(57)【要約】  本明細書では、β２−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩、およびβ３−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的製剤ならびにキットオブパーツが提供される。この活性物質の併用は、２型糖尿病の治療において特に有用であることが分かる。【選択図】図１
2019522666.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）β２−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）β３−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
ならびに任意で１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的製剤。
【請求項２】
前記β２−アドレナリン受容体アゴニストが、ホルモテロール、アルホルモテロール、サルメテロール、（Ｒ）−サルメテロール、ビランテロール、ジルパテロール、クレンブテロール、（Ｒ）−クレンブテロール、ビトルテロール、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、メタプロテレノール、ピルブテロール、バンブテロール、フェノテロール、メトキシフェノテロール、イソプレナリン、プロカテロール、リトドリン、インダカテロール、オロダテロール、コルテロール、ヘキサプレナリン、カルモテロール、イソクスプリン、イソエタリン、ジンテロール、バメタン、クレンシクロヘキセロール、ツロブテロール、ＢＲＬ−４７６７２、トランチンテロール、クレンプロペロール、クレンペンテロール、ブロムブテロール、ラクトパミン、およびａｂｅｄｉｔｅｒｏｌ、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項３】
前記β２−アドレナリン受容体アゴニストが、ホルモテロール、アルホルモテロール、サルメテロール、（Ｒ）−サルメテロール、ビランテロール、ジルパテロール、クレンブテロール、（Ｒ）−クレンブテロール、インダカテロール、オロダテロール、カルモテロール、バメタン、クレンシクロヘキセロール、ツロブテロール、トランチンテロール、およびａｂｅｄｉｔｅｒｏｌ、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の薬学的製剤。
【請求項４】
前記β２−アドレナリン受容体アゴニストが、ホルモテロール、アルホルモテロール、サルメテロール、（Ｒ）−サルメテロール、クレンブテロール、（Ｒ）−クレンブテロール、バメタン、トランチンテロール、およびａｂｅｄｉｔｅｒｏｌ、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項５】
前記β２−アドレナリン受容体アゴニストが、長時間作用性β２−アドレナリン受容体アゴニストもしくは超長時間作用性β２−アドレナリン受容体アゴニスト、またはこれらの薬学的に許容される塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項６】
前記β２−アドレナリン受容体アゴニストが、クレンブテロール、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項７】
前記β３−アドレナリン受容体アゴニストが、ＢＲＬ−３７３４４、ＢＲＬ−３５１３５、ミラベグロン、アミラベグロン、ＳＲ５９１０４Ａ、ＳＲ５９１１９Ａ、ソラベグロン、ビベグロン、ＣＡＳ：１２６９４３３−４９−９、ＣＡＳ：１２６９４３３−０５−７、ＭＫ−０６３４、リトベグロン、ＢＭＳ−１８７２５７、ＣＬ３１６，２４３、ＣＧＰ１２１７７、Ｌ−７５５，５０７、Ｌ−７４２，７９１、Ｌ−７５０，３５５、Ｌ−７４９，３７２、ＳＢ−２２６５５２、ＳＢ−２５１０２３、ＩＣＩ−Ｄ７１１４、ＦＲ１４９１７５、Ｒｏ４０−２１４８、ＣＡＳ：７６９１１８−１２−９、ラファベグロン、ＢＭＳ−１９６０８５、トレカドリン、ＳＢ−４１８７９０、およびＣＡＳ：９９１５１−５１−６、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項８】
前記β３−アドレナリン受容体アゴニストが、ＢＲＬ−３７３４４、ＢＲＬ−３５１３５、ミラベグロン、アミラベグロン、ソラベグロン、ビベグロン、ＣＡＳ：１２６９４３３−４９−９、ＣＡＳ：１２６９４３３−０５−７、およびリトベグロン、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項９】
前記β３−アドレナリン受容体アゴニストが、ミラベグロン、ビベグロン、ＣＡＳ：１２６９４３３−４９−９、およびＣＡＳ：１２６９４３３−０５−７、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項１０】
前記β３−アドレナリン受容体アゴニストが、ミラベグロン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項１１】
前記β２−アドレナリン受容体アゴニストが、クレンブテロール、またはその薬学的に許容される塩であり、前記β３−アドレナリン受容体アゴニストが、ミラベグロン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項１２】
構成要素：
（Ａ）請求項１〜１１のいずれか一項に記載のβ２−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を、任意で薬学的に許容される賦形剤と混合して含む薬学的製剤と、
（Ｂ）請求項１〜１１のいずれか一項に記載のβ３−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を、任意で薬学的に許容される賦形剤と混合して含む薬学的製剤と、を含み、
この構成要素（Ａ）および（Ｂ）は、それぞれ、互いに一緒にして投与するのに適した形態で提供される。
【請求項１３】
（Ｉ）請求項１２に記載の構成要素（Ａ）または（Ｂ）のうちの１つと、
（ＩＩ）その構成要素を前記２つの構成要素のうちの他方と一緒に使用するための指示書と、を含むキットオブパーツ。
【請求項１４】
２型糖尿病の治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の薬学的製剤またはキットオブパーツ。
【請求項１５】
２型糖尿病の治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の薬学的製剤またはキットオブパーツの使用。
【請求項１６】
２型糖尿病を治療する方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の、薬学的製剤の治療有効量またはキットオブパーツから得られる治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
２型糖尿病を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載のβ２−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載のβ３−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載のβ３−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、２型糖尿病の治療に使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のβ２−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載のβ３−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、２型糖尿病の治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のβ２−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載のβ２−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、２型糖尿病の治療に使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のβ３−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載のβ２−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、２型糖尿病の治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のβ３−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２型糖尿病の治療のための方法、ならびにその治療に有用な新規な薬学的製剤およびキットオブパーツに関する。具体的には、本発明は、β２アドレナリン受容体を活性化することができる化合物とβ３アドレナリン受容体を活性化することができる化合物との組み合わせを投与することを含む、２型糖尿病の治療のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書で明らかに先に公表された文書のリストまたは議論は、その文書が最新技術の一部であるか、または共通の一般知識であることを認めるものと必ずしも解釈されるべきではない。
【０００３】
糖尿病は、グルコース恒常性の機能不全を伴う２つの異なる疾患、すなわち１型（またはインスリン依存性糖尿病）および２型（インスリン非依存性糖尿病）を含む。２型糖尿病は世界で４億人以上に影響を及ぼし、この数は急速に増加している。２型糖尿病の合併症には、重度の心血管障害、腎不全、末梢神経障害、失明、さらに手足の喪失、最終的に疾患の後期段階の死が含まれる。２型糖尿病は、インスリン抵抗性を特徴とし、現在のところ決定的な治療法はない。今日使用されているほとんどの治療は、機能不全のインスリンシグナル伝達を改善することか、または肝臓からのグルコース産出を阻害することか、または腎臓におけるグルコースの再吸収を阻害することに焦点を当てているが、これらの治療の多くはいくつかの欠点および副作用を有する。したがって、２型糖尿病を治療するためのインスリン非依存性の新規な方法の特定に大きな関心が寄せられている。
【０００４】
２型糖尿病を治療するための方法には、典型的には、生活習慣の変更、ならびにグルコース恒常性を調節するためのインスリン注射または経口薬が含まれる。この疾患の後期段階の２型糖尿病を有する人々は、「ベータ細胞障害」、すなわち、高血糖値に応答して膵臓がインスリンを放出できないという障害を発症する。この疾患の後期段階では、患者はしばしば、糖尿病を管理するために経口薬と組み合わせてインスリン注射を必要とする。さらに、最も一般的な薬物は、インスリン経路のダウンレギュレーションもしくは脱感作および／または脂肪組織、肝臓および骨格筋における脂質取り込みの促進を含む副作用を有する。したがって、これらの副作用を含まない、２型糖尿病を含む代謝性疾患を治療するための新規な方法の特定に大きな関心が寄せられている。
【０００５】
食事後、血糖値の上昇は膵臓からのインスリン放出を刺激する。インスリンは、血糖値の正常化を媒介する。グルコース代謝に対するインスリンの重要な効果は、骨格筋および脂肪細胞へのグルコースの取り込みの促進、および肝臓におけるグリコーゲン貯蔵の増加を含む。骨格筋および脂肪細胞は、摂食状態でのインスリン媒介性のグルコースの取り込みおよび利用に関与し、グルコース代謝にとって非常に重要な部位となる。
【０００６】
インスリン受容体の下流のシグナル伝達経路は、詳細に理解することが困難であった。要約すると、インスリンによるグルコースの取り込みの制御は、インスリン受容体（ＩＲ）、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化を含み、したがってホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリホスフェート（ＰＩＰ３）、ラパマイシンの哺乳動物標的（ラパマイシンの機序標的、ｍＴＯＲとも呼ばれる）、Ａｋｔ／ＰＫＢ（Ａｋｔ）およびＴＢＣ１Ｄ４（ＡＳ１６０）の刺激を含み、グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）の細胞膜への転位をもたらす。Ａｋｔ活性化はＧＬＵＴ４転位に必要と考えられる。
【０００７】
血糖値はインスリンとカテコールアミンの両方によって調節され得るが、それらは異なる刺激に応答して体内で放出される。インスリンは、血糖値の上昇に応答して放出される（例えば、食事後）が、エピネフリンおよびノルエピネフリンは、運動、感情およびストレスなどの様々な内的および外的刺激に応答して、かつまた組織恒常性の維持のために放出される。インスリンは、グルコースの取り込み、ならびにグリコーゲンおよびトリグリセリド形成を含む成長に関与する多くのプロセスを刺激する同化ホルモンであり、一方、カテコールアミンは、主に異化作用を有する。
【０００８】
インスリンおよびカテコールアミンは、通常反対の効果を有するが、これらは骨格筋におけるグルコースの取り込みに関して同様の作用を有することが示されている（Ｎｅｖｚｏｒｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１３７，９，（２００２））。具体的には、カテコールアミンは、アドレナリン受容体を介してグルコースの取り込みを刺激して、筋肉細胞にエネルギーが豊富な基質を供給することが報告されている（Ｎｅｖｚｏｒｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１４７，４４６，（２００６）；Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｂｅｎｇｔｓｓｏｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４６，９０１，（２００５））。したがって、ヒトを含む哺乳動物では、アドレナリン系およびインスリン系は、異なる状況において骨格筋のエネルギー需要を調節するために独立して働き得る可能性がある。インスリンはまた、例えば肥満をもたらす、組織への脂質取り込みの刺激などの望ましくない効果を促進するいくつかのものを含む多くの同化プロセスを刺激するので、他の手段、例えば、アドレナリン受容体（ＡＲ）の刺激により、グルコースの取り込みを刺激することができれば有益であろう。
【０００９】
全てのＡＲは、細胞膜に位置するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、細胞外Ｎ末端、それに続く７回膜貫通αヘリックス（ＴＭ−１〜ＴＭ−７）、それに連結する３つの細胞内（ＩＬ−１〜ＩＬ−３）および３つの細胞外ループ（ＥＬ−１〜ＥＬ−３）、ならびに最終的な細胞内Ｃ末端を特徴とする。ＡＲには、異なる発現パターンおよび薬理学的プロファイルを有する３つの異なるクラス、α１−、α２−およびβ−ＡＲがある。α１−ＡＲは、α１Ａ、α１Ｂ、およびα１Ｄサブタイプを含むが、α２−ＡＲは、α２Ａ、α２Ｂ、およびα２Ｃに分類される。β−ＡＲもまた、サブタイプのβ１、β２、およびβ３に分類され、これらのうちβ２−およびβ３−ＡＲは、それぞれ骨格筋細胞および脂肪組織における主要なアイソフォームである。ＡＲは、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）およびホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）などの古典的な二次メッセンジャーを介してシグナル伝達するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。
【００１０】
グルコースの取り込みは、ほとんどの細胞へのグルコースの取り込みを媒介する促進性グルコース輸送体（ＧＬＵＴ）を介して主に刺激される。ＧＬＵＴは、濃度勾配下で細胞膜にわたってグルコースおよび／またはフルクトースの輸送を媒介する輸送体タンパク質である。ＧＬＵＴファミリーには、それらの基質特異性および組織発現に依存して、３つのクラス（クラスＩ、クラスＩＩおよびクラスＩＩＩ）に分類される、ＧＬＵＴ１〜１４と命名された１４の既知のメンバーがある。ＧＬＵＴ１およびＧＬＵＴ４は、最も集中的に研究されたアイソフォームであり、ＧＬＵＴ２およびＧＬＵＴ３とともに、（フルクトースも輸送するクラスＩＩとは対照的に）主にグルコースを輸送するクラスＩに属する。ＧＬＵＴ１は、遍在的に発現し、基礎的なグルコース輸送に関与する。ＧＬＵＴ４は、骨格筋、心筋および脂肪組織のような末梢組織においてのみ発現する。ＧＬＵＴ４はまた、例えば、脳、腎臓および肝臓において発現することが報告されている。ＧＬＵＴ４は、インスリン刺激グルコースの取り込みに関与する主要なアイソフォームである。インスリンシグナル伝達がグルコースの取り込みを増加させる機序は、主に細胞内貯蔵から細胞膜へのＧＬＵＴ４転位を介して行われる。ＧＬＵＴ４転位は、β２−アドレナリン受容体の刺激によって誘導され、ＧＬＵＴ１転写および転位は、β３アドレナリン受容体の刺激によって誘導されることが知られている。
【００１１】
β３アドレナリン受容体は、脂肪分解および熱発生に関与しており、肥満および２型糖尿病などの疾患の治療のためのβ３アドレナリン受容体アゴニストの使用が広く研究されてきた（例えば、Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２０１６）５５−５９を参照）。しかしながら、この作用機序に基づく２型糖尿病のための有効な治療はまだ発見されていない。
【００１２】
ＷＯ２００４／１１０３７５は、糖尿病の治療のための抗肥満剤および抗糖尿病剤の使用に基づく併用療法を開示しており、ここでβ３アドレナリン受容体アゴニストが、薬剤の中で併用療法に使用するための抗肥満剤として分類されている。
【００１３】
種々の刊行物によって、糖尿病の治療においてβ２−またはβ３−アドレナリン受容体アゴニストのいずれかを別々に使用することが示唆されている。しかしながら、そのような薬剤を組み合わせて使用する効果に基づくそのような治療の教示または示唆はなされていない。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】マウスにおける耐糖能試験（ＧＴＴ）の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明者らは、驚くべきことに、β２−アドレナリン受容体アゴニストおよびβ３アドレナリン受容体アゴニストの併用が、２型糖尿病の治療のための有望な戦略を表していることを見いだした。
【００１６】
薬学的製剤
本発明の第１の態様では、
（ａ）β２−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）β３−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
ならびに任意で１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的製剤が提供され、
この製剤は、以後、「本発明の製剤」と呼び得る。
【００１７】
他に示されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００１８】
本発明の所与の態様、実施形態、特徴またはパラメータについての嗜好性および選択肢は、別段文脈が示さない限り、本発明の全ての他の態様、特徴およびパラメータについてのあらゆる全ての嗜好性および選択肢と組み合わせて開示されているものとみなされるべきである。
【００１９】
疑念を回避するために、用語「アゴニスト」は、受容体に結合し、受容体を活性化して、生物学的応答を生成する薬剤を示すと理解してもよい。したがって、この用語は、部分アゴニストも含む。例えば、アゴニスト（および部分アゴニスト）は、約１μＭ未満（例えば、約１００、約１０または約１ｎＭ未満）などの約１００μＭ未満、または約１０μＭ未満などの約１ｍＭ未満の半最大有効濃度（ＥＣ５０）値を示してもよい。
【００２０】
薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、慣用的手段によって、例えば、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態と、１当量以上の適切な酸または塩基とを、任意で溶媒中、または塩が不溶である媒体中で反応させ、次いで、標準的な技術を使用して（例えば、減圧下での回転蒸発、凍結乾燥またはろ過によって）、該溶媒または該媒体を除去することによって形成されてもよい。塩はまた、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって、調製されてもよい。
【００２１】
挙げてもよい特定の酸付加塩には、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオール酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、洒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩またはテレフタル酸塩）、ハロゲン塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩またはヨウ化物塩）、スルホネート塩（例えば、ベンゼンスルホネート、メチル−、ブロモ−またはクロロ−ベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、プロパンスルホネート、ヒドロキシエタンスルホネート、１−または２−ナフタレンスルホネートまたは１，５−ナフタレンジスルホネート塩）または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩または硝酸塩などが含まれる。
【００２２】
挙げてもよい特定の塩基付加塩には、アルカリ金属（Ｎａ塩およびＫ塩など）、アルカリ土類金属（Ｍｇ塩およびＣａ塩など）、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンおよびリジンなど）ならびに無機塩基（例えば、アンモニアおよび水酸化アルミニウム）によって形成される塩が含まれる。より具体的には、挙げてもよい塩基付加塩には、Ｍｇ塩、Ｃａ塩が含まれ、また最も具体的には、Ｋ塩およびＮａ塩が含まれる。
【００２３】
疑念を回避するために、本発明の製剤および他の態様における使用に適した化合物（例えば、本明細書に記載されたものなどのβ２−およびβ３−アドレナリン受容体アゴニスト）は、固体として存在してもよく、したがって、本発明の範囲は、その全ての非晶質、結晶および部分結晶形態を含み、油として存在してもよい。そのような化合物が結晶および部分結晶形態で存在する場合、そのような形態は、本発明の範囲に含まれる溶媒和物を含んでもよい。化合物はまた、溶液中に存在してもよい。
【００２４】
適切な薬学的製剤は、市販されていてもよいし、そうでなければ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９９５）、およびＭａｒｔｉｎｄａｌｅ−Ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第３５版）に記載されており、その中で言及されている文書、その文書の全てに関連する開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。そうでなければ、適切な製剤、特にβ２−およびβ３−アドレナリン受容体アゴニスト、またはこれらの薬学的に許容される塩の両方を含む併用製剤の調製は、慣用的な技術を使用して当業者によって達成されてもよい。
【００２５】
薬学的に許容される賦形剤（複数可）への言及は、当業者に知られている通り、薬学的に許容される希釈剤、担体および／またはアジュバントを含むと理解してもよい。
【００２６】
本発明の様々な態様において使用してもよいβ２アドレナリン受容体アゴニストには、ＷＯ  ２００４／０７１３８８、ＥＰ  ０  ２７２  ９７６、ＦＲ  ２６４７３１０、ＤＥ  ２  １５７  ０４０、ＤＥ  ２２１２６００、ＤＥ  ２０１５５７３、ＺＡ  ６７０５５９１、ＤＥ  ２１２８２５８、ＷＯ  ９１／０９５９６、ＧＢ  １  １９９  ６３０、ＤＥ  ４２０９９８９、ＢＥ  ６１１５０２、ＮＬ  ７８０４５８２、ＥＰ  ０  ０４３  ８０７、ＷＯ  ２００８／０２２０３８、ＤＥ  ２４１３１０２、ＵＳ  ２，３０８，２３２、ＢＥ  ８２３８４１、ＢＥ  ６６０２４４、ＷＯ  ２０００／０７５１１４、ＷＯ  ２００５／１０２３５０、ＷＯ  ２００５／１１０９９０、ＪＰ  ５６０５５３５５、ＡＴ  ２８５５８３、ＵＳ  ４，２２３，１３７、ＵＳ  ３，０５６，８３６、ＦＲ  １３２４９１４、ＤＥ  ６３８６５０、ＤＤ  ４５７２１、ＵＳ  ３，８０１，６３１、ＤＥ  ２２５９２８２、ＤＥ  ２３００６１４、ＥＰ  ０  ２９０  １２２、ＵＳ  ２００４／０２６６８６７、ＵＳ  ２０１０／００２２６５８、ＵＳ  ２０１０／００２２６５９、ＤＥ  ２１５７０４０、ＧＢ  ２１３３９８６、ＷＯ  ２００６／１２２７８８、Ｗｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（２００９），７５（１）１５８−１６５、Ｂａｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．“Ｍｅｄ．”Ｃｈｅｍ．，（２０１０），５３（９），３６７５−３６８４、Ｋａｉｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７４），１７（１）４９−５７、Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（２００６），３１９（１），４３９−４４６、およびＥｎｇｅｌｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，（１９７２），２２（５），８６９−７６に記載されたものが含まれ、その関連する開示（例えば、その中に記載の化合物）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２７】
本発明の特定の実施形態では、β２アドレナリン受容体アゴニストは、ホルモテロール、アルホルモテロール、サルメテロール、（Ｒ）−サルメテロール、ビランテロール、ジルパテロール、クレンブテロール、（Ｒ）−クレンブテロール、ビトルテロール、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、メタプロテレノール、ピルブテロール、バンブテロール、フェノテロール、メトキシフェノテロール、イソプレナリン、プロカテロール、リトドリン、インダカテロール、オロダテロール、コルテロール、ヘキサプレナリン、カルモテロール、イソクスプリン、イソエタリン、ジンテロール、バメタン、（Ｒ）−バメタン、クレンシクロヘキセロール、ツロブテロール、ＢＲＬ−４７６７２、トランチンテロール、クレンプロペロール、クレンペンテロール、ブロムブテロール、ラクトパミン、およびａｂｅｄｉｔｅｒｏｌ、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００２８】
さらなる特定の実施形態では、β２アドレナリン受容体アゴニストは、ホルモテロール、アルホルモテロール、サルメテロール、（Ｒ）−サルメテロール、ビランテロール、ジルパテロール、クレンブテロール、（Ｒ）−クレンブテロール、ビトルテロール、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、メタプロテレノール、ピルブテロール、バンブテロール、フェノテロール、メトキシフェノテロール、イソプレナリン、プロカテロール、リトドリン、インダカテロール、オロダテロール、コルテロール、ヘキサプレナリン、カルモテロール、イソクスプリン、イソエタリン、ジンテロール、バメタン、（Ｒ）−バメタン、クレンシクロヘキセロール、ツロブテロール、ＢＲＬ−４７６７２、およびトランチンテロール、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００２９】
特定の実施形態では、β２アドレナリン受容体アゴニストは、ホルモテロール、アルホルモテロール、サルメテロール、（Ｒ）−サルメテロール、ビランテロール、ジルパテロール、クレンブテロール、（Ｒ）−クレンブテロール、インダカテロール、オロダテロール、カルモテロール、バメタン、（Ｒ）−バメタン、クレンシクロヘキセロール、ツロブテロール、トランチンテロール、およびａｂｅｄｉｔｅｒｏｌ、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００３０】
さらなる特定の実施形態では、β２アドレナリン受容体アゴニストは、ホルモテロール、アルホルモテロール、サルメテロール、（Ｒ）−サルメテロール、ビランテロール、ジルパテロール、クレンブテロール、（Ｒ）−クレンブテロール、インダカテロール、オロダテロール、カルモテロール、バメタン、（Ｒ）−バメタン、クレンシクロヘキセロール、ツロブテロール、およびトランチンテロール、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００３１】
さらに特定の実施形態では、β２アドレナリン受容体アゴニストは、ホルモテロール、アルホルモテロール、サルメテロール、（Ｒ）−サルメテロール、クレンブテロール、（Ｒ）−クレンブテロール、バメタン、（Ｒ）−バメタン、トランチンテロール、およびａｂｅｄｉｔｅｒｏｌ、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００３２】
またさらに特定の実施形態では、β２アドレナリン受容体アゴニストは、ホルモテロール、アルホルモテロール、サルメテロール、（Ｒ）−サルメテロール、クレンブテロール、（Ｒ）−クレンブテロール、バメタン、（Ｒ）−バメタン、およびトランチンテロール、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００３３】
疑念を回避するために、バメタン（ＣＡＳ：３７０３−７９−５）および（Ｒ）−バメタン（ＣＡＳ：９１２８０４−５８−１）の構造を以下に示す。
【００３４】
【化１】
2019522666.tif 000003
【００３５】
疑念を回避するために、化合物の名称と本明細書に描かれた構造との間に相違がある場合には、構造が優先されるべきである。
【００３６】
さらなる実施形態では、β２アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用性β２アドレナリン受容体アゴニスト（ＬＡＢＡ）もしくは超長時間作用性β２アドレナリン受容体アゴニスト（超ＬＡＢＡ）、またはこれらの薬学的に許容される塩である。
【００３７】
当業者は、ＬＡＢＡが約１２時間の作用持続時間を有するβ２アドレナリン受容体アゴニストであるということ、かつ超ＬＡＢＡが約２４時間の作用持続時間を有するということを理解するであろう。ＬＡＢＡの例には、ホルモテロール、アルホルモテロール、サルメテロール、クレンブテロール、ツロブテロールおよびバンブテロール、ならびにこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。超ＬＡＢＡの例には、ビランテロール、インダカテロール、オロダテロール、カルモテロールおよびａｂｅｄｉｔｅｒｏｌ、ならびにこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００３８】
代替の実施形態では、β２アドレナリン受容体アゴニストは、短時間作用性β２アドレナリン受容体アゴニスト（ＳＡＢＡ）である。そのような実施形態では、ＳＡＢＡは、徐放性の投与形態として製剤化されてもよい（すなわち、当業者に知られている通り、有効成分の持続放出を提供するように設計された材料からなる薬学的製剤で提供される）。
【００３９】
当業者は、ＳＡＢＡが、速い効果の発現（例えば、２０分以下）と約４時間〜約６時間の作用持続時間とを有するβ２アドレナリン受容体アゴニストであることを理解するであろう。ＳＡＢＡの例には、サルブタモール、リトドリン、コルテロール、ヘキサプレナリンおよびイソクスプリン、ならびにこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００４０】
またさらに特定の実施形態では、β２アドレナリン受容体アゴニストは、クレンブテロール、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４１】
本発明の様々な態様において使用してもよいβ３アドレナリン受容体アゴニストには、ＥＰ  ０  ０２３  ３８５、ＷＯ  ９９／２０６０７、ＥＰ  ０  ３０３  ５４６、ＥＰ  ０  ４３６  ４３５、ＷＯ  ９９／６５８７７、ＷＯ  ２００９／１２４１６６、ＷＯ  ２００９／１２４１６７、ＷＯ  ２０１１／０２５９６０、ＷＯ  ９８／３２７５３、ＥＰ  １  ０９５  ９３２、ＵＳ  ５，０６１，７２７、ＤＥ  ２７００１９３、ＤＥ  ２８１９４５８、ＥＰ  ０  ６１１  ００３、ＷＯ  ９６／０４２３４、ＷＯ  ９８／２２４８０、ＵＳ  ４，９２７，８３６、ＷＯ  ９３／１５０４１、ＵＳ  ５，７０５，５１５、ＷＯ  ０１／７４７８２、ＷＯ  ０２／２３２８９７、ＥＰ  ０  ６５９  ７３７、ＥＰ  ０  ３５７  ９５６、ＷＯ  ９７／２５３１１、ＵＳ  ２００３／００１８０６１、ＵＳ  ４，７４３，６０４、Ｅｄｍｏｎｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１６），５９，６０９、Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２０１６），２６，５５、Ｍａｔｈｗｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０００），４３，３８３２、Ｆｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９６）６，２２５３、Ｐａｒｍｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８），８，１１０７、Ｓｅｎｎｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９８），２８５，１０８４−１０９５、およびＧａｖａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｋｅｔｔ．（２００１）９，３０４１に記載されたものが含まれ、その関連する開示（例えば、その中に記載の化合物）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４２】
本発明の特定の実施形態では、β３アドレナリン受容体アゴニストは、ＢＲＬ−３７３４４、ＢＲＬ−３５１３５、ミラベグロン、アミラベグロン、ＳＲ５９１０４Ａ、ＳＲ５９１１９Ａ、ソラベグロン、ビベグロン、ＣＡＳ：１２６９４３３−４９−９、ＣＡＳ：１２６９４３３−０５−７、ＭＫ−０６３４、リトベグロン、ＢＭＳ−１８７２５７、ＣＬ３１６，２４３、ＣＧＰ１２１７７、Ｌ−７５５，５０７、Ｌ−７４２，７９１、Ｌ−７５０，３５５、Ｌ−７４９，３７２、ＳＢ−２２６５５２、ＳＢ−２５１０２３、ＩＣＩ−Ｄ７１１４、ＦＲ１４９１７５、Ｒｏ４０−２１４８、ＣＡＳ：７６９１１８−１２−９、ラファベグロン、ＢＭＳ−１９６０８５、トレカドリン、ＳＢ−４１８７９０、およびＣＡＳ：９９１５１−５１−６、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００４３】
特定の実施形態では、β３アドレナリン受容体アゴニストは、ＢＲＬ−３７３４４、ＢＲＬ−３５１３５、ミラベグロン、アミラベグロン、ソラベグロン、ビベグロン、ＣＡＳ：１２６９４３３−４９−９、ＣＡＳ：１２６９４３３−０５−７、およびリトベグロン、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００４４】
さらなる特定の実施形態では、β３アドレナリン受容体アゴニストは、ミラベグロン、ビベグロン、ＣＡＳ：１２６９４３３−４９−９、およびＣＡＳ：１２６９４３３−０５−７、ならびにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００４５】
またさらに特定の実施形態では、β３アドレナリン受容体アゴニストは、ミラベグロン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４６】
本発明の特定の実施形態では、β２アドレナリン受容体アゴニストが、クレンブテロール、またはその薬学的に許容される塩であり、かつ／または（例えば、かつ）β３アドレナリン受容体アゴニストが、ミラベグロン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４７】
疑念を回避するために、化合物の国際一般名（ＩＮＮ）または開発医薬品コード（例えば、ＢＲＬ−３７３４４）は、一般に、化合物の立体化学配置、または立体異性体の特定の混合物（例えば、ラセミ体）を示す。本発明の範囲内において、関連性がある場合、また別段文脈が示さない限り（例えば、ラセミ体と単一の立体異性体の両方が明示的に命名される場合）、そのような名称はまた、関連する生物学的活性を示し、現在代替のＩＮＮまたは開発医薬品コードが割り当てられていない別々の立体異性体を包含すると考えられ得る。
【００４８】
特定の実施形態では、ＩＮＮまたは開発医薬品コードは、関連する名称またはコードが割り当てられた化合物のみを表すと理解されるべきである。
【００４９】
化合物にＩＮＮまたは開発医薬品コードがない場合、化合物は、そのＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ（ＣＡＳ番号）で識別してもよい。本明細書で言及される通り、表示「ＣＡＳ：ＸＸＸＸＸＸ−ＸＸ−Ｘ」（第１のグループの数字が変化し得る）は、そのような化合物を識別するために使用される。関連性がある場合、また別段文脈が示さない限り、化合物のＣＡＳ番号はまた、関連する生物学的活性を示し、現在代替のＣＡＳ番号が割り当てられていない他の立体異性体またはこれらの混合物も包含するものと考えられ得る（ＩＮＮおよび開発医薬品コードで上に記載した通り）。
【００５０】
特定の実施形態では、ＣＡＳ番号は、関連する名称またはコードが割り当てられた化合物のみを表すと理解されるべきである。
【００５１】
疑念を回避するために、ＣＡＳ：１２６９４３３−４９−９、ＣＡＳ：１２６９４３３−０５−７、ＣＡＳ：７６９１１８−１２−９、およびＣＡＳ：９９１５１−５１−６と名付けられた化合物は、以下に示す構造を有すると理解されるであろう。
【００５２】
【化２】
2019522666.tif 000004
【００５３】
名称ＣＡＳ：９９１５１−５１−６は、ラセミ混合物を指す（描かれている通り）。しかしながら、上記の通り、この名称は、関連性がある場合、また別段文脈が示さない限り、単一のエナンチオマー、特に、ＣＡＳ番号によって現在識別されていない、ＵＳ４，７４３，６０４に記載された（Ｒ）−エナンチオマーも含むことが理解され得る。明確に（Ｒ）−エナンチオマーについて言及する必要がある場合、この化合物は、本明細書中で（Ｒ）−ＣＡＳ：９９１５１−５１−６と称されてもよく、疑念を回避するために、これは以下に示す構造を有する。
【００５４】
【化３】
2019522666.tif 000005
【００５５】
本発明はまた、１つ以上の原子が通常自然界で見られる原子量または質量数（または自然界に見られる最も豊富なもの）とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実はあるが、本明細書に記載されたβ２−およびβ３−受容体アゴニストと同一である、同位体標識された化合物も包含する。本明細書で特定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内であると考えられる。したがって、本発明はまた、重水素化化合物、すなわち、１つ以上の水素原子が水素同位体重水素で置き換えられている化合物も包含する。
【００５６】
本発明の製剤に使用されるβ２−およびβ３−アドレナリン受容体アゴニストは、典型的には、別々の化合物、すなわちそれぞれが（少なくとも主に）単一の受容体サブタイプに対して選択的活性を有する２つの別個の化合物であってもよい。しかしながら、特定の場合において、β２−およびβ３−アドレナリン受容体アゴニストはまた、β２−およびβ３−アドレナリン受容体サブタイプの両方に対してアゴニスト活性を示す単一の化合物の形態を取ってもよい。
【００５７】
したがって、特定の実施形態では、本発明の製剤は、β２アドレナリン受容体アゴニストである化合物、またはその薬学的に許容される塩と、β３アドレナリン受容体アゴニストである、別の（すなわち、別々で、化学的に異なる）化合物、またはその薬学的に許容される塩と、を含む。
【００５８】
キットオブパーツ
本発明の第２の態様では、構成要素：
（Ａ）本明細書の上記で（すなわち、本発明の第１の態様において）定義されたβ２アドレナリン受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩を、任意で薬学的に許容される賦形剤と混合して含む薬学的製剤と、
（Ｂ）本明細書の上記で定義されたβ３アドレナリン受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩を、任意で薬学的に許容される賦形剤と混合して含む薬学的製剤と、を含むキットオブパーツが提供され、
この構成要素（Ａ）および（Ｂ）は、それぞれ、互いに一緒にして投与するのに適した形態で提供される。
【００５９】
本発明の代替の第２の態様では、
（Ｉ）上記で定義された構成要素（Ａ）または（Ｂ）のうちの１つと、
（ＩＩ）その構成要素を２つの構成要素のうちの他方と一緒に使用するための指示書と、を含むキットオブパーツが提供される。
【００６０】
本明細書に記載されたキットオブパーツは、反復投与を提供するために、適切な量／用量のβ２アドレナリン受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩を含む２つ以上の製剤、および／または適切な量／用量のβ３アドレナリン受容体アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩を含む２つ以上の製剤を含んでもよい。２つ以上の製剤（活性化合物のいずれかを含む）が存在する場合、そのような製剤は、いずれかの化合物の用量、化学的組成、および／または物理的形態に関して、同じであってもよいし、異なっていてもよい。
【００６１】
本明細書に記載されたキットオブパーツに関して、「と一緒に投与」（同様に「と一緒に投与する」）という用語は、β２アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩、β３アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む各製剤が、関連する状態の治療に向けられた医学的介入の一部として、順次、別々に、または同時に投与されることを含む。
【００６２】
したがって、本発明に関連して、用語「と一緒に投与」（同様に「と一緒に投与する」）は、β２アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤か、β３アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤のいずれかを、関連する状態の治療過程にわたって、他方の構成要素なしで、単独で投与する（任意で繰り返して）場合よりも、より大きい患者に対する有益な効果を可能にするために、２つの有効成分（すなわち、β２アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩、およびβ３アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩）を、関連する状態の治療過程にわたって、一緒にか、または時間的に十分近接してのいずれかで投与する（任意で繰り返して）ことを含む。併用が、特定の状態の治療に関して、かつその治療過程にわたって、より大きい有益な効果を提供するかどうかの決定は、治療または予防される状態に依存することになるが、当業者によって慣習的に達成され得る。
【００６３】
さらに、本発明の文脈において、「と一緒に」という用語は、２つの製剤のうちの一方が、他方の構成要素の投与の前、後、および／または同時に投与され得る（任意で繰り返して）ことを含む。この文脈で使用される場合、「同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）投与する」および「同時に（ａｔ  ｔｈｅ  ｓａｍｅ  ｔｉｍｅ  ａｓ）投与する」という用語は、β２アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩、およびβ３アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の個々の用量を、互いに４８時間以内に（例えば、２４時間、１２時間、６時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、または１０分以内に）投与することを含む。
【００６４】
医学的治療の新規な医学的使用および方法
本発明の第３の態様では、２型糖尿病の治療に使用するための、上記で定義された（すなわち、本発明の第１および第２の態様において定義された）薬学的製剤またはキットオブパーツが提供される。
【００６５】
本発明の別の第３の態様では、２型糖尿病の治療のための薬剤を製造するための、上記で定義された薬学的製剤またはキットオブパーツの使用が提供される。
【００６６】
本発明のさらなる別の第３の態様では、２型糖尿病を治療する方法であって、上記で定義されたキットオブパーツから得られる、治療有効量の薬学的製剤、または治療有効量（の関連する有効成分（複数可））を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法が提供される。
【００６７】
当業者には、「キットオブパーツから得られる治療有効量」への言及が、任意で薬学的製剤の形態である、治療有効量の両有効成分（例えば、上記で定義されたβ２アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および治療有効量の上記で定義されたβ３アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩）を示しており、その有効成分の一方または両方が、上記で定義されたキットオブパーツから得られることが理解されるであろう。例えば、上記で定義された、治療有効量の構成要素（Ａ）または（Ｂ）は、キットオブパーツから得られる。
【００６８】
本発明の第４の態様では、２型糖尿病を治療する方法であって、治療有効量の上記で定義されたβ２アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および治療有効量の上記で定義されたβ３アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を（すなわち、組み合わせて）、それを必要とする患者に投与することを含む、方法が提供される。
【００６９】
本発明の第５の態様では、上記で定義されたβ３アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、２型糖尿病の治療に使用するための、上記で定義されたβ２アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００７０】
本発明の別の第５の態様では、上記で定義されたβ３アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、２型糖尿病の治療のための薬剤を製造するための、上記で定義されたβ２アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００７１】
本発明の第６の態様では、上記で定義されたβ２アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、２型糖尿病の治療に使用するための、上記で定義されたβ３アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００７２】
本発明の別の第６の態様では、上記で定義されたβ２アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、２型糖尿病の治療のための薬剤を製造するための、上記で定義されたβ３アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００７３】
当業者には、特定の状態の「治療」（同様に、「治療する」）への言及は、医学分野における通常の意味をとることが理解されるであろう。特に、この用語は、上記状態に関連する１つ以上の臨床症状の重篤度の低下を達成することを意味してもよい。例えば、２型糖尿病の場合、この用語は、血糖値の低下を達成することを意味してもよい。
【００７４】
本明細書で使用される場合、患者への言及は、哺乳動物（例えば、ヒト）患者を含む、治療される生体を指す。したがって、本発明の関連する態様（例えば、本発明の第３〜第６の態様）の特定の実施形態では、治療は哺乳動物（例えば、ヒト）に対してである。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「治療上有効量」という用語は、治療される患者に治療効果を与える化合物の量を意味し得る。その効果は、客観的（すなわち、ある試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果の指標を与えるか、および／または効果を感じる）であってもよい。
【００７６】
本発明の第３〜第６の態様の特定の実施形態では、疾患は、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人における糖尿病ケトーシス、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、および妊娠糖尿病からなるリストから選択される２型糖尿病である。
【００７７】
疑念を回避するために、本発明の第３〜第６の態様で記載された方法、使用のための薬学的製剤、使用のためのキットオブパーツ、使用のための化合物、および使用を、「本発明の第３〜第６の態様の治療」と総称してもよい。
【００７８】
当業者には、本発明の第３〜第６の態様の治療過程では、β２アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩、およびβ３アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩が、関連する状態の治療過程にわたって、順次、別々に、および／または同時に投与（すなわち、本発明の第２の態様のキットオブパーツで定義された通り、互いに一緒に投与）されてもよいことが理解されるであろう。
【００７９】
当業者には、本発明の第３〜第６の態様の治療は、同じ状態のためのさらなる（すなわち、追加の／他の）治療（複数可）をさらに含んでもよい（すなわち、組み合わせてもよい）ことが理解されるであろう。具体的には、治療は、当業者に知られている２型糖尿病の治療に有用な１つ以上の他の治療薬を用いた治療、患者に食事の変更を受けることおよび／もしくは運動療法を実施することを要求することを含む療法、ならびに／または体重減少を促進するように設計された外科手術（例えば、胃バンド手術）などの、２型糖尿病の治療のための他の手段と組み合わせてもよい。
【００８０】
具体的には、本発明の第３〜第６の態様の治療は、１つ以上（例えば、１つ）の追加の化合物（すなわち、治療薬）：
（ｉ）血糖値を低下させることができるもの、および／または
（ｉｉ）インスリン増感剤、および／または
（ｉｉｉ）インスリン放出を増強するもの、と組み合わせて（例えば、で治療されている患者において）実施されてもよく、
この治療薬は、当業者によって容易に識別され、具体的には、市販されているそのような治療薬（例えば、欧州または米国の販売許可などの、１以上の地域における販売許可の対象である治療薬）を含む。そのような治療薬はまた、上記で定義された通り、本発明の第３〜第６の態様の治療と一緒に投与されてもよい。
【００８１】
当業者には、血糖値を低下させることができる治療薬への言及は、関連化合物を用いた治療前の血糖値と比較して、血液中のグルコース濃度を少なくとも１０ｍｍｏｌ／ｍＬに（少なくとも７．５ｍｍｏｌ／ｍＬまたは少なくとも６ｍｍｏｌ／ｍＬなど、例えば５．５ｍｍｏｌ／ｍＬに）低下させることができる化合物を指し得ることが理解されるであろう。
【００８２】
当業者には、本明細書で定義された、β２−およびβ３−アドレナリン受容体アゴニストまたはこれらの薬学的に許容される塩（すなわち、本発明の様々な態様に関連する活性化合物）は、通常、薬学的に許容される投与形態で、経口、静脈内、皮下、口腔、直腸、皮膚、経鼻、気管、気管支、舌下、鼻腔内、局所的、任意の他の非経口経路、または吸入によって投与されることが理解されるであろう。本明細書に記載の薬学的組成物には、経口投与のための錠剤、カプセル剤またはエリキシル、直腸投与のための坐剤、非経口もしくは筋肉内投与のための滅菌溶液または懸濁液などの形態の組成物が含まれる。
【００８３】
したがって、本発明の第１および第２の態様の特定の実施形態では、薬学的製剤（複数可）は、錠剤またはカプセル剤、経口でまたは注射により摂取される液体形態、坐剤、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、吸入剤（例えば、鼻腔内投与される）を含む、薬学的に許容される投与形態で提供される。疑念を回避するために、そのような実施形態では、本発明の化合物は、固体（例えば、固体分散物）、液体（例えば、溶液中）、またはミセルの形態などの他の形態で存在してもよい。
【００８４】
例えば、経口投与のための薬学的製剤の調製において、化合物は、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンまたは他の適切な成分などの固体粉末成分と、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスなどの崩壊剤および滑沢剤と、混合されてもよい。次いで、混合物は、顆粒に加工されるか、または錠剤に圧縮されてもよい。
【００８５】
軟質ゼラチンカプセル剤は、例えば、植物油、脂肪、または軟質ゼラチンカプセルのための他の適切なビヒクルと一緒に、１つ以上の活性化合物（例えば、本発明の第１の態様の化合物、したがって、ならびに第２および第３の態様の化合物、ならびに任意で追加の治療薬）を含有するカプセル剤で調製されてもよい。同様に、硬質ゼラチンカプセル剤は、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンなどの固体粉末成分と組み合わせてそのような化合物（複数可）を含有してもよい。
【００８６】
直腸投与のための投薬単位は、（ｉ）中性脂肪基剤と混合された化合物（複数可）を収容する坐剤の形態で、（ｉｉ）植物油、パラフィン油、またはゼラチン直腸用カプセル用の他の適切なビヒクルとの混合物中に活性物質を収容するゼラチン直腸用カプセルの形態で、（ｉｉｉ）既製の微小浣腸剤の形態で、あるいは（ｉｖ）投与直前に適切な溶媒中で再構成される乾燥微小浣腸製剤の形態で、調製されてもよい。
【００８７】
経口投与のための液体製剤は、化合物（複数可）および糖または糖アルコールからなる製剤の残り、ならびにエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物を含有する、シロップまたは懸濁液、例えば、溶液または懸濁液の形態で調製されてもよい。所望であれば、そのような液体調製物は、着色剤、着香剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含有してもよい。経口投与のための液体製剤は、使用前に適切な溶媒で再構成する乾燥粉末の形態で調製されてもよい。
【００８８】
非経口投与のための溶液は、薬学的に許容される溶媒中の化合物（複数可）の溶液として調製されてもよい。これらの溶液はまた、安定化成分および／または緩衝成分を含有してもよく、アンプルまたはバイアルの形態で単位用量に分配されてもよい。非経口投与のための溶液は、使用前に適切な溶媒で即座に再構成される乾燥調製物として調製されてもよい。
【００８９】
当業者には、を理解するであろうし、本発明の第１〜第６の態様の、β２−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩、およびβ３−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、様々な用量で、当業者によって容易に決定される適切な用量で投与されてもよい（例えば、上記の製剤の通り）ことが理解されるであろう。経口、肺および局所的投与量（ならびに皮下投与量、但し、これらの投与量は相対的により低くてもよい）は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。例えば、経口投与される場合、そのような化合物を用いた治療は、約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分（複数可）を典型的に含有する製剤を投与することを含んでもよい。静脈内投与される場合、最も好ましい用量は、定速注入間で、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であろう。有利には、治療は、そのような化合物および組成物を１日１回用量で投与することを含んでもよく、または１日の総投与量を、１日２回、３回または４回の分割用量で投与してもよい（本明細書に記載の用量を参照して）。
【００９０】
いずれの場合でも、当業者（例えば、医師）は、個々の患者に最も適した実際の投与量を決定することができ、これは、投与経路、治療される状態の種類および重篤度、ならびに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能および応答によって変化する可能性が高い。上記投与量は、平均の場合の例であり、しかしながら、当然、より高いまたはより低い投与量範囲が妥当である個々の事例があり得、それらも本発明の範囲内に含まれる。
【００９１】
上記の通り、当業者には、本発明の第３〜第６の態様の治療は、同じ状態のためのさらなる（すなわち、追加の／他の）治療（複数可）をさらに含んでもよい（すなわち、組み合わせてもよい）ことが理解されるであろう。具体的には、治療は、２型糖尿病の治療に有用な１つ以上の他の治療薬を用いた治療などの、２型糖尿病の治療のための他の手段と組み合わせてもよい。
【００９２】
本発明の第１および第２の態様の特定の実施形態では、薬学的製剤またはキットオブパーツは、１つ以上の追加の（すなわち、他の）治療薬をさらに含んでもよい。
【００９３】
より具体的な実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、メトホルミン、スルホニル尿素（例えば、カルバタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリピジド（グルコトロール）、グリクラジド、グリベンクラミド、グリブリド（Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ）、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド、グリコピラミド、グリメプリド（Ａｍａｒｙｌ）、グリミプリム、ＪＢ２５３またはＪＢ５５８）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ）、ロベグリタゾン（Ｄｕｖｉｅ）およびトログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ））、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、ゲミグリプチン、ドゥトグリプチンおよびオマリグリプチン）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート、およびエルツグリフロジン）、ならびにグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）類似体などの、当業者に知られている２型糖尿病の治療のための物質である。
【００９４】
製剤およびキットオブパーツの調製
本明細書に記載の薬学的製剤およびキットオブパーツは、標準的および／または許容される薬務に従って調製されてもよい。
【００９５】
したがって、本発明のさらなる態様では、本明細書中で先に定義された薬学的組成物／製剤を調製するためのプロセスであって、本明細書中で先に定義された、β２−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩、およびβ３−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（例えば、アジュバント、希釈剤および／または担体）と関連付けることを含む、プロセスが提供される。
【００９６】
本発明のさらなる態様では、本明細書中で先に定義されたキットオブパーツを調製するためのプロセスであって、本明細書中で先に定義された、β２−アドレナリン受容体アゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、またはβ３−アドレナリン受容体アゴニストもしくはその薬学的に許容される塩を、癌の治療に有用な他の治療薬、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と関連付けることを含む、プロセスが提供される。
【００９７】
本明細書中で先に定義されたキットオブパーツを作製する方法であって、構成要素（Ａ）を構成要素（Ｂ）と関連付けて、したがって２つの構成要素を互いに一緒に投与するのに適したものにすることを含む、方法がさらに提供される。
【００９８】
本明細書中で使用される場合、関連付けることへの言及は、２つの構成要素が互いに組み合わせて投与するのに適格とすることを意味し得る。
【００９９】
したがって、２つの構成要素を互いに「関連付ける」ことによって、本明細書中で先に定義されたキットオブパーツを調製するためのプロセスに関して、キットオブパーツの２つの構成要素が、
（ｉ）別々の製剤（すなわち、互いに独立して）として提供されてもよく、その後、併用療法において互いに組み合わせて併用されるか、または
（ｉｉ）併用療法において互いに併用するための「コンビネーションパック」の別個の構成要素として一緒に包装され提示されてもよいと考えられる。
【０１００】
「約」という用語が、本明細書中で使用される場合（例えば、有効成分の用量の文脈において）はいつでも、そのような変数は近似値であり、したがって本明細書で指定された数値から±１０％、例えば±５％、好ましくは±２％（例えば、±１％）変動し得ることが理解されるであろう。
【０１０１】
本明細書に記載された、薬学的製剤、キットオブパーツ、方法、使用、および使用のための化合物は、本明細書中で先に記述した状態の治療において、２型糖尿病またはそれ以外の治療に使用するための、先行技術において知られている類似の方法（治療）よりも、医師および／または患者にとって便利であり、効果的であり、毒性が低く、広範囲の活性を有し、強力であり、少ない副作用であり得るという利点を有し得るか、またはその方法（治療）を上回る他の有用な薬理学的特性を有し得る。具体的には、本明細書に記載の有効成分の併用が、２型糖尿病の治療において特定の有効性を有し、これは当業者によって合理的に予測されるものではないと本発明者らは考えている。
【実施例】
【０１０２】
本発明を以下の実施例により説明するが、限定されることを意図しない。
【０１０３】
実施例１
４日間連続して、高脂肪食を与え、クレンブテロール（１ｍｇ／ｋｇ）、ミラベグロン（１ｍｇ／ｋｇ）またはクレンブテロール＋ミラベグロンの併用の腹腔内注射で前処理したマウスにおいて耐糖能試験（ＧＴＴ）を行った。
【０１０４】
ＧＴＴについては、マウスを６時間絶食させ、次いでグルコース（２．５ｍｇ／ｋｇ除脂肪体重）を注射した。血糖濃度を、カットされた尾の先端から採取した血液を使用して、血糖値測定器で測定した。
【０１０５】
得られた結果を図１に示す。値は各群における６匹のマウスの平均値±ＳＥＭである。＊Ｐ＜０．０５  ｖｓ．対照（１２０分の特定の時点）。
【図１】
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【国際調査報告】
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