(57)【要約】本発明は、フィナステリド及び生分解性高分子を含むマイクロ粒子であって、前記マイクロ粒子は球状の生分解性高分子粒子にフィナステリド薬物が均一に分布している形態であり、前記マイクロ粒子の粒子平均直径は２０μｍ〜７０μｍである、フィナステリドを含むマイクロ粒子に関する。本発明は、フィナステリドを含むマイクロ粒子を投与することにより、１ヶ月間〜３ヶ月間持続的に脱毛治療効果を維持することができる徐放性マイクロ粒子及びその製造方法に関し、また本発明は、フィナステリドを含むマイクロ粒子を注射により患者に投与する方式で利用して、経口剤形とは異なり、患者が直接保管及び取り扱いをしなくてもよいので保管及び取り扱いが容易であり、１ヶ月間〜３ヶ月間に亘って長期間薬物効果を維持すると共に、粒子の平均直径を一定の大きさのマイクロサイズに製造することにより、患者に注射剤として投与した際の異物感及び痛みを減少させ、注射剤としての投与を容易にすることができる。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィナステリド及び生分解性高分子を含むマイクロ粒子であって、
前記マイクロ粒子は球状の生分解性高分子にフィナステリド薬物が均一に分布している形状であり、
前記マイクロ粒子の粒子平均直径は２０μｍ〜７０μｍである、フィナステリドを含むマイクロ粒子。
【請求項２】
前記マイクロ粒子は、生分解性高分子及びフィナステリドを４：１〜１５：１の重量比で含む、請求項１に記載のフィナステリドを含むマイクロ粒子。
【請求項３】
前記マイクロ粒子は、フィナステリドを１ヶ月間〜３ヶ月間持続的に放出する、請求項１に記載のフィナステリドを含むマイクロ粒子。
【請求項４】
前記生分解性高分子は、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリホスファゼン、ポリイミノカルボネート、ポリホスホエステル、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシバレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載のフィナステリドを含むマイクロ粒子。
【請求項５】
前記生分解性高分子は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）である、請求項４に記載のフィナステリドを含むマイクロ粒子。
【請求項６】
前記マイクロ粒子はマイクロチャネルを用いて製造し、
前記チャネル断面の幅ｗはマイクロ粒子の平均直径ｄ’に対して０．７〜１．３の比率範囲である、請求項１に記載のフィナステリドを含むマイクロ粒子。
【請求項７】
前記マイクロ粒子はマイクロチャネルを用いて製造し、
前記チャネル断面の高さｄはマイクロ粒子の平均直径ｄ’に対して０．７〜１．３の比率範囲である、請求項１に記載のフィナステリドを含むマイクロ粒子。
【請求項８】
請求項１に記載のマイクロ粒子を含む、脱毛治療、予防及び発毛促進用の組成物。
【請求項９】
１）生分解性高分子及びフィナステリドを有機溶媒に溶解させて第１混合物を製造するステップ、
２）界面活性剤を水に溶解させて第２混合物を製造するステップ、
３）前記１）ステップの第１混合物を直線方向のマイクロチャネルに注入して流れるようにするステップ、
４）前記２）ステップの第２混合物を、前記３）ステップの第１混合物が流れる直線方向のマイクロチャネルと交差点を形成することができるように両側面又は一側面に形成されたマイクロチャネルに注入して流れるようにし、
前記第１混合物の直線方向の流れと前記第２混合物の流れとが交差して、球状の生分解性高分子粒子にフィナステリド薬物が均一に分布している形態のマイクロ粒子を製造するステップ、
５）前記４）ステップの交差点において生成されたマイクロ粒子を収集するステップ、
６）前記５）ステップで収集されたマイクロ粒子を撹拌して、前記マイクロ粒子に存在する有機溶媒を蒸発させて除去するステップ、及び
７）前記６）ステップのマイクロ粒子を洗浄及び乾燥するステップ
を含み、
前記マイクロ粒子の粒子平均直径は２０μｍ〜７０μｍである、フィナステリドを含むマイクロ粒子の製造方法。
【請求項１０】
前記１）ステップの第１混合物は、生分解性高分子を１０重量％〜２０重量％で含む、請求項９に記載のフィナステリドを含むマイクロ粒子の製造方法。
【請求項１１】
前記１）ステップの第１混合物は、生分解性高分子及びフィナステリドを４：１〜１５：１の重量比で含む、請求項９に記載のフィナステリドを含むマイクロ粒子の製造方法。
【請求項１２】
前記生分解性高分子は、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリホスファゼン、ポリイミノカルボネート、ポリホスホエステル、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシバレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９に記載のフィナステリドを含むマイクロ粒子の製造方法。
【請求項１３】
前記１）ステップの有機溶媒は、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）である、請求項９に記載のフィナステリドを含むマイクロ粒子の製造方法。
【請求項１４】
前記２）ステップの第２混合物は、界面活性剤を０．２重量％〜０．３重量％で含む、請求項９に記載のフィナステリドを含むマイクロ粒子の製造方法。
【請求項１５】
前記３）ステップにおいて、第１混合物を直線方向のマイクロチャネルに６００ｍｂａｒ〜１０００ｍｂａｒの圧力で注入する、請求項９に記載のフィナステリドを含むマイクロ粒子の製造方法。
【請求項１６】
前記４）ステップにおいて、第２混合物を、第１混合物が流れる直線方向のマイクロチャネルと交差点を形成することができるように両側面又は一側面に形成されたマイクロチャネルに注入し、
前記第２混合物を１２００ｍｂａｒ〜１６００ｍｂａｒの圧力で注入する、請求項９に記載のフィナステリドを含むマイクロ粒子の製造方法。
【請求項１７】
前記５）ステップにおいて、第２混合物が入れられた水槽内にマイクロ粒子を収集する、請求項９に記載のフィナステリドを含むマイクロ粒子の製造方法。
【請求項１８】
前記６）ステップは、
６−１）１４℃〜１６℃で１時間〜２時間、８００ｒｐｍ〜１２００ｒｐｍの速度で１次撹拌するステップ、
６−２）前記１次撹拌ステップ後、１９℃〜２１℃で０．５時間〜１．５時間、８００ｒｐｍ〜１２００ｒｐｍの速度で２次撹拌するステップ、及び
６−３）前記２次撹拌ステップ後、２４℃〜２６℃で０．５時間〜１．５時間、８００ｒｐｍ〜１２００ｒｐｍの速度で３次撹拌するステップ
を含む、請求項９に記載のフィナステリドを含むマイクロ粒子の製造方法。
【請求項１９】
前記３）ステップ及び前記４）ステップのマイクロチャネルはウェハの表面に形成されたものであり、
前記マイクロチャネルの平均直径は４０μｍ〜１００μｍである、請求項９に記載のフィナステリドを含むマイクロ粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フィナステリドを含むマイクロ粒子及びその製造方法に関し、より具体的には、発毛及び育毛の生理活性物質であるフィナステリド及び生分解性高分子を含むマイクロ粒子及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、国内で使用中の男性型脱毛治療剤には、経口用製剤としてフィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）とデュタステリド（ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ）とがある。これらの脱毛治療剤は、図１に示す作用メカニズムのように、テストステロンがジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変わるのに作用する５−α−レダクターゼ阻害剤を遮断することによって強力な男性ホルモンであるＤＨＴの生成を抑制し、それにより、頭皮でのＤＨＴによる毛根の収縮現象を抑制してアンドロゲン性脱毛を治療する。
【０００３】
５−α−レダクターゼ阻害剤は、タイプ１とタイプ２とに分けられ、タイプ１は頭皮と皮脂腺に分布しており、タイプ２は頭皮と前立腺に分布している。フィナステリドは５−α−レダクターゼ阻害剤のタイプ２のみを遮断するが、デュタステリドはタイプ１、タイプ２を全て遮断する。このようなメカニズムにより、デュタステリドがフィナステリドに比べてＤＨＴ抑制効果がより強力であると知られている。しかし、服用初期１年間を基準にした時にデュタステリドの副作用発現率がより高く、フィナステリドは、現在脱毛治療剤として最も広く用いられており、唯一ＦＤＡの承認を受けたということから、安全性の面でデュタステリドよりも長所がある。
【０００４】
韓国公開特許第１０−２０１６−０００２４１１号公報に開示されているような、従来の経口用脱毛治療剤は、３ヶ月間以上毎日服用してこそ治療効果があり、服用を中断した時には薬効が落ちて以前の状態に戻ってしまうという問題がある。したがって、薬効を持続させて脱毛治療効果を維持するためには、毎日一定の時間に持続的に服用をしなければならないという問題があった。
【０００５】
デュタステリド及びフィナステリドのような脱毛治療剤は、男性ホルモンと関わりがあって出産適齢期の女性や妊産婦には使用禁止薬物に指定されている。脱毛治療剤を出産適齢期の女性や妊産婦に露出すると、男性胎児の外部生殖器の異常を招き、奇形児出産の恐れがあるため、脱毛治療剤の保管や取り扱いに留意して服用しなければならない。また、薬物は皮膚を通しても吸収されて胎児に影響を及ぼすため、触れてはならず、周囲に出産適齢期の女性や妊産婦がいて一緒に生活する服用者は、特に注意して取り扱わなければならないという問題があった。
【０００６】
そこで、脱毛治療剤としてより安定性が認められたフィナステリドを用いて、１回の投与によって１ヶ月間以上薬効を維持させることができ、保管及び取り扱いが簡便な脱毛治療剤の開発が至急な実情である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】韓国公開特許第１０−２０１６−０００２４１１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、フィナステリドを含むマイクロ粒子及びその製造方法に関する。
【０００９】
本発明は、従来、半減期が短くて、毎日服用しなければならなかった経口剤形とは異なり、フィナステリドを含むマイクロ粒子を投与して、１ヶ月間〜３ヶ月間持続的に脱毛治療効果を維持することができる徐放性マイクロ粒子及びその製造方法を提供することを目的とする。
【００１０】
本発明は、フィナステリドを含むマイクロ粒子を注射により患者に投与する方式で利用することにより、経口剤形とは異なり、患者が直接保管及び取り扱いをしなくてもよく、保管及び取り扱いの容易性の実現を他の目的とする。
【００１１】
本発明は、フィナステリドを含む徐放性粒子であって、１ヶ月間〜３ヶ月間に亘って長期間薬物投与効果を維持すると共に、粒子の平均直径を一定の大きさのマイクロサイズに製造することにより、マイクロ粒子からの薬物の放出を制御して有効な薬物濃度が一定に維持されるようにし、均一な大きさの粒子からなる注射剤に適用し、患者に注射剤として投与した際の異物感及び痛みを減少させることを、また他の目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記目的を達成するために、本発明の一具体例として、本発明は、フィナステリド及び生分解性高分子を含むマイクロ粒子であって、前記マイクロ粒子は球状の生分解性高分子マイクロ粒子にフィナステリド薬物が均一に分布している形状であり、前記マイクロ粒子の粒子平均直径は２０μｍ〜７０μｍである、フィナステリドを含むマイクロ粒子に関するものである。
【００１３】
本発明の一具体例として、本発明のマイクロ粒子は、生分解性高分子及びフィナステリドを４：１〜１５：１の重量比で含んでもよい。
【００１４】
本発明の一具体例として、本発明のマイクロ粒子は、フィナステリドを１ヶ月間〜３ヶ月間持続的に放出してもよい。
【００１５】
本発明の一具体例として、本発明の生分解性高分子は、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリホスファゼン、ポリイミノカルボネート、ポリホスホエステル、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシバレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸及びこれらの組み合わせからなる群より選択され、好ましくはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）であるが、前記例示に限定されるものではない。
【００１６】
本発明の一具体例として、本発明のマイクロ粒子はマイクロチャネルを用いて製造し、前記チャネル断面の幅ｗはマイクロ粒子の平均直径ｄ’に対して０．７〜１．３の比率範囲である。
【００１７】
本発明の一具体例として、本発明のマイクロ粒子はマイクロチャネルを用いて製造し、前記チャネル断面の高さｄはマイクロ粒子の平均直径ｄ’に対して０．７〜１．３の比率範囲である。
【００１８】
本発明の一具体例として、本発明の脱毛治療、予防及び発毛促進用の組成物は、前記マイクロ粒子を含む。
【００１９】
本発明の一具体例として、本発明は、１）生分解性高分子及びフィナステリドを有機溶媒に溶解させて第１混合物を製造するステップ、２）界面活性剤を水に溶解させて第２混合物を製造するステップ、３）前記１）ステップの第１混合物を直線方向のマイクロチャネルに注入して流れるようにするステップ、４）前記２）ステップの第２混合物を前記３）ステップの第１混合物が流れる直線方向のマイクロチャネルと交差点を形成することができるように両側面又は一側面に形成されたマイクロチャネルに注入して流れるようにし、前記第１混合物の直線方向の流れと前記第２混合物の流れとが交差して、球状の生分解性高分子粒子にフィナステリド薬物が均一に分布している形態のマイクロ粒子を製造するステップ、５）前記４）ステップの交差点において生成されたマイクロ粒子を収集するステップ、６）前記５）ステップで収集されたマイクロ粒子を撹拌して、前記マイクロ粒子に存在する有機溶媒を蒸発させて除去するステップ、及び、７）前記６）ステップのマイクロ粒子を洗浄及び乾燥するステップを含み、前記マイクロ粒子の粒子平均直径は２０μｍ〜７０μｍである、フィナステリドを含むマイクロ粒子の製造方法に関するものである。
【００２０】
本発明の一具体例として、本発明の前記１）ステップの第１混合物は、生分解性高分子を１０重量％〜２０重量％で含んでもよい。
【００２１】
本発明の一具体例として、本発明の前記１）ステップの第１混合物は、生分解性高分子及びフィナステリドを４：１〜１５：１の重量比で含んでもよい。
【００２２】
本発明の一具体例として、本発明の前記生分解性高分子は、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリホスファゼン、ポリイミノカルボネート、ポリホスホエステル、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシバレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸及びこれらの組み合わせからなる群より選択され、好ましくはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）であるが、前記例示に限定されるものではない。
【００２３】
本発明の一具体例として、本発明の前記１）ステップの有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロエタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン及びこれらの混合物からなる群より選択されたいずれか１つ以上である。
【００２４】
本発明の一具体例として、本発明の前記２）ステップの第２混合物は、界面活性剤を０．２重量％〜０．３重量％で含んでもよい。
【００２５】
本発明の一具体例として、本発明の前記２）ステップの界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤及びこれらの混合物からなる群より選択されたいずれか１つ以上である。
【００２６】
本発明の一具体例として、本発明の前記３）ステップにおいて、第１混合物を直線方向のマイクロチャネルに６００ｍｂａｒ〜１０００ｍｂａｒの圧力で注入してもよい。
【００２７】
本発明の一具体例として、本発明の前記４）ステップにおいて、第２混合物を、第１混合物が流れる直線方向のマイクロチャネルと交差点を形成することができるように両側面又は一側面に形成されたマイクロチャネルに注入し、前記第２混合物を１２００ｍｂａｒ〜１６００ｍｂａｒの圧力で注入してもよい。
【００２８】
本発明の一具体例として、本発明の前記５）ステップにおいて、０．２重量％〜０．３重量％の界面活性剤を含む混合溶液が入れられた水槽内にマイクロ粒子を収集してもよい。
【００２９】
本発明の一具体例として、本発明の前記６）ステップは、６−１）１４℃〜１６℃で１時間〜２時間、８００ｒｐｍ〜１２００ｒｐｍの速度で１次撹拌するステップ、６−２）前記１次撹拌ステップ後、１９℃〜２１℃で０．５時間〜１．５時間、８００ｒｐｍ〜１２００ｒｐｍの速度で２次撹拌するステップ、及び６−３）前記２次撹拌ステップ後、２４℃〜２６℃で０．５時間〜１．５時間、８００ｒｐｍ〜１２００ｒｐｍの速度で３次撹拌するステップを含んでもよい。
【００３０】
本発明の一具体例として、本発明の前記３）ステップ及び前記４）ステップのマイクロチャネルはウェハの表面に形成されたものであり、前記マイクロチャネルの平均直径は４０μｍ〜１００μｍであり、好ましくは４０μｍ〜６０μｍであり、より好ましくは５０μｍであるが、前記例示に限定されるものではない。
【発明の効果】
【００３１】
本発明は、フィナステリドを含むマイクロ粒子及びその製造方法に関し、フィナステリドを含むマイクロ粒子を投与することにより、１ヶ月間〜３ヶ月間持続的に脱毛治療効果を維持することができる徐放性マイクロ粒子及びその製造方法に関するものである。
【００３２】
また、本発明は、フィナステリドを含むマイクロ粒子を注射により患者に投与する方式で利用することにより、経口剤形とは異なり、患者が直接保管及び取り扱いをしなくてもよいので保管及び取り扱いが容易であり、１ヶ月間〜３ヶ月間に亘って長期間薬物効果を維持すると共に、粒子の平均直径を一定の大きさのマイクロサイズに維持させて製造することにより、患者に注射剤として投与した際の異物感及び痛みを減少させ、注射剤としての投与を容易にすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】脱毛治療剤の作用メカニズムである。
【図２】本発明のフィナステリドを含むマイクロ粒子の製造方法に関するフローチャートである。
【図３】本発明の生分解性高分子及びフィナステリドの重量比に応じた薬物放出期間に関する結果のグラフである。
【図４】本発明の一実施例に係る製造方法によるマイクロ粒子のＳＥＭ写真である。
【図５】本発明の一実施例に係る製造方法によるマイクロ粒子のＳＥＭ写真である。
【図６】本発明の一実施例に係る製造方法によるマイクロ粒子のＳＥＭ写真である。
【図７】本発明の一実施例に係る製造方法によるマイクロ粒子のＳＥＭ写真である。
【図８】マイクロ粒子の平均直径及びマイクロチャネル断面との関係に関する図面である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の一実施例によれば、本発明は、フィナステリド及び生分解性高分子を含むマイクロ粒子であって、前記マイクロ粒子は球状の生分解性高分子にフィナステリド薬物が均一に分布している形状であり、前記マイクロ粒子の粒子平均直径は２０μｍ〜７０μｍである、フィナステリドを含むマイクロ粒子に関するものである。
【００３５】
本発明の他の一実施例によれば、本発明は、１）生分解性高分子及びフィナステリドを有機溶媒に溶解させて第１混合物を製造するステップ、２）界面活性剤を水に溶解させて第２混合物を製造するステップ、３）前記１）ステップの第１混合物を直線方向のマイクロチャネルに注入して流れるようにするステップ、４）前記２）ステップの第２混合物を、前記３）ステップの第１混合物が流れる直線方向のマイクロチャネルと交差点を形成することができるように両側面又は一側面に形成されたマイクロチャネルに注入して流れるようにし、前記第１混合物の直線方向の流れと前記第２混合物の流れとが交差して、球状の生分解性高分子粒子にフィナステリド薬物が均一に分布している形態のマイクロ粒子を製造するステップ、５）前記４）ステップの交差点において生成されたマイクロ粒子を収集するステップ、６）前記５）ステップで収集されたマイクロ粒子を撹拌して、前記マイクロ粒子に存在する有機溶媒を蒸発させて除去するステップ、及び、７）前記６）ステップのマイクロ粒子を洗浄及び乾燥するステップを含み、前記マイクロ粒子の粒子平均直径は２０μｍ〜７０μｍである、フィナステリドを含むマイクロ粒子の製造方法に関するものである。
【実施例】
【００３６】
以下では、本発明が属する技術分野で通常の知識を有する者が容易に実施できるように、本発明の実施例について詳細に説明する。ただし、本発明は、種々の互いに異なる形態に実現できるものであって、ここで説明する実施例に限定されるものではない。
【００３７】
図２は、本発明のフィナステリドを含むマイクロ粒子の製造方法に関するフローチャートである。
【００３８】
前記フローチャートによれば、本発明のフィナステリドを含むマイクロ粒子の製造は、１）第１混合物を製造するステップ（Ｓ１００）、２）第２混合物を製造するステップ（Ｓ２００）、３）第１混合物を直線方向のマイクロチャネルに注入するステップ（Ｓ３００）、４）第２混合物を両側面又は一側面のマイクロチャネルに注入するステップ（Ｓ４００）、５）マイクロ粒子を収集するステップ（Ｓ５００）、６）収集されたマイクロ粒子を撹拌するステップ（Ｓ６００）、及び、７）マイクロ粒子を洗浄及び乾燥するステップ（Ｓ７００）の順に行われる。
【００３９】
より具体的には、本発明の一実施例によるフィナステリドを含むマイクロ粒子の製造方法について説明すると、下記のとおりである。
【００４０】
１）ステップ（Ｓ１００）は、第１混合物を製造するステップであり、生分解性高分子及びフィナステリドを有機溶媒に溶解させて第１混合物を製造するステップである。前記生分解性高分子は、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリホスファゼン、ポリイミノカルボネート、ポリホスホエステル、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシバレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸及びこれらの組み合わせからなる群より選択され、好ましくはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）であるが、前記例示に限定されるものではない。
【００４１】
また、前記有機溶媒は、水と混合されないものであり、例えば、クロロホルム、クロロエタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン及びこれらの混合物からなる群より選択されたいずれか１つ以上のものであり、好ましくはジクロロメタンであるが、前記例示に限定されるものではなく、生分解性高分子及びフィナステリドを溶解できる有機溶媒として、前記例示に限定されず、当業者が容易に選択できる有機溶媒であればいずれを用いてもよい。
【００４２】
前記１）ステップ（Ｓ１００）は、生分解性高分子及びフィナステリドを溶解させた第１混合物を製造することであり、溶媒としては、前記に記載したとおり、有機溶媒を用いる。これは、フィナステリド及び生分解性高分子の溶解特性を利用したものであり、有機溶媒を用いて完全に溶解させる。完全溶解後、第１混合物は、生分解性高分子及びフィナステリドを４：１〜１５：１の重量比で含む。
【００４３】
生分解性高分子及びフィナステリドの重量比が４：１未満である場合、すなわち、生分解性高分子を前記重量比よりも少なく含む場合には、フィナステリドの重量に比べて生分解性高分子の重量が少ないため、球状の生分解性高分子粒子にフィナステリドが均一に分布して含まれている形態のマイクロ粒子の製造が難しいという問題が発生し得る。生分解性高分子及びフィナステリドの重量比が１５：１を超過する場合、すなわち、生分解性高分子を前記重量比よりも多く含む場合には、マイクロ粒子内のフィナステリド含量が少ないため、所望の濃度の薬物投与のために多量のマイクロ粒子を投与しなければならないという問題が発生し得る。
【００４４】
より具体的には、前記第１混合物内の生分解性高分子は、１０重量％〜２０重量％で含まれ、好ましくは１５重量％であるが、前記例示に限定されるものではない。
【００４５】
前記２）ステップ（Ｓ２００）は、第２混合物を製造するステップであって、界面活性剤を水に溶解させて第２混合物を製造する。前記界面活性剤としては、生分解性高分子溶液の安定したエマルジョンの形成に助力することができるものであれば、特に限定されずに用いることができる。具体的には、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤及びこれらの混合物からなる群より選択されたいずれか１つ以上のものである。より具体的には、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、レシチン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、エステルアミン、線状ジアミン、脂肪族アミン及びこれらの混合物からなる群より選択されたいずれか１つ以上のものであり、好ましくはポリビニルアルコールであるが、前記例示に限定されるものではない。
【００４６】
前記３）ステップ（Ｓ３００）及び前記４）ステップ（Ｓ４００）は、ウェハ上に形成されたマイクロチャネルに第１混合物及び第２混合物を注入して流れるようにするステップである。
【００４７】
より具体的には、シリコンウェハにｅ−ｂｅａｍ  ｅｖａｐｏｒａｔｏｒを用いてアルミニウムを蒸着し、フォトリソグラフィ（ｐｈｏｔｏｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ）技法を用いてフォトレジスト（ｐｈｏｔｏｒｅｓｉｓｔ）をアルミニウム上にパターニングする。その後、フォトレジストをマスクとして用いてアルミニウムエッチング（ｅｔｃｈｉｎｇ）し、フォトレジストを除去した後、アルミニウムをマスクにしてシリコンをＤＲＩＥ（ｄｅｅｐ  ｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｅｔｃｈｉｎｇ）でエッチングし、アルミニウムの除去後、ウェハ上にガラスを陽極接合して密封し、前記マイクロチャネルを製造する。
【００４８】
また、前記マイクロチャネルは、平均直径が４０μｍ〜１００μｍ、好ましくは４０μｍ〜６０μｍ、より好ましくは５０μｍであるが、前記例示に限定されるものではない。マイクロチャネルの平均直径が４０μｍ未満である場合には、直径が２０μｍ以下の小さいマイクロ粒子が製造される可能性があり、人体内への注入後にマクロファージにより貪食される可能性が大きくなる。その結果、有効な薬物の放出及び生体内吸収に影響を及ぼし得る。また、マイクロチャネルの平均直径が１００μｍを超過するある場合には、製造大きさが７０μｍ以上のマイクロ粒子が製造される可能性があり、注射剤の投与時に異物感及び痛みが生じ、製造された粒子の粒度分布が大きくなって均一な粒度のマイクロ粒子を製造し難い。
【００４９】
また、前記マイクロチャネルの断面の幅ｗ及び断面の高さｄは、製造されるマイクロ粒子の平均直径ｄ’と密接な関わりがある。図８に示すように、前記マイクロチャネル断面の幅ｗは、マイクロ粒子の平均直径ｄ’に対して０．７〜１．３の比率範囲であり、マイクロチャネル断面の高さｄは、マイクロ粒子の平均直径ｄ’に対して０．７〜１．３の比率範囲である。
【００５０】
すなわち、製造しようとするマイクロ粒子の平均直径ｄ’が決定されると、それに応じて、マイクロチャネル断面の幅ｗ及び高さｄの長さをｄ’の０．７〜１．３の比率範囲に設定してこそ、所望の大きさのマイクロ粒子の製造が可能である。
【００５１】
前記３）ステップ（Ｓ３００）は、第１混合物を直線方向のマイクロチャネルに注入して流れるようにすることであり、前記４）ステップ（Ｓ４００）は、第２混合物を直線方向のマイクロチャネルと交差点を形成するように形成された両側面又は一側面のマイクロチャネルに注入して流れるようにすることである。
【００５２】
すなわち、第１混合物は直線方向のマイクロチャネルに沿って流れ、第２混合物は前記直線方向のマイクロチャネルを基準に両側面又は一側面から直線方向のマイクロチャネルと交差点を形成するマイクロチャネルに沿って流れて、第１混合物の流れと会うようになる。
【００５３】
第１混合物を直線方向のマイクロチャネルに注入する時、一定の圧力条件で注入して一定の流速で流れるようにし、圧力条件は６００ｍｂａｒ〜１０００ｍｂａｒであり、好ましくは８００ｍｂａｒであるが、前記例示に限定されるものではない。また、第２混合物を両側面又は一側面のマイクロチャネルに注入する時、一定の圧力条件で注入して一定の流速で流れるようにし、圧力条件は１２００ｍｂａｒ〜１６００ｍｂａｒであり、好ましくは１４００ｍｂａｒであるが、前記例示に限定されるものではない。
【００５４】
すなわち、直線方向のマイクロチャネルに注入される第１混合物よりも、第１混合物の流れと交差点を形成する第２混合物の流れをより速い流速で流れるようにするために、より高い圧力条件下で第２混合物が流れるようにする。
【００５５】
上記のように、第１混合物及び第２混合物の流速を異にし、第２混合物の流速を第１混合物の流速よりも速くすることにより、第１混合物の流れと第２混合物の流れとが会う地点で相対的により速い流速を有する第２混合物が第１混合物を圧縮するようになる。この時、第１混合物及び第２混合物の反発力により第１混合物内の生分解性高分子及びフィナステリドが球状のマイクロ粒子を生成するようになる。より具体的には、球状の生分解性高分子にフィナステリドが均一に分布している形態のマイクロ粒子を形成するようになる。
【００５６】
前記５）ステップ（Ｓ５００）は、マイクロ粒子を収集するステップであって、第２混合物が入れられた水槽内でマイクロ粒子を収集して、初期生成されたマイクロ粒子間の凝集（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）現象を防止する。
【００５７】
前記５）ステップ（Ｓ５００）は、前記２）ステップ（Ｓ２００）で製造された第２混合物、すなわち、界面活性剤及び水の混合溶液を用いるものであって、第２混合物を前記２）ステップ（Ｓ２００）において製造した後、一部はマイクロチャネルに注入させ、他の一部は５）ステップ（Ｓ５００）の水槽に移動させ、収集されたマイクロ粒子間の凝集現象を防止するのに用いられる。
【００５８】
前記６）ステップ（Ｓ６００）は、水槽内で収集されたマイクロ粒子を撹拌するステップであって、マイクロ粒子を一定の温度条件及び撹拌速度で撹拌して、マイクロ粒子の表面に存在する有機溶媒を蒸発させて除去する。この時、撹拌条件は、１４℃〜１６℃で１時間〜２時間、８００ｒｐｍ〜１２００ｒｐｍの速度で１次撹拌するステップ、前記１次撹拌ステップ後、１９℃〜２１℃で０．５時間〜１．５時間、８００ｒｐｍ〜１２００ｒｐｍの速度で２次撹拌するステップ、及び、前記２次撹拌ステップ後、２４℃〜２６℃で０．５時間〜１．５時間、８００ｒｐｍ〜１２００ｒｐｍの速度で３次撹拌するステップの順に行われる。撹拌速度は８００ｒｐｍ〜１２００ｒｐｍであり、好ましくは１０００ｒｐｍであるが、前記例示に限定されるものではない。マイクロ粒子を撹拌する撹拌速度は、１次、２次及び３次撹拌の全てを同一に維持するが、温度を徐々に上昇させながら撹拌することを特徴とし、温度を段階的に上昇させることによって、マイクロ粒子の表面に存在する有機溶媒の蒸発速度を調節することができる。すなわち、マイクロ粒子の表面に存在する有機溶媒を徐々に蒸発させて、滑らかな表面を有するマイクロ粒子を製造することができる。
【００５９】
より具体的には、前記６）ステップ（Ｓ６００）では、１次的に１４℃〜１６℃で１時間〜２時間撹拌し、好ましくは１５℃で１．５時間撹拌する。その後、２次的に１９℃〜２１℃で０．５時間〜１．５時間撹拌し、好ましくは２０℃で１時間撹拌する。その後、３次的に２４℃〜２６℃で０．５時間〜１．５時間撹拌し、好ましくは２５℃で１時間撹拌する。
【００６０】
第１混合物及び第２混合物がマイクロチャネルを流れる時の温度もまた、１４℃〜１６℃であり、好ましくは１５℃である。すなわち、マイクロチャネルを流れ、交差点を形成してマイクロ粒子を生成した後、収集されたマイクロ粒子を１次撹拌する時までは、一定に１４℃〜１６℃の低温を維持する。マイクロ粒子の製造過程で低温を維持してこそ、球状の粒子の製造及び維持が可能である。すなわち、低温条件でない場合には、一定した球状の粒子を製造し難いという問題が発生する。
【００６１】
最後に、前記７）ステップ（Ｓ７００）は、マイクロ粒子を洗浄及び乾燥するステップであって、撹拌して表面の有機溶媒を全て除去したマイクロ粒子を、除菌濾過された精製水で数回洗浄してマイクロ粒子に残存する界面活性剤を除去し、その後に凍結乾燥する。
【００６２】
最終的に生成されたマイクロ粒子は球状の生分解性高分子マイクロ粒子にフィナステリド薬物が均一に分布している形態であり、マイクロ粒子の粒子平均直径は２０μｍ〜７０μｍであり、生分解性高分子及びフィナステリドを３：１〜９：１の重量比で含む。前記マイクロ粒子の平均直径が２０μｍ未満である場合には、人体内への注入後にマクロファージにより貪食される可能性が大きくなる。その結果、薬物の粒子からの放出及び生体内吸収に影響を与える。粒子の平均直径が７０μｍを超過する場合には、投与を受ける患者に太いゲージの注射針を使用することになり、薬物投与時に痛みが増加し得る。
【００６３】
マイクロ粒子内に含まれた生分解性高分子及びフィナステリドの重量比は第１混合物での重量比と同一である。マイクロ粒子を製造し、有機溶媒を全て蒸発させて除去することで、第１混合物内での重量比と同一の比で生分解性高分子及びフィナステリドを含有したマイクロ粒子を製造することができる。
【００６４】
＜実施例１：フィナステリドを含むマイクロ粒子の製造＞
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）及びフィナステリドをジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）に溶解して第１混合物を製造した。この時、第１混合物内のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）は１５重量％であり、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）及びフィナステリドの重量比は４：１である。
【００６５】
界面活性剤であるポリビニルアルコールを水に混合して、ポリビニルアルコール０．２５重量％を含む第２混合物を製造した。
【００６６】
前記第１混合物及び第２混合物をシリコンウェハ上に形成されたマイクロチャネルに注入して流れるようにした。この時、第１混合物及び第２混合物を一定の流速で流れるようにするために、第１混合物は８００ｍｂａｒの圧力条件下で、第２混合物は１４００ｍｂａｒの圧力条件下で流れるようにした。温度条件は１５℃に維持した。
【００６７】
前記第１混合物の流れ及び前記第２混合物の流れが会う交差点において生成されたマイクロ粒子を、第２混合物が入れられた水槽内で収集した。前記水槽内で収集されたマイクロ粒子を１５℃で１．５時間、１０００ｒｐｍの速度で１次撹拌し、２０℃に温度を上昇させて１時間、１０００ｒｐｍの速度で２次撹拌し、その後、２５℃に温度を上昇させて１時間、１０００ｒｐｍの速度で３次撹拌した。
【００６８】
撹拌を完了したマイクロ粒子を除菌濾過された精製水で数回洗浄し、凍結乾燥してマイクロ粒子を製造した。
【００６９】
＜実施例２＞
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）及びフィナステリドの重量比を９：１に変更したことを除いては、実施例１と同様にして製造した。
【００７０】
＜実施例３＞
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）及びフィナステリドの重量比を２：１に変更したことを除いては、実施例１と同様にして製造した。
【００７１】
＜実施例４＞
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）及びフィナステリドの重量比を１２：１に変更したことを除いては、実施例１と同様にして製造した。
【００７２】
＜実施例５＞
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）及びフィナステリドの重量比を１５：１に変更したことを除いては、実施例１と同様にして製造した。
【００７３】
＜実施例６＞
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）及びフィナステリドの重量比を２０：１に変更したことを除いては、実施例１と同様にして製造した。
【００７４】
＜実施例７＞〜＜実施例１１＞
マイクロ粒子を第２混合物が入れられた水槽内で収集した後、下記表１に示す撹拌条件にて撹拌工程を行ったことを除いては、実施例１と同様にして製造した。
【００７５】
【表１】
2019534900.tif 000003
【００７６】
［実験例１：フィナステリドを含むマイクロ粒子の薬物放出実験］
１．インビボ  薬物動態（ＰＫ）
実施例１〜６のマイクロ粒子約１００ｍｇを、内容量１２０ｍＬのガラス製試験容器に入れ、放出試験液１００ｍＬを満たした。薬物放出に対する加速実験条件として、４５℃の水浴に入れ、振幅４ｃｍ及び振とう回数１２０回／分で往復して薬物放出実験を行った。検体は、瓶をよく揺らして混合した後に１ｍＬを採取した。１３０００ｒｐｍで３分間遠心分離した後、上層液を分取して高性能液体クロマトグラフィーで分析した。薬物放出実験の結果は、下記表２及び図３のとおりである（単位：ｎｇ／ｍＬ）。
【００７７】
【表２】
2019534900.tif 000004
【００７８】
図３及び表２によれば、実施例３の場合は、初期の薬物放出量が過度に多く、１４日以後には放出がほぼ完了しており、長時間の薬物放出効果を示すには困難な問題がある。それのみならず、実施例６の場合は、初期の薬物放出量が少な過ぎて、フィナステリド薬物の治療効果が足りないという問題がある。
【００７９】
これに対して、実施例１の場合は、１ヶ月間に亘ってフィナステリド薬物が持続的に放出されるのが確認され、実施例２、４及び５の場合は、最大３ヶ月間に亘ってフィナステリド薬物が持続的に放出されるのが確認された。
【００８０】
［実験例２：マイクロ粒子の性状の検討］
撹拌条件に応じたマイクロ粒子の性状を検討するために、実施例１及び５〜１０の条件下で製造されたマイクロ粒子の性状をＳＥＭ写真にて検討した。その結果は、下記表３のとおりである。
【００８１】
【表３】
2019534900.tif 000005
【００８２】
△は、図４及び図５のＳＥＭ写真のように、残留溶媒の影響でマイクロ粒子の凝集現象が発生し、マイクロ粒子の性状が均一でないことを意味する。これに対して、実施例１、１０及び１１の場合は、図６及び図７のＳＥＭ写真のように、マイクロ粒子の性状が均一に形成され、凝集現象が発生しないことが確認された。
【００８３】
すなわち、撹拌時の温度条件が、マイクロ粒子の性状及び凝集現象の発生に影響を及ぼすことが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明は、フィナステリドを含むマイクロ粒子及びその製造方法に関する。
【００８５】
本発明は、従来、半減期が短くて、毎日服用しなければならなかった経口剤形とは異なり、フィナステリドを含むマイクロ粒子を投与して、１ヶ月間〜３ヶ月間持続的に脱毛治療効果を維持することができる徐放性マイクロ粒子及びその製造方法を提供することを目的とする。
【００８６】
本発明は、フィナステリドを含むマイクロ粒子を注射により患者に投与する方式で利用することにより、経口剤形とは異なり、患者が直接保管及び取り扱いをしなくてもよく、保管及び取り扱いの容易性の実現を他の目的とする。
【００８７】
本発明は、フィナステリドを含む徐放性粒子であって、１ヶ月間〜３ヶ月間に亘って長期間薬物投与効果を維持すると共に、粒子の平均直径を一定の大きさのマイクロサイズに製造することにより、マイクロ粒子からの薬物の放出を制御して有効な薬物濃度が一定に維持されるようにし、均一な大きさの粒子からなる注射剤に適用し、患者に注射剤として投与した際の異物感及び痛みを減少させることを、また他の目的とする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2019534900.tif 000011
【図７】
2019534900.tif 000012
【図８】
2019534900.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月16日(2019.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
また、前記有機溶媒は、水と混合されないものであり、例えば、クロロホルム、クロロエタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン及びこれらの混合物からなる群より選択されたいずれか１つ以上のものであり、好ましくはジクロロメタンであるが、前記例示に限定されるものではなく、生分解性高分子及びフィナステリドを溶解できる有機溶媒として、前記例示に限定されず、当業者が容易に選択できる有機溶媒であればいずれを用いてもよい。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
より具体的には、シリコンウェハにｅ−ｂｅａｍ  ｅｖａｐｏｒａｔｏｒを用いてアルミニウムを蒸着し、フォトリソグラフィ（ｐｈｏｔｏｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ）技法を用いてフォトレジスト（ｐｈｏｔｏｒｅｓｉｓｔ）をアルミニウム上にパターニングする。その後、フォトレジストをマスクとして用いてアルミニウムエッチング（ｅｔｃｈｉｎｇ）し、フォトレジストを除去した後、アルミニウムをマスクにしてシリコンをＤＲＩＥ（ｄｅｅｐ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｅｔｃｈｉｎｇ）でエッチングし、アルミニウムの除去後、ウェハ上にガラスを陽極接合して密封し、前記マイクロチャネルを製造する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
［実験例２：マイクロ粒子の性状の検討］
撹拌条件に応じたマイクロ粒子の性状を検討するために、実施例１及び７〜１１の条件下で製造されたマイクロ粒子の性状をＳＥＭ写真にて検討した。その結果は、下記表３のとおりである。
【国際調査報告】
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