(57)【要約】本開示は、１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オンの新規で安定な薬学的に許容されるアモルファス固体分散体、ならびにそれらの製造方法および使用方法、およびそれらを含む医薬組成物を提供する。
2019534886.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）酢酸セルロース賦形剤をＩＴＩ−００７遊離塩基対酢酸セルロースの比率５：９５〜５０：５０で；または
（ｂ）酢酸フタル酸セルロース賦形剤をＩＴＩ−００７遊離塩基対酢酸フタル酸セルロースの比率２５：７５〜７５：２５で；または
（ｃ）ＨＰＭＣ−Ｐ賦形剤をＩＴＩ−００７遊離塩基対ＨＰＭＣ−Ｐの比率２５：７５〜７５：２５で
含む、アモルファス固体分散体の形態の１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン（ＩＴＩ−００７）遊離塩基。
【請求項２】
分散体が酢酸セルロース賦形剤をＩＴＩ−００７遊離塩基対酢酸セルロースの比率５：９５〜５０：５０で含む、請求項１記載の分散体。
【請求項３】
分散体がＩＴＩ−００７遊離塩基および酢酸セルロースを重量比５：９５〜５０：５０（比率５０：５０を除く）で含む、請求項２記載の分散体。
【請求項４】
分散体が酢酸フタル酸セルロース賦形剤をＩＴＩ−００７遊離塩基対酢酸フタル酸セルロースの比率２５：７５〜７５：２５で含む、請求項１記載の分散体。
【請求項５】
分散体がＩＴＩ−００７遊離塩基および酢酸フタル酸セルロースを重量比２５：７５〜７５：２５（比率２５：７５および７５：２５を除く）で含む、請求項４記載の分散体。
【請求項６】
分散体がＨＰＭＣ−Ｐ賦形剤をＩＴＩ−００７遊離塩基対ＨＰＭＣ−Ｐの比率２５：７５〜７５：２５で含む、請求項１記載の分散体。
【請求項７】
分散体がＩＴＩ−００７遊離塩基およびＨＰＭＣ−Ｐを重量比２５：７５〜７５：２５（比率２５：７５および７５：２５を除く）で含む、請求項６記載の分散体。
【請求項８】
分散体がＸ線アモルファスである、請求項１記載の分散体。
【請求項９】
Ｘ線回折パターンが賦形剤に特徴的なピークを含まない、請求項１記載の分散体。
【請求項１０】
分散体が７５℃以上の単一のガラス転移点（Ｔg）を示す、請求項１記載の分散体。
【請求項１１】
分散体が１００℃の温度までに１０％未満の重量減少を示す、請求項１記載の分散体。
【請求項１２】
分散体が、４０℃にて相対湿度７５％で７日後に、外観またはテクスチャーの変化を示さない、請求項１記載の分散体。
【請求項１３】
分散体が、４０℃にて相対湿度７５％で７日後に、ＩＴＩ−００７の９０％を超える化学的安定性を示す、請求項１記載の分散体。
【請求項１４】
分散体が、ＩＴＩ−００７遊離塩基および選択された賦形剤を適切な溶媒または溶媒混合物に溶解し、該溶媒を除去してアモルファス固体分散体を得ることを含む方法によって製造される、請求項１記載の分散体。
【請求項１５】
溶媒または溶媒混合物がジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトンおよびそれらの混合物から選択される、請求項１４記載の分散体。
【請求項１６】
溶媒または溶媒混合物がジオキサン、メタノール、またはジオキサン／メタノール混合物から選択される、請求項１４記載の分散体。
【請求項１７】
溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン対メタノールの比率９０：１０〜９８：２、またはジオキサン対メタノールの比率９２：８〜９５：５、もしくは９３：７のジオキサンおよびメタノールである、請求項１６記載の分散体。
【請求項１８】
（ａ）適切な溶媒または溶媒混合物中にて１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン（ＩＴＩ−００７）遊離塩基を選択された賦形剤と合わせる工程；および
（ｂ）溶媒を除去し、このようにして形成されたアモルファス固体分散体を回収する工程
を含む、請求項１記載の分散体の製造方法。
【請求項１９】
薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはそれとともに（in combination or association with）請求項１記載の分散体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
組成物が経口投与用の錠剤またはカプセル剤の剤形である、請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
組成物が持効性注射剤（ＬＡＩ）として使用するためのデポ製剤の剤形である、請求項１９記載の組成物。
【請求項２２】
５−ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）および／またはドーパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路が関与しているかまたはこれらによって媒介される疾患または異常状態、例えば、肥満症、食欲不振症、過食症、うつ病、不安、精神病、統合失調症、片頭痛、強迫性障害、性障害、うつ病、統合失調症、片頭痛、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、強迫性障害、睡眠障害、頭部痛関連状態、社会恐怖症、または認知症から選択される障害に罹患しているヒトの予防方法または治療方法であって、該予防または治療を必要とする患者に、請求項１記載の分散体の治療上有効量を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年１０月１２日に出願された米国仮出願第６２／４０７,２８５号の優先権および利益を主張する（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
【０００２】
本開示は、置換複素環縮合γカルボリンのある種の新規アモルファス固体分散製剤、そのような分散体の製造、そのような分散体を含む医薬組成物、ならびに、例えば５−ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）および／またはドーパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路が関与しているかまたはこれらによって媒介される疾患または異常状態の処置における、その使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン（しばしば、４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(７Ｈ)−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン、またはルマテペロン（Lumateperone）もしくはＩＴＩ−００７と称される）は、以下の構造：
【化１】
2019534886.tif 000003
を有する。
【０００４】
ＩＴＩ−００７は、ドーパミン（ＤＡ）Ｄ２受容体（Ｋi＝３２ｎＭ）およびセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）（Ｋi＝６２ｎＭ）に対して強い親和性を有する強力な５−ＨＴ2A受容体リガンド（Ｋｉ＝０.５ｎＭ）であるが、抗精神病薬の認知性および代謝性副作用と関連する受容体（例えば、Ｈ１ヒスタミン作動性受容体、５−ＨＴ2C受容体およびムスカリン受容体）とはほとんど結合しない。ＩＴＩ−００７は、すなわち統合失調症の処置について、現在臨床試験中である。ＩＴＩ−００７は有望な薬物であるが、その製造および製剤化は明確な課題を提示している。遊離塩基形態において、ＩＴＩ−００７は、水に溶けにくい、油状で粘着性のある固体である。該化合物の塩を製造することは非常に困難であることが証明されている。米国特許第７,１８３,２８２号にはＩＴＩ−００７の塩酸塩形態が開示されているが、この塩は吸湿性であり、安定性が低い。ＩＴＩ−００７のトルエンスルホン酸付加塩（トシラート）が最終的には同定され、国際公開第２００９／１１４１８１号に記載されている。これらの刊行物はどちらも出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。
【０００５】
それにもかかわらず、依然として、ガレヌス製剤（galenic formulation）に容易に配合することができる、ＩＴＩ−００７の代替の安定な薬学的に許容される固体形態が必要とされている。
【０００６】
多くの薬物について、アモルファス形態は、同じ薬物の結晶形態と比較して、異なる溶出特性、および、場合によっては異なるバイオアベイラビリティパターンを示すことが開示されている。いくつかの治療適応症については、あるバイオアベイラビリティパターンが他のバイオアベイラビリティパターンよりも好まれ得る。例えば、セフロキシムアキセチル（Cefuroxime axetil）のアモルファス形態は、結晶形態よりも高いバイオアベイラビリティを示す。したがって、アモルファス固体分散体は、伝統的な結晶性活性医薬成分の有望な代替物である。
【０００７】
純粋なアモルファス薬物形態は、不安定な傾向にある。アモルファス形態は、対応する結晶形態と比べて熱力学的に不安定であるので、アモルファス形態が安定な結晶形態に戻ることは周知である。これは、通常、様々な湿度および温度条件下での貯蔵の間に生じる。したがって、薬物のアモルファス形態を利用するためには、それを安定化させて、製品貯蔵期間中に活性な薬物の結晶化を阻害することが必要である。
【０００８】
いくつかの賦形剤は薬物と化学的に反応するかまたはその分解を促進するが、他の賦形剤は、物理的に安定ではないか、化学的に安定ではないか、またはその両方である均一な固体分散体を形成するので、医薬品のアモルファス形態を安定させる適切な賦形剤の発見は課題である。
【発明の概要】
【０００９】
概要
ＩＴＩ−００７の塩の製造に関与する困難を考慮して、化合物を物理的および化学的に安定なアモルファス固体分散体として製剤化することができるか否かを検討することを決定した。異なる比率での薬剤の様々な組合せを使用し、様々な製造方法を使用して、賦形剤の広範なスクリーニングを行った。分散体は、物理的外観およびテクスチャー、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に基づいて評価した。１６種類の賦形剤候補を合計４４種類の条件下でスクリーニングし、３種類の薬学的に許容されるアモルファス固体分散体を見いだした。
【００１０】
本開示は、（１）酢酸セルロース賦形剤との重量比５：９５〜５０：５０のＩＴＩ−００７遊離塩基；（２）酢酸フタル酸セルロース賦形剤との重量比２５：７５〜７５：２５のＩＴＩ−００７遊離塩基；および（３）フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース賦形剤との重量比２５：７５〜７５：２５のＩＴＩ−００７遊離塩基を含む、ＩＴＩ−００７遊離塩基の３種類のアモルファス固体分散体を提供する。
【００１１】
したがって、本開示は、ＩＴＩ−００７遊離塩基の新規アモルファス固体分散体形態を提供し、該分散体は、その製造および使用の方法と共に、ガレヌス製剤の調製における使用にとって特に有利である。
【００１２】
本発明のさらなる適用分野は、以下に提供される詳細な説明から明らかになるであろう。詳細な説明および具体的な例は、本発明の好ましい実施態様を示しているが、例示目的のみを意図しており、発明の範囲を限定することを意図していないと解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
本発明は、詳細な説明および添付の図面からより完全に理解されるようになる：
【００１４】
【図１】図１は、ＩＴＩ−００７遊離塩基の酢酸セルロースとの分散体の粉末Ｘ線回折パターンのオーバーレイを示す。
【００１５】
【図２】図２は、ＩＴＩ−００７遊離塩基の酢酸フタル酸セルロースとの分散体の粉末Ｘ線回折パターンのオーバーレイを示す。
【００１６】
【図３】図３は、ＩＴＩ−００７遊離塩基のフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（グレード５５）（ＨＰＭＣ−Ｐ）との分散体の粉末Ｘ線回折パターンのオーバーレイを示す
【００１７】
図１、２および３のそれぞれについて、１番上のパターンは、生成時の２５：７５  ＩＴＩ−００７遊離塩基／賦形剤分散体であり；２番目のパターンは、ストレス後の２５：７５分散体であり；３番目のパターンは、生成時の５０：５０  ＩＴＩ−００７遊離塩基／賦形剤分散体であり；１番下のパターンは、ストレス後の５０：５０分散体である。
【００１８】
【図４】図４は、ＩＴＩ−００７遊離塩基の酢酸セルロースとの２５：７５分散体のｍＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラフィーを示す。
【００１９】
【図５】図５は、ＩＴＩ−００７遊離塩基の酢酸フタル酸セルロースとの５０：５０分散体のｍＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラフィーを示す。
【００２０】
【図６】図６は、ＩＴＩ−００７遊離塩基のＨＰＭＣ−Ｐとの５０：５０分散体のｍＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラフィーを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
詳細な説明
以下の好ましい実施態様の記載は、単に例示的な性質のものであり、如何なる場合も本発明、その適用または使用を限定することを意図していない。
【００２２】
全体を通して使用されるように、範囲は、その範囲内にあるそれぞれのおよび全ての値の記載の省略表現として使用される。範囲内の値は、範囲外範囲の終点として選択され得る。加えて、本明細書で引用した全ての参考文献は、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。本開示における定義と引用文献の定義との間に矛盾がある場合には、本開示が支配する。
【００２３】
他に特定されない限り、本明細書および本明細書の他の箇所に表されるすべての百分率および量は、重量百分率をいうと解されるべきである。与えられた量は材料の有効重量に基づいている。
【００２４】
第１の実施態様において、本開示は、１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン（ＩＴＩ−００７）遊離塩基対酢酸セルロースの比率５：９５〜５０：５０で酢酸セルロース賦形剤を含むアモルファス固体分散体の形態のＩＴＩ−００７遊離塩基（分散体１）を提供する。本開示は、また、以下の組成物を提供する：
１.１．分散体が重量比５：９５〜５０：５０（比率５０：５０を除く）でＩＴＩ−００７遊離塩基および酢酸セルロースを含む、分散体１。
１.２．分散体が重量比５：９５〜４９：５１、例えば、５：９５〜４５：５５、または１０：９０〜４０：６０、または１５：８５〜３５：６５、または２０：８０〜３０：７０、または２２：７８〜２８：８２、または２３：７７〜２７：８３、または２４：７６〜２６：７４、または約２５：７５でＩＴＩ−００７遊離塩基および酢酸セルロースを含む、分散体１または１.１。
１.３．分散体が、例えばＸＲＰＤ分析によって示されるように、Ｘ線アモルファスである、いずれかの前記分散体。
１.４．Ｘ線回折パターンが賦形剤に特徴的なピークを含まない、いずれかの前記分散体。
１.５．分散体が、例えばｍＤＳＣ分析によって示されるように、７５℃以上、例えば１００℃以上の温度または１５０℃以上の温度の、単一のガラス転移点（Ｔg）を示す、いずれかの前記分散体
１.６．分散体が１６０℃以上、または１６５℃〜１７０℃、または約１６７℃の、単一のガラス転移点を示す、分散体１.５。
１.７．分散体が、例えばｍＤＳＣによって示されるように、０.１〜０.５Ｊ／ｇ・℃、例えば、０.２〜０.３Ｊ／ｇ・℃、または約０.２Ｊ／ｇ・℃の熱容量の変化（ΔＣｐ）を示す、いずれかの前記分散体。
１.８．分散体が、例えばＴＧＡ分析によって示されるように、１００℃の温度までに１０％未満の重量減少を示す、いずれかの前記分散体。
１.９．分散体が、１００℃の温度までに８％未満の重量減少、例えば１００℃の温度までに７％未満の重量減少または６％未満の重量減少または５％重量減少または４％未満の重量減少または３％未満の重量減少を示す、分散体１.８。
１.１０．分散体が、４０℃にて相対湿度７５％で７日後に外観またはテクスチャーの変化を示さない、いずれかの前記分散体。
１.１１．分散体が、例えばＨＰＬＣによって判断されるように、４０℃にて相対湿度７５％で７日後にＩＴＩ−００７の９０％を超える化学的安定性を示す、いずれかの前記分散体。
１.１２．分散体が、４０℃にて相対湿度７５％で７日後にＩＴＩ−００７の９５％を超えるかまたは９６％を超えるかまたは９７％を超えるかまたは９８％を超えるかまたは９９％を超える化学的安定性を示す、分散体１.１１。
１.１３．分散体が、ＩＴＩ−００７遊離塩基および選択された賦形剤を適切な溶媒または溶媒混合物に溶解し、例えば溶液を凍結乾燥することにより、溶媒を除去して、アモルファス固体分散体を得ることを含む方法によって製造される、いずれかの前記分散体。
１.１４．溶媒または溶媒混合物がジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトンおよびそれらの混合物から選択される、分散体１.１３。
１.１５．溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、または例えばジオキサン対メタノールの比率９０：１０〜９８：２またはジオキサン対メタノールの比率９２：８〜９５：５または比率約９３：７のジオキサン／メタノール混合物から選択される、分散体１.１３。
１.１６．分散体が１.１〜１.１５に記載の特徴の組合せを示す、いずれかの前記分散体。
【００２５】
第２の実施態様において、本開示は、ＩＴＩ−００７遊離塩基対酢酸フタル酸セルロースの比率２５：７５〜７５：２５で酢酸フタル酸セルロース賦形剤を含むアモルファス固体分散体の形態のＩＴＩ−００７遊離塩基（分散体２）を提供する。本開示は、また、以下の組成物を提供する：
２.１．分散体が重量比２５：７５〜７５：２５（比率２５：７５および７５：２５を除く）でＩＴＩ−００７遊離塩基および酢酸フタル酸セルロースを含む、分散体２。
２.２．分散体が重量比２６：７４〜７４：２６、例えば３０：７０〜７０：３０、または３５：６５〜６５：３５、または４０：６０〜６０：４０、または４２：５８〜５８：４２、または４４：５６〜５６：４４、または４５：５５〜５５：４５、または４７：５３〜５３：４７、または４８：５２〜５２：４８、または４９：５１〜５１：４９、または約５０：５０でＩＴＩ−００７遊離塩基および酢酸フタル酸セルロースを含む、分散体２または２.１。
２.３．分散体が、例えばＸＲＰＤ分析によって示されるように、Ｘ線アモルファスである、いずれかの前記分散体。
２.４．Ｘ線回折パターンが賦形剤に特徴的なピークを含まない、いずれかの前記分散体。
２.５．分散体が、例えばｍＤＳＣ分析によって示されるように、７５℃以上、例えば８５℃以上の温度または９５℃以上の温度の、単一のガラス転移点（Ｔg）を示す、いずれかの前記分散体。
２.６．分散体が、１００℃以上、または１０５℃〜１１５℃、または約１０７℃の、単一のガラス転移点を示す、分散体２.５。
２.７．分散体が、例えばｍＤＳＣによって示されるように、０.１〜０.６Ｊ／ｇ・℃、例えば０.２〜０.５Ｊ／ｇ・℃、または約０.４Ｊ／ｇ・℃の熱容量の変化（ΔＣｐ）を示す、いずれかの前記分散体。
２.８．分散体が、例えばＴＧＡ分析によって示されるように、１００℃の温度までに１０％未満の重量減少を示す、いずれかの前記分散体。
２.９．分散体が、１００℃の温度までに８％未満の重量減少、例えば１００℃の温度までに７％未満の重量減少または６％未満の重量減少または５％未満の重量減少または４％未満の重量減少または３％未満の重量減少を示す、分散体２.８。
２.１０．分散体が、４０℃にて相対湿度７５％で７日後に外観またはテクスチャーの変化を示さない、いずれかの前記分散体。
２.１１．分散体が、例えばＨＰＬＣによって判断されるように、４０℃にて相対湿度７５％で７日後にＩＴＩ−００７の９０％を超える化学的安定性を示す、いずれかの前記分散体。
２.１２．分散体が、４０℃にて相対湿度７５％で７日後にＩＴＩ−００７の９５％を超えるかまたは９６％を超えるかまたは９７％を超えるかまたは９８％を超えるかまたは９９％を超える化学的安定性を示す、分散体２.１１。
２.１３．分散体が、ＩＴＩ−００７遊離塩基および選択された賦形剤を適切な溶媒または溶媒混合物に溶解し、例えば溶液を凍結乾燥することにより、溶媒を除去して、アモルファス固体分散体を得ることを含む方法によって製造される、いずれかの前記分散体。
２.１４．溶媒または溶媒混合物がジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトンおよびそれらの混合物から選択される、分散体２.１３。
２.１５．溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、または例えばジオキサン対メタノールの比率９０：１０〜９８：２またはジオキサン対メタノールの比率９２：８〜９５：５または比率約９３：７のジオキサン／メタノール混合物から選択される、分散体２.１３。
２.１６．分散体が２.１〜２.１５に記載の特徴の組合せを示す、いずれかの前記分散体。
【００２６】
第３の実施態様において、本開示は、ＩＴＩ−００７遊離塩基対ＨＰＭＣ−Ｐの比率２５：７５〜７５：２５でフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−Ｐ）賦形剤を含むアモルファス固体分散体の形態のＩＴＩ−００７遊離塩基（分散体３）を提供する。本開示は、また、以下の組成物を提供する：
３.１．分散体が重量比２５：７５〜７５：２５（比率２５：７５および７５：２５を除く）でＩＴＩ−００７遊離塩基およびＨＰＭＣ−Ｐを含む、分散体３。
３.２．分散体が重量比２６：７４〜７４：２６、例えば３０：７０〜７０：３０、または３５：６５〜６５：３５、または４０：６０〜６０：４０、または４２：５８〜５８：４２、または４４：５６〜５６：４４、または４５：５５〜５５：４５、または４７：５３〜５３：４７、または４８：５２〜５２：４８、または４９：５１〜５１：４９、または約５０：５０でＩＴＩ−００７遊離塩基およびＨＰＭＣ−Ｐを含む、分散体３または３.１。
３.３．分散体が、例えばＸＲＰＤ分析によって示されるように、Ｘ線アモルファスである、いずれかの前記分散体。
３.４．Ｘ線回折パターンが賦形剤に特徴的なピークを含まない、いずれかの前記分散体。
３.５．分散体が、例えばｍＤＳＣ分析によって示されるように、７５℃以上、例えば、８０℃以上の温度または８５℃以上の温度の、単一のガラス転移点（Ｔg）を示す、いずれかの前記分散体。
３.６．分散体が、９０℃以上、または９２℃〜９８℃、または約９５℃の、単一のガラス転移点を示す、分散体３.５。
３.７．分散体が、例えばｍＤＳＣによって示されるように、０.１〜０.５Ｊ／ｇ・℃、例えば、０.２〜０.４Ｊ／ｇ・℃、または約０.３Ｊ／ｇ・℃の熱容量の変化（ΔＣｐ）を示す、いずれかの前記分散体。
３.８．分散体が、例えばＴＧＡ分析によって示されるように、１００℃の温度までに１０％未満の重量減少を示す、いずれかの前記分散体。
３.９．分散体が、１００℃の温度までに８％未満の重量減少、例えば１００℃の温度までに７％未満の重量減少または６％未満の重量減少または５％未満の重量減少または４％未満の重量減少または３％未満の重量減少を示す、分散体３.８。
３.１０．分散体が、４０℃にて相対湿度７５％で７日後に外観またはテクスチャーの変化を示さない、いずれかの前記分散体。
３.１１．分散体が、例えばＨＰＬＣによって判断されるように、４０℃にて相対湿度７５％で７日後にＩＴＩ−００７の９０％を超える化学的安定性を示す、いずれかの前記分散体。
３.１２．分散体が、４０℃にて相対湿度７５％で７日後にＩＴＩ−００７の９５％を超えるかまたは９６％を超えるかまたは９７％を超えるかまたは９８％を超えるかまたは９９％を超える化学的安定性を示す、分散体３.１１。
３.１３．分散体が、ＩＴＩ−００７遊離塩基および選択された賦形剤を適切な溶媒または溶媒混合物に溶解し、例えば溶液を凍結乾燥することにより、溶媒を除去して、アモルファス固体分散体を得ることを含む方法によって製造される、いずれかの前記分散体。
３.１４．溶媒または溶媒混合物がジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトンおよびそれらの混合物から選択される、分散体３.１３
３.１５．溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、または例えばジオキサン対メタノールの比率９０：１０〜９８：２またはジオキサン対メタノールの比率９２：８〜９５：５または比率約９３：７のジオキサン／メタノール混合物から選択される、分散体３.１３。
３.１６．分散体が３.１〜３.１５に記載の特徴の組合せを示す、いずれかの前記分散体。
【００２７】
第２の態様において、本開示は、
（ａ）例えばジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトンおよびそれらの混合物から選択される、適切な溶媒または溶媒混合物中にて１−(４−フルオロ−フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−ブタン−１−オン（ＩＴＩ−００７）遊離塩基を選択された賦形剤と合わせる工程；および
（ｂ）溶媒を除去し、このようにして形成されたアモルファス固体分散体を、例えば溶液の凍結乾燥により、回収する工程
を含む、分散体１およびそれ以降（et seq.）、または分散体２およびそれ以降、または分散体３およびそれ以降の製造方法（製造法１）を提供する。
【００２８】
第２の態様の別の実施態様において、製造法１のための溶媒または溶媒混合物は、ジオキサン、メタノール、または例えばジオキサン対メタノールの比率９０：１０〜９８：２もしくは９２：８〜９５：５またはジオキサン対メタノールの比率約９３：７のジオキサン／メタノール混合物から選択され、該溶媒は凍結乾燥によって除去されてもよい。
【００２９】
固体分散体とは、本明細書で用いる場合、医薬活性成分、すなわちＩＴＩ−００７の、不活性賦形剤またはマトリックス（担体）中の分散体をいい、該活性成分は、微結晶、可溶化またはアモルファスの状態で存在し得る。固体分散体中の賦形剤は典型的にはポリマーである。固体分散体中のポリマーの最も重要な役割は、貯蔵中の相分離および医薬活性成分の再結晶を回避するために医薬活性成分の分子運動性を低下させることである。該活性成分のアモルファス形態は、その結晶性対応体と比較してより高いエネルギー状態と関連しており、したがって、溶出（例えば、胃腸管または体内の他の場所において）を達成するために必要とされる外部エネルギーは有意に少ない。
【００３０】
第３の態様において、本開示は、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはそれとともに（in combination or association with）、分散体１およびそれ以降または分散体２およびそれ以降または分散体３およびそれ以降を含む医薬組成物（組成物１）を提供する。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、経口投与用の錠剤またはカプセル剤の剤形のものである。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、持効性注射剤（ＬＡＩ）として使用するためのデポ製剤の剤形のものである。医薬組成物は、また、適切な薬学的に許容される賦形剤、例えば：希釈剤、例えばデンプン、アルファ化デンプン、ラクトース、粉末セルロース、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、糖など；結合剤、例えばアカシア、グアーガム、トラガント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ−３０、Ｋ−９０）、ポリ(ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル)（ＰＶＰ−ＶＡ）など）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）など；崩壊剤、例えばデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなど；滑沢剤、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛など；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素など；溶解度または湿潤増強剤、例えば陰イオン性または陽イオン性または中性界面活性剤；マルトデキストリン、複合体形成剤、例えば種々のグレードのシクロデキストリンおよび樹脂；放出速度制御剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、種々のグレードのメタクリル酸メチル、ワックスなど；ならびにフィルム形成剤、可塑剤、着色剤、矯味矯臭剤、甘味剤、増粘剤、保存剤、抗酸化剤などを含み得る。
【００３１】
第３の態様の別の実施態様において、組成物は、また、１種類以上の抗酸化剤、例えば、トコフェロール、酪酸ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル（ＯＰＧ）、またはおよびアスコルビン酸などを含み得る。抗酸化剤を含むことは、また、ＩＴＩ−００７活性成分の酸化的化学分解を防止することにより分散体の化学的安定性を向上させることができる。別の実施態様において、分散体自体がこのような抗酸化剤を含むように製剤化される。
【００３２】
別の態様において、本開示は、５−ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）および／またはドーパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路が関与しているかまたはこれらによって媒介される疾患または異常状態、例えば、肥満症、食欲不振症、過食症、うつ病、不安、精神病、統合失調症、片頭痛、強迫性障害、性障害、うつ病、統合失調症、片頭痛、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、強迫性障害、睡眠障害、頭部痛関連状態（conditions associated with cephalic pain）、社会恐怖症、または認知症から選択される障害の処置に使用するための、分散体１およびそれ以降、または分散体２およびそれ以降、または分散体３およびそれ以降、または、分散体１およびそれ以降もしくは分散体２およびそれ以降もしくは分散体３およびそれ以降を含む医薬組成物、例えば組成物１を提供する。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は、５−ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）および／またはドーパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達経路が関与しているかまたはこれらによって媒介される疾患または異常状態、例えば、肥満症、食欲不振症、過食症、うつ病、不安、精神病、統合失調症、片頭痛、強迫性障害、性障害、うつ病、統合失調症、片頭痛、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、強迫性障害、睡眠障害、頭部痛関連状態、社会恐怖症、または認知症から選択される障害に罹患しているヒトの予防または治療方法であって、該予防または治療を必要とする患者に、分散体１およびそれ以降、または分散体２およびそれ以降、または分散体３およびそれ以降、または、分散体１およびそれ以降もしくは分散体２およびそれ以降もしくは分散体３およびそれ以降を含む医薬組成物、例えば組成物１の治療上有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【実施例】
【００３４】
例示される共結晶形態を単離して特徴付けるために、以下の装置および方法が使用される：
【００３５】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）：  ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ'Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計を用いて、Ｏｐｔｉｘロングファインフォーカス線源を使用して生成されたＣｕ線の入射ビームを使用して、粉末Ｘ線回折実験を行う。楕円形に傾斜した多層ミラーを用いて、ＣｕＫαＸ線が検体を通過して検出器上で焦点を結ぶようにする。分析前に、ケイ素検体を分析して、観察されたＳｉ（１１１）ピークの位置を確認する（ＮＩＳＴ認証の位置、ＮＩＳＴ  ＳＭ  ６４０ｅと一致）。試料検体を３ミクロン厚のフィルムの間に挟み、透過幾何学で解析を行う。ビームストップ、短い散乱線除去エクステンション、および散乱線除去ナイフエッジを使用して、空気により生じるバックグラウンドを最小限にする。入射ビームおよび回折ビーム用のソーラースリットを使用して、軸発散による広がりを最小限にする。検体から２４０ｍｍに配置された走査位置感受性検出器（Ｘ'Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を使用して、回折パターンを収集する。Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．  ２．２ｂを解析に用いる。
【００３６】
熱重量分析（ＴＧＡ）：  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００またはＤｉｓｃｏｖｅｒｙ熱重量分析器を使用して、ＴＧＡを行う。試料をアルミニウム試料パンに置き、ＴＧ炉内に入れる。試料を室温から２５０℃まで１０℃／分の速度で加熱する。較正基準としてニッケルおよびアルメルを使用する。
【００３７】
変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）：  冷凍冷却システム（refrigerated cooling system）を装備したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００または２９２０示差走査熱量計でｍＤＳＣデータを得る。ＮＩＳＴトレーサブルインジウム金属を使用して、温度較正を行う。アルミニウムＴ−ｚｅｒｏ  ＤＳＣパンに試料を入れ、蓋をし、重量を正確に記録する。試料パンとして構成された秤量済のアルミニウムパンをセルの参照側に置く。典型的には、開始温度は−５０℃であり、終了温度は２５０℃であり、振幅変調は±１℃、基礎加熱速度２℃／分で５０秒間である。
【００３８】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：  ダイオードアレイ検出器、脱気装置、４元ポンプおよびオートサンプラーを装備したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ液体クロマトグラフを使用して高速液体クロマトグラフィー分析を行う。カラムは、水移動相Ａ中０.１％ＴＦＡおよびアセトニトリル移動相Ｂ中０.１％ＴＦＡを流速０.５００ｍＬ／分で流す２.５ミクロンパッキング（ＸＳｅｌｅｃｔ）を有する４.６×１００ｍｍ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラムである。勾配は、最初の２２分間で９５％Ａから７３％、続いて７３％Ａで６分間、続いて次の２２分間で７３％Ａから３０％Ａまでである。カラム温度は、１５.０℃に設定され、検出器波長は２５４ｎｍであり、バンド幅は１００ｎｍであり、参照波長は３６０ｎｍである。注入量は２.０μｌである。
【００３９】
実施例１：  分散体の調製
まず、種々の溶媒におけるＩＴＩ−００７遊離塩基および種々の賦形剤の溶解度を評価する。ＩＴＩ−００７遊離塩基は、アセトン、エタノール、メタノール、ジオキサンおよび２,２,２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）において良好な溶解度（＞５０ｍｇ／ｍＬ）を示すが、tert−ブタノール／水混合物においては相対的に低い溶解度（５〜５０ｍｇ／ｍＬ）を示すことが判明する。しかしながら、ＩＴＩ−００７遊離塩基のＴＦＥ中溶液は、活性成分の分解に起因して急速に変色することが判明する。
【００４０】
評価された賦形剤は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドンＫ−９０、ポリビニルピロリドンＳ−６３０、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−Ｐ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチル（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、コハク酸ＰＥＧ−１００、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７およびＳｏｌｕｐｌｕｓである。賦形剤は、ＩＴＩ−００７遊離塩基対賦形剤の比率２５：７５、５０：５０および７５：２５のうち１つ以上で評価した。
【００４１】
溶解度分析に基づいて、３：１のアセトン−エタノールで種々の賦形剤とＩＴＩ−００７遊離塩基との溶液を調製する。溶媒を除去するためにロータリーエバポレーションが試みられるが、これにより、全ての場合において、固体ではなく油状物質が生じる。
【００４２】
固体分散体は、ＩＴＩ−００７遊離塩基および賦形剤のジオキサンまたはジオキサン−メタノール（９０：１０、９１：９、９２：８、９３：７もしくは９４：６）中溶液から凍結乾燥により成功裏に調製される。まず、溶液をドライアイス／アセトン浴中にて凍結させ、次いで、棚を−７５℃に予め冷却しておいた凍結乾燥器に入れる。試料を−５０℃で一夜乾燥し、続いて、−２０℃、次いで、０℃で２日間にわたって乾燥する。次いで、試料を２０℃で４時間二次乾燥し、窒素でパージし、次いで、試験まで乾燥剤を入れた冷凍庫で貯蔵する。
【００４３】
実施例２：  予備スクリーニング
実施例１から得られた固体分散体をまずＸＲＰＤによって評価して、それらがアモルファスかどうかを決定する。アモルファス賦形剤を使用した凍結乾燥試料は全てＸＲＰＤによってＸ線アモルファスであることが判明する。結晶性賦形剤（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３、ＰＥＧ、コハク酸ＰＥＧ−１０００、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７）を使用した凍結乾燥試料は、存在するピークが賦形剤のみに対応していて無秩序である（disordered）ことが判明する。固体の外観のさらなる観察結果を下記の表１に示す。５０：５０のＩＴＩ−００７／コハク酸ＰＥＧ−１０００分散体は、非常に粘着性であることが判明し、さらには評価されない。
【００４４】
実施例３：  安定性評価
実施例１からの固体分散体を蓋のない透明な硝子バイアルに入れ、該バイアルを、相対湿度７５％および温度４０℃で７日間維持した容器に入れる。並行して、ＩＴＩ−００７遊離塩基の試料を対照として分析する。試料は、目視で、および偏光顕微鏡（０.８〜１０倍の倍率、ならびに交差偏光子（crossed polarizers）および一次赤色補償板（first order red compensator））によって観察した。観察結果を表１に示す。大部分のサンプルは外観またはテクスチャーの変化を示し、これは物理的に不安定なアモルファス分散体の形成を示している。例えば、いくつかは目視できる結晶化を示すが、他のものは粘着性の固体または油状物となる。
【００４５】
物理的に安定な易流動性（free-flowing）の固体である分散体をさらにＸＲＰＤによって分析して、それらがＸ線アモルファスのままであるかまたは賦形剤ピークのみで無秩序であるかを確認する。ＸＲＰＤ結果により、目視的に安定な試料がＸ線アモルファス分散体のままであることが確認される。
【００４６】
物理的に安定な易流動性の試料に対してｍＤＳＣおよびＴＧＡ分析を行う。ｍＤＳＣにおける単一ガラス転移点は、固体が非結晶性混和性分散体であるという結論を支持する。２つのＰＥＧ分散体は、９℃または１０℃で許容されない低温ガラス転移を示すが、モノステアリン酸グリセリル分散体はガラス転移を示さない。５０：５０の酢酸セルロース分散体は、２つのガラス転移点を示すが、許容されない相分離した物質を示唆する。２５：７５の酢酸セルロース分散液、２５：７５の酢酸フタル酸セルロース分散液、５０：５０の酢酸フタル酸セルロース分散液、２５：７５のＨＰＭＣ−ＡＳ分散液、５０：５０のＨＰＭＣ−ＡＳ分散液、２５：７５のＨＰＭＣ−Ｐ分散液および５０：５０のＨＰＭＣ−Ｐ分散液のみが７５℃を超える許容される単一ガラス転移点を示す。
【００４７】
次いで、７日間研究の間、ｍＤＳＣおよびＴＧＡを受けた全ての試料にＨＰＬＣ分析を受けさせて、ＩＴＩ−００７活性薬剤の化学的安定性を決定する。対照として、ＩＴＩ−００７遊離塩基試料もまたＨＰＬＣにより分析する。全ての結果を、７日間研究の前にＨＰＬＣにより示されたＩＴＩ−００７含有量に正規化させる。ＨＰＬＣによるＩＴＩ−００７の減少が５％未満である場合には満足のいくものと考えられる。
【００４８】
両方のＨＰＭＣ−ＡＳ分散体、および２５：７５のＨＰＭＣ−Ｐ分散体は、ＨＰＬＣにより非常に高い物質減少を示す。２５：７５の酢酸フタル酸セルロース分散体は、物質の、低いが許容されない減少を示す。７種類の分散体だけが満足のいく結果を生じる：２５：７５の酢酸セルロース、５０：５０の酢酸セルロース、５０：５０の酢酸フタル酸セルロース、５０：５０のＨＰＭＣ−Ｐ、２５：７５のＰＥＧ、５０：５０のＰＥＧおよび２５：７５のステアリン酸グリセリル。したがって、これらの分散体は化学的に安定である。
【００４９】
試験結果を合わせて下記の表１に示す。
【表１−１】
2019534886.tif 000004
【表１−２】
2019534886.tif 000005
【００５０】
試験した分散体のうち、３つだけが化学的に安定でありかつ物理的に安定であることが判明する：２５：７５の酢酸セルロース、５０：５０の酢酸フタル酸セルロースおよび５０：５０のＨＰＭＣ−Ｐ。
【００５１】
ＩＴＩ−００７遊離塩基の代わりにＩＴＩ−００７トシラート塩を使用して行った同様の実験では安定なアモルファス分散体が得られないことに留意される。ＩＴＩ−００７トシラート分散体のほとんどが初期スクリーンを通過する（Ｘ線アモルファスであるかまたは賦形剤に起因するＸ線ピークのみを示す）が、得られた初期分散体の全てが強い物理的不安定性（色および外観の変化、分散体からの活性薬物の結晶化を含む）または化学的不安定性（ＨＰＬＣによる１０〜６８％分解）を示す。例えば、ＩＴＩ−００７トシラートと酢酸セルロースとの２５：７５分散体はエージング実験中にＩＴＩ−００７の結晶化を生じた；ＴＩ−００７トシラートと酢酸フタル酸セルロースとの５０：５０分散体は、ＨＰＬＣによりＩＴＩ−００７含有量の約５２％減少を示した；ＩＴＩ−００７トシラートとＨＰＭＣ−Ｐとの５０：５０分散体はＨＰＬＣによりＩＴＩ−００７含有量の約６８％の減少を示した。ＩＴＩ−００７トシラートはＩＴＩ−００７遊離塩基よりも化学的に安定であるので、これらの結果は予想外である。このように、ＩＴＩ−００７遊離塩基の３つの特定のアモルファス固体分散体が物理的および化学的に安定であるのに対して、ＩＴＩ−００７トシラートの対応する分散体がそうではないことは特に予想外である。
【図１】
2019534886.tif 000006
【図２】
2019534886.tif 000007
【図３】
2019534886.tif 000008
【図４】
2019534886.tif 000009
【図５】
2019534886.tif 000010
【図６】
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【国際調査報告】
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