(57)【要約】ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストの結晶体およびその製造方法を提供する。詳細には、１−（４−（７−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−４，６−ジカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシウレア（式Ｉの化合物）の結晶体Ｉおよび製造方法、医薬組成物におけるその使用、ならびにＧｎＲＨ受容体アンタゴニストに関連する疾患を治療するための薬剤の製造における結晶体Ｉおよび前記組成物の使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物の結晶体Ｉであって、Ｃｕ−Ｋα放射を使用することによって得られ、回析角２θ角により表され、５．５６、９．１５、９．７９、１１．０８、１９．５９、２０．２５、および２２．１６に特徴的ピークがあり、各特徴的ピークの２θ角の誤差範囲が±０．２である、Ｘ線粉末回折スペクトルを有することを特徴とする、前記結晶体Ｉ。
【化１】
2019535712.tif 000007
【請求項２】
５．５６、９．１５、９．７９、１０．２９、１１．０８、１４．２１、１６．６１、１９．５９、２０．２５、２２．１６、および２５．６９に特徴的ピークを有し、各特徴的ピークの２θ角の誤差範囲が±０．２であることを特徴とする、請求項１に記載の結晶体Ｉ。
【請求項３】
５．２２、５．５６、９．１５、９．７９、１０．２９、１１．０８、１３．３８、１３．８１、１４．２１、１４．８９、１６．６１、１７．１９、１８．４７、１９．５９、２０．２５、２２．１６、２３．３２、２４．６７、２５．６９、２６．７２、２８．７３、２９．３８、３１．７８、３４．０２、および３６．９５に特徴的ピークを有し、各特徴的ピークの２θ角の誤差範囲が±０．２であることを特徴とする、請求項２に記載の結晶体Ｉ。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶体Ｉの製造方法であって、以下の工程：
１）方法Ｉ，式（Ｉ）の化合物を有機溶媒に溶解して結晶を沈殿させ、前記結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させて所望の結晶体Ｉを得る工程であって、前記有機溶媒が、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、エーテルおよびアルコールの混合溶媒、ならびにケトンおよび水の混合溶媒からなる群から選択され、前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールからなる群から選択され、前記ケトン溶媒が、好ましくはアセトンであり、前記エステル溶媒が、好ましくは酢酸エチルであり、前記エーテル溶媒が、好ましくはテトラヒドロフランであり、前記エーテルおよび前記アルコールの前記混合溶媒が、好ましくはテトラヒドロフラン／エタノールまたはテトラヒドロフラン／イソプロパノールであり、前記ケトンおよび水の前記混合溶媒が、好ましくはアセトン／水である、前記工程；
２）方法ＩＩ，式（Ｉ）の化合物を溶媒に添加し、混合物をスラリー化し、結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させて所望の結晶体Ｉを得る工程であって、前記有機溶媒が、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、エーテルおよびアルコールの混合溶媒、ならびにケトンおよび水の混合溶媒からなる群から選択され、前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールからなる群から選択され、前記ケトン溶媒が、好ましくはアセトンであり、前記エステル溶媒が、好ましくは酢酸エチルであり、前記エーテル溶媒が、好ましくはテトラヒドロフランであり、前記エーテルおよび前記アルコールの前記混合溶媒が、好ましくはテトラヒドロフラン／エタノールまたはテトラヒドロフラン／イソプロパノールであり、前記ケトンおよび水の前記混合溶媒が、好ましくはアセトン／水である、前記工程；
を含んでなることを特徴とする、前記方法。
【請求項５】
ＤＳＣスペクトルの融解吸熱ピーク値が１６０℃〜１７５℃、好ましくは１６５℃〜１７０℃、より好ましくは１６８．１７℃であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶体Ｉ。
【請求項６】
１種以上の薬剤的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含んでなることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶体Ｉを含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストに関連する疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶体Ｉ、または請求項６に記載の結晶体Ｉを含んでなる医薬組成物の使用であって、前記疾患が内分泌系および生殖器系疾患である、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（４−（７−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシウレアの結晶体Ｉおよびその製造方法、医薬組成物におけるその使用、ならびにＧｎＲＨ受容体アンタゴニストに関連する疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造における結晶体Ｉおよび前記組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮内膜症は、一般的なエストロゲン依存性婦人科疾患であり、妊娠可能年齢の女性に発症することが多いが、その作用機序は不明である。現在、子宮内膜症は、主に、腹腔鏡検査により診断され、手術により治療されるか、または避妊薬、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニスト、もしくはプロゲストーゲンを摂取して体内のエストロゲンレベルを低減することにより制御される。
【０００３】
黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）としても知られるゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、内分泌系および生殖器系の中心的な調節因子である。黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）などのゴナドトロピンの分泌および放出は、卵巣および黄体の正常な発育を調節し、視床下部−下垂体−性腺系において重要な役割を果たし得る。ＧｎＲＨ受容体は、ホスファチジルイノシトールおよびカルシウムのセカンドメッセンジャー系を活性化するＧタンパク質と結合することにより、その調節的役割を果たす。ＬＨは、性ステロイドの産生を調節し、一方、ＦＳＨは、男性の精子形成および女性の卵胞発達を調節する。
【０００４】
ＬＨおよびＦＳＨは循環中に放出され、卵巣または精巣の特定の細胞上の受容体に結合してステロイド産生を刺激する。子宮内膜症、子宮平滑筋腫、および前立腺癌などの疾患は、性ステロイドの存在下で悪化し、長時間作用型ペプチドＧｎＲＨ受容体アゴニストおよびアンタゴニストを治療的コントロールのために投与する必要がある。
【０００５】
経口吸収、剤形、投与量、薬剤安定性、持続作用、および代謝安定性などを含む、ペプチド化合物について解決すべき多くの問題がある。小分子ＧｎＲＨ受容体アンタゴニスト療法が既存のペプチドベースの療法より優れている主な理由は、小分子ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストは直接経口投与でき、便利で効率的であることである。
【０００６】
ＧｎＲＨ受容体アゴニストによって媒介される間接的腫瘍阻止機序は、視床下部−下垂体−性腺系に対する長期作用によって下垂体ゴナドトロピン（ＦＳＨ、ＬＨ）を減少させ、それにより、性ホルモンの分泌を低減し、腫瘍細胞の増殖を間接的に阻止することにある。ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストは、下垂体ゴナドトロピンの放出を直接的に阻止し、それにより、腫瘍細胞の増殖を阻止する。
【０００７】
小分子ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストを現在開示している特許出願系統には、特許文献１、特許文献２、特許文献３、および特許文献４が含まれる。小分子ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストには、製薬業において薬剤としての良好な応用の見込みがある。本出願は、新規な構造を有する高効率かつ低毒素のＧｎＲＨ受容体アンタゴニストを提供し、当該受容体アンタゴニストは、優れた効能および効果を有し、特許出願である特許文献５（公開日２０１５年５月７日）に記載の内分泌および生殖器系疾患の効果的な治療をすることができる。その化学名は、１−（４−（７−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシウレアであり、構造を以下に示す。
【０００８】
【化１】
2019535712.tif 000002
【０００９】
活性医薬成分の結晶構造は、薬剤の化学的安定性に影響を与えることが多い。結晶形態、製造方法、および貯蔵条件における差異は、化合物の結晶構造における変化をもたらし得、他の結晶体の生成を伴う場合がある。一般に、非晶質製剤は、規則的な結晶構造を有さず、低い製剤安定性、濾過しにくいこと、凝集しやすいこと、および低い流動性などの他の欠点を有することが多く、これらにより生産増幅（production amplification）が困難になることが多い。既存の結晶体の安定性を改善する必要がある。したがって、上記化合物の様々な特性を改善する必要がある。高純度および良好な化学的安定性を有する新規の結晶体を見い出す必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００６０９６７８５号
【特許文献２】国際公開第２０１００２６９９３号
【特許文献３】国際公開第２０１１０７６６８７号
【特許文献４】国際公開第２０１２１７５５１４号
【特許文献５】国際公開第２０１５０６２３９１Ａ１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明が解決しようとする技術課題は、（式（Ｉ）に示されている）１−（４−（７−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシウレアの結晶体Ｉを提供することである。当該結晶体は、良好な安定性を有し、臨床診療により良好に適用することができ、使用される結晶化溶媒は、毒性が低く、残留物が少ない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の技術的解決は、以下の通りである。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶体Ｉであって、Ｃｕ−Ｋα放射を使用することによって得られ、回析角２θ角により表され、５．５６、９．１５、９．７９、１１．０８、１９．５９、２０．２５、および２２．１６に特徴的ピークがあり、各特徴的ピークの２θ角の誤差範囲が±０．２である、Ｘ線粉末回折スペクトルを有することを特徴とする、前記結晶体Ｉを提供する。
【００１４】
【化２】
2019535712.tif 000003
【００１５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶体Ｉであって、Ｃｕ−Ｋα放射を使用することによって得られ、回析角２θ角により表され、５．５６、９．１５、９．７９、１０．２９、１１．０８、１４．２１、１６．６１、１９．５９、２０．２５、２２．１６、および２５．６９に特徴的ピークがあり、各特徴的ピークの２θ角の誤差範囲が±０．２である、Ｘ線粉末回折スペクトルを有することを特徴とする、前記結晶体Ｉを提供する。
【００１６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶体Ｉであって、Ｃｕ−Ｋα放射を使用することによって得られ、回析角２θ角により表され、５．２２、５．５６、９．１５、９．７９、１０．２９、１１．０８、１３．３８、１３．８１、１４．２１、１４．８９、１６．６１、１７．１９、１８．４７、１９．５９、２０．２５、２２．１６、２３．３２、２４．６７、２５．６９、２６．７２、２８．７３、２９．３８、３１．７８、３４．０２、および３６．９５に特徴的ピークがあり、各特徴的ピークの２θ角の誤差範囲が±０．２である、Ｘ線粉末回折スペクトルを有することを特徴とする、前記結晶体Ｉを提供する。
【００１７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶体Ｉであって、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルの融解吸熱ピーク値が１６０℃〜１７５℃、好ましくは１６５℃〜１７０℃、より好ましくは１６８．１７℃であることを特徴とする、前記結晶体Ｉを提供する。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶体Ｉの製造方法であって、以下の工程：
（１）方法Ｉ，式（Ｉ）の化合物を有機溶媒に溶解して結晶を沈殿させ、前記結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させて所望の結晶体Ｉを得る工程であって、前記有機溶媒が、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、エーテルおよびアルコールの混合溶媒、ならびにケトンおよび水の混合溶媒からなる群から選択され、前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールからなる群から選択され、前記ケトン溶媒が、アセトンから選択され、前記エステル溶媒が、酢酸エチルから選択され、前記エーテル溶媒が、テトラヒドロフランから選択され、前記エーテルおよび前記アルコールの前記混合溶媒が、テトラヒドロフラン／エタノールおよびテトラヒドロフラン／イソプロパノールからなる群から選択され、ケトンおよび水の前記混合溶媒が、アセトン／水から選択され、前記アルコールおよび前記エーテルの前記混合溶媒中の前記アルコール対前記エーテルの比が、０．１：１〜１：０．１であり、好ましくはテトラヒドロフラン／エタノール＝１：１またはテトラヒドロフラン／イソプロパノール＝１：１であり、前記ケトンおよび水の前記混合溶媒中の前記ケトン対水の比が、０．１：１〜１：０．１であり、好ましくはアセトン／水＝５：１である、前記工程；
（２）方法ＩＩ，式（Ｉ）の化合物を溶媒に添加し、混合物をスラリー化し、結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させて所望の結晶体Ｉを得る工程であって、前記有機溶媒が、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、エーテルおよびアルコールの混合溶媒、ならびにケトンおよび水の混合溶媒からなる群から選択され、前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールからなる群から選択され、前記ケトン溶媒が、アセトンから選択され、前記エステル溶媒が、酢酸エチルから選択され、前記エーテル溶媒が、テトラヒドロフランから選択され、前記エーテルおよび前記アルコールの前記混合溶媒が、テトラヒドロフラン／エタノールおよびテトラヒドロフラン／イソプロパノールからなる群から選択され、前記ケトンおよび水の前記混合溶媒が、アセトン／水から選択され、前記アルコールおよび前記エーテルの前記混合溶媒中の前記アルコール対前記エーテルの比が、０．１：１〜１：０．１であり、好ましくはテトラヒドロフラン／エタノール＝１：１またはテトラヒドロフラン／イソプロパノール＝１：１であり、前記ケトンおよび水の前記混合溶媒中の前記ケトン対水の比が、０．１：１〜１：０．１であり、好ましくはアセトン／水＝１：１であり、スラリー化のための温度が室温から溶媒沸点温度であり、前記室温が、好ましくは１５〜３０℃であり、より好ましくは２５℃である、前記工程
を含んでなる前記方法をさらに提供する。
【００１９】
本発明は、１種以上の薬剤的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含んでなることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の結晶体Ｉの医薬組成物にさらに関する。
【００２０】
本発明は、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストに関連する疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の結晶体Ｉまたは結晶体Ｉの医薬組成物の使用にさらに関し、前記疾患は、内分泌系および生殖器系疾患からなる群から選択される。
【００２１】
得られた式（Ｉ）の化合物の結晶体Ｉを、Ｘ線粉末回折スペクトル（ＸＲＰＤ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定する。一方、得られた結晶中の残留溶媒も測定する。
【００２２】
本発明の方法に従って製造された式（Ｉ）の化合物の結晶体Ｉは、残留溶媒を含まないか、または製剤の残留溶媒の制限に関する薬局方（National Pharmacopoeia）の要件を満たす、比較的低い含有量の残留溶媒のみを含む。したがって、本発明の結晶は、活性医薬成分としての使用に好適である。
【００２３】
再結晶化法は、特に限定されず、従来の再結晶化法により実施することができる。例えば、物質、すなわち、式（Ｉ）の化合物を加熱下で有機溶媒に溶解することができ、次いで、溶液をゆっくりと冷却して、結晶を沈殿させる。結晶化の完了後、濾過および乾燥により、所望の結晶を得ることができる。
【００２４】
本発明の結晶化法には、室温結晶化、冷却結晶化などが含まれる。
【００２５】
本発明の結晶体の製造方法に使用する出発物質は、任意の形態の式（Ｉ）の化合物であることができ、具体的な形態には、限定はされないが、非晶質形態、不定形結晶形態などが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
好ましい実施形態
本出願の明細書および特許請求の範囲において、別段の定めのない限り、ここで使用されている科学用語および技術用語は、当業者に通常理解されている意味を有する。しかしながら、本発明のより良い理解のために、いくつかの関連用語の定義および説明を以下に与える。また、本出願で与えられている用語の定義および説明が当業者に通常理解されている意味と一致しない場合は、本出願で与えられている用語の定義および説明が優先するものとする。
【００２７】
本発明で使用されている用語「スラリー化」は、化合物の溶解性が溶媒中で悪く、一方、不純物の溶解性が溶媒中で良好である特性を利用する精製法を意味する。スラリー化精製は、脱色、結晶形態を変えること、または少量の不純物の除去が可能である。
【００２８】
本発明で使用されている用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状アルキルを指し、その具体例には、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオ−ペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１，２−ジメチルプロピルなどが含まれる。
【００２９】
本発明で使用されている用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【００３０】
本発明で使用されている用語「ケトン溶媒」は、カルボニル基（−Ｃ（Ｏ）−）が２つの炭化水素基に結合している化合物を指す。ケトンは、分子内の炭化水素基に応じて、脂肪族ケトン、脂環式ケトン、芳香族ケトン、飽和ケトン、および不飽和ケトンに分類することができる。ケトンの具体例には、限定はされないが、アセトン、メチルブタノン、またはメチルイソブチルケトンが含まれる。
【００３１】
本発明で使用されている用語「エステル溶媒」は、１〜４個の炭素原子を有する低級有機酸および１〜６個の炭素原子を有する低級アルコールの組み合わせを指す。エステル溶媒の具体例には、限定はされないが、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、または酢酸ブチルが含まれる。
【００３２】
本発明で使用されている用語「エーテル溶媒」は、エーテル結合−Ｏ−を有し、１〜１０個の炭素原子を有する鎖化合物または環式化合物を指す。エーテル溶媒の具体例には、限定はされないが、プロピレングリコールメチルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサンが含まれる。
【００３３】
本発明で使用されている用語「アルコール溶媒」は、１以上の「ヒドロキシ」による「Ｃ１〜６アルキル」上の１以上の水素原子の置換から誘導される基を指し、ここで、「ヒドロキシ」および「Ｃ１〜６アルキル」は上記に定義した通りである。アルコール溶媒の具体例には、限定はされないが、メタノール、エタノール、プロパノール、または２−プロパノールが含まれる。
【００３４】
本発明で使用されている用語「混合溶媒」は、１種類以上の有機溶媒を一定の比で混合することにより得られた溶媒、または有機溶媒と水とを一定の比で混合することにより得られた溶媒を指す。比は体積比であり、０．１：１〜１：０．１、好ましくは１：１または５：１である。混合溶媒は、アルコールとエーテルとの混合溶媒、アルコールと水との混合溶媒、またはケトンと水との混合溶媒であることが好ましい。
【００３５】
本発明で使用されている用語「Ｘ線粉末回折スペクトルまたはＸＲＰＤ」は、ブラッグの式２ｄ  ｓｉｎθ＝ｎλに従って得られるＸ線粉末回折スペクトル（式中、λはＸ線の波長であり、λ＝１．５４０５６Åであり、回折次数ｎは任意の正の整数であり、通常１次回折ピークをとり、ｎ＝１）を指し、視射角θ（入射角の余角であり、ブラッグ角とも呼ばれる）でｄ格子面間隔を有する結晶または部分結晶サンプルの特定の原子面にＸ線が入射する場合、ブラッグの式が満たされ得る。
【００３６】
本発明で使用されている用語「示差走査熱量測定またはＤＳＣ」は、サンプルの加熱または定温プロセス中にサンプルと基準との間の温度差および熱流差を測定することと、熱効果に関連する全ての物理的および化学的変化をキャラクタライズすることと、サンプルの相変化情報を取得することとを意味する。
【００３７】
本発明で使用されている用語「２θまたは２θ角」は回折角を指し、θはブラッグ角であり、その単位は°または度である。２θの誤差範囲は、±０．１〜±０．５であり、好ましくは±０．１〜±０．３であり、より好ましくは±０．２である。
【００３８】
本発明で使用されている用語「面間隔または面間距離（ｄ値）」は、空間格子が３つの単位ベクトルａ、ｂ、ｃを選択し、単位ベクトルのそれぞれが２つの隣接する格子点を結び、３つのベクトルが格子を面間隔と呼ばれる並置された平行六面体（juxtagonal）の単位へ分割することを意味する。空間格子は、決定された平行六面体単位線に従って分割されて、空間格子または格子と呼ばれる線グリッドのセットが得られる。格子は幾何学的な点および線で結晶構造の周期性を反映する。異なる結晶面は異なる面間隔（すなわち、２つの隣接する平行な結晶面の間の距離）を有し、単位はÅまたはオングストロームである。
【００３９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶体Ｉを含んでなり、１種以上の薬剤的に許容される担体および／または希釈剤を含んでなってもよい医薬組成物にさらに関する。当該医薬組成物は、任意の薬剤的に許容される剤形に製剤化することができる。例えば、本発明の結晶体Ｉまたは医薬製剤は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、注射剤（注射液、注射用滅菌粉末、および注射用濃縮液を含む）、坐剤、吸入剤、またはスプレーに製剤化することができる。
【００４０】
また、本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、直腸投与、肺内投与、または局所投与などの任意の好適な投与方式によって、当該治療を必要とする患者または対象に投与することもできる。経口投与の場合、医薬組成物は、経口製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤などの経口固形製剤；または経口液剤、経口懸濁剤、シロップ剤などの経口液体製剤に製剤化することができる。医薬組成物は、経口製剤に製剤化される場合、適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤などをさらに含んでなることができる。非経口投与の場合、医薬組成物は、注射液、注射用滅菌粉末、および注射用濃縮液を含む注射製剤に製剤化することができる。医薬組成物を注射製剤に製剤化する場合、現在の製薬業における従来法により医薬組成物を製造することができる。注射製剤を製剤化する場合、添加剤を医薬品に添加しなくてもよく、または適当な添加剤を薬剤の性質に応じて添加してもよい。直腸投与の場合、医薬製剤を坐剤などに製剤化することができる。肺内投与の場合、医薬製剤を吸入剤またはスプレーなどに製剤化することができる。特定の好ましい実施形態において、本発明の結晶体Ｉは、治療上および／または予防上有効な量で医薬組成物または薬剤中に存在する。特定の好ましい実施形態において、本発明の結晶体Ｉは、ユニットドーズで医薬組成物または薬剤中に存在する。
【００４１】
本発明の式（Ｉ）の化合物の結晶体Ｉを使用して、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストに関連する疾患の治療および／または予防のための薬剤を製造することができる。したがって、本願は、対象におけるＧｎＲＨ受容体アンタゴニストに関連する疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造における本発明の式（Ｉ）の化合物の結晶体Ｉの使用にさらに関する。さらに、本願は、治療上および／または予防上有効な量の本発明の式（Ｉ）の化合物の結晶体Ｉ、または本発明の医薬組成物をそれらを必要とする対象に投与することを含んでなる、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストに関連する疾患を抑制するための方法にさらに関する。
【００４２】
特定の好ましい実施形態において、疾患は、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストに関連する疾患：内分泌系および生殖器系疾患である。
[発明の効果]
【００４３】
本発明の有利な効果
先行技術と比較して、本発明の技術的解決は、以下の利点を有する。
（１）本発明の式（Ｉ）の化合物の結晶体Ｉは、残留溶媒を含まないか、または製剤の残留溶媒の制限に関する薬局方（National Pharmacopoeia）の要件を満たす、比較的低い含有量の残留溶媒のみを含む。したがって、本発明の結晶は、活性医薬成分としての使用に好適である。
（２）実験結果は、本発明に従って製造された式（Ｉ）の化合物の結晶体Ｉが高純度を有し、ＸＲＰＤにより測定して光照射、高温、および高湿度の条件下で変化せず、安定であることを示す。ＨＰＬＣ純度変化はわずかであり、化学的安定性が高い。本発明の技術的解決により製造された式（Ｉ）の化合物の結晶体Ｉは、製剤の製造、輸送、および貯蔵の要件を満たすことができる。当該結晶体Ｉの製造方法は、安定であり、再現性があり、調節可能であり、工業的生産に適用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】式（Ｉ）の化合物の結晶体ＩのＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図２】式（Ｉ）の化合物の結晶体ＩのＤＳＣスペクトルを示す。
【図３】式（Ｉ）の化合物の結晶体ＡのＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図４】式（Ｉ）の化合物の結晶体ＡのＤＳＣスペクトルを示す。
【図５】式（Ｉ）の化合物の結晶体ＢのＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図６】式（Ｉ）の化合物の結晶体ＢのＤＳＣスペクトルを示す。
【図７】式（Ｉ）の化合物の結晶体ＣのＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図８】式（Ｉ）の化合物の結晶体ＣのＤＳＣスペクトルを示す。
【図９】式（Ｉ）の化合物の結晶体ＤのＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１０】式（Ｉ）の化合物の結晶体ＤのＤＳＣスペクトルを示す。
【実施例】
【００４５】
本発明の詳細な説明
本発明を以下の実施例により詳細に説明する。本発明の実施例は、本発明の技術的解決を説明することを単に意図したものであり、本発明の精神および範囲を限定するものと見なしてはならない。
実験に使用した機器の試験条件：
１．示差走査熱量計，ＤＳＣ
機器のタイプ：Mettler Toledo DSC 1 STAReSystem
パージガス：窒素
加熱速度：１０．０℃／分
温度範囲：４０〜３００℃
２．Ｘ線粉末回折，ＸＲＰＤ
機器のタイプ：Bruker D8 FocusＸ線粉末回折計
線：単色Ｃｕ−Ｋα線（λ＝１．５４０６）
走査モード：θ／２θ，走査範囲：２〜４０°
電圧：４０ｋＶ，電流：４０ｍＡ
【００４６】
実施例１
１−（４−（７−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシウレア（３００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）（特許文献５の実施例１１の方法に従って製造）を反応フラスコに添加し、アセトン／水の混合溶媒（５ｍＬ，Ｖ：Ｖ＝５：１）を添加し、混合物を加熱還流した。固体が完全に溶解したときに加熱を止め、溶液を冷却して結晶を沈殿させた。混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、２１２ｍｇの固体を得た。結晶サンプルをＸＲＰＤにより測定した。５．１９（１７．０２）、５．４８（１６．１０）、９．０８（９．７３）、９．７３（９．０８）、１０．２４（８．６３）、１１．０１（８．０３）、１３．８０（６．４１）、１４．１３（６．２６）、１４．８２（５．９７）、１５．３５（５．７７）、１６．５６（５．３５）、１８．３１（４．８４）、１８．６５（４．７５）、１９．５０（４．５５）、２０．１８（４．４０）、２２．０７（４．０３）、２３．２６（３．８２）、２４．５９（３．６２）、２５．６１（３．４８）、２６．６６（３．３４）、２８．６９（３．１１）、２９．３０（３．０５）、３３．９６（２．６４）、および３６．９１（２．４３）の回析角２θに特徴的ピークがある。結晶体を結晶体Ｉとして定義した。
【００４７】
実施例２
式（Ｉ）の粗製化合物（３００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）（国際公開第２０１５０６２３９１Ａ１号の実施例１１の方法に従って製造）を反応フラスコに添加し、アセトン（６ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、２２１ｍｇの固体を得た。結晶サンプルのＸＲＰＤスペクトルは図１に示されている。ＤＳＣスペクトルは図２に示されており、融解吸熱ピークは、約１６８．１７℃にあり、融解開始温度は、１５４．２３℃である。特徴的ピークは、以下の表に示されている。
【００４８】
【表１】
2019535712.tif 000004
【００４９】
実施例３
式（Ｉ）の粗製化合物（５００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）(特許文献５の実施例１１の方法に従って製造)を反応フラスコに添加し、メタノール（５０ｍＬ）を添加し、混合物を加熱還流した。固体が溶解したときに加熱を止め、溶液を撹拌して結晶を沈殿させた。混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、３５０ｍｇの固体を得た。結晶サンプルのＸＲＰＤおよびＤＳＣスペクトルの試験および比較後に、生成物を結晶体Ｉとして同定した。
【００５０】
実施例４
式（Ｉ）の粗製化合物（５００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）(特許文献５の実施例１１の方法に従って製造)を反応フラスコに添加し、エタノール（１２５ｍＬ）を添加し、混合物を加熱還流した。固体が溶解したときに加熱を止め、溶液を撹拌して結晶を沈殿させた。混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、４０６ｍｇの固体を得た。結晶サンプルのＸＲＰＤおよびＤＳＣスペクトルの試験および比較後に、生成物を結晶体Ｉとして同定した。
【００５１】
実施例５
式（Ｉ）の粗製化合物（５００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）(特許文献５の実施例１１の方法に従って製造)を反応フラスコに添加し、イソプロパノール（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、４４５ｍｇの固体を得た。結晶サンプルのＸＲＰＤおよびＤＳＣスペクトルの試験および比較後に、生成物を結晶体Ｉとして同定した。
【００５２】
実施例６
式（Ｉ）の粗製化合物（５００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）(特許文献５の実施例１１の方法に従って製造)を反応フラスコに添加し、アセトン（２５ｍＬ）を添加し、混合物を加熱還流した。固体が溶解したときに加熱を止め、溶液を撹拌して結晶を沈殿させた。混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、２５１ｍｇの固体を得た。結晶サンプルのＸＲＰＤおよびＤＳＣスペクトルの試験および比較後に、生成物を結晶体Ｉとして同定した。
【００５３】
実施例７
式（Ｉ）の粗製化合物（３００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）(特許文献５の実施例１１の方法に従って製造)を反応フラスコに添加し、酢酸エチル（９ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、２２４ｍｇの固体を得た。結晶サンプルのＸＲＰＤおよびＤＳＣスペクトルの試験および比較後に、生成物を結晶体Ｉとして同定した。
【００５４】
実施例８
式（Ｉ）の粗製化合物（３００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）(特許文献５の実施例１１の方法に従って製造)を反応フラスコに添加し、テトラヒドロフラン／エタノール（８ｍＬ，Ｖ：Ｖ＝１：１）を添加し、混合物を加熱還流した。固体が溶解したときに加熱を止め、溶液を撹拌して結晶を沈殿させた。混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、１９７ｍｇの固体を得た。結晶サンプルのＸＲＰＤおよびＤＳＣスペクトルの試験および比較後に、生成物を結晶体Ｉとして同定した。
【００５５】
実施例９
式（Ｉ）の粗製化合物（３００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）(特許文献５の実施例１１の方法に従って製造)を反応フラスコに添加し、テトラヒドロフラン／イソプロパノール（１２ｍＬ，Ｖ：Ｖ＝１：１）を添加し、混合物を加熱還流した。固体が溶解したときに加熱を止め、溶液を撹拌して結晶を沈殿させた。混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、１８２ｍｇの固体を得た。結晶サンプルのＸＲＰＤおよびＤＳＣスペクトルの試験および比較後に、生成物を結晶体Ｉとして同定した。
【００５６】
実施例１０
式（Ｉ）の粗製化合物（３００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）(特許文献５の実施例１１の方法に従って製造)を反応フラスコに添加し、メタノール（６ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、２３９ｍｇの固体を得た。結晶サンプルのＸＲＰＤおよびＤＳＣスペクトルの試験および比較後に、生成物を結晶体Ｉとして同定した。
【００５７】
実施例１１
式（Ｉ）の粗製化合物（３００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）(特許文献５の実施例１１の方法に従って製造)を反応フラスコに添加し、エタノール（６ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、２３１ｍｇの固体を得た。結晶サンプルのＸＲＰＤおよびＤＳＣスペクトルの試験および比較後に、生成物を結晶体Ｉとして同定した。
【００５８】
実施例１２
１−（４−（７−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシウレア（５００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）（実施例１に従って製造）を反応フラスコに添加し、精製水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で５時間スラリー化した。混合物を濾過し、乾燥させて、３６９ｍｇの固体を得た。ＸＲＰＤおよびＤＳＣスペクトルにより、結晶体を結晶体Ａとして同定した。
【００５９】
得られた結晶体Ａを反応フラスコに添加し、エタノール（４ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、８９ｍｇの固体を得た。結晶サンプルのＸＲＰＤおよびＤＳＣスペクトルの試験および比較後に、生成物を結晶体Ｉとして同定した。
【００６０】
実施例１３
１−（４−（７−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシウレア（３００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）（実施例１に従って製造）を反応フラスコに添加し、アセトニトリル（９ｍＬ）を添加し、混合物を加熱還流した。固体が完全に溶解したときに加熱を止め、溶液を冷却して結晶を沈殿させた。混合物を濾過し、乾燥させて、２４３ｍｇの固体を得た。ＸＲＰＤおよびＤＳＣスペクトルにより、結晶体を結晶体Ｂとして同定した。
【００６１】
得られた結晶体Ｂを反応フラスコに添加し、エタノール（４ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、８０ｍｇの固体を得た。結晶サンプルのＸＲＰＤおよびＤＳＣスペクトルの試験および比較後に、生成物を結晶体Ｉとして同定した。
【００６２】
実施例１４
１−（４−（７−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシウレア（３００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）（実施例１に従って製造）を反応フラスコに添加し、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を添加し、混合物を加熱還流した。固体が完全に溶解したときに加熱を止め、溶液を冷却して結晶を沈殿させた。混合物を濾過し、乾燥させて、２０５ｍｇの固体を得た。ＸＲＰＤおよびＤＳＣスペクトルにより、結晶体を結晶体Ｃとして同定した。
【００６３】
得られた結晶体Ｃを反応フラスコに添加し、エタノール（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、７８ｍｇの固体を得た（収率：７８．０％）。結晶サンプルのＸＲＰＤおよびＤＳＣスペクトルの試験および比較後に、生成物を結晶体Ｉとして同定した。
【００６４】
実施例１５
１−（４−（７−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシウレア（３００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）（実施例１に従って製造）を反応フラスコに添加し、テトラヒドロフラン／水（１５ｍＬ，Ｖ：Ｖ＝１：１）を添加し、混合物を加熱還流した。固体が完全に溶解したときに加熱を止め、溶液を冷却して結晶を沈殿させた。混合物を濾過し、乾燥させて、２０５ｍｇの固体を得た。ＸＲＰＤおよびＤＳＣスペクトルにより、結晶体を結晶体Ｄとして同定した。
【００６５】
得られた結晶体Ｄを反応フラスコに添加し、エタノール（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、７８ｍｇの固体を得た。結晶サンプルのＸＲＰＤおよびＤＳＣスペクトルの試験および比較後に、生成物を結晶体Ｉとして同定した。
【００６６】
実施例１６
実施例１で製造した結晶体Ｉの製品サンプルならびに実施例１２、１３、１４、および１５で製造した結晶体Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤの製品サンプルを空気中で平に広げ、光照射（４５００  Ｌｕｘ）、加熱（４０℃，６０℃）、および高湿度（ＲＨ  ７５％，ＲＨ  ９０％）の条件下でサンプル安定性を試験した。サンプリングを５日目および１０日目に実施した。ＨＰＬＣにより検出した純度は表２に示されている。
試験結果：
【００６７】
【表２】
2019535712.tif 000005
【００６８】
試験の結論
表２の安定性試験の結果により、以下が示された。
【００６９】
光照射、高湿度、および高温の条件下で空気中に広げた場合、式（Ｉ）の化合物の結晶体ＩのＨＰＬＣ純度データの減少は、結晶体Ａ、Ｂ、ＣおよびＤよりも小さく、結晶体はＸＲＰＤ試験によっても変化しなかった。このことは、本発明の結晶体Ｉの安定性が結晶体Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤよりも極めて良好であることを示す。
【００７０】
実施例１７
実施例１の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の結晶体Ｉのサンプルを粉砕し、加熱し、錠剤化した。サンプルの結晶体安定性、ＸＲＰＤ試験、およびＤＳＣ試験の結果は表３に示されている。
試験結果：
【００７１】
【表３】
2019535712.tif 000006
【００７２】
試験の結論
表３の安定性試験の結果は、粉砕、加熱、および錠剤化手順の間に結晶体が変化しなかったことを示した。このことは、本発明の結晶体Ｉが安定であることを示す。
【図１】
2019535712.tif 000008
【図２】
2019535712.tif 000009
【図３】
2019535712.tif 000010
【図４】
2019535712.tif 000011
【図５】
2019535712.tif 000012
【図６】
2019535712.tif 000013
【図７】
2019535712.tif 000014
【図８】
2019535712.tif 000015
【図９】
2019535712.tif 000016
【図１０】
2019535712.tif 000017
【国際調査報告】
2019535712.tif 000018
2019535712.tif 000019
2019535712.tif 000020
2019535712.tif 000021