(57)【要約】本発明は部分的には、電位依存性ナトリウムイオンチャネルの異常な機能、たとえば、正常ではない遅延／持続性ナトリウム電流に関連する疾患または状態を予防する及び／または治療するのに有用な縮合ヘテロアリールの化合物及び組成物に関する。Ｄｒａｖｅｔ症候群またはてんかんを含む、ナトリウムイオンチャネルの異常な機能に関連する疾患または状態を治療する方法も本明細書で提供される。態様の１つでは、本開示は、式（Ｉ）：の化合物または薬学上許容できるその塩を特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経障害または精神障害を治療する方法であって、
前記方法が、それを必要とする対象に式（Ｉ）：
【化２４６】
2019535838.tif 000314
の化合物または薬学上許容できるその塩を投与することを含み、
式中、
Ｘ、Ｙ、及びＺのそれぞれは独立してＮまたはＣＲ２であり、その際、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは独立してＮであり；
Ａはアリール環またはヘテロアリール環であり、そのそれぞれは１以上のＲ３によって任意で置換され；
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲｂ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、その際、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは１以上のＲ４によって任意で置換され；
Ｒ２は水素、アルキル、またはハロであり；
各Ｒ３は独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは１以上のＲ７によって任意で置換され；
各Ｒｂは水素であり；
各Ｒｃは独立して水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その際、アルキル、アリール、またはヘテロアリールは１以上のＲ６によって任意で置換され；
Ｒｄは独立して水素またはアルキルであり、その際、各アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒ６は独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、または−ＯＨであり；且つ
各Ｒ７は独立してアルキル、ハロ、またはオキソである、前記方法。
【請求項２】
神経障害または精神障害を治療する方法であって、
前記方法が、それを必要とする対象に式（Ｉ−２）：
【化２４７】
2019535838.tif 000315
の化合物または薬学上許容できるその塩を投与することを含み、
式中、
Ｘ、Ｙ、及びＺのそれぞれは独立してＮまたはＣＲ２であり、その際、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは独立してＮであり；
Ａはアリール環またはヘテロアリール環であり、そのそれぞれが１以上のＲ３によって任意で置換され；
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｄ）２、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、その際、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは１以上のＲ４によって任意で置換され；
Ｒ２は水素、アルキル、ハロ、Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、前記アルキルは−ＯＨまたは−Ｏ−アルキルによって任意で置換され；
各Ｒ３は独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは１以上のＲ７によって任意で置換され；
各Ｒｂは水素、アルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり、その際、前記アルキルまたはアリールは１以上のハロゲンによって任意で置換され；
各Ｒｃは独立して水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その際、アルキル、アリール、またはヘテロアリールは１以上のＲ６によって任意で置換され；
Ｒｄは独立して水素またはアルキルであり、その際、各アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；その際、２つのＲｄはそれらが連結される窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ；
各Ｒ６は独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、または−ＯＨであり；且つ
各Ｒ７は独立してアルキル、ハロ、またはオキソである、前記方法。
【請求項３】
前記神経障害がてんかんである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記神経障害がてんかん性脳症である請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記てんかん性脳症がＤｒａｖｅｔ症候群、乳児けいれんまたはＬｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群である請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ＸがＮであり、且つＹ及びＺのそれぞれが独立してＣＲ２である請求項２に記載の方法。
【請求項７】
ＹがＮであり、且つＸ及びＺのそれぞれが独立してＣＲ２である請求項２に記載の方法。
【請求項８】
ＺがＮであり、且つＸ及びＹのそれぞれが独立してＣＲ２である請求項２に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２が水素である請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
Ａが１〜３のＲ３によって置換されたアリールである請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
Ａがフェニルである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ａが１〜３のＲ３によって置換されたヘテロアリールである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
Ａがピリジルである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
各Ｒ３が独立してアルキル、ハロ、シアノ、カルボシクリルまたは−ＯＲｃである請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ３がアルキルまたは−ＯＲｃである請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１がアルキルまたはカルボシクリルである請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が置換されたアルキルである請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１がハロ、ヘテロシクリルまたは−ＯＨによって置換されたアルキルである請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１が−ＣＦ３である請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、
【化２４８−１】
2019535838.tif 000316
【化２４８−２】
2019535838.tif 000317
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、
【化２４９−１】
2019535838.tif 000318
【化２４９−２】
2019535838.tif 000319
【化２４９−３】
2019535838.tif 000320
【化２４９−４】
2019535838.tif 000321
【化２４９−５】
2019535838.tif 000322
【化２４９−６】
2019535838.tif 000323
【化２４９−７】
2019535838.tif 000324
【化２４９−８】
2019535838.tif 000325
【化２４９−９】
2019535838.tif 000326
【化２４９−１０】
2019535838.tif 000327
【化２４９−１１】
2019535838.tif 000328
【化２４９−１２】
2019535838.tif 000329
【化２４９−１３】
2019535838.tif 000330
【化２４９−１４】
2019535838.tif 000331
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
式（ＩＩＩ）：
【化２５０】
2019535838.tif 000332
の化合物または薬学上許容できるその塩であって、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
ｍは１または２であり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、前記Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
前記化合物は、以下：
【化２５１】
2019535838.tif 000333
または薬学上許容できるそれらの塩の１つではない、前記化合物または薬学上許容できるその塩。
【請求項２３】
Ｒ１が−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１がＣＦ３またはＣＨＦ２である請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が−ＯＲ７である請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７が、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７が、１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである請求項２２〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である請求項２２〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が独立してＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンである請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４がメチルまたはフッ化物である請求項２２〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ｍが１である請求項２２〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が、
【化２５２−１】
2019535838.tif 000334
【化２５２−２】
2019535838.tif 000335
【化２５２−３】
2019535838.tif 000336
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される請求項２２〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
式（ＩＩＩａ）：
【化２５３】
2019535838.tif 000337
の化合物または薬学上許容できるその塩であって、
式中、
Ｒ１はＣ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
ｍは１または２であり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、前記Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
前記化合物が以下：
【化２５４】
2019535838.tif 000338
または薬学上許容できるそれらの塩の１つではない、前記化合物または薬学上許容できるその塩。
【請求項３４】
Ｒ１が、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１がＣＦ３またはＣＨＦ２である請求項３３または３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ７が、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ７が、１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
−ＯＲ７が−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である請求項３３〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４が独立してＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンである請求項３３〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４がメチルまたはフッ化物である請求項３３〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
ｍが１である請求項３３〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物が、
【化２５５−１】
2019535838.tif 000339
【化２５５−２】
2019535838.tif 000340
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される請求項３３〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
式（ＩＶ）：
【化２５６】
2019535838.tif 000341
の化合物または薬学上許容できるその塩であって、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
ｍは１または２であり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される、前記化合物または薬学上許容できるその塩。
【請求項４４】
Ｒ１が、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１がＣＦ３またはＣＨＦ２である請求項４３または４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が水素である請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３が−ＯＲ７である請求項４３〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ７が、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである請求項４３〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ７が、１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３が−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である請求項４３〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ４が独立してＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンである請求項４３〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ４がメチルまたはフッ化物である請求項４３〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
ｍが１である請求項４３〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物が、
【化２５７−１】
2019535838.tif 000342
【化２５７−２】
2019535838.tif 000343
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される請求項４３〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
式（ＩＶａ）：
【化２５８】
2019535838.tif 000344
の化合物または薬学上許容できるその塩であって、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
ｍは１または２であり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される、前記化合物または薬学上許容できるその塩。
【請求項５６】
Ｒ１が、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１がＣＦ３またはＣＨＦ２である請求項５５または５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ２が水素である請求項５５〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ７が、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである請求項５５〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ７が、１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである請求項５５〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
−ＯＲ７が−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である請求項５５〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ４が独立してＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンである請求項５５〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ４がメチルまたはフッ化物である請求項５５〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
ｍが１である請求項５５〜６３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
前記化合物が、
【化２５９−１】
2019535838.tif 000345
【化２５９−２】
2019535838.tif 000346
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される請求項５５〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
式（ＩＶｂ）
【化２６０】
2019535838.tif 000347
の化合物または薬学上許容できるその塩であって、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ４は１以上のＲ５によって任意で置換されたＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される、前記化合物または薬学上許容できるその塩。
【請求項６７】
Ｒ１が、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ１がＣＦ３またはＣＨＦ２である請求項６６または６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ２が水素である請求項６６〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ７が、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである請求項６６〜６９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ７が、１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである請求項６６〜７０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７２】
−ＯＲ７が−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である請求項６６〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ４がメチルである請求項６６〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
前記化合物が、
【化２６１−１】
2019535838.tif 000348
【化２６１−２】
2019535838.tif 000349
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される請求項６６〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
式（Ｖ）
【化２６２】
2019535838.tif 000350
の化合物または薬学上許容できるその塩であって、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
ｍは１または２であり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される、前記化合物または薬学上許容できるその塩。
【請求項７６】
Ｒ１が、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ１がＣＦ３またはＣＨＦ２である請求項７５または７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ２が水素である請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ３が−ＯＲ７である請求項７５〜７８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ７が、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである請求項７５〜７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ７が、１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである請求項７５〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ３が−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である請求項７５〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ４が独立してＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンである請求項７５〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ４がメチルである請求項７５〜８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ４がフッ化物である請求項７５〜８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８６】
ｍが１である請求項７５〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８７】
前記化合物が、
【化２６３−１】
2019535838.tif 000351
【化２６３−２】
2019535838.tif 000352
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される請求項７５〜８６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８８】
式（Ｖａ）
【化２６４】
2019535838.tif 000353
の化合物または薬学上許容できるその塩であって、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
ｍは１または２であり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される、前記化合物または薬学上許容できるその塩。
【請求項８９】
Ｒ１が、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ１がＣＦ３またはＣＨＦ２である請求項８８または８９に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ２が水素である請求項８８〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ７が、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである請求項８８〜９１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ７が、１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである請求項８８〜９２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９４】
−ＯＲ７が−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である請求項８８〜９３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ４が独立してＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンである請求項８８〜９４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ４がメチルである請求項８８〜９５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ４がフッ化物である請求項８８〜９６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９８】
ｍが１である請求項８８〜９７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９９】
前記化合物が、
【化２６５−１】
2019535838.tif 000354
【化２６５−２】
2019535838.tif 000355
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される請求項８８〜９８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１００】
式（Ｖｂ）
【化２６６】
2019535838.tif 000356
の化合物または薬学上許容できるその塩であって、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ４はハロゲンであり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される、前記化合物または薬学上許容できるその塩。
【請求項１０１】
Ｒ１が、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ１がＣＦ３またはＣＨＦ２である請求項１００または１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ２が水素である請求項１００〜１０２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ７が、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである請求項１００〜１０３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ７が、１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである請求項１００〜１０４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０６】
−ＯＲ７が−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である請求項１００〜１０５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ４がフッ化物である請求項１００〜１０６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０８】
前記化合物が、
【化２６７−１】
2019535838.tif 000357
【化２６７−２】
2019535838.tif 000358
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される請求項１００〜１０７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０９】
式（ＶＩ）
【化２６８】
2019535838.tif 000359
の化合物または薬学上許容できるその塩であって、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
ｍは０、１または２であり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される、前記化合物または薬学上許容できるその塩。
【請求項１１０】
Ｒ１が、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ１がＣＦ３またはＣＨＦ２である請求項１０９または１１０に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ２が水素である請求項１０９〜１１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ３が−ＯＲ７である請求項１０９〜１１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ７が、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである請求項１０９〜１１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ７が、１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである請求項１０９〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ３が−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である請求項１０９〜１１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ４が独立してＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンである請求項１０９〜１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒ４がメチルまたはフッ化物である請求項１０９〜１１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１９】
ｍが１または２である請求項１０９〜１１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２０】
ｍが１である請求項１０９〜１１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２１】
前記化合物が、
【化２６９】
2019535838.tif 000360
または薬学上許容できるその塩である請求項１０９〜１２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２２】
式（ＶＩａ）
【化２７０】
2019535838.tif 000361
の化合物または薬学上許容できるその塩であって、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
ｍは１または２であり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される、前記化合物または薬学上許容できるその塩。
【請求項１２３】
Ｒ１が、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ１がＣＦ３またはＣＨＦ２である請求項１２２または１２３に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｒ２が水素である請求項１２２〜１２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２６】
Ｒ７が、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである請求項１２２〜１２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒ７が、１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである請求項１２２〜１２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２８】
−ＯＲ７が−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である請求項１２２〜１２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ４が独立してＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンである請求項１２２〜１２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ４がメチルまたはフッ化物である請求項１２２〜１２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３１】
ｍが１または２である請求項１２２〜１３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３２】
ｍが１である請求項１２２〜１３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３３】
前記化合物が、
【化２７１】
2019535838.tif 000362
または薬学上許容できるその塩である請求項１２２〜１３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３４】
式（ＶＩＩ）
【化２７２】
2019535838.tif 000363
の化合物または薬学上許容できるその塩であって、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、フェニル、Ｏ−フェニルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、フェニル、またはＯ−フェニルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
ｍは０、１または２であり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される、前記化合物または薬学上許容できるその塩。
【請求項１３５】
Ｒ１が、水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルが１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換される請求項１３４に記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｒ１がＣＦ３またはＣＨＦ２である請求項１３４または１３５に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｒ２が水素である請求項１３４〜１３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｒ３が−ＯＲ７である請求項１３４〜１３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｒ７が、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである請求項１３４〜１３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｒ７が、１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである請求項１３４〜１３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４１】
Ｒ３が−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である請求項１３４〜１４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４２】
Ｒ４が独立してＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンである請求項１３４〜１４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４３】
Ｒ４がメチルまたはフッ化物である請求項１３４〜１４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４４】
ｍが１または２である請求項１３４〜１４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４５】
ｍが１である請求項１３４〜１４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４６】
前記化合物が、
【化２７３】
2019535838.tif 000364
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される請求項１３４〜１４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４７】
前記化合物が、
【化２７４】
2019535838.tif 000365
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される請求項１３４〜１４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４８】
式（ＶＩＩａ）
【化２７５】
2019535838.tif 000366
の化合物または薬学上許容できるその塩であって、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
ｍは０、１または２であり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される、前記化合物または薬学上許容できるその塩。
【請求項１４９】
Ｒ１が、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５０】
Ｒ１がＣＦ３またはＣＨＦ２である請求項１４８または１４９に記載の化合物。
【請求項１５１】
Ｒ２が水素である請求項１４８〜１５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｒ７が、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである請求項１４８〜１５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５３】
Ｒ７が、１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである請求項１４８〜１５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５４】
−ＯＲ７が−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である請求項１４８〜１５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５５】
Ｒ４が独立してＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンである請求項１４８〜１５４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５６】
Ｒ４がメチルまたはフッ化物である請求項１４８〜１５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５７】
ｍが１または２である請求項１４８〜１５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５８】
ｍが１である請求項１４８〜１５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５９】
前記化合物が、
【化２７６−１】
2019535838.tif 000367
【化２７６−２】
2019535838.tif 000368
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される請求項１４８〜１５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６０】
前記化合物が、
【化２７７−１】
2019535838.tif 000369
【化２７７−２】
2019535838.tif 000370
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される請求項１４８〜１５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６１】
式（ＶＩＩｂ）
【化２７８】
2019535838.tif 000371
の化合物または薬学上許容できるその塩であって、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ４はハロゲンであり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される、前記化合物または薬学上許容できるその塩。
【請求項１６２】
Ｒ１が、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである請求項１６１に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｒ１がＣＦ３またはＣＨＦ２である請求項１６１または１６２に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｒ２が水素である請求項１６１〜１６３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６５】
Ｒ７が、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである請求項１６１〜１６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６６】
Ｒ７が、１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである請求項１６１〜１６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６７】
−ＯＲ７が−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である請求項１６１〜１６６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６８】
Ｒ４がフッ化物である請求項１６１〜１６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６９】
前記化合物が、
【化２７９】
2019535838.tif 000372
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される請求項１６１〜１６８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７０】
式（ＶＩＩＩ）
【化２８０】
2019535838.tif 000373
の化合物または薬学上許容できるその塩であって、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンであり；
ｍは０、１、または２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される、前記化合物または薬学上許容できるその塩。
【請求項１７１】
Ｒ１が、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１７２】
Ｒ１がＣＦ３またはＣＨＦ２である請求項１７０または１７１に記載の化合物。
【請求項１７３】
Ｒ７が、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである請求項１７０〜１７２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｒ７が、１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである請求項１７０〜１７３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７５】
−ＯＲ７が−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である請求項１７０〜１７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７６】
Ｒ４がフッ化物である請求項１７０〜１７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７７】
Ｒ４がメチルである請求項１７０〜１７６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７８】
ｍが０である請求項１７０〜１７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７９】
ｍが１である請求項１７０〜１７８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８０】
前記化合物が、
【化２８１】
2019535838.tif 000374
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される請求項１７０〜１７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８１】
式（ＩＸ）
【化２８２】
2019535838.tif 000375
の化合物または薬学上許容できるその塩であって、
式中、
Ｘ、Ｙ、及びＺの１つがＮであり、且つ他の２つがＣＲ２であり、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２の一方が水素であり、且つ他方のＲ２がＣ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；その際、前記Ｃ１−６アルキルは−Ｏ（Ｒｄ）によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンであり；
ｍは０、１、または２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される、前記化合物または薬学上許容できるその塩。
【請求項１８２】
ＸがＮであり、Ｙ及びＺがＣＲ２である請求項１８１に記載の化合物。
【請求項１８３】
ＹがＮであり、且つＸ及びＺがＣＲ２である請求項１８２に記載の化合物。
【請求項１８４】
Ｒ１が、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである請求項１８１〜１８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８５】
Ｒ１がＣＦ３またはＣＨＦ２である請求項１８１〜１８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８６】
Ｒ７が、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである請求項１８１〜１８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８７】
Ｒ７が、１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである請求項１８１〜１８６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８８】
−ＯＲ７が−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である請求項１８１〜１８７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８９】
Ｒ４がフッ化物である請求項１８１〜１８８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９０】
Ｒ４がメチルである請求項１８１〜１８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９１】
ｍが０である請求項１８１〜１９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９２】
ｍが１である請求項１８１〜１９１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９３】
前記化合物が、
【化２８３−１】
2019535838.tif 000376
【化２８３−２】
2019535838.tif 000377
【化２８３−３】
2019535838.tif 000378
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される請求項１８１〜１９２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９４】
化合物であって、
【化２８４−１】
2019535838.tif 000379
【化２８４−２】
2019535838.tif 000380
【化２８４−３】
2019535838.tif 000381
【化２８４−４】
2019535838.tif 000382
【化２８４−５】
2019535838.tif 000383
【化２８４−６】
2019535838.tif 000384
から選択される前記化合物または薬学上許容できるそれらの塩。
【請求項１９５】
請求項２２〜１９４のいずれか１項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩と薬学上許容できるキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項１９６】
神経障害または精神障害を治療する方法であって、前記方法がそれを必要とする対象に請求項２２〜１９４のいずれか１項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩または請求項１９５に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、それぞれが全体として参照によって本明細書に組み入れられる２０１６年１１月２８日に出願された米国仮特許出願番号６２／４２７，０４４、２０１７年２月１３日に出願された米国仮特許出願番号６２／４５８，３０６、及び２０１７年８月３０日に出願された米国仮特許出願番号６２／５５２，０７３に対する優先権及びそれらの利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ナトリウムイオン（Ｎａ＋）チャネルは主として一過性に開き、素早く不活化され、それによって高速Ｎａ＋電流を生成し、活動電位を開始する。遅延または持続性のナトリウム電流（ＩＮａＬ）は心筋及びニューロンの高速Ｎａ＋電流の持続した成分である。多数の一般的な神経及び心臓の病気は正常ではないＩＮａＬの増強に関連し、それは哺乳類における電気的機能不全及び収縮不全の双方の病態形成に寄与する（たとえば、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００８）１１９：３２６−３３９を参照のこと）。従って、ナトリウムチャネル活性、たとえば、正常ではないＩＮａＬを選択的に調節する医薬化合物はそのような病状を治療するのに有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００８）１１９：３２６−３３９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書に記載されているのは、疾患、障害または状態、たとえば、ナトリウムイオンチャネルの異常な機能、たとえば、正常ではない遅延ナトリウム電流（ＩＮａＬ）に関連する疾患、障害または状態を予防する及び／または治療するのに有用な縮合ヘテロアリールの化合物及び組成物である。態様の１つでは、本開示は、式（Ｉ）：
【化１】
2019535838.tif 000002
の化合物または薬学上許容できるその塩を特徴とし、
式中、Ｘ、Ｙ、及びＺのそれぞれは独立してＮまたはＣＲ２であり、その際、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは独立してＮであり；Ａはアリールまたはヘテロアリール（たとえば、単環式６員環のアリールまたはヘテロアリール）であり、そのそれぞれは任意で１以上のＲ３によって置換され；Ｒ２は水素、アルキル、またはハロであり；Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲｂ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、その際、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは任意で１以上のＲ４によって置換され；各Ｒ３は独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは任意で１以上のＲ５によって置換され；Ｒ４及びＲ５のそれぞれは独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは１以上のＲ７によって任意で置換され；各Ｒｂは水素であり；各Ｒｃは独立して水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、その際、アルキル、アリール、及びヘテロアリールは１以上のＲ６によって任意で置換され；各Ｒｄは独立して水素またはアルキルであり、その際、各アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；各Ｒ６は独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、または−ＯＨであり；且つ、各Ｒ７は独立してアルキル、ハロ、またはオキソである。
態様の１つでは、本開示は、神経障害または精神障害を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に式（Ｉ）：
【化２】
2019535838.tif 000003
の化合物または薬学上許容できるその塩を投与することを含み、
式中、
Ｘ、Ｙ、及びＺのそれぞれは独立してＮまたはＣＲ２であり、その際、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは独立してＮであり；
Ａはアリールまたはヘテロアリールの環であり、そのそれぞれが任意で１以上のＲ３によって置換され；
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲｂ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、その際、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは任意で１以上のＲ４によって置換され；
Ｒ２は水素、アルキル、またはハロであり；
各Ｒ３は独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意で１以上のＲ５によって置換され；
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは任意で１以上のＲ７によって置換され；
各Ｒｂは水素であり；
各Ｒｃは独立して水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その際、アルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意で１以上のＲ６によって置換され；
Ｒｄは独立して水素またはアルキルであり、その際、各アルキルは任意で１以上のＲ６によって置換され；
各Ｒ６は独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、または−ＯＨであり；且つ
各Ｒ７は独立してアルキル、ハロ、またはオキソである。
【０００５】
別の態様では、本開示は神経障害または精神障害を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に式（Ｉ−２）：
【化３】
2019535838.tif 000004
の化合物または薬学上許容できるその塩を投与することを含み、
式中、
Ｘ、Ｙ、及びＺは独立してＮまたはＣＲ２であり、その際、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは独立してＮであり；
Ａはアリールまたはヘテロアリールの環であり、そのそれぞれが任意で１以上のＲ３によって置換され；
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｄ）２、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、その際、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは任意で１以上のＲ４によって置換され；
Ｒ２は水素、アルキル、ハロ、Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキルは任意で−ＯＨまたは−Ｏ−アルキルによって置換され；
各Ｒ３は独立してアルキル、カルボシクリルヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは任意で１以上のＲ５によって置換され；
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは任意で１以上のＲ７によって置換され；
各Ｒｂは水素、アルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり、その際、アルキルまたはアリールは任意で１以上のハロゲンによって置換され；
各Ｒｃは独立して水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、その際、アルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意で１以上のＲ６によって置換され；
Ｒｄは独立して水素またはアルキルであり、その際、各アルキルは任意で１以上のＲ６によって置換され；その際、２つのＲｄはそれらが連結される窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成することができ；
各Ｒ６は独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、または−ＯＨであり；且つ
各Ｒ７は独立してアルキル、ハロ、またはオキソである。
【０００６】
一部の実施形態では、神経障害はてんかんである。
【０００７】
一部の実施形態では、神経障害はてんかん性脳症である。
【０００８】
一部の実施形態では、てんかん性脳症は、Ｄｒａｖｅｔ症候群、乳児けいれん、またはＬｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群を含む。
【０００９】
一部の実施形態では、ＸはＮであり、且つＹ及びＺのそれぞれは独立してＣＲ２である。
【００１０】
一部の実施形態では、ＹはＮであり、且つＸ及びＺのそれぞれは独立してＣＲ２である。
【００１１】
一部の実施形態では、ＺはＮであり、且つＸ及びＹのそれぞれは独立してＣＲ２である。
【００１２】
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００１３】
一部の実施形態では、Ａは１〜３のＲ３によって置換されるアリールである。
【００１４】
一部の実施形態では、Ａはフェニルである。
【００１５】
一部の実施形態では、Ａは１〜３のＲ３によって置換されるヘテロアリールである。
【００１６】
一部の実施形態では、Ａはピリジルである。
【００１７】
一部の実施形態では、各Ｒ３は独立してアルキル、ハロ、シアノ、カルボシクリル、または−ＯＲｃである。
【００１８】
一部の実施形態では、Ｒ３はアルキルまたは−ＯＲｃである。
【００１９】
一部の実施形態では、Ｒ１はアルキルまたはカルボシクリルである。
【００２０】
一部の実施形態では、Ｒ１は置換されたアルキルである。
【００２１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロ、ヘテロシクリル、または−ＯＨによって置換されたアルキルである。
【００２２】
一部の実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。
【００２３】
一部の実施形態では、化合物は、
【化４−１】
2019535838.tif 000005
【化４−２】
2019535838.tif 000006
【化４−３】
2019535838.tif 000007
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される。
【００２４】
一部の実施形態では、化合物は、
【化５−１】
2019535838.tif 000008
【化５−２】
2019535838.tif 000009
【化５−３】
2019535838.tif 000010
【化５−４】
2019535838.tif 000011
【化５−５】
2019535838.tif 000012
【化５−６】
2019535838.tif 000013
【化５−７】
2019535838.tif 000014
【化５−８】
2019535838.tif 000015
【化５−９】
2019535838.tif 000016
【化５−１０】
2019535838.tif 000017
【化５−１１】
2019535838.tif 000018
【化５−１２】
2019535838.tif 000019
【化５−１３】
2019535838.tif 000020
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される。
【００２５】
別の態様では、本開示は式（ＩＩＩ）：
【化６】
2019535838.tif 000021
の化合物または薬学上許容できるその塩を提供し、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは任意で１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって置換され；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは任意で１以上のＲ５によって置換され；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは任意で１以上のＲ５によって置換され；
ｍは１または２であり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは任意で１以上のＲ６によって置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは任意で１以上のハロゲンまたはシアノによって置換され；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは任意で１以上のＲ６によって置換され；
その際、化合物は、以下：
【化７−１】
2019535838.tif 000022
【化７−２】
2019535838.tif 000023
または薬学上許容できるそれらの塩のうちの１つではない。
【００２６】
一部の実施形態では、Ｒ１は任意で−ＯＲｃによって置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは任意で１または２のハロゲンによって置換されたＣ３−４カルボシクリルである。
【００２７】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣＦ３またはＣＨＦ２である。
【００２８】
一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ７である。
【００２９】
一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである。
【００３０】
一部の実施形態では、Ｒ７は、１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである。
【００３１】
一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００３２】
一部の実施形態では、Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンである。
【００３３】
一部の実施形態では、Ｒ４はメチルまたはフッ化物である。
【００３４】
一部の実施形態では、ｍは１である。
【００３５】
一部の実施形態では、化合物は、
【化８−１】
2019535838.tif 000024
【化８−２】
2019535838.tif 000025
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される。
【００３６】
別の態様では、本開示は式（ＩＩＩａ）：
【化９】
2019535838.tif 000026
の化合物または薬学上許容できるその塩を提供し、
式中、
Ｒ１はＣ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは任意で１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって置換され；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは任意で１以上のＲ５によって置換され；
ｍは１または２であり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは任意で１以上のＲ６によって置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは任意で１以上のハロゲンまたはシアノによって置換され；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは任意で１以上のＲ６によって置換され；
化合物は、以下：
【化１０】
2019535838.tif 000027
または薬学上許容できるそれらの塩の１つではない。
【００３７】
一部の実施形態では、Ｒ１は任意で−ＯＲｃによって置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは任意で１または２のハロゲンによって置換されたＣ３−４カルボシクリルである。
【００３８】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣＦ３またはＣＨＦ２である。
【００３９】
一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである。
【００４０】
一部の実施形態では、Ｒ７は１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである。
【００４１】
一部の実施形態では、−ＯＲ７は−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００４２】
一部の実施形態では、Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンである。
【００４３】
一部の実施形態では、Ｒ４はメチルまたはフッ化物である。
【００４４】
一部の実施形態では、ｍは１である。
【００４５】
一部の実施形態では、化合物は、
【化１１−１】
2019535838.tif 000028
【化１１−２】
2019535838.tif 000029
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される。
【００４６】
別の態様では、本開示は、式（ＩＶ）：
【化１２】
2019535838.tif 000030
の化合物または薬学上許容できるその塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
ｍは１または２であり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される。
【００４７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである。
【００４８】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣＦ３またはＣＨＦ２である。
【００４９】
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００５０】
一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ７である。
【００５１】
一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンもしくはシアノから選択された１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである。
【００５２】
一部の実施形態では、Ｒ７は１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである。
【００５３】
一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００５４】
一部の実施形態では、Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンである。
【００５５】
一部の実施形態では、Ｒ４はメチルまたはフッ化物である。
【００５６】
一部の実施形態では、ｍは１である。
【００５７】
一部の実施形態では、化合物は、
【化１３−１】
2019535838.tif 000031
【化１３−２】
2019535838.tif 000032
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される。
【００５８】
別の態様では、本開示は式（ＩＶａ）：
【化１４】
2019535838.tif 000033
の化合物または薬学上許容できるその塩を提供し、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
ｍは１または２であり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される。
【００５９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである。
【００６０】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣＦ３またはＣＨＦ２である。
【００６１】
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００６２】
一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである。
【００６３】
一部の実施形態では、Ｒ７は１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである。
【００６４】
一部の実施形態では、−ＯＲ７は−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００６５】
一部の実施形態では、Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンである。
【００６６】
一部の実施形態では、Ｒ４はメチルまたはフッ化物である。
【００６７】
一部の実施形態では、ｍは１である。
【００６８】
一部の実施形態では、化合物は、
【化１５】
2019535838.tif 000034
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される。
【００６９】
別の態様では、本開示は式（ＩＶｂ）：
【化１６】
2019535838.tif 000035
の化合物または薬学上許容できるその塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ４は１以上のＲ５によって任意で置換されたＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される。
【００７０】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである。
【００７１】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣＦ３またはＣＨＦ２である。
【００７２】
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００７３】
一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである。
【００７４】
一部の実施形態では、Ｒ７は１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである。
【００７５】
一部の実施形態では、−ＯＲ７は−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００７６】
一部の実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【００７７】
一部の実施形態では、化合物は、
【化１７】
2019535838.tif 000036
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される。
【００７８】
別の態様では、本開示は式（Ｖ）：
【化１８】
2019535838.tif 000037
の化合物または薬学上許容できるその塩を提供し、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
ｍは１または２であり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される。
【００７９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣＦ３またはＣＨＦ２である。
【００８１】
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００８２】
一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ７である。
【００８３】
一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである。
【００８４】
一部の実施形態では、Ｒ７は１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである。
【００８５】
一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００８６】
一部の実施形態では、Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンである。
【００８７】
一部の実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【００８８】
一部の実施形態では、Ｒ４はフッ化物である。
【００８９】
一部の実施形態では、ｍは１である。
【００９０】
一部の実施形態では、化合物は、
【化１９−１】
2019535838.tif 000038
【化１９−２】
2019535838.tif 000039
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される。
【００９１】
別の態様では、本開示は式（Ｖａ）：
【化２０】
2019535838.tif 000040
の化合物または薬学上許容できるその塩を提供し、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
ｍは１または２であり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される。
【００９２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである。
【００９３】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣＦ３またはＣＨＦ２である。
【００９４】
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００９５】
一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｒ７は１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである。
【００９７】
一部の実施形態では、−ＯＲ７は−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００９８】
一部の実施形態では、Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンである。
【００９９】
一部の実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【０１００】
一部の実施形態では、Ｒ４はフッ化物である。
【０１０１】
一部の実施形態では、ｍは１である。
【０１０２】
一部の実施形態では、化合物は、
【化２１−１】
2019535838.tif 000041
【化２１−２】
2019535838.tif 000042
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される。
【０１０３】
別の態様では、本開示は式（Ｖｂ）：
【化２２】
2019535838.tif 000043
の化合物または薬学上許容できるその塩を提供し、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ４はハロゲンであり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される。
【０１０４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである。
【０１０５】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣＦ３またはＣＨＦ２である。
【０１０６】
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０１０７】
一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである。
【０１０８】
一部の実施形態では、Ｒ７は１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１０９】
一部の実施形態では、−ＯＲ７は−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１１０】
一部の実施形態では、Ｒ４はフッ化物である。
【０１１１】
一部の実施形態では、化合物は、
【化２３−１】
2019535838.tif 000044
【化２３−２】
2019535838.tif 000045
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される。
【０１１２】
別の態様では、本開示は式（ＶＩ）：
【化２４】
2019535838.tif 000046
の化合物または薬学上許容できるその塩を提供し、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
ｍは０、１または２であり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される。
【０１１３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである。
【０１１４】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣＦ３またはＣＨＦ２である。
【０１１５】
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０１１６】
一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ７である。
【０１１７】
一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである。
【０１１８】
一部の実施形態では、Ｒ７は１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１１９】
一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１２０】
一部の実施形態では、Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンである。
【０１２１】
一部の実施形態では、Ｒ４はメチルまたはフッ化物である。
【０１２２】
一部の実施形態では、ｍは１または２である。
【０１２３】
一部の実施形態では、ｍは１である。
【０１２４】
一部の実施形態では、化合物は、
【化２５】
2019535838.tif 000047
または薬学上許容できるその塩である。
【０１２５】
別の態様では、本開示は式（ＶＩａ）：
【化２６】
2019535838.tif 000048
の化合物または薬学上許容できるその塩を提供し、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
ｍは１または２であり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される。
【０１２６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである。
【０１２７】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣＦ３またはＣＨＦ２である。
【０１２８】
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０１２９】
一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである。
【０１３０】
一部の実施形態では、Ｒ７は１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１３１】
一部の実施形態では、−ＯＲ７は−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１３２】
一部の実施形態では、Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンである。
【０１３３】
一部の実施形態では、Ｒ４はメチルまたはフッ化物である。
【０１３４】
一部の実施形態では、ｍは１または２である。
【０１３５】
一部の実施形態では、ｍは１である。
【０１３６】
一部の実施形態では、化合物は、
【化２７】
2019535838.tif 000049
または薬学上許容できるその塩である。
【０１３７】
別の態様では、本開示は式（ＶＩＩ）：
【化２８】
2019535838.tif 000050
の化合物または薬学上許容できるその塩を提供し、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、フェニル、Ｏ−フェニルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、フェニル、またはＯ−フェニルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
ｍは０、１または２であり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される。
【０１３８】
一部の実施形態では、Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換される。
【０１３９】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣＦ３またはＣＨＦ２である。
【０１４０】
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０１４１】
一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ７である。
【０１４２】
一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである。
【０１４３】
一部の実施形態では、Ｒ７は１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１４４】
一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１４５】
一部の実施形態では、Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンである。
【０１４６】
一部の実施形態では、Ｒ４はメチルまたはフッ化物である。
【０１４７】
一部の実施形態では、ｍは１または２である。
【０１４８】
一部の実施形態では、ｍは１である。
【０１４９】
一部の実施形態では、化合物は、
【化２９−１】
2019535838.tif 000051
【化２９−２】
2019535838.tif 000052
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される。
【０１５０】
一部の実施形態では、化合物は、
【化３０−１】
2019535838.tif 000053
【化３０−２】
2019535838.tif 000054
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される。
【０１５１】
別の態様では、本開示は式（ＶＩＩａ）：
【化３１】
2019535838.tif 000055
の化合物または薬学上許容できるその塩を提供し、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；
ｍは０、１または２であり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される。
【０１５２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである。
【０１５３】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣＦ３またはＣＨＦ２である。
【０１５４】
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０１５５】
一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである。
【０１５６】
一部の実施形態では、Ｒ７は１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１５７】
一部の実施形態では、−ＯＲ７は−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１５８】
一部の実施形態では、Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンである。
【０１５９】
一部の実施形態では、Ｒ４はメチルまたはフッ化物である。
【０１６０】
一部の実施形態では、ｍは１または２である。
【０１６１】
一部の実施形態では、ｍは１である。
【０１６２】
一部の実施形態では、化合物は、
【化３２−１】
2019535838.tif 000056
【化３２−２】
2019535838.tif 000057
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される。
【０１６３】
一部の実施形態では、化合物は、
【化３３−１】
2019535838.tif 000058
【化３３−２】
2019535838.tif 000059
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される。
【０１６４】
別の態様では、本開示は式（ＶＩＩｂ）：
【化３４】
2019535838.tif 000060
の化合物または薬学上許容できるその塩を提供し、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ４はハロゲンであり；
各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される。
【０１６５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである。
【０１６６】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣＦ３またはＣＨＦ２である。
【０１６７】
一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０１６８】
一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである。
【０１６９】
一部の実施形態では、Ｒ７は１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１７０】
一部の実施形態では、−ＯＲ７は−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１７１】
一部の実施形態では、Ｒ４はフッ化物である。
【０１７２】
一部の実施形態では、化合物は、
【化３５−１】
2019535838.tif 000061
【化３５−２】
2019535838.tif 000062
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される。
【０１７３】
別の態様では、本開示は式（ＶＩＩＩ）：
【化３６】
2019535838.tif 000063
の化合物または薬学上許容できるその塩を提供し、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンであり；
ｍは０、１、または２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される。
【０１７４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである。
【０１７５】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣＦ３またはＣＨＦ２である。
【０１７６】
一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである。
【０１７７】
一部の実施形態では、Ｒ７は１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１７８】
一部の実施形態では、−ＯＲ７は−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１７９】
一部の実施形態では、Ｒ４はフッ化物である。
【０１８０】
一部の実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【０１８１】
一部の実施形態では、ｍは０である。
【０１８２】
一部の実施形態では、ｍは１である。
【０１８３】
一部の実施形態では、化合物は、
【化３７】
2019535838.tif 000064
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される。
【０１８４】
別の態様では、本開示は式（ＩＸ）：
【化３８】
2019535838.tif 000065
の化合物または薬学上許容できるその塩を提供し、
式中、
Ｘ、Ｙ、及びＺの１つがＮであり、且つ他の２つがＣＲ２であり、
Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−８カルボシクリルは１以上のハロ、３〜８員環のヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；
Ｒ２の一方が水素であり、且つ他方のＲ２はＣ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；その際、Ｃ１−６アルキルは−Ｏ（Ｒｄ）によって任意で置換され；
各Ｒｄは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、−ＯＲｃ、またはハロゲンであり；
ｍは０、１、または２であり；
各Ｒｃは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、その際、各Ｃ１−６アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；
各Ｒ６は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ３−８カルボシクリル、または３〜８員環のヘテロシクリルであり；その際、Ｃ３−８カルボシクリルは１以上のハロゲンまたはシアノによって任意で置換され；且つ
Ｒ７はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルであり、その際、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８カルボシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換される。
【０１８５】
一部の実施形態では、ＸはＮであり、Ｙ及びＺはＣＲ２である。
【０１８６】
一部の実施形態では、ＹはＮであり、且つＸ及びＺはＣＲ２である。
【０１８７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲｃによって任意で置換されたＣ１−６ハロアルキルまたは１もしくは２のハロゲンによって任意で置換されたＣ３−４カルボシクリルである。
【０１８８】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣＦ３またはＣＨＦ２である。
【０１８９】
一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ１−６アルキル；ハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルによって置換されたＣ１−６アルキル；またはハロゲンもしくはシアノから選択される１、２、もしくは３の置換基によって任意で置換されたＣ３−８カルボシクリルである。
【０１９０】
一部の実施形態では、Ｒ７は１、２、または３のハロゲンによって任意で置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１９１】
一部の実施形態では、−ＯＲ７は−ＯＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１９２】
一部の実施形態では、Ｒ４はフッ化物である。
【０１９３】
一部の実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【０１９４】
一部の実施形態では、ｍは０である。
【０１９５】
一部の実施形態では、ｍは１である。
【０１９６】
一部の実施形態では、化合物は、
【化３９−１】
2019535838.tif 000066
【化３９−２】
2019535838.tif 000067
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される。
【０１９７】
別の態様では、本開示は、
【化４０−１】
2019535838.tif 000068
【化４０−２】
2019535838.tif 000069
【化４０−３】
2019535838.tif 000070
【化４０−４】
2019535838.tif 000071
【化４０−５】
2019535838.tif 000072
【化４０−６】
2019535838.tif 000073
【化４０−７】
2019535838.tif 000074
から選択される化合物または薬学上許容できるそれらの塩を提供する。
【０１９８】
別の態様では、本開示は、開示されている化合物または薬学上許容できるその塩と、薬学上許容できるキャリアとを含む医薬組成物を提供する。
【０１９９】
別の態様では、本開示は、神経障害または精神障害を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に開示されている化合物または薬学上許容できるその塩または開示されている医薬組成物を投与することを含む。
【０２００】
他の目的及び利点は、後に続く発明を実施するための形態、実施例及び請求項を考慮することから当業者に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０２０１】
本明細書で一般的に記載されているように、本発明は、本明細書に記載されている疾患、障害または状態、たとえば、正常ではない遅延ナトリウム電流（ＩＮａＬ）のようなナトリウムイオンチャネルの異常な機能に関連する疾患、障害または状態を予防する及び／または治療するのに有用な化合物及び組成物を提供する。例となる疾患、障害または状態にはてんかんまたはてんかん症候群が挙げられる。
【０２０２】
定義
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義は以下でさらに詳細に記載されている。化学元素は、ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ  Ｅｄ．の表紙裏の元素の周期律表に従って特定し、特定の官能基は本明細書に記載されているように一般に定義される。さらに、有機化学の一般的な原理、ならびに特定の官能部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；ならびにＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【０２０３】
本明細書に記載されている化合物は１以上の不斉中心を含むことができるので、種々の異性体形態、たとえば、エナンチオマー及び／またはジアステレオマーで存在することができる。たとえば、本明細書に記載されている化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であることができ、またはラセミ混合物及び１以上の立体異性体で濃縮された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であることができる。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びキラル塩の形成と結晶化を含む当業者に既知の方法によって混合物から単離することができ、または好まれる異性体は不斉合成によって調製することができる。たとえば、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３３：２７２５，（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；ならびにＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、及び代わりに種々の異性体の混合物として本明細書に記載されている化合物を包含する。
【０２０４】
本明細書で使用されるとき、純粋なエナンチオマー化合物は、その化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰である）。言い換えれば、化合物の「Ｓ」形態は化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まないので、「Ｒ」形態のエナンチオマー過剰である。用語「エナンチオマーとして純粋」または「純粋なエナンチオマー」は、化合物が７５重量％を超える、８０重量％を超える、８５重量％を超える、９０重量％を超える、９１重量％を超える、９２重量％を超える、９３重量％を超える、９４重量％を超える、９５重量％を超える、９６重量％を超える、９７重量％を超える、９８重量％を超える、９８．５重量％を超える、９９重量％を超える、９９．２重量％を超える、９９．５重量％を超える、９９．６重量％を超える、９９．７重量％を超える、９９．８重量％を超えるまたは９９．９重量％を超えるエナンチオマーを含むことを意味する。ある特定の実施形態では、重量は、化合物のエナンチオマーまたは立体異性体すべての総重量に基づく。
【０２０５】
本明細書で提供されている組成物では、エナンチオマーとして純粋な化合物が他の有効成分または不活性成分と共に存在することができる。たとえば、エナンチオマーとして純粋なＲ−化合物を含む医薬組成物は、たとえば、約９０％の賦形剤と約１０％のエナンチオマーとして純粋なＲ−化合物とを含むことができる。ある特定の実施形態では、そのような組成物におけるエナンチオマーとして純粋なＲ−化合物は、たとえば、化合物の総重量で少なくとも約９５重量％のＲ−化合物と多くても約５重量％のＳ−化合物とを含むことができる。たとえば、エナンチオマーとして純粋なＳ−化合物を含む医薬組成物は、たとえば、約９０％の賦形剤と約１０％のエナンチオマーとして純粋なＳ−化合物とを含むことができる。ある特定の実施形態では、そのような組成物におけるエナンチオマーとして純粋なＳ−化合物は、たとえば、化合物の総重量で少なくとも約９５重量％のＳ−化合物と多くても約５重量％のＲ−化合物とを含むことができる。ある特定の実施形態では、有効成分は賦形剤またはキャリアをほとんど含まないでまたは含まないで製剤化することができる。
【０２０６】
本明細書に記載されている化合物はまた、１以上の同位体置換も含んでもよい。たとえば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）及び３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体形態であってもよく；Ｃは１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを含む同位体形態であってもよく；Ｏは１６Ｏ及び１８Ｏを含む同位体形態であってもよい；等々。
【０２０７】
以下の用語は以下でそれと共に提示される意味を有するよう意図され、本発明の説明及び意図される範囲を理解するのに有用である。化合物、そのような化合物を含有する組成物、及びそのような化合物や組成物を使用する方法を含んでもよい本発明を記載するとき、以下の用語は、存在するならば、特に指示されない限り以下の意味を有する。本明細書に記載されている場合、以下で定義される部分のいずれかが種々の置換基によって置換されてもよく、各定義はそのような置換された部分を以下で設定されるようなその範囲内に含めるように意図されることも理解されるべきである。特に明記されない限り、用語「置換される」は以下で設定されるように定義されるべきである。用語「基」及び「ラジカル」は本明細書で使用されるとき、相互交換可能であると見なすことができることがさらに理解されるべきである。冠詞「ａ」及び「ａｎ」は冠詞の文法上の目的語の１以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すのに本明細書で使用されてもよい。例として、「類似体」は１つの類似体または１を超える類似体を意味する。
【０２０８】
値の範囲が列挙される場合、範囲内の各値及び部分範囲を包含することが意図される。たとえば、「Ｃ１−６アルキル」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、及びＣ５−６アルキルを包含するように意図される。
【０２０９】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」は、たとえば、１〜２０の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１−２０アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１〜１０の炭素原子を有する（「Ｃ１−１０アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１〜９の炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１〜８の炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１〜７の炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１〜６の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１〜５の炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１〜４の炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１〜３の炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１〜２の炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１つの炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【０２１０】
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」は、２〜２０の炭素原子、１以上の炭素・炭素二重結合（たとえば、１、２、３または４の炭素・炭素二重結合）及び任意で１以上の炭素・炭素三重結合（たとえば、１、２、３または４の炭素・炭素三重結合）を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−２０アルケニル」）。ある特定の実施形態では、アルケニルは三重結合を含有しない。一部の実施形態では、アルケニル基は２〜１０の炭素原子を有する（「Ｃ２−1０アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２〜９の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２〜８の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２〜７の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２〜６の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２〜５の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２〜４の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２〜３の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１以上の炭素・炭素二重結合は内部的であることができ（たとえば、２−ブテニルにて）、または末端であることができる（たとえば、１−ブテニルにて）。Ｃ２−４アルケニル基の例には、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）等が挙げられる。Ｃ２−６アルケニル基の例には前述のＣ２−４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等が挙げられる。アルケニルの追加の例にはヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等が挙げられる。
【０２１１】
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」は、２〜２０の炭素原子、１以上の炭素・炭素三重結合（たとえば、１、２、３または４の炭素・炭素三重結合）及び任意で１以上の炭素・炭素二重結合（たとえば、１、２、３または４の炭素・炭素二重結合）を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−２０アルキニル」）。ある特定の実施形態では、アルキニルは二重結合を含有しない。一部の実施形態では、アルキニル基は２〜１０の炭素原子を有する（「Ｃ２−１０アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２〜９の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２〜８の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２〜７の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２〜６の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２〜５の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２〜４の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２〜３の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１以上の炭素・炭素三重結合は内部的であることができ（たとえば、２−ブチニルにて）、または末端であることができる（たとえば、１−ブチニルにて）。Ｃ２−４アルキニル基の例には、限定しないでエチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）等が挙げられる。Ｃ２−６アルケニル基の例には、前述のＣ２−４アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）等が挙げられる。アルキニルの追加の例にはヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）等が挙げられる。
【０２１２】
本明細書で使用されるとき、「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」はそれぞれアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基の二価のラジカルを指す。炭素の範囲または数が特定の「アルキレン」、「アルケニレン」または「アルキニレン」の基に提供される場合、範囲または数は直鎖炭素の二価鎖における炭素の範囲または数を指すことが理解される。「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」の基は本明細書に記載されているような１以上の置換基で置換されてもよいし、または非置換であってもよい。
【０２１３】
本明細書で使用されるとき、「アリール」は、芳香環系にて提供される６〜１４の環炭素原子及びゼロのヘテロ原子を有する単環式または多環式（たとえば、二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香環系（たとえば、環状配置で共有される６、１０及び１４πの電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６−１４アリール」）。一部の実施形態では、アリール基は６の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；たとえば、フェニル）。一部の実施形態では、アリール基は１０の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；たとえば、ナフチル、たとえば、１−ナフチル及び２−ナフチル）。一部の実施形態では、アリール基は１４の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」たとえば、アントラシル）。「アリール」はまた、上記で定義されたようなアリール環が１以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合する環系も含み、その際、ラジカルまたは付着点はアリール環上にあり、そのような場合、炭素原子の数はアリール環系における炭素原子の数を示し続ける。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、及びトリナフタレンに由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基には、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【０２１４】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」は、芳香族環系で提供される環炭素原子及び１〜４の環ヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（たとえば、環状配置で共有される６または１０πの電子を有する）のラジカルを指し、その際、各ヘテロ原子は窒素、酸素及びイオウから独立して選択される（「５〜１０員環のヘテロアリール」）。１以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基では、付着点は価数が許すような炭素原子または窒素原子であることができる。ヘテロアリール二環式環系は一方の環または双方の環にて１以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」は、上記で定義されたようなヘテロアリール環が１以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基に縮合される環系を含み、その際、付着点はヘテロアリール環上にあり、そのような場合、環員の数はヘテロアリール環系における環員の数を示し続ける。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されたようなヘテロアリール環が１以上のアリール基と縮合する環系も含み、その際、付着点はアリール環またはヘテロアリール環のいずれかにあり、そのような場合、環員の数は縮合した（アリール／ヘテロアリール）環系における環員の数を示す。一方の環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（たとえば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等）では、付着点はいずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を運んでいる環（たとえば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（たとえば、５−インドリル）のいずれかにあることができる。
【０２１５】
一部の実施形態では、ヘテロアリール基は芳香族環系で提供される環炭素原子と１〜４の環ヘテロ原子を有する５〜１０員環の芳香族環系であり、各ヘテロ原子は窒素、酸素及びイオウから独立して選択される（「５〜１０員環のヘテロアリール」）。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は芳香族環系で提供される環炭素原子と１〜４の環ヘテロ原子を有する５〜８員環の芳香族環系であり、各ヘテロ原子は窒素、酸素及びイオウから独立して選択される（「５〜８員環のヘテロアリール」）。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は芳香族環系で提供される環炭素原子と１〜４の環ヘテロ原子を有する５〜６員環の芳香族環系であり、各ヘテロ原子は窒素、酸素及びイオウから独立して選択される（「５〜６員環のヘテロアリール」）。一部の実施形態では、５〜６員環のヘテロアリールは、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜３の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員環のヘテロアリールは、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜２の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員環のヘテロアリールは、窒素、酸素及びイオウから選択される１つの環ヘテロ原子を有する。
【０２１６】
１つのヘテロ原子を含有する例となる５員環のヘテロアリール基には、限定しないでピロリル、フラニル及びチオフェニルが挙げられる。２つのヘテロ原子を含有する例となる５員環のヘテロアリール基には、限定しないでイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルが挙げられる。３つのヘテロ原子を含有する例となる５員環のヘテロアリール基には、限定しないでトリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。４つのヘテロ原子を含有する例となる５員環のヘテロアリール基には、限定しないでテトラゾリルが挙げられる。１つのヘテロ原子を含有する例となる６員環のヘテロアリール基には、限定しないでピリジニルが挙げられる。２つのヘテロ原子を含有する例となる６員環のヘテロアリール基には、限定しないでピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルが挙げられる。３つまたは４つのヘテロ原子を含有する例となる６員環のヘテロアリール基には、限定しないでそれぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。１つのヘテロ原子を含有する例となる７員環のヘテロアリール基には、限定しないでアゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが挙げられる。例となる５,６−二環式ヘテロアリール基には、限定しないでインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル及びプリニルが挙げられる。６,６−二環式ヘテロアリール基には、限定しないでナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル及びキナゾリニルが挙げられる。
【０２１７】
代表的なヘテロアリールの例には以下：
【化４１】
2019535838.tif 000075
が挙げられ、式中、各Ｚはカルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、及びＳから選択され；Ｒ６５は独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル、４〜１０員環のヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１０員環のヘテロアリールである。
【０２１８】
本明細書で使用されるとき、「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香族環系にて３〜１０の環炭素原子（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）及びゼロのヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基のラジカルを指す。一部の実施形態では、カルボシクリル基は３〜８の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は３〜６の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は３〜６の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は５〜１０の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例となるＣ３−６カルボシクリル基には、限定しないでシクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等が挙げられる。例となるＣ３−８カルボシクリル基には、限定しないで前述のＣ３−６カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）等が挙げられる。例となるＣ３−１０カルボシクリル基には、限定しないで前述のＣ３−８カルボシクリル基ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）等が挙げられる。前述の例が説明しているように、ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であり、または二環式（「二環式カルボシクリル」）のように縮合した、架橋したもしくはスピロの環系を含有し、飽和であることができ、または部分不飽和であることができる。「カルボシクリル」はまた、上記で定義されたようなカルボシクリル環が１以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合する環系も含み、その際、付着点はカルボシクリル環上にあり、そのような例では、炭素の数はカルボシクリル環系における炭素の数を示し続ける。
【０２１９】
用語「シクロアルキル」は本明細書で使用されるとき、たとえば、本明細書ではそれぞれＣ３−８シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルと呼ばれる環系にて３〜８または３〜６の炭素原子を有する単環式の飽和または部分不飽和の炭化水素環系を指す。例となるシクロアルキル基には、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチル、及びシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２０】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子及び１〜４の環ヘテロ原子を有する３〜１０員環の非芳香族環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子は窒素、酸素、イオウ、ホウ素、リン及び珪素から独立して選択される（「３〜１０員環のヘテロシクリル」）。１以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基では、付着点は価数が許すとおりに炭素原子または窒素原子であることができる。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）であることができ、または二環式（「二環式ヘテロシクリル」）のように縮合した、架橋したもしくはスピロの環系であることができ、且つ、飽和であることができ、または部分不飽和であることができる。ヘテロシクリル二環式環系は一方の環または双方の環にて１以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義されたようなヘテロシクリル環が、付着点がカルボシクリル環またはヘテロシクリル環、または上記で定義されたようなヘテロシクリル環が１以上のアリール基もしくはヘテロアリール基に縮合される環系のいずれかにある１以上のカルボシクリル基と縮合する環系も含み、その際、付着点はヘテロシクリル環上にあり、そのような場合、環員の数はヘテロシクリル環系における環員の数を示し続ける。
【０２２１】
一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と１〜４の環ヘテロ原子とを有する５〜１０員環の非芳香族環系であり、その際、各ヘテロ原子は窒素、酸素、イオウ、ホウ素、リン及び珪素から独立して選択される（「５〜１０員環のヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と１〜４の環ヘテロ原子とを有する５〜８員環の非芳香族環系であり、その際、各ヘテロ原子は窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される（「５〜８員環のヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と１〜４の環ヘテロ原子とを有する５〜６員環の非芳香族環系であり、その際、各ヘテロ原子は窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される（「５〜６員環のヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、５〜６員環のヘテロシクリルは窒素、酸素及びイオウから選択される１〜３の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員環のヘテロシクリルは窒素、酸素及びイオウから選択される１〜２の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員環のヘテロシクリルは窒素、酸素及びイオウから選択される１つの環ヘテロ原子を有する。
【０２２２】
１つのヘテロ原子を含有する例となる３員環のヘテロシクリル基には、限定しないでアジリジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられる。１つのヘテロ原子を含有する例となる４員環のヘテロシクリル基には、限定しないでアゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが挙げられる。１つのヘテロ原子を含有する例となる５員環のヘテロシクリル基には、限定しないでテトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル−２,５−ジオンが挙げられる。２つのヘテロ原子を含有する例となる５員環のヘテロシクリル基には、限定しないでジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン−２−オンが挙げられる。３つのヘテロ原子を含有する例となる５員環のヘテロシクリル基には、限定しないでトリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられる。１つのヘテロ原子を含有する例となる６員環のヘテロシクリル基には、限定しないでピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられる。２つのヘテロ原子を含有する例となる６員環のヘテロシクリル基には、限定しないでピペラジニル、モルフォリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。２つのヘテロ原子を含有する例となる６員環のヘテロシクリル基には、限定しないでトリアジナニルが挙げられる。１つのヘテロ原子を含有する例となる７員環のヘテロシクリル基には、限定しないでアゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが挙げられる。１つのヘテロ原子を含有する例となる８員環のヘテロシクリル基には、限定しないでアゾカニル、オキセカニル及びチオカニルが挙げられる。Ｃ６アリール環に縮合した例となる５員環のヘテロシクリル基（本明細書では５,６−二環式複素環とも呼ばれる）には、限定しないでインドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズオキサゾリノニル等が挙げられる。アリール環に縮合した例となる６員環のヘテロシクリル基（本明細書では６,６−二環式複素環とも呼ばれる）には、限定しないでテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等が挙げられる。
【０２２３】
本明細書で使用されるとき、化合物または化合物に存在する基を記載するのに使用される場合の「ヘテロ」は、化合物または基における１以上の炭素原子が窒素、酸素またはイオウのヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、１〜５及び特に１〜３のヘテロ原子を有する上記で記載されているヒドロカルビル基、たとえば、アルキル、たとえば、ヘテロアルキル；カルボシクリル、たとえば、ヘテロシクリル；アリール、たとえば、ヘテロアリール等のいずれかに適用されてもよい。
【０２２４】
本明細書で使用されるとき、「シアノ」は−ＣＮを指す。
【０２２５】
本明細書で使用されるとき、「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）を指す。ある特定の実施形態では、ハロ基はフルオロまたはクロロのいずれかである。
【０２２６】
本明細書で使用されるとき、「ハロアルキル」は１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
【０２２７】
本明細書で使用されるとき、「ニトロ」は−ＮＯ２を指す。
【０２２８】
本明細書で使用されるとき、「オキソ」は−Ｃ＝Ｏを指す。
【０２２９】
一般に、用語「置換された」は、用語「任意で」が先行しようとすまいと、基（たとえば、炭素原子または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容できる置換基、たとえば、置換の際、安定な化合物、たとえば、再構成、環化、脱離または他の反応によって自然発生的に転換を受けない化合物を生じる置換基によって置き換えられることを意味する。特に指示されない限り、「置換された」基は基の１以上の置換可能な位置にて置換基を有し、所与の構造にて１を超える位置が置換される場合、置換基は各位置で同一である、または異なる。
【０２３０】
本明細書で使用されるとき、「対イオン」または「アニオン対イオン」は、電気的な中立性を維持するためにカチオン性四級アミノ基と会合した負に荷電した基である。例となる対イオンには、ハロゲン化合物イオン（たとえば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４−２スルホン酸イオン（たとえば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−ショウノウスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸、等）、及びカルボン酸イオン（たとえば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、等）が挙げられる。
【０２３１】
窒素原子は価数が許すとおりに置換することができ、または非置換であることができ、それには、一級、二級、三級及び四級の窒素原子が挙げられる。例となる窒素原子の置換基には、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員環のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、及び５〜１４員環のヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、または窒素原子に連結された２つのＲｃｃ基が結合して３〜１４員環のヘテロシクリルもしくは５〜１４員環のヘテロアリールの環を形成し、その際、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５のＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは上記にて定義されたとおりである。
【０２３２】
これらの及び他の例となる置換基は発明を実施するための形態、実施例及び請求項にてさらに詳細に記載されている。本発明はどんな方法でも置換基の上記例となるリストに限定されるようには意図されない。
【０２３３】
他の定義
本明細書で使用されるとき、用語「薬学上許容できる塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応等を起こさずにヒト及び低級動物の組織と接触して使用するのに好適であり、理に適った利益／リスクの比に釣り合うそれらの塩を指す。薬学上許容できる塩は当該技術分野で周知である。たとえば、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌはＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９にて薬学上許容できる塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学上許容できる塩には好適な無機酸及び有機酸及び塩基に由来するものが挙げられる。薬学上許容できる非毒性の酸付加塩の例は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸と共に、またはたとえば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸のような有機酸と共に形成される、またはたとえば、イオン交換のような当該技術分野で使用される他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。他の薬学上許容できる塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。適当な塩基に由来する薬学上許容できる塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらなる薬学上許容できる塩には、適宜、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、ならびにたとえば、ハロゲン化合物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸及びアリールスルホン酸のような対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０２３４】
本明細書で使用されるとき、投与が企図される「対象」には、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、たとえば、小児対象（たとえば、乳児、小児、青年）または成人対象（たとえば、若年成人、中年成人または高齢者成人）及び／または非ヒト動物、たとえば、霊長類（たとえば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、齧歯類、ネコ及び／またはイヌのような哺乳類が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。ある特定の実施形態では、対象は非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」及び「対象」は本明細書では相互交換可能に使用される。
【０２３５】
疾患、障害及び状態は本明細書では相互交換可能に使用される。
【０２３６】
本明細書で使用されるとき、且つ特定されない限り、用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、対象が特定された疾患、障害または状態を患っている間に発生し、疾患、障害または状態の重症度を軽減し、疾患、障害または状態の進行を遅らせるまたは減速する行動（「治療的な処置」）を企図し、且つ対象が特定された疾患、障害または状態を患い始める前に発生する行動（「予防的な処置」）も企図する。
【０２３７】
本明細書で使用されるとき、化合物の「有効量」は所望の生物学的反応を引き出すのに十分な量を指す。当業者によって十分に理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的終点、化合物の薬物動態、治療される疾患、投与の方式、ならびに対象の年齢、健康及び状態のような因子に応じて変化してもよい。有効量は治療的な処置及び予防的な処置を包含する。
【０２３８】
本明細書で使用されるとき、且つ特定されない限り、化合物の「治療上有効な量」は、疾患、障害または状態の治療にて治療上の利益を提供するのに、または疾患、障害または状態に関連する１以上の症状を遅延させるもしくは出来るだけ抑えるのに十分な量である。化合物の治療上有効な量は、疾患、障害または状態の治療にて治療上の利益を提供する、単独でのまたは他の治療剤との併用での治療剤の量を意味する。用語「治療上有効な量」は、治療全体を改善する量、疾患もしくは状態の症状もしくは原因を軽減するもしくは回避する量、または他の治療剤の治療有効性を高める量を包含することができる。
【０２３９】
化合物
態様の１つでは、本発明は式（ＩＩ）：
【化４２】
2019535838.tif 000076
の化合物または薬学上許容できるその塩を特徴とし、式中、Ｘ、Ｙ、及びＺのそれぞれは独立してＮまたはＣＲ２であり、その際、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは独立してＮであり；Ａは、１以上のＲ３によって任意で置換されるアリールまたはヘテロアリール（たとえば、単環式６員環のアリールまたはヘテロアリール）であり；Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、ハロアルキル、またはカルボシクリルであり、その際、各アルキル及びカルボシクリルはハロ、ヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；Ｒ２は水素、アルキル、またはハロであり；各Ｒ３は独立してアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；各Ｒ５は独立してハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり；各Ｒｃは独立して水素、アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、その際、各アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルは１以上のＲ６によって任意で置換され；各Ｒｄは独立して水素またはアルキルであり；且つ、各Ｒ６は独立してハロ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。
【０２４０】
一部の実施形態では、ＸはＮである。一部の実施形態では、ＸはＮであり、且つＹはＣＲ２である。一部の実施形態では、ＸはＮであり、且つＺはＣＲ２である。一部の実施形態では、ＸはＮであり、且つＹ及びＺのそれぞれは独立してＣＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０２４１】
一部の実施形態では、ＹはＮである。一部の実施形態では、ＹはＮであり、且つＸはＣＲ２である。一部の実施形態では、ＹはＮであり、且つＺはＣＲ２である。一部の実施形態では、ＹはＮであり、且つＸ及びＺのそれぞれは独立してＣＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０２４２】
一部の実施形態では、ＺはＮである。一部の実施形態では、ＺはＮであり、且つＸはＣＲ２である。一部の実施形態では、ＺはＮであり、且つＹはＣＲ２である。一部の実施形態では、ＺはＮであり、且つＸ及びＹのそれぞれは独立してＣＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０２４３】
一部の実施形態では、Ａはアリール（たとえば、フェニル）である。一部の実施形態では、Ａはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ａは６員環のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ａは窒素含有のヘテロアリール（たとえば、ピリジル）である。
【０２４４】
一部の実施形態では、Ｒ１は水素である。
【０２４５】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１アルキル、ハロアルキル、またはカルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロアルキル、たとえば、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１−Ｃ３ハロアルキル、たとえば、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。
【０２４６】
一部の実施形態では、Ｒ１はヘテロシクリルまたは−ＯＲｃによって置換されたＣ１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１はヘテロシクリルまたは−ＯＲｃによって置換された−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｒ１は酸素含有のヘテロシクリルまたは−ＯＨによって置換された−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロフラニル（たとえば、１−テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロフラニル）、テトラヒドロピラニル（たとえば、１−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロピラニル、または３−テトラヒドロピラニル）、または−ＯＨによって置換された−ＣＨ２−である。
【０２４７】
一部の実施形態では、Ｒ１はハロ及び−ＯＲｃによって置換されたＣ１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ２（ＯＲｃ）である。一部の実施形態では、Ｒｃはアルキル（たとえば、カルボシクリル（たとえば、イソプロパニル）によって置換されたＣＨ３、または−ＣＨ２−）である。
【０２４８】
一部の実施形態では、Ｒ１はカルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルまたはシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は１〜３のハロ基（たとえば、１〜３のフルオロ）によって置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１はジフルオロシクロプロピルまたはジフルオロシクロブチルである。
【０２４９】
一部の実施形態では、各Ｒ３は独立してアルキル、ハロ、シアノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、または−ＯＲｃである。一部の実施形態では、Ｒ３はアルキル（たとえば、Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３はメチル、エチル、またはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ３はＲ５（たとえば、アルキル（たとえば、メチル）、ハロ（たとえば、フルオロ）、シアノ、カルボシクリル、または−ＯＲｃ（たとえば、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３））によって置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、またはＣＨ２ＯＣＨＦ２である。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＣＦ３である。
【０２５０】
一部の実施形態では、Ｒ３はハロ（たとえば、フルオロまたはクロロ）である。
【０２５１】
一部の実施形態では、Ｒ３はシアノである。
【０２５２】
一部の実施形態では、Ｒ３はカルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ３は非置換のカルボシクリル（たとえば、非置換のシクロプロピルまたは非置換のシクロブチル）または置換されたカルボシクリル（たとえば、シアノまたはハロによって置換された）である。
【０２５３】
一部の実施形態では、Ｒ３はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ３は酸素含有のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ３はオキセタニルである。
【０２５４】
一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲｃである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲｃであり、その際、Ｒｃはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、−ＯＣＨ２ＣＨ２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲｃであり、その際、Ｒｃは、たとえば、１以上のＲ６によって任意で置換されたカルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ３はハロ（たとえば、フルオロ）またはシアノによって任意で置換されたカルボシクリル（たとえば、シクロプロピルまたはシクロブチル）である。
【０２５５】
別の態様では、提供されているのは、式（ＩＩＩ−２）：
【化４３】
2019535838.tif 000077
の化合物または薬学上許容できるその塩であり、式中、Ｘ及びＹのそれぞれ一方はＮであり、且つＸ及びＹの他方はＣＲ２であり；Ａは、１以上のＲ３によって任意で置換されたアリールまたはヘテロアリール（たとえば、単環式６員環のアリールまたはヘテロアリール）であり；Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、ハロアルキル、またはカルボシクリルであり、その際、各アルキル及びカルボシクリルはハロ、ヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；Ｒ２は水素、アルキル、またはハロであり；各Ｒ３は独立してアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルはハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２によって任意で置換され；各Ｒｃは独立して水素またはアルキルであり、その際、各アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；各Ｒｄは独立して水素またはアルキルであり；各Ｒ６は独立してハロ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。
【０２５６】
一部の実施形態では、ＸはＮである。一部の実施形態では、ＸはＮであり、且つＹはＣＲ２である。一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０２５７】
一部の実施形態では、ＸはＣＲ２である。一部の実施形態では、ＸはＣＲ２であり、且つＹはＮである。一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０２５８】
一部の実施形態では、Ａはアリール（たとえば、フェニル）である。一部の実施形態では、Ａはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ａは６員環のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ａは窒素含有のヘテロアリール（たとえば、ピリジル）である。
【０２５９】
一部の実施形態では、Ｒ１は水素である。
【０２６０】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１アルキル、ハロアルキル、またはカルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１はハロアルキル、たとえば、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１−Ｃ３ハロアルキル、たとえば、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。
【０２６１】
一部の実施形態では、Ｒ１はヘテロシクリルまたは−ＯＲｃによって置換されたＣ１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１はヘテロシクリルまたは−ＯＲｃによって置換された−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｒ１は酸素含有のヘテロシクリルまたは−ＯＨによって置換された−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロフラニル（たとえば、１−テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロフラニル）、テトラヒドロピラニル（たとえば、１−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロピラニル、または３−テトラヒドロピラニル）、または−ＯＨによって置換された−ＣＨ２−である。
【０２６２】
一部の実施形態では、Ｒ１はハロ及び−ＯＲｃによって置換されたＣ１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ２（ＯＲｃ）である。一部の実施形態では、Ｒｃはアルキル（たとえば、カルボシクリル（たとえば、イソプロパニル）によって置換されたＣＨ３、または−ＣＨ２−）である。一部の実施形態では、Ｒ１はカルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルまたはシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は１〜３のハロ基（たとえば、１〜３のフルオロ）によって置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１はジフルオロシクロプロピルまたはジフルオロシクロブチルである。
【０２６３】
一部の実施形態では、Ｒ３はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ３は酸素含有のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ３はオキセタニルである。
【０２６４】
一部の実施形態では、各Ｒ３は独立してアルキル、ハロ、シアノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、または−ＯＲｃである。一部の実施形態では、Ｒ３はアルキル（たとえば、Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は置換されたＣ１アルキル（たとえば、その際、Ｃ１アルキルはアルキル（たとえば、メチル）、ハロ（たとえば、フルオロ）、シアノ、カルボシクリル、または−ＯＲｃ（たとえば、−ＯＣＨ３）によって置換される）である。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＣＦ３である。
【０２６５】
一部の実施形態では、Ｒ３はハロ（たとえば、フルオロまたはクロロ）である。
【０２６６】
一部の実施形態では、Ｒ３はシアノである。
【０２６７】
一部の実施形態では、Ｒ３はカルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ３は非置換のカルボシクリル（たとえば、非置換のシクロプロピル）または置換されたカルボシクリル（たとえば、シアノまたはハロによって置換された）である。
【０２６８】
一部の実施形態では、Ｒ３はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ３は酸素含有のヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ３はオキセタニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲｃである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲｃであり、その際、Ｒｃはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【０２６９】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、
【化４４−１】
2019535838.tif 000078
【化４４−２】
2019535838.tif 000079
【化４４−３】
2019535838.tif 000080
または薬学上許容できるそれらの塩ではない。
【０２７０】
別の態様では、提供されているのは、式（ＩＶ−２）：
【化４５】
2019535838.tif 000081
の化合物または薬学上許容できるその塩であり、式中、Ａは１以上のＲ３によって任意で置換されたアリールまたはヘテロアリール（たとえば、単環式６員環のアリールまたはヘテロアリール）であり；Ｒ１は水素、アルキル、またはカルボシクリルであり、その際、各アルキル及びカルボシクリルはハロ、ヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；各Ｒ３は独立してアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルはハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２によって任意で置換され；各Ｒｃは独立して水素またはアルキルであり、その際、アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；各Ｒｄは独立して水素またはアルキルであり、その際、各アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；且つ、各Ｒ６は独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、または−ＯＨである。
【０２７１】
一部の実施形態では、Ａはアリール（たとえば、フェニル）である。一部の実施形態では、Ａはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ａは６員環のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ａは窒素含有のヘテロアリール（たとえば、ピリジル）である。
【０２７２】
一部の実施形態では、Ｒ１はハロアルキル、たとえば、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１−Ｃ３ハロアルキル、たとえば、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＣＨＦ２である。
【０２７３】
一部の実施形態では、各Ｒ３は独立してアルキル、ハロ、または−ＯＲｃである。一部の実施形態では、Ｒ３はアルキル（たとえば、Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３はメチルまたはイソプロパニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は置換されたＣ１−Ｃ４アルキル（たとえば、その際、Ｃ１−Ｃ４アルキルは−ＯＲｃ（たとえば、−ＯＣＨ３）によって置換される）である。一部の実施形態では、Ｒ３はハロ（たとえば、フルオロまたはクロロ）である。
【０２７４】
一部の実施形態では、Ｒ３はハロ（たとえば、フルオロ）である。
【０２７５】
一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲｃである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲｃであり、その際、Ｒｃはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣＦ３である。
【０２７６】
一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、
【化４６】
2019535838.tif 000082
または薬学上許容できるそれらの塩ではない。
【０２７７】
別の態様では、提供されているのは、式（Ｖ−２）：
【化４７】
2019535838.tif 000083
の化合物または薬学上許容できるその塩であり、式中、Ａは１以上のＲ３によって任意で置換されたアリールまたはヘテロアリール（たとえば、単環式６員環のアリールまたはヘテロアリール）であり；Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、ハロアルキル、またはカルボシクリルであり、その際、各アルキル及びカルボシクリルはハロ、ヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；各Ｒ３は独立してアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルはハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２によって任意で置換され；各Ｒｃは水素またはアルキルであり、その際、アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；各Ｒｄは独立して水素またはアルキルであり、その際、各アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；且つ、各Ｒ６は独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、または−ＯＨである。
【０２７８】
一部の実施形態では、Ａはアリール（たとえば、フェニル）である。一部の実施形態では、Ａはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ａは６員環のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ａは窒素含有のヘテロアリール（たとえば、ピリジル）である。
【０２７９】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１アルキル、ハロアルキル、またはカルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１はハロアルキルたとえば、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１−Ｃ３ハロアルキル、たとえば、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。
【０２８０】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１アルキルであり、その際、アルキルはヘテロシクリルまたは−ＯＲｃによって置換される。一部の実施形態では、Ｒ１はヘテロシクリルまたは−ＯＲｃによって置換された−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｒ１は酸素含有のヘテロシクリルまたは−ＯＨによって置換された−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロフラニル（たとえば、１−テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロフラニル）または−ＯＨによって置換された−ＣＨ２−である。
【０２８１】
一部の実施形態では、Ｒ１はカルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルまたはシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルまたはシクロブチル、たとえば、置換されたシクロプロピルまたは置換されたシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は１〜３のハロ基（たとえば、１〜３のフルオロ）によって置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１はジフルオロシクロプロピルまたはジフルオロシクロブチルである。
【０２８２】
一部の実施形態では、各Ｒ３は独立してアルキル、ハロ、シアノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、または−ＯＲｃである。一部の実施形態では、Ｒ３はアルキル（たとえば、Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は置換されたＣ１アルキルである（たとえば、その際、Ｃ１アルキルはアルキル（たとえば、メチル）、ハロ（たとえば、フルオロ）、シアノ、カルボシクリル、または−ＯＲｃ（たとえば、−ＯＣＨ３）によって置換される）。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＣＦ３である。
【０２８３】
一部の実施形態では、Ｒ３はハロ（たとえば、フルオロ）である。一部の実施形態では、Ｒ３はシアノである。
【０２８４】
一部の実施形態では、Ｒ３はカルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ３は非置換のカルボシクリル（たとえば、非置換のシクロプロピル）または置換されたカルボシクリル（たとえば、シアノまたはハロによって置換された）である。
【０２８５】
一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲｃである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲｃであり、その際、Ｒｃはアルキル（たとえば、置換されたアルキルまたは非置換のアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【０２８６】
一部の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、
【化４８−１】
2019535838.tif 000084
【化４８−２】
2019535838.tif 000085
または薬学上許容できるそれらの塩ではない。
【０２８７】
別の態様では、提供されているのは、式（Ｖ−３）：
【化４９】
2019535838.tif 000086
の化合物または薬学上許容できるその塩であり、式中、Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、ハロアルキル、またはカルボシクリルであり、その際、各アルキル及びカルボシクリルはハロ、ヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；Ｒ３はアルキル、カルボシクリル、または−ＯＲｃであり；各Ｒ３ａは独立してアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルはハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２によって任意で置換され；各Ｒｃは水素またはアルキルであり、その際、アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；各Ｒｄは独立して水素またはアルキルであり、その際、各アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；且つ、各Ｒ６は独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、または−ＯＨである。
【０２８８】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１アルキル、ハロアルキル、またはカルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１はハロアルキル、たとえば、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１−Ｃ３ハロアルキル、たとえば、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。
【０２８９】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１アルキルであり、その際、アルキルはヘテロシクリルまたは−ＯＲｃによって置換される。一部の実施形態では、Ｒ１はヘテロシクリルまたは−ＯＲｃによって置換された−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｒ１は酸素含有のヘテロシクリルまたは−ＯＨによって置換された−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロフラニル（たとえば、１−テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロフラニル）または−ＯＨによって置換された−ＣＨ２−である。
【０２９０】
一部の実施形態では、Ｒ１はカルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルまたはシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルまたはシクロブチルであり、たとえば、置換されたシクロプロピルまたは置換されたシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は１〜３のハロ基（たとえば、１〜３のフルオロ）によって置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１はジフルオロシクロプロピルまたはジフルオロシクロブチルである。
【０２９１】
一部の実施形態では、Ｒ３は独立してアルキル、カルボシクリル、または−ＯＲｃである。一部の実施形態では、Ｒ３はアルキル（たとえばＣ１−Ｃ４アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ３は非置換のアルキル（たとえば、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）または置換されたアルキル（たとえば、置換されたＣ１−Ｃ４アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ３は置換されたＣ１アルキルである（たとえば、その際、Ｃ１アルキルはアルキル（たとえば、メチル）、ハロ（たとえば、フルオロ）、シアノ、カルボシクリル、または−ＯＲｃ（たとえば、−ＯＣＨ３）によって置換される）。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＣＦ３である。
【０２９２】
一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲｃである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲｃであり、その際、Ｒｃはアルキル（たとえば、置換されたアルキルまたは非置換のアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【０２９３】
一部の実施形態では、各Ｒ３ａは独立してアルキル、ハロ、シアノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、または−ＯＲｃである。一部の実施形態では、Ｒ３ａはアルキル（たとえば、Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ３ａは非置換のアルキル（たとえば、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）または置換されたアルキル（たとえば、置換されたＣ１−Ｃ４アルキル）である。
【０２９４】
一部の実施形態では、Ｒ３ａはハロ（たとえば、フルオロ）である。一部の実施形態では、Ｒ３ａはシアノである。
【０２９５】
一部の実施形態では、Ｒ３ａはカルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ３ａは非置換のカルボシクリル（たとえば、非置換のシクロプロピル）または置換されたカルボシクリル（たとえば、シアノまたはハロによって置換された）。
【０２９６】
一部の実施形態では、（Ｖ−ａ）の化合物は、
【化５０−１】
2019535838.tif 000087
【化５０−２】
2019535838.tif 000088
または薬学上許容できるそれらの塩ではない。
【０２９７】
別の態様では、提供されているのは、式（Ｖ−４）：
【化５１】
2019535838.tif 000089
の化合物または薬学上許容できるその塩であり、式中、Ａは、１以上のＲ３によって任意で置換されたアリールまたはヘテロアリール（たとえば、単環式６員環のアリールまたはヘテロアリール）であり；各Ｒ３は独立してアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルはハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２によって任意で置換され；各Ｒｃは水素またはアルキルであり、その際、アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；各Ｒｄは独立して水素またはアルキルであり、その際、各アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；且つ、各Ｒ６は独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、または−ＯＨである。
【０２９８】
一部の実施形態では、Ａはアリール（たとえば、フェニル）である。一部の実施形態では、Ａはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ａは６員環のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ａは窒素含有のヘテロアリール（たとえば、ピリジル）である。
【０２９９】
一部の実施形態では、各Ｒ３は独立してアルキル、ハロ、シアノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、または−ＯＲｃである。一部の実施形態では、Ｒ３はアルキル（たとえば、Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ３は非置換のアルキル（たとえば、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）または置換されたアルキル（たとえば、置換されたＣ１−Ｃ４アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ３はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は置換されたＣ１アルキルである（たとえば、その際、Ｃ１アルキルはアルキル（たとえば、メチル）、ハロ（たとえば、フルオロ）、シアノ、カルボシクリル、または−ＯＲｃ（たとえば、−ＯＣＨ３）によって置換された）。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＣＦ３である。
【０３００】
一部の実施形態では、Ｒ３はハロ（たとえば、フルオロ）である。一部の実施形態では、Ｒ３はシアノである。
【０３０１】
一部の実施形態では、Ｒ３はカルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ３は非置換のカルボシクリル（たとえば、非置換のシクロプロピル）または置換されたカルボシクリル（たとえば、シアノまたはハロによって置換された）である。
【０３０２】
一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲｃである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲｃであり、その際、Ｒｃはアルキル（たとえば、置換されたアルキルまたは非置換のアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【０３０３】
一部の実施形態では、（Ｖ−ｂ）の化合物は、
【化５２】
2019535838.tif 000090
または薬学上許容できるそれらの塩ではない。
【０３０４】
別の態様では、提供されているのは、式（ＶＩ−２）
【化５３】
2019535838.tif 000091
の化合物または薬学上許容できるその塩であり、式中、Ａは、１以上のＲ３によって任意で置換されたアリールまたはヘテロアリール（たとえば、単環式６員環のアリールまたはヘテロアリール）であり；Ｒ１は水素、Ｃ１アルキル、ハロアルキル、またはカルボシクリルであり、その際、各アルキル及びカルボシクリルはハロ、ヘテロシクリル、または−ＯＲｃによって任意で置換され；各Ｒ３は独立してアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルはハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２によって任意で置換され；各Ｒｃは水素またはアルキルであり、その際、アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；各Ｒｄは独立して水素またはアルキルであり、その際、各アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；且つ、各Ｒ６は独立してアルキル、カルボシクリルヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、または−ＯＨである。
【０３０５】
一部の実施形態では、Ａはアリール（たとえば、フェニル）である。
【０３０６】
一部の実施形態では、Ｒ１は水素またはハロアルキルである。
【０３０７】
一部の実施形態では、Ｒ１は水素である。
【０３０８】
一部の実施形態では、Ｒ１はハロアルキル、たとえば、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１−Ｃ３ハロアルキル、たとえば、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。
【０３０９】
一部の実施形態では、各Ｒ３は独立して−ＯＲｃである。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＲｃであり、その際、Ｒｃはアルキル（たとえば、置換されたアルキルまたは非置換のアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣＦ３である。
【０３１０】
任意の及びすべての態様では、一部の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ−ａ）、（Ｖ−ｂ）、及び（ＶＩ）の化合物は、
【化５４−１】
2019535838.tif 000092
【化５４−２】
2019535838.tif 000093
【化５４−３】
2019535838.tif 000094
【化５４−４】
2019535838.tif 000095
または薬学上許容できるそれらの塩から選択される。
【０３１１】
治療の方法
本明細書に記載されているのは、ナトリウムイオンチャネルの異常な機能、たとえば、正常ではない遅延ナトリウム（ＩＮａＬ）電流に関係する疾患、障害または状態を治療するのための化合物及びその組成物及びその使用である。一部の実施形態では、本発明によって提供される化合物は、てんかんまたはてんかん症候群、神経発達障害、疼痛、または神経筋疾患の治療に有効である。本発明の化合物はまた、ナトリウムイオンチャネルすべても調節してもよく、またはたった１つの、もしくは複数のナトリウムイオンチャネル、たとえば、ＮａＶ１．１、１．２、１．５、１．６、１．７、１．８、及び／または１．９に対して特異的であってもよい。
【０３１２】
典型的な実施形態では、本発明は、本明細書で開示されている化合物、及びそのような化合物の薬学上許容できる塩、薬学上許容できるエステル、互変異性体、多形体、及びプロドラッグを包含するように意図される。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている化合物、たとえば、式（Ｉ）の化合物；たとえば、本明細書で命名された式（Ｉ）の化合物の薬学上許容できる付加塩、薬学上許容できるエステル、付加塩の水和物、互変異性体形態、多形体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、立体異性体または立体異性体の混合物（純粋またはラセミ混合物としてまたは非ラセミ混合物として）を含む。
【０３１３】
てんかん及びてんかん症候群
本明細書に記載されている化合物はてんかん及びてんかん症候群の治療に有用である。てんかんは、脳の神経細胞の活性が崩壊し、発作、または異常行動の期間、興奮及び時には意識喪失を引き起こすＣＮＳの障害である。発作症状は、数秒間の単純なぽかんとした顔から発作の間繰り返し手足をけいれんさせることまで大きく変化するであろう。
【０３１４】
てんかんは、全身性発作、または部分的なもしくは焦点性の発作を伴い得る。脳の領域すべてが全身性発作に関与する。全身性発作を経験している人は、大声を上げ、物音を立て、数秒から１分間硬直し、次いで手足の律動性の運動が生じ得る。眼は一般に開き、人は息をしていないように見え、実際、青ざめていることがある。意識は徐々に戻り、人はたぶん数分から数時間混乱する。全身性発作には６つの主要な型：強直・間代発作、強直発作、間代発作、ミオクロニー発作、欠神発作、及び無緊張発作がある。部分発作または焦点性発作では、脳の一部のみが関与するので、身体の一部のみが影響を受ける。異常な電気活性を有する脳の部分に応じて症状は変化し得る。
【０３１５】
本明細書に記載されているようなてんかんには、全身性発作、部分発作、複雑部分発作、強直・間代発作、間代発作、強直発作、難治性発作、けいれん重積発作、欠神発作、熱性発作、または側頭葉てんかんが含まれる。
【０３１６】
本明細書に記載されている化合物はてんかん症候群の治療にも有用であってもよい。少なくとも部分的にてんかんの一部の態様によって引き起こされるびまん性脳機能不全を伴う重度の症候群は、てんかん性脳症とも呼ばれる。これらは、治療に耐性である頻繁な発作及び重度の認知機能障害、たとえば、Ｗｅｓｔ症候群に関連する。
【０３１７】
一部の実施形態では、てんかん症候群は、てんかん性脳症、たとえば、Ｄｒａｖｅｔ症候群、Ａｎｇｅｌｍａｎ症候群、ＣＤＫＬ５障害、前頭葉てんかん、乳児けいれん、Ｗｅｓｔ’ｓ症候群、小児ミオクロニーてんかん、Ｌａｎｄａｕ−Ｋｌｅｆｆｎｅｒ症候群、Ｌｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群、Ｏｈｔａｈａｒａ症候群、ＰＣＤＨ１９てんかん、またはＧｌｕｔ１欠乏症を含む。
【０３１８】
一部の実施形態では、てんかんまたはてんかん症候群は遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である。一部の実施形態では、てんかんまたはてんかん症候群は、てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａの突然変異に関連するてんかん性脳症、乳児てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａの突然変異を伴うＤｒａｖｅｔ症候群、熱性発作を伴う全般てんかん、全身性の強直・間代発作、乳児けいれん、良性家族性の新生児乳児発作を伴う難治性小児てんかん、ＳＣＮ２Ａ型てんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａの突然変異を伴う焦点性てんかん、ＳＣＮ３Ａの突然変異を伴う潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａ型てんかん性脳症、てんかんにおける予期しない突然死、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、幼児の悪性の移動性部分発作、常染色体優性の夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期される突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２型てんかん性脳症、またはＫＣＮＴ１型てんかん性脳症を含む。
【０３１９】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法はさらに、本明細書に記載されている化合物（たとえば、式（Ｉ）の化合物）の投与に先立って、てんかんまたはてんかん症候群（てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａの突然変異に関連するてんかん性脳症、乳児てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａの突然変異を伴うＤｒａｖｅｔ症候群、熱性発作を伴う全般てんかん、全身性の強直・間代発作、乳児けいれん、良性家族性の新生児乳児発作を伴う難治性小児てんかん、ＳＣＮ２Ａ型てんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａの突然変異を伴う焦点性てんかん、ＳＣＮ３Ａの突然変異を伴う潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａ型てんかん性脳症、てんかんにおける予期しない突然死、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、幼児の悪性の移動性部分発作、常染色体優性の夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期される突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２型てんかん性脳症、またはＫＣＮＴ１型てんかん性脳症）を有する対象を特定することを含む。
【０３２０】
態様の１つでは、本発明は、てんかんまたはてんかん症候群（てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａの突然変異に関連するてんかん性脳症、乳児てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａの突然変異を伴うＤｒａｖｅｔ症候群、熱性発作を伴う全般てんかん、全身性の強直・間代発作、乳児けいれん、良性家族性の新生児乳児発作を伴う難治性小児てんかん、ＳＣＮ２Ａ型てんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａの突然変異を伴う焦点性てんかん、ＳＣＮ３Ａの突然変異を伴う潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａ型てんかん性脳症、てんかんにおける予期しない突然死、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、幼児の悪性の移動性部分発作、常染色体優性の夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期される突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２型てんかん性脳症、またはＫＣＮＴ１型てんかん性脳症）を治療する方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）：
【化５５】
2019535838.tif 000096
の化合物または薬学上許容できるその塩を投与することを含む方法を特徴とし、
式中、Ｘ、Ｙ、及びＺのそれぞれは独立してＮまたはＣＲ２であり、その際、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは独立してＮであり；Ａはアリールまたはヘテロアリール（たとえば、単環式６員環のアリールまたはヘテロアリール）であり、そのそれぞれが１以上のＲ３によって任意で置換され；Ｒ２は水素、アルキル、またはハロであり；Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲｂ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、その際、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは１以上のＲ４によって任意で置換され；各Ｒ３は独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；Ｒ４及びＲ５のそれぞれは独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは１以上のＲ７によって任意で置換され；各Ｒｂは水素であり；各Ｒｃは独立して水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、その際、アルキル、アリール、及びヘテロアリールは１以上のＲ６によって任意で置換され；各Ｒｄは独立して水素またはアルキルであり、その際、各アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；各Ｒ６は独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、または−ＯＨであり；且つ、各Ｒ７は独立してアルキル、ハロ、またはオキソである。
【０３２１】
本発明の化合物（たとえば、式（Ｉ）の化合物）はまたてんかん性脳症を治療するのに使用されてもよく、その際、対象は、ＡＬＤＨ７Ａ１、ＡＬＧ１３、ＡＲＨＧＥＦ９、ＡＲＸ、ＡＳＡＨ１、ＣＤＫＬ５、ＣＨＤ２、ＣＨＲＮＡ２、ＣＨＲＮＡ４、ＣＨＲＮＢ２、ＣＬＮ８、ＣＮＴＮＡＰ２、ＣＰＡ６、ＣＳＴＢ、ＤＥＰＤＣ５、ＤＮＭ１、ＥＥＦ１Ａ２、ＥＰＭ２Ａ、ＥＰＭ２Ｂ、ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＢ３、ＧＡＢＲＧ２、ＧＮＡＯ１、ＧＯＳＲ２、ＧＲＩＮ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＨＣＮ１、ＩＥＲ３ＩＰ１、ＫＣＮＡ２、ＫＣＮＢ１、ＫＣＮＣ１、ＫＣＮＭＡ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＴ１、ＫＣＴＤ７、ＬＧＩ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＮＨＬＲＣ１、ＰＣＤＨ１９、ＰＬＣＢ１、ＰＮＫＰ、ＰＮＰＯ、ＰＲＩＣＫＬＥ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＲＥＬＮ、ＳＣＡＲＢ２、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＣＮ９Ａ、ＳＩＡＴ９、ＳＩＫ１、ＳＬＣ１３Ａ５、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ３５Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１、ＳＮＩＰ１、ＳＰＴＡＮ１、ＳＲＰＸ２、ＳＴ３ＧＡＬ３、ＳＴＲＡＤＡ、ＳＴＸ１Ｂ、ＳＴＸＢＰ１、ＳＹＮ１、ＳＹＮＧＡＰ１、ＳＺＴ２、ＴＢＣ１Ｄ２４、及びＷＷＯＸの１以上において突然変異を有する。
【０３２２】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法はさらに、本明細書に記載されている化合物（たとえば、式（Ｉ）の化合物）の投与に先立って、ＡＬＤＨ７Ａ１、ＡＬＧ１３、ＡＲＨＧＥＦ９、ＡＲＸ、ＡＳＡＨ１、ＣＤＫＬ５、ＣＨＤ２、ＣＨＲＮＡ２、ＣＨＲＮＡ４、ＣＨＲＮＢ２、ＣＬＮ８、ＣＮＴＮＡＰ２、ＣＰＡ６、ＣＳＴＢ、ＤＥＰＤＣ５、ＤＮＭ１、ＥＥＦ１Ａ２、ＥＰＭ２Ａ、ＥＰＭ２Ｂ、ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＢ３、ＧＡＢＲＧ２、ＧＮＡＯ１、ＧＯＳＲ２、ＧＲＩＮ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＨＣＮ１、ＩＥＲ３ＩＰ１、ＫＣＮＡ２、ＫＣＮＢ１、ＫＣＮＣ１、ＫＣＮＭＡ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＴ１、ＫＣＴＤ７、ＬＧＩ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＮＨＬＲＣ１、ＰＣＤＨ１９、ＰＬＣＢ１、ＰＮＫＰ、ＰＮＰＯ、ＰＲＩＣＫＬＥ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＲＥＬＮ、ＳＣＡＲＢ２、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＣＮ９Ａ、ＳＩＡＴ９、ＳＩＫ１、ＳＬＣ１３Ａ５、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ３５Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１、ＳＮＩＰ１、ＳＰＴＡＮ１、ＳＲＰＸ２、ＳＴ３ＧＡＬ３、ＳＴＲＡＤＡ、ＳＴＸ１Ｂ、ＳＴＸＢＰ１、ＳＹＮ１、ＳＹＮＧＡＰ１、ＳＺＴ２、ＴＢＣ１Ｄ２４、及びＷＷＯＸの１以上において突然変異を有する対象を特定することを含む。
【０３２３】
神経発達障害
本明細書に記載されている化合物は神経発達障害の治療に有用であってもよい。一部の実施形態では、神経発達障害は、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節硬化症、Ｆｒａｇｉｌｅ  Ｘ症候群、Ｒｅｔｔ症候群、Ａｎｇｅｌｍａｎ症候群、Ｄｕｐ１５ｑ症候群、２２ｑ１３．３欠損症候群、Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ症候群、口蓋心臓顔面症候群、Ｓｍｉｔｈ−Ｌｅｍｌｉ−Ｏｐｉｔｚ症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法はさらに、本明細書に記載されている化合物（式（Ｉ）の化合物）の投与に先立って、神経発達障害（たとえば、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節硬化症、Ｆｒａｇｉｌｅ  Ｘ症候群、Ｒｅｔｔ症候群、Ａｎｇｅｌｍａｎ症候群、Ｄｕｐ１５ｑ症候群、２２ｑ１３．３欠損症候群、Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ症候群、口蓋心臓顔面症候群、Ｓｍｉｔｈ−Ｌｅｍｌｉ−Ｏｐｉｔｚ症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害）を有する対象を特定することを含む。
【０３２４】
態様の１つでは、本発明は、神経発達障害（たとえば、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節硬化症、Ｆｒａｇｉｌｅ  Ｘ症候群、Ｒｅｔｔ症候群、Ａｎｇｅｌｍａｎ症候群、Ｄｕｐ１５ｑ症候群、２２ｑ１３．３欠損症候群、Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ症候群、口蓋心臓顔面症候群、Ｓｍｉｔｈ−Ｌｅｍｌｉ−Ｏｐｉｔｚ症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害）を治療する方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）：
【化５６】
2019535838.tif 000097
の化合物または薬学上許容できるその塩を投与することを含む方法を特徴とし、
式中、Ｘ、Ｙ、及びＺのそれぞれは独立してＮまたはＣＲ２であり、その際、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは独立してＮであり；Ａはアリールまたはヘテロアリール（たとえば、単環式６員環のアリールまたはヘテロアリール）であり、そのそれぞれが１以上のＲ３によって任意で置換され；Ｒ２は水素、アルキル、またはハロであり；Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲｂ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、その際、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは１以上のＲ４によって任意で置換され；各Ｒ３は独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；Ｒ４及びＲ５のそれぞれは独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは１以上のＲ７によって任意で置換され；各Ｒｂは水素であり；各Ｒｃは独立して水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、その際、アルキル、アリール、及びヘテロアリールは１以上のＲ６によって任意で置換され；各Ｒｄは独立して水素またはアルキルであり、その際、各アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；各Ｒ６は独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、または−ＯＨであり；且つ、各Ｒ７は独立してアルキル、ハロ、またはオキソである。
【０３２５】
疼痛
本明細書に記載されている化合物は疼痛の治療に有用であってもよい。一部の実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛３型、群発性頭痛、三叉神経痛、小脳性運動失調症、または関連する頭痛障害を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法はさらに、本明細書に記載されている化合物（たとえば、式（Ｉ）の化合物）の投与に先立って、疼痛（たとえば、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛３型、群発性頭痛、三叉神経痛、小脳性運動失調症、または関連する頭痛障害）を有する対象を特定することを含む。
【０３２６】
態様の１つでは、本発明は、疼痛（たとえば、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛３型、群発性頭痛、三叉神経痛、小脳性運動失調症、または関連する頭痛障害）を治療する方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）：
【化５７】
2019535838.tif 000098
の化合物または薬学上許容できるその塩を投与することを含む方法を特徴とし、
式中、Ｘ、Ｙ、及びＺのそれぞれは独立してＮまたはＣＲ２であり、その際、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは独立してＮであり；Ａはアリールまたはヘテロアリール（たとえば、単環式６員環のアリールまたはヘテロアリール）であり、そのそれぞれが１以上のＲ３によって任意で置換され；Ｒ２は水素、アルキル、またはハロであり；Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲｂ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、その際、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは１以上のＲ４によって任意で置換され；各Ｒ３は独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；Ｒ４及びＲ５のそれぞれは独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは１以上のＲ７によって任意で置換され；各Ｒｂは水素であり；各Ｒｃは独立して水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、その際、アルキル、アリール、及びヘテロアリールは１以上のＲ６によって任意で置換され；各Ｒｄは独立して水素またはアルキルであり、その際、各アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；各Ｒ６は独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、または−ＯＨであり；且つ、各Ｒ７は独立してアルキル、ハロ、またはオキソである。
【０３２７】
神経筋疾患
本明細書に記載されている化合物は神経筋疾患の治療に有用であってもよい。一部の実施形態では、神経筋疾患は、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ミオトニー、先天性パラミオトニア、カリウムで悪化するミオトニー、周期性四肢麻痺、高カリウム性周期性四肢麻痺、低カリウム性周期性四肢麻痺、またはＳＣＮ４Ａの突然変異を伴う咽頭けいれんを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法はさらに、本明細書に記載されている化合物（たとえば、式（Ｉ）の化合物）の投与に先立って、神経筋疾患（たとえば、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ミオトニー、先天性パラミオトニア、カリウムで悪化するミオトニー、周期性四肢麻痺、高カリウム性周期性四肢麻痺、低カリウム性周期性四肢麻痺、またはＳＣＮ４Ａの突然変異を伴う咽頭けいれん）を有する対象を特定することを含む。
【０３２８】
態様の１つでは、本発明は、神経筋疾患（たとえば、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ミオトニー、先天性パラミオトニア、カリウムで悪化するミオトニー、周期性四肢麻痺、高カリウム性周期性四肢麻痺、低カリウム性周期性四肢麻痺、またはＳＣＮ４Ａの突然変異を伴う咽頭けいれん）を治療する方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）：
【化５８】
2019535838.tif 000099
の化合物または薬学上許容できるその塩を投与することを含む方法を特徴とし、
式中、Ｘ、Ｙ、及びＺのそれぞれは独立してＮまたはＣＲ２であり、その際、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは独立してＮであり；Ａはアリールまたはヘテロアリール（たとえば、単環式６員環のアリールまたはヘテロアリール）であり、そのそれぞれが１以上のＲ３によって任意で置換され；Ｒ２は水素、アルキル、またはハロであり；Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲｂ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、その際、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは１以上のＲ４によって任意で置換され；各Ｒ３は独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは１以上のＲ５によって任意で置換され；Ｒ４及びＲ５のそれぞれは独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲｄＣ（Ｏ）（Ｒｃ）、または−Ｎ（Ｒｄ）２であり、その際、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは１以上のＲ７によって任意で置換され；各Ｒｂは水素であり；各Ｒｃは独立して水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、その際、アルキル、アリール、及びヘテロアリールは１以上のＲ６によって任意で置換され；各Ｒｄは独立して水素またはアルキルであり、その際、各アルキルは１以上のＲ６によって任意で置換され；各Ｒ６は独立してアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、シアノ、ニトロ、または−ＯＨであり；且つ、各Ｒ７は独立してアルキル、ハロ、またはオキソである。
【０３２９】
他の障害
一部の実施形態では、本発明の化合物（たとえば、式（Ｉ）の化合物）は、それらが中枢神経系及び／または末梢神経系に関して活性があってもよいように適当な薬物動態特性を有してもよい。一部の実施形態では、本明細書で提供されている化合物は、たとえば、心房細動を含む心房及び心室の不整脈、プリンツメタル（変異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、心臓、腎臓、肝臓及び脳における虚血及び再灌流性の損傷、運動が誘導する狭心症、肺高血圧症、拡張不全及び収縮不全を含むうっ血性心疾患、ならびに心筋梗塞のような循環器疾患を治療するのに使用される。一部の実施形態では、本明細書で提供されている化合物は、掻痒、発作もしくは麻痺を生じる神経筋系を冒す疾患の治療に、または糖尿病もしくはインスリン感受性の低下、及び糖尿病に関連する病態、たとえば、糖尿病性末梢神経障害の治療に使用されてもよい。
【０３３０】
任意の及びすべての態様にて、一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化５９−１】
2019535838.tif 000100
【化５９−２】
2019535838.tif 000101
【化５９−３】
2019535838.tif 000102
【化５９−４】
2019535838.tif 000103
【化５９−５】
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【化５９−６】
2019535838.tif 000105
【化５９−７】
2019535838.tif 000106
【化５９−８】
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【化５９−９】
2019535838.tif 000108
【化５９−１０】
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【化５９−１１】
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または薬学上許容できるその塩から選択される。
【０３３１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化６０−１】
2019535838.tif 000111
【化６０−２】
2019535838.tif 000112
【化６０−３】
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【化６０−４】
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【化６０−５】
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【化６０−６】
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【化６０−７】
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または薬学上許容できるその塩から選択される。
【０３３２】
医薬組成物及び投与の経路
本発明に従って提供される化合物は普通、医薬組成物の形態で投与される。従って、本発明は、有効成分として、記載されている化合物または薬学上許容できるその塩またはエステルの１以上と、１以上の薬学上許容できる賦形剤、不活性の固形希釈剤及び充填剤を含むキャリア、無菌水溶液及び種々の有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤及び補助剤とを含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は単独で投与されてもよいし、または他の治療剤と併用して投与されてもよい。そのような組成物は製薬技術分野で周知の方法にて調製される（たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ．Ｅｄ．（１９８５）；及びＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ．Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓを参照のこと）。
【０３３３】
医薬組成物は、直腸経路、頬側経路、鼻内経路、経皮経路を含む、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所による、吸入剤として、またはステント、たとえば、もしくは動脈に挿入する円筒状ポリマーのような含侵させたもしくは被覆した用具を介した、たとえば、参照によって組み込まれる特許及び特許出願に記載されているような類似の有用性を有する作用物質の投与の許容された方式のいずれかによって単回用量または複数回用量で投与されてもよい。
【０３３４】
投与の方式の１つは非経口であって、特に注射による。本発明の新規の組成物が注射による投与のために組み込まれてもよい形態には、ゴマ油、コーン油、綿実油もしくはピーナッツ油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロースを伴った水性もしくは油性の懸濁液もしくはエマルション、または無菌の水溶液、及び類似の医薬溶剤が挙げられる。生理食塩水における水溶液も便宜上注射に使用されるが、本発明の文脈ではあまり好まれない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等（及びそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油も採用されてもよい。適正な流動性は、たとえば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散液の場合、必要な粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の活動の予防は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらすことができる。
【０３３５】
無菌の注射溶液は、必要に応じて、上記で列挙されたような種々の他の成分と共に適当な溶媒に必要量での本発明に係る化合物を組み入れ、その後濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、基本分散培地と、上記で列挙されたものに由来する必要な他の成分とを含有する無菌溶剤に種々の無菌化した有効成分を組み込むことによって調製される。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合、調製の好まれる方法は真空乾燥法及び凍結乾燥法であり、予め無菌濾過したその溶液から有効成分に加えて追加の所望の成分の粉末が得られる。
【０３３６】
経口投与は、本発明に係る化合物の投与のための別の経路である。投与はカプセル剤または腸溶性錠剤等を介してもよい。本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を作製することにおいて、有効成分は普通、賦形剤によって希釈される、及び／またはカプセル剤、サシェ、紙または他の容器の形態であることができるキャリア内に封入される。賦形剤が希釈剤として役立つ場合、それは、有効成分のために溶剤、キャリアまたは媒体として作用する固体、半固体または液体の物質（上記のような）の形態であることができる。従って、組成物は、錠剤、丸薬、粉剤、トローチ剤、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ剤、噴霧剤（固体としてまたは液体媒体にて）、たとえば、１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質のゼラチンカプセル剤、無菌注射溶液、及び無菌で包装された粉末の形態であることができる。
【０３３７】
好適な賦形剤の一部の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油のような滑沢剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；たとえば、メチル及びプロピルヒドロキシ−安息香酸のような保存剤；甘味剤及び香味剤を含むことができる。
【０３３８】
本発明の組成物は、当該技術分野で既知の手順を用いて、患者への投与後、有効成分の素早い、持続したまたは遅延した放出を提供するように製剤化することができる。経口投与用の制御放出薬剤送達システムは、浸透圧ポンプ系と、ポリマー被覆リザーバまたは薬剤・ポリマーマトリクス製剤を含有する溶解系とを含む。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号及び同第５，６１６，３４５号にて与えられている。本発明の方法で使用するための別の製剤は経皮送達用具（「貼付剤」）を採用する。そのような経皮貼付剤を用いて制御された量での本発明の化合物の連続的なまたは不連続の滲出を提供してもよい。医薬剤の送達用の経皮貼付剤の構築及び使用は当該技術分野で周知である。たとえば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号及び同第５，００１，１３９号を参照のこと。そのような貼付剤は、医薬剤の連続性の、パルス性の、または要求に応じた送達のために構築されてもよい。
【０３３９】
組成物は好ましくは単位剤形で製剤化される。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳類のための単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な医薬賦形剤（たとえば、錠剤、カプセル剤、アンプル）と関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性物質を含有する。化合物は一般に薬学上有効な量で投与される。好ましくは、経口投与については、各投与量単位は１ｍｇ〜２ｇの本明細書に記載されている化合物を含有し、非経口投与については好ましくは０．１〜７００ｍｇの本明細書に記載されている化合物を含有する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療される状態、投与の選択される経路、投与される実際の化合物及びその関連する活性、個々の患者の年齢、体重、及び反応、患者の症状の重症度等を含む関連する状況の観点から内科医によって普通決定されることが理解されるであろう。
【０３４０】
たとえば、錠剤のような固形組成物を調製することについては、最も重要な有効成分を医薬賦形剤と混合して本発明の化合物の均質な混合物を含有する固形前製剤を形成する。均質であるとしてこれらの前製剤組成物に言及する場合、それは、組成物が、たとえば、錠剤、丸薬及びカプセル剤のような均一に有効な単位剤形に容易にさらに分割されることができるように有効成分が組成物全体にわたって均一に分散されることを意味する。
【０３４１】
本発明の錠剤または丸薬は、コーティングされて、さもなければ調合されて、長期の作用の利点が得られる剤形を提供してもよいし、または胃の酸性条件から保護してもよい。たとえば、錠剤または丸薬は、内部投与成分と外部投与成分とを含むことができ、後者が前者を包む形態である。２つの成分は、胃における崩壊に抵抗するのに役立ち、内部成分が無傷で十二指腸に入るのを可能にする、または放出で遅延されるのを可能にする腸溶層によって分離することができる。種々の物質をそのような腸溶層またはコーティングに使用することができ、そのような物質には、多数のポリマー酸及びセラック、セチルアルコール及びセルロースアセテートのような物質とのポリマー酸の混合物が挙げられる。
【０３４２】
吸入または吹送のための組成物には、薬学上許容できる水性溶媒または有機溶媒、またはそれらの混合物における溶液及び懸濁液、及び粉末が含まれる。液状または固形の組成物は上記に記載されたような好適な薬学上許容できる賦形剤を含有してもよい。好ましくは、組成物は、局所効果または全身性効果のために経口経路または鼻呼吸器経路によって投与される。好ましくは薬学上許容できる溶媒における組成物は不活性気体の使用によって霧状にされてもよい。霧状にした溶液は噴霧装置から直接吸入されてもよいし、または噴霧装置をフェイスマスクテントまたは間欠陽圧呼吸器に連結してもよい。溶液、懸濁液または粉末の組成物を適当な方法で製剤を送達する装置から好ましくは経口でまたは経鼻で投与してもよい。
【０３４３】
併用療法
本明細書に記載されている化合物または組成物（たとえば、ナトリウムイオンチャネル、たとえば、遅延ナトリウム（ＩＮａＬ）電流を調節するのに使用するための）は、別の作用物質または治療法との併用で投与されてもよい。本明細書で開示されている化合物を投与される対象は、別の作用物質または治療法による治療から恩恵を受けることになる疾患、障害または状態、またはその症状を有してもよい。これらの疾患または状態はてんかんまたはてんかん症候群、神経発達障害、疼痛、または神経筋疾患に関係することができる。
【０３４４】
抗てんかん剤
抗てんかん剤には、ブリバラセタム、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエクス、エスリカルゼピン、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルベゼピン、パームパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、ルフィナミド、チガビン、トピラマート、バルプロ酸、ビガバトリン、ゾニサミドが挙げられる。
【０３４５】
心・血管作動薬の併用療法
本発明のナトリウムチャネル遮断薬の他の治療剤との併用治療から恩恵を受けることができる循環器関連の疾患または状態には、限定しないで、安定狭心症、不安定狭心症（ＵＡ）、運動が誘導する狭心症、異型狭心症を含む狭心症、不整脈、間欠性跛行、非ＳＴＥ心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）を含む心筋梗塞、肺動脈高血圧症を含む肺高血圧症、うっ血性（または慢性）心不全及び拡張期心不全及び温存された駆出率を伴う心不全（拡張期機能不全）、急性心不全を含む心不全、または再発性虚血が挙げられる。
【０３４６】
循環器関連の疾患または状態を治療するのに好適な治療剤には、抗狭心症薬、心不全薬、抗血栓剤、抗不整脈薬、降圧剤、及び脂質低下剤が挙げられる。
【０３４７】
循環器関連の状態を治療するのに好適な治療剤との本発明のナトリウムチャネル遮断薬の同時投与は患者が現在受け入れている標準治療での強化を可能にする。
【０３４８】
抗狭心症薬
抗狭心症薬にはベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、及び硝酸薬が挙げられる。ベータ遮断薬は、心臓の酸素要求量をその作業負荷を減らすことによって減らし、心拍の低下を生じ、激しい心収縮を減らす。ベータ遮断薬の例には、アセブトロール（Ｓｅｃｔｒａｌ）、アテノロール（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ）、ベタキソロール（Ｋｅｒｌｏｎｅ）、ビソプロロール／ヒドロクロロチアジド（Ｚｉａｃ）、ビソプロロール（Ｚｅｂｅｔａ）、カルテオロール（Ｃａｒｔｒｏｌ）、エスモロール（Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ）、ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ、Ｔｒａｎｄａｔｅ）、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ、Ｔｏｐｒｏｌ  ＸＬ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ）、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ソタロール（Ｂｅｔａｐａｃｅ）及びチモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）が挙げられる。
【０３４９】
硝酸薬は動脈及び静脈を拡張し、それによって冠状血流を増やし、血圧を下げる。硝酸薬の例には、ニトログリセリン、硝酸薬貼付剤、硝酸イソソルビド及びイソソルビド−５−モノニトレートが挙げられる。
【０３５０】
カルシウムチャネル遮断薬は心臓及び血管の細胞へのカルシウムの正常な流入を妨げて血管を弛緩させ、それによって心臓への血液及び酸素の供給を増やす。カルシウムチャネル遮断薬の例には、アムロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ、Ｌｏｔｒｅｌ）、ベプリジル（Ｖａｓｃｏｒ）、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ、Ｔｉａｚａｃ）、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ）、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ）、ニソルジピン（Ｓｕｌａｒ）、ベラパミル（Ｃａｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ、Ｖｅｒｅｌａｎ）、及びニカルジピンが挙げられる。
【０３５１】
心不全薬
心不全を治療するのに使用される作用物質には、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、血管拡張剤及び強心配糖体が挙げられる。利尿剤は組織及び循環における過剰な流体を取り除き、それによって心不全の多数の症状を緩和する。利尿剤の例にはヒドロクロロチアジド、メトラゾン（Ｚａｒｏｘｏｌｙｎ）、フロセミド（Ｌａｓｉｘ）、ブメタニド（Ｂｕｍｅｘ）、スピロノラクトン（Ａｌｄａｃｔｏｎｅ）、及びエプレレノン（Ｉｎｓｐｒａ）が挙げられる。
【０３５２】
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、血管を拡張し、血流への抵抗を減らすことによって心臓における作業負荷を減らす。ＡＣＥ阻害剤の例には、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、フォシノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｚｅｓｔｒｉｌ）、モエキシプリル（Ｕｎｉｖａｓｃ）、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ）、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ）、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ）、及びトランドラプリル（Ｍａｖｉｋ）が挙げられる。
【０３５３】
血管拡張剤は、血管を弛緩させ、拡張させることによって血管での圧力を下げる。血管拡張剤の例には、ヒドララジン、ジアゾキシド、プラゾシン、クロニジン、及びメチルドパが挙げられる。ＡＣＥ阻害剤、硝酸薬、カリウムチャネル活性化因子、及びカルシウムチャネル遮断薬も血管拡張剤として作用する。
【０３５４】
強心配糖体は、心臓の収縮の力を高める化合物である。これらの化合物は心臓のポンプ能を強化し、不規則な心拍活動を改善する。強心配糖体の例には、ジギタリス、ジゴキシン及びジギトキシンが挙げられる。
【０３５５】
抗血栓剤
抗血栓剤は血液の凝固能を阻害する。３つの主要な型の抗血栓剤：血小板阻害剤、抗凝固剤及び血栓溶解剤がある。
【０３５６】
血小板阻害剤は血小板の凝固活性を阻害し、それによって動脈での凝固を減らす。血小板阻害剤の例には、アセチルサリチル酸（アスピリン）、チクロピジン、クロピドグレル（プラビックス）、ジピリダモール、シロスタゾール、ペルサンチンスルフィンピラゾン、ジピリダモール、インドメタシン、及び糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、たとえば、アブシキシマブ、チロフィバン及びエプチフィバチド（インテグレリン）が挙げられる。ベータ遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬も血小板阻害効果を有する。
【０３５７】
抗凝固剤は、血栓がさらに大きく育つのを妨げ、新しい凝血塊の形成を妨げる。抗凝固剤の例には、ビバリルジン（Ａｎｇｉｏｍａｘ）、ワーファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ）、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ダナパロイド、レピルジン、及びアルガトロバンが挙げられる。
【０３５８】
血栓溶解剤は存在する血栓を壊すように作用する。血栓溶解剤の例には、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ及びテネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、及び組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）が挙げられる。
【０３５９】
抗不整脈薬
抗不整脈薬は心拍数及び心拍リズムの障害を治療するのに使用される。抗不整脈薬の例には、アミオダロン、ドロネダロン、キニジン、プロカインアミド、リドカイン、及びプロパフェノンが挙げられる。強心配糖体及びベータ遮断薬は、抗不整脈薬としても使用される。
【０３６０】
ナトリウムチャネル遮断薬、ラノラジンとアミオアロンとドロネダロンの最近発見された相乗効果を考えると、アミオダロンとドロネダロンの併用は特に関心が高い。
【０３６１】
降圧剤
降圧剤は、血圧が正常よりも一貫して高い状態である高血圧症を治療するのに使用される。高血圧はうっ血性心不全、アテローム性硬化症、及び推定での凝血塊を含む循環器疾患の多数の態様に関連する。降圧剤の例には、アルファ−１−アドレナリン作動薬、たとえば、プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）、ドキサゾシンメシル酸塩（Ｃａｒｄｕｒａ）、プラゾシン塩酸塩（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）、プラゾシン、ポリチアジド（Ｍｉｎｉｚｉｄｅ）、及びテトラゾシン塩酸塩（Ｈｙｔｒｉｎ）；ベータ−アドレナリン作動薬、たとえば、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ）、チモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ）、及びピンドロール（Ｖｉｓｋｅｎ）；中枢アルファ−アドレナリン受容体アゴニスト、たとえば、クロニジン塩酸塩（Ｃａｔａｐｒｅｓ）、クロニジン塩酸塩及びクロルタリドン（Ｃｌｏｒｐｒｅｓ、Ｃｏｍｂｉｐｒｅｓ）、グアナベンツ酢酸塩（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ）、グアンファシン塩酸塩（Ｔｅｎｅｘ）、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ）、メチルドパ及びクロロチアジド（Ａｌｄｏｃｌｏｒ）、メチルドパ及びヒドロクロロチアジド（Ａｌｄｏｒｉｌ）；併用したアルファ／ベータ−アドレナリン作動薬、たとえば、ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ、Ｔｒａｎｄａｔｅ）、カルベジロール（Ｃｏｒｅｇ）；アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、たとえば、グアネチジン（ｉｓｍｅｌｉｎ）、レセルピン（Ｓｅｒｐａｓｉｌ）；中枢神経系作動性の降圧剤、たとえば、クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓ）、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ）、グアナベンツ（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ）；抗アンギオテンシンＩＩ剤；ＡＣＥ阻害剤、たとえば、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ）カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｚｅｓｔｒｉｌ）；アンギオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト、たとえば、カンデサルタン（Ａｔａｃａｎｄ）、エプロサルタン（Ｔｅｖｅｔｅｎ）、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ）、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ）、テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ）、バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ）；カルシウムチャネル遮断薬、たとえば、ベラパミル（Ｃａｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ）、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ）、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）；利尿剤；直接血管拡張剤、たとえば、ニトロプルシド（Ｎｉｐｒｉｄｅ）、ジアゾキシド（Ｈｙｐｅｒｓｔａｔ  ＩＶ）、ヒドララジン（Ａｐｒｅｓｏｌｉｎｅ）、ミノキシジル（Ｌｏｎｉｔｅｎ）、ベラパミル；ならびにカリウムチャネル活性化因子、たとえば、アプリカリム、ビマカリム、クロマカリム、エマカリム、ニコランジル、及びピナシジルが挙げられる。
【０３６２】
脂質低下剤
脂質低下剤は、血中に存在するコレステロール及び脂肪糖の量を低下させるのに使用される。脂質低下剤の例には、ベザフィブラート（Ｂｅｚａｌｉｐ）、シプロフィブラート（Ｍｏｄａｌｉｍ）、及び、たとえば、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ａｌｔｏｃｏｒ）、メバスタチン、ピタバスタチン（Ｌｉｖａｌｏ、Ｐｉｔａｖａ）、プラバスタチン（Ｌｉｐｏｓｔａｔ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ）、及びシムバスタチン（Ｚｏｃｏｒ）のようなスタチン類が挙げられる。
【０３６３】
本発明では、急性冠状疾患事象を呈する患者は、たとえば、代謝性疾患、肺疾患、末梢血管疾患または消化器疾患の１以上のような二次的な病状を患うことが多い。そのような患者は、少なくとも１つの治療剤との併用で患者にラノラジンを投与することを含む併用療法の治療から恩恵を受けることができる。
【０３６４】
肺疾患併用療法
肺疾患は、肺に関する疾患または状態を指す。肺疾患の例には、限定しないで、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎及び肺気腫が挙げられる。
【０３６５】
肺疾患を治療するのに使用される治療剤の例には、ベータ２アゴニスト及び抗コリン作用薬を含む気管支拡張剤、コルチコステロイド及び電解質補完剤が挙げられる。肺疾患を治療するのに使用される治療剤の具体例には、エピネフリン、テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ、Ｂｒｉｃａｎｙｌ）、アルブテロール（Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ）、サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ、Ｓｅｒｅｖｅｎｔ  Ｄｉｓｋｕｓ）、テオフィリン、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ）、チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）、メチルプレドニゾロン（Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ、Ｍｅｄｒｏｌ）、マグネシウム、及びカリウムが挙げられる。
【０３６６】
代謝性疾患の併用療法
代謝性疾患の例には、限定しないで、Ｉ型及びＩＩ型の糖尿病を含む糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質異常症、肥満症、耐糖能障害、高血圧症、血清コレステロールの上昇及びトリグリセリドの上昇が挙げられる。
【０３６７】
代謝性疾患を治療するのに使用される治療剤の例には、上記「心・血管作動薬の併用療法」のセクションに記載されているような降圧剤及び脂質低下剤が挙げられる。代謝性疾患を治療するのに使用される追加の治療剤には、インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、及びインクレチン模倣薬が挙げられる。
【０３６８】
末梢血管疾患の併用療法
末梢血管疾患は、たとえば、アテローム性硬化症の結果、内臓、腕及び足に血液を供給している動脈が完全にまたは部分的に遮断されると発生する状態である末梢動脈疾患（ＰＡＤ）を含む、心臓及び脳の外側に位置する血管（動脈及び静脈）に関する疾患である。
【０３６９】
消化器疾患の併用療法
消化器疾患は消化管に関連する疾患及び状態を指す。消化器疾患の例には、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃腸炎、胃炎及び消化性潰瘍疾患、及び膵炎が挙げられる。
【０３７０】
消化器疾患を治療するのに使用される治療剤の例には、たとえば、パントプラゾール（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ）、ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ）、エソメプラゾール（Ｎｅｘｉｕｍ）、オメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ）、ラベプラゾールのようなプロトンポンプ阻害剤；たとえば、シメチジン（Ｔａｇａｍｅｔ）、ラニチジン（Ｚａｎｔａｃ）、ファモチジン（Ｐｅｐｃｉｄ）、ニザチジン（Ａｘｉｄ）のようなＨ２遮断薬；たとえば、ミソプロストール（Ｃｙｔｏｔｅｃ）のようなプロスタグランジン；スクラルファート；及び制酸剤が挙げられる。
【０３７１】
抗生剤、鎮痛剤、抗うつ薬及び抗不安薬の併用療法
急性冠状疾患事象を呈する患者は、ラノラジンとの併用での抗生剤、鎮痛剤、抗うつ薬及び抗不安薬である治療剤（単数）または治療剤（複数）の投与から恩恵を受ける状態を示してもよい。
【０３７２】
抗生剤
抗生剤は、細菌及び真菌の双方を含む微生物を殺傷するまたはその増殖を止める治療剤である。抗生剤の例には、ペニシリン（アモキシシリン）、セファロスポリン、たとえば、セファゾリン、セフロキシム、セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ）、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ）、セファラジン（Ｖｅｌｏｓｅｆ）、セファクロル（Ｃｅｃｌｏｒ）、セフロキシムアクステル（Ｃｅｆｔｉｎ）、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ）、ロラカルベフ（Ｌｏｒａｂｉｄ）、セフィキシム（Ｓｕｐｒａｘ）、セフポドキシムプロキセチル（Ｖａｎｔｉｎ）、セフチブテン（Ｃｅｄａｘ）、セフジニル（Ｏｍｎｉｃｅｆ）、セフトリアキソン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ）、カルバペネム、及びモノバクタムを含むベータ−ラクタム抗生剤；たとえば、テトラサイクリンのようなテトラサイクリン類；たとえば、エリスロマイシンのようなマクロライド系抗生剤；たとえば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシンのようなアミノグリコシド類；たとえば、シプロフロキサシンのようなキノロン類；たとえば、バンコマイシン、ストレプトグラミン、ポリミキシンのような環状ペプチド類；たとえば、クリンダマイシンのようなリンコサミド；たとえば、リネゾリドのようなオキサゾリジノン；及びたとえば、スルフィソキサゾールのようなサルファ系抗生剤が挙げられる。
【０３７３】
鎮痛剤
鎮痛剤は疼痛を緩和するのに使用される治療剤である。鎮痛剤の例には、たとえば、フェンタニル及びモルヒネのようなオピエート及びモルヒネ様薬剤；パラセタモール；ＮＳＡＩＤ、及びＣＯＸ−２阻害剤が挙げられる。ＮａＶ１．７及び１．８のナトリウムチャネルの阻害を介して神経障害性疼痛を治療する本発明のナトリウムチャネル遮断薬の能力を考えると、鎮痛剤との併用は特に想定される。米国特許出願公開２００９０２０３７０７を参照のこと。
【０３７４】
抗うつ薬及び抗不安薬
抗うつ薬及び抗不安薬には不安症、うつ病を治療するのに使用される作用物質、ならびに鎮静剤及び精神安定剤として使用されるものが挙げられる。抗うつ薬及び抗不安薬の例には、たとえば、ジアゼパム、ロラゼパム、及びミダソラムのようなベンゾジアゼピン類；ベンゾジアゼピン類；バルビツール酸系催眠薬；グルテチミド；抱水クロラール；メプロバメート；セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ、Ｌｕｓｔｒａｌ、Ａｐｏ−Ｓｅｒｔｒａｌ、Ａｓｅｎｔｒａ、Ｇｌａｄｅｍ、Ｓｅｒｌｉｆｔ、Ｓｔｉｍｕｌｏｔｏｎ）；エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ、Ｃｉｐｒａｌｅｘ）；フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ、Ｓａｒａｆｅｍ、Ｆｌｕｃｔｉｎ、Ｆｏｎｔｅｘ、Ｐｒｏｄｅｐ、Ｆｌｕｄｅｐ、Ｌｏｖａｎ）；ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ  ＸＲ、Ｅｆｅｘｏｒ）；シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ、Ｃｉｐｒａｍｉｌ、Ｔａｌｏｈｅｘａｎｅ）；パロキセチン（Ｐａｘｉｌ、Ｓｅｒｏｘａｔ、Ａｒｏｐａｘ）；トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ）；アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ）；及びブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ、Ｚｙｂａｎ）が挙げられる。
【０３７５】
従って、本発明の態様の１つは、本発明のナトリウムチャネル遮断薬と少なくとも１つの治療剤とを含む組成物を提供する。代わりの実施形態では、組成物は本発明のナトリウムチャネル遮断薬と少なくとも２つの治療剤とを含む。さらなる代わりの実施形態では、組成物は、本発明のナトリウムチャネル遮断薬と少なくとも３つの治療剤とを、本発明のナトリウムチャネル遮断薬と少なくとも４つの治療剤とを、または本発明のナトリウムチャネル遮断薬と少なくとも５つの治療剤とを含む。
【０３７６】
併用療法の方法には、本発明のナトリウムチャネル遮断薬を含有する単一製剤と治療剤（単数）または治療剤（複数）との同時投与、本発明のナトリウムチャネル遮断薬を含む１を超える製剤と治療剤（単数）または治療剤（複数）との本質的に同時期の投与、及び本発明のナトリウムチャネル遮断薬と治療剤（単数）または治療剤（複数）との任意の順での連続投与が含まれ、好ましくは、本発明のナトリウムチャネル遮断薬と治療剤（単数）または治療剤（複数）とが同時にその治療効果を発揮する時期がある。
【実施例】
【０３７７】
本明細書に記載されている発明がさらに完全に理解されるように、以下の実施例が明記されている。本出願に記載されている合成の実施例及び生物学的な実施例は本明細書で提供されている化合物、医薬組成物及び方法を説明するために提示されているのであって、どんな方法でもその範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０３７８】
本明細書で提供されている化合物は以下の一般的な方法及び手順を用いて容易に利用できる出発物質から調製することができる。典型的なまたは好まれる作業条件（すなわち、反応の温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力、等）が与えられる場合、特に言及されない限り、他の作業条件も使用することができることが十分に理解されるであろう。最適な反応条件は使用される特定の反応物質または溶媒によって異なってもよいが、そのような条件は通常の最適化により当業者によって決定することができる。
【０３７９】
さらに、当業者に明らかなように、従来の保護基はある特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐのに必要であってもよい。特定の官能基のための好適な保護基の選択ならびに保護及び脱保護のための好適な条件は当該技術分野で周知である。たとえば、多数の保護基ならびにその導入及び取り外しは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１、及びその中で引用されている参考文献に記載されている。
【０３８０】
本明細書で提供されている化合物は既知の標準の手順によって単離され、精製されてもよい。そのような手順には、再結晶化、濾過、フラッシュクロマトグラフィー、粉末化、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、または超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる。フラッシュクロマトグラフィーは手動で行ってもよいし、または自動化システムを介してもよいことに留意のこと。本明細書で提供されている化合物は、既知の標準の手順、たとえば、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）または液体クロマトグラフィー質量分光分析（ＬＣＭＳ）によって特徴付けられてもよい。ＮＭＲの化学シフトは１００万分の１（ｐｐｍ）で報告され、当業者に周知の方法を用いて生成される。
【０３８１】
分析用ＬＣＭＳについての例となる一般的な方法には、方法Ａ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０４％ＴＦＡ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．０２％ＴＦＡ）；５０℃；１．２ｍＬ／分；０．９分間かけて１０〜８０％Ｂ、次いで８０％Ｂで０．６分間）；方法Ｂ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８末端キャップ付きＣ１８（２ｍｍ×２５ｍｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０４％ＴＦＡ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．０２％ＴＦＡ）；５０℃；１．５ｍＬ／分；０．７分間かけて５〜９５％Ｂ、次いで９５％Ｂで０．４分間）；ならびに方法Ｃ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０４％ＴＦＡ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．０２％ＴＦＡ）；５０℃；０．８ｍＬ／分；６分間かけて１０〜８０％Ｂ，次いで８０％Ｂで０．５分間)が挙げられる。
【０３８２】
略語のリスト
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＬｉＨＭＤＳ：リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ３Ｎ：トリメチルアミン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２   ：二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
Ｅｔ３ＳｉＨ：トリエチルシラン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン
ＡｃＮ：アセトニトリル
ＴＭＳＣＦ３：トリフルオロメチルトリメチルシラン
ＴＢＡＢ：臭化テトラブチルアンモニウム
Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２：ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）
ＤＡＳＴ：トリフッ化ジエチルアミノイオウ
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド
Ｐｄ（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【０３８３】
実施例１：化合物１の合成
【化６１】
2019535838.tif 000118
ジオキサン（６ｍＬ）及び水（６００μＬ）におけるＡ−１（１００．００ｍｇ、４４９．３２μｍｏｌ）と４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１０２．４１ｍｇ、５３９．１８μｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１２４．２０ｍｇ、８９８．６４μｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５５．０４ｍｇ、６７．４０μｍｏｌ）との混合物をＮ２のもとで９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して残留物を得、それを分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して固形物として化合物１（２６．００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．３７（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１６分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ７Ｆ６Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３３３．０５；実測値：３３３．１。
【０３８４】
実施例２：化合物２の合成
【化６２】
2019535838.tif 000119
ジオキサン（６ｍＬ）及び水（６００μＬ）におけるＡ−１（１００．００ｍｇ，４４９．３２μｍｏｌ）と３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）−フェニルボロン酸（１１８．５９ｍｇ、５３９．１８μｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５５．０４ｍｇ、６７．４０μｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１２４．２０ｍｇ、８９８．６４μｍｏｌ）との混合物をＮ２のもとで９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して残留物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて５０〜８０％Ｂ）によって精製し、固形物として化合物２（２６．８０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．３１（ｄ，１Ｈ），７．９５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２２分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ９Ｆ６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６３．０６；実測値：３６３．１。
【０３８５】
実施例３：化合物３の合成
【化６３】
2019535838.tif 000120
ジオキサン（６ｍＬ）及び水（６００μＬ）におけるＡ−１（１００．００ｍｇ、４４９．３２μｍｏｌ）と［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１０９．９７ｍｇ、５３９．１８μｍｏｌ）とＰｄ（ｐｄｄｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５５．０４ｍｇ、６７．４０μｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１２４．２０ｍｇ、８９８．６３μｍｏｌ）との混合物をＮ２のもとで９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して残留物を得、それを分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して固形物として化合物３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．３４（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１８分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ９Ｆ６Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３４７．１；実測値：３４７．１。
【０３８６】
実施例４：化合物４の合成
【化６４】
2019535838.tif 000121
Ｎ２のもと２０ｍＬの密封管にてジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（９００μＬ）におけるＡ−１（１００．００ｍｇ、４４９．３２μｍｏｌ）と２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１６０．１８ｍｇ、５３９．１８μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１９０．７５ｍｇ、８９８．６４μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２２．９６ｍｇ、４４．９３μｍｏｌ）との混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＡＯＡｃ＝５：１）によって精製し、固形物として化合物４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．０８分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ６Ｆ６Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３５８．０；実測値：３５７．９。
【０３８７】
実施例５：化合物５の合成
【化６５】
2019535838.tif 000122
Ｎ２のもと１０ｍＬの密封管にて、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５００μＬ）におけるＡ−１（８０．００ｍｇ、３５９．４５μｍｏｌ）と２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（８４．８１ｍｇ、３５９．４５μｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２９．３５ｍｇ、３５．９５μｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２３４．２３ｍｇ、７１８．９０μｍｏｌ）との混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＡＯＡｃ＝２：１）によって精製して固形物として化合物５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．２０（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１８分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ９Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３７９．０；実測値：３７９．１。
【０３８８】
実施例６：化合物６の合成
【化６６】
2019535838.tif 000123
Ａ−４の合成：Ａ−２（１００．００ｍｇ、６９１．７５μｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に塩化３，３，３−トリフルオロプロパノイル（１２１．６１ｍｇ、８３０．１０μｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物にＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波反応器にて１２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、固形ＮａＨＣＯ３でｐＨ約９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝２５％〜３３％〜５０％〜６６％）によって精製して固形物としてＡ−４を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．６６分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ７Ｈ５ＣｌＦ３Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２３７．０；実測値：２３７．０。
【０３８９】
化合物６の合成：ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）におけるＡ−４（１００．００ｍｇ、４２２．６９μｍｏｌ）と４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１０４．４５ｍｇ、５０７．２３μｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３４．５２ｍｇ、４２．２７μｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１１６．８４ｍｇ、８４５．３８μｍｏｌ）との混合物を９０℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で溶出し、次いで濃縮して残留物を得、それを分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＡＯＡｃ＝２：１）によって精製して固形物として化合物６（１７．３０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０８−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），４．２７−４．１６（ｍ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１４分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ９Ｆ６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６３．０；実測値：３６２．９。
【０３９０】
実施例７：化合物７の合成
【化６７】
2019535838.tif 000124
Ａ−６の合成：ＤＭＦ（５０ｍＬ）におけるＮａＨ（２．７０ｇ、６７．５５ｍｍｏｌ、６０％純度）の混合物に２，２，２−トリフルオロエタノール（４．８６ｍＬ、６７．５５ｍｍｏｌ）を１０℃で一滴ずつ加え、混合物を１時間撹拌した。次いでＡ−５（１０．００ｇ、５１．９６ｍｍｏｌ）を一気に加え、反応物を３０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）で反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜５％）によって精製して油としてＡ−６（１１．００ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．２０（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｑ，２Ｈ）。
【０３９１】
Ａ−７の合成：Ａ−６（２．００ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４．９６ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６３７．９５ｍｇ、７８１．００μｍｏｌ）とＫＯＡｃ（１．９２ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜１０％）によって精製し油としてＡ−７（１．９０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．５１（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｑ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０３９２】
化合物７の合成：マイクロ波反応器にてＨ２Ｏ（５００μＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）におけるＡ−４（１００．００ｍｇ、４２２．６９μｍｏｌ）とＡ−７（１２８．１１ｍｇ、４２２．６９μｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２７５．４４ｍｇ、８４５．３８μｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３４．５２ｍｇ、４２．２７μｍｏｌ）との混合物を９０℃で３時間撹拌し、その時点で所望の生成物をＬＣＭＳによって観察した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡＣ（１０ｍＬ×２）によって溶出した。濾液を濃縮し、残留物を分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１：２）によって精製して固形物として化合物７（４２．１０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．７８（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，２．４，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．２７，４．８８（ｑ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１０分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３７８．１；実測値：３７７．９。
【０３９３】
実施例８：化合物８の合成
【化６８】
2019535838.tif 000125
Ａ−９の合成：トルエン（１０ｍＬ）におけるＡ−２（２００．００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）と塩化シクロプロパンカルボニル（１５０．５４μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）との混合物を１００℃で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物にＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。マイクロ波反応器にて混合物を１２０℃で０．５時間撹拌し、次いで混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、固形ＮａＨＣＯ３でｐＨ約９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗精製のＡ−９（１７０．００ｍｇ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．６４分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１９４．９；実測値：１９５．０。
【０３９４】
化合物８の合成：Ｈ２Ｏ（５００μＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）におけるＡ−９（１５０．００ｍｇ、７７０．７３μｍｏｌ）とＡ−７（２３３．５９ｍｇ、７７０．７３μｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（５０２．２４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６２．９４ｍｇ、７７．０７μｍｏｌ）との混合物を９０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）によって溶出し、濾過し、濃縮して残留物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて３０〜６０％Ｂ）によって精製して固形物として化合物８（１１．９０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．７７（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ１Ｈ），４．８７（ｑ，２Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２２（ｍ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１０分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３３６．１；実測値：３３６．１。
【０３９５】
実施例９：化合物９の合成
【化６９】
2019535838.tif 000126
Ａ−１０の合成：トルエン（１０ｍＬ）におけるＡ−２（２００．００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）と２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパノイル（３２７．０３μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）との混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、固形ＮａＨＣＯ３でｐＨ約９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固形物としてＡ−１０を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．７６分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ７Ｈ３ＣｌＦ５Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２７３．０；実測値：２７２．９。
【０３９６】
化合物９の合成：ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）におけるＡ−１０（１３０．００ｍｇ、４７６．９６μｍｏｌ）とＡ−７（１７３．４７ｍｇ、５７２．３５μｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（３１０．８１ｍｇ、９５３．９２μｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３８．９５ｍｇ、４７．７０μｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）によって溶出した。濾液を濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて４５〜７５％Ｂ）によって精製して固形物として化合物９（１４．７０ｍｇ、３５．３７μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．８０（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｑ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１８分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ８Ｆ８Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：４１４．１；実測値：４１４．０。
【０３９７】
実施例１０：化合物１０の合成
【化７０】
2019535838.tif 000127
Ａ−１１の合成：ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）におけるＡ−２（１００．０ｍｇ、６９１．７５μｍｏｌ）とＰＹＢＯＰ（５３９．９７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）との混合物に２−テトラヒドロフラン−３−イル酢酸（９０．０２ｍｇ、６９１．７５μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３６２．４４μＬ、２．０８ｍｍｏｌ）とを加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗精製のＡ−１１（８００．００ｍｇ）を得、さらに精製することなくそれをそのまま使用した。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．１８分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２５７．１；実測値：２５７．０。
【０３９８】
Ａ−１２の合成：ＡｃＯＨ（５ｍＬ）におけるＡ−１１（８００．００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物をマイクロ波反応器にて１２０℃で０．７５時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、固形ＮａＨＣＯ３でｐＨ約９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭにおけるＭｅＯＨ＝０％〜３％〜５％）によって精製して油としてＡ−１２（１８０．００ｍｇ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．６８分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２３９．１；実測値：２３９．０。
【０３９９】
化合物１０の合成：ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００μＬ）におけるＡ−１２（１８０．００ｍｇ、７５４．１８μｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（１８６．３７ｍｇ、９０５．０２μｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６１．５９ｍｇ、７５．４２μｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（４９１．４５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝３：２）によって精製して固形物として化合物１０（１５．２０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１９（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），４．０６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｑ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ），３．３７（ｄ，２Ｈ），３．１１−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７６（ｍ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１０分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６５．１；実測値：３６５．３。
【０４００】
実施例１１：化合物１１の合成
【化７１】
2019535838.tif 000128
Ａ−１３の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）におけるＡ−２（８３．００ｍｇ、５７４．１６μｍｏｌ）と２−テトラヒドロフラン−２−イル酢酸（７４．７２ｍｇ、５７４．１６μｍｏｌ）との混合物にＰＹＢＯＰ（４４８．１８ｍｇ、８６１．２３μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（６０１．６６μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）とを加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ａ−１３を得たが、さらに精製することなくそれを次の工程で使用した。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．２５分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２５７．１；実測値：２５６．９。
【０４０１】
Ａ−１４の合成：ＡｃＯＨ（６ｍＬ）におけるＡ−１３（８００．００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物をマイクロ波反応器にて１３０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、固形ＮａＨＣＯ３でｐＨ約９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭにおけるＭｅＯＨ＝０％〜３％〜５％）によって精製して油としてＡ−１４（１００．００ｍｇ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．６６分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２３９．１；実測値：２３９．０。
【０４０２】
化合物１１の合成：ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００μＬ）におけるＡ−１４（１００．００ｍｇ、４１８．９９μｍｏｌ）と４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１０３．５４ｍｇ、５０２．７９μｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３４．２２ｍｇ、４１．９０μｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２７３．０３ｍｇ、８３７．９８μｍｏｌ）との混合物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて３５〜６５％Ｂ）によって精製して固形物として化合物１１（２４．３０ｍｇ、６６.７０μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），４．６１（５重項，１Ｈ），４．０２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１１分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６５．１；実測値：３６５．０。
【０４０３】
実施例１２：化合物１２の合成
【化７２】
2019535838.tif 000129
ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（９００μＬ）におけるＡ−１（１００．００ｍｇ、４４９．３２μｍｏｌ）と４−（１−シアノシクロプロピル）−フェニルボロン酸（８４．０２ｍｇ、４４９．３２μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（４５．９２ｍｇ、８９．８６μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１９０．７５ｍｇ、８９８．６４μｍｏｌ）との混合物をＮのもとで８０℃にて１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して固形物として化合物１２（７３．８２ｍｇ、２２４．１９μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．３２（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５０（ｍ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．０９分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ１１Ｆ３Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３３０．１；実測値：３３０．１。
【０４０４】
実施例１３：化合物１３の合成
【化７３】
2019535838.tif 000130
Ａ−１５の合成：ＤＣＭ（３０ｍＬ）におけるＡ−２（４００．００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）と３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（４１４．７０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の混合物にＰＹＢＯＰ（２．１６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．４５ｍＬ、８．３１ｍｍｏｌ）とを加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油として粗精製のＡ−１５（２．４５ｇ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．４０分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ９Ｈ１０ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２６３．０；実測値：２６２．９。
【０４０５】
Ａ−１６の合成：Ａ−１５（２．４５ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液をマイクロ波反応器にて密封し、１２０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１〜１：２）によって精製して固形物としてＡ−１６（５００．００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．４５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，４Ｈ）。
【０４０６】
化合物１３の合成：ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４００μＬ）におけるＡ−１６（１００．００ｍｇ、４０８．７８μｍｏｌ）と［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（９６．４５ｍｇ、４０８．７８μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（４１．７８ｍｇ、８１．７６μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１７３．５４ｍｇ、８１７．５６μｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって溶出し、濃縮して残留物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて４６〜７６％Ｂ）によって精製して固形物として化合物１３（１００．７０ｍｇ、２４６．８３μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．０７−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０９（ｍ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１７分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１７Ｈ１４Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：４０１．１；実測値：４０１．０。
【０４０７】
実施例１４：化合物１４の合成
【化７４】
2019535838.tif 000131
ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８００μＬ）におけるＡ−１６（１００．００ｍｇ、４０８．７８μｍｏｌ）と４−（トリフルオロメトキシ）フェニル−ボロン酸（８４．１８ｍｇ、４０８．７８μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１７３．５４ｍｇ、８１７．５６μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（４１．７８ｍｇ、８１．７６μｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、混合物を濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて４４〜７４％Ｂ）によって精製して固形物として化合物１４（７８．４０ｍｇ、２０７．４３μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），４．０７（ｄ５重項，１Ｈ），３．４３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１７分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ１２Ｆ５Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３７１．１；実測値：３７０．９。
【０４０８】
実施例１５：化合物１５の合成
【化７５】
2019535838.tif 000132
Ａ−１７の合成：ＤＣＭ（３０ｍＬ）におけるＡ−２（４００．００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）と２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（３７１．５５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）との混合物にＰＹＢＯＰ（２．１６ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．４５ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）とを加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油としてＡ−１７（粗精製、３．４３ｇ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．１８分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ８Ｈ８ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２４９．０；実測値：２４８．９。
【０４０９】
Ａ−１８の合成：Ａ−１７（３．３０ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液をマイクロ波反応器にて密封し、１２０℃で１．５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）によって精製して固形物としてＡ−１８（３００．００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．０９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，１Ｈ），２．６６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０４１０】
化合物１５の合成：ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８００μＬ）における２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル−ボロン酸（１０２．３２ｍｇ、４３３．６５μｍｏｌ）とＡ−１８（１００．００ｍｇ、４３３．６５μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（４４．３２ｍｇ、８６．７３μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１８４．１０ｍｇ、８６７．３０μｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって溶出した。濾液を濃縮して残留物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて４２〜７２％Ｂ）によって精製して固形物として化合物１５（３８．２０ｍｇ、９６．３５μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．０５−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１６分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ１２Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３８７．１；実測値：３８７．０。
【０４１１】
実施例１６：化合物１６の合成
【化７６】
2019535838.tif 000133
Ａ−１９の合成：トルエン（１０ｍＬ）におけるＡ−２（５００．００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に２，２−ジフルオロ酢酸（２，２−ジフルオロアセチル）（６６２．４３ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、固形物としてＡ−１９（６００．００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．３３分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ６Ｈ４ＣｌＦ２Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２０５．０；実測値：２０４．９。
【０４１２】
化合物１６の合成：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）におけるＡ−１９（１００．００ｍｇ、４８８．８５μｍｏｌ）と［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（１１５．３５ｍｇ、４８８．８５μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（４９．９７ｍｇ、９７．７７μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（２０７．５４ｍｇ、９７７．７１μｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって溶出した。濾液を濃縮して残留物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて３９〜６９％Ｂ）によって精製して固形物として化合物１６（６１．１０ｍｇ、１６６．８１μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．５２（ｄ，１Ｈ），７．９２−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１４分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１０Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６１．１；実測値：３６０．９。
【０４１３】
実施例１７：化合物１７の合成
【化７７】
2019535838.tif 000134
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００μＬ）におけるＡ−１（１５０．００ｍｇ、６７３．９８μｍｏｌ）と［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ボロン酸（１６６．５５ｍｇ、８０８．７８μｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（４３９．１９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８２．５６ｍｇ、１０１．１０μｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって溶出した。濾液を濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて４６〜７６％Ｂ）によって精製して固形物として化合物１７（５０．２８ｍｇ、１４２．９６μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．３６（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１９分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ７Ｆ６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３４９．０；実測値：３４８．９。
【０４１４】
実施例１８：化合物１８の合成
【化７８】
2019535838.tif 000135
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００μＬ）におけるＡ−１（１５０．００ｍｇ、６７３．９８μｍｏｌ）と［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（１５０．９２ｍｇ、６７３．９８μｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（４３９．１９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）との混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８２．５６ｍｇ、１０１．１０μｍｏｌ）を加え、Ｎ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して残留物を得、それを分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：２）によって精製して固形物として化合物１８（２２．７８ｍｇ、６２．２１μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．３４（ｄ，１Ｈ），７．８５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｔ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１９分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ６Ｆ７Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６７．０；実測値：３６７．２。
【０４１５】
実施例１９：化合物１９の合成
【化７９】
2019535838.tif 000136
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００μＬ）におけるＡ−１（１５０．００ｍｇ、６７３．９８μｍｏｌ）と［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（１８１．１０ｍｇ、８０８．７８μｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（４３９．１９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８２．５６ｍｇ、１０１．１０μｍｏｌ）との混合物を窒素雰囲気下にて９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）によって溶出した。濾液を濃縮して残留物を得、それを分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：２）によって精製し、ｎ−ヘキサン（２ｍＬ）から粉末化させて固形物として化合物１９（２１．６９ｍｇ、５７．９０μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．３５（ｄ，１Ｈ），７．９４−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１８分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ６Ｆ７Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６７．０；実測値：３６６．９。
【０４１６】
実施例２０：化合物２０の合成
【化８０】
2019535838.tif 000137
Ａ−２０の合成：Ａ−２（２．００ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）と２−ベンジルオキシ酢酸（２．３０ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ、１．９８ｍＬ）とＰＹＢＯＰ（１０．８０ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（７．２５ｍＬ、４１．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油として粗精製のＡ−２０（１３．００ｇ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．６７分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２９３．１；実測値：２９３．０。
【０４１７】
Ａ−２１の合成：ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）におけるＡ−２０（１０．００ｇ、３４．１６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１：２）によって精製して固形物としてＡ−２１（１．８０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を得た。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．９８分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２７５．１；実測値：２７４．９。
【０４１８】
Ａ−２２の合成：ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）におけるＡ−２１（１．８０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（１．４８ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（４．２７ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８０２．６４ｍｇ、９８２．５０μｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって溶出した。濾液を濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）によって精製して固形物としてＡ−２２（１．３０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８８分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：４０１．１；実測値：４０１．１。
【０４１９】
Ａ−２３の合成：ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）におけるＡ−２２（１．２０ｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物をＮ２のもと８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固形物としてＡ−２３（８００．００ｍｇ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８３分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋に対する計算値：３７５．０；実測値：３７５．０。
【０４２０】
Ａ−２４の合成：トルエン（２０ｍＬ）におけるＡ−２３（１．１０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の混合物にＰＰｈ３（７７３．７４ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＰＥ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、乾燥させて固形物としてＡ−２４（８００．００ｍｇ）を得た。
【０４２１】
Ａ−２５の合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ）におけるＡ−２４（７００．００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃にてＮ２のもとｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５２８．００μＬ）を加え、反応混合物を０℃にて３０分間撹拌した。次いでオキセタン−３−オン（１９８．１７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応を止め、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝３０％〜５０％〜８０％）によって精製して固形物としてＡ−２５（１２０．００ｍｇ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８２分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３４９．１；実測値：３４９．１。
【０４２２】
化合物２０の合成：Ｎ２のもとでのＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）におけるＡ−２５（１
２０．００ｍｇ、３４４．５５μｍｏｌ）と湿性Ｐｄ／Ｃ（５０．００ｍｇ）との混合物を脱気し、Ｈ２で再充填した。反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）のもとで２０℃にて２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）によって溶出し、濃縮して残留物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて２７〜５７％Ｂ）によって精製して固形物として化合物２０（４２．００ｍｇ、１１８．７１μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１９（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），４．９７（ｔ，２Ｈ），４．６６（ｔ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，２Ｈ）。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．７６分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３５１．１；実測値：３５１．１。
【０４２３】
実施例２１：化合物２１の合成
【化８１】
2019535838.tif 000138
ＴＦＡ（３ｍＬ）におけるＡ−２１（１００．００ｍｇ、２４９．７８μｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残留物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて２２〜５２％Ｂ）によって精製して固形物として化合物２１（３０．５９ｍｇ、９６．１４μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．２３（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），５．３４（ｄ，２Ｈ），２．７６（ｔ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．９９分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３１１．１；実測値：３１０．９。
【０４２４】
実施例２２：化合物２２の合成
【化８２】
2019535838.tif 000139
Ａ−２７の合成：ＴＨＦ（４０ｍＬ）におけるＡ−２６（３．００ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）の混合物に−４０℃でＮ２のもとＬｉＡｌＨ４（１．３９ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４０℃で２時間撹拌した。−４０℃にて混合物にＨ２Ｏ（１．７６ｇ）を一滴ずつ加え、混合物を０℃で０．５時間、その後５０℃で０．５時間撹拌した。次いでセライトを介して混合物を濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ×２）によって溶出し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油としてＡ−２７（２．５０ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝７．４９（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｔ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０４２５】
Ａ−２８の合成：ＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）におけるＡ−２７（２．５０ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油としてＡ−２８（２．６０ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝７．５７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０４２６】
Ａ−２９の合成：ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）におけるＡ−２８（２．６０ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）の混合物にＴＭＳＣＮ（２．０８ｍＬ、１６．５６ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１Ｍ、１６．５６ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で３６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（３０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝５％〜１０％〜１５％）によって精製し油としてＡ−２９（２．１５ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．５４（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ）。
【０４２７】
Ａ−３０の合成：トルエン（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）におけるＡ−２９（２．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）とＴＢＡＢ（１１４．０８ｍｇ、３５３．８７μｍｏｌ）とＫＯＨ（４．９６ｇ、８８．４７ｍｍｏｌ）との混合物に１００℃にて１，２−ジブロモエタン（１．３３ｍＬ、１７．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで、水（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝５％〜１０％）によって精製して固形物としてＡ−３０（１．７２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．４９（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０４２８】
Ａ−３１の合成：ジオキサン（２５ｍＬ）におけるＡ−３０（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５１ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２４２．５４ｍｇ、２９７．００μｍｏｌ）とＫＯＡｃ（３８８．６３ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと８５℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡＣ＝１％〜５％〜１０％）によって精製し油としてＡ−３１（５１０．００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．６４（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）
【０４２９】
化合物２２の合成：Ｎ２のもと２０ｍＬの密封管にてジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．３５ｍＬ）におけるＡ−３１（４０３．２７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とＡ−１（１５０．００ｍｇ、６７３．９８μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（５１．６７ｍｇ、１０１．１０μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（２８６．１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、それを分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１：２）によって精製して固形物として化合物２２（１４７．５１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１８（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４９（ｍ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１１分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６０．１；実測値：３６０．０。
【０４３０】
実施例２３：化合物２３の合成
【化８３】
2019535838.tif 000140
Ａ−３３の合成：ジオキサン（３０ｍＬ）におけるＡ−３２（１．２５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．６８ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３９４．１３ｍｇ、４８２．６３μｍｏｌ）とＫＯＡｃ（９４７．３０ｍｇ、９．６５ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜１％）によって精製し、油としてＡ−３２（１．２９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）
【０４３１】
化合物２３の合成：ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）におけるＡ−３３（２７５．０４ｍｇ、８９８．６４μｍｏｌ）とＡ−１（１００．００ｍｇ、４４９．３２μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（４５．９２ｍｇ、８９．８６μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１９０．７５ｍｇ、８９８．６４μｍｏｌ）との混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して残留物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて４５〜７５％Ｂ）によって精製して固形物として化合物２３（１０７．００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．７３（ｄ，１Ｈ），８．０２−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１９７分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ６Ｆ７Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６７．０；実測値：３６６．９。
【０４３２】
実施例２４：化合物２４の合成
【化８４】
2019535838.tif 000141
Ａ−３５の合成：Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）及びトルエン（８０ｍＬ）におけるシクロプロピルボロン酸（１．９４ｇ、２２．５８ｍｍｏｌ）とＡ−３４（３．０７ｍＬ、２２．５８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（５０６．８４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１４．７１ｇ、４５．１６ｍｍｏｌ）とＰ（Ｃｙ）３（１．８２ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜１％〜２％）によって精製し、油としてＡ−３５（２．７０ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．２２（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０４３３】
Ａ−３６の合成：ジオキサン（２５ｍＬ）におけるＡ−３５（２．２９ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）とＡ−１（５５０．００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）とＫＯＡｃ（６７９．４２ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（１５３．８９ｍｇ、３０１．００μｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと８５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜１％〜２％）によって精製して固形物としてＡ−３６（３５０．００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．５８（ｄ，１Ｈ），６．６７−６．５８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），１．０２−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０４３４】
化合物２４の合成：Ｎ２のもと２０ｍＬの密封管にてジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．３５ｍＬ）におけるＡ−３６（３１０．４２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）とＡ−１（１４０．００ｍｇ６２９．０４μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（４８．２２ｍｇ、９４．３６μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（２６７．０５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、それを分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１：３）によって精製して固形物として化合物２４（４２．９１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１３（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），６．８５−６．７６（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．７７（ｍ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２１分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３３５．１；実測値：３３４．９。
【０４３５】
実施例２５：化合物２５の合成
【化８５】
2019535838.tif 000142
Ａ−３８の合成：ＴＨＦ（８０ｍＬ）におけるＡ−３７（２．１４ｍＬ、１３．１０ｍｍｏｌ）の混合物に−３０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、２６．２０ｍＬ、６．００当量）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、２５℃で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で反応を止め、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油としてＡ−３８（粗精製、２．８０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０４３６】
Ａ−３９の合成：ＴＨＦ（３０ｍＬ）におけるＡ−３８（２．８０ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃にてＮａＨ（１．０４ｇ、２６．０４ｍｍｏｌ、６０％純度）及びＣＨ３Ｉ（１．６２ｍＬ、２６．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（５０ｍＬ）で混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油としてＡ−３９（２．７０ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．４７（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。
【０４３７】
Ａ−４０の合成：ジオキサン（７０ｍＬ）におけるＡ−３９（１．３０ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４．３２ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６９５．０６ｍｇ、８５０．５０μｍｏｌ）とＫＯＡｃ（１．１１ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）によって溶出した。濾液を濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製して固形物としてＡ−４０（９５０．００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．８１（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【０４３８】
化合物２５の合成：ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）におけるＡ−４０（３７２．２８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とＡ−１（１５０．００ｍｇ、６７３．９８μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３４．４４ｍｇ、６７．４０μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（２８６．１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して残留物を得、それを分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）及び分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて５５〜８５％Ｂ）によって精製して固形物として化合物２５（２３．００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）δＨ＝８．３０（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１４分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３３７．１；実測値：３３６．９。
【０４３９】
実施例２６：化合物２６の合成
【化８６】
2019535838.tif 000143
Ａ−４２の合成：２，２，２−トリフルオロエタノール（５２２．５１μＬ、７．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（２９０．４０ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ、６０％純度）を０℃でゆっくり加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、その混合物にＡ−４０（１．００ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（３０ｍＬ）で反応を止め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜１％）によって精製し、油としてＡ−４２（９００ｍｇ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８９分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ８Ｈ８ＢｒＦ３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋に対する計算値：２７２．０；実測値：２７１．９。
【０４４０】
Ａ−４３の合成：ジオキサン（２０ｍＬ）におけるＡ−４２（９００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）とＫＯＡｃ（６５４．１５ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５４４．３３ｍｇ、６６６．５４μｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜１％）によって精製し、油としてＡ−４３（６００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．４４（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｑ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．９８分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ２０ＢＦ３ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３１８．１；実測値：３１８．４。
【０４４１】
化合物２６の合成：ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）におけるＡ−４３（３２０．５９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とＡ−１（１５０．００ｍｇ、６７３．９８μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（５１．６７ｍｇ、１０１．１０μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（２８６．１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１：３）及び分取用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて５０〜６０％Ｂ）によって精製して固形物として化合物２６（２４．１３ｍｇ、６３．４３μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．３６−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｑ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８４分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３７８．１；実測値：３７８．１。
【０４４２】
実施例２７：化合物２７の合成
【化８７】
2019535838.tif 000144
Ａ−４５の合成：ＤＭＦ（２０ｍＬ）におけるＮａＨ（３８７．２０ｍｇ、９．６８ｍｍｏｌ、６０％純度）の混合物にＮ２のもと０℃にて２，２，２−トリフルオロエタノール（７３１．５２μＬ、１０．１６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で０．５時間撹拌した。次いで３−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−ピリジン（１．００ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）で混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製し、油としてＡ−４５（５００．００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．７０（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｑ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０４４３】
Ａ−４６の合成：ジオキサン（５ｍＬ）におけるＡ−４５（２００．００ｍｇ、７４０．６０μｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５６４．２０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６０．４８ｍｇ、７４．０６μｍｏｌ）とＫＯＡｃ（１４５．３６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって溶出し、濾液を濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製し、油としてＡ−４６（２００．００ｍｇｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．９７（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｑ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０４４４】
化合物２７の合成：ジオキサン（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）におけるＡ−４６（１７０．９８ｍｇ、５３９．１８μｍｏｌ）とＡ−１（１００．００ｍｇ、４４９．３２μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１９０．７５ｍｇ、８９８．６４μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（４５．９２ｍｇ、８９．８６μｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して残留物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて４６〜７６％Ｂ）によって精製して固形物として化合物２７（５３．１５ｍｇ、１３８．４５μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．３１（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｑ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。方法Ｃを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．４２分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３７８．１；実測値：３７７．９。
【０４４５】
実施例２８：化合物２８の合成
【化８８】
2019535838.tif 000145
Ａ−４８の合成：Ｎ２のもと０℃で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）におけるＮａＨ（３８７．４７ｍｇ、９．６９ｍｍｏｌ、６０％純度）の混合物に２，２，２−トリフルオロエタノール（７３２．０２μＬ、１０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いでＡ−４７（１．００ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を加え、黄色の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）で混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製し、油としてＡ−４８（４８０．００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．０２（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｑ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０４４６】
Ａ−４９の合成：ジオキサン（５ｍＬ）におけるＡ−４８（２００．００ｍｇ、７４０．６０μｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５６４．２０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６０．４８ｍｇ、７４．０６μｍｏｌ）とＫＯＡｃ（７２．６８ｍｇ、７４０．６０μｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって溶出し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製し、油としてＡ−４９（１８０．００ｍｇ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．００分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ２０ＢＦ３ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３１８．１；実測値：３１８．１。
【０４４７】
化合物２８の合成：ジオキサン（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）におけるＡ−４９（１７０．９８ｍｇ、５３９．１８μｍｏｌ）とＡ−１（１００．００ｍｇ、４４９．３２μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１９０．７５ｍｇ、８９８．６４μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（４５．９２ｍｇ、８９．８６μｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して残留物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて４６〜７６％Ｂ）によって精製して固形物として化合物２８（３１．４０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｑ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。方法Ｃを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．５２分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３７８．１；実測値：３７７．９。
【０４４８】
実施例２９：化合物２９の合成
【化８９】
2019535838.tif 000146
Ａ−５０の合成：ＤＭＦ（２０ｍＬ）における１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（１．１９ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ、９４１．５３μＬ）の混合物に０℃にてＮａＨ（４１５．７１ｍｇ、１０．４０ｍｍｏｌ、６０％純度）を加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで０℃でＡ−５（１．００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜１％）によって精製し、油としてＡ−５０（１．００ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．９４分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ８Ｈ８ＢｒＦ３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２７０．０；実測値：２６９．９。
【０４４９】
Ａ−５１の合成：ジオキサン（１０ｍＬ）におけるＡ−５０（５００．００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１５１．０８ｍｇ、１８５．００μｍｏｌ）とＫＯＡｃ（３６３．１２ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜１％）によって精製して固形物としてＡ−５１（４００．００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．５１（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｔｄ，１Ｈ），１．４９（ｄ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０４５０】
化合物２９の合成：ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）におけるＡ−５１（３２０．５９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とＡ−１（１５０．００ｍｇ、６７３．９８μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３４．４４ｍｇ、６７．４０μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（２８６．１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して残留物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて４５〜７５％Ｂ）によって精製して固形物として化合物２９（７２．６１ｍｇ、１９２．４８μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．７９（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄｔ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｔｄ，１Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２１分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３７８．１；実測値：３７７．９。
【０４５１】
実施例３０：化合物３０の合成
【化９０】
2019535838.tif 000147
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）におけるＡ−１（１５０．００ｍｇ、６７３．９８μｍｏｌ）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（２０４．２７ｍｇ、６７３．９８μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（２８６．１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３４．４４ｍｇ、６７．４０μｍｏｌ）との混合物をマイクロ波反応器にて９０℃で４５分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）によって溶出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭにおけるＥｔＯＡｃ＝２０％〜４０％〜６０％）によって精製し、ｉ−Ｐｒ２Ｏ（３ｍＬ）から粉末化させて固形物として化合物３０（３３．５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．８０（ｄ，１Ｈ），８．４０−８．３１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｑ，２Ｈ）。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８４分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ８Ｆ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６４．１；実測値：３６４．０。
【０４５２】
実施例３１：化合物３１の合成
【化９１】
2019535838.tif 000148
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００μＬ）におけるＡ−１（１５０．００ｍｇ、６７３．９８μｍｏｌ）と［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（１８１．１０ｍｇ、８０８．７８μｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８２．５６ｍｇ、１０１．１０μｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（４３９．１９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって溶出した。濾液を濃縮して残留物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて４６〜７６％Ｂ）によって精製して固形物として化合物３１（３５．５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．３７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２１分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ６Ｆ７Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６７．０；実測値：３６６．９。
【０４５３】
実施例３２：化合物３２の合成
【化９２】
2019535838.tif 000149
Ａ−５２の合成：Ｎ２のもとｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）における［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（４．８１ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）とＮｉＩ２（３１２．５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール（１１５．１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）との混合物にＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、２０．００ｍＬ）を加え、次いで混合物を２５℃で１０分間撹拌した。３−ヨードオキセタン（１．８４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）溶液を加え、マイクロ波条件下で混合物を８０℃で４０分間撹拌した。室温に冷却した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（３０ｍＬ）で混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜２．５％〜５％）によって精製し、油としてＡ−５２（８２０．００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），５．１３−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．５７（ｍ，１Ｈ）。
【０４５４】
Ａ−５３の合成：ジオキサン（３０ｍＬ）におけるＡ−５２（８００．００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．４１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（２９０．２８ｍｇ、３１７．００μｍｏｌ）とＸＰｈｏｓ（３７７．８０ｍｇ、７９２．５０μｍｏｌ）とＫＯＡｃ（６２２．２１ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して残留物を得、それをＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜２％〜３％）によって精製し、油としてＡ−５３（５００ｍｇ、粗精製）を得た。さらに精製することなく粗生成物をそのまま次の工程に使用した。
【０４５５】
化合物３２の合成：Ｎ２のもと２０ｍＬの密封管にてジオキサン（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６００μＬ）におけるＡ−５３（５００．００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とＡ−１（７０．００ｍｇ、３１４．５２μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２４．１１ｍｇ、４７．１８μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１３３．５３ｍｇ、６２９．０４μｍｏｌ）との混合物を８０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１５ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）によって精製して固形物として化合物３２（２５．１１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．３６（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），５．００−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５６（ｍ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１４分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ１１Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：４０５．１；実測値：４０５．２。
【０４５６】
実施例３３：化合物３３の合成
【化９３】
2019535838.tif 000150
Ａ−５４の合成：トルエン（３０ｍＬ）におけるＡ−２（３．００ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）と２−クロロ−２，２−ジフルオロ−酢酸（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）（５．５５ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）との混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固形物としてＡ−５４（３．６０ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．２２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ）。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．６９分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ６Ｈ３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２３９．０；実測値：２３８．９。
【０４５７】
Ａ−５５の合成：ジオキサン（１４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）におけるＡ−５４（４００．００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）と［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（３９４．０４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１２８．０２ｍｇ、２５０．５０μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（７０８．９８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝２０％〜４０％〜６０％）によって精製して固形物としてＡ−５５（４００．００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１９（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０４５８】
化合物３３の合成：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）におけるＡ−５５（１２０．００ｍｇ、３０４．０４μｍｏｌ）の混合物にＡｇＯＴｆ（３９０．６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９５℃で１２０時間撹拌した。次いで混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：２）によって精製し、ｉ−ｐｒ２Ｏ（１ｍＬ）から粉末化させ、乾燥させて固形物として化合物３３（１８．０４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１４（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１６分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１２Ｆ５Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３９１．１；実測値：３９１．０。
【０４５９】
実施例３４：化合物３４の合成
【化９４】
2019535838.tif 000151
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）におけるＡ−５５（１２０．００ｍｇ、３０４．０４μｍｏｌ）とシクロプロピルメタノール（１．９３ｍＬ、２４．３２ｍｍｏｌ）との混合物にＡｇＯＴｆ（３９０．６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９５℃で１２０時間撹拌した。次いで混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：２）及び分取用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて４８〜７８％Ｂ）によって精製して固形物として化合物３４（３．５２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．５１（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．２９（ｍ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２４分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１８Ｈ１６Ｆ５Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：４３１．１；実測値：４３０．９。
【０４６０】
実施例３５：化合物３５の合成
【化９５】
2019535838.tif 000152
ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）におけるＡ−１（１．００ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）と［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ボロン酸（１．１９ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３４４．４４ｍｇ、６７３．５０μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１．９１ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝５％〜１０％〜１５％）によって精製して純粋ではない生成物を得たが、それをＰＥ（１０ｍＬ）から粉末化させ、乾燥させて固形物として化合物３５（１．０９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．３２（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１９分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ６ＣｌＦ６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３８３．０；実測値：３８２．８。
【０４６１】
実施例３６：化合物３６の合成
【化９６】
2019535838.tif 000153
ジオキサン（３ｍＬ）における化合物３５（５０．００ｍｇ、１３０．６７μｍｏｌ）と２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（４９．２１ｍｇ、３９２．０１μｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２７．０９ｍｇ、１９６．０１μｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５．１０ｍｇ、１３．０７μｍｏｌ）との混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）によって溶出し、濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて４５〜７５％Ｂ）によって精製して固形物として化合物３６（３３．５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．３４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１９分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ９Ｆ６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６３．１；実測値：３６２．８。
【０４６２】
実施例３７：化合物３７の合成
【化９７】
2019535838.tif 000154
Ａ−５６の合成：２，２，２−トリフルオロエタノール（９７１．２２μＬ、１３．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃にてＮａＨ（５４０．００ｍｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、６０％純度）を少しずつ加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで３−ブロモ−６−クロロ−２−メトキシ−ピリジン（７００．００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３５℃で１６時間撹拌した。次いでＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（６０ｍＬ）で混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製し、油としてＡ−５６（６００．００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．７３（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｑ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０４６３】
Ａ−５７の合成：ジオキサン（１０ｍＬ）におけるＡ−５６（５００．００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２８５．８２ｍｇ、３５０．００μｍｏｌ）とＫＯＡｃ（３４３．４９ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜２％）によって精製して固形物としてＡ−５７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．９７（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），４．８２−４．７３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０４６４】
化合物３７の合成：ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（９００μＬ）におけるＡ−５７（２９９．３５ｍｇ、８９８．６４μｍｏｌ）とＡ−１（１００．００ｍｇ、４４９．３２μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１９０．７５ｍｇ、８９８．６４μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（４５．９２ｍｇ、８９．８６μｍｏｌ）との混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて５３〜６３％Ｂ）によって精製して固形物として化合物３７（５３．７６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．２７−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｑ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ）。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．９１分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３９４．１；実測値：３９４．１。
【０４６５】
実施例３８：化合物３８の合成
【化９８】
2019535838.tif 000155
Ａ−５８の合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ）におけるＡ−２４（５００．００ｍｇ、７８６．８９μｍｏｌ）の混合物にＮ２のもと０℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３７７．７１μＬ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでテトラヒドロピラン−３−オン（１９６．９６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝２：１）によって精製して固形物としてＡ−５８（１００．００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．２０（ｄｄ，１Ｈ），８．０８−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｔ，１Ｈ），２．７０（ｔ，１Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０４６６】
化合物３８の合成：Ｎ２のもとでのＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）におけるＡ−５８（１００．００ｍｇ、２６５．７２μｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（８０．００ｍｇ）との混合物を脱気し、Ｈ２で再充填した。混合物をＨ２バルーン（１５ｐｓｉ）のもとで２５℃にて２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）によって溶出し、濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて４０〜７０％Ｂ）によって精製して固形物として化合物３８（４２．５０ｍｇ、１１０．７１μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．２１−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｔｄ，１Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，２Ｈ），２．４１（ｔｄｄ，１Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３７（ｍ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１２分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３７９．１；実測値：３７８．９。
【０４６７】
実施例３９：化合物３９の合成
【化９９】
2019535838.tif 000156
Ａ−５９の合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ）におけるＡ−２４（５００．００ｍｇ、７８６．８９μｍｏｌ）の混合物にＮ２のもと０℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３７７．７１μＬ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでテトラヒドロピラン−４−オン（１８０．７０μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して固形物としてＡ−５９（１００．００ｍｇ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８２分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３７７．１；実測値：３７７．０。
【０４６８】
化合物３９の合成：Ｎ２のもとでのＥｔＯＡｃ（２０．００ｍＬ）におけるＡ−５９（１００．００ｍｇ、２６５．７２μｍｏｌ、１．００当量）とＰｄ／Ｃ（５０．００ｍｇ）との混合物を脱気し、Ｈ２で再充填した。混合物をＨ２バルーン（１５ｐｓｉ）のもとで２５℃にて２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）によって溶出し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）及び分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によって精製して固形物として化合物３９（７．８０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１９（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ），２．４３−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１２分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３７９．１；実測値：３７８．９。
【０４６９】
実施例４０：化合物４０の合成
【化１００】
2019535838.tif 000157
Ｎ２のもと２０ｍＬの密封管にてＤＭＦ（２０ｍＬ）における化合物３５（５００．００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）とＺｎ（ＣＮ）２（４６１．４６ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）とＺｎ（８．５７ｍｇ、１３１．００μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１３３．９０ｍｇ、２６２．００μｍｏｌ）との混合物を１１０℃で３６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（４０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて４０〜７０％Ｂ）によって精製して固形物として化合物４０（２４．９０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．４６（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２５分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ６Ｆ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３７３．０；実測値：３７４．０。
【０４７０】
実施例４１：化合物４１の合成
【化１０１】
2019535838.tif 000158
Ａ−６０の合成：ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）におけるＡ−５４（１．００ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（１．０３ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２１３．６２ｍｇ、４１８．００μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１．７７ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで混合物を濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝１０％〜５０％〜１００％）によって精製して固形物としてＡ−５９（１．２０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．３３（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ）。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８８分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ７ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６５．０；実測値：３６５．０。
【０４７１】
化合物４１の合成：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）におけるＡ−５９（５０．００ｍｇ、１３７．１１μｍｏｌ）の混合物にＡｇＯＴｆ（１７６．１５ｍｇ、６８５．５５μｍｏｌ）を加え、混合物を９５℃で６０時間撹拌した。次いで混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、それを分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）によって精製して固形物として化合物４１（６．４２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．２８（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１４分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１０Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６１．１；実測値：３６０．９。
【０４７２】
実施例４２：化合物４２及び４３の合成
【化１０２】
2019535838.tif 000159
ＤＣＭ（２０ｍＬ）における２−テトラヒドロピラン−２−イル酢酸（４９８．６５ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）と（６−クロロピリダジン−３−イル）ヒドラジン（５００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）との混合物にＰｙＢＯＰ（２．７０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．８１ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固形物として粗生成物（２８００ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ、粗精製）を得た。１．５分のクロマトグラフィーでＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．６７分、５〜９５ＡＢ、純度７５．６７％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２７１．１；実測値：２７１．０。
【０４７３】
酢酸（８ｍＬ）におけるＮ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−テトラヒドロピラン−２−イル−アセトヒドラジド（２．８０ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝９に中和し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝５０％〜７０％〜１００％）によって精製して固形物として生成物（４２０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．０５（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．０２−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．４２（ｍ，４Ｈ）。
【０４７４】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）における６−クロロ−３−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（４２０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（４１０．７２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１６９．８８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（７０５．７１ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残留物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝７０％〜１００％）によって精製して純粋ではない生成物を得た。次いで純粋ではない生成物をｉ−Ｐｒ２Ｏ（１０ｍＬ）から粉末化させて固形物として生成物（４４０ｍｇ、７０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），４．１０−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３１（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．４４（ｍ，４Ｈ）。
【０４７５】
生成物をＳＦＣ（Ｃ２（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝ＣＯ２及びＢ＝ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；３８℃；６０ｍＬ／分；２０％Ｂ；１０分実行；１２の注入、ピーク１のＲｔ＝７．２分、ピーク２のＲｔ＝８．８分）によって分離し、固形物として３−［［（２Ｒ）−テトラヒドロピラン−２−イル］メチル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの生成物（１３３．８７ｍｇ）（ＳＦＣにおけるピーク１、Ｒｔ＝６．２６分）及び固形物として３−［［（２Ｓ）−テトラヒドロピラン−２−イル］メチル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１３５．７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ（ＳＦＣにおけるピーク２：Ｒｔ＝６．９３分）を得た。
注：エナンチオマーは無作為に割り当てた。
化合物４２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δＨ＝８．３７（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），３．９６−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２３（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３１（ｍ，４Ｈ）。２分のクロマトグラフィーにてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２９分、１０〜８０ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３７９．１；実測値：３７９．０。
化合物４３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δＨ＝８．２６（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．２２（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２８（ｍ，４Ｈ）。
２分のクロマトグラフィーにてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２９分、１０〜８０ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３７９．１；実測値：３７９.０。
【０４７６】
実施例４３：化合物４４、４５及び４６の合成
【化１０３】
2019535838.tif 000160
ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００μＬ）におけるＡ−１８（１００．００ｍｇ、４３３．６５μｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ボロン酸（９８．２３ｍｇ、４７７．０２μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２２．１６ｍｇ、４３．３７μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１８４．１０ｍｇ、８６７．３０μｍｏｌ）との混合物を８５℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって溶出し、濃縮して残留物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて５〜６５％Ｂ）によって精製して固形物として化合物４４（２５．８９ｍｇ、７２．６７μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δＨ＝８．３１（ｄ，１Ｈ），８．２９−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），３．６２−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１３分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１０Ｆ５Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３５７．１；実測値：３５６．９。化合物４４は、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝ＣＯ２及びＢ＝ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；３８℃；５０ｍＬ／分；１０分間にわたって１５％Ｂ；複数の注入）によって精製されて化合物４５（Ｒｔ＝７．０分）として無作為に割り当てられたエナンチオマー１及び化合物４６（Ｒｔ＝８．２分）として無作為に割り当てられたエナンチオマー２を得た。化合物４５（１２０．６４ｍｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２２分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１０Ｆ５Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３５７．１；実測値：３５７．０。化合物４６（１３０．７ｍｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），３．４０−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２２分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１０Ｆ５Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３５７．１；実測値：３５７．０。
【０４７７】
実施例４４：化合物４７の合成
【化１０４】
2019535838.tif 000161
Ａ−６４の合成：ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）におけるＡ−６３（１０．００ｇ、６７．１２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２のもと８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得、それをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）から粉末化させて固形物としてＡ−６４（１．６０ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１０−８．０１（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０４７８】
Ａ−６５の合成：トルエン（２０ｍＬ）におけるＡ−６４（１．９９ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で７２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝５：１〜１：１）によって精製して固形物としてＡ−６５（６００．００ｍｇ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．１９分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ６Ｈ４ＣｌＦ２Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２０５．０；実測値：２０４．８。
【０４７９】
化合物４７の合成：ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００μＬ）におけるＡ−６５（５０．００ｍｇ、２４４．４３μｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（５０．３３ｍｇ、２４４．４３μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１０３．７７ｍｇ、４８８．８５μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２４．９８ｍｇ、４８．８９μｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって溶出した。濾液を濃縮して残留物を分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて４２〜７２％Ｂ）によって精製して固形物として化合物４７（３．０４ｍｇ、９．２１μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝９．６９（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ）。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８２分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ８Ｆ５Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３３１．１，実測値３３０．９。
【０４８０】
実施例４５：化合物４８の合成
【化１０５】
2019535838.tif 000162
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００μＬ）におけるＡ−６５（１００．００ｍｇ、４８８．８５μｍｏｌ、１．００当量）と［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（１１５．３５ｍｇ、４８８．８５μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（２０７．５４ｍｇ、９７７．７０μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（４９．９７ｍｇ、９７．７７μｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって溶出した。濾液を濃縮し、残留物を分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して固形物として化合物４８（１３．１４ｍｇ、３６．４８μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＭｅＯＤ−ｄ４）δＨ＝９．５４（ｄ，１Ｈ），９．１８（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１６分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１０Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６１．１；実測値：３６０．９。
【０４８１】
実施例４６：化合物４９の合成
【化１０６】
2019535838.tif 000163
ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００μＬ）におけるＡ−６５（５０．００ｍｇ、２４４．４２μｍｏｌ）と［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（５９．１４ｍｇ、２６８．８６μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１０３．７７ｍｇ、４８８．８４μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２４．９８ｍｇ、４８．８８μｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって溶出した。濾液を濃縮して残留物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて４０〜７０％Ｂ）によって精製して固形物として化合物４９（７．２６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δＨ＝９．５２（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２７分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１０Ｆ５Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３４５．１；実測値：３４４．９。
【０４８２】
実施例４７：化合物５０の合成
【化１０７】
2019535838.tif 000164
ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００μＬ）におけるＡ−６５（５０．００ｍｇ、２４４．４２μｍｏｌ）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（８１．４９ｍｇ、２６８．８６μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１０３．７７ｍｇ、４８８．８４μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２４．９８ｍｇ、４８．８８μｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）によって溶出した。濾液を濃縮して残留物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて３５〜６５％Ｂ）によって精製して固形物として化合物５０（１８．０８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝９．６９（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｑ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２０分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ９Ｆ５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３４６．１；実測値：３４５．９。
【０４８３】
実施例４８：化合物５１の合成
【化１０８】
2019535838.tif 000165
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００μＬ）におけるＡ−６５（１００．００ｍｇ、４８８．８３μｍｏｌ）と２−［４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４８．５１ｍｇ、５３７．７１μｍｏｌ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（６７．１４ｍｇ、７３．３２μｍｏｌ）とＸＰｈｏｓ（８１．５６ｍｇ、１７１．０９μｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（３１８．５４ｍｇ、９７７．６６μｍｏｌ）との混合物を８５℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）によって溶出し、濃縮して残留物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて２７〜５７％Ｂ）によって精製して固形物として化合物５１（４３．８１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δＨ＝９．５３（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），７．７３−７．４６（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１６分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３１９．１；実測値：３１８．９。
【０４８４】
実施例４９：化合物５２の合成
【化１０９】
2019535838.tif 000166
Ｈ２Ｏ（２００μＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）におけるＡ−６５（５０．００ｍｇ、２４４．４２μｍｏｌ）と２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７４．８１ｍｇ、２４４．４２μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１０３．７７ｍｇ、４８８．８４μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２４．９８ｍｇ、４８．８８μｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって溶出した。濾液を濃縮して残留物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて４０〜７０％Ｂ）によって精製して固形物として化合物５２（６．６８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝９．７２（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２８分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ７Ｆ６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３４９．０；実測値：３４８．９。
【０４８５】
実施例５０：化合物５４の合成
【化１１０】
2019535838.tif 000167
Ａ−６９の合成：トルエン（２０ｍＬ）におけるＡ−６８（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）とＴＦＡＡ（１．１１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、７３５．８０μＬ）との混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固形物としてＡ−６９（１．３０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．８７−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ）。
【０４８６】
Ａ−７０の合成：Ａ−６９（３００．００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とＰＰＡ（６．００ｇ）との混合物を１６５℃で４時間撹拌した。次いで混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（固形物）でｐＨ約９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝１０％〜１５％）によって精製して固形物としてＡ−７０（１９０．００ｍｇ、６３０．７５μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．０７（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｄ，１Ｈ）。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．６８１分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ６Ｈ３ＢｒＦ３Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２６６．９；実測値：２６６．８。
【０４８７】
化合物５４の合成：ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）におけるＡ−７０（１００．００ｍｇ、３７４．５２μｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（１１５．６９ｍｇ、５６１．７８μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２８．７１ｍｇ、５６．１８μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１５９．００ｍｇ、７４９．０４μｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと８０℃で１６時間撹拌した。次いで混合物を濃縮して残留物を得、それを分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して固形物として化合物５４（７．９２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．２０（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２９分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ７Ｆ６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３４９．０；実測値：３４８．９。
【０４８８】
実施例５１：化合物５５の合成
【化１１１】
2019535838.tif 000168
Ａ−７１の合成：ＣＨ（ＯＥｔ）３（８８２．５４μＬ、５．３０ｍｍｏｌ）におけるＡ−６８（５００．００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、形成された固形物を濾過によって回収し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄し、オーブンで乾燥させて固形物としてＡ−７１（４００．００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を得た１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ）。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．１５分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ５Ｈ４ＢｒＮ４［Ｍ＋Ｈ＋２］＋に対する計算値：２０１．０；実測値：２００．９。
【０４８９】
化合物５５の合成：ジオキサン（７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）におけるＡ−７１（１５０．００ｍｇ、７５３．７３μｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（２３２．８２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（５７．７８ｍｇ、１１３．０６μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（３１９．９９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝２０％〜６０％〜１００％）及び分取用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて２５〜５５％Ｂ）によって精製して固形物として化合物５５（１７．２１ｍｇ、６０．６６μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．０８（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１０分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２８１．１；実測値：２８０．９。
【０４９０】
実施例５２：化合物５６の合成
【化１１２】
2019535838.tif 000169
Ａ−７２の合成：トルエン（２０ｍＬ）におけるＡ−６４（１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）とＴＦＡＡ（１．０６ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）との混合物を１１０℃で７２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７〜８まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭにおけるＭｅＯＨ＝０％〜５％〜１０％）によって精製して固形物としてＡ−７２（１５０ｍｇ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．４１分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ６Ｈ３ＣｌＦ３Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２２３．０；実測値：２２２．８。
【０４９１】
化合物５６の合成：ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）におけるＡ−７２（１００ｍｇ、４４９．３３μｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（１１１．０３ｍｇ、５３９．１９μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３４．４４ｍｇ、６７．４０μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１９０．７６ｍｇ、８９８．６５μｍｏｌ）との混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって溶出し、濾液を濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて５０〜８０％Ｂ）によって精製して固形物として化合物５４（１６．１３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．６０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１６分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ７Ｆ６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３４９．０；実測値：３４８．７。
【０４９２】
実施例５３：化合物５７の合成
【化１１３】
2019535838.tif 000170
Ａ−７３の合成：２−（４−ブロモフェニル）アセトニトリル（２．００ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃でＮａＨ（１．２２ｇ、３０．６０ｍｍｏｌ、６０％純度）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（４．３４ｇ、３０．６０ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ、３．００当量）を混合物に加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）によって精製して油としてＡ−７３（４００．００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．５３（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ）。
【０４９３】
Ａ−７４の合成：ジオキサン（１０ｍＬ）におけるＡ−７３（４００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５４３．９２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）とＫＯＡｃ（５２５．５４ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２１８．６５ｍｇ、２６７．７４μｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって溶出し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１〜１５：１）によって精製して固形物としてＡ−７４（３６０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．８４（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
【０４９４】
化合物５７の合成：ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）におけるＡ−７４（０．１ｇ、４８８．８４μｍｏｌ）とＡ−７０（１５９．０７ｍｇ、５８６．６１μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（４９．９６ｍｇ、９７．７７μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（２０７．５３ｍｇ、９７７．６８μｍｏｌ）との混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって溶出し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて２３〜５３％Ｂ）によって精製して固形物として化合物５７（１５．４８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δＨ＝９．５３（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ），７．７３−７．４５（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．０２分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３１４．１；実測値：３１３．９。
【０４９５】
実施例５４：化合物５８の合成
【化１１４】
2019535838.tif 000171
Ａ−７５の合成：２−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（２ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６３７．９５ｍｇ、７８１．１９μｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２．３７ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ、３．２６ｍＬ）との混合物を脱気し、ＣＯで再充填した。反応混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）のもと８０℃で１６時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって所望の生成物が観察された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）によって溶出し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１〜１／１）によって精製して固形物としてＡ−７５（１．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．４８（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），４．５５−４．３８（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）。
【０４９６】
Ａ−７６の合成：Ｎ２のもと、［メトキシ（メチル）ホスホリル］オキシメタン（５４８．６６ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、４７２．９９μＬ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７０℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．６１ｍＬ）を一滴ずつ加え、反応物を−７０℃で３０分間撹拌した。Ａ−７５（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７０℃で１．５撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で反応を止め、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１〜１／１）によって精製して固形物としてＡ−７６（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．４２（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ），３．９９（ｄ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０４９７】
Ａ−７７の合成：Ａ−７６（４６０．５２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）と２−オキソ酢酸エチル（５７４．７５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃でｔ−ＢｕＯＫ（２０５．３２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で反応を止め、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１）によって精製して固形物としてＡ−７７（３５０ｍｇ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８４分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３０４．１；実測値：３０４．０。
【０４９８】
Ａ−７８の合成：Ｎ２におけるＡ−７７（３５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）とＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）との混合物を脱気し、Ｈ２（１５ｐｓｉ）で再充填した。Ｈ２（１５ｐｓｉ）のもと反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって溶出した。濾液を濃縮して固形物としてＡ−７８（３００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．２９（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），４．８５−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），２．５８−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【０４９９】
Ａ−７９の合成：Ａ−７８（３００ｍｇ、９７６．３６μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（６２１．１７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜１０／１〜５／１）によって精製して固形物としてＡ−７９（２３０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．４０（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），４．４９（ｑ，２Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）。
【０５００】
Ａ−８０の合成：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）におけるＡ−７９（２３０ｍｇ、７５３．４８μｍｏｌ）とＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（１８８．６０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で処理し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固形物としてＡ−８０（２００ｍｇ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．６８分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２７４．１；実測値：２７３．９。
【０５０１】
Ａ−８１の合成：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）におけるＡ−８０（１５０ｍｇ、５４９．０３μｍｏｌ）と３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（２４７．２３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）との混合物にＮａＯＨ（８７．８４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ＝８に合わせ、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固形物としてＡ−８１（８０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｑ，２Ｈ）。
【０５０２】
Ａ−８２の合成：ＰＯＣｌ３（１ｍＬ）におけるＡ−８１（８０ｍｇ、２９４．９９μｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に処理した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固形物としてＡ−８２（７０ｍｇ、２４１．６８μｍｏｌ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．７９分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１１Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２９０．０；実測値：２８９．９。
【０５０３】
Ａ−８３の合成：Ａ−８２（７０ｍｇ、２４１．６８μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液にヒドラジン（８７．４１μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、固形物として粗精製のＡ−８３（７０ｍｇ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．６４分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２８６．１；実測値：２８５．９。
【０５０４】
化合物５８の合成：トルエン（５ｍＬ）におけるＡ−８３（６５ｍｇ、２２７．８９μｍｏｌ）の混合物にＴＦＡＡ（３４．８７μＬ、２５０．６８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ）；９分間かけて４５〜７０％Ｂ）によって精製して固形物として化合物５８（３６．０３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．５４−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），４．５３（ｑ，２Ｈ）。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８２分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ８Ｆ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６４．１；実測値：３６４．０。
【０５０５】
実施例５５：化合物５９の合成
【化１１５】
2019535838.tif 000172
Ａ−８４の合成：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）におけるＡ−１（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）と（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１８５．９２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（６８．８８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（３８１．０２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を残留物に濃縮し、それをＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝２０％〜６０％〜１００％）によって精製して固形物としてＡ−８４（２００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ）。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．７２分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２８１．１；実測値：２８０．９。
【０５０６】
化合物５９の合成：ＴＨＦ（２ｍＬ）におけるＡ−８４（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と３，３−ジフルオロシクロブタノール（１８．５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＰｈ３Ｐ（７４．８９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）との混合物にＮ２のもと６０℃でＤＩＡＤ（５７．７３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ）及び分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて５８〜６８％Ｂ）によって精製して固形物として化合物５９（７．８０ｍｇ、２０．８μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），４．８１−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２９分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ１２Ｆ５Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３７１．１；実測値：３７１．０。
【０５０７】
実施例５６：化合物６０の合成
【化１１６】
2019535838.tif 000173
Ａ−８５の合成：２−（４−ブロモフェニル）アセトニトリル（５０００ｍｇ、２５．５ｍｍｏｌ）とＴＢＡＢ（３２８．８８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）とのトルエン（３０ｍＬ）溶液にＫＯＨ（７１５５．４３ｍｇ、１２７．５２ｍｍｏｌ）（水中７５％）を加え、その後１，３−ジブロモプロパン（１０２９８．４１ｍｇ、５１．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＤＣＭ＝２０％〜４０％〜６０％）によって精製して固形物としＡ−８５（１６００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝７．６４（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ）。
【０５０８】
Ａ−８６の合成：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）におけるＡ−８５（１６００ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５１６２．４８ｍｇ、２０．３３ｍｍｏｌ）とＫＯＡｃ（１３３０．０９ｍｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８２９．４４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライトのパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝５％〜１５％〜６０％）によって精製した。純粋ではない生成物をｉ−Ｐｒ２Ｏ（２０ｍＬ）から粉末化させ、オーブンで乾燥させて固形物としてＡ−８６（１２５０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝７．８５（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
【０５０９】
化合物６０の合成：１，４−ジオキサン（７ｍＬ）及び水（１ｍＬ）におけるＡ−８６（１５２．６８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＡ−１（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１８１．５２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（４５．９２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して粗生成物を得、それをｉ−Ｐｒ２Ｏ（１０ｍＬ）から粉末化させ、オーブンで乾燥させて固形物として化合物６０（５８．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．３３（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２９分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３４４．１；実測値：３４３．９。
【０５１０】
実施例５７：化合物６１の合成
【化１１７】
2019535838.tif 000174
Ａ−８７の合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）におけるＡ−２（３００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）と１−フルオロシクロプロパンカルボン酸（２３７．５９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）との混合物にＰｙＢＯＰ（１６１８．７１ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（８０３．１３ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）とを加え、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油としてＡ−８７の粗生成物（２０００ｍｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０５１１】
Ａ−８８の合成：Ａ−８７（２ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を密封し、マイクロ波反応器にて１２０℃で１．５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）によって精製して固形物としてＡ−８８（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１２（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０５１２】
化合物６１の合成：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）におけるＡ−８８（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（１０６．５４ｍｇ、０．５２００ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−ＢｕＰ３）２（３６．０５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１２９．８２ｍｇ、０．９４００ｍｍｏｌ）との混合物を８５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって溶出し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて５０〜８０％Ｂ）によって精製して固形物として化合物６１（３６．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．５７（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，２Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４５（ｍ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２３分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１１Ｆ４Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３３９．１；実測値：３３８．９。
【０５１３】
実施例５８：化合物６２の合成
【化１１８】
2019535838.tif 000175
Ａ−７２（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２０ｍＬ）における溶液に［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（２０４．８１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（６８．８９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（３８１．５６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）とを加えた。得られた混合物をＮ２のもと８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて５０〜８０％Ｂ）によって精製して固形物として化合物６２（３８．４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．６４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２２分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ７Ｆ６Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３３３．０；実測値：３３２．９。
【０５１４】
実施例５９：化合物６３の合成
【化１１９】
2019535838.tif 000176
Ａ−７２（１５０ｍｇ、０．６７００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３０ｍＬ）における溶液に［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（１７７．８９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（５１．６７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（２８６．１７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とを加えた。得られた混合物をＮ２のもと８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて５０〜８０％Ｂ）によって精製して固形物として化合物６３（２１．６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．６０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２６分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ９Ｆ６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６３．１；実測値：３６３．０。
【０５１５】
実施例６０：化合物６４の合成
【化１２０】
2019535838.tif 000177
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）におけるＡ−７２（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とＡ−３１（３４９．５ｍｇ１．１７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（６８．８８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（３４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２Ｓのもと７０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製し、ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）から粉末化させ、オーブンで乾燥させて固形物として化合物６４（９．２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５６（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１６分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６０．１；実測値：３６０．０。
【０５１６】
実施例６１：化合物６５の合成
【化１２１】
2019535838.tif 000178
Ａ−８９の合成：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）におけるＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（６８．８８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（３８１．０２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）とＡ−１（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）と（６−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（１８９．９４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝２０％〜６０％〜１００％）によって精製して固形物としてＡ−８９（１４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．８７（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄｄｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ）。
【０５１７】
化合物６５の合成：ＴＨＦ（５ｍＬ）における３，３−ジフルオロシクロブタノール（２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＨ（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物にＡ−８９（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）によって精製して固形物として化合物６５（５４．５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．７９（ｄ，１Ｈ），８．３６−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），５．３０−５．１９（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７０（ｍ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２１分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１１Ｆ５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３７２．１；実測値：３７２．０。
【０５１８】
実施例６２：化合物６６の合成
【化１２２】
2019535838.tif 000179
Ａ−９０の合成：エタノール（２５ｍＬ）におけるＡ−６４（５ｇ、３４．５９ｍｍｏｌ）と２，２，２−トリフルオロアセトアルデヒド（５．６５ｇ、４３．２３ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、ｎ−ヘキサン（２０ｍＬ）から粉末化させ、乾燥させて固形物としてＡ−９０（７５００ｍｇ、３３．３４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，１Ｈ）。
【０５１９】
Ａ−９１の合成：ＤＭＦ（３０ｍＬ）におけるＡ−９０（７５００ｍｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の混合物にＮＢＳ（６２４１．９３ｍｇ、３５．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ｎ−ヘキサン（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固形物としてＡ−９１（９５００ｍｇ、３１．３１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ）。
【０５２０】
Ａ−７２の合成：トルエン（２０ｍＬ）におけるＡ−９１（９．５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の混合物にＥｔ３Ｎ（６．３２ｇ、６２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜５％〜１０％）によって精製して固形物としてＡ−７２（４１００ｍｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．３８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．３５分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ６Ｈ３ＣｌＦ３Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２２３．０；実測値：２２２．８。
【０５２１】
化合物６６の合成：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）におけるＡ−７２（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と２−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１７９．０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５５．０４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２９２．９５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）によって溶出し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて４２〜７２％Ｂ）によって精製して固形物として化合物６６（８５．７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５９（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２４分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１１Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３９３．１；実測値：３９３．０。
【０５２２】
実施例６３：化合物６７の合成
【化１２３】
2019535838.tif 000180
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２０ｍＬ）における１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボニトリル（１９９．５４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とＡ−７２（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８２．５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（４３９．４３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）によって溶出し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）によって精製して固形物として化合物６７（７７．０３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝９．７６（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５９（ｍ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１１分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ１１Ｆ３Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３３０．１；実測値：３２９．９。
【０５２３】
実施例６４：化合物６８の合成
【化１２４】
2019535838.tif 000181
Ａ−９２の合成：ＴＨＦ（５０ｍＬ）におけるＮａＨ（２．９４ｇ、７３．５
６ｍｍｏｌ）の懸濁液に２０℃で２，２，２−トリフルオロエタノール（７．３６ｇ、７３．５６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を１時間撹拌した。次いで５−クロロ−２，３−ジフルオロ−ピリジン（１０ｇ、６６．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃でさらに４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油としてＡ−９２（１５０００ｍｇ、６５．３４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．８３（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），４．７３（ｑ，２Ｈ）。
【０５２４】
Ａ−９３の合成：１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）におけるＡ−９２（８ｇ、３４．８５ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２６．５５ｇ、１０４．５５ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１４．７９ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）とＳＰｈｏｓ（４．２９ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（７８２．４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）との混合物を８５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）によって溶出した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜１０％〜４０％）によって精製し、油としてＡ−９３（３ｇ、４．６０２１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．２６（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．８７（ｑ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．９４分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ１７ＢＦ４ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３２２．１；実測値：３２２．３。
【０５２５】
化合物６８の合成：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）における３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１６３．２４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とＡ−６５（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３９．９７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２５４．８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）との混合物を８５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）によって溶出した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して固形物として化合物６８（２９．３６ｍｇ、０．０７９８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝９．６９（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），５．１９（ｑ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１２分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ８Ｆ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６４．１；実測値：３６３．９。
【０５２６】
実施例６５：化合物６９の合成
【化１２５】
2019535838.tif 000182
Ａ−９４の合成：ＥｔＯＨ（３０．００ｍＬ）における２−ブロモ−１−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５．００ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．４８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（７．５５ｍＬ、５４．４５ｍｍｏｌ）との混合物を脱気し、ＣＯで再充填した。ＣＯ（５０ｐｓｉ）のもと反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜５％）によって精製し、油としてＡ−９４（２．４０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．６６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）。
【０５２７】
Ａ−９５の合成：Ａ−９４（２．４０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に−４０℃でＬｉＡｌＨ４（４０６．６７ｍｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を−４０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．４ｍＬ）で反応物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、形成された固形物をセライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）によって溶出した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜１０％〜２０％）によって精製し、固形物としてＡ−９５（１．５０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，２Ｈ），２．０４（ｔ，１Ｈ）。
【０５２８】
Ａ−９６の合成：Ａ−９６（１．５０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃でＮａＨ（３１７．７６ｍｇ、７．９４ｍｍｏｌ、６０％純度）をゆっくり加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（１．２４ｍＬ、１９．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜５％〜１０％）によって精製し、油としてＡ−９６（１．４０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．４３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０５２９】
Ａ−９７の合成：ジオキサン（６ｍＬ）におけるＡ−９６（４００．００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５０５．８５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）とＫＯＡｃ（３２５．８２ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）とＸ−Ｐｈｏｓ（１９７．８４ｍｇ、４１５．００μｍｏｌ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（１５２．０１ｍｇ、１６６．００μｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝1：０〜５０：1）によって精製し、油としてＡ−９７（３００．００ｍｇ、９０３．２９μｍｏｌ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．９９分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ２１ＢＦ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３３３．１；実測値：３３２．７。
【０５３０】
化合物６９の合成：Ａ−９７（２９８．４６ｍｇ、８９８．６４μｍｏｌ）とＡ−１（１００．００ｍｇ、４４９．３２μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（４５．９２ｍｇ、８９．８６μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１９０．７５ｍｇ、８９８．６４μｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）によって溶出し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて５３〜６３％Ｂ）によって精製して固形物として化合物６９（３２．３０ｍｇ、８１．５８μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δＨ＝８．３２（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８７分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１１Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３９３．１；実測値：３９２．９。
【０５３１】
実施例６６：化合物７０の合成
【化１２６】
2019535838.tif 000183
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）における［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（１２７．２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＡ−７２（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（７３．３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２９２．７７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）によって溶出した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて６３〜７３％Ｂ）によって精製して固形物として化合物７０（５．６２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５７（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２４分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ９Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３７９．１；実測値：３７８．９。
【０５３２】
実施例６７：化合物７１の合成
【化１２７】
2019535838.tif 000184
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）におけるＡ−８６（１５２．６８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＡ−７２（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（７３．３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２９２．７７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）によって溶出した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて５５〜６５％Ｂ）によって精製して固形物として化合物７１（２９．７７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．６１（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），２．９６−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１２分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３４４．１；実測値：３４４．０。
【０５３３】
実施例６８：化合物７２の合成
【化１２８】
2019535838.tif 000185
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）における２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６５．０２ｍｇ、０．５４００ｍｍｏｌ）とＡ−７２（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（７３．３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２９２．７７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）によって溶出した。有機相を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて６１〜７１％Ｂ）によって精製して固形物として化合物７２（３６．１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝９．８１（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２３分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ６Ｆ７Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６７．０；実測値：３６６．９。
【０５３４】
実施例６９：化合物７３の合成
【化１２９】
2019535838.tif 000186
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）におけるＡ−７２（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１０９．９７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（７３．３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２９２．７７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）によって溶出した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて６３〜７３％Ｂ）によって精製して油として化合物７３（６９．６９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．６１（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１９分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ９Ｆ６Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３４７．１；実測値：３４６．９。
【０５３５】
実施例７０：化合物７４の合成
【化１３０】
2019535838.tif 000187
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）におけるＡ−７２（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と（４−エトキシフェニル）ボロン酸（８９．４９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（７３．３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１４６．３９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）によって溶出した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて５８〜６８％Ｂ）によって精製して固形物として化合物７４（３１．１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５６（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），１．４８（ｔ，３Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１３分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３０９．１；実測値：３０８．９。
【０５３６】
実施例７１：化合物７５の合成
【化１３１】
2019535838.tif 000188
Ａ−９８の合成：ＤＣＭ（２０ｍＬ）におけるＡ−６４（１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１．９１ｍＬ、１３．８４ｍｍｏｌ）との混合物に塩化２−メチルプロパノイル（８１０．７７ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で反応混合物の反応を止め、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、固形物としてＡ−９８（１５００ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１２（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，６Ｈ）。
【０５３７】
Ａ−９９の合成：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）におけるＡ−９８（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ボロン酸（５２７．６６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１９０．２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１．５２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって溶出し、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜２０％〜４０％）によって精製して固形物としてＡ−９９（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．５３（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ）。
【０５３８】
化合物７５の合成：Ａ−９９（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）における混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜２０％〜４０％）によって精製して固形物として化合物７５（９０．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．４２（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），３．４９（ｓｐｔ，１Ｈ），１．６１（ｄ，６Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１５分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３２３．１；実測値：３２２．９。
【０５３９】
実施例７２：化合物７６の合成
【化１３２】
2019535838.tif 000189
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）におけるＡ−７２（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１１２．１１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（７３．３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２９２．７７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）によって溶出した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて５８〜６８％）によって精製して固形物として化合物７６（２２．６７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．６３（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１８分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ６Ｆ７Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３５１．０，実測値：３５０．９。
【０５４０】
実施例７３：化合物７７の合成
【化１３３】
2019535838.tif 000190
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）におけるＡ−７２（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と（４−イソプロポキシフェニル）ボロン酸（１０５．１５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（７３．３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２９２．７７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）によって溶出した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて６３〜７３％Ｂ）によって精製して固形物として化合物７７（２３．１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５６（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），４．６６（５重項，１Ｈ），１．４０（ｄ，６Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１７分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３２３．１；実測値：３２２．９。
【０５４１】
実施例７４：化合物７８の合成
【化１３４】
2019535838.tif 000191
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）における３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１７３．１２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＡ−７２（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（７３．３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２９２．７７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）によって溶出した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて５８〜６８％Ｂ）によって精製して固形物として化合物７８（４５．５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．６０（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），４．９４（ｑ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１６分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ７Ｆ７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３８２．０；実測値：３８１。
【０５４２】
実施例７５：化合物７９の合成
【化１３５】
2019535838.tif 000192
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）におけるＡ−７２（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（１２０．７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（７３．３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２９２．７７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）によって溶出した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて６０〜７０％Ｂ）によって精製して固形物として化合物７９（２７．１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．６０（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｔｄ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２０分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ６Ｆ７Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６７．０；実測値：３６６．９。
【０５４３】
実施例７６：化合物８０の合成
【化１３６】
2019535838.tif 000193
Ａ−１００の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）におけるＡ−６４（５００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．９６ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）との混合物に塩化シクロプロパンカルボニル（４３３．８５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で反応混合物の反応を止め、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜２０％〜５０％）によって精製して固形物としてＡ−１００（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０５４４】
Ａ−１０１の合成：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）におけるＮ’−（５−クロロピラジン−２−イル）シクロプロパン−カルボヒドラジド（３５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物にＳＯＣｌ２（０．３６ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を提供し、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜２０％〜５０％）によって精製して固形物としてＡ−１０１（１３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．１４（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２６（ｍ，４Ｈ）。
【０５４５】
化合物８０の合成：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）におけるＡ−１０１（１３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（１６５．０７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（４３５．２５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８１．８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）によって溶出した。濾液を濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて４０〜７０％Ｂ）によって精製して固形物として化合物８０（７４．１９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．３８（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２７（ｍ，４Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１２分、ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３２１．１；実測値：３２０．９。
【０５４６】
実施例７７：化合物８１の合成
【化１３７】
2019535838.tif 000194
Ａ−１０２の合成：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）におけるＡ−７２（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２４１．７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２２０．１６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（８７８．３２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）によって溶出した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０〜３０％〜１００％）によって精製して固形物としてＡ−１０２（１８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．６９分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２８１．１；実測値：２８０．９。
【０５４７】
化合物８１の合成：ＴＨＦ（３ｍＬ）におけるＡ−１０２（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と３，３−ジフルオロシクロブタノール（９８．５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（２８６．８１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）との混合物に０℃でＤＥＡＤ（１９０．４３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を温め、次いで７０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）及び分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて４８〜７８％Ｂ）によって精製して固形物として化合物８１（５．０８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５７（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），４．８３−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．７５（ｍ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１９分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ１２Ｆ５Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３７１．１；実測値：３７１．０。
【０５４８】
実施例７８：化合物８２の合成
【化１３８】
2019535838.tif 000195
Ａ−１０３の合成：ＤＣＭ（３０ｍＬ）におけるＡ−６４（５００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）と３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（５１７．８１ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（２．７ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）との混合物にＤＩＰＥＡ（１．２１ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で反応を止め、反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝２０％〜５０％）によって精製して固形物としてＡ−１０３（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝１０．１０（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．６６（ｍ，４Ｈ）。
【０５４９】
Ａ−１０４の合成：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）におけるＡ−１０３（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ボロン酸（２９４．０３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１９４．３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（６２０．２４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）によって溶出した。濾液を濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝２０％〜５０％）によって精製して固形物としてＡ−１０４（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝１０．１２（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．１１−８．０６（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７３（ｍ，４Ｈ）。
【０５５０】
化合物８２の合成：酢酸（２ｍＬ）におけるＡ−１０４（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器にて１２０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、残留物を１ＮのＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７〜８に中和し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて３８〜７８％Ｂ）によって精製して固形物として化合物８２（４４．０６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝９．４６（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），４．１６−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．０７（ｍ，４Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１７分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ１２Ｆ５Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３７１．１；実測値：３７１．０。
【０５５１】
実施例７９：化合物８３の合成
【化１３９】
2019535838.tif 000196
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）におけるＡ−１６（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１９６．８８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８３．４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２６６．３６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）によって溶出した。濾液を濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；９．５分間かけて４０〜６５％Ｂ）によって精製して固形物として化合物８３（６１．７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．５３（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｑ，２Ｈ），４．１４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．１５（ｍ，４Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１６分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ１２Ｆ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：４０４．１；実測値：４０４．０。
【０５５２】
実施例８０：化合物８４の合成
【化１４０】
2019535838.tif 000197
Ａ−１０５の合成：１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）における５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ピリジン（２ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．２６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）とＫＯＡｃ（２．０２ｇ、２０．６２ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）によって溶出した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜１０％）によって精製して固形物としてＡ−１０５（２２００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８８分Ｂ、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１１Ｈ１５ＢＦ２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ＋２］＋に対する計算値：２４２．１；実測値：２４２．０。
【０５５３】
Ａ−１０６の合成：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）におけるＡ−１０５（３２４．９１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とＡ−７２（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（９１．８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（３８１．５６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０〜３０％）によって精製して固形物としてＡ−１０６（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．６２（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．２４（ｍ，１Ｈ）。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．７４分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１１Ｈ５Ｆ５Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３０２．０；実測値：３０１．８。
【０５５４】
化合物８４の合成：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）におけるＡ−１０６（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と３，３−ジフルオロシクロブタノール（３４．０６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）との混合物に０℃でｔ−ＢｕＯＫ（３５．３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて５０〜８０％Ｂ）によって精製して固形物として化合物８４（１３．６３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５９（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），５．３３−５．２３（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．７９（ｍ，２Ｈ）。
方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１８分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３９０．１；実測値：３９０．０。
【０５５５】
実施例８１：化合物８５の合成
【化１４１】
2019535838.tif 000198
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）におけるＡ−６７（９９．０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とＡ−９３（２０２．０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（２０５．５４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３７．１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて４０〜７０％Ｂ）によって精製して固形物として化合物８５（１０８．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．８６（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），５．２２（ｑ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１４分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ８Ｆ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６４．１；実測値：３６４．０。
【０５５６】
実施例８２：化合物８６の合成
【化１４２】
2019535838.tif 000199
Ａ−１０７の合成：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）におけるＡ−７２（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）と（６−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（１５１．９５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１４６．７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（５８５．５５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物をシリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）によって溶出した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０〜３０％〜５０％）によって精製して固形物としてＡ−１０７（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．６２（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．４７−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ）。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．６９分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１１Ｈ６Ｆ４Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２８４．０；実測値：２８３．９。
【０５５７】
化合物８６の合成：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）における３，３−ジフルオロシクロブタノール（２５．１９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＡ−１０７（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）との混合物に２０℃でｔ−ＢｕＯＫ（２６．１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で混合物の反応を止め、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）及び分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて５５〜６５％Ｂ）によって精製して固形物として化合物８６（１．７２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５９（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），５．３０−５．１８（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７１（ｍ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１４分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１１Ｆ５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３７２．１；実測値：３７２．０。
【０５５８】
実施例８３：化合物８７の合成
【化１４３】
2019535838.tif 000200
Ａ−１０８の合成：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）におけるＡ−６３（１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ボロン酸（１．５２ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８２２．２３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（４３７３．７４ｍｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）によって溶出し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜３％〜８％）によって精製して固形物としてＡ−１０８（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．７９（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ）。
【０５５９】
Ａ−１０９の合成：エタノール（５ｍＬ）におけるＡ−１０８（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とヒドラジン（１７５．０５ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固形物としてＡ−１０９（１７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．６０（ｄ，１Ｈ），８．２３−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ）。
【０５６０】
Ａ−１１０の合成：ＤＣＭ（３０ｍＬ）におけるＡ−１０９（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と３，３，３−トリフルオロプロパン酸（４１．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（２３１．１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）との混合物にＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で反応混合物の反応を止め、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油としてＡ−１１０（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８１分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１１Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３８１．１；実測値：３８１．０。
【０５６１】
化合物８７の合成：酢酸（２ｍＬ）におけるＡ−１１０（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、残留物を１ＮのＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７〜８に中和し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；６分間かけて４６〜７６％Ｂ）によって精製して固形物として化合物８７（２５．１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝９．５７（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），４．６１（ｑ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１６分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ９Ｆ６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６３．１；実測値：３６３．０。
【０５６２】
実施例８４：化合物８８の合成
【化１４４】
2019535838.tif 000201
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）におけるＡ−８８（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１９９．７１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（２２６．５３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３６．０６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）によって溶出した。濾液を濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて４０〜８０％Ｂ）によって精製して固形物として化合物８８（６１．２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．８２（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｑ，２Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４４（ｍ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１４分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１１Ｆ５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３７２．１；実測値：３７２．０。
【０５６３】
実施例８５：化合物８９の合成
【化１４５】
2019535838.tif 000202
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）における［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１１８．５９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＡ−１（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１９０．７８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３４．４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと８０℃で１６時間撹拌した。混合物をシリカゲルを介して濾過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；６．５分間かけて５２〜７２％Ｂ）によって精製して固形物として化合物８９（３２．４７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．６２（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２２分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ９Ｆ６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６３．１；実測値：３６３．０。
【０５６４】
実施例８６：化合物９０、９１及び９２の合成
【化１４６】
2019535838.tif 000203
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）におけるＡ−１８（６９．３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）、−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１２５．６１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１２７．７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２３．０７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０〜１０％〜８０％）によって精製し、化合物９０（９０ｍｇ）を得た。化合物９０をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝ＣＯ２及びＢ＝ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；３８℃；６０ｍＬ／分；６分間にわたって１５％Ｂ；複数の注入）によって精製し、化合物９１（Ｒｔ＝４．５分）として無作為に割り当てたエナンチオマー１及び化合物９２（Ｒｔ＝４．９分）として無作為に割り当てたエナンチオマー２を得た。化合物９１（２５．８５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，００ＭＨｚ）δＨ＝８．５５（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｑ，２Ｈ），３．３７−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１４分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３９０．１；実測値：３９０．０。化合物９２（８．３６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．５５（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｑ，２Ｈ），３．３６−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１６分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３９０．１；実測値：３９０．０。
【０５６５】
実施例８７：化合物９３の合成
【化１４７】
2019535838.tif 000204
Ａ−１１１の合成：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）におけるＡ−１（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）と２，３−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２８１．５９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（９１．８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（３８１．５６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０〜５０％〜１００％）によって精製して固形物としてＡ−１１１（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄｔ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ）。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．７６分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１１Ｈ５Ｆ５Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３０２．０；実測値：３０１．９。
【０５６６】
化合物９３の合成：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）におけるＡ−１１１（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と３，３−ジフルオロシクロブタノール（２６．９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）との混合物に０℃でｔ−ＢｕＯＫ（３７．２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて４８〜７８％Ｂ）によって精製して固形物として化合物９３の生成物（８．０４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．５５（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），５．３６−５．２３（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８１（ｍ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２２分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３９０．１；実測値：３９０．０。
【０５６７】
実施例８８：化合物９４の合成
【化１４８】
2019535838.tif 000205
Ａ−１１２の合成：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）におけるＡ−１（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）ボロン酸（２６６．２９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１３７．７７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（５７２．３４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０〜１００％）によって精製して固形物としてＡ−１１２（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．７３分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２９５．１；実測値：２９４．９。
【０５６８】
化合物９４の合成：ＴＨＦ（３ｍＬ）におけるＡ−１１２（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と３，３−ジフルオロシクロブタノール（５５．１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（１６０．４６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）との混合物にＮ２のもと０℃でＤＥＡＤ（１０６．５４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を温め、７０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて５５〜８５％Ｂ）によって精製して固形物として化合物９４（７．４５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．２５（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２１分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１７Ｈ１４Ｆ５Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３８５．１；実測値：３８５．０。
【０５６９】
実施例８９：化合物９５の合成
【化１４９】
2019535838.tif 000206
Ａ−１１３の合成：ＤＣＭ（３ｍＬ）におけるＡ−１０９（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）との混合物に塩化アセチル（５８．１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油としてＡ−１１３（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を得た。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．７４５分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３１３．１；実測値：３１２．９。
【０５７０】
化合物９５の合成：酢酸（３ｍＬ）におけるＡ−１１３（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜４０％〜１００％）によって精製して固形物として化合物９５（５９．９９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝９．４５（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．０９分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２９５．１；実測値：２９４．９。
【０５７１】
実施例９０：化合物９６の合成
【化１５０】
2019535838.tif 000207
Ａ−１１４の合成：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）におけるＡ−５４（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（３０２．２６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（４８．１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（２６６．４７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって溶出し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜２０％〜４０％）によって精製して固形物としてＡ−１１４（１６０ｍｇ、０．４０２４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．８４（ｄ１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｑ，２Ｈ）。
【０５７２】
化合物９６の合成：メタノール（２ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）におけるＡ−１１４（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物にＡｇＯＴｆ（５１６．９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を密封し、９５℃で１２０時間撹拌した。冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜２０％〜４０％）によって精製して固形物として化合物９６（２６．０７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．５６（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｑ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１５分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３９４．１；実測値：３９４．０。
【０５７３】
実施例９１：化合物９７の合成
【化１５１】
2019535838.tif 000208
Ａ−１１５の合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）におけるＡ−１０９（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）との混合物に２−クロロ−２，２−ジフルオロ−酢酸（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）（１９７．８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油としてＡ−１１５（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を得、それをそのまま次の工程で使用した。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８３分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３８３．０；実測値：３８２．９。
【０５７４】
Ａ−１１６の合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）におけるＡ−１１５（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と２−メトキシピリジン（１０２．６６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）との混合物にＴｆ２Ｏ（２４３．３１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜１０％〜２０％）によって精製して固形物としてＡ−１１６（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５９（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ）。
【０５７５】
化合物９７の合成：ＭｅＣＮ（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）におけるＡ−１１６（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とＡｇＯＴｆ（２１１．３８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）との混合物を密封し、９５℃で１２０時間撹拌した。冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜２０％〜４０％）によって精製して固形物として化合物９７（１１．９５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．５３（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１７分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１０Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６１．１；実測値：３６１．０。
【０５７６】
実施例９２：化合物９８の合成
【化１５２】
2019535838.tif 000209
Ａ−１１７の合成：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）における４−ブロモ−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６９０．５５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１６０．３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＫＯＡｃ（４１０．５８ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物をシリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で溶出し、濾液を濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して固形物としてＡ−１１７（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．７１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），２．４１（ｄ，３Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
【０５７７】
化合物９８の合成：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）におけるＡ−１（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）とＡ−１１７（２５０．６７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（２８６．１７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（５１．６７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、懸濁液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）によって溶出し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；６分間かけて５８〜６５％Ｂ）によって精製して固形物として化合物９８（１９．８６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．３５（ｄ，１Ｈ），７．９７−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２５分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ９Ｆ６Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３４７．１；実測値：３４６．９。
【０５７８】
実施例９３：化合物９９の合成
【化１５３】
2019535838.tif 000210
Ａ−１１８の合成：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）における５−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１６３．９５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２７０．６１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）とＫＯＡｃ（１６０．９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６２．８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）によって溶出した。合わせた濾液を濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して固形物としてＡ−１１８（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．８２−８．７５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）。
【０５７９】
化合物９９の合成：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）におけるＡ−１（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＡ−１１８（１４３．８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１９０．７８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３４．４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、懸濁液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）によって溶出し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＴＬＣ（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して固形物として化合物９９（３２．７６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝９．２８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１５分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ５Ｆ７Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３５２．０；実測値：３５１．９。
【０５８０】
実施例９４：化合物１００の合成
【化１５４】
2019535838.tif 000211
Ａ−１１９の合成：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）におけるＡ−１１９（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）ボロン酸（２７３．２２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１３７．７７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（５７２．３４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜１００％）によって精製して固形物としてＡ−１１９（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ）。
【０５８１】
化合物１００の合成：ＴＨＦ（３ｍＬ）におけるＡ−１１９（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と３，３−ジフルオロシクロブタノール（５４．３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（１５８．３２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）との混合物にＮ２のもと０℃でＤＥＡＤ（１０５．１２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱し、７０℃で１６時間撹拌し、その時点で所望の生成物がＬＣＭＳによって観察された。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜１００％）及び分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて５０〜８０％Ｂ）によって精製して固形物として化合物１００（５１．３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．２９（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），４．８７−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２０分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ１１Ｆ６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３８９．１；実測値：３８９．０。
【０５８２】
実施例９５：化合物１０１の合成
【化１５５】
2019535838.tif 000212
Ａ−１２０の合成：ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）における［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノール（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とＫＯＡｃ（５１９．７６ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）との混合物に［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−トリメチル−シラン（５３７．８２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を２０℃で３６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜２％）によって精製し、油としてＡ−１２０（１６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ）。
【０５８３】
Ａ−１２１の合成：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）におけるＡ−１２０（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３０２．９８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）とＸ−Ｐｈｏｓ（４７．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＫＯＡｃ（７８．０６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（３６．４２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡ＝０％〜１０％）によって精製して油としてＡ−１２１（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．８９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．５７−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【０５８４】
化合物１０１の合成：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）におけるＡ−１２１（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＡ−１（３０．２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１３．８８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（２８．８４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）によって溶出し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて５０〜８０％Ｂ）によって精製して固形物として化合物１０１（９．０８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．３６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），６．４８−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２３分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ９Ｆ８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：４２９．１；実測値：４２９．０。
【０５８５】
実施例９６：化合物１０２の合成
【化１５６】
2019535838.tif 000213
Ａ−１２２の合成：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）における２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−オール（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とＡ−１２２（８８５．４７ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１８９．８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＫＯＡｃ（２２８．１４ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０〜５０％）によって精製して固形物としてＡ−１２２（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝７．６１（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
【０５８６】
化合物１０２の合成：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）におけるＡ−１２２（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）とＡ−１（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（９１．８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（３８１．５６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜７０％）によって精製して固形物として化合物１０２（１９．９８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．６７（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．０４分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３２３．１；実測値：３２３．０。
【０５８７】
実施例９７：化合物１０３の合成
【化１５７】
2019535838.tif 000214
化合物１０３の合成：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）におけるＡ−９（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（２９６．９６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（３２７．２５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（５９．０８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて４８〜５８％Ｂ）によって精製して固形物として化合物１０３（４０．９９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．５４（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），４．９４（ｑ，２Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１３分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１２Ｆ４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３５４．１；実測値：３５４．０。
【０５８８】
実施例９８：化合物１０４の合成
【化１５８】
2019535838.tif 000215
Ａ−１２３の合成：トルエン（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）における２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）アセトニトリル（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）とＴＢＡＢ（６０．２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（２．６２ｇ、４６．７２ｍｍｏｌ）との混合物に２０℃で１，２−ジブロモエタン（１．７６ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＤＣＭ＝０〜１０％）によって精製して固形物としてＡ−１２３（５８７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３６（ｍ，２Ｈ）。方法Ｂを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８１分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１０Ｈ７ＢｒＦＮ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２４０．０；実測値なし。
【０５８９】
Ａ−１２４の合成：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）におけるＡ−１２３（５８７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８６ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）とＫＯＡｃ（４７９．９３ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１８７．４４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０〜１０％）によって精製して固形物としてＡ−１２４（１４２０．７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０５９０】
化合物１０４の合成：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．９０ｍＬ）におけるＡ−１２４（３２２．５４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）とＡ−１（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１９０．７８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３４．４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて４８〜５８％Ｂ）によって精製して固形物として化合物１０４（１０．０１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．３７（ｄ，１Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），１．８４−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５２（ｍ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１２分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ１０Ｆ４Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３４８．１；実測値：３４８．０。
【０５９１】
実施例９９：化合物１０５の合成
【化１５９】
2019535838.tif 000216
Ａ−１２５の合成：トルエン（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）における２−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）アセトニトリル（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）とＴＢＡＢ（６１．３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（２．６７ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）との混合物に２０℃で１，２−ジブロモエタン（１．７９ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＤＣＭ＝０〜１０％）によって精製して固形物としてＡ−１２５（６４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，＋ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０５９２】
Ａ−１２６の合成：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）におけるＡ−１２５（６４３ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．０７ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）とＫＯＡｃ（５３４．５３ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２０８．７６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０〜１０％）によって精製して固形物としてＡ−１２６（１３０９．８ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．７３（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０５９３】
化合物１０５の合成：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．９０ｍＬ）におけるＡ−１２６（３８１．７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とＡ−１（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（１９０．７８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３４．４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて５０〜６０％Ｂ）によって精製して固形物として化合物１０５（１１．３８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．６５（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５８（ｍ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１２分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３４４．１；実測値：３４４．０。
【０５９４】
実施例１００：化合物１０６の合成
【化１６０】
2019535838.tif 000217
Ａ−１２７の合成：４−ブロモ−３−メトキシ−安息香酸メチル（１．００ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に−３０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１０．８８ｍＬ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を２５℃に温め、８時間撹拌した。０℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で混合物の反応を止め、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮し、固形物としてＡ−１２７（９６０．００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝７．４５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）。
【０５９５】
Ａ−１２８の合成：ＴＨＦ（２０ｍＬ）におけるＡ−１２７（９６０．００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でＮａＨ（３１３．６０ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ、６０％純度）とＣＨ３Ｉ（１．１１ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）とを加え、次いで混合物を２５℃で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で混合物の反応を止め、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油としてＡ−１２８（９５０．００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝７．５１（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。
【０５９６】
Ａ−１２９の合成：ジオキサン（１０ｍＬ）におけるＡ−１２８（５００．００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４７ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１５７．６１ｍｇ、１９３．００μｍｏｌ）とＫＯＡｃ（３７８．８２ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０〜１：５０〜１：３０〜１：２０〜１：１０）によって精製して固形物としてＡ１２９（４６０．００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．６５（ｄ，１Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
【０５９７】
化合物１０６の合成：ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）におけるＡ−１２９（３０９．５６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とＡ−１（１５０．００ｍｇ、６７３．９８μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（６８．８９ｍｇ、１３４．８０μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（２８６．１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて４５〜７５％Ｂ）によって精製して固形物として化合物１０６（１１０．０５ｍｇ、２９７．９４μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ＝８．５５（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１６分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３６７．１；実測値：３６７．０。
【０５９８】
実施例１０１：化合物１０７の合成
【化１６１】
2019535838.tif 000218
Ａ−９３（２５０．００ｍｇ、７７８．６２μｍｏｌ）とＡ−１（１１５．５３ｍｇ、５１９．０８μｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２６．５３ｍｇ、５１．９１μｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（２２０．３７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して粗生成物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分間かけて４０〜７０％Ｂ）によって精製して固形物として化合物１０７（３５．６３ｍｇ、９２．９６μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．５８（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｑ，２Ｈ）。２．０分のクロマトグラフィーにてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３０分、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ７Ｆ７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３８２．０；実測値：３８１．９。
【０５９９】
実施例１０２：化合物１０８の合成
【化１６２】
2019535838.tif 000219
ジオキサン（６ｍＬ）及び水（６００ｕＬ）におけるＡ−１（１００．００ｍｇ、４４９．３２ｕｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（１１１．０３ｍｇ、５３９．１８ｕｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１２４．２０ｍｇ、８９８．６４μｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５５．０４ｍｇ、６７．４０μｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分間かけて４２〜７２％Ｂ）によって精製して固形物として化合物１０８（１８．００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．３３（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ）。方法Ａを用いてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１６、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ７Ｆ６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３４９．０；実測値：３４９．１。
【０６００】
実施例１０３：化合物１１１の合成
【化１６３】
2019535838.tif 000220
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）における６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（２０４．７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（５１．３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（３５５．３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２のもと９０℃で１６時間撹拌した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって溶出した。濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜１５％〜３０％）によって精製して固形物として生成物（２００ｍｇ、０．５５１４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．３６（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０６０１】
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）における３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）とＡｇＯＴｆ（１．４２ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）との混合物を密封し、９５℃で１２０撹拌した。冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥにおけるＥｔＯＡｃ＝０％〜２０％〜４０％）によって精製して固形物として生成物（７７．９２ｍｇ、０．２１３３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．２９（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。２．０分間のクロマトグラフィーにてＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１８５分、１０〜８０ＡＢ、純度１００％、ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１２Ｆ５Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３５９．１；実測値：３５９．０。
【０６０２】
実施例１０４：化合物１１２の合成
【化１６４】
2019535838.tif 000221
ＤＣＭ（５ｍＬ）における［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と１−フルオロシクロプロパンカルボン酸（５７．７８ｍｇ、０．５６００ｍｍｏｌ）とＰｙＢｏｐ（４３３．３２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）との混合物にＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応を止め、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ