(57)【要約】  本開示は、オピオイドなどの乱用されやすい活性薬剤を含む乱用防止医薬製剤を含む、経口投与カプセルを提供する。本製剤は、製剤及びその内部のオピオイドが室温以上で、単独の場合又は水若しくは他の液体と混合した場合のいずれかで、シリンジ内に吸い込まれるのを実質的に防止するために、十分な高粘度を有することにより、乱用防止性をもたらす。
2019507783.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）約０．０１重量％〜約１０重量％のオピオイド、
（ｂ）ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマー、及びポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのブロックコポリマーからなる群から選択される約１０重量％〜約８０重量％のポリマー、並びに
（ｃ）約２５重量％〜約７０重量％のガム、
を含む、医薬製剤。
【請求項２】
（ａ）約０．０１重量％〜約５重量％のオピオイド、
（ｂ）ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマー、及びポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのブロックコポリマーからなる群から選択される約３５重量％〜約６５重量％のポリマー、並びに
（ｃ）約４０重量％〜約６０重量％のガム、
を含む、医薬製剤。
【請求項３】
（ａ）約０．０５重量％〜約２．５重量％のオピオイド、
（ｂ）ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマー、及びポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのブロックコポリマーからなる群から選択される約４５重量％〜約５５重量％のポリマー、並びに
（ｃ）約４５重量％〜約５５重量％のガム、
を含む、医薬製剤。
【請求項４】
（ａ）約０．１重量％〜約１．２重量％のオピオイド、
（ｂ）ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマー、及びポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのブロックコポリマーからなる群から選択される約４８重量％〜約５２重量％のポリマー、並びに
（ｃ）約４８重量％〜約５２重量％のガム、
を含む、医薬製剤。
【請求項５】
（ａ）約０．０１重量％〜約１０重量％のオピオイド、
（ｂ）ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマー、及びポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのブロックコポリマーからなる群から選択される約３０重量％〜約８０重量％のポリマー、
（ｃ）約２０重量％〜約５０重量％のガム、並びに
（ｄ）約０．１重量％〜約２０重量％のセルロース化合物、
を含む、医薬製剤。
【請求項６】
（ａ）約０．０１重量％〜約５重量％のオピオイド、
（ｂ）ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマー、及びポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのブロックコポリマーからなる群から選択される約４０重量％〜約７５重量％のポリマー、
（ｃ）約２０重量％〜約４０重量％のガム、並びに
（ｄ）約０．１重量％〜約２０重量％のセルロース化合物、
を含む、医薬製剤。
【請求項７】
（ａ）約０．０５重量％〜約２．０重量％のオピオイド、
（ｂ）ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマー、及びポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのブロックコポリマーからなる群から選択される約５０重量％〜約７０重量％のポリマー、
（ｃ）約２５重量％〜約３５重量％のガム、並びに
（ｄ）約１重量％〜約１５重量％のセルロース化合物、
を含む、医薬製剤。
【請求項８】
（ａ）約０．１重量％〜約１．２重量％のオピオイド、
（ｂ）ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマー、及びポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのブロックコポリマーからなる群から選択される約６０重量％〜約６５重量％のポリマー、
（ｃ）約２８重量％〜約３２重量％のガム、並びに
（ｄ）約５重量％〜約１０重量％のセルロース化合物、
を含む、医薬製剤。
【請求項９】
前記オピオイドが、オピオイド作動薬である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記オピオイドが、ブプレノルフィン、アズルミン、アルフェンタニル、アロクリプトピン、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポルフィン、ベンジルモルフィン、ベルベリン、ビククリン、ビクシン、ベジトラミド、ブルボカプニン（bulbocaprine）、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、
メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン（ミロフィネ）、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、トラマドール、又はこれらのいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記オピオイドが、ブプレノルフィン、モルヒネ、ヒドロコドン、オキシコドン、メタドン、メペリジン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、フェンタニル、又はこれらのいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記オピオイドが、ブプレノルフィン遊離塩基、又はブプレノルフィンの薬学的に許容される塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記オピオイドが、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＶ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｖ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記オピオイドが、ブプレノルフィンヘミアジペート、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記ポリマーが、ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとの少なくとも１種のブロックコポリマーからなる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記ポリマーが、ポロキサマーである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記ポロキサマーが、ポロキサマー１０１、ポロキサマー１０５、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１２２、ポロキサマー１２３、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８３、ポロキサマー１８４、ポロキサマー１８５、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２１２、ポロキサマー２１５、ポロキサマー２１７、ポロキサマー２３１、ポロキサマー２３４、ポロキサマー２３５、ポロキサマー２３７、ポロキサマー２３８、ポロキサマー２８２、ポロキサマー２８４、ポロキサマー２８８、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３３、ポロキサマー３３４、ポロキサマー３３５、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０１、ポロキサマー４０２、ポロキサマー４０３、ポロキサマー４０７、又はこれらの２つ以上の組み合わせである、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記ポロキサマーが、ポロキサマー１２２、ポロキサマー１２３、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８３、ポロキサマー１８４、ポロキサマー１８５、ポロキサマー１８８、又はこれらの２つ以上の組み合わせである、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記ポロキサマーが、ポロキサマー１２２、ポロキサマー１２３、ポロキサマー１２４、又はこれらの２つ以上の組み合わせである、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記ポロキサマーが、ポロキサマー１２４である、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
前記ガムが、グアーガム、ローカストビーンガム、タラガム、デキストラン、カラギーナン、キサンタンガム、ジェランガム、キタン（chitan）、キトサン、アカシアガム、アラビアガム、トラガントガム、カラヤガム、メスキートガム、ペクチン、ガムレバン、キシラン、プルラン、マンナン、マンノグルカン、カロブビーンガム、又はこれらの２つ以上の組み合わせである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記ガムが、カラギーナン、デキストラン、アラビアガム、トラガントガム、ペクチン、カラヤガム、キサンタンガム、グアーガム、又はこれらの２つ以上の組み合わせである、請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記ガムが、キサンタンガム、グアーガム、又はこれらの組み合わせである、請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
前記ガムが、グアーガムである、請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記セルロース化合物が、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、又はこれらの２つ以上の組み合わせである、請求項５〜２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記セルロース化合物が、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、又はこれらの２つ以上の組み合わせである、請求項２５に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
前記セルロース化合物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はこれらの組み合わせである、請求項２５に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
オピオイド依存症の治療を必要とするヒトにおける治療のための方法であって、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の治療有効量の医薬製剤を前記ヒトに投与することで、オピオイド依存症を治療すること、を含む、方法。
【請求項２９】
疼痛の治療を必要とするヒトにおける治療のための方法であって、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の治療有効量の医薬製剤を前記ヒトに投与することで、前記疼痛を治療すること、を含む、方法。
【請求項３０】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の治療有効量の医薬製剤を含む、経口投与カプセル。
【請求項３１】
オピオイド依存症の治療を必要とするヒトにおける治療のための方法であって、請求項３０に記載のカプセルを前記ヒトに経口投与することで、前記オピオイド依存症を治療すること、を含む、方法。
【請求項３２】
疼痛の治療を必要とするヒトにおける治療のための方法であって、請求項３０に記載のカプセルを前記ヒトに経口投与することで、前記疼痛を治療すること、を含む、方法。
【請求項３３】
（ａ）非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、刺激薬、及びこれらの混合物からなる群から選択される、乱用されやすい活性、
（ｂ）ポリオキシエチレンの２つの親水性鎖が隣接している平均分子量が２０００〜２４００ダルトンの中央のポリオキシプロピレンの疎水性鎖を、含むノニオン性トリブロックコポリマー、並びに
（ｃ）ガム、を含む乱用防止医薬製剤であって、
前記活性薬剤が、前記製剤の０．１〜２０重量％を構成し、前記ノニオン性トリブロックコポリマーが、前記製剤の４５〜７０重量％を構成し、前記ガムが、前記製剤の３０〜５０重量％を構成する、乱用防止医薬製剤。
【請求項３４】
前記ノニオン性トリブロックコポリマーが、前記製剤の４５〜６５重量％を構成し、前記グアーガムが、前記製剤の３０〜５０重量％を構成する、請求項３３に記載の乱用防止製剤。
【請求項３５】
前記ガムが、グアーガムである、請求項３３に記載の乱用防止製剤。
【請求項３６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、又はこれら２つの混合物から選択される賦形剤を更に含む、請求項３３に記載の乱用防止製剤。
【請求項３７】
水、湯、及びエタノールと水との混合物から選択される溶媒中に抽出した場合、濾過することの困難なゲルが形成される、請求項３３に記載の乱用防止製剤。
【請求項３８】
前記製剤が、カプセル内に充填されている、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の乱用防止製剤。
【請求項３９】
前記カプセルにより、以下の条件下で、すなわち、ＵＳＰの溶出装置３により、往復シリンダーを備え付け、毎分３０のストローク速度で、ｐＨ２のホスフェート緩衝液中で操作し、緩衝溶液に投与した場合、３０分以内に前記活性の少なくとも５０重量％が放出される、請求項３８に記載の乱用防止製剤。
【請求項４０】
粘度が、５０００ｃｐより高い、請求項３８に記載の乱用防止製剤。
【請求項４１】
前記カプセルにより、以下の条件下で、すなわち、ＵＳＰの溶出装置３により、往復シリンダーを備え付け、毎分３０のストローク速度で、ｐＨ２のホスフェート緩衝液中で操作し、緩衝溶液に投与した場合、６０分以内に前記活性の少なくとも８５重量％が放出される、請求項３３に記載の乱用防止製剤。
【請求項４２】
ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験において１０分以内に前記オピオイドの少なくとも７５％が放出される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４３】
ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験において１０分以内に前記オピオイドの少なくとも８０％が放出される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４４】
ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験において１０分以内に前記オピオイドの少なくとも８５％が放出される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４５】
ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験において１０分以内に前記オピオイドの少なくとも９０％が放出される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４６】
ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験において１０分以内に前記オピオイドの少なくとも９５％が放出される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４７】
ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験において１０分以内に前記オピオイドの少なくとも７５％が放出される、請求項３０に記載のカプセル。
【請求項４８】
ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験において１０分以内に前記オピオイドの少なくとも８０％が放出される、請求項３０に記載のカプセル。
【請求項４９】
ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験において１０分以内に前記オピオイドの少なくとも８５％が放出される、請求項３０に記載のカプセル。
【請求項５０】
ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験において１０分以内に前記オピオイドの少なくとも９０％が放出される、請求項３０に記載のカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年３月９日に出願された米国特許出願第６２／３０５，９３７号の優先権を主張するものであり、その全容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、オピオイドなどの乱用されやすい有効成分を含む乱用防止医薬製剤を含む、経口投与カプセルを提供する。本製剤は、製剤及びその内部の乱用されやすい有効成分が室温以上で、単独の場合又は水若しくは他の液体と混合した場合のいずれかで、シリンジ内に吸い込まれるのを実質的に防止するために、十分な高粘度を有することにより、乱用防止性をもたらす。
【背景技術】
【０００３】
オピオイドなどの多数の化合物が、場合により乱用の対象となる。典型的には、特定の用量の有効成分は、非経口投与の場合、同じ用量を口腔粘膜又は消化管経由にて経口投与した場合と比べ、より効能がある。従って、経口製剤を乱用することのよく知られた様式の１つは、乱用されやすい有効成分の剤形からの抽出、液体との混合による乱用されやすい有効成分の剤形からの一部の溶出、及び次いでの結果としての乱用されやすい有効成分を注入することで、興奮した（ハイの）状態となることを伴う。乱用されやすい有効成分の経口投与製剤はまた、噛み砕くこと及び鼻から吸引することでも興奮した状態となる。
【０００４】
オピオイド依存症を治療するため、ブプレノルフィンが、ＳＵＢＵＴＥＸ（登録商標）錠（ブプレノルフィン、Ｉｎｄｉｖｉｏｒ  ＰＬＣ）として入手可能であり、舌下投与のために製剤されている。ＳＵＢＵＴＥＸ（登録商標）錠は水性媒体に可溶であり、錠剤を水中に溶出し、次いで得られた溶液を注入することによって、中毒者が医薬製剤を悪用することが、可能になる。ＳＵＢＵＴＥＸ（登録商標）錠はナロキソンを含有しないので、ＳＵＢＯＸＯＮＥ（登録商標）錠又はＳＵＢＯＸＯＮＥ（登録商標）フィルム（ブプレノルフィン／ナロキソン、Ｉｎｄｉｖｉｏｒ  ＰＬＣ）などの他の医薬製剤の乱用防止属性を有しない。ブプレノルフィンの舌下投与の生物学的利用能が約５０％である一方、ブプレノルフィンの経口投与の生物学的利用能は約５％にすぎない。これにより、悪用が可能であることに加えて、ＳＵＢＵＴＥＸ（登録商標）錠は、溶出するまで舌下に含んだままでいる必要があり、最大１５分かかる場合がある。
【０００５】
乱用防止性があり、口腔又は舌下から投与する必要がなく、オピオイド拮抗薬を含有させる必要がなく、嚥下の場合に生物学的利用能が高い、医薬製剤が、当該技術分野において必要とされている。本開示は、これらの及び他の重要な目的について記載する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】３つの異なる装置、バスケット（Basket）（ＵＳＰ（米国薬局方）の装置Ｉ）（Δで表された放出プロファイル）、パドル（Paddle）（ＵＳＰの装置ＩＩ）（□で表された放出プロファイル）、及び往復（Reciprocating）（ＵＳＰの装置ＩＩＩ））（×で表された放出プロファイル）を使用した溶出データの比較である。本明細書に記載の全ての溶出試験は、ＵＳＰの溶出試験、第７１１章（２０１１年１２月１日）を指す。図１にはまた、ＵＳＰの崩壊試験、第７０１章（２００８年８月１日）を使用した測定での、平均放出％による定量的崩壊（◇による放出プロファイル）も示される。
【発明の概要】
【０００７】
本開示は、乱用されやすい有効成分（オピオイドなど）及び賦形剤（増粘剤及びゲル化剤など）を含有する、乱用防止医薬製剤を提供する。本明細書に記載の医薬製剤の比較的高い粘度により、乱用されやすい有効成分の医薬製剤からの抽出が防止され、乱用されやすい有効成分の乱用が防止される。
【０００８】
本明細書に記載の医薬製剤を乱用防止のものにできる、数種の異なる特徴が存在する。１つの特徴は、高い粘度により、製剤を水又はアルコールと混合した場合であっても、製剤がシリンジ内に吸い込まれるのを実質的に防止するというものである。別の特徴は、粘度が、製剤を水中又はアルコール中で加熱すると高まるというものである。この実施形態において、混合物の粘度は、水又は他の液体への暴露時に、インスリンのシリンジを混合物で充填するのが困難又は不可能となるレベルまで高まる。別の実施形態において、加熱された混合物の粘度は、インスリンの送達に一般的に使用される最大径の針を通してであっても送達できないレベルまで高まる。
【０００９】
一実施形態において、本開示は、乱用されやすい有効成分、少なくとも１種のポリマー、及び少なくとも１種の多糖類を含む、乱用防止医薬製剤を提供する。一実施形態において、乱用されやすい有効成分は、オピオイド、好ましくはオピオイド作動薬である。多糖類は、当該技術分野において公知の任意のもの、例えば、ガム、セルロース化合物、又はこれらの組み合わせであってよい。
【００１０】
一実施形態において、本開示は、オピオイド、少なくとも１種のポリマー、及び少なくとも１種の多糖類を含む、乱用防止医薬製剤を含む、経口投与カプセルを提供する。オピオイドは、好ましくはオピオイド作動薬である。多糖類は、当該技術分野において公知の任意のもの、例えば、ガム、セルロース化合物、又はこれらの組み合わせであってよい。
【００１１】
本開示は、オピオイド、少なくとも１種のポリマー、及び少なくとも１種の多糖類を含む、治療有効量の乱用防止医薬製剤を、それを必要とするヒトに投与することによって、オピオイド依存症及び疼痛を治療する方法を提供する。一実施形態において、オピオイドは、好ましくはオピオイド作動薬である。多糖類は、当該技術分野において公知の任意のもの、例えば、ガム、セルロース化合物、又はこれらの組み合わせであってよい。乱用防止医薬製剤は、経口投与カプセルの形態でヒトに投与することができる。
【００１２】
本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により約１５分以内に乱用されやすい有効成分の少なくとも５０重量％が放出されるか、又はＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により約１５分以内に乱用されやすい有効成分の少なくとも６０重量％が放出されるか、又はＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により約１５分以内に乱用されやすい有効成分の少なくとも７０重量％が放出されるか、又はＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により約１５分以内に乱用されやすい有効成分の少なくとも７５重量％が放出されるか、又はＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により約１５分以内に乱用されやすい有効成分の少なくとも８０重量％が放出されるか、又はＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により約１５分以内に乱用されやすい有効成分の少なくとも８５重量％が放出されるか、又はＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により約１５分以内に乱用されやすい有効成分の少なくとも９０重量％が放出されるか、又はＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により約１５分以内に乱用されやすい有効成分の少なくとも９５重量％が放出されるか、又はＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により約１５分以内に乱用されやすい有効成分の少なくとも９８重量％が放出される、医薬製剤を提供する。ある実施形態において、医薬製剤は、経口投与カプセルである。ある実施形態において、乱用されやすい有効成分は、オピオイドである。ある実施形態において、乱用されやすい有効成分は、ブプレノルフィン化合物である。
【００１３】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の「発明を実施するための形態」及び図面から、並びに特許請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書に記載の乱用防止医薬製剤は、１種以上の乱用されやすい有効成分、１種以上のポリマー、及び１種以上の多糖類を含有する。
【００１５】
「有効成分」又は「乱用されやすい有効成分」又は「乱用されやすい活性」又は「有効医薬成分」又は「活性／有効」又は「活性薬剤」は、生理活性がある医薬としての薬物、例えば、オピオイド、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、刺激薬などを指す。
【００１６】
一実施形態において、本開示は、（ａ）約０．００５重量％〜約２５重量％の量のオピオイド、（ｂ）約１０重量％〜約９０重量％の量の少なくとも１種のポリマー、及び（ｃ）約１０重量％〜約９０重量％の量の１種以上の多糖類、を含む、医薬製剤を提供する。別の実施形態において、医薬製剤は、（ａ）約０．００５重量％〜約２０重量％の量のオピオイド、（ｂ）約２０重量％〜約８０重量％の量の少なくとも１種のポリマー、及び（ｃ））約１０重量％〜約８０重量％の量の１種以上の多糖類、を含む。別の実施形態において、医薬製剤は、（ａ）約０．００５重量％〜約１５重量％の量のオピオイド、（ｂ）約３０重量％〜約８０重量％の量の少なくとも１種のポリマー、及び（ｃ））約１０重量％〜約７０重量％の量の１種以上の多糖類、を含む。別の実施形態において、医薬製剤は、（ａ）約０．０１重量％〜約５重量％の量のオピオイド、（ｂ）約３５重量％〜約７５重量％の量の少なくとも１種のポリマー、及び（ｃ）約１５重量％〜約６５重量％の量の１種以上の多糖類、を含む。別の実施形態において、医薬製剤は、（ａ）約０．００５重量％〜約２．０重量％の量のオピオイド、（ｂ）約４０重量％〜約７０重量％の量の少なくとも１種のポリマー、及び（ｃ））約２０重量％〜約６０重量％の量の１種以上の多糖類、を含む。別の実施形態において、医薬製剤は、（ａ）約０．１重量％〜約１．２重量％の量のオピオイド、（ｂ）約４５重量％〜約６５重量％の量の少なくとも１種のポリマー、及び（ｃ）約２５重量％〜約５５重量％の量の１種以上の多糖類、を含む。本明細書に記載の医薬製剤において、多糖類は、ガム、セルロース化合物、又はこれらの組み合わせである。用語「オピオイド」、「ポリマー」、「多糖類」、「ガム」、及び「セルロース化合物」の各々は、本明細書に更に詳細に記載される。
【００１７】
一実施形態において、本開示は、（ａ）約０．０１重量％〜約２５重量％の量のオピオイド、（ｂ）約２０重量％〜約８０重量％の量の少なくとも１種のポリマー、（ｃ）約１０重量％〜約６０重量％の量の少なくとも１種のガム、及び（ｄ）約０．１重量％〜約５０重量％の量の少なくとも１種のセルロース化合物、を含む、医薬製剤を提供する。別の実施形態において、医薬製剤は、（ａ）約０．０１重量％〜約５重量％の量のオピオイド、（ｂ）約４０重量％〜約７５重量％の量の少なくとも１種のポリマー、（ｃ）約２０重量％〜約４０重量％の量の少なくとも１種のガム、及び（ｄ）約０．１重量％〜約２０重量％の量の少なくとも１種のセルロース化合物、を含む。別の実施形態において、医薬製剤は、（ａ）約０．０５重量％〜約２．０重量％の量のオピオイド、（ｂ）約５０重量％〜約７０重量％の量の少なくとも１種のポリマー、（ｃ）約２５重量％〜約３５重量％の量の少なくとも１種のガム、及び（ｃ）約１重量％〜約１５重量％の量の少なくとも１種のセルロース化合物、を含む。別の実施形態において、医薬製剤は、（ａ）約０．１重量％〜約１．２重量％の量のオピオイド、（ｂ）約６０重量％〜約６５重量％の量の少なくとも１種のポリマー、（ｃ）約２８重量％〜約３２重量％の量の少なくとも１種のガム、及び（ｄ）約５重量％〜約１０重量％の量の少なくとも１種のセルロース化合物、を含む。用語「オピオイド」、「ポリマー」、「多糖類」、「ガム」、及び「セルロース化合物」の各々は、本明細書に更に詳細に記載される。
【００１８】
一実施形態において、本開示は、（ａ）約０．０１重量％〜約２０重量％の量のオピオイド、（ｂ）約１０重量％〜約８０重量％の量の少なくとも１種のポリマー、及び（ｃ）約１０重量％〜約８０重量％の量の少なくとも１種のガム、を含む、医薬製剤を提供する。別の実施形態において、医薬製剤は、（ａ）約０．０１重量％〜約６重量％の量のオピオイド、（ｂ）約３５重量％〜約６５重量％の量の少なくとも１種のポリマー、及び（ｃ）約４０重量％〜約６０重量％の量の少なくとも１種のガム、を含む。別の実施形態において、医薬製剤は、（ａ）約０．０５重量％〜約２．５重量％の量のオピオイド、（ｂ）約４５重量％〜約５５重量％の量の少なくとも１種のポリマー、及び（ｃ）約４５重量％〜約５５重量％の量の少なくとも１種のガム、を含む。別の実施形態において、医薬製剤は、（ａ）約０．１重量％〜約２．０重量％の量のオピオイド、（ｂ）約４５重量％〜約５５重量％の量の少なくとも１種のポリマー、及び（ｃ）約４５重量％〜約５５重量％の量の少なくとも１種のガム、を含む。別の実施形態において、医薬製剤は、（ａ）約０．１重量％〜約１．２重量％の量のオピオイド、（ｂ）約４８重量％〜約５２重量％の量の少なくとも１種のポリマー、及び（ｃ）約４８重量％〜約５２重量％の量の少なくとも１種のガム、を含む。用語「オピオイド」、「ポリマー」、「多糖類」、及び「ガム」の各々は、本明細書に更に詳細に記載される。
【００１９】
本開示は、（ａ）約０．０１重量％〜約１０重量％のブプレノルフィン化合物、（ｂ）約１０重量％〜約８０重量％のポロキサマー、及び（ｃ）約２５重量％〜約７０重量％のグアーガム、を含む、乱用防止医薬製剤を提供する。別の実施形態において、本開示は、（ａ）約０．０１重量％〜約５重量％のブプレノルフィン化合物、（ｂ）約３５重量％〜約６５重量％のポロキサマー、及び（ｃ）約４０重量％〜約６０重量％のグアーガム、を含む、医薬製剤を提供する。別の実施形態において、本開示は、（ａ）約０．０５重量％〜約２．５重量％のブプレノルフィン化合物、（ｂ）約４５重量％〜約５５重量％のポロキサマー、及び（ｃ）約４５重量％〜約５５重量％のグアーガム、を含む、医薬製剤を提供する。別の実施形態において、本開示は、（ａ）約０．１重量％〜約１．２重量％のブプレノルフィン化合物、（ｂ）約４８重量％〜約５２重量％のポロキサマー、及び（ｃ）約４８重量％〜約５２重量％のグアーガム、を含む、医薬製剤を提供する。これらの実施形態において、ブプレノルフィン化合物は、（ｉ）ブプレノルフィン遊離塩基、（ｉｉ）ブプレノルフィンの薬学的に許容される塩、（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、（ｉｖ）式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、（ｖ）式（ＩＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、（ｖｉ）式（ＩＶ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は（ｖｉｉ）式（Ｖ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、からなる群から選択される。一実施形態において、ブプレノルフィン化合物は、ブプレノルフィンヘミアジペートである。代表的な製剤は、実施例１に示される。
【００２０】
本開示は、（ａ）約０．０１重量％〜約１０重量％のブプレノルフィン化合物、（ｂ）約３０重量％〜約８０重量％のポロキサマー、（ｃ）約２０重量％〜約５０重量％のグアーガム、及び（ｄ）約０．１重量％〜約２０重量％の、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボキシメチルセルロースとの混合物、を含む、乱用防止医薬製剤を提供する。別の実施形態において、本開示は、（ａ）約０．０１重量％〜約５重量％のブプレノルフィン化合物、（ｂ）約４０重量％〜約７５重量％のポロキサマー、（ｃ）約２０重量％〜約４０重量％のグアーガム、及び（ｄ）約０．１重量％〜約２０重量％の、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボキシメチルセルロースとの混合物、を含む、医薬製剤を提供する。別の実施形態において、本開示は、（ａ）約０．０５重量％〜約２重量％のブプレノルフィン化合物、（ｂ）約５０重量％〜約７０重量％のポロキサマー、（ｃ）約２５重量％〜約３５重量％のグアーガム、及び（ｄ）約１重量％〜約１５重量％の、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボキシメチルセルロースとの混合物、を含む、医薬製剤を提供する。別の実施形態において、本開示は、（ａ）約０．１重量％〜約１．２重量％のブプレノルフィン化合物、（ｂ）約６０重量％〜約６５重量％のポロキサマー、（ｃ）約２８重量％〜約３２重量％のグアーガム、及び（ｄ）約５重量％〜約１０重量％の、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボキシメチルセルロースとの混合物、を含む、医薬製剤を提供する。これらの実施形態において、ブプレノルフィン化合物は、（ｉ）ブプレノルフィン遊離塩基、（ｉｉ）ブプレノルフィンの薬学的に許容される塩、（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、（ｉｖ）式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、（ｖ）式（ＩＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、（ｖｉ）式（ＩＶ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は（ｖｉｉ）式（Ｖ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、からなる群から選択される。一実施形態において、ブプレノルフィン化合物は、ブプレノルフィンヘミアジペートである。代表的な製剤は、実施例２に示される。
【００２１】
一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により３０分以内にオピオイドの少なくとも５０重量％が放出される、カプセルを提供する。一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により３０分以内にオピオイドの少なくとも７５重量％が放出される、カプセルを提供する。一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により３０分以内にオピオイドの少なくとも８０重量％が放出される、カプセルを提供する。一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により３０分以内にオピオイドの少なくとも８５重量％が放出される、カプセルを提供する。一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により３０分以内にオピオイドの少なくとも９０重量％が放出される、カプセルを提供する。一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により３０分以内にオピオイドの少なくとも９５重量％が放出される、カプセルを提供する。一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により３０分以内にオピオイドの少なくとも９８重量％が放出される、カプセルを提供する。ある実施形態において、カプセルは、オピオイドではない乱用されやすい活性薬剤を含有する。
【００２２】
一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により１５分以内にオピオイドの少なくとも５０重量％が放出される、カプセルを提供する。一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により１５分以内にオピオイドの少なくとも５５重量％が放出される、カプセルを提供する。一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により１５分以内にオピオイドの少なくとも６０重量％が放出される、カプセルを提供する。一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により１５分以内にオピオイドの少なくとも６５重量％が放出される、カプセルを提供する。一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により１５分以内にオピオイドの少なくとも７０重量％が放出される、カプセルを提供する。一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により１５分以内にオピオイドの少なくとも７５重量％が放出される、カプセルを提供する。一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により１５分以内にオピオイドの少なくとも８０重量％が放出される、カプセルを提供する。一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により１５分以内にオピオイドの少なくとも８５重量％が放出される、カプセルを提供する。一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により１５分以内にオピオイドの少なくとも９０重量％が放出される、カプセルを提供する。一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により１５分以内にオピオイドの少なくとも９５重量％が放出される、カプセルを提供する。一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により１５分以内にオピオイドの少なくとも９８重量％が放出される、カプセルを提供する。ある実施形態において、カプセルは、オピオイドではない乱用されやすい活性薬剤を含有する。
【００２３】
一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により１５分以内にオピオイドの約５０重量％〜１００重量％が放出される、カプセルを提供する。一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により１５分以内にオピオイドの約７５重量％〜１００重量％が放出される、カプセルを提供する。一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により１５分以内にオピオイドの約８０重量％〜１００重量％が放出される、カプセルを提供する。一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により１５分以内にオピオイドの約８５重量％〜１００重量％が放出される、カプセルを提供する。一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により１５分以内にオピオイドの約９０重量％〜１００重量％が放出される、カプセルを提供する。一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により１５分以内にオピオイドの約９５重量％〜１００重量％が放出される、カプセルを提供する。一実施形態において、本開示は、ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験により１５分以内にオピオイドの約９８重量％〜１００重量％が放出される、カプセルを提供する。ある実施形態において、カプセルは、オピオイドではない乱用されやすい活性薬剤を含有する。
【００２４】
本明細書に記載の比較的高い粘度の医薬製剤により、針の使用によりオピオイドを抽出することが困難になる。一実施形態において、オピオイドは、オピオイド作動薬である。用語「オピオイド」は、本開示の目的に関して「オピエート」と同義であり、それにはオピオイド作動薬及びオピオイド拮抗薬が挙げられる。オピオイド作動薬は、オピオイド完全作動薬であってもオピオイド部分作動薬であってもよい。本明細書に記載の乱用防止医薬製剤は、１種以上のオピオイドを含有することができる。一実施形態において、医薬製剤は、オピオイド作動薬を含有する。一実施形態において、医薬製剤は、オピオイド作動薬及びオピオイド拮抗薬を含有する。医薬製剤の比較的高い粘度により、それに含有されるオピオイドの吸入及び注入が困難になることが、発見された。医薬製剤中に使用される賦形剤により乱用が防止されるので、製剤中にオピオイド拮抗薬を含めることは一般的に不要である。
【００２５】
本明細書に記載の医薬製剤及び方法に使用するオピオイドは、当該技術分野において公知の任意のオピオイドでよく、それには、天然オピエート、合成オピオイド、及び半合成オピオイドを挙げることができる。例示的なオピオイドとしては、ブプレノルフィン、アズルミン、アルフェンタニル、アロクリプトピン、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポルフィン、ベンジルモルフィン、ベルベリン、ビククリン、ビクシン、ベジトラミド、ブルボカプニン（bulbocaprine）、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、
メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン（ミロフィネ）、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、トラマドール、又はこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、若しくはこれらのいずれかの薬学的に許容されるプロドラッグが挙げられる。
【００２６】
一実施形態において、オピオイドは、ブプレノルフィン、モルヒネ、ヒドロコドン、オキシコドン、メタドン、メペリジン、ヒドロモルホン、フェンタニル、コデイン、又はこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、若しくはこれらのいずれかの薬学的に許容されるプロドラッグである。一実施形態において、オピオイドは、モルヒネ又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態において、オピオイドは、ヒドロコドン又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態において、オピオイドは、オキシコドン又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態において、オピオイドは、メタドン又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態において、オピオイドは、メペリドン又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態において、オピオイドは、ヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態において、オピオイドは、フェンタニル又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態において、オピオイドは、コデイン又はその薬学的に許容される塩である。
【００２７】
一実施形態において、オピオイドは、ブプレノルフィン化合物である。用語「ブプレノルフィン化合物」は、ブプレノルフィン遊離塩基、ブプレノルフィンの薬学的に許容される塩（例えばＨＣｌ）、及びブプレノルフィンプロドラッグ（例えば、遊離塩基又は薬学的に許容される塩の形態）を包含する。一実施形態において、ブプレノルフィン化合物は、ブプレノルフィン遊離塩基である。一実施形態において、ブプレノルフィン化合物は、ブプレノルフィンの薬学的に許容される塩（例えばＨＣｌ）である。一実施形態において、ブプレノルフィンプロドラッグは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）又は式（Ｖ）の化合物であり、その各々が本明細書に記載され、及び米国特許第７，９６４，６１０号に記載されており、その開示の全容が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２８】
一実施形態において、ブプレノルフィン化合物は、式（Ｉ）
【化１】
2019507783.tif 000003
［式中、Ｒ１は、（１）Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖又は分枝状の、アルキレン部分又はアルキル部分であり、任意選択的に芳香環、例えば炭素環式若しくは複素環式の芳香環で置換されているか、（２）−（ＣＨ２）ｐＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−部分（式中、ｐは各々独立して０〜４の整数である。）であるか、又は（３）−（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｎ−部分（式中、ｎは各々独立して０〜２の整数であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、構造式２（下記）により表される５員環である。）である。］の化合物又はその薬学的に許容される塩である。構造式２は、１，２−置換（下記構造式２Ａ）、１，３−置換（下記構造式２Ｂ）、又は１，４−置換（下記構造式２Ｃ）であり、式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ、若しくはＮＨ、構造式３（下記）により表されるベンゼン環（１，２−置換（下記構造式３Ａ）、１，３−置換（下記構造式３Ｂ）、若しくは１，４−置換（下記構造式３Ｃ））、又は構造式４（下記）により表されるとおりの、５員環、６員環、７員環、若しくは８員環のアルキル環である。Ｘが、５員環、６員環、７員環、又は８員環のアルキル環である場合、各々の全ての位置異性体のそれぞれの環系、例えば５員環については１，２−置換及び１，３−置換を使用することができる。式（Ｉ）中、Ｒ２は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分枝状のアルキルである。
【化２】
2019507783.tif 000004
【００２９】
Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖又は分枝状のアルキル部分のいくつかの例としては、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び下記構造式５、６、７、及び８が挙げられる。
【化３】
2019507783.tif 000005
【００３０】
芳香環で置換されたＣ１〜Ｃ１０の直鎖又は分枝状のアルキル部分のいくつかの例としては、下記構造式９、１０、１１、及び１２が挙げられる。
【化４】
2019507783.tif 000006
【００３１】
芳香環は、例えば単環であっても縮合環であってもよい。芳香環は、炭素環式環（例えば、ベンゼン環若しくはナフタレン環系）、複素環式環（例えば、チオフェン誘導体、フラン誘導体、若しくはピロール誘導体）、又は縮合炭素環式環及び縮合複素環式環であってよい。
【００３２】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、又は−ＣＨ２Ｎ（ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ）ＣＨ２−であってよい。
【００３３】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖又は分枝状のアルキル部分である場合、Ｒ２は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、イソアミル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ペンチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、及び１，１，２−トリメチルプロピルであってよい。
【００３４】
Ｒ２がＨである場合、ブプレノルフィン化合物は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【化５】
2019507783.tif 000007
【００３５】
このような場合において、式（ＩＩ）中、Ｒ１は、（１）Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖アルキレン又はアルキル部分であるか、（２）１〜４個のメチル基で置換された、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖アルキレン部分、又は炭素環式芳香環、例えばフェニル基であるか、又は（３）−（ＣＨ２）ｐＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−部分（式中、ｐは、各々独立して０〜３の整数である。）である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又は塩は、式中のＲ１が、Ｃ２〜Ｃ５の直鎖アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、又は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−であるものである。
【００３７】
他の実施形態において、ブプレノルフィン化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【化６】
2019507783.tif 000008
【００３８】
他の実施形態において、ブプレノルフィン化合物は、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【化７】
2019507783.tif 000009
【００３９】
Ｒ２がＨであり、かつＲ１が−（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｎ−である場合、ブプレノルフィンのプロドラッグは、式（Ｖ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【化８】
2019507783.tif 000010
【００４０】
このような場合において、−（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｎ−は、上記の部分の任意のものであってよい。特定の実施形態において、ｎは、各々の出現箇所において１であり、Ｘは、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ）、又はＯである。
【００４１】
本明細書に記載のブプレノルフィン化合物は、当該技術分野において公知の任意の方法により製造することができ、それには、米国特許第７，９６４，６１０号に記載されている方法を挙げることができ、その開示の全容が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４２】
他の実施形態において、医薬製剤は、オピオイド作動薬及びオピオイド拮抗薬を含むことができる。オピオイド作動薬は、本明細書に記載の任意のオピオイド作動薬であってよい。オピオイド拮抗薬は、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソネアジネン、メチルナルトレキソン、ケチルシクラゾシン、ノルビナルトルフィミン、ナルトリンドール、６−β−ナロキソール、６−β−ナルトレキソール、又はこれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩であってよい。一実施形態において、医薬製剤は、ブプレノルフィン及びナロキソン、又はチリジン及びナロキソン、又はヒドロコドン及びナルトレキソン、又はオキシコドン及びナルトレキソン、又は当該技術分野において公知のオピオイド作動薬及びオピオイド拮抗薬の他の治療に有効な組み合わせを含有することができる。本明細書に記載の医薬製剤は乱用防止のものであるため、製剤中にオピオイド拮抗薬を含めることは一般的に必要とされない。
【００４３】
オピオイドは、治療有効量で本明細書に記載の医薬製剤中に存在するものであり、その量は、医薬製剤の使用に、例えばオピオイド依存症又は疼痛を治療するのに応じたものであってよい。一実施形態において、オピオイドは、約０．００５〜約２５重量％の量で医薬製剤中に存在する。別の実施形態において、オピオイドは、約０．００５〜約２０重量％の量で医薬製剤中に存在する。別の実施形態において、オピオイドは、約０．０５〜約１５重量％の量で医薬製剤中に存在する。別の実施形態において、オピオイドは、約０．０５〜約１０重量％の量で医薬製剤中に存在する。別の実施形態において、オピオイドは、約０．０５〜約７重量％の量で医薬製剤中に存在する。別の実施形態において、オピオイドは、約０．０５〜約５重量％の量で医薬製剤中に存在する。別の実施形態において、オピオイドは、約０．０５〜約２重量％の量で医薬製剤中に存在する。別の実施形態において、オピオイドは、約０．０５〜約１．５重量％の量で医薬製剤中に存在する。別の実施形態において、オピオイドは、約０．１〜約１．２重量％の量で医薬製剤中に存在する。
【００４４】
特定の実施形態において、乱用されやすい活性薬剤は、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、刺激薬、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【００４５】
一実施形態において、乱用されやすい活性薬剤は、非オピオイド鎮痛薬から選択される。
【００４６】
別の実施形態において、乱用されやすい活性薬剤は、アスピリン、セレコキシブ、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、並びにこれらの薬学的に許容される塩及び混合物からなる非ステロイド抗炎症薬から選択される。
【００４７】
別の実施形態において、乱用されやすい活性薬剤は、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、並びにこれらの薬学的に許容される塩及び混合物からなる群から選択されるベンゾジアゼピンである。
【００４８】
別の実施形態において、乱用されやすい活性薬剤は、アモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メホバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、並びにこれらの薬学的に許容される塩及び混合物からなる群から選択されるバルビツレート。
【００４９】
別の実施形態において、乱用されやすい活性薬剤は、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、並びにこれらの薬学的に許容される塩及び混合物からなる群から選択される刺激薬。
【００５０】
乱用されやすい有効成分は、少なくとも１種のポリマーを上記の量で使用して、乱用防止性のある、比較的高い粘度の医薬製剤として製剤される。本明細書に記載の医薬製剤に有用なポリマーとしては、ポリオキシプロピレン、ポリオキシエチレン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリジオキサン、ポリオキサレート、ポリ（α−エステル）、ポリ無水物、ポリアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ（オルソエステル）、ポリアミノ酸、ポリアミノカーボネート、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、又はこれらの２つ以上の混合物、又はこれらのいずれかのコポリマー、若しくはこれらの２つ以上のブロックコポリマーが挙げられる。ポリマーは、好ましくはブロックコポリマー又はトリブロックコポリマーの形態である。
【００５１】
一実施形態において、ポリマーは、ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマー、又はポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのブロックコポリマーである。一実施形態において、ポリマーは、ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのトリブロックコポリマーである。一実施形態において、ポリマーは、ポロキサマーである。ポロキサマーは、中央の疎水性ポリオキシプロピレンポリマーの両側にポリオキシエチレンポリマーが隣接している、ノニオン性トリブロックコポリマーである。ポロキサマーは、以下の一般式及び構造
ＨＯ−［−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−］ａ−［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−］ｂ−［−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−］ａ−Ｈ
［式中、ａ＝２〜１３０であり、ｂ＝１５〜６７である。］を有する。例示的なのポロキサマーとしては、ポロキサマー１０１、ポロキサマー１０５、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１２２、ポロキサマー１２３、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８３、ポロキサマー１８４、ポロキサマー１８５、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２１２、ポロキサマー２１５、ポロキサマー２１７、ポロキサマー２３１、ポロキサマー２３４、ポロキサマー２３５、ポロキサマー２３７、ポロキサマー２３８、ポロキサマー２８２、ポロキサマー２８４、ポロキサマー２８８、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３３、ポロキサマー３３４、ポロキサマー３３５、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０１、ポロキサマー４０２、ポロキサマー４０３、ポロキサマー４０７、又はこれらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。一実施形態において、ポロキサマーは、ポロキサマー１２２、ポロキサマー１２３、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８３、ポロキサマー１８４、ポロキサマー１８５、ポロキサマー１８８、又はこれらの２つ以上の組み合わせである。一実施形態において、ポロキサマーは、ポロキサマー１２２、ポロキサマー１２３、ポロキサマー１２４、又はこれらの２つ以上の組み合わせである。一実施形態において、このポロキサマーは、ポロキサマー１２４である。用語「ポロキサマー」の後ろの数については、上２ケタ×１００が中央のポリオキシプロピレンポリマーの分子質量を示し、下１ケタ×１０はポリオキシエチレンポリマー含有量の百分率を示す。例えば、ポロキサマー４０７は、ポリオキシプロピレンの分子質量が４，０００ｇ／モルであり、ポリオキシエチレン含有量が７０％のポロキサマーである。ポロキサマーは、商品名ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣＳ（登録商標）（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、及びＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）（ＢＡＳＦ  ＳＥ）で、入手可能である。
【００５２】
一実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤中に含有されるポリマーは、ポロキサマー又はポロキサマーの混合物のみであり、医薬製剤は他のポリマーを全く含有しない。一実施形態において、これを、少なくとも１種のポロキサマーからなるポリマーを含む医薬製剤として記載する場合がある。
【００５３】
乱用されやすい有効成分は、少なくとも１種のガムを本明細書に記載の量で使用して、乱用防止性のある、比較的高い粘度の医薬製剤として製剤される。本明細書で医薬製剤に有用なガムとしては、グアーガム、ローカストビーンガム、タラガム、デキストラン、カラギーナン、キサンタンガム、ジェランガム、キタン（chitan）、キトサン、アカシアガム、アラビアガム、トラガントガム、カラヤガム、メスキートガム、ペクチン、ガムレバン、キシラン、プルラン、マンナン、マンノグルカン、カロブビーンガム、又はこれらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。一実施形態において、ガムは、カラギーナン、デキストラン、アラビアガム、トラガントガム、ペクチン、カラヤガム、キサンタンガム、グアーガム、又はこれらの２つ以上の組み合わせである。一実施形態において、ガムは、キサンタンガム、グアーガム、又はこれらの組み合わせである。一実施形態において、ガムは、グアーガムである。
【００５４】
乱用されやすい有効成分は、任意選択的に少なくとも１種のセルロース化合物を本明細書に記載の量で使用して、乱用防止性のある、比較的高い粘度の医薬製剤として製剤される。本明細書に記載の医薬製剤に有用なセルロース化合物としては、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、又はこれらの２つ以上の組み合わせが挙げられ、一実施形態において、セルロース化合物は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピル（hydroxypiopyl）セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース、又はこれらの２つ以上の組み合わせである。一実施形態において、セルロース化合物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボキシメチルセルロースとの混合物である。一実施形態において、セルロース化合物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。一実施形態において、セルロース化合物は、カルボキシメチルセルロースである。２種のセルロース化合物が本明細書に記載の製剤中に使用される場合、それらは、１：１０〜１０：１の比、又は１：５〜５：１の比、又は２．５：１〜１：２．５の比、又は１：１の比で存在していてよい。
【００５５】
本明細書に記載の乱用防止医薬製剤は、任意選択的に、製剤の臨床的又は化学的特性を向上させる他の賦形剤を含有することができる。例えば、製剤は、抗酸化剤、界面活性剤、緩衝液、防腐剤、又は他の充填剤を更に含むことができる。一実施形態において、乱用防止製剤は、更なる賦形剤を全く含有しない。
【００５６】
本明細書に記載の乱用防止医薬製剤は、当該技術分野において公知の任意の方法により投与することができる。一実施形態において、医薬製剤は、経口的に投与される。用語「経口」、「経口的に」、「経口投与」、及び「経口投与され」は、消化管を経由しての医薬製剤の投与又は送達を指すものであり、すなわち、ヒトが、医薬製剤、又は医薬製剤を含有するカプセルを嚥下することにより、乱用されやすい有効成分が消化管内に放出されることを指す。
【００５７】
一実施形態において、乱用されやすい有効成分は、使用環境内に迅速に放出される。「迅速に放出され」とは、投与後２時間未満、又は更に投与後１時間未満、投与後３０分未満、又は更に投与後１５分未満での意味である。一実施形態において、乱用されやすい有効成分の少なくとも８０重量％が、投与後３０分以内に放出され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶出試験に対しては、往復シリンダーを備えた溶出装置３が、毎分３０のストローク速度で、ｐＨ２のホスフェート緩衝溶液中で操作して使用される。更に別の実施形態において、乱用されやすい有効成分の８０重量％が、同じｉｎ  ｖｉｔｒｏでの試験プロトコルを使用して、１５分以内に放出される。
【００５８】
医薬製剤は、経口投与される場合、カプセルの内部に入れることができる。カプセル技術は、当該技術分野において公知である。カプセルは、ハードカプセルであってもソフトカプセルであってもよい。カプセルは、例えば、ゼラチン、プルラン、ヒプロメロース、又はこれらの２つ以上の組み合わせから製造することができる。一実施形態において、カプセルには、本明細書に記載の比較的粘度のある医薬製剤が充填される。一実施形態において、医薬製剤の粘度は、２，０００ｃｐより高く、又は５，０００ｃｐより高く、又は１０，０００ｃｐより高く、又は１５，０００ｃｐより高く、又は２０，０００ｃｐより高い。ある実施形態において、医薬製剤の粘度は、約２，０００ｃｐ〜約７５，０００ｃｐ、又は約５，０００ｃｐ〜約７０，０００ｃｐ、又は約１０，０００ｃｐ〜約６０，０００ｃｐ、又は約１０，０００ｃｐ〜約５０，０００ｃｐ、又は約５，０００ｃｐ〜約２５，０００ｃｐ、又は約５，０００ｃｐ〜約１０，０００ｃｐである。
【００５９】
本明細書に記載の乱用防止医薬製剤は、オピオイド依存症の治療及び疼痛の治療に使用することができる。
【００６０】
一実施形態において、方法は、オピオイド依存症を治療するためのものである。本開示の目的のため、用語「オピオイド依存症」は、用語「オピオイド依存症」、「オピオイド使用障害」、「オピオイド乱用」、「オピオイド常習癖」、及び「オピオイド禁断症候群」の各々を包含する。用語「オピオイド禁断症候群」は、ヒトがオピオイドの使用を停止するか、又はオピオイド吸入量を低減した際に生じる症候群を指し、以下の症候群、動揺、不安、興奮、倦怠感、筋肉痛、流涙増加、不眠症、鼻水、発汗、欠伸、腹部疝痛、下痢、散瞳、鳥肌、吐き気、及び嘔吐の１つ以上を包含することができる。いくつかの実施形態において、乱用されているオピオイドには、ヘロイン又は処方鎮痛薬（例えば、オキシコドン、ヒドロコドン、モルヒネ、フェンタニル、コデイン）がある。オピオイド依存症の治療は、オピオイド依存症の短期治療であっても、オピオイド依存症の維持治療であってもよい。オピオイド依存症の治療のため、本明細書に記載の医薬製剤中に使用されるオピオイドは、好ましくは、本明細書中に記載のものなどのブプレノルフィン化合物であってよい。
【００６１】
本明細書に記載の方法としては、疼痛を治療するための方法が挙げられる。疼痛は、急性の疼痛であっても慢性の疼痛であってもよく、治療は、短期の治療であっても長期の治療であってもよい。疼痛の治療のため、本明細書に記載の医薬製剤に使用されるオピオイドは、好ましくは、ブプレノルフィン、オキシコドン、ヒドロコドン、モルヒネ、フェンタニル、又はコデインであってよい。
【００６２】
オピオイド依存症及び疼痛の治療のため、本明細書に記載の医薬製剤の、投与量、毒性、及び治療有効性を、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％が死に到る用量）及びＥＤ５０（集団の５０％における治療有効用量）を求めるための、細胞培養及び／又は実験動物における標準的な薬学上の手順を参照することにより、求めることができる。毒性影響と治療効果との間の用量比率が、治療指数であり、比率ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。動物実験から得られたデータを、ヒトにおける使用のための幅広い投与量の製剤に使用することができる。各医薬製剤の投与量は、毒性がほとんどないか又は全くないＥＤ５０が含まれる血中濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、使用する剤形及び使用する投与経路に応じて、この範囲内で変更することができる。
【００６３】
「治療有効量」は、オピオイド依存症又は疼痛などの疾患の治療のための、利点又は所望の結果をもたらすのに十分な量である。一実施形態において、あるオピオイドなどの、オピオイドの治療有効量は、１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、又は１日あたり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、又は１日あたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、又は１日あたり約１ｍｇ〜約５５ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、又は約２ｍｇ〜約４５ｍｇ、又は１日あたり約２ｍｇ〜約３５ｍｇ、又は約３ｍｇ〜約３０ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約２５ｍｇ、又は１日あたり約１０ｍｇ〜約３０ｍｇであってよい。治療量は、所望の治療効果を達成する量であり、市販製品において使用されている投与量を参照することによって求めるか、又は推定することができる。有効量を、１回以上の投与、適用、又は投薬にて投与することができる。例えば、組成物を、１日あたり１回又は２回投与することができる。技能を有する者であれば、特定の因子が、ヒトを効果的に治療するのに必要な投与量及びタイミングに影響を与えることがあるのを理解するものであり、その因子としては、オピオイド依存症若しくは疼痛の重症度、治療歴、全般的健康状態及び／又はヒトの年齢、並びに他の持病が挙げられるが、これらに限定されない。また、本明細書に記載の治療有効量の組成物によるヒトの治療は、単回の治療、又は一連としての治療を含むことができる。
【実施例】
【００６４】
以下の実施例は、例示のみを目的とするものであり、本開示又は請求項の範囲を限定する意図のものではない。
【００６５】
実施例１
【００６６】
実施例１Ｄの調製において、３．２重量％のブプレノルフィンヘミアジペートＨＣＬ、４８．４重量％のポロキサマー１２４、及び４８．４重量％のグアーガムを含有する混合物を容器に添加し、オーブン内で５５±５℃まで加熱した。次いで、混合物を、混合物が目視評価により均一とみなされるまで、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ  Ｍｉｘｅｒで１０分未満の間、ブレンドした。得られた材料を真空下で脱気した後、半自動のＨｉＢａｒ  Ｃａｐｓｕｌｅ  Ｆｉｌｌｉｎｇ  Ｍａｃｈｉｎｅを使用してゼラチンカプセル内に入れ、次いで、透明ゼラチンバンドにより結着し、更に処理するまで１６時間かけて乾燥させた。上記の実施例１Ｄの調製を参照し、及び下記表１を参照し、実施例１Ａ〜Ｆを調製し、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、及び５０ｍｇのブプレノルフィンヘミアジペートＨＣｌを含有する、カプセルを製造した。
【００６７】
【表１】
2019507783.tif 000011
【００６８】
実施例２
【００６９】
実施例２Ｇ〜Ｌを調製し、表２に示すとおり、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、及び５０ｍｇのブプレノルフィンヘミアジペートＨＣｌを含有する、カプセルを製造した。
【００７０】
【表２】
2019507783.tif 000012
【００７１】
実施例３
【００７２】
実施例１及び２のカプセルを使用する乱用防止性試験の実施には、以下の手順において、次の溶媒、（１）常温水、（２）湯、及び（３）擬似液（すなわち、６０：４０の水：エタノール）を使用した。カプセルを乳鉢に入れ、６ｍＬ以下の溶媒を添加した。次いで、カプセルを乳棒によって、５分かけてすりつぶした。これにより、淡褐色で粘度のある液体が得られ、これをシリンジ内に吸い込むことはできなかった。残留液体が存在していた事例で、それをシリンジ内に吸い込み、針を装着した。液体は、針を通る流動性がなく、針は、液体を送達することなくシリンジから外れてしまった。このことは、カプセルの乱用防止性を実証するものである。
【００７３】
実施例４
【００７４】
薬物製品（製剤）からの、オピオイドのような管理下にある薬物の非合法な抽出及び悪用を阻止又は妨害するため、乱用防止製剤を、特に設計する。抽出が困難なことから、溶出分析の際、課題が生じ得る。結果として、乱用防止製剤からのオピオイドの放出プロファイルを求める際、問題が生じ得る。即時放出製剤について、標準的な溶出試験を使用した放出プロファイルの生成は、特に困難な課題になり得る。錠剤及びカプセルの分析のための標準的な手法には、薬局方に詳述されている装置Ｉ／ＩＩ（バスケット／パドル）を使用する。これらの型の溶出装置は、標準的な事例及び徐放性剤形にはより好適である。装置ＩＩＩには、より大きな容器内に据えた往復シリンダーを使用する。攪拌は、崩壊装置のものと同様であるが、設計により、単回の用量単位について実施するために試料採取を繰り返すことが可能になる。
【００７５】
溶出試験を実施し、酸性の胃の条件下でブプレノルフィンヘミアジペートの放出百分率（放出％）を評価した。これは、製剤に要求される即時放出に適合するものであった。イヌのｐＫ実験により、ｉｎ−ｖｉｖｏでブプレノルフィンヘミアジペートが即時放出されたことが示され、これにより、ＵＳＰの装置Ｉ／ＩＩを使用する溶出試験は摂取時の製剤性能を表していないことが、示された。
【００７６】
実施例１及び２のカプセルを使用し、乱用防止性試験を実施した。乱用防止製剤の溶出試験に使用する材料及び方法は、表３に示される。試料分析のため、ＡｇｉｌｅｎｔのＨＰＬＣによる定量法が使用され、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、２．６μｍ、５０ｍｍ×４．６ｍｍのカラムを備え付け、４０℃に維持し、１．０ｍＬ／分の流速、５０μＬのインジェクション容積とした。崩壊装置は、Ｃｏｐｌｅｙ（より大きなカプセル径に好適なバスケット）のものでディスクなしとし、但し、シンカーを使用した。
【００７７】
【表３】
2019507783.tif 000013
【００７８】
崩壊分析を実施するのに、ＵＳＰの崩壊試験第７０１章（２００８年８月１日）を使用し、図１に示すとおり、カプセルは約１５分以内に完全に分散していくことが示された。崩壊試験中の時点で試料採取による定量分析を実施し、この攪拌形態の使用によるブプレノルフィンヘミアジペート放出を確認した。得られたデータは、イヌのｐＫ実験からの結果と一致した。このことにより、崩壊試験に使用された流体力学特性は、製剤の物理的分散にはより好適であることが、示唆された。ＵＳＰの装置Ｉ及びＩＩの両者に、崩壊に往復（浸漬）動作を使用する回転攪拌が使用される。ＵＳＰの装置ＩＩＩによる溶出系にはまた、垂直往復運動が使用される。この溶出の設計を、その適性について更に評価した。
【００７９】
ＵＳＰの装置ＩＩＩによる溶出の往復動作は、ブプレノルフィンヘミアジペートの乱用防止製剤からの放出において重要な因子となることが見出された。薬物製品を分散し、ひいてはブプレノルフィンヘミアジペートを溶けやすくするためには、より激しい浸漬動作が必須であった。得られたｉｎ−ｖｉｔｒｏでの溶出プロファイルは、イヌのｐＫ実験において得られたデータと一致し、このことにより、要求される即時放出プロファイルが得られたこと、及び対応するｉｎ−ｖｉｖｏ／ｉｎ−ｖｉｔｒｏの相関関係が読み取られたことを示した。
【００８０】
ブプレノルフィンヘミアジペートは、水溶液中で可溶性の高いことが公知であるため、提供された溶出媒体（ｐＨ２、５０ｍＭのホスフェート緩衝水溶液）中に容易に溶出していくものとなり得た。溶出方法の条件の更なる展開によってブプレノルフィンヘミアジペートの放出が向上することはなかった。このことには、溶液中へのブプレノルフィンヘミアジペートの放出が可能になるよう、製剤の崩壊に役立てるための、媒体への酵素の添加が含まれていた。溶出媒体中への製剤の物理的分散を、パドル速度を速めること、並びにシンカー及びバスケットの設計を変更することにより検証した。最初に使用したシンカーは、ＵＳＰの設計（５スパイラル）であった。ヘリックスが堅すぎるものになり得ること、及び生じたガムに起因して、製剤は分散していかないであろうと考えられた。単純なステンレス鋼のコイルを作製し、カプセルを媒体中に沈めた。同様に、より開いたバスケットの設計を、ＵＳＰの装置Ｉを使用した溶出の際に使用した。化学的変化又は物理的変化のいずれによっても、ｉｎ−ｖｉｔｒｏでの放出特性は向上しなかった。
【００８１】
このことにより、本明細書に記載の製剤のｉｎ−ｖｉｖｏでの性能を予測するためのｉｎ−ｖｉｔｒｏによる技法としての、ＵＳＰの装置ＩＩＩの適性が実証された。装置ＩＩＩを使用した溶出の展開についての更なる考慮点には、内部容器の上部及び底部のシーブ径がある。これは、製剤上での媒体の流れ、ひいては薬物物質の放出に、影響を及ぼし得るものである。
【００８２】
実施例５
【００８３】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出試験を実施するには、実施例１及び２のカプセルにより、以下のプロトコルを使用した。溶出装置３により６つのカプセルを試験するのに、往復シリンダーを備え付け、毎分３０のストローク速度で、ｐＨ２のホスフェート緩衝液中で操作した。ブプレノルフィンヘミアジペートＨＣｌは、１５分以内に放出（約８０％）された。
【００８４】
実施形態
【００８５】
以下の実施形態は、例証及び例示を目的とするものであり、本請求項又は本開示の範囲を限定する意図のものではない。
【００８６】
実施形態１．（ａ）約０．０１重量％〜約１０重量％のオピオイド、（ｂ）ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマー、及びポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのブロックコポリマーからなる群から選択される約１０重量％〜約８０重量％のポリマー、並びに（ｃ）約２５重量％〜約７０重量％のガム、を含む、医薬製剤。
【００８７】
実施形態２．（ａ）約０．０１重量％〜約５重量％のオピオイド、（ｂ）ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマー、及びポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのブロックコポリマーからなる群から選択される約３５重量％〜約６５重量％のポリマー、並びに（ｃ）約４０重量％〜約６０重量％のガム、を含む、医薬製剤。
【００８８】
実施形態３．（ａ）約０．０５重量％〜約２．５重量％のオピオイド、（ｂ）ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマー、及びポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのブロックコポリマーからなる群から選択される約４５重量％〜約５５重量％のポリマー、並びに（ｃ）約４５重量％〜約５５重量％のガム、を含む、医薬製剤。
【００８９】
実施形態４．（ａ）約０．１重量％〜約１．２重量％のオピオイド、（ｂ）ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマー、及びポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのブロックコポリマーからなる群から選択される約４８重量％〜約５２重量％のポリマー、並びに（ｃ）約４８重量％〜約５２重量％のガム、を含む、医薬製剤。
【００９０】
実施形態５．（ａ）約０．０１重量％〜約１０重量％のオピオイド、（ｂ）ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマー、及びポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのブロックコポリマーからなる群から選択される約３０重量％〜約８０重量％のポリマー、（ｃ）約２０重量％〜約５０重量％のガム、並びに（ｄ）約０．１重量％〜約２０重量％のセルロース化合物、を含む、医薬製剤。
【００９１】
実施形態６．（ａ）約０．０１重量％〜約５重量％のオピオイド、（ｂ）ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマー、及びポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのブロックコポリマーからなる群から選択される約４０重量％〜約７５重量％のポリマー、（ｃ）約２０重量％〜約４０重量％のガム、並びに（ｄ）約０．１重量％〜約２０重量％のセルロース化合物、を含む、医薬製剤。
【００９２】
実施形態７．（ａ）約０．０５重量％〜約２．０重量％のオピオイド、（ｂ）ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマー、及びポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのブロックコポリマーからなる群から選択される約５０重量％〜約７０重量％のポリマー、（ｃ）約２５重量％〜約３５重量％のガム、並びに（ｄ）約１重量％〜約１５重量％のセルロース化合物、を含む、医薬製剤。
【００９３】
実施形態８．。（ａ）約０．１重量％〜約１．２重量％のオピオイド、（ｂ）ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのコポリマー、及びポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのブロックコポリマーからなる群から選択される約６０重量％〜約６５重量％のポリマー、（ｃ）約２８重量％〜約３２重量％のガム、並びに（ｄ）約５重量％〜約１０重量％のセルロース化合物、を含む、医薬製剤。
【００９４】
実施形態９．オピオイドが、オピオイド作動薬である、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【００９５】
実施形態１０．オピオイドが、ブプレノルフィン、アズルミン、アルフェンタニル、アロクリプトピン、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポルフィン、ベンジルモルフィン、ベルベリン、ビククリン、ビクシン、ベジトラミド、ブルボカプニン（bulbocaprine）、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン（ミロフィネ）、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、トラマドール、又はこれらのいずれかの薬学的に許容される塩である、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【００９６】
実施形態１１．オピオイドが、ブプレノルフィン、モルヒネ、ヒドロコドン、オキシコドン、メタドン、メペリジン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、フェンタニル、又はこれらのいずれかの薬学的に許容される塩である、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【００９７】
実施形態１２．オピオイドが、ブプレノルフィン遊離塩基、又はブプレノルフィンの薬学的に許容される塩である、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【００９８】
実施形態１３．オピオイドが、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＶ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｖ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩である、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【００９９】
実施形態１４．オピオイドが、ブプレノルフィンヘミアジペート、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０１００】
実施形態１５．ポリマーが、ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとの少なくとも１種のブロックコポリマーからなる、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０１０１】
実施形態１６．ポリマーが、ポロキサマーである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０１０２】
実施形態１７．ポロキサマーが、ポロキサマー１０１、ポロキサマー１０５、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１２２、ポロキサマー１２３、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８３、ポロキサマー１８４、ポロキサマー１８５、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２１２、ポロキサマー２１５、ポロキサマー２１７、ポロキサマー２３１、ポロキサマー２３４、ポロキサマー２３５、ポロキサマー２３７、ポロキサマー２３８、ポロキサマー２８２、ポロキサマー２８４、ポロキサマー２８８、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３３、ポロキサマー３３４、ポロキサマー３３５、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０１、ポロキサマー４０２、ポロキサマー４０３、ポロキサマー４０７、又はこれらの２つ以上の組み合わせである、実施形態１６に記載の医薬製剤。
【０１０３】
実施形態１８．ポロキサマーが、ポロキサマー１２２、ポロキサマー１２３、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８３、ポロキサマー１８４、ポロキサマー１８５、ポロキサマー１８８、又はこれらの２つ以上の組み合わせである、実施形態１６に記載の医薬製剤。
【０１０４】
実施形態１９．ポロキサマーが、ポロキサマー１２２、ポロキサマー１２３、ポロキサマー１２４、又はこれらの２つ以上の組み合わせである、実施形態１６に記載の医薬製剤。
【０１０５】
実施形態２０．ポロキサマーが、ポロキサマー１２４である、実施形態１６に記載の医薬製剤。
【０１０６】
実施形態２１．ガムが、グアーガム、ローカストビーンガム、タラガム、デキストラン、カラギーナン、キサンタンガム、ジェランガム、キタン（chitan）、キトサン、アカシアガム、アラビアガム、トラガントガム、カラヤガム、メスキートガム、ペクチン、ガムレバン、キシラン、プルラン、マンナン、マンノグルカン、カロブビーンガム、又はこれらの２つ以上の組み合わせである、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０１０７】
実施形態２２．ガムが、カラギーナン、デキストラン、アラビアガム、トラガントガム、ペクチン、カラヤガム、キサンタンガム、グアーガム、又はこれらの２つ以上の組み合わせである、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０１０８】
実施形態２３．ガムが、キサンタンガム、グアーガム、又はこれらの組み合わせである、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０１０９】
実施形態２４．ガムが、グアーガムである、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０１１０】
実施形態２５．セルロース化合物が、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、又はこれらの２つ以上の組み合わせである、実施形態５〜２４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０１１１】
実施形態２６．セルロース化合物が、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、又はこれらの２つ以上の組み合わせである、実施形態５〜２４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０１１２】
実施形態２７．セルロース化合物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はこれらの組み合わせである、実施形態５〜２４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０１１３】
実施形態２８．オピオイド依存症の治療を必要とするヒトにおける治療のための方法であって、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の治療有効量の医薬製剤をヒトに投与することで、オピオイド依存症を治療すること、を含む、方法。
【０１１４】
実施形態２９．疼痛の治療を必要とするヒトにおける治療のための方法であって、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の治療有効量の医薬製剤をヒトに投与することで、疼痛を治療すること、を含む、方法。
【０１１５】
実施形態３０．実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の治療有効量の医薬製剤を含む、経口投与カプセル。
【０１１６】
実施形態３１．オピオイド依存症の治療を必要とするヒトにおける治療のための方法であって、実施形態３０に記載のカプセルをヒトに経口投与することで、オピオイド依存症を治療すること、を含む、方法。
【０１１７】
実施形態３２．疼痛の治療を必要とするヒトにおける治療のための方法であって、実施形態３０に記載のカプセルをヒトに経口投与することで、疼痛を治療すること、を含む、方法。
【０１１８】
実施形態３３．（ａ）非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、刺激薬、及びこれらの混合物からなる群から選択される、乱用されやすい活性、（ｂ）ポリオキシエチレンの２つの親水性鎖が隣接している平均分子量が２０００〜２４００ダルトンの中央のポリオキシプロピレンの疎水性鎖を、含むノニオン性トリブロックコポリマー、並びに（ｃ）ガム、を含む乱用防止医薬製剤であって、活性薬剤が、製剤の０．１〜２０重量％を構成し、ノニオン性トリブロックコポリマーが、製剤の４５〜７０重量％を構成し、ガムが、製剤の３０〜５０重量％を構成する、乱用防止医薬製剤。
【０１１９】
実施形態３４．ノニオン性トリブロックコポリマーが、製剤の４５〜６５重量％を構成し、ガムが、製剤の３０〜５０重量％を構成する、実施形態３３に記載の乱用防止製剤。
【０１２０】
実施形態３５．ガムが、グアーガムである、実施形態３３又は３４に記載の乱用防止製剤。
【０１２１】
実施形態３６．ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、又はこれら２つの混合物から選択される賦形剤を更に含む、実施形態３３〜３５のいずれか１つに記載の乱用防止製剤。
【０１２２】
実施形態３７．水、湯、及びエタノールと水との混合物から選択される溶媒中に抽出した場合、濾過することの困難なゲルが形成される、実施形態３３〜３６のいずれか１つに記載の乱用防止製剤。
【０１２３】
実施形態３８．実施形態３３〜３７のいずれか１つに記載の乱用防止製剤を含む、カプセル。
【０１２４】
実施形態３９．以下の条件下で、すなわち、ＵＳＰの溶出装置３により、往復シリンダーを備え付け、毎分３０のストローク速度で、ｐＨ２のホスフェート緩衝液中で操作し、緩衝溶液に投与した場合、３０分以内に活性の少なくとも５０重量％が放出される、実施形態３８に記載のカプセル。
【０１２５】
実施形態４０．粘度が、５０００ｃｐより高い、実施形態１〜２７、及び実施形態３３〜３７の、いずれか１つに記載の製剤。
【０１２６】
実施形態４１．以下の条件下で、すなわち、ＵＳＰの溶出装置３により、往復シリンダーを備え付け、毎分３０のストローク速度で、ｐＨ２のホスフェート緩衝液中で操作し、緩衝溶液に投与した場合、６０分以内に活性の少なくとも８５重量％が放出される、実施形態３８に記載のカプセル。
【０１２７】
実施形態４２．ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験において１０分以内にオピオイドの少なくとも７５％が放出される、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の医薬製剤。ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験において１０分以内にオピオイドの少なくとも８０％が放出される、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の医薬製剤。ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験において１０分以内にオピオイドの少なくとも８５％が放出される、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の医薬製剤。ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験において１０分以内にオピオイドの少なくとも９０％が放出される、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の医薬製剤。ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験において１０分以内にオピオイドの少なくとも９５％が放出される、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【０１２８】
実施形態４３．ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験において１０分以内にオピオイドの少なくとも７５％が放出される、実施形態３０に記載のカプセル。ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験において１０分以内にオピオイドの少なくとも８０％が放出される、実施形態３０に記載のカプセル。ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験において１０分以内にオピオイドの少なくとも８５％が放出される、実施形態３０に記載のカプセル。ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験において１０分以内にオピオイドの少なくとも９０％が放出される、実施形態３０に記載のカプセル。ＵＳＰの装置ＩＩＩ溶出試験において１０分以内にオピオイドの少なくとも９５％が放出される、実施形態３０に記載のカプセル。
【０１２９】
本発明を「発明を実施するための形態」と共に説明してきたが、前述の記載は例示を意図するものであり、添付の請求項の範囲により特定される本発明の範囲を限定する意図のものではないことを理解されたい。他の態様、利点、及び変更は、以下の請求項の範囲内である。
【図１】
2019507783.tif 000014
【国際調査報告】
2019507783.tif 000015
2019507783.tif 000016