(57)【要約】  本発明は、N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミドの結晶形態、その調製方法、それらを含む医薬組成物、および障害の制御におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
その多形A、その多形Bおよびその1，7−水和物、またはこれらの混合物からなる群から選択される、式（I）
【化１】
2019514922.tif 000048
の化合物の結晶形態。
【請求項２】
多形Bである、請求項1に記載の化合物の形態。
【請求項３】
2θ値±0．2°として示される少なくとも以下の反射：9．7、10．1、15．4を示す粉末X線回折（25℃および放射線源としての銅Kα1）によって特徴付けられる多形Bである、請求項1に記載の化合物の形態。
【請求項４】
2θ値±0．2°として示される少なくとも以下の反射：9．7、10．1、15．4、16．1、20．2を示す粉末X線デ回折（25℃および放射線源としてのCu−Kα1）によって特徴付けられる多形Bである、請求項1に記載の化合物の形態。
【請求項５】
2θ値±0．2°として示される少なくとも以下の反射：9．7、10．1、15．4、16．1、20．2、22．3を示す粉末X線回折（25℃および放射線源としてのCu−Kα1）によって特徴付けられる多形Bである、請求項1に記載の化合物の形態。
【請求項６】
2θ値±0．2°として示される少なくとも以下の反射：9．7、10．1、15．4、16．1、20．2、22．3、25．2を示す粉末X線回折（25℃および放射線源としてのCu−Kα1）によって特徴付けられる多形Bである、請求項1に記載の化合物の形態。
【請求項７】
主に式（I）の化合物の多形体A、多形体Bおよび1，7−水和物からなる群から選択される結晶形態のただ1つを含み、有意な割合の式（I）の化合物の別の形態を含まない医薬組成物。
【請求項８】
その多形体A、多形体Bおよび1，7−水和物、その非晶形態またはこれらの混合物からなる群から選択される式（I）の化合物の結晶形態と、さらに薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項９】
主に式（I）の化合物の多形体Bのみを含み、有意な割合の式（I）の化合物の別の形態を含まない、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
組成物中に存在する式（I）の化合物の全ての形態の総量に対して、85重量％超の式（I）の化合物の多形体Bを含む、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
組成物中に存在する式（I）の化合物の全ての形態の総量に対して、90重量％超の式（I）の化合物の多形体Bを含む、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
新生物障害、皮膚科学的障害、婦人科障害、心血管障害、肺障害、眼科学的障害、神経障害、代謝障害、肝障害、炎症性障害、自己免疫障害および疼痛の治療および／または予防に使用するための請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物の結晶形態。
【請求項１３】
リンパ腫、黄斑変性、乾癬、エリテマトーデス、多発性硬化症、COPD、痛風、NASH、肝線維症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脊椎関節炎および関節リウマチ、子宮内膜症および子宮内膜症関連疼痛ならびに他の子宮内膜症関連症状、例えば月経困難症、性交疼痛症、排尿障害および排便障害の治療および／または予防に使用するための請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物の結晶形態。
【請求項１４】
新生物障害、皮膚科学的障害、婦人科障害、心血管障害、肺障害、眼科学的障害、神経障害、代謝障害、肝障害、炎症性障害、自己免疫障害および疼痛の治療および／または予防に使用するための請求項7から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
リンパ腫、黄斑変性、乾癬、エリテマトーデス、多発性硬化症、COPD、痛風、NASH、肝線維症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脊椎関節炎および関節リウマチ、子宮内膜症および子宮内膜症関連疼痛ならびに他の子宮内膜症関連症状、例えば月経困難症、性交疼痛症、排尿障害および排便障害の治療および／または予防に使用するための請求項7から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
新生物障害、皮膚科学的障害、婦人科障害、心血管障害、肺障害、眼科学的障害、神経障害、代謝障害、肝障害、炎症性障害、自己免疫障害および疼痛を治療または予防するための医薬組成物を製造するための、請求項1から6のいずれか一項に定義される化合物の使用。
【請求項１７】
リンパ腫、黄斑変性、乾癬、エリテマトーデス、多発性硬化症、COPD、痛風、NASH、肝線維症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脊椎関節炎および関節リウマチ、子宮内膜症および子宮内膜症関連疼痛ならびに他の子宮内膜症関連症状、例えば月経困難症、性交疼痛症、排尿障害および排便障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための、請求項1から6のいずれか一項に定義される化合物の使用。
【請求項１８】
安定な医薬組成物を製造するための、請求項1から6のいずれか一項に定義される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミドの結晶形態、その調製方法、それらを含む医薬組成物、中間体化合物、および障害の制御におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミドは、式（I）の化合物に相当する。
【化１】
2019514922.tif 000002
【０００３】
式（I）の化合物または式（I）の化合物の多形体Bは、インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4（IRAK4）を阻害する。
【０００４】
ヒトIRAK4（インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4）は、免疫系の活性化において重要な役割を果たす。したがって、このキナーゼは、炎症抑制物質を開発するための重要な治療標的分子である。IRAK4は、多数の細胞によって発現され、TLR3を除くToll様受容体（TLR）、ならびにIL−1R（受容体）、IL−18R、IL−33RおよびIL−36Rからなるインターロイキン（IL）−1βファミリーの受容体のシグナル伝達を媒介する（JanewayおよびMedzhitov、Annu．Rev．Immunol．、2002；Dinarello、Annu．Rev．Immunol．、2009；FlanneryおよびBowie、Biochemical Pharmacology、2010）。
【０００５】
IRAK4ノックアウトマウスもIRAK4を欠く患者由来のヒト細胞も、TLR（TLR3を除く）およびIL−1βファミリーによる刺激に反応しない（Suzuki、Suzukiら、Nature、2002；Davidson、Currieら、The Journal of Immunology、2006；Ku、von Bernuthら、JEM、2007；Kim、Staschkeら、JEM、2007）。
【０００６】
TLRリガンドまたはIL−1βファミリーのリガンドとそれぞれの受容体の結合は、受容体へのMyD88［骨髄細胞分化一次応答遺伝子（88）］の動員および結合をもたらす。結果として、MyD88はIRAK4と相互作用し、キナーゼIRAK1またはIRAK2と相互作用し、これを活性化する活性複合体が形成される（Kollewe、Mackensenら、Journal of Biological Chemistry、2004；Preciousら、J．Biol．Chem．、2009）。この結果として、NF（核因子）−kBシグナル経路およびMAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）シグナル経路が活性化される（Wang、Dengら、Nature、2001）。NF−kBシグナル伝達経路とMAPKシグナル伝達経路の両方の活性化によって、異なる免疫過程に関連する過程がもたらされる。例えば、種々の炎症性シグナル分子および酵素（サイトカイン、ケモカインおよびCOX−2（シクロオキシゲナーゼ−2）など）の発現増加、ならびに炎症関連遺伝子（例えば、COX−2、IL−6、IL−8）のmRNA安定性増加がある（Holtmann、Enningaら、Journal of Biological Chemistry、2001；Datta、Novotnyら、The Journal of Immunology、2004）。さらに、これらの過程は、特定の細胞型、例えば、単球、マクロファージ、樹状細胞、T細胞およびB細胞の増殖および分化と関連し得る（Wan、Chiら、Nat Immunol、2006；McGettrickおよびJ．O’Neill、British Journal of Haematology、2007）。
【０００７】
種々の炎症性障害の病態におけるIRAK4の中心的な役割は、野生型（WT）マウスと、IRAK4のキナーゼ不活性化形態を有する遺伝子組換え動物（IRAK4 KDKI）を直接比較することによって既に示された。IRAK4 KDKI動物は、多発性硬化症、粥状動脈硬化、心筋梗塞およびアルツハイマー病の動物モデルで改善した臨床像を有する（Rekhter、Staschkeら、Biochemical and Biophysical Research Communication、2008；Maekawa、Mizueら、Circulation、2009；Staschke、Dongら、The Journal of Immunology、2009；Kim、Febbraioら、The Journal of Immunology、2011；Cameron、Tseら、The Journal of Neuroscience、2012）。さらに、動物モデルにおけるIRAK4の欠失は、全身性炎症の同時減少と共に抗ウイルス反応の改善によってウイルス誘発心筋炎から保護することが分かった（Valaperti、Nishiiら、Circulation、2013）。IRAK4の発現が、フォークト・小柳・原田症候群の程度と相関することも示されている（Sun、Yangら、PLoS ONE、2014）。
【０００８】
先天性免疫におけるIRAK4の本質的な役割と同様に、IRAK4が適応免疫の成分であるTh17T細胞と呼ばれるものの分化に影響するという暗示も存在する。IRAK4キナーゼ活性の非存在下では、WTマウスと比較して少ないIL−17産生T細胞（Th17T細胞）が生成される。そのため、IRAK4の阻害は、粥状動脈硬化、1型糖尿病、関節リウマチ、脊椎関節症、エリテマトーデス、乾癬、白斑、慢性炎症性腸疾患およびウイルス性障害、例えばHIV（ヒト免疫不全ウイルス）、肝炎ウイルスの予防および／または治療に適している（Staschkeら、The Journal of Immunology、2009；Zambrano−Zaragozaら、International Journal of Inflammation、2014）
【０００９】
TLR（TLR3を除く）およびIL−1レポーターファミリーのMyD88媒介シグナルカスケードにおけるIRAK4の中心的な役割のために、IRAK4の阻害を、言及される受容体により媒介される障害を予防および／または治療するために利用することができる。TLRおよび同様にIL−1受容体ファミリーの成分は、関節リウマチ、メタボリックシンドローム、糖尿病、骨関節炎、シェーグレン症候群および敗血症の病因に関与している（Scanzello、PlaasらCurr Opin Rheumatol、2008；Roger、Froidevauxら、PNAS、2009；Gambuzza、Licataら、Journal of Neuroimmunology、2011；Fresno、Archives Of Physiology And Biochemistry、2011；VolinおよびKoch、J Interferon Cytokine Res、2011；Akash、Shenら、Journal of Pharmaceutical Sciences、2012；GohおよびMidwood、Rheumatology、2012；Dasu、Ramirezら、Clinical Science、2012；RamirezおよびDasu、Curr Diabetes Rev、2012；Li、Wangら、Pharmacology＆Therapeutics、2013；Sedimbi、Hagglofら、Cell Mol Life Sci、2013；Talabot−Ayeら、Cytokine、2014）。乾癬、アトピー性皮膚炎、キンドラー症候群、アレルギー性接触皮膚炎、化膿性汗腺炎および尋常性ざ瘡などの皮膚疾患は、IRAK4媒介TLRシグナル伝達経路に関連している（Gilliet、Conradら、Archives of Dermatology、2004；Niebuhr、Langnickelら、Allergy、2008；Miller、Adv Dermatol、2008；Terhorst、Kalaliら、Am J Clin Dermatol、2010；Viguier、Guigueら、Annals of Internal Medicine、2010；Cevikbas、Steinhoff、J Invest Dermatol、2012；Minkis、Aksentijevichら、Archives of Dermatology、2012；Dispenza、Wolpertら、J Invest Dermatol、2012；Minkis、Aksentijevichら、Archives of Dermatology、2012；Gresnigtおよびvan de Veerdonk、Seminars in Immunology、2013；Selway、Kurczabら、BMC Dermatology、2013；Sedimbi、Hagglofら、Cell Mol Life Sci、2013；Wollina、KochらIndian Dermatol Online、2013；Foster、Baliwagら、The Journal of Immunology、2014）。
【００１０】
肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、間質性肺疾患（ILD）、サルコイドーシスおよび肺高血圧症などの肺障害も、種々のTLR媒介シグナル伝達経路との関連を示す。肺障害の発病は、伝染病的に媒介されるまたは非伝染病的に媒介される過程であり得る（Ramirez Cruz、Maldonado Bernalら、Rev Alerg Mex、2004；Jeyaseelan、Chuら、Infection and Immunity、2005；Seki、Tasakaら、Inflammation Research、2010；Xiang、Fanら、Mediators of Inflammation、2010；Margaritopoulos、Antoniouら、Fibrogenesis＆Tissue Repair、2010；Hilberath、Carloら、The FASEB Journal、2011；Nadigel、Prefontaineら、Respiratory Research、2011；KovachおよびStandiford、International Immunopharmacology、2011；Bauer、Shapiroら、Mol Med、2012；Deng、Yangら、PLoS One、2013；Freeman、Martinezら、Respiratory Research、2013；Dubaniewicz，A．、Human Immunology、2013）。TLRおよびIL−1Rファミリーメンバーはまた、ベーチェット病、痛風、エリテマトーデス、成人スティル病および慢性炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病など）、および移植片拒絶反応などの他の炎症性障害の発病に関与するので、ここで、IRAK4の阻害は適切な治療的アプローチとなる（Liu−Bryan、Scottら、Arthritis＆Rheumatism、2005；Christensen、Shupeら、Immunity、2006；Cario、Inflammatory Bowel Diseases、2010；Nickerson、Christensenら、The Journal of Immunology、2010；Rakoff−Nahoum、Haoら、Immunity、2006；Heimesaat、Fischerら、PLoS ONE、2007；Kobori、Yagiら、J Gastroenterol、2010；Shi、Mucsiら、Immunological Reviews、2010；LeventhalおよびSchroppel、Kidney Int、2012；Chen、Linら、Arthritis Res Ther、2013；Hao、Liuら、Curr Opin Gastroenterol、2013；KreiselおよびGoldstein、Transplant International、2013；Li、Wangら、Pharmacology＆Therapeutics、2013；Walsh、Carthyら、Cytokine＆Growth Factor Reviews、2013；Zhu、Jiangら、Autoimmunity、2013；YapおよびLai、Nephrology、2013）。式（I）の化合物の作用機序のために、これらはまた、TLRおよびIL−1Rファミリー媒介障害である子宮内膜症および粥状動脈硬化の予防的および／または治療的使用にも適している（Akoum、Lawsonら、Human Reproduction、2007；Allhorn、Boingら、Reproductive Biology and Endocrinology、2008；Lawson、Bourcierら、Journal of Reproductive Immunology、2008；Seneviratne、Sivagurunathanら、Clinica Chimica Acta、2012；Sikora、Mielczarek−Palaczら、American Journal of Reproductive Immunology、2012；Falck−Hansen、Kassiteridiら、International Journal of Molecular Sciences、2013；Khan、Kitajimaら、Journal of Obstetrics and Gynaecology Research、2013；Santulli、Borgheseら、Human Reproduction、2013；Sedimbi、Hagglofら、Cell Mol Life Sci、2013）。
【００１１】
既に挙げた障害に加えて、IRAK4媒介TLR過程は、網膜虚血、角膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎、黄斑変性およびブドウ膜炎などの眼障害の発病において記載されている（KaarnirantaおよびSalminen、J Mol Med（Berl）、2009；SunおよびPearlman、Investigative Ophthalmology＆Visual Science、2009；RedfernおよびMcDermott、Experimental Eye Research、2010；Kezic、Taylorら、J Leukoc Biol、2011；Chang、McCluskeyら、Clinical＆Experimental Ophthalmology、2012；Guo、Gaoら、Immunol Cell Biol、2012；Lee、Hattoriら、Investigative Ophthalmology＆Visual Science、2012；Qi、Zhaoら、Investigative Ophthalmology＆Visual Science、2014）。
【００１２】
TLR媒介過程におけるIRAK4の中心的な役割のために、IRAK4の阻害はまた、心血管および神経障害、例えば、心筋再灌流傷害、心筋梗塞、高血圧（Oyama、Blaisら、Circulation、2004；Timmers、Sluijterら、Circulation Research、2008；FangおよびHu、Med Sci Monit、2011；Bijani、International Reviews of Immunology、2012；Bomfim、Dos Santosら、Clin Sci（Lond）、2012；ChristiaおよびFrangogiannis、European Journal of Clinical Investigation、2013；ThompsonおよびWebb、Clin Sci（Lond）、2013；）ならびにアルツハイマー病、脳卒中、頭蓋脳損傷およびパーキンソン病（Brough、Tyrrellら、Trends in Pharmacological Sciences、2011；CartyおよびBowie、Biochemical Pharmacology、2011；Denes、Kitazawa、Chengら、The Journal of Immunology、2011；Lim、Kouら、The American Journal of Pathology、2011；BeraudおよびMaguire−Zeiss、Parkinsonism＆Related Disorders、2012；Denes、Wilkinsonら、Disease Models＆Mechanisms、2013；Noelker、Morelら、Sci．Rep．、2013；Wang、Wangら、Stroke、2013）の治療および／または予防を可能にする。
【００１３】
掻痒および疼痛、例えば、がん疼痛、術後疼痛、炎症誘発性および慢性疼痛の場合に、IRAK4を介したTLRシグナルおよびIL−1受容体ファミリー媒介シグナルの関与のために、IRAK4の阻害を通した言及される適応症における治療効果が存在すると推定され得る（Wolf、Livshitsら、Brain，Behavior，and Immunity、2008；Kim、Leeら、Toll−like Receptors：Roles in Infection and Neuropathology、2009；del Rey、Apkarianら、Annals of the New York Academy of Sciences、2012；Guerrero、Cunhaら、European Journal of Pharmacology、2012；Kwok、Hutchinsonら、PLoS ONE、2012；Nicotra、Loramら、Experimental Neurology、2012；ChopraおよびCooper、J Neuroimmune Pharmacol、2013；David、Ratnayakeら、Neurobiology of Disease、2013；Han、Zhaoら、Neuroscience、2013；LiuおよびJi、Pflugers Arch．、2013；Stokes、Cheungら、Journal of Neuroinflammation、2013；Zhao、Zhangら、Neuroscience、2013；Liu、Y．Zhangら、Cell Research、2014）。
【００１４】
これはいくつかの腫瘍学的障害にもあてはまる。特定のリンパ腫、例えば、ABC−DLBCL（活性化B細胞びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）、マントル細胞リンパ腫およびワルデンシュトレーム病、ならびに慢性リンパ性白血病、黒色腫および肝細胞癌は、IRAK4阻害剤によって治療することができるMyD88の突然変異またはMyD88活性の変化によって特徴付けられる（Ngo、Youngら、Nature、2011；Puente、Pinyolら、Nature、2011；Srivastava、Gengら、Cancer Research、2012；Treon、Xuら、New England Journal of Medicine、2012；Choi、Kimら、Human Pathology、2013；（Liang、Chenら、Clinical Cancer Research、2013）。さらに、MyD88はras依存性腫瘍において重要な役割を果たすので、IRAK4阻害剤はその治療にも適している（Kfoury，A．、K．L．Corfら、Journal of the National Cancer Institute、2013）。
【００１５】
FCAS（家族性感冒自己炎症性症候群）、MWS（マックル−ウェルズ症候群）、NOMID（新生児発症性多臓器性炎症性疾患）およびCONCA（慢性乳児神経皮膚関節炎）症候群を含むCAPS（クリオピリン関連周期性症候群）；FMF（家族性地中海熱）、HIDS（高IgD症候群）、TRAPS（腫瘍壊死因子受容体1関連周期性症候群）、若年性突発性関節炎、成人発症型スティル病、アダマンティアデス−ベーチェット病、関節リウマチ、骨関節炎、乾性角結膜炎およびシェーグレン症候群などの炎症性障害はIL−1シグナル経路を遮断することによって治療され、それゆえ、ここでは、IRAK4阻害剤は言及される疾患の治療にも適している（Narayanan、Corralesら、Cornea、2008；HendersonおよびGoldbach−Mansky、Clinical Immunology、2010；Dinarello、European Journal of Immunology、2011；Gul、Tugal−Tutkunら、Ann Rheum Dis、2012；Pettersson、Annals of MedicinePetterson、2012；Ruperto、Brunnerら、New England Journal of Medicine、2012；Nordstrom、Knightら、The Journal of Rheumatology、2012；Vijmasi、Chenら、Mol Vis、2013；Yamada、Arakakiら、Opinion on Therapeutic Targets、2013）。IL−33RのリガンドであるIL−33は、特に急性腎不全の病因に関与しているので、予防および／または治療のためのIRAK4の阻害が適切な治療手法である（Akcay、Nguyenら、Journal of American Society of Nephrology、2011）。IL−1受容体ファミリーの成分は、心筋梗塞、様々な肺障害、例えば喘息、COPD、特発性間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、肺線維症および急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に関与しているので、IRAK4の阻害を通した言及される適応症における予防的および／または治療的作用が期待される（Kang、Homerら、The Journal of Immunology、2007；Imaoka、Hoshinoら、European Respiratory Journal、2008；Couillin、Vasseurら、The Journal of Immunology、2009；Abbate、Kontosら、The American Journal of Cardiology、2010；Lloyd、Current Opinion in Immunology、2010；Pauwels、Brackeら、European Respiratory Journal、2011；Haenuki、Matsushitaら、Journal of Allergy and Clinical Immunology、2012；Yin、Liら、Clinical＆Experimental Immunology、2012；Abbate、Van Tassellら、The American Journal of Cardiology、2013；Alexander−Brettら、The Journal of Clinical Investigation、2013；Bunting、Shadieら、BioMed Research International、2013；Byers、Alexander−Brettら、The Journal of Clinical Investigation、2013；Kawayama、Okamotoら、J Interferon Cytokine Res、2013；Martinez−Gonzalez、Rocaら、American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology、2013；Nakanishi、Yamaguchiら、PLoS ONE、2013；Qiu、Liら、Immunology、2013；Li、Guabirabaら、Journal of Allergy and Clinical Immunology、2014；Saluja、Ketelaarら、Molecular Immunology、2014）。
【００１６】
先行技術は、多数のIRAK4阻害剤を開示している（例えば、Annual Reports in Medicinal Chemistry（2014）、49、117〜133参照）。
【００１７】
米国特許第8293923号明細書および米国特許出願公開第20130274241号明細書は、3−置換インダゾール構造を有するIRAK4阻害剤を開示している。2−置換インダゾールの記載はない。
【００１８】
国際公開第2013／106254号パンフレットおよび国際公開第2011／153588号パンフレットは2，3−二置換インダゾール誘導体を開示している。
【００１９】
国際公開第2007／091107号パンフレットは、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するための2−置換インダゾール誘導体を記載している。開示されている化合物は6−ヒドロキシアルキル置換を有さない。
【００２０】
国際公開第2015／091426号パンフレットはインダゾールを記載しており、そのアルキル基は2位がカルボキサミド構造によって置換されている。
【００２１】
国際公開第2015／104662号パンフレットは、疾患または障害の治療および予防に有用な、キナーゼ阻害剤、特にIRAK4阻害剤として治療的に有用な式（I）のインダゾール化合物
【化２】
2019514922.tif 000003
およびその薬学的に許容される塩または立体異性体、特にキナーゼ酵素、特にIRAK4酵素によって媒介される疾患または障害におけるその使用を開示している。
【００２２】
本出願の優先日後に公開された国際公開第2016／083433号パンフレットは、以下の式の新規な置換インダゾール
【化３】
2019514922.tif 000004
その製造方法、疾患を治療および／または予防するための単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に子宮内膜症および子宮内膜症関連疼痛および他の子宮内膜症に関連する症状、例えば月経困難症、性交疼痛症、排尿障害および排便障害、リンパ腫、関節リウマチ、脊椎関節炎（特に、乾癬性脊椎関節炎およびベクテレフ病）、エリテマトーデス、多発性硬化症、黄斑変性、COPD、痛風、脂肪肝疾患、インスリン抵抗性、腫瘍疾患ならびに乾癬を治療および／予防するための薬物を製造するためのその使用を記載している。
【００２３】
したがって、薬学的処理および医薬組成物において有利に使用され得る優れた物理化学的特性を有する式（I）の化合物の結晶形態を得る必要性が存在する。
【００２４】
新規なIRAK4阻害剤は、過剰反応する免疫系を特徴とする増殖性および炎症性障害の治療および予防に特に適しているだろう。ここでは、炎症性皮膚障害、心血管障害、肺障害、眼障害、自己免疫障害、婦人科障害、特に子宮内膜症およびがんを特に挙げるべきである。
【００２５】
以下の要件に特に重点を置いた技術的スケールでのインダゾール（I）の製造を可能にする方法が開示された：
・製造方法のスケールアップ／スケーラビリティ
・N2−アルキル化反応における高い位置選択性
・クロマトグラフィー分離および精製ステップの回避
・結晶化を介した最終処理
・クラス3溶媒（FDAガイドラインによる）を使用した多形変態の最終調整
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】米国特許第8293923号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第20130274241号明細書
【特許文献３】国際公開第2013／106254号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2011／153588号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2007／091107号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2015／091426号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2015／104662号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2016／083433号パンフレット
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】JanewayおよびMedzhitov、Annu．Rev．Immunol．、2002
【非特許文献２】Dinarello、Annu．Rev．Immunol．、2009
【非特許文献３】FlanneryおよびBowie、Biochemical Pharmacology、2010
【非特許文献４】Suzuki、Suzukiら、Nature、2002
【非特許文献５】Davidson、Currieら、The Journal of Immunology、2006
【非特許文献６】Ku、von Bernuthら、JEM、2007
【非特許文献７】Kim、Staschkeら、JEM、2007
【非特許文献８】Kollewe、Mackensenら、Journal of Biological Chemistry、2004
【非特許文献９】Preciousら、J．Biol．Chem．、2009
【非特許文献１０】Wang、Dengら、Nature、2001
【非特許文献１１】Holtmann、Enningaら、Journal of Biological Chemistry、2001
【非特許文献１２】Datta、Novotnyら、The Journal of Immunology、2004
【非特許文献１３】Wan、Chiら、Nat Immunol、2006
【非特許文献１４】McGettrickおよびJ．O’Neill、British Journal of Haematology、2007
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【非特許文献１０８】Noelker、Morelら、Sci．Rep．、2013
【非特許文献１０９】Wang、Wangら、Stroke、2013
【非特許文献１１０】Wolf、Livshitsら、Brain，Behavior，and Immunity、2008
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【非特許文献１１２】del Rey、Apkarianら、Annals of the New York Academy of Sciences、2012
【非特許文献１１３】Guerrero、Cunhaら、European Journal of Pharmacology、2012
【非特許文献１１４】Kwok、Hutchinsonら、PLoS ONE、2012
【非特許文献１１５】Nicotra、Loramら、Experimental Neurology、2012
【非特許文献１１６】ChopraおよびCooper、J Neuroimmune Pharmacol、2013
【非特許文献１１７】David、Ratnayakeら、Neurobiology of Disease、2013
【非特許文献１１８】Han、Zhaoら、Neuroscience、2013
【非特許文献１１９】LiuおよびJi、Pflugers Arch．、2013
【非特許文献１２０】Stokes、Cheungら、Journal of Neuroinflammation、2013
【非特許文献１２１】Zhao、Zhangら、Neuroscience、2013
【非特許文献１２２】Liu、Y．Zhangら、Cell Research、2014
【非特許文献１２３】Ngo、Youngら、Nature、2011
【非特許文献１２４】Puente、Pinyolら、Nature、2011
【非特許文献１２５】Srivastava、Gengら、Cancer Research、2012
【非特許文献１２６】Treon、Xuら、New England Journal of Medicine、2012
【非特許文献１２７】Choi、Kimら、Human Pathology、2013
【非特許文献１２８】Liang、Chenら、Clinical Cancer Research、2013
【非特許文献１２９】Kfoury，A．、K．L．Corfら、Journal of the National Cancer Institute、2013
【非特許文献１３０】Narayanan、Corralesら、Cornea、2008
【非特許文献１３１】HendersonおよびGoldbach−Mansky、Clinical Immunology、2010
【非特許文献１３２】Dinarello、European Journal of Immunology、2011
【非特許文献１３３】Gul、Tugal−Tutkunら、Ann Rheum Dis、2012
【非特許文献１３４】Pettersson、Annals of MedicinePetterson、2012
【非特許文献１３５】Ruperto、Brunnerら、New England Journal of Medicine、2012
【非特許文献１３６】Nordstrom、Knightら、The Journal of Rheumatology、2012
【非特許文献１３７】Vijmasi、Chenら、Mol Vis、2013
【非特許文献１３８】Yamada、Arakakiら、Opinion on Therapeutic Targets、2013
【非特許文献１３９】Akcay、Nguyenら、Journal of American Society of Nephrology、2011
【非特許文献１４０】Kang、Homerら、The Journal of Immunology、2007
【非特許文献１４１】Imaoka、Hoshinoら、European Respiratory Journal、2008
【非特許文献１４２】Couillin、Vasseurら、The Journal of Immunology、2009
【非特許文献１４３】Abbate、Kontosら、The American Journal of Cardiology、2010
【非特許文献１４４】Lloyd、Current Opinion in Immunology、2010
【非特許文献１４５】Pauwels、Brackeら、European Respiratory Journal、2011
【非特許文献１４６】Haenuki、Matsushitaら、Journal of Allergy and Clinical Immunology、2012
【非特許文献１４７】Yin、Liら、Clinical＆Experimental Immunology、2012
【非特許文献１４８】Abbate、Van Tassellら、The American Journal of Cardiology、2013
【非特許文献１４９】Alexander−Brettら、The Journal of Clinical Investigation、2013
【非特許文献１５０】Bunting、Shadieら、BioMed Research International、2013
【非特許文献１５１】Byers、Alexander−Brettら、The Journal of Clinical Investigation、2013
【非特許文献１５２】Kawayama、Okamotoら、J Interferon Cytokine Res、2013
【非特許文献１５３】Martinez−Gonzalez、Rocaら、American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology、2013
【非特許文献１５４】Nakanishi、Yamaguchiら、PLoS ONE、2013
【非特許文献１５５】Qiu、Liら、Immunology、2013
【非特許文献１５６】Li、Guabirabaら、Journal of Allergy and Clinical Immunology、2014
【非特許文献１５７】Saluja、Ketelaarら、Molecular Immunology、2014
【非特許文献１５８】Annual Reports in Medicinal Chemistry（2014）、49、117〜133
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２８】
驚くべきことに、上記の全ての要件を満たす方法を開示することができた。
【００２９】
驚くべきことに、式（I）の化合物の以下の結晶形態が識別されており、これらは多形体A、多形体Bおよび結晶性1，7−水和物である擬似多形体（pseudo−polymorphic form）である。本文脈において、変態、多形体および多形は同じ意味を有する。さらに、非晶形態が存在する。まとめて、多形体、擬似多形体および非晶形態は、式（I）の化合物の異なる固体形態である。
【化４】
2019514922.tif 000005
【００３０】
その多形体Bの式（I）の化合物は、式（I）の化合物の多形体Aとして本特許出願の2016年4月29日に出願された優先権出願EP16167652．3に記載されている。Joel Bernstein、Polymorphism in molecular crystals、Clarendon Press 2002、8〜9頁に記載される規則によると、多形の呼称および名称は、一般的に、多形体Aと呼ばれる最高の融点を有するもので始めて、その融点の順により行われる。ここ数ヶ月以内の実験室試験中に、優先権出願EP16167652．3に記載される式（I）の化合物の多形体Aが他の多形体と比較して低い融点を有するものであることが明らかになっているので、本発明者らは、これにより、多形体Aとしての2016年4月29日に出願されたEP16167652．3に記載される化合物の名称を、式（I）の化合物の多形体Bに訂正する。
【００３１】
式（I）の化合物の多形体Bは、熱力学的に安定な形態である。驚くべきことに、式（I）の化合物の多形体Bは、例えば、それだけに限らないが、安定性（例えば、熱力学的安定性、機械的安定性、化学的安定性および／または貯蔵安定性）、他の成分に対する適合性、純度、吸湿性、溶解度（熱力学的および／または動力学的）、結晶化特性、体質、生物学的利用能、副作用、薬物動態学的挙動、有効性、化学合成中の有益な特性（例えば、改善した濾過性であり得る、後処理または単離に関するもの）および／または医薬組成物の製造中の有益な特性である式（I）の化合物の他の固体形態に対する有益な特性を示す。
【００３２】
そのため、多形体Bは、医薬分野で使用するために式（I）の化合物の他の固体形態よりも適しており、好ましい、特に医薬組成物の製造、例えば式（I）の化合物の多形体Bを含有する錠剤の製造に特に適している。
【００３３】
特に、式（I）の化合物の多形体Bは、確実に式（I）の化合物の別の形態への望ましくない変換および上記の特性の関連する変化が防止されるようにする。これにより、式（I）の化合物を含む製剤の安全性および品質が高まり、患者のリスクが減少する。
【００３４】
多形体Bの式（I）の化合物は、室温での蒸発または冷却条件下（冷蔵庫または冷凍庫）での蒸発によるよってアセトニトリル、テトラヒドロフランまたはアセトンを用いた溶液からの結晶化によって単離することができる。
【００３５】
本発明の実施形態は、式（I）の化合物の多形体A、多形体Bおよび1，7−水和物である式（I）の化合物の各単一結晶形態だけでなく、上記の2つまたは3つの結晶形態を含む混合物でもある。
【００３６】
本発明による医薬組成物は、その多形体A、その多形体B、その1，7−水和物およびこれらの混合物からなる群から選択される式（I）の化合物の結晶形態と、さらに薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【００３７】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、主に式（I）の化合物の多形体A、多形体Bおよび1，7−水和物からなる群から選択される結晶形態のただ1つを含み、有意な割合の式（I）の化合物の別の形態を含まない。より好ましくは、医薬組成物は、組成物中に存在する式（I）の化合物の全ての形態の総量に対して、85重量％超、より好ましくは90重量％超、最も好ましくは95重量％超の式（I）の化合物の多形体Bを含有する。
【００３８】
主に多形体Bの式（I）の化合物を含み、有意な割合の式（I）の化合物の別の固体形態、例えば、式（I）の化合物の別の多形体または擬似多形体を含まない医薬組成物が好ましい。医薬組成物は、好ましくは、組成物中に存在する式（I）の化合物の全ての形態の総量に対して、80重量％超、好ましくは90重量％超、最も好ましくは95重量％超の式（I）の化合物の多形体Bを含有する。
【００３９】
主に多形体Aの式（I）の化合物を含み、有意な割合の式（I）の化合物の別の固体形態、例えば、式（I）の化合物の別の擬似多形体を含まない医薬組成物がさらに好ましい。医薬組成物は、好ましくは、組成物中に存在する式（I）の化合物の全ての形態の総量に対して、80重量％超、より好ましくは90重量％超、最も好ましくは95重量％超の多形体Aの式（I）の化合物を含有する。
【００４０】
主に式（I）の化合物の1，7−水和物を含み、有意な割合の式（I）の化合物の別の固体形態、例えば、式（I）の化合物の別の多形体を含まない医薬組成物がさらに好ましい。医薬組成物は、好ましくは、組成物中に存在する式（I）の化合物の全ての形態の総量に対して、85重量％超、より好ましくは90重量％超、より好ましくは95重量％超の1，7−水和物としての式（I）の化合物を含有する。
【００４１】
式（I）の化合物の異なる形態は、粉末X線回折、示差走査熱量測定（DSC）、IR−、ラマン−、NIR−、FIR−および13C−固相NMR分光法によって識別することができる。
【００４２】
式（I）の化合物の異なる形態は、粉末X線回折、DSC−およびTGA−サーモグラムによって特徴付けられる：
図1：化合物（I）の多形体Bの粉末X線ディフラクトグラム
図2：化合物（I）の多形体Aの粉末X線ディフラクトグラム
図3：化合物（I）の1，7−水和物の粉末X線ディフラクトグラム
図4：化合物（I）の多形体BのDSC−およびTGA−サーモグラム
図5：化合物（I）の多形体AのDSC−およびTGA−サーモグラム
図6：化合物（I）の1，7−水和物のDSC−およびTGA−サーモグラム
【００４３】
式（I）の化合物の多形体Bは、それぞれ2θ値±0．2°として示される少なくとも以下の反射：9．7、10．1、15．4、好ましくは少なくとも以下の反射：9．7、10．1、15．4、16．1、20．2、より好ましくは少なくとも以下の反射：9．7、10．1、15．4、16．1、20．2、22．3、最も好ましくは少なくとも以下の反射：9．7、10．1、15．4、16．1、20．2、22．3、25．2を示す粉末X線ディフラクトグラム（25℃および放射線源としての銅Kα1）によって明白に特徴付けることができる。多形体Bの式（I）の化合物は、図1に示される粉末X線ディフラクトグラム（25℃および放射線源としての銅Kα1）によって明白に特徴付けることもできる。
【００４４】
式（I）の化合物の多形体Aは、それぞれ2θ値±0．2°として示される少なくとも以下の反射：9，2；9，8；19，3、好ましくは少なくとも以下の反射：9．2、9．8、19．3、20．4、20．7、より好ましくは少なくとも以下の反射：9．2、9．8、19．3、20．4、20．7、21．6、最も好ましくは少なくとも以下の反射：9．2、9．8、19．3、20．4、20．7、21．6、21．7、23．1、23．2を示す粉末X線ディフラクトグラム（25℃および放射線源としての銅Kα1）によって明白に特徴付けることができる。多形体Aの式（I）の化合物は、図2に示される粉末X線ディフラクトグラム（25℃および放射線源としてのCu−Kα1）によって明白に特徴付けることもできる。
【００４５】
式（I）の化合物の1，7−水和物は、それぞれ2θ値±0．2°として示される少なくとも以下の反射：10，6；11，8；14，5、好ましくは少なくとも以下の反射：10．6、11．8、14．5、14．9、15．1、より好ましくは少なくとも以下の反射：10．6、11．8、14．5、14．9、15．1、17．6、18．7、最も好ましくは少なくとも以下の反射：10．6、11．8、14．5、14．9、15．1、17．6、18．7、19．8を示す粉末X線ディフラクトグラム（25℃および放射線源としての銅Kα1）によって明白に特徴付けることができる。式（I）の化合物の1，7−水和物は、図3に示される粉末X線ディフラクトグラム（25℃および放射線源としての銅Kα1）によって明白に特徴付けることもできる。
【００４６】
調製方法：
N2での驚くほど高度に選択的なアルキル化を介した化合物（I）の調製は、以下に記載される：
【化５】
2019514922.tif 000006
【００４７】
N2置換インダゾールの調製は、以前に文献に記載されている。しかしながら、これらの方法は、自身を技術的スケールに不適切にするかなりの欠点を有する。直接アルキル化ステップを伴わない複雑な順序の合成ステップを介して、N2置換インダゾールを選択的に調製することが可能である。しかしながら、これらの順序は長く、退屈であり、最終的に総収率が低くなるかなりの損失を伴う。したがって、N2での直接的かつ選択的なアルキル化を介した1H−インダゾール前駆体からのN2置換インダゾールの直接調製を可能にする合成経路が最も興味深い。一般式（II）の1H−インダゾール前駆体を直接アルキル化する試みにおいて、一般にN1−（IIIa）およびN2−アルキル化（III）位置異性体からなる混合物が得られる。
【化６】
2019514922.tif 000007
【００４８】
芳香族N−複素環の典型的なクラスであるインダゾールおよびその誘導体は、それらの多様な生物学的活性のために、合成および医薬化学において重要な関心を呼んでいる。さらに、インダゾール由来のN−複素環式カルベンから多様な複素環構造を入手することができるだろう。インダゾールの中でも、N1／N2置換インダゾールが、抗がん剤、抗炎症薬、抗HIV薬および抗菌薬として広く使用されている。一般に、N2置換インダゾールの合成は、種々の出発材料からの環化手順を含む。残念なことに、一般的な方法論は文献では不足のままである。そこでは、中程度の収率しか得られなかった。
【００４９】
現在の状態の技術に関しては、いくつかの刊行物が知られているので、以下の節で説明する。公開された手順のいずれも、アルキル化剤としてメチルビニルスルホンを使用した直接N2選択的アルキル化をもたらす反応条件を特徴としない。変換が観察されないか、選択率および収率が低い。先行技術の手順の課題は、不安定な官能基を持たない比較的単純なアルキル化剤の使用にある。これらの薬剤は、そのハロゲン化物、トシラート、トリフラートまたはメシラートの求核置換を介して1H−インダゾールにほとんど結合している。より官能化された部分を使用すると、収率および選択性は劇的に低下する。以下の節で、これらの先行技術の手順が手元の課題に適用できない理由が提示されている。
【００５０】
1．国際公開第2011／043479号パンフレット：還流下、THF中で反応が行われる（スキーム2参照）。これは手元のケース（メチルビニルスルホン）では機能しない。例えば、アルコールからの対応するトリフラートの調製は、その分解が即座に起こるので、不可能である。さらに、側鎖に官能基を有さない単純な基質のみが使用された。
【００５１】
2．S．R．Baddam、N．U．Kumar、A．P．Reddy、R．Bandichhor、Tetrahedron Lett．2013、54、1661：官能基を有さない単純なインダゾールのみが反応に使用された。メチルトリクロロアセトイミデートのみがアルキル化剤として使用された。酸触媒条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。この手順は容易にスケールアップできない。
【００５２】
3．Q．Tian、Z．Cheng、H．H．Yajima、S J Savage、K L Green、T．Humphries、M E Reynolds、S Babu、F Gosselin、D．Askin、Org．Process Res．Dev．2013、17、97：インダゾールのN2を好むTHP−エーテルの調製が提示されている。THP−エーテル生成物を容易にはさらに変換することができないので、この反応は異なる機構を介して進行し、一般的な方法を示さない。さらに、酸性条件下でp−メトキシベンジル誘導体を用いてインダゾールを保護するための選択的方法が提示されている。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側の選択的導入に移す試みは失敗した。
【００５３】
4．D．J．Slade、N．F．Pelz、W．Bodnar、J．W．Lampe、P．S．Watson、J．Org．Chem．2009、74、6331：酸性条件を用いたTHP−エーテルおよびPMB−保護（PPTS：ピリジニウムパラ−トルエンスルホネート）、スキーム2参照；これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
【００５４】
5．M．Cheung、A．Boloor、J．A．Stafford、J．Org．Chem．2003、68、4093：高反応性および高発癌性メールワイン塩がアルキル化剤として使用された（スキーム2参照）。この方法は、単純な非官能化エチルおよびメチルメールワイン塩のみを含む。反応は、周囲温度で、極性酢酸エチル中で進行する。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移すことはできなかった。
【化７】
2019514922.tif 000008
スキーム1：1H−インダゾールのN−アルキル化
【化８】
2019514922.tif 000009
スキーム2：先行技術から公知のインダゾールのN−アルキル化方法
【００５５】
6．M．−H．Lin、H．−J．Liu、W．−C．Lin、C．−K．Kuo、T．−H．Chuang、Org．Biomol．Chem．2015、13、11376：手順はN2選択的である；しかしながら、化学量論的量で使用されるGaおよびAl金属を用いてスケールアップすることはできない。記載された反応条件下で、対応する金属と反応して水素ガスを生じるブレンステッド酸が形成される。比較的単純な基質のみがアルキル化剤（スルホン基なし）として使用される。より官能基化された基質を使用すると、収率の有意な低下が観察された。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
【００５６】
7．Luo、L．Chen、G．Dubowchick、J．Org．Chem．2006、71、5392：THF中2−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（SEM−Cl）がインダゾールのN2上の置換に使用された。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。この刊行物に記載される対応する生成物はエーテルであり、本発明者らの標的分子とは関連していない。高発癌性2−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（SEM−Cl）ならびにベンジルオキシメチルクロリド（BOM−Cl）の使用は、標的化合物を得るためのスケーラブルな選択肢とはならない。
【００５７】
8．A．E．Shumeiko、A．A．Afon’kin、N．G．Pazumova、M．L．Kostrikin、Russ．J．Org．Chem．2006、42、294：極めて単純な基質のみがこの方法で使用された。有意な選択性は報告されていない。インダゾールでのN1−アルキル化のわずかな選好性が観察された。
【００５８】
9．G．A．Jaffari、A．J．Nunn、J．Chem．Soc．Perkin 1 1973、2371：極めて単純な基質およびメチル化剤のみが使用された。より複雑な基板、例えば、ホルムアルデヒドとプロトン化メタノールの組み合わせは、N1−置換生成物（エーテル）のみを生じた。
【００５９】
10．V．G．Tsypinら、Russ．J．Org．Chem．2002、38、90：反応は硫酸およびクロロホルム中で進行する。唯一のアルキル化剤としてアダマンチルアルコールを用いた単純なインダゾールの転化のみが記載されている。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移すことはできなかった。
【００６０】
11．S．K．Jainsら、RSC Advances 2012、2、8929：この刊行物は、N1置換への選択性の低いインダゾールのN−ベンジル化の例を特徴とする。このKF−／アルミナ触媒法は、N2置換インダゾールの合成に効率的に使用することはできない。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
【００６１】
12．L．GavaraらTetrahedron 2011、67、1633：比較的単純な基質のみが使用された。記載された酸性THP−エーテル形成および還流THF中でのベンジル化は、本発明者らの基質には適用できない。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
【００６２】
13．M．Chakrabartyら、Tetrahedron 2008、64、6711：N2−アルキル化が観察されたが、N1−アルキル化生成物が優先的に得られた。THF中水酸化ナトリウムおよび相間移動触媒を使用する記載された条件は、2−置換インダゾールには適用できない。これらの条件を本発明者らの系（メチルビニルスルホン）に移す試みは失敗した。
【００６３】
14．M．T．Reddyら、Der Pharma Chemica 2014、6、411：反応は溶媒としての対応するアルキル化剤中で進行する。アルキル化剤としての高反応性エチルブロモアセテートの使用のみが報告されている。選択性に関するデータは存在しない。これらの条件は、N2−置換インダゾールの選択的合成には適用できない。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
【００６４】
15．S．N．Haydarら、J．Med．Chem．2010、53、2521：単純な非官能化アルキル基（メチル、イソプロピル、イソブチル）のみが記載されている。炭酸セシウムが塩基として使用され、反応によりN1−およびN2−アルキル化生成物の混合物が得られた。これらの条件は、2−インダゾール類としての化合物には適用できない。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
【００６５】
16．Zh．V．ChirkovaらRuss．J．Org．Chem．2012、48、1557：この方法では、比較的単純な基質がDMF中で塩基として炭酸カリウムを用いて変換される。N1−およびN2−アルキル化生成物の混合物が得られる。この条件は、N2−置換インダゾールの選択的合成には適用できない。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
【００６６】
17．C．MarminonらTetrahedron 2007、63、735：インダゾールの7位のオルト置換基Rは、N1を求電子攻撃から遮蔽することによってアルキル化をN2に向ける。インダゾールの7位に置換基が存在しないN1でのアルキル化が優先的にもたらされるので、条件、THF中塩基としての水素化ナトリウムは、N2置換インダゾールの選択的合成には適用できない。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
【００６７】
18．D．A．NicewiczらAngew．Chem．Int．Ed．2014、53、6198：単純な基質のみが使用された。この方法は、容易にスケールアップすることができず、N2置換インダゾールの一般的な選択的合成には適用できない光化学反応を記載している。極めて特異的なスチレン誘導体がラジカル反応条件下で使用される。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
【００６８】
19．A．TogniらAngew．Chem．Int．Ed．2011、50、1059：この刊行物は、特別な種類の置換基（アセトニトリルと組み合わせたトリフルオロメチル化試薬としての超原子価ヨウ素）を記載しているだけである。この特別なケースは、N2−置換インダゾールの一般的な選択的合成には適用できない。
【００６９】
20．L．SalernoらEuropean J．Med．Chem．2012、49、118：この刊行物は、α−ブロモケトン溶融物中でのインダゾールの変換を記載している。反応条件を、N2−置換インダゾールの選択的合成に移すことはできない。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
【００７０】
21．K．W．Hunt、D．A．Moreno、N．Suiter、C．T．Clark、G．Kim、Org．Lett．2009、11、5054：この刊行物は、本質的に、異なる塩基の付加によるN1−選択的アルキル化方法を記載している。単純な基質が使用された。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
【００７１】
22．J．YangらSynthesis 2016、48、48、1139：この刊行物は、N1選択的塩基触媒アザ−マイケル反応を記載している。N2での置換は観察されなかった。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
【００７２】
23．P．R．KymらJ．Med．Chem．2006、49、2339：本質的に、N1−アルキル化が記載されている。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
【００７３】
24．A．J．SouersらJ．Med．Chem．2005、48、1318：この刊行物は、塩基としての炭酸カリウムの使用も記載している。この方法は、主にN1での置換を好んで進行するため、N2置換インダゾールの選択的合成には適用できない。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
【００７４】
25．P．BethanamudiらE−Journal of Chemistry 2012、9、1676：塩基としての炭酸カリウムと共にイオン性液体を使用すると、N1−およびN2−アルキル化インダゾールの混合物が低収率で得られる。選択性は、N1での置換に向かう傾向を示す。イオン性液体の使用を本発明者らの系に移すことはできない。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
【００７５】
26．S．PalitらSynthesis 2015、3371：ここに記載される反応は、インダゾールのN1での置換をわずかに好むが本質的に非選択性である。単純な非官能化アルキル基のみが使用された。水素化ナトリウムおよび同様に強塩基が使用された。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
【００７６】
式（I）の化合物を、例えば、2−ブロモエチルメチルスルホンを用いた直接アルキル化を介して、文献に以前に公開された方法と同様に合成することができることが示された。しかしながら、N1−およびN2−アルキル化生成物の混合物が、N1−位置異性体を好んで（N1：N2＝約2：1）得られた。式（I）の所望のN2−アルキル化インダゾールはまた、以下の反応手順で、本出願の優先日後に公開された国際公開第2016／083433号パンフレットに記載されるように極めて低収率で得ることもできた：
N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−1H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（中間体5−1）160mg（0．44mmol）を、炭酸カリウム182mgおよびヨウ化カリウム36mgと一緒に、DMF1．0mlに懸濁し、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、2−ブロモエチルメチルスルホン123mgを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出し、抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製すると、標記化合物20mg（収率9．7％）が得られた。
【００７７】
消費分取HPLCが、N1−／N2−位置異性体の効率的な分離に不可欠であることが判明した。この新規な本発明の方法の目的は、N2での置換のために反応において優れた選択性を達成し、引き続いて新規な本発明の再結晶化手順を行うことを介してHPLC分離を回避することにある。
【００７８】
本発明は、一般式（II）の化合物から一般式（III）の化合物を調製する方法を提供する：
【化９】
2019514922.tif 000010
（式中、
R1は2−（メチルスルホニル）エチルであり；
R4はジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり；
R5は水素またはフッ素であり；
好ましくはR4＝トリフルオロメチルおよびR5＝Hである）：
【化１０】
2019514922.tif 000011
【００７９】
意外なことに、本発明者らは、メチルビニルスルホン（IX）が反応中に対応するハロゲン化アルキルを置き換えることができることを発見した。N2におけるインダゾールのアルキル化のためのビニルスルホンの使用は、驚くほど前例がなく、そのため非常に発明的である。一般式（II）の化合物をメチルビニルスルホンとトルエン中で、場合により有機塩基、例えばN，N−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンを添加して反応させると、式（III）および（I）による所望のN2−異性体が非常に高い選択性で得られる。反応混合物中の選択性が、N2−アルキル化生成物（III）ならびに（I）を支持して8：1〜10：1であることが分かった。望ましくないN1−置換副生成物は、反応混合物の後処理の後、主に母液中に残っていた（結晶化後概して2％未満）。
【００８０】
この反応は、追加の塩基を使用しないで働く。一般式（II）または（V）の化合物を反応容器に入れる。1〜2当量のメチルビニルスルホンを添加し、反応混合物をトルエン（約110℃の内部温度）中、還流で加熱する。出発材料（II）または（V）の量に対して5〜30容量のトルエンを用いて反応を行うことができる。好ましくは、反応を8〜15容量で実行し、最良には10容量のトルエンで行う。反応時間は12〜100時間に及ぶ。これを好ましくは48〜72時間実行する。場合によっては、メチルビニルスルホンを反応混合物に小分けで添加する、例えば、1当量で開始し、次いで24時間後に0．3当量を添加し、さらに48時間後に0．3当量を添加することが有利であることが判明した。
【００８１】
場合により、この反応は、触媒量の有機補助塩基、例えば、N，N−ジイソプロピルエチルアミンを用いて働く。一般式（II）または（V）の化合物を溶媒（トルエンまたはキシレン）および触媒量の有機塩基と共に反応容器に入れる。
【００８２】
補助有機塩基、例えばN，N−ジイソプロピルエチルアミン、N，N−ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミンを0．01〜1当量の量で添加することができる。反応は0．01〜0．1当量の塩基で進行する。
【００８３】
同じ反応温度で溶媒としてクロロベンゼンもしくはエチルベンゼンを使用するか、またはより高い反応温度で溶媒としてキシレンを使用すると、水の除去により多量のアルケン（IV）が得られたことは注目に値し、確かに驚くべきである。驚くべきことに、この除去は、トルエンを溶媒として使用した場合には、ごくわずかな量でしか観察されなかった。そのため、トルエンを、この得意的反応に関する独特かつ完全に予期しない特性を有する本発明の溶媒とみなされなければならない。（IV）の形成は、（V）の質に依存することも分かった。通常の水分含量より高い（V）（0．5重量％の代わりに1重量％）を使用した場合、反応においてより有意な量の（IV）が得られた。トルエンとの共沸蒸留を介して（V）から過剰の水を除去することにより、および触媒量の有機塩基、特にN，N−ジイソプロピルエチルアミンの添加により、除去生成物（VI）の形成を効率的に抑制することができることは注目に値する。
【化１１】
2019514922.tif 000012
【００８４】
単離手順：反応の完了後、トルエンを反応混合物から部分的に留去することができる。その後、メチルtert−ブチルエーテル（MTBE）またはジイソプロピルエーテル（好ましくはメチルtert−ブチルエーテル）などの第2の溶媒を反応混合物に添加することができる。それぞれの溶媒を添加すると、生成物が混合物からほぼ定量的に沈殿する。場合によっては、再現性のある結晶化を得るために、混合物に少量の結晶を播種することが有用であることが判明した。得られた懸濁液を冷却し、長時間撹拌した後、生成物を濾過を介して単離し、溶媒で洗浄し、真空下50〜60℃で乾燥させると、典型的には59〜67％の収率が得られる。粗生成物の純度は、典型的には2％（面積）未満のN1−位置異性体を含む95〜97％（面積）に達する。
【００８５】
N2官能化インダゾールの指向性高度選択的調製のための置換ビニルスルホンの反応は文献での先例はなく新規であるので、このような置換パターンの調製に関する科学的に非常に重要な発明であることが強調されなければならない。
【００８６】
臨床試験にも使用されるGMP材料の調製は、追加の精製ステップを必要とする。さらに、活性医薬成分は、錠剤などの医薬組成物の製造に使用されるので、同一晶癖を再現可能に供給する手順が必要とされる。驚くべきことに、これは再結晶化のための溶媒としてエタノールまたはイソプロパノールを使用して実現することができた。エタノールが好ましい溶媒である。そのため、化合物をまずアセトンに溶解し、その後粒子フィルタ（GMP濾過）に通過させる。次いで、アセトンからエタノールへの溶媒交換を蒸留を介して行う。投入材料に対して6〜7容量の最終体積のエタノールに達するまで、蒸留を続ける。エタノールの沸点に達して（約77〜78℃）、全てのアセトンが留去されたことを確認したら、蒸留を解消する。次いで、混合物を冷却し、撹拌し、結晶化生成物を濾過を介して単離し、真空下高温で乾燥させる。結晶化の収率は典型的には90％超である。この結晶化手順から得られる生成物は、錠剤などの医薬組成物の調製に必要な所望の多形特性を有する。この生成物は、極めて高い純度ならびに極めて高い含量を示す。典型的なバッチに関する最も重要な分析データを表1に示す：
【００８７】
【表１】
2019514922.tif 000013
【００８８】
上記の結晶化手順を介して得られた多形は、貯蔵中に優れた安定性を示す。これを、結晶特性を失うことなく容易に微粒子化することもできる。
一般式（II）ならびに（V）による化合物の調製は、国際公開第2015／091426号パンフレットに記載されている。この新規な発明の方法は、式（V）で示される化合物に焦点を当てている：
【化１２】
2019514922.tif 000014
【００８９】
公開特許出願国際公開第2015／091426号パンフレットにおいて、式（V）による化合物は、メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中溶液を使用して、式（VI）によるメチルエステル化合物の反応を介して調製される：
【化１３】
2019514922.tif 000015
後処理後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー精製に供すると、式（V）による化合物が収率45％で得られる。
【００９０】
本出願の優先日後に公開された国際公開第2016／083433号パンフレットは、THF中またはジエチルエーテル中またはTHFとジエチルエーテルの混合物中、適切なアルキルマグネシウムハライド、例えばメチルマグネシウムクロリドまたはメチルマグネシウムブロミドを使用することによりグリニャール反応によって、同様に式（VI）による化合物から出発して、式（V）による化合物を調製するための合成経路を記載している。
【００９１】
この手順は、以下の欠点のために、技術的スケールでの式（V）の化合物の製造には適していない：
【００９２】
・ジエチルエーテルの使用は、発火点が低く、爆発性が高いために、回避しなければならない。
【００９３】
・製造が容易であるより一般的なメチルマグネシウムクロリドの代わりに、比較的高価なメチルマグネシウムブロミドを使用した。
【００９４】
・クロマトグラフィー分離は、通常、有機溶媒の大規模な不経済な消費を必要とするため、技術的スケールでは回避すべきである。
【００９５】
・結晶化手順が記載されていない。研究所での慣用手段によると、式（V）の化合物を乾燥するまで蒸発させた。この操作は、技術的スケールでは実行不可能である。
【００９６】
・収率は不満足である：技術的な目的のために、少なくとも75％の収率が達成されるべきである。
【００９７】
驚くべきことに、THF中メチルマグネシウムクロリドおよび塩化リチウム（2：1）を代わりに使用すると、式（V）の化合物をかなり高い収率で調製することができることが分かった。反応は、国際公開第2015／091426号パンフレットおよび国際公開第2016／083433号パンフレットにも記載されている方法を使用して、長々しいカラムクロマトグラフィーを介して除去しなければならなかった副産物が少ない状態で進行した。THFを溶媒として使用して反応が最も良好に進行することが分かった。6〜10当量のメチルマグネシウムクロリド（THF中約3M）および3〜5当量の塩化リチウムを撹拌し、−10〜0℃に保つ。1〜3時間以内、好ましくは2時間以内に、THF中溶液として、式（VI）による化合物を混合物に滴下する。反応混合物を指示された温度範囲（−10℃〜0℃）で5〜30分間撹拌し、その後、水に注ぎ入れることによってクエンチする。得られた混合物を激しく撹拌する。次いで、無機または有機酸（好ましくはクエン酸）を添加することを通して、混合物のpHを約4に調整し、酢酸エチルを添加する。相を分離し、有機相を食塩水（塩化ナトリウム水溶液）で数回洗浄した。得られた有機溶液を蒸留を介してトルエンとの溶媒交換に供した。この工程の間、式（V）による化合物が結晶化し始め、濾過を介して単離することができた。沈殿を真空下、高温（50〜60℃）で乾燥させた。典型的には、この段階での収率は80〜96％の範囲であり、純度は95〜99面積％（HPLC）であった。
【００９８】
現行の医薬品の製造管理および品質管理に関する基準（cGMP）品質を有する材料を調製するためには、イソプロパノール／水の混合物（投入材料に対して1：1、2〜10容量）中でこの生成物を最終的に撹拌することが有益であることが判明した。この材料を1〜5時間、好ましくは3時間撹拌する。次いで、これを濾過し、少量の1：1イソプロパノール／水混合物で2回洗浄する。生成物を真空下、高温（50〜60℃）で乾燥させる。典型的には、収率90％超および純度97面積％（HPLC）超が達成される。
【００９９】
実験節の以下の実施例では、活性炭による処理後、イソプロパノールへ直接溶媒交換を行う変形（実施例番号2、変形番号3参照）も記載する。生成物を水の添加によって結晶化する。このようにすると、生成物が極めて高純度で直接得られる。
【０１００】
式（VI）による化合物の調製はまた、特許出願国際公開第2015／091426号パンフレットにも記載されている。それによって、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸（VII）（CAS番号：21190−87−4）を、1−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−1H−1，2，3−トリアゾロ［4，5−b］ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート（CAS番号：148893−10−1）をカップリング剤として用いて、式（VIII）のアニリン様化合物（メチル−5−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート；CAS番号：1000373−79−4）とカップリングさせた。アミド（VI）が収率84％で得られた。
【化１４】
2019514922.tif 000016
【０１０１】
プロセスの安全性の理由により、爆発性のため、ウロニウム系カップリング試薬のスケールアップは不可能である。そのため、代替カップリング方法を見出さなければならなかった。
【０１０２】
式（VI）のアミド様化合物を調製するための安全でスケーラブルな方法は、T3P（2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスホリナン−2，4，6−三酸化物；CAS番号：68957−94−8）をカップリング剤として使用することに基づく。
【０１０３】
反応は円滑に進行し、式（VI）のアミド様化合物が高収率で得られる。ワンポット法では、式（VII）のカルボン酸様化合物（アニリン（VIII）に対してわずかに不足して使用するのが最良、約0．90〜0．95当量）を、1．5当量のN，N−ジイソプロピルエチルアミンと共に16容量のTHFに入れる。その後、2当量のT3P（酢酸エチル中50重量％溶液）を0〜5℃でゆっくり添加する。反応混合物を0〜5℃で2〜4時間、好ましくは2時間さらに撹拌する。
【０１０４】
次いで、混合物を水でクエンチし、炭酸ナトリウム水溶液でそのpHを約7．4に調整し、THF／酢酸エチル混合物を大部分留去した（200mbar、内部温度45〜50℃）。その後、水およびエタノールを添加し、炭酸ナトリウム水溶液を添加することによってpHを約7．0に調整した。混合物を50℃で1〜5時間、好ましくは1〜2時間撹拌し、次いで、20〜25℃に冷却し、10〜30分間撹拌した。生成物を濾過を介して単離し、その後、エタノールと水の混合物で洗浄し、最後に、真空下45℃で乾燥させた。この方法では、典型的に95〜96％の極めて高い収率が得られた。純度は全ての場合において98面積％（HPLC）超であった。
【０１０５】
場合によっては、特に、光学品質が悪い（例えば、暗褐色）式（VIII）のアニリン様化合物を出発材料として使用した場合、活性炭での処理を行うことが有用であることが判明した。この手順を以下の節で記載する。
【０１０６】
粗アミド（VI）をメタノールとTHF（2：1）の混合物に溶解し、活性炭を添加した。混合物を1〜1．5時間60〜65℃に加熱した。活性炭を濾別し、濾液を濃縮した（投入材料に対して2容量まで）。水を添加し、生成物を沈殿させ、濾過し、洗浄し、55〜60℃（真空下）で乾燥させた。
【０１０７】
式（VII）および式（VIII）の化合物の合成は文献に記載されており、共に大量に市販されている。
【０１０８】
式（VII）の化合物について：Cottet、Fabrice；Marull、Marc；Lefebvre、Olivier；Schlosser、Manfred、European Journal of Organic Chemistry、2003、8  1559〜1568頁；Carter、Percy H．；Cherney、Robert J．；Batt、Douglas G．；Duncia、John V．；Gardner、Daniel S．；Ko、Soo S．；Srivastava、Anurag S．；Yang、Michael G．特許：米国特許出願公開第2005／54627号明細書、2005；Ashimori；Ono；Uchida；Ohtaki；Fukaya；Watanabe；Yokoyama Chemical and Pharmaceutical Bulletin、1990、第38巻、9 2446〜2458頁。
【０１０９】
式（VIII）の化合物について：日産化学工業株式会社；中外製薬株式会社、欧州特許第2045253号明細書、2009。
【０１１０】
方法全体の評価：
スキーム2は、式（VIII）のアニリン様化合物からの式（I）の純粋な生成物の合成全体を示す。式（I）の生成物は、99面積％（HPLC）超の純度で得られる。各ステップで達成された最良の収率で計算すると、50％の全収率が得られる。これには、最終的な結晶形態の設置も含まれる。
【化１５】
2019514922.tif 000017
スキーム2：式（VIII）によつアニリン様化合物からの式（I）の純粋な生成物の合成全体
【０１１１】
この全収率を、以下の公開された先行技術データと比較すると：
1．アミドカップリング（式（VI）による化合物の調製）：収率84％；
2．グリニャール反応、引き続いてクロマトグラフィー精製：収率45％；
3．文献で公知の方法と同様に2−ブロモエチルメチルスルホンでアルキル化し、引き続いてクロマトグラフィー精製：収率9．68％；
新しい方法の利点が極めて明確になる：
【０１１２】
先行技術から公知のおよび上記の方法を用いて、含まれていない最終結晶形態の設置ではわずか3．7％の全収率しか達成できなかった。
【０１１３】
結論として、新規な本発明の方法は、先行技術と比較して13倍超高い全収率で式（I）による化合物を提供する。さらに、これは、錠剤などの医薬組成物を製造するための標的化多形の指向性および再現性のある調製を含む。
【０１１４】
N2官能化インダゾールの指向性高度選択的調製のための置換ビニルスルホンの反応は文献での先例はなく新規であるので、このような置換パターンの調製に関する非常に重要な発明であることが強調されなければならない。
【０１１５】
したがって、第1の態様では、本発明は、反応スキームIA（下記参照）に示される以下のステップを介して、式（I）の化合物を調製する方法に関する。
【化１６】
2019514922.tif 000018
スキームIA：出発材料としての式（VIII）の化合物からの式（I）の化合物の調製
（式中、Rはアルキル基、例えばメチル基、エチル基またはn−プロピル基、またはアリール基、例えばフェニル基を表し、芳香族炭化水素溶媒は例えばトルエンまたはキシレンなどの溶媒である）。
【０１１６】
第1の態様の一実施形態では、本発明は、反応スキームI（下記参照）に示される以下のステップを介して、式（I）の化合物を調製する方法に関する。
【化１７】
2019514922.tif 000019
スキームI：出発材料としての式（VIII）の化合物からの式（I）の化合物の調製
【０１１７】
第1の態様の一実施形態では、本発明は、式（I）の化合物：
【化１８】
2019514922.tif 000020
を調製する方法であって、
以下のステップ（A）：
（式（V）の化合物：
【化１９】
2019514922.tif 000021
を、式（IX’）のビニルスルホン化合物：
【化２０】
2019514922.tif 000022
（式中、Rはアルキル基、例えばメチル、エチルまたはn−プロピル基、またはアリール基、例えばフェニル基を表す）
と、場合により芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエンまたはキシレン中、好ましくは前記溶媒の還流温度で反応させ、
それによって、式（I）の前記化合物を得る）
を含む方法に関する。
【０１１８】
第1の態様の一実施形態では、本発明は、前記芳香族炭化水素溶媒がトルエンである、上記の式（I）の化合物を調製する方法に関する。
【０１１９】
第1の態様の一実施形態では、本発明は、式（V）の前記化合物：
【化２１】
2019514922.tif 000023
が以下のステップ（B）：
（式（VI）の化合物：
【化２２】
2019514922.tif 000024
を、還元的メチル化剤、例えばメチル金属試薬、例えばメチルマグネシウムハライド、例えばメチルマグネシウムクロリドと、
場合によりアルカリ金属ハロゲン化物、例えば塩化リチウムの存在下で反応させ、
それによって、式（V）の前記化合物を得る）
によって調製される、上記の式（I）の化合物を調製する方法に関する。
【０１２０】
第1の態様の一実施形態では、本発明は、式（VI）の前記化合物：
【化２３】
2019514922.tif 000025
が以下のステップ（C）：
（式（VIII）の化合物：
【化２４】
2019514922.tif 000026
を、式（VII）の化合物：
【化２５】
2019514922.tif 000027
と、場合により有機塩基、特に弱有機塩基、例えば三級アミン、例えばN，N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、
場合によりカップリング剤、例えば2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−三酸化物（T3P）の存在下で反応させ、
それによって、式（VI）の前記化合物を得る）
によって調製される、上記の式（I）の化合物を調製する方法に関する。
【０１２１】
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の前記化合物が、特に溶媒、例えばエタノールまたはイソプロパノールからの結晶化によって精製される、上記の式（I）の化合物を調製する方法に関する。
【０１２２】
第1の態様の前記さらなる実施形態の変形では、前記溶媒がエタノールである。
【０１２３】
第1の態様の前記さらなる実施形態の変形では、前記溶媒がイソプロパノールである。
【０１２４】
第1の態様の一実施形態では、本発明は、式（I）の前記化合物が多形Bの形態である、上記の式（I）の化合物を調製する方法に関する。
【０１２５】
第2の態様によると、本発明は、上記の方法によって調製される式（I）の化合物：
【化２６】
2019514922.tif 000028
の多形Bに関する。
第3の態様によると、本発明は、式（I）の化合物：
【化２７】
2019514922.tif 000029
の多形Bに関する。
【０１２６】
第3の態様の一実施形態によると、本発明は、以下の通りのXRPDピーク最大値［°2θ］（銅（Cu））を有する、上記の前記多形Bに関する。
【０１２７】
【表２Ａ】
2019514922.tif 000030
【表２Ｂ】
2019514922.tif 000031
【０１２８】
第4の態様によると、本発明は、上記の方法によって、式（I）の化合物：
【化２８】
2019514922.tif 000032
または上記の式（I）の化合物の多形Bを調製するための、
以下から選択される化合物：
【化２９】
2019514922.tif 000033
、
【化３０】
2019514922.tif 000034
、
【化３１】
2019514922.tif 000035
、
【化３２】
2019514922.tif 000036
の使用に関する。
【０１２９】
第5の態様によると、本発明は、式（I）の化合物：
【化３３】
2019514922.tif 000037
または上記の式（I）の化合物の多形Bを調製するための、
式（IX’）のビニルスルホン化合物：
【化３４】
2019514922.tif 000038
（式中、Rはアルキル基、例えばメチル、エチルまたはn−プロピル基、またはアリール基、例えばフェニル基を表す）
の使用に関する。
【０１３０】
第5の態様の一実施形態では、本発明は、式（IX’）の前記ビニル化合物がメチルビニルスルホンである使用に関する。
【０１３１】
第6の態様によると、本発明は、医薬品を製造するための、式（I）の化合物の結晶形態、好ましくは多形体Bの使用に関する。
【０１３２】
治療法：
本発明による式（I）の化合物の結晶形態、好ましくは多形体Bは、有用な薬理学的特性を有し得るので、ヒトおよび動物の障害を予防および治療するために使用することができる。本発明による式（I）の化合物の形態は、さらなる治療代替を切り開くことができるので、薬学の強化となり得る。
【０１３３】
本発明による式（I）の化合物の結晶形態、好ましくは多形体Bを、過剰反応性免疫系を特徴とする増殖性および炎症性障害の治療および予防に適して使用することができる。ここでは、新生物障害、皮膚科学的障害、婦人科障害、心血管障害、肺障害、眼科学的障害、神経障害、代謝障害、肝障害、腎臓障害、炎症性障害、自己免疫障害および疼痛を治療および／または予防するための本発明による式（I）の化合物の結晶形態、好ましくは多形体Bの使用を挙げるべきである。特に、リンパ腫、黄斑変性、乾癬、エリテマトーデス、多発性硬化症、COPD（慢性閉塞性肺疾患）、痛風、NASH（非アルコール性脂肪性肝炎）、肝線維症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、慢性腎臓病、腎症、脊椎関節症および関節リウマチ、子宮内膜症および子宮内膜症関連疼痛ならびに他の子宮内膜症関連症状、例えば月経困難症、性交疼痛症、排尿障害および排便障害を治療および予防するための本発明による式（I）の化合物の結晶形態の使用もここで特に言及すべきである。
【０１３４】
本発明による式（I）の化合物の結晶形態、好ましくは多形体Bを、急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛、好ましくは痛覚過敏、異痛症、関節炎（骨関節炎、関節リウマチおよび脊椎関節炎など）からの疼痛、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、術後疼痛、間質性膀胱炎からの疼痛、CRPS（複合性局所疼痛症候群）、三叉神経痛、前立腺炎からの疼痛、脊髄損傷によって引き起こされる疼痛、炎症誘発性疼痛、腰痛、がん疼痛、化学療法関連疼痛、HIV治療誘発性ニューロパチー、火傷誘発性疼痛および慢性疼痛を含む疼痛の治療および／または予防に適して使用することができる。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本発明はさらに、有効量の本発明による式（I）の化合物の形態の少なくとも1種を使用して、疾患、特に上記疾患を治療および／または予防する方法に関する。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本発明はさらに、有効量の本発明による式（I）の化合物の形態の少なくとも1種を使用して、過剰反応免疫系、特に新生物障害、皮膚科学的障害、婦人科障害、心血管障害、肺障害、眼科学的障害、神経障害、代謝障害、肝障害、炎症性障害、自己免疫障害および疼痛を特徴とする増殖性および炎症性障害を治療および／または予防する方法に関する。
【０１３７】
本発明による式（I）の化合物の形態は、単独で、または必要に応じて他の活性物質と組み合わせて使用することができる。本発明はさらに、特に上記疾患を治療および／または予防するための、本発明による式（I）の化合物の形態の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる活性物質とを含む医薬品に関する。適切な他の活性物質としては、以下が挙げられる：
【０１３８】
抗菌薬（例えば、ペニシリン、バンコマイシン、シプロフロキサシン）、抗ウイルス薬（例えば、アシクロビル、オセルタミビル）および抗真菌薬（例えば、ナフチフィン、ナイスタチン）物質およびγグロブリン、免疫調節および免疫抑制化合物（シクロスポリン、Methotrexat（登録商標）など）、TNF拮抗薬（例えば、Humira（登録商標）、エタネルセプト、インフリキシマブ）、IL−1阻害剤（例えば、アナキンラ、カナキヌマブ、リロナセプト）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、アプレミラスト）、Jak／STAT阻害剤（例えば、トファシチニブ、バリシチニブ、GLPG0634）、レフルノミド、シクロホスファミド、リツキシマブ、ベリムマブ、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン）、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン；パラセタモール、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）（アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク、セレコキシブ、コルヒチン）などの有効成分を一般に挙げることができる。
【０１３９】
腫瘍療法については以下を挙げるべきである：免疫療法（例えば、アルデスロイキン、アレムツズマブ、バシリキシマブ、カツマキソマブ、セルモロイキン、デニロイキンジフチトクス、エクリズマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、イミキモド、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、レナリドミド、レノグラスチム、ミファムルチド、オファツムマブ、オプレルベキン、ピシバニル、プレリキサホル、ポリサッカリドK、サルグラモスチム、シプロイセル−T、タソネルミン、テセロイキン、トシリズマブ）、抗増殖物質（例えば、排他的でないが、アムサクリン、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、ダクチノマイシン、ドセタキセル、エピルビシン、ペプロマイシン、トラスツズマブ、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、トシツモマブなど）、アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン、ファドロゾール、フォルメスタン、レトロゾール、アナストロゾール、ボロゾール）、抗エストロゲン薬（例えば、クロルマジノン、フルベストラント、メピチオスタン、タモキシフェン、トレミフェン）、エストロゲン（例えば、エストラジオール、リン酸ポリエストラジオール、ラロキシフェン）、ゲスターゲン（例えば、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール）、トポイソメラーゼI阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン）、トポイソメラーゼII阻害剤（例えば、アムルビシン、ダウノルビシン、酢酸エリプチニウム、エトポシド、イダルビシン、ミトキサントロン、テニポシド）、微小管活性物質（例えば、カバジタキセル、エリブリン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、イメテルスタット）、アルキル化物質およびヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（例えば、ベンダムスチン、カルムスチン、クロルメチン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド、ロムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラニムスチン、ストレプトゾトシン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トロホスファミド、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット）；細胞増殖過程に影響を及ぼす物質（例えば、アバレリクス、アミノグルテチミド、ベキサロテン）、MMP阻害剤（ペプチド模倣薬、非ペプチド模倣薬およびテトラサイクリン、例えばマリマスタット、BAY12−9566、BMS−275291、クロドロネート、プリノマスタット、ドキシサイクリン）、mTOR阻害剤（例えば、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス）、代謝拮抗薬（例えば、クロファラビン、ドキシフルリジン、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、テガフール、チオグアニン）、白金化合物（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム、エプタプラチン、ロバプラチン、ミリプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン）；抗血管新生化合物（例えば、ベバシズマブ）、抗アンドロゲン化合物（例えば、ベバシズマ��、エンザルタミド、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロン、酢酸シプロテロン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、オプロゾミブ、ONYX0914）、ゴナドリベリンアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、アバレリクス、ブセレリン、デスロレリン、ガニレリクス、ゴセレリン、ヒストレリン、トリプトレリン、デガレリクス、リュープロレリン）、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤（例えば、ベンガミド誘導体、TNP−470、PPI−2458）、ヘパラナーゼ阻害剤（例えば、SST0001、PI−88）；遺伝子組換えRasタンパク質に対する阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばロナファルニブ、チピファルニブ）、HSP90阻害剤（例えば、ゲルダマイシン誘導体、例えば17−アリルアミノゲルダナマイシン、17−デメトキシゲルダナマイシン（17AAG）、17−DMAG、塩酸レタスピマイシン、IPI−493、AUY922、BIIB028、STA−9090、KW−2478）、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、SB715992、SB743921、ペンタミジン／クロルプロマジン）、MEK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ）阻害剤（例えば、トラメチニブ、BAY86−9766（レファメチニブ）、AZD6244）、キナーゼ阻害剤（例えば：ソラフェニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、Sutent（登録商標）、ダサチニブ、セツキシマブ、BMS−908662、GSK2118436、AMG706、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ロニシクリブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ）、ヘッジホッグシグナル阻害剤（例えば、シクロパミン、ビスモデギブ）、BTK（ブルトンチロシンキナーゼ）阻害剤（例えば、イブルチニブ）、JAK／パンJAK（ヤヌスキナーゼ）阻害剤（例えば、SB−1578、バリシチニブ、トファシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ルキソリチニブ、VX−509、AZD−1480、TG−101348）、PI3K阻害剤（例えば、BAY1082439、BAY80−6946（コパンリシブ）、ATU−027、SF−1126、DS−7423、GSK−2126458、ブパルリシブ、PF−4691502、BYL−719、XL−147、XL−765、イデラリシブ）、SYK（脾臓チロシンキナーゼ）阻害剤（例えば、フォスタマチニブ、Excellair、PRT−062607）、p53遺伝子療法、ビスホスホネート（例えば、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、アレンドロン酸、イバンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート）。組み合わせについては、例として排他的ではなく、以下の有効成分も挙げるべきである：リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エストロンと組み合わせたドキソルビシン、ビンクリスチン、クロラムブシル、フルダラビン、デキサメタゾン、クラドリビン、プレドニゾン、131I−chTNT、アビラテロン、アクラルビシン、アリトレチノイン、ビサントレン、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルモフール、クロドロン酸、ロミプロスチム、クリサンタスパーゼ、ダルベポエチンアルファ、デシタビン、デノスマブ、塩化ジブロスピジウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、フィルグラスチム、フォテムスチン、硝酸ガリウム、、ゲムシタビン、グルトキシム、ヒスタミン二塩酸塩、ヒドロキシカルバミド、インプロスルファン、イキサベピロン、ランレオチド、レンチナン、��バミソール、リスリド、ロニダミン、マソプロコール、メチルテストステロン、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、ミルテホシン、ミトグアゾン、ミトマイシン、ミトタン、ネララビン、ニモツズマブ、ニトラクリン、オメプラゾール、パリフェルミン、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、PEGエポエチンベータ（メトキシ−PEGエポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペルホスファミド、ピラルビシン、プリカマイシン、ポリグルサム、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、キナゴリド、ラゾキサン、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、タミバロテン、テガフールおよびギメラシルおよびオテラシルの組み合わせ、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チマルファシン（thymalfasin）、トラベクテジン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトファン、ウベニメクス、バプレオチド、イットリウム−90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー。
【０１４０】
本発明のIRAK4阻害剤による薬物治療を伴う化学療法（例えば、アザシチジン、ベロテカン、エノシタビン、メルファラン、バルルビシン、ビンフルニン、ゾルビシン）、放射線療法（例えば、I−125種、パラジウム−103種、ラジウム−223クロリド）もしくは光線療法（例えば、テモポルフィン、タラポルフィン）などの非薬物療法の組み合わせ、または化学療法、放射線療法もしくは光線療法などの非薬物腫瘍療法が終了した後に、本発明のIRAK4阻害剤による薬物治療を補足するものも腫瘍療法に適している。
上記のものに加えて、本発明のIRAK4阻害剤を以下の有効成分と組み合わせることもできる：
【０１４１】
アルツハイマー療法用の有効成分、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン）、NMDA（N−メチル−D−アスパラギン酸）受容体拮抗薬（例えば、メマンチン）；パーキンソン病を治療するためのL−DOPA／カルビドパ（L−3，4−ジヒドロキシフェニルアラニン）、COMT（カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ）阻害薬（例えば、エンタカポン）、ドーパミン作動薬（例えば、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン）、MAO−B（モノアミノオキシダーゼ−B）阻害薬（例えば、セレギリン）、抗コリン薬（例えば、トリヘキシフェニジル）およびNMDA拮抗薬（例えば、アマンタジン）；多発性硬化症を治療するためのβ−インターフェロン（IFN−β）（例えば、IFNβ−1b、IFNβ−1a Avonex（登録商標）およびBetaferon（登録商標））、酢酸グラチラマー、免疫グロブリン、ナタリズマブ、フィンゴリモドおよび免疫抑制薬（ミトキサントロン、アザチオプリンおよびシクロホスファミドなど）；肺障害を治療するための物質（例えば、β−2−交感神経興奮薬（例えば、サルブタモール）、抗コリン薬（例えば、グリコピロニウム）、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン）、ロイコトリエン受容体拮抗薬（例えば、モンテルカスト）、PDE−4（ホスホジエステラーゼ4型）阻害薬（例えば、ロフルミラスト）、メトトレキサート、IgE抗体、アザチオプリンおよびシクロホスファミド、コルチゾール含有製剤など）；骨関節炎を治療するための物質（非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）など）。言及される2つの療法に加えて、リウマチ障害、例えば関節リウマチ、脊椎関節炎および若年性突発性関節炎のために、メトトレキサートおよびB細胞用の生物製剤およびT細胞療法（例えば、リツキシマブ、アバタセプト）を挙げるべきである。神経栄養物質、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル）、MAO（モノアミノオキシダーゼ）阻害剤（例えば、セレギリン）、インターフェロンおよび抗痙攣薬（例えば、ガバペンチン）；心血管障害を治療するための有効成分、例えばβ遮断薬（例えば、メトプロロール）、ACE阻害剤（例えば、ベナゼプリル）、アンジオテンシン受容体遮断薬（例えば、ロサルタン、バル
サルタン）、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）、スタチン（例えば、シンバスタチン、フルバスタチン）；抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、グリニド（例えば、ナテグリニド）、DPP−4（ジペプチジルペプチダーゼ−4）阻害剤（例えば、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン）、SGLT2（ナトリウム／グルコース共輸送体2）阻害剤／グリフロジン（例えば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン）、インクレチン模倣薬（ホルモングルコース依存性インスリン分泌性ペプチド（GIP）およびグルカゴン様ペプチド1（GLP−1）アナログ／アゴニスト）（例えば、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース）およびスルホニルウレア（例えば、グリベンクラミド、トルブタミド）、インスリン増感剤（例えば、ピオグリタゾン）およびインスリン療法（例えば、NPHインスリン、インスリンリスプロ）、低血糖を治療するため、糖尿病およびメタボリックシンドロームを治療するための物質。脂質低下薬、例えばフィブラート系薬剤（例えば、ベザフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル）、ニコチン酸誘導体（例えば、ニコチン酸／ラロピプラント）、エゼチニブ、スタチン（例えば、シンバスタチン、フルバスタチン）、アニオン交換輸送体（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム）。慢性炎症性腸疾患を治療するための有効成分（メサラジン、スルファラジン、アザチオプリン、6−メルカプトプリンまたはメトトレキサートなど）、プロバイオティクス細菌（Mutaflor、VSL＃3（登録商標）、ラクトバチルスGG（Lactobacillus GG）、ラクトバチルス・プランタルム（Lactobacillus L．acidophilus）、カゼイ菌（L．casei）、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Bifidobacterium infantis）35624、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus fecium）SF68、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）、大腸菌（Escherichia coli）Nissle 1917）、抗生物質（例えば、シプロフロキサシンおよびメトロニダゾールなど）、止瀉薬（例えば、ロペラミドまたはレキサチブ（ビサコジル）など）。エリテマトーデスを治療するための免疫抑制剤（グルココルチコイドなど）および非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）、コルチゾン、クロロキン、シクロスポリン、アザチオプリン、ベリムマブ、リツキシマブ、シクロホスファミド。例として、排他的でないが、臓器移植用のカルシニューリン阻害薬（例えば、タクロリムスおよびシクロスポリン）、細胞分裂阻害薬（例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、エベロリムスまたはシロリムス）、ラパマイシン、バシリキシマブ、ダクリズマブ、抗CD3抗体、抗Tリンパ球グロブリン／抗リンパ球グロブリン。皮膚科学的障害のための、ビタミンD3類似体、例えばカルシポトリオール、タカルシトールまたはカルシトリオール、サリチル酸、尿素、シクロスポリン、メトトレキサート、エファリズマブ。
【０１４２】
医薬組成物：
式（I）の化合物の結晶形態が全身および／または局所活性を有することが可能である。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、膣、真皮、経皮、結膜、耳経路を介して、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１４３】
これらの投与経路のために、式（I）の化合物の結晶形態を適切な投与形態で投与することが可能である。
【０１４４】
経口投与のために、式（I）の化合物の結晶形態を、本発明の化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達する当分野で公知の剤形、例えば錠剤（非コーティングまたは例えば、遅延溶解するもしくは可溶性である腸溶性もしくは制御放出コーティングによるコーティング錠）、経口崩壊錠、フィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、粉末、乳剤、懸濁液、エアロゾール剤または溶液に製剤化することが可能である。本発明による化合物を結晶形態および／または非晶形態および／または溶解形態で前記剤形に組み込むことが可能である。
【０１４５】
非経口投与は、吸収ステップを回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内）達成することができる。非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥物または無菌粉末の形態の注射および点滴用製剤である。
【０１４６】
他の投与経路に適した例には、吸入のための医薬形態［とりわけ、粉末吸入器、ネブライザー］、点鼻薬、点鼻液または鼻腔スプレー；舌、舌下または頬側投与のための錠剤／フィルム／ウエハー／カプセル剤；坐剤；点眼薬、眼軟膏、眼浴、眼球インサート、点耳剤、耳スプレー、耳散剤、耳リンス、耳タンポン；膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、乳剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチなど）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
【０１４７】
式（I）の化合物の結晶形態を記載される投与形態に組み込むことができる。これは、薬学的に適切な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で行うことができる。薬学的に適した賦形剤には特に以下が含まれる
・充填剤および担体（例えば、セルロース、微結晶セルロース（例えば、Avicel（登録商標）など）、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えば、Di−Cafos（登録商標）など））、
・軟膏基剤（例えば、黄色ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、蝋、羊毛蝋、羊毛蝋アルコール、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール）、
・坐剤基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、硬質脂肪）、
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えば、Lanette（登録商標）など）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Span（登録商標）など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Tween（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えば、Cremophor（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えば、Pluronic（登録商標）など））、
・緩衝剤、酸および塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
・等張剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば、高分散性シリカ）、
・増粘剤、ゲル形成剤、増ちょう剤および／または結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えば、Carbopol（登録商標）など）；アルギン酸塩、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば、加工デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Explotab（登録商標）など）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム（例えば、AcDiSol（登録商標）など））、
・流動調節剤、潤滑剤、滑剤および離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散性シリカ（例えば、Aerosil（登録商標）など））、
・コーティング材料（例えば、糖、シェラック）および迅速にまたは修飾された様式で溶解するフィルムまたは拡散膜のためのフィルム形成剤（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、Kollidon（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Eudragit（登録商標）など））、
・カプセル材料（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Eudragit（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン（例えば、Kollidon（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコーならびにこれらのコポリマーおよびブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・浸透促進剤、
・安定剤（例えば、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなど）、
・保存剤（例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色剤（例えば、無機顔料（例えば、酸化鉄、二酸化チタンなど））、
・香味剤、甘味剤、香味−および／または臭気マスキング剤。
【０１４８】
本発明は、さらに、式（I）の化合物の少なくとも1種の結晶形態を、慣用的に1種または複数の薬学的に適した賦形剤と一緒に含む医薬組成物、および本発明によるそれらの使用に関する。
【０１４９】
本発明の医薬組成物の投与量：
哺乳動物において上で識別された状態の治療を決定するための薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
【０１５０】
投与される有効成分の総量は、一般的に1日当たり約5〜2000mg、好ましくは1日当たり15〜750mg、より好ましくは1日当たり15〜200mgの範囲に及ぶだろう。単位投与量は約15mg〜約750mg、好ましくは15〜120mgの有効成分を含み、1日1回または複数回投与することができる。
【０１５１】
当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
【０１５２】
以下の試験および実施例中の重量データは、特に明示しない限り、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。
【図面の簡単な説明】
【０１５３】
【図１】化合物（I）の多形体Bの粉末X線ディフラクトグラムである。
【図２】化合物（I）の多形体Aの粉末X線ディフラクトグラムである。
【図３】化合物（I）の1，7−水和物の粉末X線ディフラクトグラムである。
【図４】化合物（I）の多形体BのDSC−およびTGA−サーモグラムである。
【図５】化合物（I）の多形体AのDSC−およびTGA−サーモグラムである。
【図６】化合物（I）の1，7−水和物のDSC−およびTGA−サーモグラムである。
【発明を実施するための形態】
【０１５４】
実施例
以下の実施例が本発明を説明する。
【０１５５】
方法：
Perkin−Elmer製の示差走査熱量計（モデルDSC7、Pyris−1またはDiamond）を用いてDSCサーモグラムを記録した。非気密アルミニウムパンを用いて20K／分の加熱速度で測定を行った。フローガスは窒素とした。試料調製はなかった。
【０１５６】
Perkin−Elmer製の熱天秤（モデルTGA7およびPyris 1）を用いてTGAサーモグラムを記録した。開いたアルミニウムパンを用いて10K／分の加熱速度で測定を行った。フローガスは窒素とした。試料調製はなかった。
【０１５７】
XRD回折計X‘Pert PRO（PANalytical）およびSTOE STADI−P（放射線銅Kα1、波長1．5406Å）を用いて室温でX線回折パターンを記録した。試料調製はなかった。全てのX線反射を、±0．2°の分解能を有する°2θ値として示す。
【０１５８】
Bruker製のFT−ラマン−分光光度計（モデルRFS 100およびMultiRam）を用いて室温でラマンスペクトルを記録する。分解能は2cm−1である。ガラスバイアルまたはアルミニウムディスクで測定を行う。試料調製はない。
【０１５９】
Perkin−Elmer製のユニバーサルダイアモンドATR装置を備えるFT−IR分光光度計を用いて室温でIR−ATRスペクトルを記録する。分解能は4cm−1である。試料調製はない。
HPLC
方法A
装置：1290 Infinity Sampler＆Agilent 1100シリーズを備えたAgilent Technologie 1260 Infinity
Zorbax SB−AQ、50＊4，6mm、1，5μm
緩衝液：リン酸二水素アンモニウムpH：2．4
アセトニトリル
0分。5％緩衝液
8．3分。80％緩衝液
11分。80％緩衝液
210 nm／4 nm
1．2ml／分。
【０１６０】
方法B
装置                      1．Agilent Technologies、HPLC 1290 Infinity（DAD付き）：超高速液体クロマトグラフサーモスタット制御カラムオーブン、UV検出器およびデータ評価システム
2．ステンレス鋼カラム
長さ：5cm
内径：2．1mm
充填：SB−Aq Rapid Resolution HD、1．8μm
試薬                      1．アセトニトリル、HPLC用
2．テトラヒドロフラン、HPLC用
3．水、分析グレード
3．リン酸85％、分析グレード
試験溶液                  式（I）の試料化合物を0．5mg／mlの濃度でテトラヒドロフランに溶解する。
（例えば、正確に秤量した式（I）の試料化合物約25mgを、アセトニトリル50mlに溶解する）
較正溶液                  参照標準化合物＊を、0．5mg／mlの濃度でアセトニトリルに溶解する（例えば、正確に秤量した参照標準物質約25mgを、アセトニトリル50mlに溶解する）
＊参照標準化合物とは、高純度の化合物、すなわち97面積％HPLC超として分析されなければならない化合物を意味する
対照溶液                  較正溶液と同一の対照溶液を調製する。さらに、対照溶液は少量の有機不純物を含有する。
検出感度溶液              0．76μg／mlの濃度に希釈した成分Solbrol P（CAS番号：94−13−3；プロピル4−ヒドロキシベンゾエート）（室温約2．80分）を含有する溶液を調製する。
HPLC条件              上記条件は、例えば以下である。最適な分離を達成するために、これらを、必要に応じて、クロマトグラフの技術的可能性およびそれぞれのカラムの特性に適合させるべきである。
溶離液                    A．水：テトラヒドロフラン（v：v）9：1、次いで、0．1％リン酸85％
B．アセトニトリル：テトラヒドロフラン9：1
流量                      0．8mL／分
カラムオーブンの温度      40℃
サンプルチャンバーの温度  室温
検出                      測定波長：220 nm
帯域幅：6nm
注入体積                  2．0μl
吸引速度                  200μL／分
ニードル洗浄              フラッシュポート用溶媒：テトラヒドロフラン
Datenrate                10Hz
細胞寸法                  10mm
平衡時間                  10分（開始条件で）
勾配
【０１６１】
【表３】
2019514922.tif 000039
【０１６２】
クロマトグラムの実行時間  12分
アッセイ（含量）の計算    アッセイを、線形回帰を使用し、有効なクロマトグラフデータシステム（例えば、Empower）を用いて、参照標準の試料重量、アッセイおよび重量を考慮して計算する。
【０１６３】
GC−HS
ヘッドスペースガスクロマトグラフィー（GC−HS）を介した残留溶媒分析
分割注入およびFID（カラム：Restek Rxi Sil MS；長さ：20μm；内径：0．18mm；df＝1μm）を用いるAgilent 6890ガスクロマトグラフ。インジェクター温度160℃、流量1．2ml／分（H2）分割比18、オーブン温度40℃（4．5分）−14℃／分−70℃−90℃／分−220℃（1．69分）。検出器：温度300℃、400ml／分（合成空気）、40ml／分（H2）、30ml／分（N2）、速度20Hz。
【０１６４】
Perkin Elmer Turbomatrix 40ヘッドスペースサンプラー：オーブン80℃、ニードル150℃、移送ライン160℃、システム圧力140kPa、平衡時間32分、加圧4．0分、注入時間0．04分（サンプラー）0．05分（GC）。
試料濃度：DMF2ml中物質20mg
N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（I）の調製
実施例番号1
メチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（VI）
【０１６５】
メチル5−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート2000g（10．46mol）、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸1899g（9．94mol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン2028g（15．69mol）をTHF14．2kg中で混合する。0〜5℃で、T3Pの酢酸エチル中溶液（50w％）13．3kgを30分以内に滴加する。撹拌を同じ温度で2時間続ける。
【０１６６】
後処理：
反応混合物を周囲温度（20℃）に加温する。温度を20〜25℃に保ちながら水3000gを添加する。撹拌を10分間続ける。4N炭酸ナトリウム水溶液を用いて、pHを約7．4（7〜8）に調整する。撹拌を10分間続ける。必要であれば、4N炭酸ナトリウム水溶液を用いて、pHを再び7．4に調整する。
【０１６７】
撹拌の限界に達するまで、溶媒（THF／酢酸エチル）を減圧下（約200mbar、内部温度45〜50℃）で蒸発させる。エタノール4．7kgと水14．0kgの混合物を添加し、4N炭酸ナトリウム水溶液を用いて、pHを再びpH7．4（7〜8）に調整する。
【０１６８】
混合物を50℃で1時間撹拌し、その後、20〜25℃に冷却する。撹拌を同じ温度で10分間続ける。沈殿した結晶を濾過し、エタノールと水の混合物（エタノール1．3kgと水4kg）で洗浄し、乾燥オーブン（45℃、N2フラックス、少なくとも12時間）中、真空下で乾燥させる。
上記の手順に従って、出発物質（メチル5−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート）2kgを使用する4つのバッチを技術実験室で製造した：
収率：
バッチ番号1：3476g（95％）
バッチ番号2：3449g（95％）
バッチ番号3：3476g（95％）
バッチ番号4：3494g（96％）
【０１６９】
全てのバッチの純度は98面積％（HPLC）超と決定された。
【０１７０】
HPLC（方法A）：Rt＝6．5分。
MS（ESI pos）：m／z＝365（M＋H）＋
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］：3．98（s，3 H），8．21（d，1H），8．25（s，1H），8．31（s，1H），8．39（t，1H），8．48（d，1H），9．16（s，1H），12．57（s，1H），13．45（br s，1H）．
1H NMR（300 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝3．97（s，3 H），8．13−8．27（m，2 H），8．30（s，1 H），8．33−8．45（m，1 H），8．45−8．51（m，1 H），9．15（s，1 H），12．57（s，1 H），13．44（br s，1 H）．
【０１７１】
実施例番号2
N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−1H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（V）
以下の節で、反応手順および後処理の様々な変形を記載する。これらの手順は、それぞれの技術プラントの所定の条件で方向づけられる。
【０１７２】
以下の実験を、不活性ガス（N2またはAr）を用いて水および空気を排除して行った。
【０１７３】
変形番号1
メチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（VI）50g（137．255mmol）をTHF800mlに溶解した。常圧（1気圧）下、THF約300mlを70℃で留去した。次いで、溶液を0〜3℃に冷却した。
【０１７４】
溶液をこの温度に保ち、THF中3Mのメチルマグネシウムクロリド457．5ml（1372．6mmol）と塩化リチウム29．1g（686．3mmol）の冷却混合物に0〜3℃で120分以内で滴加した。添加が完了した後、試料を混合物から取り出し、HPLC分析に供すると、変換が完全に行われたことを示した。混合物を、0〜3℃で、25分間にわたって1／2飽和塩化ナトリウム水溶液500mlに慎重に注ぎ入れた（注意：発熱性！最初の50mlの間に、29℃までの強い温度上昇が観察された！）。懸濁を受け、20重量％クエン酸水溶液358mlを添加した（pHは8．08から4．28に低下した）ら、これが溶解した。撹拌を20〜25℃で10分間続けた。酢酸エチル500mlを添加し、撹拌を10分間続けた。相を分離した。ムルム（mulm）を有機相に添加した。活性炭5gを有機相に添加した。混合物を78℃（内部温度）に加熱し、その温度で30分間撹拌し、その後、50℃（内部温度）に冷却した。温溶液をcelite（登録商標）上で濾過し、酢酸エチル125mlで2回洗浄した。混合物を周囲圧力（1気圧）および110℃で約150mlに濃縮した。トルエン350mlを添加し、200mlを周囲圧力（1気圧）および110℃で留去した。生成物が沈殿した。60℃の内部温度で、n−ヘプタン200mlを45分間にわたって添加した。混合物を0〜3℃に冷却し、この温度で2時間撹拌した。生成物を濾過し、トルエン／n−ヘプタン（1：1）50mlの混合物で2回洗浄した。沈殿した生成物を乾燥オーブン中40℃および20mbarで48時間超乾燥させた。
収量：39．42g（78．83％、純度97．84面積％HPLC）
【０１７５】
HPLC（方法A）：Rt＝5．8分。
MS（ESIpos）：m／z＝365（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．63（s，6H），5．99（s，1H），7．50（s，1H），8．06（s，1H），
8．17（d，1H），8．37（t，1H），8．46（d，1H），8．78（s，1H），12．33（s，1H），12．97（br s，1H）．
【０１７６】
変形番号1の手順に従って13のバッチを製造した。以下の表3は、それぞれの収率を要約している。メチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（VI）を出発材料として使用することに関して、1kgスケールで反応を行った。ほとんどの場合、バッチの2つを、活性炭で処理した後、合体させた：
【０１７７】
【表４】
2019514922.tif 000040
【０１７８】
変形番号2
メチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（VI）30g（82．4mmol）をTHF480mlに溶解した。常圧（1気圧）下、THF約180mlを70℃で留去した。次いで、混合物（わずかな懸濁液）を0〜3℃に冷却した。
【０１７９】
溶液をこの温度に保ち、THF中3Mのメチルマグネシウムクロリド274．5ml（823．5mmol）と塩化リチウム17．5g（411．8mmol）の冷却混合物に0〜3℃で120分以内で滴加した。添加が完了した15分後、試料を混合物から取り出し、HPLC分析に供すると、（VI）が完全に変換されたことを示した。混合物を、0〜3℃で、15分間にわたって水300mlに慎重に注ぎ入れた（注意：発熱性！最初の50mlの間に、強い温度上昇が観察された！）。20重量％クエン酸水溶液310mlを添加した（pHは4．05に低下した）。撹拌を20〜25℃で60分間続けた。酢酸エチル300mlを添加し、撹拌を30分間続けた。相を分離した。ムルム（mulm）を有機相に添加した。有機相を水450mlで2回洗浄した。有機相を65℃（内部温度）および周囲圧力（1気圧）で350mlに濃縮した。酢酸エチル250mlを添加した。活性炭6gを有機相に添加した。混合物を65℃（内部温度）に加熱し、その温度で120分間撹拌し、その後、50℃（内部温度）に冷却した。温溶液をcelite（登録商標）上で濾過し、酢酸エチル125mlで2回洗浄した。混合物を周囲圧力（1気圧）および110℃で約150mlに濃縮した。トルエン300mlを添加し、200mlを周囲圧力（1気圧）および110℃で留去した。生成物が沈殿した。60℃の内部温度で、n−ヘプタン200mlを45分間にわたって添加した。混合物を0〜3℃に冷却し、この温度で2時間撹拌した。生成物を濾過し、トルエン／n−ヘプタン（1：1）50mlの混合物で2回洗浄した。沈殿した生成物を乾燥オーブン中40℃および20mbarで48時間超乾燥させた。
【０１８０】
収量：24．0g（80％、純度：95．8面積％HPLC）
HPLC（方法A）：Rt＝5．8分。
MS（ESI pos）：m／z＝365（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．63（s，6H），5．99（s，1H），7．50（s，1H），8．06（s，1H），
8．17（d，1H），8．37（t，1H），8．46（d，1H），8．78（s，1H），12．33（s，1H），12．97（br s，1H）．
【０１８１】
変形番号3
メチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（VI）30g（82．4mmol）をTHF600mlに溶解した。常圧（1気圧）下、THF約150mlを70℃で留去した。次いで、混合物（わずかな懸濁液）を0〜3℃に冷却した。
【０１８２】
溶液をこの温度に保ち、THF中3Mのメチルマグネシウムクロリド274．5ml（823．5mmol）と塩化リチウム17．5g（411．8mmol）の冷却混合物に0〜3℃で120分以内で滴加した。滴下漏斗をTHF10mlで2回すすいだ。添加が完了した15分後、試料を混合物から取り出し、HPLC分析に供すると、（VI）が完全に変換されたことを示した。混合物を、0〜3℃で、10分間にわたって水300mlに慎重に注ぎ入れた（注意：発熱性！最初の50mlの間に、25℃までの強い温度上昇が観察された！）。20重量％クエン酸水溶液250mlを添加した（pHは8から4に低下した）。撹拌を20〜25℃で30分間続けた。酢酸エチル300mlを添加し、撹拌を10分間続けた。相を分離した。ムルム（mulm）を有機相に添加した。有機相を1％塩化ナトリウム水溶液200mlで2回洗浄した。相を分離した。有機相を65℃（内部温度）および周囲圧力（1気圧）で250mlに濃縮した。酢酸エチル150mlおよび活性炭6gを有機相に添加した。混合物を65℃（内部温度）に加熱し、その温度で120分間撹拌し、その後、50℃（内部温度）に冷却した。温溶液をcelite（登録商標）上で濾過し、酢酸エチル50mlで2回洗浄した。混合物を周囲圧力（1気圧）および110℃で約100mlに濃縮した。イソプロパノール300mlを添加した。300mlを周囲圧力（1気圧）および110℃で留去した。イソプロパノール300mlを再び添加し、110℃で留去した（約355ml）。得られた懸濁液を20〜25℃に冷却した。水45mlを45分間にわたって添加した。混合物を1時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、水／イソプロパノール（1：1）混合物50mlで洗浄した。沈殿した生成物を乾燥オーブン中50℃および20mbarで48時間超乾燥させた。
【０１８３】
収量：24．9g（83％、純度：97．84面積％HPLC）
HPLC（方法A）：Rt＝5．8分。
MS（ESI pos）：m／z＝365 M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．63（s，6H），5．99（s，1H），7．50（s，1H），8．06（s，1H），
8．17（d，1H），8．37（t，1H），8．46（d，1H），8．78（s，1H），12．33（s，1H），12．97（br s，1H）．
【０１８４】
変形番号4
この変形を、kgスケール（10kg超）の技術的バッチの製造に使用した（表4参照）。
【０１８５】
メチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（VI）60g（164．7mmol）をTHF1500mlに溶解した。常圧（1気圧）下、THF約600mlを70℃で留去した。次いで、混合物（黄色溶液）を0〜3℃に冷却した。
【０１８６】
溶液をこの温度に保ち、THF中3Mのメチルマグネシウムクロリド550ml（1647．1mmol）と塩化リチウム35g（823．5mmol）の冷却混合物に0〜3℃で120分以内で滴加した。添加が完了した15分後、試料を混合物から取り出し、HPLC分析に供すると、（VI）が完全に変換されたことを示した。混合物を、0〜3℃で、15分間にわたって水600mlに慎重に注ぎ入れた（注意：発熱性！最初の50mlの間に、強い温度上昇が観察された！）。20重量％クエン酸水溶液600mlを添加した（pHは4に低下した）。撹拌を20〜25℃で30分間続けた。相を分離した。有機相を1％塩化ナトリウム水溶液400mlで2回洗浄した。ムルム（mulm）を有機相に添加した。相を分離した。有機相を65℃（内部温度）および周囲圧力（1気圧）で700mlに濃縮した。酢酸エチル500mlおよび活性炭12gを有機相に添加した。混合物を65℃（内部温度）に加熱し、その温度で120分間撹拌し、その後、50℃（内部温度）に冷却した。温溶液をcelite（登録商標）上で濾過し、酢酸エチル200mlで2回洗浄した。濃縮を減圧下（200mbar）で続けた。トルエンへの溶媒交換を行った（残っている体積は約850mL）。得られた懸濁液を0〜3℃に冷却した。沈殿した生成物を濾過し、トルエン50mlで洗浄した。沈殿した生成物を乾燥オーブン中50℃および20mbarで48時間超乾燥させた。
【０１８７】
収量：51．2g（85．3％、純度96．51面積％HPLC）
HPLC（方法A）：Rt＝5．8分。
MS（ESI pos）：m／z＝365（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．63（s，6H），5．99（s，1H），7．50（s，1H），8．06（s，1H），
8．17（d，1H），8．37（t，1H），8．46（d，1H），8．78（s，1H），12．33（s，1H），12．97（br s，1H）．
【０１８８】
変形番号5
イソプロパノール／水中での撹拌を介した精製
粗生成物の純度に応じて、好ましくは1：1のイソプロパノールと水との混合物中での撹拌を介した追加の精製ステップを行うことができる。粗生成物の純度に応じて、粗出発材料に対して2〜10容量の範囲で撹拌を行う。以下の実施例は、3容量のイソプロパノール／水中での撹拌を記載する：
【０１８９】
純度95面積％（HPLC）のN−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−1H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（V）7，5gを、水とイソプロパノールの1：1（体積）混合物22．5ml中、20℃で2時間撹拌する。次いで、懸濁液を濾過し、生成物を同じ溶媒混合物4mlで洗浄した。生成物を、乾燥オーブン中、真空下（100mbar未満）50℃で乾燥させた。
【０１９０】
収量：6．8g（90．7％、純度98面積％HPLC超）
HPLC（方法A）：Rt＝5．8分。
MS（ESIpos）：m／z＝365（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−4）：δ［ppm］＝1．63（s，6H），5．99（s，1H），7．50（s，1H），8．06（s，1H），
8．17（d，1H），8．37（t，1H），8．46（d，1H），8．78（s，1H），12．33（s，1H），12．97（br s，1H）．
【０１９１】
変形番号4と変形番号5の組み合わせを44kgスケールで行った（以下の表4参照）。
【０１９２】
【表５】
2019514922.tif 000041
【０１９３】
実施例番号3
N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（I）
【０１９４】
変形番号1
この変形を、kgスケールの技術的バッチの製造に使用し、これは国際公開第2016／083433号パンフレットに記載されるプロトコルに従う。
【０１９５】
N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−1H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（V）2．5kg（6．86mol）をトルエン33l（28．6kg）に懸濁した。混合物を加熱還流し、トルエン約8lを混合物から留去した。混合物を90℃に冷却し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン44g（0．34mol）を混合物に添加した。混合物を90℃でさらに15分間撹拌した後、メチルビニルスルホン1．17kg（10．98mmol）を添加した。反応混合物を112℃（還流トルエン）に保ち、少なくとも72時間撹拌した。混合物を20℃に冷却した。次いで、混合物を加熱還流し、トルエン8lを混合物から留去した。次いで、混合物を70℃に冷却し、メチルtert−ブチルエーテル（MTBE）12．6kgを30分以内で添加した。混合物を2時間以内に20℃に冷却し、20℃で一晩撹拌した。次いで、これを0℃に冷却し、1時間撹拌した。沈殿を濾別し、冷MTBE3lで2回洗浄した。生成物を、乾燥オーブン中、真空下50℃で乾燥させた。
【０１９６】
収量：2．39kg（73．9％、純度：97．8面積％HPLC）
HPLC（方法B）：Rt＝3．07分。
MS（ESI pos）：m／z＝471（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．63（s，6 H），2．90（s，3 H），3．85（t，2 H），4．86（t，2 H），5．97（s，1 H），7．59（s，1 H），8．13−8．19（m，1 H），8．37（s，1 H），8．41−8．48（m，2 H），8．74（s，1 H），12．37（s，1 H）．
【０１９７】
【表６】
2019514922.tif 000042
【０１９８】
極めて高純度で、規定された結晶形態（多形B）を有する材料を得るために、追加の精製ステップを導入した。
【０１９９】
粗N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（I）1．85kgを、周囲温度でアセトン36．6kg（46．3l）に溶解した。得られた溶液を2．5時間にわたって還流エタノール中に添加した。投与工程中、溶媒54lを留去し、63℃の内部温度に達した。さらにエタノール20．8lを添加し、溶媒27lを混合物から留去した。さらに、エタノール10．2lを添加し、9．3lを混合物から留去した。最後に、追加のエタノール10．2lを添加し、溶媒10．2lを混合物から留去した。混合物を3時間以内に20℃に冷却し、一晩撹拌した。混合物を1．5時間以内に0〜2℃に冷却し、この温度でさらに3時間撹拌した。懸濁液を濾過し、沈殿を冷エタノール2×0．93lで洗浄した。生成物を、乾燥オーブン中、真空下50℃で乾燥させた。
【０２００】
収量：1．59kg（85．7％、純度：99．0面積％HPLC）
HPLC（方法B）：Rt＝3．07分。
MS（ESI pos）：m／z＝471（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．63（s，6 H），2．90（s，3 H），3．85（t，2 H），4．86（t，2 H），5．97（s，1 H），7．59（s，1 H），8．16（d，1 H），8．37（t，1 H），8．41−8．48（m，2 H），8．74（s，1 H），12．37（s，1 H）．
【０２０１】
【表７】
2019514922.tif 000043
【０２０２】
変形番号2
この変形を、kgスケールの技術的バッチの製造に使用した。
【０２０３】
N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−1H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（V）10g（27．448mol）をトルエン100mlに懸濁した。メチルビニルスルホン3．496g（32．937mmol）を添加した。反応混合物を110℃（還流トルエン）に加熱し、少なくとも15時間撹拌した。メチルビニルスルホン583mg（5．49mmol）の追加分を添加し、反応混合物を還流で7時間撹拌した。メチルビニルスルホンさらに583mg（5．49mmol）を添加し、反応混合物を15時間超撹拌した。HPLC分析によると、出発材料（V）の2．5％が依然として反応混合物中に存在した。選択性N1／N2は1：8に達した。トルエン30mlを留去した。混合物を70℃に冷却した。この温度で、MTBE70mlを5分以内に混合物に滴下し、懸濁液を得た。混合物を一晩20℃に冷却した。次いで、これを0℃に冷却し、2時間撹拌した。沈殿を濾別し、冷MTBE10mlで2回洗浄した。結晶性生成物を50℃および100mbar未満で少なくとも48時間、乾燥オーブン中で乾燥させた。
【０２０４】
収量：8．6g（66．6％、純度：94．7面積％HPLC）
HPLC（方法B）：Rt＝3．07分。
MS（ESI pos）：m／z＝471（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．63（s，6 H），2．90（s，3 H），3．85（t，2 H），4．86（t，2 H），5．97（s，1 H），7．59（s，1 H），8．16（d，1 H），8．37（t，1 H），8．41−8．48（m，2 H），8．74（s，1 H），12．37（s，1 H）．
【０２０５】
技術的スケールでのバッチ：
変形番号2として記載される手順に従って、出発材料（V）に関して3．396kgおよび1．699kgのスケールのバッチを製造した：
【０２０６】
【表８】
2019514922.tif 000044
【０２０７】
以下の合成プロトコルにおいて「室温」という用語が使用される場合、約20〜25℃の温度が意味される。
【０２０８】
実施例0
N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（I）の多形体の調製
N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（I）の多形体Bの調製
cGMPグレード材料の製造および錠剤製造のための結晶形態の調整のために、追加の精製ステップを導入した。
【０２０９】
粗N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（I）1500kgをアセトン45kgに溶解し、清澄化濾過（フィルタカートリッジ：3．0μm→GMP濾過）に供した。濾液を濃縮し、エタノールへの溶媒交換を行った。それにより、77℃の内部温度に達するまで同時蒸留中にエタノールを添加した。出発体積に関して、溶液を6〜7容量のエタノールに濃縮した。混合物を20℃に冷却し、この温度で12時間撹拌した。次いで、これを0℃に冷却し、さらに3時間撹拌した。生成物を濾別し、冷エタノール1kgで2回洗浄した。生成物を、乾燥オーブン中、真空下60℃（100mbar未満）で乾燥させた。
【０２１０】
収量：1370g（91．33％）。記載された手順と同様に、3つのバッチを技術的スケールで行った（表7参照）。
【０２１１】
【表９】
2019514922.tif 000045
【０２１２】
【表１０】
2019514922.tif 000046
【０２１３】
実施例1
N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミドの多形体Aの調製
A）N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド400mgを還流下でTHF40mLに溶解した。溶液を濾過した。清澄な溶液の蒸発乾固を、室温または冷蔵庫または冷凍庫での貯蔵によって行った。
【０２１４】
B）N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド400mgを還流下でアセトン40mLに溶解した。溶液を濾過した。清澄な溶液の蒸発乾固を、室温または冷蔵庫での貯蔵によって行った。
【０２１５】
C）N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド400mgを還流下でアセトン40mLに溶解した。水20mLを溶液に添加した。清澄な溶液の蒸発乾固を、室温での貯蔵によって行った。
【０２１６】
実施例2
N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミドの多形体Bの調製
A）N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド400mgを還流下でアセトニトリル40mLに溶解した。溶液を濾過し、清澄な溶液を室温での貯蔵によって蒸発乾固した。
【０２１７】
B）N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド400mgを還流下でアセトン40mLに溶解した。溶液を濾過し、清澄な溶液を冷凍庫に貯蔵することによって蒸発乾固した。
【０２１８】
C）N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド400mgを還流下でテトラヒドロフラン40mLに溶解した。n−ヘプタン20mLを溶液に添加し、その後、これを室温での貯蔵によって蒸発乾固した。
【０２１９】
実施例3
N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミドの擬似多形体（1，7水和物）の調製
N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド100mgを、エタノール／水の1：1混合物1mLに懸濁し、室温で2週間撹拌した。固体を濾別し、室温での貯蔵によって乾燥させた。
【０２２０】
化合物（I）の多形A、Bおよび1，7−水和物のXRPDデータを表2ならびに図1、図2および図3に示す。
【０２２１】
粉末X線回折；測定条件：
アノード材料              Cu
K−α1［Å］              1，54060
発生装置設定              40mA、40kV
一次ビームモノクロメータ  焦点を合わせるX線鏡
試料回転                  はい
スキャン軸                ゴニオ
開始位置［2θ°］          2．0066
終了位置［2θ°］          37．9906
【０２２２】
実施例4
N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミドの多形体AもしくはBまたは擬似多形体（1，7−水和物）の1つを含有する医薬組成物
式（I）の化合物の微粉化形態、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒプロメロース3cPおよび精製水をバルクで混合することによって、造粒液を調製する。マンニトール、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを混合する。このブレンドを、流動床造粒機中の造粒液で造粒する。顆粒を乾燥させ、ふるい分けする。
【０２２３】
顆粒をふるい分けしたステアリン酸マグネシウムとブレンダーで混合して、プレス準備済混合物を得る。プレス準備済混合物を圧縮して錠剤にする。非コーティング錠剤を、質量、厚さ、粉砕に対する抵抗性、崩壊および破砕性の均一性について試験する。ヒプロメロース5cP、マクロゴール3350、タルク、二酸化チタンおよび赤色酸化第二鉄をバルクで精製水と混合して均質なコーティング懸濁液を得て、これを適当なコーティング装置、例えば穿孔ドラムコーターで錠剤に噴霧する。
【０２２４】
【表１１】
2019514922.tif 000047
【０２２５】
N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミドの多形体B 15mgおよび120mgを含有する各錠剤を、実施例4に示されるプロトコルに従って調製した。
【０２２６】
N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミドの多形体AもしくはBまたは擬似多形体（1，7−水和物）の1つを含有する医薬組成物の安定性についてのアッセイ
N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（原体）の多形体B 15mgまたは120mgを含有するコーティング錠剤を、チャイルドプルーフ型白色ポリプロピレン／ポリエチレンスクリューキャップ栓を備えたHDPE（高密度ポリエチレン）ボトルにパッケージングする。このパッケージング構成は、光および湿気からの十分な保護を提供する。
【０２２７】
提案される試験機関にわたって原体15mgまたは120mgを含有するコーティング錠剤の安定性を確認するために安定性指標パラメータである外観、溶解、分解生成物、および一定の間隔での原体の含量の試験によって、安定性試験を行う。
【０２２８】
HDPEボトルにパッケージングされたコーティング錠剤の試料（15mgまたは120mg）を、25℃／60％相対湿度、30℃／75％相対湿度および40℃／75％相対湿度で、ならびに2〜8℃で貯蔵する。安定性調査の実験を定期的に行う。
【０２２９】
N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（原体）の多形体Bの15mgまたは120mgを含有するコーティング錠剤は、全ての調査した条件下で安定である。この貯蔵期間中に、分解生成物の増加も原体の含量の減少も観察されなかった。
【図１】
2019514922.tif 000049
【図２】
2019514922.tif 000050
【図３】
2019514922.tif 000051
【図４】
2019514922.tif 000052
【図５】
2019514922.tif 000053
【図６】
2019514922.tif 000054
【国際調査報告】
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