(57)【要約】ヒトを含む動物を処置するための医薬組成物および方法、ならびに該組成物の製造方法を提供する。医薬組成物は、非吸収性組成物を含み、例えば、プロトン、強酸のコンジュゲート塩基および／または強酸の消化管からの除去がヒトを含む動物において血清炭酸水素濃度および血液pHを正常化するなどの生理学的利益を提供する、疾患または他の代謝病態を処置するために用いられ得る。
2019514965.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
22mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる酸塩基障害に罹患している個体を処置する方法であって、該方法が、消化器系を通過するとき、少なくとも5mEqのHClと結合して、1ヵ月以内の処置期間内にベースラインから少なくとも1mEq/lの血清炭酸水素値の臨床的に著しい増加を達成する能力を有する医薬組成物の1日用量の経口投与を含む、方法。
【請求項２】
22mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる酸塩基障害に罹患している個体を処置する方法であって、該方法が、医薬組成物の経口投与を含み、経口投与された医薬組成物が、消化器系において少なくとも平均5mEq/日のHClと結合し、該経口投与が、1ヵ月以内の処置期間内にベースラインから少なくとも1mEq/lの血清炭酸水素値の臨床的に著しい増加を達成する、方法。
【請求項３】
酸塩基障害に罹患している個体において血清炭酸水素レベルを増加させる方法であって、該方法が、個体の血清炭酸水素レベルを増加させる医薬組成物の経口投与を含み、ここで：
(i)医薬組成物が、経口投与されたとき、個体の消化器系においてHClと結合し、そして
(ii)医薬組成物が、プラセボ対照試験において血清炭酸水素レベルを少なくとも3mEq/l増加させ、該増加が、試験終了時の第1コホートにおけるコホート平均血清炭酸水素レベルと、試験終了時の第2コホートにおけるコホート平均血清炭酸水素レベルと比較した差異であり、第1コホートの対象体が、該医薬組成物を投与され、第2コホートの対象体が、プラセボを投与され、第1および第2コホートの各々が、少なくとも25名の対象体を含み、各コホートが、試験中同一の食事を処方され、試験が少なくとも2週間継続する、
方法。
【請求項４】
酸塩基障害が、代謝性アシドーシスである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
個体が、慢性腎疾患を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
個体が、腎代替療法（透析または移植）をまだ必要としていない、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
個体が、少なくとも15mL/分/1.73m2のmGFRまたはeGFRを有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
個体が、少なくとも30mL/分/1.73m2のmGFRまたはeGFRを有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
個体が、少なくとも3ヵ月間45mL/分/1.73m2未満のmGFRまたはeGFRを有する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
個体が、少なくとも3ヵ月間60mL/分/1.73m2未満のmGFRまたはeGFRを有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
個体または成人患者が、ステージ3A CKD、ステージ3B CKDまたはステージ4 CKDを有する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法または組成物。
【請求項１２】
経口投与が、処置期間内に少なくとも1週間に1回の頻度、少なくとも1週間に2回の頻度または少なくとも1日に1回の頻度である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
酸塩基障害が、18mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
方法が、ベースライン血清炭酸水素値から、少なくとも22mEq/lの増加した血清炭酸水素値まで、血清炭酸水素値を増加させる、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
臨床的に著しい増加が、少なくとも3mEq/lである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
臨床的に著しい増加が、1ヵ月、25日、3週間、2週間、1週間または3日未満の処置期間内に達成される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
個体の血清炭酸水素値が、処置中止の1ヵ月、3週間または2週間以内にベースライン値±2mEq/lに戻る、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ベースライン血清炭酸水素値が、異なる日に採取した血清試料についての少なくとも2つの血清炭酸水素濃度の平均値である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
1日用量が、消化器系を通過するとき、少なくとも7.5mEqの標的種を除去する能力を有する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
1日用量が、100g/日、30g/日または10g/日未満である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
個体が、少なくとも数ヵ月間処置される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
医薬組成物が、10〜400μmの範囲のメディアン粒子径（体積分布）を有する架橋アミンポリマー粒子集団を含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
医薬組成物が、5未満または2未満の膨潤比を有する架橋アミンポリマー粒子集団を含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
医薬組成物が、2〜25mEq/gの範囲のHClに対する理論結合能を有する架橋アミンポリマーを含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
医薬組成物が、SIBアッセイにおける少なくとも1mEq/g、1.5mEq/g、2mEq/g、2.5mEq/g、3mEq/g、3.5mEq/g、4mEq/g、4.5mEq/g、5mEq/g、5.5mEq/gまたは6mEq/gの塩化物イオン結合能により特徴付けられる架橋アミンポリマーを含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
医薬組成物が、SIBアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸の量比が、それぞれ少なくとも0.3：1、0.5：1、または少なくとも1：1である架橋アミンポリマーを含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
医薬組成物が、式1：
【化１】
2019514965.tif 000067
［式中、R1、R2およびR3が、独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであるが、ただし、R1、R2およびR3の少なくとも1つが、水素以外である］
に対応するアミン残基を含む架橋アミンポリマーを含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
医薬組成物が、式1a：
【化２】
2019514965.tif 000068
［式中、R4およびR5が、独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである］
に対応するアミン残基を含む架橋アミンポリマーを含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
医薬組成物が、2工程で製造される架橋アミンポリマーを含み、第1工程が、予備形成架橋アミンポリマーを生成する同時重合および架橋反応を含み、該架橋が主に炭素-炭素架橋であり、第2工程において、予備形成アミンポリマーが、炭素-窒素結合を形成する置換反応でさらに架橋される、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
医薬組成物が、2工程で製造される架橋アミンポリマーを含み、(i)第1工程が、予備形成架橋アミンポリマーを生成する、単官能性ビニル、アリルまたはアクリルアミドモノマーと2つ以上のビニル、アリルまたはアクリルアミド官能基を有する架橋剤間の同時重合および架橋反応を含み、該架橋が、主に炭素-炭素架橋であり、(ii)第2工程において、予備形成アミンポリマーが、炭素-窒素結合を形成する置換反応でさらに架橋される、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
医薬組成物が、2工程で製造される架橋アミンポリマーを含み、(i)第1工程が、予備形成アミンポリマーを生成するアリルアミンとジアリルプロピルジアミン間の同時重合および架橋反応を含み、(ii)第2工程において、予備形成アミンポリマーが、ジクロロエタンとの置換反応でさらに架橋される、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
医薬組成物が、式4：
【化３】
2019514965.tif 000069
［式中、各Rが、独立して水素、または架橋アミンポリマーの2つの窒素原子間のエチレン架橋
【化４】
2019514965.tif 000070
であり、a、bおよびcが、整数である］
に対応する繰返し単位を含む架橋アミンポリマーを含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
医薬組成物が、式4：
【化５】
2019514965.tif 000071
［式中、各Rが、独立して水素、または架橋アミンポリマーの2つの窒素原子間のエチレン架橋
【化６】
2019514965.tif 000072
であり、aとbの合計対cの比（すなわち、a＋b：c）が、約1：1〜5：1の範囲である］
に対応する繰返し単位を含む架橋アミンポリマーを含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
医薬組成物が、式4：
【化７】
2019514965.tif 000073
［式中、各Rが、独立して水素、または架橋アミンポリマーの2つの窒素原子間のエチレン架橋
【化８】
2019514965.tif 000074
であり、aとbの合計対cの比（すなわち、a＋b：c）が、約2.1：1〜2.5：1の範囲である］
に対応する繰返し単位を含む架橋アミンポリマーを含む、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
22mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる酸塩基障害に罹患している個体を処置する方法における使用のための組成物であって、該方法が、消化器系を通過するとき、少なくとも5mEqのHClと結合して、1ヵ月以内の処置期間内にベースラインから少なくとも1mEq/lの血清炭酸水素値の臨床的に著しい増加を達成する能力を有する医薬組成物の1日用量の経口投与を含む、組成物。
【請求項３６】
22mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる酸塩基障害に罹患している個体を処置する方法における使用のための組成物であって、該方法が、医薬組成物の経口投与を含み、経口投与された医薬組成物が、消化器系において少なくとも平均5mEq/日のHClと結合し、該経口投与が、1ヵ月以内の処置期間内にベースラインから少なくとも1mEq/lの血清炭酸水素値の臨床的に著しい増加を達成する、組成物。
【請求項３７】
酸塩基障害に罹患している個体において血清炭酸水素レベルを増加させる方法における使用のための組成物であって、該方法が、個体の血清炭酸水素レベルを増加させる医薬組成物の経口投与を含み、ここで：
(i)医薬組成物が、経口投与されたとき、個体の消化器系においてHClと結合し、そして
(ii)医薬組成物が、プラセボ対照試験において血清炭酸水素レベルを少なくとも3mEq/l増加させ、該増加が、試験終了時の第1コホートにおけるコホート平均血清炭酸水素レベルと、試験終了時の第2コホートにおけるコホート平均血清炭酸水素レベルと比較した差異であり、第1コホートの対象体が、該医薬組成物を投与され、第2コホートの対象体が、プラセボを投与され、第1および第2コホートの各々が、少なくとも25名の対象体を含み、各コホートが、試験中同一の食事を処方され、試験が少なくとも2週間継続する、
組成物。
【請求項３８】
酸塩基障害が、代謝性アシドーシスである、請求項35〜37のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
個体が、慢性腎疾患を有する、請求項35〜38のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４０】
個体が、腎代替療法（透析または移植）をまだ必要としていない、請求項35〜39のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
個体が、少なくとも15mL/分/1.73m2のmGFRまたはeGFRを有する、請求項35〜40のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
個体が、少なくとも30mL/分/1.73m2のmGFRまたはeGFRを有する、請求項35〜41のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
個体が、少なくとも3ヵ月間45mL/分/1.73m2未満のmGFRまたはeGFRを有する、請求項35〜42のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
個体が、少なくとも3ヵ月間60mL/分/1.73m2未満のmGFRまたはeGFRを有する、請求項35〜43のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
個体または成人患者が、ステージ3A CKD、ステージ3B CKDまたはステージ4 CKDを有する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法または組成物。
【請求項４６】
経口投与が、処置期間内に少なくとも1週間に1回の頻度、少なくとも1週間に2回の頻度または少なくとも1日に1回の頻度である、請求項35〜45のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
酸塩基障害が、18mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、請求項35〜46のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４８】
方法が、ベースライン血清炭酸水素値から、少なくとも22mEq/lの増加した血清炭酸水素値まで、血清炭酸水素値を増加させる、請求項35〜47のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４９】
臨床的に著しい増加が、少なくとも3mEq/lである、請求項35〜48のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５０】
臨床的に著しい増加が、1ヵ月、25日間、3週間、2週間、1週間または3日間未満の処置期間内に達成される、請求項35〜49のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５１】
個体の血清炭酸水素値が、処置中止の1ヵ月、3週間または2週間以内にベースライン値±2mEq/lに戻る、請求項35〜50のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５２】
ベースライン血清炭酸水素値が、異なる日に採取した血清試料についての少なくとも2つの血清炭酸水素濃度の平均値である、請求項35〜51のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５３】
1日用量が、消化器系を通過するとき、少なくとも7.5mEqの標的種を除去する能力を有する、請求項35〜52のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５４】
1日用量が、100g/日、30g/日または10g/日未満である、請求項35〜53のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５５】
個体が、少なくとも数ヵ月間処置される、請求項35〜54のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５６】
医薬組成物が、10〜400μmの範囲のメディアン粒子径（体積分布）を有する架橋アミンポリマー粒子集団を含む、請求項35〜55のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５７】
医薬組成物が、5未満または2未満の膨潤比を有する架橋アミンポリマー粒子集団を含む、請求項35〜56のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５８】
医薬組成物が、2〜25mEq/gの範囲のHClに対する理論結合能を有する架橋アミンポリマーを含む、請求項35〜57のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５９】
医薬組成物が、SIBアッセイにおける少なくとも1mEq/g、1.5mEq/g、2mEq/g、2.5mEq/g、3mEq/g、3.5mEq/g、4mEq/g、4.5mEq/g、5mEq/g、5.5mEq/gまたは6mEq/gの塩化物イオン結合能により特徴付けられる架橋アミンポリマーを含む、請求項35〜58のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６０】
医薬組成物が、SIBアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸の量比が、それぞれ少なくとも0.3：1、0.5：1、または少なくとも1：1である架橋アミンポリマーを含む、請求項35〜59のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６１】
医薬組成物が、式1：
【化９】
2019514965.tif 000075
［式中、R1、R2およびR3が、独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであるが、ただし、R1、R2およびR3の少なくとも1つが、水素以外である］
に対応するアミン残基を含む架橋アミンポリマーを含む、請求項35〜60のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６２】
医薬組成物が、式1a：
【化１０】
2019514965.tif 000076
［式中、R4およびR5が、独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである］
に対応するアミン残基を含む架橋アミンポリマーを含む、請求項35〜61のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６３】
医薬組成物が、2工程で製造される架橋アミンポリマーを含み、第1工程が、予備形成架橋アミンポリマーを生成する同時重合および架橋反応を含み、該架橋が主に炭素-炭素架橋であり、第2工程において、予備形成アミンポリマーが、炭素-窒素結合を形成する置換反応でさらに架橋される、請求項35〜62のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６４】
医薬組成物が、2工程で製造される架橋アミンポリマーを含み、(i)第1工程が、予備形成架橋アミンポリマーを生成する、単官能性ビニル、アリルまたはアクリルアミドモノマーと2つ以上のビニル、アリルまたはアクリルアミド官能基を有する架橋剤間の同時重合および架橋反応を含み、該架橋が、主に炭素-炭素架橋であり、(ii)第2工程において、予備形成アミンポリマーが、炭素-窒素結合を形成する置換反応でさらに架橋される、請求項35〜63のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６５】
医薬組成物が、2工程で製造される架橋アミンポリマーを含み、(i)第1工程が、予備形成アミンポリマーを生成するアリルアミンとジアリルプロピルジアミン間の同時重合および架橋反応を含み、(ii)第2工程において、予備形成アミンポリマーが、ジクロロエタンとの置換反応でさらに架橋される、請求項35〜64のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６６】
医薬組成物が、式4：
【化１１】
2019514965.tif 000077
［式中、各Rが、独立して水素、または架橋アミンポリマーの2つの窒素原子間のエチレン架橋
【化１２】
2019514965.tif 000078
であり、a、bおよびcが、整数である］
に対応する繰返し単位を含む架橋アミンポリマーを含む、請求項35〜65のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６７】
医薬組成物が、式4：
【化１３】
2019514965.tif 000079
［式中、各Rが、独立して水素、または架橋アミンポリマーの2つの窒素原子間のエチレン架橋
【化１４】
2019514965.tif 000080
であり、aとbの合計対cの比（すなわち、a＋b：c）が、約1：1〜5：1の範囲である］
に対応する繰返し単位を含む架橋アミンポリマーを含む、請求項35〜66のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６８】
aとbの合計対cの比（すなわち、a＋b：c）が、約1.5：1〜4：1の範囲である、請求項65または66に記載の組成物。
【請求項６９】
aとbの合計対cの比（すなわち、a＋b：c）が、約1.75：1〜3：1の範囲である、請求項65または66に記載の組成物。
【請求項７０】
aとbの合計対cの比（すなわち、a＋b：c）が、約2：1〜2.5：1の範囲である、請求項65または66に記載の組成物。
【請求項７１】
ポリマーが、2.5：1〜5：1の炭素対窒素比を有する、請求項65〜69のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７２】
ポリマーが、3：1〜4：1の炭素対窒素比を有する、請求項65〜69のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７３】
ポリマーが、3：5：1〜3.9：1の炭素対窒素比を有する、請求項65〜69のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７４】
ポリマーが、3：7：1〜3.9：1の炭素対窒素比を有する、請求項65〜69のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７５】
R置換基の35〜95％が、水素であり、5〜65％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、請求項65〜73のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７６】
R置換基の50〜95％が、水素であり、5〜50％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、請求項65〜73のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７７】
R置換基の55〜85％が、水素であり、15〜45％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、請求項65〜73のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７８】
R置換基の55〜90％が、水素であり、10〜45％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、請求項65〜73のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７９】
R置換基の60〜90％が、水素であり、10〜40％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、請求項65〜73のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８０】
R置換基の65〜90％が、水素であり、10〜35％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、請求項65〜73のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８１】
R置換基の70〜90％が、水素であり、10〜30％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、請求項65〜73のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８２】
R置換基の75〜85％が、水素であり、15〜25％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、請求項65〜73のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８３】
R置換基の80〜85％が、水素であり、15〜20％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、請求項65〜73のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、例えば代謝性アシドーシスの処置において、用いられ得る酸塩基障害を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
代謝性アシドーシスは、種々の疾患状態において、非揮発性酸類が体内に蓄積し、プロトン（H+）の純増または炭酸水素（HCO3-）の喪失を生じる代謝過程および食餌過程に起因する。代謝性アシドーシスは、体が代謝過程および食餌過程からの酸を蓄積し、過剰な酸が体から腎臓によって完全に除去されないときに生じる。慢性腎疾患は、ろ過した炭酸水素（HCO3-）の再吸収、アンモニアの合成（ammoniagenesis）および滴定酸類の排泄の能力が失われる結果、腎臓の水素イオン排泄能力が低下するため、しばしば代謝性アシドーシスを伴う。診療ガイドラインは、非透析依存性慢性腎疾患（CKD）の患者において、血清炭酸水素レベルが＜22mEq/Lとなったときに、代謝性アシドーシスの合併症の予防または処置のためにアルカリ療法を開始することを推奨する。（Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure, K/DOQI, National Kidney Foundation, Am. J. Kidney Dis. 2000; 35:S1-140; Raphael, KL, Zhang, Y, Wei, G, et al. 2013, Serum bicarbonate and mortality in adults in NHANES III, Nephrol. Dial. Transplant 28: 1207-1213）。これらの合併症は、小児における栄養障害および発育遅延、骨疾患増悪、筋肉分解増加、アルブミン合成減少および炎症増加を含む。（Leman, J, Litzow, JR, Lennon, EJ. 1966. The effects of chronic acid loads in normal man: further evidence for the participation of bone mineral in the defense against chronic metabolic acidosis, J. Clin. Invest. 45: 1608-1614; Franch HA, Mitch WE, 1998, Catabolism in uremia: the impact of metabolic acidosis, J. Am. Soc. Nephrol. 9: S78-81;  Ballmer, PE, McNurlan, MA, Hulter, HN, et al., 1995, Chronic metabolic acidosis decreases albumin synthesis and induces negative nitrogen balance in humans, J. Clin. Invest. 95: 39-45; Farwell, WR, Taylor, EN, 2010, Serum anion gap, bicarbonate and biomarkers of inflammation in healthy individuals in a national survey, CMAJ 182:137-141）。推定糸球体ろ過速度が30ml/分/1.73m2を下回ったとき、患者の大部分が顕性の代謝性アシドーシスを呈する。（KDOQI bone guidelines: American Journal of Kidney Diseases (2003) 42:S1-S201. (suppl); Widmer B, Gerhardt RE, Harrington JT, Cohen JJ, Serum electrolyte and acid base composition: The influence of graded degrees of chronic renal failure, Arch Intern Med139:1099-1102, 1979; Dobre M, Yang, W, Chen J, et. al., Association of serum bicarbonate with risk of renal and cardiovascular outcomes in CKD: a report from the chronic renal insufficiency cohort (CRIC) study. Am. J. Kidney Dis. 62: 670-678, 2013; Yaqoob, MM. Acidosis and progression of chronic kidney disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 19: 489-492, 2010）。
【０００３】
代謝性アシドーシスは、病因と関係なく、細胞外液炭酸水素を低下させ、ゆえに、細胞外pHを低下させる。血清pHと血清炭酸水素の相関は、ヘンダーソン・ハッセルバルヒ式
pH＝pK'＋log[HCO3-]／[(0.03×PaCO2)]
［式中、0.03はCO2の物理的溶解度係数であり、[HCO3-]およびPaCO2は、それぞれ炭酸水素濃度および二酸化炭素分圧である］
により示される。
【０００４】
代謝性アシドーシスの決定に使用できるいくつかの臨床検査がある。検査は、基本的に静脈血または動脈血を含む種々の生体試料における炭酸水素（HCO3-）またはプロトン（H+）濃度いずれかを測定する。これらの試験は、炭酸水素（HCO3-）またはプロトン（H+）濃度を酵素的方法、イオン選択電極または血液ガス分析により測定し得る。酵素的およびイオン選択電極方法の両方において、炭酸水素は「測定される」。血液ガス分析を用いて、炭酸水素レベルは、ヘンダーソン・ハッセルバルヒ式を用いて計算され得る
【０００５】
動脈血ガス（ABG）分析は、臨床評価のために一般的に実施されるが、痛みを伴う方法であり、合併症、例えば動脈傷害、遠位虚血を伴う血栓症、出血、動脈瘤形成、正中神経損傷および反射性交感神経性ジストロフィーを引き起こす可能性があるため、該方法は患者の受容性低下の形で一定の制限を有する。静脈血ガス（VBG）分析は、より少ない穿刺を必要とし、それ故に医療従事者の針刺し障害の危険性を減少させるため、相対的により安全である。したがって、以下に説明するように、本発明が代謝性アシドーシスの評価を必要とする場合、VBG分析を用いてこの評価を完了することが好ましい。本明細書で特定される任意の測定は、好ましくは、VBG分析、可能であれば例えば血液または血清炭酸水素レベルの測定により達成される。
【０００６】
アシドーシスの決定のための最も有用な測定は、静脈血漿炭酸水素（または総二酸化炭素[tCO2]）または動脈血漿炭酸水素（または総二酸化炭素 [tCO2]）、血清電解質類Cl-、K+およびNa+の測定およびアニオンギャップの決定に依存する。臨床検査室において、静脈血漿または血清電解質の測定は、tCO2の推定を含む。この測定値は、循環CO2の合計[すなわち、炭酸水素（HCO3-）、炭酸（H2CO3）および溶解CO2（0.03×Pco2）により表される総CO2]を反映する。tCO2はまた、ヘンダーソン・ハッセルバルヒ式：tCO2＝HCO3-＋0.03PCO2（式中、PCO2は測定したCO2分圧である）の単純化かつ標準化形態を使用して、HCO3-とも関連付けできる。HCO3-濃度がtCO2の90％より大きく、少量のH2CO3が存在するため、静脈tCO2は、しばしば、血中の静脈HCO3-濃度の合理的近似として使用される。特に慢性腎疾患中、異常血漿HCO3-値＜22mEq/Lが、一般に代謝性アシドーシスを示す。
【０００７】
血清Cl-濃度の変化は、特に血清Na+濃度の変化とバランスを欠くとき、酸塩基障害の可能性に対する更なる考察をもたらし得る。これが生じたとき、血清Cl-濃度の変化は、典型的に血清炭酸水素の相互変化と関係する。それ故に、正常アニオンギャップの代謝性アシドーシスにおいて、血清Cl-は＞105mEq/L増加し、血清炭酸水素は＜22mEq/Lに低下する。
【０００８】
動脈血ガスは、酸塩基障害のタイプの同定におよび混合性失調が存在するか否かの決定に使用される。一般に、動脈血ガス測定の結果は、病歴、理学検査および上に挙げた常用の検査値を用いて調整しなければならない。動脈血ガスは、動脈性二酸化炭素圧（PaCO2）、酸性度（pH）および酸素圧（PaO2）を測定する。HCO3-濃度をpHおよびPaco2から計算する。代謝性アシドーシスの特徴は、pH＜7.35、PaCO2＜35mmHgおよびHCO3-＜22mEq/Lである。PaO2値（正常80〜95mmHg）は、代謝性アシドーシスの診断には使用されないが、原因の決定の助けとなり得る。酸塩基失調は、第一に呼吸器性または代謝性と分類される。呼吸器性失調は、CO2の異常肺排出が原因であり、細胞外液のCO2（二酸化炭素）過剰（アシドーシス）または欠乏（アルカローシス）を生じる。呼吸器性酸塩基障害において、血清炭酸水素（HCO3-）の変化が、Pco2の変化の最初の直接的結果であり、Pco2の更なる増加がHCO3-増加に至る。（Adrogue HJ, Madias NE, 2003, Respiratory acidosis, respiratory alkalosis, and mixed disorders, in Johnson RJ, Feehally J (eds): Comprehensive Clinical Nephrology. London, CV Mosby, pp. 167-182）。代謝性失調は、細胞外液における非揮発性酸類または塩基類の過剰な取込み、または代謝性産生または喪失が原因である。これらの変化は、炭酸水素アニオン（HCO3-）の血中濃度の変化により反映され、この場合への適合は、緩衝化（即時型）、呼吸器（数時間〜数日）および腎臓（数日）機構の両者を含み得る。（DuBose TD, MacDonald GA: renal tubular acidosis, 2002, in DuBose TD, Hamm LL (eds): Acid-base and electrolyte disorders: A companion to Brenners and Rector's the Kidney, Philadelphia, WB Saunders, pp. 189-206）。
【０００９】
血中の全体的水素イオン濃度は、2成分の量、すなわち血清HCO3-含有量（腎臓により制御）およびPCO2含有量（肺により制御）の比により規定され、次のとおり表される：
[H+]∝(PCO2/[HCO3-])
【００１０】
全体的水素イオン濃度増加の結果は、主要細胞外緩衝剤である炭酸水素の減少である。正常血pHは7.38〜7.42であり、42〜38nmol/Lの水素イオン（H+）濃度に対応する（Goldberg M: Approach to Acid-Base Disorders. 2005. In Greenberg A, Cheung AK (eds) Primer on Kidney Diseases, National Kidney Foundation, Philadelphia, Elsevier-Saunders, pp. 104-109）。炭酸水素（HCO3-）は、体内のpH失調に対する緩衝剤として作用するアニオンであり、血漿炭酸水素の正常レベルは22〜26mEq/Lの範囲である（Szerlip HM: Metabolic Acidosis, 2005, in Greenberg A, Cheung AK (eds) Primer on Kidney Diseases, National Kidney Foundation, Philadelphia, Elsevier-Saunders, pp. 74-89）。アシドーシスは、血液pHの減少を起こし（酸血症）、水素イオン（H+）蓄積を反映し、炭酸水素イオン（HCO3-）によるその結果的緩衝化が、血清炭酸水素の減少を起こす過程である。代謝性アシドーシスは次のとおり表すことができる：
【化１】
2019514965.tif 000003
（Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure. K/DOQI, National Kidney Foundation. Am. J. Kidney Dis. 2000; 35:S1-140）。この平衡方程式を使用して、1個のHCO3-の喪失は1個のH+の付加と等価であり、逆に、1個のHCO3-の獲得は1個のH+の喪失と等価である。それ故に、血液pHの変化、特にH+の増加（pH低下、アシドーシス）は、血清HCO3-の増加により、または等しく、血清H+の減少により矯正され得る。
【００１１】
細胞外pHを正常範囲内に維持するために、日々、産生される酸は体外に排泄されなければならない。体内の酸産生は、食餌による炭水化物、脂肪およびアミノ酸類の代謝の結果である。これらの代謝基質の完全酸化は、水とCO2を生じる。この酸化により産生される二酸化炭素（約20,000mmol/日）は、効率的に肺から吐き出され、酸塩基バランスの揮発性酸成分を代表する。
【００１２】
対照的に、非揮発性酸類（約50〜100mEq/日）は、硫酸およびリン酸含有アミノ酸類および核酸類の代謝により産生される。更なる非揮発性酸類（乳酸、酪酸、酢酸、他の有機酸類）は、脂肪および炭水化物の不完全酸化により、そして結腸管腔内における常在細菌が基質を小有機酸類に変換し、これが血流に吸収されるという、結腸内の炭水化物代謝により生じる。アシドーシスに対する短鎖脂肪酸類の影響は、例えば長鎖脂肪酸類への、同化作用、または水とCO2への異化作用によりある程度最小化される。
【００１３】
腎臓は、全体的炭酸水素枯渇を阻止するためのろ過HCO3-の再利用および尿中への非揮発性酸類の排出の2機構により血中のpHバランスを維持する。両機構とも炭酸水素枯渇およびアシドーシスの阻止のために必要である。
【００１４】
第一の機構において、腎臓は、糸球体によりろ過されるHCO3-を再利用する。この再生利用は近位尿細管で起こり、約4500mEq/日の再利用HCO3-を構成する。この機構は、HCO3-が尿中に失われることを阻止し、そうして代謝性アシドーシスを阻止する。第二の機構において、腎臓は、タンパク質、脂肪および炭水化物の代謝および酸化を経て、非揮発性酸1日産生量に釣り合うための十分なH+を排泄する。この酸負荷の排泄は、H+イオンの能動分泌およびアンモニアの合成を含む、腎臓内の2個の異なる経路により達成される。これら2個の相互接続した過程の最終結果は、正常代謝により産生される非揮発性酸の50〜100mEq/日の排出である。
【００１５】
それ故に、正常腎機能が酸塩基バランスの維持に必要である。慢性腎疾患中、HCO3-のろ過および再生利用が障害され、アンモニアの産生および分泌が阻害される。これらの欠損が急激に慢性代謝性アシドーシスをもたらし、これは、それ自体、末期腎疾患への強力な前駆症状である。代謝による酸産生の継続を伴う酸排出減少は、H+/HCO3-バランスを乱し、血液pHがpH＝7.38〜7.42の正常値を下回るようになる。
【００１６】
酸塩基障害は慢性腎疾患および心不全患者に一般的である。慢性腎疾患（CKD）は、健常成人で産生される約1mmol/kg体重の水素イオンの腎排泄を徐々に障害する（Yaqoob, MM. 2010, Acidosis and progression of chronic kidney disease, Curr. Opin. Nephrol. Hyperten. 19:489-492）。体内の酸の蓄積（H+）または塩基の枯渇（HCO3-）に起因する代謝性アシドーシスは、特に糸球体ろ過速度（GFR、腎機能の指標）が30ml/分/1.73m2未満に落ちたときの、CKD患者で共通する合併症である。代謝性アシドーシスは、タンパク質および筋肉代謝、骨代謝および腎性骨異常形成症の発症に対して深刻な長期的影響を与える。さらに、代謝性アシドーシスは、多様な傍分泌および内分泌機能に影響し、さらに炎症性メディエーター増加、レプチン減少、インスリン抵抗性ならびに副腎皮質ステロイドおよび副甲状腺ホルモン産生増加のような長期結果を伴う（Mitch WE, 1997, Influence of metabolic acidosis on nutrition, Am. J. Kidney Dis. 29:46-48）。CKD患者での代謝性アシドーシス持続の正味の影響は、ホルモンおよび細胞異常による骨および筋量喪失、負の窒素バランスならびに慢性腎不全の加速である（De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, et al, 2009, Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status, J. Am. Soc. Nephrol. 20: 2075-2084）。逆に、CKD患者におけるアルカリ療法での潜在的懸念事項は、高血圧の発症または増悪、血管石灰化の促進および既存の心不全の代償不全をもたらすナトリウム摂取と関係する細胞外液体積の拡大である。中等度（正常の20〜25%のGFR）のCKD患者は、ろ過炭酸水素の再利用が不可能であり、プロトンおよびアンモニウムカチオンが排泄されるため、最初に正常アニオンギャップを伴う高塩素血症性アシドーシスを発症する。CKDの進行期へと進行するに連れて、アニオンギャップが増加し、非排泄プロトンと結合していたアニオン類を排泄する腎臓の能力の継続的低下を反映する。これらの患者における血清炭酸水素が、約20mmol/Lの最大アニオンギャップを伴い15mmol/Lを下回ることは稀である。CKDで蓄積している代謝不能アニオン類は、骨からのアルカリ塩類により緩衝化される（Lemann J Jr, Bushinsky DA, Hamm LL Bone buffering of acid and base in humans. Am. J. Physiol Renal Physiol. 2003 Nov, 285(5):F811-32）。
【００１７】
40歳以降の糸球体ろ過速度（GFR）の年間加齢性低下は、正常個体で0.75〜1.0ml/分/1.73m2である。急速な進行のCKD患者において、年間＞4ml/分/1.73m2の急な低下が見られ得る。糸球体ろ過速度または推定糸球体ろ過速度は、典型的に、腎機能および慢性腎疾患のステージを特徴付けるために用いられる。
慢性腎疾患の5つのステージおよび各ステージのGFRは、次のとおりである：
ステージ1  正常または高いGFR（GFR＞90mL/分/1.73m2）
ステージ2  軽度CKD（GFR＝60〜89mL/分/1.73m2）
ステージ3A 中等度CKD（GFR＝45〜59mL/分/1.73m2）
ステージ3B 中等度CKD（GFR＝30〜44mL/分/1.73m2）
ステージ4  重度CKD（GFR＝15〜29mL/分/1.73m2）
ステージ5  末期CKD（GFR＜15mL/分/1.73m2）
【００１８】
一つの成績調査において、De Brito-Ashurstらは、炭酸水素補給が、CKDにおける腎機能を保存することを示した（De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, et al, 2009, Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status, J. Am. Soc. Nephrol. 20: 2075-2084）。この試験は、CKD（クレアチニンクリアランス[CrCl]15〜30ml/分/1.73m2）および血清炭酸水素16〜20mmol/Lを有する134名の成人患者を無作為に経口炭酸水素ナトリウム補給または標準治療に2年間割り振った。この試験での炭酸水素の平均投与量は1.82g/日であり、これは1日当たり22mEqの炭酸水素を提供する。主要エンドポイントは、CrCl低下速度、CrClが急速に低下した（＞3ml/分/1.73m2/年）および末期腎疾患（「ESRD」）（CrCl＜10ml/分）の患者の割合であった。対照群と比較して、CrClの低下は炭酸水素補給で減速した（炭酸水素を受けている患者で1.88ml/分/1.73m2の低下に対し対照群で5.93ml/分/1.73m2の低下；P＜0.0001）。
炭酸水素を補給された患者が急速な進行を経験する可能性は有意に低かった（9％対45％；相対リスク0.15；95％信頼区間0.06〜0.40；P＜0.0001）。同様に、炭酸水素を補給された患者がESRDを発症する数は少なかった（6.5％対33％；相対リスク0.13；95％信頼区間0.04〜0.40；P＜0.001）。
【００１９】
本開示の様々な態様の中で、以下は代謝性アシドーシスを処置する一方法のための有用な指針である（理論に拘束されるものではないが）。H+が胃へポンプで送り込まれるとき、HCO3-は、全身循環に入り、血清炭酸水素濃度を上昇させる。本明細書に記載される胃H+の非吸収性組成物への最初の結合は、HCO3-が全身循環に入り、血清炭酸水素濃度を上昇させることをもたらす。Cl-の非吸収性組成物への結合は、管腔Cl-のHCO3-とのその後の交換を防止し、これはHCO3-の最初の上昇を妨げる。組成物の投与と類似の臨床的状況は、嘔吐である。組成物の投与は、嘔吐時のような胃HClの損失を本質的に引き起こしている。ヒトが嘔吐する場合、胃HClを失い、血清炭酸水素が増加する。消化管Cl-のHCO3-とのその後の交換および血清炭酸水素濃度の増加の消散を可能にする、例えばNaClとして多くのCl-の経口投与がなされない場合のみ血清炭酸水素の増加は存続する。本開示はこれらの要件に制限されず、その代わりに以下に詳細に説明される。
【００２０】
本開示の様々な態様の中で、22mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる慢性酸塩基障害に罹患している個体を処置する方法を特に述べ得る。方法は、消化器系を通過するとき、HClと結合する能力を有するポリマー組成物を含む医薬組成物の経口投与を含む。
【００２１】
本開示の別の一態様は、22mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる酸塩基障害に罹患している個体を処置する方法であって、該方法が、消化器系を通過するとき、少なくとも5meqのHClを除去して、1ヵ月以内の処置期間内にベースラインから少なくとも1mEq/lの血清炭酸水素値の臨床的に著しい増加を達成する能力を有する医薬組成物の1日用量の経口投与を含む、方法である。
【００２２】
本開示の別の一態様は、15日間の処置にわたって（すなわち、15日間の処置以内に）患者の血清炭酸水素値を少なくとも1mEq/L増加させることにより、成人患者において代謝性アシドーシスを処置する方法における使用のための組成物であって、該組成物が、患者からHClを除去する能力を有する非吸収性組成物である、組成物である。この態様において、組成物は、経口投与され得て、そのため本明細書に定義されるように経口投与吸収性組成物である。
【００２３】
本開示の別の一態様は、成人患者において代謝性アシドーシスを処置する方法における使用のための組成物であって、該患者が、処置前に20mEq/L未満の血清炭酸水素レベルを有し、該組成物が、患者からHClを除去する能力を有する非吸収性組成物である、組成物である。この態様において、組成物は、経口投与され得て、そのため本明細書に定義されるように経口投与吸収性組成物である。
【００２４】
ある特定の実施態様において、経口投与組成物は、組成物が消化管系を通過するときプロトンと交換されるカチオン（例えばNa+、K+、Mg2+、Ca2+ Li+、またはこれらの組合せ）を含み、その後プロトンは、排便時に非吸収性組成物と一緒に体から排泄される。正味の影響は、1つ以上のカチオンの増加と交換で、体内のプロトンの減少である。この実施態様において、医薬組成物はまた、インビボで組成物のプロトン結合特性を顕著に妨げない、医薬的に許容される担体、希釈剤または添加剤、またはこれらの組合せを所望により含み得る。所望により、医薬組成物はまた、更なる治療剤を含み得る。
【００２５】
ある特定の実施態様において、経口投与組成物は、塩化物イオンと交換されるアニオンを含み、経口投与組成物に含まれるアニオンが除去される塩基（例えばCl-、HSO4-またはSO42-）より強塩基（例えばOH-）である場合、正味の影響は、弱酸（例えばH2O）との交換で、体からの強酸（例えばHClまたはH2SO4）の除去である。この実施態様において、医薬組成物はまた、インビボで非吸収性組成物の塩化物結合特性を顕著に妨げない、医薬的に許容される担体、希釈剤または添加剤、またはこれらの組合せを所望により含み得る。所望により、医薬組成物はまた、更なる治療剤を含み得る。
【００２６】
ある特定の実施態様において、経口投与組成物は、経口投与時にHClまたはH2SO4などの強酸と結合し、それを体から除去する能力を有する中性組成物である。組成物は、必ずしも必要ではないが、酸を除去する処理において平衡にするカチオンまたはアニオンを導入する（すなわちイオン交換による）。この実施態様において、HClの両イオン種（H+およびCl-）の結合は、バルク材料の有利な表面エネルギーにより達成され得て、これは、水素結合および他の相互作用ならびにイオン相互作用を含み得る。HClの錯化は、脱プロトン化された官能基で生じ得て、酸性水性媒体中での投与時に、官能基の塩酸塩をもたらし得る。
【００２７】
本開示の様々な態様の中で、慢性酸塩基障害に罹患している個体を処置する方法であって、消化器系を通過するときプロトンおよび塩化物イオンと結合し、排便により個体の消化器系から結合したプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する非吸収性組成物を含む医薬組成物の経口投与を含む方法を特に述べ得る。これらの実施態様の各々において、医薬組成物はまた、インビボで非吸収性組成物の塩化物結合特性を顕著に妨げない、医薬的に許容される担体、希釈剤または添加剤、またはこれらの組合せを所望により含み得る。所望により、医薬組成物はまた、更なる治療剤を含み得る。
【００２８】
組成物が塩化物イオンと結合するこれらの実施態様において、組成物は、生理学的に顕著に競合するアニオン、例えば炭酸水素等価アニオン、リン酸アニオン、および消化管に存在する胆汁と脂肪酸のコンジュゲート塩基と比較して塩化物イオンと選択的に結合することが一般的に好ましい。別の言い方をすれば、非吸収性組成物は、消化管における他の競合アニオンより多くの塩化物イオンを除去することが一般的に好ましい。
【００２９】
医薬組成物は、生理学的に有害な量のプロトンと交換でナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよび／または他の電解質を送達することなくプロトンと結合することが一般的に好ましい。その結果、医薬組成物での処置は、浮腫、高血圧、高カリウム血症、高カルシウム血症、またはナトリウム、カリウム、カルシウムもしくは他の電解質の負荷増加に関連する同様の障害に顕著に寄与しない。同様に、組成物がプロトンと結合するこれらの実施態様において、組成物は、プロトンと共にある量のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよび／または他の電解質を除去することなくプロトンと結合することが一般的に好ましい。その結果、医薬組成物での処置は、低血圧、低カリウム血症、低カルシウム血症、またはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムもしくは他の電解質の血清濃度低下に関連する歯の障害に顕著に寄与しない。
【００３０】
ある特定の実施態様において、組成物は、消化管（GI）管腔に沿って見られる生理学的条件においてプロトンおよびアニオンと結合する能力およびそれらと結合する能力を維持する能力を有するポリマーを含む。これらの条件は、食事摂取（例えば、Fordtran J, Locklear T. Ionic constituents and osmolality of gastric and small-intestinal fluids after eating. Digest Dis Sci. 1966;11(7):503-21参照）および消化管に沿った位置（Binder, H et al. Chapters 41-45 in "Medical Physiology", 2nd Edition, Elsevier [2011]. Boron and Boulpaep [Ed.]）によって変化し得る。胃および小腸におけるプロトンおよび塩化物の急速な結合が望ましい。消化管の後方（下部小腸および大腸）における塩化物に対する高い結合レベルおよび選択性もまた望ましい。一般的に、ポリマーはまた、好ましくは、大多数のアミンが消化管に沿って遭遇する様々なpHおよび電解質条件下でプロトン化され、これによりプロトンを適切なカウンターイオン（好ましくは塩化物）と共に体から糞便へ除去することができるようなpKaを有する。
【００３１】
胃がHClの豊富な供給源で、潜在的なHCl結合の最初の部位（口の後）であり、そして胃での滞留時間は、消化管の残り（小腸通過時間は4時間；全腸通過時間は2〜3日間；NW et al. Gastroenterology [1980] 79:1276参照）と比較して短い（胃滞留半減期は約90分）ため、本開示のポリマーは、この器官の管腔における、および胃管腔を模倣するように設計されたインビトロ条件（例えばSGF）におけるプロトンおよび塩化物結合の速い反応速度を示すことが望ましい。リン酸は、リン酸がほとんど吸収される胃および小腸で塩化物が結合するための潜在的な干渉アニオンである（Cross, HS et al Miner Electrolyte Metab [1990] 16:115-24）。したがって、リン酸に対する塩化物の急速で優先的な結合は、小腸において、および小腸管腔を模倣するように設計されたインビトロ条件（例えばSIF）において望ましい。結腸の通過時間が小腸と比較して遅く（2〜3日間）、そして胃および小腸に遭遇した後まで結腸の条件に経口投与ポリマーが遭遇しないため、本開示のポリマーによる塩化物結合の反応速度は、結腸において、または下部小腸／結腸を模倣するように設計されたインビトロ条件において急速である必要はない。しかしながら、例えば24および／または48時間またはそれ以降における、他の干渉アニオンに対する塩化物結合および選択性は高いことは重要である。
【００３２】
他の態様および特徴は、部分的に明らかであり、部分的に以下に示す。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図1A〜1Cは、経口摂取／胃から（図1A）、上部消化管へ（図1B）、下部消化管／結腸へ（図1C）個体の消化管を通過するときのポリマーの作用機構を模式的に示すフローチャートである。
【００３４】
【図２】図2は、実施例1に記載のパート1の試験においてアデニン誘発腎症および代謝性アシドーシスのラットモデルにおける血清炭酸水素に対するTRC101の効果のグラフである。
【００３５】
【図３】図3A、3Bおよび3Cは、実施例1に記載のパート1の試験においてアデニン誘発腎症および代謝性アシドーシスのラットモデルにおける塩化物（図3A）、硫酸（図3B）およびリン酸（図3C）の糞便排泄に対するTRC101の効果のグラフである。
【００３６】
【図４】図4は、実施例1に記載のパート2の試験においてアデニン誘発腎症および代謝性アシドーシスのラットモデルにおける血清炭酸水素に対するTRC101の効果のグラフである。
【００３７】
【図５】図5A、5Bおよび5Cは、実施例1に記載のパート2の試験においてアデニン誘発腎症および代謝性アシドーシスのラットモデルにおける塩化物（図5A）、硫酸（図5B）およびリン酸（図5C）の糞便排泄に対するTRC101の効果のグラフである。
【００３８】
【図６】図6A、6Bおよび6Cは、実施例2に記載の試験において正常な腎機能を有するブタにおける試験化合物およびビキサロマーのインビボ塩化物（図6A）、硫酸（図6B）およびリン酸（図6C）結合能のグラフである。
【００３９】
【図７】図7は、実施例3（パート1）にさらに十分記載されるヒト試験において経時的な処置群によるベースライン（BL）からの血清炭酸水素（SBC）の平均変化および標準誤差（SE）を示す線グラフである。
【００４０】
【図８】図8は、実施例3（パート1）にさらに十分記載されるヒト試験において処置群による血清炭酸水素（SBC）のベースラインから処置終了までの最小2乗平均（LS平均）変化（CFB）を示す棒グラフである。1つのアスタリスク（「*」）は、統計学的に有意な差（p<0.5）を示し、2つのアスタリスク（「**」）は、極めて統計学的に有意な差（p<0.0001）を示す。
【００４１】
【図９】図9は、実施例3（パート1）にさらに十分記載されるヒト試験においてTRC101での処置（Tx＝処置）およびその中止により生じる8および15日目における血清炭酸水素（SBC）レベルおよび標準誤差（SE）の効果を示す棒グラフである。
【００４２】
【図１０】図10は、実施例3（パート1および2）にさらに十分記載される試験の4つのTRC101活性群および2つのプラセボ群（合計）についての血清炭酸水素（SBC）および標準誤差（SE）の平均変化を示す線グラフである。
【００４３】
【図１１】図11は、実施例3（パート1および2）にさらに十分記載される試験の4つのTRC101活性群および2つのプラセボ群（合計）についての経時的な処置群による血清炭酸水素（SBC）のベースラインからの最小2乗平均（LS平均）変化（CFB）を示す棒グラフである。1つのアスタリスク（「*」）は、統計学的に有意な差（p<0.5）を示し、2つのアスタリスク（「**」）は、極めて統計学的に有意な差（p<0.0001）を示す。
【００４４】
【図１２】図12は、実施例3（パート1および2）にさらに十分記載されるヒト試験においてTRC101での処置（Tx＝処置）およびその中止により生じる8および15日目における血清炭酸水素（SBC）レベルおよび標準誤差（SE）の処置効果を示す棒グラフである。
【００４５】
【図１３】図13A、13B、13Cおよび13Dは、実施例3（パート1および2）にさらに十分記載される試験において経時的な4つのTRC101活性群（合計）対2つのプラセボ群（合計）について血清炭酸水素（図13A）、血清塩化物（図13B）、血清ナトリウム（図13C）および血清カリウム（図13D）の変化を示すグラフである。
【００４６】
【図１４】図14は、実施例3（パート1および2）にさらに十分記載される試験において経時的な4つのTRC101活性群（合計）対2つのプラセボ群（合計）についてのアニオンギャップ計算値の変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
略語および定義
下記定義および方法は、本発明を良好に定義するためおよび本発明の実施に際しての当業者の指針のために提供する。特に断らない限り、用語は関連分野の当業者による慣用の用法に従い解釈すべきである。
【００４８】
ポリマーおよび膨潤剤（または膨潤剤の混合物の場合、膨潤剤の混合物）と関連して本明細書で用いられる用語「吸収能力」は、過剰量の膨潤剤（またはその混合物）中に所与の量の乾燥ポリマー（例えば乾燥ビーズの形態）を浸漬させることによって室温にて少なくとも16時間の間に吸収される膨潤剤（またはその混合物）の量である。
【００４９】
用語「アクリルアミド」は、構造式H2C=CH-C(O)NR-*（式中、*は、分子の残りへの結合点を示し、Rは水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）の基を示す。
【００５０】
用語「アクリリック」は、構造式H2C=CH-C(O)O-*（式中、*は、分子の残りへの結合点を示す）の基を示す。
【００５１】
用語「成人」は、18歳を超える個体を指す。
【００５２】
用語「脂環式」、「アリシクロ」または「アリシクリル」は、3〜8個の炭素原子の飽和単環基を意味し、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。
【００５３】
用語「脂肪族」は、例えば1〜約20個の炭素原子、または具体的実施態様において、1〜約12個の炭素原子、1〜約10個の炭素原子、1〜約8個の炭素原子または1〜約4個の炭素原子を有する、飽和および非芳香族不飽和ヒドロカルビル部分を示す。脂肪族基は、例えば、アルキル部分、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソ-アミル、ヘキシルなどおよび同等な鎖長のアルケニル部分を含む。
【００５４】
用語「アルカノール」は、少なくとも1個のヒドロキシル基で置換されているアルキル部分を示す。いくつかの実施態様において、アルカノール基は1〜6個の炭素原子を含み、そのうち1個が酸素原子に結合している「低級アルカノール」基である。他の実施態様において、低級アルカノール基は1〜3個の炭素原子を含む。
【００５５】
用語「アルケニル基」は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭素基を包含する。用語「アルケニル基」は共役および非共役炭素-炭素二重結合またはこれらの組合せを包含し得る。アルケニル基、例えば、これらに限定されないが、2〜約20個の炭素原子、または特定の実施態様において、2〜約12個の炭素原子を包含し得る。いくつかの実施態様において、アルケニル基は、2〜約4個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、アリル、ビニル、ブテニルおよび4-メチルブテニルを含むが、これらに限定されない。用語「アルケニル基」および「低級アルケニル基」は、「cis」もしくは「trans」配向、または「E」もしくは「Z」配向を有する基を包含する。
【００５６】
単独でまたは「ハロアルキル基」、「アミノアルキル基」および「アルキルアミノ基」のような他の用語内で使用する用語「アルキル基」は、例えば1〜約20個の炭素原子、または具体的実施態様において、1〜約12個の炭素原子を有する、飽和直鎖または分枝鎖炭素基を含む。他の実施態様において、アルキル基は、1〜約6個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。このような基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソ-アミル、ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。さらに具体的な実施態様において、低級アルキル基は1〜4個の炭素原子を有する。
【００５７】
用語「アルキルアミノ基」は、アミノ基の窒素原子を介して分子の残りに結合し、ここで、アルキルアミノ基の窒素原子が1個または2個のアルキル基で置換されている、アミノ基を指す。いくつかの実施態様において、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合した1個または2個の、1〜6個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。他の実施態様において、低級アルキルアミノ基は、1〜3個の炭素原子である。適当な「アルキルアミノ」基は、モノまたはジアルキルアミノ、例えばN-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、ペンタメチレンアミンなどである。
【００５８】
用語「アリル」は、構造式H2C=CH-CH2-*（式中、*は、分子の残りへの結合点を示し、結合点はヘテロ原子または芳香族部分である）を有する基を示す。
【００５９】
用語「アリルアミン」は、構造式H2C=CH-CH2N(X8)(X9)（式中、X8およびX9は、独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであるか、またはX8およびX9は、一体となって置換または非置換脂環部分、アリール基またはヘテロ環部分を形成し、各々該用語に関連して定義したとおりであり、典型的に環内に3〜8個の原子を有する）を有する基を示す。
【００６０】
単独でまたは他の基の一部として使用する用語「アミン」または「アミノ」は、式-N(X8)(X9)（式中、X8およびX9は、独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであるか、またはX8およびX9は、一体となって置換または非置換脂環部分、アリール基またはヘテロ環部分を形成し、各々該用語に関連して定義したとおりであり、典型的に環内に3〜8個の原子を有する）で示される基を表す。
【００６１】
用語「アミノアルキル基」は、1〜約10個の炭素原子を有し、このいずれか1個が1個以上のアミノ基で置換されていてよく、アミン基の窒素原子以外の原子を介して分子の残りに直接結合している、直鎖または分枝鎖アルキル基を包含する。いくつかの実施態様において、アミノアルキル基は、1〜6個の炭素原子および1個以上のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。このような基の例は、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルを含む。
【００６２】
用語「陰イオン交換物質」および「陽イオン交換物質」は、当該技術分野における通常の意味を取る。例えば、用語「陰イオン交換物質」および「陽イオン交換物質」は、それぞれアニオンおよびカチオンを交換する物質を指す。陰イオンおよび陽イオン交換物質は、典型的に、それらのカチオンまたはアニオンのいくらかを接触している媒体に含まれる同様に荷電したアニオンまたはカチオンとそれぞれ交換できる水不溶性物質である。陰イオン交換物質は、正に荷電した基を含み得て、これは骨格物質に固定されており、アニオンの通過を許容するが、カチオンを拒否する。このような正に荷電した基の非包括的リストは、アミノ基、アルキル置換ホスフィンおよびアルキル置換スルフィドを含む。陽イオンまたは陰イオン交換物質の非包括的リストは、クレー（例えばベントナイト、カオリナイトおよびイライト）バーミキュライト、ゼオライト（例えばアナルサイト、チャバザイト、ソーダライトおよびクリノプチロライト）、合成ゼオライト、多塩基酸、含水酸化物、金属フェロシアン化物、およびヘテロポリ酸を含む。陽イオン交換物質は、負に荷電した基を含み得て、これは骨格物質に固定されており、カチオンの通過を許容するが、アニオンを拒否する。このような負に荷電した基の非包括的リストは、硫酸、カルボン酸、リン酸および安息香酸を含む。
【００６３】
用語「芳香族基」または「アリール基」は、1個以上の環を有する芳香族基を意味し、ここで、このような環が、ペンダント方式で一体となって結合してよくまたは縮合していてよい。具体的実施態様において、芳香族基は単環、二環または三環である。単環式芳香族基は、5〜10個の炭素原子、典型的に5〜7個の炭素原子、より典型的に5〜6個の炭素原子を環内に含む。典型的多環式芳香族基は、二環または三環を有する。二環を有する多環式芳香族基は、典型的に8〜12個の炭素原子、好ましくは8〜10個の炭素原子を環内に有する。芳香族基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルを含むが、これらに限定されない。
【００６４】
用語「ビーズ」は、実質的に球形である架橋ポリマーをいうために用いられる。
【００６５】
用語「炭酸水素等価物」は、代謝されるとき炭酸水素が得られる有機酸またはアニオンをいうために用いられる。クエン酸およびコハク酸が例示的な炭酸水素等価物である。
【００６６】
ポリマーと1個以上のイオン、すなわちカチオン（例えば「プロトン結合」ポリマー）とアニオンと関連して本明細書で使用する用語「結合」は、「イオン結合」ポリマーであり、および／またはそれがイオンと結合するとき、溶液または体からのイオンの除去を行うのに十分な時間ポリマーを用いるインビトロまたはインビボ条件下でイオンの少なくも一部が結合したままである十分な結合強度を有して、一般に必ずしも非共有結合方式によるものではない。
【００６７】
用語「セラミック物質」は、当該技術分野における通常の意味を取る。ある特定の実施態様において、用語「セラミック物質」は、イオン結合および共有結合で主に保持される金属、非金属または半金属原子を含む、無機の非金属固体物質を指す。セラミック物質の例の非包括的リストは、チタン酸バリウム、ビスマスストロンチウムカルシウム銅酸化物、酸化ホウ素、陶器、フェライト、炭酸ランタン、ジルコン酸鉛、チタン酸、二ホウ化マグネシウム、磁器、サイアロン、炭化ケイ素、窒化ケイ素、炭化チタン、イットリウムバリウム銅酸化物、酸化亜鉛、二酸化ジルコニウムおよび部分安定化ジルコニアを含む。ある特定の実施態様において、処置と関連して本明細書で用いられる用語「臨床的に著しい増加」は、機能不全状態から比較的正常な機能状態に戻る個体における有益な変化を改善するかまたは提供するか、またはその状態の測定値を正常な機能の方向に移動させる処置、または少なくとも未処置に対して顕著な向上を指す。多くの方法が、臨床的意義を算定するために用いられ得る。臨床的意義を算定するための方法の非包括的リストは、Jacobson-Truax、Gulliksen-Lord-Novick、Edwards-Nunnally、Hageman-ArrindellおよびHierarchical Linear Modeling（HLM）を含む。
【００６８】
単独でまたは他の用語内で使用する用語「架橋剤」は、記載するモノマーのいずれかまたは式1に記載するような無限のポリマーネットワークと、1回超反応できるヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル、直鎖または分枝鎖分子を包含する。架橋剤内の反応性基は、ハロゲン化アルキル、エポキシド、ホスゲン、無水物、カルバメート、カルボネート、イソシアネート、チオイソシアネート、エステル、活性化エステル、カルボン酸および誘導体、スルホネートおよび誘導体、ハロゲン化アシル、アジリジン、α,β-不飽和カルボニル、ケトン、アルデヒド、ペンタフルオロアリール基、ビニル、アリル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、スチレン、アクリロニトリルおよびこれらの組合せを含み得るが、これらに限定されない。一の例示的実施態様において、架橋剤の反応性基は、ハロゲン化アルキル、エポキシド、無水物、イソシアネート、アリル、ビニル、アクリルアミド、およびこれらの組合せを含む。一のこのような実施態様において、架橋剤の反応性基は、ハロゲン化アルキル、エポキシドまたはアリルである。
【００６９】
用語「ジアリルアミン」は、2個のアリル基を有するアミノ部分を示す。
【００７０】
用語「乾燥ビーズ」および「乾燥ポリマー」は、5重量％以下の非ポリマー膨潤剤または溶媒を含有するビーズまたはポリマーを指す。他の膨潤剤／溶媒は、精製終了時に残っている水である。これは、一般的に、予備形成アミンポリマーの貯蔵または更なる架橋の前に凍結乾燥またはオーブン乾燥により除去される。膨潤剤／溶媒の量は、加熱し（例えば100〜200℃に加熱）、得られる重量変化を測定することにより測定され得る。これは、「乾燥減量」または「LOD」と称される。
【００７１】
用語「推定糸球体ろ過速度」またはeGFRは、糸球体ろ過速度の推定値を指し、内因性ろ過マーカーの血清レベルから推定される。クレアチニンは、臨床現場において一般的に用いられる内因性ろ過マーカーであり、いくつかの式が糸球体ろ過速度を推定するために提案されている。本明細書で用いられるすべてのeGFR値は、CKD-EPI式（Levey et al., A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate. Ann Intern Med. 2009; 150:604-612）：
GFR＝41×最小(Scr/κ,1)α×最大(Scr/κ,1)-1.209×0.993Age×1.018[女性の場合]×1.159[黒人の場合]
［式中、Scrは血清クレアチニン（mg/dL）であり、κは女性0.7、男性0.9であり、αは女性-0.329、男性-0.411であり、最小はScr/κの最小値または1を示し、最大はScr/κの最大値または1を示す］
に従って決定され得る。
【００７２】
用語「エーテル」は、構造式*-HxC-O-CHx-*（式中、*は、部分の残りへの結合点を示し、xは、独立して0、1、2または3である）により示される、2個の別々の炭素原子に結合した酸素を有する部分を示す。
【００７３】
用語「ゲル」は、不規則な形状を有する架橋ポリマーをいうために用いられる。
【００７４】
用語「糸球体ろ過速度」またはGFRは、単位時間当たり腎糸球体毛細血管からボーマン嚢へろ過される液体の体積である。GFRは直接測定することはできず；代わりに、外因性ろ過マーカー（例えばイヌリン、イオタラメート、イオヘキソールなど）のクリアランスとして間接的に測定される（mGFR）か、または内因性ろ過マーカーを用いて推定される（eGFR）。
【００７５】
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲンを意味する。
【００７６】
用語「ハロアルキル基」は、アルキル炭素原子の任意の1個以上が上に定義したハロで置換されている基を包含する。具体的に包含されるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびペルハロアルキルを含むポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は、例えば、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を基内に有し得る。ジハロおよびポリハロアルキル基は、2個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。「低級ハロアルキル基」は、1〜6個の炭素原子を有する基を包含する。いくつかの実施態様において、低級ハロアルキル基は、1〜3個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例は、ルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。
【００７７】
用語「ヘテロ脂肪族」は、ハロゲン、酸素、窒素、硫黄、リンまたはホウ素のような1個以上のヘテロ原子を含む、飽和でも不飽和でもよい（しかし芳香族ではない）、1〜25個の炭素原子、典型的に1〜12個の炭素原子、より典型的に1〜10個の炭素原子、最も典型的に1〜8個の炭素原子、いくつかの実施態様において1〜4個の炭素原子の鎖をいう。ヘテロ原子は、原子鎖（例えば、炭素原子が原子鎖の一員である-CH(OH)-CH(NH2)-）に結合したペンダント（または側鎖）基の一部であってよく、または鎖原子（例えば、-ROR-または-RNHR-（式中、各Rは脂肪族である））の一つであってよい。ヘテロ脂肪族はヘテロアルキルおよびヘテロシクロを含むが、ヘテロアリールを含まない。
【００７８】
用語「ヘテロアルキル」は、完全に飽和したヘテロ脂肪族部分をいう。
【００７９】
用語「ヘテロアリール」は、特に断らない限り、5〜10個の環内原子を有する単環式または二環式芳香族基を意味し、ここで、1個以上（一実施態様において、1個、2個または3個）の環内原子は、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環内原子は、炭素である。代表例は、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどを含むが、これらに限定されない。本明細書で定義する用語「ヘテロアリール」および「アリール」は、相互排他的である。「ヘテロアリーレン」は、二価ヘテロアリール基を意味する。
【００８０】
用語「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子を意味する。典型的には、排他的ではないが、ヘテロ原子は、ハロゲン、硫黄、リン、窒素、ホウ素および酸素原子からなる群から選択される。1個超のヘテロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。
【００８１】
用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」は、4〜8個の環内原子を有する飽和または不飽和基を意味し、ここで、1個または2個の環内原子は、N、O、B、PおよびS(O)n（式中、nは0〜2の整数である）のようなヘテロ原子であり、残りの環内原子は、炭素である。また、ヘテロシクリル環の1個または2個の環炭素原子は、所望により-C(O)-基に置き換わってよい。より具体的に、用語ヘテロシクリルは、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、2-オキソピロリジニル、2-オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロ-ピラニル、チオモルホリノなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和であるならば、環が芳香族ではない限り、1個または2個の環二重結合を含んでよい。ヘテロシクリル基が少なくとも1個の窒素原子を含むとき、ヘテロシクロアミノとも称され、ヘテロシクリル基の下位群である。
【００８２】
用語「炭化水素基」または「ヒドロカルビル基」は、1〜25個の炭素原子、典型的に1〜12個の炭素原子、より典型的に1〜10個の炭素原子および最も典型的に1〜8個の炭素原子の鎖を意味する。炭化水素基は、直鎖または分枝鎖構造を有し得る。典型的炭化水素基は、1個または2個の分枝、典型的に1個の分枝を有する。典型的に、炭化水素基は、飽和である。不飽和炭化水素基は、1個以上の二重結合、1個以上の三重結合、またはこれらの組合せを有してよい。典型的不飽和炭化水素基は、1個もしくは2個の二重結合または1個の三重結合を有し、より典型的に不飽和炭化水素基は、1個の二重結合を有する。
【００８３】
「開始剤」は、重合を開始する試薬をいうために用いられる用語である。
【００８４】
用語「実測糸球体ろ過速度」または「mGFR」は、血中で安定したレベルを有し、腎臓により自由にろ過されるが、再吸収も分泌もされない任意の化学物質（例えばイヌリン、イオタラメート、イオヘキソールなど）を用いた標準技術による糸球体ろ過速度の測定値を指す。
【００８５】
用語「Michael受容体」は、当該技術分野における通常の意味を取る。ある特定の実施態様において、用語「Michael受容体」は、α,β-不飽和カルボニル化合物のような活性化おれふぃんを指す。Michael受容体は、シアノ、ケトまたはエステルのような電子求引基との共役系であり得る。Michael受容体の例の非排他的リストは、ビニルケトン、アルキルアクリレート、アクリロニトリルおよびフマル酸を含む。
【００８６】
用語「窒素当たりの分子量」または「MW/N」は、窒素原子当たりのポリマーの計算分子量を表す。これは、架橋ポリマー内の1個のアミン官能基に対する平均分子量を表す。ポリマー試料の質量を、試料に存在する窒素のモルで除することにより計算する。「MW/N」は、理論容量の逆数であり、計算は、架橋剤とモノマーの完全な反応を仮定して、供給比に基づいている。窒素当たりの分子量が低いほど、架橋ポリマーの理論容量は高い。
【００８７】
本明細書で用いられる用語「非吸収性」は、当該技術分野における通常の意味を取る。したがって、何かが非吸収性である場合、ヒト消化管を通過する間に吸収されない。これは、任意の適切な手段によって測定され得る。当業者に知られている一選択肢は、非吸収性物質が消化管を通過した後回収されるかを見るために糞便を試験することである。実際の問題として、このシナリオで回収される非吸収性物質の量は、投与された物質の100％に決してならない。例えば、該物質の約90〜99％が糞便から回収され得る。当業者に知られている別の一選択肢は、非吸収性物質の経口投与がこれらのマトリックスおよび組織中のその物質の量の増加は生じないため、様々な臓器（例えば膵臓、肝臓、腸など）からのまたは体内臓器（例えば肝臓、腎臓、肺など）におけるリンパ液、血液、間質液、分泌物中の該物質の存在を見ることである。非吸収性組成物は、ヒト消化管において本質的に不溶性であり、ヒト消化管を通して受動的または能動的吸収を回避するのに十分大きい粒子径を有する微粒子状組成物であり得る。例として、非吸収性組成物は、物質が、ヒト消化管の主要侵入ポイントを介して、すなわち腸上皮細胞間の傍細胞侵入により、腸上皮細胞を介する細胞内取込みにより、腸上皮抗原サンプリングおよび免疫監視系（Jung, 2000）を含むM細胞による侵入を介して、能動的または受動的輸送過程を介して、リンパ液、血液、間質液または臓器に侵入しないを示すことを意味する。ヒト消化管に吸収される微粒子には公知のサイズ制限があるので（Jung et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50 (2000) 147-160; Jani et al., Internation Journal of Pharmaceutics, 84 (1992) 245-252; and Jani et al., J. Pharm. Pharmacol. 1989, 41:809-812）、消化管にあるときに少なくとも1μmのサイズを有する物質が非吸収性であることは当業者に知られている。
【００８８】
「所望により」または「場合により」は、その後に記載されている事象または状況が起こるかもしれないが必ずしもそうではないことを意味し、この記載は、事象または状況が起こる場合およびそれがおこらない場合を含む。例えば、「アルキル基で場合により置換されていてよいヘテロシクリル基」は、アルキルが存在してもよいが必ずしもそうではないことを意味し、この記載は、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されている実施態様およびヘテロシクリル基がアルキルで置換されていない実施態様を含む。
【００８９】
「粒子径」は、Mieを用いた湿式レーザ回折により測定される。粒子を、水またはエタノールなどの適切な溶媒に分散させ、試料チャンバーへ加えて、10〜20％の赤色チャネル遮蔽を達成する。弱い粒子間相互作用を破壊するために、超音波処理を行ってもよく、界面活性剤（例えばツイーン80）などの分散剤を加えてもよい。粒子径分布計算に用いられる粒子の屈折率設定は、レーザ回折ソフトウェアにより決定される結果およびRパラメーター値におけるアーチファクトを最小限にするように選択される。体積基準による粒子径分布を特徴付けるD(0.1)、D(0.5)およびD(0.9)値を記録する。
【００９０】
担体、希釈剤または添加物と関連して使用する「薬学的に許容される」は、一般に安全で、無毒性であり、生物学的にも他の点でも獣医学的使用および／またはヒト医薬的使用に望ましくないものではない、医薬組成物の製造に有用である、担体、希釈剤または添加物がそれぞれを意味する。
【００９１】
用語「重合後架橋」は、架橋の量が増加したビーズまたはゲルを作るために、既に形成されたビーズまたはゲルに更なる架橋を導入する、既に形成されたビーズまたはゲルへの反応をいう用語である。
【００９２】
用語「重合後修飾」は、反応または処理が更なる官能基を導入する、既に形成されたビーズまたはゲルへの修飾をいう用語である。この官能基は、既に形成されたビーズと共有結合または非供給結合により結合できる。
【００９３】
用語「4級化アミンアッセイ」（「QAA」）は、ある架橋ポリマー試料に存在する4級アミンの量を推定する方法をいう。このアッセイは、pH11.5で架橋ポリマーの塩化物結合を測定する。このpHでは、1級、2級および3級アミンは、実質的にプロトン化されず、実質的に塩化物結合に寄与しない。それ故に、これらの条件下で見られるすべての結合は、永久的に荷電した4級アミンの存在に起因し得る。QAAアッセイに使用する試験溶液は、pH11.5の100mM塩化ナトリウムである。塩化物イオンの濃度は、架橋ポリマーの総結合能の評価に使用するSGFアッセイに順ずる。存在する総アミンのパーセンテージとしての4級アミン含有量を次のように計算する：
【数１】
2019514965.tif 000004
QAAアッセイを実施するために、試験する遊離アミンポリマーを、10mLのQAA緩衝液中2.5mg/mlの濃度（例えば25mg乾燥質量）で調製する。混合物を、回転式ミキサー（rotisserie mixer）で撹拌しながら37℃にて約16時間インキュベートする。インキュベーションおよび混合後、600μLの上清を取り、800μL、0.45μm孔サイズ、96ウェルポリプロピレンフィルタープレートを使用してろ過する。フィルタープレートおよび底に取り付けた収集プレートに整列した試料を用いて、ユニットを1000×gで1分間遠心して、試料をろ過する。収集プレートにろ過後、各ろ液を適当に希釈して、塩化物含有量を測定する。ろ液中の塩化物含有量の分析に使用するIC方法（例えばICS-2100イオンクロマトグラフィー, Thermo Fisher Scientific）は、15mM KOH移動相、注入量5μL、ランタイム3分、洗浄/すすぎ量1000μLおよび流速1.25mL/分からなる。ポリマーに結合した塩化物を決定するため、次の計算を行う：
【数２】
2019514965.tif 000005
［式中、Cl startは、QAA緩衝液中の塩化物の出発濃度に対応し、Cl eqは、試験ポリマーに暴露後の測定ろ液中の塩化物の平衡値に対応し、2.5は、ポリマー濃度（mg/ml）である］。
【００９４】
用語「短鎖カルボン酸」または「短鎖脂肪酸」は、当該技術分野における通常の意味を取る。ある特定の実施態様において、用語「短鎖カルボン酸」または「短鎖脂肪酸」は、長さが0、1、2、3、4、5または6個の炭素原子の鎖長を有するカルボン酸を指す。短鎖カルボン酸の例の非網羅的リストは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸および乳酸を含む。
【００９５】
「人工胃液」または「SGF」アッセイは、次のような胃液の内容物を模倣する規定の緩衝液を使用する試験ポリマーに対する総塩化物結合能を決定するための試験をいう。人工胃液（SGF）は35mM NaCl、63mM HCl、pH1.2からなる。本アッセイを実施するために、試験する遊離アミンポリマーを10mLのSGF緩衝液中2.5mg/mlの濃度（25mg乾燥質量）で調製する。混合物を、回転式ミキサーで撹拌しながら37℃にて一晩、約12〜16時間インキュベートする。別の時間が他に示されない限り、本明細書に記載のSGF結合データまたは結合能は、この時間において決定される。インキュベーションおよび混合後、ポリマーを含むチューブを500〜1000×gで2分間遠心して、試験試料をペレット化する。約750μLの上清を取り、96ウェル2mL収集プレート上に取り付けられた適切なフィルター、例えば0.45μm孔サイズシリンジフィルターまたは800μL、1μm孔サイズ、96ウェル、ガラスフィルタープレートを使用してろ過する。後者の配置で、遊離アミンセベラマー、遊離アミンビキサロマーの標準対照およびブランク緩衝液を含む、全アッセイ工程を通して処理される対照チューブを含む、SGF緩衝液で試験する複数試料を分析用に調製できる。フィルタープレートおよび底に取り付けた収集プレートに整列した試料を用いて、ユニットを1000×gで1分間遠心して、試料をろ過する。小試料セットの場合、シリンジフィルターをフィルタープレートの代わりに使用してよく、15mL容器に約2〜4mLのろ液を回収する。ろ過後、各ろ液を水で4倍希釈し、ろ液の塩化物含有量をイオンクロマトグラフィー（IC）で測定する。IC方法（例えばDionex ICS-2100, Thermo Scientific）は、AS11カラムおよび15mM KOH移動相、注入量5μL、ランタイム3分、洗浄/すすぎ量1000μLおよび流速1.25mL/分からなる。ポリマーに結合した塩化物を決定するため、次の計算を行う：
【数３】
2019514965.tif 000006
［式中、Cl startは、SGF緩衝液中の塩化物の出発濃度に対応し、Cl eqは、試験ポリマーに暴露後の希釈測定ろ液中の塩化物の平衡値に対応し、4は、希釈係数であり、2.5は、ポリマー濃度（mg/ml）である］。
【００９６】
「人工小腸無機緩衝液」または「SIB」は、選択的特異的干渉緩衝液アッセイ（SIB）における遊離アミン試験ポリマーの塩化物およびリン酸結合能を決定するための試験である。遊離アミン試験ポリマーの塩化物およびリン酸結合能は、遊離アミンセベラマーおよびビキサロマー対照ポリマーの塩化物およびリン酸結合能と共に、次のような選択的特異的干渉緩衝液アッセイ（SIB）を使用して決定した。SIBアッセイに使用する緩衝液は、pH5.5に緩衝化された36mM NaCl、20mM NaH2PO4、50mM 2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸（MES）を含む。SIB緩衝液は、ヒト十二指腸および上部消化管に存在する濃度の塩化物、リン酸およびpHを含み（Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G, Van Lente F, Khandwala F, Purich E, et al. Electrolyte composition of endoscopically collected duodenal drainage fluid after synthetic porcine secretin stimulation in healthy subjects. Gastrointestinal endoscopy. 2004;60(3):351-5, Fordtran J, Locklear T. Ionic constituents and osmolality of gastric and small-intestinal fluids after eating. Digest Dis Sci. 1966;11(7):503-21）、ポリマーにより結合されるリン酸と比較した塩化物結合の選択性の有効な指標である。本アッセイを実施するために、試験する遊離アミンポリマーを、10mLのSIB緩衝液中2.5mg/mlの濃度（25mg乾燥質量）で調製する。混合物を、回転式ミキサーで撹拌しながら37℃にて1時間インキュベートする。別の時間が他に示されない限り、本明細書に記載のSIB結合データまたは結合能は、この時間において決定される。インキュベーションおよび混合後、ポリマーを含むチューブを1000×gで2分間遠心して、試験試料をペレット化する。750μLの上清を取り、96ウェル2mL収集プレート上に取り付けた800μL、1μm孔サイズ、96ウェル、ガラスフィルタープレートを使用してろ過し、この配置をで、遊離アミンセベラマー、遊離アミンビキサロマーの標準対照およびブランク緩衝液を含む、全アッセイ工程を通して処理される対照チューブを含む、SIB緩衝液中で試験する複数試料を分析用に調製できる。フィルタープレートおよび底に取り付けた収集プレートに整列した試料を用いて、ユニットを1000×gで1分間遠心して、試料をろ過する。小試料セットの場合、シリンジフィルター（0.45μm）をフィルタープレートの代わりに使用してよく、15mLバイアルに約2〜4mLのろ液を回収する。収集プレートにろ過後、各ろ液を希釈して、塩化物またはリン酸含有量を測定する。塩化物およびリン酸の測定のために、分析下にあるろ液を水で4倍希釈する。ろ液の塩化物およびリン酸含有量をイオンクロマトグラフィー（IC）で測定する。IC方法（例えばDionex ICS-2100, Thermo Scientific）は、AS24Aカラム、45mM KOH移動相、注入量5μL、ランタイム約10分、洗浄/すすぎ量1000μLおよび流速0.3mL/分からなる。ポリマーに結合した塩化物を決定するため、次の計算を行う：
【数４】
2019514965.tif 000007
［式中、Clstartは、SIB緩衝液中の塩化物の出発濃度に対応し、Clfinalは、試験ポリマーに暴露後の測定希釈ろ液中の塩化物の最終値に対応し、4は、希釈係数であり、2.5は、ポリマー濃度（mg/ml）である］。ポリマーに結合したリン酸を決定するために、次の計算を行う：
【数５】
2019514965.tif 000008
［式中、Pstartは、SIB緩衝液中のリン酸の出発濃度に対応し、Pfinalは、試験ポリマーに暴露後の測定希釈ろ液中のリン酸の最終値に対応し、4は、希釈係数であり、2.5は、ポリマー濃度（mg/ml）である］。
【００９７】
ある特定の実施態様において、用語「統計学的に有意な」は、2つ以上の変数間の関係がランダム確率以外の何かにより引き起こされる可能性を指す。より正確には、試験のために定義される有意水準αは、真実であれば帰無仮説を棄却する試験の確率であり、結果のp値、pは、帰無仮説が真実であれば少なくとも極値として結果を得る確率である。結果は、p＜αの場合、試験の基準により統計学的に有意である。試験のための有意水準は、データ収集前に選択され、典型的には5％に設定される。
【００９８】
本明細書で使用する用語「置換ヒドロカルビル」、「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロシクロ」または「置換ヘテロアリール」は、炭素鎖原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロゲン原子のようなヘテロ原子で置換されている部分を含む、炭素および水素以外の少なくとも1個の原子で置換されたヒドロカルビル、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリール部分をいう。これらの置換基は、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルを含む。
【００９９】
「膨潤比」または単に「膨潤」は、ポリマーアリコートの重量で除したある量のポリマーにより吸収される水の量をいう。膨潤比は、膨潤＝(膨潤ポリマーg−乾燥ポリマーg)／乾燥ポリマーgとして表される。任意のあるポリマーの膨潤比を決定するために使用する方法は、下記を含む：
a. 50〜100mgの乾燥（5重量％未満の水分含有量）ポリマーを、既知重量（チューブ重量＝重量A）の11mLシール可能試験チューブ（スクリューキャップ付き）に入れる。
b. 脱イオン水（10mL）をポリマー含有チューブに添加する。チューブをシールし、室温にて16時間（一晩）倒置させる。インキュベーション後、チューブを3000×gで3分間遠心し、上清を真空吸引により注意深く除去する。極めて緩い沈降物を形成するポリマーについては、さらに1工程の遠心を行う。
c. 工程(b)後、膨潤ポリマー＋チューブの重量（重量B）を記録する。
d. -40℃で30分凍結する。48時間凍結乾燥する。乾燥ポリマーおよび試験チューブを秤量する（重量Cとして記録）。
e. [(重量B−重量A)−(重量C−重量A)]／(重量C-重量A)として定義されるポリマー1g当たり吸収された水を計算する。
【０１００】
「標的イオン」は、ポリマーが結合するイオンであり、ポリマーにより結合される主要イオン、またはポリマーへの結合がポリマーの治療効果を生じると考えられるイオン（例えばHClの正味の除去を生じるプロトンおよび塩化物結合）を通常指す。
【０１０１】
用語「理論容量」は、mmol/gで表される、「SGF」アッセイにおける塩酸の計算された、予測される結合である。理論容量は、それぞれの供給比に基づき、モノマーおよび架橋剤からのアミン100％が、架橋ポリマーに取り込まれるとの仮定に基づくものである。それ故に、理論容量は、ポリマー中のアミン官能基の濃度（mmol/g）に等しい。理論容量は、各アミンがアニオンおよびカチオンそれぞれへの結合に利用可能であると仮定され、形成されるアミンのタイプについて調節されない（例えばプロトン結合に利用可能ではない4級アミンの容量を減じない）。
【０１０２】
「治療上有効量」は、疾患の処置のために患者に投与されたとき、このような疾患の処置を実施するのに十分である、プロトン結合架橋ポリマーの量を意味する。「治療上有効量」を構成する量は、ポリマー、処置する哺乳動物の疾患の重症度および年齢、体重などにより変わる。
【０１０３】
疾患を「処置する」または疾患の「処置」は、(i)疾患の阻止、すなわち疾患またはその臨床症状の進行の停止または減少；または(ii)疾患の軽減、すなわち疾患またはその臨床症状の退行誘発を含む。疾患の阻止は、例えば予防を含む。
【０１０４】
用語「トリアリルアミン」は、3個のアリル基を有するアミノ部分を示す。
【０１０５】
用語「ビニル」は、構造式RxHyC=CH-*（式中、*は、分子の残りの部分への結合点を示し、結合点は、ヘテロ原子またはアリールであり、XおよびYは、X＋Y＝2であるように独立して0、1または2であり、Rは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）を有する部分を示す。
【０１０６】
用語「架橋剤重量パーセント」は、架橋剤に由来する、ポリマー試料の質量により計算したパーセンテージを表す。架橋剤重量パーセントは、重合の供給比を使用して計算し、モノマーと架橋剤の完全な変換を仮定する。架橋剤に起因する質量は、反応後の無限のポリマーネットワークにおける分子量の予測される増加に等しい（例えば1,3,-ジクロロプロパンは、113amuであるが、脱離基としての塩素原子がポリマーネットワークに取り込まれないため、42amuしかDCPとの架橋後にポリマーネットワークに付加されない）。
【０１０７】
本発明の要素またはその好ましい実施態様を紹介するとき、単数表現は、1個以上の要素があることを意味することを意図する。用語「含む」、「包含する」および「有する」は、包括的であり、排他的ではないことを意図する（すなわち、記載した要素に加えて他の要素が存在し得る）。
【０１０８】
実施態様
本開示よれば、酸塩基障害は、臨床的に著しい量のプロトン、1つ以上の強酸のコンジュゲート塩基および／または1つ以上の強酸を除去する能力を有する非吸収性組成物を含む、医薬組成物を用いて処置され得る。したがって、22mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる急性または慢性酸塩基障害に罹患している個体は、非吸収性組成物を含む医薬組成物を経口投与し、その後個体の消化器系を通過し、消化器系を通過するとき標的種（プロトン、強酸の1つ以上のコンジュゲート塩基および／または1つ以上の強酸）と結合し、正常な生物学的機能（排便）により結合標的種を除去することにより処置され得る。
【０１０９】
一般的に、急性または慢性酸塩基障害に罹患している個体は、慢性腎疾患の任意のステージであり得る。例えば、一実施態様において、罹患個体は、末期腎疾患（「ESRD」）（時に末期慢性腎疾患とも称される）に達しておらず、透析中ではない（すなわち、個体は、少なくとも15mL/分/1.73m2のｐmGFR（またはeGFR）を有する）。いくつかの実施態様において、罹患個体は、ステージ3B CKDである（すなわち、個体は、少なくとも3ヵ月間の30〜44mL/分/1.73m2範囲のmGFR（またはeGFR）を有する）。いくつかの実施態様において、罹患個体は、ステージ3A CKDである（すなわち、個体は、少なくとも3ヵ月間の範囲の45〜59mL/分/1.73m2mGFR（またはeGFR）を有する）。したがって、例えば、いくつかの実施態様において、罹患個体は、少なくとも3ヵ月間60mL/分/1.73m2未満のmGFRまたはeGFRを有する。更なる例として、いくつかの実施態様において、罹患個体は、少なくとも3ヵ月間45mL/分/1.73m2未満のmGFRまたはeGFRを有する。更なる例として、いくつかの実施態様において、罹患個体は、少なくとも3ヵ月間30mL/分/1.73m2未満のmGFRまたはeGFRを有する。更なる例として、いくつかの実施態様において、罹患個体は、少なくとも3ヵ月間15〜30、15〜45、15〜60、30〜45さらには30〜60mL/分/1.73m2のmGFRまたはeGFRを有する。
【０１１０】
ベースライン血清炭酸水素値は、単一時点で決定される血清炭酸水素濃度であってもよく、または2以上の時点で決定される2以上の血清炭酸水素濃度の平均または中央値であってもよい。例えば、一実施態様において、ベースライン血清炭酸水素値は、単一時点で決定される血清炭酸水素濃度の値であり得て、ベースライン血清炭酸水素値は、即時処置を必要とする急性酸性状態を決定する基礎として用いられる。別の一実施態様において、ベースライン血清炭酸水素処置値は、異なる時点（例えば異なる日）に採取した血清試料についての血清炭酸水素濃度の平均値である。更なる例として、一のこのような実施態様において、ベースライン血清炭酸水素処置値は、異なる日（例えば、少なくとも2、3、4、5またはそれ以上の日、これは、連続してもよく、または1日以上さらには数週間離れていてもよい）に採取した血清試料についての血清炭酸水素濃度の平均値である。更なる例として、一のこのような実施態様において、ベースライン血清炭酸水素処置値は、処置開始に先立った連続2日間に採取した血清試料についての血清炭酸水素濃度の平均値である。
【０１１１】
一実施態様において、処置されている酸塩基障害は、21mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる。例えば、一のこのような実施態様において、処置されている酸塩基障害は、20mEq/l、19mEq/l、18mEq/l、17mEq/l、16mEq/l、15mEq/l、14mEq/l、13mEq/l、12mEq/l、11mEq/l、10mEq/l未満、さらには9mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる。
【０１１２】
しかしながら一般的に、処置されている酸塩基障害は、少なくとも9mEq/lのベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる。例えば、一のこのような実施態様において、処置されている酸塩基障害は、少なくとも10mEq/l、11mEq/l、12mEq/l、13mEq/l、14mEq/l、15mEq/l、16mEq/l、17mEq/l、18mEq/l、19mEq/l、20mEq/l、さらには少なくとも21mEq/lのベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる。
【０１１３】
ある特定の実施態様において、処置されている酸塩基障害は、9〜21mEq/lの範囲のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる。例えば、一のこのような実施態様において、酸塩基障害は、12〜20mEq/l、12〜19mEq/l、12〜18mEq/l、12〜17mEq/l、12〜16mEq/l、12〜15mEq/lの範囲のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる。更なる例として、一のこのような実施態様において、酸塩基障害は、9〜11mEq/l、12〜14mEq/l、15〜17mEq/l、さらには18〜21mEq/lの範囲のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる。
【０１１４】
ある特定の実施態様において、非吸収性組成物を含有する医薬組成物の経口投与は、個体の血清炭酸水素値を、ベースラインから、ベースライン血清炭酸水素値を少なくとも1mEq/l、1.5mEq/l、2mEq/l、2.5mEq/l、3mEq/l、3.5mEq/l、4mEq/l、5mEq/l、6mEq/l、7mEq/l、8mEq/l、さらには9mEq/lだけ超える増加した血清炭酸水素値（ただし、増加した血清炭酸水素値は、29mEq/lを超えない）まで増加させる。この段落に記載される前記例示的実施態様の各々において、処置は、増加した血清炭酸水素値が少なくとも1週間、少なくとも1ヵ月間、少なくとも2ヵ月間、少なくとも3ヵ月間、少なくとも6ヵ月間、さらには少なくとも1年間の長期にわたって維持されることを可能にする。
【０１１５】
ある特定の実施態様において、非吸収性組成物での処置は、個体の血清炭酸水素値を、12〜20mEq/lの範囲のベースライン血清炭酸水素値から、少なくとも1mEq/l増加させる。例えば、一のこのような実施態様において、処置は、個体の血清炭酸水素値を、12〜20mEq/lの範囲のベースライン血清炭酸水素値から、少なくとも1.5mEq/l、2mEq/l、2.5mEq/l、3mEq/l、3.5mEq/l、4mEq/l、4.5mEq/l、5mEq/l、5.5mEq/l、さらには6mEq/l増加させる。この段落に記載される前記例示的実施態様の各々において、増加した血清炭酸水素値は、好ましくは、29mEq/lを超えない。また、この段落に記載される前記例示的実施態様の各々において、処置は、増加した血清炭酸水素値が少なくとも1週間、少なくとも1ヵ月間、少なくとも2ヵ月間、少なくとも3ヵ月間、少なくとも6ヵ月間、さらには少なくとも1年間の長期にわたって維持されることを可能にする。
【０１１６】
ある特定の実施態様において、非吸収性組成物での処置は、個体の血清炭酸水素値を、9〜21mEq/lの範囲のベースライン血清炭酸水素値から、少なくとも1mEq/l増加させる。例えば、一のこのような実施態様において、処置は、個体の血清炭酸水素値を、9〜21mEq/lの範囲のベースライン血清炭酸水素値から、少なくとも1.5mEq/l、2mEq/l、2.5mEq/l、3mEq/l、3.5mEq/l、4mEq/l、4.5mEq/l、5mEq/l、5.5mEq/l、さらには6mEq/l増加させる。この段落に記載される前記例示的実施態様の各々において、増加した血清炭酸水素値は、好ましくは、29mEq/lを超えない。また、この段落に記載される前記例示的実施態様の各々において、処置は、増加した血清炭酸水素値が少なくとも1週間、少なくとも1ヵ月間、少なくとも2ヵ月間、少なくとも3ヵ月間、少なくとも6ヵ月間、さらには少なくとも1年間の長期にわたって維持されることを可能にする。
【０１１７】
ある特定の実施態様において、非吸収性組成物での処置は、個体の血清炭酸水素値を、12〜14mEq/lの範囲のベースライン血清炭酸水素値から、少なくとも1mEq/l増加させる。例えば、一のこのような実施態様において、処置は、個体の血清炭酸水素値を、12〜14mEq/lの範囲のベースライン血清炭酸水素値から、少なくとも1.5mEq/l、2mEq/l、2.5mEq/l、3mEq/l、3.5mEq/l、4mEq/l、4.5mEq/l、5mEq/l、5.5mEq/l、6mEq/l、6.5mEq/l、7mEq/l、7.5mEq/l、8mEq/l、8.5mEq/l、さらには9mEq/l増加させる。この段落に記載される前記例示的実施態様の各々において、増加した血清炭酸水素値は、好ましくは、29mEq/lを超えない。また、この段落に記載される前記例示的実施態様の各々において、処置は、増加した血清炭酸水素値が少なくとも1週間、少なくとも1ヵ月間、少なくとも2ヵ月間、少なくとも3ヵ月間、少なくとも6ヵ月間、さらには少なくとも1年間の長期にわたって維持されることを可能にする。
【０１１８】
ある特定の実施態様において、非吸収性組成物での処置は、個体の血清炭酸水素値を、15〜17mEq/lの範囲のベースライン血清炭酸水素値から、少なくとも1mEq/l増加させる。例えば、一のこのような実施態様において、処置は、個体の血清炭酸水素値を、15〜17mEq/lの範囲のベースライン血清炭酸水素値から、少なくとも1.5mEq/l、2mEq/l、2.5mEq/l、3mEq/l、3.5mEq/l、4mEq/l、4.5mEq/l、5mEq/l、5.5mEq/l、6mEq/l、6.5mEq/l、7mEq/l、7.5mEq/l、8mEq/l、8.5mEq/l、さらには9mEq/l増加させる。この段落に記載される前記例示的実施態様の各々において、増加した血清炭酸水素値は、好ましくは、29mEq/lを超えない。また、この段落に記載される前記例示的実施態様の各々において、処置は、増加した血清炭酸水素値が少なくとも1週間、少なくとも1ヵ月間、少なくとも2ヵ月間、少なくとも3ヵ月間、少なくとも6ヵ月間、さらには少なくとも1年間の長期にわたって維持されることを可能にする。
【０１１９】
ある特定の実施態様において、非吸収性組成物での処置は、個体の血清炭酸水素値を、18〜21mEq/lの範囲のベースライン血清炭酸水素値から、少なくとも1mEq/l増加させる。例えば、一のこのような実施態様において、処置は、個体の血清炭酸水素値を、18〜21mEq/lの範囲のベースライン血清炭酸水素値から、少なくとも1.5mEq/l、2mEq/l、2.5mEq/l、3mEq/l、3.5mEq/l、4mEq/l、4.5mEq/l、5mEq/l、5.5mEq/l、6mEq/l、6.5mEq/l、7mEq/l、7.5mEq/l、8mEq/l、8.5mEq/l、さらには9mEq/l増加させる。この段落に記載される前記例示的実施態様の各々において、増加した血清炭酸水素値は、好ましくは、29mEq/lを超えない。また、この段落に記載される前記例示的実施態様の各々において、処置は、増加した血清炭酸水素値が少なくとも1週間、少なくとも1ヵ月間、少なくとも2ヵ月間、少なくとも3ヵ月間、少なくとも6ヵ月間、さらには少なくとも1年間の長期にわたって維持されることを可能にする。
【０１２０】
ある特定の実施態様において、処置は、1ヵ月未満の処置期間内に達成される臨床的に著しい増加を達成する。例えば、一のこのような実施態様において、処置は、25日間の処置期間内に臨床的に著しい増加を達成する。更なる例として、一のこのような実施態様において、処置は、3週間、15日間、2週間、10日間、1週間、6日間、5日間、4日間、3日間、2日間、1日間、さらには12時間の処置期間内に達成される臨床的に著しい増加を達成する。
【０１２１】
ある特定の実施態様において、処置は、処置開始の直前期と比較して個体の食事または食習慣に何ら変更なく達成される臨床的に著しい増加を達成する。例えば、一のこのような実施態様において、臨床的に著しい増加は、個体の食事または食習慣とは独立して達成される。
【０１２２】
ある特定の実施態様において、個体の血清炭酸水素値は、処置中止の1ヵ月以内に、ベースライン値±2.5mEq/l、±2mEq/l、±1.5mEq/l、さらには±1mEq/lに戻る。例えば、一のこのような実施態様において、個体の血清炭酸水素値は、処置中止の3週間以内に、ベースライン値±2.5mEq/l、±2mEq/l、±1.5mEq/l、さらには±1mEq/lに戻る。更なる例として、一のこのような実施態様において、個体の血清炭酸水素値は、処置中止の2週間以内に、ベースライン値±2.5mEq/l、±2mEq/l、±1.5mEq/l、さらには±1mEq/lに戻る。更なる例として、一のこのような実施態様において、個体の血清炭酸水素値は、処置中止の10日以内に、ベースライン値±2.5mEq/l、±2mEq/l、±1.5mEq/l、さらには±1mEq/lに戻る。更なる例として、一のこのような実施態様において、個体の血清炭酸水素値は、処置中止の7日以内に、ベースライン値±2.5mEq/l、±2mEq/l、±1.5mEq/l、さらには±1mEq/lに戻る。
【０１２３】
一実施態様において、ベースライン血清炭酸水素値は、単一時点で決定される血清炭酸水素濃度の値である。別の一実施態様において、ベースライン血清炭酸水素値は、異なる時点で決定される少なくとも2つの血清炭酸水素濃度の平均値である。例えば、一のこのような実施態様において、ベースライン血清炭酸水素値は、異なる日に採取した血清試料についての少なくとも2つの血清炭酸水素濃度の平均値である。更なる例として、ベースライン血清炭酸水素値は、連続しない日に採取した血清試料についての少なくとも2つの血清炭酸水素濃度の平均または中央値である。更なる例として、一のこのような方法において、連続しない日は、少なくとも2日離れている。更なる例として、一のこのような方法において、連続しない日は、少なくとも1週間離れている。更なる例として、一のこのような方法において、連続しない日は、少なくとも2週間離れている。更なる例として、一のこのような方法において、連続しない日は、少なくとも3週間離れている。
【０１２４】
ある特定の実施態様において、1日用量は、100g/日以下の組成物である。例えば、一のこのような実施態様において、1日用量は、90g/日以下の非吸収性組成物である。更なる例として、一のこのような実施態様において、1日用量は、75g/日、65g/日、50g/日、40g/日、30g/日、25g/日、20g/日、15g/日、10g/日以下、さらには5g/日以下の組成物である。
【０１２５】
ある特定の実施態様において、個体は、1日用量で少なくとも1日間処置される。例えば、一のこのような実施態様において、個体は、1日用量で少なくとも1週間、1ヵ月間、2ヵ月間、3ヵ月間、6ヵ月間、さらには少なくとも1年間処置される。
【０１２６】
本開示の方法のある特定の実施態様において、非吸収性組成物の1日用量は、少なくとも約5mEq/日の標的種を除去する能力を有する。例えば、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物の1日用量は、少なくとも約6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、さらには少なくとも約50mEq/日の標的種を除去する能力を有する。
【０１２７】
本開示の方法のある特定の実施態様において、非吸収性組成物の1日用量は、60mEq/日、55mEq/日、50mEq/日、45mEq/日、40mEq/日、35mEq/日、30mEq/日、25mEq/日、20mEq/日、15mEq/日未満、さらには10mEq/日未満の標的種を除去する。
【０１２８】
上記方法が、1日用量を指すが、本開示の更なる態様は、用量1日1回より少ない頻度で投与される（依然として規則的に投与される）本明細書に記載の方法を含む。本開示のいずれかにおいて、特定の1日用量は、代わりにより少ない頻度で投与され得る。例えば、本明細書に記載の用量は、2日または3日に1回投与され得る。あるいは、本明細書に記載の用量は、1週間に1回、2回または3回投与され得る。
【０１２９】
血清炭酸水素に加えて（または代用として）、酸塩基平衡異常の他のバイオマーカーは、酸塩基状態の尺度として用いられ得る。例えば、血液（血清または血漿）のpH、総CO2、アニオンギャップ、および／または他の電解質（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、塩化物および／または硫酸）の濃度は、酸塩基平衡異常の指標として用いられ得る。同様に、総酸排泄量（「NAE」）、尿pH、尿中アンモニウム濃度、および／または尿中の他の電解質（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、塩化物および／または硫酸）の濃度は、酸塩基平衡異常の指標として用いられ得る。
【表１】
2019514965.tif 000009
【０１３０】
一実施態様において、本明細書に記載の個体の処置は、個体の血清アニオンギャップを改善し得る。例えば、プロトンおよびアニオンの両方と結合する能力を有する（ナトリウムまたはカリウムイオンの送達を伴わない）中性組成物での酸塩基平衡異常の処置は、ナトリウムまたはカリウムの増加を伴わずに血清炭酸水素を増加させ得る（実施例3および図13A、13Cおよび13D参照）。その結果、血清アニオンギャップは、2週間という短い期間内に少なくとも1mEq/l以上（例えば少なくとも2mEq/l）改善（減少）され得る（実施例3参照）。
【０１３１】
様々な態様および実施態様は、種々の利点、例えば代謝性アシドーシスの改善または処置成功を有する。このような改善はまた、副作用の減少、患者コンプライアンスの増加、薬物負荷の減少、処置速度の増加、処置の大きさの増加、他の電解質への不要な変化の回避および／または薬物間相互作用の減少を含み得る。更なる改善は、方法の一部および本明細書に記載の他の態様として患者のアニオンギャップの減少（上記で定義される）を含み得る。本開示の態様の更なる有用な特徴は、実施例で見ることができる。
【０１３２】
ある特定の処置における使用のための組成物
前記のように、本明細書に記載の一態様は、成人患者において代謝性アシドーシスを処置する方法における使用のための組成物であって、該組成物が、患者からHClを除去する能力を有するポリマーを含み、ポリマーが、人工小腸無機（「SIB」）アッセイにおける少なくとも2.5mEq/gの塩化物イオン結合能により特徴付けられる、組成物である。この態様は、HClの吸収および除去は患者を処置することが可能であり、SIBアッセイにおける塩化物との結合能に基づいて組成物の量を設定することを可能にすることを示す実施例のデータに基づく。実施例に示すように、「SIB」アッセイにおいて特定レベルの塩化物が結合する組成物は、成人において代謝性アシドーシスを処置できるように特定の用量範囲で用いられ得る。この態様において、組成物は、経口投与され得て、そのため本明細書に定義されるように経口投与吸収性組成物である。
【０１３３】
この態様は、この態様の組成物を用いてHClの吸収および除去は患者を処置することが可能であり、SIBアッセイにおける塩化物との結合能に基づいて組成物の量を設定することを可能にすることを示す実施例のデータに基づく。驚くべきことに、処置成功に必要とされる量は、比較的少なかった。
【０１３４】
本開示の別の一態様は、15日間の処置にわたって患者の血清炭酸水素値を少なくとも1mEq/L増加させることにより、成人患者において代謝性アシドーシスを処置する方法における使用のための組成物であって、該組成物が、患者からプロトンを除去する能力を有する非吸収性組成物である、組成物である。この態様において、組成物は、経口投与され得て、そのため本明細書に定義されるように経口投与吸収性組成物である。
【０１３５】
この態様は、本開示の組成物を用いて可能な減少に関して新たな詳細を提供するこの態様の組成物を用いてHClの吸収および除去は患者を処置することが可能であることを示す実施例のデータに基づく。この態様は、患者の血清炭酸水素レベルの驚くべき急速な、例えば最初の数日での増加、ならびに血清炭酸水素レベルの驚くべき大きな増加を含む。
【０１３６】
本開示の別の一態様は、成人患者において代謝性アシドーシスを処置する方法における使用のための組成物であって、該患者が、処置前に20mEq/L未満の血清炭酸水素レベルを有し、該組成物が、患者からプロトンを除去する能力を有する非吸収性組成物である。この態様において、組成物は、経口投与され得て、そのため本明細書に定義されるように経口投与吸収性組成物である。
【０１３７】
この態様は、低血清炭酸水素レベル、例えばこれまであまり急速に処置されることが示されていなかったレベルの患者を処置することが可能であることを初めて示す実施例のデータに基づく。より低い血清炭酸水素レベルの患者は、処置へ特に良好に応答し、このサブグループのこの改善は、この態様の1つの利点である。
【０１３８】
SIBアッセイにおける塩化物イオン結合能は、塩化物と結合する組成物の選択性および塩化物と結合するのに利用可能な全空間の両方に影響される。用語「組成物」は、任意のカウンターイオンを含む活性医薬成分を指すが、添加剤は指さない。したがって、組成物の「量」は、任意の単位投与形態の他の部分を含まない、活性医薬成分の量である。
【０１３９】
より具体的には、この態様において、組成物の量は、0.1g〜12gの範囲内の他のセクションにおいて本明細書に記載の任意の量であり得る。例えば、1〜11g、2〜10g、3〜9g、3〜8g、3〜7g、3〜6g、3.5〜5.5g、4〜5gまたは4.5〜5gの該ポリマーが、1日当たり患者に投与されるか、または0.5g、1g、1.5g、2g、2.5g、3g、3.5g、4.0g、4.5gまたは5.0gの組成物が、1日当たり患者に投与される。
【０１４０】
より具体的には、この態様において、人工小腸無機緩衝液（「SIB」）アッセイにおける塩化物イオン結合能は、3、3.5、4または4.5mEq/gを超え得る。SIBアッセイにおける塩化物イオン結合能の一上限は、10mEq/gである。他の上限は、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5または10mEq/gであってもよく、または特定の上限がなくてもよい。
【０１４１】
本明細書で述べる組成物の量と塩化物イオン結合能のすべての組合せをまた開示する。例えば、一実施態様において、組成物は、少なくとも4.5mEq/gであるSIBアッセイにおける塩化物イオン結合能を有し、0.1〜6gの組成物のみを代謝性アシドーシスの処置方法において投与する。
【０１４２】
これらの態様における組成物は、本明細書の他の箇所で特定される特性または特徴のいずれかをさらに有し得る。例えば、組成物は、下記セクションに記載の非吸収性組成物であり得る。同様に、これらの態様で特定される処置方法は、ある処置方法に関して前のセクションに記載の特徴のいずれかを含み得る。
【０１４３】
非吸収性組成物
前記のように、本明細書に記載の医療用途を有する医薬組成物は、臨床的に著しい量のHClを除去する能力を有する。このような標的種と結合するために、医薬組成物は、陽イオン交換組成物、陰イオン交換組成物、両性イオン交換組成物、プロトンおよびアニオンの両方と結合する能力を有する中性組成物、それらの複合物およびそれらの混合物からなる群より選択され得る。
【０１４４】
一般的に、医薬組成物は、(i)消化管を通して受動的または能動的吸収を回避する程度に十分大きく、(ii)散剤、サシェ剤および／またはチュアブル錠／少なくとも3μmの平均粒子径を有する剤形として摂取されるとき、ざらつき感または不快な口当たりを生じない程度に十分小さい、好ましい粒子範囲を有する粒子集団を含む。例えば、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物は、5〜1,000μmの範囲の平均粒子径（体積分布）を有する粒子集団を含む。更なる例として、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物は、5〜500μmの範囲の平均粒子径（体積分布）を有する粒子集団を含む。更なる例として、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物は、10〜400μmの範囲の平均粒子径（体積分布）を有する粒子集団を含む。更なる例として、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物は、10〜300μmの範囲の平均粒子径（体積分布）を有する粒子集団を含む。更なる例として、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物は、20〜250μmの範囲の平均粒子径（体積分布）を有する粒子集団を含む。更なる例として、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物は、30〜250μmの範囲の平均粒子径（体積分布）を有する粒子集団を含む。更なる例として、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物は、40〜180μmの範囲の平均粒子径（体積分布）を有する粒子集団を含む。ある特定の実施態様において、集団（体積分布）中7％未満の粒子は、10μm未満の直径を有する。例えば、このような実施態様において、集団（体積分布）中の粒子のうち5％未満の粒子は、10μm未満の直径を有する。更なる例として、このような実施態様において、集団（体積分布）中の粒子のうち2.5％未満の粒子は、10μm未満の直径を有する。更なる例として、このような実施態様において、集団（体積分布）中の粒子のうち1％未満の粒子は、10μm未満の直径を有する。すべての実施態様において、粒子径は、略語および定義のセクション（上記）で説明される手順を用いて測定され得る。
【０１４５】
消化管を通って移動する多量のポリマーゲルにしばしば関連する患者のGI副作用を最小限にするために、非吸収性組成物の低膨潤比が好ましい（水中自重の0.5〜10倍）。例えば、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物は、9未満の膨潤比を有する。更なる例として、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物は、8未満の膨潤比を有する。更なる例として、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物は、7未満の膨潤比を有する。更なる例として、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物は、6未満の膨潤比を有する。更なる例として、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物は、5未満の膨潤比を有する。更なる例として、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物は、4未満の膨潤比を有する。更なる例として、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物は、3未満の膨潤比を有する。更なる例として、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物は、2未満の膨潤比を有する。
【０１４６】
非吸収性組成物は消化管を通過するとき結合する標的種HClの量は、主に、標的種に対する組成物の結合能と、1日用量として1日当たり投与される非吸収性組成物の量との関数である。一般的に、HCl理論結合能は、SGFアッセイを用い、SGFアッセイ中にSGF緩衝液に出現するかまたは消失する種の量を決定することで決定され得る。例えば、陽イオン交換樹脂の理論プロトン結合能は、SGFアッセイ中に緩衝液中のカチオン（プロトン以外）量の増加を測定することにより決定され得る。同様に、陰イオン交換樹脂（塩化物形態以外の形態）の理論アニオン結合能は、SGFアッセイ中に緩衝液中のアニオン（塩化物イオン以外）の量の増加を測定することにより決定され得る。また、プロトンおよび強酸のコンジュゲート塩基に対する中性組成物の理論アニオン結合能は、SGFアッセイ中に緩衝液中の塩化物濃度の低下を測定することにより決定され得る。
【０１４７】
一般的に、非吸収性組成物は、少なくとも約0.5mEq/g（SGFアッセイにおいて決定される）の標的種（HCl）に対する理論結合能を有する。例えば、いくつかの実施態様において、非吸収性組成物は、少なくとも約1mEq/g、2mEq/g、3mEq/g、4mEq/g、5mEq/g、7.5mEq/g、10mEq/g、12.5mEq/g、15mEq/g、20mEq/g、さらには少なくとも約35mEq/gの標的種に対する理論結合能を有する。ある特定の実施態様において、標的種に対する非吸収性組成物の理論結合能は、30mEq/gを超えない。したがって例えば、標的種に対する非吸収性組成物の理論結合能は、2〜25mEq/g、3〜25mEq/g、5〜25mEq/g、10〜25mEq/g、5〜20mEq/g、6〜20mEq/g、7.5〜20mEq/g、さらには10〜20mEq/gの範囲であり得る。標的種がロトンおよび少なくとも1つのコンジュゲート塩基を含むこれらの実施態様において、この段落に記載される結合能は、独立して個々にプロトンに対する理論結合能およびコンジュゲート塩基に対する理論結合能であり、それらの合計でない。
【０１４８】
一般的に、非吸収性組成物は、少なくとも約0.5mEq/g（SGFアッセイにおいて決定される）のプロトンに対する理論結合能を有する。例えば、いくつかの実施態様において、非吸収性組成物は、少なくとも約1mEq/g、2mEq/g、3mEq/g、4mEq/g、5mEq/g、7.5mEq/g、10mEq/g、12.5mEq/g、15mEq/g、さらには少なくとも約20mEq/gのプロトンに対する理論結合能を有する。一般的に、非吸収性組成物は、典型的には、約35mEq/gを超えないプロトンに対する理論結合能を有する。例えば、いくつかの実施態様において、プロトンに対する非吸収性組成物の理論結合能は、30mEq/gを超えない。したがって例えば、プロトンに対する非吸収性組成物の理論結合能は、2〜25mEq/g、3〜25mEq/g、5〜25mEq/g、10〜25mEq/g、5〜20mEq/g、6〜20mEq/g、7.5〜20mEq/g、さらには10〜20mEq/gの範囲であり得る。標的種がロトンおよび少なくとも1つのコンジュゲート塩基を含むこれらの実施態様において、この段落に記載される結合能は、独立して個々にプロトンに対する理論結合能およびコンジュゲート塩基に対する理論結合能であり、それらの合計でない。
【０１４９】
リン酸、炭酸水素、炭酸水素等価物、胆汁と脂肪酸のコンジュゲート塩基は、胃および小腸における塩化物または強酸（例えばHSO4-およびSO42-）の他のコンジュゲート塩基に対する潜在的な干渉アニオンである。したがって、小腸におけるリン酸、炭酸水素等価物および胆汁と脂肪酸のコンジュゲート塩基に対する塩化物の急速で優先的な結合が望ましく、SIBアッセイは、速度および優先的な結合を決定するために用いられ得る。結腸の通過時間が小腸と比較して遅く（2〜3日間）、結腸の状態が胃および小腸の状態に遭遇後まで経口投与された非吸収性組成物により遭遇しないため、非吸収性組成物による塩化物の結合の速度は、結腸、または下部小腸／結腸を模倣するよう設計されたインビトロの条件下では急速である必要はない。しかしながら、他の干渉アニオンに対する塩化物の結合および選択性は、例えば24および／または48時間またはそれ以上において、高いことが望ましい。
【０１５０】
一実施態様において、非吸収性組成物は、人工小腸無機緩衝液（「SIB」）アッセイにおける少なくとも1mEq/gの塩化物イオン結合能により特徴付けられる。例えば、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物は、SIBアッセイにおける少なくとも1.5mEq/g、2mEq/g、2.5mEq/g、3mEq/g、3.5mEq/g、4mEq/g、4.5mEq/g、5mEq/g、5.5mEq/g、さらには少なくとも約6mEq/gの塩化物イオン結合能により特徴付けられる。
【０１５１】
一実施態様において、非吸収性組成物は、例えばSIBアッセイにおいて示されるように、リン酸と比較して顕著な量の塩化物と結合する。例えば、一実施態様において、SIBアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸の量比は、それぞれ少なくとも0.1：1である。更なる例として、一のこのような実施態様において、SIBアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸の量比は、それぞれ少なくとも0.2：1、0.25：1、0.3：1、0.35：1、0.4：1、0.45：1、0.5：1、2：3、0.75：1、0.9：1、1：1、1.25：1、1.5：1、1.75：1、2：1、2.25：1、2.5：1、2.75：1、3：1、4：1、さらには少なくとも約5：1である。
【０１５２】
一実施態様において、経口投与される非吸収性組成物は、SGFアッセイにおける少なくとも1mEq/gの人工胃液中プロトン結合能および塩化物結合能により特徴付けられる。例えば、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物は、少なくとも2mEq/g、3mEq/g、4mEq/g、5mEq/g、6mEq/g、7mEq/g、8mEq/g、9mEq/g、10mEq/g、11mEq/g、12mEq/g、13mEq/g、さらには少なくとも約14mEq/gのSGFアッセイにおけるプロトン結合能および塩化物結合能により特徴付けられる。更なる例として、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物は、SGFにおける1時間後のプロトン結合能および塩化物結合能が、SGFにおける24時間での非吸収性組成物のプロトン結合能および塩化物結合能のそれぞれ少なくとも50％であることにより特徴付けられる。更なる例として、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物は、SGFにおける1時間後のプロトン結合能および塩化物結合能が、SGFにおける24時間での非吸収性組成物のプロトン結合能および塩化物結合能のそれぞれ少なくとも60％、70％、80％、さらには少なくとも90％であることにより特徴付けられる。
【０１５３】
一実施態様において、非吸収性組成物は、プロトンおよびアニオンの両方と結合する能力を有する中性組成物を含む。プロトンおよびアニオンの両方と結合する例示的な中性非吸収性組成物は、プロピレンオキシドで官能化されたポリマー、Michael受容体で官能化されたポリマー、環拡張ポルフィリン、共有結合性有構造体、ならびにアミンおよび／またはホスフィン官能基を含むポリマーを含む。
【０１５４】
非吸収性組成物が塩化物イオンと結合するこれらの実施態様において、非吸収性組成物は、他のカウンターイオン、例えば、炭酸水素等価アニオン、リン酸アニオン、および胆汁と脂肪酸のコンジュゲート塩基と比較して、塩化物イオンと選択的に結合することが一般的に好ましい。別の言い方をすれば、これらの実施態様において、非吸収性組成物は、(i)炭酸水素等価アニオンより多くの塩化物イオンを除去し、(ii)リン酸アニオンより多くの塩化物イオンを除去し、(iii)胆汁と脂肪酸のコンジュゲート塩基より多くの塩化物イオンを除去することが一般的に好ましい。したがって有利には、非吸収性組成物での処置は、低リン酸血症（すなわち、約2.4mg/dL未満の血清リン濃度）を誘発または悪化させず、低密度リポタンパク質（「LDL」）を顕著に増加させず、または代謝関連アニオンの血清または結腸レベルに負の影響を与えない。
【０１５５】
いくつかの実施態様において、医薬組成物は、式1：
【化２】
2019514965.tif 000010
［式中、R1、R2およびR3は、独立してである水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるが、ただし、R1、R2およびR3の少なくとも1つは、水素以外である］
に対応するアミン残基を含む架橋ポリマーを含む。別の言い方をすれば、R1、R2およびR3の少なくとも1つは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、R1、R2およびR3のその他は、独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。一実施態様において、例えば、R1、R2およびR3は、独立して水素、アリール、脂肪族、ヘテロアリールまたはヘテロ脂肪族であるが、ただし、R1、R2およびR3の各々は、水素でない。更なる例として、一のこのような実施態様において、R1、R2およびR3は、独立して水素、飽和炭化水素、不飽和脂肪族、不飽和ヘテロ脂肪族、ヘテロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであるが、ただし、R1、R2およびR3の各々は、水素でない。更なる例として、一のこのような実施態様において、R1、R2およびR3は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリル、ビニル、アリール、アミノアルキル、アルカノール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であるが、ただし、R1、R2およびR3の各々は、水素でない。更なる例として、一のこのような実施態様において、R1、R2およびR3は、独立してである水素、アルキル、アミノアルキル、アルカノール、アリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であるが、ただし、R1、R2およびR3の各々は、水素でない。更なる例として、一のこのような実施態様において、R1およびR2（それらが結合している窒素原子と一体となって）は、共に環構造の一部を構成し、したがって式1で示されるモノマーは、窒素含有ヘテロ環（例えばピペリジン）であり、R3は、水素またはヘテロ脂肪族である。更なる例として、一実施態様において、R1、R2およびR3は、独立して水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族であるが、ただし、R1、R2およびR3の少なくとも1つは、水素以外である。更なる例として、一実施態様において、R1、R2およびR3は、独立してである水素、アリルまたはアミノアルキル。
【０１５６】
一実施態様において、架橋ポリマーは、式1に対応するアミン残基を含み、ここで、R1、R2およびR3は、独立して水素、ヘテロアリール、アリール、脂肪族またはヘテロ脂肪族であるが、ただし、R1、R2およびR3の少なくとも1つは、アリールまたはヘテロアリールである。例えば、この実施態様において、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一体となって、飽和または不飽和窒素含有ヘテロ環を形成し得る。更なる例として、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジノ、ピロール、ピラゾリジン、ピラゾール、イミダゾリジン、イミダゾール、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン、ジアジンまたはトリアジン環構造の一部を構成し得る。更なる例として、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピペリジン環構造の一部を構成し得る。
【０１５７】
一実施態様において、架橋ポリマーは、式1に対応するアミン残基を含み、ここで、R1、R2およびR3は、独立して水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族であるが、ただし、R1、R2およびR3の少なくとも1つは、水素以外である。例えば、この実施態様において、R1、R2およびR3は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリル、ビニル、アミノアルキル、アルカノール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテルまたはヘテロ環であり得るが、ただし、R1、R2およびR3の少なくとも1つは、水素以外である。更なる例として、一のこのような実施態様において、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一体となって、飽和または不飽和窒素含有ヘテロ環を形成し得る。更なる例として、一のこのような実施態様において、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジノ、ピロール、ピラゾリジン、ピラゾール、イミダゾリジン、イミダゾール、ピペリジン、ピペラジンまたはジアジン環構造の一部を構成し得る。更なる例として、一のこのような実施態様において、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピペリジン環構造の一部を構成し得る。更なる例として、一のこのような実施態様において、式1に対応するアミンは、非環式であり、R1、R2およびR3の少なくとも1つは、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。更なる例として、一のこのような実施態様において、R1、R2およびR3は、独立して水素、アルキル、アリル、ビニル、脂環、アミノアルキル、アルカノールまたはヘテロ環であり、ただし、R1、R2およびR3の少なくとも1つは、水素以外である。
【０１５８】
一実施態様において、架橋ポリマーは、式1に対応するアミン残基を含み、該架橋ポリマーが、多官能性架橋剤（所望によりアミン部分も含んでもよい）との式1に対応するアミンの置換重合により製造され、ここで、R1、R2およびR3は、独立して水素、アルキル、アミノアルキルまたはアルカノールであり、ただし、R1、R2およびR3の少なくとも1つは、水素以外である。
【０１５９】
いくつかの実施態様において、本開示のポリマーの窒素当たりの分子量は、約40〜約1000ダルトンの範囲であり得る。一実施態様において、ポリマーの窒素当たりの分子量は、約40〜約500ダルトンである。別の一実施態様において、ポリマーの窒素当たりの分子量は、約50〜約170ダルトンである。別の一実施態様において、ポリマーの窒素当たりの分子量は、約60〜約110ダルトンである。
【０１６０】
いくつかの実施態様において、アミン含有モノマーを重合し、ポリマーを第1反応工程における置換重合反応において同時に架橋する。同時重合および架橋反応におけるアミン反応体（モノマー）は、置換重合のために2回以上反応し得る。一のこのような実施態様において、アミンモノマーは、置換重合反応に関与するために少なくとも2つの反応性アミン部分を有する直鎖状アミンである。別の一実施態様において、アミンモノマーは、置換重合反応に関与するために少なくとも2つの反応性アミン部分を有する分岐鎖アミンである。同時置換重合および架橋のための架橋剤は、典型的には、アルキル塩化物およびアルキルエポキシドなどの少なくとも2つのアミン反応性部分を有する。ポリマーへ取り込まれるために、1級アミンは、架橋剤と少なくとも1回反応し、3回まで反応する可能性があり、2級アミンは、架橋剤と2回まで反応することができ、3級アミンは、架橋剤と1回のみ反応することができる。しかしながら一般的に、4級アミンがプロトンと結合できないため、相当数の4級窒素／アミンの形成は、一般的に好ましくない。
【０１６１】
本明細書に記載の置換重合反応において用いられ得る例示的なアミンは、1,3-ビス[ビス(2-アミノエチル)アミノ]プロパン、3-アミノ-1-{[2-(ビス{2-[ビス(3-アミノプロピル)アミノ]エチル}アミノ)エチル](3-アミノプロピル)アミノ}プロパン、2-[ビス(2-アミノエチル)アミノ]エタンアミン、トリス(3-アミノプロピル)アミン、1,4-ビス[ビス(3-アミノプロピル)アミノ]ブタン、1,2-エタンジアミン、2-アミノ-1-(2-アミノエチルアミノ)エタン、1,2-ビス(2-アミノエチルアミノ)エタン、1,3-プロパンジアミン、3,3'-ジアミノジプロピルアミン、2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン、2-メチル-1,3-プロパンジアミン、N,N'-ジメチル-1,3-プロパンジアミン、N-メチル-1,3-ジアミノプロパン、3,3'-ジアミノ-N-メチルジプロピルアミン、1,3-ジアミノペンタン、1,2-ジアミノ-2-メチルプロパン、2-メチル-1,5-ジアミノペンタン、1,2-ジアミノプロパン、1,10-ジアミノデカン、1,8-ジアミノオクタン、1,9-ジアミノオクタン、1,7-ジアミノヘプタン、1,6-ジアミノヘキサン、1,5-ジアミノペンタン、3-ブロモプロピルアミンヒドロブロマイド、N,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン、N-イソプロピル-1,3-ジアミノプロパン、N,N'-ビス(2-アミノエチル)-1,3-プロパンジアミン、N,N'-ビス(3-アミノプロピル)エチレンジアミン、N,N'-ビス(3-アミノプロピル)-1,4-ブタンジアミンテトラヒドロクロリド、1,3-ジアミノ-2-プロパノール、N-エチルエチレンジアミン、2,2'-ジアミノ-N-メチルジエチルアミン、N,N'-ジエチルエチレンジアミン、N-イソプロピルエチレンジアミン、N-メチルエチレンジアミン、N,N'-ジ-tert-ブチルエチレンジアミン、N,N'-ジイソプロピルエチレンジアミン、N,N'-ジメチルエチレンジアミン、N-ブチルエチレンジアミン、2-(2-アミノエチルアミノ)エタノール、1,4,7,10,13,16-ヘキサアザシクロオクタデカン、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン、1,4,7-トリアザシクロノナン、N,N'-ビス(2-ヒドロキシエチル)エチレンジアミン、ピペラジン、ビス(ヘキサメチレン)トリアミン、N-(3-ヒドロキシプロピル)エチレンジアミン、N-(2-アミノエチル)ピペラジン、2-メチルピペラジン、ホモピペラジン、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン、1,4,8,12-テトラアザシクロペンタデカン、2-(アミノメチル)ピペリジン、3-(メチルアミノ)ピロリジンを含む。
【０１６２】
置換重合反応および重合後架橋反応において用いられ得る例示的な架橋剤は、1つ以上の多官能性架橋剤、例えば：ジハロアルカン類、ハロアルキルオキシラン類、アルキルオキシランスルホネート類、ジ(ハロアルキル)アミン類、トリ(ハロアルキル)アミン類、ジエポキシド類、トリエポキシド類、テトラエポキシド類、ビス(ハロメチル)ベンゼン類、トリ(ハロメチル)ベンゼン類、テトラ(ハロメチル)ベンゼン類、エピハロヒドリン類、例えばエピクロロヒドリンおよびエピブロモヒドリンポリ(エピクロロヒドリン)、(ヨードメチル)オキシラン、グリシジルトシレート、グリシジル3-ニトロベンゼンスルホネート、4-トシルオキシ-1,2-エポキシブタン、ブロモ-1,2-エポキシブタン、1,2-ジブロモエタン、1,3-ジクロロプロパン、1,2-ジクロロエタン、l-ブロモ-2-クロロエタン、1,3-ジブロモプロパン、ビス(2-クロロエチル)アミン、トリス(2-クロロエチル)アミン、およびビス(2-クロロエチル)メチルアミン、1,3-ブタジエンジエポキシド、1,5-ヘキサジエンジエポキシド、ジグリシジルエーテル、1,2,7,8-ジエポキシオクタン、1,2,9,10-ジエポキシデカン、エチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル、1,2-エタンジオールジグリシジルエーテル、グリセロールジグリシジルエーテル、1,3-ジグリシジルグリセリルエーテル、N,N-ジグリシジルアニリン、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、1,4-ビス(グリシジルオキシ)ベンゼン、レゾルシノールジギルシジルエーテル、1,6-ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンジグリシジルエーテル、1,4-シクロヘキサンジメタノールジグリシジルエーテル、1,3-ビス-(2,3-エポキシプロピルオキシ)-2-(2,3-ジヒドロキシプロピルオキシ)プロパン、1,2-シクロヘキサンジカルボン酸ジグリシジルエステル、2,2'-ビス(グリシジルオキシ)ジフェニルメタン、ビスフェノールFジグリシジルエーテル、1,4-ビス(2',3'エポキシプロピル)ペルフルオロ-n-ブタン、2,6-ジ(オキシラン-2-イルメチル)-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロロ[3,4-f]イソインドール-1,3,5,7-テトラオン、ビスフェノールAジグリシジルエーテル、エチル5-ヒドロキシ-6,8-ジ(オキシラン-2-イルメチル)-4-オキソ-4-h-クロメン-2-カルボキシレート、ビス[4-(2,3-エポキシ-プロピルチオ)フェニル]-スルフィド、1,3-ビス(3-グリシドキシプロピル)テトラメチルジシロキサン、9,9-ビス[4-(グリシジルオキシ)フェニル]フッ素、トリエポキシイソシアヌレート、グリセロールトリグリシジルエーテル、N,N-ジグリシジル-4-グリシジルオキシアニリン、イソシアヌル酸(S,S,S)-トリグリシジルエステル、イソシアヌル酸(R,R,R)-トリグリシジルエステル、トリグリシジルイソシアヌレート、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、グリセロールプロポキシレートトリグリシジルエーテル、トリフェニロールメタントリグリシジルエーテル、3,7,14-トリス[[3-(エポキシプロポキシ)プロピル]ジメチルシリルオキシ]-1,3,5,7,9,11,14-ヘプタシクロペンチルトリシクロ[7,3,3,15,11]ヘプタシロキサン、4,4'メチレンビス(N,N-ジグリシジルアニリン)、ビス(ハロメチル)ベンゼン、ビス(ハロメチル)ビフェニルおよびビス(ハロメチル)ナフタレン、トルエンジイソシアネート、アクリロールクロリド、メチルアクリレート、エチレンビスアクリルアミド、ピロメタル酸二無水物、スクシニルジクロリド、ジメチルスクシネート、3-クロロ-1-(3-クロロプロピルアミノ-2-プロパノール、1,2-ビス(3-クロロプロピルアミノ)エタン、ビス(3-クロロプロピル)アミン、1,3-ジクロロ-2-プロパノール、1,3-ジクロロプロパン、1-クロロ-2,3-エポキシプロパン、トリス[(2-オキシラニル)メチル]アミンを含むが、これらに限定されない。
【０１６３】
いくつかの実施態様において、本開示のポリマーの炭素対窒素の比は、それぞれ約2：1から約6：1の範囲であり得る。例えば、一のこのような実施態様において、本開示のポリマーの炭素対窒素の比は、それぞれ約2.5：1から約5：1の範囲であり得る。更なる例として、一のこのような実施態様において、本開示のポリマーの炭素対窒素の比は、それぞれ約3：1から約4.5：1の範囲であり得る。更なる例として、一のこのような実施態様において、本開示のポリマーの炭素対窒素の比は、それぞれ約3.25：1から約4.25：1の範囲であり得る。更なる例として、一のこのような実施態様において、本開示のポリマーの炭素対窒素の比は、それぞれ約3.4：1から約4：1の範囲であり得る。別の一実施態様において、ポリマーの窒素当たりの分子量は、約60〜約110ダルトンである。
【０１６４】
いくつかの実施態様において、架橋ポリマーは、式1aに対応するアミン残基を含み、該架橋ポリマーが、式1a：
【化３】
2019514965.tif 000011
［式中、4およびR5は、独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである］
に対応するアミンのラジカル重合により製造される。一実施態様において、例えば、R4およびR5は、独立して水素、飽和炭化水素、不飽和脂肪族、アリール、ヘテロアリール、不飽和ヘテロ脂肪族、ヘテロ環またはヘテロアルキルである。更なる例として、一のこのような実施態様において、R4およびR5は、独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリールである。更なる例として、一のこのような実施態様において、R4およびR5は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリル、ビニル、アリール、アミノアルキル、アルカノール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロアリールまたはヘテロ環である。更なる例として、一のこのような実施態様において、R4およびR5は、独立して水素、アルキル、アリル、アミノアルキル、アルカノール、アリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテルまたはヘテロ環である。更なる例として、一のこのような実施態様において、R4およびR5（それらが結合している窒素原子と一体となって）は、共に環構造の一部を構成し、したがって式1aで示されるモノマーは、窒素含有ヘテロ環（例えばピペリジン）である。更なる例として、一実施態様において、R4およびR5は、独立して水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。更なる例として、一実施態様において、R4およびR5は、独立して水素、アリルまたはアミノアルキルである。
【０１６５】
いくつかの実施態様において、架橋ポリマーは、式1bに対応するアミン残基を含み、該架橋ポリマーが、多官能性架橋剤（所望によりアミン部分も含んでもよい）との式1b：
【化４】
2019514965.tif 000012
［式中、4およびR5は、独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、R6は、脂肪族であり、R61およびR62は、独立して水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である]
に対応するアミンの置換重合により製造される。一実施態様において、例えば、R4およびR5は、独立して水素、飽和炭化水素、不飽和脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたは不飽和ヘテロ脂肪族である。更なる例として、一のこのような実施態様において、R4およびR5は、独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリールである。更なる例として、一のこのような実施態様において、R4およびR5は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリル、ビニル、アリール、アミノアルキル、アルカノール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロアリールまたはヘテロ環である。更なる例として、一のこのような実施態様において、R4およびR5は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アミノアルキル、アルカノール、アリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロアリールまたはヘテロ環である。更なる例として、一のこのような実施態様において、R4およびR5（それらが結合している窒素原子と一体となって）は、共に環構造の一部を構成し、したがって式1aで示されるモノマーは、窒素含有ヘテロ環（例えばピペリジン）である。更なる例として、一実施態様において、R4およびR5は、独立して水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。更なる例として、一実施態様において、R4およびR5は、独立して水素、アリルまたはアミノアルキルである。更なる例として、この段落に記載される実施態様の各々において、R6は、メチレン、エチレンまたはプロピレであり得て、R61およびR62は、独立して水素、アリルまたはアミノアルキルであり得る。
【０１６６】
いくつかの実施態様において、架橋ポリマーは、式1c：
【化５】
2019514965.tif 000013
［式中、R7は、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族であり、R8は、脂肪族またはヘテロ脂肪族である]
に対応するアミン残基を含む。例えば、一のこのような実施態様において、例えば、R7は、水素であり、R8は、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。更なる例として、一のこのような実施態様において、R7およびR8は、独立して脂肪族またはヘテロ脂肪族である。更なる例として、一のこのような実施態様において、R7およびR8の少なくとも1つは、アリル部分を含む。更なる例として、一のこのような実施態様において、R7およびR8の少なくとも1つは、アミノアルキル部分を含む。更なる例として、一のこのような実施態様において、R7およびR8は、アリル部分をそれぞれ含む。更なる例として、一のこのような実施態様において、R7およびR8は、アミノアルキル部分をそれぞれ含む。更なる例として、一のこのような実施態様において、R7は、アリル部分を含み、R8は、アミノアルキル部分を含む。
【０１６７】
いくつかの実施態様において、架橋ポリマーは、式2：
【化６】
2019514965.tif 000014
［式中、
mおよびnは、独立して負でない整数であり；
R10、R20、R30およびR40は、独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
X1は、
【化７】
2019514965.tif 000015
であり；
X2は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
各X11は、独立して水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシル、アミノ、ボロン酸またはハロであり；
zは、負でない数である]
に対応するアミン残基を含む。
【０１６８】
一実施態様において、架橋ポリマーは、式2に対応するアミン残基を含み、該架橋ポリマーが、(i)多官能性架橋剤（所望によりアミン部分も含んでもよい）との式2に対応するアミンの置換重合または(2)式2に対応するアミンのラジカル重合により製造され、ここで、mおよびnは、独立して0、1、2または3であり、nは、0または1である。
【０１６９】
一実施態様において、架橋ポリマーは、式2に対応するアミン残基を含み、該架橋ポリマーが、(i)多官能性架橋剤（所望によりアミン部分も含んでもよい）との式2に対応するアミンの置換重合、または(2)式2に対応するアミンのラジカル重合により製造され、ここで、R10、R20、R30およびR40は、独立して水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族またはヘテロアリールである。更なる例として、一のこのような実施態様において、R10、R20、R30およびR40は、独立して水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。更なる例として、一のこのような実施態様において、R10、R20、R30およびR40は、独立して水素、アルキル、アリル、ビニルまたはアミノアルキルである。更なる例として、一のこのような実施態様において、R10、R20、R30およびR40は、独立して水素、アルキル、アリル、ビニル、-(CH2)dNH2、-(CH2)dN[(CH2)eNH2)]2であり、dおよびeは、独立して2〜4である。この段落の前記例示的実施態様の各々において、mおよびzは、独立して0、1、2または3であり得て、nは、0または1である。
【０１７０】
一実施態様において、架橋ポリマーは、式2に対応するアミン残基を含み、該架橋ポリマーが、(i)多官能性架橋剤（所望によりアミン部分も含んでもよい）との式2に対応するアミンの置換重合、または(2)式2に対応するアミンのラジカル重合により製造され、ここで、X2は、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。例えば、一のこのような実施態様において、X2は、脂肪族またはヘテロ脂肪族であり、R10、R20、R30およびR40は、独立して水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族である。更なる例として、一のこのような実施態様において、X2は、アルキルまたはアミノアルキルであり、R10、R20、R30およびR40は、独立して水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。更なる例として、一のこのような実施態様において、X2は、アルキルまたはアミノアルキルであり、R10、R20、R30およびR40は、独立して水素、アルキル、アリル、ビニルまたはアミノアルキルである。この段落の前記例示的実施態様の各々において、mおよびzは、独立して0、1、2または3であり得て、nは、0または1である。
【０１７１】
一実施態様において、架橋ポリマーは、式2に対応するアミン残基を含み、該架橋ポリマーが、(i)多官能性架橋剤（所望によりアミン部分も含んでもよい）との式2に対応するアミンの置換重合、または(2)式2に対応するアミンのラジカル重合により製造され、ここで、mは、正の整数である。例えば、一のこのような実施態様において、mは、正の整数であり、zは、0であり、R20は、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。更なる例として、一のこのような実施態様において、mは、正の整数（例えば1〜3）であり、zは、正の整数（例えば1〜2）であり、X11は、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族であり、R20は、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。更なる例として、一のこのような実施態様において、mは、正の整数であり、zは、0、1または2であり、X11は、水素、アルキル、アルケニルまたはアミノアルキルであり、R20は、水素、アルキル、アルケニルまたはアミノアルキルである。
【０１７２】
一実施態様において、架橋ポリマーは、式2に対応するアミン残基を含み、該架橋ポリマーが、(i)多官能性架橋剤（所望によりアミン部分も含んでもよい）との式2に対応するアミンの置換重合、または(2)式2に対応するアミンのラジカル重合により製造され、ここで、nは、正の整数であり、R30は、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。更なる例として、一のこのような実施態様において、nは、0または1であり、R30は、水素、アルキル、アルケニルまたはアミノアルキルである。
【０１７３】
一実施態様において、架橋ポリマーは、式2に対応するアミン残基を含み、該架橋ポリマーが、(i)多官能性架橋剤（所望によりアミン部分も含んでもよい）との式2に対応するアミンの置換重合、または(2)式2に対応するアミンのラジカル重合により製造され、ここで、mおよびnは、独立して負でない整数であり、X2は、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。例えば、一のこのような実施態様において、mは、0〜2であり、nは、0または1であり、X2は、脂肪族またはヘテロ脂肪族であり、R10、R20、R30およびR40は、独立して水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。更なる例として、一のこのような実施態様において、mは、0〜2であり、nは、0または1であり、X2は、アルキルまたはアミノアルキルであり、R10、R20、R30およびR40は、独立して水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。更なる例として、一のこのような実施態様において、mは、0〜2であり、nは、0または1であり、X2は、アルキルまたはアミノアルキルであり、R10、R20、R30およびR40は、独立して水素、アルキル、アルケニルまたはアミノアルキルである。
【０１７４】
いくつかの実施態様において、架橋ポリマーは、式2aに対応するアミン残基を含み、該架橋ポリマーが、多官能性架橋剤（所望によりアミン部分も含んでもよい）との式2a：
【化８】
2019514965.tif 000016
［式中、
mおよびnは、独立して負でない整数であり；
各R11は、独立して水素、ヒドロカルビル、ヘテロ脂肪族またはヘテロアリールであり；
R21およびR31は、独立して水素またはヘテロ脂肪族であり；
R41は、水素、置換ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルであり；
X1は、
【化９】
2019514965.tif 000017
であり；
X2は、アルキルまたは置換ヒドロカルビルであり；
各X12は、独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ボロン酸またはハロであり；
zは、負でない数である]
に対応するアミンの置換重合により製造される。
【０１７５】
一実施態様において、架橋ポリマーは、式2aに対応するアミン残基を含み、該架橋ポリマーが、多官能性架橋剤（所望によりアミン部分も含んでもよい）との式1に対応するアミンの置換重合により製造される。例えば、一のこのような実施態様において、mおよびzは、独立して0、1、2または3であり、nは、0または1である。
【０１７６】
一実施態様において、架橋ポリマーは、式2aに対応するアミン残基を含み、該架橋ポリマーが、多官能性架橋剤（所望によりアミン部分も含んでもよい）との式2aに対応するアミンの置換重合により製造され、ここで、各R11は、独立して水素、脂肪族、アミノアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールであり、R21およびR31は、独立して水素またはヘテロ脂肪族であり、R41は、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族またはヘテロアリールである。例えば、一のこのような実施態様において、各R11は、水素、脂肪族、アミノアルキルまたはハロアルキルであり、R21およびR31は、独立して水素またはヘテロ脂肪族であり、R41は、水素、アルキルアミノ、アミノアルキル、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。更なる例として、一のこのような実施態様において、各R11は、水素、脂肪族、アミノアルキルまたはハロアルキルであり、R21およびR31は、水素またはアミノアルキルであり、R41は、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である。更なる例として、一のこのような実施態様において、各R11およびR41は、独立して水素、アルキルまたはアミノアルキルであり、R21およびR31は、独立して水素またはヘテロ脂肪族である。更なる例として、一のこのような実施態様において、各R11およびR41は、独立して水素、アルキル、-(CH2)dNH2、-(CH2)dN[(CH2)eNH2)]2であり、dおよびeは、独立して2〜4であり、R21およびR31は、独立して水素またはヘテロ脂肪族である。この段落の前記例示的実施態様の各々において、mおよびzは、独立して0、1、2または3であり得て、nは、0または1である。
【０１７７】
式2aに対応する繰返し単位を含むポリマーの合成のための例示的なアミンは、表Aに示すアミンを含むが、これらに限定されない。
【表２】
2019514965.tif 000018
【０１７８】
式2aに対応する繰返し単位を含むアミンの残基を含むポリマーの合成のための例示的な架橋剤は、表Bに示す架橋剤を含むが、これらに限定されない。
【表３】
2019514965.tif 000019
【０１７９】
いくつかの実施態様において、架橋ポリマーは、式2bに対応するアミン残基を含み、該架橋ポリマーが、式2b：
【化１０】
2019514965.tif 000020
［式中、
mおよびnは、独立して負でない整数であり；
各R12は、独立して水素、置換ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルであり；
R22およびR32は、独立して水素、置換ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルであり；
R42は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
X1は、
【化１１】
2019514965.tif 000021
であり；
X2は、アルキル、アミノアルキルまたはアルカノールであり；
各X13は、独立して水素、ヒドロキシ、脂環、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、アルキル、ヘテロアリール、ボロン酸またはアリールであり；
zは、負でない数である]
に対応するアミンであって、
該式2bに対応するアミンが、少なくとも1つのアリル基を含む、アミン
のラジカル重合により製造される。
【０１８０】
一実施態様において、架橋ポリマーは、式2bに対応するアミン残基を含み、該架橋ポリマーが、式2bに対応するアミンのラジカル重合により製造され、ここで、mおよびzは、独立して0、1、2または3であり、nは、0または1である。
【０１８１】
一実施態様において、架橋ポリマーは、式2bに対応するアミン残基を含み、該架橋ポリマーが、式1に対応するアミンのラジカル重合により製造され、ここで、(i)R12またはR42は、独立して少なくとも1つのアリルまたはビニル部分を含み、(ii)mは、正の整数であり、R22は、少なくとも1つのアリルまたはビニル部分を含み、および／または(iii)nは、正の整数であり、R32は、少なくとも1つのアリル部分を含む。例えば、一のこのような実施態様において、mおよびzは、独立して0、1、2または3であり、nは、0または1である。例えば、一のこのような実施態様において、R12またはR42は、組み合せて、少なくとも2つのアリルまたはビニル部分を含む。更なる例として、一のこのような実施態様において、mは、正の整数であり、R12、R22およびR42は、組み合せて、少なくとも2つのアリルまたはビニル部分を含む。更なる例として、一のこのような実施態様において、nは、正の整数であり、R12、R32およびR42は、組み合せて、少なくとも2つのアリルまたはビニル部分を含む。更なる例として、一のこのような実施態様において、mは、正の整数であり、nは、正の整数であり、R12、R22、R32およびR42は、組み合せて、少なくとも2つのアリルまたはビニル部分を含む。
【０１８２】
一実施態様において、架橋ポリマーは、式2bに対応するアミン残基を含み、該架橋ポリマーが、式2bに対応するアミンのラジカル重合により製造され、ここで、各R12は、独立して水素、アミノアルキル、アリルまたはビニルであり、R22およびR32は、独立して水素、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルカノール、ヘテロアリール、脂環、ヘテロ環またはアリールであり、R42は、水素または置換ヒドロカルビルである。例えば、一のこのような実施態様において、各R12は、アミノアルキル、アリルまたはビニルであり、R22およびR32は、独立して水素、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アルケニルまたはアルカノールであり、R42は、水素または置換ヒドロカルビルである。更なる例として、一のこのような実施態様において、各R12およびR42は、独立して水素、アルキル、アリル、ビニル、-(CH2)dNH2または-(CH2)dN[(CH2)eNH2]2であり、dおよびeは、独立して2〜4であり、R22およびR32は、独立して水素またはヘテロ脂肪族である。
【０１８３】
式2bで示されるポリマーの合成のための例示的なアミンおよび架橋剤（またはその塩、例えばその塩酸、リン酸、硫酸または臭化水素酸塩）は、表Cに示すものを含むが、これらに限定されない。
【表４】
2019514965.tif 000022
【０１８４】
いくつかの実施態様において、架橋ポリマーは、式1、1a、1b、1c、2、2aおよび2bのいずれかで示されるモノマー、または架橋部位として働き得る外部架橋剤もしくは既存ポリマー官能基と式3で示される繰返し単位から構成される直鎖ポリマーを利用する、得られるポリマーの反応に由来する。式3は、X15がランダム、交互またはブロックコポリマーのいずれかである、コポリマーまたはターポリマーの繰返し単位であり得る。式3：
【化１２】
2019514965.tif 000023
［式中、
R15、R16およびR17は、独立して水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシル、アミノ、ボロン酸またはハロであり；
X15は、
【化１３】
2019514965.tif 000024
であり、
X5は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、オキソ（-O-）またはアミノであり、
zは、負でない数である］
における繰返し単位はまた、一次分岐点がポリマーの主鎖の任意の原子由来であり得る分岐または超分岐したポリマーの繰返し単位を表す。
【０１８５】
一実施態様において、R15、R16およびR17は、独立して水素、アリールまたはヘテロアリールであり、X5は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、オキソまたはアミノであり、mおよびzは、負でない整数である。別の一実施態様において、R15、R16およびR17は、独立してである脂肪族またはヘテロ脂肪族、X5は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、オキソ（-O-）またはアミノであり、mおよびzは、負でない整数である。別の一実施態様において、R15、R16およびR17は、独立して不飽和脂肪族または不飽和ヘテロ脂肪族であり、X5は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、オキソまたはアミノであり、zは、負でない整数である。別の一実施態様において、R15、R16およびR17は、独立してアルキルまたはヘテロアルキルであり、X5は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、オキソまたはアミノであり、zは、負でない整数である。別の一実施態様において、R15、R16およびR17は、独立してアルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ボロン酸、ハロ、ハロアルキル、アルカノールまたはエーテルであり、X5は、ドロカルビル、置換ヒドロカルビル、オキソまたはアミノであり、zは、負でない整数である。別の一実施態様において、R15、R16およびR17は、独立して水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシル、アミノ、ボロン酸またはハロであり、X5は、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、エーテル、アルカノールまたはハロアルキルであり、zは、負でない整数である。
【０１８６】
ラジカル重合反応において用いられ得る例示的な架橋剤は、1つ以上の多官能性架橋剤、例えば：1,4-ビス(アリルアミノ)ブタン、1,2-ビス(アリルアミノ)エタン、2-(アリルアミノ)-1-[2-(アリルアミノ)エチルアミノ]エタン、1,3-ビス(アリルアミノ)プロパン、1,3-ビス(アリルアミノ)-2-プロパノール、トリアリルアミン、ジアリルアミン、ジビニルベンゼン、1,7-オクタジエン、1,6-ヘプタジエン、1,8-ノナジエン、1,9-デカジエン、1,4-ジビニルオキシブタン、1,6-ヘキサメチレンビスアクリルアミド、エチレンビスアクリルアミド、N,N'-ビス(ビニルスルホニルアセチル)エチレンジアミン、1,3-ビス(ビニルスルホニル)2-プロパノール、ビニルスルホン、N,N'-メチレンビスアクリルアミドポリビニルエーテル、ポリアリルエーテル、ジビニルベンゼン、1,4-ジビニルオキシブタン、およびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
【０１８７】
式1〜3におけるモノマーおよびポリマー由来の架橋ポリマーは、溶液またはバルクまたは分散媒体中のいずれかで合成され得る。本開示のポリマーの合成に適する溶媒の例は、水、低沸点アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘプタン、クロロベンゼン、トルエンを含むが、これらに限定されない。
【０１８８】
別のポリマー処理は、孤立重合反応、一連の反応を経る個々の出発物質モノマーの段階的付加、モノマーのブロックの段階的付加、組合せまたは任意の他の重合法、例えばリビング重合、直接的重合、間接的重合、縮合、ラジカル、エマルジョン、沈殿法、スプレードライ重合またはあるバルク架橋反応法およびサイズ減少工程、例えば粉砕、圧縮、押し出しの使用を含み得る。処理は、バッチ、半連続的および連続的処理として実施できる。分散媒体中での処理のために、連続相は、非極性溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、炭化水素、ハロゲン化溶媒、超臨界二酸化炭素であり得る。直接的懸濁反応では、水を用い得て、塩を懸濁液の特性を調整するために用い得る。
【０１８９】
式1〜3で記載される出発分子を、1つ以上の本発明の他のモノマー、オリゴマーまたは他の重合可能基と重合させ得る。このようなコポリマー構造は、ブロックまたはブロック様ポリマー、グラフトコポリマーおよびランダムコポリマーを含み得るが、これらに限定されない。式1〜3で記載されるモノマーの取込みは、1％〜99％の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、コモノマーの取込みは、20％〜80％である。
【０１９０】
単独でまたは組み合せて用いられ得るコポリマーの比限定的例は、スチレン、アリルアミンヒドロクロリド、置換アリルアミンヒドロクロリド、置換スチレン、アルキルアクリレート、置換アルキルアクリレート、アルキルメタクリレート、置換アルキルメタクリレート、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、アクリルアミド、メタクリルアミド、N-アルキルアクリルアミド、N-アルキルメタクリルアミド、N,N-ジアルキルアクリルアミド、N,N-ジアルキルメタクリルアミド、イソプレン、ブタジエン、エチレン、酢酸ビニル、N-ビニルアミド、マレイン酸誘導体、ビニルエーテル、アリル、メタリルモノマーおよびこれらの組合せを含む。これらのモノマーの官能化バージョンもまた用い得る。本発明において用いられ得る更なるモノマーまたはコモノマーは、2-プロペン-1-イルアミン、1-(アリルアミノ)-2-アミノエタン、1-[N-アリル(2-アミノエチル)アミノ]-2-アミノエタン、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、プロピルメタクリレート（全異性体）、ブチルメタクリレート（全異性体）、2-エチルヘキシルメタクリレート、イソボロニルメタクリレート、メタクリル酸、ベンジルメタクリレート、フェニルメタクリレート、メタクリロニトリル、a-メチルスチレン、メチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート（全異性体）、ブチルアクリレート（全異性体）、2-エチルヘキシルアクリレート、イソボロニルアクリレート、アクリル酸、ベンジルアクリレート、フェニルアクリレート、アクリロニトリル、スチレン、グリシジルメタクリレート、2-ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート（全異性体）、ヒドロキシブチルメタクリレート（全異性体）、N,N-ジメチルアミノエチルメタクリレート、N,N-ジエチルアミノエチルメタクリレート、トリエチレングリコールメタクリレート、イタコン酸無水物、イタコン酸、グリシジルアクリレート、2-ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート（全異性体）、ヒドロキシブチルアクリレート（全異性体）、N,N-ジメチルアミノエチルアクリレート、N,N-ジエチルアミノエチルアクリレート、トリエチレングリコールアクリレート、メタクリルアミド、N-メチルアクリルアミド、N,N-ジメチルアクリルアミド、N-tert-ブチルメタクリルアミド、N-N-ブチルメタクリルアミド、N-メチロールメタクリルアミド、N-エチロールメタクリルアミド、N-tert-ブチルアクリルアミド、N-Nブチルアクリルアミド、N-メチロールアクリルアミド、N-エチロールアクリルアミド、4-アクリロイルモルホリン、ビニル安息香酸（全異性体）、ジエチルアミノスチレン（全異性体）、a-メチルビニル安息香酸（全異性体）、ジエチルアミノa-メチルスチレン（全異性体）、p-ビニルベンゼンスルホン酸、p-ビニルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩、トリメトキシシリルプロピルメタクリレート、トリエトキシシリルプロピルメタクリレート、トリブトキシシリルプロピルメタクリレート、ジメトキシメチルシリルプロピルメタクリレート、ジエトキシメチルシリルプロピルメタクリレート、ジブトキシメチルシリルプロピルメタクリレート、ジイソプロポキシメチルシリルプロピルメタクリレート、ジメトキシシリルプロピルメタクリレート、ジ���トキシシリルプロピルメタクリレート、ジブトキシシリルプロピルメタクリレート、ジイソプロポキシシリルプロピルメタクリレート、トリメトキシシリルプロピルアクリレート、トリエトキシシリルプロピルアクリレート、トリブトキシシリルプロピルアクリレート、ジメトキシメチルシリルプロピルアクリレート、ジエトキシメチルシリルプロピルアクリレート、ジブトキシメチルシリルプロピルアクリレート、ジイソプロポキシメチルシリルプロピルアクリレート、ジメトキシシリルプロピルアクリレート、ジエトキシシリルプロピルアクリレート、ジブトキシシリルプロピルアクリレート、ジイソプロポキシシリルプロピルアクリレート、マレイン無水物、N-フェニルマレイミド、N-ブチルマレイミド、N-ビニルホルムアミド、N-ビニルアセトアミド、アリルアミン、メタリルアミン、アリルアルコール、メチル-ビニルエーテル、エチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル、ブタジエン、イソプレン、クロロプレン、エチレン、酢酸ビニル、およびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
【０１９１】
予備形成架橋ポリマーの更なる修飾は、アミンモノマー、更なる架橋剤およびポリマーを含むがこれらに限定されない修飾剤の添加により達成され得る。修飾は、共有結合または非共有結合法により達成され得る。予備形成架橋ポリマーの表面に偏った修飾を含むこれらの修飾は、予備形成ポリマー物質全体に均一または不均一に分散し得る。さらに、予備形成ポリマー中のハロアルキル基およびアリル基のような残りの反応性基と生じる反応を含むがこれらに限定されない修飾は、予備形成架橋ポリマーの物理的特性を変化させるためになされ得る。予備形成架橋ポリマーへの反応および修飾は、酸塩基反応、求核性置換反応、マイケル反応、非共有結合静電相互作用、疎水性相互作用、物理的相互作用（架橋）およびラジカル反応を含むが、これらに限定されない。
【０１９２】
一実施態様において、重合後架橋アミンポリマーは、式4：
【化１４】
2019514965.tif 000025
［式中、各Rは、独立して水素、または架橋アミンポリマーの2つの窒素原子間のエチレン架橋
【化１５】
2019514965.tif 000026
であり、a、b、cおよびmは、整数である］
に対応する構造を含む、架橋アミンポリマーである。典型的に、mは、拡張ポリマーネットワークを示す大きな整数である。一のこのような実施態様において、aとbの合計対cの比（すなわち、a＋b：c）は、約1：1〜5：1の範囲である。例えば、一のこのような実施態様において、aとbの合計対cの比（すなわち、a＋b：c）は、約1.5：1〜4：1の範囲である。更なる例として、一のこのような実施態様において、aとbの合計対cの比（すなわち、a＋b：c）は、約1.75：1〜3：1の範囲である。例えば、一のこのような実施態様において、aとbの合計が57であり、cが24である比であり、mは、拡張ポリマーネットワークを示す大きな整数である。前記実施態様の各々において、aとbの合計対cの比（すなわち、a＋b：c）は、約2：1〜2.5：1の範囲であり得る。例えば、このような実施態様において、aとbの合計対cの比（すなわち、a＋b：c）は、約2.1：1〜2.2：1の範囲であり得る。更なる例として、このような実施態様において、aとbの合計対cの比（すなわち、a＋b：c）は、約2.2：1〜2.3：1の範囲であり得る。更なる例として、このような実施態様において、aとbの合計対cの比（すなわち、a＋b：c）は、約2.3：1〜2.4：1の範囲であり得る。更なる例として、このような実施態様において、aとbの合計対cの比（すなわち、a＋b：c）は、約2.4：1〜2.5：1の範囲であり得る。前記実施態様の各々において、各Rは、独立して水素、または2つの窒素原子間のエチレン架橋であり得る。しかしながら、典型的には、R置換基の35〜95％は、水素であり、5〜65％は、エチレン架橋
【化１６】
2019514965.tif 000027
である。例えば、一のこのような実施態様において、R置換基の50〜95％は、水素であり、5〜50％は、エチレン架橋
【化１７】
2019514965.tif 000028
である。例えば、一のこのような実施態様において、R置換基の55〜90％は、水素であり、10〜45％は、エチレン架橋
【化１８】
2019514965.tif 000029
である。更なる例として、一のこのような実施態様において、R置換基の60〜90％は、水素であり、10〜40％は、エチレン架橋である。更なる例として、一のこのような実施態様において、R置換基の65〜90％は、水素であり、10〜35％は、エチレン架橋
【化１９】
2019514965.tif 000030
である。更なる例として、一のこのような実施態様において、R置換基の70〜90％は、水素であり、10〜30％は、エチレン架橋である。更なる例として、一のこのような実施態様において、R置換基の75〜85％は、水素であり、15〜25％は、エチレン架橋である。更なる例として、一のこのような実施態様において、R置換基の65〜75％は、水素であり、25〜35％は、エチレン架橋である。更なる例として、一のこのような実施態様において、R置換基の55〜65％は、水素であり、35〜45％は、エチレン架橋である。いくつかの実施態様において、a、b、cおよびRは、式4で示されるポリマーの炭素対窒素の比が、それぞれ約2：1から約6：1の範囲であり得るようなものである。例えば、一のこのような実施態様において、式4で示されるポリマーの炭素対窒素の比は、それぞれ約2.5：1から約5：1の範囲であり得る。更なる例として、一のこのような実施態様において、式4で示されるポリマーの炭素対窒素の比は、それぞれ約3：1から約4.5：1の範囲であり得る。更なる例として、一のこのような実施態様において、式4で示されるポリマーの炭素対窒素の比は、それぞれ約3.25：1から約4.25：1の範囲であり得る。更なる例として、一のこのような実施態様において、式4で示されるポリマーの炭素対窒素の比は、それぞれ約3.4：1から約4：1の範囲であり得る。更なる例として、一のこのような実施態様において、式4で示されるポリマーの炭素対窒素の比は、それぞれ約3.5：1から約3.9：1の範囲であり得る。更なる例として、一のこのような実施態様において、式4で示されるポリマーの炭素対窒素の比は、それぞれ約3.55：1から約3.85：1の範囲であり得る。この段落に記載される前記実施態様の各々において、式4で示されるポリマーは、それぞれ5wt％未満の酸素を含むモノマーおよび架橋剤に由来する。
【０１９３】
ある特定の実施態様において、架橋および／または絡み合いが増加したポリマーは、架橋および／または絡み合いがより少ないものより低い膨潤を有し、また、リン酸などの干渉イオンの結合が顕著に減少するが、架橋および／または絡み合いがより少ないポリマーと同じくらいまたはそれより大きい標的イオン（例えば塩化物）に対する結合能もまた有することが見出された。選択性は、2つの異なる方法で導入され得る：1)塩化物特性のために全能力が犠牲になった。結合部位を含まない架橋剤（例えばエピクロロヒドリン）は架橋の増加を可能にする一方で、全能力がポリマーに取り込まれる架橋剤の量と比例して低下する。2)塩化物特性のために全能力が維持された：結合部位を含む架橋剤（例えばジアリルアミン）は架橋の増加を可能にする全能力が一方で、全能力が同じままであるか、わずかにした低下しない。
【０１９４】
前記のように、リン酸のような他の競合アニオンに対する高い塩化物結合能および高い塩化物選択性を有する架橋ポリマーは、本開示の一実施態様に従って2工程法で製造され得る。一般的に、ポリマーの選択性は、その架橋密度の関数であり、ポリマーの能力は、架橋ポリマーの遊離アミン密度の関数である。有利には、本明細書に記載の2工程法は、主に第1工程の炭素-炭素架橋および第2工程の窒素-窒素架橋に依存することにより、他の競合イオンに対する高い塩化物結合能および高い塩化物選択性の両方を提供する。
【０１９５】
第1工程において、架橋は、好ましくは能力節約であり、すなわち遊離アミンを節約し、炭素から炭素へ架橋するものである。第2工程において、架橋は、アミン消費であり、選択性の調整に向けて行われる。GI条件下で安定である非吸収性および許容される口当たりを確保するために制御された粒子径の球状ポリマー粒子を維持しながら、所望の高能力に基づいて、C-N比は好ましくはHCl結合のためのアミン官能性を最大にするよう最適化される。第1工程後に達成される炭素-炭素架橋の好ましい範囲は、が得られるビーズを水中で4倍〜6倍膨潤する（すなわち、4〜6の膨潤比）のを可能にするのに十分である。
【０１９６】
一実施態様において、リン酸のような他の競合アニオンに対する高い塩化物結合能および高い塩化物選択性を有する架橋ポリマーは、2工程法で製造され得て、第1重合工程の生成物は、好ましくは、直径が5〜1000μm、好ましくは10〜500μm最も好ましくは40〜180μmの範囲に制御されたビーズの形態である。
【０１９７】
第1重合工程の生成物は、好ましくは、水中膨潤比が2〜10、より好ましくは約3〜約8、最も好ましくは約4〜約6であるビーズの形態である。
【０１９８】
また、第1重合工程から得られる架橋ポリマービーズがプロトン化されている場合、これは、第2架橋工程における窒素-窒素架橋の量を減少させ得る。また、ある特定の実施態様において、予備形成アミンポリマーは、塩基、好ましくは水酸化物塩基などの強塩基での処理により少なくも部分的に脱プロトン化されている。例えば、一実施態様において、塩基は、NaOH、KOH、NH4OH、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、LiOH、Li2CO3、CsOHまたは他の金属水酸化物であり得る。電荷が、脱プロトン化により予備形成架橋アミンポリマービーズから除去される場合、ビーズは崩壊する傾向があり、ビーズが崩壊するのを防止されない限り、第2工程で用いられる架橋剤は、結合部位に接近することができないことがある。架橋ポリマービーズの崩壊を防止する一手段は、ビーズを膨潤させる水などの膨潤剤の使用であり、これにより、第2工程の架橋剤が結合部位に接近することが可能になる。
【０１９９】
任意の範囲の少なくとも2つのアミン反応性官能基を含む架橋化合物を用いて重合後架橋ポリマーを形成するために予備形成ポリマーを架橋し得る。一のこのような実施態様において、架橋剤は、ハロゲン化物、エポキシド、ホスゲン、無水物、カルバメート、カルボネート、イソシアネート、チオイソシアネート、エステル、活性化エステル、カルボン酸およびそれらの誘導体、スルホネートおよびそれらの誘導体、ハロゲン化アシル、アジリジン、α,β-不飽和カルボニル、ケトン、アルデヒドおよびペンタフルオロアリール基からなる群より選択される少なくとも2つのアミン反応性基を含む化合物である。例えば、架橋剤は、表Bより選択される架橋剤を含む、本明細書に記載の架橋剤のいずれかであり得る。更なる例として、一のこのような実施態様において、架橋剤は、ジクロロアルカンなどの二ハロゲン化物である。
【０２００】
上記のように、ある特定の実施態様において、予備形成アミンポリマーのための膨潤剤は、架橋剤とともに第2重合工程のための反応混合物に含まれ得る。一般的に、膨潤剤と架橋剤は、混和性または不混和性であり得て、膨潤剤は、予備形成アミンポリマーを膨潤させる能力を有する任意の組成物または組成物の組合せであり得る。例示的な膨潤剤は、極性溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、ギ酸、酢酸、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、炭酸プロピレン、またはこれらの組合せを含む。また、反応混合物に含まれる膨潤剤の量は、典型的に、膨潤剤の予備形成アミンポリマーの吸収能力より小さい。例えば、反応混合物中の膨潤剤対予備形成ポリマーの重量比は、4：1未満であることが一般的に好ましい。更なる例として、いくつかの実施態様において、反応混合物中の膨潤剤対予備形成ポリマーの重量比は、3：1未満である。更なる例として、いくつかの実施態様において、反応混合物中の膨潤剤対予備形成ポリマーの重量比は、2：1未満である。更なる例として、いくつかの実施態様において、反応混合物中の膨潤剤対予備形成ポリマーの重量比は、1：1未満である。更なる例として、いくつかの実施態様において、反応混合物中の膨潤剤対予備形成ポリマーの重量比は、0.5：1未満である。更なる例として、いくつかの実施態様において、反応混合物中の膨潤剤対予備形成ポリマーの重量比は、0.4：1未満である。更なる例として、いくつかの実施態様において、反応混合物中の膨潤剤対予備形成ポリマーの重量比は、0.3：1未満である。しかしながら一般的に、反応混合物中の膨潤剤対予備形成ポリマーの重量比は、典型的に、それぞれ少なくとも0.05：1である。
【０２０１】
一般的に、架橋ポリマーは、アミン部分を含む、架橋ホモポリマーまたは架橋コポリマーであり得る。遊離アミン部分は、例えば、同一のまたは多様な長さの繰返しリンカー（または介在）単位により離され得る。いくつかの実施態様において、ポリマーは、アミン部分と介在リンカー単位を含む繰返し単位を含む。他の実施態様において、複数アミン含有繰返し単位は、1つ以上のリンカー単位により離される。また、多官能性架橋剤は、HCl結合官能基、例えばアミン（「能動的架橋剤」）を含んでもよく、またはHCl結合官能基、例えばアミン（「受動的架橋剤」）を欠いてもよい。
【０２０２】
好ましい実施態様において、第1重合（架橋）工程は、標的サイズおよび塩化物結合能を有する予備形成アミンポリマービーズを生じる。例えば、一のこのような実施態様において、ビーズは、人工胃液（「SGF」）における少なくとも10mmol/gの塩化物結合能および1〜6の範囲の膨潤比を有する。得られる予備形成アミンポリマーは、その後好ましくは、ビーズで（少なくとも部分的に）脱プロトン化され、非プロトン化膨潤剤と組み合せて、アミン官能基をプロトン化することなく遊離アミンポリマーを膨潤させる。さらに、非プロトン化膨潤剤の量は、アミン消費架橋工程により適所に組み込まれるテンプレートを効果的に形成するようにその後の架橋度を調整するために選択される。第2架橋工程において、膨潤した脱プロトン化予備形成アミンポリマーを、アミン反応性部分を含む架橋剤と架橋させて、重合後架橋ポリマーを形成する。
【０２０３】
一般的に、他の競合イオンに対する塩化物選択性は、極めて架橋したポリマーで達成される。例えば、比較的高い塩化物結合能は、膨潤剤（水）の存在下ニート架橋剤と予備形成アミンポリマービーズを反応することにより達成し得る。この「非分散」反応は、SIBアッセイにおいて競合イオンに対する高い塩化物選択性への接近を提供するが、肉眼的（および顕微鏡的）に凝集したポリマービーズも生じる。また、ビーズ間反応およびこれによる凝集を回避するように予備形成架橋ポリマービーズを分散させるために第2架橋工程において溶媒（例えばヘプタン）を含むことは有利である。しかしながら、多すぎる溶媒（分散剤）の使用は、得られるビーズが他の競合イオンに対する所望の塩化物選択性を有するには十分に架橋しない点まで反応溶液を希釈し得る。しかしながら、溶媒（分散剤）としても機能する架橋剤を用いることにより、十分な溶媒（分散剤）が反応混合物に含まれて、アミン消費架橋度が不十分である点まで希釈することなくビーズ間反応および凝集を回避し得る。例えば、反応性を維持しながら（反応中の凝集を回避して）溶媒の分散特性を利用するために、DCEおよびDCPがそのまま用いられ、それ故に溶媒（分散剤）および架橋剤の両方として二重の目的役割を果した。興味深いことに、DCEは、DCPおよび／またはヘプタンとの同様の反応と比較して溶媒として優れた分散特性を有することが発見された。また、ビーズをまずDCEに分散させ、その後第2の操作において、水を加えれ、ビーズを膨潤させたとき、より少ない凝集が観察された。ビーズをDCEに分散させる前に、水を予備形成アミンポリマーに加える場合、凝集が生じ得る。
【０２０４】
架橋溶媒としての1,2-ジクロロエタン（「DCE」）の使用はまた、第2工程中でHCl分子を生じさせ得る。これらのHCl分子は、遊離アミン部位の一部をプロトン化し、架橋反応のための反応部位をブロックし、これにより架橋に利用可能な結合部位の数を制限する。その結果、DCEの使用は、第2架橋に対して自己制限効果を生じる。
【０２０５】
前記実施態様の各々において、反応混合物は、広範囲の量の架橋剤を含み得る。例えば、一実施態様において、架橋剤は、反応混合物中の予備形成アミンポリマーの量と比較して大過剰で用いられ得る。別の言い方をすれば、このような実施態様において、架橋剤は、架橋溶媒であり、すなわち、反応混合物のための溶媒および予備形成アミンポリマーのための架橋剤の両方である。このような実施態様において、他の溶媒は、所望により反応混合物に含まれ得るが、必須ではない。また、予備形成アミンポリマー、膨潤剤および架橋剤は、架橋剤と混和性であり、膨潤剤と不混和性である溶媒に分散され得る。例えば、いくつかの実施態様において、膨潤剤は、極性溶媒であり得て；いくつかのこのような実施態様において、例えば、膨潤剤は、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、ギ酸、酢酸、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、またはこれらの組合せを含み得る。更なる例として、膨潤剤が極性溶媒を含むとき、反応混合物のための溶媒系は、典型的に、非極性溶媒、例えばペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、1,4-ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロプロパン、ジクロロブタン、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施態様において、架橋剤および溶媒は、同一であり得て；すなわち、溶媒は、架橋溶媒、例えば1,2-ジクロロエタン、1,3-ジクロロプロパン、1,4-ジクロロブタンまたはこれらの組合せである。
【０２０６】
架橋溶媒（例えばDCE分散反応）において、ビーズを分散させるのに用いられる架橋溶媒（例えばDCE）の量にかかわらず、大過剰の架橋剤があることは注目すべきである（例えば、1g：3mL＝ビーズ：DCEおよび1g：10mL＝ビーズ：DCEの両方は大過剰の架橋剤であるが、そのほとんどは反応中で消費されない）。それにもかかわらず、相対的架橋度およびSIBアッセイにおける性能は、反応性架橋剤対ポリマービーズの比の変化により影響されない。反応が架橋剤（例えばDCE）の量よりむしろポリマービーズの酸中和能力によって制限されるため、これは可能である。
【０２０７】
DCEまたは他の架橋剤とのより効率的に反応するために、予備形成ポリマービーズのアミンは、好ましくは遊離電子対を有する（中性、脱プロトン化）。予備形成ポリマービーズの遊離アミンが架橋剤（例えばDCE）と反応するとき、HClは脱プロトン化され、アミンはプロトン化されるため、反応が制限される。この理由で、予備形成アミンポリマービーズは、好ましくは第2架橋工程において遊離アミンとして開始する。予備形成アミンポリマービーズが炭素-炭素架橋の第1工程後に脱プロトン化される場合、第2工程におけるアミン消費架橋は制限されるため、他の競合イオンに対する所望の塩化物選択性が低下する。DCEとの第2工程架橋の直後に既知量のHClを予備形成アミンポリマービーズへ加えることによりこれは示されている（表7）。3mol％未満のHCl（予備形成ポリマーアミンビーズ中のアミンに対して）を第2工程架橋の前に加えるとき、総塩化物能（SGF）およびSIBにおける塩化物選択性は、第2工程においてHClで処理されないビーズと同様である。5mol％未満のHCl（予備形成ポリマーアミンビーズ中のアミンに対して）を第2工程架橋の前に加えるとき、総塩化物能（SGF）は増加し、SIBにおける塩化物選択性は低下し、架橋剤のより低い取込みを示す。
【０２０８】
第2工程架橋における脱プロトン化予備形成ポリマービーズの利益は、最終生成物を得るために2つの工程を用いる利益を強調する。第1工程において、アミンポリマービーズを形成するために、すべてのモノマー（例えばアリルアミンおよびDAPDA）を脱プロトン化し、水相にとどまらせ、非プロトン化アリルアミン（および誘導体）の重合を著しく制限するラジカル移動反応を回避する。ビーズが炭素-炭素架橋により形成されると、ビーズは、その後脱プロトン化され、第2工程においてさらにアミン反応性架橋剤と架橋し得る。
【０２０９】
大過剰の2つの架橋剤／溶媒を与えると、この試薬の1つの取込みが起こり、架橋ポリマービーズ上に本質的に疎水性であるアルキル塩化物官能基を生じ得て、本質的により疎水的であるHCl以外の望ましくない溶質との非特異的相互作用を増加させ得る。水酸化アンモニウム溶液で洗浄することにより、親水性であって望ましくない溶質との非特異的相互作用を最小限にするアルキルアミンへアルキル塩化物を変換させる。-OHなどのアルキル塩化物より親水性な基を生じる他の修飾は、1つの取り込まれた架橋剤／溶媒をクエンチするのに適する。
【０２１０】
架橋メカニズムが主に炭素-炭素架橋であるならば、任意の範囲の重合化学が第1反応工程において用いられ得る。したがって一例示的実施態様において、第1反応工程は、ラジカル重合を含む。このような反応において、アミンモノマーは、典型的に、単官能性ビニル、アリルまたはアクリルアミド（例えばアリルアミン）および2つ以上のビニル、アリルまたはアクリルアミド官能基を有する架橋剤（例えばジアリルアミン）である。同時重合および架橋は、一官能性および多官能性アリルアミンの混合物のラジカル開始重合により起こる。得られるポリマーネットワークは、このように炭素主鎖を通じて架橋する。各架橋反応は、（炭素-ヘテロ原子結合が架橋中に形成される置換反応とは対照的に）炭素-炭素結合を形成する。同時重合および架橋中に、モノマーのアミン官能性は、架橋反応を受けず、最終ポリマーにおいて維持される（すなわち、1級アミンは1級のままであり、2級アミンは2級のままであり、3級アミは3級のままである）。
【０２１１】
第1反応工程がラジカル重合を含むこれらの実施態様において、カチオンおよびラジカル開始剤を含む広範囲の開始剤を用い得る。用いられ得る適切な開始剤のいくつかの例は、遊離ラジカルペルオキシおよびアゾ型化合物、例えばアゾジイソブチロニトリル、アゾジイソバレロニトリル、ジメチルアゾジイソブチレート、2,2'アゾビス(イソブチロニトリル)、2,2'-アゾビス(N,N'-ジメチル-エネイソブチルアミジン)二塩酸塩、2,2'-アゾビス(2-アミジノプロパン)二塩酸塩、2,2'-アゾビス(N,N'-ジメチレンイソブチルアミジン)、1,1'-アゾビス(l-シクロヘキサンカルボ-ニトリル)、4,4'-アゾビス(4-シアノペンタン酸)、2,2'-アゾビス(イソブチルアミド)二水和物、2,2'-アゾビス(2-メチルプロパン)、2,2'-アゾビス(2-メチルブチロニトリル)、VAZO 67、シアノペンタン酸、ペルオキシピバレート、ドデシルベンゼンペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、ジ-t-ブチルヒドロペルオキシド、t-ブチルペルアセテート、アセチルペルオキシド、ジクミルペルオキシド、クミルヒドロペルオキシド、ジメチルビス(ブチルペルオキシ)ヘキサンを含む。
【０２１２】
上記の例示的なアミン含有ポリマーは、WO2016/094685およびWO2014/197725により完全に開示および例示されており、これらの全内容は、出典明示により本明細書の一部とする。
【０２１３】
一実施態様において、医薬組成物は、先に特定されている非吸収性物質のいずれかの混合物を含む。例えば、一実施態様において、医薬組成物は、少なくとも1つの陰イオン交換組成物、両性イオン交換組成物またはプロトンおよびアニオンの両方と結合する能力を有する中性組成物と、陽イオン交換組成物の混合物を含む。別の一実施態様において、医薬組成物は、少なくとも1つの陽イオン交換組成物、両性イオン交換組成物またはプロトンおよびアニオンの両方と結合する能力を有する中性組成物と、陰イオン交換組成物の混合物を含む。更なる別の一実施態様において、医薬組成物は、少なくとも1つの陽イオン交換組成物、両性イオン交換組成物または陰イオン交換組成物と、プロトンおよびアニオンの両方と結合する能力を有する中性組成物の混合物を含む。
【０２１４】
図1A〜1Cに模式的に示すようにおよび一実施態様に従って、本開示の非吸収性遊離アミンポリマーは、経口摂取され、消化（「GI」）管においてHClと結合し糞便によりHClを取り除くことによって哺乳類において代謝性アシドーシスを処置する（血清炭酸水素の増加および血液pHの正常化によるものを含む）ために用いられる。3mEq/Lの血清炭酸水素の臨床的に有意な増加を可能にするのに十分な量のHClと長期的に結合することを標的としたコンプライアンス向上用量にて遊離アミンポリマーは経口投与される（図1A）。胃において（図1B）、遊離アミンは、H+との結合によりプロトン化される。その後ポリマーの正電荷は、Cl-との結合に利用可能であり；架橋および親水性／疎水性特性による結合部位への接近を制御することにより、他のより大きな有機アニオン（例えば、X-およびY-として表されるアセテート、プロピオネート、ブチレートなど）は、仮にあったとしてもより低い程度で結合する。したがって、正味の影響は、HClの結合である。下部消化管／結腸において（図1C）、Cl-は完全には放出されず、HCIは、通常の腸運動および糞便排泄により体から除去され、血清における正味のアルキル化を生じる。この様式でのCl-結合は、Cl-/HCO3-交互輸送系による交換には利用可能でない。
【０２１５】
一実施態様において、ポリマーは、有効性（正味のHCl結合および排泄）を最大化し、同時にGI副作用を最小化するように設計される（低膨潤粒子設計および粒子径分布による）。最適化HCl結合は、能力（アミン結合部位の数）、選択性（結腸における他のアニオン、特に有機アニオンに対する塩化物の好ましい結合）および保持（下部消化管において相当量の塩化物を放出せず、結腸および消化管におけるCl-/HCO3-交換体［交互輸送機構］の活動を回避し；塩化物がポリマーと強く結合しない場合、Cl-/HCO3-交換体は、消化管管腔からの塩化物イオンの取込みおよび血清からの炭酸水素の相互交換を仲介し、それ故に効果的に血清炭酸水素を減少させ得る）の注意深いバランスにより達成され得る。
【０２１６】
塩化物と置き換わる競合アニオンは、以下の機構により正味の炭酸水素の減少をもたらす。第一に、GI管腔、特に結腸管腔におけるポリマーからの塩化物の置き換えは、血清における炭酸水素との容易な交換を提供する。結腸は、分泌炭酸水素の交換において管腔側から塩化物を移動させるアニオン交換体（塩化物／炭酸水素交互輸送機構）を有する。遊離塩化物が消化管においてポリマーから放出されるとき、炭酸水素と交換され、これはその後便中に失われ、総細胞外炭酸水素の減少を引き起こす（Davis, 1983; D'Agostino, 1953）。ポリマー上での結合塩化物の交換における短鎖脂肪酸（SCFA）の結合は、細胞外HCO3-貯蔵の枯渇をもたらす。短鎖脂肪酸は、通常の消化過程によって異化されない複合炭水化物の細菌代謝産物である（Chemlarova, 2007）。結腸に到達する短鎖脂肪酸は、様々な組織に吸収および分配され、一般的代謝経路は、H2OおよびCO2の生成であり、これは炭酸水素等価物に変換される。したがって、プロトン電荷を中和するためにポリマーとSCFAを結合することは、全体的な炭酸水素貯蔵および緩衝能に有害であり、SCFA交換を制限するポリマーにおける化学的および物理的特徴の設計を必要とする。最後に、アンモニアの合成および／または水素イオン分泌が慢性腎疾患において損なわれている状況においてリン酸が緩衝能の更なる供給源であるため、ポリマーとのリン酸結合は同様に制限されるべきである。
【０２１７】
プロトンの各結合について、正電荷が中性ポリマーとしてヒト身体から離れるようとするとき、アニオンは好ましくは結合する。イオンの「結合」は、最小限の結合を超え、すなわち、少なくとも約0.2mmolイオン/gポリマー、くつかの実施態様において少なくとも約1mmolイオン/gポリマー、いくつかの実施態様において少なくとも約1.5mmolイオン/gポリマー、いくつかの実施態様において少なくとも約3mmolイオン/gポリマー、いくつかの実施態様において少なくとも約5mmolイオン/gポリマー、いくつかの実施態様において少なくとも約10mmolイオン/gポリマー、いくつかの実施態様において少なくとも約12mmolイオン/gポリマー、いくつかの実施態様において少なくとも約13mmolイオン/gポリマー、さらにはいくつかの実施態様において少なくとも約14mmolイオン/gポリマーである。一実施態様において、ポリマーは、高いプロトン結合能を特徴とし、同時にアニオン選択性を提供し；塩化物選択性は、リン酸、クエン酸、酢酸、胆汁酸および脂肪酸を含むがこれらに限定されない、干渉アニオンとの結合減少により達成される。例えば、いくつかの実施態様において、本開示のポリマーは、約5mmol/g未満、約4mmol/g未満、約3mmol/g未満、約2mmol/gさらには約1mmol/g未満の結合能でリン酸と結合する。いくつかの実施態様において、本発明のポリマーは、約5mmol/g未満、約4mmol/g未満、約3mmol/g未満、約2mmol/g未満、いくつかの実施態様において約1mmol/g未満、いくつかの実施態様において約0.5mmol/g未満、いくつかの実施態様において約0.3mmol/g未満、いくつかの実施態様において約0.1mmol/g未満の結合能で胆汁および脂肪酸に結合する。
【０２１８】
医薬組成物および投与
一般的に、治療的および／または予防的使用のための非吸収性組成物の投与レベルは、約0.5g/日〜約100g/日の範囲であり得る。患者コンプライアンスを容易にするために、用量は、約1g/日〜約50g/日の範囲であることが一般的に好ましい。例えば、一のこのような実施態様において、用量は、約2g/日〜約25g/日である。更なる例として、一のこのような実施態様において、用量は、約3g/日〜約25g/日である。更なる例として、一のこのような実施態様において、用量は、約4g/日〜約25g/日である。更なる例として、一のこのような実施態様において、用量は、約5g/日〜約25g/日である。更なる例として、一のこのような実施態様において、用量は、約2.5g/日〜約20g/日である。更なる例として、一のこのような実施態様において、用量は、約2.5g/日〜約15g/日である。更なる例として、一のこのような実施態様において、用量は、約1g/日〜約10g/日である。所望により、1日用量は、単回投与（すなわち、1日1回）として、または1日のうちに複数回投与（例えば、2、3またはそれ以上の投与）に分割して投与される。一般的に、非吸収性組成物は、固定1日用量として投与されてもよく、または処置を必要とする患者の血清炭酸水素値またはアシドーシスの他の指標に基づいて滴定されてもよい。用量設定は、必要に応じて、処置開始時またはその全体を通して生じ得て、開示および維持用量レベルは、基礎疾患の重症度に基づいて患者ごとに異なり得る。
【０２１９】
非吸収性組成物の有効性は、動物モデルまたはヒトボランティアおよび患者において確立され得る。また、インビトロ、エクスビボおよびインビボ法は、HCl結合を確立するのに有用である。インビトロ結合溶液は、種々のpHにおけるプロトン、塩化物および他のイオンに対する結合能を測定するために用いられ得る。エクスビボ抽出物、例えばヒトボランティアまたはモデル動物からの消化管管腔内容物は、同様の目的に用いられ得る。他に対して優先的に特定のイオンを結合および／または保持する選択性はまた、このようなインビトロおよびエクスビボ溶液において実証され得る。代謝性アシドーシスのインビボモデルは、酸塩基バランスの正常化における非吸収性組成物の有効性を試験するために用いられ得る−例えば、カゼイン含有飼料を与えた5/6腎摘出ラット（Phisitkul S, Hacker C, Simoni J, Tran RM, Wesson DE. Dietary protein causes a decline in the glomerular filtration rate of the remnant kidney mediated by metabolic acidosis and endothelin receptors. Kidney international. 2008;73(2):192-9に記載）、またはアデニン摂食ラット（Terai K, K Mizukami and M Okada.  2008.  Comparison of chronic renal failure rats and modification of the preparation protocol as a hyperphosphatemia model. Nephrol. 13: 139-146）。
【０２２０】
一実施態様において、非吸収性組成物は、酸塩基障害（例えば代謝性アシドーシス）を処置し、先に記載の臨床的に著しくかつ維持される増加を達成するために、1日当たり1、2さらには複数（すなわち、少なくとも3）回の投与の投与計画において、ヒトを含む動物に（経口投与により）提供される。例えば、一実施態様において、非吸収性組成物の1日用量（その日のうちに1回投与または複数回投与で経口投与されるかにかかわらず）は、1日当たり少なくとも5mmolのプロトン、塩化物イオンまたはそれぞれを除去する十分な能力を有する。更なる例として、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物の1日用量は、1日当たり少なくとも10mmolのプロトン、塩化物イオンまたはそれぞれを除去する十分な能力を有する。更なる例として、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物の1日用量は、1日当たり少なくとも20mmolのプロトン、強酸（例えばCl-、HSO4-およびSO42-）のコンジュゲート塩基および／または強酸（例えばHClまたはH2SO4）それぞれを除去する十分な能力を有する。更なる例として、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物の1日用量は、1日当たり少なくとも30mmolのプロトン、強酸のコンジュゲート塩基および／または強酸それぞれを除去する十分な能力を有する。更なる例として、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物の1日用量は、1日当たり少なくとも40mmolのプロトン、強酸のコンジュゲート塩基および／または強酸それぞれを除去する十分な能力を有する。更なる例として、一のこのような実施態様において、非吸収性組成物の1日用量は、1日当たり少なくとも50mmolのプロトン、強酸のコンジュゲート塩基および／または強酸それぞれを除去する十分な能力を有する。
【０２２１】
非吸収性組成物を含む医薬の投与単位形態は、経口投与に適する任意の形態であり得る。このような投与単位形態としては散剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、軟または硬ゼラチンカプセル剤などが挙げられる。一実施態様において、医薬組成物は、非吸収性組成物のみを含む。あるいは、医薬組成物は、非吸収性組成物に加えて担体、希釈剤または添加剤を含み得る。これらの製剤および他の食品、飲料で用いられ得る担体、添加剤および希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、ヒドロキシ安息香酸プロピルおよびタルクが挙げられる。医薬組成物において有用な医薬添加剤は、結合剤、例えば結晶セルロース、コロイダルシリカおよびこれらの組合せ（Prosolv 90）、カーボポール、ポビドンおよびキサンタンガム；風味剤、例えばスクロース、マンニトール、キシリトール、マルトデキストリン、フルクトースまたはソルビトール；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムおよび植物性脂肪酸；ならびに所望により、崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、セルロースの低置換ヒドロキシプロピルエーテル、デンプングリコール酸ナトリウムをさらに含む。他の添加物は、可塑剤、ピグメント、タルクなどを含み得る。このような添加物および他の適切な成分は、当該技術分野において周知である；例えば、Gennaro A R (ed), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition参照。
【０２２２】
一実施態様において、非吸収性組成物は、処置される状態に応じて他の活性医薬品と共投与され得る。この共投与は、同一投与形態での2つの薬剤の同時投与、別々の投与形態での同時投与および別々の投与を含み得る。例えば、代謝性アシドーシスの処置のために、非吸収性組成物は、浮腫、高血圧、糖尿病、肥満、心不全および慢性腎疾患の合併症を含むがこれらに限定されない、基礎をなす併存症を処置するのに必要とされる一般的処置と共投与され得る。これらの医薬および非吸収性組成物は、何らかの臨床的に著しい薬物間相互作用を示さない限り、同じ投与形態中に一緒に製剤化され、同時に投与され得る。あるいは、これらの処置および非吸収性組成物は、別々におよび逐次的に投与され得て、一方の投与後に他方が投与される。
【０２２３】
一実施態様において、慢性代謝性アシドーシス処置の1日用量は、コンプライアンスを向上させ（およそ15g以下/日）、これらの1日用量において約3mEq/Lの血清炭酸水素の臨床的に著しくかつ持続的な増加を達成する。ポリマーの非吸収性の性質、ならびにナトリウム負荷および／またはこのような経口薬物での他の有害イオンの導入の欠如は、血圧／高血圧を悪化させることなくおよび／または体液滞留の増加および体液の過負荷を引き起こすことなく安全で長期的な処置を初めて可能にする。別の利益は、腎疾患の進行、ならびに生涯にわたる腎代替療法の開始（週3回の透析を含む末期腎疾患「ESRD」）または腎臓移植を必要とする時間をさらに遅くする。両者は、世界中の顕著な死亡率、低クオリティ・オブ・ライフおよび医療制度顕著な負担と関係する。米国単独で、毎年400,000名のESRD患者の約20％が死亡し、100,000名の新規患者が透析を開始する。
【０２２４】
本発明の更なる態様は、シールパッケージおよびシールパッケージ内の本開示の非吸収性組成物を含む医薬製品である。シールパッケージは、好ましくは、医薬組成物の安定性を高めるために水分および酸素に対して実質的に不浸透性である。例えば、投与単位形態は、容器内に非吸収性組成物を包装する際に水分および酸素の侵入を防止または低減するシール容器（例えばシールサシェ）を含み得る。容器サイズは、包装後の容器におけるヘッドスペースを低減するために最適化され得て、任意のヘッドスペースは、窒素などの不活性ガスで満たされ得る。さらに、構造の包装材料は、包装後の容器内の水分および酸素の侵入を最低限にするために選択され得る。例えば、非吸収性組成物は、水分および酸素の侵入に対するバリア層として働く少なくとも1つまたはそれ以上の層を含む多層サシェに包装され得る。別の一例において、非吸収性組成物は、包装後の酸素および／または水分の侵入を制限する構造に取り込まれた少なくとも1つまたはそれ以上の層を有する単層もしくは多層プラスチック、金属またはガラス容器に包装され得る。例えば、一のこのような実施態様において、サシェ（または他の容器もしくは包装）は、接触内層、外層および接触層と外層間に配置されるバリア層の多層ラミネートを含み得る。一の例示的実施態様において、容器は、1つまたはそれ以上の酸素除去層を含む。
【０２２５】
本開示は、以下の実施態様1〜849として挙げられる更なる実施態様を含む：
【０２２６】
実施態様1  22mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる酸塩基障害に罹患している個体を処置する方法であって、該方法が、消化器系を通過するとき、少なくとも5mEqのプロトンおよび塩化物イオンと結合して、1ヵ月以内の処置期間内にベースラインから少なくとも1mEq/lの血清炭酸水素値の臨床的に著しい増加を達成する能力を有する医薬組成物の1日用量の経口投与を含む、方法。
【０２２７】
実施態様2  22mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる酸塩基障害に罹患している個体を処置する方法であって、該方法が、医薬組成物の経口投与を含み、経口投与された医薬組成物が、消化器系において少なくとも平均5mEq/日のプロトンおよび塩化物イオンと結合し、該経口投与が、1ヵ月以内の処置期間内にベースラインから少なくとも1mEq/lの血清炭酸水素値の臨床的に著しい増加を達成する、方法。
【０２２８】
実施態様3  経口投与が、処置期間内に少なくとも1週間に1回の頻度である、実施態様2に記載の方法。
【０２２９】
実施態様4  経口投与が、処置期間内に少なくとも1週間に2回の頻度である、実施態様2に記載の方法。
【０２３０】
実施態様5  経口投与が、処置期間内に少なくとも1日に1回度の頻度である、実施態様2に記載の方法。
【０２３１】
実施態様6  酸塩基障害が、21mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1、2、3または5に記載の方法。
【０２３２】
実施態様7  酸塩基障害が、未20mEq/l満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1、2、3または5に記載の方法。
【０２３３】
実施態様8  酸塩基障害が、19mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1、2、3または5に記載の方法。
【０２３４】
実施態様9  酸塩基障害が、18mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1、2、3または5に記載の方法。
【０２３５】
実施態様10  酸塩基障害が、17mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1、2、3または5に記載の方法。
【０２３６】
実施態様11  酸塩基障害が、16mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1、2、3または5に記載の方法。
【０２３７】
実施態様12  酸塩基障害が、15mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1、2、3または5に記載の方法。
【０２３８】
実施態様13  酸塩基障害が、14mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1、2、3または5に記載の方法。
【０２３９】
実施態様14  酸塩基障害が、13mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1、2、3または5に記載の方法。
【０２４０】
実施態様15  酸塩基障害が、12mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1、2、3または5に記載の方法。
【０２４１】
実施態様16  酸塩基障害が、11mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1、2、3または5に記載の方法。
【０２４２】
実施態様17  酸塩基障害が、10mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1、2、3または5に記載の方法。
【０２４３】
実施態様18  酸塩基障害が、少なくともの9mEq/lベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２４４】
実施態様19  酸塩基障害が、少なくとも10mEq/lのベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1〜16のいずれかに記載の方法。
【０２４５】
実施態様20  酸塩基障害が、少なくとも11mEq/lのベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1〜15のいずれかに記載の方法。
【０２４６】
実施態様21  酸塩基障害が、少なくとも12mEq/lのベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1〜14のいずれかに記載の方法。
【０２４７】
実施態様22  酸塩基障害が、少なくとも13mEq/lのベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1〜13のいずれかに記載の方法。
【０２４８】
実施態様23  酸塩基障害が、少なくとも14mEq/lのベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1〜12のいずれかに記載の方法。
【０２４９】
実施態様24  酸塩基障害が、少なくとも15mEq/lのベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1〜11のいずれかに記載の方法。
【０２５０】
実施態様25  酸塩基障害が、少なくとも16mEq/lのベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1〜10のいずれかに記載の方法。
【０２５１】
実施態様26  酸塩基障害が、少なくとも17mEq/lのベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1〜9のいずれかに記載の方法。
【０２５２】
実施態様27  酸塩基障害が、少なくとも18mEq/lのベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1〜8のいずれかに記載の方法。
【０２５３】
実施態様28  酸塩基障害が、少なくとも19mEq/lのベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1〜7のいずれかに記載の方法。
【０２５４】
実施態様29  酸塩基障害が、少なくとも20mEq/lのベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1〜6のいずれかに記載の方法。
【０２５５】
実施態様30  酸塩基障害が、少なくとも21mEq/lのベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる、実施態様1、2、3または5に記載の方法。
【０２５６】
実施態様31  方法が、ベースライン血清炭酸水素値から、少なくとも22mEq/lの増加した血清炭酸水素値まで、血清炭酸水素値を増加させる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２５７】
実施態様32  方法が、ベースライン血清炭酸水素値から、少なくとも23mEq/lの増加した血清炭酸水素値まで、血清炭酸水素値を増加させる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２５８】
実施態様33  方法が、ベースライン血清炭酸水素値から、少なくとも24mEq/lの増加した血清炭酸水素値まで、血清炭酸水素値を増加させる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２５９】
実施態様34  方法が、ベースライン血清炭酸水素値から、少なくとも25mEq/lの増加した血清炭酸水素値まで、血清炭酸水素値を増加させる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２６０】
実施態様35  方法が、ベースライン血清炭酸水素値から、少なくとも26mEq/lの増加した血清炭酸水素値まで、血清炭酸水素値を増加させる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２６１】
実施態様36  方法が、ベースライン血清炭酸水素値から、少なくとも27mEq/lの増加した血清炭酸水素値まで、血清炭酸水素値を増加させる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２６２】
実施態様37  方法が、ベースライン血清炭酸水素値から、少なくとも28mEq/lの増加した血清炭酸水素値まで、血清炭酸水素値を増加させる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２６３】
実施態様38  方法が、ベースライン血清炭酸水素値を、29mEq/lを超えない血清炭酸水素値まで増加させる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２６４】
実施態様39  方法が、ベースライン血清炭酸水素値を、28mEq/lを超えない血清炭酸水素値まで増加させる、実施態様1〜36のいずれかに記載の方法。
【０２６５】
実施態様40  方法が、ベースライン血清炭酸水素値を、27mEq/lを超えない血清炭酸水素値まで増加させる、実施態様1〜35のいずれかに記載の方法。
【０２６６】
実施態様41  方法が、ベースライン血清炭酸水素値を、26mEq/lを超えない血清炭酸水素値まで増加させる、実施態様1〜34のいずれかに記載の方法。
【０２６７】
実施態様42  方法が、ベースライン血清炭酸水素値を、25mEq/lを超えない血清炭酸水素値まで増加させる、実施態様1〜33のいずれかに記載の方法。
【０２６８】
実施態様43  方法が、ベースライン血清炭酸水素値を、24mEq/lを超えない血清炭酸水素値まで増加させる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２６９】
実施態様44  方法が、ベースライン血清炭酸水素値を、23mEq/lを超えない血清炭酸水素値まで増加させる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２７０】
実施態様45  臨床的に著しい増加が、少なくとも1mEq/lである、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２７１】
実施態様46  臨床的に著しい増加が、少なくとも1.5mEq/lである、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２７２】
実施態様47  臨床的に著しい増加が、少なくとも2mEq/lである、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２７３】
実施態様48  臨床的に著しい増加が、少なくとも2.5mEq/lである、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２７４】
実施態様49  臨床的に著しい増加が、少なくとも3mEq/lである、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２７５】
実施態様50  臨床的に著しい増加が、少なくとも3.5mEq/lである、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２７６】
実施態様51  臨床的に著しい増加が、少なくとも4mEq/lである、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２７７】
実施態様52  臨床的に著しい増加が、少なくとも4.5mEq/lである、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２７８】
実施態様53  臨床的に著しい増加が、少なくとも5mEq/lである、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２７９】
実施態様54  臨床的に著しい増加が、少なくとも5.5mEq/lである、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２８０】
実施態様55  臨床的に著しい増加が、少なくとも6mEq/lである、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２８１】
実施態様56  臨床的に著しい増加が、少なくとも6.5mEq/lである、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２８２】
実施態様57  臨床的に著しい増加が、少なくとも7mEq/lである、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２８３】
実施態様58  臨床的に著しい増加が、少なくとも7.5mEq/lである、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２８４】
実施態様59  臨床的に著しい増加が、少なくとも8mEq/lである、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２８５】
実施態様60  臨床的に著しい増加が、少なくとも8.5mEq/lである、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２８６】
実施態様61  臨床的に著しい増加が、少なくとも9mEq/lである、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２８７】
実施態様62  臨床的に著しい増加が、1ヵ月未満の処置期間内に達成される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２８８】
実施態様63  臨床的に著しい増加が、25日の処置期間内に達成される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２８９】
実施態様64  臨床的に著しい増加が、3週間の処置期間内に達成される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２９０】
実施態様65  臨床的に著しい増加が、15日の処置期間内に達成される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２９１】
実施態様66  臨床的に著しい増加が、2週間の処置期間内に達成される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２９２】
実施態様67  臨床的に著しい増加が、10日の処置期間内に達成される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２９３】
実施態様68  臨床的に著しい増加が、1週間の処置期間内に達成される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２９４】
実施態様69  臨床的に著しい増加が、処置開始の6日以内に達成される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２９５】
実施態様70  臨床的に著しい増加が、5日の処置期間内に達成される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２９６】
実施態様71  臨床的に著しい増加が、4日の処置期間内に達成される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２９７】
実施態様72  臨床的に著しい増加が、3日の処置期間内に達成される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２９８】
実施態様73  臨床的に著しい増加が、2日の処置期間内に達成される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０２９９】
実施態様74  臨床的に著しい増加が、1日の処置期間内に達成される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３００】
実施態様75  臨床的に著しい増加が、12時間の処置期間内に達成される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３０１】
実施態様76  臨床的に著しい増加が、処置開始の直前期と比較して個体の食事または食習慣に何ら変更なく達成される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３０２】
実施態様77  臨床的に著しい増加が、個体の食事または食習慣とは独立して達成される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３０３】
実施態様78  個体の血清炭酸水素値が、処置中止の1ヵ月以内に、ベースライン値±2.5mEq/lに戻る、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３０４】
実施態様79  個体の血清炭酸水素値が、処置中止の3週間以内に、ベースライン値±2.5mEq/lに戻る、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３０５】
実施態様80  個体の血清炭酸水素値が、処置中止の2週間以内に、ベースライン値±2.5mEq/lに戻る、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３０６】
実施態様81  個体の血清炭酸水素値が、処置中止の1ヵ月以内に、ベースライン値±2mEq/lに戻る、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３０７】
実施態様82  個体の血清炭酸水素値が、処置中止の3週間以内に、ベースライン値±2mEq/lに戻る、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３０８】
実施態様83  個体の血清炭酸水素値が、処置中止の2週間以内に、ベースライン値±2mEq/lに戻る、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３０９】
実施態様84  個体の血清炭酸水素値が、処置中止の1ヵ月以内に、ベースライン値±1.5mEq/lに戻る、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３１０】
実施態様85  個体の血清炭酸水素値が、処置中止の3週間以内に、ベースライン値±1.5mEq/lに戻る、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３１１】
実施態様86  個体の血清炭酸水素値が、処置中止の2週間以内に、ベースライン値±1.5mEq/lに戻る、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３１２】
実施態様87  個体の血清炭酸水素値が、処置中止の1ヵ月以内に、ベースライン値±1mEq/lに戻る、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３１３】
実施態様88  個体の血清炭酸水素値が、処置中止の3週間以内に、ベースライン値±1mEq/lに戻る、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３１４】
実施態様89  個体の血清炭酸水素値が、処置中止の2週間以内に、ベースライン値±1mEq/lに戻る、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３１５】
実施態様90  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の1ヵ月以内に少なくとも1mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３１６】
実施態様91  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の3週間以内に少なくとも1mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３１７】
実施態様92  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の2週間以内に少なくとも1mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３１８】
実施態様93  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の1ヵ月以内に少なくとも1.5mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３１９】
実施態様94  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の3週間以内に少なくとも1.5mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３２０】
実施態様95  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の2週間以内に少なくとも1.5mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３２１】
実施態様96  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の1ヵ月以内に少なくとも2mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３２２】
実施態様97  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の3週間以内に少なくとも2mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３２３】
実施態様98  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の2週間以内に少なくとも2mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３２４】
実施態様99  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の1ヵ月以内に少なくとも2.5mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３２５】
実施態様100  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の3週間以内に少なくとも2.5mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３２６】
実施態様101  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の2週間以内に少なくとも2.5mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３２７】
実施態様102  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の1ヵ月以内に少なくとも3mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３２８】
実施態様103  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の3週間以内に少なくとも3mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３２９】
実施態様104  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の2週間以内に少なくとも3mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３３０】
実施態様105  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の1ヵ月以内に少なくとも3.5mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３３１】
実施態様106  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の3週間以内に少なくとも3.5mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３３２】
実施態様107  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の2週間以内に少なくとも3.5mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３３３】
実施態様108  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の1ヵ月以内に少なくとも4mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３３４】
実施態様109  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の3週間以内に少なくとも4mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３３５】
実施態様110  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の2週間以内に少なくとも4mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３３６】
実施態様111  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の1ヵ月以内に少なくとも4.5mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３３７】
実施態様112  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の3週間以内に少なくとも4.5mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３３８】
実施態様113  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の2週間以内に少なくとも4.5mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３３９】
実施態様114  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の1ヵ月以内に少なくとも5mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３４０】
実施態様115  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の3週間以内に少なくとも5mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３４１】
実施態様116  処置中止時の個体の血清炭酸水素値が、処置中止の2週間以内に少なくとも5mEq/l減少する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３４２】
実施態様117  ベースライン血清炭酸水素値が、単一時点で決定される血清炭酸水素濃度の値である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３４３】
実施態様118  ベースライン血清炭酸水素値が、異なる時点で決定される少なくとも2つの血清炭酸水素濃度の平均値である、実施態様1〜116のいずれかに記載の方法。
【０３４４】
実施態様119  ベースライン血清炭酸水素値が、異なる日に採取した血清試料についての少なくとも2つの血清炭酸水素濃度の平均値である、実施態様1〜116のいずれかに記載の方法。
【０３４５】
実施態様120  ベースライン血清炭酸水素値が、連続した日に採取した血清試料についての少なくとも2つの血清炭酸水素濃度の平均値である、実施態様119に記載の方法。
【０３４６】
実施態様121  ベースライン血清炭酸水素値が、連続2日間および処置開始前に採取した血清試料についての少なくとも2つの血清炭酸水素濃度の平均値である、実施態様119に記載の方法。
【０３４７】
実施態様122  ベースライン血清炭酸水素値が、連続しない日に採取した血清試料についての少なくとも2つの血清炭酸水素濃度の平均または中央値である、実施態様119に記載の方法。
【０３４８】
実施態様123  連続しない日が、少なくとも2日離れている、実施態様122に記載の方法。
【０３４９】
実施態様124  連続しない日が、少なくとも1週間離れている、実施態様122に記載の方法。
【０３５０】
実施態様125  連続しない日が、少なくとも2週間離れている、実施態様122に記載の方法。
【０３５１】
実施態様126  連続しない日が、少なくとも3週間離れている、実施態様122に記載の方法。
【０３５２】
実施態様127  個体が、急性代謝性アシドーシスに対して処置されている、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３５３】
実施態様128  個体が、慢性代謝性アシドーシスに対して処置されている、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３５４】
実施態様129  1日用量が、消化器系を通過するとき、各々少なくとも7.5mEqのプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３５５】
実施態様130  1日用量が、消化器系を通過するとき、各々少なくとも10mEqのプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３５６】
実施態様131  1日用量が、消化器系を通過するとき、各々少なくとも15mEqのプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３５７】
実施態様132  1日用量が、消化器系を通過するとき、各々少なくとも20mEqのプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３５８】
実施態様133  1日用量が、消化器系を通過するとき、各々少なくとも25mEqのプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３５９】
実施態様134  1日用量が、消化器系を通過するとき、各々少なくとも30mEqのプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３６０】
実施態様135  1日用量が、消化器系を通過するとき、各々少なくとも35mEqのプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３６１】
実施態様136  1日用量が、消化器系を通過するとき、各々少なくとも40mEqのプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３６２】
実施態様137  1日用量が、消化器系を通過するとき、各々少なくとも45mEqのプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３６３】
実施態様138  1日用量が、消化器系を通過するとき、各々少なくとも50mEqのプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３６４】
実施態様139  1日用量が、100g/日以下である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３６５】
実施態様140  1日用量が、50g/日未満である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３６６】
実施態様141  1日用量が、40g/日未満である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３６７】
実施態様142  1日用量が、30g/日未満である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３６８】
実施態様143  1日用量が、25g/日未満である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３６９】
実施態様144  1日用量が、20g/日未満である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３７０】
実施態様145  1日用量が、15g/日未満である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３７１】
実施態様146  1日用量が、10g/日未満である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３７２】
実施態様147  1日用量が、5g/日未満である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３７３】
実施態様148  個体が、少なくとも1日処置される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３７４】
実施態様149  個体が、少なくとも1週間処置される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３７５】
実施態様150  個体が、少なくとも1ヵ月間処置される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３７６】
実施態様151  個体が、少なくとも数ヵ月間処置される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３７７】
実施態様152  個体が、少なくとも6ヵ月間処置される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３７８】
実施態様153  個体が、少なくとも1年間処置される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３７９】
実施態様154  医薬組成物が、メディアン粒子径（体積分布）の少なくとも3μmを有する粒子集団を含む非吸収性組成物である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３８０】
実施態様155  医薬組成物が、5〜1,000μmの範囲のメディアン粒子径（体積分布）を有する粒子集団を含む非吸収性組成物である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３８１】
実施態様156  医薬組成物が、5〜500μmの範囲のメディアン粒子径（体積分布）を有する粒子集団を含む非吸収性組成物である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３８２】
実施態様157  医薬組成物が、10〜400μmの範囲のメディアン粒子径（体積分布）を有する粒子集団を含む非吸収性組成物である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３８３】
実施態様158  医薬組成物が、10〜300μmの範囲のメディアン粒子径（体積分布）を有する粒子集団を含む非吸収性組成物である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３８４】
実施態様159  医薬組成物が、20〜250μmの範囲のメディアン粒子径（体積分布）を有する粒子集団を含む非吸収性組成物である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３８５】
実施態様160  医薬組成物が、30〜250μmの範囲のメディアン粒子径（体積分布）を有する粒子集団を含む非吸収性組成物である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３８６】
実施態様161  医薬組成物が、40〜180μmの範囲のメディアン粒子径（体積分布）を有する粒子集団を含む非吸収性組成物である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３８７】
実施態様162  医薬組成物が、集団（体積分布）中7％未満の粒子が10μm未満の直径を有する、粒子集団を含む非吸収性組成物である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３８８】
実施態様163  医薬組成物が、集団（体積分布）中の粒子のうち5％未満の粒子が10μm未満の直径を有する、粒子集団を含む非吸収性組成物である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３８９】
実施態様164  医薬組成物が、集団（体積分布）中の粒子のうち2.5％未満の粒子が10μm未満の直径を有する、粒子集団を含む非吸収性組成物である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３９０】
実施態様165  医薬組成物が、集団（体積分布）中の粒子のうち1％未満の粒子が10μm未満の直径を有する、粒子集団を含む非吸収性組成物である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３９１】
実施態様166  医薬組成物が、(i)消化管を通して受動的または能動的吸収を回避する程度に十分大きく、(ii)散剤、懸濁剤、ゲル剤および／または錠剤として摂取されるとき、ざらつき感または不快な口当たりを生じない程度に十分小さい、粒子径範囲を有する粒子集団を含む非吸収性組成物である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３９２】
実施態様167  医薬組成物が、9未満の膨潤比を有する粒子集団を含む非吸収性組成物である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３９３】
実施態様168  医薬組成物が、5未満の膨潤比を有する粒子集団を含む非吸収性組成物である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３９４】
実施態様169  医薬組成物が、2未満の膨潤比を有する粒子集団を含む非吸収性組成物である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３９５】
実施態様170  非吸収性組成物が、少なくとも約0.5mEq/gのプロトンおよび塩化物イオンに対する結合能を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３９６】
実施態様171  非吸収性組成物が、少なくとも約1mEq/gのプロトンおよび塩化物イオンに対する結合能を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３９７】
実施態様172  非吸収性組成物が、少なくとも約2mEq/gのプロトンおよび塩化物イオンに対する結合能を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３９８】
実施態様173  非吸収性組成物が、少なくとも約3mEq/gのプロトンおよび塩化物イオンに対する結合能を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０３９９】
実施態様174  非吸収性組成物が、少なくとも約5mEq/gのプロトンおよび塩化物イオンに対する結合能を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４００】
実施態様175  非吸収性組成物が、少なくとも約7.5mEq/gのプロトンおよび塩化物イオンに対する結合能を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４０１】
実施態様176  非吸収性組成物が、少なくとも約10mEq/gのプロトンおよび塩化物イオンに対する結合能を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４０２】
実施態様177  非吸収性組成物が、少なくとも約15mEq/gのプロトンおよび塩化物イオンに対する結合能を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４０３】
実施態様178  非吸収性組成物が、少なくとも約20mEq/gのプロトンおよび塩化物イオンに対する結合能を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４０４】
実施態様179  非吸収性組成物が、少なくとも約25mEq/gのプロトンおよび塩化物イオンに対する結合能を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４０５】
実施態様180  非吸収性組成物が、2〜25mEq/gの範囲のプロトンおよび塩化物イオンに対する理論結合能を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４０６】
実施態様181  非吸収性組成物が、5〜25mEq/gの範囲のプロトンおよび塩化物イオンに対する理論結合能を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４０７】
実施態様182  非吸収性組成物が、10〜25mEq/gの範囲のプロトンおよび塩化物イオンに対する理論結合能を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４０８】
実施態様183  非吸収性組成物が、5〜20mEq/gの範囲のプロトンおよび塩化物イオンに対する理論結合能を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４０９】
実施態様184  非吸収性組成物が、7.5〜20mEq/gの範囲のプロトンおよび塩化物イオンに対する理論結合能を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４１０】
実施態様185  非吸収性組成物が、10〜20mEq/gの範囲のプロトンおよび塩化物イオンに対する理論結合能を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４１１】
実施態様186  プロトンおよび塩化物イオンに対する理論結合能が、SGFアッセイにおいて決定される理論結合能である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４１２】
実施態様187  非吸収性組成物が、SIBアッセイにおける少なくとも1mEq/gの塩化物イオン結合能により特徴付けられる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４１３】
実施態様188  非吸収性組成物が、SIBアッセイにおける少なくとも1.5mEq/gの塩化物イオン結合能により特徴付けられる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４１４】
実施態様189  非吸収性組成物が、SIBアッセイにおける少なくとも2mEq/gの塩化物イオン結合能により特徴付けられる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４１５】
実施態様190  非吸収性組成物が、SIBアッセイにおける少なくとも2.5mEq/gの塩化物イオン結合能により特徴付けられる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４１６】
実施態様191  非吸収性組成物が、SIBアッセイにおける少なくとも3mEq/gの塩化物イオン結合能により特徴付けられる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４１７】
実施態様192  非吸収性組成物が、SIBアッセイにおける少なくとも3.5mEq/gの塩化物イオン結合能により特徴付けられる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４１８】
実施態様193  非吸収性組成物が、SIBアッセイにおける少なくとも4mEq/gの塩化物イオン結合能により特徴付けられる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４１９】
実施態様194  非吸収性組成物が、SIBアッセイにおける少なくとも4.5mEq/gの塩化物イオン結合能により特徴付けられる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４２０】
実施態様195  非吸収性組成物が、SIBアッセイにおける少なくとも5mEq/gの塩化物イオン結合能により特徴付けられる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４２１】
実施態様196  SIBアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸の量比が、それぞれ少なくとも0.1：1である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４２２】
実施態様197  SIBアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸の量比が、それぞれ少なくとも0.3：1である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４２３】
実施態様198  SIBアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸の量比が、それぞれ少なくとも0.35：1である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４２４】
実施態様199  SIBアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸の量比が、それぞれ少なくとも0.4：1である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４２５】
実施態様200  SIBアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸の量比が、それぞれ少なくとも0.45：1である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４２６】
実施態様201  SIBアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸の量比が、それぞれ少なくとも0.5：1である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４２７】
実施態様202  SIBアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸の量比が、それぞれ少なくとも0.75：1である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４２８】
実施態様203  SIBアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸の量比が、それぞれ少なくとも1：1である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４２９】
実施態様204  SIBアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸の量比が、それぞれ少なくとも1.25：1である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４３０】
実施態様205  SIBアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸の量比が、それぞれ少なくとも1.5：1である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４３１】
実施態様206  SIBアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸の量比が、それぞれ少なくとも1.75：1である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４３２】
実施態様207  SIBアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸の量比が、それぞれ少なくとも2：1である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４３３】
実施態様208  SIBアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸の量比が、それぞれ少なくとも2.5：1である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４３４】
実施態様209  SIBアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸の量比が、それぞれ少なくとも3：1である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４３５】
実施態様210  SIBアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸の量比が、それぞれ少なくとも4：1である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４３６】
実施態様211  SIBアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸の量比が、それぞれ少なくとも5：1である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４３７】
実施態様212  1日用量が、各々少なくとも約5mEq/日のプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４３８】
実施態様213  1日用量が、各々少なくとも約7mEq/日のプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４３９】
実施態様214  1日用量が、各々少なくとも約10mEq/日のプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４４０】
実施態様215  1日用量が、各々少なくとも約15mEq/日のプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４４１】
実施態様216  1日用量が、各々少なくとも約20mEq/日のプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４４２】
実施態様217  1日用量が、各々少なくとも約25mEq/日のプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４４３】
実施態様218  1日用量が、各々少なくとも約30mEq/日のプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４４４】
実施態様219  1日用量が、各々少なくとも約35mEq/日のプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４４５】
実施態様220  1日用量が、各々少なくとも約40mEq/日のプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４４６】
実施態様221  1日用量が、各々少なくとも約45mEq/日のプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４４７】
実施態様222  1日用量が、各々少なくとも約50mEq/日のプロトンおよび塩化物イオンを除去する能力を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４４８】
実施態様223  1日用量が、各々60mEq/日未満のプロトンおよび塩化物イオンを除去する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４４９】
実施態様224  1日用量が、各々55mEq/日未満のプロトンおよび塩化物イオンを除去する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４５０】
実施態様225  1日用量が、50mEq/日未満の標的種を除去する、実施態様1〜221のいずれかに記載の方法。
【０４５１】
実施態様226  1日用量が、各々45mEq/日未満のプロトンおよび塩化物イオンを除去する、実施態様1〜220のいずれかに記載の方法。
【０４５２】
実施態様227  1日用量が、標的種未満の40mEq/日未満の標的種を除去する、実施態様1〜219のいずれかに記載の方法。
【０４５３】
実施態様228  1日用量が、標的種未満の35mEq/日未満の標的種を除去する、実施態様1〜218のいずれかに記載の方法。
【０４５４】
実施態様229  1日用量が、標的種未満の30mEq/日未満の標的種を除去する、実施態様1〜217のいずれかに記載の方法。
【０４５５】
実施態様230  1日用量が、標的種未満の25mEq/日未満の標的種を除去する、実施態様1〜216のいずれかに記載の方法。
【０４５６】
実施態様231  1日用量が、標的種未満の20mEq/日未満の標的種を除去する、実施態様1〜215のいずれかに記載の方法。
【０４５７】
実施態様232  1日用量が、各々15mEq/日未満のプロトンおよび塩化物イオンを除去する、実施態様1〜214のいずれかに記載の方法。
【０４５８】
実施態様233  1日用量が、各々10mEq/日未満のプロトンおよび塩化物イオンを除去する、実施態様1〜213のいずれかに記載の方法。
【０４５９】
実施態様234  医薬組成物が、交換可能ナトリウムイオンを含有し、組成物が、0.1重量％未満のナトリウムを含有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４６０】
実施態様235  医薬組成物が、交換可能ナトリウムイオンを含有し、組成物が、0.01重量％未満のナトリウムを含有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４６１】
実施態様236  医薬組成が、不溶性（胃環境において）支持構造および交換可能アニオンを含む陰イオン交換物質である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４６２】
実施態様237  医薬組成物が、不溶性（胃環境において）支持構造および交換可能アニオンを含む陰イオン交換物質であり、陰イオン交換物質が、有機、無機、またはそれらの複合物である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４６３】
実施態様238  医薬組成物が、強塩基性陰イオン交換物質である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４６４】
実施態様239  医薬組成物が、弱塩基性陰イオン交換物質である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４６５】
実施態様240  医薬組成物が、少なくとも1mEq/gの水酸化物、炭酸、クエン酸もしくは他の炭酸水素等価アニオン、またはこれらの組合せからなる群から選択されるアニオンを含む陰イオン交換物質である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４６６】
実施態様241  医薬組成物が、少なくとも2mEq/gの水酸化物、炭酸、クエン酸または他の炭酸水素等価アニオンからなる群から選択されるアニオンを含む陰イオン交換物質である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４６７】
実施態様242  医薬組成物が、少なくとも5mEq/gの水酸化物、炭酸、クエン酸または他の炭酸水素等価アニオンからなる群から選択されるアニオンを含む陰イオン交換物質である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４６８】
実施態様243  医薬組成物が、少なくとも10mEq/gの水酸化物、炭酸、クエン酸または他の炭酸水素等価アニオンからなる群から選択されるアニオンを含む陰イオン交換物質である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４６９】
実施態様244  医薬組成物が、10mEq/g未満のの水酸化物、炭酸、クエン酸もしくは他の炭酸水素等価アニオン、またはこれらの組合せからなる群から選択されるアニオンを含む陰イオン交換物質である、実施態様1〜242のいずれかに記載の方法。
【０４７０】
実施態様245  医薬組成物が、5mEq/g未満のの水酸化物、炭酸、クエン酸または他の炭酸水素等価アニオンからなる群から選択されるアニオンを含む陰イオン交換物質である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４７１】
実施態様246  医薬組成物が、2.5mEq/g未満のの水酸化物、炭酸、クエン酸または他の炭酸水素等価アニオンからなる群から選択されるアニオンを含む陰イオン交換物質である、実施態様1〜241のいずれかに記載の方法。
【０４７２】
実施態様247  医薬組成物が、1mEq/g未満のの水酸化物、炭酸、クエン酸または他の炭酸水素等価アニオンからなる群から選択されるアニオンを含む陰イオン交換物質である、実施態様1〜239のいずれかに記載の方法。
【０４７３】
実施態様248  炭酸水素等価アニオンが、酢酸、乳酸および他の短鎖カルボン酸のコンジュゲート塩基からなる群より選択される、実施態様240〜247のいずれかに記載の方法。
【０４７４】
実施態様249  医薬組成物が、両性イオン交換樹脂である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４７５】
実施態様250  医薬組成物が、プロピレンオキシドで官能化されたポリマー、Michael受容体で官能化されたポリマー、環拡張ポルフィリン、共有結合性有構造体、ならびにアミンおよび／またはホスフィン官能基を含むポリマーからなる群より選択される、プロトンおよび塩化物イオンの両方と結合する能力を有する中性組成物である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４７６】
実施態様251  医薬組成物が、(i)炭酸水素等価アニオンより多くの塩化物イオンを除去し、(ii)リン酸アニオンイオンより多くの塩化物イオンを除去し、(iii)胆汁と脂肪酸イオンのコンジュゲート塩基より多くの塩化物イオンを除去する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４７７】
実施態様252  医薬組成物での処置が、代謝関連種の血清または結腸レベルに対して臨床的に著しい影響を有しない、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４７８】
実施態様253  医薬組成物での処置が、代謝関連カチオン種の血清または結腸レベルに対して臨床的に著しい影響を有しない、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４７９】
実施態様254  医薬組成物での処置が、代謝関連アニオン種の血清または結腸レベルに対して臨床的に著しい影響を有しない、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４８０】
実施態様255  医薬組成物での処置が、統計学的に有意な個体数の血清カリウムレベルに対して臨床的に著しい影響を有しない、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４８１】
実施態様256  医薬組成物での処置が、統計学的に有意な個体数の血清リン酸レベルに対して臨床的に著しい影響を有しない、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４８２】
実施態様257  医薬組成物での処置が、統計学的に有意な個体数の血清低密度リポタンパク質（LDL）レベルに対して臨床的に著しい影響を有しない、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４８３】
実施態様258  医薬組成物が、式1：
【化２０】
2019514965.tif 000031
［式中、R1、R2およびR3が、独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであるが、ただし、R1、R2およびR3の少なくとも1つが、水素以外である]
に対応するアミン残基を含むプロトン結合性架橋アミンポリマーを含む、非吸収性組成物である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４８４】
実施態様259  医薬組成物が、式1：
【化２１】
2019514965.tif 000032
［式中、R1、R2およびR3が、独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであるが、ただし、R1、R2およびR3の少なくとも1つが、水素以外である]
に対応するアミン残基を含むプロトン結合性架橋アミンポリマーを含む、非吸収性組成物であり、該架橋アミンポリマーが、(i)pH1.2、37℃の35mM NaClおよび63mM HClを含有する水性人工胃液緩衝液（「SGF」）中、少なくとも5mmol/gの平衡プロトン結合能および少なくとも5mmol/gの塩化物イオン結合能、ならびに(ii)脱イオン水中の約2以下平衡膨潤比を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４８５】
実施態様260  医薬組成物が、式1：
【化２２】
2019514965.tif 000033
［式中、R1、R2およびR3が、独立して水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるが、ただし、R1、R2およびR3の少なくとも1つが、水素以外である]
に対応するアミン残基を含む非吸収性組成物であり、該架橋アミンポリマーが、脱イオン水中約5以下の平衡膨潤比を有し、そして該架橋アミンポリマーが、37℃の干渉イオン緩衝液中、少なくとも0.35：1の塩化物イオン対干渉イオンのモル比でそれぞれ結合し、干渉イオンが、リン酸イオンであり、干渉イオン緩衝液が、pH5.5における36mM塩化物および20mMリン酸の緩衝化した溶液である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４８６】
実施態様261  医薬組成物が、pH1.2、37℃の35mM NaClおよび63mM HClを含有する水性人工胃液緩衝液（「SGF」）中少なくとも7.5mmol/gの平衡塩化物結合能を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４８７】
実施態様262  医薬組成物が、pH1.2、37℃の35mM NaClおよび63mM HClを含有する水性人工胃液緩衝液（「SGF」）中少なくとも10mmol/gの平衡塩化物結合能を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４８８】
実施態様263  R1、R2およびR3が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリル、ビニル、アリール、アミノアルキル、アルカノール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であるが、ただし、R1、R2およびR3の各々が、水素でない、実施態様258〜262のいずれかに記載の方法。
【０４８９】
実施態様264  R1、R2およびR3が、独立して水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族であるが、ただし、R1、R2およびR3の少なくとも1つが、水素以外である、実施態様258〜262のいずれかに記載の方法。
【０４９０】
実施態様247  架橋アミンポリマーが、所望によりアミン部分を含んでもよい、多官能性架橋剤とのアミンの置換重合により製造される、実施態様258〜264のいずれかに記載の方法。
【０４９１】
実施態様248  架橋アミンポリマーが、式1aに対応するアミン残基を含み、該架橋アミンポリマーが、式1a：
【化２３】
2019514965.tif 000034
［式中、R4およびR5が、独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである］
に対応するアミンのラジカル重合により製造される、実施態様258〜247のいずれかに記載の方法。
【０４９２】
実施態様249  R4およびR5が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリル、ビニル、アリール、アミノアルキル、アルカノール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロアリールまたはヘテロ環である、実施態様248に記載の方法。
【０４９３】
実施態様250  R4およびR5が、独立して水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である、実施態様248に記載の方法。
【０４９４】
実施態様251  医薬組成物が、式1bに対応するアミン残基を含む架橋アミンポリマーを含む非吸収性組成物であり、架橋アミンポリマーが、多官能性架橋剤との式1b：
【化２４】
2019514965.tif 000035
［式中、R4およびR5が、独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、R6が、脂肪族であり、R61およびR62が、独立して水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である]
に対応するアミンの置換重合により製造される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０４９５】
実施態様252  R4およびR5が、独立して水素、飽和炭化水素、不飽和脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたは不飽和ヘテロ脂肪族である、実施態様251に記載の方法。
【０４９６】
実施態様253  R4およびR5が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリル、ビニル、アリール、アミノアルキル、アルカノール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロアリールまたはヘテロ環である、実施態様251に記載の方法。
【０４９７】
実施態様254  R4およびR5が、独立して水素、アリルまたはアミノアルキルである、実施態様251に記載の方法。
【０４９８】
実施態様255  医薬組成物が、式4：
【化２５】
2019514965.tif 000036
［式中、各Rが、独立して水素、または架橋アミンポリマーの2つの窒素原子間のエチレン架橋
【化２６】
2019514965.tif 000037
であり、a、bおよびcが、整数である]
に対応する構造を含むポリマーである、前記実施態様に記載の方法。
【０４９９】
実施態様256  aとbの合計対cの比（すなわち、a＋b：c）が、約1：1〜5：1の範囲である、実施態様255に記載の方法。
【０５００】
実施態様257  aとbの合計対cの比（すなわち、a＋b：c）が、約1.5：1〜4：1の範囲である、実施態様255に記載の方法。
【０５０１】
実施態様258  aとbの合計対cの比（すなわち、a＋b：c）が、約1.75：1〜3：1の範囲である、実施態様255に記載の方法。
【０５０２】
実施態様259  aとbの合計対cの比（すなわち、a＋b：c）が、約2：1〜2.5：1の範囲である、実施態様255に記載の方法。
【０５０３】
実施態様260  ポリマーが、2.5：1〜5：1の炭素対窒素比を有する、実施態様255〜259のいずれかに記載の方法。
【０５０４】
実施態様261  ポリマーが、3：1〜4：1の炭素対窒素比を有する、実施態様255〜259のいずれかに記載の方法。
【０５０５】
実施態様262  ポリマーが、3：5：1〜3.9：1の炭素対窒素比を有する、実施態様255〜259のいずれかに記載の方法。
【０５０６】
実施態様263  ポリマーが、3：7：1〜3.9：1の炭素対窒素比を有する、実施態様255〜259のいずれかに記載の方法。
【０５０７】
実施態様264  R置換基の35〜95％が、水素であり、5〜65％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、実施態様255〜263のいずれかに記載の方法。
【０５０８】
実施態様265  R置換基の50〜95％が、水素であり、5〜50％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、実施態様255〜263のいずれかに記載の方法。
【０５０９】
実施態様266  R置換基の55〜85％が、水素であり、15〜45％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、実施態様255〜263のいずれかに記載の方法。
【０５１０】
実施態様267  R置換基の55〜90％が、水素であり、10〜45％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、実施態様255〜263のいずれかに記載の方法。
【０５１１】
実施態様268  R置換基の60〜90％が、水素であり、10〜40％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、実施態様255〜263のいずれかに記載の方法。
【０５１２】
実施態様269  R置換基の65〜90％が、水素であり、10〜35％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、実施態様255〜263のいずれかに記載の方法。
【０５１３】
実施態様270  R置換基の70〜90％が、水素であり、10〜30％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、実施態様255〜263のいずれかに記載の方法。
【０５１４】
実施態様271  R置換基の75〜85％が、水素であり、15〜25％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、実施態様255〜263のいずれかに記載の方法。
【０５１５】
実施態様272  R置換基の80〜85％が、水素であり、15〜20％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、実施態様255〜263のいずれかに記載の方法。
【０５１６】
実施態様273  医薬組成物が、投与単位形態である、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０５１７】
実施態様274  投与単位形態が、カプセル剤、錠剤またはサシェ剤の投与形態である、実施態様273に記載の方法。
【０５１８】
実施態様275  医薬組成物が、医薬的に許容される担体、添加剤または希釈剤を含む、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０５１９】
実施態様276  1日用量が、1日1回（QD）投与される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０５２０】
実施態様277  1日用量が、1日2回（BID）投与される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０５２１】
実施態様278  1日用量が、1日3回投与される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０５２２】
実施態様279  1日用量が、シール容器およびシール容器内の非吸収性組成物を含む医薬製品から得られる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０５２３】
実施態様280  シール容器が、水分バリアを含む、実施態様279に記載の方法。
【０５２４】
実施態様281  シール容器が、酸素バリアを含む、実施態様279または280に記載の方法。
【０５２５】
実施態様282  シール容器が、シールサシェである、実施態様279〜281のいずれかに記載の方法。
【０５２６】
実施態様283  シール容器が、接触内層、外層および接触層と外層間に配置されるバリア層の多層ラミネートを含む、実施態様279〜281のいずれかに記載の方法。
【０５２７】
実施態様284  シール容器が、接触内層、外層および接触層と外層間に配置される酸素バリア層の多層ラミネートを含む、実施態様279〜281のいずれかに記載の方法。
【０５２８】
実施態様285  シール容器が、接触内層、外層および接触層と外層間に配置される水分バリア層の多層ラミネートを含む、実施態様279〜281のいずれかに記載の方法。
【０５２９】
実施態様286  シール容器が、接触内層、外層ならびに接触層と外層間に配置される酸素バリア層および水分バリア層の多層ラミネートを含む、実施態様279〜281のいずれかに記載の方法。
【０５３０】
実施態様287  シール容器が、接触内層、外層および接触層と外層間に配置される酸素除去層の多層ラミネートを含む、実施態様279〜281のいずれかに記載の方法。
【０５３１】
実施態様288〜570  意図的に省略した。
【０５３２】
実施態様571  成人患者において代謝性アシドーシスを処置する方法における使用のための組成物であって、該処置において0.1〜12gの該組成物が、1日当たり患者に投与され、該組成物が、患者からプロトンを除去する能力を有する非吸収性組成物であり、非吸収性組成物が、人工小腸無機緩衝液（「SIB」）アッセイにおける少なくとも2.5mEq/gの塩化物イオン結合能により特徴付けられる、組成物。
【０５３３】
実施態様572  成人患者において代謝性アシドーシスを処置する方法における使用のための組成物であって、該患者が、処置前に20mEq/L未満の血清炭酸水素レベルを有し、該組成物が、患者からプロトンを除去する能力を有する非吸収性組成物である、組成物。
【０５３４】
実施態様573  患者の血清炭酸水素レベルが、処置前に19mEq/L未満である、実施態様571または572に記載の方法のための組成物。
【０５３５】
実施態様574  患者の血清炭酸水素レベルが、処置前に18mEq/L未満である、実施態様571または572に記載の方法のための組成物。
【０５３６】
実施態様575  患者の血清炭酸水素レベルが、処置前に17mEq/L未満である、実施態様571または572に記載の方法のための組成物。
【０５３７】
実施態様576  患者の血清炭酸水素レベルが、処置前に16mEq/L未満である、実施態様571または572に記載の方法のための組成物。
【０５３８】
実施態様577  患者の血清炭酸水素レベルが、処置前に15mEq/L未満である、実施態様571または572に記載の方法のための組成物。
【０５３９】
実施態様578  患者の血清炭酸水素レベルが、処置前に14mEq/L未満である、実施態様571または572に記載の方法のための組成物。
【０５４０】
実施態様579  患者の血清炭酸水素レベルが、処置前に13mEq/L未満である、実施態様571または572に記載の方法のための組成物。
【０５４１】
実施態様580  患者の血清炭酸水素レベルが、処置前に12mEq/L未満である、実施態様571または572に記載の方法のための組成物。
【０５４２】
実施態様581  患者の血清炭酸水素レベルが、処置前に11mEq/L未満である、実施態様571または572に記載の方法のための組成物。
【０５４３】
実施態様582  患者の血清炭酸水素レベルが、処置前に10mEq/L未満である、実施態様571または572に記載の方法のための組成物。
【０５４４】
実施態様583  患者の血清炭酸水素値が、15日間の処置にわたって少なくとも1mEq/L増加する、実施態様571〜582に記載の方法のための組成物。
【０５４５】
実施態様584  該処置において0.1〜12gの該ポリマーが、1日当たり患者に投与される、実施態様571〜583に記載の組成物。
【０５４６】
実施態様585  非吸収性組成物が、人工小腸無機緩衝液（「SIB」）アッセイにおける少なくとも2.5mEq/gの塩化物イオン結合能により特徴付けられる、実施態様571〜584のいずれかに記載の組成物。
【０５４７】
実施態様586  15日間の処置にわたって患者の血清炭酸水素値を少なくとも1mEq/L増加させることにより、成人患者において代謝性アシドーシスを処置する方法における使用のための組成物であって、該組成物が、患者からプロトンを除去する能力を有する非吸収性組成物である、組成物。
【０５４８】
実施態様587  該処置において0.1〜12gの該ポリマーが、1日当たり患者に投与される、実施態様571〜586に記載の組成物。
【０５４９】
実施態様588  非吸収性組成物が、人工小腸無機緩衝液（「SIB」）アッセイにおける少なくとも2.5mEq/gの塩化物イオン結合能により特徴付けられる、実施態様572〜587のいずれかに記載の組成物。
【０５５０】
実施態様589  患者の血清炭酸水素レベル値が、15日間の処置にわたって少なくとも1mEq/L増加する、実施態様586〜588のいずれかに記載の組成物。
【０５５１】
実施態様590  血清炭酸水素レベルの増加が、少なくとも1.5mEq/Lである、実施態様586〜589のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５５２】
実施態様591  血清炭酸水素レベルの増加が、少なくとも2mEq/Lである、実施態様586〜590のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５５３】
実施態様592  血清炭酸水素レベルの増加が、少なくとも2.5mEq/Lである、実施態様586〜591のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５５４】
実施態様593  血清炭酸水素レベルの増加が、少なくとも3mEq/Lである、実施態様586〜592のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５５５】
実施態様594  血清炭酸水素レベルの増加が、少なくとも3.5mEq/Lである、実施態様586〜593のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５５６】
実施態様595  血清炭酸水素レベルの増加が、少なくとも4mEq/Lである、実施態様586〜594のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５５７】
実施態様596  血清炭酸水素レベルの増加が、少なくとも4.5mEq/Lである、実施態様586〜595のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５５８】
実施態様597  血清炭酸水素レベルの増加が、少なくとも5mEq/Lである、実施態様586〜596のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５５９】
実施態様598  増加が、14日間の処置の間に観察される、実施態様586〜597のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５６０】
実施態様599  増加が、13日間の処置の間に観察される、実施態様586〜598のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５６１】
実施態様600  増加が、12日間の処置の間に観察される、実施態様586〜599のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５６２】
実施態様601  増加が、11日間の処置の間に観察される、実施態様586〜600のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５６３】
実施態様602  増加が、10日間の処置の間に観察される、実施態様586〜601のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５６４】
実施態様603  増加が、9日間の処置の間に観察される、実施態様586〜602のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５６５】
実施態様604  増加が、8日間の処置の間に観察される、実施態様586〜603のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５６６】
実施態様605  増加が、7日間の処置の間に観察される、実施態様586〜604のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５６７】
実施態様606  増加が、6日間の処置の間に観察される、実施態様586〜605のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５６８】
実施態様607  増加が、5日間の処置の間に観察される、実施態様586〜606のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５６９】
実施態様608  増加が、4日間の処置の間に観察される、実施態様586〜607のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５７０】
実施態様609  増加が、3日間の処置の間に観察される、実施態様586〜608のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５７１】
実施態様610  増加が、2日間の処置の間に観察される、実施態様586〜609のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５７２】
実施態様611  増加が、1日間の処置の間に観察される、実施態様586〜610のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５７３】
実施態様612  特定処置日数が、組成物での処置の第1日である、実施態様571〜611のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５７４】
実施態様613  該処置において0.1〜12gの該ポリマーが、1日当たり患者に投与される、実施態様572〜601に記載の方法のための組成物。
【０５７５】
実施態様614  該処置において1〜11gの該ポリマーが、1日当たり患者に投与される、実施態様613に記載の方法のための組成物。
【０５７６】
実施態様615  該処置において2〜10gの該ポリマーが、1日当たり患者に投与される、実施態様613に記載の方法のための組成物。
【０５７７】
実施態様616  該処置において3〜9gの該ポリマーが、1日当たり患者に投与される、実施態様613に記載の方法のための組成物。
【０５７８】
実施態様617  該処置において3〜8gの該ポリマーが、1日当たり患者に投与される、実施態様613に記載の方法のための組成物。
【０５７９】
実施態様618  該処置において3〜7gの該ポリマーが、1日当たり患者に投与される、実施態様613に記載の方法のための組成物。
【０５８０】
実施態様619  該処置において3〜6gの該ポリマーが、1日当たり患者に投与される、実施態様613に記載の方法のための組成物。
【０５８１】
実施態様620  該処置において3.5〜5.5gの該ポリマーが、1日当たり患者に投与される、実施態様613に記載の方法のための組成物。
【０５８２】
実施態様621  該処置において4〜5gの該ポリマーが、1日当たり患者に投与される、実施態様613に記載の方法のための組成物。
【０５８３】
実施態様622  該処置において1〜3gの該ポリマーが、1日当たり患者に投与される、実施態様613に記載の方法のための組成物。
【０５８４】
実施態様623  約0.5gの組成物が、1日当たり患者に投与される、実施態様571または572に記載の方法のための組成物。
【０５８５】
実施態様624  約1gの組成物が、1日当たり患者に投与される、実施態様571または572に記載の方法のための組成物。
【０５８６】
実施態様625  約1.5gの組成物が、1日当たり患者に投与される、実施態様571または572に記載の方法のための組成物。
【０５８７】
実施態様626  約2gの組成物が、1日当たり患者に投与される、実施態様571または572に記載の方法のための組成物。
【０５８８】
実施態様627  約2.5gの組成物が、1日当たり患者に投与される、実施態様571または572に記載の方法のための組成物。
【０５８９】
実施態様628  約3gの組成物が、1日当たり患者に投与される、実施態様571または572に記載の方法のための組成物。
【０５９０】
実施態様629  約3.5gの組成物が、1日当たり患者に投与される、実施態様571または572に記載の方法のための組成物。
【０５９１】
実施態様630  約4.0gの組成物が、1日当たり患者に投与される、実施態様571または572に記載の方法のための組成物。
【０５９２】
実施態様631  約4.5gの組成物が、1日当たり患者に投与される、実施態様571または572に記載の方法のための組成物。
【０５９３】
実施態様632  約5.0gの組成物が、1日当たり患者に投与される、実施態様571または572に記載の方法のための組成物。
【０５９４】
実施態様633  人工小腸無機緩衝液（「SIB」）アッセイにおける塩化物イオン結合能が、少なくとも3mEq/gである、実施態様571〜632のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５９５】
実施態様634  人工小腸無機緩衝液（「SIB」）アッセイにおける塩化物イオン結合能が、少なくとも3.5mEq/gである、実施態様571〜633のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５９６】
実施態様635  人工小腸無機緩衝液（「SIB」）アッセイにおける塩化物イオン結合能が、少なくとも4mEq/gである、実施態様571〜634のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５９７】
実施態様636  人工小腸無機緩衝液（「SIB」）アッセイにおける塩化物イオン結合能が、少なくとも4.5mEq/gである、実施態様571〜635のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５９８】
実施態様637  人工小腸無機緩衝液（「SIB」）アッセイにおける塩化物イオン結合能が、少なくとも5mEq/gである、実施態様571〜636のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０５９９】
実施態様638  SIBアッセイにおける塩化物イオン結合能が、10mEq/g未満である、実施態様571〜637のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６００】
実施態様639  SIBアッセイにおける塩化物イオン結合能が、9mEq/g未満である、実施態様571〜638のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６０１】
実施態様640  SIBアッセイにおける塩化物イオン結合能が、8mEq/g未満である、実施態様571〜639のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６０２】
実施態様641  SIBアッセイにおける塩化物イオン結合能が、7mEq/g未満である、実施態様571〜640のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６０３】
実施態様642  SIBアッセイにおける塩化物イオン結合能が、6mEq/g未満である、実施態様571〜641のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６０４】
実施態様643  SIBアッセイにおける塩化物イオン結合能が、5mEq/g未満である、実施態様571〜642のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６０５】
実施態様644  成人患者において代謝性アシドーシスを処置する方法における使用のための組成物であって、該処置において>12〜100gの該組成物が、1日当たり患者に投与され、該組成物が、患者からプロトンを除去する能力を有する非吸収性組成物であり、非吸収性組成物が、人工小腸無機緩衝液（「SIB」）アッセイにおける2.5mEq/g未満の塩化物イオン結合能により特徴付けられる、組成物。
【０６０６】
実施態様645  患者の血清炭酸水素値が、15日間の処置にわたって少なくとも1mEq/L増加する、実施態様644に記載の組成物。
【０６０７】
実施態様646  15日間の処置にわたって患者の血清炭酸水素値を少なくとも1mEq/L増加させることにより、成人患者において代謝性アシドーシスを処置する方法における使用のための組成物であって、該処置において>12〜100gの該ポリマーが、1日当たり患者に投与され、該組成物が、患者からプロトンを除去する能力を有する非吸収性組成物であり、非吸収性組成物が、人工小腸無機緩衝液（「SIB」）アッセイにおける少なくとも2.5mEq/gの塩化物イオン結合能により特徴付けられる、組成物。
【０６０８】
実施態様647  血清炭酸水素レベルの増加が、少なくとも1mEq/Lである、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６０９】
実施態様648  血清炭酸水素レベルの増加が、少なくとも1.5mEq/Lである、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６１０】
実施態様649  血清炭酸水素レベルの増加が、少なくとも2mEq/Lである、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６１１】
実施態様650  血清炭酸水素レベルの増加が、少なくとも2.5mEq/Lである、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６１２】
実施態様651  血清炭酸水素レベルの増加が、少なくとも3mEq/Lである、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６１３】
実施態様652  血清炭酸水素レベルの増加が、少なくとも3.5mEq/Lである、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６１４】
実施態様653  血清炭酸水素レベルの増加が、少なくとも4mEq/Lである、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６１５】
実施態様654  血清炭酸水素レベルの増加が、少なくとも4.5mEq/Lである、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６１６】
実施態様655  血清炭酸水素レベルの増加が、少なくとも5mEq/Lである、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６１７】
実施態様656  増加が、14日間の処置の間に観察される、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６１８】
実施態様657  増加が、13日間の処置の間に観察される、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６１９】
実施態様658  増加が、12日間の処置の間に観察される、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６２０】
実施態様659  増加が、11日間の処置の間に観察される、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６２１】
実施態様660  増加が、10日間の処置の間に観察される、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６２２】
実施態様661  増加が、9日間の処置の間に観察される、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６２３】
実施態様662  増加が、8日間の処置の間に観察される、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６２４】
実施態様663  増加が、7日間の処置の間に観察される、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６２５】
実施態様664  増加が、6日間の処置の間に観察される、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６２６】
実施態様665  増加が、5日間の処置の間に観察される、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６２７】
実施態様666  増加が、4日間の処置の間に観察される、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６２８】
実施態様667  増加が、3日間の処置の間に観察される、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６２９】
実施態様668  増加が、2日間の処置の間に観察される、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６３０】
実施態様669  増加が、1日間の処置の間に観察される、実施態様645または646に記載の方法のための組成物。
【０６３１】
実施態様670  特定処置日数が、組成物での処置の第1日である、実施態様644〜654のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６３２】
実施態様671  12〜100gが、1日当たり患者に投与される、実施態様644〜670に記載の使用のための組成物。
【０６３３】
実施態様672  20〜90gが、1日当たり患者に投与される、実施態様644〜671に記載の使用のための組成物。
【０６３４】
実施態様673  20〜80gが、1日当たり患者に投与される、実施態様644〜672に記載の使用のための組成物。
【０６３５】
実施態様674  20〜70gが、1日当たり患者に投与される、実施態様644〜673に記載の使用のための組成物。
【０６３６】
実施態様675  20〜60gが、1日当たり患者に投与される、実施態様644〜674に記載の使用のための組成物。
【０６３７】
実施態様676  20〜50gが、1日当たり患者に投与される、実施態様644〜675に記載の使用のための組成物。
【０６３８】
実施態様677  20〜40gが、1日当たり患者に投与される、実施態様644〜676に記載の使用のための組成物。
【０６３９】
実施態様678  20〜35gが、1日当たり患者に投与される、実施態様644〜677に記載の使用のための組成物。
【０６４０】
実施態様679  20〜30gが、1日当たり患者に投与される、実施態様644〜678に記載の使用のための組成物。
【０６４１】
実施態様680  20〜25gが、1日当たり患者に投与される、実施態様644〜679に記載の使用のための組成物。
【０６４２】
実施態様681  人工小腸無機緩衝液（「SIB」）アッセイにおける塩化物イオン結合能が、2mEq/g未満である、実施態様644〜680のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６４３】
実施態様682  人工小腸無機緩衝液（「SIB」）アッセイにおける塩化物イオン結合能が、1.5mEq/g未満である、実施態様644〜681のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６４４】
実施態様683  人工小腸無機緩衝液（「SIB」）アッセイにおける塩化物イオン結合能が、1mEq/g未満である、実施態様644〜682のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６４５】
実施態様684  人工小腸無機緩衝液（「SIB」）アッセイにおける塩化物イオン結合能が、0.75mEq/g未満である、実施態様644〜683のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６４６】
実施態様685  人工小腸無機緩衝液（「SIB」）アッセイにおける塩化物イオン結合能が、0.5mEq/gを超える、実施態様644〜684のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６４７】
実施態様686  人工小腸無機緩衝液（「SIB」）アッセイにおける塩化物イオン結合能が、1mEq/gを超える、実施態様644〜685のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６４８】
実施態様687  人工小腸無機緩衝液（「SIB」）アッセイにおける塩化物イオン結合能が、1.5mEq/gを超える、実施態様644〜686のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６４９】
実施態様688  人工小腸無機緩衝液（「SIB」）アッセイにおける塩化物イオン結合能が、2mEq/gを超える、実施態様644〜687のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６５０】
実施態様689  組成物が、合計特定1日用量を提供するために1日1回投与される、前記実施態様のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６５１】
実施態様690  組成物が、合計特定1日用量を提供するために1日2回投与される、前記実施態様のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６５２】
実施態様691  組成物が、合計特定1日用量を提供するために1日3回投与される、前記実施態様のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６５３】
実施態様692  該組成物が、経口投与される、先に列記した実施態様のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６５４】
実施態様693  組成物が、式1：
【化２７】
2019514965.tif 000038
［式中、R1、R2およびR3が、独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであるが、ただし、R1、R2およびR3の少なくとも1つが、水素以外である]
に対応するアミン残基を含むプロトン結合性架橋アミンポリマーを含む、医薬組成物であり、該架橋アミンポリマーが、(i)pH1.2、37℃の35mM NaClおよび63mM HClを含有する水性人工胃液緩衝液（「SGF」）中、少なくとも5mmol/gの平衡プロトン結合能および少なくとも5mmol/gの塩化物イオン結合能、ならびに(ii)脱イオン水中の約2以下平衡膨潤比を有する、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６５５】
実施態様694  組成物が、式1：
【化２８】
2019514965.tif 000039
［式中、R1、R2およびR3が、独立して水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるが、ただし、R1、R2およびR3の少なくとも1つが、水素以外である]
に対応するアミン残基を含むプロトン結合性架橋アミンポリマーを含む、医薬組成物であり、該架橋アミンポリマーが、脱イオン水中約5以下の平衡膨潤比を有し、そして該架橋アミンポリマーが、37℃の干渉イオン緩衝液中、少なくとも0.35：1の塩化物イオン対干渉イオンのモル比でそれぞれ結合し、干渉イオンが、リン酸イオンであり、干渉イオン緩衝液が、pH5.5における36mM塩化物および20mMリン酸の緩衝化した溶液である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６５６】
実施態様695  組成物が、実施態様682に記載の医薬組成物がであり、架橋アミンポリマーが、pH1.2、37℃の35mM NaClおよび63mM HClを含有する水性人工胃液緩衝液（「SGF」）中少なくとも7.5mmol/gの平衡塩化物結合能を有する、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６５７】
実施態様696  組成物が、実施態様682に記載の医薬組成物がであり、架橋アミンポリマーが、pH1.2、37℃の35mM NaClおよび63mM HClを含有する水性人工胃液緩衝液（「SGF」）中少なくとも10mmol/gの平衡塩化物結合能を有する、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６５８】
実施態様697  組成物が、実施態様683に記載の医薬組成物であり、架橋アミンポリマーが、脱イオン水中の約4以下平衡膨潤比を有する、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６５９】
実施態様698  組成物が、実施態様683に記載の医薬組成物であり、架橋アミンポリマーが、脱イオン水中約3以下の平衡膨潤比を有する、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６６０】
実施態様699  組成物が、実施態様683に記載の医薬組成物であり、架橋アミンポリマーが、脱イオン水中約2以下の平衡膨潤比を有する、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６６１】
実施態様700  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物であり、R1、R2およびR3が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリル、ビニル、アリール、アミノアルキル、アルカノール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であるが、ただし、R1、R2およびR3の各々が、水素でない、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６６２】
実施態様701  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物であり、R1、R2およびR3が、独立して水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族であるが、ただし、R1、R2およびR3の少なくとも1つが、水素以外である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６６３】
実施態様702  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物であり、架橋アミンポリマーが、所望によりアミン部分を含んでもよい、多官能性架橋剤とのアミンの置換重合により製造される、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６６４】
実施態様703  組成物が、実施態様693〜701のいずれかに記載の医薬組成物であり、架橋アミンポリマーが、式1aに対応するアミン残基を含み、該架橋アミンポリマーが、式1a：
【化２９】
2019514965.tif 000040
［式中、R4およびR5が、独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである］
に対応するアミンのラジカル重合により製造される、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６６５】
実施態様704  組成物が、実施態様703に記載の医薬組成物であり、R4およびR5が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリル、ビニル、アリール、アミノアルキル、アルカノール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロアリールまたはヘテロ環である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６６６】
実施態様705  組成物が、実施態様703に記載の医薬組成物であり、R4およびR5が、独立して水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６６７】
実施態様706  組成物が、実施態様693〜701のいずれかに記載の医薬組成物であり、架橋アミンポリマーが、式1bに対応するアミン残基を含み、該架橋アミンポリマーが、多官能性架橋剤との式1b：
【化３０】
2019514965.tif 000041
［式中、R4およびR5が、独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、R6が、脂肪族であり、R61およびR62が、独立して水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である]
に対応するアミンの置換重合により製造される、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６６８】
実施態様707  組成物が、実施態様706に記載の医薬組成物であり、R4およびR5が、独立して水素、飽和炭化水素、不飽和脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたは不飽和ヘテロ脂肪族である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６６９】
実施態様708  組成物が、実施態様706に記載の医薬組成物であり、R4およびR5が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリル、ビニル、アリール、アミノアルキル、アルカノール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロアリールまたはヘテロ環である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６７０】
実施態様709  組成物が、実施態様706に記載の医薬組成物であり、R4およびR5が、独立して水素、アリルまたはアミノアルキルである、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６７１】
実施態様710  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物であり、架橋アミンポリマーが、式1c：
【化３１】
2019514965.tif 000042
［式中、R7が、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族であり、R8が、脂肪族またはヘテロ脂肪族である]
に対応するアミン残基を含む、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６７２】
実施態様711  組成物が、実施態様693〜701のいずれかに記載の医薬組成物であり、架橋アミンポリマーが、式2：
【化３２】
2019514965.tif 000043
［式中、
mおよびnが、独立して負でない整数であり；
R10、R20、R30およびR40が、独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
X1が、
【化３３】
2019514965.tif 000044
であり；
X2が、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
各X11が、独立して水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシまたはアミノであり；
zが、負でない数である]
に対応するアミン残基を含む、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６７３】
実施態様712  組成物が、実施態様711に記載の医薬組成物であり、R10、R20、R30およびR40が、独立して水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族またはヘテロアリールであり、mおよびzが、独立して0〜3であり、nが、0または1である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６７４】
実施態様713  組成物が、実施態様711または712に記載の医薬組成物であり、X2が、脂肪族またはヘテロ脂肪族である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６７５】
実施態様714  組成物が、実施態様711、712または713に記載の医薬組成物であり、mが、1〜3であり、X11が、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６７６】
実施態様715  組成物が、実施態様693〜701のいずれかに記載の医薬組成物であり、架橋アミンポリマーが、式2a：
【化３４】
2019514965.tif 000045
［式中、
mおよびnが、独立して負でない整数であり；
各R11が、独立して水素、ヒドロカルビル、ヘテロ脂肪族またはヘテロアリールであり；
R21およびR31が、独立して水素またはヘテロ脂肪族であり；
R41が、水素、置換ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルであり；
X1が、
【化３５】
2019514965.tif 000046
であり；
X2が、アルキルまたは置換ヒドロカルビルであり；
各X12が、独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ボロン酸またはハロであり；
zが、負でない数である]
に対応するアミン残基を含む、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６７７】
実施態様716  組成物が、実施態様715に記載の医薬組成物であり、mおよびzが、独立して0〜3であり、nが、0または1である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６７８】
実施態様717  組成物が、実施態様715または716に記載の医薬組成物であり、R11が、独立して水素、脂肪族、アミノアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールであり、R21およびR31が、独立して水素またはヘテロ脂肪族であり、R41が、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族またはヘテロアリールである、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６７９】
実施態様718  組成物が、実施態様715または716に記載の医薬組成物であり、各R11が、水素、脂肪族、アミノアルキルまたはハロアルキルであり、R21およびR31が、水素またはアミノアルキルであり、R41が、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６８０】
実施態様719  組成物が、実施態様693〜701のいずれかに記載の医薬組成物であり、架橋アミンポリマーが、式2b：
【化３６】
2019514965.tif 000047
［式中、
mおよびnが、独立して負でない整数であり；
各R12が、独立して水素、置換ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルであり；
R22およびR32が、独立してであり水素、置換ヒドロカルビルまたはヒドロカルビル；
R42が、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
X1が、
【化３７】
2019514965.tif 000048
であり；
X2が、アルキル、アミノアルキルまたはアルカノールであり；
各X13が、独立して水素、ヒドロキシ、脂環、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、アルキル、ヘテロアリール、ボロン酸またはアリールであり；
zが、負でない数である]
に対応するアミン残基を含み；
式2bに対応するアミンが、少なくとも1つのアリル基を含む、
実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６８１】
実施態様720  組成物が、実施態様719に記載の医薬組成物であり、mおよびzが、独立して0〜3であり、nが、0または1である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６８２】
実施態様721  組成物が、実施態様719または720に記載の医薬組成物であり、R12またはR42が、独立して少なくとも1つのアリルまたはビニル部分を含む、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６８３】
実施態様722  組成物が、実施態様719または720に記載の医薬組成物であり、(i)mが、正の整数であり、R12、R22およびR42が、組み合せて、少なくとも2つのアリルまたはビニル部分を含むか、または(ii)nが、正の整数であり、R12、R32およびR42が、組み合せて、少なくとも2つのアリルまたはビニル部分を含む、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６８４】
実施態様723  組成物が、実施態様719または720に記載の医薬組成物であり、架橋アミンポリマーが、表Aに示すアミン残基を含む、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６８５】
実施態様724  組成物が、実施態様719、720または723に記載の医薬組成物であり、架橋アミンポリマーが、表Bに示す架橋剤と架橋する、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６８６】
実施態様725  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物であり、架橋アミンポリマーが、式3：
【化３８】
2019514965.tif 000049
［式中、
R15、R16およびR17が、独立して水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシル、アミノ、ボロン酸またはハロであり；
X15が、
【化３９】
2019514965.tif 000050
であり；
X5が、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、オキソ（-O-）またはアミノであり；
zが、負でない数である]
に対応する繰返し単位を含む、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６８７】
実施態様726  組成物が、実施態様725に記載の医薬組成物であり、R15、R16およびR17が、独立して脂肪族またはヘテロ脂肪族である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６８８】
実施態様727  組成物が、実施態様725または726に記載の医薬組成物であり、X5が、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、エーテル、アルカノールまたはハロアルキルである、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６８９】
実施態様728  組成物が、実施態様693〜701のいずれかに記載の医薬組成物であり、架橋アミンポリマーが、(i)少なくとも1つがアミン部分を含む他官能性試薬の置換重合、(2)少なくとも1つのアミン部分もしくは窒素含有部分を含むモノマーのラジカル重合、または(3)所望によりアミン部分を含んでもよい架橋剤とのアミン含有中間体の架橋により製造される、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６９０】
実施態様729  組成物が、実施態様728に記載の医薬組成物であり、架橋アミンポリマーが、架橋ホモポリマーまたは架橋コポリマーである、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６９１】
実施態様730  組成物が、実施態様728に記載の医薬組成物であり、架橋アミンポリマーが、同一のまたは多様な長さの繰返しリンカー単位により離された遊離アミン部分を含む、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６９２】
実施態様731  組成物が、実施態様728に記載の医薬組成物であり、架橋アミンポリマーが、換重合反応において架橋剤とアミン含有モノマーを重合することにより製造される、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６９３】
実施態様732  組成物が、実施態様731に記載の医薬組成物であり、アミン含有モノマーが、置換重合反応に関与するために少なくとも2つの反応性アミン部分を有する直鎖状アミンである、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６９４】
実施態様733  組成物が、実施態様731または732に記載の医薬組成物であり、アミン含有モノマーが、1,3-ビス[ビス(2-アミノエチル)アミノ]プロパン、3-アミノ-1-{[2-(ビス{2-[ビス(3-アミノプロピル)アミノ]エチル}アミノ)エチル](3-アミノプロピル)アミノ}プロパン、2-[ビス(2-アミノエチル)アミノ]エタンアミン、トリス(3-アミノプロピル)アミン、1,4-ビス[ビス(3-アミノプロピル)アミノ]ブタン、1,2-エタンジアミン、2-アミノ-1-(2-アミノエチルアミノ)エタン、1,2-ビス(2-アミノエチルアミノ)エタン、1,3-プロパンジアミン、3,3'-ジアミノジプロピルアミン、2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン、2-メチル-1,3-プロパンジアミン、N,N'-ジメチル-1,3-プロパンジアミン、N-メチル-1,3-ジアミノプロパン、3,3'-ジアミノ-N-メチルジプロピルアミン、1,3-ジアミノペンタン、1,2-ジアミノ-2-メチルプロパン、2-メチル-1,5-ジアミノペンタン、1,2-ジアミノプロパン、1,10-ジアミノデカン、1,8-ジアミノオクタン、1,9-ジアミノオクタン、1,7-ジアミノヘプタン、1,6-ジアミノヘキサン、1,5-ジアミノペンタン、3-ブロモプロピルアミンヒドロブロマイド、N,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン、N-イソプロピル-1,3-ジアミノプロパン、N,N'-ビス(2-アミノエチル)-1,3-プロパンジアミン、N,N'-ビス(3-アミノプロピル)エチレンジアミン、N,N'-ビス(3-アミノプロピル)-1,4-ブタンジアミンテトラヒドロクロリド、1,3-ジアミノ-2-プロパノール、N-エチルエチレンジアミン、2,2'-ジアミノ-N-メチルジエチルアミン、N,N'-ジエチルエチレンジアミン、N-イソプロピルエチレンジアミン、N-メチルエチレンジアミン、N,N'-ジ-tert-ブチルエチレンジアミン、N,N'-ジイソプロピルエチレンジアミン、N,N'-ジメチルエチレンジアミン、N-ブチルエチレンジアミン、2-(2-アミノエチルアミノ)エタノール、1,4,7,10,13,16-ヘキサアザシクロオクタデカン、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン、1,4,7-トリアザシクロノナン、N,N'-ビス(2-ヒドロキシエチル)エチレンジアミン、ピペラジン、ビス(ヘキサメチレン)トリアミン、N-(3-ヒドロキシプロピル)エチレンジアミン、N-(2-アミノエチル)ピペラジン、2-メチルピペラジン、ホモピペラジン、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン、1,4,8,12-テトラアザシクロペンタデカン、2-(アミノメチル)ピペリジンまたは3-(メチルアミノ)ピロリジノである、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６９５】
実施態様734  組成物が、実施態様728、730、732および733のいずれかに記載の医薬組成物であり、架橋剤が、ジハロアルカン類、ハロアルキルオキシラン類、アルキルオキシランスルホネート類、ジ(ハロアルキル)アミン類、トリ(ハロアルキル)アミン類、ジエポキシド類、トリエポキシド類、テトラエポキシド類、ビス(ハロメチル)ベンゼン類、トリ(ハロメチル)ベンゼン類、テトラ(ハロメチル)ベンゼン類、エピハロヒドリン類、例えばエピクロロヒドリンおよびエピブロモヒドリンポリ(エピクロロヒドリン)、(ヨードメチル)オキシラン、グリシジルトシレート、グリシジル3-ニトロベンゼンスルホネート、4-トシルオキシ-1,2-エポキシブタン、ブロモ-1,2-エポキシブタン、1,2-ジブロモエタン、1,3-ジクロロプロパン、1,2-ジクロロエタン、l-ブロモ-2-クロロエタン、1,3-ジブロモプロパン、ビス(2-クロロエチル)アミン、トリス(2-クロロエチル)アミン、およびビス(2-クロロエチル)メチルアミン、1,3-ブタジエンジエポキシド、1,5-ヘキサジエンジエポキシド、ジグリシジルエーテル、1,2,7,8-ジエポキシオクタン、1,2,9,10-ジエポキシデカン、エチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル、1,2-エタンジオールジグリシジルエーテル、グリセロールジグリシジルエーテル、1,3-ジグリシジルグリセリルエーテル、N,N-ジグリシジルアニリン、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、1,4-ビス(グリシジルオキシ)ベンゼン、レゾルシノールジギルシジルエーテル、1,6-ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンジグリシジルエーテル、1,4-シクロヘキサンジメタノールジグリシジルエーテル、1,3-ビス-(2,3-エポキシプロピルオキシ)-2-(2,3-ジヒドロキシプロピルオキシ)プロパン、1,2-シクロヘキサンジカルボン酸ジグリシジルエステル、2,2'-ビス(グリシジルオキシ)ジフェニルメタン、ビスフェノールFジグリシジルエーテル、1,4-ビス(2',3'エポキシプロピル)ペルフルオロ-n-ブタン、2,6-ジ(オキシラン-2-イルメチル)-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロロ[3,4-f]イソインドール-1,3,5,7-テトラオン、ビスフェノールAジグリシジルエーテル、エチル5-ヒドロキシ-6,8-ジ(オキシラン-2-イルメチル)-4-オキソ-4-h-クロメン-2-カルボキシレート、ビス[4-(2,3-エポキシ-プロピルチオ)フェニル]-スルフィド、1,3-ビス(3-グリシドキシプロピル)テトラメチルジシロキサン、9,9-ビス[4-(グリシジルオキシ)フェニル]フッ素、トリエポキシイソシアヌレート、グリセロールトリグリシジルエーテル、N,N-ジグリシジル-4-グリシジルオキシアニリン、イソシアヌル酸(S,S,S)-トリグリシジルエステル、イソシアヌル酸(R,R,R)-トリグリシジルエステル、トリグリシジルイソシアヌレート、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、グリセロールプロポキシレートトリグリシジルエーテル、トリフェニロールメタントリグリシジルエーテル、3,7,14-トリス[[3-(エポキシプロポキシ)プロピル]ジメチルシリルオキシ]-1,3,5,7,9,11,14-ヘプタシクロペンチルトリシクロ[7,3,3,15,11]ヘプタシロキサン、4,4'メチレンビス(N,N-ジグリシジルアニリン)、ビス(ハロメチル)ベンゼン、ビス(ハロメチル)ビフェニルおよびビス(ハロメチル)ナフタレン、トルエンジイソシア��ート、アクリロールクロリド、メチルアクリレート、エチレンビスアクリルアミド、ピロメタル酸二無水物、スクシニルジクロリド、ジメチルスクシネート、3-クロロ-1-(3-クロロプロピルアミノ-2-プロパノール、1,2-ビス(3-クロロプロピルアミノ)エタン、ビス(3-クロロプロピル)アミン、1,3-ジクロロ-2-プロパノール、1,3-ジクロロプロパン、1-クロロ-2,3-エポキシプロパン、トリス[(2-オキシラニル)メチル]アミン、およびこれらの組合せからなる群より選択される、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６９６】
実施態様735  組成物が、実施態様728に記載の医薬組成物であり、架橋アミンポリマーの製造が、少なくとも1つのアミン部分または窒素含有部分を含みアミンモノマーのラジカル重合を含む、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６９７】
実施態様736  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物であり、架橋アミンポリマーが、脱イオン水中約1.5以下の平衡膨潤比を有する、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６９８】
実施態様737  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物であり、架橋アミンポリマーが、脱イオン水中約1以下の平衡膨潤比を有する、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０６９９】
実施態様738  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物であり、架橋アミンポリマーが36mM NaCl、20mM NaH2PO4および50mM 2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸（MES）を含有するpH5.5に緩衝化した37℃の水性人工小腸無機緩衝液（「SIB」）中、少なくとも0.5：1のモル比でそれぞれ結合する塩化物イオン対リン酸イオンを有する、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７００】
実施態様739  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物であり、架橋アミンポリマーが、36mM NaCl、20mM NaH2PO4および50mM 2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸（MES）を含有するpH5.5に緩衝化した37℃の水性人工小腸無機緩衝液（「SIB」）中、少なくとも1：1のモル比でそれぞれ結合する塩化物イオン対リン酸イオンを有する、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７０１】
実施態様740  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物であり、架橋アミンポリマーが、36mM NaCl、20mM NaH2PO4および50mM 2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸（MES）を含有するpH5.5に緩衝化した37℃の水性人工小腸無機緩衝液（「SIB」）中、少なくとも2：1のモル比でそれぞれ結合する塩化物イオン対リン酸イオンを有する、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７０２】
実施態様741  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物であり、架橋アミンポリマーが、pH1.2、37℃の35mM NaClおよび63mM HClを含有する水性人工胃液緩衝液（「SGF」）中、少なくとも10mmol/gのプロトン結合能および少なくとも10mmol/gの塩化物イオン結合能を有する、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７０３】
実施態様742  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物であり、架橋アミンポリマーが、pH1.2、37℃の35mM NaClおよび63mM HClを含有する水性人工胃液緩衝液（「SGF」）中、少なくとも12mmol/gの平衡プロトン結合能および少なくとも12mmol/gの塩化物イオン結合能を有する、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７０４】
実施態様743  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物であり、架橋アミンポリマーが、pH1.2、37℃の35mM NaClおよび63mM HClを含有する水性人工胃液緩衝液（「SGF」）中、少なくとも14mmol/gの平衡プロトン結合能および少なくとも14mmol/gの塩化物イオン結合能を有する、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７０５】
実施態様744  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物であり、4級化アミンの割合が、40％未満である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７０６】
実施態様745  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物であり、4級化アミンの割合が、30％未満である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７０７】
実施態様746  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物であり、4級化アミンの割合が、20％未満である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７０８】
実施態様747  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物であり、4級化アミンの割合が、10％未満である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７０９】
実施態様748  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物であり、4級化アミンの割合が、5％未満である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７１０】
実施態様749  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物であり、架橋アミンポリマーが、40〜180μmの平均粒子径を有するゲルまたはビーズである、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７１１】
実施態様750  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物であり、架橋アミンポリマーが、60〜160μmの平均粒子径を有するゲルまたはビーズである、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７１２】
実施態様751  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物であり、架橋アミンポリマーが、80〜140μmの平均粒子径を有するゲルまたはビーズである、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７１３】
実施態様752  組成物が、実施態様749〜751のいずれかに記載の医薬組成物であり、約0.5体積％未満の粒子が、約10μm未満の直径を有する、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７１４】
実施態様753  組成物が、実施態様749〜751のいずれかに記載の医薬組成物であり、約5体積％未満の粒子が、約20μm未満の直径を有する、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７１５】
実施態様754  組成物が、実施態様749〜751のいずれかに記載の医薬組成物であり、約0.5体積％未満の粒子が、約20μm未満の直径を有する、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７１６】
実施態様755  組成物が、実施態様749〜751のいずれかに記載の医薬組成物であり、約5体積％未満の粒子が、約30μm未満の直径を有する、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７１７】
実施態様756  組成物が、投与単位形態の先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７１８】
実施態様757  組成物が、実施態様756に記載の医薬組成物であり、投与単位形態が、カプセル剤、錠剤またはサシェ剤の投与形態である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７１９】
実施態様758  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載の組成物であり、医薬組成物が、医薬的に許容される担体、添加剤または希釈剤を含む、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７２０】
実施態様759  先に列記した実施態様のいずれかに記載の医薬組成物の経口投与によってHClを除去することにより、ヒトを含む動物において酸塩基障害を処置する方法である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７２１】
実施態様760  組成物が、実施態様759に記載の処置方法であり、酸塩基障害が、代謝性アシドーシスである、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７２２】
実施態様761  組成物が、実施態様759に記載の処置方法であり、pHが、制御または正常化される、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７２３】
実施態様762  組成物が、実施態様759に記載の処置方法であり、血清炭酸水素が、制御または正常化される、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７２４】
実施態様763  組成物が、実施態様759に記載の処置方法であり、1g未満のナトリウムまたはカリウムが、1日当たり投与される、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７２５】
実施態様764  組成物が、実施態様759に記載の処置方法であり、0.5g未満のナトリウムまたはカリウムが、1日当たり投与される、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７２６】
実施態様765  組成物が、実施態様759に記載の処置方法であり、0.1g未満のナトリウムまたはカリウムが、1日当たり投与される、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７２７】
実施態様766  組成物が、実施態様759に記載の処置方法であり、ナトリウムまたはカリウムが、投与されない、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７２８】
実施態様767  組成物が、実施態様682〜755のいずれかに記載の医薬組成物であり、医薬組成物の用量が、処置を必要とする患者の血清炭酸水素値またはアシドーシスの他の指標に基づいて滴定される、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７２９】
実施態様768  組成物が、式4：
【化４０】
2019514965.tif 000051
［式中、各Rが、独立して水素、または架橋アミンポリマーの2つの窒素原子間のエチレン架橋
【化４１】
2019514965.tif 000052
であり、a、b、cおよびmが、整数である]
に対応する構造を含むポリマーである、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７３０】
実施態様769  組成物が、実施態様768に記載のポリマーであり、mが、拡張ポリマーネットワークを示す大きな整数である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７３１】
実施態様770  組成物が、実施態様768または769に記載のポリマーであり、aとbの合計対cの比（すなわち、a＋b：c）が、約1：1〜5：1の範囲である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７３２】
実施態様771  組成物が、実施態様768または769に記載のポリマーであり、aとbの合計対cの比（すなわち、a＋b：c）が、約1.5：1〜4：1の範囲である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７３３】
実施態様772  組成物が、実施態様768または769に記載のポリマーであり、aとbの合計対cの比（すなわち、a＋b：c）が、約1.75：1〜3：1の範囲である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７３４】
実施態様773  組成物が、実施態様768または769に記載のポリマーであり、aとbの合計対cの比（すなわち、a＋b：c）が、約2：1〜2.5：1の範囲である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７３５】
実施態様774  組成物が、実施態様768または769に記載のポリマーであり、aとbの合計が、57であり、cが、24である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７３６】
実施態様775  組成物が、実施態様768または774のいずれかに記載のポリマーであり、R置換基の50〜95％が、水素であり、5〜50％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７３７】
実施態様776  組成物が、実施態様768または774のいずれかに記載のポリマーであり、R置換基の55〜90％が、水素であり、10〜45％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７３８】
実施態様777  組成物が、実施態様768または774のいずれかに記載のポリマーであり、R置換基の60〜90％が、水素であり、10〜40％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７３９】
実施態様778  組成物が、実施態様768〜774のいずれかに記載のポリマーであり、R置換基の65〜90％が、水素であり、10〜35％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７４０】
実施態様779  組成物が、実施態様768〜774のいずれかに記載のポリマーであり、R置換基の70〜90％が、水素であり、10〜30％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７４１】
実施態様780  組成物が、実施態様768〜774のいずれかに記載のポリマーであり、R置換基の75〜85％が、水素であり、15〜25％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７４２】
実施態様781  組成物が、実施態様768〜774のいずれかに記載のポリマーであり、R置換基の80〜85％が、水素であり、15〜20％が、架橋アミンポリマーの2つの窒素間のエチレン架橋である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７４３】
実施態様782  組成物が、実施態様768〜774のいずれかに記載のポリマーであり、R置換基の約81％が、水素であり、約19％が、エチレン架橋である、実施態様571〜692のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７４４】
実施態様783  処置方法が、実施態様1〜570のいずれかまたはそれらの一部に記載の1または複数の特徴をさらに含む、実施態様571〜592のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０７４５】
実施態様784  成人患者において代謝性アシドーシスを処置する方法における使用のための組成物であって、該処置が、1日1回より少ない頻度で患者に投与され、該組成物が、患者からプロトンを除去する能力を有する非吸収性組成物である、組成物。
【０７４６】
実施態様785  組成物が、規則的スケジュールで投与される、実施態様784に記載の組成物。
【０７４７】
実施態様786  規則的スケジュールが、2日に1回である、実施態様784に記載の組成物。
【０７４８】
実施態様787  規則的スケジュールが、3日に1回である、実施態様785に記載の組成物。
【０７４９】
実施態様788  規則的スケジュールが、1週間に2回である、実施態様785に記載の組成物。
【０７５０】
実施態様789  規則的スケジュールが、1週間に3回である、実施態様785に記載の組成物。
【０７５１】
実施態様790  規則的スケジュールが、1週間に4回である、実施態様785に記載の組成物。
【０７５２】
実施態様791  組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに定義されるものである、実施態様784〜790のいずれかに記載の組成物。
【０７５３】
実施態様792  処置方法が、先に列記した実施態様のいずれかに定義されるものである、実施態様784〜791のいずれかに記載の組成物。
【０７５４】
実施態様793  酸塩基障害に罹患している個体において血清炭酸水素レベルを増加させる方法であって、該方法が、個体の血清炭酸水素レベルを増加させる医薬組成物の経口投与を含み、ここで：
(i)医薬組成物が、経口投与されたとき、個体の消化器系において標的種と結合し、標的種が、プロトン、強酸および強酸のコンジュゲート塩基からなる群より選択され、
(ii)医薬組成物が、プラセボ対照試験において血清炭酸水素レベを少なくとも1mEq/l増加させ、該増加が、試験終了時の第1コホートにおけるコホート平均血清炭酸水素レベルの、試験終了時の第2コホートにおけるコホート平均血清炭酸水素レベルと比較した差異であり、第1コホートの対象体が、医薬組成物を投与され、第2コホートの対象体が、プラセボを投与され、第1および第2コホートの各々が、少なくとも25名の対象体を含み、各コホートが、試験中同一の食事を処方され、試験が少なくとも2週間継続する、方法。
【０７５５】
実施態様794  第1コホートが、100g/日を超えない医薬組成物の1日用量を投与される、方法。
【０７５６】
実施態様795  第1コホートが、50g/日を超えない医薬組成物の1日用量を投与される、方法。
【０７５７】
実施態様796  第1コホートが、30g/日を超えない医薬組成物の1日用量を投与される、方法。
【０７５８】
実施態様797  第1コホートが、25g/日を超えない医薬組成物の1日用量を投与される、方法。
【０７５９】
実施態様798  第1コホートが、20g/日を超えない医薬組成物の1日用量を投与される、方法。
【０７６０】
実施態様799  第1コホートが、15g/日を超えない医薬組成物の1日用量を投与される、方法。
【０７６１】
実施態様800  第1コホートが、10g/日を超えない医薬組成物の1日用量を投与される、方法。
【０７６２】
実施態様801  第1コホートが、5g/日を超えない医薬組成物の1日用量を投与される、方法。
【０７６３】
実施態様802  標的種が、プロトンである、実施態様793〜801に記載の方法。
【０７６４】
実施態様803  標的種が、塩化物イオンである、実施態様793〜801に記載の方法。
【０７６５】
実施態様804  標的種が、強酸である、実施態様793〜801に記載の方法。
【０７６６】
実施態様805  標的種が、HClである、実施態様793〜801に記載の方法。
【０７６７】
実施態様806  医薬組成物が、摂取されるときに吸収されない、実施態様793〜805のいずれかに記載の方法。
【０７６８】
実施態様807  組成物が、式1：
【化４２】
2019514965.tif 000053
［式中、R1、R2およびR3が、独立して水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであるが、ただし、R1、R2およびR3の少なくとも1つが、水素以外である]
に対応するアミン残基を含むプロトン結合性架橋アミンポリマーを含む、医薬組成物であり、該架橋アミンポリマーが、(i)pH1.2、37℃の35mM NaClおよび63mM HClを含有する水性人工胃液緩衝液（「SGF」）中、少なくとも5mmol/gの平衡プロトン結合能および少なくとも5mmol/gの塩化物イオン結合能、ならびに(ii)脱イオン水中の約2以下平衡膨潤比を有する、実施態様793〜806のいずれかに記載の方法。
【０７６９】
実施態様808  組成物が、式1：
【化４３】
2019514965.tif 000054
［式中、R1、R2およびR3が、独立して水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるが、ただし、R1、R2およびR3の少なくとも1つが、水素以外である]
に対応するアミン残基を含むプロトン結合性架橋アミンポリマーを含む、医薬組成物であり、該架橋アミンポリマーが、脱イオン水中約5以下の平衡膨潤比を有し、そして該架橋アミンポリマーが、37℃の干渉イオン緩衝液中、少なくとも0.35：1の塩化物イオン対干渉イオンのモル比でそれぞれ結合し、干渉イオンが、リン酸イオンであり、干渉イオン緩衝液が、pH5.5における36mM塩化物および20mMリン酸の緩衝化した溶液である、実施態様793〜806のいずれかに記載の方法。
【０７７０】
実施態様809  架橋アミンポリマーが、pH1.2、37℃の35mM NaClおよび63mM HClを含有する水性人工胃液緩衝液（「SGF」）中少なくとも7.5mmol/gの平衡塩化物結合能を有する、実施態様807または808に記載の方法。
【０７７１】
実施態様810  架橋アミンポリマーが、pH1.2、37℃の35mM NaClおよび63mM HClを含有する水性人工胃液緩衝液（「SGF」）中少なくとも10mmol/gの平衡塩化物結合能を有する、実施態様807または808に記載の方法。
【０７７２】
実施態様811  架橋アミンポリマーが、脱イオン水中約4以下の平衡膨潤比を有する、実施態様807または808に記載の方法。
【０７７３】
実施態様812  架橋アミンポリマーが、脱イオン水中約3以下の平衡膨潤比を有する、実施態様807または808に記載の方法。
【０７７４】
実施態様813  架橋アミンポリマーが、脱イオン水中約2以下の平衡膨潤比を有する、実施態様807または808に記載の方法。
【０７７５】
実施態様814  R1、R2およびR3が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アリル、ビニル、アリール、アミノアルキル、アルカノール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であるが、ただし、R1、R2およびR3の各々が、水素でない、実施態様807〜813のいずれかに記載の方法。
【０７７６】
実施態様815  R1、R2およびR3が、独立して水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族であるが、ただし、R1、R2およびR3の少なくとも1つが、水素以外である、実施態様807〜813のいずれかに記載の方法。
【０７７７】
実施態様816  架橋アミンポリマーが、所望によりアミン部分を含んでもよい、多官能性架橋剤とのアミンの置換重合により製造される、実施態様807〜813のいずれかに記載の方法。
【０７７８】
実施態様817  食事の潜在的腎臓酸負荷（PRAL値）が、平均0.82mEq/dである、実施態様807〜816のいずれかに記載の方法。
【０７７９】
実施態様818  試験に適格な対象体が、慢性腎疾患（CKDステージ3〜4；eGFR 20〜<60mL/分/1.73m2）および12〜20mEq/Lの試験開始時のベースライン血清炭酸水素値を有する、実施態様807〜817のいずれかに記載の方法。
【０７８０】
実施態様819  医薬組成物が、プラセボ対照試験において血清炭酸水素レベルを少なくとも2mEq/l増加させる、実施態様807〜818のいずれかに記載の方法。
【０７８１】
実施態様820  医薬組成物が、プラセボ対照試験において血清炭酸水素レベルを少なくとも3mEq/l増加させる、実施態様807〜818のいずれかに記載の方法。
【０７８２】
実施態様821  個体または成人患者が、慢性腎疾患を有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法または組成物。
【０７８３】
実施態様822  個体または成人患者が、腎代替療法（透析または移植）をまだ必要としていない、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法または組成物。
【０７８４】
実施態様823  個体または成人患者が、末期腎疾患（「ESRD」）にまだ達していない、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法または組成物。
【０７８５】
実施態様824  個体または成人患者が、少なくとも15mL/分/1.73m2のmGFRを有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法または組成物。
【０７８６】
実施態様825  個体または成人患者が、少なくとも15mL/分/1.73m2のeGFRを有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法または組成物。
【０７８７】
実施態様826  個体または成人患者が、少なくとも30mL/分/1.73m2のmGFRを有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法または組成物。
【０７８８】
実施態様827  個体または成人患者が、少なくとも30mL/分/1.73m2のeGFRを有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法または組成物。
【０７８９】
実施態様828  個体または成人患者が、少なくとも3ヵ月間45mL/分/1.73m2未満のmGFRを有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法または組成物。
【０７９０】
実施態様829  個体または成人患者が、少なくとも3ヵ月間45mL/分/1.73m2未満のeGFRを有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法または組成物。
【０７９１】
実施態様830  個体または成人患者が、少なくとも3ヵ月間60mL/分/1.73m2未満のmGFRを有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法または組成物。
【０７９２】
実施態様831  個体または成人患者が、少なくとも3ヵ月間60mL/分/1.73m2未満のeGFRを有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法または組成物。
【０７９３】
実施態様832  個体または成人患者が、ステージ3A CKD、ステージ3B CKDまたはステージ4 CKDを有する、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法または組成物。
【０７９４】
実施態様833  22mEq/l未満のベースライン血清炭酸水素値により特徴付けられる酸塩基障害に罹患している個体を処置する方法であって、該方法が、非吸収性組成物を含む医薬組成物の1日用量の経口投与を含み；
該経口投与が、個体の血清炭酸水素値を、ベースラインから、ベースライン血清炭酸水素値を少なくとも1mEq/l超える増加した血清炭酸水素値まで増加させ；
処置が、増加した血清炭酸水素値が少なくとも1週間、少なくとも1ヵ月間、少なくとも2ヵ月間、少なくとも3ヵ月間、少なくとも6ヵ月間または少なくとも1年間の長期にわたって維持されることを可能にする、方法。
【０７９５】
実施態様834  方法または医薬組成物が、先に列記した実施態様のいずれかに記載のものである、実施態様833に記載の方法または医薬組成物。
【０７９６】
実施態様835  処置が、個体のアニオンギャップを少なくとも1mEq/L減少させる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０７９７】
実施態様836  処置が、個体のアニオンギャップを少なくとも2mEq/L減少させる、先に列記した実施態様のいずれかに記載の方法。
【０７９８】
本発明を詳細に記載してきたが、添付する特許請求の範囲に定義した本発明の範囲から逸脱することなく修飾および変更が可能であることは認識される。さらに、本明細書におけるすべての例は非限定的例として提供されることは認識されるべきである。
【実施例】
【０７９９】
酸塩基平衡異常の処置のための非吸収ポリマーの製造のための例示的合成方法（WO2016/094685より複写）
例示的合成A
工程1：2つのモノマーのストック水溶液50％w/w）を、水に43.83gのアリルアミン塩酸塩および45.60gのジアリルプロピルジアミン（「DAPDA」）に溶解させることにより調製した。オーバーヘッドスターラー（180rpmにて撹拌）、ディーン・スターク装置および冷却器および窒素注入口を備え4つのサイドバッフルを有する3口2L丸底フラスコに、1,200gのヘプタン/クロロベンゼン溶液（26/74 v/v）に溶解させた12gの界面活性剤（Stepan Sulfonic 100）を添加し、続いてストック水溶液および更なる水（59.14g）を加えた。別々のベッセルで、開始剤2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオンアミジン)-二塩酸塩（「V-50」）（9.08g）の水中15wt％溶液を調製した。反応容器を油浴中67℃にしながら（およそ30分間）、2つの混合物に独立して窒素を散布した。不活性雰囲気下、開始剤溶液を反応混合物に加え、その後67℃にて16時間加熱した。開始剤溶液の第2アリコート（第1と同じ）および反応混合物に、窒素を30分間散布し、混合した後、最終脱水工程（ディーン・スターク）のために温度を115℃に上昇させた。水がディーン・スタークトラップにおいて収集されるのが停止するまで、反応物を115℃にて保持した（6時間、235mL除去、＞全水の90％、Tinternal＞99℃）。反応物を室温まで放冷し、撹拌を停止し、ビーズを沈降させた。有機相をビーズケーキからデカントにより除去した。ビーズを洗浄（MeOH 2回、H2O 1回、1N HCl 2回、H2O 1回、1N NaOH 3回、その後H2O洗浄後の溶液pHが7になるまで）により精製し、凍結乾燥により乾燥した。
【０８００】
工程2：工程1に従って調製した乾燥予備形成アミンポリマービーズ（15.00g）を、撹拌パドルおよび窒素ガス注入口を備えた250mL丸底フラスコに加えた。ビーズに1,2-ジクロロエタン（DCE）を加えた（90mL、1：6のビーズ対DCE比（g/mL）を得た）。ビーズを、機械的撹拌を用いてDCEに分散させた（約150rpmにて撹拌）。水（3.75mL、0.25：1の水対ビーズ質量比を得た）を分散液に直接加え、撹拌を30分間継続した。30分後、フラスコを70℃に保持した油浴に浸漬した。反応物を油浴中に保持し、機械的撹拌を用いて窒素雰囲気下16時間撹拌した。メタノール（100mL）を反応物に加え、溶媒をデカントにより除去した。その後ビーズをろ過し、その後洗浄により精製した（MeOH 2回、H2O 1回、1N HCl 2回、H2O 1回、1N NaOH 3回、その後H2O洗浄後の溶液pHが7になるまで）。その後精製ビーズを凍結乾燥により48時間乾燥した。膨潤比、粒子径、SGFにおける塩化物結合能ならびにSIBにおける塩化物結合能（SIB-Cl）およびリン酸結合能（SIB-P）を、得られたポリマーについて表S-1に示す。
【表５】
2019514965.tif 000055
【０８０１】
例示的合成B〜E
工程1例示的合成B：500mL丸底フラスコに、ポリアリルアミン（14g、15kDa）および水（28mL）を加えた。溶液に窒素をパージし、220rpmにて1時間オーバーヘッド撹拌し、ポリマーを完全に溶解させた。次に、30wt％NaOH水溶液（7mL）を加え、5分間撹拌した。DCE（175mL）、n-ヘプタン（105mL）およびスパン80（2.8g）の予め作成した溶液を水溶液に加えた。溶液を70℃に加熱し、16時間撹拌した。ディーン・スターク工程を、シクロヘキサン（100mL）を加え、反応物を95℃に加熱することにより開始し、ビーズから水（＞90％）を除去した。膨潤比、SGFにおける塩化物結合能ならびにSIBにおける塩化物結合能（SIB-Cl）およびリン酸結合能（SIB-P）を、得られたポリマーについてmmol/g乾燥ビーズで表されるSGF、SIB-ClおよびSIB-P値と共に表S-2（エントリー018013-A1 FAおよび015026-A1 FA）に示す。
【０８０２】
工程1例示的合成C：100mL丸底フラスコに、DCP（31mL）、n-ヘプタン（19mL）およびスパン80（0.5g）を加えた。ポリアリルアミン（2.3g、900kDa）、Aq NaOH（1mL、30wt％）および水（4mL）の別個のストック水溶液を調製した。ストック水溶液を丸底フラスコ中有機溶液に加えた。溶液に窒素を15分間パージし、70℃に加熱し、16時間撹拌した。メタノール（30mL）を反応混合物に加え、有機溶媒をデカントにより除去した。MeOH、HCl、水酸化ナトリウム水溶液および水を用いてビーズを洗浄することにより、得られたビーズを精製単離した。凍結乾燥法を用いてビーズを乾燥した。膨潤比、SGFにおける塩化物結合能ならびにSIBにおける塩化物結合能（SIB-Cl）およびリン酸結合能（SIB-P）を、得られたポリマーについてmmol/g乾燥ビーズで表されるSGF、SIB-ClおよびSIB-P値と共に表S-2（018001-A2b FA）に示す。
【０８０３】
工程1例示的合成D：ポリアリルアミン15kDa（3.0g）および水（9.05g）をコニカルフラスコ中で溶解させた。水酸化ナトリウム（0.71g）を溶液に加え、混合物を30分間撹拌した。オーバーヘッドスターラーを備えた枝付き100mL丸底フラスコに、0.38gのセスキオレイン酸ソルビタンおよび37.9gのトルエンを加えた。オーバーヘッドスターラをスイッチオンにして、反応溶液を撹拌した。撹拌しながらジクロロプロパノール（0.41g）をポリアリルアミン溶液に直接加えた。得られたポリアリルアミン水溶液を100mLフラスコ中トルエン溶液に加えた。反応物を50℃に16時間加熱した。この時間後、反応物を80℃に1時間加熱し、その後室温に冷却した。MeOH、HCl、水酸化ナトリウム水溶液および水を用いてビーズを洗浄することにより、得られたビーズを精製単離した。凍結乾燥法を用いてビーズを乾燥した。膨潤比、SGFにおける塩化物結合能ならびにSIBにおける塩化物結合能（SIB-Cl）およびリン酸結合能（SIB-P）を、得られたポリマーについてmmol/g乾燥ビーズで表されるSGF、SIB-ClおよびSIB-P値と共に表S-2（エントリー002054-A3 FAおよび011021-A6 FA）に示す。
【０８０４】
工程1例示的合成E：ポリアリルアミン15kDa（3.1g）および水（9.35g）をコニカルフラスコ中で溶解させた。水酸化ナトリウム（0.73g）を溶液に加え、混合物を30分間撹拌した。オーバーヘッドスターラーを備えた枝付き100mL丸底フラスコに、0.31gのトリオレイン酸ソルビタンおよび39.25gのトルエンを加えた。オーバーヘッドスターラをスイッチオンにして、反応溶液を撹拌した。ポリアリルアミン水溶液を100mLフラスコ中トルエン溶液に加えた。シリンジを用いてエピクロロヒドリン（0.30g）を反応混合物に直接加えた。反応物を50℃に16時間加熱した。この時間後、反応物を80℃に1時間加熱し、その後室温に冷却した。MeOH、HCl、水酸化ナトリウム水溶液および水を用いてビーズを洗浄することにより、得られたビーズを精製単離した。凍結乾燥法を用いてビーズを乾燥した。膨潤比、SGFにおける塩化物結合能ならびにSIBにおける塩化物結合能（SIB-Cl）およびリン酸結合能（SIB-P）を、得られたポリマーについてmmol/g乾燥ビーズで表されるSGF、SIB-ClおよびSIB-P値と共に表S-2（エントリー002050-A1 FAおよび002050-A2 FA）に示す。
【表６】
2019514965.tif 000056
【０８０５】
例示的合成BおよびDより選択される工程1ポリマーを、次の基本手順に従って工程2架橋に供した。乾燥予備形成アミンポリマービーズを、撹拌パドルおよび窒素ガス注入口を備えた反応容器に加えた。ビーズに1,2-ジクロロエタン（DCE）を加えた。ビーズを、機械的撹拌を用いてDCEに分散させた。水を分散液に直接加え、撹拌を継続した。フラスコを選択温度保持した油浴に浸漬した。反応物を油浴中に保持し、機械的撹拌を用いて窒素雰囲気下選択した時間撹拌した。メタノールを反応物に加え、溶媒をデカントにより除去した。その後ビーズをろ過し、その後洗浄により精製した。膨潤比、SGFにおける塩化物結合能ならびにSIBにおける塩化物結合能（SIB-Cl）およびリン酸結合能（SIB-P）を、表S-3に示す。
【表７】
2019514965.tif 000057
【０８０６】
例示的合成F
工程2例示的合成F：乾燥予備形成アミンポリマービーズ（3.00g）（例示的合成Aの工程1に記載のように調製した）を、撹拌パドルおよび窒素ガス注入口を備えた100mL丸底フラスコに加えた。ビーズにDCP（4.30mL）およびDCE（13.70mL）を加え、1：6のビーズ対DCE質量／体積比を得た。ビーズを、機械的撹拌を用いてDCEに分散させた（約150rpmにて撹拌）。水（3.00mL、1：1の水対ビーズ質量比を得た）をを分散液に直接加え、撹拌を30分間継続した。30分後、フラスコを70℃に保持した油浴に浸漬した。反応物を油浴中に保持し、機械的撹拌を用いて窒素雰囲気下16時間撹拌した。メタノール（60mL）を反応物に加え、溶媒をデカントにより除去した。その後ビーズをろ過し、その後洗浄により精製した（MeOH 2回、H2O 1回、1N HCl 2回、H2O 1回、1N NaOH 3回、その後H2O洗浄後の溶液pHが7になるまで）。その後精製ビーズを凍結乾燥により48時間乾燥した。膨潤比、SGFにおける塩化物結合能ならびにSIBにおける塩化物結合能（SIB-Cl）およびリン酸結合能（SIB-P）を、表S-4に示す。
【表８】
2019514965.tif 000058
【０８０７】
例示的合成G：
ポリアリルアミン塩酸塩を水に溶解させる。水酸化ナトリウムを加え、ポリアリルアミン塩酸塩を部分的に脱プロトン化させる（好ましくは50mol％）。生じる水相は、ポリアリルアミン塩酸塩の重量の2.42倍の水分含有量（重量による）を有する。オーバーヘッドスターラー、窒素注入口、冷却器付ディーン・スターク装置を備えたバッフル付3口フラスコを、懸濁反応を行うために設置する。ヘプタンに対して3倍重量のジクロロエタンとなるように、ジクロロエタンヘプタン混合物を調製する。このジクロロエタン・ヘプタン混合溶媒をバッフル付3口フラスコに加える。体積比が6.4ジクロロエタン対1水となるように、水溶液をフラスコに加える。反応混合物を撹拌し、70℃に16時間加熱する。この時点でビーズが形成される。ジクロロメタンおよびヘプタンを反応混合物へ戻しながら、ディーン・スターク工程を開始して、ビーズからすべての水を除去する。水がさらに除去されなくなると、反応混合物を冷却する。水および水酸化ナトリウムを、ポリアリルアミンに対して0.25水および加えられるアリルアミンの塩化物当たり1当量の水酸化ナトリウムの比で反応混合物に加え戻す（反応開始時に加えられるポリアリルアミン塩酸塩から両方計算される）。反応物をさらに16時間70℃にて加熱する。反応物を室温に冷却する。次の洗浄溶媒とのフィルターフリットを用いてビーズを精製する；メタノール、水、HCl水溶液、水、水酸化ナトリウム水溶液および3回水洗浄またはろ液がpH7を測定するまで。
【０８０８】
実施例1  アデニン誘発腎症ラットモデルにおけるアシドーシスの処置に対するTRC101の有効性
薬剤物質のTRC101は、直径約100μmの低膨潤性球状ビーズから構成される非膨潤性の流動性の良い粉末であり；各ビーズは、単一の架橋した高分子量分子である。TRC101は、例示的合成AおよびWO2016/094685A1に記載のように、最初に2つのモノマー、アリルアミン塩酸塩およびN,N'-ジアリル-1,3-ジアミノプロパン二塩酸塩を共重合させ、続いてポリマーを1,2-ジクロロエタンと架橋させることにより合成された極めて架橋した脂肪族アミンポリマーである。TRC101は、例示的合成Aの表S-1中固有ID 019070-A3 FAを有するポリマーである。
【０８０９】
TRC101は、遊離アミンポリマーとして投与され、カウンターイオンを含まない。TRC101は、水性および非水性溶媒に不溶性である。TRC101は、高いプロトンおよび塩化物結合能ならびに塩化物結合選択性の両方を有する。ポリマーの高いアミン含有量は、TRC101の高いプロトンおよび塩化物結合能に関与し；ポリマーの広範な架橋は、他の潜在的干渉アニオン、例えばリン酸、クエン酸、胆汁酸ならびに短鎖および長鎖脂肪酸に対してサイズ排除特性および選択性を提供する。
【０８１０】
慢性腎疾患（CKD）および代謝性アシドーシスのアデニン誘発ラットモデルにおいてTRC101をインビボで評価した。試験を2つのパートで設計した。両パートにおいて、体重260〜280gの雄性Sprague-Dawleyラット（10匹/群）に、最初に、腎症を誘導するためにアデニン（カゼイン飼料中0.75wt％）を2週間投与した。試験パート1は、2週間の腎症誘導期間後の4週間、0.25wt％アデニンを有するカゼイン飼料において投与されたTRC101での初期処置の効果を調査した。対照的に、試験パート2は、4週間のTRC101処置期間を開始する前に、誘導期間後の5週間、0.25wt％アデニンを有するカゼイン飼料で動物を維持した後に投与されたTRC101の効果を評価した。TRC101の用量レベルは、飼料中0、1.5、3.0および4.5wt％であった。両試験パートは、2週間の処置中止段階を有して処置段階の終了後にTRC101を中止する効果を評価し、ここで、TRC101を低（1.5wt％）および高（4.5wt％）TRC101用量群で中断する一方、TRC101の投与を中用量群（3.0wt％）において継続した。すべての動物が、処置中止段階中に0.25wt％アデニンを有するカゼイン飼料を投与された。
【０８１１】
両試験パートにおいて、HESKA Element POCTM血液ガス測定装置を用いて血中炭酸水素（SBC）を測定するために処置開始前ならびに処置期間および処置中止期間中週1回血液試料を動物の尾静脈から採取した。平均ベースラインSBCレベルが全投与群にわたって同等であるように、ベースライン（すなわち、腎症のアデニン誘発後で投与期間の開始前）におけるSBCレベルに基づいて動物を無作為化した。また、24時間の糞便採取を未処置および4.5wt％TRC101群について行った。採取された糞便試料を-20℃で保存した後、3日間凍結乾燥機で乾燥し、続いて乳鉢と乳棒で均質化した。試料をNaOHと18時間インキュベートすることにより、凍結乾燥し均質化した糞便試料からアニオン（Cl、SO4およびPO4）を抽出した。試料上清をイオンクロマトグラフィー（IC）により分析した。
【０８１２】
パート1において、TRC101での初期処置は、未処置対照と比較して、すべての処置群においてSBCの有意な用量依存的増加をもたらした（図2；統計解析：未処置群に対するDunnettの多重比較検定を用いる2元配置分散分析；水平の点線は、同じ週齢の雄性Sprague-Dawleyラットの正常SBC範囲をマークする）。4週間の処置期間にわたってアデニン誘発腎不全により平均SBCが漸減した対照群とは対照的に、平均SBCレベルは、増加し、低、中および高処置群について正常範囲で維持した。TRC101の処置中止の際、平均SBCレベルは、低および高処置群において正常範囲を下回り、処置中止期間の終了時の未処置対照と同様であった；一方、TRC101（3.0wt％）での継続処置は、正常範囲内のSBCレベルを維持し、未処置対照より有意に高い平均値であった。
【０８１３】
SBCで観察された結果と一致して、パート1の試験において4.5wt％TRC101で処置した動物から回収した糞便試料は、未処置対照と比較して糞便Clの有意な15倍の増加を示した（図3）。TRC101はまた、糞便SO4およびPO4排泄を有意に増加させたが、その効果は、Clで観察されたものより極めて低かった（未処置対照と比較してそれぞれ2倍および3倍増加）。
【０８１４】
パート2の試験において、処置段階の開始前にアデニン含有飼料で合計7週間ラットを維持すると、平均およそ20〜21mEq/Lであるすべての処置群において正常範囲未満の平均ベースラインSBC値がもたらされた。パート2の試験において、TRC101での処置は、未処置対照と比較して、すべての処置群においてSBCの有意な用量依存的増加をもたらした。4週間の処置期間の終了時に、対象動物の平均SBCレベルは、正常範囲未満を維持した。低用量（1.5wt％TRC101）での平均SBCレベルは、わずかに正常範囲未満であった。TRC101の中（3.0wt％）および高（4.5wt％）用量において、平均SBC値は、正常範囲内を維持した（図4；未処置群に対するDunnettの多重比較検定を用いる2元配置分散分析；水平の点線は、同じ週齢の雄性Sprague-Dawleyラットの正常SBC範囲をマークする）。パート1の試験で観察された結果と同様に、パート2におけるTRC101投与の中止は、低および高用量処置群において正常範囲未満への平均SBCの低下をもたらし；一方、3.0wt％TRC101での継続処置は、正常範囲内の平均SBCレベルを維持した（図5）。3.0wt％TRC101群の平均SBCレベルは、試験を通して未処置対照群より有意に高いままであった。
【０８１５】
SBCで観察された結果と一致して、パート2の試験において4.5wt％TRC101で処置した動物から回収した糞便試料は、対照と比較して糞便Clの有意な10倍増加を示したが、糞便SO4およびPO4排泄の2倍増加のみを示した（図5）。
【０８１６】
実施例2  正常な腎機能を有するブタにおけるポリマーのインビボアニオン結合
正常な腎機能を有する雌性YorkshireブタにおいてTRC101（実施例1に記載）のアニオン結合能をインビボで評価した。リン酸と結合するように設計され、高リン酸血症を処置するために市販されているアニオン結合樹脂である、ビキサロマー（日本で承認されている）からの遊離アミンを用いて比較実験を行った。TRC101およびビキサロマーの遊離アミン形態をナイロンサシェ（64μmメッシュサイズを有しサシェ形状により各ポリマーが区別される）に各々シールし、各ポリマーについて合計2gの用量（すなわち、各々10個のサシェ）で1匹のブタに給餌し、その後10日間にわたって糞便中で採取されたサシェからポリマーを回収した（ビキサロマーおよびTRC101についてそれぞれ7および6個のサシェが糞便から回収された）。18時間NaOHとインキュベートすることによって、結合したアニオンをポリマーから抽出した。試料中のアニオン濃度をICにより上清中決定した。
【０８１７】
糞便からの回収後のポリマーに結合したアニオンの分析は、TRC101およびビキサロマーの1g当たりそれぞれ、2.62および0.50mEqの塩化物、0.46および0.11mmolの硫酸ならびに0.37および0.95mmolのリン酸のインビボ平均結合を示した（図6l 統計解析対応のないt検定；平均±標準偏差；ビキサロマーおよびTRC101についてそれぞれ、N＝7および6サシェ）。したがって、TRC101は、ビキサロマーがブタの消化管から除去するよりそれぞれ5倍および4倍多くの塩化物および硫酸を除去した。一方、リン酸と結合するビキサロマーは、TRC101がブタの消化管から除去するより2.5倍多くのリン酸を除去した。
【０８１８】
実施例3  慢性腎疾患および低血清炭酸水素レベルを有する対象体に対するTRC101の有効性
パート1
顕著な代謝性アシドーシスを有するヒト対象体において血清炭酸水素（SBC）を制御するTRC101の能力を評価するために二重盲検プラセボ対照並行デザイン4群固定用量試験においてTRC101（実施例1に記載）を試験した。慢性腎疾患（CKD）および低SBC値を有する合計101名の対象体を、およそ1：1：1：1の比で4群の1つに無作為に割付けた（3、6または9g/日TRC101または3g/日プラセボ［結晶セルロース］の合計1日用量、1日2回投与［BID］）。
【０８１９】
対象体が、18〜80歳であり、スクリーニング時および試験前日の両方にてステージ3または4 CKD（推定糸球体ろ過速度［eGFR］、20〜<60mL/分/1.73m2体表面積）および12〜20mEq/LのSBCレベル（包括的）を有し、スクリーニング時に＜170mmHgの収縮期血圧（SBP）を有し、スクリーニング時に≦9.0％のヘモグロビンA1c（HbA1c）値および≦250mg/dL（13.9mmol/L）の空腹時血清グルコース（FSG）値を有する場合、対象体は試験の組入れに適格であった。重要な除外基準は、無尿症、透析、急性腎障害、急性腎不全または過去3ヵ月に血清クレアチニンの＞30％増加もしくはeGFRの30％減少、重篤な併存病態（CKD以外）、例えば最高New York Heart Association（NYHA）分類IIIまたはIV度の症状を有するうっ血性心不全、不安定狭心症または急性冠動脈症候群、認知症、高血圧切迫症もしくは緊急症、一過性虚血性発作、脳卒中、またはスクリーニング前の6ヵ月の間に在宅酸素の使用の既歴であった。他の除外基準は、スクリーニング時における＜3.8mEq/Lもしくは＞5.9mEq/Lの血清カリウム値、1型糖尿病もしくは慢性閉塞性肺疾患、心臓もしくは腎臓移植の既歴または現診断、臨床的に著しい糖尿病性胃不全麻痺、肥満手術、腸閉塞、嚥下障害、重度消化管障害、重度再発性下痢または重度再発性便秘である。
【０８２０】
スクリーニングの時点で、すべての登録基準を満たす対象体が、-1日目にClinical Research Unit（CRU）に入院し、CKDの患者の食事推奨（KDOQI, 2003）に従ってタンパク質、カロリー量、アニオン、カチオンおよび繊維がコントロールされた試験食事が与えられた。試験食事が酸性でも塩基性でもないことを保証するために1日食事計画について潜在的腎臓酸負荷（すなわちPRAL値）（Scialla, 2013）を計算した；4つの1日食事計画について-1.71〜+1.92の範囲で平均0.82のPRAL値。PRALを次のように計算する：
PRAL(mEq/d)＝(0.49×タンパク質[g/d])＋(0.037×リン[mg/d])−(0.21×カリウム[mg/d])−(0.26×マグネシウム[mg/d])−0.013×(カルシウム[mg/d])
1日当たり朝食、昼食、夕食および2回の軽い間食で提供される食物（測定された量を含む）が特定された4つの詳細な食事計画を作成した（表S-5）。食事の突然変化に関連する血清炭酸水素の摂動を最小限にするために対象体の典型的な食事に厳密に近づいた食事を保証するよう注意を払った。タンパク質の食事供給源は、主に植物由来であった。肉（すなわち豚肉、魚）を4つのうち2つの食事計画において1日1回提供した。サイトを処置期間中4つの1日食事計画の中で回転させた。プラセボ群における平均（±標準偏差）血清炭酸水素レベルは、ベースラインにて17.6（±1.43）mEq/Lであり、14日の処置期間中一定のままであり（15日目に17.5[±1.87]mEq/L）、これは試験食事が血清炭酸水素のレベルを変化させないことを示している。
【表９】
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【０８２１】
登録対象体を-1日目に3つのTRC101投与の1つまたはプラセボに無作為に割付け、無策化割付けに従って1日目（次の日）の朝に投与を開始した。101名の対象体をおよそ1：1：1：1の比で次の群の1つに無作為に割付けた：群1. 3g/日のプラセボを等分割用量で14日間BID投与した（n=25）；群2. 3g/日のTRC101を等分割用量で14日間BID投与した（n=25）；群3. 6g/日のTRC101を等分割用量で14日間BID投与した（n=25）；群4. 9g/日のTRC101を等分割用量で14日間BID投与した（n=26）。TRC101またはプラセボは、朝食および夕食と共に水性懸濁液としてBID経口投与された。試験薬物の1回目の投与は、朝食と共に投与された。試験薬物の投与の1時間前に、投与前SBC（ベースラインSBC値を提供する）および安全性臨床検査のために静脈血を採取した。対象体はCRUに残り、14日間試験薬物のBID投与（朝食および夕食時）を継続した。15日目に対象体はCRUから退院した。試験を完了したすべての対象体は、15日目に退院評価を受け、AE採取、採血および安全性評価のために17日目および21日目にCRUに戻った。患者の部分集団（n=41）はまた、AE採取、採血および安全性評価のために28日目にCRUに戻った。
【０８２２】
何らかの理由で試験を早期に中止した対象体はいなかった。大多数の対象体は男性であり（65％）、すべての対象体は白人であり、年齢の中央値は61歳であった（範囲：30〜79歳）。
【０８２３】
試験における対象体は、36.4mL/分/1.73m2（19.0〜66.0mL/分/1.73m2の範囲）の平均ベースラインeGFRを示すステージ3〜4 CKD（39％がステージ4を有する）、および17.6mEq/L（14.1〜20.4mEq/Lの範囲）の平均SBCレベルにより特徴付けられる代謝性アシドーシスを有した。ベースラインにおいて、対象体の60％は12〜18mEq/LのSBC値を有し、40％は>18〜20mEq/LのSBC値を有した。
【０８２４】
対象体は、高血圧（93％）、糖尿病（73％）、左室肥大（30％）およびうっ血性心不全（21％）を含む、CKD患者で共通するベースライン併発症を有した。CKDステージ3〜4集団で予想されるように、ほぼすべての試験対象体は、ナトリウム制限の適応症：高血圧（93％）、うっ血性心不全（21％）、末梢浮腫（15％）および利尿剤の使用（41％）を有した。
【０８２５】
2週間の処置期間にわたって、TRC101は、14〜20mEq/Lの範囲のベースラインSBCレベルを有するCKD患者の試験集団においてSBCレベルを有意に増加させた。15日目において、試験した3つすべての用量（3、6および9g/日TRC101 BID）が、ベースラインから平均SBCレベルを有意に（p<0.0001）増加させ、各用量は、プラセボより有意に（p<0.0001）大きくSBCレベルを増加させた。
【０８２６】
図7は、3つすべての活性投与群においておよそ3〜4mEq/Lの処置終了時の平均増加を有する、14日の処置期間中に3つのTRC101投与群すべてにおいて観察された平均SBCの安定した増加を示す。プラセボ群における血清炭酸水素レベルは、試験を通して本質的に変化しないままであり、これは、臨床研究ユニットにおいて投与されたコントロールされたタンパク質およびカチオン／アニオン含有量を有する食事は、対象体が自宅で食べたものとよく一致し、したがってSBC値に有意な影響を及ぼさないことを示唆する。
【０８２７】
TRC101は、3つすべてTRC101投与群合計について処置開始後最初の24〜48時間以内に作用の速やかな発現（すなわち、SBCのベースラインからの群変化内の平均における統計学的に有意な増加；p<0.0001）を有する。群間差（活性対プラセボ）についての作用の発現は、TRC101での処置の開始後48〜72時間に生じると考えられる。4日目（TRC101の最初の投与後72時間）において、各TRC101群についてのベースラインからのSBCの平均増加は、1〜2mEq/L：3g/日（p=0.0011）；6g/日（p=0.0001）；9g/日（p<0.0001）であった。
【０８２８】
TRC101投与群の各々は、処置の2週間後におよそ3〜4mEq/LのSBCのベースラインからの統計学的に有意な（p<0.0001）増加を示した（表1参照）。
【表１０】
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注：ベースライン血清炭酸水素（SBC）は、-1日目および1日目の投与前に採取された試料からの2つのSBC値の平均として定義される。ベースラインからの変化（CFB）は、ベースライン後の値からベースライン値を減じたものとして定義される。注：最小2乗（LS）平均、LS平均（SEM）の標準誤差、LS平均の95％CIおよびp-値は、従属変数としてのSBC値におけるCFB；処置（プラセボ、3g/d BID、6g/d BIDおよび9g/d BID）、時点（2〜15日目）、および母数効果としての時点による処置；変数効果としての対象体；および連続共変量としてのベースライン推定糸球体ろ過速度（eGFR）およびベースラインSBCを用いた混合効果繰返し測定に基づく。対象体内相関は、一次自己回帰共分散構造を仮定してモデル化される。
【０８２９】
3g/日と6g/日TRC101用量間で有効性にほとんど差はないようであった；しかしながら、9g/日TRC101投与群における対象体は、より速やかでより大きいSBCの増加を示した。例えば、8日目のSBCの平均増加は、3、6および9g/日TRC101投与群においてそれぞれ1.82、2.00および2.79mEq/Lであった（すなわち、9g/日投与群と他の2つのTRC101投与群との間で約0.8〜1.0mEq/Lの差）。
【０８３０】
ベースラインから15日目までのSBC変化の統計学的に有意な群間（活性対プラセボ）差は、TRC101処置群間で3.14〜3.84mEq/Lの範囲であり、TRC101とプラセボ間で3.43mEq/Lの合計平均の差を有した（p<0.0001）（表1参照）。
【０８３１】
表2に示すように、処置の2週間後に、SBCレベルは、プラセボ群の対象体の8.0％と比較してTRC群合計の対象体の半分（52.6％）において≧3mEq/L増加した（p<0.0001）。また、全TRC101処置対象体の22.4％は、プラセボ群の対象体0名と比較して、SBC≧5mEq/Lの増加を有した。
【表１１】
2019514965.tif 000061
【０８３２】
TRC101処置群合計において、対象体の35.5％は、処置の2週間後に正常範囲（22〜29mEq/L）へ是正されたSBCを有し、TRC101処置対象体の64.5％は、ベースライン範囲の上限を超える（＞20mEq/L）SBCレベルを有した（表3）。SBC＞22mEq/Lを達成する対象体の割合は、3、6および9g/日TRC101投与群において同様であった（それぞれ40.0％、28.0％および38.5％）。処置期間の8日目において、処置効果の約半分のみが見られ、SBC増加は2週間の処置期間の終了までにまだプラトーでないことも示唆された。
【表１２】
2019514965.tif 000062
【０８３３】
試験における2週間の処置期間に、対象体が処置を受けない2週間の経過観察期間が続いた。2週間の経過観察期間の終了時に、およそ3mEq/Lの処置中止影響がTRC群合計において観察され、SBCレベルはベースラインにほぼ戻った（図9）。これらの結果は、これらのCKD患者における基礎代謝性アシドーシスの慢性的性質を強調し、TRC101での継続処置がSBCレベルの上昇を維持するために必要とされることを示唆する。
【０８３４】
TRC101のオフターゲット効果を示す試験で観察された血清パラメーター（ナトリウム、カルシウム、カリウム、リン酸、マグネシウム、低密度リポタンパク質）の平均変化はなく；血清塩化物の平均変化もなかった。
【０８３５】
パート2
さらに2群を導入してパート1の二重盲検プラセボ対照並行デザイン固定用量試験を延長した：慢性（CKD）および低SBC値を有する合計34名の対象体を2つの更なる群の1つに無作為に割付けた：6g/日TRC101（28名の対象体）または3g/日プラセボ（6名の対象体）［結晶セルロース］の合計1日用量、1日1回［QD］投与）。試験パート2を完了したすべての対象体は、15日目に退院評価を受け、AE採取、採血および安全性評価のために17日目、21日目および28日目にCRUに戻った。試験パート2は、それ以外パート1と変わらなかった。
【０８３６】
パート1およびパート2試験結果の考察
人口統計、ベースラインeGFRもしくは血清炭酸水素または併存疾患に関して、TRC101とプラセボ処置群間で有意な差はなかった（表4）。患者は、34.8mL/分/1.73m2の平均ベースラインeGFRおよび17.7mEq/Lの平均ベースライン血清炭酸水素レベルを有した。試験参加者は、高血圧（93.3％）、糖尿病（69.6％）、左室肥大（28.9％）、うっ血性心不全（21.5％）、末梢浮腫（14.1％）および安定した利尿剤使用（42.2％）を有する患者を含む、CKD患者に共通する病態を有した。
【０８３７】
ユニット内での処置期間およびユニットを出た患者経過観察期間の間のプラセボ群における平均血清炭酸水素レベルの分析は、試験食事が血清炭酸水素のレベルを変化させないことを示した。プラセボ群における平均（±標準偏差）血清炭酸水素レベルは、ベースラインにおいて17.6（±1.43）mEq/Lであり、14日の処置期間中一定のままであった（15日目において17.5［±1.87］mEq/L）。
【０８３８】
プラセボと比較して最初の24〜48時間以内にTRC101で処置したすべての群において平均血清炭酸水素の有意な増加があった（図10および11）。TRC101の最初の投与後72時間以内における各TRC101群のベースラインからの血清炭酸水素の平均増加は、1〜2mEq/Lであった。
【０８３９】
2週間の処置期間にわたって、TRC101は、各群の個々のベースライン値を超えて血清炭酸水素値を増加させたが、一方、プラセボ処置患者では、血清炭酸水素の変化がなかった（図10および11）。15日目における、1.5g、3.0g、4.5g BIDおよび6g QD TRC101投与群それぞれについてプラセボに対する血清炭酸水素の群間差は、3.31mEq/L（LS平均の95％CI 2.15〜4.46；p<0.0001）、3.14mEq/L（LS平均の95％CI 1.99〜4.29；p<0.0001）、3.84mEq/L（LS平均の95％CI 2.70〜4.98；p<0.0001）および3.72mEq/L（LS平均の95％CI 2.70〜4.74；p<0.0001）であった。比較すると、ベースラインから15日目までのプラセボの群内変化は、-0.21mEq/L（LS平均の95％CI -0.91〜0.49；p=0.56）であった。14日の処置期間の終了時においてTRC101投与群合計の平均変化は、プラセボ群より3.57mEq/L高かった（LS平均の95％CI 2.75〜4.38；p<0.0001）。15日目において、TRC101を6.0g 1日1回の投与として投与したとき3.0g 1日2回の投与に対して平均血清炭酸水素増加に有意差はなかった（-0.53mEq/L；LS平均の95％CI -1.61〜0.56；p=0.34）。
【０８４０】
TRC101での処置は、14日の処置期間中すべてのTRC101投与群において平均血清炭酸水素の安定した増加をもたらした。血清炭酸水素増加の傾きは、一定のままであり、処置終了時にプラトーとなる証拠はなく、TRC101の試験用量を用いて血清炭酸水素の最大増加が確立されなかったことを示している。血清炭酸水素の増加は、処置期間の終了時にTRC101での処置したすべての群で同様であった（図10および11）。
【０８４１】
TRC101での処置の2週間後、血清炭酸水素は、プラセボ群患者の6.5％と比較してTRC101投与群合計患者の半分超（51.9％）において≧3mEq/L増加した（表5）。また、すべてのTRC101処置患者の38.5％および22.1％が、プラセボ処置患者の3.2％および0％と比較して、それぞれ≧4mEq/Lおよび≧5mEq/Lの血清炭酸水素増加を有した。
【０８４２】
TRC101処置の終了時に、TRC群合計患者の34.6％が、プラセボ群患者ではいなかったのと比較して正常範囲（22〜29mEq/L）の血清炭酸水素を有した。TRC101投与の終了時に、正常血清炭酸水素を有する患者の割合は、4つのTRC101投与群において同様であった（1.5g BID、3.0g BID、4.5g BIDおよび6.0g QDについて、それぞれ40.0％、28.0％、38.5％および32.1％）が、一方、プラセボ群患者はいずれも正常血清炭酸水素を有しなかった血清炭酸水素（表6）。
【０８４３】
2週間の処置中止、経過観察期間の終了時に、処置終了値からおよそ3.0〜3.5mEq/Lの血清炭酸水素の減少が、すべてのTRC101投与群において観察され、血清炭酸水素レベルが、各群のベースライン値までほぼ戻った（図10および11）。
【０８４４】
血清炭酸水素とは対照的に、血清カリウム、血清ナトリウムおよび血清塩化物レベルは、試験を通じて有意に変化せず（図13A〜13D）、試験を通じて2mEq/lを超える血清アニオンギャップの変化をもたらした（図14）。
【０８４５】
全135名の無作為に割付けた患者が、14日連続して毎日TRC101またはプラセボを投与され、安全性分析集団の対象となった。試験中に死亡した患者、処置中止をもたらす有害事象を有した患者および重篤な有害事象を経験した患者はいなかった。消化管の有害事象が、TRC101処置群におけるもっとも一般的に報告された事象であり、すべての事象は、重症度において軽度または中等度であった（表7）。下痢が最も一般的な有害事象であり；すべての下痢事象は、軽度、自己限定的、短期間であり、処置を必要とするものはなかった。電解質（すなわちナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはリン酸）に対するTRC101の標的外効果を示唆する傾向はなかった。バイタルサインまたはECG間隔に対するTRC101の影響を示唆する傾向もなかった。代謝性アルカローシス（すなわち血清炭酸水素＞29mEq/L）を引き起こす血清炭酸水素の増加を経験した対象体はいなかった。
【０８４６】
このパート2二重盲検プラセボ対照並行デザイン6群固定用量臨床試験は、群内のベースラインからの変化および活性とプラセボ群間比較の両方により評価されるように、TRC101の摂取がステージ3または4 CKDおよび低SBCを有する患者の血清炭酸水素レベルを極めて有意に増加させることを示した。試験において作用の速やかな発現（24〜72時間以内）および有効性（SBCの＞3.0mEq/L増加）が観察されたことは、TRC101が標的患者集団においてSBCレベルを制御する有効な薬剤であることを示唆する。炭酸水素ナトリウムとは異なり、TRC101は、一般的なCKD合併症（例えば高血圧、浮腫および心不全）を有するナトリウム感受性患者に有害である、ナトリウムまたはカリウムなどのカチオンを導入しない。したがって、TRC101は、ナトリウム感受性である患者を含む、低SBCを有するCKD患者においてSBCを制御するために安全な処置を提供すると期待される。
【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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BID＝1日2回；GFR＝糸球体ろ過速度；QD＝1日1回；TEAE＝処置下で発現した有害事象。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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