(57)【要約】本開示は、２つの異なる免疫調節ポリペプチドを含み、そのうちの少なくとも１つが変異免疫調節ポリペプチドであるＴ細胞調節多量体ポリペプチドを提供する。本開示は、Ｔ細胞調節多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸及びこの核酸を含む宿主細胞を提供する。本開示は、Ｔ細胞の活性を調節する方法を提供し、この方法は、Ｔ細胞を本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドと接触させることを含む。
2019522465.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）
ｉ）エピトープ、及びｉｉ）第１の主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）ポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、
ｂ）
ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｉｉ）任意選択の免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドと、
を含むＴ細胞多量体ポリペプチドであって、
前記Ｔ細胞多量体ポリペプチドは、少なくとも第１の免疫調節ドメイン及び第２の免疫調節ドメインを含み、前記第１の免疫調節ドメイン及び前記第２の免疫調節ドメインが、
Ａ）前記第１のポリペプチドのＣ末端、
Ｂ）前記第２のポリペプチドのＮ末端、
Ｃ）前記第２のポリペプチドのＣ末端、または
Ｄ）前記第１のポリペプチドのＣ末端及び前記第２のポリペプチドのＮ末端
にそれぞれ独立して位置し、
第１の免疫調節ポリペプチド及び第２の免疫調節ポリペプチドは、異なる免疫共調節ポリペプチドに結合し、前記第１の免疫調節ドメイン及び前記第２の免疫調節ドメインのうちの１つは、第１の免疫共調節ポリペプチド及び第２の免疫共調節ポリペプチドに結合し、前記第２の免疫共調節ポリペプチドに対する親和性と比較して高い親和性で前記第１の免疫共調節ポリペプチドに結合する変異体である、Ｔ細胞多量体ポリペプチド。
【請求項２】
前記第１の免疫共調節ポリペプチドと、前記第２の免疫共調節ポリペプチドと、に対する結合親和性の比が、少なくとも１．５：１である、請求項１に記載のＴ細胞多量体ポリペプチド。
【請求項３】
前記第１の免疫共調節ポリペプチドと、前記第２の免疫共調節ポリペプチドと、に対する結合親和性の比が、２：１〜１０：１である、請求項１に記載のＴ細胞多量体ポリペプチド。
【請求項４】
前記第１の免疫調節ポリペプチドは、変異ＣＤ８０ポリペプチドであり、前記第１の免疫共調節ポリペプチドは、ＣＤ８６であり、前記第２の免疫共調節ポリペプチドは、ＣＴＬＡ４であり、前記変異ＣＤ８０ポリペプチドは、ＣＴＬＡ４に対する前記変異ＣＤ８０ポリペプチドの親和性と比較して少なくとも５０％高い親和性でＣＤ８６に結合する、請求項１に記載のＴ細胞多量体ポリペプチド。
【請求項５】
ａ）
ｉ）エピトープ、及び
ｉｉ）第１の主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）ポリペプチド、
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、
ｂ）
ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉ）任意選択の免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドと、
を含む多量体ポリペプチドであって、
前記多量体ポリペプチドは、少なくとも第１の免疫調節ドメイン及び第２の免疫調節ドメインを含み、前記第１の免疫調節ドメイン及び前記第２の免疫調節ドメインが、
Ａ）前記第１のポリペプチドのＣ末端、
Ｂ）前記第２のポリペプチドのＮ末端、
Ｃ）前記第２のポリペプチドのＣ末端、または
Ｄ）前記第１のポリペプチドのＣ末端及び前記第２のポリペプチドのＮ末端
にそれぞれ独立して位置し、
前記第１の免疫調節ドメイン及び前記第２の免疫調節ドメインのうちの１つは、配列番号１と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を有する変異ＣＤ８０ポリペプチドであり、
前記第１の免疫調節ドメイン及び前記第２の免疫調節ドメインのうちの１つは、配列番号２〜４のうちの１つと比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を有する変異４−１ＢＢＬポリペプチドである、多量体ポリペプチド。
【請求項６】
前記多量体ポリペプチドは、図４Ａ〜４Ｃのうちの１つに示されるアミノ酸配列を有するＣＤ２８ポリペプチドに対する、図２に示されるＣＤ８０アミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照多量体ポリペプチドの結合親和性、もしくは配列番号１に示されるＣＤ８０アミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照多量体ポリペプチドの結合親和性と比較して、ＣＤ２８ポリペプチドに対する結合親和性の低下を示し、及び／または
ｉ）前記多量体ポリペプチドは、図５に示されるアミノ酸配列を有する４−１ＢＢポリペプチドに対する、図３もしくは配列番号２〜４のうちの１つに示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照多量体ポリペプチドの結合親和性と比較して、４−１ＢＢポリペプチドに対する結合親和性の低下を示す、請求項５に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項７】
前記多量体ポリペプチドは、
ａ）
ｉ）前記エピトープ
ｉｉ）前記第１のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉｉ）変異４−１ＢＢＬポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、
ｂ）
ｉ）変異ＣＤ８０ポリペプチド、及び
ｉｉ）前記第２のＭＨＣポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドと、
を含む、請求項５に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項８】
前記多量体ポリペプチドは、
ａ）
ｉ）前記エピトープ、
ｉｉ）前記第１のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉｉ）変異ＣＤ８０ポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、
ｂ）
ｉ）変異４−１ＢＢＬポリペプチド、及び
ｉｉ）前記第２のＭＨＣポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドと、
を含む、請求項５に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項９】
前記非Ｉｇ骨格は、ＸＴＥＮポリペプチド、トランスフェリンポリペプチド、エラスチン様ポリペプチド、シルク様ポリペプチド、またはシルク−エラスチン様ポリペプチドである、請求項５に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項１０】
前記第１のＭＨＣポリペプチドは、β２−ミクログロブリンポリペプチドであり、前記第２のＭＨＣポリペプチドが、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドである、請求項５〜９のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項１１】
前記β２−ミクログロブリンポリペプチドは、図８に示されるアミノ酸配列のうちの１つに対して少なくとも８５％アミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項１２】
前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、またはＨＬＡ−Ｃの重鎖である、請求項１１に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項１３】
前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、図７Ａ〜７Ｃのうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１２に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項１４】
前記第１のＭＨＣポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩアルファ鎖ポリペプチドであり、前記第２のＭＨＣポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩベータ鎖ポリペプチドである、請求項５〜９のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項１５】
前記エピトープは、Ｔ細胞エピトープである、請求項５〜１４のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項１６】
多量体ポリペプチドは、Ｆｃポリペプチドを含み、前記ＩｇＦｃポリペプチドは、ＩｇＧ１Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ２Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ３Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ４Ｆｃポリペプチド、ＩｇＡＦｃポリペプチド、またはＩｇＭＦｃポリペプチドである、請求項５〜１５のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項１７】
前記ＩｇＦｃポリペプチドは、図６Ａ〜６Ｃに示されるアミノ酸配列のうちの１つに対して少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１６に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項１８】
前記第１のポリペプチドと、前記第２のポリペプチドとが非共有結合で結合される、請求項５〜１７のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項１９】
前記第１のポリペプチドと、前記第２のポリペプチドとが共有結合で連結される、請求項５〜１７のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項２０】
前記共有結合は、ジスルフィド結合を介するものである、請求項１９に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項２１】
前記第１のＭＨＣポリペプチド、または前記エピトープと前記第１のＭＨＣポリペプチドとの間のリンカーは、アミノ酸置換を含むことで第１のＣｙｓ残基を与え、前記第２のＭＨＣポリペプチドは、アミノ酸置換を含むことで第２のＣｙｓ残基を与え、前記ジスルフィド結合は、前記第１のＣｙｓ残基と前記第２のＣｙｓ残基との間に位置する、請求項２０に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項２２】
前記エピトープと、前記第１のＭＨＣポリペプチドとの間に挿入された第１のリンカーを含む、請求項５〜２１のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項２３】
第１の免疫調節ポリペプチドまたは第２の免疫調節ポリペプチドは、アミノ酸Ｉ６７、アミノ酸Ｋ８６、またはアミノ酸Ｄ１５８の置換を含む変異ＣＤ８０免疫調節ポリペプチドである、請求項５〜２２のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項２４】
第１の免疫調節ポリペプチドまたは第２の免疫調節ポリペプチドは、Ｋ１２７の置換を含む変異４−１ＢＢＬ免疫調節ポリペプチドである、請求項５〜２２のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項２５】
前記変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、
【化１】
2019522465.tif 000101
（配列番号１１）（Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐである）というアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項５〜２４のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項２６】
前記変異ＣＤ８０ポリペプチドは、
【化２】
2019522465.tif 000102
（配列番号５）（Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐである）というアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項２５に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項２７】
前記変異ＣＤ８０ポリペプチドは、
【化３】
2019522465.tif 000103
（配列番号７）（Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐである）というアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項２５に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項２８】
前記変異ＣＤ８０ポリペプチドは、
【化４】
2019522465.tif 000104
（配列番号９）（Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、またはＧｌｕである）というアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項２５に記載の多量体ポリペプチド。
【請求項２９】
組換えポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸であって、
前記組換えポリペプチドは、
ｉ）エピトープ、
ｉｉ）第１の主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）ポリペプチド、
ｉｉｉ）第１の免疫調節ポリペプチド、
ｉｖ）タンパク質分解により切断可能なリンカーまたはリボソームスキッピングシグナル、
ｖ）第２の免疫調節ポリペプチド、
ｖｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｖｉｉ）免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格
をＮ末端からＣ末端の順序で含み、
第１の免疫調節ドメイン及び第２の免疫調節ドメインのうちの１つは、配列番号１と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を有する変異ＣＤ８０ポリペプチドであり、
第１の免疫調節ドメイン及び第２の免疫調節ドメインのうちの１つは、配列番号２〜４のうちの１つと比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を有する変異４−１ＢＢＬポリペプチドである、核酸。
【請求項３０】
前記第１のＭＨＣポリペプチドは、β２−ミクログロブリンポリペプチドであり、前記第２のＭＨＣポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドである、請求項２９に記載の核酸。
【請求項３１】
前記β２−ミクログロブリンポリペプチドは、図８に示されるアミノ酸配列のいずれか１つに対して少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３０に記載の核酸。
【請求項３２】
前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、またはＨＬＡ−Ｃの重鎖である、請求項３０に記載の核酸。
【請求項３３】
前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、図７Ａ〜７Ｃのいずれか１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３２に記載の核酸。
【請求項３４】
前記第１のＭＨＣポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩアルファ鎖ポリペプチドであり、前記第２のＭＨＣポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩベータ鎖ポリペプチドである、請求項２９に記載の核酸。
【請求項３５】
前記エピトープは、Ｔ細胞エピトープである、請求項２９に記載の核酸。
【請求項３６】
前記ＩｇＦｃポリペプチドは、ＩｇＧ１Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ２Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ３Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ４Ｆｃポリペプチド、ＩｇＡＦｃポリペプチド、またはＩｇＭＦｃポリペプチドである、請求項２９に記載の核酸。
【請求項３７】
前記ＩｇＦｃポリペプチドは、図６Ａ〜６Ｃに示されるアミノ酸配列のうちの１つに対して少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３６に記載の核酸。
【請求項３８】
前記第１の免疫調節ポリペプチドまたは前記第２の免疫調節ポリペプチドは、アミノ酸Ｉ６７、アミノ酸Ｋ８６、またはアミノ酸Ｄ１５８の置換を含む変異ＣＤ８０免疫調節ポリペプチドである、請求項２９〜３７のいずれか１項に記載の核酸。
【請求項３９】
前記第１の免疫調節ポリペプチドまたは前記第２の免疫調節ポリペプチドは、Ｋ１２７の置換を含む変異４−１ＢＢＬ免疫調節ポリペプチドである、請求項２９〜３７のいずれか１項に記載の核酸。
【請求項４０】
タンパク質分解により切断可能なリンカーまたはリボソームスキッピングシグナルは、
ａ）ＬＥＶＬＦＱＧＰ（配列番号２８）、
ｂ）ＥＮＬＹＴＱＳ（配列番号２９）、
ｃ）フューリン切断部位、
ｄ）ＬＶＰＲ（配列番号３１）、
ｅ）ＧＳＧＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰ（配列番号３２）、
ｆ）ＧＳＧＥＧＲＧＳＬＬＴＣＧＤＶＥＥＮＰＧＰ（配列番号３３）、
ｇ）ＧＳＧＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰ（配列番号３４）、及び
ｈ）ＧＳＧＶＫＱＴＬＮＦＤＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰ（配列番号３５）
から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２９〜３９のいずれか１項に記載の核酸。
【請求項４１】
前記組換えポリペプチドは、
ｉ）第１のリーダーペプチド、
ｉｉ）前記エピトープ、
ｉｉｉ）前記第１のＭＨＣポリペプチド、
ｉｖ）前記第１の免疫調節ポリペプチド、
ｖ）タンパク質分解により切断可能なリンカーまたはリボソームスキッピングシグナル、
ｖｉ）第２のリーダーペプチド、
ｖｉｉ）前記第２の免疫調節ポリペプチド、
ｖｉｉｉ）前記第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｖｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む、請求項２９に記載の核酸。
【請求項４２】
前記第１のリーダーペプチド及び前記第２のリーダーペプチドは、β２−Ｍリーダーペプチドである、請求項４１に記載の核酸。
【請求項４３】
前記ヌクレオチド配列が、転写制御要素に機能可能なように連結される、請求項２９〜４２のいずれか１項に記載の核酸。
【請求項４４】
前記転写制御要素は、真核細胞において機能するプロモーターである、請求項４３に記載の核酸。
【請求項４５】
請求項２９〜４４のいずれか１項に記載の核酸を含む、組換え発現ベクター。
【請求項４６】
ウイルスベクターまたは非ウイルスベクターである、請求項４５に記載の組換え発現ベクター。
【請求項４７】
請求項４５または請求項４６に記載の組換え発現ベクターで遺伝子改変された、宿主細胞。
【請求項４８】
前記宿主細胞は、インビトロのものである、請求項４７に記載の宿主細胞。
【請求項４９】
前記宿主細胞は、内在性のＭＨＣβ２−ミクログロブリンポリペプチドを産生しないように遺伝子改変される、請求項４７または請求項４８に記載の宿主細胞。
【請求項５０】
前記宿主細胞は、Ｔリンパ球である、請求項４７または請求項４８に記載の宿主細胞。
【請求項５１】
前記Ｔリンパ球は、初代Ｔリンパ球である、請求項５０に記載の宿主細胞。
【請求項５２】
ａ）
ｉ）エピトープ、
ｉｉ）第１の主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）ポリペプチド、及び
ｉｉｉ）第１の免疫調節ポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第１の核酸と、
ｂ）
ｉ）第２の免疫調節ポリペプチド、
ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉｉ）免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第２の核酸と、
を含む組成物であって、
第１の免疫調節ドメイン及び第２の免疫調節ドメインのうちの１つは、配列番号１と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を有する変異ＣＤ８０ポリペプチドであり、
第１の免疫調節ドメイン及び第２の免疫調節ドメインのうちの１つは、配列番号２〜４のうちの１つと比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を有する変異４−１ＢＢＬポリペプチドである、組成物。
【請求項５３】
前記第１の核酸及び／または前記第２の核酸は、組換え発現ベクターに存在する、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
請求項５２または請求項５３に記載の組成物で遺伝子改変された、宿主細胞。
【請求項５５】
請求項５〜２８のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチドの産生方法であって、
ａ）請求項４７または請求項４８に記載の宿主細胞が前記多量体ポリペプチドを合成する条件下での培地における前記宿主細胞のインビトロの培養と、
ｂ）前記宿主細胞及び／または前記培地からの前記多量体ポリペプチドの単離と、
を含む、方法。
【請求項５６】
前記第２のポリペプチドは、親和性タグを含み、前記単離が、前記宿主細胞によって産生される前記多量体ポリペプチドと、前記親和性タグに対する結合パートナーと、の接触を含み、前記結合パートナーが固定化されていることによって前記多量体ポリペプチドが固定化される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記固定化された多量体ポリペプチドの溶出を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
エピトープ特異的Ｔ細胞の活性の選択的調節方法であって、
前記エピトープ特異的Ｔ細胞と、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチドと、の接触を含み、前記接触が、前記エピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節する、方法。
【請求項５９】
前記接触は、インビトロのものである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記接触は、インビボのものである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
個体におけるエピトープ特異的Ｔ細胞の活性の選択的増加方法であって、
個体におけるエピトープ特異的Ｔ細胞の活性の選択的増加に有効な請求項５〜２８のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチドの、有効量での前記個体への投与を含む、方法。
【請求項６２】
前記エピトープは、がん関連エピトープであり、前記投与によって、前記がん関連エピトープに特異的なＴ細胞の活性が選択的に増加する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記投与は、皮下投与である、請求項６１または請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記投与は、静脈内投与である、請求項６１または請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記投与は、筋肉内投与である、請求項６１または請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
前記投与は、全身投与である、請求項６１または請求項６２に記載の方法。
【請求項６７】
前記投与は、治療部位から遠い位置への投与である、請求項６１または請求項６２に記載の方法。
【請求項６８】
前記投与は、局所投与である、請求項６１または請求項６２に記載の方法。
【請求項６９】
前記投与は、治療部位または治療部位付近への投与である、請求項６１または請求項６２に記載の方法。
【請求項７０】
前記個体が、ヒトである、請求項６１または請求項６２に記載の方法。
【請求項７１】
ａ）請求項５〜２８のいずれか１項に記載の多量体ポリペプチドと、
ｂ）医薬的に許容可能な賦形剤と、
を含む、組成物。
【請求項７２】
ａ）請求項２９〜４４のいずれか１項に記載の核酸、または請求項４５もしくは請求項４６に記載の組換え発現ベクターと、
ｂ）医薬的に許容可能な賦形剤と、
を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
適応免疫応答は、Ｔ細胞の表面に存在するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）と、主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ、ヒトにおいてはヒト白血球抗原（ＨＬＡ）複合体とも称される）によって抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面に非共有結合で存在する小さなペプチド抗原との結合を伴う。この結合は、免疫系の標的化機構に相当するものであり、Ｔ細胞の調節（活性化または抑制）及びエフェクター機能に必要な分子相互作用である。エピトープ特異的な細胞標的化に続き、ＡＰＣに見られる共刺激タンパク質と、Ｔ細胞の対応する共刺激タンパク質との結合を介して標的化Ｔ細胞が活性化される。Ｔ細胞の特異性及び活性化または抑制を誘導するためには、エピトープ／ＴＣＲ結合と、ＡＰＣの共刺激タンパク質とＴ細胞の共刺激タンパク質との結合との両方のシグナルが必要である。ＴＣＲは所与のエピトープに特異的であるが、共刺激タンパク質はエピトープ特異的ではなく、代わりに、すべてのＴ細胞または大きなＴ細胞サブセットに一般に発現する。
【発明の概要】
【０００２】
本開示は、２つの異なる免疫調節ポリペプチドを含み、そのうちの少なくとも１つが変異免疫調節ポリペプチドであるＴ細胞調節多量体ポリペプチドを提供する。本開示は、Ｔ細胞調節多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸、及び核酸を含む宿主細胞を提供する。本開示は、Ｔ細胞の活性の調節方法を提供し、方法は、Ｔ細胞と、本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドとの接触を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００３】
【図１−１】Ａ及びＢは、本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドのさまざまな実施形態を模式的に示す。これらの実施形態では、別々のポリペプチドに存在するＭＨＣ（例えば、ＨＬＡ）ポリペプチドの間にジスルフィド結合が形成される。
【図１−２】Ｃは、本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドのさまざまな実施形態を模式的に示す。この実施形態では、別々のポリペプチドに存在するＭＨＣ（例えば、ＨＬＡ）ポリペプチドの間にジスルフィド結合が形成される。
【図２】野生型ＣＤ８０ポリペプチドのアミノ酸配列を示す。
【図３】野生型４−１ＢＢＬポリペプチドのアミノ酸配列を示す。
【図４】Ａ〜Ｃは、野生型ＣＤ８６ポリペプチドのアミノ酸配列を示す。
【図５】野生型４−１ＢＢポリペプチドのアミノ酸配列を示す。
【図６Ａ】免疫グロブリンＦｃポリペプチドのアミノ酸配列を示す。
【図６Ｂ】免疫グロブリンＦｃポリペプチドのアミノ酸配列を示す。
【図６Ｃ】免疫グロブリンＦｃポリペプチドのアミノ酸配列を示す。
【図７−１】Ａ及びＢは、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）クラスＩ重鎖ポリペプチドのアミノ酸配列を示す。シグナル配列には下線が引かれている。
【図７−２】Ｃは、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）クラスＩ重鎖ポリペプチドのアミノ酸配列を示す。シグナル配列には下線が引かれている。
【図８】Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ（ＮＰ＿００４０３９．１：配列番号６３）、Ｐａｎ  ｔｒｏｇｌｏｄｙｔｅｓ（ＮＰ＿００１００９０６６．１：配列番号６４）、Ｍａｃａｃａ  ｍｕｌａｔｔａ（ＮＰ＿００１０４０６０２．１：配列番号６５）、Ｂｏｓ  Ｔａｕｒｕｓ（ＮＰ＿７７６３１８．１：配列番号６６）、及びＭｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ（ＮＰ＿０３３８６５．２：配列番号６７）に由来するベータ−２ミクログロブリン（β２Ｍ）前駆体（すなわち、リーダー配列を含む）の複数のアミノ酸配列のアライメントを示す。アミノ酸１〜２０は、シグナルペプチドである。
【図９】ＥｘｐｉＣＨＯ−Ｓ細胞におけるさまざまなｓｙｎＴａｃの発現を示す。
【図１０Ａ】本明細書に開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドの例となるアミノ酸配列、及びそれをコードするヌクレオチド配列を示す。
【図１０Ｂ】本明細書に開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドの例となるアミノ酸配列、及びそれをコードするヌクレオチド配列を示す。
【図１０Ｃ】本明細書に開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドの例となるアミノ酸配列、及びそれをコードするヌクレオチド配列を示す。
【図１０Ｄ】本明細書に開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドの例となるアミノ酸配列、及びそれをコードするヌクレオチド配列を示す。
【図１０Ｅ】本明細書に開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドの例となるアミノ酸配列、及びそれをコードするヌクレオチド配列を示す。
【図１０Ｆ】本明細書に開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドの例となるアミノ酸配列、及びそれをコードするヌクレオチド配列を示す。
【図１０Ｇ】本明細書に開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドの例となるアミノ酸配列、及びそれをコードするヌクレオチド配列を示す。
【図１０Ｈ】本明細書に開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドの例となるアミノ酸配列、及びそれをコードするヌクレオチド配列を示す。
【図１０Ｉ】本明細書に開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドの例となるアミノ酸配列、及びそれをコードするヌクレオチド配列を示す。
【図１０Ｊ】本明細書に開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドの例となるアミノ酸配列、及びそれをコードするヌクレオチド配列を示す。
【図１０Ｋ】本明細書に開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドの例となるアミノ酸配列、及びそれをコードするヌクレオチド配列を示す。
【図１０Ｌ】本明細書に開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドの例となるアミノ酸配列、及びそれをコードするヌクレオチド配列を示す。
【図１０Ｍ】本明細書に開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドの例となるアミノ酸配列、及びそれをコードするヌクレオチド配列を示す。
【図１０Ｎ】本明細書に開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドの例となるアミノ酸配列、及びそれをコードするヌクレオチド配列を示す。
【図１１】Ｔ細胞の生存率に対するｓｙｎＴａｃ２９０−３４５（野生型ＣＤ８０、野生型４−１ＢＢＬを含む）の作用を示す。
【図１２】Ｔ細胞の増殖に対するｓｙｎＴａｃ２９０−３４５（野生型ＣＤ８０、野生型４−１ＢＢＬを含む）の作用を示す。
【図１３】Ｔ細胞によるＩＦＮγの産生に対するｓｙｎＴａｃ２９０−３４５（野生型ＣＤ８０、野生型４−１ＢＢＬを含む）の作用を示す。
【図１４】Ｔ細胞によるＴＮＦαの産生に対するｓｙｎＴａｃ２９０−３４５（野生型ＣＤ８０、野生型４−１ＢＢＬを含む）の作用を示す。
【図１５】Ｔ細胞の生存率に対するｓｙｎｔａｃ６３９−３４９（親和性が減弱したＣＤ８０（ＣＤ８０−Ｋ８６Ａ）及び親和性が減弱した４−１ＢＢＬ（４−１ＢＢＬ−Ｋ１２７Ａ）を含む）の作用を示す。
【図１６】Ｔ細胞の増殖に対するｓｙｎｔａｃ６３９−３４９（親和性が減弱したＣＤ８０（ＣＤ８０−Ｋ８６Ａ）及び親和性が減弱した４−１ＢＢＬ（４−１ＢＢＬ−Ｋ１２７Ａ）を含む）の作用を示す。
【図１７】Ｔ細胞によるＩＦＮγの産生に対するｓｙｎｔａｃ６３９−３４９（親和性が減弱したＣＤ８０（ＣＤ８０−Ｋ８６Ａ）及び親和性が減弱した４−１ＢＢＬ（４−１ＢＢＬ−Ｋ１２７Ａ）を含む）の作用を示す。
【図１８】Ｔ細胞によるＴＮＦαの産生に対するｓｙｎｔａｃ６３９−３４９（親和性が減弱したＣＤ８０（ＣＤ８０−Ｋ８６Ａ）及び親和性が減弱した４−１ＢＢＬ（４−１ＢＢＬ−Ｋ１２７Ａ）を含む）の作用を示す。
【図１９】腫瘍体積に対する４−１ＢＢＬ／ＣＤ８０ｓｙｎＴａｃのインビボの作用を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
定義
「ポリヌクレオチド」及び「核酸」という用語は、本明細書で互換的に使用され、リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのいずれかであり、長さが任意の重合形態のヌクレオチドを指す。したがって、この用語は、限定はされないが、一本鎖、二本鎖、または多鎖のＤＮＡまたはＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＤＮＡとＲＮＡとのハイブリッド、あるいはプリン塩基及びピリミジン塩基を含むポリマー、あるいは他の天然のヌクレオチド塩基、化学的もしくは生化学的に改変されたヌクレオチド塩基、非天然のヌクレオチド塩基、または誘導体化されたヌクレオチド塩基を含むポリマーを含む。
【０００５】
「ペプチド」、「ポリペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、本明細書で互換的に使用され、化学的または生化学的に改変または誘導体化されたアミノ酸であるコードアミノ酸及び非コードアミノ酸を含み得、長さが任意の重合形態のアミノ酸と、改変されたペプチド骨格を有するポリペプチドとを指す。
【０００６】
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、別のポリヌクレオチドまたはポリペプチドに対してある一定パーセントの「配列同一性」を有し、このことは、アライメントがとられ、２つの配列が比較されると、その割合の塩基またはアミノ酸が同一であり、同一の相対位置に存在することを意味する。配列同一性は、多くの異なる方法において決定することができる。配列同一性を決定するために、さまざまな簡便な方法及びコンピュータープログラム（例えば、ＢＬＡＳＴ、Ｔ−ＣＯＦＦＥＥ、ＭＵＳＣＬＥ、ＭＡＦＦＴなど）を使用して配列のアライメントをとることができ、こうした方法及びコンピュータープログラムは、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｌｉ．ｇｏｖ／ＢＬＡＳＴ、ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｍｓａ／ｔｃｏｆｆｅｅ／、ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｍｓａ／ｍｕｓｃｌｅ／、ｍａｆｆｔ．ｃｂｒｃ．ｊｐ／ａｌｉｇｎｍｅｎｔ／ｓｏｆｔｗａｒｅ／を含む、いくつかのサイトでワールドワイドウェブを通じて利用可能である。例えば、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０），Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｉ．２１５：４０３−１０を参照できる。
【０００７】
「保存的アミノ酸置換」という用語は、同様の側鎖を有するアミノ酸残基の、タンパク質における互換性を指す。例えば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸の一群は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンからなり、脂肪族−ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸の一群は、セリン及びスレオニンからなり、アミド含有側鎖を有するアミノ酸の一群は、アスパラギン及びグルタミンからなり、芳香族側鎖を有するアミノ酸の一群は、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンからなり、塩基性側鎖を有するアミノ酸の一群は、リジン、アルギニン、及びヒスチジンからなり、酸性側鎖を有するアミノ酸の一群は、グルタミン酸及びアスパラギン酸からなり、含硫側鎖を有するアミノ酸の一群は、システイン及びメチオニンからなる。保存的なアミノ酸置換群の例は、バリン−ロイシン−イソロイシン、フェニルアラニン−チロシン、リジン−アルギニン、アラニン−バリン−グリシン、及びアスパラギン−グルタミンである。
【０００８】
（例えば、Ｔ細胞に存在するポリペプチド（例えば、Ｔ細胞受容体）に対する本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合に関して）本明細書で使用される「結合」は、介在する非共有結合的な相互作用を指す。結合相互作用は、解離定数（ＫD ）が１０-6Ｍ未満、１０-7Ｍ未満、１０-8Ｍ未満、１０-9Ｍ未満、１０-10 Ｍ未満、１０-11 Ｍ未満、１０-12 Ｍ未満、１０-13 Ｍ未満、１０-14 Ｍ未満、または１０-15 Ｍ未満であることによって一般に特徴付けられる。「親和性」は、結合強度を指し、結合親和性の上昇は、ＫD の低下と相関する。
【０００９】
本明細書で使用される「免疫学的シナプス」または「免疫シナプス」という用語は、一般に、適応免疫応答において相互作用する２つの免疫細胞の間の天然の界面を指し、こうした界面には、例えば、抗原提示細胞（ＡＰＣ）または標的細胞と、エフェクター細胞（例えば、リンパ球、エフェクターＴ細胞、ナチュラルキラー細胞、及び同様のものなど）との間の界面が含まれる。ＡＰＣとＴ細胞との間の免疫学的シナプスは、一般に、Ｔ細胞抗原受容体と主要組織適合抗原複合体分子との相互作用によって開始される。このことについては、例えば、Ｂｒｏｍｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１；１９：３７５−９６に記載されており、当該文献の開示内容は、その全体が参照によって本明細書に援用される。
【００１０】
「Ｔ細胞」は、ヘルパーＴ細胞（ＣＤ４+ 細胞）、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８+ 細胞）、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、及びＮＫ−Ｔ細胞を含む、ＣＤ３を発現するすべての型の免疫細胞を含む。
【００１１】
本明細書で使用される「共刺激ポリペプチド」という用語は、Ｔ細胞に存在する同種の共刺激ポリペプチドに特異的に結合することによって、一次シグナル（例えば、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体と、ペプチドが負荷された主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）ポリペプチドとの結合によって生じる）に加えて、Ｔ細胞応答（限定はされないが、増殖、活性化、分化、及び同様のものを含む）を媒介するシグナルを生じさせる、抗原提示細胞（ＡＰＣ）（例えば、樹状細胞、Ｂ細胞、及び同様のもの）に存在するポリペプチドを含む。
【００１２】
本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドの「調節ドメイン」または「免疫調節ドメイン」は、共刺激ポリペプチドを含む。
【００１３】
本明細書で使用される「異種」は、それぞれ天然の核酸またはタンパク質に見られないヌクレオチドまたはポリペプチドを意味する。
【００１４】
本明細書で使用される「組換え」は、特定の核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）が、天然系に見られる内在性核酸とは区別可能な構造的なコード配列または非コード配列を有するコンストラクトが生じるクローニング段階、制限段階、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）段階及び／またはライゲーション段階のさまざまな組み合わせの産物であることを意味する。ポリペプチドをコードするＤＮＡ配列は、ｃＤＮＡ断片から構築するか、または細胞もしくは細胞を含まない転写及び翻訳系に含められる組換え転写単位からの発現が可能な合成核酸を生成するための一連の合成オリゴヌクレオチドから構築することができる。
【００１５】
「組換え発現ベクター」または「ＤＮＡコンストラクト」という用語は、ベクター及び１つの挿入断片を含むＤＮＡ分子を指すために本明細書で互換的に使用される。組換え発現ベクターは、通常、挿入断片（複数可）の発現及び／または増幅、あるいは他の組換えヌクレオチド配列の構築を目的として生成される。挿入断片（複数可）は、プロモーター配列に機能可能なように連結されてもされなくてもよく、ＤＮＡ制御配列に機能可能なように連結されてもされなくてもよい。
【００１６】
例えば、組換え発現ベクターなどの外来性ＤＮＡが細胞の内部に導入されているとき、そのようなＤＮＡによって細胞は「遺伝子改変」または「形質転換」または「遺伝子導入」されている。外来性ＤＮＡが存在すると、持続性または一過性の遺伝子変化が生じる。形質転換ＤＮＡは、細胞のゲノムへの組み込み（共有結合での連結）が生じることも生じないこともあり得る。原核生物、酵母、及び哺乳類細胞では、例えば、形質転換ＤＮＡは、プラスミドなどのエピソーム要素で維持され得る。真核細胞に関しては、安定的に形質転換された細胞は、形質転換ＤＮＡが染色体に組み込まれており、その結果、染色体の複製を介して形質転換ＤＮＡが娘細胞によって受け継がれる細胞である。
【００１７】
本明細書で使用される「宿主細胞」は、インビボもしくはインビトロの真核細胞、または単細胞実体として培養される多細胞生物由来の細胞（例えば、細胞株）を指し、当該真核細胞は、核酸（例えば、本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクター）のレシピエントとして使用することができるか、または使用されたことがあるものであり、その核酸によって遺伝子改変された元の細胞の子孫を含む。単細胞の子孫は、天然、偶発的、または計画的な変異が生じるため、形態またはゲノムＤＮＡ相補鎖もしくは全ＤＮＡ相補鎖が、元の親と必ずしも完全に同一ではあり得ないと理解される。「組換え宿主細胞」（「遺伝子改変宿主細胞」とも称される）は、例えば、発現ベクターなどの異種核酸が導入された宿主細胞である。例えば、遺伝子改変された真核生物宿主細胞が遺伝子改変されている所以は、例えば、真核生物宿主細胞にとって異質な外来性核酸、または真核生物宿主細胞に通常は見られない組換え核酸などの異種核酸が適切な真核生物宿主細胞に導入されているということにある。
【００１８】
「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療）」という用語、及び同様のものは、一般に、所望の薬理的及び／または生理的作用の発現を意味するために本明細書で使用される。作用は、疾患もしくはその症状を完全もしくは部分的に予防するという点で予防的であり得、及び／または疾患及び／または疾患に起因し得る有害作用を部分的もしくは完全に治すという点で治療的であり得る。本明細書で使用される「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」は、動物における疾患または症状の任意の治療を包含すると共に、（ａ）疾患もしくは症状に罹りやすくあり得るが、それを有するとはまだ診断されていない対象における疾患もしくは症状の発症予防、（ｂ）疾患もしくは症状の抑制、すなわち、その発症の抑止、または（ｃ）疾患の軽減、すなわち、疾患の退縮誘起を含む。治療薬剤は、疾患または損傷の発生の前、間、または後に投与してよい。進行中の疾患の治療は、特に対象となるものであり、こうした治療では、治療は、患者の望ましくない臨床症状を安定化または低減するものである。そのような治療は、患部組織における機能が完全に失われる前に実施されることが望ましい。対象の治療は、望ましくは、疾患の兆候段階の間、及び場合によっては、疾患の兆候段階の後に投与されることになる。
【００１９】
「個体」、「対象」、「宿主」、及び「患者」という用語は、本明細書で互換的に使用され、診断、治療、または療法が望まれる任意の哺乳類対象を指す。哺乳類には、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類（例えば、ラット、マウス）、ウサギ類（例えば、ウサギ）、有蹄動物（例えば、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ヤギ、及び同様のもの）などが含まれる。
【００２０】
本発明の追加説明の前に、本発明は、記載される特定の実施形態に限定されず、したがって、実施形態は当然異なり得ると理解されることになる。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態の説明のみを目的としており、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになるため、本明細書で使用される専門用語による限定は意図されないとも理解されることになる。
【００２１】
値の範囲が与えられる場合、文脈上明確に示されない限り、その範囲の上限値と下限値との間に存在する、下限値の１０分の１の単位までの各介在値と、その記載範囲の任意の他の記載値または介在値とが本発明に包含されると理解される。こうしたより小さな範囲の上限値及び下限値は、そのより小さな範囲に独立して含まれ得るものであり、こうした上限値及び下限値もまた、本発明に包含され、記載範囲において具体的に除外される任意の限界値の対象になる。記載範囲が限界値の一方または両方を含む場合、そうした含まれる限界値のどちらか一方または両方を除外した範囲もまた、本発明に含まれる。
【００２２】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される専門用語及び科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。本発明の実施または試験においては、本明細書に記載のものと同様または同等の任意の方法及び材料を使用することもできるが、ここでは、好ましい方法及び材料が記載される。本明細書で言及される刊行物はすべて、刊行物が関連付けて引用される方法及び／または材料を開示及び説明するために、参照によって本明細書に援用される。
【００２３】
文脈上明確に示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、複数の参照対象を含むことに留意されなくてはならない。したがって、例えば、「多量体ポリペプチド」に対する参照は、複数のそのような多量体ポリペプチドを含み、「調節ドメイン」に対する参照は、１つまたは複数の調節ドメイン、及び当業者に知られるその同等形態に対する参照を含むなどである。特許請求の範囲は、任意選択の要素はいずれも除外して起草され得ることにさらに留意されたい。したがって、この記載は、請求要素の記載と関連する「単に」、「のみ」、及び同様のものなどの排他的用語の使用、または「負の」限定の使用のための先行的根拠として働くことが意図される。
【００２４】
本発明のある特定の特徴は、明確化するために別々の実施形態と関連して記載されるが、単一の実施形態において組み合わせて提供してもよいと理解される。逆に、本発明のさまざまな特徴は、簡略化するために単一の実施形態と関連して記載されるが、別々に提供するか、または任意の適切な部分的な組み合わせにおいて提供してもよい。本発明に関する実施形態の組み合わせはすべて、本発明によって明確に包含され、それぞれ及びあらゆる組み合わせが個別かつ明示的に開示される場合と同様に本明細書に開示される。さらに、さまざまな実施形態及びそれらの要素の部分的組み合わせもすべて、本発明によって明確に包含され、それぞれ及びあらゆるそのような部分的な組み合わせが個別かつ明示的に本明細書に開示される場合と同様に本明細書に開示される。
【００２５】
本明細書で議論される刊行物は、単に、本出願の出願日より前にその開示内容が提供されているにすぎない。先行発明であるという理由によって本発明がそのような刊行物に先行する権利を有さないことを承認するものとして本明細書の記載が解釈されることには全くならない。さらに、提供される刊行物の日付は実際の刊行日とは異なり得るものであり、実際の刊行日は個別に確認する必要があり得る。
【００２６】
本開示は、２つの異なる免疫調節ポリペプチドを含み、そのうちの少なくとも１つが変異免疫調節ポリペプチドであるＴ細胞調節多量体ポリペプチドを提供する。本開示は、Ｔ細胞調節多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸、及び核酸を含む宿主細胞を提供する。本開示は、Ｔ細胞の活性の調節方法を提供し、方法は、Ｔ細胞と、本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドとの接触を含む。
【００２７】
Ｔ細胞調節多量体ポリペプチド
本開示は、多量体（例えば、ヘテロ二量体、ヘテロ三量体）ポリペプチドを提供する。多量体ポリペプチドはＴ細胞調節ポリペプチドであり、本明細書では、「Ｔ細胞調節多量体ポリペプチド」または「ｓｙｎＴａｃ」（「Ｔ細胞活性化のための免疫学的シナプス」）とも称される。図１Ａ〜１Ｃは、本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドの例の概略図を示す。本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドは、「ｓｙｎＴａｃポリペプチド」または「多量体ポリペプチド」とも称される。
【００２８】
本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドは、「ｓｙｎＴａｃポリペプチド」とも称される。本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、少なくとも２つの調節ドメインを含み、そのうちの少なくとも１つは、変異調節ドメインであり、変異調節ドメインは、免疫調節ポリペプチドに対する野生型調節ドメインの親和性と比較して、免疫調節ポリペプチドに対する結合親和性の低下を示す。本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、標的Ｔ細胞の活性を調節することができる。本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、標的細胞の特異性を増進させる。
【００２９】
本開示は、第１の免疫調節ポリペプチドと、第２の免疫調節ポリペプチドとを含むＴ細胞多量体ポリペプチドを提供し、第１の免疫調節ポリペプチド及び第２の免疫調節ポリペプチドは、異なるアミノ酸配列を有し、異なる免疫共調節ポリペプチドに結合する。免疫調節ポリペプチド：免疫共調節ポリペプチドの例には、ａ）４−１ＢＢＬ：４−１ＢＢ、ｂ）ＣＤ８０：ＣＤ２８、及びｃ）ＣＤ８０：ＣＴＬＡ４が含まれる。当業者には、免疫調節ポリペプチド：免疫共調節ポリペプチドのペアが他にも知られている。
【００３０】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、野生型アミノ酸配列を含む第１の免疫調節ポリペプチドと、変異アミノ酸配列（対応する野生型アミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列であり、例えば、野生型４−１ＢＢＬアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチドである）を含む第２の免疫調節ポリペプチドとを含む。変異アミノ酸配列を含む免疫調節ポリペプチドは、非天然起源のものであり得、すなわち、天然には生じないものである。変異免疫調節ポリペプチドには、対応する野生型免疫調節ポリペプチドに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有する免疫調節ポリペプチドと、対応する野生型免疫調節ポリペプチドと比較して１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、もしくは１５個のアミノ酸、またはそれを超える数のアミノ酸が異なる免疫調節ポリペプチドとが含まれる。場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、変異アミノ酸配列を含む第１の免疫調節ポリペプチドと、野生型アミノ酸配列を含む第２の免疫調節ポリペプチドとを含む。場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、変異アミノ酸配列を含む第１の免疫調節ポリペプチドと、変異アミノ酸配列を含む第２の免疫調節ポリペプチドとを含む。
【００３１】
場合によっては、本開示のＴ細胞多量体ポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）第１の主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｉｉ）任意選択の免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格をＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含み、多量体ポリペプチドは、少なくとも第１の免疫調節ドメイン及び第２の免疫調節ドメインを含み、第１の免疫調節ドメイン及び第２の免疫調節ドメインは、Ａ）第１のポリペプチドのＣ末端、Ｂ）第２のポリペプチドのＮ末端、Ｃ）第２のポリペプチドのＣ末端、またはＤ）第１のポリペプチドのＣ末端及び第２のポリペプチドのＮ末端にそれぞれ独立して位置し、第１の免疫調節ポリペプチド及び第２の免疫調節ポリペプチドは、異なる免疫共調節ポリペプチドに結合し、第１の免疫調節ドメイン及び第２の免疫調節ドメインのうちの１つは、複数の免疫共調節ポリペプチドに結合し、別の免疫共調節ポリペプチドへの結合と比較すると、１つの免疫共調節ポリペプチドに結合が偏った変異体である。
【００３２】
場合によっては、複数の免疫共調節ポリペプチドに結合する免疫調節ポリペプチドは、別の免疫共調節ポリペプチドへの結合と比較すると、１つの免疫共調節ポリペプチドに結合が偏った変異体であり、第１の免疫共調節ポリペプチド及び第２の免疫共調節ポリペプチドに結合する。場合によっては、第１の免疫共調節ポリペプチド及び第２の免疫共調節ポリペプチドに結合する免疫調節ポリペプチドは、第２の免疫共調節ポリペプチドに対する免疫調節ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍高い親和性で第１の免疫共調節ポリペプチドに結合する。場合によっては、第２の免疫共調節ポリペプチドへの結合と比較して第１の免疫共調節ポリペプチドへのそのような優先的な結合を示す免疫調節ポリペプチドは、変異免疫調節ポリペプチドである。そのような免疫調節ポリペプチドを含む本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドもまた、第２の免疫共調節ポリペプチドへの結合と比較して第１の免疫共調節ポリペプチドへの優先的な結合を示す。
【００３３】
場合によっては、本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドに存在する免疫調節ポリペプチドの、第１の免疫共調節ポリペプチドに対する結合親和性と、第２の免疫共調節ポリペプチドに対する免疫調節ポリペプチドの結合親和性との比は、１：１を超える。場合によっては、本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドに存在する免疫調節ポリペプチドの、第１の免疫共調節ポリペプチドに対する結合と、第２の免疫共調節ポリペプチドに対する免疫調節ポリペプチドの結合親和性との比は、約１．１：１〜約１００：１である。例えば、場合によっては、本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドに存在する免疫調節ポリペプチドの、第１の免疫共調節ポリペプチドに対する結合と、第２の免疫共調節ポリペプチドに対する免疫調節ポリペプチドの結合親和性との比は、約１．１：１〜約１．５：１、約１．５：１〜約２：１、約２：１〜約３：１、約３：１〜約４：１、約４：１〜約５：１、約５：１〜約７．５：１、約７．５：１〜約１０：１、約１０：１〜約１５：１、約１５：１〜約２０：１、約２０：１〜約２５：１、約２５：１〜約３０：１、約３０：１〜約４０：１、約４０：１〜約５０：１、約５０：１〜約７５：１、または約７５：１〜約１００：１である。場合によっては、本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドに存在する免疫調節ポリペプチドの、第１の免疫共調節ポリペプチドに対する結合と、第２の免疫共調節ポリペプチドに対する免疫調節ポリペプチドの結合親和性との比は、２：１〜１０：１である。
【００３４】
そのような免疫調節ポリペプチドを含む本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドの、第１の免疫共調節ポリペプチドに対する結合親和性と、第２の免疫共調節ポリペプチドに対するＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性との比もまた１：１を超える。例えば、場合によっては、第１の免疫共調節ポリペプチドに対する本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性と、第２の免疫共調節ポリペプチドに対するＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性との比は、約１．１：１〜約１００：１である。例えば、場合によっては、第１の免疫共調節ポリペプチドに対する本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性と、第２の免疫共調節ポリペプチドに対するＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性との比は、約１．１：１〜約１．５：１、約１．５：１〜約２：１、約２：１〜約３：１、約３：１〜約４：１、約４：１〜約５：１、約５：１〜約７．５：１、約７．５：１〜約１０：１、約１０：１〜約１５：１、約１５：１〜約２０：１、約２０：１〜約２５：１、約２５：１〜約３０：１、約３０：１〜約４０：１、約４０：１〜約５０：１、約５０：１〜約７５：１、または約７５：１〜約１００：１である。場合によっては、第１の免疫共調節ポリペプチドに対する本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性と、第２の免疫共調節ポリペプチドに対するＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性との比は、約２：１〜約１０：１である。
【００３５】
第２の免疫共調節ポリペプチドに対する親和性と比較して第１の免疫共調節ポリペプチドに対する親和性が高い免疫調節ポリペプチドを少なくとも１つ含む本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドは、それが必要な個体に投与されると、第２の免疫共調節ポリペプチドへの結合と関連する有害副作用の誘導が少ない。
【００３６】
第２の免疫共調節ポリペプチドに対する親和性と比較して第１の免疫共調節ポリペプチドに対する親和性が高い免疫調節ポリペプチドを少なくとも１つ含む本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドは、それが必要な個体に投与されると、サイトカイン放出症候群（高サイトカイン血症）を誘導するとしても、その程度は、例えば、抗ＣＴＬＡ抗体（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）または抗Ｔ細胞抗体の投与によって誘導されるサイトカイン放出症候群と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低い。例えば、第２の免疫共調節ポリペプチドに対する親和性と比較して第１の免疫共調節ポリペプチドに対する親和性が高い免疫調節ポリペプチドを少なくとも１つ含む本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドは、それが必要な個体に投与されると、サイトカイン放出症候群を誘導するとしても、その程度は、例えば、３週間ごとに３ｍｇ／ｋｇの投与量で４サイクル行うイピリムマブの投与、または９０日ごとに１５ｍｇ／ｋｇの投与量で行うトレメリムマブの投与によって誘導されるサイトカイン放出症候群と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低い。
【００３７】
第２の免疫共調節ポリペプチドに対する親和性と比較して第１の免疫共調節ポリペプチドに対する親和性が高い免疫調節ポリペプチドを少なくとも１つ含む本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドは、それが必要な個体に投与されると、補体活性化を誘導するとしても、その程度は、例えば、抗ＣＴＬＡ抗体（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）または抗Ｔ細胞抗体の投与によって誘導される補体活性化の程度と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低い。例えば、第２の免疫共調節ポリペプチドに対する親和性と比較して第１の免疫共調節ポリペプチドに対する親和性が高い免疫調節ポリペプチドを少なくとも１つ含む本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドは、それが必要な個体に投与されると、補体活性化を誘導するとしても、その程度は、例えば、３週間ごとに３ｍｇ／ｋｇの投与量で４サイクル行うイピリムマブの投与、または９０日ごとに１５ｍｇ／ｋｇの投与量で行うトレメリムマブの投与によって誘導される補体活性化の程度と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低い。
【００３８】
ＣＴＬＡ−４を標的とすることは、がんの制御における戦略的手法であり、ＣＴＬＡ４を遮断すると、Ｔ細胞の活性化及び細胞傷害性Ｔリンパ球の増殖が促進することによって抗腫瘍免疫が増進し得る。この手法に沿って、いくつかの治療レジメンでは、抗がん治療との併用療法において抗ＣＴＬＡ４抗体が投与される。しかしながら、抗ＣＴＬＡ４抗体の投与では、免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）が生じ得る。
【００３９】
場合によっては、本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドは、それが必要な個体に対してがんの治療において投与される。本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドが、第２の免疫共調節ポリペプチドに対する親和性と比較して第１の免疫共調節ポリペプチドに対して高い親和性を示す場合、そのようなＴ細胞調節多量体ポリペプチドの投与では、抗ＣＴＬＡ４抗体の投与量及び／または投与期間が減少し得、それによってｉｒＡＥが減少する。例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体との併用療法において本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドが投与される場合、ｉｒＡＥの発生率及び／または重症度は、結合親和性の偏りを示さない免疫調節ポリペプチドを含む対照Ｔ細胞調節多量体ポリペプチドと抗ＣＴＬＡ４との同時投与の後のｉｒＡＥの発生率及び／または重症度と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、または８０％超減少する。生じ得るｉｒＡＥには、皮膚毒性、消化管毒性、肝毒性、及び内分泌異常が含まれる。生じ得るｉｒＡＥには、皮膚病変（発疹、そう痒、及び白斑）、大腸炎、肝炎、下垂体炎、甲状腺炎、サルコイドーシス、ぶどう膜炎、ギラン・バレー症候群、免疫介在性の血球減少、及びリウマチ性多発筋痛症／ホートン（Ｈｏｒｔｏｎ）が含まれる。
【００４０】
場合によっては、本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドと同時投与される抗ＣＴＬＡ４抗体の量は、抗がん作用を達成するために別の抗がん剤との同時投与に必要になると想定される抗ＣＴＬＡ４抗体の量と比較して少ない。例えば、場合によっては、本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドと同時投与される抗ＣＴＬＡ４抗体の量は、抗がん作用を達成するために別の抗がん剤との同時投与に必要になると想定される抗ＣＴＬＡ４抗体の量と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、または少なくとも８０％少ない。例えば、ヒト化された抗ＣＴＬＡ４抗体であるイピリムマブは、いくつかの現在のがん治療レジメンでは、３週間ごとに３ｍｇ／ｋｇで４サイクル投与される。いくつかの現在のがん治療レジメンでは、抗ＣＴＬＡ４抗体であるトレメリムマブは、９０日ごとに１５ｍｇ／ｋｇで投与される。本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドとの同時投与で想定される抗ＣＴＬＡ４抗体の量は、イピリムマブについては３ｍｇ／ｋｇの投与量、またはトレメリムマブについては１５ｍｇ／ｋｇの投与量と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、または少なくとも８０％減少すると想定される。場合によっては、本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドは、それが必要な個体に対して、抗ＣＴＬＡ４抗体の同時投与なしで投与される。
【００４１】
ＣＤ８０／４−１ＢＢＬｓｙｎＴａｃポリペプチド
本開示は、ＣＤ８０免疫調節ポリペプチドと、４−１ＢＢＬ免疫調節ポリペプチドとを含むｓｙｎＴａｃポリペプチドを提供する。場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、野生型ＣＤ８０免疫調節ポリペプチドと、野生型４−１ＢＢＬ免疫調節ポリペプチドとを含む。場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、野生型ＣＤ８０免疫調節ポリペプチドと、変異４−１ＢＢＬ免疫調節ポリペプチドとを含む。場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、変異ＣＤ８０免疫調節ポリペプチドと、野生型４−１ＢＢＬ免疫調節ポリペプチドとを含む。場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、変異ＣＤ８０免疫調節ポリペプチドと、変異４−１ＢＢＬ免疫調節ポリペプチドと、を含む。変異４−１ＢＢＬポリペプチドには、対応する野生型４−１ＢＢＬポリペプチドに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有するものと、対応する野生型４−１ＢＢＬポリペプチドと比較して１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、もしくは１５個のアミノ酸、またはそれを超える数のアミノ酸が異なる変異４−１ＢＢＬポリペプチドとが含まれる。変異ＣＤ８０ポリペプチドには、対応する野生型ＣＤ８０ポリペプチドに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有するものと、対応する野生型ＣＤ８０ポリペプチドと比較して１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、もしくは１５個のアミノ酸、またはそれを超える数のアミノ酸が異なる変異ＣＤ８０ポリペプチドとが含まれる。
【００４２】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）第１の主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｉｉ）任意選択の免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格をＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含み、１）多量体ポリペプチドは、少なくとも第１の免疫調節ドメイン及び第２の免疫調節ドメインを含み、２）第１の免疫調節ドメイン及び第２の免疫調節ドメインは、Ａ）第１のポリペプチドのＣ末端、Ｂ）第２のポリペプチドのＮ末端、Ｃ）第２のポリペプチドのＣ末端、またはＤ）第１のポリペプチドのＣ末端及び第２のポリペプチドのＮ末端にそれぞれ独立して位置し、３）免疫調節ドメインの少なくとも１つは、配列番号１または配列番号２〜４のうちの１つと比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を有する変異免疫調節ポリペプチドである。多量体ポリペプチドは、ａ）図４Ａ〜４Ｃのうちの１つに示されるアミノ酸配列を有するＣＤ２８ポリペプチドに対する、図２に示されるＣＤ８０アミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照多量体ポリペプチドの結合親和性、もしくは配列番号１に示されるＣＤ８０アミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照多量体ポリペプチドの結合親和性と比較して、ＣＤ２８ポリペプチドに対する結合親和性の低下を示し、及び／またはｂ）図５に示されるアミノ酸配列を有する４−１ＢＢポリペプチドに対する図３もしくは配列番号２〜４のうちの１つに示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照多量体ポリペプチドの結合親和性と比較して、４−１ＢＢポリペプチドに対する結合親和性の低下を示す。
【００４３】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド、及びｉｉｉ）第１の免疫調節ドメインをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）第２の免疫調節ドメイン、ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含み、免疫調節ドメインの少なくとも１つは、配列番号１または配列番号２〜４のうちの１つと比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を有する変異免疫調節ポリペプチドである。
【００４４】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド、及びｉｉｉ）配列番号１と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含む変異ＣＤ８０ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）配列番号２〜４のうちの１つと比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含み、ｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）図４Ａ〜４Ｃのうちの１つに示されるアミノ酸配列を有するＣＤ２８ポリペプチドに対する、図２に示されるＣＤ８０アミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチドの結合親和性、もしくは配列番号１に示されるＣＤ８０アミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチドの結合親和性と比較して、ＣＤ２８ポリペプチドに対する結合親和性の低下を示し、及び／またはｂ）図５に示されるアミノ酸配列を有する４−１ＢＢポリペプチドに対する、図３もしくは配列番号２〜４のうちの１つに示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチドの結合親和性と比較して、４−１ＢＢポリペプチドに対する結合親和性の低下を示す。
【００４５】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）配列番号１と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含む変異ＣＤ８０ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）配列番号２〜４のうちの１つと比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含み、ｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）図４Ａ〜４Ｃのうちの１つに示されるアミノ酸配列を有するＣＤ２８ポリペプチドに対する、図２に示されるＣＤ８０アミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチドの結合親和性、もしくは配列番号１に示されるＣＤ８０アミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチドの結合親和性と比較して、ＣＤ２８ポリペプチドに対する結合親和性の低下を示し、及び／またはｂ）図５に示されるアミノ酸配列を有する４−１ＢＢポリペプチドに対する、図３もしくは配列番号２〜４のうちの１つに示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチドの結合親和性と比較して、４−１ＢＢポリペプチドに対する結合親和性の低下を示す。
【００４６】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）配列番号２〜４のうちの１つと比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）配列番号１と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含み、ｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）図４Ａ〜４Ｃのうちの１つに示されるアミノ酸配列を有するＣＤ２８ポリペプチドに対する、図２に示されるＣＤ８０アミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチドの結合親和性、もしくは配列番号１に示されるＣＤ８０アミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチドの結合親和性と比較して、ＣＤ２８ポリペプチドに対する結合親和性の低下を示し、及び／またはｂ）図５に示されるアミノ酸配列を有する４−１ＢＢポリペプチドに対する、図３もしくは配列番号２〜４のうちの１つに示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチドの結合親和性と比較して、４−１ＢＢポリペプチドに対する結合親和性の低下を示す。
【００４７】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド、ｉｉｉ）配列番号１と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含む第１の変異ＣＤ８０ポリペプチド、ｉｖ）配列番号１と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含む第２の変異ＣＤ８０ポリペプチド、及びｖ）配列番号１と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含む第３の変異ＣＤ８０ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）配列番号２〜４のうちの１つと比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含み、ｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）図４Ａ〜４Ｃのうちの１つに示されるアミノ酸配列を有するＣＤ２８ポリペプチドに対する、図２に示されるＣＤ８０アミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチドの結合親和性、もしくは配列番号１に示されるＣＤ８０アミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチドの結合親和性と比較して、ＣＤ２８ポリペプチドに対する結合親和性の低下を示し、及び／またはｂ）図５に示されるアミノ酸配列を有する４−１ＢＢポリペプチドに対する、図３もしくは配列番号２〜４のうちの１つに示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチドの結合親和性と比較して、４−１ＢＢポリペプチドに対する結合親和性の低下を示す。場合によっては、第１の変異ＣＤ８０ポリペプチド、第２の変異ＣＤ８０ポリペプチド、及び第３の変異ＣＤ８０ポリペプチドは、同一のアミノ酸配列を有し、すなわち、第２の変異ＣＤ８０ポリペプチドと第３の変異ＣＤ８０ポリペプチドとの両方が、第１の変異ＣＤ８０ポリペプチドのアミノ酸配列に対して１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。他の場合では、第１の変異ＣＤ８０ポリペプチド、第２の変異ＣＤ８０ポリペプチド、及び第３の変異ＣＤ８０ポリペプチドが互いに有するアミノ酸配列同一性は、１００％未満である。
【００４８】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、ｉｉｉ）配列番号１と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含む第１の変異ＣＤ８０ポリペプチド、ｉｖ）配列番号１と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含む第２の変異ＣＤ８０ポリペプチド、及びｖ）配列番号１と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含む第３の変異ＣＤ８０ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）配列番号２〜４のうちの１つと比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含み、ｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）図４Ａ〜４Ｃのうちの１つに示されるアミノ酸配列を有するＣＤ２８ポリペプチドに対する、図２に示されるＣＤ８０アミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチドの結合親和性、もしくは配列番号１に示されるＣＤ８０アミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチドの結合親和性と比較して、ＣＤ２８ポリペプチドに対する結合親和性の低下を示し、及び／またはｂ）図５に示されるアミノ酸配列を有する４−１ＢＢポリペプチドに対する、図３もしくは配列番号２〜４のうちの１つに示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチドの結合親和性と比較して、４−１ＢＢポリペプチドに対する結合親和性の低下を示す。場合によっては、第１の変異ＣＤ８０ポリペプチド、第２の変異ＣＤ８０ポリペプチド、及び第３の変異ＣＤ８０ポリペプチドは、同一のアミノ酸配列を有し、すなわち、第２の変異ＣＤ８０ポリペプチドと第３の変異ＣＤ８０ポリペプチドとの両方が、第１の変異ＣＤ８０ポリペプチドのアミノ酸配列に対して１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。他の場合では、第１の変異ＣＤ８０ポリペプチド、第２の変異ＣＤ８０ポリペプチド、及び第３の変異ＣＤ８０ポリペプチドが互いに有するアミノ酸配列同一性は、１００％未満である。
【００４９】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド、及びｉｉｉ）配列番号１と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含む変異ＣＤ８０ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）配列番号２〜４のうちの１つと比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含む第１の変異４−１ＢＢＬポリペプチド、ｉｉ）配列番号２〜４のうちの１つと比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含む第２の変異４−１ＢＢＬポリペプチド、ｉｉｉ）配列番号２〜４のうちの１つと比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含む第３の変異４−１ＢＢＬポリペプチド、ｉｖ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｖ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含み、ｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）図４Ａ〜４Ｃのうちの１つに示されるアミノ酸配列を有するＣＤ２８ポリペプチドに対する、図２に示されるＣＤ８０アミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチドの結合親和性、もしくは配列番号１に示されるＣＤ８０アミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチドの結合親和性と比較して、ＣＤ２８ポリペプチドに対する結合親和性の低下を示し、及び／またはｂ）図５に示されるアミノ酸配列を有する４−１ＢＢポリペプチドに対する、図３もしくは配列番号２〜４のうちの１つに示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチドの結合親和性と比較して、４−１ＢＢポリペプチドに対する結合親和性の低下を示す。場合によっては、第１の変異４−１ＢＢＬポリペプチド、第２の変異４−１ＢＢＬポリペプチド、及び第３の変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、同一のアミノ酸配列を有し、すなわち、第２の変異４−１ＢＢＬポリペプチドと第３の変異４−１ＢＢＬポリペプチドとの両方が、第１の変異４−１ＢＢＬポリペプチドのアミノ酸配列に対して１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。他の場合では、第１の変異４−１ＢＢＬポリペプチド、第２の変異４−１ＢＢＬポリペプチド、及び第３の変異４−１ＢＢＬポリペプチドが互いに有するアミノ酸配列同一性は、１００％未満である。
【００５０】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）配列番号１と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含む変異ＣＤ８０ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）配列番号２〜４のうちの１つと比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含む第１の変異４−１ＢＢＬポリペプチド、ｉｉ）配列番号２〜４のうちの１つと比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含む第２の変異４−１ＢＢＬポリペプチド、ｉｉｉ）配列番号２〜４のうちの１つと比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含む第３の変異４−１ＢＢＬポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｖ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含み、ｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）図４Ａ〜４Ｃのうちの１つに示されるアミノ酸配列を有するＣＤ２８ポリペプチドに対する、図２に示されるＣＤ８０アミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチドの結合親和性、もしくは配列番号１に示されるＣＤ８０アミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチドの結合親和性と比較して、ＣＤ２８ポリペプチドに対する結合親和性の低下を示し、及び／またはｂ）図５に示されるアミノ酸配列を有する４−１ＢＢポリペプチドに対する、図３もしくは配列番号２〜４のうちの１つに示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチドの結合親和性と比較して、４−１ＢＢポリペプチドに対する結合親和性の低下を示す。場合によっては、第１の変異４−１ＢＢＬポリペプチド、第２の変異４−１ＢＢＬポリペプチド、及び第３の変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、同一のアミノ酸配列を有し、すなわち、第２の変異４−１ＢＢＬポリペプチドと第３の変異４−１ＢＢＬポリペプチドとの両方が、第１の変異４−１ＢＢＬポリペプチドのアミノ酸配列に対して１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。他の場合では、第１の変異４−１ＢＢＬポリペプチド、第２の変異４−１ＢＢＬポリペプチド、及び第３の変異４−１ＢＢＬポリペプチドが互いに有するアミノ酸配列同一性は、１００％未満である。
【００５１】
場合によっては、本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドは、ＣＴＬＡ４に対するＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍高い親和性でＣＤ２８に結合する。
【００５２】
場合によっては、ＣＤ２８に対する本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性と、ＣＴＬＡ４に対するＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性との比は、約１．１：１〜約１００：１である。例えば、場合によっては、ＣＤ２８に対する本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性と、ＣＴＬＡ４に対するＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性との比は、約１．１：１〜約１．５：１、約１．５：１〜約２：１、約２：１〜約３：１、約３：１〜約４：１、約４：１〜約５：１、約５：１〜約７．５：１、約７．５：１〜約１０：１、約１０：１〜約１５：１、約１５：１〜約２０：１、約２０：１〜約２５：１、約２５：１〜約３０：１、約３０：１〜約４０：１、約４０：１〜約５０：１、約５０：１〜約７５：１、または約７５：１〜約１００：１である。場合によっては、ＣＤ２８に対する本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性と、ＣＴＬＡ４に対するＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性との比は、約２：１〜約１０：１である。
【００５３】
非限定例として、場合によっては、本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドは、Ｋ８６Ａ置換を含む変異ＣＤ８０ポリペプチドと、Ｋ１２７Ａ置換を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチドとを含み、ＣＴＬＡ４に対するＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍高い親和性でＣＤ２８に結合する。
【００５４】
非限定例として、場合によっては、本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドは、Ｋ８６Ａ置換を含む変異ＣＤ８０ポリペプチドと、Ｋ１２７Ａ置換を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチドとを含み、ＣＤ２８に対するＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性と、ＣＴＬＡ４に対するＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性との比は、約１．１：１〜約１００：１である。例えば、場合によっては、ＣＤ２８に対するＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性と、ＣＴＬＡ４に対するＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性との比は、約１．１：１〜約１．５：１、約１．５：１〜約２：１、約２：１〜約３：１、約３：１〜約４：１、約４：１〜約５：１、約５：１〜約７．５：１、約７．５：１〜約１０：１、約１０：１〜約１５：１、約１５：１〜約２０：１、約２０：１〜約２５：１、約２５：１〜約３０：１、約３０：１〜約４０：１、約４０：１〜約５０：１、約５０：１〜約７５：１、または約７５：１〜約１００：１である。場合によっては、ＣＤ２８に対するＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性と、ＣＴＬＡ４に対するＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性との比は、約２：１〜約１０：１である。
【００５５】
ＣＤ８０
場合によっては、本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドは、ＣＤ８０調節ポリペプチドを含み、ＣＤ８０調節ポリペプチドは、場合によっては、変異ＣＤ８０調節ポリペプチドである。
【００５６】
ヒトＣＤ８０の野生型アミノ酸配列は、図２に示される。ヒトＣＤ８０の外部ドメインは、図２に示されるアミノ酸配列のアミノ酸１〜２０８を含む。したがって、ヒトＣＤ８０の外部ドメインの野生型アミノ酸配列は、下記のものであり得る（配列番号１）。
【００５７】
ＶＩＨＶＴＫ  ＥＶＫＥＶＡＴＬＳＣ  ＧＨＮＶＳＶＥＥＬＡ  ＱＴＲＩＹＷＱＫＥＫ  ＫＭＶＬＴＭＭＳＧＤ  ＭＮＩＷＰＥＹＫＮＲ  ＴＩＦＤＩＴＮＮＬＳ  ＩＶＩＬＡＬＲＰＳＤ  ＥＧＴＹＥＣＶＶＬＫ  ＹＥＫＤＡＦＫＲＥＨ  ＬＡＥＶＴＬＳＶＫＡ  ＤＦＰＴＰＳＩＳＤＦ  ＥＩＰＴＳＮＩＲＲＩ  ＩＣＳＴＳＧＧＦＰＥ  ＰＨＬＳＷＬＥＮＧＥ  ＥＬＮＡＩＮＴＴＶＳ  ＱＤＰＥＴＥＬＹＡＶ  ＳＳＫＬＤＦＮＭＴＴ  ＮＨＳＦＭＣＬＩＫＹ  ＧＨＬＲＶＮＱＴＦＮ  ＷＮＴＴＫＱＥＨＦＰ  ＤＮ
【００５８】
野生型ＣＤ８０は、ＣＤ２８に結合する。ＣＤ２８のアミノ酸配列は、図４Ａ〜４Ｃに示される。場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドに存在する変異ＣＤ８０ポリペプチドは、ＣＤ２８に対する、図２または配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤ８０ポリペプチドの結合親和性と比較して、ＣＤ２８に対する結合親和性の低下を示す。例えば、場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドに存在する変異ＣＤ８０ポリペプチドは、図４Ａ〜４Ｃのうちの１つに示されるアミノ酸配列を含むＣＤ２８ポリペプチドに対する、図２または配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤ８０ポリペプチドの結合親和性と比較して低い結合親和性でＣＤ２８に結合する。例えば、場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドに存在する変異ＣＤ８０ポリペプチドは、ＣＤ２８（例えば、図４Ａ〜４Ｃのうちの１つに示されるアミノ酸配列を含むＣＤ２８ポリペプチド）に対する、図２または配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤ８０ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％超低い結合親和性でＣＤ２８に結合する。
【００５９】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドに存在する変異ＣＤ８０ポリペプチドは、１００ｎＭ〜１００μＭのＣＤ２８に対する結合親和性を有する。別の例として、場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドに存在する変異ＣＤ８０ポリペプチドは、約１００ｎＭ〜１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５００ｎＭ〜約６００ｎＭ、約６００ｎＭ〜約７００ｎＭ、約７００ｎＭ〜約８００ｎＭ、約８００ｎＭ〜約９００ｎＭ、約９００ｎＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約５μＭ、約５μＭ〜約１０μＭ、約１０μＭ〜約１５μＭ、約１５μＭ〜約２０μＭ、約２０μＭ〜約２５μＭ、約２５μＭ〜約５０μＭ、約５０μＭ〜約７５μＭ、または約７５μＭ〜約１００μＭのＣＤ２８（例えば、図４Ａ〜４Ｃのうちの１つに示されるアミノ酸配列を含むＣＤ２８ポリペプチド）に対する結合親和性を有する。
【００６０】
変異ＣＤ８０調節ポリペプチド
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０調節ポリペプチドは、アミノ酸Ｎ１９、アミノ酸Ｎ６３、アミノ酸Ｉ６７、アミノ酸Ｋ８６、アミノ酸Ｑ１５７、アミノ酸Ｄ１５８、アミノ酸Ｌ２５、アミノ酸Ｙ３１、アミノ酸Ｑ３３、アミノ酸Ｍ３８、アミノ酸Ｖ３９、アミノ酸Ｉ４９、アミノ酸Ｙ５３、アミノ酸Ｄ６０、アミノ酸Ｆ１０８、またはアミノ酸Ｓ１５６のアミノ酸置換を含み、アミノ酸の番号付けは、図２に示されるアミノ酸配列に基づくものである。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、図２または配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｎ１９、アミノ酸Ｎ６３、アミノ酸Ｉ６７、アミノ酸Ｋ８６、アミノ酸Ｑ１５７、アミノ酸Ｄ１５８、アミノ酸Ｌ２５、アミノ酸Ｙ３１、アミノ酸Ｑ３３、アミノ酸Ｍ３８、アミノ酸Ｖ３９、アミノ酸Ｉ４９、アミノ酸Ｙ５３、アミノ酸Ｄ６０、アミノ酸Ｆ１０８、またはアミノ酸Ｓ１５６のアミノ酸置換を含み、アミノ酸の番号付けは、図２に示されるアミノ酸配列に基づくものである。
【００６１】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０調節ポリペプチドは、アミノ酸Ｉ６７の置換を含み、アミノ酸の番号付けは、図２に示されるアミノ酸配列に基づくものである。場合によっては、変異ＣＤ８０ポリペプチドは、アミノ酸Ｋ８６の置換を含み、アミノ酸の番号付けは、図２に示されるアミノ酸配列に基づくものである。場合によっては、変異ＣＤ８０ポリペプチドは、アミノ酸Ｄ１５８の置換を含み、アミノ酸の番号付けは、図２に示されるアミノ酸配列に基づくものである。
【００６２】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｉ６７、アミノ酸Ｋ８６、またはアミノ酸Ｄ１５８のアミノ酸置換を含む。
【００６３】
Ｉ６７の置換
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｉ６７のアミノ酸置換を含む。
【００６４】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｉ６７のアミノ酸置換を含み、置換は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、またはＬｅｕによるものである。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｉ６７のアミノ酸置換を含み、置換は、ＧｌｕまたはＡｓｐによるものである。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｉ６７のアミノ酸置換を含み、置換は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＬｙｓによるものである。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｉ６７のアミノ酸置換を含み、その結果、アミノ酸６７は、Ａｌａである。
【００６５】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、下記のアミノ酸配列を含む（配列番号５）。（Ｘは、イソロイシン以外の任意のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。場合によっては、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、またはＶａｌである。場合によっては、Ｘは、ＧｌｕまたはＡｓｐである。場合によっては、Ｘは、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＬｙｓである。場合によっては、Ｘは、Ａｌａである。
【００６６】
【化１】
2019522465.tif 000003
【００６７】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、下記のアミノ酸配列を含む（配列番号６）。
【００６８】
【化２】
2019522465.tif 000004
【００６９】
Ｋ８６の置換
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｋ８６のアミノ酸置換を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｋ８６のアミノ酸置換を含み、置換は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＬｅｕによるものである。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｋ８６のアミノ酸置換を含み、置換は、ＧｌｕまたはＡｓｐによるものである。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｋ８６のアミノ酸置換を含み、置換は、ＡｒｇまたはＨｉｓによるものである。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｋ８６のアミノ酸置換を含み、その結果、アミノ酸８６は、Ａｌａである。
【００７０】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、下記のアミノ酸配列を含む（配列番号７）。（Ｘは、リジン以外の任意のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。場合によっては、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、またはＶａｌである。場合によっては、Ｘは、ＧｌｕまたはＡｓｐである。場合によっては、Ｘは、ＡｒｇまたはＨｉｓである。場合によっては、Ｘは、Ａｌａである。
【００７１】
【化３】
2019522465.tif 000005
【００７２】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、下記のアミノ酸配列を含む（配列番号８）。
【００７３】
【化４】
2019522465.tif 000006
【００７４】
Ｄ１５８の置換
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｄ１５８のアミノ酸置換を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｄ１５８のアミノ酸置換を含み、置換は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＬｅｕによるものである。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｄ１５８のアミノ酸置換を含み、置換は、Ｇｌｕによるものである。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｄ１５８のアミノ酸置換を含み、置換は、ＡｒｇまたはＨｉｓによるものである。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｄ１５８のアミノ酸置換を含み、その結果、アミノ酸８６は、Ａｌａである。
【００７５】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、下記のアミノ酸配列を含む（配列番号９）。（Ｘは、アスパラギン酸以外の任意のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、またはＧｌｕである）。場合によっては、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、またはＶａｌである。場合によっては、Ｘは、Ｇｌｕである。場合によっては、Ｘは、ＡｒｇまたはＬｙｓである。場合によっては、Ｘは、Ａｌａである。
【００７６】
【化５】
2019522465.tif 000007
【００７７】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、下記のアミノ酸配列を含む（配列番号１０）。
【００７８】
【化６】
2019522465.tif 000008
【００７９】
追加のＣＤ８０変異体
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、図２または配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｎ１９、アミノ酸Ｎ６３、アミノ酸Ｉ６７、アミノ酸Ｋ８６、アミノ酸Ｑ１５７、アミノ酸Ｄ１５８、アミノ酸Ｌ２５、アミノ酸Ｙ３１、アミノ酸Ｑ３３、アミノ酸Ｍ３８、アミノ酸Ｖ３９、アミノ酸Ｉ４９、アミノ酸Ｙ５３、アミノ酸Ｄ６０、アミノ酸Ｆ１０８、またはアミノ酸Ｓ１５６のアミノ酸置換を含み、アミノ酸の番号付けは、図２に示されるアミノ酸配列に基づくものである。
【００８０】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、図２または配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｎ１９のアミノ酸置換を含み、アミノ酸の番号付けは、図２に示されるアミノ酸配列に基づくものである。
【００８１】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、図２または配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｎ６３のアミノ酸置換を含み、アミノ酸の番号付けは、図２に示されるアミノ酸配列に基づくものである。
【００８２】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、図２または配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｑ１５７のアミノ酸置換を含み、アミノ酸の番号付けは、図２に示されるアミノ酸配列に基づくものである。
【００８３】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、図２または配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｌ２５のアミノ酸置換を含み、アミノ酸の番号付けは、図２に示されるアミノ酸配列に基づくものである。場合によっては、置換は、Ｌ２５Ａ置換である。場合によっては、置換は、Ｌ２５Ｖ置換である。場合によっては、置換は、Ｌ２５Ｇ置換である。場合によっては、置換は、Ｌ２５Ｓ置換である。
【００８４】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、図２または配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｙ３１のアミノ酸置換を含み、アミノ酸の番号付けは、図２に示されるアミノ酸配列に基づくものである。場合によっては、置換は、Ｙ３１Ａ置換である。場合によっては、置換は、Ｙ３１Ｇ置換である。場合によっては、置換は、Ｙ３１Ｖ置換である。場合によっては、置換は、Ｙ３１Ｉ置換である。場合によっては、置換は、Ｙ３１Ｌ置換である。場合によっては、置換は、Ｙ３１Ｒ置換である。場合によっては、置換は、Ｙ３１Ｗ置換である。
【００８５】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、図２または配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｑ３３のアミノ酸置換を含み、アミノ酸の番号付けは、図２に示されるアミノ酸配列に基づくものである。場合によっては、置換は、Ｑ３３Ａ置換である。場合によっては、置換は、Ｑ３３Ｒ置換である。場合によっては、置換は、Ｑ３３Ｅ置換である。場合によっては、置換は、Ｑ３３Ｌ置換である。
【００８６】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、図２または配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｍ３８のアミノ酸置換を含み、アミノ酸の番号付けは、図２に示されるアミノ酸配列に基づくものである。場合によっては、置換は、Ｍ３８Ａ置換である。場合によっては、置換は、Ｍ３８Ｓ置換である。場合によっては、置換は、Ｍ３８Ｖ置換である。場合によっては、置換は、Ｍ３８Ｌ置換である。場合によっては、置換は、Ｍ３８Ｇ置換である。場合によっては、置換は、Ｍ３８Ｉ置換である。
【００８７】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、図２または配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｖ３９のアミノ酸置換を含み、アミノ酸の番号付けは、図２に示されるアミノ酸配列に基づくものである。
【００８８】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、図２または配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｉ４９のアミノ酸置換を含み、アミノ酸の番号付けは、図２に示されるアミノ酸配列に基づくものである。
【００８９】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、図２または配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｙ５３のアミノ酸置換を含み、アミノ酸の番号付けは、図２に示されるアミノ酸配列に基づくものである。
【００９０】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、図２または配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｄ６０のアミノ酸置換を含み、アミノ酸の番号付けは、図２に示されるアミノ酸配列に基づくものである。
【００９１】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、図２または配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｆ１０８のアミノ酸置換を含み、アミノ酸の番号付けは、図２に示されるアミノ酸配列に基づくものである。
【００９２】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異ＣＤ８０ポリペプチドは、図２または配列番号１に示されるＣＤ８０の外部ドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｓ１５６のアミノ酸置換を含み、アミノ酸の番号付けは、図２に示されるアミノ酸配列に基づくものである。
【００９３】
４−１ＢＢＬ
場合によっては、本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドは、４−１ＢＢＬ調節ポリペプチドを含み、４−１ＢＢＬ調節ポリペプチドは、場合によっては、変異４−１ＢＢＬ調節ポリペプチドである。野生型ヒト４−１ＢＢＬのアミノ酸配列は、図３に示される。ヒト４−１ＢＢＬの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）相同ドメイン（ＴＨＤ）は、図３に示されるアミノ酸配列のアミノ酸８１〜２５４、アミノ酸８０〜２５４、またはアミノ酸８０〜２４６を含む。したがって、ヒト４−１ＢＢＬのＴＨＤの野生型アミノ酸配列は、例えば、下記の配列番号２〜４の１つであり得る。
【００９４】
ＰＡＧＬＬＤＬＲＱＧ  ＭＦＡＱＬＶＡＱＮＶ  ＬＬＩＤＧＰＬＳＷＹ  ＳＤＰＧＬＡＧＶＳＬ  ＴＧＧＬＳＹＫＥＤＴ  ＫＥＬＶＶＡＫＡＧＶ  ＹＹＶＦＦＱＬＥＬＲ  ＲＶＶＡＧＥＧＳＧＳ  ＶＳＬＡＬＨＬＱＰＬ  ＲＳＡＡＧＡＡＡＬＡ  ＬＴＶＤＬＰＰＡＳＳ  ＥＡＲＮＳＡＦＧＦＱ  ＧＲＬＬＨＬＳＡＧＱ  ＲＬＧＶＨＬＨＴＥＡ  ＲＡＲＨＡＷＱＬＴＱ  ＧＡＴＶＬＧＬＦＲＶ  ＴＰＥＩＰＡＧＬＰＳ  ＰＲＳＥ（配列番号２）。
【００９５】
Ｄ  ＰＡＧＬＬＤＬＲＱＧ  ＭＦＡＱＬＶＡＱＮＶ  ＬＬＩＤＧＰＬＳＷＹ  ＳＤＰＧＬＡＧＶＳＬ  ＴＧＧＬＳＹＫＥＤＴ  ＫＥＬＶＶＡＫＡＧＶ  ＹＹＶＦＦＱＬＥＬＲ  ＲＶＶＡＧＥＧＳＧＳ  ＶＳＬＡＬＨＬＱＰＬ  ＲＳＡＡＧＡＡＡＬＡ  ＬＴＶＤＬＰＰＡＳＳ  ＥＡＲＮＳＡＦＧＦＱ  ＧＲＬＬＨＬＳＡＧＱ  ＲＬＧＶＨＬＨＴＥＡ  ＲＡＲＨＡＷＱＬＴＱ  ＧＡＴＶＬＧＬＦＲＶ  ＴＰＥＩＰＡＧＬＰＳ  ＰＲＳＥ（配列番号３）。
【００９６】
Ｄ  ＰＡＧＬＬＤＬＲＱＧ  ＭＦＡＱＬＶＡＱＮＶ  ＬＬＩＤＧＰＬＳＷＹ  ＳＤＰＧＬＡＧＶＳＬ  ＴＧＧＬＳＹＫＥＤＴ  ＫＥＬＶＶＡＫＡＧＶ  ＹＹＶＦＦＱＬＥＬＲ  ＲＶＶＡＧＥＧＳＧＳ  ＶＳＬＡＬＨＬＱＰＬ  ＲＳＡＡＧＡＡＡＬＡ  ＬＴＶＤＬＰＰＡＳＳ  ＥＡＲＮＳＡＦＧＦＱ  ＧＲＬＬＨＬＳＡＧＱ  ＲＬＧＶＨＬＨＴＥＡ  ＲＡＲＨＡＷＱＬＴＱ  ＧＡＴＶＬＧＬＦＲＶ  ＴＰＥＩＰＡ（配列番号４）。
【００９７】
野生型４−１ＢＢＬは、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）に結合する。４−１ＢＢのアミノ酸配列は、図５に示される。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、４−１ＢＢへの野生型４−１ＢＢＬの結合と比較して低い親和性で４−１ＢＢに結合する。
【００９８】
変異４−１ＢＢＬ調節ポリペプチド
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬ調節ポリペプチドは、アミノ酸の置換を含むものであり、アミノ酸９１、アミノ酸９２、アミノ酸９４〜１１５、アミノ酸１１７〜１２６、アミノ酸１２８〜１３２、アミノ酸１４４〜１５３、アミノ酸１５５〜１５８、アミノ酸１８４〜１８７、アミノ酸１８９〜１９１、アミノ酸１９３〜１９５、アミノ酸１９７、アミノ酸２１０〜２１９、アミノ酸２２１〜２２４、アミノ酸２２６、アミノ酸２２８〜２３１、アミノ酸２３３、及びアミノ酸２３４のうちの１つの置換を含み、アミノ酸の番号付けは、図３に示されるアミノ酸配列に基づくものである。
【００９９】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬ調節ポリペプチドは、アミノ酸の置換を含むものであり、アミノ酸Ｋ１２７の置換を含み、アミノ酸の番号付けは、図３に示されるアミノ酸配列に基づくものである。
【０１００】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、配列番号２〜４のうちの１つまたは図３に示される４−１ＢＢＬのＴＨＤのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、Ｋ１２７のアミノ酸置換を含み、アミノ酸の番号付けは、図３に示されるアミノ酸配列に基づくものである。
【０１０１】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む（配列番号１１）。（Ｘは、リジン以外のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。場合によっては、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、またはＶａｌである。場合によっては、Ｘは、ＧｌｕまたはＡｓｐである。場合によっては、Ｘは、ＡｒｇまたはＨｉｓである。場合によっては、Ｘは、Ａｌａである。
【０１０２】
【化７】
2019522465.tif 000009
【０１０３】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、下記のアミノ酸配列を含む（配列番号１２）。
【０１０４】
【化８】
2019522465.tif 000010
【０１０５】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む（配列番号１３）。（Ｘは、リジン以外のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。場合によっては、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、またはＶａｌである。場合によっては、Ｘは、ＧｌｕまたはＡｓｐである。場合によっては、Ｘは、ＡｒｇまたはＨｉｓである。場合によっては、Ｘは、Ａｌａである。
【０１０６】
【化９】
2019522465.tif 000011
【０１０７】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、下記のアミノ酸配列を含む（配列番号１４）。
【０１０８】
【化１０】
2019522465.tif 000012
【０１０９】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む（配列番号１５）。（Ｘは、リジン以外のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。場合によっては、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、またはＶａｌである。場合によっては、Ｘは、ＧｌｕまたはＡｓｐである。場合によっては、Ｘは、ＡｒｇまたはＨｉｓである。場合によっては、Ｘは、Ａｌａである。
【０１１０】
【化１１】
2019522465.tif 000013
【０１１１】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、下記のアミノ酸配列を含む（配列番号１６）。
【０１１２】
【化１２】
2019522465.tif 000014
【０１１３】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸９１、アミノ酸９２、アミノ酸９４〜１１５、アミノ酸１１７〜１２６、アミノ酸１２８〜１３２、アミノ酸１４４〜１５３、アミノ酸１５５〜１５８、アミノ酸１８４〜１８７、アミノ酸１８９〜１９１、アミノ酸１９３〜１９５、アミノ酸１９７、アミノ酸２１０〜２１９、アミノ酸２２１〜２２４、アミノ酸２２６、アミノ酸２２８〜２３１、アミノ酸２３３、及びアミノ酸２３４のうちの１つの置換を含む。
【０１１４】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｍ９１の置換を含む（例えば、アミノ酸９１は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１１５】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｆ９２の置換を含む（例えば、アミノ酸９２は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１１６】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｑ９４の置換を含む（例えば、アミノ酸９４は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１１７】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｌ９５の置換を含む（例えば、アミノ酸９５は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１１８】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｖ９６の置換を含む（例えば、アミノ酸９６は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１１９】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｑ９８の置換を含む（例えば、アミノ酸９８は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１２０】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｎ９９の置換を含む（例えば、アミノ酸９９は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１２１】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｖ１００の置換を含む（例えば、アミノ酸１００は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１２２】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｌ１０１の置換を含む（例えば、アミノ酸１０１は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１２３】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｌ１０２の置換を含む（例えば、アミノ酸１０２は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１２４】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｌ１０３の置換を含む（例えば、アミノ酸１０３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１２５】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｉ１０３の置換を含む（例えば、アミノ酸１０３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１２６】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｄ１０４の置換を含む（例えば、アミノ酸１０４は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＧｌｕである）。
【０１２７】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｇ１０５の置換を含む（例えば、アミノ酸１０５は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１２８】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｐ１０６の置換を含む（例えば、アミノ酸１０６は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１２９】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｌ１０７の置換を含む（例えば、アミノ酸１０７は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１３０】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｓ１０８の置換を含む（例えば、アミノ酸１０８は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１３１】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｗ１０９の置換を含む（例えば、アミノ酸１０９は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１３２】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｙ１１０の置換を含む（例えば、アミノ酸１１０は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１３３】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｓ１１１の置換を含む（例えば、アミノ酸１１１は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１３４】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｄ１１２の置換を含む（例えば、アミノ酸１１２は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＧｌｕである）。
【０１３５】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｐ１１３の置換を含む（例えば、アミノ酸１１３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１３６】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｇ１１４の置換を含む（例えば、アミノ酸１１４は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１３７】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｌ１１５の置換を含む（例えば、アミノ酸１１５は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１３８】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｇ１１７の置換を含む（例えば、アミノ酸１１７は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１３９】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｖ１１８の置換を含む（例えば、アミノ酸１１８は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１４０】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｓ１１９の置換を含む（例えば、アミノ酸１１９は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１４１】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｌ１２０の置換を含む（例えば、アミノ酸１２０は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１４２】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｔ１２１の置換を含む（例えば、アミノ酸１２１は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１４３】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｇ１２２の置換を含む（例えば、アミノ酸１２２は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１４４】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｇ１２３の置換を含む（例えば、アミノ酸１２３は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１４５】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｌ１２４の置換を含む（例えば、アミノ酸１２４は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１４６】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｓ１２５の置換を含む（例えば、アミノ酸１２５は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１４７】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｙ１２６の置換を含む（例えば、アミノ酸１２６は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１４８】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｅ１２８の置換を含む（例えば、アミノ酸１２８は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＡｓｐである）。
【０１４９】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｄ１２９の置換を含む（例えば、アミノ酸１２９は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＧｌｕである）。
【０１５０】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｔ１３０の置換を含む（例えば、アミノ酸１３０は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１５１】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｋ１３１の置換を含む（例えば、アミノ酸１３１は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１５２】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｅ１３２の置換を含む（例えば、アミノ酸１３２は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＡｓｐである）。
【０１５３】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｆ１４４の置換を含む（例えば、アミノ酸１４４は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１５４】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｆ１４５の置換を含む（例えば、アミノ酸１４５は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１５５】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｑ１４６の置換を含む（例えば、アミノ酸１４６は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１５６】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｌ１４７の置換を含む（例えば、アミノ酸１４７は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１５７】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｅ１４８の置換を含む（例えば、アミノ酸１４８は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＡｓｐである）。
【０１５８】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｌ１４９の置換を含む（例えば、アミノ酸１４９は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１５９】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｒ１５０の置換を含む（例えば、アミノ酸１５０は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１６０】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｒ１５１の置換を含む（例えば、アミノ酸１５１は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１６１】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｖ１５２の置換を含む（例えば、アミノ酸１５２は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１６２】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｖ１５３の置換を含む（例えば、アミノ酸１５３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１６３】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｇ１５５の置換を含む（例えば、アミノ酸１５５は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１６４】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｅ１５６の置換を含む（例えば、アミノ酸１５６は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＡｓｐである）。
【０１６５】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｇ１５７の置換を含む（例えば、アミノ酸１５７は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１６６】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｓ１５８の置換を含む（例えば、アミノ酸１５８は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１６７】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｄ１８４の置換を含む（例えば、アミノ酸１８４は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＧｌｕである）。
【０１６８】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｌ１８５の置換を含む（例えば、アミノ酸１８５は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１６９】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｐ１８６の置換を含む（例えば、アミノ酸１８６は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１７０】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｐ１８７の置換を含む（例えば、アミノ酸１８７は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１７１】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｓ１８９の置換を含む（例えば、アミノ酸１８９は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１７２】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｓ１９０の置換を含む（例えば、アミノ酸１９０は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１７３】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｅ１９１の置換を含む（例えば、アミノ酸１９１は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＡｓｐである）。
【０１７４】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｒ１９３の置換を含む（例えば、アミノ酸１５５は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１７５】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｎ１９４の置換を含む（例えば、アミノ酸１９４は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１７６】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｓ１９５の置換を含む（例えば、アミノ酸１９５は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１７７】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｆ１９７の置換を含む（例えば、アミノ酸１９７は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１７８】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｑ２１０の置換を含む（例えば、アミノ酸２１０は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１７９】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｒ２１１の置換を含む（例えば、アミノ酸２１１は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１８０】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｌ２１２の置換を含む（例えば、アミノ酸２１２は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１８１】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｇ２１３の置換を含む（例えば、アミノ酸２１３は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１８２】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｖ２１４の置換を含む（例えば、アミノ酸２１４は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１８３】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｈ２１５の置換を含む（例えば、アミノ酸２１５は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１８４】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｌ２１６の置換を含む（例えば、アミノ酸２１６は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１８５】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｈ２１７の置換を含む（例えば、アミノ酸２１７は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１８６】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｔ２１８の置換を含む（例えば、アミノ酸２１８は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１８７】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｅ２１９の置換を含む（例えば、アミノ酸２１９は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＡｓｐである）。
【０１８８】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｒ２２１の置換を含む（例えば、アミノ酸２２１は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１８９】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｒ２２３の置換を含む（例えば、アミノ酸２２３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１９０】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｈ２２４の置換を含む（例えば、アミノ酸２２４は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１９１】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｗ２２６の置換を含む（例えば、アミノ酸２２６は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１９２】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｑ２２７の置換を含む（例えば、アミノ酸２１０は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。場合によっては、置換は、Ｑ２２７Ａ置換である。場合によっては、置換は、Ｑ２２７Ｒ置換である。場合によっては、置換は、Ｑ２２７Ｅ置換である。場合によっては、置換は、Ｑ２２７Ｌ置換である。場合によっては、置換は、Ｑ２２７Ｇ置換である。場合によっては、置換は、Ｑ２２７Ｖ置換である。場合によっては、置換は、Ｑ２２７Ｉ置換である。場合によっては、置換は、Ｑ２２７Ｐ置換である。場合によっては、置換は、Ｑ２２７Ｆ置換である。場合によっては、置換は、Ｑ２２７Ｙ置換である。場合によっては、置換は、Ｑ２２７Ｓ置換である。場合によっては、置換は、Ｑ２２７Ｔ置換である。場合によっては、置換は、Ｑ２２７Ｃ置換である。場合によっては、置換は、Ｑ２２７Ｍ置換である。場合によっては、置換は、Ｑ２２７Ｎ置換である。場合によっては、置換は、Ｑ２２７Ｋ置換である。場合によっては、置換は、Ｑ２２７Ｈ置換である。場合によっては、置換は、Ｑ２２７Ｄ置換である。
【０１９３】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｌ２２８の置換を含む（例えば、アミノ酸２２８は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１９４】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｔ２２９の置換を含む（例えば、アミノ酸２２９は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１９５】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｑ２３０の置換を含む（例えば、アミノ酸２３０は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１９６】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｇ２３１の置換を含む（例えば、アミノ酸２３１は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１９７】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｔ２３３の置換を含む（例えば、アミノ酸２３３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１９８】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに含めるために適した変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｖ２３４の置換を含む（例えば、アミノ酸２３４は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）。
【０１９９】
骨格ポリペプチド
本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドは、Ｆｃポリペプチドまたは別の適切な骨格ポリペプチドを含む。
【０２００】
適切な骨格ポリペプチドとしては、抗体ベースの骨格ポリペプチド及び非抗体ベースの骨格が挙げられる。非抗体ベースの骨格としては、例えば、アルブミン、ＸＴＥＮ（伸長組換え）ポリペプチド、トランスフェリン、Ｆｃ受容体ポリペプチド、エラスチン様ポリペプチド（例えば、Ｈａｓｓｏｕｎｅｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．５０２：２１５を参照されたい。例えば、Ｘがプロリン以外の任意のアミノ酸である（Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｘ−Ｇｌｙ）のペンタペプチド繰り返し単位を含むポリペプチド）、アルブミン結合ポリペプチド、シルク様ポリペプチド（例えば、Ｖａｌｌｕｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｐｈｉｌｏｓ  Ｔｒａｎｓ  Ｒ  Ｓｏｃ  Ｌｏｎｄ  Ｂ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ．３５７：１６５）を参照されたい）、シルク−エラスチン様ポリペプチド（ＳＥＬＰ、例えば、Ｍｅｇｅｅｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ．５４：１０７５を参照されたい）などが挙げられる。適切なＸＴＥＮポリペプチドとしては、例えば、ＷＯ２００９／０２３２７０、ＷＯ２０１０／０９１１２２、ＷＯ２００７／１０３５１５、ＵＳ２０１０／０１８９６８２及びＵＳ２００９／００９２５８２に開示されているものが挙げられ、Ｓｃｈｅｌｌｅｎｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２７：１１８６）も参照されたい。適切なアルブミンポリペプチドとしては、例えば、ヒト血清アルブミンが挙げられる。
【０２０１】
適切な骨格ポリペプチドは、場合によっては、半減期延長ポリペプチドである。したがって、場合によっては、適切な骨格ポリペプチドは、骨格ポリペプチドを欠く対照多量体ポリペプチドと比較して、多量体ポリペプチドのインビボ半減期（例えば、血清半減期）を延ばす。例えば、場合によっては、骨格ポリペプチドは、骨格ポリペプチドを欠く対照多量体ポリペプチドと比較して、多量体ポリペプチドのインビボ半減期（例えば、血清半減期）を少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍または１００倍超延ばす。一例を挙げると、場合によっては、Ｆｃポリペプチドは、Ｆｃポリペプチドを欠く対照多量体ポリペプチドと比較して、多量体ポリペプチドのインビボ半減期（例えば、血清半減期）を少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍または１００倍超延ばす。
【０２０２】
Ｆｃポリペプチド
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの第１及び／または第２のポリペプチド鎖は、Ｆｃポリペプチドを含む。本開示の多量体ポリペプチドのＦｃポリペプチドは、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ、ヒトＩｇＧ２  Ｆｃ、ヒトＩｇＧ３  Ｆｃ、ヒトＩｇＧ４  Ｆｃなどでもよい。場合によっては、Ｆｃポリペプチドは、図６Ａ〜６Ｃに示されるＦｃ領域のアミノ酸配列に対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、Ｆｃ領域は、図６Ａに示されるヒトＩｇＧ１  Ｆｃポリペプチドに対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、Ｆｃ領域は、図６Ａに示されるヒトＩｇＧ１  Ｆｃポリペプチドに対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つＮ７７の置換を含み、例えば、Ｆｃポリペプチドは、Ｎ７７Ａ置換を含む。場合によっては、Ｆｃポリペプチドは、図６Ａに示されるヒトＩｇＧ２  Ｆｃポリペプチドに対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Ｆｃポリペプチドは、図６Ａに示されるヒトＩｇＧ２  Ｆｃポリペプチドのアミノ酸９９〜３２５に対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、Ｆｃポリペプチドは、図６Ａに示されるヒトＩｇＧ３  Ｆｃポリペプチドに対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Ｆｃポリペプチドは、図６Ａに示されるヒトＩｇＧ３  Ｆｃポリペプチドのアミノ酸１９〜２４６に対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、Ｆｃポリペプチドは、図６Ｂに示されるヒトＩｇＭ  Ｆｃポリペプチドに対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくと��約９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Ｆｃポリペプチドは、図６Ｂに示されるヒトＩｇＭ  Ｆｃポリペプチドに対するアミノ酸１〜２７６に対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、Ｆｃポリペプチドは、図６Ｃに示されるヒトＩｇＡ  Ｆｃポリペプチドに対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Ｆｃポリペプチドは、図６Ｃに示されるヒトＩｇＡ  Ｆｃポリペプチドに対するアミノ酸１〜２３４に対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、Ｆｃポリペプチドは、エフェクター機能を低減するアミノ酸置換を含む。
【０２０３】
さらなるポリペプチド
本開示の多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖は、上記のものに加えて、１つまたは複数のポリペプチドを含むことができる。適切なさらなるポリペプチドとしては、エピトープタグ及び親和性ドメインが挙げられる。１つまたは複数のさらなるポリペプチドは、本開示の多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖のＮ末端、本開示の多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖のＣ末端または本開示の多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖の内部に含まれ得る。
【０２０４】
エピトープタグ
適切なエピトープタグとしては、限定されないが、ヘマグルチニン（ＨＡ）（例えば、ＹＰＹＤＶＰＤＹＡ：配列番号１７）、ＦＬＡＧ（例えば、ＤＹＫＤＤＤＤＫ：配列番号１８）、ｃ−ｍｙｃ（例えば、ＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬ：配列番号１９）などが挙げられる。
【０２０５】
親和性ドメイン
親和性ドメインは、特定または精製に有用な結合パートナー、例えば固体支持体に固定化されたものなどと相互作用することができるペプチド配列を含む。複数の連続した単一アミノ酸、例えばヒスチジンをコードするＤＮＡ配列は、発現タンパク質に融合している場合に、ニッケルセファロースなどの樹脂カラムへの高親和性結合による組換えタンパク質のワンステップ精製に使用することができる。例示的親和性ドメインとしては、Ｈｉｓ５（ＨＨＨＨＨ）（配列番号２０）、ＨｉｓＸ６（ＨＨＨＨＨＨ）（配列番号２１）、Ｃ−ｍｙｃ（ＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬ）（配列番号１９）、Ｆｌａｇ（ＤＹＫＤＤＤＤＫ）（配列番号１８）、ＳｔｒｅｐＴａｇ（ＷＳＨＰＱＦＥＫ）（配列番号２２）、ヘマグルチニン、例えば、ＨＡタグ（ＹＰＹＤＶＰＤＹＡ）（配列番号１７）、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、チオレドキシン、セルロース結合ドメイン、ＲＹＩＲＳ（配列番号２３）、Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ（配列番号２４）、キチン結合ドメイン、Ｓ−ペプチド、Ｔ７ペプチド、ＳＨ２ドメイン、Ｃ末端ＲＮＡタグ、ＷＥＡＡＡＲＥＡＣＣＲＥＣＣＡＲＡ（配列番号２５）、金属結合ドメイン、例えば、亜鉛結合ドメインまたはカルシウム結合ドメイン、例えば、カルシウム結合タンパク質、例えば、カルモジュリン、トロポニンＣ、カルシニューリンＢ、ミオシン軽鎖、リカバリン、Ｓ−モジュリン、ビジニン、ＶＩＬＩＰ、ニューロカルシン、ヒポカルシン、フリクエニン、カルトラクチン、カルパイン大サブユニット、Ｓ１００タンパク質、パルブアルブミン、カルビンディンＤ９Ｋ、カルビンディンＤ２８Ｋ及びカルレチニン由来のもの、インテイン、ビオチン、ストレプトアビジン、ＭｙｏＤ、Ｉｄ、ロイシンジッパー配列ならびにマルトース結合タンパク質が挙げられる。
【０２０６】
例示的多量体ポリペプチド
本開示の例示的多量体ポリペプチドを以下に記載する。
【０２０７】
第１のポリペプチド鎖に存在する変異４−１ＢＢＬ、第２のポリペプチド鎖に存在する変異ＣＤ−８０
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）配列番号２〜４のうちの１つまたは図３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｋ１２７（アミノ酸の番号付けは、図３に示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列に基づく）の置換を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｉ６７、アミノ酸Ｋ８６、またはアミノ酸Ｄ１５８のアミノ酸置換を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、単一の変異４−１ＢＢＬポリペプチドを含み、第２のポリペプチドは、単一の変異ＣＤ８０ポリペプチドを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、２つの変異４−１ＢＢＬポリペプチド（例えば、変異体は、直列に存在する）を含み、第２のポリペプチドは、単一の変異ＣＤ８０ポリペプチドを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、３つの変異４−１ＢＢＬポリペプチド（例えば、変異体は、直列に存在する）を含み、第２のポリペプチドは、単一の変異ＣＤ８０ポリペプチドを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、単一の変異４−１ＢＢＬポリペプチドを含み、第２のポリペプチドは、２つの変異ＣＤ８０ポリペプチド（例えば、変異体は、直列に存在する）を含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、単一の変異４−１ＢＢＬポリペプチドを含み、第２のポリペプチドは、３つの変異ＣＤ８０ポリペプチド（例えば、変異体は、直列に存在する）を含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、２つの変異４−１ＢＢＬポリペプチド（例えば、変異体は、直列に存在する）を含み、第２のポリペプチドは、２つの変異ＣＤ８０ポリペプチド（例えば、変異体は、直列に存在する）を含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、３つの変異４−１ＢＢＬポリペプチド（例えば、変異体は、直列に存在する）を含み、第２のポリペプチドは、３つの変異ＣＤ８０ポリペプチド（例えば、変異体は、直列に存在する）を含む。
【０２０８】
Ｋ１２７（４−１ＢＢＬ）＋Ｉ６７（ＣＤ８０）
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、
【０２０９】
【化１３】
2019522465.tif 000015
【０２１０】
（配列番号１１）（Ｘは、リジンではなく、例えば、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、ＡｒｇもしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、
【０２１１】
【化１４】
2019522465.tif 000016
【０２１２】
（配列番号５）（Ｘは、イソロイシン以外の任意のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、もしくはＧｌｕであるか、またはＸは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、もしくはＬｙｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０２１３】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、
【０２１４】
【化１５】
2019522465.tif 000017
【０２１５】
（配列番号１３）（Ｘは、リジンではなく、例えば、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、ＡｒｇもしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、
【０２１６】
【化１６】
2019522465.tif 000018
【０２１７】
（配列番号５）（Ｘは、イソロイシン以外の任意のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、もしくはＧｌｕであるか、またはＸは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、もしくはＬｙｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０２１８】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、
【０２１９】
【化１７】
2019522465.tif 000019
【０２２０】
（配列番号１５）（Ｘは、リジンではなく、例えば、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、ＡｒｇもしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、
【０２２１】
【化１８】
2019522465.tif 000020
【０２２２】
（配列番号５）（Ｘは、イソロイシン以外の任意のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、もしくはＧｌｕであるか、またはＸは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、もしくはＬｙｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０２２３】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０２２４】
【化１９】
2019522465.tif 000021
【０２２５】
（配列番号１２）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、
ｂ）ｉ）
【０２２６】
【化２０】
2019522465.tif 000022
【０２２７】
（配列番号６）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０２２８】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０２２９】
【化２１】
2019522465.tif 000023
【０２３０】
（配列番号１４）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）
【０２３１】
【化２２】
2019522465.tif 000024
【０２３２】
（配列番号６）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。
【０２３３】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０２３４】
【化２３】
2019522465.tif 000025
【０２３５】
（配列番号２７）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）
【０２３６】
【化２４】
2019522465.tif 000026
【０２３７】
（配列番号６）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０２３８】
Ｋ１２７（４−１ＢＢＬ）＋Ｋ８６（ＣＤ８０）
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、
【０２３９】
【化２５】
2019522465.tif 000027
【０２４０】
（配列番号１１）（Ｘは、リジンではなく、例えば、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、ＡｒｇもしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、
【０２４１】
【化２６】
2019522465.tif 000028
【０２４２】
（配列番号７）（Ｘは、リジン以外の任意のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、もしくはＧｌｕであるか、またはＸは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、ＡｒｇもしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０２４３】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、
【０２４４】
【化２７】
2019522465.tif 000029
【０２４５】
（配列番号１３）（Ｘは、リジンではなく、例えば、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、ＡｒｇもしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、
【０２４６】
【化２８】
2019522465.tif 000030
【０２４７】
（配列番号７）（Ｘは、リジン以外の任意のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、もしくはＧｌｕであるか、またはＸは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、ＡｒｇもしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０２４８】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、
【０２４９】
【化２９】
2019522465.tif 000031
【０２５０】
（配列番号１５）（Ｘは、リジンではなく、例えば、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、ＡｒｇもしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、
【０２５１】
【化３０】
2019522465.tif 000032
【０２５２】
（配列番号７）（Ｘは、リジン以外の任意のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、もしくはＧｌｕであるか、またはＸは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、Ｈｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０２５３】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０２５４】
【化３１】
2019522465.tif 000033
【０２５５】
（配列番号１２）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）
【０２５６】
【化３２】
2019522465.tif 000034
【０２５７】
（配列番号８）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０２５８】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０２５９】
【化３３】
2019522465.tif 000035
【０２６０】
（配列番号１４）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）
【０２６１】
【化３４】
2019522465.tif 000036
【０２６２】
（配列番号８）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０２６３】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０２６４】
【化３５】
2019522465.tif 000037
【０２６５】
（配列番号１６）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）
【０２６６】
【化３６】
2019522465.tif 000038
【０２６７】
（配列番号８）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０２６８】
Ｋ１２７（４−１ＢＢＬ）＋Ｄ１５８（ＣＤ８０）
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、
【０２６９】
【化３７】
2019522465.tif 000039
【０２７０】
（配列番号１１）（Ｘは、リジンではなく、例えば、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、ＡｒｇもしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、
【０２７１】
【化３８】
2019522465.tif 000040
【０２７２】
（配列番号９）（Ｘは、アスパラギン酸以外の任意のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、もしくはＧｌｕであるか、またはＸは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、もしくはＬｅｕであるか、またはアミノ酸８６は、Ｇｌｕであるか、またはＸは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、もしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０２７３】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、
【０２７４】
【化３９】
2019522465.tif 000041
【０２７５】
（配列番号１３）（Ｘは、リジンではなく、例えば、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、ＡｒｇもしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、
【０２７６】
【化４０】
2019522465.tif 000042
【０２７７】
（配列番号９）（Ｘは、アスパラギン酸以外の任意のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、もしくはＧｌｕであるか、またはＸは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、Ｇｌｕであるか、またはＸは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、もしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０２７８】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、
【０２７９】
【化４１】
2019522465.tif 000043
【０２８０】
（配列番号１５）（Ｘは、リジンではなく、例えば、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、ＡｒｇもしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、
【０２８１】
【化４２】
2019522465.tif 000044
【０２８２】
（配列番号９）（Ｘは、アスパラギン酸以外の任意のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、もしくはＧｌｕであるか、またはＸは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、Ｇｌｕであるか、またはＸは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、もしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０２８３】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０２８４】
【化４３】
2019522465.tif 000045
【０２８５】
（配列番号１２）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）
【０２８６】
【化４４】
2019522465.tif 000046
【０２８７】
（配列番号１０）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０２８８】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０２８９】
【化４５】
2019522465.tif 000047
【０２９０】
（配列番号１４）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）
【０２９１】
【化４６】
2019522465.tif 000048
【０２９２】
（配列番号１０）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０２９３】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０２９４】
【化４７】
2019522465.tif 000049
【０２９５】
（配列番号１６）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）
【０２９６】
【化４８】
2019522465.tif 000050
【０２９７】
（配列番号１０）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０２９８】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０２９９】
【化４９】
2019522465.tif 000051
【０３００】
（配列番号４１）（Ｘ１は、Ａ、Ｄ、及びＥから選択され、Ｘ２は、Ａ、Ｒ、Ｅ、及びＬから選択される）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）
【０３０１】
【化５０】
2019522465.tif 000052
【０３０２】
（配列番号４２）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０３０３】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０３０４】
【化５１】
2019522465.tif 000053
【０３０５】
（配列番号４３）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）
【０３０６】
【化５２】
2019522465.tif 000054
【０３０７】
（配列番号４２）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０３０８】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０３０９】
【化５３】
2019522465.tif 000055
【０３１０】
（配列番号４４）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）
【０３１１】
【化５４】
2019522465.tif 000056
【０３１２】
（配列番号４２）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０３１３】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０３１４】
【化５５】
2019522465.tif 000057
【０３１５】
（配列番号４５）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）
【０３１６】
【化５６】
2019522465.tif 000058
【０３１７】
（配列番号４２）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０３１８】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０３１９】
【化５７】
2019522465.tif 000059
【０３２０】
（配列番号４６）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）
【０３２１】
【化５８】
2019522465.tif 000060
【０３２２】
（配列番号４２）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０３２３】
第１のポリペプチド鎖に存在する変異ＣＤ８０、第２のポリペプチド鎖に存在する変異４−ＢＢＬ
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｉ６７、アミノ酸Ｋ８６、またはアミノ酸Ｄ１５８のアミノ酸置換を含む変異ＣＤ８０ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）配列番号２〜４のうちの１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｋ１２７（アミノ酸の番号付けは、図３に示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列に基づく）の置換を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、単一の変異ＣＤ８０ポリペプチドを含み、第２のポリペプチドは、単一の変異４−１ＢＢＬポリペプチドを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、２つの変異ＣＤ８０ポリペプチド（例えば、変異体は、直列に存在する）を含み、第２のポリペプチドは、単一の変異４−１ＢＢＬポリペプチドを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、３つの変異ＣＤ８０ポリペプチド（例えば、変異体は、直列に存在する）を含み、第２のポリペプチドは、単一の変異４−１ＢＢＬポリペプチドを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、単一の変異ＣＤ８０ポリペプチドを含み、第２のポリペプチドは、２つの変異４−１ＢＢＬポリペプチド（例えば、変異体は、直列に存在する）を含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、単一の変異ＣＤ８０ポリペプチドを含み、第２のポリペプチドは、３つの変異４−１ＢＢＬポリペプチド（例えば、変異体は、直列に存在する）を含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、２つの変異ＣＤ８０ポリペプチド（例えば、変異体は、直列に存在する）を含み、第２のポリペプチドは、２つの変異４−１ＢＢＬポリペプチド（例えば、変異体は、直列に存在する）を含む。場合によっては、第１のポリペプチドは、３つの変異ＣＤ８０ポリペプチド（例えば、変異体は、直列に存在する）を含み、第２のポリペプチドは、３つの変異４−１ＢＢＬポリペプチド（例えば、変異体は、直列に存在する）を含む。
【０３２４】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｉ６７、アミノ酸Ｋ８６、またはアミノ酸Ｄ１５８のアミノ酸置換を含む変異ＣＤ８０ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）配列番号２〜４のうちの１つのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むと共に、アミノ酸Ｋ１２７（アミノ酸の番号付けは、図３に示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列に基づく）の置換を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。
【０３２５】
Ｉ６７（ＣＤ８０）＋Ｋ１２７（４−１ＢＢＬ）
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、
【０３２６】
【化５９】
2019522465.tif 000061
【０３２７】
（配列番号５）（Ｘは、イソロイシン以外の任意のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、もしくはＧｌｕであるか、またはＸは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、もしくはＬｙｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、
【０３２８】
【化６０】
2019522465.tif 000062
【０３２９】
（配列番号１１）（Ｘは、リジンではなく、例えば、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、ＡｒｇもしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第２のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０３３０】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、
【０３３１】
【化６１】
2019522465.tif 000063
【０３３２】
（配列番号５）（Ｘは、イソロイシン以外の任意のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、もしくはＧｌｕであるか、またはＸは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、もしくはＬｙｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、
【０３３３】
【化６２】
2019522465.tif 000064
【０３３４】
（配列番号１３）（Ｘは、リジンではなく、例えば、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、ＡｒｇもしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第２のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０３３５】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、
【０３３６】
【化６３】
2019522465.tif 000065
【０３３７】
（配列番号５）（Ｘは、イソロイシン以外の任意のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、もしくはＧｌｕであるか、またはＸは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、もしくはＬｙｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、
【０３３８】
【化６４】
2019522465.tif 000066
【０３３９】
（配列番号１５）（Ｘは、リジンではなく、例えば、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、ＡｒｇもしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第２のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０３４０】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０３４１】
【化６５】
2019522465.tif 000067
【０３４２】
（配列番号６）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）
【０３４３】
【化６６】
2019522465.tif 000068
【０３４４】
（配列番号１２）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。
【０３４５】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０３４６】
【化６７】
2019522465.tif 000069
【０３４７】
（配列番号６）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）
【０３４８】
【化６８】
2019522465.tif 000070
【０３４９】
（配列番号１４）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第２のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０３５０】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０３５１】
【化６９】
2019522465.tif 000071
【０３５２】
（配列番号６）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）
【０３５３】
【化７０】
2019522465.tif 000072
【０３５４】
（配列番号２７）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第２のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０３５５】
Ｋ８６（ＣＤ８０）＋Ｋ１２７（４−１ＢＢＬ）
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、
【０３５６】
【化７１】
2019522465.tif 000073
【０３５７】
（配列番号７）（Ｘは、リジン以外の任意のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、もしくはＧｌｕであるか、またはＸは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、ＡｒｇもしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、
【０３５８】
【化７２】
2019522465.tif 000074
【０３５９】
（配列番号１１）（Ｘは、リジンではなく、例えば、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、ＡｒｇもしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第２のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０３６０】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、
【０３６１】
【化７３】
2019522465.tif 000075
【０３６２】
（配列番号７）（Ｘは、リジン以外の任意のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、もしくはＧｌｕであるか、またはＸは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、ＡｒｇもしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、
【０３６３】
【化７４】
2019522465.tif 000076
【０３６４】
（配列番号１３）（Ｘは、リジンではなく、例えば、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、ＡｒｇもしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第２のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０３６５】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、
【０３６６】
【化７５】
2019522465.tif 000077
【０３６７】
（配列番号７）（Ｘは、リジン以外の任意のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、もしくはＧｌｕであるか、またはＸは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、Ｈｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、
【０３６８】
【化７６】
2019522465.tif 000078
【０３６９】
（配列番号１５）（Ｘは、リジンではなく、例えば、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、ＡｒｇもしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第２のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０３７０】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０３７１】
【化７７】
2019522465.tif 000079
【０３７２】
（配列番号８）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）
【０３７３】
【化７８】
2019522465.tif 000080
【０３７４】
（配列番号１２）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第２のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０３７５】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０３７６】
【化７９】
2019522465.tif 000081
【０３７７】
（配列番号８）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）
【０３７８】
【化８０】
2019522465.tif 000082
【０３７９】
（配列番号１４）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第２のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０３８０】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０３８１】
【化８１】
2019522465.tif 000083
【０３８２】
（配列番号８）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）
【０３８３】
【化８２】
2019522465.tif 000084
【０３８４】
（配列番号１６）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第２のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０３８５】
Ｄ１５８（ＣＤ８０）＋Ｋ１２７（４−１ＢＢＬ）
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、
【０３８６】
【化８３】
2019522465.tif 000085
【０３８７】
（配列番号９）（Ｘは、アスパラギン酸以外の任意のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、もしくはＧｌｕであるか、またはＸは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、もしくはＬｅｕであるか、またはアミノ酸８６は、Ｇｌｕであるか、またはＸは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、もしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、
【０３８８】
【化８４】
2019522465.tif 000086
【０３８９】
（配列番号１１）（Ｘは、リジンではなく、例えば、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、ＡｒｇもしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第２のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０３９０】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、
【０３９１】
【化８５】
2019522465.tif 000087
【０３９２】
（配列番号９）（Ｘは、アスパラギン酸以外の任意のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、もしくはＧｌｕであるか、またはＸは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、Ｇｌｕであるか、またはＸは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、もしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、
【０３９３】
【化８６】
2019522465.tif 000088
【０３９４】
（配列番号１３）（Ｘは、リジンではなく、例えば、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、ＡｒｇもしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第２のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０３９５】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド、
【０３９６】
【化８７】
2019522465.tif 000089
【０３９７】
（配列番号９）（Ｘは、アスパラギン酸以外の任意のアミノ酸であり、例えば、Ｘは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、もしくはＧｌｕであるか、またはＸは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、Ｇｌｕであるか、またはＸは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、もしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）下記のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、
【０３９８】
【化８８】
2019522465.tif 000090
【０３９９】
（配列番号１５）（Ｘは、リジンではなく、例えば、Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、もしくはＬｅｕであるか、またはＸは、ＧｌｕもしくはＡｓｐであるか、またはＸは、ＡｒｇもしくはＨｉｓであるか、またはＸは、Ａｌａである）、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第２のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０４００】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０４０１】
【化８９】
2019522465.tif 000091
【０４０２】
（配列番号１０）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）
【０４０３】
【化９０】
2019522465.tif 000092
【０４０４】
（配列番号１２）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第２のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０４０５】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０４０６】
【化９１】
2019522465.tif 000093
【０４０７】
（配列番号１０）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）
【０４０８】
【化９２】
2019522465.tif 000094
【０４０９】
（配列番号１４）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第２のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０４１０】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）
【０４１１】
【化９３】
2019522465.tif 000095
【０４１２】
（配列番号１０）というアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）
【０４１３】
【化９４】
2019522465.tif 000096
【０４１４】
（配列番号１６）というアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。場合によっては、第２のポリペプチドは、変異４−１ＢＢＬポリペプチドのコピーを３つ含み、場合によっては、コピーの間にリンカー（例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ：配列番号２６）が挿入される。
【０４１５】
追加のｓｙｎＴａｃ
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、ならびにｉｉｉ）図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド（変異４−１ＢＢＬは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸９１、アミノ酸９２、アミノ酸９４〜１１５、アミノ酸１１７〜１２６、アミノ酸１２８〜１３２、アミノ酸１４４〜１５３、アミノ酸１５５〜１５８、アミノ酸１８４〜１８７、アミノ酸１８９〜１９１、アミノ酸１９３〜１９５、アミノ酸１９７、アミノ酸２１０〜２１９、アミノ酸２２１〜２２４、アミノ酸２２６、アミノ酸２２８〜２３１、アミノ酸２３３、及びアミノ酸２３４のうちの１つの置換を含む）をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）図２または配列番号１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド（変異ＣＤ８０ポリペプチドは、図２に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｎ１９、アミノ酸Ｎ６３、アミノ酸Ｉ６７、アミノ酸Ｋ８６、アミノ酸Ｑ１５７、アミノ酸Ｄ１５８、アミノ酸Ｌ２５、アミノ酸Ｙ３１、アミノ酸Ｑ３３、アミノ酸Ｍ３８、アミノ酸Ｖ３９、アミノ酸Ｉ４９、アミノ酸Ｙ５３、アミノ酸Ｄ６０、アミノ酸Ｆ１０８、またはアミノ酸Ｓ１５６の置換を含む）、及びｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。
【０４１６】
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）図２または配列番号１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異ＣＤ８０ポリペプチド（変異ＣＤ８０ポリペプチドは、図２に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸Ｎ１９、アミノ酸Ｎ６３、アミノ酸Ｉ６７、アミノ酸Ｋ８６、アミノ酸Ｑ１５７、アミノ酸Ｄ１５８、アミノ酸Ｌ２５、アミノ酸Ｙ３１、アミノ酸Ｑ３３、アミノ酸Ｍ３８、アミノ酸Ｖ３９、アミノ酸Ｉ４９、アミノ酸Ｙ５３、アミノ酸Ｄ６０、アミノ酸Ｆ１０８、またはアミノ酸Ｓ１５６の置換を含む）をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）図３または配列番号２〜４のうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異４−１ＢＢＬポリペプチド（変異４−１ＢＢＬは、図３に示されるアミノ酸の番号付けに基づくアミノ酸９１、アミノ酸９２、アミノ酸９４〜１１５、アミノ酸１１７〜１２６、アミノ酸１２８〜１３２、アミノ酸１４４〜１５３、アミノ酸１５５〜１５８、アミノ酸１８４〜１８７、アミノ酸１８９〜１９１、アミノ酸１９３〜１９５、アミノ酸１９７、アミノ酸２１０〜２１９、アミノ酸２２１〜２２４、アミノ酸２２６、アミノ酸２２８〜２３１、アミノ酸２３３、及びアミノ酸２３４のうちの１つの置換を含む）、ならびにｉｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドとを含む。
【０４１７】
場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｍ９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ９２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ９６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｎ９９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１００の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｉ１０３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１０４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１０５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１０６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１０８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ１０９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１２５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｋ１３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１３２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ１４６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１４８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１５６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１５８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１８４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１８５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１８９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１９３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｎ１９４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１９７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ２１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ２２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２３３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ１９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２３４の置換を含む。ＣＤ８０に対するアミノ酸の番号付けは、図２に示される番号付けに基づくものである。４−１ＢＢＬに対するアミノ酸の番号付けは、図３に示される番号付けに基づくものである。
【０４１８】
場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｍ９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ９２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ９６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｎ９９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１００の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｉ１０３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１０４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１０５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１０６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１０８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ１０９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１２５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｋ１３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１３２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ１４６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１４８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１５６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１５８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１８４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１８５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１８９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１９３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｎ６３４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１９７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ２１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ２２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２３３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｎ６３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２３４の置換を含む。ＣＤ８０に対するアミノ酸の番号付けは、図２に示される番号付けに基づくものである。４−１ＢＢＬに対するアミノ酸の番号付けは、図３に示される番号付けに基づくものである。
【０４１９】
場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｍ９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ９２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ９６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｎ９９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１００の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｉ１０３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１０４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１０５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１０６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１０８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ１０９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１２５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｋ１３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１３２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ１４６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１４８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１５６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１５８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１８４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１８５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１８９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１９３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｉ６７４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１９７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ２１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ２２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２３３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ６７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２３４の置換を含む。ＣＤ８０に対するアミノ酸の番号付けは、図２に示される番号付けに基づくものである。４−１ＢＢＬに対するアミノ酸の番号付けは、図３に示される番号付けに基づくものである。
【０４２０】
場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｍ９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ９２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ９６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｎ９９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１００の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｉ１０３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１０４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１０５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１０６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１０８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ１０９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１２５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｋ１３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１３２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ１４６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１４８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１５６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１５８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１８４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１８５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１８９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１９３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｋ８６４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１９７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ２１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ２２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２３３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｋ８６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２３４の置換を含む。ＣＤ８０に対するアミノ酸の番号付けは、図２に示される番号付けに基づくものである。４−１ＢＢＬに対するアミノ酸の番号付けは、図３に示される番号付けに基づくものである。
【０４２１】
場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｍ９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ９２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ９６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｎ９９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１００の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｉ１０３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１０４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１０５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１０６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１０８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ１０９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１２５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｋ１３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１３２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ１４６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１４８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１５６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１５８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１８４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１８５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１８９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１９３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ１５７４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１９７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ２１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ２２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２３３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ１５７の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２３４の置換を含む。ＣＤ８０に対するアミノ酸の番号付けは、図２に示される番号付けに基づくものである。４−１ＢＢＬに対するアミノ酸の番号付けは、図３に示される番号付けに基づくものである。
【０４２２】
場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｍ９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ９２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ９６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｎ９９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１００の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｉ１０３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１０４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１０５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１０６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１０８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ１０９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１２５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｋ１３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１３２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ１４６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１４８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１５６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１５８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１８４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１８５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１８９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１９３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１５８４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１９７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ２１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ２２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２３３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ１５８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２３４の置換を含む。ＣＤ８０に対するアミノ酸の番号付けは、図２に示される番号付けに基づくものである。４−１ＢＢＬに対するアミノ酸の番号付けは、図３に示される番号付けに基づくものである。
【０４２３】
場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｍ９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ９２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ９６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｎ９９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１００の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｉ１０３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１０４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１０５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１０６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１０８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ１０９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１２５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｋ１３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１３２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ１４６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１４８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１５６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１５８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１８４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１８５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１８９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１９３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２５４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１９７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ２１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ２２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２３３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｌ２５の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２３４の置換を含む。ＣＤ８０に対するアミノ酸の番号付けは、図２に示される番号付けに基づくものである。４−１ＢＢＬに対するアミノ酸の番号付けは、図３に示される番号付けに基づくものである。
【０４２４】
場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｍ９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ９２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ９６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｎ９９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１００の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｉ１０３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１０４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１０５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１０６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１０８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ１０９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１２５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｋ１３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１３２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ１４６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１４８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１５６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１５８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１８４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１８５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１８９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１９３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ３１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１９７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ２１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ２２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２３３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ３１の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２３４の置換を含む。ＣＤ８０に対するアミノ酸の番号付けは、図２に示される番号付けに基づくものである。４−１ＢＢＬに対するアミノ酸の番号付けは、図３に示される番号付けに基づくものである。
【０４２５】
場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｍ９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ９２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ９６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｎ９９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１００の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｉ１０３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１０４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１０５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１０６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１０８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ１０９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１２５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｋ１３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１３２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ１４６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１４８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１５６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１５８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１８４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１８５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１８９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１９３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ３３４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１９７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ２１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ２２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２３３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｑ３３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２３４の置換を含む。ＣＤ８０に対するアミノ酸の番号付けは、図２に示される番号付けに基づくものである。４−１ＢＢＬに対するアミノ酸の番号付けは、図３に示される番号付けに基づくものである。
【０４２６】
場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｍ９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ９２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ９６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｎ９９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１００の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｉ１０３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１０４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１０５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１０６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１０８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ１０９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１２５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｋ１３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１３２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ１４６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１４８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１５６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１５８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１８４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１８５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１８９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１９３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｍ３８４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１９７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ２１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ２２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２３３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｍ３８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２３４の置換を含む。ＣＤ８０に対するアミノ酸の番号付けは、図２に示される番号付けに基づくものである。４−１ＢＢＬに対するアミノ酸の番号付けは、図３に示される番号付けに基づくものである。
【０４２７】
場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｍ９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ９２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ９６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｎ９９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１００の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｉ１０３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１０４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１０５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１０６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１０８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ１０９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１２５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｋ１３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１３２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ１４６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１４８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１５６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１５８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１８４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１８５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１８９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１９３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ３９４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１９７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ２１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ２２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２３３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｖ３９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２３４の置換を含む。ＣＤ８０に対するアミノ酸の番号付けは、図２に示される番号付けに基づくものである。４−１ＢＢＬに対するアミノ酸の番号付けは、図３に示される番号付けに基づくものである。
【０４２８】
場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｍ９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ９２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ９６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｎ９９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１００の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｉ１０３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１０４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１０５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１０６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１０８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ１０９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１２５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｋ１３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１３２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ１４６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１４８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１５６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１５８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１８４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１８５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１８９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１９３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｉ４９４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１９７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ２１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ２２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２３３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｉ４９の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２３４の置換を含む。ＣＤ８０に対するアミノ酸の番号付けは、図２に示される番号付けに基づくものである。４−１ＢＢＬに対するアミノ酸の番号付けは、図３に示される番号付けに基づくものである。
【０４２９】
場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｍ９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ９２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ９６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｎ９９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１００の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｉ１０３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１０４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１０５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１０６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１０８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ１０９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１２５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｋ１３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１３２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ１４６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１４８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１５６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１５８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１８４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１８５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１８９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１９３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ５３４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１９７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ２１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ２２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２３３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｙ５３の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２３４の置換を含む。ＣＤ８０に対するアミノ酸の番号付けは、図２に示される番号付けに基づくものである。４−１ＢＢＬに対するアミノ酸の番号付けは、図３に示される番号付けに基づくものである。
【０４３０】
場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｍ９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ９２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ９６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｎ９９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１００の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｉ１０３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１０４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１０５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１０６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１０８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ１０９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１２５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｋ１３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１３２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ１４６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１４８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１５６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１５８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１８４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１８５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１８９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１９３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ６０４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１９７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ２１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ２２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２３３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｄ６０の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２３４の置換を含む。ＣＤ８０に対するアミノ酸の番号付けは、図２に示される番号付けに基づくものである。４−１ＢＢＬに対するアミノ酸の番号付けは、図３に示される番号付けに基づくものである。
【０４３１】
場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｍ９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ９２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ９６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｎ９９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１００の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｉ１０３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１０４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１０５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１０６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１０８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ１０９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１２５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｋ１３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１３２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ１４６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１４８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１５６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１５８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１８４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１８５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１８９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１９３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１０８４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１９７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ２１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ２２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２３３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｆ１０８の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２３４の置換を含む。ＣＤ８０に対するアミノ酸の番号付けは、図２に示される番号付けに基づくものである。４−１ＢＢＬに対するアミノ酸の番号付けは、図３に示される番号付けに基づくものである。
【０４３２】
場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｍ９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ９２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ９６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ９８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｎ９９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１００の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｉ１０３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１０４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１０５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１０６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１０７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１０８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ１０９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１２５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｙ１２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ１３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｋ１３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１３２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１４５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ１４６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１４８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１４９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１５１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ１５３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１５６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ１５７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１５８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｄ１８４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ１８５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｐ１８７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１８９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ１９１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ１９３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１５６４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｓ１９５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｆ１９７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２１０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２１１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１２の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２１３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２１４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１５の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２１６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２１７の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２１８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｅ２１９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｒ２２３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｈ２２４の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｗ２２６の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｌ２２８の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２２９の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｑ２３０の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｇ２３１の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｔ２３３の置換を含む。場合によっては、ＣＤ８０変異ポリペプチドは、Ｓ１５６の置換を含み、４−１ＢＢＬ変異体は、Ｖ２３４の置換を含む。ＣＤ８０に対するアミノ酸の番号付けは、図２に示される番号付けに基づくものである。４−１ＢＢＬに対するアミノ酸の番号付けは、図３に示される番号付けに基づくものである。
【０４３３】
場合によっては、変異ＣＤ８０ポリペプチドは、本開示のｓｙｎＴａｃの第１のポリペプチド鎖に存在し、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、本開示のｓｙｎＴａｃの第２のポリペプチド鎖に存在する。場合によっては、変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、本開示のｓｙｎＴａｃの第１のポリペプチド鎖に存在し、変異ＣＤ８０ポリペプチドは、本開示のｓｙｎＴａｃの第２のポリペプチド鎖に存在する。場合によっては、置換されるアミノ酸は、Ａｌａで置換される。場合によっては、置換されるアミノ酸は、Ｇｌｙで置換される（元のアミノ酸は、Ｇｌｙではない）。場合によっては、置換されるアミノ酸は、Ｖａｌで置換される（元のアミノ酸は、Ｖａｌではない）。場合によっては、置換されるアミノ酸は、Ｌｅｕで置換される（元のアミノ酸は、Ｌｅｕではない）。場合によっては、置換されるアミノ酸は、Ｉｌｅで置換される（元のアミノ酸は、Ｉｌｅではない）。場合によっては、置換されるアミノ酸は、Ｐｒｏで置換される（元のアミノ酸は、Ｐｒｏではない）。場合によっては、置換されるアミノ酸は、Ｐｈｅで置換される（元のアミノ酸は、Ｐｈｅではない）。場合によっては、置換されるアミノ酸は、Ｔｙｒで置換される（元のアミノ酸は、Ｔｙｒではない）。場合によっては、置換されるアミノ酸は、Ｔｒｐで置換される（元のアミノ酸は、Ｔｒｐではない）。場合によっては、置換されるアミノ酸は、Ｓｅｒで置換される（元のアミノ酸は、Ｓｅｒではない）。場合によっては、置換されるアミノ酸は、Ｔｈｒで置換される（元のアミノ酸は、Ｔｈｒではない）。場合によっては、置換されるアミノ酸は、Ｃｙｓで置換される（元のアミノ酸は、Ｃｙｓではない）。場合によっては、置換されるアミノ酸は、Ｍｅｔで置換される（元のアミノ酸は、Ｍｅｔではない）。場合によっては、置換されるアミノ酸は、Ａｓｎで置換される（元のアミノ酸は、Ａｓｎではない）。場合によっては、置換されるアミノ酸は、Ｇｌｎで置換される（元のアミノ酸は、Ｇｌｎではない）。場合によっては、置換されるアミノ酸は、Ｌｙｓで置換される（元のアミノ酸は、Ｌｙｓではない）。場合によっては、置換されるアミノ酸は、Ａｒｇで置換される（元のアミノ酸は、Ａｒｇではない）。場合によっては、置換されるアミノ酸は、Ｈｉｓで置換される（元のアミノ酸は、Ｈｉｓではない）。場合によっては、置換されるアミノ酸は、Ａｓｐで置換される（元のアミノ酸は、Ａｓｐではない）。場合によっては、置換されるアミノ酸は、Ｇｌｕで置換される（元のアミノ酸は、Ｇｌｕではない）。
【０４３４】
核酸
本開示は、本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの個々のポリペプチド鎖は、別々の核酸にコードされる。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドのすべてのポリペプチド鎖は、単一の核酸にコードされる。場合によっては、第１の核酸は、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、第２の核酸は、本開示の多量体ポリペプチドの第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。場合によっては、単一の核酸は、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチド及び本開示の多量体ポリペプチドの第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０４３５】
多量体ポリペプチドの個々のポリペプチド鎖をコードする別々の核酸
本開示は、本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。上記のように、場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの個々のポリペプチド鎖は、別々の核酸にコードされる。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの別々のポリペプチド鎖をコードするヌクレオチド配列は、転写制御要素、例えば、真核細胞で機能的なプロモーターなどのプロモーターに作動可能に連結され、ここでは、プロモーターは構成的プロモーターでもよいし、誘導性プロモーターでもよい。
【０４３６】
本開示は、第１の核酸及び第２の核酸を提供し、ここでは、第１の核酸は、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、第１のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ａ）エピトープ（例えば、Ｔ細胞エピトープ）、ｂ）第１のＭＨＣポリペプチド、及びｃ）第１の免疫調節ポリペプチド（例えば、変異ＣＤ８０ポリペプチドまたは変異４−１ＢＢＬポリペプチド）を含み、第２の核酸は本開示の多量体ポリペプチドの第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ａ）第２の免疫調節ポリペプチド（例えば、変異ＣＤ８０ポリペプチドまたは変異４−１ＢＢＬポリペプチド）、ｂ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｃ）Ｉｇ  Ｆｃポリペプチドを含む。適切なＴ細胞エピトープ、ＭＨＣポリペプチド、免疫調節ポリペプチド及びＩｇ  Ｆｃポリペプチドは上述されている。場合によっては、第１及び第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、転写制御要素に作動可能に連結される。場合によっては、転写制御要素は真核細胞で機能的なプロモーターである。場合によっては、核酸は別々の発現ベクター中に存在する。
【０４３７】
本開示は、第１の核酸及び第２の核酸を提供し、ここでは、第１の核酸は、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、第１のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ａ）エピトープ（例えば、Ｔ細胞エピトープ）、ｂ）第１のＭＨＣポリペプチド、及びｃ）第１の免疫調節ポリペプチド（例えば、変異ＣＤ８０ポリペプチドまたは変異４−１ＢＢＬポリペプチド）を含み、第２の核酸は、本開示の多量体ポリペプチドの第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ａ）第２の免疫調節ポリペプチド（例えば、変異ＣＤ８０ポリペプチドまたは変異４−１ＢＢＬポリペプチド）、ｂ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｃ）Ｉｇ  Ｆｃポリペプチドを含む。適切なＴ細胞エピトープ、ＭＨＣポリペプチド、免疫調節ポリペプチド及びＩｇ  Ｆｃポリペプチドは上述されている。場合によっては、第１及び第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、転写制御要素に作動可能に連結される。場合によっては、転写制御要素は真核細胞で機能的なプロモーターである。場合によっては、核酸は別々の発現ベクター中に存在する。
【０４３８】
多量体ポリペプチド中に存在する２つ以上のポリペプチドをコードする核酸
本開示は、少なくとも本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドが、第１、第２及び第３のポリペプチドを含む場合は、核酸は、第１、第２及び第３のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列と第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列との間に挿入された、タンパク分解により切断可能なリンカーを含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列と第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列との間に挿入された配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列と第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列との間に挿入されたリボソームスキッピングシグナル（またはシス作用性ヒドロラーゼ要素、ＣＨＹＳＥＬ）を含む。核酸の例は以下に記載され、ここでは、タンパク分解により切断可能なリンカーは、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチドと第２のポリペプチドとをコードするヌクレオチド配列の間に提供され、これらの実施形態のうちのいずれかでは、タンパク分解により切断可能なリンカーをコードするヌクレオチド配列の代わりに、ＩＲＥＳまたはリボソームスキッピングシグナルを使用することができる。
【０４３９】
場合によっては、第１の核酸（例えば、組換え発現ベクター、ｍＲＮＡ、ウイルスＲＮＡなど）は、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチド鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、第２の核酸（例えば、組換え発現ベクター、ｍＲＮＡ、ウイルスＲＮＡなど）は、本開示の多量体ポリペプチドの第２のポリペプチド鎖をコードするヌクレオチド配列を含む。場合によっては、第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列及び第２のポリペプチドをコードする第２のヌクレオチド配列は、それぞれ、転写制御要素、例えば、真核細胞で機能的なプロモーターなどのプロモーターに作動可能に連結され、ここでは、プロモーターは構成的プロモーターでもよいし、誘導性プロモーターでもよい。
【０４４０】
本開示は、組換えポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供し、ここでは、組換えポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ａ）エピトープ（例えば、Ｔ細胞エピトープ）、ｂ）第１のＭＨＣポリペプチド、ｃ）第１の免疫調節ポリペプチド（例えば、変異ＣＤ８０ポリペプチドまたは変異４−１ＢＢＬポリペプチド）、ｄ）タンパク分解により切断可能なリンカー、ｅ）第２の免疫調節ポリペプチド（例えば、変異ＣＤ８０ポリペプチドまたは変異４−１ＢＢＬポリペプチド）、ｆ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｇ）免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドを含む。本開示は、組換えポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供し、ここでは、組換えポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ａ）第１のリーダーペプチド、ｂ）エピトープ、ｃ）第１のＭＨＣポリペプチド、ｄ）第１の免疫調節ポリペプチド（例えば、変異ＣＤ８０ポリペプチドまたは変異４−１ＢＢＬポリペプチド）、ｅ）タンパク分解により切断可能なリンカー、ｆ）第２のリーダーペプチド、ｇ）第２の免疫調節ポリペプチド（例えば、変異ＣＤ８０ポリペプチドまたは変異４−１ＢＢＬポリペプチド）、ｈ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｉ）Ｉｇ  Ｆｃポリペプチドを含む。本開示は、組換えポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供し、ここでは、組換えポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ａ）エピトープ、ｂ）第１のＭＨＣポリペプチド、ｃ）タンパク分解により切断可能なリンカー、ｄ）第１の免疫調節ポリペプチド（例えば、変異ＣＤ８０ポリペプチドまたは変異４−１ＢＢＬポリペプチド）、ｅ）第２の免疫調節ポリペプチド（例えば、変異ＣＤ８０ポリペプチドまたは変異４−１ＢＢＬポリペプチド）、ｆ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｇ）Ｉｇ  Ｆｃポリペプチドを含む。場合によっては、第１のリーダーペプチド及び第２のリーダーペプチドはβ２−Ｍリーダーペプチドである。場合によっては、ヌクレオチド配列は転写制御要素に作動可能に連結される。場合によっては、転写制御要素は真核細胞で機能的なプロモーターである。
【０４４１】
適切なＭＨＣポリペプチドは上述されている。場合によっては、第１のＭＨＣポリペプチドはβ２−ミクログロブリンポリペプチドであり、第２のＭＨＣポリペプチドはＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドである。場合によっては、β２−ミクログロブリンポリペプチドは、図８に示されるアミノ酸配列のうちの１つに対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ、ＨＬＡ−Ｅ、ＨＬＡ−Ｆ、ＨＬＡ−Ｇ、ＨＬＡ−ＫまたはＨＬＡ−Ｌ重鎖である。場合によっては、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、図７Ａ〜７Ｃのうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、第１のＭＨＣポリペプチドはＭＨＣクラスＩＩアルファ鎖ポリペプチドであり、第２のＭＨＣポリペプチドはＭＨＣクラスＩＩベータ鎖ポリペプチドである。
【０４４２】
適切なＦｃポリペプチドは上述されている。場合によっては、Ｉｇ  Ｆｃポリペプチドは、ＩｇＧ１  Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ２  Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ３  Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ４  Ｆｃポリペプチド、ＩｇＡ  ＦｃポリペプチドまたはＩｇＭ  Ｆｃポリペプチドである。場合によっては、Ｉｇ  Ｆｃポリペプチドは、図６Ａ〜６Ｃに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【０４４３】
適切な免疫調節ポリペプチドは上述されている。
【０４４４】
タンパク分解により切断可能な適切なリンカーは上述されている。場合によっては、タンパク分解により切断可能なリンカーは、ａ）ＬＥＶＬＦＱＧＰ（配列番号２８）、ｂ）ＥＮＬＹＴＱＳ（配列番号２９）、ｃ）ＤＤＤＤＫ（配列番号３０）、ｄ）ＬＶＰＲ（配列番号３１）、及びｅ）ＧＳＧＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰ（配列番号３２）から選択されるアミノ酸配列を含む。
【０４４５】
場合によっては、エピトープと第１のＭＨＣポリペプチドとの間のリンカーは第１のＣｙｓ残基を含み、第２のＭＨＣポリペプチドは、第２のＣｙｓ残基をもたらすようにアミノ酸置換を含み、その結果、第１及び第２のＣｙｓ残基がリンカーと第２のＭＨＣポリペプチドとの間にジスルフィド結合をもたらす。場合によっては、第１のＭＨＣポリペプチドは第１のＣｙｓ残基をもたらすようにアミノ酸置換を含み、第２のＭＨＣポリペプチドは第２のＣｙｓ残基をもたらすようにアミノ酸置換を含み、その結果、第１のＣｙｓ残基及び第２のＣｙｓ残基が、第１のＭＨＣポリペプチドと第２のＭＨＣポリペプチドとの間にジスルフィド結合をもたらす。
【０４４６】
組換え発現ベクター
本開示は、本開示の核酸を含む組換え発現ベクターを提供する。場合によっては、組換え発現ベクターは非ウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、組換え発現ベクターはウイルスコンストラクト、例えば、組換えアデノ随伴ウイルスコンストラクト（例えば、米国特許第７，０７８，３８７号を参照されたい）、組換えアデノウイルスコンストラクト、組換えレンチウイルスコンストラクト、組換えレトロウイルスコンストラクト、非組込みウイルスベクターなどである。
【０４４７】
適切な発現ベクターとしては、限定されないが、ウイルスベクター（例えば、ワクシニアウイルス、ポリオウイルス、アデノウイルス（例えば、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ３５：２５４３  ２５４９，１９９４、Ｂｏｒｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ６：５１５  ５２４，１９９９、Ｌｉ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄｓｏｎ，ＰＮＡＳ  ９２：７７００  ７７０４，１９９５、Ｓａｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ５：１０８８  １０９７，１９９９、ＷＯ９４／１２６４９、ＷＯ９３／０３７６９、ＷＯ９３／１９１９１、ＷＯ９４／２８９３８、ＷＯ９５／１１９８４及びＷＯ９５／００６５５を参照されたい）、アデノ随伴ウイルス（例えば、Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ９：８１  ８６，１９９８、Ｆｌａｎｎｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ９４：６９１６  ６９２１，１９９７、Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ３８：２８５７  ２８６３，１９９７、Ｊｏｍａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ４：６８３  ６９０，１９９７、Ｒｏｌｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  １０：６４１  ６４８，１９９９、Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  ５：５９１  ５９４，１９９６、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  ｉｎ  ＷＯ９３／０９２３９、Ｓａｍｕｌｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒ．（１９８９）６３：３８２２ ３８２８、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｒｏｌ．（１９８８）１６６：１５４−１６５、及びＦｌｏｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ（１９９３）９０：１０６１３ １０６１７を参照されたい）、ＳＶ４０、単純ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（例えば、Ｍｉｙｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ９４：１０３１９  ２３，１９９７、Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ７３：７８１２  ７８１６，１９９９を参照されたい）に基づくウイルスベクター）、レトロウイルスベクター（例えば、マウス白血病ウイルス、脾臓壊死ウイルス、ならびにラウス肉腫ウイルス、ハーベイ肉腫ウイルス、トリ白血病ウイルス、レンチウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、骨髄増殖性肉腫ウイルス及び乳房腫瘍ウイルスなどのレトロウイルスに由来するベクター）などが挙げられる。
【０４４８】
多数の適切な発現ベクターが当業者に既知であり、多くが市販されている。例として、以下のベクターが提供される。真核宿主細胞用：ｐＸＴ１、ｐＳＧ５（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）、ｐＳＶＫ３、ｐＢＰＶ、ｐＭＳＧ及びｐＳＶＬＳＶ４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）。しかし、宿主細胞に適合さえすれば、任意の他のベクターを使用することができる。
【０４４９】
利用する宿主／ベクター系に応じて、構成的及び誘導性プロモーター、転写エンハンサー要素、転写ターミネータなどを含めたいくつかの適切な転写及び翻訳制御要素を発現ベクターで使用することができる（例えば、Ｂｉｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１５３：５１６−５４４を参照されたい）。
【０４５０】
いくつかの実施形態では、ＤＮＡ標的化ＲＮＡ及び／または部位特異的修飾ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、制御要素、例えば、プロモーターなどの転写制御要素に作動可能に連結される。転写制御要素は、真核細胞、例えば哺乳類細胞、または原核細胞（例えば、細菌細胞または古細菌細胞）のいずれかで機能的であり得る。いくつかの実施形態では、ＤＮＡ標的化ＲＮＡ及び／または部位特異的修飾ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、ＤＮＡ標的化ＲＮＡ及び／または部位特異的修飾ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の発現を原核細胞及び真核細胞の両方で可能にする複数の制御要素に作動可能に連結される。
【０４５１】
適切な真核性プロモーター（真核細胞で機能的なプロモーター）の非限定例としては、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）最初期、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）チミジンキナーゼ、初期及び後期ＳＶ４０、レトロウイルスのロングターミナルリピート（ＬＴＲ）ならびにマウスメタロチオネイン−Ｉ由来のものが挙げられる。適切なベクター及びプロモーターの選択は、十分に当技術分野の通常の技能のレベル内である。発現ベクターは、翻訳開始のためのリボソーム結合部位及び転写ターミネータも含むことができる。発現ベクターは、発現を増幅するための適切な配列を含むこともできる。
【０４５２】
遺伝子改変宿主細胞
本開示は、宿主細胞が本開示の核酸で遺伝子改変されている、遺伝子改変宿主細胞を提供する。
【０４５３】
適切な宿主細胞としては、酵母細胞、昆虫細胞及び哺乳類細胞などの真核細胞が挙げられる。場合によっては、宿主細胞は哺乳類細胞株の細胞である。適切な哺乳類細胞株としては、ヒト細胞株、非ヒト霊長類細胞株、げっ歯類（例えば、マウス、ラット）細胞株などが挙げられる。適切な哺乳類細胞株としては、限定されないが、ＨｅＬａ細胞（例えば、アメリカ培養細胞株保存機関（ＡＴＣＣ）番号ＣＣＬ−２）、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ９６１８、ＣＣＬ６１、ＣＲＬ９０９６）、２９３細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５７３）、ベロ細胞、ＮＩＨ３Ｔ３細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１６５８）、Ｈｕｈ−７細胞、ＢＨＫ細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ１０）、ＰＣ１２細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１７２１）、ＣＯＳ細胞、ＣＯＳ−７細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１６５１）、ＲＡＴ１細胞、マウスＬ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬＩ．３）、ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１５７３）、ＨＬＨｅｐＧ２細胞などが挙げられる。
【０４５４】
場合によっては、宿主細胞は、内生のＭＨＣβ２−Ｍを合成しないように遺伝子改変された哺乳類細胞である。
【０４５５】
多量体ポリペプチドの生成方法
本開示は、本開示の多量体ポリペプチドの生成方法を提供する。この方法は、一般に、多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む組換え発現ベクターで遺伝子改変されている宿主細胞を培養培地で培養すること、ならびに遺伝子改変宿主細胞及び／または培養培地から多量体ポリペプチドを単離することを含む。多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む組換え発現ベクターで遺伝子改変されている宿主細胞は、「発現宿主」とも称される。上記のように、場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの個々のポリペプチド鎖は、別々の組換え発現ベクターにコードされる。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドのすべてのポリペプチド鎖は、単一の組換え発現ベクターにコードされる。
【０４５６】
発現宿主細胞（例えば、発現宿主細胞のライセート）及び／または宿主細胞が培養される培養培地からの多量体ポリペプチドの単離は、タンパク質精製の標準的な方法を使用して行うことができる。
【０４５７】
例えば、ライセートを発現宿主から調製することができ、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、排除クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、アフィニティークロマトグラフィーまたは他の精製技法を使用してライセートを精製することができる。あるいは、多量体ポリペプチドが発現宿主細胞から培養培地中に分泌される場合は、ＨＰＬＣ、排除クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、アフィニティークロマトグラフィーまたは他の精製技法を使用して、多量体ポリペプチドを培養培地から精製することができる。場合によっては、使用される組成物は、生成物の調製及びその精製の方法と関係がある混入物と比べて、少なくとも８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９５重量％または少なくとも約９９．５重量％の所望の生成物を含む。パーセンテージは総タンパク質に基づき得る。
【０４５８】
場合によっては、例えば、多量体ポリペプチドが親和性タグを含む場合は、親和性タグの固定化された結合パートナーを使用して、多量体ポリペプチドを精製することができる。
【０４５９】
組成物
本開示は、医薬組成物を含めて、本開示の多量体ポリペプチドを含む組成物を提供する。本開示は、医薬組成物を含めて、本開示の核酸または組換え発現ベクターを含む組成物を提供する。
【０４６０】
多量体ポリペプチドを含む組成物
本開示の組成物は、本開示の多量体ポリペプチドに加えて、塩、例えば、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ2 、ＫＣｌ、ＭｇＳＯ4 など、緩衝剤、例えば、トリス緩衝液、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル］メチル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）など、可溶化剤、デタージェント、例えば、非イオン性デタージェント、例えばＴｗｅｅｎ−２０など、ロテアーゼ阻害剤、グリセロールなどの１つまたは複数を含むことができる。
【０４６１】
組成物は、医薬的に許容可能な賦形剤を含むことができ、様々な医薬的に許容可能な賦形剤が当技術分野で既知であり、本明細書で詳細に論じる必要はない。医薬的に許容可能な賦形剤は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，１９ｔｈ  Ｅｄ．（１９９５）または最新版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ  ７ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００）Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，３ｒｄ  ｅｄ．Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃを含めた、様々な刊行物で十分に記載されている。
【０４６２】
医薬組成物は、本開示の多量体ポリペプチド及び医薬的に許容可能な賦形剤を含むことができる。場合によっては、対象の医薬組成物は対象への投与に適しており、例えば、無菌である。例えば、いくつかの実施形態では、対象の医薬組成物はヒト対象への投与に適しており、例えば、ここでは、組成物は無菌であり、検出可能な発熱物質及び／または他の毒素を含んでいない。
【０４６３】
タンパク質組成物は、他の成分、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカン、セルロース、グルコース、ショ糖、マグネシウム、カーボネートなどを含むことができる。組成物は、生理的条件に近づけるために必要とされる医薬的に許容可能な補助物質、例えば、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、毒性調整剤など、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、塩酸塩、硫酸塩、溶媒和化合物（例えば、混合イオン性塩、水、有機物）、水和物（例えば、水）などを含むことができる。
【０４６４】
例えば、組成物は、水溶液、粉体、顆粒、錠剤、丸剤、坐剤、カプセル、懸濁液、スプレーなどを含むことができる。組成物は、以下に記載の様々な投与経路に応じて製剤化することができる。
【０４６５】
本開示の多量体ポリペプチドが（例えば、皮下に、腹腔内に、筋肉内に、及び／または静脈内に）直接的に組織に注射剤として投与される場合、製剤は、すぐに使える剤形として、または非水性形態（例えば、再構成可能な貯蔵安定性粉末剤）または水性形態、例えば、医薬的に許容可能な担体及び賦形剤から構成される液剤として、提供することができる。タンパク質含有製剤は、投与後に対象タンパク質の血清半減期を延ばすように提供することもできる。例えば、タンパク質は、コロイドとして調製されたリポソーム製剤、または血清半減期を延ばすための他の従来の技法で提供することができる。例えば、Ｓｚｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．１９８０  Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｅｎｇ．９：４６７、米国特許第４，２３５，８７１号、第４，５０１，７２８号及び第４，８３７，０２８号に記載されているように、リポソームを調製するために様々な方法が利用可能である。制御放出形態または徐放性形態で調製物を提供することもできる。
【０４６６】
非経口投与に適した製剤の他の例としては、等張無菌注射液、抗酸化剤、静菌薬及び製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤及び防腐剤が挙げられる。例えば、対象の医薬組成物は、容器、例えば無菌容器、例えば注射器中に存在していてもよい。製剤は、単位用量または多用量の密閉容器、例えば、アンプル及びバイアル中に提供することができ、注射のために無菌液体賦形剤、例えば水を使用直前に添加することしか必要としないフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時の注射液及び懸濁液は、無菌の粉末剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【０４６７】
製剤中の本開示の多量体ポリペプチドの濃度は、広範に変動する（例えば、重量基準で、約０．１％未満（通常、約２％または少なくとも２％）〜２０％から５０％程度またはそれ以上）可能性があり、選択される特定の投与様式及び患者の要求に従って、主として流体量、粘性及び患者に基づく因子を基に通常選択される。
【０４６８】
本開示は、本開示の組成物、例えば液体組成物を含む容器を提供する。容器は、例えば、注射器、アンプルなどでもよい。場合によっては、容器は無菌である。場合によっては、容器と組成物との両方が無菌である。
【０４６９】
核酸または組換え発現ベクターを含む組成物
本開示は、本開示の核酸または組換え発現ベクターを含む組成物、例えば医薬組成物を提供する。多種多様の医薬的に許容可能な賦形剤が当技術分野で既知であり、本明細書で詳細に論じる必要はない。医薬的に許容可能な賦形剤は、例えば、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ  ７ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００）Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，３ｒｄ  ｅｄ．Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃを含めた、様々な刊行物に十分に記載されている。
【０４７０】
本開示の組成物は、ａ）対象の核酸または組換え発現ベクター、及びｂ）緩衝液、界面活性剤、抗酸化剤、親水性ポリマー、デキストリン、キレート剤、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、静菌剤、湿潤剤及び防腐剤の１つまたは複数を含むことができる。適切な緩衝液としては、限定されないが、（例えば、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン（ビス−トリス）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’３−プロパンスルホン酸（ＥＰＰＳまたはＨＥＰＰＳ）、グリシルグリシン、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタン−スルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、炭酸水素ナトリウム、３−（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）ＴＡＰＳＯ、（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸（ＴＥＳ）、Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−グリシン（トリシン）、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（トリス）など）が挙げられる。適切な塩としては、例えば、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ2 、ＫＣｌ、ＭｇＳＯ4 などが挙げられる。
【０４７１】
本開示の医薬製剤は、本開示の核酸または組換え発現ベクターを約０．００１％〜約９０％（ｗ／ｗ）の量で含むことができる。以下の製剤の説明では、「対象の核酸または組換え発現ベクター」は、本開示の核酸または組換え発現ベクターを含むと理解される。例えば、いくつかの実施形態では、対象の製剤は、本開示の核酸または組換え発現ベクターを含む。
【０４７２】
対象の核酸または組換え発現ベクターを、他の化合物または化合物の混合物と混合する、カプセル化する、コンジュゲートするまたは結合させることができ、そのような化合物としては、例えば、リポソームまたは受容体標的分子を挙げることができる。対象の核酸または組換え発現ベクターを、取込み、分配及び／また吸収を助ける１種または複数の成分と製剤中で組み合わせることができる。
【０４７３】
対象の核酸または組換え発現ベクターの組成物は、限定されないが、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、液体シロップ剤、軟質ゲル剤、坐剤及び浣腸剤などの多くの考えられる剤形のうちのいずれかに製剤化することができる。対象の核酸または組換え発現ベクターの組成物は、水性、非水性または混合媒体の懸濁剤として製剤化することもできる。水性懸濁剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／またはデキストランを含めた、懸濁剤の粘性を高める物質をさらに含むことができる。懸濁剤は、安定化剤を含むこともできる。
【０４７４】
対象の核酸または組換え発現ベクターを含む製剤は、リポソーム製剤でもよい。本明細書で使用する場合、用語「リポソーム」は、球状の二重層（複数可）に配置された両親媒性脂質から構成される小胞を意味する。リポソームは、親油性材料から形成される膜及び送達される組成物を含む水性の内部を有する、単層または多層状の小胞である。陽イオン性リポソームは、負に荷電したＤＮＡ分子と相互作用して安定な複合体を形成することができる、正に荷電したリポソームである。ｐＨ感受性であるまたは負に荷電したリポソームは、ＤＮＡとの複合体化ではなく、ＤＮＡを封入すると考えられている。陽イオン性及び非陽イオン性リポソームの両方を、対象の核酸または組換え発現ベクターを送達するために使用することができる。
【０４７５】
リポソームは「立体的に安定化した」リポソームも含み、本明細書で使用する場合、この用語は、リポソームに組み込まれた場合に、特殊化した脂質を欠くリポソームと比較して循環寿命を高める１種または複数の特殊化した脂質を含むリポソームを指す。立体的に安定化したリポソームの例は、リポソームの小胞形成脂質部分の一部が１種または複数の糖脂質を含むか、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分などの１種または複数の親水性ポリマーで誘導体化されているものである。リポソーム及びその使用は、米国特許第６，２８７，８６０号にさらに記載されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０４７６】
本開示の製剤及び組成物は界面活性剤を含むこともできる。薬物製品、製剤及び乳剤における界面活性剤の使用は当技術分野で周知である。界面活性剤及びその使用は、米国特許第６，２８７，８６０号にさらに記載されている。
【０４７７】
一実施形態では、核酸の効率的な送達をもたらすために、様々な浸透促進剤が含まれる。細胞膜を超えて非親油性薬物が拡散するのを助けることに加えて、浸透促進剤は、親油性薬物の透過性も高める。浸透促進剤は、５つの広いカテゴリー、すなわち、界面活性剤、脂肪酸、胆汁酸塩、キレート剤及び非キレート化非界面活性剤のうちの１つに属するように分類され得る。浸透促進剤及びその使用は米国特許第６，２８７，８６０号にさらに記載されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０４７８】
経口投与用の組成物及び製剤としては、粉末剤もしくは顆粒剤、マイクロ粒子剤、ナノ粒子剤、水もしくは非水性媒体中の懸濁剤もしくは溶液剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、サッシェ剤、錠剤またはミニ錠剤が挙げられる。増粘剤、着香剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤または結合剤が望ましい場合もある。適切な経口製剤としては、対象のアンチセンス核酸が、１種または複数の浸透促進剤、界面活性剤及びキレート剤とともに投与されるものが挙げられる。適切な界面活性剤としては、限定されないが、脂肪酸及び／またはそのエステルもしくは塩、胆汁酸及び／またはその塩が挙げられる。適切な胆汁酸／塩及び脂肪酸ならびにその使用は、米国特許第６，２８７，８６０号にさらに記載されている。浸透促進剤の組み合わせ、例えば、胆汁酸／塩と組み合わせた脂肪酸／塩も適切である。例示的な適切な組み合わせは、ラウリン酸、カプリン酸及びＵＤＣＡのナトリウム塩である。さらなる浸透促進剤としては、限定されないが、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル及びポリオキシエチレン−２０−セチルエーテルが挙げられる。適切な浸透促進剤としては、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン及びそれらの誘導体、テトラヒドロフルフリルアルコールならびにＡＺＯＮＥ（商標）も挙げられる。
【０４７９】
Ｔ細胞活性の調節方法
本開示は、エピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節する方法を提供し、この方法は、Ｔ細胞を本開示の多量体ポリペプチドと接触させることを含み、ここでは、Ｔ細胞を本開示の多量体ポリペプチドと接触させることが、エピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節する。場合によっては、接触はインビトロで起こる。場合によっては、接触はインビボで起こる。場合によっては、接触はエキソビボで起こる。
【０４８０】
場合によっては、例えば、標的Ｔ細胞がＣＤ８+ Ｔ細胞である場合は、多量体ポリペプチドは、クラスＩ  ＭＨＣポリペプチド（例えば、β２−ミクログロブリン及びクラスＩ  ＭＨＣ重鎖）を含む。場合によっては、例えば、標的Ｔ細胞がＣＤ４+ Ｔ細胞である場合は、多量体ポリペプチドは、クラスＩＩ  ＭＨＣポリペプチド（例えば、クラスＩＩ  ＭＨＣα鎖、クラスＩＩ  ＭＨＣβ鎖）を含む。
【０４８１】
本開示の多量体ポリペプチドが、活性化ポリペプチドである免疫調節ポリペプチドを含む場合は、Ｔ細胞を多量体ポリペプチドと接触させることは、エピトープ特異的Ｔ細胞を活性化する。ある場合には、エピトープ特異的Ｔ細胞はがん細胞に存在するエピトープに対して特異的なＴ細胞であり、エピトープ特異的Ｔ細胞を多量体ポリペプチドと接触させることは、がん細胞に対するＴ細胞の細胞障害活性を増大させる。ある場合には、エピトープ特異的Ｔ細胞はがん細胞に存在するエピトープに対して特異的なＴ細胞であり、エピトープ特異的Ｔ細胞を多量体ポリペプチドと接触させることは、エピトープ特異的Ｔ細胞の数を増加させる。
【０４８２】
ある場合には、エピトープ特異的Ｔ細胞は、ウイルス感染細胞に存在するエピトープに対して特異的なＴ細胞であり、エピトープ特異的Ｔ細胞を多量体ポリペプチドと接触させることは、ウイルス感染細胞に対するＴ細胞の細胞障害活性を増大させる。ある場合には、エピトープ特異的Ｔ細胞は、ウイルス感染細胞に存在するエピトープに対して特異的なＴ細胞であり、エピトープ特異的Ｔ細胞を多量体ポリペプチドと接触させることは、エピトープ特異的Ｔ細胞の数を増加させる。
【０４８３】
治療方法
本発明は、個体においてエピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節する方法を提供し、この方法は、個体においてエピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節するために有効な量の本開示の多量体ポリペプチドまたは多量体ポリペプチドをコードする１種または複数の核酸を個体に投与することを含む。場合によっては、本開示の治療方法は、本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む１種または複数の組換え発現ベクターをそれらを必要とする個体に投与することを含む。場合によっては、本開示の治療方法は、本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む１種または複数のｍＲＮＡ分子をそれらを必要とする個体に投与することを含む。場合によっては、本開示の治療方法は、本開示の多量体ポリペプチドをそれらを必要とする個体に投与することを含む。
【０４８４】
本開示は、個体においてエピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節する方法を提供し、この方法は、有効量の、本開示の多量体ポリペプチドまたは多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む１種もしくは複数の核酸（例えば、発現ベクター、ｍＲＮＡなど）を個体に投与することを含み、ここでは、多量体ポリペプチドは、個体においてエピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節する。エピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節することは、個体において疾患または障害を治療することができる。したがって、本開示は、有効量の本開示の多量体ポリペプチドをそれらを必要とする個体に投与することを含む治療方法を提供する。
【０４８５】
場合によっては、免疫調節ポリペプチドは活性化ポリペプチドであり、多量体ポリペプチドはエピトープ特異的Ｔ細胞を活性化する。場合によっては、エピトープはがん関連エピトープであり、多量体ポリペプチドはがん関連エピトープに対して特異的なＴ細胞の活性を高める。
【０４８６】
本開示は、個体においてがんを治療する方法を提供し、この方法は、有効量の、本開示の多量体ポリペプチドまたは多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む１種もしくは複数の核酸（例えば、発現ベクター、ｍＲＮＡなど）を個体に投与することを含み、ここでは、多量体ポリペプチドはがんエピトープであるＴ細胞エピトープを含み、多量体ポリペプチドは刺激性免疫調節ポリペプチドを含む。場合によっては、多量体ポリペプチドの「有効量」は、それらを必要とする個体に１または複数用量で投与される場合に、個体においてがん細胞の数を減らす量である。例えば、場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの「有効量」は、それらを必要とする個体に１または複数用量で投与される場合に、多量体ポリペプチドの投与前の、または多量体ポリペプチドを用いる投与がない状態の個体におけるがん細胞の数と比較して、個体において、がん細胞の数を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％減らす量である。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの「有効量」は、それらを必要とする個体に１または複数用量で投与される場合に、個体において、がん細胞の数を検出不能レベルまで減らす量である。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの「有効量」は、それらを必要とする個体に１または複数用量で投与される場合に、個体において、腫瘍量を低減する量である。例えば、場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの「有効量」は、それらを必要とする個体に１または複数用量で投与される場合に、多量体ポリペプチドの投与前の、または多量体ポリペプチドを用いる投与がない状態の個体における腫瘍量と比較して、個体において、腫瘍量を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低減する量である。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの「有効量」は、それらを必要とする個体に１または複数用量で投与される場合に、個体の生存期間を延ばす量である。例えば、場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの「有効量」は、それらを必要とする個体に１または複数用量で投与される場合に、多量体ポリペプチドを用いる投与がない状態の個体の期待される生存期間と比較して、個体の生存期間を少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、３か月〜６か月、６か月〜１年、１年〜２年、２年〜５年、５年〜１０年または１０年超延ばす量である。
【０４８７】
ある場合には、エピトープ特異的Ｔ細胞はウイルス感染細胞に存在するエピトープに対して特異的なＴ細胞であり、エピトープ特異的Ｔ細胞を多量体ポリペプチドと接触させることは、ウイルス感染細胞に対するＴ細胞の細胞障害活性を増大させる。ある場合には、エピトープ特異的Ｔ細胞はウイルス感染細胞に存在するエピトープに対して特異的なＴ細胞であり、エピトープ特異的Ｔ細胞を多量体ポリペプチドと接触させることは、エピトープ特異的Ｔ細胞の数を増加させる。
【０４８８】
したがって、本開示は、個体においてウイルス感染を治療する方法を提供し、この方法は、有効量の、本開示の多量体ポリペプチドまたは多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む１種もしくは複数の核酸を個体に投与することを含み、ここでは、多量体ポリペプチドはウイルスエピトープであるＴ細胞エピトープを含み、多量体ポリペプチドは刺激性免疫調節ポリペプチドを含む。場合によっては、多量体ポリペプチドの「有効量」は、それらを必要とする個体に１または複数用量で投与される場合に、個体においてウイルス感染細胞の数を減らす量である。例えば、場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの「有効量」は、それらを必要とする個体に１または複数用量で投与される場合に、多量体ポリペプチドの投与前の、または多量体ポリペプチドを用いる投与がない状態の個体におけるウイルス感染細胞の数と比較して、個体においてウイルス感染細胞の数を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％減らす量である。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの「有効量」は、それらを必要とする個体に１または複数用量で投与される場合に、個体においてウイルス感染細胞の数を検出不能レベルまで減らす量である。
【０４８９】
したがって、本開示は、個体において感染を治療する方法を提供し、この方法は、有効量の、本開示の多量体ポリペプチドまたは多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む１種もしくは複数の核酸を個体に投与することを含み、ここでは、多量体ポリペプチドは、病原体関連エピトープであるＴ細胞エピトープを含み、多量体ポリペプチドは刺激性免疫調節ポリペプチドを含む。場合によっては、多量体ポリペプチドの「有効量」は、それらを必要とする個体に１または複数用量で投与される場合に、個体において病原体の数を減らす量である。例えば、場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの「有効量」は、それらを必要とする個体に１または複数用量で投与される場合に、多量体ポリペプチドの投与前の、または多量体ポリペプチドを用いる投与がない状態の個体における病原体の数と比較して、個体において、病原体の数を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％減らす量である。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの「有効量」は、それらを必要とする個体に１または複数用量で投与される場合に、個体において病原体の数を検出不能レベルまで減らす量である。病原体としては、ウイルス、細菌、原生動物などが挙げられる。
【０４９０】
上記のように、場合によっては、対象の治療方法の実施において、本開示の多量体ポリペプチドは、それ自体がポリペプチドとしてそれらを必要とする個体に投与される。他の場合では、対象の治療方法の実施において、本開示の多量体ポリペプチドをコードする１種または複数のヌクレオチド配列を含む核酸がそれらを必要とする個体に投与される。したがって、他の場合では、本開示の１種または複数の核酸、例えば、本開示の１種または複数の組換え発現ベクターがそれらを必要とする個体に投与される。
【０４９１】
製剤
適切な製剤は上述されており、適切な製剤は医薬的に許容可能な賦形剤を含む。場合によっては、適切な製剤は、ａ）本開示の多量体ポリペプチド、及びｂ）医薬的に許容可能な賦形剤を含む。場合によっては、適切な製剤は、ａ）本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸、及びｂ）医薬的に許容可能な賦形剤を含み、ある場合には、核酸はｍＲＮＡである。場合によっては、適切な製剤は、ａ）本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第１の核酸、ｂ）本開示の多量体ポリペプチドの第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第２の核酸、及びｃ）医薬的に許容可能な賦形剤を含む。場合によっては、適切な製剤は、ａ）本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む組換え発現ベクター、及びｂ）医薬的に許容可能な賦形剤を含む。場合によっては、適切な製剤は、ａ）本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第１の組換え発現ベクター、ｂ）本開示の多量体ポリペプチドの第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第２の組換え発現ベクター、及びｃ）医薬的に許容可能な賦形剤を含む。
【０４９２】
適切な医薬的に許容可能な賦形剤は上述されている。
【０４９３】
投薬量
適切な投薬量は、様々な臨床因子に基づいて、主治医または資格を有する他の医療関係者が決定することができる。医学分野で周知であるように、任意のある患者に対する投薬量は、患者のサイズ、体表面積、年齢、投与される特定のポリペプチドまたは核酸、患者の性別、投与の時間及び経路、全体的な健康状態ならびに同時に投与される他の薬物を含めた、多くの因子に依存する。本開示の多量体ポリペプチドは、投与あたり１ｎｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜５ｍｇ／ｋｇ体重の間の量で投与することができるが、特に前述の因子を考慮すれば、この例示的範囲より低いまたは高い用量が想定される。レジメンが持続注入である場合は、これはまた、１μｇ〜１０ｍｇ／キログラム体重／分の範囲でもよい。
【０４９４】
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの適切な用量は、０．０１μｇ〜１００ｇ／ｋｇ体重、０．１μｇ〜１０ｇ／ｋｇ体重、１μｇ〜１ｇ／ｋｇ体重、１０μｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、１００μｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重または１００μｇ〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。体液または組織における投与される薬剤の測定した滞留時間及び濃度に基づいて、当業者は投薬の反復速度を容易に推定することができる。成功した治療に続いて、病態の再発を予防するために、維持療法を患者に受けさせることが望ましい場合もあり、ここでは、本開示の多量体ポリペプチドは、０．０１μｇ〜１００ｇ／ｋｇ体重、０．１μｇ〜１０ｇ／ｋｇ体重、１μｇ〜１ｇ／ｋｇ体重、１０μｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、１００μｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重または１００μｇ〜１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の維持量で投与される。
【０４９５】
当業者は、特定の多量体ポリペプチド、症状の重症度及び副作用に対する対象の感受性に応じて、用量レベルが変動し得ることを容易に認識するであろう。所与の化合物に対する好ましい投薬量は、様々な手段で当業者によって容易に決定される。
【０４９６】
いくつかの実施形態では、複数回用量の本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクターが投与される。本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクターの投与頻度は、様々な因子のうちのいずれか、例えば、症状の重症度などに応じて変動し得る。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクターは、月１回、月２回、月３回、隔週（ｑｏｗ）、週１回（ｑｗ）、週２回（ｂｉｗ）、週３回（ｔｉｗ）、週４回、週５回、週６回、隔日（ｑｏｄ）、１日１回（ｑｄ）、１日２回（ｑｉｄ）または１日３回（ｔｉｄ）投与される。
【０４９７】
本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクターの投与の持続期間、例えば、本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクターが投与される期間は、様々な因子のうちのいずれか、例えば、患者の応答などに応じて変動し得る。例えば、本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクターは、約１日〜約１週、約２週〜約４週、約１か月〜約２か月、約２か月〜約４か月、約４か月〜約６か月、約６か月〜約８か月、約８か月〜約１年、約１年〜約２年、または約２年〜約４年、またはそれ以上に及ぶ期間にわたって投与することができる。
【０４９８】
投与経路
活性薬剤（本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクター）は、インビボ及びエキソビボの方法を含めた、薬物送達に適した任意の利用可能な方法及び経路、ならびに全身的及び局部的投与経路を使用して、個体に投与される。
【０４９９】
従来の医薬的に許容可能な投与経路としては、腫瘍内、腫瘍周囲、筋肉内、気管内、頭蓋内、皮下、皮内、局所適用、静脈内、動脈内、直腸、経鼻、経口ならびに他の経腸及び非経口投与経路が挙げられる。投与経路は、必要であれば、多量体ポリペプチド及び／または所望の効果に応じて、組み合わせることができ、または調整することができる。本開示の多量体ポリペプチドまたは本開示の核酸もしくは組換え発現ベクターは、単回用量または複数回用量で投与することができる。
【０５００】
いくつかの実施形態では、本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクターは静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクターは筋肉内に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクターは局部的に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクターは腫瘍内に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクターは腫瘍周囲に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクターは頭蓋内に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクターは皮下に投与される。
【０５０１】
いくつかの実施形態では、本開示の多量体ポリペプチドは静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の多量体ポリペプチドは筋肉内に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の多量体ポリペプチドは局部的に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の多量体ポリペプチドは腫瘍内に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の多量体ポリペプチドは腫瘍周囲に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の多量体ポリペプチドは頭蓋内に投与される。いくつかの実施形態では、多量体ポリペプチドは皮下に投与される。
【０５０２】
本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクターは、全身的または局部的経路を含めた、従来の薬物の送達に適した任意の利用可能な従来の方法及び経路を使用して、宿主に投与することができる。一般に、本発明が意図する投与経路としては、必ずしも限定されるわけではないが、経腸、非経口または吸入経路が挙げられる。
【０５０３】
吸入投与以外の非経口投与経路としては、必ずしも限定されるわけではないが、局所、経皮、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、髄腔内、胸骨内、腫瘍内、腫瘍周囲及び静脈内経路、すなわち、消化管経由以外の任意の投与経路が挙げられる。非経口投与は、本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクターの全身的または局部的送達をもたらすために行うことができる。全身的送達が所望される場合は、投与は、典型的には、侵襲的または全身的に吸収される、医薬調製物の局所または粘膜投与を含む。
【０５０４】
治療に適する対象
本開示の方法による治療に適する対象としては、がんを有すると診断された個体、がんを治療したが、治療に応答することができなかった個体、及びがんを治療し、初期に応答したが、その後に治療に対して抵抗性になった個体を含めた、がんを有する個体が挙げられる。
【０５０５】
本開示の非限定的な態様の例
上記の本発明の対象の態様は、実施形態を含めて、単独で有利であるか、または１つもしくは複数の他の態様もしくは実施形態との組み合わせにおいて有利であり得る。前述の説明に限定されるものではないが、本開示のある特定の非限定的な態様が１〜６８の番号を付けて以下に提供される。本開示を読めば当業者には明らかであろうが、個別に番号付けされた態様のそれぞれを使用するか、または個別に番号付けされた態様のそれぞれを、個別に番号付けされた先行態様もしくは後述態様のいずれかと組み合わせて使用することができる。これは、態様のすべてのそのような組み合わせを支援することが意図されたものであり、以下に明示的に提供される態様の組み合わせを限定するものではない。
【０５０６】
態様１．
ａ）ｉ）エピトープ、及びｉｉ）第１の主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｉｉ）任意選択の免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格をＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドと、を含む多量体ポリペプチドであって、前記多量体ポリペプチドは、少なくとも第１の免疫調節ドメイン及び第２の免疫調節ドメインを含み、前記第１の免疫調節ドメイン及び前記第２の免疫調節ドメインが、Ａ）前記第１のポリペプチドのＣ末端、Ｂ）前記第２のポリペプチドのＮ末端、Ｃ）前記第２のポリペプチドのＣ末端、またはＤ）前記第１のポリペプチドのＣ末端及び前記第２のポリペプチドのＮ末端にそれぞれ独立して位置し、前記第１の免疫調節ドメイン及び前記第２の免疫調節ドメインのうちの１つは、配列番号１と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を有する変異ＣＤ８０ポリペプチドであり、前記第１の免疫調節ドメイン及び前記第２の免疫調節ドメインのうちの１つは、配列番号２〜４のうちの１つと比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を有する変異４−１ＢＢＬポリペプチドである、多量体ポリペプチド。
【０５０７】
態様２．
前記多量体ポリペプチドは、図４Ａ〜４Ｃのうちの１つに示されるアミノ酸配列を有するＣＤ２８ポリペプチドに対する、図２に示されるＣＤ８０アミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照多量体ポリペプチドの結合親和性、もしくは配列番号１に示されるＣＤ８０アミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照多量体ポリペプチドの結合親和性と比較して、前記ＣＤ２８ポリペプチドに対する結合親和性の低下を示し、及び／またはｉ）前記多量体ポリペプチドは、図５に示されるアミノ酸配列を有する４−１ＢＢポリペプチドに対する、図３もしくは配列番号２〜４のうちの１つに示される４−１ＢＢＬアミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照多量体ポリペプチドの結合親和性と比較して、前記４−１ＢＢポリペプチドに対する結合親和性の低下を示す、態様１に記載の多量体ポリペプチド。
【０５０８】
態様３．
前記多量体ポリペプチドは、ａ）ｉ）前記エピトープ、ｉｉ）前記第１のＭＨＣポリペプチド、及びｉｉｉ）変異４−１ＢＢＬポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）変異ＣＤ８０ポリペプチド、ｉｉ）前記第２のＭＨＣポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドと、を含む、態様１または態様２に記載の多量体ポリペプチド。
【０５０９】
態様４．
前記多量体ポリペプチドは、ａ）ｉ）前記エピトープ、ｉｉ）前記第１のＭＨＣポリペプチド、及びｉｉｉ）変異ＣＤ８０ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）変異４−１ＢＢＬポリペプチド、ｉｉ）前記第２のＭＨＣポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドと、を含む、態様１に記載の多量体ポリペプチド。
【０５１０】
態様５．
前記非Ｉｇ骨格は、ＸＴＥＮポリペプチド、トランスフェリンポリペプチド、エラスチン様ポリペプチド、シルク様ポリペプチド、またはシルク−エラスチン様ポリペプチドである、態様１に記載の多量体ポリペプチド。
【０５１１】
態様６．
前記第１のＭＨＣポリペプチドは、β２−ミクログロブリンポリペプチドであり、前記第２のＭＨＣポリペプチドが、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドである、態様１〜５のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
【０５１２】
態様７．
前記β２−ミクログロブリンポリペプチドは、図８に示されるアミノ酸配列のうちの１つに対して少なくとも８５％アミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様６に記載の多量体ポリペプチド。
【０５１３】
態様８．
前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、またはＨＬＡ−Ｃの重鎖である、態様６に記載の多量体ポリペプチド。
【０５１４】
態様９．
前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、図７Ａ〜７Ｃのうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様８に記載の多量体ポリペプチド。
【０５１５】
態様１０．
前記第１のＭＨＣポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩアルファ鎖ポリペプチドであり、前記第２のＭＨＣポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩベータ鎖ポリペプチドである、態様１〜５のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
【０５１６】
態様１１．
前記エピトープは、Ｔ細胞エピトープである、態様１〜１０のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
【０５１７】
態様１２．
多量体ポリペプチドは、Ｆｃポリペプチドを含み、前記ＩｇＦｃポリペプチドは、ＩｇＧ１Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ２Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ３Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ４Ｆｃポリペプチド、ＩｇＡＦｃポリペプチド、またはＩｇＭＦｃポリペプチドであり、任意選択で、前記ＩｇＦｃポリペプチドは、エフェクター機能を低減するアミノ酸置換を含む、態様１〜１１のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
【０５１８】
態様１３．
前記ＩｇＦｃポリペプチドは、図６Ａ〜６Ｃに示されるアミノ酸配列のうちの１つに対して少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様１２に記載の多量体ポリペプチド。
【０５１９】
態様１４．
前記第１のポリペプチドと、前記第２のポリペプチドとが非共有結合で結合される、態様１〜１３のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
【０５２０】
態様１５．
前記第１のポリペプチドと、前記第２のポリペプチドとが共有結合で連結される、態様１〜１３のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
【０５２１】
態様１６．
前記共有結合は、ジスルフィド結合を介するものである、態様１５に記載の多量体ポリペプチド。
【０５２２】
態様１７．
前記第１のＭＨＣポリペプチド、または前記エピトープと前記第１のＭＨＣポリペプチドとの間のリンカーは、アミノ酸置換を含むことで第１のＣｙｓ残基を与え、前記第２のＭＨＣポリペプチドは、アミノ酸置換を含むことで第２のＣｙｓ残基を与え、前記ジスルフィド結合は、前記第１のＣｙｓ残基と前記第２のＣｙｓ残基との間に位置する、態様１６に記載の多量体ポリペプチド。
【０５２３】
態様１８．
前記エピトープと、前記第１のＭＨＣポリペプチドとの間に挿入された第１のリンカーを含む、態様１〜１７のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
【０５２４】
態様１９．
前記第１の免疫調節ポリペプチドまたは前記第２の免疫調節ポリペプチドは、アミノ酸Ｉ６７、アミノ酸Ｋ８６、またはアミノ酸Ｄ１５８の置換を含む変異ＣＤ８０免疫調節ポリペプチドである、態様１〜１８のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
【０５２５】
態様２０．
前記第１の免疫調節ポリペプチドまたは前記第２の免疫調節ポリペプチドは、Ｋ１２７の置換を含む変異４−１ＢＢＬ免疫調節ポリペプチドである、態様１〜１８のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
【０５２６】
態様２１．
前記変異４−１ＢＢＬポリペプチドは、
【０５２７】
【化９５】
2019522465.tif 000097
【０５２８】
（配列番号１１）（Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐである）というアミノ酸配列に対して少なくとも９０％アミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様１〜２０のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
【０５２９】
態様２２．
前記変異ＣＤ８０ポリペプチドは、
【０５３０】
【化９６】
2019522465.tif 000098
【０５３１】
（配列番号５）（Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐである）というアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様２１に記載の多量体ポリペプチド。
【０５３２】
態様２３．
前記変異ＣＤ８０ポリペプチドは、
【０５３３】
【化９７】
2019522465.tif 000099
【０５３４】
（配列番号７）（Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐである）というアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様２１に記載の多量体ポリペプチド。
【０５３５】
態様２４．
前記変異ＣＤ８０ポリペプチドは、
【０５３６】
【化９８】
2019522465.tif 000100
【０５３７】
（配列番号９）（Ｘは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、またはＧｌｕである）というアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様２１に記載の多量体ポリペプチド。
【０５３８】
態様２５．
組換えポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸であって、前記組換えポリペプチドは、ｉ）エピトープ、ｉｉ）第１の主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）ポリペプチド、ｉｉｉ）第１の免疫調節ポリペプチド、ｉｖ）タンパク質分解により切断可能なリンカーまたはリボソームスキッピングシグナル、ｖ）第２の免疫調節ポリペプチド、ｖｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｖｉｉ）免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格をＮ末端からＣ末端の順序で含み、第１の免疫調節ドメイン及び第２の免疫調節ドメインのうちの１つは、配列番号１と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を有する変異ＣＤ８０ポリペプチドであり、第１の免疫調節ドメイン及び第２の免疫調節ドメインのうちの１つは、配列番号２〜４のうちの１つと比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を有する変異４−１ＢＢＬポリペプチドである、核酸。
【０５３９】
態様２６．
前記第１のＭＨＣポリペプチドは、β２−ミクログロブリンポリペプチドであり、前記第２のＭＨＣポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドである、態様２５に記載の核酸。
【０５４０】
態様２７．
前記β２−ミクログロブリンポリペプチドは、図８に示されるアミノ酸配列のいずれか１つに対して少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様２５に記載の核酸。
【０５４１】
態様２８．
前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、またはＨＬＡ−Ｃの重鎖である、態様２５に記載の核酸。
【０５４２】
態様２９．
前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、図７Ａ〜７Ｃのいずれか１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様２８に記載の核酸。
【０５４３】
態様３０．
前記第１のＭＨＣポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩアルファ鎖ポリペプチドであり、前記第２のＭＨＣポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩベータ鎖ポリペプチドである、態様２５に記載の核酸。
【０５４４】
態様３１．
前記エピトープは、Ｔ細胞エピトープである、態様２５に記載の核酸。
【０５４５】
態様３２：
前記ＩｇＦｃポリペプチドは、ＩｇＧ１Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ２Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ３Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ４Ｆｃポリペプチド、ＩｇＡＦｃポリペプチド、またはＩｇＭＦｃポリペプチドである、態様２５に記載の核酸。
【０５４６】
態様３３．
前記ＩｇＦｃポリペプチドは、図６Ａ〜６Ｃに示されるアミノ酸配列のうちの１つに対して少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様２７に記載の核酸。
【０５４７】
態様３４．
前記第１の免疫調節ポリペプチドまたは前記第２の免疫調節ポリペプチドは、アミノ酸Ｉ６７、アミノ酸Ｋ８６、またはアミノ酸Ｄ１５８の置換を含む変異ＣＤ８０免疫調節ポリペプチドである、態様２５〜３３のいずれか１つに記載の核酸。
【０５４８】
態様３５．
前記第１の免疫調節ポリペプチドまたは前記第２の免疫調節ポリペプチドは、Ｋ１２７の置換を含む変異４−１ＢＢＬ免疫調節ポリペプチドである、態様２５〜３３のいずれか１つに記載の核酸。
【０５４９】
態様３６．
前記タンパク質分解により切断可能なリンカーまたはリボソームスキッピングシグナルは、ａ）ＬＥＶＬＦＱＧＰ（配列番号２８）、ｂ）ＥＮＬＹＴＱＳ（配列番号２９）、ｃ）フューリン切断部位、ｄ）ＬＶＰＲ（配列番号３１）、ｅ）ＧＳＧＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰ（配列番号３２）、ｆ）ＧＳＧＥＧＲＧＳＬＬＴＣＧＤＶＥＥＮＰＧＰ（配列番号３３）、ｇ）ＧＳＧＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰ（配列番号３４）、ｈ）ＧＳＧＶＫＱＴＬＮＦＤＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰ（配列番号３５）、ｉ）ＬＶＰＲＧＳ（配列番号３６）、及びｊ）ＤＤＤＤＫ（配列番号３０）から選択されるアミノ酸配列を含む、態様２５〜３５のいずれか１つに記載の核酸。
【０５５０】
態様３７．
前記組換えポリペプチドは、ｉ）第１のリーダーペプチド、ｉｉ）前記エピトープ、ｉｉｉ）前記第１のＭＨＣポリペプチド、ｉｖ）前記第１の免疫調節ポリペプチド、ｖ）タンパク質分解により切断可能なリンカーまたはリボソームスキッピングシグナル、ｖｉ）第２のリーダーペプチド、ｖｉｉ）前記第２の免疫調節ポリペプチド、ｖｉｉｉ）前記第２のＭＨＣポリペプチド、及びｖｉｉ）ＩｇＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む、態様２５に記載の核酸。
【０５５１】
態様３８．
前記第１のリーダーペプチド及び前記第２のリーダーペプチドは、β２−Ｍリーダーペプチドである、態様３７に記載の核酸。
【０５５２】
態様３９．
前記ヌクレオチド配列が、転写制御要素に機能可能なように連結される、態様２５〜３８のいずれか１つに記載の核酸。
【０５５３】
態様４０．
前記転写制御要素は、真核細胞において機能するプロモーターである、態様３９に記載の核酸。
【０５５４】
態様４１．
態様２５〜４０のいずれか１つに記載の核酸を含む、組換え発現ベクター。
【０５５５】
態様４２．
前記ベクターは、ウイルスベクターまたは非ウイルスベクターである、態様４１に記載の組換え発現ベクター。
【０５５６】
態様４３．
態様４１または態様４２に記載の組換え発現ベクターで遺伝子改変された、宿主細胞。
【０５５７】
態様４４．
前記宿主細胞は、インビトロのものである、態様４３に記載の宿主細胞。
【０５５８】
態様４５．
前記宿主細胞が、前記細胞が内在性のＭＨＣβ２−ミクログロブリンポリペプチドを産生しないように遺伝子改変される、態様４３または態様４４に記載の宿主細胞。
【０５５９】
態様４６．
前記宿主細胞は、Ｔリンパ球である、態様４３または態様４４に記載の宿主細胞。
【０５６０】
態様４７．
前記Ｔリンパ球は、初代Ｔリンパ球である、態様４６に記載の宿主細胞。
【０５６１】
態様４８．
ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）第１の主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）ポリペプチド、及びｉｉｉ）第１の免疫調節ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第１の核酸と、ｂ）ｉ）第２の免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｉｉｉ）免疫グロブリン（Ｉｇ）ＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第２の核酸と、を含む組成物であって、前記第１の免疫調節ドメイン及び前記第２の免疫調節ドメインのうちの１つは、配列番号１と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を有する変異ＣＤ８０ポリペプチドであり、前記第１の免疫調節ドメイン及び前記第２の免疫調節ドメインのうちの１つは、配列番号２〜４のうちの１つと比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を有する変異４−１ＢＢＬポリペプチドである、組成物。
【０５６２】
態様４９．
前記第１の核酸及び／または前記第２の核酸は、組換え発現ベクターに存在する、態様４８に記載の組成物。
【０５６３】
態様５０．
態様４８または態様４９に記載の組成物で遺伝子改変された、宿主細胞。
【０５６４】
態様５１．
態様１〜２４のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチドの産生方法であって、ａ）態様４３〜４７または態様５０のいずれか１つに記載の宿主細胞が前記多量体ポリペプチドを合成する条件下での培地における前記宿主細胞のインビトロの培養と、ｂ）前記宿主細胞及び／または前記培地からの前記多量体ポリペプチドの単離と、を含む、方法。
【０５６５】
態様５２．
前記第２のポリペプチドは、親和性タグを含み、前記単離は、前記細胞によって産生される前記多量体ポリペプチドと、前記親和性タグに対する結合パートナーとの接触を含み、前記結合パートナーが固定化されていることによって前記多量体ポリペプチドが固定化される、態様５１に記載の方法。
【０５６６】
態様５３．
前記固定化された多量体ポリペプチドの溶出を含む、態様５２に記載の方法。
【０５６７】
態様５４．
エピトープ特異的Ｔ細胞の活性の選択的調節方法であって、前記Ｔ細胞と、態様１〜２４のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチドとの接触を含み、前記接触が、前記エピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節する、方法。
【０５６８】
態様５５．
前記接触は、インビトロのものである、態様５４に記載の方法。
【０５６９】
態様５６．
前記接触は、インビボのものである、態様５４に記載の方法。
【０５７０】
態様５７．
個体におけるエピトープ特異的Ｔ細胞の活性の選択的増加方法であって、個体におけるエピトープ特異的Ｔ細胞の活性の選択的増加に有効な態様１〜２４のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチドの、有効量での前記個体への投与を含む、方法。
【０５７１】
態様５８．
前記エピトープは、がん関連エピトープであり、前記投与によって、前記がん関連エピトープに特異的なＴ細胞の活性が選択的に増加する、態様５７に記載の方法。
【０５７２】
態様５９．
前記投与は、皮下投与である、態様５７または態様５８に記載の方法。
【０５７３】
態様６０．
前記投与は、静脈内投与である、態様５７または態様５８に記載の方法。
【０５７４】
態様６１．
前記投与は、筋肉内投与である、態様５７または態様５８に記載の方法。
【０５７５】
態様６２．
前記投与は、全身投与である、態様５７または態様５８に記載の方法。
【０５７６】
態様６３．
前記投与は、治療部位から遠い位置への投与である、態様５７または態様５８に記載の方法。
【０５７７】
態様６４．
前記投与は、局所投与である、態様５７または態様５８に記載の方法。
【０５７８】
態様６５．
前記投与は、治療部位または治療部位付近への投与である、態様５７または態様５８に記載の方法。
【０５７９】
態様６６．
前記個体は、ヒトである、態様５７または態様５８に記載の方法。
【０５８０】
態様６７．
ａ）態様１〜２４のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチドと、ｂ）医薬的に許容可能な賦形剤と、を含む、組成物。
【０５８１】
態様６８．
ａ）態様２５〜４０のいずれか１つに記載の核酸、または態様４１もしくは態様４２に記載の組換え発現ベクターと、ｂ）医薬的に許容可能な賦形剤と、を含む組成物。
【実施例】
【０５８２】
以下の実施例は、本発明の製造方法及び使用方法を当業者に完全に開示及び説明するために提供され、本発明者らが自身の発明であると見なすものの範囲を限定することを意図せず、また、以下の実験がすべての、または唯一の実施した実験であることを示すことも意図しない。使用される数字（例えば、量、温度など）に関して正確性を確実にするために努力したが、いくらかの実験上の誤差及び偏差は考慮されるべきである。別段指示がない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。標準的な省略形を使用することができ、例えば、ｂｐは塩基対（複数可）、ｋｂはキロベース（複数可）、ｐｌはピコリットル（複数可）、ｓまたはｓｅｃは秒（複数可）、ｍｉｎは分（複数可）、ｈまたはｈｒは時間（複数可）、ａａはアミノ酸（複数可）、ｋｂはキロベース（複数可）、ｂｐは塩基対（複数可）、ｎｔはヌクレオチド（複数可）、ｉ．ｍ．は筋肉内の（筋肉内に）、ｉ．ｐ．は腹腔内の（腹腔内に）、ｓ．ｃ．は皮下の（皮下に）などである。
【０５８３】
実施例１：ｓｙｎＴａｃの生成及びＣＨＯ細胞における発現
１）ｓｙｎＴａｃ２９０−３４５、２）ｓｙｎＴａｃ２９０−３４８、３）ｓｙｎＴａｃ６３９−３４９、及び４）ｓｙｎＴａｃ６１７−６３２のｓｙｎＴａｃをコードする発現コンストラクトを生成した。
【０５８４】
ｓｙｎＴａｃ２９０−３４５は、ａ）β２Ｍシグナルペプチド、オボアルブミン（ＯＶＡ）エピトープ（ＳＩＩＮＦＥＫＬ：配列番号３７）、β２Ｍポリペプチド、リンカー、野生型４−１ＢＢＬの第１のコピー、リンカー、野生型４−１ＢＢＬの第２のコピー、リンカー、及び野生型４−１ＢＢＬの第３のコピーを含み、リンカーがＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３８）という配列を有する第１のポリペプチド鎖（「３４５」、図１０Ｄに示されるアミノ酸配列）と、ｂ）β２Ｍシグナルペプチド（ＭＳＲＳＶＡＬＡＶＬＡＬＬＳＬＳＧＬＥＡ：配列番号３９）、野生型ＣＤ８０ポリペプチド、ＭＨＣクラスＩ重鎖、γ２ａＦｃポリペプチドを含み、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧ（配列番号２６）というリンカーによってＣＤ８０ポリペプチドがＭＨＣクラスＩ重鎖から隔てられている第２のポリペプチド鎖（「２９０」、図１０Ｂに示されるアミノ酸配列）とを含む。図１０Ｂでは、ＣＤ８０ポリペプチドは、一重下線によって示され、ＭＨＣクラスＩ重鎖のＮ末端及びＣ末端は、二重下線が引かれ、γ２ａＦｃポリペプチドは、太字のイタリック体で示される。図１０Ｄでは、β２Ｍシグナル配列は、下線が引かれた太字のイタリック体で示され、ＯＶＡエピトープは、二重下線が引かれ、β２Ｍポリペプチドは、太字のイタリック体で示され、野生型４−１ＢＢＬポリペプチドは、一重下線によって示され、リンカーポリペプチドは、太字で示される。
【０５８５】
ｓｙｎＴａｃ２９０−３４８は、ａ）第１のポリペプチド鎖（「２９０」）（上記のもの）と、ｂ）β２Ｍシグナルペプチド、ＯＶＡペプチド（ＳＩＩＮＦＥＫＬ）、β２Ｍポリペプチド、リンカー、第１の野生型４−１ＢＢＬ、リンカー、第２の野生型４−１ＢＢＬ、リンカー、及び第３の野生型４−１ＢＢＬを含み、リンカーがＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳという配列を有し、第１の野生型４−１ＢＢＬポリペプチドが、第２の野生型４−１ＢＢＬポリペプチド及び第３の野生型４−１ＢＢＬポリペプチドと比較して、３０のＮ末端アミノ酸を追加で含む第２のポリペプチド鎖（「３４８」、図１０Ｆに示されるアミノ酸配列）とを含む。図１０Ｆでは、β２Ｍシグナル配列は、下線が引かれた太字のイタリック体で示され、ＯＶＡエピトープは、二重下線が引かれ、β２Ｍポリペプチドは、太字のイタリック体で示され、野生型４−１ＢＢＬポリペプチドは、一重下線によって示され、リンカーポリペプチドは、太字で示される。
【０５８６】
ｓｙｎＴａｃ６３９−３４９は、ａ）β２Ｍシグナルペプチド、変異ＣＤ８０ポリペプチド（Ｋ８６Ａ）、リンカー、ＭＨＣクラスＩ  Ｈ鎖、及び変異γ２ａＦｃポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖（「６３９」、図１０Ｈに示される配列）と、ｂ）β２Ｍシグナルペプチド、ＯＶＡエピトープ、β２Ｍポリペプチド、リンカー、変異４−１ＢＢＬポリペプチド（Ｋ１２７Ａ）、リンカー、変異４−１ＢＢＬポリペプチド（Ｋ１２７Ａ）、リンカー、及び変異４−１ＢＢＬポリペプチド（Ｋ１２７Ａ）を含む第２のポリペプチド（「３４９」、図１０Ｊに示されるアミノ酸配列）と、を含む。変異γ２ａＦｃポリペプチドは、ＬＬからＡＡへの置換を含み、この置換によってエフェクター機能が低減される。図１０Ｈでは、変異ＣＤ８０ポリペプチドは、一重下線によって示され（ＫからＡへの置換を含み、この置換は太字かつ二重下線で示される）、ＭＨＣクラスＩ重鎖のＮ末端及びＣ末端は、二重下線が引かれ、変異γ２ａＦｃポリペプチドは、太字のイタリック体で示される（ＬＬからＡＡへの置換を含み、この置換は、二重下線で示される）。図１０Ｊでは、β２Ｍシグナルペプチドは、下線が引かれた太字のイタリック体で示され、ＯＶＡペプチドは、二重下線が引かれ、β２−Ｍポリペプチドは、太字のイタリック体で示され、変異型４−１ＢＢＬポリペプチドは、一重下線によって示され（ＫからＡへの置換を含み、この置換は太字かつ二重下線で示される）、リンカーポリペプチドは、太字で示される。
【０５８７】
ｓｙｎＴａｃ６１７−６３２は、ａ）β２Ｍシグナルペプチド、変異ＣＤ８０ポリペプチド（Ｋ８６Ａ）、リンカー、ＭＨＣクラスＩ  Ｈ鎖、及び変異γ２ａＦｃポリペプチドを含む第１のポリペプチド鎖（「６１７」、図１０Ｌに示されるアミノ酸配列）と、ｂ）β２Ｍシグナルペプチド、ヒトパピローマウイルス１６  Ｅ７（４９−５６）エピトープ（ＲＡＨＹＮＩＶＴＦ：配列番号４０）、β２Ｍポリペプチド、リンカー、変異４−１ＢＢＬポリペプチド（Ｋ１２７Ａ）、リンカー、変異４−１ＢＢＬポリペプチド（Ｋ１２７Ａ）、リンカー、及び変異４−１ＢＢＬポリペプチド（Ｋ１２７Ａ）を含む第２のポリペプチド鎖（「６３２」、図１０Ｎに示されるアミノ酸配列）とを含む。変異γ２ａＦｃポリペプチドは、ＬＬからＡＡへの置換を含み、この置換によってエフェクター機能が低減される。図１０Ｌでは、変異ＣＤ８０ポリペプチドは、一重下線によって示され（ＫからＡへの置換を含み、この置換は太字かつ二重下線で示される）、ＭＨＣクラスＩ重鎖のＮ末端及びＣ末端は、二重下線が引かれ、変異γ２ａＦｃポリペプチドは、太字のイタリック体で示される（ＬＬからＡＡへの置換を含み、この置換は、二重下線で示される）。図１０Ｎでは、β２Ｍシグナルペプチドは、下線が引かれた太字のイタリック体で示され、Ｅ７エピトープは、二重下線が引かれ、β２−Ｍポリペプチドは、太字のイタリック体で示され、変異型４−１ＢＢＬポリペプチドは、一重下線によって示され（ＫからＡへの置換を含み、この置換は太字かつ二重下線で示される）、リンカーポリペプチドは、太字で示される。
【０５８８】
一過性の発現を行うために、Ｅｘｐｉ−ＣＨＯ−Ｓ細胞（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ＆  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｎｅｗｓ  ３５）にそれぞれのコンストラクトを導入した。遺伝子導入から１〜２週間後、発現したそれぞれのｓｙｎＴａｃに対して一段階の精製を実施した。浄化した条件培地をプロテインＡによるクロマトグラフィーに供した。溶出したｓｙｎＴａｃ（それぞれ２μｇ）を、還元条件（Ｒｅ）及び非還元条件（ＮＲ）でドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）に供した。図９にＳＤＳ−ＰＡＧＥの画像が示される。図９に示されるように、予測されたサイズのものが得られた。
【０５８９】
実施例２：ｓｙｎＴａｃの特徴付け
実施例１に記載のｓｙｎＴａｃを、Ｔ細胞に対するその作用について特徴付けた。
【０５９０】
インビトロのＴ細胞刺激アッセイ．
ＯＴ−Ｉ  Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）遺伝子導入Ｃ５７ＢＬ／６マウスに由来するＣＤ８+ Ｔ細胞を記載のｓｙｎＴａｃ試薬の存在下で培養した。応答の大きさの評価基準とするために、培地単独または抗ＣＤ３+ 抗ＣＤ２８Ｔ細胞刺激ビーズによる処理を対照とした。Ｔ細胞活性化誘導性の細胞増殖の程度を監視するために、カルボキシフルオセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）で細胞を標識した。３日後、細胞の半分を収集し、フローサイトメトリーを使用してその生存率及び増殖を調べた。４〜５日後、上清におけるＣＤ８+ エフェクターＴ細胞によるサイトカイン（インターフェロン−ガンマ（ＩＦＮγ）及び腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦα））の発現をフローサイトメトリーによるマルチプレックスビーズアッセイを使用して調べた。
【０５９１】
データは、図１１〜図１８に示される。
【０５９２】
図１１〜図１４は、ｓｙｎｔａｃ２９０−３４５（ｍｏｄ＝野生型ＣＤ８０、野生型４−１ＢＢＬ）に関するものであり、生存率（図１１）、増殖（図１２）、ＩＦＮγ産生（図１３）、及びＴＮＦα産生（図１４）のデータを含んでいる。
【０５９３】
図１５〜図１８は、ｓｙｎｔａｃ６３９−３４９（ｍｏｄ＝親和性が減弱したＣＤ８０（ＣＤ８０−Ｋ８６Ａ）、親和性が減弱した４−１ＢＢＬ（４−１ＢＢＬ−Ｋ１２７Ａ））に関するものであり、生存率（図１５）、増殖（図１６）、ＩＦＮγ産生（図１７）、及びＴＮＦα産生（図１８）のデータを含んでいる。
【０５９４】
実施例３：インビボの活性
ＣＤ８０免疫調節ポリペプチド及び４−１ＢＢＬ免疫調節ポリペプチドを含むトライデント（ｔｒｉｄｅｎｔ）における、腫瘍体積に対するインビボの作用を試験した。腫瘍をマウスに移植した後、腫瘍移植マウスを、ａ）リン酸緩衝生理食塩水、ｂ）野生型ＣＤ８０及び４−１ＢＢＬのＫ１２７Ａ変異体を含むＣＤ８０／４−１ＢＢＬｓｙｎＴａｃ、ｃ）ｉ）野生型ＣＤ８０及び４−１ＢＢＬのＫ１２７Ａ変異体を含むＣＤ８０／４−１ＢＢＬｓｙｎＴａｃと、ｉｉ）抗ＣＴＬＡ４抗体との同時投与、またはｄ）ＣＤ８０のＫ８６Ａ変異体及び４−１ＢＢＬのＫ１２７Ａ変異体を含むＣＤ８０／４−１ＢＢＬｓｙｎＴａｃで処理した。移植後のさまざまな日に腫瘍体積を測定した。腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）は、（Ｖｃ−Ｖｔ）／（Ｖｃ−Ｖｏ）×１００として示される。客観的奏効率（ＯＲＲ）、ＴＧＩ、及び腫瘍体積が図１９に示される。
【０５９５】
図１９に示されるように、野生型ＣＤ８０及び４−１ＢＢＬのＫ１２７Ａ変異体を含むＣＤ８０／４−１ＢＢＬｓｙｎＴａｃの投与（左から２番目のパネル）では、４９％のＴＧＩ及び６３％のＯＲＲが得られた。ｉ）野生型ＣＤ８０及び４−１ＢＢＬのＫ１２７Ａ変異体を含むＣＤ８０／４−１ＢＢＬｓｙｎＴａｃの同時投与（左から３番目のパネル）では、５８％のＴＧＩ及び１００％のＯＲＲが得られた。ＣＤ８０のＫ８６Ａ変異体及び４−１ＢＢＬのＫ１２７Ａ変異体を含むＣＤ８０／４−１ＢＢＬｓｙｎＴａｃの投与では、７０％のＴＧＩ及び１００％のＯＲＲが得られた。ＣＤ８０のＫ８６Ａ変異体及び４−１ＢＢＬのＫ１２７Ａ変異体を含むｓｙｎＴａｃは、ＣＴＬＡ４と比較してＣＤ２８に偏った親和性を示した。
【０５９６】
本発明をその特定の実施形態に関して説明してきたが、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができ、均等物で置換することができることを当業者は理解されたい。さらに、特定の状況、材料、物質の組成物、方法、方法のステップ（複数可）を本発明の目的、趣旨及び範囲に適合させるために、多くの修正を行うことができる。すべてのそのような修正は、本明細書に添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
【０５９７】
相互参照
本出願は、２０１６年５月１８日出願の米国仮特許出願第６２／３３８，４１０号の利益を主張し、当該出願は、その全体が参照によって本明細書に援用される。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１０Ｇ】
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【図１０Ｈ】
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【図１０Ｉ】
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【図１０Ｊ】
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【図１０Ｋ】
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【図１０Ｌ】
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【図１０Ｍ】
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【図１０Ｎ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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