(57)【要約】処置または予防の必要のある対象に対する、有効量のグリブリドなどのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤、および、任意選択での第２の治療的に活性な剤の共投与による、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）の投与に関連する有害転帰、脳浮腫に関連する副作用、放射線療法に関連する脳浮腫、または片頭痛を処置または予防する方法。ｔＰＡに関連する有害転帰は、脳出血、脳浮腫、身体障害、または死亡を含む。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、放射線療法の前、放射線療法の最中、放射線療法の後、またはそれらの組み合わせにおいてなされる。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、脳腫瘍の外科的切除、ＣＡＲ−Ｔ療法、またはフタラビンの投与の前に投与される。代替的にまたはさらに、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、脳浮腫に関連する副作用の発生前に投与される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）の投与に関連する１以上の有害転帰を処置または予防する方法であって、ｔＰＡ投与の必要を有する対象に有効量のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が、グリブリド、４−トランス−ヒドロキシ−グリベンクラミド、３−シス−ヒドロキシグリベンクラミド、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、トラザミド、グリキドン、ＬＹ３９７３６４、ＬＹ３８９３８２、グリクラジド、グリメピリド、９−フェナントロール、フルフェナム酸、リルゾール、スペルミン、アデノシン、キニーネ、キニジン、ジフェニルアミン−２−カルボン酸、３’、５’−ジクロロジフェニルアミン−２−カルボン酸、５−ニトロ−２−（３−フェニルプロピル−アミノ）−安息香酸、ＭＰＢ−１０４、ＳＵＲ１と相互作用する代謝物、またはそれらの組み合わせの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤がグリブリドを含む、請求項１〜２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記有害転帰が、脳出血、脳浮腫、身体障害、または死亡の少なくとも１つを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ｔＰＡを必要とする対象が、７以下であるＡＳＰＥＣＴＳを有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が、約１時間〜約９６時間の間投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の少なくとも一部が、ｔＰＡ投与の前に投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の少なくとも一部が、ｔＰＡ投与と同時に投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の少なくとも一部が、ｔＰＡ投与の後に投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＳＵＲ１−ＴＭＰＲ４チャネル阻害剤が１以上の持続注入を介して投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が注射を介して投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が経皮パッチまたは経皮ゲルを介して投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が経口投与される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記量が約０．０５ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記投与が、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の血漿濃度を達成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記投与が、約３．０ｎｇ／ｍＬ〜約３０．０ｎｇ／ｍＬの定常状態のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の濃度を達成する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記投与が、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬの前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤のＣｍａｘを達成する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
患者の処置によって誘導される脳浮腫に関連する副作用を処置または予防する方法であって、前記患者に有効量のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が、グリブリド、４−トランス−ヒドロキシ−グリベンクラミド、３−シス−ヒドロキシグリベンクラミド、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、トラザミド、グリキドン、ＬＹ３９７３６４、ＬＹ３８９３８２、グリクラジド、グリメピリド、９−フェナントロール、フルフェナム酸、リルゾール、スペルミン、アデノシン、キニーネ、キニジン、ジフェニルアミン−２−カルボン酸、３’、５’−ジクロロジフェニルアミン−２−カルボン酸、５−ニトロ−２−（３−フェニルプロピル−アミノ）−安息香酸、ＭＰＢ−１０４、ＳＵＲ１と相互作用する代謝物、またはそれらの組み合わせの少なくとも１つを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤がグリブリドを含む、請求項１８〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記処置が、ＣＡＲ−Ｔ療法、脳腫瘍の外科的切除、またはそれらの組み合わせの少なくとも１つのコースである、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記処置がフルタラビンを含む治療薬の投与である、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の少なくとも一部が、前記脳浮腫に関連する副作用の発生前に投与される、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の少なくとも一部が、前記脳浮腫に関連する副作用の発生に続いて投与される、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が、約１時間〜約９６時間の間投与される、請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が１以上の持続注入を介して投与される、請求項１８〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が経皮パッチまたは経皮ゲルを介して投与される、請求項１８〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が注射を介して投与される、請求項１８〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が経口投与される、請求項１８〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記量が約０．０５ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日である、請求項１８〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記投与が、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の血漿濃度を達成する、請求項１８〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記投与が、約３．０ｎｇ／ｍＬ〜約３０．０ｎｇ／ｍＬの定常状態のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の濃度を達成する、請求項１８〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記投与が、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬの前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤のＣｍａｘを達成する、請求項１８〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
放射線療法に関連する脳浮腫を処置または予防する方法であって、放射線療法を受ける患者に有効量のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項３５】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が、グリブリド、４−トランス−ヒドロキシ−グリベンクラミド、３−シス−ヒドロキシグリベンクラミド、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、トラザミド、グリキドン、ＬＹ３９７３６４、ＬＹ３８９３８２、グリクラジド、グリメピリド、９−フェナントロール、フルフェナム酸、リルゾール、スペルミン、アデノシン、キニーネ、キニジン、ジフェニルアミン−２−カルボン酸、３’、５’−ジクロロジフェニルアミン−２−カルボン酸、５−ニトロ−２−（３−フェニルプロピル−アミノ）−安息香酸、ＭＰＢ−１０４、ＳＵＲ１と相互作用する代謝物、またはそれらの組み合わせの少なくとも１つを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤がグリブリドを含む、請求項３４〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記放射線療法が、脳腫瘍のガンマ線照射である、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記放射線療法が、サイバーナイフまたはガンマナイフの少なくとも１つを含む、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が、約１時間〜約９６時間の間投与される、請求項３４〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の少なくとも一部が、前記放射線療法の前に投与される、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の少なくとも一部が、前記放射線療法の最中に投与される、請求項３４〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の少なくとも一部が、前記放射線療法の後に投与される、請求項３４〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が１以上の持続注入を介して投与される、請求項３４〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が経皮パッチまたは経皮ゲルを介して投与される、請求項３４〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が注射を介して投与される、請求項３４〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が経口投与される、請求項３４〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記量が約０．０５ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日である、請求項３４〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記投与が、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の血漿濃度を達成する、請求項３４〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記投与が、約３．０ｎｇ／ｍＬ〜約３０．０ｎｇ／ｍＬの定常状態のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の濃度を達成する、請求項３４〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記投与が、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬの前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤のＣｍａｘを達成する、請求項３４〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の少なくとも第１の部分が、前記放射線療法の前に１以上の持続注入を介して投与され、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の少なくとも第２の部分が、前記放射線療法の後に経皮パッチまたは経口を介して投与される、３４〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
処置の必要のある患者における片頭痛を処置または予防する方法であって、前記患者に有効量のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項５３】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が、グリブリド、４−トランス−ヒドロキシ−グリベンクラミド、３−シス−ヒドロキシグリベンクラミド、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、トラザミド、グリキドン、ＬＹ３９７３６４、ＬＹ３８９３８２、グリクラジド、グリメピリド、９−フェナントロール、フルフェナム酸、リルゾール、スペルミン、アデノシン、キニーネ、キニジン、ジフェニルアミン−２−カルボン酸、３’、５’−ジクロロジフェニルアミン−２−カルボン酸、５−ニトロ−２−（３−フェニルプロピル−アミノ）−安息香酸、ＭＰＢ−１０４、ＳＵＲ１と相互作用する代謝物、またはそれらの組み合わせの少なくとも１つを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤がグリブリドを含む、請求項５２〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が、約１時間〜約９６時間の間投与される、請求項５２〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の少なくとも一部が、前記片頭痛の発症に続いて投与される、請求項５２〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の少なくとも一部が、前記片頭痛の発症前に投与される、請求項５２〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
第２の治療的に有効な剤を投与することをさらに含む、請求項５２〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記第２の治療的に有効な剤が、鎮痛剤、トリプタン、グルココルチコイド、抗鬱剤、抗発作薬、ボトックス、それらの組み合わせの少なくとも１つを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の少なくとも一部および前記第２の治療的に有効な剤の少なくとも一部が、前記片頭痛の発症前に投与される、請求項５８〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の少なくとも一部および前記第２の治療的に有効な剤の少なくとも一部が、前記片頭痛の発症に続いて投与される、請求項５８〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤と前記第２の治療的に有効な剤が約７５：２５〜約２５：７５の比率で投与される、請求項５８〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＳＵＲ１−ＴＭＰＲ４チャネル阻害剤が１以上の持続注入を介して投与される、請求項５２〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が注射を介して投与される、請求項５２〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が経皮パッチを介して投与される、請求項５２〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が経口または経鼻投与される、請求項５２〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記量が約０．０５ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日である、請求項５２〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記投与が、約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の血漿濃度を達成する、請求項５２〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記投与が、約３．０ｎｇ／ｍＬ〜約３０．０ｎｇ／ｍＬの定常状態のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の濃度を達成する、請求項５２〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記投与が、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬの前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤のＣｍａｘを達成する、請求項５２〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記片頭痛が慢性、亜慢性、もしくは急性の片頭痛、またはそれらの組み合わせである、請求項５２〜７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
前記片頭痛が月経性片頭痛であり、前記ＳＵＲ１−ＴＰＲＭ４チャネル阻害剤の少なくとも一部が、前記患者の月経周期の卵胞期の終わりまたは排卵期の始めに投与される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
請求項１〜７２のいずれか１項に記載の方法における使用のための、有効量のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項７４】
請求項１〜７２のいずれか１項に記載の方法における、有効量のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を含む医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）のもとで、２０１６年７月２９日出願の仮特許出願連続番号第６２／３６８，３８６号、２０１６年７月２９日出願の仮特許出願連続番号第６２／３６８，４１１号、２０１６年７月２９日出願の仮特許出願連続番号第６２／３６８，４２２号、２０１６年７月２９日出願の仮特許出願連続番号第６２／３６８，４３６号の出願日の権益を主張し、それらの開示は、参照によりその全ての内容が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、対象への薬物の静脈内投与方法を含む医療処置方法の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）投与に関連する１つ以上の有害転帰を処置または予防する新しい方法に対する必要性が当該技術分野に存在する。
【０００４】
放射線療法に関連する脳浮腫を処置または予防する新しい方法に対する必要性が当該技術分野に存在する。
【０００５】
片頭痛を処置または予防する新しい方法に対する必要性が当該技術分野に存在する。
【０００６】
患者の処置に関連する１つ以上の脳浮腫に関連する副作用を処置または予防する新しい方法に対する必要性が当該技術分野に存在する。
【発明の概要】
【０００７】
本開示は、脳出血、脳浮腫、身体障害、死亡、または関連する転帰などの組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）に関連する１つ以上の有害転帰を処置または予防する方法に関する。方法は、脳卒中発症の４．５時間の確立された処置対象時間内にｔＰＡが投与されるときの有害転帰の処置または予防、および、少なくとも１つのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態において、ｔＰＡ投与を必要とする対象における有効量のグリブリドなどのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、ｔＰＡの投与前になされる。いくつかの他の実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、ｔＰＡの投与中になされる。いくつかの他の実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、ｔＰＡの投与に続いてなされる。さらなる実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、ｔＰＡの投与の前、その最中、もしくはそれに続くいずれかの任意の時に、またはそれらの任意の組み合わせにおいてなされ得る。
【０００９】
本開示は、患者の処置に関連する１つ以上の脳浮腫に関連する副作用を処置または予防する新しい方法に関する。方法は、脳浮腫に関連する副作用を示すか、またはその危険性を有する患者に有効量のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与することを含む。
【００１０】
いくつかの実施形態において、脳浮腫に関連する副作用を起こす傾向にある処置を必要とするか、または脳浮腫に関連する副作用を起こす傾向にある処置を受けている対象における有効量のグリブリドなどのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、処置の開始前になされる。いくつかの他の実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、脳浮腫に関連する副作用を起こす傾向にある処置の開始後になされる。他の実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、脳浮腫に関連する副作用の発生前、またはその発生後に投与される。さらなる実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、処置の開始または脳浮腫に関連する副作用の発生の前、その最中、またはそれに続くいずれかの任意のときになされ得る。
【００１１】
本開示は、処置を必要とする患者において片頭痛を処置または予防する方法に関する。方法は、対象において片頭痛の病状を低減するのに有効な量での少なくとも１つのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与に関する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、有効量の、グリブリドなどのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、片頭痛の発症前に投与される。いくつかの他の実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、片頭痛の発症後になされる。さらなる実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、片頭痛の発症の前、その最中、もしくはそれに続くいずれかの任意のときに、またはそれらの任意の組み合わせにおいてなされ得る。実施形態において、第２の治療的に活性な剤が、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤と共に共投与される。任意の実施形態において、投与は、約１時間から約９６時間、またはそれ以上持続し得る。
【００１３】
本開示は、放射線療法を受けている対象における脳浮腫を処置または予防する方法に関する。方法は、脳内または脳の周囲で放射線療法を受けているか、または受ける可能性がある患者に対する有効量のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与を含む。
【００１４】
いくつかの実施形態において、放射線療法を必要とするか、または放射線療法を受けている対象における有効量のグリブリドなどのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、療法の開始前になされる。いくつかの他の実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、放射線療法の最中になされる。いくつかの他の実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、放射線療法の開始後になされる。他の実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、放射線療法に関連する脳浮腫の発症前、またはその発生後に投与される。さらなる実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、放射線療法の開始または脳浮腫の発症の前、その最中、またはそれに続くいずれかの任意のときになされ得る。
【００１５】
ここで、例示された例示的な実施形態を参照し、それを説明するために本明細書において特定の用語を使用する。それにもかかわらず、これらの図面は単に例示的な実施形態を描写するものであり、したがってその範囲を限定するとみなされるべきではないことが理解される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】２つの投与量レベルでのグリブリドのボーラス注射および７２時間の静脈内注入に続く平均血漿グリブリド濃度時間プロファイルを示す。データは、縦軸にｎｇ／ｍＬ単位で血漿グリブリド濃度、および横軸に時間単位で期間を有する線形目盛で示される。
【図２】図１に示される同一の試験からの平均血漿グリブリド濃度時間プロファイルを示す。データは、縦の対数軸にｎｇ／ｍＬ単位で血漿グリブリド濃度、および横軸に時間単位で期間を有する片対数目盛で提示される。
【図３】４つの試験群の転帰を比較した棒グラフを示す。各々の群は、グリブリド含有薬剤（Ｃｉｒａｒａ）、プラセボ、ｔＰＡ、または任意の２つの組み合わせを投与された。現在の臨床診療ガイドラインに従って、ｔＰＡを脳卒中発症後４．５時間以内に投与した。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の特定の実施形態が開示され説明される前に、本発明は本明細書において開示された特定のプロセスおよび物質に限定されず、ある程度変動し得ることを理解すべきである。本発明の範囲が添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物によってのみ定義されるため、本明細書で使用する用語は、特定の実施形態のみを説明するために使用するものであり、限定することを目的とするものではないことも理解されるべきである。以下のサブセクションに開示されている実施形態は、制限なしに同一または他のサブセクションからの他の実施形態と組み合わせることができることをさらに理解されたい。
【００１８】
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネルは、ＮＣＣＡ−ＡＴＰチャネルとしても知られ、哺乳動物において、ニューロン、星状膠細胞、および他の細胞の細胞膜に見られるイオンチャネルである。イオンチャネルは、細胞と細胞外液との間のイオン勾配を維持するのを助け、そして細胞間空間と細胞外空間との間のイオン流および付随する流体の流れと関連している。イオンチャネルは、スルホニル尿素受容体１（ＳＵＲ１）および一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＭメンバー４（ＴＲＰＭ４）を含むサブパートからなる。
【００１９】
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネルのＳＵＲ１及び／またはＴＲＰＭ４のサブパートに選択的に結合する化合物である。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤がイオンチャネルのいずれかのパートと結合するとき、イオンチャネルが効果的に遮断または「停止」され、イオンチャネルを通じて細胞に入るイオンまたは細胞から離れるイオンがより少なくなるかまたは全くなくなることを引き起こす。細胞への流体の流れまたは細胞から外に出る流体の流れは、イオン勾配の安定化に起因して低減するかまたは停止する。
【００２０】
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、グリブリド、４−トランス−ヒドロキシ−グリベンクラミド、３−シス−ヒドロキシグリベンクラミド、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、トラザミド、グリキドン、ＬＹ３９７３６４、ＬＹ３８９３８２、グリクラジド、グリメピリド、９−フェナントロール、フルフェナム酸、リルゾール、スペルミン、アデノシン、キニーネ、キニジン、ジフェニルアミン−２−カルボン酸、３’、５’−ジクロロジフェニルアミン−２−カルボン酸、５−ニトロ−２−（３−フェニルプロピル−アミノ）−安息香酸、５−ブチル−７−クロロ−６−ヒドロキシベンゾ［ｃ］−キノリジニウムクロリド（ＭＰＢ−１０４）、ＳＵＲ１と相互作用する代謝物、またはそれらの組み合わせを含む。本明細書において使用されるとき、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤または「チャネル阻害剤」に対するいずれかの言及は、先行するリストにおける化合物の１つ以上を指すものとして理解されるべきである。さらに、本明細書において使用されるとき、グリブリドは、一般的にモデルのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤と呼ばれる。特定の実施形態または実施例におけるグリブリドへの言及は、本発明の範囲を限定することを意図せず、全てのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の例示である。
【００２１】
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の調製
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、バルク活性化学物質の形態で、または好ましくは、効率的かつ効果的な投与のための医薬組成物もしくは製剤として投与され得る。投与経路および所望の投与量レベルに応じて、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の調製は、各々の実施形態について変動し得る。
【００２２】
例えば、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、参照によりその全ての内容が本明細書に組み込まれる米国特許第８，８５８，９９７号に教示されるように、凍結乾燥形態で調製できる。チャネル阻害剤はまた、例えば、参照によりその全ての内容が本明細書に組み込まれる米国特許第８，２７７，８４５号に開示されるように、粉末組成物として調製できる。
【００２３】
いくつかの実施形態において、チャネル阻害剤は、静脈内注射または注入に好適な実質的に液体形態で調製される。例えば、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、参照によりその全ての内容が本明細書に組み込まれる米国特許出願第１３／７７９，５１１号に教示されるように、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、または等張塩化ナトリウムに懸濁した糖、アミノ酸、電解質、または他の注射に好適な単純な化学物質を含む静脈内輸液中に含まれ得る。そのような実施形態において、チャネル阻害剤は、薬学的に許容可能な担体と共に、またはそれを含まずに懸濁され得る。
【００２４】
経口投与のために、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、液体または固体として調製できる。例えば、経口投与のための液体形態は、参照によりその全ての内容が本明細書に組み込まれる米国特許出願第１３／７７９，５１１号に教示されるように、薬学的に許容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含み得る。さらに、経口投与のための固体形態は、錠剤、カプセル、ゲルカプセル、または他の公知の経口送達システムとして調製できる。
【００２５】
いくつかの実施形態において、チャネル阻害剤は、少なくとも１つの他の治療的に活性な化合物または治療的に不活性な化合物を含む組成物として調製できる。例えば、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤ならびに血圧および血中グルコースレベルを許容可能な範囲に維持するために有効な物質を含む組成物は、参照によりその全ての内容が本明細書に組み込まれる米国特許出願第１３／７７９，５１１号に教示されるように製剤化され得る。
【００２６】
いくつかの実施形態において、チャネル阻害剤は、第２の治療的に活性な剤と共に共投与され得る。例えば、鎮痛剤、トリプタン、グルココルチコイド、抗鬱剤、抗けいれん薬、ボトックス、それらの組み合わせ、または類似の薬物などの片頭痛の副作用を処置する治療薬を、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤と共に共投与し得る。共投与は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤と第２の治療的に活性な剤の両方を含む単一の化合物の形態で、または、１つがＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を含み、１つが第２の治療的に活性な剤を含む２つの化合物として、なされ得る。いずれの場合においても、化合物は、液体、エマルション、粉末、凍結乾燥、錠剤、それらの組み合わせ、および本明細書において開示される他のものを含む任意の形態で調製され得る。
【００２７】
いくつかの実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤対第２の治療的に活性な剤の比率は約７５：２５である。他の実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤対第２の治療的に活性な剤の比率は約２５：７５である。したがって、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤：第２の治療的に活性な剤の比率は約８０：２０、もしくは７５：２５、もしくは７０：３０、もしくは６０：４０、もしくは５０：５０、もしくは４０：６０、もしくは４０：７０、もしくは２５：７５、もしくは２０：８０、またはそれらの値の任意の間の範囲であることが企図される。当然ながら、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が単独で投与されるとき、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤対第２の治療的に活性な剤の比率は、実質的に１００：０である。
【００２８】
組織プラスミノーゲンアクチベーター
組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）は、強力な血栓溶解医薬の一種である。それは、脳卒中の処置において「絶対的標準」となっており、脳卒中を罹患している患者の生存の機会を改善するのに効果的であることが示されている。本明細書にその全ての内容が組み込まれる、Ｔｉｓｓｕｅ  Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｆｏｒ  Ａｃｕｔｅ  Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  Ｓｔｒｏｋｅ，３３３  ＮＥＷ  ＥＮＧ．  Ｊ．  ＭＥＤ．１５８１−８８（Ｄｅｃ．４，１９９５）を参照。ｔＰＡの投与に関連するいくつかの有害転帰が存在する。脳のある領域への血流が最小になり、ｔＰＡの投与により血流が戻ったとき、血液が奪われた脳の領域は、脳出血または脳浮腫の危険を有している。血流の回復は、一時的または恒久的な身体障害または死亡につながる可能性がある。
【００２９】
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、ｔＰＡに関連する有害転帰の予防または処置に有効である。任意の投与経路および任意の投与持続期間について、グリブリドまたは他のそのような薬物は、ｔＰＡまたはそれらの組み合わせの投与の前、同時、またはその後に投与され得る。グリブリド投与はまた、ｔＰＡに関連する副作用の発生の前、またはその後に投与され得る。
【００３０】
大脳半球梗塞（ＬＨＩ）は、前大脳動脈（ＡＣＡ）または後大脳動脈（ＰＣＡ）のような隣接する血管領域の関与の有無にかかわらず、中大脳動脈（ＭＣＡ）の全領域または亜全領域に影響を及ぼす虚血性脳卒中である。ＬＨＩを有する患者はまた、脳浮腫を罹患する可能性を有する。ＬＨＩはしばしば、浮腫によって複雑化し、それが最終的にはテント切痕ヘルニアおよび死亡につながる可能性がある。例えば、ＬＨＩに起因する腫脹は、毛細血管床を圧縮し、周囲の組織への動脈流入を損ない、さらなる虚血性損傷および梗塞の拡大を引き起こし、そしてしばしば脳ヘルニアおよび死亡をもたらす。
【００３１】
現在の臨床ガイドラインでは、脳卒中発症から４．５時間以内にｔＰＡを投与することが推奨されている。全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ｊａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅａｒｌｙ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ａｃｕｔｅ  Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  Ｓｔｒｏｋｅ：Ａ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ  Ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ／Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｔｒｏｋｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，４４Ｓｔｒｏｋｅ  ８７０−９４７（２０１３）を参照。より長い処置対象時間は、出血性変化の危険性によって混乱させられる。ｔＰＡの投与は、梗塞を軽減するための企てにおいて患部に血流を戻すために使用されるが、血流がその領域に戻って脳がさらに膨張するので、ｔＰＡはＬＨＩにおける浮腫を悪化させる。ＬＨＩを有する患者に対する、ｔＰＡ投与前、及び／またはｔＰＡ投与の最中及び／またはその後でのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、血流がその領域に戻ることによるさらなる脳浮腫を予防でき、及び／またはＬＨＩ患者に存在する脳浮腫を低減できる。例えば、大きな病変サイズのために機械的血栓摘出術から除外されたＬＨＩ患者は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤のような浮腫低減薬物療法から利益を得る可能性が高い。一貫して、現在の臨床ガイドラインは、中大脳動脈領域の３分の１を超えて含む梗塞の除外を推奨している。
【００３２】
好ましくは、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤（例えば、グリブリド）は、ｔＰＡ投与の前、その最中、及び／またはその後に、磁気共鳴画像法拡散強調画像法またはＣＴ灌流法によって測定されるとき８０〜３００ｍｌの病変体積である患者か、または７以下、または６以下、または５以下、または４以下、または３以下であるＡｌｂｅｒｔａ  Ｓｔｒｏｋｅ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅａｒｌｙ  ＣＴスコア（ＡＳＰＥＣＴＳ）を有する患者に投与される。ＡＳＰＥＣＴＳ測定は、標準的な手順、例えば、Ｐｏｗｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ／Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｔｒｏｋｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｆｏｃｕｓｅｄ  Ｕｐｄａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ２０１３  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅａｒｌｙ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ａｃｕｔｅ  Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  Ｓｔｒｏｋｅ  Ｒｅｇａｒｄｉｎｇ  Ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：Ａ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ  Ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ／Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｔｒｏｋｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｓｔｒｏｋｅ４６（１０）：３０２０−３０３５（２０１５）；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＳＴＩＲ  ａｎｄ  ＶＩＳＴＡ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，  Ｖａｌｉｄｉｔｙ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｓｔｒｏｋｅ  ｌｅｓｉｏｎ  ｖｏｌｕｍｅ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ｉｍａｇｉｎｇ−Ａｌｂｅｒｔａ  Ｓｔｒｏｋｅ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅａｒｌｙ  Ｃｏｍｐｕｔｅｄ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｓｃｏｒｅ  ｄｅｐｅｎｄｓ  ｏｎ  ｌｅｓｉｏｎ  ｌｏｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ４９６  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｉｄｄｌｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｓｔｒｏｋｅ，  Ｓｔｒｏｋｅ．４５（１２）：３５８３−３５８８（２０１４）に従って実施され、それらの全ての内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３３】
ｔＰＡの投与は、典型的には、静脈注入によってなされるが、ｔＰＡは、注入、経口、または皮下投与を含むがこれらに限定されない任意の様式によって投与され得る。ｔＰＡの例には、アクチバーゼ、テネクトプラーゼ、ユーロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、およびデスモテプラーゼが含まれる。
【００３４】
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４投与
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与する様式および持続期間は変動し得る。投与経路にかかわらず、実施形態は、約５〜約９６時間またはそれ以上の期間投与され得る。例えば、投与持続期間は、約１〜５時間、約５〜１０時間、約１０〜１５時間、約１５〜２０時間、約２０〜２５時間、約２５〜３０時間、約３０〜３５時間、約３５〜４０時間、約４０〜４５時間、約４５〜５０時間、約５０〜５５時間、約５５〜６０時間、約６０〜６５時間、約６５〜７０時間、約７０〜７５時間、約７５〜８０時間、約８０〜８５時間、約８５〜９０時間、または約９０〜９６時間であり得る。他の実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、約５時間を超える期間、または約１０時間を超える期間、または約２０時間を超える期間、または約３０時間を超える期間、または約４０時間を超える期間、または約５０時間を超える期間、または約６０時間を超える期間、または約７０時間を超える期間、または約８０時間を超える期間、または約９０時間を超える期間延長する。さらなる実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４阻害剤投与は、約５時間〜約９０時間、約１５時間〜約８０時間、約２５時間〜約７０時間、約３５時間〜約６０時間、または約４５〜５０時間、持続する。
【００３５】
他の実施形態において、投与は、約１日、または約２日、または約３日、または約４日、または約５日、またはそれ以上などの長期間になされ得る。慢性状態を有する患者に対し、投与は、数日間、または１週間、または２週間、または３週間、またはそれ以上、病状が軽減するまでなど、さらに長く持続し得る。
【００３６】
さらなる実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４の投与は、ｔＰＡ投与前約６時間以下でなされ得る。そのようなとき、実施形態は、ｔＰＡ投与の前約６時間で、ｔＰＡ投与の前約５時間で、ｔＰＡ投与の前約４時間で、ｔＰＡ投与の前約３時間で、ｔＰＡ投与の前約２時間で、ｔＰＡ投与の前約１時間以下で、投与を開始し得る。そのような実施形態は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を上記の期間中に断続的に投与し得るか、または上記の期間中に継続的に投与し得る。
【００３７】
任意の所与の投与期間において、投与は、持続的に、または一連の別個の投与としてなされ得、１を超えるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤、及び／または１を超える投与経路をもまた含み得る。
【００３８】
いくつかの実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、１以上の持続注入によって投与される。持続注入は、上に列挙された期間の任意の間持続し得る静脈内投与である。さらなる実施形態において、投与は、複数の持続注入の間に約１〜数分間、約１〜数時間、約１〜数日、または約１〜数か月存在する、少なくとも２つの持続注入を含む。少なくとも２つの持続注入は、同一または異なるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与し得る。
【００３９】
いくつかの実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、注射によって達成される。注射は、持続投与またはボーラス投与の形態であり得る静脈内投与である。持続注射は任意の上記の期間の間持続するものである。ボーラス注射は、比較的短い期間、通常は、約３分以下の期間持続する単一注射でのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与を指す。いくつかのボーラス注射は、任意の上に開示された期間の間に連続して投与され得る。
【００４０】
さらなる実施形態において、投与方法は、対象に対するボーラス注射でのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与を含み、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の持続注入および１つ以上のさらなるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤のボーラス注射が後に続く。実施形態において、第２のボーラス注射は、持続注入の完了の実質的に直後に投与される。例えば、第２のボーラス投与は、持続注入の完了後、１時間未満、または３０分未満、または１０分未満、または５分未満、または３分未満、または２分未満、または１分未満で開始する。第３のボーラス注射は、第２の持続注入の完了後に開始し得、第２の持続注入の完了の実質的に直後に開始し得るか、または第２の持続注入の完了後の延長時間の後に開始し得るかのいずれかである。同様に、第４の、もしくは第５の、または他のさらなるボーラス注射、及び／またはさらなる持続注入は、実質的に直後、または延長期間の後のいずれかで投与され得る。ボーラス注射および持続注入の全シーケンスは、ｔＰＡの投与の前または後に完全になされてもよく、またはそのシーケンスは、１以上のボーラス注射及び／または１以上の持続注入がｔＰＡ投与の前になされ、１以上のボーラス注射及び／または１以上の持続注入がｔＰＡ投与の最中になされ、１以上のボーラス注射及び／または１以上の持続注入がｔＰＡ投与の後に起こるように、ｔＰＡ投与の前、最中、および後に分割され得ることが企図される。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，２５４，２５９号に開示されている静脈内投与方法を使用することができる。
【００４１】
他の実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は経皮投与される。経皮投与の利点は、それが注入または注射による投与と比較して侵襲性が低くなり得、そして経口経路よりも有効であり得ることである。例えば、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、参照によりその全ての内容が本明細書に組み込まれる、Ｍａｎｏｊ  Ｋ．  Ｍｉｓｈｒａ，  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｐａｔｃｈ：Ａ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｄｒｕｇ，１０  ＡＡＰＳ  ＰＨＡＲＭ．  ＳＣＩ．  ＴＥＣＨ．３，９２８−３４（２００９）において教示されている経皮パッチを用いて投与され得る。任意選択で、薬物は、参照によりその全ての内容が本明細書に組み込まれる、Ｓｒｉｎｉｖａｓ  Ｍｕｔａｌｉｋ  ＆  Ｎａｙａｎａｂｈｉｒａｍａ  Ｕｄｕｐａ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ−Ｍｏｄｅｒａｔｅｄ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｏｆ  Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ，３３  ＣＬＩＮＩＣＡＬ  ＆  ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ  ＆  ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＹ，１７−２６（２００６）において教示されている経皮ゲルを通じて投与され得る。例えば、経皮投与は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の持続及び／または長期投与から恩恵を被り得る慢性状態を有する対象に使用され得る。経皮投与は、任意の上に開示される持続期間でなされ得る。経皮パッチまたは経皮ゲルを通じた投与は、ｔＰＡの投与の前、同時、及び／または後に、またはそれらの任意の組み合わせでなされ得る。さらなる実施形態において、経皮投与は、上に開示された経口投与、注射、もしくは注入投与、またはそれらの組み合わせに付随し得る。
【００４２】
さらなる実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は経口投与される。経口投与は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、液体懸濁剤、または他の一般的に使用される経口投与形態を介し得る。経口投与は、ｔＰＡの投与前、最中、もしくは後、またはそれらの任意の組み合わせでなされ得る。さらなる実施形態において、経口投与は、本明細書において開示される注射、注入、もしくは経皮投与経路またはそれらの組み合わせと組み合わせることができる。
【００４３】
全ての実施形態においてＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、断続的であってもよく、または漸進的、持続的、一定または制御された速度であってもよい。さらに、化合物が投与される時刻、および１時間、１日、１週間、または１か月あたりの回数は、所望の投与量に応じて変動し得る。
【００４４】
投与量（ｄｏｓａｇｅ）決定
本明細書において使用されるとき、用語「用量（ｄｏｓｅ）」、およびその文法的派生語および等価語は、対象に投与されるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の量を指す。用量は、１日あたりに投与されるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の重量を単位として、容量あたりの投与されるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の重量を単位として、または、測定値と同等の型で記載し得る。用語「有効量」または「有効用量」は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な化合物（例えば、本発明の化合物）の量を指す。有効量は、１以上の投与、適用または投与量で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されることを意図しない。
【００４５】
処置としてのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の有効量は、投与を受ける特定の対象、投与経路、有害転帰の可能性または重篤度、ｔＰＡ投与の期間または量、および他の手順に特有の条件を含むいくつかの要素に応じて変動し得ることは理解される。投与量が、異なるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネルアンタゴニスト間で変動することもまた理解される。
【００４６】
本発明の一実施形態において、有効投与量のレベルは、１日あたりのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤のｍｇ単位で測定され、約０．０５ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日の範囲である。例えば、好適なＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の１日用量は、１日あたり約３．０ｍｇ未満であり得る。例えば、好適なグリブリドの１日用量は、約２．５〜３．０ｍｇ／日、または約２．０〜２．５ｍｇ／日、または約１．５〜２．０ｍｇ／日、または約１．０〜１．５ｍｇ／日、または約０．４〜１．０ｍｇ／日、または約０．０５〜０．４ｍｇ／日であり得る。さらに、好適な１日用量は、約０．０５ｍｇ／日、または約０．２５ｍｇ／日、または約０．５ｍｇ／日、または約１．０ｍｇ／日、または約１．５ｍｇ／日、または約２．０ｍｇ／日、または約２．５ｍｇ／日、または約３．０ｍｇ／日であり得る。所与の患者に対する有効用量はまた、約０．０５ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日、または約０．５ｍｇ／日〜２．５ｍｇ／日、または約１．０ｍｇ／日〜約２．０ｍｇ／日の範囲であり得る。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４の投与量レベルは、例示的な目的のためにはｍｇ／日の単位で計算されるが、列挙された範囲は、１時間、１日、１週間、１ヶ月、処置期間、または同様の期間あたりの任意の重量単位で計算された類似の投与量を含むことを意図している。
【００４７】
任意選択でＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の用量範囲は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４の約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬの血漿レベルをもたらす量である。好適な血漿濃度は、約５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約４．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約４ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１ｎｇ／ｍＬ、もしくは約０．５ｎｇ／ｍＬ、または同様の血漿濃度を含む。いくつかの実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４阻害剤の好適な血漿濃度は、約０．４〜１．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１．０〜１．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１．５〜２．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２．０〜２．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２．５〜３．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３．０〜３．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３．５〜４．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約４．０〜４．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約４．５〜５．０ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの組み合わせであり得る。好適な血漿濃度はまた、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約５．０ｎｇ／ｍＬ、または約１．０ｎｇ／ｍＬ〜約４．５ｎｇ／ｍＬ、または約１．５ｎｇ／ｍＬ〜約４．０ｎｇ／ｍＬ、または約２．０ｎｇ／ｍＬ〜約３．５ｎｇ／ｍＬ、または約２．５ｎｇ／ｍＬ〜約３．０ｎｇ／ｍＬの範囲内に含まれ得る。列挙された量は例示を目的としたものであり、列挙されたものと実質的に同様の任意の投与量レベルが本発明に包含されることが理解される。この範囲はまた、任意の血漿容量単位あたりの任意の重量単位の薬物で測定された類似の範囲も包含することを意図している。
【００４８】
任意選択で、有効用量レベルは、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬの最大ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の血漿濃度レベル（「Ｃｍａｘ」と呼ばれる）に到達するものである。好適な最大ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル濃度は、約３０ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ＭＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約１８ｎｇ／ｍＬ、約１６ｎｇ／ｍＬ、約１４ｎｇ／ｍＬ、約１２ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１ｎｇ／ｍＬ、または同様の濃度レベルを含む。好適な最大濃度レベルはまた、約１〜２ｎｇ／ｍＬ、約２〜４ｎｇ／ｍＬ、約４〜６ｎｇ／ｍＬ、約６〜８ｎｇ／ｍＬ、約８〜１０ｎｇ／ｍＬ、約１０〜１２ｎｇ／ｍＬ、約１２〜１４ｎｇ／ｍＬ、約１４〜１６ｎｇ／ｍＬ、約１６〜１８ｎｇ／ｍＬ、約１８〜２０ｎｇ／ｍＬ、約２０〜２２ｎｇ／ｍＬ、約２２〜２４ｎｇ／ｍＬ、約２４〜２６ｎｇ／ｍＬ、約２６〜２８ｎｇ／ｍＬ、または約２８〜３０ｎｇ／ｍＬの範囲に含まれ得る。列挙されたものと実質的に同様の任意の投与量レベルが本発明によって包含されることが理解される。この範囲は、任意の容量単位あたりの任意の重量単位の薬物で測定された類似の範囲も包含することを意図している。
【００４９】
任意選択で、有効用量レベルは、約３．０ｎｇ／ｍＬ〜約３０．０ｎｇ／ｍＬの定常状態のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４濃度を達成するものである。したがって、実施形態において、処置は、約３０ｎｇ／ｍＬ、約２７ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ、約２１ｎｇ／ｍＬ、約１８ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ、約１２ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ、または列挙された濃度の間の任意のものの定常状態の血漿濃度をもたらす。他の実施形態において、所望の有効な定常状態の濃度は、約３．０〜５．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約５．０〜７．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約７．０〜１０．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１０．０〜１２．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１２．０〜１４．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１４．０〜１６．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１６．０〜１８．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１８．０〜２０．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２０．０〜２２．０ｎｇ／ｍＬ、２２．０〜２４．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２４．０〜２６．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２６．０〜２８．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２８．０〜３０．０ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの組み合わせであり得る。さらなる実施形態において、約３．０ｎｇ／ｍＬ〜約３０．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約５．０ｎｇ／ｍＬ〜約２８．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約７．０ｎｇ／ｍＬ〜約２６．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約９．０ｎｇ／ｍＬ〜約２４．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１１．０ｎｇ／ｍＬ〜約２２．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１３．０ｎｇ／ｍＬ〜約２０．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１５．０ｎｇ／ｍＬ〜約１８．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１６．０ｎｇ／ｍＬ〜約１７．０ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの組み合わせの定常状態の濃度が望まれ得る。所望の定常状態の濃度は、有害転帰の可能性及び／または重篤度を含むいくつかの要素に応じて変動し得、そして経時的に変化し得る。開示された範囲は例示的なものであり、容量あたりの任意の重量単位で測定された類似の範囲を包含することを意図している。
【００５０】
任意の特定の患者に対する特定の有効用量は、状態の重篤度または可能性；使用された特定の化合物の活性；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；特定の化合物の調製；投与の時間および経路；投与の期間；使用された特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される治療薬；ならびに医学の分野で知られている同様の要素を含む、様々な要素に依存する。有害転帰のいずれかが悪化または改善するにつれて、有効用量も経時的に変化し得るが、既知の方法によって有害転帰の進行を追跡することは、投与量レベルを決定するのに役立ち得る。慢性状態に対して、対象は、複数の日、週、月の間、有効用量を投与され得る。投与回数および投与頻度は、有害転帰の可能性または重篤度、および投与される特定のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤に対する患者の特異的な反応に応じて変動し得る。
【００５１】
本明細書において記載される方法において使用される任意の化合物について、有効用量は最初に細胞に基づくアッセイから推定することができる。所望の循環血漿濃度範囲を達成するために、投与量が動物モデルにおいて製剤化され得る。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用できる。
【００５２】
上述の好ましい実施形態の記載は、例示および説明のみを目的として提示されている。網羅的であることまたは開示された正確な形態に本出願を限定することを意図するものではなく、修正および変形が可能であり、及び／または上述の教示に照らして明らかになり、あるいは本出願の実施から得られる。実施形態は、企図される特定の用途に適するように、当業者が様々な実施形態でおよび様々な修正を伴って本出願を利用することを可能にするために、本出願の原理およびその実際的応用を説明するために選択および説明された。本出願の範囲は、本明細書に添付の特許請求の範囲によって定義され、特許請求の範囲は、開示された実施形態およびそれらの均等物を含む本出願のすべての実施形態を包含することを意図する。
【００５３】
脳浮腫に関連する副作用
脳浮腫は、細胞内空間の過剰な体液による脳内のニューロンおよび他の細胞の腫脹である。参照によりその全ての内容が本明細書に組み込まれる米国特許第８，９４６，２９３号に教示されるように、腫脹は外傷性脳損傷および脳卒中によって引き起こされる可能性があり、または、腫脹は、細胞内空間と細胞外空間との間のイオン勾配を乱す医療処置の副作用である可能性がある。後者は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与によって効果的に処置または予防することができる。チャネル阻害剤は、時間の経過とともにイオン勾配を正常に戻す細胞内へのイオンの流れを停止または低減する。イオン勾配に関連する流体の流れはまた、正常に戻り、細胞の腫脹は軽減または解消される。
【００５４】
脳浮腫を引き起こす可能性がある多くの処置が存在する。例えば、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法（ＣＡＲ−Ｔ）と呼ばれるＪｕｎｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによる開発下にあるがん処置は、患者のがん性血球を攻撃することを目的とした遺伝子操作されたＴ細胞と強力な化学物質とを投与する処置である。Ｈｅｒｐｅｒ，  Ｊｕｎｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｓｔｏｐｓ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ−  Ｋｉｌｌｉｎｇ  Ｃｅｌｌｓ  Ａｆｔｅｒ  ３  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｄｅａｔｈｓ，  ＦＯＲＢＥＳ  ＭＡＧ．（Ｊｕｌｙ  ７，２０１６）を参照。ＣＡＲ−Ｔ療法に続いて、３人の患者が脳浮腫によって予期せず死亡した。ＣＡＲ−Ｔ療法の前及び／または後、及び／または脳浮腫に関連する副作用の発生の前及び／または後のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、脳浮腫を処置することができ、ＣＡＲ−Ｔ療法の転帰を改善する。
【００５５】
脳浮腫に関連する副作用を起こす傾向にある処置の別の例は、フルタラビン（ｆｌｕｔａｒａｂｉｎｅ）などの化学療法薬の投与である。フルタラビンは、脳腫瘍を引き起こす可能性の最も高いＣＡＲ−Ｔ療法の構成要素であると考えられている。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、フルタラビンおよび類似の薬物中の化学物質によって引き起こされるイオン勾配の混乱を妨げることができる。
【００５６】
別の例は脳腫瘍の外科的切除である。脳腫瘍の切除によって引き起こされる脳浮腫は、手術に関連する外傷、および手術中および回復期間中に投与された化学物質の結果である。手術の前及び／または後のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４の投与は、脳浮腫の危険性を低減することができ、任意の存在する脳浮腫を処置することができる。
【００５７】
いくつかの実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、脳浮腫に関連する副作用を起こす傾向にある処置の開始前、及び／または最中、及び／または後に投与され得る。さらなる実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、脳浮腫に関連する副作用の発生前、及び／またはその発生後に投与され得る。
【００５８】
先行する例は例示であり、本出願の範囲を限定することを意図しない。脳浮腫に関連する副作用を引き起こす根本的な処置または手順は、そのような副作用を示す任意の処置または手順を含み得る。
【００５９】
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４投与
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与する様式および期間は変動し得る。投与経路にかかわらず、実施形態は、約１〜約９６時間またはそれ以上の期間投与され得る。例えば、投与期間は、約１〜５時間、約５〜１０時間、約１０〜１５時間、約１５〜２０時間、約２０〜２５時間、約２５〜３０時間、約３０〜３５時間、約３５〜４０時間、約４０〜４５時間、約４５〜５０時間、約５０〜５５時間、約５５〜６０時間、約６０〜６５時間、約６５〜７０時間、約７０〜７５時間、約７５〜８０時間、約８０〜８５時間、約８５〜９０時間、または約９０〜９６時間であり得る。他の実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、約５時間を超える期間、または約１０時間を超える期間、または約２０時間を超える期間、または約３０時間を超える期間、または約４０時間を超える期間、または約５０時間を超える期間、または約６０時間を超える期間、または約７０時間を超える期間、または約８０時間を超える期間、または約９０時間を超える期間延長する。さらなる実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４阻害剤投与は、約５時間〜約９０時間、約１５時間〜約８０時間、約２５時間〜約７０時間、約３５時間〜約６０時間、または約４５〜５０時間、持続する。
【００６０】
他の実施形態において、投与は、約１日、または約２日、または約３日、または約４日、または約５日、またはそれ以上などの長期間になされ得る。慢性状態を有する患者に対し、投与は、数日間、または１週間、または２週間、または３週間、またはそれ以上、病状が軽減するまでなど、さらに長く持続し得る。
【００６１】
さらなる実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４の投与は、脳浮腫を起こす傾向にある処置の開始前約６時間以下でなされ得る。そのようなとき、実施形態は、処置開始の前約６時間で、処置開始の前約５時間で、処置開始の前約４時間で、処置開始の前約３時間で、処置開始の前約２時間で、処置開始の前約１時間以下で、投与を開始し得る。そのような実施形態は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を上記の期間中に断続的に投与し得るか、または上記の期間中に継続的に投与し得る。
【００６２】
任意の所与の投与期間において、投与は、持続的に、または一連の別個の投与としてなされ得、１を超えるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤、及び／または１を超える投与経路をもまた含み得る。
【００６３】
いくつかの実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、１以上の持続注入によって投与される。持続注入は、上に列挙された期間の任意の間持続し得る静脈内投与である。さらなる実施形態において、投与は、複数の持続注入の間に約１〜数分間、約１〜数時間、約１〜数日、または約１〜数か月存在する、少なくとも２つの持続注入を含む。少なくとも２つの持続注入は、同一または異なるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与し得る。
【００６４】
いくつかの実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、注射によって達成される。注射は、持続投与またはボーラス投与の形態であり得る静脈内投与である。持続注射は任意の上記の期間の間持続するものである。ボーラス注射は、比較的短い期間、通常は、約３分以下の期間持続する単一注射でのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与を指す。いくつかのボーラス注射は、任意の上に開示された期間の間に連続して投与され得る。
【００６５】
さらなる実施形態において、投与方法は、対象に対するボーラス注射でのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与を含み、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の持続注入および１つ以上のさらなるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤のボーラス注射が後に続く。実施形態において、第２のボーラス注射は、持続注入の完了の実質的に直後に投与される。例えば、第２のボーラス投与は、持続注入の完了後、１時間未満、または３０分未満、または１０分未満、または５分未満、または３分未満、または２分未満、または１分未満で開始する。第３のボーラス注射は、第２の持続注入の完了後に開始し得、第２の持続注入の完了の実質的に直後に開始し得るか、または第２の持続注入の完了後の延長時間の後に開始し得るかのいずれかである。同様に、第４の、もしくは第５の、または他のさらなるボーラス注射、及び／またはさらなる持続注入は、実質的に直後、または延長期間の後のいずれかで投与され得る。ボーラス注射および持続注入の全シーケンスは、脳浮腫に関連する副作用の発生の前または後に完全になされてもよく、またはそのシーケンスは、１以上のボーラス注射及び／または１以上の持続注入が脳浮腫に関連する副作用の発生の前になされ、１以上のボーラス注射及び／または１以上の持続注入が脳浮腫に関連する副作用の発生の最中になされ、１以上のボーラス注射及び／または１以上の持続注入が脳浮腫に関連する副作用の発生の後に起こるように、脳浮腫に関連する副作用の発生の前、最中、および後に分割され得ることが企図される。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，２５４，２５９号に開示されている静脈内投与方法を使用することができる。
【００６６】
他の実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は経皮投与される。経皮投与の利点は、それが注入または注射による投与と比較して侵襲性が低くなり得、そして経口経路よりも有効であり得ることである。例えば、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、参照によりその全ての内容が本明細書に組み込まれる、Ｍａｎｏｊ  Ｋ．  Ｍｉｓｈｒａ，  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｐａｔｃｈ：Ａ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｄｒｕｇ，１０  ＡＡＰＳ  ＰＨＡＲＭ．  ＳＣＩ．  ＴＥＣＨ．３，９２８−３４（２００９）において教示されている経皮パッチを用いて投与され得る。任意選択で、薬物は、参照によりその全ての内容が本明細書に組み込まれる、Ｓｒｉｎｉｖａｓ  Ｍｕｔａｌｉｋ  ＆  Ｎａｙａｎａｂｈｉｒａｍａ  Ｕｄｕｐａ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ−Ｍｏｄｅｒａｔｅｄ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｏｆ  Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ，３３  ＣＬＩＮＩＣＡＬ  ＆  ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ  ＆  ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＹ，１７−２６（２００６）において教示されている経皮ゲルを通じて投与され得る。例えば、経皮投与は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の持続及び／または長期投与から恩恵を被り得る慢性状態を有する対象に使用され得る。経皮投与は、任意の上に開示される期間でなされ得る。経皮パッチまたは経皮ゲルを通じた投与は、脳浮腫に関連する副作用の発生または脳浮腫を起こす傾向にある処置の開始の前、同時、及び／または後に、またはそれらの任意の組み合わせでなされ得る。さらなる実施形態において、経皮投与は、上に開示された経口投与、注射、もしくは注入投与、またはそれらの組み合わせに付随し得る。
【００６７】
さらなる実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は経口投与される。経口投与は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、液体懸濁剤、または他の一般的に使用される経口投与形態を介し得る。経口投与は、脳浮腫に関連する副作用の発生または脳浮腫を起こす傾向にある処置の開始の前、最中、及び／または後に、またはそれらの任意の組み合わせでなされ得る。さらなる実施形態において、経口投与は、本明細書において開示される注射、注入、もしくは経皮投与経路またはそれらの組み合わせと組み合わせることができる。
【００６８】
全ての実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、断続的であってもよく、または漸進的、持続的、一定または制御された速度であってもよい。さらに、化合物が投与される時刻、および１時間、１日、１週間、または１か月あたりの回数は、所望の投与量に応じて変動し得る。
【００６９】
投与量決定
本明細書において使用されるとき、用語「用量」、およびその文法的派生語および等価語は、対象に投与されるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の量を指す。用量は、１日あたりに投与されるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の重量を単位として、容量あたりの投与されるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の重量を単位として、または、測定値と同等の型で記載し得る。用語「有効量」または「有効投与量」は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な化合物（例えば、本発明の化合物）の量を指す。有効量は、１以上の投与、適用または投与量で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されることを意図しない。
【００７０】
処置としてのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の有効量は、投与を受ける特定の対象、投与経路、脳浮腫の可能性または重篤度、脳浮腫を起こす傾向にある処置の期間または量、および他の手順に特有の条件を含むいくつかの要素に応じて変動し得ることは理解される。投与量が、異なるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤間で変動することもまた理解される。
【００７１】
本発明の一実施形態において、有効投与量のレベルは、１日あたりのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤のｍｇ単位で測定され、約０．０５ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日の範囲である。例えば、好適なＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の１日用量は、１日あたり約３．０ｍｇ未満であり得る。例えば、好適なグリブリドの１日用量は、約２．５〜３．０ｍｇ／日、または約２．０〜２．５ｍｇ／日、または約１．５〜２．０ｍｇ／日、または約１．０〜１．５ｍｇ／日、または約０．４〜１．０ｍｇ／日、または約０．０５〜０．４ｍｇ／日であり得る。さらに、好適な１日用量は、約０．０５ｍｇ／日、または約０．２５ｍｇ／日、または約０．５ｍｇ／日、または約１．０ｍｇ／日、または約１．５ｍｇ／日、または約２．０ｍｇ／日、または約２．５ｍｇ／日、または約３．０ｍｇ／日であり得る。所与の患者に対する有効用量はまた、約０．０５ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日、または約０．５ｍｇ／日〜２．５ｍｇ／日、または約１．０ｍｇ／日〜約２．０ｍｇ／日の範囲であり得る。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４の投与量レベルは、例示的な目的のためにはｍｇ／日の単位で計算されるが、列挙された範囲は、１時間、１日、１週間、１ヶ月、処置期間、または同様の期間あたりの任意の重量単位で計算された類似の投与量を含むことを意図している。
【００７２】
任意選択でＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の用量範囲は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４の約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬの血漿レベルをもたらす量である。好適な血漿濃度は、約５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約４．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約４ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１ｎｇ／ｍＬ、もしくは約０．５ｎｇ／ｍＬ、または同様の血漿濃度を含む。いくつかの実施形態において、ＳＵＲ１〜ＴＲＰＭ４阻害剤の好適な血漿濃度は、約０．４〜１．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１．０〜１．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１．５〜２．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２．０〜２．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２．５〜３．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３．０〜３．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３．５〜４．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約４．０〜４．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約４．５〜５．０ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの組み合わせであり得る。好適な血漿濃度はまた、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約５．０ｎｇ／ｍＬ、または約１．０ｎｇ／ｍＬ〜約４．５ｎｇ／ｍＬ、または約１．５ｎｇ／ｍＬ〜約４．０ｎｇ／ｍＬ、または約２．０ｎｇ／ｍＬ〜約３．５ｎｇ／ｍＬ、または約２．５ｎｇ／ｍＬ〜約３．０ｎｇ／ｍＬの範囲内に含まれ得る。列挙された量は例示を目的としたものであり、列挙されたものと実質的に同様の任意の投与量レベルが本発明に包含されることが理解される。この範囲はまた、任意の血漿容量単位あたりの任意の重量単位の薬物で測定された類似の範囲も包含することを意図している。
【００７３】
任意選択で、有効用量レベルは、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬの最大ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の血漿濃度レベル（「Ｃｍａｘ」と呼ばれる）に到達するものである。好適な最大ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル濃度は、約３０ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ＭＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約１８ｎｇ／ｍＬ、約１６ｎｇ／ｍＬ、約１４ｎｇ／ｍＬ、約１２ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１ｎｇ／ｍＬ、または同様の濃度レベルを含む。好適な最大濃度レベルはまた、約１〜２ｎｇ／ｍＬ、約２〜４ｎｇ／ｍＬ、約４〜６ｎｇ／ｍＬ、約６〜８ｎｇ／ｍＬ、約８〜１０ｎｇ／ｍＬ、約１０〜１２ｎｇ／ｍＬ、約１２〜１４ｎｇ／ｍＬ、約１４〜１６ｎｇ／ｍＬ、約１６〜１８ｎｇ／ｍＬ、約１８〜２０ｎｇ／ｍＬ、約２０〜２２ｎｇ／ｍＬ、約２２〜２４ｎｇ／ｍＬ、約２４〜２６ｎｇ／ｍＬ、約２６〜２８ｎｇ／ｍＬ、または約２８〜３０ｎｇ／ｍＬの範囲に含まれ得る。列挙されたものと実質的に同様の任意の投与量レベルが本発明によって包含されることが理解される。この範囲は、任意の容量単位あたりの任意の重量単位の薬物で測定された類似の範囲も包含することを意図している。
【００７４】
任意選択で、有効用量レベルは、約３．０ｎｇ／ｍＬ〜約３０．０ｎｇ／ｍＬの定常状態のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４濃度を達成するものである。したがって、実施形態において、処置は、約３０ｎｇ／ｍＬ、約２７ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ、約２１ｎｇ／ｍＬ、約１８ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ、約１２ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ、または列挙された濃度の間の任意のものの定常状態の血漿濃度をもたらす。他の実施形態において、所望の有効な定常状態の濃度は、約３．０〜５．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約５．０〜７．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約７．０〜１０．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１０．０〜１２．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１２．０〜１４．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１４．０〜１６．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１６．０〜１８．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１８．０〜２０．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２０．０〜２２．０ｎｇ／ｍＬ、２２．０〜２４．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２４．０〜２６．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２６．０〜２８．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２８．０〜３０．０ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの組み合わせであり得る。さらなる実施形態において、約３．０ｎｇ／ｍＬ〜約３０．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約５．０ｎｇ／ｍＬ〜約２８．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約７．０ｎｇ／ｍＬ〜約２６．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約９．０ｎｇ／ｍＬ〜約２４．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１１．０ｎｇ／ｍＬ〜約２２．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１３．０ｎｇ／ｍＬ〜約２０．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１５．０ｎｇ／ｍＬ〜約１８．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１６．０ｎｇ／ｍＬ〜約１７．０ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの組み合わせの定常状態の濃度が望まれ得る。所望の定常状態の濃度は、脳浮腫の可能性及び／または重篤度を含むいくつかの要素に応じて変動し得、そして経時的に変化し得る。開示された範囲は例示的なものであり、容量あたりの任意の重量単で測定された類似の範囲を包含することを意図している。
【００７５】
任意の特定の患者に対する特定の有効用量は、状態の重篤度または可能性；使用された特定の化合物の活性；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；特定の化合物の調製；投与の時間および経路；投与の期間；使用された特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される治療薬；ならびに医学の分野で知られている同様の要素を含む、様々な要素に依存する。脳浮腫に関連する副作用のいずれかが悪化または改善するにつれて、有効用量はまた経時的に変動し得る。慢性状態に対して、対象は、複数の日、週間、月間の間、有効投与量を投与され得る。投与回数および投与頻度は、脳浮腫に関連する副作用の可能性または重篤度、および投与される特定のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤に対する患者の特異的な反応に応じて変動し得る。
【００７６】
本明細書において記載される方法において使用される任意の化合物について、有効用量は最初に細胞に基づくアッセイから推定することができる。所望の循環血漿濃度範囲を達成するために、投与量が動物モデルにおいて製剤化され得る。そのような情報は、ヒトにおける有用な投与量をより正確に決定するために使用できる。
【００７７】
脳浮腫に関連する放射線療法
放射線療法は全身のがん性細胞に対する有用な処置法である。ガンマ線はがん性腫瘍に照射されてがん性細胞の増殖を停止させる。放射線療法は、細胞内のＤＮＡを直接に、またはフリーラジカルを発生させることによって分解することによって作用する。放射線はがん性細胞と同様に健康な細胞にも作用する。放射線によって影響を受けた健康な細胞は、フリーラジカルまたは直接的な放射線がそれらの細胞膜の透過性を改変し、それによってイオンおよび過剰な流体が細胞に侵入することを可能にするので、腫脹する。  
【００７８】
参照によりその全ての内容が本明細書に組み込まれる、ＡＭ．  ＢＲＡＩＮ  ＴＵＭＯＲ  ＡＳＳ’Ｎ，  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ，１−１４（２０１６）を参照。細胞の腫脹は脳浮腫を引き起こし、脳腫瘍の症状を悪化させる可能性がある。
【００７９】
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、放射線療法によって引き起こされる脳浮腫に有効であり得る。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、細胞膜内のイオンチャネルを調節するように作用し、それによって細胞内空間と細胞外空間との間のイオン勾配および流体の流れを正常化する。正常化された勾配および流体の流れは、脳浮腫を処置または予防する細胞の腫脹を軽減または予防するのに有効である。
【００８０】
放射線療法は、医学の分野で知られている任意の方法によって施すことができる。例えば、サイバーナイフまたはガンマナイフなどの高性能ロボットシステムを用いて放射線療法を施すことができる。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、以前は不可能であったか、または脳浮腫の恐れから法外に危険であったであろうガンマナイフまたはサイバーナイフ処置を可能にし得る。放射線療法を受けている対象へのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、放射線療法の患者に現在投与されている、多くが既知の有害な副作用を有している抗炎症薬および他の治療薬の必要性を低減または排除し得る。例えば、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、発作、うつ病、低血糖、膵炎、およびその他などのいくつかの有害な副作用を引き起こすことが知られているデキサメタゾンの必要性を低減し得る。
【００８１】
脳腫瘍に対する放射線療法は、脳浮腫を引き起こす可能性が最も高いが、本明細書で使用されるとき、放射線療法は、脳にまたは脳に近接して適用される治療的、予防的、または緩和的な放射線照射を指す。肺または乳腺などの他の場所のがんに対する長期の放射線療法は、身体に導入されたフリーラジカルのために脳浮腫を引き起こし得ることが予期される。いくつかのがんは脳に転移する可能性があり、転移の前または転移に続くＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、転移によって引き起こされる脳浮腫を予防または低減することができる。原発性または続発性の腫瘍は脳に繰り返し転移し、脳浮腫を増加させる場合がある。脳浮腫をもたらし得るがんは、肺がん、乳がん、黒色腫、リンパ腫、消化管がん、尿生殖路がん、骨肉腫、頭頸部がん、それらの組み合わせ、または脳に転移する可能性がある任意の他の全身性がんを含むがこれらに限定されない。
【００８２】
いくつかの実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、放射線療法の開始前、及び／または最中、及び／または後に投与され得る。さらなる実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、放射線療法に関連する脳浮腫の発生前、及び／またはその発生後に投与され得る。
【００８３】
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４投与
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与する様式および期間は変動し得る。投与経路にかかわらず、実施形態は、約１〜約９６時間またはそれ以上の期間投与され得る。例えば、投与期間は、約１〜５時間、約５〜１０時間、約１０〜１５時間、約１５〜２０時間、約２０〜２５時間、約２５〜３０時間、約３０〜３５時間、約３５〜４０時間、約４０〜４５時間、約４５〜５０時間、約５０〜５５時間、約５５〜６０時間、約６０〜６５時間、約６５〜７０時間、約７０〜７５時間、約７５〜８０時間、約８０〜８５時間、約８５〜９０時間、または約９０〜９６時間であり得る。他の実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、約５時間を超える期間、または約１０時間を超える期間、または約２０時間を超える期間、または約３０時間を超える期間、または約４０時間を超える期間、または約５０時間を超える期間、または約６０時間を超える期間、または約７０時間を超える期間、または約８０時間を超える期間、または約９０時間を超える期間延長する。さらなる実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４阻害剤投与は、約５時間〜約９０時間、約１５時間〜約８０時間、約２５時間〜約７０時間、約３５時間〜約６０時間、または約４５〜５０時間、持続する。
【００８４】
他の実施形態において、投与は、約１日、または約２日、または約３日、または約４日、または約５日、またはそれ以上などの長期間になされ得る。慢性状態を有する患者に対し、投与は、数日間、または１週間、または２週間、または３週間、またはそれ以上、病状が軽減するまでなど、さらに長く持続し得る。
【００８５】
さらなる実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４の投与は、放射線療法の開始前約６時間以下でなされ得る。そのようなとき、実施形態は、放射線療法開始の前約６時間で、放射線療法開始の前約５時間で、放射線療法開始の前約４時間で、放射線療法開始の前約３時間で、放射線療法開始の前約２時間で、放射線療法開始の前約１時間以下で、投与を開始し得る。そのような実施形態は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を上記の期間中に断続的に投与し得るか、または上記の期間中に継続的に投与し得る。
【００８６】
任意の所与の投与期間において、投与は、持続的に、または一連の別個の投与としてなされ得、１を超えるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤、及び／または１を超える投与経路をもまた含み得る。
【００８７】
いくつかの実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、１以上の持続注入によって投与される。持続注入は、上に列挙された期間の任意の間持続し得る静脈内投与である。さらなる実施形態において、投与は、複数の持続注入の間に約１〜数分間、約１〜数時間、約１〜数日、または約１〜数か月存在する、少なくとも２つの持続注入を含む。少なくとも２つの持続注入は、同一または異なるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与し得る。
【００８８】
いくつかの実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、注射によって達成される。注射は、持続投与またはボーラス投与の形態であり得る静脈内投与である。持続注射は任意の上記の期間の間持続するものである。ボーラス注射は、比較的短い期間、通常は、約３分以下の期間持続する単一注射でのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与を指す。いくつかのボーラス注射は、任意の上に開示された期間の間に連続して投与され得る。
【００８９】
さらなる実施形態において、投与方法は、対象に対するボーラス注射でのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与を含み、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の持続注入および１つ以上のさらなるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤のボーラス注射が後に続く。実施形態において、第２のボーラス注射は、持続注入の完了の実質的に直後に投与される。例えば、第２のボーラス投与は、持続注入の完了後、１時間未満、または３０分未満、または１０分未満、または５分未満、または３分未満、または２分未満、または１分未満で開始する。第３のボーラス注射は、第２の持続注入の完了後に開始し得、第２の持続注入の完了の実質的に直後に開始し得るか、または第２の持続注入の完了後の延長時間の後に開始し得るかのいずれかである。同様に、第４の、もしくは第５の、または他のさらなるボーラス注射、及び／またはさらなる持続注入は、実質的に直後、または延長期間の後のいずれかで投与され得る。ボーラス注射および持続注入の全シーケンスは、脳浮腫の発症の前または後に完全になされてもよく、またはそのシーケンスは、１以上のボーラス注射及び／または１以上の持続注入が脳浮腫の発症の前になされ、１以上のボーラス注射及び／または１以上の持続注入が脳浮腫の発症の最中になされ、１以上のボーラス注射及び／または１以上の持続注入が脳浮腫の発症の後に起こるように、脳浮腫の発症の前、最中、および後に分割されていてもよい。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，２５４，２５９号に開示されている静脈内投与方法を使用することができる。
【００９０】
他の実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は経皮投与される。経皮投与の利点は、それが注入または注射による投与と比較して侵襲性が低くなり得、そして経口経路よりも有効であり得ることである。例えば、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、参照によりその全ての内容が本明細書に組み込まれる、Ｍａｎｏｊ  Ｋ．  Ｍｉｓｈｒａ，  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｐａｔｃｈ：Ａ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｄｒｕｇ，１０  ＡＡＰＳ  ＰＨＡＲＭ．  ＳＣＩ．  ＴＥＣＨ．３，９２８−３４（２００９）において教示されている経皮パッチを用いて投与され得る。任意選択で、薬物は、参照によりその全ての内容が本明細書に組み込まれる、Ｓｒｉｎｉｖａｓ  Ｍｕｔａｌｉｋ  ＆  Ｎａｙａｎａｂｈｉｒａｍａ  Ｕｄｕｐａ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ−Ｍｏｄｅｒａｔｅｄ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｏｆ  Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ，３３  ＣＬＩＮＩＣＡＬ  ＆  ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ  ＆  ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＹ，１７−２６（２００６）において教示されている経皮ゲルを通じて投与され得る。例えば、経皮投与は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の持続及び／または長期投与から恩恵を被り得る慢性状態を有する対象に使用され得る。経皮投与は、任意の上に開示される期間でなされ得る。経皮パッチまたは経皮ゲルを通じた投与は、脳浮腫の発症または放射線療法の開始の前、同時、及び／または後に、またはそれらの任意の組み合わせでなされ得る。さらなる実施形態において、経皮投与は、上に開示された経口投与、注射、もしくは注入投与、またはそれらの組み合わせに付随し得る。
【００９１】
さらなる実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は経口投与される。経口投与は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、液体懸濁剤、または他の一般的に使用される経口投与形態を介し得る。経口投与は、脳浮腫の発症または放射線療法の開始の前、最中、または後に、またはそれらの任意の組み合わせでなされ得る。さらなる実施形態において、経口投与は、本明細書において開示される注射、注入、もしくは経皮投与経路またはそれらの組み合わせと組み合わせることができる。
【００９２】
さらなる実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、本明細書において開示される投与経路の任意の組み合わせによって投与され得る。一つのそのような実施形態において、対象は、放射線照射の実施の前及び／または最中に持続注入（静脈内）を受け得、放射線療法の後の経口及び／または経皮投与が後に続く。経口及び／または経皮投与は、放射線療法施設でなされてもよく、及び／または処方を介して対象と一緒に家に送られてもよい。持続注入は、放射線療法前の約６時間で開始してもよく、本明細書において開示されている任意の期間持続してもよく、放射線療法の最中及び／または後、ならびに放射線療法の前になされてもよい。いくつかの実施形態において、持続注入は、放射線療法の眼６時間で開始し、２４時間まで持続する。持続注入が、放射線療法の開始前約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、または約１時間で開始し得ることが企図される。後に続く経口及び／または経皮投与は、本明細書において開示される任意の期間持続し得、または、病状が軽減するまで持続し得る。持続注入ならびに経口及び／または経皮投与の投与量レベルは、同一であってもよく、または経口及び／または経皮の投与量が、持続注入の投与量レベルよりも低くてもよい。別のそのような実施形態において、対象は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を、上に開示されるボーラス注射および連続注入投与を介して受け、続いて、放射線療法に続いて経口および／経皮投与を受ける。持続注入及び／またはボーラス注射／持続注入の組み合わせは、放射線療法の前に完全になされてもよく、放射線療法の前、ならびに放射線療法の最中、及び／または放射線療法に続いてなされてもよく、本明細書において開示される任意の期間持続してもよい。
【００９３】
全ての実施形態においてＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、断続的であってもよく、または漸進的、持続的、一定または制御された速度であってもよい。さらに、化合物が投与される時刻、および１時間、１日、１週間、または１か月あたりの回数は、所望の投与量に応じて変動し得る。
【００９４】
投与量決定
本明細書において使用されるとき、用語「用量」、およびその文法的派生語および等価語は、対象に投与されるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の量を指す。用量は、１日あたりに投与されるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の重量を単位として、容量あたりの投与されるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の重量を単位として、または、測定値と同等の型で記載し得る。用語「有効量」または「有効用量」は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な化合物（例えば、本発明の化合物）の量を指す。有効量は、１以上の投与、適用または投与量で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されることを意図しない。
【００９５】
処置としてのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の有効量は、投与を受ける特定の対象、投与経路、脳浮腫の可能性または重篤度、放射線療法の期間または量、および他の手順に特有の条件を含むいくつかの要素に応じて変動し得ることは理解される。投与量が、異なるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤間で変動することもまた理解される。
【００９６】
本発明の一実施形態において、有効投与量のレベルは、１日あたりのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤のｍｇ単位で測定され、約０．０５ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日の範囲である。例えば、好適なＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の１日用量は、１日あたり約３．０ｍｇ未満であり得る。例えば、好適なグリブリドの１日用量は、約２．５〜３．０ｍｇ／日、または約２．０〜２．５ｍｇ／日、または約１．５〜２．０ｍｇ／日、または約１．０〜１．５ｍｇ／日、または約０．４〜１．０ｍｇ／日、または約０．０５〜０．４ｍｇ／日であり得る。さらに、好適な１日用量は、約０．０５ｍｇ／日、または約０．２５ｍｇ／日、または約０．５ｍｇ／日、または約１．０ｍｇ／日、または約１．５ｍｇ／日、または約２．０ｍｇ／日、または約２．５ｍｇ／日、または約３．０ｍｇ／日であり得る。所与の患者に対する有効用量はまた、約０．０５ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日、または約０．５ｍｇ／日〜２．５ｍｇ／日、または約１．０ｍｇ／日〜約２．０ｍｇ／日の範囲であり得る。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４の投与量レベルは、例示的な目的のためにはｍｇ／日の単位で計算されるが、列挙された範囲は、１時間、１日、１週間、１ヶ月、処置期間、または同様の期間あたりの任意の重量単位で計算された類似の投与量を含むことを意図している。
【００９７】
任意選択でＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の用量範囲は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４の約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬの血漿レベルをもたらす量である。好適な血漿濃度は、約５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約４．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約４ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１ｎｇ／ｍＬ、もしくは約０．５ｎｇ／ｍＬ、または同様の血漿濃度を含む。いくつかの実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４阻害剤の好適な血漿濃度は、約０．４〜１．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１．０〜１．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１．５〜２．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２．０〜２．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２．５〜３．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３．０〜３．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３．５〜４．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約４．０〜４．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約４．５〜５．０ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの組み合わせであり得る。好適な血漿濃度はまた、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約５．０ｎｇ／ｍＬ、または約１．０ｎｇ／ｍＬ〜約４．５ｎｇ／ｍＬ、または約１．５ｎｇ／ｍＬ〜約４．０ｎｇ／ｍＬ、または約２．０ｎｇ／ｍＬ〜約３．５ｎｇ／ｍＬ、または約２．５ｎｇ／ｍＬ〜約３．０ｎｇ／ｍＬの範囲内に含まれ得る。列挙された量は例示を目的としたものであり、列挙されたものと実質的に同様の任意の投与量レベルが本発明に包含されることが理解される。この範囲はまた、任意の血漿容量単位あたりの任意の重量単位の薬物で測定された類似の範囲も包含することを意図している。
【００９８】
任意選択で、有効投与量レベルは、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬの最大ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の血漿濃度レベル（「Ｃｍａｘ」と呼ばれる）に到達するものである。好適な最大ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル濃度は、約３０ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ＭＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約１８ｎｇ／ｍＬ、約１６ｎｇ／ｍＬ、約１４ｎｇ／ｍＬ、約１２ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１ｎｇ／ｍＬ、または同様の濃度レベルを含む。好適な最大濃度レベルはまた、約１〜２ｎｇ／ｍＬ、約２〜４ｎｇ／ｍＬ、約４〜６ｎｇ／ｍＬ、約６〜８ｎｇ／ｍＬ、約８〜１０ｎｇ／ｍＬ、約１０〜１２ｎｇ／ｍＬ、約１２〜１４ｎｇ／ｍＬ、約１４〜１６ｎｇ／ｍＬ、約１６〜１８ｎｇ／ｍＬ、約１８〜２０ｎｇ／ｍＬ、約２０〜２２ｎｇ／ｍＬ、約２２〜２４ｎｇ／ｍＬ、約２４〜２６ｎｇ／ｍＬ、約２６〜２８ｎｇ／ｍＬ、または約２８〜３０ｎｇ／ｍＬの範囲に含まれ得る。列挙されたものと実質的に同様の任意の投与量レベルが本発明によって包含されることが理解される。この範囲は、任意の容量単位あたりの任意の重量単位の薬物で測定された類似の範囲も包含することを意図している。
【００９９】
任意選択で、有効用量レベルは、約３．０ｎｇ／ｍＬ〜約３０．０ｎｇ／ｍＬの定常状態のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４濃度を達成するものである。したがって、実施形態において、処置は、約３０ｎｇ／ｍＬ、約２７ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ、約２１ｎｇ／ｍＬ、約１８ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ、約１２ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ、または列挙された濃度の間の任意のものの定常状態の血漿濃度をもたらす。他の実施形態において、所望の有効な定常状態の濃度は、約３．０〜５．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約５．０〜７．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約７．０〜１０．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１０．０〜１２．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１２．０〜１４．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１４．０〜１６．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１６．０〜１８．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１８．０〜２０．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２０．０〜２２．０ｎｇ／ｍＬ、２２．０〜２４．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２４．０〜２６．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２６．０〜２８．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２８．０〜３０．０ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの組み合わせであり得る。さらなる実施形態において、約３．０ｎｇ／ｍＬ〜約３０．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約５．０ｎｇ／ｍＬ〜約２８．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約７．０ｎｇ／ｍＬ〜約２６．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約９．０ｎｇ／ｍＬ〜約２４．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１１．０ｎｇ／ｍＬ〜約２２．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１３．０ｎｇ／ｍＬ〜約２０．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１５．０ｎｇ／ｍＬ〜約１８．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１６．０ｎｇ／ｍＬ〜約１７．０ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの組み合わせの定常状態の濃度が望まれ得る。所望の定常状態の濃度は、浮腫の可能性及び／または重篤度を含むいくつかの要素に応じて変動し得、そして経時的に変化し得る。開示された範囲は例示的なものであり、容量あたりの任意の重量単で測定された類似の範囲を包含することを意図している。
【０１００】
１を超える投与経路が使用される実施形態において、投与量レベルは、各々の投与経路について同一であってもよく、または各々が異なる投与量レベルを用いてもよい。患者に経口及び／または経皮の処方が家に送られる特定の実施形態において、投与量は、放射線療法の前、最中、または直後に使用された投与量よりも低くてもよい。処方された投与量レベルが、脳浮腫が軽減するにつれて時間とともに徐々に減少すること、及び／または放射線療法セッションに至るまで、または脳浮腫が持続する場合に、徐々に増加することもまた企図されている。
【０１０１】
任意の特定の患者に対する特定の有効用量は、状態の重篤度または可能性；使用された特定の化合物の活性；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；特定の化合物の調製；投与の時間および経路；投与の期間；使用された特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される治療薬；ならびに医学の分野で知られている同様の要素を含む、様々な要素に依存する。脳浮腫が悪化するか、または実施される放射線照射量が変化するにつれて、有効用量はまた経時的に変動し得る。慢性状態に対して、対象は、複数の日、週、月の間、有効投与量を投与され得る。投与回数および投与頻度は、脳浮腫の可能性または重篤度、および投与される特定のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤に対する患者の特異的な反応に応じて変動し得る。
【０１０２】
本明細書において記載される方法において使用される任意の化合物について、有効用量は最初に細胞に基づくアッセイから推定することができる。所望の循環血漿濃度範囲を達成するために、投与量が動物モデルにおいて製剤化され得る。そのような情報は、ヒトにおける有用な投与量をより正確に決定するために使用できる。
【０１０３】
片頭痛
片頭痛は、長期間持続する可能性がある一時的な重度の頭痛であり、しばしば悪心または嘔吐などの激しい胃腸障害ならびに光及び／または音に対する過敏症を伴う。片頭痛は、三叉神経を妨害し、体全体に強い神経信号を送る、浮腫などの硬膜内の異常な活動によって引き起こされると考えられている。参照によりその全ての内容が本明細書に組み込まれる、Ｂｏｇｄｕｋ，  Ａｎａｔｏｍｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｈｅａｄａｃｈｅ，４９  ＢＩＯＭＥＤ．  ＆  ＰＨＡＲＡＭＣＯ．  ＴＨＥＲＡＰＹ，４３５−４４５（１９９５）を参照。それほどひどくない頭痛もまた、硬膜または脳の他の領域の腫脹の結果であると考えられている。片頭痛は、散発性もしくは家族性の片麻痺性片頭痛、月経性片頭痛、または他の急性もしくは亜慢性片頭痛であり得る。
【０１０４】
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、細胞内空間と細胞外空間との間のイオンおよび流体の流れと関連するＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネルを遮断することによって、硬膜または脳の他の領域の腫脹を低減することができ、それによってそれらの領域における腫脹を低減する。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤との第２の治療的に活性物の共投与は、片頭痛処置の有効性を高め得るか、または、激痛などの片頭痛の副作用を軽減するのを助け得る。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤と共投与され得る第２の治療的に活性な剤の例には、鎮痛剤、トリプタン、グルココルチコイド、抗鬱剤、抗発作薬、ボトックス、それらの組み合わせ、または類似の化合物が含まれる。
【０１０５】
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与、またはＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤と第２の治療的に活性な化合物との共投与は、片頭痛の発症前、または片頭痛の発症後になされ得る。実施形態において、投与または共投与は、約１〜９６時間持続し得、この期間中持続的または断続的であり得る。
【０１０６】
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４投与および共投与
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与する様式および期間は変動し得る。投与経路にかかわらず、実施形態は、約１〜約９６時間またはそれ以上の期間投与され得る。例えば、投与期間は、約１〜５時間、約５〜１０時間、約１０〜１５時間、約１５〜２０時間、約２０〜２５時間、約２５〜３０時間、約３０〜３５時間、約３５〜４０時間、約４０〜４５時間、約４５〜５０時間、約５０〜５５時間、約５５〜６０時間、約６０〜６５時間、約６５〜７０時間、約７０〜７５時間、約７５〜８０時間、約８０〜８５時間、約８５〜９０時間、または約９０〜９６時間であり得る。他の実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、約５時間を超える期間、または約１０時間を超える期間、または約２０時間を超える期間、または約３０時間を超える期間、または約４０時間を超える期間、または約５０時間を超える期間、または約６０時間を超える期間、または約７０時間を超える期間、または約８０時間を超える期間、または約９０時間を超える期間延長する。さらなる実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４阻害剤投与は、約５時間〜約９０時間、約１５時間〜約８０時間、約２５時間〜約７０時間、約３５時間〜約６０時間、または約４５〜５０時間、持続する。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４および第２の治療的に活性な化合物の共投与は、同様に約１〜約９６時間またはそれ以上の期間持続し得る。
【０１０７】
他の実施形態において、投与または共投与は、約１日、または約２日、または約３日、または約４日、または約５日、またはそれ以上などの長期間になされ得る。慢性状態を有する患者に対し、投与または共投与は、数日間、または１週間、または２週間、または３週間、またはそれ以上、病状が軽減するまでなど、さらに長く持続し得る。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤及び／または第２の治療的に活性な剤の投与は、片頭痛または前片頭痛の病状の既知の原因と共に開始するよう時間を合わせることができる。例えば、月経性片頭痛に対して、投与は、卵胞期の始まり、排卵期の始まり、これらの２つの時期の間のいずれかの時期、またはエストロゲンレベルの低下と同時に起こるいずれかの時期に開始することができる。これらの時期に関連するエストロゲンの低下は、典型的には、月経周期のおよそ１０日〜１８日の間に起こる。例えば、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤及び／または第２の治療的に活性な剤は、月経周期の約１０〜１８日、または約１２〜１６日、または約１３〜１５日に開始して、月あたり２週間までの処置で、経口、経鼻、経皮、ボーラス注射、またはそれらの組み合わせによって好ましくは投与される。月経性片頭痛は例示であり、他の亜慢性片頭痛についても、１日あたり約０．５〜１．５ｍｇの用量で、同様の投与サイクルを利用することができる。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤及び／または第２の治療的に活性な剤の投与は、比較的短期間でなされ得、片麻痺性（散発性または家族性を含む）片頭痛などの急性片頭痛の処置に有効である。そのような実施形態において、投与は、任意の本明細書において開示される期間でなされ得るが、より好ましくは、約２４時間、２２時間、２０時間、１８時間、１６時間、１４時間、１２時間、１０時間、８時間、６時間、４時間、２時間、または１時間までになされる。病状の軽減は、例えば処置開始後約６〜８時間で起こり得る。これらの急性片頭痛の処置は、注入、経口、経皮、及び／または経鼻投与によってなされ得る。片麻痺性片頭痛は例示であり、他の急性片頭痛についても、１日あたり約２〜３ｍｇの投与量で、同様の投与計画を利用することができる。
【０１１０】
任意の所与の投与または共投与の期間において、投与または共投与は、持続的に、または一連の別個の投与としてなされ得、１を超えるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤、及び／または１を超える投与経路をもまた含み得る。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤及び／または第２の治療的に活性な剤は、１以上の持続注入によって投与される。持続注入は、上に列挙された期間の任意の間持続し得る静脈内投与である。さらなる実施形態において、投与または共投与は、複数の持続注入の間に約１〜数分間、約１〜数時間、約１〜数日、または約１〜数か月存在する、少なくとも２つの持続注入を含む。少なくとも２つの持続注入は、同一または異なるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与し得る。少なくとも２つの持続注入は、同一または異なる第２の治療的に活性な剤を投与し得る。少なくとも２つの持続注入は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤及び／または第２の治療的に活性な剤を投与し得る。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与及び／または第２の治療的に活性な剤の投与は、注射によって達成される。注射は、持続投与またはボーラス投与の形態であり得る静脈内投与である。持続注射は任意の上記の期間の間持続するものである。ボーラス注射は、比較的短い期間、通常は、約３分以下の期間持続する単一注射でのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤及び／または第２の治療的に活性な剤の投与を指す。いくつかのボーラス注射は、任意の上に開示された期間の間に連続して投与され得る。いくつかの実施形態において、いくつかのボーラス注射は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤と第２の治療的に活性な剤の一方またはそれらの両方を投与し得る。いくつかの実施形態において、いくつかのボーラス注射はＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４と第２の治療的に活性な剤の注射の間で交互であってよく、交互の注射は任意の順番で実施され得る。
【０１１３】
さらなる実施形態において、投与または共投与の方法は、対象へのボーラス注射の投与を含み、持続注入および１以上のさらなるボーラス注射が後に続く。実施形態において、第２のボーラス注射は、持続注入の完了の実質的に直後に投与される。例えば、第２のボーラス注射は、持続注入の完了後、１時間未満、または３０分未満、または１０分未満、または５分未満、または３分未満、または２分未満、または１分未満で開始する。第３のボーラス注射は、第２の持続注入の完了後に開始し得、第２の持続注入の完了の実質的に直後に開始し得るか、または第２の持続注入の完了後の延長時間の後に開始し得るかのいずれかである。同様に、第４の、もしくは第５の、または他のさらなるボーラス注射、及び／またはさらなる持続注入は、実質的に直後、または延長期間の後のいずれかで投与され得る。ボーラス注射および持続注入の全シーケンスは、片頭痛の発症の前または後に完全になされてもよく、またはそのシーケンスは、１以上のボーラス注射及び／または１以上の持続注入が片頭痛の発症の前になされ、１以上のボーラス注射及び／または１以上の持続注入が片頭痛の発症の最中になされ、１以上のボーラス注射及び／または１以上の持続注入が片頭痛の発症の後に起こるように、片頭痛の発症の前、最中、および後に分割されていてもよいと考えられる。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，２５４，２５９号に開示されている静脈内投与方法を使用することができる。先行する実施形態において、ボーラス注射または持続注入の任意のものは、限定なしに、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤または第２の治療的に活性な剤のいずれかであってよい。先行する実施形態において、ボーラス注射または持続注入の任意のものは、限定なしに、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤と第２の治療的に活性な剤の両方であってよい。
【０１１４】
他の実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤及び／または第２の治療的に活性な剤は、経皮投与される。経皮投与の利点は、それが注入または注射による投与と比較して侵襲性が低くなり得、そして経口経路よりも有効であり得ることである。例えば、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤及び／または第２の治療的に活性な剤は、参照によりその全ての内容が本明細書に組み込まれる、Ｍａｎｏｊ  Ｋ．  Ｍｉｓｈｒａ，  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｐａｔｃｈ：Ａ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｄｒｕｇ，１０  ＡＡＰＳ  ＰＨＡＲＭ．  ＳＣＩ．  ＴＥＣＨ．３，９２８−３４（２００９）において教示されている経皮パッチを用いて投与され得る。任意選択で、薬物は、参照によりその全ての内容が本明細書に組み込まれる、Ｓｒｉｎｉｖａｓ  Ｍｕｔａｌｉｋ  ＆  Ｎａｙａｎａｂｈｉｒａｍａ  Ｕｄｕｐａ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ−Ｍｏｄｅｒａｔｅｄ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｏｆ  Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ，３３  ＣＬＩＮＩＣＡＬ  ＆  ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ  ＆  ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＹ，１７−２６（２００６）において教示されている経皮ゲルを通じて投与され得る。例えば、経皮投与は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤及び／または第２の治療的に活性な剤の持続及び／または長期投与から恩恵を被り得る慢性状態を有する対象に使用され得る。経皮投与は、任意の上に開示される期間でなされ得る。経皮パッチまたは経皮ゲルを通じた投与は、片頭痛の発症の前、同時、及び／または後に、またはそれらの任意の組み合わせでなされ得る。さらなる実施形態において、経皮投与は、上に開示された経口投与、経鼻投与、注射、もしくは注入投与、またはそれらの組み合わせに付随し得る。
【０１１５】
さらなる実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤及び／または第２の治療的に活性な剤は、経口投与される。経口投与は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、液体懸濁剤、または他の一般的に使用される経口投与形態を介し得る。経口投与は、片頭痛の発症前、最中、もしくは後、またはそれらの任意の組み合わせでなされ得る。さらなる実施形態において、経口投与は、本明細書において開示される注射、注入、経鼻、もしくは経皮投与経路またはそれらの組み合わせと組み合わせることができる。
【０１１６】
さらなる実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤及び／または第２の治療的に活性な剤は、経鼻投与される。経鼻投与は、片麻痺性片頭痛などの急性片頭痛の処置、または月経性片頭痛などの亜慢性片頭痛の処置に特に有効であり得る。経鼻投与は、片頭痛の発症前、最中、もしくは後、またはそれらの任意の組み合わせでなされ得る。さらなる実施形態において、経鼻投与は、本明細書において開示される注射、注入、経皮、経口、もしくは他の投与経路またはそれらの組み合わせと組み合わせることができる。
【０１１７】
全ての実施形態においてＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤及び／または第２の治療的に活性な剤の投与は、断続的であってもよく、または漸進的、持続的、一定または制御された速度であってもよい。さらに、化合物が投与される時刻、および１時間、１日、１週間、または１か月あたりの回数は、所望の投与量に応じて変動し得る。
【０１１８】
いくつかの共投与の実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤および第２の治療的に活性な剤は、実質的に同時に投与される。他の共投与の実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤または第２の治療的に活性な剤のうちの一方は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤および第２の治療的に活性な剤のうちの他方の前に完全に投与される。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与と第２の治療的に活性な剤の投与との間の期間、及び／または第２の治療的に活性な剤の投与とＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与との間の期間は、約２分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分などのような任意の上に列挙される期間またはそれらより短いものであり得る。いくつかの実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤または第２の治療的に活性な剤のいずれかの投与を最初に開始でき、他方を２番目に開始でき、第１の投与の開始と第２の投与の開始の前の期間は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤と第２の治療的に活性な剤の両方が同時に投与される期間が存在するような任意の期間であってよい。同時投与の期間は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与と第２の治療的に活性な剤の投与との一方、両方、またはそのどちらでもない、全長であり得る。
【０１１９】
全ての共投与の実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、本明細書において開示される任意の投与経路で投与され得、第２の治療的に活性な剤もまた、本明細書において開示される任意の投与経路で投与され得る。全ての共投与の実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、本明細書において開示される任意の投与期間の間投与され得、第２の治療的に活性な剤もまた、本明細書において開示される任意の投与期間の間投与され得る。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤および第２の治療的に活性な剤の投与は、同一の投与経路または形態である必要はなく、または同一の投与期間である必要もないが、そうであってもよい。
【０１２０】
投与量決定
本明細書において使用されるとき、用語「用量」、およびその文法的派生語および等価語は、対象に投与されるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の量を指す。用量は、１日あたりに投与される薬物の重量を単位として、容量あたりの投与される薬物の重量を単位として、または、測定値と同等の型で記載し得る。用語「有効量」または「有効用量」は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な化合物（例えば、本発明の化合物）の量を指す。有効量は、１以上の投与、適用または投与量で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されることを意図しない。
【０１２１】
処置としてのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤及び／または第２の治療的に活性な剤の有効量は、投与を受ける特定の対象、投与経路、片頭痛の可能性または重篤度、および他の手順に特有の条件を含むいくつかの要素に応じて変動し得ることは理解される。投与量が、異なるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤及び／または第２の治療的に活性な剤の間で変動することもまた理解される。
【０１２２】
本発明の一実施形態において、有効投与量のレベルは、１日あたりのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤のｍｇ単位で測定され、約０．０５ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日の範囲である。例えば、好適なＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の１日用量は、１日あたり約３．０ｍｇ未満であり得る。例えば、好適なグリブリドの１日用量は、約２．５〜３．０ｍｇ／日、または約２．０〜２．５ｍｇ／日、または約１．５〜２．０ｍｇ／日、または約１．０〜１．５ｍｇ／日、または約０．４〜１．０ｍｇ／日、または約０．０５〜０．４ｍｇ／日であり得る。さらに、好適な１日用量は、約０．０５ｍｇ／日、または約０．２５ｍｇ／日、または約０．５ｍｇ／日、または約１．０ｍｇ／日、または約１．５ｍｇ／日、または約２．０ｍｇ／日、または約２．５ｍｇ／日、または約３．０ｍｇ／日であり得る。所与の患者に対する有効用量はまた、約０．０５ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日、または約０．５ｍｇ／日〜２．５ｍｇ／日、または約１．０ｍｇ／日〜約２．０ｍｇ／日の範囲であり得る。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４の投与量レベルは、例示的な目的のためにはｍｇ／日の単位で計算されるが、列挙された範囲は、１時間、１日、１週間、１ヶ月、処置期間、または同様の期間あたりの任意の重量単位で計算された類似の投与量を含むことを意図している。第２の治療的に活性な剤の好適な１日用量は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤のものと同一の範囲である。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤および第２の治療的に活性な剤の１日用量は、実質的に同一であってもよく、変動してもよい。
【０１２３】
任意選択でＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の用量範囲は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４の約０．４ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬの血漿レベルをもたらす量である。好適な血漿濃度は、約５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約４．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約４ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１ｎｇ／ｍＬ、もしくは約０．５ｎｇ／ｍＬ、または同様の血漿濃度を含む。いくつかの実施形態において、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４阻害剤の好適な血漿濃度は、約０．４〜１．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１．０〜１．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１．５〜２．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２．０〜２．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２．５〜３．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３．０〜３．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３．５〜４．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約４．０〜４．５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約４．５〜５．０ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの組み合わせであり得る。好適な血漿濃度はまた、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約５．０ｎｇ／ｍＬ、または約１．０ｎｇ／ｍＬ〜約４．５ｎｇ／ｍＬ、または約１．５ｎｇ／ｍＬ〜約４．０ｎｇ／ｍＬ、または約２．０ｎｇ／ｍＬ〜約３．５ｎｇ／ｍＬ、または約２．５ｎｇ／ｍＬ〜約３．０ｎｇ／ｍＬの範囲内に含まれ得る。列挙された量は例示を目的としたものであり、列挙されたものと実質的に同様の任意の投与量レベルが本発明に包含されることが理解される。この範囲はまた、任意の血漿容量単位あたりの任意の重量単位の薬物で測定された類似の範囲も包含することを意図している。第２の治療的に活性な剤の好適な血漿濃度は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤のものと同一の範囲である。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤および第２の治療的に活性な剤の血漿濃度は、実質的に同一であってもよく、変動してもよい。
【０１２４】
任意選択で、有効用量レベルは、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬの最大ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の血漿濃度レベル（「Ｃｍａｘ」と呼ばれる）に到達するものである。好適な最大ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル濃度は、約３０ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ＭＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約１８ｎｇ／ｍＬ、約１６ｎｇ／ｍＬ、約１４ｎｇ／ｍＬ、約１２ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１ｎｇ／ｍＬ、または同様の濃度レベルを含む。好適な最大濃度レベルはまた、約１〜２ｎｇ／ｍＬ、約２〜４ｎｇ／ｍＬ、約４〜６ｎｇ／ｍＬ、約６〜８ｎｇ／ｍＬ、約８〜１０ｎｇ／ｍＬ、約１０〜１２ｎｇ／ｍＬ、約１２〜１４ｎｇ／ｍＬ、約１４〜１６ｎｇ／ｍＬ、約１６〜１８ｎｇ／ｍＬ、約１８〜２０ｎｇ／ｍＬ、約２０〜２２ｎｇ／ｍＬ、約２２〜２４ｎｇ／ｍＬ、約２４〜２６ｎｇ／ｍＬ、約２６〜２８ｎｇ／ｍＬ、または約２８〜３０ｎｇ／ｍＬの範囲に含まれ得る。列挙されたものと実質的に同様の任意の投与量レベルが本発明によって包含されることが理解される。この範囲は、任意の容量単位あたりの任意の重量単位の薬物で測定された類似の範囲も包含することを意図している。第２の治療的に活性な剤の好適な大血漿濃度は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤のものと同一の範囲である。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤および第２の治療的に活性な剤の最大濃度は、実質的に同一であってもよく、変動してもよい。
【０１２５】
任意選択で、有効用量レベルは、約３．０ｎｇ／ｍＬ〜約３０．０ｎｇ／ｍＬの定常状態のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４濃度を達成するものである。したがって、実施形態において、処置は、約３０ｎｇ／ｍＬ、約２７ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ、約２１ｎｇ／ｍＬ、約１８ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ、約１２ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ、または列挙された濃度の間の任意のものの定常状態の血漿濃度をもたらす。他の実施形態において、所望の有効な定常状態の濃度は、約３．０〜５．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約５．０〜７．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約７．０〜１０．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１０．０〜１２．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１２．０〜１４．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１４．０〜１６．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１６．０〜１８．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１８．０〜２０．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２０．０〜２２．０ｎｇ／ｍＬ、２２．０〜２４．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２４．０〜２６．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２６．０〜２８．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２８．０〜３０．０ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの組み合わせであり得る。さらなる実施形態において、約３．０ｎｇ／ｍＬ〜約３０．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約５．０ｎｇ／ｍＬ〜約２８．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約７．０ｎｇ／ｍＬ〜約２６．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約９．０ｎｇ／ｍＬ〜約２４．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１１．０ｎｇ／ｍＬ〜約２２．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１３．０ｎｇ／ｍＬ〜約２０．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１５．０ｎｇ／ｍＬ〜約１８．０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１６．０ｎｇ／ｍＬ〜約１７．０ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの組み合わせの定常状態の濃度が望まれ得る。所望の定常状態の濃度は、片頭痛の可能性及び／または重篤度を含むいくつかの要素に応じて変動し得、そして経時的に変化し得る。開示された範囲は例示的なものであり、容量あたりの任意の重量単で測定された類似の範囲を包含することを意図している。第２の治療的に活性な剤の定常状態の濃度は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤のものと同一の範囲であり得る。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤および第２の治療的に活性な剤の定常状態の濃度は、実質的に同一であってもよく、変動してもよい。
【０１２６】
任意の特定の患者に対する特定の有効用量は、片頭痛の重篤度または可能性；使用された特定の化合物の活性；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；特定の化合物の調製；投与の時間および経路；投与の期間；使用された特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される治療薬；ならびに医学の分野で知られている同様の要素を含む、様々な要素に依存する。片頭痛が悪化するか、または改善するにつれて、有効用量はまた経時的に変動し得る。慢性状態に対して、対象は、複数の日、週、月の間、有効投与量を投与され得る。投与または共投与の回数および投与または共投与の頻度は、片頭痛の可能性または重篤度、および投与される特定のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤及び／または投与される第２の治療的に活性な剤に対する患者の特異的な反応に応じて変動し得る。
【０１２７】
本明細書において記載される方法において使用される任意の化合物について、有効投与量は最初に細胞に基づくアッセイから推定することができる。所望の循環血漿濃度範囲を達成するために、投与量が動物モデルにおいて製剤化され得る。そのような情報は、ヒトにおける有用な投与量をより正確に決定するために使用できる。
【実施例】
【０１２８】
以下の実施例を参照しながら実施形態をさらに説明するが、これらは説明の目的のためだけに提供されており、本発明の範囲を限定し、または解釈するために使用されるべきではない。
【０１２９】
実施例１
グリブリドの適切な投与レベル
ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４の適切な投与レベルを決定するために、グリブリドを２４人の健康な成人対象にボーラス注射によって投与し、続いて、７２時間の持続注入をして、試験全体にわたるグリブリドの血漿濃度レベルを決定し、薬物の薬物動態プロファイルを決定した。８人の対象は、１７．３ｎｇのグリブリドのボーラス注射と後に続く７２時間にわたる、０．４ｍｇ／日のグリブリド注入を投与された。残りの１６人の対象は、１３０ｎｇのグリブリドのボーラス注射と後に続く７２時間にわたる、３．０ｍｇ／日のグリブリド注入を投与された。２つの群は、それぞれ０．４ｍｇ／日群と３．０ｍｇ／日群と呼ばれた。
【０１３０】
図１は、対象における血漿グリブリド濃度時間プロファイルを示す。表は、縦軸のｎｇ／ｍＬ単位のグリブリド濃度と横軸の期間を示す。それは線形目盛で示され、０．４ｍｇ／日群と３．０ｍｇ／日群の両方について、標準偏差を含む。
【０１３１】
図２は、片対数目盛での同一のグリブリド濃度時間プロファイルを示す。
【０１３２】
【表１】
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【０１３３】
平均の定常状態のグリブリド濃度（Ｃｓｓ）は、０．４ｍｇ／日群について３．７ｎｇ／ｍＬであり、３．０ｍｇ／日群について２４．４ｎｇ／ｍＬであった。グリブリドの蓄積の証拠はなく、薬物の終末相半減期に従って定常状態に達した。平均ベータ半減期（ｂｅｔａ−ＨＬ）、用量補正定常濃度（Ｃｓｓ／Ｄ）、および中央コンパートメントの体重補正容積（Ｖ１、ｗ）、定常状態の分布の容積（Ｖｓｓ、ｗ）およびクリアランス（ＣＬ、ｗ）値は用量レベル間で同様であり、用量非依存性薬物動態と一致した。
【０１３４】
最初のボーラスのＲＰ−１１２７  ＩＶ注射の後、血漿Ｍ１レベルは、０．４ｍｇ／日用量群については１時間で、３．０ｍｇ／日用量群については１０分で検出された。血漿Ｍ２レベルは、０．４ｍｇ／日用量群については２時間で、３．０ｍｇ／日用量群については２０分で検出された。最初のボーラス注射の後７２．５時間にわたって、血漿Ｍ１濃度は、０．４ｍｇ／日用量群においては≦０．５６ｎｇ／ｍＬとして平均化され、３．０ｍｇ／日用量群においては≦４．４ｎｇ／ｍＬとして平均化された。最初のボーラス注射の後７２．５時間にわたって、Ｍ２の血漿濃度は、Ｍ１のものと比べてかなり低く、０．４ｍｇ／日用量群においては≦０．１９ｎｇ／ｍＬとして平均化され、３．０ｍｇ／日用量群においては≦１．４ｎｇ／ｍＬとして平均化された。グリブリド代謝産物、Ｍ１およびＭ２のレベルは、グリブリドのものよりもかなり低く、平均して、グリブリドの定常状態の濃度の１８％および６％を表している。代謝産物の曝露はＲＰ−１１２７の用量にほぼ比例していた。
【０１３５】
実施例２
ｔＰＡの投与に続くグリブリドの投与
ｔＰＡに関連する有害転帰を予防または処置することにおけるグリブリドおよび同様の化合物の有効性を示すために、７７人のＬＨＩを有する対象を含む試験が実施された。対象を４つの群に分割した。群１はｔＰＡとプラセボを投与された；群２はｔＰＡとＣｉｒａｒａ、すなわち市販のグリブリド製剤を投与された；群３はｔＰＡなしでプラセボのみを投与された；群４はｔＰＡなしでＣｉｒａｒａを投与された。本明細書において使用されるとき、用語「プラセボ」は、医薬的に活性な剤を含まないか、または所与の試験における目的の特定の医薬剤を欠く見かけ上の医薬製剤を指す。本明細書において開示される実施例において、プラセボはＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を欠いている。本明細書において使用されるとき、用語「Ｃｉｒａｒａ」は、市販の静脈内製剤のグリブリドを指す。この例において、ｔＰＡは、脳卒中発症後４．５時間以内に虚血性脳卒中を管理するための現在の臨床ガイドラインに従って投与された（Ｊａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３）。それは、ｔＰＡに関連する有害転帰の軽減におけるグリブリドおよび他のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の有効性を示すために例示的な参考として使用されており、限定することを意図するものではない。
【０１３６】
【表２】
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【０１３７】
この試験において調べられた有害転帰は死であった。これは例示のみを目的とし、限定を意図していない。試験終了時において、グリブリド含有薬物とｔＰＡの両方を投与された群２は、わずか１６％という最も低い死亡率を示した。対照的に、ｔＰＡとプラセボを投与された群１は、４１％の最高死亡率を示した。ベースラインの群である、群３は、ｔＰＡもグリブリド含有薬物も受けておらず、２９％の死亡率を示す。群４は１９％の死亡率を示す。
【０１３８】
群１がベースラインの群である群３よりも死亡率が高かったという事実は、死亡がｔＰＡの投与に関連していることを示している。群４で見られた死亡率の低下は、グリブリド単独でも死亡およびその他の有害転帰を軽減するのに効果的であることを示しているが、グリブリドとｔＰＡの両方が投与されたときに死亡の予防の最良の説明が現れた。これは、グリブリドの投与がｔＰＡの投与に関連する有害転帰を低減できることを示す。
【０１３９】
図３は、この試験において記載される４つの試験群の転帰を比較した棒グラフを示す。グラフから明らかなように、ｔＰＡ投与に続く最良の転帰はグリブリド含有化合物を投与することにより達成される。
【０１４０】
実施例３
臨床試験を実施して、ＣＡＲ−Ｔ療法を受けている患者、脳腫瘍の外科的切除を受けている患者、及び／または脳浮腫と診断された患者に投与されたＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤グリブリドの効果を釣り合う対照患者と比較する。
【０１４１】
これは、手術後１日目、または脳浮腫に関連する副作用の発症または診断後１日目に開始する、投与されるグリブリドの効果を調査する無作為化非盲検並行群間試験である。
【０１４２】
一処置群において、グリブリドはボーラスとして投与され、続いて持続注入が行われる。
【０１４３】
第２の処置群において、グリブリドは経皮パッチまたは経皮ゲルを介して投与される。
【０１４４】
第３の処置群において、グリブリドは注射、例えば静脈内注入を介して投与される。
【０１４５】
第４の処置群において、グリブリドは経口投与される。
【０１４６】
グリブリドは、０．５、１、１．５、２、２．５、または３．０ｍｇ／日で投与される。
【０１４７】
試験期間は数日から数週間である。
【０１４８】
グリブリドの血漿レベルは毎日決定される。
【０１４９】
対照群は、年齢、性別、および術前ステージに関して釣り合う。対照群は処置を受けないが、現地標準診療に従って術後補助療法を受ける。
【０１５０】
各々の患者は、血液サンプリングおよびＭＲＩを介してモニターされる。試験の対象となる前に、脳の診断の造影ＭＲＩを実施する。
【０１５１】
以下の比較がなされた：
１つ以上の脳浮腫に関連する副作用の発生：
頭痛
首の疼痛またはこわばり
悪心または嘔吐
めまい
不規則な呼吸
視力喪失または変化
記憶喪失
歩行不能
発話困難
意識障害
発作
意識消失
用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生
浮腫の増加の発生およびデキサメタゾンの開始（または脳浮腫の処置を目的とした任意のコルチコステロイドの投与）
ｋｔｒａｎｓの変化
水抑制反転回復法（ＦＬＡＩＲ）の比の変化
有害事象に対する共通用語基準の発生率（ＣＴＣＡＥ）
ＦＬＡＩＲ体積イメージングで測定したときの脳浮腫の増加
術後感染症の発生
術後疼痛管理
【０１５２】
結果：対照群と比較して、グリブリドを投与された患者群は、脳浮腫に関連する副作用の大幅な低減または阻害を有することを見出だした。
【０１５３】
実施例４
臨床試験を実施して、脳腫瘍または転移と診断されて放射線療法、例えばガンマ線照射を受けている患者に投与されたＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤グリブリドの効果を、釣り合う対照患者と比較する。
【０１５４】
これは、放射線治療後１日目に開始する投与されたグリブリドの効果を調査する、無作為化非盲検並行群間試験である。
【０１５５】
一処置群において、グリブリドはボーラスとして投与され、続いて持続注入が行われる。
【０１５６】
第２の処置群において、グリブリドは経皮パッチまたは経皮ゲルを介して投与される。
【０１５７】
第３の処置群において、グリブリドは注射、例えば静脈内注入を介して投与される。
【０１５８】
第４の処置群において、グリブリドは経口投与される。
【０１５９】
グリブリドは、０．５、１、１．５、２、２．５、または３．０ｍｇ／日で投与される。
【０１６０】
試験期間は数週間から数か月である。
【０１６１】
グリブリドの血漿レベルは毎週決定される。
【０１６２】
対照群は、年齢、性別、および放射線療法前ステージに関して釣り合う。対照群は、グリブリド処置を受けないが、プラセボまたはコルチコステロイド、例えば、脳浮腫を処置する目的でのデキサメタゾン投与を受ける。
【０１６３】
各々の患者は、血液サンプリングおよびＭＲＩを介してモニターされる。試験の対象となる前に、脳の診断の造影ＭＲＩを実施する。
【０１６４】
以下の比較がなされた：
１つ以上の脳浮腫に関連する副作用の発生：
頭痛
首の疼痛またはこわばり
悪心または嘔吐
めまい
不規則な呼吸
視力喪失または変化
記憶喪失
歩行不能
発話困難
意識障害
発作
意識消失
用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生
浮腫の増加の発生およびデキサメタゾンの開始（または脳浮腫の処置を目的とした任意のコルチコステロイドの投与）
ｋｔｒａｎｓの変化
水抑制反転回復法（ＦＬＡＩＲ）の比の変化
有害事象に対する共通用語基準の発生率（ＣＴＣＡＥ）
ＦＬＡＩＲ体積イメージングで測定したときの脳浮腫の増加
術後感染症の発生
術後疼痛管理
【０１６５】
結果：対照群と比較して、グリブリドを投与された患者群は、脳浮腫に関連する副作用の大幅な低減または阻害を有することを見出だした。
【０１６６】
実施例５
臨床試験は、片頭痛の既往歴を有する患者に投与されたＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤グリブリドの効果を比較するために実施される。
【０１６７】
これは、片頭痛の予防に関するグリブリドの有効性、安全性、および耐容性を調査するための、無作為化二重盲検プラセボ対照並行群の用量設定試験である。
【０１６８】
一処置群において、グリブリドはボーラスとして投与され、続いて持続注入が行われる。
【０１６９】
第２の処置群において、グリブリドは経皮パッチまたは経皮ゲルを介して投与される。
【０１７０】
第３の処置群において、グリブリドは注射、例えば静脈内注入を介して投与される。
【０１７１】
第４の処置群において、グリブリドは経口投与される。
【０１７２】
グリブリドは、０．５、１、１．５、２、２．５、または３．０ｍｇ／日で投与される。
【０１７３】
試験期間は数日から１週間である。
【０１７４】
転帰測定：
処置期間の９〜１２週における片頭痛の日数。
奏功の完全性サーベイ（ＣＯＲＳ）からのスコアの変化（時間枠：来院１（スクリーニング）および来院２（２ヶ月の処置期間後の試験終了））。
疼痛（０〜４）、関連する病状（０〜４）、辺縁系／情動性症状（０−５）、および機能性への復帰の速さ（１〜５）に対するＣＯＲＳスコアは、患者に関連する転帰の尺度を表す。より高いスコアはより良い治療効果を表す。
分析は、通常の処置（試験前）とグリブリド（試験薬）のＣＯＲＳスコアを比較する。
片頭痛の頻度
片頭痛の重篤度
片頭痛の期間
前兆の発生
機能障害の重篤度
救急薬の使用
応答者の割合
試験薬物の総合的評価
【０１７５】
結果：プラセボ群と比較して、グリブリドを投与された患者群は、１２週間の処置後に片頭痛の転帰の測定値を大幅に改善した。
【０１７６】
参照による組み込み
本明細書において言及した特許文書および科学論文の各々の全開示は、全ての目的のために参照により組み込まれる。
【０１７７】
均等物
本明細書において開示された発明は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく他の特定の形態で具体化することができる。したがって、先行する実施形態は、全ての点で本発明を限定するのではなく、むしろ例示とみなすべきである。したがって、本発明の範囲は先行する説明ではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変更がそれらに含まれることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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