(57)【要約】吸光度を使用して全血サンプル中のヘモグロビン及びビリルビンパラメータを測定するシステム（１０）及び方法。システム（１０）は、光学サンプルモジュール（２０）、分光計モジュール（１００）、光学サンプルモジュール（２０）を分光計モジュール（１００）に光学的に接続する光ファイバ組立体（９０）、及びプロセッサモジュール（１５０）を含む。光学サンプルモジュール（２０）は、ＬＥＤ光源（２８）を有する発光モジュール（２２）、キュベット組立体（４０）、及び較正光モジュール（６０）を有する。プロセッサモジュール（１５０）は、分光計モジュール（１００）からの電気信号を受信して処理し、電気信号を、全血サンプルについてヘモグロビンパラメータ値及び／又は総ビリルビンパラメータ値を表示し報告するために使用可能な出力信号に変換する。
2019506607.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全血ヘモグロビンパラメータを測定するためのシステム（１０）であって、
光学サンプルモジュール（２０）であって、
光を放出することが可能なＬＥＤ光源（２８）を有する発光モジュール（２２）であって、光が方向付けられ、それにより、光路（２１）を規定する、発光モジュール（２２）、
前記発光モジュール（２２）に隣接する置換可能キュベット組立体（４０）であって、全血サンプルを受容するように適合され、第１のキュベット窓（４９）及び前記第１のキュベット窓（４９）に整列した第２のキュベット窓（５２）を有するサンプル受容チャンバ（５４）であって、前記ＬＥＤ光源（２８）から光を受信するために前記光路（２１）内に配設され、前記第１のキュベット窓（４９）と前記第２のキュベット窓（５２）との間に規定済み光路長（４３ａ）を有する、サンプル受容チャンバ（５４）、及び、前記サンプル受容チャンバ（５４）の経路長の値を記憶することが可能な電子チップ（４８ｃ）を有する、置換可能キュベット組立体（４０）、及び、
１つ又は複数の既知の波長の光を有する較正光源（７２）を有する較正光モジュール（６０）であって、前記光路（２１）内に較正光を放出することが可能な、較正光モジュール（６０）を備える、光学サンプルモジュール（２０）と、
受光端（９２ａ）及び発光端（９２ｂ）を有する光ファイバ（９２）であって、前記受光端（９２ａ）は、前記光学サンプルモジュール（２０）に光学的に接続され、前記光路（２１）に沿って放出された光を受信し、光を前記発光端（９２ｂ）に伝える、光ファイバ（９２）と、
前記光ファイバ（９２）の前記発光端（９２ｂ）から光を受信し、それぞれが異なる波長を有する複数の光ビームに光を分離し、前記複数の光ビームを電気信号に変換することが可能な分光計モジュール（１００）と、
前記電子チップ（４８ｃ）から前記サンプル受容チャンバ（５４）の経路長の値を取得し（１）、全血サンプルについて生成された前記分光計モジュール（１００）からの前記電気信号を受信して処理し（２）、前記サンプル受容チャンバ（５４）の経路長の値によって、前記電気信号を、前記全血サンプルについてヘモグロビンパラメータ値及び／又は総ビリルビンパラメータ値を表示し報告するために使用可能な出力信号に変換することが可能なプロセッサモジュール（１５０）と、を備える、システム（１０）。
【請求項２】
前記発光モジュール（２２）は、前記ＬＥＤ光源（２８）と前記キュベット組立体（４０）との間の光路（２１）内に配設された複数の光学コンポーネント（Ｂ）を含み、前記複数の光学コンポーネント（Ｂ）は、少なくとも第１の光学拡散板（３２）、並びに、コリメーティングレンズ（３０）、円偏光子（３４）、及び収束レンズ（３６）の１つ又は複数を含む、請求項１に記載のシステム（１０）。
【請求項３】
前記較正光モジュール（６０）は、前記キュベット組立体（４０）から下流であるが、ビームスプリッタ（６９）から上流にある前記光路（２１）内に配設された第２の光学拡散板（６８）を含む、請求項１に記載のシステム（１０）。
【請求項４】
全血用の吸光度測定システム（１０）であって、
光学サンプルモジュール（２０）であって、
光を放出することが可能なＬＥＤ光源（２８）を有する発光モジュール（２２）であって、光が方向付けられ、それにより、光路（２１）を規定する、発光モジュール（２２）、
前記発光モジュール（２２）に隣接する置換可能キュベットモジュール（４３）であって、全血サンプルを受容するように適合され、第１のキュベット窓（４９）及び前記第１のキュベット窓（４９）に整列した第２のキュベット窓（５２）を有するサンプル受容チャンバ（５４）であって、前記ＬＥＤ光源（２８）から光を受信するために前記光路（２１）内に配設される、サンプル受容チャンバ（５４）を有する、置換可能キュベットモジュール（４３）、
前記ＬＥＤ光源（２８）と置換可能キュベットモジュール（４３）との間の光路（２１）内に位置決めされた第１の光学拡散板（３２）、及び、
置換可能キュベットモジュール（４３）の後ろの光路（２１）内に位置決めされた第２の光学拡散板（６８）を有する、置換可能キュベットモジュール（４３）と、
受光端（９２ａ）及び発光端（９２ｂ）を有する光ファイバ（９２）であって、前記受光端（９２ａ）は、前記光学サンプルモジュール（２０）に光学的に接続され、前記光路（２１）に沿って放出された光を受信し、光を前記発光端（９２ｂ）に伝える、光ファイバ（９２）と、
前記光ファイバ（９２）の前記発光端（９２ｂ）から光を受信し、それぞれが異なる波長を有する複数の光ビームに光を分離し、前記複数の光ビームを電気信号に変換することが可能な分光計モジュール（１００）と、
前記電子チップ（４８ｃ）から前記サンプル受容チャンバ（５４）の経路長の値を取得し（１）、全血サンプルについて生成された前記分光計モジュール（１００）からの前記電気信号を受信して処理し（２）、前記サンプル受容チャンバ（５４）の前記経路長の値を用いて、前記電気信号を、前記全血サンプルについてヘモグロビンパラメータ値及び／又は総ビリルビンパラメータ値を表示し報告するために使用可能な出力信号に変換することが可能なプロセッサモジュール（１５０）と、を備える、吸光度測定システム（１０）。
【請求項５】
前記発光モジュール（２２）は、前記ＬＥＤ光源（２８）と前記置換可能キュベットモジュール（４３）との間の光路（２１）内に配設された複数の光学コンポーネント（Ｂ）を含み、前記複数の光学コンポーネント（Ｂ）は、少なくとも第１の光学拡散板（３２）、並びに、コリメーティングレンズ（３０）、円偏光子（３４）、及び収束レンズ（３６）の１つ又は複数を含む、請求項４に記載の吸光度測定システム（１０）。
【請求項６】
前記分光計モジュール（１００）は、
光路（２１）内に位置決めされた入力スリット（１１４）であって、それにより、前記光ファイバ（９２）の前記発光端（９２ｂ）から放出される光を受信し、入力スリット（１１４）に光を透過させる、入力スリット（１１４）と、
アクロマティックレンズ（１２４）及び光分散要素（１３０）を有する光学コンポーネント群（１２０）であって、前記光分散要素（１３０）は、光路（２１）内に配設され、前記光分散要素（１３０）は、前記入力スリット（１１４）及び前記アクロマティックレンズ（１２４）を透過した光を受信し、光を、それぞれが異なる波長を有する複数の光ビームに分離し、前記複数の光ビームを、前記入力スリット（１１４）に向かうが前記入力スリット（１１４）からオフセットして、前記アクロマティックレンズ（１２４）を通して戻るように再び方向付けることが可能である、光学コンポーネント群（１２０）と、
前記複数の光ビームを受信し、前記複数の光ビームを電気信号に変換することが可能な光アレイ検出器（１１６）と、を備える、請求項４に記載の吸光度測定システム（１０）。
【請求項７】
ＣＯＯｘ分析器内で使用するための光学分光器（１００）であって、
ベースプレート（１０４ａ）及び光ファイバ収容端（１０８）を有する分光計ハウジング（１０２）と、
前記分光計ハウジング（１０２）の前記光ファイバ収容端（１０８）に隣接して位置決めされる受光入力スリット（１１４）と、
前記分光計ハウジング（１０２）の前記光ファイバ収容端（１０８）から離間し、前記受光入力スリット（１１４）から光がそれに沿って移動する光路（２１）内に位置決めされた前記ベースプレート（１０４ａ）に搭載された光分散要素（１３０）であって、前記入力スリット（１１４）を透過した光を受信し、光を、それぞれが異なる波長を有する複数の光ビームに分離し、前記複数の光ビームを再び方向付けることが可能である、光分散要素（１３０）と、
前記複数の光ビームを受信し、前記複数の光ビームを電気信号に変換することが可能な光アレイ検出器（１１６）と、
レンズマウント（１２２）を有するアクロマティックレンズ（１２１）及び前記レンズマウント（１２２）内に搭載されたアクロマティックレンズ（１２４）であって、前記アクロマティックレンズ（１２４）は、光路（２１）内に位置決めされて、光を、前記入力スリット（１１４）から前記光分散要素（１３０）に方向付け、前記光分散要素（１３０）から反射される複数の光ビームを受信し、複数の光ビームを前記光アレイ検出器（１１６）上に方向付ける、アクロマティックレンズ（１２１）及びアクロマティックレンズ（１２４）と、
前記光アレイ検出器（１１６）上で複数の光ビームの位置を維持するための熱補償手段であって、前記分光計ハウジング（１０２）の周りに配設された断熱体、温度コントローラ組立体、及び熱補償レンズマウント（１２２）の１つ又は複数を備える、熱補償手段と、を備える、光学分光器（１００）。
【請求項８】
前記熱補償レンズマウント（１２２）は、固定マウント端（１２２ａ）、及び、前記熱補償レンズマウント（１２２）の熱膨張及び収縮を可能にする未固定マウント端（１２２ｂ）を有し、前記固定マウント端（１２２ａ）は、前記ベースプレート（１０４ａ）に固定的に取付けられ、前記レンズマウント（１２２）は、前記ベースプレート（１０４ａ）膨張係数より大きい膨張係数を有する、請求項７に記載の光学分光器（１００）。
【請求項９】
前記熱補償レンズマウント（１２２）は、前記レンズマウント（１２２）の膨張係数に基づいて前記光入力スリット（１１４）からの光の光路（２１）に対して直線的かつ横方向に移動して、前記光分散要素（１３０）からの分散光の位置を前記光アレイ検出器（１１６）上に維持する、請求項７に記載の光学分光器（１００）。
【請求項１０】
全血中のヘモグロビンパラメータを測定するためのコンパクト分光計（１００）であって、
光入射ポート（１０９）を有する光ファイバ収容端（１０８）を有する閉囲式分光計ハウジング（１０２）と、
前記閉囲式分光計ハウジング（１０２）内に配設された回路基板サブストレート（１１２）上に配設された光入力スリット（１１４）であって、前記光入射ポート（１０９）に整列しかつ隣接する、光入力スリット（１１４）と、
前記光入力スリット（１１４）に隣接して前記回路基板サブストレート（１１２）上に配設される光アレイ検出器（１１６）と、
前記光入力スリット（１１４）から下流に配設された光分散要素（１３０）及び前記光入力スリット（１１４）と前記光分散要素（１３０）との間に配設された球アクロマティックレンズ（１２０）からなる光学コンポーネント群（１２０）と、を備え、前記光分散要素（１３０）は反射表面（１３２）を有し、前記アクロマティックレンズ（１２０）は、前記光入力スリット（１１４）から前記光分散要素（１３０）に光を透過させ、前記光分散要素（１３０）から反射された分散光を前記光アレイ検出器（１１６）まで透過させる、コンパクト分光計（１００）。
【請求項１１】
前記光アレイ検出器（１１６）上で複数の光ビームの位置を維持するための熱補償手段（１６０）を更に備え、前記熱補償手段（１６０）は、前記分光計ハウジング（１０２）の周りに配設された断熱体、温度コントローラ組立体（１７０）、及び／又は熱補償レンズマウント（１２２）の１つ又は複数を備える、請求項１０に記載のコンパクト分光計（１００）。
【請求項１２】
前記熱補償レンズマウント（１２２）は、固定マウント端（１２２ａ）、及び、前記熱補償レンズマウント（１２２）の熱膨張及び収縮を可能にする未固定マウント端（１２２ｂ）を有し、前記固定マウント端（１２２ａ）は、前記ベースプレート（１０４ａ）に固定的に取付けられ、前記レンズマウント（１２２）は、前記ベースプレート（１０４ａ）膨張係数より大きい膨張係数を有する、請求項１１に記載のコンパクト分光計（１００）。
【請求項１３】
全血によって引起される（caused）光学散乱が強くても、全血ヘモグロビンパラメータを測定する方法であって、
約４２２ｎｍ〜約６９５ｎｍのスペクトル範囲を有するＬＥＤ光源（２８）を設けること、
前記スペクトル範囲を有する光を光路（２１）に沿って誘導すること、
光路（２１）内に配設された第１のキュベット窓（４９）及び第２のキュベット窓（５２）を有するサンプル受容チャンバ（５４）を有するキュベットモジュール（４３）であって、キュベットモジュール（４３）の前記第２のキュベット窓（５２）は、前記サンプル受容チャンバ（５４）及び前記第１のキュベット窓（４９）に光を透過させ、前記サンプル受容チャンバ（５４）は全血のサンプルを含む、キュベットモジュール（４３）を設けること、
光路（２１）内に配設された第１及び第２の光学拡散板（３２，６８）の対であって、前記キュベットモジュール（４３）の前記サンプル受容チャンバ（５４）の前記第１のキュベット窓（４９）及び前記第２のキュベット窓（５２）は、第１及び第２の光学拡散板（３２，６８）の対の間に配設される、第１及び第２の光学拡散板（３２，６８）の対を設けること、
前記キュベットモジュール（４３）から、それぞれが異なる波長を有する複数の光ビームに光を分離し、前記複数の光ビームを電気信号に変換する光分散要素（１３０）を有する分光計（１００）内に光を誘導すること、及び、
全血のサンプルのヘモグロビンパラメータ値及び／又は総ビリルビンパラメータ値を表示し報告するために使用可能な出力信号になるように前記電気信号を処理すること、を含む、方法。
【請求項１４】
前記処理するステップは、
スペクトル吸収率になるよう前記電気信号を処理すること、その後、前記スペクトル吸収率を、計算マッピング関数を使用してヘモグロビンパラメータ値及び／又は総ビリルビンパラメータ値にマッピングすること、を更に含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記処理するステップは、前記計算マッピング関数として、潜在構造マッピング関数に対するカーネルベース直交射影を使用すること、を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
吸光度を使用して全血サンプル中のヘモグロビンパラメータを測定する方法であって、
キュベットモジュール（４３）であって、キュベットモジュール（４３）を通る既知の光路長を有する光路（２１）を有し、透明流体で充填される、キュベットモジュール（４３）に光を透過させることによって、或る測定範囲内の複数の波長にわたる透過光強度スキャンを測定し記録すること、
前記キュベットモジュール（４３）であって、前記キュベットモジュール（４３）を通る前記既知の光路長を有する光路（２１）を有し、全血サンプルで充填される、前記キュベットモジュール（４３）に２回目に光を透過させることによって、前記測定範囲の前記複数の波長にわたる透過光強度スキャンを測定し記録すること、を含み、前記透明流体及び前記全血サンプルをそれぞれ測定し記録するステップは、前記透過光を、前記キュベットモジュール（４３）に透過させる前に前記透過光を拡散させ円偏光させること、その後、スペクトル吸収率を決定する前に前記キュベットモジュール（４３）から放出する前記透過光を拡散させること、を含み、
分光計（１００）を使用した前記全血サンプルの前記透過光強度スキャンと前記透明流体の前記透過光強度スキャンとの比に基づいて、前記測定範囲の前記複数の波長の各波長においてスペクトル吸収率を決定すること、及び、
計算マッピング関数を使用して、前記測定範囲の前記複数の波長の各波長における前記吸収率を、前記血液サンプルのヘモグロビンパラメータ値及び／又はビリルビンパラメータ値と相関させること、を含む、方法。
【請求項１７】
前記分光計（１００）を断熱すること、前記分光計（１００）の制御された加熱、又は前記分光計（１００）内に温度補償レンズマウント（１２２）を組込むことの１つ又は複数によって、前記分光計（１００）内で前記透過光の温度によるドリフトを制御すること、を更に含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
温度補償レンズマウント（１２２）を組込むことは、前記レンズマウント（１２２）の膨張係数に基づいて前記光入力スリット（１１４）からの光の光路（２１）に対して直線的かつ横方向に移動させることであって、それにより、光分散要素（１３０）からの透過光の位置を光アレイ検出器（１１６）上に維持する、移動させること、を含む、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、一般に、血中のヘモグロビンパラメータを同定し特徴付けるための分光システム及び方法に関する。
［背景技術］
紫外線−可視光分光システムは、吸収分光法又は反射分光法を含む。名前が示唆するように、こうしたシステムは、サンプルを分析するために可視及び近紫外範囲内の光を使用する。波長範囲は、通常、約４００ｎｍ〜約７００ｎｍである。可視光の吸収又は反射は、関係する化学物質の知覚される色に直接影響を及ぼす。ＵＶ／Ｖｉｓ分光法は、遷移金属イオン、高度の共役した有機化合物、及び生体高分子等の異なる分析物の定量的決定のための分析化学において日常的に使用される。分光分析は、一般に、溶液内で実施されるが、固体及び気体を同様に調査することができる。
【０００２】
近赤外分光システムは、同様に、吸収分光法又は反射分光法を含む。こうしたシステムは、サンプルを分析するために近赤外範囲内の光を使用する。波長範囲は、通常、約７００ｎｍ〜２，５００ｎｍ未満である。典型的なアプリケーションは、製薬、医療診断（血糖及びパルスオキシメトリを含む）、食物及び農薬品質管理、及び燃焼研究、並びに、脳機能イメージングにおける研究、スポーツ医療及び科学、エリートスポーツトレーニング、人間工学、リハビリテーション、新生児研究、ブレインコンピュータインタフェース、泌尿器学（膀胱収縮）、及び神経学（神経血管結合）を含む。
【０００３】
近ＩＲ（ＮＩＲ）分光法用の機器は、ＵＶ−可視及び中ＩＲ範囲用の機器と同様である。分光計の基本的部品は、光源、サンプル用のホルダ、異なる波長の光を分離するためのモノクロメータ及びプリズム内の回折格子、及び検出器である。放射源は、しばしば、タングステンフィラメント（３００〜２５００ｎｍ）、紫外線領域（１９０〜４００ｎｍ）にわたって連続である重水素アークランプ、１６０ｎｍから２，０００ｎｍまで連続であるキセノンアークランプ、又はより最近としては、可視波長用の発光ダイオード（ＬＥＤ）である。検出器は、通常、光電子増倍管、フォトダイオード、フォトダイオードアレイ、又は電荷結合素子（ＣＣＤ）である。単一フォトダイオード検出器及び光電子増倍管は、走査型モノクロメータと共に使用され、走査型モノクロメータは、１回に単一波長の光だけが検出器に達するように光をフィルタリングする。走査型モノクロメータは、回折格子を移動させて、その強度が波長の関数として測定されるように各波長を「ステップスルーする（ｓｔｅｐ−ｔｈｒｏｕｇｈ）」。固定型モノクロメータは、ＣＣＤ及びフォトダイオードアレイと共に使用される。これらのデバイスは共に、１次元又は２次元アレイにグループ化された多くの検出器からなるため、異なるピクセル又はピクセルの群上で異なる波長の光を同時に収集できる。一般的な白熱又は石英ハロゲンライトバルブは、最もしばしば、分析アプリケーション用の近赤外放射の広帯域供給源として使用される。発光ダイオード（ＬＥＤ）が同様に使用される。使用される検出器のタイプは、測定される波長の範囲に主に依存する。
【０００４】
人間身体に対するＮＩＲ分光法の主要なアプリケーションは、人間身体組織におけるＮＩＲ光の透過及び吸収がヘモグロビン濃度変化に関する情報を含むことを使用する。幾つかの波長及び時間分解（周波数又は時間領域）法及び／又は空間分解法を使用することによって、血流、体積、及び絶対組織飽和度（ＳｔＯ２又は組織飽和指数（ＴＳＩ：Ｔｉｓｓｕｅ  Ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ））が定量化され得る。ＮＩＲＳ法によるオキシメトリのアプリケーションは、神経科学、人間工学、リハビリテーション、ブレインコンピュータインタフェース、泌尿器学、血液循環に影響を及ぼす病気（例えば、末梢血管疾患）の検出、胸部腫瘍の検出及び評価、及び、スポーツ医療におけるトレーニングの最適化を含む。
【０００５】
吸収分光法に関して、ベール・ランベルトの法則（Ｂｅｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ｌａｗ）は、溶液の吸が溶液内の吸収種の濃度及び経路長に正比例することを述べる。そのため、固定経路長について、ＵＶ／Ｖｉｓ及びＮＩＲ分光法が使用されて、溶液内の吸収体の濃度を決定し得る。方法は、ほとんどの場合定量的に使用されて、ベール・ランベルトの法則を使用して、溶液内の吸収種の濃度を決定する：
Ａ＝ｌｏｇ１０（Ｉ０／Ｉ）＝εｃＬ
ここで、Ａは吸光度単位（ＡＵ：Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  ｕｎｉｔ）の測定された吸光度であり、
Ｉ０は、所与の波長の入射光の強度であり、
Ｉは透過強度であり、
Ｌはサンプルを通る経路長であり、
ｃは吸収種の濃度である。
【０００６】
それぞれの種及び波長について、εは、モル吸収率又は消散係数として知られる定数である。この定数は、特定の温度及び圧力における所与の溶媒内の基本的な分子特性であり、１／Ｍ＊ｃｍ又はしばしばＡＵ／Ｍ＊ｃｍの単位を有する。吸光度及び消散度εは、時として、１０を底とする対数の代わりに自然対数によって規定される。
【０００７】
ベール・ランベルトの法則は、多くの化合物を特徴付けるのに有用であるが、全ての物質の濃度及び吸収についての普遍的関係として有効でない。
種々の因子がこれらの分光システムに影響を及ぼすことが当業者によって認識される。これらの因子は、スペクトル帯域幅、波長誤差、迷走光、ベール・ランベルトの法則からの逸脱、及び測定の不確実性源を含む。
【０００８】
迷走光は、分光システムに影響を及ぼす重要な因子である。迷走光は、不正に低い吸光度を機器に報告させる。
ベール・ランベルトの法則からの逸脱は、濃度に基づいて生じる。十分に高い濃度において、吸収帯域は飽和し、吸収平坦化を示すことになる。吸収ピークは、１００％に近い光が既に吸収されているため、平坦化しているように見える。これが起こる濃度は、測定される特定の化合物に依存する。
【０００９】
測定の不確実性は、定量的化学分析で生じ、その結果は、測定される化合物及び／又は溶液の性質からの不確実性源によって更に影響される。これらは、吸収帯域オーバラップ、（分解又は反応によって引起される）吸収種の色あせ、及びサンプルと較正溶液との間の考えられる組成不整合を含む。
［発明の概要］
ヒトヘモグロビン（ＨＧＢ：ｈｕｍａｎ  ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ）が赤血球内の酸素運搬蛋白質であることが知られている。全血中のその濃度の決定は、臨床生化学において有用かつ重要な診断ツールである。ＣＯＯｘ分析器は、吸光度測定を使用して、総ヘモグロビン（ｔＨｂ：ｔｏｔａｌ  ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ）、カルボキシヘモグロビン（ＣＯＨｂ：ｃａｒｂｏｘｙｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ）、脱酸素化ヘモグロビン（ＨＨｂ：ｄｅｏｘｙｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ）、酸素化ヘモグロビン（Ｏ２Ｈｂ：ｏｘｙｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ）、メトヘモグロビン（ＭｅｔＨｂ：ｍｅｔｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ）、及び胎児ヘモグロビン（ＦＨｂ：ｆｅｔａｌ  ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ）等の血液のヘモグロビンパラメータ、並びに総ビリルビン（ｔＢｉｌ：ｔｏｔａｌ  ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ）を測定するために使用される。実際には、典型的なＣＯＯｘ分析器は、全血の分光分析で遭遇する問題のために、全血の代わりに溶解血を使用する。溶解血の測定は、比較的簡単である。その理由は、溶解プロセスが赤血球を溶解し、血液をほぼ非拡散の媒体にするからである。吸光度は、散乱による光の損失がほとんどないキュベットを通る単純なコリメート済みビームによって測定される。散乱による光の損失が小さいため、簡単な線形解析が使用されて、ヘモグロビン及び総ビリルビンパラメータを見出し得る。
【００１０】
全血サンプルを使用するヘモグロビン及び総ビリルビンパラメータの測定は、全血の強い光学散乱のために非常に大変である。これらの問題は、溶解血と比較して全血の増加した光散乱レベルに対処することに主に関する。これは、光損失及び非線形吸光度を測定に導入する。
【００１１】
プリズムベース分光計内のコンポーネントは、当然、低迷走光プロファイルを有する。迷走光に対する主要な寄与因子は、コンポーネントがどのように使用されるかに関連する。
【００１２】
問題は、全血の増加した光散乱レベルに対処することに主に関連するが、それは、解決される場合、これらの困難な問題を解決することが可能である単一の因子ではない。本発明者等は、全血中のヘモグロビンパラメータを測定するために対処される必要がある幾つかの因子を特定した。全血は、拡散性の高い媒体であるため、上限吸光度測定範囲についての要件を低減するために出来る限り多くの光を収集することが必要である。検出器線形性補正の範囲が低いため、測定される吸光度の上限を拡張することが同様に必要である。血液沈降効果は、溶解血スキャンの吸光度に対する全血スキャンの吸光度の不充分な相関をもたらす別の問題である。基本的に、血液細胞は、凝集又は連銭を形成する。ＬＥＤ白色光源輝度は、同様に増加されなければならない。最後に、線形ベースアルゴリズム以外の新しいアルゴリズムが、全血の光散乱効果を克服するために必要とされる。
【００１３】
溶解血を使用するシステム用の典型的な収集光学系は、約＋／−０．７度幅の円錐内でキュベットから光を収集し、１．５Ａ．Ｕ．（吸光度単位）の測定吸光度上限を有するように設計される。全血について、システムが、約＋／−１２度の円錐内でキュベットから光を収集する必要があること、及び、吸光度上限が約３．５Ａ．Ｕ．まで増加しなければならなかったことが本発明者等によって発見された。血液沈降効果、吸光度スペクトルを測定するのにかかる典型的な時間（約、１分）に関して、キュベット内の全血は沈降し、血液細胞は凝集又は連銭を形成する。その結果、散乱効果及び吸光度は時間と共に変化する。長期間にわたって平均される少数のスキャンではなく、複数のスキャンを頻繁に収集するために分光計制御を変更することが、幾つかの積分時間からのスキャンから共にスティッチングされる複合吸収度スキャンにおけるステップ関数を回避したことを本発明者等は発見した。残念ながら、吸光度上限を拡張するためにより多くのスキャンを付加することは、データ収集時間を増加させる。このジレンマを解決するために、積分時間が、データ収集時間を低減するために５ｍｓｅｃ〜１．２ｍｓｅｃまで減少された。しかし、これが、対応する因子によって光レベルが増加する場合に働くだけであることが発見された。そのため、ＬＥＤ白色光輝度が増加されなければならない。
【００１４】
全血等の拡散サンプルの吸光度測定は特有の問題を呈する。全血サンプルの拡散透過は、光源に特有の不均一性によって引起される測定システムの初期空間光分布をかき乱す。そのため、「ブランク（ｂｌａｎｋ）」スキャンの空間光分布は、全血サンプルスキャンと全く異なり得る。光学検出器が空間的に変動する応答を有するため、全体の強度が変化していなかったとしても、応答は、入射光の空間分布変化によって変動し得る。全血サンプルスキャンとブランクスキャンとの比に基づく吸光度スキャンは、サンプルだけによる吸光度に加えて、光源のこの不均一性による有意の吸光度成分を有することになる。これは、ｃｏオキシメトリについて許容できない全血サンプル吸光度の有意の測定誤差をもたらす。
【００１５】
サンプルキュベットを拡散板の間に設置することによって、空間光分布がブランクスキャンとサンプルスキャンについて同じに見え、したがって、この誤差効果を取除くことが発見された。拡散板は、入射光のレイを光学システムの全受容円錐に入るように拡散させるように、しかし、それほど多くはないが、フィールドを完全に横切るレイを乱しながら、出来る限り多くの光スループットが保持されるように、特に選択される。
【００１６】
更に、胎児ヘモグロビンパラメータの測定は、更なる問題を呈する。これらは、より速くなければならないスペクトル取得時間を含む。典型的な１２秒の代わりに、スペクトル取得時間は５秒未満でなければならない。スペクトル取得時間は、積分時間にそれぞれに付加されたスペクトルの数を掛けた値、及び、全ての以下の要件に合う１つのスペクトル（フルライト、ダーク、又はサンプル）を生成するための処理時間を含む。絶対波長精度は、より小さく；＋０．１／−０．０ｎｍと比較して＋０．０３／−０．０３ｎｍ未満でなければならない。波長較正メンテナンス（＋０．１／−０．０ｎｍに対して＋０．０６／−０．０ｎｍ未満）、波長較正ドリフト（０．０４ｎｍ／℃と比較して０．０２４ｎｍ／℃未満）、暗電流レベル（０．１％／℃の最大ダイナミックレンジに対して０．０６％／℃未満の最大ダイナミックレンジ）、応答非線形性（補正後の０．１％並びに最低及び最高の１０％のダイナミックレンジについて２．０％と比較して、補正後の０．０６％未満並びに最低及び最高の１０％のダイナミックレンジについて１．２％未満）、散乱光レベル（フル照射された検出器アレイについて０．１％の最大ダイナミックレンジに対して、フル照射された検出器アレイについて０．０２％未満の最大ダイナミックレンジ）、応答の熱ドリフト（スペクトル範囲にわたる１０％の強度変化最大及び１０％の傾斜最大と比較して、スペクトル範囲にわたる６％の強度変化最大及び６％の傾斜最大）、及び測定中に許容される温度逸脱（２℃と比較して、０．５℃未満）は、全て小さくなければならない。本発明は、胎児ヘモグロビンパラメータを測定するときに使用するためのこれらの更なる特徴を含む。
【００１７】
本発明の別の態様において、商業的に入手可能なコンパクトかつ低コストの分光計は、通常、回折格子（反射又は透過）を使用して、光入力を分散させる。回折格子は、小体積内で高い程度の分散を与え、典型的なユーザが好む波長に対して比較的一定の帯域幅（又は分解能）を生成する。しかし、格子は、複数の回折次数による高い迷走光、また同様に、回折表面を生成するためにエッチングされるラインにおける固有の不完全さに悩まされる。そのため、より一般的に入手可能な複製格子ではなく、大量生産されるが高価なマスターホログラフィック格子が、低迷走光を要求するアプリケーションにおいて通常使用される。
【００１８】
ＣＯＯｘ分析器の場合の低迷走光についての要件は、適した格子製造業者の母集団を、マスターホログラフィック格子又は個々に精密エッチング済みの格子を生産する幾つかの製造業者に限定する。これは、低コストで高性能の格子を所定の量で得ることを難しくする働きをする。
【００１９】
プリズムは、同様に、分光計を作るために使用される。プリズムは、複数の回折次数に関する問題を全く持たず、その表面は、格子の表面に比べて数桁小さい不完全性を有する。プリズンベース分光計内のコンポーネントは、当然、低迷走光プロファイルを有する。そのため、プリズム分光計における迷走光は、その他の点では同様の設計の格子分光計と比較して、一桁以上低くなる可能性がある。迷走光性能に対する主要な寄与因子は、コンポーネントがどのように使用されるかから生じる。３つの主要な迷走光供給源が存在する。これらは、（１）分光計開口数のオーバフィリング、（２）光アレイ検出器からの再帰反射、及び（３）焦点面画像を含む。分光計の開口数を完全に照明するために必要とされる光を超える光は、分光計内で跳ね返り、検出器上に着地し得る。本発明において、光ファイバの開口数は０．２２であり、プリズム分光計の開口数は０．１である。光ファイバ入力の上に設置される絞りは、過剰な光入力を防止するために光ファイバからの光入力円錐を制限する。光アレイ検出器は、そこに入射する光の全てを吸収するのではなく、一部分を後方反射する。この再帰反射は、検出器上で散乱することを防止するために、吸収表面又はビームトラップ内に着地するように制御されなければならない。光アレイ検出器にわずかな傾斜を与えることは、再帰反射を、無害な方向に戻るように強制する。検出器焦点面上のスリットの画像は、出来る限り鮮鋭でなければならない。デフォーカスによる検出器の過剰なオーバフィルはいずれも、潜在的な迷走光源になり得る。この光は、ボンドワイヤ、金属化パッド等のような検出器構造に当たる場合、検出器の感度表面上に戻るように跳ね返り得る。
【００２０】
更に、プリズム分光計は、回折格子分光計と比べて、より多くのピクセルにわたってスペクトルの青っぽい色を広げ、したがって、スペクトルの青っぽい色は、ピクセルについて低い信号を与える。ピクセルについての低い信号を補償するために、より高い青色パワーを有するＬＥＤ又は青みを帯びた白色ＬＥＤが使用される。青色の信号は、赤っぽい色をわずかに減衰させるＬＥＤの後に安価なフィルターガラスを付加することによって更に増大され得る。約３ｍｍ厚のＫｏｐｐフィルターガラスタイプ４３０９はこのために有用である。プリズムの主要な欠点は、格子と比較したプリズムが有する低い分散パワー、及び、波長による分解能の変動である。プリズムが使用される本発明において、前者の欠点は十分に小さな光アレイ検出器を使用することによって軽減され、後者は、全血の分析が関心の周波帯にわたって一様に小さな分解能を必要としないため軽減される。
【００２１】
現在のところ利用可能な分光計は、通常、４５５〜６６０ｎｍの血液測定スペクトル領域について一様な１ｎｍ分解能を挙げる。本発明において、スペクトル領域は、拡張され、４２２〜６９５ｎｍのスペクトル領域をカバーする。更に、分解能は、低い分解能が必要とされない領域（６００〜６９５ｎｍ領域及び４２２〜４５５ｎｍ領域等）において、上方に選択的に変更される。本発明において、これらの領域は、１ｎｍより大きな分解能を有する。通常、分解能は約３．０ｎｍ〜約３．５ｎｍである。これらの範囲は、波長較正及び流体検出について更なる波長較正ピークを取込むために使用される。本発明のより大きなスペクトル領域は、プリズムからの分散スペクトルを検討することを必要とする。分散スペクトルは、光アレイ検出器にわたって広げられ、検出器アレイの外に延存するほどには覆わないが、十分に微細な分解能でスペクトルをサンプリングするのに十分なピクセルを覆わなければならない。より広いスペクトル範囲のせいで、本発明は、約８．０ｍｍのアクティブエリア長を有する１０２４ピクセルを有する光アレイ検出器を組込む。
【００２２】
光学分散分光計についての最小部分参照設計は、２つのコンポーネント：光分散要素（すなわち、プリズム又は格子）及びダブレット（アクロマティック）レンズだけを必要とする。プリズム／格子は、ベース上に反射コーティングを有する。受容可能なプリズムの例はリトロー（Ｌｉｔｔｒｏｗ）プリズムである。リトロープリズムは、リトロープリズムが本発明のコンパクトかつ低コストの分光計について有用であるような構造を有する。プリズム材料（分散特性）及びレンズ焦点距離は、さらなる検討事項である。他の
プリズム及びアクロマティックレンズが使用される場合があるが、本発明の一実施形態は、Ｓｃｈｏｔｔ  Ｆ５ガラスプリズム及び８０ｍｍ焦点距離レンズを組込む。この特定の組合せは、約６．４８ｍｍのスペクトルの分散長を提供する。この分散長は、公差変動について利用可能な光アレイ検出器の両端の約０．７５ｍｍ及びダーク補正ピクセルを残す。
【００２３】
スペクトル応答の熱ドリフトが検討されなければならない。分光計のスペクトル応答がフルライトと全血スキャンとの間で或る範囲内に留まることが非常に重要である。分光計におけるいずれの変化も、吸光度誤差を引起すことになる。この変化に対する主要な予防策は、温度による画像ドリフトが検出器ピクセル上での光の減少を引起さないように、スリットの画像がピクセルをオーバフィルすることを保証することである。２００μｍ径光ファイバを組合せたシステムの１：１撮像は、１２５μｍトールピクセルをオーバフィルする。画像ドリフトが、測定間隔にわたって検出器に沿う両方向への約３０μｍ未満の移動に限定される限り、熱ドリフトは問題でない。本発明は、同様に、スペクトル応答に対する熱ドリフト効果を最小にする種々の機構を企図する。これらの機構は、分光計ハウジングの外部の温度変化を最小にするために分光計ハウジングを断熱すること、温度制御式熱源を使用して分光計ハウジング内の温度を維持すること、及び／又は、アクロマティックレンズ用の温度補償レンズマウントを組込むこと、を含む。
【００２４】
分光計からの電気信号を変換する本発明のプロセスがここで論じられる。第１に、吸光度が測定され、吸光度は、血液サンプルがキュベット内にあるときに受信される電気信号と、透明流体がキュベット内にあるときに受信される電気信号との比の１０を底とする対数を差し引かれる。第２に、各波長における吸光度値は、マッピング関数内に置かれ、マッピング関数は、吸光度値を全血サンプル内の分析物レベル（ＣＯＯｘパラメータ及びビリルビン）にマッピングする。マッピング関数及びその係数は、既知の分析物値と共に全血サンプルについて測定される吸光度値を使用し、これらの吸光度値と既知の分析物値との関係を確立することによって確立される。
【００２５】
本発明は、コンパクトで低コストのＣＯＯｘ分析器サブシステムを提供することによってこれらのまた他の目的を達成する。
本発明の一実施形態において、全血サンプルヘモグロビンパラメータを測定するためのシステムが存在し、システムは、（ａ）発光モジュール、置換可能キュベット組立体、及び較正光モジュールを有する光学サンプルモジュール、（ｂ）光ファイバ、（ｃ）分光計モジュール、及び（ｄ）プロセッサモジュールを含む。発光モジュールは、光を放出することが可能なＬＥＤ光源を有し、光は光路に沿って方向付けられる。キュベット組立体は、発光モジュールに隣接し、キュベット組立体は、全血サンプルを受容するように適合され、互いに整列した第１のキュベット窓及び第２のキュベット窓を有するサンプル受容チャンバを有する。サンプル受容チャンバは、ＬＥＤ光源から光を受信するために光路内に配設され、サンプル受容チャンバの経路長の値を記憶することが可能な電子チップと共に、第１のキュベット窓と第２のキュベット窓との間に規定済み光路長を有する。較正光モジュールは、１つ又は複数の既知の波長の光を有する較正光源を有し、較正光モジュールは、光路内に較正光を放出することが可能である。光ファイバは、受光端及び発光端を有する。受光端は、光学サンプルモジュールに光学的に接続され、受光端は、光路からの光を受信し、光を発光端に伝える。分光計モジュールは、光ファイバの発光端から光を受信し、それぞれが異なる波長を有する複数の光ビームに光を分離し、複数の光ビームを電気信号に変換する。プロセッサモジュールは、電子チップからサンプル受容チャンバの経路長の値を取得し（１）、全血サンプルについて生成された分光計モジュールからの電気信号を処理する（２）。サンプルチャンバの経路長の値が使用されて、電気信号を、全血サンプルについてヘモグロビンパラメータ値及び／又は総ビリルビンパラメータ値を表示し報告するために使用可能な出力信号に変換する。
【００２６】
本発明の別の実施形態において、発光モジュールは、ＬＥＤ光源とキュベット組立体との間の光路内に配設された複数の光学コンポーネントを含み、複数の光学コンポーネントは、少なくとも１つの光学拡散板、並びに、コリメーティングレンズ、円偏光子、及び収束レンズの１つ又は複数を含む。
本発明の更なる実施形態において、較正光モジュールは、キュベット組立体から下流であるが、ビームスプリッタから上流にある光路内に配設された拡散板を含む。
本発明の更に別の実施形態において、全血用の吸光度測定システムが開示される。システムは、光学サンプルモジュール、光ファイバ、分光計モジュール、及びプロセッサモジュールを含む。光学サンプルモジュールは、発光モジュール、キュベットモジュール、第１の光学拡散板、及び第２の光学拡散板を含む。キュベットモジュールは、第１の光学拡散板と第２の光学拡散板との間に位置決めされる。分光計モジュールは、光ファイバの発光端から光を受信し、複数の光ビームに光を分離し、複数の光ビームを電気信号に変換する。プロセッサモジュールは、全血サンプルについて生成された分光計モジュールからの電気信号を受信して処理し、電気信号を、全血サンプルについてヘモグロビンパラメータ値及び／又は総ビリルビンパラメータ値を表示し報告するために使用可能な出力信号に変換する。
更に別の実施形態において、分光計モジュールは、光路内に位置決めされた入力スリットであって、それにより、光ファイバの発光端から放出される光を受信し、入力スリットに光を透過させる、入力スリットと、光路内に配設された光分散要素であって、入力スリットを透過した光を受信し、光を、それぞれが異なる波長を有する複数の光ビームに分離し、複数の光ビームを、入力スリットに向かうが入力スリットからオフセットして、再び方向付ける、光分散要素と、複数の光ビームを受信し、複数の光ビームを更なる処理のために電気信号に変換することが可能な光アレイ検出器と、を含む。
別の実施形態において、分光計モジュールは、光アレイ検出器上で複数の光ビームの位置を維持するための熱補償手段を有する。熱補償手段は、分光計ハウジングの周りに配設された断熱体、分光計ハウジング上に配設された温度コントローラ組立体（温度コントローラ組立体は、例えば、サーミスタ又は他の温度測定コンポーネントを有する加熱テープ、及び、分光計ハウジング内の温度に基づいてテープの加熱を制御するプログラムである）、及び熱補償レンズマウントの１つ又は複数を含む
更なる実施形態において、熱補償レンズマウントは、固定マウント端、及び、熱補償レンズマウントの熱膨張及び収縮を可能にする未固定マウント端を有する。固定マウント端は、ベースプレート又は分光計ハウジングの底部に固定的に取付けられる。レンズマウントは、レンズマウントが取付けられるベースプレート又は分光計ハウジングの膨張係数より大きい膨張係数を有する。熱補償レンズマウントは、レンズマウントの膨張係数に基づいて光入力スリットからの光の光路に対して直線的かつ横方向に移動する。レンズマウントのこの温度ベース移動は、光分散要素からの分散光の位置を光アレイ検出器上で維持する。換言すれば、熱補償レンズによるアクロマティックレンズの熱的再位置決めは、分散要素からの分散光が、入射光からの光アレイ検出器によって生成される電気信号に影響を及ぼすことなく、光アレイ検出器上に入射するようにさせる。光ビームのシフトは、温度変化に反応する光分散要素によって引起される。
別の実施形態において、全血中のヘモグロビンパラメータを測定するためのコンパクト分光計が開示される。分光計は、光入力端／光入射ポートを有する光ファイバ収容端を有する閉囲式分光計ハウジングと、閉囲式分光計ハウジング内に配設された回路基板サブストレート上に配設された光入力スリットであって、光入射ポートに整列しかつ隣接する、光入力スリットと、光入力スリットに隣接して回路基板サブストレート上に配設される光アレイ検出器と、光入力スリットから下流に配設された光分散要素及び光入力スリットと光分散要素との間に配設された球面アクロマティックレンズからなる光学コンポーネント群と、を含み、光分散要素は、アクロマティックレンズに向かって戻るように分散光を反射させるために裏面に反射表面を有する。アクロマティックレンズは、光入力スリットから光分散要素まで光を透過させ、光分散要素から反射された分散光を光アレイ検出器まで透過させる。これを達成するために、アクロマティックレンズは、光入力スリットからやって来る光に対してわずかにオフアクシスであるため、光分散要素からの分散光は、光入力スリットにではなく、光アレイ検出器に戻るように方向付けられる。
更なる実施形態において、全血によって引起される光学散乱が強くても、全血ヘモグロビンパラメータを測定する方法が開示される。方法は、約４２２ｎｍ〜約６９５ｎｍのスペクトル範囲を有するＬＥＤ光源等の光源を設けること、スペクトル範囲を有する光を光源から光路に沿って誘導すること、光路内に配設された第１のキュベット窓を有するサンプル受容チャンバを有するキュベットモジュールであって、第１のキュベット窓は、サンプル受容チャンバ及び第１のキュベット窓に整列した第２のキュベット窓に光を透過させ、サンプル受容チャンバは全血のサンプルを含む、キュベットモジュールを設けること、光路内に配設された拡散板の対（すなわち、第１の拡散板及び第２の拡散板）であって、キュベットのサンプル受容チャンバの第１のキュベット窓及び第２のキュベット窓は、拡散板の対の間に配設される、拡散板の対を設けること、キュベットモジュールから、それぞれが異なる波長を有する複数の光ビームに光を分離し、複数の光ビームを電気信号に変換する光分散要素を有する分光計内に光を誘導すること、及び、全血のサンプルのヘモグロビンパラメータ値及び／又は総ビリルビンパラメータ値を表示し報告するために使用可能な出力信号になるように電気信号を処理すること、を含む。
本方法の別の実施形態において、処理するステップは、スペクトル吸収率になるよう電気信号を処理すること、その後、スペクトル吸収率を、計算マッピング関数を使用してヘモグロビンパラメータ値及び／又はビリルビンパラメータ値にマッピングすること、を含む。
本方法の更に別の実施形態において、処理するステップは、計算マッピング関数として、潜在構造マッピング関数に対するカーネルベース直交射影を使用すること、を含む。
【００２７】
本方法の更に別の実施形態において、全血サンプル中のヘモグロビンパラメータを測定する方法が開示される。方法は、（１）キュベットモジュールであって、キュベットモジュールを通る既知の光路長を有する光路を有し、透明流体で充填される、キュベットモジュールに光を透過させることによって、或る測定範囲内の複数の波長にわたる透過光強度スキャンを測定し記録すること、（２）キュベットであって、キュベットを通る既知の光路長を有する光路を有し、全血サンプルで充填される、キュベットに２回目に光を透過させることによって、測定範囲の複数の波長にわたる透過光強度スキャンを測定し記録すること、を含み、透明流体及び全血サンプルをそれぞれ測定し記録するステップは、透過光を、キュベットモジュールに透過させる前に透過光を拡散させ円偏光させること、その後、スペクトル吸収率を決定する前にキュベットモジュールから放出する透過光を拡散させること、を含み、（３）プリズムベース分光計を使用した全血サンプルの透過光強度スキャンと透明流体の透過光強度スキャンとの比に基づいて、測定範囲の複数の波長の各波長においてスペクトル吸収率を決定すること、及び、（４）計算マッピング関数を使用して、測定範囲の複数の波長の各波長における吸収率を、血液サンプルのヘモグロビンパラメータ値及び／又はビリルビンパラメータ値と相関させること、を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明の一実施形態の略斜視図であり、コンパクトなＣＯＯｘサブシステムを示す。
【図２】図１に示す光学サンプルモジュールの一実施形態の側立面図である。
【図３】図２に示す光学サンプルモジュールの発光モジュールの一実施形態の正面斜視図である。
【図３Ａ】図３に示す発光モジュールの一実施形態の正面斜視図であり、複数の光学コンポーネントを示す。
【図３Ｂ】図３Ａに示す光学コンポーネントの拡大側立面図である。
【図４】図１に示す光学サンプルモジュールのキュベット組立体の一実施形態の正面斜視図である。
【図５】図４に示すキュベット組立体の背面斜視図である。
【図６】キュベット組立体のキュベットモジュールの正面立面図であり、流体入力及び出力ポート、サンプル受容チャンバ、サンプル窓、及び電子チップ組立体を示す。
【図７】図６のサンプル受容チャンバの背面斜視図であり、キュベット第１窓及び第２窓を示す。
【図８】サンプル受容チャンバに隣接して配設される電子チップ組立体を示すサンプル受容チャンバの背面平面図である。
【図９】図１の光学サンプルモジュールの較正光モジュールの一実施形態の斜視図である。
【図１０】図８の較正光モジュールの側断面図であり、較正光源を示す。
【図１１】図９の較正光モジュールの較正光源の略側平面図であり、複数の光学コンポーネントを示す。
【図１２】図１の分光計モジュールの一実施形態の正面斜視図であり、カバーが取除かれた状態で内部コンポーネントを示す。
【図１３】図１２の分光計モジュールの背面斜視図であり、入力光スリット及び隣接する光アレイ検出器を示す。
【図１４】図１２の分光計モジュールの背面断面図であり、単一回路基板並びに入力光スリット及び光アレイ検出器の場所を示す。
【図１５】重ね合わされたレイトレースを有する光学コンポーネントを示す図１２の分光計モジュールの上面図である。
【図１６】入力光スリットからの入力光及び光アレイ検出器上で屈折した複数の光ビームを示すレイトレースである。
【図１７Ａ】分光計モジュールに巻付けられた断熱体を示す、分光計モジュール用の熱補償手段の一実施形態の斜視図である。
【図１７Ｂ】分光計モジュール用の熱補償手段の別に実施形態の斜視図であり、温度制御組立体を示す。
【図１７Ｃ】図１２の分光計モジュールのレンズマウントの一実施形態の断面図であり、温度補償レンズマウントを示す。
【図１８】図１２の分光計モジュールのレンズマウントの一実施形態の断面図であり、固定レンズマウントを示す。
【図１９】Ｋ−ＯＰＬＳマッピング関数及び方法を使用する総ヘモグロビンのための本発明のＣＯＯｘ分析器サブシステムの相関結果を示すグラフィック図である。
【図２０】Ｋ−ＯＰＬＳマッピング関数及び方法を使用する酸素化ヘモグロビンのための本発明のＣＯＯｘ分析器サブシステムの相関結果を示すグラフィック図である。
【図２１】Ｋ−ＯＰＬＳマッピング関数及び方法を使用するカルボキシヘモグロビンのための本発明のＣＯＯｘ分析器サブシステムの相関結果を示すグラフィック図である。
【図２２】Ｋ−ＯＰＬＳマッピング関数及び方法を使用する脱酸素化ヘモグロビンのための本発明のＣＯＯｘ分析器サブシステムの相関結果を示すグラフィック図である。
【図２３】Ｋ−ＯＰＬＳマッピング関数及び方法を使用するメトヘモグロビンのための本発明のＣＯＯｘ分析器サブシステムの相関結果を示すグラフィック図である。
【図２４】Ｋ−ＯＰＬＳマッピング関数及び方法を使用する総ビリルビンのための本発明のＣＯＯｘ分析器サブシステムの相関結果を示すグラフィック図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
［発明の詳細な説明］
本発明の実施形態は、図１〜２４に示される。図１は、ＣＯＯｘ分析器サブシステム１０の一実施形態を示す。ＣＯＯｘ分析器サブシステム１０は、少なくとも、光学サンプルモジュール２０、光ファイバ９０、及び分光計モジュール１００を含む。ＣＯＯｘ分析器サブシステム１０は、任意選択で、プロセッサモジュール１５０を含むことができる、又は、プロセッサモジュール１５０は、任意選択で、ＣＯＯｘ分析器サブシステム１０がその中の一部である診断システムの電子回路に含まれることができる。ライン５は、プロセッサモジュール１５０が、ＣＯＯｘ分析器サブシステム１０の一部である又は一部でない場合があることを意味するために含まれる。プロセッサモジュール１５０は、マイクロプロセッサモジュール１５２及びメモリモジュール１５４を含むが、それに限定されない。任意選択で、プロセッサモジュール１５０は、 同様に、コンバータモジュール１５６を含むことができる、又は、コンバータモジュール１５６は、ＣＯＯｘ分析器サブシステム１０の外部にあることができる。ＣＯＯｘ分析器サブシステム１０は、吸光度を使用して、総ヘモグロビン（ｔＨｂ）、カルボキシヘモグロビン（ＣＯＨｂ）、脱酸素化ヘモグロビン（ＨＨｂ）、酸素化ヘモグロビン（Ｏ２Ｈｂ）、メトヘモグロビン（ＭｅｔＨｂ）、及び胎児ヘモグロビン（ＦＨｂ）等の血液のヘモグロビンパラメータ、並びに総ビリルビン（ｔＢｉｌ）を測定するために使用される。
【００３０】
図２は、光学サンプルモジュール２０を示す。光学サンプルモジュール２０は、発光モジュール２２、キュベット組立体４０、及び較正光モジュール６０を含む。発光モジュール２２は、用語が示唆するように、可視光ビームをキュベット組立体４０に向けて放出し、可視光ビームは、その後、較正光モジュール６０によって受信され、可視光ビームは、その後、分光計モジュール１００に送信される。光ビーム１２は、光路２１を規定する。
【００３１】
図３〜３Ａは、図２の発光モジュール２２の実施形態の斜視図を示す。発光モジュール２２は、電気回路（図示せず）及び発光光学系組立体２５を含む発光モジュールサブストレート２４を含む。発光光学系組立体２５は、光学系組立体端２６ａを有する光学系組立体ハウジング２６を有する。可視光ビーム２８ａは、発光モジュール２２がプロセッサ１５０から受信される信号によってパワーオンされると、発光光学系組立体２５の光学系組立体端２６ａから出る。図３Ａは、光学系組立体ハウジング２６が取外された状態の発光光学系組立体２５を示し、発光光学系組立体２５内に含まれる複数の光学コンポーネントＢを露出する。
【００３２】
ここで図３Ｂを参照すると、図３Ａの複数の光学コンポーネントＢの拡大側面図が示される。この実施形態において、コンポーネントＢは、発光ダイオード（ＬＥＤ）光源２８、コリメーティングレンズ３０、第１の拡散板３２、円偏光子３４、収束レンズ３６、及びオプションの保護窓３８を含む。円偏光子３４は、特別な利点を提供する。この利点は、システムの改善された感度及び精度を提供する。ヘモグロビンは、光学回転特性を有し、光学回転特性は、ヘモグロビン吸光度を測定するために円偏光しない光が使用される場合、分光計の偏光感度が、吸光度誤差を引起すことになることを意味する。光の他の偏光状態の場合と違って、円偏光した光の偏光状態は、ヘモグロビンを通過するときに変化しない。そのため、分光計の偏光応答は、透明流体を充填されたキュベットに関して行われる参照スキャンの場合にそうであるように、円偏光した光がヘモグロビンを通過する場合と同じである。
【００３３】
図４及び５は、キュベット組立体４０の一実施形態の正面及び背面斜視図を示した。キュベット組立体４０は、キュベット基板４１及びキュベットモジュール４３を含む。キュベット基板４１は、分析物サブシステム１０内にキュベット組立体４０を留めるための支持体を提供し、キュベット光経路開口４２を含み、キュベット光経路開口４２は、光路２１内に配設され、発光モジュール２２から放出される光ビームと整列する。キュベットモジュール４３は、キュベット第１部分４４であって、サンプル受容凹所４５、サンプル入口ポート４６、サンプル出口ポート４７、電子チップ組立体４８、及び第１のキュベット窓４９を有する、キュベット第１部分４４、並びに、キュベット第２部分５０であって、第１のキュベット窓４９に対向しかつ整列する第２のキュベット窓５２（図６に示し、アウトライン５３として輪郭を描かれる）を有する、キュベット第２部分５０を含み、第１のキュベット窓及び第２のキュベット窓４９、５２は、光路２１に整列し、光路２１内で分散される。キュベット第１部分４４及びキュベット第２部分５０は、キュベット第１部分４４とキュベット第２部分５０との間にガスケットを配設した状態又は配設しない状態で互いに接合される。接合は、接着剤、超音波技法、溶媒ベース技法等を使用して達成することができる。組立てられると、また、図６に示すように、キュベット第１部分４４のサンプル受容凹所４５は、サンプル入口及び出口ポート４６、４７と流体連通するキュベット第２部分５０と共にサンプル受容チャンバ５４を形成する。サンプル受容チャンバ５４のキュベット第１部分４４とキュベット第２部分５０との距離は、キュベット光路長を規定し、キュベット光路長は、正確に測定され、プロセッサモジュール１５０が後で取出すために電子チップ４８内に記憶される。本発明のこの実施形態において使用される典型的な光路長は、０．００３５インチ（０．０９０ｍｍ）である。
【００３４】
ここで図７を参照すると、キュベット第１部分及び第２部分４４、５０の拡大背面斜視図が示される。図示するように、キュベット第１部分４４は、第１のキュベット窓４９を有するサンプルチャンバ凹所４５及び電子チップ組立体４８を受容するための電子チップ凹所４８ａを有する。キュベット第２部分５０は、キュベット第１部分４４と共に組立てられるとサンプル受容チャンバ５４を形成する第２のキュベット窓５２を有する。キュベット第２部分５０上でアウトライン５３によって輪郭を描かれる第２のキュベット窓５２は、サンプルチャンバ凹所４５及びサンプル受容チャンバ５４の周りで防水シールを形成する隆起表面である。任意選択で、薄いガスケットが、キュベット第１部分及び第２部分４４と５０との間に位置決めされて、防水シールをより容易に保証することができる。図８は、電子チップ組立体４８が電子チップ凹所４８ａ内に配設された状態のキュベット第１部分４４の背面図を示す。電子チップ組立体４８は、チップ回路基板４８ｂ、及び、特定のキュベットモジュール４３についてキュベット光路長値を記憶する電子チップ４８ｃを含む。第１のキュベット窓４９は、光路２１内に配設され、サンプルを通過する光ビームを較正光モジュール６０に送信し、較正光モジュール６０は、その後、光ビームを分光計モジュール１００に渡す。
【００３５】
ここで図９を参照すると、較正光モジュール６０の一実施形態が示される。較正光モジュール６０は、較正モジュールハウジング６２、光ビーム受信部分６４、較正光部分７０、及び光ファイバ部分８０を含み、較正モジュールハウジング６２、光ビーム受信部分６４は光路２１に整列する。
【００３６】
図１０は、較正光モジュール６０の断面立面図である。較正モジュールハウジング６２は、光ビーム入力開口６２ｂと光ビーム出口開口６２ｃとの間の第１の管状導管６２ａ、並びに、一端で第１の管状導管６２ａを横断しかつそれに交差し、対向端で較正光ビーム開口６２ｅを含む。
【００３７】
光ビーム受信部分６４は、キュベットモジュール４３から光路２１に沿って受信される光ビーム２８ａをコリメートし、光ビーム２８ａを第１の管状導管６２ａ内に方向付けるコリメーティングレンズ６６を収容する。較正モジュールハウジング６２内には、第１の管状導管６２ａにわたって横断して配設されるビームスプリッタホルダ組立体６７が配設される。ビームスプリッタホルダ組立体６７は、較正光ビーム開口６２ｅ及び光路２１内の光ビーム出口開口６２ｃに向く上方傾斜表面６７ａを有する。ビームスプリッタホルダ組立体６７は、第２の拡散板６８及びビームスプリッタ６９（図１１に示す）を支持し、ビームスプリッタ６９は、較正光ビーム７２ａを受信し、較正光ビーム７２ａを光路２１及び第１の管状導管６２ａに沿って光ビーム出口開口６２ｃに方向付けるために位置決めされるように、光路２１に沿って第２拡散板６８から下流に配設される。
【００３８】
較正光部分７０は、光路２１に隣接するが光路２１から離間して配設される較正光源７２を含み、較正光源７２は、較正光ビーム７２ａを、光路２１を横断して較正光開口６２ｅを通って較正モジュールハウジング６２に入りビームスプリッタホルダ組立体６７に向かうように方向付けることが可能である。較正光部分７０内に、コリメーティングレンズ７４が存在し、コリメーティングレンズ７４は、較正光ビーム７２ａを、ビームスプリッタホルダ組立体６７によって光ビーム出口開口６２ｃに向かって反射される前に、コリメートする。
【００３９】
光ファイバ部分８０は、光ビーム出口開口６２ｃに又はそれに近接して光路２１内に位置する。光ファイバ部分８０は、収束レンズ８２、及び、光ファイバ組立体９０を受容するために適合されるコネクタハウジング８０を含む光ファイバコネクタ組立体８４を含む。光ファイバ部分８０は、光ビーム２８ａが収束レンズ８２によって光ファイバ組立体９０内に適切に収束されることを保証するように適合される。
【００４０】
図１１は、図１０の略図であり、光学コンポーネント６６、６８、６９、７４、８２及び光ビーム２８ａ、７２ａ並びに光ファイバ組立体９０の位置関係を示す。図１１を見てわかるように、光ビーム２８ａは、コリメーティングレンズ６６によって受信され、第２の拡散板６８及びビームスプリッタ６９を通って収束レンズ８２まで、そして、光ファイバ組立体９０内に送信される。先に論じたように、拡散板の対３２と６８との間にキュベットモジュール４３がある状態で拡散板の対（第１の拡散板３２及び第２の拡散板６８）を使用することの重要性は、空間光分布がブランクスキャンと全血サンプルスキャンについて同じに見えることになることである。この配置構成における拡散板３２、６８の使用は、強度全体が変化していなくても、光源の不均一性及び／又は入射光の空間分布変化の変動によって引起される誤差効果を取除く。拡散板３２、６８は、入射光のレイを、分光計モジュール１００の光学コンポーネント群１２０の全受容円錐に入るように拡散させるように選択される。これは、光学測定フィールドにわたって完全にレイを効果的にかき乱す。
【００４１】
アクティブ化されると、較正光ビーム７２ａは、コリメーティングレンズ７４によって受信され、ビームスプリッタ６９に送信され、収束レンズ８２に方向付けられ、光ファイバ組立体９０内に収束される。較正光ビーム７２ａは、分光計モジュール１００の波長スケールを較正するために使用される光の固有の波長を有する。受容可能な較正光源７２の一例は、４２２ｎｍ〜６９５ｎｍの範囲をカバーするナノメートル単位の７つのＫｒライン波長を提供するクリプトン（Ｋｒ）ガス放電ランプである。光分散コンポーネント１３０のプリズム１３１は、高次の多項式又は他の関数を必要とする非線形分散対波長を有する。本発明は、Ｋｒラインピークのピクセル場所に対して５次多項式を使用して、＋／−０．０３ｎｍの絶対波長精度要件より十分に小さい残差を提供する。
【００４２】
光ファイバ組立体９０は、光ファイバ９２、第１の光ファイバコネクタ９４、及び第２の光ファイバコネクタ９６（図１２に示す）を含む。第１の光ファイバコネクタ９４は、光ファイバ９２の光受信端９２ａに留められ、光ファイバコネクタ組立体８４のコネクタハウジング８６に直接かつ取外し可能に接続される。光ファイバ９２の一実施形態は、０．２２の開口数（ＮＡ）を有する２００μｍシリカコアファイバを含む。
【００４３】
ここで図１２及び１３を参照すると、分光計モジュール１００の一実施形態が示される。分光計モジュール１００は、分光計ハウジング１０２、分光計ベース１０４、分光計カバー１０６（図１に示す）、光ファイバハウジング端１０８、及び電気信号出力カプラー１０３を含む。分光計モジュール１００は、１１ｃｍ×８ｃｍ×２ｃｍの外側エンベロープ寸法を有し、また任意選択で、後で論じる熱補償構造を含む。分光計ハウジング１０２内には、分光計モジュール１００の必須のコンポーネントが含まれる。これらのコンポーネントは、光受信及び変換組立体１１０及び光学コンポーネント群１２０を含む。光学コンポーネント群１２０は、アクロマティックレンズ組立体１２１及び光分散要素１３０を含む。光分散要素１３０は、プリズム１３１又は格子１３６であることができる。光ファイバ組立体９０は、光エントランスポート１０９で光ファイバハウジング端１０８に取外し可能に留められ、光ファイバ組立体９０は、光ビーム２８ａ、７２ａを分光計モジュール１００に送信する。先に述べたように、光ビーム２８ａは発光モジュール２２からキュベットモジュール４３を通って送信される光を示し、一方、光ビーム７２ａは、分光計モジュール１００を較正するために使用される較正光モジュール６０から送信される較正光を示す。
【００４４】
アクロマティックレンズ組立体１２１は、レンズマウント１２２及び球面アクロマティックレンズ１２４を含む。アクロマティックレンズ１２４は、場合によっては光ビーム２８ａ、７２ａを受信し、光ビームを、光分散要素１３０であって、この実施形態ではプリズム１３１である、光分散要素１３０に方向付ける。プリズム１３１は、外側後表面上に反射コーティング１３２を有する。プリズム１３１は、光ビーム２８ａを屈折させ、光を、アクロマティックレンズ１２４を通して戻るように反射する。
【００４５】
光受信及び変換組立体１１０は、光ファイバハウジング端１０８の内側表面１０８ａに隣接してしっかり搭載される。光受信及び変換組立体１１０は、光ファイバ９２の発光端９２ｂ（図示せず）に整列する光入力スリット１１４がその上に搭載される回路基板サブストレート１１２を含む。入力スリット１１４に隣接して、プリズム１３１からの屈折光を受信する光アレイ検出器１１６が存在する。光アレイ検出器１１６は、屈折光を電気信号に変換し、電気信号は、出力コネクタ１１８を通してプロセッサモジュール１５０に出力される。回路基板１１２上で互いに隣接して光入力スリット１１４及び光アレイ検出器１１６を設けることは、幾つかの利点を有する。この特徴は、大幅に、構造を簡略化し、分光器モジュール１００の精度を改善する。他の分光計は、これらの品目を別個の平面上に置き、その品目は、別個の搭載構造を有し、独立に調整されなければならない。回路基板１１２上に互いに隣接して入力スリット及び光アレイ検出器を搭載するこの特徴は、各構造（すなわち、スリット及び検出器）を別々に搭載し位置決めする必要性をなくす。
【００４６】
図１４は、光受信及び変換組立体１１０の拡大図である。光入力スリット１１４は、１５μｍ幅×１０００μｍ長さであり、約１５μｍ幅×２００μｍ高さの矩形である光ファイバスリット画像を、光アレイ検出器１１６（ＨａｍａｍａｔｓｕＳ１０２２６−１０は使用可能な光アレイ検出器の例である）上に投影する。入力スリット１１４は、光アレイ検出器１１６と同じ回路基板サブストレート１１２上にかつそれに非常に接近して直接適用される。光アレイ検出器１１６は、約１００μｍと約１５０μｍとの間のピクセル高さを有し、２００μｍ径光ファイバの検出器上での１対１撮像を可能にする。この実施形態において、入力スリット１１４は、光アレイ検出器１１６に対して精密な位置でレーザエッチングされ、位置合せを労働集約的でなくする。入力スリット１１４及び光アレイ検出器１１６が、アクロマティックレンズ１２４の中心軸に対してほんのわずかにオフアクシスであるため、最小の収差が存在し、光アレイ検出器１１６上での１対１撮像が可能であるため、光ファイバ画像（２００μｍ径ファイバ）を収縮させて、光アレイ検出器１１６のピクセル高さに一致させるために円筒収束レンズが全く必要とされない。
【００４７】
ここで図１５を参照すると、図１３の分光計モジュール１００の上面図が存在する。図１５には、光ファイバ９２によって分光計モジュール１００に送出された光ビームのレイトレース図１４０が重ね合わされている。図示するように、光ビーム２８ａは、分光計モジュール１００に入り、入力スリット１１４を通りアクロマティックレンズ１２４に向かう。アクロマティックレンズ１２４は、オフアクシスで使用される；すなわち、アクロマティックレンズは、光ビーム２８ａに対してわずかにオフアクシスである。光ビーム２８ａは、アクロマティックレンズ１２４によってプリズム１３１まで送信され、光ビーム２８ａは、プリズムがするはずであるように、異なる波長の複数の光ビーム１３８ａ、１３８ｂ、１３８ｃに屈折される。複数の光ビーム１３８ａ、１３８ｂ、１３８ｃは、プリズム１３１によって、戻ってアクロマティックレンズ１２４を通るように反射される。アクロマティックレンズ１２４は、オフアクシスで使用されて、プリズム１３１からの複数の屈折及び反射光ビーム１３８ａ、１３８ｂ、１３８ｃを光アレイ検出器１１６上に方向付ける。
【００４８】
図１６は、レイトレース図１４０の拡大図である。アクロマティックレンズ１２４は、入って来る光ビーム２８ａに対してオフアクシスで使用される。プリズム１３１のベース上に反射コーティング１３２を有するプリズム１３１と共に、アクロマティックレンズ１２４をオフアクシスで使用することによって、全血中のヘモグロビンパラメータ及び／又は総ビリルビンパラメータを測定するために使用されることが可能なコンパクトで最小コンポーネントの分光計モジュール１００が達成される。
【００４９】
温度の変化は、回折格子の代わりにプリズムを使用するとき、ビーム屈折角に大きな影響を及ぼす。本発明において、熱補償手段１６０は、光分散要素１３０によって生じる到来する光ビームの熱シフトを補償するために設けられる。分光計モジュール１００内の温度変化は、分散プリズム１３１の屈折率の熱誘起変化によって引起される、光アレイ検出器１１６上での入力スリット１１４からのスリット画像の熱誘起移動を引起す。図１６は、プリズム１３１における熱による屈折率変化についての、光アレイ検出器１１６上での画像の移動方向を矢印４００で示す。レンズ１２４が矢印４０２で示すのと同じ温度間隔にわたって反対方向に移動する場合、スリット画像は、光アレイ検出器１１６上にあるはずである場所に戻るように移動することになる。このシフトを防止するために、熱補償手段１６０は、分光計モジュール１００の外で発生する温度変化から、分光計モジュール１００内の温度変化を最小にするために分光計モジュール１００を断熱体で包む程度の簡単なこと、又は、分光計モジュール１００を温度制御式空間内に設置することである場合がある。別の手段は、分光計ハウジング１０２の内側表面又は外側表面に取付けられたリボン加熱器１７２、及び、分光計ハウジング及び加熱器回路の温度を測定するための熱電対又はサーミスタ等の温度センサ１７４を少なくとも含んで、予め規定済みの一定温度を維持する温度コントローラ組立体１７０を含むことである。図１７Ａ及び１７Ｂは、これらの可能性を示す。
【００５０】
図１７Ｃに示す一実施形態において、アクロマティックレンズマウント１２２は、熱補償レンズマウントである。熱補償レンズマウント１２２は、固定マウント端１２２ａ及び未固定マウント端１２２ｂを有する。固定マウント端１２２ａは、分光計ベース１０４、又は、分光計ベース１０４にしっかり取付けられるベースプレート１０４ａに固定的に留められる。未固定マウント端１２２ｂは、通常、レンズマウント１２２のレンズマウトスロット１２２ｃを通り、分光計ベース１０４又はベースプレート１０４ａ内に延在する締結具１２６を有する。締結具１２６のヘッド１２６ａとレンズマウント１２２との間にホールドダウンばね１２８が存在する。温度変化によって引起されるレンズマウント１２２の膨張／収縮を可能にするのに十分な間隔がレンズマウトスロット１２２ｃと締結具１２６との間に存在する。レンズマウント１２２の膨張係数は、分光計ベース１０４及び／又はベースプレート１０４ａの膨張係数より大きいため、未固定マウント端１２２ｂは、直線状でかつ入力スリット１１４からの光ビームを横断する矢印５００で示す方向への熱補償レンズマウント１２２の熱膨張及び１２４が、収縮を可能にする。この構造は、アクロマティックレンズが、ベースプレート１０４ａ及び／又は分光計ベース１０４に搭載された他のコンポーネントに対して摺動することを可能にする。熱補償レンズマウント１２２は、分光計ハウジング１０２内の温度変化があるにもかかわらず光アレイ検出器１１６によって生成される電気信号に影響を及ぼすことなく、複数の光ビーム１３８ａ、１３８ｂ、１３８ｃが、光アレイ検出器１１６上に十分な強度で常に衝当することになることを保証する。レンズマウント１２２が（場合によっては）分光計ベース１０４及び／又はベースプレート１０４ａより大きな膨張係数を有する要件を満たす１つのこうした材料は、プラスチックであり、プラスチックは、商標ＮＯＲＹＬ（登録商標）の下で販売されている、ポリフェニレンオキシド（ＰＰＯ：ｐｏｌｙｐｈｅｎｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ）、ポリフェニレンエーテル（ＰＰＥ：ｐｏｌｙｐｈｅｎｙｌｅｎｅ  ｅｔｈｅｒ）樹脂、及びポリスチレンのアモルファスブレンドからなる改変ポリフェニレンエーテル（ＰＰＥ）樹脂である。
【００５１】
図１８は、レンズマウント１２２の代替の実施形態を示す。この実施形態において、レンズマウント１２２は、２つの固定マウント端１２２ａを有し、それぞれの端１２２ａは、締結具１２６によってベースプレート１０４ａ及び／又は分光計ベース１０４に留められる。レンズマウント１２２の両端１２２ａが固定であるため、分光計モジュール１００内のいずれの温度変化も、光アレイ検出器１１６上に衝当する複数の光ビーム１３８ａ、１３８ｂ、１３８ｃの角度に影響を及ぼすことになる。スリット画像及び光アレイ検出器１１６の長さに関して先に開示したように、０．５℃より大きい温度変化は、その強度の光ビームのうちの１つの光ビームが、光アレイ検出器１１６上に完全に衝当しないようにさせ、したがって、不正確な読みをもたらすことになる。可能性のあるこの効果をゼロにするために、分光計モジュール１００は、プリズム１３１及びアクロマティックレンズ組立体１２１が一定温度のままであるように温度コントローラ組立体（図示せず）を装備する。分光計モジュール１００の内部を一定温度に維持するために利用可能な幾つかの方法が存在するが、これを達成するためのこうした温度コントローラ組立体の一例は、分光計モジュール１００の内側又は外側に接着により取付けられたサーミスタを有するリボン加熱器であり、そのリボン加熱器は電子調整回路（図示せず）によって制御される。任意選択で、分光計モジュール１００は、同様に、内側か、外側か、又は両方で断熱されて、所与の温度をより容易に維持し、分光計モジュール１００を囲む近傍の温度の変化から保護することができる。他の機構は、温度制御式環境内への分光計モジュール１００の設置を含む。
【００５２】
学習データ：
約１５人の異なる個人からの約１８０の血液サンプルのデータセットが開発された。血液サンプルは、ＭｅｔＨｂ値を上げるために亜硝酸ナトリウムを使用し、ＣＯＨｂ値を上げるためにＣＯガスを使用して操作された。血漿は、ｔＨｂレベルを変更するためにサンプルから取除かれた又はサンプルに付加された。ビリルビンスパイキング溶液は、ｔＢｉｌレベルを変化させるために付加された。酸素レベルを操作するためにトノメータが使用された。血液サンプルは、広い範囲の分析物値をカバーするために操作された。血液サンプルは、その後、ＣＯＯｘ分析器及び分析ソフトウェアを装備する参照溶解ｐＨＯｘウルトラ分析器上で測定された。全血スペクトルは、先に述べたように、本発明の高角度収集光学系及び他の改造物を装備するｐＨＯｘウルトラ分析器上で採取され、溶解液供給ラインは完全に切離され、全血サンプルは、溶解液又は他の希釈液なしで、キュベット組立体４０内に直接流れる。両方の分析器は、それぞれのキュベット内にＺｅｏｎｅｘ窓を装備した。このデータセットは、Ｍａｔｌａｂスクリプトと共に使用するためのＭａｔｌａｂ細胞アレイファイルになった。
【００５３】
予測モデル：
計算の次のステップは、予測モデルを作成することである。３つのモデルが、分析のために開発された。３つのモデルとは、ＣＯＯｘパラメータｔＨｂ及びＣＯＨｂ用のモデル、ＨＨｂ及びＭｅｔＨｂ用の第２のモデル、及びｔＢｉｌ用の第３のモデルである。Ｏ２Ｈｂについての量は、１００％からＣＯＨｂ、ＨＨｂ、及びＭｅｔＨｂを差し引くことによって決定された。Ｘデータアレイは、４６２ｎｍと６５０ｎｍとの間の１ｎｍ間隔の波長における測定吸光度から作成された項から構築された。ｔＢｉｌモデルは、２０％以上のＭｅｔＨｂ値を有するサンプルがモデルから排除されたことを除いて、ＣＯＯｘモデルと同じデータセットを使用して開発された。各モデルについて、５つのＹ予測値（Ｏ２Ｈｂ、ＨＨｂ、ＣＯＨｂ、ＭｅｔＨｂ、ｔＢｉｌ）が割当てられ、ｔＨｂは、Ｏ２Ｈｂ、ＨＨｂ、ＣＯＨｂ、及びＭｅｔＨｂについて結果を付加することによって決定される。必要とされるＹ直交値の数は、マッピング関数血液予測と参照分析器値との相関残差の手動最適化によって決定された。
【００５４】
初期較正データセットを使用して、機械学習アルゴリズムの較正シーケンスは、既知サンプル特性の行列（Ｙ行列）と、幾つかの波長における測定吸光度及び吸光度対波長に基づくおそらくは他の測定値の行列（Ｘ行列）との間の関係（マッピング関数）を確立する。この関係は、確立されると、分析器によって使用されて、全血サンプルについてＸの新しい測定値から未知のＹ値を予測する。
【００５５】
表１は、最適化済みモデルについて使用される設定及び入力を要約する。Ｘデータは、吸光度、及び、吸光度対波長に基づく他の項からなる。モデルを最適化するプロセスにおいて、吸光度微分対波長が付加された。非線形散乱効果に対してより感度のある分析物用のモデルは、吸光度及びその微分の平方根の項で構築された。散乱によってより大きく影響を受ける分析物用のモデルは、波長の４乗に比例する補正項を有した。Ｘベクトル行は、各モデルについて、表に示す３つの吸光度ベース項ｆ、ｇ、及びｈのそれぞれについて、各波長について１つの値を有する。
【００５６】
【表１】
2019506607.tif 000003
【００５７】
較正セットＹ行列は、ｎの溶解血サンプルの較正サンプルセットの既知の値から次のように構築される
【００５８】
【数１】
2019506607.tif 000004
【００５９】
ここで、ｔＨｂは溶解血サンプルの総ヘモグロビン値であり、
ＣＯＨｂは溶解血サンプルのカルボキシヘモグロビン値であり、
ＨＨｂは溶解血サンプルの脱酸素化ヘモグロビン値であり、
ＭｅｔＨｂは溶解血サンプルのメトヘモグロビン値であり、
ｔＢｉｌは溶解血サンプルの総ビリルビン値である。
【００６０】
Ｘ行列は、次のように構築される。
【００６１】
【数２】
2019506607.tif 000005
【００６２】
ここで、ｆ、ｇ、及びｈは、それぞれ、波長に対する表１に挙げた吸光度ベース関数である。
行列Ｘは、種々の波長における吸光度からの寄与を含む。本発明の範囲は、任意選択で、干渉効果を低減するために計算に対して他の測定値を付加することを含む。
【００６３】
これらの行列は、形成されると、較正セットとして使用され、マッピング関数は、選択された機械学習アルゴリズムの特有の手順に従って計算される。
先に述べたように、従来の部分的最小二乗、線形回帰、線形代数、ニューラルネットワーク、多変量適応型回帰スプライン、潜在構造に対する射影、潜在構造に対するカーネルベース直交射影、又は他の機械学習数学が、データの較正セットから得られる結果と共に使用されて、吸光度値とヘモグロビンパラメータとの間の経験的関係（又はマッピング関数）を決定する。通常、数学パッケージが、結果を生成するために使用され、パッケージは、一般に、当業者に知られている機械学習数学のうちの１つの機械学習数学を選択するオプションを有する。種々の数学パッケージが、存在し、また、少数を挙げると、インターネットを通じてｏｒａｎｇｅ．ｂｉｏｌａｂ．ｓｉにおいて利用可能なＯｒａｎｇｅ  ＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓからのＯｒａｎｇｅデータマイニングソフトウェアと組合せた、マサチューセッツ州ネイティック（Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）のＭａｔＷｏｒｋｓによるＭａｔｌａｂ、インターネットを通じてｗｗｗ．ｒ−ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇにおいて利用可能な統計学的コンピューティングについてのＲプロジェクトによる「Ｒ」、インターネットを通じてｗｗｗ．ｐｙｔｈｏｎ．ｏｒｇにおいて利用可能なＰｙｔｈｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎからのＰｙｔｈｏｎを含むが、それに限定されない。
【００６４】
潜在構造に対するカーネルベース直交射影（ＫＯＰＬＳ：Ｋｅｒｎｅｌ−Ｂａｓｅｄ  Ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  Ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｌａｔｅｎｔ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）の方法が、マッピング関数を生成するために、１つのタイプの機械学習アルゴリズムとして使用することができることが示される。ＫＯＰＬＳの説明及び記述は、以下の参考文献によって最もよく例示される。以下の参考文献とは、Ｊｏｈａｎ  Ｔｒｙｇｇ  ａｎｄ  Ｓｖａｎｔｅ  Ｗｏｌｄ「Ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ  ｔｏ  ｌａｔｅｎｔ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ（Ｏ−ＰＬＳ）」Ｊ．  Ｃｈｅｍｏｍｅｔｒｉｃｓ  ２００２；１６：１１９−１２８；Ｍａｔｔｉａｓ  Ｒａｎｔａｌａｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．「Ｋｅｒｎｅｌ−ｂａｓｅｄ  ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ  ｔｏ  ｌａｔｅｎｔ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ（Ｋ−ＯＰＬＳ）」Ｊ．Ｃｈｅｍｏｍｅｔｒｉｃｓ  ２００７；２１：３７６−３８５；及びＭａｘ  Ｂｙｌｅｓｊo  ｅｔ  ａｌ．「Ｋ−ＯＰＬＳ  ｐａｃｋａｇｅ：Ｋｅｒｎｅｌ−ｂａｓｅｄ  ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ  ｔｏ  ｌａｔｅｎｔ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆｅａｔｕｒｅ  ｓｐａｓｅ」ＢＭＣ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２００８，９：１０６であり、それらの参考文献は、参照により本明細書に組込まれる。カーネルベース数学は、カーネル関数を使用してオリジナルデータを高次空間にマッピングすることによってシステムにおける非線形挙動を扱うときに有用である。先に述べた機械学習数学のどの数学も、当業者が本発明を実施することを可能にするために使用することができるが、ＫＯＰＬＳは、例えば、従来の部分最小二乗等の他の計算に勝る更なる利点を有する。その理由は、ＫＯＰＬＳが、決定すべき定量化済み変動と分析物値との間の関係を確立できるだけでなく、オリジナルデータにおける、定量化済みでないが常に存在する変動を除去できるからである。これらの定量化済みでない変動は、散乱損失及び明示的に測定されない他の干渉現象等の分析器及び／又は血液効果による場合がある。これらの定量化済みでない変動をデータから抽出することによって、方法は、測定値を予測するために使用される情報をデータ内に残す。
【００６５】
初期訓練データセットを使用して、ＫＯＰＬＳモデルは、ＫＯＰＬＳ法によって指定されるカーネル関数を通して処理される、既知サンプル特性の行列（Ｙ行列）と、幾つかの波長における測定吸光度及び吸光度対波長に基づくおそらくは他の測定値の行列（Ｘ行列）との間の関係（マッピング関数）を確立する。この関係のＫＯＰＬＳ係数が確立されると、ＫＯＰＬＳ係数は、分析器によってカーネル関数と共に使用されて、サンプルに関する吸光度の新しい測定値から未知のヘモグロビンパラメータ値を予測する。
【００６６】
この例で使用されるカーネル関数は、先に挙げたＭａｔｔｉａｓ  Ｒａｎｔａｌａｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．の参考文献に記載され、以下の式：
【００６７】
【数３】
2019506607.tif 000006
【００６８】
によって表される単純な線形カーネル関数である。ここで、測定値Ｘの行列は、カーネル関数内に置かれ、ＫＯＰＬＳ訓練係数を作成するために上記の挙げたＫＯＰＬＳ参考文献（参照により組込まれる）に指定される更なる処理を受ける。
【００６９】
訓練係数のセット又はマッピング関数は、確立されると、更なる測定値から血液サンプルのヘモグロビンパラメータ値及び／又は総ビリルビンパラメータ値を予測するために使用される。単一行Ｘ行列は、新しい測定値から作成され、その後、この単一行Ｘ行列からの値が、カーネル及びマッピング関数を通して置かれて、先に開示したＫＯＰＬＳ参考文献に詳細に記載されるＫＯＰＬＳ手順に従って使用されるマッピング関数について必要な手順に従って、ヘモグロビンパラメータ値及び／又は総ビリルビンパラメータ値を生成する。
【００７０】
上述した血液サンプルから収集されるデータは、ＫＯＰＬＳ法を通して交差検証プロセスに置かれた。交差検証は、データセットを使用して方法を試験するためのプロセスである。幾つかのデータ行は、取っておかれ、残りは、マッピング関数を作成するために使用される。取っておかれた値は、その後、「新しい（ｎｅｗ）」測定値として使用され、そのＹ行列値が計算される。このプロセスは、他の測定値を取っておき、別のマッピング関数を計算することによって繰返される。血液データの既知の値を計算値に対してプロットすることによって、方法の有効性を、プロットを調べることによって確認することができる。
【００７１】
ここで図１８〜２３を参照すると、ＫＯＰＬＳ法を使用して、溶解血の種々のヘモグロビンパラメータを全血と比較する相関結果のグラフィカルプロットが示される。血液サンプルは、広い範囲の分析物値をカバーするように操作された。６０分割を使用するｎ分割交差検証の技法がデータを試験するために使用された。この技法において、データセットは、ｎ＝６０の別個のセットに分割され、モデルは、セットのうちのｎ−１から作られ、残りのセットはモデルを使用して予測される。プロセスは、各群について６０回繰返される。そのため、全てのデータポイントは、モデルに含まれることなく、他のデータポイントのほとんどから作られるモデルを使用して予測される。
【００７２】
図１９は、Ｋ−ＯＰＬＳ法を使用するｔＨｂについての相関結果を示す。水平軸は、溶解血の１デシリットルあたりのグラムで総ビリルビンを表す単位を有する。垂直軸は、全血の１デシリットルあたりのグラムで総ビリルビンを表す単位を有する。プロットを見てわかるように、全血サンプルのｔＨｂを決定する方法は、９９％より大きい相関を有する。
【００７３】
図２０は、Ｋ−ＯＰＬＳ法を使用するＯ２Ｈｂについての相関結果を示す。水平軸は、溶解血のパーセント酸素化ヘモグロビンを表す単位を有する。垂直軸は、全血のパーセント酸素化ヘモグロビンを表す単位を有する。プロットを見てわかるように、全血サンプルのＯ２Ｈｂを決定する方法は、９９％より大きい相関を有する。
【００７４】
図２１は、Ｋ−ＯＰＬＳ法を使用するカルボキシヘモグロビンについての相関結果を示す。水平軸は、溶解血のパーセントカルボキシヘモグロビンを表す単位を有する。垂直軸は、全血のパーセントカルボキシヘモグロビンを表す単位を有する。プロットを見てわかるように、全血サンプルのＣＯＨｂを決定する方法は、９９％より大きい相関を有する。
【００７５】
図２２は、Ｋ−ＯＰＬＳ法を使用する脱酸素化ヘモグロビンについての相関結果を示す。水平軸は、溶解血のパーセント脱酸素化ヘモグロビンを表す単位を有する。垂直軸は、全血のパーセント脱酸素化ヘモグロビンを表す単位を有する。プロットを見てわかるように、全血サンプルのＨＨｂを決定する方法は、９９％より大きい相関を有する。
【００７６】
図２３は、Ｋ−ＯＰＬＳ法を使用するメトヘモグロビンについての相関結果を示す。水平軸は、溶解血のパーセントメトヘモグロビンを表す単位を有する。垂直軸は、全血のパーセントメトヘモグロビンを表す単位を有する。プロットを見てわかるように、全血サンプルのＭｅｔＨｂを決定する方法は、９９％より大きい相関を有する。
【００７７】
図２４は、Ｋ−ＯＰＬＳ法を使用するｔＢｉｌについての相関結果を示す。水平軸は、溶解血の１デシリットルあたりのミリグラムで総ビリルビンを表す単位を有する。垂直軸は、全血の１デシリットルあたりのミリグラムで総ビリルビンを表す単位を有する。プロットを見てわかるように、全血サンプルのｔＢｉｌを決定する方法は、９９％より大きい相関を有する。
【００７８】
本発明のＣＯＯｘ分析器システム１０を使用して全血測定を行う方法が、ここで述べられる。吸光度スキャンは、「ブランク」スキャンとして知られている水又は分析器フラッシュ溶液等の透明流体で充填されたキュベットモジュール４３によって透過光強度スキャンを最初に記録することによって測定される。その後、全血サンプルで充填されたキュベットモジュール４３による透過光強度スキャンが記録される。分光計ダーク応答及び検出器線形性を補正した後、スペクトル吸収率は、全血スキャンと、測定範囲内の各波長で計算された透過流体スキャンとの比の１０を底とする負の対数である。
【００７９】
より具体的には、ＣＯＯｘ分析器サブシステムのコンポーネントの図が図１〜１８に示される。このサブシステムの実施形態は、キュベットモジュール４３に導入される液体の吸光度を測定する。吸光度測定を実施するために使用される光は、ＬＥＤ光源２８から発生し、コリメーティングレンズ３０によって収集され透過され、キュベットモジュール４３に達する前に、第１の拡散板３２、円偏光子３４、収束レンズ３６、及びオプションの保護窓３８を通過する。吸光度測定にとって、キュベット経路長の知識が重要である。キュベット経路長は、それぞれの個々のキュベットモジュール４３について予め測定され、キュベットモジュール４３上の電子チップ４８ｃ内にプログラムされる。経路長情報は、必要であるときはいつでも、分析器のデータプロセッサモジュール１３０によって読取られる／取出される。
【００８０】
キュベットモジュール４３を通過した後、光は、レンズ６６によって収集され、コリメートされ、第２の拡散板６８及びビームスプリッタ６９を通して送られる。ビームスプリッタ６９の目的は、レンズ７４によって収集される較正光源７２（例えば、クリプトンガス放電ランプ）からの光が光路２１に入ることを可能にすることである。較正光源７２は、少数の既知の波長の光を提供し、その光は、分光計モジュール１００の波長スケールを定期的に較正するために使用される。ビームスプリッタ６９を通過した後、光は、レンズ８２によって光ファイバ９２上に収束される。光ファイバ９２は、分光計モジュール１００の入力スリット１１４に光を誘導する。光は、アクロマティックレンズ１２４を通過し、反射性後部１３２を有する光分散要素１３０を通って進む。光は、例えば、プリズム１３０等の光分散要素１３０を通過することによって波長分散され、その後、レンズ１２４を通してリターンパスを作り、レンズ１２４は、光を光アレイ検出器１１６のピクセル上に再び収束させる。光アレイ検出器１１６は、光エネルギーを、光のスペクトル強度を示す電気信号に変換する。電気信号は、更なる処理及びユーザに対する最終結果の表示のためにデータプロセッサモジュール１５０に送られる。光受信及び変換組立体１１０は、入力スリット１１４及び光アレイ検出器１１６を一体ユニットとして非常に接近して保持する単一基板である。
【００８１】
入力スリット１１４は、光アレイ検出器１１６としてかつそれに非常に接近して同じ回路基板サブストレート１１２上に直接適用される。他の従来技術の分光計は、これらのコンポーネントを別個の平面上に置き、そのコンポーネントは、独立した調整及び位置合せを必要とする別個の搭載構造を有する。本発明の搭載スキームは、分光計モジュール１００のコスト及びサイズを下げる幾つかの利点を有する。幾つかの利点とは、１）別個の搭載構造のコストが回避されること、２）入力スリット１１４が光アレイ検出器１１６に対して精密な位置でレーザエッチングされ、位置合せを労働集約的でなくし得ること、３）検出器上のスリットの画像が光学システムの中心軸からほんのわずかにオフアクシスであり、収差を最小にするため、安価な球表面光学系が光学システムにおいて使用され得ること、及び、４）統合されたスリット及び検出器組立体についての１回の位置合せ手順が、２つの別個の組立体についての位置合せ手順を置換えることである。
【００８２】
第１拡散板３２及び第２拡散板６８がキュベットモジュール４３の前及び後ろにそれぞれ位置決めされることに留意することが重要である。拡散サンプルの吸光度測定は、特有の問題を呈する。サンプルの拡散透過は、光源に特有の不均一性によって引起される測定システムの初期空間光分布をかき乱す。そのため、「ブランク（ｂｌａｎｋ）」スキャンの空間光分布は、全血サンプルスキャンと全く異なり得る。光学検出器が空間的に変動（vary）する応答を有するため、全体の強度が変化していなかったとしても、応答は、入射光の空間分布変化によって変動し得る。サンプルスキャンとブランクスキャンとの比に基づく吸光度スキャンは、サンプルだけによる吸光度に加えて、この効果による有意の吸光度成分を有することになる。これは、ｃｏオキシメトリについて許容できないサンプル吸光度の有意の測定誤差をもたらす。
【００８３】
キュベットモジュール４３を第１及び第２の拡散板３２と６８との間に設置する利点は、空間光分布がブランクスキャンとサンプルスキャンについて同じに見え、この誤差効果を取除くことになることである。拡散板３２、６８は、入射光のレイを、光学システムの全受容円錐に入るように拡散させるように、しかし、それほど多くはないが、フィールドを完全に横切る光レイをかき乱しながら、出来る限り多くの光スループットが保持されるように、特に選択される。
【００８４】
本発明の好ましい実施形態が本明細書で述べられたが、先の説明は例証に過ぎない。本明細書で開示される本発明の更なる修正は、当業者に想起されることになり、全てのこうした修正は、添付特許制球の範囲によって規定される本発明の範囲内にあると見なされる。
【図１】
2019506607.tif 000007
【図２】
2019506607.tif 000008
【図３】
2019506607.tif 000009
【図３Ａ】
2019506607.tif 000010
【図３Ｂ】
2019506607.tif 000011
【図４】
2019506607.tif 000012
【図５】
2019506607.tif 000013
【図６】
2019506607.tif 000014
【図７】
2019506607.tif 000015
【図８】
2019506607.tif 000016
【図９】
2019506607.tif 000017
【図１０】
2019506607.tif 000018
【図１１】
2019506607.tif 000019
【図１２】
2019506607.tif 000020
【図１３】
2019506607.tif 000021
【図１４】
2019506607.tif 000022
【図１５】
2019506607.tif 000023
【図１６】
2019506607.tif 000024
【図１７Ａ】
2019506607.tif 000025
【図１７Ｂ】
2019506607.tif 000026
【図１７Ｃ】
2019506607.tif 000027
【図１８】
2019506607.tif 000028
【図１９】
2019506607.tif 000029
【図２０】
2019506607.tif 000030
【図２１】
2019506607.tif 000031
【図２２】
2019506607.tif 000032
【図２３】
2019506607.tif 000033
【図２４】
2019506607.tif 000034
【国際調査報告】
2019506607.tif 000035
2019506607.tif 000036
2019506607.tif 000037