(57)【要約】  本発明は、使用準備済みの腹膜透析液体を調整するためのシステムに関する。システムは、ａ）  配分デバイスと、ｂ）  少なくとも１つの水源と、ｃ）  ａ）およびｂ）と接続するのに適合された少なくとも１つの第１濃縮物源と、ｄ）  ａ）およびｂ）と接続するのに適合された少なくとも１つの第２濃縮物源と、および随意に、ｅ）  ａ）およびｂ）と接続するのに適合された少なくとも１つのさらなる濃縮物源と、を備え、前記第１濃縮物がグルコ−スを含み、かつ１．５と４の間のｐＨを有し、および前記第２濃縮物が生理的に許容可能なバッファを含み、かつ５．５と９．０の間のｐＨを有する。【選択図】  図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
使用準備済み腹膜透析液体を調整するためのシステムであって、
ａ）  配分デバイスと、
ｂ）  前記配分デバイスと接続するのに適合された少なくとも１つの水源と、
ｃ）  ａ）およびｂ）と接続するのに適合された少なくとも１つの第１濃縮物源と、
ｄ）  ａ）およびｂ）と接続するのに適合された少なくとも１つの第２濃縮物源と、
随意に、ｅ）  ａ）およびｂ）と接続するのに適合された少なくとも１つのさらなる濃縮物源と、を備え、
前記第１濃縮物がグルコ−スを含み、かつ１．５と４の間のｐＨを有し、前記第２濃縮物が、５．５と９．０の間のｐＨを有する、生理的に許容可能なバッファを含む、システム。
【請求項２】
前記第１濃縮物が２．０と３．５の間のｐＨを有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記第１濃縮物が２．２と３．０の間のｐＨを有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記第２濃縮物が６．０と８．５の間のｐＨを有する、請求項１ないし３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５】
前記生理的に許容可能なバッファは、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、およびアミノ酸バッファ、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１ないし４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６】
前記生理的に許容可能なバッファは、乳酸塩、重炭酸塩、またはそれらの混合物である、請求項１ないし５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７】
前記第１濃縮物は、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、およびカリウムからなる群から選択される少なくとも１つの電解質をさらに含む、請求項１ないし６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項８】
前記第２濃縮物は、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、およびカリウムからなる群から選択される少なくとも１つの電解質をさらに含む、請求項１ないし７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項９】
前記さらなる濃縮物は、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、およびカリウムからなる群から選択される少なくとも１つの電解質を含む、請求項１ないし８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記さらなる濃縮物は、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、およびアミノ酸バッファ、またはそれらの混合物からなる群から選択される生理的に許容可能なバッファを含む、請求項１ないし９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１１】
前記第１濃縮物および前記第２濃縮物は、カルシウムを各々含み、かつナトリウム、マグネシウム、およびカリウムからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる電解質を各々含む、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１２】
前記第２濃縮物および前記さらなる濃縮物は、カルシウムを各々含み、かつナトリウム、マグネシウム、およびカリウムからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる電解質を各々含む、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１３】
前記第１濃縮物および前記第２濃縮物は、カルシウムを各々含み、かつ、ナトリウム、マグネシウムおよびカリウムからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる電解質を各々含み、および随意に、前記さらなる濃縮物は、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムおよびカリウムからなる群から選択される少なくとも１つの電解質を含む、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１４】
前記第１濃縮物および／または前記第２濃縮物および／または前記さらなる濃縮物は最終滅菌される、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１５】
前記第２濃縮物が１：１０と１：４０の間の希釈のため使用されるように構成される、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１６】
前記第２濃縮物が１：１０と１：３３の間の希釈のため使用されるように構成される、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１７】
前記使用準備済み腹膜透析液体は、
ナトリウム（Ｎａ＋）  １００−１４０ｍＭ、
カリウム（Ｋ＋）  ０−４ｍＭ、
カルシウム（Ｃａ２＋）  ０−２ｍＭ、
マグネシウム（Ｍｇ２＋）  ０−０．７５ｍＭ、
乳酸塩  ０−４０ｍＭ、
重炭酸塩  ０−３５ｍＭ、
グルコ−ス  ０−５％、
を含有する、請求項１ないし１６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１８】
随意に、前記第１および第２濃縮物の少なくとも１つが最終滅菌され、前記第１および第２濃縮物が混合され、
ナトリウム（Ｎａ＋）  １００−１４０ｍＭ、
カリウム（Ｋ＋）  ０−４ｍＭ、
カルシウム（Ｃａ２＋）  ０−２ｍＭ、
マグネシウム（Ｍｇ２＋）  ０−０．７５ｍＭ、
乳酸塩  ０−４０ｍＭ、
グルコ−ス  ０−５、
を含有する、使用準備済み腹膜透析溶液を形成する、請求項１ないし１７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１９】
前記使用準備済み腹膜透析溶液は、
ナトリウム（Ｎａ＋）  １３２ｍＭ、
カリウム（Ｋ＋）  ０−４ｍＭ、
カルシウム（Ｃａ２＋）  ０．５−２ｍＭ、
マグネシウム（Ｍｇ２＋）  ０．２５−０．５０ｍＭ、
乳酸塩  ０−４０ｍＭ  
グルコ−ス  １．５−５％、
を含有する、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記使用準備済み腹膜透析溶液は、
ナトリウム（Ｎａ＋）  １３２ｍＭ、
カリウム（Ｋ＋）  ０−４ｍＭ、
カルシウム（Ｃａ２＋）  １．２５−１．７５ｍＭ、
マグネシウム（Ｍｇ２＋）  ０．２５−０．５０ｍＭ、
乳酸塩  ０−４０ｍＭ、
グルコ−ス  １．５−５％、
を含有する、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記使用準備済み腹膜透析溶液は乳酸塩を含まない、請求項１８ないし２０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２２】
前記使用準備済み腹膜透析溶液は３０ｍＭの乳酸塩を含む、請求項１８ないし２０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２３】
前記使用準備済み腹膜透析溶液は４０ｍＭの乳酸塩を含む、請求項１８ないし２０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２４】
前記第１濃縮物が０．９５未満の水分活性（ａｗ）、およびｐＨ＜３．２を有する、請求項１ないし２３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２５】
前記第２濃縮物が０．８９以下の水分活性（ａｗ）を有する、請求項１ないし２４いずれか一項に記載のシステム。
【請求項２６】
前記第１濃縮物が１００μＳ／ｃｍ超の導電率、および１．５と３の間のｐＨを有する、請求項１ないし２５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２７】
前記第１濃縮物が４００μＳ／ｃｍ超の導電率、および２．３のｐＨを有する、請求項１ないし２５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２８】
前記第１濃縮物がＨＣｌおよび有機酸から選択される強酸をさらに含む、請求項１ないし２７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２９】
前記第１濃縮物は、塩化物、およびナトリウムからなる群から選択される１以上の電解質をさらに含む、請求項１ないし２８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３０】
前記第１濃縮物は、２．４と２．８の間のｐＨを有し、前記第２濃縮物は、乳酸塩、カルシウム、および随意に、ナトリウム、マグネシウム、カリウムからなる群から選択される１以上の電解質を含み、かつクエン酸塩をさらに含み、前記クエン酸塩は、安定効果を提供する量で存在し、前記第２濃縮物は６．０と８．５の間のｐＨを有する、請求項１ないし２９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３１】
前記クエン酸塩の濃度は、１０ｍＭまでである、請求項３０に記載のシステム。
【請求項３２】
前記クエン酸塩の濃度は、０．０１から１０ｍＭの間である、請求項３０または３１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体を調製するために、特に、腎不全の治療用のために、調合する液体の分野に関する。具体的には、本発明は、透析液として使用のため、１、２、または複数の濃縮物から最終液体を調合するために構成された、腎不全の治療用のシステムに関する。特に、本発明は、腹膜透析用の液体を調製するために、特に、現場で液体を調製するために、使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
急性または慢性の腎不全を有する患者は、体からの老廃物および過剰の液体の除去のため、透析の形態で治療を支援する必要があり得る。透析は、拡散搬送または対流搬送の使用によって、患者から液体および老廃物を除去するプロセスである。透析液体に関連する種々の透析技術は区別され得る。どの透析技術を使用するかは、患者のニ−ズ、治療要求、および利用可能な資源、次第である。
【０００３】
異なる透析治療が利用可能であり、血液透析（ＨＤ）、血液濾過（ＨＦ）、血液透析濾過（ＨＤＦ）、および腹膜透析（ＰＤ）がある。血液透析の通院患者は、通常、週に約３回、３から５時間の透析療法を受ける。透析療法は、通常、透析施設で実施されるが、在宅透析も可能である。在宅透析が実施されるとき、患者は、より頻繁に透析を実施することができ、および、例えば、治療当たり４から８時間、かつ週に５から７回の治療である、通常、長い持続時間でより優しい治療でもある。投与量、および治療持続時間は、各患者の要求およびニ−ズに応じて調節され得る。
【０００４】
急性腎不全に罹患している患者の場合、患者は、ＨＤまたはＰＤのいずれかで治療され得、特別な種類のＨＤは、持続的腎代替療法（ＣＲＲＴ）であり、１日を通しての、および、いつくかの場合においては数週間の間の持続的な治療である。代替的には、患者は、また、通常のＨＤ治療（間欠式治療）または長期透析（ＳＬＥＤ）と呼ばれるＨＤのより時間のかかる形態で治療され得る。
【０００５】
腹膜透析は、腎不全を有する患者のための１つの利用可能な透析技術である。この治療の間、無菌の腹膜透析液体が腹壁を通り挿入されたカテ−テルを介して、患者の腹膜腔中に注入される。腹膜透析において、腹膜は透析膜として働く。浸透圧勾配は、浸透物質の添加によって、血液からの液体除去を引き起こす透析液体に適用される。透析治療の間に除去された液体の量は、使用された液体中の選択された浸透物質の濃度に依存し、高濃度で、多量の液体が除去される。
【０００６】
利用可能な腹膜透析治療の異なる方法があり、例えば、持続携行式腹膜透析（ＣＡＰＤ）、および自動腹膜透析（ＡＰＤ）がある。
【０００７】
自動腹膜透析においては、自動サイクラが、透析液体を注入するために、および排出させるために使用される。治療のこの形態は、患者が眠っている間の夜に自動的に行われ得る。サイクラは、除去された正味の液体を計算するために、注入された液体の量、および除去された量を測定する。治療順序は、通常、初期排出サイクルで始まり、腹膜腔の透析液（使用済み透析液体とも呼ばれる）を空にする。それから、サイクラは、一連の充填、滞留、および排出サイクルを実施し、通常、充填サイクルで終わる。
【０００８】
腹膜透析は、一般に、多量の透析液体を必要とする。一般に、各用途、または交換で、ある患者は、０．５から３リットルの透析液体を腹膜膣内に注入されることになる。液体は、およそ３から４時間滞留することを許されるとともに、それは排出され、および新しい液体と交換される。一般に、そのような交換の４つが毎日実施される。およそ８から２０リットルの透析液体が、各患者のため、１日当たり必要とされ、週７日、年３６５日である。
【０００９】
腹膜透析液体は、慣例上、バッグで提供され、多くの場合、１．５Ｌ、２Ｌ、３Ｌ、５Ｌ、または６Ｌバッグであり、および最終滅菌されている。必要とされる液体の膨大な量の輸送および貯蔵は、すさまじく不便で、かつ高価でもある。さらに、患者のために、非常に多くの液体容器の繰り返しの接続および切り離しは、接続点で微生物の汚染の実質的な危険性を与える。付加的に、空容器およびパッケージの形態における、非常に多量の廃棄物、およびそれらの適正処分が、ますます心配事になっている。
【００１０】
これらの心配事を減少させること、および大量の透析液体を伴う問題を解決することが望まれている。本発明は、少量の濃縮透析液体が、ポイントオブケア、つまり、患者の近くで、精製水と配合され、および希釈される、システムを提供することによって問題に対する液体を提供する。使用準備済みの腹膜透析液体を調整するための成分の濃縮物が、約１Ｌの体積で各々提供され、および、今日、一般に使用される腹膜透析液体の８から５５Ｌに取って代わることになる。さらに、ＡＰＤまたはＣＡＰＤで使用されるように、腹膜透析液体のための液体の現地での調整を提供する必要があり、および現在の利用可能な治療より大きく、安全、無菌、および正確に要件を実行する治療を提供する必要がある。
【００１１】
国際公開第２０１３／１１４１８９６号は、腹膜透析のためのシステム、デバイスおよび方法を記載している。システムは、バッチの液体の導電率を比較するように構成された制御手段を含み得る。
【００１２】
国際公開第２０１２／１２９５０１号は、腹膜透析のシステム、デバイス、および方法を記載しており、処方箋駆動透析液体調整を含んでいる。
【００１３】
濃縮物を腎臓透析溶液として使用のための溶液中に配分および調合するための装置が、米国特許第５，３４４，３９２号明細書から知られている。
【００１４】
また、この装置中で使用される濃縮物は、その中に記載されている。濃縮物１は、以下を含んでいる。
・  １１．３４ｇ／１００ｍｌ  ＮａＣｌ  −  （Ｍｗ＝５８．４４ｇ／ｍｏｌ）；１９４０ｍＭ
・  ７．８４ｇ／１００ｍｌ  乳酸ナトリウム（Ｍｗ＝１１２．０６ｇ／ｍｏｌ）；７００ｍＭ
・  ５１４ｍｇ／１００ｍｌ  塩化カルシウム（Ｍｗ（ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ＝１４７．０１ｇ／ｍｏｌ）；３５．０ｍＭ
・  ３０４ｍｇ／１００ｍｌ  塩化マグネシウム（Ｍｗ＝２０３．３１ｇ／ｍｏｌ（６水和物））；１４．９５ｍＭ
【００１５】
濃縮物はおよそ６．４のｐＨを有する。
【００１６】
濃縮物１は、５０％デキストロ−スの溶液を含む濃縮物２と混合されるように意図される。結果の溶液は、１対２０（１＋１９）希釈のためであり、得られた腹膜透析液体を使用するための準備を得る。
【００１７】
しかしながら、グルコ−ス溶液のｐＨが特定されていないので、記載された溶液はグルコ−ス分解生成物（ＧＤＰｓ）の許容不可能なレベルを生成するように構成される。液体を含むグルコ−スの滅菌は、滅菌プロセスの間に、いくらかのグルコ−スが分解および細胞傷害性のＧＤＰｓを形成するので挑戦的である。その上の必要性は、十分な貯蔵安定性および生物的適合性を有し、および注入の苦痛を減少させる生理的／中性に近い使用準備済みのｐＨを生じる、腹膜透析液体の現場での調整のために適切な濃縮物を備えるシステムを提供することであり、ＧＤＰｓおよび沈殿物を含む不純物の清浄であり、微生物学的に安全であり、および、透析および／または限外濾過のための患者の要求に合う浸透勾配を提供する。
【発明の概要】
【００１８】
本発明の対象は、使用準備済みの腹膜透析液体を調整するためのシステムを提供することであった。
【００１９】
本発明の一実施形態において、システムが提供され、システムは、
ａ）  配分デバイスと、
ｂ）  前記配分デバイスと接続するのに適合された少なくとも１つの水源と、
ｃ）  ａ）およびｂ）と接続するのに適合された少なくとも１つの第１濃縮物源と、
ｄ）  ａ）およびｂ）と接続するのに適合された少なくとも１つの第２濃縮物源と、
随意に、ｅ）  ａ）およびｂ）と接続するのに適合された少なくとも１つのさらなる濃縮物源と、を備え、
および、前記第１濃縮物がグルコ−スを含み、かつ１．５と４の間のｐＨ、例えば２と３．５の間のｐＨ、または２．２と３．２の間のｐＨを有し、および前記第２濃縮物が生理的に許容可能なバッファを含み、かつ５．５と９．０の間のｐＨを有する、ことによってさらに特定される。
【００２０】
使用準備済みの腹膜液体は、また、５．５から８の間のｐＨ、例えば、６．５から７．５の間、または６．８から７．５の間のｐＨを有するように調製され得る。
【００２１】
本発明の一実施形態において、システムは、１．５と４の間のｐＨ、または２と３．５の間のｐＨ、または２．２と３．２の間のｐＨを有する、グルコ−スを含む第１濃縮物を含み、第２濃縮物が６．０と８．５の間のｐＨを有する生理的に許容可能なバッファを含む。
【００２２】
調製された使用準備済み腹膜透析液体は次の内容物を有する。
ナトリウム（Ｎａ＋）    １００−１４０ｍＭ
カリウム（Ｋ＋）        ０−４ｍＭ
カルシウム（Ｃａ２＋）  ０−２ｍＭ
マグネシウム（Ｍｇ２＋）０−０．７５ｍＭ
乳酸塩                  ０−４０ｍＭ
重炭酸塩                ０−３５ｍＭ
グルコ−ス              ０−５％
【００２３】
本発明の一実施形態において、生理的に許容可能なバッファは、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、およびアミノ酸バッファ、またはそれらの混合物を含む群から選択される。
【００２４】
本発明の一実施形態において、生理的に許容可能なバッファは乳酸塩である。
【００２５】
本発明の一実施形態において、生理的に許容可能なバッファは重炭酸塩である。
【００２６】
本発明の一実施形態において、生理的に許容可能なバッファは乳酸塩と重炭酸塩の混合物である。
【００２７】
本発明の一実施形態において、第１濃縮物は、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、および随意にカリウムを含む群から選択される少なくとも１つの電解質をさらに含む。
【００２８】
本発明の一実施形態において、第２濃縮物は、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、および随意にカリウムを含む群から選択される少なくとも１つの電解質をさらに含む。
【００２９】
本発明の別の実施形態において、さらなる濃縮物は、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、および付随的にカリウムを含む群から選択される少なくとも１つの電解質を含む。
【００３０】
電解質、例えば、カルシウムのプロファイリングに対して柔軟性および能力を有する使用準備済みの腹膜液体を調整するためのシステムが本発明によって提供される。
【００３１】
本発明の別の実施形態において、さらなる濃縮物は、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、およびアミノ酸バッファ、またはそれらの混合物を含む群から選択される生理的に許容可能なバッファを含む。これは、腹膜透析液体を調製するために、さらなる柔軟性を与えることになる。
【００３２】
別の実施形態において、第１濃縮物および第２濃縮物は、カルシウムを含み、かつナトリウム、マグネシウム、および随意にカリウムを含む群から選択される少なくとも１つのさらなる電解質を含む。
【００３３】
別の実施形態において、第２濃縮物およびさらなる濃縮物は、カルシウムを含み、かつナトリウム、マグネシウム、および随意にカリウムを含む群から選択される少なくとも１つのさらなる電解質を含む。
【００３４】
別の実施形態において、第１濃縮物および第２濃縮物は、カルシウムを含み、かつナトリウム、マグネシウム、および随意にカリウムを含む群から選択される少なくとも１つのさらなる電解質を含み、および随意にさらなる濃縮物は、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、および随意にカリウムを含む群から選択される少なくとも１つの電解質を含む。
【００３５】
第２濃縮物中と同時に第１濃縮物中に、カルシウム、および随意にマグネシウムを含むシステムが、カルシウムのプロファイリングが達成されるシステムを提供する。カルシウムの柔軟性は、カルシウムが、第１、第２またはさらなる濃縮物である、濃縮物の１つ内にだけ存在する、システム内より広い範囲内で変化し得る。第２濃縮物、例えば、濃縮物を含む乳酸塩において、カルシウムの濃縮物、および随意にマグネシムの濃縮物を減少させることによって、第２濃縮物の安定性は改善され得る。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、第１濃縮物、および／または第２濃縮物、および／またはさらなる濃縮物が最終滅菌されるシステムである。
【００３７】
本発明の一実施形態において、システムが提供され、システムは、
ａ）  配分デバイスと、
ｂ）  前記配分デバイスと接続するのに適合された少なくとも１つの水源と、
ｃ）  ａ）およびｂ）と接続するのに適合され、かつ最終滅菌された少なくとも１つの第１濃縮物源と、
ｄ）  ａ）およびｂ）と接続するのに適合され、かつ最終滅菌された少なくとも１つの第２濃縮物源と、
随意に、ｅ）  ａ）およびｂ）と接続するのに適合され、かつ最終滅菌された少なくとも１つのさらなる濃縮物源と、を含み、
および、前記第１濃縮物がグルコ−スを含み、かつ１．５と４の間のｐＨ、例えば２と３．５の間のｐＨ、または２．２と３．２の間のｐＨを有し、および前記第２濃縮物が生理的に許容可能なバッファを含み、かつ５．５と９．０の間、例えば６．０と８．５の間のｐＨを有する、ことによってさらに特定される。
【００３８】
本願明細書に記載されるシステムは、１以上の水源を含み、好ましくは、精製水を提供する。第１濃縮物、第２濃縮物、および／またはさらなる濃縮物の最終滅菌によって、非常に高品質の腹膜透析液体を提供することが可能となる。
【００３９】
本発明の１つの実施形態において、第２濃縮物は、水および第１、および随意にさらなる濃縮物で希釈を要求する。およそ１：１０から１：３３の間の、およそ１：１０をおよそ１：４０に希釈されることが意図され、また、１０×、２０×、２５×、３０×、３３×、３５×、および４０×として表示される。
【００４０】
別の実施形態において、第１濃縮物がグルコ−スを含み、かつ１．５と４の間のｐＨ、例えば、２．２と３．０の間のｐＨ、または２．２と２．８の間のｐＨのような、２と３．５の間のｐＨを有し、および第２濃縮物が乳酸ナトリウム、塩化カルシウム、および塩化マグネシウムを含み、かつ５．５と８．５の間のｐＨ、例えば６．５と８．５の間のｐＨ、または６．８と８．５の間のｐＨを有し、および、本願明細書に記載されるように、随意に、第１濃縮物および第２濃縮物の少なくとも１つが最終滅菌され、および使用準備済み腹膜透析液体を形成するように混ぜられる。
【００４１】
具体的には、使用準備済み腹膜透析液体は次のものを含有する。
ナトリウム（Ｎａ＋）      １００−１４０ｍＭ、好ましくは１３２ｍＭ
カリウム（Ｋ＋）          ０−４ｍＭ
カルシウム（Ｃａ２＋）    ０−２ｍＭ、好ましくは０．５−２ｍＭ
特に、１．２５−１．７５ｍＭ
マグネシウム（Ｍｇ２＋）  ０−０．７５ｍＭ、好ましくは０．２５−０．５０ｍＭ
乳酸塩                    ０−４５ｍＭ、好ましくは０−４０ｍＭ
より好ましくは、０、３０、３５、または４０ｍＭ
グルコ−ス                ０−５％、１．５−５％
【００４２】
別の実施形態において、第１濃縮物は、グルコ−スを含み、１．５と４の間のｐＨ、２と３．５の間のｐＨ、２．２と２．８の間のｐＨを有し、第２濃縮物は、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、および随意に乳酸ナトリウムを含み、かつ６．０と８．５の間のｐＨを有し、およびさらなる濃縮物は、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、および随意に乳酸を含み、および随意に第１および第２濃縮物の少なくとも１つは最終滅菌される。
【００４３】
本発明の別の実施形態において、第１濃縮物は、０．９５未満の水分活性（ａｗ）、およびｐＨ＜３．２を有する。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、０．８９以下、例えば、０．８５未満、または０．８未満の水分活性（ａｗ）を有する第２濃縮物である。
【００４５】
別の実施形態において、第１濃縮物は、グルコ−スを含み、および１００μＳ／ｃｍ超の導電率、および１．５と３の間のｐＨを有し、具体的には、第１濃縮物は、４００μＳ／ｃｍ超の導電率、およびｐＨ２．３を有する。具体的には、第１濃縮物は、グルコ−スを含み、および１００μＳ／ｃｍ超の導電率、１．５と３の間のｐＨを有し、第２濃縮物は、生理的に許容可能なバッファ、および随意にナトリウム、カルシウム、マグネシウム、および随意にカリウムを含む群から選択される少なくとも１つの電解質を含み、および６．５と８．５の間のｐＨを有する。
【００４６】
１００μＳ／ｃｍ超の導電率を有する、グルコ−スを含む第１濃縮物で、濃縮物を区別できる可能性が提供される。したがって、濃縮物を含有するグルコ−スを、システムおよび水源内に含まれる他の濃縮物から確認および区別することができる。
【００４７】
本発明の別の利点は、その液体中のグルコ−ス濃縮物中に大きな柔軟性を提供することができることである。ナトリウムイオンがグルコ−ス濃縮物に添加される選択肢と比較したとき、大きな柔軟性が提供される。使用準備済み腹膜透析液体中のナトリウムイオンの量は、ヨ−ロッパ薬局方中の制限によって制限される（±２．５％）。したがって、グルコ−ス濃縮物中のナトリウムイオンを避けることによって、グルコ−ス濃縮物を変更および調節する柔軟性がより大きい。
【００４８】
一実施形態において、グルコ−スを含む第１濃縮物は、好ましくは、塩酸（ＨＣｌ）および有機酸から選択される、強酸をさらに含む。有機酸の例は、クエン酸、酢酸等である。
【００４９】
別の実施形態において、第１濃縮物は、塩化物、およびナトリウムからなる群から選択される１以上の電解質をさらに含む。
【００５０】
一実施形態において、第１濃縮物は、グルコ−スを含み、かつ１．５と３の間のｐＨで１００μＳ／ｃｍ超の導電率を有し、第２濃縮物は、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、および随意に乳酸ナトリウムを含み、かつ６．５と８．５のｐＨを有し、および、第３濃縮物は、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、および随意に乳酸を含む。随意に、この実施形態に含まれる濃縮物の少なくとも１つは、滅菌され、好ましくは最終滅菌される。
【００５１】
一実施形態において、第１濃縮物は、グルコ−スを含み、１．５と４の間、例えば、２．４と２．８の間のような、２と３．５の間のｐＨを有し、第２濃縮物は、生理的に許容可能なバッファ乳酸塩、電解質としてカルシウム、および随意にナトリウム、マグネシウム、およびカリウムを含む群から選択される１以上の電解質、安定化効果を有する量のクエン酸塩を含み、かつ６．０と８．５の間のｐＨを有する。
【００５２】
特に、クエン酸塩の濃度は、１０ｍＭまでである。しかしながら、クエン酸塩の濃度は、濃縮物の希釈比で調節され得る。例は、１：４０の希釈比である、１０ｍＭの濃度のクエン酸塩であり、および乳酸塩を含む第２濃縮物中に５０ｍＭのカルシウムの濃度である。別の例は、１：２０の希釈比である、１０ｍＭの濃度のクエン酸塩であり、および乳酸塩を含む第２濃縮物に３５ｍＭのカルシウムの濃度である。
【００５３】
低い量のクエン酸塩が、濃縮物および使用準備済み液体のｐＨを安定にする目的で、さらなる濃縮物に添加される。カルシウム含有液体にクエン酸塩の添加は、乳酸カルシウムの沈殿の恐れを制限する。クエン酸塩の添加によって、粒子形成が減少し得る。さらに、使用準備済み腹膜透析液体のｐＨは、クエン酸塩の添加で、生理的ｐＨ、または中性により近くなる。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】図１は、使用準備済み腹膜透析液体を調製するシステムを示す模式図１００を提供する。第１濃縮物を含む容器１０、および第２濃縮物を含む容器１２が、導管によって混合するために配分デバイス１６に各々接続されている。精製水源１４も導管によって混合機１６に接続されている。配分デバイス１６は、ユ−ザインタフェイス２０からの入力に基づき、制御器１８によって制御される。そのようなユ−ザ入力、および制御器１８からの制御信号に応じて、配分デバイス１６は、第１および随意に第２濃縮物、加えて源１０、１２、１４から水の特定量を受け取り、および出力／容器２２を介して送られる、使用準備済み透析液体を生成する。
【００５５】
【図２】図２は、既知のグルコ−ス分解生成物、およびＤ−グルコ−スから始まる分解経路を表す。
【００５６】
【図３】図３は、４．２５ｇのグルコ−ス、５３８ｍｇの塩化ナトリウム、４４８ｍｇの乳酸ナトリウム、１８．３ｍｇの塩化カルシウム二水和物、５．０８ｍｇの塩化マグネシウム六水和物、および水からなる（１００ｍＬの溶液当たり）、本発明に係る第１および第２濃縮物の再構成され、および滅菌された腹膜溶液における、ＵＰＬＣ／ＵＶによって実施例３２に従い決定された、μｍｏｌ／ｌにおけるグルコ−ス分解生成物の濃度を示す（サンプル１および２で全く同じ）。使用された略語は図２に見つけられる。従来の生成物の比較状態に認められる平均ＧＤＰ濃縮物と比較して、Ｈｉｍｍｅｌｅら（２０１２）参照、本願明細書中の本発明のようなシステムに基づく溶液中のＧＤＰ濃縮物は、極めて低い。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
（定義）
技術用語「第１濃縮物」は、本願明細書において、グルコ−ス源を意味する。源は、液体濃縮物、または、乾燥粉末濃縮物の形態で提供され得る。
【００５８】
技術用語「第２濃縮物」は、本願明細書において、生理的に許容可能なバッファの源を意味する。生理的に許容可能なバッファの例は、別段特定されていないなら、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、およびアミノ酸バッファである。さらに、バッファは、アルカリの形態であることを意図しており、例えば、乳酸ナトリウム、および重炭酸ナトリウムのような、乳酸アルカリ、および重炭酸アルカリである。
【００５９】
技術用語「クエン酸塩」は、クエン酸、またはそれの任意の塩を意味する。塩は、ナトリウム、マグネシウム、またはカリウムで形成され得る。クエン酸ナトリウムは、クエン酸三ナトリウム（「Ｎａ−ｃｉｔ」）、クエン酸水素二ナトリウム、またはクエン酸二水素ナトリウムとして存在し得る。
【００６０】
技術用語「最終滅菌」は、本願明細書において、生成物がその最終パッケ−ジ中で滅菌されることを意味するように意図される。最終滅菌は、加熱滅菌、および／または放射線滅菌を含み得るが、好ましくは、少なくとも１００℃の温度で、好ましくは少なくとも１２１℃の温度で、オートクレーブ中で成し遂げられる加熱滅菌である。
【００６１】
本願明細書で使用される、技術用語「希釈」は、大量の、例えば、滅菌水、生理食塩水、または希釈液または希釈ブランクと呼ばれる他の適切な液体で、少ない測定サンプルの混合を示す。単一希釈は、以下のように計算される。
希釈＝サンプルの体積／（サンプルの全体積＋希釈液の体積）
【００６２】
例えば、１ｍＬの９ｍＬへの希釈は、１／１＋９に等しく、１／１０と同じであり、１／１０、またｈ１０−１と書かれる。それから、これは、１対１０希釈と呼ばれる。
【００６３】
（発明の詳細な説明）
本発明によって、使用準備済み腹膜透析溶液を調整するためのシステムが提供される。システムは、以下の
ａ）  配分デバイスと、
ｂ）  前記配分デバイスと接続するのに適合された少なくとも１つの水源と、
ｃ）  ａ）およびｂ）と接続するのに適合された少なくとも１つの第１濃縮物源と、
ｄ）  ａ）およびｂ）と接続するのに適合された少なくとも１つの第２濃縮物源と、を含む。
【００６４】
システムは、また、随意に、ａ）およびｂ）と接続するのに適合された少なくとも１つのさらなる濃縮物源を備える。第１濃縮物は、グルコ−スを含み、かつ１．５と４の間のｐＨを有する。例えば、ｐＨは、２と３．５の間、具体的には、ｐＨは２．２と３．０の間である。第２濃縮物は、生理的に許容可能なバッファを含み、かつ５．５と９．０の間、例えば、６．５と９、６．０と８．５、または６．５と８．５の間のｐＨを有する。
【００６５】
本願明細書に記載されたシステムは、使用準備済み腹膜透析液体を調整するために適切である。腹膜透析液体は、第２濃縮物と共に、随意に１以上のさらなる濃縮物と共に、第１濃縮物から調整され得る。
【００６６】
本願明細書に記載されるシステムは、配分デバイスを含む。配分デバイスにおいて、濃縮物は、混合され、例えば、配分され、および調合され、使用準備済み腹膜透析液体を形成する。本願明細書で特定されるシステムで、腹膜透析治療のための透析液体を調整する簡単な方法が提供される。少ない量および少ない体積の濃縮物が、患者の治療に関して扱われることになる。
【００６７】
上述のように、腹膜透析用のシステムは、国際公開第２０１３／１１４１８９６号、および国際公開第２０１２／１２９５０１号に記載されている。また、配分デバイスは、本願明細書に記載される。さらに、市販の配分デバイスがあり、例えば、ＡＭＩＡ（バクスタ−インタ−ナショナルインク）がある。
【００６８】
さらに、本願明細書に記載されるシステムは、少なくとも１つの水源を含む。この製品に含まれる濃縮物に添加される水は、その用途に適切な特定の化学的または微生物学的特性（例えば、ヨ−ロッパ薬局方で規定される）を有するであろう。
【００６９】
水源に含まれることになる水は、微生物学的および化学的見地から安全である制限内にあるべきで、この水は、例えば、「精製水」、「高度精製水」、「超純水」、「注射用水」（ＷＦＩ）、「滅菌ＷＦＩ」、「血液透析用水」、「蒸留水」、「滅菌精製水」、および「医療用水」であり得る。
【００７０】
本願明細書で特定された、第１濃縮物、第２濃縮物、およびさらなる濃縮物は、それらがシステム内に含まれる前に最終滅菌され得る。システム中に含まれる、例えば、最終滅菌によって、滅菌された濃縮物を有することによって、それらは、上記で特定されるような特性を有する水と混合され得、および高品質の使用準備済み腹膜透析液体が提供される。使用準備済み腹膜透析液体の滅菌の必要はない。本発明によって、ポイントオブケアに接して使用準備済み腹膜透析液体を提供することができる。
【００７１】
図１は、使用準備済み腹膜透析液体を調製するためのシステムを示す模式図１００を提供する。第１濃縮物を含む容器１０、および第２濃縮物を含む容器１２が、導管によって混合するための配分デバイス１６に各々接続されている。一実施形態において（図面には示されていない）、また、さらなる濃縮物を含む容器がシステムに含まれる。精製水の源１４も導管によって混合機１６に接続されている。配分デバイス１６は、ユ−ザインタフェイス２０からの入力に基づき、制御器１８によって制御される。そのようなユ−ザ入力および制御器１８からの制御信号に応じて、配分デバイス１６は、第１および随意に第２濃縮物、加えて源１０、１２、１４から水の特定量を受け取り、および出力／容器２２を介して送られる、使用準備済み透析液体を生成する。
【００７２】
本願明細書に特定されるシステムによって、使用準備済み腹膜透析溶液は、次の内容物を含み得、
ナトリウム（Ｎａ＋）    １００−１４０ｍＭ
カリウム（Ｋ＋）        ０−４ｍＭ
カルシウム（Ｃａ２＋）  ０−２ｍＭ
マグネシウム（Ｍｇ２＋）０−０．７５ｍＭ
乳酸塩                  ０−４０ｍＭ
重炭酸塩                ０−３５ｍＭ
グルコ−ス              ０−５％
が提供される。使用準備済み腹膜透析溶液のｐＨは、５．５−８の間、例えば、６．５−７．５の間、または６．８−７．５の間である。
【００７３】
さらに、好ましくは、使用準備済み腹膜透析液体は、
ナトリウム（Ｎａ＋）    １２０−１４０ｍＭ、より好ましくは１３２ｍＭ、
カリウム（Ｋ＋）        ０−４ｍＭ、例えば、０、１、２、３、４ｍＭ、
カルシウム（Ｃａ２＋）  ０−２ｍＭ、好ましくは、０．５−２ｍＭ、
特に、１．２５、１．５ｍＭ、または１．７５ｍＭ、
マグネシウム（Ｍｇ２＋）０−０．７５ｍＭ、好ましくは、０．２５−０．５ｍＭ、
例えば、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、
および０．５、
乳酸塩                  ０−４０ｍＭ、好ましくは０、３０、３５、または４０ｍＭ、
重炭酸塩                ０−３５ｍＭ、好ましくは０、３０、３５ｍＭ、
グルコ−ス              ０−５％を含有する。
【００７４】
本発明の別の実施形態において、乳酸塩、および重炭酸塩バッファを含む使用準備済み腹膜透析液体が提供される。例えば、液体は、次の内容物を有する。
ナトリウム（Ｎａ＋）    １００−１４０ｍＭ、好ましくは１２０−１４０ｍＭ、
より好ましくは１３２ｍＭ、
カリウム（Ｋ＋）        ０−４ｍＭ、例えば、０、１、２、３、４ｍＭ、
カルシウム（Ｃａ２＋）  ０−２ｍＭ、好ましくは、０．５−２ｍＭ、
特に、１．２５、１．５ｍＭ、または１．７５ｍＭ、
マグネシウム（Ｍｇ２＋）０−０．７５ｍＭ、好ましくは、０．２５−０．５ｍＭ、
例えば、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、
および０．５、
乳酸塩                  １０ｍＭ
重炭酸塩                ２５ｍＭ
グルコ−ス              ０−５％
【００７５】
例えば、液体は、次の内容物を有する。
ナトリウム（Ｎａ＋）    １００−１４０ｍＭ、好ましくは１２０−１４０ｍＭ、
より好ましくは１３２ｍＭ、
カリウム（Ｋ＋）        ０−４ｍＭ、例えば、０、１、２、３、４ｍＭ、
カルシウム（Ｃａ２＋）  ０−２ｍＭ、好ましくは、０．５−２ｍＭ、
特に、１．２５、１．５ｍＭ、または１．７５ｍＭ、
マグネシウム（Ｍｇ２＋）０−０．７５ｍＭ、好ましくは、０．２５−０．５ｍＭ、
例えば、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、
および０．５、
乳酸塩                  １５ｍＭ
重炭酸塩                ２５ｍＭ
グルコ−ス              ０−５％
【００７６】
別の例において、液体は、
ナトリウム（Ｎａ＋）    １００−１４０ｍＭ、好ましくは１２０−１４０ｍＭ、
より好ましくは１３２ｍＭ、
カリウム（Ｋ＋）        ０−４ｍＭ、例えば、０、１、２、３、４ｍＭ、
カルシウム（Ｃａ２＋）  ０−２ｍＭ、好ましくは、０．５−２ｍＭ、
特に、１．２５、１．５ｍＭ、または１．７５ｍＭ、
マグネシウム（Ｍｇ２＋）０−０．７５ｍＭ、好ましくは、０．２５−０．５ｍＭ、
例えば、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、
および０．５、
乳酸塩                  １５ｍＭ
重炭酸塩                １５ｍＭ
グルコ−ス              ０−５％を含有する。
【００７７】
使用準備済み腹膜透析液体の例のリストは、網羅的でなく、または本発明を制限するように意図されない。
【００７８】
本願明細書に記載された第１濃縮物は、グルコ−スを含み、かつｐＨ１．５−４に調節される。濃縮物は、例えば、塩酸（ＨＣｌ）の添加によって、酸性化される。濃縮物は、１．５−４Ｍのグルコ−ス、例えば、１．５−３．９Ｍの間、または１．６−３．９Ｍの間を含む。第１濃縮物は、０−０．０５Ｍのカルシウム（Ｃａ２＋）、０−０．０１Ｍのマグネシウム（Ｍｇ２＋）、および０−０．０５Ｍのナトリウム（Ｎａ＋）を随意に含有し得る。
【００７９】
本願明細書に記載された第２濃縮物は、生理的に許容可能なバッファを含み、および随意に１以上の電解質を含む。第２濃縮物は、１．０−５．５Ｍのナトリウム（Ｎａ＋）、０−０．１２Ｍのカルシウム（Ｃａ２＋）のような０−０．１５Ｍのカルシウム（Ｃａ２＋）、０−０．０３Ｍのマグネシウム（Ｍｇ２＋）、０−１．６０Ｍの乳酸塩、および０−１．６０Ｍの重炭酸塩を含有し得る。随意に、第２濃縮物は、０−０．１Ｍのカリウム（Ｋ＋）を含有する。随意に、第２濃縮物は、０−１５ｍＭのクエン酸塩、例えば、０−１０ｍＭのクエン酸塩を含有する。
【００８０】
さらなる濃縮物は、本願明細書に記載されたシステムに含まれ得、さらなる濃縮物は、例えば、０−２Ｍのナトリウム（Ｎａ＋）、０−０．０６Ｍのカルシウム（Ｃａ２＋）、および０−０．１５Ｍのマグネシウム（Ｍｇ２＋）を含み得る。
【００８１】
さらに、システムは、生理的に許容可能なバッファを含む少なくとも１つの第２濃縮物源を含む。バッファは、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、またはそれの混合物を含む群から選択され得る。生理的に許容可能なバッファは、また、ヒスチジン、その異性体類、ポリマ−類、およびそれの誘導体類のような、１以上のアミノ酸を含む。ヒスチジンの例は、Ｌ−ヒスチジンである。
【００８２】
本願明細書に含まれる濃縮物は、特定された水分活性を有する。水分活性、またはａｗは、同じ温度での、純Ｈ２Ｏの蒸気圧（ＰＯ）に対する生成物中のＨ２Ｏの蒸気圧の比率である。濃縮物の水分活性を特定すること、および変更することによって、微生物の生育に対する高い抵抗が得られ得る。細菌生育および増殖のための一般制限は、細菌／微生物の生育が遅くなる制限より低い、０．９１の水分活性である。したがって、細菌生育を制限する水分活性を備える濃縮物を提供することが目的である。
【００８３】
特定された水分活性を有する濃縮物は、特定された水分活性を有さない濃縮物と比較して長期間の間使用すること（「長期間使用」）を可能にし得る。
【００８４】
本願明細書に記載される第１濃縮物は、長期間の間使用されるとき、０．９５未満の水分活性（ａｗ）、および３．３より低いｐＨを有することなる。
【００８５】
本願明細書に記載される第２濃縮物は、０．９未満、好ましくは、０．８９未満、例えば、０．８５未満、または０．８未満の水分活性（ａｗ）を有することなる。
【００８６】
上記のように、ＧＤＰｓを含む不純物を取り除く、腹膜透析液体の現場調整に適切な濃縮物を含むシステムを提供することが必要である。本願明細書に記載される本発明によって、３，４−ＤＧＥの＜２０μｍｏｌ／Ｌ、例えば、３，４−ＤＧＥの＜１５μｍｏｌ／Ｌ、３，４−ＤＧＥの＜１０μｍｏｌ／Ｌ、または３，４−ＤＧＥの＜５μｍｏｌ／Ｌのグルコ−ス分解生成物の濃縮物を有する使用準備済みの腹膜透析液体を提供するシステムが提供される。本発明の別の実施形態において、使用準備済み腹膜透析液体は、グルコソンの＜８μｍｏｌ／Ｌ、例えば、グルコソンの＜５μｍｏｌ／Ｌ、またはグルコソンの＜３μｍｏｌ／Ｌのグルコ−ス分解生成物の濃縮物を有する。本発明の別の実施形態において、使用準備済み腹膜透析液体は、５−ＨＭＦの＜１７μｍｏｌ／Ｌ、例えば、５−ＨＭＦの＜１４μｍｏｌ／Ｌ、または５−ＨＭＦの＜１０μｍｏｌ／Ｌ、または５−ＨＭＦの＜８μｍｏｌ／Ｌのグルコ−ス分解生成物の濃縮物を有する。本発明の別の実施形態において、使用準備済み腹膜透析液体は、３−ＤＧの＜２５μｍｏｌ／Ｌ、例えば、３−ＤＧの＜２０μｍｏｌ／Ｌ、または３−ＤＧの＜１５μｍｏｌ／Ｌ、または３−ＤＧの＜１０μｍｏｌ／Ｌのグルコ−ス分解生成物の濃縮物を有する。
【００８７】
本発明の別の実施形態は、本願明細書に記載される第２濃縮物を含むシステムであり、生理的に許容可能なバッファ、および随意にナトリウム、カルシウム、マグネシウム、およびカリウムを含む群から選択される少なくとも１つの電解質を含み、第２濃縮物が、およそ６．４のｐＨを有する、以下の組成物を含まないことを条件とする。
・１１．３４ｇ／１００ｍｌ  ＮａＣｌ  （Ｍｗ＝５８．４４ｇ／ｍｏｌ）；１９４０ｍＭ
・７．８４ｇ／１００ｍｌ  乳酸ナトリウム（Ｍｗ＝１１２．０６ｇ／ｍｏｌ）；７００ｍＭ
・５１４ｍｇ／１００ｍｌ  塩化カルシウム（Ｍｗ（ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ＝１４７．０１ｇ／ｍｏｌ）；３５．０ｍＭ
・３０４ｍｇ／１００ｍｌ  塩化マグネシウム（Ｍｗ＝２０３．３１ｇ／ｍｏｌ（６水和物））；１４．９５ｍＭ
【００８８】
本発明の一実施形態において、システムが提供され、システムは、
ａ）  配分デバイスと、
ｂ）  前記配分デバイスと接続するのに適合された少なくとも１つの水源と、
ｃ）  ａ）およびｂ）と接続するのに適合された少なくとも１つの第１濃縮物源と、
ｄ）  ａ）およびｂ）と接続するのに適合された少なくとも１つの第２濃縮物源と、
随意に、ｅ）  ａ）およびｂ）と接続するのに適合された少なくとも１つのさらなる濃縮物源と、を含み、
および、前記第１濃縮物がグルコ−スを随意に含み、かつ１．５と４の間のｐＨ、例えば２と３．５の間のｐＨ、または２．２と３．２の間のｐＨを有し、および前記第２濃縮物が生理的に許容可能なバッファを含み、かつ５．５と９．０の間のｐＨを有する、ことによってさらに特定される。
【００８９】
使用準備済の腹膜液体は、また５．５−８．０の間のｐＨ、例えば、６．５−７．５の間、または６．８−７．５の間、または６．０−８．５の間のｐＨを有するように調製され得る。
【実施例】
【００９０】
実施例として、および限定でなく、次の実施例が種々の濃縮物候補を証明し、最終腹膜透析液体を提供するためのシステムで使用される。これらは実施例１−１８の中に示される。水分活性は、濃縮物の試験がされ、および実施例１９−２０の中に示される。液体の安定性は、試験され、実施例２１−２２の中に示す。使用準備済み透析液体のｐＨは、測定され、および実施例２３−２９の中に示される。滅菌前後の第１濃縮物のｐＨの試験が実施され、実施例３０の中に示される。滅菌前後の第２濃縮物のｐＨの試験が実施され、実施例３１の中に示される。実施例３２は、グルコ−ス分解生成物の生成、および使用準備済み溶液中のそれらの濃度のデータを提供する。
【００９１】
実施例１
濃縮物Ａ１
グルコ−ス        ２．７７５Ｍ
塩酸  ａｄ．ｐＨ  ２．０−３．２
【００９２】
濃縮物Ｂ１
塩化ナトリウム    ３．６８Ｍ
塩化カルシウム    ０．０７Ｍ
塩化マグネシウム  ０．０１Ｍ
乳酸ナトリウム    １．６０Ｍ
水酸化ナトリウム  ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【００９３】
【表１】
2019514457.tif 000003
【００９４】
実施例２
濃縮物Ａ２
グルコ−ス        ２．７７５Ｍ
塩酸  ａｄ．ｐＨ  ２．０−３．２
【００９５】
濃縮物Ｂ２
塩化ナトリウム    ３．２２Ｍ
塩化カルシウム    ０．０４３７Ｍ
塩化マグネシウム  ０．００８７５Ｍ
乳酸ナトリウム    １．４０Ｍ
水酸化ナトリウム  ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【００９６】
【表２】
2019514457.tif 000004
【００９７】
実施例３
濃度物Ａ３
グルコ−ス        ２．７７５Ｍ
塩酸  ａｄ．ｐＨ  ２．０−３．２
【００９８】
濃度物Ｂ３
塩化ナトリウム    ２．７６Ｍ
塩化カルシウム    ０．０５３Ｍ
塩化マグネシウム  ０．００８Ｍ
乳酸ナトリウム    １．２０Ｍ
水酸化ナトリウム  ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【００９９】
【表３】
2019514457.tif 000005
【０１００】
実施例４
濃度物Ａ４
グルコ−ス        ２．７７５Ｍ
塩酸  ａｄ．ｐＨ  ２．０−３．２
【０１０１】
濃度物Ｂ４
塩化ナトリウム    １．８４Ｍ
塩化カルシウム    ０．０３５Ｍ
塩化マグネシウム  ０．００５Ｍ
乳酸ナトリウム    ０．８０Ｍ
水酸化ナトリウム  ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【０１０２】
【表４】
2019514457.tif 000006
【０１０３】
実施例５
濃度物Ａ５
グルコ−ス        ２．７７５Ｍ
塩酸  ａｄ．ｐＨ  ２．０−３．２
【０１０４】
濃度物Ｂ５
塩化ナトリウム    １．８４Ｍ
塩化カルシウム    ０．０２５Ｍ
塩化マグネシウム  ０．００５Ｍ
乳酸ナトリウム    ０．８０Ｍ
水酸化ナトリウム  ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【０１０５】
【表５】
2019514457.tif 000007
【０１０６】
実施例６
濃度物Ａ６
グルコ−ス        ２．７７５Ｍ
塩化カルシウム    ０．０１０Ｍ
塩化マグネシウム  ０．００３２Ｍ
塩酸  ａｄ．ｐＨ  ２．０−３．２
【０１０７】
濃度物Ｂ６
塩化ナトリウム    ３．６８Ｍ
塩化カルシウム    ０．０３８Ｍ
塩化マグネシウム  ０．０１０Ｍ
乳酸ナトリウム    １．６０Ｍ
水酸化ナトリウム  ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【０１０８】
【表６】
2019514457.tif 000008
【０１０９】
実施例７
濃度物Ａ７
グルコ−ス        ２．７７５Ｍ
塩化カルシウム    ０．０１５Ｍ
塩化マグネシウム  ０．００７Ｍ
塩酸  ａｄ．ｐＨ  ２．０−３．２
【０１１０】
濃度物Ｂ７
塩化ナトリウム    ３．６８Ｍ
塩化カルシウム    ０．０６Ｍ
塩化マグネシウム  ０．００１５Ｍ
乳酸ナトリウム    １．６０Ｍ
水酸化ナトリウム  ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【０１１１】
【表７】
2019514457.tif 000009
【０１１２】
実施例８
濃度物Ａ８
グルコ−ス        ２．７７５Ｍ
塩酸  ａｄ．ｐＨ  ２．０−３．２
【０１１３】
濃度物Ｂ８
塩化ナトリウム    １．８４Ｍ
塩化カリウム      ０．０８Ｍ
塩化カルシウム    ０．０３５Ｍ
塩化マグネシウム  ０．０１０Ｍ
乳酸ナトリウム    ０．８０Ｍ
水酸化ナトリウム  ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【０１１４】
【表８】
2019514457.tif 000010
【０１１５】
実施例９
濃度物Ａ９
グルコ−ス        ２．７７５Ｍ
塩酸  ａｄ．ｐＨ  ２．０−３．２
【０１１６】
濃度物Ｂ９
塩化ナトリウム    ２．７６Ｍ
塩化カルシウム    ０．０５３Ｍ
塩化マグネシウム  ０．０１５Ｍ
乳酸ナトリウム    １．２０Ｍ
クエン酸三ナトリウム  ０．００７５Ｍ
水酸化ナトリウム  ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【０１１７】
【表９】
2019514457.tif 000011
【０１１８】
実施例１０
濃度物Ａ１０
グルコ−ス        ２．７７５Ｍ
塩化ナトリウム    ０．０１Ｍ
塩酸  ａｄ．ｐＨ  ２．０−３．２
【０１１９】
濃度物Ｂ１０
塩化ナトリウム    ２．７６Ｍ
塩化カルシウム    ０．０５２Ｍ
塩化マグネシウム  ０．００７５Ｍ
乳酸ナトリウム    １．２０Ｍ
水酸化ナトリウム  ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【０１２０】
【表１０】
2019514457.tif 000012
【０１２１】
実施例１１
濃度物Ａ１１
グルコ−ス        ３．８８５Ｍ
塩酸  ａｄ．ｐＨ  ２．０−３．２
【０１２２】
濃度物Ｂ１１
塩化ナトリウム    ２．７６Ｍ
塩化カルシウム    ０．０５３Ｍ
塩化マグネシウム  ０．０１５Ｍ
乳酸ナトリウム    １．２０Ｍ
水酸化ナトリウム    ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【０１２３】
【表１１】
2019514457.tif 000013
【０１２４】
実施例１２
濃度物Ａ１２
グルコ−ス        ２．７７５Ｍ
塩化カルシウム    ０．０１５Ｍ
塩化マグネシウム  ０．００７Ｍ
塩酸  ａｄ．ｐＨ  ２．０−３．２
【０１２５】
濃度物Ｂ１２
塩化ナトリウム    ２．７４Ｍ
塩化カルシウム    ０．０３０Ｍ
塩化マグネシウム  ０．００２０Ｍ
乳酸ナトリウム    １．２０Ｍ
クエン酸三ナトリウム  ０．００７５Ｍ
水酸化ナトリウム  ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【０１２６】
【表１２】
2019514457.tif 000014
【０１２７】
実施例１３
濃度物Ａ１３
グルコ−ス        ２．７７５Ｍ
塩酸  ａｄ．ｐＨ  ２．０−３．２
【０１２８】
濃度物Ｂ１３
塩化ナトリウム    １．８４Ｍ
塩化カルシウム    ０．０５Ｍ
塩化マグネシウム  ０．０１Ｍ
水酸化ナトリウム  ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【０１２９】
濃度物Ｃ１３
塩化ナトリウム    １．８４Ｍ
乳酸ナトリウム    １．６０Ｍ
水酸化ナトリウム  ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【０１３０】
【表１３】
2019514457.tif 000015
【０１３１】
実施例１４
濃度物Ａ１４
グルコ−ス        ２．７７５Ｍ
塩酸  ａｄ．ｐＨ  ２．０−３．２
【０１３２】
濃度物Ｂ１４
塩化ナトリウム    １．８４Ｍ
塩化カルシウム    ０．０５Ｍ
塩化マグネシウム  ０．０１Ｍ
水酸化ナトリウム  ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【０１３３】
濃度物Ｃ１４
塩化ナトリウム    ０．８０Ｍ
塩化ナトリウム    ０．７０Ｍ
水酸化ナトリウム  ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【０１３４】
【表１４】
2019514457.tif 000016
【０１３５】
実施例１５
濃度物Ａ１５
グルコ−ス        ２．７７５Ｍ
塩酸  ａｄ．ｐＨ  ２．０−３．２
【０１３６】
濃度物Ｂ１５
塩化ナトリウム    １．８４Ｍ
塩化カルシウム    ０．０５２６Ｍ
塩化マグネシウム  ０．０１５Ｍ
水酸化ナトリウム  ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【０１３７】
濃度物Ｃ１５
塩化ナトリウム    １．０Ｍ
乳酸ナトリウム    ０．２８Ｍ
重炭酸ナトリウム  ０．７０Ｍ
水酸化ナトリウム  ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【０１３８】
【表１５】
2019514457.tif 000017
【０１３９】
実施例１６
濃度物Ａ１６
グルコ−ス        ２．７７５Ｍ
塩酸  ａｄ．ｐＨ  ２．０−３．２
【０１４０】
濃度物Ｂ１６
塩化ナトリウム    ２．７６Ｍ
塩化カルシウム    ０．０６０Ｍ
塩化マグネシウム  ０．０２４Ｍ
乳酸ナトリウム    １．２０Ｍ
水酸化ナトリウム  ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【０１４１】
濃度物Ｃ１６
塩化ナトリウム    ３．３１Ｍ
重炭酸ナトリウム  ０．７０Ｍ
水酸化ナトリウム  ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【０１４２】
【表１６】
2019514457.tif 000018
【０１４３】
実施例１７
濃度物Ａ１７
グルコ−ス        ２．７７５Ｍ
塩酸  ａｄ．ｐＨ  ２．０−３．２
【０１４４】
濃度物Ｂ１７
塩化ナトリウム    ２．６９４Ｍ
塩化カルシウム    ０．１２０Ｍ
塩化マグネシウム  ０．０２０Ｍ
乳酸ナトリウム    １．２０Ｍ
水酸化ナトリウム  ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【０１４５】
濃度物Ｃ１７
塩化ナトリウム    ２．６９４Ｍ
重炭酸ナトリウム  ０．７０Ｍ
水酸化ナトリウム  ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【０１４６】
【表１７】
2019514457.tif 000019
【０１４７】
実施例１８
濃縮物Ａ１８  ３０％グルコ−ス
グルコ−ス        １．６６５Ｍ
塩酸  ａｄ．ｐＨ  ２．０−３．２
【０１４８】
濃縮物Ｂ１８  ３５×
塩化ナトリウム    ３．６８Ｍ
塩化カルシウム    ０．０７Ｍ
塩化マグネシウム  ０．０２Ｍ
乳酸ナトリウム    １．６０Ｍ
水酸化ナトリウム  ａｄ．ｐＨ  ６．５−９．０
【０１４９】
【表１８】
2019514457.tif 000020
【０１５０】
実施例  −水分活性
次の実施例１９−は、第１濃縮物および第２濃縮物の水分活性を調査するために行われた。
【０１５１】
本発明に係る腹膜透析液体の水分活性は、２５℃で測定された（ＤＣＣ−３０７０１４，ｖｅｒ．１．０に従い）。
【０１５２】
実施例１９
濃度物Ａ１９
５０％グルコ−ス（無水物）
２．４−２．８にＨＣｌで調節されたｐＨ
【０１５３】
濃縮物は、希釈２０×で調整された。
水分活性ａｗ＝０．９２
（加熱滅菌前後に測定された）
【０１５４】
濃度物Ｂ１９
塩化ナトリウム    ３．６８Ｍ
塩化マグネシウム  １０ｍＭ
塩化カルシウム    ５４ｍＭ
乳酸ナトリウム    １．６Ｍ
ｐＨ              ７．５
【０１５５】
水分活性ａｗ＝０．７５
（加熱滅菌前後に測定された）
【０１５６】
実施例２０−比較例
第１濃度は、米国特許第５，３４４，３９２号明細書に記載されるような濃縮物１と比較された。
【０１５７】
濃縮物１
濃縮物１は、およそ６．４のｐＨに調節された次の組成を有する。
塩化ナトリウム  １１．３４ｇ／１００ｍｌ
乳酸ナトリウム  ７．８４ｇ／１００ｍｌ
塩化カルシウム  ５１４ｍｇ／１００ｍｌ
塩化マグネシウム  ３０４ｍｇ／１００ｍｌ
【０１５８】
濃縮物１の水分活性が測定され、ａｗ＝０．９０であった。
【０１５９】
実施例２１
候補濃縮物を示す試験液体は、特定される異なる量の固体成分を容器に添加し、かつ最終的に精製水を所望の体積まで添加することで調整された。試験溶液は、加熱滅菌され、および２月超の間、＋４℃でインキュベ−トされた。
【０１６０】
第１濃縮物および第２濃縮物に基づく、使用準備済み腹膜透析液体が、また示される。
【０１６１】
【表１９】
2019514457.tif 000021
【０１６２】
【表２０】
2019514457.tif 000022
【０１６３】
【表２１】
2019514457.tif 000023
【０１６４】
最終使用準備済み透析液体中のカルシウムの濃度は１．７５ｍＭである。
【０１６５】
沈殿物は、Ｘ（第２濃縮物に相当）中に確認されなかった。
【０１６６】
実施例２２
【表２２】
2019514457.tif 000024
【０１６７】
【表２３】
2019514457.tif 000025
【０１６８】
【表２４】
2019514457.tif 000026
【０１６９】
最終使用準備済み透析液体中のカルシウムの濃度は１．７５ｍＭである。
【０１７０】
沈殿物は、Ａ（第２濃縮物に相当）中に確認されなかった。
【０１７１】
実施例２３−  ２９−  腹膜透析液体のｐＨ
候補濃縮物を示す試験液体は、特定される異なる量の固体成分を添加し、および精製水を所望の体積まで最終的に添加することによって調整された。試験液体のｐＨは測定された。第１濃縮物および第２濃縮物に基づく、得られた使用準備済み腹膜透析液体のｐＨは、また、表の中に示される。
【０１７２】
実施例２３
濃縮物Ａ２３：１−５が、グルコ−ス含有量を変更し、およびｐＨを変更することで調整された。
【０１７３】
１．２５ｍＭのカルシウムの最終濃度（例えば、使用準備済み液体中として）を備える、濃縮物Ｂ２３：１−５、バッファを含有する乳酸塩、希釈４０×が、ｐＨを変更することで調整された。ｐＨが測定された。結果は、表に示される。
【０１７４】
【表２５】
2019514457.tif 000027
【０１７５】
実施例２４
濃縮物Ａ２４：１−４が、一定のｐＨ３．０で、グルコ−ス含有量を変更することで調整された。
【０１７６】
濃縮物Ｂ２４：１−４、バッファを含有する乳酸塩、希釈４０×、１．２５ｍＭのカルシウムの最終濃度を備え、クエン酸塩の濃度を変更（濃縮物中の量で特定される）、ｐＨを変更。ｐＨが測定された。結果は、表に示される。
【０１７７】
【表２６】
2019514457.tif 000028
【０１７８】
実施例２５
濃縮物Ａ２５：１−５が、一定のｐＨ３．０で、グルコ−ス含有量を変更することで調整された。
【０１７９】
濃縮物Ｂ２５：１−５、バッファを含有する乳酸塩、希釈１０×−４０×を変更、１．２５ｍＭのカルシウムの最終濃度を備え、ｐＨ７．５．液体のｐＨが測定され、および結果は、表に示される。
【０１８０】
【表２７】
2019514457.tif 000029
【０１８１】
実施例２６
濃縮物Ａ２６：１−２が、一定のｐＨ３．０で、グルコ−ス含有量を変更することで調整された。
【０１８２】
濃縮物Ｂ２６：１−２、バッファを含有する乳酸塩、希釈４０×、ｐＨ７．５、カルシウム濃度は使用準備済み透析液体中に１．２５ｍＭで提供、およびクエン酸塩濃度を変更（濃縮物中のクエン酸塩量で特定）。液体のｐＨが測定され、および結果は表に示される。
【０１８３】
【表２８】
2019514457.tif 000030
【０１８４】
実施例２７
濃縮物Ａ２７：１−４が、ｐＨ３．０で、グルコ−ス含有量を変更することで調整された。
【０１８５】
１．２５ｍＭのカルシウムの最終濃度を備える、濃縮物Ｂ２７：１−４、バッファを含有する乳酸塩、希釈１０×−４０×で変更が、ｐＨ７．５で調整された。ｐＨが測定され、および結果が表に示された。
【０１８６】
【表２９】
2019514457.tif 000031
【０１８７】
実施例２８
濃縮物Ａ２８：１−５が、ｐＨ３．０で、グルコ−ス含有量を変更することで調整された。
【０１８８】
濃縮物Ｂ２８：１−５、バッファを含有する乳酸塩、希釈２０×−３５×、１．２５ｍＭのカルシウムの最終濃度を備え、０ｍＭ、５．７１ｍＭ、８．５７ｍＭ、および１０ｍＭのクエン酸塩を備え、ｐＨ７．５。使用準備済み透析液体のｐＨが測定された。結果は、表に示される。
【０１８９】
【表３０】
2019514457.tif 000032
【０１９０】
実施例２９
濃縮物Ａ２９：１−５が、ｐＨ３．０で、グルコ−ス含有量を変更することで調整された。
【０１９１】
濃縮物Ｂ２９：１−５、バッファを含有する乳酸塩、希釈２０×−３０×のため、１．２５ｍＭのカルシウムの最終濃度を備え、０ｍＭ、および１０ｍＭのクエン酸を備え（濃縮物中に含まれる）、ｐＨ７．５、およびｐＨ６．６が調製された。使用準備済み透析液体のｐＨが測定された。結果は表に示される。
【０１９２】
【表３１】
2019514457.tif 000033
【０１９３】
実施例３０−最終滅菌（加熱滅菌）後のｐＨ測定
本願明細書に記載される第１濃縮物が加熱滅菌によって最終滅菌された。滅菌のためｐＨの変更が調査された。
【０１９４】
５０％および６０％のグルコ−スを含む第１濃縮物が、１．０と４．０の間のｐＨを変更することで、試験された。結果は次の表の中に示される。
【０１９５】
【表３２】
2019514457.tif 000034
【０１９６】
実施例３１
本願明細書に記載される第２濃縮物が加熱滅菌によって最終滅菌された。滅菌のためｐＨの変更が調査された。
【０１９７】
希釈１０×、２０×、３０×、および４０×で適切であり、ｐＨ６．６、７．５、８．０、９．０を目指し、１．２５ｍＭ、または１．７５ｍＭのカルシウムを使用準備済み透析液体中に提供されるようにカルシウム、および０ｍＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、５．７１ｍＭ、８．５７ｍＭのクエン酸塩を含む、第２濃縮物が試験された。結果は次の表の中に示される。
【０１９８】
【表３３】
2019514457.tif 000035
【０１９９】
【表３４】
2019514457.tif 000036
【０２００】
第２濃縮物のｐＨは滅菌の間に減少すると結論付けられ得る。
【０２０１】
本発明は、最も実用的な実施形態であるように現在考慮されたことと関連して記載されているが、本発明が開示された実施形態に制限されることがないことは理解されることになり、反して、添付の請求項の精神と範囲内に含まれる種々の変更物および均等物をカバ−することが意図される。
【０２０２】
実施例３２
使用準備済み腹膜溶液が、本発明に係る濃縮物から調整され、および４．２５ｇのグルコ−ス、５３８ｍｇの塩化ナトリウム、４４８ｍｇの乳酸ナトリウム、１８．３ｍｇの塩化カルシウム二水和物、５．０８ｍｇの塩化マグネシウム六水和物、および水の最終含有量（溶液１００ｍｍＬ当たり）を有していた。溶液のｐＨは６．３であった。１０グルコ−ス分解生成物（ＧＤＰ）のレベルが、３つの検証方法の全てを使用して測定された。ＵＰＬＣ／ＵＶが、残余５−ヒドロキシメチルフルフラ−ル（５−ＨＭＦ）、およびフルフラ−ルの決定のため使用された。方法は、任意の誘導体化を利用しなかった。ＵＰＬＣ／ＵＳは、また、グルコソン、グリオキサ−ル、メチルグリオキサ−ル、３−デオキシグルコソン（３−ＤＧ）、３−デオキシガラクタソン（３−ＤＧａｌ）、および３，４−ジ−デオキシグルコソン−３−エン（３，４−ＤＧＥ）の決定のため使用され、およびこの方法は、紫外−検知可能モジュ−ルを引き起こす１，２フェニレンジアミンで誘導体化に依存した。ＵＰＬＣ／ＵＶは、アセトアルデヒド、およびホルムアルデヒドの決定のために使用され、この方法は、２，４−ジニトロフェニルヒドラジンで誘導体化に依存し、紫外−検知可能モジュ−ルを引き起こす。３−ＤＧａｌ、ＧＯ、ホルムアルデヒド、およびアセトアルデヒドの濃縮物（μｍｏｌ／Ｌ）は、定量限界より下であったことが確認された。さらに、上記溶液ため実施された２つの試験の１つにおいて定量限界より上であった。したがって、希釈されたバッファ濃縮物（グルコ−スが含有されない）は、また、ＧＤＰｓの存在のため試験された。ＧＤＰｓがバッファ溶液中に検出され得なかった。ＧＤＰの検出された濃縮物は、図３に示される。グルコソンは、試験された２つのサンプル中に、５．２００および５．３８３μｍｏｌ／Ｌの濃度で検出された。３−ＤＧは、各々、２０．８４０および１７．８６３μｍｏｌ／Ｌの濃度で検出された。３，４−ＤＧＥは、各々、１７．５９５および１６．０４３μＭ／Ｌの濃度で検出された。５−ＨＭＦは、各々、１６．０６１および１２．３６５μＭ／Ｌの濃度で検出された。最後に、０．３４５μＭ／Ｌのフルフラ−ルが２つのサンプルの１つで確認され得た。従来の生成物の比較状態に確認される平均ＧＤＰ濃縮物と比較して、例えば、Ｈｉｍｍｅｌｅら，Ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｖｏｌ．３２，ｐ．４４４−４５２（２０１２）参照、本願明細書中の本発明のような、濃縮物に基づき、かつ濃縮物から調整された溶液中のＧＤＰ濃縮物は極めて低い。例えば、Ｈｉｍｍｅｌｅら（２０１２）の表３参照。
【図１】
2019514457.tif 000037
【図２】
2019514457.tif 000038
【図３】
2019514457.tif 000039
【国際調査報告】
2019514457.tif 000040
2019514457.tif 000041
2019514457.tif 000042
2019514457.tif 000043