(57)【要約】  本発明は、高純度のトレプロスチニルを経済的且つ効率的に製造する方法及びそのための中間体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）下記の化学式３のアルキルハライド又はアルケニルスズをカプレートに転換させた後、下記の化学式２のα,β-不飽和ケトンに立体選択的に１,４-添加反応させて、下記の化学式４で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉ）下記の化学式４で表される化合物のケトン基をメテニル化して、下記の化学式５で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉｉ）下記の化学式５で表される化合物のジオール保護基を脱保護化して、下記の化学式６で表される化合物を収得する段階；
（ｉｖ）下記の化学式６で表される化合物のジオールを環状カーボネートに変換して、下記の化学式７で表される化合物を収得する段階；
（ｖ）下記の化学式７で表される化合物のフェノール保護基を脱保護化して、下記の化学式８で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉ）下記の化学式８で表される化合物を分子内フリーデル-クラフツ型アリル位アルキレーション反応（ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ  ａｌｌｙｌｉｃ  ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ）させて、下記の化学式９で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉ）下記の化学式９で表される化合物を水素化反応させて、下記の化学式１０で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉｉ）下記の化学式１０で表される化合物を下記の化学式１１で表される化合物とアルキル化反応させて、下記の化学式１２で表される化合物を収得する段階；及び
（ｉｘ）下記の化学式１２で表される化合物のエステル基を加水分解反応させる段階を含む、下記の化学式１で表される化合物の製造方法。
［化学式２］
【化１】
2019514911.tif 000040
［化学式３］
【化２】
2019514911.tif 000041
［化学式４］
【化３】
2019514911.tif 000042
［化学式５］
【化４】
2019514911.tif 000043
［化学式６］
【化５】
2019514911.tif 000044
［化学式７］
【化６】
2019514911.tif 000045
［化学式８］
【化７】
2019514911.tif 000046
［化学式９］
【化８】
2019514911.tif 000047
［化学式１０］
【化９】
2019514911.tif 000048
［化学式１１］
【化１０】
2019514911.tif 000049
［化学式１２］
【化１１】
2019514911.tif 000050
［化学式１］
【化１２】
2019514911.tif 000051
前記式中、
【数１】
2019514911.tif 000052
は、炭素間の単結合又は二重結合を示し、
Ｒ１は、水素又はハロゲンを示し、
Ｒ２は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、
ＰＧ１及びＰＧ２は、それぞれ独立して又は互いに結合してヒドロキシ保護基を示し、
Ｘは、ハロゲン又はＳｎ（Ｒ４）３を示し、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、
Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈ又はα-Ｈ：β-ＯＲ５を示し、
Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、
Ｘ’は、ハロゲンを示す。
【請求項２】
前記段階（ｉ）における化学式３のアルキルハライド又はアルケニルスズをカプレートに転換させる反応は、メチルリチウム（ＭｅＬｉ）又はｔ-ブチルリチウムとシアン化銅（ＣｕＣＮ）を付加して行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記段階（ｉｉ）におけるメテニル化は、ニステッド剤を用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記段階（ｉｉｉ）における脱保護化は、酸性条件下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
前記段階（ｉｖ）における変換反応は、１,１-カルボニルジイミダゾールを用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
前記段階（ｖ）における脱保護化は、フルオリド（Ｆ-）化合物を用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
前記段階（ｖｉ）における分子内フリーデル-クラフツ型アリル位アルキレーション反応は、パラジウム触媒と配位子を用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
前記パラジウム触媒は、ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）であり、前記配位子は、トリフェニルホスフィンである、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
前記段階（ｖｉｉ）における水素化反応は、Ｐｄ／Ｃを用いて塩基条件下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記段階（ｖｉｉｉ）におけるアルキル化反応は、塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記段階（ｉｘ）における加水分解反応は、塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１２】
下記の化学式８で表される化合物。
［化学式８］
【化１３】
2019514911.tif 000053
前記式中、
【数２】
2019514911.tif 000054
は、炭素間の単結合又は二重結合を示し、
Ｒ１は、水素又はハロゲンを示し、
Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈ又はα-Ｈ：β-ＯＲ５を示し、
Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示す。
【請求項１３】
【数３】
2019514911.tif 000055
は、炭素間の単結合を示し、
Ｒ１は、塩素を示し、
Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈを示し、
Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
Ｚは、ｎ-ブチルを示す、請求項１２に記載の化学式８で表される化合物。
【請求項１４】
（ｉ）下記の化学式３のアルキルハライド又はアルケニルスズをカプレートに転換させた後、下記の化学式２のα,β-不飽和ケトンに立体選択的に１,４-添加反応させて、下記の化学式４で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉ）下記の化学式４で表される化合物のケトン基をメテニル化して、下記の化学式５で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉｉ）下記の化学式５で表される化合物のジオール保護基を脱保護化して、下記の化学式６で表される化合物を収得する段階；
（ｉｖ）下記の化学式６で表される化合物のジオールを環状カーボネートに変換して、下記の化学式７で表される化合物を収得する段階；及び
（ｖ）下記の化学式７で表される化合物のフェノール保護基を脱保護化する段階を含む、下記の化学式８で表される化合物の製造方法。
［化学式２］
【化１４】
2019514911.tif 000056
［化学式３］
【化１５】
2019514911.tif 000057
［化学式４］
【化１６】
2019514911.tif 000058
［化学式５］
【化１７】
2019514911.tif 000059
［化学式６］
【化１８】
2019514911.tif 000060
［化学式７］
【化１９】
2019514911.tif 000061
［化学式８］
【化２０】
2019514911.tif 000062
前記式中、
【数４】
2019514911.tif 000063
は、炭素間の単結合又は二重結合を示し、
Ｒ１は、水素又はハロゲンを示し、
Ｒ２は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
ＰＧ１及びＰＧ２は、それぞれ独立して又は互いに結合してヒドロキシ保護基を示し、
Ｘは、ハロゲン又はＳｎ（Ｒ４）３を示し、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、
Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈ又はα-Ｈ：β-ＯＲ５を示し、
Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示す。
【請求項１５】
下記の化学式９で表される化合物。
［化学式９］
【化２１】
2019514911.tif 000064
前記式中、
【数５】
2019514911.tif 000065
は、炭素間の単結合又は二重結合を示し、
Ｒ１は、水素又はハロゲンを示し、
Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈ又はα-Ｈ：β-ＯＲ５を示し、
Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示す。
【請求項１６】
【数６】
2019514911.tif 000066
は、炭素間の単結合を示し、
Ｒ１は、塩素を示し、
Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈを示し、
Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
Ｚは、ｎ-ブチルを示す、請求項１５に記載の化学式９で表される化合物。
【請求項１７】
下記の化学式８で表される化合物を分子内フリーデル-クラフツ型アリル位アルキレーション反応（ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ  ａｌｌｙｌｉｃ  ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ）させる段階を含む、下記の化学式９で表される化合物の製造方法。
［化学式８］
【化２２】
2019514911.tif 000067
［化学式９］
【化２３】
2019514911.tif 000068
前記式中、
【数７】
2019514911.tif 000069
は、炭素間の単結合又は二重結合を示し、
Ｒ１は、水素又はハロゲンを示し、
Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈ又はα-Ｈ：β-ＯＲ５を示し、
Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示す。
【請求項１８】
下記の化学式９で表される化合物を水素化反応させる段階を含む、下記の化学式１０で表される化合物の製造方法。
［化学式９］
【化２４】
2019514911.tif 000070
［化学式１０］
【化２５】
2019514911.tif 000071
前記式中、
【数８】
2019514911.tif 000072
は、炭素間の単結合又は二重結合を示し、
Ｒ１は、水素又はハロゲンを示し、
Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈ又はα-Ｈ：β-ＯＲ５を示し、
Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示す。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トレプロスチニル（Ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）の製造方法及びそのための中間体に係り、より詳しくは、高純度のトレプロスチニルを経済的且つ効率的に製造する方法及びそのための中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の化学式Ｉで表される化合物であるトレプロスチニル、２-（（１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,９ａＳ）-２-ヒドロキシ-１-（（Ｓ）-３-ヒドロキシオクチル）-２,３,３ａ,４,９,９ａ-ヘキサヒドロ-１Ｈ-シクロペンタ［ｂ］ナフタレン-５-イルオキシ）酢酸は、リモジュリン（ＲｅｍｏｄｕｌｉｎＴＭ）、タイヴァソ（ＴｙｖａｓｏＴＭ）とオレニトラム（ＯｒｅｎｉｔｒａｍＴＭ）の活性成分である。
［化学式Ｉ］
【０００３】
【化１】
2019514911.tif 000002
【０００４】
アメリカ特許第４,３０６,０７５号には、下記の反応式１のように分子内アルキレーションを用いてトレプロスチニルを製造する方法が開示されている。
［反応式１］
【０００５】
【化２】
2019514911.tif 000003
【０００６】
また、文献［Ｍｏｒｉａｒｔｙ、ｅｔ  ａｌ.、  J. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ.  ２００４、６９、１８９０-１９０２］には、下記の反応式２のようにＰａｕｓｏｎ−Ｋｈａｎｄ環化反応を核心反応として用いてトレプロスチニルを製造する方法が記載されている。
［反応式２］
【０００７】
【化３】
2019514911.tif 000004
【０００８】
しかし、従来の製造方法は、多数の段階と多数のカラム精製を含むため、生産歩留まりが低く大量生産には適合しないという問題点がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の一目的は、高純度のトレプロスチニルを経済的且つ効率的に製造する方法を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、前記製造方法に用いられる中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一実施の形態は、下記の化学式１で表される化合物の製造方法に関するものであって、本発明の製造方法は、
（ｉ）下記の化学式３のアルキルハライド又はアルケニルスズをカプレートに転換させた後、下記の化学式２のα,β-不飽和ケトンに立体選択的に１,４-添加反応させて、下記の化学式４で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉ）下記の化学式４で表される化合物のケトン基をメテニル化して、下記の化学式５で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉｉ）下記の化学式５で表される化合物のジオール保護基を脱保護化して、下記の化学式６で表される化合物を収得する段階；
（ｉｖ）下記の化学式６で表される化合物のジオールを環状カーボネートに変換して、下記の化学式７で表される化合物を収得する段階；
（ｖ）下記の化学式７で表される化合物のフェノール保護基を脱保護化して、下記の化学式８で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉ）下記の化学式８で表される化合物を分子内フリーデル-クラフツ型アリル位アルキレーション反応（ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｆｒｉｅｄｅｌ-Ｃｒａｆｔｓ  ａｌｌｙｌｉｃ  ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ）させて、下記の化学式９で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉ）下記の化学式９で表される化合物を水素化反応させて、下記の化学式１０で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉｉ）下記の化学式１０で表される化合物を下記の化学式１１で表される化合物とアルキル化反応させて、下記の化学式１２で表される化合物を収得する段階；
（ｉｘ）下記の化学式１２で表される化合物のエステル基を加水分解反応させる段階を含む。
［化学式１］
【００１２】
【化４】
2019514911.tif 000005
【００１３】
［化学式２］
【００１４】
【化５】
2019514911.tif 000006
【００１５】
［化学式３］
【００１６】
【化６】
2019514911.tif 000007
【００１７】
［化学式４］
【００１８】
【化７】
2019514911.tif 000008
【００１９】
［化学式５］
【００２０】
【化８】
2019514911.tif 000009
【００２１】
［化学式６］
【００２２】
【化９】
2019514911.tif 000010
【００２３】
［化学式７］
【００２４】
【化１０】
2019514911.tif 000011
【００２５】
［化学式８］
【００２６】
【化１１】
2019514911.tif 000012
【００２７】
［化学式９］
【００２８】
【化１２】
2019514911.tif 000013
【００２９】
［化学式１０］
【００３０】
【化１３】
2019514911.tif 000014
【００３１】
［化学式１１］
【００３２】
【化１４】
2019514911.tif 000015
【００３３】
［化学式１２］
【００３４】
【化１５】
2019514911.tif 000016
【００３５】
前記式中、
【００３６】
【数１】
2019514911.tif 000017
【００３７】
は、炭素間の単結合又は二重結合を示し、
Ｒ１は、水素又はハロゲンを示し、
Ｒ２は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、
ＰＧ１及びＰＧ２は、それぞれ独立して又は互いに結合してヒドロキシ保護基を示し、
Ｘは、ハロゲン又はＳｎ（Ｒ４）３を示し、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、
Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈ又はα-Ｈ：β-ＯＲ５を示し、
Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、
Ｘ’は、ハロゲンを示す。
【００３８】
本明細書で用いられるＣ１〜Ｃ６のアルキル基は、炭素数１〜６個で構成された直鎖状若しくは分岐状の炭化水素を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
本発明の一実施の形態において、前記ヒドロキシ保護基は、テトラヒドロピラニル、ベンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル又はｔ-ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ-ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などであってよいが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
特に、ＰＧ１及びＰＧ２は、互いに結合してヒドロキシ保護基を形成する場合、環状アセタール、ジ-ｔ-ブチルシリレン、１,１,３,３-テトライソプロピルジシロキサンニリデン、環状カーボネート、環状スルホネート、及び環状ボロネートからなる群より選ばれたジオール保護基であってよい。
【００４１】
以下、本発明の製造方法に関して、下記の反応式３を参照してより詳しく説明する。なお、下記の反応式３に記載された方法は、代表的に用いられた方法を例示したものであるに過ぎず、反応試薬や反応条件などは場合に応じて適宜変更されていてよい。
［反応式３］
【００４２】
【化１６】
2019514911.tif 000018
【００４３】
〔第１段階：化学式４で表される化合物の合成〕
化学式４で表される化合物は、化学式３のアルキルハライド又はアルケニルスズをカプレートに転換させた後、化学式２のα,β-不飽和ケトンに立体選択的に１,４-添加反応させて製造することができる。
【００４４】
前記化学式３のアルキルハライド又はアルケニルスズをカプレートに転換させる反応は、メチルリチウム（ＭｅＬｉ）又はｔ-ブチルリチウムとシアン化銅（ＣｕＣＮ）を付加して行うことができる。
【００４５】
次いで、化学式２のα,β-不飽和ケトンを付加して、１,４-添加反応を行う。
このとき、前記１,４-添加反応の温度は、約−６０℃以下の低温が好ましい。
【００４６】
〔第２段階：化学式５で表される化合物の合成〕
化学式５で表される化合物は、化学式４で表される化合物のケトン基をメテニル化して製造することができる。
【００４７】
前記メテニル化は、当該技術分野において公知のウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）、テーベ（Ｔｅｂｂｅ）、ニステッド（Ｎｙｓｔｅｄ）反応などを用いて行われていてよいが、これらに制限されるものではない。特に、ニステッド剤を用いて行うことが好ましい。
【００４８】
〔第３段階：化学式６で表される化合物の合成〕
化学式６で表される化合物は、化学式５で表される化合物のジオール保護基を脱保護化して製造することができる。
【００４９】
前記脱保護化は、酸性条件、具体的に、ピリジニウムパラトルエンスルホナート、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などを用いて行われていてよいが、これらに制限されるものではない。好ましくは、トリフルオロ酢酸が用いられていてよい。
【００５０】
このとき、Ｙに存在するヒドロキシ保護基がテトラヒドロピラニル又はシリル基である場合、共に脱保護化されていてよい。
【００５１】
〔第４段階：化学式７で表される化合物の合成〕
化学式７で表される化合物は、化学式６で表される化合物のジオールを環状カーボネートに変換して製造することができる。
【００５２】
前記変換反応は、尿素、１,１-カルボニルジイミダゾール（１,１-ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ、ＣＤＩ）、ホスゲン（ｐｈｏｓｇｅｎｅ）、ジホスゲン（ｄｉｐｈｏｓｇｅｎｅ）、トリホスゲン（ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ）などを用いて行われていてよいが、これらに制限されるものではない。好ましくは、１,１-カルボニルジイミダゾールが用いられていてよい。
【００５３】
前記変換反応は、塩基の存在下で又は塩基なしに行われていてよい。前記塩基としては、４-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などが用いられていてよいが、これらに制限されるものではない。好ましくは、４-ジメチルアミノピリジンが用いられていてよい。
【００５４】
〔第５段階：化学式８で表される化合物の合成〕
化学式８で表される化合物は、化学式７で表される化合物のフェノール保護基を脱保護化して製造することができる。
【００５５】
前記脱保護化は、種々のフルオリド（Ｆ-）化合物を用いて行われていてよい。特に、テトラ-ｎ-ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）が好ましい。
【００５６】
〔第６段階：化学式９で表される化合物の合成〕
化学式９で表される化合物は、化学式８で表される化合物を分子内フリーデル-クラフツ型アリル位アルキレーション反応（ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｆｒｉｅｄｅｌ-Ｃｒａｆｔｓ  ａｌｌｙｌｉｃ  ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ）させて製造することができる。
【００５７】
前記分子内フリーデル-クラフツ型アリル位アルキレーション反応は、パラジウム触媒と配位子を用いて行われていてよい。
【００５８】
前記パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、アリルパラジウム(II)クロリド二量体（［Ｐｄ（Ｃ３Ｈ５）Ｃｌ］２）、ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）などが用いられていてよいが、これらに制限されるものではない。特に、ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）又はトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）が好ましい。
【００５９】
前記配位子としては、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、ＤＡＣＨ-フェニルトロスト配位子、２,２-ビス（ジフェニルホスフィノ）-１,１-ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、ビス［（２-ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（ＤＰＥＰｈｏｓ）、４,５-ビス（ジフェニルホスフィノ）-９,９-ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、トリ（ｏ-トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ-ｔｏｌｙｌ）３）、１,４-ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、エチレンビス（ジフェニルホスフィン）（ｄｐｐｅ）、１,１’-フェロセニジル-ビス（ジフェニルホスフィン）（ｄｐｐｆ）、１,３-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）などが用いられていてよいが、これらに制限されるものではない。特に、トリフェニルホスフィンが好ましい。
【００６０】
反応溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、メタノール、ジエチルエーテル、１,４-ジオキサン、アセトニトリル、メチレンクロリドなどが用いられていてよく、特に、トルエンが好ましい。
【００６１】
このとき、反応温度は常温が好ましい。
【００６２】
〔第７段階：化学式１０で表される化合物の合成〕
化学式１０で表される化合物は、化学式９で表される化合物を水素化反応させて製造することができる。
【００６３】
前記水素化反応は、Ｐｄ／Ｃを用いて塩基条件下で行われていてよい。
【００６４】
前記塩基条件としては、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、カリウムカーボネート、トリエチルアミンなどが用いられていてよく、特に、トリエチルアミンが好ましい。
【００６５】
反応溶媒としては、メチレンクロリド、エチルアセテート、メタノール、エタノールなどが用いられていてよく、特に、メタノールが好ましい。
【００６６】
このとき、Ｙに存在するヒドロキシ保護基がベンジル基である場合、同時に脱保護化されていてよい。
【００６７】
〔第８段階：化学式１２で表される化合物の合成〕
化学式１２で表される化合物は、化学式１０で表される化合物を下記の化学式１１で表される化合物とアルキル化反応させて製造することができる。
【００６８】
前記アルキル化反応は、塩基の存在下で行われていてよい。前記塩基としては、ナトリウムヒドライド、セシウムカーボネート、カリウムカーボネートなどが用いられていてよく、特に、カリウムカーボネートが好ましい。
【００６９】
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトンなどが用いられていてよく、特に、アセトンが好ましい。
【００７０】
また、アルキル化反応の温度は、約５０〜６０℃が好ましい。
【００７１】
〔第９段階：化学式１で表される化合物の合成〕
化学式１で表される化合物は、化学式１２で表される化合物のエステル基を加水分解反応させて製造することができる。
【００７２】
前記加水分解反応は、塩基の存在下で行われていてよい。前記塩基としては、リチウムヒドロキシド、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシドなどが用いられていてよく、特に、ナトリウムヒドロキシドが好ましい。
【００７３】
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、又はプロパノールと水が用いられていてよく、特に、エタノールと水が好ましい。
【００７４】
本発明の一実施の形態は、トレプロスチニルの製造中間体である下記の化学式８で表される化合物に関するものである。
［化学式８］
【００７５】
【化１７】
2019514911.tif 000019
【００７６】
前記式中、
【００７７】
【数２】
2019514911.tif 000020
【００７８】
は、炭素間の単結合又は二重結合、特に単結合を示し、
Ｒ１は、水素又はハロゲン、特に、塩素を示し、
Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈ又はα-Ｈ：β-ＯＲ５、特にα-ＯＲ５：β-Ｈを示し、
Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、特にｎ-ブチルを示す。
【００７９】
本発明の一実施の形態は、前記化学式８で表される化合物の製造方法に関するものであって、本発明の製造方法は、
（ｉ）下記の化学式３のアルキルハライド又はアルケニルスズをカプレートに転換させた後、下記の化学式２のα,β-不飽和ケトンに立体選択的に１,４-添加反応させて、下記の化学式４で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉ）下記の化学式４で表される化合物のケトン基をメテニル化して、下記の化学式５で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉｉ）下記の化学式５で表される化合物のジオール保護基を脱保護化して、下記の化学式６で表される化合物を収得する段階；
（ｉｖ）下記の化学式６で表される化合物のジオールを環状カーボネートに変換して、下記の化学式７で表される化合物を収得する段階；
（ｖ）下記の化学式７で表される化合物のフェノール保護基を脱保護化する段階を含む。
［化学式２］
【００８０】
【化１８】
2019514911.tif 000021
【００８１】
［化学式３］
【００８２】
【化１９】
2019514911.tif 000022
【００８３】
［化学式４］
【００８４】
【化２０】
2019514911.tif 000023
【００８５】
［化学式５］
【００８６】
【化２１】
2019514911.tif 000024
【００８７】
［化学式６］
【００８８】
【化２２】
2019514911.tif 000025
【００８９】
［化学式７］
【００９０】
【化２３】
2019514911.tif 000026
【００９１】
［化学式８］
【００９２】
【化２４】
2019514911.tif 000027
【００９３】
前記式中、
【００９４】
【数３】
2019514911.tif 000028
【００９５】
は、炭素間の単結合又は二重結合を示し、
Ｒ１は、水素又はハロゲンを示し、
Ｒ２は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
ＰＧ１及びＰＧ２は、それぞれ独立して又は互いに結合してヒドロキシ保護基を示し、
Ｘは、ハロゲン又はＳｎ（Ｒ４）３を示し、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、
Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈ又はα-Ｈ：β-ＯＲ５を示し、
Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示す。
【００９６】
前記化学式８で表される化合物の製造方法についての詳細な説明は、トレプロスチニルの製造方法に関して前述した第１段階〜第５段階と同様であるため、重複を避けるために具体的な説明を省略する。
【００９７】
本発明の一実施の形態は、トレプロスチニルの製造中間体である下記の化学式９で表される化合物に関するものである。
［化学式９］
【００９８】
【化２５】
2019514911.tif 000029
【００９９】
前記式中、
【０１００】
【数４】
2019514911.tif 000030
【０１０１】
は、炭素間の単結合又は二重結合、特に単結合を示し、
Ｒ１は、水素又はハロゲン、特に塩素を示し、
Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈ又はα-Ｈ：β-ＯＲ５、特にα-ＯＲ５：β-Ｈを示し、
Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、特にｎ-ブチルを示す。
【０１０２】
本発明の一実施の形態は、前記化学式９で表される化合物の製造方法に関するものであって、本発明の製造方法は、前記化学式８で表される化合物を分子内フリーデル-クラフツ型アリル位アルキレーション反応（ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ  ａｌｌｙｌｉｃ  ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ）させる段階を含む。
【０１０３】
前記化学式９で表される化合物の製造方法についての詳細な説明は、トレプロスチニルの製造方法に関して前述した第６段階と同様であるため、重複を避けるために具体的な説明を省略する。
【０１０４】
本発明の一実施の形態は、前記化学式１０で表される化合物の製造方法に関するものであって、本発明の製造方法は、前記化学式９で表される化合物を水素化反応させる段階を含む。
【０１０５】
前記化学式１０で表される化合物の製造方法についての詳細な説明は、トレプロスチニルの製造方法に関して前述した第７段階と同様であるため、重複を避けるために具体的な説明を省略する。
【発明の効果】
【０１０６】
本発明の製造方法によれば、分子内フリーデル-クラフツ型アリル位アルキレーション反応を用いて、高純度のトレプロスチニルを経済的且つ効率的に製造することができる。したがって、本発明の製造方法は、トレプロスチニルを商業的に大量生産するうえで有効に用いられ得る。
【発明を実施するための形態】
【０１０７】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明することにする。なお、これらの実施例は、単に本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらの実施例に局限されないことは当業者にとって自明である。
【０１０８】
〔実施例１：化学式４ａで表される化合物の製造〕
【０１０９】
【化２６】
2019514911.tif 000031
【０１１０】
化学式３ａで表される化合物（１５．２９ｇ）をジエチルエーテル（２３０ｍＬ）に溶かした後、-６８℃に冷却し、３０分間撹拌した。ｔ-ブチルリチウム（４５．６５ｍＬ）を内部温度-６０℃に維持しつつ２０分間ゆっくり滴下した後、反応液を-６５℃下に維持しつつ３０分間撹拌した。-６０℃以下の温度でシアン化銅（１．６６ｇ）を添加し、反応液を-１５℃に昇温して、完全に溶けることを観察した後、-６５℃下に冷却した。化学式２ａで表される化合物（８．２１ｇ）をジエチルエーテル（１２０ｍＬ）で溶かし、反応液に-６０℃下を維持しつつゆっくり滴下した。反応液を１０分間撹拌してから-１０℃に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液とアンモニア水を６：１の比率で混合した溶液４００ｍＬを滴下してから３０分間撹拌した。水層が濃い青色を呈すると、層分離してから有機層に硫酸ナトリウムを加えて水分乾燥し、ろ過し、該ろ過液を減圧濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：１０）にかけて、化学式４ａで表される化合物（９．５２ｇ、７０．４％）を得た。
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ  ｐｐｍ）：７．６５−７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５−６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．５９−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．０２−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｂｓ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）。
【０１１２】
〔実施例２：化学式５ａで表される化合物の製造〕
【０１１３】
【化２７】
2019514911.tif 000032
【０１１４】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に２０％ニステッド剤（２６．３６ｍＬ）を室温で加えた後、混合額を-２０℃に冷却してから、化学式４ａで表される化合物（８．５３ｇ）をメチレンクロリド（６０ｍＬ）に溶かして、ゆっくり滴下した。反応液を-６０℃以下に冷却した後、１.０Ｍのチタンテトラクロリド（１２ｍＬ）を-６０℃下に維持しつつゆっくり滴下した。反応液を室温に昇温した後、２時間撹拌した。飽和された炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）を加えて黒色の反応液が白色に変わると、層分離した後、水層をメチレンクロリド１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムを加えて水分乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：１０）にかけて、化学式５ａで表される化合物（７．９４ｇ、９３．３％）を得た。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ  ｐｐｍ）：７．６７−７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．３２−７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、４．８２、（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｑ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．２０−１．３０（ｍ、１５Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｍ、１２Ｈ）。
【０１１６】
〔実施例３：化学式６ａで表される化合物の製造〕
【０１１７】
【化２８】
2019514911.tif 000033
【０１１８】
化学式５ａで表される化合物（７．９ｇ）をＴＨＦ（２４ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した。９０％トリフルオロ酢酸（６３．５２ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温に昇温した後、６Ｎのナトリウムヒドロキシド水溶液を加えてｐＨ８〜９に調整した。酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加えて撹拌してから、有機層を分離して硫酸ナトリウムを加え、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝２：１）にかけて、化学式６ａで表される化合物（５．５２ｇ、８６．７％）を得た。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ  ｐｐｍ）：７．６８−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．３５−７．４６（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８−６．６１（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｂｓ、１Ｈ）、３．４１（ｂｓ、１Ｈ）、２．８４−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｂｓ、１Ｈ），２．２７−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｂｓ、１Ｈ）、１．２３−１．３２（ｍ、９Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２０】
〔実施例４：化学式７ａで表される化合物の製造〕
【０１２１】
【化２９】
2019514911.tif 000034
【０１２２】
化学式６ａで表される化合物（２４２ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした後、ＣＤＩ（１２７ｍｇ）とＤＭＡＰ（９５ｍｇ）を加え、室温で１時間３０分間撹拌した。反応終結を確認し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて撹拌してから、層分離した。有機層に硫酸ナトリウムを加え、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：２.５）にかけて、化学式７ａで表される化合物（１６２ｍｇ、６４．３％）を得た。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ  ｐｐｍ）：７．６７−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．３４−７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５−６．６１（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）４．９８（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｂｓ、１Ｈ）、２．６３−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、１Ｈ）、１．９４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｓ、１Ｈ）、１．２２−１．３５（ｍ、１０Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２４】
〔実施例５：化学式８ａで表される化合物の製造〕
【０１２５】
【化３０】
2019514911.tif 000035
【０１２６】
化学式７ａで表される化合物（９５ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した。ＴＢＡＦ（４７ｍＬ）を加え、３０分間さらに撹拌した。反応終決を確認し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えて３０分間さらに撹拌してから、層分離した。有機層に硫酸ナトリウムを加え、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：１）にかけて、化学式８ａで表される化合物（６０ｍｇ、９７．９％）を得た。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ  ｐｐｍ）：７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）６．６１−６．６８（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｂｓ、１Ｈ）、２．７９（ｂｓ、４Ｈ）、２．１３（ｂｓ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）、１．２３−１．３７（ｍ、１０Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２８】
〔実施例６：化学式９ａで表される化合物の製造〕
【０１２９】
【化３１】
2019514911.tif 000036
【０１３０】
化学式８ａで表される化合物（６０ｍｇ）をトルエン（３．５ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（ｄｂａ）２（４．４８ｍｇ）とＰＰｈ３（４．５９ｍｇ）を加え、常温で１時間撹拌した。反応終決を確認し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えてさらに撹拌してから、層分離した。有機層に硫酸ナトリウムを加え、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：１）にかけて、化学式９ａで表される化合物（３４．７ｍｇ、６４．７％）を得た。
【０１３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ  ｐｐｍ）：６．９３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、３．３３−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．４０（ｍ、８Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３２】
〔実施例７：化学式１０ａで表される化合物の製造〕
【０１３３】
【化３２】
2019514911.tif 000037
【０１３４】
化学式９ａで表される化合物（３４．７ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした後、１０％のＰｄ／Ｃ（９ｍｇ）とトリエチルアミン（１０．７ｍｇ）を加えてから、水素下で１５時間撹拌した。反応終決を確認し、セライトパッドに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：１）にかけて、化学式１０ａで表される化合物（２０．５ｍｇ、６５％）を得た。
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ  ｐｐｍ）：６．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３−３．６８（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．２７−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．０５−１．２４（ｍ、１４Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３６】
〔実施例８：化学式１２ａで表される化合物の製造〕
【０１３７】
【化３３】
2019514911.tif 000038
【０１３８】
アセトン（４．０ｍＬ）に溶解した化学式１０ａで表される化合物（４４０ｍｇ）に、カリウムカーボネート（５４９ｍｇ）と化学式１１ａで表される化合物（４０５ｍｇ）を加えた。反応溶液を５０〜６０℃で１０〜１６時間撹拌してから、ＨＰＬＣで反応終決を確認した。１５〜２５℃に冷却した後、ろ過し、濃縮した。エチルアセテート（４．５ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）を加えて撹拌してから、有機層を分離した。硫酸ナトリウム（１．０ｇ）を加えてろ過し、濃縮して得られた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：１）にかけて、化学式１２ａで表される化合物（４００ｍｇ、７４．８％）を得た。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ  ｐｐｍ）：７．０７（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５４−３．７６（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．１２−１．７５（ｍ、１４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ  ｐｐｍ）：１６９．７２、１５４．８９、１４１．０６、１２７．８１、１２６．１４、１２１．６３、１０９．６９、７６．６０、７２．５８、６６．００、５２．３１、５２．１６、４１．４４、４１．２８、３７．４５、３５．００、３３．７４、３２．７９、３１．９１、２８．６６、２５．９８、２５．３８、２２．６５、１４．０６。
【０１４１】
〔実施例９：化学式１ａで表される化合物の製造〕
【０１４２】
【化３４】
2019514911.tif 000039
【０１４３】
エタノール（２．０ｍＬ）に溶解した化学式１２ａで表される化合物（０．３８ｇ）に、水（２．０ｍＬ）に溶解されたナトリウムヒドロキシド（７５ｍｇ）を加え、３〜５時間撹拌してから、反応終決をＨＰＬＣで確認した。反応溶媒を濃縮してから、水（２．０ｍＬ）を加えて撹拌し、水（１．８２ｍＬ）に溶解された塩酸（０．２１ｇ）を加えてｐＨ３〜４に酸性化した。酢酸エチル（４．５ｍＬ）を加えて２０〜３０分間撹拌してから、有機層を分離した。分離された有機層に水（５．０ｍＬ）を加えて２０〜３０分間撹拌してから、有機層を分離した。分離された有機層に塩水（５．０ｍＬ）を加えて２０〜３０分間撹拌してから、有機層を分離した。硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過し、濃縮して、化学式１ａで表される化合物（３６７ｍｇ、１００％）を得た。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ、δ  ｐｐｍ）：７．０５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１−２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．８６−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．０５−１．７６（ｍ、１４Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＭｅＯＤ、δ  ｐｐｍ）：１７２．９３、１５６．５２、１４２．１６、１２８．６９、１２７．１５、１２２．４２、１１０．７９、７７．６１、７２．８９、６６．５６、５２．７１、４９８．８３、４９．５５、４９．２６、４２．３０、４２．０１、３８．２８、３６．０４、３４．５６、３４．０６、３３．１４、２９．６０、２６．６１、２６．４８、２３．７３、１４．４１。
【国際調査報告】
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2019514911.tif 000076
2019514911.tif 000077
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