(57)【要約】  患者内への、例えば組織床内への挿入のために複数の細胞を受容して格納する移植可能格納装置が開示される。デバイスはチャンバを含み、チャンバは、チャンバの第１内面と第２内面との間の平均距離を維持するように、そしてチャンバ内部に細胞を配置するための少なくとも１つのリザーバ空間を画定するように、構造スペーサを有している。【選択図】図１９
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞カプセル化デバイスであって、
第１層が前記第１層の周囲の一部に沿って、第２層に対して前記第２層の周囲の一部に沿ってシールされて、第１内面と反対側の第２内面とを含むチャンバを画定しており、前記第１内面が前記チャンバ内で前記第２内面から離隔している、第１層と、
前記チャンバの長さ及び／又は幅に沿って前記第１内面と前記第２内面との間の平均距離を維持するように、そして前記第１内面と前記第２内面とを相互接続するように、前記チャンバ内に配置された構造スペーサと、
を含み、
前記構造スペーサは、前記チャンバ内部に細胞を配置するための少なくとも１つのリザーバ空間を更に画定する、
細胞カプセル化デバイス。
【請求項２】
前記リザーバ空間と流体連通する少なくとも１つのポートを更に含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項３】
前記少なくとも１つのリザーバ空間内に複数の細胞を更に含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項４】
前記第１層及び第２層が細胞内方成長を遮る、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項５】
前記第１層及び第２層の少なくとも一方が複合層であり、前記複合層が、
ａ）  外側多孔質層と、
ｂ）  前記外側多孔質層に隣接する内側多孔質層と
を含み、前記内側多孔質層の空隙率が、前記外側多孔質層よりも低く、そして前記内側多孔質層の一部が前記第１内面又は第２内面である、
請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項６】
前記第１層及び第２層の両方が複合層である、請求項５に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項７】
前記外側多孔質層は、患者からの血管組織が前記外側多孔質層の孔内部で、前記内側多孔質層まで成長するのを許すが、しかし前記内側多孔質層を貫通するのは許さないほどに充分に多孔性である、請求項６に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項８】
前記第１層及び第２層のうちの少なくとも一方が生体吸収性材料を含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項９】
前記構造スペーサが酸素透過性材料を含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項１０】
前記第１外側多孔質層及び前記第２外側多孔質層の多孔性が維持される、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項１１】
前記生体吸収性材料が粉末又はスクリーンの形態を成す、請求項８に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項１２】
前記内側多孔質層が細胞内方成長を遮る、請求項６に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項１３】
前記構造スペーサが、前記第１複合層及び第２複合層の内側多孔質層に接着されている、請求項６に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項１４】
前記構造スペーサが接着剤を介して接着されており、前記接着剤は前記第１複合層及び第２複合層の外側多孔質層の孔内へ浸透していない、請求項１３に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項１５】
前記カプセル化デバイスがほぼ管状の形態を有している、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項１６】
前記構造スペーサが、加えられた力のもとで平均距離を維持する、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項１７】
前記構造スペーサが多孔質材料を含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項１８】
前記構造スペーサが形状記憶材料を含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項１９】
前記構造スペーサが酸素透過性材料を含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項２０】
前記構造スペーサが無孔質材料を含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項２１】
前記第１内面と前記第２内面との間の平均距離が少なくとも約５０ミクロンである、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項２２】
前記デバイスが、相互接続された複数のリザーバ空間を含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項２３】
前記デバイスが、不連続的な少なくとも２つのリザーバ空間を含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項２４】
前記内側多孔質層及び前記外側多孔質層のうちの少なくとも一方が、延伸ポリテトラフルオロエチレンを含む、請求項６に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項２５】
前記構造スペーサが複数の繊維を含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項２６】
前記構造スペーサが、熱可塑性ポリマーから成る３Ｄ印刷されたビーズを含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項２７】
前記構造スペーサが、構造的拘束具を含む三次元織布を含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項２８】
細胞カプセル化デバイスであって、
第１層が前記第１層の周囲の一部に沿って、第２層に対して前記第２層の周囲の一部に沿ってシールされて、第１内面と反対側の第２内面とを含むチャンバを画定しており、前記第１内面が前記チャンバ内で前記第２内面から離隔している、第１層と、
前記第１内面と前記第２内面との間の平均距離を維持するように、前記チャンバ内に配置された構造スペーサと、
を含み、前記構造スペーサは、前記チャンバ内部に細胞を配置するための少なくとも１つのリザーバ空間を更に画定し、そして前記構造スペーサの基底部に対する高さのアスペクト比が１／５〜１０／１である、
細胞カプセル化デバイス。
【請求項２９】
前記リザーバ空間と流体連通する少なくとも１つのポートを更に含む、請求項２８に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項３０】
前記少なくとも１つのリザーバ空間内に複数の細胞を更に含む、請求項２８に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項３１】
前記第１層及び第２層が細胞内方成長を遮る、請求項２８に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項３２】
前記第１層及び第２層の少なくとも一方が複合層であり、前記複合層が、
ａ）  外側多孔質層と、
ｂ）  前記外側多孔質層に隣接する内側多孔質層と
を含み、前記内側多孔質層の空隙率が、前記外側多孔質層よりも低く、そして前記内側多孔質層の一部が前記第１内面又は第２内面である、
請求項２８に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項３３】
前記第１層及び第２層の両方が複合層である、請求項３２に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項３４】
前記外側多孔質層は、患者からの血管組織が前記外側多孔質層の孔内部で、前記内側多孔質層まで成長するのを許すが、しかし前記内側多孔質層を貫通するのは許さないほどに充分に多孔性である、請求項３３に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項３５】
前記第１層及び第２層のうちの少なくとも一方が生体吸収性材料を含む、請求項２８に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項３６】
前記構造スペーサが酸素透過性材料を含む、請求項２８に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項３７】
前記第１外側多孔質層及び前記第２外側多孔質層の多孔性が維持される、請求項２８に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項３８】
前記生体吸収性材料が粉末又はスクリーンの形態を成す、請求項３５に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項３９】
前記内側多孔質層が細胞内方成長を遮る、請求項３３に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項４０】
前記構造スペーサが、前記第１複合層及び第２複合層の内側多孔質層に接着されている、請求項３３に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項４１】
前記構造スペーサが接着剤によって接着されており、前記接着剤は前記第１複合層及び第２複合層の外側多孔質層の孔内へ浸透していない、請求項４０に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項４２】
前記カプセル化デバイスがほぼ管状の形態を有している、請求項２８に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項４３】
前記構造スペーサが、加えられた力のもとで平均距離を維持する、請求項２８に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項４４】
前記構造スペーサが多孔質材料を含む、請求項２８に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項４５】
前記構造スペーサが形状記憶材料を含む、請求項２８に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項４６】
前記構造スペーサが酸素透過性材料を含む、請求項２８に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項４７】
前記構造スペーサが無孔質材料を含む、請求項２８に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項４８】
前記第１内面と前記第２内面との間の平均距離が少なくとも約５０ミクロンである、請求項２８に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項４９】
前記デバイスが、相互接続された複数のリザーバ空間を含む、請求項２８に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項５０】
前記デバイスが、不連続的な少なくとも２つのリザーバ空間を含む、請求項２８に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項５１】
前記内側多孔質層及び前記外側多孔質層のうちの少なくとも一方が、延伸ポリテトラフルオロエチレンを含む、請求項３３に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項５２】
前記構造スペーサが複数の繊維を含む、請求項２８に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項５３】
前記構造スペーサが、熱可塑性ポリマーから成る３Ｄ印刷されたビーズを含む、請求項２８に記載の細胞カプセル化デバイス。
【請求項５４】
前記構造スペーサが、構造的拘束具を含む三次元織布を含む、請求項２８に記載の細胞カプセル化デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に医療デバイスの分野に関し、そして具体的には、細胞をカプセル化して患者内に移植するための構造スペーサを有するデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢動脈疾患、動脈瘤、心臓疾患、アルツハイマー病及びパーキンソン病、自閉症、失明、糖尿病、及びその他の病理を治療するための方法として、生物学的療法がますます実行可能になってきている。
【０００３】
一般的な生物学的療法に関しては、細胞、ウイルス、ウイルスベクター、バクテリア、タンパク質、抗体、及びその他の生物活性部分を外科的及び／又は介入的方法によって患者内に導入することができる。多くの場合、生物活性部分を先ずデバイス内に入れ、次いでこのデバイスを患者内に挿入する。或いはデバイスを先ず患者内に挿入し、後から生物活性部分を添加してもよい。
【０００４】
周知のカプセル化デバイスは、デバイスのルーメン内部にスペーサを含むことにより、ルーメン内部に細胞を分配し、そして細胞のための開いた空間を維持する。ここではスペーサは、自由に浮遊するメッシュ、発泡体、又は布地の形態を成している。これらのスペーサはルーメン内部で動き、凝集して、所期目的のための効力を低下させることがある。他の細胞カプセル化デバイスはルーメンと内部溶着部（internal weld）とを含む。内部溶着部はルーメンを区画化することによりルーメン内に細胞をより良好に分配するのに役立つが、しかしながら、これは１つ又は２つ以上の場所内でデバイスを圧縮することにより行われ、これによりルーメンの内部容積が低減する。内部容積のこのような低減は外側の血管新生面の不連続性及び中断を招く。
【０００５】
細胞及び／又は生物学的部分をカプセル化するデバイスであって、デバイスを構造的に強化することにより、変形及び歪みを防止する一方、デバイスの断面厚及び外面を保持する、デバイスが依然として必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この文書中に使用される「発明（invention）」「発明（the invention）」、「本発明（this invention）」、及び「本発明（the present invention）」という用語は、本特許出願の主題及び下記請求項の全てを広範囲に参照するように意図される。これらの用語を含む言明は、本明細書中に記載された主題を制限するものではなく、又は下記請求項の意味又は範囲を制限するものでもないと理解されるべきである。本概要は、本発明の種々の態様の高レベルな概観であり、下記詳細な説明の項目にさらに記載される概念のいくつかを紹介する。本概要は、主張される主題の重要な又は本質的な特徴を指定するものではなく、主張される主題の範囲を決定するために隔絶して使用されるものでもない。主題は、明細書全体の適宜の部分、任意又は全ての図面、及び各請求項を参照することによって理解されるべきである。
【０００７】
本明細書中に記載されるのは、細胞カプセル化デバイスであって、周囲の一部に沿ってシールされる第１層及び第２層と、第１層と第２層との間に配置されたチャンバと、第１層と第２層とを分離するためにチャンバ内部に配置された構造スペーサとを含む、細胞カプセル化デバイスである。チャンバは第１内面と第２内面とを含み、これらの面は所定の距離だけ離隔されている。加えて、構造スペーサは第１内面と第２内面との間の平均距離を維持する。いくつかの実施態様では、第１内面と、第２内面と、構造スペーサとが、チャンバ内部に細胞を配置して保持するためのリザーバ空間を画定している。細胞カプセル化デバイスはさらに、リザーバ空間と流体連通する少なくとも１つのポートを含む。このポートは、第１層と第２層との間のアクセスを可能にし、或いは第１層及び第２層を通ってチャンバへアクセスすることを可能にするので、生物学的部分を含有する流体を細胞カプセル化デバイス内へ送達することができる。いくつかの実施態様では、構造スペーサは少なくとも２つのリザーバ空間を画定する。例えば、構造スペーサは複数のリザーバ空間を画定することができる。いくつかの実施態様では、複数のリザーバ空間は相互接続されている。他の実施態様では、少なくとも２つのリザーバ空間が不連続的である（すなわち相互接続されていない）。
【０００８】
いくつかの実施態様では、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスはポートを含む。このポートは第１層及び第２層のシールされた周囲を通って延びている。別の実施態様では、ポートは第１層又は第２層を通って延びている。
【０００９】
いくつかの実施態様では、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスの第１層及び第２層は細胞保持層である。細胞保持層は細胞内方成長を遮る。
【００１０】
いくつかの実施態様では、第１層及び／又は第２層は血管新生層である。このような実施態様の場合、細胞カプセル化デバイス内へ挿入されるべき一つ又は複数の細胞はマイクロカプセル化することができる。細胞は、例えばヒドロゲル生体材料を含む天然又は合成起源の生体材料内部でマイクロカプセル化することができる。
【００１１】
いくつかの実施態様では、第１層及び第２層のうちの少なくとも１つが複合層である。１実施態様では、第１層及び第２層の両方が複合層である。いくつかの実施態様では、複合層は外側多孔質層と、外側多孔質層に隣接して配置された内側多孔質層とを含む。本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスの内側多孔質層の空隙率（porosity）は、外側多孔質層の空隙率よりも小さくてよい。いくつかの実施態様では、内側多孔質層の一部は、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスの第１内面及び／又は第２内面を形成している。
【００１２】
いくつかの実施態様では、外側多孔質層は、患者からの血管組織が外側多孔質層の孔内部で、内側多孔質層まで成長するのを許すが、しかし内側多孔質層を貫通するのは許さないほどに充分に多孔性である。従って、内側多孔質層は細胞内方成長を遮る。
【００１３】
いくつかの実施態様では、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスの構造スペーサが、第１複合層及び第２複合層の内側多孔質層に接着されている。いくつかの実施態様では、構造スペーサは内側多孔質層の孔の一部を貫通するのに対して、外側多孔質層を貫通していないので、外側多孔質層は細胞内方成長を可能にするのを妨げられないままである。
【００１４】
いくつかの実施態様では、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスはアルギネート、セルロースアセテート、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール、パンビニルポリマー(panvinyl polymers)、例えばポリビニルアルコール、キトサン、ポリアクリレート、例えばポリヒドロキシエチルメタクリレート、アガロース、加水分解ポリアクリロニトリル、ポリアクリロニトリルコポリマー、ポリビニルアクリレート、例えばポリエチレン−コ−アクリル酸、多孔質ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、改質多孔質ポリテトラフルオロエチレンポリマー、多孔質テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）コポリマー、多孔質ポリアルキレン、例えば多孔質ポリプロピレン、及び多孔質ポリエチレン、多孔質ポリビニリデンフルオリド、多孔質ポリエステルスルホン、多孔質ポリウレタン、多孔質ポリエステル、及びこれらのコポリマー及び組み合わせから形成されてよい外側多孔質層を含む。いくつかの実施態様では、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスは、多孔質ポリテトラフルオロエチレン、多孔質プロピレン、多孔質ポリエチレン、又は多孔質ビニリデンフルオリドから成る内側多孔質層を含む。
【００１５】
いくつかの実施態様では、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスの構造スペーサは、加えられた力のもとで第１内面と第２内面との間の平均距離を維持する。平均距離を維持することは、構造形状を無傷のままにし、結果としてデバイスの破裂を招くおそれのある変形を回避するので有利である。加えて、平均距離を維持しないと、望ましくない容積変化をもたらすことがある。最適な間隔は、種々異なる細胞タイプに応じて変化する。内面間の最適な平均距離を上回ると、カプセル化デバイス内部のいくつかの細胞が意図せずにデバイス壁からあまりにも離れて位置して、栄養及び他の生体分子を受容できなくなる。充分な栄養及び酸素を受容しない細胞は死滅する。いくつかの実施態様では、加えられる力は外部圧縮力であるのに対して、他の実施態様では、加えられる力は内部拡張力であってよい。従って、構造スペーサは、平均距離を維持するために両方の力に耐えることができる。
【００１６】
いくつかの実施態様では、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスの構造スペーサは、多孔質材料から形成されている。いくつかの実施態様では、多孔質材料は、アルギネート、セルロースアセテート、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール、パンビニルポリマー(panvinyl polymers)、例えばポリビニルアルコール、キトサン、ポリアクリレート、例えばポリヒドロキシエチルメタクリレート、アガロース、加水分解ポリアクリロニトリル、ポリアクリロニトリルコポリマー、ポリビニルアクリレート、例えばポリエチレン−コ−アクリル酸、多孔質ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、多孔質改質ポリテトラフルオロエチレンポリマー、多孔質テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）コポリマー、多孔質ポリアルキレン、例えば多孔質ポリプロピレン、及び多孔質ポリエチレン、多孔質ポリビニリデンフルオリド、多孔質ポリエステルスルホン、多孔質ポリウレタン、多孔質ポリエステル、及びこれらのコポリマー及び組み合わせである。
【００１７】
別の実施態様では、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスの構造スペーサは、無孔質材料から形成されている。いくつかの実施態様では、無孔質材料は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリウレタン、ポリプロピレン、ポリエチレン、溶融加工可能なフルオロポリマー、例えばフッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、テトラフルオロエチレン−（ペルフルオロアルキル）ビニルエーテル（ＰＦＡ）、エチレンとテトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）との交互共重合体、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）とヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＰ）とビニリデンフルオリド（ＴＨＶ）とのターポリマー、ポリビニリデンフルオリド（ＰＶＤＦ）、及びこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施態様では、無孔質材料はフッ素化エチレンプロピレン、テトラフルオロエチレン−（ペルフルオロアルキル）ビニルエーテル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリビニリデンフルオリド、及びこれらの組み合わせを含む。
【００１８】
いくつかの実施態様では、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスは、互いに独立して表面積を有する第１内面と第２内面とを含む。表面積は、細胞及び／又は移植部位のサイズに応じて、そして第１内面と第２内面との間の平均距離に応じて変化してよい。表面積は、採用される具体的な細胞治療、及び治療要件を満たすために必要とされる細胞の生産性にさらに依存することになる。いくつかの実施態様では、第１内面と第２内面との間の平均距離は最大５０ミクロンである。いくつかの例では、第１内面と第２内面との間の距離は少なくとも約５０ミクロン（例えば５０ミクロン〜１００ミクロン）、少なくとも１００ミクロン（例えば１００〜１５０ミクロン）、少なくとも１５０ミクロン（例えば１５０ミクロン〜２００ミクロン）、又は少なくとも２００ミクロン（例えば２００ミクロン〜２５０ミクロン）であってよい。いくつかの例では、平均距離は約５０ミクロン、１００ミクロン、２００ミクロン、２５０ミクロン、少なくとも２５０ミクロン、又は５００ミクロン又はそれ以上であってよい。１つの実施態様では、平均距離を維持することにより、第２層とほぼ平行な関係を成すように第１層を配置することができる。
【００１９】
いくつかの実施態様では、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスは、第１内面及び第２内面のそれぞれの表面積の少なくとも一部を占める構造スペーサを含む。
【００２０】
添付の図面は開示内容のさらなる理解を可能にするために含まれ、本明細書の一部に組み込まれ、本明細書の一部を構成し、実施態様を例示し、そして記述とともに開示内容の原理を説明するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイスを概略的に示す上面図である。
【００２２】
【図２】図２は、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイスを概略的に示す断面図である。
【００２３】
【図３】図３は、本明細書中に記載された実施態様に基づく、複合内層と複合外層とを有する管状カプセル化デバイスを概略的に示す断面図である。
【００２４】
【図４】図４〜１０は、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイスを構成するために使用される多孔質材料を概略的に示す断面図である。
【図５】図４〜１０は、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイスを構成するために使用される多孔質材料を概略的に示す断面図である。
【図６】図４〜１０は、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイスを構成するために使用される多孔質材料を概略的に示す断面図である。
【図７】図４〜１０は、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイスを構成するために使用される多孔質材料を概略的に示す断面図である。
【図８】図４〜１０は、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイスを構成するために使用される多孔質材料を概略的に示す断面図である。
【図９】図４〜１０は、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイスを構成するために使用される多孔質材料を概略的に示す断面図である。
【図１０】図４〜１０は、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイスを構成するために使用される多孔質材料を概略的に示す断面図である。
【００２５】
【図１１】図１１は、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイス内に使用するためのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）構造部材を有するメンブレンの断面を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【００２６】
【図１２】図１２は、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイス内に使用するためのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）構造部材を有するメンブレンの部分断面を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【００２７】
【図１３】図１３は、本明細書中に記載された実施態様に基づく、細胞保持層の表面上に熱可塑性ポリマーを粉末塗布することによって形成された構造スペース部材を示す概略図である。
【００２８】
【図１４】図１４は、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイス内部における、上側複合層と、下側複合層と、構造スペーサを形成するために整列するフルオロポリマースペース部材との配向を示す概略図である。
【００２９】
【図１５】図１５は、本明細書中に記載された実施態様に基づく、図１４に示された材料によって形成された細胞カプセル化デバイスを概略的に示す断面図である。
【００３０】
【図１６Ａ】図１６Ａは、本明細書中に記載された実施態様に基づく、フッ素化エチレンプロピレンで粉末塗布されたＰＴＦＥメンブレンの上面を、５０倍の倍率で示す走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。
【００３１】
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、本明細書中に記載された実施態様に基づく、フッ素化エチレンプロピレンで粉末塗布されたＰＴＦＥメンブレンの上面を、１００倍の倍率で示す走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。
【００３２】
【図１７Ａ】図１７Ａは、本明細書中に記載された実施態様に基づく、細胞保持層上に熱可塑性ポリマー粉末を選択的に堆積することによって形成された構造スペース部材を示す概略図である。
【００３３】
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、本明細書中に記載された実施態様に基づく、細胞保持層上に熱可塑性ポリマー粉末を選択的堆積することを利用して細胞カプセル化デバイスを形成する構成部分の配向を示す概略図である。
【００３４】
【図１７Ｃ】図１７Ｃは、本明細書中に記載された実施態様に基づく、熱可塑性粉末によって形成された構造スペーサを備えた細胞カプセル化デバイスを示す概略図である。
【００３５】
【図１８】図１８は、本明細書中に記載された実施態様に基づく、細胞保持層上に熱可塑性ポリマーを選択的に敷設することによって形成された構造スペース部材を示す概略図である。
【００３６】
【図１８Ａ】図１８Ａは、本明細書中に記載された実施態様に基づく、細胞保持層上に熱可塑性ポリマーを印刷することにより細胞カプセル化デバイスを形成する構成部分の配向を示す概略図である。
【００３７】
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、本明細書中に記載された実施態様に基づく、熱可塑性ポリマーを印刷することにより形成された構造スペーサを備えた細胞カプセル化デバイスを示す概略図である。
【００３８】
【図１９】図１９は、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイスにおいて使用するために模範的パターンを成して形成された構造支持体を示す断面図である。
【００３９】
【図２０】図２０は、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイスにおいて使用するために別の模範的パターンを成して形成された構造支持体を示す断面図である。
【００４０】
【図２１Ａ】図２１Ａは、明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイス内の構造スペーサを形成するために使用されるバイコンポーネント繊維を示す断面図である。
【００４１】
【図２１Ｂ】図２１Ｂは、明細書中に記載された実施態様に基づく、バイコンポーネント繊維を使用して形成された細胞カプセル化デバイスを示す断面図である。
【００４２】
【図２２】図２２は、明細書中に記載された実施態様に基づく、三次元織布構造を使用して形成された細胞カプセル化デバイスを示す断面図である。
【００４３】
【図２３】図２３は、明細書中に記載された実施態様に基づく、生体吸収性材料から形成されたスクリーンを示す図である。
【００４４】
【図２４】図２４は、明細書中に記載された実施態様に基づく、実施例９において製造された細胞カプセル化デバイスの上面を示す写真である。
【００４５】
【図２５】図２５は、明細書中に記載された実施態様に基づく、実施例１１において製造された細胞カプセル化デバイスの上面を示す写真である。
【００４６】
【図２６】図２６は、明細書中に記載された実施態様に基づく種々の細胞カプセル化デバイスの圧力変形を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
当業者には容易に明らかなように、所期機能を発揮するように形成されたいかなる数の方法及び装置によっても、本開示の種々の態様を実現することができる。なお、本明細書中に言及された添付の図面は必ずしも原寸に比例しているわけではなく、本開示の種々の態様を例示するために誇張される場合もある。そしてその点において、図面は制限的なものと解釈されるべきではない。
【００４８】
本明細書に記載されるのは生物学的部分をカプセル化するためのデバイスであり、このデバイスにおいて、生物学的部分が患者内、例えば組織床内へ移植され、これにより生物学的治療を施す。また本明細書中には、デバイスを形成する方法、及び生物学的部分をデバイス内へ導入する方法も記載されている。いくつかの実施態様では、細胞カプセル化デバイスは複合層から形成されており、それぞれの複合層は、生物学的部分を保持するための内側多孔質層と、血管新生及び細胞内方成長を可能にする外側多孔質層とを有している。これらの複合層は構造スペーサによって離隔されている。構造スペーサは生物学的部分を保持するためのリザーバ空間を画定する。他の実施態様では、デバイスは、リザーバ空間を画定する内部構造スペーサを有する拡張されたメンブレンであってよい。
【００４９】
本明細書中に記載されたデバイスを使用したカプセル化又は移植に適した生物学的部分は、細胞、ウイルス、ウイルスベクター、遺伝子治療、バクテリア、タンパク質、多糖類、抗体、及びその他の生物活性部分を含む。便宜上、本明細書では、生物学的部分を細胞と称するが、しかしこの説明におけるいかなるものも、生物学的部分を細胞又は任意の特定のタイプの細胞に制限することはなく、以下の説明は細胞ではない生物学的部分にも適用される。本発明の細胞カプセル化デバイスとともに、種々のタイプの原核細胞、真核細胞、哺乳類細胞、非哺乳類細胞、及び／又は幹細胞を使用することができる。いくつかの実施態様では、細胞は一例としてヒドロゲル生体材料を含む、天然起源又は合成起源の生体材料内部でマイクロカプセル化されてよい。いくつかの実施態様では、細胞は治療上有用な物質を分泌する。このような物質は、ホルモン、成長因子、栄養成長因子、神経伝達物質、リンホカイン、抗体、又は治療上の有用性をデバイスレシピエントに提供する他の細胞生成物を含む。このような治療細胞生成物の一例としては、インスリン、成長因子、インターロイキン、副甲状腺ホルモン、エリトロポエチン、トランスフェリン、及びファクターＶＩＩＩが挙げられる。好適な成長因子の一例としては、血管内皮成長因子、血小板由来成長因子、血小板活性化因子、形質転換成長因子、骨形成タンパク質、アクチビン、インヒビン、線維芽細胞成長因子、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、グリア細胞株由来神経栄養因子、増殖分化因子９、上皮成長因子、及びこれらの組み合わせが挙げられる。本開示全体を通して「細胞（cell又はcells）」という用語はそれぞれ生物学的部分（biological moiety又はbiological moieties）」と置き換えることもできることが認められる。
【００５０】
細胞をカプセル化するための１つの実施態様が図１に示されている。図１は、細胞カプセル化デバイス１００を概略的に示す上面図である。細胞カプセル化デバイス１００は、周囲１３０の一部に沿ってシールされた第１（上）層１１０及び第２（下）層（図示せず）と、第１層と第２層との間に配置されたチャンバ（図示せず）と、ポート１４０とを含む。ポート１４０は、シールされた周囲１３０を通って延び、チャンバと流体連通している。
【００５１】
図２は、細胞カプセル化デバイス２００の断面を示す概略図である。細胞カプセル化デバイス２００は、第１複合層２１０及び第２複合層２２０と、第１複合層２１０と第２複合層２２０との間に配置されたチャンバ２３０と、第１複合層２１０と第２複合層２２０とを分離するためにチャンバ２３０内部に配置された構造スペーサ２４０とを含む。チャンバ２３０は第１内面２３２及び第２内面２３４を有している。これらの内面は所定の距離２３６だけ離隔されている。第１複合層２１０は、外側多孔質層２１２と、外側多孔質層２１２に隣接して配置された内側多孔質層２１４を含む。第２複合層２２０は、外側多孔質層２２０と内側多孔質層２２４とを含む。第１層２１０及び第２層２２０の外側多孔質層２１２，２２２は、同じ材料又は異なる材料を含むか、又は同じ材料又は異なる材料から形成されてよい。同様に、第１層２１０及び第２層２２０の外側多孔質層２１４，２２４も、同じ材料又は異なる材料を含むか、又は同じ材料又は異なる材料から形成されてよい。いくつかの実施態様では、内側多孔質層の空隙率は外側多孔質層の空隙率よりも低い。内側多孔質層２１４，２２４の部分は、細胞カプセル化デバイス２００の第１内面２３２及び第２内面２３４を形成している。
【００５２】
構造スペーサは、細胞カプセル化デバイスの第１内面と第２内面との間の平均距離を維持する。本明細書中に用いられる「平均距離（average distance）」という表現は、当該寸法を横切る厚さがほぼ一貫している、細胞が内在する細胞カプセル化デバイスのチャンバ内の長さ及び／又は幅（又は第１直径及び第２直径、又はその他の選択された寸法）にわたる、第１複合層（又は第１内面）と第２複合層（又は第２内面）との間の距離を表すものとする。下記のように、細胞が内在する細胞カプセル化デバイスのチャンバ内部の長さ及び／又は幅の範囲内に位置する局所的領域は、厚さが変化し得るが、しかしながら、平均距離は同じままである。本明細書中に用いられる「チャンバ（chamber）」という用語は、第１細胞保持層（例えば第１内側多孔質層又は第１細胞保持層）と第２細胞保持層（例えば第２内側多孔質層又は第２細胞保持層）との間の細胞カプセル化デバイス内部、及び、細胞又は他の生物学的部分の配置が行われる（又は細胞又は他の生物学的部分が内在する）、細胞カプセル化デバイスの周囲より内側の領域全体を定義するものとする。いくつかの実施態様では、第１内面２３２と第２内面２３４と構造スペーサ２４０とは、チャンバ２３０内部に細胞（図示せず）を配置するための複数のリザーバ空間２５０を画定する。細胞が種々のリザーバ空間２５０内へ流入するのを許すように、リザーバ空間２５０を相互接続することができる。
【００５３】
図３は、模範的な管状細胞カプセル化デバイス３００を概略的に示す断面図である。管状細胞カプセル化デバイス３００は、内層３１０及び外層３２０と、内層３１０と外層３２０との間に配置された細胞格納層３３０とを含む。チャンバ３３０は、第１内面３４２と第２内面３４４との間に配置されており、そして構造スペーサ３４０を含んでいる。構造スペーサはデバイス３００の幾何学的変化中に距離３３５を維持し、細胞（又は他の生物学的部分）を配置するための複数のリザーバ空間を画定している。構造スペーサは第１直径から第２直径までの平均距離３３５を維持する。１実施態様では、分離距離３３５を維持することにより、内層は外層とほぼ平行な関係を成して配置することができる。構造スペーサ３４０は細胞格納層３３０内部に細胞（図示せず）を配置するために複数のリザーバ空間３５０を画定する。
【００５４】
いくつかの実施態様では、第１層及び第２層の内側多孔質ポリマー層は細胞内方成長を遮る。例えば、いくつかの実施態様では、両内側多孔質層の平均孔径は、血管内方成長を阻止するのに充分に小さい。本明細書中では、血管内方成長を制限又は阻止する層を「タイト（tight）」層と呼ぶことがある。内側多孔質層の平均孔径は、ポロメトリーによって測定して約１ミクロン未満、約０．８ミクロン未満、約０．５ミクロン未満、約０．３ミクロン未満、又は約０．１ミクロン未満である。小さな孔径は、内側多孔質層が、細胞カプセル化デバイス内部のチャンバ内に細胞が配置された状態を保つために細胞保持層として機能するのを可能にするが、にもかかわらず、栄養及び他の生体分子が入り、細胞老廃物及び治療生成物が出るのを可能にする。この層は本明細書中では細胞保持層と呼ぶことがある。
【００５５】
いくつかの実施態様では、両方の外側多孔質層の空隙率は、患者の血管組織が外側多孔質ポリマー層の孔内へ内方成長するのを許すのに充分に大きい。一方又は両方の外側多孔質層の平均孔径は、血管組織の内方成長を可能にするのに充分に大きい。本明細書中では、血管内方成長を可能にするのに充分に大きい開口を有する層を「オープン（open）」層と呼ぶことがある。いくつかの非制限的な例では、外側多孔質ポリマー層の孔径は、ポロメトリーによって測定して約５．０ミクロンよりも大きく、約７．０ミクロンよりも大きく、又は約１０．０ミクロンよりも大きい。外側多孔質層を通る血管組織の内方成長は、栄養及び生体分子が身体から、デバイス内にカプセル化された細胞へ移行するのを促進する。この層を本明細書では血管新生層と呼ぶことがある。
【００５６】
種々のタイプの細胞が、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスの多孔質材料から成る血管新生層内へ内方成長することができる。特定の多孔質材料内へ内方成長する主要な細胞タイプは、主として移植部位、材料の組成及び透過性、並びに、例えば材料中に組み込むか、又は一つ又は複数の多孔質材料を通して導入できる任意の生物学的因子、例えばサイトカイン及び／又は細胞接着分子に依存する。いくつかの実施態様では、細胞カプセル化デバイス内で使用するための多孔質材料内へ内方成長する主要な細胞タイプは、血管内皮である。患者の組織から材料の厚さ内へそして厚さを横切るが、しかしながら細胞保持層は横切らない、装置の内面に極めて近接して材料に新血管形成が生じる結果として、毛管網の形態を成す充分に確立された血管内皮細胞群による多孔質材料の血管新生が促される。
【００５７】
いくつかの実施態様の場合、第１層２１０及び第２層２２０のうちの一方だけが複合層である。例えば、第１層２１０は、血管新生層である外側多孔質層と、細胞保持層である内側多孔質層とを含む複合層であってよく、これに対して第２層は細胞保持層だけを含んでよい。別の実施態様では、第１層及び第２層のいずれも複合層ではなく、むしろ細胞保持層を含む。
【００５８】
さらなる実施態様では、第１層も第２層も複合層ではない。むしろ、第１層及び／又は第２層は血管新生層（ある程度の宿主細胞透過及び細胞カプセル化デバイス内への血管新生を許す）である。このような実施態様では、細胞カプセル化デバイス内へ挿入されるべき細胞は、マイクロカプセル化されて、宿主免疫反応からの細胞の隔離を可能にしてもよい。いくつかの実施態様では、細胞は、一例としてヒドロゲル生体材料を含む、天然起源又は合成起源の生体材料内部でマイクロカプセル化されてよい。結果として、別個の細胞保持層が細胞カプセル化デバイスから省かれてよい。
【００５９】
細胞カプセル化デバイスが細胞保持層だけを含み、血管新生層を含まない実施態様では、細胞カプセル化デバイスは任意にはハウジングと一緒に使用することもできる。ハウジングは患者内に配置され、又は配置することができ、そして血管組織の内方成長を可能にする血管新生材料から形成されている。いくつかの実施態様では、ハウジングは、細胞カプセル化デバイスがハウジング内へ挿入される前に血管新生を可能にするのに充分な時間にわたって患者内に移植されていてよい。他の実施態様では、デバイス及びハウジングは患者内へ一緒に挿入されてよい。
［０００１］外側多孔質（血管新生）層並びに内側多孔質（細胞保持）層として有用な材料の一例としては、アルギネート、セルロースアセテート、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール、パンビニルポリマー(panvinyl polymers)、例えばポリビニルアルコール、キトサン、ポリアクリレート、例えばポリヒドロキシエチルメタクリレート、アガロース、加水分解ポリアクリロニトリル、ポリアクリロニトリルコポリマー、ポリビニルアクリレート、例えばポリエチレン−コ−アクリル酸、多孔質ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、多孔質改質ポリテトラフルオロエチレンポリマー、多孔質テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）コポリマー、多孔質ポリアルキレン、例えば多孔質ポリプロピレン、及び多孔質ポリエチレン、多孔質ポリビニリデンフルオリド、多孔質ポリエステルスルホン（ＰＥＳ）、多孔質ポリウレタン、多孔質ポリエステル、多孔質ＰＰＸ（ｅＰＰＸ）、多孔質超高分子量ポリエチレン（ｅＵＨＭＷＰＥ）、多孔質エチレンテトラフルオロエチレン（ｅＥＴＦＥ）、多孔質ビニリデンフルオリド（ｅＶＤＦ）、多孔質ポリ乳酸（ｅＰＬＬＡ）、及びこれらのコポリマー及び組み合わせ、並びに繊維又は糸の製織又は不織収集物、又は繊維マトリックスが、単独又は組み合わせの形で挙げられる。
【００６０】
いくつかの実施態様の場合、外側多孔質層はポリテトラフルオロエチレン（例えばｅＰＴＦＥメンブレン）である。他の実施態様では、外側多孔質層として有用な材料は生体材料テキスタイルを含む。
【００６１】
いくつかの実施態様では、細胞カプセル化デバイスの内層２１０及び外層２２０のうちの一方又は両方が、主として又は全体として、選択的な篩過特性及び／又は多孔質特性を有する多孔質材料から形成されている。多孔質材料は、例えば溶質、生化学物質、ウイルス、及び細胞が、例えばサイズに基づいて材料を通過するのを制御する。多孔質材料の一例としては、生体材料テキスタイルを含む、内層及び外層に関して上述した材料のうちの１種又は２種以上が挙げられる。
【００６２】
多孔質材料がその厚さの一部を通してのみ多孔質である実施態様の場合、多孔質メンブレンの分画分子量、又は篩過特性は表面で始まる。結果としてある特定の溶質及び／又は細胞は、一方の側から入って材料の孔空間を通って他方の側へ通過することはない。図４は、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスにおいて有用な多孔質材料４００を示す断面図である。ここでは多孔質材料４００の選択的透過性が、細胞４０５が多孔質材料４００の空間内へ移動又は成長するのを許さないのに対して、溶質４１０の双方向流束が多孔質材料４００の厚さを横切るのを許す。血管内皮細胞は合体することにより多孔質材料上に毛管を形成することができる。多孔質材料４００のこのような毛管形成又は新血管形成は、患者の組織と細胞カプセル化デバイスの内容物との間の流体及び溶質流束が増強されるのを許す。
【００６３】
いくつかの実施態様では、多孔質材料の透過性は、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスの多孔質材料の厚さにわたって連続的に変化させることができる。図５に示されているように、多孔質材料５００の選択的透過性は、図面におけるスティップリングの密度を徐々に増大させることによって示されているように、材料の厚さにわたって連続的に変化することができる。いくつかの実施態様では、多孔質材料５００の透過性は、成層構造を形成するために、材料の１つの断面領域から別の断面領域へ向かって変化させられる。図６は、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスに有用な多孔質材料６００を示す断面図である。ここでは多孔質材料６００の選択的透過性は、図面におけるスティップリングの密度を増大させることによって示されているように、多孔質材料６００の厚さにわたって変化する。
【００６４】
いくつかの実施態様では、多孔質ポリマー材料の透過性は、多孔質材料付加層と一緒にその厚さにわたって変化させられる。図７は、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスに有用な多孔質材料７００を示す断面図である。ここでは多孔質材料７００の選択的透過性は、１つ又は２つ以上の多孔質材料付加層７０５を有する多孔質材料７００の厚さにわたって変化させられる。多孔質ポリマー材料付加層６０５（図示せず）は多孔質材料初期層７００と同じ組成及び透過性を有してよく、或いは、１つ又は２つ以上の付加層７０５は異なる組成及び／又は透過性を有してもよい。
【００６５】
別の実施態様の場合、多孔質材料の選択的透過性は、多孔質材料のボイド空間をヒドロゲル材料で含浸することにより変化させられる。多孔質材料のボイド空間（例えば多孔質メンブレンの孔）の全て又はほぼ全てに、又はボイド空間の一部だけにヒドロゲル材料を含浸することができる。例えば多孔質材料の内面に隣接する且つ／又は内面に沿った多孔質材料内部の連続した帯の形態で、多孔質材料をヒドロゲル材料で含浸することにより、多孔質材料の選択的透過性は多孔質材料の外側断面領域から多孔質材料の内側断面領域へ向かって変化させられる。図８は、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスに有用な多孔質材料８００を示す断面図である。ここでは多孔質材料８００の選択的透過性は、ヒドロゲル材料８１０を有する多孔質材料８００の厚さ８０５にわたって変化させられる。
【００６６】
多孔質材料中に含浸されるヒドロゲル材料の量及び組成は、装置を構成するために使用される具体的な多孔質材料、所与の用途のために必要とされる透過度、及びヒドロゲル材料の生体適合性に大部分が依存する。細胞カプセル化デバイスにおいて使用するのに有用なヒドロゲル材料の一例としては、加水分解ポリアクリロニトリル、アルギネート、アガロース、カラギナン、コラーゲン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）、ポリエチレングリコール、ポリエチレンイミン、フィブリン−トロンビンゲル、又はジェランガム、及びこれらのコポリマーが、単独又は組み合わせの形で挙げられる。ある特定の態様の場合、多孔質材料（例えばＰＴＦＥ）／ヒドロゲル複合体の総厚は約２μｍ〜約１０００μｍであってよい。
【００６７】
さらに他の実施態様では、多孔質材料の透過性は、多孔質材料付加層及びさらなるヒドロゲル材料層を有する多孔質材料の厚さにわたって変化させることができる。図９は、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスに有用な多孔質材料９００を示す断面図である。ここでは多孔質材料９００の選択的透過性は、多孔質材料付加層９１０及びさらなるヒドロゲル材料層９１５を有する多孔質材料９００の厚さ９０５にわたって変化させられる。この実施態様の利点は、このような形態が、強い細胞・液性免疫分離バリアを提供することである。
【００６８】
図１０は、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスに有用な多孔質材料１０００を示す断面図である。ここでは多孔質材料１０００は、細胞透過性ゾーン１００５を含む。細胞透過性ゾーン１００５は、ポリマー材料１０００の外面１０１０で始まって、ポリマー材料１０００の厚さを横切って、ポリマー材料１０００の内面１０２０に隣接する、そしてこれに連続するポリマー材料１０００内部の細胞排除ゾーン１０１５まで続く。
【００６９】
いくつかの実施態様の場合、構造スペーサは、多孔質材料、例えば内層及び外層に関して上述した材料のいずれかから形成されている。いくつかの実施態様の場合、構造スペーサの多孔性は、構造スペーサを形成する材料内で細胞が内方成長するのを禁止する。いくつかの実施態様では、多孔質材料は、多孔質ポリテトラフルオロエチレン（例えば延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ））、多孔質ポリプロピレン、多孔質ポリエチレン、ポリエステルスルホン（ＰＥＳ）、ポリウレタン、ポリエステル、及びポリビニリデンフルオリド（ＰＶＤＦ）を、単独又はいずれかの組み合わせで含む。
【００７０】
別の実施態様では、構造スペーサは無孔質材料から形成されている。いくつかの実施態様では、無孔質材料は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリウレタン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエーテルアミド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリフェニルスルホン、ポリスルホン、シリコーンポリカーボネートウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリカーボネートウレタン、シリコーンポリエーテルウレタン、ポリエステル、ポリエステルテレフタレート、溶融加工可能なフルオロポリマー、例えばフッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、テトラフルオロエチレン−（ペルフルオロアルキル）ビニルエーテル（ＰＦＡ）、エチレンとテトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）との交互共重合体、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）とヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＰ）とビニリデンフルオリド（ＴＨＶ）とのターポリマー、ポリビニリデンフルオリド（ＰＶＤＦ）、及びこれらの組み合わせを含む。
【００７１】
いくつかの実施態様では、細胞カプセル化デバイスの構造スペーサは、第１層及び第２層の一方又は両方の内面に接着されている。これらの構造スペーサ２５００は、図２５に示されているような三次元ピラー２５２０を備えた成形挿入体２５１０であってよい。成形挿入体２５１０は、細胞カプセル化デバイスを形成する際に２つの複合層の間に配置されてよい。いくつかの実施態様では、構造スペーサは複合材料の少なくとも１つの内側多孔質層に接着されている。いくつかの実施態様では、第１層及び第２層は両方とも、内側多孔質層を有する複合材料であり、構造スペーサは内側多孔質層の両方に接着されている。構造スペーサは内側多孔質層の孔の一部を貫通するのに対して、外側多孔質層を貫通していないので、外側多孔質層は細胞内方成長を妨げられないまま可能にする。いくつかの実施態様では、構造スペーサは形状記憶材料から形成されてよく、或いは形状記憶材を含んでよい。有用な形状記憶材料の一例としては、形状記憶合金、例えばニチノール（ニッケル−チタン合金）、及び形状記憶ポリマー、例えばポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリアクリレート、ポリ−アルファ−ヒドロキシ酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリエステル、ポリグリコール酸、ポリグリコール、ポリラクチド、ポリオルトエステル、ポリホスフェート、ポリオキサエステル、ポリホスホエステル、ポリホスホネート、多糖類、ポリチロシンカーボネート、ポリウレタン、プレポリマー法によって形成されたイオン成分又はメソゲン成分を含むポリウレタン、及びこれらのコポリマー又はポリマーブレンドが挙げられる。他のブロックコポリマー、例えばポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）とポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）とのブロックコポリマー、ポリスチレンとポリ（１，４−ブタジエン）とを含有するブロックコポリマー、及びポリ（２−メチル−２−オキサゾリン）とポリテトラヒドロフランとから形成されたＡＢＡトリブロックコポリマーも形状記憶効果を示す。形状記憶合金の一例としては、銅−アルミニウム−ニッケル、銅−亜鉛−アルミニウム、及び鉄−マンガン−ケイ素合金が挙げられる。
【００７２】
いくつかの実施態様では、構造スペーサは、例えば図１１及び１２に示されているようなポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）から形成されている。図１１は、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイス内に使用され得るＰＴＦＥメンブレン１１００の断面を示す走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。図１１のＰＴＦＥメンブレンは、細胞保持層（タイト層とも呼ばれる）である第１層１１１０及び第２層１１２０と、第１層１１１０と第２層１１２０との間に配置されたチャンバ１１３０と、ＰＴＦＥ構造スペーサ１１４０によって互いに離隔された、チャンバ１１３０内の第１内面１１３２及び第２内面１１３４と、細胞を受容するためのリザーバ空間１１５０とを含む。チャンバ１１３０内部の構造スペーサ１１４０は、第１内面１１３２と第２内面１１３４との間の距離を維持する。チャンバ１１３０内部に細い水平方向の線としてフィブリル１１６０が見られる。
【００７３】
図１２は、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイス内に使用され得る別のＰＴＦＥメンブレン１２００の断面を示すＳＥＭである。図１２に示されたメンブレンは、細胞保持層（タイト層とも呼ばれる）である第１層１２１０及び第２層１２２０と、第１層１２１０と第２層１２２０との間に配置されたチャンバ１４３０と、互いに離隔された第１内面１２３２及び第２内面１２３４と、第１内面１２３２と第２内面１２３４との間の距離を維持するためにチャンバ１４３０内部に配置されたＰＴＦＥ構造スペーサ１２４０と、細胞（図示せず）を受容するためのリザーバ空間１２５０とを含む。チャンバ１２３０内部に細い水平方向の線としてフィブリル１２６０が見られる。符号１２７０で示された部材は、ＰＴＦＥメンブレン１２００を調製するために使用される接着テープであるが、しかしこの接着テープは使用前に取り外され、この実施態様又はいかなる他の実施態様の部分でもない。
【００７４】
いくつかの実施態様では、構造スペーサの少なくとも一部を形成するために、細胞保持層上にフルオロポリマーを粉末塗布することによって構造スペーサを形成することができる。構造スペーサの部分は本明細書中では、構造スペース部材と呼ばれる。図１３は、細胞保持層１３２２と細胞血管新生層１３２４とを含む複合層１３２０上に堆積されたフルオロポリマー粉末１３１０を示す概略図である。図１６Ａ及び１６Ｂは、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）で粉末塗布されたポリテトラフルオロエチレンメンブレンの上面を、それぞれ５０倍の倍率及び１００倍の倍率で示す走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。
【００７５】
本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスのチャンバを形成するために、熱可塑性ポリマー粉末が塗布された２つの複合細胞保持層、２つの単独細胞保持層、又は複合細胞保持層と単独細胞保持層との組み合わせをサンドイッチすることにより、ポリマー構造スペース部材のうちの少なくともいくつかが整列して、２つの層を接続する構造スペーサを形成する。図１４は、上側複合層１４１０、下側複合層１４２０、及びフルオロポリマースペース部材１４３０の配向を示している。フルオロポリマースペース部材１４３０は細胞カプセル化デバイス内部で構造スペーサを形成するように整列している。図１４はさらに、２つの外側血管新生層１４１２と、ポリマースペース部材１４３０を有する２つの内側細胞保持層１４２２と、２つの複合層１４１０，１４２０をこれらの周りでシールするために使用される周囲シールリング１４４０，１４６０を示している。いくつかの実施態様では、周囲シールリング１４４０，１４６０はデバイス内部の内方に配置されている（図示せず）。
【００７６】
図１５は、図１４に示された材料によって形成された細胞カプセル化デバイスを示す断面図である。細胞カプセル化デバイス１５００は２つの複合層１５１０，１５２０と、２つの複合層１５１０，１５２０の間の距離１５５０を維持するために２つの複合層１５１０，１５２０の間に延びる構造スペーサ１５７０とを含む。図１５は、２つの複合層１５１０，１５２０の間の距離１５５０を維持する構造スペーサ１５７０を形成し、そして細胞を保持するためのリザーバ空間１５６０を形成するように整列するフルオロポリマースペース部材のうちの少なくともいくつかを示している。リザーバ空間１５６０内へ細胞を挿入するために、２つの複合層１５１０，１５２０の間のリザーバ空間１５６０と流体連通した状態でポート（図示せず）が配置されている。
【００７７】
別の実施態様では、細胞カプセル化デバイスの構造スペーサは、細胞保持層上の所望又は特定の場所上に熱可塑性ポリマー粉末を適用して、構造スペーサの少なくとも一部を形成することによって形成することができる。図１７は、細胞保持層１７２２と細胞血管新生層１７２４とを含む複合層１７２０上に、熱可塑性ポリマー粉末１７１０が篩部材１７３２を通して堆積される様子を示す概略図である。細胞保持層１７２２上に取り外し可能なパターン付きマスク１７２６（又は他の同様のパターニングデバイス）を配置することにより、熱可塑性ポリマー粉末１７１０は細胞保持層１７２２上へ、所望の場所で且つ／又は所望のパターンを成して均一又はほぼ均一に適用される。図１７Ａは、熱可塑性ポリマー粉末１７１０の構造スペース部材１７３０内への最終的敷設を示している。
【００７８】
図１７Ｂは、上側複合層１７１０と、下側複合層１９８０と、細胞カプセル化デバイス内に構造スペーサを形成するように整列する熱可塑性スペース部材１６３０との配向を示している。図１７Ｂはさらに２つの外側の血管新生層１７２４と、熱可塑性構造部材１６３０を有する２つの内側細胞保持層１７２２と、２つの複合層をこれらの周りでシールするために使用される周囲シールリング１７９０，１７９５とを示している。
【００７９】
図１７Ｃは、図１７Ｂに示された材料によって形成された細胞カプセル化デバイスを示す断面図である。細胞カプセル化デバイス１７００は２つの複合層１７１０，１７８０と、２つの複合層１７１０，１７８０の間の距離１７５０を維持するために２つの複合層１７１０，１７８０の間に延びる構造スペーサ１７３０とを含む。図１６Ｃは、２つの複合層１７１０，１７８０の間の距離１６５０を維持する構造スペーサ１７４０を形成し、そして細胞を保持するためのリザーバ空間１７６０を形成するように整列するフルオロポリマー粉末構造部材を示している。いくつかの実施態様では、熱可塑性構造部材１７３０は、構造スペーサ１７４０を形成するために整列する必要はなく、むしろ構造スペーサ１７４０は一方の側の複合層からの構造スペーサ１７４０として形成され、そして反対側の複合層に取り付けられてよい。リザーバ空間１７６０内へ細胞を挿入するために、２つの複合層１６１０，１６８０の間のリザーバ空間１７６０と流体連通した状態でポート（図示せず）が配置されている。
【００８０】
さらに別の実施態様では、細胞カプセル化デバイスの構造スペーサは、構造スペーサの少なくとも一部を形成するために、細胞保持層上に熱可塑性ポリマーを印刷（又は他の形の敷設）することによって形成することができる。任意の従来の印刷技術、例えば転写塗布、スクリーン印刷、グラビア印刷、インクジェット印刷、３Ｄ印刷、パターン化吸収（patterned imbibing）、溶融フィラメント製作、溶融堆積モデリング、ステレオリソグラフィ、光重合、選択的レーザー焼結、及びナイフ塗布を利用して、細胞保持層上に熱可塑性ポリマーを置くことができる。図１８は、細胞保持層１８２２と細胞血管新生層１８２４とを含む複合層１８２０上に配置された構造スペース部材１８３０の形態を成す熱可塑性ポリマーを示している（印刷が完了した後）。
【００８１】
図１８Ａは、上側複合層１８７０、下側複合層１８８０、及び細胞カプセル化デバイスのための構造スペーサを形成するように整列する熱可塑性スペース部材１８３０の配向を示している。図１８Ａはさらに、２つの外側血管新生層１８２４と、熱可塑性構造部材１８３０を有する２つの内側細胞保持層１８２２と、２つの複合層１８７０，１８８０をこれらの周りでシールする周囲シールリング１８９０，１８９５とを示している。いくつかの実施態様では、周囲シールリング１８９０，１８９５はデバイス内部の内方に配置されている（図示せず）。
【００８２】
図１８Ｂは、図１８Ａに示された材料によって形成された細胞カプセル化デバイスを示す断面図である。細胞カプセル化デバイス１８００は２つの複合層１８７０，１８８０と、２つの複合層１８７０，１８８０の間の距離１８５０を維持するために２つの複合層１８７０，１８８０の間に延びる構造スペーサ１８４０とを含む。図１８Ｂは、２つの複合層１８７０，１８８０の間の距離１８５０を維持する構造スペーサ１８４０を形成し、そして細胞を保持するためのリザーバ空間１８６０を形成するように整列するポリマー構造部材を示している。いくつかの実施態様では、構造スペース部材は整列する必要はなく、構造スペース部材と対向する複合層に接触するように印刷される。リザーバ空間１８６０内へ細胞を挿入するために、２つの複合層１８７０，１８８０の間のリザーバ空間１８６０と流体連通した状態でポート（図示せず）が配置されている。
【００８３】
複合層には、任意の数のパターン又は形状（geometries）、例えばドット、直線、角度付き線、曲線、点線、グリッドなどが印刷、又は他の形で適用して、構造部材及び／又は構造スペーサを形成してもよいことが認められる。パターン又は形状は、例えば特定の細胞間隔、治療要件、流れのパターン及び圧力、及び／又は機械強度に対応するように構成されてよい。細胞カプセル化デバイスにおいて使用するためのパターンの一例が図１９及び２０に概略的に示されている。構造支持体１９３０，２０３０はチャンバ１９１０，２０１０内部に配置されており、そして構造支持体１９３０，２０３０によって、また構造支持体１９３０，２０３０の間に形成されたチャネルによって相互接続されたリザーバ空間１９４０，２０４０を画定する。細胞カプセル化デバイス１９００，２０００のチャンバ１９１０，１９１０と、ポートが流体連通している。構造支持体内部に且つ／又は構造支持体間に配置されたリザーバ空間がポートと流体連通している限り、パターンは特に制限されない。
【００８４】
従来のデバイスの外側に配置された剛性の嵩高な材料と比べて、構造スペーサは、細胞カプセル化デバイス内部に支持を提供してほぼ平面状の構造又は形状を維持するため、構造スペーサは、細胞カプセル化デバイスのより可撓性の外層を使用するのを可能にする。構造支持体はまた、細胞カプセル化デバイス内部の構造スペーサのパターンの特定のデザイン及び／又は形状を通して嵩高なデバイスの剛性を最適化し又は適応させることをも可能にする。本明細書中に使用される「可撓性である（flexible）」及び「可撓性(flexibility）」という用語は、細胞カプセル化デバイスの全体的な柔軟性（compliance）又は曲げ剛性、及び宿主組織と接触している宿主界面／内方成長層の柔軟性を表すものとし、これによりそのような内方成長層は宿主組織の柔軟性、並びに宿主組織に対する細胞カプセル化デバイスの柔軟性とマッチングするので、細胞カプセル化デバイスは、デバイス及びホスト界面／内方成長層と、宿主組織との柔軟性の顕著なミスマッチに起因する過剰な炎症反応を生じさせることなしに、宿主組織と一緒に撓み、運動することができる。
【００８５】
構造スペーサは第１層と第２層とを分離するので、層間には所定の距離が存在する。構造スペーサは、加えられた力のもとでその距離を維持する。加えられる力は、外部圧縮力であり得る。外部圧縮力は、構造スペーサが存在しないと第１層と第２層との間のチャンバを圧潰させる傾向がある。例えば、周囲組織が生体内（in vivo）でデバイスに圧縮力を加えることがあり、或いは、臨床医が挿入前又は挿入中にデバイスの外側に圧縮力を加えることもある。外部圧縮力が第１内面と第２内面との間の距離を短くすると、カプセル化デバイス内部の細胞は望ましくない機械的刺激を被ることがある。このような機械的刺激は、細胞機能を最小化し、細胞を死滅させるおそれがある。いくつかの実施態様では、細胞カプセル化デバイスは皮下移植を目的としており、ひいてはデバイスが患者内に移植されている間に患者と接触することにより、例えば患者を抱擁するか又は背中を軽く叩くことにより、或いは患者が転倒した場合に圧縮力が引き起こされる場合がある。
【００８６】
或いは、加えられる力は内部拡張力でもあり得る。内部拡張力は、構造スペーサが存在しないと第１層と第２層との間のチャンバを丸みを帯びたバルーン様のメンブレンに拡張させる傾向がある。例えば、複数の細胞をチャンバ内に注入するために圧力が必要とされる場合がある。１つの例では、圧力は操作者のエラーに起因した、挿入時の過剰膨張によって引き起こされることがある。別の例では、細胞の繁殖及び増殖に起因した細胞の増加によって圧力が引き起こされることもある。
【００８７】
いくつかの実施態様では、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスは、それぞれ独立して表面積を有する第１内面と第２内面とを含む。第１内面及び第２内面の表面積は、細胞又は他の生物学的部分及び／又は移植部のサイズに応じて、且つ／又は第１内面と第２内面との間の平均距離に応じて変化してよい。表面積はさらに、採用される具体的な細胞治療、及び治療要件を満たすために必要とされる細胞の生産性に依存することになる。いくつかの例では、第１内面と第２内面との間の距離は少なくとも約５０ミクロン（例えば５０ミクロン〜１００ミクロン）、少なくとも１００ミクロン（例えば１００〜１５０ミクロン）、少なくとも１５０ミクロン（例えば１５０ミクロン〜２００ミクロン）、又は少なくとも２００ミクロン（例えば２００ミクロン〜２５０ミクロン）であってよい。いくつかの例では、平均距離は約５０ミクロン、１００ミクロン、２００ミクロン、２５０ミクロン、少なくとも２５０ミクロン、又は５００ミクロン又はそれ以上であってよい。本明細書中に使用される「平均距離を維持する」という表現は、チャンバ内の第１複合層（又は第１内面）と第２複合層（又は第２内面）とが、平均して少なくとも５０ミクロンの距離だけ互いに分離されており、このような距離は、細胞が内在する細胞カプセル化デバイスの少なくとも１つの寸法全体を通した、例えば細胞カプセル化デバイスのチャンバ内の長さ及び／又は幅（又は第１直径及び第２直径）全体を通した距離であり、細胞カプセル化デバイスはその寸法を横切る厚さがほぼ一貫していることを意味する。１つの実施態様では、平均距離を維持することにより、例えばチャンバの長さ及び／又は幅（又は第１直径及び第２直径）に沿って、第２層とほぼ平行な関係を成すように第１層を配置することができる。換言すれば、構造スペーサは、チャンバ内部の細胞カプセル化デバイスの厚さを断面において維持する。また、構造スペーサは、デバイスの外側におけるより可撓性の一つ又は複数の材料、例えばＰＴＦＥの使用を許す。加えて、構造スペーサは生体内（in vivo）の経時的な機械力を乗り越え、そして平均厚を維持するのに充分な強度を細胞カプセル化デバイスにもたらす。重要なのは、複合層において使用される材料、例えばｅＰＴＦＥが、移植中及び生体内（in vivo）の両方において細胞カプセル化デバイスの完全性を維持するのに充分な引張強度をも有することである。
【００８８】
いくつかの実施態様では、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイス内で利用される構造スペーサは、基礎を成す材料（例えば細胞隔離メンブレン）上のスペーサのフットプリント（基底部）を最小化し、これにより、栄養、生体分子、及び治療用交換（therapeutic exchange）のための有効面積を最大化するように構成されている。いくつかの実施態様において、基底部に対する高さのアスペクト比は１／５〜１０／１である。いくつかの実施態様では、基底部に対する高さの比は１／３又は１／１又は２／１、又はそれ以上であってよい。いくつかの事例では、チャンバ内部の平均距離を維持しつつ、フットプリントを最小化するべく高さが基底部よりも大きくなるように、アスペクト比は高くてよい。他の事例では、強度及び座屈抵抗を維持するべく、基底部が高さよりも大きくなるように、アスペクト比は低くてよい。このことは構造支持体の特定のデザイン及び形状を通してバランスを取ることのできるトレードオフである。構造スペーサのフットプリントは、細胞カプセル化デバイスの内部表面積と比較して小さい。この小さなフットプリントはまた、細胞カプセル化デバイス内の内部容積を大きくし、細胞リザーバ内への細胞挿入のためのアクセスを容易にすることができる。加えて、フットプリントが小さくなると、大きいフットプリント（例えば溶着部）を有するデバイスと比較して可撓性がより大きくなる（例えば剛性が低くなる）。加えて、溶着とは異なり、構造スペーサの上方の微小孔質構造が維持される。このことは、構造スペーサの上方の空間が多孔質であるため、構造スペーサの上方に宿主組織（細胞、毛管、血管新生構造など）が付着するのを可能にする。構造スペーサが多孔質である実施態様において、構造スペーサは、やはり平均距離を維持しつつ、栄養及び生体分子の通過を許すことができる。加えて、構造スペーサの全体構造は、チャンバ内部の表面積全体を増大させる。
【００８９】
いくつかの実施態様では、チャンバは第１内面及び第２内面のそれぞれの表面積の少なくとも一部を占める構造スペーサを含む。いくつかの実施態様では、構造スペーサは第１内面及び第２内面の少なくとも約２％、第１内面及び第２内面の少なくとも約５％、第１内面及び第２内面の約５％、第１内面及び第２内面の約５％〜約５０％、第１内面及び第２内面の約５％〜約７０％を占め、或いは第１内面及び第２内面の約５％以下、又は第１内面及び第２内面の約２％以下を占める。いくつかの実施態様では、構造スペーサはチャンバを少なくとも２つのリザーバ空間に分割する。リザーバ空間の境界は、シールされた周囲、構造スペーサ、及び構造スペーサ間又は構造スペーサとシールされた周囲との間の平面状領域によって画定される。リザーバ空間の数は具体的には制限されず、チャンバは最大１０，０００個又はそれを上回るリザーバ空間を含有してよい。
【００９０】
いくつかの実施態様では、少なくとも２つのリザーバ空間が、構造支持体によって、そして構造支持体の間に形成されたチャネルによって相互接続されている。リザーバ空間の間の相互接続は、単一のポートからリザーバのそれぞれに細胞が流入するのを可能にする。リザーバ空間は、内側複合層と外側複合層との間の平均厚を拡張又は変化させることなしに、細胞の挿入を可能にするが、しかしながら、平均厚が一定のままであっても、圧力が増大する局所的領域が存在する場合があることが認められる。このような領域は、平均厚を著しく変化させることなしに、構造スペーサ間の局所的な厚さを一時的に増大させる。例えば、構造支持体の形状及び間隔は、構造支持体間の距離の局所的増大（又は歪み）を適応させるように調節することができる。
【００９１】
加えて、リザーバ空間は数多くの形態を成すことができ、レーンの形態（構造スペーサは互いに平行に整列されている）、幾何学的形状（構造スペーサはほぼ平面状の構造又は形状、例えばほぼ方形、円、正方形、半円、半楕円などの形状を成すように互いに間隔を置いて設けられている）を成していてよい。他の実施態様では、少なくとも２つのリザーバ空間は不連続である（すなわち流体接続されていない）。それぞれの不連続なリザーバ空間は別個のポートを有することができる。他の実施態様では、リザーバ空間の一部が相互接続されていてよく、そして別の部分が不連続であってよい（接続されていない）。
【００９２】
いくつかの実施態様では、細胞カプセル化デバイスは、空隙率が変化する領域を有する単一の材料又はメンブレンから形成されていてよい。これらの領域は、少なくとも第１層と、第１層に隣接する開いた細胞領域と、開いた細胞領域の反対側に隣接する第２層とを含む。開いた細胞領域が材料内部のチャンバになるように、材料は周囲でシールされる。チャンバは第１層と、第２層と、シールとによって仕切られている。いくつかの実施態様では、メンブレンはその周囲でシールされていてよい。他の実施態様では、メンブレンの区分をシールし、次いでシールの外側のメンブレン部分をトリミングすることにより、シールされた周囲を有するデバイスを形成することができる。
【００９３】
別の実施態様では、構造スペーサは繊維の形態を成すことができる。１つの非制限的な例として、バイコンポーネント繊維を使用してスペーサを形成することができる。図２１Ａは、内側コア２１１０と外側シース２１２０とを有するバイコンポーネント繊維２１００を示している。外側シース２１２０の溶融温度は、内側コア２１１０を形成する材料の溶融温度よりも低い。外側シース２１２０は、その溶融温度を上回る温度まで加熱されると溶融して接着剤として作用するポリマー材料から形成されていてよい。図２１Ｂは、細胞カプセル化デバイス２１５０の断面を示す概略図である。細胞カプセル化デバイス２１５０は、バイコンポーネント繊維２１００と、第１複合層２１３０と、第２複合層２１４０とを含む。第１複合層２１３０及び第２複合層２１４０はそれぞれ細胞保持層２１６０と細胞血管新生層２１７０とを含有している。
【００９４】
バイコンポーネント繊維２１００は、複合層２１４０の細胞保持層２１６０上に所望のパターンを成して配置されてよい。次いで、細胞保持層２１６０がバイコンポーネント繊維２１００に面するように、第２複合層２１３０を配置する。バイコンポーネント繊維２１００の外側シース２１２０を形成する材料を少なくとも部分的に溶融させるのに充分な熱を加えると（しかし内側コア材料２１１０は溶融させない）、外側シースの材料は溶融し、且つ／又は、バイコンポーネント繊維２１００のコア２１１０を複合層２１３０，２１４０に接着させるのに充分に粘着性になる。コア２１１０繊維間にリザーバ空間２１９０が画定される。複合層２１３０，２１４０の外縁に熱と圧力とを組み合わせたものを加えることにより、シールされた周囲（図示せず）を形成することができる。加えて、シールされた周囲を通ってポート（図示せず）が延びることにより、ポートがチャンバ２１９５と流体連通するようになる。
【００９５】
別の実施態様では、内部構造的拘束具を含む三次元製織構造を使用して、細胞カプセル化デバイスを形成することができる。このような織布構造は、ペンシルベニア州テルフォード 在、Secant Medialから商業的に入手可能である。図２２は、三次元製織構造によって形成された細胞カプセル化デバイス２２００を示す概略図である。図示のように製織材料２２１０は、織布材料２２１０の第１の側２２１５と、織布材料２２１０の第２の側２２２５との間に構造的拘束具２２６０を含む。構造的拘束具２２６０は、圧縮に抵抗し、三次元製織材料の厚さを維持するのを助け、それでもなお軟質且つ柔軟（compliant）なデバイスを提供する。製織材料２２１０が第１複合層２２３０と第２複合層２２５０との間に挟まれると、リザーバ２２７０が形成される。本明細書中に記載された他の実施態様と同様に、第１複合層２２３０及び第２複合層２２５０はそれぞれ細胞保持層２２４０と血管新生層２２２０とを含む。細胞カプセル化デバイス２２００の縁部は、製織材料にヒートシールを施すことにより融合することができる（図示せず）。或いは、縁部を液体シリコーンゴム（続いて架橋する）又は溶融加工可能な熱可塑性物質で充填することにより、シールされた構造を形成することができる。加えて、シールされた周囲を通ってポート（図示せず）が延びることにより、ポートがリザーバ２２７０と流体連通するようになる。
【００９６】
さらなる実施態様の場合、熱可塑性ポリマービーズ（bead）、例えばフッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、又はテトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）とヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＰ）とビニリデンフルオリド（ＶＤＦ）との熱可塑性ターポリマーを細胞保持層上に、例えば３Ｄプリンタによって印刷することにより、構造スペーサを形成することができる。熱可塑性ポリマーはフルオロポリマーに制限されることはなく、任意の溶融加工可能なポリマー、例えば炭化水素ポリマーに容易に適応させることができることが認められる。加えて、当業者に明らかなように、パターン化されたポリマードット、又はパターンを成して配列されたレーンの所望の構造を達成するための他の技術も知られている。これらの技術の一例としては、グラビア印刷、マスク（又はスクリーン）印刷（例えば上述のもの）、直接重合、粉末のレーザー溶融、溶融フィラメント製作、及びポリマー構造の３Ｄ印刷に共通に使用される他の技術が挙げられる。加えて、「プルアウェイ（pull-away）」技術を用いて材料ドットを印刷し、Ｚ軸内でノズルを素早く遠ざける。この急速運動は、細いテーパされたストランドがドットから上方へ隆起したままにされるのを可能にする。全てのドットが印刷されたら、ストランドをブレード、レーザー、又は他の周知の切断法によって、適宜の高さまでシェービングすることができる。
【００９７】
熱可塑性ポリマービーズを細胞保持層上に、任意のパターンで、一例としてはドット、直線、角度付き線、曲線、点線、グリッド、及びこれらの組み合わせのパターンで配置することができる。ビーズ（又は複数のビーズ）を使用して周囲シールを形成することもできる。ポリマービーズ上に第２細胞保持層を配置することもできる。細胞保持層は本明細書中で論じられた複合層の部分であってよいことが認められる。一つ又は複数の熱可塑性ビーズを少なくとも部分的に溶融し、２つの細胞保持層を互いに接合するために熱と圧力とを加えることができる。３Ｄプリンタによって印刷された予め決められたパターンは、細胞を配置するためのリザーバを形成する。加えて、例えば周囲シールを形成するためにビーズを使用するときには、ニチノールワイヤ（又は上記のような他の形状記憶材料）をビーズ間に配置することにより、細胞カプセル化デバイスに付加的な剛性を提供することもできる。或いは、ニチノール（ニッケル−チタン合金）ワイヤ（又は上記のような他の形状記憶材料、合金、又はポリマー）を使用して、構造スペーサを形成することもできる。１つの実施態様では、フルオロ熱可塑性シートを使用して縁部をシールし、シールされた周囲を形成することができる。リザーバ内へ細胞を導入するためのアクセスを可能にするように、シールされた周囲を通ってポートが延びていてよい。
【００９８】
いくつかの実施態様では、第１複合層及び第２複合層の一方又は両方は生体吸収性材料であるか、又は生体吸収性材料を含む。生体吸収性材料は、固体（モールディング、押し出し、又は結晶）、自己凝集ウェブ（self-cohered web）、隆起ウェビング（raised webbing）、又はスクリーンとして形成されていてよい。いくつかの実施態様では、１つ又は２つ以上の生体吸収性材料層を、巨視的な孔を有する非生体吸収性材料に取り付けることにより細胞透過（例えば細胞透過性層）が複合体を形成するのを可能にする。他の実施態様では、細胞透過を低減又は防止するための微視的な孔を有する非生体吸収性材料を多孔質自己凝集ウェブに解離可能に取り付けることにより、移植から数日後に患者の身体から格納チューブを無傷除去するのを可能にする。体内への吸収は好ましい１型コラーゲン堆積、新血管形成、及び感染の低下を促進することができる。図２３は、生体吸収性材料から形成されたスクリーン２３００を示している。このようなスクリーンは、閉じ込められた細胞が増殖し始めた時にデバイスが枕状に膨らむのを防止するように、本明細書中に記載されたデバイス内へ組み込むことができる。他の例では、生体吸収性材料は細胞カプセル化デバイス内へ粉末として組み込むこともできる。好適な生体吸収性材料の一例としては、ポリグリコリド：トリメチレンカーボネート（ＰＧＡ：ＴＭＣ）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（カーボネート）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−バレレート）、及びこれらのコポリマー及びブレンドが挙げられる。
【００９９】
いくつかの実施態様では、細胞カプセル化デバイス内に生体吸収性成分を組み込むことは、移植を容易にするのを助ける。例えば生体吸収性材料は温度感受性であってよい。具体的には、生体吸収性材料は低温では著しく剛性であり、高温（例えば移植時の体温）では軟化するので、生体吸収性材料は移植後に、より適合性（conformable）且つ柔軟になる。結果として、生体吸収性材料から形成された長手方向の強度は、臨床医が軽減された労力で且つ外傷を宿主にあまり与えることなしに、細胞カプセル化デバイスを患者内に留置するのを可能にし、そして移植が行われたら、生体吸収性材料はより適合性且つ柔軟になる。
【０１００】
いくつかの実施態様では、生体吸収性材料は、種々異なるレベルの活性酸素種（ＲＯＳ）を体内に発生させる能力を有していてよい。ＲＯＳは、例えば細胞の増殖、分化、移動、アポトーシス、及び血管新生の阻害又は促進を含む、体内の種々の細胞応答を促進することが判っている。ＲＯＳ生成材料は、Brown他の米国特許第９，２５９，４３５号明細書に教示された内容に従って形成することができる。
【０１０１】
本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスは、患者の組織床内の所定の場所に細胞を保持することにより、細胞が生物学的治療を患者に施すのを可能にするのに有用である。
【０１０２】
いくつかの事例では、細胞は１つ又は２つ以上のポートを通してデバイスのリザーバに導入される。いくつかの実施態様では、細胞がメンブレン材料の縁部を通ってメンブレンのリザーバ内へ導入されるように、ポートは、シールされたメンブレンの第１層と第２層との間のシールされた周囲を通って延びている。
【０１０３】
いくつかの実施態様では、細胞は媒質中の懸濁液又はスラリーの形態で導入される。細胞は個々の細胞、細胞凝集体、又は細胞クラスターであってよい。一例としては、媒質は細胞培地又は細胞成長培地であってよく、任意には所望の栄養及び／又はその他の生体分子を含む。いくつかの実施態様では、ポートを通した細胞の挿入はシリンジを使用して達成することができる。いくつかの実施態様では、細胞の挿入はデバイスに圧力を加えるが、しかしながら、デバイスは構造スペーサに基づきその全体的な断面形状を保持することになる。
【０１０４】
細胞をデバイス内へ挿入する前又は挿入した後に、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスを患者内へ移植することができる。例えば、細胞カプセル化デバイスを患者内へ挿入して血管新生させておくことにより、血管組織が格納チューブの血管新生層内へ内方成長することができる。次いで、デバイスが生体内（in vivo）にある間に細胞を添加することができる。或いは、デバイスを患者の組織床内へ挿入する前に、細胞カプセル化デバイスに細胞を添加することもできる。
【０１０５】
ある特定の材料、例えばペルフルオロカーボンエマルジョン、フルオロヒドロゲル、シリコーンオイル、シリコーンヒドロゲル、大豆油、シリコーンゴム、及びポリビニルクロリド、及びこれらの組み合わせは、高い酸素溶解性を有することが知られている。このような高酸素透過性材料は、宿主組織からカプセル化デバイス内への酸素の輸送を増強することを可能にする。このような材料は構造スペーサとして利用することができ、或いは、例えば被膜又は充填剤として構造スペーサ上に適用することもできる。
【０１０６】
本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスを構成するために使用される材料の多くは本質的に放射線不透過性である。本質的に放射線不透過性でない材料は、例えばバリウムで材料を含浸することによって放射線不透過性となるように改質することができる。材料を放射線不透過性にするための他の有用な方法が当業者に知られている。本明細書中に記載された格納チューブを構成するために使用される材料の放射線不透過性は主に、細胞カプセル化デバイスの外科的配置を容易にするために、又は移植に続いて患者内の細胞カプセル化デバイスの位置を確認するために用いられる。
【実施例】
【０１０７】
実施例１
【０１０８】
図１１に示されているような、血管新生（オープン）層によって分離された２つの細胞保持（タイト）層を有するｅＰＴＦＥメンブレンを得た。ｅＰＴＦＥから形成された多孔質構造スペーサが外側保持層を接続し、細胞を収納するためのリザーバ空間を形成した。それぞれの厚さが４ミル（ほぼ１００ミクロン）の２つのフッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）シートを、細胞カプセル化デバイスの周囲シールを形成するために切り取った。次いで切り取られたＦＥＰシートを積み重ねて、１”×２”（ほぼ２．５ｃｍ×５ｃｍ）のｅＰＴＦＥメンブレン試料の外側細胞保持面上に整列させた。ストリップの周囲の小さな領域をカプトンテープによって両側で保護することにより、内部チャンバへのアクセスを可能にするように周囲を結合しないままにした。
【０１０９】
次いで、ｅＰＴＦＥ／ＦＥＰスタックを９０ｐｓｉ（ほぼ６．２ｂａｒ又は６２０．５ｋＰＡ）の圧力でシリコーンダイによって圧縮し、そして３７５℃の温度で３０秒間にわたってインパルス熱バンドによって加熱することにより、ＦＥＰフィルムを溶融させておき、３つのメンブレン層を互いに溶着して周囲シールを形成した。カプトンストリップを取り外し、寸法０．０４７”（ほぼ１．２ｍｍ）（内径）×０．０５９”（ほぼ１．５ｍｍ）（外径）を有するＦＥＰチューブを外径０．０４５”（ほぼ１．１ｍｍ）の鋼マンドレルに被せ、次いで、周囲シールの未接合ストリップ内に挿入することにより、ｅＰＴＦＥ構造支持体によって形成されたリザーバチャネルへアクセスした。加熱された手持ち式チップを３３０℃まで加熱し、未接合領域にこれを当て付けることにより、ＦＥＰフィルムを周囲でＦＥＰチューブに対して溶融し、これによりデバイスに対する充填ポートのシールを完成させた。結果として得られたカプセル化デバイスは図１に概略的に示されている。
【０１１０】
実施例２
【０１１１】
この実施例では、熱可塑性ポリマーを使用して、パターン化された形状を有する三次元構造支持体を形成した。細胞保持ｅＰＴＦＥメンブレンをフープ内で拘束した。ｅＰＴＦＥメンブレンの表面上にパターン付きグリッドを置くことによりマスクを形成した。グリッドの開いた領域は、熱可塑性構造支持体によって形成される被覆領域となった。マスクで覆われた拘束されたメンブレンに、金属篩を使用して、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）粉末を均一に適用した。１５０ミクロン及び７１０ミクロンの両方の開口を有する金属篩を使用した。ＦＥＰ被覆用粉末を溶解し、そして被覆済ｅＰＴＦＥメンブレンを３００℃の炉内に１０分間にわたって入れることにより硬化させた。次いでマスクを取り外した。三次元構造支持ピラーが細胞保持メンブレンの表面上に残った。
【０１１２】
実施例３
【０１１３】
表１に定義されているような、構造スペーサを有する内層と、２つの外層とを含む三層ｅＰＴＦＥ複合体から、それぞれほぼ１”×２”（ほぼ２．５ｃｍ×５ｃｍ）の試料Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤを切り出した。内層を２つの外層の間に配置した（すなわち内層のそれぞれの側に１つの外層が位置する）。メンブレン特性を表１に挙げる。
【表１】
2019535253.tif 000003
【０１１４】
厚さ４ミル（ほぼ１００ミクロン）のダイカットされたフッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）フィルムシートを、メンブレン試料の外層に対して平行に且つ隣接して置くことにより、スタックを形成した。次いで、各スタックを、シリコーンダイプレート上に輪郭を形成されたデバイス形状と整合させ、そしてインパルス熱ボンディングした。材料スタックを所望のシール形状に沿って９０ｐｓｉ（ほぼ６．２ｂａｒ又は６２０．５ｋＰＡ）で圧縮し、そして３７５℃で３０秒間にわたって加熱することにより、周囲シールを形成した。
【０１１５】
実施例４
【０１１６】
構造スペーサを有する内層と２つの外層とを含む三層ｅＰＴＦＥから、ほぼ１”×２”（ほぼ２．５ｃｍ×５ｃｍ）の試料を切り出した。内層を２つの外層の間に配置した（すなわち内層のそれぞれの側に１つの外層が位置する）。メンブレン特性を表２に挙げる。厚さ４ミルのダイカットされたフッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）フィルムシートを、ｅＰＴＦＥ複合メンブレンの外層に対して平行に且つ隣接して置くことにより、スタックを形成した。次いで、スタックを、シリコーンダイプレート上に輪郭を形成されたデバイス形状と整合させ、そしてインパルス熱ボンディングした。スタックを所望のシール形状に沿って９０ｐｓｉ（ほぼ６．２ｂａｒ又は６２０．５ｋＰＡ）で圧縮し、そして３７５℃で３０秒間にわたって加熱することにより、周囲シールを形成した。０．０４５”（ほぼ１．１ｍｍ）の鋼マンドレル上の０．０４７”（ほぼ１．２ｍｍ）（内径）×０．０５９”（ほぼ１．５ｍｍ）（外径）のＦＥＰチューブを、ｅＰＴＦＥ複合メンブレンの外層の間に、シール形状の遠位ギャップにおいて挿入することによってポートを形成した。３３０℃までほぼ５秒間にわたって加熱された、ジョー内で２．２５ｍｍワイヤホールによって改質されたハンドピース４Ｃを有するHOTweezersサーマルワイヤストリッパーModel M10（カリフォルニア州ウェストレイクビレッジ在、Meisei Corporation）を使用して、平面状周囲シールをＦＥＰポートに接合した。鋼マンドレルを取り外した。デバイスの内部をポートを介して環境に接続した。
【表２】
2019535253.tif 000004
【０１１７】
実施例５
【０１１８】
フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）の不連続なフルオロポリマー層と一緒に接合された種々異なるメンブレンから成る層を組み合わせることにより、多層延伸ＰＴＦＥ（ｅＰＴＦＥ）メンブレンを製造した。第１層（タイト層）は、Goreの米国特許第３，９５３，５６６号明細書の教示内容に基づいて処理された、より小さな孔径と、表３に挙げられた材料特性とを有するメンブレンから成る。第２層（オープン層）は、Branca他の米国特許第５，８１４，４０５号明細書の教示内容に基づいて製造されたより大きい孔径のメンブレンから成る。ここでは不連続なＦＥＰ層がBacinoの国際公開第９４／１３４６９号パンフレットのプロセス教示内容に基づいてこのメンブレンの表面上に組み込まれているものの、この支持体がまだ空気透過性であるのを可能にしている。このオープン層の性質は表３に挙げられている。第１層（タイト層）を次いで第２層（オープン層）と接触させた。不連続ＦＥＰ表面を２つのＰＴＦＥ層の間に、これらの層がＦＥＰの溶融温度を上回る温度で加熱された状態で配置し、これにより表３に特定された最終特性を有する接合多層複合メンブレンを形成した。ｅＰＴＦＥ複合メンブレンには、親水性処理を施した。
【０１１９】
より大きい孔径は７．５μｍであり、そしてｅＰＴＦＥ複合メンブレンの反対側のより小さい孔径は０．２μｍであった。ｅＰＴＦＥ複合メンブレンを、０．２μｍ孔側が上方に向くように３Ｄ印刷機（ニューヨーク州Brooklyn 在Makerbot Industries から入手可能なMakerbot Replicator 2X）上に置いた。
【０１２０】
テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）とヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＰ）とビニリデンフルオリド（ＶＤＦ）とのフルオロ熱可塑性ターポリマーから成る細いストランド（ほぼ１．７５ｍｍ）を溶融し、ｅＰＴＦＥ複合メンブレン上に印刷した。パターンは周囲ビーズであった。この周囲ビーズは、細胞のローディングのために開いたままにされた１つの空間を除いて細胞を保持するように意図された領域全体を取り囲むように配置された。加えて、５つの内部レーンを印刷することにより、６つの行き止まりウェル（dead end wells）を形成した。印刷されたビーズの直径はほぼ３００μｍであった。細胞を含有するように意図された領域の全寸は４６ｍｍ×５０ｍｍであった。行き止まりウェルを形成するレーンは、１０ｍｍのギャップを残した４６ｍ長の縁部から４０ｍｍ延びることにより、分配マニホルドとして作用した。
【０１２１】
ｅＰＴＦＥ複合メンブレンを、１／８”（ほぼ３．２ｍｍ）ステンレス鋼シートの上部に、印刷された側が上に向くように置いた。孔径が一方の側では０．２μｍであり、反対側では７．５μｍである、第１のメンブレンと同一の第２のｅＰＴＦＥ複合メンブレンを、０．２μｍ孔径が印刷済デザイン上で下方へ向くように配置した。厚さ１／１６”（ほぼ１．６ｍｍ）のステンレス鋼シートをｅＰＴＦＥ複合メンブレンのスタックの上部に置いた。厚さ２５４μｍのシムを印刷済領域の周りに配置することにより、ｅＰＴＦＥメンブレンスタックの圧縮距離を制限した。ステンレス鋼シート、これらの間のｅＰＴＦＥメンブレンスタックを、４００°Ｆ（ほぼ２０４℃）に設定された加熱されたプレス（インディアナ州Wabash在、Wabash MPIのWabashモデルC30H-15-CPX）内に入れた。
【０１２２】
プレスを閉じ、圧力設定点を０．２トン（ほぼ１８２ｋｇ）に設定し、そして３分間にわたって閉鎖状態を保った。次いでプレスを開き、ｅＰＴＦＥメンブレンスタックを含有するステンレス鋼スタックを取り出し、金属テーブル上に置くことにより冷却した。ステンレス鋼シートの上部にほぼ２ｋｇのアルミニウム錘を置くことにより、冷却中の歪みを防止した。開いたときには、２つのｅＰＴＦＥメンブレンがＴＦＥとＨＦＰとＶＤＦとのフルオロ熱可塑性ターポリマーに接合されることにより、細胞カプセル化に適した一体的なデバイスを形成していることが観察された。
【表３】
2019535253.tif 000005
【０１２３】
実施例６
【０１２４】
プリントされたパターンが、充填チャネルを形成するために一方の端部から２ｍｍの間隔を置いて延びる周囲ビーズから成る寸法１２ｍｍ×３５ｍｍの方形であることを除いて、実施例５のプロセスを繰り返した。周囲ビーズは、ＴＦＥとＨＦＰとＶＤＦから成る印刷されたフルオロ熱可塑性ターポリマーのドットのアレイを取り囲んだ。ドットは、直径及び高さの両方がほぼ３０μｍであった。ｅＰＴＦＥメンブレン上に１９個のドットを印刷し、これらのドットは、５ｍｍの間隔を置いて設けられた、ドット集合間が４ｍｍである二列と、これらの間の中央に４ｍｍの間隔を置いて設けられた、該二列から２ｍｍずらされた単列とを成して配列した。ステンレス鋼プレートを取り外すと、２つのｅＰＴＦＥ複合メンブレンがＴＦＥとＨＦＰとＶＤＦとから成るフルオロ熱可塑性ターポリマーに接合されることにより、細胞カプセル化に適した一体的なデバイスを形成していることが観察された。なお、外層は緻密化されず、組織内方成長のために多孔質のままであった。
【０１２５】
実施例７
【０１２６】
周囲ビーズが第１周囲ビーズのほぼ１ｍｍ外側でｅＰＴＦＥ複合メンブレン上に印刷されることを除いて、実施例５のプロセスを繰り返した。第２のｅＰＴＦＥ複合メンブレンを第１の印刷済ｅＰＴＦＥ複合メンブレン上に置く前に、ビーズ間に適合するように成形された直径１０ミル（ほぼ０．２５ｍｍ）のニチノールワイヤを２つの周囲ビーズ間に置いた。ステンレス鋼シートを開くと、ニチノールワイヤは、ビーズ間にカプセル化されていることが判った。ニチノールワイヤは、細胞カプセル化デバイスの構造に付加的な剛性をもたらし、そして構造スペーサとして機能した。印刷済ターポリマーも構造スペーサとして機能した。
【０１２７】
実施例８
【０１２８】
フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）の不連続なフルオロポリマー層と一緒に接合された種々異なるメンブレンから成る層を組み合わせることにより、多層延伸ＰＴＦＥ（ｅＰＴＦＥ）メンブレンを製造した。第１層（タイト層）は、Goreの米国特許第３，９５３，５６６号明細書の教示内容に基づいて処理された、より小さな孔径と、表３に挙げられた材料特性とを有するメンブレンから成る。第２層（オープン層）は、Branca他の米国特許第５，８１４，４０５号明細書の教示内容に基づいて製造されたより大きい孔径のメンブレンから成っている。ここでは不連続なＦＥＰ層がBacinoの国際公開第９４／１３４６９号パンフレットのプロセス教示内容に基づいてこのメンブレンの表面上に組み込まれているものの、この支持体がまだ空気透過性であるのを可能にしている。このオープン層の性質は表３に挙げられている。第１層（タイト層）を次いで第２層（オープン層）と接触させた。不連続ＦＥＰ表面を２つのＰＴＦＥ層の間に、これらの層がＦＥＰの溶融温度を上回る温度で加熱された状態で配置し、これにより表３に特定された最終特性を有する接合多層複合メンブレンを形成した。ｅＰＴＦＥ複合メンブレンには、親水性処理を施した。
【０１２９】
より大きい孔径は７．５μｍであり、そしてｅＰＴＦＥ複合メンブレンの反対側のより小さい孔径は０．２μｍであった。ｅＰＴＦＥ複合メンブレンを、０．２μｍ孔側が上方に向くように３Ｄ印刷機（ニューヨーク州Brooklyn 在Makerbot Industries から入手可能なMakerbot Replicator 2X）上に置いた。
【０１３０】
テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）とヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＰ）とビニリデンフルオリド（ＶＤＦ）とのフルオロ熱可塑性ターポリマーから成る細いストランド（ほぼ１．７５ｍｍ）を溶融し、ｅＰＴＦＥ複合メンブレン上に印刷した。パターンは７つのドットであり、３つが中央に配置されて６ｍｍの間隔を置いて設けられており、ドット二列は３ｍｍ間隔を置き、ドット集合間は６ｍｍであった。
【０１３１】
ｅＰＴＦＥ複合メンブレンを、１／８”ステンレス鋼シートの上部に、印刷された側が上に向くように置いた。厚さ５ミル（ほぼ０．１３ｍｍ）のＴＦＥ−ＨＦＰ−ＶＤＦから成るダイカットされたフルオロ熱可塑性ターポリマーを、ｅＰＴＦＥ複合メンブレンの印刷された側に置いた。孔径が一方の側では０．２μｍであり、反対側では７．５μｍである、第１のメンブレンと同一の第２のｅＰＴＦＥ複合メンブレンを、０．２μｍ孔径側がＴＦＥ−ＨＦＰ−ＶＤＦターポリマーフィルム上で下方へ向くように配置した。
【０１３２】
厚さ５ミル（ほぼ０．１３ｍｍ）のＴＦＥ−ＨＦＰ−ＶＤＦフルオロ熱可塑性ターポリマーフィルムから成る付加層を、それぞれのｅＰＴＦＥ複合メンブレンの外側に置き、インパルスヒートシーラ（ペンシルベニア州ナザレス在、Packworld model AO4-2565）を使用して所定の場所でシールした。それぞれのドットの取り付けられていない表面を、５５０°Ｆ（ほぼ２８８℃）に設定されたはんだ鏝と軽く接触させることによって、ｅＰＴＦＥ複合メンブレンの内部に接合し、これにより細胞カプセル化することができるデバイスを形成した。
【０１３３】
実施例９
【０１３４】
Bacino他の米国特許第８，８０８，８４８号明細書に示されたプロセスによって得られるｅＰＴＦＥメンブレンを得て、これを使用して血管新生（オープン）層によって分離された２つの細胞保持（タイト）層を有する構造を形成することを除いて、実施例１に示された手順を繰り返した。ペルフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）ビーズから形成された構造スペーサは外側保持層を接続し、細胞を収納するためのリザーバ空間を形成した。その結果得られたカプセル化デバイスは図２４に示されている。
【０１３５】
実施例１０
【０１３６】
この実施例のために使用したｅＰＴＦＥメンブレンは、実施例２で利用されたｅＰＴＦＥメンブレンと同一であった。ｅＰＴＦＥメンブレンをインパルスヒートシーラ（Packworld model AO4-2565）のシリコーンダイ上に、細胞保持メンブレンの三次元構造支持ピラーが上方に向くように配置した。５ミル（ほぼ０．１３ｍｍ）厚のフルオロ熱可塑性ポリマー（すなわち、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）とヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＰ）とビニリデンフルオリド（ＶＤＦ）とのフルオロ熱可塑性ターポリマー）から成るダイカットシートを細胞保持メンブレンに隣接して置き、そしてシリコーンダイプレート上に輪郭を形成されたデバイス形状と整合させた。
【０１３７】
所望のシール形状に沿って３０ｐｓｉ（ほぼ２ｂａｒ又は２０６．８ｋＰＡ）でスタックを圧縮し、２８０℃で３０秒間にわたって加熱することにより、周囲シールを形成した。次いでスタックを９０°回転させてフルオロ熱可塑性フィルムの未接合のままの領域がインパルスヒートシールバンドに隣接するようにした。スタックを３０ｐｓｉ（ほぼ２ｂａｒ又は２０６．８ｋＰＡ）で圧縮し、２８０℃で３０秒間にわたって加熱することにより、周囲シールを完成させた。
【０１３８】
周囲シールの外側の余剰の材料をダイカットし、スチールルール抜き型によって取り除いた。熱可塑性ポリマーで形成された三次元構造パターンを使用することにより、細胞を含有するための内部空間を提供する細胞カプセル化デバイスが構築された。
【０１３９】
実施例１１
【０１４０】
三次元成形挿入体を形成するために、圧縮モールドを製作した。充分な量の熱可塑性ポリマー（すなわち、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）とヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＰ）とビニリデンフルオリド（ＶＤＦ）とのフルオロ熱可塑性ターポリマー）をモールド内に入れ、そして充填済モールドを、５分間の予熱のために４００°Ｆ（ほぼ２０４℃）に設定された加熱されたプレス（WabashモデルC30H-15-CPX）内に入れた。次いでプレスを圧力設定点０．２トン（ほぼ１８２ｋｇ）まで閉じ、１分間にわたって閉じたままにした。次いでプレスを開き、モールドを取りのけ、完成した成形挿入体を取り出して任意の余剰ポリマーをトリミングできるようになるまで冷却した。
【０１４１】
フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）の不連続なフルオロポリマー層と一緒に接合された種々異なるメンブレンから成る層を組み合わせることにより、多層延伸ＰＴＦＥ（ｅＰＴＦＥ）メンブレンを製造した。第１層（タイト層）は、Goreの米国特許第３，９５３，５６６号明細書の教示内容に基づいて処理された、より小さな孔径と、表３に挙げられた材料特性とを有するメンブレンから成る。第２層（オープン層）は、Branca他の米国特許第５，８１４，４０５号明細書の教示内容に基づいて製造されたより大きい孔径のメンブレンから成っている。ここでは不連続なＦＥＰ層がBacinoの国際公開第９４／１３４６９号パンフレットのプロセス教示内容に基づいてこのメンブレンの表面上に組み込まれているものの、この支持体がまだ空気透過性であるのを可能にしている。このオープン層の性質は表３に挙げられている。第１層（タイト層）を次いで第２層（オープン層）と接触させた。不連続ＦＥＰ表面を２つのＰＴＦＥ層の間に、これらの層がＦＥＰの溶融温度を上回る温度で加熱された状態で配置し、これにより表３に特定された最終特性を有する接合多層複合メンブレンを形成した。第１層（タイト層）を次いで第２層（オープン層）と接触させた。不連続ＦＥＰ表面を２つのＰＴＦＥ層の間に、これらの層がＦＥＰの溶融温度を上回る温度で加熱された状態で配置し、これにより表３に特定された最終特性を有する接合多層複合メンブレンを形成した。ｅＰＴＦＥ複合メンブレンには、親水性処理を施した。
【０１４２】
インパルスヒートシーラ（Packworld model AO4-2565）のシリコーンダイ上に、細胞保持（タイト）メンブレンが上方に向くように、ｅＰＴＦＥ複合メンブレンを配置した。５ミル（ほぼ０．１３ｍｍ）厚のフルオロ熱可塑性重合ＴＦＥ−ＨＦＰ−ＶＤＦターポリマーから成るダイカットシートを細胞保持（タイト）メンブレンに隣接して置き、そしてシリコーンダイプレート上に輪郭を形成されたデバイス形状と整合させた。成形挿入体をフルオロ熱可塑性フィルムのダイカット開口内部に入れた。第１のｅＰＴＦＥ複合メンブレンと同一の第２のｅＰＴＦＥ複合メンブレンを、オープン層が上方に向くように、成形挿入体の上部に置いた。
【０１４３】
所望のシール形状に沿って３０ｐｓｉ（ほぼ２ｂａｒ又は２０６．８ｋＰＡ）でスタックを圧縮し、２８０℃で３０秒間にわたって加熱することにより、周囲シールを形成した。成形挿入体のそれぞれのピラーの取り付けられていない表面を、５５０°Ｆ（ほぼ２８８℃）に設定されたはんだ鏝と軽く接触させることによって、ｅＰＴＦＥ複合メンブレンの内部に接合した。
【０１４４】
次いでスタックを９０°回転させてフルオロ熱可塑性重合ＴＦＥ−ＨＦＰ−ＶＤＦターポリマーフィルムの未接合のままの領域がインパルスヒートシールバンドに隣接するようにした。スタックを３０ｐｓｉ（ほぼ２ｂａｒ又は２０６．８ｋＰＡ）でスタックを圧縮し、２８０℃で３０秒間にわたって加熱することにより、周囲シールを完成させた。
【０１４５】
周囲シールの外側の余剰の材料をダイカットし、スチールルール抜き型によって取り除いた。結果として得られたカプセル化デバイスは図２５に示されている。
【０１４６】
実施例１２
【０１４７】
本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスの圧力変形（pressure deflection）を、非接触表面走査法（Keyence VR-3000 3D Macroscope）を用いて測定した。
【０１４８】
試料細胞カプセル化デバイスをブラントニードルに装着し、ステレオリソグラフィを介して３Ｄ印刷されたカスタム固定器具に取り付けることにより試料を評価のために安定化させた。それぞれのデバイスの試料表面をそれぞれ加圧前にＩＰＡ／Ｈ２Ｏで湿潤させた。試料デバイスを１ｐｓｉ（ほぼ０．３ｂａｒ又は６．９ｋＰＡ）まで加圧し、変形（すなわちｅＰＴＦＥメンブレンからデバイスルーメンの中心までの距離）を測定した。対照試料との比較のために、構造支持体及びリザーバを備えた種々の試料細胞カプセル化デバイスにわたってデータを生成した。データは図２６に示されている。内部構造支持体及び／又はリザーバを付加することによって、いかなる内部支持体も備えていないデバイスと比較して変形（すなわちｅＰＴＦＥメンブレンからデバイスルーメンの中心までの距離）が明らかに最小化されることが判った。
【０１４９】
本出願の発明は下記のものによって記述することもできる。
【０１５０】
１．  細胞カプセル化デバイスであって、
【０１５１】
第１層が前記第１層の周囲の一部に沿って、第２層に対して前記第２層の周囲の一部に沿ってシールされて、第１内面と反対側の第２内面とを含むチャンバを画定しており、前記第１内面が前記チャンバ内で前記第２内面から離隔している、第１層と、
前記チャンバの長さ及び／又は幅に沿って前記第１内面と前記第２内面との間の平均距離を維持するように、前記チャンバ内に配置された構造スペーサと、
を含み、
前記構造スペーサは、前記チャンバ内部に細胞を配置するための少なくとも１つのリザーバ空間を更に画定する、
細胞カプセル化デバイス。
【０１５２】
２．請求項１に記載の細胞カプセル化デバイスであって、
【０１５３】
−  前記リザーバ空間と流体連通する少なくとも１つのポートを更に含むか、又は
【０１５４】
−  前記少なくとも１つのリザーバ空間内に複数の細胞を更に含むか、又は
【０１５５】
−  前記第１層及び第２層が細胞内方成長を遮るか、又は
【０１５６】
−  前記構造スペーサが酸素透過性材料を含むか、又は
【０１５７】
−  前記カプセル化デバイスがほぼ管状の形態を有しているか、又は
【０１５８】
−  前記構造スペーサが、加えられた力のもとで平均距離を維持するか、又は
【０１５９】
−  前記構造スペーサが多孔質材料を含むか、又は
【０１６０】
−  前記構造スペーサが形状記憶材料を含むか、又は
【０１６１】
−  前記第１内面と前記第２内面との間の平均距離が少なくとも約５０ミクロンであるか、又は
【０１６２】
−  前記デバイスが、相互接続された複数のリザーバ空間を含むか、又は
【０１６３】
−  前記デバイスが、不連続的な少なくとも２つのリザーバ空間を含むか、又は
【０１６４】
−  前記構造スペーサが複数の繊維を含むか、又は
【０１６５】
−  前記構造スペーサが、熱可塑性ポリマーから成る３Ｄ印刷されたビーズを含むか、又は
【０１６６】
−  前記構造スペーサが、構造的拘束具を含む三次元織布を含む、
細胞カプセル化デバイス。
【０１６７】
３．  前記第１層及び第２層の少なくとも一方が複合層であり、前記複合層が、
【０１６８】
ａ）  外側多孔質層と、
【０１６９】
ｂ）  前記外側多孔質層に隣接する内側多孔質層と
を含み、前記内側多孔質層の空隙率が、前記外側多孔質層よりも低く、そして前記内側多孔質層の一部が前記第１内面又は第２内面である、
請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【０１７０】
４．  前記第１層及び第２層の両方が複合層である、請求項３に記載の細胞カプセル化デバイス。
【０１７１】
５．請求項４に記載の細胞カプセル化デバイスであって、
【０１７２】
−  前記外側多孔質層は、患者からの血管組織が前記外側多孔質層の孔内部で、前記内側多孔質層まで成長するのを許すが、しかし前記内側多孔質層を貫通するのは許さないほどに充分に多孔性であるか、又は
【０１７３】
−  前記内側多孔質層が細胞内方成長を遮るか、又は
【０１７４】
−  前記内側多孔質層及び前記外側多孔質層のうちの少なくとも一方が、延伸ポリテトラフルオロエチレンを含む、
細胞カプセル化デバイス。
【０１７５】
６．  前記第１層及び第２層のうちの少なくとも一方が生体吸収性材料を含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【０１７６】
７．請求項６に記載の細胞カプセル化デバイスであって、
【０１７７】
−  前記生体吸収性材料が粉末の形態を成すか、又は
【０１７８】
−  前記生体吸収性材料がスクリーンの形態を成す、
細胞カプセル化デバイス。
【０１７９】
８．  前記構造スペーサが、前記第１複合層及び第２複合層の内側多孔質層に接着されている、請求項４に記載の細胞カプセル化デバイス。
【０１８０】
９．  前記接着された構造スペーサが、前記第１複合層及び第２複合層の内側多孔質層の孔内へ貫通していない、請求項８に記載の細胞カプセル化デバイス。
【０１８１】
１０．  前記構造スペーサが無孔質材料を含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【０１８２】
１１．  無孔質材料が、フッ素化エチレンプロピレン、テトラフルオロエチレン−（ペルフルオロアルキル）ビニルエーテル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリビニリデンフルオリド、及びこれらの組み合わせを含む、請求項１０に記載の細胞カプセル化デバイス。
【０１８３】
本発明は下記のものによって定義することもできる。
【０１８４】
１．  細胞カプセル化デバイスであって、
【０１８５】
第１層が前記第１層の周囲の一部に沿って、第２層に対して前記第２層の周囲の一部に沿ってシールされて、第１内面と反対側の第２内面とを含むチャンバを画定しており、前記第１内面が前記チャンバ内で前記第２内面から離隔している、第１層と、
【０１８６】
前記第１内面と前記第２内面との間の平均距離を維持するように、前記チャンバ内に配置された構造スペーサと、
を含み、前記構造スペーサは、前記チャンバ内部に細胞を配置するための少なくとも１つのリザーバ空間を更に画定し、そして前記構造スペーサの基底部に対する高さのアスペクト比が１／５〜１０／１である、
細胞カプセル化デバイス。
【０１８７】
２．請求項１に記載の細胞カプセル化デバイスであって、
【０１８８】
−  前記リザーバ空間と流体連通する少なくとも１つのポートを更に含むか、又は
【０１８９】
−  前記少なくとも１つのリザーバ空間内に複数の細胞を更に含むか、又は
【０１９０】
−  前記第１層及び第２層が細胞内方成長を遮るか、又は
【０１９１】
−  前記構造スペーサが酸素透過性材料を含むか、又は
【０１９２】
−  前記カプセル化デバイスがほぼ管状の形態を有しているか、又は
【０１９３】
−  前記構造スペーサが、加えられた力のもとで平均距離を維持するか、又は
【０１９４】
−  前記構造スペーサが多孔質材料を含むか、又は
【０１９５】
−  前記構造スペーサが形状記憶材料を含むか、又は
【０１９６】
−  前記第１内面と前記第２内面との間の平均距離が少なくとも約５０ミクロンであるか、又は
【０１９７】
−  前記デバイスが、相互接続された複数のリザーバ空間を含むか、又は
【０１９８】
−  前記デバイスが、不連続的な少なくとも２つのリザーバ空間を含むか、又は
【０１９９】
−  前記構造スペーサが複数の繊維を含むか、又は
【０２００】
−  前記構造スペーサが、熱可塑性ポリマーから成る３Ｄ印刷されたビーズを含むか、又は
【０２０１】
−  前記構造スペーサが、構造的拘束具を含む三次元織布を含む、
細胞カプセル化デバイス。
【０２０２】
３．  前記第１層及び第２層の少なくとも一方が複合層であり、前記複合層が、
【０２０３】
ａ）  外側多孔質層と、
【０２０４】
ｂ）  前記外側多孔質層に隣接する内側多孔質層と
を含み、前記内側多孔質層の空隙率が、前記外側多孔質層よりも低く、そして前記内側多孔質層の一部が前記第１内面又は第２内面である、
請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【０２０５】
４．  前記第１層及び第２層の両方が複合層である、請求項３に記載の細胞カプセル化デバイス。
【０２０６】
５．請求項４に記載の細胞カプセル化デバイスであって、
【０２０７】
−  前記外側多孔質層は、患者からの血管組織が前記外側多孔質層の孔内部で、前記内側多孔質層まで成長するのを許すが、しかし前記内側多孔質層を貫通するのは許さないほどに充分に多孔性であるか、又は
【０２０８】
−  前記内側多孔質層が細胞内方成長を遮るか、又は
【０２０９】
−  前記内側多孔質層及び前記外側多孔質層のうちの少なくとも一方が、延伸ポリテトラフルオロエチレンを含む、
細胞カプセル化デバイス。
【０２１０】
６．  前記第１層及び第２層のうちの少なくとも一方が生体吸収性材料を含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【０２１１】
７．請求項６に記載の細胞カプセル化デバイスであって、
【０２１２】
−  前記生体吸収性材料が粉末の形態を成すか、又は
【０２１３】
−  前記生体吸収性材料がスクリーンの形態を成す、
細胞カプセル化デバイス。
【０２１４】
８．  前記構造スペーサが、前記第１複合層及び第２複合層の内側多孔質層に接着されている、請求項４に記載の細胞カプセル化デバイス。
【０２１５】
９．  前記接着された構造スペーサが、前記第１複合層及び第２複合層の内側多孔質層の孔内へ貫通していない、請求項８に記載の細胞カプセル化デバイス。
【０２１６】
１０．  前記構造スペーサが無孔質材料を含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
【０２１７】
１１．  無孔質材料が、フッ素化エチレンプロピレン、テトラフルオロエチレン−（ペルフルオロアルキル）ビニルエーテル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリビニリデンフルオリド、及びこれらの組み合わせを含む、請求項１０に記載の細胞カプセル化デバイス。
【０２１８】
本出願の発明を全体的に、そして具体的な実施態様に関して上述してきた。当業者には明らかなように、本開示の範囲を逸脱することなしに、種々の改変及び変更を加えることができる。このように、実施態様は本発明の改変形及び変更形にも範囲が及ぶものとする。ただし、これらが添付の請求項及びこれらと同等のものの範囲に含まれることを条件とする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１８】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【国際調査報告】
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