(57)【要約】  本明細書では、炎症性疾患、がん及びＡＩＤＳを含む疾患及び状態の処置における作用剤として有用な、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｍは、本明細書で定義されている値のいずれかを有する）、及び薬学的に許容されるその塩が提供される。また、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供される。
2019534262.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019534262.tif 000013
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｙは、Ｎ又はＣ（ＲＹ）であり、ＲＹが、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、Ｇ１Ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、
Ｒａは、それぞれの出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｘであり、Ｒｘが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒｂは、それぞれの出現において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１Ｂ又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊであり、
Ｇ１Ａは、式（ｉ）
【化２】
2019534262.tif 000014
（式中、
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｒｅ）（Ｒｆ）であり、
Ｚ２は、結合、Ｏ、−（Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ））ｐ−Ｃ（Ｒｍ）（Ｒｎ）−であり、部分の左端が、Ｚ１又はＮ（Ｒｉ）に付着しており、Ｒｉが、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はシクロプロピルであり、シクロプロピルが、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲｓ基で、任意選択的に置換されており、
ｐは、０又は１であり、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｍ及びＲｎは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はシクロプロピルであり、シクロプロピルが、それぞれの出現において、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲｓ基で、任意選択的に置換されており、又は
Ｒｃ及びＲｍが、これらが付着する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル又は４〜６員単環式ヘテロ環を形成し、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル及び４〜６員単環式ヘテロ環が、それぞれ任意選択的に、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲｓ基で置換されており、又は
Ｒｃ及びＲｉが、これらが付着する原子と一緒になって、４〜６員単環式ヘテロ環を形成し、４〜６員単環式ヘテロ環が、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲｓ基で、任意選択的に置換されており、又は
Ｒｃ及びＲｄが、これらが付着する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル又は４〜６員単環式ヘテロ環を形成し、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル及び４〜６員単環式ヘテロ環が、それぞれ任意選択的に、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲｓ基で置換されている）であり、
Ｇ１Ｂは、オキセタニル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、各Ｇ１Ｂが、１、２、３又は４個のＲｔ基で、任意選択的に置換されており、各Ｒｔが、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、シクロプロピル又はシクロブチルであり、各Ｒ３ａが、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｒ４は、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、各Ｒ４が、２、３又は４個の置換基で置換されており、置換基の２個が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６ａ又は−Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＳＯ２−Ｒ６ｃであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ６ａ及びＲ６ｃは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はシクロプロピルであり、シクロプロピルが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で、任意選択的に置換されており
Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ７）であり、又は
Ｘ１及びＸ２の一方はＮであり、他方は、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７は、それぞれの出現において独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒｓは、それぞれの出現において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒｊは、それぞれの出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒｋは、それぞれの出現において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである）
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｇ１Ａである、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂである、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂである、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂである、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ４が、２、３又は４個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の２個はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ４が、２、３又は４個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであり、置換基の２個が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｇ１Ａであり、
Ｒ４が、２、３又は４個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の２個が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂであり、
Ｒ４が、２、３又は４個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の２個が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり
Ｒ４が、２、３又は４個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の２個が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される、式（Ｉ−ａ）の請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
【化３】
2019534262.tif 000015
（式中、
Ｒ１、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｍは、請求項１に記載されている通りである）、式（Ｉ−ａ）の請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
【化４】
2019534262.tif 000016
（式中、
Ｒ１、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｍは、請求項１に記載されている通りである）、式（Ｉ−ｂ）の請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｙが、Ｃ（ＲＹ）であり、
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ７）である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｘ１及びＸ２が、Ｃ（Ｒ７）である、請求項１３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２が、Ｃ（Ｒ７）である、請求項１３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
化合物が、
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトアミド；
メチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバメート；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバメート；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］プロパンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−［（エタンスルホニル）アミノ］−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アセトアミド；
メチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−［（エタンスルホニル）アミノ］−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバメート；
メチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−［（エタンスルホニル）アミノ］−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバメート；
メチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５’−［（エタンスルホニル）アミノ］−２’−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−６−オキソ［１，６−ジヒドロ［３，３’−ビピリジン］］−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバメート；
メチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−［（メタンスルホニル）メチル］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバメート；
５−［５−（エタンスルホニル）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；及び
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［５−（エタンスルホニル）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−メチルアセトアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
治療有効量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１８】
対象におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項１９】
がんが、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄球性）、急性ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸部がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、増殖異常変化（異形成及び化生）、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮性癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫、繊維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、Ｈ鎖病、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン不応性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖性障害、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌及び肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
対象における疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、疾患又は状態が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化、ベーチェット病、水疱症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、狼瘡腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒否反応、変形関節炎、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性紅斑性狼瘡、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、方法。
【請求項２１】
対象における後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を処置する方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２２】
対象における疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、疾患又は状態が、肥満、脂質異常症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリックシンドローム、肝脂肪症、ＩＩ型糖尿病、インスリン耐性、糖尿病性網膜症及び糖尿病性神経障害からなる群から選択される、方法。
【請求項２３】
雄対象における避妊の方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２４】
対象における急性腎臓疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、急性腎臓疾患又は状態が、虚血再潅流により誘発される腎臓疾患、心臓手術及び大手術により誘発される腎臓疾患、経皮冠動脈インターベンションにより誘発される腎臓疾患、造影剤により誘発される腎臓疾患、敗血症により誘発される腎臓疾患、肺炎により誘発される腎臓疾患、及び薬物毒性により誘発される腎臓疾患からなる群から選択される、方法。
【請求項２５】
対象における慢性腎臓疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、疾患又は状態が、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、狼瘡腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎疾患及び尿細管間質性腎炎からなる群から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ブロモドメインは、一部のタンパク質で見出されるＮ−アセチル化リジン残基に結合している保存タンパク質の構造的フォールディングを指す。ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴファミリーは、４つのメンバー（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤｔ）を含む。ＢＥＴファミリーの各メンバーは、２つのブロモドメインを用いて、Ｎ−アセチル化リジン残基、典型的には、以下に限らないが、転写因子（Ｓｈｉ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２５（２）：２１０〜２２５頁（２０１４））又はヒストンタンパク質のアミノ末端尾部で見出されるものを認識する。各ＢＥＴタンパク質のＮ−末端から番号を付けると、タンデムブロモドメインは、典型的には標識した結合ドメインＩ（ＢＤＩ）及び結合ドメインＩＩ（ＢＤＩＩ）である。これらの相互作用は、転写因子をクロマチン内の特定のゲノム位置に動員することにより、遺伝子発現を調節する。例えば、ヒストン結合ＢＲＤ４は、転写因子Ｐ−ＴＥＦｂをプロモーターに動員し、細胞周期進行に関与する遺伝子のサブセットを発現させる（Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８：９６７〜９７６頁（２００８））。ＢＲＤ２及びＢＲＤ３も、増殖促進遺伝子の転写制御因子として機能する（ＬｅＲｏｙら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ３０：５１〜６０頁（２００８））。ＢＥＴファミリーメンバーは、いくつかのがん型の維持に重要と最近確立された（Ｚｕｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：５２４〜５２８頁（２０１１）；Ｍｅｒｔｚら；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０８：１６６６９〜１６６７４頁（２０１１）；Ｄｅｌｍｏｒｅら、Ｃｅｌｌ  １４６：１〜１４頁、（２０１１）；Ｄａｗｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：５２９〜５３３頁（２０１１））。ＢＥＴファミリーメンバーは、標準ＮＦ−ＫＢ経路を介した急性炎症応答を媒介し（Ｈｕａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９：１３７５〜１３８７頁（２００９））、サイトカインの産生と関連する遺伝子の上方制御を生じることにも関わる（Ｎｉｃｏｄｅｍｅら、Ｎａｔｕｒｅ  ４６８：１１１９〜１１２３頁、（２０１０））。ＢＥＴブロモドメイン阻害剤によるサイトカイン誘導の抑制は、動物モデルにおける炎症媒介性腎臓疾患を処置するのに有効なアプローチであることが示されている（Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７：２８８４０〜２８８５１頁（２０１２））。ＢＲＤ２の機能は、脂質異常症又は脂質生成の制御不調、炎症プロファイルの上昇及び自己免疫性疾患に対する感受性増大の素因につながっている（Ｄｅｎｉｓ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０：４８９〜４９９頁（２０１０））。ヒト免疫不全ウイルスは、ＢＲＤ４を利用して、安定的に統合されたウイルスＤＮＡから、ウイルスＲＮＡの転写を開始する（Ｊａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ、１９：５２３〜５３４頁（２００５））。ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、潜在性Ｔ細胞感染及び潜在性単球感染のモデルにおいて、ＨＩＶ転写を再開させることも示されている（Ｂａｎｅｒｊｅｅら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．ｄｏｉ：１０．１１８９／ｊｌｂ．０３１２１６５）。ＢＲＤｔは、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤により遮断される精子形成に���いて、重要な役割を有する（Ｍａｔｚｕｋら、Ｃｅｌｌ  １５０：６７３〜６８４頁（２０１２））。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００２】
【非特許文献１】Ｓｈｉ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２５（２）：２１０〜２２５頁（２０１４）
【非特許文献２】Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８：９６７〜９７６頁（２００８）
【非特許文献３】ＬｅＲｏｙら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ３０：５１〜６０頁（２００８）
【非特許文献４】Ｚｕｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：５２４〜５２８頁（２０１１）
【非特許文献５】Ｍｅｒｔｚら；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０８：１６６６９〜１６６７４頁（２０１１）
【非特許文献６】Ｄｅｌｍｏｒｅら、Ｃｅｌｌ  １４６：１〜１４頁、（２０１１）
【非特許文献７】Ｄａｗｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：５２９〜５３３頁（２０１１）
【非特許文献８】Ｈｕａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９：１３７５〜１３８７頁（２００９）
【非特許文献９】Ｎｉｃｏｄｅｍｅら、Ｎａｔｕｒｅ  ４６８：１１１９〜１１２３頁、（２０１０）
【非特許文献１０】Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７：２８８４０〜２８８５１頁（２０１２）
【非特許文献１１】Ｄｅｎｉｓ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０：４８９〜４９９頁（２０１０）
【非特許文献１２】Ｊａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ、１９：５２３〜５３４頁（２００５）
【非特許文献１３】Ｂａｎｅｒｊｅｅら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．ｄｏｉ：１０．１１８９／ｊｌｂ．０３１２１６５
【非特許文献１４】Ｍａｔｚｕｋら、Ｃｅｌｌ  １５０：６７３〜６８４頁（２０１２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、ＢＥＴファミリーブロモドメインの、その類似したアセチル化リジンタンパク質への結合を阻害する化合物が、がん、炎症性疾患、腎臓疾患、代謝又は脂肪蓄積に関与する疾患、及び一部のウイルス性感染症を処置するために、並びに雄性避妊のための方法を得るために追求されている。したがって、これらの兆候を処置する新薬を開発する医学的な必要性は現在も存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明の一態様では、式（Ｉ）
【０００５】
【化１】
2019534262.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｙは、Ｎ又はＣ（ＲＹ）であり、ＲＹが、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、Ｇ１Ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、
Ｒａは、それぞれの出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｘであり、Ｒｘが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒｂは、それぞれの出現において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１Ｂ又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊであり、
Ｇ１Ａは、式（ｉ）
【０００６】
【化２】
2019534262.tif 000004
（式中、
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｒｅ）（Ｒｆ）であり、
Ｚ２は、結合、Ｏ、−（Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ））ｐ−Ｃ（Ｒｍ）（Ｒｎ）−であり、部分の左端が、Ｚ１又はＮ（Ｒｉ）に付着しており、Ｒｉが、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はシクロプロピルであり、シクロプロピルは、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲｓ基で、任意選択的に置換されており、
ｐは、０又は１であり、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｍ及びＲｎは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はシクロプロピルであり、シクロプロピルが、それぞれの出現において、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲｓ基で、任意選択的に置換されており、又は
Ｒｃ及びＲｍが、これらが付着する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル又は４〜６員単環式ヘテロ環を形成し、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル及び４〜６員単環式ヘテロ環が、それぞれ任意選択的に、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲｓ基で置換されており、又は
Ｒｃ及びＲｉが、これらが付着する原子と一緒になって、４〜６員単環式ヘテロ環を形成し、４〜６員単環式ヘテロ環が、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲｓ基で、任意選択的に置換されており、又は
Ｒｃ及びＲｄが、これらが付着する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル又は４〜６員単環式ヘテロ環を形成し、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル及び４〜６員単環式ヘテロ環が、それぞれ任意選択的に、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲｓ基で置換されている）
であり、
Ｇ１Ｂは、オキセタニル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、各Ｇ１Ｂが、１、２、３又は４個のＲｔ基で、任意選択的に置換されており、各Ｒｔが、独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、シクロプロピル又はシクロブチルであり、各Ｒ３ａが、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｒ４は、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、各Ｒ４が、２、３又は４個の置換基で置換されており、置換基の２個が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６ａ又は−Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＳＯ２−Ｒ６ｃであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ６ａ及びＲ６ｃは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はシクロプロピルであり、シクロプロピルが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で、任意選択的に置換されており、
Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ７）であり、又は
Ｘ１及びＸ２の一方はＮであり、他方は、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７は、それぞれの出現において独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒｓは、それぞれの出現において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒｊは、それぞれの出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒｋは、それぞれの出現において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである）
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０００７】
別の態様において、本発明は、ＢＥＴの阻害により改善する障害を処置又は防止するための方法を提供する。そのような方法は、対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）若しくは（Ｉ−ｂ）の化合物を単体で、又は薬学的に許容される担体と組み合わせて投与するステップで構成される。
【０００８】
方法の一部は、炎症性疾患、又はがん、又はＡＩＤＳを処置又は防止することを対象とする。
【０００９】
別の態様において、本発明は、対象におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）若しくは（Ｉ−ｂ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、これを必要とする対象に投与するステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態では、がんは、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄球性）、急性ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸部がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、増殖異常変化（ｄｙｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｃｈａｎｇｅ）（異形成及び化生）、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮性癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫、繊維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん（ｇｅｒｍ  ｃｅｌｌ  ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、Ｈ鎖病、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン不応性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖性障害、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌及び肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、方法は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、シタラビン、ボルテゾミブ、及び５−アザシチジンからなる群から選択される。
【００１０】
別の態様において、本発明は、対象における疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）若しくは（Ｉ−ｂ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、これを必要とする対象に投与するステップを含み、前記疾患又は状態が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化、ベーチェット病、水疱症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、狼瘡腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒否反応、変形関節炎、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性紅斑性狼瘡、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、方法に関する。ある特定の実施形態では、方法は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
【００１１】
別の態様において、本発明は、対象における慢性腎臓疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）若しくは（Ｉ−ｂ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、これを必要とする対象に投与するステップを含み、前記疾患又は状態が、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、狼瘡腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎疾患及び尿細管間質性腎炎（ｔｕｂｕｌａｒ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）からなる群から選択される、方法に関する。ある特定の実施形態では、方法は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
【００１２】
別の態様において、本発明は、対象における急性腎臓損傷又は疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）若しくは（Ｉ−ｂ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、これを必要とする対象に投与するステップを含み、前記急性腎臓損傷又は疾患又は状態が、虚血再潅流により誘発される腎臓疾患、心臓手術及び大手術により誘発される腎臓疾患、経皮冠動脈インターベンションにより誘発される腎臓疾患、造影剤（ｒａｄｉｏ−ｃｏｎｔｒａｓｔ  ａｇｅｎｔ）により誘発される腎臓疾患、敗血症により誘発される腎臓疾患、肺炎により誘発される腎臓疾患、及び薬物毒性により誘発される腎臓疾患からなる群から選択される、方法に関する。ある特定の実施形態では、方法は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
【００１３】
別の態様において、本発明は、対象におけるＡＩＤＳを処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）若しくは（Ｉ−ｂ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、これを必要とする対象に投与するステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態では、方法は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
【００１４】
別の態様において、本発明は、対象における肥満、脂質異常症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリックシンドローム、肝脂肪症、ＩＩ型糖尿病、インスリン耐性、糖尿病性網膜症又は糖尿病性神経障害を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）若しくは（Ｉ−ｂ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、これを必要とする対象に投与するステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態では、方法は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
【００１５】
別の態様において、本発明は、対象における精子形成の阻害による妊娠を防止する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）若しくは（Ｉ−ｂ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、これを必要とする対象に投与するステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態では、方法は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
【００１６】
本発明のさらなる態様は、単体での、又は少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせての、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物の使用であって、薬学的に許容される担体の有無を問わず、本明細書で開示されている状態及び障害を処置又は防止するための医薬の製造においての、使用を提供する。
【００１７】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）若しくは（Ｉ−ｂ）の化合物、又は薬学的に許容される塩を、単体で、又は少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
式（Ｉ）
【００１９】
【化３】
2019534262.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｍは、以上で発明の概要において、また、以下で発明を実施するための形態において定義されている）
の化合物が、本明細書で開示される。さらに、そのような化合物を含む組成物、並びに、そのような化合物及び組成物を使用した、状態及び障害を処置するための方法も開示される。
【００２０】
本明細書で開示されている化合物は、本明細書における任意の置換基又は式で１回超出現する１つ以上の可変物を含有し得る。可変物の定義は、出現する毎に、別の出現時の可変物の定義とは無関係である。さらに、置換基の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。安定な化合物は、反応混合物から単離できる化合物である。
【００２１】
ａ．定義
本明細書及び企図した特許請求の範囲に使用されている単数形「１つの（ａ）」「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈からそうでないと明らかに示されない限り、複数の指示物を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という言及は、単一の化合物、及び１つ以上の同一化合物又は異なる化合物を含み、「薬学的に許容される担体（ａ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）」という言及は、単一の薬学的に許容される担体、及び１つ以上の薬学的に許容される担体などを意味する。
【００２２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用されている以下の用語は、逆の記載がない限り、指し示されている意味を有する。
【００２３】
本明細書で使用されている「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分岐状炭化水素鎖を意味する。「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を意味する。Ｃ２〜Ｃ６アルケニルの非限定的な例は、ブタ−１，３−ジエニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル及び５−ヘキセニルを含む。
【００２４】
本明細書で使用されている「アルキル」という用語は、飽和直鎖又は分岐状炭化水素鎖基を意味する。いくつかの例では、アルキル部分における炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ」により指し示され、ｘは、置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味し、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味する。アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、及び１，２，２−トリメチルプロピルを含むが、それらに限定されない。本明細書で使用される「アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」という用語は、別段指示がない限り非置換である。
【００２５】
「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、例えば、１〜１０個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）、又は１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル）、又は１〜３個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル）、又は２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）の飽和直鎖又は分岐状炭化水素鎖に由来する二価基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキレニルの例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を含むが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書で使用されている「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分岐状鎖炭化水素基を意味する。Ｃ２〜Ｃ６アルキニルの代表的な例は、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及び１−ブチニルを含むが、これに限定されない。
【００２７】
「Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。
【００２８】
本明細書で使用されている「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＦを意味する。
【００２９】
本明細書で使用されている「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５又は６個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられている、本明細書で定義されているアルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５又は６個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられている、本明細書で定義されているＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４又は５個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられている、本明細書で定義されているＣ１〜Ｃ３アルキル基を意味する。ハロアルキルの代表的な例は、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、トリフルオロブチル及びトリフルオロプロピルを含むが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書で使用されている「単環式ヘテロアリール」という用語は、５又は６員環炭化水素環を意味し、少なくとも１個の炭素環原子は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子により置き換えられている。５員環は、２個の二重結合を含有する。５員環は、Ｏ若しくはＳから選択される１個のヘテロ原子、又は１、２、３若しくは４個の窒素原子、及び任意選択的に１個の酸素若しくは１個の硫黄原子を有し得る。６員環は、３個の二重結合、及び１、２、３又は４個の窒素原子を含有する。単環式ヘテロアリールの例は、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びトリアジニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール環における窒素原子は、任意選択的に酸化され得、任意選択的に四級化され得る。
【００３１】
本明細書で使用されている「４〜６員環単環式ヘテロ環」という用語は、少なくとも１個の炭素環原子が、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子により置き換えられている４〜６個の炭素環原子の単環式炭化水素環基を意味する。４員単環式ヘテロ環は、０又は１個の二重結合、並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられる１個の炭素環原子を含有する。５員単環式ヘテロ環は、０又は１個の二重結合、並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられる１、２又は３個の炭素環原子を含有する。５員単環式ヘテロ環の例は、環に、１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ、２個のＮ、３個のＮ、１個のＳ及び１個のＮ；１個のＳ及び２個のＮ、１個のＯ及び１個のＮ、又は１個のＯ及び２個のＮを含有するものを含む。５員単環式ヘテロ環式基の非限定的な例は、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、チアゾリニル、及びチアゾリジニルを含む。６員単環式ヘテロ環は、０、１又は２個の二重結合、並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられる１、２又は３個の炭素環原子を含有する。６員単環式ヘテロ環の例は、環に、１個のＯ、２個のＯ、１個のＳ、２個のＳ、１個のＮ、２個のＮ、３個のＮ、１個のＳ、１個のＯ及び１個のＮ、１個のＳ及び１個のＮ、１個のＳ及び２個のＮ、１個のＳ及び１個のＯ、１個のＳ及び２個のＯ、１個のＯ及び１個のＮ、並びに１個のＯ及び２個のＮを含有するものを含む。６員単環式ヘテロ環の例は、１，３−オキサジナニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，６−ジヒドロピリダジニル、１，２−ジヒドロピリミジニル、１，６−ジヒドロピリミジニル、ジオキサニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニル、及びトリチアニルを含む。単環式ヘテロ環の例は、アゼチジニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、１，６−ジヒドロピリダジニル、１，２−ジヒドロピリミジニル、１，６−ジヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソインドリニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、１，３−オキサジナニル、オキサゾリニル、１，３−オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオピラニル、及びトリチアニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロ環における窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化されていてよく（例えば１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル）、窒素原子は、任意選択的に四級化されていてよい。
【００３２】
フェニル、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、単環式ヘテロアリール及び単環式ヘテロ環は、例示的な環も含め、別段指示がない限り任意選択的に置換され、環系内に含有される任意の置換可能な原子を介して親分子部分に付着している。
【００３３】
本明細書で使用されている「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素及び硫黄を意味する。
【００３４】
本明細書で使用されている「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。
【００３５】
「放射性標識」という用語は、原子の少なくとも１つは、放射性原子又は放射性同位体であり、放射性原子又は同位体が、ガンマ線又はエネルギー粒子、例えばアルファ粒子、又はベータ粒子又は陽電子を自発的に放射する本発明の化合物を意味する。そのような放射性原子の例は、３Ｈ（三重水素）、１４Ｃ、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉ及び１２５Ｉを含むが、これらに限定されない。
【００３６】
ある部分は、水素以外の基が部分の置換可能な任意の原子の水素基の位置にある場合、「置換されている」と記載されている。したがって、例えば、置換ヘテロ環部分は、少なくとも１個の水素以外の基が、ヘテロ環における水素基の位置にあるヘテロ環部分である。１つ超の置換がある部分に存在する場合、各水素以外の基は同一であってもよく、又は異なっていてもよい（特に指定のない限り）ことは認識されるべきである。
【００３７】
ある部分が、「任意選択的に置換されている」と記載されている場合、部分は、（１）置換されていなくてもよく、又は（２）置換されていてもよい。ある部分が、具体的な数までの水素以外の基で、任意選択的に置換されていると記載されている場合、この部分は、（１）置換されていなくてもよく、又は（２）この具体的な数まで、若しくはこの部分における置換可能な位置の最大数までの、いずれか少ない方の水素以外の基で置換されていてもよい。したがって、例えば、ある部分が、３個までの水素以外の基で、任意選択的に置換されているヘテロアリールと記載されている場合、その結果、３つ未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、ヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数までだけの水素以外の基により、任意選択的に置換され得る。例証するために、テトラゾリル（１つのみ置換可能な位置を有する）は、１個までの水素以外の基で、任意選択的に置換され得る。さらに例証するために、アミノ窒素が、２個までの水素以外の基で、任意選択的に置換されていると記載されている場合、その結果、第１級アミノ窒素は、２個までの水素以外の基で、任意選択的に置換されている一方、第２級アミノ窒素は、１個までのみの水素以外の基で、任意選択的に置換されている。
【００３８】
「処置する」、「処置すること」及び「処置」という用語は、疾患及び／又はその付随する症状を軽減する、又は無効にする方法を指す。ある特定の実施形態では、「処置する」「処置すること」及び「処置」は、対象により識別可能ではないことがある少なくとも１つの身体的パラメータを改善させることを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、身体的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化）又はその両方での、疾患又は障害を調節することを指す。さらなる実施形態では、「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、疾患又は障害の進行を遅くすることを指す。
【００３９】
「防止する」、「防止すること」及び「防止」という用語は、疾患及び／又はその付随する症状の発生を防止する、又は対象が疾患にかからないようにする方法を指す。本明細書で使用されている「防止する」、「防止すること」及び「防止」は、疾患及び／又はその付随する症状の発生を遅延させること、並びに、対象が疾患又は障害にかかる、又は発症する危険性を低減させることも含む。
【００４０】
「治療有効量」という語句は、特定の対象又は対象集団における処置のために、単体で、又は別の治療剤と併用して投与される場合に、処置される状態若しくは障害の発症を防止する、又は、その１つ以上の症状を、ある程度緩和するのに十分な、化合物又は薬学的に許容されるその塩の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される対象の疾患及びその重症度、並びに年齢、体重、健康状態などに応じて変化させてよい。例えばヒト又は他の哺乳動物において、治療有効量は、処置される具体的な疾患及び対象に対して、研究室又は臨床的状況で実験的に判定され得、又は、米国食品医薬品局、若しくは外国の同等の当局の指針により必要とされる量であり得る。
【００４１】
「対象」という用語は、本明細書では、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、これらに限定されない哺乳動物のような動物を指すように定義されている。一実施形態では、対象はヒトである。「ヒト」、「患者」及び「対象」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【００４２】
「少なくとも１つの追加の治療剤」という用語は、本発明の化合物以外の１〜４つの治療剤を意味する。一実施形態では、これは、１〜３つの追加の治療剤を意味する。さらなる実施形態では、これは、１又は２つの追加の治療剤を意味する。なおさらなる実施形態では、これは、１つの追加の治療剤を意味する。なおさらなる実施形態では、これは、２つの追加の治療剤を意味する。なおさらなる実施形態では、これは、３つの追加の治療剤を意味する。
【００４３】
ｂ．化合物
本発明の化合物は、上に記載した一般式（Ｉ）を有する。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物における可変基の具体的な値は、以下の通りである。そのような値は、他の値、定義、特許請求の範囲、又は本明細書で以前に、又は以後に定義されている実施形態のいずれかに対して、適切な場合に、使用され得る。
【００４５】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−ａ）
【００４６】
【化４】
2019534262.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｍは、以上で発明の概要において、また、以下で本明細書の実施形態において定義されている）
の化合物を対象とする。
【００４７】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−ｂ）
【００４８】
【化５】
2019534262.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｍは、以上で発明の概要において、また、以下で本明細書の実施形態において定義されている）
の化合物を対象とする。
【００４９】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３である。
【００５０】
ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｎである。
【００５１】
ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、ＲＹは、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。一部のそのような実施形態では、ＲＹは水素である。一部のそのような実施形態では、ＲＹは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。一部のそのような実施形態では、ＲＹはエチルである。
【００５２】
ある特定の実施形態では、ｍは、０、１又は２である。一部のそのような実施形態では、ｍは０である。そのようなある実施形態では、ｍは１である。
【００５３】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｇ１Ａである。
【００５４】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｇ１Ａであり、Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）である。
【００５５】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｇ１Ａであり、Ｚ１は、Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ）である。
【００５６】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｇ１Ａであり、Ｚ１は、Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ）であり、Ｚ２は結合である。
【００５７】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｇ１Ａであり、Ｚ２は、−（Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ））ｐ−Ｃ（Ｒｍ）（Ｒｎ）−であり、ｐは０である。
【００５８】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｇ１Ａであり、Ｚ２は、−（Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ））ｐ−Ｃ（Ｒｍ）（Ｒｎ）−であり、ｐは１である。
【００５９】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｇ１Ａであり、Ｚ２は、Ｎ（Ｒｉ）である。
【００６０】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｇ１Ａであり、Ｚ２はＯである。
【００６１】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂである。
【００６２】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、Ｒａは、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６３】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂである。
【００６４】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂであり、Ｒａは、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１Ｂ又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊである。
【００６５】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂである。
【００６６】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒａは、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６７】
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、２、３又は４個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の２個は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される。
【００６８】
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、２、３又は４個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の２個は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される。
【００６９】
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、２、３又は４個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであり、置換基の２個は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される。
【００７０】
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、２、３又は４個の置換基で置換されているピリジニルであり、置換基の２個は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される。
【００７１】
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、２、３又は４個の置換基で置換されているピリジニルであり、置換基の２個は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される。
【００７２】
ある特定の実施形態では、Ｒ５は水素である。
【００７３】
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ７）である。
【００７４】
ある特定の実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ７）である。一部のそのような実施形態では、Ｒ７は水素である。
【００７５】
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ７）である。一部のそのような実施形態では、Ｒ７は水素である。
【００７６】
ある特定の実施形態では、ｎは０である。
【００７７】
ある特定の実施形態では、ｎは１である。
【００７８】
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａである。一部のそのような実施形態では、Ｒ６ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７９】
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、−（ＣＨ２）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａである。一部のそのような実施形態では、Ｒ６ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８０】
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｃである。一部のそのような実施形態では、Ｒ６ｂは水素である。一部のそのような実施形態では、Ｒ６ｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８１】
置換基Ｒ１、Ｙ、ＲＹ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ７、Ｇ１Ａ、Ｇ１Ｂ、Ｒａ、Ｒｂ及びｍの様々な実施形態は、上で論じられている。これらの置換基の実施形態は、組み合わせて、本化合物の様々な実施形態を形成できる。上で論じられている置換基の実施形態を組み合わせることにより形成される本発明の化合物の実施形態はいずれも、出願者の発明の範囲内であり、本発明の化合物の例示的な実施形態の一部は、以下に示されている。
【００８２】
一実施形態では、本発明は、Ｙが、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、Ｘ２が、Ｃ（Ｒ７）である、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物を対象とする。
【００８３】
一実施形態では、本発明は、Ｙが、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２が、Ｃ（Ｒ７）である、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物を対象とする。
【００８４】
一実施形態では、本発明は、Ｙが、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、Ｃ（Ｒ７）である、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物を対象とする。
【００８５】
一実施形態では、本発明は、
Ｙが、Ｃ（ＲＹ）であり、
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ２が、Ｇ１Ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂである、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物を対象とする。
【００８６】
一部のそのような実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ７）である。一部のそのような実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ７）である。
【００８７】
一実施形態では、本発明は、
Ｙが、Ｃ（ＲＹ）であり、
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ７）であり
Ｒ２が、Ｇ１Ａである、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物を対象とする。
【００８８】
一部のそのような実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ７）である。一部のそのような実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ７）である。
【００８９】
一実施形態では、本発明は、
Ｙが、Ｃ（ＲＹ）であり、
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ７）であり
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂである、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物を対象とする。
【００９０】
一部のそのような実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ７）である。一部のそのような実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ７）である。
【００９１】
一実施形態では、本発明は、
Ｙが、Ｃ（ＲＹ）であり、
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂである、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物を対象とする。
【００９２】
一部のそのような実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ７）である。一部のそのような実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ７）である。
【００９３】
一実施形態では、本発明は、
Ｙが、Ｃ（ＲＹ）であり、
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ４が、２、３又は４個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の２個は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物を対象とする。
【００９４】
一部のそのような実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ７）である。一部のそのような実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ７）である。
【００９５】
一実施形態では、本発明は、
Ｒ２が、Ｇ１Ａであり、
Ｒ４が、２、３又は４個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の２個は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物を対象とする。
【００９６】
一部のそのような実施形態では、Ｒ４の任意の置換基は、ハロゲン及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される。
【００９７】
一実施形態では、本発明は、
Ｙが、Ｃ（ＲＹ）であり、
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ２が、Ｇ１Ａであり、
Ｒ４が、２、３又は４個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の２個は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物を対象とする。
【００９８】
一部のそのような実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ７）である。一部のそのような実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ７）である。
【００９９】
一部のそのような実施形態では、Ｒ４の任意の置換基は、ハロゲン及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される。
【０１００】
一実施形態では、本発明は、
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂであり、
Ｒ４が、２、３又は４個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の２個は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物を対象とする。
【０１０１】
一部のそのような実施形態では、Ｒ４の任意の置換基は、ハロゲン及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される。
【０１０２】
一実施形態では、本発明は、
Ｙが、Ｃ（ＲＹ）であり、
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂであり、
Ｒ４が、２、３又は４個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の２個は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物を対象とする。
【０１０３】
一部のそのような実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ７）である。一部のそのような実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ７）である。
【０１０４】
一部のそのような実施形態では、Ｒ４の任意の置換基は、ハロゲン及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される。
【０１０５】
一実施形態では、本発明は、
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、
Ｒ４が、２、３又は４個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の２個は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物を対象とする。
【０１０６】
一部のそのような実施形態では、Ｒ４の任意の置換基は、ハロゲン及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される。
【０１０７】
一実施形態では、本発明は、
Ｙが、Ｃ（ＲＹ）であり、
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、
Ｒ４が、２、３又は４個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の２個は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物を対象とする。
【０１０８】
一部のそのような実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ７）である。一部のそのような実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ７）である。
【０１０９】
一部のそのような実施形態では、Ｒ４の任意の置換基は、ハロゲン及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される。
【０１１０】
本発明の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔによるＮａｍｅ  ２０１５命名アルゴリズム、又はＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ  ｖ．１２．０．２．１０７６の一部としてのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用することにより命名される。
【０１１１】
本発明の化合物は、不斉又はキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の立体配置に応じて、「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｉｎ  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．、１９７６、４５：１３〜３０頁で定義されている立体配置である。本発明は、様々な立体異性体及びその混合物を検討し、これらは、具体的に本発明の範囲内に含まれる。立体異性体は、鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物を含む。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉若しくはキラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に調整されてもよく、又は、ラセミ混合物の調製、続いて、当業者に周知の分割方法により、調製されてもよい。これらの分割方法としては、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、Ｓｍｉｔｈ及びＴａｔｃｈｅｌｌ、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９）、Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ、Ｅｎｇｌａｎｄに記載されているように、鏡像異性体の混合物のキラル助剤への付着、再結晶化又はクロマトグラフィーによる、生じたジアステレオ異性体混合物の分離、及び任意での助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、又は（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学的鏡像異性体混合物の直接分離、又は（３）分別再結晶化方法が例示される。
【０１１２】
本発明の化合物は、ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ異性体として存在し得、ここでは、環上の置換基は、これらが互いに対して環の同じ側にある（ｃｉｓ）様式で付着していてもよく、又は、互いに対して環の反対側にある（ｔｒａｎｓ）様式で付着していてもよい。例えば、シクロブタンは、ｃｉｓとして存在してもよく、又はｔｒａｎｓ立体配置として存在してもよく、単一の異性体として存在してもよく、又はｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の混合物として存在してもよい。本発明の化合物の個々のｃｉｓ又はｔｒａｎｓ異性体は、選択的有機変換を使用して、市販の出発材料から合成的に調製されてもよく、又は、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の混合物を精製することにより単一の異性体形態で調製されてもよい。そのような方法は、当業者に周知であり、再結晶化又はクロマトグラフィーによる異性体の分離を含み得る。
【０１１３】
本発明の化合物は、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍ）、並びに幾何異性体を所有し得ることと、これらも、本発明の一態様を構成することは理解されるべきである。
【０１１４】
本開示は、薬学的に許容される同位体的に標識した式（Ｉ）（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物のすべてを含み、１個以上の原子は、同一の原子数を有するが、原子質量又は質量数が、自然において優位を占める原子質量又は質量数と異なる原子により置き換えられる。本開示の化合物における包含に適している同位体の例は、２Ｈ及び３Ｈのような水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃのような炭素、３６Ｃｌのような塩素、１８Ｆのようなフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉのようなヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎのような窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏのような酸素、３２Ｐのようなリン、並びに３５Ｓのような硫黄の同位体を含む。ある特定の同位体的に標識した式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）のある化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体の三重水素、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組み込みの容易さ、及び検出手段が用意されているということから、この目的に特に有用である。重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換により、高い代謝の安定性、例えば、インビボ半減期の増加、又は必要な投与量の低減に由来するある治療利点が得られ、したがって、一部の状況で好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのような陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率の試験を行うための、陽電子放出断層法（ＰＥＴ）研究に有用なことがある。同位体標識した式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物は、一般的には、当業者に知られている従来技術により、又は、付随する実施例に記載されているものに類似するプロセスにより、以前に用いられていた標識していない試薬の代わりに、適切な同位体標識した試薬を使用して調製され得る。
【０１１５】
したがって、本明細書内の式図は、考えられる互変異性体、幾何異性体又は立体異性体の１つのみを表し得る。本発明は、互変異性体、幾何異性体又は立体異性体、及びこれらの混合物のいずれかを包含し、式図内で利用される互変異性体、幾何異性体又は立体異性体のいずれか１つのみに限定されないことは、理解されるべきである。
【０１１６】
例示的な化合物は
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトアミド；
メチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバメート；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバメート；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］プロパンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−［（エタンスルホニル）アミノ］−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アセトアミド；
メチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−［（エタンスルホニル）アミノ］−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバメート；
メチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−［（エタンスルホニル）アミノ］−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバメート；
メチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５’−［（エタンスルホニル）アミノ］−２’−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−６−オキソ［１，６−ジヒドロ［３，３’−ビピリジン］］−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバメート；
メチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−［（メタンスルホニル）メチル］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバメート；
５−［５−（エタンスルホニル）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；及び
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［５−（エタンスルホニル）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−メチルアセトアミド
を含むが、それらに限定されない。
【０１１７】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用され得る。「薬学的に許容される塩」という語句は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触する使用に適し、妥当な利益／危険性比で釣り合っている、健全な医学的判断の範囲内にある塩を意味する。
【０１１８】
薬学的に許容される塩は、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１〜１９頁に記載されている。
【０１１９】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物は、塩基性若しくは酸性官能基、又はその両方を含有し得、望ましい場合は、適切な酸又は塩基を使用することにより薬学的に許容される塩に変換され得る。塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製中にインサイチュで調製され得る。
【０１２０】
酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオネート）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩（ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）を含むが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、以下に限定されないが、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルのような低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルのような硫酸ジアルキル；以下に限定されないが、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル及びフェネチルのようなハロゲン化アリールアルキルなどのような作用剤で四級化され得る。それにより、水又は油に可溶性又は分散性の生成物が得られる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いられ得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸、並びに、酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸及びクエン酸のような有機酸を含む。
【０１２１】
塩基性付加塩は、カルボン酸含有部分を以下に限定されないが、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩のような適切な塩基で、又は、アンモニア若しくは有機第１級、第２級若しくは第３級アミンと反応させることにより、本発明の化合物の最終的な単離及び精製中に、インサイチュで調製され得る。薬学的に許容される塩は、以下に限定されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩などのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属ベースのカチオン、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含む非毒性第４級アンモニア及びアミンカチオンを含むが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用である有機アミンの他の例は、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどを含む。
【０１２２】
本明細書で使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」又は「プロドラッグ」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触する使用に適し、妥当な利益／危険性比で釣り合っており、その使用目的に有効な、健全な医学的判断の範囲内にある本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０１２３】
本発明は、合成手段により形成される、又はプロドラッグのインビボ生体内変化により形成される式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物を検討する。
【０１２４】
本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和、並びに半水和物のような水和物形態を含む溶媒和形態として存在し得る。一般に、とりわけ水及びエタノールのような薬学的に許容される溶媒を用いた溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と等価である。
【０１２５】
ｃ．一般的合成
一般式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物及び特定の例を含む、本明細書に記載されている化合物は、例えば、スキーム１〜３で描写されている反応経路により調製され得る。以下のスキームに使用される可変物Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｙ及びｍは、特に注記がなければ、発明の概要及び発明を実施するための形態セクションに記載されている意味を有する。
【０１２６】
スキーム及び具体的な例の説明に使用される略語は、以下の意味を有する。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ｐｓｉはポンド／平方インチ、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析、また、ＭＰＬＣは中圧液体クロマトグラフィー（ｍｅｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）。
【０１２７】
【化６】
2019534262.tif 000008
【０１２８】
一般式（Ｉ）の化合物は、鈴木カップリング条件下で、式（１）のボロン酸又はその誘導体（例えば、ピナコールエステル）と、式（２）の化合物（式中、Ｒ１０１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフレートである）との反応により、スキーム１で示されているように調製できる（Ｎ．Ｍｉｙａｍａ及びＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５：２４５７〜２４８３頁、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９、５７６：１４７〜１４８頁）。例えば、カップリング反応は、高温（約６０℃〜約１５０℃）にて、パラジウム触媒及び塩基、並びに任意選択的にリガンドの存在下において、また、適切な溶媒中で、実施され得る。反応は、マイクロ波照射により促進され得る。パラジウム触媒の例は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド及び酢酸パラジウム（ＩＩ）を含むが、これらに限定されない。用いられ得る適切な塩基の例は、ナトリウム、カリウム及びセシウムの炭酸塩、酢酸塩、又はリン酸塩、並びにフッ化セシウムを含むが、これらに限定されない。適切なリガンドの例は、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマント、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセンを含むが、これらに限定されない。適切な溶媒の非限定的な例は、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン及び水、又はこれらの混合物を含む。
【０１２９】
一般式（Ｉ）の化合物も、上に記載した鈴木カップリング条件下で、式（４）のボロン酸又はその誘導体（例えば、ピナコールエステル）と式（３）の化合物（式中、Ｒ１０１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフレートである）の反応により、スキーム１で示されているように調製され得る。
【０１３０】
【化７】
2019534262.tif 000009
【０１３１】
式（１）及び式（３）の化合物（式中、Ｒ１０１はＢｒである）は、スキーム２で示されているように、一般的な合成経路を使用して調製され得る。式（５）の化合物（式中、Ｒ１０２は、Ｃｌ又はＦである）のハロゲンの、適切なアルコールを用いた置換は、以下に限定されないが、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、また、以下に限定されないが、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、セシウム、カリウム若しくはナトリウムの炭酸塩、又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下において、また、約４０℃〜約１２０℃の温度にて、達成され得る。４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）を用いた式（６）の化合物の処理により、一般的に、式（７）の化合物が得られる。一般に、変換は、以下に限定されないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒、以下に限定されないが、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）又は１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセンのような任意のリガンド、及び以下に限定されないが、ナトリウム、カリウム及びセシウムの炭酸塩、酢酸塩又はリン酸塩、並びにフッ化セシウムのような塩基により、促進され得る。適切な溶媒の非限定的な例は、メタノール、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン及び水、又はこれらの混合物を含む。
【０１３２】
【化８】
2019534262.tif 000010
【０１３３】
式（３）の化合物（式中、Ｒ１０１はブロモであり、Ｇ１は、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又はＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂで置換されている）の代表的な例は、スキーム３で図示されるとおりに調製され得る。
【０１３４】
例えば、以下に限定されないが、トリメチルアミンのような塩基の存在下において、それぞれ適切な無水物又は適切なクロロホルメートでの処理による、（８）の対応するアミド（９）及びカルバメート（１０）への変換は、当業者に公知である。
【０１３５】
合成例のセクションで例証されているように、合成スキーム及び具体的な例は、例示であり、添付の特許請求の範囲で定義されている本発明の範囲を限定するとは解釈されないことが認識され得る。合成方法及び具体的な例の代用物、改変及び等価物は、いずれも、特許請求の範囲の範囲内に含まれる。
【０１３６】
個々のステップそれぞれに対する最適な反応条件及び反応時間は、用いられる具体的な反応物、及び使用される反応物に存在する置換基に応じて変化させてよい。特記しない限り、溶媒、温度及び他の反応条件は、当業者により容易に選択できる。具体的な手順は、合成例セクションで示されている。反応は、従来の手段で、例えば、残留物から溶媒を除去することにより後処理され得、以下に限定されないが、結晶化、分留、抽出、粉砕及びクロマトグラフィーのような当業界で一般的に公知の方法論に従って、さらに精製され得る。特に記載のない限り、出発材料及び試薬は、市販であり、又は、化学文献に記載されている方法を使用して市販の材料から当業者により調製され得る。
【０１３７】
反応条件、試薬及び合成経路シークエンスの適切な操作、反応条件と適合できないいずれかの化学官能基の保護、並びに方法の反応シークエンスにおける適切なポイントでの脱保護を含む日常的実験が、本発明の範囲に含まれる。適切な保護基、並びにそのような適切な保護基を使用して異なる置換基を保護及び脱保護する方法は、当業者によく知られており、その例は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）で見出され、これは、参照により本明細書にその全体を組み込む。本発明の化合物の合成は、本明細書で上に記載されている合成スキーム、及び特定の実施例に記載されているものと類似した方法により達成できる。
【０１３８】
出発材料は、市販されていなければ、標準的な有機化学技術、公知の合成と類似した技術、構造的に同様の化合物、又は上に記載されているスキーム、若しくは合成例セクションに記載されている手順と類似した技術から選択される手順により調製できる。
【０１３９】
化合物の光学活性形態が必要とされる場合、これは、光学活性出発材料（例えば、適切な反応ステップの不斉誘導により調製される）を使用して、本明細書に記載されている手順の１つを実行することにより、又は、標準的手順（クロマトグラフィー分離、再結晶化又は酵素分割のような）を使用して、化合物若しくは中間体の立体異性体の混合物を分割することにより、得られる。
【０１４０】
同様に、化合物の純粋幾何異性体が必要とされる場合、これは、出発材料として純粋幾何異性体を使用して、上の手順の１つを実行することにより、又は、クロマトグラフィー分離のような標準的手順を使用して、化合物若しくは中間体の幾何異性体の混合物を分割することにより、調製され得る。
【０１４１】
ｄ．医薬組成物
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬品業界で周知の手段で調製され得、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）若しくは（Ｉ−ｂ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、単体で、又は少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて、薬学的に許容される担体と一緒に含む。「医薬組成物」という語句は、医学的又は獣医学的使用における投与に適している組成物を指す。
【０１４２】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物を単体で、又は少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物は、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤又は滴剤として）、頬内に、又は経口若しくは経鼻スプレーとして、対象に投与され得る。本明細書で使用されている「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）、皮下及び関節内注射及び注入を含む投与の様式を指す。
【０１４３】
本明細書で使用されている「薬学的に許容される担体」という用語は、任意のタイプの非毒性で不活性の固体、半固体又は液体フィラー、希釈剤、カプセル化材料又は製剤助剤を意味する。薬学的に許容される担体としての役割を果たし得る材料の一部の例は、以下に限定されないが、ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖；以下に限定されないが、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンのようなデンプン；以下に限定されないが、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロースのようなセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；以下に限定されないが、ココアバター及び坐剤ワックスのような賦形剤；以下に限定されないが、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油のような油；以下に限定されないが、プロピレングリコールのようなグリコール；以下に限定されないが、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；以下に限定されないが、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール及びリン酸塩緩衝液、並びに、以下に限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性の相溶性滑沢剤であり、また、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味料及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤も、配合者の判断に従って組成物に存在し得る。
【０１４４】
非経口注射のための医薬組成物は、薬学的に許容される無菌水溶液若しくは非水溶液、分散体、懸濁液又はエマルション、並びに注射可能な無菌溶液又は分散体中で使用直前に再構成するための無菌粉末を含む。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのような）、植物油（オリーブ油のような）、注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルのような）及び適切なその混合物を含む。適正な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料を使用することにより、分散体のケースでは、必要とされる粒径を維持することにより、また、界面活性剤を使用することにより、維持され得る。
【０１４５】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のようなアジュバントも含有し得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含により確実になり得る。糖、塩化ナトリウムのような等張剤を含むことが望ましいこともある。注射可能な医薬品形態の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅延させる作用剤を包含することにより生じ得る。
【０１４６】
いくつかのケースでは、薬物の効果を延長させるために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましいことがある。これは、水溶解度が低い結晶性又は非晶質材料の懸濁液を使用することにより達成され得る。その結果、薬物の吸収速度は、溶解速度に依存し、次いで、これは結晶の大きさ及び結晶形態に同様に依存し得る。あるいは、非経口投与される薬物形態の吸収の遅延は、油ビヒクル中に薬物を溶解又は懸濁することにより達成され得る。
【０１４７】
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に、薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作られ得る。薬物のポリマーに対する比、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度は制御できる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を含む。デポー注射製剤は、体組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルション中に薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【０１４８】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過により、又は、使用直前に、無菌水又は他の無菌注射媒体に溶解又は分散できる、無菌固体組成物の形態の殺菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。
【０１４９】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び粒剤を含む。ある特定の実施形態では、固体剤形は、１％〜９５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物を含有し得る。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）若しくは（Ｉ−ｂ）の化合物は、５％〜７０％（ｗ／ｗ）の範囲で、固体剤形で存在し得る。そのような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような、少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体及び／又は、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸のようなフィラー若しくは増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアのような結合剤、ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ｆ）第４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレイのような吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物のような滑沢剤と混合され得る。カプセル剤、錠剤及び丸剤のケースでは、これらの剤形は、緩衝剤も含み得る。
【０１５０】
医薬組成物は、単位剤形であり得る。そのような形態では、調製は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、パッケージされた調製物であり得、パケット化錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル内の散剤のようなパッケージが、個別量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤そのものであってよく、又は、適切な数の、パッケージ形態でのこれらのいずれかであってよい。単位用量の調製物中の活性成分の量は、具体的な用途及び活性成分の効力に従って、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、１ｍｇ〜１００ｍｇ、又は単位用量の１％〜９５％（ｗ／ｗ）に変動し得る、又は調整され得る。組成物は、必要に応じて、他の相溶性のある治療剤も含有し得る。
【０１５１】
対象に投与される用量は、用いられ得る特定の化合物の効き目、及び対象の状態により決定され得、並びに、処置される対象の体重又は表面積によって決定される。用量サイズも、特定の対象における特定の化合物の投与に伴う、なんらかの有害な副作用の存在、性質及び程度により決定される。処置される障害の処置又は予防において投与される化合物の有効量の決定では、医師が、化合物の循環血漿レベル、化合物の毒性及び／又は疾患の進行などのような要因を評価できる。一般に、化合物の用量当量は、典型的な対象では約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【０１５２】
投与に関しては、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物は、対象の体重及び健康状態全般に適用される、化合物のＬＤ５０、化合物の薬物動態学的プロファイル、禁忌薬物、及び様々な濃度での化合物の副作用を含み得るが、これらに限定されない要因により判定される割合で投与され得る。投与は、単回又は分割用量により達成され得る。
【０１５３】
本発明の医薬方法に利用される化合物は、１日に約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期投与量で投与され得る。ある特定の実施形態では、一日用量の範囲は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。しかし、投与量は、対象の要件、処置される状態の重症度、及び用いられる化合物に応じて変動し得る。特定の状況に対する適正な投与量の判定は、施術者の技術の範囲内である。処置は、化合物の最適な用量未満の、より少ない投与量で開始され得る。その後、投与量は、状況下で最適な効果に達するまで少量ずつ増加させる。便宜上、合計の一日投与量は、必要に応じて、分割し、１日の間で少しずつ投与してよい。
【０１５４】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどのような担体を使用して、ソフト及びハード充填ゼラチンカプセル剤に、フィラーとしても用いられ得る。
【０１５５】
錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤及び粒剤の固体剤形は、医薬品製剤業界で周知のエンテリックコーティング及び他のコーティングのような、コーティング及びシェルを用いて調製され得る。これらは、乳白剤を任意選択的に含有し得、活性成分のみを、又は優先的には、腸管のある部分で、任意選択的に遅延させる手段で放出するような組成物でもあり得る。使用され得る組成物を包埋する例は、ポリマー性物質及びワックスを含む。
【０１５６】
活性化合物は、適切であれば、上述の担体の１つ以上を伴うマイクロカプセル化形態であってもよい。
【０１５７】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルション剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒のような当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物のような可溶化剤及び乳化剤を含有し得る。
【０１５８】
不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味料及び芳香剤のようなアジュバントも含み得る。
【０１５９】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント及びこれらの混合物のような懸濁剤を含有し得る。
【０１６０】
直腸又は経膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、室温にて固体であるが、体温にて液体であるので、直腸又は膣腔で溶融し、活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスのような適切な非刺激性担体（１種以上）を混合することにより調製され得る坐剤である。
【０１６１】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物は、リポソームの形態でも投与され得る。リポソームは、一般的に、リン脂質又は他の脂質物質に由来し得る。リポソームは、水性媒体に分散するモノ又はマルチラメラ水和液晶により形成される。任意の非毒性で、生理学的に許容でき、リポソームを形成することが可能である、代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有し得る。脂質の例は、天然及び合成リン脂質、並びにホスファチジルコリン（レシチン）を含むが、これらに限定されず、別々に、又は一緒に使用される。
【０１６２】
リポソームを形成する方法は説明されており、例を参照されたい、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（ｌ９７６）、３３頁以下参照。
【０１６３】
本明細書に記載されている化合物の局所投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤及び吸入剤を含む。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び任意の必要な防腐剤、必要とされ得る緩衝液剤又は噴射剤と混合され得る。眼用製剤、眼軟膏剤、散剤及び液剤も、本発明の範囲内として検討される。
【０１６４】
ｅ．使用方法
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）若しくは（Ｉ−ｂ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）若しくは（Ｉ−ｂ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、ブロモドメイン媒介性障害又は状態に罹患した対象に投与され得る。「投与すること」という用語は、化合物と対象を接触させる方法を指す。したがって、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物は、注射により、つまり、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、非経口で又は腹腔内に投与され得る。また、本明細書に記載されている化合物は、吸入により、例えば、鼻腔内に投与され得る。さらに、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物は、経皮的に、局所的に、埋め込みにより、また、経皮的に投与され得る。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物は、経口的に送達され得る。化合物は、直腸、頬内、膣内、眼、耳にも、又は、ガス注入によっても送達され得る。ブロモドメイン媒介性障害及び状態は、障害又は状態の性質に応じて式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物を使用して、予防的に、短期的及び長期的に処置され得る。典型的には、これらの方法のそれぞれにおける宿主又は対象は、ヒトであるが、他の哺乳動物も、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物の投与から利益を得ることができる。
【０１６５】
「ブロモドメイン媒介性障害又は状態」は、障害又は状態の発端、１つ以上の症状又は疾患マーカーの発現、重症度又は進行における、１つ以上のブロモドメイン（例えば、ＢＲＤ４）の関与を特徴とする。したがって、本発明は、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄球性）、急性ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸部がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、増殖異常変化（異形成及び化生）、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮性癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫、繊維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、Ｈ鎖病、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン不応性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖性障害、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌及び肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん及びウィルムス腫瘍を含むが、それらに限定されない、がんを処置するための方法を提供する。方法は、薬学的に許容される担体の有無を問わず、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）若しくは（Ｉ−ｂ）の化合物、又はその好ましい実施形態を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【０１６６】
本発明は、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化、ベーチェット病、水疱症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、狼瘡腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒否反応、変形関節炎、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性紅斑性狼瘡、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎及びウェゲナー肉芽腫症を含むが、それらに限定されない炎症性疾患、炎症性状態、及び自己免疫性疾患を処置するための方法をさらに提供する。方法は、薬学的に許容される担体の有無を問わず、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）若しくは（Ｉ−ｂ）の化合物、又はその好ましい実施形態を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【０１６７】
本発明は、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、狼瘡腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎疾患又は尿細管間質性腎炎を処置するための方法をさらに提供する。方法は、薬学的に許容される担体の有無を問わず、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）若しくは（Ｉ−ｂ）の化合物、又はその好ましい実施形態を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【０１６８】
本発明は、虚血再潅流により誘発される腎臓疾患、心臓手術及び大手術により誘発される腎臓疾患、経皮冠動脈インターベンションにより誘発される腎臓疾患、造影剤により誘発される腎臓疾患、敗血症により誘発される腎臓疾患、肺炎により誘発される腎臓疾患、及び薬物毒性により誘発される腎臓疾患からなる群から選択される、急性腎臓損傷又は疾患又は状態を処置するための方法をさらに提供する。方法は、薬学的に許容される担体の有無を問わず、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）若しくは（Ｉ−ｂ）の化合物、又はその好ましい実施形態を、これを必要とする対象に投与するステップを含む。
【０１６９】
本発明は、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、狼瘡腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎疾患及び尿細管間質性腎炎からなる群から選択される、慢性腎臓疾患又は状態を処置するための方法をさらに提供する。方法は、薬学的に許容される担体の有無を問わず、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）若しくは（Ｉ−ｂ）の化合物、又はその好ましい実施形態を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【０１７０】
本発明は、ＡＩＤＳを処置するための方法をさらに提供する。方法は、薬学的に許容される担体の有無を問わず、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）若しくは（Ｉ−ｂ）の化合物、又はその好ましい実施形態を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【０１７１】
別の実施形態では、本発明は、薬に使用するための本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本発明は、本明細書で上に記載されている疾患又は障害の処置に使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１７２】
一実施形態は、医薬の調製における、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）若しくは（Ｉ−ｂ）による化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用を対象とする。医薬は、任意選択的に、少なくとも１つの追加の治療剤を含み得る。一部の実施形態では、医薬は、本明細書で上に記載されている疾患及び障害の処置における使用のためのものである。
【０１７３】
本発明は、本明細書で上に記載されている疾患及び障害を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）若しくは（Ｉ−ｂ）による化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用も対象とする。医薬は、任意選択的に、少なくとも１つの追加の治療剤を含み得る。
【０１７４】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物は、活性剤のみとして投与してもよく、又は、他の化合物を含む他の治療剤と同時投与されてもよく、これらは、同一又は類似した治療活性を実証し、そのような組み合わせた投与に関して安全であり効果があると判定されている。「同時投与される」という用語は、単一の医薬組成物として、又は別々の医薬組成物として対象に投与される２つ以上の異なる治療剤の投与、又は処置（例えば、放射線処置）を意味する。したがって同時投与は、２つ以上の異なる治療剤を含む単一の医薬組成物の同時に投与、又は、同時に、若しくは別の時間での２つ以上の異なる組成物の、同一対象に対する投与に関与する。
【０１７５】
本発明の化合物は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤と同時投与してがんを処置でき、例としては、放射線、アルキル化剤、血管形成阻害剤、抗体、代謝拮抗薬、抗有糸分裂薬、抗増殖剤、抗ウイルス剤、オーロラキナーゼ阻害剤、アポトーシス促進因子（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ及びＢｆｌ−１）阻害剤、細胞死受容体経路の活性化物質、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異的Ｔ細胞誘導）抗体、抗体薬物コンジュゲート、生体応答修飾物質、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＶＤ（二重可変ドメイン抗体）、白血病ウイルス性癌遺伝子同族体（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法剤、免疫薬、アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）の阻害剤、インターカレート抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Ｊａｋ２阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質阻害剤（ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、マイクロＲＮＡ阻害剤、マイトジェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学療法剤、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ブロモドメイン）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、エチノイド／デルトイド、植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤などのような治療剤を含み、及びこれらの作用剤の少なくとも１つとの組合せが挙げられる。
【０１７６】
ＢｉＴＥ抗体は、２つの細胞を同時に結合することによりＴ細胞にがん細胞を攻撃させる二重特異性抗体である。Ｔ細胞は、次いで、標的がん細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例は、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）などを含む。理論により限定されないが、Ｔ細胞が標的がん細胞のアポトーシスを導くことによる機構の１つは、パーフォリン及びグランザイムＢを含む細胞溶解性顆粒成分のエキソサイトーシスによる。この点において、Ｂｃｌ−２は、パーフォリン及びグランザイムＢの両方により、アポトーシスの誘導を抑えることが示されている。これらのデータから、Ｂｃｌ−２の阻害により、がん細胞を標的とした場合、Ｔ細胞により導かれる細胞毒性効果を増強できることが示唆されている（Ｖ．Ｒ．Ｓｕｔｔｏｎ、Ｄ．Ｌ．Ｖａｕｘ及びＪ．Ａ．Ｔｒａｐａｎｉ、Ｊ．ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９９７、１５８（１２）、５７８３頁）。
【０１７７】
ＳｉＲＮＡは、内因性ＲＮＡ塩基又は化学修飾ヌクレオチドを有する分子である。修飾は、細胞活性を無効にせず、それどころか安定性を増大させ、かつ／又は細胞能力を増大する。化学修飾の例は、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３−含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組合せなどを含む。ｓｉＲＮＡは、様々な長さ（例えば、１０〜２００ｂｐｓ）及び構造（例えば、ヘアピン、一本鎖／二本鎖構造、バルジ、切れ目／ギャップ、ミスマッチ）を有し得、細胞中で加工されて、活性な遺伝子サイレンシングを示す。二本鎖構造のｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、各鎖の構造（平滑末端）又は不斉末端（オーバーハング）に同一の数のヌクレオチドを有する。１〜２ヌクレオチドのオーバーハングは、センス及び／又はアンチセンス鎖構造に存在し得、また、所定の鎖構造の５’−及び／又は３’−末端に存在し得る。
【０１７８】
多価結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、３つ以上の抗原結合部位を有するように操作されており、一般的には、自然に存在する抗体ではない。「多特異的結合タンパク質」という用語は、２つ以上の関連した、又は関連のない標的に結合することが可能である結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む４価又は多価結合タンパク質である。そのようなＤＶＤは、単一特異的（すなわち、１つの抗原に結合することが可能）又は、多重特異的（すなわち、２つ以上の抗原に結合することが可能）である。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチド、及び２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤ  Ｉｇと呼ばれる。ＤＶＤ  Ｉｇの各半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチド、及び２つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、抗原結合部位ごとに抗原結合に関与する合計６つのＣＤＲを有する重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。多特異的ＤＶＤは、ＤＬＬ４及びＶＥＧＦ又はＣ−ｍｅｔ及びＥＦＧＲ又はＥｒｂＢ３及びＥＧＦＲに結合するＤＶＤ結合タンパク質を含む。
【０１７９】
アルキル化剤は、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロランブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（登録商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ  ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタード  Ｎ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオサルファン、ロホスファミド（ｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）などを含む。
【０１８０】
血管形成阻害剤は、内皮性特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、インスリン成長因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体、血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤などを含む。
【０１８１】
代謝拮抗薬は、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスフェート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エトニルシチジン、フルダラビン、単体の、又はロイコボリンと組み合わせた５−フルオロウラシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスフェート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキサート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴなどを含む。
【０１８２】
抗ウイルス剤は、リトナビル、ヒドロキシクロロキンなどを含む。
【０１８３】
オーロラキナーゼ阻害剤は、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ−特異的キナーゼ阻害剤、オーロラＢ−特異的キナーゼ阻害剤及びパンオーロラキナーゼ阻害剤などを含む。
【０１８４】
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤は、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）（Ｇ３１３９又はオブリメルセン（Ｂｃｌ−２−標的アンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）などを含む。
【０１８５】
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤は、ＤＡＳＡＴＩＮＩＢ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）などを含む。
【０１８６】
ＣＤＫ阻害剤は、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などを含む。
【０１８７】
ＣＯＸ−２阻害剤は、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）（エトリコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、ＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）などを含む。
【０１８８】
ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲ抗体、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ免疫リポゾーム、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブ又はＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）などを含む。
【０１８９】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤は、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペルツズマブ（ｐｅｔｕｚｕｍａｂ））、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（ロナファルニブ（ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ））、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ  ＨＥＲ２三官能基二重特異性抗体、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９、ｍＡＢ  ２Ｂ−１などを含む。
【０１９０】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸などを含む。
【０１９１】
ＨＳＰ−９０阻害剤は、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（登録商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ−３、ラディシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０  ＶＥＲ４９００９などを含む。
【０１９２】
アポトーシスタンパク質阻害剤は、ＨＧＳ１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２などを含む。
【０１９３】
抗体薬物コンジュゲートは、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａｍ  ＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５などを含む。
【０１９４】
細胞死受容体経路の活性化物質は、ＴＲＡＩＬ、抗体、又はＡｐｏｍａｂ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２及びトラスツズマブのようなＴＲＡＩＬ又は細胞死受容体（例えば、ＤＲ４及びＤＲ５）を標的とする他の作用剤を含む。
【０１９５】
キネシン阻害剤は、ＡＺＤ４８７７、ＡＲＲＹ−５２０のようなＥｇ５阻害剤、ＧＳＫ９２３２９５ＡなどのようなＣＥＮＰＥ阻害剤などを含む。
【０１９６】
ＪＡＫ−２阻害剤は、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ（ｌｅｓａｕｒｔｉｎｉｂ））、ＸＬ０１９及びＩＮＣＢ０１８４２４などを含む。
【０１９７】
ＭＥＫ阻害剤は、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２  ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などを含む。
【０１９８】
ｍＴＯＲ阻害剤は、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、Ｔｏｒｉｎ  １などを含むＡＴＰ−競合ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤を含む。
【０１９９】
非ステロイド性抗炎症薬は、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（登録商標）（サルサレート）、ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標）（ジフルニサル）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）（イブプロフェン）、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）（ケトプロフェン）、ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標）（ナブメトン）、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、ＡＬＥＶＥ（登録商標）（ナプロキセン）及びＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）（ナプロキセン）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）（ジクロフェナク）、ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）（インドメタシン）、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）（スリンダク）、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標）（トルメチン）、ＬＯＤＩＮＥ（登録商標）（エトドラク）、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）（ケトロラック）、ＤＡＹＰＲＯ（登録商標）（オキサプロジン）などを含む。
【０２００】
ＰＤＧＦＲ阻害剤は、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６などを含む。
【０２０１】
白金化学療法剤は、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチン、ピコプラチンなどを含む。
【０２０２】
ポロ様キナーゼ阻害剤は、ＢＩ−２５３６などを含む。
【０２０３】
ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤は、ウォルトマンニン、ＬＹ２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５などを含む。
【０２０４】
トロンボスポンジン類似体は、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１などを含む。
【０２０５】
ＶＥＧＦＲ阻害剤は、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標）（血管形成を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ．）及びＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、ＭＡＣＵＧＥＮ（ペガプタニブ（ｐｅｇａｐｔａｍｉｂ））、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、スーテント（登録商標）（スニチニブ、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）、ＧＡ１０１、オファツムマブ、ＡＢＴ−８０６（ｍＡｂ−８０６）、ＥｒｂＢ３特異性抗体、ＢＳＧ２特異性抗体、ＤＬＬ４特異性抗体及びＣ−ｍｅｔ特異性抗体などを含む。
【０２０６】
抗生物質は、インターカレート抗生物質、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）又はＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（リポソームドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルビシン（ｅｐｉｒｂｕｃｉｎ）、グラルブイシン、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン）、ジノスタチンなどを含む。
【０２０７】
トポイソメラーゼ阻害剤は、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（塩酸イリノテカン）、カンプトテシン、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（登録商標）（デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘｉｎｅ））、ジフロモテカン、エドテカリン、ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）又はＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ジャイマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｂｕｃｉｎ）、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンなどを含む。
【０２０８】
抗体は、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０−特異性抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ−特異性抗体、リンツズマブ、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（エドレコロマブ）、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（登録商標）（ＷＸ  Ｇ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｉｍａｂ）、ＣＤ２０抗体タイプＩ及びＩＩなどを含む。
【０２０９】
ホルモン療法剤は、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド）、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（登録商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン、ＤＥＳＯＰＡＮ（登録商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（登録商標）（フルタミド）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（ラロキシフェン）、ＡＦＥＭＡ（商標）（ファドロゾール）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（フルベストラント）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール）、ホルメスタン、グルココルチコイド、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（登録商標）（ドキセルカルシフェロール）、ＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）（炭酸セベラマー）、ラソフォキシフェン、酢酸リュープロレリン、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）（メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ））、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（登録商標）（ミフェプリストン）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（商標）（ニルタミド）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（クエン酸タモキシフェン）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（商標）（アバレリクス）、プレドニゾン、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）（フィナステリド）、トリロスタン（ｒｉｌｏｓｔａｎｅ）、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（登録商標）（ブセレリン）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（登録商標）（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、ＶＡＮＴＡＳ（登録商標）（ヒストレリンインプラント）、ＶＥＴＯＲＹＬ（登録商標）（トリロスタン又はモドラスタン）、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（ホスレリン、ゴセレリン）などを含む。
【０２１０】
デルトイド及びレチノイドは、セオカルシトール（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レクサカルシトロール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）（アリレチノインアリトレチノイン（ａｌｉｒｅｔｉｎｏｉｎ））、ＡＴＲＡＧＥＮ（登録商標）（リポソームトレチノイン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０などを含む。
【０２１１】
ＰＡＲＰ阻害剤は、ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ）、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などを含む。
【０２１２】
植物アルカロイドは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどを含むが、それらに限定されない。
【０２１３】
プロテアソーム阻害剤は、ＶＡＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などを含む。
【０２１４】
免疫薬の例は、インターフェロン及び他の免疫増強剤を含む。インターフェロンは、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンガンマ−１ｂ）又はインターフェロンガンマ−ｎ１、これらの組合せなどを含む。他の作用剤は、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標），（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）、デカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、黒色腫ワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプリューセル−Ｔ）、サルグラモスチム（ｓａｒｇａｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン、テセロイキン、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）（バチルス・カルメッテ−ゲリン（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ））、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）（免疫療法剤、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチン（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｍａｒｕｙａｍａ）（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（チマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などを含む。
【０２１５】
生体応答修飾物質は、組織細胞の生存、成長又は分化のような生体の防御機構又は生物学的応答を修飾して、抗腫瘍活性を有するように誘導する作用剤であり、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクスなどを含む。
【０２１６】
ピリミジン類似体は、シタラビン（ａｒａ  Ｃ又はアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロキシウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラルチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ））、ＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標）（トリアセチルウリジントロキサシタビン）などを含む。
【０２１７】
プリン類似体は、ＬＡＮＶＩＳ（登録商標）（チオグアニン）及びＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（メルカプトプリン）を含む。
【０２１８】
抗有糸分裂剤は、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ  ２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）などを含む。
【０２１９】
ユビキチンリガーゼ阻害剤は、ヌトリンのようなＭＤＭ２阻害剤、ＭＬＮ４９２４のようなＮＥＤＤ８阻害剤などを含む。
【０２２０】
本発明の化合物は、放射線療法の効き目を増強させる放射線増感剤としても使用され得る。放射線療法の例は、外部照射療法、遠隔療法、近接照射療法及び密封、非密封線源放射線療法などを含む。
【０２２１】
さらに、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシル転移酵素阻害剤）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）又はＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（登録商標）（エクシスリンド）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅａｓｔａｔｉｎ）誘導体）ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチン又はカケクシン（ｃａｃｈｅｘｉｎ）（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ｃａｎｖａｘｉｎ）（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（登録商標）（がんワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（二塩酸ヒスタミン）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標）（酢酸シプロテロン）、コンブレスタチン  Ａ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーを介してヒト上皮成長因子に融合したジフテリア毒素の触媒及び転移ドメイン）又はＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ジフテリア毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標）（乳酸スクアラミン）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション剤）、ジスコデルモリド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エポチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価ヒトパピローマウイルス（タイプ６、１１、１６、１８）組換えワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（登録商標）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシドコンジュゲートワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺がんワクチン）、ハロフジノン、ヒストレリン（ｈｉｓｔｅｒｅｌｉｎ）、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキンベスドトキス（ｃｉｎｔｒｅｄｅｋｉｎ  ｂｅｓｕｄｏｔｏｘ））、ＩＬ−１３−緑膿菌外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標）又はＭＥＰＡＣＴ（商標）（ミファムルチド）、ロナファルニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（グルクロン酸トリメトレキサート）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰ���ＡＧＥ（登録商標）（黒色腫ワクチン処置）、ＯＮＣＯＶＡＸ（登録商標）（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ（商標）（ルビテカン）、ＯＳＩＤＥＭ（登録商標）（抗体ベース細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パクリタキセル、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）及び２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含むチョウセンニンジン由来のアグリコンサポニン）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（治験がんワクチン）、ペグアスパラガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタト、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトマイセス・スタウロスポレス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ））、タラボスタット（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）（カンホスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロミド）、テスミリフェン、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタク（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリンジヒドロクロリド）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標）（アデノベクター、腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含有するＤＮＡ担体）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）又はＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（Ｒｅｔｉｎ−Ａ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（クサノオウ植物由来のアルカロイドの誘導体）、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）（抗アルファｖベータ３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテキサフィンガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（商標）（パクリタキセルポリグルメクス）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（登録商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ））、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレドロン酸（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ））、ゾルビシンなどのような他の化学療法剤と組み合わせてよい。
【０２２２】
本発明の化合物は、治療有効量の、少なくとも１つの追加の治療剤と同時投与して、炎症性疾患若しくは状態、又は自己免疫性疾患を処置でき、例は、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、スルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン（ｐｅｎｃｉｌｌａｍｉｎｅ）、オーロチオマレート（筋肉内及び経口）、アザチオプリン、コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）、副腎皮質ステロイド（経口、吸入及び局所注射）、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウム及びオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン、プレドニゾロンのような副腎皮質ステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン（ａｄｅｎｓｏｓｉｎｅ）アゴニスト、血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、ＴＮＦα又はＩＬ−１（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８又はＭＡＰキナーゼ阻害剤）のような炎症性サイトカインによりシグナル伝達を妨げる作用剤、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤のようなＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体及びその誘導体（例えば可溶性ｐ５５又はｐ７５  ＴＮＦ受容体及び誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）及びｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３及びＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、フォレート、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサレート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１  ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８  ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、Ｓ１Ｐ１アゴニスト（ＦＴＹ７２０のような）、ＰＫＣファミリー阻害剤（ルボキシスタウリン又はＡＥＢ−０７１のような）及びメソプラムのような作用剤を含む。ある特定の実施形態では、組合せは、メトトレキサート又はレフルノミドを含み、中等度又は重度の関節リウマチのケースでは、上記のシクロスポリン及び抗ＴＮＦ抗体を含む。
【０２２３】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物と同時投与され得る炎症性腸疾患のための治療剤の非限定的な例は、以下を含む。ブテノシド、上皮成長因子、副腎皮質ステロイド、シクロスポリン、スルファサラジン、アミノサリチレート、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、リポキシゲナーゼ阻害剤、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、抗酸化剤、トロンボキサン阻害剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体、抗ＩＬ−６モノクローナル抗体、成長因子、エラスターゼ阻害剤、ピリジニル−イミダゾール化合物、他のヒトサイトカイン若しくは成長因子に対する抗体又はそのアンタゴニスト、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ及びＰＤＧＦ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０又はそれらのリガンドのような細胞表面分子、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンのような副腎皮質ステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、ＴＮＦα又はＩＬ−１（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、又はＭＡＰキナーゼ阻害剤）のような炎症性サイトカインによりシグナル伝達を妨げる作用剤、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤のようなＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体及びその誘導体（例えば可溶性ｐ５５又はｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）並びに抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３及びＴＧＦβ）。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物と組み合わせられ得るクローン病のための治療剤の好ましい例は、以下を含む。ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ  ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）及びｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））阻害剤及びＰＤＥ４阻害剤。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物は、副腎皮質ステロイド、例えば、ブテノシド及びデキサメタゾン、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、並びにＩＬ−１、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤及びＩＬ−１ｒａのような炎症性サイトカインの合成又は作用を妨げる作用剤、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、６−メルカプトプリン、ＩＬ−１１、メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシレート／ａｔｒｏｐスルフェート、塩酸ロペラミド、メトトレキサート、オメプラゾール、フォレート、シプロフロキサシン／デ��ストロース−水、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、塩酸テトラサイクリン、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロサール／ホウ酸、コレスチラミン／スクロース、塩酸シプロフロキサシン、硫酸ヒヨスチアミン、塩酸ペチジン、塩酸ミダゾラム、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、塩酸プロメタジン、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、セレコキシブ、ポリカルボフィル、プロポキシフェンナプシレート、ヒドロコルチゾン、マルチビタミン剤、バルサラジド二ナトリウム、リン酸コデイン／ａｐａｐ、コレセベラムＨＣｌ、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、メチルプレドニゾロン、ナタリズマブ及びインターフェロン−ガンマと組み合わせられ得る。
【０２２４】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物と同時投与され得る多発性硬化症のための治療剤の非限定的な例は、以下を含む。副腎皮質ステロイド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、４−アミノピリジン、チザニジン、インターフェロン−β１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）、Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロン−β１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標）、Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）、インターフェロンα−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−α（Ａｌｆａ  Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロンα２β（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１、ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標）、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）、高圧酸素、静脈内免疫グロブリン、クラドリビン、他のヒトサイトカイン又は成長因子、及びその受容体に対する抗体又はアンタゴニスト、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ及びＰＤＧＦ。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０のような細胞表面分子、又はこれらのリガンドに対する抗体と組み合わせられ得る。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンのような副腎皮質ステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデンソシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、ＴＮＦα又はＩＬ−１のような炎症性サイトカインによりシグナル伝達を妨げる作用剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８又はＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤のようなＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体及びこれらの誘導体（例えば可溶性ｐ５５又はｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）並びに抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３及びＴＧＦβ）のような作用剤とも組み合わせられ得る。
【０２２５】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物は、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファンピリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール、α−イムノカインＮＮＳＯ３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（ｃａｌａｇｕａｌｉｎｅ）、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソームカプセル化ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害剤）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバックス、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−ベータ２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４  Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、Ａｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンガンマアンタゴニスト及びＩＬ−４アゴニストのような作用剤と同時投与もされ得る。
【０２２６】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物と同時投与され得る強直性脊椎炎のための治療剤の非限定的な例は、以下を含む。イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキサート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン及び抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ  ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））及びｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（登録商標））。
【０２２７】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物と同時投与され得る喘息のための治療剤の非限定的な例は、以下を含む。アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールＨＣｌ、アルブテロールスルフェート／イプラトロピウム、プレドニゾロンリン酸ナトリウム（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸ホルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモグリク酸ナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラン酸、レボフロキサシン、吸入補助デバイス、グアイフェネシン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクレート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、フランカルボン酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェド、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体及び硫酸メタプロテレノール。
【０２２８】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物と同時投与され得るＣＯＰＤのための治療剤の非限定的な例は、以下を含む。アルブテロールスルフェート／イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸ホルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レバルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラン酸、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウム臭化物、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラスト及びロフルミラスト。
【０２２９】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物と同時投与され得る乾癬のための治療剤の非限定的な例は、以下を含む。カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキサート、フルオシノニド、ベタメタゾンジプロップ増強型（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐ  ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／ｅｍｏｌｌ、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、二酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、サンスクリーン、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバル酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デスオキシメタゾン、ジアゼパム、皮膚軟化剤、フルオシノニド／皮膚軟化剤、鉱油／ヒマシ油／ｎａ  ｌａｃｔ、鉱油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロムサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４及びウステキナマブ。
【０２３０】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物と同時投与され得る乾癬性関節炎のための治療剤の非限定的な例は、以下を含む。メトトレキサート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ベタメタゾンジプロップ増強型、インフリキシマブ、メトトレキサート、フォレート、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）及びエファリズマブ。
【０２３１】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物と同時投与され得るＳＬＥ（狼瘡）のための治療剤の例は、以下を含む。ＮＳＡＩＤ、例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン；ＣＯＸ２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ；抗マラリア剤、例えば、ヒドロキシクロロキン；ステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブテノシド、デキサメタゾン；細胞毒性剤、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート；ＰＤＥ４の阻害剤又はプリン合成阻害剤、例えばＣｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）のような作用剤、並びに、ＩＬ−１、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤及びＩＬ−１ｒａと同様のカスパーゼ阻害剤のような炎症性サイトカインの合成、産生又は作用を妨げる作用剤とも組み合わせられ得る。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物は、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤；又はＴ細胞活性化分子を標的とする分子、例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧ又は抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体とも使用され得る。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物は、ＩＬ−１１又は抗サイトカイン抗体、例えば、フォントリズマブ（ｆｏｎｏｔｏｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＩＦＮｇ抗体）、又はＢ細胞表面分子に対する抗受容体受容体抗体、例えば、抗ＩＬ−６受容体抗体（１種以上）と組み合わせられ得る。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）は、ＬＪＰ  ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇させる若しくは不活化する作用剤、例えばリツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット−Ｂ（ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ−Ｂ）（抗ＢｌｙＳ抗体）、ＴＮＦアンタゴニスト、例として、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ  ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）及びｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））とも使用され得る。
【０２３２】
本発明の化合物は、ＡＩＤＳの防止又は処置に使用される治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤とも同時投与され得、作用剤の例は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、免疫調節物質及び他のレトロウイルス薬を含む。逆転写酵素阻害剤の例は、アバカビル、アデフォビル、ジダノシン、ジピボキシルデラビルジン、エファビレンツ、ラミブジン、ネビラピン、スタブジン、ザルシタビン及びジドブジンを含むが、それらに限定されない。プロテアーゼ阻害剤の例は、アンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル及びサクイナビルを含むが、それらに限定されない。
【０２３３】
以下の実施例は、例示の目的に使用され得、本発明の範囲を狭めるとみなされるべきではない。
【実施例】
【０２３４】
ｆ．実施例
すべての試薬は、商用グレードのものであり、特に記載のない限り、入手したままでさらに精製することなく使用した。市販の無水溶媒を、不活性雰囲気下で実施される反応に使用した。特記しない限り、試薬グレードの溶媒を、他のすべてのケースに使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルに対する化学シフト（δ）は、内部標準として、テトラメチルシラン（δ０．００）又は適切な残留溶媒ピーク、すなわちＣＨＣｌ３（δ７．２７）に対して百万分率（ｐｐｍ）で報告されている。多重度は、一重線、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎ）、多重線（ｍ）及び幅広（ｂｒ）として示されている。
【０２３５】
分取逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ方法、ＴＦＡ６
試料は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）で、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を、３０ｍＬ／分の流量で使用した（０〜０．５分  １５％  Ａ、０．５〜８．０分  直線勾配１５〜１００％  Ａ、８．０〜９．０分  １００％  Ａ、７．０〜８．９分  １００％  Ａ、９．０〜９．１分  直線勾配１００〜１５％  Ａ、９．１〜１０分  １５％  Ａ）。以下のモジュールからなるカスタム精製系を使用した。Ｇｉｌｓｏｎ  ３０５及び３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ８０６  Ｍａｎｏｍｅｔｒｉｃモジュール、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／Ｖｉｓ  １５５検出器、Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃインターフェースボックス、Ｇｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４分画収集器、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９６８Ｄ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｐｌｉｔｔｅｒ、Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ質量分析計。系は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｘｃａｌｉｂｕｒ  ２．０．７ソフトウェア及びＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃ  ６．０を使用して社内で書き込まれたカスタムアプリケーションの組合せにより制御した。
【０２３６】
分取逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ方法、ＴＦＡ７
試料は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）で、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を、３０ｍＬ／分の流量で使用した（０〜０．５分  ２５％  Ａ、０．５〜８．０分  直線勾配２５〜１００％  Ａ、８．０〜９．０分  １００％  Ａ、７．０〜８．９分  １００％  Ａ、９．０〜９．１分  直線勾配１００〜２５％  Ａ、９．１〜１０分  ２５％  Ａ）。以下のモジュールからなるカスタム精製系を使用した。Ｇｉｌｓｏｎ  ３０５及び３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ８０６  Ｍａｎｏｍｅｔｒｉｃモジュール、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／Ｖｉｓ  １５５検出器、Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃインターフェースボックス、Ｇｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４分画収集器、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９６８Ｄ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｐｌｉｔｔｅｒ、Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ質量分析計。系は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｘｃａｌｉｂｕｒ  ２．０．７ソフトウェア及びＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃ  ６．０を使用して社内で書き込まれたカスタムアプリケーションの組合せにより制御した。
【０２３７】
分取逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ方法、ＴＦＡ８
試料は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）で、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を、３０ｍＬ／分の流量で使用した（０〜０．５分  ３５％  Ａ、０．５〜８．０分  直線勾配３５〜１００％  Ａ、８．０〜９．０分  １００％  Ａ、７．０〜８．９分  １００％  Ａ、９．０〜９．１分  直線勾配１００〜３５％  Ａ、９．１〜１０分  ３５％  Ａ）。以下のモジュールからなるカスタム精製系を使用した。Ｇｉｌｓｏｎ  ３０５及び３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ８０６  Ｍａｎｏｍｅｔｒｉｃモジュール、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／Ｖｉｓ  １５５検出器、Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃインターフェースボックス、Ｇｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４分画収集器、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９６８Ｄ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｐｌｉｔｔｅｒ、Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ質量分析計。系は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｘｃａｌｉｂｕｒ  ２．０．７ソフトウェア及びＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃ  ６．０を使用して社内で書き込まれたカスタムアプリケーションの組合せにより制御した。
【０２３８】
分取逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ方法、ＡＡ１
試料は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）で、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％酢酸アンモニウム（Ｂ）の勾配を、３０ｍＬ／分の流量で使用した（０〜０．５分  ５％  Ａ、０．５〜８．０分  直線勾配５〜１００％  Ａ、８．０〜９．０分  １００％  Ａ、７．０〜８．９分  １００％  Ａ、９．０〜９．１分  直線勾配１００〜５％  Ａ、９．１〜１０分  ５％  Ａ）。以下のモジュールからなるカスタム精製系を使用した。Ｇｉｌｓｏｎ  ３０５及び３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ８０６  Ｍａｎｏｍｅｔｒｉｃモジュール、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／Ｖｉｓ  １５５検出器、Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃインターフェースボックス、Ｇｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４分画収集器、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９６８Ｄ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｐｌｉｔｔｅｒ、Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ質量分析計。系は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｘｃａｌｉｂｕｒ  ２．０．７ソフトウェア及びＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃ  ６．０を使用して社内で書き込まれたカスタムアプリケーションの組合せにより制御した。
【０２３９】
［実施例１］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトアミド
【０２４０】
［実施例１ａ］
２−（２−ブロモ−４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−１，３−ジメチルベンゼン
２，６−ジメチルフェノール（２．１９５ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−１−フルオロベンゼン（４ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．８５ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）を、窒素下ジメチルスルホキシド（２９．９ｍＬ）中で合わせ、１１０℃で終夜加熱し、冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（５．１９ｇ、９４％）を得た。
【０２４１】
［実施例１ｂ］
４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ２下、フェニルメタノール（４．８６ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、氷／メタノール中−７℃で１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５．０ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）を、カヌーレを通して２０分間かけて滴下添加した。約−５℃に温度を上げた。添加が完了した後、反応混合物を０℃に加温し、約３０分間撹拌した。この溶液に、５−ブロモ−４−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。０℃に温度を上げた。混合物を０℃で２時間、周囲温度で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム及び水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）を残渣に加え、形成した固体を濾取して、標題化合物（５．７ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。
【０２４２】
［実施例１ｃ］
４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１ｂ（９．３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．１４ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１２．０４ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）をフラスコ中で合わせ、窒素で１０分間パージした。ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１．５０７ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７２４ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に１０分間パージした。その間、ジオキサンを１０分間脱気し、次いで反応器に加えた。反応混合物を８０℃（内温）で約７時間撹拌した。次いでこれを周囲温度に冷却し、シリカゲルを加え、混合物を回転蒸発により濃縮した。反応混合物の残渣を装填した乾燥シリカをシリカゲルのベッド上に置き、色が消えるまで酢酸エチルを通した。濾液を回転蒸発器により濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。超音波処理で固体を砕き、フラスコを週末の間冷凍庫中に置いた。固体を濾取し、冷ジエチルエーテルで素早く洗浄し、乾燥して、標題化合物（７ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ、収率６４．９％）を薄黄褐色固体として得た。
【０２４３】
［実施例１ｄ］
４−（ベンジルオキシ）−５−（２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコに、実施例１ｃ（２０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）、実施例１ａ（２３．８１ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（１．７１３ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２４．８５ｇ、２３４ｍｍｏｌ、オーブン中で乾燥した）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．６１０ｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）を入れた。窒素気流をこれらの固体上に１時間吹き付けて、物質を脱気し脱酸素した。その間、乾燥フラスコ中で無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及び水（５０．０ｍＬ）を混合した。この溶液に窒素を吹き込むことにより、これを１時間脱気した。１時間後、溶媒を固体中にカヌーレにより移した。反応混合物を６０℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。２相混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。オレンジ茶褐色の有機層を約２０ｇのＳｉｌｉａＭｅｔＳ  Ｔｈｉｏｌパラジウムスカベンジャー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）と共に約１時間撹拌した。無水硫酸ナトリウムを加え、混合物を更に３０分間撹拌した。次いで混合物を珪藻土に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル次いで２％〜５％メタノール／酢酸エチルで溶出するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシリカゲルカラム３３０ｇを使用するＡｎａｌｏｇｉｘ  ＭＰＬＣ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物（２４ｇ、収率８１％）を白色泡状固体として得た。
【０２４４】
［実施例１ｅ］
５−（２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１ｄ（２４ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）を、５００ｍＬのステンレス鋼圧力ボトル中２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、湿潤（４．８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）に加え、水素３０ｐｓｉで周囲温度にて４５分間撹拌又は振とうした。固体を濾別した。濾液を濃縮して、標題化合物１７．２ｇを得た。
【０２４５】
［実施例１ｆ］
４−クロロ−５−（２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１ｅ（０．８ｇ、１．９３５ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１８．０３ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを除去し、固体を１００：１酢酸エチル／メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．３１ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、収率３７．１％）を得た。
【０２４６】
［実施例１ｇ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトアミド
水素化ナトリウム（１４．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、５．０当量）を４ｍＬのバイアル中に秤量し、Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド（５３．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏＬ、３．０当量、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の混合物）のジオキサン５００μＬ中保存溶液を加えた。この混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。ジオキサン５００μＬ中の実施例１ｆ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。追加の水素化ナトリウム（１４．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水でクエンチし、分取逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ方法ＡＡ１を使用して精製した。一連のフラクションを合わせ、乾燥して、標題化合物を最初に溶出する異性体として得た（１３．５ｍｇ、収率２１％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6  :D2O  =  9:1  (v/v))  δ  7.86  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.77  -  7.67  (m,  3H),  7.22  -  7.06  (m,  3H),  6.52  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.02  (s,  1H),  4.45  -  4.36  (m,  1H),  3.42  (s,  4H),  3.24  (q,  J  =  7.4  Hz,  2H),  2.05  -  1.92  (m,  8H),  1.78  (s,  3H),  1.75  -  1.63  (m,  2H),  1.36  -  1.21  (m,  4H),  1.09  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４７】
［実施例２］
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトアミド
実施例１ｇに記載した分取逆相ＨＰＬＣから、実施例２を２番目に溶出する異性体として単離した（２５．２ｍｇ、収率３９％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6  :D2O  =  9:1  (v/v))  δ  7.81  -  7.70  (m,  3H),  7.22  -  7.09  (m,  3H),  6.55  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  5.99  (s,  1H),  4.58  (s,  1H),  3.51  (t,  J  =  10.0  Hz,  1H),  3.42  (s,  3H),  3.28  (q,  J  =  7.4  Hz,  2H),  2.02  (s,  6H),  1.82  -  1.72  (m,  5H),  1.68  -  1.46  (m,  4H),  1.23  -  1.08  (m,  5H).ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４８】
［実施例３］
メチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバメート
【０２４９】
［実施例３ａ］
４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
水素化ナトリウム（１３９ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ、５．０当量）を４ｍＬのバイアル中に秤量した。ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（７４８ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、周囲温度で１０分間撹拌した。実施例１ｆ（５００ｍｇ、１．１５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応物を１００℃で終夜加熱した。２４時間後、追加の水素化ナトリウム（１３９ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を１００℃で終夜加熱した。追加の２４時間後、反応混合物に追加の水素化ナトリウム（１３９ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、１００℃で５日間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ方法ＴＦＡ６を使用して精製して、標題化合物（３４５ｍｇ、収率５８％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.86  (s,  2H),  7.78  -  7.67  (m,  3H),  7.22  -  7.08  (m,  3H),  6.49  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.08  (s,  1H),  4.44  -  4.30  (m,  1H),  3.40  (s,  3H),  3.24  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  3.05  -  2.91  (m,  1H),  2.09  -  1.97  (m,  8H),  1.91  -  1.81  (m,  2H),  1.55  -  1.34  (m,  2H),  1.32  -  1.16  (m,  2H),  1.12  -  1.03  (m,  3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５０】
［実施例３ｂ］
メチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバメート
実施例３ａ（１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチルクロロホルメート（３．０９μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．２当量）及びトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ、３．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中混合物を、ＬＣ／ＭＳにより完結したと決定されるまで室温で撹拌した。混合物を窒素の気流下で濃縮した。残渣をメタノールに再度溶解し、分取逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ方法ＴＦＡ８を使用して精製して、標題化合物（３．２ｍｇ、収率１７％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.76  -  7.67  (m,  3H),  7.20  -  7.07  (m,  4H),  6.49  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.00  (s,  1H),  4.39  -  4.34  (m,  1H),  3.48  (s,  3H),  3.39  (s,  3H),  3.29  -  3.19  (m,  3H),  2.03  -  1.94  (m,  8H),  1.73  -  1.65  (m,  2H),  1.35  -  1.20  (m,  4H),  1.08  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５６９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５１】
［実施例４］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド
実施例３ａ（１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタンスルホニルクロリド（５．１５μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ、２．０当量）及びトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ、３．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。追加の分量のメタンスルホニルクロリド（５．１５μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、続いてピリジン（８．０８μＬ、０．１００ｍｍｏｌ．３．０当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、窒素の気流下で濃縮した。残渣をメタノールに再度溶解し、分取逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ方法ＴＦＡ６を使用して精製して、標題化合物（３．１ｍｇ、収率１６％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.74  -  7.67  (m,  3H),  7.18  -  7.06  (m,  3H),  7.00  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  6.47  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  5.99  (s,  1H),  4.35  (s,  1H),  3.38  (s,  3H),  3.21  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  3.13  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  2.84  (s,  3H),  1.99  (s,  6H),  1.97  -  1.90  (m,  2H),  1.81  -  1.71  (m,  2H),  1.44  -  1.16  (m,  4H),  1.07  (q,  J  =  7.1  Hz,  3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５８９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５２】
［実施例５］
ｔｅｒｔ−ブチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバメート
実施例３ａ（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７．０１μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ、２．０当量）のアセトニトリル（１ｍＬ）中混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ方法ＴＦＡ８を使用して精製して、標題化合物（３．４ｍｇ、収率２８％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6  :D2O  =  9:1  (v/v))  δ  7.74  -  7.60  (m,  3H),  7.16  -  7.03  (m,  3H),  6.46  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  5.95  (s,  1H),  4.30  (s,  1H),  3.37  (s,  3H),  3.19  (q,  J  =  7.4  Hz,  2H),  3.14  -  3.06  (m,  1H),  1.96  (s,  8H),  1.71  -  1.55  (m,  2H),  1.33  -  1.11  (m,  13H),  1.04  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５３】
［実施例６］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例４の調製及び単離の間に、実施例６を主要な副生成物として単離した（７．８５ｍｇ、３９％）。1H  NMR  (501  MHz,  DMSO-d6  :D2O  =  9:1  (v/v))  δ  9.33  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.79  -  7.70  (m,  3H),  7.21  -  7.10  (m,  3H),  6.52  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.08  (s,  1H),  4.45  -  4.35  (m,  1H),  3.61  -  3.53  (m,  1H),  3.42  (s,  3H),  3.27  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.05  -  2.01  (m,  8H),  1.81  -  1.73  (m,  2H),  1.57  -  1.45  (m,  2H),  1.34  -  1.22  (m,  2H),  1.11  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６０７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５４】
［実施例７］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］プロパンアミド
実施例３ａ（ジメチルアセトアミド中０．０７Ｍ、３５０μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、プロピオン酸（ジメチルアセトアミド中０．４Ｍ、９２μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート、ジメチルアセトアミド中０．０８３Ｍ、３５０μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びジイソプロピルエチルアミン（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を室温で合わせ、ＬＣ／ＭＳにより完結するまで撹拌した。反応混合物をインジェクションループ中に直接装填し、分取逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ方法ＴＦＡ７を使用して精製して、標題化合物（５．３８ｍｇ、収率３９％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6  :D2O  =  9:1  (v/v))  δ  7.77  -  7.67  (m,  3H),  7.21  -  7.08  (m,  3H),  6.52  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.02  (s,  1H),  4.46  -  4.36  (m,  1H),  3.52  -  3.40  (m,  4H),  3.24  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.09  -  1.89  (m,  10H),  1.73  -  1.65  (m,  2H),  1.38  -  1.20  (m,  4H),  1.09  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  0.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５６７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５５】
［実施例８］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
２，２−ジメチル−プロピオン酸をプロピオン酸の代わりに用い、実施例７の調製における手順を使用して実施例８を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6  :D2O  =  9:1  (v/v))  δ  7.77  -  7.67  (m,  3H),  7.21  -  7.08  (m,  3H),  6.51  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.00  (s,  1H),  4.37  -  4.29  (m,  1H),  3.53  -  3.40  (m,  4H),  3.24  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.04  -  1.96  (m,  8H),  1.71  -  1.63  (m,  2H),  1.47  -  1.33  (m,  2H),  1.30  -  1.19  (m,  2H),  1.10  (d,  J  =  7.9  Hz,  3H),  1.05  (s,  9H).ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５９５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５６】
［実施例９］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２−メトキシアセトアミド
メトキシ酢酸をプロピオン酸の代わりに用い、実施例７の調製における手順を使用して実施例９を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6  :D2O  =  9:1  (v/v))  δ  7.77  -  7.67  (m,  3H),  7.21  -  7.08  (m,  3H),  6.51  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.02  (s,  1H),  4.48  -  4.25  (m,  1H),  3.75  (s,  3H),  3.59  -  3.53  (m,  0H),  3.42  (s,  3H),  3.34  -  3.19  (m,  5H),  2.04  -  1.95  (m,  8H),  1.73  -  1.65  (m,  2H),  1.50  -  1.36  (m,  2H),  1.33  -  1.19  (m,  2H),  1.10  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５８３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５７】
［実施例１０］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
１−メチル−シクロプロパンカルボン酸をプロピオン酸の代わりに用い、実施例７の調製における手順を使用して実施例１０を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6  :D2O  =  9:1  (v/v))  δ  7.76  -  7.67  (m,  3H),  7.21  -  7.08  (m,  3H),  6.51  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.00  (s,  1H),  4.42  -  4.26  (m,  1H),  3.53  -  3.48  (m,  1H),  3.42  (s,  3H),  3.24  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.04  -  1.96  (m,  8H),  1.72  -  1.64  (m,  2H),  1.50  -  1.36  (m,  2H),  1.29  -  1.21  (m,  2H),  1.21  (s,  3H),  1.09  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H),  0.94  -  0.87  (m,  2H),  0.52  -  0.45  (m,  2H).ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５９３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５８】
［実施例１１］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］シクロプロパンカルボキサミド
シクロプロパンカルボン酸をプロピオン酸の代わりに用い、実施例７の調製における手順を使用して実施例１１を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6  :D2O  =  9:1  (v/v))  δ  7.77  -  7.67  (m,  3H),  7.21  -  7.08  (m,  3H),  6.51  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.03  (s,  1H),  4.43  -  4.38  (m,  1H),  3.53  -  3.40  (m,  4H),  3.23  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.04  -  1.92  (m,  8H),  1.74  -  1.66  (m,  2H),  1.57  -  1.46  (m,  1H),  1.40  -  1.20  (m,  4H),  1.09  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H),  0.67  -  0.50  (m,  4H).ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５７９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５９】
［実施例１２］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド
３−メチルオキセタン−３−カルボン酸をプロピオン酸の代わりに用い、実施例７の調製における手順を使用して実施例１２を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6  :D2O  =  9:1  (v/v))  δ  7.77  -  7.68  (m,  3H),  7.21  -  7.08  (m,  3H),  6.52  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.03  (s,  1H),  4.66  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  4.42  -  4.35  (m,  1H),  4.23  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.54  -  3.45  (m,  1H),  3.42  (s,  3H),  3.24  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.04  -  1.96  (m,  8H),  1.75  -  1.67  (m,  2H),  1.44  (s,  3H),  1.42  -  1.21  (m,  4H),  1.10  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６０】
［実施例１３］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エタンスルホニル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミド
３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸をプロピオン酸の代わりに用い、実施例７の調製における手順を使用して実施例１３を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6  :D2O  =  9:1  (v/v))  δ  7.79  -  7.67  (m,  3H),  7.21  -  7.08  (m,  3H),  6.52  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.03  (s,  1H),  4.40  (s,  1H),  3.50  -  3.45  (m,  1H),  3.42  (s,  3H),  3.24  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.88  -  2.76  (m,  1H),  2.71  -  2.57  (m,  4H),  2.04  -  1.93  (m,  8H),  1.74  -  1.66  (m,  2H),  1.39  -  1.21  (m,  4H),  1.09  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６２９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６１】
［実施例１４］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−［（エタンスルホニル）アミノ］−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アセトアミド
【０２６２】
［実施例１４ａ］
１−（４−（２−ブロモ−４−ニトロフェノキシ）−３，５−ジメチルフェニル）エタン−１−オン
３，５−ジメチル−４−ヒドロキシアセトフェノン（ＣＡＳ５３２５−０４−２、４．６６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（ＣＡＳ７０１−４５−１、５．６７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２５．８ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（１２．６０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下７０℃で２時間撹拌し、周囲温度に冷却し、水３００ｍＬで希釈し、１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル４×１００ｍＬで抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに使用した（９．４８ｇ、９５％）。
【０２６３】
［実施例１４ｂ］
１−（４−（４−アミノ−２−ブロモフェノキシ）−３，５−ジメチルフェニル）エタン−１−オン
実施例１４ａ（５．０ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）、鉄粉（３．８３ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）及びアンモニア塩酸塩（１．１０２ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２９．４ｍＬ）、エタノール（２９．４ｍＬ）及び水（９．８１ｍＬ）の溶媒混合物中で合わせ、激しく撹拌しながら９５℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、珪藻土のプラグに通して濾過して固体を除去した。プラグをメタノール及びテトラヒドロフランで繰り返し濯いだ。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄褐色固体として得た（４．８９ｇ、定量的収率）。
【０２６４】
［実施例１４ｃ］
Ｎ−（４−（４−アセチル−２，６−ジメチルフェノキシ）−３−ブロモフェニル）エタンスルホンアミド
実施例１４ｂ（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．４８ｍＬ）中溶液を、窒素下周囲温度にてエタンスルホニルクロリド（０．８０８ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を２時間撹拌し、濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（７．４８ｍＬ）に溶解し、２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配し、１Ｍ塩酸を注意深く加えることにより、ｐＨをｐＨ８に調節した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（１．３６９ｇ、９２％）。
【０２６５】
［実施例１４ｄ］
Ｎ−（３−ブロモ−４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）エタンスルホンアミド
実施例１４ｃ（１．３７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、窒素下２０℃でメチルマグネシウムブロミド（４．２８ｍＬ、１２．８５ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を滴下添加した。溶液を周囲温度で５時間撹拌し、５％塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル及び水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中５〜５０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を白色粉体として得た（０．８ｇ、５３％）。
【０２６６】
［実施例１４ｅ］
Ｎ−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタンスルホンアミド
実施例１４ｄ（０．７４ｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．８５０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３８ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．３２８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波管中で合わせ、密封し、１０分間アルゴンでスパージした。この混合物に、アルゴンでスパージした２−メチルテトラヒドロフラン（６．９７ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で４８時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中５〜６０％の酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．６２ｇ、７２％）を得た。
【０２６７】
［実施例１４ｆ］
５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミン
２−アミノ−４−フルオロピリジン（ＣＡＳ９４４４０１−７７−８、１７．５６ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２３４ｍＬ）中溶液に、ホイルで覆った丸底フラスコ中窒素下５℃でＮ−ブロモスクシンイミド（２８．４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が完了した時点で、混合物を遮光中１時間かけて周囲温度に加温しながら撹拌した。反応混合物を回転蒸発器上で濃縮し、残留物を水（３×３００ｍＬ）で繰り返し洗浄して、スクシンイミドを除去した。得られた固体を濾取し、一定重量になるまで乾燥して、標題化合物を薄黄褐色粉末として得た（２３．１ｇ、収率７６％）。
【０２６８】
［実施例１４ｇ］
５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−オール
硫酸（２１．８１ｍＬ、３９３ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍＬ）の溶液に、周囲温度で実施例１４ｆからの生成物（１５ｇ、７９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた溶液を５℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（１７．８８ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中溶液で滴下処理した。得られた混合物を５〜１０℃で４時間撹拌し、水酸化アンモニウム（４３．７ｍＬ、３１４ｍｍｏｌ）で滴下処理して、ｐＨを９に一定にした。混合物を２０分間撹拌し、固体を濾取し、冷水で濯ぎ、一定重量になるまで乾燥して、標題化合物を黄褐色固体として得た（１４．５ｇ、収率９２％）。
【０２６９】
［実施例１４ｈ］
５−ブロモ−４−フルオロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１４ｇ（２９ｇ、１５１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５９．１ｇ、１８１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中混合物に、３０℃未満の温度に維持しながら、窒素下周囲温度でヨードメタン（１１．３ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。およそ３０分間かけて添加を行った。添加が完了した時点で、混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで水８００ｍＬ中に希釈した。水性混合物を酢酸エチル５×１５０ｍＬで抽出した。有機物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液３×５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、周囲温度で３０分間脱色炭にて処理し、濾過し、濃縮した。粗製の固体を最少量の９：１ヘプタン／酢酸エチルで摩砕し、濾過して、標題化合物を灰白色粉末として得た（１７．１ｇ）。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０〜５０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により精製して、更に標題化合物８．６７ｇを得た。標題化合物の合計収量は２５．７７ｇ（収率８１％）であった。
【０２７０】
［実施例１４ｉ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバメート
実施例１４ｈ（９．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（９．８８ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液を、窒素下０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、（５０．２ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）で滴下処理した。混合物を窒素下０〜５℃で６０分間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチルで更に１回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、灰白色固体を得た。最少量の９５：５ヘプタン／酢酸エチル中で摩砕することにより残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（１７．２７ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、収率９９％）。
【０２７１】
［実施例１４ｊ］
４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
実施例１４ｉ（１７．２７ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を塩酸（２１５ｍＬ、８６１ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）で処理し、４０℃で３時間次いで周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をヘプタン（２００ｍＬ）で希釈し、得られた固体を真空濾過により集め、追加のヘプタンで洗浄し、真空オーブン中５０℃で終夜乾燥して、標題化合物を得た（１５．５４ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、定量的収率）。
【０２７２】
［実施例１４ｋ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アセトアミド
ジクロロメタン（１０．６ｍＬ）中の実施例１４ｊ（０．３５９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．５９２ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．１５０ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％（３：１酢酸エチル：エタノール）：ヘプタンから１００％（３：１酢酸エチル：エタノール））により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０６６３ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、収率１８％）。
【０２７３】
［実施例１４ｌ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−［（エタンスルホニル）アミノ］−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アセトアミド
実施例１４ｋ（０．０３５ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、実施例１４ｅ（０．０６０ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．８０ｍｇ、３．０６μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（２．９８ｍｇ、１０．２０μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０４３ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を合わせ、１５分間アルゴンでスパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．０ｍＬ）を窒素で約１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜１０％メタノール）により精製して、標題化合物を白色粉体として得た（０．０６０ｇ、８９％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.52  (s,  1H),  7.74  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.62  (s,  1H),  7.17  (s,  2H),  7.06  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.02  (dd,  J  =  8.7,  2.7  Hz,  1H),  5.98  (s,  1H),  4.92  (s,  1H),  4.37  (s,  1H),  3.45  (s,  1H),  3.38  (s,  3H),  3.00  (q,  J  =  7.4  Hz,  2H),  1.99  (s,  6H),  1.95  (s,  2H),  1.75  (s,  3H),  1.70  (s,  2H),  1.39  (s,  6H),  1.28  (t,  J  =  8.8  Hz,  4H),  1.20  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ６２４．０（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２７４】
［実施例１５］
メチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−［（エタンスルホニル）アミノ］−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバメート
【０２７５】
［実施例１５ａ］
メチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバメート
実施例１４ｊ（０．３４６３ｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．３ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．５７２ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（０．１１９ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で約４時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％（３：１酢酸エチル：エタノール）：ヘプタンから１００％（３：１酢酸エチル：エタノール））により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０７２２ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、収率２０％）。
【０２７６】
［実施例１５ｂ］
メチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−［（エタンスルホニル）アミノ］−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバメート
実施例１５ａ（０．０３５ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、実施例１４ｅ（０．０５７ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．６８ｍｇ、２．９２μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（２．８５ｍｇ、９．７４μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０４１ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を合わせ、１５分間アルゴンでスパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．０ｍＬ）を窒素で約１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１８時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２５〜７５％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残渣を精製して、標題化合物（０．０４６ｇ、６９％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.49  (m,  1H),  7.62  (s,  1H),  7.17  (s,  2H),  7.15  -  7.08  (m,  1H),  7.06  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.02  (dd,  J  =  8.8,  2.7  Hz,  1H),  6.22  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  5.95  (s,  1H),  4.92  (s,  1H),  4.33  (m,  1H),  3.48  (s,  3H),  3.37  (s,  3H),  3.23  (s,  1H),  3.00  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  1.98  (d,  J  =  5.9  Hz,  6H),  1.94  (m,  2H),  1.72  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  1.39  (s,  6H),  1.35  -  1.22  (m,  4H),  1.18  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ６４０．０（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２７７】
［実施例１６］
メチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−［（エタンスルホニル）アミノ］−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバメート
【０２７８】
［実施例１６ａ］
メチル（ｔｒａｎｓ−４−｛［１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）カルバメート
実施例１５ａ（０．３００ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．４２４ｇ、１．６７０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．０１９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．０２４ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．１６４ｇ、１．６７０ｍｍｏｌ）を窒素で約１時間スパージした。脱気した２−メチルテトラヒドロフラン（８．３５ｍＬ）を加えて、紫色懸濁液を得た。反応混合物を８０℃（浴温）で２２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０〜１００％（３：１酢酸エチル：エタノール）：ヘプタン）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１７４ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、収率５１％）。
【０２７９】
［実施例１６ｂ］
４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノール
磁気撹拌子を装備した１Ｌの３ツ口丸底フラスコに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（８．３７ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．５１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（４１．４ｇ、７３９ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを排気し、窒素で逆充填した。別に、ジオキサン（１５０ｍＬ）、２−ブロモ−５−フルオロ−１，３−ジメチルベンゼン（５０ｇ、２４６ｍｍｏｌ）及び水（１５０ｍＬ）を約３０分間窒素でフローパージし、カヌーレにより反応フラスコに移した。反応容器を約１００℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、６Ｎ  ＨＣｌを加えることによりｐＨ２に酸性化し、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をメルカプトプロピルシリカゲルと共に約３０分間撹拌し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（３１．２ｇ、２２３ｍｍｏｌ、収率９０％）。
【０２８０】
［実施例１６ｃ］
２−（２−ブロモ−４−ニトロフェノキシ）−５−フルオロ−１，３−ジメチルベンゼン
３−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン（０．７４８１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）及び実施例１６ｂ（０．５１２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３．４０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（１．７１７ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で約２時間加熱し、周囲温度に冷却した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜１００％酢酸エチル：ヘプタン）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．９４９５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、収率８２％）。
【０２８１】
［実施例１６ｄ］
３−ブロモ−４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）アニリン
実施例１６ｃ（０．９４９５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（１２．７ｍＬ）及び水（１．２７ｍＬ）中溶液に、鉄（０．７７９ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．７４７ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ固相抽出（ＳＰＥ）カラム２ｇに通して濾過し、酢酸エチルで濯いだ。飽和重炭酸ナトリウムを使用して濾液を塩基性（ｐＨ１０）にした。濾液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（０．８１４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、収率９４％）。
【０２８２】
［実施例１６ｅ］
Ｎ−（３−ブロモ−４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）エタンスルホンアミド
実施例１６ｄ（０．８１４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２６．２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．４６３ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ）及びエタンスルホニルクロリド（０．７４６ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で約１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジオキサン（２５ｍＬ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム（２６．２ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜７０％（３：１酢酸エチル：エタノール）：ヘプタン）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．９８７７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、収率９４％）。
【０２８３】
［実施例１６ｆ］
メチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−［（エタンスルホニル）アミノ］−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバメート
実施例１６ｅ（０．０４０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、実施例１６ａ（０．０４８４ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０３７ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（４．５５ｍｇ、４．９６μｍｏｌ）及び１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（４．９３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を窒素で約３０分間スパージした。脱気したテトラヒドロフラン（０．７９４ｍＬ）及び水（０．１９９ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で約４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜８０％（３：１酢酸エチル：エタノール）：ヘプタン）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．０３６３ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率６１％）。1H  NMR  (501  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.55  (s,  1H),  7.62  (s,  1H),  7.11  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.06  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.03  (dd,  J  =  8.8,  2.8  Hz,  1H),  6.97  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H),  6.26  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  5.96  (s,  1H),  3.48  (s,  3H),  3.38  (s,  3H),  3.23  (s,  1H),  3.00  (q,  J  =  7.4  Hz,  2H),  1.99  (s,  8H),  1.95  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H),  1.71  (d,  J  =  10.8  Hz,  2H),  1.29  (td,  J  =  23.1,  10.5  Hz,  4H),  1.18  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ６０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
［実施例１７］
メチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５’−［（エタンスルホニル）アミノ］−２’−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−６−オキソ［１，６−ジヒドロ［３，３’−ビピリジン］］−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバメート
【０２８５】
［実施例１７ａ］
３−ブロモ−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロピリジン
３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジンを３−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼンの代わりに用い、実施例１６ｃの調製にて使用した手順に従って実施例１７ａを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．８６８８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率８１％）。
【０２８６】
［実施例１７ｂ］
５−ブロモ−６−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−アミン
実施例１７ａを実施例１６ｃの代わりに用い、実施例１６ｄの調製にて使用した手順に従って実施例１７ｂを調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．７９２８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率１００％）。
【０２８７】
［実施例１７ｃ］
Ｎ−（５−ブロモ−６−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）エタンスルホンアミド
実施例１７ｂを実施例１６ｄの代わりに用い、実施例１６ｅの調製にて使用した手順に従って実施例１７ｃを調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．８０１１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率７８％）。
【０２８８】
［実施例１７ｄ］
メチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５’−［（エタンスルホニル）アミノ］−２’−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−６−オキソ［１，６−ジヒドロ［３，３’−ビピリジン］］−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバメート
実施例１７ｃを実施例１６ｅの代わりに用い、実施例１６ｆの調製にて使用した手順に従って実施例１７ｄを調製して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．０２４６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率４１％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.74  (s,  1H),  7.80  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.50  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.09  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.89  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H),  5.98  (s,  1H),  4.38  -  4.31  (m,  1H),  3.46  (s,  3H),  3.37  (s,  3H),  3.20  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  3.06  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  1.95  (s,  8H),  1.70  (d,  J  =  11.0  Hz,  2H),  1.37  -  1.21  (m,  4H),  1.18  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ６０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
［実施例１８］
メチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−［（メタンスルホニル）メチル］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバメート
【０２９０】
［実施例１８ａ］
メチル３−ブロモ−４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ベンゾエート
メチル３−ブロモ−４−フルオロベンゾエートを３−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼンの代わりに用い、実施例１６ｃの調製にて使用した手順に従って実施例１８ａを調製して、標題化合物を白色固体として得た（１０．５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、収率９９％）。
【０２９１】
［実施例１８ｂ］
（３−ブロモ−４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）メタノール
実施例１８ａ（９．４５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中溶液に、０℃でテトラヒドロフラン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ、１０７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で約３時間撹拌し、飽和酒石酸ナトリウムカリウムでクエンチし、終夜激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０〜４０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（８．０１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、収率９２％）。
【０２９２】
［実施例１８ｃ］
２−（２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェノキシ）−５−フルオロ−１，３−ジメチルベンゼン
実施例１８ｂ（７．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、ジクロロメタン中三臭化リン（１．０Ｍ、２３．７ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約２時間撹拌し、氷水中に注ぎ入れた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより、ｐＨを約８に調節した。反応混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（７．１０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、収率８５％）。
【０２９３】
［実施例１８ｄ］
２−（２−ブロモ−４−（（メチルスルホニル）メチル）フェノキシ）−５−フルオロ−１，３−ジメチルベンゼン
実施例１８ｃ（０．５０１０ｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．９ｍＬ）中溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（０．１９８ｇ、１．９３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で濯ぎ、６０℃の真空オーブン中で終夜乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（０．４６７３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率９３％）。
【０２９４】
［実施例１８ｅ］
メチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−［（メタンスルホニル）メチル］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバメート
実施例１８ｄを実施例１６ｅの代わりに用い、実施例１６ｆの調製にて使用した手順に従って実施例１８ａを調製して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．０２２３ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率５１％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.62  (s,  1H),  7.26  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.21  (dd,  J  =  8.5,  2.3  Hz,  1H),  7.09  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.99  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H),  6.31  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  5.96  (s,  1H),  4.39  (s,  2H),  3.48  (d,  J  =  5.7  Hz,  4H),  3.38  (s,  3H),  3.20  (s,  1H),  2.86  (s,  3H),  2.00  (s,  6H),  1.94  (d,  J  =  10.3  Hz,  2H),  1.71  (d,  J  =  10.4  Hz,  2H),  1.30  (dq,  J  =  21.8,  12.6,  11.2  Hz,  4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
［実施例１９］
５−［５−（エタンスルホニル）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２９６】
［実施例１９ａ］
５−ブロモ−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１４ｊ（０．２００ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２４８ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．９ｍＬ）中溶液に、４−クロロブチリルクロリド（０．０９２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で約２時間撹拌し、水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５．９ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．０９０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で約１８時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜８％メタノール）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、７６％）。
【０２９７】
［実施例１９ｂ］
エチル（４−フルオロフェニル）スルファン
トリエチルアミン（５．４４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を、４−フルオロベンゼンチオール（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（３．７８ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮した。残渣をヘキサンで摩砕し、真空乾固して、標題化合物（４．８ｇ、７６％）を得た。
【０２９８】
［実施例１９ｃ］
１−（エチルスルホニル）−４−フルオロベンゼン
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の実施例１９ｂ（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、３−クロロペルオキシ安息香酸（１４．３ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物の間に生成した固体を濾別し、追加のジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ、２回）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中１５％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（４．６ｇ、７６％）を得た。
【０２９９】
［実施例１９ｄ］
２−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−１−フルオロベンゼン
硫酸（６ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）中の実施例１９ｃ（１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をＮ−ブロモスクシンイミド（１．０４ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で６時間、次いで５０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、得られた固体を濾取し、冷水で３回洗浄し、真空オーブン中で１６時間乾燥した。次いで固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中９〜２０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（１．１ｇ、７８％）を得た。
【０３００】
［実施例１９ｅ］
２−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．６６５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、実施例１９ｄ（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３６７ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４１ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、アルゴンでスパージしたジオキサン（１０ｍＬ）／ジメチルスルホキシド（０．３ｍＬ）の混合物中で合わせ、アルゴン下９０℃で２４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、珪藻土のプラグに通して濾過して、パラジウム元素を除去した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで１５分間処理し、濾過し、濃縮した。残渣を最少量のヘプタン／ジエチルエーテル（２０：１）中で摩砕し、濾過して粗生成物を得た。次いでこの物質を酢酸エチルに溶解し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで再度処理し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン／酢酸エチル（９：１）中に溶解し、形成した固体を集めて、標題化合物（０．３ｇ、７７％）を得た。
【０３０１】
［実施例１９ｆ］
５−［５−（エタンスルホニル）−２−フルオロフェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１９ａ（０．０３８３、０．１０４ｍｍｏｌ）、実施例１９ｅ（０．０３９ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０３８ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（４．７５ｍｇ、５．１９μｍｏｌ）及び１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（５．１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、窒素で約３０分間スパージした。脱気したテトラヒドロフラン（０．８３０ｍＬ）及び水（０．２０７ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で約４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０〜１００％（３：１酢酸エチル：エタノール）：ヘプタン）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．０３１９ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率６４％）。
【０３０２】
［実施例１９ｇ］
５−［５−（エタンスルホニル）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１９ｆ（０．０３１９ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及び実施例１６ｂ（１０．０９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（０．０３４ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で約２時間加熱し、周囲温度に冷却した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％（３：１酢酸エチル：エタノール）：ヘプタン）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０１５６ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、３９％）。1H  NMR  (501  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.75  -  7.67  (m,  3H),  7.04  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  6.53  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.01  (s,  1H),  3.25  (td,  J  =  7.2,  5.8  Hz,  4H),  2.17  (t,  J  =  8.1  Hz,  2H),  2.04  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  2.02  (s,  6H),  1.92  -  1.82  (m,  2H),  1.69  -  1.58  (m,  2H),  1.53  (d,  J  =  12.0  Hz,  2H),  1.28  -  1.17  (m,  4H),  1.08  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
［実施例２０］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［５−（エタンスルホニル）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【０３０４】
［実施例２０ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝メチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）（０．９３５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９．４２ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．３４９ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。反応混合物を約３０分間撹拌し、次いで実施例１４ｈ（０．６ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素下５０℃で約２時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液３×２５ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。９５／５ヘプタン／酢酸エチル中での摩砕により残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．０３４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、収率８５％）。
【０３０５】
［実施例２０ｂ］
５−ブロモ−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２０ａ（１．０ｇ、２．４０８ｍｍｏｌ）を塩酸（１２．０４ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｎ）で処理した。反応混合物を周囲温度で約３時間撹拌し、濃縮した。残渣をトルエンで２回共沸し、一定重量になるまで乾燥して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た（１．１４ｇ、２．４ｍｍｏｌ、定量的）。
【０３０６】
［実施例２０ｃ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例２０ｂ（０．３００ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５７ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．５ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（０．０７９ｍＬ、１．１０９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で約４時間撹拌し、水で希釈し、１０分間撹拌した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜９０％（３：１酢酸エチル：エタノール）：ヘプタン）により精製して、標題化合物を白色泡状物として得た（０．１８５ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、５７％）。
【０３０７】
［実施例２０ｄ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［５−（エタンスルホニル）−２−フルオロフェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例２０ｃを実施例１９ａの代わりに用い、実施例１９ｆの調製にて使用した手順に従って実施例２０ｄを調製して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．０３３６ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率６０％）。
【０３０８】
［実施例２０ｅ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［５−（エタンスルホニル）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例２０ｄを実施例１９ｆの代わりに用い、実施例１９ｇの調製にて使用した手順に従って実施例２０ｅを調製して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．０１７３ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率４１％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.74  -  7.64  (m,  3H),  7.02  (d,  J  =  9.2  Hz,  2H),  6.52  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.00  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.35  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  3.71  (s,  3H),  3.38  (s,  3H),  3.23  (q,  J  =  7.4  Hz,  2H),  2.04  -  1.88  (m,  9H),  1.80  -  1.50  (m,  3H),  1.47  -  1.39  (m,  1H),  1.35  -  1.09  (m,  3H),  1.07  (td,  J  =  7.3,  2.5  Hz,  3H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
ｇ．生物学的実施例
ブロモドメイン結合アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して、表１に列挙されている実施例の化合物の、ＢＲＤ４の各ブロモドメインに対するアフィニティを判定した。ＢＲＤ４のＨｉｓタグ付きの第１（ＢＤＩ：アミノ酸Ｋ５７−Ｅ１６８）及び第２（ＢＤＩＩ：アミノ酸Ｅ３５２−Ｍ４５７）のブロモドメインを発現させ、精製した。Ａｌｅｘａ６４７−標識ＢＥＴ−阻害剤を、蛍光プローブとしてアッセイに使用した。
【０３１０】
Ａｌｅｘａ６４７−標識ブロモドメイン阻害剤化合物の合成
２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸。
メチル２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（例えばＷＯ２００６１２９６２３を参照されたい）（１００．９５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌを、１ｍＬメタノール中に懸濁し、これに、新しく調製した水酸化リチウム一水和物の溶液（０．９７３ｍＬ、０．５Ｍ、０．４８７ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度にて３時間振とうした。メタノールを蒸発させ、ｐＨを塩酸水溶液（１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で調整し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させて、２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（８５．３ｍｇ、８７．０％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］を得、これを次の反応に直接使用した。
【０３１１】
Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）。
２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸）（８５．３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジエタンアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３１５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）と、５ｍＬ無水ジメチルホルムアミド中で合わせた。（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジン−１−イルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＰｙＢＯＢ、ＣＳＢｉｏ、Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ  ＣＡ、３３２ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度にて１６時間振とうした。反応物をジメチルスルホキシド：水（９：１、ｖ：ｖ）で６ｍＬに希釈し、水及びアセトニトリル中に０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）の勾配で溶出する時間回収Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８  ２００×２５ｍｍカラムを用いた２回の注入で精製した。２つの精製生成物を含有する分画を凍結乾燥させて、Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１３４．４ｍｇ、８２．３％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；５２９．１［（Ｍ−Ｈ）−］及び（Ｓ，Ｚ）−Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）ビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（３．０ｍｇ、１．５％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝９１３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；９１１．０［（Ｍ−Ｈ）−］を得た。
【０３１２】
Ｎ−（２−（２−（２−アミド−（Ａｌｅｘａ６４７）−エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド（２，２，２−トリフルオロアセテート）。
Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（５．４ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）を、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７カルボン酸、スクシンイミジルエステル（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、３ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１％  ｖ／ｖ）を含有する１ｍＬ無水ジメチルスルホキシド中で合わせ、周囲温度にて１６時間振とうした。反応物を、ジメチルスルホキシド：水（９：１、ｖ：ｖ）で３ｍＬに希釈し、水及びアセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）の勾配で溶出する時間回収Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８  ２００×２５ｍｍカラムを用いた１回の注入で精製した。精製した生成物を含有する分画を凍結乾燥させて、Ｎ−（２−（２−（２−アミド−（Ａｌｅｘａ６４７）−エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１．８ｍｇ）；ＭＡＬＤＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝１３７１．１、１３７３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］を暗青色粉末として得た。
【０３１３】
アッセイ
化合物希釈系列を、ＤＭＳＯ中において、およそ３倍段階希釈で調製した。化合物希釈物は、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏと共にＬａｂｃｙｔｅ  Ａｃｃｅｓｓ及びＴｈｅｒｍｏ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ＣｏｍｂｉｎＬロボット工学を使用して、白色低容量アッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ３８４  Ｐｌｕｓ＃６００８２８０）中に直接添加した。化合物は、次いで、Ｈｉｓタグ付きブロモドメイン、ユーロピウム−コンジュゲート抗Ｈｉｓ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ５５９６）及びＡｌｅｘａ−６４７−コンジュゲートプローブを含有する８マイクロリットル（μＬ）のアッセイ緩衝液（２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．０、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＤＬ−ジチオスレイトール）中で懸濁した。
【０３１４】
最終濃度の１×アッセイ混合物は、２％  ＤＭＳＯ、１２ｎＭ  Ｈｉｓタグ付きＢＲＤ４（ＢＤＩ＿Ｋ５７−Ｅ１６８）及び１００ｎＭプローブ又は４ｎＭ  Ｈｉｓタグ付きＢＲＤ４（ＢＤＩＩ＿Ｅ３５２−Ｍ４５７）、並びに３０ｎＭプローブ及び１ｎＭユーロピウムコンジュゲート抗Ｈｉｓ−ｔａｇ抗体を含有し、化合物濃度は、４９．０２μＭ〜０．６１ｎＭ又は０．９８μＭ〜０．１５ｎＭの範囲であった。
【０３１５】
室温にて１時間の平衡後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｅｘ  ３４０、Ｅｍ  ４９５／５２０）を使用して、ＴＲ−ＦＲＥＴ比を判定した。
【０３１６】
ＴＲ−ＦＲＥＴのデータを、化合物を含まない対照２４例（「高」）及び１μＭの非標識プローブを含有する対照８例の平均に正規化した（「低」）。化合物濃度の関数として、パーセント阻害をプロットし、データを、４パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、ＩＣ５０を得た。阻害定数（Ｋｉ）は、ＩＣ５０、プローブＫｄ及びプローブ濃度から計算した。
【０３１７】
平均Ｋｉ値は、表１で報告されている。
【０３１８】
【表１】
2019534262.tif 000011
【０３１９】
試験した化合物は、いずれも、上記のＴＲ−ＦＲＥＴ  アッセイでは、ＢＲＤ４  ＢＤＩよりもＢＲＤ４  ＢＤＩＩの選択性を有し、ＢＲＤ４  ＢＤＩよりもＢＲＤ４  ＢＤＩＩの少なくとも１０倍選択的であることを見出した。一実施形態では、本化合物は、ＢＲＤ４  ＢＤＩよりもＢＲＤ４  ＢＤＩＩに対して約５０〜約１００倍選択的である。一実施形態では、本化合物は、ＢＲＤ４  ＢＤＩよりもＢＲＤ４  ＢＤＩＩに対して約１００〜約２００倍選択的である。一実施形態では、本化合物は、ＢＲＤ４  ＢＤＩよりもＢＲＤ４  ＢＤＩＩに対して少なくとも約２００倍選択的である。
【０３２０】
化合物Ａ〜Ｅの化合物希釈系列を、およそ３倍段階希釈により、ＤＭＳＯ中で０．４７ｍＭ〜７．８ｎＭに調製した。
【０３２１】
化合物希釈物は、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏと共にＬａｂｃｙｔｅ  Ａｃｃｅｓｓ及びＴｈｅｒｍｏ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ＣｏｍｂｉｎＬロボット工学を使用して、白色低容量アッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ３８４  Ｐｌｕｓ＃６００８２８０）に直接添加した。化合物は、次いで、Ｈｉｓタグ付きブロモドメイン、ユーロピウムコンジュゲート抗Ｈｉｓ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ５５９６）及びＡｌｅｘａ−６４７−コンジュゲートプローブを含有する８マイクロリットル（μＬ）のアッセイ緩衝液（２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．０、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＤＬ−ジチオスレイトール）中に懸濁した。
【０３２２】
最終濃度の１×アッセイ混合物は、２％  ＤＭＳＯ、８ｎＭ  Ｈｉｓタグ付きブロモドメイン、１ｎＭユーロピウムコンジュゲート抗Ｈｉｓ−タグ抗体及び１００ｎＭ又は３０ｎＭプローブ（それぞれＢＤＩ又はＢＤＩＩに対して）を含有しており化合物濃度は、９．１９ｍＭ〜１５０ｐＭの範囲であった。
【０３２３】
室温にて１時間の平衡後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｅｘ  ３４０、Ｅｍ  ４９５／５２０）を使用して、ＴＲ−ＦＲＥＴ比を判定した。
【０３２４】
ＴＲ−ＦＲＥＴデータを、化合物を含まない対照２４例（「高」）及び１μＭの非標識プローブを含有する対照８例（「低」）の平均に正規化した。化合物濃度の関数としてパーセント阻害をプロットし、データを、４パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、ＩＣ５０を得た。阻害定数（Ｋｉ）は、ＩＣ５０、プローブＫｄ及びプローブ濃度から計算した。典型的なＺ’値は、０．６５〜０．７５の間であった。有意最小比を判定して、アッセイ再現性を評価した（Ｅａｓｔｗｏｏｄら、（２００６）Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ、１１：２５３〜２６１頁）。ＭＳＲは、ＢＤＩで２．０３、また、ＢＤＩＩで１．９３と判定され、ＢＤＩ及びＢＤＩＩの両方で移動ＭＳＲ（経時的に直近６回の実行したＭＳＲ）は、典型的には＜３であった。Ｋｉ値は、表２で報告されている。
【０３２５】
【表２】
2019534262.tif 000012
【０３２６】
化合物Ａは、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［（エチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートである。
【０３２７】
化合物Ｂは、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］エタンスルホンアミドである。
【０３２８】
化合物Ｃは、Ｎ−｛４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−［１−メチル−６−オキソ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］フェニル｝エタンスルホンアミドである。
【０３２９】
化合物Ｄは、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［（エチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートである。
【０３３０】
化合物Ｅは、ｔｅｒｔ−ブチル６−［（５−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［（エチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートである。
【０３３１】
先述の発明を実施するための形態及び付随する実施例は、単に例示であり、添付の特許請求の範囲及びその等価物によってのみ定義される本発明の範囲に対する限定とはとらえられないことが理解される。開示されている実施形態に対する様々な変化及び改変は、当業者に明らかである。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤及び／又は方法の使用に関連するものを含むが、限定されないそのような変化及び改変は、その精神及び範囲から逸脱することなく行われ得る。本明細書で引用されるすべての公報、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【国際調査報告】
2019534262.tif 000017
2019534262.tif 000018
2019534262.tif 000019
2019534262.tif 000020