(57)【要約】本明細書にて提供されるものは、式Ｉの新規縮合ピリミジノン誘導体および式（Ｉ）の化合物を調製することに役立つ合成中間体である。さらに本明細書にて提供されるものは、式（Ｉ）の化合物または中間体、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の調製、および式（Ｉ）の化合物の使用のための方法である。 2019514906.tif 000084
2019514906.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019514906.tif 000065
式中、
Ｘは、結合であるか、または 
【化２】
2019514906.tif 000066
である；
*は、環Ａへの接続の点および残りの分子への接続の点を表示する；Ｘが結合であるとき、環Ａは少なくとも１つのＮを含有する単環式または二環式ヘテロアリールであり、および前記ＮはＸへの接続の点である；
またはＸが
【化３】
2019514906.tif 000067
であるとき、環Ａは単環式または二環式アリールまたはヘテロアリールである；
環Ｂは、単環式または二環式アリールまたは６員のヘテロアリールである；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＲ９、ＯＲ９、ＯＣＯＲ９、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ９、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ９、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＲ９、Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル−Ｒ１３、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル−Ｒ１３、ヘテロシクロアルキル、アリール、ボロン酸エステルおよびヘテロアリールから独立して選択される；前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１０によって任意に置換されていてもよい；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ＯＲ９、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ９、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ９、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＲ９、Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル−Ｒ１３、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル−Ｒ１３アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される；前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１０によって任意に置換されていてもよい；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＯＯＲ９、ＣＯＲ９、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される、または
Ｒ５およびＲ６またはＲ７およびＲ８は、共に３〜６員の単環式シクロアルキル環を形成してもよい； 
Ｒ９は、水素、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、グルクロン酸、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１０、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される；前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１０によって任意に置換されていてもよい；
Ｒ１０は、水素、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、ＯＲ９、ＮＯ２、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ９、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ＯＣＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）ｔＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル−Ｒ１３および（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル−Ｒ１３から独立して選択される；
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ＣＯＲ９、Ｎ（Ｒ９）２、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ９、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ９および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９から独立して選択される；または
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｎと共に、３〜８員の単環式または８〜１２員の二環式ヘテロサイクル環を形成してもよく、ここで前記単環式および二環式環は追加で、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｔまたはＮから選択される１、２および３環ヘテロ原子を含有してもよい；前記ヘテロサイクルは、Ｒ１０によって任意に置換されていてもよい；
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリールから独立して選択される；前記Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１０によって任意に置換されていてもよい；
Ｚは、ＣＨ２またはＯである；
ｑは、１−３である；
ｎは、１−４から選択される；
ｐおよびｍは、独立して１または２である；
およびｔは、０〜２から選択される；
で表わされる化合物またはその薬学的に許容し得る塩、代謝物、異性体、立体異性体、アトロプ異性体、配座異性体、互変異性体、多形、水和物または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ５およびＲ６が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物。
【請求項３】
Ｘが、結合である、または
【化４】
2019514906.tif 000068
である；
＊は、環Ａへの接続の点および残りの分子への接続の点を表示する；
Ｘが結合であるとき、環Ａは少なくとも１つのＮを含有する単環式または二環式ヘテロアリールであり、および前記ＮはＸへの接続の点である；
またはＸが、
【化５】
2019514906.tif 000069
であるとき、環Ａは単環式アリールまたはヘテロアリールである；
環Ｂは、単環式アリールである；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル−Ｒ１３、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される；前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１０によって任意に置換されていてもよい；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ＮＲ１１Ｒ１２およびＯＲ９から独立して選択される；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立して選択され、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、Ｒ１０によって任意に置換されていてもよい；
Ｒ１０は、水素、オキソ、ＯＲ９および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される；
Ｒ１１およびＲ１２は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される；
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクロアルキルから独立して選択される；前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、Ｒ１０によって任意に置換されていてもよい；
Ｚは、ＣＨ２またはＯである；
ｎは、１である；
ｑは、１から２である；
およびｐは、１または２である、
請求項１に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、代謝物、異性体、立体異性体、アトロプ異性体、配座異性体、互変異性体、多形、水和物および溶媒和物。
【請求項４】
【表１−１】
2019514906.tif 000070
【表１−２】
2019514906.tif 000071
【表１−３】
2019514906.tif 000072
【表１−４】
2019514906.tif 000073
【表１−５】
2019514906.tif 000074
【表１−６】
2019514906.tif 000075
【表１−７】
2019514906.tif 000076
【表１−８】
2019514906.tif 000077
【表１−９】
2019514906.tif 000078
【表１−１０】
2019514906.tif 000079
【表１−１１】
2019514906.tif 000080
【表１−１２】
2019514906.tif 000081
【表１−１３】
2019514906.tif 000082
【表１−１４】
2019514906.tif 000083
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物、およびその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
薬学的に許容し得るアジュバントまたは担体を伴う、１以上の請求項１に記載の化合物の治療上有効な量を含む、医薬組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む、ヒトを包含する哺乳動物における、アレルギー性または非アレルギー性気道疾患を処置する方法。
【請求項７】
アレルギー性または非アレルギー性気道疾患が、慢性閉塞性肺疾患および喘息から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アレルギー性または非アレルギー性気道疾患を処置するための薬品の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項９】
アレルギー性または非アレルギー性気道疾患が、慢性閉塞性肺疾患および喘息から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
明細書に添えられている例に関連して本明細書中に記載されているような、式（Ｉ）で表わされる化合物、その調製のためのプロセスおよび医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、縮合ピリミジノン誘導体、その薬学的に許容し得る塩、およびその代謝物、異性体、立体異性体、アトロプ異性体、配座異性体、互変異性体、多形、水和物および溶媒和物に関連する。本発明はまた、前記化合物の薬学的に許容し得る組成物および新規な化合物を調製するためのプロセスも包含する。本発明はさらに、医薬としての使用のための薬品の調製のための上述の化合物の使用に関連する。 
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
治療法の進歩に関わらず、気道疾患の流行は最近数十年で増加している。気道疾患の中で、喘息憎悪および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、主要な入院の原因である。喘息およびＣＯＰＤは、共に気道の慢性炎症を含む。ＣＯＰＤは、正常な呼吸を妨げる気流の障害により特徴づけられる肺病の大きな一群を指す用語である。肺気腫および慢性気管支炎は、ＣＯＰＤを構成する最も重要な状態である（Australian lung foundation, 2006）。ＣＯＰＤは、末梢気道および肺実質の慢性炎症を伴い、進行性の気道狭窄および息切れをもたらす。一方、喘息は、一時的な気道障害および症状により特徴づけられ、通常は幼少期に始まる。より最近になって、重症喘息は、ＣＯＰＤとさらによりいっそう類似していることが、炎症における類似点および副腎皮質ホルモン剤への乏しい反応を共有していることとあわせて、はっきりとしてきた（J Allergy Clin Immunol. 2013;131(3):636-45）。興味深いことには、分子遺伝学の研究が、重症喘息およびＣＯＰＤが、重度の遺伝子多型性を共有していることを現在示している（Comp Funct Genomics. 2012;2012:968267）。
【０００３】
ＣＯＰＤは、特に発展途上国において流行となっている主要な国際的健康問題である。それは、２５％にまで高くなっていると推定される生涯リスクを伴う、世界において最も一般的な疾病のひとつであり、現在男性および女性の両方に平等に影響を及ぼしている（Nature Reviews 2013;12:543-559）。 
病状悪化または死亡率を相当に減少させる利用可能な薬剤、または入院の最も一般的な原因のひとつとである悪化に実質的効果を有する利用可能な薬剤がないため、ＣＯＰＤのための治療の現行の形は、症状緩和のみを提供しており、相対的に効果はない。 
【０００４】
長時間作用型の気管支拡張薬は、現行のＣＯＰＤ治療の頼みの綱である。日に一度のみ投与されるβ２―アドレナリン受容体作動薬およびムスカリン受容体拮抗薬の開発においていくつかの前進がある。さらに、長時間作用型のβ２−アドレナリン受容体作動薬（ＬＡＢＡ）および長時間作用型のムスカリンアセチルコリン受容体拮抗薬（ＬＡＭＡ）は、ＬＡＢＡ−ＬＡＭＡ配合吸入器の開発につながる、気管支拡張および症状の改善に相加効果を有する。しかしながら、これらの薬剤が、効果のある気管支拡張を生ずるにも関わらず、それらはＣＯＰＤの患者における潜在的な炎症疾患を処置し損ねている。
【０００５】
代わりに、または気管支拡張薬に加えて、経口または吸入の副腎皮質ホルモン剤もまた、ＣＯＰＤの治療として使用され得る。しかし、副腎皮質ホルモン剤は、長期間の経口副腎品質ホルモン剤治療は勧められておらず、吸入副腎皮質ホルモン剤は、患者の肺炎リスクの増加に関連することが知られているといった制限がある（www.bcguidelines.ca）。さらに、吸入副腎皮質ホルモン剤は、ＣＯＰＤにおける抗炎症治療として、かなりの数のＣＯＰＤ患者にほとんど効果がないことが発見された（Ann Fam Med. 2006; 4(3):253-62）。ホスホジエステラーゼ阻害薬（ＰＤＥ−４阻害薬）は、最近、それらの効用が種類に関連した副作用によって妨害されるにもかかわらず、ＣＯＰＤに対する臨床効果の文書が示されている(International Journal of COPD 2007; 2(2) : 121-129）。
【０００６】
重要な特色としてＣＯＰＤの病態生理および喘息疾病過程および炎症の認識をより理解することで、潜在的な炎症を標的としたＣＯＰＤおよび喘息の疾患修飾治療が、ＲＡのような他の慢性炎症の状態の処置において功を奏している方法で、効果があると証明するだろうことが予期される。
ＣＯＰＤおよび喘息の抗炎症治療のいまだ対処されていないニーズを扱うために、ｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害薬、核内因子―κＢキナーゼ―２（ＩＫＫ２）阻害薬、ＰＩ３−キナーゼおよび脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）を包含する新規で有望な標的が臨床開発中である。炎症のシグナル伝達系を調節因子である、いくつかの他のキナーゼおよび転写因子もまた、喘息およびＣＯＰＤのための新規薬剤開発の標的となっている。
【０００７】
ＰＩ３ＫまたはＰＩ３−キナーゼは、その一次構造および基質特異性に従い、クラスＩ、クラスＩＩ、およびクラスＩＩＩに分類され、クラスＩは細胞内の生存および分化に関わっている（Nature Reviews Genetics 2006; 7: 606-619）。クラスＩのＰＩ３Ｋは、α、β、δおよびγサブユニットの４つのサブユニットに分割される（Nature Reviews、 Molecular Cell Biology、 2012; 13: 195-203）。ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβアイソフォームの発現は偏在しており、一方ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγの発現パターンはより制限されているようであり、両方のアイソフォームが主に白血球において発見されている（J. Med. Chem. 2012、 55、 8559-8581）。
【０００８】
ＰＩ３Ｋδ、γまたはβの選択的阻害薬はそれぞれ、ＣＯＰＤおよび喘息のような自己免疫および呼吸器疾患の１以上のモデルにおいて、炎症のひどさを減らすことを示している（Biochimica et Biophysica Acta 1851; 2015:882-897）。免疫不全および呼吸器疾患におけるＰＩ３Ｋδおよびγの役割は、再発性呼吸器感染、進行性の気道損傷、炎症および皮膚の真菌感染によって特徴づけられるヒトにおけるＰＩ３Ｋδのミスセンス変異と同様に活性化ＰＩ３Ｋδ症候群（ＡＰＤＳ）の発見によりさらに補強された（Science、 2013; 342(6160):866-871; PLoS One、 2013; 8(7): e68118）。
【０００９】
ＰＩ３Ｋδおよびγは、好中球、マクロファージ、単核球、マスト細胞、好酸球、ＴおよびＢ細胞を包含するすべての免疫細胞でさまざまなＣＯＰＤの段階中のＣＯＰＤ肺において炎症を調整して発現していた（Ther Adv Resp Dis. 2010、3(1):19-34）。ＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γ阻害薬は、ＣＯＰＤの動物モデルにおいて炎症を抑制することが報告されている。ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγの相対的に制限された発現パターンは、ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋγが、遺伝的にまたは薬理学的にいずれかで不活性化された、マウスによるデータと同様に、これらの２つのアイソフォームが適応および自然免疫系において主要な役割を担うことを示唆している（J. Med. Chem. 2012、 55、 8559-8581）。選択的なＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδ阻害薬が、炎症信号を阻害することが証明されているにもかかわらず、最近の発見は、その相互依存および協調的な役割を示唆している。ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγ阻害薬の配合剤は、炎症の現場への免疫担当細胞の効率的な輸送を短縮するための単一アイソフォームの選択的阻害薬よりも優れているように思われる。
【００１０】
炎症を制御する標的および経路が既知であるにかかわらず、今日までにＣＯＰＤおよび喘息を包含する疾病の状態の瀬在的メカニズムを有効に処置するために使用できる薬剤はない。
いくつかの先行技術が、ＰＩ３Ｋ阻害薬としての化合物を開示しており、たとえば、ＷＯ２００９０８８９９０およびＷＯ２００９０８８９８６は、ＰＩ３Ｋの活性を調節する化合物を開示している。同様に、ＷＯ２０１２０３７２０４はＰＩ３Ｋδ阻害薬を開示している。
圧倒的にＰＩ３Ｋδおよびγに対する選択性を有し、改善された薬物動態プロファイルおよび／またはより少ない副作用を伴う、望ましい治療上の可能性を提供する、新たな化合物の同定および開発の必要がある。
本発明は、望ましい効能および安全なプロファイルを実証する、ＰＩ３Ｋ阻害薬としての新規の縮合ピリミジノン誘導体を提供する。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の要旨
一態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2019514906.tif 000003
式中、Ｘは結合または
【化２】
2019514906.tif 000004
である；
＊は環Ａへの接続の点および残りの分子への接続の点を表示する；
【００１２】
Ｘが結合であるとき、環Ａは、少なくとも１つのＮを含有する、単環式または二環式ヘテロアリールであり、前記ＮはＸへの接続の点である；
またはＸが、
【化３】
2019514906.tif 000005
であるとき、環Ａは、単環式または二環式アリールまたはヘテロアリールである； 
環Ｂは、単環式または二環式アリールまたは６員のヘテロアリールである；
【００１３】
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＲ９、ＯＲ９、ＯＣＯＲ９、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ９、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ９、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＲ９、Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル−Ｒ１３、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル−Ｒ１３、ヘテロシクロアルキル、アリール、ボロン酸エステルおよびヘテロアリールから独立して選択される；前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１０によって任意に置換されていてもよい；
【００１４】
Ｒ３およびＲ４は、水素、ＯＲ９、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ９、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ９、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＲ９、Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル−Ｒ１３、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル−Ｒ１３アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される；前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１０によって任意に置換されていてもよい；
【００１５】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＦ３、ＣＯＯＲ９、ＣＯＲ９、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択され、または
Ｒ５およびＲ６またはＲ７およびＲ８は、共に３から６員の単環式シクロアルキル環を形成してもよい；
Ｒ９は、水素、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、グルクロン酸、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１０、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される；前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１０によって任意に置換されていてもよい；
【００１６】
Ｒ１０は、水素、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、ＯＲ９、ＮＯ２、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ９、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ＯＣＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）ｔＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル−Ｒ１３および（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル−Ｒ１３から独立して選択される；
【００１７】
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ＣＯＲ９、Ｎ（Ｒ９）２、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ９、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ９および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９から独立して選択される；または
【００１８】
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｎと共に３から８員の単環式または８から１２員の二環式ヘテロサイクル環を形成してもよく、式中前記単環式および二環式環は、追加でＯ、Ｓ（Ｏ）ｔまたはＮから選択される１、２、および３環ヘテロ原子を含有してもよい；前記ヘテロサイクルは、Ｒ１０によって任意に置換されていてもよい；
【００１９】
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣＯＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリールから独立して選択される；前記Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１０によって任意に置換されていてもよい； 
Ｚは、ＣＨ２またはＯである；
ｑは、１−３である；
ｎは、１−４から選択される；
ｐおよびｍは、独立して１または２である；
およびｔは、０−２から選択される；
の新規化合物またはその薬学的に許容し得る塩、代謝物、異性体、立体異性体、アトロプ異性体、配座異性体、互変異性体、多形、水和物または溶媒和物を提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、上記のように化合物に関連するが、その薬学的に許容し得る塩のみを包含している。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製に役立つ合成中間体およびそのような中間体を調製するプロセスを包含する。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物または本明細書のスキーム１から５に記載されている中間体の調製の方法である。
本発明の別の態様は、任意に薬学的に許容し得るアジュバンドまたは担体との混合物の中の、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物である。
【００２１】
本発明の別の態様は、ヒトを包含する、それを必要としている哺乳動物への、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量を投与することによる、アレルギー性または非アレルギー性気道疾患の処置のための方法である。
本発明の別の態様は、ヒトを包含する、それを必要としている哺乳動物への、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量を投与することによる、慢性閉塞性肺疾患または喘息の処置のための方法である。
本発明の別の態様は、アレルギー性または非アレルギー性気道疾患の処置のための薬品の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の別の態様は、慢性閉塞性肺疾患または喘息の処置のための薬品の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用である。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
図：
【図１】図１：気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中の肺炎症細胞誘導性卵への化合物番号４４の処置の効果。（表された値は、平均±標準誤差であり、＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１対生理食塩水；♯ｐ＜０.０５対ビヒクル）
【００２３】
本発明の詳細な説明
一態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化４】
2019514906.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｂ、Ｘ、ｑ、ｚおよびｐは、上記で定義されている、の新規化合物またはその薬学的に許容し得る塩、代謝物、異性体、立体異性体、アトロプ異性体、配座異性体、互変異性体、多形、水和物および溶媒和物を提供する。
【００２４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）
【化５】
2019514906.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｂ、Ｘ、ｚ、ｑおよびｐは、上記で定義されている、の新規化合物またはその薬学的に許容し得る塩、代謝物、異性体、立体異性体、アトロプ異性体、配座異性体、互変異性体、多形、水和物および溶媒和物を提供する。
【００２５】
好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｂ、Ｘ、ｑは、上記で定義されており、ｚはＯでありｐは１である、の新規化合物またはその薬学的に許容し得る塩、代謝物、異性体、立体異性体、アトロプ異性体、配座異性体、互変異性体、多形、水和物および溶媒和物を提供する。
【００２６】
別の好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化６】
2019514906.tif 000008
式中、
Ｘは結合である、または
【化７】
2019514906.tif 000009
である；
＊は、環Ａへの接続の点および残りの分子への接続の点を表示する；
【００２７】
Ｘが結合であるとき、環Ａは、少なくとも１つのＮを含有する、単環式または二環式ヘテロアリールであり、前記ＮはＸへの接続の点である；
またはＸが
【化８】
2019514906.tif 000010
であるとき、環Ａは、単環式アリールまたはヘテロアリールである；
環Ｂは、単環式アリールである；
【００２８】
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル−Ｒ１３、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される；前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１０によって任意に置換されていてもよい；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ＮＲ１１Ｒ１２およびＯＲ９から独立して選択される；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
【００２９】
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立して選択される；前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルはＲ１０によって任意に置換されていてもよい；
Ｒ１０は、水素、オキソ、ＯＲ９、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される；
Ｒ１１およびＲ１２は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される；
【００３０】
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクロアルキルから独立して選択される；前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、Ｒ１０によって任意に置換されていてもよい；
Ｚは、ＣＨ２またはＯである；
ｎは１である；
ｑは１から２である；
およびｐは１または２である；
の新規化合物またはその薬学的に許容し得る塩、代謝物、異性体、立体異性体、アトロプ異性体、配座異性体、互変異性体、多形、水和物および溶媒和物を提供する。
【００３１】
本発明の範囲の中にある特に興味のある特定の化合物のファミリーは、以下のとおり化合物およびその薬学的に許容し得る塩を含有する：
【表１−１】
2019514906.tif 000011
【表１−２】
2019514906.tif 000012
【表１−３】
2019514906.tif 000013
【表１−４】
2019514906.tif 000014
【表１−５】
2019514906.tif 000015
【表１−６】
2019514906.tif 000016
【表１−７】
2019514906.tif 000017
【表１−８】
2019514906.tif 000018
【表１−９】
2019514906.tif 000019
【表１−１０】
2019514906.tif 000020
【表１−１１】
2019514906.tif 000021
【表１−１２】
2019514906.tif 000022
【表１−１３】
2019514906.tif 000023
【表１−１４】
2019514906.tif 000024
【表１−１５】
2019514906.tif 000025
【表１−１６】
2019514906.tif 000026
【００３２】
定義：
以下の定義が、特定の例において限定しない限り、この明細書の全体にわたって使用する用語に該当する：
本明細書中で使用する用語「化合物」は、本明細書中に開示した一般式によって包含される任意の化合物を指す。本明細書中に記載した化合物は、１つ以上の二重結合を含有していてもよく、したがって、異性体、立体異性体、幾何異性体など、ＥおよびＺ異性体、として存在していてもよく、不斉炭素原子（光学的中心）を担持していてもよく、したがって鏡像異性体、ジアステレオマーとして存在していてもよい。したがって、本明細書中に記載される化学構造は、立体異性体的に純粋な形態（たとえば、幾何学的に純粋）および立体異性体混合物（ラセミ体）を包含する例示した化合物のすべての可能な立体異性体を包含する。本明細書中に記載される化合物は、椅子または舟形などの配座異性体として存在していてもよい。
【００３３】
本明細書中に記載される化合物は、またアトロプ異性体として存在していてもよい。化合物は、またエノール型、ケト型およびその混合物を包含するいくつかの互変異性体の形態で存在していてもよい。したがって、本明細書中に記載される化学構造は、例示した化合物のすべての可能な互変異性体の形態を包含する。記載される化合物は、また、１以上の原子が天然に慣例的に見いだされる原子量とは異なる原子量を有する、同位体標識をした化合物を包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏなどを包含するが、それらに限定されない。化合物は、溶媒和していない形態においてと同様に、水和した形態を包含する、溶媒和した形態で存在していてもよい。一般に、化合物は、水和または溶媒和していてもよい。数種の化合物は、結晶または非結晶質形態で存在していてもよい。一般に、すべての物理的形態は、本明細書中で熟考される使用に関しては均等のものであり、本発明の範囲内にあることを意図している。
【００３４】
本発明を記載している文脈における（特に以下の特許請求の範囲の文脈における）「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」ならびに同様の指示対象の使用は、本明細書中で他に示さない限り、または文脈により明確に相反しない限り、単数および複数の両方に及ぶと解釈されるべきである。
【００３５】
本明細書中で示す本発明の化合物の命名法は、”logD Suite（バージョン１２．０）”でのACD/Lab’s Chem Drawによるものである。「薬学的に許容し得る塩」は、親化合物の望ましい薬理学的活性を担持する、化合物の塩を指す。かかる塩は、以下を包含する：（１）酸付加塩、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、およびそのようなものなどの無機酸と共に形成されたもの；または酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、シュウ酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、スベリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、フタル酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１、２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、およびそのようなものなどの有機酸と共に形成されたもの；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、たとえば、アルカリ金属イオン、アルカリ土壌イオン、またはアルミニウムイオンにより置き換わるときに形成される塩；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびそのようなものなどの有機塩基と共にある配位体。また包含されるものにアルギン酸塩およびそのようなものなどのアミノ酸の塩がある（例えば、Berge, S.M., et al., “Phermaceutical Salts”, Joounal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照する）。
【００３６】
本明細書中で使用する用語「多形体」は、同じ化学式、同じ塩タイプを有し、水和物／溶媒和物の同じ形態を有するが、異なる結晶学的特性を有する化合物に関係する。
本明細書中で使用する用語「水和物」は、化合物に結合する多数の水分子を有する化合物に関係する。
本明細書中で使用する用語「溶媒和物」は、化合物に結合する多数の溶媒分子を有する化合物に関係する。
本明細書中で使用する用語「代謝物」は、薬剤の投与にあたりインビボ（in-vivo）で形成される化合物に関係する。本発明による係る代謝物のいくつかの例は化合物１０１および１０２である。
【００３７】
本発明はまた、プロドラッグ形態にある化合物を包含する。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下（in vivo）において容易に化学変化を受け、本発明の化合物を提供する、それらの化合物である。加えて、プロドラッグは、エクスビボ（ex vivo）環境における化学的または生化学的方法、例えば、好適な酵素または化学品を伴う経皮パッチリザーバーにより本発明の化合物に変換し得る。プロドラッグは、ある状況においては、親薬剤よりも投与することがたやすい。それらは、例として、親薬剤が生体利用可能でないのに対し、それらは経口投与により生体利用可能であってもよい。プロドラッグはまた、親薬剤を超えた薬理学的組成物における改善された可溶性を有していてもよい。化合物のエステル、ペプチジル誘導体およびそのようなものは、本発明のプロドラッグの例である。インビボで加水分解可能な（または切断可能な）本発明の化合物のカルボキシル基を含有するエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解され、親酸を生成する、薬学的に許容し得るエステルである。
【００３８】
本明細書中で使用される用語「置換された」は、単一および多数の置換（同じ部位への多数の置換を包含する）が化学的に許容される程度の指定された置換基による単一の−および多数の−置換を包含し、指定された原子上の任意の１以上の水素が、指定される原子の通常の価数を超過しないことを条件として、指示される基からの選択に置き換えられること、および置換が安定した化合物をもたらす、例えば、置換基がケトのとき、原子上の２つの水素が置き換えられることを意味する。本明細書中に記載されるすべての置換基（R１、R２．．．）およびそれらのさらなる置換基は、安定した化合物の構成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子の主構造に付着していてもよい。
【００３９】
本明細書中で使用される、「ハロゲン」置換基は、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロから選ばれる１価のハロゲンラジカルである。
単独または別の基との付着において使用される用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１から６の炭素原子を有し、非置換であるまたは置換されている、脂肪族の炭水化物ラジカルを指す。前記「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、直鎖（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）または分枝鎖（例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）であってもよく、アルケンまたはアルキンに相当するものを形成するための１または２の二重または三重結合を含有してもよい。前記「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、スピロ様式における（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環もまた含有してもよい。
【００４０】
単独または別の基との付着において使用される用語「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、３から６の炭素原子を有し、非置換または置換されている、環状環システムを指す。前記「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの環システムの主鎖において炭素原子のみを含有する環状環システムを意味する。シクロアルキルは、二環式の縮合環を包含してもよい。シクロアルキルは、環システムにおける少なくとも１つの環が芳香族ではないことを条件として任意の程度の飽和を有していてもよい。
単独または別の基との付着において使用される用語「アリール」は、例えば、６から１０員の単環式または二環式炭素−環システムを含有する、芳香族基を指す。アリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチルおよびインダンを包含するが、これらに限定されない。好ましくは、アリールはフェニルである。
【００４１】
単独または別の基との付着において使用される用語「ヘテロアリール」は、例えば、５から１４員の単環式または二環式環システムであり、少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族基を指す。本明細書中で使用される用語「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｎ、Ｓを包含する。二環式環システムにおいて、環は架橋ヘテロ原子を通して縮合し得る。ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル（フリル）、チオフェニル（チエニル）、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル（ピリジル）、ピリダジニル、ピリムジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニルまたはナフチリジニルを包含するが、これらに限定されない。
【００４２】
単独または他の基との付着において使用される用語「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロサイクル」は、例えば、３から１４員の単環式または二環式環システムであり、少なくとも１つのヘテロ原子を有する、完全にまたは部分的に飽和した環状基を指す。本明細書中で使用される用語「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｎ、Ｓを包含する。二環式ヘテロシクロアルキルシステムにおいて、少なくとも１つの環は、芳香族ではなく、その環はスピロ様式において互いに付着され得る。ヘテロシクロアルキル基またはヘテロサイクル基は、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾイイジニル、チアゾイイジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、トリアジナニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼピニイ、オキセパニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサゼピニル、インドリニル、ベンゾモルホリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドリソキノリルまたはチオモルホリニルを包含するが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用される、「室温」は、２０℃から３０℃の間の温度を指す。
本明細書で使用される、用語「哺乳類」は、ヒトまたはサル、霊長類、犬、猫、馬、牛などの動物などを意味する。
本明細書中で使用される、任意の疾患または障害の用語「処置する」または「処置」は、それを必要としている、ヒトを包含する哺乳類への化合物を投与することを意味している。化合物は、それらの疾患または障害または兆候または症状の発現を完璧にまたは部分的に妨げるまたは遅らせることに関する予防薬の効果を提供することによって、投与されてもよい；および／または化合物は、疾患または障害および／または障害に起因する副作用を部分的または完璧な治療を提供することにより投与されてもよい。
語句「治療上有効な量」は、患者に疾患の処置のために投与したときに、そのような疾患の治療に十分な効果のある、化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は化合物、投与方式、疾患およびそのひどさおよび処置される患者の年齢、体重、その他に依って変化するだろう。
【００４４】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、単語「含む（comprise）」および「包含する（include）」および「含む（comprises）」、「含む（comprising）」、「包含する（includes）」、「包含する（including）」は、文脈が別の方法を要求しない限りは、包括的に解釈されるべきであると理解されるべきである。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスを提供する。
以下の反応スキームは、本発明に従った化合物の合成を開示するために与えられる。
従って、本発明の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、下記のスキーム中に記載されるものとして調製されてもよい。
式（Ｉ）の化合物の例示的な態様は、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃ、式Ｉ−Ｄ、式Ｉ−Ｅ、式Ｉ−ＦおよびＩ−Ｇの化合物を包含し、その中で置換基は一般式（Ｉ）または（Ｉａ）およびスキーム１−２に伴う連結において定義されるものである。
【００４５】
スキーム−１
【化９】
2019514906.tif 000027
【００４６】
式中、Ｒ１が水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルその他である、式Ｉ−Ａの化合物の合成は、スキーム１中に示されている。式Ｉ−Ａの化合物は、室温から還流温度で、エタノール、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦ、水またはそれらの混合物などの好適な溶媒中およびリン酸三カリウムなどの好適な基質中のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）などの好適な触媒の存在下において式ＶＩＩＩのヨード誘導体および式ＩＸ−ＡまたはＩＸ−Ｂのボロン酸エステルの反応により調製され得る。式ＶＩＩＩの化合物は、室温でＤＭＦなどの好適な溶媒中の、炭酸カリウムなどの好適な基質の存在下における式ＶＩＩの化合物を伴う式ＶＩの化合物の反応により調製され得る。式ＶＩの化合物は、室温から還流温度で、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサンまたはそれらの混合物などの好適な溶媒およびＰＣｌ３の存在下において、式ＩＶの酸化合物を伴う、式Ｖの適切なアミノ化合物の反応により調製され得る。
【００４７】
式ＩＶの化合物は、室温から還流温度での、トルエンなどの好適な溶媒中の、式ＩＩＩの好適なハロゲン化合物を伴う式ＩＩのＮ−アセチル化化合物により調製され得る。様々なＲ１置換基を伴う、式ＩＩの化合物（例えば２−アミノ−６−メチル安息香酸、２−アミノ−６−ブロモ安息香酸および２−アミノニコチン酸）は、市販のまたは当業者に知られた定法を使用して合成されたものである。同様に、式ＩＩＩ、ＶまたはＶＩＩの様々な化合物は、市販のまたは当業者に知られた定法を使用して合成され得るものである。１Ｈ−インダゾール−１−アミンおよび２Ｈ−インダゾール−２−アミンなどの式Ｖのいくつかの化合物は、適切な出発物質からJ. Med. Chem. 2008、 51、 3599-3608に記載されたものと同様の手順を使用して合成され得る。
【００４８】
スキーム−２
【化１０】
2019514906.tif 000028
【００４９】
式中、Ｒ１が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ボロン酸エステル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル−Ｒ１３、その他である、式Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−ＦおよびＩ−Ｇが、スキーム２に示されている。式中、Ｒ１が、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、式Ｉ−Ｂは、室温から還流温度で、水に加えてエタノール、ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物などの好適な溶媒、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などの好適な触媒の存在下において、式中、Ｒ１が適切なＲ１−ボロン酸またはエステルを伴うハロゲンである、式Ｉ−Ａおよびリン酸三カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの好適な基質との間の反応により、調製される。
【００５０】
式中、Ｒ１が、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル−Ｒ１３である、式Ｉ−Ｄの類似した化合物は、室温から還流温度で、ヨウ化銅を加えたＤＭＦなどの好適な溶媒、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などの好適な触媒の存在下において、式中、Ｒ１が適切に置換された（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル−Ｒ１３誘導体を伴うハロゲン式である、Ｉ−Ａの化合物およびジエチルアミンなどの好適な基質との間の反応により調製され得る。代替経路において、式中、Ｒ１が、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、式Ｉ−Ｂの化合物は、室温から還流温度で、水に加えてエタノール、ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物などの好適な溶媒、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などの好適な触媒の存在下において、式中、Ｒ１がボロン酸エステル、およびＲ１−ハロゲン化物である、式Ｉ−Ｃの化合物およびリン酸三カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの好適な基質との間の反応により調製され得る。
【００５１】
式Ｉ−Ｃの化合物は、室温から還流温度で、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはそれらの混合物などの好適な溶媒、ジクロロメタンを伴う［１、１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム複合体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ）などの触媒の存在下において、式中、Ｒ１が、ビス（ピナコラト）二ホウ素を伴う、ハロゲンである、Ｉ−Ａおよび酢酸カリウムなどの好適な基質との間の反応により調製され得る。
同様にして、Ｒ１が、ハロゲンである式Ｉ−Ａの化合物は、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル−Ｒ１３と共に、ヘック反応の反応条件、例として、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの好適な基質、ＤＭＦ、ジオキサンまたはそれらの混合物などの溶媒において適切なパラジウム触媒の存在を使用して、Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル−Ｒ１３である、式Ｉ−Ｅの化合物を提供するよう、処置され得る。
【００５２】
Ｒ１が、ハロゲンである、式Ｉ−Ａの化合物はまた、第１級または第２級アミン（ＨＮＲ１１Ｒ１２）と共に、バックワルド−ハートウィッグクロスカップリング反応の反応条件下、例として、室温から還流温度で、ジオキサン、トルエン、ブタノールまたはそれらの混合物などの溶媒における、適切なパラジウム触媒およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの基質の存在下で、Ｒ１が、ＮＲ１１Ｒ１２である、式Ｉ−Ｆの化合物を産出するよう、処置され得る。Ｒ１が、ボロン酸エステルである、式Ｉ−Ｃの化合物はまた、適切なアミドまたはアミンと共に、チャン−ラムカップリングの反応条件、例として、室温から還流温度で、二塩化メチレン、アセトニトリル、トルエン、メタノールまたはそれらの混合物などの溶媒において、ピリジンまたはＤＭＡＰなどの基質の存在下における酢酸銅などの銅触媒またはニッケル系触媒の存在を使用して、Ｒ１が、ＮＲ１１Ｒ１２およびＯＲ９である、式Ｉ−Ｇの化合物を供給する。
【００５３】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の調製において使用される中間体は、スキーム３から５によって調製され得る。式ＩＸの中間化合物の例示的な態様は、置換基が、一般式（Ｉ）または（Ｉａ）に関連して定義される、式ＩＸ−ＡおよびＩＸ−Ｂの化合物を包含する。
スキーム−３
【化１１】
2019514906.tif 000029
スキーム−４
【化１２】
2019514906.tif 000030
【００５４】
式ＩＸ−ＡおよびＩＸ−Ｂの様々な化合物の合成は、スキーム３および４にそれぞれ示されている。式ＩＸ−Ａの化合物は、０℃から室温で、アセトニトリルなどの溶媒における、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下で、ビス（ピナコラト）二ホウ素と式Ｘの化合物の反応により調製され得る。式ＩＸ−Ｂの化合物は、室温から還流温度で、ジオキサンなどの溶媒における酢酸カリウムなどの好適な基質の存在下で、ジクロロメタンと共にある［１、１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ）複合体などの触媒を使用して、式ＸＩＩの化合物とビス（ピナコラト）二ホウ素の反応により調製され得る。
【００５５】
式ＸＩＩの化合物は、０℃から室温で、テトラヒドロフランなどの溶媒における、式ＸＩの化合物とＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の反応により調製され得る。式ＸおよびＸＩの化合物は、市販のものでも当業者に知られた定法を使用して合成され得るもののどちらかである。７−アミノ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オールおよび４−アミノ−２、２−ジメチル−２、３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−オールなどの式Ｘのいくつかの化合物は、ＵＳ６２０３５８０に記載されたものの中に記載された同様の手順を使用して適切な出発物質から合成され得る。
スキーム５：
【化１３】
2019514906.tif 000031
【００５６】
式中、Ｒ７およびＲ８が、独立して水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式ＶＩＩＩの中間化合物のうちのいくつかの合成は、スキーム５中に示されている。式ＶＩＩＩの化合物は、室温で、ＤＭＦなどの好適な溶媒における、炭酸カリウムなどの好適な基質の存在下で、式ＶＩ−ｃと式ＶＩＩの化合物の反応により調製され得る。式ＶＩ−ｃの化合物は、０から１０℃で、ＭＤＣ、ＴＨＦまたはジオキサンなどの好適な溶媒における、ＴＥＡの存在下でＶＩ−ｂとメタンスルホニルクロリドの反応により調製され得る。式ＶＩ−ｂの化合物は、０℃で、ＭＤＣなどの好適な溶媒における、ＶＩ−ａとＢＢｒ３の反応により調製され得る。式ＶＩ−ａの化合物は、還流温度で、アセトニトリルまたはトルエンなどの好適な溶媒およびＰＣｌ３の存在下でＩＶ−ａとＶの反応により得られ得る。式ＩＶ−ａの化合物は、室温から還流温度で、トルエンまたはＤＭＦなどの好適な溶媒および塩化チオニルの存在下で、ＩＩとＩＩＩ−ａの反応により調製され得る。
【００５７】
本明細書中で与えられるスキーム１−５は、本発明に従う化合物および中間体の調製の一般方法を提供する。当業者は、式（Ｉ）または（Ｉａ）に従った望ましい化合物を調製するために、適切に修飾された出発物質において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８などの様々な基に適切に置換することを認識するだろう。与えられたスキームの代わりに、当業者は、市販のものまたは調製が容易であるもののどちらかである、好適な出発物質から、従来の有機合成技術を使用して本発明に従った化合物を容易に合成できるだろう。
当業者にとって、反応時間、温度、溶媒および／または試訳の変動が、産出物を増加させ得ることは明らかであるだろう。
【００５８】
本発明の化合物は、キラル中心を有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物および本発明に包含されるすべての異性体型と共に、個別にジアステレオマーまたは鏡像異性体として生じてもよい。従って、化合物が、キラル、実質的に他がないところが、本発明の範囲内に包含される；さらに包含されるものは２つの光学異性体のすべての混合物である。
本明細書の上記に記載されたスキームの手順に従って、適切な材料を用いて調製された、本発明の新規な化合物は、さらに以下の具体的な例により例示される。例は、明記された発明の範囲に限定されるものと考慮されるべきでなく、また構成されるべきでない。
本明細書において、いくつかの一般用語は、本明細書下記に定義される周知の意図された意味と共に用いられる：
【表２−１】
2019514906.tif 000032
【表２−２】
2019514906.tif 000033
【００５９】
本発明に従って調製される化合物の質量は、シングル四重極質量分析（Waters ZQ2000装置）を用いて、ＡＰＣＩイオン化技術（エレクトロスプレー化学イオン化プローブ）を用いて、またはＥＳＩまたはＡＰＣＩのどちらかを用いたFinniganLXQ、Thermo instrument Tequniqueを用いて測定される。
【００６０】
例：
例１
２、２−ジメチル−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−２、３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−オール（中間体１）
【化１４】
2019514906.tif 000034
アセトニトリル（３００ｍＬ）における、４−アミノ−２、２−ジメチル−２、３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−オール（３０ｇｍ、１６７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）二ホウ素（５１ｇｍ、２０１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、触媒量の過酸化ベンゾイルが、室温で加えられた。反応混合物は、０℃に冷却され、第三級ブチルニトリット（３０ｍｌ、２５１ｍｍｏｌ）が、反応混合物に液滴で加えられた。反応混合物は、室温で５から６時間攪拌された。反応混合物は、水に注ぎこまれ、酢酸エチルによって抽出された。酢酸エチル層は、分離され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、粗製固体を得るために、真空下で濃縮された。粗製製品は、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０）によって精製され、白色固体として２６．０ｇｍの標記の化合物を与える。
【００６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−６ｄ）：δ９．４４（１Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、６．５８（１Ｈ、ｃ）、３．０６（２Ｈ、ｓ）、１．４０（６Ｈ、ｓ）、１．２５（１２Ｈ、ｓ）
ＥＳＭＳ：２８８．９０（Ｍ−２）
【００６２】
例２
７−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（中間体２）
【化１５】
2019514906.tif 000035
２、２−ジメチル−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−２、３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−オールの例１に記載されたものと同様の手順を用いて、標記の化合物は、７−アミノ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オールおよびビス（ピナコラト）二ホウ素から合成された。
ＥＳＭＳ：２５８．９９（Ｍ−２）
【００６３】
例３
２−［（クロロアセチル）アミノ］−６−メチル安息香酸（中間体３）
【化１６】
2019514906.tif 000036
トルエン（３７５ｍｌ）における、２−アミノ−６−メチル安息香酸（２５ｇｍ、１６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化クロロアセチル（２６ｍｌ、３２６ｍｍｏｌ）が、室温で、液滴で添加された。反応混合物は、１００℃で６時間加熱された。反応混合物は、室温まで冷却され、氷で冷やされた水に注ぎこまれた；このようにして沈殿された固体はろ過され、真空下で乾燥され、茶色の固体として、３０．０ｇｍの標記の化合物を得た。
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−６ｄ）：δ１３．５３（１Ｈ、ｂｓ）、１０．１５（１Ｈ、ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．３５（１Ｈ、ｔ）、７．１１（１Ｈ、ｄ）、４．３３（２Ｈ、ｓ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）
ＥＳＭＳ：２２６．０２（Ｍ−１）
【００６５】
例４
２−ブロモ−６−［（クロロアセチル）アミノ］安息香酸（中間体４）
【化１７】
2019514906.tif 000037
２−［（クロロアセチル）アミノ］−６−メチル安息香酸の例３に記載されたものと同様の手順を用いて、標記の化合物は、２−アミノ−６−ブロモ安息香酸および塩化アセチルから合成された。
【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８０（１Ｈ、ｂｓ）、９．９９（１Ｈ、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄ）、７．３７（１Ｈ、ｔ）、４．３１（２Ｈ、ｓ）
ＥＳＭＳ：２９１．９５（Ｍ−１）
【００６７】
例５
２−（クロロメチル）−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体５）
【化１８】
2019514906.tif 000038
アセトニトリル（２４０ｍｌ）における、２−［（クロロアセチル）アミノ］−６−メチル安息香酸（中間体３）（２８．９ｇｍ、１２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、三塩化リン（２２ｍｌ、２５４ｍｍｏｌ）が、室温で、液滴で加えられた。アセトニトリル（５０ｍｌ中）において、１Ｈ−ピロール−１−アミン（１５．６ｇｍ、１９０ｍｍｏｌ）が、室温で、反応混合物に液滴で加えられた。反応混合物は、８０℃で２時間加熱された。反応混合物は、室温まで冷却され、氷で冷やされた水に注ぎこまれ、室温で１時間攪拌された。このようにして沈殿された固体は、ろ過され、水で洗浄され、真空下で乾燥され、明るい茶色の固体として、２９ｇｍの標記の化合物を得た。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６８−７．７１（１Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．４１（１Ｈ、ｄ）、７．０５（２Ｈ、ｔ）、６．２５（２Ｈ、ｔ）、４．３２（２Ｈ、ｓ）、２．７４（３Ｈ、ｓ）
ＥＳＭＳ：２７４．０４（Ｍ＋１）
【００６９】
例６
５−ブロモ−２−（クロロメチル）−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体６）
【化１９】
2019514906.tif 000039
２−（クロロメチル）−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの例５に記載されたものと同様の手順を用いて、標記の化合物は、２−ブロモ−６−［（クロロアセチル）アミノ］安息香酸（中間体４）および１Ｈ−ピロール−１−アミンから合成された。
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８５（１Ｈ、ｍ）、７．７３−７．７９（２Ｈ、ｍ）、７．０６（２Ｈ、ｔ）、６．２６（２Ｈ、ｔ）、４．３３（２Ｈ、ｓ）
ＥＳＭＳ：３３７．８８（Ｍ−１）、３３９．８８（Ｍ＋１）
【００７１】
例７
２−（クロロメチル）−５−メチル−３−（１−フェニルシクロプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７）
【化２０】
2019514906.tif 000040
２−（クロロメチル）−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの例５に記載されたものと同様の手順を用いて、標記の化合物は、２−［（クロロアセチル）アミノ］−６−メチル安息香酸（中間体３）および１−フェニルシクロプロパンアミンから合成された。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６９（１Ｈ、ｔ）、７．５４（１Ｈ、ｄ）、７．３２（３Ｈ、ｔ）、７．２３（１Ｈ、ｔ）、６．９７（２Ｈ、ｄ）、４．８４（１Ｈ、ｄ）、４．６６（１Ｈ、ｄ）、２．７６（３Ｈ、ｓ）、１．７９−１．８８（２Ｈ、ｍ）、１．５８−１．７１（２Ｈ、ｍ）
ＥＳＭＳ：３２５．０２（Ｍ＋１）
【００７３】
例８
２−［（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８）
【化２１】
2019514906.tif 000041
ＤＭＦ（２８０ｍｌ）における、２−（クロロメチル）−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体５）（２８．５ｇｍ、１０４ｍｍｏｌ）および３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２６．１ｇｍ、１００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（４３ｇｍ、３１１ｍｍｏｌ）が、室温で加えられた。反応混合物は、室温で、４から６時間攪拌された。反応混合物は、水に注ぎこまれた。従って、沈殿された固体は、ろ過され、ジイソプロピルエーテルで洗浄され、真空下で乾燥され、明るい黄色の固体として５０ｇｍの標記の化合物を得た。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１８（２Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、７．６４（１Ｈ、ｔ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．０６（２Ｈ、ｔ）、６．２０（２Ｈ、ｔ）、５．２１（２Ｈ、ｓ）、２．８９（３Ｈ、ｓ）
ＥＳＭＳ：４９８．９２（Ｍ＋）
【００７５】
例９
２−［（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］−５−ブロモ−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体９）
【化２２】
2019514906.tif 000042
２−［（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの例８に記載されたものと同様の手順を用いて、標記の化合物は、５−ブロモ−２−（クロロメチル）−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体６）および３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから合成された。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１８（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｔ）、７．４１（１Ｈ、ｄ）、７．１２（２Ｈ、ｔ）、６．２４（２Ｈ、ｔ）、５．２４（２Ｈ、ｓ）（水分のために置換されたＮＨ２プロトン）
ＥＳＭＳ：５６２．９３（Ｍ−１）、５６４．９４（Ｍ＋１）
【００７７】
例１０
２−［（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］−５−メチル−３−（１−フェニルシクロプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体１０）
【化２３】
2019514906.tif 000043
２−［（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの例８に記載のものと同様の手順を用いて、標記の化合物は、２−（クロロメチル）−５−メチル−３−（１−フェニルシクロプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７）および３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから合成された。
【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２６（１Ｈ、ｓ）、７．４８（１Ｈ、ｔ）、７．１３−７．３５（６Ｈ、ｍ）、６．９２（１Ｈ、ｄ）、６．０９（２Ｈ、ｓ）、５．８０（１Ｈ、ｄ）、５．６０（１Ｈ、ｄ）、２．８３（３Ｈ、ｓ）、２．０１−２．０８（２Ｈ、ｍ）、１．７２−１．８１（２Ｈ、ｍ）
ＥＳＭＳ：５５０．０１（Ｍ＋１）
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の調製の例：
例１１
２−｛［４−アミノ−３−（７−ヒドロキシ−２、２−ジメチル−２、３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル｝−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物番号２）
【化２４】
2019514906.tif 000044
ジオキサン（４００ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合液における、２−［（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８）（４９．８ｇｍ、１００ｍｍｏｌ）および２、２−ジメチル−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−２、３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−オール（中間体１）（４０ｇｍ、１３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（１００ｍｌ）における、Ｋ３ＰＯ４溶液（６４ｇｍ、３００ｍｍｏｌ）が、室温で、液滴で加えられた。窒素ガスが、室温で、３０分間パージされた。触媒ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４ｇｍ、２０ｍｍｏｌ）が、反応混合物に室温、窒素雰囲気下で、加えられた。
【００８０】
反応混合物は、８０℃で、４から６時間加熱された。反応混合物は、室温まで冷却され、水（１５００ｍｌ）に注ぎ込まれた。得られた固体は、ろ過され、真空下で乾燥された。上記の固体は、ジイソプロピルエーテル（１０００ｍｌ）において、１時間攪拌され、ろ過された；固体は、エーテルで洗浄され、真空下で乾燥された。固体は、酢酸エチル（３０００ｍｌ）に溶解され、高い流速でろ過された。ろ過は、２００ｍｌまで濃縮し、室温で５時間攪拌された。固体物質は、さらにジクロロメタン中の１０％メタノールにおいて結晶化され、白い結晶質の固体として、３０ｇｍの標記の化合物を得た。
【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４５（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｔ）、７．３５（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．０３（２Ｈ、ｔ）、６．８３（１Ｈ、ｄ）、６．７７（１Ｈ、ｄ）、６．１９（２Ｈ、ｔ）、５．２５（２Ｈ、ｓ）、３．０２（２Ｈ、ｓ）、２．７３（３Ｈ、ｓ）、１．３６（６Ｈ、ｓ）、（水分のために置換されたＮＨ２プロトン）
ＥＳＭＳ：５３４．９６（Ｍ＋）
【００８２】
例１２
２−｛［４−アミノ−３−（７−ヒドロキシ−２、２−ジメチル−２、３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル｝−５−ブロモ−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物番号９）
【化２５】
2019514906.tif 000045
ジオキサン（４００ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）における、２−［（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン―１−イル）メチル］−５−ブロモ−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体９）（４５ｇｍ、８０ｍｍｏｌ）および２、２−ジメチル−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−２、３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−オール（中間体１）（３２．４８ｇｍ、１１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（１００ｍｌ）にＫ３ＰＯ４（５１ｇｍ、２４０ｍｏｌ）の溶液が、室温で、液滴で加えられた。窒素ガスで、３０分間パージされた。
【００８３】
触媒ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１．２ｇｍ、１６ｍｍｏｌ）が、反応混合物に室温、窒素雰囲気下で加えられた。反応混合物は、８０℃で、４から６時間加熱された。反応混合物は、室温にまで冷却され、水（１５００ｍｌ）に注ぎ込まれた。得られた固体はろ過され、真空下で乾燥された。上記の固体は、ジイソプロピルエーテル（１０００ｍｌ）にて１時間攪拌され、ろ過された；固体はエーテルで洗浄され、真空下で乾燥された。固体は、酢酸エチル（３０００ｍｌ）で溶解され、高い流速でろ過された。ろ過は、２００ｍｌにまで濃縮され、室温で、５時間攪拌し、白い結晶質の固体として２２ｇｍの標記の化合物を得た。
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６（１Ｈ、ｓ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．４４（１Ｈ、ｄ）、７．０７（２Ｈ、ｔ）、６．８３（１Ｈ、ｄ）、６．７８（１Ｈ、ｄ）、６．２２（２Ｈ、ｔ）、５．２５（２Ｈ、ｓ）、３．０２（２Ｈ、ｓ）、１．３７（６Ｈ、ｓ）、（水分のために置換されたＮＨ２プロトン）
ＥＳＭＳ：６００．８４（Ｍ＋１）、５９８．８９（Ｍ−１）
【００８５】
例１３
２−｛［４−アミノ−３−（７−ヒドロキシ−２、２−ジメチル−２、３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物番号４４）
【化２６】
2019514906.tif 000046
ジオキサン（１５０ｍｌ）およびエタノール（４０ｍｌ）の混合物における、２−｛［４−アミノ−３−（７−ヒドロキシ−２、２−ジメチル−２、３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル｝−５−ブロモ−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物９）（２０ｇｍ、３３ｍｍｏｌ）および１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１−メチル−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール）（８．３２ｇｍ、４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（３０ｍｌ）に、Ｋ３ＰＯ４（２１ｇｍ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、液滴で加えられた。窒素ガスで、室温で、３０分間パージされた。
【００８６】
触媒ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４．６ｇｍ、６．６ｍｍｏｌ）が、反応混合物に、室温、窒素雰囲気下で加えられた。反応混合物は、８０℃で、４から６時間加熱された。反応混合物は、室温にまで、冷却され、水（５００ｍｌ）に注ぎ込まれた。得られた固体は、ろ過され、真空下で乾燥された。上記固体は、ジイソプロピルエーテル（５００ｍｌ）で、１時間攪拌され、ろ過された；固体はエーテルで洗浄され、真空下で乾燥された。固体は酢酸エチル（１０００ｍｌ）で溶解され、高い流速でろ過された。ろ過は、１００ｍｌにまで濃縮され、室温で、５時間攪拌された。得られた固体は、ろ過され、真空下で乾燥された。固体物質は、さらにジクロロメタン中の１０％メタノールにおいて、結晶化され、白い結晶質の固体として１２ｇｍの標記の化合物を得た。
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４５（１Ｈ、ｓ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｔ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、７．４１（１Ｈ、ｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．０２（２Ｈ、ｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ）、６．７８（１Ｈ、ｄ）、６．１７（２Ｈ、ｓ）、５．２７（２Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．０４（２Ｈ、ｓ）、１．３７（６Ｈ、ｓ）、（水分のために置換されたＮＨ２プロトン）
ＥＳＭＳ：６０１．２０（Ｍ＋１）
【００８８】
例１４
２−｛［４−アミノ−３−（７−ヒドロキシ−２、２−ジメチル−２、３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル｝−５−メチル−３−（１−フェニルシクロプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物番号８）
【化２７】
2019514906.tif 000047
２−｛［４−アミノ−３−（７−ヒドロキシ−２、２−ジメチル−２、３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル｝−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物２）に記載されたものと同様の手順を用いて、標記の化合物は、２−［（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］−５−メチル−３−（１−フェニルシクロプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体１０）および２、２−ジメチル−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−２、３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−オール（中間体１）から合成され得る。
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４４（１Ｈ、ｓ）、８．１８（１Ｈ、ｓ）、７．５４（１Ｈ、ｔ）、７．２４−７．３０（３Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｔ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、７．０４（２Ｈ、ｄ）、６．８１（１Ｈ、ｄ）、６．７７（１Ｈ、ｄ）、５．８８（１Ｈ、ｄ）、５．３６（１Ｈ、ｄ）、２．９６（２Ｈ、ｑ）、２．７３（３Ｈ、ｓ）、１．９４−２．００（２Ｈ、ｍ）、１．７１−１．７３（１Ｈ、ｍ）、１．６４−１．６６（１Ｈ、ｍ）、１．３６（６Ｈ、ｓ）、（水分のために置換されたＮＨ２プロトン）
ＥＳＭＳ：５８６．１０（Ｍ＋１）
【００９０】
以下の本発明の代表的な化合物は、上記で記載された合成スキームを使用することによって類似のやり方で調製された。
【表３−１】
2019514906.tif 000048
【表３−２】
2019514906.tif 000049
【表３−３】
2019514906.tif 000050
【表３−４】
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【表３−５】
2019514906.tif 000052
【表３−６】
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【表３−７】
2019514906.tif 000054
【表３−８】
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【表３−９】
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【表３−１０】
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【表３−１１】
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【表３−１２】
2019514906.tif 000059
【００９１】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、１以上の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を治療上有効な量含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の治療上有効な量を個別にまたは組み合わせてのいずれかで、いかなる処方も除いて直接に投与することが可能である一方、薬学的に許容し得る賦形剤（単数または複数）／アジュバント（単数または複数）または担体および少なくとも１つの有効成分を含む医薬剤形の形における化合物を投与することは一般的なことである。これらの剤形は、経口、局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、肺などを包含する様々な道筋で投与されてもよい。
【００９２】
経口組成物は、固体または液体の剤形であってもよい。固体剤形は、小丸薬、小袋（pouch）、小袋（sachet）または錠剤などの個別の単位、多くの−微粒子単位、カプセル（軟＆硬ゼラチン）などを含んでもよい。液体剤形は、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップなどの形であってもよい。経口用途向けの組成物は、組成物の製造のために当業者に知られた任意の方法に従って調製されてもよく、そのような医薬組成物は、有効成分に加えて、希釈液、崩壊剤、接合剤、溶解剤、潤滑剤（lubricants）、滑剤（glidants）、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、キレート剤、安定剤、風味剤、甘味料、着色料などの賦形剤をさらに含んでもよい。
【００９３】
好適な賦形剤のいくつかの例は、ラクトース、セルロースおよび微結晶性セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース＆エチルセルロースなどのその誘導体、リン酸二カルシウム、マンニトール、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、アカシアのような様々な樹脂、トラガカンス、キサンタン、アルギン酸塩＆その誘導体、ソルビトール、Ｄ型ブドウ糖、キシリトール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、鉱油、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、架橋カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ソルビトール、脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエステルス、糖エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピルブロック共重合体、ジエステルおよびそれらの混合物などの様々な乳化剤を包含する。
【００９４】
本発明に従った鼻腔内または肺の組成物は、微粉投与に適した、液体または固体または半固体の組成物の形であり得る。液体組成物は、水成であり得、非水成の組成物、懸濁液または乳状液、固体組成物は粉末およびそのようなものの形を取り得、半固体組成物はゲルおよびそのようなものの形を取り得る。鼻腔／肺の組成物は、もとの場所ではゲルを形成していてもよい。前記鼻腔または肺の組成物は、もとの位置ではゲル化剤、粘膜付着性剤、ポリマー、保水剤、緩衝剤、安定剤、界面活性剤、防腐剤、増粘剤、溶媒、共溶媒、浸透増強剤、キレート剤、粘度改善剤、甘味料、矯味剤、溶解剤、香味料、乳化剤および等張剤から選択される随意に１以上の好適な賦形剤を伴った、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を含む。
【００９５】
注射のための無菌組成物は、注射用水、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピレングリコールおよび他のグリコール、アルコール、ゴマ油のような天然起源の野菜油、ココナッツ油、ピーナッツ油、綿実油またはオレイン酸エチルのような合成脂質ビヒクルおよびそのようなものなどのビヒクルにおける分解または有効物質の保留による従来型の薬務に従って公式化され得る。緩衝剤、抗−酸化剤、防腐剤、セルロース誘導体のような錯形成剤、ペプチド、ポリペプチドおよびシクロデキストリンおよびそのようなものは、必要に応じて組み込まれ得る。
【００９６】
剤形は、ゆっくりとした、遅延された、または制御された有効成分の解放、加えて即座の剤形の放出を有し得る。
治療効果を成し遂げるよう要求された有効成分の量は、もちろん、特有の化合物、投与方法、処置中の患者、および処置された特有の障害または病気と共に変化するだろう。本発明の化合物は、経口、吸入剤または非経口の経路で１日あたり０．０００５から１００ｍｇ／ｋｇの容量で、好ましくは、１日当たり０．０００５から５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１日当たり０．０００１から２０ｍｇ／ｋｇ、もっとも好ましくは、１日当たり０．０００１から１０ｍｇ／ｋｇ投与されてもよい。成人に対する容量範囲は、一般的に１日当たり５μｇから５ｇまで、好ましくは、容量範囲は１日当たり１０μｇから２ｇまでである。
【００９７】
個別の単位で提供される剤形の提示は、都合よくそのような容量または同様の倍数として、例えば５μｇから１０００ｍｇを含む単位の有効である、本発明の化合物の量を含む。
別の態様として本発明は、それを必要とする、ヒトを包含する哺乳類へ、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の治療上有効な量を投与することによるアレルギー性または非アレルギー性気道疾患の処置の方法を提供する。アレルギー性および非アレルギー性気道疾患は、アレルギー性および非アレルギー性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、鼻炎、慢性気管支炎、肺気腫、またはせきなどの症状のような−喘息、ぜーぜー息を切らすまたは呼吸困難を包含する。
【００９８】
本発明の好ましい態様は、それを必要とする、ヒトを包含する哺乳類へ、化合物（Ｉ）または（Ｉａ）の治療上有効な量を投与することによる慢性閉塞性肺疾患または喘息の処置のための方法である。
本発明のもっとも好ましい態様は、それを必要とする、ヒトを包含する哺乳類へ、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の治療上有効な量を投与することによる慢性閉塞性肺疾患の処置のための方法である。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の、ヒトを包含する哺乳類における、アレルギー性または非アレルギー性気道疾患の処置のための薬品の調製のための使用である。
【００９９】
本発明の好ましい態様は、ヒトを包含する哺乳類における、慢性閉塞性肺疾患または喘息の処置のための薬品の調製のための式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の使用である。
本発明のもっとも好ましい態様は、慢性閉塞性肺疾患の処置のための薬品の調製のための式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の使用である。
【０１００】
生物学的試験
生物学的例１：インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）研究
ＰＩ３−キナーゼ酵素反応の抑制（ＨＴＲＦ（登録商標）酵素アッセイ）：
ＰＩ３−キナーゼ酵素活性の抑制は、ユーロフィンから入手する均一性時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ（登録商標））キットを使用して決定される。１μＭの本発明の化合物が、ＤＭＳＯと共に前もって混ぜられている。実験は、ビヒクル／化合物として１．０％ＤＭＳＯと精製された組み換えヒトＰＩ３Ｋ酵素｛δ（５０ｎｇ／ウェル）；γ（１００ｎｇ／ウェル）｝（Invitrogen社，ＵＳＡ）および基質（ＰＩＰ２、１０μＭ）をウェルの中で混合することにより始まり、１５分間室温でインキュベートした。
【０１０１】
その後ＡＴＰが（δに２００μＭ、およびγに５０μＭ）反応混合物を含むウェルの中に加えられて、続いて室温で３０分間再インキュベートした。反応は、停止溶液の添加により終わり、Envisionマルチモードリーダー（Perkin Elmer社）を使用して読み込む前に、さらに室温で、４時間でインキュベートされた。ＰＩ３Ｋ活性の抑制率は、特定のユーロピウム６６５ｎｍのエネルギー移動信号と参照６１５ｎｍ信号との比率の決定により計算された。結果は、下記の表中に要約されている。
【表４−１】
2019514906.tif 000060
【表４−２】
2019514906.tif 000061
【表４−３】
2019514906.tif 000062
【表４−４】
2019514906.tif 000063
【０１０２】
観察：インビトロデータは、本発明の化合物が効率的にＰＩ３Ｋ活性を抑制することを示している。
生物学的例２：インビボ（ｉｎ−ｖｉｖｏ）研究
気道炎症（ＣＯＰＤ）の動物モデルにおける化合物のインビボ効能評価：
たばこの煙が引き起こした気道炎症モデルが、化合物のインビボ効能に使用された。多くの研究者が、ＣＯＰＤの抗炎症治療の急ぎのスクリーニングのために、気道炎症のモデルとしてのげっ歯類に激しいたばこの煙（ＴＳ）を暴露することを使用した（J Pharmacol Exp Ther. 2008; 324(3):921-9； J Pharmacol Exp Ther. 2010; 332(3):764-75；  Journal of Inflammation 2013、 10(Suppl 1):31 および Eur Respir J Suppl 2006; 663s:3850）。ＣＯＰＤの主な原因としてその地位が与えられ、ＴＳ暴露の動物モデルは、研究者にとって論理的な選択と思われるだろう（Respir Res. 2004; 2;5:18）。 
【０１０３】
気道炎症の深刻なモルモットモデルにおける効能研究
モルモットは、アクリルチャンバーの中でたばこの煙（ＴＳ）に暴露された。動物は、それぞれ１日目、２日目、３日目に５本、１０本、１５本のたばこからのＴＳにさらされた。４日目以降１１日目まで、動物は、１日当たり１５本のたばこからのＴＳにさらされた。１１日目のモルモットへのＴＳの暴露に、肺に著しい炎症細胞、主に好中球、の補充が、空気にさらされた対照のモルモットと比較して観察された（ＢＡＬＦ好中球レベル、０．５９±０．１５＊１０６細胞／空気対照群における動物ＶＳ８．３±１．４＊１０６細胞／煙にさらされたビヒクル群における動物）。
【０１０４】
肺へのテスト化合物の送達は、噴霧器を使用したチャンバー内への５６分間の身体全体へのエアロゾル暴露によって成し遂げられた。モルモットは、異なる服用量の群に分離され、ビヒクルまたは化合物番号３９（１ｍｇ／ｍｌまたは３ｍｇ／ｍｌ）と共にチャンバー内で５６分間さらされた。ビヒクルまたはテスト化合物いずれかの処方の６．０ｍｌの全量は、チャンバー内でそれぞれの群に５６分以上の期間噴霧された。テスト化合物は、６日目から１１日目までＴＳ暴露の２時間前に投与された。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）は、最後のＴＳ暴露の２４時間後に行われた。
【０１０５】
動物の気管は、カテーテルを使用してカニューレ処置された。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）は、洗浄液として使用された。５．０ｍｌの量は、優しく注入され、取り出され、氷上に置かれた微量遠心チューブに集められた。この手順は、さらに５回繰り返さえた。
洗浄液は、遠心分離によって細胞から分離され、上澄みを分離された。細胞パレットは公知の量のＰＢＳにて再懸濁された。等分画の細胞は、チュルク試薬（Turk solution）を使用して染色され、総細胞数が、血球計算機を使用して顕微鏡下でチュルクに染色された分画を数えることにより計算された。
【０１０６】
残りの細胞懸濁液は、再懸濁され、細胞遠心分離技術（cyto centrifuge technique）（Cytospin4、Thermo Shandon社）を使用してスライドが調製された。スライドは、次にメタノールで固定され、風乾され、メイ・グリュワルド・ギムザ染色（May Grunwald Giemsa stain）で染色された。３００までの細胞が、光学顕微鏡下の標準形態計測技術（standard morphometric techniques）を使用して数え、区別することができる。
すべての結果が、それぞれの動物ごとの個別のデータおよびそれぞれの群ごとの計算された平均値に表示されている。好中球の抑制率は、ビヒクルのグループに対する化合物番号３９の処置グループが計算された。結果は本明細書下記にて要約されている：
たばこの煙への化合物番号３９の処置の効果が、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液における好中球の蓄積を誘導した。
【表５】
2019514906.tif 000064
【０１０７】
観察：本発明の化合物が、気道炎症のモルモットモデルにおける肺の炎症の指標である、好中球の抑制に有効であることが見受けられたことが観察された。これらの結果は、本発明の化合物が、肺の抗炎症活性を担持することを指す。
【０１０８】
気管炎症（喘息）の動物モデルにおける化合物のインビボ有効性評価：
好酸性およびリンパ球の肺の炎症の存在を包含する、ヒトアレルギー性喘息と類似した特徴を共有する、アレルゲン鶏卵オボアルブミン（OVA）モデルは、しばしば喘息のモデルとして使用される。オボアルブミンは、内因的に免疫原性ではなく、従ってＴｈ２−マウスにおいて応答を駆動させる、を誘導するためのアジュバント、典型的には水酸化アルミニウム（ミョウバン）の存在を全身的に注入する必要のある不活性なタンパク質である（Curr. Protoc.Mouse Biol. 6:169-184、 2016）。
【０１０９】
イムジェクトミョウバン（１ｍｇ、０．２ｍＬ）と共に乳化されたオボアルブミン（２０μｇ）（ＯＶＡ、シグマアルドリッチ社、セントルイス、ＭＯ）は、マウス腹腔内（ｉ．ｐ．）に1日目および１４日目に感作のために投与され、次に２１、２２および２３日目に化合物番号４４で処置されたものおよびビヒクルコントロール動物において、噴霧器を使用して３０分間ＯＶＡ（０．５％ｗ／ｖ）暴露に挑戦された。生理食塩水コントロールマウスは、感作として一般的な生理食塩水を受け、挑戦は同様の仕方によりなされた。
本発明の化合物の肺運搬は、チャンバー内での噴霧器を使用しての２５分間の身体全体へのエアロゾル暴露により達成された。マウスは、異なる濃度群に分けられ、チャンバー内で２５分間ビヒクルまたは化合物番号４４（１ｍｇ／ｍｌまたは３ｍｇ／ｍｌ）に暴露された。テスト化合物／ビヒクルは、２０日から始まり２４日まで５日間１日１回投与された。それぞれの挑戦日の処置は、ＯＶＡ挑戦の２時間前に投与された。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）は、最後のＯＶＡ暴露（すなわち、２５日目）の４８時間後に実行された。
【０１１０】
動物の気管は、カテーテルを使用してカニューレ処置された。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）は、洗浄液として使用された。０．５ｍｌの量が、優しく注入され、取り出され、微量遠心チューブに氷上で集められた。この手順は、さらに３回繰り返された。
洗浄液は、遠心分離により細胞から分離させられ、上澄みが分離させられた。細胞パレットは、公知の量のＰＢＳにおいて再懸濁された。等分画の細胞は、チュルク試液により染色され、総細胞数は、血球計算盤を使用して顕微鏡下で、チュルクで染色された分画を数えることにより計算された。
【０１１１】
細胞懸濁液の残りは、ＰＢＳで再懸濁され、スライドが、細胞遠心技術を使用して調製された（Cytopsin 4、Thermo Shandon社）。スライドは、次にメタノールで固定され、風乾され、メイ・グリュワルド・ギムザ染色で染色された。３００までの細胞が、光学顕微鏡下の標準形態計測技術を使用して数え、区別される。
すべての結果が、それぞれの動物ごとの個別のデータおよびそれぞれの群ごとの計算された平均値に表示されている。それぞれの細胞タイプの抑制率は、以下のように計算される。
％抑制＝[（ビヒクル処置−薬剤処置）／（ビヒクル処置−生理食塩水処置）]＊１００
気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液における肺の炎症細胞蓄積の誘導されたＯＶＡ上の化合物番号４４の処置の効果は、図１に示される。
【０１１２】
観察
本発明の化合物は、有効にＯＶＡ−用量依存的に肺の炎症反応を誘導する、を減らした；１ｍｇ／ｍｌおよび３ｍｇ／ｍｌの濃度でそれぞれ、著しく好酸球（４２％および５６％）、リンパ球（２７％および３９％）の流入を減らした。
【図１】
2019514906.tif 000085
【国際調査報告】
2019514906.tif 000086
2019514906.tif 000087