(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）【化１】2019535742.tif 000017の化合物などのイミダゾピロリジノン誘導体、またはその水和物を含めた溶媒和物、またはその共結晶、および／またはその中間体を合成する方法、医薬品としてのそれらの使用、および中間体の使用に関する。
2019535742.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｄ７）
【化１】
2019535742.tif 000009
の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を調製するための方法であって、塩基およびカップリング剤の存在下で溶媒中で、式（Ｄ６）
【化２】
2019535742.tif 000010
の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を反応させるステップを含む方法。
【請求項２】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、およびエタノールから選択される１種以上の極性溶媒であり、好ましくは前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基が、ｔＢｕＯＫ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＭｅＯＮａ、ＥｔＯＮａ、ｔＢｕＯＮａ、ｎＢｕＬｉ、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＭ、ＤＭＡＰ、ＫＯＭｅ、ＫＯＥｔ、およびＥｔ3Ｎから選択される１種以上の塩基であり、好ましくは前記塩基がｔＢｕＯＫである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記カップリング剤が、ＣＤＩ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、ＩＢＣＦ、ＰＯＢｒ3、ＰＯＣｌ3、Ｔ３Ｐ、ＣＤＭＴ、ＰｙＢＯＰ、ＤＣＣ、ＴＦＦＨ、ＢＴＦＦＨ、ＢＥＰ、ＢＯＰ、ＡＯＰ、Ｇｈｏｓｅｚ試薬、およびＤＭＴＭＭから選択される１種以上のカップリング剤であり、好ましくは前記カップリング剤がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒がＴＨＦであり、前記塩基がｔＢｕＯＫであり、前記カップリング剤がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｄ９）
【化３】
2019535742.tif 000011
の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を調製するための方法であって、式（Ｄ７）
【化４】
2019535742.tif 000012
の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を、式（Ｄ８）
【化５】
2019535742.tif 000013
のボロン酸と、金属触媒、塩基、および任意選択で配位子の存在下で溶媒中で反応させるステップであって、（Ｄ８）の溶液が（Ｄ７）の溶液に添加され、好ましくは、（Ｄ８）の溶液が２〜８時間の時間をかけて添加されるステップを含む方法。
【請求項７】
前記塩基が、ＫＦ、Ｋ3ＰＯ4、ＮａＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、およびＫＨＣＯ3から選択される１種以上の塩基であり、好ましくは前記塩基がＫＦである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記パラジウム触媒が、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ2）、二塩化１，１’−ビス（ジ−イソプロピルホスフィノ）フェロセンパラジウム（Ｐｄ（ｄｉｐｐｆ）Ｃｌ2）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）から選択され、好ましくは前記触媒が［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）である、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒が、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｎ−ブチルピロリドン、および２−ブタノン、またはそれらの混合物から選択される１種以上であり、好ましくは前記溶媒が１，４−ジオキサンと水の混合物である、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒が水と１，４−ジオキサンの混合物であり、前記塩基がＫＦであり、前記金属触媒がＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2であり、前記ボロン酸が、８０℃を超える温度の、好ましくは８０〜１８０℃の温度の、最も好ましくは１１０℃の温度の（Ｄ８）である、請求項６〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｄ１０）
【化６】
2019535742.tif 000014
の化合物であって、前記酸が、Ｌ−リンゴ酸、乳酸、酒石酸、およびマロン酸から選択され、好ましくは前記酸がＬ−リンゴ酸である化合物。
【請求項１２】
前記式（Ｄ１０）の化合物の結晶性材料が、９．４９°、１４．２３°、１６．２３°、１７．１６°、２１．０２°、２１．４２°、２２．３９°、２４．８０°、２５．０４°、２７．２１°（２θ度）から選択される回折角で有する１つ以上のＸ線粉末回折ピークを呈する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｄ１０）
【化７】
2019535742.tif 000015
の化合物を調製するための方法であって、
（ｉ）式（Ｄ９）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を、溶媒中で、酸と反応させて、式（Ｄ１４）
【化８】
2019535742.tif 000016
の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物と、式（Ｄ１０）の化合物との混合物を得るステップを含み；
（ｉｉ）塩基の存在下で溶媒中で、（Ｄ１４）、またはその塩、またはその溶媒和物を反応させて、式（Ｄ９）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を得るさらなるステップと；
（ｉｉｉ）酸の存在下で溶媒中で、式（Ｄ９）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を反応させて、化合物（Ｄ１０）を得るさらなるステップと
を任意選択で含み、
（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のステップを任意選択で少なくとも１回繰り返す方法。
【請求項１４】
前記酸が、Ｌ−リンゴ酸、乳酸、酒石酸、およびマロン酸から選択され、好ましくは前記酸がＬ−リンゴ酸である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１３または１４に記載の方法によって得られる式（Ｄ１０）の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物、またはその水和物を含めた溶媒和物、またはその共結晶を調製するための、請求項１１または１２または１５によって定義された通りの式（Ｄ１０）の化合物の使用。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物、またはその水和物を含めた溶媒和物、または共結晶を調製するための方法であって：
ｉ．請求項１〜５のいずれか一項に従って、式（Ｄ７）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を調製するステップと、
ｉｉ．請求項６〜１０のいずれか一項に従って、式（Ｄ９）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を調製するステップと、
ｉｉｉ．請求項１３または１４に従って、式（Ｄ１０）の化合物を調製するステップと、
ｉｖ．式（Ｄ１０）の前記化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物、またはその水和物を含めた溶媒和物、またはその共結晶を得るステップと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、有機合成の分野にあり、（６Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンなどのイミダゾピロリジノン誘導体、またはその共結晶、またはその水和物を含めた溶媒和物、および／またはその中間体の調製のために有用な新規の工程段階および中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、イミダゾピロリジノン誘導体およびその誘導体の調製のための方法に関する。
【０００３】
より具体的には、本開示は、腫瘍抑制タンパク質ｐ５３またはそのバリアントと、ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４タンパク質またはそのバリアントとの間の相互作用、特にＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４タンパク質またはそのバリアントに対する結合をそれぞれ阻害することが可能である、（６Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンとも称される式（Ｉ）
【化１】
2019535742.tif 000003
の化合物、またはその共結晶、またはその水和物を含めた溶媒和物の調製のための方法に関する。
【０００４】
タンパク質ｐ５３は、特に、応答、増殖停止、またはアポトーシス（制御された細胞死）を惹起することによって、細胞の完全性を制御するおよび永久的な損傷を受けた細胞の増殖を防止するのを助ける腫瘍抑制タンパク質として公知である。ｐ５３は、例えば細胞周期およびアポトーシスを調節するたくさんの遺伝子を調節することが可能な転写因子であるという点で、その効果を媒介する。したがって、ｐ５３は、重要な細胞周期阻害剤である。これらの活性は、ＭＤＭ２、すなわち重要なｐ５３腫瘍抑制因子の負の調節因子によってしっかりと制御される。「ＭＤＭ２」（癌遺伝子「マウス二重微小染色体２」に由来する）は、遺伝子の名前と、その遺伝子によってコードされるタンパク質の名前の両方を指す。ＭＤＭ２タンパク質の機能は、ｐ５３腫瘍抑制因子のＮ−末端トランス活性化ドメイン（ＴＡＤ）を認識し、したがってｐ５３のユビキチン依存性分解を媒介するＥ３ユビキチンリガーゼとしても、また、ｐ５３転写活性化の阻害剤としても作用する。
【０００５】
ＭＤＭ２タンパク質をコードする元のマウス癌遺伝子は、元々、形質転換されたマウス細胞株からクローン化された。このタンパク質のヒト同族体は、後に同定され、時としてＨＤＭ２（「ヒト二重微小染色体２」に対して）とも呼ばれている。癌遺伝子としてのＭＤＭ２の役割をさらに裏付けることにより、特に、軟部組織肉腫、骨癌（例えば骨肉腫）、胸部腫瘍、膀胱癌、リ・フラウメニ症候群、脳腫瘍、横紋筋肉腫、および副腎皮質癌などを含めた、いくつかのヒト腫瘍および増殖性疾患型が、ＭＤＭ２のレベルの増大を有することが示されている。ＭＤＭ２ファミリーに属する別のタンパク質は、ＭＤＭＸとしても公知であるＭＤＭ４である。
【０００６】
したがって、例えば罹患した細胞における変異、遺伝子多型、または分子的欠陥に起因する、ＭＤＭ２／ｐ５３比の調節不全は、多くの増殖性疾患において見られる可能性がある。ＭＤＭ２は、その言及した効果から見て、腫瘍抑制タンパク質ｐ５３の活性を阻害することが可能であるので、ｐ５３の腫瘍抑制因子活性の喪失をもたらし、細胞の制御されない増殖を妨げる調節機構を阻害する。結果として、制御されない増殖が起こり、腫瘍、白血病、または他の増殖性疾患などの癌がもたらされる可能性がある。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物などのイミダゾピロリジノン誘導体、またはその共結晶、またはその水和物を含めた溶媒和物は、国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットに、特に実施例１０１〜１０３に記載されている。式（Ｉ）の化合物、いわゆる（６Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンは、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オンという名称でも公知である。この誘導体は、ｐ５３と、ＭＤＭ２または特にその発癌性バリアントとの間の相互作用を妨げることが可能であり、したがって、これは、ｐ５３が制御されない腫瘍成長に対するその有益な効果を発揮できるようにする、例えば、罹患した細胞を蓄積すること、細胞周期を停止すること、および／またはアポトーシスを引き起こすことを可能にする。イミダゾピロリジノン誘導体はまた、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用（この用語には、特にＨｄｍ２／ｐ５３およびＨｄｍ４／ｐ５３相互作用が含まれる）の阻害、また、特に、ＭＤＭ２／ｐ５３相互作用の強力な阻害も示す。特に、この誘導体は、ＭＤＭ２と結合することによってｐ５３とのＭＤＭ２の相互作用の阻害剤として作用する、および／またはＭＤＭ４と結合することによってｐ５３とのＭＤＭ４の相互作用の阻害剤として作用し、増殖性疾患、特に癌などのたくさんの障害の治療に有用なものとなる。
【０００８】
化学的プロセスは、通常、研究／初期開発段階の間、最初に小規模で実施される。開発を続けるにつれて、規模を連続的に増大させて、最終的には、後期段階開発におけるフルサイズの生産規模に到達する。プロセスをスケールアップする際には、プロセスの安全性および有効性に関する論題が、ますます重要になってくる。適切なスケールアップに失敗すると、プロセス制御の喪失、予想外の発熱反応（暴走反応）などの事故、大量の危険なおよび／または有毒な化学物質を扱う場合の健康被害、環境ハザード、または化学物質の非経済的な使用がもたらされる可能性がある。研究／初期段階の間に開発されたイミダゾピロリジノン誘導体の調製のための第１の方法は、国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットに記載されている。それにもかかわらず、経済的に効率的であり、安全であり、フルサイズの生産規模に適している、式（Ｉ）の化合物などのイミダゾピロリジノン誘導体、またはその共結晶、またはその水和物を含めた溶媒和物、および／またはその中間体の調製のための改良された方法を提供する必要性が、依然として存在する。
【０００９】
本開示は、より危険性が低い化学物質および／または反応条件を使用し、かつ産生される廃棄物がより少なく、かつ再現性のある、より大きな規模でより扱いやすい方法、すなわち、より効率的であり、より質の高い化合物を産生する方法を提供する、式（Ｉ）の化合物、またはその共結晶、またはその水和物を含めた溶媒和物、およびその中間体の改良された合成を対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】式（Ｄ９）の化合物についてのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】式（Ｄ１０）の化合物（Ｌ−リンゴ酸）についてのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図３】化合物Ｄ６のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。
【図４】化合物Ｄ７のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。
【図５】化合物Ｄ９のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。
【図６】化合物Ｄ１０のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。
【図７】化合物Ｄ１４のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットに記載されている方法をフルサイズの商業生産にスケールアップするために反応物および溶媒の量を増大させることは、プロセス制御の喪失、予想外の発熱反応、大量の危険なおよび／または有毒な化学物質を扱う際の事故および安全性問題などのいくつかのリスクを伴う可能性がある。
【００１２】
驚いたことに、国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットに記載されている方法を改変して、本明細書に開示した通りの様式で、式（Ｉ）の化合物、またはその共結晶、またはその水和物を含めた溶媒和物、および合成中間体を合成することが、再現性のある収率、それほど危険／有毒ではない化学物質を伴う、より大きな規模で安全に扱うことができ、かつそれほど多くの廃棄物を産生しないことが可能である、拡大縮小可能な方法を提供することが判明した。さらに、この方法は、より低い費用で、より効率的に、より質の高い化合物を生成する。この方法の概要を、スキーム１に示す（下記参照）。
【化２】
2019535742.tif 000004
【００１３】
環化ステップ：Ｄ５→（Ｄ６）→Ｄ７
本開示の第１の態様は、スキーム２で定義した通りに、式（Ｄ７）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を調製するための方法であって、式（Ｄ６）の化合物を得るための、国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットに記載されている式（Ｄ５）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物の反応を第１のステップとして含む２つのステップ手順を含む方法に関する。
【００１４】
第２のステップでは、式（Ｄ６）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物は、塩基およびカップリング剤の存在下で溶媒中で反応して、式Ｄ７の化合物が与えられる。この反応は、加熱されることが好ましい。この反応のために使用される好適な溶媒は、あらゆる極性溶媒であり得る。例えば、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−ブチル−２−ピロリドン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、および２−メチル−テトラヒドロフランから選択される、１種以上の溶媒である。この方法における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、およびエタノールから選択される、１種以上の溶媒である。最も好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフランである。
【化３】
2019535742.tif 000005
【００１５】
スキーム２で定義した通りの反応を実施するために使用される塩基は、当業者がこのタイプの化学的変換に関する有機化学の教科書に基づいて選択するであろう、あらゆる塩基であり得る。塩基は、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＫ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＮａ）、カリウムメトキシド（ＫＯＭｅ）、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＮａ）、カリウムエトキシド（ＫＯＥｔ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＮａ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、リチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）、リン酸三カリウム（Ｋ3ＰＯ4）、リン酸三ナトリウム（Ｎａ3ＰＯ4）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、またはそれらの混合物であり得る。この方法における好ましい塩基は、ｔＢｕＯＫ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＭｅＯＮａ、ＥｔＯＮａ、ｔＢｕＯＮａ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＭ、ＤＭＡＰ、ＫＯＭｅ、ＫＯＥｔ、およびＥｔ3Ｎから選択される、１種以上の塩基である。最も好ましくは、この反応は、ｔＢｕＯＫの存在下で実施される。塩基は、０．０１〜０．５当量の量で存在することができる。好ましくは、塩基は、０．０５〜０．２当量の触媒量で存在することができる。最も好ましくは、塩基は、約０．１当量の触媒量で存在することができる。
【００１６】
スキーム２に記載した反応は、当業者がこのタイプの化学的変換に関する有機化学の教科書に基づいて選択することができる、カップリング剤の存在下で実施される。例えば、カップリング剤は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム（ＨＢＴＵ）、３−オキシドヘキサフルオロリン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム（ＨＡＴＵ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、）イソブチルカルボノクロリダート（ｉｓｏｂｕｔｙｌ  ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（ＩＢＣＦ）、臭化ホスホリル（ＰＯＢｒ3）、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ3）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム（ＤＭＴＭＭ）およびテトラフルオロホウ酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’−Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ヘキサフルオロリン酸フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム（ＴＦＦＨ）、ヘキサフルオロリン酸ビス（テトラメチレン）フルオロホルムアミジニウム（ＢＴＦＦＨ）、テトラフルオロホウ酸２−ブロモ−１−エチル−ピリジニウム（ＢＥＰ）、ヘキサフルオロリン酸トリ（ジメチルアミノ）ベンゾトリアゾール−１−イルオキシホスホニウム（ＢＯＰ）、ヘキサフルオロリン酸７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＡＯＰ）、およびＧｈｏｓｅｚ試薬（１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン）から選択される、１種以上のカップリング剤であり得る。この反応における好ましいカップリング剤は、ＣＤＩ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、ＩＢＣＦ、ＰＯＢｒ3、ＰＯＣｌ3、Ｔ３Ｐ、ＣＤＭＴ、ＰｙＢＯＰ、ＤＣＣ、ＴＦＦＨ、ＢＴＦＦＨ、ＢＥＰ、ＢＯＰ、ＡＯＰ、Ｇｈｏｓｅｚ試薬、およびＤＭＴＭＭから選択される、１種以上のカップリング剤である。最も好ましくは、カップリング剤は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。
【００１７】
スキーム２に記載した通りの、化合物（Ｄ６）またはその塩の環化は、好ましくは、反応混合物を、テトラヒドロフラン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと共に、２時間よりも長く撹拌することによって行われることが好ましい。好ましくは、この反応は、５０〜８０℃の温度で、より好ましくは６０〜７０℃の温度で実施される。触媒量（例えば０．０５〜０．２当量）の塩基の存在下でおよびカップリング剤の存在下でテトラヒドロフラン中で反応を実施することが好ましく、その場合には反応は、より効率的であるので、収率は向上し、反応によってもたらされる不純物はより少なくなり、ハロゲン交換などの副反応のリスクは低下する。
【００１８】
塩が本明細書で言及される場合、これは、特に、当業者が容易に理解することとなる化学的理由で除外されるであろう場合を除いて、薬学的に許容し得る塩または他の一般に許容し得る塩を意味する。塩は、最終産物または中間体と共に形成される可能性があり、ここでは、塩基性または酸性基などの、塩を形成する基が存在し、これは、少なくとも部分的に解離形態で、例えば、水溶液中で４〜１０のｐＨ範囲で存在する可能性もあるし、特に固体、特に結晶形で単離される可能性もある。こうした塩は、例えば、酸付加塩、特に薬学的に許容し得る塩として、好ましくは、塩基性窒素原子（例えばイミノまたはアミノ）を有する本明細書で言及した化合物、または中間体のいずれかから、有機または無機酸と共に形成される。好適な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。好適な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−、またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００１９】
本開示のさらなる態様はまた、式（Ｄ５）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を、溶媒中の塩基、およびカップリング剤と反応させるステップを含む、式（Ｄ７）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を調製するための方法を提供する。この反応は、式（Ｄ６）の化合物の式（Ｄ７）の化合物への変換と同じ様式で、同様の塩基、溶媒系、およびカップリング剤を使用して実施される。化合物（Ｄ５）の（Ｄ７）への変換は、時間がかかることが観察された。したがって、上に記載した通りの２ステップ手順（Ｄ５からＤ６からＤ７）が好ましい。
【００２０】
カップリングステップ：Ｄ７＋Ｄ８→Ｄ９
本開示の別の態様は、金属触媒、塩基、および任意選択で配位子の存在下での溶媒中での、式（Ｄ８）のボロン酸のゆっくりした添加を用いる、スキーム３で定義した通りの、式（Ｄ９）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を調製するための方法に関する。ここでは、化合物（Ｄ８）を含有する溶液は、本明細書に記載した通りの化合物（Ｄ７）を含有する溶液に添加され、好ましくは、（Ｄ８）の溶液は、２〜８時間の時間をかけて添加される。好ましくは、（Ｄ８）の溶液は、３〜７時間の時間をかけて、好ましくは４〜６時間の時間をかけて添加される。最も好ましくは、（Ｄ８）の溶液は、５時間の時間をかけて添加される。
【化４】
2019535742.tif 000006
【００２１】
一般に、用語「触媒」は、化学反応のための活性化エネルギーを低下させることによって化学反応の速度を増進させる触媒量の化学物質を指す。触媒は、不均一系触媒または均一系触媒であり得る。触媒は、一般に、最大１０．０ｍｏｌ％の量で存在することができる。典型的には、触媒は、６．０ｍｏｌ％未満の量で存在することができる。触媒は、さらに、出発材料に対して、約０．００５ｍｏｌ％から約５．０ｍｏｌ％、約０．０１ｍｏｌ％から約１．０ｍｏｌ％、または約０．０５ｍｏｌ％から約０．５ｍｏｌ％の範囲で存在することができる。
【００２２】
用語「不均一系触媒」は、担体、典型的には、必ずではないが、無機材料、例えば、炭素、ケイ素、および／または酸化アルミニウムなどの多孔性材料からなる基材に担持された触媒を指す。用語「均一系触媒」は、担体に担持されていない触媒を指す。
【００２３】
スキーム３に概要を示した反応を実施するために使用される触媒は、当業者が鈴木カップリング反応に関する有機化学の教科書に基づいて選択するであろう、あらゆる金属触媒であり得る。金属触媒は、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ＰｄＣｌ2、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］2、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、ＰｄＢｒ2（ＰｔＢｕ3）2、Ｐｄ（クロチル）（ＰｔＢｕ3）Ｃｌ、Ｐｄ（ＰｔＢｕ3）2、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）2Ｃｌ2、Ｐｄ（アリル）（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ、Ｐｄ（Ｂｉｎａｐ）Ｂｒ2、Ｐｄ（ｄｃｐｐ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ＤｉＰｒＰＦ）Ｃｌ2、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓプレ触媒（第一世代）としても公知である）、クロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓプレ触媒（第二世代）としても公知である）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＳＰｈｏｓプレ触媒（第一世代）としても公知である）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓプレ触媒（第二世代）としても公知である）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（第一世代）としても公知である）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（第二世代）としても公知である）、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ、Ｎｉ（ａｃａｃ）2、ＮｉＣｌ2、Ｎｉ（ＰＰｈ3）２Ｃｌ2、Ｎｉ（ｃｏｄ）2、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）（ｃｏｄ）、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）（シンナミル）、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）2、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｎｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ2、Ｎｉ（ＰＣｙ3）2Ｃｌ2、Ｎｉ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ2、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ2）、二塩化１，１’−ビス（ジ−イソプロピルホスフィノ）フェロセンパラジウム（Ｐｄ（ｄｉｐｐｆ）Ｃｌ2）、またはそれらの混合物からなる群から選択することができる。この方法における好ましい金属触媒は、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ2）、二塩化１，１’−ビス（ジ−イソプロピルホスフィノ）フェロセンパラジウム（Ｐｄ（ｄｉｐｐｆ）Ｃｌ2）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、およびＰ��（ＯＡｃ）2から選択される、１種以上のパラジウム触媒である。最も好ましくは、金属触媒剤は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）である。触媒は、０．１〜６ｍｏｌ％の量で存在することができる。好ましくは、金属触媒は、４〜６ｍｏｌ％の量で存在することができる。最も好ましくは、その量は、約５ｍｏｌ％である。
【００２４】
スキーム３に記載した通りの反応はまた、配位子の存在下で実施することができる。好ましくは、この反応は、配位子の存在下で実施される。用語「配位子」は、遷移金属との錯体を形成することができる、アキラルまたはキラルなあらゆる化合物を意味する。この反応を実施するために使用される配位子は、当業者が鈴木カップリング反応に関する有機化学の教科書に基づいて選択するであろう、あらゆる配位子である。配位子は、ＰＰｈ3、Ｐ（ｏＴｏｌ）3、Ｐ（ｏＴｏｌ）Ｐｈ2、Ｐ（ｐＴｏｌ）3、ＰｔＢｕ3、ＰｔＢｕ3*ＨＢＦ4、ＰＣｙ3、ＰＣｙ3*ＨＢＦ4、Ｐ（ＯｉＰｒ）3、ＤＰＥ−Ｐｈｏｓ、ｄｐｐｆ、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｐ、ｄｃｐｐ、ｄｐｐｂ、Ｐ（Ｆｕｒｙｌ）3、ＣＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ、ＤａｖｅＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓ、およびＸａｎｔｐｈｏｓの群から選択される、１つ以上の配位子であり得る。配位子は、約２ｍｏｌ％から約１０ｍｏｌ％の範囲で存在することができる。好ましくは、配位子は、約５ｍｏｌ％の量で存在する。
【００２５】
スキーム３に記載した通りの反応を実施するために使用される塩基は、当業者が鈴木カップリング反応に関する有機化学の教科書に基づいて選択するであろう、あらゆる塩基である。塩基は、例えば、炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）、炭酸タリウム（Ｉ）（Ｔｌ2ＣＯ3）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ3）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、リン酸ナトリウム（Ｎａ3ＰＯ4）、リン酸カリウム塩（Ｋ3ＰＯ4）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）2）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、カリウムメトキシド（ＫＯＭｅ）、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）、カリウムエトキシド（ＫＯＥｔ）、タリウムエトキシド（ＴｌＯＥｔ）、ナトリウムフェノキシド（ＮａＯＰｈ）、トリメチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、フッ化カリウム（ＫＦ）、およびフッ化セシウム（ＣｓＦ）、またはそれらの混合物であり得る。この方法における好ましい塩基は、ＫＦ、Ｋ3ＰＯ4、ＮａＯＨ、およびＫＨＣＯ3から選択される１種以上の塩基である。最も好ましくは、この反応は、ＫＦの存在下で実施される。
【００２６】
スキーム３に記載した反応は、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、アセトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ブチル−２−ピロリドン、炭酸ジメチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔブチル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、アニソール、ピリジン、トリエチルアミン、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、およびブタノン、またはそれらの混合物から選択される溶媒中で実施することができる。この方法における好ましい溶媒は、１，４−ジオキサン、水、ジメトキシエタン、ｎ−ブチル−２−ピロリドン、およびブタノンから選択される１種以上の溶媒である。最も好ましくは、溶媒は、１，４−ジオキサンと水との混合物である。前記混合物の比（体積−対−体積）は、２０：１〜１：２０の範囲内であり得、好ましくは、この比は、水に対して過剰量の１，４ジオキサンが存在するような比であり、例えば、この比は、２０：１〜５：１の範囲内であり、好ましくは、この比は、１５：１〜１０：１である。
【００２７】
スキーム３に記載した通りの反応は、溶媒が１，４−ジオキサンと水との（例えば１５：１〜１０：１の比の）混合物であり、塩基がフッ化カリウム（ＫＦ）であり、パラジウム触媒が［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）であり、ボロン酸が（Ｄ８）である場合に、好都合に実施される。好ましくは、この反応は、８０〜１８０℃、より好ましくは１００〜１２０℃の温度で実施される。最も好ましくは、この反応は、１１０℃で実施される。反応が非常に効率的であり、収率が向上し、副産物の産生が低下するので、それらの条件下で反応を実施することが、特に好都合である。
【００２８】
実質的に純粋な化合物（Ｄ９）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、図１に示した通りの９．３４°、１３．１９°、１４．６７°、１６．３５°、１７．１８°、１７．８２°、１８．７１°、２１．９５°、２３．８９°、２４．９７°、２５．８４°（２θ度、銅Ｋα１）から選択される回折角で最大を有する、１つ以上、好ましくは少なくとも２つ〜５つ、より好ましくはすべての回折ピークを呈する。より好ましくは、化合物（Ｄ９）のＸＲＰＤは、９．３４°、１４．６７°、１７．１８°、２１．９５°、２３．８９°、２５．８４°（２θ度、銅Ｋα１）から選択される回折角で最大を有する、１つ以上、好ましくは２つ〜４つ、より好ましくはすべての回折ピークを呈する。ＸＲＰＤ最大値（度）は、一般に、所与の値の±０．３°、より好ましくは±０．２°、最も好ましくは±０．１°を意味する。
【００２９】
用語「実質的に純粋な」は、本明細書に記載した通りの、化合物、またはその塩、または共結晶の、ある結晶形の８０％超が、存在するまたは単離される、好ましくは、本明細書に記載した、結晶形の１つの少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％が、存在するまたは単離されることを意味する。
【００３０】
立体異性体分離および化合物（Ｄ１０）の調製
本開示のさらに別の態様は、反応スキーム４に記載した通りに式（Ｄ１０）の化合物を調製するための方法であって、式（Ｄ９）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を、酸を含む溶媒中で反応させて、式（Ｄ１４）の化合物、またはその塩、共結晶、または溶媒和物と、本明細書に記載した通りの式（Ｄ１０）の化合物との混合物を得るステップを含む方法に関する。本明細書におよびスキーム４に記載した通りの式（Ｄ１０）の化合物は、２つの化合物：イミダゾピロリジノン誘導体と酸との混合物である。式（Ｄ１０）の化合物は、塩、錯体、水和物、溶媒和物、多形体、共結晶、またはそれらの混合物の形態であり得る。好ましくは、式（Ｄ１０）の化合物は、共結晶の形態である。
【００３１】
本開示のさらに別の態様は、本明細書に記載した通りの式（Ｄ１０）の化合物を調製するための方法であって、式（Ｄ９）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を、酸を含む溶媒に溶解して、式（Ｄ１４）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物と、本明細書に記載した通りの式（Ｄ１０）の化合物との混合物を得るステップを含む方法に関する。分離中、立体異性体の一方は、本明細書に記載した通りの化合物形態（Ｄ１０）で、溶液から沈殿するのに対して、第２の立体異性体は、溶液中にとどまる。
【００３２】
スキーム４に記載した通りの方法は、Ｌ−リンゴ酸、乳酸、酒石酸、およびマロン酸から選択される１種以上の酸を用いて実施されることが好ましい。より好ましくは、酸は、Ｌ−リンゴ酸である。Ｌ−リンゴ酸は、Ｌ−（−）−リンゴ酸、（Ｓ）−（−）−２−ヒドロキシコハク酸、またはＬ−ヒドロキシブタン二酸とも称される。スキーム４に記載した通りの分離は、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、および酢酸プロピルから選択される１種以上の溶媒中で実施されることが好ましい。より好ましくは、溶媒は、酢酸エチルである。
【００３３】
下のスキームに記載した通りの立体異性体（Ｄ１４）と（Ｄ１０）との分離は、非常に効率的であり、本明細書に記載した通りの式（Ｄ１０）の化合物の収率を向上させ、合成の全費用を改善する。
【化５】
2019535742.tif 000007
【００３４】
用語「立体異性体」は、少なくとも１つの不斉炭素を有する単一の有機分子の絶対配置の１つを意味する。また、本明細書で使用する場合、この用語は、本開示の所与の化合物について存在する可能性がある種々の立体異性配置のいずれかを指し、これには幾何異性体が含まれる。炭素原子のキラル中心に、置換基が付着することができることが理解されよう。したがって、本開示には、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体が含まれる。
【００３５】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合には、ラセミ混合物を称するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。その絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓ則（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ  ｓｙｓｔｅｍ）に従って特定される。化合物が、純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。その絶対配置が不明である分離された化合物は、ナトリウムＤ線の波長での平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と称することができる。本明細書に記載した化合物のいくつかは、１つ以上の不斉中心または軸を含有し、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義することができる他の立体異性形を生じる可能性がある。本開示は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間混合物を含めた、すべてのこうした可能な異性体を含むことを意図している。
【００３６】
本明細書に記載した通りの式（Ｄ１０）の化合物の収率をさらに増大させるために、化合物（Ｄ１０）を調製するための方法は、（Ｄ１４）、またはその塩、共結晶、または溶媒和物を反応させて、式（Ｄ９）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を得る、さらなるステップを任意選択で含むことができる。式（Ｄ９）の化合物は、式（Ｄ１４）の化合物を、例えば、ギ酸、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、１−ヘキサノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、および水から選択される、１種以上の極性のプロトン性の溶媒に溶解させることによって得ることができる。好ましくは、溶媒は、メタノールである。この反応は、例えば、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ3）、および水酸化カリウム（ＫＯＨ）から選択される塩基の存在下で実施することができる。好ましくは、塩基は、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）である。好ましくは、この反応は、５０〜８０℃、より好ましくは５５〜７５℃の温度で実施される。最も好ましくは、この反応は、約６５℃で実施される。それが非常に効率的であり、収率が向上し、副産物の産生が低下するので、それらの条件下で反応を実施することが好都合である。
【００３７】
次いで、この新しく形成された式（Ｄ９）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を、酸の存在下で溶媒中で反応させて、上と同じ様式で、本明細書に記載した通りの化合物（Ｄ１０）と化合物（Ｄ１４）との混合物を得る。任意選択で、スキーム４に記載した通りの、化合物（Ｄ９）を介する化合物（Ｄ１４）の化合物（Ｄ１０）への変換は、１回以上繰り返すことができ、好ましくは、この変換は、少なくとも１回繰り返される。
【００３８】
本開示のさらに別の態様は、酸がＬ−リンゴ酸、乳酸、酒石酸、およびマロン酸から選択される化合物（Ｄ１０）に関する。好ましくは、酸はＬ−リンゴ酸である。本開示の別の態様は、酸がＬ−リンゴ酸、乳酸、酒石酸、およびマロン酸から選択される、スキーム４に示した通りの方法によって得られるまたは得ることが可能である化合物（Ｄ１０）に関する。好ましくは、酸は、Ｌ−リンゴ酸である。
【００３９】
好ましくは、Ｄ１０の化合物は、結晶性材料として得られる。式（Ｄ１０）の化合物（Ｌ−リンゴ酸）の実質的に純粋な結晶性材料のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、図２にも示した通りの９．４９°、１０．６４°、１４．２３°、１６．２３°、１７．１６°、１７．４５°、１９．７５°、２０．１８°、２１．０２°、２１．４２°、２１．９７°、２２．３９°、２２．９１°、２３．９８°、２４．１５°、２４．８０°、２５．０４°、２５．８５°、２６．１１°、２７．２１°、２８．１８°（２θ度、銅Ｋα１）から選択される回折角で最大を有する、１つ以上、好ましくは少なくとも２つ〜４つ、より好ましくはすべての回折ピークを呈する。最も好ましくは、式（Ｄ１０）の化合物（Ｌ−リンゴ酸）のＸＲＰＤは、９．４９°、１４．２３°、１６．２３°、１７．１６°、２１．０２°、２１．４２°、２２．３９°、２４．８０°、２５．０４°、２７．２１°（２θ度、銅Ｋα１）から選択される回折角で最大を有する、１つ以上、好ましくは少なくとも２つ〜４つ、より好ましくはすべての回折ピークを呈する。ＸＲＰＤ最大値（度）は、一般に、所与の値の±０．３°以内、より好ましくは±０．２°以内、最も好ましくは±０．１°以内を意味する。
【００４０】
化合物（Ｄ１０）（Ｌ−リンゴ酸）はまた、１８８±１℃の融点（ｍｐ）（オンセット、ＤＳＣによる）を呈する。
【００４１】
用語「共結晶」は、２つ以上の分子性物質が、単位格子に組み込まれ、かつ両方またはすべての分子性成分が、室温および室内圧力で固体であり、それぞれが、構造、融点、および融解熱などの特有の物理的特性を含有する、結晶体を意味する。共結晶は、通常、同じ結晶格子内の２つ以上の分子から構成される結晶性材料である固体である。共結晶は、結晶格子内の中性のゲスト化合物（配座異性体とも称される）と共に有効活性成分（ＡＰＩ）から構成される可能性もある。ＡＰＩと共結晶形成体が、中性の状態である場合、これらは、非イオン性の相互作用、水素結合（これらの部分の一方の水素結合ドナーと他方の水素結合アクセプターとの間に非共有結合が形成される）、π−スタッキング、ゲスト−ホスト複合体形成、およびファンデルワールス相互作用を介して共に構成または結合されることが可能である。医薬組成物の種々の性質は、ＡＰＩの固体状態の核生成または沈殿の開始に影響を与える可能性がある。こうした性質には、賦形剤のアイデンティティまたは量、および組成物中の医薬化合物のアイデンティティまたは量が含まれる。他の性質には、塩または緩衝化合物などの、他の希釈剤または担体の量が含まれ得る。医薬化合物それ自体は、多形が可能であるならば、様々な異なる形態でスクリーニングすることができる。さらに、様々な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、および他の形態のＡＰＩを、本開示に従ってスクリーニングすることができる。一般的に言えば、ＡＰＩは、典型的には、過飽和溶液として、好ましくは水を基剤とする媒体中に存在することが可能である。ＡＰＩは、遊離の酸、または遊離の塩基、または共結晶、または塩、または溶媒和物、または水和物もしくはその脱水和物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）であり得る。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物、またはその水和物を含めた溶媒和物、またはその共結晶の形成
本開示の別の態様は、スキーム５に記載した通りに、式（Ｉ）の化合物、またはその水和物を含めた溶媒和物、またはその共結晶を調製するための、本明細書に記載した通りの式（Ｄ１０）の化合物の使用に関する。
【化６】
2019535742.tif 000008
【００４３】
スキーム５に記載した通りに、中間体（Ｄ１１）、またはその塩、またはその溶媒和物、またはその共結晶を形成するための反応は、例えば、アルコールの存在下で、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および水から選択された溶媒中で実施することができる。好ましくは、この反応は、エタノールの存在下で、エタノール、酢酸エチル、および水中で実施される。中間体（Ｄ１１）、またはその塩、またはその溶媒和物、またはその共結晶を形成するための反応は、好ましくは、３０〜７０℃の温度で、より好ましくは４０〜６０℃の温度で、最も好ましくは、５０℃の温度で実施される。
【００４４】
次いで、中間体（Ｄ１１）、またはその塩、またはその溶媒和物、またはその共結晶を、スキーム５に記載した通りに、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、またはその共結晶に変換する。この反応は、例えば、水、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびｎ−ブタノール、またはそれらの混合物から選択される溶媒中で実施されることが好ましい。より好ましくは、この反応は、水およびアセトン、またはそれらの混合物中で実施される。式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な結晶形で、選択的に得られる。
【００４５】
本開示の別の態様は、式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋な結晶形の形成を提供する。式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋な結晶形は、式（Ｉ）の化合物の自然発生的結晶化によって得ることができる。本開示はまた、結晶化を促進するために、種、すなわち、上に記載した通りの自然発生的結晶化によって得られた式（Ｉ）の化合物の少量の結晶形（１重量％以下、シーディングと称される）を、例えば懸濁液、溶液、混合物、または分散系に添加することによる、式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋な結晶形の形成に関する。シーディングのために有用に用いられる温度は、２０〜４０℃の範囲、より好ましくは２５℃の温度である。本明細書で使用する場合、用語「種」は、結晶性の式（Ｉ）の化合物の１つ以上の結晶を記載するための名詞として使用することができる。用語「種」はまた、前記結晶性の式（Ｉ）の化合物の１つ以上の結晶を、環境（限定はされないが、例えば、溶液、混合物、懸濁液、または分散系が含まれる）に導入し、それによって、結晶性の式（Ｉ）の化合物の、より多い結晶の形成をもたらす行為を記載するための動詞としても使用することができる。
【００４６】
本開示の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその水和物を含めた溶媒和物、またはその共結晶を調製するための方法であって、スキーム２に記載した通りに、式（Ｄ７）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を調製するステップと、得られた式（Ｄ７）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を、スキーム３に記載した通りに化合物（Ｄ８）と反応させて、式（Ｄ９）の化合物、またはその塩、またはその共結晶を得るステップとを含む方法に関する。次いで、本明細書に定義したおよびスキーム４に記載した通りの式（Ｄ１０）の化合物を調製し、最後に、スキーム５に記載した通りに、本明細書に定義した式（Ｄ１０）の化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物、またはその水和物を含めた溶媒和物、またはその共結晶を得る。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、その水和物形態（これは、本明細書では（Ｄ１２）と称される）で調製される。
【００４７】
略語
Ａｃ    アセチル
ａｃａｃ    アセチルアセトン
Ａｍｐｈｏｓ    ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）
ＡＯＰ    ヘキサフルオロリン酸７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ＡＰＩ    有効活性成分
ＢＥＰ    テトラフルオロホウ酸２−ブロモ−１−エチル−ピリジニウム
ＢＩＮＡＰ    （１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
ＢＯＰ    ヘキサフルオロリン酸トリ（ジメチルアミノ）ベンゾトリアゾール−１−イルオキシホスホニウム
ＢＴＦＦＨ    ヘキサフルオロリン酸ビス（テトラメチレン）フルオロホルムアミジニウム
ＣＤＩ    Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＣＭＤＴ    ２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン
ｃｏｄ    シクロ−１，５−オクタジエン
ｃｙ    シクロヘキシル
ｄｂａ    １，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン
ＤＣＣ    Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ｄｃｐｐ    １，３−ビス（ジシクロヘキシルホスファニル）プロパン
ＤＩＰＡ    ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡｃ    ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＴＭＭ    塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム
Ｄｐｐｂ    １，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン
ｄｐｐｅ    １，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン
ｄｐｐｆ    １，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン
ｄｐｐｐ    １，３−ビス（ジフェニルホスファニル）プロパン
ＥＤＣ    Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｑ．    当量
Ｅｔ3Ｎ    トリエチルアミン
ＥｔＯＮａ／ＥｔＯＫ    ナトリウムエトキシド／カリウムエトキシド
ｇ    グラム
Ｇｈｏｓｅｚ試薬    １−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン
ｈ    時間
ＨＡＴＵ    ヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム
ＨＢＴＵ    ヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム
ＨＤＭ２    ヒト二重微小染色体２
ＨＯＢｔ    ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＣＦ    イソブチルカルボノクロリダート（ｉｓｏｂｕｔｙｌ  ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）
Ｋ2ＣＯ3  ／  Ｎａ2ＣＯ3  炭酸カリウム／炭酸ナトリウム
Ｋ3ＰＯ4 ／  Ｎａ3ＰＯ4  リン酸三カリウム／リン酸三ナトリウム
ＫＦ    フッ化カリウム
ＫＨＣＯ3  ／  ＮａＨＣＯ3    炭酸水素カリウム／炭酸水素ナトリウム
ＬＤＡ    リチウムジイソプロピルアミン
ＬｉＨＭＤＳ    リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭＤＭ２    マウス二重微小染色体２
ＭｅＯＮａ    ナトリウムメトキシド
ｍｇ  ／  ｍＬ    ミリグラム／ミリリットル
ｍｏｌ    モル
Ｍｓ2Ｏ    メタンスルホン酸無水物
ＮａＨＭＤＳ    ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＯＨ    水酸化ナトリウム
ｎ−ＢｕＬｉ    ｎ−ブチルリチウム
ＮＭＭ    Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ    核磁気共鳴分光法
Ｐｄ（ＯＡｃ）2    酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ／Ｃ    炭素担持パラジウム
Ｐｄ2（ｄｂａ）3    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｉｐｐｆ）Ｃｌ2    二塩化１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセンパラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2    二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム
Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ2    ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ2    ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ    二塩化［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）
ＰＥＰＰＳＩ    ピリジンによって促進されるプレ触媒調製、安定化、および開始
Ｐｈｏｓ    ホスフィン
ＰＯＢｒ3    臭化ホスホリル
ＰＯＣｌ3    塩化ホスホリル
ＰｙＢＯＰ    ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム
Ｔ℃    セルシウス度での温度
Ｔ３Ｐ    ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド
ＴＡＤ    トランス活性化ドメイン
ｔＢｕＯＫ    カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ｔＢｕＯＮａ  ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＦＦＨ    ヘキサフルオロリン酸フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
【実施例】
【００４８】
以下の実施例は、本開示の実例に過ぎず、決して本開示の範囲を限定するとみなされるべきではない。なぜなら、これらの実施例および他のその等価物が、本開示、および添付の特許請求の範囲に照らし合わせて、当業者に明らかになるであろうからである。
【００４９】
合成
一般に、本開示による化合物は、本明細書に示したスキーム１〜５に記載した経路によって合成することができる。
【００５０】
当業者は、上に詳述した一般合成経路が、出発材料を必要に応じて変換するための一般的な反応を示すことを理解するであろう。具体的な反応が提供されない場合、当業者には、こうした反応が当業者に周知であり、かつ適切な条件が当業者の共通の一般的知識の範囲内であると考えられることがわかるであろう。出発材料は、市販品として入手可能な化合物または公知の化合物であり、有機化学技術分野において記載されている手順から調製することができる。
【００５１】
遊離形態の本明細書に記載した通りの化合物は、当業者によって理解されている従来の様式で、塩の形態に変換することができ、逆もまた行うことができる。遊離または塩の形態の化合物は、結晶化のために使用される溶媒を含有する水和物または溶媒和物の形態で得ることができる。本明細書に記載した化合物は、反応混合物から回収し、従来の様式で精製することができる。立体異性体などの異性体は、従来の様式で、例えば、相応に不斉置換された、例えば光学活性な出発材料からの分別晶析または不斉合成によって得ることができる。沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、およびクロマトグラフィーなどの従来の技術を使用して、適切な場合には、好ましい実施態様の種々の出発材料、中間体、および化合物を、単離および精製することができる。他に記述がない限り、塩は、公知の塩形成手順によって、化合物から調製することができる。
【００５２】
本明細書に記載した化合物は、例えば、下におよび実施例に記載する反応および技術を使用して調製することができる。これらの反応は、用いられる試薬および材料に適した、また、行われる変換に適した溶媒中で実施することができる。分子上に存在する官能性が、提案される変換と一致するべきであることが、有機合成の分野の技術者によって理解されるであろう。これは、本開示の所望の化合物を得るために、時として、合成ステップの順序を変更する、またはある特定のプロセススキームを別のものに対して選択する判断を必要とするであろう。
【００５３】
これらの反応は、出発材料が高収率および高純度で反応する可能性があるかどうかを獲得するために、最初に小規模で実行し、その後、拡大縮小可能であることが、当業者によって理解されるであろう。「シーディング」の技術を使用して、こうした小規模反応中に得られた自然に結晶化した所望の化合物を、最新の反応を向上させるために使用した。本明細書では、以下、必要な場合、所望の生成物の自然発生的結晶化をより速く発生させるために、およそ１重量％以下の種結晶を、反応混合物に添加した。
【００５４】
測定方法
−  プロトンＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００  ＮＭＲ装置を使用して実施した。
−  ＸＲＰＤは、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｘ−ｐｅｒｔ  Ｐｒｏおよび／またはＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ａｄｖａｎｃｅｄ装置を使用して測定した。測定のために使用される試料の量は、２０〜２００ｍｇであった。使用された試料調製技術は、スターラーオイル（ｓｔｉｒｒｅｒ  ｏｉｌ）で広げられたカプトン（ｋａｐｔｏｎ）箔であり、試料は、透過法用試料ホルダー：内側部分の使い捨てのホルダーシステムと外側部分の金属リングを使用して固定した。測定条件は、次の通りであった：０．３ｓｅｋ／ステップの振動、測定時間：ステップあたりの時間  ０．０１７、電圧  ｋＶ４０／ｍＶ４０。使用した波長は、銅Ｋα１放射線であった。較正のために使用した化合物は、コランダム［α−Ａｌ2Ｏ3］であった。測定上の誤差は、±０．２シータである。
【００５５】
特定の結晶形の異なる試料が、同じ主要なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有することとなるが、小さいピークに関する粉末パターンの相違が存在する可能性があることに留意するべきである。
−  融点は、セラミックＦＲＳ５センサーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ８２１ｅ装置を使用して測定した。パージガスは、Ｎ2であった；４０μｌ金メッキるつぼ（高圧）。測定の条件：加熱速度  ４．０Ｋ／分。
【００５６】
実施例１：環化ステップ（Ｄ５→Ｄ６→Ｄ７）
プロセスステップＤ５→Ｄ６
化合物Ｄ５（６０ｇ）、ＮａＯＨ固体（５．３ｇ、１．２当量）を、水１８０ｇおよびエタノール３７０ｇに入れた懸濁液を、還流まで加熱し、２時間よりも長く撹拌した。Ｄ６への変換後、この反応混合物に、還流で、１時間かけて、３．１重量％  ＨＢｒ水溶液（３８５ｇ、１．３５当量）を、ゆっくりと添加した。得られた懸濁液を、還流で、さらに０．５時間撹拌し、６時間かけて２５℃に冷却し、２５℃で８時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、エタノールの５０％溶液で洗浄し、６０℃の真空中で乾燥させて、白色固体として、Ｄ６の化合物を与えた（５４．１ｇ、収率９５％、１Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：図３参照）。
【００５７】
プロセスステップＤ６→Ｄ７
８４０ｇテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に化合物Ｄ６（７０ｇ）を含有する懸濁液を、３５〜４５℃まで加熱した。次いで、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．２当量、２６．５ｇ）を、何度かに分けて添加した。次いで、この混合物を、６０〜７０℃まで加熱し、１時間よりも長く撹拌した。活性な中間体への変換後、反応混合物を、５５〜６０℃に冷却し、続いて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドをＴＨＦ（０．１当量）に入れた６％溶液をゆっくりと添加した。この混合物を、再び６０〜７０℃まで加熱し、化合物Ｄ６と中間体の合計が３％未満となるまで、２時間よりも長く撹拌した。次いで、反応混合物を、２５℃に冷却し、水（０．５当量、１．２ｇ）の添加によってクエンチした。２５０〜３００ｍｂａｒの圧力でのかつ７０℃の真空中での蒸留によって、溶媒をエタノールと交換した。次いで、この蒸留残渣に、６０〜７０℃で、水を添加した。添加後、この混合物を、６０〜７０℃で１時間、さらに撹拌し、３時間の時間をかけて２５℃に冷却し、最後に、もう２時間、２５℃で再び撹拌した。反応混合物を、濾過し、エタノールの５０％溶液で洗浄し、８５℃の真空中で乾燥させて、白色固体として、化合物Ｄ７を与えた（６５．７ｇ、収率９７％、１Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：図４参照）。
【００５８】
実施例２：カップリングステップ（Ｄ７→Ｄ９）
ボロン酸Ｄ８（１０．４０ｇ、１．３７５当量）とフッ化カリウム（ＫＦ、９．３７ｇ、４当量）を７７ｍＬの水に入れた懸濁液を、透明な溶液を得るために、３５℃まで温めた。反応器に、アルゴン下で、臭化物（Ｂｒｏｍｉｄｅ）Ｄ７（２０．００ｇ、１．００当量）、１２ｍＬの水、および１４０ｍＬの１，４−ジオキサンを装入した。この混合物を還流させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．４７５ｇ、０．０５当量）を添加した。７５分以内にＤ８／ＫＦの水溶液を添加し、反応をＨＰＬＣによってモニタリングした。３００〜４００ｍｂａｒでの蒸留によって、１，４−ジオキサンを除去した。蒸留中、１５０ｍＬの水を添加し、次いで、２５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、二相性の混合物を得た。相を分離し、有機層を１００ｍＬの半濃縮（ｈａｌｆ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ）ブラインで抽出した。蒸留によって酢酸エチルを除去した。得られた茶色の懸濁液に、２００ｍＬのエタノールを添加した。１００ｍＬエタノールの添加によって体積を一定に保ちながら、蒸留によって溶媒を除去した。溶媒切り替えの完了後、この混合物を、６０分以内に０℃に冷却した。先の反応から得られた種結晶を添加した。この混合物を、０℃で６０分間撹拌し、生成物を、濾過によって収集した。生成物を、５５℃の真空中で乾燥させて、式Ｄ９の化合物を得た（収率約７５％、１Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ：図５参照）。
【００５９】
実施例３：立体異性体分離−（Ｄ９→Ｄ１０＋Ｄ１４）および（Ｄ１４→Ｄ９→Ｄ１０＋Ｄ１４）
Ｌ−リンゴ酸（７．１０ｇ、１当量）を１００ｍＬ酢酸エチルに入れた溶液を、７０℃で調製し、その後の使用まで５０℃で保管した。反応器に、化合物Ｄ９（３０．００ｇ、１．００当量）および１０００ｍＬの酢酸エチルを装入した。１０．００ｇの水を添加し、この混合物を、還流で撹拌した。残りの残基を、濾過によって除去した。この反応器に、化合物Ｄ９の酢酸エチル溶液と、Ｌ−リンゴ酸の溶液を装入した。次いで、共沸蒸留によって、水を除去した。蒸留中、体積を一定に保った。蒸留が終わるまでに、この混合物を２０℃に冷却した。結晶が形成されなかった場合、選択肢として、先の反応から得られた種結晶を添加することができる。反応器の壁からのクラスト（ｃｒｕｓｔ）を除去するために、混合物を、還流まで加熱し、次いで、２０℃に冷却した。生成物、Ｄ１０（Ｌ−リンゴ酸）を、濾過によって収集し、５０℃の真空中で乾燥させた（収率４２％．１Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ：図６参照）。
【００６０】
この反応器に、母液を装入し、蒸留によって溶媒を除去した。有機層を水で抽出した。溶媒を、エタノールに切り替え、必要であれば、先の反応から得られた化合物Ｄ１４の種結晶を添加した。この混合物を５℃に冷却した。化合物Ｄ１４を、濾過によって収集し、５０℃の真空中で乾燥させて、化合物Ｄ１４を得た（収率４７％、１Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ：図７参照）。
【００６１】
次いで、化合物Ｄ１４（４０．００ｇ、１．００当量）を８００ｍＬのメタノールに入れた溶液を、６５℃で１５分間撹拌し、続いて、ＮａＨＣＯ3の２．５％水溶液（４４．５ｇ、０．２当量）を添加した。反応混合物を、６５℃で２４時間撹拌し、化合物Ｄ９のラセミ化または形成を、ＨＰＬＣによってモニタリングした。次いで、反応混合物を２２℃に冷却し、硫酸（３．３８ｇ、０．１０９５当量）で中和した。この混合物を、Ｃａｐフィルターで濾過し、溶媒を除去した。エタノールを添加し、この混合物を０℃に冷却し、２時間撹拌した。生成物を、濾過によって収集し、エタノールで２回洗浄し、５０℃の真空中で乾燥させて、上に記載した手順に従って化合物Ｄ１０（Ｌ−リンゴ酸）を生成するために最後に使用した。
【００６２】
実施例４：水和物形成（Ｄ１０→Ｄ１２）
反応器に、１．５ｇの化合物Ｄ１０（Ｌ−リンゴ酸）を装入し、この固体を、アセトン（８．８ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、２５℃で濾過し、フィルターをアセトン（２．５ｍＬ）で洗浄した。次いで、１時間以内に、この溶液に、水（１２．５ｍＬ）を２５℃で添加した。得られた混合物に、水和物Ｄ１２の２ｍｇの種結晶を添加した。次いで、１時間以内に、反応混合物に、より多くの水（２６．３ｍＬ）を添加し、反応物を、２５℃で４時間撹拌した。得られた懸濁液を、濾過を介して単離し、濾過ケークを、２５℃で２×７．５ｍＬの水で洗浄した。最後に、生成物を、３５℃かつ３５ｍｂａｒの真空中で約１５時間乾燥させて、水和化合物Ｄ１２（１．４ｇ）を与えた。
【００６３】
実施例５：エタノール溶媒和物形成（Ｄ１０→Ｄ１１）
反応器に、化合物Ｄ１０（Ｌ−リンゴ酸）（１５．０ｇ、１．００当量）、酢酸エチル（３００ｍＬ）、および水（７５ｍＬ）を装入した。この懸濁液を、５０℃に加熱し、透明な二相性の溶液が得られるまで撹拌した。次いで、反応混合物を、２５℃に冷却して、有機／水性の層を分離し、水性の層を除去した。水（７５ｍＬ）を添加し、この混合物を濾過し、これらのステップを２回繰り返した。最後に、透明な溶液を得るために、有機層を濾過した。蒸留によって溶媒を除去し、エタノールによって置き換えた。溶媒を除去して最終体積（７５ｍＬ）とし、この混合物を、５℃に冷却し、さらに撹拌した。この生成物を、濾過によって収集し、５０℃の真空中で乾燥させて、９０％の収率で、エタノール付加物（エタノール溶媒）として化合物Ｄ１１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．５３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．０６（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）１．３４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）３．３７−３．５３（ｍ，５Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）４．０５−４．１８（ｍ，１Ｈ）４．３４（ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝２．７６．１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）．
【図１】
2019535742.tif 000018
【図２】
2019535742.tif 000019
【図３】
2019535742.tif 000020
【図４】
2019535742.tif 000021
【図５】
2019535742.tif 000022
【図６】
2019535742.tif 000023
【図７】
2019535742.tif 000024
【手続補正書】
【提出日】平成30年9月21日(2018.9.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｄ７）
【化１】
2019535742.tif 000025
の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を調製するための方法であって、塩基およびカップリング剤の存在下で溶媒中で、式（Ｄ６）
【化２】
2019535742.tif 000026
の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を反応させるステップを含み、前記カップリング剤が、ＣＤＩ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、ＩＢＣＦ、ＰＯＢｒ３、ＰＯＣｌ３、Ｔ３Ｐ、ＣＤＭＴ、ＰｙＢＯＰ、ＤＣＣ、ＴＦＦＨ、ＢＴＦＦＨ、ＢＥＰ、ＢＯＰ、ＡＯＰ、Ｇｈｏｓｅｚ試薬、およびＤＭＴＭＭから選択される１種以上のカップリング剤であり、好ましくは前記カップリング剤がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである方法。
【請求項２】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、およびエタノールから選択される１種以上の極性溶媒であり、好ましくは前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基が、ｔＢｕＯＫ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＭｅＯＮａ、ＥｔＯＮａ、ｔＢｕＯＮａ、ｎＢｕＬｉ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＭ、ＤＭＡＰ、ＫＯＭｅ、ＫＯＥｔ、およびＥｔ３Ｎから選択される１種以上の塩基であり、好ましくは前記塩基がｔＢｕＯＫである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒がＴＨＦであり、前記塩基がｔＢｕＯＫであり、前記カップリング剤がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｄ９）
【化３】
2019535742.tif 000027
の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を調製するための方法であって、式（Ｄ７）
【化４】
2019535742.tif 000028
の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を、式（Ｄ８）
【化５】
2019535742.tif 000029
のボロン酸と、金属触媒、塩基、および任意選択で配位子の存在下で溶媒中で反応させるステップであって、（Ｄ８）の溶液が（Ｄ７）の溶液に、２〜８時間の時間をかけて添加されるステップを含む方法。
【請求項６】
前記塩基が、ＫＦ、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、およびＫＨＣＯ３から選択される１種以上の塩基であり、好ましくは前記塩基がＫＦである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記パラジウム触媒が、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２）、二塩化１，１’−ビス（ジ−イソプロピルホスフィノ）フェロセンパラジウム（Ｐｄ（ｄｉｐｐｆ）Ｃｌ２）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）から選択され、好ましくは前記触媒が［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）である、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒が、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｎ−ブチルピロリドン、および２−ブタノン、またはそれらの混合物から選択される１種以上であり、好ましくは前記溶媒が１，４−ジオキサンと水の混合物である、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒が水と１，４−ジオキサンの混合物であり、前記塩基がＫＦであり、前記金属触媒がＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２であり、前記ボロン酸が、８０℃を超える温度の、好ましくは８０〜１８０℃の温度の、最も好ましくは１１０℃の温度の（Ｄ８）である、請求項５〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｄ１０）
【化６】
2019535742.tif 000030
の化合物であって、前記酸が、Ｌ−リンゴ酸、乳酸、酒石酸、およびマロン酸から選択され、好ましくは前記酸がＬ−リンゴ酸である化合物。
【請求項１１】
前記式（Ｄ１０）の化合物の結晶性材料が、９．４９°、１４．２３°、１６．２３°、１７．１６°、２１．０２°、２１．４２°、２２．３９°、２４．８０°、２５．０４°、２７．２１°（２θ度）から選択される回折角で有する１つ以上のＸ線粉末回折ピークを呈する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｄ１０）
【化７】
2019535742.tif 000031
の化合物を調製するための方法であって、
（ｉ）式（Ｄ９）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を、溶媒中で、酸と反応させて、式（Ｄ１４）
【化８】
2019535742.tif 000032
の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物と、式（Ｄ１０）の化合物との混合物を得るステップを含み；
（ｉｉ）塩基の存在下で溶媒中で、（Ｄ１４）、またはその塩、またはその溶媒和物を反応させて、式（Ｄ９）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を得るさらなるステップと；
（ｉｉｉ）酸の存在下で溶媒中で、式（Ｄ９）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を反応させて、化合物（Ｄ１０）を得るさらなるステップと
を任意選択で含み、
（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のステップを任意選択で少なくとも１回繰り返す方法。
【請求項１３】
前記酸が、Ｌ−リンゴ酸、乳酸、酒石酸、およびマロン酸から選択され、好ましくは前記酸がＬ−リンゴ酸である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の方法によって得られる式（Ｄ１０）の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物、またはその水和物を含めた溶媒和物、またはその共結晶を調製するための、請求項１０または１１または１４によって定義された通りの式（Ｄ１０）の化合物の使用。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物、またはその水和物を含めた溶媒和物、または共結晶を調製するための方法であって：
ｉ．請求項１〜４のいずれか一項に従って、式（Ｄ７）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を調製するステップと、
ｉｉ．請求項５〜９のいずれか一項に従って、式（Ｄ９）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を調製するステップと、
ｉｉｉ．請求項１２または１３に従って、式（Ｄ１０）の化合物を調製するステップと、
ｉｖ．式（Ｄ１０）の前記化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物、またはその水和物を含めた溶媒和物、またはその共結晶を得るステップと
を含む方法。
【国際調査報告】
2019535742.tif 000033
2019535742.tif 000034