ましくは洗浄溶媒で洗浄および濾過する工程：および
精製ハイペリシン生成物を、窒素、真空または真空下の空気で乾燥する工程
を含む、請求項１に記載の精製合成ハイペシリン。
【請求項１０】
前記ハイペリシンは、以下の構造を有する三水和物の形態の、モノナトリウム塩である、請求項１に記載の精製合成ハイペリシン。
2019507192.tif 000004
【請求項１１】
前記ハイペリシンは、以下の構造を有するモノナトリウム塩である、請求項１に記載の精製合成ハイペリシン。
2019507192.tif 000005
【請求項１２】
前記ハイペリシンは、以下の構造を有する遊離酸である、請求項１に記載の精製合成ハイペリシン。
2019507192.tif 000006
【請求項１３】
前記ハイペリシンは、以下の構造を有する遊離酸および三水和物である、請求項１に記載の精製合成ハイペリシン。
2019507192.tif 000007
【請求項１４】
（ａ）ハイペリシン前駆体を粗ハイペリシンに光変換すること;
（ｂ）析出前温度の溶媒中で、少なくとも１つの塩形成試薬で前記粗ハイペリシンを処理すること；
（ｃ）少なくとも１つの冷却ランプを提供して、析出物を形成する析出後温度に到達させながら、ステップ（ｂ）の前記粗ハイペリシンを濾過すること；
（ｄ）ステップ（ｃ）の前記析出物を、洗浄溶媒で洗浄および濾過すること；および
（ｅ）ステップ（ｄ）の前記生成物を窒素、真空下、水蒸気または空気で乾燥すること：
を含む、精製合成ハイペリシンの製造方法。
【請求項１５】
光変換が、連続流リアクターを使用して行われる、請求項１４に記載の方法。 
【請求項１６】
光変換が、３５０〜７００ｎｍの間の波長で標準光に曝露した結果である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
析出前温度が４０℃より高い、請求項１４に記載の方法。 
【請求項１８】
析出後温度が４０℃より低い、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
塩は、アンモニウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムからなる群から選択される、合成により誘導した三水和物ハイペリシン塩。
【請求項２０】
塩は、アンモニウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムからなる群から選択される、合成により誘導したハイペリシン塩。
【請求項２１】
（ａ）析出前温度の溶媒中で、少なくとも１つの塩形成試薬と共に純ハイペリシンを処理すること；
（ｂ）少なくとも１つの冷却ランプを提供して、析出物を形成する析出後温度に到達させながら、ステップ（ａ）の前記生成物を濾過すること；
（ｃ）ステップ（ｂ）の前記析出物を、洗浄溶媒で洗浄および濾過すること；および
（ｄ）ステップ（ｃ）の前記生成物を窒素、真空下、水蒸気または空気で乾燥すること：
を含む、精製合成ハイペリシンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、合成ハイペリシンを製造するシステムおよび方法に関係する。具体的には本発明は、大量かつ高純度の合成ハイペリシンを製造するための改良したシステムおよび方法に関係する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ハイペリシンは、オトギリソウ属植物の茎および花弁に見出される天然化合物である。この属の中には、共通のセントジョンズワート植物であるセイヨウオトギリを含む、８つのファミリーおよび４３の種がある。ハイペリシンは、セントジョンズワート中の主要な光毒性薬剤である。その化学名は、１、３、４、６、８、１３−ヘキサヒドロキシ−１０、１１−ジメチルフェナントロ［１、１０、９、８−ｏｐｑｒａ］ペリレン−７、１４−ジオン（他名：４、５、７、４’、５’、７’ヘキサヒドロキシ−２、２’−ジメチル−メソ・ナフトジアントロン；フェナントロ［１、１０、９、８−ｏｐｑｒａ］ペリレン−７、１４−ジオン、１、３、４、６、８、１３−ヘキサヒドロキシ−１０、１１−ジメチル−）であり、中心軸を中心として６個の水酸基、２個のカルボニル基、２個のメチル基を対称的に含有する、８個の共役環からなる化合物である。
【０００３】
ハイペリシンは、主にオトギリソウ属の植物から抽出される最も重要なフェナントロペリレン・キノンの１つである。ハイペリシンの抗ウィルス性および抗腫瘍性の特性への広範な注目が、この独特な化合物の化学合成および生合成の研究を促している。しかし、その合成戦略は、有機化学者や生物化学者にとっては挑戦的なものである。
【０００４】
従来においては、植物からのハイペリシンの単離は、大規模なカラムでの溶媒抽出およびシリカゲルカラムでの厄介なクロマトグラフィー分離を含む長時間の手順を必要とするため、実用的ではなかった。純粋な状態で植物材料からハイペリシンを得ることの主な困難は、付随する疑似ハイペリシンからのその分離にある。これは、多数の画分の溶出を伴う前述のクロマトグラフィーを必要とし、そのうちのほんのわずかしか純粋な所望の材料を含有しない。植物中のハイペリシンの濃度は非常に低く、乾燥植物材料を基準として０．３％以上にならない。
【０００５】
Ｔｏｂｉａらに発行された米国特許第８，６２９，３０２Ｂ２号は、エモジンからエモジンのアントロンを出発物質とし、これを二量化してハイペリシン前駆体塩とした後、ハイペリシンに光変換するステップを含む、ハイペリシンの製造方法を開示する。しかし、この方法は、ハイペリシンに効果的に変換するためのハイペリシン前駆体溶液の再循環を必要とし、プロセスをスケーリングできないものにする。さらに、精製したハイペリシンは吸湿性であり、貯蔵時間にわたって水分を吸着し、塩と酸の形態の混合物であることが見出された。現在でも、組成上の問題を明確とし、大スケールで合成ハイペリシンを製造するための、新規かつ高度に有効なシステムおよび方法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
発明の要約
本発明の目的は、新規、かつ精製された合成ハイペリシンを提供することにある。
【０００７】
本発明のさらに別の目的は、三水和物の形態の、モノナトリウム塩としてのハイペリシンを含む、合成ハイペリシンを提供することにある。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、以下のステップの少なくとも１つを含む工程によって製造された、合成ハイペリシンを提供する：
（ａ）バッチモードまたは連続モードのいずれかとして、発光ダイオード（ＬＥＤ）光源を備えたマイクロリアクターを使用して、ハイペリシン前駆体を粗ハイペリシンに光変換する工程；
（ｂ）析出前温度で溶媒中に粗ハイペリシンを可溶化し；少なくとも１つの冷却ランプを提供して析出物が形成される析出後温度に到達させながら、処理されたハイペリシンを濾過する工程であって、析出物を形成し、前記析出物を好ましくは洗浄溶媒で洗浄および濾過する工程；
（ｃ）粗ハイペリシンを少なくとも１種の塩形成試薬と共に溶媒中の析出前温度で処理し；少なくとも１つの冷却ランプを供給して析出後の温度に到達させて前記処理されたハイペリシンを濾過する工程であって、析出物を形成し、好ましくは洗浄溶媒で前記析出物を洗浄および濾過する工程；（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の少なくとも１つの工程の後に、精製ハイペリシン生成物を、窒素、水蒸気または空気で真空乾燥する工程を含む。
【０００９】
本発明の別の目的は、精製した合成ハイペリシンを製造する方法を提供することを目的とし、この方法は、以下を含む：
（ａ）ハイペリシン前駆体を粗ハイペリシンに光変換すること;
（ｂ）析出前温度の溶媒中、塩形成試薬で前記粗ハイペリシンを処理すること；
（ｃ）少なくとも１つの冷却ランプを提供して析出物を形成する析出後温度に到達させながら（ｂ）の前記粗ハイペリシンを濾過すること；
（ｄ）ステップ（ｃ）の前記析出物を、洗浄溶媒で洗浄および濾過すること；
（ｅ）ステップ（ｄ）の前記生成物を窒素、真空下、水蒸気または空気で乾燥すること。
【００１０】
本発明のさらに別の目的は、精製合成ハイペリシンを製造する方法を提供することにあり、ここで照射が標準光に曝露した結果である。本発明のさらに別の目的は、精製合成ハイペリシンを製造することにあり、ここで、照射が光に曝露した結果である。光源としては、低圧または中圧水銀ランプといった適切なランプを選択できる。さらに好ましい光源は、狭い所望の波長分布の照射を提供できるＬＥＤライトである。
【００１１】
本発明のさらに別の目的は、精製合成ハイペリシンの製造方法を提供することにあり、ここで、照射工程は、連続流リアクターを用いて実施される。好ましい実施形態では、照射工程は、連続流マイクロリアクターを使用して実施される。
【００１２】
本発明のまた別の目的は、ＬＥＤ照射の結果として精製合成ハイペリシンを製造する方法を提供することにあり、ここで、ＬＥＤライトは３５０〜７００ｎｍの間の波長を有する。
【００１３】
本発明のまた別の目的は、精製合成ハイペリシンを製造する方法を提供することにある。
【００１４】
本発明の別の目的は、精製合成ハイペリシンの製造方法を提供することにあり、ここで、合成ハイペリシンの収率は、乾燥組成物の少なくとも３０％である。好ましい実施形態では、合成ハイペリシンの収率は、乾燥組成物の少なくとも５０％である。より好ましい実施形態では、合成ハイペリシンの収率は、乾燥組成物の少なくとも７０％である。最も好ましい実施形態では、合成ハイペリシンの収率は、乾燥組成物の少なくとも７５〜１００％である。
【００１５】
本発明の別の目的は、精製合成ハイペリシンの製造方法を提供することにあり、合成ハイペリシンの純度は、乾燥組成物の少なくとも８０％である。好ましい実施形態では、合成ハイペリシンの純度は、乾燥組成物の少なくとも９０％である。さらに好ましい実施形態では、合成ハイペリシンの純度は、乾燥組成物の少なくとも９５％である。最も好ましい実施形態では、合成ハイペリシンの純度は、乾燥組成物の少なくとも９７％である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
図面の簡単な説明
本発明の新規な特徴、本発明自体と共に、その構造、反応スキームおよびその操作の両方は、貼付する明細書と共に添付する図面から最良に理解されるものであり、同様の参照符号は、同様の部品を参照する；
【図１】図１は、ハイペリシン製造のための反応スキームを示す。
【図２】図２は、ハイペリシンの製造のためのプロセスフロー図を示す。
【発明の詳細な説明】
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明のシステムは、１つまたはそれ以上の以下のステップを含む：
（１）ハイペリシン前駆体を粗ハイペリシンとする照射；（２）メタノール中での粗ハイペリシンの精製−方法１；（３）重炭酸ナトリウムを用いるメタノール中での粗ハイペリシンの精製−方法２；（４）減圧下、空気の存在下で精製したハイペリシンの乾燥；および（５）減圧下、空気および／または水蒸気の存在下での精製したハイペリシンの乾燥。
【００１８】
照射ステップに使用するマイクロリアクターシステム（図２）は、２つの石英ガラスを積層したフローセル（サイズ：２００ｍｍ／１２０ｍｍ／４０ｍｍ；ギャップ：ＩＤ８０μｍ；体積：１．２ｍｌ）から成り、図２に示されるように、指定された波長における５４Ｗの光エネルギーの好ましいパラメータ;（パネルサイズ：１７５ｍｍ／１００ｍｍ、）を有するＬＥＤパネルを伴う。
【００１９】
ハイペリシン前駆体を、実施例のセクションに示した方法に従い、合成ハイペリシンに光変換した。簡潔に述べると、加熱および冷却システムを備えた二重ジャケット付きガラス容器中で、ハイペリシン前駆体をアセトンと混合した。得られた溶液を、ガラスフィルターを用いて濾過し、アセトンで洗浄した。追加のアセトンを濾液に添加し、次いでＬＥＤパネルを使用して、特定の波長で照射した。照射した溶液を、ロータリーエバポレーターに入れて蒸留し、続いてさらに蒸留のためにメタノールを添加した。
【００２０】
蒸留したスラリーを濾過し、固体をヘキサン／酢酸エチル混合物で洗浄し、乾燥した。得られた粗ハイペリシンを、加熱冷却システムを備えた二重ジャケット付きガラス容器中でメタノールと混合し、一定温度に維持した。次いで、混合中、容器を一定の温度で冷却して一定温度に保持した。結晶化したハイペリシンを濾過し、ヘキサン／酢酸エチル混合物で再度洗浄し、窒素下で乾燥した後、真空乾燥した。この乾燥工程をまた、無水のハイペリシン塩の生成のために最適化した。
【００２１】
粗ハイペリシンを、加熱および冷却システムを備えた二重ジャケット付きガラス容器中で、メタノールおよび重炭酸ナトリウムと混合し、一定の析出前温度に維持し、得られた溶液を濾過した。次いで、その内容物を析出後温度までシステム的に冷却し、生成物を結晶化した。結晶化したハイペシリンを大気流下で乾燥する前に、再び濾過し、キサン／酢酸エチル混合物で洗浄した。
【実施例】
【００２２】
実施例
合成ハイペリシン
実施例１：粗ハイペリシンへのハイペリシン前駆体の照射ステップ：
ハイペリシン前駆体（４５ｇ）を容器に入れ、続いてアセトンおよびＮａＨＣＯ３を加えた。懸濁液を＞４０℃に加熱した。温かい溶液を濾過し、アセトンで洗浄した。
【００２３】
アセトンをハイペリシン前駆体溶液に追加し、２℃の温度まで冷却した。溶液を＞１５ｍｌ／分の流速で照射ユニットにポンプで送り、照射した。得られたハイペリシン溶液を、周囲温度のロータリーエバポレーターで濃縮した。メタノールを追加し、さらに蒸留し濃縮した。最終スラリーを濾過し、ヘキサンおよび酢酸エチルを含む混合物で洗浄した。固形物を窒素下で乾燥した後、室温で真空乾燥した。得られた粗ハイペリシンの収率は、２７ｇまたはおよそ６０％であった。
ＨＰＬＣによる純度［面積％］：９８．１２
【００２４】
実施例２：ハイペリシンの精製（方法１）：
粗ハイペリシン（４２ｇ）をメタノール中に懸濁した。懸濁物を混合し、析出前温度＞４０℃に加熱し、濾過した。濾液を、析出後の温度に冷却した。精製したハイペリシン固体を含有する懸濁液を濾過し、濾過ケーキをヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で分けて洗浄した。固形物を＞４８時間の真空下の窒素流で乾燥した。得られた純ハイペシリンの収率は、４０．１ｇまたはおよそ９５．５％であった。
ＨＰＬＣ による純度［面積%］：９７．９５
ナトリウム含有量［ｗｔ%］：３．８
水含有量［ｗｔ%］：０．９６
【００２５】
実施例３：ハイペリシンの精製（方法２）
粗ハイペリシン（２８０．４ｇ）およびメタノールを容器に入れ、重炭酸ナトリウムに追加した。懸濁液を混合し、析出前の温度＞４５℃に加熱した。温かい溶液を濾過した。濾液をガラスリアクターに送り、析出後温度に冷却し、ハイペリシンを結晶化した。結晶化したハイペリシンを濾過し、濾過ケーキをヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で分けて洗浄した。固形物を、真空下の大気流で乾燥した。得られた純ハイペリシンの収率は、２１２．６ｇまたはおよそ７５．８%であった。
ＨＰＬＣによる純度［面積%］：９９．６２
ナトリウム含有量［ｗｔ%］：３．９４
水含有量［ｗｔ%］：７．８５
【００２６】
精製したハイペリシンを医薬品用途のための活性医薬成分として利用するためには、上記の実施例に記載した本発明は、最終精製ハイペリシンに存在する残留溶媒物を減らすために行われる特定のステップを含む。残留溶媒は、概ね、実施例２の方法と同様に活性医薬成分の乾燥することにより除去する。これらの乾燥工程はまた、活性医薬成分から水分子を除去して、薬物物質の無水状態にする。
【００２７】
ハイペリシンといった化学物質は、それらの無水形態では安定ではなく、不活性ガス（窒素といった）置換技術によって空気から保護されていたとしても、経時的に水和する傾向がある。従って、減圧下で空気および／または水の存在下での溶媒除去乾燥手順は、水和した安定な形態のハイペリシンを保存しながら残留溶媒を除去するために用いられてきた。
【００２８】
従って、本発明は、これらの薬物物質を最も安定した形態に保ちながら、有効な医薬品成分を乾燥して許容可能な規格限界まで残留溶媒を減少させる方法を提供する。
【００２９】
実施例４：精製ハイペリシンの乾燥（方法１）
好ましい方法は、実施例３で精製し、最終的に結晶化したハイペリシンの最後のステップで使用した、同一の濾過ユニットを使用する。生成物を、真空ポンプを用いてユニットを通して濾過した後、ユニットを、濾過装置の他端を真空としながら、ユニットの一端にある使い捨ての滅菌０．２２ミクロンフィルターを通して連続的に空気流を流入させた。生成物由来の残留溶媒を、真空下の乾燥ユニットの温度の調整によって排除した。温度を、０〜１００℃、好ましくは２０〜７０℃、好適には２５〜６０℃の間の範囲に設定した。真空は、２０ｍｂａｒ〜大気圧、好ましくは１００ｍｂａｒ〜７００ｍｂａｒ、好適には２００〜６００ｍｂａｒの範囲に設定した。
【００３０】
【表１】
2019507192.tif 000003
【００３１】
実施例５：精製ハイペリシンの乾燥（方法２） 
代替の方法では、真空オーブンを使用して、空気の取入れまたはオーブン内に水のコンテナを置くことによって、水蒸気の存在下で薬物物質を乾燥した。生成物由来の残留溶媒物を、真空下でユニットを乾燥する温度の調整で除去した。温度を０〜１００℃、好ましくは２０〜７０℃および好適には２５〜６０℃の間の範囲に設定した。真空は、２０ｍｂａｒ〜大気圧、好ましくは１００ｍｂａｒ〜７００ｍｂａｒ、好適には２００〜６００ｍｂａｒの範囲に設定した。
乾燥したサンプルの溶媒含有量（ｐｐｍ）の結果
メタノールl  ２００９
ヘキサン  １４２１
酢酸エチル  ５８２８
【００３２】
精製ハイペリシンの組成:
最新に製造したバッチＢおよびＣおよび水分含量に対する短期安定性と共に、精製したヒストリカルバッチＡの含水量を決定するために系統的研究を行った。サンプルは、窒素下で密閉した容器および指定した時間だけ水分量を分析した大気に開放した容器から採取した。ヒストリカルバッチＡは、含水率９．３％を有し、大気への曝露後にも顕著に増加しなかった。最新に精製したバッチ（ＢおよびＣ）は、低含水率（＜１％）で開始し、それらの値は実質的に増加し、ハイペリシン分子が吸湿性であり、水和形態で安定化することを示唆している。ヒストリカルバッチＡは、ハイペリシン分子の三水和形態に相当する９．３％で安定しているようであった（計算については以下を参照）。
【００３３】
製造したバッチのナトリウム含有もモニタした。製造工程の間、すべてのハイペリシン前駆体のサブバッチを、照射ステップ前に重炭酸ナトリウムで処理した（図１）。しかしながら、ハイペリシン前駆体の重炭酸ナトリウム単独による前処理によっては、完全に置換したハイペリシンのナトリウム塩（モノナトリウム）形態の製造は不可能であった。ハイペリシンナトリウム塩を定量的に得るためには、重炭酸ナトリウムによる粗ハイペリシンのさらなる処理が必要であった。ハイペリシン・バッチを確実にモノナトリウム塩として製造するために、粗ハイペリシンの最終的な精製および結晶化を、メタノールおよび重酸素ナトリウムの存在下で行った。実施例３および４で最新に製造したバッチのナトリウム含有は、その三水和形態でのハイペリシンモノナトリウムの製造を支持する３．９４％であることが判明した。
【００３４】
上記の観察から、ハイペリシンが関連する形態の分子組成を決定するための計算を行った。実施例は、無水と同様にハイペリシンの水和形態を製造することが示された。また、モノナトリウム塩の他、部分的にナトリウム置換された塩形態のハイペリシンの製造例も含まれている。従って、本発明は、以下の例のような様々な関連形態において、ハイペリシンを合成し、精製する選択方法／工程を指向するものである：
ハイペリシン分子量  Ｃ３０Ｈ１６Ｏ８
ハイペリシンモノナトリウム  Ｃ３０Ｈ１５Ｏ８Ｎａ
ハイペリシンモノナトリウム三和水物  Ｃ３０Ｈ１５Ｏ８Ｎａ．３Ｈ２Ｏ
ハイペリシンモノナトリウム三水和物  Ｃ３０Ｈ１５Ｏ８Ｎａ．３Ｈ２Ｏ
であって、理論的含水量９．３％およびナトリウム含量３．９６％を有する。
【００３５】
本明細書で使用する用語「ハイペリシンおよびハイペリシン誘導体」は、ハイペリシンおよびそれに関係する分子の形成、またはその組み合わせを意味する。当業者には、多くの重要でない修飾が、ハイペリシンおよびその関連する分子形態の化学構造に対してなされ、そしてそのような修飾の多くは、分子の生物学的活性を顕著に改変しないことは明らかである。したがって、生物学的活性が顕著に変化しないように、顕著に修飾されていないハイペリシンおよびその関連分子形態は、適切なハイペリシン誘導体の定義に含まれる。当業者は、修飾したハイペリシンおよび顕著ではなく改変された生物学的活性を有するその関連する分子形態を、顕著に改変されたものから区別するために、本明細書に教示した方法を使用し得ることを理解するであろう。米国特許６，２２９，０４８号および６，８６７，２３５号の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。 
【００３６】
本発明の上述したおよび他の利点は、以上の明細書によれば、当業者により明らかであろう。従って、変更または修正は、当業者によれば本発明の広範な本発明の思想から逸脱することなく、上記の実施形態に対して行うことができることを認識するであろうろう。例えば、重炭酸ナトリウムの存在下、メタノール中で実施した析出および塩変換実験は、炭素２〜炭素５のアルコール、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン）といったケトン；好ましくは可溶化ステップのための酢酸エチルといった酢酸アルキルにより置換することができ、かつアンモニウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム塩などの転換のために、他の塩形態（重炭酸アンモニウム、重炭酸カリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウムなど）により置換することができる。最終的な洗浄ステップは、酢酸エチル／ヘキサン（またはペンタン）；エーテル好ましくはメチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ）の混合物を含む群から選択された溶媒物によって行うことができる。従って、当業者は、彼らがハイペリシン酸、ハイペリシンナトリウム塩、アンモニウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など、および無水およびその水和形態（一、二、および三和水物）を区別するために本明細書の方法を使用することができることを認識するであろう。したがって、本発明は、本明細書に記載された特定の実施形態を限定されず、本発明の範囲および精神内にあるすべての変更および修正を含むことを意図するものであることを理解すべきである。
【図１】
2019507192.tif 000008
【図２】
2019507192.tif 000009
【国際調査報告】
2019507192.tif 000010