(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規の化合物、その調製プロセス、及びこれらの化合物を含む組成物に関する。  【化１】2019516782.tif 000222
2019516782.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、及び立体異性体。
【化１】
2019516782.tif 000186
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はＣＨであり；
Ｘ４及びＸ５は、任意に、結合して５員環を形成し、前記５員環は、１つ以上のヘテロ原子を含み、前記１つ以上のヘテロ原子は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、更なる前記５員環は、更に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、及びＣ１−６アルキルから選択される基の１つ以上で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、−Ｈ、−Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ、アミノ、−ＣＯ、−ＣＯＮＨ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アラルキル、−ＣＨ２Ｏ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）、ハロゲンＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ４を含む群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、若しくはＣ１−６直鎖又は分岐鎖アルキルを含む群から選択され、前記Ｃ１−６直鎖又は分岐鎖アルキルは、ハロゲン又はＣ１−６アルキルで更に置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
Ａは、下記：
【化２】
2019516782.tif 000187
から選択され；
Ｂは、下記：
【化３】
2019516782.tif 000188
から選択される。）
【請求項２】
下記式（ＩＩ）で表される請求項１に記載の化合物。
【化４】
2019516782.tif 000189
【請求項３】
Ａが下記：
【化５】
2019516782.tif 000190
である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが下記：
【化６】
2019516782.tif 000191
である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが下記：
【化７】
2019516782.tif 000192
である請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが下記：
【化８】
2019516782.tif 000193
である請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
ラットモデルにおける経口ブドウ糖負荷試験において、３ｍｐｋ及び１０ｍｐｋの両方で、有意な用量依存性ブドウ糖減少を有する請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
マウスにおける経口ブドウ糖負荷試験において、３ｍｐｋ及び１０ｍｐｋの両方で、有意な用量依存性ブドウ糖減少を示す請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ビヒクルに対して〜１倍超の活性型ＧＬＰ−１分泌を示す請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
下記構造で表される請求項１に記載の化合物。
【化９】
2019516782.tif 000194
【化１０】
2019516782.tif 000195
【化１１】
2019516782.tif 000196
【請求項１１】
下記構造で表される請求項１に記載の化合物。
【化１２】
2019516782.tif 000197
【化１３】
2019516782.tif 000198
【化１４】
2019516782.tif 000199
【化１５】
2019516782.tif 000200
【請求項１２】
下記構造で表される請求項１に記載の化合物。
【化１６】
2019516782.tif 000201
【化１７】
2019516782.tif 000202
【化１８】
2019516782.tif 000203
【化１９】
2019516782.tif 000204
【化２０】
2019516782.tif 000205
【請求項１３】
下記構造で表される請求項１に記載の化合物。
【化２１】
2019516782.tif 000206
【化２２】
2019516782.tif 000207
【化２３】
2019516782.tif 000208
【化２４】
2019516782.tif 000209
【化２５】
2019516782.tif 000210
【請求項１４】
下記構造で表される請求項１に記載の化合物。
【化２６】
2019516782.tif 000211
【化２７】
2019516782.tif 000212
【化２８】
2019516782.tif 000213
【化２９】
2019516782.tif 000214
【化３０】
2019516782.tif 000215
【化３１】
2019516782.tif 000216
【請求項１５】
下記構造で表される請求項１に記載の化合物。
【化３２】
2019516782.tif 000217
【化３３】
2019516782.tif 000218
【化３４】
2019516782.tif 000219
【化３５】
2019516782.tif 000220
【請求項１６】
下記構造で表される請求項１に記載の化合物。
【化３６】
2019516782.tif 000221
【請求項１７】
３，４−ビス（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
３，４−ビス（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
５−（１−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール；
３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール；
５−（１−（４−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
３−イソプロピル−５−（１−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
（４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）メタノール；
５−（１−（４−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
イソプロピル  ４−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
３，４−ビス（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド；
４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド；
４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド；
３−イソプロピル−５−（１−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−イソプロピル−５−（４−（（（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−イソプロピル−５−（４−（（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール、
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
イソプロピル−４−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
イソプロピル−４−（（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
イソプロピル  ４−（メチル（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン；
イソプロピル−４−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
４−（メチル（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
３−イソプロピル−５−（４−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
１−（４−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン；
イソプロピル−４−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
３−イソプロピル−５−（４−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
イソプロピル−４−（２−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
イソプロピル−４−（２−（４−（（２−メトキシエチル）カルバモイル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド、
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
３−イソプロピル−５−（１−（６−（（４（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
イソプロピル−４−（６−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
３−イソプロピル−５−（４−（（６−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
４−（（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）メトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−（１−（５−クロロ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
３−シクロプロピル−５−（１−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンズアミド；
３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−イソプロピル−５−（１−（６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１−（５−クロロ−６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
４−（２−（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
３−イソプロピル−５−（４−（（（６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
２−（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
（Ｒ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
（Ｒ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、
である請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
（Ｒ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（４−（１−（（５−フルオロ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
（Ｒ）−２−（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
５−（４−（１−（（５−クロロ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
（Ｓ）−５−（４−（１−（（６−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
（Ｒ）−５−（４−（１−（（６−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
（Ｒ）−５−（４−（１−（（５−フルオロ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
（Ｓ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
（Ｓ）−４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピリジン  １−オキサイド；
２−（１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（１−（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
（Ｓ）−５−（４−（１−（（６−（２−クロロピリミジン−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
（Ｓ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、
である請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｒ）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（５−クロロピラジン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｒ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｒ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（５−クロロピラジン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｒ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−（トリフルオロメチル）−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（３−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
４−（２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール  ハイドロクロライド；
２−（（Ｓ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
４−（２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−３−フルオロベンゾニトリル；
２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
イソプロピル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
２−（（Ｒ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール  ハイドロクロライド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（６−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−１，５−ジエニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
イソプロピル  ４−（（Ｓ）−１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
１−メチルシクロプロピル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
である請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（チアゾール−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
エチル  ４−（（Ｓ）−１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン；
４−（１−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルオキシ）エチル）−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン；
４−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルオキシ）−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン；
４−（（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン；
５−（３−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン；
５−（３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン；
５−（３−（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン；
５−（５−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン；
２−（４−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
２−（４−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５−プロピルピリミジン；
Ｎ−（５−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−アミン；
２−（４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン；
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン、
である請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする、ＧＰＲ１１９によって仲介される疾患及び状態を治療する方法。
【請求項２４】
請求項２に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする、ＧＰＲ１１９によって仲介される疾患及び状態を治療する方法。
【請求項２５】
前記疾患が、代謝障害である請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患が、代謝障害である請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患が、糖尿病である請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患が、糖尿病である請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患が、ＩＩ型糖尿病である請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患が、ＩＩ型糖尿病である請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる、２０１６年４月８日に出願されたインド仮出願第２０１６１１０１２４２６号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、真性糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）を含む代謝障害、並びに関連障害の治療及び予防に有用な新規の化合物に関し、そのような化合物を含む医薬組成物を作製する方法、及びそのような化合物の治療用途も含む。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、複数の原因となる要因に由来するライフスタイル関連疾患である。経口ブドウ糖負荷試験の間、絶食状態において、又はブドウ糖の投与後において、血漿ブドウ糖レベルの上昇（高血糖）によって特徴づけられる。糖尿病の一般的に認識されている形態は、２つであり、１型及び２型の真性糖尿病がある。１型糖尿病、又はインスリン依存型真性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、ブドウ糖利用を制御するホルモンであるインスリンを殆ど又は全く産生しない。２型糖尿病又は非インスリン依存型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）では、インスリンがまだ体内で産生されており、患者は、主要なインスリン感受性組織（即ち、筋肉、肝臓、及び脂肪組織）中のブドウ糖及び脂質代謝を刺激することにおけるインスリンの効能に対する耐性を実証する。これらの患者は、多くの場合正常レベルのインスリンを有し、高インスリン血症（上昇した血漿インスリンレベル）を有することがある。というのも、増加した量のインスリンを分泌することによって、低下したインスリンの有効性を補うからである。
【０００４】
Ｔ２ＤＭの治療は、一般的に、体重減少、健康的な食事、及び運動プログラムを始める。これらの要因は、特に真性糖尿病に関連する心臓血管障害の増加したリスクを解決するために重要であるが、真性糖尿病自体の制御に一般に有効ではない。インスリン、メトホルミン、スルファニル尿素、アカルボース、チアゾリジンジオン、ＧＬＰ−１類似体、及びＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を含む真性糖尿病の治療に有用な多くの薬物がある。しかしながら、低血糖発作、体重増加、経時的な治療への反応の損失、胃腸の問題、及び浮腫を含む、現在利用可能な治療に関連する欠点がある。
【０００５】
多くの受容体クラスは、ヒトに存在するが、はるかに最も豊富で治療に関連するものは、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）クラスで表され、タンパク質コードゲノムの約４％がＧＰＣＲをコードすると推定される。ＧＰＣＲは、そのそれぞれが膜を跨る７つのαヘリックスを形成する２２〜２４の疎水性アミノ酸の７つの配列を有する共通の構造モチーフを共有するので、７回膜貫型受容体としても知られている。更に、ブドウ糖依存性インスリン分泌（ＧＤＩＳ）によって制御される膵島ベースのインスリン分泌に新たに焦点が当てられている。これに関して、β細胞において優先的に発現され、ＧＤＩＳに関与する幾つかのオーファンＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）が近年同定されてきている。
【０００６】
ＧＰＲ１１９は、ヒト（及び齧歯類）の膵島並びにインスリン分泌細胞株において高度に発現される細胞表面ＧＰＣＲである。ＧＰＲ１１９の活性化は、細胞内ｃＡＭＰを刺激し、ブドウ糖依存性ＧＬＰ−１及びインスリン分泌をもたらすことを実証してきた（非特許文献１）。合成ＧＰＲ１１９アゴニストは、ブドウ糖上昇の条件下でのみ単離された静的マウス膵島からのインスリンの放出を増大させ、低血糖を引き起こすことなく、糖尿病マウス及び食餌誘発肥満（ＤＩＯ）Ｃ５７／Ｂ６マウスの耐糖能を改善する。
【０００７】
ＧＰＲ１１９アゴニストとして作用し、真性糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）、及び関連障害を含む代謝障害の治療及び予防に有用である、代替の新規の合成化合物のニーズが依然としてある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ＧＰＲ１１９アゴニストとして作用する新規の化合物、そのような化合物を含む組成物、及びその調製プロセスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
１つの態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、及び立体異性体を提供する。
【化１】
2019516782.tif 000003
【００１０】
式中、
【００１１】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はＣＨであり；
【００１２】
Ｘ４及びＸ５は、任意に、結合して５員環を形成し、前記５員環は、１つ以上のヘテロ原子を含み、前記１つ以上のヘテロ原子は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、更なる前記５員環は、更に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、及びＣ１−６アルキルから選択される基の１つ以上で任意に置換されていてもよく；
【００１３】
Ｒ１及びＲ２は、独立して、−Ｈ、−Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ、アミノ、−ＣＯ、−ＣＯＮＨ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アラルキル、−ＣＨ２Ｏ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）、ハロゲンＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ４を含む群から選択され；
【００１４】
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、若しくはＣ１−６直鎖又は分岐鎖アルキルを含む群から選択され、前記Ｃ１−６直鎖又は分岐鎖アルキルは、ハロゲン又はＣ１−６アルキルで更に置換されていてもよく；
【００１５】
ｎは、０、１、２、又は３であり；
【００１６】
Ａは、下記：
【化２】
2019516782.tif 000004
から選択され；
【００１７】
Ｂは、下記：
【化３】
2019516782.tif 000005
【化４】
2019516782.tif 000006
から選択される。）
【００１８】
１つの実施形態においては、下記式（ＩＩ）で表される化合物が提供される。
【化５】
2019516782.tif 000007
【００１９】
Ａが下記：
【化６】
2019516782.tif 000008
である化合物が個々に示される。
【００２０】
Ａが下記：
【化７】
2019516782.tif 000009
である化合物が個々に示される。
【００２１】
Ａが下記：
【化８】
2019516782.tif 000010
である化合物が個々に示される。
【００２２】
Ａが下記：
【化９】
2019516782.tif 000011
である化合物も個々に示される。
【００２３】
バリアントにおいては、本発明は、ラットモデルにおける経口ブドウ糖負荷試験において、３ｍｐｋ及び１０ｍｐｋの両方で、有意な用量依存性ブドウ糖減少を有する化合物を提供する。
【００２４】
他のバリアントにおいては、本発明は、マウスモデルにおける経口ブドウ糖負荷試験において、３ｍｐｋ及び１０ｍｐｋの両方で、有意な用量依存性ブドウ糖減少を示す化合物を提供する。
【００２５】
他のバリアント（ｃａｒｉａｎｔ）においては、本発明は、ビヒクルに対して〜１倍超の活性型ＧＬＰ−１分泌を示す化合物を提供する。
【００２６】
他の態様においては、本発明は、本発明の全ての実施形態の化合物及びバリアントを投与することを含む、糖尿病を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
Ａ．本発明の化合物
【００２８】
用語「アルキル」は、直鎖状又は分岐状の飽和一価炭化水素を指し、ここで、アルキレンは、本明細書に記載のように任意に置換されることができる。用語「アルキル」は、別段の指定がない限り、線状アルキル及び分岐状アルキルの両方も包含する。特定の実施形態においては、アルキルは、特定数の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素、又は特定数の炭素原子の分岐状飽和一価炭化水素である。本明細書中で使用される場合、直鎖状Ｃ１−Ｃ６及び分岐状Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、「低級アルキル」とも呼ばれる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル（全ての異性体の形態を含む）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル（全ての異性体の形態を含む）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（全ての異性体の形態を含む）、及びヘキシル（全ての異性体の形態を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和一価炭化水素又は３〜６個の炭素原子の分岐状飽和一価炭化水素を指す。
【００２９】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’Ｏ−−を指し、式中、Ｒ’はアルキルである。用語「低級アルコキシ」は、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を指し、例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００３０】
用語「アラルキル」又は「アリール−アルキル」は、アリールで置換された１価のアルキル基を指す。特定の実施形態においては、アルキル部分及びアリール部分は、本明細書に記載されるように任意に置換される。
【００３１】
用語「ハロゲン」、「ハライド」、又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
【００３２】
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、リン、及びセレンである。
【００３３】
用語「任意に置換される」は、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）などの基が、例えば、（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ７−Ｃ１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（それぞれ任意に、１つ以上の置換基で置換される）；及び（ｂ）ハロ、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−Ｎ０２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−Ｃ（ＮＲ３）ＮＲ）ＲＣ、−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＣ（＝ＮＲ３）ＮＲ）ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＮＲ３Ｃ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲＣ、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲＣ（式中、各Ｒ３、Ｒｂ、Ｒｅ、及びＲｄは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ７−Ｃ１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル（それぞれ任意に、１つ以上の置換基で置換される）；又は（ｉｉｉ）Ｒｂ及びＲｅは、それらが結合するＮ原子と共に、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成し、１つ以上の置換基で、一つの実施形態においては、１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基で任意に置換される、である）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されることができることを意味するように意図される。本明細書中で使用される場合、置換されることができる全ての基は、特に明記されない限り、「任意に置換される」。
【００３４】
（特に下記の特許請求の範囲の文脈において）本発明を説明する文脈での用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」の使用、並びに同様の参照は、本明細書中に別段の指示がない限り、又は文脈により明らかに禁じられていない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。
【００３５】
明細書で用いられる用語「塩」は、無機及び／又は有機の酸及び塩基で形成される酸性及び／又は塩基性塩を意味する。
【００３６】
用語「薬学的に許容される塩」は、塩酸、臭化水素酸などの無機酸；又はベンゼンスルホン酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びリンゴ酸などの有機酸から選択される好適な酸で形成される酸付加塩化合物を指す。
【００３７】
本明細書で使用される用語「水和物」は、水分子が結晶格子に組み込まれる結晶性分子化合物を示す。一般的に言えば、水和物は、分子化合物の結晶形を示し、唯一水分子が、結晶格子に組み込まれる更なる分子である。
【００３８】
用語「立体異性体」は、同じ分子式及び原子の結合性を有するが、３次元空間内において原子の異なる配置を有する少なくとも２つの化合物を指す。本開示に関して、立体異性体は、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はメソ化合物であることができる。
【００３９】
本明細書で使用される用語「ＧＰＲ１１９」は、ヒトにおいてＧＰＲ１１９遺伝子によってコードされるＧタンパク質共役受容体を指す。
【００４０】
本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストとして作用し、糖尿病、好ましくは２型真性糖尿病の治療に用いられる式（１）で表される化合物を提供する。
【００４１】
本発明の化合物は、表１に示されることができるが、表１に提供される例に限定されない。
【表１−１】
2019516782.tif 000012
【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【００４２】
本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物も提供する。
ｉ．３，４−ビス（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−１，２，５−チアジアゾール
ｉｉ．３，４−ビス（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−１，２，５−チアジアゾール
ｉｉｉ．５−（１−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｉｖ．３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール
ｖ．３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール
ｖｉ．５−（１−（４−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｖｉｉ．３−イソプロピル−５−（１−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｖｉｉｉ．（４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）メタノール
ｉｘ．５−（１−（４−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｘ．イソプロピル  ４−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｘｉ．３，４−ビス（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−１，２，５−チアジアゾール
ｘｉｉ．Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド
ｘｉｉｉ．Ｎ−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド
ｘｉｖ．４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド
ｘｖ．４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド
ｘｖｉ．３−イソプロピル−５−（１−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｖｉｉ．３−イソプロピル−５−（４−（（（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｖｉｉｉ．３−イソプロピル−５−（４−（（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｉｘ．２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｘｘ．イソプロピル−４−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｘｘｉ．イソプロピル−４−（（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｘｘｉｉ．イソプロピル  ４−（メチル（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｘｘｉｉｉ．Ｎ−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン
ｘｘｉｖ．イソプロピル−４−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｘｘｖ．４−（メチル（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド
ｘｘｖｉ．４−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
ｘｘｖｉｉ．３−イソプロピル−５−（４−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｘｖｉｉｉ．１−（４−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
ｘｘｉｘ．Ｎ−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン
ｘｘｘ．イソプロピル−４−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｘｘｘｉ．６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｘｘｘｉｉ．３−イソプロピル−５−（４−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｘｘｉｉｉ．Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
ｘｘｘｉｖ．イソプロピル−４−（２−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｘｘｘｖ．イソプロピル−４−（２−（４−（（２−メトキシエチル）カルバモイル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｘｘｘｖｉ．４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ｘｘｘｖｉｉ．（４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン
ｘｘｘｖｉｉｉ．２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｘｘｘｉｘ．４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
ｘｌ．３−イソプロピル−５−（１−（６−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｌｉ．イソプロピル−４−（６−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｘｌｉｉ．３−イソプロピル−５−（４−（（６−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｌｉｉｉ．４−（（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）メトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ｘｌｉｖ．５−（１−（５−クロロ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｌｖ．３−シクロプロピル−５−（１−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｌｖｉ．４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾニトリル
ｘｌｖｉｉ．４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾニトリル
ｘｌｖｉｉｉ．４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ｘｌｉｘ．Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンズアミド
ｌ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｉ．３−イソプロピル−５−（１−（６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｉｉ．５−（１−（５−クロロ−６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｉｉｉ．４−（２−（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾニトリル
ｌｉｖ．３−イソプロピル−５−（４−（（（６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｖ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｖｉ．２−（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｌｖｉｉ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｖｉｉｉ．（Ｒ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｉｘ．（Ｒ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘ．（Ｒ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｉ．５−（４−（１−（（５−フルオロ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｉｉ．（Ｒ）−２−（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｌｘｉｉｉ．５−（４−（１−（（５−クロロ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｉｖ．（Ｓ）−５−（４−（１−（（６−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｖ．（Ｒ）−５−（４−（１−（（６−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｖｉ．（Ｒ）−５−（４−（１−（（５−フルオロ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｖｉｉ．（Ｓ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｌｘｖｉｉｉ．（Ｓ）−４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピリジン  １−オキサイド
ｌｘｉｘ．２−（１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｌｘｘ．２−（１−（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｌｘｘｉ．（Ｓ）−５−（４−（１−（（６−（２−クロロピリミジン−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｘｉｉ．（Ｓ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｘｉｉｉ．２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｌｘｘｉｖ．２−（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｌｘｘｖ．２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｌｘｘｖｉ．２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｌｘｘｖｉｉ．２−（（Ｒ）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｌｘｘｖｉｉｉ．２−（（Ｓ）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｌｘｘｉｘ．２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｌｘｘｘ．２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（５−クロロピラジン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｌｘｘｘｉ．２−（（Ｒ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｌｘｘｘｉｉ．２−（（Ｒ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｌｘｘｘｉｉｉ．２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｌｘｘｘｉｖ．２−（（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｌｘｘｘｖ．２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｌｘｘｘｖｉ．２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｌｘｘｘｖｉｉ．２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｌｘｘｘｖｉｉｉ．２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（５−クロロピラジン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｌｘｘｘｉｘ．２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｘｃ．２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｘｃｉ．２−（（Ｒ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｘｃｉｉ．２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−（トリフルオロメチル）−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｘｃｉｉｉ．２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｘｃｉｖ．２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｘｃｖ．２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｘｃｖｉ．２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（３−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｘｃｖｉｉ．４−（２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ｘｃｖｉｉｉ．２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール  ハイドロクロライド
ｘｃｉｘ．２−（（Ｓ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｃ．４−（２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−３−フルオロベンゾニトリル
ｃｉ．２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｃｉｉ．イソプロピル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｃｉｉｉ．２−（（Ｒ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｃｉｖ．２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｃｖ．２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｃｖｉ．２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール  ハイドロクロライド
ｃｖｉｉ．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（６−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−１，５−ジエニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｃｖｉｉｉ．エチル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｃｉｘ．イソプロピル  ４−（（Ｓ）−１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｃｘ．１−メチルシクロプロピル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｃｘｉ．２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（チアゾール−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｃｘｉｉ．２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ｃｘｉｉｉ．エチル  ４−（（Ｓ）−１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｃｘｉｖ．４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン
ｃｘｖ．４−（１−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルオキシ）エチル）−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
ｃｘｖｉ．４−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルオキシ）−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
ｃｘｖｉｉ．４−（（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
ｃｘｖｉｉｉ．５−（３−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
ｃｘｉｘ．５−（３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
ｃｘｘ．５−（３−（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
ｃｘｘｉ．５−（５−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
ｃｘｘｉｉ．２−（４−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン
ｃｘｘｉｉｉ．２−（４−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５−プロピルピリミジン
ｃｘｘｉｖ．Ｎ−（５−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−アミン
ｃｘｘｖ．２−（４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン
ｃｘｘｖｉ．１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン
ｃｘｘｖｉｉ．１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン
【００４３】
Ｂ．本発明の化合物の合成
本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスにも関する。本発明の化合物は、以下のスキームにより調製されることができる。
【００４４】
合成スキーム１：
【化１０】
2019516782.tif 000036
【００４５】
式中、
【００４６】
Ｒ１及びＡは、上記に定義されるとおりであり；
【００４７】
Ｘ５は、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓであり；
【００４８】
Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ、アミノ、−ＣＯ、−ＣＯＮＨ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アラルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）であり；
【００４９】
ｎは、０、１、２、又は３であり；
【００５０】
Ｒ１１は、ハロゲン、Ｈである。
【００５１】
合成スキーム２：
【化１１】
2019516782.tif 000037
【００５２】
式中、
【００５３】
Ｒ１及びＡは、上記に定義されるとおりであり；
【００５４】
Ｘ４は、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓであり；
【００５５】
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ、アミノ、−ＣＯ、−ＣＯＮＨ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アラルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）であり；
【００５６】
ｎは、０、１、２、又は３である。
【００５７】
合成スキーム３：
【化１２】
2019516782.tif 000038
式中、
【００５８】
Ｘ４は、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓであり；
【００５９】
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ、アミノ、−ＣＯ、−ＣＯＮＨ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アラルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）であり；
【００６０】
Ｒ８は、下記：
【化１３】
2019516782.tif 000039
であり；
【００６１】
ｎは、０、１、２、又は３である。
【００６２】
合成スキーム４：
【化１４】
2019516782.tif 000040
【００６３】
式中、
【００６４】
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＬ２は、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓであり；
【００６５】
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ、アミノ、−ＣＯ、−ＣＯＮＨ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アラルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）であり；
【００６６】
ｎは、０、１、２、又は３である。
【００６７】
合成スキーム５：
2019516782.tif 000041
【００６８】
式中、
【００６９】
Ｒ１、Ａ、及びＢは、上記に定義されるとおりであり；
【００７０】
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＬ２は、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓであり；
【００７１】
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ、アミノ、−ＣＯ、−ＣＯＮＨ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アラルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）であり；
【００７２】
ｎは、０、１、２、又は３である。
【００７３】
Ｃ．塩及び異性体
本発明は、その範囲内に塩及び異性体を含む。新規の本発明の化合物は、本発明の範囲内にもある塩を形成する場合がある。本明細書で用いられる用語「塩」は、無機及び／又は有機の酸及び塩基で形成される酸性及び／又は塩基性塩を意味する。薬学的に許容される（即ち、非毒性の、生理学的に許容される）塩が好ましい。
【００７４】
エナンチオマー及びジアステレオマー形態を含む、化合物のＲ置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものなど、本化合物の全ての立体異性体は、本発明の範囲内であると考えられる。
【００７５】
本発明の化合物は、それらのエナンチオマーの純粋な形態又はそれらの混合物で存在することができる。
【００７６】
Ｄ．本発明の新規なエンティティを含む医薬組成物及び使用方法
したがって、本発明は、ヒト又は獣医学における使用のための本明細書で定義される新規化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、糖尿病の治療に用いられることができる。特に、本発明の化合物は、２型真性糖尿病の治療に有効である。本発明の化合物は、ｃＡＭＰの細胞内蓄積を増加させるＧＰＲ１１９を活性化し、膵臓β細胞からのブドウ糖依存性インスリン分泌を増加させ、消化管ペプチドＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）、ＧＩＰ（ブドウ糖依存性インスリン分泌性ペプチド）、及びＰＹＹ（ポリペプチドＹＹ）の放出を増加させ、それによってＧＰＲ１１９アゴニストとして働く。
【００７７】
医薬としての使用のための化合物は、医薬組成物として示されることができる。したがって、本発明は、更なる態様において、本発明の新規化合物及びその薬学的に許容される賦形剤／担体、並びに任意に他の治療用及び／又は予防用成分を含む医薬組成物を提供する。賦形剤／担体は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害ではないという意味で、「許容される」ものでなくてはならない。好適には、医薬組成物は、適切な処方である。
【００７８】
医薬処方は、任意の処方であることができ、経口投与、鼻腔内投与、又は非経口（筋肉内及び静脈内を含む）投与に好適なものが挙げられる。処方は、適切な場合には、別々の用量単位で都合よく示されることができ、薬学の分野で公知の任意の方法によって調製されることができる。全ての方法は、液体担体又は細かく分けられた固体担体又はその両方と、活性化合物とを合わせ、その後必要に応じて、生成物を所望の製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）に成形する工程を含む。
【００７９】
これらの目的のために、本発明の化合物は、従来の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルを含む用量単位製剤において、経口、局所、鼻腔内、非経口で、吸入スプレーで、又は直腸的に、投与されることができる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、腔内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒａｌ）注射、又は注入技術を含む。マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療に有効である。
【００８０】
態様においては、本発明の化合物は、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与されることができる。本発明の化合物は、代謝障害の予防及び治療、特にＩ型及びＩＩ型糖尿病、肥満、及び関連する障害の治療に有効である。
【００８１】
理論に制限されることなく、新規の本発明の化合物は、実質的に異なる薬物動態及び薬力学的プロファイルを示すと提示されている。以下の実施例に関して本発明は、以下に詳細に説明されるが、これらは単に例示のために提供されるものである。しかしながら、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されないことがある。当業者に明らかであり得る任意の実施形態は、本発明の範囲内にあるとみなされる。
【実施例】
【００８２】
実施例１：３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール［１００４］
【００８３】
工程−１：３−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾールの合成
【化１５】
2019516782.tif 000042
【００８４】
トルエン（５ｍＬ）中、３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（０．２ｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）及び４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．２５９ｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（５ｍＬ）中、ＫＦ（０．２２６ｇ、３．８９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物塊を窒素で３０分間パージした。３０分後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００７５ｇ、０．０６５３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、９０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、コンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）クロマトグラフィー（溶離液１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、オフホワイトの固体として、３−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール（０．０７５ｇ、２０．９４％）を得た。
ＭＳ：２７５．２０［Ｍ＋１］
【００８５】
工程−２：ｔ−ブチル５，６−ジヒドロ−４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの合成
【化１６】
2019516782.tif 000043
【００８６】
トルエン（１０ｍＬ）中、３−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール（０．０７ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチル４−（トリブチルスタンニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（０．１４５ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素を３０分間パージした。３０分後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２９ｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ）を反応物塊に添加し、１００℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）（溶離液２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、オフホワイトの固体として、ｔ−ブチル  ５，６−ジヒドロ−４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（０．０６５ｇ、６０．１１％）を得た。
ＭＳ：４２２．１１［Ｍ＋＋１］
【００８７】
工程−３：１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピリジン  ハイドロクロライドの合成
【化１７】
2019516782.tif 000044
【００８８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ｔ−ブチル  ５，６−ジヒドロ−４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（０．０６ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１ｍＬ）中、４Ｍ  ＨＣｌを添加し、室温で６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体として、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピリジン  ハイドロクロライド（０．０４ｇ、８０．０％）を得た。
ＭＳ：３２２．０６［Ｍ＋＋１］
【００８９】
工程−４：５−エチル−２−（５，６−ジヒドロ−４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピリミジンの合成
【化１８】
2019516782.tif 000045
【００９０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピリジン  ハイドロクロライド（０．０４ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−エチルピリミジン（０．０２３ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、０．５５５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で乾燥させ、粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、オフホワイトの固体として、５−エチル−２−（５，６−ジヒドロ−４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピリミジン（０．０２４ｇ、５１．０６％）を得た。
ＭＳ：４２８．１１［Ｍ＋＋１］
【００９１】
工程−５：５−エチル−２−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジンの合成
【化１９】
2019516782.tif 000046
【００９２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、５−エチル−２−（５，６−ジヒドロ−４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピリミジン（０．２ｇ、０．０４６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｇ）を添加し、反応物塊を水素で６時間パージし、ＴＬＣで監視した。完了後、反応物をセライトで濾過し、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）（溶離液ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）で濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を精製し、オフホワイトの固体として、５−エチル−２−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン（０．００５ｇ、２５％）を得た。
ＭＳ：４３０．１３［Ｍ＋＋１］
【００９３】
実施例２：３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール［１００５］
【００９４】
工程１：１−（４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾールの合成
【化２０】
2019516782.tif 000047
【００９５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（０．３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノール（０．３１３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物塊を８０℃で１２時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって、粗生成物の精製を行い、白色の固体として、１−（４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール（０．１ｇ、１８％）を得た。
ＭＳ：２８０．９９［Ｍ＋＋１］
【００９６】
工程２：ｔ−ブチル  ４−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの合成
【化２１】
2019516782.tif 000048
【００９７】
トルエン（１０ｍＬ）中、１−（４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ（ｔｅｒｏｏｍ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）−ブチル  ４−（トリブチルスタンニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２を３０分間パージした。３０分後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４１ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１００℃で１２時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、全ての揮発分を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）（溶離液３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色の粘性の塊として、ｔ−ブチル  ４−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（０．０５ｇ、３３％）を得た。
ＭＳ：４２８．１４［Ｍ＋＋１］
【００９８】
工程３：４−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン  ハイドロクロライドの合成
【化２２】
2019516782.tif 000049
【００９９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ（ｔｅｒｏｏｍ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）−ブチル  ４−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中、４Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体として、４−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンハイドロクロライド（０．０３ｇ、７８％）を得た。
ＭＳ：３２８．１４［Ｍ＋＋１］
【０１００】
工程４：２−（４−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−エチルピリミジンの合成
【化２３】
2019516782.tif 000050
【０１０１】
ＡＣＮ（７ｍＬ）中、４−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンハイドロクロライド（０．０３ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、その後２−クロロ−５−エチルピリミジン（０．０２８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）で、粗生成物の精製を行い、オフホワイトの固体として、２−（４−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−エチルピリミジン（０．０１ｇ、２５％）を得た。
ＭＳ：４３４．１４［Ｍ＋＋１］
【０１０２】
実施例３：イソプロピル  ４−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート［１０１０］
【０１０３】
工程１：１−（４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾールの合成
【化２４】
2019516782.tif 000051
【０１０４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（０．３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノール（０．３１３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物塊を８０℃で１２時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で、粗生成物の精製を行い、白色の固体として、１−（４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール（０．１ｇ、１８％）を得た。
ＭＳ：２８０．９９［Ｍ＋＋１］
【０１０５】
工程−２：ｔ−ブチル  ４−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
【化２５】
2019516782.tif 000052
【０１０６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１−（４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール（０．１５ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシラート（０．１９９ｇ、１．０６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液。反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、得られた粗生成物を精製し、オフホワイトの固体として、ｔ−ブチル  ４−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．０９０ｇ、３９．１３％）を得た。
ＭＳ：４１５．１６［Ｍ＋＋１］］
【０１０７】
工程−３：１−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン  ハイドロクロライドの合成
【化２６】
2019516782.tif 000053
【０１０８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ｔ−ブチル  ４−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．０９ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（０．２ｍＬ、１．０４２ｍｍｏｌ）中、４Ｍ  ＨＣｌを添加し、反応物を室温で３時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色の固体として、１−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン  ハイドロクロライド（０．０７ｇ、８０．００％）を得た。
ＭＳ：  ３１４．１３［Ｍ＋＋１］
【０１０９】
工程−４：イソプロピル  ４−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
【化２７】
2019516782.tif 000054
【０１１０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、１−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン  ハイドロクロライド（０．０４ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９７ｍＬ、０．５４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌させ、その後クロロギ酸イソプロピル（トルエン中２Ｍ）（０．１０９ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、得られた粗生成物を精製し、オフホワイトの固体として、イソプロピル  ４−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．００４ｇ、８．８８％）を得た。
ＭＳ：４０１．１４［Ｍ＋＋１］
【０１１１】
実施例４：３−イソプロピル−５−（１−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール［１０１６］
【０１１２】
工程−１：５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【化２８】
2019516782.tif 000055
【０１１３】
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中、１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（５ｇ、４９．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭素（２３．７０ｇ、１４８．３２ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、３時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで監視した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。反応物塊に水を添加した後、固体を析出させて、濾過した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥し、黄色の固体として、５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（６．５ｇ、７２．９５％）を得た。
ＭＳ：１７８．９６［Ｍ＋１］
【０１１４】
工程２：２−ブロモ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化２９】
2019516782.tif 000056
【０１１５】
エタノール（５０ｍＬ）中、５−アミノ−２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール（１．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン（１．５３ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を９０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、析出させた固体を濾過し、温エタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、オフホワイトの固体として、２−ブロモ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（１．２ｇ、６０．６０％）を得た。
ＭＳ：３５８．１［Ｍ＋１］
【０１１６】
工程−３：２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化３０】
2019516782.tif 000057
【０１１７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−ブロモ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０３ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）及び４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンＨＣｌ塩（０．０３ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、０．０１６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で６時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で、粗生成物の精製を行い、オフホワイトの固体として、２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０１４ｇ、３５．８９％）を得た。
ＭＳ：４７３．２１［Ｍ＋＋１］
【０１１８】
実施例５：２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール［１０１９］
【０１１９】
工程１：
【化３１】
2019516782.tif 000058
【０１２０】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中、５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン（０．１１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１００℃で１２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、得られた析出物を濾過し、沸騰ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、ライトイエローの固体として、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０４ｇ、２４％）を得た。
ＭＳ：４５３．１３［Ｍ＋＋１］
【０１２１】
実施例６：１−（４−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン［１０２８］
【０１２２】
工程−１：１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸の合成
【化３２】
2019516782.tif 000059
【０１２３】
無水酢酸（５０ｍＬ）中、ピペリジン−４−カルボン酸（５．０ｇ）の溶液を１３０℃で６時間加熱し、反応の完了をＴＬＣで監視した。全ての揮発分を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を石油エーテルで粉砕し、固体を析出させ、濾過し、固体を真空下で乾燥し、オフホワイトの固体として、１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（５．２０ｇ、７８．４３％）を得た。
ＭＳ：１７１．９８［Ｍ＋１］
【０１２４】
工程−２：１−アセチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミドの合成
【化３３】
2019516782.tif 000060
【０１２５】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（５．０ｇ、２９．２０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（９．４７ｇ、５８．４１４ｍｍｏｌ）を添加し、０．５時間撹拌した。０．５時間後、Ｎ−メトキシメタンアミンハイドロクロライド（４．２７ｇ、４３．８１０ｍｍｏｌ）を反応物塊に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、ジオキサン（２０ｍＬ）中、４Ｍ  ＨＣｌを徐々に添加した。スラリーを３０分間撹拌させ、その後濾過した。炭酸水素ナトリウム溶液で濾液を二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、黄色の油状物として、１−アセチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（５．２０ｇ、８３．２０％）を得た。
ＭＳ：２１５．０５［Ｍ＋１］
【０１２６】
工程−３：Ｎ−アセチル−１−（ピペリジン−４−イル）エタノンの合成
【化３４】
2019516782.tif 000061
【０１２７】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、Ｎ−アセチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（４．０ｇ、１８．６６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中２Ｍ）（２８ｍＬ、５６．００６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、黄色の油状物として、Ｎ−アセチル−１−（ピペリジン−４−イル）エタノン（３．０１ｇ、９５．５５％）を得た。
ＭＳ：１７０．０３［Ｍ＋＋１］
【０１２８】
工程−４：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−ブロモエタノンの合成
【化３５】
2019516782.tif 000062
【０１２９】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、Ｎ−アセチル−１−（ピペリジン−４−イル）エタノン（２．０ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で臭素（１．８８ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）を滴下し、添加後、混合物を１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色の油状物として、１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−ブロモエタノン（１．６０ｇ、５４．６０％）を得た。
ＭＳ：２４７．９１［Ｍ＋１］
【０１３０】
工程−５：１−（４−（２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの合成
【化３６】
2019516782.tif 000063
【０１３１】
エタノール（５０ｍＬ）中、５−アミノ−２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール（１．０ｇ、５．５５３ｍｍｏｌ）及び１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−ブロモエタノン（１．３７ｇ、５．５５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で１６時間加熱した。完了後、全ての揮発分を減圧下で蒸発させ、黄色の粘性の塊を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、オフホワイトの固体として、１−（４−（２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．４９５ｇ、２７．５％）を得た。
ＭＳ：３２８．９４［Ｍ＋１］
【０１３２】
工程−６：１−（４−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの合成
【化３７】
2019516782.tif 000064
【０１３３】
ジオキサン（５ｍＬ）中、１−（４−（２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．０４ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）及び４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．０２９ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０２７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びキサントホス（Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ）（０．００３６ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を３０分間パージした。３０分後、Ｐｄ（（ＯＡｃ）２（０．００１３ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を反応物塊に添加し、１００℃で６時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で、粗生成物の精製を行い、オフホワイトの固体として、１−（４−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．０１１ｇ、２２．４４％）を得た。
ＭＳ：４０５．０１［Ｍ＋１］
【０１３４】
実施例７：４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド［１０３６］
【０１３５】
工程１：メチル  ４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾアートの合成
【化３８】
2019516782.tif 000065
【０１３６】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、メチル  ４−（２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾアート（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンハイドロクロライド（０．０７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で３時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、その後ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液１％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって、化合物の精製を行い、ライトイエローの固体として、メチル  ４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾアート（０．１ｇ、７５％）を得た。
ＭＳ：４５３．１６［Ｍ＋＋１］
【０１３７】
工程２：４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）安息香酸の合成
【化３９】
2019516782.tif 000066
【０１３８】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの混合物（２０ｍＬ）中、メチル  ４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾアート（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．０１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、全ての揮発分を減圧下で蒸発させた。反応物塊を水で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分（Ｏｒｇａｎｉｃ  ｐｏｒｏｏｍｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｉｏｎｓ）を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、白色の固体として、４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）安息香酸（０．０７ｇ、７２％）を得た。
ＭＳ：４３９．１５［Ｍ＋＋１］
【０１３９】
工程３：４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成
【化４０】
2019516782.tif 000067
【０１４０】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）安息香酸（０．０３０ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びジメチルアミンハイドロクロライド（０．００６ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０１４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．０１４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で、粗生成物の精製を行い、ライトイエローの固体として、４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．０１２ｇ、３９％）を得た。
ＭＳ：４６６．１９［Ｍ＋＋１］
【０１４１】
実施例８：２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール［１０３８］
【０１４２】
工程１：１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸の合成
【化４１】
2019516782.tif 000068
【０１４３】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、ピペリジン−４−カルボン酸（５．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．３ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後ベンジルブロミド（９．２ｍＬ、７７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で１２時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で、化合物の精製を行い、ライトイエローの油状物として、１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸（５．０ｇ、５９％）を得た。
ＭＳ：２２０．１４［Ｍ＋＋１］
【０１４４】
工程２：５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【化４２】
2019516782.tif 000069
【０１４５】
ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中、１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸（４．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チオセミカルバジド（１．６６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で、化合物の精製を行い、黄色の固体として５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１．８ｇ、３６％）を得た。
ＭＳ：２７５．１４［Ｍ＋＋１］
【０１４６】
工程３：エチル  ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシラートの合成
【化４３】
2019516782.tif 000070
【０１４７】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びエチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（０．４２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１００℃で１２時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、ＥｔＯＨを蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で、化合物の精製を行い、黄色の粘性の塊として、エチル  ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシラート（０．３ｇ、３７％）を得た。
ＭＳ：３７１．１５［Ｍ＋＋１］
【０１４８】
工程４：エチル  ２−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシラートの合成
【化４４】
2019516782.tif 000071
【０１４９】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、エチル  ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシラート（０．３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（０．１７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、ＤＣＭを蒸発させ、粘性の塊を得て、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中に溶解し、５０℃で１時間加熱し、その後ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、黄色の粘性の塊として、エチル  ２−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシラート（０．２ｇ、２６％）を得た。
ＭＳ：２８１．１［Ｍ＋＋１］
【０１５０】
工程５：（２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）メタノールの合成
【化４５】
2019516782.tif 000072
【０１５１】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、エチル  ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシラート（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で１２時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、水を加えて反応物をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、ライトイエローの固体として、（２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）メタノール（０．０４０ｇ、７５％）を得た。
ＭＳ：３２９．１４［Ｍ＋＋１］
【０１５２】
工程６：６−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化４６】
2019516782.tif 000073
【０１５３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）メタノール（０．０４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．０３７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、その後Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．０２５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、及びモレキュラーシーブ４°（０．０１５ｇ）を室温で添加した。反応物塊を室温で１２時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって、粗生成物の精製を行い、ライトイエローの固体として、６−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２ｇ、３４％）を得た。
ＭＳ：４８３．１４［Ｍ＋＋１］
【０１５４】
実施例９：３−イソプロピル−５−（１−（６−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）イミダゾ  ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール［１０４０］
【０１５５】
工程１：エチル  ２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシラートの合成
【化４７】
2019516782.tif 000074
【０１５６】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、５−アミノ−２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール（０．５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及びエチル  ３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（０．６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を９０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、固体を析出させ、濾過し、沸騰ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、ライトイエローの固体として、エチル  ２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシラート（０．２ｇ、２６％）を得た。
ＭＳ：２７６．１１［Ｍ＋＋１］
【０１５７】
工程２：エチル  ２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシラートの合成
【化４８】
2019516782.tif 000075
【０１５８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、エチル  ２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシラート（０．１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及び４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンハイドロクロライド（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で５時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、その後ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で、化合物の精製を行い、茶色の固体として、エチル  ２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシラート（０．０８ｇ、５６％）を得た。
ＭＳ：３９１．１５［Ｍ＋＋１］
【０１５９】
工程３：（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）メタノールの合成
【化４９】
2019516782.tif 000076
【０１６０】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、エチル２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシラート（０．０８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（０．６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で添加し、反応物を室温で１２時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、ライトイエローの固体として、（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）メタノール（０．０６ｇ、８４％）を得た。
ＭＳ：３４９．１４［Ｍ＋＋１］
【０１６１】
工程４：６−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化５０】
2019516782.tif 000077
【０１６２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）メタノール（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン（ｂｏｒｏｎｉｃ）（０．０３５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、その後Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．０２３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びモレキュラーシーブ４°（０．０２ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって、化合物の精製を行い、オフホワイトの固体として、６−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２ｇ、３５％）を得た。
ＭＳ：５０３．１５［Ｍ＋＋１］
【０１６３】
実施例１０：イソプロピル  ４−（６−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート［１０４１］
【０１６４】
工程１：１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸の合成
【化５１】
2019516782.tif 000078
【０１６５】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、ピペリジン−４−カルボン酸（５．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．３ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後ベンジルブロミド（９．２ｍＬ、７７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で１２時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって、化合物の精製を行い、ライトイエローの油状物として、１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸（５．０ｇ、５９％）を得た。
ＭＳ：２２０．１４［Ｍ＋＋１］
【０１６６】
工程２：５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【化５２】
2019516782.tif 000079
【０１６７】
ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中、１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸（４．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チオセミカルバジド（１．６６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって、化合物の精製を行い、黄色の固体として、５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１．８ｇ、３６％）を得た。
ＭＳ：２７５．１４［Ｍ＋＋１］
【０１６８】
工程３：エチル  ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシラートの合成
【化５３】
2019516782.tif 000080
【０１６９】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びエチル  ３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（０．４２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１００℃で１２時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、ＥｔＯＨを蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって、化合物の精製を行い、黄色の粘性の塊として、エチル  ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシラート（０．３ｇ、３７％）を得た。
ＭＳ：３７１．１５［Ｍ＋＋１］
【０１７０】
工程４：エチル  ２−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシラートの合成
【化５４】
2019516782.tif 000081
【０１７１】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、エチル  ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシラート（０．３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（０．１７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、ＤＣＭを蒸発させ、粘性の塊を得て、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中に溶解し、５０℃で１時間加熱し、その後ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、黄色の粘性の塊として、エチル  ２−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシラート（０．２ｇ、２６％）を得た。ＭＳ：２８１．１［Ｍ＋＋１］
【０１７２】
工程５：エチル  ２−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシラートの合成
【化５５】
2019516782.tif 000082
【０１７３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、エチル  ２−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシラート（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（（０．０７２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、イソプロピルクロロホルマート（０．０６５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物塊を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、水を反応物塊に添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液３０％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）によって、化合物の精製を行い、ライトイエローの粘性の塊として、エチル  ２−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシラート（０．０６ｇ、４６％）を得た。
ＭＳ：３６７．１４［Ｍ＋＋１］
【０１７４】
工程６：イソプロピル  ４−（６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化５６】
2019516782.tif 000083
【０１７５】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、エチル  ２−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシラート（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で６時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、ライトイエローの固体として、イソプロピル  ４−（６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０４ｇ、７５％）を得た。
ＭＳ：３２５．１３［Ｍ＋＋１］
【０１７６】
工程７：イソプロピル  ４−（６−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化５７】
2019516782.tif 000084
【０１７７】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、イソプロピル  ４−（６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．０４６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、その後Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．０３１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、及びモレキュラーシーブ４ｏ（０．０１５ｇ）を室温で添加した。反応物塊を室温で１２間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で、化合物の精製を行い、オフホワイトの固体として、イソプロピル  ４−（６−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０２ｇ、２７％）を得た。
ＭＳ：４７９．１３［Ｍ＋＋１］
【０１７８】
実施例１１：３−シクロプロピル−５−（１−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール［１０４５］
【０１７９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化５８】
2019516782.tif 000085
【０１８０】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチルエチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（０．５ｇ、１．９４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％）（０．３１ｇ、７．７８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１５分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、Ｎ−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミジン（０．３９ｇ、３．８９１ｍｍｏｌ）の溶液に、反応混合物を添加し、６０℃で６時間加熱した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応物塊を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色の液体として、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．５ｇ、８７．６％）を得た。
Ｍａｓｓ：２９４．３［Ｍ＋＋１］
【０１８１】
工程２：４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジントリフルオロアセタートの合成
【化５９】
2019516782.tif 000086
【０１８２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．２４ｇ、０．８１９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、４０％ＴＦＡ（２０ｍＬ）を０℃で添加し、反応物をＲＴで１時間撹拌させた。反応の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応物塊を減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体として、４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジントリフルオロアセタート（０．２ｇ、７９％）を得た。
Ｍａｓｓ：３０８．２
【０１８３】
工程３：２−（４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化６０】
2019516782.tif 000087
【０１８４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−ブロモ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２５ｇ、０．０６９８ｍｍｏｌ）及び４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジントリフルオロアセタート（０．０２５７ｇ、０．０８３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４５ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で６時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）で、化合物の精製を行い、オフホワイトの固体として、２−（４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２ｇ、５２．３％）を得た。
ＭＳ：４７１．１［Ｍ＋＋１］
【０１８５】
実施例１２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンズアミド［１０４９］
【０１８６】
工程１：４−アセチル安息香酸の合成
【化６１】
2019516782.tif 000088
【０１８７】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの混合物（１８ｍＬ、５：３：１）中、エチル  ４−アセチルベンゾアート（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．２３ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、室温で２時間撹拌させた。完了後、全ての揮発分を減圧下で蒸発させた。反応物塊を水で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、白色の固体として、４−アセチル安息香酸（０．３ｇ、７６％）を得た。
ＭＳ：１６５．０５［Ｍ＋＋１］
【０１８８】
工程２：４−アセチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成
【化６２】
2019516782.tif 000089
【０１８９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、４−アセチル安息香酸（０．３５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びジメチルアミンハイドロクロライド（０．２５ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．６１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．４３ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．４３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）で、粗生成物の精製を行い、ライトイエローの固体として、４−アセチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．３ｇ、７４％）を得た。ＭＳ：１９２．０９［Ｍ＋＋１］
【０１９０】
工程３：４−（２−ブロモアセチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成
【化６３】
2019516782.tif 000090
【０１９１】
ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中、４−アセチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭素（０．０８１ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で３時間撹拌させた。反応の完了をＴＬＣで監視した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、濃い黄色の粘性の塊として、所望の生成物である４−（２−ブロモアセチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．３ｇ、７１％）を得た。
ＭＳ：２７０．０１［Ｍ＋＋１］
【０１９２】
工程４：４−（２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成
【化６４】
2019516782.tif 000091
【０１９３】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中、５−アミノ−２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール（０．４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−（２−ブロモアセチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、析出物を形成し、濾過し、沸騰ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、オフホワイトの固体として、純粋な生成物である４−（２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．２ｇ、２６％）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋１］３５１．２２
【０１９４】
工程５：４−（２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成
【化６５】
2019516782.tif 000092
【０１９５】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．０１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌させた。３０分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、４−（２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．０７７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）クロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）で精製し、ライトイエローの固体として、４−（２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．０２ｇ、１９％）を得た。
ＭＳ：５２０．２４［Ｍ＋＋１］
【０１９６】
実施例１３：２−（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール［１０５６］
【０１９７】
工程１：２−（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化６６】
2019516782.tif 000093
【０１９８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌させた。そこに、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−ブロモ−６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０３５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で３時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）クロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）で精製し、ライトイエローの固体として、２−（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０１２ｇ、２１％）を得た。
ＭＳ：４３６．１８［Ｍ＋＋１］
【０１９９】
実施例１４：（Ｒ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール［１０６０］
【０２００】
工程１：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化６７】
2019516782.tif 000094
【０２０１】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．００８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌させた。その後、そこに、２−ブロモ−６−（４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で３．５時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。ＤＣＭ中、５％メタノールを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、黄色の固体として、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０３ｇ、４９．３４％）を得た。
ＭＳ：４８５．１７［Ｍ＋＋１］
【０２０２】
工程２：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化６８】
2019516782.tif 000095
【０２０３】
アセトン（５．０ｍＬ）中、化合物２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１．０ｍＬ）中、オキソン（０．０８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１６時間継続した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、アセトンを蒸発させた。残渣を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。ＤＣＭ中、５％メタノールを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、黄色の固体として、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０１９ｇ、５９．４１％）を得た。
ＭＳ：５１７．２０［Ｍ＋＋１］
【０２０４】
実施例１５：（Ｒ）−２−（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール［１０６３］
【０２０５】
工程１：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化６９】
2019516782.tif 000096
【０２０６】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．００７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌させた。その後そこに、２−ブロモ−６−（４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で５．３０時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。ＤＣＭ中、１％メタノールを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、黄色の半固体として、２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２２ｇ、４３．０９％）を得た。
ＭＳ：４８１．１８［Ｍ＋＋１］
【０２０７】
工程２：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化７０】
2019516782.tif 000097
【０２０８】
アセトン（３．０ｍＬ）中、化合物２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．５ｍＬ）中、オキソン（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１６時間継続した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、アセトンを反応混合物から蒸発させた。残渣を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。ＤＣＭ中、１％メタノールを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって、化合物の精製を行い、ライトブラウンの固体として、２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．００９ｇ、４２．１９％）を得た。
ＭＳ：５１３．３０［Ｍ＋＋１］
【０２０９】
実施例１６：（Ｒ）−５−（４−（１−（（６−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール［１０６５］
【０２１０】
工程１：２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化７１】
2019516782.tif 000098
【０２１１】
ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中、２−フルオロピリジン４−カルボン酸（１．０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メトキシメタンアミンハイドロクロライド（１．０３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．１９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．４９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３．９４ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、室温で１６時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、化合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。ヘキサン中、２０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、黄色の液体として、２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−４−カルボキサミド（１．０ｇ、７６．９２％）を得た。
ＭＳ：１８５．０４［Ｍ＋＋１］
【０２１２】
工程２：１−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタノンの合成
【化７２】
2019516782.tif 000099
【０２１３】
乾燥ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中、２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−４−カルボキサミド（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（８．１５ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で３時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、氷冷した塩化アンモニウムの水溶液で反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色の固体として、１−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタノン（０．６９ｇ、９１．２７％）を得た。
ＭＳ：１３９．９４［Ｍ＋＋１］
【０２１４】
工程３：２−ブロモ−１−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタノンの合成
【化７３】
2019516782.tif 000100
【０２１５】
酢酸（４．０ｍＬ）における、３０％ＨＢｒ中、１−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタノン（０．２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭素（０．０７ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次の３０分間０℃で撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、化合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色の液体として、２−ブロモ−１−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタノン（０．３２ｇ、粗生成物）を得た。
ＭＳ：２１７．９５［Ｍ＋＋１］
【０２１６】
工程４：５−クロロ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【化７４】
2019516782.tif 000101
【０２１７】
ＣＣｌ４（１０．０ｍＬ）中、１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．７３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応物を８５℃で２時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＤＣＭ中１０％メタノールで化合物を抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。ヘキサン中、２０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、ライトブラウンの固体として、５−クロロ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．１８ｇ、２６．９４％）を得た。
ＭＳ：１３５．９７［Ｍ＋＋１］
【０２１８】
工程５：２−クロロ−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化７５】
2019516782.tif 000102
【０２１９】
ＡＣＮ（５．０ｍＬ）中、２−ブロモ−１−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタノン（０．２５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−クロロ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．１６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１０５℃で２０時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。ヘキサン中、１５％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、白色の固体として、２−クロロ−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０５５ｇ、１８．７９％）を得た。
ＭＳ：２５４．８３［Ｍ＋＋１］
【０２２０】
工程６：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化７６】
2019516782.tif 000103
【０２２１】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．００５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で３０分間撹拌させた。その後そこに、２−クロロ−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。ヘキサン中、４５％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、粗生成物を得て、ｐｒｅｐ．ＴＬＣ（移動相ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、白色の固体として、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．００７ｇ、１８．３１％）を得た。
ＭＳ：４５８．１０［Ｍ＋＋１］
【０２２２】
実施例１７：２−（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール［１０７３］
【０２２３】
工程１：２−（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化７７】
2019516782.tif 000104
【０２２４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、化合物１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０５０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（０．０１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応を０℃で３０分間行わせた。３０分後、ＤＭＦ中に溶解した２−ブロモ−６−（４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０４７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応物塊に添加し、ＲＴで１時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を氷冷水でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００＃カラム）クロマトグラフィー（溶離液２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、オフホワイトの固体として、２−（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２５ｇ、１８％）を得た。
ＭＳ：５１１．６３［Ｍ＋＋１］
【０２２５】
工程２：２−（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化７８】
2019516782.tif 000105
【０２２６】
アセトン（５．０ｍＬ）中、化合物２−（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０１０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１．５ｍＬ）中、オキソン（０．０１２ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＲＴで１６．０時間継続した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、アセトンを反応混合物から蒸発させ、残渣を水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、所望の粗化合物を得た。ＤＣＭ中、１．５％メタノールを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、白色の固体として、化合物２−（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．００４ｇ、４０％）を得た。
ＭＳ：５４３．６５［Ｍ＋＋１］
【０２２７】
実施例１８：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール［１０７４］
【０２２８】
工程１：１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）エタノンの合成
【化７９】
2019516782.tif 000106
【０２２９】
トルエン（１０．０ｍｌ）中、５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（０．１９３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮ２で１５分間脱気し、その後ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１７ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を反応物塊に添加し、１００℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、所望の粗生成物を得た。溶離液として、ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、白色の固体として、１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）エタノン（０．０６ｇ、７４％）を得た。
ＭＳ：１６９．１［Ｍ＋＋１］
【０２３０】
工程２：２−ブロモ−１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）エタノンの合成
【化８０】
2019516782.tif 000107
【０２３１】
酢酸（５．０ｍＬ）における３０％ＨＢｒ中、１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）エタノン（０．１５０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭素（０．０４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次の３０分間０℃で撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ライトイエローの固体として、２−ブロモ−１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）エタノン（０．１５ｇ、５７％）を得た。
ＭＳ：２４７．１［Ｍ＋＋１］
【０２３２】
工程３：２−ブロモ−６−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化８１】
2019516782.tif 000108
【０２３３】
エタノール（２０ｍＬ）中、５−アミノ−２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール（０．２５０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）エタノン（０．３４１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で１６時間加熱した。完了後、全ての揮発分を減圧下で蒸発させ、黄色の粘性の塊を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、ライトイエローの固体として、２−ブロモ−６−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．１５ｇ、３３％）を得た。
ＭＳ：３２８．１［Ｍ＋＋１］
【０２３４】
工程４：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化８２】
2019516782.tif 000109
【０２３５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（０．００８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌させた。３０分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−ブロモ−６−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０４５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を氷冷水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）クロマトグラフィー（溶離液５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ライトイエローの固体として、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０１５ｇ、２４％）を得た。
ＭＳ：４８７．１［Ｍ＋＋１］
【０２３６】
工程５：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化８３】
2019516782.tif 000110
【０２３７】
アセトン（５．０ｍＬ）中、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中、オキソン（０．０２５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応物を１６時間撹拌させた。反応の完了をＴＬＣで監視した。反応物塊を蒸発させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、黄色の固体として、粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）（溶離液ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０１ｇ、４７％）を得た。
ＭＳ：５１９．２８［Ｍ＋＋１］
【０２３８】
実施例１９：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール［１０７８］
【０２３９】
工程１：２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）エタノンの合成
【化８４】
2019516782.tif 000111
【０２４０】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、１−（３−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（０．５００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、Ｂｒ２（０．０５２ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）をＲＴで滴下し、室温で０．５時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで監視した。ジエチルエーテルを反応物塊に添加し、固体を析出し、ブフナー漏斗で濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で洗浄し、オフホワイトの固体として、２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（０．２００ｇｍ、２５％）を得た。
ＭＳ：２６３［Ｍ＋＋２］
【０２４１】
工程２：２−ブロモ−６−（３−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化８５】
2019516782.tif 000112
【０２４２】
エタノール（５０ｍＬ）中、５−アミノ−２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール（０．１７４ｇｍ、０．９８２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（０．２００ｇｍ、０８９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、反応物塊を加熱して９０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、析出させた固体を濾過し、温エタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、オフホワイトの固体として、２−ブロモ−６−（３−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールを得た。
ＭＳ：［Ｍ＋＋２］３４５．９２
【０２４３】
工程３：２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（３−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化８６】
2019516782.tif 000113
【０２４４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、化合物１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール（０．０５０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（０．０１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応を０℃で３０分間行わせた。３０分後、ＤＭＦ中、２−ブロモ−６−（３−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０４７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を氷冷水でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００＃カラム）クロマトグラフィー（溶離液２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、オフホワイトの固体として、０．０２５ｇ（１８％）の２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（３−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールを得た。
ＭＳ：５０３．６３［Ｍ＋＋１］
【０２４５】
工程４：２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化８７】
2019516782.tif 000114
【０２４６】
アセトン（５．０ｍＬ）中、化合物２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（３−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０１０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１．５ｍＬ）中オキソン（０．０１２ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＲＴで１６．０時間継続した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、アセトンを反応混合物から蒸発させ、残渣を水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、所望の粗化合物を得た。ＤＣＭ中、１．５％メタノールを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、白色の固体として、化合物２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．００４ｇ、４０％）を得た。
ＭＳ：５３５．６５［Ｍ＋＋１］
【０２４７】
実施例２０：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール［１０８０］
【０２４８】
工程１：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化８８】
2019516782.tif 000115
【０２４９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０３ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．００８５ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間室温で撹拌した。３０分後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、２−ブロモ−６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２７ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、６時間撹拌した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。溶離液として、ヘキサン中２８％酢酸エチルを用いた中性アルミナカラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、白色の固体として、２−（１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．００４ｇ、８．５８％）を得た。
ＭＳ：４３６．５［Ｍ＋１］
【０２５０】
実施例２１：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール［１０８１］
【０２５１】
工程１：１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノンの合成
【化８９】
2019516782.tif 000116
【０２５２】
窒素下で、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中、２，５−ジブロモピリジン（１．０ｇ、４．２１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を−７８℃で添加し、同じ温度で１時間撹拌した。その後、ジメチルアセトアミド（０．５８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、−７８℃で４時間撹拌した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。反応後、反応物塊を氷冷水でクエンチし、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とＥｔＯＡｃとの間で分割した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色の固体として、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノン（０．４ｇ、４７％）を得た。
ＭＳ：２００．１［Ｍ＋＋１］
【０２５３】
工程２：１−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）エタノンの合成
【化９０】
2019516782.tif 000117
【０２５４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノン（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド溶液（１．２５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、同じ温度で６時間撹拌させた。反応の進捗をＴＬＣで監視した。反応後、反応物塊を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで分割した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色の固体として、１−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）エタノン（０．４ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ：１６８．１［Ｍ＋＋１］
【０２５５】
工程３：２−ブロモ−１−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）エタノンの合成
【化９１】
2019516782.tif 000118
【０２５６】
酢酸（５．０ｍＬ）における３０％ＨＢｒ中、１−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）エタノン（０．４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭素（０．３４４ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次の３０分間０℃で撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、ジエチルエーテルを反応混合物に添加し、固体を析出させ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ライトイエローの固体として、２−ブロモ−１−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）エタノン（０．４ｇ、６８％）を得た。
ＭＳ：２４６．１［Ｍ＋＋１］
【０２５７】
工程４：２−ブロモ−６−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化９２】
2019516782.tif 000119
【０２５８】
ｎ−ブタノール（２０ｍＬ）中、５−アミノ−２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール（０．４４０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）エタノン（０．６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で１６時間加熱した。完了後、全ての揮発分を減圧下で蒸発させ、黄色の粘性の塊を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、黄色の固体として、２−ブロモ−６−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．２５ｇ、３１％）を得た。
ＭＳ：３２７．１［Ｍ＋＋１］
【０２５９】
工程５：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化９３】
2019516782.tif 000120
【０２６０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（０．００９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌させた。３０分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−ブロモ−６−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０６２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を氷冷水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）クロマトグラフィー（溶離液２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、オフホワイトの固体として、２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２ｇ、２５％）を得た。
ＭＳ：４９６．１［Ｍ＋＋１］
【０２６１】
工程６：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化９４】
2019516782.tif 000121
【０２６２】
アセトン（５．０ｍＬ）中、２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中、オキソン（０．０２５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応物を１６時間撹拌させた。反応の完了をＴＬＣで監視した。反応物塊を蒸発させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、黄色の固体として、粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）（溶離液ＤＣＭ中２０％アセトン）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として、２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０１ｇ、４７％）を得た。
ＭＳ：５２８．２［Ｍ＋＋１］
【０２６３】
実施例２２：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール［１０８４］
【０２６４】
工程−１：５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
【化９５】
2019516782.tif 000122
【０２６５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２，５−ジブロモピリジン（０．３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（１．６９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌させた。得られた反応物塊に、Ｉｎｔ−Ａ（１．２２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで監視した。完了後、氷水でクエンチし、ペンタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液１５％ＭＤＣ／ｎ−ヘキサン）を介して、粗生成物の精製を行い、無色の油状の塊として、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０７ｇ、２４．６４％）を得た。
Ｍａｓｓ：２２６．２［Ｍ＋＋１］
【０２６６】
工程−２：１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノンの合成
【化９６】
2019516782.tif 000123
【０２６７】
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｉｎｔ−Ｂ（０．１２４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物塊を窒素で３０分間パージした。得られた反応物塊に、Ｄｉｋｉｓ（０．０１ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で３時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで監視した。完了後、氷水でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを介して、粗生成物の精製を行い、１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで所望の化合物を溶離し、オフホワイトの固体として、１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノン（０．０３５ｇ、５９．２５％）を得た。
Ｍａｓｓ：１９０．０８［Ｍ＋＋１］
【０２６８】
工程−３：２−ブロモ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノンの合成
【化９７】
2019516782.tif 000124
【０２６９】
エーテル（２ｍＬ）中、１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノン（０．０３５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＢｒ−ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた反応物塊に、Ｂｒ２（０．５ｍＬ  ＨＢｒ−ＡｃＯＨ中で溶解された）（０．０２７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。温度を徐々にＲＴに上昇させた。反応の完了をＴＬＣで監視した。完了後、氷水でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を重炭酸水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、茶色がかった半固体のゴム状の塊として、２−ブロモ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノン（０．２６ｇ、８６．６６％）を得た。
Ｍａｓｓ：２６８．２［Ｍ＋＋１］
【０２７０】
工程−４：２−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化９８】
2019516782.tif 000125
【０２７１】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、５−アミノ−２−クロロ−１，３，４−チアジアゾール（０．１７９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノン（０．１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１１０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、減圧下で濃縮し、粗塊を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを介して、粗生成物の精製を行い、所望の化合物を７％アセトン／ｎ−ヘキサンで溶離し、オフホワイトの固体として、２−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０５０ｇ、３２．０％）を得た。
ＭＳ：３５１．０［Ｍ＋１］
【０２７２】
工程−５：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化９９】
2019516782.tif 000126
【０２７３】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０３５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．０１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。得られた反応物塊に、２−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０４５ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、粗生成物の精製を行い、１２％アセトン／ｎ−ヘキサンで、所望の化合物を溶離し、オフホワイトの固体として、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．００５ｇ、６．７０％）を得た。
ＭＳ：５０８．２［Ｍ＋１］
【０２７４】
実施例２３：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール［１０８５］
【０２７５】
工程１：４−ブロモ−３−フルオロベンゼンチオールの合成
【化１００】
2019516782.tif 000127
【０２７６】
トルエン中、トリフェニルホスフィン（１．４ｇｍ、５．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．５ｇｍ、１．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、同じ温度で３．０時間反応を行わせた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、化合物をＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得た。ヘキサン中、１％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮して、黄色の液体として、化合物４−ブロモ−３−フルオロベンゼンチオール（０．２３ｇ、６１．０９％）を得た。
ＭＳ：２０５．０［Ｍ−−１］．
【０２７７】
工程２：（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（メチル）スルファンの合成
【化１０１】
2019516782.tif 000128
【０２７８】
乾燥ＴＨＦ（４．０ｍｌ）中、４−ブロモ−３−フルオロベンゼンチオール（０．２３ｇｍ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．０５ｇｍ、１．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を０℃で１０．０分間行わせ、その後ヨウ化メチル（０．０８ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応をＲＴで次の１．５時間継続した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色の液体として、所望の生成物である（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（メチル）スルファン（０．２４ｇ、９７．６９％）を得た。
ＭＳ：２２０．９４［Ｍ＋＋１］
【０２７９】
工程３：１−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）エタノンの合成
【化１０２】
2019516782.tif 000129
【０２８０】
窒素脱気下で、ジオキサン（５．０ｍｌ）中、化合物（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（メチル）スルファン（０．２４ｇｍ、１．０９ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（０．３９ｇｍ，１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０４ｇｍ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１１０℃で１６．０時間行わせた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、溶媒を反応混合物から蒸発させた。残渣を水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得た。ヘキサン中３％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、黄色の固体として、化合物１−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（０．１２ｇ、５９．７６％）を得た。
ＭＳ：１８５．１［Ｍ＋＋１］
【０２８１】
工程４：１−（２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル）エタノンの合成
【化１０３】
2019516782.tif 000130
【０２８２】
アセトン（５．０ｍｌ）中、化合物１−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（０．２ｇｍ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１．０ｍｌ）中、オキソン（０．３４ｇｍ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＲＴで０．５時間継続した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、アセトンを反応混合物から蒸発させ、残渣を水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。減圧下で、有機層を濃縮し、白色の半固体として、化合物１−（２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル）エタノン（０．２ｇ、９２．０２％）を得た。ＭＳ：２０１．１［Ｍ＋＋１］．
【０２８３】
工程５：２−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）エタノンの合成
【化１０４】
2019516782.tif 000131
【０２８４】
酢酸（０．５ｍｌ）における３３％ＨＢｒ中、１−（２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル）エタノン（０．０５ｇｍ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨにおける０．２ｍｌのＨＢｒ中、臭素（０．０４ｇｍ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物をＲＴで次の５．０分間行わせた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、化合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色の半固体として、粗化合物２−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（０．０５ｇ、粗生成物）を得た。
ＭＳ：２６２．９５［Ｍ＋＋１］
【０２８５】
工程６：２−クロロ−６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化１０５】
2019516782.tif 000132
【０２８６】
エタノール（６．０ｍｌ）中、２−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（０．３ｇｍ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−クロロ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．１５ｇｍ、１．１５ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、反応を１１５℃で１６．０時間行わせた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得た。ヘキサン中、１５％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、黄色の固体として、化合物２−クロロ−６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０６ｇ、１７．５２％）を得た。
ＭＳ：３００．０［Ｍ＋＋１］
【０２８７】
工程７：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化１０６】
2019516782.tif 000133
【０２８８】
ＤＭＦ（３．０ｍｌ）中、（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０１５ｇｍ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．００４ｇｍ、０．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応を０℃で３０．０分間行わせ、その後２−クロロ−６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２ｇｍ、０．０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応をＲＴで次の３．０時間継続した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得た。ヘキサン中２０％アセトンを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、白色の固体として、化合物２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０１２ｇ、３８．９２％）を得た。
ＭＳ：５１３．１８［Ｍ＋＋１］
【０２８９】
工程８：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化１０７】
2019516782.tif 000134
【０２９０】
アセトン（２．０ｍｌ）中、化合物２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０１ｇｍ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．５ｍｌ）中、オキソン（０．０１ｇｍ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＲＴで１６．０時間継続した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、アセトンを反応混合物から蒸発させ、残渣を水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、所望の粗化合物を得た。ヘキサン中２０％アセトンを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、白色の固体として、化合物２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．００８ｇ、７５．３３％）を得た。
ＭＳ：５４５．１７［Ｍ＋＋１］
【０２９１】
実施例２３：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール［１０８９］
【０２９２】
工程１：３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−４−カルボキサミドの合成
【化１０８】
2019516782.tif 000135
【０２９３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−フルオロピリジン４−カルボン酸（１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）及びＮ−メトキシメタンアミンハイドロクロライド（１ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１．３ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．４ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、その後反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を水でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液１％ＥＡ／ＨＥＸ）で、粗生成物の精製を行い、赤色の粘性のある固体として、３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−４−カルボキサミド（１．２ｇ）（９９％）を得た。
ＭＳ：１８６［Ｍ＋＋１］
【０２９４】
工程２：１−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタノンの合成
【化１０９】
2019516782.tif 000136
【０２９５】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−４−カルボキサミド（１．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中２Ｍ）（１６ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、添加後、混合物をｒｔで２時間撹拌した。完了後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、無色の油状物として、０．６５０ｇｍ（９２％）の１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エタノンを得た。
ＭＳ：１４０．１［Ｍ＋＋１］
【０２９６】
工程３：１−（２−メトキシピリジン−４−イル）エタノンの合成
【化１１０】
2019516782.tif 000137
【０２９７】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、１−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタノン（１．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（１．６、３２．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、添加後、混合物を９０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮溶液であり、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、無色の油状物として、０．６５０ｇｍ（９２％）の１−（２−メトキシピリジン−４−イル）エタノンを得た。
ＭＳ：１５２．１［Ｍ＋＋１］
【０２９８】
工程４：２−ブロモ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）エタノンの合成
【化１１１】
2019516782.tif 000138
【０２９９】
ＨＢｒ：ＡｃＯＨ（１０：５ｍＬ）中、１−（２−メトキシピリジン−４−イル）エタノン（０．１５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ１．０ｍＬ中、Ｂｒ２（０．０５２ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで監視した。ジエチルエーテルを反応物塊に添加し、固体を析出させ、ブフナー漏斗に通して濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、黄色の固体として、純粋な生成物である２−ブロモ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）エタノン（０．２ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ：２３０．９６［Ｍ＋＋２］
【０３００】
工程５：２−ブロモ−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化１１２】
2019516782.tif 000139
【０３０１】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、２−ブロモ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）エタノン（０．２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で１２時間加熱した。反応の完了をＴＬＣで監視した。１２時間の加熱後、固体をｒｔで析出させ、ブフナー漏斗を通して濾過し、固体生成物をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、ライトイエローの固体として、純粋な生成物である２−ブロモ−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０８０ｇ、２８％）を得た。
ＭＳ：３１１．９５［Ｍ＋＋２］
【０３０２】
工程６：２−（（Ｒ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化１１３】
2019516782.tif 000140
【０３０３】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０２０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（０．００９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応を０℃で３０分間行わせた。３０分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−ブロモ−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０３６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物をＲＴで２時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を氷冷水（２ｍＬ）でクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、所望の粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）クロマトグラフィー（溶離液１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、オフホワイトの固体として、純粋な生成物である２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．００３ｇ、２７％）を得た。
ＭＳ：４６６．２３［Ｍ＋＋１］
【０３０４】
実施例２４：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール［１０９０］
【０３０５】
工程１：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化１１４】
2019516782.tif 000141
【０３０６】
ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中、（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０１５ｇｍ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．００４ｇｍ、０．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を０℃で３０．０分間行わせ、その後、２−クロロ−６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２３ｇｍ、０．０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物をＲＴで次の６．０時間継続した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得た。ヘキサン中、１５％アセトンを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、ライトイエローの半固体として、化合物２−（（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０１５ｇ、４７．８３％）を得た。
ＭＳ：５０５．１０［Ｍ＋＋１］
【０３０７】
工程２：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化１１５】
2019516782.tif 000142
【０３０８】
アセトン（３．０ｍｌ）中、化合物２−（（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０１５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．７ｍｌ）中、オキソン（０．０１８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴで１６．０時間継続した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、アセトンを反応混合物から蒸発させ、残渣を水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、所望の粗化合物を得た。ヘキサン中、１５％アセトンを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、白色の固体として、化合物２−（（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．００６ｇ、３７．６２％）を得た。
ＭＳ：５３７．０９［Ｍ＋＋１］
【０３０９】
実施例２５：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−（トリフルオロメチル）−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール［１０９１］
【０３１０】
工程１：１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
【化１１６】
2019516782.tif 000143
【０３１１】
ＭＳ：２６６．９［Ｍ＋＋１］
【０３１２】
工程２：１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン
【化１１７】
2019516782.tif 000144
【０３１３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（０．６３０ｇ、２．３５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．２１５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の２１％水溶液を０℃で添加し、１時間室温で撹拌した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、Ｄ．Ｍ．水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離液として、ヘキサン中０〜８％ＥｔＯＡｃ）を用いたカラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、黄色の油状物として、１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（０．４ｇ、７２．４％）を得た。
ＭＳ：２３５．０３［Ｍ＋＋１］
【０３１４】
工程−３：２−ブロモ−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン
【化１１８】
2019516782.tif 000145
【０３１５】
酢酸（５ｍＬ）中、１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（０．２５０ｇ、１．０６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．８ｍＬ）における４７％ＨＢｒ中、臭素（０．１５４ｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、１５分間撹拌した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、冷Ｄ．Ｍ．水を反応混合物に添加し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、茶色のゴム質として、２−ブロモ−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（０．３２ｇ、９５．６９％）を得た。
ＭＳ：３１２．９［Ｍ＋＋１］
【０３１６】
工程−４：２−クロロ−６−（２−（トリフルオロメチル）−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１１９】
2019516782.tif 000146
【０３１７】
封止した管において、エタノール（１０ｍＬ）中、２−ブロモ−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（０．３２０ｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．１３８ｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間１２０℃に加熱した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応混合物を濃縮して乾燥した。Ｄ．Ｍ．水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離液として、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）を用いたカラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、茶色の固体として、２−クロロ−６−（２−（トリフルオロメチル）−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２８ｇ、７．９４％）を得た。
ＭＳ：３４９．９［Ｍ＋＋１］
【０３１８】
工程５：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−（トリフルオロメチル）−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１２０】
2019516782.tif 000147
【０３１９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０１５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯｔＢｕ（０．０１０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、４５分間０℃で撹拌した。その後そこに、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−クロロ−６−（２−（トリフルオロメチル）−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２２ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、室温で４時間撹拌した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離液として、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、無色のゴム質として、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−（トリフルオロメチル）−４（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０１２ｇ、３４．２％）を得た。
ＭＳ：５１３．１６［Ｍ＋＋１］
【０３２０】
工程６：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−（トリフルオロメチル）−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
【化１２１】
2019516782.tif 000148
【０３２１】
アセトン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−（トリフルオロメチル）−４（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０１２ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキソン（０．０２０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌し、その後４０℃で３時間加熱した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。Ｄ．Ｍ．水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離液として、ＤＣＭ中、０〜２％ＭｅＯＨ）、その後（中性アルミナ、溶離液として、０〜４％アセトン：ＤＣＭ）を用いたカラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、オフホワイトの粘性の固体として、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−（トリフルオロメチル）−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．００２ｇ、１４．９７％）を得た。
ＭＳ：５５３．１６［Ｍ＋＋１］
【０３２２】
実施例２６：４−（２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン［１０９６］
【０３２３】
工程１：４−（２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１２２】
2019516782.tif 000149
【０３２４】
ＤＭＦ（３．０ｍｌ）中、４−（２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０１５ｇｍ、０．０６５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．００６ｇｍ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応を０℃で３０．０分間行わせ、ＭｅＩ（０．０２１ｇｍ、０．７２０ｍｍｏｌ）、その後１８クラウン６（触媒作用）を反応混合物に添加し、反応をＲＴで次の５．０時間継続した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得た。ヘキサン中、１５％アセトンを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、緑がかった色の固体として、化合物４−（２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０１５ｇｍ、３２．５０％）を得た。
ＭＳ：４６５．２３［Ｍ＋＋１］
【０３２５】
実施例２７：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール［１０９８］
【０３２６】
工程１：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化１２３】
2019516782.tif 000150
【０３２７】
ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中、（Ｓ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０１５ｇｍ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．０１２ｇｍ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応を０℃で３０．０分間行わせ、その後２−クロロ−６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２６ｇｍ、０．０９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応をＲＴ〜４５０Ｃで次の４．０時間継続した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得た。ヘキサン中、１５％アセトンを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、ライトイエローの半固体として、化合物２−（（Ｓ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ４（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０１５ｇｍ、５１．１２％）を得た。
ＭＳ：５３９．６６［Ｍ＋＋１］
【０３２８】
工程２：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（ＭＫＰ１０２７５．０１）の合成
【化１２４】
2019516782.tif 000151
【０３２９】
アセトン（４．０ｍｌ）中、化合物２−（（Ｓ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０１５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．５ｍｌ）中、オキソン（０．０１７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＲＴで２４．０時間継続した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、アセトンを反応混合物から蒸発させ、残渣を水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、所望の粗化合物を得た。ヘキサン中、２０％アセトンを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、白色の固体として、化合物２−（（Ｓ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２イル）ピペリジン４イル）エトキシ）６（２フルオロ４（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０１ｇ、６２．９３％）を得た。
ＭＳ：５７１．７３［Ｍ＋＋１］
【０３３０】
実施例２８：４−（２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−３−フルオロベンゾニトリル［１０９９］
【０３３１】
工程１：４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの合成
【化１２５】
2019516782.tif 000152
【０３３２】
封止した管において、ＮＭＰ（６ｍＬ）中、４−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミン（３ｇ、１５．７８９ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化銅（２．８ｇ、３１．５７８ｍｍｏｌ）を添加し、２００℃で一晩加熱した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、１，２−ジアミノエタン（３ｍＬ）及び反応混合物を水に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、水中、１０％１，２−ジアミノエタン溶液、その後水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液として、ヘキサン中、１５％酢酸エチルを用いたシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、白色の固体として、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（１．６ｇ、７４．７６％）を得た。
ＭＳ：１３７．１［Ｍ＋１］
【０３３３】
工程２：４−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリルの合成
【化１２６】
2019516782.tif 000153
【０３３４】
５℃で、濃硫酸（６ｍＬ）に、亜硝酸ナトリウム（０．９７ｇ、１４．１１７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、ＲＴで３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、酢酸（９．８ｍＬ）を滴下し、５分間撹拌し、その後４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（１．６ｇ、１１．７６４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌した。その後、ＨＢｒ（６ｍＬ）水溶液中、臭化銅（Ｉ）（２．５ｇ、１７．６４７ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃で添加した。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、水を添加し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液として、ヘキサン中、２％酢酸エチルを用いたシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、白色の固体として、４−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリル（０．８ｇ、３４．７％）を得た。
ＭＳ：２０１．１［Ｍ＋１］
【０３３５】
工程３：４−アセチル−３−フルオロベンゾニトリルの合成
【化１２７】
2019516782.tif 000154
【０３３６】
トルエン（５ｍＬ）中、４−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリル（０．５ｇ、２．５１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（０．９９ｇ、２．７６３）を添加した。３０分間混合物を窒素で脱気した後、Ｄｉｋｉｓ（０．０８８ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、得られた混合物を４時間１１０℃に加熱した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、水（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液として、ヘキサン中２％酢酸エチルを用いたシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、白色の固体として、４−アセチル−３−フルオロベンゾニトリル（０．３ｇ、７０．５％）を得た。
ＭＳ：１６４．１［Ｍ＋１］
【０３３７】
工程４：４−（２−ブロモアセチル）−３−フルオロベンゾニトリルの合成
【化１２８】
2019516782.tif 000155
【０３３８】
酢酸（３ｍＬ）における４７％ＨＢｒ中、４−アセチル−３−フルオロベンゾニトリル（０．３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．３ｍＬ）における４７％ＨＢｒ中、臭素（０．２６ｇ、１．６５６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、１５分間撹拌した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で有機を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色の固体として、４−（２−ブロモアセチル）−３−フルオロベンゾニトリル（０．３ｇ、６７．４％）を得た。
ＭＳ：２４３．０８［Ｍ＋１］
【０３３９】
工程５：４−（２−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−３−フルオロベンゾニトリルの合成
【化１２９】
2019516782.tif 000156
【０３４０】
封止した管において、エタノール（３ｍＬ）中、４−（２−ブロモアセチル）−３−フルオロベンゾニトリル（０．３ｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．１３ｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１６時間加熱した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応混合物を濃縮して乾燥した。溶離液として、７０％ＤＣＭ／ヘキサン〜ＤＣＭを用いたシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、白色の固体として、４−（２−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（０．１５ｇ、４３．６％）を得た。
ＭＳ：２７９．６［Ｍ＋１］
【０３４１】
工程６：４−（２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−３−フルオロベンゾニトリルの合成
【化１３０】
2019516782.tif 000157
【０３４２】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０２ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．００７２ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３０分間撹拌した。３０分後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、４−（２−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（０．０２５ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、３時間撹拌した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。溶離液として、ヘキサン中、１０％アセトンを用いた中性アルミナカラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、白色の固体として、４−（２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（０．００４ｇ、９．２３％）を得た。
ＭＳ：４８２．５［Ｍ＋１］
【０３４３】
実施例２９：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール［１１００］
【０３４４】
工程−１：２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジンの合成：
【化１３１】
2019516782.tif 000158
【０３４５】
エーテル（０３ｍＬ）中、２−ブロモ−６−フルオロピリジン（０．１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ）（０．２９ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、３０分間撹拌させた。得られた反応混合物に、ＤＭＤＳ（ジメチルジスルフィド）（０．１２９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで監視した。完了後、氷水でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗反応物塊を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを介して、粗生成物の精製を行い、１０％エーテル／ｎ−ヘキサンで所望の化合物を溶離し、無色の油状の塊として、２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン（０．０５ｇ、６０．９７％）を得た。
ＭＳ：１４４．２［Ｍ＋１］
【０３４６】
工程−２：３−ブロモ−２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジンの合成：
【化１３２】
2019516782.tif 000159
−０℃で、ＡＣＮ（２．５ｍＬ）中、２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン（０．０５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（０．０７４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、３０分間撹拌させた。その後、得られた反応物塊をＲＴで置き、１６時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで監視した。完了後、減圧下で濃縮し、粗塊を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを介して、粗生成物の精製を行い、所望の化合物を５％エーテル／ｎ−ヘキサンで溶離し、無色の油状の塊として、３−ブロモ−２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン（０．２６ｇ、３３．７６％）を得た。
ＭＳ：２２２．１［Ｍ＋１］
【０３４７】
工程−３：１−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）エタノンの合成：
【化１３３】
2019516782.tif 000160
【０３４８】
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｉｎｔ−Ａ（０．２１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で３０分間パージした。得られた反応混合物に、Ｄｉｋｉｓ（０．００１５ｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で３時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで監視した。完了後、氷水でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを介して、粗生成物の精製を行い、所望の化合物を１．５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶離し、オフホワイトの固体として、１−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）エタノン（０．０４０ｇ、４７．９９％）を得た。
ＭＳ：１８６．１［Ｍ＋１］
【０３４９】
工程−４：２−ブロモ−１−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）エタノンの合成：
【化１３４】
2019516782.tif 000161
【０３５０】
エーテル（２ｍＬ）中、１−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）エタノン（０．０２０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＢｒ−ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた反応物塊に、Ｂｒ２（０．５ｍＬＨＢｒ−ＡｃＯＨ中に溶解した）（０．０１５ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。温度を徐々にＲＴに上昇させた。反応の完了をＴＬＣで監視した。完了後、氷水でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を重炭酸水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、茶色がかった半固体のゴム状の塊として、２−ブロモ−１−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）エタノン（０．００４ｇ、１３．７％）を得た。
ＭＳ：２６４．３［Ｍ＋１］
【０３５１】
工程−５：２−クロロ−６−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成：
【化１３５】
2019516782.tif 000162
【０３５２】
ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中、５−アミノ−２−クロロ−１，３，４−チアジアゾール（０．１３５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）エタノン（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１１０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、減圧下で濃縮し、粗塊を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを介して、粗生成物の精製を行い、所望の化合物を３％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶離し、オフホワイトの固体として、オフホワイトの固体として（１．２ｇ、６０．６０％）、２−クロロ−６−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０５ｇ、２２．０％）を得た。
ＭＳ：３００［Ｍ＋１］
【０３５３】
工程−６：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化１３６】
2019516782.tif 000163
【０３５４】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０２１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．０１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。得られた反応物塊に、２−クロロ−６−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを介して、粗生成物の精製を行い、１２％アセトン／ｎ−ヘキサンで所望の化合物を溶離し、オフホワイトの固体として、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２５ｇ、４９．５１％）を得た。
ＭＳ：５０４．７５［Ｍ＋＋１］
【０３５５】
工程７：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化１３７】
2019516782.tif 000164
【０３５６】
アセトン：Ｈ２Ｏ（１５：０５ｍＬ）中、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキソン（０．０４５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をｒｔで添加し、３０分間撹拌した。３０分後、反応物塊を４０℃で置いて、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを介して精製し、所望の化合物を２０％アセトン／ＤＣＭで溶離し、白色の固体として、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．００７ｇ、１６．６６％）を得た。
ＭＳ：５３５．９［Ｍ＋＋１］
【０３５７】
実施例３０：イソプロピル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート［１１０１］
【０３５８】
工程１：イソプロピル  ４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１３８】
2019516782.tif 000165
【０３５９】
ＤＣＭ（５．０ｍｌ）中、化合物１−（ピペリジン−４−イル）エタノールハイドロクロライド（０．２ｇｍ、１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．６４ｍｌ、４．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応を同じ温度で０．５時間行わせ、その後２．０Ｍイソプロピルクロロホルマート（０．７７ｍｌ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を次の３．０時間ＲＴで更に継続した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、化合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得た。ヘキサン中、２０％アセトンを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、ライトイエローの半固体として、化合物イソプロピル  ４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１２ｇｍ、３６．０１％）を得た。
ＭＳ：２１６．１［Ｍ＋＋１］
【０３６０】
工程２：イソプロピル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１３９】
2019516782.tif 000166
【０３６１】
ＤＭＦ（３．０ｍｌ）中、イソプロピル  ４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０２５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．００７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応を０℃で３０．０分間行わせ、その後２−クロロ−６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０４２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応をＲＴで次の４．０時間継続した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得た。ヘキサン中、１５％アセトンを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、ライトイエローの半固体として、化合物イソプロピル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０２５ｇｍ、４４．９９％）を得た。
ＭＳ：４７８．８［Ｍ＋＋１］
【０３６２】
工程３：イソプロピル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１４０】
2019516782.tif 000167
【０３６３】
アセトン（４．０ｍｌ）中、化合物イソプロピル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０２５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．８ｍｌ）中、オキソン（０．０３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＲＴで２４．０時間継続した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、アセトンを反応混合物から蒸発させ、残渣を水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、所望の粗化合物を得た。ヘキサン中、１５％アセトンを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、オフホワイトの固体として、化合物イソプロピル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０２３ｇ、８６．２４％）を得た。
ＭＳ：５１０．９［Ｍ＋＋１］
【０３６４】
実施例３１：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール  ［１１０２］
【０３６５】
工程−１：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化１４１】
2019516782.tif 000168
【０３６６】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０１９ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．００４ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。得られた反応物塊に、２−クロロ−６−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２５ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを介して、粗生成物の精製を行い、所望の化合物で１８％アセトン／ｎ−ヘキサンで溶離し、オフホワイトの固体として、２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０１４ｇ、３５．８９％）を得た。
ＭＳ：５００．４３［Ｍ＋＋１］
【０３６７】
工程−２：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化１４２】
2019516782.tif 000169
【０３６８】
アセトン：Ｈ２Ｏ（１０：０３ｍＬ）中、２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキソン（０．０５３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をｒｔで添加し、３０分後撹拌した。３０分後、反応物塊を４０℃で置いて、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを介して精製し、所望の化合物を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離し、オフホワイトの固体として、２−（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０１０ｇ、２２．５５％）を得た。
ＭＳ：５３２［Ｍ＋＋１］
【０３６９】
実施例３２：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール［１１０４］
【０３７０】
工程１：１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）エタノンの合成
【化１４３】
2019516782.tif 000170
【０３７１】
窒素脱気下で、ジオキサン（１０．０ｍｌ）中、化合物３−ブロモ−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン（０．３５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（０．７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１２ｇｍ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１１０℃で２４．０時間行わせた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、溶媒を反応混合物から蒸発させた。残渣を水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得た。ヘキサン中、５％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、黄色の液体として、化合物１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）エタノン（０．１４ｇ、４７．９３％）を得た。
ＭＳ：１８２．０［Ｍ＋＋１］
【０３７２】
工程２：２−ブロモ−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）エタノンの合成
【化１４４】
2019516782.tif 000171
【０３７３】
酢酸（１．５ｍｌ）における３３％ＨＢｒ中、１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）エタノン（０．１４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨにおける０．５ｍｌのＨＢｒ中、臭素（０．１１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、同じ温度で次の５．０分反応を行わせた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、化合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、重炭酸、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色の半固体として、粗化合物２−ブロモ−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）エタノン（０．１５ｇ、７４．９１％）を得た。
ＭＳ：２５９．８０［Ｍ＋＋１］
【０３７４】
工程３：２−クロロ−６−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化１４５】
2019516782.tif 000172
【０３７５】
エタノール（４．０ｍｌ）中、２−ブロモ−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）エタノン（０．１４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−クロロ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．０７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、反応を１１０℃で２４．０時間行わせた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得た。ヘキサン中、１０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、ライトイエローの半固体として、化合物２−クロロ−６−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０６ｇｍ、３７．４９％）を得た。
ＭＳ：２９６．９［Ｍ＋＋１］
【０３７６】
工程４：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化１４６】
2019516782.tif 000173
【０３７７】
ＤＭＦ（３．０ｍｌ）中、（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．００５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応を０℃で３０．０分間行わせ、その後２−クロロ−６−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次の３．０時間ＲＴ〜４５℃で、反応を継続した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得た。ヘキサン中、１５％アセトンを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、ライトイエローの半固体として、化合物２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２４ｇ、５７．４９％）を得た。
ＭＳ：４９９．９０［Ｍ＋＋１］
【０３７８】
工程５：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールの合成
【化１４７】
2019516782.tif 000174
【０３７９】
アセトン（４．０ｍｌ）中、化合物２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．８ｍｌ）中、オキソン（０．０３ｇｍ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＲＴで２４．０時間継続した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、アセトンを反応混合物から蒸発させ、残渣を水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、所望の粗化合物を得た。ヘキサン中、２０％アセトンを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、ライトイエローの固体として、化合物２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０１５ｇ、６４．０８％）を得た。
ＭＳ：５３１．９０［Ｍ＋＋１］
【０３８０】
実施例３３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（Ｓ）−１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート［１１０６］
【０３８１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１４８】
2019516782.tif 000175
【０３８２】
ＤＭＦ（３．０ｍｌ）中、エチル  ４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０１５ｇｍ、０．０６５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．００６ｇｍ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応を０℃で３０．０分間行わせ、その後２−クロロ−６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０２１ｇｍ、０．７２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次の５．０時間ＲＴ〜４５℃で反応を継続した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得た。ヘキサン中、１５％アセトンを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、黄色の半固体として、化合物ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０１５ｇ、３２．５０％）を得た。
ＭＳ：４９３．１７［Ｍ＋＋１］
【０３８３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１４９】
2019516782.tif 000176
【０３８４】
アセトン（４．０ｍｌ）中、化合物エチル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０１５ｇｍ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．８ｍｌ）中、オキソン（０．０２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間反応を継続させた。反応の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、アセトンを反応混合物から蒸発させ、残渣を水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、所望の粗化合物を得た。ヘキサン中、１５％アセトンを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、オフホワイトの固体として、化合物ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．００８ｇ、４９．９０％）を得た。
ＭＳ：４９６．８［Ｍ＋＋１］
【０３８５】
実施例３４：エチル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート［１１０７］
【０３８６】
工程１：エチル  ４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１５０】
2019516782.tif 000177
ＤＣＭ（４．０ｍｌ）中、化合物１−（ピペリジン−４−イル）エタノールハイドロクロライド（０．１５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応を同じ温度で０．５時間行わせ、クロロギ酸エチル（０．１ｍｌ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで５．０時間反応を更に継続した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、化合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得た。ヘキサン中、５０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、ライトイエローの液体として、化合物エチル  ４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０９ｇ、３８．５２％）を得た。
ＭＳ：２０２．１［Ｍ＋＋１］
【０３８７】
工程２：エチル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１５１】
2019516782.tif 000178
【０３８８】
ＤＭＦ（３．０ｍｌ）中、エチル４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０２ｇｍ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．００６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応を０℃で３０．０分間行わせ、その後２−クロロ−６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（０．０４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次の５．０時間ＲＴ〜４５℃で反応を継続した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得た。ヘキサン中、１５％アセトンを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、黄色の半固体として、化合物エチル４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０１５ｇ、３２．５０％）を得た。
ＭＳ：４６４．９［Ｍ＋＋１］
【０３８９】
工程３：エチル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１５２】
2019516782.tif 000179
【０３９０】
アセトン（４．０ｍｌ）中、化合物エチル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０１５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．８ｍｌ）中、オキソン（０．０２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１８．０時間反応を継続した。反応の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、アセトンを反応混合物から蒸発させ、残渣を水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、所望の粗化合物を得た。ヘキサン中、１５％アセトンを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、オフホワイトの固体として、化合物エチル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．００８ｇ、４９．９０％）を得た。
ＭＳ：４９６．８［Ｍ＋＋１］
【０３９１】
実施例３５：１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン［１１２７］
【０３９２】
工程１：１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミンの合成
【化１５３】
2019516782.tif 000180
【０３９３】
乾燥ＴＨＦ（３．０ｍｌ）中、１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．００２ｇｍ、０．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で１０．０分間反応させ、その後ヨウ化メチル（０．００４ｇｍ、０．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次の４．０時間ＲＴで反応を継続した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得た。ヘキサン中、３５％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、濃縮し、オフホワイトの粘性物として、化合物１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン（０．００８ｇ、７７．５９％）を得た。
ＭＳ：４６３．９［Ｍ＋＋１］
【０３９４】
実施例３６：Ｉｎ  ＶｉｔｒｏサイクリックＡＭＰアッセイ
【０３９５】
製造業者のプロトコールに準拠して、Ｃｉｓｂｉｏ  ｄｙｎａｍｉｃ  ２  ＨＴＲＦキットを用いて、ｃＡＭＰ測定を行った。簡潔に述べると、ＣＨＯ−ｈＧＰＲ１１９細胞を、５０００細胞／ウェル／５μｌの細胞密度で、白い小容量の３８４ウェルプレートに蒔いた。使用したＩＢＭＸ及びＤＭＳＯの最終濃度は、それぞれ１ｍＭ及び０．５％であった。室温で、試験化合物の種々の濃度において、細胞を６０分間処理した。抗ｃＡＭＰ抗体及びｄ２−ｃＡＭＰ試薬を含有する緩衝液によって細胞を溶解し、室温で１時間インキュベートした。ＨＴＲＦは、マイクロプレートリーダー（Ｆｌｕｒｏｓｔａｒ、ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）上で、３３７ｎｍ励起波長、並びに６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの発光波長で測定した。ＧｒａｐｈｐａｄプリズムソフトウェアをＥＣ５０測定に利用した。
【０３９６】
結果：化合物の結果は、１μＭにおける％誘発及びＥＣ５０の観点で示され、同じことが以下の表１に示される。
【表２−１】
2019516782.tif 000181
【表２−２】
2019516782.tif 000182
【表２−３】
2019516782.tif 000183
【表２−４】
2019516782.tif 000184
【表２−５】
2019516782.tif 000185
【０３９７】
実施例３７：膵臓β細胞（ＨＩＴ−Ｔ１５）のｉｎ−ｖｉｔｒｏモデルにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果
【０３９８】
細胞培養：
【０３９９】
２．５％ウマ血清及び１０％ウシ胎仔血清を含む２ｍＭのｌ−グルタミンを含むＨａｍ’ｓ  Ｆ１２Ｋ培地中で、ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を増殖した。インスリン分泌試験のために、最小限のブドウ糖濃度で細胞を増殖した。細胞継代数６５〜７２で、試験を行った。
【０４００】
ｃＡＭＰアッセイ：
【０４０１】
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、５０００細胞／ウェル／５μｌの細胞密度で、白色の小容量３８４ウェルプレートに蒔いた。使用したＩＢＭＸ及びＤＭＳＯの最終濃度は、それぞれ１ｍＭ及び０．５％であった。室温で、試験化合物の種々の濃度で、細胞を６０分間処理した。抗ｃＡＭＰ抗体及びｄ２−ｃＡＭＰ試薬を含有する緩衝液によって細胞を溶解し、室温で１時間インキュベートした。マイクロプレートリーダー（Ｆｌｕｒｏｓｔａｒ、ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）上で、３３７ｎｍ励起、並びに６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの発光波長で、ＨＴＲＦを測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  ｐｒｉｓｍ  ６ソフトウェアをＥＣ５０測定に利用した。
【０４０２】
本発明の代表的な化合物は、１０μＭ未満のＥＣ５０でｃＡＭＰを増加させることが見出された。ｃＡＭＰアッセイにおいて、１μＭ未満のＥＣ５０を示す化合物が好ましい場合がある。
【０４０３】
インスリン分泌アッセイ：
【０４０４】
試験化合物によって、ブドウ糖刺激性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）の増強の評価のためにＨＩＴ−Ｔ１５細胞を利用した。９６ウェルプレートに５０，０００細胞／ウェルの細胞密度で細胞を播種した。４８時間後、細胞をＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ  Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ緩衝液（ＫＲＢ）で洗浄し、０．２ｍＭブドウ糖を含む緩衝液と共に３０分間インキュベートした。０．２ｍＭブドウ糖を含むＫＲＢ緩衝液中で細胞を２回インキュベートした後、１０μＭ及び１μＭで、１１ｍＭブドウ糖及び試験化合物に細胞を１時間暴露した。細胞から分泌されたインスリンの測定のために上清を回収した。製造者の指示に従い、既知のインスリン濃度の標準曲線を用い、Ｃｉｓｂｉｏインスリン試験キットを用いて、インスリンを測定した。各ウェルについて、インスリンレベルは、ブドウ糖の非存在下でのプレインキュベーションからの基礎分泌レベルの減算によって補正される。ＧｒａｐｈＰａｄ  ｐｒｉｓｍ  ６ソフトウェアを用いて、データを分析する。本発明の代表的な化合物は、インスリン増強能力について研究され、１０μＭ未満のＥＣ５０でインスリン分泌の増加を示したが、１μＭ未満のＥＣ５０でインスリン分泌の増加を示す化合物が好ましい場合がある。
【０４０５】
実施例３８：グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）分泌：
【０４０６】
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＧＬＰ−１の分泌に対するＧＰＲ１１９アゴニストの効果を研究するために、基礎ブドウ糖レベルに基づいて、動物をグループ分けし、１６時間絶食させた。１０ｍｐｋ（ｎ＝２０）で、ビヒクル又は試験化合物を動物に経口投与した。化合物投与の３０分後、各群から１０匹の動物を屠殺し、心臓穿刺法により血液を採取した。各群の残りの１０匹の動物に、３ｇ／ｋｇのブドウ糖を投与した。ブドウ糖投与の１０分後、動物をＣＯ２窒息法で屠殺し、血液を心臓穿刺法により採取した。血液中の活性型ＧＬＰ−１の分解を避けるために、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を採血管に添加した。血漿活性ＧＬＰ−１レベルを、Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。データの統計的比較は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてボンフェローニ検定によって行った。
【０４０７】
結果：
【０４０８】
本発明の化合物は、活性型ＧＬＰ−１分泌の有意な増加を示した。ビヒクルに対して〜１倍よりも大きい活性ＧＬＰ−１分泌を示した化合物が好ましい場合がある。
【０４０９】
実施例３９：経口ブドウ糖負荷試験
【０４１０】
基礎ブドウ糖レベルに基づいて、雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（８〜１０週）をグループ分けし、動物を１６時間絶食させた。０．５％Ｔｗｅｅｎ８０及び０．５％ＮａＣＭＣ（ビヒクル対照）、並びに３ｍｐｋ及び１０ｍｐｋ（ｎ＝５）で化合物を動物に経口投与する前に、尾静脈から採取した血液において、各動物のブドウ糖レベルを評価した。３０分間の化合物投与の後、血中ブドウ糖を再評価し、２ｇ／ｋｇ／１０ｍｌ（２０％）のブドウ糖溶液を全ての動物に経口投与した。ブドウ糖投与後、１５、３０、６０、９０、及び１２０分の時点で血中ブドウ糖を概算した。尾静脈からの血液の概算には、Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｃｋアクティブ血糖計を利用した。
【０４１１】
結果：
【０４１２】
本発明の化合物で処置した動物において観察されたブドウ糖減少は、％ＡＵＣ減少に換算して表される。経口ブドウ糖負荷試験におけるより大きなブドウ糖低下は、この齧歯類種における化合物の有効性を示す。化合物１０５９、１０６７、１０７１、１０７２、１０８１、１０８６、１０８７、１０８８、１０９０、１１００、１１０１，１１０８、及び１１０９は、それぞれ３ｍｐｋ及び１０ｍｐｋの両方で有意な用量依存性ブドウ糖減少を示した。
【０４１３】
実施例４０：スプラーグドーリーラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔｓ）における経口ブドウ糖負荷試験：
【０４１４】
基礎ブドウ糖レベルに基づいて、雄ＳＤラット（８〜１０週）をグループ分けし、動物を１６時間絶食させた。０．５％Ｔｗｅｅｎ８０及び０．５％ＮａＣＭＣ（ビヒクル対照）、並びに３ｍｐｋ及び１０ｍｐｋ（ｎ＝５）の化合物を動物に経口投与する前に、尾静脈から採取した血液において、各動物のブドウ糖レベルを評価した。３０分間の化合物投与の後、血中ブドウ糖を再評価し、２ｇ／ｋｇ／１０ｍｌ（２０％）のブドウ糖溶液を全ての動物に経口投与した。ブドウ糖投与後、１５、３０、６０、９０、及び１２０分の時点で血中ブドウ糖を概算した。尾静脈からの血液概算には、Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｃｋアクティブ血糖計を利用した。
【０４１５】
結果：
【０４１６】
ＧＰＲ１１９アゴニストで処置した動物で観察されたブドウ糖低下は、％ＡＵＣ減少に換算して表される。経口ブドウ糖負荷試験におけるより大きなブドウ糖低下は、この齧歯類種における化合物の有効性を示す。化合物１０５９、１０６７、１０７１、１０７２、１０８６、１０８７、１０９０、１０９１、１１０１、１１０８、及び１１０９は、それぞれ３ｍｐｋ及び１０ｍｐｋの両方で有意な用量依存性ブドウ糖減少を示した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０４１７】
【非特許文献１】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００５，３２６（Ｔ．Ｓｏｇａら）
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月17日(2018.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、及び立体異性体。
【化１】
2019516782.tif 000223
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はＣＨであり；
Ｘ４及びＸ５は、結合して５員環を形成し、前記５員環は、１つ以上のヘテロ原子を含み、前記１つ以上のヘテロ原子は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、更なる前記５員環は、更に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、及びＣ１−６アルキルから選択される基の１つ以上で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、−Ｈ、−Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ、アミノ、−ＣＯ、−ＣＯＮＨ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アラルキル、−ＣＨ２Ｏ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）、ハロゲンＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ４を含む群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、若しくはＣ１−６直鎖又は分岐鎖アルキルを含む群から選択され、前記Ｃ１−６直鎖又は分岐鎖アルキルは、ハロゲン又はＣ１−６アルキルで更に置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
Ａは、下記：
【化２】
2019516782.tif 000224
【化３】
2019516782.tif 000225
から選択され；
Ｂは、下記：
【化４】
2019516782.tif 000226
【化５】
2019516782.tif 000227
から選択される。）
【請求項２】
下記式（ＩＩ）で表される請求項１に記載の化合物。
【化６】
2019516782.tif 000228
【請求項３】
Ａが下記：
【化７】
2019516782.tif 000229
である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが下記：
【化８】
2019516782.tif 000230
である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが下記：
【化９】
2019516782.tif 000231
である請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが下記：
【化１０】
2019516782.tif 000232
である請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
ラットモデルにおける経口ブドウ糖負荷試験において、３ｍｐｋ及び１０ｍｐｋの両方で、有意な用量依存性ブドウ糖減少を有する請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
マウスにおける経口ブドウ糖負荷試験において、３ｍｐｋ及び１０ｍｐｋの両方で、有意な用量依存性ブドウ糖減少を示す請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ビヒクルに対して〜１倍超の活性型ＧＬＰ−１分泌を示す請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
下記構造で表されることを特徴とする化合物。
【化１１】
2019516782.tif 000233
【化１２】
2019516782.tif 000234
【化１３】
2019516782.tif 000235
【請求項１１】
下記構造で表されることを特徴とする化合物。
【化１４】
2019516782.tif 000236
【化１５】
2019516782.tif 000237
【化１６】
2019516782.tif 000238
【化１７】
2019516782.tif 000239
【請求項１２】
下記構造で表されることを特徴とする化合物。
【化１８】
2019516782.tif 000240
【化１９】
2019516782.tif 000241
【化２０】
2019516782.tif 000242
【化２１】
2019516782.tif 000243
【化２２】
2019516782.tif 000244
【請求項１３】
下記構造で表されることを特徴とする化合物。
【化２３】
2019516782.tif 000245
【化２４】
2019516782.tif 000246
【化２５】
2019516782.tif 000247
【化２６】
2019516782.tif 000248
【化２７】
2019516782.tif 000249
【請求項１４】
下記構造で表されることを特徴とする化合物。
【化２８】
2019516782.tif 000250
【化２９】
2019516782.tif 000251
【化３０】
2019516782.tif 000252
【化３１】
2019516782.tif 000253
【化３２】
2019516782.tif 000254
【化３３】
2019516782.tif 000255
【請求項１５】
下記構造で表されることを特徴とする化合物。
【化３４】
2019516782.tif 000256
【化３５】
2019516782.tif 000257
【化３６】
2019516782.tif 000258
【化３７】
2019516782.tif 000259
【請求項１６】
下記構造で表されることを特徴とする化合物。
【化３８】
2019516782.tif 000260
【請求項１７】
３，４−ビス（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
３，４−ビス（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
５−（１−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール；
３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール；
５−（１−（４−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
３−イソプロピル−５−（１−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
（４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）メタノール；
５−（１−（４−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
イソプロピル  ４−（４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
３，４−ビス（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−１，２，５−チアジアゾール；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド；
４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド；
４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド；
３−イソプロピル−５−（１−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−イソプロピル−５−（４−（（（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−イソプロピル−５−（４−（（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール、
であることを特徴とする化合物。
【請求項１８】
イソプロピル−４−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
イソプロピル−４−（（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
イソプロピル  ４−（メチル（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン；
イソプロピル−４−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
４−（メチル（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
３−イソプロピル−５−（４−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
１−（４−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン；
イソプロピル−４−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
３−イソプロピル−５−（４−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
イソプロピル−４−（２−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
イソプロピル−４−（２−（４−（（２−メトキシエチル）カルバモイル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド、
であることを特徴とする化合物。
【請求項１９】
３−イソプロピル−５−（１−（６−（（４（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
イソプロピル−４−（６−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
３−イソプロピル−５−（４−（（６−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
４−（（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）メトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−（１−（５−クロロ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
３−シクロプロピル−５−（１−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンズアミド；
３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−イソプロピル−５−（１−（６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１−（５−クロロ−６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
４−（２−（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
３−イソプロピル−５−（４−（（（６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
２−（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
（Ｒ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
（Ｒ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、
であることを特徴とする化合物。
【請求項２０】
（Ｒ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（４−（１−（（５−フルオロ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
（Ｒ）−２−（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
５−（４−（１−（（５−クロロ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
（Ｓ）−５−（４−（１−（（６−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
（Ｒ）−５−（４−（１−（（６−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
（Ｒ）−５−（４−（１−（（５−フルオロ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
（Ｓ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
（Ｓ）−４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ピリジン  １−オキサイド；
２−（１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（１−（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
（Ｓ）−５−（４−（１−（（６−（２−クロロピリミジン−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
（Ｓ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、
であることを特徴とする化合物。
【請求項２１】
２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（６−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｒ）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（５−クロロピラジン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｒ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｒ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（５−クロロピラジン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｒ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−（トリフルオロメチル）−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（３−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
４−（２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール  ハイドロクロライド；
２−（（Ｓ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
４−（２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−３−フルオロベンゾニトリル；
２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
イソプロピル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
２−（（Ｒ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール  ハイドロクロライド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（６−（６−フルオロ−４−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−１，５−ジエニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
エチル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
イソプロピル  ４−（（Ｓ）−１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
１−メチルシクロプロピル  ４−（１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
であることを特徴とする化合物。
【請求項２２】
２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（チアゾール−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
エチル  ４−（（Ｓ）−１−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン；
４−（１−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルオキシ）エチル）−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン；
４−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルオキシ）−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン；
４−（（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン；
５−（３−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン；
５−（３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン；
５−（３−（（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン；
５−（５−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン；
２−（４−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
２−（４−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５−プロピルピリミジン；
Ｎ−（５−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−アミン；
２−（４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン；
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミン、
であることを特徴とする化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする、ＧＰＲ１１９によって仲介される疾患及び状態を治療する方法。
【請求項２４】
請求項２に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする、ＧＰＲ１１９によって仲介される疾患及び状態を治療する方法。
【請求項２５】
前記疾患が、代謝障害である請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患が、代謝障害である請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患が、糖尿病である請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患が、糖尿病である請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患が、ＩＩ型糖尿病である請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患が、ＩＩ型糖尿病である請求項２８に記載の方法。
【国際調査報告】
2019516782.tif 000261
2019516782.tif 000262
2019516782.tif 000263