(57)【要約】本発明は、Ｂ型肝炎感染またはＢ型肝炎感染により引き起こされる疾患に関する患者におけるウイルス性疾患の予防および処置に有用である、式（Ｉ）の化合物2019507144.tif 000073またはその薬学的に許容可能な塩もしくはジアステレオマーを合成するためのプロセスに関し、Ｒ１は、フェニルであり、それは、未置換であるか、または独立してハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である。【選択図】なし
2019507144.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019507144.tif 000050
［式中：
Ｒ１は、フェニルであり、それは、未置換であるか、または独立してハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；
ｘは、１、２、３、４、５、６または７である］
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはジアステレオマーの調製のためのプロセスであって、以下の工程：
工程ａ）イソシアネート（ＩＩＩ）の形成、
【化２】
2019507144.tif 000051
式中、Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である；
工程ｂ）イソシアネート（ＩＩＩ）および化合物（ＩＶ）の付加反応による尿素（Ｖ）の形成、
【化３】
2019507144.tif 000052
式中、Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である；
工程ｃ）尿素（Ｖ）の環化反応による式（ＶＩ）の化合物の形成、
【化４】
2019507144.tif 000053
式中、Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である；
工程ｄ）式（ＶＩ）の化合物の保護による式（ＶＩＩ）の化合物の形成、
【化５】
2019507144.tif 000054
式中、Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７であり；Ｒは、Ｃ１−６アルキルである；
工程ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物の選択的還元による式（ＶＩＩＩ）の化合物の形成、
【化６】
2019507144.tif 000055
式中、Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７であり；Ｒは、Ｃ１−６アルキルである；
工程ｆ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の加水分解による式（ＩＸ）の化合物の形成、
【化７】
2019507144.tif 000056
式中、Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７であり；Ｒは、Ｃ１−６アルキルである；
工程ｇ）式（ＩＸ）の化合物の脱保護による式（Ｘ）の化合物の形成、
【化８】
2019507144.tif 000057
式中、Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である；
工程ｈ）ビギネリ様反応による式（ＸＩＶ）の化合物の形成、
【化９】
2019507144.tif 000058
式中、Ｒ１は、フェニルであり、それは、未置換であるか、または独立してハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである；
工程ｉ）式（ＸＶＩ）の化合物または溶媒和物の鏡像異性体塩の形成および再結晶、
【化１０】
2019507144.tif 000059
式中、Ｒ１は、フェニルであり、それは、未置換であるか、または独立してハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；酸は、Ｄ−（＋）−ＤＴＴＡ、Ｌ−ＤＴＴＡ、Ｌ−酒石酸、Ｄ−ＤＢＴＡ、（＋）−ＣＳＡ、リン酸水素（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルまたはリン酸水素（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルである；
工程ｊ）式（ＸＶＩＩ）の鏡像異性体化合物の、その式（ＸＶＩ）の鏡像異性体塩または溶媒和物からの回収、
【化１１】
2019507144.tif 000060
式中、Ｒ１は、フェニルであり、それは、未置換であるか、または独立してハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである；
工程ｋ）式（ＸＶＩＩ）の化合物の臭素化反応による式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の形成、
【化１２】
2019507144.tif 000061
式中、Ｒ１は、フェニルであり、それは、未置換であるか、または独立してハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである；
工程ｌ）式（Ｘ）の化合物による式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の置換反応による、式（Ｉ）の化合物の形成、
【化１３】
2019507144.tif 000062
式中、Ｒ１は、フェニルであり、それは、未置換であるか、または独立してハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である；
の１以上を含むプロセス。
【請求項２】
請求項１に記載のプロセスであって、Ｒ１が、クロロフルオロフェニルもしくはメチルクロロフェニルであり；Ｒ２が、メチルもしくはエチルであり；Ｒ３が、ジメチルエチルである；またはその薬学的に許容可能な塩もしくはジアステレオマーであるプロセス。
【請求項３】
請求項１または２に記載のプロセスであって、
【化１４】
2019507144.tif 000063
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはジアステレオマーの合成のためのプロセス。
【請求項４】
式（Ｘ）の化合物：
【化１５】
2019507144.tif 000064
［式中：
Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；
ｘは、１、２、３、４、５、６または７である］
またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーの調製のためのプロセスであって、以下の工程：
工程ａ）イソシアネート（ＩＩＩ）の形成、
【化１６】
2019507144.tif 000065
式中、Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である；
工程ｂ）イソシアネート（ＩＩＩ）および化合物（ＩＶ）の付加反応による尿素（Ｖ）の形成、
【化１７】
2019507144.tif 000066
式中、Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である；
工程ｃ）尿素（Ｖ）の環化反応による式（ＶＩ）の化合物の形成、
【化１８】
2019507144.tif 000067
式中、Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である；
工程ｄ）式（ＶＩ）の化合物の保護による式（ＶＩＩ）の化合物の形成、
【化１９】
2019507144.tif 000068
式中、Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７であり；Ｒは、Ｃ１−６アルキルである；
工程ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物の選択的還元による式（ＶＩＩＩ）の化合物の形成、
【化２０】
2019507144.tif 000069
式中、Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７であり；Ｒは、Ｃ１−６アルキルである；
工程ｆ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の加水分解による式（ＩＸ）の化合物の形成、
【化２１】
2019507144.tif 000070
式中、Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７であり；Ｒは、Ｃ１−６アルキルである；
工程ｇ）式（ＩＸ）の化合物の脱保護による式（Ｘ）の化合物の形成、
【化２２】
2019507144.tif 000071
式中、Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である；
の１以上を含むプロセス。
【請求項５】
請求項４に記載のプロセスであって、Ｒ３が、ジメチルエチルである；またはその薬学的に許容可能な塩もしくはジアステレオマーであるプロセス。
【請求項６】
請求項４または５に記載のプロセスであって、
【化２３】
2019507144.tif 000072
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはジアステレオマーの合成のためのプロセス。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ａ）におけるイソシアネート（ＩＩＩ）の形成が、ホスゲン試薬を含む溶媒中で塩基の存在下で実施され、該溶媒が、２−ＭｅＴＨＦ、ＴＨＦ、ＩＰＡｃ、ＥＡ、トルエンおよびＤＣＭから選択され、特に、該溶媒が、ＤＣＭであることを特徴とするプロセス。
【請求項８】
請求項７に記載のプロセスであって、該塩基が、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４およびＫ３ＰＯ４から選択され、特に、該塩基が、５〜２５重量％の濃度の水性Ｎａ２ＣＯ３または５〜３０重量％の濃度の水性Ｋ２ＣＯ３であり、より詳細には、該塩基が、１０〜１５重量％の濃度の水性Ｎａ２ＣＯ３であるプロセス。
【請求項９】
請求項７または８に記載のプロセスであって、該ホスゲン試薬が、ホスゲン、ジホスゲンおよびトリホスゲンから選択され、特に、該ホスゲン試薬が、トリホスゲンであり；該トリホスゲンの量が、式（ＩＩ）の化合物の０．３４〜１．０等量、特に０．３４〜０．４５等量であるプロセス。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｃ）における式（ＶＩ）の化合物の形成が、有機溶媒中で酸の存在下で実施され、該溶媒が、２−ＭｅＴＨＦ、ＩＰＡｃ、ＥＡ、トルエン、ＤＣＭ、メタノールおよびエタノールから選択され、特に、該溶媒が、エタノールであることを特徴とするプロセス。
【請求項１１】
請求項１０に記載のプロセスであって、該酸が、三フッ化ホウ素エーテラート、リン酸、硫酸、ＨＢｒおよびＨＣｌから選択され、特に、該酸が、ＨＣ１であり、より詳細には、該酸が、濃ＨＣｌであるプロセス。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｄ）における式（ＶＩＩ）の化合物の形成が、溶媒中で保護試薬を用いて塩基の存在下で実施され、該保護試薬が、クロロホルメートおよび無水物から選択され、特に、該保護試薬が、クロロギ酸ベンジルまたはＢｏｃ無水物であり、より詳細には、該保護試薬が、Ｂｏｃ無水物であることを特徴とするプロセス。
【請求項１３】
請求項１２に記載のプロセスであって、該溶媒が、２−ＭｅＴＨＦ、ＴＨＦ、ＩＰＡｃ、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭから選択され、特に、該溶媒が、ＴＨＦまたは２−ＭｅＴＨＦであるプロセス。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載のプロセスであって、該塩基が、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４およびＫ３ＰＯ４から選択され、特に、該塩基が、Ｎａ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３であり、より詳細には、該塩基が、水性Ｎａ２ＣＯ３または水性ＮａＨＣＯ３であるプロセス。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｅ）における式（ＶＩＩＩ）の化合物の形成が、触媒的ルイス酸および還元試薬の存在下で実施され、該触媒的ルイス酸が、ＩｎＣｌ３、ＹＣｌ３、ＺｎＣｌ２、Ｚｎ（ＯＡｃ）２およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏから選択され；特に、該ルイス酸が、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏであり、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの量が、式（ＶＩＩ）の化合物の０．０５−１．１等量、特に０．２等量であることを特徴とするプロセス。
【請求項１６】
請求項１５に記載のプロセスであって、該還元試薬が、水素化アルミニウムリチウム、ジヒドロ−ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム、ジメチルスルフィドボラン、フェニルシランおよびボランテトラヒドロフラン錯体から選択され；特に、該還元試薬が、ボランテトラヒドロフラン錯体であり、ボランテトラヒドロフラン錯体の量が、式（ＶＩＩ）の化合物の１．６〜５．０等量、特に１．６〜２．０等量であるプロセス。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｆ）における式（ＶＩＩＩ）の化合物が、仕上げ手順により単離され、該仕上げ手順が、不純物を除去するための有機溶媒による抽出を含み、該有機溶媒が、ＴＨＦ、ＥＡ、ＩＰＡｃ、ＭＴＢＥおよびトルエンから選択され、特に、該有機溶媒が、ＩＰＡｃであることを特徴とするプロセス。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｇ）における式（Ｘ）の化合物の形成が、溶媒中で酸の存在下で実施され、該酸が、ＴＦＡ、リン酸、ＭＳＡ、硫酸、ＨＢｒおよびＨＣｌから選択され、特に、該酸が、ＨＣｌであることを特徴とするプロセス。
【請求項１９】
請求項１８に記載のプロセスであって、該溶媒が、ＤＣＭ、ジオキサン、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＩＰＡ、アセトン、ＭＩＢＫならびにＭＩＢＫおよびアセトンの混合溶媒から選択され；特に、該溶媒が、ＭＩＢＫであるプロセス。
【請求項２０】
請求項１８または１９に記載のプロセスであって、工程ｇ）における式（Ｘ）の化合物が、溶媒中での再結晶により単離され、該溶媒が、アセトニトリル、ＩＰＡｃ、ＭＩＢＫ、エタノール、アセトン、アセトンおよびメタノールの混合溶媒、ならびにアセトンおよびＭＩＢＫの混合溶媒から選択され、特に、該溶媒が、アセトンであることを特徴とするプロセス。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｉ）における式（ＸＶＩ）の化合物または溶媒和物の鏡像異性体塩が、溶媒中で再結晶され、該溶媒が、エタノール、ＭＩＢＫ、ＩＰＡｃ、トルエンおよびＭＴＢＥから選択され、特に、該溶媒が、エタノールであることを特徴とするプロセス。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｌ）における式（Ｉ）の化合物の形成が、塩基の存在下で実施され、該塩基が、ＴＭＰ、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、ＤＢＵ、ＮＭＭ、２，６−ルチジン、１−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール、テトラメチルピペリジン−４−オール、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３およびトリス（２−ヒドロキシルエチル）アミンから選択され；特に、該塩基が、ＴＭＰまたはトリス（２−ヒドロキシルエチル）アミンであり；より詳細には、該塩基が、トリス（２−ヒドロキシルエチル）アミンであることを特徴とするプロセス。
【請求項２３】
請求項２２に記載のプロセスであって、式（Ｉ）の化合物が、工程ｌ）において酸−塩基仕上げにより精製され、該酸−塩基仕上げにおいて用いられる該酸が、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＭＳＡ、トルエンスルホン酸およびカンファースルホン酸から選択され；特に、該酸が、Ｈ３ＰＯ４であり、水性Ｈ３ＰＯ４の濃度が、１５重量％〜６０重量％から選択され、特に、水性Ｈ３ＰＯ４の濃度が、３５重量％〜４０重量％であり；Ｈ３ＰＯ４の量が、式（ＸＶＩＩ）の化合物の５〜２５等量、特に１０〜１５等量であることを特徴とするプロセス。
【請求項２４】
請求項２２または２３のいずれか１項に記載のプロセスであって、式（Ｉ）の化合物が、工程ｌ）において有機溶媒中で再結晶され、該有機溶媒が、ＩＰＡ、エタノール、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、酢酸ブチル、トルエン、ＭＩＢＫ、アセトンおよび水の混合溶媒、ＩＰＡおよび水の混合溶媒、エタノールおよび水の混合溶媒から選択され；特に、該溶媒が、エタノールおよび水の混合溶媒であることを特徴とするプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｂ型肝炎感染またはＢ型肝炎感染により引き起こされる疾患に関する患者におけるウイルス性疾患の予防および処置に有用である、式（Ｉａ）の化合物、
【０００２】
【化１】
2019507144.tif 000003
【０００３】
特に式（Ｉ）の化合物
【０００４】
【化２】
2019507144.tif 000004
【０００５】
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはジアステレオマーの調製のためのプロセスに関し、式中：
Ｒ１は、フェニルであり、それは、未置換であるか、または独立してハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；
ｘは、１、２、３、４、５、６または７である。
【背景技術】
【０００６】
式（Ｉ）の化合物の合成アプローチは、特許国際公開第２０１５１３２２７６号において開示されているが、それは、以下の問題のため、商業的プロセスには適していない：
（ａ）全収率が、非常に低い（０．２〜０．４％）；
（ｂ）大量の認定された（ｑｕａｌｉｆｉｅｄ）出発物質（ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート）は、商業的に入手できない；
（ｃ）カラム精製が、中間体の内の４種類、例えば以下の中間体に関して必要とされる：Ｏ１−ベンジル  Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート；Ｏ１−ベンジル  Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−２−［［（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル）アミノ］メチル］ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（部分的に、または全部ラセミ）；ｔｅｒｔ−ブチル  （８ａＲ）−２−（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレートおよびエチル  （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
（ｄ）２種類の重要な中間体であるエチル  ４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル  （８ａＲ）−２−（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレートは、ラセミまたは部分的にラセミであり、従ってキラルＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣが、その中間体または最終的なＡＰＩのキラル精製のために必要とされる；
（ｅ）スワーン酸化は、大規模に関して頑強ではなく、それは、可能性のあるラセミ化の問題により、通常は小規模で行われる；
（ｆ）３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（ＴＦＡ塩、大量の無機塩を含有する）は、粘着性の半固体であり、不十分な変換および最終工程におけるより多くの不純物をもたらし、それは、最終的なＡＰＩに関するＨＰＬＣ精製につながる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１５１３２２７６号
【発明の概要】
【０００８】
従って、上記の問題に基づいて、本発明の１つの目的は、工学規模で適用されることができ、かつ／または結果としてより高い収量および／もしくは所望の純度での生成物の獲得をもたらすことができる代わりの効率的な合成アプローチを見付けることである。上記で言及された問題（ａ）〜（ｆ）のいずれかに取り組むことも、本発明の目的の１つである。
【０００９】
本発明の別の側面は、式（Ｘ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーの調製のための新規のプロセスに関し：
【００１０】
【化３】
2019507144.tif 000005
【００１１】
式中、Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である。
式（Ｘ）の化合物は、本明細書で記載される薬学的に活性のある式（Ｉ）の化合物の合成および製造における重要な中間体である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１．実施例９のＸ線構造。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
定義
本明細書で用いられる際、用語“Ｃ１−６アルキル”は、１〜６個、特に１〜５個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を意味する。特定の“Ｃ１−６アルキル”基は、メチルまたはエチルである。
【００１４】
用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素を意味する。
用語“ジアステレオマー”は、２個以上のキラル中心を有する立体異性体を意味し、その分子は、互いの鏡像ではない。
【００１５】
用語“薬学的に許容可能な塩”は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を保持し、適切な非毒性有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩類または塩基付加塩類を指す。酸付加塩類は、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸に由来する酸付加塩類、ならびに有機酸、例えばp-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等に由来する酸付加塩類を含む。塩基付加塩類は、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび第四級アンモニウム水酸化物、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムに由来する塩基付加塩類を含む。化合物の向上した物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性ならびに可溶性を得るための医薬化合物を塩にする化学修飾は、薬化学者（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔ）に周知の技法である。それは、例えばBastin R.J., et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435において；またはAnsel, H., et al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第6版 (1995), pp. 196 and 1456-1457において記載されている。
【００１６】
略語
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡＰＩ  有効医薬成分
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（Ｒ）−ＢＮＰ酸  リン酸水素（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル
ＣＰＭＥ  シクロペンチルメチルエーテル
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ｅｑ  等量
ＧＡＢＡ  γ−アミノ酪酸
ＩＰＡ  イソプロパノール
ＩＰＡｃ  酢酸イソプロピル
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ  酢酸エチル
ＭＥＫ  ２−ブタノン
２−ＭｅＴＨＦ  ２−メチルテトラヒドロフラン
ＭＩＢＫ  メチルイソブチルケトン
ＭＳＡ  メタンスルホン酸
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＭＰ  ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
ｖ／ｖ  体積比
Ｖ６５  ２，２’−アゾビス−（２，４−ジメチルバレロニトリル）
ｗｔ％  重量百分率
本発明は、スキーム１において概説されている式（Ｘ）の化合物およびスキーム２において概説されている式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【００１７】
スキーム１
【００１８】
【化４】
2019507144.tif 000006
【００１９】
スキーム２
【００２０】
【化５】
2019507144.tif 000007
【００２１】
式中、Ｒ１は、フェニルであり、それは、未置換であるか、または独立してハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７であり；Ｒは、Ｃ１−６アルキルであり；酸は、Ｄ−（＋）−ＤＴＴＡ、Ｌ−ＤＴＴＡ、Ｌ−酒石酸、Ｄ−ＤＢＴＡ、（＋）−ＣＳＡ、リン酸水素（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルまたはリン酸水素（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルである。
【００２２】
合成は、以下の工程の１以上を含む：
工程ａ）イソシアネート（ＩＩＩ）の形成、
【００２３】
【化６】
2019507144.tif 000008
【００２４】
式中、Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である；
工程ｂ）イソシアネート（ＩＩＩ）および化合物（ＩＶ）の付加反応による尿素（Ｖ）の形成、
【００２５】
【化７】
2019507144.tif 000009
【００２６】
式中、Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である；
工程ｃ）尿素（Ｖ）の環化反応による式（ＶＩ）の化合物の形成、
【００２７】
【化８】
2019507144.tif 000010
【００２８】
式中、Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である；
工程ｄ）式（ＶＩ）の化合物の保護による式（ＶＩＩ）の化合物の形成、
【００２９】
【化９】
2019507144.tif 000011
【００３０】
式中、Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７であり；Ｒは、Ｃ１−６アルキルである；
工程ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物の選択的還元による式（ＶＩＩＩ）の化合物の形成、
【００３１】
【化１０】
2019507144.tif 000012
【００３２】
式中、Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７であり；Ｒは、Ｃ１−６アルキルである；
工程ｆ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の加水分解による式（ＩＸ）の化合物の形成、
【００３３】
【化１１】
2019507144.tif 000013
【００３４】
式中、Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７であり；Ｒは、Ｃ１−６アルキルである；
工程ｇ）式（ＩＸ）の化合物の脱保護による式（Ｘ）の化合物の形成、
【００３５】
【化１２】
2019507144.tif 000014
【００３６】
式中、Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である；
工程ｈ）ビギネリ様反応による式（ＸＩＶ）の化合物の形成、
【００３７】
【化１３】
2019507144.tif 000015
【００３８】
式中、Ｒ１は、フェニルであり、それは、未置換であるか、または独立してハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである；
工程ｉ）式（ＸＶＩ）の化合物または溶媒和物の鏡像異性体塩の形成および再結晶、
【００３９】
【化１４】
2019507144.tif 000016
【００４０】
式中、Ｒ１は、フェニルであり、それは、未置換であるか、または独立してハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；酸は、Ｄ−（＋）−ＤＴＴＡ、Ｌ−ＤＴＴＡ、Ｌ−酒石酸、Ｄ−ＤＢＴＡ、（＋）−ＣＳＡ、リン酸水素（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルまたはリン酸水素（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルである；
工程ｊ）式（ＸＶＩＩ）の鏡像異性体化合物の、その式（ＸＶＩ）の鏡像異性体塩または溶媒和物からの回収、
【００４１】
【化１５】
2019507144.tif 000017
【００４２】
式中、Ｒ１は、フェニルであり、それは、未置換であるか、または独立してハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである；
工程ｋ）式（ＸＶＩＩ）の化合物の臭素化反応による式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の形成、
【００４３】
【化１６】
2019507144.tif 000018
【００４４】
式中、Ｒ１は、フェニルであり、それは、未置換であるか、または独立してハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである；
工程ｌ）式（Ｘ）の化合物による式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の置換反応による、式（Ｉ）の化合物の形成、
【００４５】
【化１７】
2019507144.tif 000019
【００４６】
式中、Ｒ１は、フェニルであり、それは、未置換であるか、または独立してハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は、−ＣｘＨ２ｘ−であり；ｘは、１、２、３、４、５、６または７である。
【００４７】
本発明の別の態様は、式（Ｉａ）の化合物も、スキーム１（ラセミ性出発物質を用いる）およびスキーム２（キラル分離工程を用いない）に類似して合成されることができることである。
【００４８】
プロセス工程の本発明の詳細な記載は、以下の通りである：
工程ａ）イソシアネート（ＩＩＩ）の形成。
イソシアネート（ＩＩＩ）は、適切な溶媒中で適切な塩基の存在下でホスゲン試薬を用いて合成される。変換は、原則として冷却条件下で実施される。
【００４９】
適切な溶媒は、２−ＭｅＴＨＦ、ＴＨＦ、ＩＰＡｃ、ＥＡ、トルエンおよびＤＣＭから選択され、特に、適切な溶媒は、ＤＣＭである。
適切な塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４およびＫ３ＰＯ４から選択される。そして特に、塩基は、５〜２５重量％の濃度の水性Ｎａ２ＣＯ３または５〜３０重量％の濃度の水性Ｋ２ＣＯ３である。より詳細には、塩基は、１０〜１５重量％の濃度の水性Ｎａ２ＣＯ３である。塩基の添加速度は、制御され、一方で反応温度は、−２０℃〜４０℃、特に０℃〜１０℃である。
【００５０】
適切なホスゲン試薬は、ホスゲン、ジホスゲンおよびトリホスゲンから選択され、特に、ホスゲン試薬は、トリホスゲンである。トリホスゲンの量は、式（ＩＩ）の化合物の０．３４〜１．０等量、特に０．３４〜０．４５等量である。
【００５１】
工程ｂ）イソシアネート（ＩＩＩ）および化合物（ＩＶ）の付加反応による尿素（Ｖ）の形成。
尿素（Ｖ）は、適切な有機溶媒中で合成される。変換は、原則として冷却条件下で実施される。
【００５２】
付加反応は、２−ＭｅＴＨＦ、ＴＨＦ、ＩＰＡｃ、ＥＡ、トルエンおよびＤＣＭから選択される適切な有機溶媒中で実施される。特に、溶媒は、ＤＣＭである。
反応は、０℃〜６０℃、特に５℃〜２５℃で実施される。
【００５３】
工程ｃ）尿素（Ｖ）の環化反応による式（ＶＩ）の化合物の形成。
式（ＶＩ）の化合物は、適切な有機溶媒中で適切な酸の存在下での尿素（Ｖ）の環化により合成される。変換は、原則として加熱条件下で実施される。
【００５４】
適切な溶媒は、２−ＭｅＴＨＦ、ＩＰＡｃ、ＥＡ、トルエン、ＤＣＭ、メタノールおよびエタノールから選択される。特に、溶媒は、エタノールである。
適切な酸は、三フッ化ホウ素エーテラート、リン酸、硫酸、ＨＢｒおよびＨＣｌから選択され；特に、酸は、ＨＣｌであり、より詳細には、酸は、濃ＨＣｌである。酸の添加速度は、制御され、一方で反応温度は、０℃〜５０℃、特に２５℃〜５０℃であり、一方で放出されるガスは、制御されることができる。反応は、２５℃〜７８℃、特に５０℃〜７８℃で実施される。
【００５５】
工程ｄ）式（ＶＩ）の化合物の保護による式（ＶＩＩ）の化合物の形成。
式（ＶＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中で適切な保護試薬を用いて適切な塩基の存在下で合成される。変換は、原則として冷却条件下で実施される。
【００５６】
適切な保護試薬は、クロロホルメートおよび無水物から選択される。特に、保護試薬は、クロロギ酸ベンジルまたはＢｏｃ無水物であり、より詳細には、保護試薬は、Ｂｏｃ無水物である。
【００５７】
適切な溶媒は、２−ＭｅＴＨＦ、ＴＨＦ、ＩＰＡｃ、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭから選択される。特に、溶媒は、ＴＨＦまたは２−ＭｅＴＨＦである。
適切な塩基は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４およびＫ３ＰＯ４から選択される。特に、塩基は、Ｎａ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３であり、より詳細には、塩基は、水性Ｎａ２ＣＯ３または水性ＮａＨＣＯ３である。反応は、０℃〜４０℃、特に０〜５℃の反応温度で実施される。
【００５８】
適切な長さの時間、通常は２〜６時間の後、反応は、ＨＰＬＣを用いてモニターすることにより完了される。式（ＶＩＩ）の化合物は、当業者に既知の方法により、例えば抽出により単離される。粗製の式（ＶＩＩ）の化合物は、直接次の工程に用いられる。
【００５９】
式（ＶＩＩ）の化合物の形成は、尿素（Ｖ）の直接環化から達成されることができ、それは、高い変換を与えるが、部分的なラセミ化（４％〜５０％のＲ−異性体）を引き起こす。尿素（Ｖ）の直接環化は、ＤＣＭ、エタノール、トルエンおよびＣＰＭＥから選択される溶媒中で、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＢＵ、ＴＭＰ、Ｎａ２ＣＯ３およびＤＭＡＰから選択される触媒量の塩基を用いて実施されることができる。
【００６０】
工程ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物の選択的還元による式（ＶＩＩＩ）の化合物の形成。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒中で適切な触媒的ルイス酸および適切な還元試薬の存在下で合成される。そして、変換は、原則として冷却条件下で実施される。
【００６１】
適切な溶媒は、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦおよびシクロペンチルメチルエーテルから選択され、特に、溶媒は、ＴＨＦまたは２−ＭｅＴＨＦである。
適切な還元試薬は、水素化アルミニウムリチウム、ジヒドロ-ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム、ジメチルスルフィドボラン、フェニルシランおよびボランテトラヒドロフラン錯体から選択され、特に、還元試薬は、ボランテトラヒドロフラン錯体である。そして、ボランテトラヒドロフラン錯体の量は、式（ＶＩＩ）の化合物の１．６〜５．０等量、特に１．６〜２．０等量である。
【００６２】
触媒的ルイス酸は、ＩｎＣｌ３、ＹＣｌ３、ＺｎＣｌ２、Ｚｎ（ＯＡｃ）２およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏから選択され、特に、ルイス酸は、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏである。そして、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの量は、式（ＶＩＩ）の化合物の０．０５−１．１等量、特に０．２等量である。
【００６３】
反応は、−４０〜４０℃、特に１０℃〜１５℃の反応温度で実施される。
通常、４〜５等量のボランテトラヒドロフラン錯体は、１００％の変換を与え得るが、他のカルボニル基を超える（ｏｖｅｒ）還元の乏しい選択性に悩まされる。触媒量のＢＦ３・Ｅｔ２Ｏにより、選択性が向上するだけでなく、ボランテトラヒドロフラン錯体の量も、４〜５等量から１．６〜２．０等量に減少する。
【００６４】
工程ｆ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の加水分解による式（ＩＸ）の化合物の形成。
式（ＩＸ）の化合物は、適切な溶媒中で適切な塩基の存在下で合成され、続いて仕上げ手順が行われる。
【００６５】
適切な溶媒は、ＴＨＦ、メタノールおよびエタノールから選択される。特に、溶媒は、メタノールである。
加水分解に関する適切な塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択される。特に、塩基は、水性ＮａＯＨである。
【００６６】
反応は、０℃〜６０℃、特に２５℃〜４０℃の温度で実施される。
式（ＩＸ）の化合物は、不純物を除去するための適切な有機溶媒による抽出および適切な溶媒中での再結晶を含む仕上げ手順により単離される。
【００６７】
抽出において用いられる適切な有機溶媒は、ＴＨＦ、ＥＡ、ＩＰＡｃ、ＭＴＢＥおよびトルエンから選択される。特に、抽出において用いられる有機溶媒は、ＩＰＡｃである。
式（ＩＸ）の化合物の再結晶のための適切な溶媒は、ＩＰＡｃ、メタノールおよび水の混合溶媒、エタノールおよび水の混合溶媒ならびにＩＰＡｃおよびヘプタンの混合溶媒から選択される。
【００６８】
工程ｇ）式（ＩＸ）の化合物の脱保護による式（Ｘ）の化合物の形成。
式（Ｘ）の化合物は、適切な溶媒中で適切な酸の存在下で合成される。
適切な溶媒は、ＤＣＭ、ジオキサン、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＩＰＡ、アセトン、ＭＩＢＫならびにＭＩＢＫおよびアセトンの混合溶媒から選択される。特に、溶媒は、ＭＩＢＫである。
【００６９】
適切な酸は、ＴＦＡ、リン酸、ＭＳＡ、硫酸、ＨＢｒおよびＨＣｌから選択される。特に、酸は、ＴＦＡまたはＨＣｌであり、より詳細には、酸は、ＨＣｌである。
酸の添加速度は、制御され、一方で反応温度は、０℃〜４５℃、特に８℃〜２５℃で維持され、一方で放出ガスは、制御されることができる。
【００７０】
酸の量は、式（ＩＸ）の化合物の３〜１０等量、特に３〜４等量である。
適切な長さの時間、通常は０．５〜２時間の後、反応は、ＨＰＬＣによるモニタリングにより完了される。式（Ｘ）の化合物は、適切な溶媒中での再結晶により固体として単離される。
【００７１】
式（Ｘ）の化合物の再結晶のための適切な溶媒は、アセトニトリル、ＩＰＡｃ、ＭＩＢＫ、エタノール、アセトン、アセトンおよびメタノールの混合溶媒、ならびにアセトンおよびＭＩＢＫの混合溶媒から選択され、特に、溶媒は、アセトンである。
【００７２】
工程ｈ）ビギネリ様反応による式（ＸＩＶ）の化合物の形成。
式（ＸＩＶ）の化合物は、適切な溶媒中で適切な触媒の存在下で合成される。そして、変換は、原則として加熱条件下で実施される。
【００７３】
この工程は、さらに、ビギネリ様反応のそれぞれの段階を改変することにより先行技術（ＣＮ１０１０４１６５８）と比較して最適化されており、それは、スキーム３において示されているような３段階によるワン・ポット反応として実施される：１）第１段階は、クネーフェナーゲル縮合による中間体１の形成であり；２）第２段階は、中間体２の形成であり；３）第３段階は、脱水である。洗練された反応条件は、芳香族化を９．４５％から１％未満（不純物１）まで減少させ、収率を７０％から８４％まで向上させる。
【００７４】
スキーム３：
【００７５】
【化１８】
2019507144.tif 000020
【００７６】
適切な溶媒は、メタノール、エタノール、ＩＰＡ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ、２，２，２−トリフルオロエタノール（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｒｏｅｔｈａｎｏｌ）およびトルエンから選択され、特に、溶媒は、ＩＰＡである。
【００７７】
工程ｈ）の第１段階において用いられる適切な触媒は、ＴＥＡ、ＴＥＡおよびＡｃＯＨの混合物、ピリジン、ピリジンおよびＡｃＯＨの混合物、グリシン、β−アラニン、ＧＡＢＡ、ＤＢＵおよびＡｃＯＨの混合物ならびにＡｃＯＨおよびピペリジンの混合物から選択され、特に、触媒は、ＡｃＯＨおよびピペリジンの混合物である。第１段階は、０℃〜５０℃の温度で、特に２５℃〜３０℃の温度で実施される。
【００７８】
工程ｈ）の第２段階において用いられる適切な塩基は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択され、特に、塩基は、ナトリウムエトキシドまたはＴＥＡである。不純物の形成を減少させるため、添加順序は、化合物（ＸＩＩＩ）が最初に添加された後塩基が制御された添加速度で添加されるように定められる。第２段階は、２５℃〜８０℃、特に２５℃〜３０℃の温度で実施される。
【００７９】
工程ｈ）の第３段階は、５０℃〜８０℃の温度で、特に７０℃〜７５℃の温度で実施される。
工程ｉ）式（ＸＶＩ）の化合物または溶媒和物の鏡像異性体塩の形成および再結晶。
【００８０】
式（ＸＶＩ）の化合物の鏡像異性体塩は、適切な有機溶媒中で適切な有機酸の存在下で合成される。変換は、原則として加熱条件下で実施される。
鏡像異性体塩の形成において用いられる適切な有機酸は、Ｄ−（＋）−ＤＴＴＡ、Ｌ−ＤＴＴＡ、Ｌ−酒石酸、Ｄ−ＤＢＴＡ、（＋）−ＣＳＡ、リン酸水素（Ｓ）−（＋）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルおよびリン酸水素（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルから選択され、特に、有機酸は、リン酸水素（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルである。
【００８１】
鏡像異性体塩の形成において用いられる適切な有機溶媒は、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＣＰＭＥ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＩＰＡｃ、ＥＡ、ＭＥＫ、ＤＣＭ、ヘプタン、アセトン、ＡＣＮ、トルエン、ＭＩＢＫ、トリフルオロエタノールならびにＡＣＮおよびＭＴＢＥの混合溶媒、ＡＣＮおよびＩＰＡｃの混合溶媒、ＡＣＮ／ＥＡの混合溶媒、ＡＣＮ／エタノールの混合溶媒、ＭＩＢＫおよび水の混合溶媒ならびにエタノールおよび水の混合溶媒から選択され、特に、有機溶媒は、エタノールである。式（ＸＶＩ）の化合物または溶媒和物の粗製の鏡像異性体塩は、固体として単離され、他の鏡像異性体塩は、原則として母液中で保持される。
【００８２】
有機酸（ＸＶ）の適切な量は、式（ＸＩＶ）の化合物の０．５〜１．０等量、特に０．８５〜１．０等量である。
鏡像異性体塩の形成は、原則として、２５℃〜８０℃の温度で、特に７０℃〜８０℃の温度で実施される。
【００８３】
キラル純度をさらに向上させるため、式（ＸＩＶ）の化合物または溶媒和物の粗製の鏡像異性体塩の再結晶が、適切な溶媒中で達成される。再結晶において用いられる適切な溶媒は、エタノール、ＭＩＢＫ、ＩＰＡｃ、トルエンおよびＭＴＢＥから選択され、特に、溶媒は、エタノールである。
【００８４】
工程ｊ）式（ＸＶＩＩ）の鏡像異性体化合物の、その式（ＸＶＩ）の鏡像異性体塩または溶媒和物からの回収。
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、適切な有機溶媒中で適切な塩基の存在下でその式（ＸＶＩ）の鏡像異性体塩または溶媒和物から回収され、続いて適切な仕上げ手順が行われる。
【００８５】
適切な塩基は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、メチルジシクロヘキシルアミン、ＮＭＭ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＯＨおよびナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドから選択され、特に、塩基は、ＮａＯＨである。塩基の適切な量は、式（ＸＶＩ）の鏡像異性体塩の１．０〜２．０等量、特に１．１等量である。
【００８６】
反応は、ＤＣＭ、２−ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥおよびフルオロベンゼンから選択される有機溶媒中で実施され、特に、有機溶媒は、ＤＣＭである。
この段階での水の除去は、工程ｋ）における不純物の形成を減少させることができる。水を除去するために用いられる適切な仕上げ手順は、モレキュラーシーブ、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４上での乾燥および水の共沸による除去から選択され、特に、仕上げ手順は、水の共沸による除去である。
【００８７】
工程ｋ）式（ＸＶＩＩ）の化合物の臭素化反応による式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の形成。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、適切な有機溶媒中で適切な臭素化試薬の存在下で適切な添加剤を用いて、または用いずに合成される。そして、変換は、原則として加熱条件下で実施される。
【００８８】
適切な臭素化試薬は、ＮＢＳ、臭素、ピリジントリブロミドおよび１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１，３−ｄｉｂｒｏｍｏ−５，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｙｄａｎｔｉｏｎ）から選択され、特に、臭素化試薬は、ＮＢＳである。臭素化反応は、０℃〜８０℃、特に３５℃〜４０℃の温度で実施される。
【００８９】
適切な添加剤は、ＡｃＣｌ、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、トリフルオロ酢酸無水物、無水酢酸およびＰＢｒ３から選択され、特に、添加剤は、ＰＢｒ３である。
【００９０】
反応は、通常は四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、ＡＣＮ、酢酸、フルオロベンゼン、クロロベンゼンおよびＤＣＭから選択される有機溶媒中で実施され、特に、有機溶媒は、ＤＣＭである。
【００９１】
工程ｌ）式（Ｘ）の化合物による式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の置換反応による、式（Ｉ）の化合物の形成。
式（Ｉ）の化合物は、適切な有機溶媒中で適切な塩基の存在下で合成される。
【００９２】
適切な塩基は、ＴＭＰ、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、ＤＢＵ、ＮＭＭ、２，６−ルチジン、１−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール、テトラメチルピペリジン−４−オール、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３およびトリス（２−ヒドロキシルエチル）アミンから選択され、特に、塩基は、ＴＭＰまたはトリス（２−ヒドロキシルエチル）アミンであり；より詳細には、塩基は、トリス（２−ヒドロキシルエチル）アミンである。
【００９３】
塩基の適切なｐＫａおよび求核性は、この工程における収率および不純物の形成に直接関連する。ＴＭＰおよびトリス（２−ヒドロキシルエチル）アミンは、両方とも結果として高い選択性を伴う良好な収率をもたらし得るが、ＴＭＰを塩基として用いる場合、ヒドラジンに関連する不純物が、最終的なＡＰＩに導入され得る。
【００９４】
適切な有機溶媒は、ＴＨＦ、ＩＰＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＭＴＢＥ、フルオロベンゼン、クロロベンゼンおよびＤＣＭから選択され、特に、有機溶媒は、ＤＣＭである。
置換反応は、原則として、０℃〜４０℃の温度で、特に１０℃〜２５℃の温度で実施される。
【００９５】
最後の３工程（工程ｊ）、工程ｋ）および工程ｌ））中の全ての不純物は、式（Ｉ）の化合物の最終的な粗生成物に持ち込まれる。酸−塩基仕上げおよび再結晶による効率的な精製手順が、ＡＰＩの純度を確実にするためにうまく開発されている。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物の精製手順は、以下の工程を含む：１）適切な溶媒中で適切な酸および適切な塩基を用いる酸−塩基仕上げ；ならびに２）適切な有機溶媒中で適切な種晶添加を伴って、または伴わずに実施される再結晶。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物の精製のための酸−塩基仕上げにおいて用いられる酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＭＳＡ、トルエンスルホン酸およびカンファースルホン酸から選択され、特に、酸は、Ｈ３ＰＯ４である。水性Ｈ３ＰＯ４の濃度は、１５重量％〜６０重量％から選択され；特に、水性Ｈ３ＰＯ４の濃度は、３５重量％〜４０重量％である。そして、Ｈ３ＰＯ４の量は、式（ＸＶＩＩ）の化合物の５〜２５等量、特に１０〜１５等量である。Ｈ３ＰＯ４の量は、本質的であり、ＡＰＩの最大限の回収率および最小限の不純物を得るように注意深く設計される。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物の精製のための酸−塩基仕上げにおいて用いられる塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３およびＮａ２ＣＯ３から選択され、特に、塩基は、ＮａＯＨである。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物の精製のための酸−塩基仕上げにおいて不純物を抽出するために用いられる適切な有機溶媒は、ＭＴＢＥ、ＥＡ、ＩＰＡｃ、酢酸ブチル、トルエンおよびＤＣＭから選択され；特に、有機溶媒は、ＥＡまたはＤＣＭであり；より詳細には、溶媒は、ＤＣＭである。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物の再結晶のための適切な溶媒は、ＩＰＡ、エタノール、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、酢酸ブチル、トルエン、ＭＩＢＫ、アセトンおよび水の混合溶媒、ＩＰＡおよび水の混合溶媒、エタノールおよび水の混合溶媒から選択され、特に、溶媒は、エタノールおよび水の混合溶媒である。種晶添加の量は、式（Ｉ）の化合物の０．５〜５重量％であり、特に、種晶添加の量は、１重量％である。
【実施例】
【０１０１】
実施例１
エチル  ３−イソシアナト−２，２−ジメチル−プロパノエート（実施例１）の調製：
【０１０２】
【化１９】
2019507144.tif 000021
【０１０３】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された：
【０１０４】
【化２０】
2019507144.tif 000022
【０１０５】
１００Ｌのガラスで裏打ちされた反応器に、エチル  ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩（２．４０ｋｇ、１３．２１ｍｏｌ、化合物１−ａ）およびＤＣＭ（２８．８Ｌ）を２０℃〜２５℃で入れた。０℃〜５℃まで冷却した反応混合物に、トリホスゲン（１．７６ｋｇ、５．９３ｍｏｌ）を一部ずつ添加した。次いで、水性Ｎａ２ＣＯ３（１０重量％、２．８０ｋｇ、２６．４ｍｏｌ）を、温度を８℃未満に維持しながら添加した。反応混合物を、５℃〜８℃でさらに２時間撹拌した。次いで、結果として得られた反応混合物を、ブライン（２０重量％、１２．０Ｌ）および水性Ｎａ２ＣＯ３（２０重量％、１２．０Ｌ）で洗浄し、次いで、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過し、濾液をそれ以上精製せずに直接次の工程に用いた。分析的に純粋な実施例１が、粗製の溶液の直接濃縮により油として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.20 (d, J = 8.0, 2H), 3.42 (s, 2H), 1.30 (t, J = 8.0, 3H), 1.25 (s, 6H)。
【０１０６】
実施例２
Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチル  Ｏ３−メチル  （３Ｓ）−４−［（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル）カルバモイル］ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（実施例２）の調製：
【０１０７】
【化２１】
2019507144.tif 000023
【０１０８】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された：
【０１０９】
【化２２】
2019507144.tif 000024
【０１１０】
５０Ｌのガラスで裏打ちされた反応器に、エチル  ３−イソシアナト−２，２−ジメチル−プロパノエート（実施例１）のＤＣＭ中における上記溶液を入れた。５〜１０℃まで冷却した溶液に、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチル  Ｏ３−メチル  （３Ｓ）−ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（２．６４ｋｇ、１０．８１ｍｏｌ、化合物ＩＶ）を１０℃未満で一部ずつ添加した。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を４０℃／０．０７ＭＰａで除去すると、粗製の実施例２（４．９ｋｇ、純度：９４．９８％）が得られ、それを直接次の工程に用いた。分析的に純粋な実施例２が、フラッシュクロマトグラフィーにより油として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.45-5.48 (m, 1H), 4.85 (s, br, 1H), 4.54 (d, J = 13.6, 1H), 4.12 (q, J = 7.6, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.30-3.38 (m, 4H), 3.06-3.09 (m, 1H), 2.87 (s, br, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.6, 3H), 1.16 (s, 6H); MS m/e = 416.1 [M+H] +。
【０１１１】
実施例３
エチル  ３−［（８ａＳ）−１，３−ジオキソ−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩（実施例３）の調製：
【０１１２】
【化２３】
2019507144.tif 000025
【０１１３】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された：
【０１１４】
【化２４】
2019507144.tif 000026
【０１１５】
５０Ｌのガラスで裏打ちされた反応器に、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチル  Ｏ３−メチル  （３Ｓ）−４−［（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル）カルバモイル］ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（４．９ｋｇ、最後の工程からの粗製の実施例２）およびエタノール（２４．５Ｌ）を入れた。反応混合物に、濃ＨＣｌ（２．９５Ｌ）を、温度を１５℃〜４５℃で維持しながらゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を７０℃〜８０℃で５時間撹拌した。４０℃まで冷却された得られた混合物に、トルエン（１４．７Ｌ）を添加した。水を、５５℃／０．１ＭＰａにおけるトルエンおよびエタノールを用いる共沸除去により、固体が観察されるまで除去した。残留物を、１５℃〜２０℃に冷却し、さらに０．５時間撹拌した。固体を遠心分離により収集し、２．４０ｋｇの生成物である実施例３が、乾燥後に得られた。濾液を濃縮すると、約３．５０Ｌになった。追加の６７０ｇの生成物である実施例３が、濾過および乾燥後に得られた。（純度：９７．２％、２工程に関する収率：８９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 4.55-4.85 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 3H), 3.49-3.54 (m, 3H), 3.31-3.47 (m, 2H), 3.06-3.12 (m, 1H), 2.85-2.88 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.2, 3H), 1.10 (s, 6H); MS m/e = 284.1 [M+H] +。
【０１１６】
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル  （８ａＳ）−２−（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル）−１，３−ジオキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（実施例４）の調製：
【０１１７】
【化２５】
2019507144.tif 000027
【０１１８】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された：
【０１１９】
【化２６】
2019507144.tif 000028
【０１２０】
５０Ｌのガラスで裏打ちされた反応器に、エチル  ３−［（８ａＳ）−１，３−ジオキソ−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩（３．０７ｋｇ、９．６ｍｏｌ、実施例３）およびＴＨＦ（１１．７Ｌ）を入れた。０〜５℃に冷却された混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（５６０ｇ、９．７９ｍｏｌ）を添加した後、水性Ｎａ２ＣＯ３（１０重量％、５．６ｋｇ、５．２８ｍｏｌ）を４℃〜８℃でゆっくりと添加した。反応混合物を、５℃〜１０℃でさらに４時間撹拌した。結果として得られた混合物に、トルエン（７．９８Ｌ）を添加した。０．５時間撹拌した後、相を分離した。有機層を２０％ブライン（７．９８Ｌ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を４０℃で濃縮すると、粗生成物である実施例４（３．３４ｋｇ、純度（ＵＶ２１５）：９９．１％）が油として得られ、それを直接次の工程に用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.16-4.20 (m, 2H), 4.01 (t, J = 7.2, 2H), 3.85-3.89 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.91-2.97 (m, 1H), 2.80 (br, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.2, 3H), 1.19 (s, 6H); MS m/e = 328.1 [M+H] +。
【０１２１】
実施例５
ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＲ）−２−（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（実施例５）の調製：
【０１２２】
【化２７】
2019507144.tif 000029
【０１２３】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された：
【０１２４】
【化２８】
2019507144.tif 000030
【０１２５】
５０Ｌのガラスで裏打ちされた反応器に、ｔｅｒｔ−ブチル  （８ａＳ）−２−（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル）−１，３−ジオキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（３．３３ｋｇ、８．５０ｍｏｌ、実施例４）およびＴＨＦ（６．５１Ｌ）を入れた。その懸濁液を、真空下で脱気し、Ｎ２で３回パージした。０〜５℃に冷却された溶液に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２４１ｇ、１．７０ｍｏｌ）を添加した後、５℃〜１０℃で３．５時間かけてボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ、１７Ｌ、２．０等量）を添加した。添加後、反応混合物を１０℃でさらに１８時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（７．４９Ｌ）を添加し、次いで水性Ｎａ２ＣＯ３（３重量％、２４．０ｇ）を１０℃未満で３〜４時間かけて添加した。次いで、反応混合物を５℃〜１０℃で１時間撹拌した。固体を除去した後、濾液の相を分離し、水層をＥＡ（７．４９Ｌ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（２０重量％、５．５１Ｌ）で洗浄し、次いで４０℃で濃縮すると、粗生成物である実施例５（３．０４ｋｇ、純度（ＵＶ２１５）：７５．５％）が黄色の油として得られ、それを直接次の工程に用いた。MS m/e = 370.1 [M+H] +。
【０１２６】
実施例６
３−［（８ａＲ）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（実施例６）の調製：
【０１２７】
【化２９】
2019507144.tif 000031
【０１２８】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された：
【０１２９】
【化３０】
2019507144.tif 000032
【０１３０】
機械式撹拌器、温度計および窒素バブラー（ｂｕｂｂｌｅｒ）を備えた２０Ｌの三つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル  （８ａＳ）−２−（３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル）−１，３−ジオキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（８０重量％、３．０３ｋｇ、６．５６ｍｏｌ、実施例５）およびメタノール（３．１２Ｌ）を１５℃〜２０℃で入れた。０〜５℃に冷却された反応混合物に、水性ＮａＯＨ（１０重量％、５．２５ｋｇ、１３．１２ｍｏｌ）を４℃〜１０℃でゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を２０℃〜２５℃でさらに１６時間撹拌し、次いで水（３．６４Ｌ）で希釈した。メタノールを真空（４０℃／０．０９〜０．１ＭＰａ）下で除去した。結果として得られた残留物を、ＩＰＡＣ（４．８５Ｌ）で２回抽出した。５℃〜１０℃に冷却された水層を、１０℃未満で水性ＨＣｌ（６Ｍ、１．９０Ｌ）でｐＨ＝３．０〜４．０に調節し、次いで固体が形成された。懸濁液を５℃〜１０℃で１時間撹拌した。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、次いで真空（０．０９〜０．１ＭＰａ）中で４５〜５０℃で１６時間乾燥させると、生成物である実施例６（２．１２ｋｇ、純度（ＵＶ２１５）：９９．２％、キラル純度：９９．２％、３工程に関する収率：６５％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98-4.09 (m, 2H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.47-3.52 (m, 2H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.00-3.04 (s, 1H), 2.85-2.88 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.22 (s, 6H); MS m/e = 342.1 [M+H] +。
【０１３１】
実施例７
３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸塩酸塩（実施例７）の調製：
【０１３２】
【化３１】
2019507144.tif 000033
【０１３３】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された：
【０１３４】
【化３２】
2019507144.tif 000034
【０１３５】
機械式撹拌器、温度計および窒素バブラーを備えた２０Ｌの三つ口丸底反応器に、３−［（８ａＲ）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（２．１０ｋｇ、６．１５ｍｏｌ、実施例６）を入れた後、ＭＩＢＫ（８．８２Ｌ）を１５℃〜２０℃で添加した。その懸濁液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、１．５４Ｌ）を１５℃〜２７℃でゆっくりと添加した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を真空（０．０９〜０．１ＭＰａ）中で４５℃において濃縮すると、桃色の油が得られた。残留物にアセトン（２．２Ｌ）を添加し、その懸濁液を１８℃〜２３℃で１６時間撹拌した。その塩をブフナー漏斗を用いる濾過により収集し、アセトンで洗浄した。湿ったケーキを真空オーブン（４０℃／約０．１ＭＰａ）中で窒素抽気（ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｂｌｅｅｄ）しながら１６時間乾燥させると、実施例７（１．４３ｋｇ、純度：１００％、キラル純度：１００％、収率：８３．７％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (br, 1 H), 9.75 (br, 2H), 3.91-3.97 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.12-3.29 (m, 5H), 3.01-3.04 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 2H), 1.24 (s, 6H); MS m/e = 242.1 [M+H] +。
【０１３６】
実施例８
エチル  ４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（実施例８）の調製：
【０１３７】
【化３３】
2019507144.tif 000035
【０１３８】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された：
【０１３９】
【化３４】
2019507144.tif 000036
【０１４０】
機械式撹拌器、温度計および窒素バブラーを備えた１５００Ｌの反応器に、３−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒド（３２．６８ｋｇ、２３．６６ｍｏｌ、化合物８−ａ）、ＩＰＡ（２５６．５ｋｇ）および３−オキソブタン酸エチル（３０．７８ｋｇ、２３．６５ｍｏｌ、化合物８−ｂ）を２０℃〜３０℃で入れた。反応混合物に、ピペリジン（２．０３ｋｇ）および酢酸（１．５８ｋｇ）を２０℃〜３０℃で添加した。４時間後、結果として得られた溶液に、チアゾール−２−カルボキサミジン塩酸塩（３６．５１ｋｇ、９０重量％、２０．１１ｍｏｌ、化合物８−ｃ）を添加し、続いてトリエチルアミン（２３．９０ｋｇ、２３．６６ｍｏｌ）を５０分間かけて添加した。反応混合物を、２５℃〜３０℃でさらに１２時間撹拌し、次いで７０℃〜７５℃で８時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を３０℃まで冷却し、水（２６１ｋｇ）を５０分間かけて添加した。懸濁液を２０℃〜３０℃でさらに１０時間撹拌した。固体を濾過により収集し、ＩＰＡ／水（ｖ／ｖ＝１：１、３３Ｌ）および水（３３Ｌ）で洗浄した。湿ったケーキを真空オーブン（５０℃／約０．１ＭＰａ）中で窒素抽気しながら１６時間乾燥させると、生成物である実施例８（６１ｋｇ、純度：９９．５％、収率：８３．９％）が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1 H), 7.96 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.88 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.94 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (d, J=1.6 Hz, 3H), 1.09 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS m/e = 360.0 [M+H] +。
【０１４１】
実施例９
エチル  （４Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート  モノ（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル  リン酸水素塩（実施例９）の調製：
【０１４２】
【化３５】
2019507144.tif 000037
【０１４３】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された：
【０１４４】
【化３６】
2019507144.tif 000038
【０１４５】
機械式撹拌器、温度計および窒素バブラーを備えた１５００Ｌの反応器に、４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（６１ｋｇ、１６９．７ｍｏｌ、実施例８）およびエタノール（４８１ｋｇ）を２０℃〜３０℃で入れた。反応混合物を７５℃まで加熱し、７５℃において全ての黄色固体が溶解するまで攪拌した。リン酸水素（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル（５９．２ｋｇ、１７０．０ｍｏｌ）を添加し、撹拌を４時間維持した。反応混合物を４時間で３０℃までゆっくりと冷却し、次いで濾過した。収集された固体をエタノール（６０Ｌ）で洗浄し、次いで１５００Ｌ反応器に戻した。ＤＣＭ（６００Ｌ）を添加し、懸濁液を加熱還流させた。懸濁液にエタノール（３００Ｌ）を０．５時間かけて添加し、撹拌を０．５時間維持した。追加の３００Ｌのエタノールを４０℃において０．５時間かけて添加した。ＤＣＭを３８〜６０℃において蒸留して除き、結果として得られた混合物を６０℃においてさらに１時間撹拌し、次いで８時間かけて６０℃から３０℃まで冷却した。キラル塩を遠心分離により収集し、エタノール（６０Ｌ）で洗浄した。湿ったケーキを真空オーブン（５０℃／約０．１ＭＰａ）中で窒素抽気しながら２４時間乾燥させると、実施例９（５２．７ｋｇ、純度：９９．６％、キラル純度：９９．１％、収率：４４％）が淡黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.04-8.08 (m, 4H), 7.48-7.54 (m, 4H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.05-7.25 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 3.99 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.04 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS m/e = 360.0 [M+H] +。絶対構造は、ＸＲＰＤにより確証された。
【０１４６】
実施例１０
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（実施例１０）の調製：
【０１４７】
【化３７】
2019507144.tif 000039
【０１４８】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された：
【０１４９】
【化３８】
2019507144.tif 000040
【０１５０】
工程１）エチル  （４Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物１０−ａ）の調製：
機械式撹拌器、温度計および窒素バブラーを備えた１０Ｌのフラスコに、エチル  （４Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート  モノ（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル  リン酸水素塩（５００．０ｇ、７０６ｍｍｏｌ、実施例９）およびＤＣＭ（５．０Ｌ）を入れた。その懸濁液に、水性ＮａＯＨ（２０重量％、１．１等量、１５５．４ｇ、７７７ｍｍｏｌ）を２０℃〜３０℃で１０分間かけて滴加した。反応混合物を２０℃〜３０℃で４時間撹拌した。次いで、結果として得られた反応混合物を濾過し、収集された固体をＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて水（１．０Ｌ）で洗浄し、乾燥するまで真空中で濃縮した。残留物に新しいＤＣＭ（１．０Ｌ）を添加し、結果として得られた溶液を乾燥するまで真空中で濃縮し、このプロセスを２回繰り返した。結果として得られた黄色の油（化合物１０−ａ）をＤＣＭ（２．５Ｌ）中で溶解させ、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
【０１５１】
工程２）エチル  （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物１０−ｂ）の調製：
機械式撹拌器、温度計および窒素バブラーを備えた１０Ｌのフラスコに、工程１）からのエチル  （４Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（７０６ｍｍｏｌ、化合物１０−ａ）のＤＣＭ（４．０Ｌ）中における溶液を入れた。３２℃〜３７℃に加熱された反応混合物に、ＰＢｒ３（２．７１ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて温度を３５℃〜４０℃で維持しながらＮＢＳ（１２５．６ｇ、７０６ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。０．５時間後、ＮＢＳの追加のバッチ（１２．６ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それを９５％より多くが変換されるまでＨＰＬＣにより注意深くモニターした。結果として得られた化合物１０−ｂの溶液を１０〜２０℃に冷却し、直接次の工程に用いた。MS m/e = 436.1/438.0 [M+H] +。
【０１５２】
工程３）３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（実施例１０）の調製：
機械式撹拌器、温度計および窒素バブラーを備えた１０Ｌのフラスコに、最後の工程からのエチル  （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートのＤＣＭ中における溶液を入れた。１０〜２０℃に冷却された反応混合物に、３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸塩酸塩（１９３ｇ、６３５ｍｍｏｌ、純度：９１．６重量％、実施例７）を添加し、続いてＤＣＭ（３５０ｍＬ）中のトリエタノールアミン（３２９ｇ、２．３３ｍｏｌ）を２５℃未満で一部ずつ添加した。反応混合物を、２０℃〜３０℃で１６時間撹拌した。次いで、結果として得られた反応混合物に、水（１．２５Ｌ）を添加し、水層をＨ３ＰＯ４（８５重量％）を用いてｐＨ＝３〜４に調節した。相分離の後、有機相を酸性水（１．２５Ｌ、ｐＨ＝２〜３を有するＨ３ＰＯ４溶液）で洗浄した。相分離の後、有機相をＨ３ＰＯ４水溶液（３５重量％、１９８０ｇ）で１回およびＨ３ＰＯ４水溶液（３５重量％、９９０ｇ）で１回抽出した。水層を合わせてＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。０℃〜１０℃に冷却された水層に、ＤＣＭ（２．０Ｌ）を添加した。次いで、水層をＮａＯＨ水溶液（５０重量％、７７０ｇ）でｐＨ＝３〜４に調節した。相分離後、有機相を水（１．５Ｌ）で洗浄し、セライト（２５ｇ）を通して濾過し、次いで真空中で約５００ｍＬまで濃縮した。残留物をエタノール（５００ｍＬ）で希釈し、真空中で約５００ｍＬまで濃縮し、このプロセスをもう１回繰り返した。次いで、残留物を再度エタノール（１７００ｍＬ）で希釈し、全ての固体が溶解するまで７０〜８０℃に加熱した。前の溶液に、６０℃〜７８℃の内部温度を維持しながら添加漏斗を介して水（２．２０Ｌ）を添加した。次いで、反応混合物を２時間かけて５５℃に冷却し、５０℃〜５５℃で１時間維持し、次いで３時間かけて２５℃まで冷却し、２５℃でさらに１時間撹拌した。固体を濾過により収集し、エタノール／水（ｖ／ｖ＝１／１、２５０ｇ）で洗浄した。湿ったケーキを真空オーブン（４５℃〜５５℃／約０．１Ｍｐａ、窒素抽気を伴う）中で３５時間乾燥させると、生成物である実施例１０（２６０．０ｇ、純度：９９．１％、キラル純度：９９．８％、収率：６１．５％）が淡黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.01 (d, J=3.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J=3.2 Hz, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 2H), 5.89 (s, 1H),3.87-4.00 (m, 4H), 3.62-3.73(m, 2H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.27 (d, J=14.0Hz, 1H), 3.16 (d, J=14.0Hz, 1H), 2.93-3.00 (m, 2H), 2.77-2.82 (m, 2H), 2.45 (t, J=1.6 Hz, 3H), 2.15 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.02 (d, J=11.2Hz, 1H), 1.03-1.08 (m, 9H); MS m/e = 599.6 [M+H] +。
【０１５３】
実施例１１
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸  メチルエステル（実施例１１）の調製：
【０１５４】
【化３９】
2019507144.tif 000041
【０１５５】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された：
【０１５６】
【化４０】
2019507144.tif 000042
【０１５７】
機械式撹拌器、温度計および窒素バブラーを備えた１０００Ｌのガラスで裏打ちされた反応器に、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（３０．８ｋｇ、１９４ｍｏｌ、化合物１１−ａ）およびＩＰＡ（１８８．０ｋｇ）を入れた。次いで、その溶液に、アセト酢酸メチル（２２．７ｋｇ、１９５ｍｏｌ、化合物１１−ｂ）を添加し、続いてピペリジン（１．７４ｋｇ、２０．４ｍｏｌ）および酢酸（１．３２ｋｇ、２２．０ｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を４３℃〜４７℃に加熱し、そのような温度で５時間撹拌した。次いで、反応混合物に、チアゾール−２−カルボキサミジン塩酸塩（１９．８ｋｇ、１２１．０ｍｏｌ、化合物８−ｃ）を添加し、続いてトリエチルアミン（２０．０ｋｇ、１９８．０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃〜８５℃に加熱し、７時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を２０℃〜２５℃に冷却し、次いで水（５２．０ｋｇ）を添加した。結果として得られた懸濁液を、２０℃〜２５℃で２時間撹拌した。固体を遠心分離により収集し、イソプロパノール／水（４２ｋｇ、ｖ／ｖ＝１０／３）で洗浄した。湿った固体を真空オーブン中で乾燥させると、実施例１１（３５．０５ｋｇ、純度：９５．８％、収率：７９．２％）が黄色固体として得られた。MS m/e = 366.2 [M+H] +。
【０１５８】
実施例１２
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸  メチルエステル  モノ（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル  リン酸水素塩  モノＭＩＢＫ溶媒和物（実施例１２）の調製：
【０１５９】
【化４１】
2019507144.tif 000043
【０１６０】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された：
【０１６１】
【化４２】
2019507144.tif 000044
【０１６２】
機械式撹拌器、温度計および窒素バブラーを備えた１０００Ｌの反応器に、４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸  メチルエステル（２３．８ｋｇ、６５．０６ｍｏｌ、実施例１１）、ＭＩＢＫ（６６０Ｌ）および精製水（６．６Ｌ）を室温で入れた。反応混合物を、全ての黄色固体が溶解するまで室温でさらに２０分間撹拌した。リン酸水素（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル（１８．１ｋｇ、５２．０５ｍｏｌ）を室温で一度に添加した後、反応混合物を７５℃に加熱し、撹拌を１４時間維持した。反応混合物を６時間でゆっくりと４０℃まで冷却し、次いで４０℃でさらに２時間撹拌した。キラル塩を遠心分離により収集し、ＭＩＢＫ（５０Ｌ）で３回すすいだ。結果として得られた固体を５５℃において真空中で２４時間乾燥させると、実施例１２（２１．７５ｋｇ、キラル純度：９９．４５％、収率：８３．５％）が淡黄色固体として得られた。MS m/e =366.2 [M+H]+。
【０１６３】
実施例１３
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（実施例１３）の調製：
【０１６４】
【化４３】
2019507144.tif 000045
【０１６５】
表題化合物は、以下のスキームに従って調製された：
【０１６６】
【化４４】
2019507144.tif 000046
【０１６７】
工程１）（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物１３−ａ）の調製：
磁力撹拌器、温度計および窒素バブラーを備えた２５０ｍＬフラスコに、（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸  メチルエステル  モノ（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル  リン酸水素塩  モノＭＩＢＫ溶媒和物（２０．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、化合物１１−ａ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）を入れた。反応混合物に、ＮａＯＨ水溶液（２０重量％、５．４０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を２０℃〜３０℃で１０分間かけて滴加した。反応混合物を２０℃〜３０℃でさらに２．５時間撹拌し、次いで濾過し、収集された固体をジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて真空中で乾燥するまで濃縮した。残った残留物に、新しいＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、結果として得られた溶液を真空中で乾燥するまで濃縮し、このプロセスを２回繰り返した。黄色の油として得られた化合物１３−ａを、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中で溶解させ、それ以上精製せずに次の工程において用いた。
【０１６８】
工程２）メチル  （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物１３−ｂ）の調製：
磁力撹拌器、温度計および窒素バブラーを備えた２５０ｍＬフラスコに、工程１）からのメチル  （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（２４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００Ｌ）中における溶液を入れた。３２℃〜３７℃に加熱された反応混合物に、ＰＢｒ３（６７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて温度を維持しながらＮＢＳ（４．４２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。０．５時間後、ＮＢＳの追加のバッチ（６６３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それを９５％より多くが変換されるまでＨＰＬＣにより注意深くモニターした。結果として得られた化合物１３−ｂの溶液を、１０〜２０℃まで冷却し、直接次の工程に用いた。MS m/e = 443.9/445.8/447.7 [M+H] +。
【０１６９】
工程３）３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（実施例１３）の調製：
磁力撹拌器、温度計および窒素バブラーを備えた２５０ｍＬフラスコに、最後の工程からのメチル  （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレートのＤＣＭ中における溶液を入れた。１０℃〜２０℃に冷却されたその溶液に、３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸塩酸塩（５．０９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、純度：９１．６重量％、実施例７）を添加し、続いてトリエタノールアミン（８．７７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を２５℃未満で一部ずつ添加した。反応混合物を２０℃〜３０℃で１６時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）を添加し、水層をＨ３ＰＯ４（８５重量％）を用いてｐＨ＝３〜４に調節した。相分離の後、有機相を酸性水（３０ｍＬ、ｐＨ＝２〜３を有するＨ３ＰＯ４溶液）で洗浄し、次いで水性Ｈ３ＰＯ４（３５重量％、７０ｇ）で１回および水性Ｈ３ＰＯ４（３５重量％、３５ｇ）で１回抽出した。水層を合わせてＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、次いで０℃〜１０℃に冷却し、再度新しいＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。その後、水層を水性ＮａＯＨ溶液（５０重量％、３０ｇ）でｐＨ＝３〜４に調節した。相分離の後、有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して乾燥させた。残留物をエタノール（２５ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮して乾燥させ、次いで再度エタノール（２５ｍＬ）で希釈し、全ての固体が溶解するまで７０〜８０℃に加熱した。前の溶液に、内部温度を５０℃〜７８℃で維持しながら添加漏斗を介して水（２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間かけて２５℃まで冷却し、２５℃でさらに１時間撹拌した。固体を濾過により収集し、エタノール／水（ｖ／ｖ＝１／１、１０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを真空オーブン（５０℃／約０．１Ｍｐａ、窒素抽気を伴う）中で３０時間乾燥させると、生成物である実施例１１（４．２８ｇ、純度：９９．３％；収率：４２％）が淡黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.03 (d, J=3.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J=3.2 Hz, 2H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.95 (d, J=16.8Hz, 1H), 3.87(d, J=16.8Hz, 1H), 3.62-3.72(m, 2H), 3.54(s, 3H), 3.36-3.39 (m, 1H), 3.27 (d, J=14.0Hz, 1H), 3.15(d, J=14.0Hz, 1H), 2.77-2.84(m, 2H), 2.13-2.18(m, 2H), 2.03(t, J=10.8Hz, 1H), 1.08 (m, 6H) MS m/e = 606.2 [M+H] +。
【０１７０】
実施例１４
工程ｌ）の酸−塩基仕上げにおけるＨ３ＰＯ４濃度および当量のスクリーニング
工程ｌ）の酸−塩基仕上げにおけるＨ３ＰＯ４の量は、本質的であり、ＡＰＩの最大限の回収率および最小限の不純物を得るように注意深く設計される。実施例１０の工程３）におけるＨ３ＰＯ４の濃度および当量は、表１に従ってスクリーニングされた。主な不純物は、下記で示される不純物２であった。
【０１７１】
【化４５】
2019507144.tif 000047
【０１７２】
最初のＨ３ＰＯ４溶液での洗浄（ｐＨ＝３〜４およびｐＨ＝２〜３）後、有機層中の純度は、生成物／不純物２（Ｒｔ（不純物）＝１９．４分）＝７１．９／１．３８（ピーク面積％）であり、様々なＨ３ＰＯ４濃度および当量によるさらなる抽出の選択された例が、試験され、表１において示されている。
【０１７３】
【表１】
2019507144.tif 000048
【０１７４】
上記の研究は、表２において示されている以下のＨＰＬＣパラメーターを用いて試験された。
【０１７５】
【表２】
2019507144.tif 000049
【０１７６】
表１において示されている結果によれば、工程ｌ）の酸−塩基仕上げにおけるＨ３ＰＯ４の量は、ＡＰＩの回収率および不純物の量に直接関連している。従って、Ｈ３ＰＯ４の特定の濃度は、３５重量％〜４０重量％であり、式（ＸＶＩＩ）の化合物の１０〜１５当量であった。
【図１】
2019507144.tif 000074
【国際調査報告】
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2019507144.tif 000076
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