(57)【要約】  血液試料に対して第１測定を実施することにより血液試料の少なくとも１部分（４８）中におけるヘモグロビン濃度を測定することを含む、血液試料（４８、５０）とともに使用するための装置および方法について説明する。血液試料（４８、５０）における平均赤血球ヘモグロビン量は血液試料（４８、５０）に対して第２測定を実施することにより測定される。血液試料のパラメータは、ヘモグロビン濃度と平均赤血球ヘモグロビン量との間の関係に基づいて決定される。他の応用についても説明する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液試料とともに使用するための方法であって、
前記血液試料に対して第１測定を実施することにより前記血液試料の少なくとも１部分中におけるヘモグロビン濃度を測定することと、
前記血液試料に対して第２測定を実施することにより前記血液試料における平均赤血球ヘモグロビン量を測定することと、
前記ヘモグロビン濃度と前記平均赤血球ヘモグロビン量との間の関係に基づいて前記血液試料のパラメータを決定することと、
を含む方法。
【請求項２】
前記血液試料の前記パラメータを決定することは、前記ヘモグロビン濃度と前記平均赤血球ヘモグロビン量との間の前記関係に基づいて、互いに対して前記第１測定および前記第２測定を正規化することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記血液試料に対して前記第１測定を実施することは前記血液試料に対して光学濃度測定を実施することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記血液試料の前記少なくとも１部分中におけるヘモグロビン濃度を測定することは前記血液試料の第１部分中における前記ヘモグロビン濃度を測定することを含み、前記血液試料における平均赤血球ヘモグロビン量を測定することは前記血液試料の第２部分中における平均赤血球ヘモグロビン量を測定することを含み、前記試料の前記パラメータを決定することは、前記ヘモグロビン濃度と前記平均赤血球ヘモグロビン量との間の前記関係に基づいて、前記試料の前記第１部分と前記試料の前記第２部分との間の関係を決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記試料の前記パラメータを決定することは、赤血球、所与の種類の赤血球、白血球、所与の種類の白血球、循環性腫瘍細胞、血小板、所与の種類の血小板、細菌、病原体、所与の種類の病原体、網状赤血球、およびハウエル−ジョリー体からなる群より選択された前記血液の成分の総数を決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記試料の前記パラメータを決定することは、ヘモグロビン、赤血球、所与の種類の赤血球、白血球、所与の種類の白血球、循環性腫瘍細胞、血小板、所与の種類の血小板、細菌、病原体、所与の種類の病原体、網状赤血球、およびハウエル−ジョリー体からなる群より選択された前記血液の成分の濃度を決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記試料の前記パラメータを決定することは前記試料のヘマトクリット値を決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ヘモグロビン濃度を測定することは前記血液試料の第１部分中における前記ヘモグロビン濃度を測定することを含み、前記血液試料における平均赤血球ヘモグロビン量を測定することは前記血液試料の第１部分に対して希釈された前記血液試料の第２部分中における平均赤血球ヘモグロビン量を測定することを含む、請求項１〜請求項７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記血液試料の前記パラメータを決定することは、前記第２部分中における測定がそれに対して相関され得る基準として使用するための前記試料部分の前記第１部分の特性を決定することにより正規化係数を決定することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記血液試料の前記パラメータを決定することは前記ヘモグロビン濃度を前記平均赤血球ヘモグロビン量で除算することにより前記試料中における赤血球数を決定することを含む、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記血液試料の前記パラメータを決定することは、前記試料中における前記赤血球数に基づいて、前記試料中における１つまたは複数の成分の総数を決定することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記試料中における１つまたは複数の成分の前記総数を決定することは、
前記試料の１部分中における前記赤血球数と前記１つまたは複数の成分の前記総数との間の比を、前記試料の前記部分の顕微鏡画像を分析することにより決定することと、
前記試料中における前記赤血球数に、および、前記試料の前記部分中における前記赤血球数と前記１つまたは複数の成分の前記総数との間の前記比に、基づいて前記１つまたは複数の成分の前記総数を決定することと、
を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
血液試料とともに使用するための装置であって、少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサを含み、
前記少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサは、
前記血液試料に対して第１測定を実施することにより前記血液試料の少なくとも１部分中におけるヘモグロビン濃度を測定し、
前記血液試料に対して第２測定を実施することにより前記血液試料における平均赤血球ヘモグロビン量を測定し、
前記ヘモグロビン濃度と前記平均赤血球ヘモグロビン量との間の関係に基づいて前記血液試料のパラメータを決定するように構成される、
装置。
【請求項１４】
血液試料とともに使用するためのコンピュータ・ソフトウェア製品であって、プログラム命令が格納される非一時的コンピュータ可読媒体を含み、前記命令は、コンピュータにより読み出されたときに、
前記血液試料に対して第１測定を実施することにより前記血液試料の少なくとも１部分中におけるヘモグロビン濃度を測定するステップと、
前記血液試料に対して第２測定を実施することにより前記血液試料における平均赤血球ヘモグロビン量を測定するステップと、
前記ヘモグロビン濃度と前記平均赤血球ヘモグロビン量との間の関係に基づいて前記血液試料のパラメータを決定するステップと、
を実行することを前記コンピュータに行わせる、コンピュータ・ソフトウェア製品。
【請求項１５】
血液試料とともに使用するための方法であって、
前記血液試料に対して第１測定を実施することにより前記血液試料におけるヘマトクリット値を測定することと、
前記血液試料に対して第２測定を実施することにより前記血液試料における平均赤血球容積を測定することと、
前記ヘマトクリット値と前記平均赤血球容積との間の関係に基づいて前記血液試料のパラメータを決定することと、
を含む方法。
【請求項１６】
前記血液試料の前記パラメータを決定することは、前記ヘマトクリット値と前記平均赤血球容積との間の前記関係に基づいて前記第１測定および前記第２測定を互いに対して正規化することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記血液試料に対して前記第１測定を実施することは超音波測定およびインピーダンス測定からなる群より選択された前記血液試料に対する測定を実施することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記血液試料に対して前記第１測定を実施することは前記血液試料を遠心分離することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記第２測定を実施することは前記血液試料の１部分の顕微鏡画像を分析することにより前記第２測定を実施することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記ヘマトクリット値を測定することは前記血液試料の第１部分に対して前記ヘマトクリット値を測定することを含み、前記血液試料における平均赤血球容積を測定することは前記血液試料の第２部分に対して平均赤血球容積を測定することを含み、前記試料の前記パラメータを決定することは前記ヘマトクリット値と前記平均赤血球容積との間の前記関係に基づいて前記試料の前記第１部分と前記試料の前記第２部分との間の関係を決定することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記試料の前記パラメータを決定することは、赤血球、所与の種類の赤血球、白血球、所与の種類の白血球、循環性腫瘍細胞、血小板、所与の種類の血小板、細菌、病原体、所与の種類の病原体、網状赤血球、およびハウエル−ジョリー体からなる群より選択された前記血液の成分の総数を決定することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記試料の前記パラメータを決定することは、ヘモグロビン、赤血球、所与の種類の赤血球、白血球、所与の種類の白血球、循環性腫瘍細胞、血小板、所与の種類の血小板、細菌、病原体、所与の種類の病原体、網状赤血球、およびハウエル−ジョリー体からなる群より選択された前記血液の成分の濃度を決定することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
前記ヘマトクリット値を測定することは前記血液試料の第１部分中に対して前記ヘマトクリット値を測定することを含み、前記血液試料における平均赤血球容積を測定することは前記血液試料の前記第１部分に対して希釈された前記血液試料の第２部分に対して平均赤血球容積を測定することを含む、請求項１５〜請求項２２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記血液試料の前記パラメータを決定することは、前記第２部分中における測定がそれに対して相関され得る基準として使用するための前記試料部分の前記第１部分の特性を決定することにより正規化係数を決定することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記血液試料の前記パラメータを決定することは前記ヘマトクリット値を前記平均赤血球容積で除算することにより前記試料中における赤血球数を決定することを含む、請求項１５〜請求項２２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記血液試料の前記パラメータを決定することは、前記試料中における前記赤血球数に基づいて、前記試料中における１つまたは複数の成分の総数を決定することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記試料中における１つまたは複数の成分の前記総数を決定することは、
前記試料の１部分中における前記赤血球数と前記１つまたは複数の成分の前記総数との間の比を、前記試料の前記部分の顕微鏡画像を分析することにより決定することと、
前記試料中における前記赤血球数に、および、前記試料の前記部分中における前記赤血球数と前記１つまたは複数の成分の前記総数との間の前記比に、基づいて前記１つまたは複数の成分の前記総数を決定することと、
を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
血液試料とともに使用するための装置であって、少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサを含み、
前記少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサは、
前記血液試料に対して第１測定を実施することにより前記血液試料におけるヘマトクリット値を測定し、
前記血液試料に対して第２測定を実施することにより前記血液試料における平均赤血球容積を測定し、
前記ヘマトクリット値と前記平均赤血球容積との間の関係に基づいて前記血液試料のパラメータを決定するように構成される、
装置。
【請求項２９】
血液試料とともに使用するためのコンピュータ・ソフトウェア製品であって、プログラム命令が格納される非一時的コンピュータ可読媒体を含み、前記命令は、コンピュータにより読み出されたときに、
前記血液試料に対して第１測定を実施することにより前記血液試料におけるヘマトクリット値を測定するステップと、
前記血液試料に対して第２測定を実施することにより前記血液試料における平均赤血球容積を測定するステップと、
前記ヘマトクリット値と前記平均赤血球容積との間の関係に基づいて前記血液試料のパラメータを決定するステップと、
を実行することを前記コンピュータに行わせる、コンピュータ・ソフトウェア製品。
【請求項３０】
血液試料の第１部分と、前記血液試料の前記第１部分に対して希釈された前記血液試料の第２部分と、ともに使用するための方法であって、
前記血液試料の前記第１部分中における第１成分および第２成分の相対量を測定することと、
前記血液試料の前記第２部分中における測定量を測定することと、
前記血液試料の前記第１部分中における第１成分および第２成分の相対量間の関係に、および、前記血液試料の前記第２部分中における前記測定量に、基づいて、前記血液試料のパラメータを決定することと、
を含む方法。
【請求項３１】
前記血液試料の前記第１部分中における第１成分および第２成分の相対量を測定することは前記血液試料の前記第１部分の顕微鏡画像を分析することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記血液試料の前記第１部分中における第１成分および第２成分の相対量を測定することは前記血液試料の前記第１部分中における少なくとも２つの成分の相対量を測定することを含み、前記２つの成分は、全白血球種類、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、単核白血球、および白血球前駆体からなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記血液試料の前記第１部分中における第１成分および第２成分の相対量を測定することは前記血液試料の前記第１部分中における少なくとも２つの成分の相対量を測定することを含み、前記２つの成分は赤血球、網状赤血球、細胞内構造体、所与の形態を有する赤血球、およびハウエル−ジョリー体からなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記血液試料の前記第１部分中における第１成分および第２成分の相対量を測定することは前記血液試料の前記第１部分中における所与の種類の血小板の相対量を測定することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記試料の前記第２部分中における前記測定量を測定することは前記血液試料の前記第２部分中における所与の種類の細胞の絶対総数を測定することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記試料の前記第２部分中における前記測定量を測定することは前記血液試料の前記第２部分中における所与の成分の濃度を測定することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
前記試料の前記第２部分中における前記測定量を測定することは前記血液試料の前記第２部分に対して大量レベル測定を実施することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
血液試料とともに使用するための装置であって、少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサを含み、
前記少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサは、
前記血液試料の前記第１部分中における第１成分および第２成分の相対量を測定し、
前記血液試料の前記第２部分中における測定量を測定し、
前記血液試料の前記第１部分中における第１成分および第２成分の相対量間の関係に、および、前記血液試料の前記第２部分中における前記測定量に、基づいて、前記血液試料のパラメータを決定する様に構成される、
装置。
【請求項３９】
血液試料とともに使用するためのコンピュータ・ソフトウェア製品であって、プログラム命令が格納される非一時的コンピュータ可読媒体を含み、前記命令は、コンピュータにより読み出されたときに、
前記血液試料の前記第１部分中における第１成分および第２成分の相対量を測定するステップと、
前記血液試料の前記第２部分中における測定量を測定するステップと、
前記血液試料の前記第１部分中における第１成分および第２成分の相対量間の関係に、および、前記血液試料の前記第２部分中における前記測定量に、基づいて、前記血液試料のパラメータを決定するステップと、
を実行することを前記コンピュータに行わせる、コンピュータ・ソフトウェア製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年５月１１日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ」を発明の名称とするＺａｉｔに付与された米国仮特許出願第６２／３３４，５１７号の優先権を主張する。
【０００２】
本願は、２０１６年５月１１日に出願された「Ｓａｍｐｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｆｏｒ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ」を発明の名称とするＰｏｌｌａｋに付与された米国仮特許出願第６２／３３４，５２１号の優先権を主張する本願と同日に出願された「Ｓａｍｐｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｆｏｒ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ」を発明の名称とする国際出願に関する。
【０００３】
上記の出願は参照することにより本明細書に援用される。
【０００４】
本開示の発明主題のいくつかの応用は、全般には、生物学的試料を分析することに関し、さらに詳細には、光学測定を実施することにより血液試料を分析することに関する。
【背景技術】
【０００５】
試料（例えば血液試料など）におけるパラメータを定量化するためのいくつかの方法が存在する。いくつかの係る方法では、試料は分析される前に希釈される。例えば、血液試料は、試料の顕微鏡画像内の試料の成分の視認性を向上させるために希釈されてもよく、および／または、染色物質が血液試料に添加されてもよい。
【０００６】
いくつかの場合では、試料は２種類以上の測定装置を使用して分析される。例えば、顕微鏡が試料中の個々の細胞を分析するために使用される場合もあり、その一方で、スペクトルカメラなどの撮像装置が大量レベルで試料を分析するために使用される（例えば、光吸収、透過、蛍光、および／または発光測定を実施することにより）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明のいくつかの応用によれば、血液試料の１部分は、希釈技術（例えばＰｏｌｌａｋに付与されたＵＳ２０１５／０３１６４７７に記載の技術など）を使用して稀釈される。なおＵＳ２０１５／０３１６４７７は参照することにより本明細書に援用される。血液試料部分は通常、顕微鏡システム（手動または自動あり得る）を使用して撮像される。いくつかの応用に関して、顕微鏡画を分析すること（例えば、手動により、または好適なコンピュータ・ソフトウェアを実行するコンピュータ・プロセッサを使用して）により、異なる血液細胞が特定される。
【０００８】
本発明のいくつかの応用に関して、希釈処理において発生する変動または誤差は説明がつく。通常、希釈係数における１０パーセントの誤差は、例えば血液の単位体積あたり（例えばマイクロリットルあたり）の赤血球の総数における１０パーセントの誤差に直接的に相当し得る。希釈における係る誤差はいくつかの原因から発生し得る。係る誤差の原因の具体例（本発明の範囲を限定することを意図しない）としては、ピペット採取の際の不正確性または誤差、較正の際の不正確性または誤差、混合の際の不正確性または誤差、その他が挙げられる。したがって、本発明のいくつかの応用にしたがって、希釈試料部分が抽出される原試料部分（例えば未希釈血液試料部分）に対して測定が実施される。この測定は通常、希釈試料部分に対して測定された測定の少なくとも１つに対応する。例えば、原試料部分に対して実施される測定は、ヘモグロビン含有量、白血球含有量、赤血球含有量、ヘマトクリット値、特定白血球種の含有量、血小板含有量、および／または、希釈試料部分に対して測定される測定量、もしくは希釈試料部分に対して推測され得る測定量の測定を含み得る。いくつかの応用に関して、正規化係数が決定される。なお正規化係数とは、他の測定が相関される原試料部分の特性（例えば原試料部分における単位面積または単位体積あたりの赤血球数）である。通常、試料中（例えば、原試料部分中）における測定は、本明細書において以下でさらに詳細に説明されるように、正規化係数に基づいて測定される。
【０００９】
いくつかの応用に関して、ヘマトクリット値は、血液試料に対して第１測定を実施することにより測定され、血液試料中における平均赤血球容積は、血液試料に対して第２測定を実施することにより測定される。例えば、ヘマトクリット値は、マイクロヘマトクリット法（この方法では、血液が遠心分離される）を使用することにより、および／または血液試料の第１部分に対して超音波および／またはインピーダンス測定を実施することにより、測定され得、平均赤血球容積は、血液試料の第２部分から取得された顕微鏡画像を分析することにより測定され得る。通常、試料の第２部分は、例えば、個々の細胞の視認性を向上させるために、試料の第２部分を染色する目的のために、および／または、異なる理由のために、血液試料の第１部分に対して希釈される。いくつかの応用に関して、ヘマトクリット値と平均赤血球容積との間の関係に基づいて、試料の第１部分と試料の第２部分との間の関係が決定される。いくつかの応用に関して、原試料部分のパラメータは、ヘマトクリット値と平均赤血球容積との間の関係に基づいて決定される。通常、試料中における赤血球数（例えば単位体積あたりの総数）は、ヘマトクリット値を平均赤血球容積で除算することにより決定される。いくつかの応用に関して、試料中における１つまたは複数の追加的な成分（例えば、所与の種類の赤血球、白血球、所与の種類の白血球、循環性腫瘍細胞、血小板、所与の種類の血小板、細菌、病原体、所与の種類の病原体、網状赤血球、および／またはハウエル−ジョリー体）の総数は、試料中における赤血球数に基づいて決定される。例えば、試料の１部分中における赤血球数と１つまたは複数の追加的な成分の総数との間の比は、試料の当該部分の顕微鏡画像を分析することにより決定され得る。次に、１つまたは複数の追加的な成分の総数は、試料中における赤血球数に、および、試料の当該部分中における赤血球数と１つまたは複数の成分の総数との間の比に基づいて決定され得る。
【００１０】
いくつかの応用に関して、ヘモグロビン濃度は、血液試料に対して第１測定を実施することにより測定され、血液試料中における平均赤血球ヘモグロビン量は、血液試料に対して第２測定を実施することにより測定される。例えば、ヘモグロビン濃度は血液試料の第１部分に対して光学濃度測定を実施することにより測定され得、平均赤血球ヘモグロビン量は血液試料の第２部分から取得された顕微鏡画像を分析することにより測定され得る。通常、試料の第２部分は、例えば、個々の細胞の視認性を向上させるために、試料の第２部分を染色する目的のために、および／または、異なる理由のために、血液試料の第１部分に対して希釈される。いくつかの応用に関して、ヘモグロビン濃度と平均赤血球ヘモグロビン量との間の関係に基づいて、試料の第１部分と試料の第２部分との間の関係が決定される。いくつかの応用に関して、原試料部分のパラメータは、ヘモグロビン濃度と平均赤血球ヘモグロビン量との間の関係に基づいて決定される。通常、試料中における赤血球数（例えば単位体積あたりの総数）は、ヘモグロビン濃度を平均赤血球ヘモグロビン量で除算することにより決定される。いくつかの応用に関して、試料中における１つまたは複数の追加的な成分（例えば、所与の種類の赤血球、白血球、所与の種類の白血球、循環性腫瘍細胞、血小板、所与の種類の血小板、細菌、病原体、所与の種類の病原体、網状赤血球、および／またはハウエル−ジョリー体）の総数は、試料中における赤血球数に基づいて決定される。例えば、試料の１部分中における赤血球数と１つまたは複数の追加的な成分の総数との間の比は、試料の当該部分の顕微鏡画像を分析することにより決定され得る。次に、１つまたは複数の追加的な成分の総数は、試料中における赤血球数に、および、試料の当該部分中における赤血球数と１つまたは複数の成分の総数との間の比に、基づいて決定され得る。
【００１１】
本発明のいくつかの応用に関して、２つ以上の測定（通常は光学測定）が生物学的試料に対して実施される。通常、生物学的試料は血液試料である。いくつかの応用に関して、試料の大量レベル測定量は試料に対して第１測定を実施することにより測定され、試料の細胞レベル測定量は試料に対して第２測定を実施することにより測定される。本明細書の応用の目的に関して、「細胞レベル測定量」という用語は、試料中における個々の細胞または他の非溶解成分の１つまたは複数のパラメータに関する測定量（例えば平均赤血球容積、平均赤血球ヘモグロビン量、平均血小板容積、および／または、赤血球分布幅、その他）を意味するものとして理解されるべきである。細胞レベル測定量の測定は通常、試料中の個々の細胞または他の非溶解成分を特定する（例えば、顕微鏡画像内の係る成分を特定する）第１ステップと、係る個々の特定された成分のパラメータを特定する第２ステップと、を含む。通常、細胞レベル測定量は、試料の１つまたは複数の顕微鏡画像を分析することにより測定される。本明細書の応用の目的に関して、「大量レベル測定量」という用語は、全体としての試料のパラメータに関する測定量であって、試料中における個々の細胞または他の非溶解成分を特定するステップと、係る個々の特定された成分のパラメータを特定するステップと、の２つのステップを要求しない測定量を意味するものと理解すべきである。例えば、係る測定量は、所与の成分の光学濃度（例えば、個々の成分を容積中に溶解した後でさえも大量レベルの試料に対して測定を実施することにより測定される）、所与の成分の単位体積あたりの総数（通常、係る成分を特定することにより測定されるが、個々の特定された成分のパラメータを特定することは要求されない）、および／または、所与の成分の濃度（例えば、赤血球濃度、ヘモグロビン濃度、白血球濃度、血小板濃度、および／または、ヘマトクリット値など）を含み得る。通常、大量レベルの測定量は、大容量の試料に対して測定を実施することにより測定される。例えば、係る測定は、大容量の試料に対して実施される、超音波、インピーダンス、光吸収、透過、蛍光、顕微鏡、および／または発光測定を含み得る。通常、試料のパラメータは、大量レベル測定量と細胞レベル測定量との間の関係に基づいて決定される。
【００１２】
いくつかの応用に関して、第１光学測定および第２光学測定が、互いに異なるそれぞれのセットの測定状態の下にある１つまたは複数の光学測定装置を使用して、試料に対して実施される。試料の測定量は第１光学測定に基づいて測定され、試料の測定量は第２光学測定に基づいて測定される。それぞれの応用によれば、第２光学測定に基づいて測定される測定量は、第１光学測定に基づいて測定される測定量と同一であり、または、第１光学測定に基づいて測定される測定量と異なる。それぞれの応用によれば、第１光学測定および第光学２測定は、試料の同一部分に対して、または、試料の異なる部分に対して、実施される。いくつかの応用に関して、第１光学測定および第２光学測定の一方の光学測定は、他方の光学測定が実施される試料の部分に対して希釈された試料の部分に対して実施される。
【００１３】
通常、第１光学測定に基づいて測定された測定量と第２光学測定に基づいて測定された測定量との間の関係に基づいて、第１光学測定および第２光学測定を実施するために使用された１つまたは複数の光学測定装置の測定状態間の関係が決定される。例えば、第１光学測定および第２光学測定が、それぞれの寸法（例えば、それぞれの高さ）を有する１つまたは複数の試料チャンバのそれぞれの部分に配置された試料のそれぞれの部分に対して実施され得る。いくつかの係る応用に関して、１つまたは複数の試料チャンバのそれぞれの部分の寸法間の関係は、第１光学測定に基づいて測定された測定量と、第２光学測定に基づいて測定された測定量と、の間の関係に基づいて決定される。代替的または追加的に、第１光学測定に基づいて測定された測定量と第２光学測定に基づいて測定された測定量との間の関係に基づいて、第１光学測定および第２光学測定（例えば顕微鏡画像）のうちの一方の光学測定がそこから測定された視野域が決定され、および／または、第１光学測定および第２光学測定のうちの一方の光学測定が測定された拡大率が決定される。いくつかの応用に関して、第１測定および第２測定は互いに対して正規化される。その後、試料のパラメータは、互いに対する第１測定および第２測定の正規化に基づいて決定される。
【００１４】
したがって、本発明のいくつかの応用によれば、
血液試料に対して第１測定を実施することにより血液試料の少なくとも１部分中におけるヘモグロビン濃度を測定することと、
血液試料に対して第２測定を実施することにより血液試料における平均赤血球ヘモグロビン量を測定することと、
ヘモグロビン濃度と平均赤血球ヘモグロビン量との間の関係に基づいて血液試料のパラメータを決定することと、
を含む、血液試料とともに使用するための方法が提供される。
【００１５】
いくつかの応用では、血液試料のパラメータを決定することは、ヘモグロビン濃度と平均赤血球ヘモグロビン量との間の関係に基づいて、互いに対して第１測定および第２測定を正規化することを含む。
【００１６】
いくつかの応用では、血液試料に対して第１測定を実施することは血液試料に対して光学濃度測定を実施することを含む。
【００１７】
いくつかの応用では、血液試料の少なくとも１部分中におけるヘモグロビン濃度を測定することは血液試料の第１部分中におけるヘモグロビン濃度を測定することを含み、血液試料における平均赤血球ヘモグロビン量を測定することは血液試料の第２部分中における平均赤血球ヘモグロビン量を測定することを含み、試料のパラメータを決定することは、ヘモグロビン濃度と平均赤血球ヘモグロビン量との間の関係に基づいて試料の第１部分と試料の第２部分との間の関係を決定することを含む。
【００１８】
いくつかの応用では、試料のパラメータを決定することは、赤血球、所与の種類の赤血球、白血球、所与の種類の白血球、循環性腫瘍細胞、血小板、所与の種類の血小板、細菌、病原体、所与の種類の病原体、網状赤血球、およびハウエル−ジョリー体からなる群より選択された血液の成分の総数を決定することを含む。
【００１９】
いくつかの応用では、試料のパラメータを決定することは、ヘモグロビン、赤血球、所与の種類の赤血球、白血球、所与の種類の白血球、循環性腫瘍細胞、血小板、所与の種類の血小板、細菌、病原体、所与の種類の病原体、網状赤血球、およびハウエル−ジョリー体からなる群より選択された血液の成分の濃度を決定することを含む。
【００２０】
いくつかの応用では、試料のパラメータを決定することは試料のヘマトクリット値を決定することを含む。
【００２１】
いくつかの応用では、ヘモグロビン濃度を測定することは血液試料の第１部分中におけるヘモグロビン濃度を測定することを含み、血液試料における平均赤血球ヘモグロビン量を測定することは、血液試料の第１部分に対して希釈された血液試料の第２部分中における平均赤血球ヘモグロビン量を測定することを含む。
【００２２】
いくつかの応用では、血液試料のパラメータを決定することは、第２部分中における測定がそれに対して相関され得る基準として使用するための試料部分の第１部分の特性を決定することにより正規化係数を決定することを含む。
【００２３】
いくつかの応用では、血液試料のパラメータを決定することはヘモグロビン濃度を平均赤血球ヘモグロビン量で除算することにより試料中における赤血球数を決定することを含む。
【００２４】
いくつかの応用では、血液試料のパラメータを決定することは、試料中における赤血球数に基づいて、試料中における１つまたは複数の成分の総数を決定することをさらに含む。
【００２５】
いくつかの応用では、試料中における１つまたは複数の成分の総数を決定することは、
試料の１部分中における赤血球数と１つまたは複数の成分の総数との間の比を、試料の当該部分の顕微鏡画像を分析することにより決定することと、
試料中における赤血球数に、および、試料の当該部分中における赤血球数と１つまたは複数の成分の総数との間の比に、基づいて１つまたは複数の成分の総数を決定することと、
を含む。
【００２６】
本発明のいくつかの応用によれば、血液試料とともに使用するための装置であって、少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサを含む装置が、さらに提供され、
少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサは、
血液試料に対して第１測定を実施することにより血液試料の少なくとも１部分中におけるヘモグロビン濃度を測定し、
血液試料に対して第２測定を実施することにより血液試料における平均赤血球ヘモグロビン量を測定し、
ヘモグロビン濃度と平均赤血球ヘモグロビン量との間の関係に基づいて血液試料のパラメータを決定するように構成される。
【００２７】
本発明のいくつかの応用によれば、血液試料とともに使用するためのコンピュータ・ソフトウェア製品であって、プログラム命令が格納される非一時的コンピュータ可読媒体を含み、当該プログラム命令は、コンピュータにより読み出されたときに、
血液試料に対して第１測定を実施することにより血液試料の少なくとも１部分中におけるヘモグロビン濃度を測定するステップと、
血液試料に対して第２測定を実施することにより血液試料における平均赤血球ヘモグロビン量を測定するステップと、
ヘモグロビン濃度と平均赤血球ヘモグロビン量との間の関係に基づいて血液試料のパラメータを決定するステップと、
を実行することを当該コンピュータに行わせる、コンピュータ・ソフトウェア製品がさらに提供される。
【００２８】
本発明のいくつかの応用によれば、
血液試料に対して第１測定を実施することにより血液試料におけるヘマトクリット値を測定することと、
血液試料に対して第２測定を実施することにより血液試料における平均赤血球容積を測定することと、
ヘマトクリット値と平均赤血球容積との間の関係に基づいて血液試料のパラメータを決定することと、
を含む、血液試料とともに使用するための方法が提供される。
【００２９】
いくつかの応用では、血液試料のパラメータを決定することは、ヘマトクリット値と平均赤血球容積との間の関係に基づいて、互いに対して第１測定および第２測定を正規化することを含む。
【００３０】
いくつかの応用では、血液試料に対して第１測定を実施することは超音波測定およびインピーダンス測定からなる群より選択された血液試料に対する測定を実施することを含む。
【００３１】
いくつかの応用では、血液試料に対して第１測定を実施することは血液試料を遠心分離することを含む。
【００３２】
いくつかの応用では、第２測定を実施することは血液試料の１部分の顕微鏡画像を分析することにより第２測定を実施することを含む。
【００３３】
いくつかの応用では、ヘマトクリット値を測定することは血液試料の第１部分に対してヘマトクリット値を測定することを含み、血液試料における平均赤血球容積を測定することは血液試料の第２部分に対して平均赤血球容積を測定することを含み、試料のパラメータを決定することはヘマトクリット値と平均赤血球容積との間の関係に基づいて試料の第１部分と試料の第２部分との間の関係を決定することを含む。
【００３４】
いくつかの応用では、試料のパラメータを決定することは、赤血球、所与の種類の赤血球、白血球、所与の種類の白血球、循環性腫瘍細胞、血小板、所与の種類の血小板、細菌、病原体、所与の種類の病原体、網状赤血球、およびハウエル−ジョリー体からなる群より選択された血液の成分の総数を決定することを含む。
【００３５】
いくつかの応用では、試料のパラメータを決定することは、ヘモグロビン、赤血球、所与の種類の赤血球、白血球、所与の種類の白血球、循環性腫瘍細胞、血小板、所与の種類の血小板、細菌、病原体、所与の種類の病原体、網状赤血球、およびハウエル−ジョリー体からなる群より選択された血液の成分の濃度を決定することを含む。
【００３６】
いくつかの応用では、ヘマトクリット値を測定することは血液試料の第１部分に対してヘマトクリット値を測定することを含み、血液試料における平均赤血球容積を測定することは血液試料の第１部分に対して希釈された血液試料の第２部分に対して平均赤血球容積を測定することを含む。
【００３７】
いくつかの応用では、血液試料のパラメータを決定することは、第２部分中における測定がそれに対して相関され得る基準として使用するための試料部分の第１部分の特性を決定することにより正規化係数を決定することを含む。
【００３８】
いくつかの応用では、血液試料のパラメータを決定することはヘマトクリット値を平均赤血球容積で除算することにより試料中における赤血球数を決定することを含む。
【００３９】
いくつかの応用では、血液試料のパラメータを決定することは、試料中における赤血球数に基づいて、試料中における１つまたは複数の成分の総数を決定することをさらに含む。
【００４０】
いくつかの応用では、試料中における１つまたは複数の成分の総数を決定することは、
試料の１部分中における赤血球数と１つまたは複数の成分の総数との間の比を、試料の当該部分の顕微鏡画像を分析することにより決定することと、
試料中における赤血球数に、および、試料の当該部分中における赤血球数と１つまたは複数の成分の総数との間の比に、基づいて１つまたは複数の成分の総数を決定することと、
を含む。
【００４１】
本発明のいくつかの応用によれば、血液試料とともに使用するための装置であって、少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサを含む装置が、さらに提供され、
少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサは、
血液試料に対して第１測定を実施することにより血液試料におけるヘマトクリット値を測定し、
血液試料に対して第２測定を実施することにより血液試料における平均赤血球容積を測定し、
ヘマトクリット値と平均赤血球容積との間の関係に基づいて血液試料のパラメータを決定するように構成される。
【００４２】
本発明のいくつかの応用によれば、血液試料とともに使用するためのコンピュータ・ソフトウェア製品であって、プログラム命令が格納される非一時的コンピュータ可読媒体を含み、当該プログラム命令は、コンピュータにより読み出されたときに、
血液試料に対して第１測定を実施することにより血液試料におけるヘマトクリット値を測定するステップと、
血液試料に対して第２測定を実施することにより血液試料における平均赤血球容積を測定するステップと、
ヘマトクリット値と平均赤血球容積との間の関係に基づいて血液試料のパラメータを決定するステップと、
を実行することを当該コンピュータに行わせる、コンピュータ・ソフトウェア製品がさらに提供される。
【００４３】
本発明のいくつかの応用によれば、血液試料の第１部分と、血液試料の第１部分に対して希釈された血液試料の第２部分と、ともに使用するための方法であって、
血液試料の第１部分中における第１成分および第２成分の相対量を測定することと、
血液試料の第２部分中における測定量を測定することと、
血液試料の第１部分中における第１成分および第２成分の相対量間の関係に、および、血液試料の第２部分中における測定量に、基づいて血液試料のパラメータを決定することと、
を含む方法がさらに提供される。
【００４４】
いくつかの応用では、血液試料の第１部分中における第１成分および第２成分の相対量を測定することは血液試料の第１部分の顕微鏡画像を分析することを含む。
【００４５】
いくつかの応用では、血液試料の第１部分中における第１成分および第２成分の相対量を測定することは血液試料の第１部分中における少なくとも２つの成分の相対量を測定することを含み、これら２つの成分は、全白血球種類、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、単核白血球、および白血球前駆体からなる群より選択される。
【００４６】
いくつかの応用では、血液試料の第１部分中における第１成分および第２成分の相対量を測定することは血液試料の第１部分中における少なくとも２つの成分の相対量を測定することを含み、これら２つの成分は赤血球、網状赤血球、細胞内構造体、所与の形態を有する赤血球、およびハウエル−ジョリー体からなる群より選択される。
【００４７】
いくつかの応用では、血液試料の第１部分中における第１成分および第２成分の相対量を測定することは血液試料の第１部分中における所与の種類の血小板の相対量を測定することを含む。
【００４８】
いくつかの応用では、試料の第２部分中における測定量を測定することは血液試料の第２部分中における所与の種類の細胞の絶対総数を測定することを含む。
【００４９】
いくつかの応用では、試料の第２部分中における測定量を測定することは血液試料の第２部分中における所与の成分の濃度を測定することを含む。
【００５０】
いくつかの応用では、試料の第２部分中における測定量を測定することは血液試料の第２部分に対して大量レベル測定を実施することを含む。
【００５１】
本発明のいくつかの応用によれば、血液試料とともに使用するための装置であって、少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサを含む装置が、さらに提供され、
少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサは、
血液試料の第１部分中における第１成分および第２成分の相対量を測定し、
血液試料の第２部分中における測定量を測定し、
血液試料の第１部分中における第１成分および第２成分の相対量間の関係に、および、血液試料の第２部分中における測定量に、基づいて血液試料のパラメータを決定するように構成される。
【００５２】
本発明のいくつかの応用によれば、血液試料とともに使用するためのコンピュータ・ソフトウェア製品であって、プログラム命令が格納される非一時的コンピュータ可読媒体を含み、当該プログラム命令は、コンピュータにより読み出されたときに、
血液試料の第１部分中における第１成分および第２成分の相対量を測定するステップと、
血液試料の第２部分中における測定量を測定するステップと、
血液試料の第１部分中における第１成分および第２成分の相対量間の関係に、および、血液試料の第２部分中における測定量に、基づいて血液試料のパラメータを決定することステップと、
を実行することを当該コンピュータに行わせる、コンピュータ・ソフトウェア製品がさらに提供される。
【００５３】
本発明のいくつかの応用によれば、
試料に対して第１測定を実施することにより試料の大量レベル測定量を測定することと、
試料に対して第２測定を実施することにより試料の細胞レベル測定量を測定することと、
大量レベル測定量と細胞レベル測定量との間の関係に基づいて試料のパラメータを決定することと、
を含む、生物学的試料とともに使用するための方法が提供される。
【００５４】
いくつかの応用では、血液試料のパラメータを決定することは、大量レベル測定量と細胞レベル測定量との間の関係に基づいて、互いに対して第１測定および第２測定を正規化することを含む。
【００５５】
いくつかの応用では、大量レベル測定量を測定することは試料中の所与の成分の光学濃度を決定することを含む。
【００５６】
いくつかの応用では、細胞レベル測定量を測定することは試料の顕微鏡画像を分析することを含む。
【００５７】
いくつかの応用では、試料に対して第１測定を実施することは第１セットの測定状態を使用して試料に対して第１測定を実施することを含み、試料に対して第２測定を実施することは第２セットの測定状態を使用して試料に対して第２測定を実施することを含み、試料のパラメータを決定することは、第１測定および第２測定を実施するために使用された測定状態間の関係を、大量レベル測定量と細胞レベル測定量との間の関係に基づいて、決定することを含む。
【００５８】
いくつかの応用では、第１測定を実施することは試料の第１部分に対して第１測定を実施することを含み、第２測定を実施することは試料の第１部分に対して第２測定を実施することを含む。
【００５９】
いくつかの応用では、第１測定を実施することは試料の第１部分に対して第１測定を実施することを含み、第２測定を実施することは試料の第１部分とは異なる試料の第２部分に対して第２測定を実施することを含む。いくつかの応用では、試料のパラメータを決定することは大量レベル測定量と細胞レベル測定量との間の関係に基づいて試料の第１部分と試料の第２部分との間の関係を決定することを含む。いくつかの応用では、試料の第２部分に対して第２測定を実施することは、試料の第１部分に対して希釈された試料の第２部分に対して第２測定を実施することを含む。いくつかの応用では、試料のパラメータを決定することは、第２部分中における測定がそれに対して相関され得る基準として使用するための試料部分の第１部分の特性を決定することにより正規化係数を決定することを含む。いくつかの応用では、試料のパラメータを決定することは、試料の第２部分が試料の第１部分に対して希釈される希釈比を決定することを含む。
【００６０】
いくつかの応用では、生物学的試料は血液試料を含み、試料のパラメータを決定することは血液試料のパラメータを決定することを含む。
【００６１】
いくつかの応用では、
試料の大量レベル測定量を測定することは血液試料のヘマトクリット値を測定することを含み、
試料の細胞レベル測定量を測定することは血液試料の平均赤血球容積を測定することを含み、
試料のパラメータを決定することは、ヘマトクリット値と平均赤血球容積との間の関係に基づいて、試料のパラメータを決定することを含む。
【００６２】
いくつかの応用では、
試料の大量レベル測定量を測定することは血液試料の少なくとも１部分中におけるヘモグロビン濃度を測定することを含み、
試料の細胞レベル測定量を測定することは血液試料の平均赤血球ヘモグロビン量を測定することを含み、
試料のパラメータを決定することは、ヘモグロビン濃度と平均赤血球ヘモグロビン量との間の関係に基づいて、試料のパラメータを決定することを含む。
【００６３】
本発明のいくつかの応用によれば、生物学的試料とともに使用するための装置であって、少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサを含む装置が、さらに提供され、
少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサは、
試料に対して第１測定を実施することにより試料の大量レベル測定量を測定し、
試料に対して第２測定を実施することにより試料の細胞レベル測定量を測定し、
大量レベル測定量と細胞レベル測定量との間の関係に基づいて試料のパラメータを決定するように構成される。
【００６４】
本発明のいくつかの応用によれば、生物学的試料とともに使用するためのコンピュータ・ソフトウェア製品であって、プログラム命令が格納される非一時的コンピュータ可読媒体を含み、当該プログラム命令は、コンピュータにより読み出されたときに、
試料に対して第１測定を実施することにより試料の大量レベル測定量を測定するステップと、
試料に対して第２測定を実施することにより試料の細胞レベル測定量を測定するステップと、
大量レベル測定量と細胞レベル測定量との間の関係に基づいて試料のパラメータを決定するステップと、
を実行することを当該コンピュータに行わせる、コンピュータ・ソフトウェア製品がさらに提供される。
【００６５】
本発明のいくつかの応用によれば、
互いに異なるそれぞれのセットの測定状態の下にある１つまたは複数の光学測定装置を使用して試料に対して第１光学測定および第２光学測定を実施することと、
第１光学測定に基づいて試料の測定量を測定することと、
第２光学測定に基づいて試料の測定量を測定することと、
第１光学測定に基づいて測定された測定量と第２光学測定に基づいて測定された測定量との間の関係に基づいて、第１光学測定および第２光学測定を実施するために使用された１つまたは複数の光学測定装置の測定状態間の関係を決定することと、
を含む、生物学的試料とともに使用するための方法がさらに提供される。
【００６６】
いくつかの応用では、生物学的試料は血液試料を含み、試料に対して第１光学測定および第２光学測定を実施することは血液試料に対して第１光学測定および第２光学測定を実施することを含む。
【００６７】
いくつかの応用では、
試料に対して第１光学測定および第２光学測定を実施することは、それぞれの寸法を有する１つまたは複数の試料チャンバのそれぞれの部分に配置された試料のそれぞれの部分に対して第１光学測定および第２光学測定を実施することを含み、
第１光学測定および第２光学測定を実施するために使用された１つまたは複数の光学測定装置の測定状態間の関係を決定することは、１つまたは複数の試料チャンバのそれぞれの部分の寸法間の関係を決定することを含む。
【００６８】
いくつかの応用では、試料に対して第１光学測定および第２光学測定を実施することは、試料の少なくとも１部分の画像を取得することにより第１光学測定および第２光学測定のうちの少なくとも一方の光学測定を実施することを含み、第１光学測定および第２光学測定を実施するために使用された１つまたは複数の光学測定装置の測定状態間の関係を決定することは画像の視野域を決定することを含む。
【００６９】
いくつかの応用では、試料に対して第１光学測定および第２光学測定を実施することは、試料の少なくとも１部分の画像を取得することにより第１光学測定および第２光学測定のうちの少なくとも一方の光学測定を実施することを含み、第１光学測定および第２光学測定を実施するために使用された１つまたは複数の光学測定装置の測定状態間の関係を決定することは画像の拡大率を決定することを含む。
【００７０】
いくつかの応用では、
第１光学測定に基づいて試料の測定量を測定することは、第１光学測定に基づいて試料の所与の測定量を測定することを含み、
第２光学測定に基づいて試料の測定量を測定することは、第２光学測定に基づいて試料の同一の所与の測定量を測定することを含み、
第１光学測定および第２光学測定を実施するために使用された１つまたは複数の光学測定装置の測定状態間の関係を決定することは、第１光学測定に基づいて測定された所与の測定量と第２光学測定に基づいて測定された所与の測定量との間の関係に基づいて、第１光学測定および第２光学測定を実施するために使用された１つまたは複数の光学測定装置の測定状態間の関係を決定することを含む。
【００７１】
いくつかの応用では、第１光学測定を実施することは所与の光学測定装置を使用して第１光学測定を実施することを含み、第２光学測定を実施することは同一の所与の光学測定装置を使用して第２光学測定を実施することを含む。
【００７２】
いくつかの応用では、第１光学測定を実施することは第１光学測定装置を使用して第１光学測定を実施することを含み、第２光学測定を実施することは第１光学測定装置とは異なる第２光学測定装置を使用して第２光学測定を実施することを含む。
【００７３】
いくつかの応用では、
第１光学測定を実施することは、試料中における１つまたは複数の成分のパラメータであって、光吸収、透過、蛍光、および発光からなる群より選択されたパラメータを測定するよう構成された第１光学測定装置を使用して第１光学測定を実施することを含み、
第２光学測定を実施することは試料の顕微鏡画像を取得するよう構成された顕微鏡を使用して第２光学測定を実施することを含む。
【００７４】
いくつかの応用では、
第１光学測定に基づいて試料の測定量を測定することは、第１光学測定に基づいて試料の第１測定量を測定することを含み、
第２光学測定に基づいて試料の測定量を測定することは、第２光学測定に基づいて、第１測定量とは異なる試料の第２測定量を測定することを含み、
第１光学測定および第２光学測定を実施するために使用された１つまたは複数の光学測定装置の測定状態間の関係を決定することは、第１測定量と第２測定量との間の関係に基づいて第１光学測定および第２光学測定を実施するために使用された１つまたは複数の光学測定装置の測定状態間の関係を決定することを含む。
【００７５】
いくつかの応用では、第１測定量を測定することは試料の大量レベル測定量を測定することを含み、第２測定量を測定することは試料の細胞レベル測定量を測定することを含む。
【００７６】
本発明のいくつかの応用によれば、生物学的試料とともに使用するための装置であって、少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサを含む装置が、さらに提供され、
少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサは、
互いに異なるそれぞれのセットの測定状態の下にある１つまたは複数の光学測定装置を使用して試料に対して第１光学測定および第２光学測定を実施し、
第１光学測定に基づいて試料の測定量を測定すし、
第２光学測定に基づいて試料の測定量を測定し、
第１光学測定に基づいて測定された測定量と第２光学測定に基づいて測定された測定量との間の関係に基づいて、第１光学測定および第２光学測定を実施するために使用された１つまたは複数の光学測定装置の測定状態間の関係を決定するよう構成される。
【００７７】
本発明のいくつかの応用によれば、生物学的試料とともに使用するためのコンピュータ・ソフトウェア製品であって、プログラム命令が格納される非一時的コンピュータ可読媒体を含み、当該プログラム命令は、コンピュータにより読み出されたときに、
互いに異なるそれぞれのセットの測定状態の下にある１つまたは複数の光学測定装置を使用して試料に対して第１光学測定および第２光学測定を実施するステップと、
第１光学測定に基づいて試料の測定量を測定するステップと、
第２光学測定に基づいて試料の測定量を測定するステップと、
第１光学測定に基づいて測定された測定量と第２光学測定に基づいて測定された測定量との間の関係に基づいて、第１光学測定および第２光学測定を実施するために使用された１つまたは複数の光学測定装置の測定状態間の関係を判定するステップと、
を実行することを当該コンピュータに行わせる、コンピュータ・ソフトウェア製品がさらに提供される。
【００７８】
本発明のいくつかの応用によれば、
互いに異なるそれぞれのセットの測定状態の下にある１つまたは複数の光学測定装置を使用して試料に対して第１光学測定および第２光学測定を実施することと、
第１光学測定に基づいて試料の測定量を測定することと、
第２光学測定に基づいて試料の測定量を測定することと、
第１光学測定に基づいて測定された測定量と、第２光学測定に基づいて測定された測定量と、を互いに対して正規化することと、
第１光学測定に基づいて測定された正規化された測定量と、第２光学測定に基づいて測定された正規化された測定量と、のうちの少なくとも一方に基づいて試料のパラメータを決定することと、
を含む、生物学的試料とともに使用するための方法が提供される。
【００７９】
本発明のいくつかの応用によれば、生物学的試料とともに使用するための装置であって、少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサを含む装置が、さらに提供され、
少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサは、
互いに異なるそれぞれのセットの測定状態の下にある１つまたは複数の光学測定装置を使用して試料に対して第１光学測定および第２光学測定を実施し、
第１光学測定に基づいて試料の測定量を測定し、
第２光学測定に基づいて試料の測定量を測定し、
第１光学測定に基づいて測定された測定量と、第２光学測定に基づいて測定された測定量と、を互いに対して正規化し、
第１光学測定に基づいて測定された正規化された測定量と、第２光学測定に基づいて測定された正規化された測定量と、のうちの少なくとも一方に基づいて試料のパラメータを決定するよう構成される。
【００８０】
本発明のいくつかの応用によれば、生物学的試料とともに使用するためのコンピュータ・ソフトウェア製品であって、プログラム命令が格納される非一時的コンピュータ可読媒体を含み、当該プログラム命令は、コンピュータにより読み出されたときに、
互いに異なるそれぞれのセットの測定状態の下にある１つまたは複数の光学測定装置を使用して試料に対して第１光学測定および第２光学測定を実施するステップと、
第１光学測定に基づいて試料の測定量を測定するステップと、
第２光学測定に基づいて試料の測定量を測定するステップと、
第１光学測定に基づいて測定された測定量と、第２光学測定に基づいて測定された測定量と、を互いに対して正規化するステップと、
第１光学測定に基づいて測定された正規化された測定量と、第２光学測定に基づいて測定された正規化された測定量と、のうちの少なくとも一方の測定量に基づいて前記試料のパラメータを決定するステップと、
を実行することを当該コンピュータに行わせる、コンピュータ・ソフトウェア製品がさらに提供される。
【００８１】
本発明は、以下の図面と併せて本発明の様々な実施形態に関する以下の詳細な説明から十分に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】本発明のいくつかの応用に係る生物学的試料分析システムの構成要素を示すブロック図である。
【図２】本発明のいくつかの応用に係る試料保持体の概略図である。
【図３】本発明のいくつかの応用にしたがって実施されるアルゴリズムのステップを示すフローチャートである。
【図４】本発明のいくつかの応用にしたがって実施されるアルゴリズムのステップを示すフローチャートである。
【図５】本発明のいくつかの応用にしたがって実施されるアルゴリズムのステップを示すフローチャートである。
【図６】本発明のいくつかの応用にしたがって実施されるアルゴリズムのステップを示すフローチャートである。
【図７】本発明のいくつかの応用にしたがって実施されるアルゴリズムのステップを示すフローチャートである。
【図８】本発明のいくつかの応用に係る、ステップ状化された高さにおける変動を画成する試料保持体の概略断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
図１をここで参照する。この図１は、本発明のいくつかの応用に係る、生物学的試料分析システム２０の構成要素を示すブロック図である。通常、生物学的試料（例えば血液試料）が試料保持体２２に配置される。試料が試料保持体に配置されている間に、光学測定が、１つまたは複数の光学測定装置２４を使用して、試料に対して実施される。例えば、光学測定装置は、顕微鏡（例えばデジタル顕微鏡）、分光光度計、光度計、分光器、カメラ、スペクトルカメラ、ハイパースペクトルカメラ、蛍光計、分光蛍光計、および／または光検出器（例えば、フォトダイオード、フォトレジスタ、および／またはフォトトランジスタなど）を含み得る。いくつかの応用に関して、光学測定装置は、専用光源（例えば、発光ダイオード、白熱光源、その他）を、および／または、集光および／または光放出を操作するための光学要素（例えば、レンズ、散布器、フィルタ、その他）を、含む。いくつかの応用に関して、Ｇｒｅｅｎｆｉｌｅｄに付与されたＵＳ２０１４／０３４７４５９に記載の顕微鏡システムにほぼ類似した顕微鏡システムが使用される。なお同特許は参照することにより本明細書に援用される。
【００８４】
コンピュータ・プロセッサ２８は通常、光学測定装置により実施された光学測定を受け取り、処理する。さらに通常は、このコンピュータ・プロセッサは、１つまたは複数の光学測定装置により実施された光学測定の取得を制御する。このコンピュータ・プロセッサはメモリ３０と通信する。ユーザ（例えば実験室技師）はユーザインターフェース３２を介してコンピュータ・プロセッサに命令を送る。いくつかの応用に関して、ユーザインターフェースは、キーボード、マウス、ジョイスティック、タッチスクリーン装置（例えばスマホまたはタブレット・コンピュータなど）、タッチパッド、トラックボール、音声コマンドインターフェース、および／または、当該技術分野で周知である他種類のユーザインターフェースを含む。通常、コンピュータ・プロセッサは出力装置３４を介して出力を生成する。さらに通常は、出力装置はディスプレイ（例えばモニタなど）を含み、出力はディスプレイ上に表示される出力を含む。いくつかの応用に関して、プロセッサは、異なる種類の視覚的、テキスト、グラフィック、触知性、音響、および／またはビデオ出力装置（例えばスピーカ、ヘッドフォン、スマホ、またはタブレッド・コンピュータなど）上で出力を生成する。いくつかの応用に関して、ユーザインターフェース３２は、入力インターフェースおよび出力インターフェースの両方として機能する。すなわち、ユーザインターフェース３２は入出力インターフェースとして機能する。いくつかの応用に関して、プロセッサは、ディスクなどのコンピュータ可読媒体（例えば、非一時的コンピュータ可読媒体）またはポータブル型ＵＳＢ装置上で出力を生成し、および／または、プリンタ上で出力を生成する。
【００８５】
図２をここで参照する。この図２は、本発明のいくつかの応用に係る試料保持体２２の概略図である。いくつかの応用に関して、この試料保持体は、原試料部分チャンバ４０と、希釈試料部分チャンバ４２と、を含む。通常、チャンバ４０および４２は、それぞれの流入穴４４および４６を介して充填される。
【００８６】
いくつかの応用に関して、希釈試料部分チャンバ４２は生物学的試料の第２部分５０（例えば血液試料の１部分）で充填される。この第２部分５０は、原試料部分チャンバ４０に配置された試料の第１部分４８に対して希釈されたものである。例えば、試料の１部分は、試料の成分を特定および／または計量するために希釈され得る。係る成分は、未希釈部分では、特定および／または計量が、より困難である。いくつかの応用に関して、希釈部分は染色物質を含む。例えば、希釈部分は、参照することにより本願に援用されるＰｏｌｌａｋに付与されたＵＳ２０１５／０３１６４７７に記載の技術を使用して準備され得る。同特許では、希釈ステップを含む分析のために血液試料を準備するための方法が説明される。なお、この希釈ステップは、試料の顕微鏡画像内における成分の特定および／または計量を支援する。通常、係る応用では、希釈の程度は通常、手続きの一部分として設定されるが、希釈におけるわずかな変動は、試料中における異なる成分および／または分析種の絶対的な定量化において対応する誤差を発生させ得る。本発明のいくつかの応用によれば、２つの異なる測定が、チャンバ４０に配置された試料の第１部分４８（すなわち、原試料部分）に対して、および、チャンバ４２に配置された試料の第２部分５０に対して、それぞれ実施される。なお第２部分５０は第１部分に対して希釈されたものである（すなわち希釈試料部分）。いくつかの応用に関して、これらの測定に基づいて、希釈係数（すなわち、希釈比、および／または、第１部分に対して第２部分が希釈される度合い）が決定される。通常、正規化係数が決定される。なお正規化係数は、他の測定が相関される原試料部分の特性（例えば原試料部分における単位面積または単位体積あたりの赤血球数）である。さらに通常は、試料中（例えば原試料部分内）における測定値は、本明細書において以下でさらに詳細に説明されるように、正規化係数に基づいて測定される。
【００８７】
いくつかの応用に関して、本明細書で記載の方法は原試料部分および希釈試料部分に対して、図２で示すようにこれらの部分を単一の試料保持体のそれぞれのチャンバに配置することなく、実施される。いくつかの応用に関して、本明細書で記載の方法は、互いに対して希釈されない試料の第１部分および第２部分に対して、準用して実施される。係るいくつかの応用に関して、第１部分および第２部分に対して実施されるそれぞれの測定（例えば、それぞれの光学測定）は本明細書で記載の技術を使用して正規化される。
【００８８】
いくつかの応用に関して、原試料部分チャンバに配置される原試料部分４８は、天然かつ未希釈の生物学的流体（例えば血液試料または尿試料）であるか、または、例えば希釈（例えば、制御された様式での希釈）、成分もしくは試薬の添加、もしくは分留のうちの１つもしくは複数を含む改質を経験した試料である。希釈試料部分チャンバ内に配置された希釈試料部分５０は通常、原試料部分チャンバに配置された試料の部分に対して希釈される。例えば、希釈液はｐＨ緩衝液、染色液、蛍光染色液、抗体、球形化剤（ｓｐｈｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、溶解剤、その他を含み得る。
【００８９】
通常、アッセイが希釈試料部分５０に対して実施され、それにより、互いに対する良好な相対的な一致を有すると思われる複数の測定値が得られる。さらに通常は、アッセイが原試料部分４８に対して実施され、それにより、希釈試料部分に対して実施された測定の少なくとも１つに対応する測定値がもたらされる。いくつかの応用に関して、希釈試料部分５０に対して実施された測定値のうちの少なくとも１つは、部分４８および部分５０の両方から測定および／または導出された測定値を使用することにより正規化される。
【００９０】
例えば、血液試料は、参照することにより本明細書に援用されるＰｏｌｌａｋに付与されたＵＳ２０１５／０３１６４７７で記載の希釈技術を使用して希釈され得、その試料は好適に染色され、顕微鏡システム（手動型であってもよくまたは自動型であってもよい）を使用して撮像され得る。いくつかの応用に関して、この顕微鏡システムは、図１に関して本明細書で記載の光学測定装置２４のうちの１つである。いくつかの応用に関して、顕微鏡画像を分析すること（例えば、手動により、または好適なコンピュータ・ソフトウェアを実行するコンピュータ・プロセッサを使用して）により、異なる血液細胞が特定される。しかし、希釈係数に１０パーセントの誤差が生じた場合、例えば血液の単位体積あたり（例えばマイクロリットルあたり）の赤血球の総数の１０パーセントの誤差に直接的に対応し得る。希釈における係る誤差はいくつかの原因から発生し得る。係る誤差の原因の具体例（本発明の範囲を限定することを意図しない）としては、ピペット採取の際の不正確性または誤差、較正の際の不正確性または誤差、混合の際の不正確性または誤差、その他が挙げられる。
【００９１】
いくつかの応用に関して、本明細書で記載の方法は、希釈試料部分がそこから抽出される原試料部分（例えば未希釈血液試料部分）に対して測定を実施することにより希釈における変動の少なくとも一部を明らかにするために使用される。この測定は通常、希釈試料部分に対して測定された測定のうちの少なくとも１つの測定に対応する。例えば、原試料部分に対して実施される測定は、ヘモグロビン含有量、白血球含有量、赤血球含有量、ヘマトクリット値、特定白血球種の含有量、血小板含有量、および／または、希釈試料部分に対して測定される測定量、もしくは希釈試料部分に対して推測され得る測定量の測定を含み得る。いくつかの応用に関して、正規化係数が決定される。なお正規化係数は、他の測定が相関される原試料部分の特性（例えば原試料部分における単位面積または単位体積あたりの赤血球数）である。通常、試料中（例えば、原試料部分中）における測定は、本明細書において以下でさらに詳細に説明されるように、正規化係数に基づいて測定される。いくつかの応用に関して、複数の測定（例えば、上記の測定値のうちの２つ以上の測定）が原試料部分４８に対して実施され、正規化係数（例えば希釈係数）が複数の測定に基づいて決定される。通常、係る場合では、正規化係数は、統計的方法（例えば、平均、回帰、曲線フィッティング、または当該技術分野で周知の他の技術）を使用して、データの異なる成分に基づいて決定される。いくつかの応用に関して、正規化の確度は、上記の様式における複数の分析的測定を使用することにより、単一の測定のみが使用される場合と比較して向上する。
【００９２】
通常、本明細書で上述したように、上述の方法を、希釈レベルが異なる試料の２つ以上の部分（すなわち、原試料部分および希釈試料部分）に対して実施すると、１つの試料部分における異なる成分の量または濃度が、２つの試料部分間の希釈係数に基づいて決定される。例えば、この方法は、希釈血液試料部分に対して実施される全血算アッセイにおいて異なる血液成分の量または濃度を決定するために使用され得る。
【００９３】
いくつかの応用に関して、希釈係数（すなわち、希釈比（例えば１：１００など））が、および／または第２部分が第１部分に対してどの程度希釈されるかの度合いが、決定される。いくつかの応用に関して、同一の測定量が希釈試料部分および原試料部分において測定される。例えば、成分の単位体積あたりの総数、成分の濃度、および／または、成分の光学濃度が測定され得る。原試料部分に対する希釈試料部分の希釈係数は、２つの試料部分中において測定された測定量の比（例えば２つの試料部分中において測定される、成分の単位体積あたりの総数、成分の濃度、および／または、成分の光学濃度の比）から導出される。希釈係数は通常、１つまたは複数の他の成分に関するパラメータ（例えば、係る他の成分の単位体積あたりの総数、濃度、および／または光学濃度）を決定するために使用される。
【００９４】
本明細書で上述したように、通常、他の測定がそれに対して相関される原試料部分の特性（例えば原試料部分における単位面積または単位体積あたりの赤血球数）である正規化係数が決定される。いくつかの応用に関して、１つの測定が未希釈試料部分において測定され、異なる測定が希釈試料部分において測定される。例えば、ヘモグロビン濃度（Ｈｂ）が原血液試料部分において測定され得、平均赤血球ヘモグロビン量（ＭＣＨ）が希釈血液試料部分において測定され得る。または、ヘマトクリット値が原血液試料部分において測定され得、平均赤血球容積（ＭＣＶ）が希釈血液試料部分において測定され得る。通常、２つの測定間の関係が決定され（例えば２つの測定が互いに除算され得る）、原試料部分における基準成分の、濃度または単位体積あたりの総数がその関係に基づいて推測される。したがって、１つまたは複数の他の成分に関するパラメータ（例えば係る他の成分の単位体積あたりの総数、濃度、および／または光学濃度）が、基準成分に対する他の成分の比に相関させて決定される。上記の技術は、以下の事例により、より容易に理解されるであろう。
【００９５】
いくつかの応用に関して（例えば全血算の状況では）、未希釈試料に対して測定が実施されると、総ヘモグロビン濃度（「Ｈｂ」）が、例えば未希釈血液に対して実施された光学濃度測定を使用して決定される。通常、係る測定は、分光光度計、スペクトロメータ、カメラ、スペクトルカメラ、ハイパースペクトルカメラを光学測定装置２４（図１）として使用して実施される。平均赤血球ヘモグロビン量（ＭＣＨ）は希釈血液試料部分を使用して決定される。例えば、光学濃度測定は細胞レベルで（すなわち個々の細胞に対して）実施され得る。例えば、顕微鏡を光学測定装置２４（図１）として使用すると、明視野撮像を使用して紫および緑の波長のもとで細胞が撮像され得る。いくつかの応用に関して、原試料部分における単位体積あたりの赤血球数（「ＲＢＣ」）は、ヘモグロビン濃度を平均赤血球ヘモグロビン量で除算することにより推測される（ＲＢＣ＝Ｈｂ／ＭＣＨがなりたつため）。いくつかの応用に関して、原試料部分における単位体積あたりの赤血球数に基づいて、原試料部分中における追加的な成分の総数が決定され得る。例えば、希釈試料部分の顕微鏡画像を使用することにより、赤血球数に対する他の血液成分（例えば、所与の種類の赤血球、白血球、所与の種類の白血球、循環性腫瘍細胞、血小板、所与の種類の血小板、バクテリア、病原体、所与の種類の病原体、網状赤血球、および、ハウエル−ジョリー体）の総数の比が決定され得る。代替的または追加的に、赤血球数に対する他の血液成分の総数の比は、未希釈試料部分の顕微鏡画像を使用して決定され得る。この未希釈試料部分は、単層内の個々の成分を特定するにあたり十分に低い細胞密度を有する単層を形成する（例えば、当該部分が比較的低い高さを有する試料チャンバに配置されていることにより）。原試料部分内の追加的な成分の絶対的な総数は、この比と赤血球数とを乗算することにより決定される。例えば、白血球と赤血球との比が希釈試料部分において（ＷＢＣ／ＲＢＣ）ｄｉｌｕｔｅｄと決定されると、  原試料部分における単位体積あたりの白血球数（「ＷＢＣｃｏｕｎｔ」）はＷＢＣｃｏｕｎｔ＝（ＷＢＣ／ＲＢＣ）ｄｉｌｕｔｅｄ×ＲＢＣ＝（ＷＢＣ／ＲＢＣ）ｄｉｌｕｔｅｄ×Ｈｂ／ＭＣＨとして計算される。いくつかの応用に関して、試料中のヘマトクリット値は決定された赤血球数に基づいて決定される。例えば、平均赤血球容積が希釈試料部分に対して測定されると、ヘマトクリット値は、平均赤血球容積と赤血球数とを乗算することにより決定され得る。
【００９６】
いくつかの応用に関して（例えば、全血算の状況では）、ヘマトクリット値（「ＨＣＴ」）を決定するための方法は、例えばマイクロヘマトクリット法（この方法では血液の体積が遠心分離される）を使用することにより、または超音波もしくはインピーダンス測定を使用することにより、未希釈試料に対して実施される。平均赤血球容積（「ＭＣＶ」）は希釈血液試料部分を使用して決定される。例えば、赤血球は光学測定装置２４を顕微鏡として使用することにより撮像され得（図１）、平均赤血球容積がこの画像から導出され得る。いくつかの応用に関して、原試料部分における単位体積あたりの赤血球数（「ＲＢＣ」）は、ヘマトクリット値を平均赤血球容積で除算することにより推測される（ＲＢＣ＝ＨＣＴ／ＭＣＶがなりたつため）。いくつかの応用に関して、原試料部分における単位体積あたりの赤血球数に基づいて、原試料部分中における追加的な成分の総数が決定され得る。例えば、希釈試料部分の顕微鏡画像を使用することにより、赤血球数に対する他の血液成分（例えば、所与の種類の赤血球、白血球、所与の種類の白血球、循環性腫瘍細胞、血小板、所与の種類の血小板、バクテリア、病原体、所与の種類の病原体、網状赤血球、および、ハウエル−ジョリー体）の総数の比が決定され得る。代替的または追加的に、赤血球数に対する他の血液成分の総数の比は、未希釈試料部分の顕微鏡画像を使用して決定され得る。この未希釈試料部分は、単層内の個々の成分を特定するにあたり十分に低い細胞密度を有する単層を形成する（例えば、当該部分が比較的低い高さを有する試料チャンバに配置されていることにより）。原試料部分内の追加的な成分の絶対総数は、この比と赤血球数とを乗算することにより決定される。例えば、白血球と赤血球との比が希釈試料において（ＷＢＣ／ＲＢＣ）ｄｉｌｕｔｅｄと決定されると、原試料部分における単位体積あたりの白血球数（「ＷＢＣｃｏｕｎｔ」）はＷＢＣｃｏｕｎｔ＝（ＷＢＣ／ＲＢＣ）ｄｉｌｕｔｅｄ×ＲＢＣ＝（ＷＢＣ／ＲＢＣ）ｄｉｌｕｔｅｄ×ＨＣＴ／ＭＣＶとして計算される。いくつかの応用に関して、試料中におけるヘモグロビン濃度は決定された赤血球数に基づいて決定される。例えば、平均赤血球ヘモグロビン量が希釈試料部分に対して測定されると、ヘモグロビン濃度は、平均赤血球ヘモグロビン量と赤血球数とを乗算することにより決定され得る。
【００９７】
いくつかの応用に関して（例えば全血算の状況では）、単位体積あたりの総白血球数は原試料部分において決定される。例えば、単位体積あたりの総白血球数は、（ａ）試料中の赤血球を溶解させる（それにより、赤血球が光の散乱を生じさせない）ことと、（ｂ）メチレンブルーなどのＤＮＡ特異的染色（赤血球からのヘモグロビンの吸収が低い波長において高い吸収を有する）を使用して試料を撮像することと、（ｃ）それらの波長における光吸収を測定することと、により決定され得る。いくつかの応用に関して、原試料部分における単位体積あたりの白血球数に基づいて、原試料部分内中における追加的な成分の総数が決定され得る。例えば、希釈試料部分の顕微鏡画像を使用することにより、白血球数に対する他の血液成分（例えば、赤血球、所与の種類の赤血球、所与の種類の白血球、循環性腫瘍細胞、血小板、所与の種類の血小板、バクテリア、病原体、所与の種類の病原体、網状赤血球、および、ハウエル−ジョリー体）の総数の比が決定され得る。原試料部分中における追加的な成分の絶対的な総数は、この比と白血球数とを乗算することにより決定される。
【００９８】
いくつかの応用に関して、例えば、原試料部分４８が天然の生物学的試料でなかったとしても、希釈される。いくつかの係る応用に関して、原試料部分がそこから生成された天然試料中の成分の総数および／または濃度が導出される。例えば、天然の血液が、制御された高精度の様式で希釈されると、原試料部分が生成される。なお、この希釈ステップの希釈係数は高精度で既知である。次に、原試料部分は本明細書で上述のように希釈試料部分５０を生成するために使用され、原試料部分におけるいくつかの血液成分の単位体積あたりの総数および／または濃度が、本明細書で上述したように導出される。原試料部分における血液成分の単位体積あたりの総数および／または濃度に基づいて、天然試料中におけるこれらの成分の単位体積あたりの総数および／または濃度が導出される。
【００９９】
いくつかの応用に関して、天然試料を希釈すると原試料部分４８が生成され、原試料部分４８がさらに希釈されると希釈試料部分５０が生成される。原試料部分および希釈試料部分の各部分に対して決定されたパラメータに基づいて、直接的に希釈係数を推定することなく、天然試料に対するパラメータが予測される。例えば、赤血球に対する白血球の比が、本明細書で上述したように希釈試料部分の顕微鏡画像を使用して決定され得、その一方で、原試料部分に対する白血球に対する好塩基球の比が決定され得る。加えて、天然試料に対する単位体積あたりの赤血球数が決定され得る。それにより、天然試料の単位体積あたりの好塩基球数は、これらの比と組み合わせて天然試料に対する単位体積あたりの赤血球数を使用することにより、決定され得る。
【０１００】
再び図２を参照すると、いくつかの応用に関して、本明細書で記載の技術は、保持体２２を使用して実施される。保持体２２は、本明細書で上述したように、各患者（または供給源）に対して少なくとも２つのチャンバを有する。通常、原試料部分チャンバ４０は、例えば大量の血液を採取する必要がないように小体積（例えば１マイクロリットル〜３０マイクロリットルの血液）を分析試験するよう構成される。さらに通常は、原試料部分チャンバおよび希釈試料部分チャンバは、例えば図２に示すように単一の試料保持体上に配置されることにより、互いに対して近接して配置される。いくつかの応用に関して、原試料チャンバおよび希釈試料チャンバが互いに対して近接配置されることは、原試料および希釈試料の不一致の危険を低減させることにおいて有益である。
【０１０１】
本明細書で上述したように、いくつかの応用に関して、本明細書で記載の方法は原試料部分および希釈試料部分に対して、図２で示すようにこれらの部分を単一の試料担持体のそれぞれのチャンバに配置することなく、実施される。いくつかの応用に関して、本明細書で記載の方法は、互いに対して希釈されない試料の第１部分および第２部分に対して、準用して実施される。係る応用に関して、第１部分および第２部分に対して実施されるそれぞれの測定（例えば、それぞれの光学測定）は、本明細書で記載の技術を使用して正規化される。
【０１０２】
上記の事例のうちのいくつかの事例が血液試料の原試料部分および希釈試料部分に対して特定の測定を実施することに関して説明されているが、本発明の範囲は、全般に、図３〜図７に示すフローチャートを参照して説明したように、試料（および／または試料の部分）に対して測定（例えば光学測定）の組み合わせを実施し、それにより試料のパラメータを導出することを含む。
【０１０３】
図３をここで参照する。この図３は、本発明のいくつかの応用にしたがって実施されるアルゴリズムのステップを示すフローチャートである。本発明のいくつかの応用によれば、２つ以上の測定（通常は光学測定である）が生物学的試料に対して実施される。通常、生物学的試料は血液試料である。いくつかの応用に関して、試料の大量レベル測定量は、例えば第１ステップ６０において試料に対して第１測定を実施することにより測定される。さらに通常は、試料の細胞レベル測定量は、例えば第２ステップ６２において試料に対して第２測定を実施することにより測定される。本明細書の応用の目的に関して、「細胞レベル測定量」という用語は、試料中における個々の細胞または他の非溶解成分の１つまたは複数のパラメータに関する測定量（例えば平均赤血球容積、平均赤血球ヘモグロビン量、平均血小板容積、および／または、赤血球分布幅、その他）を意味するものとして理解されるべきである。細胞レベル測定量の測定は通常、試料中の個々の細胞または他の非溶解成分を特定する（例えば、顕微鏡画像内の係る成分を特定する）第１ステップと、係る個々の特定された成分のパラメータを特定する第２ステップと、を含む。いくつかの応用に関して、細胞レベル測定量は、試料の１つまたは複数の顕微鏡画像を分析することにより、測定される。本明細書の応用の目的に関して、「大量レベル測定量」という用語は、全体としての試料のパラメータに関する測定量であって、試料中における個々の細胞または他の非溶解成分を特定するステップと、係る個々の特定された成分のパラメータを特定するステップと、の２つのステップを要求しない測定量を意味するものと理解すべきである。例えば、係る測定量は、所与の成分の光学濃度（例えば、個々の成分を容積内に溶解した後でさえも大量レベルの試料に対して測定を実施することにより測定される）、所与の成分の単位体積あたりの総数（通常、係る成分を特定することにより測定されるが、個々の特定された成分のパラメータを特定することは要求されない）、および／または、所与の成分の濃度（例えば、赤血球濃度、ヘモグロビン濃度、白血球濃度、血小板濃度、および／または、ヘマトクリット値、すなわち赤血球濃度など）を含み得る。通常、大量レベル測定量は大容量の試料に対して測定を実施することにより測定される。例えば、係る測定は、大容量の試料に対して実施される、超音波、インピーダンス、光吸収、透過、蛍光、顕微鏡、および／または発光測定を含み得る。それぞれの応用によれば、第１測定および第２測定は、試料の同一部分に対して、または、試料のそれぞれの異なる部分に対して、実施される。
【０１０４】
通常、第３ステップ６４において、試料のパラメータは、大量レベル測定量と細胞レベル測定量との間の関係に基づいて決定される。いくつかの応用に関して、ステップ６４のサブステップ６６において、第１測定は第２測定に対して正規化される。通常、本明細書で上述したように、２つの測定間の関係が決定され（例えば、２つの測定が互いに除算され得る）、基準成分の、濃度または単位体積あたりの総数がその関係に基づいて推測される。いくつかの応用に関して、第２測定は、第１測定が実施される試料の第１部分に対して希釈された試料の第２部分に対して実施され、サブステップ６６では、試料の第２部分が試料の第１部分に対して希釈される比率を表す希釈比が決定される。いくつかの応用に関して、ステップ６４のさらなるサブステップ６８では、試料のパラメータは、本明細書でさらに詳細に説明するように、正規化と、試料に対して実施されるさらなる測定と、に基づいて決定される。
【０１０５】
いくつかの応用に関して、第１測定は第１セットの測定状態を使用して実施され、第２測定は第２セットの測定状態を使用して実施される。いくつかの係る応用に関して、ステップ６４のサブステップ７０では、第１セットおよび第２セットの測定状態間の関係が決定される。通常、サブステップ７２において、試料のパラメータが、第１セットおよび第２セットの測定状態間の関係に基づいて決定される。例えば、第１光学測定および第２光学測定が、それぞれの寸法（例えば、それぞれの高さ）を有する１つまたは複数の試料チャンバのそれぞれの部分に配置された試料のそれぞれの部分に対して実施され得る。いくつかの係る応用に関して、１つまたは複数の試料チャンバのそれぞれの部分の寸法間の関係は、大量レベル測定量と細胞レベル測定量との間の関係に基づいて決定される。代替的または追加的に、第１光学測定または第２光学測定の一方の光学測定が測定された（例えば顕微鏡画像が取得された）視野域が決定され、および／または、第１光学測定および第２光学測定の一方の光学測定が測定された（例えば、顕微鏡画像が取得された）拡大率が決定される。いくつかの応用に関して、大量レベル測定量および細胞レベル測定量は互いに対して正規化される。その後、試料のパラメータは、互いに対する大量レベル測定量および細胞レベル測定量の正規化に基づいて決定される。
【０１０６】
図４をここで参照する。この図４は、本発明のいくつかの応用にしたがって実施されるアルゴリズムのステップを示すフローチャートである。いくつかの応用に関して、第１ステップ８０において、ヘマトクリット値が、血液試料に対して第１測定を実施することにより測定され、第２ステップ８２において、血液試料中の平均赤血球容積が、血液試料に対して第２測定を実施することにより測定される。例えば、ヘマトクリット値は、マイクロヘマトクリット法を使用して、または、超音波および／またはインピーダンス測定を使用して、測定され得、平均赤血球容積は、血液試料の第２部分から取得された顕微鏡画像を分析することにより、測定され得る。通常、試料の第２部分は血液試料の第１部分に対して希釈される。
【０１０７】
通常、第３ステップ８４において、試料のパラメータは、ヘマトクリット値と平均赤血球容積との間の関係に基づいて決定される。いくつかの応用に関して、ステップ８４のサブステップ８６において、ヘマトクリット値と平均赤血球容積との間の関係に基づいて、試料の第１部分および試料の第２部分は互いに対して正規化される。通常、試料中の赤血球数（例えば、単位体積あたりの総数）は、ヘマトクリット値を平均赤血球容積で除算することにより決定される。そのため、赤血球数は、他のパラメータがそれに対して正規化される基準パラメータとして作用することが可能である。いくつかの応用に関して、試料中における１つまたは複数の追加的な成分（例えば、所与の種類の赤血球、白血球、所与の種類の白血球、循環性腫瘍細胞、血小板、所与の種類の血小板、細菌、病原体、所与の種類の病原体、網状赤血球、および／またはハウエル−ジョリー体）の総数は、試料中における赤血球数に基づいて決定される。例えば、ステップ８４のサブステップ８８において、試料の１部分中における赤血球数と１つまたは複数の追加的な成分の総数との間の比は、試料の希釈部分の顕微鏡画像を分析することにより決定され得る。その後、ステップ８４のサブステップ８９において、１つまたは複数の追加的な成分の総数は、原試料部分中における赤血球数に、および、試料の希釈部分中における赤血球数と１つまたは複数の追加的な成分の総数との間の比に、基づいて決定される。
【０１０８】
図５をここで参照する。この図５は、本発明のいくつかの応用にしたがって実施されるアルゴリズムのステップを示すフローチャートである。いくつかの応用に関して、第１ステップ９０において、ヘモグロビン濃度が、血液試料に対して第１測定を実施することにより測定され、第２ステップ９２において、血液試料中の平均赤血球ヘモグロビン量が、血液試料に対して第２測定を実施することにより測定される。例えば、ヘモグロビン濃度は血液試料の第１部分に対して光学濃度測定を実施することにより測定され得、平均赤血球ヘモグロビン量は試料の第２部分に対して細胞レベルで（すなわち個々の細胞に対して）光学濃度測定を実施することにより測定され得る。通常、試料の第２部分は血液試料の第１部分に対して希釈される。
【０１０９】
通常、第３ステップ９４において、試料のパラメータは、ヘモグロビン濃度と平均赤血球ヘモグロビン量との間の関係に基づいて決定される。いくつかの応用に関して、ステップ９４のサブステップ９６において、ヘモグロビン濃度と平均赤血球ヘモグロビン量との間の関係に基づいて、試料の第１部分および試料の第２部分は互いに対して正規化される。通常、試料中における赤血球数（例えば、単位体積あたりの総数）は、ヘモグロビン濃度を平均赤血球ヘモグロビン量で除算することにより決定される。そのため、赤血球数は、他のパラメータがそれに対して正規化される基準パラメータとして作用することが可能である。いくつかの応用に関して、試料中における１つまたは複数の追加的な成分のうちの１つまたは複数の成分（例えば、所与の種類の赤血球、白血球、所与の種類の白血球、循環性腫瘍細胞、血小板、所与の種類の血小板、細菌、病原体、所与の種類の病原体、網状赤血球、および／またはハウエル−ジョリー体）の総数は、試料中における赤血球数に基づいて決定される。例えば、ステップ９４のサブステップ９８において、試料の希釈部分中における赤血球数と１つまたは複数の追加的な成分の総数との間の比は、試料の希釈部分の当該部分の顕微鏡画像を分析することにより決定され得る。その後、ステップ９４のサブステップ９９において、１つまたは複数の追加的な成分の総数は、原試料部分中における赤血球数に基づいて、および、試料の希釈部分中における赤血球数と１つまたは複数の追加的な成分の総数との間の比に基づいて、決定される。
【０１１０】
図６をここで参照する。この図６は、本発明のいくつかの応用にしたがって実施されるアルゴリズムのステップを示すフローチャートである。いくつかの応用に関して、第１ステップ１００において、第１成分および第２成分の相対量が、血液試料の第１部分中において測定される。第２ステップ１０２において、測定量が血液試料の第２部分中において測定される。第３ステップ１０４において、血液試料のパラメータが、血液試料の第１部分中における第１成分および第２成分の相対量間の関係と、血液試料の第２部分中の測定量と、に基づいて決定される。いくつかの応用に関して、図６に示すフローチャートにおいて記載されるステップは、他のフローチャートのうちのいずれか１つのフローチャートに示すステップと組み合わせて実施される。
【０１１１】
通常、ステップ１００は、血液試料の第１部分の顕微鏡画像を分析することにより実施される。いくつかの応用に関して、第１部分は、例えば本明細書で上述したように、第２部分に対して希釈される。（試料の希釈部分および原部分が試料の第１部分および第２部分として相互交換可能に説明されることに注意されたい。）
【０１１２】
いくつかの応用に関して、ステップ１００において、全白血球種類、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、単核白血球、および／または、白血球前駆体の相対量は、例えば、血液試料の第１部分の顕微鏡画像を分析することにより測定される。ステップ１０２において、全種類の白血球の絶対総数が決定される。いくつかの応用に関して、ステップ１０２は、大量レベル測定を実施することにより（例えば原試料部分に対して光学濃度測定を実施することにより）実施される。ステップ１０４において、それぞれの種類の白血球の（または所与の種類の白血球の）絶対総数が、ステップ１００および１０２に基づいて決定される。
【０１１３】
いくつかの応用に関して、ステップ１００において、赤血球、網状赤血球、細胞内構造体、所与の形態を有する赤血球、および／またはハウエル−ジョリー体の相対量が、例えば血液試料の第１部分の顕微鏡画像を分析することにより測定される。ステップ１０２において、全種類の上記の成分の絶対総数が、例えば原試料部分に対して光学濃度測定を実施することにより、決定される。ステップ１０４において、それぞれの種類の上記の成分の（または上記の成分のうちの所与の１つの）絶対総数がステップ１００および１０２に基づいて決定される。
【０１１４】
いくつかの応用に関して、ステップ１００において、網状赤血球状の血小板（ｒｅｔｉｃｕｌｏｃｙｔｅｄ  ｐｌａｔｅｌｅｔ）、巨大血小板、および／または通常の血小板の相対量が、例えば血液試料の第１部分の顕微鏡画像を分析することにより、測定される。ステップ１０２において、全血小板種類の絶対総数が、例えば原試料部分に対して光学濃度測定を実施することにより、決定される。ステップ１０４において、それぞれの種類の血小板の（または所与の種類の血小板の）絶対総数が、ステップ１００および１０２に基づいて決定される。
【０１１５】
いくつかの応用に関して、異なる細胞腫類の組み合わせは、図６を参照して説明した技術を使用して分析される。例えば、赤血球、所与の種類の赤血球、白血球、所与の種類の白血球、血小板、所与の種類の血小板、細胞内構造体、前駆細胞、循環性腫瘍細胞、病原体、所与の種類の病原体、網状赤血球、および／またはハウエル−ジョリー体、その他の任意の組み合わせの比が第１部分において測定され、第２部分において、前記の成分のうちの任意の成分の絶対総数が測定されると、これらの成分の他方の１つの絶対総数も、準用して導出され得る。
【０１１６】
図７をここで参照する。この図７は、本発明のいくつかの応用にしたがって実施されるアルゴリズムのステップを示すフローチャートである。いくつかの応用に関して、第１ステップ１１０において、第１光学測定および第２光学測定が、１つまたは複数の光学測定装置を使用して、試料に対して実施される。なおこれらの光学測定装置は互いに異なるそれぞれのセットの測定状態の下にある。通常、第２ステップ１１２において、試料の測定量は第１光学測定に基づいて測定され、第３ステップ１１４において、試料の測定量は第２光学測定に基づいて測定される。それぞれの応用によれば、第２光学測定に基づいて測定される測定量は、第１光学測定に基づいて測定される測定量と同一であり、または、第１光学測定に基づいて測定される測定量と異なる。それぞれの応用によれば、第１光学測定および第２光学測定は、試料の同一部分に対して、または、試料の異なる部分に対して、実施される。いくつかの応用に関して、第１光学測定および第２光学測定の一方の光学測定は、他方の光学測定が実施される試料の部分に対して希釈された試料の部分に対して実施される。
【０１１７】
通常、第４ステップ１１６において、第１光学測定に基づいて測定される測定量と第２光学測定に基づいて測定される測定量との間の関係に基づいて、第１光学測定および第２光学測定を実施するために使用された１つまたは複数の光学測定装置の測定状態間の関係が決定される。例えば、第１光学測定または第２光学測定の一方の光学測定が測定された（例えば顕微鏡画像が取得された）視野域が決定され、および／または、第１光学測定および第２光学測定の一方の光学測定が測定された（例えば顕微鏡画像が取得された）拡大率が決定される。いくつかの応用に関して、第１光学測定および第２光学測定は互いに対して正規化され、試料のパラメータは、例えば本明細書で記載の技術を使用して、正規化された測定に基づいて決定される。
【０１１８】
いくつかの応用に関して、第１測定は第１種類の光学測定装置（例えば顕微鏡などの細胞レベルの測定を実施するよう構成された装置）を使用して実施され、第２測定は第２種類の光学測定装置（例えば分光光度計、光度計、分光器、カメラ、スペクトルカメラ、ハイパースペクトルカメラ、蛍光計、分光蛍光計、および／または光検出器などの大量レベルの測定を実施するよう構成された装置）を使用して実施される。それぞれの装置を使用した測定は、例えば、これらの装置のうちの一方または両方の装置における誤差および／または不正確性を明らかにするために、互いに対して正規化される。例えば、正規化は、顕微鏡の拡大率における、および／または大量レベル測定を実施するよう構成された装置（例えば分光光度計、光度計、スペクトロメータ、カメラ、スペクトルカメラ、ハイパースペクトルカメラ、蛍光計、分光蛍光計、および／または光検出器など）のゲインにおける、誤差を明らかにし得る。
【０１１９】
図８をここで参照する。この図８は、本発明のいくつかの応用に係る、試料保持体２２の概略断面図である。いくつかの応用に関して、試料保持体は１つまたは複数の試料チャンバ１２０を画成し、試料が試料チャンバ１２０に配置される。１つまたは複数の試料チャンバは、少なくとも第１領域１２２（より浅い）および第２領域１２４（より深い）を画成し、これら１つまたは複数の試料チャンバの高さは、第１領域と第２領域との間で変化する。（例えば、図示のように、第１領域の高さはｈであり、第２領域の高さは（ｈ＋Δｈ）である。）いくつかの応用に関して、第１光学測定が試料の第１部分に対して実施され、試料は第１領域中において配置され、第２光学測定が試料の第２部分に対して実施され、試料は第２領域に配置される。例えば、係る測定は、「Ｓａｍｐｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｆｏｒ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ」を発明の名称とする本明細書と同日に出願された国際出願に記載の技術にしたがって実施され得る。同国際出願は参照することにより本明細書に援用される。いくつかの係る応用に関して、図７に関して記載の技術が説明される。当該技術では、ステップ１１６において、１つまたは複数の試料チャンバのそれぞれの部分の高さの間の関係が、第１光学測定に基づいて測定された測定量と、第２光学測定に基づいて測定された測定量と、の間の関係に基づいて決定される。
【０１２０】
図３〜図７に示すフローチャートに関してはフローチャートのこれらのステップがフローチャートに現れる順序で実施されることは必ずしも必要でないことに注意すべきである。いくつかの応用に関して、図３〜図７に示すフローチャートのステップは互いに組み合わされて実施される。全般に本明細書で記載の技術を使用して決定される試料のパラメータに応答して出力が、例えばユーザインターフェース３２および／または出力装置３４を介して生成されることに、さらに注意すべきである。なおユーザインターフェース３２および出力装置３４の両方が図１に示されている。
【０１２１】
いくつかの応用に関して、本明細書で記載の試料は、血液または血液の成分（例えば、希釈されたもしくは未希釈の全血試料、主に赤血球を含む試料、または主に赤血球を含む希釈試料）を含む試料であり、血液における試料（例えば、血小板、白血球、異常な白血球、循環性腫瘍細胞、赤血球、網状赤血球、ハウエル−ジョリー体、その他）に関するパラメータが決定される。
【０１２２】
本発明のいくつかの応用について、全血算を実施することに関して、および／または血液全般の分析に関して、説明してきたが、本発明の目的は、本明細書で記載の技術を使用して他種類の分析を実施することも、準用して含む。例えば、本明細書で記載の技術は、血液細胞および／または血液における他の分析種に関する方法に、尿（例えば細胞集塊のために）、脳脊髄液（ＣＳＦ）、婦人科試料、糞便試料、滑液試料、唾液、精液、汗、痰、膣液、母乳、気管支肺胞洗浄、胃洗浄、涙、鼻汁、生物学的排泄物、またはヒトもしくは他の種から排出される生物学的試料を分析するための方法に、適用され得る。これらの技術は、細胞の計数に限定されず、他の検体（例えばタンパク質、ペプチド、小さい分子、感染体、その他）の定量化のためにも使用され得る。生物学的試料は、任意の生物から得られ得、通常は温血動物から得られる。いくつかの応用に関して、生物学的試料は哺乳動物から（例えば人体から）得られる試料である。いくつかの応用に関して、試料は、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、およびヒツジを含むがこれらに限定されない任意の家畜、動物園動物、および農用動物から得られる。代替的または追加的に、生物学的試料はシカまたはネズミを含む疾病媒介動物として機能する動物から得られる。
【０１２３】
いくつかの応用に関して、本明細書で上記した技術に類似の技術が非身体的試料に適用される。いくつかの応用に関して、試料は、水（例えば地下水）試料、表面スワブ、土壌試料、空気試料、またはこれらの任意の組み合わせなどの環境試料である。いくつかの実施形態では、試料は、食肉試料、酪農試料、水試料、洗液試料、飲料試料、およびこれらの任意の組み合わせなどの食物試料である。いくつかの応用に関して、本明細書で記載の技術は、非生物学的物質の分析（例えば工業環境における検体の分析など）に適用される。
【０１２４】
本明細書で記載の発明の応用は、コンピュータもしくは任意の命令実行システム（例えばコンピュータ・プロセッサ２８など）により使用されるための、またはこれらに対して通信する、プログラム・コードを提供するコンピュータ使用可能媒体またはコンピュータ可読媒体（例えば非一時的コンピュータ可読媒体）からアクセス可能なコンピュータプログラム製品の形態を取り得る。この説明の目的のために、コンピュータ使用可能またはコンピュータ可読媒体は、命令実行システム、装置、またはデバイスによる使用のための、または、これらに対して通信する、プログラムを、含み、格納し、通信し、伝搬し、または輸送し得る任意の装置であり得る。この媒体は、電子、磁気、光、電磁、赤外線、または半導体システム（または装置もしくはデバイス）であるか、または伝搬媒体である。通常、コンピュータ使用可能またはコンピュータ可読媒体は非一時的なコンピュータ使用可能またはコンピュータ可読媒体である。
【０１２５】
コンピュータ可読媒体の例としては、半導体またはソリッドステートメモリ、磁気テープ、着脱可能なコンピュータ・ディスケット、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、リードオンリーメモリ（ＲＯＭ）、硬質磁気ディスク、および光ディスクが挙げられる。光ディスクの現時点での例としては、コンパクトディスク・リードオンリーメモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）、コンパクトディスク−ｒｅａｄ／ｗｒｉｔｅ（ＣＤ−Ｒ／Ｗ）、およびＤＶＤが挙げられる。
【０１２６】
プログラム・コードの格納および／または実行に対して好適なデータ処理システムは、システムバスを通してメモリ要素（例えばメモリ３０）に対して直接的または間接的に連結された少なくとも１つのプロセッサ（例えば、コンピュータ・プロセッサ２８）を含むであろう。メモリ要素は、プログラム・コードを実際に実行する間に使用されるローカルメモリを、大容量ストレージを、および、実行中に大容量ストレージからコードが取り出される回数を減少させるために少なくともいくつかのプログラム・コードを一時的に格納するキャッシュメモリを、含み得る。このシステムは、プログラム記憶装置上の本発明の命令を読み出し、これらの命令にしたがって、本発明の様々な実施形態の方法体系を実行し得る。
【０１２７】
プライベートまたはパブリック・ネットワークを介在することを通してプロセッサが他のプロセッサまたは遠隔プリンタまたはストレージ装置に連結されることが可能となるよう、ネットワーク・アダプタがプロセッサに連結され得る。モデム、ケーブルモデム、およびイーサネット・カードは、現時点で利用可能な種類のネットワーク・アダプタのごく少数の例である。
【０１２８】
本発明の動作を実行するためのコンピュータプログラムコードは、オブジェクト指向プログラミング言語（例えばＪａｖａ、Ｓｍａｌｌｔａｌｋ、Ｃ＋＋、その他）および従来の手続型プログラミング言語（例えばＣプログラミング言語または類似のプログラミング言語）を含む１つまたは複数のプログラミング言語の任意の組み合わせで書かれ得る。
【０１２９】
図３、図４、図５、図６、および図７に示すフローチャートのブロック、およびこれらのフローチャートにおけるブロックの組み合わせが、コンピュータプログラム命令により実装され得ることが理解されるであろう。これらのコンピュータプログラム命令は、マシンが生成され、それにより本願で記載のフローチャートおよび／またはアルゴリズムに指定される機能／作用がコンピュータ（例えばコンピュータ・プロセッサ２８）または他のプログラム可能データ処理装置のプロセッサを介して実行するこれらのコンピュータプログラム命令により実装されるための手段が形成されるよう、汎用コンピュータ、専用コンピュータ、または他のプログラム可能データ処理装置のプロセッサに提供され得る。これらのコンピュータプログラム命令はコンピュータ可読媒体（例えば非一時的コンピュータ可読媒体）にも格納され得る。これらのコンピュータプログラム命令は、特定の様式で機能するようコンピュータまたは他のプログラム可能データ処理装置に指示を与え、それにより、コンピュータ可読媒体に格納された命令により、フローチャートのブロックおよびアルゴリズムに指定される機能／作用を実装する命令手段を含む製品が生成されることが可能である。これらのコンピュータプログラム製品が、コンピュータまたは他のプログラム可能データ処理装置上にロードされると、一連の動作ステップがコンピュータまたは他のプログラム可能装置上で実施され、その結果、コンピュータまたは他のプログラム可能装置上で実行するこれらのコンピュータプログラム命令が、本願に記載のフローチャートおよび／またはアルゴリズムにおいて指定される機能／作用を実装するためのプロセスを提供する。
【０１３０】
コンピュータ・プロセッサ２８は通常、専用コンピュータが生成されるようコンピュータプログラム命令でプログラムされたハードウェア装置である。例えば、図３、図４、図５、図６、および図７を参照して説明されたアルゴリズムを実行するようプログラムされた場合、コンピュータ・プロセッサ２８は通常、特殊用途試料分析コンピュータ・プロセッサとして機能する。通常、コンピュータ・プロセッサ２８により実施される本明細書で記載の動作は、使用されるメモリの技術に応じて、異なる磁気極性、電荷、その他を有するよう、実際の物理的物品であるメモリ３０の物理的状態を変化させる。
【０１３１】
本明細書で開示の装置および方法は、他の特許出願のうちの任意の１つの特許出願に記載の装置および方法と組み合わせて使用され得る。なおこれらの特許出願は参照することにより本願に援用される。
Ｂａｃｈｅｌｅｔに付与されたＵＳ２０１２／０１６９８６３、
Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄに付与されたＵＳ２０１４／０３４７４５９、
Ｐｏｌｌａｋに付与されたＵＳ２０１５／００３７８０６、
Ｐｏｌｌａｋに付与されたＵＳ２０１５０３１６４７７、
Ｐｏｌｌａｋに付与されたＵＳ２０１６０２０８３０６、
Ｙｏｒａｖ  Ｒａｐｈａｅｌに付与されたＵＳ２０１６０２４６０４６、
Ｂａｃｈｅｌｅｔに付与されたＵＳ２０１６０２７９６３３、
Ｙｏｒａｖ  Ｒａｐｈａｅｌに付与されたＷＯ１６／０３０８９７、
Ｅｓｈｅｌに付与されたＷＯ１７／０４６７９９、および、
Ｅｓｈｅｌに付与された国際出願ＰＣＴ／ＩＬ２０１７／０５０３６３。
【０１３２】
本発明のいくつかの応用にしたがって、以下の発明概念が提供される。
【０１３３】
発明概念１
生物学的試料とともに使用するための方法であって、
前記試料に対して第１測定を実施することにより前記試料の大量レベル測定量を測定することと、
前記試料に対して第２測定を実施することにより前記試料の細胞レベル測定量を測定することと、
前記大量レベル測定量と前記細胞レベル測定量との間の関係に基づいて前記試料のパラメータを決定することと、
を含む方法。
【０１３４】
発明概念２
前記血液試料の前記パラメータを決定することは、前記大量レベル測定量と前記細胞レベル測定量との間の前記関係に基づいて前記第１測定および前記第２測定を互いに対して正規化することを含む、発明概念１に記載の方法。
【０１３５】
発明概念３
前記大量レベル測定量を測定することは前記試料中の所与の成分の光学濃度を決定することを含む、発明概念１に記載の方法。
【０１３６】
発明概念４
前記細胞レベル測定量を測定することは前記試料の顕微鏡画像を分析することを含む、発明概念１に記載の方法。
【０１３７】
発明概念５
前記試料に対して前記第１測定を実施することは第１セットの測定状態を使用して前記試料に対して前記第１測定を実施することを含み、前記試料に対して前記第２測定を実施することは第２セットの測定状態を使用して前記試料に対して前記第２測定を実施することを含み、前記試料の前記パラメータを決定することは、前記第１測定および前記第２測定を実施するために使用された前記測状態間の関係を、前記大量レベル測定量と前記細胞レベル測定量との間の前記関係に基づいて、決定することを含む、発明概念１に記載の方法。
【０１３８】
発明概念６
前記第１測定を実施することは前記試料の第１部分に対して前記第１測定を実施することを含み、前記第２測定を実施することは前記試料の前記第１部分に対して前記第２測定を実施することを含む、発明概念１に記載の方法。
【０１３９】
発明概念７
前記第１測定を実施することは前記試料の第１部分に対して前記第１測定を実施することを含み、前記第２測定を実施することは前記試料の前記第１部分とは異なる前記試料の第２部分に対して前記第２測定を実施することを含む、発明概念１〜発明概念５のうちのいずれか１項に記載の方法。
【０１４０】
発明概念８
前記試料の前記パラメータを決定することは前記大量レベル測定量と前記細胞レベル測定量との間の前記関係に基づいて前記試料の前記第１部分と前記試料の前記第２部分との間の関係を決定することを含む、発明概念７に記載の方法。
【０１４１】
発明概念９
前記試料の前記第２部分に対して前記第２測定を実施することは、前記試料の前記第１部分に対して希釈された前記試料の第２部分に対して前記第２測定を実施することを含む、発明概念７に記載の方法。
【０１４２】
発明概念１０
前記試料の前記パラメータを決定することは、前記第２部分中における測定がそれに対して相関され得る基準として使用するための前記試料部分の前記第１部分の特性を決定することにより正規化係数を決定することを含む、発明概念９に記載の方法。
【０１４３】
発明概念１１
前記試料の前記パラメータを決定することは、前記試料の前記第２部分が前記試料の前記第１部分に対して希釈される希釈比を決定することを含む、発明概念９に記載の方法。
【０１４４】
発明概念１２
前記生物学的試料は血液試料を含み、前記試料の前記パラメータを決定することは前記血液試料のパラメータを決定することを含む、
発明概念１〜発明概念６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【０１４５】
発明概念１３
前記試料の前記大量レベル測定量を測定することは前記血液試料のヘマトクリット値を測定することを含み、
前記試料の前記細胞レベル測定量を測定することは前記血液試料の平均赤血球容積を測定することを含み、
前記試料の前記パラメータを決定することは、前記ヘマトクリット値と前記平均赤血球容積との間の関係に基づいて、前記試料の前記パラメータを決定することを含む、
発明概念１２に記載の方法。
【０１４６】
発明概念１４
前記試料の前記大量レベル測定量を測定することは前記血液試料の少なくとも１部分内のヘモグロビン濃度を測定することを含み、
前記試料の前記細胞レベル測定量を測定することは前記血液試料の平均赤血球ヘモグロビン量を測定することを含み、
前記試料の前記パラメータを決定することは、前記ヘモグロビン濃度と前記平均赤血球ヘモグロビン量との間の関係に基づいて、前記試料の前記パラメータを決定することを含む、
発明概念１２に記載の方法。
【０１４７】
発明概念１５
生物学的試料とともに使用するための装置であって、少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサを含み、
前記少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサは、
前記試料に対して第１測定を実施することにより前記試料の大量レベル測定量を測定し、
前記試料に対して第２測定を実施することにより前記試料の細胞レベル測定量を測定し、
前記大量レベル測定量と前記細胞レベル測定量との間の関係に基づいて前記試料のパラメータを決定するように構成される、
装置。
【０１４８】
発明概念１６
生物学的試料とともに使用するためのコンピュータ・ソフトウェア製品であって、プログラム命令が格納される非一時的コンピュータ可読媒体を含み、前記命令は、コンピュータにより読み出されたときに、
前記試料に対して第１測定を実施することにより前記試料の大量レベル測定量を測定するステップと、
前記試料に対して第２測定を実施することにより前記試料の細胞レベル測定量を測定するステップと、
前記大量レベル測定量と前記細胞レベル測定量との間の関係に基づいて前記試料のパラメータを決定するステップと、
を実行することを前記コンピュータに行わせる、コンピュータ・ソフトウェア製品。
【０１４９】
発明概念１７
生物学的試料とともに使用するための方法であって、
互いに異なるそれぞれのセットの測定状態の下にある１つまたは複数の光学測定装置を使用して前記試料に対して第１光学測定および第２光学測定を実施することと、
前記第１光学測定に基づいて前記試料の測定量を測定することと、
前記第２光学測定に基づいて前記試料の測定量を測定することと、
前記第１光学測定に基づいて測定された前記測定量と前記第２光学測定に基づいて測定された前記測定量との間の関係に基づいて、前記第１光学測定および前記第２光学測定を実施するために使用された前記１つまたは複数の光学測定装置の前記測定状態間の関係を決定することと、
を含む方法。
【０１５０】
発明概念１８
前記生物学的試料は血液試料を含み、前記試料に対して前記第１光学測定および前記第２光学測定を実施することは前記血液試料に対して第１光学測定および第２光学測定を実施することを含む、発明概念１７に記載の方法。
【０１５１】
発明概念１９
試料に対して第１光学測定および第２光学測定を実施することは、それぞれの寸法を有する１つまたは複数の試料チャンバのそれぞれの部分に配置された前記試料のそれぞれの部分に対して第１光学測定および第２光学測定を実施することを含み、
前記第１光学測定および前記第２光学測定を実施するために使用された前記１つまたは複数の光学測定装置の前記測定状態間の関係を決定することは、前記１つまたは複数の試料チャンバのそれぞれの部分の寸法間の関係を決定することを含む、
発明概念１７に記載の方法。
【０１５２】
発明概念２０
前記試料に対して前記第１光学測定および前記第２光学測定を実施することは、前記試料の少なくとも１つの部分の画像を取得することにより前記第１光学測定および前記第２光学測定のうちの少なくとも一方を実施することを含み、前記第１光学測定および前記第２光学測定を実施するために使用された前記１つまたは複数の光学測定装置の前記測定状態間の関係を決定することは、前記画像の視野域を決定することを含む、
発明概念１７に記載の方法。
【０１５３】
発明概念２１
前記試料に対して前記第１光学測定および前記第２光学測定を実施することは、前記試料の少なくとも１部分の画像を取得することにより前記第１光学測定および前記第２光学測定のうちの少なくとも一方を実施することを含み、前記第１光学測定および前記第２光学測定を実施するために使用された前記１つまたは複数の光学測定装置の前記測定状態間の関係を決定することは前記画像の拡大率を決定することを含む、
発明概念１７に記載の方法。
【０１５４】
発明概念２２
前記第１光学測定に基づいて前記試料の前記測定量を測定することは、前記第１光学測定に基づいて前記試料の所与の測定量を測定することを含み、
前記第２光学測定に基づいて前記試料の前記測定量を測定することは、前記第２光学測定に基づいて前記試料の前記同一の所与の測定量を測定することを含み、
前記第１光学測定および前記第２光学測定を実施するために使用された前記１つまたは複数の光学測定装置の前記測定状態間の関係を決定することは、前記第１光学測定に基づいて測定された前記所与の測定量と前記第２光学測定に基づいて測定された前記所与の測定量との間の関係に基づいて、前記第１光学測定および前記第２光学測定を実施するために使用された前記１つまたは複数の光学測定装置の前記測定状態間の関係を決定することを含む、
発明概念１７に記載の方法。
【０１５５】
発明概念２３
前記第１光学測定を実施することは所与の光学測定装置を使用して前記第１光学測定を実施することを含み、前記第２光学測定を実施することは前記同一の所与の光学測定装置を使用して前記第２光学測定を実施することを含む、
発明概念１７に記載の方法。
【０１５６】
発明概念２４
前記第１光学測定を実施することは第１光学測定装置を使用して前記第１光学測定を実施することを含み、前記第２光学測定を実施することは前記第１光学測定装置とは異なる第２光学測定装置を使用して前記第２光学測定を実施することを含む、
発明概念１７〜発明概念２２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【０１５７】
発明概念２５
前記第１光学測定を実施することは、前記試料中の１つまたは複数の成分のパラメータであって、光吸収、透過、蛍光、および発光からなる群より選択されたパラメータを測定するよう構成された第１光学測定装置を使用して前記第１光学測定を実施することを含み、
前記第２光学測定を実施することは前記試料の顕微鏡画像を取得するよう構成された顕微鏡を使用して前記第２光学測定を実施することを含む、
発明概念２４に記載の方法。
【０１５８】
発明概念２６
前記第１光学測定に基づいて前記試料の前記測定量を測定することは、前記第１光学測定に基づいて前記試料の第１測定量を測定することを含み、
前記第２光学測定に基づいて前記試料の前記測定量を測定することは、前記第２光学測定に基づいて、前記第１測定量とは異なる前記試料の第２測定量を測定することを含み、
前記第１光学測定および前記第２光学測定を実施するために使用された前記１つまたは複数の光学測定装置の前記測定状態間の関係を決定することは、前記第１測定量と前記第２測定量との間の関係に基づいて前記第１光学測定および前記第２光学測定を実施するために使用された前記１つまたは複数の光学測定装置の前記測定状態間の関係を決定することを含む、
発明概念１７〜発明概念２１または発明概念２３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【０１５９】
発明概念２７
前記第１測定量を測定することは前記試料の大量レベル測定量を測定することを含み、前記第２測定量を測定することは前記試料の細胞レベル測定量を測定することを含む、
発明概念２６に記載の方法。
【０１６０】
発明概念２８
生物学的試料とともに使用するための装置であって、少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサを含み、
前記少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサは、
互いに異なるそれぞれのセットの測定状態の下にある１つまたは複数の光学測定装置を使用して前記試料に対して第１光学測定および第２光学測定を実施し、
前記第１光学測定に基づいて前記試料の測定量を測定し、
前記第２光学測定に基づいて前記試料の測定量を測定し、
前記第１光学測定に基づいて測定された前記測定量と前記第２光学測定に基づいて測定された前記測定量との間の関係に基づいて、前記第１光学測定および前記第２光学測定を実施するために使用された前記１つまたは複数の光学測定装置の前記測定状態間の関係を決定するように構成される、
装置。
【０１６１】
発明概念２９
生物学的試料とともに使用するためのコンピュータ・ソフトウェア製品であって、プログラム命令が格納される非一時的コンピュータ可読媒体を含み、前記命令は、コンピュータにより読み出されたときに、
互いに異なるそれぞれのセットの測定状態の下にある１つまたは複数の光学測定装置を使用して試料に対して第１光学測定および第２光学測定を実施するステップと、
前記第１光学測定に基づいて前記試料の測定量を測定するステップと、
前記第２光学測定に基づいて前記試料の測定量を測定するステップと、
前記第１光学測定に基づいて測定された前記測定量と前記第２光学測定に基づいて測定された前記測定量との間の関係に基づいて、前記第１光学測定および前記第２光学測定を実施するために使用された前記１つまたは複数の光学測定装置の前記測定状態間の関係を決定するステップと、
を実行することを前記コンピュータに行わせる、コンピュータ・ソフトウェア製品。
【０１６２】
発明概念３０
生物学的試料とともに使用するための方法であって、
互いに異なるそれぞれのセットの測定状態の下にある１つまたは複数の光学測定装置を使用して前記試料に対して第１光学測定および第２光学測定を実施することと、
前記第１光学測定に基づいて前記試料の測定量を測定することと、
前記第２光学測定に基づいて前記試料の測定量を測定することと、
前記第１光学測定に基づいて測定された前記測定量と、前記第２光学測定に基づいて測定された前記測定量と、を互いに対して正規化することと、
前記第１光学測定に基づいて測定された前記正規化された測定量と、前記第２光学測定に基づいて測定された前記正規化された測定量と、のうちの少なくとも一方に基づいて前記試料のパラメータを決定することと、
を含む方法。
【０１６３】
発明概念３１
生物学的試料とともに使用するための装置であって、少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサを含み、
前記少なくとも１つのコンピュータ・プロセッサは、
互いに異なるそれぞれのセットの測定状態の下にある１つまたは複数の光学測定装置を使用して前記試料に対して第１光学測定および第２光学測定を実施し、
前記第１光学測定に基づいて前記試料の測定量を測定し、
前記第２光学測定に基づいて前記試料の測定量を測定し、
前記第１光学測定に基づいて測定された前記測定量と、前記第２光学測定に基づいて測定された前記測定量と、を互いに対して正規化し、
前記第１光学測定に基づいて測定された前記正規化された測定量と、前記第２光学測定に基づいて測定された前記正規化された測定量と、のうちの少なくとも一方に基づいて前記試料のパラメータを決定する様に構成される、
装置。
【０１６４】
発明概念３２
生物学的試料とともに使用するためのコンピュータ・ソフトウェア製品であって、プログラム命令が格納される非一時的コンピュータ可読媒体を含み、前記命令は、コンピュータにより読み出されたときに、
互いに異なるそれぞれのセットの測定状態の下にある１つまたは複数の光学測定装置を使用して試料に対して第１光学測定および第２光学測定を実施するステップと、
前記第１光学測定に基づいて前記試料の測定量を測定するステップと、
前記第２光学測定に基づいて前記試料の測定量を測定するステップと、
前記第１光学測定に基づいて測定された前記測定量と、前記第２光学測定に基づいて測定された前記測定量と、を互いに対して正規化するステップと、
前記第１光学測定に基づいて測定された前記正規化された測定量と、前記第２光学測定に基づいて測定された前記正規化された測定量と、のうちの少なくとも一方に基づいて前記試料のパラメータを決定するステップと、
を実行することを前記コンピュータに行わせる、コンピュータ・ソフトウェア製品。
【０１６５】
本発明が本明細書の上記で特に図示および説明した内容に限定されないことは当業者には明らかとなるであろう。むしろ、本発明の範囲は、本明細書で上述した様々な特徴の組み合わせおよび部分的組み合わせの両方を、ならびに、先行技術に含まれないこれらの変形例および変更例を、含み、上記の説明を読むと当業者に想起されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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