(57)【要約】  本発明は、新規５−（カルボキサミド）−１−ピリジニル−１，２，４−トリアゾール誘導体、そのような化合物の製造方法、そのような化合物を含有する医薬組成物、ならびに疾患の治療および／または予防のための、特に、腎臓および心血管疾患の治療および／または予防のためのそのような化合物または組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2019514945.tif 000064
［式中、
Ｒ１は、式
【化２】
2019514945.tif 000065
の基を表し、ここで、
＃１は、窒素原子への結合点を表す；
Ａｒは、式
【化３】
2019514945.tif 000066
の基を表し、ここで、
＃２は、窒素原子への結合点を表し、
Ｒ２Ａは、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシカルボニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表し、
Ｒ２Ｂは、塩素原子、トリフルオロメチルおよびエトキシカルボニルから選択される基を表す］
の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、式
【化４】
2019514945.tif 000067
（式中、＃１は窒素原子への結合点を表す）の基を表し、
Ａｒが、式
【化５】
2019514945.tif 000068
（式中、
＃２は窒素原子への結合点を表し、
Ｒ２Ａは、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシカルボニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表す）の基を表す、請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、式
【化６】
2019514945.tif 000069
（式中、＃１は窒素原子への結合点を表す）の基を表し、
Ａｒが、式
【化７】
2019514945.tif 000070
（式中、
＃２は窒素原子への結合点を表し、
Ｒ２Ａは、塩素原子、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表す）の基を表す、請求項１または２記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物。
【請求項４】
［Ａ］式（ＩＩ）：
【化８】
2019514945.tif 000071
［式中、Ｒ１は、請求項１〜３のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されているとおりであり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、特にメチル基を表す］の中間体化合物を、第１工程において、塩基の存在下、そして所望により、銅塩の存在下、一般式（ＩＩＩ）：
【化９】
2019514945.tif 000072
［式中、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、特にメチル基を表す］の化合物と反応させて中間体化合物を得、ついで、これを、第２工程において、塩基の存在下、一般式（ＩＶ）
【化１０】
2019514945.tif 000073
［式中、Ａｒは、請求項１〜３のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されているとおりである］のヒドラジン化合物またはそのそれぞれの塩と反応させ、それにより、一般式（Ｖ）：
【化１１】
2019514945.tif 000074
［式中、Ｒ１およびＡｒは、請求項１〜３のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されているとおりであり、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、特にメチル基を表す］の化合物を得、ついで、
［Ｂ］工程［Ａ］で得られた式（Ｖ）の化合物をアンモニアと反応させ、それにより、一般式（Ｉ）：
【化１２】
2019514945.tif 000075
［式中、Ｒ１およびＡｒは、請求項１〜３のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されているとおりである］の化合物を得、ついで、所望により、
［Ｃ］一般式（Ｉ−Ａ）：
【化１３】
2019514945.tif 000076
［式中、Ａｒは、請求項１〜３のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されているとおりである］のアルコールを、公知酸化法を用いて、一般式（Ｉ−Ｂ）：
【化１４】
2019514945.tif 000077
［式中、Ａｒは、請求項１〜３のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されているとおりである］のケトンに変換する工程を含む、請求項１〜３のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］、「Ｂ」および「Ｃ」のそれぞれの後、所望により、適切な場合には、（ｉ）このようにして得られた式（Ｉ）の化合物を、それらのそれぞれのエナンチオマーに分離してもよく、ならびに／または（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を、対応する溶媒および／または酸もしくは塩基での処理により、それらのそれぞれの水和物、溶媒和物、塩および／または該塩の水和物もしくは溶媒和物に変換してもよい、製造方法。
【請求項５】
疾患の治療および／または予防のための、請求項１〜３のいずれか１項記載の使用のための化合物。
【請求項６】
糖尿病性腎症を含む急性および慢性腎疾患、急性および慢性心不全、子癇前症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、冠動脈微小血管機能障害（ＣＭＤ）、レイノー症候群および月経困難症の治療および／または予防方法における使用のための、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
糖尿病性腎症を含む急性および慢性腎疾患、急性および慢性心不全、子癇前症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、冠動脈微小血管機能障害（ＣＭＤ）、レイノー症候群および月経困難症の治療および／または予防のための医薬組成物の製造のための、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物と１以上の医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項９】
１以上の第１有効成分、特に、請求項１〜４のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物と、１以上の他の有効成分、特に、利尿物質、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥインヒビター、ベータ−受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、抗糖尿病物質、有機ニトラートおよびＮＯ供与体、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化物質および刺激物質、抗炎症物質、免疫抑制物質、ホスファート結合物質および／またはビタミンＤ代謝を調節する化合物からなる群から選択される１以上の追加的治療用物質とを含む、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
糖尿病性腎症を含む急性および慢性腎疾患、急性および慢性心不全、子癇前症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、冠動脈微小血管機能障害（ＣＭＤ）、レイノー症候群および月経困難症の治療および／または予防のための、請求項８または９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜３のいずれか１項記載の１以上の化合物または請求項８〜１０のいずれか１項記載の医薬組成物の治療的有効量を、それを要するヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含む、ヒトおよび他の哺乳動物における、糖尿病性腎症を含む急性および慢性腎疾患、急性および慢性心不全、子癇前症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、冠動脈微小血管機能障害（ＣＭＤ）、レイノー症候群および月経困難症の治療および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規５−（カルボキサミド）−１−ピリジニル−１，２，４−トリアゾール誘導体、そのような化合物の製造方法、そのような化合物を含有する医薬組成物、ならびに疾患の治療および／または予防のための、特に、腎臓および心血管疾患の治療および／または予防のためのそのような化合物または組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
バソプレシンは、水のホメオスタシスおよび血管緊張を基本的に調節する神経ホルモンである。それは第３脳室（視床下部）の壁における視索上核および室傍核における特殊な内分泌ニューロンにおいて産生され、そこから神経突起に沿って下垂体（神経下垂体）の後葉に輸送される。そこにおいて、該ホルモンは種々の生理的および病態生理学的刺激に応答して血流中に放出される。神経ホルモン調節の障害は、本質的には、交感神経緊張の上昇およびレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の不適切な活性化において生じる。一方においてはベータ−受容体遮断薬による、または他方においてはアンジオテンシン受容体遮断薬による、これらの成分の抑制は、現在、心血管疾患の薬物治療の本質的部分であるが、バソプレシン分泌の不適切な上昇は現在も尚も適切には治療可能でない。
【０００３】
バソプレシンは、主に、３つの受容体、すなわち、Ｖ１ａ、Ｖ１ｂおよびＶ２受容体として分類され、Ｇタンパク質共役受容体のファミリーに属する３つの受容体への結合により、その作用を発揮する。
【０００４】
Ｖ２受容体は遠位尿細管上皮および腎臓内の集合管の上皮に位置する。それらの活性化はこれらの上皮を水に対して透過性にする。この現象は上皮細胞の管腔膜におけるアクアポリン（特殊な水チャネル）の取り込みによるものである。したがって、Ｖ２受容体に対するバソプレシンの作用の薬理学的抑制は尿排泄の増加をもたらす。したがって、Ｖ２拮抗活性を有する薬物は、水による身体の過負荷に関連した全ての病態の治療に特に適しているようである。
【０００５】
Ｖ１ｂ受容体（Ｖ３受容体とも称される）は主に中枢神経系において検出可能である。コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）と共に、バソプレシンは副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の基礎分泌およびストレス誘発性分泌をＶ１ｂ受容体により調節する。
【０００６】
Ｖ１ａ受容体は主に血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）上に存在するが、心筋細胞、線維芽細胞、およびレニンの放出を制御する緻密斑の細胞または糸球体メサンギウム細胞のような特殊な腎細胞にも存在する［Ｗａｓｉｌｅｗｓｋｉ  ＭＡ，Ｍｙｅｒｓ  ＶＤ，Ｒｅｃｃｈｉａ  ＦＡ，Ｆｅｌｄｍａｎ  ＡＭ，Ｔｉｌｌｅｙ  ＤＧ，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．，２８（３），２２４−２３３，（２０１６）］。バソプレシンによるＶＳＭＣ  Ｖ１ａ受容体の活性化は細胞内カルシウム放出およびそれに応じた血管収縮を引き起こす。したがって、ＶＳＭＣ  Ｖ１ａ受容体の刺激は血管抵抗の増加および心後負荷の増加を引き起こす。心拍出量はＶ１ａ媒介性血管収縮によって悪影響を受ける。心筋細胞上のＶ１ａ受容体の後負荷および直接刺激の増加は心肥大およびリモデリング（線維症を含む）を引き起こしうる。Ｖ１ａ受容体の心臓特異的過剰発現を有するマウスは、拡張および左心室機能不全をもたらす心肥大を発生し、このことは心不全の発生におけるＶ１ａ受容体の重要な役割を示唆している［Ｌｉ  Ｘ，Ｃｈａｎ  ＴＯ，Ｍｙｅｒｓ  Ｖ，Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ  Ｉ，Ｚｈａｎｇ  ＸＱ，Ｓｏｎｇ  Ｊ，Ｚｈａｎｇ  Ｊ，Ａｎｄｒｅｌ  Ｊ，Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ  Ｈ，Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｊ，Ｋｏｃｈ  ＷＪ，Ｈｙｓｌｏｐ  Ｔ，Ｃｈｅｕｎｇ  ＪＹ，Ｆｅｌｄｍａｎ  ＡＭ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．；１２４，５７２−５８１（２０１１）］。
【０００７】
Ｖ１ａ受容体は腎皮質および髄質血管系においても発現され、該部位において、それは腎血管の血管収縮を引き起こし、腎血流全体に影響を及ぼす。したがって、Ｖ１ａ受容体の活性化は腎髄質血流を減少させて、更なる病的過程を誘発する可能性があり、例えば、組織低酸素症、酸素の減少およびそれに伴う尿細管輸送過程のためのエネルギー供給の減少、ならびにメサンギウム細胞および緻密斑細胞の直接的損傷を誘発しうる。メサンギウムＶ１ａ受容体活性化はＴＧＦβシグナル伝達を媒介し、コラーゲンＩＶの産生の増加を引き起こすことが実証されている。このシグナル伝達は腎臓における細胞外マトリックスの蓄積およびリモデリングに寄与するが、心細胞、特に心筋梗塞後の心細胞においても、同様のシグナル伝達経路が生じると考えられており、これは、バソプレシンレベルの病態生理学的上昇に応答した肥大および線維化過程の発生におけるＶ１ａ受容体の中心的な役割を強調するものである［Ｗａｓｉｌｅｗｓｋｉ  ＭＡ，Ｍｙｅｒｓ  ＶＤ，Ｒｅｃｃｈｉａ  ＦＡ，Ｆｅｌｄｍａｎ  ＡＭ，Ｔｉｌｌｅｙ  ＤＧ．Ａｒｇｉｎｉｎｅ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．，２８（３），２２４−２３３（２０１６）］。
【０００８】
Ｖ１ａ受容体は主にＶＳＭＣ上で発現されて血管機能に関与するため、跛行および重症虚血肢を含む末梢動脈疾患（ＰＡＤ）ならびに冠動脈微小血管機能障害（ＣＭＤ）のような血管疾患との関連性が考えられうる。
【０００９】
これとは別に、Ｖ１ａ受容体はヒト血小板および肝臓においても発現される。血小板Ｖ１ａ受容体の意義は完全には理解されていないが、バソプレシンはエクスビボで高濃度でＶ１ａ受容体を介してヒト血小板の凝集を誘発する。したがって、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストによるバソプレシン誘発性血小板凝集の抑制は、Ｖ１ａ受容体を内因的に発現するヒト組織を利用する有用な薬理学的エクスビボアッセイである［Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ  Ｍ，Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＪＭ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．；７６：１８５７−１８６４，（１９８５）］。
【００１０】
バソプレシンは肝Ｖ１ａ受容体の活性化を介して糖新生およびグリコーゲン分解を刺激する。動物研究が示すところによると、バソプレシンは耐糖能を損ない、これはＶ１ａ受容体アンタゴニストにより抑制可能であり、それにより、バソプレシン受容体Ｖ１と糖尿病との関連性が示される［Ｔａｖｅａｕ  Ｃ，Ｃｈｏｌｌｅｔ  Ｃ，Ｗａｅｃｋｅｌ  Ｌ，Ｄｅｓｐｏｓｉｔｏ  Ｄ，Ｂｉｃｈｅｔ  ＤＧ，Ａｒｔｈｕｓ  ＭＦ，Ｍａｇｎａｎ  Ｃ，Ｐｈｉｌｉｐｐｅ  Ｅ，Ｐａｒａｄｉｓ  Ｖ，Ｆｏｕｆｅｌｌｅ  Ｆ，Ｈａｉｎａｕｌｔ  Ｉ，Ｅｎｈｏｒｎｉｎｇ  Ｓ，Ｖｅｌｈｏ  Ｇ，Ｒｏｕｓｓｅｌ  Ｒ，Ｂａｎｋｉｒ  Ｌ，Ｍｅｌａｎｄｅｒ  Ｏ，Ｂｏｕｂｙ  Ｎ．Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ａｎｄ  ｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｐｌａｙ  ａ  ｍａｊｏｒ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｔｅａｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｒａｔｓ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，５８（５），１０８１−１０９０，（２０１５）］。バソプレシンは動物モデルにおけるアルブミン尿症および糖尿病誘発性腎症の発生に寄与することが示されており、これはヒトにおける疫学的知見と一致する。
【００１１】
バソプレシンは子癇前症の発生において因果的役割を果たすらしいことが最近判明した。マウスにおける妊娠中のバソプレシンの長期的注入は、妊娠特異的高血圧を含むヒト子癇前症に関連する主要な母体および胎児表現型の全てを誘導するのに十分である［Ｓａｎｔｉｌｌａｎ  ＭＫ，Ｓａｎｔｉｌｌａｎ  ＤＡ，Ｓｃｒｏｇｇｉｎｓ  ＳＭ，Ｍｉｎ  ＪＹ，Ｓａｎｄｇｒｅｎ  ＪＡ，Ｐｅａｒｓｏｎ  ＮＡ，Ｌｅｓｌｉｅ  ＫＫ，Ｈｕｎｔｅｒ  ＳＫ，Ｚａｍｂａ  ＧＫ，Ｇｉｂｓｏｎ−Ｃｏｒｌｅｙ  ＫＮ，Ｇｒｏｂｅ  ＪＬ．Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ｉｎ  ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｖｅｒｙ  ｅａｒｌｙ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｅｇｎａｎｃｙ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．６４（４），８５２−８５９，（２０１４）］。
【００１２】
月経中の月経困難症（周期性筋痙攣骨盤痛により特徴づけられる婦人科障害）を有する女性において、バソプレシンのレベルが上昇することがあり、それは子宮筋平滑筋収縮を増強するらしい。選択的バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニスト（レルコバプタン（ｒｅｌｃｏｖａｐｔａｎ）／ＳＲ−４９０５９）は、バソプレシンにより誘発される子宮内収縮を軽減しうることが最近判明した。
【００１３】
これらの理由により、Ｖ１ａ受容体に対するバソプレシンの作用を抑制する物質は幾つかの心血管疾患の治療に適しているようである。特に、Ｖ１ａ受容体に対するバソプレシンの作用を選択的に抑制する物質は、それ以外の点では定容量性（ｎｏｒｍｏｖｏｌｅｍｉｃ；正常血液量）である患者、すなわち、例えば高用量のループ利尿薬またはＶ２アンタゴニストによる鬱血除去（ｄｅｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）が適さない患者にとって、およびＶ２抑制により誘発される水利尿が不都合でありうる場合に、特に理想的なプロファイルをもたらす。
【００１４】
ある４−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル誘導体は、婦人科疾患、特に月経困難症のような月経障害の治療に有用であるバソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用するとＷＯ  ２００５／０６３７５４−Ａ１およびＷＯ  ２００５／１０５７７９−Ａ１に記載されている。
【００１５】
ＷＯ  ２０１１／１０４３２２−Ａ１には、ビス−アリール結合１，２，４−トリアゾール−３−オンの特定の群、例えばその５−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−イルおよび１−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル誘導体が、心血管疾患の治療および／または予防に有用なバソプレシンＶ２および／またはＶ１ａ受容体のアンタゴニストとして開示されている。しかし、記載されている化合物はＶ１ａ受容体に対する十分な選択性を示さず、ほとんどは、バソプレシンＶ１ａおよびＶ２受容体の両方に対する複合活性を示す。しかし、前記のとおり、鬱血除去が望ましくなく、体液ホメオスタシスの調節不全（それ以外では定容量性である個体における血漿浸透圧の低下を含む）を鬱血除去が引き起こしうる病態の治療のためには、Ｖ１ａ受容体に対する高いアフィニティおよび選択性が、望ましい必要条件である。
【００１６】
ＷＯ  ２０１６／０７１２１２−Ａ１には、ある５−（ヒドロキシアルキル）−１−フェニル−１，２，４−トリアゾール誘導体が開示されており、これはバソプレシンＶ１ａおよびＶ２受容体の両方の強力なアンタゴニストとして作用し、また、経口適用後に、有意に増強した水利尿効力をインビボで示す。該化合物は心血管および腎疾患の治療および／または予防に有用であると記載されている。しかし、前記のとおり、鬱血除去が望ましくなく、体液ホメオスタシスの調節不全（それ以外では定容量性である個体における血漿浸透圧の低下を含む）を鬱血除去が引き起こしうる病態の治療のためには、Ｖ１ａ受容体に対する高いアフィニティおよび選択性が、望ましい必要条件である。
【００１７】
Ｖ１ａ受容体に対する高い選択性を有する活性プロファイルは、望ましくないオフターゲット関連副作用を引き起こす可能性が低く、所望の治療効果を達成し維持するのに必要となる物質の量を減少させることをも助け、それにより、例えば急性または慢性の心疾患および腎疾患における高いリスクを既に有しうる患者の治療中の、許容されない副作用および／または望ましくない薬物−薬物相互作用の可能性を低下させるであろう。
【００１８】
したがって、本発明により解決すべき技術的課題は、バソプレシンＶ１ａ受容体の強力なアンタゴニストとして作用する新規化合物を特定し提供することにあると理解されうる。本発明のもう１つの目的は、バソプレシンＶ１ａ受容体に対する高いアフィニティおよび選択性を有する新規化合物を特定し提供することである。該化合物は、Ｖ２抑制により水利尿を誘発することを回避すると意図される。該化合物は更に、それらのインビボ特性、例えばそれらの薬物動態学的および薬力学的特性および／またはそれらの代謝プロファイルおよび／またはそれらの用量−活性関係に関して、先行技術から公知の化合物と比較して類似または改善した治療プロファイルを有すると意図される。
【発明の概要】
【００１９】
驚くべきことに、ある５−（カルボキサミド）−１−ピリジニル−１，２，４−トリアゾール誘導体がＶ１ａ受容体の非常に強力かつ選択的なアンタゴニストであることが、本発明において判明した。この特定のプロファイルは、本発明の化合物を、Ｖ１ａ受容体活性化に関連した疾患の治療および／または予防に有用なものにする。本発明の化合物は、水分過負荷を被っておらず従って鬱血除去すべきでない対象における腎および心血管疾患の治療および／または予防に特に有用である。
【００２０】
本発明の化合物は貴重な薬理学的特性を有し、ヒトおよび他の哺乳動物における種々の疾患および疾患誘発状態の予防および／または治療に使用されうる。
【００２１】
１つの態様においては、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2019514945.tif 000002
【００２２】
［式中、
Ｒ１は、式
【化２】
2019514945.tif 000003
【００２３】
の基を表し、ここで、
＃１は、窒素原子への結合点を表す；
Ａｒは、式
【化３】
2019514945.tif 000004
【００２４】
の基を表し、ここで、
＃２は、窒素原子への結合点を表し、
Ｒ２Ａは、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシカルボニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表し、
Ｒ２Ｂは、塩素原子、トリフルオロメチルおよびエトキシカルボニルから選択される基を表す］
の５−（カルボキサミド）−１−ピリジニル−１，２，４−トリアゾール誘導体に関する。
【００２５】
本発明の化合物はそれらの塩、溶媒和物および／または該塩の溶媒和物の形態でも存在しうる。
【００２６】
本明細書中で用いる「含む」なる語は「からなる」を含む。
【００２７】
本明細書において、いずれかの事項が「本明細書に記載（されている）」と記載されている場合、それは、それが本明細書のどこかに記載されている可能性があることを意味する。
【００２８】
本明細書に記載されている用語は以下の意味を有する。
【００２９】
「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」なる語は、１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和１価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはそれらの異性体を意味する。特に、該基は１、２、３または４個の炭素原子を有し（「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルイソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基であり、より詳細には、１、２または３個の炭素原子を有し（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル基であり、より一層詳細には、メチル基である。
【００３０】
一般式（Ｉ）の化合物は同位体変異体として存在することが可能である。したがって、本発明は一般式（Ｉ）の化合物の１以上の同位体変異体、特に、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物を含む。
【００３１】
化合物または試薬の「同位体変異体」なる語は、そのような化合物を構成する同位体の１以上の、非天然比率を示す化合物として定義される。
【００３２】
「一般式（Ｉ）の化合物の同位体変異体」なる語は、そのような化合物を構成する同位体の１以上の、非天然比率を示す一般式（Ｉ）の化合物として定義される。
【００３３】
「非天然比率」なる表現は、その天然存在率より高い、そのような同位体の比率を意味する。本明細書において適用される同位体の天然存在率は、“Ｉｓｏｔｏｐｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  １９９７”，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，７０（１），２１７−２３５，１９９８に記載されている。
【００３４】
そのような同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の安定な放射性同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉが含まれる。
【００３５】
本明細書中に特定されている障害の治療および／または予防に関しては、一般式（Ｉ）の化合物の同位体変異体は、好ましくは、重水素を含有する（「一般式（Ｉ）の重水素含有化合物」）。１以上の放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃが取り込まれている、一般式（Ｉ）の化合物の同位体変異体は、例えば、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。これらの同位体は、それらの取り込みの容易さおよび検出可能性に関して、特に好ましい。陽電子放出同位体、例えば１８Ｆまたは１１Ｃは、一般式（Ｉ）の化合物中に取り込まれうる。一般式（Ｉ）の化合物のこれらの同位体変異体はインビボイメージング用途に有用である。一般式（Ｉ）の重水素含有化合物および１３Ｃ含有化合物は前臨床または臨床研究の場合の質量分析に使用されうる。
【００３６】
一般式（Ｉ）の化合物の同位体変異体は、一般に、当業者に公知の方法、例えば、本明細書中のスキームおよび／または実施例に記載されている方法により製造可能であり、試薬を、該試薬の同位体変異体に、好ましくは、重水素含有試薬に置換することにより製造可能である。重水素化の所望の部位に応じて、幾つかの場合には、Ｄ２Ｏからの重水素が化合物中に直接的に取り込まれることが可能であり、またはそのような化合物の合成に有用な試薬中に取り込まれることが可能である。重水素ガスも、重水素を分子中に取り込むための有用な試薬である。オレフィン結合およびアセチレン結合の触媒重水素化は重水素の取り込みのための直接的経路である。重水素ガスの存在下の金属触媒（すなわち、Ｐｄ、ＰｔおよびＲｈ）は、官能基含有炭化水素における水素を重水素と直接的に交換するために使用されうる。種々の重水素化試薬および合成ビルディングブロックが、例えば、Ｃ／Ｄ／Ｎ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ａｎｄｏｖｅｒ，ＭＡ，ＵＳＡ；およびＣｏｍｂｉＰｈｏｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ，ＵＳＡのような企業から商業的に入手可能である。
【００３７】
「一般式（Ｉ）の重水素含有化合物」なる語は、１以上の水素原子が１以上の重水素原子により置換されており、一般式（Ｉ）の化合物の各重水素化位置における重水素の存在率が重水素の天然存在率より高く、約０．０１５％である、一般式（Ｉ）の化合物として定義される。特に、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物において、一般式（Ｉ）の化合物の各重水素化位置における重水素の存在率は、該位置において、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％または８０％、好ましくは、少なくとも９０％、９５％、９６％または９７％、より一層好ましくは、少なくとも９８％または９９％である。各重水素化位置における重水素の存在率は、他の重水素化位置における重水素の存在率には無関係であると理解される。
【００３８】
一般式（Ｉ）の化合物中への１以上の重水素原子の選択的取り込みは、分子の物理化学的特性（例えば、酸性度［Ｃ．Ｌ．Ｐｅｒｒｉｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９，４４９０］、塩基性［Ｃ．Ｌ．Ｐｅｒｒｉｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１２７，９６４１］、親油性［Ｂ．Ｔｅｓｔａら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９８４，１９（３），２７１］および／または代謝プロファイルを変化させる可能性があり、親化合物と代謝産物との比率または生成する代謝産物の量を変化させうる。そのような変化は或る治療上の利点をもたらす可能性があり、したがって、幾つかの状況において好ましいかもしれない。代謝産物の比率が変化する代謝スイッチングおよび代謝速度の低下が報告されている（Ａ．Ｅ．Ｍｕｔｌｉｂら，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１６９，１０２）。親薬物および代謝産物への暴露におけるこれらの変化は一般式（Ｉ）の重水素含有化合物の薬力学、忍容性および有効性に関して重要な影響を及ぼしうる。幾つかの場合には、重水素置換は、望ましくない又は有毒な代謝産物の生成を減少または排除し、所望の代謝産物の生成を増強する（例えば、Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ：Ａ．Ｍ．Ｓｈａｒｍａら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２０１３，２６，４１０；Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ：Ａ．Ｅ．Ｍｕｔｌｉｂら，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１６９，１０２）。他の場合には、重水素化の主要効果は、全身クリアランスの速度を低下させることである。結果として、化合物の生物学的半減期が増加する。潜在的な臨床上の利点には、減少したピークレベルおよび増加したトラフレベルで、類似した全身曝露を維持しうることが含まれるであろう。これは、個々の化合物の薬物動態学的／薬力学的関係に応じて、副作用の低減および効力の増強をもたらしうるであろう。ＭＬ−３３７（Ｃ．Ｊ．Ｗｅｎｔｈｕｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６，５２０８）およびオダナカチブ（Ｏｄａｎａｃａｔｉｂ）（Ｋ．Ｋａｓｓａｈｕｎら，ＷＯ２０１２／１１２３６３）はこの重水素効果の例である。代謝速度の低下が、全身クリアランス速度を変化させることなく薬物の曝露の増加をもたらす、更に他の例が報告されている（例えば、ロフェコキシブ（Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）：Ｆ．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ．Ｒｅｓ．，２００６，５６，２９５；テラプレビル（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）：Ｆ．Ｍａｌｔａｉｓら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，５２，７９９３）。この効果を示す重水素化薬物は投薬要件を低減する（例えば、所望の効果を達成するための投与回数または投与量を減少させる）可能性があり、および／またはより低い代謝産物負荷をもたらしうる。
【００３９】
一般式（Ｉ）の化合物は代謝に対する攻撃の複数の潜在的部位を有しうる。物理化学的特性および代謝プロファイルに対する前記効果を最適化するために、１以上の重水素−水素交換の或るパターンを有する一般式（Ｉ）の重水素含有化合物が選択されうる。特に、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物の重水素原子は炭素原子に結合しており、および／または例えばシトクロムＰ４５０のような代謝酵素に対する攻撃部位である一般式（Ｉ）の化合物の位置に位置する。
【００４０】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの複数形が本明細書で使用される場合、これは単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物などを意味すると解釈される。
【００４１】
「安定化合物」または「安定構造」は、有用な純度までの反応混合物からの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分な程度に頑強な化合物を意味する。
【００４２】
本発明の化合物は、所望の種々の置換基の位置および性質に応じて、所望により、１つの不斉中心を含有しうる。１つの不斉炭素原子が（Ｒ）または（Ｓ）配置で存在することが可能であり、これはラセミ混合物を与えうる。場合によっては、与えられた結合（例えば、特定されている化合物の２つの置換芳香環を連結する中心結合）の周囲の回転の制限ゆえに、不斉が生じる可能性もある。好ましい化合物は、より望ましい生物活性を与える化合物である。本発明の化合物の分離された、純粋な、または部分的に精製された異性体および立体異性体またはラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。そのような物質の精製および分離は、当技術分野で公知の標準的な技術により達成されうる。
【００４３】
光学異性体は、ラセミ混合物を通常の方法により分割することにより、例えば、光学活性な酸または塩基を使用してジアステレオ異性体塩を形成させることにより、あるいは共有結合性ジアステレオマーを形成させることにより得られうる。適切な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸が挙げられる。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で公知の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶により、それらの物理的および／または化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーへと分離されうる。ついで、光学活性な塩基または酸が、分離されたジアステレオマー塩から遊離される。光学異性体の分離のための異なる方法は、エナンチオマーの分離を最大にするために最適に選択される、通常の誘導体化を伴う又は伴わないキラルクロマトグラフィー（例えば、キラル相を使用するＨＰＬＣカラム）の使用を含む。キラル相を使用する適切なＨＰＬＣカラムは商業的に入手可能であり、とりわけ、例えばＤａｉｃｅｌにより製造されたもの、例えばＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪであり、これらは全て、常套的に選択可能である。誘導体化を伴う又は伴わない、酵素による分離も有用である。本発明の光学活性化合物は、光学活性出発物質を使用するキラル合成により、同様に得られうる。異なるタイプの異性体を互いから区別するためには、ＩＵＰＡＣ規則セクション（Ｒｕｌｅｓ  Ｓｅｃｔｉｏｎ）Ｅ（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ  ４５，１１−３０，１９７６）が参照される。
【００４４】
本発明は、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を、単一の立体異性体として、または該立体異性体の任意の混合物として、例えば、（Ｒ）または（Ｓ）異性体を任意の比率で含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーは、任意の適切な最先端の方法、例えばクロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーにより達成される。
【００４５】
更に、本発明の化合物は互変異性体として存在することが可能である。本発明は、本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を、単一の互変異性体として、または該互変異性体の任意の混合物として、任意の比率で含む。
【００４６】
更に、本発明の化合物は、本発明の化合物の窒素の少なくとも１つが酸化されていることとして定義されるＮ−オキシドとして存在しうる。本発明は全てのそのような可能なＮ−オキシドを含む。
【００４７】
本発明はまた、本発明の化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、塩、特に、医薬上許容される塩および／または共沈殿物をも含む。
【００４８】
本発明の化合物は、水和物として、または溶媒和物として存在することが可能であり、この場合、本発明の化合物は、該化合物の結晶格子の構造要素として、極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在することが可能である。化学量論的溶媒和物、例えば水和物の場合、例えば、ヘミ−、（セミ）−、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などのそれぞれ溶媒和物または水和物が可能である。本発明は、そのような水和物または溶媒和物の全てを含む。水和物は本発明の場合に好ましい溶媒和物である。
【００４９】
特に、本発明の式（Ｉ−Ｂ）の３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル誘導体（ケトン形態）は３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロピル形態（Ｉ−Ｂ）’（水和物形態）としても存在しうる（以下のスキーム１を参照されたい）。両方の形態は本発明に明示的に包含される。
【化４】
2019514945.tif 000005
【００５０】
更に、本発明の化合物は遊離形態として、例えば、遊離塩基として、または遊離酸として、または両性イオンとして存在することが可能であり、あるいは塩の形態で存在することが可能である。該塩は、任意の塩、例えば、有機または無機付加塩、特に、任意の医薬上許容される有機または無機付加塩であることが可能であり、これは薬学分野において一般に使用されており、あるいは例えば、本発明の化合物を単離または精製するために使用される。
【００５１】
「医薬上許容される塩」なる語は本発明の化合物の無機または有機酸付加塩を意味する。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照されたい。
【００５２】
本発明の化合物の適切な医薬上許容される塩は、例えば、鎖内または環内に窒素原子を含有する本発明の化合物（例えば、十分に塩基性であるもの）の酸付加塩であることが可能であり、例えば、無機酸または「鉱酸」、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、重硫酸、リン酸または硝酸との酸付加塩であることが可能であり、あるいは、有機酸、例えば、ギ酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、樟脳酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸またはチオシアン酸との酸付加塩であることが可能である。
【００５３】
更に、十分に酸性である本発明の化合物のもう１つの適切な医薬上許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム、マグネシウムまたはストロンチウム塩、あるいはアルミニウムまたは亜鉛塩、あるいは、アンモニア由来のアンモニウム塩、あるいは、１〜２０個の炭素原子を有する有機第１級、第２級または第３級アミン、例えば、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、１，２−エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル−グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−グルカミン、Ｎ−エチル−グルカミン、１，６−ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、２−アミノ−１，３−プロパンジオール、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、４−アミノ−１，２，３−ブタントリオールに由来するアンモニウム塩、あるいは、１〜２０個の炭素原子を有する第４級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム、コリンまたはベンザルコニウムとの塩である。
【００５４】
特許請求している化合物の酸付加塩は、多数の公知方法のいずれかにより、該化合物と適切な無機または有機酸との反応により製造可能である、と当業者は更に認識するであろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、種々の公知方法により、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより製造される。
【００５５】
本発明は、本発明の化合物の全ての可能な塩を、単一の塩として、または該塩の任意の混合物として任意の比率で含む。
【００５６】
本明細書においては、特に実験の部においては、中間体および本発明の実施例の合成では、化合物が対応塩基または酸との塩形態として言及されている場合、それぞれの製造および／または精製方法により得られる該塩形態の厳密な化学量論組成は、ほとんどの場合、不明である。
【００５７】
特に示されていない限り、塩に関する化学名または構造式の接尾辞、例えば「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩（トリフルオロアセタート）」、「ナトリウム塩」または「×ＨＣｌ」、「×ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「×Ｎａ＋」は、その塩形態の化学量論が特定されていない塩形態を意味する。
【００５８】
これは、合成中間体または実施例化合物またはその塩が、（定められていれば）不明な化学量論組成を有する溶媒和物、例えば水和物として、記載されている製造および／または精製方法により得られた場合に、同様に適用される。
【００５９】
更に、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形体を、単一の多形体として、または２以上の多形体の混合物として任意の比率で含む。
【００６０】
もう１つの実施形態においては、本発明は、
Ｒ１が、式
【化５】
2019514945.tif 000006
【００６１】
（式中、＃１は窒素原子への結合点を表す）の基を表し、
Ａｒが、式
【化６】
2019514945.tif 000007
【００６２】
（式中、
＃２は窒素原子への結合点を表し、
Ｒ２Ａは、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシカルボニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される基を表す）の基を表す、前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物に関する。
【００６３】
好ましい実施形態においては、本発明は、
Ｒ１が、式
【化７】
2019514945.tif 000008
【００６４】
（式中、＃１は窒素原子への結合点を表す）の基を表し、
Ａｒが、式
【化８】
2019514945.tif 000009
【００６５】
（式中、
＃２は窒素原子への結合点を表し、
Ｒ２Ａは、塩素原子、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表す）の基を表す、前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物に関する。
【００６６】
もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ１が、式
【化９】
2019514945.tif 000010
【００６７】
（式中、＃１は窒素原子への結合点を表す）の（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル基を表す、前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物を含む。
【００６８】
Ｒ１が、式
【化１０】
2019514945.tif 000011
【００６９】
（式中、＃１は窒素原子への結合点を表す）の（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル基を表す、前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物および／もしくは溶媒和物が含まれる。
【００７０】
第１の態様の特定のもう１つの実施形態においては、本発明は、「本発明の第１の態様の更に詳細な実施形態」なる見出しの前記実施形態の２以上の組合せを含む。
【００７１】
本発明は、前記一般式（Ｉ）の化合物の本発明の任意の実施形態または態様における任意のサブコンビネーション（部分的組合せ）を含む。
【００７２】
本発明は、一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の中間体化合物の本発明の任意の実施形態または態様における任意のサブコンビネーションを含む。本発明は、本明細書の後記実施例において開示されている一般式（Ｉ）の化合物を含む。
【００７３】
第２の態様においては、本発明は、
［Ａ］式（ＩＩ）：
【化１１】
2019514945.tif 000012
【００７４】
［式中、Ｒ１は、前記一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されているとおりであり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、特にメチル基を表す］の中間体化合物を、第１工程において、塩基の存在下、一般式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2019514945.tif 000013
【００７５】
［式中、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、特にメチル基を表す］の化合物と反応させて中間体化合物を得、ついで、これを、第２工程において、塩基および所望により銅塩の存在下、一般式（ＩＶ）
【化１３】
2019514945.tif 000014
【００７６】
［式中、Ａｒは、前記一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されているとおりである］のヒドラジン化合物またはそのそれぞれの塩と反応させ、それにより、一般式（Ｖ）：
【化１４】
2019514945.tif 000015
【００７７】
［式中、Ｒ１およびＡｒは、前記一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されているとおりであり、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、特にメチル基を表す］の化合物を得、ついで、
［Ｂ］工程［Ａ］で得られた式（Ｖ）の化合物をアンモニアと反応させ、それにより、一般式（Ｉ）：
【化１５】
2019514945.tif 000016
【００７８】
［式中、Ｒ１およびＡｒは、前記一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されているとおりである］の化合物を得、ついで、所望により、
［Ｃ］一般式（Ｉ−Ａ）：
【化１６】
2019514945.tif 000017
【００７９】
［式中、Ａｒは、前記一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されているとおりである］のアルコールを、公知酸化法を用いて、一般式（Ｉ−Ｂ）：
【化１７】
2019514945.tif 000018
【００８０】
［式中、Ａｒは、前記一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されているとおりである］のケトンに変換する工程を含む、前記一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を含み、ここで、［Ａ］、「Ｂ」および「Ｃ」のそれぞれの後、所望により、適切な場合には、（ｉ）このようにして得られた式（Ｉ）の化合物を、それらのそれぞれのエナンチオマーに分離してもよく、ならびに／または（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を、対応する溶媒および／または酸もしくは塩基での処理により、それらのそれぞれの水和物、溶媒和物、塩および／または該塩の水和物もしくは溶媒和物に変換してもよい。
【００８１】
本発明は、一般式（Ｉ）の本発明の化合物の製造方法を含み、該方法は、本明細書の実験の部に記載されている工程を含む。
【００８２】
以下に記載するスキームおよび手順は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物への合成経路を例示するものであり、限定的であるとは意図されない。スキーム２、３、４、５、６および７に例示されている変換の順序が種々の様態で変更されうることは当業者に明らかである。したがって、これらのスキームにおいて例示されている変換の順序は限定的なものではない。また、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒのいずれかの相互変換は、例示されている変換の前および／または後に達成されうる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に公知の他の反応でありうる。これらの変換は、置換基の更なる相互変換を可能にする官能基を導入する変換を含む。適切な保護基ならびにそれらの導入および切断は当業者によく知られている（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。
【００８３】
（ＩＩ）から（Ｖ）への多成分環化は、まず、式（ＩＩ）のイミダートを、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）の酸塩化物と反応させて中間体を得、これを、後続工程において、式（ＩＶ）のアリールヒドラジン化合物と反応させることにより行われる。典型的には、生じた中間体を単離せず、２つの工程にわたる反応をワンポットで行う。式（Ｉ）のアリールヒドラジン化合物は、その塩の形態、例えば、塩酸塩またはトシル酸塩の形態でも使用されうる。アルカリ性反応条件下、該ヒドラジン塩は遊離塩基形態に再変換される。この場合、加えられる塩基の量は調節可能である。第２工程において、銅または亜鉛塩、例えば、硫酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、硫酸亜鉛（ＩＩ）および塩化亜鉛（ＩＩ）、典型的および好ましくは、硫酸銅（ＩＩ）および硫酸亜鉛（ＩＩ）を加えることが有益でありうる。
【００８４】
両方の工程のための適切な塩基は、典型的には、第３級アミン塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンである。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を塩基として使用する。反応は、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン、１，２ジクロロエタン、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、あるいはこれらの溶媒の混合物中で行われる。好ましくは、テトラヒドロフランもしくはジオキサンまたはそれらの混合物が溶媒として使用される。第１工程は、一般に、−１０℃〜＋１２０℃の範囲の温度、好ましくは０℃で行われる。第２工程は、一般に、＋２０℃〜＋１２０℃の範囲の温度、好ましくは室温で行われる。併用するマイクロ波照射は、この反応において、および＋６０℃〜＋１５０℃の範囲、好ましくは＋１２０℃の温度で、有益な効果をもたらしうる。
【００８５】
（Ｖ）から（Ｉ）へのアミノ分解反応は、通常、アンモニア溶液中で行われる。この工程のための適切なアンモニア溶液は、飽和アンモニア溶液、特に、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくは水またはそれらの混合物中のアンモニアの溶液である。好ましくは、メタノール性アンモニア溶液が使用される。該反応は、好ましくは、いずれかの他の反応溶媒の非存在下、アンモニア溶液中で直接行われる。この工程は、一般に、＋２０℃〜＋１２０℃の範囲の温度、好ましくは室温で行われる。併用するマイクロ波照射は、この反応において、および＋６０℃〜＋１５０℃の範囲、好ましくは＋１２０℃の温度で、有益な効果をもたらしうる。
【００８６】
（Ｉ−Ａ）から（Ｉ−Ｂ）への酸化反応は、文献から公知の一般的な酸化方法［例えば、ＪＯＣ，１９８３，４８，４１５５（デス・マーチン（Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ）酸化）；Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ，１９９４，３５，３４８５（ＩＢＸ酸化）；ＪＯＣ，１９７０，３５，３５８９（酸ジクロマート酸化）；Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ，１９７９，３９９（ＰＤＣ酸化）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７８，３４，１６５１（スワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化）］を用いて行われる。したがって、一般式（Ｉ−Ａ）の化合物におけるアルコール基は、好ましくは、デス・マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ）を使用して酸化される。典型的な手順においては、該反応はジクロロメタン中で０℃の温度で行われ、ついで室温に加温される。
【００８７】
前記一般式（ＩＩ）の化合物は、
［ａ］式（ＶＩ）：
【化１８】
2019514945.tif 000019
【００８８】
［式中、Ｒ１は、前記一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されているとおりである］の中間体化合物を、一般式（ＶＩＩ）
【化１９】
2019514945.tif 000020
【００８９】
［式中、Ｘは脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、メシラートまたはトシラート、特に塩素または臭素を表す］のニトリル化合物と反応させ、それにより、一般式（ＶＩＩＩ）
【化２０】
2019514945.tif 000021
【００９０】
［式中、Ｒ１は、前記一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されているとおりである］の化合物を得、ついで、
［ｂ］工程［ａ］で得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を塩基性アルコラート、好ましくはナトリウムメタノラートと反応させ、それにより、一般式（ＩＩ）
【化２１】
2019514945.tif 000022
【００９１】
［式中、Ｒ１は、前記一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されているとおりであり、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、特にメチル基を表す］の化合物を得る工程を含む製造方法により製造されうる。
【００９２】
（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）から（ＶＩＩＩ）へのＮ−アルキル化反応（工程［ａ］）は典型的には塩基の存在下で行われる。典型的および代表的な塩基には、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシドおよびスルホラン中の炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブチラートまたはカリウム  ｔｅｒｔ−ブチラートが含まれ、メチルイソブチルケトンまたはアセトニトリル中の炭酸カリウムが好ましい。該反応は、所望により、アルキル化触媒、例えば臭化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドまたはベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを添加して、有利に行われうる。該反応は、一般に、＋４０℃〜＋１２０℃、好ましくは、＋６０℃〜＋８０℃の温度範囲で行われる。該反応は、大気圧、昇圧または減圧（例えば、０．５〜５バール）で行われうる。一般に、該反応は大気圧で行われる。アルキル化剤（ＶＩＩ）の添加を長時間にわたってゆっくり行うことが有利でありうる。
【００９３】
一般式（ＩＩ）のイミダートへの変換は、当業者に公知の標準的な反応プロトコールにより達成されうる（工程［ｂ］：（ＶＩＩＩ）から（ＩＩ）へ）。該反応は、典型的には、塩基性反応条件下、塩基性アルコラートとの反応により行われる。使用されうる典型的な塩基は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノール中のナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、ナトリウムプロパノラート、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラートまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチラートである。メタノール中のナトリウムメタノラートが好ましい。該反応は、一般に、＋２０〜＋８０℃、好ましくは、＋２０〜＋４０℃の温度範囲で行われる。
【００９４】
あるいは、一般式（ＶＩＩＩ）のニトリル化合物はまた、所望により、以下の合成スキーム２に示されているとおりに製造されうる。
【化２２】
2019514945.tif 000023
【００９５】
（ＩＸ）から（Ｘ）へのアミドカップリングは、塩基の存在下、縮合剤または活性化剤の補助によって直接的に、あるいは、塩化アシルまたはカルボン酸イミダゾリドを経由する２工程で行われうる。（ＩＸ）から（Ｘ）へのプロセス工程におけるアミド形成のための典型的な縮合および活性化剤には、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−プロピル−Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ホスゲン誘導体、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−スルファートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムペルクロラート、アシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、またはイソブチルクロロホルマート、プロパンホスホン酸無水物、ジエチルシアノホスホナート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＣＴＵ）が含まれ、所望により、これらは、他の添加剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）と組合されうる。該アシルクロリドは、典型的には、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、塩化チオニルまたは塩化オキサリルを使用して製造される。前記溶媒の混合物を使用することも可能である
典型的および例示的な塩基には、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリジノン、ジメチルスルホキシドおよびスルホン中の炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラートまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチラートが含まれ、メチルイソブチルケトンまたはアセトニトリル中の炭酸カリウムが好ましい。該反応は、所望により、アルキル化触媒、例えば臭化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドまたはベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを添加して、有利な様態で行われうる。ニトリル（Ｘ）から（ＸＩ）への変換は脱水剤の補助により行われうる。典型的な脱水剤には、例えば、トリフルオロ酢酸無水物、五酸化リン（Ｐ４Ｏ１０）、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）、五塩化リン（ＰＣｌ５）、ＣＣｌ４−ＰＰｈ３（アッペル（Ａｐｐｅｌ）試薬）、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）；メチル  Ｎ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバマート（バージェス（Ｂｕｒｇｅｓｓ）試薬）、（クロロメチレン）ジメチルジメチルイミニウムクロリド（ビルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）試薬）、塩化オキサリル／ＤＭＳＯおよび塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）が含まれる。
【００９６】
（ＩＸ）から（Ｘ）への工程および（Ｘ）から（ＸＩ）への工程の両方のための典型的および代表的な溶媒には、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油、画分、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、あるいは他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）が含まれる。挙げられている溶媒の混合物を使用することも可能である。
【００９７】
典型的で好ましい手順においては、カルボン酸（ＩＸ）を、まず、ピリジンの存在下、塩化ピバロイルと反応させて中間体を得、これを、後続工程において、アンモニアと反応させる。典型的には、生じた中間体を単離せずに、それらの２つの工程にわたる反応をワンポットで行う。第１工程のための適切な塩基は、好ましくは、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。ついで、カルボキサミド（Ｘ）からニトリル（ＶＩＩＩ）への変換を、典型的には、トリフルオロ酢酸無水物との反応により行う。両方の反応は、不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で行われる。
【００９８】
式（ＶＩ）および（ＩＸ）の化合物はは、国際特許出願ＷＯ  ２０１０／１０５７７０およびＷＯ  ２０１１／１０４３２２に記載されている方法により合成されうる（後記の合成スキーム３および４も参照されたい）。
【００９９】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩＩ）の化合物は商業的に入手可能であり、または文献から公知であり、または文献に記載されている標準的方法の適合化により、容易に入手可能な出発物質から製造されうる。出発物質の製造のための詳細な手順および参考文献は、実験の部の、出発物質および中間体の製造の節にも見出されうる。
【０１００】
本発明の化合物の製造は以下の合成スキームにより例示されうる。
【化２３】
2019514945.tif 000024
2019514945.tif 000025
2019514945.tif 000026
【０１０１】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の任意の方法により、任意の塩、好ましくは、本明細書に記載されている医薬上許容される塩に変換されうる。同様に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の任意の塩は、当業者に公知の任意の方法により遊離化合物に変換されうる。
【０１０２】
本発明の化合物は貴重な薬理学的特性を有し、ヒトおよび他の哺乳動物における種々の疾患および疾患誘発状態の予防および／または治療に使用されうる。本発明の一般式（Ｉ）の化合物は貴重な薬理学的作用スペクトルおよび薬物動態プロファイルを示し、それらは共に、予測できなかったものである。驚くべきことに、本発明の化合物はバソプレシンＶ１ａ受容体を有効に抑制することが判明しており、したがって、該化合物は、ヒトおよび動物における疾患、好ましくは、腎および心血管疾患の治療および／または予防に使用されうる。
【０１０３】
本発明の文脈における「治療」または「治療する」なる語は、疾患、障害、病態、または状態、その発生および／または進行、および／またはその症状を抑制し、遅延させ、緩和し、軽減し、阻止し、低減し、それらの退縮を引き起こすことを含む。「予防」または「予防する」なる語は、疾患、障害、病態または状態、その発生および／または進行、および／またはその症状を有する、罹患する、または経験するリスクを低減することを含む。予防なる語は防止を含む。疾患、障害、病態または状態の治療または予防は部分的または完全でありうる。
【０１０４】
本明細書の全体を通して、簡潔にするために、単数形が複数形より優先的に用いられているが、特に示されていない限り、一般に、単数形は複数形を含むと意図される。例えば、「式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与することを含む、患者における疾患の治療方法」なる表現は複数の疾患の同時治療ならびに複数の式（Ｉ）の化合物の投与を含むと意図される。
【０１０５】
本発明の化合物は非常に強力であり、特に、バソプレシンＶ１ａ受容体の選択的アンタゴニストである。したがって、本発明の化合物は、疾患の治療および／または予防、特に、腎および心血管疾患の治療および／または予防のための治療用物質として非常に貴重であると予想される。
【０１０６】
本明細書中で用いる「バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニスト」は、バソプレシンＶ１ａ受容体を（部分的または完全に）抑制または遮断し、それにより、バソプレシンによる該受容体の活性化を妨げることにより機能する化合物を意味する。
【０１０７】
１つの実施形態においては、本明細書に記載されている化合物はＶ１ａ受容体において活性である。もう１つの実施形態においては、本明細書に記載されている化合物は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０で、Ｂ−１における研究によるＶ１ａ受容体の抑制を示す。もう１つの実施形態においては、本明細書に記載されている化合物は、２０ｎＭ未満のＩＣ５０で、Ｂ−１における研究によるＶ１ａ受容体の抑制を示す。もう１つの実施形態においては、本明細書に記載されている化合物は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０で、Ｂ−１における研究によるＶ１ａ受容体の抑制を示す。もう１つの実施形態においては、本明細書に記載されている化合物は、５ｎＭ未満のＩＣ５０で、Ｂ−１における研究によるＶ１ａ受容体の抑制を示す。もう１つの実施形態においては、本明細書に記載されている化合物は、２ｎＭ未満のＩＣ５０で、Ｂ−１における研究によるＶ１ａ受容体の抑制を示す。
【０１０８】
もう１つの実施形態においては、本明細書に記載されている化合物はＶ１ａ受容体において選択的に活性であり、他のバソプレシン受容体、例えばＶ１ｂおよび／またはＶ２サブタイプにおいては、それほど活性ではなく、実質的にそれほど活性ではなく、および／または不活性である。もう１つの実施形態においては、本明細書に記載されている化合物は、Ｂ−１における研究により測定された場合、Ｖ２受容体と比較して、Ｖ１ａ受容体に対して少なくとも１０倍選択的である。もう１つの実施形態においては、本明細書に記載されている化合物は、Ｂ−１における研究により測定された場合、Ｖ２受容体と比較して、Ｖ１ａ受容体に対して少なくとも１５倍選択的である。もう１つの実施形態においては、本明細書に記載されている化合物は、Ｂ−１における研究により測定された場合、Ｖ２受容体と比較して、Ｖ１ａ受容体に対して少なくとも２０倍選択的である。もう１つの実施形態においては、本明細書に記載されている化合物は、Ｂ−１における研究により測定された場合、Ｖ２受容体と比較して、Ｖ１ａ受容体に対して少なくとも３０倍選択的である。
【０１０９】
本発明の化合物は、腎疾患、特に、急性および慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および急性および慢性腎不全の治療および／または予防に適している。一般的な用語である「腎疾患」または「腎臓疾患」は、腎臓が血液から老廃物を濾過し除去することができない一連の状態を示す。２つの主要形態の腎疾患、すなわち、急性腎疾患（急性腎障害、ＡＫＩ）および慢性腎疾患（ＣＫＤ）が存在する。本発明の化合物は更に、複数の傷害、例えば虚血再灌流傷害、放射線造影剤投与、心肺バイパス手術、ショックおよび敗血症から生じる急性腎障害の後遺症の治療および／または予防に使用されうる。本発明の意味においては、腎不全または腎機能不全なる語は、腎不全の急性および慢性症状の両方、ならびに基礎または関連腎疾患、例えば腎低灌流、透析中低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、ＩｇＡ腎症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質性疾患、腎障害性疾患、例えば原発性および先天性腎疾患、腎炎、アルポート症候群、腎炎症、免疫学的腎疾患、例えば腎移植拒絶、免疫複合体誘発性腎疾患、毒性物質により誘発される腎症、造影剤誘発性腎症；最小変化糸球体腎炎（リポイド）；膜性糸球体腎炎；局所分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）；溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、アミロイドーシス、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群であって、例えば、クレアチニンおよび／または水排泄の異常低下、尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度の異常上昇、腎酵素、例えばグルタミルシンテターゼの活性の変化、尿浸透圧または尿量の変化、増加した微量アルブミン尿、顕性アルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸血症および／または透析の必要性によって診断的に特徴づけられうるものを含む。本発明はまた、腎不全の後遺症、例えば、肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症）、および骨および炭水化物代謝の障害の治療および／または予防のための本発明の化合物の使用をも含む。本発明の化合物は、多発性嚢胞腎疾患（ＰＣＫＤ）および不適切なＡＤＨ分泌の症候群（ＳＩＡＤＨ）の治療および／または予防にも適している。
【０１１０】
これに関連して、本発明の化合物で治療および／または予防されうる心血管疾患には、限定的なものではないが以下のものが含まれる：急性および慢性心不全、例えば悪化性慢性心不全（または心不全による入院）および鬱血性心不全、動脈性高血圧、抵抗性高血圧、動脈性肺高血圧、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、心房および心室性不整脈、心房および心室調律の障害、および伝導障害、例えばＩ〜ＩＩＩ度の房室ブロック（ＡＶＢ  Ｉ〜ＩＩＩ）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、多形性心室頻拍および心室性期外収縮、ＡＶ接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、ＡＶ結節リエントリー頻拍およびウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠症候群（ＡＣＳ）、自己免疫心疾患（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ショック、例えば心原性ショック、敗血症ショックおよびアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（早発性心室収縮）、更には、血栓塞栓性疾患および虚血、例えば末梢灌流障害、再灌流傷害、動脈および静脈血栓症、心筋機能不全、内皮機能不全、微小および大血管損傷（血管炎）および再狭窄予防、例えば、血栓溶解療法、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス手術の後の再狭窄予防、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、低リポタンパク血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症および合併性高脂血症、高コレステロール血症、無ベータリポタンパク血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪過多症、肥満、メタボリックシンドローム、一過性虚血発作、脳卒中、炎症性心血管疾患、末梢および心血管疾患、末梢循環障害、冠状動脈および末梢動脈の攣縮、および浮腫、例えば肺水腫、脳浮腫、腎浮腫および心不全関連浮腫。
【０１１１】
本発明の意味においては、心不全なる語は、より詳細な又は関連した疾患形態、例えば、右心不全、左心不全、全身不全、虚血性心筋症、拡張性心筋症、先天性心不全、心臓弁欠損、心臓弁欠損を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁不全、３尖弁狭窄、３尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁不全、複合心臓弁欠損、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール中毒性心筋症、心臓蓄積疾患、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦまたは拡張期心不全）、および駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦまたは収縮期心不全）をも含む。
【０１１２】
本発明の化合物は心腎症候群（ＣＲＳ）およびその種々の亜型の治療および／または予防に特に有用でありうる。この用語は、１つの器官における急性または慢性の機能不全がその他の器官の急性または慢性の機能不全を誘発しうる心臓および腎臓の或る障害を含む。
【０１１３】
更に、本発明の化合物は、跛行および重症虚血肢を含む末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、および冠動脈微小血管機能障害（ＣＭＤ）、例えばＣＭＤ  １〜４型、原発性および続発性レイノー現象、微小循環障害、末梢および自律神経障害、糖尿病性細小血管症、糖尿病性四肢潰瘍、壊疽、ＣＲＥＳＴ症候群、紅斑性障害、リウマチ性疾患の治療および／または予防、および創傷治癒促進に使用されうる。
【０１１４】
更に、本発明の化合物は、泌尿器疾患、および男性および女性泌尿生殖系の疾患、例えば、良性前立腺症候群（ＢＰＳ）、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、良性前立腺拡張（ＢＰＥ）、膀胱下尿道閉塞（ＢＯＯ）、下部尿路症候群（ＬＵＴＳ）、神経因性過活動膀胱（ＯＡＢ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、尿失禁（ＵＩ）、例えば、混合性、衝動性、ストレス性および溢流性尿失禁（ＭＵＩ、ＵＵＩ、ＳＵＩ、ＯＵＩ）、骨盤痛、勃起不全、月経困難症および子宮内膜症の治療に適している。
【０１１５】
本発明の化合物は、炎症性疾患、喘息性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、アルファ１アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫（例えば、喫煙誘発肺気腫）および嚢胞性線維症（ＣＦ）の治療および／または予防にも使用されうる。また、本発明の化合物は、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）および他の形態の肺高血圧、例えば、左心室疾患、ＨＩＶ感染、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または肺線維症に関連した肺高血圧の治療および／または予防に使用されうる。
【０１１６】
また、本発明の化合物は、肝硬変、腹水、糖尿病および糖尿病性合併症、例えば神経障害および腎症の治療および／または予防に使用することができる。
【０１１７】
更に、本発明の化合物は、中枢神経障害、例えば不安状態、うつ病、緑内障、癌、例えば特に肺腫瘍、および例えば時差ぼけおよび交代制勤務の場合の概日リズム障害の治療および／または予防に適している。
【０１１８】
更に、本発明による化合物は、疼痛状態、副腎の疾患、例えば褐色細胞腫および副腎卒中、腸の疾患、例えばクローン病および下痢、月経障害、例えば月経困難症、子宮内膜症、早期陣痛および子宮収縮抑制の治療および／または予防に有用でありうる。
【０１１９】
本発明の化合物は、それらの活性および選択性プロフィールゆえに、急性および慢性腎疾患、例えば糖尿病性腎症、急性および慢性心不全、子癇前症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、冠動脈微小血管機能障害（ＣＭＤ）、レイノー症候群および月経困難症の治療および／または予防に特に適していると考えられている。
【０１２０】
前記疾患はヒトにおいて十分に特徴づけられているが、他の哺乳動物においても同等の病因で存在し、本発明の化合物および方法でそれらにおいて治療されうる。
【０１２１】
したがって、本発明は更に、疾患、特に前記疾患の治療および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１２２】
本発明は更に、疾患、特に前記疾患の治療および／または予防のための医薬組成物の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１２３】
本発明は更に、疾患、特に前記疾患の治療および／または予防方法における本発明の化合物の使用に関する。
【０１２４】
本発明は更に、本発明の化合物の少なくとも１つの有効量を使用することによる、疾患、特に前記疾患の治療および／または予防方法に関する。
【０１２５】
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と少なくとも１以上の他の有効成分（特に、疾患、特に前記疾患の治療および／または予防のためのもの）とを含む薬学的組合せ、特に医薬を含む。
【０１２６】
特に、本発明は、
・１以上の第１有効成分、特に、前記の一般式（Ｉ）の化合物、および
・１以上の他の有効成分、特に、疾患、特に前記疾患の治療および／または予防のためのもの
を含む薬学的組合せを含む。
【０１２７】
本発明における「組合せ」なる語は、当業者に公知のとおりに用いられ、該組合せは固定組合せ（固定された組合せ）、非固定組合せ、またはキット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ；パーツキット）であることが可能である。
【０１２８】
本発明における「固定組合せ」は、当業者に公知のとおりに用いられ、例えば、第１有効成分、例えば、本発明の一般式（Ｉ）の１以上の化合物と、もう１つの有効成分とが、１つの単位用量または１つの単位実体中に一緒に存在する、組合せとして定義される。「固定組合せ」の一例は、第１有効成分およびもう１つの有効成分が同時投与用の混合物、例えば製剤（処方）中に存在する、医薬組成物である。「固定組合せ」のもう１つの例は、第１有効成分およびもう１つの有効成分が、混合されずに１つの単位中に存在する、薬学的組合せである。
【０１２９】
本発明における非固定組合せまたは「キット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ；パーツキット）」は、当業者に公知のとおりに用いられ、第１有効成分およびもう１つの有効成分が複数の単位中に存在する、組合せとして定義される。非固定組合せまたはキットの一例は、第１有効成分およびもう１つの有効成分が別々に存在する、組合せである。非固定組合せまたはキットの成分は別々に、連続的に、同時に、共に、または時間をずらして投与されることが可能である。
【０１３０】
本発明の化合物は、唯一の医薬物質として、または１以上の他の医薬上活性な成分と組合せて投与されることが可能であり、ただし、その組合せは、許容できない副作用を引き起こさないものである。本発明はそのような薬学的組合せをも含む。例えば、本発明の化合物は、疾患、特に前記疾患の治療および／または予防のための公知物質と組合されうる。
【０１３１】
特に、本発明の化合物は、以下のものとの、固定された組合せ、または別個の組合せとして使用されうる。
【０１３２】
・抗血栓物質、例えば、そして好ましくは、血小板凝集インヒビター、抗凝固物質および線維素溶解促進性物質の群からのもの；
・血圧低下物質（降圧剤）、例えば、そして好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥインヒビター、ＮＥＰインヒビター、バソペプチダーゼインヒビター、エンドセリンアンタゴニスト、レニンインヒビター、アルファ−ブロッカー、ベータ−ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿物質（利尿剤）の群からのもの；
・抗糖尿病物質（血糖降下または抗高血糖物質）、例えば、そして好ましくは、インスリンおよび誘導体、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、アカルボース、ＤＰＰ４インヒビター、ＧＬＰ−１類似体またはＳＧＬＴインヒビター（グリフロジン）。
【０１３３】
・有機ニトラートおよびＮＯ供与体、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビドモノニトラート、イソソルビドジニトラート、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、および吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を抑制する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、５および／または９のインヒビター、特に、ＰＤＥ−５インヒビター、例えばシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）、タダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ）、ウデナフィル（ｕｄｅｎａｆｉｌ）、ダサンタフィル（ｄａｓａｎｔａｆｉｌ）、アバナフィル（ａｖａｎａｆｉｌ）、ミロデナフィル（ｍｉｒｏｄｅｎａｆｉｌ）、ロデナフィル（ｌｏｄｅｎａｆｉｌ）、ＣＴＰ−４９９またはＰＦ−００４８９７９１；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、アナリチド（ａｎａｒｉｔｉｄｅ））、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ、ネシリチド（ｎｅｓｉｒｉｔｉｄｅ））、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはウロジラチン（ｕｒｏｄｉｌａｔｉｎ）；
・カルシウム増感物質、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン（ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ）；
・可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）のＮＯおよびヘム非依存性アクチベーター、例えば、そして好ましくは、ＷＯ  ０１／１９３５５、ＷＯ  ０１／１９７７６、ＷＯ  ０１／１９７７８、ＷＯ  ０１／１９７８０、ＷＯ  ０２／０７０４６２およびＷＯ  ０２／０７０５１０に記載されている化合物；
・グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の、ＮＯ非依存性であるがヘム依存性刺激物質、例えば、そして好ましくは、ＷＯ  ００／０６５６８、ＷＯ  ００／０６５６９、ＷＯ  ０２／４２３０１、ＷＯ  ０３／０９５４５１、ＷＯ  ２０１１／１４７８０９、ＷＯ  ２０１２／００４２５８、ＷＯ  ２０１２／０２８６４７およびＷＯ  ２０１２／０５９５４９に記載されている化合物；
・ｃＧＭＰの合成を刺激する物質、例えば、そして好ましくは、ｓＧＣモジュレーター、例えば、そして好ましくは、リオシグアト（ｒｉｏｃｉｇｕａｔ）、シナシグアト（ｃｉｎａｃｉｇｕａｔ）、ベリシグアト（ｖｅｒｉｃｉｇｕａｔ）またはＢＡＹ  １１０１０４２；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）のインヒビター、例えば、シベレスタット（ｓｉｖｅｌｅｓｔａｔ）またはＤＸ−８９０（レルトラン（ｒｅｌｔｒａｎ））；
・シグナル伝達カスケードを抑制する化合物、特に、チロシンおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼインヒビター、例えば、ニンテダニブ（ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ボスチニブ（ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、レゴラフェニブ（ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、セジラニブ（ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）、アキシチニブ（ａｘｉｔｉｎｉｂ）、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ブリバニブ（ｂｒｉｖａｎｉｂ）、パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、レスタウルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）、ペリチニブ（ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ）、セマキサニブ（ｓｅｍａｘａｎｉｂ）またはタンデュチニブ（ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ）；
・心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例えば、そして好ましくは、エトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）、ジクロロアセタート（ｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）、ラノラジン（ｒａｎｏｌａｚｉｎｅ）またはトリメタジジン（ｔｒｉｍｅｔａｚｉｄｉｎｅ）、あるいは完全または部分アデノシンＡ１受容体アゴニスト、例えばＧＳ−９６６７（以前はＣＶＴ−３６１９として公知であった）、カパデノソン（ｃａｐａｄｅｎｏｓｏｎ）およびネラデノソン・ビアラナート（ｎｅｌａｄｅｎｏｓｏｎ  ｂｉａｌａｎａｔｅ）（ＢＡＹ  １０６７１９７）；
・心拍数に影響を及ぼす化合物、例えば、そして好ましくは、イバブラジン（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）；
・心筋ミオシンアクチベーター、例えば、そして好ましくは、オメカムチブ・メカルビル（ｏｍｅｃａｍｔｉｖ  ｍｅｃａｒｂｉｌ）（ＣＫ−１８２７４５２）；
・抗炎症薬、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アセチルサリチル酸（ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（アスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ））、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）およびナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、グルココルチコイド、例えば、そして好ましくは、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎ）、デキサメタソン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎ）、ベクロメタソン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎ）、ベタメタソン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎ）、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄ）またはフルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎ）、５−アミノサリチル酸誘導体、ロイコトリエンアンタゴニスト、ＴＮＦ−アルファインヒビター、およびケモカイン受容体アンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ１、２および／または５インヒビター；  
・脂肪代謝改変物質、例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成インヒビター、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはスクアレン合成インヒビター、ＡＣＡＴインヒビター、ＣＥＴＰインヒビター、ＭＴＰインヒビター、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収インヒビター、リパーゼインヒビター、ポリマー性胆汁酸吸着物質、胆汁酸再吸収インヒビターおよびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からのもの；
抗血栓物質は、好ましくは、血小板凝集インヒビター、抗凝固物質および線維素溶解促進性物質の群からの化合物として理解されるべきである。
【０１３４】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、血小板凝集インヒビター、例えば、そして好ましくは、アスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）またはジピリダモール（ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ）と組合せて投与される。
【０１３５】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、トロンビンインヒビター、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン（ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ）、ダビガトラン（ｄａｂｉｇａｔｒａｎ）、メラガトラン（ｍｅｌａｇａｔｒａｎ）、ビバリルジン（ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）またはエノキサパリン（ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ）と組合せて投与される。
【０１３６】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）またはアブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）と組合せて投与される。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、Ｘａ因子インヒビター、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ）、アピキサバン（ａｐｉｘａｂａｎ）、オタミキサバン（ｏｔａｍｉｘａｂａｎ）、フィデキサバン（ｆｉｄｅｘａｂａｎ）、ラザキサバン（ｒａｚａｘａｂａｎ）、フォンダパリヌクス（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘ）、イドラパリヌクス（ｉｄｒａｐａｒｉｎｕｘ）、ＤＵ−１７６ｂ、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ  ９０６５ａ、ＤＰＣ  ９０６、ＪＴＶ  ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組合せて投与される。
【０１３８】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組合せて投与される。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリン（ｃｏｕｍａｒｉｎ）と組合せて投与される。
【０１４０】
血圧低下物質（降圧剤）は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥインヒビター、ＮＥＰインヒビター、バソペプチダーゼインヒビター、エンドセリンアンタゴニスト、レニンインヒビター、アルファ−ブロッカー、ベータ−ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿物質（利尿剤）の群からの化合物として理解されるべきである。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、カルシウムアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）またはジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）と組合せて投与される。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、アルファ−１−受容体ブロッカー、例えば、そして好ましくは、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）またはタムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）と組合せて投与される。
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ベータ−ブロッカー、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）、アルプレノロール（ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ）、オクスプレノロール（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ブプラノロール（ｂｕｐｒａｎｏｌｏｌ）、メチプラノロール（ｍｅｔｉｐｒａｎｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、メピンドロール（ｍｅｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カラゾロール（ｃａｒａｚｏｌｏｌ）、ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、ベタキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、ラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、アダプロロール（ａｄａｐｒｏｌｏｌ）、ランジオロール（ｌａｎｄｉｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、エパノロール（ｅｐａｎｏｌｏｌ）またはブシンドロール（ｂｕｃｉｎｄｏｌｏｌ）と組合せて投与される。
【０１４４】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、アンギオテンシンＡＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、エンブルサルタン（ｅｍｂｕｒｓａｒｔａｎ）またはアジルサルタン（ａｚｉｌｓａｒｔａｎ）と組合せて投与される。
【０１４５】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、バソペプチダーゼインヒビターまたは中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）のインヒビター、例えば、そして好ましくは、サクビトリル（ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌ）、オマパトリラート（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）またはＡＶＥ−７６８８と組合せて投与される。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、例えば、二重アンジオテンシンＡＩＩ受容体アンタゴニスト／ＮＥＰインヒビター（ＡＲＮＩ）、例えば、そして好ましくは、ＬＣＺ６９６と組合せて投与される。
【０１４７】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ＡＣＥインヒビター、例えば、そして好ましくは、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）またはトランドプリル（ｔｒａｎｄｏｐｒｉｌ）と組合せて投与される。
【０１４８】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）、ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）、アンブリセンタン（ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ）、テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、シタクスセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、アボセンタン（ａｖｏｓｅｎｔａｎ）、マシテンタン（ｍａｃｉｔｅｎｔａｎ）またはアトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）と組合せて投与される。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明による化合物は、レニンインヒビター、例えば、そして好ましくは、アリスキレン（ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組合せて投与される。
【０１５０】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、フェネレノン（ｆｉｎｅｒｅｎｏｎｅ）、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、カンレノン（ｃａｎｒｅｎｏｎｅ）、カリウムカンレノアート（ｃａｎｒｅｎｏａｔｅ）、エプレレノン（ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ）、エサキセレノン（ｅｓａｘｅｒｅｎｏｎｅ）（ＣＳ−３１５０）またはアパラレノン（ａｐａｒａｒｅｎｏｎｅ）（ＭＴ−３９９５）と組合せて投与される。
【０１５１】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、利尿物質（利尿剤）、例えば、そして好ましくは、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、ピレタニド（ｐｉｒｅｔａｎｉｄｅ）、トルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）、ベンドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、クロロチアジド（ｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、キシパミド（ｘｉｐａｍｉｄｅ）、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、ヒドロフルメチアジド（ｈｙｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、メチクロチアジド（ｍｅｔｈｙｃｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド（ｐｏｌｙｔｈｉａｚｉｄｅ）、トリクロロメチアジド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、クロロチアリドン（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌｉｄｏｎｅ）、メトラゾン（ｍｅｔｏｌａｚｏｎｅ）、キネタゾン（ｑｕｉｎｅｔｈａｚｏｎｅ）、アセタゾラミド（ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、ジクロロフェナミド（ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎａｍｉｄｅ）、メタゾラミド（ｍｅｔｈａｚｏｌａｍｉｄｅ）、グリセリン、イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ）、マンニトール、アミロリド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）またはトリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｅｒｅｎｅ）と組合せて投与される。
【０１５２】
脂肪代謝改変物質は、好ましくは、ＣＥＴＰインヒビター、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成インヒビター、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはスクアレン合成インヒビター、ＡＣＡＴインヒビター、ＭＴＰインヒビター、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収インヒビター、ポリマー性胆汁酸吸着物質、胆汁酸再吸収インヒビター、リパーゼインヒビターおよびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物として理解されるべきである。
【０１５３】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ＣＥＴＰインヒビター、例えば、そして好ましくは、ダルセトラピブ（ｄａｌｃｅｔｒａｐｉｂ）、アナセトラピブ（ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＢＡＹ  ６０−５５２１またはＣＥＴＰ−ワクチン（Ａｖａｎｔ）と組合せて投与される。
【０１５４】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ  ２３４２５またはアキシチローム（ａｘｉｔｉｒｏｍｅ）（ＣＧＳ  ２６２１４）と組合せて投与される。
【０１５５】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、スタチンのクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼインヒビター、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）またはピタバスタム（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）と組合せて投与される。
【０１５６】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、スクアレン合成インヒビター、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組合せて投与される。
【０１５７】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ＡＣＡＴインヒビター、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、メリンアミド（ｍｅｌｉｎａｍｉｄｅ）、パクチミブ（ｐａｃｔｉｍｉｂｅ）、エフルシミブ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）またはＳＭＰ−７９７と組合せて投与される。
【０１５８】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ＭＴＰインヒビター、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ）、Ｒ−１０３７５７、ＢＭＳ−２０１０３８またはＪＴＴ−１３０と組合せて投与される。
【０１５９】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）またはロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）と組合せて投与される。
【０１６０】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ  ５０１５１６またはＢＡＹ  ６８−５０４２と組合せて投与される。
【０１６１】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、コレステロール吸収インヒビター、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）、チケシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）またはパマクエシド（ｐａｍａｑｕｅｓｉｄｅ）と組合せて投与される。
【０１６２】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、リパーゼインヒビター、例えば、そして好ましくは、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）と組合せて投与される。
【０１６３】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着物質、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖａｍ）、コレスタゲル（ＣｈｏｌｅｓｔａＧｅｌ）またはコレスチミド（ｃｏｌｅｓｔｉｍｉｄｅ）と組合せて投与される。
【０１６４】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収インヒビター剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）インヒビター、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組合せて投与される。
【０１６５】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組合せて投与される。
【０１６６】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ＴＧＦベータアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピルフェニドン（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）またはフレゾリムマブ（ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）と組合せて投与される。
【０１６７】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ＨＩＦ−ＰＨインヒビター、例えば、そして好ましくは、モリデュスタット（ｍｏｌｉｄｕｓｔａｔ）またはロキサデュスタット（ｒｏｘａｄｕｓｔａｔ）と組合せて投与される。
【０１６８】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ＣＣＲ２アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＣＣＸ−１４０と組合せて投与される。
【０１６９】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ＴＮＦアルファアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）と組合せて投与される。
【０１７０】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ガレクチン−３インヒビター、例えば、そして好ましくは、ＧＣＳ−１００と組合せて投与される。
【０１７１】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ＢＭＰ−７アゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＴＨＲ−１８４と組合せて投与される。
【０１７２】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ＮＯＸ  １／４インヒビター、例えば、そして好ましくは、ＧＫＴ−１３７８３１と組合せて投与される。
【０１７３】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ビタミンＤ代謝に影響を及ぼす医薬、例えば、そして好ましくは、コレカルシフェロール（ｃｈｏｌｅｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）またはパラカルシトール（ｐａｒａｃａｌｃｉｔｏｌ）と組合せて投与される。
【０１７４】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、細胞増殖抑制物質、例えば、そして好ましくは、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）と組合せて投与される。
【０１７５】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、免疫抑制物質、例えば、そして好ましくは、シクロスポリン（ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）と組合せて投与される。
【０１７６】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ホスファート結合物質、例えば、そして好ましくは、セベラマー（ｓｅｖｅｌａｍｅｒ）または炭酸ランタンと組合せて投与される。
【０１７７】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、副甲状腺機能亢進症の治療のためのカルシウム受容体刺激物質と組合せて投与される。
【０１７８】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、鉄欠乏治療のための物質、例えば、そして好ましくは、鉄製品と組合せて投与される。
【０１７９】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、高尿酸血症の治療のための物質、例えば、そして好ましくは、アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）またはラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）と組合せて投与される。
【０１８０】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、貧血の治療のための糖タンパク質ホルモン、例えば、そして好ましくは、エリスロポエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）と組合せて投与される。
【０１８１】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、免疫療法のための生物製剤例、例えば、そして好ましくは、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、エクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）またはベリムマブ（ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）と組合せて投与される。
【０１８２】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、Ｊａｋインヒビター、例えば、そして好ましくは、ルキソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、バリシチニブ（ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、ＣＹＴ３８７、ＧＳＫ２５８６１８４、レスタウルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）、パクリチニブ（ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）（ＳＢ１５１８）またはＴＧ１０１３４８と組合せて投与される。
【０１８３】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、微小血栓の治療のためのプロスタサイクリン類似体と組合せて投与される。
【０１８４】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、アルカリ療法、例えば、そして好ましくは、重炭酸ナトリウムと組合せて投与される。
【０１８５】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ｍＴＯＲインヒビター、例えば、そして好ましくは、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）またはラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）と組合せて投与される。
【０１８６】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ＮＨＥ３インヒビター、例えば、そして好ましくは、ＡＺＤ１７２２と組合せて投与される。
【０１８７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ｅＮＯＳモジュレーター、例えば、そして好ましくはサプロプテリン（ｓａｐｒｏｐｔｅｒｉｎ）と組合せて投与される。
【０１８８】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ＣＴＧＦインヒビター、例えば、そして好ましくは、ＦＧ−３０１９と組合せて投与される。
【０１８９】
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、抗糖尿病物質（血糖降下または抗高血糖物質）、例えば、そして好ましくは、インスリンおよび誘導体、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、カルブタミド（ｃａｒｂｕｔａｍｉｄｅ）、アセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリボルヌリド（ｇｌｉｂｏｒｎｕｒｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソキセピド（ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄｅ）、グリクロピラミド（ｇｌｙｃｌｏｐｙｒａｍｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、ＪＢ２５３およびＪＢ５５８、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、例えば、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）およびナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、ビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）、例えばメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）およびブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、アルファ−グルコシダーゼインヒビター、例えばミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）およびボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、ＤＰＰ４インヒビター、例えばビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、サクサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、セプタグリプチン（ｓｅｐｔａｇｌｉｐｔｉｎ）およびテネリグリプチン（ｔｅｎｅｌｉｇｌｉｐｔｉｎ）、ＧＬＰ−１類似体、例えばエキセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）（エキセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）−４とも称される）、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）、リキシセナチド（ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ）およびタスポグルチド（ｔａｓｐｏｇｌｕｔｉｄｅ）、またはＳＧＬＴインヒビター（グリフロジン（ｇｌｉｆｌｏｚｉｎ））、例えば、カナグリフロジン（ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ダパグリフロジン（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）およびエンパグリフロジン（ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）と組合せて投与される。
【０１９０】
特に好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、利尿物質、アンギオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥインヒビター、ベータ−受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、抗糖尿病物質、有機ニトラートおよびＮＯ供与体、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化物質および刺激物質、ならびに陽性変力物質からなる群から選択される１以上の追加的治療用物質と組合せて投与される。
【０１９１】
もう１つの特に好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、利尿物質、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥインヒビター、ベータ−受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、抗糖尿病物質、有機ニトラートおよびＮＯ供与体、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化物質および刺激物質、抗炎症物質、免疫抑制物質、ホスファート結合物質および／またはビタミンＤ代謝を調節する化合物からなる群から選択される１以上の追加的治療用物質と組合せて投与される。したがって、もう１つの実施形態においては、本発明は、本発明の化合物の少なくとも１つと、疾患、特に前記疾患の治療および／または予防のための１以上の追加的治療用物質とを含む医薬組成物に関する。
【０１９２】
更に、本発明の化合物は、単独で、または組成物中で、または研究および診断において、または分析参照標準など（それらは当技術分野でよく知られている）として使用されうる。
【０１９３】
本発明の化合物を医薬としてヒトおよび他の哺乳動物に投与する場合、それらは、単独で、または例えば０．１％〜９９．５％（より好ましくは０．５％〜９０％）の有効成分を１以上の医薬上許容される賦形剤と共に含有する医薬組成物として投与されうる。
【０１９４】
したがって、もう１つの態様においては、本発明は、本発明の化合物の少なくとも１つを、通常は、１以上の不活性で無毒性の医薬上許容される担体と共に含む医薬組成物、ならびに疾患、特に前記疾患の治療および／または予防のための、その使用に関する。
【０１９５】
本発明の化合物は全身および／または局所活性を有することが可能である。この目的のために、それらは、適切な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、頬、直腸、膣、皮膚、経皮、結膜、耳経路により、あるいはインプラントまたはステントとして投与されうる。
【０１９６】
これらの投与経路では、本発明の化合物を適切な投与形態で投与することが可能である。
【０１９７】
経口投与のためには、本発明の化合物を、本発明の化合物を、本発明の化合物を迅速に及び／又は修飾された様態で運搬する、当技術分野で公知の剤形に製剤化することが可能であり、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、遅く溶解する又は不溶性である腸溶または制御放出コーティングを有する被覆錠剤）、経口崩壊錠、フィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、エマルジョン、懸濁剤、エアロゾルまたは溶液に製剤化することが可能である。結晶および／または非晶質および／または溶解形態の本発明の化合物を前記剤形中に取り込むことが可能である。
【０１９８】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腹腔内）または吸収を伴って（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行われうる。非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、乳液、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態の注射および注入のための製剤である。
【０１９９】
他の投与経路に適した例としては、吸入用の医薬形態［とりわけ、粉末吸入器、ネブライザー］、点鼻剤、経鼻溶液、鼻スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤／フィルム／ウエハ／カプセル剤；坐剤；点眼剤、眼軟膏剤、眼浴、眼インサート、点耳剤、耳スプレー、耳散剤、耳リンス、耳タンポン；膣カプセル剤、水性懸濁液（ローション剤、攪拌混合物）、親油性懸濁剤、乳剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療系（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、泡剤、散布剤、インプラントまたはステントが挙げられる。
【０２００】
本発明の化合物は、記載されている投与形態中に取り込まれうる。これは、医薬上適切な賦形剤と混合することにより、自体公知の方法で行われうる。医薬上適切な賦形剤には、とりわけ、以下のものが含まれる。
【０２０１】
・充填剤および担体（例えば、セルロース、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えば、Ｄｉ−Ｃａｆｏｓ（登録商標））、
・軟膏基剤（例えば、石油ゼリー、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール）
・坐剤用基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオバター、硬質脂肪）、
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えば、Ｌａｎｅｔｔｅ（登録商標））、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、
・バッファー、酸および塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
・等張剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば、高分散シリカ）、
・増粘剤、ゲル形成剤、濃厚剤および／または結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））；アルギナート、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば、修飾デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、ナトリウムデンプングリコラート（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム（例えば、ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）））、
・流動調節剤、潤滑剤、滑剤および離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散性シリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）））、
・コーティング材（例えば、糖、シェラック）、および迅速に又は修飾様態で溶解するフィルム（被膜）または拡散膜のためのフィルム形成剤（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、セルロースアセタート、セルロースアセタートフタラート、ポリアクリラート、ポリメタクリラート、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、
・カプセル材（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリラート、ポリメタクリラート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ならびにそれらのコポリマーおよびブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、トリアセチルシトラート、ジブチルフタラート）、
・浸透促進剤、
・安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル）、
・保存剤（例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄、二酸化チタン）、
・香料、甘味料、風味および／または臭気マスキング剤。
【０２０２】
本発明は更に、本発明の少なくとも１つの化合物を、通常は、１以上の医薬上適切な賦形剤と共に含む医薬組成物、および本発明のそれらの使用に関する。
【０２０３】
心血管および腎障害の治療に有用な化合物を評価することが公知である標準的な実験技術に基づいて、および標準的な毒性試験により、ならびに哺乳動物において前記に特定されている状態の治療の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、ならびにこれらの状態を治療するために使用される公知有効成分または医薬の結果とこれらの結果を比較することにより、本発明の化合物の有効用量はそれぞれの所望の適応症の治療に関して容易に決定されうる。これらの状態の１つの治療において投与される有効成分の量は、使用される個々の化合物および投与単位、投与方法、治療期間、治療される患者の年齢および性別ならびに治療される状態の性質および度合のような考慮事項に応じて広範に変動しうる。
【０２０４】
投与される有効成分の全量は、一般に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１〜３回の投与から、４週間に１回までの範囲である。また、ある期間にわたって患者に薬剤を投与しない「薬剤休暇（ｄｒｕｇ  ｈｏｌｉｄａｙｓ）」は薬理学的効果と忍容性との全体的なバランスに有益である可能性がある。単位投与量（単位用量）は約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含有することが可能であり、１日１回以上、または１日１回未満で投与されうる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射ならびに注入技術の使用による投与のための平均１日用量は、好ましくは、総体重１ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇである。例示としては、本発明の化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で非経口投与されうる。経口投与においては、典型的な用量範囲は約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。前記に列挙した値の中間の範囲も本発明の一部であると意図される。
【０２０５】
もちろん、各患者の具体的な初期および継続的投与レジメンは、担当診断医により決定された状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組合せなどに応じて変動するであろう。本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療方式および用量は、通常の治療試験を用いて当業者により確認されうる。
【０２０６】
以下の典型的な実施形態は本発明を例示するものである。本発明はこれらの実施例に限定されない。
【０２０７】
以下の試験および実施例における百分率（％）は、特に示されていない限り、重量％であり、部は重量に基づいている。液体／液体溶液に関して示されている溶媒比、希釈比および濃度はそれぞれ体積に基づいている。
【０２０８】
実験の部
ＮＭＲピークの形状は、スペクトルに現れたものが示されており、可能な、より高次の効果は考慮されていない。化学名はＡＣＤ／ＬａｂｓのＡＣＤ／Ｎａｍｅソフトウェアを使用して得られた。幾つかの場合には、商業的に入手可能な試薬の一般に認められている名称を、ＡＣＤ／Ｎａｍｅで得られた名称の代わりに用いた。
【０２０９】
以下の表１は、本文中で説明されていない、この段落および実施例において用いられている略語を示す。他の略語は、それ自体は当業者にとって通常の意味を有する。
【０２１０】
表１：略語
以下の表は、本明細書中で用いる略語を示す。
【０２１１】
略語：意味
ｂｒ：ブロード（１Ｈ−ＮＭＲシグナル）
ＣＩ：化学イオン化
ｄ：二重線（１Ｈ−ＮＭＲシグナル）
ｄｄ：二重線の二重線（１Ｈ−ＮＭＲシグナル）
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ：エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ｍ：多重線（１Ｈ−ＮＭＲシグナル）
分：分
ＭＳ：質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光法：化学シフト（δ）はｐｐｍで示されている。化学シフトは、特に示されていない限り、ＤＭＳＯシグナルを２．５０ｐｐｍに設定することにより補正した。
【０２１２】
Ｒｔ：分単位の保持時間（ＨＰＬＣまたはＵＰＬＣのいずれかで測定されたもの）
ｓ：一重線（１Ｈ−ＮＭＲシグナル）
ＳＱＤ：単一四重極検出器
ｔ：三重線（１Ｈ−ＮＭＲシグナル）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー
本出願に記載されている本発明の種々の態様は以下の実施例により例示されるが、これらは本発明を何ら限定するものではない。
【０２１３】
本明細書に記載されている例示的な試験実験は本発明を例示する役割を果たし、本発明は、記載されている実施例に限定されない。
【０２１４】
実験の部  −  総論
合成が実験の部に記載されていない全ての試薬は商業的に入手可能であり、または公知化合物であり、または当業者により公知方法により公知化合物から製造されうる。
【０２１５】
本発明の方法に従い製造された化合物および中間体は精製を要しうる。有機化合物の精製は当業者によく知られており、同じ化合物を精製する幾つかの方法が存在しうる。幾つかの場合には、精製は不要でありうる。幾つかの場合には、化合物は結晶化によって精製されうる。幾つかの場合には、不純物は、適切な溶媒を使用して撹拌除去されうる。幾つかの場合には、Ｂｉｏｔａｇｅ自動精製系（ＳＰ４（登録商標）またはＩｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（登録商標））および溶離液、例えばヘキサン／酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノールの勾配と組合された例えばプレパックシリカゲルカートリッジ、例えばＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）またはＫＰ−ＮＨ（登録商標）を使用するクロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、化合物は精製されうる。幾つかの場合には、例えば、適切なプレパック逆相カラムおよび溶離液、例えば水およびアセトニトリルの勾配（これは添加物、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸または水性アンモニアを含有しうる）と組合されたダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ自動精製器を使用する分取ＨＰＬＣにより、化合物は精製されうる。
【０２１６】
幾つかの場合には、前記の精製方法は、塩の形態（例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合には、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩、あるいは、十分に酸性である本発明の化合物の場合には、アンモニウム塩）の、十分に塩基性または酸性の官能性を有する本発明の化合物を与えうる。このタイプの塩は、当業者に公知の種々の方法により、それぞれその遊離塩基形態または遊離酸形態に変換可能であり、あるいは、その後の生物学的アッセイにおいて塩として使用されうる。単離された又は本明細書に記載されている本発明の化合物の具体的な形態（例えば、塩、遊離塩基など）は、特定の生物活性を定量するために該化合物が生物学的アッセイに適用されうる唯一の形態では必ずしもないと理解されるべきである。
【０２１７】
ＵＰＬＣ−ＭＳの標準的な方法
方法１（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ  Ｑｕａｄ  ６１５０；ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：１Ｌ  水  ＋  ０．２５ｍＬ  ９９％  ギ酸、溶離剤Ｂ：１Ｌ  アセトニトリル  ＋  ０．２５ｍＬ  ９９％  ギ酸；勾配：０．０分  ９０％Ａ  →  ０．３分  ９０％  Ａ  →  １．７分  ５％  Ａ  →  ３．０分  ５％  Ａ  オーブン：５０℃；流量：１，２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０５〜３０５ｎｍ。
【０２１８】
方法２（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：１Ｌ  水  ＋  ０．２５ｍＬ  ９９％  ギ酸、溶離剤Ｂ：１Ｌ  アセトニトリル  ＋  ０．２５ｍＬ  ９９％  ギ酸；勾配：０．０分  ９０％  Ａ  →  １．２分  ５％  Ａ  →  ２．０分  ５％  Ａ  オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８〜４００ｎｍ。
【０２１９】
方法３（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＦＴ−ＭＳ；Ｇｅｒａｔｅｔｙｐ  ＵＨＰＬＣ＋：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ，ＨＳＳＴ３，２．１×７５ｍｍ，Ｃ１８  １．８μｍ；溶離液Ａ：１Ｌ  水  ＋  ０．０１％  ギ酸；溶離液Ｂ：１Ｌ  アセトニトリル  ＋  ０．０１％  ギ酸；勾配：０．０分  １０％  Ｂ  →  ２．５分  ９５％  Ｂ  →  ３．５分  ９５％  Ｂ；オーブン：５０℃；流量：０．９０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ／Ｏｐｔｉｍｕｍ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  Ｐａｔｈ  ２１０〜３００ｎｍ。
【０２２０】
方法４（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ系；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：１Ｌ  水  ＋  ０．２５ｍｌ  ９９％  ギ酸、溶離剤Ｂ：１Ｌ  アセトニトリル  ＋  ０．２５Ｌ  ９９％  ギ酸；勾配：０．０分  ９５％  Ａ  →  ６．０分  ５％  Ａ  →  ７．５分  ５％  Ａ  オーブン：５０℃；流量：０．３５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０〜４００ｎｍ。
【０２２１】
方法５（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘまたはＲｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８  １０μｍ；流量：７５ｍｌ／分、実施時間：２０分、２１０ｎｍで検出、溶離液Ａ：水  ＋  ０．１％  ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル  ＋  ０．１％  ギ酸；勾配：３分  １０％  Ｂ；１７．５分：９５％  Ｂ；１９．５分  １００％  Ｂ、２０分  １０％  Ｂ。
【０２２２】
実験の部  −  出発物質および中間体
実施例１Ａ
５−（４−クロロフェニル）−４−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２４】
2019514945.tif 000027
【０２２３】
酢酸エチル中の５−（４−クロロフェニル）−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロピル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＷＯ  ２０１０／１０５７７０−Ａ１の実施例４Ａに記載されている合成）（１０ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド（５６．６ｍｇ，１５４μｍｏｌ）および１−メチル−４−（プロパン−２−イル）ベンゼン−ジクロロルテニウム（４７．３ｍｇ，７７．２μｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（８．６ｍｌ，６２ｍｍｏｌ）で処理し、ついでギ酸（５．８ｍｌ，１５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で３時間加熱し、ついで室温に冷却した。反応混合物を塩酸（７０ｍｌ，１Ｎ）で希釈した。有機相を塩酸（１Ｎ）で２回洗浄した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を蒸発させた。残渣をメタノール（２２．５ｍｌ）中に再び取り、得られた懸濁液を、固体が完全に溶解するまで６０℃に加熱した。塩酸（２２．５ｍｌ，１Ｎ）を加え、得られた懸濁液を７８℃で１０分間加熱し、室温に冷却した。固体を濾別し、真空下で乾燥させた。固体を塩酸（３０ｍｌ，１Ｎ）中に再び取り、３５℃で加熱した。得られた懸濁液をメタノール（３０ｍｌ）で処理し、３５℃で４時間加熱し、３５℃で濾過した。濾液を蒸発させて、４．９ｇ（ｅｅ＝９９．６％、５１％  ｔｈ．）の５−（４−クロロフェニル）−４−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを得た。
【０２２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．７９（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），３．５４−４．５２（ｍ，３Ｈ）。
【０２２６】
実施例２Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝アセトニトリル
【化２５】
2019514945.tif 000028
【０２２７】
２Ｌの反応容器中で、１００ｇ（２７３ｍｍｏｌ）の｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝酢酸（ＷＯ  ２０１０／１０５７７０−Ａ１の実施例８Ａとして記載されている合成）、４３．３ｇ（５４７ｍｍｏｌ）のピリジンおよび３３ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを３００ｍｌのＴＨＦに溶解した。得られた溶液を５２．８ｇ（４３８ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチルプロパノイルクロリドで５℃で１５分間処理し、得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、溶液温度を１０℃〜２０℃に維持しながら１８３ｍｌの２８％  アンモニア水溶液を１時間かけて加え、ついで、得られた混合物を５℃で更に１時間撹拌した。ついで、内部温度を１０℃〜２０℃に維持しながら、５００ｍｌのメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび３００ｍｌの２０％  クエン酸水溶液を加えた。相を分離し、有機相を３００ｍｌの２０％  クエン酸水溶液、ついで３００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、そして最後に３００ｍｌの１０％  塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、油状の残渣が得られるまで、６０℃で減圧下で蒸発させた。ついで３００ｍｌのＴＨＦを加え、油性溶液が得られるまで、溶液を再び蒸発させた。この操作を２回繰り返した。油状残渣を３６０ｍｌのＴＨＦ中に再び取り、１７２ｇ（８２０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物を１０℃〜２０℃の温度で２０分間処理した。ついで、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。７２０ｍｌの４−メチル−２−ペンタノンおよび６５０ｍｌの７．５％  水酸化ナトリウム水溶液を１０℃〜２０℃の温度で加えた。最後に、７．５％  水酸化ナトリウム水溶液を使用して、ｐＨ値をｐＨ＝９．５に調整した。相分離後、有機相を４５０ｍｌの１０％  塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機相を８０℃の温度で減圧下で蒸発させながら、１２００ｍｌのｎ−ヘプタンを加えた。生じた懸濁液を２０℃に冷却し、生じた固体を濾別し、２００ｍｌのｎ−ヘプタンで洗浄し、ついで減圧下で乾燥させて（５０℃，３０ｍｂａｒ）、８８ｇ（理論値の９３％）の｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝アセトニトリルを固体として得た。
【０２２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．７８（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２２９】
実施例３Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝アセトニトリル
【化２６】
2019514945.tif 000029
【０２３０】
４００ｍｌのメチルイソブチルケトン中の４０ｇ（１３０ｍｍｏｌ）の５−（４−クロロフェニル）−４−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−３−オン（実施例１Ａ）の溶液を１７．９ｇ（１４３ｍｍｏｌ）のブロモアセトニトリルおよび５３．９ｇ（３９０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムで処理し、６０℃で４時間撹拌した。２０℃に冷却後、２００ｍｌの水を加え、混合物を１０分間撹拌した。相分離後、有機相を２００ｍｌの水で洗浄した。有機相を８０℃で減圧下で蒸発させながら、３００ｍｌのｎ−ヘプタンを加えた。生じた懸濁液を２０℃に冷却し、生じた固体を濾別し、５０ｍｌのｎ−ヘプタンで洗浄し、ついで減圧下（５０℃，３０ｍｂａｒ）で乾燥して、２５．２ｇ（理論値の５６％）の｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝アセトニトリルを得た。
【０２３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．７８（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２３２】
実施例４Ａ
メチル−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミダート
【化２７】
2019514945.tif 000030
【０２３３】
４Ｌの反応容器中で、１６００ｍｌのメタノール中の２００ｇ（５７６．９ｍｍｏｌ）の｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝アセトニトリル（実施例２Ａ）を５．２ｇ（２８ｍｍｏｌ）のナトリウムメタノラート（メタノール中、３０％）で処理し、得られた混合物を５０℃で２．５時間攪拌した。ついで、油性溶液が得られるまで、溶液を５０℃で減圧下で蒸発させた。２０００ｍｌのメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、溶液を濃縮して、８００ｍｌの体積を得た。ついで３０００ｍｌのｎ−ヘプタンを加え、懸濁液を形成させた。２０℃での冷却後、固体を濾過し、５００ｍｌのｎ−ヘプタンで洗浄し、ついで減圧下（５０℃，３０ｍｂａｒ）で乾燥させて、１７５ｇ（理論値の８０％）のメチル  ２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミダートを固体として得た。
【０２３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。
【０２３５】
実施例５Ａ
メチル−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミダート
【化２８】
2019514945.tif 000031
【０２３６】
メタノール（４３ｍｌ）中の８．５８ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）の｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝アセトニトリル（実施例３Ａ）の溶液を２２９μｌ（１．２４ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド溶液（メタノール中、３０％）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ついで蒸発させて、９．３１ｇ（理論値の９９％）の表題化合物を得た。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．００−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０２３８】
実施例６Ａ
メチル  ３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート
【化２９】
2019514945.tif 000032
【０２３９】
３ｍｌのＴＨＦ中の１５０ｍｇのメチル−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミダート（実施例４Ａ）の溶液を０℃に冷却し、ついで５８．２ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のメチルクロロオキソアセタートおよび２７５μＬ（１．５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。得られた混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、再び０℃に冷却した。ついで６２．６ｍｇ（０．４３６ｍｍｏｌ）の３−クロロ−２−ヒドラジノピリジンを加え、反応混合物を室温に加温し、ついで１時間攪拌し、ついでマイクロ波照射下、密封バイアル中で１２０℃で１時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含有画分の凍結乾燥は２５．３ｍｇ（理論値の１１％）の表題化合物を与えた。
【０２４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７０−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．５６（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．４６−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，５Ｈ）。
【０２４２】
実施例７Ａ
メチル  ３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート
【化３０】
2019514945.tif 000033
【０２４３】
２０ｍｌの１，４−ジオキサン中の１．０ｇのメチル−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミダート（実施例４Ａ）（２．６４ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃に冷却し、ついで３８８ｍｇ（３．１７ｍｍｏｌ）のメチルクロロオキソアセタートおよび０．５５ｍＬ（３．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。ついで、得られた混合物を３０分間撹拌した。１０ｍＬの１，４−ジオキサン中の１．１０ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）の２−ヒドラジノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（４−メチルベンゼンスルホナート塩１：１）、０．６５ｍＬ（３．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび５０６ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）の無水硫酸銅（ＩＩ）の予め攪拌した溶液を反応混合物に加え、ついで、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ついで水を加え、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、７７７ｍｇ（理論値の５０％）の表題化合物を固体として得た。
【０２４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．９３（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０２４６】
実施例８Ａ
メチル  ３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート
【化３１】
2019514945.tif 000034
【０２４７】
３ｍｌのＴＨＦ中の１５０ｍｇのメチル−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミダート（実施例４Ａ）（０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、５８ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のメチルクロロオキソアセタートおよび２７５μＬ（１．５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。得られた混合物を室温に加温し、ついで１時間撹拌し、ついで再び０℃に冷却した。ついで１５９ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の２−ヒドラジノ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（４−メチルベンゼンスルホナート塩１：１）を加え、ついで反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、ついでマイクロ波照射下、密封バイアル中で１２０℃で１時間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含有画分の凍結乾燥は５１．５ｍｇ（理論値の２１％）の表題化合物を固体として与えた。
【０２４８】
実施例９Ａ
メチル  １−（３−ブロモピリジン−２−イル）−３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート
【化３２】
2019514945.tif 000035
【０２４９】
２０ｍｌの１，４−ジオキサン中の１．０ｇのメチル−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミダート（実施例４Ａ）（２．６４ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃に冷却し、ついで３８８ｍｇ（３．１７ｍｍｏｌ）のメチルクロロオキソアセタートおよび０．５５ｍＬ（３．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。ついで、１０ｍＬの１，４−ジオキサン中の５９５ｍｇ（３．１７ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−２−ヒドラジノピリジンおよび５０６ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）の無水硫酸銅（ＩＩ）の予め撹拌した溶液を反応混合物に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ついで水を加え、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １２％  →  １００％）で精製して、６９６ｍｇ（理論値の４４％）の表題化合物を得た。
【０２５０】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６３（ｄｄ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０２５２】
実施例１０Ａ
エチル  ２−［３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ニコチナート
【化３３】
2019514945.tif 000036
【０２５３】
４７ｍｌの１，４−ジオキサン中の２．３５ｇのメチル−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミダート（実施例４Ａ）（２６．１９ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃に冷却し、ついで９１０ｍｇ（７．４１ｍｍｏｌ）のメチルクロロオキソアセタートおよび１．２０ｍＬ（７．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。ついで、得られた混合物を３０分間撹拌した。ついで、２３ｍＬの１，３−ジオキサン中の１．８７ｇ（７．４１ｍｍｏｌ）のエチル  ２−ヒドラジノニコチナートおよび１．４５ｍｇ（９．１０ｍｍｏｌ）の無水硫酸銅（ＩＩ）の予め攪拌した溶液を反応混合物に加え、得られた混合物を室温で９６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９２／８）により精製して、８３３ｍｇ（理論値の２３％）の表題化合物を固体として得た。
【０２５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８２（ｄｄ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）。
【０２５６】
実施例１１Ａ
メチル  ３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−（４−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート
【化３４】
2019514945.tif 000037
【０２５７】
１８ｍｌのＴＨＦ中の１．０ｇのメチル−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミダート（実施例４Ａ）（２．６４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、３８８ｍｇ（３．１７ｍｍｏｌ）のメチルクロロオキソアセタートおよび１．０６ｍＬ（６．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。得られた混合物を室温に加温し、ついで１時間撹拌し、再び０℃に冷却した。５２３ｍｇ（２．９０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−ヒドラジノピリジン（塩酸塩１：１）を加え、反応混合物を室温に加温し、ついで１時間撹拌し、ついでマイクロ波照射下、密封バイアル中で１２０℃で１時間撹拌した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配）により精製して、１．０３ｇ（理論値の６６％）の表題化合物を固体として得た。
【０２５８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝９．００−８．６２（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．５５（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．４２−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．６６（ｍ，５Ｈ）。
【０２６０】
実施例１２Ａ
メチル  ３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート
【化３５】
2019514945.tif 000038
【０２６１】
３ｍｌのＴＨＦ中の１５０ｍｇのメチル−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミダート（実施例４Ａ）（０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、５３ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のメチルクロロオキソアセタートおよび７５μＬ（０．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。７７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の３−ヒドラジノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを加え、ついで反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、ついでマイクロ波照射下、密封バイアル中で１００℃で１時間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含有画分の凍結乾燥は１０４ｍｇ（理論値の４１％）の表題化合物を固体として与えた
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝９．１２−９．０４（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｄ，２Ｈ），４．３９−４．２０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０２６３】
実施例１３Ａ
エチル  ３−［３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］イソニコチナート
【化３６】
2019514945.tif 000039
【０２６４】
１０ｍｌのＴＨＦ中の５００ｍｇのメチル−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミダート（実施例４Ａ）（１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、１７８ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）のメチルクロロオキソアセタートおよび２５２μＬ（１．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。ついで３０９ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）のエチル  ３−ヒドラジノイソニコチナートを加え、反応混合物を室温に加温し、ついで１６時間撹拌し、ついで１６時間加熱還流した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含有画分の凍結乾燥は４１６ｍｇ（理論値の２６％）の表題化合物を与えた。
【０２６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝９．００−８．９０（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。
【０２６７】
実施例１４Ａ
メチル  ３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート
【化３７】
2019514945.tif 000040
【０２６８】
１０ｍｌのＴＨＦ中の５４６ｍｇのメチル−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミダート（実施例５Ａ）（１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、１９４ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）のメチルクロロオキソアセタートおよび２７７μＬ（１．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。ついで、２２７ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）の３−クロロ−２−ヒドラジノピリジンを加え、反応混合物を室温に加温し、ついで１時間撹拌し、ついでマイクロ波照射下、密封バイアル中で１２０℃で１時間、更に室温で３６時間攪拌した。ついで反応混合物をメタノール／水で処理し、分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含有画分の凍結乾燥は１２１ｍｇ（理論値の１４％）の表題化合物を固体として与えた。
【０２６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８１−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．４８（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．４４−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，５Ｈ）。
【０２７１】
実施例１５Ａ
メチル  ３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート
【化３８】
2019514945.tif 000041
【０２７２】
８ｍｌの１，４−ジオキサン中の３４０ｍｇのメチル−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミダート（実施例５Ａ）（８９８μｍｏｌ）の溶液を１０℃に冷却し、１３２ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）のメチルクロロオキソアセタートおよび３０５μＬ（２．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。ついで４ｍＬの１，４−ジオキサン中の３７６ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の２−ヒドラジノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（４−メチルベンゼンスルホナート塩１：１）および１７２ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の無水硫酸銅（ＩＩ）の予め撹拌した溶液を反応混合物に加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水中の１０％  ＥＤＴＡ溶液で洗浄し（４回反復）、ついで水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、揮発性物質を除去し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含有画分の凍結乾燥は１６７ｍｇ（理論値の３１％）の表題化合物を固体として与えた。
【０２７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．９３（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．８０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．２８−５．１３（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０２７５】
実施例１６Ａ
メチル  ３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−（４−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート
【化３９】
2019514945.tif 000042
【０２７６】
６．６ｍｌのＴＨＦ中の３３０ｍｇのメチル−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミダート（実施例５Ａ）（８７１μｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、１１７ｍｇ（９５８μｍｏｌ）のメチルクロロオキソアセタートおよび１６６μＬ（９５８μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。ついで、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。１６６μＬ（９５８μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１７２ｍｇ（９５８μｍｏｌ）の４−クロロ−３−ヒドラジノピリジン（塩酸塩１：１）を加え、得られた反応混合物を室温に加温し、ついで１６時間攪拌し、ついでマイクロ波照射下、密閉バイアル中で１００℃で更に１時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含画分の凍結乾燥は１２６ｍｇ（理論値の２６％）の表題化合物を固体として与えた。
【０２７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０２７９】
実施例１７Ａ
メチル  ３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート
【化４０】
2019514945.tif 000043
【０２８０】
７．０ｍｌのＴＨＦ中の３５０ｍｇのメチル−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミダート（実施例５Ａ）（０．９２４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、１２４ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のメチルクロロオキソアセタートおよび１７７μＬ（１．１０２ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。１８０ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の３−ヒドラジノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを加え、反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌し、ついでマイクロ波照射下、密封バイアル中で１００℃で１時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含有画分の凍結乾燥は１２５ｍｇ（理論値の２３％）の表題化合物を固体として与えた。
【０２８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝９．０９（ｄ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｄ，２Ｈ），４．３９−４．２０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０２８３】
実験の部  −  実施例
実施例１
３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
【化４１】
2019514945.tif 000044
【０２８４】
５．１ｇのメチル  ３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート（実施例６Ａ、９．１３４ｍｍｏｌ）を４２．５ｍＬのアンモニア溶液（メタノール中、７Ｎ、２９７ｍｍｏｌ）中に溶解した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ついで該溶液を氷上に注ぎ、混合物を１０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄して、３．５ｇの粗生成物を得た。水相に酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９７／３）により精製して、４．００ｇ（理論値の８１％）の表題化合物を固体として得た。
【０２８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．５５（ｄｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｄ，２Ｈ），４．３６−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２８７】
実施例２
３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
【化４２】
2019514945.tif 000045
【０２８８】
１．８０ｇのメチル  ３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート（実施例７Ａ、３．０４ｍｍｏｌ）を１０．０ｍＬのアンモニア溶液（メタノール中、７Ｎ、７０．０ｍｍｏｌ）中に溶解した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含有画分の凍結乾燥は１．４９ｇ（理論値の８５％）の表題化合物を固体として与えた。
【０２８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８７（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．８２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．２２−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．２０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．１６−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２９１】
実施例３
３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
【化４３】
2019514945.tif 000046
【０２９２】
５１．０ｍｇのメチル  ３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート（実施例８Ａ、８４μｍｏｌ）を５．０ｍＬのアンモニア溶液（メタノール中、７Ｎ、３５．０ｍｍｏｌ）中に溶解した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含有画分の凍結乾燥は４４．２ｍｇ（理論値の８９％）の表題化合物を固体として与えた。
【０２９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７１−７．５３（ｍ，９Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｄ，２Ｈ），４．４２−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０２９５】
実施例４
１−（３−ブロモピリジン−２−イル）−３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
【化４４】
2019514945.tif 000047
【０２９６】
１００ｍｇのメチル  １−（３−ブロモピリジン−２−イル）−３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート（実施例９Ａ、０．１６６ｍｍｏｌ）を１０．０ｍＬのアンモニア溶液（メタノール中、７Ｎ、７０．０ｍｍｏｌ）中に溶解した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含有画分の凍結乾燥は８３．１ｍｇ（理論値の８５％）の表題化合物を固体として与えた。
【０２９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．５７（ｄｄ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｄ，２Ｈ），４．４１−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２９９】
実施例５
エチル  ２−［５−カルバモイル−３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ニコチナート
【化４５】
2019514945.tif 000048
【０３００】
５０．０ｍｇの実施例１０Ａ（８４μｍｏｌ）を１．２５ｍＬのアンモニア溶液（メタノール中、７Ｎ、０．１７５ｍｍｏｌ）中に溶解した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含有画分の凍結乾燥は２７．８ｍｇ（理論値の５７％）の表題化合物を固体として与えた。
【０３０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７６（ｄｄ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）。
【０３０３】
実施例６
３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−（４−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
【化４６】
2019514945.tif 000049
【０３０４】
１００ｍｇの実施例１１Ａ（０．１７９ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬのアンモニア溶液（メタノール中、７Ｎ、７．０９ｍｍｏｌ）中に溶解した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含有画分の凍結乾燥は７６．７ｍｇ（理論値の７９％）の表題化合物を固体として与えた。
【０３０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．９１−７．５２（ｍ，９Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｄ，２Ｈ），４．４０−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０３０７】
実施例７
３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
【化４７】
2019514945.tif 000050
【０３０８】
７８．５ｍｇの実施例１２Ａ（０．１３３ｍｍｏｌ）を８．０ｍＬのアンモニア溶液（メタノール中、７Ｎ、１．１４ｍｍｏｌ）に溶解した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含有画分の凍結乾燥は４９．７ｍｇ（理論値の７７％）の表題化合物を固体として与えた。
【０３０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝９．０３（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），７．８６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｄ，２Ｈ），４．３９−４．２０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３１１】
実施例８
エチル  ３−［５−カルバモイル−３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］イソニコチナート
【化４８】
2019514945.tif 000051
【０３１２】
１００ｍｇの実施例１３Ａ（１５１μｍｏｌ）をＥｔＯＨ中の１．０ｍＬのＮＨ３（２．００ｍｍｏｌ、２Ｎ）中に溶解した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、別の１．０ｍＬのアンモニア溶液（メタノール中、７Ｎ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌を続けた。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含有画分の凍結乾燥は４６．０ｍｇ（理論値の４９％）の表題化合物を固体として与えた。
【０３１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８９（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｄ，２Ｈ），４．４０−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０３１５】
実施例９
２−［５−カルバモイル−３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ニコチンアミド
【化４９】
2019514945.tif 000052
【０３１６】
８０ｍｇの実施例１０Ａ（１３４μｍｏｌ）を１０ｍＬのアンモニア溶液（メタノール中、７Ｎ、７０．０ｍｍｏｌ）中に溶解した。得られた混合物を７０℃で１０分間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、残渣を１０ｍＬのアンモニア溶液（メタノール中、７Ｎ、７０．０ｍｍｏｌ）中に溶解し、マイクロ波中で１２０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含有画分の凍結乾燥は２２．０ｍｇ（理論値の２８％）の表題化合物を固体として与えた。
【０３１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６１（ｄｄ，１Ｈ），８．２４−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｄ，２Ｈ），４．３９−４．２１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３１９】
実施例１０
３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
【化５０】
2019514945.tif 000053
【０３２０】
１１０ｍｇの実施例１４Ａ（０．１９７ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬのアンモニア溶液（メタノール中、７Ｎ、７．０９ｍｍｏｌ）中に溶解した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含有画分の凍結乾燥は９２．０ｍｇ（理論値の８６％）の表題化合物を固体として与えた。
【０３２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６９−７．４８（ｍ，９Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｄ，２Ｈ），４．４７−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０３２３】
実施例１１
３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
【化５１】
2019514945.tif 000054
【０３２４】
１６０ｍｇの実施例１５Ａ（２７０μｍｏｌ）を５．０ｍＬのアンモニア溶液（メタノール中、７Ｎ、２．００ｍｍｏｌ）中に溶解した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含有画分の凍結乾燥は１６２．１ｍｇ（定量的）の表題化合物を固体として与えた。
【０３２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．９０−８．８１（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．２５−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．２０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３２７】
実施例１２
３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−（４−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
【化５２】
2019514945.tif 000055
【０３２８】
１１８ｍｇの実施例１６Ａ（２１１μｍｏｌ）を５．０ｍＬのアンモニア溶液（メタノール中７Ｎ、３５．０ｍｍｏｌ）中に溶解した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含有画分の凍結乾燥は１１１ｍｇ（理論値の９７％）の表題化合物を固体として与えた。
【０３２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｄ，２Ｈ），４．３９−４．２０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３３１】
実施例１３
３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
【化５３】
2019514945.tif 000056
【０３３２】
１１８ｍｇの実施例１７Ａ（１９９μｍｏｌ）を５．０ｍＬのアンモニア溶液（メタノール中、７Ｎ、２．００ｍｍｏｌ）中に溶解した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含有画分の凍結乾燥は９９．５ｍｇ（理論値の８７％）の表題化合物を固体として与えた。
【０３３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝９．０３（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．２８−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．２０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３３５】
実施例１４
３−｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（ケトン形態）または３−｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（水和物形態）
【化５４】
2019514945.tif 000057
【０３３６】
５．０ｍＬのジクロロメタン中の２５０ｍｇの実施例１（４６０μｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、７８０ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）のデス・マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナンおよび９．０μＬ（５０６ｍｍｏｌ）の水を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に５ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。相を分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ、３回反復）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含有画分の凍結乾燥は２３０ｍｇ（理論値の８７％）の表題化合物を固体として与えた。
【０３３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ケトン形態）。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．５４（ｄｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ））（水和物形態）。
【０３３９】
実施例１５
１−（３−ブロモピリジン−２−イル）−３−｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（ケトン形態）または１−（３−ブロモピリジン−２−イル）−３−｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（水和物形態）
【化５５】
2019514945.tif 000058
【０３４０】
１．３ｍｌのジクロロメタン中の６８．０ｍｇの実施例４（１１６μｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、１９６ｍｇ（４６３ｍｍｏｌ）のデス・マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナンおよび２．３μＬ（１２７ｍｍｏｌ）の水を加えた。得られた混合物を室温に加温し、ついで１時間撹拌した。反応混合物に１．３ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および１．３ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を１０分間撹拌した。相を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、ついで、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含有画分の凍結乾燥は３０．１ｍｇ（理論値の４２％）の表題化合物を固体として与えた。
【０３４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ケトン形態）。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．５７（ｄｄ，１Ｈ），８．４０−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，３Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），５．２０−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ）（水和物形態）。
【０３４３】
実施例１６
３−｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−（４−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（ケトン形態）または３−｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−メチル｝−１−（４−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（水和物形態）
【化５６】
2019514945.tif 000059
【０３４４】
２．４ｍｌのジクロロメタン中の１２０ｍｇの実施例６（２２１μｍｏｌ）および４．３μＬ（２４３ｍｍｏｌ）の水の溶液を０℃に冷却し、ついで１４０．５ｍｇ（３３１ｍｍｏｌ）のデス・マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナンを加えた。得られた混合物を室温に加温し、ついで２時間撹拌した。該懸濁液に５ｍＬのＴＨＦを加え、撹拌を４℃で７２時間、ついで更に室温で３時間継続した。反応混合物に２ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および２ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ついで混合物を１０分間撹拌した。相を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ、４回反復）で抽出し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１  →  酢酸エチル）により精製した。生成物含有画分の蒸発は８．０ｍｇ（理論値の７％）の表題化合物を固体として与えた。
【０３４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．４３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ケトン形態）。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ）（水和物形態）。
【０３４７】
実施例１７
３−｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（ケトン形態）または３−｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジヒドロキシプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（水和物形態）
【化５７】
2019514945.tif 000060
【０３４８】
１．９ｍｌのジクロロメタン中の１００ｍｇの実施例２（１７３μｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ついで２９４ｍｇ（６９３ｍｍｏｌ）のデス・マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナンおよび３．５μＬ（１９１ｍｍｏｌ）の水を加えた。得られた混合物を室温に加温し、ついで１時間撹拌した。反応混合物に２ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および２ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を１０分間攪拌した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ、４回反復）で抽出し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。生成物含有画分の凍結乾燥は１８．４ｍｇ（理論値の１９％）の表題化合物を固体として与えた。
【０３４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ケトン形態）。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８８−８．８５（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ）（水和物形態）。
【０３５１】
実験の部  −  生物学的アッセイ
略語および頭字語：
Ａｃｃ：アクセッション番号
ＡＶＰ：アルギニンバソプレシン
Ｂｍａｘ：最大リガンド結合能
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ｃＡＭＰ：環状アデノシン一リン酸
Ｃａｔ．Ｎｏ．：カタログ番号
ｃＤＮＡ：相補性デオキシリボ核酸
ＣＨＯ：チャイニーズハムスター卵巣
ＣＲＥ：ｃＡＭＰ応答エレメント
Ｃｔ：サイクル閾値
ＤＭＥＭ／Ｆ１２：ダルベッコ改変イーグル培地／ハムＦ１２培地（１：１）
ＤＮＡ：デオキシリボ核酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ＥＣ５０：５０％有効濃度
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＦＡＭ：カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル
ｆ．ｃ．：最終濃度
ＦＣＳ：ウシ胎仔血清
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
ＩＣ５０：５０％抑制濃度
Ｋｄ：解離定数
Ｋｉ：インヒビターの解離定数
ｍＲＮＡ：メッセンジャーリボ核酸
ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩水
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
ｐ．ｏ．：経口、経口的
ＲＮＡ：リボ核酸
ＲＴＰＣＲ：リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応
ＳＰＡ：シンチレーション近接アッセイ
ＴＡＭＲＡ：カルボキシテトラメチルローダミン
ＴＲＩＳ；Ｔｒｉｓ：２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン−１，３−ジオール
選択された生物学的アッセイにおいて、実施例化合物を１回以上試験した。２回以上試験した場合、データは平均値または中央値として示されており、ここで、
・平均値は、算術平均値とも称され、得られた値の合計を試験回数で割り算した値を表し、
・中央値は、昇順または降順にランク付けされたときの値の群の中央の数を表す。データセット内の値の数が奇数の場合、中央値は中間値である。データセット内の値の数が偶数の場合、中央値は２つの中間値の算術平均である。
【０３５２】
実施例化合物は１回以上合成された。２回以上合成された場合、生物学的アッセイからのデータは、１以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算された平均値または中央値を表す。
【０３５３】
本発明の化合物の活性の実証は、当技術分野でよく知られたインビトロ、エクスビボおよびインビボアッセイによって達成されうる。例えば、本発明の化合物の活性を実証するためには、以下のアッセイが用いられうる。
【０３５４】
Ｂ−１．バソプレシン受容体活性を測定するための細胞内インビトロアッセイ
ヒト、ラットおよびイヌ由来のＶ１ａおよびＶ２バソプレシン受容体のアゴニストおよびアンタゴニストの特定、ならびに本発明の化合物の活性の定量を、組換え細胞株を使用して行う。これらの細胞株は、元々は、ハムスター卵巣上皮細胞（チャイニーズハムスター卵巣，ＣＨＯ  Ｋ１，ＡＴＣＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ  ２０１０８，ＵＳＡ）に由来する。試験細胞株はヒト、ラットまたはイヌのＶ１ａまたはＶ２受容体を構成的に発現する。また、Ｇαｑ共役Ｖ１ａ受容体の場合には、細胞をカルシウム感受性発光タンパク質エクオリン（ヒトおよびラットＶ１ａ）またはオベリン（イヌＶ１ａ）の修飾形態で安定にトランスフェクトし、ついでこれは、補因子セレンテラジンによる再構成の後、遊離カルシウム濃度の増加が生じた際に発光する［Ｒｉｚｚｕｔｏ  Ｒ，Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＡＷ，Ｂｒｉｎｉ  Ｍ，Ｐｏｚｚａｎ  Ｔ，Ｎａｔｕｒｅ  ３５８，３２５−３２７（１９９２）；Ｉｌｌａｒｉｏｎｏｖ  ＢＡ，Ｂｏｎｄａｒ  ＶＳ，Ｉｌｌａｒｉｏｎｏｖａ  ＶＡ，Ｖｙｓｏｔｓｋｉ  ＥＳ，Ｇｅｎｅ  １５３（２），２７３−２７４（１９９５）］。得られたバソプレシン受容体細胞はカルシウムイオンの細胞内放出により組換え発現Ｖ１ａ受容体の刺激に反応し、それは、生じる発光タンパク質発光により定量されうる。Ｇｓ共役Ｖ２受容体を、ＣＲＥ応答性プロモータの制御下、ホタルルシフェラーゼの遺伝子を発現する細胞株内に安定にトランスフェクトする。Ｖ２受容体の活性化はｃＡＭＰの増加によるＣＲＥ応答性プロモーターの活性化を誘導し、それにより、ホタルルシフェラーゼの発現を誘導する。Ｖ１ａ細胞株の発光タンパク質により放出された光およびＶ２細胞株のホタルルシフェラーゼにより放出された光は、それぞれのバソプレシン受容体の活性化または抑制に対応する。細胞株の生物発光を、適切なルミノメーター［Ｍｉｌｌｉｇａｎ  Ｇ，Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ｆ，Ｒｅｅｓ  Ｓ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １７，２３５−２３７（１９９６）］を使用して検出する。
【０３５５】
試験手順：
バソプレシンＶ１ａ受容体細胞株：
アッセイの前日に、３８４ウェルマイクロタイタープレート内の培養培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２，２％ＦＣＳ，２ｍＭ  グルタミン，１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，５μｇ／ｍｌ  セレンテラジン）内に細胞をプレーティングし、細胞インキュベーター（湿度９６％、５％  ｖ／ｖ  ＣＯ２，３７℃）内で維持する。アッセイの当日、種々の濃度の試験化合物をマイクロタイタープレートのウェル内に１０分間配置した後、ＥＣ５０濃度のアゴニスト［Ａｒｇ８］−バソプレシンを加える。生じた光シグナルをルミノメーターで直ちに測定する。
【０３５６】
バソプレシンＶ２受容体細胞株：
アッセイの前日に、３８４ウェルマイクロタイタープレート内の培養培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２，２％ＦＣＳ，２ｍＭ  グルタミン，１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）内に細胞をプレーティングし、細胞インキュベーター（湿度９６％，５％  ｖ／ｖ  ＣＯ２，３７℃）内で維持する。アッセイの当日、種々の濃度の試験化合物およびＥＣ５０濃度のアゴニスト［Ａｒｇ８］−バソプレシンをウェルに一緒に加え、プレートを細胞インキュベーター内で３時間インキュベートする。細胞溶解試薬Ｔｒｉｔｏｎ（商標）および基質ルシフェリンの添加に際して、ホタルルシフェラーゼの発光をルミノメーターで測定する。
【０３５７】
以下の表１Ａは、ヒトＶ１ａまたはＶ２受容体でトランスフェクトされた細胞株から得られた、本発明の化合物（ラセミ混合物および分離されたエナンチオマーを含む）の個々のＩＣ５０値を示す。
【表１】
2019514945.tif 000061
【０３５８】
表１Ａに示されているＩＣ５０データは、本発明の化合物が、選択的かつ強力なバソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用することを実証している。
【０３５９】
比較目的で、最も近い先行技術の代表例であるとみなされた選択されたフェニル−トリアゾール誘導体（国際特許出願ＷＯ  ２０１１／１０４３２２−Ａ１およびそこに記載されている実施例化合物を参照されたい）も、前記の細胞Ｖ１ａおよびＶ２アッセイにおいて試験した。ヒトＶ１ａまたはＶ２受容体でトランスフェクトされた細胞株から得られた、これらの化合物のＩＣ５０値を、以下の表１Ｂに示す。
【表２】
2019514945.tif 000062
【０３６０】
比較目的で、最も近い先行技術（国際特許出願ＷＯ２０１６／０７１２１２−Ａ１およびそこに記載されている実施例化合物を参照されたい）の代表例であるとみなされた、更に選択されたフェニル−トリアゾール誘導体も、前記の細胞Ｖ１ａおよびＶ２アッセイにおいて使用した。ヒトＶ１ａまたはＶ２受容体でトランスフェクトされた細胞系から得られた、これらの化合物のＩＣ５０値を、以下の表１Ｃに示す。
【表３】
2019514945.tif 000063
【０３６１】
Ｂ−２．放射性結合アッセイ
ＩＣ５０およびＫｉ値は、それぞれのヒトバソプレシンＶ１ａおよびＶ２受容体を発現する組換えヒト胎児腎細胞株２９３（ＨＥＫ２９３）またはＣＨＯ−Ｋ１細胞株の膜画分を使用する放射性結合アッセイにおいて決定されうる。
【０３６２】
ＨＥＫ２９３細胞において発現されたヒト組換えバソプレシンＶ１ａ受容体を、標準的な技術を用いて、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ中で使用する。調製された膜のアリコートを二重（２回重複）の種々の濃度の試験化合物および０．０３ｎＭ［１２５Ｉ］フェニルアセチル−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２と共に２５℃で１２０分間インキュベートする。非特異的結合を１μＭ［Ａｒｇ８］バソプレシンの存在下で評価する。受容体を濾過し、洗浄し、ついでフィルターを計数して、特異的に結合した［１２５Ｉ］フェニルアセチル−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２を決定する。
【０３６３】
標準的な技術を用いて、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ中で膜を調製するために、ヒトバソプレシンＶ２受容体をコードするプラスミドで安定にトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞を使用する。調製された膜のアリコートを、二重（２回重複）の種々の濃度の試験化合物および４ｎＭ［３Ｈ］（Ａｒｇ８）−バソプレシンと共に２５℃で１２０分間インキュベートする。非特異的結合を１ｍＭ（Ａｒｇ８）−バソプレシンの存在下で評価する。膜を濾過し、３回洗浄し、フィルターを計数して、特異的に結合した［３Ｈ］（Ａｒｇ８）−バソプレシンを決定する。
【０３６４】
ＭａｔｈＩＱＴＭ（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．，ＵＫ）を使用する非線形最小二乗回帰分析により、ＩＣ５０値を決定する。ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．，Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９−３１０８，１９７３）の式を用いて、阻害定数Ｋｉを計算する。
【０３６５】
Ｂ−３．線維化促進性遺伝子の調節に対するバソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストの作用を検出するための細胞内インビトロアッセイ
ラット心臓組織から単離された心筋細胞型として記載されている細胞株Ｈ９Ｃ２（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１４４６）はバソプレシンＶ１ａ受容体ＡＶＰＲ１Ａを高コピー数で内因的に発現するが、ＡＶＰＲ２発現は検出できない。同様に、ラット腎組織から単離された細胞株ＮＲＫ４９Ｆ（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１５７０）は高いＡＶＰＲ１Ａ  ｍＲＮＡ発現およびＡＶＰＲ２発現の減少の類似発現パターンを示す。受容体アンタゴニストによる遺伝子発現のＡＶＰＲ１Ａ受容体依存性調節の抑制を検出する細胞アッセイのための手順は以下の通りである。
【０３６６】
Ｈ９Ｃ２細胞またはＮＲＫ４９Ｆ細胞を２．０ｍＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１１０５８−０２１）内で５０，０００細胞／ウェルの細胞密度で細胞培養用の６ウェルマイクロタイタープレート内に播き、細胞インキュベーター（湿度９６％、８％  ｖ／ｖ  ＣＯ２、３７℃）内で維持する。２４時間後、３つのウェルのセット（３重重複）にビヒクル溶液（陰性対照）およびバソプレシン溶液（［Ａｒｇ８］−バソプレシンアセタート，Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｖ９８７９）または試験化合物（ビヒクル：２０％  ｖ／ｖ  エタノールを含有する水に溶解されたもの）およびバソプレシン溶液を入れる。細胞培養において、最終的なバソプレシン濃度は１ｎＭである。試験化合物溶液を少ない体積で細胞培養に加えて、細胞アッセイにおけるエタノールの０．０３％の最終濃度を超えないようにする。５時間のインキュベーション時間の後、培養上清を吸引除去し、接着細胞を３５０μｌのＲＬＴバッファー（Ｑｉａｇｅｎ，Ｃａｔ．Ｎｏ．７９２１６）中で細胞溶解し、ＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ，Ｃａｔ．Ｎｏ．７４１０４）を使用して、ＲＮＡをライセートから単離する。その後、ＤＮアーゼ消化（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１８０６８−０１５）、ｃＤＮＡ合成（Ｐｒｏｍａｇａ，ＩｍＰｒｏｍ−ＩＩ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ３８００）および逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴＰＣＲ）（ｐＰＣＲ  ＭａｓｔｅｒＭｉｘ  ＲＴ−ＱＰ２Ｘ−０３−０７５，Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ，Ｓｅｒａｉｎｇ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を行う。全ての手順は試験試薬の製造業者の実施プロトコールに従い行う。６−ＦＡＭ  ＴＡＭＲＡ標識プローブと共にＰｒｉｍｅｒ３Ｐｌｕｓプログラムを使用してｍＲＮＡ遺伝子配列（ＮＣＢＩ  ＧｅｎＢａｎｋ  Ｅｎｔｒｅｚ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｄａｔａ  Ｂａｓｅ）に基づいてＲＴＰＣＲのプライマーセットを選択する。種々のアッセイバッチの細胞における相対的ｍＲＮＡ発現を決定するためのＲＴＰＣＲを、３８４ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにおけるＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７７００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒを装置操作説明に従い使用して行う。相対的遺伝子発現は、リボソームタンパク質Ｌ−３２遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＭ ０１３２２６）の発現レベルおよびＣｔ＝３５のＣｔ閾値に対して、デルタ−デルタＣｔ値［Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｕｓｅｒ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｎｏ．２  ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７７００  ＳＤＳ，１９９７年１２月１１日（１０／２００１更新）］により表される。
【０３６７】
Ｂ−４．ヒト血小板のバソプレシン誘発性凝集の抑制
ヒト血小板はＶ１ａ受容体を内因的に発現する。比較的高いバソプレシン濃度（約５０〜１００ｎＭ）は血小板凝集をエクスビボで刺激することが判明した。したがって、ヒト血液から富化された血小板は、対応する高濃度のバソプレシンアンタゴニストによる薬理学的研究のためのＶ１ａ発現組織として役立ちうる。
【０３６８】
薬物を少なくとも１週間使用していない非喫煙健常ボランティア（ｎ＝４〜８）から、静脈穿刺により、１０ｍＭ  クエン酸三ナトリウム溶液中にヒト血液を採取する。血液サンプルを１４０ｇ、４℃で２０分間遠心分離することにより、多血小板血漿（ＰＲＰ）を得る。得られたペレットを更に遠心分離（１５．０００ｒｐｍ、２分間）して、血小板欠乏血漿（ＰＰＰ）を得る。凝集計（ＡＰＡＣＴ  ４）を使用する比濁分析により血小板凝集を測定する。３７℃で連続的に攪拌しながら、１７８μＬのＰＲＰアリコートにおける光透過の変化をＰＰＰ対照に対してモニターすることにより、反応を追跡する。２０μＬのＡｒｇ−バソプレシン（最終濃度１００ｎＭ）の添加の５分前に、種々の濃度のバソプレシンアンタゴニスト（２μＬ中）を加える。対照応答と比較して、形状変化の底からの凝集の波の高さを測定することにより、該化合物の抑制効果を決定する。反復非線形回帰プログラムにより、用量応答抑制曲線から、ＩＣ５０値を計算する。
【０３６９】
Ｂ−５．単離されたラット血管輪の収縮に対する効果
単離された大動脈
試験化合物は、Ｖ１ａ受容体を内因的に発現する雄Ｗｉｓｔａｒラットからの単離された大動脈輪上で調べられうる。二酸化炭素を使用して、雄Ｗｉｓｔａｒラットを安楽死させる。大動脈を取り出し、以下の組成（単位はｍｍｏｌ／ｌ）の氷冷クレブス・ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）バッファー中に配置する：ＮａＣｌ  １１２、ＫＣｌ  ５．９、ＣａＣｌ２  ２．０、ＭｇＣｌ２  １．２、ＮａＨ２ＰＯ４  １．２、ＮａＨＣＯ３  ２５、グルコース  １１．５。該大動脈を３ｍｍの輪（リング）に切断し、３７℃で９５％  Ｏ２、５％  ＣＯ２で平衡化されたクレブス・ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液を含有する２０ｍｌの浴槽に移す。等張力の記録のために、該輪は２つのフックの間に取り付ける。静止張力を３ｇに調整する。平衡化期間の後、該調製物をＫ＋（５０ｍＭ）クレブス・ヘンゼライト溶液にさらすことにより、各実験を開始する。ついで、１ｎｍｏｌ／ｌのＡｒｇ−バソプレシンを使用して、該大動脈輪は前収縮させる。安定した収縮が確立された後、試験化合物の累積用量応答曲線を作成する。Ａｒｇ−バソプレシンにより誘発された安定化収縮を１００％  張力と定める。弛緩を張力（％）として表す。
【０３７０】
単離された腎動脈
二酸化炭素を使用して、雄Ｗｉｓｔａｒラット（２００〜２５０ｇ）を安楽死させる。腎動脈（Ａ．ｒｅｎａｌｉｓ）を取り出し、以下の組成（単位はｍｍｏｌ／ｌ）の氷冷クレブス・ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）バッファー中に配置する：ＮａＣｌ  １１２、ＫＣｌ  ５．９、ＣａＣｌ２  ２．０、ＭｇＣｌ２  １．２、ＮａＨ２ＰＯ４  １．２、ＮａＨＣＯ３  ２５、グルコース  １１．５。等尺性張力の測定のために、取り付けジョー（ｍｏｕｎｔｉｎｇ  ｊａｗ）に固定された２本のタングステンワイヤーを使用して、２ｍｍの長さの輪セグメントを小型血管チャンバーミオグラフ（Ｄａｎｉｓｈ  Ｍｙｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａ  ／  Ｓ，Ｄｅｎｍａｒｋ）に取り付けた。血管周囲長の制御が可能となるように、一方の取り付けジョーをマイクロメータに取り付ける。他方の取り付けジョーは、張力発生の測定のための力変換器に取り付ける。酸素がバブリングされた、３７℃の生理食塩水を含有するチャンバー内に、調製物全体を保持する。３０分間の平衡期間の後、内周−壁張力比に基づいて決定される能動的張力発生のために、血管の最適内腔直径まで、血管を伸張させる。１００ｍｍＨｇの経壁圧により生じるものと同等の受動的張力に血管がさらされた場合に血管が有する内周の９０％に、内周を設定する。
【０３７１】
ついで、血管をクレブス・ヘンゼライト・バッファーで３回洗浄し、３０分間平衡化させる。ついで、高Ｋ＋溶液（５０ｍｍｏｌ／ｌ  ＫＣｌ）への２倍の暴露により、収縮性を試験する。ついで、クレブス・ヘンゼライト・バッファーでの洗浄の後、１ｎｍｏｌ／ｌ  Ａｒｇ−バソプレシンを使用して、血管を前収縮させる。安定収縮が確立された後、試験化合物の累積用量応答曲線を構築する。Ａｒｇ−バソプレシンにより誘発された安定化収縮を１００％張力と定める。弛緩は張力（％）として表す。
【０３７２】
Ｂ−６．心血管作用を検出するためのインビボアッセイ：麻酔ラット（バソプレシン「チャレンジ」モデル）における血圧測定
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重２５０〜３５０ｇ）をケタミン／キシラジン／ペントバルビタール麻酔下で使用する。ヘパリン含有（５００ＩＵ／ｍｌ）等張塩化ナトリウム溶液で予め満たされたポリエチレンチューブ（ＰＥ−５０，Ｉｎｔｒａｍｅｄｉｃ（登録商標））を頸静脈および大腿静脈内に導入し、結んで縛る。Ａｒｇ−バソプレシン（ＳＩＧＭＡ）を、シリンジの補助により、１つの静脈アクセスを介して注入し、試験物質を、第２の静脈アクセスを介して投与する。収縮期血圧の測定のために、圧力カテーテル（Ｍｉｌｌａｒ  ＳＰＲ−３２０  ２Ｆ）を頚動脈内に結び付ける。適切な記録ソフトウェアを備えた記録用コンピュータに信号を送る圧力変換器に動脈カテーテルを接続する。典型的な実験においては、１０〜１５分間隔で３〜４回の連続的ボーラス注射により、等張性塩化ナトリウム溶液中の所定量のＡｒｇ−バソプレシン（３０ｎｇ／ｋｇ）を実験動物に投与する。血圧が再び初期レベルに達したら、適切な溶媒中のボーラスとして、ついで連続的注入により、試験物質を投与する。その後、所定の間隔（１０〜１５分）で、開始時と同量のＡｒｇ−バソプレシンを再度投与する。血圧値に基づいて、試験物質がＡｒｇ−バソプレシンの高血圧作用に対抗する度合を決定する。対照動物には、試験物質の代わりに溶媒のみを投与する。
【０３７３】
静脈内投与後、本発明の化合物は、溶媒対照と比較して、Ａｒｇ−バソプレシンにより引き起こされる血圧上昇の抑制をもたらす。
【０３７４】
Ｂ−７．防御的腎作用を検出するためのインビボアッセイ：げっ歯類における急性虚血／再灌流傷害モデル
検査施設で繁殖させた６〜８週齢の雄Ｃ５７Ｂｌ／６ＪマウスをＴａｃｏｎｉｃ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手し、６〜８週齢の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（登録商標）ラットをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから入手する。標準的な実験室条件下、１２時間の明暗サイクルで、通常の飼料および飲料水への自由な接近を可能にして、ラットおよびマウスの両方を維持する。虚血再灌流傷害モデルのために、合計１０〜１２匹のラットまたはマウスを各対照および実験群において使用する。
【０３７５】
連続吸入イソフルランで動物を麻酔する。対側腎臓の虚血処置の７日前に、右腹部切開部から右腎摘出を行う。腎虚血のために、左横切開を行う。左腎茎の切開により腎血管を露出させる。非外傷性血管クランプを使用して、４５分（ラット）または２５分（マウス）の虚血中に血流（動脈および静脈）を止める。クランプを取り外すことにより、再灌流が確立される。腹壁（筋層および皮膚）を５．０ポリプロピレン縫合糸で閉じる。Ｔｅｍｇｅｓｉｃ（登録商標）（ブプレノルフィン、０．０２５ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）を鎮痛剤として適用する。
【０３７６】
代謝ケージ内で各動物の尿を一晩収集した後、虚血後２４時間の時点で犠死させる。犠死に際して、終末麻酔下で血液サンプルを得る。血液サンプルの遠心分離の後、血清を単離する。血清クレアチニンおよび血清尿素の両方を臨床生化学分析装置（Ｐｅｎｔｒａ  ４００）で測定する。血清および尿中の腎損傷バイオマーカー（好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン［ＮＧＡＬ］、腎損傷分子−１［ＫＩＭ−１］およびオステオポンチン）の評価のために、ＥＬＩＳＡを製造業者のプロトコルに従い行う。尿中クレアチニンおよびアルブミンの両方を測定して、アルブミン／クレアチニン比を決定する。
【０３７７】
全ＲＮＡを腎臓から単離する。犠死の際に左腎臓を液体窒素中で急速凍結する。ついで腎組織をホモジナイズし、ＲＮＡを得る。全ＲＮＡをｃＤＮＡに転写させる。ＴａｑＭａｎリアルタイムＰＣＲを用いて、腎ＮＧＡＬ、オステオポンチン、ＫＩＭ−１、ネフリンおよびポドシンのｍＲＮＡ発現を全腎組織において分析する。
【０３７８】
多重比較のためのダネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）補正を伴う一元配置分散分析により、群間の差を分析する。統計的有意性はｐ＜０．０５として定義される。全ての統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６を使用して行う。
【０３７９】
Ｂ−８．心血管作用を検出するためのインビボアッセイ：麻酔イヌにおける血行力学的検査
外科的介入ならびに血行力学的および機能的検査のために、体重１０〜１５ｋｇの雄ビーグル犬（Ｂｅａｇｌｅ，Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅｓ，ＵＳＡ）をペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．，Ｎａｒｃｏｒｅｎ（登録商標），Ｍｅｒｉａｌ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で麻酔する。臭化パンクロニウム（Ｐａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ  Ｉｎｒｅｓａ，Ｉｎｒｅｓａ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２〜４ｍｇ／動物  ｉ．ｖ．）は筋肉弛緩剤として追加的に役立つ。イヌに挿管し、約２．５〜４Ｌ／分の酸素／外界空気混合物（３０／７０％）で換気する。換気は、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（Ａｖａｎｃｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の人工呼吸器を使用して行い、二酸化炭素分析器（Ｄａｔｅｘ  Ｏｈｍｅｄａ）を使用してモニターする。ペントバルビタール（５０μｇ／ｋｇ／分）の連続注入により麻酔を維持し、フェンタニルを鎮痛剤として使用する（１０μｇ／ｋｇ／時）。
【０３８０】
予備的介入においては、イヌに心臓ペースメーカーを取り付ける。実験開始時に、Ｂｉｏｔｒｏｎｉｋ（Ｌｏｇｏｓ（登録商標），Ｇｅｒｍａｎｙ）の心臓ペースメーカーを皮下皮膚ポケット内に移植し、ペースメーカー電極（Ｓｉｅｌｌｏ  Ｓ６０（登録商標），Ｂｉｏｔｒｏｎｉｋ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を介して心臓と接触させ、それは、照明を伴って、外頸静脈を通って右心室内に進む。右心室に照射する。
【０３８１】
ついで、アクセスは取り除かれ、イヌは麻酔から自発的に覚醒する。更に７日後、前記ペースメーカーを作動させ、心臓を２２０拍／分の頻度で刺激する。
【０３８２】
実際の薬物試験実験は、ペースメーカー刺激の開始の２８日後に、以下の装置を使用して行う。
【０３８３】
・膀胱緩和（ｂｌａｄｄｅｒ  ｒｅｌｉｅｆ）および尿流動の測定のための膀胱カテーテルの導入
・ＥＣＧ測定のための四肢への心電図（ＥＣＧ）リードの取り付け
・塩化ナトリウム溶液で満たされたシースイントロデューサ（ｓｈｅａｔｈ  ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｒ）の、大腿動脈内への導入。このチューブは、全身血圧を測定するための圧力センサ（Ｂｒａｕｎ  Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に接続される
・心臓血行力学を測定するための、頸動脈に固定された開口部を介するミラー・チップ（Ｍｉｌｌａｒ  Ｔｉｐ）カテーテル（タイプ３５０  ＰＣ，Ｍｉｌｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＵＳＡ）の導入。
【０３８４】
・心拍出量、酸素飽和度、肺動脈圧および中心静脈圧を測定するための、頸静脈を介する肺動脈内へのスワン・ガンズ（Ｓｗａｎ−Ｇａｎｚ）カテーテル（ＣＣＯｍｂｏ  ７．５Ｆ，Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｉｒｖｉｎｅ，ＵＳＡ）の導入
・ペントバルビタールの注入、液体置換および血液サンプリング（物質の血漿レベルまたは他の臨床血液値の決定）のための、頭蓋静脈における静脈カテーテルの配置
・フェンタニルの注入および物質の投与のための、伏在静脈における静脈カテーテルを配置
・４ｍＵ／ｋｇ／分の用量まで用量を増加させる、バソプレシン（Ｓｉｇｍａ）の注入。ついで、この用量で薬理学的物質を試験する。
【０３８５】
一次シグナルを、必要に応じて増幅し（ＡＣＱ７７００，Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＵＳＡまたはＥｄｗａｒｄｓ−Ｖｉｇｉｌａｎｃｅ−Ｍｏｎｉｔｏｒ，Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｉｒｖｉｎｅ，ＵＳＡ）、ついで、評価のためにＰｏｎｅｍａｈシステム（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＵＳＡ）内に供給する。シグナルを実験期間の全体にわたって連続的に記録し、更に、該前記ソフトウェアによりデジタル処理し、３０秒間にわたって平均する。
【０３８６】
Ｂ−９．静脈内および経口投与後の薬物動態パラメーターの決定
本発明の化合物の薬物動態パラメーターを雄Ｃ５７ｂｌ６−マウス、雄Ｗｉｓｔａｒラット、雌ビーグル犬および雌カニクイザルにおいて決定する。静脈内投与は、マウスおよびラットの場合には種特異的血漿／ＤＭＳＯ製剤を使用して、イヌおよびサルの場合には水／ＰＥＧ４００／エタノール製剤を使用して行う。全ての種において、溶解物質の経口投与は、水／ＰＥＧ４００／エタノール製剤に基づく胃管栄養法により行う。ラットからの血液の採取は、物質投与前に右外頚静脈内にシリコーンカテーテルを挿入することによって単純化される。操作は、実験の少なくとも１日前に、イソフルラン麻酔および鎮痛薬（アトロピン／リマジル（３／１）０．１ｍｌ  ｓ．ｃ．）の投与で行う。物質投与の少なくとも２４時間後から最大７２時間後の終点時間を含む時間窓内で血液を採取する（一般に少なくとも１０個の時点）。血液を採取したら、それをヘパリン化チューブ内に通過させる。ついで血漿を遠心分離により得、所望により、更なる処理まで、−２０℃で保存する。
【０３８７】
内部標準（化学的に無関係な物質でもよい）を本発明の化合物のサンプル、較正サンプルおよび基準物質子に加え、ついで、過剰なアセトニトリルによるタンパク質沈殿を行う。ＬＣ条件に適合したバッファー溶液の添加およびその後のボルテックスの後、１０００ｇでの遠心分離を行う。Ｃ１８またはビフェニル逆相カラムおよび可変移動相混合物を使用するＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより、上清を分析する。特定の選択されたイオンモニタリング実験の抽出イオンクロマトグラムからピーク高さまたは面積により、物質を定量する。
【０３８８】
決定された血漿濃度／時間プロットを用いて、薬物動態パラメーター、例えばＡＵＣ（曲線下面積）、Ｃｍａｘ（最大濃度）、ｔ１／２（終末半減期）、Ｆ（バイオアベイラビリティ）、ＭＲＴ（平均滞留時間）およびＣＬ（クリアランス）を、有効な薬物動態計算プログラムを使用して計算する。
【０３８９】
物質の定量は血漿中で行われるため、物質の血液／血漿分布を決定して、それらに対応して薬物動態パラメーターを調整しうることが必要である。この目的には、一定量の物質を、問題の種のヘパリン化全血中、ロッキングローラー混合物中で２０分間インキュベートする。１０００ｇでの遠心分離の後、血漿濃度を（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（前記を参照されたい）により）測定し、全血濃度対血漿濃度の比（Ｃ血液／Ｃ血漿値）を計算することにより決定する。
【０３９０】
Ｂ−１０．代謝研究
本発明の化合物の代謝プロファイルを決定するために、それらを組換えヒトシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素、肝臓ミクロソームまたは種々の動物種（例えばラット、イヌ、サル）およびヒト由来の初代新鮮肝細胞と共にインキュベートして、実質的に完全な肝第Ｉ相および第ＩＩ相代謝に関する、ならびに該代謝に関与する酵素に関する情報を得、それを比較する。
【０３９１】
本発明の化合物を約０．１〜１μＭの濃度でインキュベートした。この目的のために、アセトニトリル中の０．０１〜１ｍＭの濃度を有する本発明の化合物のストック溶液を調製し、ついでインキュベーション混合物中に１：１００希釈でピペッティングした。肝ミクロソームおよび組換え酵素を、１ｍＭ  ＮＡＤＰ＋、１０ｍＭ  グルコース６−リン酸および１単位のグルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼからなるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）生成系の存在下および非存在下、５０ｍＭ  リン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中、３７℃でインキュベートした。初代肝細胞をウィリアムズＥ培地内の懸濁液中で同様に３７℃でインキュベートした。０〜４時間のインキュベーション時間の後、インキュベーション混合物をアセトニトリル（最終濃度約３０％）で停止させ、タンパク質を約１５０００×ｇで遠心分離して除去した。このようにして停止させたサンプルを直接分析し、または分析まで−２０℃で保存した。
【０３９２】
分析は、紫外および質量分析検出を伴う高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて行う。この目的のために、インキュベーションサンプルの上清を、適切なＣ１８逆相カラムおよびアセトニトリルと１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液または０．０５％  ギ酸の可変移動相混合物を使用するクロマトグラフィーに付す。質量分析データと組合されたＵＶクロマトグラムは代謝産物の特定、構造解明および定量的評価、ならびにインキュベーション混合物における本発明の化合物の定量的代謝評価に役立つ。
【０３９３】
Ｂ−１１．Ｃａｃｏ−２透過性試験
試験物質の透過性は、胃腸バリアにおける透過性予測のための確立されたインビトロモデルであるＣａｃｏ−２細胞株（Ａｒｔｕｒｓｓｏｎ，Ｐ．およびＫａｒｌｓｓｏｎ，Ｊ．（１９９１）．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ  ａｎｄ  ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄｒｕｇ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ（Ｃａｃｏ−２）ｃｅｌｌｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１７５（３），８８０−８８５）を使用して決定されうる。ＣａＣｏ−２細胞（ＡＣＣ  Ｎｏ．１６９，ＤＳＭＺ，Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ，Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を２４ウェルプレート内にインセットで播き、１４〜１６日間培養する。透過性試験のために、試験物質をＤＭＳＯに溶解し、運搬バッファー（Ｈａｎｋｓ緩衝塩溶液；Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１９．９ｍＭ  グルコースおよび９．８ｍＭ  ＨＥＰＥＳ含有）で最終試験濃度まで希釈する。試験物質の先端側から側底側への透過性（ＰａｐｐＡ−Ｂ）を測定するために、試験物質を含む溶液をＣａｃｏ−２細胞単層の先端側に配置し、運搬バッファーを側底側に配置する。試験物質の側底側から先端側への透過性（ＰａｐｐＢ−Ａ）を測定するために、試験物質を含む溶液をＣａｃｏ−２細胞単層の側底側に配置し、運搬バッファーを先端側に配置する。実験の開始時に、それぞれの供与区画からサンプルを採取して、その後の質量バランスを計算する。３７℃で２時間のインキュベーションの後、サンプルを２つの区画から採取する。サンプルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析し、見掛け透過性係数（Ｐａｐｐ）を計算する。各細胞単層に関して、細胞層の完全性を保証するために、ルシファーイエローの透過性を測定する。各試験実施において、品質コントロールとして、アテノロール（低透過性に関するマーカー）およびスルファサラジン（能動的排泄に関するマーカー）の透過性も測定する。
【０３９４】
Ｃ）医薬組成物の実施例
本発明の物質は以下のとおりに医薬製剤へと変換されうる。
【０３９５】
錠剤：
組成：
１００ｍｇの実施例１の化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシデンプン、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ２５）（ＢＡＳＦ，Ｇｅｒｍａｎｙから）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
【０３９６】
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０３９７】
製造：
実施例１の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、水中のＰＶＰの５％濃度溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を通常の打錠機で圧縮する（錠剤の形態に関しては前記を参照されたい）。
【０３９８】
経口懸濁液：
組成：
１０００ｍｇの実施例１の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのロージゲル（Ｒｈｏｄｉｇｅｌ）（キサンタンガム）（ＦＭＣ，ＵＳＡから）および９９ｇの水。
【０３９９】
１０ｍｌの経口懸濁液は１００ｍｇの本発明の化合物の１回量に相当する。
【０４００】
製造：
ロージゲル（Ｒｈｏｄｉｇｅｌ）をエタノール中に懸濁させ、実施例１の化合物を該懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。ロージゲルの膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０４０１】
静脈内投与用無菌溶液：
本発明の化合物を、飽和溶解度未満の濃度で、生理的に許容される溶媒（例えば、等張性塩化ナトリウム溶液、グルコース溶液５％および／またはＰＥＧ４００溶液３０％）中に溶解する。この溶液を濾過滅菌し、発熱物質を含有しない滅菌注射容器内
に充填する。
【０４０２】
本発明は特定の実施形態に関して開示されているが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の他の実施形態および変更が当業者により案出されうることは明らかである。特許請求の範囲は全てのそのような実施形態および同等の変更を含むと解釈されると意図される。
【国際調査報告】
2019514945.tif 000078
2019514945.tif 000079