(57)【要約】本発明は、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を用いた、下部尿路の尿路上皮癌の処置に関する方法、デバイスおよびキットを提供する。一部の態様では、これらの方法、デバイスおよびキットは、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）および免疫調節性薬剤を用いた、下部尿路の尿路上皮癌の処置に関する。膀胱へのゲムシタビンなどの代謝拮抗物質の局所的投与は、腫瘍微小環境における免疫応答をモジュレートする、全身性免疫および抗原提示を誘導する、ならびに細胞毒性を誘導するなどの複数の生物学的効果をもたらし得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における下部尿路の尿路上皮癌を処置する方法であって、有効量の代謝拮抗物質を前記個体に投与するステップを含み、前記代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に送達され、下部尿路の前記尿路上皮癌は、筋浸潤性膀胱がんである、方法。
【請求項２】
前記個体が、根治的膀胱切除術に不向きである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記個体が、全身的化学療法および／または前記代謝拮抗物質以外の薬剤による化学療法を認容できない、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記個体が、根治的膀胱切除術を受けない、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
個体における下部尿路の尿路上皮癌を処置する方法であって、有効量の代謝拮抗物質を前記個体に投与するステップを含み、前記代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に送達され、下部尿路の前記尿路上皮癌は、非筋浸潤性膀胱がんである、方法。
【請求項６】
個体における下部尿路の尿路上皮癌を処置する方法であって、有効量の代謝拮抗物質を前記個体に投与するステップを含み、前記代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に送達され、前記方法は、有効量の第２の薬剤を前記個体に投与するステップをさらに含む、方法。
【請求項７】
前記代謝拮抗物質がヌクレオシドアナログである、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記代謝拮抗物質がゲムシタビンである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ゲムシタビンが、２４時間〜６週間にわたって前記個体の膀胱に持続的に送達される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
個体における膀胱保存の方法であって、有効量のゲムシタビンを膀胱に局所的に送達するステップを含み、ゲムシタビンは、２４時間〜６週間にわたって前記個体の膀胱に持続的に送達され、前記個体は、下部尿路の尿路上皮癌を有する、方法。
【請求項１１】
前記ゲムシタビンが、２４時間〜３週間の期間にわたって前記個体の膀胱に持続的に送達される、請求項８から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ゲムシタビンが、７日間にわたって前記個体の膀胱に持続的に送達される、請求項８から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ゲムシタビンが、３週間にわたって前記個体の膀胱に持続的に送達される、請求項８から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
第１のゲムシタビン送達期間および第２のゲムシタビン送達期間を含む、請求項８から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１および第２のゲムシタビン送達期間が、各々７日間である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記第１および第２のゲムシタビン送達期間が、各々３週間である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１および第２のゲムシタビン送達期間が、１４日間の休薬期間によって分離される、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記代謝拮抗物質が、前記送達の第１の時期において第１の放出速度で送達され、その後、第２の放出速度を有する前記送達の第２の時期が続く、請求項１から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記代謝拮抗物質が、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の用量で送達される、請求項１から１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
尿中の代謝拮抗物質の濃度が、送達期間の間約０．１μｇ／ｍＬ〜約２００μｇ／ｍＬである、請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
尿中の代謝拮抗物質の濃度が、送達期間の間約１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
尿中の代謝拮抗物質の濃度が、送達期間の間約１０μｇ／ｍＬである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記個体の血漿中の代謝拮抗物質濃度が、約１μｇ／ｍｌ未満である、請求項１から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
代謝拮抗物質の送達の際に、前記個体の尿中の代謝拮抗物質対血漿中の代謝拮抗物質の比が、約５００：１よりも大きい、請求項１から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
ａ）前記個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が少なくとも約０．１μｇ／ｍＬである、第１の代謝拮抗物質送達期間；
ｂ）休薬期間；および
ｃ）前記個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が約０．１μｇ／ｍＬよりも高い、第２の代謝拮抗物質送達期間
を含む、請求項１から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
尿中の代謝拮抗物質の濃度が、前記休薬期間の少なくとも半分にわたって約１μｇ／ｍＬよりも高い、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
有効量の第２の薬剤を前記個体に投与するステップをさらに含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記第２の薬剤が、全身的に送達される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記第２の薬剤または第２の化学療法剤が、局所的に送達される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記代謝拮抗物質および前記第２の薬剤が、単一の送達デバイスを介して送達される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記第２の薬剤が免疫調節性薬剤である、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記免疫調節性薬剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）、キラー阻害受容体（ＫＩＲ）、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ−３、ホスファチジルセリン、ＣＤ２７、ＴＮＦ−α、ＣＤ３３、Ｓｉｇｌｅｃ−５、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９ならびにＳｉｇｌｅｃ−１１からなる群から選択される免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記免疫調節性薬剤が、共刺激免疫分子のアゴニストである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記共刺激免疫分子が、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−ベータ、ＴＯＲ受容体およびグルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記第２の薬剤が第２の化学療法剤である、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記化学療法剤が、パクリタキセル、ドセタキセルおよびオキサリプラチンからなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記個体が、放射線治療を受けない、請求項１から３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
放射線治療をさらに含む、請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記代謝拮抗物質が、ネオアジュバント状況で送達される、請求項１から３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記代謝拮抗物質が、アジュバント状況で送達される、請求項１から３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
手術を含む第３の治療をさらに含み、前記個体への代謝拮抗物質の送達が、前記手術の時点で開始される、請求項１から４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
前記代謝拮抗物質が、膀胱腔内送達デバイスによって膀胱中に送達される、請求項１から４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
前記膀胱腔内デバイスが、１００ｍｇ〜５００ｍｇのゲムシタビンを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記膀胱腔内デバイスが、２２５ｍｇのゲムシタビンを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記膀胱腔内デバイスが、膀胱腔内挿入のために構成されたハウジング；および代謝拮抗物質を含む投薬形態を含み、前記ハウジングが、前記投薬形態を保持し、下部尿路の尿路上皮癌の処置に有効な量で代謝拮抗物質を放出するように構成されている、請求項４３から４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
前記膀胱腔内薬物送達デバイスが、
リザーバーを規定するハウジング；
前記リザーバー内に含まれる第１のユニットであって、代謝拮抗物質を含む第１のユニット；および
前記第１のユニットとは別個の位置で前記リザーバー内に含まれる第２のユニットであって、前記ハウジングからの前記代謝拮抗物質のｉｎ  ｖｉｖｏ放出を促進する機能的薬剤を含む第２のユニット
を含む、請求項４３から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記膀胱腔内薬物送達デバイスが、前記代謝拮抗物質を含み、それを制御可能に放出し、前記個体の膀胱において前記デバイスを保持するように構成された保持形状と前記個体の尿道を通じた前記デバイスの通過のためのデプロイメント形状との間で弾性的に変形可能であるハウジングを含む、請求項４３から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記デバイスが、第１の壁および第２の壁を境界とした薬物リザーバー管腔を含み、前記第１の壁が、薬物に対して不透過性であり、前記第２の壁が、前記代謝拮抗物質に対して透過性である、請求項４３から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記膀胱腔内薬物送達デバイスが、少なくとも２つの薬物リザーバー管腔を含む、請求項４３から４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
前記代謝拮抗物質が、浸透圧によって前記デバイスから放出される、請求項４３から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記代謝拮抗物質が、拡散によって前記デバイスから放出される、請求項４３から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
ハウジング中に含まれる前記代謝拮抗物質が、非液体形態である、請求項４３から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
前記非液体形態が、錠剤、顆粒、粉末、半固体、カプセルおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
下部尿路の前記尿路上皮癌が膀胱がんである、請求項６から５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
前記膀胱がんが筋浸潤性膀胱がんである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記膀胱がんが非筋浸潤性膀胱がんである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記膀胱がんが、局所的に進行した膀胱がんまたは転移性膀胱がんである、請求項１から４または６から５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
前記膀胱がんが上皮内癌である、請求項５から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記膀胱がんが、ＢＣＧ（カルメット・ゲラン桿菌）不応性もしくはＢＣＧ耐性がんまたは乳頭状膀胱がんである、請求項１から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記個体がヒトである、請求項１から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記個体が、全身的化学療法に不適切である、請求項１から６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記個体が、損なわれた免疫系を有する、請求項１から６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記個体が、高レベルの免疫チェックポイントタンパク質を有する、請求項１から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記個体が、低レベルの免疫チェックポイントタンパク質を有する、請求項１から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記個体が、高レベルのヌクレオシド輸送体を有する、請求項１から６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記個体が、低レベルのヌクレオシド輸送体を有する、請求項１から６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
尿中のゲムシタビン／代謝物比を決定するステップをさらに含み、閾値を下回る比が有効な処置を示す、請求項８から６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
ａ）代謝拮抗物質およびｂ）免疫調節性薬剤を含む、個体における下部尿路の尿路上皮癌を処置するためのキットであって、前記代謝拮抗物質は、膀胱への局所的送達のためのデバイス中にある、キット。
【請求項７０】
ａ）代謝拮抗物質およびｂ）第２の薬剤を含む、個体における下部尿路の尿路上皮癌を処置するためのキットであって、前記代謝拮抗物質は、膀胱への局所的送達のためのデバイス中にあり、下部尿路の前記尿路上皮癌は、筋浸潤性膀胱がんである、キット。
【請求項７１】
前記第２の薬剤が免疫調節剤である、請求項７０に記載のキット。
【請求項７２】
前記代謝拮抗物質がゲムシタビンである、請求項６９または７０に記載のキット。
【請求項７３】
代謝拮抗物質および免疫調節剤を含むハウジングを含む、個体の膀胱への代謝拮抗物質および第２の薬剤の局所的送達のための送達デバイスであって、前記ハウジングは、前記個体の膀胱中への前記代謝拮抗物質および前記第２の薬剤の局所的放出を提供するように構成されている、送達デバイス。
【請求項７４】
前記代謝拮抗物質がゲムシタビンである、請求項７３に記載の送達デバイス。
【請求項７５】
前記第２の薬剤が免疫調節剤である、請求項７３または７４に記載の送達デバイス。
【請求項７６】
個体における下部尿路の尿路上皮癌に対する免疫応答を増強する方法であって、有効量の代謝拮抗物質を前記個体に投与するステップを含み、前記代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に送達される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年５月６日に出願された米国仮出願番号第６２／３３３，１５１号および２０１７年１月６日に出願された米国仮出願番号第６２／４４３，６１４号に基づく利益および優先権を主張している。これら出願の各々の内容は、それらの全体は参考として本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
膀胱がんは、著しい医療上の問題であり、現在利用可能な処置選択肢は、多くの理由のために、満足いくものではない。一般に、膀胱がんは、筋浸潤性膀胱がん（ＭＩＢＣ）または非筋浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）として分類される。膀胱がんの病理学的分類およびステージ分けは、以下の通りである：ｐＴａ（尿路上皮の関与）；ｐＴｉｓ（高リスク尿路上皮限局）；ｐＴ１（粘膜固有層浸潤）；ｐＴ２（筋浸潤）；ｐＴ３（膀胱周囲脂肪浸潤）；およびｐＴ４（骨盤内臓器進展）。膀胱がんは、グレード１／３（高分化型）；グレード２／３（中分化型）；グレード３／３（低分化型）としてグレードによっても分類できる。さらに、膀胱がんは、ステージ０〜ＩＶとしてステージによって分類できる。ほとんどの膀胱がんは、上皮起源の移行上皮癌であり、膀胱の内層に限局された非筋浸潤性がん（ＮＭＩＢＣ）として分類される。最初の発現の時点では、ほとんどの膀胱がんは、表在性ＮＭＩＢＣであり、これには、ステージｐＴａ、ｐＴｉｓおよびｐＴ１の疾患が含まれる。ＭＩＢＣには、ステージｐＴ２、ｐＴ３およびｐＴ４が含まれる。
【０００３】
初期ステージＮＭＩＢＣの典型的な臨床プロトコールは、膀胱鏡検査による可視化と、その後の経尿道切除術（ＴＵＲ）として公知の腫瘍（単数または複数）の外科的除去である。しかし、手術後の再発率は高く、がんは筋浸潤性疾患へと進行し得る。したがって、手術が、再発の発生率および重症度を予防するまたは遅延させることを助けるために、化学療法剤または免疫療法剤のアジュバント膀胱腔内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ）（膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ））注入（尿路カテーテルを介した膀胱中への化学療法剤の直接的送達）と組み合わされる場合が多い。カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）は、そのような免疫療法薬であり、典型的には、手術後に膀胱中に注入される。しかし、多くの患者は、ＢＣＧに対して応答せず、ＢＣＧ処置はまた、様々な有害効果を誘導して、処置の中断をもたらし得る。化学療法剤は通常、ＢＣＧ治療が失敗した患者のために残されている。化学療法は、典型的には、腫瘍部位において化学療法剤を濃縮するために膀胱内適用され、薬物の全身的曝露を回避しつつ、切除術後のいずれの残留腫瘍も排除する。
【０００４】
膀胱がんを処置するために臨床試験において使用される１つのかかる化学療法剤は、ゲムシタビンである。ゲムシタビン（２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン）は、転移性膀胱がんに対する活性を有するピリミジンアナログである。ゲムシタビンは、種々の毎週のスケジュールでの膀胱への注入によって、表在性膀胱がんおよびＮＭＩＢＣを処置するための臨床試験においても使用されてきた。ゲムシタビンは、典型的には、典型的には最大で１００ｍＬの食塩水中５００〜２０００ｍｇの範囲の用量で、１〜２時間かけて、数週間にわたって１週間に１回または２回注入される。
【０００５】
かかる液体製剤は、１〜２時間の短い滞留時間（ｄｗｅｌｌ  ｔｉｍｅ）後に膀胱から排泄されるので、それらの治療的利益は限定されることが公知である。さらに、高い濃度（４０ｍｇ／ｍＬ）および高い用量（注入１回当たり最大で２グラム）が、滞留時間の制限の克服を試みるために、治療的組織レベルを達成するための試みにおいて使用される。しかし、高用量のゲムシタビンの膀胱腔内（膀胱内）送達は、顕著な全身的吸収をもたらし得、胃腸、膀胱および骨髄毒性を引き起こし得、局所的認容性の問題に加えて、臨床的有用性をさらに制限する。
【０００６】
従って、下部尿路（ｌｏｗｅｒ  ｔｒａｃｔ）の尿路上皮癌を処置するための改善された方法がいまだ必要とされている。
【０００７】
公開された出願ＵＳ２０１２／０２０３２０３、ＵＳ２０１３／０１５８６７５、ＵＳ２０１５／０３６００１２、ＵＳ２０１５０１６５１７７、ＵＳ２０１５／０１６５１７８、ＵＳ２０１６０１９９５４４、ＷＯ２０１４／１４５６３８、ＷＯ２０１５２００７５２、ＷＯ２０１１／０３１８５５は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書で開示される全ての他の参考文献は、それらの全体が参照によって組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１２／０２０３２０３号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１３／０１５８６７５号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１５／０３６００１２号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１５／０１６５１７７号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１５／０１６５１７８号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２０１６／０１９９５４４号明細書
【特許文献７】国際公開第２０１４／１４５６３８号
【特許文献８】国際公開第２０１５／２００７５２号
【特許文献９】国際公開第２０１１／０３１８５５号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の簡単な要旨
膀胱へのゲムシタビンなどの代謝拮抗物質の局所的投与は、腫瘍微小環境における免疫応答をモジュレートする、全身性免疫および抗原提示を誘導する、ならびに細胞毒性を誘導するなどの複数の生物学的効果をもたらす。したがって、本出願は、下部尿路の尿路上皮癌を処置する方法であって、有効量の代謝拮抗物質を、個体に、膀胱に局所的に投与するステップを含む方法を開示する。
【００１０】
一部の実施形態では、この方法は、個体の下部尿路の尿路上皮癌に対する免疫応答を増強する方法であって、有効量の代謝拮抗物質を個体に投与するステップを含み、代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に送達される、方法を含む。
【００１１】
一部の実施形態では、この方法は、個体における下部尿路の尿路上皮癌の再発または進行を低減させる方法であって、有効量の代謝拮抗物質を個体に投与するステップを含み、代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に送達される、方法を含む。
【００１２】
一部の実施形態では、この方法は、下部尿路の尿路上皮癌を有する個体におけるがん免疫療法のために腫瘍微小環境を改善する方法であって、有効量の代謝拮抗物質を個体に投与するステップを含み、代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に送達される、方法を含む。
【００１３】
一部の実施形態では、この方法は、下部尿路の尿路上皮癌を有する個体を、放射線治療のために感作する方法であって、有効量の代謝拮抗物質を個体に投与するステップを含み、代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に送達される、方法を含む。
【００１４】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、この方法は、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、有効量のゲムシタビンを膀胱に局所的に送達するステップを含み、ゲムシタビンは、少なくとも２４時間にわたって持続的に送達される、方法を含む。
【００１５】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、この方法は、個体における膀胱保存の方法であって、有効量のゲムシタビンを膀胱に局所的に送達するステップを含み、ゲムシタビンは、少なくとも２４時間にわたって持続的に送達される、方法を含む。
【００１６】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、この方法は、個体における非筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、ゲムシタビンを膀胱に局所的に送達するステップを含み、ゲムシタビンは、少なくとも２４時間にわたって持続的に送達される、方法を含む。
【００１７】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、ヌクレオシドアナログであり得る。これらの実施形態の一部では、代謝拮抗物質はゲムシタビンである。上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、少なくとも約２４時間の期間をかけて、膀胱中に持続的に送達される。上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、送達の第１の時期において第１の用量で送達され、その後、送達の第２の時期において第２の用量で送達される。実施形態の一部では、第１の時期および第２の時期は連続的である。あるいは、一部の実施形態では、第１および第２の時期は、休薬期間によって分離され得る。
【００１８】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の用量で送達される。上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、尿中の代謝拮抗物質の濃度は、送達期間の間約０．１μｇ／ｍＬ〜約２００μｇ／ｍＬである。上記方法のいずれかに従うこれらの実施形態の一部では、尿中の代謝拮抗物質の濃度は、送達期間の間約１０μｇ／ｍＬである。上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体の血漿中の代謝拮抗物質の濃度は、約１μｇ／ｍＬ未満である。上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、代謝拮抗物質の濃度は、約０．１μｇ／ｍＬ未満である。上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、代謝拮抗物質の送達の際に、個体の尿中の代謝拮抗物質対血漿中の代謝拮抗物質の比は、約５００：１よりも大きい。
【００１９】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、少なくとも１ヶ月間かけて送達され、各代謝拮抗物質送達期間は少なくとも１日間であり、各代謝拮抗物質送達期間間の間隔は、約１週間以下である。上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、各代謝拮抗物質期間間の間隔は１４日間である。一部の実施形態では、各代謝拮抗物質送達期間間には間隔は存在しない。
【００２０】
一部の実施形態では、この方法は、ａ）個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が少なくとも約０．１μｇ／ｍＬである、第１の代謝拮抗物質送達期間；ｂ）休薬期間；およびｃ）個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が、休薬期間の少なくとも一部分にわたって少なくとも約０．１μｇ／ｍＬである、第２の代謝拮抗物質送達期間を含む。一部の実施形態では、尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間の少なくとも約半分にわたって、約１．０μｇ／ｍＬよりも高い。
【００２１】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、この方法は、有効量の第２の薬剤を個体に投与するステップをさらに含む。上記方法のいずれかに従う実施形態の一部では、第２の薬剤は、代謝拮抗物質送達が開始される時点で送達される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、代謝拮抗物質が送達される前に送達される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、代謝拮抗物質送達が開始された後に送達される。なおさらなる実施形態では、第２の薬剤は、代謝拮抗物質送達が終結された後に送達される。
【００２２】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、代謝拮抗物質送達期間と第２の薬剤送達期間とは、互いに重複し得る。一部の実施形態では、代謝拮抗物質送達期間と第２の薬剤送達期間とは、非重複であり得る。
【００２３】
上記方法のいずれかに従う一部の態様では、第２の薬剤は、全身的に送達される。他の態様では、第２の薬剤は、局所的に送達される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、第２の薬剤送達期間の第１の時期において全身的に送達され、その後、第２の薬剤送達期間の第２の時期における局所的送達が続く。一部の実施形態では、第２の薬剤は、第２の薬剤送達期間の第１の時期において局所的に送達され、その後、第２の薬剤送達期間の第２の時期における全身的送達が続く。実施形態の一部では、第２の薬剤送達期間の第１の時期および第２の薬剤送達期間の第２の時期は、少なくとも約１ヶ月間分離される。
【００２４】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、代謝拮抗物質および第２の薬剤は、同時に送達される。これらの実施形態の一部では、代謝拮抗物質および第２の薬剤は、単一の送達デバイスを介して送達される。上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、代謝拮抗物質および第２の薬剤は、同じ放出速度で送達される。他の実施形態では、代謝拮抗物質および第２の薬剤は、異なる放出速度で送達される。
【００２５】
一部の実施形態では、第２の薬剤は、代謝拮抗物質とは別々に送達される。
【００２６】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、第２の薬剤は、全身的に送達される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、局所的に送達される。
【００２７】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、第２の薬剤は化学療法剤である。上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、化学療法剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される。一部の実施形態では、第２の薬剤は免疫調節性薬剤である。一部の実施形態では、免疫調節性薬剤は免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）、キラー阻害受容体（ＫＩＲ）、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ−３、ホスファチジルセリン、ＣＤ２７、ＴＮＦ−α、ＣＤ３３、Ｓｉｇｌｅｃ−５、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９ならびにＳｉｇｌｅｃ−１１からなる群から選択される免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤である。一部の実施形態では、免疫調節性薬剤は、共刺激免疫分子のアゴニストである。一部の実施形態では、共刺激免疫分子は、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−ベータ、ＴＯＲ受容体およびグルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲからなる群から選択される。
【００２８】
上の方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体は、放射線治療を受けない。他の実施形態では、この方法は、放射線治療をさらに含む。
【００２９】
上の方法のいずれかに従う一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、ネオアジュバント状況で送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、アジュバント状況で送達される。上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、術前処置で送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、周術期処置で送達される。
【００３０】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、この方法は、手術を含む第３の治療をさらに含む。これらの実施形態の一部では、個体への代謝拮抗物質の送達は、手術の時点で開始され得る。上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体への代謝拮抗物質の送達は、膀胱鏡検査の間に開始される。上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体への代謝拮抗物質の送達は、手術前の膀胱鏡検査の間に開始される。一部の実施形態では、個体への代謝拮抗物質の送達は、手術後の膀胱鏡検査の間に開始される。
【００３１】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、膀胱腔内（膀胱内）デバイスによって膀胱中に送達される。上記方法のいずれかに従うこれらの実施形態の一部では、膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、膀胱腔内（膀胱内）挿入のために構成されたハウジング；および代謝拮抗物質を含む投薬形態を含み、ハウジングは、投薬形態を保持し、尿路上皮癌の処置に有効な量で代謝拮抗物質を放出するように構成されている。上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、膀胱腔内（膀胱内）薬物送達デバイスは、代謝拮抗物質を含み、それを制御可能に放出し、個体の膀胱においてデバイスを保持するように構成された保持形状と個体の尿道を通じたデバイスの通過のためのデプロイメント形状との間で弾性的に変形可能であるハウジングを含む。上記デバイスのいずれかに従う一部の実施形態では、デバイスは、第１の壁および第２の壁を境界とした薬物リザーバー管腔を含み、第１の壁は、薬物に対して不透過性であり、第２の壁は、薬物に対して透過性である。上記デバイスのいずれかに従う一部の実施形態では、第１の壁と第２の壁とは、互いに隣接し、一緒になって、薬物リザーバー管腔を規定する環状チューブを形成する。上記デバイスのいずれかに従う一部の実施形態では、第２の壁は、第１の壁の構造の長さの少なくとも一部分に延びる条片の形態である。一部の実施形態では、第１の壁は円柱状である。一部の実施形態では、第２の壁は、ディスク形状である。一部の実施形態では、膀胱腔内（膀胱内）薬物送達デバイスは、少なくとも２つの薬物リザーバー管腔を含む。
【００３２】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、代謝拮抗物質を送達するためにデバイスが使用される場合、代謝拮抗物質は、浸透圧によってデバイスから放出される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、拡散によってデバイスから放出される。
【００３３】
上記デバイスのいずれかに従う一部の実施形態では、ハウジング中に含まれる代謝拮抗物質は、非液体形態である。これらの実施形態の一部では、非液体形態は、錠剤、顆粒、半固体、粉末、カプセルおよびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００３４】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、下部尿路の尿路上皮癌を処置する方法であって、尿路上皮癌は、膀胱がんである、方法を含む。一部の実施形態では、膀胱がんは、局所的に進行した膀胱がんまたは転移性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは筋浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは非筋浸潤性膀胱がんである。上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、膀胱がんは上皮内癌である。一部の実施形態では、膀胱がんは、ＢＣＧ（カルメット・ゲラン桿菌）不応性がんまたは乳頭状（ｐａｐｉｌｌａｒｙ）膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、ＢＣＧ無応答性がんである。
【００３５】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、この方法は、有効量の代謝拮抗物質を個体に投与するステップを含み、個体はヒトである。上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体は、全身的治療に不向きである。上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体は、損なわれた免疫系を有する。上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体は、高レベルの免疫チェックポイントタンパク質を有する。一部の実施形態では、個体は、低レベルの免疫チェックポイントタンパク質を有する。上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体は、高レベルのヌクレオシド輸送体を有する。一部の実施形態では、個体は、より低いレベルのヌクレオシド輸送体を有する。
【００３６】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、代謝拮抗物質はゲムシタビンであり、方法は、尿中のゲムシタビン／代謝物比を決定するステップをさらに含み、閾値を下回る比は有効な処置を示す。
【００３７】
一部の実施形態では、ａ）代謝拮抗物質およびｂ）第２の薬剤を含む、個体における下部尿路の尿路上皮癌を処置するためのキットであって、代謝拮抗物質は、膀胱への局所的送達のためのデバイス中にある、キットが、本明細書で提供される。これらの実施形態の一部では、代謝拮抗物質はゲムシタビンである。一部の実施形態では、第２の薬剤は免疫調節剤である。
【００３８】
個体の膀胱への代謝拮抗物質および第２の薬剤の局所的送達のためのデバイスであって、ａ）代謝拮抗物質およびｂ）第２の薬剤を含むデバイスもまた、本明細書で提供される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質はゲムシタビンである。一部の実施形態では、第２の薬剤は免疫調節剤である。
【００３９】
上記デバイスのいずれかに従う一部の実施形態では、膀胱腔内（膀胱内）薬物送達デバイスは、リザーバーを規定するハウジング；リザーバー内に含まれる第１のユニットであって、代謝拮抗物質を含む第１のユニット；および第１のユニットとは別個の位置でリザーバー内に含まれる第２のユニットであって、ハウジングからの薬物のｉｎ  ｖｉｖｏ放出を促進する機能的薬剤を含む第２のユニットを含む。一部の実施形態では、機能的薬剤は、浸透剤、薬物可溶化剤またはそれらの組合せであり、ハウジングは、リザーバーと流体連絡した少なくとも１つの薬物放出開口部を含む。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、９０μｇ／ｍｌ、１８０μｇ／ｍｌまたは３５０μｇ／ｍｌゲムシタビンを用いて処置されたラットにおいて対照と比較した実質平均強度によって決定された腫瘍サイズを示す。
【００４１】
【図２】図２は、ゲムシタビンの１週間の持続的送達後の膀胱組織におけるゲムシタビンのレベルを示す。
【００４２】
【図３】図３は、ゲムシタビンの持続的送達後のラット膀胱組織層におけるゲムシタビンのレベルを示す。
【００４３】
【図４】図４は、９０〜１８０μｇ／ｍＬゲムシタビンを用いた灌流後の腫瘍微小環境に存在する活性化および制御性Ｔ細胞のレベルを示す。
【００４４】
【図５】図５は、未処置対照ラットおよびゲムシタビンを用いて処置したラットの脾臓中の活性化ＣＤ８＋およびＣＤ４＋細胞の百分率を示す。
【００４５】
【図６】図６は、未処置対照ラットおよび１８０μｇ／ｍＬゲムシタビンを用いて処置したラットにおけるＴＧＦ−βレベルを示す。
【００４６】
【図７】図７は、未処置対照ラットおよび１８０μｇ／ｍＬゲムシタビンを用いて処置したラットにおけるＩＬ−１０レベルを示す。
【００４７】
【図８】図８Ａ〜８Ｃは、代謝拮抗物質の局所的かつ持続的送達を提供するために使用できる膀胱腔内（膀胱内）デバイスを示す。図８Ａは、平面図である。図８Ｂは、図８Ａ中の線３−３に沿って取る横断面図である。図８Ｃは、部分的に横断面で示されたデプロイメント装置のワーキングチャネル内に配置されたデバイスの一方の末端部分の図である。
【００４８】
【図９】図９は、ミニブタ研究およびヒト第ＩＢ相治験において、同程度のレベルのゲムシタビンが尿中に排出されていることを示す。
【００４９】
【図１０】図１０は、尿ゲムシタビン（ｄＦｄＣ）および代謝物（ｄＦｄＵ）濃度がミニブタ研究およびヒト第ＩＢ相研究において同程度であったことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本出願は、膀胱への代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）の局所的送達を介して下部尿路の尿路上皮癌（例えば、膀胱がん）を処置するための新規方法を提供する。本出願は、特定の投薬レジメンを用いたゲムシタビンの局所的送達が、腫瘍微小環境における免疫応答をモジュレートする、全身性免疫および抗原提示を誘導する、ならびに細胞毒性を誘導するなどの複数の生物学的効果をもたらすという、驚くべき知見に一部基づく。特定の投薬レジメンを用いて膀胱に局所的に送達した場合、ゲムシタビンは、膀胱組織中に深く浸透し、送達を停止した後であっても、延長された期間にわたって尿中に存続することが、さらに驚くべきことに見出された。したがって、本明細書に記載されるような、膀胱への代謝拮抗物質の局所的送達は、特に、第２の薬剤（例えば、免疫調節剤）と組み合わせて使用される場合、下部尿路の尿路上皮癌を処置するために有用である。
【００５１】
したがって、本発明は、種々の態様では、個体における下部尿路の尿路上皮癌を処置する方法、個体における下部尿路の尿路上皮癌に対する免疫応答を増強する方法、個体の下部尿路の尿路上皮癌の再発または進行を低減させる方法、がん免疫療法のために腫瘍微小環境を改善する方法、下部尿路の尿路上皮癌を有する個体を、放射線治療のために感作する方法であって、有効量の代謝拮抗物質を個体に投与するステップを含み、代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に送達される、方法を提供する。一部の実施形態では、この方法は、第２の薬剤、例えば、免疫調節性薬剤の送達をさらに含む。一部の実施形態では、個体は、全身的投与に不適切である、または免疫不全である。
【００５２】
別の態様では、ａ）代謝拮抗物質およびｂ）第２の薬剤を含む、個体における下部尿路の尿路上皮癌を処置するためのキットであって、ゲムシタビン代謝拮抗物質は、膀胱への局所的送達のためのデバイス中にある、キットが提供される。別の態様では、膀胱への代謝拮抗物質および第２の薬剤の局所的送達のためのデバイスであって、ａ）代謝拮抗物質およびｂ）第２の薬剤を含むデバイスが提供される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質はゲムシタビンである。一部の実施形態では、第２の薬剤は免疫調節剤である。
Ｉ．本発明の方法
【００５３】
本出願は、一部の実施形態では、個体における下部尿路の尿路上皮癌を処置する方法であって、有効量の代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）を個体に送達するステップを含み、代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）は、膀胱に局所的に送達される、方法を提供する。一部の実施形態では、個体における下部尿路の尿路上皮癌に対する免疫応答を増強する方法であって、有効量の代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）を個体に送達するステップを含み、代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）は、膀胱に局所的に送達される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体の下部尿路の尿路上皮癌の再発または進行を低減させる方法であって、有効量の代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）を個体に送達するステップを含み、代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）は、膀胱に局所的に送達される、方法が提供される。一部の実施形態では、下部尿路の尿路上皮癌を有する個体におけるがん免疫療法のために腫瘍微小環境を改善する方法であって、有効量の代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）を個体に送達するステップを含み、代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）は、膀胱に局所的に送達される、方法が提供される。一部の実施形態では、下部尿路の尿路上皮癌は、筋浸潤性膀胱がん（ＭＩＢＣ）である。一部の実施形態では、下部尿路の尿路上皮癌は、非筋浸潤性膀胱がん（ＮＭＢＩＣ）である。
【００５４】
用語「持続的」または「持続的に」とは、本明細書で使用する場合、一定期間かかる、例えば、２４時間〜３週間の期間がかかる、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）の持続性の投与を指す。
【００５５】
用語「個体」とは、本明細書で使用する場合、ヒトを含む哺乳動物を指す。個体には、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類または霊長類が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、個体はヒトである。
【００５６】
本明細書で、「約」値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体に関する実施形態を含む（および記載する）。例えば、「約７日間」は、７日間を含む。
【００５７】
これらの方法は、アジュバント状況で実施され得る。「アジュバント状況」とは、個体が、増殖性疾患、特にがんの病歴を有しており、手術（例えば、外科的切除術）、放射線療法および化学療法が含まれるがこれらに限定されない治療に対して一般に（必ずではないが）応答性であった、臨床状況を指す。しかし、増殖性疾患（例えば、がん）の病歴に起因して、これらの個体は、疾患の発達のリスクがあるとみなされる。「アジュバント状況」での処置または投与とは、引き続く処置様式を指す。リスクの程度（即ち、アジュバント状況にある個体が、「高リスク」または「低リスク」とみなされる場合）は、いくつかの因子、最も通常には最初に処置されたときの疾患の程度に依存する。本明細書で提供される方法は、ネオアジュバント状況でも実施され得、即ち、この方法は、一次／最終的治療の前に実施され得る。一部の実施形態では、個体は、以前に処置されている。一部の実施形態では、個体は、以前に処置されていない。一部の実施形態では、処置は、第一選択治療である。
【００５８】
用語「有効量」とは、本明細書で使用する場合、特定された障害、状態または疾患を処置する、例えば、その症状の１つまたは複数を軽快させる、緩和する、低下させる、および／または遅延させるのに十分な、化合物または組成物の量を指す。がんまたは他の望ましくない細胞増殖に関して、有効量は、腫瘍を縮小させるおよび／もしくは腫瘍の成長速度を減少させる（例えば、腫瘍成長を抑制する）、または他の望ましくない細胞増殖を予防するもしくは遅延させるのに十分な量を含む。一部の実施形態では、有効量は、発達を遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態では、有効量は、出現および／または再発を予防するまたは遅延させるのに十分な量である。有効量は、がんの場合には、１または複数回の投与で投与され得、薬物または組成物の有効量は、（ｉ）がん細胞の数を低減させ得る；（ｉｉ）腫瘍サイズを低減させ得る；（ｉｉｉ）末梢臓器中へのがん細胞浸潤を、ある程度まで阻害し得る、遅くし得る、減速させ得る、好ましくはそれを停止させ得る；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害し得る（即ち、ある程度まで減速させ得る、好ましくはそれを停止させ得る）；（ｖ）腫瘍成長を阻害し得る；（ｖｉ）腫瘍の出現および／もしくは再発を予防し得るもしくは遅延させ得る；ならびに／または（ｖｉｉ）がんと関連する症状のうち１つもしくは複数をある程度まで軽減させ得る。
【００５９】
一部の実施形態では、疾患進行を減少させる方法であって、有効量の代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）を個体に送達するステップを含み、代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）は、膀胱に局所的に送達される、方法が提供される。一部の実施形態では、腫瘍体積を低減させる方法であって、有効量の代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）を個体に送達するステップを含み、代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）は、膀胱に局所的に送達される、方法が提供される。一部の実施形態では、膀胱がんを処置する方法であって、有効量の代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）を個体に送達するステップを含み、代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）は、膀胱に局所的に送達され、処置後に残留外方増殖性腫瘍が存在しない、方法が提供される。
【００６０】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、患者の生活の質を改善するために有用である。例えば、本明細書で提供される方法は、膀胱切除術を受けることができない患者に慢性処置を提供するために使用され得る。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、緩和ケアとして使用され得る。一部の実施形態では、がんを有する個体における疼痛を低減させる方法が、本明細書で提供される。
【００６１】
一部の実施形態では、下部尿路の尿路上皮癌を有する個体を、放射線治療のために感作する方法であって、有効量の代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）を個体に送達するステップを含み、代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）は、膀胱に局所的に送達される、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体を放射線治療に供するステップをさらに含む。一部の実施形態では、放射線治療は、代謝拮抗物質の送達後に、例えば、代謝拮抗物質の送達の約１、２、３、４、５、１０、１５、２０または３０日後のいずれかに、実施される。本明細書で企図される放射線には、例えば、Ｘ線、γ線、および腫瘍細胞への放射性同位体の直接的送達が含まれる。他の形態のＤＮＡ損傷因子、例えば、マイクロ波およびＵＶ照射もまた企図される。放射線は、単一の線量で、または線量分割したスケジュールで一連のより小さい線量で与えられ得る。一部の実施形態では、放射線の線量は、放射線治療のための従来の線量よりも低い。例えば、放射線の線量は、従来の線量の約９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％のいずれか以下であり得る。
【００６２】
代謝拮抗物質は、一部の実施形態では、膀胱中に持続的に送達される。例えば、一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、少なくとも約２４時間（例えば、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５または３０日間）にわたって、膀胱に持続的に送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、７日間にわたって膀胱に持続的に送達される。代謝拮抗物質は、単一の放出速度、または異なる時点において異なる放出速度で、送達され得る。例えば、一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、送達の第１の時期において第１の放出速度で送達され、その後、第２の放出速度を有する送達の第２の時期が続く。一部の実施形態では、第１の放出速度は、第２の放出速度よりも速い（例えば、少なくとも２×、３×、４×、５×または１０×速い）。一部の実施形態では、第１の速度は、第２の放出速度よりも遅い（例えば、少なくとも２×、３×、４×、５×または１０×遅い）。
【００６３】
一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、例えば、約１ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約２２５ｍｇ／日（例えば、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約２２０ｍｇ）、約２００ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日のいずれかの用量で送達される。一部の実施形態では、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇのゲムシタビンが、個体に送達される。一部の実施形態では、約１６０ｍｇのゲムシタビンが、７日間かけて個体に送達される。一部の実施形態では、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇのゲムシタビンが、７日間かけて個体に送達される。一部の実施形態では、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇのゲムシタビンが、２１日間かけて個体に送達される。一部の実施形態では、約２２５ｍｇの代謝拮抗物質が、２１日間かけて個体に送達される。一部の実施形態では、２２５ｍｇのゲムシタビンが、７日間かけて個体に投与される。一部の実施形態では、２２５ｍｇのゲムシタビンが、２１日間かけて個体に投与される。
【００６４】
一部の実施形態では、送達期間の間の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約０．１μｇ／ｍＬ〜約２００μｇ／ｍＬ、例えば、約０〜０．５、０．５〜１、１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜６０、６０〜８０、８０〜１００、１００〜１５０または１５０〜２００μｇ／ｍＬのいずれかである。一部の実施形態では、個体の血漿中の代謝拮抗物質濃度は、約１μｇ／ｍＬ未満、例えば、約０．５、０４、０．３、０．２、０．１、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２または０．０１μｇ／ｍＬのいずれか未満である。一部の実施形態では、代謝拮抗物質の送達の際に、個体の尿中の代謝拮抗物質対血漿中の代謝拮抗物質の比は、約５００：１よりも大きい。一部の実施形態では、ｄＦｄＵの血漿濃度は、代謝拮抗物質の送達の際に０．３μｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、ｄＦｄＵの血漿濃度は、代謝拮抗物質の送達の際に０．２μｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、ｄＦｄＵの血漿濃度は、代謝拮抗物質の送達の際に０．１μｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、ｄＦｄＵの血漿濃度は、代謝拮抗物質の送達の際に０．１μｇ／ｍＬと０．３μｇ／ｍＬとの間である。
【００６５】
一部の実施形態では、代謝拮抗物質の送達は、それらの間に休薬期間を伴う、別々の代謝拮抗物質送達期間を含む。異なる送達期間の間の代謝拮抗物質の投薬量または放出速度は、同じでも異なってもよい。例えば、一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、少なくとも１ヶ月間かけて送達され、各代謝拮抗物質送達期間は少なくとも１日間であり、各代謝拮抗物質送達期間間の間隔は、約１週間以下である。一部の実施形態では、この方法は、ａ）個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が少なくとも約０．１μｇ／ｍＬである、第１の代謝拮抗物質送達期間；ｂ）休薬期間；およびｃ）個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が約０．１μｇ／ｍＬよりも高い、第２の代謝拮抗物質ゲムシタビン送達期間を含む。これらの実施形態の一部では、第１の代謝拮抗物質送達期間は７日間であり、休薬期間は１４日間であり、第２の代謝拮抗物質送達期間は７日間である。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、処置レジメンの１〜７日目および２１〜２８日目に送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、１〜１４および２２〜３４日目に送達される。
【００６６】
一部の実施形態では、この方法は、休薬期間によって分離されない２つまたはそれよりも多い送達期間を含む。これらの実施形態の一部では、第１および第２の送達期間は、共に３週間である。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、６週間の期間をかけて送達される。
【００６７】
一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、送達の休止後であっても存続する。例えば、一部の実施形態では、尿中の代謝拮抗物質の濃度は、代謝拮抗物質送達の休止の後少なくとも約６、１２、１８、２４または３６時間のいずれかにわたって、約０．１μｇ／ｍＬよりも高い（例えば、約０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１μｇ／ｍＬのいずれかよりも高い）。一部の実施形態では、代謝拮抗物質の濃度は、６時間〜７日間、６時間〜３日間または６時間〜２４時間にわたって、０．１〜１μｇ／ｍＬ、０．２〜０．８μｇ／ｍＬまたは０．３〜０．７μｇ／ｍＬである。
【００６８】
種々の方法が、本明細書で提供される方法によって生成される抗腫瘍効果を評価するために使用され得る。例えば、ＡＫＴ、ＣＤ３１、Ｋｉ６７およびＴＵＮＥＬなどのバイオマーカーのレベルが、細胞死を評価するために、腫瘍材料において免疫組織化学を使用して測定され得る。
【００６９】
本明細書に記載される方法は、例えば、第２の薬剤の送達と併せた組合せ治療のために特に適切である。例えば、一部の実施形態では、個体における下部尿路の尿路上皮癌を処置する方法であって、ａ）有効量の代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）、およびｂ）有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含み、代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）は、膀胱に局所的に送達される、方法が提供される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、代謝拮抗物質送達が開始される時点で送達される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、代謝拮抗物質送達が開始される前に送達される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、代謝拮抗物質送達が開始された後に送達される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、代謝拮抗物質送達が終結された後に送達される。代謝拮抗物質送達期間と第２の薬剤送達期間とは、互いに重複してもしなくてもよい。
【００７０】
代謝拮抗物質および第２の薬剤は、異なる経路を介して送達され得る。例えば、一部の実施形態では、第２の薬剤は、全身的に送達される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、局所的に送達される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、第２の薬剤送達期間の第１の時期において全身的に送達され、その後、第２の薬剤送達期間の第２の時期における局所的送達が続く。一部の実施形態では、第２の薬剤は、第２の薬剤送達期間の第１の時期において局所的に送達され、その後、第２の薬剤送達期間の第２の時期における全身的送達が続く。第２の薬剤送達期間の第１の時期および第２の薬剤送達期間の第２の時期は、一部の実施形態では、例えば、少なくとも約１、２、３、４、５、６または７日間のいずれかによって分離され得る。一部の実施形態では、第２の薬剤送達期間の第１の時期および第２の薬剤送達期間の第２の時期は、一部の実施形態では、少なくとも約１、２、３、４、５、６または７週間のいずれかによって分離され得る。
【００７１】
一部の実施形態では、代謝拮抗物質および第２の薬剤は、同じまたは異なる投与経路のいずれかを介して同時に送達される。
【００７２】
一部の実施形態では、代謝拮抗物質および第２の薬剤は、単一の送達デバイス、例えば、本明細書に記載される送達デバイスのいずれかを介して送達される。例えば、デバイスは、一方が代謝拮抗物質用のものであり、他方が第２の薬剤用のものである、２つの別々のチャンバを含み得る。あるいは、代謝拮抗物質および第２の薬剤は、例えば互いに混合されて、同じチャンバ中に存在する。一部の実施形態では、代謝拮抗物質および第２の薬剤は、同じ放出速度で送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質および第２の薬剤は、異なる放出速度で送達される。異なる放出速度は、例えば、薬物送達プロファイルを調整するために、特定の設計の送達デバイスを採用することによって、達成され得る。一部の実施形態では、代謝拮抗物質および第２の薬剤が（例えば、同じ送達デバイスを介して）同時に送達される場合、この方法は、さらなる用量の第２の薬剤の投与をさらに含み得る。これは、例えば、第２の薬剤の全身的または局所的送達によって達成され得る。
【００７３】
第２の薬剤は、本明細書に記載される方法に適切な任意の治療剤であり得る。一部の実施形態では、第２の薬剤は、化学療法剤、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される化学療法剤である。
【００７４】
一部の実施形態では、下部尿路の尿路上皮癌を処置する方法であって、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）をＢＣＧと組み合わせて膀胱に局所的に投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。これらの実施形態の一部では、この方法は、２４時間〜３週間にわたってゲムシタビンを個体の膀胱に局所的に送達するステップ、およびＢＣＧを投与するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供されるものは、ゲムシタビンと組み合わせてＢＣＧを個体に投与するステップを含まない。
【００７５】
一部の実施形態では、第２の薬剤は免疫調節性薬剤である。例えば、一部の実施形態では、個体における下部尿路の尿路上皮癌を処置する方法であって、ａ）有効量の代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）およびｂ）有効量の免疫調節性薬剤を個体に投与するステップを含み、代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）は、膀胱に局所的に送達される、方法が提供される。一部の実施形態では、免疫調節性薬剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）、キラー阻害受容体（ＫＩＲ）、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ−３、ホスファチジルセリン、ＣＤ２７、ＴＮＦ−α、ＣＤ３３、Ｓｉｇｌｅｃ−５、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９ならびにＳｉｇｌｅｃ−１１からなる群から選択される免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤が含まれるがこれらに限定されない免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫調節性薬剤は、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−ベータ、ＴＯＲ受容体およびグルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲからなる群から選択される共刺激免疫分子が含まれるがこれらに限定されない共刺激免疫分子のアゴニストである。
【００７６】
一部の実施形態では、個体は、放射線治療を受けない。一部の実施形態では、この方法は、放射線治療をさらに含む。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、ネオアジュバント状況で送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、アジュバント状況で送達される。一部の実施形態では、この方法は、手術を含む第３の治療をさらに含み、個体への代謝拮抗物質の送達は、手術の時点で、手術前に、または手術後に開始され得る。一部の実施形態では、個体への代謝拮抗物質の送達は、膀胱鏡検査の間に開始される。
【００７７】
本明細書に記載される代謝拮抗物質（および、一部の実施形態では、第２の薬剤）の送達は、一部の実施形態では、膀胱腔内（膀胱内）送達デバイスを使用して実施され得る。種々の膀胱腔内（膀胱内）送達デバイスが本明細書に記載される。一部の実施形態では、膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、膀胱腔内（膀胱内）挿入のために構成されたハウジング；および代謝拮抗物質を含む投薬形態を含み、ハウジングは、投薬形態を保持し、尿路上皮癌の処置に有効な量で代謝拮抗物質を放出するように構成されている。一部の実施形態では、膀胱腔内（膀胱内）薬物送達デバイスは、代謝拮抗物質を含み、それを制御可能に放出し、個体の膀胱においてデバイスを保持するように構成された保持形状と個体の尿道を通じたデバイスの通過のためのデプロイメント形状との間で弾性的に変形可能であるハウジングを含む。一部の実施形態では、デバイスは、第１の壁（例えば、円柱状壁）および第２の壁（例えば、ディスク形状の壁）を境界とした薬物リザーバー管腔を含み、第１の壁は、薬物に対して不透過性であり、第２の壁は、代謝拮抗物質に対して透過性である。第１の壁が代謝拮抗物質に対して不透過性であり、第２の壁が代謝拮抗物質に対して透過性である一部の他の実施形態では、第１の壁と第２の壁とは、互いに隣接し、一緒になって、薬物リザーバー管腔を規定する環状チューブを形成する。これらの実施形態の一部では、第２の壁は、第１の壁の構造の長さの少なくとも一部分に延びる条片の形態である。一部の実施形態では、デバイスは、少なくとも２つの薬物リザーバー管腔を含み、一部の実施形態では、各リザーバーは、その内に含まれる異なる薬物を含む。
【００７８】
代謝拮抗物質は、望ましい薬物放出プロファイルに依存して、浸透圧または拡散によってデバイスから放出され得る。一部の実施形態では、ハウジング中に含まれる代謝拮抗物質は、非液体形態であり、例えば、非液体形態は、錠剤、顆粒、半固体、粉末、カプセルおよびそれらの組合せからなる群から選択される。種々の非液体形態の薬物コアは、本明細書にさらに記載される。
【００７９】
一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、受動輸送を介して送達される。一部の実施形態では、受動輸送は、促進輸送である。
【００８０】
一部の実施形態では、下部尿路の尿路上皮癌は、膀胱がんである。例えば、一部の実施形態では、個体における膀胱がんを処置する方法であって、ａ）有効量の代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）、および任意選択でｂ）有効量の第２の薬剤（例えば、免疫調節性薬剤）を個体に投与するステップを含み、代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）は、膀胱に局所的に送達される、方法が提供される。一部の実施形態では、膀胱がんは、局所的に進行した膀胱がんまたは転移性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは筋浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは非筋浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは上皮内癌である。一部の実施形態では、膀胱がんは、ＢＣＧ（カルメット・ゲラン桿菌）不応性がんまたは乳頭状膀胱がんである。
【００８１】
本明細書に記載される個体は、哺乳動物、好ましくはヒトであり得る。一部の実施形態では、個体は、全身的治療に不適切である。一部の実施形態では、個体は、損なわれた免疫系を有する。一部の実施形態では、個体は、化学療法的治療に対して耐性または化学療法的治療に不適切である。一部の実施形態では、個体は、他のがん免疫療法に対して耐性または他のがん免疫療法に不適切である。一部の実施形態では、個体は、低い好中球数を有する。一部の実施形態では、個体は、シスプラチンベースの組合せ治療に不適格である。一部の実施形態では、個体は、膀胱への事前の放射線治療を受けていない。一部の実施形態では、個体は、膀胱切除術を受けるのを嫌がる、または膀胱切除術を受けることができない。一部の実施形態では、個体は、代謝拮抗物質による処置の後に、膀胱切除術を受けてもよい。
【００８２】
一部の実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質のレベルは、本明細書に記載される方法を用いた処置のために個体を選択するための根拠として使用される。一部の実施形態では、個体は、高レベルの免疫チェックポイントタンパク質（例えば、ＰＤ−Ｌ１）を有する。一部の実施形態では、個体は、低レベルの免疫チェックポイントタンパク質（例えば、ＰＤ−Ｌ１）を有する。一部の実施形態では、個体は、免疫チェックポイントタンパク質（例えば、ＰＤ−Ｌ１）のレベルに基づいて、処置のために選択される。一部の実施形態では、個体は、その個体が高レベルの免疫チェックポイントタンパク質（例えば、ＰＤ−Ｌ１）を有すると決定される場合に、処置のために選択される。一部の実施形態では、個体は、その個体が低レベルの免疫チェックポイントタンパク質（例えば、ＰＤ−Ｌ１）を有する場合に、処置のために選択される。
【００８３】
一部の実施形態では、ヌクレオシド輸送体のレベルが、本明細書に記載される方法を用いた処置のために個体を選択するための根拠として使用される。一部の実施形態では、個体は、高レベルのヌクレオシド輸送体（例えば、ｈＥＮＴ１）を有する。一部の実施形態では、個体は、低レベルのヌクレオシド輸送体（例えば、ｈＥＮＴ１）を有する。一部の実施形態では、個体は、ヌクレオシド輸送体（例えば、ｈＥＮＴ１）のレベルに基づいて、処置のために選択される。一部の実施形態では、個体は、その個体が高レベルのヌクレオシド輸送体（例えば、ｈＥＮＴ１）を有すると決定される場合に、処置のために選択される。一部の実施形態では、個体は、その個体が低レベルのヌクレオシド輸送体（例えば、ｈＥＮＴ１）を有する場合に、処置のために選択される。
【００８４】
本明細書に記載される方法の有効性は、種々の方法によって評価され得る。例えば、処置の方法について、方法の有効性は、腫瘍成長、腫瘍縮小または生存によって評価され得る。一部の実施形態では、方法の有効性は、１つまたは複数のマーカーのレベルに基づいて評価される。例えば、方法の有効性は、ＴＧＦ−ベータまたはＩＬ−１０のレベルに基づいて決定され得る。一部の実施形態では、方法の有効性は、尿中の代謝拮抗物質およびその代謝産物の比に基づいて評価され得る。例えば、代謝拮抗物質がゲムシタビンである場合、方法の有効性は、尿中のゲムシタビンおよびその代謝物（例えば、ｄＦｄＵ）の比に基づいて評価され得る。がん処置について、閾値を下回る比は、有効性を示し得る。
【００８５】
一部の実施形態では、炎症促進性サイトカイン産生は増加し得、抗炎症性サイトカイン産生は減少し得る。炎症促進性サイトカインの量は、膀胱において局所的に、または全身的に増加し得、同様に、抗炎症性サイトカインの量は、膀胱において局所的に、または全身的に減少し得る。例えば、一部の実施形態では、ＩＬ−１０のレベルが増加する。一部の実施形態では、ＴＧＦβのレベルが減少する。一部の実施形態では、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）のレベルが増加する。
【００８６】
サプレッサーＴ細胞またはＴ−ｒｅｇとしても公知の調節性Ｔ細胞は、Ｔ細胞の免疫抑制性集団である。がんでは、調節性Ｔ細胞は、腫瘍微小環境に動員され、エフェクターＴ細胞を抑制し、腫瘍に対する身体の免疫応答を減少させる免疫抑制性の腫瘍微小環境を提供する。調節性Ｔ細胞は、抗炎症性サイトカインの細胞分泌によって、それらの免疫抑制機能を実行する。
【００８７】
したがって、一実施形態では、本方法は、代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）の投与の際に、調節性Ｔ細胞の数、レベルまたは百分率を減少させることによって、下部尿路の尿路上皮癌の処置を促進する。当業者は、試料中の調節性Ｔ細胞の存在を測定するための種々の方法、例えば、関連するマーカーについて免疫組織化学的に染色すること、またはフローサイトメトリーもしくはＦＡＣＳ分析を実施することを認識するであろう。調節性Ｔ細胞のレベルまたは百分率はまた、ＣＤ４＋ＣＤ２５−である従来のＴ細胞と比較して、相対的に減少し得る。
【００８８】
さらに、またはあるいは、調節性Ｔ細胞の活性は、代謝拮抗物質の送達の際に減少し得る。機能的アッセイ、例えば、サイトカイン放出が、調節性Ｔ細胞の活性を測定するために使用され得る。
【００８９】
調節性Ｔ細胞の数、レベル、量または活性は、例えば、膀胱、腫瘍微小環境、または局所リンパ節において、局所的に減少し得る。調節性Ｔ細胞の数、レベル、量または活性は、全身的にも減少し得る。
【００９０】
細胞傷害性Ｔ細胞は、ＭＨＣクラスＩ分子と会合した抗原に結合することによって標的を認識するＣＤ８＋Ｔ細胞である。細胞傷害性Ｔ細胞は、感染細胞または損傷細胞を認識し、カスパーゼカスケードを介してそのアポトーシスを誘導し、身体の抗がん応答において重要な役割を果たすと認識されている。代謝拮抗物質の送達の際に、細胞傷害性Ｔ細胞のレベル、数および／または活性は増加して、身体の抗がん応答を促進し得る。例えば、細胞傷害性Ｔ細胞の相対的レベルは、抑制性調節性Ｔ細胞と比較して増加し得、これは、ＦＡＣＳ分析によって決定され得る。さらに、またはあるいは、細胞傷害性Ｔ細胞の活性は増加し得、これは、機能的アッセイを使用して測定され得る。
【００９１】
活性化されたエフェクターＣＤ４＋Ｔ細胞もまた、炎症促進性サイトカイン、タンパク質またはペプチドを分泌することによって、炎症応答を生じさせることにおいて重要な役割を果たし、身体の抗がん応答において重要な役割を果たすと認識されている。代謝拮抗物質の送達の際に、エフェクターＣＤ４＋Ｔ細胞のレベル、数および／または活性は増加して、身体の抗がん応答を促進し得る。例えば、エフェクターＣＤ４＋Ｔ細胞の相対的レベルは、抑制性調節性Ｔ細胞と比較して増加し得、これは、ＦＡＣＳ分析によって決定され得る。さらに、またはあるいは、エフェクターＣＤ４＋Ｔ細胞の活性は増加し得、これは、機能的アッセイを使用して測定され得る。
【００９２】
一部の実施形態では、調節性Ｔ細胞のレベルは、細胞傷害性Ｔ細胞およびエフェクターＴ細胞の両方のレベルと比較して減少する。一部の実施形態では、調節性Ｔ細胞のレベルは、活性化された従来のＣＤ４＋／ＣＤ２５−Ｔ細胞（Ｔｃｏｎ）のレベルと比較して減少する。
免疫チェックポイント阻害剤
【００９３】
免疫調節性薬剤は、チェックポイント阻害剤をモジュレートする薬剤であり得る。免疫チェックポイントタンパク質は、免疫応答を調節することにおいて役割を果たすシグナル伝達タンパク質である。一部のチェックポイント阻害剤は、細胞外シグナル伝達に応答する細胞の表面上に位置する受容体である。例えば、多くのチェックポイントが、リガンド−受容体相互作用によって開始される。活性化されると、チェックポイントタンパク質は、調節性Ｔ細胞の活性化および細胞傷害性またはキラーＴ細胞の阻害を含み得る抗炎症応答を生成する。がん細胞は、免疫細胞による認識を回避するための方法として、チェックポイントタンパク質を発現することが示されている。したがって、チェックポイント阻害剤は、がん細胞を死滅させるために個体における免疫系を活性化するために使用され得る。Pardoll、Nature  Reviews  Cancer  １２巻、２５２〜２６４頁（２０１２年）。
【００９４】
例示的なチェックポイント阻害剤には、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）、キラー阻害受容体（ＫＩＲ）、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ−３、ホスファチジルセリン、ＣＤ２７、ＴＮＦ−α、ＣＤ３３、Ｓｉｇｌｅｃ−５、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９ならびにＳｉｇｌｅｃ−１１の阻害剤が含まれる。
【００９５】
ＣＴＬＡ−４シグナル伝達は、特に、強いＴ細胞応答の間に、Ｔ細胞活性化を阻害する。抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体などのＣＴＬＡ−４阻害剤を使用するＣＴＬＡ−４遮断は、阻害シグナルの抑制が抗腫瘍Ｔ細胞応答の生成を生じるので、より大きい魅力を有している。臨床データおよび前臨床データの両方が、ＣＴＬＡ−４遮断がＣＤ４＋およびＣＤ８＋エフェクター細胞の直接的活性化を生じることを示しており、抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体治療は、いくつかのがん、特に黒色腫において有望さを示している。Leachら、Science、２７１巻：１７３４〜１７３６頁（１９９６年）；Wolchokら、Oncologist、１３巻：補遺４：２〜９頁（２００８年）。
【００９６】
ＣＴＬＡ−４シグナル伝達と同様に、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞応答をモジュレートする。ＰＤ−１を発現するＴｒｅｇは、免疫阻害剤応答を有することが示されており、したがって、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１発現は、自己寛容において役割を果たすと考えられる。がんに関して、腫瘍細胞は、免疫系による認識を逃れるために、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１を過剰発現する。ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１を遮断する抗がん治療は、エフェクターＴ細胞活性を増加させ、抑制性Ｔｒｅｇ活性を減少させて、個体の免疫系による腫瘍の認識および破壊を可能にする。
【００９７】
種々のチェックポイント阻害剤が使用され得る。例えば、チェックポイント阻害剤は、チェックポイント阻害剤タンパク質に結合しそれをアンタゴナイズする抗体であり得る。例示的な抗体には、抗ＰＤ１抗体（ニボルマブ、ペンブロリズマブ（pembrilizomab）、ピディリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（アテゾリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ−３２８０Ａ、ＭＥＤＩ７４３６、ＡＭＰ２２４）、抗ＣＴＬＡ４抗体（イピリムマブ、トレメリムマブ）などが含まれる。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤アンタゴニストは、チェックポイント阻害剤を標的化する小分子またはＲＮＡｉであり得る。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペプチド模倣物またはポリペプチドであり得る。
免疫共刺激分子アゴニスト
【００９８】
免疫調節性薬剤はまた、免疫共刺激分子アゴニストであり得る。免疫共刺激分子は、免疫応答を調節する際に役割を果たすシグナル伝達タンパク質である。一部の免疫共刺激分子は、細胞外シグナル伝達に応答する細胞の表面上に位置する受容体である。活性化されると、免疫共刺激分子は、調節性Ｔ細胞の抑制および細胞傷害性またはキラーＴ細胞の活性化を含み得る炎症促進応答を生成する。したがって、免疫共刺激分子アゴニストは、がん細胞を死滅させるために個体における免疫系を活性化するために使用され得る。
【００９９】
例示的な免疫共刺激分子には、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７およびグルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲのいずれかが含まれる。例えば、ＯＸ４０刺激は、エフェクターＴ細胞の生存および活性を増強しつつ、Ｔ  ｒｅｇ細胞機能を抑制し、それによって抗腫瘍免疫を増加させる。
【０１００】
種々の免疫共刺激分子アゴニストが使用され得る。例えば、免疫共刺激分子アゴニストは、免疫共刺激分子に結合しそれを活性化する抗体であり得る。一部の実施形態では、免疫共刺激分子は、ＣＤ４０、ＯＸ３０またはＧＩＴＲに対するアゴニスト抗体であり得る。さらなる実施形態では、免疫共刺激分子アゴニストは、免疫共刺激分子を標的化しそれを活性化する小分子であり得る。
投薬レジメン
【０１０１】
以下のセクションは、投薬および処置領域の種々の態様（実施形態）を記載し、その全てがもれなく、本明細書に記載される方法に適用される。
【０１０２】
一部の実施形態では、本発明は、個体の下部尿路の尿路上皮癌を処置する方法であって、代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）を個体の膀胱に局所的に送達するステップを含む方法を含む。種々の方法が、代謝拮抗物質を送達するために使用され得る。一実施形態では、薬物は、膀胱中への単純な溶液の直接的注入によって提供され得る。例えば、薬物の溶液は、処置期間にわたって持続的またはパルス様式で、尿道または恥骨上カテーテルを介して膀胱中にポンピングされ得る。別の実施形態では、薬物は、膀胱中に配置されたデバイスまたは組成物から放出され、デバイスまたは組成物は、特定された処置期間にわたって尿中の薬物の所望の濃度を生成するために有効な速度で、薬物を持続的に放出する。例えば、薬物は、膀胱の尿中に、膀胱内挿入されたデバイスから放出され得、次いで、薬物は、尿から膀胱中に拡散する。処置期間の最後に、デバイスは、膀胱から回収され得、または再吸収、溶解、排出されることもしくはそれらの組合せによって、取り除かれ得る。
【０１０３】
一部の実施形態では、代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、ゲムシタビン）は、膀胱に持続的に送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、膀胱中に持続的に送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、少なくとも約６、少なくとも約１２、少なくとも約１８、少なくとも約２４、少なくとも約３６、少なくとも約４８、少なくとも約６０または少なくとも約７２時間の期間をかけて、膀胱中に持続的に送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間、少なくとも約８日間、少なくとも約９日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約１１日間、少なくとも約１２日間、少なくとも約１３日間または少なくとも約１４日間にわたって膀胱に送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、約１日間〜約１４日間、約２日間〜約１４日間、約３日間〜約１０日間、約４日間〜約８日間または約５日間〜約７日間の期間をかけて膀胱に送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、約７日間の期間をかけて膀胱に送達される。一部の実施形態では、ゲムシタビンは、約１〜約３０日間の期間をかけて膀胱に送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、約３０日間の期間をかけて膀胱に送達される。
【０１０４】
一部の実施形態では、処置レジメンの１〜７および２１〜２８日目にゲムシタビンを膀胱に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。
【０１０５】
一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、膀胱の尿中に持続的に送達される。
【０１０６】
一部の実施形態では、有効量の代謝拮抗物質が、個体の膀胱に局所的に送達される。例えば、代謝拮抗物質は、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の用量で送達され得る。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、約５ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日または約１５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の用量で送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、約１ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２３ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約５５ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日または約３００ｍｇ／日の用量で送達される。
【０１０７】
送達期間の間に個体に送達される代謝拮抗物質の総量は、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲であり得る。一部の実施形態では、約２２５ｍｇの代謝拮抗物質が、個体に送達される。一部の実施形態では、約１００〜約２２５ｍｇのゲムシタビン（例えば、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約２２０ｍｇの代謝拮抗物質）が、７日間かけて個体に送達される。一部の実施形態では、約１００〜約２２５ｍｇのゲムシタビン（例えば、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約２２０ｍｇの代謝拮抗物質）が、３週間かけて個体に送達される。一部の実施形態では、約１００〜約２２５ｍｇのゲムシタビン（例えば、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約２２０ｍｇのゲムシタビン）が、３週間かけて個体に投与される。一部の実施形態では、２２５ｍｇのゲムシタビンが、７日間にわたって個体に投与される。一部の実施形態では、２２５ｍｇのゲムシタビンが、３週間にわたって個体に投与される。
【０１０８】
一部の実施形態では、尿中の代謝拮抗物質の濃度は、代謝拮抗物質送達期間の間約０．１μｇ／ｍＬ〜約２００μｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約１．０μｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約５．０μｇ／ｍＬ〜約９０μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ〜約８０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ〜約７０μｇ／ｍＬまたは約３０μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約１．０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ、約１５μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ、約７０μｇ／ｍＬ、約８０μｇ／ｍＬ、約９０μｇ／ｍＬまたは約１００μｇ／ｍＬである。
【０１０９】
尿中の代謝拮抗物質の濃度は、膀胱排泄サイクルの過程にわたって、膀胱中の尿の量に依存して変動し得る。例えば、膀胱の内容物が排泄された後、尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約５０μｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬであり得る。他方、排泄の直前には、尿中の代謝拮抗物質の濃度は、より低く、例えば、約０．１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬであり得る。一部の実施形態では、排泄サイクルにわたる代謝拮抗物質の平均濃度は、約１．０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ、約１５μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ、約７０μｇ／ｍＬ、約８０μｇ／ｍＬ、約９０μｇ／ｍＬまたは約１００μｇ／ｍＬである。一部のバリエーションでは、排泄サイクルにわたる代謝拮抗物質の最大濃度は、約２５μｇ／ｍＬ〜約２５０μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ〜約２００μｇ／ｍＬまたは約１００μｇ／ｍＬ〜約２００μｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、排泄サイクルにわたる代謝拮抗物質の最小濃度は、約０．１μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬまたは約１μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬである。
【０１１０】
本明細書で提供される方法の１つの利点は、治療有効量の代謝拮抗物質が、代謝拮抗物質の送達が終結された後に、尿中に存続することである。例えば、一部の実施形態では、尿中の代謝拮抗物質の濃度は、代謝拮抗物質の送達が終結された後、少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間、少なくとも約８日間、少なくとも約９日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約１１日間、少なくとも約１２日間、少なくとも約１３日間または少なくとも約１４日間にわたって、約１μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、尿中の代謝拮抗物質の濃度は、１日間と１４日間との間、１日間〜１０日間の間、２日間と９日間との間または３日間と８日間との間にわたって、約１μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、尿中の代謝拮抗物質の濃度は、代謝拮抗物質の送達が終結された後、少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間、少なくとも約８日間、少なくとも約９日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約１１日間、少なくとも約１２日間、少なくとも約１３日間または少なくとも約１４日間にわたって、約５μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、尿中の代謝拮抗物質の濃度は、代謝拮抗物質の送達が終結された後、１日間と１４日間との間、１日間〜１０日間の間、２日間と９日間との間または３日間と８日間との間にわたって、約５μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、尿中の代謝拮抗物質の濃度は、代謝拮抗物質の送達が終結された後、少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間、少なくとも約８日間、少なくとも約９日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約１１日間、少なくとも約１２日間、少なくとも約１３日間または少なくとも約１４日間にわたって、約１０μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、尿中の代謝拮抗物質の濃度は、代謝拮抗物質の送達が終結された後、１日間と１４日間との間、１日間〜１０日間の間、２日間と９日間との間または３日間と８日間との間にわたって、約１μｇ／ｍＬよりも高い。
【０１１１】
本明細書で提供される方法の別の利点は、顕著な量の代謝拮抗物質が個体の血漿中に存在しないように、代謝拮抗物質が個体の膀胱に局所的に送達されることである。一部の実施形態では、個体の血漿中の代謝拮抗物質の濃度は、約５μｇ／ｍＬ未満、約３μｇ／ｍＬ未満、約１μｇ／ｍＬ未満、約０．５μｇ／ｍＬ未満、約０．１μｇ／ｍＬ未満、約０．００１μｇ／ｍＬ未満または約０．０００１μｇ／ｍＬ未満である。
【０１１２】
代謝拮抗物質は膀胱に局所的に送達されるので、代謝拮抗物質の送達の際に、個体の尿中に存在する代謝拮抗物質の濃度は、血漿よりも高く、これは、代謝拮抗物質の副作用を低減させるために有益であり得る。例えば、膀胱への代謝拮抗物質の局所的送達は、全身的化学療法によって引き起こされる、減少した好中球減少症、リンパ浮腫、貧血、血小板減少症、疲労、疼痛、毛髪脱落、生殖機能不全または記憶障害を生じ得る。例えば、一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度対個体の血漿中の代謝拮抗物質の濃度の比は、約１００：１よりも大きい、約２００：１よりも大きい、約３００：１よりも大きい、約４００：１よりも大きい、約５００：１よりも大きい、約６００：１よりも大きい、約７００：１よりも大きい、または約１０００：１よりも大きい。
【０１１３】
代謝拮抗物質を１回よりも多く膀胱に局所的に送達することが有利であり得る。例えば、一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回または少なくとも１０回、個体の膀胱に局所的に送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間または少なくとも８週間の期間をかけて、複数回送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間または少なくとも１８ヶ月間の期間をかけて、複数回送達される。例えば、一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、２回、３回、４回、５回または１０回、個体の膀胱に局所的に送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、１ヶ月間、１ヶ月間〜１８ヶ月間、２ヶ月間〜１８ヶ月間、３ヶ月間〜１８ヶ月間、１ヶ月間〜６ヶ月間または１ヶ月間〜２ヶ月間の期間をかけて、複数回送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に４回送達される。これらの実施形態の一部では、代謝拮抗物質は、個体の膀胱に局所的に４回送達され、各代謝拮抗物質送達期間は、３週間である。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、１２週間にわたって個体の膀胱に局所的に送達される。
【０１１４】
一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、少なくとも１ヶ月間かけて複数回送達され、各代謝拮抗物質送達期間は少なくとも１日間である。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、少なくとも１ヶ月間の期間をかけて少なくとも２回送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、少なくとも１ヶ月間の期間をかけて少なくとも３回送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、少なくとも１ヶ月間の期間をかけて少なくとも３回送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、少なくとも２ヶ月間の期間をかけて少なくとも４回送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質の各送達期間間の間隔（休薬期間）は、約４週間以下、約３週間以下、約２週間以下または約１週間以下である。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、少なくとも１ヶ月間かけて送達され、代謝拮抗物質の各送達期間は、少なくとも１日間であり、各送達期間間の間隔（休薬期間）は、約１週間以下である。一部の実施形態では、各送達期間間の間隔（休薬期間）は、３〜５０日間、３〜３０日間、５〜２０日間または８〜１５日間である。一部の実施形態では、休薬期間は、最大で４ヶ月間（例えば、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間または４ヶ月間）である。
【０１１５】
一態様では、代謝拮抗物質送達の期間は、休薬期間によって分離され得、その間は代謝拮抗物質は送達されない。例えば、一部の実施形態では、この方法は、第１の代謝拮抗物質送達期間；第１の代謝拮抗物質送達期間後の休薬期間；および休薬期間後の第２の送達期間を含む。一部の実施形態では、この方法は、７日間の第１の代謝拮抗物質送達期間；第１の代謝拮抗物質送達期間後の１４日間の休薬期間；および７日間の第２の代謝拮抗物質送達期間を含む。一部の実施形態では、この方法は、休薬期間なしに、３週間の第１の代謝拮抗物質送達期間とその後の３週間の第２の代謝拮抗物質送達期間とを含む。
【０１１６】
個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、ゲムシタビンを７日間にわたって個体の膀胱に局所的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、ゲムシタビンを７日間にわたって個体の膀胱に局所的かつ持続的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、ゲムシタビンを７日間にわたって個体の膀胱に局所的かつ持続的に送達するステップを含み、ゲムシタビンは、膀胱腔内（膀胱内）デバイスによって送達される、方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、（ｉ）ゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを個体の膀胱中に配置するステップであって、デバイスは、７日間にわたって膀胱中に残存し、ゲムシタビンは、膀胱に持続的に送達される、ステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、（ｉ）ゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを個体の膀胱中に配置するステップであって、デバイスは、７日間にわたって膀胱中に残存し、ゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、ゲムシタビンを受動的に送達する、ステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、（ｉ）０日目に、第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを個体の膀胱中に配置するステップ、（ｉｉ）７日目に、第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを除去するステップ、（ｉｉｉ）２１日目に、第２のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを個体の膀胱に配置するステップ、および（ｉｖ）２８日目に、第２のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを除去するステップを含む方法が、本明細書で提供される。これらの実施形態の一部では、デバイスは、膀胱中への配置前に、２２５ｍｇのゲムシタビンを含む。
【０１１７】
個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、約１００〜５００ｍｇのゲムシタビンを７日間かけて膀胱に局所的に送達するステップを含む方法もまた、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、約１００〜約２２５ｍｇのゲムシタビン（例えば、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約２２０ｍｇ）を７日間かけて膀胱に局所的かつ持続的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、ゲムシタビンを７日間にわたって個体の膀胱に局所的かつ持続的に送達するステップを含み、ゲムシタビンは、膀胱腔内（膀胱内）デバイスによって送達される、方法が、本明細書で提供される。
【０１１８】
一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、（ｉ）ゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを個体の膀胱中に配置するステップであって、デバイスは、７日間にわたって膀胱中に残存し、デバイスは、２２５ｍｇのゲムシタビンを含む、ステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、（ｉ）０日目に、第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを個体の膀胱中に配置するステップであって、第１のゲムシタビン放出性デバイスは、２２５ｍｇのゲムシタビンを含む、ステップ、（ｉｉ）７日目に、第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを除去するステップ、（ｉｉｉ）２１日目に、第２のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを個体の膀胱に配置するステップであって、第２のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、２２５ｍｇのゲムシタビンを含む、ステップ、および（ｉｖ）２８日目に、第２のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを除去するステップを含む方法が、本明細書で提供される。
【０１１９】
個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、ゲムシタビンを３週間にわたって個体の膀胱に局所的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、ゲムシタビンを３週間にわたって個体の膀胱に局所的かつ持続的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、ゲムシタビンを３週間にわたって個体の膀胱に局所的かつ持続的に送達するステップを含み、ゲムシタビンは、膀胱腔内（膀胱内）デバイスによって送達される、方法が、本明細書で提供される。
【０１２０】
一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、（ｉ）ゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを個体の膀胱中に配置するステップであって、ゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、３週間にわたって膀胱中に残存し、ゲムシタビンは、膀胱に持続的に送達される、ステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、（ｉ）ゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを個体の膀胱中に配置するステップであって、ゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、３週間にわたって膀胱中に残存し、ゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、ゲムシタビンを受動的に送達する、ステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、（ｉ）第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを個体の膀胱中に配置するステップであって、第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、３週間にわたって膀胱中に残存する、ステップ、（ｉｉ）第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを除去するステップ、（ｉｉｉ）第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを膀胱に配置した３週間後に、第２のゲムシタビン放出性デバイスを個体の膀胱中に配置するステップであって、第２のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、３週間にわたって膀胱中に残存する、ステップ、および（ｉｖ）第２のゲムシタビン放出性デバイスを除去するステップを含む方法が、本明細書で提供される。
【０１２１】
個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、２２５ｍｇよりも多いゲムシタビンを３週間かけて膀胱に局所的に送達するステップを含む方法もまた、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、２２５ｍｇよりも多いゲムシタビンを３週間かけて膀胱に局所的かつ持続的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。これらの実施形態の一部では、ゲムシタビンの約８０％は、第１の週に膀胱に送達され、ゲムシタビンの約２０％は、第２および第３の週に膀胱に送達される。一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、２２５ｍｇよりも多いゲムシタビンを３週間にわたって個体の膀胱に局所的かつ持続的に送達するステップを含み、ゲムシタビンは、膀胱腔内（膀胱内）デバイスによって送達される、方法が、本明細書で提供される。
【０１２２】
個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、約２２５ｍｇのゲムシタビンを３週間かけて膀胱に局所的に送達するステップを含む方法もまた、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、約２２５ｍｇのゲムシタビンを３週間かけて膀胱に局所的かつ持続的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。これらの実施形態の一部では、ゲムシタビンの約８０％は、第１の週に膀胱に送達され、ゲムシタビンの約２０％は、第２および第３の週に膀胱に送達される。一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、約２２５ｍｇのゲムシタビンを３週間にわたって個体の膀胱に局所的かつ持続的に送達するステップを含み、ゲムシタビンは、膀胱腔内（膀胱内）デバイスによって送達される、方法が、本明細書で提供される。
【０１２３】
一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、（ｉ）ゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを個体の膀胱中に配置するステップであって、デバイスは、３週間にわたって膀胱中に残存し、デバイスは、２２５ｍｇのゲムシタビンを含む、ステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、（ｉ）ゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを個体の膀胱中に配置するステップであって、デバイスは、３週間にわたって膀胱中に残存し、ゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、約２２５ｍｇのゲムシタビンを受動的に送達する、ステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、（ｉ）第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを個体の膀胱中に配置するステップであって、第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、３週間にわたって膀胱中に残存し、第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、２２５ｍｇのゲムシタビンを含む、ステップ、（ｉｉ）第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを除去するステップ、（ｉｉｉ）第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを膀胱に配置した３週間後に、第２のゲムシタビン放出性デバイスを個体の膀胱中に配置するステップであって、第２のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、３週間にわたって膀胱中に残存し、第２のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、２２５ｍｇのゲムシタビンを含む、ステップ、および（ｉｖ）第２のゲムシタビン放出性デバイスを除去するステップを含む方法が、本明細書で提供される。
【０１２４】
一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、（ｉ）ゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを個体の膀胱中に配置するステップであって、デバイスは、３週間にわたって膀胱中に残存し、合計で２２５ｍｇよりも多いゲムシタビンは、膀胱に持続的に送達される、ステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、（ｉ）ゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを個体の膀胱中に配置するステップであって、デバイスは、３週間にわたって膀胱中に残存し、ゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、２２５ｍｇよりも多いゲムシタビンを受動的に送達する、ステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、（ｉ）第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを個体の膀胱中に配置するステップであって、第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、３週間にわたって膀胱中に残存し、第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、２２５ｍｇよりも多いゲムシタビンを膀胱に送達する、ステップ、（ｉｉ）第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを除去するステップ、（ｉｉｉ）第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを膀胱に配置した３週間後に、第２のゲムシタビン放出性デバイスを個体の膀胱中に配置するステップであって、第２のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、３週間にわたって膀胱中に残存し、第２のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、２２５ｍｇよりも多いゲムシタビンを膀胱に送達する、ステップ、および（ｉｖ）第２のゲムシタビン放出性デバイスを除去するステップを含む方法が、本明細書で提供される。
【０１２５】
個体における非筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、ゲムシタビンを７日間にわたって個体の膀胱に局所的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における非筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、ゲムシタビンを７日間にわたって個体の膀胱に局所的かつ持続的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における非筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、ゲムシタビンを７日間にわたって個体の膀胱に局所的かつ持続的に送達するステップを含み、ゲムシタビンは、膀胱腔内（膀胱内）デバイスによって送達される、方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における非筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、（ｉ）ゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを個体の膀胱中に配置するステップであって、デバイスは、７日間にわたって膀胱中に残存し、ゲムシタビンは、膀胱に持続的に送達される、ステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における非筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、（ｉ）０日目に、第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを個体の膀胱中に配置するステップ、（ｉｉ）７日目に、第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを除去するステップ、（ｉｉｉ）２１日目に、第２のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを個体の膀胱に配置するステップ、および（ｉｖ）２８日目に、第２のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを除去するステップを含む方法が、本明細書で提供される。
【０１２６】
個体における非筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、約２２５ｍｇのゲムシタビンを７日間かけて膀胱に局所的に送達するステップを含む方法もまた、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における非筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、約１００〜約２２５ｍｇのゲムシタビン（例えば、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約２２０ｍｇのゲムシタビン）を７日間かけて膀胱に局所的かつ持続的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における非筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、約１００〜約２２５ｍｇのゲムシタビン（例えば、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約２２０ｍｇのゲムシタビン）を７日間にわたって個体の膀胱に局所的かつ持続的に送達するステップを含み、ゲムシタビンは、膀胱腔内（膀胱内）デバイスによって送達される、方法が、本明細書で提供される。
【０１２７】
一部の実施形態では、個体における非筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、（ｉ）ゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを個体の膀胱中に配置するステップであって、デバイスは、７日間にわたって膀胱中に残存し、デバイスは、２２５ｍｇのゲムシタビンを含む、ステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における非筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、（ｉ）０日目に、第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを個体の膀胱中に配置するステップであって、第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、２２５ｍｇのゲムシタビンを含む、ステップ、（ｉｉ）７日目に、第１のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを除去するステップ、（ｉｉｉ）２１日目に、第２のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを個体の膀胱に配置するステップであって、第２のゲムシタビン放出性デバイスは、２２５ｍｇのゲムシタビンを含む、ステップ、および（ｉｖ）２８日目に、第２のゲムシタビン放出性膀胱腔内（膀胱内）デバイスを除去するステップを含む方法が、本明細書で提供される。
【０１２８】
一部の実施形態では、この方法は、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が約０．１μｇ／ｍＬよりも高い、第１の代謝拮抗物質送達期間；第１の代謝拮抗物質送達期間後の休薬期間；および個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が約０．１μｇ／ｍＬよりも高い、休薬期間後の第２の代謝拮抗物質送達期間を含む。一部の実施形態では、この方法は、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が約５μｇ／ｍＬよりも高い、第１の代謝拮抗物質送達期間；第１の代謝拮抗物質送達期間後の休薬期間；および個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が約５μｇ／ｍＬよりも高い、休薬期間後の第２の代謝拮抗物質送達期間を含む。一部の実施形態では、この方法は、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が約７μｇ／ｍＬよりも高い、第１の代謝拮抗物質送達期間；第１の代謝拮抗物質送達期間後の休薬期間；および個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が約７μｇ／ｍＬよりも高い、休薬期間後の第２の代謝拮抗物質送達期間を含む。一部の実施形態では、この方法は、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が約１０μｇ／ｍＬよりも高い、第１の代謝拮抗物質送達期間；第１の代謝拮抗物質送達期間後の休薬期間；および個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が約１０μｇ／ｍＬよりも高い、休薬期間後の第２の代謝拮抗物質送達期間を含む。一部の実施形態では、この方法は、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が約１５μｇ／ｍＬよりも高い、第１の代謝拮抗物質送達期間；第１の代謝拮抗物質送達期間後の休薬期間；および個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が約１５μｇ／ｍＬよりも高い、休薬期間後の第２の代謝拮抗物質送達期間を含む。
【０１２９】
一部の実施形態では、この方法は、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が０．１〜１５μｇ／ｍＬである、第１の代謝拮抗物質送達期間；第１の代謝拮抗物質送達期間後の休薬期間；および個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が０．１〜１５μｇ／ｍＬである、休薬期間後の第２の代謝拮抗物質送達期間を含む。一部の実施形態では、この方法は、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が１〜１５μｇ／ｍＬである、第１の代謝拮抗物質送達期間；第１の代謝拮抗物質送達期間後の休薬期間；および個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が１〜１５μｇ／ｍＬである、休薬期間後の第２の代謝拮抗物質送達期間を含む。一部の実施形態では、この方法は、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が３〜１０μｇ／ｍＬである、第１の代謝拮抗物質送達期間；第１の代謝拮抗物質送達期間後の休薬期間；および個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が３〜１０μｇ／ｍＬである、休薬期間後の第２の代謝拮抗物質送達期間を含む。
【０１３０】
個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間の少なくとも一部分の間、上昇し得る。例えば、尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間の少なくとも一部分にわたって、約１μｇ／ｍＬよりも高くてもよい。一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間の少なくとも一部分にわたって、約５μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間の少なくとも一部分にわたって、約７μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間の少なくとも一部分にわたって、約１０μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間の少なくとも一部分にわたって、１μｇ／ｍＬ〜１０μｇ／ｍＬである。
【０１３１】
一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間の少なくとも１／４にわたって、約１μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間の少なくとも１／４にわたって、約５μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間の少なくとも１／４にわたって、約７μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間の少なくとも１／４にわたって、約１０μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間の少なくとも１／４にわたって、１μｇ／ｍＬ〜１０μｇ／ｍＬである。
【０１３２】
一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間の少なくとも２分の１にわたって、約１μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間の少なくとも２分の１にわたって、約５μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間の少なくとも２分の１にわたって、約７μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間の少なくとも２分の１にわたって、約１０μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間の少なくとも２分の１にわたって、１μｇ／ｍＬ〜１０μｇ／ｍＬである。
【０１３３】
一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間の少なくとも３／４にわたって、約１μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間の少なくとも３／４にわたって、約５μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間の少なくとも３／４にわたって、約７μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間の少なくとも３／４にわたって、約１０μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間の少なくとも３／４にわたって、１μｇ／ｍＬ〜１０μｇ／ｍＬである。
【０１３４】
一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間全体にわたって上昇し得る。例えば、代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間全体にわたって、約１μｇ／ｍＬよりも高くてもよい。一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間全体にわたって、約５μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間全体にわたって、約７μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間全体にわたって、約１０μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、休薬期間全体にわたって、１μｇ／ｍＬ〜１０μｇ／ｍＬである。
【０１３５】
一部の実施形態では、この方法は、約１年間にわたって、３ヶ月毎に少なくとも１回、個体に代謝拮抗物質を送達するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、約２年間にわたって、３ヶ月毎に少なくとも１回、個体に代謝拮抗物質を送達するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、約３年間にわたって、３ヶ月毎に少なくとも１回、個体に代謝拮抗物質を送達するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、約１年間にわたって、６ヶ月毎に少なくとも１回、個体に代謝拮抗物質を送達するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、約２年間にわたって、６ヶ月毎に少なくとも１回、個体に代謝拮抗物質を送達するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、約３年間にわたって、６ヶ月毎に少なくとも１回、個体に代謝拮抗物質を送達するステップを含む。
【０１３６】
代謝拮抗物質の放出の速度は、送達の過程にわたって変動され得る。例えば、一部の実施形態では、この方法は、代謝拮抗物質を、送達の第１の時期において第１の放出速度で代謝拮抗物質を送達し、その後、第２の放出速度を有する送達の第２の時期が続くステップを含む。これらの実施形態の一部では、第１の放出速度は、第２の放出速度よりも速い。他の実施形態では、第１の放出速度は、第２の放出速度よりも遅い。一部の実施形態では、この方法は、代謝拮抗物質を、送達の第１の時期において第１の用量で送達し、その後、送達の第２の時期において第２の用量で送達するステップを含む。一部の実施形態では、第１の時期および第２の時期は連続的である。一部の実施形態では、第１および第２の時期は、休薬期間によって分離される。
【０１３７】
第２の薬剤は、異なる送達時期において局所的におよび／または全身的に送達され得る。例えば、一部の実施形態では、第２の薬剤は、第２の薬剤送達期間の第１の時期において全身的に送達され、その後、第２の薬剤送達期間の第２の時期における局所的送達が続く。一部の実施形態では、第２の薬剤は、第２の薬剤送達期間の第１の時期において局所的に送達され、その後、第２の薬剤送達期間の第２の時期における全身的送達が続く。これらの実施形態の一部では、第２の薬剤送達期間の第１の時期および第２の薬剤送達期間の第２の送達期間の第２の時期は、少なくとも約１ヶ月間分離される。
【０１３８】
代謝拮抗物質および第２の薬剤は、同時にまたは逐次的に送達され得る。一部の実施形態では、代謝拮抗物質および第２の薬剤は、単一の送達デバイスを介して送達される。
【０１３９】
代謝拮抗物質および第２の薬剤は、相乗効果を提供するために、同じ放出速度で送達されることが有利であり得る。他の実施形態では、代謝拮抗物質および第２の薬剤は、異なる放出速度で送達され得る。例えば、代謝拮抗物質は、第２の薬剤の送達の速度よりも遅い速度で送達され得、または代謝拮抗物質は、第２の薬剤の送達の速度よりも速い速度で送達され得る。
【０１４０】
一部の実施形態では、この方法は、代謝拮抗物質の送達および免疫調節性薬剤などの第２の薬剤の送達を含む。種々の用量の免疫調節性薬剤が、使用される特定の免疫調節性薬剤に依存して使用され得る。個体に送達される免疫調節性薬剤の量は、単剤治療としての免疫調節性薬剤の承認された投薬量に基づき得、または単剤治療として使用される場合に送達される免疫調節性薬剤の用量よりも高くても低くてもよい。例えば、免疫調節性薬剤は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５または約２０ｍｇ／ｋｇの用量で送達され得る。
【０１４１】
一部の実施形態では、免疫調節性薬剤は、抗ＰＤ１抗体ニボルマブを含み得、約３ｍｇ／ｋｇの用量で送達され得る。一部の実施形態では、ニボルマブは、２週間毎に３ｍｇ／ｋｇの用量で送達され得る。一部の実施形態では、ニボルマブは、イピリムマブと組み合わせて送達され得る。これらの実施形態の一部では、ニボルマブは、１ｍｇ／ｋｇの用量で送達され得、その後、同じ日、３週間毎に４用量にわたるイピリムマブが続き、その後、２週間毎に３ｍｇ／ｋｇの用量のニボルマブが続き得る。一部の実施形態では、免疫調節性薬剤は、抗ＰＤ１抗体ペンブロリズマブを含み得、３週間毎に２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。
【０１４２】
一部の実施形態では、第２の薬剤は、代謝拮抗物質送達の開始前に送達され得る。一部の実施形態では、第２の薬剤は、代謝拮抗物質送達の終結後に送達され得る。一部の実施形態では、第２の薬剤は、代謝拮抗物質送達期間の間に投与され得る。一部の実施形態では、代謝拮抗物質送達期間と第２の薬剤送達期間とは、互いに重複する。一部の実施形態では、代謝拮抗物質送達期間と第２の薬剤送達期間とは、非重複である。
【０１４３】
一部の実施形態では、第２の薬剤は、休薬期間の間に送達され得る。一部の実施形態では、第２の薬剤は、第１の代謝拮抗物質送達期間または第２の代謝拮抗物質送達期間の間に送達され得る。
【０１４４】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、少なくとも約２４時間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を送達するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、少なくとも約４８時間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を送達するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、少なくとも約６０時間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、少なくとも約７２時間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を送達するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、少なくとも約７日間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を送達するステップを含む。
【０１４５】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、２４時間と約１ヶ月間との間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２４時間と約２１日間との間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２４時間と約１４日間との間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２４時間〜約７日間の間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含む。
【０１４６】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約７日間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約３週間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約６週間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含む。
【０１４７】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、２４時間と約１ヶ月間との間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約１μｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２４時間と約２１日間との間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約１μｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２４時間と約１４日間との間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に投与するステップを含み、免疫調節性薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約１μｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２４時間〜約７日間の間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約１μｇ／ｍＬ未満である。
【０１４８】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、２４時間と約１ヶ月間との間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に投与するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約５μｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２４時間と約２１日間との間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約５μｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２４時間と約１４日間との間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に投与するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約５μｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２４時間〜約７日間の間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に投与するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約５μｇ／ｍＬ未満である。
【０１４９】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、２４時間と約１ヶ月間との間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約１５μｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２４時間と約２１日間との間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約１５μｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２４時間と約１４日間との間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約１５μｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２４時間〜約７日間の間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約１５μｇ／ｍＬ未満である。
【０１５０】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、２４時間と約１ヶ月間との間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約１μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２４時間と約２１日間との間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約１μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２４時間と約１４日間との間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約１μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２４時間〜約７日間の間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約１μｇ／ｍＬよりも高い。
【０１５１】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、２４時間と約１ヶ月間との間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約５μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２４時間と約２１日間との間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約５μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２４時間と約１４日間との間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約５μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２４時間〜約７日間の間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約５μｇ／ｍＬよりも高い。
【０１５２】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、２４時間と約１ヶ月間との間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約１５μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２４時間と約２１日間との間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約１５μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２４時間と約１４日間との間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約１５μｇ／ｍＬよりも高い。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、約２４時間〜約７日間の間の期間にわたって有効量の代謝拮抗物質を個体に送達するステップおよび有効量の第２の薬剤を個体に送達するステップを含み、第２の薬剤が送達されるときに、個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度は、約１５μｇ／ｍＬよりも高い。
【０１５３】
第２の薬剤は、個体の膀胱に局所的に、または全身的に送達され得る。例えば、第２の薬剤は、膀胱腔内（膀胱内）デバイス、膀胱ポンプ、カテーテルまたは注射を介して、膀胱腔内送達され得る。第２の薬剤はまた、経口、非経口または静脈内送達され得る。
【０１５４】
一部の実施形態では、第２の薬剤は、全身的に送達され、その後代謝拮抗物質の局所的送達が続く。一部の実施形態では、第２の薬剤は、最初に全身的に送達され、次いで局所的に送達される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、最初に局所的に投与され、次いで全身的に投与される。
【０１５５】
代謝拮抗物質には、シチジンアナログ、ウラシルアナログ、プリンアナログ、デオキシアデノシンアナログ、デオキシシトシンアナログ、グアノシンアナログ、デオキシグアノシン（deoxyguanasine）アナログ、チミジンアナログおよびデオキシウリジン（deoxyuradine）アナログが含まれる。例示的なヌクレオシドアナログには、アザシチジン（azalitadine）、デシタビン、シタラビン（cytanabine）、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、カペシタビン（capcitabine）、アザチオプリン、メルカプトプリン、チオグアニン、フルダラビン、ビダラビン、シタラビン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、アシクロビル、エンテカビル、スタブジン、テルビブジン、ジドブジン、イドクスウリジンおよびトリフルリジンが含まれる。
【０１５６】
別の態様では、本明細書で提供される方法は、代謝拮抗物質、免疫調節性薬剤およびさらなる治療剤の送達を含み得る。一部の実施形態では、さらなる薬剤は、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）である。さらなる治療剤はまた、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤アンタゴニストまたは免疫共刺激分子であり得る。例えば、さらなる治療剤は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ−４抗体であり得る。
【０１５７】
第２のまたはさらなる薬剤は、さらなる化学療法剤、例えば、オキサリプラチン、シスプラチン  ドセタキセル、カルボプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、抗ＶＥＧＦ抗体、代謝拮抗物質（ヌクレオシドアナログを含む）、白金ベースの薬剤、アルキル化剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アントラサイクリン抗生物質、ビンカアルカロイド（vinca  alkloid）、遷移金属錯体、プロテアソーム阻害剤、マクロライドおよびトポイソメラーゼ阻害剤もまた含み得る。一部の実施形態では、化学療法剤は、白金ベースの薬剤、例えば、カルボプラチン、ラパマイシンまたはその誘導体、およびゲルダナマイシンまたはその誘導体（例えば、１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ））、レチノイド、微小管形成を破壊する薬剤（例えば、コルヒチンおよびその誘導体）、抗血管新生剤、治療抗体、ＥＧＦＲ標的化剤である。
【０１５８】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、放射線治療または手術と併せて、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を膀胱に局所的に投与するステップを含む。例えば、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）送達は、手術前のアジュバント状況で、または手術後のネオアジュバント状況で開始され得る。一部の実施形態では、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）送達は、手術の時点で開始され得る。一部の実施形態では、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）送達は、放射線治療前または放射線治療後に開始され得る。一部の実施形態では、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）による処置を受けている個体は、放射線治療を受けない。
【０１５９】
一部の実施形態では、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）送達は、膀胱鏡検査の間に投与され得る。
【０１６０】
一部の実施形態では、本方法は、膀胱切除術の必要を遅延させる。一部の実施形態では、本方法は、膀胱切除術前に治療域を拡張させるために使用され得る。
【０１６１】
一部の実施形態では、がんは、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）の投与前に切除される。一部の実施形態では、個体は、膀胱への代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）の投与前に、ＴＵＲＢＴを受ける。一部の実施形態では、視認できる腫瘍が存在しないように、腫瘍は、ゲムシタビンの投与前に最大限切除される。一部の実施形態では、患者は、ＴＵＲＢＴ後にＴ０である。一部の実施形態では、個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、ａ）腫瘍を切除するステップ、およびｂ）ゲムシタビンを少なくとも２４時間にわたって膀胱に局所的に投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における非筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、ａ）腫瘍を切除するステップ、およびｂ）ゲムシタビンを少なくとも２４時間にわたって膀胱に局所的に投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。
患者集団
【０１６２】
本明細書で提供される方法は、尿路上皮癌を有するある範囲の個体の処置に有用である。例えば、一部の実施形態では、尿路上皮癌は膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、局所的に進行した膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは転移性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは筋浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは非筋浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは上皮内癌である。一部の実施形態では、膀胱がんは、ＢＣＧ（カルメット・ゲラン桿菌）不応性がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは乳頭状膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、グレード１／３、２／３または３／３である。一部の実施形態では、膀胱がんは、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩまたはステージＩＶの膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、高グレード浸潤性乳頭状尿路上皮癌である。一部の実施形態では、膀胱がんは、非浸潤性高グレード尿路上皮癌である。一部の実施形態では、膀胱がんは、多病巣性浸潤性高グレード乳頭状尿路上皮癌である。一部の実施形態では、膀胱がんは、ｃＴ２またはｃＴ３である。一部の実施形態では、膀胱は、上皮内癌でｃＴ２である。
【０１６３】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、損なわれた免疫系を有する個体の処置を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、低レベルのチェックポイント阻害剤（ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）を有する個体、例えば、低発現のＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−１を有する個体の処置を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、低い、中間または高いレベルのヌクレオシド輸送体を有する患者の処置を含む。これらの実施形態の一部では、ヌクレオシド輸送体はｈＥＮＴである。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、血球減少症を有する個体の処置を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、化学療法を以前に受けた個体の処置を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、免疫調節治療に不適格である個体の処置を含む。
【０１６４】
一部の実施形態では、ネオアジュバントシスプラチンベースの治療に適格でない個体における膀胱がん（例えば、ＭＩＢＣ）を処置する方法であって、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を膀胱に局所的に投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、ネオアジュバントシスプラチンベースの治療を拒絶する個体における膀胱がん（例えば、ＭＩＢＣ）を処置する方法であって、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を膀胱に局所的に投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、ｃＴ２の疾患を有し、高リスク特色、例えば、リンパ管浸潤（ＬＶＩ）、水腎症および随伴性上皮内癌（ＣＩＳ）が存在しない個体における膀胱がん（例えば、ＭＩＢＣ）を処置する方法であって、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を膀胱に局所的に投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、根治的膀胱切除術を受ける意思があるが、シスプラチンベースのネオアジュバント治療に不適格である個体における膀胱がん（例えば、ＭＩＢＣ）を処置する方法であって、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を膀胱に局所的に投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。これらの実施形態の一部では、個体は、ｃＴ２のがんを有する。実施形態の一部では、個体は、ｃＴ２の筋浸潤性膀胱がんを有する。一部の実施形態では、代謝拮抗物質は、少なくとも２４時間にわたって個体の膀胱に局所的に送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）は、７日間にわたって個体の膀胱に局所的に送達される。これらの実施形態の一部では、２２５ｍｇのゲムシタビンが、７日間かけて膀胱に局所的に送達される。これらの実施形態の一部では、この方法は、２２５ｍｇのゲムシタビンを７日間にわたって膀胱に局所的に送達するステップ、その後の１４日間の休薬期間、その後の２２５ｍｇのゲムシタビンを７日間にわたって膀胱に局所的に送達するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を３週間にわたって膀胱に局所的に送達するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、２２５ｍｇのゲムシタビンを３週間かけて膀胱に局所的に送達するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、４５０ｍｇのゲムシタビンを６週間かけて膀胱に局所的に送達するステップを含む。一部の実施形態では、代謝拮抗物質はゲムシタビンである。
【０１６５】
一部の実施形態では、個体は、一般状態不良、腎機能不良、難聴、末梢神経障害および心疾患を含む併存症に基づいて、シスプラチンベースの治療に不適格である。一部の実施形態では、個体は、１つまたは複数の高リスク特色、例えば、リンパ管浸潤（ＬＶＩ）、水腎症および随伴性上皮内癌（ＣＩＳ）の非存在に基づいて、シスプラチンベースの治療に不適格である。
【０１６６】
今日まで、ネオアジュバント治療とその後の根治的膀胱切除術、または膀胱の除去は、筋浸潤性膀胱がんの処置のための標準治療であった。根治的膀胱切除術に不向きである個体は、処置されていないまたは処置不十分の疾患の局所的進行を制限することを試みて、緩和的経尿道膀胱腫瘍切除術（ＴＵＲＢＴ）を受ける。かかる処置は、血尿、疼痛および緊急性の局所的症状を一時的に管理し得るが、治癒的意図では使用されない。したがって、一態様では、本発明は、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を膀胱に局所的に投与することによって、膀胱切除術に不向きであるまたは適格でない個体における膀胱がん（例えば、ＭＩＢＣ）を処置する方法を提供する。
【０１６７】
一部の実施形態では、膀胱切除術に不向きである個体における下部尿路の膀胱がん（例えば、ＭＩＢＣ）を処置する方法であって、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を膀胱に局所的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、膀胱切除術に不適格である個体における膀胱がん（例えば、ＭＩＢＣ）を処置する方法であって、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を膀胱に局所的に投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、虚弱である個体における膀胱がん（例えば、ＭＩＢＣ）を処置する方法であって、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を膀胱に局所的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、根治的膀胱切除術を認容できない個体における膀胱がん（例えば、ＭＩＢＣ）を処置する方法であって、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を膀胱に局所的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体の膀胱を除去せずに個体における膀胱がん（例えば、ＭＩＢＣ）を処置する方法であって、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を膀胱に局所的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、膀胱切除術に不向きまたは不適格である個体における膀胱がん（例えば、ＭＩＢＣ）を処置する方法であって、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を膀胱に局所的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体における膀胱がん（例えば、ＭＩＢＣ）を処置する方法であって、膀胱がんは、転移性膀胱がんである、方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、ｃＴ２〜ｃＴ３の疾患を有する個体における膀胱がん（例えば、ＭＩＢＣ）を処置する方法であって、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を膀胱に局所的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。膀胱切除術に不向きであるまたは適格でない個体における膀胱がん（例えば、ＭＩＢＣ）を処置する方法であって、ａ）腫瘍を切除するステップ、およびｂ）ゲムシタビンを膀胱に局所的に送達するステップを含む方法もまた、本明細書で提供される。一部の実施形態では、膀胱切除術に不向きであるまたは適格でない個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、ａ）ＴＵＲＢＴを実施するステップ、およびｂ）ゲムシタビンを少なくとも７日間にわたって膀胱に局所的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、膀胱切除術に不向きであるまたは適格でない個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、ａ）ＴＵＲＢＴを実施するステップ、およびｂ）ゲムシタビンを、７日間〜１８０日間、７日間〜９０日間、７日間〜６０日間、７日間〜３０日間、７日間〜２１日間または７日間〜１４日間にわたって膀胱に局所的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。これらの実施形態の一部では、ゲムシタビンは、個体の生活の質を改善するために、膀胱に慢性的に、または個体の寿命にわたって、持続的に送達され得る。一部の実施形態では、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）は、少なくとも２４時間にわたって個体の膀胱に局所的に送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）は、２４時間〜３週間、２〜２０日間、３〜１６日間または４〜１４日間にわたって、個体の膀胱に局所的に送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）は、７日間にわたって個体の膀胱に局所的に送達される。これらの実施形態の一部では、２２５ｍｇのゲムシタビンが、７日間の期間をかけて膀胱に局所的に送達される。これらの実施形態の一部では、この方法は、２２５ｍｇのゲムシタビンを７日間にわたって膀胱に局所的に送達するステップ、その後の１４日間の休薬期間、その後の２２５ｍｇのゲムシタビンを７日間にわたって膀胱に局所的に送達するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、代謝拮抗物質を３週間にわたって膀胱に局所的に送達するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、２２５ｍｇのゲムシタビンを３週間の期間をかけて膀胱に局所的に送達するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、４５０ｍｇのゲムシタビンを６週間かけて膀胱に局所的に送達するステップを含む。一部の実施形態では、代謝拮抗物質はゲムシタビンである。
【０１６８】
一部の実施形態では、個体は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）ガイドラインの下で根治的膀胱切除術に不適格である。例えば、個体は、虚弱性に起因して、治癒的治療に不向きであり得る。本方法の前に、かかる個体は、典型的には、化学療法なしに緩和的放射線を受けた（３．５Ｇｙ／分割−１０処置；もしくは７Ｇｙ／分割−７処置；ＴＵＲＢＴ；または処置なし）。一部の実施形態では、個体は、白金ベースの化学療法に不向きである。一部の実施形態では、放射線治療前の化学療法は、個体には推奨されない。一部の実施形態では、個体は、治癒的治療も全身的化学療法も受けない。一部の実施形態では、個体は、ｃＴ２〜ｃＴ３の疾患を有する。
【０１６９】
一部の実施形態では、個体は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（ＡＳＡ）ガイドラインに基づいて、根治的膀胱切除術を認容できない。例えば、根治的膀胱切除術を認容できない個体は、全身麻酔または硬膜外麻酔を必要とする手術に医学的に不向きであるとみなされ得る。
【０１７０】
他の実施形態では、個体は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｉｓｔｓによって提供されるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔによって決定されるように、有効な術後ケアのインフラまたは人員を欠き得る。これらのガイドラインの下で、個体は、日常生活の独立した活動の異常、重症栄養障害、認知障害、または老年医学累積疾患評価スケール（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｉｌｌｎｅｓｓ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ）（ＣＩＳＲ−Ｇ）グレード３〜４の併存症を示す場合、虚弱とみなされる。
【０１７１】
本発明の方法は、膀胱の除去を必要とする標準的な治療レジメンと比較して、重要かつ顕著な処置利益もまた提供する。本発明は、膀胱切除術に適格であるが膀胱切除術を受けることを選択しない個体のための膀胱温存プロトコールとして有用であるという利点もまた有する。本発明の方法は、現在利用可能な処置と比較して、膀胱がんを有した後に膀胱を保持することができる可能性がある個体にとって、大きく改善された生活の質を生じる。したがって、一部の実施形態では、個体における膀胱がん（例えば、ＭＩＢＣ）を処置する膀胱温存方法であって、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を膀胱に局所的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体の膀胱を除去せずに膀胱がん（例えば、ＭＩＢＣ）を処置する方法であって、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を膀胱に局所的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。さもなければ膀胱切除術を受ける個体における膀胱がん（例えば、ＭＩＢＣ）を処置する方法であって、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を膀胱に局所的に送達するステップを含む方法もまた、本明細書で提供される。一部の実施形態では、膀胱切除術に適格であるがそれを受けることを選択しない個体における膀胱がん（例えば、ＭＩＢＣ）を処置する方法であって、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を膀胱に局所的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、根治的膀胱切除術の代替法としての膀胱保存の方法であって、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を膀胱に局所的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、膀胱切除術を受けることを選択しない個体における膀胱がん（例えば、ＭＩＢＣ）を処置する方法であって、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を膀胱に局所的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、個体の膀胱を保存する方法であって、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を膀胱に局所的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、膀胱を除去せずに個体における膀胱がん（例えば、ＭＩＢＣ）を処置する方法であって、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を膀胱に局所的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、さもなければ膀胱切除術を受ける個体におけるＣＴ２の尿路上皮癌を処置する方法であって、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を個体の膀胱に局所的に送達するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）は、少なくとも２４時間にわたって個体の膀胱に局所的に送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）は、２４時間〜３週間、２〜２０日間、３〜１６日間または４〜１４日間の期間にわたって、個体の膀胱に局所的に送達される。一部の実施形態では、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）は、７日間にわたって個体の膀胱に局所的に送達される。これらの実施形態の一部では、２２５ｍｇのゲムシタビンが、７日間かけて膀胱に局所的に送達される。これらの実施形態の一部では、この方法は、２２５ｍｇのゲムシタビンを７日間にわたって膀胱に局所的に送達するステップ、その後の１４日間の休薬期間、その後の２２５ｍｇのゲムシタビンを７日間にわたって膀胱に局所的に送達するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン）を３週間の期間にわたって膀胱に局所的に送達するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、２２５ｍｇのゲムシタビンを３週間かけて膀胱に局所的に送達するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、４５０ｍｇのゲムシタビンを６週間の期間をかけて膀胱に局所的に送達するステップを含む。一部の実施形態では、代謝拮抗物質はゲムシタビンである。
【０１７２】
一部の実施形態では、本方法は、根治的切除術とその後のネオアジュバント治療を典型的には受けるＣＴ２患者を有する個体の処置に、特に適している。本方法は、リンパ節（ｎｏｄｅ）を含む疾患の局所的／領域的（局所領域的）制御を生じ、したがって、この膀胱温存集団における長期処置のために使用され得る。本方法は、浸潤性再発が存在しないこと、良好な長期膀胱機能、およびサルベージ膀胱切除術の低い割合もまた生じ、これらは全て、７０歳の平均年齢を有し、膀胱がんを有する個体の、高齢の比較的虚弱な集団において、主に重要である。
エンドポイント
【０１７３】
本明細書で提供される方法は、下部尿路の尿路上皮がんの処置に有用である。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、転移までの時間の減少を生じる。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、転移を予防する。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、リンパ節への転移の予防を生じる。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、リンパ節での発症（ｎｏｄａｌ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）を予防する。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、既存の処置と比較して、病理的奏効率を増加させる。例えば、本明細書で提供される方法は、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％の病理的奏効率を達成する。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、膀胱切除術の時点でアップステージされていない個体を生じる。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、腫瘍サイズにおける減少、または腫瘍の病理学的もしくは臨床的ダウンステージングを生じる。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、２０１７年３月時点の標準ケアと比較して、増加した臨床的完全奏効（ｃＣＲ）、部分奏効（ｃＰＲ）および／または全奏効（ｃＯＲ）を生じる。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、病理的完全奏効（ｐＣＲ）または病理学的部分奏効（ｐＰＲ）を生じる。一部の実施形態では、ｐＰＲは、残留浸潤性がんの非存在および非筋浸潤性がんの残留の存在として定義される。一部の実施形態では、ｐＣＲは、膀胱および所属リンパ節における残留がんの非存在として定義される。一部の実施形態では、本方法は、無病生存期間または全生存期間における改善を生じる。一部の実施形態では、本方法は、血尿における減少を生じる。
【０１７４】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、筋浸潤性腫瘍の消失を生じる。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、処置の際に病理組織学的ステージがｐＴ０であるような、筋浸潤性腫瘍の完全な消失を生じる。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、残留ｐＴｉｓを伴った、筋浸潤性腫瘍の消失を生じる。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、残留外方増殖性腫瘍を生じない。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、腫瘍体積における明らかな低減を生じる。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、腫瘍縮小を生じる。
ＩＩ．膀胱腔内（膀胱内）デバイス
デバイス形状
【０１７５】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、膀胱腔内（膀胱内）デバイスを使用して代謝拮抗物質（ゲムシタビンなど）を投与することを含む。一部の実施形態では、膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、デプロイメント形状および保持形状を含む。例えばデバイスは、管腔（例えば尿道）を通じた個体の膀胱への挿入に適した相対的に真っ直ぐな、すなわち巻かれていない形状（デプロイメント形状）と、膀胱内にデバイスを保持するために適した保持形状との間で弾性的に変形可能であってよい。本開示の目的のために、「相対的に広がった形状」、「相対的に高いプロファイル形状」または「保持形状」などの用語は、一般に、これらだけに限らないが膀胱内にデバイスを保持するために適したプレッツェル形状または他のコイル形状（例えば、バイオーバル（bi-oval）または重複コイルを含む）を含む、意図する移植位置にデバイスを保持するために適した任意の形状を示す。保持形状は、個体が排尿する際にデバイスが尿中に引き込まれ、排泄されることがないようにする。同様に「相対的に低いプロファイル形状」または「デプロイメント形状」などの用語は、これらだけに限らないが、カテーテル、膀胱鏡または尿道に置かれる他のデプロイメント装置のワーキングチャネルを通じてデバイスをデプロイメントするために適した線状または細長い形状を含めて、身体、例えば膀胱に薬物送達デバイスをデプロイメントするために適した任意の形状を一般に示す。実施形態では、薬物送達デバイスは、自然に相対的に広がった形状を取ることができ、手動でまたは外部機器を用いて、身体への挿入のための相対的に低いプロファイル形状に変形されてよい。例えば外部機器は、経尿道挿入のために構成されたインサーターであってよい。膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、デプロイメントすると自発的にまたは自然に、身体での保持のための最初の相対的に広がった形状に戻る。一部の実施形態では、デバイスは、スプリング様に挙動し、圧縮負荷に応答して変形する（例えば、デバイスはデプロイメント形状に変形する）が、負荷が除去されると自発的に保持形状に戻る。
【０１７６】
一部の実施形態では、先の段落において記載された膀胱腔内（膀胱内）デバイスの形状変化機能は、上で特定し、参照により本明細書に組み込まれる特許出願公開に開示されたものなどの形状保持フレーム（すなわち「保持フレーム」）をデバイス中に含むことによって提供されてよい。一部の実施形態では、デバイスは、弾性ワイヤー、例えばニチノールなどの超弾性合金であってよい保持フレームが固定された保持フレーム管腔を含んでよい。保持フレームは、先に組み込まれた出願において開示されたものなどの「プレッツェル」形状または別のコイル形状などの保持形状に自発的に戻るように構成されてよい。特に、保持フレームは、膀胱中など身体中にデバイスを保持できる。保持形状は、個体が排尿する際にデバイスが尿中に引き込まれ、排泄されることがないようにする。例えば保持フレームは、デバイスが相対的に低いプロファイル形状で身体に導入されることを可能にし、デバイスが身体内では相対的に広がった形状に戻れるようにし、かつ排尿筋の収縮および排尿に伴う流体力などの予期される力に応答してデバイスが身体内で相対的に低いプロファイル形状を取ることを妨げる弾性限界および弾性率を有し得る。それによりデバイスは、デプロイメントされると偶発的な排出を制限または防止し、個体の膀胱内に保持され得る。
【０１７７】
一部の他の実施形態では、膀胱腔内（膀胱内）デバイスの形状変化機能は、デバイスハウジングを少なくとも部分的に熱成形硬化（thermally  shape  set）弾性ポリマーで形成することによって提供され得る。
【０１７８】
デバイスボディー（すなわちハウジング）を形成するために使用される材料は、デプロイメントおよび保持形状の間をデバイスが移動できるように、少なくとも部分的に弾性または可撓性であってよい。デバイスが保持形状にある場合、保持フレーム部分は、示される通り、薬物リザーバー部分内に置かれる傾向にあり得るが、他の場合に保持フレーム部分は薬物リザーバー部分の内部、外部、上または下に位置していてもよい。デバイスボディーを形成するために使用される材料は、水透過性であってよく、そのため可溶化液（例えば尿）は、デバイスが膀胱内にデプロイメントされると薬物リザーバーに含有されている代謝拮抗物質、免疫調節性薬剤、追加的治療剤、機能的薬剤またはこれらの組合せの非液体形態を可溶化するように薬物リザーバー部分に進入できる。例えば、シリコーンまたは別の生体適合性エラストマー性材料は使用されてよい。他の実施形態では、デバイスボディーは、少なくとも部分的に、水不透過性材料で形成されてよい。
【０１７９】
一部の実施形態では、デバイスボディーは、弾性の、生体適合性ポリマー材料で作られる。材料は、非吸収性または吸収性であってよい。非吸収性材料の例として、ポリ（エーテル）、ポリ（アクリレート）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（ビニルピロリドン（pyrolidones））、ポリ（ビニルアセテート）、ポリ（ウレタン）、セルロース、セルロースアセテート、ポリ（シロキサン）、ポリ（エチレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）および他のフッ素化ポリマー、ならびにポリ（シロキサン）から選択される合成ポリマーが挙げられる。吸収性材料、具体的な生分解性または生体内分解性ポリマーの例として、ポリ（アミド）、ポリ（エステル）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（酸無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリホスファゼン、シュードポリ（アミノ酸）、ポリ（グリセロール−セバシン酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣ）誘導体、アミノアルコールベースポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）およびポリ（クエン酸オクタン−ジオール）（ＰＯＣ）ならびに他の硬化性生体吸収型エラストマーから選択される合成ポリマーが挙げられる。ＰＣベースポリマーは、エラストマー性特性を得るためにリシンジイソシナネートまたは２，２−ビス（ｅ−カプロラクトン−４−イル）プロパンなどの追加的な架橋結合剤を必要とする場合がある。共重合体、混合物および上記材料の組合せも用いられてよい。
【０１８０】
一部の実施形態では、デバイスボディーは、シリコーン、熱可塑性ポリウレタン、エチルビニルアセテート（ＥＶＡ）、またはこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、デバイスボディーは、２つの異なる熱可塑性材料を含み、その１つは親水性熱可塑性ポリウレタンで、薬物透過性であり、他方は薬物不透過性である。薬物不透過性材料は、親水性ポリウレタン、親水性ポリエステルおよび親水性ポリアミドからなる群から選択されてよい。デバイスボディーは、１つまたは複数のこれらの材料を使用して、米国特許公開第２０１６／０３１０７１５号に記載の通り、押出または共押出工程によって形成された環状チューブを含んでよい。
薬物コア
【０１８１】
代謝拮抗物質が膀胱内（膀胱腔内）薬物送達デバイスから送達される実施形態では、薬物は、デバイスが薬物を膀胱中の液（例えば、尿）に制御可能に放出する特定の機序に応じ得る、種々の形態でデバイス中に収容されてよい。一部の実施形態では、薬物は、有利にはデバイスが使用される前に薬物の安定保存を促進でき、有利には保存されるデバイスの薬物ペイロードが、薬物が液体溶液の形態で収容される場合に可能であるよりも小さな容量で保存することを可能にし得る、固体、半固体または他の非液体形態で提供される。一実施形態では、非液体形態は、錠剤、粒剤、粉剤、半固体（例えば、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤またはゲル剤）、カプセルおよびこれらの組合せから選択される。一実施形態では、薬物は、米国特許第８，３４３，５１６号に記載のミニ錠剤などの複数の錠剤の形態である。
【０１８２】
例えば、代謝拮抗物質は、油性または水性ビヒクル中で懸濁液剤、溶液剤または乳剤などの形態を取ってよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有してよい。あるいは、活性成分は、使用前の好適なビヒクル、例えば滅菌、発熱物質不含有水を用いた構成のために、滅菌固体の無菌単離によってまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であってよい。
【０１８３】
一実施形態では、代謝拮抗物質は、デバイスハウジングの放出アパーチャーからの可溶化代謝拮抗物質の徐放のための粘度増強剤を含む１つまたは複数の賦形剤を用いて製剤化される。別の実施形態では、デバイスリザーバーは、代謝拮抗物質および粘度増強剤の両方を含むが、それらは共製剤化されず、代わりにリザーバー内の別個の領域内で、例えば別々の錠剤として提供される。これだけに限らないがポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含めた好適な粘度増強剤は、医薬品分野において公知である。実施形態の一部の変形では、粘度増強剤は、尿素または別の浸透剤と共に提供、例えば製剤化されてよい。
【０１８４】
一実施形態では、代謝拮抗物質は、溶解度増強剤と共に個体に投与される。一実施形態では、溶解度増強剤は尿素である。一実施形態では、尿素は、錠剤または他の固体形態で提供され、膀胱腔内（膀胱内）薬物送達デバイスの薬物リザーバー内に代謝拮抗物質と共にロードされる。尿素は、デバイスに応じて、薬物リザーバー内の浸透圧の生成を促進する浸透剤としても機能する場合がある。特定の実施形態では、代謝拮抗物質および浸透剤は、本明細書に参照により組み込まれるＰＣＴ  ＷＯ２０１５／０２６８１３（Ｌｅｅら）に記載の通り、薬物リザーバーの異なる領域内に位置を定められた別々の錠剤（または他の固体形態）として構成される。
【０１８５】
一部の実施形態では、デバイスは、薬物リザーバー管腔を含んでよい。これらの実施形態の一部では、各薬物リザーバー管腔は、１つもしくは数個の薬物錠剤、または他の固体薬物ユニットを保持してよい。一実施形態では、デバイスは、いくつかの別個の薬物リザーバー管腔内にミニ錠剤などの約１０〜１００個の円柱状薬物錠剤を保持する。ある特定の実施形態では、ミニ錠剤は、約１．５〜約３．１ｍｍなどの約１．０〜約３．３ｍｍの直径および約２．０〜約４．５ｍｍなどの約１．５〜約４．７ｍｍの長さをそれぞれ有し得る。
薬物ハウジング
【０１８６】
本明細書に記載される膀胱腔内（膀胱内）デバイスからの代謝拮抗物質の放出は、異なる作用機序によって駆動および制御されてよい。種々の実施形態では、薬物は、薬物ハウジングの壁を通じた拡散によって、薬物ハウジングの壁の１つもしくは複数の規定のアパーチャーを通じた拡散によって、薬物ハウジングのアパーチャーを通じた浸透圧によって、１つもしくは複数の一過的に形成されたマイクロチャネルを通じた浸透圧によって、膀胱内の尿との接触での薬物製剤の浸食によって、またはこれらの組合せによって膀胱腔内（膀胱内）薬物送達デバイスから放出されてよい。一部の実施形態では、薬物放出は、デバイスハウジングの一部を規定する薬物透過性ポリマーまたはマトリクスコンポーネントを通じた薬物拡散によって制御される。一実施形態では、デバイスは、薬物透過性ポリマーコンポーネントを含む。
【０１８７】
壁の厚さを含むハウジングのサイズは、特に、含有される薬物（および機能的薬剤、ある場合）製剤（単数または複数）の容量、デバイスボディー／ハウジングからの薬物送達の所望の速度、身体内のデバイス移植の意図する部位、デバイスについての所望の機械的完全性、水および尿への所望の放出速度または透過性、初回放出の開始前の所望の誘導時間、ならびに身体への挿入の所望の方法または経路に基づいて選択されてよい。ハウジングがチューブである実施形態では、薄すぎるチューブ壁は十分な機械的完全性を有さない可能性がある一方で、厚すぎるチューブ壁はデバイスからの初回薬物放出のために望ましくない長い誘導時間を経る可能性があり、および／または尿道もしくは他の狭い身体管腔を通じた送達を可能にするための十分な可撓性を有さない可能性があることから、チューブ壁厚はチューブ材料の機械的特性および水透過性に基づいて決定されてよい。
【０１８８】
一部の実施形態では、ハウジングは、内径約２ｍｍ〜約５ｍｍを有する細長い環状チューブであってよい。薬物、およびある場合、機能的薬剤は、細長い環状チューブの内径と実質的に同じ直径を有する固体錠剤であってよい。一部の実施形態では、ハウジングは、薬物を含む１つまたは複数の第１の薬物ユニット、および薬物の放出を促進する機能的薬剤を含む１つまたは複数の第２の薬物ユニットを保持する。第１のユニット錠剤の１つまたは複数は、チューブの管腔の長さ約１ｃｍ〜約３ｃｍに充填されてよく、第２のユニット錠剤の１つまたは複数は、チューブの管腔の長さ約１０ｃｍ〜約１５ｃｍに充填されてよい。一実施形態では、第１のユニット（単数または複数）の容量対第２のユニット（単数または複数）の容量の比は、約０．０５〜約０．５である。錠剤ペイロードの他の長さおよび比も考察される。
【０１８９】
一部の実施形態では、ハウジングは、壁厚０．２ｍｍなどの壁厚０．１〜０．４ｍｍを有する細長い環状チューブであってよい。ハウジング材料は、１つまたは複数の生体適合性エラストマーを含んでよい。ハウジング材料は、ハウジングが２５Ａ、５０Ａ、６５Ａ、７０Ａまたは８０Ａなどの２５Ａ〜８０Ａのデュロメーターを有するように選択されてよい。
【０１９０】
種々の実施形態では、膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、本明細書で提供される方法において記載される膀胱中の尿での薬物の治療有効濃度が維持されるような、膀胱における薬物の濃度を達成するように薬物を持続的または間欠的に放出できる。例えば１時間〜１ヶ月、例えば２時間〜２週間、６時間〜１週間、２４時間〜７２時間などの期間にわたる。ある特定の実施形態では、膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、代謝拮抗物質を１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、例えば２０ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日または２５ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日の量で放出できる。ある特定の実施形態では、これらの放出速度は、本明細書に記載される処置期間にわたって提供される。ある特定の実施形態では、これらの放出速度は、１４日間〜２１日間の処置期間にわたって提供される。
浸透および拡散システム
【０１９１】
ｉｎ  ｖｉｖｏデプロイメントに続いてデバイスは、薬物を放出する。上に記載の通り、放出は、デバイスの内側と外側との間の浸透圧勾配、浸透圧力下でデバイスにおいて薬物が１つまたは複数の開口部または通過ポアを通過することによって、生じ得る。放出は、拡散によっても生じ得、それによって、薬物は、デバイス中の１つもしくは複数の開口部もしくは通過ポアを、および／またはデバイスの内側と外側との間の薬物濃度勾配のためにデバイスの薬物透過性壁を通過する。単一デバイス内でのこれらの放出様式の組合せは可能であり、一部の実施形態では、個々のいずれかの様式では容易に達成できない全体的な薬物放出プロファイルを達成するために好ましい。
【０１９２】
デバイスが薬物を固体形態で含む一部の実施形態では、デバイスからの薬物の溶出は、デバイス内の薬物の溶解に続いて生じる。体液がデバイスに進入し、薬物に接触し、薬物を可溶化し、その後溶解された薬物は、デバイスから拡散する、または浸透圧下もしくは拡散を介してデバイスから流れる。例えば、薬物は、デバイスが膀胱中でデプロイメントされる場合には尿との接触で可溶化されてよい。ある特定の実施形態では、ハウジングの水透過性壁部分は、可溶化された薬物が壁部分を介して放出されるように水溶液中の薬物に透過性である、本明細書で「経壁拡散」とも称される。デバイスが移植された後、水または尿は壁を通じて透過し、リザーバーに進入し、機能的薬剤および／または薬物を可溶化する。次いで薬物は、デバイスの内側と外側との間の薬物濃度勾配によって、制御された速度で壁を通じて直接拡散する。例えば、ハウジングおよび／または任意の水もしくは薬物透過性壁部分は、シリコーン、熱可塑性ポリウレタン、エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート（ＥＶＡ）、またはこれらの組合せであってよい。
【０１９３】
一部の実施形態では、膀胱腔内（膀胱内）デバイスは、２２５ｍｇのゲムシタビンの単位濃度を含有できる。これらの実施形態の一部では、デバイスは、７日間にわたってまたは３週間にわたって、個体に約１００〜約２２５ｍｇのゲムシタビン（例えば、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約２２０ｍｇ）代謝拮抗物質ｍｇを送達するように構成されてよい。
【０１９４】
特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、両者とも参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２０１４／１４５６３８および米国特許公開第２０１６／０３１０７１５号に記載される、透過システムを含んでよい。一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、第１の壁構造および親水性の第２の壁構造を境界とした、閉じた薬物リザーバー管腔；ならびに薬物リザーバー管腔中に含有された代謝拮抗物質を含む薬物製剤を有するハウジングを含み、第１の壁構造は水に対して透過性または不透過性および薬物に対して不透過性であり、第２の壁構造は代謝拮抗物質に対して透過性である。
【０１９５】
一部の実施形態では、デバイスハウジングは、第１の壁構造としての役割を果たす第１の材料および第２の壁構造としての役割を果たす第２の材料から作製されているデバイスの薬物リザーバーの境界となってそれを規定している壁を有し、それにより薬物放出は基本的に第２の材料を通じてだけ生じる。一実施形態では、デバイスは、アパーチャーを含まず；薬物放出は第２の壁構造を通じた拡散によってのみである。本明細書において使用される用語「薬物に対して不透過性」および「水に対して不透過性」は、治療放出期にわたって壁構造を通じて薬物または水が基本的に放出されない、薬物または水に対して実質的に不透過性である壁構造を指す。膀胱での使用のために、患者への不快感および刺激を回避または緩和するためにデバイスが排尿筋収縮中に対応していること（すなわち、容易に曲がる、柔らかい感触）が望ましい。したがって、構築物の第１および第２の材料のデュロメーターは、設計検討事項であり、高デュロメーター材料の割合は、膀胱での対応性を適切に保ちながら所与のサイズのデバイスハウジングを構築することにおいて制限される場合がある。例えば、シリコーンチューブは５０Ａ〜７０Ａのショア硬度を有する場合があるが、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（商標）熱可塑性ポリウレタン（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐ．）は、８０Ａ〜６５Ｄなどの７０Ａより大きなショア硬度を有する場合がある。したがって、水膨潤親水性、薬物透過性の第２の材料からデバイス全体を作製するよりも、これら２つの異なるポリマー材料の組合せを利用することは有利である場合がある。
【０１９６】
第１および第２の壁構造の配置は、種々の形態を取ってよい。ある特定の実施形態では、第１の壁構造は円柱状チューブであり、第２の壁構造は円柱状チューブの少なくとも一方の末端に配置された端壁である、または第１の壁構造と第２の壁構造とは互いに隣接し、一緒に円柱状チューブを形成する。すなわち、薬物放出は、閉じたデバイスハウジングの部分を規定する薬物透過性コンポーネントを通じた薬物拡散によって制御される。薬物透過性壁構造は、デバイスからの制御された薬物拡散の所望の速度を提供するように位置を定められ、寸法を決められ、材料特性を有し得る。一実施形態では、薬物透過性壁は、チューブの末端またはその近くのチューブの管腔中に、任意選択で内側のワッシャーと外側のワッシャーの間に挟まれるかたちで、安定化されたディスクを含んでよい。別の実施形態では、薬物透過性壁は、管状ハウジングの側壁の一部、または管状ハウジングの末端に位置を定められたエンドプラグの一部である。
【０１９７】
長さおよび幅、例えば水透過性材料で形成された壁部分は、デバイスハウジングによって規定されるリザーバーへの水流の所望の速度を提供するように選択される。一実施形態では、水透過性壁部分の幅は、管腔軸に垂直な横断面で見た場合に壁を規定する弧の角度によって数量化される。デバイスハウジングの水透過性領域（単数または複数）は、浸透水浸出の選択された面積、したがって速度をもたらすように、さらに好適な生体適合性エラストマーで形成されたデバイスの好適な全体的寸法および弾性を有利に維持するように制御されてよい。有利には、共押出工程によってデバイスハウジングを形成することによって、水透過性領域（単数または複数）の構造的多様性は、処理パラメーターの選択により従来の共押出設備を用いて創出することができ、それにより複数の構造のデバイス立体配置を費用効率良く製造する能力を有益に提供する。一部の実施形態では、水透過性領域（単数または複数）の長さは、デバイスの全長の一部のみにわたる。そのような実施形態では、したがって、長期間にわたって望ましいレベルでの薬物放出の速度を保ちながら、水透過性領域（単数または複数）のより大きな弧の角度を用い得る。
【０１９８】
一部の実施形態では、壁は、壁の外周にわたって厚さが様々であってよい、例えば薬物透過性部分は薬剤不透過性部分の厚さより薄い厚さを有してよい。さらに、より薄い薬物透過性壁構造は、隣接する、より厚い薬物不透過性壁構造に対して種々の位置に配置されてよい。一部の実施形態では、薬物放出は、閉じたデバイスハウジングの部分を規定する薬物透過性コンポーネントを通じた薬物拡散によって制御される。薬物透過性壁構造は、デバイスからの制御された薬物拡散の所望の速度を提供するように位置を定められ、寸法を決められ、材料特性を有し得る。
【０１９９】
一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、互いに隣接し、一緒に薬物リザーバー管腔を規定するチューブを形成する第１の壁構造および第２の壁構造を含むハウジング；ならびに薬物リザーバー管腔中に含有された薬物を含み、（ｉ）第２の壁構造または、第１の壁構造および第２の壁構造の両方は、水に対して透過性である、（ｉｉ）薬物が第２の壁構造を通じた拡散によってｉｎ  ｖｉｖｏで放出可能であるように、第１の壁構造は薬物に対して不透過性であり、第２の壁構造は薬物に対して透過性である、（ｉｉｉ）第２の壁構造は、チューブの長軸方向に垂直の横断面でチューブの横断面面積の９０パーセント未満を占める、（ｉｖ）ならびに第１の壁構造は、第１のポリウレタン組成物を含む。
【０２００】
一部の実施形態では、デバイスは、第１の閉じた末端と第２の閉じた末端の間に延在する薬物リザーバー管腔；および薬物リザーバー管腔中に含有された薬物を有する細長い弾性ハウジングを含み、（ｉ）ハウジングは、薬物に対して不透過性である第１の材料で全体が形成されている第１の環状セグメント、および薬物に対して透過性である第２の材料から少なくとも部分的に形成されており、第２の環状セグメント中の第２の材料を通じた拡散によってｉｎ  ｖｉｖｏで薬物を放出するように構成された第２の環状セグメントを含む管状壁構造を含む、ならびに（ｉｉ）第１の環状セグメントは、一体に形成され、第２の環状セグメントの第１の末端に接続された第１の末端を有する。
【０２０１】
一部の実施形態では、薬物リザーバー管腔を規定する壁は、厚さが様々であってよい。異なる厚さの壁を有するハウジングは、ハウジングの可撓性、圧縮性または両方を改善できる。異なる壁厚は、薬物リザーバー管腔内の固体薬物ユニットを固定することに役立つ場合もある。
【０２０２】
一部の実施形態では、膀胱腔内（膀胱内）デバイスボディー、またはハウジングは、組み立て工程の際に薬物ペイロードの薬物リザーバーへのロードに続く密封を必要とする開放部を（例えば、環状チューブの反対側の末端に）含んでよい。一体型ハウジングおよびモジュール式ハウジングユニットを含む、ハウジングのこれらの規定の開放部または末端のいずれかは、所望の場合、開放部を閉じるために密封されてよい。この密封は、密封物質または構造を用いて達成されてよい。密封構造は、特に、ステンレス鋼などの金属、シリコーンなどのポリマー、セラミックもしくはサファイアもしくは接着剤またはこれらの組合せを含む生体適合性材料から形成されてよい。密封物質または構造は、生分解性または生体内分解性であってよい。一実施形態では、医療用グレードシリコーン接着剤または他の接着剤は、開放部に液体または実効性の形態でロードされ、次いで、ハウジング開放部を密封するようにその中で硬化する。一部の実施形態では、ハウジングは、デバイスからの薬物の放出のための１つまたは複数の予め規定されたアパーチャーを含む。これらの薬物放出アパーチャーは、密封された規定の開放部ではない。他の実施形態では、ハウジングは、予め規定された薬物放出アパーチャーを含まない。
【０２０３】
一部の実施形態では、デバイスは、予め規定された薬物放出アパーチャー（すなわち開口部）を用いずに薬物を放出する。予め規定された薬物放出アパーチャーを用いないデバイスからの薬物の放出は、拡散または浸透圧によって駆動されてよい。そのような好適な「非開口部」放出システムの例は、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１４／１４４０６６号（ＴＢ１３０）および米国特許出願公開第２０１４／０２７６６３６号（ＴＢ１３４）に記載されている。
【０２０４】
特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、本明細書に参照により組み込まれる米国特許公開第２０１６／０１９９５４４号、米国特許第８，６７９，０９４号および米国特許公開第２０１６／０００８２７１号に記載される浸透システムを含んでよい。
【０２０５】
一部の実施形態では、デバイスは、リザーバーを規定するハウジング；薬物を含む、リザーバー内に含有される第１のユニット；およびハウジングからの薬物のｉｎ  ｖｉｖｏ放出を促進する機能的薬剤を含む、第１のユニットとは別個の位置でリザーバー内に含有される第２のユニットを含む。一部の実施形態では、第１のユニットは少なくとも１つの薬物（例えば、ゲムシタビンなどの代謝拮抗物質）を含む１つまたは複数の固体錠剤を含み、第２のユニットは１つまたは複数の固体錠剤（例えば、尿素などの浸透剤を含む）を含む。一部の実施形態では、ハウジングは、第１および第２のユニットのすべての固体錠剤が整列して含有された管腔（すなわち、リザーバー）を有する細長いエラストマー性チューブの形態である。固体錠剤の直径は、管腔の直径と実質的に同じであってよい。
【０２０６】
浸透放出が所望の薬物放出様式である場合、第２のユニット中の機能的薬剤は、薬物の浸透放出を促進する浸透剤を含んでよい。例えば、浸透剤は、浸透剤が可溶化および／または続く薬物の放出を促進するように、薬物より高い溶解度を有してよい。これは、浸透送達に基づくデバイスから、典型的には拡散を介してだけ送達される低溶解度の、または他の薬物の送達を有利に可能にする。デバイスは、浸透圧勾配を達成するために十分な容量の機能的薬剤および／または薬物が可溶化される誘導期を示す場合がある。
【０２０７】
次に、デバイスは、長期間のゼロ次放出速度に続いて、減衰期にわたる低減された、非ゼロ次放出速度を示す場合がある。所望の送達速度は、これらだけに限らないが、水透過性壁の表面面積および厚さ；壁を形成するために使用される材料の水への透過性；アパーチャーの形状、サイズ、数および配置；ならびに薬物および機能的薬剤の溶解プロファイルを含めたデバイスの種々のパラメーターを制御すること／選択することによって達成できる。
【０２０８】
本明細書に記載されるデバイスは、拡散を介して、単独でまたは浸透放出と組み合わせて薬物を放出するように構成されてもよい。デバイスは、可溶化された薬物がハウジングの一部またはその１つもしくは複数のアパーチャーを通じて通過できるように構成されてよい。
【０２０９】
あるいは、または水透過性壁部分と組み合わせて、ハウジングはｉｎ  ｖｉｖｏでリザーバーに液が進入できるように構成された少なくとも１つのアパーチャーを含んでよい。ハウジングは、可溶化された薬物がそれを通過できるように構成された１つまたは複数のアパーチャーまたは通過ポアも含んでよい。
【０２１０】
浸透システムの一部の実施形態では、デバイスハウジングは、水透過性である第１のエラストマー性材料および水不透過性である第２のエラストマー性材料を含み、両材料はハウジングに含有される薬物に対して不透過性であるように選択される。
【０２１１】
図８Ａ〜８Ｃは、本明細書に記載される方法において有用な膀胱内デバイスの一実施形態を例示する。デバイス１００は薬物リザーバー部分１０２および保持フレーム部分１０４を含む。図８Ａでは、デバイス１００は、個体の膀胱内での保持のために適した相対的に広がった形状で示されている。図８Ｃでは、デバイス１００は、例えば患者の尿道へのおよびそれを通る、ならびに膀胱への挿入のための、膀胱鏡または他のカテーテルなどのデプロイメント装置２００のワーキングチャネル２０２を通じたデプロイメントのための相対的に低いプロファイル形状で示されている。膀胱へのデプロイメント（デバイスの放出）に続いて、デバイス１００は膀胱内に薬物送達デバイスを保持するための相対的に広がった形状を取り得る。例示される実施形態では、薬物送達デバイス１００の薬物リザーバーおよび保持フレーム部分１０２、１０４は、長軸方向に整列され、一体で形成されるか、でなければそれらの長さにわたって互いに連結される。
【０２１２】
薬物送達デバイス１００は、薬物リザーバー管腔１０８および保持フレーム管腔１１０を規定する弾性または可撓性デバイスボディー１０６を含む。薬物リザーバー管腔１０８は、薬物リザーバー部分１０２を形成するように複数の固体薬物ユニット１１２の形態である薬物（例えば、代謝拮抗物質）を収容するように構成される。隣接する薬物ユニット１１２間に形成される間隙１１６または割れ目は、薬物錠剤１１２が互いに関して動けるようにし、それによりデバイス１００は、薬物が固体形態でロードされているにも関わらず可撓性である。保持フレーム管腔１１０は、保持フレーム部分１０４を形成するように保持フレーム１１４を収容するように構成される。
【０２１３】
図８Ｂの横断面図に示す通り、デバイスボディー１０６は、薬物リザーバー管腔１０８を規定するチューブまたは壁１２２、および保持フレーム管腔１１０を規定するチューブまたは壁１２４を含む。チューブ１２２、１２４および管腔１０８、１１０は、実質的に円柱状であり、薬物リザーバー管腔１０８が保持フレーム管腔１１０より相対的に大きな直径を有していてよいが、他の立体配置は、例えば、送達される薬物の量、保持フレームの直径、およびデプロイメント装置の内径などのデプロイメントの留意事項に基づいて選択されてよい。デバイスボディー１０６は、成形または押出などを介して一体で形成されてよいが、チューブ１２２、１２４の別々の構築および組み立ては可能である。保持フレーム管腔１１０を規定する壁１２４は薬物リザーバー管腔１０８を規定する壁１２２の全長に沿って伸長してよく、そのため、示される通り、保持フレーム管腔１１０は薬物リザーバー管腔１０８と同じ長さを有するが、他の実施形態では、一方の壁は他方の壁より短くてよい。さらに、断続的な接着は用いられ得るが、例示される実施形態では、２つの壁１２２、１２４はデバイスの全長に沿って接着している。
【０２１４】
図８Ａに示す通り、薬物リザーバー管腔１０８は、直列配置でいくつかの薬物ユニット１１２がロードされている。例えば、約２０〜約８０個の間の薬物ユニット１１２などの約１０〜約１００個の間の薬物ユニット１１２がロードされていてよい。薬物ユニットは、例えば、錠剤、ビーズまたはカプセルであってよい。本質的に任意の数の薬物ユニットが、リザーバーおよび薬物ユニットのサイズに応じて使用されてよい。薬物リザーバー管腔１０８は、薬物リザーバー管腔１０８の反対側の末端での相対的に円形の開放部として示される開放端１３０および１３２を含む。開放部の少なくとも１つは、デバイスのロードおよび組み立ての際に薬物リザーバー管腔１０８に入れられる薬物ユニット１１２の移入をもたらす。
【０２１５】
エンドプラグ１２０は、薬物ユニット１１２のロード後に開放部１３０および１３２を塞ぐ。エンドプラグ１２０は、円柱状であってよく、摩擦接触および／もしく接着剤または他の固定手段によって薬物リザーバー管腔１０８に固定されてよい。各エンドプラグ１２０は、例示される通り、薬物リザーバー管腔１０８から薬物を放出するための通路を提供するためにアパーチャー１１８を含む。一部の代替的実施形態では、エンドプラグの１つだけがアパーチャーを含む。一部の他の代替的実施形態では、エンドプラグはいずれもアパーチャーを含まず、これらの実施形態の一部では、チューブ壁１２２は、それを通じた薬物の放出のための規定のアパーチャーを含む。
【０２１６】
保持フレーム管腔１１０には、図８Ａに示される重複コイル形状に（熱的に）形状が硬化されるニチノールワイヤーなどの弾性ワイヤーであってよい保持フレーム１１４がロードされる。保持フレーム１１４は、デバイス１００が相対的に低いプロファイル形状で身体に導入されることを可能にし、デバイス１００が身体内では相対的に広がった形状に戻れるようにし、かつ排尿筋の収縮および排尿に伴う流体力などの予期される力に応答してデバイスが身体内で相対的に低いプロファイル形状を取ることを妨げる弾性限界および弾性率を有してよい。
浸食ベースシステム
【０２１７】
低溶解度薬物を含む錠剤を使用する場合がある一部の実施形態では、薬物は、錠剤面を露出してデバイスに固定された錠剤形態で提供され、その結果、米国特許第９，１０７，８１６号に記載の通り、デバイスからの薬物の放出は、制御された浸食／溶解によって生じる。一部の実施形態では、デバイスは、モジュール式ハウジングを含んでよい。モジュール式ハウジングは、少なくとも２つの別々のハウジングユニットから典型的には形成され、各ユニットは少なくとも１つの固体薬物ユニットを収容する。各ハウジングユニットを形成する材料は、固体薬物ユニットを収容できる少なくとも１つの薬物リザーバー管腔を規定する。薬物リザーバー管腔は、１つまたは複数の規定の開放部を有してよい。例えば、薬物リザーバー管腔は、それに収容される少なくとも１つの固体薬物ユニットの対応する反対側の末端表面を露出する、２つの対向する開放部を有してよい。ある特定の実施形態では、モジュール式ハウジング中の少なくとも２つの別々のハウジングユニットは、保持フレームによって直接または間接的に接続されている。一部の実施形態では、モジュール式ハウジングユニットは、「ブレスレット」デザインを形成するように保持フレーム上に置かれてよい。デバイスは、１つのハウジングユニットまたは複数のハウジングユニットを有してよい。ハウジングユニットの数は、それらが接続される保持フレームのサイズによってだけ限定され得る。
【０２１８】
一部の実施形態では、別々のハウジングユニットの１つまたは複数は、共有保持フレームがそれを通じて伸長される保持フレーム管腔を含む。ある特定の実施形態では、各ハウジングユニットの保持フレーム管腔および薬物リザーバー管腔は、互いに平行に配置されている。特定の実施形態では、各ハウジングユニットの保持フレーム管腔および薬物リザーバー管腔は、互いに垂直に配置されている。さらなる実施形態では、各ハウジングユニットの保持フレーム管腔および薬物リザーバー管腔は、５、１０、３０、４５、６０または８５°などの０°（平行）および９０°（垂直）以外の角度で配置されている。さらなる実施形態では、本明細書に記載されるデバイスは、次の立体配置：（１）保持フレーム管腔および薬物リザーバー管腔が互いに実質的に平行に配置されている、（２）保持フレーム管腔および薬物リザーバー管腔が互いに実質的に垂直に配置されている、ならびに（３）保持フレーム管腔および薬物リザーバー管腔が０°（平行）および９０°（垂直）以外の角度で配置されている、の少なくとも２つを含む２つまたはそれよりも多いハウジングユニットを含む。
一体型シリコーン薬物送達システム
【０２１９】
一部の実施形態では、デバイスは、本明細書にその全体が参照により組み込まれるＷＯ２０１５／２００７５２に記載される弾性ポリマー薬物マトリクスを含んでよい。
複数の放出部分を含むデバイス
【０２２０】
特定の実施形態では、デバイスは、少なくとも２つの薬物放出部分を含み、その全体が本明細書に参照により組み込まれるＷＯ２０１１／０３１８５５に記載の通り、少なくとも１つの放出部分は別の放出部分とは異なる速度で薬物を放出する。放出部分は、特に、異なる立体配置を有することによって、異なる薬物製剤を収容することによって、もしくは異なる放出機序を用いることによってまたはこれらの組合せで、異なる放出速度を達成できる。放出部分は、所望の放出プロファイルを達成するために組み合わされてよい。例えば、デバイスは、特に、初回放出の開始前に異なる誘導もしくは遅滞時間を示す、放出開始後に異なる速度もしくは異なる放出曲線に従って薬物を放出する、または薬物ロードが実質的に使い果たされるまでに異なる期間にわたって薬物を放出する、またはこれらの組合せである放出部分を含んでよい。異なる放出部分は、全体としての薬物送達デバイスからの所望の放出プロファイル、例えば、比較的短い初期遅滞時間を示し、その後、長期間にわたって比較的一定速度での持続された放出を示す放出プロファイルを達成するように組み合わされてよい。
【０２２１】
一部の実施形態では、デバイスは、従来の薬物錠剤よりも小さなサイズであってよいいくつかの固体薬物錠剤の形態での薬物をロードされる。デバイスが身体への薬物の放出を制御することから、薬物それ自体は薬物放出を制御する賦形剤をほとんどまたは全く含まなくてよい。代わりに、薬物錠剤に存在する賦形剤は、主にまたは完全に、錠剤化工程またはｉｎ  ｖｉｖｏでの可溶化を促進するために存在してよい。したがって、デバイスは容量または重量ベースで高薬物ペイロードを提供でき、さらにデバイスは、侵襲性が最小限の方式でのｉｎ  ｖｉｖｏデプロイメントのために十分に小さくてよい。
【０２２２】
薬物ハウジングは、移植またはｉｎ  ｖｉｖｏ可溶化に続いて液体または半固体形態での薬物の放出（egress）も可能にできる。壁は、その全長に沿って薬物ハウジングを通じた薬物流出を可能にする薬物透過性材料から形成されてよい。壁は、少なくとも部分的に薬物形態に応じて薬物に対して半透過性である材料から形成されてもよい。例えば、壁は、荷電形態などの１つの形態で薬物に対して透過性であってよいが、未荷電形態などの別の形態（例えば塩基形態対塩形態）ではそうでなくてよい。壁は、薬物が薬物ハウジングから出られるように、完全に壁を貫通して形成された１つまたは複数の開放部または通路を含んでもよい。
【０２２３】
薬物ハウジングは、直列配置で薬物ハウジング内に整列され、薬物ハウジングの反対側の末端の進入開放部を閉じるプラグなどの密封構造を用いて薬物ハウジング内に封入されているいくつかの固体薬物錠剤の形態で、薬物を収容する。隣接する薬物錠剤の間に形成された間隙または割れ目は、薬物錠剤を互いに関連して移動できるようにし、そのためデバイスは固体形態で薬物をロードされているにもかかわらず可撓性である。
【０２２４】
薬物部分は、本明細書に記載の特徴または立体配置の任意の組合せを有してよく、アパーチャーが提供され、省かれ、通過ポアで置換され、または追加的アパーチャーもしくは通過ポアで増強されてよく；ハウジングはオープンセル構造またはクローズドセル構造を含む多孔性壁を有してよく；１つまたは複数の分解可能タイミング構造または放出調節構造は、ハウジングを伴っていてよい、あるいはその任意の組合せを意味する。
【０２２５】
薬物錠剤は、薬物ハウジングの立体配置に応じて直列配置以外の任意の配置で整列されてよい。薬物錠剤は、例示される薬物ハウジング全体ではない薬物ハウジングの任意の部分に充填されてよい。シリコーン接着剤などの充填材は、薬物錠剤がロードされていない薬物ハウジングの任意の部分に充填されて使用されてよく、空気が使用される場合があり、デバイスの浮力が増大される。薬物錠剤の組成は、同じであってよく、またはデバイスに沿って変化していてもよい。薬物は、他の液体、半固体または固体形態（例えば、粒剤）などの薬物錠剤以外の形態であってもよい。
【０２２６】
特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、単一の保持部分を伴う少なくとも２つの別個のまたは分けられた薬物部分を含む。薬物部分はそれぞれ保持部分を伴う別々の薬物ハウジングであってよく、または薬物部分は保持部分を伴う単一の薬物ハウジング内の別々のエリアであってよい。
【０２２７】
各薬物部分は、薬物部分を第２の薬物部分から分離している、薬物ハウジングの壁の一部および少なくとも１つの分割構造によって規定されてよい。分割構造は、特に、シリンダー、球またはディスクなどのハウジングに挿入されるプラグであってよく、そのサイズまたは接着剤を用いて適切な位置に固定される。分割構造は、成形によってなどそこで直接形成されたハウジングの一部であってよい。
【０２２８】
少なくとも２つの別個の部分を含むデバイスは、対応する数の薬物リザーバーからの少なくとも２つの薬物ペイロードの徐放のために適し得る。２つの別個の部分は、本明細書に記載の通り、同じ立体配置または異なる立体配置を有していてよい。２つの薬物ペイロードは、特に、活性成分含有量もしくは賦形剤含有量などの含有量；塩形態もしくは塩基形態などの形態；液体、半固体もしくは固体状態などの状態；またはこれらの組合せに関して互いに同じであってよく、または互いに異なっていてよい。したがって、２つの別個の部分は、２つの薬物ペイロードを同時にもしくは異なる時期に、同じ速度でもしくは異なる速度で、同じ放出機序もしくは異なる放出機序を介して、またはこれらの任意の組合せで放出できる。
【０２２９】
例えば、１つの薬物部分は移植後比較的速やかにその薬物ペイロードを放出するように構成されてよく、別の薬物部分は放出開始前に誘導時間を経るように構成されてよいし、またはこれらの組合せであってもよい。異なる薬物部分の２つのペイロードの放出開始は、段階的であってよい。急速放出薬物部分の例として、比較的薄い壁を有するシリコーンチューブなどの比較的即効性の浸透ポンプとして作動する薬物部分、液体形態もしくは特別に製剤化された固体形態などの急速放出形態で薬物をロードされた薬物部分、比較的即効性の分解可能タイミング構造を伴う薬物部分、またはこれらの組合せが挙げられる。したがって、デバイスは、初期急性期中および維持期中に薬物を放出できる。
【０２３０】
別の例として、１つの薬物部分は、その薬物ペイロードを他の薬物ペイロードよりも比較的速い速度で放出するように構成されてよい。例えば、１つの薬物部分は、移植後比較的速やかに開始される拡散性放出のために低水溶性で薬物ペイロードを収容してよく、別の薬物部分は、誘導期後の浸透放出のために高水溶性である薬物ペイロードを収容してよい。別の例として、１つの薬物部分は、即効性の分解可能タイミング膜を有するアパーチャーを通じた急速放出のための液体状態で薬物ペイロードを収容でき、別の薬物部分は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの可溶化に続く遅延放出のために固体錠剤の別の薬物ペイロードを収容できる。さらに別の例として、１つの薬物部分は比較的硬い壁を有してよい一方で、別の薬物部分は、拡散による放出速度を増大できるその壁を貫通するように形成された、いくつかのアパーチャーもしくはポア、または壁を通じた水もしくは薬物の透過の増大により放出速度を増大させることができるクローズドセル多孔性壁を有してよい。
【０２３１】
放出部分は、所望の放出プロファイルを達成するように組み合わされてよい。例えば、デバイスは、特に、初回放出の開始前に異なる誘導もしくは遅滞時間を示す、放出開始後に異なる速度もしくは異なる放出曲線に従って薬物を放出する、または薬物ロードが実質的に使い果たされるまでに異なる期間にわたって薬物を放出する、またはこれらの組合せである放出部分を含んでよい。異なる放出部分は、全体としての薬物送達デバイスからの所望の放出プロファイル、例えば、比較的短い初期遅滞時間を示し、その後、長期間にわたって比較的一定速度での持続された放出を示す放出プロファイルを達成するように組み合わされてよい。
【０２３２】
複数の異なる薬物部分を単一のデバイスに組み合わせることによって、デバイスは、代謝拮抗物質の所望の放出プロファイルを示すことができる。全体としてのデバイスからの放出プロファイルは、別個の部分の放出プロファイルの合計であってよく、例えば、放出開始前の最小の遅滞時間を示す第１の部分、浸透圧勾配が発達する短い誘導期間を示す第２の部分、および分解可能構造が溶解または分解することから開始前の長い遅延を示す第３の部分を含む。任意の１つの部分から放出が始まると、放出速度は長期間、相対的にゼロ次であってよく、減衰の期間が続く。３つの異なる部分は例であり、別個の部分の任意の数または組合せが所望の放出プロファイルを達成するために使用されてよいことは注目されるべきである。
【０２３３】
異なる薬物部分は、単一の管状ハウジング内で単に分けられたエリアであるため、デバイスは、構築およびデプロイメントのために有利には相対的に単純であってよく、さらに異なる薬物部分は、異なる薬物ペイロード、アパーチャー配置および分解可能タイミング構造のために異なる放出プロファイルを示す。薬物部分が、例えば異なる材料、厚さまたは多孔性セル構造の壁を使用する他の実施形態では、ハウジングは、その長さが様々であってもよく、別々の薬物ハウジングが使用されてもよい。したがって、徐放は、様々な方式で達成されてよい。
ゲル
【０２３４】
別の実施形態では、コーティング物質は、膀胱壁に（例えば、膀胱内の尿路上皮エリアに）膀胱内で適用されてよく、コーティング物質は、代謝拮抗物質または他の薬物、およびコーティング物質の膀胱壁への接着性を促進し、処置期間にわたる薬物の持続的な徐放を提供する１つまたは複数の賦形剤材料を含む。コーティング物質は、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、フィルム剤、乳液ゲル剤、錠剤、ポリマー剤、またはこれらの組合せなどの粘膜付着性製剤であってよい。粘膜付着性製剤ポリマーとして、ハイドロゲルまたは親水性ポリマー、ポリカルボフィル（すなわちカーボポールなど）、キトサン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、レクチン、ポリエチレングリコレート化ポリマー、セルロースまたはこれらの組合せが挙げられ得る。好適なセルロースとして、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒロドキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはこれらの組合せが挙げられる。コーティング物質は、透過増強剤を含んでよい。透過増強剤の非限定的な例として、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、脂質、界面活性剤またはこれらの組合せが挙げられる。コーティング物質は、コーティング物質が膀胱壁に結合できるように膀胱内でデプロイメントされてよい。
【０２３５】
コーティング物質は、デプロイメント装置を使用して膀胱内でデプロイメントされてよい。デプロイメント装置は、意図する移植部位に達するように身体の天然の管腔を導くために設計された任意のデバイスであってよい。膀胱内でのデプロイメントのために、デプロイメント装置は膀胱へ患者の尿道を通過するためにサイズ決めされ形づくられる。デプロイメント装置は、カテーテルもしくは膀胱鏡などの公知のデバイスまたは特別に設計されたデバイスであってよい。デプロイメント装置は、身体内にコーティング物質をデプロイメントするために使用され、次に身体から除去され、コーティング物質すべてが身体に移植される。移植されると、コーティング物質は、長期間身体へ薬物を放出できる。同等の手順は、本明細書に記載のデバイスまたは薬物のいずれかを他の天然の管腔を通じて身体の他の部分にデプロイメントするために使用できる。例えば、デプロイメント装置は、尿道を通じてデプロイメント装置を通過させることによって液体薬物または薬物製剤を膀胱内にデプロイメントさせるために使用できる。
代謝拮抗物質および第２の薬剤を含むデバイス
【０２３６】
一部の実施形態では、本明細書で提供される膀胱腔内（膀胱内）デバイスは免疫調節性薬剤を含む。これらの実施形態の一部では、本明細書で提供される膀胱腔内（膀胱内）デバイスは免疫調節性薬剤および代謝拮抗物質を含む。一部の実施形態では、免疫調節性薬剤および代謝拮抗物質は、異なる速度で送達される。
ＩＩＩ．キット
【０２３７】
本明細書では、代謝拮抗物質および免疫調節性薬剤を含むキットが提供される。一部の実施形態では、キットは、代謝拮抗物質を含む膀胱腔内（膀胱内）デバイスを含む。一部の実施形態では、キットは、免疫調節性薬剤と共にパッケージされた代謝拮抗物質を含む膀胱腔内（膀胱内）デバイスを含む。一部の実施形態では、キットは、代謝拮抗物質および免疫調節性薬剤を含む膀胱腔内（膀胱内）デバイスを含む。
ＩＶ．例示的実施形態
実施形態１．個体における下部尿路の尿路上皮癌を処置する方法であって、有効量の代謝拮抗物質を個体に投与するステップを含み、代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に送達される、方法。
実施形態２．個体における下部尿路の尿路上皮癌に対する免疫応答を増強する方法であって、有効量の代謝拮抗物質を個体に投与するステップを含み、代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に送達される、方法。
実施形態３．個体の下部尿路の尿路上皮癌の再発または進行を低減させる方法であって、有効量の代謝拮抗物質を個体に投与するステップを含み、代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に送達される、方法。
実施形態４．下部尿路の尿路上皮癌を有する個体におけるがん免疫療法のために腫瘍微小環境を改善する方法であって、有効量の代謝拮抗物質を個体に投与するステップを含み、代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に送達される、方法。
実施形態５．下部尿路の尿路上皮癌を有する個体を、放射線治療のために感作する方法であって、有効量の代謝拮抗物質を個体に投与するステップを含み、代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に送達される、方法。
実施形態６．代謝拮抗物質がヌクレオシドアナログである、実施形態１から５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態７．代謝拮抗物質がゲムシタビンである、実施形態６に記載の方法。
実施形態８．代謝拮抗物質が、少なくとも約２４時間の期間をかけて膀胱中に持続的に送達される、実施形態１から７のいずれかに記載の方法。
実施形態９．代謝拮抗物質が、送達の第１の時期において第１の放出速度で送達され、その後、第２の放出速度を有する送達の第２の時期が続く、実施形態１から８のいずれかに記載の方法。
実施形態１０．代謝拮抗物質が、送達の第１の時期において第１の用量で送達され、その後、送達の第２の時期において第２の用量で送達される、実施形態１から９のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１１．第１の時期および第２の時期が連続的である、実施形態９または１０に記載の方法。
実施形態１２．第１の時期および第２の時期が、休薬期間によって分離される、実施形態９または１０に記載の方法。
実施形態１３．代謝拮抗物質が、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の用量で送達される、実施形態１から９のいずれかに記載の方法。
実施形態１４．尿中のゲムシタビンの濃度が、送達期間の間約０．１μｇ／ｍＬ〜約２００μｇ／ｍＬである、実施形態１から１３のいずれかに記載の方法。
実施形態１５．尿中の代謝拮抗物質の濃度が、送達期間の間約１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬである、実施形態１４に記載の方法。
実施形態１６．尿中の代謝拮抗物質の濃度が、送達期間の間約１０μｇ／ｍＬである、実施形態１５に記載の方法。
実施形態１７．個体の血漿中の代謝拮抗物質濃度が、約１μｇ／ｍｌ未満である、実施形態１から１６のいずれかに記載の方法。
実施形態１８．代謝拮抗物質の送達の際に、個体の尿中の代謝拮抗物質対血漿中の代謝拮抗物質の比が、約５００：１よりも大きい、実施形態１から１７のいずれかに記載の方法。
実施形態１９．代謝拮抗物質が、少なくとも１ヶ月間かけて送達され、各代謝拮抗物質送達期間が、少なくとも１日間であり、各代謝拮抗物質送達期間間の間隔が、約１週間以下である、実施形態１から１８のいずれかに記載の方法。
実施形態２０．ａ）個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が少なくとも約０．１μｇ／ｍＬである、第１の代謝拮抗物質送達期間；ｂ）休薬期間；およびｃ）個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が約０．１μｇ／ｍＬよりも高い、第２の代謝拮抗物質送達期間を含む、実施形態１から１９のいずれかに記載の方法。
実施形態２１．尿中の代謝拮抗物質の濃度が、休薬期間の少なくとも半分にわたって約１μｇ／ｍＬよりも高い、実施形態２０に記載の方法。
実施形態２２．有効量の第２の薬剤を個体に投与するステップをさらに含む、実施形態１から２１のいずれか一項に記載の方法。
実施形態２３．第２の薬剤が、代謝拮抗物質送達が開始される時点で送達される、
実施形態２２に記載の方法。
実施形態２４．第２の薬剤が、代謝拮抗物質送達が開始される前に送達される、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２５．第２の薬剤が、代謝拮抗物質送達が開始された後に送達される、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２６．第２の薬剤が、代謝拮抗物質送達が終結された後に送達される、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２７．代謝拮抗物質送達期間と第２の薬剤送達期間とが互いに重複する、実施形態２２から２６のいずれか一項に記載の方法。
実施形態２８．代謝拮抗物質送達期間と第２の薬剤送達期間とが非重複である、実施形態２２から２６のいずれか一項に記載の方法。
実施形態２９．第２の薬剤が、全身的に送達される、実施形態２２から２８のいずれか一項に記載の方法。
実施形態３０．第２の薬剤が、局所的に送達される、実施形態２２から２８のいずれか一項に記載の方法。
実施形態３１．第２の薬剤が、第２の薬剤送達期間の第１の時期において全身的に送達され、その後、第２の薬剤送達期間の第２の時期における局所的送達が続く、実施形態２２から３０のいずれか一項に記載の方法。
実施形態３２．第２の薬剤が、第２の薬剤送達期間の第１の時期において局所的に送達され、その後、第２の薬剤送達期間の第２の時期における全身的送達が続く、実施形態２２から３０のいずれか一項に記載の方法。
実施形態３３．第２の薬剤送達期間の第１の時期および第２の薬剤送達期間の第２の時期が、少なくとも約１ヶ月間分離される、実施形態３１および３２に記載の方法。
実施形態３４．代謝拮抗物質および第２の薬剤が、同時に送達される、実施形態２２に記載の方法。
実施形態３５．代謝拮抗物質および第２の薬剤が、単一の送達デバイスを介して送達される、実施形態３４に記載の方法。
実施形態３６．代謝拮抗物質および第２の薬剤が、同じ放出速度で送達される、実施形態３５に記載の方法。
実施形態３７．代謝拮抗物質および第２の薬剤が、異なる放出速度で送達される、実施形態３５に記載の方法。
実施形態３８．代謝拮抗物質とは別々に第２の薬剤を送達するステップをさらに含む、実施形態３４から３７のいずれか一項に記載の方法。
実施形態３９．第２の薬剤が、全身的に送達される、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４０．第２の薬剤が、局所的に送達される、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４１．第２の薬剤が化学療法剤である、実施形態２２から４０のいずれか一項に記載の方法。
実施形態４２．第２の薬剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される、実施形態４１に記載の方法。
実施形態４３．第２の薬剤が免疫調節性薬剤である、実施形態２２から４０のいずれか一項に記載の方法。
実施形態４４．免疫調節性薬剤が免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態４３に記載の方法。
実施形態４５．免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）、キラー阻害受容体（ＫＩＲ）、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ−３、ホスファチジルセリン、ＣＤ２７、ＴＮＦ−α、ＣＤ３３、Ｓｉｇｌｅｃ−５、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９ならびにＳｉｇｌｅｃ−１１からなる群から選択される免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤である、実施形態４４に記載の方法。
実施形態４６．免疫調節性薬剤が、共刺激免疫分子のアゴニストである、実施形態４３に記載の方法。
実施形態４７．共刺激免疫分子が、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−ベータ、ＴＯＲ受容体およびグルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲからなる群から選択される、実施形態４６に記載の方法。
実施形態４８．個体が、放射線治療を受けない、実施形態１から４７のいずれか一項に記載の方法。
実施形態４９．放射線治療をさらに含む、実施形態１から４８のいずれか一項に記載の方法。
実施形態５０．代謝拮抗物質が、ネオアジュバント状況で送達される、実施形態１から４９のいずれか一項に記載の方法。
実施形態５１．代謝拮抗物質が、アジュバント状況で送達される、実施形態１から４９のいずれか一項に記載の方法。
実施形態５２．手術を含む第３の治療をさらに含み、個体への代謝拮抗物質の送達が、手術の時点で開始される、実施形態１から５１のいずれか一項に記載の方法。
実施形態５３．個体への代謝拮抗物質の送達が、膀胱鏡検査の間に開始される、実施形態１から５２のいずれか一項に記載の方法。
実施形態５４．代謝拮抗物質が、膀胱腔内送達デバイスによって膀胱中に送達される、実施形態１から５３のいずれか一項に記載の方法。
実施形態５５．膀胱腔内デバイスが、膀胱腔内挿入のために構成されたハウジング；および代謝拮抗物質を含む投薬形態を含み、ハウジングが、投薬形態を保持し、尿路上皮癌の処置に有効な量で代謝拮抗物質を放出するように構成されている、実施形態５４に記載の方法。
実施形態５６．膀胱腔内薬物送達デバイスが、代謝拮抗物質を含み、それを制御可能に放出し、個体の膀胱においてデバイスを保持するように構成された保持形状と個体の尿道を通じたデバイスの通過のためのデプロイメント形状との間で弾性的に変形可能であるハウジングを含む、実施形態５４から５５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態５７．デバイスが、第１の壁および第２の壁を境界とした薬物リザーバー管腔を含み、第１の壁が、薬物に対して不透過性であり、第２の壁が、代謝拮抗物質に対して透過性である、実施形態５６に記載の方法。
実施形態５８．第１の壁が円柱状である、実施形態５７に記載の方法。
実施形態５９．第２の壁がディスク形状である、実施形態５７から５８のいずれか一項に記載の方法。
実施形態６０．膀胱腔内薬物送達デバイスが、少なくとも２つの薬物リザーバー管腔を含む、実施形態５４から５９のいずれか一項に記載の方法。
実施形態６１．代謝拮抗物質が、浸透圧によってデバイスから放出される、実施形態５４から６０のいずれか一項に記載の方法。
実施形態６２．代謝拮抗物質が、拡散によってデバイスから放出される、実施形態５４から６１のいずれか一項に記載の方法。
実施形態６３．ハウジング中に含まれる代謝拮抗物質が、非液体形態である、実施形態５４から６２のいずれか一項に記載の方法。
実施形態６４．非液体形態が、錠剤、顆粒、半固体、カプセルおよびそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態６３に記載の方法。
実施形態６５．尿路上皮癌が膀胱がんである、実施形態１から６４のいずれか一項に記載の方法。
実施形態６６．膀胱がんが、局所的に進行した膀胱がんまたは転移性膀胱がんである、実施形態６５に記載の方法。
実施形態６７．膀胱がんが筋浸潤性膀胱がんである、実施形態６４から６５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態６８．膀胱がんが非筋浸潤性膀胱がんである、実施形態６４から６５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態６９．膀胱がんが上皮内癌である、実施形態６４から６５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態７０．膀胱がんが、ＢＣＧ（カルメット・ゲラン桿菌）不応性がんまたは乳頭状膀胱がんである、実施形態６４から６５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態７１．個体がヒトである、実施形態１から７０のいずれか一項に記載の方法。
実施形態７２．個体が、全身的治療に不適切である、実施形態１から７１のいずれか一項に記載の方法。
実施形態７３．個体が、損なわれた免疫系を有する、実施形態１から７２のいずれか一項に記載の方法。
実施形態７４．個体が、高レベルの免疫チェックポイントタンパク質を有する、実施形態１から７３のいずれか一項に記載の方法。
実施形態７５．個体が、低レベルの免疫チェックポイントタンパク質を有する、実施形態１から７３のいずれか一項に記載の方法。
実施形態７６．個体が、高レベルのヌクレオシド輸送体を有する、実施形態１から７５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態７７．個体が、低レベルのヌクレオシド輸送体を有する、実施形態１から７５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態７８．代謝拮抗物質がゲムシタビンであり、方法が尿中のゲムシタビン／代謝物比を決定するステップをさらに含み、閾値を下回る比が有効な処置を示す、実施形態１から７７のいずれか一項に記載の方法。
実施形態７９．ａ）代謝拮抗物質およびｂ）第２の薬剤を含む、個体における下部尿路の尿路上皮癌を処置するためのキットであって、代謝拮抗物質は、膀胱への局所的送達のためのデバイス中にある、キット。
実施形態８０．代謝拮抗物質がゲムシタビンである、実施形態７９に記載のキット。
実施形態８１．第２の薬剤が免疫調節剤である、実施形態７９または８０に記載のキット。
実施形態８２．代謝拮抗物質および免疫調節剤を含むハウジングを含む、個体の膀胱への代謝拮抗物質および第２の薬剤の局所的送達のための送達デバイスであって、ハウジングは、個体の膀胱中への代謝拮抗物質および第２の薬剤の局所的放出を提供するように構成されている、送達デバイス。
実施形態８３．代謝拮抗物質がゲムシタビンである、実施形態８２に記載の送達デバイス。
実施形態８４．第２の薬剤が免疫調節剤である、実施形態８２または８３に記載の送達デバイス。
実施形態８５．膀胱腔内薬物送達デバイスが、リザーバーを規定するハウジング；リザーバー内に含まれる第１のユニットであって、代謝拮抗物質を含む第１のユニット；および第１のユニットとは別個の位置でリザーバー内に含まれる第２のユニットであって、ハウジングからの薬物のｉｎ  ｖｉｖｏ放出を促進する機能的薬剤を含む第２のユニットを含む、実施形態５４から５６のいずれか一項に記載の方法。
実施形態８６．個体における筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、有効量のゲムシタビンを膀胱に局所的に送達するステップを含み、ゲムシタビンは、少なくとも２４時間にわたって持続的に送達される、方法。
実施形態８７．個体における膀胱保存の方法であって、有効量のゲムシタビンを膀胱に局所的に送達するステップを含み、ゲムシタビンは、少なくとも２４時間にわたって持続的に送達される、方法。
実施形態８８．ゲムシタビンが、膀胱腔内デバイスによって送達される、実施形態８６または８７に記載の方法。
実施形態８９．膀胱腔内デバイスが、膀胱腔内挿入のために構成されたハウジング；および代謝拮抗物質を含む投薬形態を含み、ハウジングが、投薬形態を保持し、尿路上皮癌の処置に有効な量で代謝拮抗物質を放出するように構成されている、実施形態８８に記載の方法。
実施形態９０．膀胱腔内薬物送達デバイスが、代謝拮抗物質を含み、それを制御可能に放出し、個体の膀胱においてデバイスを保持するように構成された保持形状と個体の尿道を通じたデバイスの通過のためのデプロイメント形状との間で弾性的に変形可能であるハウジングを含む、実施形態８８または８９に記載の方法。
実施形態９１．膀胱腔内デバイスが、２２５ｍｇのゲムシタビンを含む、実施形態８８から９０のいずれか一項に記載の方法。
実施形態９２．ゲムシタビンが、２４時間〜３週間の期間にわたって個体の膀胱に持続的に送達される、実施形態８６から９１のいずれか一項に記載の方法。
実施形態９３．ゲムシタビンが、７日間にわたって個体の膀胱に持続的に送達される、実施形態８６から９２のいずれか一項に記載の方法。
実施形態９４．２つのゲムシタビン送達期間を含む、実施形態８６から９３のいずれか一項に記載の方法。
実施形態９５．第１および第２のゲムシタビン送達期間が、各々７日間である、実施形態９４に記載の方法。
実施形態９６．第１および第２のゲムシタビン送達期間が、１４日間の休薬期間によって分離される、実施形態９４または９５に記載の方法。
実施形態９７．個体が、根治的膀胱切除術に不向きである、実施形態８６から９６のいずれか一項に記載の方法。
実施形態９８．個体が、全身的化学療法および／または代謝拮抗物質以外の薬剤による化学療法を認容できない、実施形態８６から９７のいずれか一項に記載の方法。
実施形態９９．個体が、根治的膀胱切除術を受けない、実施形態８６から９８のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１００．個体における非筋浸潤性膀胱がんを処置する方法であって、ゲムシタビンを膀胱に局所的に送達するステップを含み、ゲムシタビンは、少なくとも２４時間にわたって持続的に送達される、方法。
実施形態１０１．ゲムシタビンが、膀胱腔内デバイスによって送達される、実施形態１００に記載の方法。
実施形態１０２．膀胱腔内デバイスが、膀胱腔内挿入のために構成されたハウジング；および代謝拮抗物質を含む投薬形態を含み、ハウジングが、投薬形態を保持し、尿路上皮癌の処置に有効な量で代謝拮抗物質を放出するように構成されている、実施形態１０１に記載の方法。
実施形態１０３．膀胱腔内薬物送達デバイスが、代謝拮抗物質を含み、それを制御可能に放出し、個体の膀胱においてデバイスを保持するように構成された保持形状と個体の尿道を通じたデバイスの通過のためのデプロイメント形状との間で弾性的に変形可能であるハウジングを含む、実施形態１０１または１０２に記載の方法。
実施形態１０４．膀胱腔内デバイスが、２２５ｍｇのゲムシタビンを含む、実施形態１０１から１０３のいずれかに記載の方法。
実施形態１０５．ゲムシタビンが、２４時間〜３週間の期間にわたって個体の膀胱に持続的に送達される、実施形態１００から１０５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１０６．ゲムシタビンが、７日間にわたって個体の膀胱に持続的に送達される、実施形態１００から１０６のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１０７．第１のゲムシタビン送達期間および第２のゲムシタビン送達期間を含む、実施形態１００から１０６のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１０８．第１および第２のゲムシタビン送達期間が、各々７日間である、実施形態１０７に記載の方法。
実施形態１０９．第１および第２のゲムシタビン送達期間が、１４日間の休薬期間によって分離される、実施形態１０７または１０８に記載の方法。
実施形態１１０．個体がヒトである、実施形態８６から１０９のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１１１．ゲムシタビンが、７日間にわたって個体の膀胱に持続的に送達される、実施形態７から７８のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１１２．ゲムシタビンが、３週間にわたって個体の膀胱に持続的に送達される、実施形態７から７８のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１１３．２つのゲムシタビン送達期間を含む、実施形態７から７８、１１１、または１１２のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１１４．第１および第２のゲムシタビン送達期間が、各々７日間である、実施形態１１３に記載の方法。
実施形態１１５．第１および第２のゲムシタビン送達期間が、各々３週間である、実施形態１１３に記載の方法。
実施形態１１４．第１および第２のゲムシタビン送達期間が、休薬期間によって分離される、実施形態１１３から１１５のいずれかに記載の方法。
実施形態１１５．休薬期間が１４日間である、実施形態１１４に記載の方法。
実施形態１１６．休薬期間が１４日間〜１２週間である、実施形態１１４に記載の方法。
実施形態１１７．ゲムシタビンが、３週間にわたって個体の膀胱に持続的に送達される、実施形態１００から１０４のいずれかに記載の方法。
実施形態１１８．第１のゲムシタビン送達期間および第２のゲムシタビン送達期間が、各々３週間である、実施形態１０７に記載の方法。
【実施例】
【０２３８】
（実施例１）
同所性膀胱がんモデルは、ヒト膀胱がん細胞株の処置での膀胱へのゲムシタビンの持続的投与の有効性の評価を可能にするためにラットにおいて開発された。胸腺欠損ヌードラットを０日目にカニューレ処置した。３日目にラットに蛍光標識Ｔ２４ヒト膀胱がん細胞を注射した。研究５日目に腫瘍は観察可能であった。ゲムシタビン灌流を６日目に開始し、１１日目まで持続した。３種の濃度のゲムシタビンを検査した：９０μｇ／ｍｌ、１８０μｇ／ｍｌおよび３５０μｇ／ｍｌ。図１に示す通り、５日間の研究期間にわたるゲムシタビン９０μｇ／ｍｌの持続的投与は、未処置対照と比較して腫瘍体積における顕著な低減をもたらす。抗腫瘍効果は、ゲムシタビンの投与濃度を増加させると増大した。
【０２３９】
１１日後、膀胱を除去し、組織学的分析に供した。強い炎症応答が、検査した３種すべてのゲムシタビン濃度について観察された。濃度が高いほど、壊死の面積は広く、炎症細胞の浸潤が薬物放出部位に観察された。
【０２４０】
ゲムシタビンを用いて処置したラットにおいて測定された尿および血液パラメーターにおいて重要な有意差は見出されなかった。血尿が、灌流したすべての動物において観察された。
【０２４１】
ゲムシタビンは、軽度から中程度の体重減少を伴ってすべての灌流群において認容可能であった。死亡数（２／６）がゲムシタビンの高用量処置（３５０μｇ／ｍｌ）において観察された。
（実施例２）
【０２４２】
ミニブタモデルは、膀胱腔内（膀胱内）デバイスを使用して膀胱局所的かつ持続的にゲムシタビンを投与することの効果を調査するために開発された。この研究のために、ゲムシタビンをミニブタに１週間、膀胱腔内（膀胱内）デバイスを使用して持続的に投与した。膀胱腔内（膀胱内）デバイスを７日目に除去した。デバイスの除去に続いてゲムシタビンおよび活性代謝物の濃度をミニブタの尿中で測定した。尿中のゲムシタビンおよび活性代謝物のレベルに基づいて、膀胱組織中の治療用ゲムシタビンレベルを概算した。驚くべきことに、ゲムシタビンの治療に適したレベルは、デバイスが除去された後も十分に持続された。
（実施例３）
【０２４３】
実施されたパイロット研究は、膀胱にゲムシタビンを局所的かつ持続的に投与することの薬物動態および薬力学的特性を決定するためにオススプラーグドーリーラットを使用した。ラットに膀胱内カニューレ（ＩＵＢＣ）を装着し、放射標識１４Ｃ−ゲムシタビンを６または２４時間、速度３００μＬ／時間、ゲムシタビン濃度３．８５ｍｇ／ｍＬで灌流した。種々の組織層中のゲムシタビン濃度を測定した。驚くべきことに、図３に示す通り、ゲムシタビンは、深部膀胱組織に浸透できる。放射標識は、外膜および上皮に最も濃縮されており、筋肉および粘膜固有層がこの順に続いた。
（実施例４）
【０２４４】
同系ラットモデルは、膀胱への持続的局所投与の処置有効性および免疫効果を評価するために開発された。ウィスターラットを０日目にカニューレ処置し、ＮＢＴ−ＩＩラット膀胱腫瘍細胞を３日目に注射した。８日目に灌流を開始する前に５日間腫瘍を成長させた。研究の８〜１３日目にゲムシタビンを濃度９０μｇ／ｍｌまたは１８０μｇ／ｍｌで灌流した。ラットを１４日目に安楽死させた。腫瘍、脾臓、血液および血漿由来の試料を組織病理学および免疫組織化学、フローサイトメトリーおよびサイトカインプロファイリングのために回収した。
【０２４５】
活性化ＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞のレベルも、ＣＤ＋４およびＣＤ８＋制御性細胞のレベルと比較して腫瘍微小環境において測定した。図４に示す通り、ゲムシタビンを用いた処置は、腫瘍微小環境において制御性Ｔ細胞の活性化ＣＤ＋４およびＣＤ８＋Ｔ細胞に対する比を減少させた。活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞のレベルは、ゲムシタビンを用いて処置したラットの脾臓において増大した（図５）。理論に束縛されることなく、活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞について観察された効果は、血流への膀胱腫瘍抗原の放出に続く、増強されたＴ細胞の輸送およびクローン拡大から生じ得る。
【０２４６】
血漿ＴＧＦβおよびＩＬ−１０レベルもゲムシタビンの送達に続いて測定した。図６に示す通り、ＴＧＦβのレベルは、対照動物と比較してゲムシタビンを用いて処置したラットにおいて減少した。ＴＧＦβの阻害は、Ｔｒｅｇ活性化を損なうことが公知である。図７に示す通り、ＩＬ−１０レベルは、ゲムシタビンの送達で増大した。
【０２４７】
これらの結果は、ゲムシタビンの持続的かつ局所的送達が免疫応答を生じることを実証している。
（実施例５）
【０２４８】
進行中の第１ｂ相研究、ＴＡＲ−２００−１０１を、リンパ節郭清術を同時に伴う根治的膀胱全摘出術（ＲＣ）を受けることが計画されている、確認された膀胱の筋浸潤性移行上皮癌（＞／＝臨床および病理のステージｐＴ２ａ）を有する患者において、２８日間にわたってＧｅｍＲＩＳシステムを使用して１４日間の休薬期間によって分けられた２２５ｍｇの用量、７日間で膀胱内に投与されるゲムシタビンの２用量サイクルまでの安全性および認容性を評価するために設計する。
【０２４９】
Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＧｅｍＲＩＳ）を、インサーターを通じて研究０日目に膀胱に置き、研究７日目に除去する。ＧｅｍＲＩＳは、７日間の留置期間にゲムシタビンを徐々に放出する。第２のＧｅｍＲＩＳを研究２１日目に膀胱に置き、ＴＵＲＢＴの日である研究２８日目に除去する。ＧｅｍＲＩＳは、その作用の主な様式が７日間にわたる膀胱へのゲムシタビンの徐放である、受動的、非吸収性ゲムシタビン放出膀胱腔内（膀胱内）システムである。
【０２５０】
アーム１は、ＴＵＲＢＴ後に残留腫瘍がある。ＴＡＲ−２００（ＧｅｍＲＩＳ）を、インサーターを通じて研究０日目に膀胱に置き、研究７日目に除去する。ＴＡＲ−２００は、７日間の留置期間にゲムシタビンを徐々に放出する。第２のＴＡＲ−２００を研究２１日目に膀胱に置き、根治的膀胱全摘出術（ＲＣ）の日である研究２８日目に除去する。
【０２５１】
アーム２は、ＴＵＲＢＴ後に残留腫瘍がない。ＴＡＲ−２００（ＧｅｍＲＩＳ）を、インサーターを通じて研究０日目に膀胱に置き、研究７日目に除去する。ＴＡＲ−２００は、７日間の留置期間にゲムシタビンを徐々に放出する。第２のＴＡＲ−２００を研究２１日目に膀胱に置き、根治的膀胱全摘出術（ＲＣ）の日である研究２８日目に除去する。
【０２５２】
患者は、膀胱の筋浸潤性移行上皮癌（ステージＩＩ〜ＩＩＩｂ））の組織学的証明を有する。閉鎖筋（obuturator）または仙骨前リンパ節のみへの転移性結節性疾患の徴候を有する患者は含まれてよい。患者は、ＴＵＲＢＴ後に３ｃｍ以上で測定される目に見える残留腫瘍を有さなければならない。研究に含まれる患者は、シスプラチンベース化学療法に対して不適格であるとみなされるか、またはシスプラチンベース化学療法を拒絶した。放射線治療が膀胱に投与されなかったことが条件で先行する放射線治療は許容される。患者は、調査用生成物の除去および処置後の根治的膀胱全摘出術についての研究において膀胱鏡検査を受けることに適格で、受ける意志がなければならない。
【０２５３】
主要評価項目は、ＭｅｄＤＲＡを用いて符号化され、ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０を用いて重症度について類別された処置により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を有する参加者の数である。副次評価項目は、１〜７日目および２１〜２８日目にＧｅｍＲＩＳ留置に認容性である参加者の数および百分率である。ｄＦｄＣおよびｄＦｄＵの血漿および尿レベルも測定する。副次的有効性尺度は以下も含む：
【０２５４】
１．ＴＡＲ−２００留置に認容性である参加者の数［期間：０日目から７日目まで］
【０２５５】
２．ＴＡＲ−２００留置に認容性である参加者の百分率［期間：０日目から７日目まで］
【０２５６】
３．ＴＡＲ−２００留置に認容性である参加者の数［期間：２１日目から２８日目まで］
【０２５７】
４．ＴＡＲ−２００留置に認容性である参加者の百分率［期間：２１日目から２８日目まで］
【０２５８】
５．Ｃｍａｘ、血漿ｄＦｄＵ。血漿中のジフルオロデオキシウリジン（diflourodeoxyuridine）（ｄＦｄＵ）のＣｍａｘ（経時的に到達した最大濃度）の分析。［期間：０日目から２８日目まで］
【０２５９】
６．Ｔｍａｘ、血漿ｄＦｄＵ。血漿中のジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）のＴｍａｘ（最大濃度に到達した日）の分析。［期間：０日目から２８日目まで］
【０２６０】
７．Ｃａｖｇ、血漿ｄＦｄＵ。血漿中のジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）の濃度の記述統計（例えば標本サイズ、平均値および中央値、四分位値、最小値および最大値ならびにボックスプロット）の分析。［期間：０日目から２８日目まで］
【０２６１】
８．Ｃｍａｘ、血漿ｄＦｄＣ。血漿中のゲムシタビン（デオキシジフルオロシチジン塩酸塩ｄＦｄＣ）のＣｍａｘ（経時的に到達した最大濃度）の分析。［期間：０日目から２８日目まで］
【０２６２】
９．Ｔｍａｘ、血漿ｄＦｄＣ。血漿中のゲムシタビン（デオキシジフルオロシチジン塩酸塩−ｄＦｄＣ）のＴｍａｘ（最大濃度に到達した日）の分析［期間：０日目から２８日目まで］
【０２６３】
１０．Ｃａｖｇ、血漿ｄＦｄＣ。血漿中のゲムシタビン（デオキシジフルオロシチジン塩酸塩−ｄＦｄＣ）の濃度の記述統計（例えば標本サイズ、平均値および中央値、四分位値、最小値および最大値ならびにボックスプロット）の分析［期間：０日目から２８日目まで］。
【０２６４】
１１．Ｃｍａｘ、尿ｄＦｄＵ（アーム１のみ）。尿中のジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）のＣｍａｘ（経時的に到達した最大濃度）の分析。［期間：０日目から２８日目まで］
【０２６５】
１２．Ｔｍａｘ、尿ｄＦｄＵ（アーム１のみ）。尿中のジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）のＣｍａｘ（経時的に到達した最大濃度）の分析。［期間：０日目から２８日目まで］
【０２６６】
１３．Ｔｍａｘ、尿ｄＦｄＵ（アーム１のみ）。尿中のジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）のＣｍａｘ（経時的に到達した最大濃度）の分析。［期間：０日目から２８日目まで］
【０２６７】
１４．Ｃａｖｇ、尿ｄＦｄＵ（アーム１のみ）。尿中のジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）の濃度の記述統計（例えば標本サイズ、平均値および中央値、四分位値、最小値および最大値ならびにボックスプロット）の分析。［期間：０日目から２８日目まで］
【０２６８】
１５．Ｃｍａｘ、尿ｄＦｄＣ（アーム１のみ）。尿中のゲムシタビン（デオキシジフルオロシチジン塩酸塩−ｄＦｄＣ）のＣｍａｘ（経時的に到達した最大濃度）の分析［期間：０日目から２８日目まで］
【０２６９】
１６．Ｔｍａｘ、尿ｄＦｄＣ（アーム１のみ）。尿中のゲムシタビン（デオキシジフルオロシチジン塩酸塩−ｄＦｄＣ）のＴｍａｘ（最大濃度に到達した日）の分析［期間：０日目から２８日目まで］。
【０２７０】
１７．Ｃａｖｇ、尿ｄＦｄＣ（アーム１のみ）。尿中のゲムシタビン（デオキシジフルオロシチジン塩酸塩−ｄＦｄＣ）の濃度の記述統計（例えば標本サイズ、平均値および中央値、四分位値、最小値および最大値ならびにボックスプロット）の分析。［期間：０日目から２８日目まで］
【０２７１】
１８．薬物誘発細胞死の免疫組織化学組織バイオマーカー（ＡＫＴ）について腫瘍材料（処置後）において評価した予備的な抗腫瘍効果（アーム１）［期間：抗腫瘍分析は２８日目の研究日来診に行う。］
【０２７２】
１９．薬物誘発細胞死の免疫組織化学組織バイオマーカー（ＣＤ３１）について腫瘍材料（処置後）において評価した予備的な抗腫瘍効果（アーム１）。［期間：抗腫瘍分析は２８日目の研究日来診に行う。］
【０２７３】
２０．薬物誘発細胞死の免疫組織化学組織バイオマーカー（Ｋｉ６７）について腫瘍材料（処置後）において評価した予備的な抗腫瘍効果（アーム１）［期間：抗腫瘍分析は２８日目の研究日来診に行う。］
【０２７４】
２１．薬物誘発細胞死の免疫組織化学組織バイオマーカー（ＴＵＮＥＬ）について腫瘍材料（処置後）において評価した予備的な抗腫瘍効果（アーム１）［期間：抗腫瘍分析は２８日目の研究日来診に行う。］
【０２７５】
２２．薬物誘発細胞死の免疫組織化学組織バイオマーカー（ＣＤ４）について腫瘍材料（処置後）において評価した予備的な抗腫瘍効果（アーム１）［期間：抗腫瘍分析は２８日目の研究日来診に行う。］
【０２７６】
２３．薬物誘発細胞死の免疫組織化学組織バイオマーカー（ＣＤ８）について腫瘍材料（処置後）において評価した予備的な抗腫瘍効果（アーム１）［期間：抗腫瘍分析は２８日目の研究日来診に行う。］
【０２７７】
２４．薬物誘発細胞死の免疫組織化学組織バイオマーカー（ＰＤ−Ｌ１）について腫瘍材料（処置後）において評価した予備的な抗腫瘍効果（アーム１）［期間：抗腫瘍分析は２８日目の研究日来診に行う。］
【０２７８】
２５．薬物誘発細胞死の免疫組織化学組織バイオマーカー（ＡＫＴ）について腫瘍材料（処置後）において評価した予備的な抗腫瘍効果（アーム２）［期間：抗腫瘍分析は４２日目の研究日来診に行う。］
【０２７９】
２６．薬物誘発細胞死の免疫組織化学組織バイオマーカー（ＣＤ３１）について腫瘍材料（処置後）において評価した予備的な抗腫瘍効果（アーム２）［期間：抗腫瘍分析は４２日目の研究日来診に行う。］
【０２８０】
２７．薬物誘発細胞死の免疫組織化学組織バイオマーカー（Ｋｉ６７）について腫瘍材料（処置後）において評価した予備的な抗腫瘍効果（アーム２）［期間：抗腫瘍分析は４２日目の研究日来診に行う。］
【０２８１】
２８．薬物誘発細胞死の免疫組織化学組織バイオマーカー（ＴＵＮＥＬ）について腫瘍材料（処置後）において評価した予備的な抗腫瘍効果（アーム２）［期間：抗腫瘍分析は４２日目の研究日来診に行う。］２９．薬物誘発細胞死の免疫組織化学組織バイオマーカー（ＣＤ４）について腫瘍材料（処置後）において評価した予備的な抗腫瘍効果（アーム２）［期間：抗腫瘍分析は４２日目の研究日来診に行う。］
【０２８２】
２９．薬物誘発細胞死の免疫組織化学組織バイオマーカー（ＣＤ８）について腫瘍材料（処置後）において評価した予備的な抗腫瘍効果（アーム２）［期間：抗腫瘍分析は４２日目の研究日来診に行う。］
【０２８３】
３０．薬物誘発細胞死の免疫組織化学組織バイオマーカー（ＰＤ−Ｌ１）について腫瘍材料（処置後）において評価した予備的な抗腫瘍効果（アーム２）［期間：抗腫瘍分析は４２日目の研究日来診に行う。］
【０２８４】
次の適格性判定基準を使用する：最少年齢１８歳。膀胱の筋浸潤性移行上皮癌の組織学的証明（ステージＩＩ〜ＩＩＩ）。閉鎖筋または仙骨前リンパ節のみへの転移性結節性疾患の徴候を有する対象は含まれてよい（Ｎ１  Ｍ０）。いかなる程度の骨盤側壁の固定も有する対象は適格でない。アーム１では、対象はＴＵＲＢＴ後に目に見える残留腫瘍を有さなければならない。アーム２では、研究０日目に２〜６週間先行する再ステージ分類ＴＵＲＢＴ後に対象は完全に切除されていなければならない（すなわち、目に見える腫瘍がないまたは可能な限り小さな腫瘍）。投薬の２１日前以内に実施される次の必要要件によって評価された適切な骨髄、肝臓および腎機能：ａ．ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ  ｂ．好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１，５００／ｍｍ３  ｃ．血小板数≧１００，０００／ｍｍ３  ｄ．総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（正常上限値）  ｅ．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦２．５×ＵＬＮ  ｆ．糸球体濾過率（ＧＦＲ）≧３０％（≧３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２）。対象は、調査用生成物の除去のために研究で膀胱鏡検査を受ける意志がなければならない。担当の泌尿器科医によるＲＣを受けることに適格で、その意志がある。対象は、担当する腫瘍内科医によってシスプラチンベース併用化学療法に対して不適格であるとみなされなければならない。ネオアジュバントシスプラチンベース併用化学療法について医学的に適格であり、この治療選択肢を拒否し、そのようにする危険性と利益を理解している対象。放射線治療が膀胱に投与されなかったことが条件で先行する放射線治療は、許容される。個人医療情報の公開についての同意書および１９６６年の医療保険の相互運用性と説明責任に関する法律（ＨＩＰＡＡ）の承認。同意時に年齢＞１８歳。
【０２８５】
次の排除判定基準を使用する：治癒的転帰が期待されて処置され、転移または死亡の危険性が無視できる者を除く、１２ヶ月以内の活動性悪性腫瘍。膀胱の移行上皮癌に対する先行する全身性化学療法。非尿路上皮性癌に対するいかなる他の先行する全身性化学療法も研究開始の５年超前に完了していなければならない。ゲムシタビン滴下への先行する曝露。現在受けている他の膀胱内化学療法。処置調査者によって決定される同時の臨床的に重要な感染。調査者の見解においてＴＡＲ−２００の安全な設置、留置使用または除去を妨げ得る任意の膀胱または尿道の解剖学的な特色の存在。膀胱尿管逆流の確認された病歴または、スクリーニング時の留置尿管ステントもしくは腎瘻チューブの存在。登録前６ヶ月未満以内に投与された骨盤放射線療法。登録の６ヶ月以上前に放射線療法を受けた対象は、膀胱鏡検査での徴候または放射線性膀胱炎の症状を示してはならない。２５０ｍＬ超の膀胱排尿後残尿容量（ＰＶＲ）。調査者の見解において参加に禁忌となる尿路感染を含む活動性、未制御の泌尿生殖器細菌性、ウイルス性または真菌感染。皮膚／爪真菌感染は、排除されない。活動性帯状疱疹（水痘帯状疱疹感染）を有する対象は研究から排除される。調査者の見解において参加に禁忌となる任意の重大な心血管系、肺、肝臓、腎臓、胃腸管、婦人科、内分泌、免疫学的、皮膚科学的、神経学的または精神医学的な疾患または障害の病歴また存在。神経因性膀胱の診断の病歴。１日５ｍｇ以下の用量のステロイドを除く、研究０日目の２週間以内のメトトレキセートまたはＴＮＦ阻害剤などの併用免疫抑制性薬物療法。血液試料を提供することが困難であること。計画的来診および経過観察のための対象の再来に影響する可能性がある任意の状態（身体的、精神的または社会的）の存在を含む、インフォームドコンセントに同意するまたは本プロトコールの必要要件に従うことを望まないことまたはできないこと。調査者またはＴＡＲＩＳの見解において、対象が登録に不適であるとする他の明記されていない理由。
【０２８６】
１０名の対象に投薬した。処置に関連する顕著な有害事象または中断はなく、ＧｅｍＲＩＳの除去を求める対象もいなかった。膀胱炎または肉眼的血尿は報告されなかった。さらに、ゲムシタビンのＩＶまたは全身投与に典型的に見られる処置に関連する貧血、好中球減少症または血小板減少症の徴候はなく、ＲＣに遅延を生じる事象はなかった。化学的膀胱炎もなかった。１０名の対象についての予備的な薬物動態分析は完了し、測定可能な尿レベルのゲムシタビンおよびｄＦｄＵ（細胞内代謝物）を実証した。ゲムシタビンの血漿濃度は、分析したすべての血漿試料（ｎ＝５５）において定量のアッセイ限界（０．１ｍｃｇ／ｍＬ）より低かった。０．１０４〜０．２８４ｍｃｇ／ｍＬの範囲の低いが定量可能な血漿濃度のｄＦｄＵが、分析した５５個の血漿試料のうちの１０個において場合により観察された。
【０２８７】
すべての登録対象は、巨大な筋浸潤性疾患と一致するサイズ３ｃｍ以上と測定される残留し、肉眼で見える、外方増殖性、乳頭状腫瘍を有した。著しくは、これら１０名の処置対象のうち５名は、ＲＣ時に肉眼で見える腫瘍を有さず、２８日間の投薬期間中の処置効果を示唆している。ＲＣで目に見える腫瘍を有する残りの５名の対象のうち、３名は外方増殖性（exhophytic）腫瘍体積の顕著な低減を示し、残りの２名（それぞれｐＴ３ステージ疾患を有する）は、持続性疾患を有した。１０名の対象のうち４名は、完全な病理学的奏効を有した１名の対象を含めて、嚢胞切除術時に残留筋浸潤性疾患の組織学的徴候を有さなかった（＜ｐＴ２）。予想外に１０名の対象のうち９名は、ＲＣの時点でいかなるリンパ節での発症もなかった。リンパ節での発症の病歴での割合は、２０〜４０％である。さらに、ＲＣを通じて任意の対象において診断された臨床ステージ（ｃＴ２、ｃＴ３）から最終的な病理学的ステージで病理学的に上のステージに分類された者はいなかった。臨床的にステージ分類されたＭＩＢＣを有する患者の４２％が、その後、最終的な病理学的ステージ分類で上のステージに分類されることを考慮すると、これは驚くべきことである。さらに、近年の研究は、ＲＣの時の病理学的な下へのステージ分類がより良好な予後を示していることを示唆している。今日までの予備的な病理学的有効性の結果を表１に要約する。予備的な抗腫瘍効果は、薬物誘発細胞死の免疫組織化学組織バイオマーカー（ＣＤ４、ＣＤ８、ＰＤ−Ｌ１、ＡＫＴ、ＣＤ３１、Ｋｉ６７、ＴＵＮＥＬ）の評価について腫瘍材料（処置後）において評価され得る。
【０２８８】
ＧｅｍＲＩＳを用いて処置した数名の患者は、腫瘍周囲の炎症を伴うが、巻き込まれていない周辺の尿路上皮は正常に見え、著しい抗腫瘍効果を示した。これは、免疫療法を用いる処置後に観察される肉眼的所見と一致する。
【０２８９】
今日までに見られた著しく無害で安全なプロファイルに加えて、ＧｅｍＲＩＳは、嚢胞切除術適格集団において現在許可されている２８日ウインドウの処置を用いて顕著で予測外の予備的な臨床有効性を実証している。ＧｅｍＲＩＳは、さらに長期間の処置が可能である、嚢胞切除術不適格患者のために実質的により高い利益を提供し得る。
【表１】
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（実施例５）
【０２９０】
ＴＡＲ−２００−１０２と称される継続中の第１ｂ相研究を、診断と膀胱腫瘍の経尿道的切除術（ＴＵＲＢＴ）との間で非筋浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）の再発の低または中等度の危険性を有する患者において、２８日間にわたってＧｅｍＲＩＳシステムを使用して１４日間の休薬期間によって分けられた２２５ｍｇの用量、７日間で膀胱内に投与されるゲムシタビンの２用量サイクルまでの安全性および認容性を評価するために設計する。
【０２９１】
Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＧｅｍＲＩＳ）を、インサーターを通じて研究０日目に膀胱に置き、研究７日目に除去する。ＧｅｍＲＩＳは、７日間の留置期間にゲムシタビンを徐々に放出する。第２のＧｅｍＲＩＳを研究２１日目に膀胱に置き、ＴＵＲＢＴの日である研究２８日目に除去する。ＧｅｍＲＩＳは、その作用の主な様式が７日間にわたる膀胱へのゲムシタビンの徐放である、受動的、非吸収性ゲムシタビン放出膀胱腔内（膀胱内）システムである。
【０２９２】
アーム１：実験：７日レジメン  ＴＡＲ−２００（ＧｅｍＲＩＳ）を、インサーターを通じて研究０日目に膀胱に置き、研究７日目に除去する。ＴＡＲ−２００は、７日間の留置期間にゲムシタビンを徐々に放出する。第２のＴＡＲ−２００を研究２１日目に膀胱に置き、ＴＵＲＢＴの日である研究２８日目に除去する。薬物：Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＧｅｍＲＩＳ／ＴＡＲ−２００）。ＴＡＲ−２００は、その作用の主な様式が留置期間にわたる膀胱へのゲムシタビンの徐放である、受動的、非吸収性ゲムシタビン放出膀胱内システムである。
【０２９３】
アーム２：実験：２１日レジメン  ＴＡＲ−２００を、インサーターを通じて研究０日目に膀胱に置き、研究２１日目に除去する。ＴＡＲ−２００は、２１日間の留置期間にゲムシタビンを徐々に放出する。第２のＴＡＲ−２００を研究２１日目に膀胱に置き、研究４２日目に除去する。薬物：Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＧｅｍＲＩＳ）／ＴＡＲ−２００。ＴＡＲ−２００は、その作用の主な様式が留置期間にわたる膀胱へのゲムシタビンの徐放である、受動的、非吸収性ゲムシタビン放出膀胱内システムである。
【０２９４】
研究に含まれる患者は、ｉｎ  ｓｉｔｕ（ｐＴｉｓ）病理学的ステージｐＴ１（粘膜固有層への湿潤性）癌腫および、筋浸潤（infiltrating）ではないと判断された（ｐＴ２またはそれを超える）切除可能である高悪性度疾患を除く、組織学的に確認された膀胱の尿路上皮癌の低または中等度の危険性が確認された病歴を有する。
【０２９５】
主要評価項目は、ＭｅｄＤＲＡを用いて符号化し、ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０を用いて重症度について類別した処置により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を有する参加者の数である［期間：インフォームドコンセント用紙に署名した時から最後の研究来診まで、５９日目まで。］。副次評価項目は、１〜７日目および２１〜２８日目にＧｅｍＲＩＳ留置に認容性である参加者の数および百分率である。ｄＦｄＣおよびｄＦｄＵの血漿および尿レベルも測定する。
【０２９６】
予備的な抗腫瘍効果は、薬物誘発細胞死の免疫組織化学組織バイオマーカー（ＡＫＴ、ＣＤ３１、Ｋｉ６７、ＴＵＮＥＬ）の評価のために腫瘍材料（処置後）において評価される。副次評価項目は以下を含む：
【０２９７】
１．ＴＡＲ−２００留置に認容性である参加者の数（アーム１）。［期間：０日目から７日目まで］
【０２９８】
２．ＴＡＲ−２００留置に認容性である参加者の百分率（アーム１）。［期間：０日目から７日目まで］
【０２９９】
３．ＴＡＲ−２００留置に認容性である参加者の数（アーム１）。［期間：２１日目から２８日目まで］
【０３００】
４．ＴＡＲ−２００留置に認容性である参加者の百分率（アーム１）。［期間：２１日目から２８日目まで］
【０３０１】
５．Ｃｍａｘ、血漿ｄＦｄＵ（アーム１）。血漿中のジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）のＣｍａｘ（経時的に到達した最大濃度）の分析。［期間：０日目から３２日目まで］
【０３０２】
６．Ｔｍａｘ、血漿ｄＦｄＵ（アーム１）。血漿中のジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）のＴｍａｘ（最大濃度に到達した日）の分析。［期間：０日目から３２日目まで］
【０３０３】
７．Ｃａｖｇ、血漿ｄＦｄＵ（アーム１）。血漿中のジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）の濃度の記述統計（例えば標本サイズ、平均値および中央値、四分位値、最小値および最大値ならびにボックスプロット）の分析。［期間：０日目から３２日目まで］
【０３０４】
８．Ｃｍａｘ、血漿ｄＦｄＣ（アーム１）。血漿中のゲムシタビン（デオキシジフルオロシチジン塩酸塩−ｄＦｄＣ）のＣｍａｘ（経時的に到達した最大濃度）の分析。［期間：０日目から３２日目まで］
【０３０５】
９．Ｔｍａｘ、血漿ｄＦｄＣ（アーム１）。血漿中のゲムシタビン（デオキシジフルオロシチジン塩酸塩−ｄＦｄＣ）のＴｍａｘ（最大濃度に到達した日）の分析［期間：０日目から３２日目まで］
【０３０６】
１０．Ｃａｖｇ、血漿ｄＦｄＣ（アーム１）。血漿中のゲムシタビン（デオキシジフルオロシチジン塩酸塩−ｄＦｄＣ）の濃度の記述統計（例えば標本サイズ、平均値および中央値、四分位値、最小値および最大値ならびにボックスプロット）の分析。［期間：０日目から３２日目まで］
【０３０７】
１１．Ｃｍａｘ、尿ｄＦｄＵ（アーム１）。尿中のジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）のＣｍａｘ（経時的に到達した最大濃度）の分析。［期間：０日目から３２日目まで］
【０３０８】
１２．Ｔｍａｘ、尿ｄＦｄＵ（アーム１）、尿中のジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）のＴｍａｘ（最大濃度に到達した日）の分析［期間：０日目から３２日目まで］
【０３０９】
１３．Ｃａｖｇ、尿ｄＦｄＵ（アーム１）。尿中のジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）の濃度の記述統計（例えば標本サイズ、平均値および中央値、四分位値、最小値および最大値ならびにボックスプロット）の分析。［期間：０日目から３２日目まで］
【０３１０】
１４．Ｃｍａｘ、尿ｄＦｄＣ（アーム１）。尿中のゲムシタビン（デオキシジフルオロシチジン塩酸塩−ｄＦｄＣ）のＣｍａｘ（経時的に到達した最大濃度）の分析。［期間：０日目から３２日目まで］
【０３１１】
１５．Ｔｍａｘ、尿ｄＦｄＣ（アーム１）。尿中のゲムシタビン（デオキシジフルオロシチジン塩酸塩−ｄＦｄＣ）のＴｍａｘ（最大濃度に到達した日）の分析。［期間：０日目から３２日目まで］
【０３１２】
１６．Ｃａｖｇ、尿ｄＦｄＣ（アーム１）。尿中のゲムシタビン（デオキシジフルオロシチジン塩酸塩−ｄＦｄＣ）の濃度の記述統計（例えば標本サイズ、平均値および中央値、四分位値、最小値および最大値ならびにボックスプロット）の分析［期間：０日目から３２日目まで］
【０３１３】
１７．予備的な抗腫瘍効果は、薬物誘発細胞死の免疫組織化学組織バイオマーカー（ＡＫＴ、ＣＤ３１、Ｋｉ６７、ＴＵＮＥＬ）の評価のために腫瘍材料（処置後）において評価される。（アーム１）［期間：抗腫瘍分析は次の研究日来診である２８日目に行う］
【０３１４】
１８．ＴＡＲ−２００留置に認容性である参加者の数（アーム２）［期間：０日目から２１日目まで］
【０３１５】
１９．ＴＡＲ−２００留置に認容性である参加者の百分率（アーム２）［期間：０日目から２１日目まで］
【０３１６】
２０．ＴＡＲ−２００留置に認容性である参加者の数（アーム２）［期間：２１日目から４２日目まで］
【０３１７】
２１．ＴＡＲ−２００留置に認容性である参加者の百分率（アーム２）［期間：２１日目から４２日目まで］
【０３１８】
２２．Ｃｍａｘ、血漿ｄＦｄＵ（アーム２）。血漿中のジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）のＣｍａｘ（経時的に到達した最大濃度）の分析。［期間：０日目から４７日目まで］
【０３１９】
２３．Ｔｍａｘ、血漿ｄＦｄＵ（アーム２）。血漿中のジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）のＴｍａｘ（最大濃度に到達した日）の分析。［期間：０日目から４７日目まで］
【０３２０】
２４．Ｃａｖｇ、血漿ｄＦｄＵ（アーム２）。血漿中のジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）の濃度の記述統計（例えば標本サイズ、平均値および中央値、四分位値、最小値および最大値ならびにボックスプロット）の分析。［期間：０日目から４７日目まで］
【０３２１】
２５．Ｃｍａｘ、血漿ｄＦｄＣ（アーム２）。血漿中のゲムシタビン（デオキシジフルオロシチジン塩酸塩−ｄＦｄＣ）のＣｍａｘ（経時的に到達した最大濃度）の分析。［期間：０日目から４７日目まで］
【０３２２】
２６．Ｔｍａｘ、血漿ｄＦｄＣ（アーム２）。血漿中のゲムシタビン（デオキシジフルオロシチジン塩酸塩−ｄＦｄＣ）のＴｍａｘ（最大濃度に到達した日）の分析［期間：０日目から４７日目まで］
【０３２３】
２７．Ｃａｖｇ、血漿ｄＦｄＣ（アーム２）。血漿中のゲムシタビン（デオキシジフルオロシチジン塩酸塩−ｄＦｄＣ）の濃度の記述統計（例えば標本サイズ、平均値および中央値、四分位値、最小値および最大値ならびにボックスプロット）の分析。
【０３２４】
２８．Ｃｍａｘ、尿ｄＦｄＵ（アーム２）。尿中のジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）のＣｍａｘ（経時的に到達した最大濃度）の分析。［期間：０日目から４７日目まで］
【０３２５】
２９．Ｔｍａｘ、尿ｄＦｄＵ（アーム２）。尿中のジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）のＴｍａｘ（最大濃度に到達した日）の分析［期間：０日目から４７日目まで］
【０３２６】
３０．Ｃａｖｇ、尿ｄＦｄＵ（アーム２）。尿中のジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）の濃度の記述統計（例えば標本サイズ、平均値および中央値、四分位値、最小値および最大値ならびにボックスプロット）の分析。［期間：０日目から４７日目まで］
【０３２７】
３１．Ｃｍａｘ、尿ｄＦｄＣ（アーム２）。尿中のゲムシタビン（デオキシジフルオロシチジン塩酸塩−ｄＦｄＣ）のＣｍａｘ（経時的に到達した最大濃度）の分析。［期間：０日目から４７日目まで］
【０３２８】
３２．Ｔｍａｘ、尿ｄＦｄＣ（アーム２）。尿中のゲムシタビン（デオキシジフルオロシチジン塩酸塩−ｄＦｄＣ）のＴｍａｘ（最大濃度に到達した日）の分析。［期間：０日目から４７日目まで］
【０３２９】
３３．Ｃａｖｇ、尿ｄＦｄＣ（アーム２）。尿中のゲムシタビン（デオキシジフルオロシチジン塩酸塩−ｄＦｄＣ）の濃度の記述統計（例えば標本サイズ、平均値および中央値、四分位値、最小値および最大値ならびにボックスプロット）の分析［期間：０日目から４７日目まで］
【０３３０】
３４．予備的な抗腫瘍効果は、薬物誘発細胞死の免疫組織化学組織バイオマーカー（ＡＫＴ、ＣＤ３１、Ｋｉ６７、ＴＵＮＥＬ）の評価のために腫瘍材料（処置後）において評価される。（アーム２）［期間：抗腫瘍分析は次の研究日来診である４２日目に行う］
【０３３１】
組み入れ基準は：ｉｎ  ｓｉｔｕ（ｐＴｉｓ）、病理学的ステージｐＴ１（粘膜固有層への浸潤性）癌腫および、筋浸潤（infiltrating）でないと判断された（ｐＴ２またはそれを超える）切除可能である高悪性度疾患を除く、組織学的に確認された膀胱の尿路上皮癌の低または中等度の危険性が確認された病歴。適切な検査パラメーター。膀胱がんに起因し得るものを除く臨床的に重要な異常を示さない検尿スクリーニング。先行するまたは同時の新生物疾患に対して最近３ヶ月間に積極的処置を受けておらず、処置効果から完全に回復していること。前立腺がんに対する同時のホルモン療法を受けている患者は、登録を許可される。
【０３３２】
排除基準は：膀胱内でのＢＣＧ療法および／または任意の他への曝露。単回の術後滴下を除く登録前１年未満の化学療法剤。スクリーニング時に目に見える腫瘍が存在しないこと。過去１２ヶ月以内の膀胱内ゲムシタビン滴下へのいかなる先行する曝露。調査者の見解においてＴＡＲ−２００の安全な設置、留置使用または除去を妨げ得る任意の膀胱または尿道の解剖学的な特色の存在（すなわち膀胱憩室、完全な失禁）。再発で高悪性度尿細胞診を有する患者。現在、他の全身性または膀胱内化学療法を受けている。登録前６ヶ月以内に投与された骨盤放射線療法。登録の６ヶ月以上前に放射線療法を受けた患者は、膀胱鏡検査での徴候または放射線性膀胱炎の臨床症状を示してはならない。２５０ｍＬ超の膀胱排尿後残尿容量（ＰＶＲ）。尿路感染を含む活動性、未制御の泌尿生殖器細菌性、ウイルス性または真菌感染。皮膚／爪真菌感染は、排除されない。活動性帯状疱疹（水痘帯状疱疹感染）を有する対象は研究から排除される。調査者の見解において参加に禁忌となる任意の重大な心血管系、肺、肝臓、腎臓、胃腸管、婦人科、内分泌、免疫学的、皮膚科学的、神経学的または精神医学的な疾患または障害の病歴また存在。１日５ｍｇ以下の用量のステロイドを除く、研究０日目の２週間以内のメトトレキセートまたはＴＮＦ阻害剤などの併用免疫抑制性薬物療法。妊娠している（スクリーニング時点での尿検査によって確認される）もしくは授乳している、または妊娠可能であり、許容される避妊方法を使用していない女性対象。計画的来診および経過観察のための対象の再来に影響する可能性がある任意の状態（身体的、精神的または社会的）の存在を含む、インフォームドコンセントに同意するまたは本プロトコールの必要要件に従うことを望まないことまたはできないこと。調査者またはＴＡＲＩＳの見解において、患者が登録に不適であるとする他の明記されていない理由。
【表２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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