(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される選択的なｍＴＯＲ阻害剤、その調製方法、それを含む医薬組成物、及び異常細胞の増殖による疾患及び障害、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１種又は複数種のＰＩ３キナーゼで媒介される機能又は挙動の治療における用途を提供する。このような疾患及び障害は、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能異常、及び神経学的異常を含む。【化１】2019522682.tif 000225
2019522682.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又は互変異性体。
【化１】
2019522682.tif 000216
（ここで、Ｘ及びＸ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル基、ＣＦ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ基、 −Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、或いは−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＯＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル基であり；
Ｙ及びＹ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、オキソ基又はシアノ基であり、或いは、Ｙ及びＹ’は一緒になってそれらが結合する原子と共に４乃至７員環を形成し、前記環のうち、モルホリン環中の１〜４個の原子を含み；
Ｒ３は、非置換のフェニル基又は少なくとも１つのＲ１４で置換されたフェニル基、非置換のピリジン又は１つ以上のＲ１４で置換されたピリジン、非置換のピリミジン又は１つ以上のＲ１４で置換されたピリミジン、非置換のインドール又は１つ以上のＲ１５で置換されたインドール、非置換のアザインドール又は１つ以上のＲ１５で置換されたアザインドール、非置換のインダゾール又は１つ以上のＲ１５で置換されたインダゾール、非置換のアザインダゾール又は１つ以上のＲ１５で置換されたアザインダゾールであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、或いは、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に４乃至７員環を形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基であり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル基、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ基、ＣＦ３、アミノ基、シアノ基、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、 −ＮＲ１３Ｃ(Ｓ)ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ(=Ｎ−ＣＮ)ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ(=ＮＨ)ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＮＲ１３Ｃ(=Ｎ−ＮＯ２)ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、アルキル基、シアノ基、アルコキシ基、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２である。）
【請求項２】
Ｘ’はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ及びＸ’は、ともにＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは、ｔｅｒｔ-ブチル基、ＣＦ３、ハロゲン、シアノ基、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、或いは−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＯＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、ピリジン又はピリミジンであり、前記のピリジン又はピリミジンは、非置換であるか、或いは１つ以上の−ＮＲ１１Ｒ１２、メチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基で置換されたものである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３は、４位が−ＮＨＣ(Ｗ)ＮＨＲ１８で置換されたフェニル基であり、ここで、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮ、ＮＨ又はＮ−ＮＯ２であり；
Ｒ１８は、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６アルキル基、非置換のＣ１−６シクロアルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６シクロアルキル基、５員又は６員のヘテロアリール基、或いは非置換のフェニル基又は４位が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０で置換されたフェニル基であり；
Ｒ１８ａは、−ＯＨ、シアノ基、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、モルホリン、ピペラジン又は複素環であり；
Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１９ａで置換されたＣ１−６アルキル基、或いはＲ１９及びＲ２０は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に３乃至８員の単環又は５乃至１０員の双環を形成し、ここで、単環又は双環の任意の原子は、ＮＲ２１又はＣＲ２２であってもよく；
Ｒ１９ａは、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ基又はモルホリンであり；
Ｒ２１は、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基であり；
Ｒ２２は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＮＲ２３Ｒ２４であり；及び
Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３は、４位が−ＮＨＣ(Ｗ)ＮＨＲ１８で置換されたフェニル基であり、ここで、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮ、ＮＨ又はＮ−ＮＯ２であり；
Ｒ１８は、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６アルキル基、非置換のＣ１−６シクロアルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６シクロアルキル基、５員又は６員のヘテロアリール基、或いは非置換のフェニル基又は４位が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０で置換されたフェニル基であり；
Ｒ１８ａは、−ＯＨ、シアノ基、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、モルホリン、ピペラジン又は複素環であり；
Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１９ａで置換されたＣ１−６アルキル基、或いは、Ｒ１９及びＲ２０は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に３乃至８員の単環又は５乃至１０員の双環を形成し、ここで、単環又は双環の任意の原子は、ＮＲ２１又はＣＲ２２であってもよく；
Ｒ１９ａは、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ基又はモルホリンであり；
Ｒ２１は、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基であり；
Ｒ２２は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＮＲ２３Ｒ２４であり；及び
Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は、４位が−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨＲ１８で置換されたフェニル基であり；
Ｒ１８は、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６アルキル基、非置換のＣ１−６シクロアルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６シクロアルキル基、５員又は６員のヘテロアリール基、或いは非置換のフェニル基又は４位が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０で置換されたフェニル基であり；
Ｒ１８ａは、−ＯＨ、シアノ基、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、モルホリン、ピペラジン又は複素環であり；
Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１９ａで置換されたＣ１−６アルキル基、或いはＲ１９及びＲ２０は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に３乃至８員の単環又は５乃至１０員の双環を形成し、ここで、単環又は双環の任意の原子は、ＮＲ２１又はＣＲ２２であってもよく；
Ｒ１９ａは、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ基又はモルホリンであり；
Ｒ２１は、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基であり；
Ｒ２２は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＮＲ２３Ｒ２４であり；及び
Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は、４位が−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨＲ１８で置換されたフェニル基であり；
Ｒ１８は、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６アルキル基、非置換のＣ１−６シクロアルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６シクロアルキル基、５員又は６員のヘテロアリール基、或いは非置換のフェニル基又は４位が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０で置換されたフェニル基であり；
Ｒ１８ａは、−ＯＨ、シアノ基、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、モルホリン、ピペラジン又は複素環であり；
Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１９ａで置換されたＣ１−６アルキル基、或いはＲ１９及びＲ２０は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に３乃至８員の単環又は５乃至１０員の双環を形成し、ここで、単環又は双環の任意の原子は、ＮＲ２１又はＣＲ２２であってもよく；
Ｒ１９ａは、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ基又はモルホリンであり；
Ｒ２１は、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基であり；
Ｒ２２は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＮＲ２３Ｒ２４であり；及び
Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３中の少なくとも１つの−ＯＨ基は、独立して、対応するリン酸エステル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２に変換する、請求項７に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ３中の少なくとも１つの−ＯＨ基は、独立して、−ＯＲ２５に変換し、Ｒ２５は、独立して、エステル、エーテル、又は置換されたエーテルである、請求項７に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ３のうち、−ＮＨＣ(= Ｗ)ＮＨＲ１８基の少なくとも１つのＮＨ基は、独立して、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基又は−ＣＨ２ＯＲ２６で置換され、Ｒ２６は、独立して、リン酸エステル、エステル、アルキル基又はアルキルアリール基である、請求項８に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１４】
式（ＩＩ）で表される請求項１に係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又は互変異性体。
【化２】
2019522682.tif 000217
（ここで、Ｘは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル基、ＣＦ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ基、 −Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、或いは−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＯＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル基であり；
Ｙ及びＹ’は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、オキソ基又はシアノ基、或いは、Ｙ及びＹ’は一緒になってそれらが結合する原子と共に４乃至７員環を形成し、前記環のうち、モルホリン環中の１〜４個の原子を含み；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮ、ＮＨ又はＮ−ＮＯ２であり;
ＲＺは、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６アルキル基、非置換のＣ１−６シクロアルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６シクロアルキル基、５員又は６員のヘテロアリール基、或いは非置換のフェニル基又は４位が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０で置換されたフェニル基であり；
Ｒ１８ａは、−ＯＨ、シアノ基、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、モルホリン、ピペラジン又は複素環であり；
Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１９ａで置換されたＣ１−６アルキル基、或いはＲ１９及びＲ２０は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に３乃至８員の単環又は５乃至１０員の双環を形成し、ここで、単環又は双環の任意の原子は、ＮＲ２１又はＣＲ２２であってもよく；
Ｒ１９ａは、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ基又はモルホリンであり；
Ｒ２１は、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基であり；
Ｒ２２は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＮＲ２３Ｒ２４であり；
Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基である。）
【請求項１５】
Ｘは、水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲＺは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４シクロアルキル基、又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６アルキル基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲＺは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、トリアジン、オキサゾール及びチアゾールを含む、５員又は６員のヘテロアリール基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒｚは、非置換のフェニル基又は４位が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０で置換されたフェニル基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗは、Ｏ又はＳである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒｚ中の少なくとも１つの−ＯＨ基は、独立して、対応するリン酸エステル−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２に変換する、請求項１４に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｒｚ中の少なくとも１つの−ＯＨ基は、独立して、−ＯＲ２５に変換し、Ｒ２５は、独立して、エステル、エーテル、又は置換されたエーテルである、請求項１４に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項２２】
−ＮＨＣ(= Ｗ)ＮＨＲＺ基の少なくとも１つのＮＨ基は、独立して、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基又は−ＣＨ２ＯＲ２６で置換され、Ｒ２６は、独立して、リン酸エステル、エステル、アルキル基又はアルキルアリール基である、請求項１４に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項２３】
式（ＩＩＩ）で表される請求項１に係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又は互変異性体。
【化３】
2019522682.tif 000218
（ここで、Ｘは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル基、ＣＦ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ基、 −Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、或いは−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＯＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル基であり；
Ｙ及びＹ’は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、オキソ基又はシアノ基、或いは、Ｙ及びＹ’は一緒になってそれらが結合する原子と共に４乃至７員環を形成し、前記環のうち、モルホリン環中の１〜４個の原子を含み；
ＲＺは、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６アルキル基、非置換のＣ１−６シクロアルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６シクロアルキル基、５員又は６員のヘテロアリール基、或いは非置換のフェニル基又は４位が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０で置換されたフェニル基であり；
Ｒ１８ａは、−ＯＨ、シアノ基、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、モルホリン、ピペラジン又は複素環であり；
Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１９ａで置換されたＣ１−６アルキル基、或いはＲ１９及びＲ２０は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に３乃至８員の単環又は５乃至１０員の双環を形成し、ここで、単環又は双環の任意の原子は、ＮＲ２１又はＣＲ２２であってもよく；
Ｒ１９ａは、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ基又はモルホリンであり；
Ｒ２１は、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基であり；
Ｒ２２は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＮＲ２３Ｒ２４であり；
Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基である。）
【請求項２４】
Ｘは、水素である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘは、ｔｅｒｔ-ブチル基、ＣＦ３、ハロゲン、シアノ基、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、或いは−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＯＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル基である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
ＲＺは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４シクロアルキル基、又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６アルキル基から選ばれる、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲＺは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、トリアジン、オキサゾール及びチアゾールを含む、５員又は６員のヘテロアリール基である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒｚは、非置換のフェニル基又は４位が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０で置換されたフェニル基である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒｚ中の少なくとも１つの−ＯＨ基は、独立して、対応するリン酸エステル（−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２）に変換する、請求項２３に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項３０】
Ｒｚ中の少なくとも１つの−ＯＨ基は、独立して、−ＯＲ２５に変換し、Ｒ２５は、独立して、エステル、エーテル、又は置換されたエーテルである、請求項２３に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項３１】
−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨＲＺ基の少なくとも１つのＮＨ基は、独立して、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基又は−ＣＨ２ＯＲ２６で置換され、Ｒ２６は、独立して、リン酸エステル、エステル、アルキル基又はアルキルアリール基である、請求項２３に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項３２】
前記化合物は、以下の化合物から選ばれる、請求項１〜３１に記載の化合物。
【化４−１】
2019522682.tif 000219
【化４−２】
2019522682.tif 000220
【化４−３】
2019522682.tif 000221
【化４−４】
2019522682.tif 000222
【化４−５】
2019522682.tif 000223
【化４−６】
2019522682.tif 000224
【請求項３３】
前記化合物の少なくとも１つの水素は、重水素で置き換えられている、請求項１〜３１に記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１〜３３に記載の化合物を合成する方法。
【請求項３５】
請求項１〜３４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３６】
請求項３５に記載の医薬組成物を投与することを含む、ｍＴＯＲ阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法。
【請求項３７】
請求項３５に記載の医薬組成物を投与することを含む、選択的なｍＴＯＲ阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法。
【請求項３８】
請求項３５に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＰＩ３Ｋキナーゼを含むＡＴＰ結合タンパク質の阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法。
【請求項３９】
請求項３５に記載の医薬組成物を投与することを含む、プロテインキナーゼを含むＡＴＰ結合タンパク質の阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法。
【請求項４０】
前記障害は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路調節不全に関連する過形成である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記障害は、ｍＴＯＲシグナル伝達経路調節不全に関連する過形成である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記障害は、過形成に関連する、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［相互参照］
本願は、２０１６年６月２５日に提出された、米国仮出願番号６２／３５４、７５４に基づき優先権を主張し、その全内容は、援用により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋｓ）は、細胞調節機構において重要な役割を果たす関連酵素ファミリーであり、ＰＩ３Ｋは、イノシトールリン脂質（ＰＩｓ）の３’−ＯＨをリン酸化することにより、脂質セカンドメッセンジャーを生成することができる。それらの機能は、多くの生物学的プロセスの調節に関連し、細胞成長、分化、生存、増殖、遊走を含む。３つの主要なＰＩ３キナーゼクラスが知られており、その生理学的基質特異性により３種の主要なＰＩ３キナーゼに分類される。クラスＩＩＩ  ＰＩ３は、ＰＩのみをリン酸化する。逆に、クラスＩＩ  ＰＩ３は、ＰＩ及びＰＩ ４をリン酸してリン酸ＰＩ(４)Ｐを生成する。クラスＩ  ＰＩ３は、ＰＩ、ＰＩ(４)Ｐ、及びＰＩ ４、５をリン酸して二リン酸ＰＩ(４、５)Ｐ２を生成するが、ＰＩ(４、５)Ｐ２のみが生理的細胞基質であると考えられる。ＰＩ(４、５)Ｐ２のリン酸化により脂質セカンドメッセンジャーである三リン酸ＰＩ(３、４、５)Ｐ３を産生する。そのスーパーファミリーにおいて関係がより遠いメンバーは、クラスＩＶ  キナーゼ、例えば、ｍＴＯＲ、及びＤＮＡ依存性キナーゼであり、上記キナーゼは、基質タンパク質のセリン／スレオニン残基をリン酸化する。それらの脂質キナーゼについては、最も研究・了解されるものは、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼであり、さらに、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋ及びクラスＩＢ  ＰＩ３Ｋの２つのクラスに分けられる。クラスＩ  ＰＩ３Ｋｓは、異なる触媒サブユニットと調節サブユニットからなるヘテロ二量体である。クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋは、ヘテロ二量体として８５ｋＤａの調節サブユニットおよび異なるｐ１１０ ａｌｐｈａ、ｂｅｔａ、ｄｅｌｔａ触媒サブユニット（ｐ１１０α、β、δ）を含み、ＲＴＫキナーゼにより活性化されてもよい。クラスＩＢ  ＰＩ３Ｋは、ヘテロ二量体として、ｐ１０１調節サブユニット、βγサブユニット、及びγｐ１１０（ｐ１１０δ）触媒サブユニットを含む。それは、主にＧタンパク質共役型受容体によって活性化される。
【０００３】
哺乳動物のラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）は、セリン／スレオニンキナーゼである。それは、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）関連キナーゼ（ＰＩＫＫｓ）ファミリーのメンバーである。ｍＴＯＲは、細胞代謝、成長、及び増殖を調節する。それは、下流の経路に影響を及ぼし、２種類の複合体、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２を形成する。成長因子、細胞代謝シグナル、例えばアミノ酸、ＡＴＰ、及び酸素レベルは、ｍＴＯＲシグナル伝達を調節することが報告されている。ｍＴＯＲシグナル伝達経路が細胞周期の進行、翻訳、開始、転写ストレス応答、タンパク質安定性及び細胞生存を調節するいくつかの下流経路は、ｍＴＯＲを介したシグナル伝達である。
ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達経路の下流のエフェクターであり、２つの異なるタンパク質複合体、即ちｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２を形成する。この２つの複合体は、それぞれタンパク質シャペロン、フィードバックループ、基質及びモジュレーターの独立したネットワークを持つ。ｍＴＯＲＣ１は、ラパマイシンに対して感受性であるが、ｍＴＯＲＣ２はそうではなく、通常に栄養素及びエネルギーシグナルに感受性ではない。ｍＴＯＲＣ２は、成長因子、リン酸化ＰＫＣα、ＡＫＴ、及びパキシリンにより活性化され、細胞生存、遊走およびアクチン細胞骨格調節に関連する低分子量ＧＴＰアーゼ、ＲａｃおよびＲｈｏの活性を調節する。ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達カスケードは、ＡＫＴのリン酸化により活性化され、Ｓ６Ｋ１及び４ＥＢＰ１のリン酸化をもたらすことにより、発癌過程でのｍＲＮＡの翻訳を招致する。
【０００４】
多くのヒト腫瘍は、ｍＴＯＲシグナル調節不全によって引き起こされるので、ｍＴＯＲ阻害に対するより高い感受性を有することが可能である。多くのタイプの癌において、ｍＴＯＲ経路の複数のノードの調節不全、例えば、ＰＩ３Ｋ増幅／突然変異、ＰＴＥＮ機能の喪失、ＡＫＴの過剰発現、並びにＳ６Ｋ１、４ＥＢＰ１及びｅＩＦ４Ｅの過剰発現が見られる。従って、ｍＴＯＲは、多種の癌を治療するための興味深い治療標的であり、ｍＴＯＲ阻害剤は、単独療法、又は他の経路の阻害剤との組み合わせに用いられる。
ｍＴＯＲは、腫瘍形成シグナル伝達経路の複数のネットワークにおける重要なノードである。成長因子受容体の過剰発現又は活性化、ＰＩ３Ｋ突然変異及びＡＫＴは上流ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナルの異常調節を招致でき、ヒト１０番染色体欠失の腫瘍抑制ホスファターゼ及びテンシン相同体（ＰＴＥＮ）は、ＰＩ３Ｋシグナルの負の調節因子である。多くの腫瘍において、ＰＴＥＮの発現は、下方制御するものである。ｍＴＯＲ下流エフェクターＳ６キナーゼ１（Ｓ６Ｋ１）、真核生物翻訳開始因子４Ｅ結合タンパク質１（４ＥＢＰ１）、及び真核生物翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）は、細胞形質転換に関与し、癌の予後不良に関連する。
【０００５】
ｍＴＯＲは、例えば、腎細胞癌、子宮内膜癌およびマントル細胞リンパ腫のような多くの癌の治療のための臨床的に有効な標的である。これまで、マクロライド系ラパマイシン類似体（’ｒａｐａｌｏｇｕｅｓ’）のみがｍＴＯＲ阻害剤として臨床的に承認されている。しかしながら、大多数の固形腫瘍においてはｒａｐａｌｏｇｕｅｓを単一薬剤として使用する療法は、中程度の客観的応答率しか示さない。現在、ｒａｐａｌｏｇｕｅｓは、２つの機能的なタンパク質複合体の１つ、即ちｍＴＯＲＣ１のみを阻害するが、癌細胞成長及び生存の重要な駆動因子であるｍＴＯＲＣ２を阻害しないことが認められた。さらに、腫瘍細胞では、ｍＴＯＲＣ１とＡｋｔの間にフィードバックループが存在し、そのうち、ｍＴＯＲＣ１の阻害は、Ａｋｔ活性の上方御製をもたらして細胞生存を増強する。従って、ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２二重阻害剤の開発は、次世代のｍＴＯＲ阻害剤のための創薬および開発努力の焦点となっている。
ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２二重阻害剤の設計は、ｍＴＯＲの触媒部位におけるＡＴＰと競合することによるものである。それらがｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼ依存性の全ての機能を阻害するため、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナルの活性化フィードバックを阻害し、ｍＴＯＲＣ１のみを標的とするｒａｐａｌｏｇｓとは異なる。
【０００６】
ｍＴＯＲとＰＩ３Ｋ経路との密接な相互作用は、またＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ二重阻害剤またはＰａｎ  ＰＩ３Ｋ阻害剤の開発を導く。良好な前臨床効果にもかかわらず、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ二重阻害剤又はＰａｎ  ＰＩ３Ｋ阻害剤は、毒性の増加を招致する可能性もあるため、治療範囲（最大効力及び範囲）を縮小させ、臨床的には他の作用機序と組み合わせて適用することが難しくなる。多くのＰＩ３Ｋアイソフォームは、正常細胞の基本的な細胞調節機構において重要な役割を果たす。例えば、Ｐａｎ  ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−９４１は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋアイソフォームの強力阻害剤であり、生化学的キナーゼ阻害試験においてＰＩ３Ｋα／δのＩＣ５０が３ｎＭであり、また、クラスＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶ  ＰＩ３Ｋのメンバー（ＤＮＡ−ＰＫ及びｍＴＯＲを含む）に対する活性が最も低い。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ双重阻害剤ＢＥＺ２３５（Ｄａｃｔｏｌｉｓｉｂ）は、ＰＩ３Ｋα／γ／δ／β及びｍＴＯＲ（ｐ７０Ｓ６Ｋ）の強力阻害剤であり、生化学的キナーゼ阻害試験におけるＩＣ５０が４ｎＭ／５ ｎＭ／７ ｎＭ ／７５ ｎＭ／６ｎＭである。顕著な前臨床的腫瘍抑制効果にもかかわらず、それら２つの薬物の臨床試験における進展は、重篤な副作用のために遅くなっている。
【化１】
2019522682.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される選択的なｍＴＯＲ阻害剤及びその調製方法、それらを含む医薬組成物、並びにそれらの異常細胞の増殖による疾患及び障害、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１種又は複数種のＰＩ３キナーゼで媒介される機能又は挙動の治療における用途を提供する。このような疾患及び障害は、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能異常、及び神経学的異常を含む。
【０００９】
本発明の１つの側面は、式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又は互変異性体を提供する。
【化２】
2019522682.tif 000004
（ここで、Ｘ及びＸ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル基、ＣＦ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ基、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、或いは−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＯＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル基であり；Ｙ及びＹ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、オキソ基、又はシアノ基であり、或いは、Ｙ及びＹ’は一緒になってそれらが結合する原子と共に４乃至７員環を形成し、前記環のうち、モルホリン環中の１〜４個の原子を含み；Ｒ３は、非置換のフェニル基又は少なくとも１つのＲ１４で置換されたフェニル基、非置換のピリジン又は１つ以上のＲ１４で置換されたピリジン、非置換のピリミジン又は１つ以上のＲ１４で置換されたピリミジン、非置換のインドール又は１つ以上のＲ１５で置換されたインドール、非置換のアザインドール又は１つ以上のＲ１５で置換されたアザインドール、非置換のインダゾール又は１つ以上のＲ１５で置換されたインダゾール、非置換のアザインダゾール又は１つ以上のＲ１５で置換されたアザインダゾールであり；Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、或いは、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に４乃至７員環を形成し；Ｒ１３は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基であり；Ｒ１４は、Ｈ、アルキル基、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ基、ＣＦ３、アミノ基、シアノ基、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ(Ｓ)ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ(=Ｎ−ＣＮ)ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ(=ＮＨ)ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＮＲ１３Ｃ(=Ｎ−ＮＯ２)ＮＲ１１Ｒ１２であり；並びにＲ１５は、Ｈ、ハロゲン、アルキル基、シアノ基、アルコキシ基、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２である。）
【００１０】
本発明の他の側面は、式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又は互変異性体を提供する。
【化３】
2019522682.tif 000005
（ここで、Ｘは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル基、ＣＦ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ基、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、又は−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＯＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル基であり；Ｙ及びＹ’は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、オキソ基又はシアノ基であり、或いは、Ｙ及びＹ’は一緒になってそれらが結合する原子と共に４乃至７員環を形成し、前記環のうち、モルホリン環中の１〜４個の原子を含み；Ｗは、Ｏ、Ｓ、 Ｎ−ＣＮ、ＮＨ又はＮ−ＮＯ２であり；ＲＺは、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６アルキル基、非置換のＣ１−６シクロアルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６シクロアルキル基、５員又は６員のヘテロアリール基、或いは非置換のフェニル基又は４位が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０で置換されたフェニル基であり；Ｒ１８ａは、−ＯＨ、シアノ基、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、モルホリン、ピペラジン又は複素環であり；Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１９ａで置換されたＣ１−６アルキル基、或いは、Ｒ１９及びＲ２０は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に３乃至８員の単環又は５乃至１０員の双環を形成し、ここで、単環又は双環の任意の原子は、ＮＲ２１又はＣＲ２２であってもよく；Ｒ１９ａは、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ基又はモルホリンであり；Ｒ２１は、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基であり；Ｒ２２は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＮＲ２３Ｒ２４であり；並びにＲ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基である。）
【００１１】
本発明の他の側面は、式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又は互変異性体を提供する。
【化４】
2019522682.tif 000006
（ここで、Ｘは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル基、ＣＦ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ基、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、又は−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＯＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル基であり；Ｙ及びＹ’は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、オキソ基又はシアノ基であり、或いは、Ｙ及びＹ’は一緒になってそれらが結合する原子と共に４乃至７員環を形成し、前記環のうち、モルホリン環中の１〜４個の原子を含み；Ｗは、Ｏ、Ｓ、 Ｎ−ＣＮ、ＮＨ又はＮ−ＮＯ２であり；ＲＺは、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６アルキル基、非置換のＣ１−６シクロアルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６シクロアルキル基、５員又は６員のヘテロアリール基、或いは非置換のフェニル基又は４位が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０ ４−で置換されたフェニル基であり；Ｒ１８ａは、−ＯＨ、シアノ基、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、モルホリン、ピペラジン又は複素環であり；Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１９ａで置換されたＣ１−６アルキル基であり、或いは、Ｒ１９及びＲ２０は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に３乃至８員の単環又は５乃至１０員の双環を形成し、ここで、単環又は双環の任意の原子は、ＮＲ２１又はＣＲ２２であってもよく；Ｒ１９ａは、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ基又はモルホリンであり；Ｒ２１は、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基であり；Ｒ２２は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＮＲ２３Ｒ２４であり；並びにＲ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基である。）
【００１２】
本発明の１つの側面は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物を合成する方法を提供する。
本発明の他の側面は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
以下の詳細な説明により、本発明の他の側面及び利点は、当業者にとっては明らかになり、ここで、本発明を説明するための実施例のみが例示されて述べれた。本発明は、他の異なる実施形態を有することができ、且つ、その若干の詳細は、本発明から逸脱することなく、様々な明らかな点で修正を加えることを理解すべきである。従って、図面及び明細書は、本質的に説明的であり、制限的ではないが認められる。
【００１３】
援用・組み込み
本明細書中で言及された全ての刊行物、特許および特許出願は、援用により本明細書に組み込まれ、その程度は、個々の刊行物、特許および特許出願が、具体的かつ別個に援用により組み込まれることと同等である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
以下の詳細な説明及び図面を参照することにより本発明の特徴及び利点をさらによく理解し、上記詳細な説明は、本発明の原理を利用する例示的な例を記述し、上記図面は、以下の通りである。
【図１】図１は、本発明に開示している化合物の代表的な構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書は、本発明に係る各種の実施形態を示して説明したが、当業者にとっては、それらの実施形態は、例としてのみ提供されることが明らかになる。本発明から逸脱することなく、当業者は、多くの変形、変更、および置換を想到できる。本明細書に記載の本発明の実施形態の様々な代替方式を採用できることを理解すべきである。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、ｍＴＯＲキナーゼドメイン阻害剤としてそれらの化合物を使用する方法、並びにそれらの化合物及びその塩を含有する医薬組成物を含む。
【００１６】
本発明の１つの側面は、式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又は互変異性体を提供する。
【化５】
2019522682.tif 000007
（ここで、Ｘ及びＸ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル基、ＣＦ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ基、 −Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、或いは、−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２或−ＯＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル基であり；Ｙ及びＹ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、オキソ基又はシアノ基であり、或いは、Ｙ及びＹ’は一緒になってそれらが結合する原子と共に４乃至７員環を形成し、前記環のうち、モルホリン環中の１〜４個の原子を含み；Ｒ３は、非置換のフェニル基又は少なくとも１つのＲ１４で置換されたフェニル基、非置換のピリジン又は１つ以上のＲ１４で置換されたピリジン、非置換のピリミジン又は１つ以上のＲ１４で置換されたピリミジン、非置換のインドール又は１つ以上のＲ１５で置換されたインドール、非置換のアザインドール又は１つ以上のＲ１５で置換されたアザインドール、非置換のインダゾール又は１つ以上のＲ１５で置換されたインダゾール、非置換のアザインダゾール又は１つ以上のＲ１５で置換されたアザインダゾールであり；Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、或いは、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に４乃至７員環を形成し；Ｒ１３は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基であり；Ｒ１４は、Ｈ、アルキル基、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ基、ＣＦ３、アミノ基、シアノ基、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ(Ｓ)ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ(=Ｎ−ＣＮ)ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ(=ＮＨ)ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＮＲ１３Ｃ(=Ｎ−ＮＯ２)ＮＲ１１Ｒ１２であり；並びにＲ１５は、Ｈ、ハロゲン、アルキル基、シアノ基、アルコキシ基、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２である。）
【００１７】
本明細書に係る幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘ’は、Ｈである。本明細書に係る幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物において、ＸはＨである。本明細書に係る幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘ及びＸ’は、ともにＨである。本明細書に係る幾つかの実施形態において、式（Ｉ）におけるＸ’がＨである場合には、Ｘは、ｔｅｒｔ-ブチル基、ＣＦ３、ハロゲン、シアノ基、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、或いは−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＯＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル基である。本明細書に係る幾つかの実施形態において、式（Ｉ）におけるＸ及びＸ’がともにＨである場合には、Ｒ３は、ピリジン又はピリミジンであり、上記ピリジン又はピリミジンは、非置換であるか、又は１つ以上の−ＮＲ１１Ｒ１２、メチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基で置換されている。
【００１８】
本明細書に係る幾つかの実施形態において、式（Ｉ）におけるＸ’がＨである場合には、Ｒ３は、４位が−ＮＨＣ(Ｗ)ＮＨＲ１８で置換されたフェニル基であり、ここで、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮ、ＮＨ又はＮ−ＮＯ２であり；Ｒ１８は、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６アルキル基、非置換のＣ１−６シクロアルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６シクロアルキル基、５員又は６員のヘテロアリール基、非置換のフェニル基又は４位が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０で置換されたフェニル基であり；Ｒ１８ａは、−ＯＨ、シアノ基、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、モルホリン、ピペラジン又は複素環であり；Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１９ａで置換されたＣ１−６アルキル基、或いは、Ｒ１９及びＲ２０は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に３乃至８員の単環又は５乃至１０員の双環を形成し、ここで、単環又は双環の任意の原子は、ＮＲ２１又はＣＲ２２であってもよく；Ｒ１９ａは、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ基又はモルホリンであり；Ｒ２１は、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基であり；Ｒ２２は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＮＲ２３Ｒ２４であり；並びにＲ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基である。
【００１９】
本明細書に係る幾つかの実施形態において、式（Ｉ）におけるＸ及びＸ’がともにＨである場合には、Ｒ３は、４位が−ＮＨＣ(Ｗ)ＮＨＲ１８で置換されたフェニル基であり、ここで、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮ、ＮＨ又はＮ−ＮＯ２であり；Ｒ１８は、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６アルキル基、非置換のＣ１−６シクロアルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６シクロアルキル基、５員又は６員のヘテロアリール基、非置換のフェニル基又は４位が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０で置換されたフェニル基であり；Ｒ１８ａは、−ＯＨ、シアノ基、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、モルホリン、ピペラジン又は複素環であり；Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１９ａで置換されたＣ１−６アルキル基、或いは、Ｒ１９及びＲ２０は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に３乃至８員の単環又は５乃至１０員の双環を形成し、ここで、単環又は双環の任意の原子は、ＮＲ２１又はＣＲ２２であってもよく；Ｒ１９ａは、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ基又はモルホリンであり；Ｒ２１は、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基であり；Ｒ２２は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＮＲ２３Ｒ２４であり；並びにＲ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基である。
【００２０】
本明細書に係る幾つかの実施形態において、式（Ｉ）におけるＸ’がＨである場合には、Ｒ３は４位が−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨＲ１８で置換されたフェニル基であり、ここで、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮ、ＮＨ又はＮ−ＮＯ２であり；Ｒ１８は、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６アルキル基、非置換のＣ１−６シクロアルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６シクロアルキル基、５員又は６員のヘテロアリール基、非置換のフェニル基又は４位が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０で置換されたフェニル基であり；Ｒ１８ａは、−ＯＨ、シアノ基、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、モルホリン、ピペラジン又は複素環であり；Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１９ａで置換されたＣ１−６アルキル基、或いは、Ｒ１９及びＲ２０は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に３乃至８員の単環又は５乃至１０員の双環を形成し、ここで、単環又は双環の任意の原子は、ＮＲ２１又はＣＲ２２であってもよく；Ｒ１９ａは、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ基又はモルホリンであり；Ｒ２１は、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基であり；Ｒ２２は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＮＲ２３Ｒ２４であり；並びにＲ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基である。
【００２１】
本明細書に係る幾つかの実施形態において、式（Ｉ）におけるＸ及びＸ’がともにＨである場合には、Ｒ３は、４位が−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨＲ１８で置換されたフェニル基であり、ここで、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮ、ＮＨ又はＮ−ＮＯ２であり、Ｒ１８は、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６アルキル基、非置換のＣ１−６シクロアルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６シクロアルキル基、５員又は６員のヘテロアリール基、非置換のフェニル基又は４位が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０で置換されたフェニル基であり；Ｒ１８ａは、−ＯＨ、シアノ基、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、モルホリン、ピペラジン又は複素環であり；Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１９ａで置換されたＣ１−６アルキル基、或いは、Ｒ１９及びＲ２０は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に３乃至８員の単環又は５乃至１０員の双環を形成し、ここで、単環又は双環の任意の原子は、ＮＲ２１又はＣＲ２２であってもよく；Ｒ１９ａは、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ基又はモルホリンであり；Ｒ２１は、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基であり；Ｒ２２は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＮＲ２３Ｒ２４であり；並びにＲ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基である。
【００２２】
本明細書に係る幾つかの実施形態において、Ｒ３中の少なくとも１つの−ＯＨ基は、独立して、対応するリン酸エステル（ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２）に変換する。本明細書に係る幾つかの実施形態において、Ｒ３中の少なくとも１つの−ＯＨ基は、独立して、−ＯＲ２５に変換し、ここで、Ｒ２５は、独立して、エステル、エーテル、又は置換されたエーテルである。本明細書に係る幾つかの実施形態において、Ｒ３のうち、−ＮＨＣ(= Ｗ)ＮＨＲ１８基の少なくとも１つのＮＨ基は、独立して、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基又は−ＣＨ２ＯＲ２６で置換され、ここで、Ｒ２６は、独立して、リン酸エステル、エステル、アルキル基又はアルキルアリール基である。
【００２３】
本発明の他の側面は、式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又は互変異性体を提供する。
【化６】
2019522682.tif 000008
（ここで、Ｘは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル基、ＣＦ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ基、 −Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、或いは−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＯＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル基であり；Ｙ及びＹ’は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、オキソ基又はシアノ基であり、或いは、Ｙ及びＹ’は一緒になってそれらが結合する原子と共に４乃至７員環を形成し、前記環のうち、モルホリン環中の１〜４個の原子を含み；Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮ、ＮＨ又はＮ−ＮＯ２であり；ＲＺは、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６アルキル基、非置換のＣ１−６シクロアルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６シクロアルキル基、５員又は６員のヘテロアリール基、非置換のフェニル基又は４位が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０で置換されたフェニル基であり；Ｒ１８ａは、−ＯＨ、シアノ基、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、モルホリン、ピペラジン又は複素環であり；Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１９ａで置換されたＣ１−６アルキル基であり、或いは、Ｒ１９及びＲ２０は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に３乃至８員の単環又は５乃至１０員の双環を形成し、ここで、単環又は双環の任意の原子は、ＮＲ２１又はＣＲ２２であってもよく；Ｒ１９ａは、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ基又はモルホリンであり；Ｒ２１は、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基であり；Ｒ２２は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＮＲ２３Ｒ２４であり；並びにＲ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基である。）
【００２４】
本明細書に係る幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）で表される化合物におけるＸは、Ｈである。本明細書に係る幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）で表される化合物におけるＲＺは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４シクロアルキル基、又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６アルキル基である。本明細書に係る幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）で表される化合物におけるＲＺは、５員又は６員のヘテロアリール基であり、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、トリアジン、オキサゾール及びチアゾールを含む。本明細書に係る幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）で表される化合物におけるＲｚは、非置換のフェニル基又は４位が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０で置換されたフェニル基である。本明細書に係る幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）で表される化合物におけるＷは、Ｏ又はＳである。
本明細書に係る幾つかの実施形態において、Ｒｚの少なくとも１つの−ＯＨ基は、独立して、対応するリン酸エステル（ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２）に変換する。本明細書に係る幾つかの実施形態において、Ｒｚの少なくとも１つの−ＯＨ基は、独立して、−ＯＲ２５に変換し、ここで、Ｒ２５は、独立して、エステル、エーテル、又は置換されたエーテルである。本明細書に係る幾つかの実施形態において、−ＮＨＣ(= Ｗ)ＮＨＲＺ基の少なくとも１つのＮＨ基は、独立して、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基又は−ＣＨ２ＯＲ２６で置換され、ここで、Ｒ２６は、独立して、リン酸エステル、エステル、アルキル基又はアルキルアリール基である。
【００２５】
本発明の他の側面は、式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又は互変異性体を提供する。
【化７】
2019522682.tif 000009
（ここで、Ｘは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル基、ＣＦ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、シアノ基、 −Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、又は−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＯＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル基であり；Ｙ及びＹ’は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、オキソ基又はシアノ基であり、或いは、Ｙ及びＹ’は一緒になってそれらが結合する原子と共に４乃至７員環を形成し、前記環のうち、モルホリン環中の１〜４個の原子を含み；ＲＺは、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６アルキル基、非置換のＣ１−６シクロアルキル基又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６シクロアルキル基、５員又は６員のヘテロアリール基、又は非置換のフェニル基又は４位が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０で置換されたフェニル基であり；Ｒ１８ａは、−ＯＨ、シアノ基、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、モルホリン、ピペラジン又は複素環であり；Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、非置換のＣ１−６アルキル基又は１つ以上のＲ１９ａで置換されたＣ１−６アルキル基であり、或いは、Ｒ１９及びＲ２０は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に３乃至８員の単環又は５乃至１０員の双環を形成し、ここで、単環又は双環の任意の原子は、ＮＲ２１又はＣＲ２２であってもよく；Ｒ１９ａは、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ基又はモルホリンであり；Ｒ２１は、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基であり；Ｒ２２は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＮＲ２３Ｒ２４であり；並びにＲ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、Ｃ１−３アルキル基又はシクロアルキル基である。）
【００２６】
本明細書に係る幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）で表される化合物におけるＸは、水素である。本明細書に係る幾つかの実施形態において、Ｘは、水素である。本明細書に係る幾つかの実施形態において、Ｘは、ｔｅｒｔ-ブチル基、ＣＦ３、ハロゲン、シアノ基、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、或いは−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＯＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル基である。本明細書に係る幾つかの実施形態において、ＲＺは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４シクロアルキル基、又は１つ以上のＲ１８ａで置換されたＣ１−６アルキル基から選ばれる。本明細書に係る幾つかの実施形態において、ＲＺは、５員又は６員のヘテロアリール基であり、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、トリアジン、オキサゾール及びチアゾールを含む。本明細書に係る幾つかの実施形態において、Ｒｚは、非置換のフェニル基又は４位が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０で置換されたフェニル基である。本明細書に係る幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）で表される化合物におけるＲｚの少なくとも１つの−ＯＨ基は、独立して、対応するリン酸エステル（ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２）に変換する。本明細書に係る幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）で表される化合物におけるＲｚの少なくとも１つの−ＯＨ基は、独立して、ＯＲ２５に変換し、ここで、Ｒ２５は、独立して、エステル、エーテル、又は置換されたエーテルである。本明細書に係る幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）で表される化合物における−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨＲＺ基の少なくとも１つのＮＨ基は、独立して、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基又は−ＣＨ２ＯＲ２６で置換され、ここで、Ｒ２６は、独立して、リン酸エステル、エステル、アルキル基又はアルキルアリール基である。
【００２７】
本明細書に係る幾つかの実施形態において、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物は、以下の化学式を持つ。
【化８−１】
2019522682.tif 000010
【化８−２】
2019522682.tif 000011
【化８−３】
2019522682.tif 000012
【化８−４】
2019522682.tif 000013
【化８−５】
2019522682.tif 000014
【化８−６】
2019522682.tif 000015
【００２８】
本明細書に係る幾つかの実施形態において、上記化合物の少なくとも１つの水素は、重水素で置き換えられる。幾つかの実施形態において、橋環、ピロール環又はエチレン基の少なくとも１つの水素は、重水素で置き換えられる。
本発明の１つの側面は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物を合成するための方法を提供する。
本発明の他の側面は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００２９】
本明細書に係る幾つかの実施形態において、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、ｍＴＯＲ阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法を開示している。本明細書に係る幾つかの実施形態において、選択的なｍＴＯＲ阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法を開示している。本明細書に係る幾つかの実施形態において、ＰＩ３Ｋキナーゼを含むＡＴＰ結合タンパク質の阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法を開示している。本明細書に係る幾つかの実施形態において、上記障害は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の調節不全に関連する過形成である。本明細書に係る幾つかの実施形態において、上記障害は、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の調節不全に関連する過形成である。本明細書に係る幾つかの実施形態において、上記障害は、過形成に関連する。
【００３０】
定義
全ての用語は、当業者によって理解されるものとして理解されることが意図される。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術・科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。以下の定義は、本発明に関連する当該技術分野を補完するものであり、且つ、いずれの関連又は関連しない状況に帰属されるべきではなく、例えば、共同所有の特許または出願に帰属する。本発明の試験実施において、本明細書に記載された方法および材料と類似するまたは同等な任意の方法および材料を使用することができるが、好ましい材料および方法が本明細書に記載されている。従って、本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態を説明するためのみであり、制限的ではない。
本明細書及び特許請求の範囲に係る単数形「１つ」、「１個」及び「その」は、特に明記されない限り、複数の指示物を含む。従って、例えば、係る「１種の分子」は、複数のそのような分子を含む場合などがある。
【００３１】
本明細書が使用する「約（ａｂｏｕｔ）」又は「近い（ｎｅａｒｌｙ）」という用語とは、通常、指定された含有量の＋／−１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％又は１％内にあることを意味する。
本明細書は、一般的に標準的な命名法を用いて化合物を命名する。不斉中心を有する化合物については、（特に明記しない限り）すべての光学異性体及びそれらの混合物を含むことを理解すべきである。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ−型及びＥ−型として存在してもよく、特に明記しない限り、係る化合物の全ての異性体が本発明に含まれる。化合物が各種の互変異性体として存在する場合には、列挙された化合物は、いずれか１つの特定の互変異性体に限定されず、全ての互変異性体を含むことが意図される。
【００３２】
本明細書で使用されるように、「アルキル基」という用語とは、直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素を指す。アルキル基には、１〜８個の炭素原子（Ｃ１−８アルキル基）、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−６アルキル基）、及び１〜４個の炭素原子（Ｃ１−４アルキル基）を有する基が含まれ、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、２−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、及び３−メチルペンチル基を含む。ある場合には、アルキル基の置換基が具体的に示される。例えば、「シアノアルキル基」とは、少なくとも１つのシアノ基で置換されたアルキル基を指す。
「アルケニル基」とは、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を指す。アルケニル基は、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−６アルケニル基、及びＣ２−４アルケニル基を含み、それらはそれぞれ２〜８個、２〜６個、又は２〜４個の炭素原子を有し、例えば、ビニル基、アリル基、又はイソプロペニル基を含む。「アルキニル基」とは、１つ以上の炭素−炭素不飽和結合を持ち、その少なくとも１つが三重結合である、直鎖又は分岐鎖のアルキニル基を指す。アルキニル基は、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ２−６アルキニル基、及びＣ２−４アルキニル基を含み、それらは、それぞれ２〜８個、２〜６個、又は２〜４個の炭素原子を持つ。
【００３３】
「シクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、アダマンタン基を含む、全ての環構成原子は炭素である、１つ以上の飽和環を含む基である。シクロアルキル基は、芳香環又は複素環を含まない。あるシクロアルキル基は、Ｃ３−７シクロアルキル基であり、ここで、シクロアルキル基は、３〜７個の環構成原子を持つ単環を含み、その全ての環構成原子は、炭素である。「シクロアルケニル基」とは、全ての環構成原子は炭素である１つ以上の不飽和環を含む基である。
「アルコキシ基」とは、酸素橋（−Ｏ−）を介して連結した以上のようなアルキル基である。アルコキシ基は、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＣ１−４アルコキシ基を含み、それらは、それぞれ１〜６個、又は１〜４個の炭素原子を持つ。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、及び３−メチルペンチルオキシ基が挙げられる。
【００３４】
「アルキルアミノ基」とは、一般式構造として−ＮＨ−アルキル基又は−Ｎ(アルキル基)(アルキル基)を持つ第二級アミン又は第三級アミンであり、ここで、各アルキル基は、独立して、アルキル基、シクロアルキル基、及び(シクロアルキル)アルキル基から選ばれる。それらの基は、例えば、モノ−及びジ−(Ｃ１−６アルキル基)アミノ基を含み、ここで、各Ｃ１−６アルキル基は同じであっても異なっていてもよい。「アルキルアミノ基」という用語に用いられる「アルキル基」の定義は、シクロアルキル基及び(シクロアルキル)アルキル基を含む、他の全てのアルキル基を含む基に用いられる「アルキル基」の定義と異なることが明らかになる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。「ハロアルキル基」とは、１つ以上の独立して選ばれるハロゲンで置換されたアルキル基（例えば、１〜６個の炭素原子、及び少なくとも１つのハロゲンをもつ「Ｃ１−６ハロアルキル基」）である。ハロアルキル基の具体例は、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル基；モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル基；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル基；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロエチル基；１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−エチル基を含むが、これらに限定されない。
【００３５】
「ヘテロアリール基」とは、少なくとも１つの芳香環が、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族基である。ヘテロアリール基は、例えば、５乃至１２員のヘテロアリール基を含む。具体例は、イミダゾール、フラン、フラザン、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、テトラゾール、チアゾール、及びチオフェンを含むが、これらに限定されない。
「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」という用語とは、少なくとも１つの環原子が、炭素であり、且つ、少なくとも１つの環原子が、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子である、３〜１２個の環原子を含む環状構造を意味する。複素環基は、芳香族または非芳香族であってもよい。ピペリジン及びオキセタンは、非芳香族複素環の非制限的な具体例である。チアゾール及びピリジンは、芳香族複素環の非制限的な具体例である。
【００３６】
本明細書が使用する「置換基」及び「置換された」とは、分子部分が目的分子内の原子に共有結合していることを意味する。例えば、環の置換基は、例えば、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、又は環構成原子としての原子（好ましくは、炭素又は窒素原子）に共有結合した他の基の部分であってもよい。芳香族基の置換基は、一般的に、環炭素原子と共有結合する。
本発明は、さらに、同位体標識された本発明の化合物を含み、その１つ以上の原子は、同じ原子番号の原子で置き換えられるが、原子質量または質量数は、通常天然に発見される原子質量または質量とは異なる。本発明の化合物に含まれることが好適な同位体の具体例は、重水素のような水素の同位体、及び１３Ｃのような炭素の同位体を含む。重水素のような比較的重い同位体で置き換えられることにより、より高い代謝安定性に起因するいくつかの治療上の利点、例えば、インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）での半減期の延長及び用量の減少をもたらすために、ある場合には、それが好ましい可能性がある。
【００３７】
重水素（Ｄ又は２Ｈ）は、水素の非放射性の安定同位体であり、重水素の天然存在比は約０．０１５％である。化合物の重水素含有量が天然存在比レベルの０．０１５％より高いと、化合物は不自然であると考えられるべきである。本発明に係る化合物において、特定の位置が重水素と指定された場合には、重水素の存在比は、重水素の天然存在比の０．０１５％より有意に高い。重水素と指定された位置には、通常、かかる化合物において重水素と呼ばれる各原子において少なくとも３０００の最小同位体濃縮因子を有する。本発明に係る化合物の安定同位体置換の程度よりも、天然に豊富な安定な水素の濃度は小さく、且つ重要ではない。
式（Ｉ）で表される化合物を使用する場合には、「薬学的に許容される」という用語とは、対象へ投与に安全な化合物の形態を指すことを意図する。例えば、式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基、塩形態、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、又は誘導体形態は、例えば、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）などの管理当局または規制当局によって、経口投与またはいずれの他の投与経路により哺乳動物に投与することが承認され、薬学的に許容されるものである。
【００３８】
式（Ｉ）で表される化合物には、遊離塩基化合物の薬学的に許容される塩の形態が含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成し、遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に用いられる塩を含み、それは、規制当局によって承認されている。塩は、イオン会合、電荷-電荷相互作用、共有結合、錯体形成、配位などによって形成される。塩の性質は、薬学的に許容される限り、重要ではない。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、医薬組成物として化合物を投与することにより対象を治療するために用いられる。そのために、１つの実施形態において、化合物を１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤（担体、希釈剤又はアジュバントを含む）と組み合わせ、本明細書でより詳しく記載される適当な組成物を形成する。
【００３９】
本明細書が使用する「賦形剤」という用語とは、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の任意の薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント又は他の適当な成分を指し、それが製剤及び／又は投与目的のために一般的に含まれる。「希釈剤」及び「アジュバント」は、以下で定義される。
本明細書が使用する「治療する」、「治療し」、「治療作用」及び「療法」という用語とは、治癒的治療、予防的治療及び防止的治療を含むが、これらに限定されない治療を指す。予防的治療は、一般に、障害の発症を予防するが、又は個体における疾患の前臨床的に明らかな段階の発症を遅らせることを構成する。
【００４０】
「有効量」という用語は、各薬剤の量を定量化することを目的とし、代替療法一般的に伴う有害な副作用を回避しつつ、障害の重症度および各薬剤の各治療の頻度を改善するという目標を達成する。一実施形態において、有効量は、単一の剤形又は複数の剤形で投与される。
選択された投与経路にかかわらず、本発明に係る化合物（適当な水和物形態で使用可能）及び／又は本発明に係る医薬組成物を薬学的に許容される剤形を調製し、又は当業者に公知の他の方法を利用する。
【００４１】
本発明に係る医薬組成物の活性成分の実際の用量レベルを変動させることにより、患者に毒性を与えずに特定の患者、組成物及び投与方式に対する所望の治療応答を達成するための有効量の活性成分を得ることができる。
選択された用量レベルは、使用される本発明に係る特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄速度、治療の持続期間、使用される特定のヘッジホッグ阻害剤と併用される他の薬物、化合物及び／又は材料、治療される患者の年齢、性別、体重、病態、全般的な健康状態、過去の病歴などの医療技術分野で知られている要因を含む、様々な因子に依存する。
【００４２】
当分野の通常の知識をもつ医師または獣医師であれば、所望の医薬組成物の有効量を容易に決定し処方することができる。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低レベルで医薬組成物に用いられる本発明の化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を漸増することができる。
一般的に、本発明に係る化合物の適切な１日用量は治療効果を生じるために有効な最低用量である化合物の量である。このような有効用量は一般に上記の因子に依存する。一般的に、患者に投与する本発明の化合物の静脈内、脳室内および皮下投与量は、１日あたり約０．０００１〜約１００ｍｇ /ｋｇ体重の範囲である。投与方式は、用量に大きな影響を及ぼす。局所的な送達経路には、より高い用量を使用することができる。
【００４３】
本発明は、活性成分として式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は溶液を含む薬物を含む。
活性成分として式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つを含む医薬組成物を投与することを含む、ｍＴＯＲ阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法。
活性成分として式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つを含む医薬組成物を投与することを含む、選択的なｍＴＯＲ阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法。
活性成分として式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つを含む医薬組成物を経口投与することを含む、選択的なｍＴＯＲ阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法。
活性成分として式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つを含む医薬組成物を投与することを含む、ＰＩ３ＫキナーゼのようなＡＴＰ結合タンパク質の阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法。
活性成分として式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つを含む医薬組成物を投与することを含む、プロテインキナーゼのようなＡＴＰ結合タンパク質の阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法。
活性成分として式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つを含む医薬組成物を使用して治療する方法において、疾患又は障害は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の調節不全に関連する過形成である。
活性成分として式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つを含む医薬組成物を使用して治療する方法において、前記の疾患又は障害は、ｍＴＯＲ経路の調節不全に関連する過形成である。
活性成分として式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つを含む医薬組成物を使用して治療する方法において、前記の疾患又は障害は、過形成に関連する。
必要に応じて、活性化合物の有効１日用量は、１日を通して適切な間隔で、場合により単位剤形で、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれ以上のサブ用量（ｓｕｂ-ｄｏｓｅｓ）として別々に投与することができる。用量レベルが具体的な化合物、症状の重症度及び副作用に対する被験体の感受性により変化し得ることは、当業者にとっては明らかになる。本明細書に開示された所定の化合物の用量は、当業者にとって様々な手段で容易に決定することができる。
【００４４】
合成方法
合成方法のサイズおよび規模は、所望の最終生成物の量により変更する。特定の反応物および量が実施例に示されているが、当業者であれば、他の代替のもの及び同様に実行可能な反応物群が同じ化合物も生成することを理解すべきである。従って、一般的な酸化剤、還元剤、様々な性質の溶媒（非プロトン性、非極性、極性など）を使用する場合には、等価物は当技術分野で公知であり、本明細書において本方法に用いられることが予期される。
以下のステップの多くは、反応終了後の様々な後処理を示す。後処理は、通常、反応をクエンチさせていずれの残っている触媒活性および出発試薬を停止させることを含む。通常、次に、有機溶剤を加えて水層と有機層とを分離させる。生成物は、一般的に有機層から得られ、未使用の反応物、他の不純物である副生成物、及び不要な化学物質は、通常、水層に捕集されて廃棄される。文献全体中に見出される標準的な有機合成方法の後処理は、通常、乾燥剤にさらして生成物を乾燥させることにより過剰の水又は有機層に残った部分的に溶解した水性副生成物を除去し、並びに残りの有機層を濃縮する。溶剤に溶解した生成物の濃縮は、圧力下での蒸発、高温・高圧下での蒸発などの任意の既知の方法によって達成することができる。この濃縮は、例えばロータリーエバポレーターなどの標準的な実験設備を用いて蒸留することにより達成することができる。その後、１つ以上の精製工程を任意に選択して行い、フラッシュカラムクロマトグラフィー、各種のメディアによる濾過、及び／又は当技術分野で知られている他の調製方法、及び／又は結晶化／再結晶化を含んでもよいが、これらに限定されない。（例えば、Ａｄｄｉｓｏｎ Ａｕｌｔ，“Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，” ６ｔｈ Ｅｄ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｓａｕｓａｌｉｔｏ， Ｃａｌｉｆ．， １９９８， ＡｎｎＢ． ＭｃＧｕｉｒｅ， Ｅｄ．， ｐｐ． ４５〜５９を参照）。
本発明に係る式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物は、以下の反応スキーム及びその記載に従って調製調製することができる。
【実施例】
【００４５】
【化９】
2019522682.tif 000016
スキーム１に示すように、２’は、標準的な塩基性ＳＮＡｒ置換により１及び１ａから調製することができ、ここで、塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はＣｓＦから選ばれてもよいが、これらに限定されなく、また、溶剤は、イソプロパノール、トルエン、エタノール、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ又はＮＭＰから選ばれてもよいが、これらに限定されない。最終的な化合物４’は、Ｓｕｚｕｋｉ(鈴木反応)条件下で塩化物２’をホウ酸又はエステル３’とカップリングさせることにより合成されることができる。パラジウム触媒は、多くの市販されているパラジウム触媒から選ばれてもよく、例えば、Ｐｄ(ｄｐｐｂ)Ｃｌ２が挙げられる。ここで、Ａｒ基は、アリール基又はヘテロアリール基であってもよい。ホウ酸又はエステル３’は、市販として購入され、又は文献に報道された方法により臭化アリール又はヨウ化アリールから調製することができる。二塩化物１は、市販として購入され、又は文献の公知の方法又はスキーム２に記載の方法により調製することができる。
【００４６】
【化１０】
2019522682.tif 000017
２５℃で、１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド５（１．４６ｇ，１１．７ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．３１、７８１（１９９４）に従って調製）と、無水ピリジン（１．１ｍＬ）とのジオキサン（１５ｍＬ）の混合物にクロロギ酸エチル（１．２ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２時間加熱還流し、冷却し、真空濃縮した。得られた残留物を１６０℃で１２時間加熱した。冷却した残留物を、メタノール（２×５ｍＬ）で研磨した。ろ過し真空乾燥した。中間体５”を褐色固体として得た（１．２ｇ，収率６５％）。 ＭＳ: １５２ (Ｍ+Ｈ+)。
ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍＬ）とトルエン（２０ｍＬ）との共溶媒に中間体５”（１．６ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（２．９４ｍＬ）を加えた。混合物を１２０℃でシールドチューブ中に置いて２０時間加熱し、その後、氷で冷却された飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注いだ。１５分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２のヘキサン溶液）で精製し、所望の二塩化物１を薄茶色固体として得た（１．２ｇ，収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３): δ ６．９８(１Ｈ， ｍ)，７．０５ (１Ｈ，ｍ)， ７．８６ (１Ｈ， ｍ); ＭＳ: １８７ (Ｍ+Ｈ+)。
【００４７】
【化１１】
2019522682.tif 000018
室温で２，４−ジクロロピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン（５．５ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）とモルホリン（２．８ｍＬ，３２．２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（８．０ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を３時間撹拌した。ＴＬＣは原料が完全に消耗されたことを示し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で混合物を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、６．５ｇ  化合物２を収率９３％で得た。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ ７．５８−７．５７ (ｍ， １Ｈ)， ６．７４−６．７２ (ｍ，１Ｈ)， ６．６４−６．６２ (ｍ， １Ｈ)， ４．０５ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．８４ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ５．２Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ２３９。
【００４８】
【化１２】
2019522682.tif 000019
室温で２，４−ジクロロピロロ[１，２−ｆ] [１，２，４]トリアジン（１５０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−３−メチルモルホリン塩酸塩（１３２ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３３２ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を３時間撹拌した。ＴＬＣは原料が完全に消耗されたことを示し、混合物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、１６０ｍｇ  化合物３を収率７９．２％で得た。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ ７．５０−７．４９ (ｍ， １Ｈ)， ６．６６−６．６５ (ｍ，１Ｈ)， ６．５６−６．５４ (ｍ， １Ｈ)， ４．７８ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = １．６Ｈｚ)， ４．５２−４．４９ (ｍ， １Ｈ)， ３．９７ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８Ｈｚ)， ３．７６−３．６７ (ｍ，２Ｈ)， ３．５９−３．４７ (ｍ， ２Ｈ)， １．４２ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ = ６．８Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ２５３。
【００４９】
【化１３】
2019522682.tif 000020
化合物４の方法（１４０ｍｇ，収率：８９．７％）は化合物３の方法と同様であった。
１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ ７．６０−７．５９ (ｍ， １Ｈ)， ６．７７−６．７６ (ｍ，１Ｈ)， ６．６７−６．６５ (ｍ， １Ｈ)， ４．６９ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = １２．８Ｈｚ)， ３．７９−３．７１ (ｍ， ２Ｈ)， ２．９９−２．９１ (ｍ， ２Ｈ)， １．３２ (ｄ，６Ｈ，Ｊ = ６．０Ｈｚ)。
【化１４】
2019522682.tif 000021
化合物５の方法（１４０ｍｇ，収率：８９．７％）は、化合物２の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ ７．５７ (ｓ， １Ｈ)， ６．７３−６．７２ (ｍ， １Ｈ)， ６．６３−６．６１ (ｍ，１Ｈ)， ４．５２−４．４５ (ｍ， ４Ｈ)， ３．５５−３．５３ (ｍ， ２Ｈ)， ２．０２−２．００ (ｍ，２Ｈ)， １．８７−１．８５ (ｍ， ２Ｈ)。
【００５０】
【化１５】
2019522682.tif 000022
Ｎ２保護下で化合物２（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（１８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，０．２５ｍＬ）とのトルエン（０．５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．１５ｍＬ）の混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（３．５ｍｇ）を加えて１２０℃で２４時間撹拌した。その後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥まで真空濃縮を行った。Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（ＰＥ：ＥＡ = １：１）により残留物を精製し、８ｍｇ  実施例１を収率２９．８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ ８．７４ (ｓ， １Ｈ)， ８．４１ (ｄ，１Ｈ，Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ８．１９ (ｓ，１Ｈ)， ７．７０ (ｓ， １Ｈ)，  ７．５４ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ６．７３−６．７１ (ｍ， １Ｈ)， ６．６９−６．６７ (ｍ， １Ｈ)， ４．１６ (ｔ，４Ｈ，Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．９１ (ｔ，４Ｈ，Ｊ = ４．８Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３２１。
【００５１】
【化１６】
2019522682.tif 000023
方法Ａ：化合物２を２０ｍｇ使用して実施例２（５ｍｇ，収率１７．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４， ４００ＭＨｚ): δ ８．１６ (ｄ，２Ｈ，Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ７．６８ (ｔ，１Ｈ，Ｊ = １．２Ｈｚ)， ７．４５ (ｄ，２Ｈ，Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ６．９２−６．９０ (ｍ，１Ｈ)， ６．７１−６．６９ (ｍ， １Ｈ)， ４．１４ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．８８ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ５．２Ｈｚ)，  ３．２７−３．２３ (ｍ，２Ｈ)， １．８２ (ｔ， ３Ｈ， Ｊ = ７．２Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３６７。
【化１７】
2019522682.tif 000024
方法Ａ：化合物３を２０ｍｇ使用して実施例３を得た（１５ｍｇ，収率５６．７％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ ８．７３ (ｓ， １Ｈ)， ８．４０ (ｄ，１Ｈ，Ｊ = ８．０Ｈｚ)， ８．２０ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ０．８Ｈｚ)， ７．７１ (ｓ， １Ｈ)， ７．５５ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．０Ｈｚ)， ６．７２ (ｓ， １Ｈ)， ６．６８ (ｓ， １Ｈ)， ５．０３ (ｄ，１Ｈ，Ｊ = １．６Ｈｚ)，  ４．７８−４．７６ (ｍ， １Ｈ)， ４．１１ (ｄ，１Ｈ，Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ３．８７ (ｓ， ２Ｈ)， ３．７４−３．６４ (ｍ， ２Ｈ)， １．５４ (ｄ，３Ｈ，Ｊ = ５．６Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３３５。
【００５２】
【化１８】
2019522682.tif 000025
Ｎ２保護下で化合物３（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、１−エチル−３−（４−（４、４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素（３７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム溶液（１Ｎ，０．２５ｍＬ）とのジオキサン（０．７５ｍＬ）の混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（３．５ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２４時間撹拌した。その後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥まで真空濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル（１：１））により残留物を精製し、１３ｍｇ  実施例４を収率４３．２％で得た。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ ８．１５ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ６．８Ｈｚ)， ７．６２ (ｓ， １Ｈ)， )， ７．４０−７．３９ (ｍ，３Ｈ)， )，  ６．６７−６．６２ (ｍ， ２Ｈ)， ５．４５−５．４４ (ｍ，１Ｈ)， ４．９２ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ０．８Ｈｚ)， ４．６６−４．６４ (ｍ，１Ｈ)， ４．０６−４．０４ (ｍ， １Ｈ)， ３．８３−３．８０ (ｍ， ２Ｈ)， ３．７６−３．４８ (ｍ，２Ｈ)， ３．２６ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ５．６Ｈｚ)， １．４７ (ｄ，３Ｈ，Ｊ = ６．４Ｈｚ) )， １．１２ (ｔ，３Ｈ，Ｊ = ５．２Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３８１。
【００５３】
【化１９】
2019522682.tif 000026
方法Ａ：化合物４を２０ｍｇ使用して実施例５を得た（８ｍｇ，収率３０．６％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ ８．６６ (ｓ， １Ｈ)， ８．３３ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ８．１９−８．１４ (ｍ， １Ｈ)， ７．６３ (ｍ， １Ｈ)， ７．５０ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ６．６７−６．６２ (ｍ， ２Ｈ)， ４．７７ (ｄ，２Ｈ， Ｊ = １２．４Ｈｚ)，３．７６−３．７２ (ｍ， ２Ｈ)， ２．９１ (ｔ，２Ｈ， Ｊ = １１．６Ｈｚ)，１．２８ (ｄ， ６Ｈ，Ｊ = ６．４Ｈｚ)。
【化２０】
2019522682.tif 000027
方法Ｂ：化合物４を２０ｍｇ使用して実施例６を得た（１４ｍｇ，収率４７．３％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ８．１２−８．１１ (ｍ， ２Ｈ)，  ７．６４ (ｓ， １Ｈ)， ７．３８−７．３７ (ｍ， ２Ｈ)，  ７．０８−６．９７ (ｍ， １Ｈ)， ６．７２ (ｓ， １Ｈ)， ６．６４ (ｓ， １Ｈ)， ４．７４−４．７１ (ｍ， ２Ｈ)， ３．７９−３．７８ (ｍ， ２Ｈ)， ３．３０−３．２９ (ｍ， ２Ｈ)，  ２．９６−２．９３ (ｍ， ２Ｈ)， １．２９ (ｄ， ６Ｈ， Ｊ = １１．２Ｈｚ)， １．１７ (ｓ， ３Ｈ) ． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３９５。
【００５４】
【化２１】
2019522682.tif 000028
方法Ｂ：化合物５を２０ｍｇ使用して実施例７を得た（６ｍｇ，収率２２．９％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ８．７５ (ｓ， １Ｈ)， ８．４３ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．０Ｈｚ)， ８．２４−８．１３ (ｍ，１Ｈ)，  ７．７０ (ｓ， １Ｈ)， ７．６０ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ６．７３−６．６６ (ｍ， ２Ｈ)， ４．６７−４．５８ (ｍ， ４Ｈ)， ３．６２ (ｔ， ２Ｈ， Ｊ = ６．０Ｈｚ)， ３．３０−３．２９ (ｍ， ２Ｈ)，  ２．０５−１．９３ (ｍ， ２Ｈ) ． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３４７。
【化２２】
2019522682.tif 000029
方法Ｂ：化合物５を２０ｍｇ使用して実施例８を得た（１０ｍｇ，収率３３．７％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４， ４００ＭＨｚ): δ８．１６ (ｄ， ２Ｈ，Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ７．５７−７．５５ (ｍ， １Ｈ)， ７．４６ (ｄ，２Ｈ， Ｊ = ８．０Ｈｚ)，６．８９−６．８８ (ｍ， １Ｈ)， ６．７０−６．６９ (ｍ，１Ｈ)， ４．６９−４．６３ (ｍ， ２Ｈ)， ４．５６ (ｓ，１Ｈ)， ４．２０ (ｓ， １Ｈ)，３．５６−３．５０ (ｍ， ２Ｈ)， ３．２９−３．２４ (ｍ，２Ｈ)，  ２．０５−２．００ (ｍ， ２Ｈ)， １．９４−１．９１ (ｍ，２Ｈ)，  １．１９ (ｔ， ３Ｈ， Ｊ = ７．２Ｈｚ)．ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３９３。
【００５５】
【化２３】
2019522682.tif 000030
方法Ａ：化合物２を２０ｍｇ使用して実施例９を得た（５ｍｇ，収率１８．３％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ８．４６ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ８．２７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．７２−７．７１ (ｍ， １Ｈ)， ６．７７−６．７２ (ｍ， ２Ｈ)， ４．１５ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．９０ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３２６。
【化２４】
2019522682.tif 000031
方法Ａ：化合物２を２０ｍｇ使用して実施例１０を得た（５ｍｇ，収率２０．１％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ９．１５ (ｓ， ２Ｈ)， ７．６５−７．６４ (ｍ， １Ｈ)， ６．７４−６．７２ (ｍ， １Ｈ)， ６．６８−６．６７ (ｍ， １Ｈ)， ５．５７ (ｓ， ２Ｈ)， ４．１０ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．８８ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ２９８。
【００５６】
【化２５】
2019522682.tif 000032
方法Ａ：化合物２を２０ｍｇ使用して実施例１１を得た（１３ｍｇ，収率４８．４％）。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ８．９９−８．９８ (ｍ， １Ｈ)， ８．１６ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ７．６Ｈｚ)， ７．７８−７．７７ (ｍ，１Ｈ)， ７．６１−７．５８ (ｍ， １Ｈ)， ７．５１−７．４７ (ｍ， １Ｈ)， ６．７６−６．７２ (ｍ， ２Ｈ)， ４．１６ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．９１ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３２１。
【化２６】
2019522682.tif 000033
方法Ａ：化合物３を２０ｍｇ使用して実施例１２を得た（１１ｍｇ，収率４４．６％）。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ９．１３ (ｓ， ２Ｈ)， ７．６４−７．６３ (ｍ， １Ｈ)， ６．７２−６．７１ (ｍ， １Ｈ)， ６．６７−６．６５ (ｍ， １Ｈ)， ５．４６ (ｓ， ２Ｈ)， ４．９５−４．９４ (ｍ， １Ｈ)， ４．６７−４．６４ (ｍ， １Ｈ)， ４．０９−４．０６ (ｍ， １Ｈ)， ３．８６−３．７８ (ｍ， ２Ｈ)， ３．７０−３．５９ (ｍ， ２Ｈ)， １．５０ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ = ６．８Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３１２。
【００５７】
【化２７】
2019522682.tif 000034
実施例９（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）と、Ｆｅ（２０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）とのＥＡ（１．５ｍＬ）及び酢酸（１．５ｍＬ）の混合物を還流しながら一晩撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ．）でｐＨを８に調整した後、混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥まで濃縮し、化合物６を得た（１０ｍｇ，５５．１％）。粗生成物は、精製することなく、次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ): δ８．０３ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．０Ｈｚ)， ７．５７−７．５５ (ｍ， １Ｈ)， ６．６５ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ６．６０−６．５６ (ｍ， ２Ｈ)， ４．０３ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．８０ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３２６。
【００５８】
【化２８】
2019522682.tif 000035
化合物６（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）と、ＣＤＩ（１１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）とのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。その後、アニリン（６ｕＬ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥まで濃縮した。ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ = ２：１）により粗生成物を精製し、実施例１３を得た（９ｍｇ，２５．７％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ): δ８．９１ (ｓ， ２Ｈ)， ８．１６ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．０Ｈｚ)， ７．８０ (ｓ， １Ｈ)， ７．５６ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．０Ｈｚ)， ７．４７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ７．６Ｈｚ)， ７．３０ (ｔ， ２Ｈ， Ｊ = ７．６Ｈｚ) ７．０１−６．９９ (ｍ， ２Ｈ)， ６．７３−６．７２ (ｍ， １Ｈ)， ４．０８ (ｔ，４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．８０ (ｔ， ４Ｈ，Ｊ = ４．８Ｈｚ)．ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４１５。
【００５９】
【化２９】
2019522682.tif 000036
方法Ｃ：化合物６を１５ｍｇ使用して実施例１４を得た（１０ｍｇ，収率４７．４％）。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ): δ９．１５ (ｓ， １Ｈ)， ９．０３ (ｓ， １Ｈ)， ８．６９ (ｓ， １Ｈ)， ８．２４−８．２２ (ｍ， ３Ｈ)， ８．０２(ｄ， １Ｈ， Ｊ = ７．６Ｈｚ)， ７．８６ (ｓ， １Ｈ)， ７．６３ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ７．４１−７．３８ (ｍ， ２Ｈ)， ６．７９−６．７８ (ｍ， １Ｈ)， ４．１３ (ｔ，４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．８５ (ｔ， ４Ｈ，Ｊ = ４．８Ｈｚ)．ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４１６。
【化３０】
2019522682.tif 000037
【００６０】
【化３１】
2019522682.tif 000038
化合物７（３００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に(Ｂｏｃ)２Ｏ（４２７μＬ，２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ = ５０：１）により粗生成物を精製し、化合物８を得た（３００ｍｇ，収率：６１．２％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ ７．９７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ７．４２ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ)， ４．３７−４．３２ (ｍ，２Ｈ)， １．５２ (ｓ， ９Ｈ)， １．３８ (ｔ， ３Ｈ， Ｊ = ７．２ Ｈｚ)。
【化３２】
2019522682.tif 000039
化合物８（３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１Ｍ，７ｍＬ）とのＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。濃縮した後、残留物をＨ２Ｏに溶解し、ｐＨ=２になるまで１Ｎ  ＨＣｌを加えて、混合物をＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、生成物である化合物９を得た（２００ｍｇ，収率：７４．５％）。それは、さらに精製することなく、次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ): δ １２．６４ (ｓ， １Ｈ)， ９．７７ (ｓ， １Ｈ)， ７．８９(ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ７．６１ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， １．５４ (ｓ， ９Ｈ)。
【００６１】
【化３３】
2019522682.tif 000040
化合物９（１６０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（１３６．７ｍｇ，、１．０１ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（１９３．６ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ，２．０１ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（１１３μＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をＤＣＭ及びＨ２Ｏに溶解した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ = ５：１乃至ＥＡ）により粗生成物を精製し、化合物１０を得た（２００ｍｇ，収率：８５％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ  ７．４０−７．３４ (ｍ，４Ｈ)， ６．５９ (ｓ， １Ｈ)， ２．８０−２．７７ (ｍ， ３Ｈ)， ２．４８−２．４５ (ｍ， ２Ｈ)， ２．３３ (ｓ， ６Ｈ)， １．８８−１．８４ (ｍ， ２Ｈ)， １．５２ (ｓ， ９Ｈ)， １．４８−１．４５ (ｍ， ２Ｈ)。
【化３４】
2019522682.tif 000041
化合物１０（２６０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１ｍＬ）とのＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。その後、ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、生成物である化合物１１を得た（２００ｍｇ）。それは、さらに精製することなく、次のステップに使用した。
【００６２】
【化３５】
2019522682.tif 000042
Ｎ２保護下、０℃で、化合物６（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（４４μＬ，０．３ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＢＴＣ（４０．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を撹拌しながら滴下した。滴下完了後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、化合物１２（１１ｍｇ）を得た。粗生成物は、精製する必要がなく、次のステップに直接使用した。
【化３６】
2019522682.tif 000043
室温で、化合物１２（１１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に化合物１１（１３９ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を撹拌しながら滴下した。滴下した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＰｒｅ−ＴＬＣ（ＥＡ／ＮＨ３Ｈ２Ｏ）により精製し、実施例１５を得た（５ｍｇ，収率：２５．６％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４， ４００ＭＨｚ): δ ８．１３−８．１１ (ｍ， ２Ｈ)， ７．５８−７．５７ (ｍ， １Ｈ)， ７．５０ (ｓ， １Ｈ)， ７．４８ (ｓ， １Ｈ)， ７．４５ (ｓ， １Ｈ)， ７．４３ (ｓ， １Ｈ)， ７．３４−７．３２ (ｍ， ２Ｈ)， ６．８１−６．８０ (ｍ， １Ｈ)， ６．６１−６．５９ (ｍ， １Ｈ)， ４．０４ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．７７ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．５０ (ｓ， １Ｈ)， ３．４０−３．３６ (ｍ， ２Ｈ)， ２．７８ (ｓ， ６Ｈ)， ２．０５−２．００ (ｍ， ２Ｈ)， １．６２−１．５８ (ｍ， ２Ｈ)， １．５３−１．４９ (ｍ， ２Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５６９。
【００６３】
【化３７】
2019522682.tif 000044
実施例１６の方法（５．０ｍｇ，収率：２３．４％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．８４−８．８３ (ｍ，１Ｈ)， ８．１２ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ８．０９−８．０６ (ｍ， １Ｈ)， ７．５８−７．５７ (ｍ， １Ｈ)， ７．５３−７．５１ (ｍ， １Ｈ)， ７．４７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ６．８１−６．８０ (ｍ，１Ｈ)， ６．６１−６．５９ (ｍ， １Ｈ)， ４．０４ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．７７ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ２．５４ (ｓ， ３Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４３０。
【化３８】
2019522682.tif 000045
方法Ｂ：化合物３を３０ｍｇ使用して化合物１３を得た（２０ｍｇ，収率５４．５％）。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ ８．０１ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ)， ７．５５ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ = ２．８， １．６ Ｈｚ)， ６．６３ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ)， ６．５８ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．４， １．２ Ｈｚ)， ６．５３ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ４．４， ２．４ Ｈｚ)， ４．８８ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ６．０ Ｈｚ)， ４．６０ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = １２．６ Ｈｚ)， ３．９８−３．９５ (ｍ， １Ｈ)， ３．７３ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ３．２ Ｈｚ)， ３．６３−３．５５ (ｍ， １Ｈ)， ３．５２−３．４５ (ｍ， １Ｈ)， １．４１ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ = ６．８ Ｈｚ)。
【００６４】
【化３９】
2019522682.tif 000046
実施例１７の方法（６．０ｍｇ，収率：２１．３％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ): δ ８．４３ (ｓ， １Ｈ)， ８．２３−８．１１ (ｍ，５Ｈ)， ８．０２ (ｓ， １Ｈ)， ７．６３ (ｓ， １Ｈ)， ７．４７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ７．２５−７．２１ (ｍ， １Ｈ)， ６．６８−６．６３ (ｍ， ２Ｈ)， ４．９４−４．９３ (ｍ， １Ｈ)， ４．６６ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = １２．４Ｈｚ)， ４．０７−４．０４ (ｍ， １Ｈ)， ３．８４−３．７５ (ｍ， ２Ｈ)， ３．６９−３．５７ (ｍ， ２Ｈ)， １．４８ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ = ６．８Ｈｚ)．ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４３０。
【化４０】
2019522682.tif 000047
実施例１８の方法（５．０ｍｇ，収率：２３．７％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ): δ １１．２９−１１．２８ (ｍ，１Ｈ)， １０．２８ (ｓ， １Ｈ)， ８．５１ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ６．４Ｈｚ)， ８．１９ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ７．８０−７．７５ (ｍ， ３Ｈ)， ７．５９ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ７．００−６．９９ (ｍ， １Ｈ)， ６．７３−６．７１ (ｍ， １Ｈ)， ４．０７ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．７９ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．０Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４１６。
【００６５】
【化４１】
2019522682.tif 000048
実施例１９の方法（２０ｍｇ，収率：６９．５％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ): δ ８．２５ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ８．１６ (ｓ， １Ｈ)， ７．６７−７．６６ (ｍ， １Ｈ)， ７．５６ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)，６．６９−６．６５ (ｍ， ２Ｈ)， ５．７０ (ｓ， １Ｈ)， ４．１２ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ５．２Ｈｚ)， ３．８９−３．８３ (ｍ， ８Ｈ)， ２．９４−２．８０ (ｍ， ４Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４２４。
【化４２】
2019522682.tif 000049
実施例２０の方法（６．９ｍｇ，収率：２２．６％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ): δ ８．２２ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．０Ｈｚ)， ７．６７ (ｓ， １Ｈ)， ７．３５ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．０Ｈｚ)，６．７２−６．６６ (ｍ， ２Ｈ)， ６．３７−６．３５ (ｍ， １Ｈ)， ５．２９ (ｓ， １Ｈ)， ４．１２−４．１１ (ｍ， ４Ｈ)， ３．９６−３．８９ (ｍ， ５Ｈ)， ３．４９ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ９．６Ｈｚ)， １．９８−１．９５ (ｍ， ２Ｈ)， １．４７−１．４３ (ｍ， ２Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４２３。
【００６６】
【化４３】
2019522682.tif 000050
実施例２１の方法（１５．０ｍｇ，収率：５３．５％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ): δ ８．２４ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ８．１９ (ｓ， １Ｈ)， ７．６６ (ｓ， １Ｈ)， ７．５５ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)，６．８９−６．６４ (ｍ， ２Ｈ)， ５．８３−５．７４ (ｍ， １Ｈ)， ４．１１ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．８８ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)，  ３．１１−２．７３ (ｍ，８Ｈ)， ２．３６ (ｓ， ３Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４３７。
【化４４】
2019522682.tif 000051
実施例２２の方法（１５．０ｍｇ，収率：５６．７％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ): δ ８．４２−８．２６ (ｍ，１Ｈ)， ８．１０ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．５６ (ｓ， １Ｈ)， ７．３９ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ６．５９−６．５５ (ｍ， ２Ｈ)， ６．２２ (ｓ， １Ｈ)， ４．００ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．７８ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．３７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ５．２Ｈｚ)， ２．６５ (ｔ， ２Ｈ， Ｊ = ５．２Ｈｚ)， ２．３９ (ｓ， ６Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４１０。
【００６７】
【化４５】
2019522682.tif 000052
実施例２３の方法（２０．０ｍｇ，収率：７２．８％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．４９−８．４５ (ｍ，１Ｈ)， ８．２３−８．２１ (ｍ， ３Ｈ)， ７．６７ (ｓ， １Ｈ)， ７．６０−７．５７ (ｍ， ２Ｈ)， ７．４５−７．４１ (ｍ， １Ｈ)， ６．９０−６．８９ (ｍ， １Ｈ)， ６．７１−６．６９ (ｍ， １Ｈ)， ４．１４ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．８７ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．０Ｈｚ)， ２．６４ (ｓ， ３Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４３０。
【化４６】
2019522682.tif 000053
０℃で、化合物１４ａ（５０ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（３１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（０．８５ｍＬ）溶液にＡｃ２Ｏ（２３μＬ，０．２４４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を３Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた濃縮し、化合物１４を得た（５０ｍｇ，８３．５％）。粗生成物は、さらに精製する必要がなく、次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ ) δ１１．６５ (ｓ， １Ｈ)， ７．９１ (ｄ， １Ｈ， Ｊ= １．６ Ｈｚ)， ７．５２〜７．４５ (ｍ， ２Ｈ)， ２．２６ (ｓ， ３Ｈ)。
【００６８】
【化４７】
2019522682.tif 000054
Ｎ２保護下、化合物１４（２０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）とビス(ピナコラト)ジボロン（３９．８ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）溶液にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（３００ｍｇ）とＡｃＯＫ（３８ｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）とを加えた。得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物をＤＣＭに溶解させ、珪藻土でろ過した。有機相をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した後、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ = １：１）により粗生成物を精製し、化合物１５を固体として得た（６ｍｇ，収率：２５．３％）。１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ) d ７．８９ (ｓ，１Ｈ)， ７．７７ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ７．６ Ｈｚ)， ７．５７ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ７．２ Ｈｚ)， ２．５２ (ｓ，３Ｈ)， １．３６ (ｓ， １２Ｈ)。
【化４８】
2019522682.tif 000055
Ｎ２保護下、化合物１５（３０ｍｇ，０．０９４ ｍｍｏｌ）及び２（２２．５ｍｇ，０．０９４ ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１．５ ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ ｍＬ）の混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（４．０ ｍｇ）及びＮａ２ＣＯ３（５０ｍｇ， ０．４７ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭに溶解させ、珪藻土でろ過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。ｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、化合物実施例２４を得た（４．５ｍｇ，収率：１１．９％）。 １Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ ) δ ８．７４ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = １．２ Ｈｚ)，８．３７〜８．３５ (ｍ， １Ｈ)，７．７９ (ｄ， １Ｈ，Ｊ = ４．８ Ｈｚ)，７．７０〜７．６９ (ｍ， １Ｈ)，６．８５〜６．８３ (ｍ， １Ｈ)，６．７２〜６．７０ (ｍ， １Ｈ)，４．１９〜４．１７ (ｍ， ４Ｈ)，３．９３〜３．９０ (ｍ， ４Ｈ)，  ２．３０ (ｓ， ３Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３９５．２。
【００６９】
【化４９】
2019522682.tif 000056
Ｎ２保護下、化合物１６（１５０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）とビス(ピナコラト)ジボロン（４４８ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）とのジオキサン（５．０ｍＬ）溶液にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（１５ｍｇ）とＡｃＯＫ（２８８ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭに溶解させ、珪藻土でろ過した。有機相をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し濃縮した後、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ = １：１）により粗生成物を精製し、固体である化合物１７を得た（８０ｍｇ、収率：４５．０％）。１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ) d ７．８８ (ｓ， １Ｈ)，７．７７ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ７．６ Ｈｚ)， ７．５６ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．０ Ｈｚ)， ２．５２ (ｓ， ３Ｈ)，１．３６ (ｓ， １２Ｈ)。
【００７０】
【化５０】
2019522682.tif 000057
Ｎ２保護下、化合物１７（４０ｍｇ，０．１３２ ｍｍｏｌ）と、化合物２（３１．５ｍｇ，０．１３２ ｍｍｏｌ）との、ジオキサン（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ ｍＬ）の混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（１０ｍｇ）とＮａ２ＣＯ３（１００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭに溶解させ、珪藻土でろ過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、用Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。ｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、化合物実施例２５を得た（５．０ｍｇ，収率：１１．２％）。１ＨＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ) δ ８．１６〜８．１４ (ｍ， ２Ｈ)， ７．６７〜７．６６ (ｍ， １Ｈ)， ７．２６ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ６．９０〜６．８８ (ｍ， １Ｈ)， ６．６９〜６．６８ (ｍ， １Ｈ)， ４．１４〜４．１１ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８７〜３．６５ (ｍ， ４Ｈ)．  ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３３７．７９。
【化５１】
2019522682.tif 000058
【００７１】
【化５２】
2019522682.tif 000059
０℃で化合物１８（１．０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の溶液に臭化シアン（６５０ｍｇ，１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を撹拌しながら加え、反応混合物を常温で１６時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、振とうし、得られた固体を濾別し、水で洗浄し、減圧乾燥させ、化合物１９を得た（７００ｍｇ，６７．７％）。 １Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ ) d ７．２１ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = １．６ Ｈｚ， ) ７．０３〜７．０１ (ｍ， １Ｈ)， ６．９６ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = １．２ Ｈｚ)， ６．２３ (ｓ，２Ｈ)， ５．７５ (ｓ， １Ｈ)。
【化５３】
2019522682.tif 000060
化合物１９（２００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。ほとんどのＡｃ２Ｏを除去した後、残留物をＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、化合物２０を得た（１２０ｍｇ，５０．１％）。粗生成物は、さらに精製する必要がなく、次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ ) δ １２．１５〜１２．１１ (ｍ， １Ｈ)， １１．５８ (ｓ， １Ｈ)， ７．６２〜７．５７ (ｍ， １Ｈ)，７．４２〜７．３９ (ｍ， １Ｈ)， ７．２１〜７．１９ (ｍ， １Ｈ)， ２．１６ (ｓ， ３Ｈ)。
【００７２】
【化５４】
2019522682.tif 000061
Ｎ２保護下、化合物２０（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）とビス(ピナコラト)ジボロン（３００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）とのジオキサン（５．０ｍＬ）溶液にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（１５ｍｇ）とＡｃＯＫ（１９０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭに溶解させ、珪藻土でろ過した。有機相は、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過・濃縮された後、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ= １：１）により粗生成物を精製し、固体である化合物２１を得た（５２ｍｇ，収率：４３．０％）。１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ ) d ７．９４ (ｓ， １Ｈ)，７．７３〜７．７１ (ｍ， １Ｈ)， ７．５２〜７．４８ (ｍ， ２Ｈ)， ２．４１ (ｓ，３Ｈ)， １．３５ (ｓ， １２Ｈ)。
【化５５】
2019522682.tif 000062
実施例２６の方法（５．０ｍｇ，収率：１２．４％）は、実施例２４の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４， ４００ＭＨｚ ) δ ８．１９(ｓ， １Ｈ)， ８．０７ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．０ Ｈｚ)， ７．６３(ｄ， １Ｈ， Ｊ = ０．８ Ｈｚ)， ７．３０ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ)， ６．８５ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ３．６ Ｈｚ)， ６．６７〜６．６５ (ｍ， １Ｈ)， ４．０９〜４．０６ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８４〜３．８１ (ｍ， ４Ｈ)．  ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３３７．６。
【化５６】
2019522682.tif 000063
化合物２２（５００ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（８２０ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。遮光下で、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で反応をクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し濃縮し、化合物２３（７００ｍｇ，収率８１％）を白色固体として得た。それは、さらに精製することなく、次のステップに直接使用した。
１ＨＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ ): δ ８．２３(ｓ， １Ｈ)， ４．９８(ｂｓ， ２Ｈ)， ２．４５(ｓ， ３Ｈ)。
【００７３】
【化５７】
2019522682.tif 000064
乾燥フラスコに化合物２３（５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７９ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（８１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（１．５ｍＬ）を加えた。その溶液にＮ２を１．５分間バブリングした後、１，１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ，３０μｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、反応を１１５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、ジオキサンを減圧下で除去した。ＥＡを加えて得られたスラリーを超音波処理しろ過した。別のＥＡで固体を洗浄した。合わせた有機物を濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣにより粗生成物を精製し、白色固体を得た（４０ｍｇ，６０％  ｐｕｒｉｔｙ，）。１Ｈ ＮＭＲにより、その物質は、化合物２４と副生成物である化合物２２との２：１の混合物である。その混合物をその後のＳｕｋｕｋｉ（鈴木）反応に用いた。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ ): δ ８．５３ (ｓ， １Ｈ)， ５．７７ (ｂｓ， ２Ｈ)， ２．５６ (ｓ， ３Ｈ)，  １．３２ (ｓ， １２Ｈ)。
【００７４】
【化５８】
2019522682.tif 000065
化合物２４（４０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と化合物２（１５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）と２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）との混合物にＤＭＥ（１．５ｍＬ）を加えた。その溶液にＮ２を１．５分間バブリングした後、１，１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン付加物（５ｍｇ，６μｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、反応を９５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＥＡを加えて得られたスラリーを超音波処理しろ過した。別のＥＡで固体を洗浄した。合わせた有機物を濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ：ＴＥＡ = １：１：０．０１）により粗生成物を精製し、実施例２７（１２  ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ ): δ ８．５４ (ｓ， １Ｈ)， ７．６８−７．６４ (ｍ，１Ｈ)， ６．８４ (ｓ， １Ｈ)， ６．７２−６．７６ (ｍ， １Ｈ)， ６．６８−６．７２ (ｍ， １Ｈ)， ５．０３ (ｂｓ， ２Ｈ)， ４．１１−４．０３ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８７−３．８０ (ｍ， ４Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+:  ３１２．６７。
【化５９】
2019522682.tif 000066
化合物２（１５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）とＣｓＦ（２７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１６ｍｇ，０．１ｍｍ）とピペリジン−４−アミン（３３μＬ，０．３ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）溶液を１４０℃で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭに溶解させ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。ｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、化合物２５を得た（３．０ｍｇ，収率：３０．９％）。
【００７５】
【化６０】
2019522682.tif 000067
実施例２８の方法（４．０ｍｇ，収率：９．５％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．５３ (ｓ， １Ｈ)， ８．０６−８．０５ (ｍ， １Ｈ)， ７．８７−７．８５ (ｍ， １Ｈ)， ７．２９−７．２６ (ｍ， ２Ｈ)， ６．２６−．６．２１ (ｍ， １Ｈ)， ６．３８−６．３６ (ｍ， １Ｈ)， ４．２７−４．２２ (ｍ， １Ｈ)， ３．８７ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．７１ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．５６−３．５２ (ｍ， ２Ｈ)， ２．９９−２．９０ (ｍ， ２Ｈ)， １．５２−１．４９ (ｍ， ２Ｈ)， １．４３−１．３９ (ｍ， ２Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４２３。
【化６１】
2019522682.tif 000068
実施例２９の方法（２０．０ｍｇ，収率：５１．５％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．１７−８．１４ (ｍ，２Ｈ)， ７．６６−７．６５ (ｍ， １Ｈ)， ７．４６−７．４３ (ｍ， ２Ｈ)， ６．８９−６．８８ (ｍ， １Ｈ)， ６．６９−６．６７ (ｍ， １Ｈ)， ４．１２ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ５．２ Ｈｚ)， ３．８５ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．６４ (ｔ， ２Ｈ， Ｊ = ５．６Ｈｚ)， ３．３３ (ｔ， ２Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３８３。
【化６２】
2019522682.tif 000069
実施例３０の方法（２０．０ｍｇ，収率：４６．５％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．１５ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．６６−７．６５ (ｍ， １Ｈ)， ７．４４ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)，６．８９−６．８７ (ｍ， １Ｈ)， ６．６９−６．６７ (ｍ， １Ｈ)， ４．１２ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．８５ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．１２−３．０７ (ｍ，１Ｈ)， １．３２−１．２９ (ｍ， ２Ｈ)， １．１８ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ = ６．４Ｈｚ)．ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３９７。
【００７６】
【化６３】
2019522682.tif 000070
化合物２（１．２０ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液にＮＢＳ（９４０ｍｇ，５．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を撹拌しながら加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。そして、反応をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ = １０：１）により粗生成物を精製し、化合物２６を得た（１．２ｇ，収率：７５．２％）。１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ) d ６．７９ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ６．６９ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ４．０５〜４．０３ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８５〜３．８３ (ｍ， ４Ｈ)。
【００７７】
【化６４】
2019522682.tif 000071
Ｎ２保護下、化合物２６（１．２ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）と、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（１．０７ｍＬ，５．６７ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍｇ、４７２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合溶液にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（３０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を９５℃で一晩撹拌した。混合物をＥＡに溶解させ、珪藻土でろ過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ = １０：１）により精製し、化合物２７を得た（３４０ｍｇ、収率：３２．３％）。１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ) d ６．７５ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ６．６６ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ６．２０ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ０．８ Ｈｚ)， ５．３９ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = １．６ Ｈｚ)， ４．０５〜４．００ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８５〜３．８３ (ｍ， ４Ｈ)， ２．２１ (ｓ， ３Ｈ)。
【化６５】
2019522682.tif 000072
実施例３１の方法（５．０ｍｇ，収率：２０．１％）は、実施例２４の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ) δ ９．１７(ｓ， ２Ｈ)， ６．７６〜６．７２ (ｍ， ２Ｈ)， ６．３４ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = １．６ Ｈｚ)， ５．７７〜５．７６ (ｍ， ２Ｈ)， ５．４１ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = １．６ Ｈｚ)， ４．０９〜４．０８ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８９〜３．８６ (ｍ， ４Ｈ)， ２．２８ (ｓ， ３Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３３８．７３。
【化６６】
2019522682.tif 000073
【００７８】
【化６７】
2019522682.tif 000074
化合物２８（５００ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（６００ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温、遮光下で、溶液を２時間撹拌した。その後、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）で溶出し、化合物２９を淡黄色固体として得た（７００ｍｇ，９４％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ): δ ８．２８(ｓ， １Ｈ)， ６．７７(ｓ， １Ｈ)， ４．７８(ｂｓ， ２Ｈ)。
【化６８】
2019522682.tif 000075
乾燥フラスコに５−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン（２２０ ｍｇ，０．９１ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４４６ｍｇ，４．５５ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（２７９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，１．１ ｅｑ．）及びジオキサン（５ｍＬ）を加えた。その溶液にＮ２を１．５分間バブリングした後、１，１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ，４５μｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、１００℃で、反応を１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、ジオキサンを減圧下で除去した。ＥＡを加え、得られたスラリーを超音波処理し、ろ過した。酢酸エチルで固体を洗浄した。合わせた有機物を濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、化合物３０を淡黄色固体として得た（６０ｍｇ，２３％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ): δ ８．４７ (ｓ， １Ｈ)， ６．７６ (ｓ， １Ｈ)， ５．１５ (ｂｓ， ２Ｈ)， １．３４ (ｓ， １２Ｈ)。
【００７９】
【化６９】
2019522682.tif 000076
化合物３０（６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と化合物２（４８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）と２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍｌ）との混合物にＤＭＥ（１．５ｍｌ）を加えた。溶液にＮ２を１．５分間バブリングした時に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（１０ｍｇ、１０μｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、９５℃で、反応を１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、得られたスラリーを超音波処理し、ろ過した。酢酸エチルで固体を洗浄した。合わせた有機物を濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル（３：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣにより粗生成物を精製し、実施例３２を黄色油状物として得た（５ｍｇ，７％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ): δ ８．５４ (ｓ， １Ｈ)， ７．６８−７．６４ (ｍ，１Ｈ)， ６．８４ (ｓ， １Ｈ)， ６．７２−６．７６ (ｍ， １Ｈ)， ６．６８−６．７２ (ｍ， １Ｈ)， ５．０３ (ｂｓ， ２Ｈ)， ４．１１−４．０３ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８７−３．８０ (ｍ， ４Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３６５．３。
【化７０】
2019522682.tif 000077
化合物３１（５００ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１．６６ｇ，９．３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温、遮光下で、溶液を２日撹拌した。そして、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し濃縮し、表題化合物３２を白色固体として得た（５３０ｍｇ，収率７３％）。それは、さらに精製することなく、次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ): δ ８．５２(ｓ， １Ｈ)， ５．２９(ｂｓ， ２Ｈ)。
【００８０】
【化７１】
2019522682.tif 000078
乾燥フラスコに化合物３２（２００ ｍｇ，０．８３ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４０７ｍｇ，４．１５ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（２７２ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（１５ｍＬ）を加えた。溶液にＮ２を１５分間バブリングし、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（６５ｍｇ，８μｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、１２０℃で、反応を２時間撹拌した。室温まで冷却した後、ジオキサンを減圧下で除去した。酢酸エチルを加え、得られたスラリーを超音波処理し、ろ過した。酢酸エチルで固体を洗浄した。合わせた有機抽出物を濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、白色固体（１００ｍｇ）を得た。ＨＮＭＲにより、その材料は、化合物３３と副生成物である化合物３１の２：３の混合物である。その材料は、後のＳｕｚｕｋｉ(鈴木反応)に使用した。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ): δ ８．７０ (ｓ， １Ｈ)， ５．８１ (ｂｓ， ２Ｈ)，  １．３４ (ｓ， １２Ｈ)。
【００８１】
【化７２】
2019522682.tif 000079
化合物３３（８０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）と化合物２（２２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．２ｍｌ）との混合物にジオキサン（６ｍｌ）を加えた。溶液にＮ２を１．５分間バブリングし、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（１２ｍｇ，３μｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、１００℃で、反応を１時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、得られたスラリーを超音波処理し、ろ過した。酢酸エチルで固体を洗浄した。合わせた有機抽出物を濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル（３：１）でＰｒｅｐ−ＴＬＣにより粗生成物を精製し、実施例３３（１０ｍｇ）を得た。当該化合物は不安定である。１ＨＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ): δ ８．８３ (ｓ， １Ｈ)， ７．６８−７．６４ (ｍ， １Ｈ)， ６．７４−６．７８ (ｍ， １Ｈ)， ６．７０−６．７３ (ｍ， １Ｈ)， ５．５３ (ｂｓ， ２Ｈ)， ４．１１−４．０４ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８７−３．８２ (ｍ， ４Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３６６．１。
【化７３】
2019522682.tif 000080
実施例３４の方法（２０．０ｍｇ，収率：７１．４％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ): δ ９．１５ (ｓ， １Ｈ)， ８．０８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．７９−７．７８ (ｍ， １Ｈ)， ７．４９ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)，６．９９−６．９７ (ｍ， １Ｈ)， ６．７１−６．６９ (ｍ， １Ｈ)， ６．５１−６．４８ (ｍ， １Ｈ)， ４．７８ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ４．０６ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．７８ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．６８−３．６５ (ｍ， １Ｈ)， ３．１４−３．０８ (ｍ， １Ｈ)， ３．０１−２．９５ (ｍ， １Ｈ)， １．０６ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ = ６．０Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３９７。
【００８２】
【化７４】
2019522682.tif 000081
実施例３５の方法（２０．０ｍｇ，収率：５６．２％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ): δ ９．５３ (ｓ， １Ｈ)， ８．１２ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ７．８０−７．７９ (ｍ， １Ｈ)， ７．５２(ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)，７．２４−７．２１ (ｍ， １Ｈ)， ６．９９−６．９８ (ｍ， １Ｈ)， ６．７２−６．７０ (ｍ， １Ｈ)， ４．０６ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．９６−３．８９ (ｍ， ２Ｈ)， ３．７８ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４２１。
【化７５】
2019522682.tif 000082
実施例３６の方法（１５．０ｍｇ，収率：４８．５％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．１７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．６７−７．６６ (ｍ， １Ｈ)， ７．４８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)，６．７９−６．７８ (ｍ， １Ｈ)， ６．６９−６．６８ (ｍ， １Ｈ)， ４．１５ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．９１ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．７６ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．３９ (ｔ， ２Ｈ， Ｊ = ６．４Ｈｚ)， ２．５８ (ｔ， ６Ｈ， Ｊ = ６．４Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４５２。
【化７６】
2019522682.tif 000083
実施例３７の方法（１５．０ｍｇ，収率：４７．４％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ): δ ９．００ (ｓ， １Ｈ)， ８．０８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．７９−７．７８ (ｍ， １Ｈ)， ７．４９ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)，６．９９−６．９８ (ｍ， １Ｈ)， ６．７１−６．６９ (ｍ， １Ｈ)， ６．４７−６．４４ (ｍ， １Ｈ)， ４．０６ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．７８ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．５８ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．１５−３．１０ (ｍ， ２Ｈ)， ２．３５−２．２９ (ｍ， ６Ｈ)， １．５９ (ｔ， ２Ｈ， Ｊ = ７．２Ｈｚ)．ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４６６。
【００８３】
【化７７】
2019522682.tif 000084
実施例３８の方法（１５．０ｍｇ，収率：５８．３％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．１７−８．１５ (ｍ，２Ｈ)， ７．６８−７．６５ (ｍ， １Ｈ)， ７．５０−７．４８ (ｍ， ２Ｈ)， ６．８３−６．８１ (ｍ， １Ｈ)， ６．６９−６．６７ (ｍ， １Ｈ)， ４．１５ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．８９ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ２．６３−２．６０ (ｍ，１Ｈ)， ０．７８−０．７６ (ｍ， ２Ｈ)， ０．５５−０．５４ (ｍ， ２Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３７９。
【化７８】
2019522682.tif 000085
化合物３４の方法（１６ｍｇ，収率：４４％）は、実施例２４の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ) δ ８．１３ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ６．７４〜６．６８ (ｍ， ４Ｈ)， ６．４９ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = １．６ Ｈｚ)， ５．４０ (ｓ， １Ｈ)，４．１３〜４．０７ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８８〜３．７８ (ｍ， ４Ｈ)， ２．２９ (ｓ，３Ｈ)。
【００８４】
【化７９】
2019522682.tif 000086
実施例９の方法（５．０ｍｇ，収率：２０．１％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ ＭＨｚ) δ ８．３９(ｓ，１Ｈ)， ８．１２〜８．０３ (ｍ， ４Ｈ)， ７．３９ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ７．２６〜７．２２ (ｍ， １Ｈ)， ６．６１〜６．５７ (ｍ， ２Ｈ)， ６．３２(ｓ， １Ｈ)， ５．２６ (ｓ， １Ｈ)， ３．７６〜３．７４ (ｍ， ４Ｈ)， ３．２０〜３．１９ (ｍ， ４Ｈ)，  ２．１５ (ｓ， ３Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４５６．９７。
【化８０】
2019522682.tif 000087
実施例４０の方法（１０．０ｍｇ，収率：５１．１％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．１９−８．１７ (ｍ，２Ｈ)， ７．６７ (ｓ， １Ｈ)， ７．４９−７．４７ (ｍ，２Ｈ)， ６．７６−６．７５ (ｍ， １Ｈ)， ６．６９−６．６８ (ｍ， １Ｈ)， ４．１６−４．１５ (ｍ， ４Ｈ)， ３．９２−３．９１ (ｍ， ４Ｈ)， ３．５１ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ６．０Ｈｚ)， ２．６９ (ｔ， ２Ｈ， Ｊ = ６．４Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３９２。
【００８５】
【化８１】
2019522682.tif 000088
実施例４１の方法（１０．０ｍｇ，収率：５０．７％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ): δ ８．２１ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．０Ｈｚ)， ７．６７ (ｓ， １Ｈ)， ７．３４ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．０Ｈｚ)，６．７１−６．６６ (ｍ， ２Ｈ)， ６．４０ (ｓ， １Ｈ)， ４．７４−４．７０ (ｍ， １Ｈ)， ４．１２ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．８９ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， １．３９ (ｍ， ９Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３９５。
【化８２】
2019522682.tif 000089
実施例４２の方法（１０．０ｍｇ，収率：４８．７％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ７．８８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．３９(ｓ， １Ｈ)， ７．２０ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)，６．５３−６．５２ (ｍ， １Ｈ)， ６．４２−６．４０ (ｍ， １Ｈ)， ３．８８ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．６３ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ２．９５ (ｓ， ２Ｈ)， ０．９６ (ｓ， ６Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４１１。
【００８６】
【化８３】
2019522682.tif 000090
実施例４３の方法（１０．０ｍｇ，収率：４７．３％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．５４ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ８．０４ (ｓ， １Ｈ)， ７．８７−７．８５ (ｍ，２Ｈ)， ７．１５−７．１４ (ｍ， １Ｈ)， ７．０６−７．０５ (ｍ， １Ｈ)， ４．９５ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ４．８０−４．７８ (ｍ， ２Ｈ)， ４．５３−４．５２ (ｍ， ４Ｈ)， ４．２９−４．２８ (ｍ， ４Ｈ)， ３．７９ (ｓ， ２Ｈ)， １．７４ (ｓ， ３Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４２３。
【００８７】
【化８４】
2019522682.tif 000091
実施例４４の方法（１６０．０ｍｇ，収率：５１．５％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ): δ １２．６５−１２．６０ (ｍ，１Ｈ)， ９．１１ (ｓ， １Ｈ)， ９．０３ (ｓ， １Ｈ)， ８．１７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ７．８８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ７．８１−７．８０ (ｍ， １Ｈ)， ７．５９−７．５７ (ｍ， ４Ｈ)， ７．０１−７．００ (ｍ， １Ｈ)， ６．７３−６．７１ (ｍ， １Ｈ)， ４．０７ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．７９ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４５９。
【化８５】
2019522682.tif 000092
室温で実施例４４（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物にＥｔ３Ｎ（１９ｕＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。５分間後、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１、２−ジアミン（７μＬ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で混合物を３時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。ｐｒｅｐ−ＴＬＣにより粗生成物を精製し、実施例４５を得た（７ｍｇ，３０．４％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ７．９７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．０Ｈｚ)， ７．６３ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ７．６Ｈｚ)，７．４３ (ｓ， １Ｈ)， ７．３５−７．３１ (ｍ， ４Ｈ)， ６．５５−６．５３ (ｍ，１Ｈ)， ６．４６−６．４４ (ｍ， １Ｈ)， ３．９２−３．９１ (ｍ， ４Ｈ)， ３．６７−３．６６ (ｍ， ４Ｈ)， ３．５４−３．５２ (ｍ， ２Ｈ)， ３．１４−３．１３ (ｍ， ２Ｈ)， ２．７３ (ｓ， ６Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５２９。
【００８８】
【化８６】
2019522682.tif 000093
実施例４６の方法（９．０ｍｇ，収率：４１．７％）は、実施例４５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．２１ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ７．６７ (ｓ， １Ｈ)， ７．５７−７．５５ (ｍ， ４Ｈ)， ７．３９ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ６．８１−６．８０ (ｍ， １Ｈ)， ６．７０−６．６９ (ｍ， １Ｈ)， ４．１６−４．１５ (ｍ， ４Ｈ)， ３．９１−３．９０ (ｍ， ４Ｈ)， ３．７７−３．６０ (ｍ， ４Ｈ)， ２．６１−２．６０ (ｍ， ４Ｈ)， ２．４４ (ｓ， ３Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５４１。
【化８７】
2019522682.tif 000094
実施例４７の方法（９．０ｍｇ，収率：４１．５％）は、実施例４５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．２１ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ７．８３ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)，７．６８ (ｓ， １Ｈ)， ７．５９−７．５３ (ｍ， ４Ｈ)， ６．７９−６．７８ (ｍ，１Ｈ)， ６．７０−６．６９ (ｍ， １Ｈ)， ４．１６−４．１５ (ｍ， ４Ｈ)， ３．９１ (ｓ， ４Ｈ)， ３．５３−３．５０ (ｍ， ２Ｈ)， ３．１８−３．１５ (ｍ， ２Ｈ)， ２．９０ (ｓ， ６Ｈ)， ２．１０−２．０４ (ｍ， ２Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５４３。
【００８９】
【化８８】
2019522682.tif 000095
実施例４８の方法（５．０ｍｇ，収率：２１．９％）は、実施例４５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ): δ ９．１９ (ｓ， １Ｈ)， ８．２８ (ｓ， １Ｈ)， ８．１７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．７９ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)，７．５８−７．５３ (ｍ， ４Ｈ)， ７．０１−７．００ (ｍ，３Ｈ)， ６．７３−６．７１ (ｍ， １Ｈ)， ４．０７ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．０Ｈｚ)， ３．７９ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．５７ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．０Ｈｚ)， ３．３８−３．３４ (ｍ， ２Ｈ)， ２．４７−２．４１ (ｍ， ６Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５７１。
【化８９】
2019522682.tif 000096
実施例４９の方法（１０．０ｍｇ，収率：４２．９％）は、実施例４５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．２１ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．８０ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)，７．６８ (ｓ， １Ｈ)， ７．５８−７．５５ (ｍ， ４Ｈ)， ６．８２−６．８１ (ｍ，１Ｈ)， ６．７０−６．６９ (ｍ， １Ｈ)， ４．１６ (ｓ， ４Ｈ)， ３．９１ (ｓ， ４Ｈ)， ３．５８−３．５５ (ｍ， ２Ｈ)， ２．９１−２．７３ (ｍ， １０Ｈ)， ２．５８ (ｓ， ３Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５８４。
【化９０】
2019522682.tif 000097
【００９０】
【化９１】
2019522682.tif 000098
室温で２，４−ジクロロピロロ[１，２−ｆ] [１，２，４]トリアジン（１５０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）と２−オキサ−６−アザスピロ[３．３]ヘプタン（１０３ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２２１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４．５ｍＬ）との混合物を２時間撹拌した。ＴＬＣは原料が完全に消耗されたことを示し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を混合物に加え、混合物を水（５ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、化合物３５を得た（１６０ｍｇ，８１％）。
【化９２】
2019522682.tif 000099
化合物３５（１６１ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）と(４−アミノフェニル)ボロン酸（２１２ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）と１．８Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｍｌ）との混合物にジオキサン（６ｍｌ）を加えた。溶液にＮ２を１．５分間バブリングした後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（４４ｍｇ、６０μｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、１２０℃で、反応を２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、得られたスラリーを超音波処理し、ろ過した。酢酸エチルで固体を洗浄した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= ４：１）により粗生成物を精製し、化合物３６（３０ｍｇ）を白色固体として得た。
【００９１】
【化９３】
2019522682.tif 000100
実施例５０の方法（１５．０ｍｇ，収率：３０．０％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ ＭＨｚ ): δ ９．０５ (ｓ， １Ｈ)， ８．９３ (ｓ， １Ｈ)， ８．６２ (ｄ， １Ｈ， Ｊ=２．２ Ｈｚ)， ８．２５−８．１９ (ｍ， １Ｈ)， ８．１５ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．６ Ｈｚ)， ８．００−７．９４ (ｍ，１Ｈ)，  ７．７５−７．７０ (ｍ，１Ｈ)， ７．５７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．６ Ｈｚ)， ７．３７−７．３０ (ｍ， １Ｈ)， ６．７３−６．６５ (ｍ， ２Ｈ)， ４．３５−５．０４ (ｍ， ８Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４２８．１。
【化９４】
2019522682.tif 000101
実施例５１の方法（５．０ｍｇ，収率：１７．９％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．１５ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ７．６５ (ｓ， １Ｈ)， ７．４３ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)，６．８１−６．８０ (ｍ， １Ｈ)， ６．６９−６．６８ (ｍ，１Ｈ)， ４．１４ (ｓ， ４Ｈ)， ３．９１−３．９０ (ｍ， ４Ｈ)， ３．６１ (ｓ， ２Ｈ)， １．３４ (ｓ， ６Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４１１。
【００９２】
【化９５】
2019522682.tif 000102
実施例５２の方法（５．０ｍｇ，収率：１８．６％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．１５ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．６６ (ｓ， １Ｈ)， ７．４５ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)，６．８４−６．８３ (ｍ， １Ｈ)， ６．６９−６．６７ (ｍ，１Ｈ)， ４．１４ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．８９ (ｔ， ５Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．５６−３．５５ (ｍ，２Ｈ)， １．２１ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ = ６．８Ｈｚ)．ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３９７。
【化９６】
2019522682.tif 000103
実施例５３の方法（５．０ｍｇ，収率：１８．６％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．１７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ６．８Ｈｚ)， ７．６７ (ｓ， １Ｈ)， ７．５１−７．４５ (ｍ， ２Ｈ)， ６．７６ (ｓ， １Ｈ)，６．６９ (ｓ， １Ｈ)， ４．１５ (ｓ， ４Ｈ)， ３．９１ (ｓ， ５Ｈ)， ３．６１−３．５２ (ｍ， ２Ｈ)， １．２１−１．１９ (ｍ， ３Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３９７。
【化９７】
2019522682.tif 000104
実施例５４の方法（１８ｍｇ，８５％）は、実施例４５の方法と同様であった。１ＨＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ ) δ ９．０１ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ４．２ Ｈｚ)， ８．１７ (ｄ， ２Ｈ，  Ｊ = ８．７ Ｈｚ)， ７．７８−７．８３ (ｍ， １Ｈ)， ７．０−７．６４ (ｍ， ６Ｈ)， ７．００ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ４．４， １．１ Ｈｚ)， ６．７２ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ４．５， ２．７ Ｈｚ)， ５．７３ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ６．０ Ｈｚ)， ４．４３−４．５５ (ｍ，２Ｈ)， ４．２３ (ｂｓ，１Ｈ)， ４．１３−３．９７ (ｍ，５Ｈ)， ３．８６− ３．７０ (ｍ， ５Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５１４．２。
【００９３】
【化９８】
2019522682.tif 000105
実施例５５の方法（１６ｍｇ，７２％）は、実施例４５の方法と同様であった。ＨＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ ) δ ８．３７ (ｓ，１Ｈ)， ８．３０ (ｓ，１Ｈ)， ８．１４ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ)， ７．６３−７．６８ (ｍ，１Ｈ)， ７．２０ (ｓ， ４Ｈ)， ６．７２ −６．６１ (ｍ， ２Ｈ)， ４．００−４．２２ (ｍ， ５Ｈ)， ３．９８ −３．７９ (ｍ， ６Ｈ)， ３．５５−３．７８ (ｍ，２Ｈ)， ３．１０−３．５０ (ｍ， ３Ｈ)， ３．００-３．１０ (ｍ， １Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５４２．３。
【化９９】
2019522682.tif 000106
化合物３７の方法（４０ｍｇ）は、実施例４５の方法と同様であった。
【００９４】
【化１００】
2019522682.tif 000107
化合物３７（４０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥＡ（５ｍＬ）中の混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ケーキを、ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）及びＤＣＭで希釈し、分離し、水層を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＥＡ：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ = ２：１：０．１）により粗生成物を精製し、実施例５６を白色固体として得た（１０ｍｇ，３０％）。１ＨＮＭＲ (ＣＤＣｌ３+ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ ) δ ８．１０−８．１７ (ｍ，１Ｈ)， ７．５９−７．６４ (ｍ，１Ｈ)， ７．５１ −７．４２ (ｍ， ５Ｈ)， ７．２７−７．３２ (ｍ， ２Ｈ)， ６．５９−６．６８ (ｍ，２Ｈ)， ４．０２−４．１２ (ｍ， ４Ｈ)， ３．７９−３．８９ (ｍ， ４Ｈ)， ３．５５−３．７５ (ｍ， ４Ｈ)， ２．８５−３．００ (ｍ， ４Ｈ)。 ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５２７．３
【化１０１】
2019522682.tif 000108
実施例５７の方法（１２ｍｇ，５４％）は、実施例４５の方法と同様であった。１ＨＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ ) δ ８．６４ − ８．５９ (ｍ， ２Ｈ)， ８．１９ (ｄ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ，２Ｈ)， ７．６９ −７．６１ (ｍ，１Ｈ)， ７．５７ (ｄ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ)， ７．２５−７．４５ (ｍ， ２Ｈ)， ６．６０−６．７０ (ｍ，２Ｈ)， ４．０２−４．１３ (ｍ，４Ｈ)， ３．８０−３．９０(ｍ， ４Ｈ)， ３．８０−３．２０(ｍ， ５Ｈ)，２．５４ (ｓ， ６Ｈ)，１．５−２．４(ｍ， ２Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+:５５５．３
【００９５】
【化１０２】
2019522682.tif 000109
実施例５８の方法（１２ｍｇ，５０％）は、実施例４５の方法と同様であった。１ＨＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ ) δ ８．６４ −８．５９ (ｍ， ２Ｈ)， ８．１９ (ｄ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ)， ７．６９ − ７．６１ (ｍ， １Ｈ)， ７．５７ (ｄ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ)， ７．２５−７．４５ (ｍ， ２Ｈ)， ６．６０ −６．７０ (ｍ， ２Ｈ)， ４．０２ − ４．１３ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８０−３．９０(ｍ， ４Ｈ)， ３．８０−３．２０(ｍ， ５Ｈ)， ２．５４ (ｓ， ６Ｈ)， １．５−２．４(ｍ， ２Ｈ)．  ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+:５５５．３
【化１０３】
2019522682.tif 000110
実施例５９の方法（１２ｍｇ，５４％）は、実施例４５の方法と同様であった。１ＨＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ ) δ ８．６５ (ｂｓ， １Ｈ)， ８．５５ (ｂｓ， １Ｈ)， ８．１９ (ｄ， Ｊ = ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ)， ７．６４ (ｓ， １Ｈ)， ７．５４ (ｄ， Ｊ = ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ)， ７．３０−７．４４ (ｍ， ２Ｈ)， ６．６０−６．７０ (ｍ， ２Ｈ)， ４．０２−４．１４ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８０−３．９０(ｍ， ４Ｈ)， ２．８０−３．７５(ｍ， ８Ｈ)， ２．６３ (ｓ， ３Ｈ)， ２．０３−２．２５(ｍ， ２Ｈ)．  ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+:５５５．３
【化１０４】
2019522682.tif 000111
実施例６０の方法（８．０ｍｇ，収率：２２．９％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．１５ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．６５−７．６４ (ｍ， １Ｈ)， ７．４４ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)，６．８８−６．８７ (ｍ， １Ｈ)， ６．６９−６．６７ (ｍ，１Ｈ)， ４．１１ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．８６−３．８１ (ｍ， ５Ｈ)， ３．７２−３．６３ (ｍ， ４Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４１３。
【００９６】
【化１０５】
2019522682.tif 000112
実施例６１の方法（４．０ｍｇ，収率：６．２％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ９．２２ (ｓ， １Ｈ)， ９．１０ (ｓ， １Ｈ)，８．１８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)，８．０２−８．００ (ｍ， １Ｈ)， ７．８１ (ｓ， １Ｈ)， ７．６５−７．５６ (ｍ，１Ｈ)， ７．１９−７．１７ (ｍ， １Ｈ)， ７．０１−７．００ (ｍ，１Ｈ)， ６．７３−６．７２ (ｍ， １Ｈ)， ４．０７−４．０６ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８０−３．７９ (ｍ， ４Ｈ)， ２．７８−２．７７ (ｍ， ３Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４９０
【化１０６】
2019522682.tif 000113
【００９７】
【化１０７】
2019522682.tif 000114
化合物２（２０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（６０ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を撹拌しながら加え、反応混合物を室温で一週間撹拌した。そして、Ｈ２Ｏで反応をクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ = ３：１）により粗生成物を精製し、化合物３８を得た（１７ｍｇ，収率：５６％）。１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ ) d ６．８５(ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ６．８２ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ４．０３〜４．０２ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８５〜３．８３ (ｍ， ４Ｈ)。
【化１０８】
2019522682.tif 000115
Ｎ２保護下、化合物３８（１００ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（６２ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に２，２−ジフルオロ−２−(フルオロスルホニル)酢酸メチル（３１６ｍｇ，１．６５ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥＡ及びＨ２Ｏに溶解させた。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（ＰＥ：ＥＡ = ３：１）により精製し、化合物３９を得た（５０ｍｇ，収率：５９．４％）。１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ ) d ６．９６ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ６．７３ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ５．２ Ｈｚ)， ４．０８〜４．０６ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８７〜３．８４ (ｍ， ４Ｈ)。
【化１０９】
2019522682.tif 000116
化合物４０の方法（１２．０ｍｇ，収率：５０．６％）は、実施例２４の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ ) δ ８．１６ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ６．９５ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ６．８０ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ６．６６ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ４．１３〜４．１０ (ｍ， ４Ｈ)， ３．９０〜３．８８ (ｍ， ４Ｈ)。
【００９８】
【化１１０】
2019522682.tif 000117
実施例６２の方法（７．０ｍｇ，収率：５２．６％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４， ４００ＭＨｚ) δ ８．３４(ｓ， １Ｈ)， ８．０４〜８．０２ (ｍ， ２Ｈ)， ７．９８〜７．９５ (ｍ， １Ｈ)， ７．９１〜７．８９ (ｍ， １Ｈ)， ７．３０ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ７．１６〜７．１３ (ｍ， １Ｈ)， ６．７５ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．４ Ｈｚ)， ６．５４ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．４ Ｈｚ)， ３．９１〜３．９０ (ｍ， ４Ｈ)， ３．６８〜３．６６ (ｍ， ４Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４８４．２６。
【化１１１】
2019522682.tif 000118
【００９９】
【化１１２】
2019522682.tif 000119
Ｎ２保護下、酢酸水銀(ＩＩ)（３８４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液に化合物２７（３４０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物に３Ｎ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）及び０．５Ｎ  ＮａＢＨ４（１．５ｍＬ）を加えた。室温で、さらに得られた混合物を３時間撹拌した。そして、反応をＥＡで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ=１０：１）により粗生成物を精製し、化合物４１を得た（１１０ｍｇ，収率：３０．４％）。１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ ) d ６．６９ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ６．４８ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ４．０６〜４．０３ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８５〜３．８２ (ｍ， ４Ｈ)， １．６８ (ｓ， ６Ｈ)。
【化１１３】
2019522682.tif 000120
化合物４２の方法（９０ｍｇ，収率：６８．７％）は、実施例２４の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ ) δ ８．０６ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ)， ６．７３ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ)， ６．６３ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ６．４７ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．４ Ｈｚ)， ４．１２〜４．１０ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８８〜３．８５ (ｍ， ４Ｈ)， １．７４ (ｓ， ６Ｈ)。
【化１１４】
2019522682.tif 000121
実施例６３の方法（２．０ｍｇ，収率：２４．９％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４， ４００ＭＨｚ) δ ８．３１(ｂｒｓ，１Ｈ)， ８．２９〜８．２８ (ｍ， １Ｈ)， ８．２７〜８．２６ (ｍ， １Ｈ)， ８．２０〜８．１７ (ｍ， ３Ｈ)， ７．５７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ６．７０ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ６．５３ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ４．１６〜４．１４ (ｍ， ４Ｈ)， ３．９１〜３．８９ (ｍ， ４Ｈ)， １．７７(ｓ，６Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ−Ｈ)−: ４７２．３４。
【０１００】
【化１１５】
2019522682.tif 000122
化合物４３の方法（２２．０ｍｇ，収率：５６．２％）は、実施例１５の方法と同様であった。１ＨＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ) δ ８．１４ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ７．８７〜７．８５ (ｍ， ２Ｈ)， ７．４２〜７．４０ (ｍ， ４Ｈ)， ６．８６ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．４ Ｈｚ)， ６．６０ (ｄ， ， Ｊ= ４．８ Ｈｚ ，１Ｈ)， ４．０３〜４．００ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８３〜３．７９ (ｍ， ４Ｈ)。
【０１０１】
【化１１６】
2019522682.tif 000123
実施例６４の方法（７．０ｍｇ，収率：８２．７％）は、実施例４５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４， ４００ＭＨｚ) δ ８．１１ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ)， ７．４１〜７．３８ (ｍ， ４Ｈ)， ７．２４ (ｔ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ６．８５ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ６．５８ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ４．０３〜３．９８ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８０〜３．７５ (ｍ， ４Ｈ)， ３．３１〜３．２１ (ｍ， ５Ｈ)， ２．６９ (ｓ， ６Ｈ)， ２．０６〜１．９４ (ｍ，２Ｈ)， １．５８〜１．４８ (ｍ， ２Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ６３７．１６
【化１１７】
2019522682.tif 000124
実施例６５の方法（４．０ｍｇ、収率：３４．６％）は、実施例４５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４， ４００ＭＨｚ) δ ８．１７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ)， ７．４３ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ７．３８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．０ Ｈｚ)， ７．２８ (ｓ， ２Ｈ)， ６．９１ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．４ Ｈｚ)， ６．６１ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ４．０７〜４．０５ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８５〜３．８４ (ｍ， ４Ｈ)，  ３．６９〜３．６２ (ｍ， ４Ｈ)， ２．６２〜２．５５ (ｍ， ４Ｈ)， ２．３９ (ｓ， ３Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ６０９．１４
【化１１８】
2019522682.tif 000125
実施例６６の方法（４．０ｍｇ，収率：３３．８％）は、実施例４５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ) δ ８．５９〜８．５８ (ｍ， ２Ｈ)， ８．１８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ)， ７．５０ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ７．６ Ｈｚ)， ７．３２〜７．３０ (ｍ， １Ｈ)， ７．２６〜７．２４ (ｍ， １Ｈ)， ６．９３ (ｄ， Ｊ = ４．４ Ｈｚ， １Ｈ)， ６．６２ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ４．０８〜４．０６ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８７〜３．８４ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８１〜３．７８ (ｍ， １Ｈ)， ３．６４〜３．６２ (ｍ， １Ｈ)， ３．５３〜３．５１ (ｍ， ２Ｈ)， ２．９０ (ｓ， １Ｈ)， ２．３５〜２．３３ (ｍ， ６Ｈ)， １．９０〜１．８７ (ｍ， １Ｈ)， １．２８〜１．２３ (ｍ， １Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ６２３．１２
【０１０２】
【化１１９】
2019522682.tif 000126
実施例６７の方法（２０ｍｇ，収率：７１％）は、実施例４５の方法と同様であった。ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５２８．１７
【化１２０】
2019522682.tif 000127
実施例６８の方法（２０ｍｇ，収率：７１％）は、実施例４５の方法と同様であった。ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５２８．１７
【０１０３】
【化１２１】
2019522682.tif 000128
実施例６９の方法（２０ｍｇ，収率：５２％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ): δ ８．８６ (ｓ， １Ｈ)， ８．０８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．７８ (ｓ， １Ｈ)， ７．４８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)，６．９７−６．９５ (ｍ， １Ｈ)， ６．７１−６．７０ (ｍ，１Ｈ)， ６．３２−６．３１ (ｍ， １Ｈ)， ４．９８−４．９５ (ｍ， １Ｈ)， ４．７８−４．７５ (ｍ， １Ｈ)， ４．６７−４．６２ (ｍ， １Ｈ)， ４．０１ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．０Ｈｚ)， ３．８０−３．７０ (ｍ，２Ｈ)， ３．６１−３．４３ (ｍ， ４Ｈ)， ３．１９−３．１５ (ｍ， ２Ｈ)， １．３８ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ = ６．８Ｈｚ)．ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３９７
【化１２２】
2019522682.tif 000129
実施例７０の方法（３０ｍｇ，収率：７８％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ): δ ８．６６ (ｓ， １Ｈ)， ８．０９ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．７８ (ｓ， １Ｈ)， ７．５０ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)，６．９７−６．９５ (ｍ， １Ｈ)， ６．７２−６．７０ (ｍ，１Ｈ)， ６．５５−６．５４ (ｍ， １Ｈ)， ４．９８−４．９４ (ｍ， １Ｈ)， ４．６８−４．６２ (ｍ， １Ｈ)， ４．０１ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．０Ｈｚ)， ３．８０−３．７０ (ｍ，２Ｈ)， ３．６１−３．４８ (ｍ， ２Ｈ)， ２．５７−２．５４ (ｍ， １Ｈ)， １．３８ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ = ６．８Ｈｚ)， ０．６５−０．６２ (ｍ， ２Ｈ)， ０．４３−０．４０ (ｍ， ２Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３９３
【０１０４】
【化１２３】
2019522682.tif 000130
Ｎ２保護下、化合物２（２０ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）と３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン（３４．０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）とのジオキサン（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶液にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（１０ｍｇ）及びＮａ２ＣＯ３（３５ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭに溶解させ、珪藻土でろ過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、化合物実施例７１を得た（１５．０ｍｇ，収率：６３．６％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ) δ ９．５１ (ｓ， １Ｈ)， ８．６７ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ３．２ Ｈｚ)， ８．６０ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．０ Ｈｚ)， ７．７０ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ = ２．４， １．６ Ｈｚ)， ７．４２ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ７．６， ４．８ Ｈｚ)， ６．７５ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ４．４， １．２ Ｈｚ)， ６．７１ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ４．４， ２．８ Ｈｚ)， ４．１８〜４．１１ (ｍ， ４Ｈ)， ３．９３〜３．８６ (ｍ， ４Ｈ)。
【化１２４】
2019522682.tif 000131
化合物２（８ｍｇ，０．０３ｍｍ）とＣｓＦ（４０ｍｇ，０．２６ｍｍ）とモルホリン（３４．０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）溶液を１４０℃で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭに溶解させ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、化合物実施例７２を得た（３．０ｍｇ，収率：３０．９％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ ７．５４ (ｓ， １Ｈ)， ６．６１−６．６０ (ｍ， １Ｈ)， ６．５０−６．４９ (ｍ， １Ｈ)， ３．９８ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．８４ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．７９ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．６４ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ２９０
【化１２５】
2019522682.tif 000132
実施例７３の方法（１４ｍｇ， ６０％）は、実施例６の方法と同様であった。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ ８．３０−８．２８ (ｍ， ２Ｈ)， ７．７０−７．６９ (ｍ， １Ｈ)， ７．４７−７．４４ (ｍ， ３Ｈ)， ６．７３−６．６８ (ｍ， ２Ｈ)， ４．１４ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．８９ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ２８１
【０１０５】
【化１２６】
2019522682.tif 000133
実施例７４の方法（１５ｍｇ， ６４％）は、実施例６の方法と同様であった。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ ８．７２ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = １．２Ｈｚ)，８．１８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ３．６Ｈｚ)， ７．７２−７．７１ (ｍ， １Ｈ)， ６．７７−６．７２ (ｍ， ２Ｈ)， ４．１５ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．９０ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ５．２Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ２８２
【化１２７】
2019522682.tif 000134
実施例７５の方法（１０ｍｇ， ４２％）は、実施例６の方法と同様であった。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ ９．５６ (ｓ， ２Ｈ)， ９．２８ (ｓ， １Ｈ)， ７．７１−７．７０ (ｍ， １Ｈ)， ６．７８−６．７７ (ｍ， １Ｈ)， ６．７４−６．７２ (ｍ，１Ｈ)， ４．１４ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．８９ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ５．２Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ２８３
【化１２８】
2019522682.tif 000135
【０１０６】
化合物４４の方法（２０ｍｇ，４３．７％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ): δ １２．５９ (ｂｒｓ， １Ｈ)， ９．４３ (ｓ， １Ｈ)， ９．３２ (ｓ， １Ｈ)， ８．１６ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．８８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．８１−７．８０ (ｍ， １Ｈ)， ７．５９−７．５６ (ｍ， ４Ｈ)， ６．９７ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ３．６Ｈｚ)， ６．７２−６．７１ (ｍ， １Ｈ)， ４．９８−４．９６ (ｍ，１Ｈ)， ４．６７−４．６４ (ｍ， １Ｈ)， ４．０３−４．００ (ｍ，２Ｈ)， ３．７１−３．７０ (ｍ， ２Ｈ)， ３．５８−３．５５ (ｍ， １Ｈ)， １．３９ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)
【化１２９】
2019522682.tif 000136
実施例７６の方法（１５ｍｇ，５１％）は、実施例４５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ): δ ９．４１ (ｓ， １Ｈ)， ９．３７ (ｓ， １Ｈ)， ８．１６ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．８０ (ｓ， １Ｈ)， ７．５９−７．５４ (ｍ， ４Ｈ)， ７．３８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ６．９８ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．０Ｈｚ)，６．７３−６．７１ (ｍ， １Ｈ)， ５．００−４．９７ (ｍ， １Ｈ)， ４．６９−４．６３ (ｍ， ２Ｈ)， ４．０２ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)，３．８１−３．７１ (ｍ， ２Ｈ)， ３．６２−３．４９ (ｍ， ２Ｈ)， ３．１０−３．０４ (ｍ， ２Ｈ)， ２．７０ (ｓ， ６Ｈ)， ２．０３−２．０１ (ｍ， ２Ｈ)， １．６５−１．５５ (ｍ， ２Ｈ)， １．３９ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ = ６．４Ｈｚ)，１．１９ (ｔ， ２Ｈ， Ｊ = ７．２Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５８３
【０１０７】
【化１３０】
2019522682.tif 000137
実施例７７の方法（１０ｍｇ，７２％）は、実施例４５の方法と同様であった。１ＨＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ) δ ８．１０−８．２５ (ｍ，２Ｈ)， ７．４６−７．７０ (ｍ，７Ｈ)， ６．７５−６．８５ (ｍ， １Ｈ)， ６．６２−６．７２ (ｍ， １Ｈ)， ４．９６−５．０８ (ｍ，１Ｈ)， ４．４６−４．８０ (ｍ，３Ｈ)， ４．３４−４．４４ (ｍ， １Ｈ)，４．１５−４．２５ (ｍ，１Ｈ)， ４．０３−４．１３ (ｍ，１Ｈ)， ３．９３−４．１２ (ｍ，１Ｈ)， ３．８０−３．９２ (ｍ， ２Ｈ)， ３．５５−３．７５ (ｍ， ２Ｈ)， １．４５−１．５８ (ｍ，３Ｈ)．    ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５２８．１７
【化１３１】
2019522682.tif 000138
【０１０８】
【化１３２】
2019522682.tif 000139
化合物２（１００ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）と２−メチルプロパン−２−オール（３８３ｍＬ，４．１９ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（２．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥＡ及びＨ２Ｏに溶解させて。有機相をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（ＰＥ：ＥＡ = ８：１）により精製し、化合物４５を得た（１００ｍｇ，収率：８０．９％）。１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ) d ６．６８ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ６．４４ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ４．０３〜４．００ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８６〜３．８１ (ｍ， ４Ｈ)， １．４８ (ｓ， ９Ｈ)。
【化１３３】
2019522682.tif 000140
化合物４４の方法（５０．０ｍｇ，収率：４１．９％）は、実施例２４の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ) δ ８．１６ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ)， ６．７５ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．０ Ｈｚ)， ６．６３ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．４ Ｈｚ)， ６．４５ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．４ Ｈｚ)， ４．０９〜４．０７ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８８〜３．８５ (ｍ， ４Ｈ)， １．５０(ｓ， ９Ｈ)
【化１３４】
2019522682.tif 000141
実施例７８の方法（７．０ｍｇ，収率：３７．４％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ) δ ８．１９ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ)， ７．４１ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ =７．６ Ｈｚ)， ６．６２ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．４ Ｈｚ)， ６．４３ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．４ Ｈｚ)， ４．０９〜４．０５ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８４〜３．８３ (ｍ， ４Ｈ)， ３．６６〜３．６３ (ｍ， ２Ｈ)， ３．３６〜３．３３ (ｍ， ２Ｈ)， １．５２(ｓ， ９Ｈ)
【０１０９】
【化１３５】
2019522682.tif 000142
実施例７９の方法（８．０ｍｇ，収率：３９．７％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４， ４００ＭＨｚ) δ ８．３４(ｓ，１Ｈ)， ８．２９〜８．２７ (ｍ， ３Ｈ)， ８．１６ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．０ Ｈｚ)， ７．５３ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ =４．８ Ｈｚ)， ７．３１〜７．２９ (ｍ， １Ｈ)， ６．６５ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ６．４７ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．４ Ｈｚ)， ４．１０〜４．０８ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８８〜３．８６ (ｍ， ４Ｈ)， １．５２(ｓ， ９Ｈ)
【化１３６】
2019522682.tif 000143
実施例８０の方法（１０ｍｇ，３６％）は、実施例４５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．２１ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．６７ (ｓ， １Ｈ)， ７．６０ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)，７．５４ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ７．４５ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ６．９０ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．０Ｈｚ)， ６．７０−６．６８ (ｍ， １Ｈ)， ５．０５−５．０３ (ｍ，１Ｈ)， ４．７５−４．７２ (ｍ， １Ｈ)， ４．０９−４．０６ (ｍ， １Ｈ)， ３．８８−３．８０ (ｍ， ４Ｈ)， ３．７１−３．６０ (ｍ， ２Ｈ)， ３．１２−３．０４ (ｍ， ３Ｈ)， ２．７５ (ｓ， ３Ｈ)，  １．４９ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ = ６．８Ｈｚ)， １．３３−１．２９ (ｍ，３Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５５５
【０１１０】
【化１３７】
2019522682.tif 000144
実施例８１の方法（１５ｍｇ，５３％）は、実施例４５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．２１ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．６７−７．６６ (ｍ， １Ｈ)， ７．５８−７．５２ (ｍ， ４Ｈ)， ７．３８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ６．９０−６．８８ (ｍ， １Ｈ)， ６．７０−６．６８ (ｍ， １Ｈ)， ５．０４−５．０１ (ｍ， １Ｈ)， ４．７５−４．７１ (ｍ， １Ｈ)， ４．２０−４．０５ (ｍ， ２Ｈ)， ３．９２−３．５６ (ｍ， ６Ｈ)， １．９４−１．８５ (ｍ， ２Ｈ)， １．５６−１．４８ (ｍ， ５Ｈ)， １．３３−１．２８ (ｍ， ２Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５５６
【化１３８】
2019522682.tif 000145
化合物４７の方法（２０．０ｍｇ，収率：６８．３％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４， ４００ＭＨｚ) δ ８．２０〜８．１８ (ｍ， ２Ｈ)， ７．９０〜７．８８ (ｍ， ２Ｈ)， ７．４８〜７．４４ (ｍ， ４Ｈ)， ６．６０〜６．５７ (ｍ， １Ｈ)， ６．４０〜６．３８ (ｍ， １Ｈ)， ４．０６〜４．０３ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８６〜３．８４ (ｍ， ４Ｈ)， １．４８(ｓ， ９Ｈ)
【０１１１】
【化１３９】
2019522682.tif 000146
化合物４７（１０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１１．１ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（７．３７ｍｍＬ，０．０５８ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。そして、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（３．７４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をＤＣＭ及びＨ２Ｏに溶解させた。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ=１０：１）により精製し、実施例８２を得た（７．０ｍｇ，収率：５７．７％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４， ４００ＭＨｚ) δ ８．１９〜８．１５ (ｍ， ２Ｈ)， ７．５２〜７．５０ (ｍ， ４Ｈ)， ７．３５〜７．３２ (ｍ， ２Ｈ)， ６．７５〜６．７３ (ｍ， １Ｈ)， ６．４９〜６．４６ (ｍ， １Ｈ)， ４．０６〜４．０３ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８６〜３．８４ (ｍ， ４Ｈ)， ３．４６〜３．４４ (ｍ， １Ｈ)， ２．７８(ｓ， ６Ｈ)， ２．１３〜２．１０ (ｍ， ２Ｈ)， １．６７〜１．６５ (ｍ， ２Ｈ)， １．５１(ｓ， ９Ｈ)， １．２３〜１．２０ (ｍ， ２Ｈ)， １．１６〜１．１３ (ｍ， ２Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ６２５．４６
【化１４０】
2019522682.tif 000147
実施例８３の方法（６．０ｍｇ，収率：５１．７％）は、実施例４５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ) δ ９．１６〜９．１３ (ｍ， ２Ｈ)， ８．１８ (ｄ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ，２Ｈ)， ７．６０〜７．５３ (ｍ， ４Ｈ)，  ７．３８ (ｄ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ，２Ｈ)， ６．９３ (ｄ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ， １Ｈ)， ６．５１ (ｄ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ，１Ｈ)， ４．０５〜４．０３ (ｍ， ４Ｈ)， ３．７８〜３．７６ (ｍ， ４Ｈ)，  ３．０９〜３．０７ (ｍ， ４Ｈ)， ２．４７ (ｓ， ３Ｈ)， ２．４４〜２．４２ (ｍ， ２Ｈ)， ２．０２〜１．９５ (ｍ， ２Ｈ)， １．５３ (ｓ， ９Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ６２５．４６． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５９７．３４
【化１４１】
2019522682.tif 000148
実施例８４の方法（９ｍｇ，３１％）は、実施例４５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４， ４００ＭＨｚ): δ ８．２１ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．６７−７．６６ (ｍ，１Ｈ)， ７．５９−７．５１ (ｍ， ６Ｈ)， ６．９０−６．８８ (ｍ，１Ｈ)， ６．７０−６．６８ (ｍ， １Ｈ)， ５．０４−５．０２ (ｍ， １Ｈ)， ４．７５−４．７１ (ｍ， １Ｈ)， ４．０９−４．０２ (ｍ， １Ｈ)， ３．８８−３．８０ (ｍ， ４Ｈ)， ３．７１−３．６０ (ｍ， ４Ｈ)， ３．５２−３．４７ (ｍ， １Ｈ)， ２．４７−２．１９ (ｍ， ８Ｈ)， １．４９ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ = ６．８Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５６９
【化１４２】
2019522682.tif 000149
実施例８５の方法（９ｍｇ，３１％）は、実施例４５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．２１ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．６７−７．５９ (ｍ， ５Ｈ)， ７．５４ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)，６．９０−６．８８ (ｍ， １Ｈ)， ６．７０−６．６８ (ｍ， １Ｈ)， ５．０４−５．０２ (ｍ， １Ｈ)， ４．７４−４．７１ (ｍ， １Ｈ)， ４．５４−４．２３ (ｍ， ４Ｈ)， ４．０８−４．０５ (ｍ， １Ｈ)， ３．９８−３．９６ (ｍ， １Ｈ)， ３．８７−３．７９ (ｍ， ２Ｈ)， ３．７１−３．５６ (ｍ， ２Ｈ)， ２．７６ (ｓ， ６Ｈ)， １．４８ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ = ６．８Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５５５
【化１４３】
2019522682.tif 000150
実施例８６の方法（１５ｍｇ，６９％）は、実施例４５の方法と同様であった。１ＨＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．２２ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ７．６７−７．５９ (ｍ， ５Ｈ)， ７．５４ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)，６．９１−６．９０ (ｍ， １Ｈ)， ６．７０−６．６９ (ｍ， １Ｈ)， ４．６９−４．２５ (ｍ， ４Ｈ)， ４．１３ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ４．０７−４．０４ (ｍ，１Ｈ)， ３．８６ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ２．８３ (ｓ， ６Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５４１
【０１１２】
【化１４４】
2019522682.tif 000151
実施例８７の方法（５ｍｇ，２４％）は、実施例４５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ): δ ９．３９ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ９．２Ｈｚ)， ８．３１−８．２８ (ｍ，２Ｈ)， ８．１７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．８１ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ７．５８−７．５３ (ｍ， ４Ｈ)， ７．００−６．９９ (ｍ，１Ｈ)， ６．７３−６．７１ (ｍ， １Ｈ)， ４．０８−４．０６ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８０−３．７８ (ｍ， ４Ｈ)， ３．５２−３．４８ (ｍ， ２Ｈ)， ３．３２−３．３１ (ｍ， ２Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５０２
【化１４５】
2019522682.tif 000152
実施例８８の方法（１０ｍｇ，３６％）は、実施例４５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ): δ ９．６６ (ｓ， １Ｈ)， ９．６２ (ｓ， １Ｈ)，  ８．１５ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．８０ (ｓ， １Ｈ)，  ７．５９−７．４７ (ｍ，６Ｈ)， ６．９８−６．９７ (ｍ， １Ｈ)， ６．７３−６．７１ (ｍ， １Ｈ)， ５．０２−４．９５ (ｍ， ２Ｈ)， ４．６９−４．６３ (ｍ， １Ｈ)， ４．３２−４．２４ (ｍ， １Ｈ)， ４．０３−４．０１ (ｍ， １Ｈ)， ３．８１−３．７１ (ｍ， ２Ｈ)， ３．６５−３．４６ (ｍ， ５Ｈ)， １．９３−１．７９ (ｍ， ２Ｈ)， １．３９ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ = ６．８Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５４２
【０１１３】
【化１４６】
2019522682.tif 000153
実施例８９の方法（５ｍｇ，１８％）は、実施例４５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．２０ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ７．６６ (ｓ， １Ｈ)，  ７．５７−７．４９ (ｍ，６Ｈ)， ６．８４−６．８３ (ｍ， １Ｈ)， ６．７０−６．６８ (ｍ， １Ｈ)， ５．０７−５．０１ (ｍ， １Ｈ)， ４．５２−４．４０ (ｍ， １Ｈ)， ４．１２−４．０９ (ｍ， １Ｈ)， ３．９０−３．４５ (ｍ， ９Ｈ)， ２．０５−１．９７ (ｍ， ２Ｈ)， １．５３ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ = ７．２Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５４２
【化１４７】
2019522682.tif 000154
実施例９０の方法（２．７ｍｇ，収率：２０．１％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４， ４００ＭＨｚ) δ ８．３９(ｓ，１Ｈ)， ８．２２ (ｄ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ，２Ｈ)， ７．６０〜７．４４ (ｍ， ４Ｈ)，  ７．４３ (ｄ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ)， ６．８７ (ｄ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ， １Ｈ)， ６．６４ (ｄ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ， １Ｈ)， ４．１４〜４．１２ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８７〜３．８５ (ｍ， ４Ｈ)， ３．２３〜３．１８ (ｍ， ５Ｈ)，  ２．８５ (ｓ，６Ｈ)， ２．１９〜２．１０ (ｍ， ２Ｈ)， ２．０３〜２．０１ (ｍ， ２Ｈ)， １．７７ (ｓ，６Ｈ)
【０１１４】
【化１４８】
2019522682.tif 000155
実施例９１の方法（２．０ｍｇ，収率：８．３５％）は、実施例２４の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ) δ ９．１２ (ｓ， １Ｈ)， ９．０３ (ｓ， １Ｈ)， ６．７５〜６．７２ (ｍ， １Ｈ)， ６．６２〜６．５３ (ｍ， １Ｈ)， ４．０８〜４．０５ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８５〜３．８３ (ｍ， ４Ｈ)， １．７４ (ｓ，６Ｈ)
【化１４９】
2019522682.tif 000156
実施例９２の方法（１０ｍｇ，収率：３９％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．１６ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．６４ (ｓ， １Ｈ)， ７．５０ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)，６．８５−６．８４ (ｍ， １Ｈ)， ６．６７−６．６６ (ｍ， １Ｈ)， ４．９９−４．９８ (ｍ， １Ｈ)， ４．７０−４．６７ (ｍ， １Ｈ)， ４．０５−４．０２ (ｍ， １Ｈ)， ３．８４−３．７６ (ｍ， ２Ｈ)， ３．６５−３．５６ (ｍ， ４Ｈ)， ３．２９−３．２８ (ｍ， ２Ｈ)， ２．９５ (ｓ， ６Ｈ)， １．４５ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ = ６．８Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４２４
【０１１５】
【化１５０】
2019522682.tif 000157
実施例９３の方法（２５ｍｇ，収率：５７％）は、実施例６の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ): δ ８．５６ (ｓ， １Ｈ)， ８．３５−８．３３ (ｍ，１Ｈ)， ７．８０−７．７８ (ｍ， １Ｈ)， ７．６２−７．６１ (ｍ，１Ｈ)， ７．４５−７．４１ (ｍ， １Ｈ)， ６．６６−６．６１ (ｍ， ２Ｈ)， ６．２９−６．２８ (ｍ， １Ｈ)， ４．０６ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．８１ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ２．９８ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３３８
【化１５１】
2019522682.tif 000158
実施例９４の方法（１５ｍｇ，収率：５２％）は、実施例６の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ): δ ８．２３−８．２１ (ｍ，２Ｈ)， ７．６８−７．６７ (ｍ， １Ｈ)， ６．９５ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ６．７１−６．６５ (ｍ， ２Ｈ)， ４．７７ (ｓ， ２Ｈ)， ４．１３ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．９３ (ｓ， ３Ｈ)， ３．８９ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３４１
【化１５２】
2019522682.tif 000159
【０１１６】
【化１５３】
2019522682.tif 000160
臭化シアン（５４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）と化合物６（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とのジエチルエーテル（２ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは原料が完全に消耗されなくことを示した。混合物をＮａＨＣＯ３で希釈した、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣにより精製し、化合物４８を得た（１０ｍｇ，１８．４％）。
【化１５４】
2019522682.tif 000161
化合物４８（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）とアニリン塩酸塩（４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）とのキシレン（２ｍＬ）溶液を１３５℃で一晩撹拌した。ほとんどの溶剤を濃縮した後、残留物をＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し。粗生成物をＰｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して実施例９５（２ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ ８．３６ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．０Ｈｚ)， ７．６７ (ｓ， １Ｈ)， ７．４９−７．４７ (ｍ，２Ｈ)， ７．４１−７．３４ (ｍ， ５Ｈ)， ６．７５−６．７０ (ｍ， ２Ｈ)， ４．１３ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．８９ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４１４。
【０１１７】
【化１５５】
2019522682.tif 000162
実施例９６の方法（７ｍｇ，収率：９％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ): δ ９．０２ (ｓ， １Ｈ)， ８．８６ (ｓ， １Ｈ)， ８．５４ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ２．４Ｈｚ)， ８．１７ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．９５−７．９３ (ｍ， １Ｈ)， ７．８２−７．８１ (ｍ，２Ｈ)， ７．５７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．４０ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ７．０１−７．００ (ｍ， １Ｈ)， ６．７４−６．７２ (ｍ， １Ｈ)， ５．３３ (ｔ， １Ｈ， Ｊ = ６．０Ｈｚ)， ４．５１ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ６．０Ｈｚ)， ４．０８ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．８０ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４４６
【化１５６】
2019522682.tif 000163
実施例９７の方法（７ｍｇ，収率：２１％）は、実施例９５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ): δ ８．５３ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = １．２Ｈｚ)， ８．３３−８．２６ (ｍ， ３Ｈ)， ７．６５−７．６４ (ｍ，２Ｈ)， ７．３４−７．２８ (ｍ， ３Ｈ)， ６．７０−６．６７ (ｍ， １Ｈ)， ４．０９ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．８６ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４１５
【０１１８】
【化１５７】
2019522682.tif 000164
実施例９８の方法（４ｍｇ，収率：５％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．４４−８．４２ (ｍ，１Ｈ)， ８．２４ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ８．２０−８．１８ (ｍ，１Ｈ)，  ７．７０−７．６９ (ｍ， １Ｈ)， ７．５９ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．３９−７．３６ (ｍ， １Ｈ)， ６．９３−６．９２ (ｍ， １Ｈ)， ６．７３−６．７１ (ｍ， １Ｈ)， ４．８３ (ｓ， ２Ｈ)， ４．１６ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．８９ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ５．２Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４４６
【化１５８】
2019522682.tif 000165
実施例９９の方法（５ｍｇ，収率：６％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ): δ ８．１０ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ７．９０ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ６．８Ｈｚ)， ７．５６ (ｓ， １Ｈ)， ７．４４ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４Ｈｚ)， ６．８０−６．７６ (ｍ， ２Ｈ)， ６．６５−６．５９ (ｍ， ２Ｈ)， ５．１１ (ｓ， ２Ｈ)，  ４．０２ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．７６ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４４６
【０１１９】
【化１５９】
2019522682.tif 000166
Ｎ２保護下、０℃で３−アミノピリジン（１００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＣＳＣｌ２（２４４ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液を撹拌しながら滴下した。滴下完了後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応混合物を希釈し、分離し、水層を、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、化合物５０を得た。粗生成物は、さらに精製することなく、次のステップに直接使用した。
【０１２０】
【化１６０】
2019522682.tif 000167
化合物５０（１４０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に化合物６（１０２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過した。濾液を濃縮し、残留物をＰｒｅ−ＴＬＣにより精製し、実施例１０６を得た（４８ｍｇ，３８％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ ８．５３ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = １．２Ｈｚ)， ８．３３−８．２６ (ｍ， ３Ｈ)， ７．６５−７．６４ (ｍ， ３Ｈ)， ７．３４−７．２８ (ｍ， ３Ｈ)， ６．７０−６．６７ (ｍ， １Ｈ)， ４．０４ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．７９ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４３２
【化１６１】
2019522682.tif 000168
実施例１０６（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（５ｍＬ）との混合物にＣＨ３Ｉ（１１ｕＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消耗されることを示した。そして、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を濃縮し、化合物５１（５０ｍｇ）を得た。粗生成物はさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。
【０１２１】
【化１６２】
2019522682.tif 000169
化合物５１（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）とシアナミド（１３ｍｇ，０．３ｍｍ）とトリエチレンテトラミン（２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。ろ過した後、濾液を濃縮し、残留物をＰｒｅ−ＴＬＣにより精製し、実施例１００を得た（６ｍｇ，６％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４， ４００ＭＨｚ): δ ８．４４ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ２．４Ｈｚ)， ８．２４−８．２０ (ｍ， ２Ｈ)， ７．８２−７．７９ (ｍ，１Ｈ)， ７．５９−７．５８ (ｍ， １Ｈ)， ７．４７−７．４４ (ｍ， １Ｈ，)， ７．３６−７．３２ (ｍ， ３Ｈ)， ６．８３−６．８１ (ｍ， １Ｈ)， ６．６５−６．６０ (ｍ， １Ｈ)， ４．０４ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４Ｈｚ)， ３．７６ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４４０
【化１６３】
2019522682.tif 000170
３−アミノピリジン（１００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（１１３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、還流条件下で１２時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去した。残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム固体（８０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）をメタノール溶液に徐々に加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。そして、２Ｎ  ＨＣｌを加えて過剰の水素化ホウ素ナトリウムをクエンチした。発泡が止まると、２Ｍ  ＮａＯＨを加えてｐＨを９に調整した。黄色溶液をＤＣＭで抽出し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し濃縮した。石油エーテル：酢酸エチル（２：１）でカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、化合物５３を得た（１７２ｍｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ) δ ８．１０ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ２．８ Ｈｚ)， ７．９７ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ５．６ Ｈｚ)， ７．３６ (ｄ， ４Ｈ， Ｊ = ４．４ Ｈｚ)， ７．３３ - ７．２８ (ｍ， １Ｈ)， ７．１０ - ７．０２ (ｍ， １Ｈ)， ６．９０ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ = ７．８， ２．２ Ｈｚ)， ４．３３ (ｓ， ２Ｈ)
【０１２２】
【化１６４】
2019522682.tif 000171
実施例１０１の方法（６ｍｇ，収率：８％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ) δ ８．５４ (ｓ， ２Ｈ)， ８．１９ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．２ Ｈｚ)， ７．７０ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ)， ７．６５ (ｓ， １Ｈ)， ７．４３ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ)， ７．３５ −７．２７ (ｍ， ５Ｈ)， ６．６９ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．２Ｈｚ)， ６．６７ −６．６４ (ｍ， １Ｈ)， ５．００ (ｓ， ２Ｈ)， ４．１４ −４．０７ (ｍ， ４Ｈ)， ３．９１ −３．８４ (ｍ， ４Ｈ)
【化１６５】
2019522682.tif 000172
化合物５５の方法（３５ｍｇ，７５％）は、化合物５３の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ) δ ８．０８ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ２．８ Ｈｚ)， ７．９８ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ４．８ １．２Ｈｚ)， ７．４３ −７．２８ (ｍ， ２Ｈ)， ７．１２ −６．９５ (ｍ， ３Ｈ)， ６．８９- ６．８５(ｍ， １Ｈ)， ４．３２ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ４．２ Ｈｚ)
【０１２３】
【化１６６】
2019522682.tif 000173
実施例１０２の方法（８ｍｇ，１０％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４， ４００ＭＨｚ) δ ８．４４ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ８．４１ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ２．４ Ｈｚ)， ８．１８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．６Ｈｚ)， ７．７２ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．０ Ｈｚ)， ７．６６ (ｓ， １Ｈ)， ７．４６ (ｄ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ， ３Ｈ)， ７．３４ − ７．３０ (ｍ， ２Ｈ)， ７．０３ (ｔ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ６．９０ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ５．６ Ｈｚ)， ６．７０ − ６．６８， (ｍ， １Ｈ)，  ５．００ (ｓ， ２Ｈ)， ４．１６ - ４．０９ (ｍ， ４Ｈ)， ３．９３ - ３．８１ (ｍ， ４Ｈ)
【化１６７】
2019522682.tif 000174
実施例１０３の方法（６ｍｇ，６．８％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ) δ ９．０７ (ｓ， １Ｈ)， ８．９３ (ｓ， １Ｈ)， ８．５７ (ｓ， １Ｈ)， ８．１７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．７ Ｈｚ)， ７．９６ (ｄ，  １Ｈ，  Ｊ = ７．４ Ｈｚ)， ７．８４−７．７７ (ｍ， １Ｈ)， ７．５７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．７ Ｈｚ)， ７．４０ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ５．１ Ｈｚ， ) ７．０４ − ６．９６ (ｍ， １Ｈ)， ６．７３ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ４．５， ２．６ Ｈｚ)， ４．１４−４．００ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８５−３．７３ (ｍ， ４Ｈ)， ３．６２ (ｄｄ， ６Ｈ，Ｊ = ５．６， ３．２ Ｈｚ)， ２．４４−２．３１ (ｍ， ４Ｈ)
【０１２４】
【化１６８】
2019522682.tif 000175
実施例１０４の方法（８ｍｇ，８．９％）は、実施例１５の方法と同様であった。
１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ) δ ９．０９ (ｓ， １Ｈ)， ８．９７ (ｓ， １Ｈ)， ８．５９ - ８．５３ (ｍ， １Ｈ)， ８．１７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ７．９５ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．４， ２．５Ｈｚ)， ７．８０ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ = ３．８， ２．６Ｈｚ)， ７．５７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ７．３６ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．２ Ｈｚ)， ７．０１ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．５， １．３ Ｈｚ)， ６．７３ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ４．６， ２．６ Ｈｚ)， ４．１２ - ４．０２ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８４ - ３．７５ (ｍ， ４Ｈ)， ３．６５ - ３．５５ (ｍ， ２Ｈ)， ２．７１ (ｄｄ， ４Ｈ，Ｊ = １７．５， ５．５ Ｈｚ)， ２．３１ (ｄｄ， ４Ｈ，Ｊ = １４．２， ７．８ Ｈｚ)， ２．００ (ｄｄ， ３Ｈ，Ｊ = １０．２， ４．７ Ｈｚ)
【化１６９】
2019522682.tif 000176
実施例１０５の方法（３２ｍｇ，２１％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ): δ ８．７０ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．４ Ｈｚ)， ８．５８ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ２．０Ｈｚ)， ８．１６ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ７．７７ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ)， ７．６５ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ = ２．４， １．６Ｈｚ)， ７．６０−７．５７ (ｍ， １Ｈ)， ７．３８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ６．７０−６．６４ (ｍ， ２Ｈ)， ６．１３−６．１１ (ｍ， １Ｈ)， ５．００−４．９４ (ｍ， １Ｈ)， ４．１１ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ５．０ Ｈｚ)， ３．８８ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ５．２ Ｈｚ)， １．１４ (ｄ， ６Ｈ， Ｊ = ６．８Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４５８
【０１２５】
【化１７０】
2019522682.tif 000177
実施例１０７の方法（３５ｍｇ，３３％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ) δ １０．１６ (ｓ， １Ｈ)， １０．１１ (ｓ， １Ｈ)， ８．１９ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ７．８２ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ２．６ Ｈｚ)， ７．６０ (ｄｄ， ４Ｈ， Ｊ = １２．６， ８．６ Ｈｚ)， ７．３６ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．６ Ｈｚ)， ７．０１ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．６， １．２ Ｈｚ)， ６．７４ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ４．６， ２．８ Ｈｚ)， ４．１５ - ４．００ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８７ - ３．７０ (ｍ， ４Ｈ)， ２．９３ − ２．９１ (ｍ， ４Ｈ)， ２．２４ (ｓ， ６Ｈ)， １．７７ (ｓ， ２Ｈ)， １．３６ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ = ９．４ Ｈｚ)
【化１７１】
2019522682.tif 000178
実施例１０８の方法（１０ｍｇ，８％）は、実施例１０６の方法と同様であった。解析データ：１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ) δ １０．４０ (ｓ， １Ｈ)， １０．２８ (ｓ， １Ｈ)， ８．４４ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ６．２ Ｈｚ)， ８．２１ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．６ Ｈｚ)， ７．８２ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ = ２．６， １．４Ｈｚ)， ７．６６ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ６．４ Ｈｚ)， ７．６３ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．６ Ｈｚ)， ７．０１ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．６， １．４ Ｈｚ)， ６．７４ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ４．６， ２．８ Ｈｚ)， ４．１５ − ４．０３ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８４ −３．７３ (ｍ， ４Ｈ)， １．２４ (ｓ， ３Ｈ)
【０１２６】
【化１７２】
2019522682.tif 000179
実施例１０９の方法（２１ｍｇ，１６％）は、実施例１０６の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ) δ １０．０９ (ｓ， １Ｈ)， ９．８４ (ｓ， １Ｈ)， ８．４７ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ２．６ Ｈｚ)， ８．２０ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ７．８２ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ２．６ Ｈｚ)， ７．６２ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ７．２４ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ)， ７．０１ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．６， １．４ Ｈｚ)， ６．７４ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ４．６， ２．８ Ｈｚ)， ４．１４ - ４．０１ (ｍ， ４Ｈ)， ３．９０ - ３．６６ (ｍ， ４Ｈ)， ２．４５ (ｓ， ３Ｈ)
【化１７３】
2019522682.tif 000180
実施例１１０の方法（３８ｍｇ，２７％）は、実施例１０６の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ) δ １０．０９ (ｓ， １Ｈ)， ９．５２ (ｓ， １Ｈ)， ８．３４ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８， １．６Ｈｚ)， ８．２１ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ７．８２ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ２．６， １．４ Ｈｚ)， ７．６９ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ７．８， １．６ Ｈｚ)， ７．６６ (ｓ， １Ｈ)， ７．６４ (ｓ， １Ｈ)， ７．２５ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ７．８， ４．８ Ｈｚ)， ７．０１ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ４．６， １．４ Ｈｚ)， ６．７４ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ４．６， ２．８ Ｈｚ)， ４．１４ - ３．９９ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８７ - ３．７２ (ｍ， ４Ｈ)， ２．４６ (ｓ， ３Ｈ)
【０１２７】
【化１７４】
2019522682.tif 000181
Ｎ２保護下、０℃で化合物６（５００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液にＣＳＣｌ２（３９３ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら滴下した。滴下完了後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で反応混合物を希釈し、分離し、水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、化合物５８を淡黄色固体として得（３９０ｍｇ、７１％収率）た。それはさらに精製することがんく、次のステップに直接使用した。
【化１７５】
2019522682.tif 000182
２−メチルピリジン−４−アミン（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）と化合物５８（１３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）により粗生成物を精製し、実施例１１１を淡黄色固体として得た（１０ｍｇ，１９％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ) δ １０．３３ (ｓ， １Ｈ)， １０．１６ (ｓ， １Ｈ)， ８．３１ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ６．４ Ｈｚ)， ８．２１ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ７．８２ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．０ Ｈｚ)， ７．６３ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．６ Ｈｚ)， ７．４９ (ｓ， １Ｈ)， ７．４６ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ５．６ Ｈｚ)， ７．０２ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．６， １．４ Ｈｚ)， ６．７４ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ４．６， ２．８ Ｈｚ)， ４．１３-４．０４ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８２ - ３．７６ (ｍ， ４Ｈ)， ２．４３ (ｓ， ３Ｈ)。
【化１７６】
2019522682.tif 000183
実施例１１２の方法（２４ｍｇ，４７．０％）は、実施例１１１の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ) δ ９．９６ (ｓ， １Ｈ)， ９．８８ (ｓ， １Ｈ)， ８．１９ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ， ) ７．８２ - ７．８１ (ｍ， １Ｈ)， ７．６３ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ７．５１ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ７．６ Ｈｚ)， ７．３６ - ７．３３ (ｍ， ２Ｈ)， ７．１６ - ７．１２ (ｍ， １Ｈ)， ７．０２ - ７．００ (ｍ， １Ｈ)， ６．７４ - ６．７２ (ｍ， １Ｈ)， ４．０９ - ４．０６ (ｍ， ４Ｈ)，  ３．８０ - ３．７１ (ｍ， ４Ｈ)
【０１２８】
【化１７７】
2019522682.tif 000184
実施例１１３の方法（１９ｍｇ，４０．２％）は、実施例１１１の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ) δ ９．７８ (ｓ， １Ｈ)， ８．１７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ７．８４ (ｓ， １Ｈ)， ７．８１-７．７９ (ｍ， １Ｈ)， ７．６０ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ)， ７．００ - ６．９９ (ｍ， １Ｈ)， ６．７３ - ６．７１ (ｍ， １Ｈ)， ４．８１ (ｓ， １Ｈ)， ４．０８ - ４．０５ (ｍ， ４Ｈ)， ３．７９ - ３．７７ (ｍ， ４Ｈ)，  ３．５８ - ３．５５ (ｍ， ４Ｈ)
【化１７８】
2019522682.tif 000185
実施例１１４の方法（１７ｍｇ，５９％）は、実施例１１１の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４， ４００ＭＨｚ) δ ９．７８ (ｓ， １Ｈ)， ８．１７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ７．８４ (ｓ， １Ｈ)， ７．８１ - ７．７９ (ｍ， ２Ｈ)， ７．６０ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ)， ７．００ - ６．９９ (ｍ， ２Ｈ)， ６．７３ - ６．７１ (ｍ， １Ｈ)， ４．８１ (ｓ， １Ｈ)， ４．０８ - ４．０５ (ｍ， ２Ｈ)， ３．７９ - ３．７７ (ｍ， ２Ｈ)，  ３．５８ - ３．５５ (ｍ， ２Ｈ)， １．４８ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ = ６．８Ｈｚ)
【０１２９】
【化１７９】
2019522682.tif 000186
実施例１１５の方法（１２０ｍｇ，３６％）は、実施例１０６の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ): δ １０．２０ (ｓ， １Ｈ)， ９．９６ (ｓ， １Ｈ)， ８．６４ (ｄ， １Ｈ， Ｊ = ２．４ Ｈｚ)， ８．３４ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．８， １．２Ｈｚ) ， ８．２２ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．９９−７．９６ (ｍ， １Ｈ)， ７．８２ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ２．８， １．６ Ｈｚ)， ７．６３ (ｄ， ２Ｈ，  Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ７．３９ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ = ８．４， ４．８ Ｈｚ)， ７．０５ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ４．４， １．２ Ｈｚ)， ６．７４ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ４．４， ２．４ Ｈｚ) ， ４．７８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = １２．４ Ｈｚ)， ３．７４−３．７０ (ｍ，２Ｈ)， ２．９２ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = １２．４ Ｈｚ)， １．２４ (ｄ， ６Ｈ， Ｊ = ６．４ Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４６０
【化１８０】
2019522682.tif 000187
実施例１１６の方法（４０ｍｇ，６３％）は、実施例１１１の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ): δ ８．３０ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ)， ７．８０−７．７９ (ｍ， １Ｈ)， ７．７１−７．７０ (ｍ， １Ｈ)， ７．３１−８．３０ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ)， ６．８１−６．８０ (ｍ，１Ｈ)， ６．７２ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ = ４．４， ２．８Ｈｚ)， ６．２８−６．２０ (ｍ， １Ｈ)， ４．１５(ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８Ｈｚ)， ３．９１ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ５．２ Ｈｚ)， ３．７２−３．６７ (ｍ，２Ｈ)， １．２１ (ｔ， ３Ｈ， Ｊ = ７．２Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ３８３
【０１３０】
【化１８１】
2019522682.tif 000188
実施例１１７の方法（２５ｍｇ，３３．２％）は、実施例１１１の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ): δ １０．１０ (ｓ， １Ｈ)， １０．０６ (ｓ， １Ｈ)， ８．１９ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ７．８２ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ = ２．４， １．２Ｈｚ)， ７．６１−７．５６ (ｍ， ４Ｈ)， ７．３５(ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８Ｈｚ)， ７．０１ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ４．８， １．６ Ｈｚ)， ６．７４ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ４．４， ２．８ Ｈｚ)， ４．０８(ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ３．７９(ｔ， ４Ｈ， Ｊ = ４．８ Ｈｚ)， ３．４６ (ｓ， ４Ｈ)， ２．３０ (ｓ， ４Ｈ)， ２．１８ (ｓ， ３Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ５５７
【化１８２】
2019522682.tif 000189
方法Ｂ：化合物４を１．０ｇ使用して化合物５９を得た（１．１ｇ，収率９０．２％）。１ＨＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ ８．１０ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．８ Ｈｚ)， ７．６３ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ = ２．４， １．６ Ｈｚ)， ６．７４ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = ８．４ Ｈｚ)， ６．６７−６．６２ (ｍ，２Ｈ)， ４．７８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ = １２．８ Ｈｚ)， ３．７９−３．７３ (ｍ， ２Ｈ)， ２．９３−２．９１ (ｍ， ２Ｈ)， １．３１ (ｄ， ６Ｈ， Ｊ = ６．０ Ｈｚ)
【０１３１】
【化１８３】
2019522682.tif 000190
０℃で化合物５９（１００ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液  １０ｍＬにＣＳＣｌ２（７１ｍｇ，０．６１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液  １ｍＬを撹拌しながら滴下し、その後、Ｈ２Ｏを１ｍＬ加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。そして、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬでクエンチし、水層を分離し、ＥＡで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ=１／２）により精製し、化合物６０を９０ｍｇ得た（７９．４％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３、 ４００ＭＨｚ): δ ８．３０−８．２６ (ｍ， ２Ｈ)， ７．６６ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=２．４， １．２Ｈｚ)， ７．３１−７．２８ (ｍ， ２Ｈ)， ６．７３−６．６８ (ｍ， ２Ｈ)， ４．７８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=１２．８ Ｈｚ)， ３．８２−３．７４ (ｍ， ２Ｈ)， ２．９６−２．９４ (ｍ， ２Ｈ)， １．３３ (ｄ， ６Ｈ， Ｊ=６．０ Ｈｚ)
【化１８４】
2019522682.tif 000191
実施例１１８の方法（２１ｍｇ，３２％）は、実施例１１１の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ): δ １０．３８ (ｓ， １Ｈ)， １０．２５ (ｓ， １Ｈ)， ８．４４ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=５．６ Ｈｚ)， ８．２２ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８Ｈｚ)， ７．８２ (ｔ， １Ｈ， Ｊ=１．４ Ｈｚ)， ７．６６−７．６４ (ｍ，４Ｈ)， ７．０５ (ｄ， １Ｈ， Ｊ=４．４Ｈｚ)， ６．７４ (ｄｄ， １Ｈ，Ｊ=４．４， ２．８ Ｈｚ)， ４．７９ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=１３．０ Ｈｚ)， ３．７５−３．７０ (ｍ，２Ｈ)， ２．９３−２．９１ (ｍ， ２Ｈ)， １．２４ (ｄ， ６Ｈ， Ｊ=６．０Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４６０
【０１３２】
【化１８５】
2019522682.tif 000192
実施例１１９の合成
実施例１１９の方法（５６ｍｇ，４４％）は、実施例１１１の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ): δ ９．８０ (ｓ， １Ｈ)， ８．１７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８ Ｈｚ)， ７．８６ (ｓ， １Ｈ)， ７．８１ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=２．８， １．６ Ｈｚ)， ７．６２(ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８ Ｈｚ)， ７．０４ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=４．８， １．６ Ｈｚ)， ６．７３ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=４．８， ２．４ Ｈｚ)， ４．８３−４．７６(ｍ， ３Ｈ)， ３．７４−３．７０(ｍ， ２Ｈ)， ３．５８(ｓ， ４Ｈ)， ２．９２−２．９１ (ｍ， ２Ｈ)， １．２４(ｄ， ６Ｈ， Ｊ=６．０ Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４２７
【化１８６】
2019522682.tif 000193
【０１３３】
【化１８７】
2019522682.tif 000194
方法Ｂ：化合物５を８１４ｍｇ使用して化合物６１を得た（９３８ｍｇ，収率９５％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ): δ ８．１１− ８．０８ (ｍ， ２Ｈ)， ７．６３ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=２．８， １．６ Ｈｚ)， ６．７５− ６．７０ (ｍ， ２Ｈ)， ６．６６−６．６０ (ｍ， ２Ｈ)， ４．６１− ４．５３ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８３ (ｓ， ２Ｈ)， ３．５７−３．５３ (ｍ， ２Ｈ)， ２．０１− １．８９ (ｍ， ４Ｈ)
【化１８８】
2019522682.tif 000195
０℃で化合物６１（１１０ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液  １０ｍＬにＣＳＣｌ２（７８ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液  １ｍＬを撹拌しながら滴下し、その後、Ｈ２Ｏを１ｍＬ加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。そして、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬでクエンチし、水層を分離し、ＥＡで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ=１／４）により精製し、化合物６２（８５％）を１０４ｍｇ得た。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ): δ ８．３０− ８．２７ (ｍ， ２Ｈ)， ７．６６ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=２．８， １．６ Ｈｚ)， ７．３０− ７．２８ (ｍ， ２Ｈ)， ６．７２− ６．６６ (ｍ， ２Ｈ)， ４．６１− ４．５６ (ｍ， ４Ｈ)， ３．６１− ３．５６ (ｍ， ２Ｈ)， ２．０５− １．８７ (ｍ， ４Ｈ)
【０１３４】
【化１８９】
2019522682.tif 000196
実施例１２０の方法（３１ｍｇ，６７％）は、実施例１１１の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ): δ １０．１８ (ｓ， １Ｈ)， ９．９４ (ｓ， １Ｈ)， ８．６４(ｄ， １Ｈ， Ｊ=２．４ Ｈｚ)， ８．３４ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=４．８， １．２ Ｈｚ)， ８．２０(ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．４ Ｈｚ)， ７．９９−７．９６(ｍ， １Ｈ)， ７．８１ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=２．８， １．６ Ｈｚ)， ７．６２(ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．４ Ｈｚ)， ７．３９ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=８．４， ４．８ Ｈｚ)， ６．９７ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=４．４， １．２ Ｈｚ)， ６．７２ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=４．４， ２．８ Ｈｚ)， ４．５８−４．５２(ｍ， ４Ｈ)， ３．４９−３．４６(ｍ， ２Ｈ)， １．９０−１．７７(ｍ， ４Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４５８
【化１９０】
2019522682.tif 000197
実施例１２１の方法（３４ｍｇ，７３％）は、実施例１１１の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ): δ １０．３６ (ｓ， １Ｈ)， １０．２２ (ｓ， １Ｈ)， ８．４４(ｄ， ２Ｈ， Ｊ=６．０ Ｈｚ)， ８．２０(ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８ Ｈｚ)， ７．８１ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=２．８， １．６ Ｈｚ)， ７．６５ (ｄｄ， ４Ｈ， Ｊ=１４．４， ８．８ Ｈｚ)， ６．９７ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=４．４， １．２ Ｈｚ)， ６．７２ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=４．４， ２．８ Ｈｚ)， ４．５８−４．５２(ｍ， ４Ｈ)， ３．４９−３．４６(ｍ， ２Ｈ)， １．９０−１．７６(ｍ， ４Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４５８
【０１３５】
【化１９１】
2019522682.tif 000198
実施例１２２の方法（６０ｍｇ，６２％）は、実施例１１１の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ): δ ９．８１ (ｓ， １Ｈ)， ８．１６ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８ Ｈｚ)， ７．８６(ｓ， １Ｈ)， ７．８０ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=２．４， １．２ Ｈｚ)， ７．６０ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８ Ｈｚ)， ６．９７ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=４．８， １．６ Ｈｚ)， ６．７２ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=４．４， ２．４ Ｈｚ)， ４．８４(ｓ， １Ｈ)， ４．５８−４．５１(ｍ， ４Ｈ)， ３．５７(ｔ， ４Ｈ， Ｊ=２．０ Ｈｚ)， ３．４８−３．４５(ｍ， ２Ｈ)， １．８９−１．７７(ｍ， ４Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４２５
【化１９２】
2019522682.tif 000199
実施例１２３の方法（３２ｍｇ，３６％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ): δ ９．０３ (ｓ， １Ｈ)， ８．９０ (ｓ， １Ｈ)， ８．６３(ｄ， １Ｈ， Ｊ=２．４ Ｈｚ)， ８．２２−８．１７(ｍ， ３Ｈ)， ７．９８−７．９５(ｍ， １Ｈ)， ７．８０ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=２．４， １．６ Ｈｚ)， ７．５８(ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８ Ｈｚ)， ７．３３ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=８．４， ４．８ Ｈｚ)， ７．０３ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=４．８， １．２ Ｈｚ)， ６．７２ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=４．８， ２．８ Ｈｚ)， ４．７８(ｄ， ２Ｈ， Ｊ=１２．４ Ｈｚ)， ３．７５−３．７０(ｍ， ２Ｈ)， ２．９４−２．８９(ｍ， ２Ｈ)， １．２５(ｄ， ６Ｈ， Ｊ=６．４ Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４４４
【化１９３】
2019522682.tif 000200
実施例１２４の方法（３８ｍｇ，５０％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ): δ ８．７６ (ｓ， １Ｈ)， ８．１０(ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８ Ｈｚ)， ７．７８ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=２．４， １．２ Ｈｚ)， ７．４９(ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８ Ｈｚ)， ７．０１ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=４．４， １．２ Ｈｚ)， ６．７１ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=４．４， ２．８ Ｈｚ)， ６．２５(ｔ， １Ｈ， Ｊ=５．６ Ｈｚ)， ４．７５ (ｄｄ， ３Ｈ， Ｊ=１０．０， ５．２ Ｈｚ)， ３．７５−３．６８(ｍ， ２Ｈ)， ３．４７ (ｑ， ２Ｈ， Ｊ=５．６ Ｈｚ)， ３．１８ (ｑ， ２Ｈ， Ｊ=５．６ Ｈｚ)， ２．９３−２．８７(ｍ， ２Ｈ)， １．２４(ｄ， ６Ｈ， Ｊ=６．０ Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４１１
【０１３６】
【化１９４】
2019522682.tif 000201
実施例１２５の方法（７１ｍｇ，７４％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ): δ ８．７８ (ｓ， １Ｈ)， ８．１１(ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８ Ｈｚ)， ７．７９−７．７８ (ｍ， １Ｈ)， ７．４９(ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８ Ｈｚ)， ７．３８−７．３４ (ｍ， ４Ｈ)， ７．３２−７．２８ (ｍ， １Ｈ)， ６．９８(ｔ， １Ｈ， Ｊ=２．２ Ｈｚ)， ６．７１ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=４．４， ２．８ Ｈｚ)， ６．２９ (ｔ， １Ｈ， Ｊ=５．６ Ｈｚ)， ４．５３ (ｓ， ２Ｈ)， ４．０６ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ=４．６ Ｈｚ)， ３．７９ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ=４．８ Ｈｚ)， ３．５２(ｔ， ２Ｈ， Ｊ=５．４ Ｈｚ)， ３．３４ (ｔ， ２Ｈ， Ｊ=５．６ Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４７３
【化１９５】
2019522682.tif 000202
実施例１２６の方法（３６ｍｇ，３７．４％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ): δ ９．０９ (ｓ， １Ｈ)， ８．９７ (ｓ， １Ｈ)， ８．６３ (ｄ， １Ｈ， Ｊ=２．８ Ｈｚ)， ８．２２−８．２１ (ｍ， １Ｈ)， ８．１７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８ Ｈｚ)， ７．９９−７．９６ (ｍ， １Ｈ)， ７．７９ (ｔ， １Ｈ， Ｊ=２．４ Ｈｚ)， ７．５７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８ Ｈｚ)， ７．３４ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=８．４， ４．８ Ｈｚ)， ６．９５ (ｄ， １Ｈ， Ｊ=４．４ Ｈｚ)， ６．７１ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=４．４， ２．８ Ｈｚ)， ４．５６−４．５４ (ｍ， ４Ｈ)， ３．４７ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=１２．４ Ｈｚ)， １．９０−１．７６(ｍ， ４Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４４２
【０１３７】
【化１９６】
2019522682.tif 000203
実施例１２７の方法（４７ｍｇ，５２％）は、実施例１５の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ): δ ８．７７ (ｓ， １Ｈ)， ８．０９ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８ Ｈｚ)， ７．７７ (ｓ， １Ｈ)， ７．４８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８ Ｈｚ)， ６．９４ (ｄ， １Ｈ， Ｊ=４．８ Ｈｚ)， ６．６９ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=４．４， ２．８ Ｈｚ)， ６．２４ (ｔ， １Ｈ， Ｊ=２．８ Ｈｚ)， ４．７４ (ｓ， １Ｈ)， ４．５６−４．５１ (ｍ， ４Ｈ)， ３．４６ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ=５．６Ｈｚ)， ３．１８ (ｑ， ２Ｈ， Ｊ=５．６ Ｈｚ)， １．８９− １．７７ (ｍ， ４Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４０９
【化１９７】
2019522682.tif 000204
実施例２９（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ピバロイルクロリド（９４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を撹拌しながら加えた。得られた混合物を６５℃で１．５時間撹拌した。ＥＡを２０ｍＬ加えた後、反応混合物をブライン５ｍＬでクエンチし、水層をＥＡで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥＡ／ＰＥ=１／１）により精製し、実施例１２８を５４ｍｇ得た（４４％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ): δ ８．８３ (ｓ， １Ｈ)， ８．１０ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８ Ｈｚ)， ７．７９ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=２．４， １．６ Ｈｚ)， ７．５０ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８ Ｈｚ)， ６．９９ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=４．４， １．２ Ｈｚ)， ６．７１ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=４．８， ２．８ Ｈｚ)， ６．２６ (ｔ， １Ｈ， Ｊ=５．８ Ｈｚ)， ４．０８−４．０５ (ｍ， ６Ｈ)， ３．７９ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ=２．４ Ｈｚ)， ３．３９−３．３４ (ｍ， ２Ｈ)， １．１６ (ｓ， ９Ｈ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４６７。
【０１３８】
【化１９８】
2019522682.tif 000205
実施例２９（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、イソプロピルクロリド（１２６ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５９ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を撹拌しながら加えた。得られた混合物を６５℃で１．５時間撹拌した。ＥＡを２０ｍＬ加えた後、反応混合物をブライン５ｍＬでクエンチし、水層をＥＡで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥＡ／ＰＥ=２／１）により精製し、実施例１２９を４６ｍｇ得た（２６％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ): δ ８．８１ (ｓ， １Ｈ)， ８．１１ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８ Ｈｚ)， ７．７９ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=２．４， １．６ Ｈｚ) ， ７．５０ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８ Ｈｚ)， ６．９９ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=４．８， １．６ Ｈｚ)， ６．７１ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=４．８， ２．８ Ｈｚ)， ６．３０ (ｔ， １Ｈ， Ｊ=５．６ Ｈｚ)， ４．０７ (ｄｄ， ６Ｈ， Ｊ=１０．４， ５．２ Ｈｚ)， ３．７９ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ=２．４ Ｈｚ)， ３．３８−３．３７ (ｍ， ２Ｈ)， ２．５６ (ｄｄ， １Ｈ， Ｊ=１４．０， ６．４ Ｈｚ)， １．１１ (ｄ， ６Ｈ， Ｊ=６．８ Ｈｚ)． ＥＳＩ−ＭＳ (Ｍ+Ｈ)+: ４５３
【化１９９】
2019522682.tif 000206
実施例１３０の方法（５０ｍｇ，４１．５％）は、実施例１２８の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ ) δ ９．８７ (ｓ， １Ｈ)， ８．１８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．４ Ｈｚ)， ７．９８(ｓ， １Ｈ)， ７．８２ ( ｍ， １Ｈ)， ７．５３ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８ Ｈｚ)， ７．０２−７．０１(ｍ， １Ｈ)， ６．７４−６．７３(ｍ， １Ｈ)， ４．１９ (ｔ， ２Ｈ， Ｊ=５．６ Ｈｚ)， ４．０７(ｔ， ４Ｈ， Ｊ=４．４Ｈｚ)， ３．８０−３．７８ (ｍ， ６Ｈ)， １．１８ (ｓ， ９Ｈ)
【０１３９】
【化２００】
2019522682.tif 000207
実施例１３１の方法（６０ｍｇ，６２％）は、実施例１１１の方法と同様であった。１ＨＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ) δ  ９．８４ (ｓ， １Ｈ)， ８．１８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．４Ｈｚ)， ７．９３ (ｓ， １Ｈ)， ７．８３−７．８１ (ｍ，１Ｈ)， ７．５８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８Ｈｚ)， ７．３９−７．３６ (ｍ， ４Ｈ)， ７．３５−７．２５ (ｍ， １Ｈ)， ７．０２ (ｄ， １Ｈ， Ｊ=４．４Ｈｚ)， ６．７４ (ｄ， １Ｈ， Ｊ=４．４ Ｈｚ)， ４．５４ (ｓ， ２Ｈ)， ４．１４ −４．０３ (ｍ， ４Ｈ)， ３．８３−３．７７ (ｍ，４Ｈ)， ３．７４ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=４．４ Ｈｚ)， ３．６３ (ｔ， ２Ｈ， Ｊ=５．４ Ｈｚ)
【化２０１】
2019522682.tif 000208
実施例１３２の方法（３０ｍｇ，１７％）は、実施例１２８の方法と同様であった。１Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ)， δ  ９．８４ (ｓ， １Ｈ)， ８．１９ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８Ｈｚ)， ７．９７ (ｓ， １Ｈ)， ７．８７−７．７４ (ｍ，１Ｈ)， ７．５４ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８ Ｈｚ)， ７．０３−７．００ (ｍ， １Ｈ)， ６．７４ (ｄ， １Ｈ， Ｊ=４．４Ｈｚ)， ４．２０ (ｔ， ２Ｈ， Ｊ=５．６ Ｈｚ)， ４．０７ (ｔ， ４Ｈ， Ｊ=４．４ Ｈｚ)， ３．８０−３．７７ (ｍ， ６Ｈ)， ２．６１−２．５５ (ｍ， １Ｈ)， １．１３ (ｄ， Ｊ=６．８ Ｈｚ， ６Ｈ)
【０１４０】
【化２０２】
2019522682.tif 000209
実施例１３３の方法（１５ｍｇ，４１％）は、実施例１２８の方法と同様であった。１ＨＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ) δ ８．３６ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．４Ｈｚ)， ７．６９−７．６７ (ｍ， １Ｈ)， ７．３４ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．４ Ｈｚ)， ６．７１ (ｄ， １Ｈ， Ｊ=４．４ Ｈｚ)， ６．６７ (ｄ， １Ｈ， Ｊ=４．４ Ｈｚ)， ４．６０−４．５７ (ｍ， ４Ｈ)， ３．７９ (ｔ， ２Ｈ， Ｊ=４．８ Ｈｚ)， ３．５８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=１２．８Ｈｚ)， ３．４９ (ｔ， ２Ｈ， Ｊ=２．４ Ｈｚ)， ２．０３−１．９９ (ｍ， ２Ｈ)， １．９４ - １．８６ (ｍ， ２Ｈ)， １．０７ (ｓ， ９Ｈ)
【化２０３】
2019522682.tif 000210
実施例１３４の方法（９０ｍｇ，７５％）は、実施例１２８の方法と同様であった。１ＨＮＭＲ (ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ) δ ９．９１ (ｓ， １Ｈ)， ８．１８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８ Ｈｚ)， ７．９８ (ｓ， １Ｈ)， ７．８２−７．８０ (ｍ， １Ｈ)， ７．５３ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．８ Ｈｚ)， ６．９７ (ｄ， １Ｈ， Ｊ=４．４Ｈｚ)， ６．７２ (ｄ， １Ｈ， Ｊ=４．４Ｈｚ)， ４．６１−４．４９ (ｍ，４Ｈ)， ４．１９ (ｔ， ２Ｈ， Ｊ=５．６ Ｈｚ)， ３．７８ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=５．２Ｈｚ)， ３．５３−３．４１ (ｍ， ２Ｈ)， １．９０−１．８８ (ｍ， ２Ｈ)， １．８１−１．７３ (ｍ， ２Ｈ)， １．１８ (ｓ， ９Ｈ)
【０１４１】
【化２０４】
2019522682.tif 000211
実施例１２２（２１２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と(Ｓ)−２ -((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)−３−メチル酪酸（２１７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（２０６ｍｇ，１．０）とＤＭＡＰ（３０ｍｇ， ０．２５ ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（５ｍＬ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水に注いでＤＣＭで抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮を行い、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ=１：１）により粗生成物を精製し、无色油状物を得た（１８０ｍｇ，５７．８％）。
【化２０５】
2019522682.tif 000212
化合物６３（１６０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）とＣＦ３ＣＯＯＨ（２ｍＬ）との溶液をＤＣＭ（４ｍＬ）に加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機層を合わせてＮａＣｌ（ａｑ．）（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し濃縮した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ=１０：１）により粗生成物を精製し、実施例１３５を得た（３０ｍｇ，２２．１％）。１Ｈ ＮＭＲ (ＭｅＯＤ−ｄ４， ４００ＭＨｚ ) δ ８．３０ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．６ Ｈｚ)， ７．７０ (ｓ， １Ｈ)， ７．４５ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=８．６ Ｈｚ)， ６．９２ (ｄ， １Ｈ， Ｊ=４．５ Ｈｚ)， ６．７２ (ｄ， １Ｈ， Ｊ=４．５Ｈｚ)， ４．６９ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=１２．９ Ｈｚ)， ４．５６ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=２．０ Ｈｚ)， ４．４３ (ｔ， ２Ｈ， Ｊ=５．４ Ｈｚ)， ３．９８ (ｍ， ２Ｈ)， ３．６８ (ｄ， １Ｈ， Ｊ=４．８ Ｈｚ)， ３．５５ (ｄ， ２Ｈ， Ｊ=１２．５ Ｈｚ)， ２．２２ (ｍ， １Ｈ)， ２．００ (ｍ， ２Ｈ)， １．９２ (ｍ， ２Ｈ)， １．０５ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ=６．９ Ｈｚ)， １．０２ (ｄ， ３Ｈ， Ｊ=６．９ Ｈｚ)
【０１４２】
生物学的活性
本発明に係る化合物は、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１種又は複数種のクラスＩ  ＰＩ３Ｋアイソフォームの選択的阻害剤である。好ましい化合物は、選択的なｍＴＯＲキナーゼ阻害剤であり、ＰＩ３Ｋ、及び他のキナーゼ、例えば、ＶＥＧＦ２、ＦＧＦＲ１、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ）及びＨＥＲ２に対する最小活性を有する。発明背景において議論したように、選択的なｍＴＯＲ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲに関連する疾患及び調節不全、特に、癌症、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害の治療に適用できる。本発明に係る化合物は、単独で、または１種以上の他の治療剤と組み合わせて使用することができる。
Ｋ−ＬＩＳＡＴＭｍＴＯＲ（組換え）アクティブキット（ＥＭＤ：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を使用し、ｐ７０Ｓ６Ｋ−ＧＳＴ融合タンパク質をｍＴＯＲ特異的基質として使用するＥＬＩＳＡ活性アッセイであって、被検化合物が組換えｍＴＯＲのリン酸化を阻害する能力を決定する。そのアッセイの原理は、ｍＴＯＲ基質がグルタチオン被覆９６ウェルプレートのウェルに結合した後、ｍＴＯＲ含有サンプルと共にインキュベートされる。ＡＴＰの存在下で、活性化型ｍＴＯＲは、Ｔｈｒ３８９でｐ７０Ｓ６Ｋをリン酸化する。抗ｐ７０Ｓ６Ｋ−ｐＴ３８９抗体でリン酸化の基質を検出し、その後、ＨＲＰ-抗体コンジュゲート及びＴＭＢ基質で検出する。相対活性は、４５０／５４０ｎｍ又は４５０／５９５ｎｍの２波長における吸光度を読み取ることによって決定される。被験阻害剤の存在及び不存在の場合には、ｍＴＯＲ活性に基づいて抑制率を生じることができる。ほとんどの被験化合物は、１μＭ未満のＩＣ５０値を示した。本明細書に記載の多くの化合物は、０．１μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０１４３】
幾つかの実施例化合物をＬｉｆｅ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ(登録商標) Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅに提出し、それらがｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋα、ＶＥＧＦ２、ＦＧＦＲ１、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ）及びＨＥＲ２のキナーゼ活性を阻害する効力を試験した。全てのアッセイにおいて、対応するキナーゼのＫｍでのＡＴＰ濃度を使用した。ｍＴＯＲ（ＦＲＡＰ１）、ＶＥＧＦ２、ＦＧＦＲ１、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ）及びＨＥＲ２のアッセイは、Ｚ’−ＬＹＴＥ(登録商標)技術を使用した。ＰＩ３Ｋαのアッセイは、Ａｄａｐｔａ(登録商標)技術を使用した。結果は、表１に示した。本明細書に使用した符号「ｉｎｈ％」とは、一般に、阻害百分率を意味した。有意なｍＴＯＲ活性を有さないＰＩ３Ｋα阻害剤であるＧＤＣ０９４１とは異なり、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物は、少なくとも>１０Ｘの弱いＰＩ３Ｋα活性（推定されたＫｉ値に基づく）並びに最小限でＶＥＧＦ２、ＦＧＦＲ１、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ）及びＨＥＲ２活性を有する、効率的なｍＴＯＲ阻害剤である。
【０１４４】
【表１】
2019522682.tif 000213
式Ｉ〜ＩＩＩで表される例示的な化合物の細胞毒性又は細胞増殖抑制活性は、細胞培養培地に哺乳動物腫瘍細胞株、例えばＰＣ−３、ＬＮＣＡＰ、Ｕ８７、Ｈｕｈ−７、ＨｅｐＧ２及びＭＤＡ−ＭＢ−４６８を増幅することにより測定された。被験化合物を加え、細胞を５日間培養し、ＭＴＴ試験により細胞生存率を測定し、被験化合物の用量応答データを取得し、腫瘍細胞増殖の抑制程度をＩＣ５０値として表した。ほとんどの被験化合物は、５μＭ未満のＩＣ５０値を示した。本明細書に係る化合物の多くは、０．５μＭ未満のＩＣ５０を示した。例えば、実施例１４、１５、４６、２９、４５、４９、１２２、８８、５４、５５、５８、５９、６３、６４、６６、６７、６８、１１３、８６、９０の化合物がある。
【０１４５】
細胞増殖／生存アッセイ条件
９６ウェルプレートには、低密度（１ウェルあたり２,０００細胞）で１０％ＦＢＳを補充した培地（増殖培地）にＰＣ−３（又はＵ８７）細胞を播種し、２４時間後に無血清培地（１％ＦＢＳ）に変換した。各ウェルには、指定された濃度の薬物を加えた。細胞を１２０時間インキュベートした。薬物暴露が終了した時に、２０μＬ／ウェルのＭＴＴ溶液を加えた。３７℃、加湿した５％ＣＯ２で４時間インキュベートした後、マイクロプレートリーダーを利用して４９０ｎｍにおける吸光度を検出した。Ｗｉｎｄｏｗｓに適用するＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ  ５を使用してＩＣ５０を算出した。曲線のフィットは、ｌｏｇ（阻害剤）対応答式を有する非線形回帰モデルを用いて曲線を適合させた。
さらに、選定された実施例化合物をＵＳ ＮＣＩ−ＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＡｇｅｎｔｓ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙに提出し、ＮＣＩ６０パネルに対するスクリーニングにより、癌細胞に対する本発明に係る化合物の細胞増殖抑制活性を評価する。米国のＮＣＩ−６０プラットフォームは、９種類の異なる器官からの６０種類の異なるヒト癌細胞株によって確立された癌細胞プラットフォームである。そのプラットフォームは、対応する腫瘍型の生物学的特徴を表す。各被験化合物が一連の濃度で各種の腫瘍細胞の増殖を抑制する能力を測定することにより薬物をスクリーニングする。結果は、以下の表２に示した。被験された実施例化合物は、５９〜１２０ｎＭの平均ＧＩ５０を有する、ＮＣＩ  ６０のヒト細胞株に対して強力な抗増殖活性を示した。
【０１４６】
【表２】
2019522682.tif 000214
【０１４７】
薬物動態学的研究
酵素及び／又は細胞ベースのアッセイにおけるｍＴＯＲ阻害剤活性により薬物動態学的特性を評価する。好ましい化合物は、低いクリアランス、長い半減期、および/または良好な経口バイオアベイラビリティ（ＦＰＯ）である薬物動態学的特性を持つ。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）と共に６０分間インキュベートすることにより選定された実施例化合物の代謝安定性を評価する。代謝の遅い（即ち、残存率％が高い）化合物は好ましい。多くの実施例化合物、例えば、実施例１４、１５、４６、２９、５５、５６、６４、６７、８９、９６、１２２、１０６及び１２７は代謝安定性を有することを発見した。インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）実験によりＨＬＭアッセイにおける代謝安定性がより高い実施例化合物の薬物動態学的特性をさらに評価した。対応する実験において、選定された実施例化合物がラットに静脈内注射（ＩＶ，５ｍｇ／ｋｇ，３０％ＰＥＧ４００ + ３０％ＰＧ + １％ＤＭＳＯの、生理食塩水（ｓａｌｉｎｅ））及び経口（ＰＯ，１０ｍｇ／ｋｇ，２．４％ＤＭＳＯ + ０．１％Ｔｗｅｅｎ８０の、０．５％ＣＭＣ−Ｎａ）により投与された後、設計時点でラットの血液サンプルを採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析により薬物濃度を測定した。薬物動態パラメータは、薬物濃度の時間曲線から得た。選定された実施例化合物の結果は、以下の表３に示した。
【０１４８】
【表３】
2019522682.tif 000215
【０１４９】
腫瘍異種移植モデル
酵素的及び細胞ベースのアッセイにおけるより強力なｍＴＯＲ阻害活性ならびにより優れた薬物動態学的特性に基づくｍＴＯＲ阻害剤は、さらに、マウス腫瘍異種移植モデル（例えば、Ｕ８７、ＰＣ−３及びＨｕｈ−７）によりインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）活性を評価した。これらの研究では、腫瘍細胞を免疫不全動物に移植し、一般的に、移植後の異なる時点で被験化合物の投与（ＩＰ、ＰＯ又はＩＶによる）を開始し、腫瘍細胞の生存、増殖、転移、体積及び他の特性に対する化合物の影響を評価した。そのアッセイにより、腫瘍増殖に対する化合物の抑制作用を検出することができる。より好ましくは、化合物は、薬物治療４〜６週間）終了後でも、腫瘍の再発を防止できる。
【図１】
2019522682.tif 000226
【国際調査報告】
2019522682.tif 000227
2019522682.tif 000228
2019522682.tif 000229