(57)【要約】本願は、がんなどのリジン特異性デメチラーゼ１（ＬＳＤ１）媒介性疾患の治療に有用な、ＬＳＤ１阻害剤、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物の医薬製剤及び固体剤形、ならびにそれらを調製する方法に関する。
2019514881.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式
【化１】
2019514881.tif 000049
の化合物１のジトシラート塩であるＬＳＤ１阻害剤、またはその溶媒和物もしくは水和物、及び
（ｂ）有機酸
を含む、固体経口剤形の医薬製剤。
【請求項２】
さらに希釈剤を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記有機酸はフマル酸またはクエン酸である、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記有機酸はフマル酸である、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
約１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％のフマル酸を含む、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
約１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％のフマル酸を含む、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項７】
約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％のフマル酸を含む、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項８】
約９ｗｔ％〜約１１ｗｔ％のフマル酸を含む、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項９】
約１０ｗｔ％のフマル酸を含む、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の前記ＬＳＤ１阻害剤を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
約２ｗｔ％〜約４ｗｔ％の前記ＬＳＤ１阻害剤を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
約３ｗｔ％の前記ＬＳＤ１阻害剤を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記希釈剤はラクトースまたはマンニトールである、請求項２〜１２のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記ラクトースはラクトース一水和物またはラクトース−３１６Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ（登録商標）である、請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
約８０ｗｔ％〜約９７ｗｔ％のラクトース一水和物を含む、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
約８５ｗｔ％〜約９７ｗｔ％のラクトース一水和物を含む、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
さらに潤滑剤、滑剤、またはその両方を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸である、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムである、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
約２ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記潤滑剤はステアリン酸である、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％のステアリン酸を含む、請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
約２ｗｔ％のステアリン酸を含む、請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記滑剤はコロイド状シリカである、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
（ａ）１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩（化合物１のジトシラート塩）、またはその溶媒和物もしくは水和物、
（ｂ）フマル酸、及び
（ｃ）ラクトースまたはマンニトール、またはその溶媒和物もしくは水和物
を含む、医薬製剤。
【請求項２７】
（ａ）約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩（化合物１のジトシラート塩）、またはその溶媒和物もしくは水和物、
（ｂ）約１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％のフマル酸、及び
（ｃ）約８０ｗｔ％〜約９７ｗｔ％のラクトース、またはその溶媒和物もしくは水和物
を含む、医薬製剤。
【請求項２８】
さらにフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項２６または２７に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
さらにステアリン酸を含む、請求項２６または２７に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
（ａ）約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩（化合物１のジトシラート塩）、またはその溶媒和物もしくは水和物、
（ｂ）約１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％のフマル酸、
（ｃ）約８０ｗｔ％〜約９７ｗｔ％のラクトース一水和物、及び
（ｄ）約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウム
を含む、医薬製剤。
【請求項３１】
（ａ）約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩（化合物１のジトシラート塩）、またはその溶媒和物もしくは水和物、
（ｂ）約１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％のフマル酸、
（ｃ）約８０ｗｔ％〜約９７ｗｔ％のラクトース一水和物、及び
（ｄ）約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％のステアリン酸
を含む、医薬製剤。
【請求項３２】
さらに崩壊剤を含む、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはクロスポビドンである、請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
前記化合物１のジトシラート塩、またはその水和物もしくは溶媒和物は結晶形である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
前記結晶形にはＩ形が含まれる、請求項３４に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
前記結晶形にはＨＩ形が含まれる、請求項３４に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
前記剤形は錠剤またはカプセルである、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
ＬＳＤ１活性に関連する疾患を治療する方法であって、前記治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１〜３７のいずれか１項に記載の医薬製剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項３９】
癌を治療する方法であって、前記治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１〜３７のいずれか１項に記載の医薬製剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項４０】
前記癌は、血液癌、肉腫、肺癌、胃腸癌、尿生殖器癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科関連癌、及び皮膚癌から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記血液癌は、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ））、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、または多発性骨髄腫から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩を含む、経口投与に適した医薬製剤を調製する方法であって、１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩と、有機酸と、希釈剤の１つ以上のポーションとをブレンドして経口投与に適した医薬製剤を形成することを含む、前記方法。
【請求項４３】
１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩を含む、経口投与に適した医薬製剤を調製する方法であって、
ａ）１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩を希釈剤の１つ以上のポーションとブレンドして第１の均一な混合物を形成すること、
ｂ）前記第１の混合物を有機酸とブレンドして第２の均一な混合物を形成すること、及び
ｃ）前記第２の混合物を潤滑剤とブレンドして経口投与に適した医薬製剤を形成すること
を含む、前記方法。
【請求項４４】
１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩を含む、経口投与に適した医薬製剤を調製する方法であって、
ａ）１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩と、有機酸と、希釈剤の１つ以上のポーションとをブレンドして均一な混合物を形成すること、
ｂ）前記均一な混合物を潤滑剤とブレンドして経口投与に適した医薬製剤を形成すること
を含む、前記方法。
【請求項４５】
１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩を含む、経口投与に適した医薬製剤を調製する方法であって、
ａ）有機酸と希釈剤とをブレンドして第１の均一な混合物を形成すること、
ｂ）前記第１の混合物を湿式造粒し、乾燥して乾燥混合物を得ること、
ｃ）前記乾燥混合物を１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩とブレンドして第２の均一な混合物を形成すること、及び
ｄ）前記第２の混合物を潤滑剤とブレンドして経口投与に適した医薬製剤を形成すること
を含む、前記方法。
【請求項４６】
前記有機酸はフマル酸であり、前記希釈剤はラクトース一水和物であり、前記潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸である、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
さらに、前記医薬製剤を圧縮して錠剤を得ることを含む、請求項４２〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
請求項４２〜４７のいずれか１項に記載の方法により調製される、請求項２〜３７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、がんなどのリジン特異性デメチラーゼ１（ＬＳＤ１）媒介性疾患の治療に有用な、ＬＳＤ１阻害剤、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物の医薬製剤及び固体剤形、ならびにそれらを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リジン特異性デメチラーゼ１（ＬＳＤ１）の過剰発現は、膀胱癌、ＮＳＣＬＣ、乳癌、卵巣癌、グリオーマ、結腸直腸癌、肉腫（たとえば軟骨肉腫、Ｅｗｉｎｇ肉腫、骨肉腫、及び横紋筋肉腫）、神経芽細胞腫、前立腺癌、食道扁平上皮癌、及び甲状腺乳頭癌といった多くの種類のがんに観察されることが多い。特筆すべきは、ＬＳＤ１の過剰発現は、臨床的に侵襲性のがん、たとえば、再発性前立腺癌、ＮＳＣＬＣ、グリオーマ、乳癌、結腸癌、卵巣癌、食道扁平上皮癌、及び神経芽細胞腫と有意な関連があることが諸研究で見出されている。これらの研究では、ＬＳＤ１発現のノックダウンまたはＬＳＤ１の小分子阻害剤での治療により、がん細胞増殖の低下及び／または細胞死の誘発が得られている。たとえば次を参照されたい。Ｈａｙａｍｉ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＬＳＤ１  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｃａｎｃｅｒｓ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１１．１２８（３）：ｐ．５７４−８６；Ｌｖ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｖｅｒ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＬＳＤ１  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２０１２．７（４）：ｐ．ｅ３５０６５；Ｓｅｒｃｅ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＬＳＤ１  （Ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １）ｄｕｒｉｎｇ  ｔｕｍｏｕｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｐｒｅ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｔｏ  ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｄｕｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒｅａｓｔ．ＢＭＣ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ，２０１２．１２：ｐ．１３；Ｌｉｍ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  （ＬＳＤ１）ｉｓ  ｈｉｇｈｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ＥＲ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０１０．３１（３）：ｐ．５１２−２０；Ｋｏｎｏｖａｌｏｖ，Ｓ．ａｎｄ  Ｉ．Ｇａｒｃｉａ−Ｂａｓｓｅｔｓ，Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  （ＬＳＤ１）ｍＲＮＡ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ｔｕｍｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＬＳＤ１  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．Ｊ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｒｅｓ，２０１３．６（１）：ｐ．７５；Ｓａｒｅｄｄｙ，Ｇ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ＫＤＭ１  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇｌｉｏｍａｓ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１３．４（１）：ｐ．１８−２８；Ｄｉｎｇ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，ＬＳＤ１−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｃｏｎｔｒｉ���ｕｔｅｓ  ｔｏ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１３．１０９（４）：ｐ．９９４−１００３；Ｂｅｎｎａｎｉ−Ｂａｉｔｉ，Ｉ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  （ＬＳＤ１／ＫＤＭ１Ａ／ＡＯＦ２／ＢＨＣ１１０）ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｉｓ  ａｎ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｃｈｏｎｄｒｏｓａｒｃｏｍａ，Ｅｗｉｎｇ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ，ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ，ａｎｄ  ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ．Ｈｕｍ  Ｐａｔｈｏｌ，２０１２．４３（８）：ｐ．１３００−７；Ｓｃｈｕｌｔｅ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  ｉｓ  ｓｔｒｏｎｇｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｐｏｏｒｌｙ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００９．６９（５）：ｐ．２０６５−７１；Ｃｒｅａ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｌｙｓｉｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｓ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１２．１１：ｐ．５２；Ｓｕｉｋｋｉ，Ｈ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｓ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ，２０１０．７０（８）：ｐ．８８９−９８；Ｙｕ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｇｈ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｏｒ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，２０１３．４３７（２）：ｐ．１９２−８；Ｋｏｎｇ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＲＢＰ２  ａｎｄ  ＬＳＤ１  ｉｎ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｒｏｍ  Ｊ  Ｍｏｒｐｈｏｌ  Ｅｍｂｒｙｏｌ，２０１３．５４（３）：ｐ．４９９−５０３。
【０００３】
現在、ＬＳＤ１阻害剤は癌治療用に開発されている。たとえば、分子１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸（化合物１）及び他の小分子ＬＳＤ１阻害剤が、たとえば米国特許公開第２０１５−０２２５３９４号、同第２０１５−０２２５３７５号、同第２０１５−０２２５４０１号、同第２０１５−０２２５３７９号、同第２０１６−０００９７２０号、同第２０１６−０００９７１１号、同第２０１６−０００９７１２号、及び同第２０１６−０００９７２１号で報告されている。したがって、ＬＳＤ１阻害剤の新たな製剤及び剤形の需要がある。本発明はこれを目的とする。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、特に、１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩（化合物１のジトシラート塩）、またはその溶媒和物もしくは水和物、及び有機酸を含む医薬製剤に関する。
【０００５】
本発明はさらに、本明細書で提供する医薬製剤を含む剤形に関する。
【０００６】
本発明はさらに、投与を必要とする患者に本明細書で提供する治療有効量の医薬製剤または剤形を投与することを含む、ＬＳＤ１活性に関連する疾患を治療する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】化合物１のジトシラート塩、Ｉ形の粉末Ｘ線回析（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
【図２】化合物１のジトシラート塩、Ｉ形のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図３】化合物１のジトシラート塩、Ｉ形のＴＧＡサーモグラムを示す図である。
【図４】化合物１のジトシラート塩、ＨＩ形のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図５】化合物１のジトシラート塩、ＨＩ形のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図６】化合物１のジトシラート塩、ＨＩ形のＴＧＡサーモグラムを示す図である。
【図７】化合物１のジトシラート塩、ＨＩＩ形のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図８】化合物１のジトシラート塩、ＨＩＩ形のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図９】化合物１のジトシラート塩、ＨＩＩ形のＴＧＡサーモグラムを示す図である。
【図１０】化合物１のジトシラート塩、ＨＩＩＩ形のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１１】化合物１のジトシラート塩、ＨＩＩＩ形のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図１２】化合物１のジトシラート塩、ＨＩＩＩ形のＴＧＡサーモグラムを示す図である。
【図１３】化合物１のジトシラート塩、ＤＨ形のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１４】化合物１のジトシラート塩、ＤＨ形のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図１５】化合物１のジトシラート塩、ＤＨ形のＴＧＡサーモグラムを示す図である。
【図１６】化合物１のジトシラート塩、Ｉ形のＤＶＳ吸脱着等温線を示す図である。
【図１７】化合物１のジトシラート塩、ＨＩ形のＤＶＳ吸脱着等温線を示す図である。
【図１８】化合物１のジトシラート塩、ＤＨ形のＤＶＳ吸脱着等温線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、安定性を高めた化合物１のジトシラート塩または水和物もしくは溶媒和物の医薬組成物（または製剤）及び剤形に関する。具体的には、本発明の製剤及び剤形は、化合物１のジトシラート塩の周囲条件下での安定性を高めるのに役立つ。フマル酸などの有機酸を含むことにより、化合物１のジトシラート塩の劣化が有利にも抑えられる。さらには、ラクトース（たとえばラクトース一水和物）などの希釈剤を用いることにより、さらなる安定化の利点を提供することができる。
【０００９】
製剤
本発明は、特に、
（ａ）化合物１のジトシラート塩、またはその溶媒和物もしくは水和物であるＬＳＤ１阻害剤、及び
（ｂ）有機酸
を含む、固体経口剤形の医薬製剤を提供する。
【００１０】
化合物１とは、１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸を指し、該化合物は、以下の式を有する。
【化１】
2019514881.tif 000003
化合物１
化合物１のジトシラート塩とは、１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（下に式を示す）を指し、これは「化合物１ビス−ｐ−トルエンスルホン酸」「化合物１ビス−ｐ−トルエンスルホン酸塩」「化合物１ジ−ｐ−トルエンスルホン酸」「化合物１ジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩」「化合物１ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）」、または１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩とも呼ばれる。
【化２】
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化合物１のジトシラート塩
【００１１】
化合物１は、米国特許公開第２０１５／０２２５４０１号（その内容を参照により本明細書に援用する）に記載の手順により調製することができる。化合物１のジトシラート塩及び様々な結晶形は、米国特許仮出願第６２／２０４，１０５号及び米国特許公開第２０１７／００４４１０１号（それぞれの内容を参照により本明細書に援用する）に記載の手順により調製することができる。また、たとえば実施例６〜７を参照されたい。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本明細書で用いる化合物１のジトシラート塩は、Ｉ形である。他の実施形態では、化合物１のジトシラート塩は、ＨＩ形などの水和物である。Ｉ形もＨＩ形も、米国特許公開第２０１７／００４４１０１号で開示されている。「水和物」という用語は、本明細書では、水分を含む化合物１のジトシラート塩の固体形を指すものとする。水和物中の水は、その固体中の塩量に対する化学量で、またはチャネル水和物との関連で見られるような変動量で存在し得る。いくつかの実施形態では、化合物１のジトシラート塩は、一水和物（たとえば塩と水のモル比が約１：１）である。いくつかの実施形態では、化合物１のジトシラート塩は、二水和物（たとえば塩と水のモル比が約１：２）である。いくつかの実施形態では、化合物１のジトシラート塩は、半水和物（たとえば塩と水のモル比が約２：１）である。いくつかの実施形態では、化合物１のジトシラート塩は、塩１分子につき１つ以上の水分子を有する。
【００１３】
化合物１のジトシラート塩は、溶媒和されている場合もある。「溶媒和物」という用語は、化合物１のジトシラート塩を有する、溶媒分子を含む固体形を意味する。溶媒は、有機化合物、無機化合物、またはそれらの混合物であってもよい。溶媒のいくつかの例としては、メタノール、エタノール、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒が水である溶媒和物は通常「水和物」または「水和された」と呼ばれる。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本発明は、
（ａ）化合物１のジトシラート塩、またはその溶媒和物もしくは水和物であるＬＳＤ１阻害剤、
（ｂ）有機酸、及び
（ｃ）希釈剤
を含む医薬製剤を提供する。
【００１５】
特定の実施形態では, 本明細書で提供する医薬製剤は、化合物1のジトシラート塩, またはその溶媒和物もしくは水和物,有機酸,希釈剤 、及び潤滑剤を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供する医薬製剤 は さらに、滑剤,  結合剤,  崩壊剤, またはそれらの組合せを含む場合がある。
【００１７】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約０．５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％、または約１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の化合物１のジトシラート塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の化合物１のジトシラート塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の化合物１のジトシラート塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約２ｗｔ％〜約４ｗｔ％の化合物１のジトシラート塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約１ｗｔ％、約２ｗｔ％、約２．５ｗｔ％、約３ｗｔ％、約３．５ｗｔ％、約４ｗｔ％、約４．５ｗｔ％、または約５ｗｔ％の化合物１のジトシラート塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約３ｗｔ％の化合物１のジトシラート塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約２．５ｗｔ％の化合物１のジトシラート塩を含む。
【００１８】
化合物１のジトシラート塩は、単独でまたは医薬賦形剤を用いて、変性させて不純物とすることができる。生成し得る一不純物は、化合物２の１−（（４−（アミノメチル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸であり、以下の構を有する。
【化３】
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化合物２
生成し得る別の不純物は、化合物３のフェニルプロピルアルデヒドであり、以下の構を有する。
【化４】
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化合物３
【００１９】
本明細書で提供する製剤及び剤形は、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満（すべて重量％）の化合物２を有する場合がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する医薬製剤は、約２５℃、約６０％ＲＨ（相対湿度）に約２週間曝露した後、不純物として約２ｗｔ％未満の化合物２を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する医薬製剤は、約４０℃、約７５％ＲＨに約２週間曝露した後、不純物として約２５ｗｔ％未満、約２０ｗｔ％未満、約１０ｗｔ％未満、約５ｗｔ％未満、約１ｗｔ％未満、または約０．１ｗｔ％未満の化合物２を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する医薬製剤は、約２５℃、約６０％ＲＨ（相対湿度）に約１月曝露した後、不純物として約１ｗｔ％未満の化合物２を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する医薬製剤は、約４０℃、約７５％ＲＨに約１月曝露した後、不純物として約２ｗｔ％未満または約１ｗｔ％未満の化合物２を有する。
【００２０】
本発明の製剤は、安定効果を提供する有機酸を含む。具体的には、有機酸は、化合物１のジトシラート塩の劣化を阻害し、化合物２や他の不純物の生成を防止することができる。例示的な有機酸としては、限定ではないが、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、ソルビン酸、スクシン酸、酒石酸及びそれらの水和物または溶媒和物が挙げられる。製剤中の有機酸は、約１％、及び約１％〜約５０％、約１％〜約２０％、約１％〜約１５％、約５％〜約１５％、約８％〜約１２％、約９％〜約１１％、または約１０％（すべて重量％）であり得る。たとえば、製剤中の有機酸は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０％（すべて重量％）であり得る。いくつかの実施形態では、有機酸はフマル酸またはクエン酸である。いくつかの実施形態では、有機酸はフマル酸である。いくつかの実施形態では、有機酸はクエン酸（たとえばクエン酸一水和物）である。理論に縛られるわけではないが、有機酸が存在することで、医薬製剤及び／または剤形中に局在ｐＨが生じ、劣化率が低下すると考えられている。
【００２１】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、約１ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、約１ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、約１ｗｔ％〜約２５ｗｔ％、約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、約１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、または約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％のフマル酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％のフマル酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％のフマル酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％のフマル酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％のフマル酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約８ｗｔ％〜約１２ｗｔ％または約９ｗｔ％〜約１１ｗｔ％のフマル酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約９ｗｔ％〜約１１ｗｔ％のフマル酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約１ｗｔ％、２ｗｔ％、３ｗｔ％、４ｗｔ％、５ｗｔ％、約６ｗｔ％、約７ｗｔ％、約８ｗｔ％、約９ｗｔ％、約１０ｗｔ％、約１１ｗｔ％、約１２ｗｔ％、約１３ｗｔ％、約１４ｗｔ％、約１５ｗｔ％、約２０ｗｔ％、約２５ｗｔ％、約３０ｗｔ％、約３５ｗｔ％、約４０ｗｔ％、約４５ｗｔ％、または約５０ｗｔ％のフマル酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約１０ｗｔ％のフマル酸を含む。
【００２２】
本発明の特定の製剤中に存在する希釈剤は、化合物１のジトシラート塩の劣化予防に役立つ。例示的な希釈剤としては、限定ではないが、ラクトース、ラクトース一水和物、噴霧乾燥ラクトース一水和物、ラクトース−３１６Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ（登録商標）、マンニトール、結晶セルロース、酸性化セルロース、スターチ１５００、ｐｒｏｓｏｌｖｅ  ＭＣＣ、及びコロイド状シリカが挙げられる。場合によっては、希釈剤としては、ラクトース、ラクトース一水和物、噴霧乾燥ラクトース一水和物、ラクトース−３１６Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ（登録商標）、マンニトール、及び酸性化セルロースが挙げられる。製剤中の希釈剤は、約５％〜約９７％（重量）であり得る。たとえば、製剤中の希釈剤は、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約９６、または約９７％（すべて重量％）であり得る。いくつかの実施形態では、希釈剤は、ラクトースまたはマンニトールである。いくつかの実施形態では、希釈剤は、ラクトースである。いくつかの実施形態では、ラクトースはラクトース無水物またはラクトース一水和物である。本明細書で使用するラクトース一水和物は、非結晶、結晶、またはそれらの組合せの場合がある。いくつかの実施形態では、希釈剤は、噴霧乾燥ラクトース一水和物またはラクトース−３１６Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ（登録商標）である。
【００２３】
本明細書で提供する医薬製剤は、約５ｗｔ％〜約９７ｗｔ％、約７０ｗｔ％〜約９７ｗｔ％または約７５ｗｔ％〜約９７ｗｔ％のラクトース一水和物を含む場合がある。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約８０ｗｔ％〜約９７ｗｔ％のラクトース一水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約８５ｗｔ％〜約９７ｗｔ％のラクトース一水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約８６ｗｔ％のラクトース一水和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約９６ｗｔ％のラクトース一水和物を含む。本明細書で提供する医薬製剤は、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約９６、または約９７％ラクトース一水和物（すべて重量％）を含む場合がある。
【００２４】
他の希釈剤が、たとえば０〜約８５％（重量）の量だけ、本発明の製剤中に存在する場合がある。いくつかの実施形態では、製剤は、約５０〜約８０％、約５５〜約７５％、または約６０〜約７０％（すべて重量％）の充填剤を有する。他の希釈剤の非限定的な例としては、結晶セルロース、スターチ１５００、及びラクトース無水物、またはそれらの組合せが挙げられる。
【００２５】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、潤滑剤を含む。潤滑剤は、約０〜１０％（重量）の量だけ、本発明の製剤及び剤形中に存在する場合がある。潤滑剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（ステアリン）、硬化油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、及びベヘン酸グリセリルが挙げられる。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸である。いくつかの実施形態では、潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。いくつかの実施形態では、潤滑剤はステアリン酸である。
【００２６】
医薬製剤は、約１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の潤滑剤（たとえばフマル酸ステアリルナトリウム）を含む場合がある。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の潤滑剤（たとえばフマル酸ステアリルナトリウム）を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約１ｗｔ％〜約３ｗｔ％の潤滑剤（たとえばフマル酸ステアリルナトリウム）を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約１ｗｔ％、約２ｗｔ％、約３ｗｔ％、約４ｗｔ％、または約５ｗｔ％の潤滑剤（たとえばフマル酸ステアリルナトリウム）を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約２ｗｔ％の潤滑剤（たとえばフマル酸ステアリルナトリウム）を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％のステアリン酸を含む。他の実施形態では、医薬製剤は、約２ｗｔ％のステアリン酸を含む。特定の実施形態では、製剤中の潤滑剤は、約０．１％〜約３％（重量）であり得る。たとえば、潤滑剤は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約２．５％または約３％（すべて重量％）であり得る。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤は滑剤を含む。滑剤は、約０〜５％（重量）の量だけ、本発明の製剤及び剤形中に存在する場合がある。滑剤の非限定的な例としては、タルク、コロイド状シリカ（コロイド状二酸化ケイ素）、及びコーンスターチが挙げられる。いくつかの実施形態では、滑剤はコロイド状シリカである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤は崩壊剤を含む。崩壊剤は、約０〜１０％（重量）の量だけ、本発明の剤形中に存在する場合がある。崩壊剤の非限定的な例としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、セルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。いくつかの実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはクロスポビドンである。
【００２９】
特定の状況では、製剤中、結合剤が用いられる。例示的な結合剤としてはポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００３０】
いくつかの実施形態では、フィルムコート剤が、０〜約５％（重量）の量だけ存在する場合がある。フィルムコート剤の非限定的かつ例示的な例としては、ヒプロメロースまたはポリビニルアルコール系のコーティングで、二酸化チタン、タルク、及び任意選択により着色料を含むものが挙げられ、完全なコーティング系としていくつか市販されている。
【００３１】
たとえば本発明の製剤及び剤形を徐放剤形用とするいくつかの実施形態では、徐放マトリックス形成剤が含まれる場合がある。徐放マトリックス形成剤の例としては、高粘性ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）などのセルロースエーテルが挙げられる。本発明の徐放剤形は、たとえば、約１０〜約３０％、約１５〜約２５％、または約１８〜約２４％（すべて重量％）の徐放マトリックス形成剤を含む場合がある。
【００３２】
いくつかの実施形態では、本明細書では、
（ａ）約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の化合物１のジトシラート塩、またはその溶媒和物もしくは水和物、及び
（ｂ）約１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％のフマル酸
を含む医薬製剤を提供する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、本明細書では、
（ａ）約３ｗｔ％の化合物１のジトシラート塩、及び
（ｂ）約１０ｗｔ％〜約１５ｗｔ％のフマル酸
を含む医薬製剤を提供する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、本明細書では、
（ａ）化合物１のジトシラート塩、またはその溶媒和物もしくは水和物
（ｂ）フマル酸、及び
（ｃ）ラクトースもしくはマンニトール、またはその溶媒和物もしくは水和物
を含む医薬製剤を提供する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、本明細書では、
（ａ）化合物１のジトシラート塩、またはその溶媒和物もしくは水和物
（ｂ）フマル酸、及び
（ｃ）ラクトース、またはその溶媒和物もしくは水和物
を含む医薬製剤を提供する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、本明細書では、
（ａ）約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の化合物１のジトシラート塩、またはその溶媒和物もしくは水和物
（ｂ）約１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％のフマル酸、及び
（ｃ）約８０ｗｔ％〜約９７ｗｔ％のラクトース（たとえばラクトース一水和物）
を含む医薬製剤を提供する。
【００３７】
いくつかの実施形態では、本明細書では、
（ａ）化合物１のジトシラート塩、またはその溶媒和物もしくは水和物
（ｂ）フマル酸
（ｃ）ラクトース、またはその溶媒和物もしくは水和物、及び
（ｄ）潤滑剤
を含む医薬製剤を提供する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本明細書では、
（ａ）約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の化合物１のジトシラート塩、またはその溶媒和物もしくは水和物
（ｂ）約１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％のフマル酸
（ｃ）約８０ｗｔ％〜約９７ｗｔ％のラクトース一水和物、及び
（ｄ）約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の潤滑剤（たとえばフマル酸ステアリルナトリウム）
を含む医薬製剤を提供する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本明細書では、
（ａ）約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の化合物１のジトシラート塩、またはその溶媒和物もしくは水和物
（ｂ）約１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％のフマル酸
（ｃ）約８０ｗｔ％〜約９７ｗｔ％のラクトース一水和物、及び
（ｄ）約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％のステアリン酸
を含む医薬製剤を提供する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本明細書では、
（ａ）約３ｗｔ％の化合物１のジトシラート塩
（ｂ）約１０ｗｔ％〜約１５ｗｔ％のフマル酸
（ｃ）約８６ｗｔ％のラクトース一水和物、及び
（ｄ）約２ｗｔ％の潤滑剤（たとえばフマル酸ステアリルナトリウム）
を含む医薬製剤を提供する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本明細書では、
（ａ）約３ｗｔ％の化合物１のジトシラート塩
（ｂ）約１０ｗｔ％〜約１５ｗｔ％のフマル酸
（ｃ）約８６ｗｔ％のラクトース一水和物、及び
（ｄ）約２ｗｔ％のステアリン酸
を含む医薬製剤を提供する。
【００４２】
本明細書で提供する経口投与に適した固体剤形中の医薬製剤は、１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩を有機酸とブレンドすることによって調製することができる。得られた医薬製剤をさらに圧縮して錠剤とすることもできる。いくつかの実施形態では、有機酸はフマル酸である。
【００４３】
本明細書で提供する経口投与に適した固体剤形中の医薬製剤は、１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩を有機酸及び希釈剤の１つ以上のポーションとブレンドすることによって調製することができる。得られた医薬製剤をさらに圧縮して錠剤とすることもできる。いくつかの実施形態では、有機酸はフマル酸であり、希釈剤はラクトース一水和物である。
【００４４】
本明細書で提供する経口投与に適した固体剤形中の医薬製剤は、
ａ）１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩を希釈剤の１つ以上のポーションとブレンドして第１の均一な混合物を形成し、
ｂ）第１の混合物を有機酸とブレンドして第２の均一な混合物を形成し、
ｃ）第２の混合物を潤滑剤とブレンドして医薬製剤を形成することによって調製することができる。得られた医薬製剤をさらに圧縮して錠剤とすることもできる。いくつかの実施形態では、有機酸はフマル酸であり、希釈剤はラクトース一水和物であり、潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸である。
【００４５】
本明細書で説明する経口投与に適した医薬製剤を調製する別の方法を提供する。方法は、
ａ）１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩と、有機酸と、希釈剤の１つ以上のポーションをブレンドして均一な混合物を形成すること、
ｂ）均一な混合物を潤滑剤とブレンドして医薬製剤を形成すること
を含む。得られた医薬製剤をさらに圧縮して錠剤とすることもできる。いくつかの実施形態では、有機酸はフマル酸であり、希釈剤はラクトース一水和物であり、潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸である。
【００４６】
本明細書で説明する経口投与に適した医薬製剤を調製する別の方法を提供する。方法は、
ａ）有機酸と希釈剤をブレンドして第１の均一な混合物を形成すること、
ｂ）第１の混合物を湿式造粒し乾燥して乾燥混合物を得ること、
ｃ）乾燥混合物を１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩とブレンドして第２の均一な混合物を得ること、及び
ｄ）第２の混合物を潤滑剤とブレンドして医薬製剤を形成すること
を含む。得られた医薬製剤をさらに圧縮して錠剤とすることもできる。いくつかの実施形態では、有機酸はフマル酸であり、希釈剤はラクトース一水和物であり、潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸である。
【００４７】
化合物１のジトシラート塩、ラクトース一水和物などの希釈剤、フマル酸などの有機酸、またはそれらの混合物は、予め整粒して均一の粒径とすることもでき、たとえば、医薬製剤または錠剤の製造法の各ブレンド・ステップに供する前に、４０〜１００メッシュとすることができる。いくつかの実施形態では、粒径は、３０、４０、６０、７０、または８０メッシュである。
【００４８】
本明細書では、「ブレンド」「ブレンドする」及び「ブレンドされた」という用語は、異なる物質を合わせるかまたは混合して、混合物を得ることを指す。得られたブレンド混合物は均一であり得る。
【００４９】
本明細書では、「造粒する」という用語は、粉末状の粒子をより大きな顆粒にするプロセスを指す。湿式造粒とは、水などの造粒液体を混合物に加えて形成された顆粒を指す。
【００５０】
いくつかの実施形態では、化合物１のジトシラート塩、またはその水和物もしくは溶媒和物は結晶形である。化合物１のジトシラート塩（たとえばＩ形）の結晶形は、米国特許仮出願第６２／２０４，１０５号及び米国特許公開第ＵＳ２０１７００４４１０１で開示されている（これらの内容を参照により本明細書に援用する）。いくつかの実施形態では、結晶形にはＩ形が含まれる。たとえば実施例６〜７も参照されたい。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｉ形は、約３．６、約４．９、約６．２、約７．７、及び約２２．７°２シータから選択される１つ以上の特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回析パターンを有する。いくつかの実施形態では、Ｉ形はさらに、約８．９、約１０．０、約１１．５、約１４．３、約１５．０、約１５．５、約１６．３、約１７．８、約１９．１、約１９．８、約２０．９、及び約２２．２°２シータ、ならびにそれらの組合せから選択される１つ以上の特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回析パターンを有する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｉ形は、少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを、２シータで、約３．６°に有する。いくつかの実施形態では、Ｉ形は、少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを、２シータで、約４．９°に有する。いくつかの実施形態では、Ｉ形は、少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを、２シータで、約６．２°に有する。いくつかの実施形態では、Ｉ形は、少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを、２シータで、約７．７°に有する。いくつかの実施形態では、Ｉ形は、少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを、２シータで、約２２．７°に有する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｉ形は、少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを、２シータで、約４．９または約６．２°に有する。いくつかの実施形態では、Ｉ形は、少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを、２シータで、約３．６、約４．９、または約６．２°に有する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｉ形は、２シータで、約３．６、約４．９、約６．２、約７．７、及び約２２．７°から選択される２つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、Ｉ形は、２シータで、約３．６、約４．９、約６．２、約７．７、約２２．７、約８．９、約１０．０、約１１．５、約１４．３、約１５．０、約１５．５、約１６．３、約１７．８、約１９．１、約１９．８、約２０．９、及び約２２．２°から選択される２つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｉ形は、２シータで、約３．６、約４．９、約６．２、約７．７、約２２．７、約８．９、約１０．０、約１１．５、約１４．３、約１５．０、約１５．５、約１６．３、約１７．８、約１９．１、約１９．８、約２０．９、及び約２２．２°から選択される３つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｉ形は、２シータで、約３．６、約４．９、約６．２、約７．７、約２２．７、約８．９、約１０．０、約１１．５、約１４．３、約１５．０、約１５．５、約１６．３、約１７．８、約１９．１、約１９．８、約２０．９、及び約２２．２°から選択される４つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｉ形は、約３．６、約４．９、約６．２、約７．７、約２２．７、約８．９、約１０．０、約１１．５、約１４．３、約１５．０、約１５．５、約１６．３、約１７．８、約１９．１、約１９．８、約２０．９、及び約２２．２°２シータ、ならびにそれらの組合せから選択される１つ以上の特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回析パターンを有する。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｉ形は、吸熱ピークを温度約１０３℃に有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、Ｉ形は、開始温度約９５℃、ピーク温度約１０３℃の吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、Ｉ形は、開始温度約９４．６℃、ピーク温度約１０３．１℃の吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、Ｉ形は、吸熱ピーク（たとえば融点）を温度約１０３℃に有する。いくつかの実施形態では、Ｉ形は、発熱ピークを温度約１８７℃に有する。いくつかの実施形態では、Ｉ形は、融点約１０３．１℃を有する。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｉ形は、開始温度約９５℃、ピーク温度約１０３℃の吸熱を有するＤＳＣサーモグラムと、１つ以上の特徴的なピークを約３．６、約４．９、約６．２、約７．７、または約２２．７°２シータに含む粉末Ｘ線回析パターンとを示す。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｉ形は、吸熱ピークを約１０３℃に有するＤＳＣサーモグラムと、１つ以上の特徴的なピークを約３．６、約４．９、約６．２、約７．７、または約２２．７°２シータに含む粉末Ｘ線回析パターンとを示す。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｉ形は、開始温度約９４．６℃、ピーク温度約１０３．１℃の吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムと、特徴的なピークを約３．６、約４．９、約６．２、約７．７、または約２２．７°２シータに含む粉末Ｘ線回析パターンとを示す。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｉ形は、発熱ピークを約１８７℃に有するＤＳＣサーモグラムと、１つ以上の特徴的なピークを約３．６、約４．９、約６．２、約７．７、または約２２．７°２シータに含む粉末Ｘ線回析パターンとを示す。
【００６３】
Ｉ形で実施したＸＲＰＤ分析は、Ｒｉｇａｋｕ  ＭｉｎｉＦｌｅｘ粉末Ｘ線回析器（ＸＲＰＤ）から得られた。ＸＲＰＤの実験手順の概要は、（１）銅からのＸ線照射はＫβィルターを用いて１．０５４０５６Å、（２）Ｘ線強度３０ＫＶ、１５ｍＡ、（３）ゼロバックグラウンドの試料ホルダーに試料粉末を散布、であった。ＸＲＰＤの測定条件の概要は、開始角度３°、終止角度４５°、サンプリング０．０２°、走査速度２°／分であった。ＸＲＰＤデータを表１に提供する。
【表１】
2019514881.tif 000007
【００６４】
Ｉ形のＤＳＣは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの示差走査熱量測定器、モデルＱ２００、オートサンプラー付きから得られた。ＤＳＣ機器の条件は、１０℃／分で３０〜３００℃、Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料皿と蓋、窒素ガス流５０ｍＬ／分であった。ＤＳＣサーモグラムは開始温度９４．６℃、ピーク温度１０３．１℃で顕著な吸熱事象を示したが、これは化合物の融解と考えられる。
【００６５】
Ｉ形のＴＧＡは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔの熱重量分析器、モデルＱ５００を用いて得られた。ＴＧＡの実験条件の概要は、２０℃／分で２０℃〜６００℃のランプ、窒素置換、ガス流４０ｍＬ／分、次いでパージ流のバランス、試料パージ流６０ｍＬ／分、白金試料皿であった。１５０℃までに約３．５％の重量減が観察されたが、これは水及び残渣溶媒の喪失と関連があると考えられた。化合物は２００℃から大きく変質し始めた。
【００６６】
いくつかの実施形態では、結晶形にはＨＩ形が含まれる。実験的な証拠から、ＨＩ形は水和物の状態であることがわかっている。
【００６７】
いくつかの実施形態では、ＨＩ形は、２シータで、約７．０°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩ形は、２シータで、約１０．４°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩ形は、２シータで、約１３．６°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩ形は、２シータで、約１５．５°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩ形は、２シータで、約１７．３°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩ形は、２シータで、約２２．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩ形は、２シータで、約２４．０°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、ＨＩ形は、２シータで、約７．０、約１０．４、約１３．６、約１５．５、約１７．３、約２２．２、及び約２４．０°から選択される、２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩ形は、２シータで、約７．０、約１０．４、約１３．６、約１５．５、約１７．３、約２２．２、及び約２４．０°から選択される、３つ以上の特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回析パターンを有する。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ＨＩ形は、２シータで、約７．０、約１０．４、約１３．６、約１５．５、約１６．６、約１７．３、約１８．７、約１９．８、約２０．２、約２０．５、約２０．８、約２１．７、約２２．２、約２３．１、約２４．０、及び約２８．２°から選択される、１つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００７０】
いくつかの実施形態では、ＨＩ形は、２シータで、約７．０、約１０．４、約１３．６、約１５．５、約１６．６、約１７．３、約１８．７、約１９．８、約２０．２、約２０．５、約２０．８、約２１．７、約２２．２、約２３．１、約２４．０、及び約２８．２°から選択される、２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤを有する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、ＨＩ形は、２シータで、約７．０、約１０．４、約１３．６、約１５．５、約１６．６、約１７．３、約１８．７、約１９．８、約２０．２、約２０．５、約２０．８、約２１．７、約２２．２、約２３．１、約２４．０、及び約２８．２°から選択される、３つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００７２】
いくつかの実施形態では、ＨＩ形は、２シータで、約７．０、約１０．４、約１３．６、約１５．５、約１６．６、約１７．３、約１８．７、約１９．８、約２０．２、約２０．５、約２０．８、約２１．７、約２２．２、約２３．１、約２４．０、及び約２８．２°から選択される、４つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００７３】
いくつかの実施形態では、ＨＩ形は、開始温度約７４℃、ピーク温度約８０℃の吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、ＨＩ形は、吸熱ピーク（たとえば脱水事象）を温度約８０℃に有する。
【００７４】
いくつかの実施形態では、ＨＩ形は、吸熱ピークを温度約８０℃に有する示差走査熱量測定サーモグラムと、約７．０、約１５．５、及び約１７．３°２シータから選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンとを示す。いくつかの実施形態では、ＨＩ形は、開始温度約７４℃、ピーク温度約８０℃の吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムと、約７．０、約１５．５、及び約１７．３°２シータから選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンとを示す。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ＨＩ形は、吸熱ピークを温度約８０℃に有する示差走査熱量測定サーモグラムと、約７．０、約１０．４、約１３．６、約１５．５、約１７．３、約２２．２、及び約２４．０°から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンとを示す。いくつかの実施形態では、ＨＩ形は、開始温度約７４℃、ピーク温度約８０℃の吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムと、約７．０、約１０．４、約１３．６、約１５．５、約１７．３、約２２．２、及び約２４．０°から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンとを示す。
【００７６】
化合物１のジトシラート塩のＨＩ形は、化合物１のジトシラート塩、Ｉ形の湿性試料の周囲条件下での乾燥プロセス中に調製した。Ｉ形に大気中の水分をゆっくり吸収させ、徐々に結晶形ＨＩへと変化させた。保存条件２５℃／６０％ＲＨと４０℃／７５％ＲＨでもＩ形をＨＩ形に転換した。
【００７７】
ＨＩ形のＸＲＰＤは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ２  ＰＨＡＳＥＲ粉末Ｘ線回析器（ＸＲＰＤ）から得られた。ＸＲＰＤの実験手順の概要は、（１）銅からのＸ線照射はＫβフィルター及びＬＹＮＸＥＹＥ（商標）検出器を用いて１．０５４０５６Å、（２）Ｘ線強度３０ＫＶ、１０ｍＡ、（３）ゼロバックグラウンドの試料ホルダーに試料粉末を散布、であった。ＸＲＰＤの測定条件の概要は、開始角度５°、終止角度３０°、サンプリング０．０１５°、走査速度２°／分であった。ＸＲＰＤデータを表２に提供する。
【表２】
2019514881.tif 000008
【００７８】
ＨＩ形のＤＳＣは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの示差走査熱量測定器、モデルＱ２０００、オートサンプラー付きから得られた。ＤＳＣ機器の条件は、１０℃／分で２５〜１５０℃、Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料皿と蓋、窒素ガス流５０ｍＬ／分であった。ＤＳＣサーモグラムは、開始温度７３．５℃、ピーク温度７９．８℃で顕著な吸熱事象を示したが、これは脱水事象と考えられる。
【００７９】
ＨＩ形のＴＧＡは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ熱重量分析器、モデルＰｙｒｉｓ  １を用いて得られた。ＴＧＡの実験条件の概要は、１０℃／分で２５℃〜２００℃のランプ、窒素置換ガス流６０ｍＬ／分、セラミックるつぼ試料ホルダーであった。１１０℃までに約５．３％の重量減が観察されたが、これは主として水の喪失と関連があると考えられた。
【００８０】
いくつかの実施形態では、結晶形にはＨＩＩ形が含まれる。実験的な証拠から、ＨＩＩ形は水和物の状態であることがわかっている。
【００８１】
いくつかの実施形態では、ＨＩＩ形は、２シータで、約８．７°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩＩ形は、２シータで、約１０．１°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩＩ形は、２シータで、約１４．８°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩＩ形は、２シータで、約２１．３°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩＩ形は、２シータで、約２２．０°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩＩ形は、２シータで、約２２．７°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩＩ形は、２シータで、約２４．３°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００８２】
いくつかの実施形態では、ＨＩＩ形は、２シータで、約８．７、約１０．１、約１４．８、約２１．３、約２２．０、約２２．７、及び約２４．３°２シータから選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００８３】
いくつかの実施形態では、ＨＩＩ形は、２シータで、約８．７、約１０．１、約１４．８、約２１．３、約２２．０、約２２．７、及び約２４．３°２シータから選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、ＨＩＩ形は、吸熱ピークを温度約５２℃に有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【００８５】
いくつかの実施形態では、ＨＩＩ形は、吸熱ピークを温度約５２℃に有する示差走査熱量測定サーモグラムと、約８．７、約１０．１、約１４．８、約２１．３、約２２．０、約２２．７、及び約２４．３°２シータから選択される特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回析パターンとを示す。
【００８６】
ＨＩＩ形は、Ｉ形を室温、水中で３日間スラリー化して調製した。得られた懸濁液を濾過した。残渣固体を回収し、５〜７日間周囲条件で自然乾燥した。
【００８７】
ＨＩＩ形をＸＲＰＤにより特徴付けした。ＸＲＰＤは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ２  ＰＨＡＳＥＲ粉末Ｘ線回析器から得られた。ＸＲＰＤの実験手順の概要はＨＩ形のものと同様である。ＸＲＰＤデータを表３に提供する。
【表３】
2019514881.tif 000009
【００８８】
ＨＩＩ形をＤＳＣにより特徴付けした。ＤＳＣは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの示差走査熱量測定器、モデルＱ２０００オートサンプラー付きから得られた。ＤＳＣ機器の条件はＨＩ形のものと同様である。ＤＳＣサーモグラムは、開始温度４９．０℃、ピーク温度５２．３℃で顕著な吸熱事象を示したが、これは化合物の脱水と考えられる。
【００８９】
ＨＩＩ形をＴＧＡにより特徴付けした。ＴＧＡは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ熱重量分析器、モデルＰｙｒｉｓ  １から得られた。ＴＧＡの実験条件の概要はＨＩ形のものと同様である。１２０℃までに約１１．３％の重量減が観察されたが、主に水の喪失との関連が考えられる。
【００９０】
いくつかの実施形態では、結晶形には、ＨＩＩＩ形が含まれる。実験的な証拠から、ＨＩＩＩ形は水和物の状態であることがわかっている。
【００９１】
いくつかの実施形態では、ＨＩＩＩ形は、２シータで、約７．０°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩＩＩ形は、２シータで、約９．０°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩＩＩ形は、２シータで、約９．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩＩＩ形は、２シータで、約１０．２°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩＩＩ形は、２シータで、約１７．９°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩＩＩ形は、２シータで、約２０．３°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩＩＩ形は、２シータで、約２２．０°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩＩＩ形は、２シータで、約２３．８°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００９２】
いくつかの実施形態では、ＨＩＩＩ形は、２シータで、約７．０、約９．０、約９．２、約１０．２、約１７．９、約２０．３、約２２．０、及び約２３．８°から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００９３】
いくつかの実施形態では、ＨＩＩＩ形は、２シータで、約７．０、約９．０、約９．２、約１０．２、約１７．９、約２０．３、約２２．０、及び約２３．８°２シータから選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、ＨＩＩＩ形は、吸熱ピークを温度約６７℃に有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、ＨＩＩＩ形はさらに、吸熱ピークを温度約９８℃に示す。
【００９５】
いくつかの実施形態では、ＨＩＩＩ形は、吸熱ピークを温度約６７℃及び約９８℃に有する示差走査熱量測定サーモグラムと、約７．０、約９．０、約９．２、約１０．２、約１７．９、約２０．３、約２２．０、及び約２３．８°２シータから選択される特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回析パターンとを示す。
【００９６】
ＨＩＩＩ形は、ＨＩ形を４０℃、０％ＲＨ  Ｎ２で３時間、蒸気吸脱着分析器（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＶＴＩ−ＳＡ＋）で乾燥し、次いで湿度約３０〜５０％ＲＨに２５℃で１日曝露することによって調製される。ＨＩＩＩ形をさらに、高湿度約６０〜８５％ＲＨに曝露して、ＨＩ形に変化させることができる。
【００９７】
ＨＩＩＩ形をＸＲＰＤにより特徴付けした。ＸＲＰＤは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ２  ＰＨＡＳＥＲ粉末Ｘ線回析器（ＸＲＰＤ）から得られた。ＸＲＰＤの実験手順の概要はＨＩ形のものと同様である。ＸＲＰＤデータを表４に提供する。
【表４】
2019514881.tif 000010
【００９８】
ＨＩＩＩ形をＤＳＣにより特徴付けした。ＤＳＣは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの示差走査熱量測定器、モデルＱ２０００オートサンプラー付きから得られた。ＤＳＣ機器の条件はＨＩ形のものと同様である。ＤＳＣサーモグラムは２つの顕著な吸熱事象を示した。第１の事象は開始温度５４．３℃、ピーク温度６６．８℃で現れたが、これは化合物の脱水と考えられる。第２の事象は開始温度９２．６℃、ピーク温度９８．４℃で現れたが、これは化合物の融解と考えられる。
【００９９】
ＨＩＩＩ形をＴＧＡにより特徴付けした。ＴＧＡは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ熱重量分析器、モデルＰｙｒｉｓ  １から得られた。ＴＧＡの実験条件の概要はＨＩ形のものと同様である。１２０℃までに約４．８％の重量減が観察されたが、主に水の喪失との関連が考えられる。
【０１００】
いくつかの実施形態では、結晶形には、ＤＨ形が含まれる。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、ＤＨ形は、２シータで、約７．５°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＤＨ形は、２シータで、約９．６°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＤＨ形は、２シータで、約１０．７°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＤＨ形は、２シータで、約１４．８°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＤＨ形は、２シータで、約２０．１°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＤＨ形は、２シータで、約２０．７°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＤＨ形は、２シータで、約２１．６°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＤＨ形は、２シータで、約２２．９°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、ＤＨ形は、２シータで、約２４．７°に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ＤＨ形は、２シータで、約７．５、約９．６、約１０．７、約１４．８、約２０．１、約２０．７、約２１．６、約２２．９、及び約２４．７°２シータから選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、ＤＨ形は、２シータで、約７．５、約９．６、約１０．７、約１４．８、約２０．１、約２０．７、約２１．６、約２２．９、及び約２４．７°２シータから選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、ＤＨ形は、吸熱ピークを温度約９８℃に有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、ＤＨ形は、を示す吸熱ピークを温度約９８℃に有する示差走査熱量測定サーモグラムと、約７．５、約９．６、約１０．７、約１４．８、約２０．１、約２０．７、約２１．６、約２２．９、及び約２４．７°２シータから選択される特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回析パターンとを示す。
【０１０６】
ＤＨ形は、ＨＩ形を２５℃、０％ＲＨ  Ｎ２で２日間、蒸気吸脱着分析器（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＶＴＩ−ＳＡ＋）で乾燥して調製した。ＤＨ形を湿度に曝露すると、水分を吸収し、約３０〜５０％ＲＨでＨＩＩＩ形に変化するか、またはおよそ６０〜８５％ＲＨの高湿度でＨＩ形に変化することができる。
【０１０７】
ＤＨ形をＸＲＰＤにより特徴付けした。ＸＲＰＤは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ２  ＰＨＡＳＥＲ粉末Ｘ線回析器（ＸＲＰＤ）から得られた。ＸＲＰＤの実験手順の概要はＨＩ形のものと同様である。ＸＲＰＤデータを表５に提供する。
【表５】
2019514881.tif 000011
【０１０８】
ＤＨ形をＤＳＣにより特徴付けした。ＤＳＣは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの示差走査熱量測定器、モデルＱ２０００オートサンプラー付きから得られた。ＤＳＣ機器の条件はＨＩ形のものと同様である。ＤＳＣサーモグラムは、１つの顕著な吸熱事象を開始温度９３．８℃、ピーク温度９７．５℃で示したが、これは化合物の融解と考えられる。
【０１０９】
ＤＨ形をＴＧＡにより特徴付けした。ＴＧＡは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ熱重量分析器、モデルＰｙｒｉｓ  １から得られた。ＴＧＡの実験条件の概要はＨＩ形のものと同様である。１２０℃までに約２．３％の重量減が観察されたが、主に水の喪失との関連が考えられる。
【０１１０】
ＤＨ形をＤＶＳにより特徴付けした。ＤＶＳ分析はＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ蒸気吸脱着分析器、モデルＶＴＩ−ＳＡ＋で行った。ＤＨ形は、ＨＩ形を、ＶＴＩで４０℃、０％ＲＨ  Ｎ２で３時間予め乾燥することによって生成した。次いで水分吸収プロファイルを５％ＲＨ刻みの０％ＲＨ〜９５％ＲＨの吸着１サイクルで完了し、次いで５％刻みの９５％〜８５％ＲＨの脱着を行った。平衡基準は５分で０．００１０ｗｔ％、最大平衡時間は１８０分であった。吸着と脱着はすべて２５℃で行った。
【０１１１】
ＤＨ形は吸湿性なので、徐々に水を吸収して異なる水和物を形成することができる。８５％ＲＨのＤＶＳ後に回収した固体をＨＩ形と特徴付けた。
【０１１２】
本願はまた、本明細書で提供する医薬製剤を含む固体剤形に関する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、固体剤形は経口投与に適している。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供する剤形は、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、サシェ、及び軟・硬ゼラチンカプセルである。他の実施形態では、本明細書で提供する剤形はカプセルである。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供する剤形は錠剤またはカプセルである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する剤形は錠剤である。
【０１１６】
製剤の調製において、化合物１のジトシラート塩を粉砕して適切な粒径としてから、他の成分と合わせることができる。化合物１のジトシラート塩は、粉砕して２００メッシュ未満の粒径とすることができる。粒径をミリングによって調節して、製剤中たとえば約４０メッシュの実質的に均一な分布を提供することができる。
【０１１７】
化合物１のジトシラート塩は、湿式ミリングなどの既知のミリング手順で粉砕して、錠剤または他の製剤タイプの形成に適切な粒径とすることができる。本発明の化合物の細粒（ナノ粒子）調製物は、当分野で知られるプロセスで調製することができる。たとえば国際出願公開ＷＯ２００２／０００１９６を参照されたい。
【０１１８】
本発明の製剤は、追加の賦形剤を含む場合がある。追加の賦形剤の好適な例としては、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカンス、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。他の賦形剤としては、潤滑剤、たとえばタルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油；湿潤剤；乳化・懸濁剤；保存剤、たとえばメチル−及びプロピルヒドロキシ−ベンゾアート；甘味料；及び香料が挙げられる。本発明の組成物は、当分野で知られる手順を用いて、患者に投与後活性成分が速やかに、持続的に、または遅延的に放出されるように製剤することができる。
【０１１９】
本発明はさらに、上述の本発明の製剤のいずれかを構成する剤形を提供する。「剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳類用の単位的用量として好適な、物理的に別個の単位を指し、各単位が、好適な医薬賦形剤と関連して所望の治療効果が生じるように計算された所定量の活性物質を含む。いくつかの実施形態では、剤形は、錠剤またはカプセルなどの固体剤形である。
【０１２０】
錠剤などの固体剤形を調製するために、化合物１のジトシラート塩を賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体のプレ製剤組成物を形成することができる。こうしたプレ製剤組成物が均一である、という場合、典型的には活性成分が組成物全体に均一に分散しているので、組成物を有効性が均等な錠剤、丸薬、及びカプセルなどの単位剤形に容易に細分することができる。次いでこの固体プレ製剤をたとえば約０．１〜約１０００ｍｇの化合物１のジトシラート塩を含む上述の単位剤形タイプへと細分する。
【０１２１】
本明細書で提供する錠剤または丸薬は、コーティングするか、またはそれ以外の塗布を施して、長期間作用の利点のある剤形を提供することができる。たとえば、錠剤または丸薬は、内側用量と外側用量の構成要素を含む場合があり、後者が前者を包む形をとる。これら２つの構成要素は腸内層により分離することができ、該層は胃内での崩壊を防ぎ、内側構成要素をインタクトな状態で十二指腸を通過させるかまたは放出を遅延させる役割を果たす。このような腸内層またはコーティングには様々な物質を用いることができ、たとえば何種類かの高分子酸、ならびに高分子酸とセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの物質の混合物が挙げられる。
【０１２２】
化合物１のジトシラート塩の有効用量は幅広いかもしれないが、一般には製薬上の有効量が投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は普通、関連する状況、たとえば治療すべき病気、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢や体重、応答性、その患者の症状の重篤性等に応じて、医師が決定するものと理解されよう。
【０１２３】
明瞭さを期して別々の実施形態として説明される本発明の特定の特徴は、組み合わせて１つの実施形態で提供することもできることを理解されたい（諸実施形態は、多数従属形態として記載されているかのように組み合わされるものとする）。逆に、簡潔さを期して単一の実施形態として説明される本発明の様々な特徴は、別々に、または任意の好適な下位組合せとして提供することもできる。
【０１２４】
本明細書では、ＴｓＯＨとは、ｐ−トルエンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、またはトシル酸を指す。
【０１２５】
本明細書では、特に断らない限り、「約」という用語は、特定の塩または固体を説明するのに提供される数値または値の範囲、たとえば、特定の温度または温度範囲、たとえば融解、脱水、またはガラス転移を説明するもの；質量変化、たとえば、温度または湿度の関数としての質量変化；たとえば質量またはパーセンテージでの溶媒または水の含有量；または、たとえば１３Ｃ  ＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＸＲＰＤなどの分析におけるピーク位置との関連で使用する場合、その値または値の範囲が、特定の固体形をなおも説明しながら、当業者にとって妥当と考えられる範囲まで外れてもよいことを示す。具体的には、こうした状況で使用される「約」という用語は、数値または値の範囲が、特定の固体形をなおも説明しながら、記載の値または値の範囲から５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、または０．１％だけ変化してもよいことを示す。２シータの角度の値に関して使用される「約」という用語は、＋／−０．３°２シータまたは＋／−０．２°２シータを指す。
【０１２６】
本明細書では、「ピーク」または「特徴的なピーク」という用語は、最大ピーク高さ／強度の少なくとも約３％の相対的な高さ／強度を有する反射を指す。
【０１２７】
本明細書では、「結晶（の）」または「結晶形」という用語は、限定ではないが、単一構成要素または複数構成要素の結晶形、たとえば溶媒和物、水和物、クラスレート、または共結晶などの化学物質の結晶固体形を指す。
【０１２８】
「結晶形」という用語は、結晶物質の特定の格子配置を指すものとする。同じ物質の異なる結晶形は、一般には異なる結晶格子を有し（たとえば単位細胞）、一般には異なる結晶格子に起因する異なる物理的特性をもち、場合によっては、異なる水または溶媒含有量を有する。異なる結晶格子は、粉末Ｘ線回析（ＸＲＰＤ）などの固体状態の特徴を決定する方法により特定することができる。他の特徴決定方法、たとえば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量測定分析（ＴＧＡ）、動的蒸気吸脱着測定（ＤＶＳ）等は、さらに結晶形の特定に役立つほか、安定性及び溶媒／水含有量の決定にも役立つ。
【０１２９】
化合物１のジトシラート塩などの特定の物質の異なる結晶形には、その物質の無水形、及びその物質の溶媒和物／水和物の形の両方が含まれる場合があり、無水形、及び溶媒和物／水和物の形はそれぞれ、異なるＸＲＰＤパターンによって、または他の固体状態の特徴決定方法により互いに区別され、したがって異なる結晶格子を示す。場合によっては、１つの結晶形（たとえばユニークなＸＲＰＤパターンにより特定される）が様々な水または溶媒含有量を有する場合があるが、水及び／または溶媒については組成のバリエーションがあっても、格子は実質的に変わらない（ＸＲＰＤパターンも同様）。
【０１３０】
反射（ピーク）のＸＲＰＤパターンは、一般的に、特定の結晶形のフィンガープリントとみなされている。ＸＲＰＤピークの相対強度は、特に、試料の調製法、結晶サイズ分布、使用するフィルター、試料の載置手順、及び使用する特定の機器によって大きく変わり得ることは周知である。場合によっては、機械のタイプや設定によって（たとえば、Ｎｉフィルターの使用または不使用）、新たなピークが観察され、または存在していたピークが消滅することもある。本明細書では、「ピーク」という用語は、最大ピーク高さ／強度の少なくとも約３％または少なくとも４％の相対的な高さ／強度を有する反射を指す。さらに、機器の違い及び他の要因が２シータ値に影響する場合もある。したがって、ピーク、たとえば本明細書でピークとして報告するような値は、±約０．２°（２シータ）または約０．３°（２シータ）変化することもあり、本明細書でＸＲＰＤに関して用いる「実質的に」という用語は、上述したバリエーションを包含するものとする。
【０１３１】
同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡ、または他の熱実験に関する温度の読み取りは、機器、具体的な設定、試料調製等によって、±３℃変化することがある。
【０１３２】
物質の結晶形は当分野で知られるいくつかの方法により得ることができる。そのような方法としては、限定ではないが、融解再結晶化、融解冷却、溶媒再結晶化、たとえばナノポアまたはキャピラリーなどに閉じ込めての再結晶化、たとえば高分子などの表面または鋳型上での再結晶化、たとえば共結晶相手分子などの添加物の存在下での再結晶化、脱溶媒和、脱水、急速蒸発、急冷、徐冷、蒸気拡散、昇華、水分への曝露、粉砕、及び溶媒滴下粉砕が挙げられる。
【０１３３】
本明細書では、「非結晶（の）」または「非結晶形」という用語は、対象となる物質、構成要素、または生成物が、たとえばＸＲＰＤにより実質的に結晶ではないと決定される場合、または対象となる物質、構成要素、または生成物が、たとえば顕微鏡視で複屈折ではないと決定される場合を意味するものとする。特定の実施形態では、ある物質の非結晶形を含む試料は、他の非結晶形及び／または結晶形も実質的に含まない場合がある。たとえば、非結晶物質は、反射の不存在を有するＸＲＰＤスペクトルにより特定することができる。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供する化合物１のジトシラート塩（またはその水和物及び溶媒和物）は、バッチで調製されて、バッチ、試料、または調製物などと呼ばれる。バッチ、試料、または調製物は、水和物及び非水和物の形、ならびにそれらの混合物を含め、本明細書で説明するあらゆる結晶形または非結晶形の化合物１のジトシラート塩を含むことができる。
【０１３５】
本明細書では、「結晶純度」という用語は、調製物または試料中の結晶形のパーセンテージを意味し、該調製物または試料は同じ化合物の他の形態、たとえば非結晶形、または該化合物の少なくとも１つの他の結晶形、またはそれらの混合物を含む場合がある。
【０１３６】
本明細書では、「実質的に結晶（の）」という用語は、化合物１のジトシラート塩（またはその水和物もしくは溶媒和物）の試料または調製物の重量の大半が結晶形であり、試料の残りの部分が化合物１のジトシラート塩の非結晶形（たとえば非結晶形）であることを意味する。いくつかの実施形態では、実質的に結晶の試料は、少なくとも約９５％の結晶化度（たとえば化合物１のジトシラート塩の約５％が非結晶形）、好ましくは少なくとも約９６％の結晶化度（たとえば化合物１のジトシラート塩の約４％が非結晶形）、より好ましくは少なくとも約９７％の結晶化度（たとえば化合物１のジトシラート塩の約３％が非結晶形）、さらに好ましくは少なくとも約９８％の結晶化度（たとえば化合物１のジトシラート塩の約２％が非結晶形）、さらに好ましくは少なくとも約９９％の結晶化度（たとえば化合物１のジトシラート塩の約１％が非結晶形）、最も好ましくは約１００％の結晶化度（たとえば化合物１のジトシラート塩の約０％が非結晶形）を有する。いくつかの実施形態では、「完全結晶（の）」という用語は、少なくとも約９９％または約１００％の結晶化度を意味する。
【０１３７】
「製薬上許容される」という語句は、本明細書では、的確な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、またはその他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益／リスク比に見合う、人間及び動物の組織と接触する用途に適した化合物、物質、組成物、及び／または剤形を指す。
【０１３８】
本明細書では、「製薬上許容される担体または賦形剤」という語句は、製薬上許容される物質、組成物、またはビヒクル、たとえば液体もしくは固体充填剤、希釈剤、溶媒、またはカプセル材を指す。賦形剤または担体は、一般に安全で非毒性であり、生物学的にもそれ以外にも望ましくない点はなく、獣医学的にもヒトの製薬用途にも許容される賦形剤または担体を含む。一実施形態では、各構成要素が「製薬上許容される」と本明細書で定められる。たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ  ｅｄ．；Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  ｅｄ．；Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．；ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．，２００９を参照されたい。
【０１３９】
本明細書では、「接触させる」という用語は、記載の諸部分をインビトロ系またはインビボ系において一緒にすることを指す。たとえば、ＬＳＤ１酵素を本発明の化合物と「接触させる」ことは、本発明の化合物を、ＬＳＤ１酵素を有する個体または患者、たとえばヒトに投与すること、また、たとえば、本発明の化合物を、ＬＳＤ１酵素を含む細胞のまたは精製された調製物を含む試料に導入することを含む。
【０１４０】
本明細書では、「個体」または「患者」という用語は、交換可能に使用され、哺乳類などのあらゆる動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、そして最も好ましくはヒトを指す。
【０１４１】
本明細書では、「治療有効量」という語句は、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師、またはその他の医療関係者が望む生物学的または医学的な応答を引き出す活性化合物または薬剤の量を指す。治療有効量は、化合物、疾患、障害、または状態、及びその重篤度、ならびに治療すべき哺乳類の年齢、体重等によって変わってくる。一般に、対象における成功裏の結果は、１日用量約０．１〜約１０ｇ／ｋｇ（対象の体重）で得られると示される。いくつかの実施形態では、１日用量の範囲は、約０．１０〜１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、約１．０〜３．０ｍｇ／ｋｇ体重、約３〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約３〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重、約３〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１０〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１５０〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。用量は適宜投与してよく、たとえば１日４回まで分割するか、徐放式に投与することができる。
【０１４２】
本明細書では、「治療する」または「治療」という用語は、疾患の阻害、たとえば、疾患、状態、または障害の病態または総体症状を経験しているかまたは呈している個体の疾患、状態、または障害の阻害（すなわち、病態及び／または総体症状のさらなる進行の停止）、または、疾患の寛解、たとえば、疾患、状態、または障害の病態または総体症状を経験しているかまたは呈している個体の疾患、状態、または障害の寛解（すなわち、病態及び／または総体症状の逆転）、たとえば疾患の重篤度の軽減を指す。
【０１４３】
使用方法
本明細書で説明する医薬製剤は、ＬＳＤ１の活性を阻害できるので、ＬＳＤ１の活性と関連のある疾患及び障害の治療に有用である。本開示は、個体（たとえば患者）のＬＳＤ１関連または媒介性疾患または障害を治療する方法を提供し、該治療は、そのような治療を必要とする個体に本明細書で提供する医薬製剤を投与することによってなされる。本開示はまた、ＬＳＤ１関連または媒介性疾患または障害の治療に用いられる本明細書で説明する医薬製剤を提供する。ＬＳＤ１関連または媒介性疾患または障害を治療する薬剤の製造における本明細書で説明する医薬製剤の使用も提供する。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＬＳＤ１を阻害する方法を提供し、該方法は、ＬＳＤ１を本明細書で提供する医薬製剤と接触させることを含む。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＬＳＤ１を阻害することができ、したがってＬＳＤ１の活性と関連のある疾患及び障害の治療に有用である本明細書で提供する医薬製剤を含む剤形（たとえば錠剤及びカプセルなどの経口剤形）を提供する。本開示は、個体（たとえば患者）のＬＳＤ１関連または媒介性疾患または障害を治療する方法を提供し、該治療は、そのような治療を必要とする個体に本明細書で提供する医薬製剤を含む剤形（たとえば錠剤及びカプセルなどの経口剤形）を投与することによってなされる。本開示はまた、ＬＳＤ１関連または媒介性疾患または障害の治療に用いられる本明細書で提供する医薬製剤を含む剤形（たとえば錠剤及びカプセルなどの経口剤形）を提供する。ＬＳＤ１関連または媒介性疾患または障害を治療する薬剤の製造における本明細書で説明する医薬製剤を含む剤形（たとえば錠剤及びカプセルなどの経口剤形）の使用も提供する。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＬＳＤ１を阻害する方法を提供し、該方法は、ＬＳＤ１を本明細書で提供する医薬製剤を含む剤形（たとえば錠剤及びカプセルなどの経口剤形）と接触させることを含む。
【０１４７】
ＬＳＤ１関連または媒介性疾患とは、ＬＳＤ１が何らかの役割を果たすあらゆる疾患または状態、または疾患または状態がＬＳＤ１の発現または活性と関連づけられる場合を指す。ＬＳＤ１関連疾患は、過剰発現及び／または異常活性レベルを含むＬＳＤ１の発現または活性と直接または間接的に関係のあるあらゆる疾患、障害、または状態を含む場合がある。異常活性レベルは、正常で健康な組織または細胞の活性レベルと、疾患細胞の活性レベルを比較することにより決定することができる。ＬＳＤ１関連疾患はまた、ＬＳＤ１活性の調節により予防、寛解、阻害、または治療することができるあらゆる疾患、障害、または状態を含む場合がある。いくつかの実施形態では、疾患は、ＬＳＤ１の異常活性または発現（たとえば過剰発現）により特徴付けられる。いくつかの実施形態では、疾患は、ミュータントＬＳＤ１により特徴付けられる。ＬＳＤ１関連疾患はまた、ＬＳＤ１の発現または活性の調節が有益であるあらゆる疾患、障害、または状態を指す。したがって、本開示のトシラート塩を、ＬＳＤ１が何らかの役割を果たしていることがわかっている疾患及び状態の治療または重篤度の軽減に用いることができる。
【０１４８】
本開示のトシラート塩を用いて治療可能な疾患及び状態としては、全般的にがん、炎症、自己免疫疾患、ウイルス性の病態形成、βグロビノパシー、及びその他のＬＳＤ１活性関連疾患が挙げられる。
【０１４９】
本開示によるトシラート塩を用いて治療可能ながんとしては、たとえば、血液癌、肉腫、肺癌、胃腸癌、尿生殖器癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科関連癌、及び皮膚癌が挙げられる。
【０１５０】
例示的な血液癌としては、リンパ腫及び白血病、たとえば急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬ、及び再発性濾胞腫を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（たとえば原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ））、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、及び多発性骨髄腫が挙げられる。
【０１５１】
例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、Ｅｗｉｎｇ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫、及び奇形腫が挙げられる。
【０１５２】
例示的な肺癌としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、気管支原性肺癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、軟骨過誤腫、及び中皮腫が挙げられる。
【０１５３】
例示的な胃腸癌としては、食道癌（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓癌（腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸癌（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸癌（腺癌、管状腺癌、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、及び結腸直腸癌が挙げられる。
【０１５４】
例示的な尿生殖器癌としては、腎臓癌（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］）、膀胱・尿道癌（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺癌（腺癌、肉腫）、及び睾丸癌（セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）が挙げられる。
【０１５５】
例示的な肝臓癌としては、肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫が挙げられる。
【０１５６】
例示的な骨癌としては、たとえば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、Ｅｗｉｎｇ肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、及び巨大細胞腫瘍が挙げられる。
【０１５７】
例示的な神経系癌としては、頭蓋骨癌（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳癌（星状細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄癌（神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）、ならびに神経芽細胞腫及びレルミット・デュクロ疾患が挙げられる。
【０１５８】
例示的な婦人科関連癌としては、子宮癌（子宮内膜癌）、子宮頸部癌（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣癌（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜包膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部癌（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣癌（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胚性横紋筋肉腫）、及び卵管癌が挙げられる。
【０１５９】
例示的な皮膚癌としては、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ほくろ異形母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが挙げられる。
【０１６０】
本開示のトシラート塩はさらに、ＬＳＤ１が過剰発現し得るがん種、たとえば乳房、前立腺、頭部頚部、喉頭、口腔、及び甲状腺の癌（たとえば甲状腺乳頭癌）などの治療に用いることができる。
【０１６１】
本開示のトシラート塩はさらに、カウデン病及びＢａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群などの遺伝病の治療に用いることができる。
【０１６２】
本開示のトシラート塩はさらに、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ヒトサイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、及びアデノウイルスなどのウイルス性疾患の治療に用いることができる。
【０１６３】
本開示のトシラート塩はさらに、βグロビノパシー、たとえばβサラセミア及び鎌状赤血球貧血などの治療に用いることができる。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、本開示の塩は、疾患を発症するリスクの予防または低下、たとえば、疾患、状態、または障害に罹りやすい可能性があるが、まだ該疾患の病態または総体症状を経験も呈してもいない個体における疾患、状態、または障害のリスクの予防または低下に有用であり得る。
【実施例】
【０１６５】
実施例１．賦形剤の適合性
本試験は、様々な経口固体剤形賦形剤と組み合わせた化合物１のジトシラート塩、Ｉ形の安定性を決定するために実施した。不純物プロファイル（ＨＰＬＣ分析）で観察された変化は、化学的不適合性を示唆する。ブレンドのデータをコントロール試料（化合物１のジトシラート塩のみ）と比較して、化合物１のジトシラート塩のみに対し相対的な各賦形剤の影響を評価した。
【０１６６】
構成要素を一緒に整粒してブレンドを調製した。次いでアリコートを安定性試験のために計量した。この２成分ブレンド試料をまず加速条件下で（５０℃／乾燥、５０℃／７５％ＲＨ）開口ガラスバイアルに保存し、ＨＰＬＣ分析して、各賦形剤を含む薬物の劣化の可能性を決定した。これらの結果に基づき、さらに２成分混合物及び３成分混合物を調製し、４０℃／乾燥及び４０℃／７５％ＲＨでストレスをかけた。各条件で、比較用にコントロール（化合物１のジトシラート塩のみ）の分析が含まれた。
【０１６７】
試験に含まれた賦形剤（及びそれぞれの機能）は、結晶セルロース（ＭＣＣ）−希釈剤、ラクトース一水和物−希釈剤、Ｐｒｏｓｏｌｖｅ（ＭＣＣ／コロイド状シリカ）−希釈剤、フマル酸−ｐＨ調整剤、クエン酸−ｐＨ調整剤、マンニトール−希釈剤、予めゼラチン化したデンプン（スターチ１５００）−希釈剤／崩壊剤／結合剤、ステアリン酸マグネシウム−潤滑剤、フマル酸ステアリルナトリウム−潤滑剤、ステアリン酸−潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素−滑剤、ポリビニルピロリドン−結合剤、クロスカルメロースナトリウム−崩壊剤、クロスポビドン−崩壊剤、及びデンプングリコール酸ナトリウム−崩壊剤であった。
【０１６８】
表６に物質を挙げる。化合物１のジトシラート塩を、賦形剤と薬物を所望の比率で（以下の表７を参照されたい）、各物質を計量し、バイアル内でスパチュラで混合し、混合物を１８メッシュのスクリーンで５回整粒してブレンドした。ブレンドとの比較のためコントロール試料が含まれた。およそ４ｍｇの化合物１のジトシラート塩に相当する重量を各ガラスバイアルに加え、初期設定を５０℃／乾燥（＜２０％ＲＨ）と、５０℃／７５％ＲＨとした。５０℃の１週間後の結果に基づき、追加の試料を４０℃／乾燥と、４０℃／７５％ＲＨに設定した。追加の試料には、化合物１のジトシラート塩／ラクトース／フマル酸またはクエン酸一水和物を含む３成分混合物が含まれた。ラクトース／フマル酸の組合せは、ラクトースとフマル酸の複数の比率で試験した。７５％ＲＨチャンバは、飽和塩化ナトリウム水溶液を（閉口チャンバ内で）用いて維持した。７５％ＲＨチャンバの湿度は、湿度計（ＶＷＲブランド）で確認した。試料は、５０℃の１週間後、及び４０℃の１週間及び２週間後をＨＰＬＣで試験した（両方の温度で低及び高ＲＨ）。データは、閉口バイアル内２０℃の試料についても測定した。
表６．物質
【表６】
2019514881.tif 000012
【表７】
2019514881.tif 000013
＊化合物１ジトシラート塩／ステアリン酸を各バイアルに別々に加えた。
【０１６９】
試料は、８５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／１５％アセトニトリルで４ｍＬまで希釈し、超音波処理を５分、そして濾過（０．４５μｍ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ  ＧＨＰ）した後、以下に説明する方法によりＨＰＬＣ分析した。各安定ステーションで一試料につき１インジェクションを行った。安定性試料に対し２つの方法を実施した。一つはＵＶベースのＨＰＬＣ法であり、もう一つは質量分析ＨＰＬＣ法を、１不純物（化合物２）に対し実施した。化合物２とは、１−（（４−（アミノメチル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸を指し、以下の構造を有する。
【化５】
2019514881.tif 000014
化合物２
【０１７０】
化合物２は、化合物１のアミン−シクロプロピル結合部の開裂により形成されたと考えられる。
【０１７１】
ＵＶ  ＨＰＬＣ法−機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０ＨＰＬＣ；カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８４．６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）；流量：１．０ｍＬ／分；注入量：１０μＬ；ＵＶ検出２１４ｎｍ；カラム温度：３０℃；ランタイム：３３分；試料濃度：塩として１．０ｍｇ／ｍＬ；閾値：０．１％；勾配プログラム：
【表８】
2019514881.tif 000015
【０１７２】
賦形剤及び保存条件の関数としての化合物１のジトシラート塩の劣化（ピーク面積パーセントによる）を表８、９、１０、及び１１に挙げる。加速保存（５０℃、４０℃）条件を用いて、可能な薬物−賦形剤相互作用を特定した。本試験で用いた薬物の初期の全不純物レベルは、ＵＶ  ＨＰＬＣ法分析によるとおよそ０．３〜０．４％であり、化合物２はおよそ０．３％であった。化合物２は質量分析ＨＰＬＣ法により決定することができる。
【０１７３】
全賦形剤ブレンドで、劣化のレベル（化合物２以外の不純物についてのＵＶ  ＨＰＬＣ法に基づく）は、１週間５０℃／乾燥（＜２０％ＲＨ）で保存した後、１％を上回った。５０℃／７５％ＲＨ（表８）では、特定の試料は低ＲＨよりも高い劣化率を示したが、その他はより低かった。ラクトース及びコントロール（化合物１のジトシラート塩のみ）は、５０℃／７５％ＲＨで、５０℃／乾燥よりも低い劣化率を示したようである。ラクトースについては、劣化レベルは５０℃／乾燥の１．４％から５０℃／７５％ＲＨの０．１％に低下した。しかし、スターチ１５００、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びフマル酸ステアリルナトリウムの試料は５０℃／７５％で、５０℃／乾燥試料よりも不純物レベルが高かった。
【０１７４】
５０℃／乾燥で、化合物２のレベルは、様々な賦形剤ブレンドとコントロール（化合物１のジトシラート塩のみ）の両方で、概ね２％を上回った。ほとんどの試料で、化合物２レベルは、７５％ＲＨで、低ＲＨよりも高くなった。５０℃で観察された全体的な劣化レベルに基づき、本試験にいくつかの追加の賦形剤を含め、温度を４０℃まで下げて、条件範囲を拡げた。フマル酸及びクエン酸などの酸性賦形剤を含むことによる賦形剤ｐＨの効果を調査した。また、フマル酸、ラクトース、及び化合物１のジトシラート塩で３成分ブレンドを調製して、酸性賦形剤の添加がラクトースによる劣化率を低下させることができるかどうかを決定した。
【０１７５】
４０℃／乾燥と、４０℃／７５％ＲＨで試験した試料で得られた結果を表１０（ＵＶ法）及び１１（化合物２の％  ＭＳ法）に挙げる。これらのＵＶ  ＨＰＬＣ法のデータは、コントロールとラクトースブレンドが乾燥保存よりも高ＲＨでより安定性を示した５０℃のデータセットと似た傾向を示した。他の賦形剤の多く（すなわちスターチ１５００、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム．クエン酸一水和物）は、高ＲＨで高い劣化率を示した。ステアリン酸マグネシウムブレンドは、両方の分析法で、４０℃／７５％ＲＨで非常に高い反応性を示した。酸性賦形剤（フマル酸、クエン酸）を含むブレンドは、乾燥ＲＨで最も低い劣化レベルを示した。さらに、ラクトース／フマル酸／及び化合物１のジトシラート塩の３成分ブレンドは、ラクトースのみのブレンドに対し、乾燥ＲＨで、より低い劣化レベルを示した。３成分ブレンドはまた、４０℃で、湿度の影響が少なかったようである。
【０１７６】
４０℃／乾燥と４０℃／７５％ＲＨの化合物２のパーセントの結果は、ＵＶＨＰＬＣ法で他の不純物について得られた結果と比べて、この不純物のレベルが高いことを示した。化合物１のジトシラート塩のみでは、４０℃／乾燥の２週間後と、４０℃／７５％ＲＨの２週間後に観察された化合物２のレベルは、それぞれ３．４％と１．９％であった。ラクトースを含むブレンドは化合物１のジトシラート塩のみよりも高いレベルを示したが、フマル酸及びクエン酸を含むブレンドは、高湿度でも低湿度でもより低い化合物２のレベルを示した。さらに、ラクトース／フマル酸／化合物１のジトシラート塩の３成分ブレンドは純粋なラクトースのものよりもかなり低いレベルを示した。フマル酸を含有することで、化合物１のジトシラート塩のみで観察されるのと同様の化合物２レベルとなると見られた。４０℃／７５％ＲＨの２週間後、ラクトース／フマル酸／化合物１のジトシラート塩の３成分ブレンドは、１．５〜１．９％の化合物２を示し、化合物１のジトシラート塩のみは１．９％を示した。
【０１７７】
これらの観察によると、ラクトースベースの製剤にフマル酸を含めると、劣化率が低下することが示された。フマル酸５％ほどの低レベルでも、大きな利点を示している。
【０１７８】
両分析法の２０℃の２週間後のデータも得られた。劣化レベルは４０℃のデータと比べてかなり低かった。ラクトースは、他の希釈剤（すなわち結晶セルロース、スターチ１５００、Ｐｒｏｓｏｌｖ）と比べて低い変化レベルを示した。４０℃の観察では、ステアリン酸マグネシウムは、他の潤滑剤と比べて高い劣化レベルとなった。
【表９】
2019514881.tif 000016
【表１０】
2019514881.tif 000017
【表１１】
2019514881.tif 000018
【表１２】
2019514881.tif 000019
【表１３】
2019514881.tif 000020
【０１７９】
化合物１のジトシラート塩の不純物プロファイルは、４０℃（低ＲＨ及び高ＲＨ）での保存後、化合物１のジトシラート塩のみでも一般的な賦形剤を含むブレンドでも変化を示し、様々な賦形剤での劣化が示された。ＵＶ  ＨＰＬＣ法によると、化合物１のジトシラート塩のみは、４０℃／７５％（２週間）で比較的安定していることが観察されたが、ＭＳ  ＨＰＬＣ法の検出によると化合物２のレベルが増加していた。
【０１８０】
４０℃／７５％ＲＨでは、主な劣化は化合物２の形成と関連があった。さらに、４０℃／７５％ＲＨでは、化合物１のジトシラート塩のみは、４０℃／乾燥よりも安定しており、この観察結果は、ラクトース一水和物とブレンドした化合物１のジトシラート塩にも見られた。ラクトースとのブレンドは、結晶セルロースやスターチ１５００といった他の一般的な希釈剤と比べて低い変化レベルを示した。４０℃では、不純物のレベルは選択した賦形剤、特にフマル酸の存在下で低かった。ラクトース／フマル酸／化合物１のジトシラート塩の３成分混合物は、ラクトースのみの２成分ブレンドよりも安定していた。
【０１８１】
実施例２．安定性試験
以下の試験を実施して、様々な温度及び湿度条件での化合物１のジトシラート、Ｉ形の１ｍｇ錠剤の化学的安定性を決定した。直接圧縮プロセスによりブレンドを調製してから、１ｍｇの用量強度で圧縮した。ブレンドは、化合物１のジトシラート塩（ＡＰＩ）、ラクトース一水和物（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）、フマル酸あり／なし、及びフマル酸ステアリルナトリウムで構成された。本試験の錠剤をＨＤＰＥボトル（インダクション・シール済）に包装し、５℃、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで保存した。分析は２種のＨＰＬＣ法で実施した（ＵＶ検出可能不純物、及びＭＳベースのＨＰＬＣ法での化合物２の％）。錠剤の配合を表１３に％とｍｇ／錠剤として挙げる。
【表１４】
2019514881.tif 000021
【０１８２】
２ロットの錠剤を調製した。１ｍｇ錠剤の調製手順は以下のとおりである。
【表１５】
2019514881.tif 000022
ＡＰＩ＝化合物１のジトシラート塩
【０１８３】
ブレンディングは、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーを用いて実施し、錠剤圧縮はＧｌｏｂｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓで７／３２インチのラウンドツーリングを用いて実施した。賦形剤の情報を以下に挙げる。
【表１６】
2019514881.tif 000023
【０１８４】
ロット２のフマル酸のミリングをＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌｌで実施した。物質をスクリーン０３２Ｒ及び０１８Ｒに２５００ＲＰＭで通過させた（各スクリーンサイズにつきワンパス）。
【０１８５】
溶解データは、ＵＳＰ  ＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩを用いて、５０ＲＰＭ、水ｐＨ２を溶媒として、５００ｍＬ体積、３７℃で得られた。（フマル酸を含む）ロット２の溶解データを以下の表に提供する。
【表１７】
2019514881.tif 000024
【０１８６】
錠剤を４０ｃｃのＨＤＰＥボトルに詰め（２５錠剤／ボトル）、インダクション・シールした。ボトルを５℃、２５℃／６０％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨで保存した。
【０１８７】
錠剤は、８５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／１５％アセトニトリル（２０ｍＬ中４錠剤）で希釈し、超音波処理を１０分、そして濾過（０．４５μｍ  ＡｃｒｏｄｉｓｃＧＨＰ）した後、以下に説明する方法によりＨＰＬＣ分析した。各安定ステーションで一試料につき２インジェクションを行った。安定性試料に対し２つの方法を実施した。一つはＵＶベースのＨＰＬＣ法（関連物質のアッセイのため）であり、もう一つは質量分析ＨＰＬＣ法を、１不純物（化合物２）に対し実施した。アッセイ判定のために、ＵＶベースのＨＰＬＣ法と同じ理論濃度でＡＰＩを用いてスタンダードを調製した。
【０１８８】
ＵＶ  ＨＰＬＣ法−機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０ＨＰＬＣカラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  ＥｘｐｒｅｓｓＣ１８４．６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）；流量：１．０ｍＬ／分；注入量：２５μＬ；ＵＶ検出：２１４ｎｍ；カラム温度：３０℃；ランタイム：３３分；閾値：０．１％；勾配プログラム：
【表１８】
2019514881.tif 000025
【０１８９】
保存条件の関数としての２週間後の１ｍｇ錠剤の安定性を挙げる（表１５）。本試験で用いた薬物のバッチの初期の全不純物レベルは、ＵＶＨＰＬＣ法分析によるとおよそ０．３〜０．４％であり、化合物２はおよそ０．３％であった。実施例１の粉末ブレンドの賦形剤適合性試験は、ＡＰＩの２成分混合物でも、ＡＰＩ／ラクトース一水和物の３成分混合物でもフマル酸を加えることの大きな保護効果を示した。
【０１９０】
１ｍｇ錠剤の安定性は、保存温度の強い影響、及びフマル酸の影響を示した。ロット１はフマル酸を含まなかったが、ロット２は１０％フマル酸を含んだ。４０℃／７５％ＲＨの２週間後、ロット１とロット２のアッセイ値はそれぞれ４２．９％と７７．５％であった。化合物２のパーセントはロット１（フマル酸なし）では５０％強まで増加したが、ロット２は２０％の化合物２を示し、フマル酸の保護効果が示された。ＵＶ検出可能な不純物も同様の傾向を示し、ロット２は高い安定性を示した。
【０１９１】
２５℃／６０％ＲＨの２週間後も、ロット２で高い安定性が観察された。ロット１（フマル酸なし）の化合物２のレベル（４．６％）はロット２（１．８％）と比べて大幅に高かった。
【０１９２】
５℃（２週間）では、化学的劣化についてはアッセイ、ＵＶ検出可能不純物、及び化合物２のパーセントで、どちらの製剤も比較的安定していたようである。
【表１９】
2019514881.tif 000026
ロット１（フマル酸なし）、ロット２（１０％フマル酸）
【０１９３】
化合物１のジトシラート塩錠剤（１ｍｇの遊離塩基用量強度）を、フマル酸を含むかまたは含まないラクトース一水和物ベースの製剤から圧縮した。実施例１の賦形剤適合性試験は、ラクトース及びフマル酸を含むＡＰＩブレンドは、ラクトースのみのブレンドよりも安定していることを示している。表１３に組成を示す２種の錠剤製剤を圧縮し、４０ｃｃのＨＤＰＥボトルに詰めた。両製剤は希釈剤としてラクトース一水和物を、及び潤滑剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを含んだ。２週間後、２５℃／６０％ＲＨも４０℃／７５％ＲＨも、１０％フマル酸を含むロット２の劣化率のほうが極めて低く、製剤がフマル酸を有する利点が示された。
【０１９４】
実施例３．化合物１のジトシラート塩のＨＩ形を含んで調製された錠剤
化合物１のジトシラート塩のＨＩ形の錠剤を以下の組成で調製した。
【表２０】
2019514881.tif 000027
（塩としての２．０ｍｇの化合物１は遊離塩基としての１．０ｍｇに匹敵する）
【０１９５】
錠剤の調製手順は以下のとおりであった。
【表２１】
2019514881.tif 000028
【０１９６】
錠剤の安定性試験は、実施例２と同様の手順で実施し、結果は以下のとおりであった。
【表２２】
2019514881.tif 000029
【０１９７】
実施例４．化合物１のジトシラート塩のＨＩ形を用いての湿式造粒プロセス
本明細書で説明する錠剤は、以下の湿式造粒プロセスによって調製することもできる。湿式造粒は、高せん断力造粒器で、水を加えながらインペラーブレード及びチョッパーブレードを回転させて実施した。水の量は、過剰な濡れとならないように制御した。湿性顆粒は、静置オーブン内か、または流動床ドライヤー上で乾燥させることができる。このプロセスを実施して、ラクトース一水和物及びフマル酸が良好に分布した混合物を作製した。以下の表１９は、湿式造粒プロセスにより調製した錠剤の組成を示す。以下のプロセス（湿式造粒プロセス）により調製した製剤Ａ、及び表１６の錠剤の組成と同様の組成物の安定性データを表１８に示す。１カ月保存後に観察された化合物２のレベルは、湿式造粒プロセスにより調製した錠剤のほうが低かった。以下のプロセスにより調製した製剤Ｂの安定性データを表２０に示す。
【表２３】
2019514881.tif 000030
ＡＰＩ＝化合物１のジトシラート塩
【表２４】
2019514881.tif 000031
【表２５】
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【表２６】
2019514881.tif 000033
【０１９８】
実施例５．化合物１のジトシラート塩のＨＩ形を含んで調製されたカプセル製剤
カプセル製剤を、表２１に挙げる組成で、以下のプロセスステップ、及び実施例４で説明した湿式造粒プロセスにより調製した。４０ｃｃのＨＤＰＥボトル内で、２５℃／６０％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨで３カ月保存した後、安定性を決定した。表２２の安定性結果は、化合物２の低いレベルを示している。
【表２７】
2019514881.tif 000034
【表２８】
2019514881.tif 000035
【表２９】
2019514881.tif 000036
【０１９９】
実施例６．
１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（１２）（化合物１のジトシラート塩）の合成
スキーム１．
【化６】
2019514881.tif 000037
【化７】
2019514881.tif 000038
【０２００】
ステップ１．１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（２）の合成：
【化８】
2019514881.tif 000039
−７８℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１６５．０ｍＬ、１１８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ヘキサン（０．４６Ｌ、１１５０ｍｍｏｌ）中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムを加えた。反応混合物を−７８℃で１５分撹拌し、２０分かけて０℃にまで温めた。
【０２０１】
上述のように調製したＬＤＡ溶液を−７８℃で、ＴＨＦ（２．４Ｌ）中１−ｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（２００．０ｇ、８２２．０３ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに加えた。反応混合物を−７８℃で１０分撹拌してから、１時間かけて−４０℃まで温めた。反応混合物を−７８℃まで再度冷却してから、クロロメチルメチルエーテル（９３．６ｍＬ、１２３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を２．５時間撹拌し、反応物を放置して室温にした。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した（２ｘ１．５Ｌ）。合わせた有機物を水、及び食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して油の生成物（２）を得た。残渣を、さらに精製することなく、次のステップで用いた（定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ ‐ ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ ‐ ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０−１．４６ （ｍ， １１Ｈ）。
【０２０２】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３）の合成
【化９】
2019514881.tif 000040
機械的撹拌用の撹拌シャフト、熱電対、Ｎ２入口、追加チューブ、及び圧力開放用イエロー・キャップのついた、乾いた２２Ｌの５ネック丸底フラスコに、３２２５ｍＬのドライＴＨＦを充填した。溶液をドライアイス／ＩＰＡ浴により−１５℃まで冷却し、ＴＨＦ（１１８０ｍＬ、１１８０ｍｍｏｌ）中１．０Ｍのリチウムテトラヒドロアルミナートをベンダーボトルから直接カニューレにより反応器に充填した（追加のＬＡＨはＮＭＲにより基体中に存在するＥｔＯＡｃのために使用した）。混合物を放置して−５℃まで温めた。１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（４２９．５０ｇ、１４９４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０００ｍＬ）溶液を調製し、１２Ｌ丸底フラスコに移した。追加チューブ（プラスチックカニューレ様）を通じて溶液を送達するＮ２陽圧を利用して、エステルをゆっくりＬＡＨ溶液に加えた。添加中、添加率を調節することによって内部温度を８℃未満に保った。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。
【０２０３】
反応混合物を１．０ＮのＮａＯＨ水溶液（２６０ｍＬ）でクエンチした。最初の２１ｍＬをＮ２下でゆっくり加えた。クエンチのこの部分で激しいＨ２放出及び温度上昇が観察された。温度は８℃を上回らないようにした。固体が生成し始め、水の添加は顕著なガス放出も温度上昇もなくより迅速に実施することができた。全クエンチ時間は２０分であった。混合物を１５分撹拌して固体を壊した。セライト（５００ｇ）を加え、４５分撹拌した。混合物を濾過した。フィルターのケーキを酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２０００ｍＬ）で洗った。濾過物を分離漏斗に加え、ＥｔＯＡｃ（６０００ｍＬ）と水（１０００ｍＬ）とに分配した。層はゆっくり分離した。いくらかエマルジョンが観察された。物質をＢｉｏｔａｇｅ（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して純粋生成物（３）を得た（３６９．５ｇ、９５．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ ‐ ３．３２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ２Ｈ）， １．５５ ‐ １．４２ （ｍ， １３Ｈ）。
【０２０４】
ステップ３．［４−（メトキシメチル）ピペリジン−イル］メタノールヒドロクロリド（４）の合成：
【化１０】
2019514881.tif 000041
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１３．７０ｇ、４３８．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６６７Ｌ）溶液に、ジオキサン（０．７６７ｍＬ、３０７０ｍｍｏｌ）中４．０Ｍ  ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過して、純粋生成物（４）を得た（７７．０ｇ，８９．８％）。ＬＣ−ＭＳ 理論値 Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＮＯ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： １９６．１；実測値 １９６．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ３．３１ ‐ ３．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６１ ‐ １．５３ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２０５】
ステップ４．ベンジルシクロブタン−１，１−ジカルボキシラート（５ｂ）の合成：
【化１１】
2019514881.tif 000042
０℃で（添加中は温度を１５℃未満に保ちながら）、１，１−シクロブタンジカルボン酸（５０．００ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８０ｍＬ）溶液にトリメチルアミン（１０２ｍＬ、７２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分撹拌してから、（温度を３０℃未満に保ちながら）ベンジルブロミド（１４４ｍＬ、１２１０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、氷浴を取り除いた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。
【０２０６】
反応混合物に水（３００ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）と水溶液とに分配した。有機物を１．０Ｎ  ＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）、及び食塩水（２００ｍＬ）で洗ってから、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗物質（５ｂ）（１１１．１０ｇ）を得、これを次のステップで用いた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３７ ‐ ７．２４ （ｍ， １０Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６４ ‐ ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０２ （ｐ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２０７】
ステップ５．ベンジル１−ホルミルシクロブタンカルボキシラート（５）の合成：
【化１２】
2019514881.tif 000043
−７５℃で、ジベンジルシクロブタン−１，１−ジカルボキシラート（３０．００ｇ、９２．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００．００ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（１８５ｍＬ）中１．０Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリドを滴下して加えた。温度を−７０℃から−６０℃に制御した。反応混合物を−７５℃で１時間撹拌した。
【０２０８】
反応を、水（２００．０ｍＬ）中１．０Ｍの塩酸をゆっくり加えてクエンチした。得られた混合物を室温まで温め、さらに３０分撹拌した。混合物をＤＣＭと水溶液とに分配した。有機層を水及び食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により純粋生成物（５）１１．６ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｐ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ５Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１１ ‐ １．８９ （ｐ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２０９】
ステップ６．ベンジル１−（（４−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボキシラート（６）の合成：
【化１３】
2019514881.tif 000044
室温で、［４−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イル］メタノールヒドロクロリド（１０．８ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）とベンジル１−ホルミルシクロブタンカルボキシラート（１４．４０ｇ、５２．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液にトリメチルアミン（１８．４ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２．４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を、水浴により少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。
【０２１０】
反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。有機物を乾燥し、濃縮して油の粗生成物を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０〜４５％）により純粋生成物（６）（１６．６ｇ、８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ 理論値 Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： ３６２．２；実測値 ３６２．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ７．４７ ‐ ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ９．４， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ ‐ ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９ ‐ １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ ‐ １．３１ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２１１】
ステップ７．ベンジル１−｛［４−ホルミル−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボキシラート（７）の合成：
【化１４】
2019514881.tif 000045
塩化オキサリル（２２６ｍＬ、３３９ｇ、２．６７モル）のジクロロメタン（１．１Ｌ）溶液に、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中ジメチルスルホキシド（３７８ｍＬ、４１６ｇ、５．３２モル）溶液を１時間かけて加え、その間内部温度を−５５℃未満に保った。−５０℃で３０分撹拌した後、ベンジル１−（（４−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボキシラート（４７５ｇ、１．３１５ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．１Ｌ）溶液を４５分かけて加え、その間内部温度を−５０℃未満に保った。−５０℃で３０分撹拌した後、トリエチルアミン（１４８０ｍＬ、１０．６２モル）を加えた。反応温度は添加中に１５℃まで上昇した。２０分撹拌した後、氷のように冷たい水（５Ｌ）を加え、層を分離させた。有機層を水（２Ｌ）及び１０％重炭酸ナトリウム（６．２Ｌ）で洗った。各水層をジクロロメタン（３．５Ｌ）を用いて再度抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（５ｋｇ）で精製し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出して化合物（７）（４０２ｇ、８５％収率、９８％純度）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ 理論値 Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： ３６１．２；実測値 ３６１．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ ‐ ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５４ ‐ ２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ ‐ １．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９１ ‐ １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １０．３， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２１２】
ステップ８．ベンジル１−（（４−（メトキシメチル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボキシラート（９）及びベンジル１−｛［４−（｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボキシラート（１０）の合成：
【化１５】
2019514881.tif 000046
ベンジル１−｛［４−ホルミル−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボキシラート（７）（１３６．１０ｇ、３７８．６２ｍｍｏｌ）と（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（８）（６１．０ｇ、４５８．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１２２５ｍＬ）中で混合した。次いで混合物を浴温度４０℃で真空下で濃縮した。油の残渣を塩化メチレン（１２２５ｍＬ）に再度溶解させた。次いで溶液を浴温度４０℃で真空下で濃縮した。ＬＣ−ＭＳによりｐＨ１０でイミンの形成が確認された。
【０２１３】
残渣を塩化メチレン（１２２５ｍＬ）に溶解させ、酢酸（４５．１ｍＬ、７９３．０ｍｍｏｌ）、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７９．４ｇ、７９３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応の完了を示した。塩化メチレン（１２２５ｍＬ）を加えて反応物を希釈した。混合物に７％重炭酸ナトリウム水溶液（２４４９．６ｇ）を加え、混合物を３０分撹拌してＤＣＭ相を回収した。有機相を７％重炭酸ナトリウム水溶液（２４４９．６ｇ）で洗ってから、真空下で体積約１３００〜１５００ｍＬまで濃縮し、次のステップにそのまま用いた。
【０２１４】
上述の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１８０．０ｇ、３７７．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に７％重炭酸ナトリウム水溶液を加え、３０分撹拌してから有機相を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ヘキサン中０〜２０％酢酸エチル、ステインとしてアニスアルデヒドで確認）で精製して化合物（１０）（１９０．０ｇ、８７．２％）を得た。化合物（９）：ＬＣ−ＭＳ 理論値 Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： ４７７．３；実測値 ４７７．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．４９ ‐ ７．２３ （ｍ， ８Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．２， ８．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１７ ‐ １．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５ ‐ １．４９ （ｍ， ５Ｈ）， １．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。化合物 （１０）： ＬＣ−ＭＳ 理論値 Ｃ３５Ｈ４８Ｎ２Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： ５７７．３；実測値 ５７７．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ７．４６ ‐ ７．２３ （ｍ， ８Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．９， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ ‐ ３．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７８ ‐ ２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２４．０， １１．７， ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０８ ‐ １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ ‐ １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ ‐ １．２８ （ｍ， １３Ｈ）， １．２１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２１５】
化合物（１０）はまた、イソプロパノール、メタノール、及びｎ−ヘプタンの存在下で化合物（１０）をＬ−酒石酸と反応させて化合物（１０）Ｌ−酒石酸塩を形成し、化合物（１０）Ｌ−酒石酸塩をジクロロメタン中でＮａＨＣＯ３と反応させて精製して、精製化合物（１０）とすることができる。対応する塩の形成及び中和の手順を以下に説明する。
【０２１６】
粗化合物１０と２−プロパノールを１５〜３０℃で約１５分、溶液が得られるまで撹拌する。Ｌ−酒石酸とメタノールを１５〜３０℃で約１時間、溶液が得られるまで撹拌する。次いでＬ−酒石酸溶液を粗化合物１０の溶液に加え、反応混合物を１５〜３０℃で約１時間撹拌する。次いでｎ−ヘプタンを反応混合物に加え、得られた混合物を１５〜３０℃で約１時間撹拌する。反応混合物を濾過し、湿潤ケーキをｎ−ヘプタンで洗い、乾燥して、対応する化合物１０のＬ−酒石酸塩を得る。
【０２１７】
周囲温度で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）と化合物１０のＬ−酒石酸塩とを反応器に充填し、反応混合物を３０℃以下に維持しながらＮａＨＣＯ３水溶液を反応器に充填する。反応混合物を１５〜３０℃で約３０分撹拌し、相を分離する。蒸留が止まるまで有機相を減圧下で濃縮する。次いで蒸留残渣をエタノール（ＥｔＯＨ）処理し、得られた化合物１０のエタノール（ＥｔＯＨ）溶液をさらに精製することなく次の反応にそのまま用いる。
【０２１８】
ステップ９．１−｛［４−（｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸（１１）の合成：
【化１６】
2019514881.tif 000047
ベンジル１−｛［４−（｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボキシラート（１０）（４４９．１０ｇ、７７８．６５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５７０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を浴温度４０℃で真空中濃縮した。残渣を再びエタノール（１５７０ｍＬ）中に溶解させ、溶液を浴温度４０℃で真空中濃縮した。残渣に水酸化カリウム（８９．９ｇ、１６０４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５７０ｍＬ）及び水（２２４．６ｍＬ）溶液を加えた。次いで混合物を４０℃の浴で加熱した。８時間後、ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した（ＰＣＴ０．５％）。
【０２１９】
真空をかけてエタノールを除去してから、水を加え（２０００ｍＬ）、混合物を濃縮し、次いでこのプロセスをもう一度繰り返して粗生成物を得た。水（１５７０ｍＬ）、２−メトキシ−２−メチルプロパン（２２４６ｍＬ）、及び塩化ナトリウム（２００．０ｍＬ）を粗生成物に加えた。次いで有機層を回収し、濃縮した。残渣を水（２０００ｍＬ）に再度溶解させ、次いで濃縮して乾燥した。
【０２２０】
残渣を水（２０００ｍＬ）に再度溶解させ、溶液を２−メトキシ−２−メチルプロパン（２２４６ｍＬ）で再び洗った。ＭＴＢＥで繰り返し洗うことは、水層のベンジルアルコールが０．５％を下回るまで実施した。次いで水溶液を氷浴で冷却してから、ｐＨ５になるまで、濃縮塩酸（ＨＣｌ濃度、９５．０ｇ、９５１ｍｍｏｌ）と水（４５０．０ｇ）で作ったＨＣｌ水溶液の滴下により処理した。
【０２２１】
混合物を、塩化メチレンを用いて２回抽出した（３０００ｍＬｘ２）。合わせたＤＣＭ層を濃縮して所望の生成物（１１）を白色固体として得、これをそのまま次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ 理論値 Ｃ２８Ｈ４２Ｎ２Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： ４８７．３；実測値 ４８７．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．１， ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ ‐ ３．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０１ ‐ ２．７３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４３ ‐ ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ ‐ １．８２ （ｍ， ７Ｈ）， １．７９ ‐ １．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２２２】
ステップ１０．１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（１２）の合成：
【化１７】
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１−｛［４−（｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸（１１）（３７０．０ｇ、７２２．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０００．０ｍＬ）中に溶解させた。溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３００．０ｇ、１５７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５〜６０℃に加熱した。１４時間で、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した（ＳＭ＜１％）。加熱しながら、追加漏斗を通して混合物に２−メトキシ−２−メチルプロパン（４０００ｍＬ）を加えた。反応混合物を５５℃〜６０℃で６時間撹拌し続けてから、加熱を停止した。混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体生成物を濾過により回収し、ケーキを２−メトキシ−２−メチルプロパン（１０００ｍＬ）で２回洗い、フィルター上で一晩乾燥した。物質１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（１２）、別名１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩をそのまま再結晶化に用いた。
【０２２３】
ステップ１１．１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ビス（４−メチルベンゼンスルホナートの結晶形Ｉ（化合物１のジトシラート塩、Ｉ形）
１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（１２）（５３２．９ｇ、７２９．１ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（７２２３ｍＬ）と混合した。混合物を５５℃（内部温度設定）に加熱して透明溶液とした。熱い溶液をインラインフィルターでポリッシュ濾過し、透明溶液を、５５℃で加熱しながら（内部温度設定）、真空下で体積約４Ｌまで蒸留した。撹拌しながら、溶液にヘプタン（４６７６ｍＬ）を加えた。添加後、混合物を４時間５５℃（内部温度設定）に維持してから、放置して室温まで冷却した。混合物を一晩撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン（１０００．０ｍＬ）と２−ブタノン（１０００．０ｍＬ）の混合物で洗った。再結晶生成物１−｛［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（１２）をフィルター上で一晩乾燥してから、５０℃、高真空下に一晩置いて、純粋生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ 理論値 Ｃ３７Ｈ５０Ｎ２Ｏ９Ｓ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： ３８７．２；実測値 ３８７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３４ - ７．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ - ３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １８．４ Ｈｚ， ７Ｈ）， ３．３６ - ３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３ - ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ - ２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ９．５， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２８．５， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ - １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ - １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２２４】
実施例７．
結晶形の調製
化合物１のジトシラート塩、Ｉ形の湿性試料を周囲条件下で乾燥するプロセス中に、化合物１のジトシラート塩のＨＩ形を調製した。Ｉ形は大気中の水分をゆっくりと吸収し、徐々に結晶形ＨＩへと変化した。２５℃／６０％ＲＨと４０℃／７５％ＲＨの保存条件下でも、Ｉ形はＨＩ形へと転換された。ＨＩ形はまた、Ｉ形固体に湿度を含む空気（たとえば６０〜８５％ＲＨ）をパージすることによっても生成することができる。
【０２２５】
ＨＩＩ形は、Ｉ形を室温、水中で３日かけてスラリー化することにより調製した。得られた懸濁液を濾過した。残渣固体を回収し、周囲条件で５〜７日かけて自然乾燥した。
【０２２６】
ＨＩＩＩ形は、ＨＩ形を４０℃、０％ＲＨ  Ｎ２で３時間、蒸気吸脱着分析器（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＶＴＩ−ＳＡ＋）で乾燥してから、２５℃、約３０〜５０％ＲＨの湿度に１日曝露することにより調製した。ＨＩＩＩ形を約６０〜８５％ＲＨの高湿度にさらに曝露するとＨＩ形に変化させることができる。ＤＨ形は、ＨＩ形を２５℃、０％ＲＨ  Ｎ２で２日間、蒸気吸脱着分析器（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＶＴＩ−ＳＡ＋）で乾燥することにより調製した。ＤＨ形を湿度に曝露すると水を吸収し、約３０〜５０％ＲＨでＨＩＩＩ形に変化させることができ、または６０〜８５％ＲＨ程度の高湿度に曝露するとＨＩ形に変化させることができる。
【０２２７】
以上の説明から、当業者にとっては、本明細書で説明するものに加えて本発明の様々な変更形態が明白になろう。そのような変更形態も、添付の特許請求の範囲内であるものとする。本願で引用したすべての特許、特許出願、及び出版物を含む各参照物は、その全内容を参照により本明細書に援用する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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