(57)【要約】【課題】            ＲＯＲγの活性を変調する新規化合物及び薬物としてのそれらの使用を提供する。【解決手段】        本発明は、ＲＯＲγの変調及びＲＯＲγの変調に関連する疾患の治療に適している式（Ｉ）の化合物（式中、変数は本明細書に定義される）を含む。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法及びそれらを含む医薬製剤を含む。2019507120.tif 000036【選択図】          なし
2019507120.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容されるその塩。
【化１】
2019507120.tif 000030
（式中、ＸはＮ及びＹはＣであるか、ＸはＣ及びＹはＮであり、
Ｗはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル（ｐｙｒｉｚｉｎｙｌ）及びフェニルから選択され、
Ｒ1は−Ｓ（Ｏ）nＲ7、−Ｓ（Ｏ）nＮＲ8Ｒ9及び−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ7から選択され、Ｒ7はＣ1-3アルキルであり、Ｒ8及びＲ9は各々−Ｈであり、ｎは１又は２であり、
Ｒ2は、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ3及び−ＣＮから独立して選択される１つ又は２つの基で置換されてもよいＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3は、
【化２】
2019507120.tif 000031
から選択され、
Ｒ4及びＲ5は独立してＣ1-3アルキル、シクロプロピル及びメトキシから選択され、
Ｒ6はＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、シクロプロピル及びメトキシから選択される）
【請求項２】
ＸはＮ及びＹはＣであるか、ＸはＣ及びＹはＮであり、
Ｗは２−ピリジニル、３−ピリジニル、２−ピリミジニル及びフェニルから選択され、
Ｒ1は−Ｓ（Ｏ）nＲ7から選択され、Ｒ7はＣ1-3アルキルであり、ｎは２であり、
Ｒ2は、シクロプロピル、−ＣＦ3及び−ＣＮから独立して選択される１つ又は２つの基で置換されてもよいＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3は、
【化３】
2019507120.tif 000032
から選択され、
Ｒ4及びＲ5は独立してＣ1-3アルキル、シクロプロピル及びメトキシから選択され、
Ｒ6はＨ及び−ＮＨ2から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
ＸはＮ及びＹはＣである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ3は、
【化４】
2019507120.tif 000033
である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
ＸはＮ及びＹはＣであり、
Ｗは２−ピリジニル又は３−ピリジニルであり、
Ｒ1は−Ｓ（Ｏ）nＲ7から選択され、Ｒ7はＣ1-3アルキルであり、ｎは２であり、
Ｒ2はシクロプロピルで置換されてもよいＣ1-5アルキルであり、
Ｒ3は、
【化５】
2019507120.tif 000034
であり、
Ｒ4及びＲ5は独立してＣ1-3アルキル、シクロプロピル及びメトキシから選択され、
Ｒ6はＨである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
下記化合物の中から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容されるその塩。
2019507120.tif 000035
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容される賦形剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
患者の自己免疫疾患又はアレルギー性疾患を治療する方法であって、
前記患者に請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩を治療的に有効な量で投与することを含む、前記方法。
【請求項９】
前記自己免疫疾患又はアレルギー性疾患は、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性突発性関節炎、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節症、反応性関節炎、剛直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎及びブドウ膜炎から選択される、請求項８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＯＲγの活性を変調する新規化合物、及び薬物としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＲＯＲγ（レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマ）（“ＲＯＲγｔ”ともいう）は、ステロイドホルモン受容体スーパーファミリーに属する転写因子である（Ｊｅｔｔｅｎ  ２００６．  Ａｄｖ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ．  １６：３１３−３５５に概説される）。ＲＯＲγはＴ細胞の分化及びＴｈ17細胞と呼ばれるＴ細胞のサブセットからのインターロイキン１７（ＩＬ−１７）の分泌に必要な転写因子として同定された（Ｉｖａｎｏｖ、Ｃｅｌｌ  ２００６、１２６、１１２１−１１３３）。慢性炎症性疾患の治療のためのＲＯＲγ標的治療の使用の理屈は、Ｔｈ17細胞及びサイトカインＩＬ−１７が乾癬、強直性脊椎炎、関節リウマチ、多発性硬化症及びクローン病を含むいくつかの自己免疫疾患の発病の開始及び進行に寄与しているという明らかな証拠に基づく（Ｍｉｏｓｓｅｃ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１２，  １１，  ７６３−７７６に概説される。Ｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２３  （２０１３），  ５３２−５３６も参照）。乾癬におけるＩＬ−１７及びその受容体ＩＬ−１７ＲＡの中和抗体による臨床試験の結果（Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ２０１２、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３６６、１１９０−１１９９；Ｐａｐｐ  ２０１２、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３６６、１１８１−１１８９）は、この疾患の発病におけるＩＬ−１７の役割を強調している。このようなものとして、ＲＯＲγの抑制による活性Ｔｈ17  Ｔ細胞からのＩＬ−１７分泌の減少が、同様の治療上の利益を与え得る。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、新規なクラスのヘテロ芳香族化合物及びこれらの製造方法及び使用方法を含み、前記化合物は式（Ｉ）の一般構造を有し、式中の置換基は本明細書に定義されるとおりである。
【化１】
2019507120.tif 000003
【０００４】
これらの化合物は、ＲＯＲγに対し良好な抑制活性を示すという点で、自己免疫及びアレルギー性疾患の治療に有用である。
【０００５】
更なる態様では、本発明の目的は、許容される薬物動態特性に調和する代謝安定特性を備える化合物を提供することである。当業者に知られているように、代謝安定性に乏しい化合物は望まれる治療レベルに速やかに到達できない。本発明の好ましい化合物は、適切な薬物に調和する代謝安定特性を有することが期待される。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
定義及び使用される通例
ここで特に定義されない用語は、総合の開示及び全体としての文脈に照らして当業者に明らかである意味を有する。
【０００７】
本明細書で使用される場合、特にことわらない限り、以下の定義が適用される。
接頭辞Ｃx-y（ｘ及びｙはそれぞれ自然数を表す）は、直接連なって特定及び言及される鎖若しくは環構造又は鎖及び環構造の組み合わせが全体として、最大ｙ個の炭素原子及び最小ｘ個の炭素原子からなってもよいことを示す。
【０００８】
一般に、２以上のサブグループを含む基では、特に示されない限り、最後に挙げられたサブグループは基の結合位置である。例えば、置換基“アリール−Ｃ1-3−アルキル”は、Ｃ1-3アルキル基に結合しているアリール基を意味し、前記Ｃ1-3アルキル基は、前記置換基が結合しているコア又は基に結合していることを示している。しかしながら、結合が最初に挙げられたサブグループの直前に示される場合、その最初に挙げられたサブグループは基の結合位置であり、例えば、置換基“−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル”は、Ｓ（Ｏ）n基に結合しているＣ1-6アルキル基を意味し、前記Ｓ（Ｏ）n基が、前記置換基が結合しているコア又は基に結合していることを意味する。
【０００９】
アルキルは一価の飽和炭化水素鎖を表し、直鎖（非分岐）及び分岐型の両方で存在することができる。アルキルが置換される場合、置換は互いに独立に、いずれの場合も一置換又は多置換によって、水素を有する全ての炭素原子で起こり得る。
【００１０】
例えば、用語“Ｃ1-5アルキル”には、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−及びＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
【００１１】
アルキルの更なる例は、メチル（Ｍｅ；−ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ；−ＣＨ2ＣＨ3）、１−プロピル（ｎ−プロピル；ｎ−Ｐｒ）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ；イソプロピル；−  ＣＨ（ＣＨ3）2）、１−ブチル（ｎ−ブチル；ｎ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−１−プロピル（ｉｓｏ−ブチル；イソブチル；−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル；ｓｅｃ−Ｂｕ；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−２−プロピル（ｔｅｒｔ−ブチル；ｔ−Ｂｕ；−Ｃ（ＣＨ3）3）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、３−メチル−１−ブチル（ｉｓｏ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，２−ジメチル−１−プロピル（ｎｅｏ−ペンチル；−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１−ヘキシル（ｎ−ヘキシル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））、２−メチル−２−ペンチル（Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ3）3）、２，３−ジメチル−１−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，２−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１−ヘプチル（ｎ−ヘプチル）、２−メチル−１−ヘキシル、３−メチル−１−ヘキシル、２，２−ジメチル−１−ヘキシル、２，３−ジメチル−１−ペンチル、２，４−ジメチル−１−ペンチル、３，３−ジメチル−１−ペンチル、２，２，３−トリメチル−１−ブチル、３−エチル−１−ペンチル、１−オクチル（ｎ−オクチル）、１−ノニル（ｎ−ノニル）、１−デシル（ｎ−デシル）等である。
【００１２】
更なる定義のないプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等は、対応する炭素原子数を有する飽和炭化水素基を意味し、全ての異性体が含まれる。
アルキルについての上記定義は、アルキルが例えばＣx-yアルキルアミノ又はＣx-yアルコキシのような別の（組み合わされた）基の一部である場合にも当てはまる。
【００１３】
アルキルとは異なり、アルケニルは、単独で又は組み合わせて用いられる場合、少なくとも２つの炭素原子から構成され、少なくとも２つの隣接する炭素原子はＣ−Ｃ二重結合により結合され、炭素原子はＣ−Ｃ二重結合の一部でのみあることができる。少なくとも２つの炭素原子を有する前述の定義されたアルキルにおいて、隣接する炭素原子上の２つの水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和されて第二の結合を形成して、対応するアルケニルが形成される。アルケニルは任意で、二重結合に関してｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓ又はＥ若しくはＺ配向で存在することができる。
【００１４】
アルキルとは異なり、アルキニルは、単独で又は組み合わせて用いられる場合、少なくとも２つの炭素原子から構成され、少なくとも２つの隣接する炭素原子はＣ−Ｃ三重結合により結合されている。少なくとも２つの炭素原子を有する前述の定義されたアルキルにおいて、隣接する炭素原子上の２つの水素原子がそれぞれの場合に形式的に除去され、自由原子価が飽和されて２つの更なる結合を形成して、対応するアルキニルが形成される。
【００１５】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、単独で又は組み合わせて用いられる場合、炭化水素鎖の１以上の水素原子が互いに独立に、同一でも又は異なっていてもよいハロゲン原子により置換されることによって、前述の定義されたアルキルから誘導される。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）が更に置換される場合、置換は互いに独立に、それぞれの場合に一置換又は多置換によって、水素を有する全ての炭素原子で起こり得る。
【００１６】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ3、−ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ＝ＣＦ2、−ＣＣｌ＝ＣＨ2、−ＣＢｒ＝ＣＨ2、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＦ3等である。
【００１７】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子に関する。
【００１８】
用語“シクロアルキル”は、単独で又は組み合わせて用いられる場合、非芳香族３〜１２員環（ただし好ましくは、３〜６員環）の単環式炭素環基又は非芳香族６〜１０員環の縮合二環式、橋かけ二環式、プロペラン若しくはスピロ環式炭素環基を表す。Ｃ3-12シクロアルキルは飽和又は部分的に不飽和であることができ、安定な構造をとるように炭素環は環のいかなる原子により結合されることができる。３〜１０員環の単環式炭素環の限定されない例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル及びシクロヘキサノンである。６〜１０員環の縮合二環式炭素環基の限定されない例には、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン及びビシクロ［４．４．０］デカニル（デカヒドロナフタレニル）である。６〜１０員環の橋かけ二環式炭素環基の限定されない例には、ビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル及びビシクロ［３．２．１］オクタニルである。６〜１０員環のプロペラン炭素環基の限定されない例には、［１．１．１］プロペラン、［３．３．３］プロペラン及び［３．３．１］プロペランを含むがこれに限定されない。６〜１０員環のスピロ環式炭素環基の限定されない例には、スピロ［３，３］ヘプタニル、スピロ［３，４］オクタニル及びスピロ［４，４］ヘプタニルを含むがこれに限定されない。
【００１９】
用語“ヘテロ環”は、単独で又は組み合わせて用いられる場合、２〜１０の炭素原子と、ＮＨ、ＮＲ’（Ｒ’はＣ1-6アルキルである）、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子環原子を含むヘテロ環系を表す。用語“ヘテロ環”は、安定な非芳香族４〜８員環の単環式ヘテロ環基又は安定な非芳香族６〜１１員環の縮合二環式、橋かけ二環式又はスピロ環式のヘテロ環基を含む。ヘテロ環は完全飽和又は部分的に不飽和であることができる。ある実施形態においてヘテロ環はＣ3-6ヘテロ環、すなわち３〜６個の環炭素原子を含む。非芳香族単環式ヘテロ環基の限定されない例には、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１．ラムダ6−チオモルホニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びアゼピニルが含まれる。非芳香族６〜１１員環の縮合二環式基の限定されない例には、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル及びオクタヒドロベンゾチオフェニルが含まれる。非芳香族６〜１１員環の橋かけ二環式基の限定されない例には、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル及び３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルが含まれる。非芳香族６〜１１員環のスピロ環式ヘテロ環基の限定されない例には、７−アザ−スピロ［３，３］ヘプタニル、７−スピロ［３，４］オクタニル及び７−アザ−スピロ［３，４］オクタニルが含まれる。硫黄及び窒素は任意で全ての可能な酸化段階で存在することができる（例えば、硫黄：スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ2−、窒素：Ｎ−オキサイド）。
【００２０】
用語“アリール”は、単独で又は組み合わせて用いられる場合、６〜１４個の炭素環原子を含む芳香族炭化水素環を表す（例えば、Ｃ6-14アリール、好ましくはＣ6-10アリール）。用語Ｃ6-14アリールは単環式環、縮合環及び少なくとも１つの環が芳香族である二環式環を含む。Ｃ6-14アリールの限定されない例には、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが含まれる。
【００２１】
本明細書で使用される、用語“ヘテロアリール”は、単独で又は組み合わせて用いられる場合、２〜１０個の炭素原子とＮ、ＮＨ、ＮＲ’（Ｒ’はＣ1-6アルキルである）、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子環原子を含むヘテロ芳香族環系を表す。用語“ヘテロアリール”は芳香族系５〜６員環の単環式ヘテロアリール及び芳香族系７〜１１員環のヘテロアリール二環式又は少なくとも一つの環が芳香族である縮合環を含む。５〜６員環の単環式ヘテロアリール環の限定されない例には、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル及びプリニルが含まれる。７〜１１員環のヘテロアリール二環式又は縮合環の限定されない例には、ベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル及びイミダゾ［４，５−ｄ］ピリジニルが含まれる。硫黄及び窒素は任意で全ての可能な酸化段階で存在することができる（例えば、硫黄：スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ2−、窒素：Ｎ−オキシド）。
【００２２】
本発明の化合物は、当業者に理解されるように、化学的に安定であることが意図される化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価（ｄａｎｇｌｉｎｇ  ｖａｌｅｎｃｙ）”又はカルバニオンを有する化合物は、本明細書に開示する本発明の方法により意図される化合物ではない。
【００２３】
特に示されない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲中では、ある化学式又は名称は、その互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）及びラセミ体のみならず別々のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はそのような異性体及びエナンチオマーが存在する場合の上述した形態のいずれかの化合物、及びそれらの医薬的に許容される塩、並びにそれらの相当する非溶媒和形態だけでなく、例えば水、エタノール等の医薬的に許容される溶媒による溶媒和形態を含むものとする。
【００２４】
本発明の化合物はまた、その同位元素標識形態を含む。本発明の組み合わせの活性薬剤の同位元素標識形態は、前記活性薬剤の１つ以上の原子が天然に通常見られる前記原子の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する１個以上の原子によって置換されているという事実以外は、前記活性薬剤と同一である。容易に商業的に入手可能であり、また十分に確立された手順に従って本発明の組み合わせの活性薬剤に取り込むことができる同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌを含む。１以上の上記の同位元素及び／又は他の原子の他の同位元素を含む本発明の組み合わせの活性薬剤、そのプロドラッグ、又はそれらの医薬的に許容できる塩は、本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【００２５】
“医薬的に許容される”という表現は、理にかなった医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を生じないでヒト及び動物の組織と接触して用いるのに適し、かつ妥当な利益／リスク比と釣り合うこれらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形を表すために使用される。医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものを含む。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、琥珀酸、トルエン−ｐ−スルホン酸（ｔｏｌｕｅｎｅ−ｐ−ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸及びベンゼンスルホン酸を含む。シュウ酸のような他の酸は、それ自体医薬的に許容されていないが、化合物及びそれらの医薬的に許容されている酸付加塩を得るための中間体として有用な塩を調製するのに使用されることができる。更なる医薬的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンで生成することができる（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ，  Ｂｉｒｇｅ，  Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  （１９９７），  ６６，  １−１９も参照）。
【００２６】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から通常の化学的方法によって合成することができる。一般的に、そのような塩は水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル又はそれらの混合物のような有機希釈剤中でこれらの化合物の遊離酸型又は遊離塩基型を十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることで調製することができる。
【００２７】
本発明の目的で治療的に有効な量とは、病気の症状を予防することができるか、又はこれらの症状を軽減できるか、若しくは治療を受けた患者の生存期間を延長することができる物質の量を意味する。
【００２８】
本発明の実施形態
本発明の一般的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容されるその塩に関する。
【化２】
2019507120.tif 000004
【００２９】
式中、ＸはＮ及びＹはＣであるか、ＸはＣ及びＹはＮであり、
Ｗはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル（ｐｙｒｉｚｉｎｙｌ）及びフェニルから選択され、
Ｒ1は−Ｓ（Ｏ）nＲ7、−Ｓ（Ｏ）nＮＲ8Ｒ9及び−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ7から選択され、Ｒ7はＣ1-3アルキルであり、Ｒ8及びＲ9は各々−Ｈであり、ｎは１又は２であり、
Ｒ2は、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ3及び−ＣＮから独立して選択される１つ又は２つの基で置換されてもよいＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3は、
【化３】
2019507120.tif 000005
から選択され、
Ｒ4及びＲ5は独立してＣ1-3アルキル、シクロプロピル及びメトキシから選択され、
Ｒ6はＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、シクロプロピル及びメトキシから選択される。
【００３０】
他の実施形態では、上記実施形態に従って記載される式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容されるその塩が提供され、
ＸはＮ及びＹはＣであるか、ＸはＣ及びＹはＮであり、
Ｗは２−ピリジニル、３−ピリジニル、２−ピリミジニル及びフェニルから選択され、
Ｒ1は−Ｓ（Ｏ）nＲ7から選択され、Ｒ7はＣ1-3アルキルであり、ｎは２であり、
Ｒ2は、シクロプロピル、−ＣＦ3及び−ＣＮから独立して選択される１つ又は２つの基で置換されてもよいＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3は、
【化４】
2019507120.tif 000006
から選択され、
Ｒ4及びＲ5は独立してＣ1-3アルキル、シクロプロピル及びメトキシから選択され、
Ｒ6はＨ及び−ＮＨ2から選択される。
【００３１】
他の実施形態では、上記いずれの実施形態に従って記載される式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容されるその塩が提供され、
ＸはＮ及びＹはＣである。
【００３２】
他の実施形態では、上記実施形態に従って記載される式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容されるその塩が提供され、
ＸはＣ及びＹはＮである。
【００３３】
他の実施形態では、上記いずれの実施形態に従って記載される式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容されるその塩が提供され、
Ｒ3は、
【化５】
2019507120.tif 000007
である。
【００３４】
他の実施形態では、上記いずれの実施形態に従って記載される式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容されるその塩が提供され、
ＸはＮ及びＹはＣであり、
Ｗは２−ピリジニル又は３−ピリジニルであり、
Ｒ1は−Ｓ（Ｏ）nＲ7から選択され、Ｒ7はＣ1-3アルキルであり、ｎは２であり、
Ｒ2はシクロプロピルで置換されてもよいＣ1-5アルキルであり、
Ｒ3は、
【化６】
2019507120.tif 000008
であり、
Ｒ4及びＲ5は独立してＣ1-3アルキル、シクロプロピル及びメトキシから選択され、
Ｒ6はＨである。
【００３５】
表１は、一般的な合成スキーム、実施例、及びその技術分野における既知の方法に記載された方法により作られる本発明の代表的な化合物を示す。
2019507120.tif 000009
2019507120.tif 000010
【００３６】
ある実施形態では、本発明は、上記の表１で示された化合物１〜１２からなる群から選択される化合物及び医薬的に許容されるその塩に関する。
【００３７】
本発明は、更に無機又は有機の酸又は塩基との式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩に関する。
他の態様では、本発明は、薬物としての式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容されるその塩に関する。
他の態様では、本発明は、患者を治療するための方法に使用するための式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容されるその塩に関する。
他の態様では、本発明は、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容されるその塩に関する。
他の態様では、本発明は、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療のための医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容されるその塩の使用に関する。
他の態様では、本発明は、患者に式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩の一種を治療的に有効な量で投与することを含む、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療方法に関する。
他の態様では、本発明は、任意で通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて含まれていてもよい、活性物質として式（Ｉ）の一種以上の化合物又は医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物に関する。
式（Ｉ）の化合物は下記に記載する一般的な合成方法を用いて作られることができ、それも本発明の一部を構成する。
【００３８】
一般的な合成方法
本発明の化合物は、下記の合成方法及び合成実施例、当業者に知られている方法並びに化学文献で報告された方法により調製することができる。以下に記載する合成方法及び合成実施例において、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ及びＷは式（Ｉ）の化合物の詳細な説明で先に定義した意味を有する。ここで記載する方法は例示を意図しており、またその主題の範囲、特許請求された化合物および実施例を制限することなく本発明の実施可能性のために意図したものである。出発化合物の調製が記載されていない場合、商業的に入手可能であり、また本明細書に記載した化合物又は方法と同じように調製することができるか、又は化学文献に記載されている。特に明記されていない限り、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は当業者により容易に選択されることができる。
【００３９】
合成実施例
本発明の化合物の調製を実証する限定されない実施例を下記に提供する。最適な反応条件及び反応時間は用いる特定の反応物質に依存し変化し得る。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は当業者により容易に選択されることができる。特定の手順が合成実施例部分で提供される。中間体及び生成物はシリカゲルクロマトグラフィー、再結晶及び／又は逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により精製することができる。分離されたエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣを用いたラセミ生成物の分割により得ることができる。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製方法は、０．１％ギ酸又は０．１％ＴＦＡを含む水中０〜１００％までのアセトニトリルのいずれかを使用し、以下のカラムの一つを用いた。
ａ）Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＯＢＤ  Ｃ１８  ５μＭ  ３０×１５０ｍｍカラム
ｂ）Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＯＢＤ  Ｃ１８  ５μＭ  ３０×１５０ｍｍカラム
ｃ）Ｗａｔｅｒｓ  ＯＢＤ  Ｃ８  ５μＭ  １９×１５０ｍｍカラム
ｄ）Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＯＢＤ  Ｃ１８  ５μＭ  １９×５０ｍｍカラム
ｅ）Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ＯＢＤ  ５μＭ  ３０×１００ｍｍカラム
ｆ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ａｘｉａ  Ｃ１８  ５μＭ  ３０×１００ｍｍカラム
【００４０】
ＵＰＬＣ／ＭＳ方法：
分析ＵＰＬＣ／ＭＳ分析方法Ａ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  ２．１×５０ｍｍ  Ｃ１８  １．７μｍカラム
勾配：
2019507120.tif 000011
【００４１】
分析ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｂ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  ２．１×５０ｍｍ  Ｃ１８  １．７μｍカラム
勾配：
2019507120.tif 000012
【００４２】
合成実施例で用いられた略号のリスト
2019507120.tif 000013
【００４３】
方法１：
中間体Ａの合成
【化７】
2019507120.tif 000014
【００４４】
密閉管で、水（６０ｍＬ）中のＡ−１（６ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）の水溶液に、Ａ−２（４．０４ｇ、４７．４５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（６．５５ｇ；４７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃で１２時間撹拌する。反応の終点で、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し濃縮する。残渣をＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィーで精製しＡ−３を得る。
【００４５】
アセトン（２５ｍＬ）中のＡ−３（３ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（４．３５ｇ；３１．５ｍｍｏｌ）の溶液にクロロオキソ酢酸エチル（４．７８ｇ；３５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。反応の終点で、溶媒を減圧下で取り除き次の工程で直接用いられる粗Ａ−４を得る。
【００４６】
メタノール（２５ｍＬ）中のＡ−４（３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシド（３．１８ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を周囲温度で１５時間撹拌し、１ＭのＨＣｌで反応混合物を酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出し食塩水で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し濃縮する。残渣をｐ−ＨＰＬＣで精製しＡ−５を得る。
【００４７】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡ−５（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．８２ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（０．１５ｍＬ）を加える。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物に更に塩化オキサリル（０．４０８ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を加え、周囲温度で１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮することで次の工程で直接用いられる粗Ａ−６を得る。
【００４８】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＡ−６（５３０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．７ｍＬ）、続いてＡＨ（４５６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。反応物は水で反応停止され、酢酸エチルで２度抽出する。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィーで精製し中間体Ａを得る（ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４９３．２／４９５．２［Ｍ＋Ｈ］+）。
【００４９】
方法２：
中間体Ｂの合成
【化８】
2019507120.tif 000015
【００５０】
水（４０ｍＬ）中のＢ−１（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（９９．５ｇ、７２０ｍｍｏｌ）及びＡ−２（６．１ｇ、７２ｍｍｏｌ）の混合物を密閉管の中で１２０℃、１８時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで２度抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、ろ過し、濃縮する。残渣をＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィーで精製し中間体Ｂ−２を得る（ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４４９．３［Ｍ＋Ｈ］+）。
【００５１】
アセトン（１５ｍＬ）中の化合物Ｂ−２（９００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及びクロロオキソ酢酸エチル（１．７３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、４０時間還流するために加熱する。反応混合物を濃縮し、残渣をｐ−ＨＰＬＣで精製し中間体Ｂ−３を得る。
工程３及び工程４は方法１の工程４及び工程５と同様である。
【００５２】
表２は中間体Ｂ〜Ｆの調製に用いた合成方法及び各中間体について見出されたｍ／ｚをまとめたものである。
2019507120.tif 000016
＊：第一工程では、１０当量のジイソプロピルアミンを用いる（Ｋ2ＣＯ3添加せず）。
【００５３】
方法３：
中間体ＡＢの合成
【化９】
2019507120.tif 000017
【００５４】
無水メタノール（１５ｍＬ）中のＡＢ−１（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムメトキシド（２０８ｍｍｏｌ、３．８６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を周囲温度で１時間撹拌する。溶液をろ過し濃縮する。残渣をＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィーで精製し中間体ＡＢを得る（ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２３０．８［Ｍ＋Ｈ］+）
【００５５】
方法４：
中間体ＡＣの合成
【化１０】
2019507120.tif 000018
【００５６】
ジオキサン（１０ｍＬ）中のＡＣ−１（３２０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（５２０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3水溶液（２Ｍ、３．１ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロパラジウム  ４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加える。混合物をマイクロウェーブ反応器中で１３０℃、４０分間加熱する。混合物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、濃縮する。残渣をＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィーで精製しＡＣ−２を得る。
【００５７】
−１０℃のエタノール（１０ｍＬ）中のＡＣ−２（３６３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＢｒ2（４３２ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。溶液を濃縮し残渣をＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィーで精製し中間体ＡＣを得る（ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２１４．３［Ｍ＋Ｈ］+）。
【００５８】
方法５：
Ａ．中間体ＡＤの合成
【化１１】
2019507120.tif 000019
【００５９】
トルエン（２００ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＡＣ（２０ｇ、９３．８６ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下でホウ酸トリイソプロピル（２８．２ｍＬ、１２２．０２ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を−７４℃に冷却する。滴下漏斗を通してｎ−ブチルリチウム（２．７Ｍヘキサン液、５６．７ｍＬ、１５０．１８ｍｍｏｌ）を１時間かけて加える。添加後、反応物を−７４℃で５分間撹拌し１ＮのＨＣｌ水溶液（８５ｍＬ、２５５．４１ｍｍｏｌ）で反応停止する。混合物を徐々に周囲温度に温めて層を分離する。撹拌水溶液に固体のＮａＨＣＯ3（１０ｇ、１１９．０３ｍｍｏｌ）を加える。生成物はろ過により回収し付加中間体ＡＤを与える（ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １７８．３［Ｍ＋Ｈ］+）。
【００６０】
Ｂ．中間体ＡＥの合成
中間体ＡＥは中間体ＡＤと同様の方法で合成する。
【化１２】
2019507120.tif 000020
【００６１】
方法６：
中間体ＡＦの合成
【化１３】
2019507120.tif 000021
【００６２】
ジオキサン（８ｍＬ）中のＡＦ−１（４００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＡＦ−２（４５１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、Ｒｅｉｄｅｒ触媒（１９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（４ｍＬ）の混合物にアルゴンを充填し８０℃で５時間加熱する。反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィーで精製し中間体ＡＦを得る（ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １５５．０［Ｍ＋Ｈ］+）。
【００６３】
方法７：
中間体ＡＧの合成
【化１４】
2019507120.tif 000022
【００６４】
ＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）中のＡＧ−１（２ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＡＧ−２（２．６２ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、ろ過して中間体ＡＧを得る（ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２２９．７［Ｍ＋Ｈ］+）。
【００６５】
方法８：
中間体ＡＨの合成
【化１５】
2019507120.tif 000023
【００６６】
ＮＭＰ（６０．０ｍＬ）中のＡＨ−１（８．０ｇ、４３．９６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（７．８８ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）及びナトリウムエタンチオラート（４．０６ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１８時間撹拌する。反応混合物を水に投入しろ過する。固体を水で洗浄し減圧下で乾燥してＡＨ−２を得る。
【００６７】
酢酸（２．６３ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）中のＡＨ−２（６．０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に水（２０．０ｍＬ）中のＫＭｎＯ4（５．７８ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌する。混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、デカンテーションし、濃縮する。得られる残渣をＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィーで精製しＡＨ−３を得る。
【００６８】
メタノール（３０ｍＬ）中のＡＨ−３（３．３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％カーボン触媒）の溶液を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、周囲温度で８時間撹拌する。容器をＮ2で充填し、ろ過及びろ液の濃縮によりＡＨ−４を得る。
【００６９】
酢酸エチル（３０ｍＬ）中のＡＨ−４（２．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸エチル中のＨＣｌの溶液（２Ｎ、２０．０ｍＬ）を加える。溶液を周囲温度で５時間撹拌し、ろ過して中間体ＡＨを得る（ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２０１．２［Ｍ＋Ｈ］+）。
【００７０】
方法９
中間体ＡＩの合成
【化１６】
2019507120.tif 000024
【００７１】
ＡＣＮ（１．０Ｌ）中のＡＩ−１（８２．０ｇ、４４８ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（６４．５ｇ）を加える。混合物を０℃に冷却しナトリウムメタンチオレート（１７２．５ｇ、２０％水溶液）を滴下する。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。水（８００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮する。残渣をＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィーで精製しＡＩ−２を得る。
【００７２】
酢酸（５００ｍＬ）中のＡＩ−２（５１．５ｇ、３４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に水（５００．０ｍＬ）中のＫＭｎＯ4（５９．７ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の溶液を５℃で滴下する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮する。得られる残渣を再結晶で精製しＡＩ−３を得る。
【００７３】
メタノール（２００ｍＬ）中のＡＩ−３（１５．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）の溶液にＲａＮｉ（１０．０ｇ）、ＴＥＡ（３４．４ｍＬ）及びＢｏｃ2Ｏ（１７．８ｇ）を加える。混合物を周囲温度で水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、１２時間撹拌する。容器を窒素で充填し、ろ過し、ろ液を濃縮する。残渣をＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィーで精製しＡＩ−４を得る。
【００７４】
メタノール中の塩酸（５００ｍＬ）中のＡＩ−４（３０．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、再結晶して中間体ＡＩを得る（ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １８７［Ｍ＋Ｈ］+）。
【００７５】
方法１０：
中間体ＡＪの合成
【化１７】
2019507120.tif 000025
【００７６】
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のＡＪ−１（１０．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．９６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（１．９８ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物にＡＪ−２（８．２７ｇ、９８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加える。混合物を３０分間１２０℃まで加熱し、水で反応停止して酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥し、濃縮し、ＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィーで精製してＡＪ−３を得る。
【００７７】
ＮＨ4ＯＨ（３０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のＡＪ−３（３２．３ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（３．５０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）、１５時間撹拌する。混合物をろ過し、濃縮し、ＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィーで精製してＡＪ−４を得る。
【００７８】
エタノール（１００ｍＬ）中のＡＪ−４（１７．５ｇ、８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にエタノール中のＨＣｌの溶液（１００ｍＬ）を加える。溶液を周囲温度で３時間撹拌し、濃縮し、再結晶して中間体ＡＪを得る（ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２０１［Ｍ＋Ｈ］+）。
【００７９】
方法１１：
実施例４の合成
【化１８】
2019507120.tif 000026
【００８０】
１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）及び水（０．３１ｍＬ）中のＡ（１２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、中間体ＡＤ（６９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＰＯ4（１０９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンを充填し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を窒素で脱ガスし、密閉して１００℃で１８時間加熱する。周囲温度まで冷却した後、混合物を水で希釈し酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、濃縮する。得られる残渣をＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィー、続いて逆相ＨＰＬＣで精製し実施例４を得る（ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５４７．３［Ｍ＋Ｈ］+）。
実施例３、７、８、９、１０及び１１は表２に列挙した適当な中間体を用いて同様に合成する。
【００８１】
方法１２：
実施例５の合成
【化１９】
2019507120.tif 000027
【００８２】
バイアル中の混合溶媒（２ｍＬ、トルエン／ＤＭＥ／エタノール／水  １０：６：３：１）中のＡＧ（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＡＫ（２２３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１２９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱ガスし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、Ａｒを充填し、密閉してマイクロウェーブ反応器中で９０℃、１時間加熱して次工程で直接用いられる粗ＡＬを得る。
【００８３】
ＤＭＦ（３ｍＬ）及び２ＮのＮａ2ＣＯ3水溶液（２．５ｍＬ）中のＡ（１２４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＲｅｉｄｅｒ触媒（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物にＡＬを加える。バイアルをＡｒで充填し、１１０℃で３０分間加熱する。反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をまずＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィー、それからｐ−ＨＰＬＣで精製して実施例５を得る（ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５６２．５［Ｍ＋Ｈ］+）。
実施例１、２及び６は表２に列挙した適当な中間体を用いて同様に合成する。
【００８４】
方法１３：
実施例１２の合成
【化２０】
2019507120.tif 000028
【００８５】
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のＢ（５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＡＤ（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＫ3ＰＯ4（５５．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱ガスする。それからＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１０．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で脱ガスし、密閉し、マイクロウェーブ反応器中、１００℃で３０分間加熱する。反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィー、それから更に分取薄層クロマトグラフィーで精製し実施例１２を得る（ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５４７．５［Ｍ＋Ｈ］+）。
【００８６】
生物学的活性
本発明の化合物はＲＯＲγ（レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマ）のモジュレータとしての活性を有する。
【００８７】
リポーター遺伝子アッセイ（ＲＧＡ）
ルシフェラーゼリポーターのＲＯＲγトランス作用を抑制する試験化合物の能力を定量するために、核受容体トランス作用アッセイが実施される。同様のアッセイがＫｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２３（２０１３）、５２１−５３６に記載されている。この系は、２種のプラスミド（ｐＧＬ４．３、ｌｕｃ２Ｐ／ＧＡＬ４ＵＡＳ／Ｈｙｇｒｏ及びｐＢＩＮＤ、Ｇａｌ４ＤＢＤ  ｈＲＯＲＣ  ＬＢＤ１−３）で同時トランスフェクトされた一時的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を使用する。ポジティブコントロールは両方のプラスミドを用いて同時に一時的にトランスフェクトされ、ネガティブコントロールはｐＧＬ４．３プロモーター配列を含む。アッセイを３８４個のウェルプレート中で構成し、そこで一時的にトランスフェクトされた細胞及び種々の濃度の試験化合物を２０〜２４時間インキュベートする。翌日、アッセイプレートが取り出され周囲温度で２０〜３０分間平衡にする。Ｂｒｉｇｈｔ−ＧｌｏTMルシフェラーゼアッセイ系がルシフェラーゼ生成の検出のために用いられる。Ｂｒｉｇｈｔ  ＧＬＯ検出試薬の添加後、プレートを周囲温度で２０分間インキュベートする。プレートは発光シグナルを測定するためにエンビジョンプレートリーダーで読み取られる。ＲＬＵシグナルは対照ウェル及びブランクウェルに対してＰＯＣに変換される。
【００８８】
細胞播種培地：
ＲＰＭＩ  １６４０−インビトロゲン  ＃１１８７５１３５）、２．５％ＦＢＳ−インビトロゲン  ＃２６１４０、１ｘペニシリン−ストレプトマイシン−ギブコ  ＃１５１４０
化合物希釈緩衝液：
１Ｘ  ＨＢＳＳ−インビトロゲン  ＃１４０２５１２６
アッセイプレート：グライナー  ＃７８１０８０−０２０
Ｂｒｉｇｈｔ  Ｇｌｏ  ルシフェラーゼアッセイ系：プロメガ  ＃Ｅ２６２０
解凍溶液緩衝液がキットに提供され、１００ｍＬの溶解緩衝液を基質粉末に加える。
【００８９】
表３は本発明の化合物が上記のアッセイで試験された場合に得られる結果を示しており、ＲＯＲγのモジュレータとしてのそれらの活性を示している。
表３
2019507120.tif 000029
【００９０】
治療上の使用方法
それらの生物学的特性に基づき、本発明の式（Ｉ）の化合物、互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、これらの混合物及び上記の全ての形態の塩は、ＲＯＲγに対して良好な変調効果を示すという点で自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療に適している。
したがって本発明は、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容されるその塩、全ての互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物に関するものであり、ＲＯＲγモジュレータの活性が治療上有益である疾患及び／又は症状の治療（自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療を含むが、これに限定されない）に有益である。
【００９１】
本発明の化合物により治療できるそのような疾患は、例えば関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、全身性硬化症、脈管炎、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性突発性関節炎、Ｉ型糖尿病、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病、乾癬性関節症、反応性関節炎、強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化、ブドウ膜炎及び非放射線写真脊椎関節症が含まれる。
上記の疾患及び症状の治療のために、治療的に効果的な服用量は、一般に本発明の化合物の投薬あたり体重あたり約０．０１〜約１０ｍｇであり、好ましくは約０．１〜約５ｍｇである。例えば、７０ｋｇのヒトへの投与では、用量の範囲は、本発明の化合物として用量あたり約０．７〜約７５０ｍｇであり、好ましくは約７．０ｍｇ〜約３５０ｍｇである。最適な服用量レベルおよびパターンを決定するために、ある程度の日常の用量最適化が必要とされ得る。活性成分は１日に１〜６回投与されることができる。
【００９２】
一般的な投与及び医薬組成物
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は医薬業界でよく知られた手順を用いて調製され、一般的に少なくとも一種の本発明の化合物及び少なくとも一種の医薬的に許容される担体を含む。本発明の化合物はまた、単独で投与されることもでき、又は本発明の化合物の安定性を高め、特定の実施形態においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解若しくは分散、増大されたアンタゴニスト活性を与え、補助療法を与える等の補助剤と組み合わせて投与されることもできる。本発明の化合物は、それ自体で用いられることも、又は任意で他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて、本発明の他の活性物質と併せて用いられることもできる。一般に、本発明の化合物は治療的又は薬学的に効果的な量で投与されるが、診断上又は他の目的のためにより少ない量で投与されることもできる。
【００９３】
純粋な形態又は適切な医薬組成物の形態の本発明の化合物の投与は、いかなる容認された様式の医薬組成物の投与を用いても行うことができる。ゆえに、投与は、例えばタブレット、坐薬、錠剤、軟カプセル、硬ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液又はエアロゾル等のような固体、半固体、凍結乾燥粉末又は液状の投薬剤形、好ましくは正確な用量の簡単な投薬に適した単位剤形で、例えば、経口的に、口腔的（例えば舌下）に、経鼻的に、非経口的に、局所的に、経皮的に、経膣的に、または直腸的に行われることができる。医薬組成物は一般に通常の医薬担体又は賦形剤、及び活性薬剤としての本発明の化合物を含み、加えて、他の医療物質、医薬物質、担体、補助剤、希釈剤、ビヒクル又はそれらの組み合わせを含むことができる。種々の様式又は投与のための医薬組成物を製造する方法と同様に、そのような医薬的に許容された賦形剤、担体又は添加剤は当業者によく知られている。最新の技術は例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（編集），  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００；  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，  Ｍｉｃｈａｅｌ  ＆  Ｉｒｅｎｅ  Ａｓｈ（編集）、Ｇｏｗｅｒ、  １９９５；  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、  Ａ．  Ｈ．  Ｋｉｂｂｅ（編集）、  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓ’ｎ、２０００；  Ｈ．  Ｃ．  Ａｎｓｅｌ  ａｎｄ  Ｎ．  Ｇ．  Ｐｏｐｏｖｉｓｈ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  ５ｔｈ  ｅｄ．，  Ｌｅａ  ａｎｄ  Ｆｅｂｉｇｅｒ，  １９９０により明らかにされ、これらはいずれも最新の技術をよく記載するために参考として本明細書にそのまま組み込まれる。当業者が予想するように、特定の医薬製剤中で用いられる本発明の化合物の形態は、製剤が有効であるために要求される好適な物理的特性（例えば水溶性）を備えるように選択されるだろう（例えば塩）。
【００９４】
本出願に引用される全ての特許及び非特許文献又は文献は、参考として本明細書にそのまま組み込まれる。
【国際調査報告】
2019507120.tif 000037
2019507120.tif 000038