(57)【要約】本発明は、複数の高周波（ＲＦ）誘導コイルの時分割に起因する増加される選択性および特殊性を伴う、動的に誘発する標的化深部温熱療法に関する。本開示は、特に、標的器官を差別的に加熱するために効果的な標的化温熱療法のためのシステムおよび方法を提供する。ある実施形態では、本システムおよび／または方法は、１つ以上のＲＦ発生器に結合され、かつ構成可能なパラメータのセットに基づいて着目領域上に高周波照射を堆積させるように構成される、１つ以上の対の誘導アプリケータを利用する。
2019522549.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的化温熱療法のためのシステムであって、前記システムは、
１つ以上の高周波（ＲＦ）発生器と、前記１つ以上のＲＦ発生器に結合され、かつ構成可能なパラメータのセットに基づいて着目領域上に高周波照射を堆積させるように構成される、１つ以上の対の誘導アプリケータと、前記１つ以上の対の誘導アプリケータに結合される温度測定デバイスと、前記温度測定デバイスから温度測定値を受信し、かつ前記受信された温度測定値に基づいて前記１つ以上の対の誘導アプリケータの構成可能なパラメータのセットに変更をもたらすように構成される、ハードウェアプロセッサと
を備える、システム。
【請求項２】
前記１つ以上の対の誘導アプリケータは、局所直流Ｅ場およびＨ場に結合されるＥ場を採用することによって、ハイブリッド駆動を利用する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記１つ以上の対の誘導アプリケータは、ヘルムホルツモードで動作し、両側に配向され、Ｈ場結合および深在Ｅ場透過をもたらす、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記１つ以上の対の誘導アプリケータは、標的化された加熱を提供するために時間的に切り替えられるように構成される１つ以上の半平面状の誘導ループをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記１つ以上の対の誘導アプリケータは、着目領域の外側の表在的な加熱を最小限にするために時間的に切り替えられるように構成される１つ以上の半平面状の誘導ループをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記１つ以上の対の誘導アプリケータは、標的化された加熱を改良するために時間的に切り替えられるように構成される１つ以上の半平面状の誘導ループをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記１つ以上の対の誘導アプリケータは、１つ以上の半平面状の誘導ループをさらに備え、かつ前記１つ以上の半平面状の誘導ループの直径を増加させるように重複するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記１つ以上の対の誘導アプリケータは、異なるサイズの１つ以上の半平面状の誘導ループをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記１つ以上の対の誘導アプリケータは、回路を介して相互に１８０°位相を異にして動作する２つのＲＦ発生器を使用して動作され、前記１つ以上の対の誘導アプリケータは、電子スイッチによって選択可能である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記１つ以上の誘導アプリケータに対する構成可能なパラメータのセットは、標的化される治療区域を修正するために、振幅変調と、電子切替と、時間とを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
前記１つ以上の対の誘導アプリケータと、前記温度測定デバイス内に含まれる統合されたＭＲコイルとを封入する、機械的筐体をさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記温度測定デバイスは、磁気共鳴映像（ＭＲＩ）デバイスである、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
ケーブル整合課題を最小限にするために前記１つ以上の誘導アプリケータのポイントにおいて切り替える磁気共鳴（ＭＲ）適合性ソリッドステートスイッチをさらに備える、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
透過パネルを通過するために必要とされるケーブルの数を最小限にするために磁石室の内側で切り替える磁気共鳴（ＭＲ）適合性ソリッドステートスイッチをさらに備える、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１５】
前記ＭＲＩデバイスの１つ以上の対の誘導アプリケータおよびＭＲコイルのセットは、幾何学的および調整されたブロック回路によって相互に透過的である、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１６】
幾何学的および調整されたブロック回路は、反射浮動シールドを含む、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記１つ以上の誘導アプリケータの動作は、前記１つ以上の対の誘導アプリケータの使用に基づいて終了する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１８】
前記ハードウェアプロセッサは、リアルタイムのＭＲフィードバックを使用して、事前に計画された加熱堆積パターンを自動的に抽出かつ更新するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１９】
前記事前に計画された加熱堆積パターンは、母集団推定値を使用して得られる、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記ハードウェアプロセッサは、ＭＲフィードバックを用いて、前記１つ以上の対の誘導アプリケータに関する時間的に調節された計画および前記治療の残りのための電力を生成するように構成される、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２１】
前記１つ以上の対の誘導アプリケータは、エネルギーを軸外に指向させるために、適度な結合を伴って非対向場所に配向される、請求項１に記載のシステム。
【請求項２２】
要求される調整範囲および患者の快適性を限定するために患者との一貫した接触を確実にするように前記１つ以上の対の誘導アプリケータを封入する１つ以上の可撓性関節式連結をさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記１つ以上の可撓性関節式連結が、重複し、単一のコイルを用いて適応され得る多種多様な患者向けのサイズを作成する、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記１つ以上の対の誘導アプリケータは、少なくとも６つの半平面状誘導ループをさらに備え、前記少なくとも６つの半平面状誘導ループは、標的化された加熱を提供するかまたは前記着目領域の外側の表在的な加熱を最小限にするために、前記患者の周囲で円周方向に均等に離間され、かつ時間的に切り替えられるように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項２５】
前記システムは、前記患者の器官のうちの少なくとも１つを、前記患者の器官のうちの別のものの温度より少なくとも０．５℃上回る温度に加熱するために効果的である、請求項１に記載のシステム。
【請求項２６】
前記システムは、少なくとも４０分にわたって、前記患者の器官のうちの２つ以上のものの間で少なくとも０．５℃の温度差を維持するために効果的である、請求項１に記載のシステム。
【請求項２７】
少なくとも１つの対の誘導アプリケータは、前記患者の少なくとも１つの器官を、他の器官に対して差別的に加熱するために効果的である、請求項２４に記載のシステム。
【請求項２８】
少なくとも１つの対の誘導アプリケータは、少なくとも１つの内臓を、前記患者の別の内臓に対して差別的に加熱するために効果的である、請求項２４に記載のシステム。
【請求項２９】
前記システムは、前記患者の腎臓を、少なくとも１つの他の内臓に対して差別的に加熱するために効果的である、請求項２４に記載のシステム。
【請求項３０】
前記システムは、前記患者の膵臓を、少なくとも１つの他の内臓に対して差別的に加熱するために効果的である、請求項２４に記載のシステム。
【請求項３１】
前記システムは、前記患者の腎臓の温度を、前記少なくとも１つの他の内臓の温度より少なくとも０．５℃高く差別的に維持するために効果的である、請求項２４に記載のシステム。
【請求項３２】
前記システムは、前記患者の膵臓の温度を、前記少なくとも１つの他の内臓の温度より少なくとも０．５℃高く差別的に維持するために効果的である、請求項２４に記載のシステム。
【請求項３３】
前記１つ以上のＲＦ発生器が、使用され、かつそれらの位相角の選択が、電子スイッチの使用によって成される、請求項１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１６年７月１８日に出願された米国仮出願第６２／３６３，７９５号の利益を主張するものであり、該仮出願は、その全体が参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
本発明は、複数の高周波（ＲＦ）誘導コイルの時分割に起因する増加される選択性および特殊性を伴う、動的に誘発する標的化深部温熱療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌治療、腫瘍アブレーション、および他の疾患の治療等の用途のための標的化深部温熱療法は、１３．５６ＭＨＺ等の種々の周波数の高周波（ＲＦ）照射への患者の暴露に依拠し、単独で、または１つ以上の抗癌治療の組み合わせ、または放射線療法、および／または化学療法、および／または免疫療法等の療法の組み合わせとの組み合わせにおいて、被標的化細胞（例えば、悪性／癌細胞）の加熱およびそれらの後続の選択的破壊を可能にする。概して、そのような技術は、ＲＦ照射を所望される着目面積に送達するアプリケータの使用を要求する。例えば、そのようなアプリケータは、必要なハードウェア構成要素を封入する機械的筐体を含み、典型的には、容量結合（例えば、電場によって誘発される電流の変位）、抵抗加熱、および放射アレイの原理を通して所望される面積の加熱をもたらすために患者に適用される。さらに、周囲の健康な組織に長期間にわたる損傷を生じさせないことを確実にするために、これらの技術は、例えば、悪性腫瘍を含有する面積の外側の組織の危険な加熱等の過度の加熱に関する任意の課題を緩和する、一定温度監視および付加的なハードウェア（例えば、水が充填されたボーラス投与器具、送風機等）を要求する。
【０００４】
標的化深部ＲＦ照射誘発温熱療法は、選択的に加熱し、そのように癌細胞を破壊しながら周囲の健康な組織への任意の可能な効果を最小限にすることによって、種々の癌療法のための治療手段を提供し得る、または（例えば、放射線療法、化学療法、免疫療法等の）既存の抗癌治療と組み合わせて使用され、それらの有効性を増加させることができる。しかしながら、以前のＲＦ照射誘発温熱療法技術は、癌細胞および固形腫瘍の深部標的化に対して非効率的である、または侵襲性温度監視または広範囲にわたる試みおよび患者の冷却化のない状態で不十分な安全マージンを提供し得る。例えば、容量結合に依拠する技術は、治療プロセスにおいて時間がかかりかつ非統合的であり、結果として治療の有効性を危うくし得る、囲繞組織の加熱を最小限にするための付加的ハードウェア、およびセンサ（例えば、侵襲性温度計）を通した一定温度監視、および／または診断デバイス（例えば、磁気共鳴映像）を要求する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
いくつかの実施形態では、時分割されたＲＦ誘導アプリケータによる標的化深部温熱療法のためのシステムおよび方法が、提供される。具体的には、標的化深部温熱療法のための技術は、例えば、１つ以上の対の中で切り替え、時分割されるプロセスを提供することを可能にする様式で制御される１つ以上の対の誘導コイルを使用することによって、周囲の健康な組織を損なうことなく、着目領域を選択的に加熱することによって悪性組織（例えば、癌細胞）の破壊を可能にする。そのようなシステムおよび方法は、非悪性組織の加熱を回避しながら所望される治療面積内へのエネルギーの最適な堆積を可能にし、フィードバックと、誘導アプリケータの対の構成可能な要素の調整とを自動的に提供することによって、リアルタイムの温度監視および照射パラメータの制御を使用して、癌細胞および腫瘍の標的化されかつ効率的な治療を提供する。結果として、そのようなシステムおよび方法は両方とも、例えば、加熱を通して血流を増加させ、低酸素症を減少させ（例えば、着目領域の酸素レベルを増加させる）、良好な免疫応答を作成し、ＤＮＡ修復および他の細胞機構を阻止することによって、複数の経路を通して、悪性組織の破壊および化学療法、放射線療法、および他の抗癌治療と併せた補助療法に対して独立した治療法を提供する。
【０００６】
いくつかの実施形態では、そのような対の誘導アプリケータは、局地的な放射電界（例えば、Ｅ場）の使用および共鳴磁場ループ（例えば、コイル）によって生成される、誘導結合される電場および磁場（例えば、Ｈ場）の使用を可能にするハイブリッド駆動を利用する。いくつかの実施形態では、そのような対の誘導コイルは、時分割される様式で制御され、それによって、誘導アプリケータをオンまたはオフに切り替える選択がなされ、着目領域（例えば、悪性組織）内に標的化された加熱を提供する、および／または着目領域の外側（例えば、健康な組織）の表在的な加熱を最小限にするようにする。さらに、いくつかの実施形態では、そのようなアプリケータは、異なるサイズおよび／または材料の共鳴磁場ループを含み、異なる標的化照射深度を可能にする。
【０００７】
いくつかの実施形態では、標的化深部ＲＦ誘発温熱療法は、着目領域の周囲に対向する磁場ループの対（例えば、コイル）を設置することによって、（異なる平面および構成の）ヘルムホルツタイプコイルを利用し、誘導結合される磁場を作成し、したがって、深在電場透過を可能にする。いくつかの実施形態では、１つ以上の対の誘導アプリケータは、恒久的に接続されず、任意の利用可能なコイルを用いて独立して動作され、エネルギーを自然コイル対内の心合されない特定の場所に指向させることができる。いくつかの実施形態では、１つ以上の対の誘導アプリケータは、僅かに軸外にあるように選定され得る。例えば、そのような軸外標的化は、種々の異なる対の誘導アプリケータおよび／またはそれらの個別のサイズを変動させ、（例えば、時分割の）時間的切替を提供し、電力（振幅）変調および機械的変位を提供することによって達成されることができる。加えて、いくつかの実施形態では、誘導アプリケータの対のうちの１つ以上のものが、例えば、９０°だけ、または、誘導ループの直径を増加させ、したがって、加熱深度をも増加させるための任意の他の好適な値だけ、重複することが許容される。
【０００８】
いくつかの実施形態では、１つ以上の対の誘導アプリケータは、１つ以上の反射シールドを含み、電場および磁場堆積パターンの修正による照射場所深度に関係なく、誘発される電場（例えば、Ｅ場）の均一性を確実にする。具体的には、そのような反射シールドは、誘導アプリケータの可撓性関節式連結内に含まれ、患者との一貫した接触を確実にし、患者の快適性を増加させ、かつ照射パラメータ（例えば、電力、周波数等）の調整を低減させることができる。
【０００９】
いくつかの実施形態では、標的化深部ＲＦ誘発温熱療法のためのシステムは、単一のＲＦ発生器および０°または１８０°の位相分離であり得る電力分割器によって駆動される。いくつかの実施形態では、０°または１８０°の位相分離であり得る２つのＲＦ発生器が、使用される。いくつかの実施形態では、１つまたは２つのＲＦ発生器が、使用され得、それらの位相角の選択は、誘導コイルの選択と同様に制御される電子切替の使用によって成されるであろう。例えば、そのような場合、標的化温熱療法は、電子スイッチを使用して誘導アプリケータの対を選択し、その後標的内のＳＡＲパターンを変更する同相発生器または異相発生器のいずれか一方を使用してＲＦ照射を提供することによって達成される。
【００１０】
加えて、いくつかの実施形態では、標的化深部ＲＦ誘発温熱療法は、例えば、サポートされるＭＲＩシステムの共鳴周波数の統合誘導ＭＲＩコイルを提供することによって、リアルタイムの磁気共鳴（ＭＲ）温度測定を伴って自動化される。具体的には、そのようなシステムは、リアルタイムまたは近リアルタイムの温度測定フィードバックを提供し、癌組織の効率的な加熱を確実にし、患者への任意の可能な副作用および／または不快感を最小限にするＭＲ統合コイルを含む。いくつかの実施形態では、誘導アプリケータおよびＭＲコイルは、別個の機械的筐体、および／または重複し、異なる患者に一意に応じる異なるサイズを作成することができる同一の機械的筐体に位置することができる。さらに、そのような統合システムは、ＭＲ適合性であり、誘導アプリケータに沿って切替を提供し、ケーブル整合課題（例えば、電力の放散）を最小限にする、ソリッドステートスイッチ、および／または磁石室内に位置し、動作可能なパネル（例えば、透過パネル）を通してハードウェア機器（例えば、ケーブル）の使用を最小限にする、ソリッドステートスイッチを含むことができる。
【００１１】
いくつかの実施形態では、統合ＭＲ誘導アプリケータは、干渉および電流漏洩を回避するために、幾何学的および／または調整されたブロック回路によって相互に透過的であるようにされる、ＭＲコイルと、温熱療法誘導アプリケータ（例えば、コイル）とを含む。いくつかの実施形態では、そのような統合システムは、ＲＦ誘発温熱療法治療の間は使用されない１つ以上の誘導アプリケータを非アクティブ化することができる。加えて、いくつかの実施形態では、リアルタイムの温度測定監視は、組み込まれる温度プローブを使用かつ／または追加することによって達成されることができる。
【００１２】
いくつかの実施形態では、ＭＲ統合された標的化深部ＲＦ誘発温熱療法のためのシステムは、リアルタイムのＭＲフィードバックを使用して加熱堆積パターンを自動的に学習かつ調節するためのソフトウェアを含む。例えば、そのようなソフトウェアは、（例えば、ＳＶＭ、神経ネットワーク等の）機械学習技術および／または任意の他の好適な習得アルゴリズムを含むことができる。具体的には、患者の個人に合わせられた加熱マップが、統合システムを使用してリアルタイムで監視され得、誘導アプリケータの対およびそれらの個別の電力の時間的に調節される計画が、治療の残りの部分に対して作成され得る。いくつかの実施形態では、最初の加熱マップは、母集団推定値および／または既存のモデルを使用して得られ得、その後、統合システムのリアルタイムの監視能力を使用して調節される。いくつかの実施形態では、そのような個々に合わせられたマップは、１つ以上の送受信機および／またはサーバを使用して製造業者に伝送され、治療改良のためのデータを提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態によると、１つ以上の対の誘導アプリケータは、患者の周囲で円周方向に均等に離間され、かつ時間的に切り替えられ、標的化された加熱を提供する、または着目領域の外側の表在的な加熱を最小限にするように構成される、少なくとも６つの半平面状誘導ループをさらに備える。
【００１４】
いくつかの実施形態によると、本システムは、患者の器官のうちの少なくとも１つを、患者の器官のうちの別のものの温度より少なくとも０．５℃上回る温度に加熱するために効果的である。いくつかの実施形態では、本システムは、少なくとも４０分にわたって、患者の器官のうちの２つ以上のものの間で少なくとも０．５℃の温度差を維持するために効果的である。
【００１５】
いくつかの実施形態によると、少なくとも１つの対の誘導アプリケータは、患者の少なくとも１つの器官を、他の器官に対して差別的に加熱するために効果的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの対の誘導アプリケータは、少なくとも１つの内臓を、患者の別の内臓に対して差別的に加熱するために効果的である。いくつかの実施形態では、本システムは、患者の腎臓を、少なくとも１つの他の内臓に対して差別的に加熱するために効果的である。いくつかの実施形態では、本システムは、患者の膵臓を、少なくとも１つの他の内臓に対して差別的に加熱するために効果的である。
【００１６】
いくつかの実施形態によると、本システムは、患者の腎臓の温度を、前記少なくとも１つの他の内臓の温度より少なくとも０．５℃高く、差別的に維持するために効果的である。
【００１７】
いくつかの実施形態によると、本システムは、患者の膵臓の温度を、少なくとも１つの他の内臓の温度より少なくとも０．５℃高く、差別的に維持するために効果的である。
【００１８】
いくつかの実施形態によると、１つ以上のＲＦ発生器が、使用され、それらの位相角の選択が、電子スイッチの使用によってなされる。
（定義）
【００１９】
ＭＲ＝磁気共鳴
ＭＲＩ＝磁気共鳴映像
Ｅ場＝電場
Ｈ場＝磁場
ＳＮＲ＝信号対雑音比
ＲＦ＝高周波
ＳＡＲ＝比吸収率
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１Ａ】図１Ａは、本発明のいくつかの実施形態による、装置（例えば、図４Ａ、図６Ｆ）の断面側面図の磁場（Ｈ場）プロット図を示す。誘導コイル（全てが描写されているわけではない）は、２２〜２４ｃｍのループであり、基部内に３つ、かつ上部の区分毎に１つずつ存在する。プロット図は、黄色（最高強度）から、桃色（中程度の強度）、青色（最も低い強度）に進行し、コイルが放射するＨ場を実証する。描写される内部構造は、８５％のヒトの筋肉および１５％の脂肪を表す電気特性を伴う成型された均質構造である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、コイル対が等しい時間配分で共有され、結果として生じるホットスポットが、心合される、８個のコイルアプリケータの時間平均シミュレーションのＳＡＲプロット図を示す。
【図１Ｃ】図１Ｃは、コイル対が非対称な時間配分で共有され、対自体が軸外対であるように選択され、心外ホットスポットをもたらす、８個のコイルアプリケータシステムの時間平均シミュレーションのＳＡＲプロット図を示す。
【図１Ｄ】図１Ｄは、図１Ａの装置の断面正面図の磁場（Ｈ場）プロット図を示す。誘導コイル（描写せず）は、２２〜２４ｃｍのループであり、基部内に３つ、かつ上部の区分毎に１つずつ存在する。プロット図は、黄色（最高強度）から、桃色（中程度の強度）、青色（最も低い強度）に進行し、コイルが放射するＨ場を実証する。描写される内部構造は、８５％のヒトの筋肉および１５％の脂肪を表す電気特性を伴う成型された均質構造である。
【図１Ｅ】図１Ｅは、本発明の１つの可能な実施形態による、時間平均加熱マップの仮説レンダリングでオーバーレイされたヒトの胴のＭＲＩ画像を示す。
【図２】図２は、標的化深部ＲＦ照射誘発温熱療法に関する、共鳴された対の誘導アプリケータおよび結果として生じるＥ場のプロット図の実施例である。
【図３】図３は、全てのアプリケータが同時にアクティブであり、全ての電子スイッチが短絡している、システムの実施例である。結果として生じる加熱マップは、広範囲の一般的なＲＦ照射誘発温熱療法を産出する。
【図４Ａ】図４Ａは、標的化深部ＲＦ照射誘発温熱療法に関する、時分割される誘導アプリケータ対の図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、標的化深部ＲＦ照射誘発温熱療法に関する、単一の誘導アプリケータの実施例である。
【図４Ｃ】図４Ｃは、標的化深部ＲＦ照射誘発温熱療法に関する、アプリケータシステムの中に統合される誘導アプリケータ対の１つの実施例の斜視図を示す。
【図５】図５は、標的化深部ＲＦ照射誘発温熱療法および温度測定監視に関する、統合誘導アプリケータおよびＭＲコイルの機械図面である。
【図６Ａ】図６Ａおよび図６Ｂは、標的化深部ＲＦ照射誘発温熱療法に関する時分割される誘導アプリケータ、およびリアルタイム温度測定に関するＭＲＩコイルを使用する、統合アプリケータシステムの機械図面である。
【図６Ｂ】図６Ａおよび図６Ｂは、標的化深部ＲＦ照射誘発温熱療法に関する時分割される誘導アプリケータ、およびリアルタイム温度測定に関するＭＲＩコイルを使用する、統合アプリケータシステムの機械図面である。
【図６Ｃ】図６Ｃは、標的化深部ＲＦ照射誘発温熱療法に関する時分割される誘導アプリケータ、およびリアルタイム温度測定に関するＭＲＩコイルを使用する、統合アプリケータシステムの１つの実施例の斜視図を示す。
【図６Ｄ】図６Ｄは、標的化深部ＲＦ照射誘発温熱療法に関する時分割される誘導アプリケータ、およびリアルタイム温度測定に関するＭＲＩコイルを使用する、統合アプリケータシステムの１つの実施例の種々の図（上面図、底面図、左側面図、右側面図、正面図、および斜視図）を示す。
【図６Ｅ】図６Ｅは、標的化深部ＲＦ照射誘発温熱療法に関する時分割される誘導アプリケータ、およびリアルタイム温度測定に関するＭＲＩコイルを使用する、統合アプリケータシステムの種々のサイズの実施例の正面図を示す。
【図６Ｆ】図６Ｆは、本発明の一実施形態による誘導アプリケータ（右）およびアプリケータシステムの中に統合され得るソリッドステートスイッチ（左）を示す。示されるコイル（右）は、２２〜２４ｃｍのループであり、基部内に３つ、かつ上部の区分毎に１つずつ存在する（全てのコイルが図示されているわけではない）。本デバイスは、下記の図８Ａおよび８Ｂに示される動物データを得るために使用された。
【図６Ｇ】図６Ｇは、開示される発明のいくつかの実施形による、アプリケータシステムの中に統合され得る、ＭＲＩ安全ソリッドステートスイッチボードを示す。
【図７】図７は、標的化深部ＲＦ照射誘発温熱療法に関する、時分割された誘導アプリケータを使用する統合システムの実施例である。
【図８Ａ】図８Ａは、開示された発明の一実施形態による、３つの異なる誘導アプリケータコイル対（各対が、１８０°対向する）間の電力切替から結果として生じる組織の差別的な加熱を示す。
【図８Ｂ】図８Ｂは、開示される発明の一実施形態による、誘導アプリケータのある温度への高電力上昇および低電力保持時間から結果として生じる組織の差別的な加熱を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
開示される主題は、時分割されたＲＦ誘導アプリケータによる標的化深部温熱療法のためのシステムおよび方法に関する。具体的には、ＲＦ誘導アプリケータは、被標的化された照射を選択的組織に提供する一方で、周囲の健康な組織への熱暴露を最小限することが可能であり、また、温度測定監視のリアルタイムの統合を可能にする。
【００２２】
標的化されかつ選択的な照射は、ハイブリッド駆動を利用し、直接的に結合されるＥ場および誘導電流（例えば、渦電流）を産出する結合磁場の生成に依拠する誘導アプリケータを使用して遂行されてもよい。例えば、そのようなハイブリッド駆動は、共鳴磁場ループ（例えば、コイル）の対によって生成される、局所Ｅ場およびＨ場と結合されるＥ場の使用を可能にする。具体的には、共鳴磁場ループは、それらの間の面積内の磁場の均一性を確実にするヘルムホルツ対の導関数として設計されることができる。そのうえ、そのような誘導アプリケータ対は、非使用時は、独立して制御され非アクティブ化されることによって、軸上および軸外両方の標的化を可能にする。加えて、そのような誘導アプリケータは、リアルタイムのＭＲ温度測定と統合され、患者および／または標的面積毎にカスタマイズされる調節可能かつ学習可能な加熱パターンを提供し、温熱療法のための効率的な深部標的化を提供することができる。システムがこの療法を標的とする付加的な方法を有することを可能にする、異なる配向のコイルの混合（患者の垂直軸に対して比較的垂直に存在する複数の平形コイルと、垂直軸に対して円周方向に存在するコイルとを含有するアプリケータ等）もまた、使用されてもよい。
【００２３】
したがって、ある側面によると、本開示は、独立して制御され、所望される着目面積を加熱しながら囲繞面積への熱暴露を最小限にすることができ、また、リアルタイムの温度測定監視と統合される時分割されるＲＦ誘導アプリケータを使用する標的化深部温熱療技術を提供する。
【００２４】
そのような効率的な技術は、制御され、例えば、磁気共鳴映像（ＭＲＩ）デバイス等の診断デバイスとの統合によるリアルタイムの温度測定監視を使用して個人に合わせられた治療計画を提供することができる１つ以上の対のＲＦ誘導アプリケータを含む、ハードウェアおよびソフトウェアに依拠する。具体的には、これらのＲＦ誘導アプリケータは、１つ以上のＲＦ発生器によって駆動され、軸上および軸外の両方に標的化された照射を提供するように、独立して動作されることができる対向する共鳴磁場ループ（例えば、コイル）によって形成される。加えて、そのような誘導アプリケータは、異なるサイズであり得、重複し、温熱療法治療のためにより効率的な照射標的化を作成することができる。さらに、誘導アプリケータは、ＭＲコイルと統合され、ＭＲＩと併用され、リアルタイムの温度測定監視を提供し、したがって、フィードバックシステムを作成し、それによって、測定温度が、加熱マップの形態で提供され、誘導アプリケータの１つ以上のパラメータ（例えば、時間切替、電力等）を調節し、例えば、悪性組織（例えば、癌組織）の効率的かつ深部の標的化を確実にすることができる（図１Ｂ参照）。さらに、そのようなフィードバックシステムは、事前に計画される加熱マップ（例えば、母集団推定値／モデルから導出されるもの）上に採用され、誘導アプリケータの１つ以上のパラメータを最適に調節し、個人に合わせられた治療を提供することができる。
【００２５】
以下の説明では、本明細書の一部を形成し、本発明の原理が実践され得る特定の実施形態が例証として示される添付図面が、参照される。開示される主題の範囲から逸脱することなく、他の実施形態もまた、利用され得、かつ構造的変更も、成され得ることを理解されたい。
【００２６】
ここで、同様の数字が同一または同様の要素を表す図面を参照すると、図１Ａは、誘導アプリケータの１つの共鳴対（図示せず、上部および底部に位置する）および標的化深部ＲＦ照射誘発温熱療法のための結果として生じるＨ場を示す。このＨ場のプロット図は、共鳴コイルに起因する渦電流によってもたらされる深部加熱の可能性を明確に図示する。誘導アプリケータは、任意のサイズおよび／または形態（例えば、表面コイル、円周方向本体コイル等）であり得る。８個の異なるコイルおよび異なる構成の時分割を利用することによって、結果として生じるＳＡＲは、心合されるホットスポット（図１Ｂ）または心外のホットスポット（図１Ｃ）を含有し得る。異なる構成のコイルおよび時分割配分が、拡張され、ホットスポットを図１Ｃに描写されるものとは異なる場所に移動させることができる。人体のＭＲＩ上にオーバーレイされる、等しい配分を伴う複数のコイル対の時間平均加熱マップの仮説のレンダリングが、図１Ｅに示される。
【００２７】
図２は、２つの対のアクティブ化された誘導アプリケータ１０２に対するＥ場のプロット図２００を図示する。具体的には、プロット図２００は、対向する誘導アプリケータのアクティブ化に起因して生成されるＥ場が、アプリケータ周囲の強度においてより大きく、したがって、単一対のシステムの弱さを実証するが、また、時分割する複数のコイル対によって標的化深部温熱療法治療を可能にすることを明確に示す。示されるものと同様の複数のアプリケータを利用することによって、時間平均エネルギー蓄積が、（等しい時間配分を伴う）中心または（等しくない時間配分を伴う）非中心に生じ得る。
【００２８】
図３は、４つの対のアクティブ化された誘導アプリケータ１０２に対するＥ場のプロット図３００を図示する。具体的には、プロット図３００は、全ての誘導コイルのアクティブ化に起因して生成されたＥ場が、コイル間の広い面積に著しい加熱をもたらし、したがって、広い温熱療法治療を可能にすることを明確に示す。いくつかの実施形態では、１つを上回る対の誘導アプリケータ１０２の特定の時分割様式でのアクティブ化が、患者の必要性（例えば、治療面積、患者の加熱マップ等）に応じて使用されてもよい。
【００２９】
図４Ａは、標的化深部ＲＦ照射誘発温熱療法のための時分割されるＲＦ誘導アプリケータを示す。具体的には、誘導アプリケータは、重複しているコイル１０２によって形成される。いくつかの実施形態では、重複は、９０°および／または任意の他の好適な範囲であり得る。そのような重複は、より大きな直径、したがって、対のアクティブ化の間のより深部の加熱を可能にする。
【００３０】
図４Ｂは、標的化深部ＲＦ照射誘発温熱療法のための単一の誘導コイルを示す。誘導コイル１０２は、任意の好適な導電材料を使用して形成されることができ、かつ任意の好適な形状を有することができる。いくつかの実施形態では、誘導コイル１０２は、表面コイルおよび／または円周方向本体コイルであり得る。
【００３１】
図４Ｃは、開示される発明の一実施形態による装置内に円周方向に配列される、標的化深部ＲＦ照射誘発温熱療法のためのいくつかの誘導印加を示す。本図はまた、筐体の基部内に位置するＭＲＩ安全電子的ソリッドステートスイッチを示す。
【００３２】
図５は、ＭＲＩ等の診断デバイスを伴うリアルタイムの温度測定監視と併用されるときの統合誘導アプリケータ１０２の断面図を示す。具体的には、機械的筐体５０２は、患者の着目領域の標的化された加熱のためのＲＦ照射を送達することが可能である１つ以上のハードウェア構成要素を封入する。いくつかの実施形態では、機械的筐体５０２は、それが重複するＭＲＩ受信コイル要素と、アプリケータと、ボーラス投与器具バッグと、駆動回路と、接続ケーブルと、任意の他のハードウェア構成要素とを含み得るように、任意の好適な材料の関節式連結によって構成されることができる。例えば、誘導アプリケータ１０２は、温熱療法治療および温度監視の間にいかなるＨ場の干渉および電力の放散をも妨害するように、反射ＲＦシールド５０６を通してＲＦ受信コイル５０４によって分離される。いくつかの実施形態では、そのような筐体５０２は、ＭＲＩおよび温熱療法治療のための統合筐体を示す。さらに、機械的筐体５０２は、アプリケータに接触した患者への危害を緩和させる局所Ｅ場を確実にする冷却バッグ（例えば、ボーラス投与器具）５０８を含むことができる。
【００３３】
図６Ａは、４つの誘導コイル１０２を含む、統合機械筐体５０２の正面図を示す。これらの対は、ヘルムホルツモードで共鳴し、深部標的化温熱療法を誘発するように、対向する様式で設置される。
【００３４】
図６Ｂは、４つの対の誘導コイル１０２と、リアルタイムの温度測定監視のために使用されるＭＲＩのＲＦ受信コイルとを含む、統合機械筐体５０２の側面図を示す。
【００３５】
図６Ｃおよび６Ｄは、４つの対の誘導アプリケータと、リアルタイムの温度測定監視のためのＭＲＩ（不図示）のＲＦ受信コイルとを含む、一実施形態による統合機械筐体の斜視図、側面図、正面図、上面図、および底面図を示す。図６Ｅは、種々のサイズの統合機械筐体の正面図を示す。
【００３６】
図６Ｆは、本発明の一実施形態による誘導アプリケータ（右）およびアプリケータシステムの中に統合され得る、ソリッドステートスイッチ（左）を示す。示されるコイル（右）は、２２〜２４ｃｍのループであり、基部内に３つ、かつ上部の区分毎に１つずつ存在する（全てのコイルが図示されているわけではない）。本デバイスは、下記の図８Ａおよび８Ｂに示される動物データを得るために使用された。
【００３７】
図７は、標的化深部ＲＦ照射誘発温熱療法に関する、時分割された誘導アプリケータを使用する温度測定統合システム７００を示す。統合システム７００は、機器室７０２と、制御室７０４と、治療室７０６とを含む。
【００３８】
機器室７０２は、１３．５６ＭＨＺの周波数を伴うＲＦ信号を生成する１つ以上のＲＦ信号発生器７１０に電力供給する、ＡＣ電力供給源７０８を含む。電力計７１２は、１つ以上のＲＦ発生器７１０によって生成される信号の電力を測定し、その後、信号は、インピーダンス整合を提供し、信号反射が最小限にされる一方で電力伝達が最大限にされることを確実にする、アクティブな整合ネットワーク７１４に提供される。センタータップ変圧器および／または電力分割器７１６が、治療室７０６内に位置する統合温熱療法システムにＲＦ信号を提供するＲＦ発生器の数に応じて使用される。加えて、交流から直流への（ＡＣ／ＤＣ）コンバータ７１８が、使用され、光学および電気コンバータ７２０に電力供給する。さらに、アクティブな整合ネットワーク７１４は、制御要素（例えば、ＲＦ出力、切替等）およびラップトップＰＣ７２２とデータを交換し、その後、データを制御室７０４に提供する。
【００３９】
制御室７０４は、（例えば、マウス、キーボード、モニタ等の）、入力デバイス７２４を含み、それによって、温熱療法システムのオペレータが、必要な制御入力をシステムに提供し、ユーザインターフェースを通して測定されたデータを精査することができる。制御室７０４はまた、患者からの呼び出しインジケータ７２６と、システム７００の動作を終了させる動作停止スイッチ７２８とを含む。
【００４０】
治療室７０６は、温度測定値を機器室に提供し、ＲＦ発生器７１０のパラメータを制御することができる温度プローブ７３０を含む。加えて、治療室７０６は、ＲＦ誘導アプリケータ１０２と、冷却構成要素７３２と、統合筐体７３６内に収容されるＭＲＩ機械によって使用されるＲＦコイル７３４とを含む。データおよび信号が、透過パネル７３８を使用して、機器室７０２、制御室７０４、および治療室７０６の間で交換される。
【００４１】
図７のシステムが、単に、動作環境の例示的な実施形態を実証するように意図されており、いかなる様式でも限定するものとして解釈されるべきではないことに留意されたい。図７の特定の構成は、本明細書の原理から逸脱することなく、多数の方法に改変されることができる。例えば、ＲＦ誘導アプリケータ１０２およびＲＦコイル５０４は、別個に収容されることができる。
【００４２】
以下の実施例は、本発明の方法をさらに例証するために提供される。これらの実施例は、例証にすぎず、本発明の範囲をいかようにも限定しないことが意図される。
（実施例）
【実施例１】
【００４３】
図８Ａに図示されるように、本明細書に開示される装置の一実施形態（例えば、図４Ａ、図６Ｆ、図６Ｇ）を使用するブタモデルにおける標的化温熱療法を示すデータが、得られた。外科的に埋め込まれた光ファイバ温度プローブを伴う９０ポンドのブタ試料に、６００Ｗの電力が、送達された。３つの誘導アプリケータコイル対（２Ｂ、１Ｃ、および３Ａと標識される）が、装置の円周の周囲（ブタ対象の円周方向）に約６０°ずつ、各対は、相互に１８０°ずつ分離された。２Ｂは、上中央および下中央であり、１Ｃは、左上（底部から見たとき）および右下である。（コイルを下中央（コイルＢ）、右下（コイルＣ）、左下（コイルＡ）に描写する図６Ｆ参照。上のコイル１、２、３は、図示せず）。電力が、６０秒間隔で、３つの異なるコイル対間で切り替えられた。光ファイバの温度プローブが、左のコイル（ＳｕｂＱ１Ａ）と右のコイル（ＳｕｂＱ３Ｃ）との間の皮下脂肪（ＳｕｂＱ）の中、および肝左葉／腹膜壁に隣接する、肝右葉／腹膜壁に隣接する、および直腸に隣接する、肝臓、膵臓、腎臓の中に位置する。
【００４４】
図８Ａのグラフに示されるように、異なるコイル対が、９分の上昇にわたって対象の異なる面積の加熱をもたらす。例えば、対象の腎臓は、コイル構成２Ｂおよび３Ａに応答するが、１Ｃには応答しない。これは、コイル対２Ｂおよび３Ａが電力供給されたときの１分間隔の間の腎臓温度プローブの温度が上昇するが、コイル対１Ｃが電力供給されるとき、最小限の温度しか上昇しないことから明白である。対照的に、肝臓および膵臓等の他の器官は、コイル対の特定のサイクルの間に、とりわけ、より少ない温度増加を有し、他の対に応答する（膵臓は、対３Ａに対して最も容易に増加する）。したがって、理論に限定されることなく、この特定の実施形態では、コイル対の時間平均ホットスポットに対する腎臓の場所および／または腎臓の電気性質（例えば、高誘電率、良好な伝導性）は、腎臓を最も加熱することを可能にし、膵臓および肝臓が、後に続いた。
【実施例２】
【００４５】
図８Ｂに示されるように、本明細書に開示される装置の一実施形態（例えば、図４Ａ、図６Ｆ、図６Ｇ）を使用する、７０分の合計時間にわたる昇温状態の維持が続く温度上昇にわたるブタモデル内の標的化温熱療法を示すデータが、得られた。この実施例では、膵臓温度プローブ（緑色線）が３９．５℃に到達するまでの上昇の間（約７分）、最初に、６００Ｗの電力が、送達された。電力供給が、コイル対間で（上記で説明された通り）、３０秒間隔でサイクルされた（切替を示す約３０秒毎の単純な電力低下を参照）。全ての温度プローブが、監視され、いったん膵臓プローブの温度が、他の場所の増加温度（すなわち、４４°を上回る温度）を回避しながら、３９．５℃〜４３℃の範囲内の標的温度に到達すると、電力が、低減された。この実施例では、膵臓プローブの温度が４１℃に到達すると（約２１分）、電力が、手動で低減され、３００Ｗの「維持」電力が、約１時間にわたって印加され、膵臓プローブによる約４１．５℃の安定した温度読取をもたらした。電力は、さらに低減される、または増加されながら、膵臓温度を一定に保つことを目指し得る。この実施例では、読取および電力供給が、１５分毎に一時停止され、ブタ対象の生命徴候を観察した。温度プローブが、１２５ポンドのブタ試料内の、膵臓、左および右側面の皮下脂肪内約１ｃｍ深部（ＳｕｂＱ）、腎臓、肝臓、直腸、および皮膚表面上に直接、熱移送のための少量のゲルを伴って設置された。
【００４６】
図８Ｂのグラフに見られるように、標的化温熱療法は、維持される期間にわたって、器官の特定の温度差の維持をもたらした。膵臓は、最も高温に保持され、腎臓、肝臓、および直腸が、後に続いた。
【００４７】
本開示に説明される実施形態は、種々の方法と組み合わせられることができる。１つの実施形態に対して説明される任意の側面または特徴が、本開示で述べられる任意の他の実施形態の中に組み込まれることができる。そのうえ、本明細書に説明される実施形態の任意のものは、ハードウェアベース、ソフトウェアベースであってもよく、かつ／またはハードウェアおよびソフトウェア要素の両方の混合物を含んでいてもよい。故に、発明の原理の種々の新規の特徴が、その特定の実施形態に適用されるものとして示され、説明され、指摘されているが、説明され図示される本システムおよび方法の形態および詳細への種々の省略および代替および変更が、本発明の精神から逸脱することなく、当業者によって成され得ることを理解されたい。とりわけ、任意の説明される方法のステップが、多くの場合、そのような異なる順序が適切であり得る、異なる順序で実行されてもよい。当業者は、上記の開示および本発明の原理の教示のそこからの理解に基づいて、本明細書に説明されるシステムの一部である特定のハードウェアおよびデバイスおよびそれによって提供されかつその中に組み込まれる一般的な機能性が、本発明の原理の異なる実施形態内で変動し得ることを認識するであろう。故に、特定のシステム構成要素は、そのシステムおよび方法の実施形態内で実現されるものとして、本原理の特定の実施形態の種々の側面および機能性の十分かつ完全な理解および評価を促進するための例証目的のためのものである。当業者は、発明の原理が、例証のためにかつ限定しないものとして提示される実施形態に説明される以外のものに実践され得ることを理解するであろう。
【００４８】
本開示に説明される発明の原理に関して付加的な図面を提供する、付録（ａｐｐｅｎｄｉｘ）が、本明細書に添付される。具体的には、図２は、機器室、制御室、および治療室の上面図であり、図面３Ａ−３Ｃは、統合コイルを含む、可撓性関節式連結の実施例である。付録は、明示的に、参照することによって、全体として本明細書に組み込まれる。本願の教示と組み込まれる書面の教示との間に不一致が生じる場合には、本願の教示が、優先する。
【化１】
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【化２】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図６Ｇ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【国際調査報告】
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