(57)【要約】βアミロイドタンパク質を除去できる中性子捕捉療法システムであって、該システムは、中性子捕捉療法装置と、熱中性子に対する捕捉断面が大きい各種を含むβアミロイドタンパク質に特異的に結合できる化合物と、を含む。該中性子捕捉療法装置は、中性子源と、ビーム成形体と、コリメータと、を含み、該中性子源が放出された中性子は、該ビーム成形体によって、ある範囲内の中性子ビームに減速させ、該中性子ビームは、該化合物を照射し、その反応によって発生したエネルギーは、βアミロイドタンパク質の構造を破壊することができ、該中性子捕捉療法システムは、βアミロイドタンパク質を標的に除去することができ、かつβアミロイドタンパク質の周囲組織への損害を大幅に低減させる。
2019506915.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中性子捕捉療法装置と、βアミロイドタンパク質に特異的に結合できる化合物とを含み、
前記化合物は、熱中性子に対する捕捉断面が大きな核種を含み、
前記中性子捕捉療法装置が発生した中性子ビームは、前記化合物上の核種に作用した後に発生したエネルギーが前記βアミロイドタンパク質の構造を破壊することを特徴とする、
βアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システム。
【請求項２】
前記熱中性子に対する捕捉断面が大きい核種は、１０Ｂ、１５５Ｇｄまたは１５７Ｇｄであり、
前記中性子捕捉療法装置が発生した中性子ビームは、前記化合物中の１０Ｂとホウ素中性子捕捉反応を発生させ、発生した４Ｈｅおよび７Ｌｉという２つの重い荷電粒子がβアミロイドタンパク質の構造を破壊することを特徴とする、
請求項１に記載のβアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システム。
【請求項３】
前記中性子捕捉療法装置は、中性子源と、ビーム成形体と、コリメータとを含み、
前記中性子源は、中性子ビームを発生させるために用いられ、
前記ビーム成形体は、前記中性子源の後に位置し、かつ前記中性子源が発生した広いパターンを有する中性子ビーム中の高速中性子を過熱中性子または熱中性子に調整し、
前記コリメータは、前記ビーム成形体中の後に位置し、前記過熱中性子または熱中性子を集中するために用いられることを特徴とする、
請求項１に記載のβアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システム。
【請求項４】
前記中性子源は、加速器中性子源または原子炉中性子源であることを特徴とする、
請求項３に記載のβアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システム。
【請求項５】
前記ビーム成形体は、反射体および減速体を含み、
前記反射体は、前記減速体を囲み、ビーム成形体の外側へ拡散した中性子を前記減速体中に戻させるために用いられ、
前記減速体は、高速中性子減速体を前記過熱中性子または熱中性子に減速させるために用いられることを特徴とする、
請求項３に記載のβアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システム。
【請求項６】
前記βアミロイドタンパク質と特異的に結合できる化合物は、以下の構造式Ｉの構造を有し、
【化１】
2019506915.tif 000012
前記構造式ＩにおけるＢ（ＯＨ）２−基中のＢは１０Ｂであることを特徴とする、
請求項１から５のいずれか１項に記載のβアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システム。
【請求項７】
前記構造式Ｉに示す化合物は、以下の構造式ＩＩに示す化合物で調製され、
【化２】
2019506915.tif 000013
前記構造式Ｉに示す化合物は、２−（４−ニトロベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールであることを特徴とする、
請求項６に記載のβアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システム。
【請求項８】
前記構造式ＩＩに示す化合物で前記構造式Ｉに示す化合物を調製する方法は、
前記構造式ＩＩに示す化合物が還元反応によって２−（４−アミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールを生成するステップと、
２−（４−アミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールにホルムアルデヒドを加えて反応させて２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールを生成するステップと、
２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールにビスボロン酸ピナコールエステルを加えて反応させて２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを生成するステップとを含み、
前記ビスボロン酸ピナコールエステルにおけるホウ素は１０Ｂであることを特徴とする、
請求項７に記載のβアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システム。
【請求項９】
前記構造式ＩＩに示す化合物で前記構造式Ｉに示す化合物を調製する方法は、
前記構造式ＩＩに示す化合物は、ビスボロン酸ピナコールエステルと反応させて２−（４−ニトロベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを生成するステップと、
２−（４−ニトロベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールが酸化剤によって２−（４−ニトロベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールに酸化されるステップと、
２−（４−ニトロベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールが還元剤によって２−（４−アミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールに還元されるステップと、
２−（４−アミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾール、ヨウ化メチルおよびトリフルオロメタンスルホン酸銀が高温条件下で反応させ、前記構造式Ｉに示す化合物２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを生成するステップとを含み、
前記ビスボロン酸ピナコールエステルにおけるホウ素は、１０Ｂであることを特徴とする、
請求項７に記載のβアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システム。
【請求項１０】
前記ヨウ化メチル中のＣは１１Ｃであることを特徴とする、
請求項９に記載のβアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は中性子捕捉療法システムに関し、特にβアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、通常ＡＤと略される）は、高齢者で最も一般的な認知症であり、その組織病理学の主症状は老人斑、神経線維性絡み合いおよびアポトーシスに起因する局所ニューロンの死亡などである。
【０００３】
研究により、βアミロイドタンパク質（Ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ、通常Ａβと略される）の異常沈着がアルツハイマー病の主要な病因の１つであると示される。βアミロイドタンパク質は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）がβおよびγセクレターゼによるタンパク質分解作用によって発生された３９〜４３個のアミノ酸を含むポリペプチドであり、ヒトの体内では、４０（Ａβ１〜４０）または４２（Ａβ１〜４２）個のアミノ酸を含むポリペプチドが一般的であり、ここで、Ａβ１〜４２はより強い毒性を有し、βアミロイドタンパク質沈着斑の核により蓄積しやすく、βアミロイドタンパク質が沈着した後に形成されたβアミロイドタンパク質沈着斑は、神経毒性作用を引き起こす可能性がある。正常な生理状態では、血液および脳脊髄液でβアミロイドタンパク質を検出することができ、これにより、βアミロイドタンパク質自体がアルツハイマー病を引き起こさず、βアミロイドタンパク質の沈着はアルツハイマー病の病因の１つであると証明される。
【０００４】
研究により、アルツハイマー病患者の脳の海馬および皮質領域には、多数のβアミロイドタンパク質沈着斑を蓄積し、かつβアミロイドタンパク質が脳での蓄積量を減少させることにより、アルツハイマー病の症状を遅延または緩和させることができる。
【０００５】
βアミロイドタンパク質は、様々なペプチダーゼによって分解することができ、例えば、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）および中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）であり、この２つの酵素は、いずれも亜鉛依存性エンドプロテアーゼであり、研究により、ＩＤＥおよびＮＥＰが存在する場合に、βアミロイドタンパク質が顕著に減少し、ＩＤＥおよびＮＥＰがない場合に、βアミロイドタンパク質の構造をどのように破壊し、βアミロイドタンパク質の蓄積を検証するかをアルツハイマー病の病因の研究、さらにアルツハイマー病の治療の１つの手段とし、現在、βアミロイドタンパク質の構造を効果的に破壊する方法がない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
βアミロイドタンパク質の構造を破壊し、βアミロイドタンパク質を除去できるようにするために、本発明の一態様は、中性子捕捉療法装置と、前記βアミロイドタンパク質に特異的に結合できる化合物とを含むβアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システムを提供し、
そのうち、前記化合物は、熱中性子に対する捕捉断面が大きな核種を含み、
前記中性子捕捉療法装置が発生した中性子ビームは、前記化合物上の核種に作用した後に発生したエネルギーがβアミロイドタンパク質の構造を破壊し、それにより、これらの病原性タンパク質を除去する目的を達成する。
【０００７】
実装の適用において、前記中性子捕捉療法装置が発生したビームは、中性子線、ガンマ線、および他の放射線との混合ビームを含み、しかしながら、前記ビームを用いてβアミロイドタンパク質を除去する過程中に用いられるのは、主に、混合ビーム中の中性子ビームである。
【０００８】
熱中性子に対する捕捉断面が大きな核種は、１０Ｂ、１５５Ｇｄまたは１５７Ｇｄを含むが、これらに限定されない。そのうち、前記熱中性子に対する捕捉断面が大きな核種は、同じエネルギーの熱中性子の照射下で、中性子捕捉断面は、人体基本組成要素（Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ）の中性子捕捉断面の１００倍以上の核種以上であり、そのうち、同じエネルギーの熱中性子の照射下で、人体基本組成要素中のＨを構成する中性子の捕捉断面が最も大きく、熱中性子エネルギーが０．０２５ｅＶの場合にＨの熱中性子捕捉断面は０．２ｂａｒｎであり、１０Ｂの熱中性子捕捉断面は３８００ｂａｒｎであり、１５５Ｇｄの熱中性子捕捉断面は６０７００ｂａｒｎであり、１５７Ｇｄの熱中性子捕捉断面は２５４０００ｂａｒｎであり、いずれも同じエネルギーの熱中性子の照射下でのＨ元素の熱中性子捕捉断面の１００倍より大きい。
【０００９】
この熱中性子捕捉断面が大きい核種は、熱中性子と反応して核反応を発生することができ、少なくとも1つの致死線を放出し、該放射線が短距離であり、基本的に、前記化合物と特異的に結合するβアミロイドタンパク質の構造のみを破壊し、他の正常な組織を破壊することなく、正常組織にほとんど害を及ぼさない。
【００１０】
好ましく、βアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システムにおいて、前記熱中性子に対する捕捉断面が大きい核種は、１０Ｂ、１５５Ｇｄまたは１５７Ｇｄである。
【００１１】
熱中性子に対する捕捉断面が最も大きい核種１０Ｂが中性子ビームの照射下での反応は以下のとおりであり、エネルギーを放出し、
【００１２】
【化１】
2019506915.tif 000003
ホウ素含有（１０Ｂ）化合物が熱中性子に対する高捕捉断面を有する特性を用いて、１０Ｂ（ｎ、α）７Ｌｉ中性子捕捉および核分裂反応により４Ｈｅおよび７Ｌｉという２つの重い荷電粒子を生成する。反応式Ｉに示すとおり、２つの重い荷電粒子の平均エネルギーは約２．３３ＭｅＶであり、高線形転送（Ｌｉｎｅａｒ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ，  ＬＥＴ）、短距離という特性を有し、α粒子の線形エネルギーおよび放射距離はそれぞれ１５０ｋｅＶ／μｍ、８μｍであり、７Ｌｉ重い荷電粒子は１７５ｋｅＶ／μｍ、５μｍであり、２つの粒子の全放射距離は１つの細胞の大きさに相当し、したがって、生体に与える放射線損傷は細胞レベルに限定することができ、ホウ素含有薬剤がβアミロイドタンパク質と特異的に結合する時に、適切な中性子源と合わせ、正常な組織にあまりにも多くの損傷を引き起こさない前提で、βアミロイドタンパク質の局所殺傷という目的を達成することができる。
【００１３】
前記βアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システムにおいて、好ましくは、前記中性子捕捉療法装置は、中性子源と、ビーム成形体と、コリメータと、を含む。そのうち、前記中性子源は、中性子ビームを発生するために用いられる。前記ビーム成形体は、前記中性子源の後に位置し、かつ前記中性子源が発生した広いパターンを有する中性子ビーム中の高速中性子を過熱中性子または熱中性子に調整し、一般的には、高速中性子をエネルギー領域が４０ｋｅＶより大きい中性子と定義し、過熱中性子エネルギー領域が０．５ｋｅＶから４０ｋｅＶ間にあり、熱中性子エネルギー領域が０．５ｋｅＶより小さい。前記コリメータは、ビーム成形体の後に位置し、前記過熱中性子または熱中性子を集中させて治療をより有効であり、異なるサイズのβアミロイドタンパク質沈着斑に対して適切なコリメータを選択する。
【００１４】
好ましくは、前記βアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システムにおいて、前記中性子源は、加速器中性子源または反応炉中性子源を含む。
そのうち、前記加速器中性子源は、荷電粒子（陽子ビームなど）を加速して適切なターゲット核（リチウムターゲットまたはベリリウムターゲットなど）を衝突し、核反応によって中性子を発生し、最も一般的なのは、（ｄ，ｎ）、（ｐ，ｎ）および（γ，ｎ）などがある。
【００１５】
前記反応炉中性子源は、このような中性子源は、原子核の核分裂炉によって大量の中性子を発生し、このような中性子源は、最も強い熱中性子源であり、原子炉の壁に孔を開けると、中性子を導出することができ、得られた中性子エネルギーは、連続的に分布し、マクスウェル分布に非常に近く、特定の手段をとると、様々なエネルギーの中性子ビームを得ることができる。
【００１６】
好ましくは、前記βアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システムにおいて、前記ビーム成形体は、反射体および減速体を含み、そのうち、前記反射体は前記減速体を囲み、ビーム成形体の外側に拡散した中性子を前記減速体中に戻させるために用いられ、前記減速体は、高速中性子減速体を過熱中性子または熱中性子に減速させるために用いられる。そのうち、反射体は、ＰｂまたはＮｉのうちの少なくとも１種で製造され、減速体の材料は、Ａｌ２Ｏ３、ＢａＦ２、ＣａＦ２、ＣＦ２、ＰｂＦ２、ＰｂＦ４およびＤ２Ｏのうちの１種または多種から製造され、また上記減速体の材料にリチウム含有の物質を添加して製造されてもよく、例えば、６Ｌｉ含有のＬｉＦまたはＬｉ２ＣＯ３である。
【００１７】
そのうち、前記ビーム成形体は、さらに、熱中性子吸収体および放射シールドなどを含み、そのうち、熱中性子吸収体は６Ｌｉで製造され、放射シールドは、Ｐｂで製造された光子シールドと、ＰＥで製造された中性子シールドと、を含む。
【００１８】
熱中性子吸収体は、減速体に隣接し、熱中性子を吸収し、治療時に浅い正常組織に過度の線量を与えるのを回避する。放射シールドは、Ｐｂで製造された光子シールドと、ＰＥで製造された中性子シールドと、を含み、漏れた中性子または光子をシールドして非照射領域の正常な組織線量を低減させるために用いられ、そのうち、光子シールドは、反射体と一体に設けられ、中性子シールドは、ビーム成形体中のビーム出口に近い位置に設けられてもよい。
【００１９】
好ましくは、前記βアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システムにおいて、前記βアミロイドタンパク質と特異的に結合できる化合物は、以下の構造式Ｉの構造を有する：
【００２０】
【化２】
2019506915.tif 000004
構造式Ｉに示す化合物は２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールであり、そのうち、前記化合物中のＢ（ＯＨ）２−基におけるＢは１０Ｂであり、１０Ｂ各種は、自然界での豊度は１９．２％であり、実際の適用において、前記化合物がβアミロイドタンパク質を除去する過程中に、前記２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾール中のＢ（ＯＨ）２−中のホウ素は、１０Ｂまたは１１Ｂであってもよく、そのうち、１０Ｂ元素含有の化合物の含有量は実際の需要に応じて決定される。
【００２１】
２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾール中のメチルアミンのＣは、１２Ｃまたは１１Ｃであり、１１Ｃを有する２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールは、中性子捕捉療法システムにおいてβアミロイドタンパク質を除去するために用いられることに加えて、さらに、βアミロイドタンパク質が脳における部位を判断することができ、ＰＥＴの造影剤とする。
【００２２】
構造式Ｉに示す化合物は、βアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システムにおいて中間体の役割を果たし、中性子捕捉療法システムにおいて、構造式Ｉに示す化合物上の１０Ｂは、前記中性子捕捉療法装置が発射された中性子を捕捉し、かつ核反応を発生してエネルギーを発生し、該エネルギーは、構造式Ｉに示す化合物と特異的に結合するβアミロイドタンパク質の構造を破壊することができ、それにより、βアミロイドタンパク質の含有量を低減させる。構造式Ｉに示す化合物は、βアミロイドタンパク質と特異的に結合し、かつ、化合物上の１０Ｂは熱中性子を捕捉することができ、それにより、前記中性子捕捉療法システムがβアミロイドタンパク質を除去する時に高効性および標的性を備えさせる。
【００２３】
そのうち、βアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システムにおいて、前記構造式Ｉに示す化合物は、構造式ＩＩに示す化合物で調製され、
【００２４】
【化３】
2019506915.tif 000005
好ましくは、構造式ＩＩに示す化合物で構造式Ｉに示す化合物を調製する方法は、
構造式ＩＩに示す化合物２−（４−ニトロベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールが還元反応によって２−（４−アミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールを生成するステップと、
２−（４−アミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールにホルムアルデヒドを加えて反応させて２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールを生成するステップと、
２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールにビスボロン酸ピナコールエステルを加えて反応させて２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを生成するステップと、そのうち、前記ビスボロン酸ピナコールエステルにおけるホウ素は１０Ｂである、
２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルは、酸化剤によって構造式Ｉに示す化合物２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールに酸化されるステップと、を含み、
そのうち、酸化剤は、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、または酸化およびメタ過ヨウ素酸ナトリウムと同様の他の酸化剤が好ましい。
【００２５】
前記構造式Ｉに示す化合物は、さらに、構造式ＩＩに示す化合物が以下の反応によって調製することができ、
構造式ＩＩに示す化合物２−（４−ニトロベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールは、ビスボロン酸ピナコールエステルと反応させて２−（４−ニトロベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを生成するステップと、
２−（４−ニトロベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールが酸化剤によって２−（４−ニトロベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールに酸化されるステップと、
２−（４−ニトロベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールが還元剤によって２−（４−アミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールに還元されるステップと、
２−（４−アミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾール、ヨウ化メチルおよびトリフルオロメタンスルホン酸銀が高温条件下で反応させ、構造式Ｉに示す化合物２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを生成するステップと、を含み、
前記酸化剤は、メタ過ヨウ素酸ナトリウムが好ましい。
【００２６】
上記２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを合成する２種のステップにおいて、構造式Ｉにおける化合物の１０Ｂは、使用される反応剤ビスボロン酸ピナコールエステル中の１０Ｂから由来し、上記のように、１０Ｂの含有量は、需要に応じて調整することができる。
【００２７】
また、ヨウ化メチル中のＣは、１２Ｃであってもよいし、１１Ｃであってもよく、ヨウ化メチル中のＣが１１Ｃである場合に、前記２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールは、放射性元素１１Ｃでマークされた化合物であり、該化合物は、中性子捕捉療法システムにおいて、βアミロイドタンパク質を除去するために用いられることに加えて、また、ＰＥＴ造影剤として脳内のβアミロイドタンパク質の位置を位置決めして追跡するために用いられる。
【００２８】
構造式Ｉに示す化合物中のメチルアミン中のＣが１１Ｃである場合に、構造式Ｉに示す化合物が特異的に結合するβアミロイドタンパク質の性質を有するため、構造式Ｉに示す化合物を１１Ｃでマークした後にその放射性を用いて陽電子発射型コンピュータ断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｄ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ、ＰＥＴと略称される）と合わせて、脳内のβアミロイドタンパク質の沈着部位を追跡し、ＡＤを診断するために用いられる。説明すべきことは、１１Ｃで構造式Ｉに示す化合物をマークしても、前記化合物は、依然として、βアミロイドタンパク質と特異的に結合する性質を備え、かつ、前記化合物に、依然として、熱中性子に対する捕捉断面が大きい核種１０Ｂを有し、したがって、１１Ｃでマークした構造式Ｉに示す化合物は、依然として、前記中性子捕捉療法システムにおいて、βアミロイドタンパク質を除去するための機能を備える。
【００２９】
本発明における前記βアミロイドタンパク質と特異的に結合できる化合物は、構造式Ｉに示す化合物に限定されず、熱中性子捕捉断面が大きい核種を有し、かつ、βアミロイドタンパク質と特異的に結合できる他の化合物は、いずれも本発明の範囲内に属する。例えば、当業者には周知のように、ＡＶ−４５もβアミロイドタンパク質と特異的に結合することができ、該化合物のある元素または官能基を、１０Ｂを含む基で置換すると共に、それがβアミロイドタンパク質と特異的に結合する性質を変更せず、すると、それは、入射された中性子ビーム照射ともβアミロイドタンパク質の構造を破壊することができる。
【００３０】
本発明の一態様は、中性子捕捉療法装置を用いてβアミロイドタンパク質を除去する中性子捕捉療法システムを提供し、該システムの有益な効果は、βアミロイドタンパク質を標的かつ効果的に除去し、本発明の他の態様は、さらに、アルツハイマー病の病因に関連するβアミロイドタンパク質に対して、βアミロイドタンパク質に特異的に結合できる化合物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は加速器中性子源の中性子捕捉療法システムの平面概略図である。
【図２】図２は原子炉中性子源の中性子捕捉療法システムの平面概略図である。
【図３】図３はβアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物（２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾール）の１ＨＮＭＲパターンである。
【図４】図４はそのうちのＡ図およびＢ図がそれぞれ１１Ｃでマークした２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを３０ｍｉｎ注射した後の対照マウスおよびＳＡＭＰ８モデルラットの脳のＰＥＴ画像である。
【図５】図５はＢＳＡ濃度が０．１８ＭのＨ３１０ＢＯ３の環境中において異なる線量の放射線で照射した後のＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下は図面を参照して本発明についてさらに詳細に説明し、同業者が明細書の文字を参照すれば実施できるようにする。
理解すべきことは、本明細書に用いられる“備える”“含む”および“包括”などの用語は、１つまたは複数の他の成分または他の組み合わせの存在または追加を排除するものではない。
【００３３】
本明細書における前記高速中性子はエネルギー領域が４０ｋｅＶより大きい中性子であり、過熱中性子のエネルギー領域は０．５ｅＶから４０ｋｅＶの間にあり、熱中性子のエネルギー領域は０．５ｅＶより小さい。
【００３４】
本発明の実施例は、βアミロイドタンパク質を標的に除去し、またはβアミロイドタンパク質の含有量を低減するために、中性子捕捉療法システムを提供し、該システムは、中性子捕捉療法装置と、前記βアミロイドタンパク質に特異的に結合できる化合物とを含み、該化合物は、熱中性子に対する捕捉断面が大きい核種を含み、一般的な各種は１０Ｂ、１５５Ｇｄ和１５７Ｇｄがある。前記中性子捕捉療法装置の熱中性子が熱中性子に対する捕捉断面が大きい核種に照射する時に、核反応を引き起こし、放出されたエネルギーはβアミロイドタンパク質の構造を破壊する。
【００３５】
図１および図２に示すとおり、前記中性子捕捉療法装置は、中性子源と、ビーム成形体と、コリメータとを含み、そのうち、ビーム成形体は、反射体と、減速体と、熱中性子吸収体と、放射シールド装置とを含み、そのうち、中性子源は、加速器中性子源および反応炉中性子源を含む。
【００３６】
実際の適用において、中性子捕捉療法システムがβアミロイドタンパク質を除去する過程中に、一般的に、中性子捕捉療法装置のビーム成形体内において、混合放射場中の高速中性子を過熱中性子に調整し、かつ混合放射場中の他の有害な放射線の含有量を低減させ、βアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物上の各種は、熱中性子に対する捕捉断面が大きい核種であるが、中性子ビームが中性子捕捉療法装置のコリメータからβアミロイドタンパク質に特異的に結合できる化合物までの過程中に、中性子ビームのエネルギーは、両者の距離の増加に伴ってある程度の減衰があり、かつ中性子ビームがβアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物まで到着する過程中に、常に他の物質が中性子のエネルギーに対する異なる程度の減衰があり、したがって、βアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物まで到着する中性子のエネルギーおよび中性子強度を保証するために、一般的に、ビーム成形体内の高速中性子を過熱中性子に減速させ、コリメータから出た中性子ビーム中の過熱中性子の含有量を高める。
【００３７】
さらに、図１を参照し、中性子捕捉療法システム中の中性子捕捉療法装置は、加速器中性子源の中性子捕捉療法装置であり、そのうち、加速器１０ａは陽子を加速させ、膨張装置２０によって陽子ビームＰの断面積を広げ、前記陽子ビームＰをターゲットＴに打って、中性子を発生し、その原理は、陽子、重陽子などの荷電粒子は、加速器によってターゲット核クーロン反発を十分に克服できるエネルギーまで加速させ、金属ターゲットＴと核反応によって中性子核および中性子を発生し、そのうち、通常使用される金属ターゲットは通常リチウムおよびベリリウムである。該方法により混合放射場を発生し、該中性子捕捉療法装置を用いてβアミロイドタンパク質５３を行う時に、他の放射場をできるだけ低減する必要があり、ビーム成形体３０ａ中の減速体３２ａは、前記混合放射場のエネルギーを調整する役割があり、反射体３１ａは、他の方向へ拡散した混合放射場を戻させ、中性子の損失を低減させ、ビーム成形体３０ａは、さらに、熱中性子吸収体３３ａを含み、それは、エネルギーが比較的低い熱中性子を吸収することができ、前記ビーム成形体３０ａの外に１層の放射シールド装置３４ａが設けられ、放射線が漏れて付近の人々を損害することが回避される。ビーム成形体３０ａの後にコリメータ４０ａが取り付けられ、ビーム成形体３０ａで調整した後のビームは、さらに、コリメータ４０ａによって集中され、熱中性子に対する捕捉断面が大きい核種５１をより正確に照射し、βアミロイドタンパク質５３に特異的に結合できる化合物５２を生成し、加熱中性子ビームをより十分に使用する。
【００３８】
さらに、図２を参照し、中性子捕捉療法システム中の中性子捕捉療法装置は、反応炉中性子源の中性子捕捉療法装置であり、そのうち、反応炉中性子源１０ｂは、管路を介して発生した中性子ビームＮをビーム成形体３０ｂに伝達され、反応炉中性子源１０ｂは、加速器１０ａの中性子源と同様に混合放射場を発生し、該混合放射場中のエネルギーが比較的高い高速中性子は、ビーム成形体３０ｂ中の減速体３２ｂによってβアミロイドタンパク質の構造を破壊できる中性子に減速させ、他の方向へ拡散した放射線は反射体３１ｂによって減速体３２ｂに戻させ、放射線の利用率を向上させｍビーム成形体中の熱中性子吸収体３３ｂは、混合放射場中のエネルギーが比較的低い熱中性子を吸収し、中性子ビームＮ中の加熱中性子の含有量をより高くなり、前記中性子ビームＮは、コリメータ４０ｂの集中によって、熱中性子に対する捕捉断面が大きい核種５１をより正確に照射し、βアミロイドタンパク質５３に特異的に結合できる化合物５２を生成し、加熱中性子ビームをより十分に使用する。
【００３９】
図１および図２に示す中性子捕捉療法システムは、さらに、βアミロイドタンパク質５３に特異的に結合できる化合物５２を含み、該化合物５２は、さらに、熱中性子に対する捕捉断面が大きい核種５１を含み、前記化合物５２は、中性子捕捉療法システムがβアミロイドタンパク質を除去する過程中に、中間体の役割を果たし、まず、前記化合物５２は、βアミロイドタンパク質５３に特異的に結合する性質に基づいて、βアミロイドタンパク質を識別かつβアミロイドタンパク質に結合することができ、それにより、熱中性子に対する捕捉断面が大きい核種（１０Ｂ）５１をβアミロイドタンパク質５３とバンディングし、該組成物５０が熱中性子の照射下で、熱中性子と１０Ｂを反応させて発生したエネルギーによりβアミロイドタンパク質５３を破壊する。
【００４０】
以下は、実施例により本発明の技術的解決手段についてさらに説明する。
本発明の好ましい実施例における前記βアミロイドタンパク質に特異的に結合できる化合物は、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールであり、そのうち、該化合物上のホウ素は、１０Ｂであり、かつ、該化合物上に、放射性元素１１Ｃを含むことができる。特別な説明がない場合に、本発明の好ましい実施例における前記ホウ素含有の化合物中のホウ素は、いずれも１０Ｂを含む、
＜実施例１＞βアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物の調製方法
構造式Ｉに示す化合物２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールは、以下のステップで調製することができ、
【００４１】
【化４】
2019506915.tif 000006
１ｇの２−（４−ニトロベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールを１０ｍＬのエタノールに溶解し、さらに、５．３９ｇのＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏを加え、該反応体系は１００℃の条件下で１ｈ撹拌し、２−（４−アミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールを得る。
【００４２】
１Ｈ  ＮＭＲ：  ４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ
δ  ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８−７．６０（ｍ、１Ｈ）、６．６５−６．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．９５  （ｓ、２Ｈ）。
【００４３】
１ｇの２−（４−アミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールに１６．４ｍｍｏｌホルムアルデヒドを加え、さらに、その中に１０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および２０ｍＬのメタノールを加え、さらに、ナトリウムメトキシド０．８８６ｇを一度に加えて反応液とし、前記反応液は６５℃の条件下で１２ｈ撹拌し、続いて、反応液を２５℃まで冷却させ、６２０．４１ｍｇの水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を加え、さらに、反応温度を６５℃まで上げ、１ｈ撹拌して２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールを得る。
【００４４】
１Ｈ  ＮＭＲ：４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３
δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１−７．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．６４−６．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）。
【００４５】
１００ｍｇの２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾール、９５．４６ｍｇのビスボロン酸ピナコールエステルおよび９２．２３ｍｇの酢酸カリウムを反応体系とし、反応体系に４ｍＬのＴＨＦおよび２ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加え、２０℃窒素条件下で２６．３９ｍｇのジクロロ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）を加え、９０℃条件下で１２ｈ撹拌し、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを得て、そのうち、ビスボロン酸ピナコールエステル中のホウ素に１０Ｂを含む。
【００４６】
３００ｍｇの２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールに２０ｍＬのＴＨＦおよび１０ｍＬの水を加え、さらに、８７５．９３ｍｇのメタ過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）を加えて反応体系とし、該反応体系を２５℃条件下で１２ｈ撹拌して構造式Ｉに示す化合物２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを得る。該化合物の１Ｈ  ＮＭＲのスキャンパターンは図３に示すとおりである。
【００４７】
１Ｈ  ＮＭＲ：４００ＭＨｚ  ＭｅＯＨ
δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．８５（ｍ、４Ｈ）、６．６６−６．６８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）。
【００４８】
そのうち、２−（４−ニトロベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールは、以下のステップで調製することができ、
５ｇの２−アミノ−６−ブロモ−ベンゾチアゾールを２５ｍＬの１０Ｍ濃度の水酸化カリウム溶液に加えた後、５ｍＬのエチレングリコールを加えてなる混合溶液は、１２５℃で２ｈ撹拌し、２−アミノ−５−ブロモフェニルメルカプタンを得る。
【００４９】
１Ｈ  ＮＭＲ：  ４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ
δ７．２１−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｓ、２Ｈ）。
【００５０】
２ｇの２−アミノ−５−ブロモフェニルメルカプタンに１．８ｇのＰ−ニトロベンズアルデヒドを加えた後、４０ｍＬのＤＭＳＯを加えて反応溶液とし、前記反応溶液は１８０℃で０．５ｈ撹拌し、２−（４−ニトロベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールを得る。
【００５１】
１Ｈ  ＮＭＲ：４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ
δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３４−８．４１（ｍ、４Ｈ）、８．０７−８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．７７（ｍ、１Ｈ）。
【００５２】
本実施例において、前記２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを合成する具体的な反応過程は、反応式ＩＩに示すとおりである（該反応式におけるホウ素はいずれも１０Ｂを含む）。
【００５３】
【化５】
2019506915.tif 000007
＜実施例２＞βアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物の調製方法
本実施例２における２−（４−ニトロベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールの合成方法は＜実施例１＞に示す合成方法と同じである。
【００５４】
１００ｍｇの２−（４−ニトロベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールに９０．９１ｍｇのビスボロン酸ピナコールエステルおよび８７．８４ｍｇの酢酸カリウムを加えた後、４ｍＬのＴＨＦおよび２ｍＬのＤＭＳＯを加え、２０℃窒素条件下で、２５ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、反応体系を９５℃条件下で１５ｈ撹拌し、２−（４−ニトロベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを得て、ここで、ビスボロン酸ピナコールエステル中のホウ素は１０Ｂを含む。
【００５５】
１Ｈ  ＮＭＲ：４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３
δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３５−８．３７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２８−８．３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１１−８．１３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．９８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、１２Ｈ）。
【００５６】
５３９．７ｍｇの２−（４−ニトロベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールに３０ｍＬのＴＨＦおよび１０ｍＬの水を加えた後、１．５１ｇのメタ過ヨウ素酸ナトリウムを加え、該反応体系を２５℃で２３ｈ反応させ、（２−ニトロベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを得る。
【００５７】
１Ｈ  ＮＭＲ：４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ
δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３６−８．４２（ｍ、４Ｈ）、８．２９（ｍ、２Ｈ）、８．１０−８．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）。
【００５８】
１００ｍＬのメタノールに２００ｍｇの触媒Ｐｄ／Ｃを加えた後、１８０ｍｇの２−（４−ニトロベンゼン）−６−ジヒドロキシボロベンゾチアゾールを加えて反応体系とし、前記反応体系は、水素雰囲気下で真空脱気し、かつ２５℃反応条件下で１０ｍｉｎ反応させ、２−（４−アミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを生成する。
【００５９】
１Ｈ  ＮＭＲ：４００ＭＨｚ  ＭｅＯＨ
δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．８４（ｍ、４Ｈ）、６．７４−６．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【００６０】
窒素でヨウ化メチルを運ぶことによって２００℃に加熱されたトリフルオロメタンスルホン酸銀管を経た後、それを２−（４−アミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールが溶解された無水アセトンに入れて反応液とし、反応液を８０℃で５ｍｉｎ反応させた後に水で焼入れ、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを得る。
【００６１】
ここで、ヨウ化メチル中のＣは放射性１１Ｃであってもよく、したがって、合成された２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールもまた放射性元素１１Ｃを有し、したがって、該放射性化合物は、ＰＥＴと合わせて脳のβアミロイドタンパク質沈着位置の追跡およびＡＤの診断に用いられる。
【００６２】
１Ｈ  ＮＭＲ：４００ＭＨｚ  ＭｅＯＨ
δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．８５（ｍ、４Ｈ）、６．６６−６．６８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）。
【００６３】
そのうち、ヨウ化メチル中の炭素は、放射性１１Ｃであってもよく、したがって、合成された２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールも放射性元素１１Ｃを有し、したがって、該放射性化合物は、Ｍｉｃｒｏ−ＰＥＴと合わせて、脳のβアミロイドタンパク質沈着位置の追跡およびＡＤの診断に用いられる。
【００６４】
本実施例の反応過程は、反応式ＩＩＩに示すとおりである（該反応式ＩＩＩにおけるＢはいずれも１０Ｂを含む）。
【００６５】
【化６】
2019506915.tif 000008
＜実施例３＞１１Ｃでマークされた２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールをβアミロイドタンパク質に特異的に結合する実験
ＳＡＭＰ８（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｍｏｕｓｅ  ｐｒｏｎｅ  ８）マウスは、ＡＤ（アルツハイマー病）の最も一般的な動物モデルであり、その脳には多数のアミロイドタンパク質沈着斑があり、本実施例は、ＳＡＭＰ８マウスを用いてモデルマウスとし、通常の実験マウスを対照マウスとし、モデルマウスおよび対照マウスは、いずれも１０ヵ月齢であり、それぞれこの２種類のマウスに１１Ｃでマークされた２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボロベンゾチアゾールを注射し、さらに、Ｍｉｃｒｏ−ＰＥＴスキャンによって、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールとβアミロイドタンパク質に特異的な結合の性質を有するか否かを研究する。それぞれ体重が３１．５±０．３ｇのモデルラットおよび対照ラットを選択し、それらに３１．０±０．６μＣｉの１１Ｃでマークされた２−（４−メチルアミノベンゼン）ジヒドロキシボロベンゾチアゾールをそれぞれ注射し、かつシーメンスモデルがＩＮＶＥＯＮのＭｉｃｒｏ−ＰＥＴを用いてスキャンし、そのうち、スキャンエネルギー窓は３５０−６５０ＫｅＶである。
【００６６】
当業者には周知のように、アルツハイマー病の主な病因は、βアミロイドタンパク質沈着斑が脳の大脳皮質および海馬領域に蓄積され、本実施例はＭｉｃｒｏ−ＰＥＴスキャンかつＰＭＯＤソフトウェアを用いてモデルマウスおよび対照マウスの脳を比較し、分析により、ＳＡＭＰ８モデルマウスおよび対照マウスの大脳皮質および海馬領域が放射性２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールへの吸収を確定し、該化合物がβアミロイドタンパク質沈着斑への特異的な結合をさらに説明し、その具体的な結果は表１および表２に示すとおりであり、
【００６７】
【表１】
2019506915.tif 000009
表１により、放射性薬物注射後の３５分間に、モデルマウスと対照マウスの大脳皮質の吸収量の比率が２．７まで高く、有効ホウ素中性子捕捉療法のターゲットと非ターゲットとのホウ素濃度比率（２．５）より高く、この結果により、放射性２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールがβアミロイドタンパク質沈着斑に効果的に結合することができ、かつ病変に蓄積するのを説明する。ホウ素中性子捕捉療法がアルツハイマー病の患者により期待され、病変に多数の放射線量を受け入れ、治療目的を達成し、かつ正常な脳組織への放射線損害を低減させる。
【００６８】
【表２】
2019506915.tif 000010
表２により、放射性薬物注射後の３５分間に、モデルマウスと対照マウスの海馬領域の吸収量はいずれも３．２であり、有効ホウ素中性子捕捉療法のターゲットと非ターゲットとのホウ素濃度比率（２．５）より高く、この結果により、放射性２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールがβアミロイドタンパク質沈着斑に効果的に結合することができ、かつ病変に蓄積するのを証明する。
【００６９】
ＳＡＭＰ８モデルマウスは、老化を促進するアルツハイマー病マウスであり、大脳皮質および海馬領域の病変には、多数のβアミロイドタンパク質沈着斑が蓄積され、表１および表２におけるモデルマウスと対照マウスへの実験データにより、ＳＡＭＰ８モデルマウスの大脳皮質および海馬領域は、正常の対照マウスに比べ、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボロベンゾチアゾールに対して、より強い吸収能力を有し、したがって、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールとβアミロイドタンパク質が特異性を有するのを説明し、将来、ホウ素中性子捕捉療法を用いてアルツハイマー  病を治療することができ、アルツハイマー病患者に別の高度な治療法を提供する。
【００７０】
表２の分析結果により、マウスが放射性２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを注射した後の２５〜３５分間に、放射性薬物がモデルマウスの脳の海馬領域と対照マウスとの比率は、いずれも３．２であり、したがって、中間値３０分間のＭｉｃｒｏ−ＰＥＴ画像を取り、放射性２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールが脳での蓄積状態をさらに比較する。
【００７１】
図４は、放射性２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールの３０ｍｉｎ時のＰＥＴスキャンかつＡＭＩＤＥソフトウェアで処理した画像であり、そのうち、Ａ図は、対照マウスが放射性薬物を注射した３０ｍｉｎ時の画像であり、Ａ図における（１）図は、対照マウスの冠状断面スキャン画像であり、（２）図は（１）図がＹ軸に沿った断面スキャン図であり、（３）図は（１）図がＸ軸に沿った脳部断面スキャン図であり、Ｂ図はＳＡＭＰ８モデルマウスが放射性薬物を注射した３０ｍｉｎ時の画像であり、同様に、Ｂ図における（１）図は、モデルマウスの冠状断面スキャン画像であり、（２）図は（１）図がＹ軸に沿った断面スキャン図であり、（３）図は（１）図がＸ軸に沿った脳部断面スキャン図である。
【００７２】
そのうち、Ａ図における（３）およびＢ図における（３）は、脳部放射性薬物の吸収状態を反映することができ、この２枚の画像を比較することにより、Ｂ図における（３）中のＳＡＭＰ８モデルマウスの脳部がＡ図における（３）中の対照マウスの脳部により多数の放射性薬物が蓄積され、モデルマウスの脳部に多数のβアミロイドタンパク質沈着斑が蓄積され、これにより、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールがβアミロイドタンパク質沈着斑に対して特異性があるのを説明し、かつ、将来、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールはホウ素中性子捕捉療法に用いることができる。
【００７３】
＜実施例４＞ホウ素中性子捕捉療法システムによるタンパク質除去の実験のシミュレーション
本実施例は、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールの代わりにホウ酸（Ｈ３１０ＢＯ３）を用いて、ここで、ホウ酸（Ｈ３１０ＢＯ３）中のホウ素は１０Ｂであり、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いてβアミロイドタンパク質をシミュレートし、ホウ酸とウシ血清アルブミンとの混合溶液を中性子捕捉療法装置が中性子ビームを発生する環境に置き、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル電気泳動によって、中性子がウシ血清アルブミンへの作用、およびＨ３１０ＢＯ３の存在下で、中性子がウシ血清アルブミンへの作用を分析する。
【００７４】
一、中性子がウシ血清アルブミンへの作用
超純水を用いて濃度が０．０１％（ｗ／ｗ）のＢＳＡ溶液を調製し、調製された溶液を４℃で保存し、実験操作を行い、１ｍＬのＢＳＡ溶液を中性子捕捉療法装置のコリメータ出口の中心線上に置き、そのうち、前記溶液がコリメータ出口からの距離は２ｃｍであり、コリメータ出口における中性子強度が２．４×１０１１個／ｓとなるように中性子捕捉療法装置を設定し、前記ＢＳＡ溶液は該中性子環境で２ｈ照射し、別に１ｍＬのＢＳＡ溶液を対照液として中性子で照射しない。
【００７５】
中性子で２ｈ照射したＢＳＡ溶液および対照溶液をそれぞれクーマスブライトブルーで染色し、かつＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル電気泳動を行い、Ｉｍａｇｅ  Ｊソフトウェアを用いて上記サンプル溶液および対照溶液の電気泳動パターンにおけるタンパク質バンドの色をそれぞれ定量化し、その数値はタンパク質の相対含量を示し、ここで、対照溶液のＢＳＡ含有量を１と定義し、上記中性子照射実験条件において、中性子照射２ｈ後のＢＳＡ含有量は０．８であり、その含有量は約２０％減少され、これにより、中性子ビームを含む放射線がタンパク質含有量に影響を与えることが分かる。
【００７６】
二、Ｈ３１０ＢＯ３が存在する条件下において中性子がウシ血清アルブミンへの作用
超純水を用いてＢＳＡとＨ３１０ＢＯ３の溶液を調製し、そのうち、前記溶液中に、ＢＳＡの濃度は０．０１％（ｗ／ｗ）であり、Ｈ３１０ＢＯ３の濃度は０．１８Ｍであり、調製された溶液を４℃で保存し、実験操作を行い、前記溶液からそれぞれ８部（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ）を採取し、各１ｍＬの溶液に中性子捕捉療法装で照射し、それぞれ８部の溶液を中性子捕捉療法装置のコリメータ出口の中心線に置き、溶液Ａがコリメータ出口からの距離は２ｃｍであり、溶液Ｂがコリメータ出口からの距離は４ｃｍであり、溶液Ｃがコリメータ出口からの距離は６ｃｍであり、このように、コリメータ出口でビームに、中性子ビームに加えて、さらに、ガンマ線および他の放射線を含み、実際に、タンパク質に対する破壊の役割を果たすものは、主に中性子ビームであり、本実施例は、ビーム中の中性子強度を用いて前記ビームの強度を記述し、ここで、本実施例で使用される中性子強度は２．４×１０１１個／ｓであり、８部の溶液は該中性子環境中で８ｈ照射し、また前記ＢＳＡおよびＨ３１０ＢＯ３溶液から１ｍＬを取って対照溶液とし、該対称溶液は中性子で照射しない。
【００７７】
対照溶液および中性子捕捉治療装置によって発射された放射線によって照射された８部の溶液をそれぞれクーマスブライトブルーで染色し、かつＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル電気泳動を行い、図５は、対照溶液と８部のＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動パータンを示す。
【００７８】
図５の最初の２つのタンパク質バンドは対照溶液中のＢＳＡであり、残りはそれぞれ前記放射線で照射した後のＢＳＡであり、８部の溶液はいずれもコリメータ出口の中心線上に置き、前記中心線上に置かれた溶液中にいずれもＨ３１０ＢＯ３を含み、１０Ｂ元素は熱中性子に対する捕獲断面積が大きく、したがって、コリメータ出口からの放射線中の中性子はＨ３１０ＢＯ３を含む溶液を経た後、その中性子線量が大幅に減少され、コリメータ出口から遠いほど、そのＢＳＡが受けた中性子線量は少ない。
【００７９】
図５により、中性子で照射した８つの溶液は対照サンプルに比べ、そのタンパク質バンドの色はいずれも異なる程度に浅くなり、かつ、コリメータ出口に近いほど、その溶液内のタンパク質バンドの色が浅く、タンパク質含有量の減少が多く、コリメータ出口に近いほど、溶液が受けた中性子放射線量が大きいことを示し、さらに、中性子線量の大きさは溶液中のＢＳＡ含有量に影響することを示し、中性子線量が強いほど、前記中性子照射後の溶液中のＢＳＡの含有量は少ない。
【００８０】
Ｉｍａｇｅ  Ｊソフトウェアを用いてそれぞれ対照溶液および８部の溶液に対応する電気泳動パターン中のＢＳＡタンパク質バンドの色に対して定量化し、その数値は、タンパク質の相対含有量を示し、そのうち、対照溶液中のＢＳＡ含有量を１と定義し、上記中性子照射実験の条件下で、中性子で２ｈ照射した後のＢＳＡ含有量は表３に示すとおりである。
【００８１】
表３により、中性子で照射した溶液中のＢＳＡ含有量はいずれも異なる程度に浅くなり、コリメータ出口から２ｃｍ箇所の溶液は、中性子強度が２．４×１０１１個／ｓの中性子で２ｈ照射した後、そのＢＳＡ含有量は５．３％のみ残され、Ｈ３１０ＢＯ３が存在する条件下で、中性子はＢＳＡ構造を大幅に破壊し、ＢＳＡの含有量を低減させることができ、かつ、実験誤差の範囲では、８つの溶液は、溶液がコリメータ出口から遠いほど、そのＢＳＡの含有量は全体的に減少し、さらに、中性子線量の大きさはＢＳＡの含有量を影響する。
【００８２】
【表３】
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本発明の提供する化合物２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボロベンゾチアゾールおよびＨ３１０ＢＯ３は、熱中性子捕捉断面が大きい核種１０Ｂを運び、かつβアミロイドタンパク質に特異的に結合することができ、前記化合物をβアミロイドタンパク質が含まれる環境に置き、前記化合物は、βアミロイドタンパク質の周囲により高い濃度を形成し、さらに、前記化合物が蓄積する領域に中性子捕捉療法装置によって発射された中性子ビームを照射し、それが放出されたエネルギーは、タンパク質の構造を破壊する可能性がある。
【００８３】
以上に列挙された具体的な実施例は本発明について説明し、注意すべきことは、以上の実施例は、本発明をさらに説明するのみに用いられ、本発明の保護範囲を示すものではなく、他の人々は本発明の提示によって行われた非実質的な変更おおび調整は、依然として、本発明の保護範囲に属する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【国際調査報告】
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