(57)【要約】  キトサン、第１の多糖および第２の多糖の混合物に由来する溶解可能なスポンジを含む、埋め込み可能な物品。多糖は、異なる数平均分子量特性を有し、スポンジの機械的特徴の制御を可能にする。【選択図】図１
2019500944.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キトサン、１３０万以上の数平均分子量を有する第１の多糖、および５００，０００〜１３０万未満の数平均分子量を有する第２の多糖の混合物に由来する溶解可能なスポンジを含む物品であって、第１の多糖および第２の多糖が、キトサンと異なり、溶解可能なスポンジが、圧縮試験に従って、少なくとも２０ｇの湿潤圧縮強度または乾燥圧縮強度の１つまたは複数を示す、物品。
【請求項２】
溶解可能なスポンジが、少なくとも部分的に水和している場合、粘膜接着性である、請求項１に記載の物品。
【請求項３】
溶解可能なスポンジが、接着力試験に従って、少なくとも２０ｇ以上の粘膜接着力を示す、請求項２に記載の物品。
【請求項４】
溶解可能なスポンジが、水和すると溶解し始める、請求項１に記載の物品。
【請求項５】
溶解可能なスポンジが、圧縮試験に従って、少なくとも１００ｇの湿潤圧縮強度もしくは乾燥圧縮強度の１つもしくは複数、または溶解試験に従って、１日以上の溶解速度を示す、請求項１に記載の物品。
【請求項６】
溶解可能なスポンジが、少なくとも部分的に水和している場合、対数減少試験に従って、少なくとも４対数減少の２４時間〜１４日間の抗菌効果を有する、請求項１に記載の物品。
【請求項７】
第１の多糖、第２の多糖またはその両方が、セルロース、寒天、アルギネート、カラギーナン、セルロース、キチン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、ガラクトマンナン、グリコーゲン、ヒアルロン酸、デンプンまたはこれらの組合せを含む、請求項１に記載の物品。
【請求項８】
セルロースが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースを含む、請求項７に記載の物品。
【請求項９】
第１の多糖および第２の多糖が、ヒドロキシエチルセルロースを含む、請求項１に記載の物品。
【請求項１０】
溶解可能なスポンジが、解剖学的ステントまたは鼻ステントである、請求項１に記載の物品。
【請求項１１】
鼻ステントが、洞腔内の組織の接着を防止する、請求項１０に記載の物品。
【請求項１２】
キトサンが、キトサン塩酸塩である、請求項１に記載の物品。
【請求項１３】
溶解可能なスポンジが、抗菌性である、請求項１２に記載の物品。
【請求項１４】
溶解可能なスポンジが、機械的溶解または化学的溶解により分解する、請求項１に記載の物品。
【請求項１５】
非水性溶媒、酸、塩基、緩衝剤、抗菌剤、治療剤および他のアジュバントをさらに含む、請求項１に記載の物品。
【請求項１６】
溶解可能なスポンジが、溶解および圧縮試験に従って決定された圧縮強度を示さなくなるまで、治療剤の少なくとも一部が、経時的に溶解可能なスポンジ中に存在する、請求項１５に記載の物品。
【請求項１７】
溶解可能なスポンジが、イオン化放射線により滅菌される、請求項１に記載の物品。
【請求項１８】
溶解可能なスポンジが、３０秒未満での水中での完全な水和、または流体吸収性試験に従ってその初期乾燥重量の１０倍超の流体吸収性の１つまたは複数を示す、請求項１に記載の物品。
【請求項１９】
スポンジが、約４〜約６の範囲のｐＨ値を有する、請求項１に記載の物品。
【請求項２０】
（ａ）キトサン、第１の多糖および第２の多糖を混合して溶液を形成するステップであって、第１の多糖が、１３０万以上の数平均分子量を有し、第２の多糖が、５００，０００〜１３０万未満の数平均分子量を有し、第１の多糖および第２の多糖が、キトサンと異なり、溶液が、２２５  １／ｓおよび２５℃で少なくとも０．０５Ｐａ／ｓの粘度を有する、ステップと、
（ｂ）溶液を凍結するステップと、
（ｃ）凍結した溶液を凍結乾燥してスポンジを形成するステップであって、スポンジが、圧縮試験に従って、少なくとも２０ｇの湿潤圧縮強度または乾燥圧縮強度の１つまたは複数を示す、ステップと
を含む方法。
【請求項２１】
スポンジを密封パッケージに包装するステップと、パッケージ中のスポンジをイオン化放射線を使用して滅菌するステップとをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
凍結前に溶液のｐＨを約４〜約６の範囲のｐＨに調整するステップをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
第１の多糖および第２の多糖が、ヒドロキシエチルセルロースを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
イオン化放射線が、γ線、紫外線、Ｘ線またはＥビーム放射線を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
スポンジをパッケージから取り出すステップと、スポンジを水和して、粘膜接着性である柔軟なスポンジを形成するステップとをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
スポンジが、接着力試験に従って、少なくとも２０ｇ以上の粘膜接着力を示す、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
スポンジが、水和すると溶解可能である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
溶液が、０．５重量％以上の固体含有量を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
請求項２０に記載の方法により製造された物品。
【請求項２９】
粘膜組織に請求項１に記載の溶解可能なスポンジを適用するステップを含む、粘膜組織を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]本出願は、その全体の開示が参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年１２月８日に出願され、「溶解可能な鼻洞スポンジ（ＤＩＳＳＯＬＶＡＢＬＥ  ＮＡＳＡＬ  ＳＩＮＵＳ  ＳＰＯＮＧＥ）」という名称の米国仮特許出願第１４／９６２４９３号の利益を主張するものである。
【技術分野】
【０００２】
[0002]本発明は、鼻道の組織および構造、または解剖学的構造の他の部分中でまたはその上で用いられる溶解可能なスポンジまたはステントに関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]鼻タンポンおよびスポンジ（ステント）は、鼻腔を開いたままにし（ステント留置）、流体または血液を吸収し、洞手術後の洞腔内での接着を防止するために用いられる。現在市販されている従来の鼻ステントで認識されている問題は、これらを術後に除去しなければならないことである。鼻ステントの除去は、患者に痛みを与え、瘢痕または再出血をもたらす可能性がある。さらに、溶解可能なまたはフラグメント化可能なこれらの従来のステントでは、何ら治療的有用性を得ることができず、結果的に、ステントで用いられる特定の材料による感染症が引き起こされる場合がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
[0004]本開示は、キトサン、第１の多糖および第２の多糖の混合物に由来する溶解可能なスポンジを含む、埋め込み可能な物品を対象とする。混合物の多糖は、キトサンまたはその誘導体ではなく、またこれらは、異なる数平均分子量を有する。その関連で、第１の多糖および第２の多糖は、同一の多糖であっても異なる多糖であってもよい。得られた溶解可能なスポンジは包装され、圧縮形態で販売され得、治療部位に埋め込むために所望の大きさまたは形状にトリミングされ得、埋め込み前またはその後に再水和され得る。本開示の実施形態は、出血を制御し、接着を防止し、創傷治癒を補助し、抗菌効果をもたらし、ドレナージを吸収することができる。治療部位に埋め込まれた後、スポンジは、身体に吸収されてもよく、またはスポンジは、例えば、機械的強度の低下により、機械的、もしくは、例えば、数平均分子量の減少により、化学的のいずれかで単に溶解する(dissolve away)こともできる。スポンジが溶解することにより、痛みを伴う鼻タンポンの除去および二次的な術後処置の必要性がなくなる。
【０００５】
[0005]本開示のある特定の実施形態において、溶解可能なスポンジは、キトサン、第１の多糖および第２の多糖に由来する混合物である。異なる数平均分子量特性を有する２つの多糖の使用は、スポンジの機械的特徴の制御を可能にする。本開示の知識を有する当業者であれば、キトサンおよび多糖の量を選択して、所望のステント留置特性を得、また経時的な適当な溶解速度を定式化することができる。
【０００６】
[0006]本開示に従って、１３０万以上の数平均分子量を有する第１の多糖が選択される。第１の多糖は、５００，０００〜１３０万未満の数平均分子量を有する第２の多糖と組み合わせられる。得られた溶解可能なスポンジは、圧縮試験に従って、少なくとも２０ｇの湿潤圧縮強度または乾燥圧縮強度の１つまたは複数を示す。乾燥圧縮強度は、断裂、破壊または剥離せずにその後の使用のために柔軟な状態を維持するスポンジの能力を示す。湿潤圧縮強度は、適用中その形状または形態を維持し、それにより所望のレベルのステント留置を実現するスポンジの能力を示す。
【０００７】
[0007]別の態様において、本発明は、キトサン、第１の多糖および第２の多糖を含有する溶液を得るステップと、溶液を凍結するステップと、溶液を凍結乾燥してスポンジを形成するステップと、スポンジを密封パッケージに包装するステップと、スポンジを滅菌するステップとを含む、埋め込み可能な物品を作製するための方法を提供する。したがって、再水和時に溶解可能なスポンジとしての使用に適した埋め込み可能な物品を形成する方法。
【０００８】
[0008]別の態様において、本発明は、組織および他の身体構造にキトサン、第１の多糖および第２の多糖を含むスポンジを適用するステップを含む、組織および他の身体構造を治療するための方法であって、多糖が、異なる数平均分子量を有する、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】[0009]開示されたスポンジの斜視図を示す図である。
【図２】[0010]圧縮状態の開示されたスポンジの斜視図を示す図である。
【図３】[0011]本開示の一実施形態における経時的な治療剤の存在を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
[0012]以下の詳細な説明は、ある特定の実施形態を説明するものであり、限定的な意味で解釈されるべきではない。本明細書の重量、量および比はすべて、特に記載しない限り、重量による。以下に示す用語は、以下の意味を有する。
【００１１】
[0013]「接着」という用語は、身体構造もしくは補綴材料が組織にくっつくこと、長期間緊密に接触している組織と組織とがくっつくこと、または通常は開いている空間にわたって身体構造、補綴材料もしくは組織を互いに結合させる組織を形成することを指す。
【００１２】
[0014]「抗菌性」は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、カタル球菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、大腸菌（Ｅｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｄｉｉ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、スタフィロコッカス・サプロフィティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、ミクロコッカス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｔｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）またはコリネバクテリウム・ツバークロステアリクム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｔｅａｒｉｃｕｍ）の１つまたは複数の集団における９０％超の数の減少（すなわち、少なくとも１対数の桁の減少）を引き起こす能力を指す。
【００１３】
[0015]「溶解可能な」は、物質に関連して用いられるとき、物質が身体に吸収され得るか、または例えば、機械的作用もしくは化学的作用により分解される、もしくは溶液に入り得ることを意味する。
【００１４】
[0016]「流体」は、物質に関連して用いられるとき、物質が、その貯蔵モジュラス（Ｇ’）を超える損失モジュラス（Ｇ’’）および１超の損失正接（ｔａｎδ）を有する液体であることを意味する。
【００１５】
[0017]「ゲル」は、物質に関連して用いられるとき、物質が、変形可能であり（すなわち、固体ではない）、Ｇ’’が、Ｇ’未満であり、ｔａｎδが１未満であることを意味する。
【００１６】
[0018]「水和した」は、本開示のデバイスまたは物質に関連して使用される場合、デバイスまたは物質が、吸収を介して水を含有することを意味する。「完全に水和した」デバイスまたは物質は、追加の水和水を取り込むことができない。「部分的に水和した」デバイスまたは物質は、追加の水和水を取り込むことができる。
【００１７】
[0019]「粘膜接着性」は、物質またはデバイスが、粘液で覆われた上皮に接着することを意味する。
[0020]「鼻腔または洞腔」は、外鼻孔（ｎｏｓｔｒｉｌ）または鼻孔（ｎａｒｉｓ）、鼻甲介（ｎａｓａｌ  ｃｏｎｃｈａ）または鼻甲骨（ｔｕｒｂｉｎａｔｅ）、前頭骨、篩骨、蝶形骨および上顎洞、洞口および鼻咽頭を含むが、これらに限定されない、鼻および洞内の通常は空気で満たされた通路および室を画定する様々な組織を指す。
【００１８】
[0021]「多糖」は、多糖の誘導体および修飾された多糖、ならびに個々の多糖種の誘導体および修飾された個々の多糖種を含む。例えば、「ヒドロキシエチルセルロース」という用語は、ヒドロキシエチルセルロース誘導体および修飾ヒドロキシエチルセルロースを含む。
【００１９】
[0022]図１は、非圧縮状態の開示されたスポンジの例３０を示し、図２は、圧縮状態の開示されたスポンジの例４０を示す。水和前のその非圧縮形態において、スポンジ３０は、キトサン、およびキトサンとは異なる２つ以上の多糖から形成される本質的に無水の多孔質多糖マトリックスを提供する。圧縮したスポンジ、例えば、スポンジ４０は、対向するプラテンを有するプレス、カレンダーローラー、外部空気圧または内部真空にさらされたプラスチックバッグ、ユーザーの手、および当業者が想像できる他の圧縮技術を含む、様々な技術を用いて形成できる。圧縮形態または非圧縮形態のいずれかの開示されたスポンジは、医療処置で使用できる。スポンジ、例えば、スポンジ３０またはスポンジ４０を治療部位に配置する前に、スポンジを、（例えば、トリミングが製造現場で行われる場合、適当なパンチおよび金型、またはトリミングが配置時に行われる場合、ハサミもしくは外科用メスを用いて）所望の大きさまたは形状にトリミングしてもよい。次いで、トリミングしなかったまたはトリミングしたスポンジを、意図される部位に埋め込む前またはその後に水和してもよい。予め圧縮する場合、スポンジを、治療部位への挿入前、挿入中または挿入後に膨張させてもよい。
【００２０】
[0023]本開示の溶解可能なスポンジの実施形態は、キトサン、第１の多糖および第２の多糖の混合物を含む。混合物の多糖は、キトサンまたはその誘導体ではなく、またこれらは、異なる数平均分子量を有する。分子量が異なるため、ある特定の実施形態は、第１の多糖と第２の多糖の両方と同じ多糖を利用できる。
【００２１】
[0024]キトサン、第１の多糖および第２の多糖などの成分の組合せは、スポンジの機械的特徴の設計および制御を可能にする。例えば、得られた溶解可能なスポンジは、乾燥と湿潤の両方の圧縮強度値を有し、それは所望のレベルのステント留置を可能にする。設計される機械的特徴は、断裂、破壊または剥離せずに、鼻腔への配置中、スポンジをその物理的形態で維持するように選択される。しかし、機械的特徴は、最初の適用時にスポンジに悪影響を与えず、鼻腔の所定の位置にあるとき、鼻腔からの自然なドレナージを妨げない。さらに、溶解可能なスポンジは、少なくとも部分的に水和している場合、粘膜接着性であり、それによりスポンジが溶解するまでの所望の期間、スポンジは所定の位置で保持される。
【００２２】
[0025]キトサンは、開示された溶解可能なスポンジを形成するのに有用な成分の１つとして用いられる多糖の１つである。キトサンは、キトサンの誘導体および修飾キトサンを含む。キトサンおよびその塩（クエン酸塩、硝酸塩、乳酸塩、リン酸塩、塩化物塩およびグルタミン酸塩を含む）の非限定的な例は、ＫｉｔｏＺｙｍｅ  Ｓ．Ａ．、Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＡＧ、ｔｈｅ  ＮｏｖａＭａｔｒｉｘ  ｕｎｉｔ  ｏｆ  ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  ＡＳ、Ｈｅｐｐｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｉｔｏｓａｎ  ＧｍｂＨおよびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．を含む様々な商業的供給源から得ることができる。また、キトサンは、加水分解によるキチン（ポリ−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン）の脱アセチル化を介してＮ−アセチル基を除去することにより合成されてもよい。得られたオリゴマーまたはポリマーは、複数の繰り返し単位（例えば、約２〜約１００００繰り返し単位、約６０〜約６００繰り返し単位、または選択された最終用途で所望され得る当該の他の量）を有する。繰り返し単位の一部または全部は、脱アセチル化アミノ基を含有し（例えば、全繰り返し単位の約３０〜約１００％または約６０〜約１００％）、残りの繰り返し単位（もしあれば）は、アセチル化アミノ基を含有する。キトサンは、グルコサミンモノマーからなるカチオン性ポリマーであり、様々な数平均分子量、例えば、約４００〜約２０００ｋＤａ、約１０〜約５００ｋＤａ、または約１０〜約１００ｋＤａを有することができる。例えば、キトサンは、約５０ｋＤａ未満の数平均分子量を有する超低分子量材料、約５０〜約２００ｋＤａの数平均分子量を有する低分子量材料、約２００〜約５００ｋＤａの数平均分子量を有する中間分子量材料、または約５００ｋＤａ超の数平均分子量を有する高分子量材料であってよい。
【００２３】
[0026]キトサン誘導体は、例えば、１つまたは複数のヒドロキシルまたはアミノ基が、誘導体の可溶性または粘膜接着特性を変化させることを目的として修飾された誘導体も使用できる。例示的な誘導体としては、チオール化キトサンおよび非チオール化キトサン誘導体、例えば、カルボキシメチル、アセチル化、アルキル化またはスルホン酸化キトサン（例えば、Ｏ−アルキルエーテル、Ｏ−アシルエステル、カチオン化トリメチルキトサンおよびポリエチレングリコールで修飾されたキトサン）が挙げられる。キトサン誘導体は、様々な供給源から得ることができる。例えば、チオール化キトサンは、ＴｈｉｏＭａｔｒｉｘ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓ  Ｂｅｒａｔｕｎｇｓ  ＧｍｂＨおよびＭｕｃｏｂｉｏｍｅｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｓｃｈｅ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓ−ｕｎｄ  Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇｓ  ＧｍｂＨから得られてもよく、または例えば、公開ＰＣＴ出願国際公開第０３／０２０７７１Ａ１号中に記載されているように、キトサンと適当なチオール化反応物質との反応により調製されてもよい。
【００２４】
[0027]いくつかの実施形態において、溶解可能なスポンジの形成および適用によく適した特定のキトサン誘導体は、キトサン塩酸塩である。ｐＨ６．６未満（酸性環境）のキトサン塩酸塩により、抗菌特性および止血特性が得られ、したがって、この特定のキトサン誘導体を組み込んだ溶解可能なスポンジにさらなる有効性が追加される。酸性環境（ｐＨ≦６．６）で正電荷のキトサンの静電力は、負電荷の細菌の細胞膜壁に誘引される。この電荷相互作用は、細菌の複製を予防し、あるレベルの抗菌効果をもたらす。市販のキトサン塩酸塩の例としては、Ｈｅｐｐｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｉｔｏｓａｎ  ＧｍｂＨ、Ｈａｌｌｅ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手できるキトサンＨＣｌがある。
【００２５】
[0028]キトサン中で溶解可能なスポンジを形成する第１および第２の多糖は、異なるものであってもよく、または異なる数平均分子量を有する同一の多糖であってもよい。非限定的な例としては、セルロース、寒天、アルギネート、カラギーナン、キチン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、ガラクトマンナン、グリコーゲン、ヒアルロン酸、デンプン、セルロースおよび溶解可能なスポンジへと形成され得る他の生体適合性多糖が挙げられる。誘導体（酸化多糖および塩を含む）および多糖の混合物（誘導体を含む）も使用できる。
【００２６】
[0029]ある特定の実施形態において、セルロースは、溶解可能なスポンジを形成するために用いられる第１の多糖および第２の多糖として使用できる。非限定的な例としては、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヘミセルロース、ならびに酸化セルロースを含むこれらの誘導体が挙げられる。溶解可能なスポンジを形成するのによく適した一実施形態は、キトサンと共に第１の多糖および第２の多糖としてヒドロキシエチルセルロースを組み込む。
【００２７】
[0030]例示的なセルロース材料は、Ｄｏｗ  Ｗｏｌｆｆ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃｓ（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム生成物のＷＡＬＯＣＥＬ（商標）ＣＲＴライン）、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．（例えば、セルロースガムおよびカルボキシメチルセルロース生成物のＡＱＵＡＬＯＮ（商標）ライン）、Ａｓｈｌａｎｄ（Ｎａｔｒｏｓｏｌライン）およびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．（例えば、Ｎｏ．Ｃ４０２１微粒セルロース）を含む、様々な商業的供給源から得ることができる。セルロース材料は、望ましくは、例えば、平均粒径が約１ｍｍ未満、約１００μｍ未満、約１〜約８０μｍまたは１μｍ未満である自由流動性の顆粒として、粒子形態で得られる。
【００２８】
[0031]多糖の数平均分子量は、乾燥圧縮強度、湿潤圧縮強度、溶解時間、水和時間、孔径および密度を含むが、これらに限定されない、溶解可能なスポンジの所望の物性が得られるように選択される。多糖およびその分子量の選択は、高分子量と低分子量との比を変化させることにより、スポンジの乾燥／湿潤圧縮強度、溶解時間、水和時間、孔径および密度を制御する能力をもたらす。高分子量材料は、これらの特性を高めることができるが、低分子量材料は、該特性を低下させ得る。
【００２９】
[0032]合わせた混合物中の成分の量は、スポンジの所望の物性を得るために変化させてもよい。例えば、キトサンと第１および第２の多糖との比は、適当な機械的強度を得、十分なステント留置能力および溶解速度を可能にするように選択されてもよい。第１および第２の多糖は、例えば、約９９％〜約１％の第１の多糖および約１％〜約９９％の第２の多糖、約８０％〜約２０％の第１の多糖および約２０％〜約８０％の第２の多糖、または約６０％〜約４０％の第１の多糖および約４０％〜約６０％の第２の多糖を含有し得る。全般に、両方の多糖とキトサンとの混合物は約２０％〜８０％または８０％〜２０％である。
【００３０】
[0033]本開示の溶解可能なスポンジは、他の添加剤またはアジュバントをさらに含んでいてもよい。非限定的な例としては、非水性溶媒、酸、塩基、緩衝剤、抗菌剤、治療剤および他のアジュバントが挙げられる。
【００３１】
[0034]キトサン、第１の多糖および第２の多糖の選択に基づき、開示された溶解可能なスポンジは、別の抗菌剤の添加を必要とせず、本質的に抗菌性であり得る。所望される場合、別の抗菌剤が用いられてもよい。このような抗菌剤の有用なリストは、例えば、米国特許出願公開第２００７／０２６４３１０Ａ１号中に見出すことができる。ある特定の実施形態において、溶解可能なスポンジは、少なくとも部分的に水和している場合、対数減少試験に従って、少なくとも４対数減少の２４時間〜７日間の抗菌効果を有する。対数減少試験は、本開示の実施例の項に示されている。
【００３２】
[0035]開示された溶解可能なスポンジで使用できる例示的な治療剤としては、鎮痛剤、抗コリン剤、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症剤、抗寄生虫剤、抗ウイルス剤、生物静力学組成物、化学療法／抗新生物剤、サイトカイン、充血除去剤、止血剤（例えば、トロンビン）、免疫抑制剤、粘液溶解剤、核酸、ペプチド、タンパク質、ステロイド、血管収縮剤、ビタミン、これらの混合物、および当業者に公知の他の治療用材料を含む、意図される治療部位での使用に適した任意の材料が挙げられる。このような治療剤の有用なリストは、例えば、上記の米国特許出願公開第２００７／０２６４３１０Ａ１中に見出すことができる。ある特定の実施形態に組み込まれる治療剤は、ステロイドで水和したとき、少なくとも１４日間にわたって活性を維持できる。治療剤は、スポンジの溶解時間（例えば、少なくとも１４日間）にわたって活性を維持する。
【００３３】
[0036]開示された再水和可能なゲル組成物およびスポンジに含まれていてもよい他のアジュバントとしては、染料、色素または他の着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．４、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、キャラメル、二酸化チタン、果物または野菜の着色剤、例えば、ビート粉末またはβカロテン、ターメリック、パプリカ、および当業者に公知の他の材料）；指示薬；アニス油、チェリー、桂皮油、柑橘油（例えば、レモン、ライムまたはオレンジ油）、ココア、ユーカリ、ハーブ芳香剤（例えば、丁子油、セージ油またはカッシア油）、ラクトース、マルトース、メントール、ペパーミント油、サッカリン、シクラミン酸ナトリウム、スペアミント油、ソルビトール、スクロース、バニリン、冬緑油、キシリトールおよびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない香味または甘味剤；抗酸化剤：消泡剤；ならびに増粘剤およびチキソトロープを含むレオロジー修正剤が挙げられる。開示された再水和可能なゲル組成物およびスポンジは、望ましくは、患者の組織または構造、例えば、鼻腔または洞腔中の粘膜組織に潜在的に悪影響を与える可能性がある成分を含有しない。
【００３４】
[0037]溶解可能なスポンジは、キトサン、第１の多糖および第２の多糖を混合し、溶液を形成することにより作り出される。第１の多糖は、１３０万以上の数平均分子量を有し、第２の多糖は、５００，０００〜１３０万未満または５００，０００未満の数平均分子量を有する。ある特定の実施形態において、得られた溶液は、２２５  １／ｓのせん断速度および２５℃で少なくとも０．０５Ｐａ／ｓの粘度を有し得る。さらに、ある特定の実施形態において、溶液は０．５重量％以上の固体含有量を有し、所望の機械的強度を有するスポンジの十分な形成を確実にする。溶液のｐＨは、溶液の形成中、特に、可溶性を高めるためにある特定の成分を添加している間に調整できる。凍結前の溶液の全体のｐＨは、従来認められている酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムを用いて、約４〜約６のレベルまたは範囲に最終的に変更され得る。次いで、溶液は、スポンジ内での大きな結晶の形成を防止するのに十分な温度まで凍結乾燥（フリーズドライ）される。例示的な温度範囲は、約−２０℃〜−４０℃である。従来の凍結乾燥の実施は、溶解可能なスポンジを形成するのに適している。凍結乾燥の温度および圧力範囲は、溶液の凝固点（すなわち、−４０℃、２２５５ｍＴ）によって典型的には決定される。
【００３５】
[0038]ある特定の実施形態において、凍結乾燥サイクルは、材料を５℃（持続時間６０分）に冷却し、次いで−３℃（持続時間２０分）に傾斜冷却するステップを含んでいてもよい。次いで、材料を−３℃で１２０分間保持し、次いで−４０℃（持続時間１２０分）に傾斜冷却し、次いで最終的に−４０℃（持続時間１２０分）でスポンジが乾燥するまで保持する。ある特定の実施形態において、縮合反応を介して溶解可能なスポンジを脱水熱架橋することも可能である。しかし、本開示の溶解可能なスポンジは、好ましくは架橋されない。キトサンは、イオン結合を介してセルロースと主に相互作用し得る。
【００３６】
[0039]開示された溶解可能なスポンジは、典型的には、最終消費者への出荷前に滅菌される適当な密封パッケージ内に配置される。適当な形態のイオン化放射線は、γ線、紫外線、Ｘ線またはＥビーム放射線を含む。γ線または電子ビーム（Ｅビーム）処理などの滅菌手順を用いて、制御された鎖切断を生じさせることにより、さらなる特性のカスタマイズが行われてもよい。低温イオン化放射線滅菌（例えば、低温Ｅビーム滅菌）を使用して、鎖切断の程度を制限することができる。
【００３７】
[0040]得られた溶解可能なスポンジは、所望の組合せの物性を示し、それは従来の鼻ステントおよび解剖学的ステントを上回る、ステント留置性能の向上を可能にする。溶解可能なスポンジは、本開示の実施例の項において以下に示す圧縮試験に従って、少なくとも２０ｇの湿潤圧縮強度または乾燥圧縮強度の１つまたは複数を示す。ある特定の実施形態において、圧縮試験に従って、少なくとも４０ｇ、少なくとも８０ｇまたは少なくとも１００ｇの湿潤圧縮強度または乾燥圧縮強度。
【００３８】
[0041]１つの態様において、溶解可能なスポンジは、少なくとも部分的に水和している場合、粘膜接着性であり得る。溶解可能なスポンジの様々な実施形態は、本開示の実施例の項に示す接着力試験に従って、少なくとも２０ｇ以上の粘膜接着力を示すことができる。他の実施形態は、接着力試験に従って、少なくとも３０ｇ以上の粘膜接着力を示すことができる。
【００３９】
[0042]いくつかの実施形態において、溶解可能なスポンジは、急速に水和し、十分な量の流体を保持する能力を有する。溶解可能なスポンジは、流体吸収性試験に従って、３０秒未満での水中での完全な水和、または初期乾燥重量の１０倍超、２０倍超、もしくはさらには３０倍超の流体吸収性の１つまたは複数を示すことができる。また、本開示の得られたスポンジは、所望の溶解速度を示し、それは、目標とされる期間にわたって十分なステント留置能力を提供するように選択的に設計されている。本開示のある特定の実施形態は、実施例において以下に示す溶解試験に従って、１日以上の溶解速度を示す。
【００４０】
[0043]開示された溶解可能なスポンジは、治療部位への配置または挿入前に水和されてもよく、または乾燥状態のまま配置され、次いでその場で（例えば、外部から供給される水和流体の添加を介して、内因性流体を取り込むことにより、またはその両方により）水和されてもよい。スポンジの水和は通常、比較的には簡単であり、スポンジを水または任意の他の所望の成分を含有する水溶液で浸漬または飽和させることにより行うことができる。例えば、標準の生理食塩水は、好ましく容易に入手できる水和溶液であり得、所望される場合、他の材料、例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が用いられてもよい。
【００４１】
[0044]水を組織から除去する、例えば、流体をポリープまたは浮腫組織から除去することが望ましい場合、高浸透圧剤を、開示された水和可能なゲル組成物およびスポンジで使用してもよい。例示的な高浸透圧剤としては、フロセミド、塩化ナトリウムゲル、および組織から水を引き出す他の塩調製物または粘液層の浸透圧容量を直接または間接的に変化させる物質が挙げられる。水溶性のキトサン塩配合物である、キトサンＨＣＬは、高浸透圧機能も提供でき、その浸透圧は、スポンジの濃度に直接関係する。スポンジに含有されるキトサンは、治癒する組織に対して超浸透圧環境を提供する。治療剤の持続放出または遅延放出が望ましい場合、放出剤調整剤が含まれていてもよい。
【００４２】
[0045]開示された溶解可能なスポンジは、望ましくは、細菌バイオフィルムを破壊し、その回復を妨げる多段階治療レジメンの一部として使用できる。例えば、洗浄／崩壊、殺傷、通気、保護／被覆および治癒として大まかに分類できる一連のステップを行うことができる。洗浄／崩壊のステップは、溶媒和系を投与することにより行うことができる。殺傷のステップは、適当な抗菌剤を治療部位に適用することにより行うことができる。これは、例えば、別々に適用される組成物として溶媒和系に、または溶媒和系および別々に適用される組成物の両方に抗菌剤を含むことにより達成できる。抗菌剤は手術後に適用または投与されてもよい。通気のステップは、鼻適用のために洞または洞口などの閉塞したまたは部分的に閉塞した通路を開くことにより、治療される組織に対して空気通路を提供するか、または空気通路を改善することにより行うことができる。これは、例えば、閉塞組織構造を外科的に除去することにより、またはこのような構造を手作業で動かすことにより実現できる。保護／被覆のステップは、このようにして治療した組織の少なくとも一部を開示された溶解可能なスポンジで覆うことにより行うことができる。治癒のステップは、洗浄、保護および密閉された組織表面が、例えば、炎症反応の調節、食作用、粘膜リモデリング、調節、または正常な機能の完全もしくは部分的な修復などの１つまたは複数の治癒機構を介して、正常な状態に戻ることを可能にすることにより行うことができる。多段階治療レジメンは、清浄のステップを含んでいてもよく、または清浄のステップが続いて行われてもよく、そこで、スポンジは、所望の期間、例えば、１日超、３日超または約４〜１４日で、および望ましくは大きな固体塊を脱落せずに、治療部位から消失するのに十分に生物分解可能、溶解可能または生体再吸収可能である。開示された方法は、例えば、通常の吸引／吸入技術による任意選択の溶媒和系を適用および除去することにより、または患部組織を簡単に洗い流し、次いで開示されたゲル組成物もしくはスポンジを適用することにより、手術を必要とせずに有利に達成できる。同等の一連のステップは、中耳もしくは内耳または他の解剖学的部位の一部の多段階治療レジメンで行われてもよい。このようなレジメンに関するさらなる詳細は米国特許出願公開第２００７／０２６４３１０Ａ１号中に見出すことができる。
【００４３】
[0046]実施例
[0047]溶解および圧縮試験：１２ｍｌ（Ｍｏｎｏｊｅｔ）シリンジのプランジャーを外し、キャップをシリンジのルアー端に配置する。８ｃｍのスポンジを半分に切断し、それをシリンジの開口端に配置し、スポンジを底まで押し下げる。次いで、リゾチーム（１ｇ／Ｌ）と共に１×ＰＢＳ溶液約８ｍｌをシリンジ／スポンジに添加し、スポンジを水和する。次いで、水和したスポンジを、試験まで３７℃のオーブンに入れる。この構成により、患者においてｉｎ  ｖｉｖｏで見られる界面に類似する空気／液界面が生成される。１０．２ｋｇのロードセルを、１２ｍｍのスペーサーブロックを用いて、ＭＴＳ機（ＭＴＳ、Ｅｄｅｎ  Ｐｒａｉｒｉｅ、ＭＮ）に取り付ける。プログラム試験速度を２．５４ｃｍ／ｍｉｎ（１インチ／ｍｉｎ）に設定し、次いで、上部圧縮プラテンがスペーサーブロックの上部にぴったり接触するまでそれを下げる（０ｇ力）。プラテンが所定の位置についたら、力および変位の両方をゼロにする。スポンジをシリンジから下部圧縮プラテン上に移動する。変位がゼロになるまで、上部プラテンを下方に調整する。スポンジは、上部圧縮プラテンに接触していてはならない。指定された試験速度率で自動プログラムを実行し、試料を１０ｍｍに圧縮する最大圧縮強度（ｇ）を記録する。経時的なスポンジの圧縮に必要とされる力は、スポンジの溶解時間（経時的な溶解）を表す。経時的に、スポンジは、圧縮強度なしで透明なゼリー様物質に次第に溶解するものとし、その時点で完全に溶解したとみなされる。行われる試験に応じて、スポンジを水で毎日洗浄して溶解の促進を補助してもよい。
【００４４】
[0048]乾燥圧縮試験は、上と同じ技術を用いて行われるが、スポンジを、試験前に水和せず、シリンジまたはリゾチーム溶液を使用しない。
[0049]接着力試験：８ｃｍのスポンジ１つを半分に切断し、それを個々のトレーに配置し、スポンジを水（８ｍｌ）で水和する。次いで、試料を、室温で終夜乾燥させる。次いで、黒の軟質ＯＯゴム半球（直径２）を、ソーセージケーシングからのコラーゲンで覆う。表面の水分を試験前にペーパータオルで拭き取る。ペーパータオルで拭き取ることにより、スポンジ上の過剰な水を除去する。次いで、スポンジを下部球に配置し、そこで球およびスポンジを、０．４５ｋｇ力の力までＭＴＳ機で圧縮する。次いで、上部のコラーゲンで覆われた球を下部球上のスポンジから分離するのに必要とされる力（ｇ）の量を決定することにより、接着力を測定する。
【００４５】
[0050]対数減少試験：ＵＳＰ法＃１９０６６０第５１章に従って、スポンジに対数減少試験を行う。大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２、緑膿菌ＡＴＣＣ９０２７および黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２５９２３の３つの細菌株を使用した。実施例を、接種前に滅菌食塩水５．０ｍｌで水和する。培養培地は、ソイビーンカゼインダイジェストブロスであった。接種担体は、食塩水Ｔであり、成長培地は、トリプシン大豆寒天であり、中和剤は、Ｄｅｙ−Ｅｎｇｌｅｙブロスである。スポンジの抗菌効果を、特定の対数減少値を得るための時間として報告する。
【００４６】
[0051]流体吸収性試験：乾燥スポンジ試料（半分に切断した８ｃｍの長いスポンジ（４ｃｍの試験試料））を秤量して、流体吸収性試験を行う。次いで、スポンジを、完全に水和するまで浸水させる。次いで、スポンジを完全に水和するまでの時間を測定および記録する。次いで、完全に水和したスポンジを秤量する。完全に水和したスポンジの重量を乾燥スポンジの重量で割ることにより、スポンジの流体吸収性を決定する。
【００４７】
[0052]材料
【００４８】
【表１】
2019500944.tif 000003
【００４９】
[0053]実施例１：溶解スポンジ形成
約７５００００の分子量を有するヒドロキシエチルセルロース約４．８ｇおよび約１３０万の分子量を有するヒドロキシエチルセルロース約３．２ｇをビーカーに入れ、十分に混合した。次いで、水約３５０ｍｌをヒドロキシエチルセルロースを有するビーカーに添加した。次いで、混合物をホットプレートを用いて約３０〜４０℃の温度に加熱し、材料が透明になり（濁っていない）、すべての塊が完全に溶解されるまで、パドルアタッチメントを有するオーバーヘッドミキサーを、約１００〜１５０ＲＭＰで１．５〜２時間作動させた。次いで、ヒドロキシエチルセルロース溶液のｐＨを、塩酸を用いて３〜４に調整した。別途、キトサンＨＣＬ約２ｇをビーカーに入れ、その後水約５０ｍｌを添加した。キトサンＨＣＬが完全に溶解し、色が黄色になるまで、キトサン塩酸塩溶液を、混合ロッドを有する撹拌プレートを用いて混合した。次いで、キトサン溶液を、１００〜１５０ＲＰＭで撹拌しながらヒドロキシエチルセルロース溶液に添加し、次いで１５〜２０分間混合して、２つの溶液の完全な混合を確実にした。ｐＨを、水酸化ナトリウムを用いて約５の値まで調整した。気泡が除去され、材料が透明になり、塊がなくなるまで、材料を数時間静置した。得られた溶液を、アルミニウム金型（８ｃｍ×１．５ｃｍ×１．５ｃｍ）に注入し、アルミニウムプレートで覆って、隆起を防止し、滑らかな表面を生じた。次いで、溶液が凍結するまで、アルミニウム金型を、約−２０℃のフリーザーに入れた。次いで、得られた凍結した材料を−５０℃および約０．０５ｔｏｒｒの真空で７２時間凍結乾燥し、スポンジを形成した。次いで、スポンジをアルミニウムプレートの金型から取り出し、γ滅菌（３３〜４０ｋＧｙ）またはＥビーム滅菌（２２．５〜２７．５ｋＧｙ）のために包装した。スポンジを、溶解および圧縮試験、接着力試験ならびに対数減少試験に従って評価した。
【００５０】
[0054]実施例２〜６：スポンジ形成に対する溶液粘度の影響
次いで、固体２．５％を有する実施例１に従って製造した初期溶液を、２．５％から１．２５％、０．６２５％、０．３１２５％、０．１５１％、０．０７５６％に希釈し（５０％）、実施例２〜６を形成した。次いで、実施例１に列挙した上の方式を示す同様の方法で、溶液をスポンジへと形成した。０．５重量％以上の固体含有量および０．０５Ｐａｓ以上の粘度を有するスポンジを形成した。粘度、固体の重量％およびスポンジの質を表２に報告する。実施例４、５、６（表２）は、固体スポンジを形成しなかった。
【００５１】
[0055]
【００５２】
【表２】
2019500944.tif 000004
【００５３】
[0056]実施例７〜９：接着力試験
実施例に従って製造したスポンジを半分に切断し、個々のトレーに入れ（１／２のスポンジ）、水（８ｍｌ）で水和した。スポンジを室温で終夜乾燥させた。次いで、スポンジに接着力試験を行った。表３に報告した結果は、水和したスポンジが、粘膜接着性であり、平均接着力が３７ｇ力であることを示している。
【００５４】
[0057]
【００５５】
【表３】
2019500944.tif 000005
【００５６】
[0058]実施例１０：治療剤を使用した溶解試験：治療剤を使用して、実施例１に従って製造したスポンジを水和し、スポンジを上に示した溶解試験に従って評価した。局所ステロイドであるトリアムシノロン（ステロイドであるケナログ４０中の有効成分）を使用して、上の実施例１に従って製造したスポンジを水和した。トリアムシノロンは、上に示した溶解試験用の水／食塩水と置き換わった。図３に示す結果は、スポンジが１４日以内に溶解したことを示している。さらに、図３は、洗浄液中に存在する平均濃度の薬物が、溶解時間にわたってスポンジに存在したままであり、経時的にスポンジから徐々に溶出することを示している。
【００５７】
[0059]有効なＨＰＬＣ法およびＺｏｒｂａｘ  Ｄｉｏｌ、ＰＮ８２０９５０−９１１、４．６×１２．５ｍｍ、４μｍガードカラムと共にＺｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８「Ａｇｉｌｅｎｔ」、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、ＰＮ９９３９６７−９０２、ＳＮ  ＵＳＫＨ０３１０２７カラムを用いて、平均薬物濃度を評価した。有効なＨＰＬＣ法は、試験濃度範囲（８８μｇ、４４μｇ、２２μｇ、１１μｇ、５．５μｇ、結果Ｒ２＝０．９９）にわたる直線性、各々結果Ｒ２＝０．９である、５つの異なる濃度の三連の繰り返し性、５つの濃度の三連の（結果Ｒ２＝０．９）日内精度、８８μｇ／ｍｌ〜５．５μｇ／ｍｌ（標的投与量４０μｇ／ｍｌ）の試験範囲および８０％超の精度について実証された。
【００５８】
[0060]実施例１１〜１３：対数減少試験結果。実施例１に従って製造したスポンジに、対数減少試験法を行った。結果を表４に報告する。
[0060]
【００５９】
【表４】
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【００６０】
[0061]実施例１４：流体吸収性試験結果：実施例１に従って製造したスポンジを用いて流体吸収性試験を行った。実施例は、３０秒未満での水中での完全な水和およびその初期乾燥重量の３４倍超の流体吸収性を示した。
【００６１】
[0062]好ましい実施形態を説明する目的で、本明細書において特定の実施形態を例示および説明してきたが、当業者であれば、同様の目的を達成することが予想される、多種多様な代替のまたは均等な実施形態が、本発明の範囲から逸脱せずに示され、説明された特定の実施形態に置き換えられ得ることを理解されるであろう。本出願は、本明細書で考察した好ましい実施形態のいかなる改変または変形を包含することが意図される。したがって、本発明は、特許請求の範囲およびその均等物によってのみ制限されることが明白に意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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