(57)【要約】  本開示は、特に、選択設計のキラル制御されたオリゴヌクレオチドと、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、それらの作製方法および使用方法とに関する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、基準オリゴヌクレオチド組成物とは異なる核酸高分子の切断パターンをもたらす。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、核酸高分子の相補的配列内で単一部位の切断をもたらす。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、本明細書に記載されている、任意の塩基配列、ならびに／または塩基修飾、糖修飾、骨格修飾、および／もしくは立体化学のパターン、またはこれらの要素の組み合わせを有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；ならびに
３）骨格キラル中心の共通パターン；によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
前記組成物は、前記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列と長さとを有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミの調製物に比べて富んでいるという点で、キラル制御されており、前記オリゴヌクレオチドが変異ハンチンチン遺伝子を標的にし、かつ前記長さが約１０〜約５０ヌクレオチドであり、前記骨格結合が少なくとも１つのホスホロチオエートを含み、前記骨格キラル中心のパターンが、少なくとも１つのＲｐキラル中心と、少なくとも１つのＳｐキラル中心とを含む、前記組成物。
【請求項２】
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；ならびに
３）骨格キラル中心の共通パターンを有することにより定められるオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、前記組成物は、前記組成物中の所定のレベルの前記オリゴヌクレオチドが、前記共通の塩基配列および長さ、前記骨格結合の共通パターン、ならびに前記骨格キラル中心の共通パターンを有するという点において、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である、前記組成物か；または
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；ならびに
３）骨格キラル中心の共通パターン；を有することにより定められるオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、前記組成物は、前記組成物中の前記オリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％が、前記共通の塩基配列および長さ、前記骨格結合の共通パターン、ならびに前記骨格キラル中心の共通パターンを有するという点で、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である、前記組成物。
【請求項３】
前記オリゴヌクレオチドが１個または複数の翼領域と、共通コア領域とを含み、
各翼領域が独立して２塩基以上の長さを有し、かつ独立して任意選択的に１個または複数のキラルなヌクレオチド間結合を含み；
前記コア領域が独立して２塩基以上の長さを有し、かつ独立して１個または複数のキラルなヌクレオチド間結合を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記オリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが少なくとも１個の翼領域と、コア領域とを含み、
各翼領域が独立して２塩基以上の長さを有し、かつ独立して任意選択的に１個または複数のキラルなヌクレオチド間結合を含み；
前記コア領域が独立して２塩基以上の長さを有し、かつ独立して１個または複数のキラルなヌクレオチド間結合を含み；
翼領域内の少なくとも１つのヌクレオチドが、前記コア領域の少なくとも１つのヌクレオチドとは異なっており、この差異が、
１）骨格結合；
２）骨格キラル中心のパターン；
３）糖修飾、のうちの１つまたは複数における差異である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記同じオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが同一の構造を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記オリゴヌクレオチドが、１個または複数の天然のホスフェート結合
【化１】
2019516680.tif 000487
と、１個または複数のホスホロチオエート結合とを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記オリゴヌクレオチドが翼−コア−翼の構造を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
翼がキラルなヌクレオチド間結合と天然のホスフェート結合
【化２】
2019516680.tif 000488
とを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記コアが１個または複数のホスホロチオエート結合を含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記オリゴヌクレオチドの各々が修飾された糖部分を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
前記修飾された糖部分が高親和性糖修飾を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記修飾された糖部分が２’−修飾を有する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記修飾された糖部分が二環式糖修飾を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記修飾された糖部分が２’−修飾を含み、２’−修飾が２’−ＯＲ１である（式中、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−６アルキルである）、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記修飾された糖部分が２’−修飾を含み、２’−修飾が２’−ＭＯＥである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
前記修飾された糖部分が２’−修飾を含み、２’−修飾が２’−ＯＭｅである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１７】
前記修飾された糖部分が２’−修飾を含み、前記２’−修飾がＳ−ｃＥｔである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１８】
前記修飾された糖部分が２’−修飾を含み、前記２’−修飾がＦＡＮＡである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１９】
前記修飾された糖部分が２’−修飾を含み、前記２’−修飾がＦＲＮＡである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２０】
前記修飾された糖部分が５’−修飾を有する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２１】
前記オリゴヌクレオチドが、１個または複数の天然のホスフェート結合と、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｔは２〜１０であり、ｎは１であり、ｍは２〜１０であり、ｔおよびｍのうちの少なくとも１つは５より大きい）を含む骨格キラル中心のパターンとを含む、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項２２】
前記オリゴヌクレオチドが、ＳＳＲ、ＲＳＳ、ＳＳＲＳＳ、ＳＳＲＳＳＲ、ＲＳＳＳＲＳＲＲＲＳ、ＲＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＲＲＳＲＳＳＳＳＲ、ＳＲＳＲＳＳＲＳＳＲ、ＲＲＲＳＳＳＲＳＳＳ、ＲＲＲＳＲＳＳＲＳＲ、ＲＲＳＳＳＲＳＲＳＲ、ＳＲＳＳＳＲＳＳＳＳ、ＳＳＲＲＳＳＲＳＲＳ、ＳＳＳＳＳＳＲＲＳＳ、ＲＲＲＳＳＲＲＲＳＲ、ＲＲＲＲＳＳＳＳＲＳ、ＳＲＲＳＲＲＲＲＲＲ、ＲＳＳＲＳＳＲＲＲＲ、ＲＳＲＲＳＲＲＳＲＲ、ＲＲＳＲＳＳＲＳＲＳ、ＳＳＲＲＲＲＲＳＲＲ、ＲＳＲＲＳＲＳＳＳＲ、ＲＲＳＳＲＳＲＲＲＲ、ＲＲＳＲＳＲＲＳＳＳ、ＲＲＳＲＳＳＳＲＲＲ、ＲＳＲＲＲＲＳＲＳＲ、ＳＳＲＳＳＳＲＲＲＳ、ＲＳＳＲＳＲＳＲＳＲ、ＲＳＲＳＲＳＳＲＳＳ、ＲＲＲＳＳＲＲＳＲＳ、ＳＲＲＳＳＲＲＳＲＳ、ＲＲＲＲＳＲＳＲＲＲ、またはＳＳＳＳＲＲＲＲＳＲを含む骨格キラル中心のパターンを含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項２３】
前記オリゴヌクレオチドが、一塩基多型（ＳＮＰ）を含む変異ハンチンチン遺伝子を標的にする、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記一塩基多型が、ｒｓ３６２３０７、ｒｓ７６８５６８６、ｒｓ３６２２６８、ｒｓ２５３０５９５、ｒｓ３６２３３１、およびｒｓ３６２３０６から選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記オリゴヌクレオチドが、表Ｎ１Ａ、表Ｎ２Ａ、表Ｎ３Ａ、表Ｎ４Ａ、および表８、ならびにＷＶ−９３７、ＷＶ−１０８７、ＷＶ−１０９０、ＷＶ−１０９１、ＷＶ−２６１１、ＷＶ−２６０１、ＷＶ−１０９２、ＷＶ−２５９５、およびＷＶ−２６０３から選択される構造を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
前記オリゴヌクレオチドがＷＶ−１０９２である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記オリゴヌクレオチドがＷＶ−２５９５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
前記オリゴヌクレオチドがＷＶ−２６０３である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
核酸高分子の制御された切断のための方法であって、
核酸高分子のヌクレオチド配列が標的配列を含む前記核酸高分子と、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物とを接触させる工程であって、前記組成物が、
１）共通の塩基配列および長さであって、前記共通の塩基配列が前記核酸高分子に見られる標的配列に対して相補的である配列であるか、または前記配列を含む、前記共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；ならびに
３）骨格キラル中心の共通パターン；によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含み、
前記組成物は、前記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、前記特定の塩基配列と長さとを有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物に比べて富んでいるという点で、キラル制御されている、前記接触させる工程を備える、前記方法。
【請求項３０】
標的配列を含む塩基配列を有する核酸の切断のための方法であって、
（ａ）標的配列を含む塩基配列を有する核酸を、
１）共通の塩基配列および長さであって、前記共通の塩基配列が前記核酸内の前記標的配列に相補的である配列であるか、または前記配列を含む、前記共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；ならびに
３）骨格キラル中心の共通パターン；によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と接触させる工程であって、
前記組成物は、前記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、前記特定の塩基配列と長さとを有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミの調製物に比べて富んでいるという点で、キラル制御されており、前記オリゴヌクレオチドが変異ハンチンチン遺伝子を標的にし、かつ前記長さが約１０〜約５０ヌクレオチドであり、前記骨格結合が少なくとも１つのホスホロチオエートを含み、前記骨格キラル中心のパターンが、Ｒｐ構造に少なくとも１つのキラル中心と、Ｓｐ構造に少なくとも１つのキラル中心とを含む、前記接触させる工程と；
（ｂ）ＲＮａｓｅＨまたはＲＮＡ干渉機構によって媒介される、前記核酸を切断する工程とを含む、前記方法。
【請求項３１】
前記方法がインビトロまたはインビボで実施される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物が、ポリヌクレオチド、炭酸脱水酵素阻害剤、色素、挿入剤、アクリジン、架橋剤、プソラレン、マイトマイシンＣ、ポルフィリン、ＴＰＰＣ４、テキサフィリン、サフィリン、多環式芳香族炭化水素フェナジン、ジヒドロフェナジン、人工エンドヌクレアーゼ、キレート剤、ＥＤＴＡ、アルキル化剤、ホスフェート、アミノ、メルカプト、ＰＥＧ、ＰＥＧ−４０Ｋ、ＭＰＥＧ、［ＭＰＥＧ］２、ポリアミノ、アルキル、置換アルキル、放射標識したマーカー、酵素、ハプテン・ビオチン、輸送／吸収促進剤、アスピリン、ビタミンＥ、葉酸、合成リボヌクレアーゼ、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、コリガンドに対する特異親和性を有する分子、抗体、ホルモン、ホルモン受容体、非ペプチド種、脂質、レクチン、炭水化物、ビタミン、補因子、または薬剤から選択される１つまたは複数の追加の成分をさらに含む、請求項１に記載の組成物または請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記オリゴヌクレオチドが変異ハンチンチン遺伝子ｍＲＮＡのＲＮａｓｅＨ媒介切断に関与することができる、請求項１に記載の組成物または請求項２０に記載の方法。
【請求項３４】
前記オリゴヌクレオチドの塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンが、表Ｎ１Ａ、表Ｎ２Ａ、表Ｎ３Ａ、表Ｎ４Ａ、および表８から選択される任意のオリゴヌクレオチド；ならびにＷＶ−９３７、ＷＶ−１０８７、ＷＶ−１０９０、ＷＶ−１０９１、ＷＶ−１０９２、ＷＶ−２５９５、およびＷＶ−２６０３のうちのいずれかの塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる、請求項１に記載の組成物または請求項２０に記載の方法。
【請求項３５】
前記オリゴヌクレオチドの塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンが、表Ｎ１Ａ、表Ｎ２Ａ、表Ｎ３Ａ、表Ｎ４Ａ、および表８から選択される任意のオリゴヌクレオチド；ならびにＷＶ−９３７、ＷＶ−１０８７、ＷＶ−１０９０、ＷＶ−１０９１、ＷＶ−１０９２、ＷＶ−２５９５、およびＷＶ−２６０３のうちのいずれかの塩基配列、ならびに骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる、請求項１に記載の組成物または請求項２０に記載の方法。
【請求項３６】
前記オリゴヌクレオチドの塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンが、表Ｎ１Ａ、表Ｎ２Ａ、表Ｎ３Ａ、表Ｎ４Ａ、および表８から選択される任意のオリゴヌクレオチド；ならびにＷＶ−９３７、ＷＶ−１０８７、ＷＶ−１０９０、ＷＶ−１０９１、ＷＶ−１０９２、ＷＶ−２５９５、およびＷＶ−２６０３のうちのいずれかの塩基配列、ならびに骨格結合のパターン、および骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる、請求項１に記載の組成物または請求項２０に記載の方法。
【請求項３７】
前記オリゴヌクレオチドの塩基配列、骨格結合のパターン、および骨格キラル中心のパターンが、ＷＶ−９３７、ＷＶ−１０８７、ＷＶ−１０９０、ＷＶ−１０９１、ＷＶ−１０９２、ＷＶ−２５９５、およびＷＶ−２６０３のいずれかの塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる、請求項１に記載の組成物または請求項２０に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１に記載の組成物と、以下の群：ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、およびノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）からなる群から選択される１つまたは複数の神経伝達物質トランスポーターに特異的に結合する化合物の群；ドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、およびセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）からなる群；トリプル再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン・ドーパミンダブル再取り込み阻害剤、セロトニンシングル再取り込み阻害剤、ノルアドレナリンシングル再取り込み阻害剤、およびドーパミンシングル再取り込み阻害剤からなる群；ドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、およびセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）からなる群、から選択される選択性剤とを含む、組成物。
【請求項３９】
対象におけるハンチントン病を予防かつ／または治療するための方法であって、請求項１に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項４０】
前記組成物が人工脳脊髄液をさらに含む、先行請求項のうちのいずれか１項に記載の組成物または方法。
【請求項４１】
前記オリゴヌクレオチドが、式Ｏ−Ｉの構造を有する、先行請求項のうちのいずれか１項に記載の組成物または方法。
【請求項４２】
前記オリゴヌクレオチドが、Ｏ−Ｉ−１、Ｏ−Ｉ−２、Ｏ−Ｉ−３、Ｏ−Ｉ−４、Ｏ−Ｉ−５、Ｏ−Ｉ−６、Ｏ−Ｉ−７、もしくはＯ−Ｉ−８、またはその薬学的に許容可能な塩の構造を有する、先行請求項のうちのいずれか１項に記載の組成物または方法。
【請求項４３】
前記オリゴヌクレオチドが、Ｏ−Ｉ−１、Ｏ−Ｉ−２、Ｏ−Ｉ−３、Ｏ−Ｉ−４、Ｏ−Ｉ−５、Ｏ−Ｉ−６、Ｏ−Ｉ−７、またはＯ−Ｉ−８の全ナトリウム塩である、先行請求項のうちのいずれか１項に記載の組成物または方法。
【請求項４４】
実施形態１から実施形態７１６から選択される、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド組成物、または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２０１６年５月４日に出願された米国仮特許出願第６２／３３１，９６０号、２０１７年１月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／４４７，８３２号、および２０１６年７月２２日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３５４２号の優先権を主張するものであり、これらの文献の各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
オリゴヌクレオチドは、治療用途、診断用途、研究用途、およびナノマテリアル用途などの様々な用途に有用なものである。天然に存在する核酸（例えば、未修飾ＤＮＡまたは未修飾ＲＮＡ）を治療用途で使用することは、例えば、細胞外ヌクレアーゼおよび細胞内ヌクレアーゼに対するその不安定な性質、ならびに／またはその低い細胞透過性および不均一な細胞分布のために限定される場合がある。例えば、新規なアンチセンスやｓｉＲＮＡのオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド組成物といった、新規であり、改良されたオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド組成物が必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
本開示は、特に、塩基配列、化学修飾（例えば、糖、塩基および／またはヌクレオチド間結合の修飾、ならびにそれらのパターン）、および／または立体化学（例えば、骨格キラル中心（キラルなヌクレオチド間結合）の立体化学および／またはそのパターン）などのオリゴヌクレオチドの構成要素が、オリゴヌクレオチドの特性、例えば、活性に対して大きな影響を与え得るという認識を包含する。いくつかの実施形態において、本開示が明らかにするのは、制御された構成要素、例えば、制御された化学修飾および／または制御された骨格立体化学パターンを有するオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物が、本明細書に記載の特性を含むが、これらには限定されない予想外の特性をもたらすことである。いくつかの実施形態において、本開示は、化学修飾および立体化学の組み合わせが、予想外の大幅に改善された特性（例えば、生物活性、選択性など）をもたらし得ることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、塩基の特定の配列、および／または糖修飾のパターン（例えば、２’−ＯＭｅ、２’−Ｆ、２’−ＭＯＥなど）、および／または塩基修飾のパターン（例えば、５−メチルシトシン）、および／または骨格修飾のパターン（ホスホロチオエートまたは修飾ホスホロチオエート）、および／または骨格キラル中心の立体化学のパターン（例えば、各ホスホロチオエートがＳｐまたはＲｐである）を有するオリゴヌクレオチドのオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０００４】
いくつかの実施形態において、ヌクレオチド間結合の修飾により、修飾結合内のリン原子がキラル中心に変換され得る。例えば、ホスホロチオエート（ＰＳ）修飾において、リン（Ｐ）原子に結合した非架橋酸素（Ｏ）原子のうちの１つが硫黄（Ｓ）原子で置換される。オリゴヌクレオチド合成においてＰＳ修飾を用いると、結果としてリンでキラル中心が生じるが、これは「Ｓｐ」配置または「Ｒｐ」配置のいずれかを有し得るものである。例えば、１９個のＰＳ結合を有する従来のステレオランダムな（例えば、２０ヌクレオチド長、１９個のＰＳ修飾を有し、その各々がＰＳ修飾で２つの取り得る立体化学（ＳｐまたはＲｐ）を備えた）ＰＳ修飾オリゴヌクレオチド組成物は、５００，０００（２１９）を超える立体異性体のランダムな混合物であり、それぞれが同じヌクレオチド配列（例えば、塩基の配列）を有するが、それらの骨格に沿った立体化学が異なっており、こうした組成物は「ステレオランダムな」オリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、ステレオランダムな組成物とは対照的に、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、組成物中の所定のレベルのオリゴヌクレオチドが、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するという点で、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。いくつかの実施形態において、一部のオリゴヌクレオチド組成物はステレオ純粋（すなわち、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）であり、各ＰＳでの立体化学が定められている（ＳｐまたはＲｐ）。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドのステレオランダムな組成物において、様々なオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列、糖修飾の同じパターン（例えば、２’−ＯＭｅ、２’−Ｆ、２’−ＯＭｅなど）、塩基修飾の同じパターン（例えば、５−メチルシトシン）、および骨格修飾の同じパターン（ホスフェートまたはＰＳ）を有するが、骨格キラル中心の異なるパターンを有する場合があり、それらのレベルは、立体制御されていない合成のためにランダムとなる（キラル補助基を使用する本明細書に例示した特定の方法のように立体制御された合成によって予め決められるわけではない）。キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、同じ塩基配列のオリゴヌクレオチドのステレオランダムな調製物よりも高い所望の生物活性（例えば、ＲＮＡ干渉またはＲＮａｓｅ  Ｈ媒介経路における高い活性、効率など）を有し、かつ望まれていない活性（例えば、望まれていない免疫原性、毒性など）を減少させるように選択することができる。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、変異型（ｍｕ）と野生型（ｗｔ）のＨＴＴ配列（単一のｎｔの相違を有する）を区別しやすくすることができる。
【０００５】
とりわけ、本開示は、ステレオランダムなオリゴヌクレオチド調製物が、例えば、オリゴヌクレオチド鎖内の個々の骨格キラル中心の立体化学構造において、互いに異なる複数の別個の化学的実体を含むという認識を包含する。骨格キラル中心の立体化学が制御されていない場合、ステレオランダムなオリゴヌクレオチド調製物は、未確定のレベルのオリゴヌクレオチド立体異性体を含む制御されていない組成物を与える。これらの立体異性体は、同じ塩基配列および／または化学修飾を有する場合があるが、その異なる骨格立体化学に少なくとも起因して異なる化学的実体となり、本明細書に示されるように、異なる特性（例えば、生物活性など）を有する可能性がある。特に、本開示は、目的のオリゴヌクレオチドの特定の立体異性体であるか、または該立体異性体を含む新規な組成物を提供する。いくつかの実施形態において、特定の立体異性体は、例えば、その塩基配列、その長さ、その骨格結合のパターン、およびその骨格キラル中心のパターンにより定められてもよい。当技術分野において理解されるように、いくつかの実施形態において、塩基配列は、オリゴヌクレオチド内の塩基残基の同一性および／もしくは修飾状態、ならびに／またはこうした残基のハイブリダイゼーション性（すなわち、特定の相補的残基とハイブリダイズする能力）に言及することができる。
【０００６】
本開示は、とりわけ、特定のオリゴヌクレオチドの個々の立体異性体が、互いに異なる安定性および／または活性（例えば、機能特性および／または毒性特性）を示し得ることを明らかにする。さらに、本開示が明らかにするのは、オリゴヌクレオチド内に特定のキラル構造を含めることおよび／または配置することによってもたらされる安定性および／または活性の改善が、特定の骨格結合、残基修飾などの使用によって（例えば、特定のタイプの修飾されたホスフェート（例えば、ホスホロチオエート、置換されたホスホロチオエートなど）、糖の修飾（例えば、２’−修飾など）、および／または塩基の修飾（例えば、メチル化など）の使用によって）もたらされる改善に匹敵し得るか、またはそれよりさらに優るものになり得ることである。
【０００７】
特に、本開示は、いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンを、オリゴヌクレオチドの１つまたは複数の他の特徴（例えば、結合パターン、ヌクレオシド修飾パターンなど）の調節／最適化と任意選択的に組み合わせて最適化することによって、オリゴヌクレオチドの特性（例えば、安定性および／または活性など）を調節可能であることを認めている。
【０００８】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの組成物を提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの安定性および／または生物学的活性を予想外に大きく向上させる骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、安定性の増加をもたらす。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、活性の驚くべき増加をもたらす。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、安定性および活性の増加をもたらす。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドを利用して核酸高分子を切断する場合、骨格キラル中心のパターンは、驚いたことに単独で、標的核酸高分子の切断パターンを変化させる。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、第２の部位での切断を効果的に防ぐ。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、新たな切断部位を生み出す。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、切断部位の数を最小にする。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは切断部位の数を最小にし、それにより、そのオリゴヌクレオチドに相補的である標的核酸高分子の配列内のただ１つの部位で標的核酸高分子が切断されるようになる。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、切断部位での切断効率を向上させる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心のパターンは、標的核酸高分子の切断を改善する。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、選択性を増加させる。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、オフターゲット効果を最小にする。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、選択性、例えば、一塩基多型（ＳＮＰ）のみが異なる２つの標的配列間の切断選択性を増加させる。いくつかの実施形態において、式Ｏ−Ｉの構造を有する提供されるオリゴヌクレオチドのキラル中心などの骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであるか、またはこれらのうちの１つまたは複数のリピートを含む。本明細書に記載のいくつかの実施形態において、ｍは１〜５０であり、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０である。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはこれらである。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ＞２）を含むか、またはこれらである。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、少なくとも５個、６個、７個、８個、９個、もしくは１０個、またはそれ以上連続している（Ｓｐ）位置を含む配列である。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、少なくとも５個の連続している（Ｓｐ）位置を含む配列である。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、少なくとも８個の連続している（Ｓｐ）位置を含む配列である。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、少なくとも１０個の連続している（Ｓｐ）位置を含む配列である。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、単一の（Ｒｐ）を含み全てが（Ｓｐ）からなる配列である。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、ＳＮＰの位置にあるかまたはそれに隣接する単一の（Ｒｐ）を含み全てが（Ｓｐ）からなる配列である。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、単一の（Ｒｐ）を含み全てが（Ｓｐ）からなる配列であり、ここで、この分子は、翼−コア−翼フォーマットを有する。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、単一の（Ｒｐ）を含み全てが（Ｓｐ）からなる配列であり、ここで、この分子は、翼−コア−翼フォーマットを有し、５’末端の翼は１〜９ｎｔ長であり、コアは１〜１５ｎｔ長であり、３’末端の翼は１〜９ｎｔ長である。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、単一の（Ｒｐ）を含み全てが（Ｓｐ）からなる配列であり、ここで、この分子は、翼−コア−翼フォーマットを有し、５’末端の翼は５ｎｔ長であり、コアは１〜１５ｎｔ長であり、３’末端の翼は５ｎｔ長である。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、単一の（Ｒｐ）を含み全てが（Ｓｐ）からなる配列であり、ここで、この分子は、翼−コア−翼フォーマットを有し、５’末端の翼は１〜９ｎｔ長であり、コアは１０ｎｔ長であり、３’末端の翼は１〜９ｎｔ長である。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、単一の（Ｒｐ）を含み全てが（Ｓｐ）からなる配列であり、ここで、この分子は、翼−コア−翼フォーマットを有し、５’末端の翼は５ｎｔ長であり、コアは１０ｎｔ長であり、３’末端の翼は５ｎｔ長である。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、単一の（Ｒｐ）を含み全てが（Ｓｐ）からなる配列であり、ここで、この分子は、翼−コア−翼フォーマットを有し、５’末端の翼は５ｎｔ長であり、コアは１０ｎｔ長であり、３’末端の翼は５ｎｔ長であり、少なくとも１つの翼は、２’−ＯＭｅ修飾を有するヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、単一の（Ｒｐ）を含み全てが（Ｓｐ）からなる配列であり、ここで、この分子は、翼−コア−翼フォーマットを有し、各翼は、２’−ＯＭｅ修飾を有する少なくとも１つのヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、単一の（Ｒｐ）を含み全てが（Ｓｐ）からなる配列であり、ここで、この分子は、翼−コア−翼フォーマットを有し、両翼内の各ヌクレオチドは２’−ＯＭｅ修飾を有する。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、単一の（Ｒｐ）を含み全てが（Ｓｐ）からなる配列であり、ここで、この分子は、翼−コア−翼フォーマットを有し、５’末端の翼は５ｎｔ長であり、コアは１０ｎｔ長であり、３’末端の翼は５ｎｔ長であり、各翼内の各ヌクレオチドは２’−ＯＭｅ修飾を有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは一本鎖であり、かつ翼−コア−翼フォーマットを有し、ここで、この分子の５’末端の翼は４〜８個のｎｔを含み、そのそれぞれが２’−ＯＭｅ修飾を有し、この分子の５’末端のｎｔは、Ｓｐ構造にホスホロチオエートを有し；コアは８〜１２個のｎｔを含み、そのそれぞれがＤＮＡ（２’−Ｈ）であり、それぞれが、Ｒｐ位置にホスホロチオエートを有する１個のｎｔを除いてＳｐ位置にホスホロチオエートを有し；この分子の３’末端の翼は、４〜８個のｎｔを含み、そのそれぞれが２’−ＯＭｅ修飾を有し、この分子の３’末端のｎｔはＳｐ構造にホスホロチオエートを含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは一本鎖であり、かつ翼−コア−翼フォーマットを有し、ここで、この分子の５’末端の翼は６個のｎｔを含み、そのそれぞれが２’−ＯＭｅ修飾を有し、この分子の５’末端のｎｔは、Ｓｐ構造にホスホロチオエートを有し；コアは１０個のｎｔを含み、そのそれぞれがＤＮＡ（２’−Ｈ）であり、それぞれが、Ｒｐ位置にホスホロチオエートを有する１個のｎｔを除いてＳｐ位置にホスホロチオエートを有し；この分子の３’末端の翼は、６個のｎｔを含み、そのそれぞれが２’−ＯＭｅ修飾を有し、この分子の３’末端のｎｔはＳｐ構造にホスホロチオエートを含む。
【０００９】
いくつかの実施形態において、本開示は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド間結合の修飾などの化学修飾が、特性を向上させ得ることを認めている。いくつかの実施形態において、本開示は、化学修飾および立体化学の組み合わせが、予想外の大幅に改善された特性（例えば、生物活性、選択性など）をもたらし得ることを示している。いくつかの実施形態において、糖、塩基、および／またはヌクレオチド間結合の修飾などの化合は、立体化学パターン、例えば、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍと組み合わせられて、驚くほどに改良された特性を有するオリゴヌクレオチドおよびその組成物を提供する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物はキラル制御され、かつ１つまたは複数の糖部分の２’−修飾と、１個または複数の天然のホスフェート結合と、１個または複数のホスホロチオエート結合と、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ＞２）の立体化学パターンとの組み合わせを含む。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｏ−Ｉ：
【化１】
2019516680.tif 000002
の構造を有するオリゴヌクレオチドまたはその塩を提供し、式中、
Ｒ５ｓは、Ｒ’もしくは−Ｙ−Ｒ’であり；
それぞれのＲ’は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであるか、または、
２つ以上のＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、間に挟まれた原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい単環式、二環式、もしくは多環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの３〜３０員環を形成し；
各Ｒは独立して、水素であるか、または、Ｃ１−３０脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員ヘテロアリール環、および１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員複素環から選択される置換されていてもよい基であるか；または、
２つ以上のＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、間に挟まれた原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい単環式、二環式、もしくは多環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの３〜３０員環を形成し；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬであり；
Ｌは、共有結合であるか、またはＣ１−３０脂肪族および１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価もしくは多価の、置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状の基であり、ここで、１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換されていてもよい基で、任意選択的に独立して置き換えられており；
Ｒ１は、ハロゲンであるか、Ｒであるか、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、ここで、１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換されていてもよい基で、任意選択的に独立して置き換えられており；
−Ｃｙ−は、３〜３０員カルボシクリレン、６〜３０員アリーレン、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員ヘテロアリーレン、および１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員ヘテロシクリレンから選択される置換されていてもよい二価の環であり；
ＢＡは、Ｃ１−３０脂環式、Ｃ６−３０アリール、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３−３０ヘテロシクリル、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５−３０ヘテロアリール、天然核酸塩基部分、および修飾された核酸塩基部分から選択される置換されていてもよい基であり
【化２】
2019516680.tif 000003
環Ａは、その間に挟まれた原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい多価の単環式、二環式、もしくは多環式の、飽和、部分不飽和、またはアリールの３〜３０員環であり；
それぞれのＲｓは独立して、Ｒ１、−Ｌ−Ｒ１、Ｒ’、または−Ｌ−Ｒ’であり；
ｔは０〜５であり；
ＳＵはＬ、または
【化３】
2019516680.tif 000004
であり、ここで、ＳＵはＣ３を介してＰＬに結合されており；
ＰＬは
【化４】
2019516680.tif 000005
であり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり；
ＸおよびＺのそれぞれは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬであり；
Ｒ２ｓは、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｒ’−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ−Ｌ−ＯＲ’、−Ｏ−Ｌ−ＳＲ’、若しくは−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２であり、又は、Ｒ２ｓは、Ｃ２とＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、若しくはＣ５とを結合するＬであり；
ｎは３より大きい整数であり；
Ｒ３ｓは、Ｒ’、−Ｙ−Ｒ’、−ＳＵ（ＢＡ）−Ｙ−Ｒ’、または−ＳＵ（ＢＡ）−Ｙ−固体支持体である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＰＬはキラル結合である。いくつかの実施形態において、少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個のＰＬは独立して、リン原子が不斉であるという点において、キラル結合である。いくつかの実施形態において、少なくとも５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個のＰＬは、リン原子が不斉であるという点において、キラルである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個のキラルＰＬを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも６個のキラルＰＬを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも７個のキラルＰＬを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも８個のキラルＰＬを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも９個のキラルＰＬを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個のキラルＰＬを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１１個のキラルＰＬを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１２個のキラルＰＬを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１３個のキラルＰＬを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個のＰＬは、キラルであり、連続している（間に非キラルのＰＬを含まない）。
【００１２】
いくつかの実施形態において、キラルＰＬは、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えるジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態において、それぞれのＰＬは独立して、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えるジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えるジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態において、ジアステレオ純度は５０％以上である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ純度は６０％以上である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ純度は７０％以上である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ純度は８０％以上である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ純度は８５％以上である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ純度は９０％以上である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ純度は９１％以上である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ純度は９２％以上である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ純度は９３％以上である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ純度は９４％以上である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ純度は９５％以上である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ純度は９６％以上である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ純度は９７％以上である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ純度は９８％以上である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ純度は９９％以上である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＰＬは天然のホスフェート結合である。いくつかの実施形態において、少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個のＰＬは、天然のホスフェート結合である。いくつかの実施形態において、少なくとも５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個のＰＬは、天然のホスフェート結合である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも７個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも９個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１２個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１３個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個の天然のホスフェート結合が連続している。いくつかの実施形態において、少なくとも２個の天然のホスフェート結合が連続している。いくつかの実施形態において、少なくとも３個の天然のホスフェート結合が連続している。いくつかの実施形態において、少なくとも４個の天然のホスフェート結合が連続している。いくつかの実施形態において、少なくとも５個の天然のホスフェート結合が連続している。いくつかの実施形態において、少なくとも６個の天然のホスフェート結合が連続している。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、連続した天然のホスフェート結合の１つまたは複数のストレッチを含み、各ストレッチが独立して、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、またはそれを超える天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各ストレッチは独立して、２個以上の複数の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各ストレッチは独立して、３個以上の複数の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各ストレッチは独立して、４個以上の複数の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各ストレッチは独立して、５個以上の複数の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各ストレッチは独立して、６個以上の複数の天然のホスフェート結合を含む。
【００１４】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０塩基対、１１塩基対、１２塩基対、１３塩基対、１４塩基対、１５塩基対、１６塩基対、１７塩基対、１８塩基対、１９塩基対、２０塩基対、２１塩基対、２２塩基対、２３塩基対、２４塩基対、２５塩基対、２６塩基対、２７塩基対、２８塩基対、２９塩基対、３０塩基対の、ＳＮＰを繋ぐ配列と、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超える同一性を共有する塩基配列を含む。いくつかの実施形態において、ＳＮＰは、ｍＨＴＴ、例えば、伸長ＣＡＧリピートと関連する本明細書に記載のものに関連している。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ある疾患（例えば、ハンチントン病の伸長ＣＡＰリピート）に関連する特徴的な配列と同一の対立遺伝子上のＳＮＰにマッチングする配列を含み、その結果、ある疾患に関連する転写物（例えば、伸長ＣＡＧリピート、変異などを含む転写物）のレベルが選択的に減少する。ＳＮＰの例、例えば、本開示に記載のＳＮＰは、当技術分野で広く知られており、本開示に基づいて標的とされ得る。
【００１５】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＵＵＣと６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の同一性を共有する塩基配列を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＵＵＣを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＵＵＣである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＵＵＣのうちの少なくとも１５個の連続したｎｔを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のミスマッチを有するＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＵＵＣの配列を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＵＵＣＣと６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の同一性を共有する塩基配列を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＵＵＣＣを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＵＵＣＣである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＵＵＣＣのうちの少なくとも１５個の連続したｎｔを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のミスマッチを有するＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＵＵＣＣの配列を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＧＣＡＣＡＣＡＧＴＡＧＡＴＧＡＧＧＧＡＧと６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の同一性を共有する塩基配列を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＧＣＡＣＡＣＡＧＴＡＧＡＴＧＡＧＧＧＡＧを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＧＣＡＣＡＣＡＧＴＡＧＡＴＧＡＧＧＧＡＧである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＧＣＡＣＡＣＡＧＴＡＧＡＴＧＡＧＧＧＡＧのうちの少なくとも１５個の連続したｎｔを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のミスマッチを有するＧＣＡＣＡＣＡＧＴＡＧＡＴＧＡＧＧＧＡＧの配列を含む。
【００１７】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＧＧＧＵＣＣＴＣＣＣＣＡＣＡＧＡＧＧＧＡと６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の同一性を共有する塩基配列を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＧＧＧＵＣＣＴＣＣＣＣＡＣＡＧＡＧＧＧＡを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＧＧＧＵＣＣＴＣＣＣＣＡＣＡＧＡＧＧＧＡである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＧＧＧＵＣＣＴＣＣＣＣＡＣＡＧＡＧＧＧＡのうちの少なくとも１５個の連続したｎｔを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のミスマッチを有するＧＧＧＵＣＣＴＣＣＣＣＡＣＡＧＡＧＧＧＡの配列を含む。
【００１８】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＧＵＧＣＡＣＡＣＡＧＴＡＧＡＴＧＡＧＧＧと６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の同一性を共有する塩基配列を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＧＵＧＣＡＣＡＣＡＧＴＡＧＡＴＧＡＧＧＧを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＧＵＧＣＡＣＡＣＡＧＴＡＧＡＴＧＡＧＧＧである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＧＵＧＣＡＣＡＣＡＧＴＡＧＡＴＧＡＧＧＧのうちの少なくとも１５個の連続したｎｔを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のミスマッチを有するＧＵＧＣＡＣＡＣＡＧＴＡＧＡＴＧＡＧＧＧの配列を含む。
【００１９】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＵＵＣＣＡと６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の同一性を共有する塩基配列を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＵＵＣＣＡを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＵＵＣＣＡである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＵＵＣＣＡのうちの少なくとも１５個の連続したｎｔを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のミスマッチを有するＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＵＵＣＣＡの配列を含む。
【００２０】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＵＧＣＡＣＡＣＡＧＴＡＧＡＴＧＡＧＧＧＡと６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の同一性を共有する塩基配列を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＵＧＣＡＣＡＣＡＧＴＡＧＡＴＧＡＧＧＧＡを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＵＧＣＡＣＡＣＡＧＴＡＧＡＴＧＡＧＧＧＡである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＵＧＣＡＣＡＣＡＧＴＡＧＡＴＧＡＧＧＧＡのうちの少なくとも１５個の連続したｎｔを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のミスマッチを有するＵＧＣＡＣＡＣＡＧＴＡＧＡＴＧＡＧＧＧＡの配列を含む。
【００２１】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＵＵＣと６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の同一性を共有する塩基配列を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＵＵＣを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＵＵＣである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列はＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＵＵＣのうちの少なくとも１５個の連続したｎｔを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの配列は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のミスマッチを有するＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＵＵＣの配列を含む。
【００２２】
いくつかの実施形態では、ｎは４〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは５〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは６〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは７〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは８〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは９〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは１０〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは１１〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは１２〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは１３〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは１４〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは１５〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは１６〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは１７〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは１８〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは１９〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは２０〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５から、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、または２００までである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、式Ｏ−Ｉの構造を有し、式中：
ｎは９〜１００であり；
オリゴヌクレオチドは少なくとも５個、６個、７個、８個、９個、またはそれを超えるキラルＰＬを含み；
オリゴヌクレオチドは、連続した天然のホスフェート結合の１つまたは複数のストレッチを含み、天然のホスフェート結合の各ストレッチが独立して、少なくとも２個、３個、４個、またはそれを超える連続した天然のホスフェート結合を含み；
少なくとも５個、６個、７個、８個、９個、またはそれを超えるキラルＰＬは独立して、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、またはそれを超えるジアステレオ純度を有する。
【００２４】
いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｏ−Ｉの構造を有するオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、その組成物は、該組成物における所定のレベルのオリゴヌクレオチドが同一の式Ｏ−Ｉの構造を有するという点で、単一オリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｏ−Ｉの構造を有するオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、式Ｏ−Ｉの構造を有するオリゴヌクレオチドは、その組成物において１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えるジアステレオ純度を有する。いくつかの実施形態において、ジアステレオ純度は、（ＤＰＳ）ｎ、例えば、（８０％）ｎ、（８５％）ｎ、（９０％）ｎ、（９１％）ｎ、（９２％）ｎ、（９３％）ｎ、（９４％）ｎ、（９５％）ｎ、（９６％）ｎ、（９７％）ｎ、（９８％）ｎ、（９９％）ｎ、またはそれを超えるものであり、ｎはキラルＰＬの数であり、各ＤＰＳは独立してキラルＰＬのジアステレオ純度である。当業者に認識されるように、二量体（例えば、ＢＡ（ｘ）−ＰＬ−ＢＡ（ｘ＋１））から求めたＤＰＳを用いて、さらに長いオリゴヌクレオチド（例えば、ＢＡ（１）…ＢＡ（ｘ）−ＰＬ−ＢＡ（ｘ＋１）…ＢＡ（ｎ））のジアステレオ純度を計算することができる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、または１５個のキラルＰＬを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、または１５個のキラルＰＬを含む。
【００２６】
いくつかの実施形態において、ＰＬのＰはＰ＊という不斉リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかである。いくつかの実施形態において、ＰＬは式Ｉ
【化５】
2019516680.tif 000006
の構造を有する。いくつかの実施形態において、ＰＬは
【化６】
2019516680.tif 000007
の構造を有する。いくつかの実施形態において、ＰＬは式Ｉの構造を有し：
【化７】
2019516680.tif 000008
式中、
Ｐ＊は、不斉リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬであり；
Ｌは、共有結合であるか、または置換されていてもよい直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換されていてもよい基で、任意選択的に独立して置き換えられており；
Ｒ１は、ハロゲンであるか、Ｒであるか、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換されていてもよい基で、任意選択的に独立して置き換えられており；
それぞれのＲ’は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであるか、または：
２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール環、炭素環、複素環、もしくはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択される置換されていてもよい二価の環であり；
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり；
各
【化８】
2019516680.tif 000009
は独立して、ヌクレオシドとの結合を表す。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合であるか、または置換されていてもよい直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられており；
Ｒ１は、ハロゲンであるか、Ｒであるか、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられており；
各Ｒ’は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環、もしくはヘテロアリール環を形成するか、もしくは
同じ炭素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール環、炭素環、複素環、もしくはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンから選択される置換されていてもよい二価の環であり；
各Ｒは独立して、水素であるか、または、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり；
各
【化９】
2019516680.tif 000010
は独立して、ヌクレオシドとの結合を表す。
【００２８】
いくつかの実施形態において、本開示は、
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；ならびに
３）骨格キラル中心の共通パターンを有することにより定められるオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、その組成物は、該組成物中の所定のレベルのオリゴヌクレオチドが、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するという点において、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、本開示は、
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；ならびに
３）骨格キラル中心の共通パターン；によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、
その組成物は、該特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列と長さとを有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物に比べて富んでいるという点で、キラル制御されている。
【００３０】
いくつかの実施形態において、本開示は、
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；ならびに
３）骨格キラル中心の共通パターン；によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、その組成物は、該組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％が、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するという点で、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。
【００３１】
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチド構成要素（例えば、化学修飾、骨格結合、骨格キラル中心および／または骨格リン修飾のパターン）の組み合わせが、驚くほどに改善された生物活性などの特性を与え得ることを認めている。いくつかの実施形態において、本開示は、１つまたは複数の翼領域および共通コア領域を備えた所定のレベルのオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで：
各翼領域は独立して２塩基以上の長さを有し、かつ独立して任意選択的に１個または複数のキラルなヌクレオチド間結合を含み；
コア領域は独立して２塩基以上の長さを有し、かつ独立して１個または複数のキラルなヌクレオチド間結合を含み、かつ共通コア領域が：
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；ならびに
３）骨格キラル中心の共通パターンを有する。
【００３２】
いくつかの実施形態において、提供されたオリゴヌクレオチド、例えば、提供された組成物中のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、式Ｏ−Ｉの構造を有する。
【００３３】
いくつかの実施形態において、翼−コア−翼フォーマットを含むオリゴヌクレオチドにおいて、「翼」はコアの５’末端または３’末端にあるオリゴヌクレオチドの一部であり、「コア」（あるいは「ギャップ」と称される）は２つの翼の間にある。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、単一の翼と単一のコアとを有することができ；このような場合、翼は、オリゴヌクレオチドの５’末端または３’末端にある。翼およびコアは、いくつかの構成要素（例えば、糖、塩基、骨格の修飾もしくは修飾パターン、または骨格立体化学などの）のいずれかにより定められ得る。いくつかの実施形態において、翼およびコアは、ヌクレオシド修飾により定められ、ここで、翼は、コア領域にはないヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾の翼−コア構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾のコア−翼構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾の翼−コア−翼構造を有する。いくつかの実施形態において、翼およびコアは、糖部分の修飾により定められる。いくつかの実施形態において、翼およびコアは、塩基部分の修飾により定められる。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、コア領域には見られない同一の２’−修飾を有する。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、コア領域のどの糖修飾とも異なる同一の２’−修飾を有する。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、同一の２’−修飾を有し、コア領域は２’−修飾を持たない。いくつかの実施形態において、２つ以上の翼が存在する場合、翼領域内の各糖部分は同一の２’−修飾を有するが、第１の翼領域内の共通２’−修飾は、第２の翼領域内の共通２’−修飾と同一である場合もあり、異なる場合もある。
【００３４】
いくつかの実施形態において、各翼は、少なくとも１つのキラルなヌクレオチド間結合と、少なくとも１つの天然のホスフェート結合とを含む。いくつかの実施形態において、各翼は、少なくとも１つの修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、各翼の糖部分は修飾されている。いくつかの実施形態において、翼の糖部分は、コア領域にはない修飾によって修飾されている。いくつかの実施形態において、翼領域のみが、その末端の一方または両方に修飾ヌクレオチド間結合を有する。いくつかの実施形態において、翼領域のみが、その５’末端に修飾ヌクレオチド間結合を有する。いくつかの実施形態において、翼領域のみが、その３’末端に修飾ヌクレオチド間結合を有する。いくつかの実施形態において、翼領域のみが、その５’末端および３’末端に修飾ヌクレオチド間結合を有する。いくつかの実施形態において、翼はコアの５’末端に繋がり、翼のみがその５’末端に修飾ヌクレオチド間結合を有する。いくつかの実施形態において、翼はコアの５’末端に繋がり、翼のみがその３’末端に修飾ヌクレオチド間結合を有する。いくつかの実施形態において、翼はコアの５’末端に繋がり、翼のみがその５’末端と３’末端の両方に修飾ヌクレオチド間結合を有する。いくつかの実施形態において、翼はコアの３’末端に繋がり、翼のみがその５’末端に修飾ヌクレオチド間結合を有する。いくつかの実施形態において、翼はコアの３’末端に繋がり、翼のみがその３’末端に修飾ヌクレオチド間結合を有する。いくつかの実施形態において、翼はコアの３’末端に繋がり、翼のみがその５’末端と３’末端の両方に修飾ヌクレオチド間結合を有する。いくつかの実施形態において、１つの翼における糖部分もしくはヌクレオチド間結合への修飾（複数可）または他の修飾は、別の翼における修飾と異なり得る。
【００３５】
いくつかの実施形態において、コア領域内の各ヌクレオチド間結合は修飾されている。いくつかの実施形態において、コア領域内の各ヌクレオチド間結合はキラルである。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ＞２）の骨格キラル中心のパターンを有する。特に、本開示は、いくつかの実施形態において、こうしたパターンが、標的配列（例えば、ＲＮＡ配列）の切断の制御をもたらすか、またはそれを高めることができることを示している。
【００３６】
いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、その組成物が個々のオリゴヌクレオチドタイプの所定のレベルのオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドタイプは、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格のキラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターンによって定められるという点でキラル制御された、オリゴヌクレオチド組成物である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、特定のオリゴヌクレオチドタイプは、
１Ａ）塩基同一性；
１Ｂ）塩基修飾のパターン；
１Ｃ）糖修飾のパターン；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格のキラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターンによって定められ得る。
したがって、いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同一の塩基を共有してもよいが、それらの塩基修飾および／または糖修飾のパターンが異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同一の塩基および塩基修飾のパターン（例えば、塩基修飾がない場合を含む）を共有してもよいが、糖修飾のパターンが異なっていてもよい。
【００３８】
いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列（長さを含む）、糖部分および塩基部分への化学修飾の同じパターン、骨格結合の同じパターン（例えば、天然のホスフェート結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合、およびこれらの組み合わせのパターン）、骨格キラル中心の同じパターン（例えば、キラルなヌクレオチド間結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）、ならびに骨格リン修飾の同じパターン（例えば、−Ｓ−、および式Ｉの−Ｌ−Ｒ１などのヌクレオチド間リン原子の修飾のパターン）を有するという点で化学的に同一である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの配列は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの配列は、表Ｎ１、表Ｎ２、表Ｎ３、表Ｎ４、および表８から選択される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの配列は、表Ｎ１Ａ、表Ｎ２Ａ、表Ｎ３Ａ、表Ｎ４Ａ、および表８から選択される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−９３７、ＷＶ−１９０、ＷＶ−１９０１、ＷＶ−１０８７、ＷＶ−２３７８、ＷＶ−２３８０、ＷＶ−１５１０、ＷＶ−２６１９、ＷＶ−２６１１、ＷＶ−１４９７、ＷＶ−２６０２、ＷＶ−２６１８、またはＷＶ−２６０１の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−９３７の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−１０９０の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−１０９１の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−１０８７の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２６０１の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２６１１の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２３７８の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２３８０の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−１５１０の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２６１９の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２６１１の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−１４９７の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２６０２の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２６１８の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２６０１の配列を含むか、または該配列からなる。
【００４０】
特に、本開示は、オリゴヌクレオチドの立体選択的な（ステレオランダムでもラセミでもない）調製の課題を認識している。本開示は、とりわけ、複数の（例えば、５個超、６個超、７個超、８個超、９個超、または１０個超の）ヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドの立体選択的な調製のための、特に複数の（例えば、５個超、６個超、７個超、８個超、９個超、または１０個超の）キラルなヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドの調製のための方法および試薬を提供する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドのステレオランダム調製またはラセミ調製において、少なくとも１個のキラルなヌクレオチド間結合が、９０：１０未満、９５：５未満、９６：４未満、９７：３未満、または９８：２未満のジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなヌクレオチド間結合が、９０：１０超、９５：５超、９６：４超、９７：３超、または９８：２超のジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなヌクレオチド間結合が、９５：５を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなヌクレオチド間結合が、９６：４を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなヌクレオチド間結合が、９７：３を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなヌクレオチド間結合が、９８：２を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなヌクレオチド間結合が、９９：１を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド内のキラルなヌクレオチド間結合のジアステレオ選択性は、モデル反応、例えば、実質的に同じかまたは同等の条件下での二量体の生成により測定されてもよく、その条件では、二量体がキラルなヌクレオチド間結合と同じヌクレオチド間結合を有し、二量体の５’−ヌクレオシドがキラルなヌクレオチド間結合の５’−末端へのヌクレオシドと同じであり、二量体の３’−ヌクレオシドがキラルなヌクレオチド間結合の３’−末端へのヌクレオシドと同じである。
【００４１】
特に、驚いたことに、ある特定の提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、標的配列の切断、例えば、ＲＮａｓｅ  Ｈによる標的ＲＮＡの切断のこれまでにはない制御を実現することが明らかになっている。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの化学特性および立体化学特性の正確な制御によって、立体化学特性が制御されていないがそれ以外は同等の調製物と比較して、オリゴヌクレオチド調製物の活性が改善することを示す。とりわけ、本開示は、具体的には、提供されるオリゴヌクレオチドとハイブリダイズする核酸標的の切断速度、切断程度および／または切断特異性が改善されることを示している。
【００４２】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物の様々な使用を提供する。特に、本開示は、例えば、塩基配列、化学修飾、立体化学などのオリゴヌクレオチドの構成要素を制御することにより、オリゴヌクレオチドの特性を大幅に改善することができることを示す。例えば、いくつかの実施形態において、本開示は、標的核酸配列の転写物を高度に選択抑制するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、疾患を引き起こすコピー（例えば、疾患を引き起こす対立遺伝子）からの転写物を抑制することによって対象を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、標的配列の転写物を抑制する際に驚くほどに向上した活性および／または選択性を有するオリゴヌクレオチド組成物を設計および調製するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、標的核酸配列からの転写物の対立遺伝子特異的抑制をもたらすオリゴヌクレオチド組成物を設計および／または調製するための方法を提供する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、本開示は、核酸高分子の制御された切断のための方法を提供し、該方法は、
核酸高分子のヌクレオチド配列が標的配列を含む該核酸高分子と、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物とを接触させる工程であって、該組成物が、
１）共通の塩基配列および長さであって、該共通の塩基配列が核酸高分子に見られる標的配列に相補的である配列であるか、または該配列を含む、共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；ならびに
３）骨格キラル中心の共通パターンによって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含み、
その組成物は、該特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、特定の塩基配列と長さとを有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物に比べて富んでいるという点で、キラル制御されている、該接触させる工程を備える。
【００４４】
いくつかの実施形態において、本開示は、核酸高分子のヌクレオチド配列が標的配列を含む該核酸高分子を、特定の塩基配列と長さとを有するオリゴヌクレオチドを含む基準オリゴヌクレオチド組成物と接触させる際に観察される切断パターンを変更するための方法を提供し、この特定の塩基配列は、標的配列に相補的である配列であるか、または該配列を含み、該方法は、
核酸高分子と、特定の塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物とを接触させることを含み、その組成物は、
１）特定の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の特定のパターン；ならびに
３）骨格キラル中心の特定のパターンによって特徴付けられる単一のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、該特定の塩基配列と長さとを有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミの調製物に比べて富んでいるという点で、キラル制御されている。
【００４５】
いくつかの実施形態において、本開示は、１つまたは複数の類似核酸配列が一集団内に存在する標的核酸配列からの転写物を抑制する方法を提供し、その標的配列および類似配列のそれぞれが、類似配列に対して標的配列を定める特定のヌクレオチドの特徴的な配列要素を含み、該方法が、
標的核酸配列の転写物を含む試料と、
１）共通の塩基配列および長さ；ならびに
２）骨格結合の共通パターン；を有するオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物とを接触させる工程を含み、
ここで、共通の塩基配列は、標的核酸配列を定める特徴的な配列要素に相補的である配列であるか、または該配列を含み、該組成物は、標的核酸配列と類似核酸配列の両方の転写物を含む系と接触する場合、標的核酸配列の転写物が、類似核酸配列において観察される抑制のレベルよりも高いレベルで抑制されるという点において特徴付けられている。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本開示は、１つまたは複数の類似核酸配列が一集団内に存在する標的核酸配列からの転写物を抑制する方法を提供し、その標的配列および類似配列のそれぞれが、類似配列に対して標的配列を定める特定のヌクレオチドの特徴的な配列要素を含み、該方法が、
標的核酸配列の転写物を含む試料と、
１）共通の塩基配列および長さ；ならびに
２）骨格結合の共通パターン；
３）骨格キラル中心の共通パターン；を有するオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物とを接触させる工程を含み、
ここで、共通の塩基配列は、標的核酸配列を定める特徴的な配列要素に相補的である配列であるか、または該配列を含み、該組成物は、標的核酸配列と類似核酸配列の両方の転写物を含む系と接触する場合、標的核酸配列の転写物が、類似核酸配列において観察される抑制のレベルよりも高いレベルで抑制されるという点において特徴付けられている。
【００４７】
いくつかの実施形態において、標的核酸配列の転写物は、類似核酸配列のいずれか１つに対して観察される抑制のレベルよりも高いレベルで抑制される。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本開示は、複数の対立遺伝子が一集団内に存在する標的核酸配列からの転写物を、対立遺伝子特異的に抑制するための方法を提供し、その対立遺伝子のそれぞれは、同一の標的核酸配列の他の対立遺伝子に対して該対立遺伝子を定める特定のヌクレオチドの特徴的な配列要素を含み、該方法は、
標的核酸配列の転写物を含む試料と、
１）共通の塩基配列および長さ；ならびに
２）骨格結合の共通パターン；を有するオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物とを接触させる工程を含み、
ここで、共通の塩基配列は、特定の対立遺伝子を定める特徴的な配列要素に相補的である配列であるか、または該配列を含み、該組成物は、標的対立遺伝子と、同じ核酸配列の別の対立遺伝子との両方の転写物を含む系と接触する場合、特定の対立遺伝子の転写物が、同じ核酸配列の別の対立遺伝子に対して観察される抑制のレベルよりも高いレベルで抑制されるという点で特徴付けられている。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本開示は、複数の対立遺伝子が一集団内に存在する標的核酸配列からの転写物を、対立遺伝子特異的に抑制するための方法を提供し、その対立遺伝子のそれぞれは、同一の標的核酸配列の他の対立遺伝子に対して該対立遺伝子を定める特定のヌクレオチドの特徴的な配列要素を含み、該方法は、
標的核酸配列の転写物を含む試料と、
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；
３）骨格キラル中心の共通パターン；によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物とを接触させる工程を含み、
その組成物は、該特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列と長さとを有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物に比べて富んでいるという点で、キラル制御されており；
ここで、該特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに対する共通の塩基配列は、特定の対立遺伝子を定める特徴的な配列要素に相補的である配列であるか、または該配列を含み、該組成物は、標的対立遺伝子と、同じ核酸配列の別の対立遺伝子との両方の転写物を含む系と接触する場合、特定の対立遺伝子の転写物が、同じ核酸配列の別の対立遺伝子に対して観察される抑制のレベルよりも高いレベルで抑制されるという点で特徴付けられている。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本開示は、複数の対立遺伝子が一集団内に存在する標的遺伝子からの転写物を、対立遺伝子特異的に抑制するための方法を提供し、その対立遺伝子のそれぞれは、同一の標的遺伝子の他の対立遺伝子に対して該対立遺伝子を定める特定のヌクレオチドの特徴的な配列要素を含み、該方法は、
標的遺伝子の転写物を含む試料と、
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；を有するオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物とを接触させる工程を含み、
ここで、共通の塩基配列は、特定の対立遺伝子を定める特徴的な配列要素に相補的である配列であるか、または該配列を含み、該組成物は、標的対立遺伝子と、同じ遺伝子の別の対立遺伝子との両方の転写物を含む系と接触する場合、特定の対立遺伝子の転写物が、同じ遺伝子の別の対立遺伝子に対して観察される抑制のレベルよりも少なくとも２倍高いレベルで抑制されるという点で特徴付けられている。
【００５１】
いくつかの実施形態において、本開示は、複数の対立遺伝子が一集団内に存在する標的遺伝子からの転写物を、対立遺伝子特異的に抑制するための方法を提供し、その対立遺伝子のそれぞれは、同一の標的遺伝子の他の対立遺伝子に対して該対立遺伝子を定める特定のヌクレオチドの特徴的な配列要素を含み、該方法は、
標的遺伝子の転写物を含む試料と、
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；
３）骨格キラル中心の共通パターン；によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物とを接触させる工程を含み、
その組成物は、該特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列と長さとを有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物に比べて富んでいるという点で、キラル制御されており；
ここで、該特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに対する共通の塩基配列は、特定の対立遺伝子を定める特徴的な配列要素に相補的である配列であるか、または該配列を含み、該組成物は、標的対立遺伝子と、同じ遺伝子の別の対立遺伝子との両方の転写物を含む系と接触する場合、特定の対立遺伝子の転写物が、同じ遺伝子の別の対立遺伝子に対して観察される抑制のレベルよりも少なくとも２倍高いレベルで抑制されるという点で特徴付けられている。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本開示は、複数の対立遺伝子が一集団内に存在する標的遺伝子からの転写物を、対立遺伝子特異的に抑制するための方法を提供し、その対立遺伝子のそれぞれは、同一の標的遺伝子の他の対立遺伝子に対して該対立遺伝子を定める特定のヌクレオチドの特徴的な配列要素を含み、該方法は、
標的遺伝子の転写物を含む試料と、
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；
３）骨格キラル中心の共通パターン；によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物とを接触させる工程を含み、
その組成物は、該特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列と長さとを有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物に比べて富んでいるという点で、キラル制御されており；
ここで、該特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに対する共通の塩基配列は、特定の対立遺伝子を定める特徴的な配列要素に相補的である配列であるか、または該配列を含み、該組成物は、標的対立遺伝子と、同じ遺伝子の別の対立遺伝子との両方の転写物を発現する系と接触する場合、特定の対立遺伝子の転写物が、同じ遺伝子の別の対立遺伝子に対して観察される抑制のレベルよりも少なくとも２倍高いレベルで抑制されるという点で特徴付けられている。
【００５３】
いくつかの実施形態において、本開示は、複数の対立遺伝子が一集団内に存在する標的核酸配列からの転写物を、対立遺伝子特異的に抑制するための方法を提供し、その対立遺伝子のそれぞれは、同一の標的核酸配列の他の対立遺伝子に対して該対立遺伝子を定める特定のヌクレオチドの特徴的な配列要素を含み、該方法は、
標的核酸配列の転写物を含む試料と、
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；を有するオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物とを接触させる工程を含み、
ここで、共通の塩基配列は、特定の対立遺伝子を定める特徴的な配列要素に相補的である配列であるか、または該配列を含み、該組成物は、同じ標的核酸配列の転写物を含む系と接触する場合、特定の対立遺伝子の転写物が、
ａ）組成物がないときよりも高いか；
ｂ）同じ核酸配列の別の対立遺伝子に対して観察される抑制のレベルよりも高いか；または
ｃ）組成物がないときよりも高く、かつ、同じ核酸配列の別の対立遺伝子に対して観察される抑制のレベルよりも高いレベルで抑制されるという点で特徴付けられている。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本開示は、複数の対立遺伝子が一集団内に存在する標的核酸配列からの転写物を、対立遺伝子特異的に抑制するための方法を提供し、その対立遺伝子のそれぞれは、同一の標的核酸配列の他の対立遺伝子に対して該対立遺伝子を定める特定のヌクレオチドの特徴的な配列要素を含み、該方法は、
標的核酸配列の転写物を含む試料と、
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；
３）骨格キラル中心の共通パターン；によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物とを接触させる工程を含み、
その組成物は、該特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列と長さとを有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物に比べて富んでいるという点で、キラル制御されており；
ここで、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに対する共通の塩基配列は、特定の対立遺伝子を定める特徴的な配列要素に相補的である配列であるか、または該配列を含み、該組成物は、同じ標的核酸配列の転写物を含む系と接触する場合、特定の対立遺伝子の転写物が、
ａ）組成物がないときよりも高いか；
ｂ）同じ核酸配列の別の対立遺伝子に対して観察される抑制のレベルよりも高いか；または
ｃ）組成物がないときよりも高く、かつ、同じ核酸配列の別の対立遺伝子に対して観察される抑制のレベルよりも高いレベルで抑制されるという点で特徴付けられている。
【００５５】
いくつかの実施形態において、本開示は、複数の対立遺伝子が一集団内に存在する標的遺伝子からの転写物を、対立遺伝子特異的に抑制するための方法を提供し、その対立遺伝子のそれぞれは、同一の標的遺伝子の他の対立遺伝子に対して該対立遺伝子を定める特定のヌクレオチドの特徴的な配列要素を含み、該方法は、
標的遺伝子の転写物を含む試料と、
１）共通の塩基配列および長さ；ならびに
２）骨格結合の共通パターン；を有するオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物とを接触させる工程を含み、
ここで、共通の塩基配列は、特定の対立遺伝子を定める特徴的な配列要素に相補的である配列であるか、または該配列を含み、該組成物は、標的遺伝子の転写物を発現する系と接触する場合、特定の対立遺伝子の転写物の発現が、
ａ）組成物が存在するとき、組成物がないときと比べて２分の１の量で特定の対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも２倍か；
ｂ）同じ遺伝子の別の対立遺伝子に対して観察される抑制のレベルよりも少なくとも２倍高いか；または
ｃ）組成物が存在するとき、組成物がないときと比べて２分の１の量で特定の対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも２倍であり、かつ、同じ遺伝子の別の対立遺伝子に対して観察される抑制のレベルよりも少なくとも２倍高いレベルで抑制されるという点で特徴付けられている。
【００５６】
いくつかの実施形態において、本開示は、複数の対立遺伝子が一集団内に存在する標的遺伝子からの転写物を、対立遺伝子特異的に抑制するための方法を提供し、その対立遺伝子のそれぞれは、同一の標的遺伝子の他の対立遺伝子に対して該対立遺伝子を定める特定のヌクレオチドの特徴的な配列要素を含み、該方法は、
標的遺伝子の転写物を含む試料と、
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；
３）骨格キラル中心の共通パターン；によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物とを接触させる工程を含み、
その組成物は、該特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列と長さとを有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物に比べて富んでいるという点で、キラル制御されており；
ここで、該特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに対する共通の塩基配列は、特定の対立遺伝子を定める特徴的な配列要素に相補的である配列であるか、または該配列を含み、該組成物は、標的遺伝子の転写物を発現する系と接触する場合、特定の対立遺伝子の転写物の発現が、
ａ）組成物が存在するとき、組成物がないときと比べて２分の１の量で特定の対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも２倍か；
ｂ）同じ遺伝子の別の対立遺伝子に対して観察される抑制のレベルよりも少なくとも２倍高いか；または
ｃ）組成物が存在するとき、組成物がないときと比べて２分の１の量で特定の対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも２倍であり、かつ、同じ遺伝子の別の対立遺伝子に対して観察される抑制のレベルよりも少なくとも２倍高いレベルで抑制されるという点で特徴付けられている。
【００５７】
いくつかの実施形態において、本開示は、複数の対立遺伝子が一集団内に存在する標的遺伝子からの転写物を、対立遺伝子特異的に抑制するための方法を提供し、その対立遺伝子のそれぞれは、同一の標的遺伝子の他の対立遺伝子に対して該対立遺伝子を定める特定のヌクレオチドの特徴的な配列要素を含み、該方法は、
標的遺伝子の転写物を含む試料と、
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物とを接触させる工程を含み、
ここで、共通の塩基配列は、特定の対立遺伝子を定める特徴的な配列要素に相補的である配列であるか、または該配列を含み、該組成物は、標的遺伝子の転写物を発現する系と接触する場合、特定の対立遺伝子の転写物の発現が、
ａ）組成物が存在するとき、組成物がないときと比べて２分の１の量で特定の対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも２倍か；
ｂ）同じ遺伝子の別の対立遺伝子に対して観察される抑制のレベルよりも少なくとも２倍高いか；または
ｃ）組成物が存在するとき、組成物がないときと比べて２分の１の量で特定の対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも２倍であり、かつ、同じ遺伝子の別の対立遺伝子に対して観察される抑制のレベルよりも少なくとも２倍高いレベルで抑制されるという点で特徴付けられている。
【００５８】
いくつかの実施形態において、本開示は、複数の対立遺伝子が一集団内に存在する標的遺伝子からの転写物を、対立遺伝子特異的に抑制するための方法を提供し、その対立遺伝子のそれぞれは、同一の標的遺伝子の他の対立遺伝子に対して該対立遺伝子を定める特定のヌクレオチドの特徴的な配列要素を含み、該方法は、
標的遺伝子の転写物を含む試料と、
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；
３）骨格キラル中心の共通パターン；によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物とを接触させる工程を含み、
その組成物は、該特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列と長さとを有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物に比べて富んでいるという点で、キラル制御されており；
ここで、該特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに対する共通の塩基配列は、特定の対立遺伝子を定める特徴的な配列要素に相補的である配列であるか、または該配列を含み、該組成物は、標的遺伝子の転写物を発現する系と接触する場合、特定の対立遺伝子の転写物の発現が、
ａ）組成物が存在するとき、組成物がないときと比べて２分の１の量で特定の対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも２倍か；
ｂ）同じ遺伝子の別の対立遺伝子に対して観察される抑制のレベルよりも少なくとも２倍高いか；または
ｃ）組成物が存在するとき、組成物がないときと比べて２分の１の量で特定の対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも２倍であり、かつ、同じ遺伝子の別の対立遺伝子に対して観察される抑制のレベルよりも少なくとも２倍高いレベルで抑制されるという点で特徴付けられている。
【００５９】
いくつかの実施形態において、ヌクレオチドの特徴的な配列は、他の類似配列に対して標的配列を定める突然変異を含む。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドの特徴的な配列は、他の類似配列に対して標的配列を定める点変異を含む。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドの特徴的な配列は、他の類似配列に対して標的配列を定めるＳＮＰを含む。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本開示は、特定の配列のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を調製するための方法を提供し、その組成物は、標的配列の転写物の選択的な抑制をもたらし、これには、
１）特定の配列と同じである共通の塩基配列；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターンであって、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、
ｍは１〜５０であり；
ｎは１〜１０であり；
ｔは１〜５０であり；かつ
各Ｎｐは独立したＲｐまたはＳｐである）を備える共通パターンによって特徴付けられた、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供することが含まれる。
【００６１】
通常、本明細書に記載のオリゴヌクレオチド組成物の活性は、任意の適切なアッセイを用いて評価することができる。異なる組成物（例えば、立体制御された組成物対立体制御されていない組成物、および／または種々の立体制御された組成物）の相対的な活性は、通例望ましくは、同じアッセイにおいて測定され、いくつかの実施形態では実質的に同時に測定され、いくつかの実施形態では過去の結果を参照して測定される。
【００６２】
当業者は、特定のオリゴヌクレオチド組成物に適切なアッセイを把握しており、かつ／または容易に開発することができるはずである。本開示は、ある特定のアッセイを説明しており、そのアッセイは、例えば、標的配列のＲＮａｓｅ  Ｈ切断に関するオリゴヌクレオチド組成物の挙動の１つまたは複数の特徴を評価するのに有用であり得るものである。
【００６３】
例えば、ＲＮａｓｅ  Ｈ切断の１つまたは複数の特徴（例えば、切断の速度、切断程度および／または切断の選択性）の評価において有用であり得る特定のアッセイは、本明細書（例えば、実施例４、９〜１０、１２、１４、１７〜２０などのうちの１つまたは複数）に記載および／または例示される任意のアッセイに記載のアッセイを含んでもよい。
【００６４】
いくつかの実施形態において、本開示は、塩基配列が、オリゴヌクレオチドの特性に影響を与え得ることを認めている。本開示は、設計された塩基配列と組み合わせた化学修飾および立体化学修飾が、予想外に改善された特性（例えば、驚くほどにより高い活性および／または選択性など）を有するオリゴヌクレオチド組成物をもたらし得ることを示す。いくつかの実施形態において、標的核酸配列の特徴的な配列要素に相補的な共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドは、標的核酸配列の特徴的な配列要素に相補的な別の共通塩基配列と比べて、良好な活性をもたらす。いくつかの実施形態において、標的核酸配列の特徴的な配列要素に相補的な共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドは、標的核酸配列の特徴的な配列要素に相補的な別の共通塩基配列と比べて、良好な選択性をもたらす。
【００６５】
いくつかの実施形態において、標的核酸配列の特徴的な配列要素に相補的な共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの組成物は、標的核酸配列の特徴的な配列要素に相補的な別の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの別の組成物と比べた場合、標的核酸配列からの転写物の切断速度が速くなり、かつ／または唯一の主要な切断部位を有する切断パターンをもたらし、その主要な切断部位は、ヌクレオチドの特徴的な配列内にあるか、または該配列に近接している。いくつかの実施形態において、相補的な共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの組成物は、別の相補的な共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの別の組成物と比べた場合、標的核酸配列からの転写物の切断速度が速くなり、かつ唯一の主要な切断部位を有する切断パターンをもたらし、その主要な切断部位は、ヌクレオチドに特徴的な配列内にあるか、または該配列に近接している。いくつかの実施形態において、例えば、適した方法、例としてＲＮａｓｅ  Ｈアッセイにより測定される場合、切断の５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、または９０％超が、１つの主要な切断部位で起こる。いくつかの実施形態において、相補的な共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの組成物は、別の相補的な共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの別の組成物と比べた場合、標的核酸配列からの転写物の切断速度が速くなり、かつ唯一の主要な切断部位を有する切断パターンをもたらし、その主要な切断部位は、他の類似配列に対して標的配列を定める突然変異内またはＳＮＰ内にあるか、またはこれらに近接している。いくつかの実施形態において、突然変異は点変異である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、他の類似配列に対して標的配列を定める突然変異またはＳＮＰに隣接している。いくつかの実施形態において、各共通塩基配列は、標的核酸配列の特徴的な配列要素に対して１００％相補的である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、他の類似配列に対して標的配列を定める突然変異またはＳＮＰから５個未満、４個未満、３個未満、または１個未満のヌクレオチド間結合内にある。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、他の類似配列に対して標的配列を定める突然変異またはＳＮＰから５個未満、４個未満、３個未満、または１個未満のヌクレオチド間結合内にあり、同じ共通配列を有するオリゴヌクレオチドのステレオランダムな組成物および／または同じ共通配列を有するＤＮＡオリゴヌクレオチドの組成物が使用される場合には、切断部位から５個未満、４個未満、３個未満、または１個未満のヌクレオチド間結合内にある。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、同じ共通配列を有するオリゴヌクレオチドのステレオランダムな組成物が使用される場合の切断部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、同じ共通配列を有するオリゴヌクレオチドのステレオランダムな組成物が使用される場合の主要な切断部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、同じ共通配列を有するＤＮＡオリゴヌクレオチドの組成物が使用される場合の切断部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、同じ共通配列を有するＤＮＡオリ���ヌクレオチドの組成物が使用される場合の主要な切断部位である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、第１の共通塩基配列と第２の共通塩基配列の影響を比較するとき、第１の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのステレオランダムな組成物が、第２の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのステレオランダムな組成物と比較され得る。いくつかの実施形態において、ステレオランダム組成物は、共通塩基配列と、ヌクレオシド修飾の共通パターンと、骨格結合の共通パターンとを有するオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、ステレオランダム組成物は、共通塩基配列と、ヌクレオシド修飾の共通パターンとを有するオリゴヌクレオチドの組成物であり、各ヌクレオチド間結合がホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、第１の共通塩基配列と第２の共通塩基配列の影響を比較するとき、第１の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、第２の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と比較され得る。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列と、ヌクレオシド修飾の共通パターンと、骨格結合の共通パターンと、骨格キラル中心の共通パターンと、骨格リン修飾の共通パターンとを有する。いくつかの実施形態において、各ヌクレオチド間結合はホスホロチオエートである。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のオリゴヌクレオチド組成物および技術は、特にハンチントン病の治療に有用である。例えば、いくつかの実施形態において、本開示は、ハンチントン病に関連する核酸の切断（例えば、ＲＮａｓｅ  Ｈ媒介切断）を誘導する立体化学的に制御されたオリゴヌクレオチド組成物を定める。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、特定の標的配列の１つまたは複数の（例えば、全ての非ハンチントン病関連の）他の対立遺伝子と比べて、該標的配列のハンチントン病関連対立遺伝子の優先的な切断を誘導する。
【００６８】
ハンチントン病は、脳の神経細胞の進行性変性を引き起こし、対象の運動能力および認知能力に影響を与える可能性がある遺伝性疾患である。いくつかの実施形態において、ハンチントン病は常染色体優性障害である。いくつかの実施形態において、ハンチントン病は、ハンチンチン遺伝子の突然変異によって引き起こされる。正常なＨＴＴ遺伝子は、１０〜３５のＣＡＧトリヌクレオチドリピートを含む。４０以上のリピートを有する人は、障害を発症することが多い。いくつかの実施形態において、ＨＴＴ遺伝子の第１エクソン上の伸長ＣＡＧセグメントは、ハンチンチンタンパク質の異常に長いバージョン（伸長ポリグルタミン鎖）の産生をもたらし、このタンパク質は毒性のある小さいフラグメントに切断され、これらのフラグメントが結合してニューロンに蓄積し、細胞の正常な機能を乱すことになる。Ｗａｒｂｙら（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ．２００９，８４（３），３５１−３６６）は、疾患の染色体に関連する、以前に報告されたものよりもＣＡＧ伸長との強い連鎖関連性を持つＳＮＰを多数報告した。ＣＡＧ伸長に強く関連する多くのＳＮＰは独立して分離しておらず、互いに連鎖不平衡にある。とりわけ、本開示は、特定のＳＮＰとＣＡＧ伸長染色体との間の強い関連性によって、例えば、アンチセンス療法によるハンチントン病の治療のための魅力的な治療機会が得られることを認めている。さらに、ＨＤ患者における高頻度のヘテロ接合性と組み合わさった特定のＳＮＰの関連性によって、変異遺伝子産物の対立遺伝子特異的ノックダウンに適した標的が得られる。参考文献の例として、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２，２０１３，４９１−５００；Ａｒｏｎｉｎ，Ｎｅｉｌ    ａｎｄ  Ｐｆｉｓｔｅｒ，Ｅｄｉｔｈ  ＷＯ  ２０１０／１１８２６３  Ａ１；Ｐｆｉｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００９，１９，７７４−７７８を参照されたい。
【００６９】
いくつかの実施形態において、本開示の標的ＳＮＰは、ＨＤにおいて高頻度のヘテロ接合性を有し、かつ、変異ＨＴＴ対立遺伝子に関連する特定の変異体を有する。いくつかの実施形態において、ＳＮＰはｒｓ３６２３０７である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰはｒｓ７６８５６８６である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰは結合されていなくてもよいが、高いヘテロ接合の頻度を有してもよい。いくつかの実施形態において、ＳＮＰはｒｓ３６２２６８（３’−ＵＴＲ領域）である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰはｒｓ３６２３０６（３’−ＵＴＲ領域）である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰはｒｓ２５３０５９５である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰはｒｓ３６２３３１である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、対象のハンチントン病を治療または予防するための提供される方法は、提供されるオリゴヌクレオチド組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象のハンチントン病を治療または予防するための提供される方法は、
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；ならびに
３）骨格キラル中心の共通パターン；によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を対象に投与することを含み、
その組成物は、該特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列と長さとを有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物に比べて富んでいるという点で、キラル制御されている。
【００７１】
いくつかの実施形態において、提供される方法は、ハンチントン病の症状を寛解させる。いくつかの実施形態において、提供される方法は、ハンチントン病の発症を遅らせる。いくつかの実施形態において、提供される方法は、ハンチントン病の進行を遅らせる。
【００７２】
いくつかの実施形態において、本開示は、所与のオリゴヌクレオチド組成物に適した患者を識別するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、患者層別化のための方法を提供する。いくつかの実施形態において、提供される方法は、疾患を引き起こす対立遺伝子に関連する突然変異および／またはＳＮＰを同定することを含む。例えば、いくつかの実施形態において、提供される方法は、ハンチントン病に関連するかまたはハンチントン病を引き起こす伸長ＣＡＧリピートに関連付けられるＳＮＰを、対象において同定することを含む。
【００７３】
いくつかの実施形態において、対象は、対象のハンチンチン遺伝子にＳＮＰを有する。いくつかの実施形態において、対象はＳＮＰを有し、ここで、１つの対立遺伝子は、伸長ＣＡＧリピートに関連付けられる変異ハンチンチンである。いくつかの実施形態において、対象は、ｒｓ３６２３０７、ｒｓ７６８５６８６、ｒｓ３６２２６８、ｒｓ２５３０５９５、ｒｓ３６２３３１、またはｒｓ３６２３０６から選択されるＳＮＰを有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、疾患を引き起こす対立遺伝子（変異）由来のＳＮＰを含む配列に相補的な配列を有し、その組成物は、疾患を引き起こす対立遺伝子からの発現を選択的に抑制する。
【００７４】
いくつかの実施形態において、提供される技術（化合物、組成物、方法など）におけるオリゴヌクレオチドの配列は、本明細書に記載の任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むか、該配列からなるか、または該配列である。いくつかの実施形態において、配列は、表Ｎ１Ａ、表Ｎ２Ａ、表Ｎ３Ａ、表Ｎ４Ａ、または表８から選択される。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２３７８、ＷＶ−２３８０、ＷＶ−１５１０、ＷＶ−２６１９、ＷＶ−２６１１、ＷＶ−１４９７、ＷＶ−２６０２、ＷＶ−２６１８、またはＷＶ−２６０１の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２３７８の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２３８０の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−１５１０の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２６１９の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２６１１の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−１４９７の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２６０２の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２６１８の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２６０１の配列を含むか、または該配列からなる。
【００７５】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、脂質とオリゴヌクレオチドとを含む。いくつかの実施形態において、脂質は、オリゴヌクレオチドとコンジュゲートされている。
【００７６】
いくつかの実施形態において、組成物は、オリゴヌクレオチドと、以下のリストから選択される脂質とを含む：ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ−リノレン酸、ガンマ−リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ−ＤＨＡ）、ツルビナル酸（ｔｕｒｂｉｎａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、アラキドン酸、およびジリノレイル。いくつかの実施形態において、組成物は、オリゴヌクレオチドと、以下のリストから選択される脂質とを含む：ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ−リノレン酸、ガンマ−リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ−ＤＨＡ）、ツルビナル酸（ｔｕｒｂｉｎａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、およびジリノレイル。
【００７７】
いくつかの実施形態において、組成物は、オリゴヌクレオチドと、以下から選択される脂質とを含む：
【化１０】
2019516680.tif 000011
【００７８】
いくつかの実施形態において、組成物はオリゴヌクレオチドと脂質とを含み、
その脂質は、１つまたは複数のＣ１−４脂肪族基で置換されていてもよい、Ｃ１０−Ｃ４０の飽和または部分的に不飽和の直鎖脂肪族鎖を含む。
【００７９】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含み、これらは、
１）共通の塩基配列；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格リン修飾の共通パターン；
を共有し、ここで、複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つまたは複数のオリゴヌクレオチドは、脂質に個別にコンジュゲートされている。
【００８０】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含み、これらは、
１）共通の塩基配列；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格リン修飾の共通パターン；を共有し、
ここで、
その組成物は、複数のオリゴヌクレオチドが、１個または複数のキラルなヌクレオチド間結合において同じ立体化学を共有するという点で、キラル制御されており；
複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つまたは複数のオリゴヌクレオチドは、脂質に個別にコンジュゲートされており；かつ
複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つまたは複数のオリゴヌクレオチドは、標的化合物または標的部分に、任意選択的に個別にコンジュゲートされている。
【００８１】
いくつかの実施形態において、ヒト対象の細胞または組織にオリゴヌクレオチドを送達する方法は、
（ａ）本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の組成物を提供することと；
（ｂ）オリゴヌクレオチドが対象の細胞または組織に送達されるように、組成物をヒト対象に投与することとを含む。
【００８２】
いくつかの実施形態において、細胞または組織にオリゴヌクレオチドを送達するための方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる組成物を調製することと、細胞または組織を組成物と接触させることとを含む。
【００８３】
いくつかの実施形態において、細胞内の遺伝子の転写物または遺伝子産物のレベルを調節する方法であって、該方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる組成物と細胞とを接触させる工程を含み、オリゴヌクレオチドは転写物または遺伝子産物のレベルを調節することができる。
【００８４】
いくつかの実施形態において、細胞または組織内の遺伝子の発現を阻害するための方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる組成物を調製することと、細胞または組織を組成物で処理することとを含む。
【００８５】
いくつかの実施形態において、哺乳動物の細胞または組織内の遺伝子の発現を阻害するための方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる組成物を調製することと、組成物を哺乳動物に投与することとを含む。
【００８６】
いくつかの実施形態において、対象の細胞または組織内の１つまたはいくつかのタンパク質の過剰発現によって引き起こされる疾患を治療する方法であって、該方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる組成物の対象への投与を含む。
【００８７】
いくつかの実施形態において、対象における１つまたはいくつかのタンパク質の発現が減少、抑制、または欠損することによって引き起こされる疾患を治療する方法であって、該方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる組成物の対象への投与を含む。
【００８８】
いくつかの実施形態において、対象の免疫応答を惹起するための方法であって、該方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる組成物の対象への投与を含み、その生物活性化合物が免疫調節核酸である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、ハンチントン病の徴候および／または症状を治療するための方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の組成物を提供することと、その組成物を対象に投与することとによる。
【００９０】
いくつかの実施形態において、細胞内のＲＮａｓｅＨ媒介切断の量を調節する方法であって、該方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる組成物と細胞とを接触させる工程を含み、オリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅＨ媒介切断の量を調節することができる。
【００９１】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドを、それを必要とする対象に投与する方法は、薬剤脂質を含む組成物を提供する工程と、その組成物を対象に投与する工程とを含み、薬剤は、本明細書に開示された任意の薬剤であり、脂質は、本明細書に開示された任意の脂質である。
【００９２】
いくつかの実施形態において、対象の疾患を治療する方法であって、該方法は、薬剤脂質を含む組成物を提供する工程と、治療上有効な量の組成物を対象に投与する工程とを含み、薬剤は、本明細書に開示された任意の薬剤であり、脂質は、本明細書に開示された任意の脂質であり、疾患は、本明細書に開示された任意の疾患である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていてもよいＣ１０−Ｃ４０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
【００９４】
いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていてもよいＣ１０−Ｃ４０の飽和または部分的に不飽和の直鎖脂肪族鎖を含む。
【００９５】
いくつかの実施形態において、脂質は、１つまたは複数のＣ１−４脂肪族基で置換されていてもよいＣ１０−Ｃ４０の飽和または部分的に不飽和の直鎖脂肪族鎖を含む。
【００９６】
いくつかの実施形態において、脂質は、非置換Ｃ１０−Ｃ４０の飽和または部分的に不飽和の直鎖脂肪族鎖を含む。
【００９７】
いくつかの実施形態において、脂質は、１つ以下の置換されていてもよいＣ１０−Ｃ４０の飽和または部分的に不飽和の直鎖脂肪族鎖を含む。
【００９８】
いくつかの実施形態において、脂質は、２つ以上の置換されていてもよいＣ１０−Ｃ４０の飽和または部分的に不飽和の直鎖脂肪族鎖を含む。
【００９９】
いくつかの実施形態において、脂質は、三環式または多環式の部分を含まない。
【０１００】
いくつかの実施形態において、脂質は、Ｒ１−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１０−Ｃ４０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖である）の構造を有する。
【０１０１】
脂質がそのカルボキシル基によりコンジュゲートされている、請求項１６のいずれか１項に記載の組成物または方法。
【０１０２】
脂質が、
【化１１】
2019516680.tif 000012
から選択される、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる組成物または方法。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、脂質は、オリゴヌクレオチドとコンジュゲートされている。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、脂質は、オリゴヌクレオチドに直接コンジュゲートされている。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、脂質は、リンカーを介してオリゴヌクレオチドとコンジュゲートされている。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、リンカーは、電荷を帯びていないリンカー；電荷を帯びたリンカー；アルキルを含むリンカー；ホスフェートを含むリンカー；分岐鎖リンカー；非分岐鎖リンカー；少なくとも１つの切断基を含むリンカー；少なくとも１つの酸化還元切断基を含むリンカー；少なくとも１つのホスフェートベースの切断基を含むリンカー；少なくとも１つの酸切断基を含むリンカー；少なくとも１つのエステルベースの切断基を含むリンカー；および少なくとも１つのペプチドベースの切断基を含むリンカーから選択される。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドの各オリゴヌクレオチドは、同じ位置の同じ脂質に個別にコンジュゲートされている。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、脂質は、リンカーによりオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされている。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つまたは複数のオリゴヌクレオチドは独立して、標的化合物または標的部分にコンジュゲートされている。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つまたは複数のオリゴヌクレオチドは独立して、脂質および標的化合物または標的部分にコンジュゲートされている。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つまたは複数のオリゴヌクレオチドは独立して、一端で脂質に、他端で標的化合物または標的部分にコンジュゲートされている。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドのうちのオリゴヌクレオチドは、同じ化学修飾パターンを共有する。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドのうちのオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の塩基修飾を含む同じ化学修飾パターンを共有する。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドのうちのオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の糖修飾を含む同じ化学修飾パターンを共有する。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は細胞内の転写物とハイブリダイズすることができ、この転写物は、ハンチントン病と関連がある突然変異を含むか、またはこの転写物のレベル、活性および／もしくは分布がハンチントン病と関連している。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは核酸である。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドはオリゴヌクレオチドである。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、変異ハンチンチン遺伝子ｍＲＮＡのＲＮａｓｅＨ媒介切断に関与するオリゴヌクレオチドである。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、疾患または障害はハンチントン病である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていてもよいＣ１０−Ｃ８０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基を含み、１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換されていてもよい基（各変数は独立して本明細書に定義され、記述されている）で、任意選択的に独立して置き換えられている。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていてもよいＣ１０−Ｃ８０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていてもよいＣ１０−Ｃ８０の飽和または部分的に不飽和の直鎖脂肪族鎖を含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていてもよいＣ１０−Ｃ６０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていてもよいＣ１０−Ｃ６０の飽和または部分的に不飽和の直鎖脂肪族鎖を含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていてもよいＣ１０−Ｃ４０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていてもよいＣ１０−Ｃ４０の飽和または部分的に不飽和の直鎖脂肪族鎖を含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていてもよいＣ１０−Ｃ６０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基を含み、１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換されていてもよい基（各変数は独立して本明細書に定義され、記述されている）で、任意選択的に独立して置き換えられている。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていてもよいＣ１０−Ｃ８０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていてもよいＣ１０−Ｃ６０の飽和または部分的に不飽和の直鎖脂肪族鎖を含む。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていてもよいＣ１０−Ｃ４０の飽和または部分的に不飽和の直鎖脂肪族鎖を含む。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていてもよいＣ１０−Ｃ４０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基を含み、１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換されていてもよい基（各変数は独立して本明細書に定義され、記述されている）で、任意選択的に独立して置き換えられている。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていてもよいＣ１０−Ｃ４０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていてもよいＣ１０−Ｃ４０の飽和または部分的に不飽和の直鎖脂肪族鎖を含む。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、組成物は、以下から選択される１つまたは複数の追加の成分をさらに含む：ポリヌクレオチド、炭酸脱水酵素阻害剤、色素、挿入剤、アクリジン、架橋剤、プソラレン、マイトマイシンＣ、ポルフィリン、ＴＰＰＣ４、テキサフィリン、サフィリン、多環式芳香族炭化水素フェナジン、ジヒドロフェナジン、人工エンドヌクレアーゼ、キレート剤、ＥＤＴＡ、アルキル化剤、ホスフェート、アミノ、メルカプト、ＰＥＧ、ＰＥＧ−４０Ｋ、ＭＰＥＧ、［ＭＰＥＧ］２、ポリアミノ、アルキル、置換アルキル、放射標識したマーカー、酵素、ハプテン・ビオチン、輸送／吸収促進剤、アスピリン、ビタミンＥ、葉酸、合成リボヌクレアーゼ、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、コリガンドに対する特異親和性を有する分子、抗体、ホルモン、ホルモン受容体、非ペプチド種、脂質、レクチン、炭水化物、ビタミン、補因子、選択性剤、または薬剤。いくつかの実施形態において、組成物は、以下から選択される１つまたは複数の追加の成分をさらに含む：ポリヌクレオチド、炭酸脱水酵素阻害剤、色素、挿入剤、アクリジン、架橋剤、プソラレン、マイトマイシンＣ、ポルフィリン、ＴＰＰＣ４、テキサフィリン、サフィリン、多環式芳香族炭化水素フェナジン、ジヒドロフェナジン、人工エンドヌクレアーゼ、キレート剤、ＥＤＴＡ、アルキル化剤、ホスフェート、アミノ、メルカプト、ＰＥＧ、ＰＥＧ−４０Ｋ、ＭＰＥＧ、［ＭＰＥＧ］２、ポリアミノ、アルキル、置換アルキル、放射標識したマーカー、酵素、ハプテン・ビオチン、輸送／吸収促進剤、アスピリン、ビタミンＥ、葉酸、合成リボヌクレアーゼ、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、コリガンドに対する特異親和性を有する分子、抗体、ホルモン、ホルモン受容体、非ペプチド種、脂質、レクチン、炭水化物、ビタミン、補因子、または薬剤。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、本開示は、選択性剤にコンジュゲートされたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、選択性剤を含むオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドタイプを備えた組成物を提供する。いくつかの実施形態において、選択性剤は、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、およびノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）からなる群から選択される１つまたは複数の神経伝達物質トランスポーターに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、選択性剤は、ドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、およびセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、選択性剤は、トリプル再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン・ドーパミンダブル再取り込み阻害剤、セロトニンシングル再取り込み阻害剤、ノルアドレナリンシングル再取り込み阻害剤、およびドーパミンシングル再取り込み阻害剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、選択性剤は、ドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、およびセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、選択性剤は、米国特許第９，０８４，８２５号および米国特許第９，１９３，９６９号、ならびに国際公開第２０１１１３１６９３号、国際公開第２０１４０６４２５８号に記載の選択性剤から選択される。  
【０１３６】
いくつかの実施形態において、脂質は、Ｃ１０−Ｃ８０の飽和または部分的に不飽和の直鎖脂肪族鎖を含む。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、組成物は、オリゴヌクレオチドと脂質とを結合するリンカーをさらに含み、ここで、リンカーは、以下から選択される：電荷を帯びていないリンカー；電荷を帯びたリンカー；アルキルを含むリンカー；ホスフェートを含むリンカー；分岐鎖リンカー；非分岐鎖リンカー；少なくとも１つの切断基を含むリンカー；少なくとも１つの酸化還元切断基を含むリンカー；少なくとも１つのホスフェートベースの切断基を含むリンカー；少なくとも１つの酸切断基を含むリンカー；少なくとも１つのエステルベースの切断基を含むリンカー；少なくとも１つのペプチドベースの切断基を含むリンカー。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物もしくはキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含むか、またはこれらからなるか、またはこれらである。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド組成物またはキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含むか、またはこれらからなるか、またはこれらであり、ここで、オリゴヌクレオチドの配列は、本明細書に記載の任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むか、または該配列からなる。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド組成物またはキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含むか、またはこれらからなるか、またはこれらであり、ここで、オリゴヌクレオチドの配列は、表４に列挙した任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むか、または該配列からなる。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド組成物またはキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含むか、またはこれらからなるか、またはこれらであり、ここで、オリゴヌクレオチドの配列は、スプライススイッチオリゴヌクレオチドの配列を含むか、または該配列からなる。
【０１４２】
オリゴヌクレオチドが、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である、本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
【０１４３】
疾患または障害がハンチントン病である、本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
【０１４４】
オリゴヌクレオチドが、変異ハンチンチン遺伝子ｍＲＮＡのＲＮａｓｅＨ媒介切断に関与することができる、本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
【０１４５】
オリゴヌクレオチドが、本明細書に開示された任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むか、該配列からなるか、または該配列である、本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
【０１４６】
オリゴヌクレオチドが、野生型ハンチンチン対立遺伝子と変異ハンチンチン対立遺伝子を区別することができる、本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
【０１４７】
オリゴヌクレオチドが、変異ハンチンチン遺伝子ｍＲＮＡのＲＮａｓｅＨ媒介切断に関与することができる、本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
【０１４８】
オリゴヌクレオチドが、表４に開示された任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むか、該配列からなるか、または該配列である、本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載の組成物または方法。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物もしくはキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含むか、またはこれらからなるか、またはこれらであり、ここで、オリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２３７８、ＷＶ−２３８０、ＷＶ−１５１０、ＷＶ−２６１９、ＷＶ−２６１１、ＷＶ−１４９７、ＷＶ−２６０２、ＷＶ−２６１８、またはＷＶ−２６０１のいずれかの配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２３７８、ＷＶ−２３８０、ＷＶ−１５１０、ＷＶ−２６１９、ＷＶ−２６１１、ＷＶ−１４９７、ＷＶ−２６０２、ＷＶ−２６１８、またはＷＶ−２６０１の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２３７８の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２３８０の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−１５１０の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２６１９の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２６１１の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−１４９７の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２６０２の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２６１８の配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−２６０１の配列を含むか、または該配列からなる。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの配列は、塩基配列（長さを含む）；糖部分および塩基部分への化学修飾のパターン；骨格結合のパターン；天然のホスフェート結合のパターン、ホスホロチオエート結合のパターン、ホスホロチオエートトリエステル結合のパターン、およびこれらの組み合わせ；骨格のキラル中心のパターン；キラルなヌクレオチド間結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン；骨格のリン修飾のパターン；ヌクレオチド間リン原子の修飾のパターン（例えば、−Ｓ−、および式Ｉの−Ｌ−Ｒ１など）のうちの任意の１つまたは複数を含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、本開示は、
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；ならびに
３）骨格キラル中心の共通パターン；によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、
その組成物は、該特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列と長さとを有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミの調製物に比べて富んでいるという点で、キラル制御されており、オリゴヌクレオチドは変異ハンチンチン遺伝子を標的にし、かつ長さは約１０〜約５０ヌクレオチドであり、骨格結合は少なくとも１つのホスホロチオエートを含み、骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ構造に少なくとも１つのキラル中心を含み、Ｓｐ構造に少なくとも１つのキラル中心を含む。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、本開示は、標的配列を含む塩基配列を有する核酸の切断のための方法を提供し、本方法は：
（ａ）標的配列を含む塩基配列を有する核酸を、
１）共通の塩基配列および長さであって、該共通の塩基配列が核酸内の標的配列に相補的である配列であるかまたは該配列を含む、共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；ならびに
３）骨格キラル中心の共通パターン；によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と接触させる工程を含み、
その組成物は、該特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、特定の塩基配列と長さとを有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミの調製物に比べて富んでいるという点で、キラル制御されており、オリゴヌクレオチドは変異ハンチンチン遺伝子を標的にし、かつ長さは約１０〜約５０ヌクレオチドであり、骨格結合は少なくとも１つのホスホロチオエートを含み、骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ構造に少なくとも１つのキラル中心を含み、Ｓｐ構造に少なくとも１つのキラル中心を含む。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、本開示は、標的配列を含む塩基配列を有する核酸の切断のための方法を提供し、該方法は、
（ａ）標的配列を含む塩基配列を有する核酸を、
１）共通の塩基配列および長さであって、該共通の塩基配列が核酸内の標的配列に相補的である配列であるか、または該配列を含む、共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；ならびに
３）骨格キラル中心の共通パターン；によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と接触させる工程であって、
その組成物は、該特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、特定の塩基配列と長さとを有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミの調製物に比べて富んでいるという点で、キラル制御されており、オリゴヌクレオチドは変異ハンチンチン遺伝子を標的にし、かつ長さは約１０〜約５０ヌクレオチドであり、骨格結合は少なくとも１つのホスホロチオエートを含み、骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ構造に少なくとも１つのキラル中心を含み、Ｓｐ構造に少なくとも１つのキラル中心を含む、接触させる工程と；
（ｂ）ＲＮａｓｅＨまたはＲＮＡ干渉機構によって媒介される、核酸を切断する工程とを含む。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、以下の群から選択される選択性剤をさらに含む：ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、およびノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）からなる群から選択される１つまたは複数の神経伝達物質トランスポーターに特異的に結合する化合物の群；ドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、およびセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）からなる群；トリプル再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン・ドーパミンダブル再取り込み阻害剤、セロトニンシングル再取り込み阻害剤、ノルアドレナリンシングル再取り込み阻害剤、およびドーパミンシングル再取り込み阻害剤からなる群；ドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、およびセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）からなる群。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンは、表Ｎ１Ａ、表Ｎ２Ａ、表Ｎ３Ａ、表Ｎ４Ａ、および表８から選択される任意のオリゴヌクレオチド、ならびにＷＶ−２３７８、ＷＶ−２３８０、ＷＶ−１５１０、ＷＶ−２６１９、ＷＶ−２６１１、ＷＶ−１４９７、ＷＶ−２６０２、ＷＶ−２６１８、またはＷＶ−２６０１のうちのいずれかの塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−２３７８の塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−２３８０の塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−１５１０の塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−２６１９の塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−２６１１の塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−１４９７の塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−２６０２の塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−２６１８の塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−２６０１の塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンは、表Ｎ１Ａ、表Ｎ２Ａ、表Ｎ３Ａ、表Ｎ４Ａ、および表８から選択される任意のオリゴヌクレオチド、ならびにＷＶ−２３７８、ＷＶ−２３８０、ＷＶ−１５１０、ＷＶ−２６１９、ＷＶ−２６１１、ＷＶ−１４９７、ＷＶ−２６０２、ＷＶ−２６１８、またはＷＶ−２６０１のうちのいずれかの塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび／または骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−２３７８の塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび／または骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−２３８０の塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび／または骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−１５１０の塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび／または骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−２６１９の塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび／または骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−２６１１の塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび／または骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−１４９７の塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび／または骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−２６０２の塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび／または骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−２６１８の塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび／または骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−２６０１の塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび／または骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、骨格結合のパターン、および／または骨格キラル中心のパターンは、表Ｎ１Ａ、表Ｎ２Ａ、表Ｎ３Ａ、表Ｎ４Ａ、および表８から選択される任意のオリゴヌクレオチド、ならびにＷＶ−２３７８、ＷＶ−２３８０、ＷＶ−１５１０、ＷＶ−２６１９、ＷＶ−２６１１、ＷＶ−１４９７、ＷＶ−２６０２、ＷＶ−２６１８、またはＷＶ−２６０１のうちのいずれかの塩基配列、骨格結合のパターン、および骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−２３７８の塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−２３８０の塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−１５１０の塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−２６１９の塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−２６１１の塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−１４９７の塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−２６０２の塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−２６１８の塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、提供される組成物はオリゴヌクレオチドを含み、そのオリゴヌクレオチドの塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび骨格キラル中心のパターンは、ＷＶ−２６０１の塩基配列、ならびに骨格結合のパターンおよび骨格キラル中心のパターンを含むか、またはこれらからなる。
定義
【０１５８】
脂肪族：「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているかまたは１つもしくは複数の不飽和単位を含有する直鎖（すなわち分岐していない）もしくは分岐の、置換炭化水素鎖もしくは非置換炭化水素鎖、あるいは、分子の残りの部分への単一の結合点を有する、完全に飽和しているかまたは１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが芳香族ではない、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素もしくは多環式炭化水素（本明細書では、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ぶ）を意味する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜５０個の脂肪族炭素原子を含む。特に明記しない限り、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに別の実施形態では、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、分子の残りの部分への単一の結合点を有する、完全に飽和しているかまたは１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが芳香族でない単環式もしくは二環式のＣ３−Ｃ１０炭化水素を表す。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、分子の残りの部分への単一の結合点を有する、完全に飽和しているかまたは１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが芳香族でない単環式のＣ３−Ｃ６炭化水素を表す。適切な脂肪族基としては、以下に限定されないが、直鎖状または分岐状の、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの複合体（（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルなど）が挙げられる。
【０１５９】
アルキレン：「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を表す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中、ｎは正整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１つまたは複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について下に記載のものが挙げられる。
【０１６０】
アルケニレン：「アルケニレン」という用語は、二価アルケニル基を表す。置換アルケニレン鎖は、１つまたは複数の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について下に記載のものが挙げられる。
【０１６１】
動物：本明細書で使用される場合、「動物」という用語は、動物界の任意のメンバーを表す。いくつかの実施形態では、「動物」は、発育の任意の段階におけるヒトを表す。いくつかの実施形態では、「動物」は、発育の任意の段階における非ヒト動物を表す。特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、および／またはブタ）である。いくつかの実施形態では、動物として、以下に限定されないが、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、および／または蠕虫類が挙げられる。いくつかの実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、および／またはクローンであり得る。
【０１６２】
およそ：本明細書で使用される場合、数を表すときの「およそ」または「約」という用語は、一般に、特に明記しない限りまたは特に文脈から明白でない限り、該数のいずれかの方向（大きい方向または小さい方向）の５％、１０％、１５％、または２０％の範囲内に含まれる数を含むと解釈される（かかる数が、取り得る値の０％より小さいかまたは１００％を超える場合を除く）。いくつかの実施形態では、投与量に関して「約」という用語を使用する場合には、±５ｍｇ／ｋｇ／日を意味する。
【０１６３】
アリール：単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」などの大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、全５〜１４環員を有する単環式および二環式の環系を表し、その系の少なくとも１つの環は芳香族であり、その系の各環は３〜７環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。本開示の特定の実施形態では、「アリール」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ビナフチル、アントラシルなどを含むがこれらに限定されない、１つまたは複数の置換基を有し得る芳香環系を表す。また、本明細書で使用される用語「アリール」の範囲内に含まれるのは、芳香環が１個又は複数の非芳香環に縮合している基、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチル等である。
【０１６４】
特徴的部分：本明細書で使用される場合、タンパク質またはポリペプチドの「特徴的部分」という語句は、全体でタンパク質またはポリペプチドの特徴を表す、アミノ酸のある連続するストレッチ、またはアミノ酸のある連続するストレッチの集合を含めるものである。かかる連続するストレッチはそれぞれ、一般に、少なくとも２つのアミノ酸を含むことになる。さらに、当業者は、通常、少なくとも５個、１０個、１５個、２０個、またはそれ以上のアミノ酸が、あるタンパク質の特徴を表すのに必要であることを認識するだろう。特徴的部分は一般に、上記で特定される配列固有性に加えて、少なくとも１つの機能的特徴を、関連するインタクトなタンパク質と共有している。
【０１６５】
特徴的配列：「特徴的配列」は、ポリペプチドまたは核酸のファミリーの全メンバーに見られる配列であり、したがって、該ファミリーのメンバーを定めるために当業者により使用され得る。
【０１６６】
特徴的構造要素：「特徴的構造要素」という用語は、ポリペプチド、小分子、または核酸のファミリーの全メンバーに見られる、はっきりと区別できる構造要素（例えば、コア構造、ペンダント部分の集合、配列要素など）を表し、したがって、該ファミリーのメンバーを定めるために当業者により使用され得る。
【０１６７】
同等：「同等」という用語は、得られた結果または観察された現象の比較が可能となるように、相互に十分類似している状態または環境の２つ（またはそれ以上）の設定を言い表すのに本明細書で使用されている。いくつかの実施形態において、状態または環境の同等の設定というのは、複数の実質的に同じ特徴と、１つまたは少数の異なる特徴とによって特徴付けられる。当業者であれば、異なる設定の状態または環境下で得られる結果または観察される現象の違いが、異なる特徴の相違を原因とするかまたは相違を示唆するという理にかなった結論を裏付けるのに十分な数と種類の実質的に同一の特徴があることによって、状態の設定が特徴付けられる場合に、その設定は互いに同等であることを認識するであろう。
【０１６８】
投与計画：本明細書で使用される場合、「投与計画」または「治療レジメン」は、通常、ある期間により隔てられて、対象に個別に投与される１組の単位用量（通常、１つよりも多い）を表す。いくつかの実施形態では、所与の治療薬は、１つまたは複数の用量を含み得る推奨投与計画を有する。いくつかの実施形態では、投与計画は、その各々が、同じ長さの期間により互いに隔てられた複数の用量を含み、いくつかの実施形態では、投与計画は、複数の用量と、個々の用量を隔てる少なくとも２つの異なる期間とを含む。いくつかの実施形態では、投与計画内の全用量は、同じ単位投与量である。いくつかの実施形態では、投与計画内の異なる用量は、異なる量である。いくつかの実施形態では、投与計画は、第１の投与量における第１の用量と、その後に続く、第１の投与量と異なる第２の投与量における１つまたは複数の追加の用量を含む。いくつかの実施形態では、投与計画は、第１の投与量における第１の用量と、その後に続く、第１の投与量と同一の第２の投与量における１つまたは複数の追加の用量を含む。
【０１６９】
同等の薬剤：本開示を読んで、当業者は、本開示の文脈中の有用な薬剤の範囲が、本明細書で具体的に言及または例示されたものに限定されないことを認識するだろう。具体的には、当業者は、活性剤が、通常、コア部分および結合したペンダント部分からなる構造を有することを認識しており、さらに、かかるコア部分および／またはペンダント部分が多少変化しても、薬剤の活性が有意に変化しないことを理解するだろう。例えば、いくつかの実施形態では、同等の３次元構造および／または化学反応特性の基を有する１つまたは複数のペンダント部分を置換することにより、親の基準化合物または部分と同等の置換された化合物または部分が生じ得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数ペンダント部分の付加または除去により、親の基準化合物と同等の置換された化合物が生じ得る。いくつかの実施形態では、例えば、少数の結合（通常、５つ以下、４つ以下、３つ以下、２つ以下、または１つ以下の結合、および多くの場合一重結合のみ）の付加または除去によるコア構造の変更により、親の基準化合物と同等の置換された化合物が生じ得る。多くの実施形態では、同等の化合物は、例えば、容易に入手可能な出発物質と、試薬と、従来の合成手順または提供される合成手順とを用いて、下記の一般反応スキームに示された方法により、またはその改良法により調製され得る。これらの反応において、それ自体既知ではあるが、本明細書で言及されていない変更型も利用可能である。
【０１７０】
同等の投与量：「同等の投与量」という用語は、同じ生物学的結果をもたらす異なる薬剤的活性剤の投与量を比較するために、本明細書で使用されている。２つの異なる薬剤の投与量は、それらが同等レベルまたは同等程度の生物学的結果をもたらすならば、本開示において相互に「同等」であると見なされる。いくつかの実施形態では、本開示に従って使用される異なる医薬の同等の投与量は、本明細書で記載のインビトロアッセイおよび／またはインビボアッセイを用いて決定される。いくつかの実施形態では、本開示に従って使用される１つまたは複数リソソーム活性化剤は、基準リソソーム活性化剤の用量と同等の用量で利用され、いくつかのこうした実施形態では、かかる目的に適した基準リソソーム活性化剤は、小分子アロステリック活性化剤（例えば、ピラゾロピリミジン）、イミノ糖（例えば、イソファゴミン）、抗酸化剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン）、および細胞輸送調整剤（例えば、Ｒａｂ１ａポリペプチド）からなる群から選択される。
【０１７１】
ヘテロ脂肪族：「ヘテロ脂肪族」という用語は、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、またはＣＨ３から選択される１つまたは複数の単位が独立して、ヘテロ原子により置換されている脂肪族基を表す。いくつかの実施形態では、ヘテロ脂肪族基はヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロ脂肪族基はヘテロアルケニルである。
【０１７２】
ヘテロアリール：「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という用語は、単独で、または大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコシ」の一部として使用されており、５〜１０個の環原子、好ましくは、５個、６個、または９個の環原子を有する基；環状配列中で共有される６個、１０個、または１４個のπ電子を有する基；炭素原子に加えて１〜５個のヘテロ原子を有する基を表す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を表し、窒素もしくは硫黄の任意の酸化形態と、塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という用語はまた、ヘテロ芳香環が１個もしくは複数のアリール環、脂環式環、またはヘテロシクリル環に縮合している基であって、そのラジカルまたは結合点がヘテロ芳香環上にある基を含む。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「ヘテロ芳香族」と互換的に使用されることができ、これらの用語のいずれかは、置換されていてもよい環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表し、そのアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して置換されていてもよい。
【０１７３】
ヘテロ原子：「ヘテロ原子」という用語は、１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、ホウ素、セレン、またはケイ素（窒素、ホウ素、セレン、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中）、ＮＨ（ピロリジニル中）、もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中）を含む）を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、リン、ホウ素、またはケイ素である。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素である。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、またはケイ素である。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、またはリンである。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、または窒素である。
【０１７４】
複素環：本明細書で使用される場合、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」という用語は、互換的に使用され、飽和あるいは部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて、上記に定義した１つまたは複数のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する安定な３〜７員単環式部分または７〜１０員二環式複素環式部分を表す。用語「窒素」は、複素環の環原子に関して使用される場合、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄又は窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和の環において、窒素は（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中の）Ｎ、（ピロリジニルの中の）ＮＨ、又は（Ｎ−置換ピロリジニル中の）＋ＮＲであることができる。
【０１７５】
複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、環原子のうちのいずれかが置換されていてもよい。このような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書では互換的に使用され、また、ヘテロシクリル環が１つもしくは複数のアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、もしくはテトラヒドロキノリニルに縮合した基であって、そのラジカルまたは結合点がヘテロ芳香環上にある基を含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、アルキル部分及びヘテロシクリル部分は、独立して置換されていてもよい。
【０１７６】
腹腔内：本明細書で使用される場合、「腹腔内投与」および「腹腔内に投与された」という言い回しは、対象の腹膜中への化合物または組成物の投与を表す、その技術分野で理解される意味を有する。
【０１７７】
インビトロ：本明細書で使用される場合、「インビトロ」という用語は、生物（例えば、動物、植物、および／または微生物）内ではなく、人工的環境、例えば、試験管または反応器中、細胞培養液中などで起こる事象を表す。
【０１７８】
インビボ：本明細書で使用される場合、「インビボ」という語は、生物（例えば、動物、植物、および／または微生物）内で起こる事象を表す。
【０１７９】
低級アルキル：「低級アルキル」という用語は、Ｃ１−４直鎖状または分岐状のアルキル基を表す。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１８０】
低級ハロアルキル：「低級ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたＣ１−４直鎖状または分岐状のアルキル基を表す。
【０１８１】
置換されていてもよい：本明細書に記載されるように、本開示の化合物は、「置換されていてもよい」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」は、用語「任意に」が前にあるか否かにかかわらず、指定された部分の１つ又は複数の水素が好適な置換基で置換されていることを意味する。特に指示がない限り、「置換されていてもよい」基は、基の各置換可能な位置に好適な置換基を有していてもよく、任意の所定の構造中の２つ以上の位置が特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、その置換基はあらゆる位置で同じであってもまたは異なっていてもよい。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす置換基である。本明細書で使用される用語「安定な」は、化合物の産生、検出、並びに、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される１つ又は複数の目的のためのそれらの回収、精製、及び使用を可能にする条件にさらされた場合に、実質的に改変されない化合物を指す。
【０１８２】
「置換されていてもよい」基の置換可能な炭素原子における好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０−４Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−４ＯＲｏ；−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲｏ）２；−（ＣＨ２）０−４ＳＲｏ；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ；Ｒ°で置換され得る−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ２；Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｓ）ＮＲｏ２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；−Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ２；Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲｏ；（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲｏ３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ，−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲｏ２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°，（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ；（ＣＨ２）０−４ＳＳＲｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｏ；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｎ（Ｒｏ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ２；−Ｎ（Ｒｏ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｏ２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｐ（Ｏ）Ｒｏ２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒｏ２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｏ）２；−ＳｉＲｏ３；−（Ｃ１−４の直鎖状または分岐状のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒｏ）２；または−（Ｃ１−４の直鎖状または分岐状のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒｏ）２であり、各Ｒｏは、以下に定義されるように置換される場合があり、独立して水素であるか、Ｃ１−６脂肪族であるか、−ＣＨ２Ｐｈであるか、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈであるか、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、または、上記定義にもかかわらず、独立して出現する２つのＲｏが、それらの間に挟まれた原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの単環式環もしくは二環式環を形成する。
【０１８３】
Ｒｏ上の好適な一価置換基（または独立して出現する２つのＲｏがその間に挟まれた原子と一緒になって形成する環）は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１−４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●（式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に付く場合には１つもしくは複数のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される）である。Ｒｏの飽和炭素原子上の好適な二価置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。
【０１８４】
「置換されていてもよい」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基は、以下を含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｓ−（式中、独立して出現する各Ｒ＊は、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される）を含む。「置換されていてもよい」基の隣接する置換可能な炭素に結合している好適な二価置換基は、−Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−（式中、独立して出現する各Ｒ＊は、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される）を含む。
【０１８５】
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基は、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２（式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に付く場合には１つもしくは複数のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１−４脂肪族であるか、−ＣＨ２Ｐｈであるか、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈであるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である）を含む。
【０１８６】
「置換されていてもよい」基の置換可能な窒素上の好適な置換基は、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†（式中、各Ｒ†は、独立して、水素であるか、下記に定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族であるか、非置換−ＯＰｈであるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、または、上記の定義にかかわらず、独立して出現する２つのＲ†は、それらの間に挟まれた原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の３〜１２員の、飽和、部分不飽和、もしくはアリール単環式もしくは二環式環を形成する）を含む。
【０１８７】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２である（式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に付く場合には１つもしくは複数のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１−４脂肪族であるか、−ＣＨ２Ｐｈであるか、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈであるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である）。
【０１８８】
経口：本明細書で使用される場合、「経口投与」および「経口的に投与した」という言い回しは、化合物または組成物の口からの投与を表す、その技術分野で理解される意味を有する。
【０１８９】
非経口：本明細書で使用される場合、「非経口投与」および「非経口的に投与した」という言い回しは、通例、経腸投与および局所的投与以外の注射による投与方法を表す、その技術分野で理解される意味を有し、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内の注射および注入を含むが、これに限定されない。
【０１９０】
部分不飽和：本明細書で使用される場合、用語「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を表す。用語「部分不飽和」は、不飽和の複数の部位を有する環を含むことが意図されるが、本明細書で定義されるアリール部分やヘテロアリール部分を含むことを意図するものではない。
【０１９１】
医薬組成物：本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体と合わせて製剤化された活性剤を表す。いくつかの実施形態では、活性剤は、適正な集団に投与された際に、所定の治療効果を達成する確率が統計的に有意である治療レジメンでの投与に適正な単位用量で含まれる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、投与用に固体形態または液体形態で特別に製剤化することができ、以下に適応したものを含む：経口投与（例えば、飲薬（水性または非水性の溶液または懸濁液）、錠剤（例えば、頬側吸収、舌下吸収、および全身吸収を対象としたもの）、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用用のペースト）、非経口投与（例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、または徐放性製剤としての皮下注射、筋肉内注射、静脈注射、または硬膜外注射）、局所適用（例えば、クリーム、軟膏、または皮膚、肺、もしくは口腔に適用される制御放出パッチもしくはスプレー）、腟内または直腸内投与（例えば、腟坐薬、クリーム、または泡）、舌下投与、眼内投与、経皮投与、または経鼻投与、肺投与、ならびに他の粘膜表面への投与。
【０１９２】
薬学的に許容可能：本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能」という言い回しは、健全な医学的判断内で、合理的な利益／リスク比に見合っており、過剰な有害性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適切な、化合物、物質、組成物、および／または剤形を表す。
【０１９３】
薬学的に許容可能な担体：本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」という語は、１つの器官または身体の一部から、別の器官または別の身体の一部に、対象の化合物を運搬または輸送することにかかわる、液体充填剤もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒封入材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物、または媒体を意味する。各担体は、製剤の他成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として役立ち得る材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、およびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐薬蝋などの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油などの油類；プロピレングリコールなどのグルコール類；グリセリン、ソルビトール、マニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質フリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル類、ポリカーボネート類および／またはポリ酸無水物；ならびに医薬製剤で使用される他の非毒性適合物質が挙げられる。
【０１９４】
薬学的に許容可能な塩：「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書で使用される場合、医薬品としての使用に適切な化合物の塩、すなわち、健全な医学的判断内で、合理的な利益／リスク比に見合っており、過度の有害性、刺激、アレルギー応答などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切な塩を表す。薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）で、詳細に薬学的に許容可能な塩について記載している。    いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩として、限定されるものではないが、非毒性の酸付加塩が挙げられ、これは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸を用いて、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を用いて形成されたアミノ基の塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩として、以下に限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩類またはアルカリ土類金属塩類は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩としては、適宜、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて生成した、無害性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
【０１９５】
プロドラッグ：一般的な「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、当技術分野で理解されるように、生物に投与された際に、身体中で代謝されて、目的の活性剤（例えば、治療剤または診断剤）を送達する実体である。かかる代謝は通例、活性剤が形成されるように、少なくとも１つの「プロドラッグ部分」の除去を必要とする。「プロドラッグ」の様々な形態が、当技術分野で既知である。かかるプロドラッグ部分の例としては：
ａ）  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，４２：３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  ｂｙ  Ｊ．Ｒａｕｔｉｏ（Ｗｉｌｅｙ，２０１１）；
ｃ）  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  ｂｙ  Ｊ．Ｒａｕｔｉｏ（Ｗｉｌｅｙ，２０１１）；
ｄ）  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ；
ｅ）  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｆ）  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；
ｇ）  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；および
ｈ）  Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）。
【０１９６】
本明細書に記載の他の化合物のように、プロドラッグは、任意の様々な形態、例えば、結晶形態、塩形態などで提供され得る。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、その薬学的に許容可能な塩として提供される。
【０１９７】
保護基：本明細書で使用される場合、用語「保護基」は、当該技術分野において周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含んでおり、その文献の全体は参照により本明細書に組み込まれる。Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｅｒｇｅ  Ｌ．Ｂｅａｕｃａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．０６／２０１２（第２章の全文は、参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載のヌクレオシド化学およびヌクレオチド化学に特に適合した保護基も含まれる。好適なアミノ保護基として、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナンシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフ��ニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アクリロキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチ��メチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアコハク酸イミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩類、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリシリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリシリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート類、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェナミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェナミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェナミド、ペンタクロロベンゼンスルフェナミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェナミド、トリフェニルメチルスルフェナミド、３−ニトロピリジンスルフェナミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（��ｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
【０１９８】
適切に保護されたカルボン酸としては、シリル−、アルキル−、アルケニル−、アリール−、およびアリールアルキル−保護カルボン酸がさらに挙げられるが、これらに限定されない。適切なシリル基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。適切なアルキル基の例としては、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イルが挙げられる。適切なアルケニル基の例としては、アリルが挙げられる。適切なアリール基の例としては、置換されていてもよい、フェニル、ビフェニル、またはナフチルが挙げられる。適切なアリールアルキル基の例としては、置換されていてもよい、ベンジル（例えば、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル）、ならびに２−ピコリルおよび４−ピコリルが挙げられる。
【０１９９】
適切なヒドロキシル保護基としては、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペラジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチ���シリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル（レブリノイルジチオアセタール）、ピバル酸エステル、アダマンテート、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシトエート（ｍｅｓｉｔｏａｔｅ））、炭酸アルキルメチル、炭酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、炭酸アルキルエチル、炭酸アルキル２，２，２−トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、炭酸２−（トリメチルシリル）エチル（ＴＭＳＥＣ）、炭酸２−（フェニルスルホニル）エチル（Ｐｓｅｃ）、炭酸２−（トリフェニルホスホニオ）エチル（Ｐｅｏｃ）、炭酸アルキルイソブチル、炭酸アルキルビニル、炭酸アルキルアリル、炭酸アルキルｐ−ニトロフェニル、炭酸アルキルベンジル、炭酸アルキルｐ−メトキシベンジル、炭酸アルキル３，４−ジメトキシベンジル、炭酸アルキルｏ−ニトロベンジル、炭酸アルキルｐ−ニトロベンジル、チオ炭酸アルキルＳ−ベンジル、炭酸４−エトキシ−１−ナフチル、ジチオ炭酸メチル、２−ヨード安息香酸エステル、４−アジド酪酸エステル、４−ニトロ−４−メチルペンタン酸エステル、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸エステル、２−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸エステル、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸エステル、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノコハク酸エステル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、α−ナフトエ酸、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオニル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル（メシル酸エステル）、ベンジルスルホン酸エステル、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられる。１，２−ジオール類または１，３−ジオール類を保護するための保護基としては、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデ��アセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリデンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状炭酸エステル類、環状ボロン酸エステル類、ボロン酸エチル、およびボロン酸フェニルが挙げられる。
【０２００】
いくつかの実施形態では、ヒドロキシル保護基は、アセチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、４，４’−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、炭酸９−フルオレニルメチル、メシレート、トシレート、トリフレート、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル、（ＤＭＴｒ）および４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、２−シアノエチル（ＣＥまたはＣｎｅ）、２−（トリメチルシリル）エチル（ＴＳＥ）、２−（２−ニトロフェニル）エチル、２−（４−シアノフェニル）エチル２−（４−ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ）、２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エチル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−（２−ニトロフェニル）エチル、ブチルチオカルボニル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシ）トリチル、ジフェニルカルバモイル、レブリニル、２−（ジブロモメチル）ベンゾイル（Ｄｂｍｂ）、２−（イソプロピルチオメトキシメチル）ベンゾイル（Ｐｔｍｔ）、９−フェニルキサンテン−９−イル（ｐｉｘｙｌ）または９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンチン−９−イル（ＭＯＸ）である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシル保護基の各々は独立して、アセチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、および４，４’−ジメトキシトリチルから選択される。いくつかの実施形態では、ヒドロキシル保護基は、トリチル、モノメトキシトリチル、および４，４’−ジメトキシトリチル基からなる群から選択される。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、リン保護基は、オリゴヌクレオチド合成の間にヌクレオチド間リン結合に結合した基である。いくつかの実施形態では、リン保護基は、ヌクレオチド間ホスホロチオエート結合の硫黄原子に結合する。いくつかの実施形態では、リン保護基は、ヌクレオチド間ホスホロチオエート結合の酸素原子に結合する。いくつかの実施形態では、リン保護基は、ヌクレオチド間ホスフェート結合の酸素原子に結合する。いくつかの実施形態では、リン保護基は、２−シアノエチル（ＣＥまたはＣｎｅ）、２−トリメチルシリルエチル、２−ニトロエチル、２−スルホニルエチル、メチル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、２−（ｐ−ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥまたはＮｐｅ）、２−フェニルエチル、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド）−１−プロピル、４−オキソペンチル、４−メチルチオ−ｌ−ブチル、２−シアノ−１，１−ジメチルエチル、４−Ｎ−メチルアミノブチル、３−（２−ピリジル）−１−プロピル、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）］アミノエチル、２−（Ｎ−ホルミル，Ｎ−メチル）アミノエチル、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ブチルである。
【０２０２】
タンパク質：本明細書で使用される場合、「タンパク質」という用語は、ポリペプチド（すなわち、ペプチド結合により相互に結合した少なくとも２つのアミノ酸の鎖）を表す。いくつかの実施形態では、タンパク質は、天然に存在するアミノ酸のみを含む。いくつかの実施形態では、タンパク質は、１つまたは複数の天然に存在しないアミノ酸（例えば、隣接アミノ酸と１つまたは複数のペプチド結合を形成する部分）を含む。いくつかの実施形態では、タンパク質鎖の１つまたは複数の残基は、非アミノ酸部分（例えば、グリカンなど）を含む。いくつかの実施形態では、タンパク質は、例えば、１つまたは複数のジスルフィド結合により結合した、または他手段により会合した１つよりも多いポリペプチド鎖を含む。いくつかの実施形態では、タンパク質は、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、またはその両方を含み、いくつかの実施形態では、タンパク質は、当技術分野で既知の１つまたは複数のアミノ酸修飾物または類似体を含む。有用な修飾としては、例えば、末端アセチル化、アミド化、メチル化などが挙げられる。「ペプチド」という用語は、一般に、約１００個未満のアミノ酸、約５０個未満のアミノ酸、２０個未満のアミノ酸、または１０個未満のアミノ酸の長さを有するポリペプチドを表すために使用される。いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体、抗体フラグメント、その生物学的活性部分、および／またはその特徴的部分である。
【０２０３】
試料：本明細書において用いられる「試料」は、そこから得られる特定の生物または材料である。いくつかの実施形態において、試料は、本明細書に記載の、目的の供給源から得られる、またはそれに由来する生物試料である。いくつかの実施形態では、目的の供給源は、動物またはヒトなどの生物を含む。いくつかの実施形態では、生物試料は、生物組織または生体液を含む。いくつかの実施形態では、生物試料は、骨髄；血液；血液細胞；腹水；組織もしくは細針生検試料；細胞含有体液；浮遊核酸；痰；唾液：尿；脳脊髄液、腹水；胸水；糞便：リンパ液；婦人科液；皮膚スワブ；腟スワブ；口腔スワブ；鼻スワブ；導管洗浄液もしくは気管支肺胞洗浄液などの洗液もしくは洗浄液；吸引液；擦過；骨髄検体；組織生検検体；外科検体；糞便、他の体液、分泌液、および／もしくは排泄物；ならびに／またはそれらに由来する細胞などのうちのいずれか１つもしくは複数であるか、またはそれらを含む。いくつかの実施形態では、生物試料は、個体から得られる細胞であるか、または該細胞を含む。いくつかの実施形態では、試料は、任意の適切な手段により目的の供給源から直接得られる「一次試料」である。例えば、いくつかの実施形態では、一次生物試料は、生検（例えば、細針吸引または組織生検）、手術、体液（例えば、血液、リンパ液、糞便など）の収集などからなる群から選択される方法により得られる。いくつかの実施形態では、文脈から明白になるように、「試料」という語は、一次試料を処理することにより（例えば、その１つまたは複数の成分の除去および／またはそれへの１つまたは複数の薬剤の添加により）得られる調製物を表す。例えば、半透膜を用いる濾過がある。かかる「処理試料」は、例えば、試料から抽出されたか、または一次試料を、ｍＲＮＡの増幅もしくは逆転写、特定成分の単離、および／もしくは精製などの技術によって処理することにより得られた、核酸またはタンパク質を含み得る。いくつかの実施形態において、試料は生物である。いくつかの実施形態において、試料は植物である。いくつかの実施形態において、試料は動物である。いくつかの実施形態において、試料はヒトである。いくつかの実施形態において、試料は、ヒト以外の生物である。
【０２０４】
立体化学異性体：本明細書で使用される場合、「立体化学異性体」という言い回しは、同じ結合順序で結合された同じ原子で構成されているが、互換性がない異なる三次元構造を有する異なる化合物を表す。本開示のいくつかの実施形態では、提供される化学組成物は、化合物の個々の立体化学異性体の純粋な調製物であり得るか、または該調製物を含み得；いくつかの実施形態では、提供される化学組成物は、該化合物の２つ以上の立体化学異性体の混合物であり得るか、または該混合物を含み得る。特定の実施形態では、かかる混合物は、同量の異なる立体化学異性体を含み、特定の実施形態では、かかる混合物は、異なる量の少なくとも２つの異なる立体化学異性体を含む。いくつかの実施形態では、化学組成物は、該化合物の全てのジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含み得る。いくつかの実施形態では、化学組成物は、化合物の部分的なジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含み得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の特定の鏡像異性体が所望される場合には、該鏡像異性体は、例えば、不斉合成により、またはキラル補助基を用いた誘導により調製することができるが、その場合、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を開裂して、純粋な所望の鏡像異性体を得る。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩を、適切な光学活性酸を用いて生成し、例えば、分別結晶作用により分離する。
【０２０５】
対象：本明細書で使用される場合、「対象」または「被験者」という用語は、提供される化合物または組成物が、例えば、実験、診断、予防、および／または治療目的用途で、本開示に従って投与される任意の生物を表す。典型的な対象としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳類；昆虫；蠕虫；他）および植物が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、疾患、障害、および／または症状を患っている、および／またはこれらにかかりやすい場合がある。
【０２０６】
実質的：本明細書で使用される場合、「実質的」という用語は、対象としている特徴または特性の全部またはほとんど全部の範囲もしくは程度を示す定性的状態を表す。生物学技術分野の当業者は、生物学的および化学的現象が、完了することおよび／もしくは完了の域に到達すること、または絶対的な結果を達成もしくは回避することが、仮にあったとしても稀であることを理解するであろう。したがって、「実質的」という用語は、本明細書において、多くの生物学的および化学的現象に固有の潜在的な完全性の欠如を捉えるのに用いられる。
【０２０７】
患っている：疾患、障害、および／または症状を「患っている」個体は、疾患、障害、および／または症状の１つまたは複数の症候を持つと診断されている、および／または該症候を示している。
【０２０８】
かかりやすい：疾患、障害、および／または症状「にかかりやすい」個体は、一般の人々よりも、該疾患、障害、および／または症状を発病するリスクが高い個体である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、および／または症状にかかりやすい個体は、該疾患、障害、および／または症状を持つと診断されない可能性がある。いくつかの実施形態では、疾患、障害、および／または症状にかかりやすい個体は、該疾患、障害、および／または症状の症候を示し得る。いくつかの実施形態では、疾患、障害、および／または症状にかかりやすい個体は、該疾患、障害、および／または症状の症候を示さない可能性がある。いくつかの実施形態では、疾患、障害、および／または症状にかかりやすい個体は、該疾患、障害、および／または症状を発病することになる。いくつかの実施形態では、疾患、障害、および／または症状にかかりやすい個体は、該疾患、障害、および／または症状を発病しないことになる。
【０２０９】
全身的：本明細書で使用される場合、「全身的投与」、「全身的に投与された」、「末梢投与」、および「末梢的に投与された」という言い回しは、それが、レシピエントの系に入るように化合物または組成物を投与することを表す、その技術分野で理解される意味を有する。
【０２１０】
互変異性体：本明細書で使用される場合、「互変異性体」という言い回しは、容易に転換可能な異なる異性体の有機化合物を言い表すために使用される。互変異性体は、一重結合と、隣接する二重結合との転換と合わせて起こる、水素原子またはプロトンのホルマール移動により特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、互変異性体は、プロトン互変異性（すなわち、プロトンの再配置）からもたらされ得る。いくつかの実施形態では、互変異性体は、原子価互変異性（すなわち、結合電子の急激な再配置）からもたらされ得る。かかる互変異性体の全てが、本開示の範囲内に含まれるものとする。いくつかの実施形態では、化合物の互変異性体は互いに平衡移動状態で存在し、したがって、個別の物質を調製する試みによって混合物が形成される。いくつかの実施形態では、化合物の互変異性体は、分離可能および単離可能な化合物である。本開示のいくつかの実施形態では、化合物の単一の互変異性体の純粋な調製物であるか、または該調製物を含む化学組成物が提供され得る。本開示のいくつかの実施形態では、化学組成物は、化合物の２つ以上の互変異性体の混合物として提供され得る。特定の実施形態では、かかる混合物は、同量の異なる互変異性体を含み、特定の実施形態では、かかる混合物は、化合物の、異なる量の少なくとも２つの異なる互変異性体を含む。本開示のいくつかの実施形態では、化学組成物は、化合物の全ての互変異性体を含み得る。本開示のいくつかの実施形態では、化学組成物は、化合物の部分的な互変異性体を含み得る。本開示のいくつかの実施形態では、化学組成物は、相互転換の結果として経時的に変化する量で、化合物の１つまたは複数の互変異性体を含み得る。本開示のいくつかの実施形態では、互変異性は、ケトエノール互変異性である。化学技術分野の当業者は、ケトエノール互変異性体を、化学技術分野で既知の任意の適切な試薬を用いて、「捕捉」（すなわち、「エノール」体を保持するように化学的に修飾）することができ、当技術分野で既知の１つまたは複数の適切な技術を用いて、引き続いて単離され得るエノール誘導体を得る。特に指示がない限り、本開示は、純粋な形態であるか、または相互に混合されている状態であるかにかかわらず、関連する化合物の全ての互変異性体を包含する。
【０２１１】
治療薬：本明細書で使用される場合、「治療薬」という語句は、対象に投与されたとき、治療効果を有し、ならびに／または所望の生物学的効果および／もしくは薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を表す。いくつかの実施形態では、治療薬は、疾患、障害、および／または症状の１つまたは複数の症候もしくは特徴を、軽減、寛解、緩和、抑制、予防、発病遅延、重篤度軽減、および／または発生率低下させるために使用され得る任意の物質である。
【０２１２】
治療有効量：本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語とは、治療レジメンの一部として投与された際に所望の生物学的応答を誘発する物質（例えば、治療薬、組成物、および／または製剤）の量を意味する。いくつかの実施形態では、物質の治療有効量は、疾患、障害、および／または症状を患っているか、またはかかりやすい対象に投与するとき、該疾患、障害、および／または症状を治療、診断、予防、および／または発病遅延するのに十分な量である。当業者により認識されるように、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、標的の細胞または組織などの要因に依存して変化し得る。例えば、疾患、障害、および／または症状を治療するための製剤中の化合物の有効量は、該疾患、障害、および／または症状の１つまたは複数の症候もしくは特徴を、軽減、寛解、緩和、抑制、予防、発病遅延、重篤度軽減、および／または発生率低下させる量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は単一用量で投与され；いくつかの実施形態では、複数の単位用量が、治療有効量を送達するために必要とされる。
【０２１３】
治療：本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、障害、および／または症状の１つまたは複数の症候もしくは特徴を、部分的にもしくは完全に、軽減、寛解、緩和、抑制、予防、発病遅延、重篤度軽減、および／または発生率低下させるために使用される任意の方法を表す。治療は、疾患、障害、および／または症状の徴候を示さない対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、例えば、疾患、障害、および／または症状に関連する病理を発病するリスクを低下させる目的で、治療が、該疾患、障害、および／または症状の初期徴候のみ示す対象に施され得る。
【０２１４】
不飽和：本明細書で使用される場合、用語「不飽和」は、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【０２１５】
単位用量：本明細書で使用される場合、「単位用量」という表現は、医薬組成物の単回投与として、および／または物理的に別々単位で投与される量を表す。多くの実施形態では、単位用量は、所定量の活性剤を含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、単一用量の薬剤全体を含む。いくつかの実施形態では、総単一用量に達するように、１つよりも多い単位用量が投与される。いくつかの実施形態では、複数の単位用量の投与が、意図された効果を達成するために必要であるか、または必要であると予測される。単位用量は、例えば、所定量の１つまたは複数の治療薬、固体形態の所定量の１つまたは複数の治療薬、または所定量の１つ以上の治療薬を含む徐放性製剤もしくは薬物送達装置などを含む、ある体積の液体（例えば、許容可能な担体）であり得る。当然のことながら、単位用量は、治療薬（複数可）に加えて、任意の様々な成分を含む製剤に含まれ得る。例えば、許容可能な担体（例えば、薬学的に許容可能な担体）、希釈剤、安定剤、緩衝剤、保存剤などが、下記のように含まれ得る。多くの実施形態では、特定治療薬の１日の適切な全投与量が、単位用量の一部分または複数の単位用量を含む場合があり、例えば、健全な医学的判断の範囲内で担当医により決定され得ることは、当業者により理解されるだろう。いくつかの実施形態では、任意の特定の対象または生物に適した治療有効量レベルは、治療される障害および障害の重症度；使用される特定の活性化合物の活性；使用される特定の組成物；対象の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事；投与時間、および使用される特定の活性化合物の排出速度；治療期間；使用される特定の化合物（複数可）と併用するか、または同時に用いる薬物および／または追加の療法、ならびに医療分野において周知の類似要因を含めた様々な要因に依存し得る。
【０２１６】
野生型：本明細書で使用される場合、「野生型」という用語は、「正常な」（突然変異の、病気の、改変したなどとは対照的な）状態または文脈中において、自然界に見られる構造および／または活性を有する実体を表す、その技術分野で理解される意味を有する。当業者は、野生型遺伝子およびポリペプチドが、複数の異なる形態（例えば、対立遺伝子）で存在することが多いことを認識するだろう。
【０２１７】
核酸：用語「核酸」は、任意のヌクレオチド、その修飾変異体、その類似体、その重合体を含む。本明細書において使用される場合、「ポリヌクレオチド」という用語は、任意の長さのヌクレオチドの多量体型である、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）もしくはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）、またはこれらの修飾変異体もしくは類似体のいずれかを表す。これらの用語は、該分子の一次構造を表し、したがって、二本鎖ＤＮＡおよび一本鎖ＤＮＡ、ならびに二本鎖ＲＮＡおよび一本鎖ＲＮＡを含む。これらの用語は、等価物として、以下に限定されないが、メチル化、保護化および／またはキャップされたヌクレオチドまたはポリヌクレオチドなどのヌクレオチド類似体および修飾ポリヌクレオチドから作製された、ＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかの類似体を含む。該用語は、ポリリボヌクレオチドまたはオリゴリボヌクレオチド（ＲＮＡ）およびポリデオキシリボヌクレオチドまたはオリゴデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）；核酸塩基および／または修飾核酸塩基のＮ−グリコシド類またはＣ−グリコシド類由来のＲＮＡまたはＤＮＡ；糖類および／または修飾された糖類由来の核酸類；およびリン酸架橋および／または修飾リン原子架橋（本明細書中、「ヌクレオチド間結合」とも呼ぶ）由来の核酸類を包含する。該用語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖類、修飾された糖類、リン酸架橋、または修飾リン原子架橋のいずれかの組み合わせを含む核酸を包含する。例としては、以下に限定されないが、リボース部分を含む核酸、デオキシリボース部分を含む核酸、リボース部分とデオキシリボース部分の両方を含む核酸、リボース部分と修飾リボース部分を含む核酸が挙げられる。接頭語のポリ−は、２〜約１０，０００ヌクレオチドモノマー単位を含む核酸を表し、接頭語オリゴ−は、２〜約２００ヌクレオチドモノマー単位を表す。
【０２１８】
ヌクレオチド：本明細書で使用される場合、用語「ヌクレオチド」は、複素環式塩基、糖、および１つまたは複数のホスフェート基またはリン含有ヌクレオチド間結合からなるポリヌクレオチドのモノマー単位を表す。天然に存在する塩基（グアニン（Ｇ）、アデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）およびウラシル（Ｕ））は、プリンまたはピリミジンの誘導体であるが、天然および非天然の塩基類似体も含まれるものと理解されるべきである。天然に存在する糖は、ペントース（五炭糖）デオキシリボース（ＤＮＡを形成する）またはリボース（ＲＮＡを形成する）であるが、天然および非天然塩基類似体も含まれるものと理解されるべきである。ヌクレオチドは、ヌクレオチド間結合を介して結合して、核酸、またはポリヌクレオチドを生成する。多くのヌクレオチド間結合は、当技術分野で既知である（限定されないが、ホスフェート、ホスホロチオエート、ボラノリン酸など）。人工核酸としては、ＰＮＡ類（ペプチド核酸）、ホスホトリエステル類、ホスホロチオネート類、Ｈ−ホスホネート類、ホスホラミダイト、ボラノリン酸、メチルホスホン酸、ホスホノ酢酸、チオホスホノ酢酸、および本明細書に記載したものなどの天然核酸のリン酸骨格の他の変異体が挙げられる。他の類似体（例えば、人工核酸、または核酸もしくは人工核酸に取り込むことができる成分）には、ボラノホスフェートＲＮＡ、ＦＡＮＡ、固定化核酸（ＬＮＡ）、モルホリノ、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、トレオース核酸（ＴＮＡ）、およびグリコール核酸（ＧＮＡ）が含まれる。当業者は、例えば、以下のいずれかに記載のものを含む、様々な修飾ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体を把握している：Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ；Ｃｈｅｎ，Ｊ．−Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，３１４３；Ｈｅｎｄｒｉｘ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．３：１１０；Ｈｙｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：５；Ｊｅｐｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００４  Ｏｌｉｇｏ．１４：１３０−１４６；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２９８３；Ｋｏｉｚｕｍｉ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１２：３２６７−３２７３；Ｋｏｓｈｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４：３６０７−３６３０；Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．８：２２１９−２２２２；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：  ５３０−５３１；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ｅｔｔ．１３：２５３−２５６；Ｍｅｓｍａｅｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２２６；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．Ｓｕｐｐ．１：２４１−２４２；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：７３−７６；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２１１−２２２６；Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．７３；Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｔｒａｎｓｌ．１：３４２３−３４３３；Ｏｂｉｋａ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３８（５０）：８７３５−８；Ｏｂｉｋａ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９：５４０１−５４０４；Ｐａｌｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４８：８１９５−８１９７；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  ＴＲＥＮＤＳ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４−８１；Ｒａｊｗａｎｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９９  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３９５−１３９６；Ｓｃｈｕｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４：  ２９６６；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００９  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２：１０−１３；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：８３０９−８３１８；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７５：１５６９−１５８１；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２：２９６−２９９；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ−Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．１，ｅ４７；Ｓｅｔｈ，Ｐｕｎｉｔ  Ｐ；Ｓｉｗｋｏｗｓｋｉ，Ａｎｄｒｅｗ；Ａｌｌｅｒｓｏｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒ；Ｖａｓｑｕｅｚ，Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ；Ｌｅｅ，Ｓａｍ；Ｐｒａｋａｓｈ，Ｔｈａｚｈａ  Ｐ；Ｋｉｎｂｅｒｇｅｒ，Ｇａｒｔｈ；Ｍｉｇａｗａ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｔ；Ｇａｕｓ，Ｈａｎｓ；Ｂｈａｔ，Ｂａｌｋｒｉｓｈｅｎ；ｅｔ  ａｌ．Ｆｒｏｍ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（２００８），５２（１），５５３−５５４；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１２４７−１２４８；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：１００３５−３９；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：６０７８−６０７９；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  ２００３  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２１３０−２１３１；Ｔｓ’ｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，５０７，２２０；Ｖａｎ  Ａｅｒｓｃｈｏｔ  ｅｔ  ａｌ．１９９５  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３４：１３３８；Ｖａｓｓｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４００６；国際公開第２００７０９０００７１号；国際公開第２００７０９０００７１号；国際公開第２０１６／０７９１８１号。
【０２１９】
ヌクレオシド：用語「ヌクレオシド」は、核酸塩基または修飾核酸塩基が、糖または修飾された糖に共有結合されている部分を表す。
【０２２０】
糖：用語「糖」は、閉形態および／または開形態の単糖を表す。糖類としては、リボース部分、デオキシリボース部分、ペントフラノース部分、ペントピラノース部分、およびヘキソピラノース部分が挙げられるが、これに限定されない。本明細書で使用される場合、該用語は、グリコールなどの通常の糖分子の代わりに使用される構造的類似体も包含し、その重合体が核酸類似体、グリコール核酸（「ＧＮＡ」）の骨格を形成する。
【０２２１】
修飾された糖：用語「修飾された糖」は、糖を置き換えることができる部分を表す。該修飾された糖は、ある糖の空間配置、電子状態、またはいくつかの他の物理化学的特性を模倣する。
【０２２２】
核酸塩基：「核酸塩基」という用語は、配列特異的方法で、１つの核酸鎖を別の相補鎖と結合させる水素結合に関与する核酸部分を表す。最も一般的な天然に存在する核酸塩基は、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、およびチミン（Ｔ）である。いくつかの実施形態では、天然に存在する核酸塩基は、修飾されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。いくつかの実施形態では、天然に存在する核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、「修飾核酸塩基」であり、例えば、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、およびチミン（Ｔ）以外の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、核酸塩基の空間配置、電子特性、またはいくつかの他の物理的化学的性質を模倣しており、配列特異的な方法で、１つの核酸鎖を別の相補鎖と結合させる水素結合の特性を保持する。いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、融解挙動、細胞間酵素による認識、またはオリゴヌクレオチド二本鎖の活性に実質的に影響を与えることなく、該５つの天然に存在する塩基（ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、またはグアニン）の全てと対になることができる。
【０２２３】
キラルリガンド：「キラルリガンド」または「キラル補助基」という用語は、キラルであり、特定の立体選択性を保って反応が実行され得るように、反応物中に組み込まれ得る部分を表す。
【０２２４】
縮合試薬：縮合反応において、「縮合試薬」という用語は、反応性の低い部位を活性化し、別の試薬による作用感受性をより高くする試薬を表す。いくつかの実施形態では、かかる別の試薬は求核剤である。
【０２２５】
ブロック基：「ブロック基」という用語は、官能基の反応性を遮蔽する基を表す。官能基は、続いて、ブロック基を除去することで遮蔽を解除され得る。いくつかの実施形態では、ブロック基は保護基である。
【０２２６】
部分：「部分」という用語は、分子の特異的なセグメントまたは官能基を表す。化学的部分は、分子に組み込まれるか、または分子に付加される、よく認められた化学的実体である。
【０２２７】
固体支持体：「固体支持体」という用語は、核酸の合成を可能にする任意の支持体を表す。いくつかの実施形態では、該用語は、核酸合成を実行する反応ステップで使用される媒体に不溶であり、かつ反応基を備えるように誘導体化されたガラスまたは重合体を表す。いくつかの実施形態では、固体支持体は、高度架橋ポリスチレン（ＨＣＰ）またはコントロールドポアガラス（ＣＰＧ）である。いくつかの実施形態では、固体支持体は、コントロールドポアガラス（ＣＰＧ）である。いくつかの実施形態では、固体支持体は、コントロールドポアガラス（ＣＰＧ）および高度架橋ポリスチレン（ＨＣＰ）の複合支持体である。
【０２２８】
結合部分：「結合部分」という用語は、末端ヌクレオシドと固体支持体との間、または末端ヌクレオシドと別のヌクレオシド、ヌクレオチド、または核酸との間に位置し得る任意の部分を表す。
【０２２９】
ＤＮＡ分子：「ＤＮＡ分子」という用語は、その一本鎖形態または二本鎖ヘリックスにおけるデオキシリボヌクレオチド（アデニン、グアニン、チミン、またはシトシン）の重合形態を表す。本用語は、分子の一次構造および二次構造のみを表し、どの特定の三次形態にも限定することはない。したがって、本用語は、とりわけ、直鎖ＤＮＡ分子（例えば、制限フラグメント）、ウイルス、プラスミド、および染色体中に見られる二本鎖ＤＮＡを含むものである。特定の二本鎖ＤＮＡ分子構造を論じる際に、配列は、ＤＮＡの非転写鎖（すなわち、ｍＲＮＡと相同配列を有する鎖）に沿って５’から３’の方向にのみ配列を与える通例に従って本明細書に記載され得る。
【０２３０】
コード配列：ＤＮＡ「コード配列」または「コード領域」は、適切な発現制御配列の制御下に置かれた場合に、インビボでポリペプチドに転写および翻訳される二本鎖ＤＮＡ配列である。コード配列の境界（「オープンリーディングフレーム」または「ＯＲＦ」）は、５’（アミノ）末端での開始コドンおよび３’（カルボキシル）末端での翻訳終止コドンにより決定される。コード配列としては、以下に限定されないが、原核生物配列、真核生物のｍＲＮＡ由来のｃＤＮＡ、真核生物（例えば、哺乳類）のＤＮＡ由来のゲノムＤＮＡ配列、および合成ＤＮＡ配列が挙げられ得る。ポリアデニル化シグナルおよび転写終止配列は、通常、コード配列の３’側に位置する。「非コード配列」または「非コード領域」という用語は、アミノ酸に翻訳されないポリヌクレオチド配列の領域（例えば、５’非翻訳領域および３’非翻訳領域）を表す。
【０２３１】
リーディングフレーム：「リーディングフレーム」という用語は、二本鎖ＤＮＡ分子の各方向に３つである計６つの考えられるリーディングフレームのうちの１つを表す。使用されるリーディングフレームは、ＤＮＡ分子のコード配列内のアミノ酸をコードするために、どのコドンを使用するかを決定するものである。
【０２３２】
アンチセンス：本明細書で使用される場合、「アンチセンス」核酸分子は、「センス」核酸に相補的であるヌクレオチド配列を含み、これは、いくつかの実施形態において、例えば二本鎖ｃＤＮＡ分子のコード鎖に相補的なタンパク質、ｍＲＮＡ配列に相補的なタンパク質、または遺伝子のコード鎖に相補的なタンパク質をコードするものである。したがって、アンチセンス核酸分子は、センス核酸分子と水素結合を介して会合し得る。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドはＲＮａｓｅ  Ｈ媒介切断に関与するオリゴヌクレオチドであり、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列特異的な方法で、標的ｍＲＮＡの一部に、したがって、ＲＮａｓｅ  Ｈで切断するためのｍＲＮＡを標的にしてハイブリダイズする。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的の野生型対立遺伝子と変異型対立遺伝子とを区別することができる。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、変異対立遺伝子のＲＮａｓｅ  Ｈ媒介切断には大きく関与するが、野生型対立遺伝子のＲＮａｓｅ  Ｈ媒介切断には、はるかに少ない程度で関与する（例えば、標的の野生型対立遺伝子のＲＮａｓｅ  Ｈ媒介切断には有意に関与しない）。
【０２３３】
ゆらぎ位置：本明細書で使用される場合、「ゆらぎ位置」はコドンの３番目の位置を表す。いくつかの実施形態では、コドンのゆらぎ位置内にあるＤＮＡ分子の突然変異は、アミノ酸レベルでサイレント変異または保存的変異をもたらす。例えば、グリシンをコードする４つのコドン、すなわち、ＧＧＵ、ＧＧＣ、ＧＧＡおよびＧＧＧがあり、したがって、任意のゆらぎ位置ヌクレオチドを、Ａ、Ｕ、ＣおよびＧから選択される他の任意のヌクレオチドへ変異させても、コードされるタンパク質のアミノ酸レベルでの変化が生じず、したがって、サイレント置換となる。
【０２３４】
サイレント置換：「サイレント置換」または「サイレント変異」は、コドン内のヌクレオチドが変更されるが、該コドンによりコードされるアミノ酸残基の変化が生じないものである。例としては、ＡＧＧに変異した際にも依然としてＡｒｇをコードするコドン「ＣＧＧ」などの特定のコドンの１番目の位置だけでなく、コドンの３番目の位置における突然変異が挙げられる。
【０２３５】
遺伝子：本明細書で使用される場合、「遺伝子」、「組み換え遺伝子」、および「遺伝子構築物」という用語は、タンパク質またはその部分をコードするＤＮＡ分子またはＤＮＡ分子部分を表す。ＤＮＡ分子は、タンパク質（エクソン配列として）をコードするオープンリーディングフレームを含み得、イントロン配列をさらに含み得る。本明細書で使用される場合、「イントロン」という用語は、タンパク質に翻訳されない所与の遺伝子中に存在し、全ての場合ではないが、一部の場合に、エクソン間に見られるＤＮＡ配列を表す。当技術分野で周知であるように、遺伝子は、１つまたは複数のプロモーター、エンハンサー、リプレッサー、および／または該遺伝子の活性または発現を調節する他の調節配列と、作動可能に結合する（または含み得る）ことが望ましい場合がある。
【０２３６】
相補ＤＮＡ：本明細書で使用される場合、「相補ＤＮＡ」または「ｃＤＮＡ」は、ｍＲＮＡの逆転写により合成された組み換えポリヌクレオチドを含み、そこから、間に挟まれた配列（イントロン）が除去されている。
【０２３７】
相同性：「相同性」または「同一性」または「類似性」は、２つの核酸分子間の配列類似性を表す。相同性および同一性はそれぞれ、比較目的でアライメントされ得る各配列の位置を比較することにより決定され得る。比較される配列の同位置が同じ塩基により占有される場合、分子はその位置で同一であり；同部位が、同じまたは類似の核酸残基（例えば、立体的性質および／または電子的性質において類似している残基）により占有される場合、分子はその位置で相同（類似）であると称することができる。相同性／類似性または同一性の百分率は、比較される配列により共有される位置での同一または類似の核酸の数の関数で表現される。「無関係」または「非相同」な配列は、本明細書に記載の配列と、４０％未満の同一性、３５％未満の同一性、３０％未満の同一性、または２５％未満の同一性を共有する。２つの配列を比較するとき、残基（アミノ酸または核酸）の欠如または余分な残基の存在はまた、同一性および相同性／類似性を低下させる。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、「相同性」という用語は、配列類似性の数学に基づいた比較を説明するものであり、類似の機能またはモチーフを有する遺伝子を特定するのに使用される。本明細書に記載の核酸配列は、公開データベースに対して検索実行するための「問い合わせ配列」として使用されて、例えば、他のファミリーメンバー、関連する配列または相同体を特定することができる。いくつかの実施形態では、かかる検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−１０のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を用いて行うことができる。いくつかの実施形態では、ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、本開示の核酸分子と相同なヌクレオチド配列を得るために、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実行され得る。いくつかの実施形態では、比較目的でギャップアライメントを得るために、ギャップＢＬＡＳＴを、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５（１７）：３３８９−３４０２に記載されているように利用することができる。ＢＬＡＳＴおよびギャップＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用することができる（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい）。
【０２３９】
同一性：本明細書で使用される場合、「同一性」は、２つ以上の配列の対応する位置における同一のヌクレオチド残基の百分率を意味し、その際、該配列を、配列マッチングが最大になるように、すなわち、ギャップおよび挿入を考慮してアライメントする。同一性は、以下に記載された方法を含めるがこれらに限定されない、既知の方法によって容易に計算することができる（Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８８；Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３；Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ  Ｉ，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ  Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７；およびＳｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ  Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．，Ｍ  Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１；ａｎｄ  Ｃａｒｉｌｌｏ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．，ＳＩＡＭ  Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８）。同一性を決定する方法は、被検配列間の一致が最大になるように設計されている。さらに、同一性を決定する方法は、公的に入手可能なコンピュータープログラムでコーディングされている。２つの配列間の同一性を決定するコンピュータープログラム方法としては、以下に限定されないが、ＧＣＧプログラムパッケージ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １２（１）：３８７（１９８４）），ＢＬＡＳＴＰ，ＢＬＡＳＴＮ，ａｎｄ  ＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）、およびＡｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２（１９９７））が挙げられる。ＢＬＡＳＴ  Ｘプログラムは、ＮＣＢＩおよび他出所から公的に入手可能である（ＢＬＡＳＴ  Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，ＮＣＢＩ  ＮＬＭ  ＮＩＨ  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）。周知のスミスウォーターマンアルゴリズムも、同一性決定に使用することができる。
【０２４０】
非相同：ＤＮＡ配列の「非相同」領域は、自然界の比較的大きな配列に関連して見られるものではない、大きなＤＮＡ配列内の同定可能なＤＮＡセグメントである。したがって、非相同領域が哺乳類遺伝子をコードする場合、該遺伝子は通例、供給源の生物のゲノムにおける哺乳類ゲノムＤＮＡには隣接していないＤＮＡと隣接することができる。非相同性コード配列の別の例は、該コード配列自体が、自然界では見られない配列（例えば、ｃＤＮＡであって、そのゲノムコード配列が、未修飾遺伝子とは異なるコドンまたはモチーフを有するイントロンまたは合成配列を含むｃＤＮＡ）である。対立遺伝子変異または天然の突然変異事象は、本明細書に定義されているＤＮＡの非相同領域を生じさせない。
【０２４１】
塩基転位型突然変異：「塩基転位型突然変異」という用語は、ピリミジン（シチジン（Ｃ）またはチミジン（Ｔ））が別のピリミジンにより置換されるか、またはプリン（アデノシン（Ａ）またはグアノシン（Ｇ））が別のプリンにより置換される、ＤＮＡ配列中の塩基の変化を表す。
【０２４２】
塩基転換型突然変異：「塩基転換型突然変異」という用語は、ピリミジン（シチジン（Ｃ）またはチミジン（Ｔ））がプリン（アデノシン（Ａ）またはグアノシン（Ｇ））により置換されるか、またはプリンがピリミジンにより置換される、ＤＮＡ配列中の塩基の変化を表す。
【０２４３】
オリゴヌクレオチド：「オリゴヌクレオチド」という用語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖、修飾された糖、リン酸架橋、または修飾リン原子架橋（本明細書では、本明細書にも定義されている「ヌクレオチド間結合」とも呼ぶ）の任意の組み合わせを含むヌクレオチドモノマーの重合体またはオリゴマーを表す。
【０２４４】
オリゴヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖であり得る。本明細書で使用される場合、「オリゴヌクレオチド鎖」という用語は、一本鎖オリゴヌクレオチドを包含する。一本鎖オリゴヌクレオチドは二本鎖領域を有することができ、二本鎖オリゴヌクレオチドは、一本鎖領域を有することができる。オリゴヌクレオチドの例としては、以下に限定されないが、構造遺伝子、制御領域および終端領域を含む遺伝子、ウイルスまたはプラスミドＤＮＡなどの自己複製系、一本鎖および二本鎖ｓｉＲＮＡおよび他のＲＮＡ干渉剤（ＲＮＡｉ剤またはｉＲＮＡ剤）、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロＲＮＡ、マイクロＲＮＡ擬態、スーパーｍｉｒ（ｓｕｐｅｒｍｉｒ）、アプタマー、抗ｍｉｒ（ａｎｔｉｍｉｒ）、アンタゴｍｉｒ（ａｎｔａｇｏｍｉｒ）、Ｕｌアダプター、三重鎖形成性オリゴヌクレオチド、Ｇ−四重鎖オリゴヌクレオチド、ＲＮＡアクチベーター、免疫賦活性オリゴヌクレオチド、およびデコイオリゴヌクレオチドが挙げられる。
【０２４５】
ＲＮＡ干渉の誘導に有効である二本鎖オリゴヌクレオチドおよび一本鎖オリゴヌクレオチドは、本明細書中、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ剤、またはｉＲＮＡ剤とも呼ぶ。いくつかの実施形態では、これらのＲＮＡ干渉誘導オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）として知られる細胞質多タンパク質複合体と関連している。多くの実施形態では、一本鎖ＲＮＡｉ剤および二本鎖ＲＮＡｉ剤は、内因性分子（例えば、ダイサー）で切断することができるほどに十分に長く、比較的小さいオリゴヌクレオチドを産生して、それらがＲＩＳＣ機構に入り、標的配列、例えば、標的ｍＲＮＡのＲＩＳＣ介在切断に関与することができる。
【０２４６】
本開示のオリゴヌクレオチドは、様々な長さを持ち得る。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約２〜約２００ヌクレオチド長さの範囲であり得る。様々な関連する実施形態では、一本鎖、二本鎖、および三本鎖のオリゴヌクレオチドは、約４〜約１０ヌクレオチド、約１０〜約５０ヌクレオチド、約２０〜約５０ヌクレオチド、約１５〜約３０ヌクレオチド、約２０〜約３０ヌクレオチドの長さの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、約９〜約３９ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも４ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも５ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも６ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも７ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも８ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも９ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１１ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１５ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも２０ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも２５ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも３０ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１８ヌクレオチド長さの二本鎖の相補鎖である。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも２１ヌクレオチド長さの二本鎖の相補鎖である。
【０２４７】
ヌクレオチド間結合：本明細書中で使用される場合、「ヌクレオチド間結合」という言い回しは、一般に、オリゴヌクレオチドのヌクレオチド単位間のリン含有結合を表し、上記および本明細書中で用いられる「糖間結合」および「リン原子架橋」と同義である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、天然に存在するＤＮＡ分子およびＲＮＡ分子中に見られるホスホジエステル結合である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ホスホジエステル結合の各酸素原子が、任意選択的に独立して、有機部分または無機部分により置換されている「修飾ヌクレオチド間結合」である。いくつかの実施形態では、かかる有機部分または無機部分は、＝Ｓ、＝Ｓｅ、＝ＮＲ’、−ＳＲ’、−ＳｅＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、Ｂ（Ｒ’）３、−Ｓ−、−Ｓｅ−、および−Ｎ（Ｒ’）−（式中、各Ｒ’は独立して、下記に定義され、記載される通りである）から選択されるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ホスホトリエステル結合、ホスホロチオエートジエステル結合
【化１２】
2019516680.tif 000013
または修飾ホスホロチオエートトリエステル結合である。ヌクレオチド間結合が、結合の酸部分または塩基部分の存在により、所与のｐＨにおいてアニオンまたはカチオンとして存在し得ることは、当業者であれば理解していることである。
【０２４８】
特に指定しない限り、ｓ、ｓ１、ｓ２、ｓ３、ｓ４、ｓ５、ｓ６、およびｓ７の各々は独立して、オリゴヌクレオチド配列と共に使用される場合、下記表１に示される以下の修飾ヌクレオチド間結合を表す。
【０２４９】
表１    修飾ヌクレオチド間結合の例
【表１】
2019516680.tif 000014
2019516680.tif 000015
2019516680.tif 000016
【０２５０】
例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡは、１）ＴとＣとの間にホスホロチオエートヌクレオチド間結合
【化１３】
2019516680.tif 000017
を有し、２）ＣとＧとの間に
【化１４】
2019516680.tif 000018
の構造を有するホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合を有する。特に指定しない限り、オリゴヌクレオチド配列の前のＲｐ／Ｓｐの表記は、オリゴヌクレオチド配列の５’から３’へ連続したヌクレオチド間結合内のキラル結合リン原子の立体配置を表す。例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡでは、ＴとＣ間の「ｓ」結合のリンは、Ｒｐ配置を有し、ＣとＧ間の「ｓ１」結合のリンは、Ｓｐ配置を有する。いくつかの実施形態では、「全（Ｒｐ）」または「全（Ｓｐ）」は、オリゴヌクレオチドの全キラル結合リン原子が、それぞれ、同じＲｐ配置またはＳｐ配置を有することを示すために使用される。例えば、全（Ｒｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣは、オリゴヌクレオチドの全てのキラル結合リン原子が、Ｒｐ配置を有することを示し；全（Ｓｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣは、オリゴヌクレオチドの全てのキラル結合リン原子が、Ｓｐ配置を有することを示す。
【０２５１】
オリゴヌクレオチドタイプ：本明細書で使用される場合、「オリゴヌクレオチドタイプ」という言い回しは、特定の塩基配列、骨格結合パターン（すなわち、ヌクレオチド間結合タイプのパターン、例えば、ホスフェート、ホスホロチオエートなど）、骨格キラル中心のパターン（すなわち、結合リン立体化学のパターン（Ｒｐ／Ｓｐ））、および骨格リン修飾のパターン（例えば、式Ｉの「−ＸＬＲ１」基のパターン）を有するオリゴヌクレオチドを定義するために使用される。共通に表記された「タイプ」のオリゴヌクレオチドは、互いに構造的に同一である。
【０２５２】
当業者であれば、本開示の合成方法が、オリゴヌクレオチド鎖の合成の間、ある程度の制御を提供することで、オリゴヌクレオチド鎖の各ヌクレオチド単位が、結合リンにおける特定の立体化学、および／または結合リンにおける特定の修飾、および／または特定の塩基、および／または特定の糖を有するように、予め設計および／または選択可能であることを認識するであろう。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、結合リンにおいて特定の立体中心の組み合わせを有するように予め設計および／または選択される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、結合リンにおいて特定の修飾の組み合わせを有するように設計および／または決定される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、塩基の特定の組み合わせを有するように設計および／または選択される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、上記構造的特徴のうちの特定の１つまたは複数の組み合わせを有するように設計および／または選択される。本開示は、複数のオリゴヌクレオチド分子を含むか、または該分子からなる組成物（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）を提供する。いくつかの実施形態では、かかる全分子は、同じタイプである（すなわち、互いに構造的に同一である）。しかしながら、多くの実施形態では、提供される組成物は、通常、所定の相対量で、異なるタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含む。
【０２５３】
キラル制御：本明細書で使用される場合、「キラル制御」は、オリゴヌクレオチド鎖内の各キラル結合リンの立体化学指定を制御する能力を表す。「キラル制御されたオリゴヌクレオチド」という言い回しは、キラル結合リンに関して単一のジアステレオマー形態で存在するオリゴヌクレオチドを表す。キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたオリゴヌクレオチド合成物から調製される。
【０２５４】
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物：本明細書で使用される場合、「キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物」という言い回しは、所定のレベルの個々のオリゴヌクレオチドタイプを含むオリゴヌクレオチド組成物を表す。例えば、いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つのオリゴヌクレオチドタイプを含む。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つよりも多いオリゴヌクレオチドタイプを含む。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドタイプの混合物を含む。キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の例が、本明細書でさらに説明される。
【０２５５】
キラル純粋：本明細書で使用される場合、「キラル純粋」という言い回しは、オリゴヌクレオチドの全てが、結合リンに関して単一のジアステレオマー形態で存在するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を言い表すために使用される。
【０２５６】
キラル均一：本明細書で使用される場合、「キラル均一」という言い回しは、全てのヌクレオチド単位が、結合リンにおいて、同じ立体化学を有するオリゴヌクレオチド分子またはタイプを言い表すために使用される。例えば、オリゴヌクレオチドのヌクレオチド単位が全て、結合リンにおいてＲｐ立体化学を有するオリゴヌクレオチドは、キラル均一である。同様に、オリゴヌクレオチドのヌクレオチド単位が全て、結合リンにおいてＳｐ立体化学を有するオリゴヌクレオチドは、キラル均一である。
【０２５７】
所定の：所定とは、例えば、無作為に起こることまたは達成されることの反対語として、計画的に選択されることを意味する。当業者であれば本明細書を読んで理解するように、本開示は、提供される組成物を調製および／または包含するために特定のオリゴヌクレオチドタイプを選択できるようにし、さらに、任意選択的に、選択された特定の相対量で、選択された特定タイプのみの調製を制御できるようにし、それにより提供される組成物が調製される、新規の驚くべき技術を提供する。かかる提供される組成物は、本明細書に記載の「所定の」ものである。特定の個々のオリゴヌクレオチドタイプを含み得る組成物は、特定のオリゴヌクレオチドタイプを意図的に生成するように制御することができないプロセスで作製されたため、「所定の」組成物ではない。いくつかの実施形態では、所定の組成物は、（例えば、制御されたプロセスの反復を通して）意図的に複製され得るものである。
【０２５８】
結合リン：本明細書で定義される場合、「結合リン」という言い回しは、言及される特定のリン原子がヌクレオチド間結合中に存在するリン原子であり、該リン原子が、天然に存在するＤＮＡおよびＲＮＡに生じるヌクレオチド間結合のホスホジエステルのリン原子に対応することを示すために使用される。いくつかの実施形態では、結合リン原子は修飾ヌクレオチド間結合中にあり、ホスホジエステル結合の各酸素原子が、有機部分または無機部分で任意選択的に独立して置換されている。いくつかの実施形態では、結合リン原子は、式ＩのＰ＊である。いくつかの実施形態では、結合リン原子はキラルである。いくつかの実施形態では、キラル結合リン原子は式ＩのＰ＊である。
【０２５９】
Ｐ−修飾：本明細書で使用される場合、「Ｐ−修飾」という用語は、立体化学的修飾以外の結合リンにおける任意の修飾を表す。いくつかの実施形態では、Ｐ−修飾は、結合リンに共有結合したペンダント部分の付加、置換、または除去を含む。いくつかの実施形態では、「Ｐ−修飾」は、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１である（式中、Ｘ、Ｌ、およびＲ１はそれぞれ独立して、本明細書および下記に定義および記載される通りである）。
【０２６０】
ブロックマー：本明細書で使用される場合、「ブロックマー」という用語は、オリゴヌクレオチド鎖であって、その個別のヌクレオチド単位をそれぞれ特徴付ける構造的特徴のパターンが、ヌクレオチド間リン結合において共通の構造的特徴を共有する少なくとも２つの連続したヌクレオチド単位の存在により特徴付けられる、オリゴヌクレオチド鎖を表す。共通の構造的特徴とは、結合リンにおける共通立体化学、または結合リンにおける共通の修飾を意味する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間リン結合における共通構造的特徴を共有する該少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「ブロック」と呼ばれる。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、ブロックマーは「ステレオブロックマー」であり、例えば、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、結合リンにおいて同じ立体化学を有する。かかる少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「ステレオブロック」を形成する。例えば、（Ｓｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡは、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位であるＴｓとＣｓ１とが結合リンにおいて同じ立体化学（両方Ｓｐ）を有するので、ステレオブロックマーである。同じオリゴヌクレオチド（Ｓｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡでは、ＴｓＣｓ１はブロックを形成し、これはステレオブロックである。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、ブロックマーは「Ｐ−修飾ブロックマー」であり、例えば、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は結合リンにおいて同じ修飾を有する。かかる少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「Ｐ−修飾ブロック」を形成する。例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡは、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位であるＴｓとＣｓとが同じＰ−修飾（すなわち、両方がホスホロチオエートジエステルである）を有するので、Ｐ−修飾ブロックマーである。（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡの同じオリゴヌクレオチドでは、ＴｓＣｓはブロックを形成し、これはＰ−修飾ブロックである。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、ブロックマーは「結合ブロックマー」であり、例えば、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、結合リンにおいて同じ立体化学と同じ修飾とを有する。少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「結合ブロック」を形成する。例えば、（Ｒｐ，Ｒｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡは、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位であるＴｓとＣｓとが同じ立体化学（両方Ｒｐ）およびＰ−修飾（両方ホスホロチオエート）を有するので、結合ブロックマーである。（Ｒｐ，Ｒｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡの同じオリゴヌクレオチドでは、ＴｓＣｓはブロックを形成し、これは結合ブロックである。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、ブロックマーは独立して、ステレオブロック、Ｐ−修飾ブロック、および結合ブロックから選択される１つまたは複数のブロックを含む。いくつかの実施形態では、ブロックマーは、１つのブロックに対するステレオブロックマー、および／または別のブロックに対するＰ−修飾ブロックマー、および／またはさらに別のブロックに対する結合ブロックマーである。例えば、（Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｓｐ）−ＡＡｓＴｓＣｓＧｓＡｓ１Ｔｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１ＡＴＣＧは、ステレオブロックＡｓＴｓＣｓＧｓＡｓ１（結合リンにおける全Ｒｐ）もしくはＴｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１（結合リンにおける全Ｓｐ）に関してステレオブロックマーであるか、Ｐ−修飾ブロックＡｓＴｓＣｓＧｓ（全ｓ結合）もしくはＡｓ１Ｔｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１（全ｓ１結合）に関してＰ−修飾ブロックマーであるか、または結合ブロックＡｓＴｓＣｓＧｓ（結合リンにおける全Ｒｐ、および全ｓ結合）もしくはＴｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１（結合リンにおける全Ｓｐ、および全ｓ１結合）に関して結合ブロックマーである。
【０２６５】
アルトマー（ａｌｔｍｅｒ）：本明細書で使用される場合、「アルトマー」という用語は、オリゴヌクレオチド鎖であって、その個別のヌクレオチド単位をそれぞれ特徴付ける構造的特徴パターンが、オリゴヌクレオチド鎖のいかなる２つの連続するヌクレオチド単位もヌクレオチド間リン結合において特定の構造的特徴を共有していないという点で特徴付けられる、オリゴヌクレオチド鎖を表す。いくつかの実施形態では、アルトマーは、それが繰り返しパターンを含むように設計されている。いくつかの実施形態では、アルトマーは、それが繰り返しパターンを含まないように設計されている。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、アルトマーは「ステレオアルトマー」であり、例えば、いかなる２つ連続するヌクレオチド単位も結合リンにおいて同じ立体化学を有していない。例として、（Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ  Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣがある。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、アルトマーは「Ｐ−修飾アルトマー」であり、例えば、いかなる２つの連続するヌクレオチド単位も結合リンにおいて同じ修飾を有していない。例えば、結合リンがそれぞれ、他と異なるＰ−修飾を有する、全（Ｓｐ）ＣＡｓ１ＧｓＴがある。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、アルトマーは「結合アルトマー」であり、例えば、いかなる２つの連続するヌクレオチド単位も結合リンにおいて同一の立体化学または同一の修飾を有していない。例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，ＳｐＲｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ）−ＧｓＣｓ１ＣｓＴｓ１ＣｓＡｓ１ＧｓＴｓ１ＣｓＴｓ１ＧｓＣｓ１ＴｓＴｓ２ＣｓＧｓ３ＣｓＡｓ４ＣｓＣがある。
【０２６９】
ユニマー：本明細書で使用される場合、「ユニマー」という用語は、オリゴヌクレオチド鎖であって、その個別のヌクレオチド単位をそれぞれ特徴付ける構造的特徴パターンが、鎖内の全ヌクレオチド単位がヌクレオチド間リン結合において少なくとも１つの共通構造的特徴を共有する、オリゴヌクレオチド鎖を表す。共通の構造的特徴とは、結合リンにおける共通立体化学、または結合リンにおける共通の修飾を意味する。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、ユニマーは「ステレオユニマー」であり、例えば、全ヌクレオチド単位は結合リンにおいて同じ立体化学を有する。例えば、該結合全てがＳｐリンを有する、全（Ｓｐ）−ＣｓＡｓ１ＧｓＴがある。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、ユニマーは「Ｐ−修飾ユニマー」であり、例えば、全ヌクレオチド単位は結合リンにおいて同じ修飾を有する。例として、全てのヌクレオチド間結合がホスホロチオエートジエステルである（Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ  Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣがある。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、ユニマーは「結合ユニマー」であり、例えば、全ヌクレオチド単位は結合リンにおいて同じ立体化学および同じ修飾を有する。例えば、ヌクレオチド間結合の全てがＳｐ結合リンを有するホスホロチオエートジエステルである、全（Ｓｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣがある。
【０２７３】
ギャップマー：本明細書で使用される場合、「ギャップマー」という語は、オリゴヌクレオチド鎖の少なくとも１つのヌクレオチド間リン結合が、ホスフェートジエステル結合、例えば、天然に存在するＤＮＡまたはＲＮＡに見られる結合などであるという点で特徴付けられるオリゴヌクレオチド鎖を表す。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖の２つ以上のヌクレオチド間リン結合は、天然に存在するＤＮＡまたはＲＮＡに見られる結合などのホスフェートジエステル結合である。例えば、ＣとＡ間のヌクレオチド間結合がホスフェートジエステル結合である、全（Ｓｐ）−ＣＡｓ１ＧｓＴがある。
【０２７４】
スキップマー：本明細書で使用される場合、「スキップマー」という用語は、オリゴヌクレオチド鎖の１つおきのヌクレオチド間リン結合が、ホスフェートジエステル結合、例えば、天然に存在するＤＮＡまたはＲＮＡ中に見られる結合などであり、オリゴヌクレオチド鎖の１つおきのヌクレオチド間リン結合が修飾ヌクレオチド間結合である、ギャップマーのタイプを表す。例えば、全（Ｓｐ）−ＡｓＴＣｓ１ＧＡｓ２ＴＣｓ３Ｇがある。
【０２７５】
この開示では、化学元素は、元素の周期律表ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６−８７の内表紙に従って同定される。
【０２７６】
本開示の化合物および組成物に関する本明細書に記載の方法および構造は、薬学的に許容可能酸付加塩または塩基付加塩、ならびにこれらの化合物および組成物の全ての立体異性体にも適用する。
【図面の簡単な説明】
【０２７７】
【図１】ラット肝臓ホモジネートのインキュベーション後の逆相ＨＰＬＣを示す図である。ラット全肝臓ホモジネートを３７℃で異なる日数でインキュベートしたときに残留するオリゴヌクレオチドの総量を測定した。ＯＮＴ−１５４のインビトロ代謝安定性は、２’−ＭＯＥ翼を有するＯＮＴ−８７と同様であることが明らかになり、いずれも、ステレオランダムである２’−ＭＯＥギャップマー（ＯＮＴ−４１、ミポメルセン）よりもはるかに良い安定性を有する。残留する全長のオリゴマーの量を逆相ＨＰＬＣで測定し、対象となるピークのピーク面積を内部標準で規格化した。
【０２７８】
【図２】ラット全肝臓ホモジネート中のミポメルセン（ＯＮＴ−４１）の様々なキラル純粋な類似体の分解を示す図である。ラット全肝臓ホモジネートを３７℃で異なる日数でインキュベートしたときに残留するオリゴヌクレオチドの総量を測定した。Ｓｐヌクレオチド間結合の増加と共に、ヒトＡｐｏＢ配列ＯＮＴ−４１（ミポメルセン）のキラル純粋なジアステレオマーのインビトロ代謝安定性が増加することが明らかになった。残留する全長のオリゴマーの量を逆相ＨＰＬＣで測定し、対象となるピークのピーク面積を内部標準で規格化した。使用した組成物は、ＯＮＴ−４１、ＯＮＴ−７５、ＯＮＴ−７７、ＯＮＴ−８０、ＯＮＴ−８１、ＯＮＴ−８７、ＯＮＴ−８８、およびＯＮＴ−８９である。
【０２７９】
【図３】ラット全肝臓ホモジネート中のマウスＡｐｏＢ配列（ＩＳＩＳ  １４７７６４、ＯＮＴ−８３）の様々なキラル純粋な類似体の分解を示す図である。ラット全肝臓ホモジネートを３７℃で異なる日数でインキュベートしたときに残留するオリゴヌクレオチドの総量を測定した。Ｓｐヌクレオチド間結合の増加と共に、マウスＡｐｏＢ配列（ＯＮＴ−８３、２’−ＭＯＥギャップマー、ステレオランダムなホスホロチオエート）のキラル純粋なジアステレオマーのインビトロ代謝安定性が増加することが明らかになった。残留する全長のオリゴマーの量を逆相ＨＰＬＣで測定し、対象となるピークのピーク面積を内部標準で規格化した。使用した組成物は、ＯＮＴ−８２〜ＯＮＴ−８６である。
【０２８０】
【図４】ラット全肝臓ホモジネート中のミポメルセン類似体ＯＮＴ−７５の分解を２４時間にわたって示す図である。この図は、ラット全肝臓ホモジネート中のＯＮＴ−７５の安定性を示す。
【０２８１】
【図５】ラット全肝臓ホモジネート中のミポメルセン類似体ＯＮＴ−８１の分解を２４時間にわたって示す図である。この図は、ラット全肝臓ホモジネート中のＯＮＴ−８１の安定性を示す。
【０２８２】
【図６】ＯＮＴ−８７、ＯＮＴ−８８、およびＯＮＴ−８９におけるノックダウンの期間を示す図である。立体異性体は、大幅に異なるノックダウンの期間を示し得る。ＯＮＴ−８７は、他の立体異性体よりも十分に長持ちする抑制をもたらす。ＯＮＴ−８７の長い作用持続時間が複数のインビボ試験で観察された。ＯＮＴ−８８は、特定のインビボ試験において、ＯＮＴ−４１（ミポメルセン）と同様の効果および回復プロファイルを示した。Ｈｕ  ＡｐｏＢトランスジェニックマウス（ｎ＝４）に、１０  ｍｐｋ  ＩＰボーラスを投与した（２回／週、３週間）。マウスを無作為化して群を調査し、各投与日に、投与する前に測定した個々のマウスの体重に基づいて、１０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に（ＩＰ）投与した（１日目、４日目、８日目、１１日目、１５日目、１８日目、および２２日目）。０日目、１７日目、２４日目、３１日目、３８日目、４５日目、および５２日目に顎下（頬）で出血させて血液を採取し、５２日目に心穿刺により屠殺して血清処理した。ＡｐｏＢをＥＬＩＳＡにより測定した。強調表示部：投与３週後の維持されたノックダウン（７２％対３５％）。
【０２８３】
【図７】いくつかのＲｐ、Ｓｐ、またはステレオランダムなホスホロチオエート結合を有するｓｉＲＮＡ二本鎖について、ヒト血清中で測定された代謝安定性の違いを表すＨＰＬＣプロファイルを示す図である。使用した組成物は、ＯＮＴ−１１４、ＯＮＴ−１１６、ＯＮＴ−１０９、ＯＮＴ−１０７、ＯＮＴ−１０８、およびＯＮＴ−１０６である。
【０２８４】
【図８】ＲＮａｓｅ  Ｈの活性に対する立体化学の影響を示す図である。オリゴヌクレオチドをＲＮＡとハイブリダイズさせ、次に、１×ＲＮａｓｅ  Ｈ緩衝液の存在下、ＲＮａｓｅ  Ｈと共に３７℃でインキュベートした。上から下へ（１２０分）：ＯＮＴ−８９、ＯＮＴ−７７、ＯＮＴ−８１、ＯＮＴ−８０、ＯＮＴ−７５、ＯＮＴ−４１、ＯＮＴ−８８、ＯＮＴ−１５４、ＯＮＴ−８７であり、ＯＮＴ−７７／１５４は互いに極めて近接している。
【０２８５】
【図９−１】ヒトＡｐｏＢ  ｍＲＮＡの同じ領域を標的にするホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの立体異性体の異なる調製物とハイブリダイズさせたときの、２０−ｍｅｒ  ＲＮＡのヒトＲＮａｓｅ  Ｈ１切断の分析を示す図である。切断の特異的部位は、個別の立体化学の強い影響を受ける。矢印は、切断位置（切断部位）を示す。産物をＵＰＬＣ／ＭＳで分析した。矢印の長さは反応混合物中に存在する産物の量を表し、この量は、ＵＶピーク面積と、そのフラグメントの理論上の吸光係数との比から求めた（矢印が長いほど、検出された切断産物が多い）。（Ａ）：切断地図の記号を説明する。（Ｂ）および（Ｃ）：オリゴヌクレオチドの切断地図を示す。図において：（┬）は、両方のＲＮａｓｅ  Ｈ１切断フラグメント（５’−ホスフェート種ならびに５’−ＯＨ３’−ＯＨ種）が反応混合物中で同定されたことを示す。（┌）は、５’−ホスフェート種のみが検出されたことを示し、（┐）は、５’−ＯＨ３’−ＯＨ成分が質量分析で検出されたことを示す。使用した組成物は、ＯＮＴ−４１、ＯＮＴ−７５、ＯＮＴ−７７、ＯＮＴ−８０、ＯＮＴ−８１、ＯＮＴ−８７、ＯＮＴ−８８、ＯＮＴ−８８、およびＯＮＴ−１５４である。
【図９−２】同上。
【図９−３】同上。
【０２８６】
【図１０−１】異なるオリゴヌクレオチド組成物の切断地図を示す（（Ａ）〜（Ｃ））。これら３つの配列は、ＦＯＸＯ１  ｍＲＮＡ中の異なる領域を標的にする。各配列を５つの異なる化学作用を用いて調査した。切断地図は、１×ＰＢＳ緩衝液の存在下、それぞれの二本鎖をＲＮａｓｅ  Ｈ１Ｃと共に３７℃で３０分インキュベーションした後、得られた反応混合物から作成されている。矢印は切断部位を示す。矢印の長さは反応混合物中に存在する産物の量を表し、この量は、ＵＶピーク面積と、そのフラグメントの理論上の吸光係数との比から求めた（矢印が長いほど、検出可能な切断産物が多い）。５’−ＯＨ３’−ＯＨが反応混合物中に検出されなかった場合のみ、５’−ホスフェート種ピークを定量化に用いた。切断速度は、反応混合物中に残留する全長ＲＮＡの量を逆相ＨＰＬＣで測定することによって求めた。定めた時点で、３０ｍＭのＮａ２ＥＤＴＡにより反応を止めた。使用した組成物は、ＯＮＴ−３１６、ＯＮＴ−３５５、ＯＮＴ−３６１、ＯＮＴ−３６７、ＯＮＴ−３７３、ＯＮＴ−３０２、ＯＮＴ−３５２、ＯＮＴ−３５８、ＯＮＴ−３６４、ＯＮＴ−３７０、ＯＮＴ−３１５、ＯＮＴ−３５４、ＯＮＴ−３６０、ＯＮＴ−３６６、およびＯＮＴ−３７２である。
【図１０−２】同上。
【図１０−３】同上。
【０２８７】
【図１１−１】異なる共通の塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチド組成物の切断地図を示す図である（（Ａ）〜（Ｂ））。切断地図は、ステレオランダムなＤＮＡ組成物（上のパネル）と、立体化学的に純粋な、３つの別個のオリゴヌクレオチド組成物との比較を示す。データは、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の結果と、ＦＯＸＯ１  ｍＲＮＡ中の異なる領域を標的にする２つのステレオランダムなホスホロチオエートオリゴヌクレオチド組成物（ＯＮＴ−３６６およびＯＮＴ−３６７）の結果とを比較している。各パネルは、ステレオランダムＤＮＡ（上のパネル）と、立体化学的に純粋な、３つの別個のオリゴヌクレオチド調製物との比較を示す。切断地図は、１×ＰＢＳ緩衝液の存在下、それぞれの二本鎖をＲＮａｓｅ  Ｈ１Ｃと共に３７℃で３０分インキュベーションした後、得られた反応混合物から作成した。矢印は切断部位を示す。矢印の長さは、反応混合物中に存在する代謝産物の量を表し、この量は、ＵＶピーク面積と、そのフラグメントの理論上の吸光係数との比から求めた（矢印が長いほど、検出可能な切断産物が多い）。５’−ＯＨ３’−ＯＨが反応混合物中に検出されなかった場合のみ、５’−ホスフェート種ピークを定量化に用いた。使用した組成物は、ＯＮＴ−３６６、ＯＮＴ−３８９、ＯＮＴ−３９０、ＯＮＴ−３９１、ＯＮＴ−３６７、ＯＮＴ−３９２、ＯＮＴ−３９３、およびＯＮＴ−３９４である。
【図１１−２】同上。
【０２８８】
【図１２−１】ＲＮａｓｅ  Ｈの活性に対する立体化学の影響を示す図である。独立した２つの実験において、ＦＯＸＯ１  ｍＲＮＡの同一領域を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドをＲＮＡとハイブリダイズさせ、次に、１×ＲＮａｓｅ  Ｈ緩衝液の存在下、ＲＮａｓｅ  Ｈと共に３７℃でインキュベートした。全長ＲＮＡの消失を、ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて、２５４ｎｍでのピーク面積から測定した。（Ａ）：上から下へ（６０分）：ＯＮＴ−３５５、ＯＮＴ−３１６、ＯＮＴ−３６７、ＯＮＴ−３９２、ＯＮＴ−３９３、およびＯＮＴ−３９４（残留するＲＮＡ基質の割合（％）は、６０分のとき、ＯＮＴ−３９３とＯＮＴ−３９４はほぼ同じであるが、５分のとき、ＯＮＴ−３９３の方が高かった）。（Ｂ）：上から下へ（６０分）：ＯＮＴ−３１５、ＯＮＴ−３５４、ＯＮＴ−３６６、ＯＮＴ−３９１、ＯＮＴ−３８９、およびＯＮＴ−３９０。切断速度は、反応混合物中に残留する全長ＲＮＡの量を逆相ＨＰＬＣで測定することによって求めた。定めた時点で、３０ｍＭのＮａ２ＥＤＴＡにより反応を止めた。
【図１２−２】同上。
【０２８９】
【図１３】アンチセンスオリゴヌクレオチドのターンオーバーを示す図である。二本鎖を、６μＭに等しい各ＤＮＡ鎖濃度と、１００μＭのＲＮＡとで形成させた。これらの二本鎖を、０．０２μＭのＲＮａｓｅ  Ｈ酵素と共にインキュベートし、全長ＲＮＡの消失を、ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて、２５４ｎｍでのそのピーク面積から測定した。切断速度は、反応混合物中に残留する全長ＲＮＡの量を逆相ＨＰＬＣで測定することによって求めた。定めた時点で、３０ｍＭのＮａ２ＥＤＴＡにより反応を止めた。上から下へ（４０分）：ＯＮＴ−３１６、ＯＮＴ−３６７、およびＯＮＴ−３９２。
【０２９０】
【図１４】ステレオランダムなホスホロチオエートオリゴヌクレオチドと、同じＦＯＸＯ１  ｍＲＮＡ領域を標的にする立体化学的に純粋な、６つの別個のオリゴヌクレオチド調製物とを比較する切断地図を示す図である。使用した組成物は、ＯＮＴ−３６７、ＯＮＴ−３９２、ＯＮＴ−３９３、ＯＮＴ−３９４、ＯＮＴ−４００、ＯＮＴ−４０１、およびＯＮＴ−４０６である。
【０２９１】
【図１５】ＲＮａｓｅ  Ｈの活性に対する立体化学の影響を示す図である。アンチセンスオリゴヌクレオチドをＲＮＡとハイブリダイズさせ、次に、１×ＲＮａｓｅ  Ｈ緩衝液の存在下、ＲＮａｓｅ  Ｈと共に３７℃でインキュベートした。ＲＮａｓｅ  Ｈの活性への立体化学の依存性が観察された。同様に、ＯＮＴ−３６７（ステレオランダムなＤＮＡ）とＯＮＴ−３１６（５−１０−５  ２’−ＭＯＥギャップマー）との比較において明らかなことは、組成物の化学的性質がＲＮａｓｅ  Ｈの活性に強く依存していることである。上から下へ（４０分）：ＯＮＴ−３１６、ＯＮＴ−４２１、ＯＮＴ−３６７、ＯＮＴ−３９２、ＯＮＴ−３９４、ＯＮＴ−４１５、およびＯＮＴ−４２２（ＤＮＡ／ＲＮＡ二本鎖内に残留するＲＮＡの割合（％）は、４０分のとき、ＯＮＴ−３９４／４１５／４２２は同等のレベルであるが、５分のとき、ＯＮＴ−４２２＞ＯＮＴ−３９４＞ＯＮＴ−４１５である）。
【０２９２】
【図１６】ＲＮａｓｅ  Ｈの活性に対する立体化学の影響を示す図である。ＦＯＸＯ１  ｍＲＮＡの同一領域を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドをＲＮＡとハイブリダイズさせ、次に、１×ＲＮａｓｅ  Ｈ緩衝液の存在下、ＲＮａｓｅ  Ｈと共に３７℃でインキュベートした。ＲＮａｓｅ  Ｈの活性に立体化学が依存していることが観察された。上から下へ（４０分）：ＯＮＴ−３９６、ＯＮＴ−４０９、ＯＮＴ−４１４、ＯＮＴ−４０８（４０分のとき、ＯＮＴ−３９６／４０９／４１４／４０８は同等のレベルである）、ＯＮＴ−４０４、ＯＮＴ−４１０、ＯＮＴ−４０２（４０分のとき、ＯＮＴ−４０４／４１０／４０８は同等のレベルである）、ＯＮＴ−４０３、ＯＮＴ−４０７、ＯＮＴ−４０５、ＯＮＴ−４０１、ＯＮＴ−４０６、およびＯＮＴ−４００（４０分のとき、ＯＮＴ−４０１／４０５／４０６／４００は同等のレベルである）。
【０２９３】
【図１７】ＲＮａｓｅ  Ｈの活性に対する立体化学の影響。ＦＯＸＯ１  ｍＲＮＡの同一領域を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドをＲＮＡとハイブリダイズさせ、次に、１×ＲＮａｓｅ  Ｈ緩衝液の存在下、ＲＮａｓｅ  Ｈと共に３７℃でインキュベートした。ＲＮａｓｅ  Ｈの活性に立体化学が依存していることが観察された。ホスホジエステルオリゴヌクレオチドＯＮＴ−４１５の切断速度をわずかに上回る速度で、ＯＮＴ−４０６が、二本鎖ＲＮＡの切断を誘発することが観察された。上から下へ（４０分）：ＯＮＴ−３９６、ＯＮＴ−４２１、ＯＮＴ−３９２、ＯＮＴ−３９４、ＯＮＴ−４１５、ＯＮＴ−４０６、およびＯＮＴ−４２２（ＤＮＡ／ＲＮＡ二本鎖内に残留するＲＮＡの割合（％）は、４０分のとき、ＯＮＴ−３９４／４１５／４０６は同等のレベルであるが、５分のとき、ＯＮＴ−３９４＞ＯＮＴ−４１５＞ＯＮＴ−４０６である）。
【０２９４】
【図１８】ＲＮＡ（ＯＮＴ−３８８）をステレオランダムなＤＮＡ（ＯＮＴ−３６７）と二本鎖にしたとき（上）、および、ステレオ純粋なＤＮＡをリピートトリプレットモチーフ−３’−ＳＳＲ−５’（ＯＮＴ−３９４）と二本鎖にしたとき（下）に得られたＲＮＡ切断産物の例示的なＵＶクロマトグラムを示す図である。）。２．３５分：７ｍｅｒ；３．１６分：８ｍｅｒおよびｐ−６ｍｅｒ；４．４８分：Ｐ−７ｍｅｒ；５．８３分：Ｐ−８ｍｅｒ；６．８８分：１２ｍｅｒ；９．３２分：１３ｍｅｒ；１０．１３分：Ｐ−１１ｍｅｒ；１１．０分：Ｐ−１２ｍｅｒおよび１４ｍｅｒ；１１．９３分：Ｐ−１３ｍｅｒ；１３．１３分：Ｐ−１４ｍｅｒ。ＯＮＴ−３９４（下）のピークの帰属：４．５５分：ｐ−７ｍｅｒ；４．９７分：１０ｍｅｒ；９．５３分：１３ｍｅｒ。
【０２９５】
【図１９】ＲＮＡ切断産物のエレクトロスプレーイオン化スペクトルを示す図である。二本鎖を、１×ＲＮａｓｅ  Ｈ緩衝液の存在下、ＲＮａｓｅ  Ｈと共に３０分間インキュベートしたときに、二本鎖ＯＮＴ−３８７、ＲＮＡ／ＯＮＴ−３５４、（７−６−７、ＤＮＡ−２’−ＯＭｅ−ＤＮＡ）（上）、およびＯＮＴ−３８７、ＲＮＡ／ＯＮＴ−３１５、（５−１０−５，２’−ＭＯＥギャップマー）（下）から得られたＲＮＡフラグメント。
【０２９６】
【図２０】ＲＮａｓｅ  Ｈと共に３０分インキュベーションした後のＯＮＴ−４０６およびＯＮＴ−３８８二本鎖のＵＶクロマトグラムおよびＴＩＣを示す図である。
【０２９７】
【図２１】切断の候補の例を示す図である。提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、図示された通りに標的を切断することができる。
【０２９８】
【図２２−１】変異型ハンチンチンｍＲＮＡを標的とする対立遺伝子特異的切断の例。（Ａ）および（Ｂ）：オリゴヌクレオチドの例。（Ｃ）〜（Ｅ）：切断地図。（Ｆ）〜（Ｈ）：ＲＮＡ切断。変異ハンチンチンを対立遺伝子選択的に抑制する目的で一塩基多型を標的にするように、ステレオランダムなオリゴヌクレオチド組成物およびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を調製した。ＯＮＴ−４５３（変異型ＨＴＴ）とＯＮＴ−４５４（野生型ＨＴＴ）とを標的にするＯＮＴ−４５０（ステレオランダム）は、ＲＮＡ切断およびそれらの切断地図において、わずかな差異を示した。ＯＮＴ−４５３（変異型ＨＴＴ）とＯＮＴ−４５４（野生型ＨＴＴ）とを標的にし、ＲＮａｓｅ  Ｈ認識部位内に３’−ＳＳＲ−５’モチーフの選択的な配置を有するキラル制御されたＯＮＴ−４５１は、ＲＮＡ切断速度において大きな差異を示した。切断地図において、ＲＮＡの５’−末端から読まれる場合に、ミスマッチ後である８位と９位の間に切断を導くように３’−ＳＳＲ−５’モチーフが配置されることは注目に値する。ＯＮＴ−４５３（変異型ＨＴＴ）およびＯＮＴ−４５４（野生型ＨＴＴ）を標的にし、ＲＮａｓｅ  Ｈ認識部位内に３’−ＳＳＲ−５’モチーフの選択的な配置を有するＯＮＴ−４５２は、ＲＮＡ切断速度において中程度の差異を示した。ＲＮＡの５’−末端から読まれる場合にはミスマッチ前である７位および８位での切断を導くように３’−ＳＳＲ−５’モチーフが配置された。例示的なデータは、対立遺伝子特異的切断のために高度な識別を実現するには、３’−ＳＳＲ−５’モチーフの配置における位置が重要であることを示している。全ての切断地図は、１×ＰＢＳ緩衝液の存在下、それぞれの二本鎖をＲＮａｓｅ  Ｈ１Ｃと共に３７℃で５分インキュベーションした後、得られた反応混合物から作成されている。矢印は切断部位を示す。矢印の長さは、反応混合物中に存在する代謝産物の量を表し、この量は、ＵＶピーク面積と、そのフラグメントの理論上の吸光係数との比から求めた。５’−ＯＨ３’−ＯＨが反応混合物中に検出されなかった場合のみ、５’−ホスフェート種ピークを定量化に用いた。使用した組成物は、ＯＮＴ−４５０〜ＯＮＴ−４５４である。
【図２２−２】同上。
【図２２−３】同上。
【図２２−４】同上。
【図２２−５】同上。
【図２２−６】同上。
【図２２−７】同上。
【図２２−８】同上。
【０２９９】
【図２３−１】（Ａ）〜（Ｃ）：ＦＯＸＯ１ｍＲＮＡを標的とする対立遺伝子特異的切断の例。
【図２３−２】同上。
【図２３−３】同上。
【０３００】
【図２４】ＡｐｏＢオリゴヌクレオチドで処理した後のＡｐｏＢ  ｍＲＮＡのインビトロ用量反応サイレンシング（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｄｏｓｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ）を示す図である。２’−ＭＯＥ翼の存在下と非存在下で立体化学的に純粋なジアステレオマーは、ＯＮＴ−４１（ミポメルセン）と同様の効果を示す。使用した組成物は、ＯＮＴ−８７、ＯＮＴ−４１、およびＯＮＴ−１５４である。
【０３０１】
【図２５−１】ステレオランダムな組成物（ＯＮＴ−３６７）、およびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物（ＯＮＴ−４２１（全Ｓｐ）とＯＮＴ−４５５（全Ｒｐ））、およびＤＮＡ（ＯＮＴ−４１５）のＲＮａｓｅ  Ｈ切断地図（Ａ）の比較およびＲＮＡ切断速度（Ｂ）を示す図である。これらの配列は、ＦＯＸＯ１  ｍＲＮＡ中の同じ領域を標的にする。切断地図は、１×ＰＢＳ緩衝液の存在下、それぞれの二本鎖をＲＮａｓｅ  Ｈ１Ｃと共に３７℃で５分インキュベーションした後、得られた反応混合物から作成した。矢印は切断部位を示す。矢印の長さは、反応混合物中に存在する代謝産物の量を表し、この量は、ＵＶピーク面積と、そのフラグメントの理論上の吸光係数との比から求めた。５’−ＯＨ３’−ＯＨが反応混合物中に検出されなかった場合のみ、５’−ホスフェート種ピークを定量化に用いた。切断速度は、反応混合物中に残留する全長ＲＮＡの量を逆相ＨＰＬＣで測定することによって求めた。定めた時点で、３０ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡにより反応を止める。
【図２５−２】同上。
【０３０２】
【図２６−１】ＤＮＡの３’−末端から開始する位置の変更を伴う１つのＲｐを含む配列の切断地図を比較した図である。使用した組成物は、ＯＮＴ−３９６〜ＯＮＴ−４１４である。これらの配列は、ＦＯＸＯ１  ｍＲＮＡ中の同じ領域を標的にする。切断地図は、１×ＲＮａｓｅ  Ｈ緩衝液の存在下、それぞれの二本鎖をＲＮａｓｅ  Ｈ１Ｃと共に３７℃で５分インキュベーションした後、得られた反応混合物から作成される。矢印は切断部位を示す。矢印の長さは、反応混合物中に存在する代謝産物の量を表し、この量は、ＵＶピーク面積と、そのフラグメントの理論上の吸光係数との比から求めた。５’−ＯＨ３’−ＯＨが反応混合物中に検出されなかった場合のみ、５’−ホスフェート種ピークを定量化に用いた。
【図２６−２】同上。
【図２６−３】同上。
【図２６−４】同上。
【０３０３】
【図２７−１】（Ａ）ステレオ純粋なオリゴヌクレオチド（ＯＮＴ−４０６）、（ＯＮＴ−４０１）、（ＯＮＴ−４０４）、および（ＯＮＴ−４０８）のＲＮａｓｅ  Ｈ切断速度の比較を示す図である。４つの配列は全て、１つのＲｐ結合を有するステレオ純粋なホスホロチオエートである。これらの配列は、ＦＯＸＯ１  ｍＲＮＡ中の同じ領域を標的にする。全ての二本鎖を、１×ＲＮａｓｅ  Ｈ緩衝液の存在下、ＲＮａｓｅ  Ｈ１Ｃと共に３７℃でインキュベーションした。定めた時点で、３０ｍＭのＮａ２ＥＤＴＡにより反応を止めた。切断速度は、反応混合物中に残留する全長ＲＮＡの量を逆相ＨＰＬＣで測定することによって求めた。ＯＮＴ−４０６およびＯＮＴ−４０１は、優れた切断速度を有することが明らかになった。（Ｂ）ＲＮａｓｅ  Ｈアッセイ（１０μＭオリゴヌクレオチド）において切断されたＲＮＡ（％）と、インビトロアッセイ（２０ｎＭオリゴヌクレオチド）におけるｍＲＮＡノックダウン（％）との相関関係を示す図である。全ての配列が、ＦＯＸＯ１標的内のｍＲＮＡの同じ領域を標的にする。残留するＲＮＡの量は、同じ反応混合物中のＤＮＡに対して規格化したときのＲＮＡのＵＶピーク面積により算出される。上述の地図は全て、１×ＰＢＳ緩衝液の存在下、それぞれの二本鎖をＲＮａｓｅ  Ｈ１Ｃと共に３７℃で５分インキュベーションした後、得られた反応混合物から作成される。ＯＮＴ−３９６〜ＯＮＴ−４１４の全ての配列は、１つのＲｐホスホロチオエートを有し、これらの配列はＲｐの位置が異なる。ＯＮＴ−４２１（全Ｓｐ）ホスホロチオエートは、不活性なインビトロアッセイとなった。これは、ＯＮＴ−４２１を相補的ＲＮＡと二本鎖にしたときのＲＮａｓｅ  ＨアッセイにおけるＲＮＡの低い切断速度に関係する。
【図２７−２】同上。
【０３０４】
【図２８】単一のＲｐウォーク（ｗａｌｋ）ＰＳ  ＤＮＡ（ＯＮＴ−３９６〜ＯＮＴ−４１４）、ステレオランダムなＰＳ  ＤＮＡ（ＯＮＴ−３６７）、全Ｓｐ  ＰＳ  ＤＮＡ（ＯＮＴ−４２１）、および全Ｒｐ  ＰＳ  ＤＮＡ（ＯＮＴ−４５５）のラット血清中の２日間の血清安定性アッセイを示す図である。ＯＮＴ−３９６およびＯＮＴ−４５５は、試験した時点で分解したことに留意されたい。使用した組成物は、ＯＮＴ−３９６〜ＯＮＴ−４１４、ＯＮＴ−３６７、ＯＮＴ−４２１、およびＯＮＴ−４５５である。
【０３０５】
【図２９−１】ヘミマーを含むオリゴヌクレオチドの例を示す図である。（Ａ）：切断地図。（Ｂ）：ＲＮＡ切断アッセイ。（Ｃ）：ＦＯＸＯ１  ｍＲＮＡノックダウン。ＯＮＴ−４４０、ＯＮＴ−４４１、およびＯＮＴ−３６７を使用する。いくつかの実施形態において、配列の５’−末端への２’−修飾の導入によって、ＲＮａｓｅ  Ｈの活性が維持されつつ、標的ＲＮＡとの結合の安定性が増加する。ＯＮＴ−３６７（ステレオランダムなホスホロチオエートＤＮＡ）およびＯＮＴ−４４０（５−１５、２’−Ｆ−ＤＮＡ）は、ＲＮａｓｅ  Ｈアッセイ（１０μＭオリゴヌクレオチド）において同様の切断地図および同様のＲＮＡ切断速度を有する。いくつかの実施形態において、ＯＮＴ−４４０（５−１１、２’−Ｆ−ＤＮＡ）配列は、良好な細胞透過性を有し得る。いくつかの実施形態において、不斉２’−修飾によって、ＲＮａｓｅ  Ｈの活性が維持されつつ、Ｔｍの優位性が得られる。ＲＳＳモチーフの導入によって、ヘミマーにおいてＲＮａｓｅ  Ｈの効率がさらに向上し得る。切断地図は、１×ＲＮａｓｅ  Ｈ緩衝液の存在下、それぞれの二本鎖をＲＮａｓｅ  Ｈ１Ｃと共に３７℃で５分インキュベーションした後、得られた反応混合物から作成される。矢印は切断部位を示す。（┬）は、両方のフラグメントである５’−ホスフェート種ならびに５’−ＯＨ３’−ＯＨ種が反応混合物中で同定されたことを示す。（┌）は、５’−ホスフェート種のみが検出されたことを示し、（┐）は、５’−ＯＨ３’−ＯＨ成分が質量分析で検出されたことを示す。矢印の長さは、反応混合物中に存在する代謝産物の量を表し、この量は、ＵＶピーク面積と、そのフラグメントの理論上の吸光係数との比から求めた。５’−ＯＨ３’−ＯＨが反応混合物中に検出されなかった場合のみ、５’−ホスフェート種ピークを定量化に用いた。
【図２９−２】同上。
【図２９−３】同上。
【０３０６】
【図３０】切断アッセイの質量分析データの例を示す図である。上：ＯＮＴ−３６７のデータ：２．３５分：７ｍｅｒ；３．１６分：８ｍｅｒおよびＰ−６ｍｅｒ；４．５８分：Ｐ−７ｍｅｒ；５．９１分：Ｐ−８ｍｅｒ；７．１９分：１２ｍｅｒ；９．５５分：１３ｍｅｒ；１０．１３分：Ｐ−１１ｍｅｒ；１１．１４分：Ｐ−１２ｍｅｒおよび１４ｍｅｒ；１２．１１分：Ｐ−１３ｍｅｒ；１３．２９分：Ｐ−１４ｍｅｒ；１４．８０分：全長ＲＮＡ（ＯＮＴ−３８８）、および１８．３３分：ステレオランダムＤＮＡ（ＯＮＴ−３６７）。下：ＯＮＴ−４０６のデータ：４．７２分：ｐ−ｒＡｒＵｒＧｒＧｒＣｒＵｒＡ、５’−リン酸化７ｍｅｒ  ＲＮＡ；９．４６分：５’−ｒＧｒＵｒＧｒＡｒＧｒＣｒＡｒＧｒＣｒＵｒＧｒＣｒＡ、５’−ＯＨ３’−ＯＨ  １３ｍｅｒＲＮＡ；１６．４５分：全長ＲＮＡ（ＯＮＴ−３８８）；１９．４８分および１９．４９分：ステレオ純粋なＤＮＡ（ＯＮＴ−４０６）。
【０３０７】
【図３１−１】ＲＮＡ切断速度の例を示す図である。二本鎖を、１×ＲＮａｓｅ  Ｈ緩衝液の存在下、ＲＮａｓｅ  Ｈ１Ｃと共に３７℃でインキュベーションした。定めた時点で、３０ｍＭのＮａ２ＥＤＴＡの添加により反応を止めた。切断速度は、反応混合物中に残留する全長ＲＮＡの量を測定することによって求めた。使用した組成物は、ＷＶ−９４４、ＷＶ−９４５、ＷＶ−９３６、ＷＶ−９０４、ＷＶ−９３７、ＷＶ−９０５、ＷＶ−９３８、ＷＶ−９０６、ＷＶ−９３９、ＷＶ−９０７、ＷＶ−９４０、ＷＶ−９０８、ＷＶ−９４１、およびＷＶ−９０９である。
【図３１−２】同上。
【図３１−３】同上。
【図３１−４】同上。
【図３１−５】同上。
【図３１−６】同上。
【０３０８】
【図３２−１】Ａ〜Ｎ：ｒｓ３６２３０７を標的にする特定の組成物のＲＮａｓｅ  ＨアッセイにおけるＲＮＡ切断速度である。これらの組成物のいくつかはステレオランダムであり、いくつかはキラル制御されている。使用した組成物は、ＷＶ−１０８５、ＷＶ−１０８６、ＷＶ−１０８７、ＷＶ−１０８８、ＷＶ−１０８９、ＷＶ−１０９０、ＷＶ−１０９１、ＷＶ−１０９２、ＷＶ−９０５、ＷＶ−９４４、ＷＶ−９４５、ＷＶ−９１１、ＷＶ−９１７、ＷＶ−９３１、ＷＶ−９３７、およびＷＶ−１４９７である。
【図３２−２】同上。
【図３２−３】同上。
【図３２−４】同上。
【図３２−５】同上。
【図３２−６】同上。
【図３２−７】同上。
【図３２−８】同上。
【図３２−９】同上。
【図３２−１０】同上。
【図３２−１１】同上。
【図３２−１２】同上。
【図３２−１３】同上。
【図３２−１４】同上。
【０３０９】
【図３３−１】Ａ：切断地図の例を示す図である。切断地図は、１×ＲＮａｓｅ  Ｈ緩衝液の存在下、それぞれの二本鎖をＲＮａｓｅ  Ｈ１Ｃと共に３７℃で５分インキュベーションした後、得られた反応混合物から作成した。Ｂ：凡例を示す図である。矢印は切断部位を示す。（┬）は、両方のフラグメントである５’−ホスフェート種ならびに３’−ＯＨ種が同定されたことを示す。（┌）は、５’−ＯＨ３’−ＯＨ種のみが検出されたことを示し、（┐）は、５’−ホスフェート成分が検出されたことを示す。矢印の長さは、反応混合物中に存在するフラグメントの量を表し、この量は、ＵＶピーク面積と、そのフラグメントの理論上の吸光係数との比から求めた。５’−ＯＨ３’−ＯＨフラグメントが反応混合物中に検出されなかった場合のみ、５’−ホスフェート種ピークを定量化に用いた。使用した組成物は、ＷＶ−９４４、ＷＶ−９４５、ＷＶ−９０４、ＷＶ−９０５、ＷＶ−９０６、ＷＶ−９０７、ＷＶ−９０８、およびＷＶ−９０９である。
【図３３−２】同上。
【０３１０】
【図３４−１】切断地図の例を示すである。切断地図の例を示すである。切断地図は、１×ＲＮａｓｅ  Ｈ緩衝液の存在下、それぞれの二本鎖をＲＮａｓｅ  Ｈ１Ｃと共に３７℃で３０分インキュベーションした後、得られた反応混合物から作成した。凡例は図３３を参照されたい。使用した組成物は、ＷＶ−９４４、ＷＶ−９４５、ＷＶ−９３６、ＷＶ−９３７、ＷＶ−９３８、ＷＶ−９３９、ＷＶ−９４０、ＷＶ−９４１、ＷＶ−１０８５、ＷＶ−１０８６、ＷＶ−１０８７、ＷＶ−１０８８、ＷＶ−１０８９、ＷＶ−１０９０、ＷＶ−１０９１、およびＷＶ−１０９２である。
【図３４−２】同上。
【図３４−３】同上。
【０３１１】
【図３５】切断地図の例を示すである。凡例は図３３を参照されたい。使用した組成物は、ＷＶ−９４４、ＷＶ−９４５、ＷＶ−９０５、ＷＶ−９１１、ＷＶ−９１７、ＷＶ−９３１、およびＷＶ−９３７である。
【０３１２】
【図３６】野生型ＨＴＴ  ＲＮＡ（ＷＶ−９４４、上のパネル）または変異型ＨＴＴ  ＲＮＡ（ＷＶ−９４５、下のパネル）と二本鎖にしたときのＷＶ−９３７に関するＲＮａｓｅ  Ｈ切断反応の全イオンクロマトグラムを示す図である。３０分後にＥＤＴＡ二ナトリウムを用いて酵素反応を停止した後、ＲＮａｓｅ  Ｈ切断産物をクロマトグラフィーにより分離し、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６２３０  ＭＳ−ＴＯＦ質量分析計と組み合わせたＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０  ＵＰＬＣを用いて分析した。各同定ピークの高質量精度高分解能ＭＳスペクトルを抽出し、デコンボリューションした。デコンボリューションした平均質量を、予想されるＲＮＡ代謝産物の質量と比較することにより、切断位置を決定させる代謝産物の同定を行った。
【０３１３】
【図３７】ルシフェラーゼレポーターベースのスクリーニングを示す図である。
【０３１４】
【図３８Ａ】図３８Ａ〜図３８Ｉおよび図３９Ａ〜図３９Ｇは、様々なＨＴＴオリゴヌクレオチドの活性を示す図である。ｒｓ３６２３３１＿Ｔまたはｒｓ２５３０５９５＿ＴのＳＮＰを標的にするＡＳＯのトランスフェクション後の、ＣＯＳ７細胞のレポーターベースアッセイにおけるＨＴＴサイレンシングの用量反応曲線。ステレオ純粋な設計を加えることにより、有効性を著しく損なうことなく、ＡＳＯ特異性が向上する（特定の計算済ＩＣ５０）。データは、２つの独立した実験を表す。線は近似曲線を表し、エラーバーは標準偏差を表す。図にＳＮＰの位置を示している。図３８で評価された組成物は、ＷＶ−２０６７、ＷＶ−２４１６、ＷＶ−２０６９、ＷＶ−２４１７、ＷＶ−２０７２、ＷＶ−２４１８、ＷＶ−２０７６、ＷＶ−２４１９、ＷＶ−２６０５、ＷＶ−２５８９、ＷＶ−２６０６、ＷＶ−２５９０、ＷＶ−２６０７、ＷＶ−２５９１、ＷＶ−２６０８、ＷＶ−２５９２、ＷＶ−２６０９、ＷＶ−２５９３、ＷＶ−２６１０、ＷＶ−２５９４、ＷＶ−２６１１、ＷＶ−２５９５、ＷＶ−２６１２、ＷＶ−２５９６、ＷＶ−２６１１、ＷＶ−２５９５、ＷＶ−２６７１、ＷＶ−２６７２、ＷＶ−２６７３、ＷＶ−２６７５、ＷＶ−２６７４、ＷＶ−２６１３、ＷＶ−２５９７、ＷＶ−２６１４、ＷＶ−２５９８、ＷＶ−２６１５、ＷＶ−２５９９、ＷＶ−２６１６、ＷＶ−２６００、ＷＶ−２６１７、ＷＶ−２６０１、ＷＶ−２６１８、ＷＶ−２６０２、ＷＶ−２６１９、ＷＶ−２６０３、ＷＶ−２６２０、およびＷＶ−２６０４である。
【図３８Ｂ】同上。
【図３８Ｃ】同上。
【図３８Ｄ】同上。
【図３８Ｅ】同上。
【図３８Ｆ】同上。
【図３８Ｇ】同上。
【図３８Ｈ】同上。
【図３８Ｉ】同上。
【０３１５】
【図３９Ａ】ＡＳＯのトランスフェクション後のＣＯＳ７細胞のレポーターベースアッセイにおけるＨＴＴサイレンシングの用量反応曲線である。評価された組成物は、ＷＶＥ１２０１０１、ＷＶ−１０９２、ＷＶ−１４９７、ＷＶ−２６１９、ＷＶ−２６０３、ＷＶ−２６１１、およびＷＶ−２５９５である。ＩＣ５０データも示している。
【図３９Ｂ】同上。
【図３９Ｃ】同上。
【図３９Ｄ】同上。
【図３９Ｅ】同上。
【図３９Ｆ】同上。
【図３９Ｇ】同上。
【０３１６】
【図４０−１】オリゴヌクレオチドの液体クロマトグラムデータと質量スペクトルデータとを示す図である：ＷＶ１０９２．２２（ＷＶ−１０９２）、ＷＶ２５９５．０１（ＷＶ−２５９５）、およびＷＶ２６０３．０１（ＷＶ−２６０３）。本明細書で使用される場合、（０１）、（０２）、．０１、．０２、．２２などの添字はバッチ番号を示している。
【図４０−２】同上。
【図４０−３】同上。
【図４０−４】同上。
【０３１７】
【図４１−１】オリゴヌクレオチドの液体クロマトグラムデータと質量スペクトルデータとを示す図である：ＷＶ−１５１０、ＷＶ−２３７８、およびＷＶ−２３８０。
【図４１−２】同上。
【図４１−３】同上。
【発明を実施するための形態】
【０３１８】
合成オリゴヌクレオチドは、広範な用途に有用な分子ツールを提供する。例えば、オリゴヌクレオチドは、治療用途、診断用途、研究用途、およびナノマテリアル用途に有用である。天然に存在する核酸（例えば、未修飾ＤＮＡまたはＲＮＡ）の使用は、例えば、該核酸のエンドヌクレアーゼおよびエキソヌクレアーゼに対する感受性により制限される。したがって、これらの短所を回避するために、様々な合成同等物が開発されてきた。合成同等物には、それらの分子が分解されにくくなる骨格修飾を含む合成オリゴヌクレオチドが含まれる。構造的な観点から見ると、ヌクレオチド間のホスフェート結合に対するこうした修飾によって、キラリティーが導入される。オリゴヌクレオチドの特定の特性は、オリゴヌクレオチドの骨格を形成するリン原子の配置により影響を受ける可能性があることが明らかになっている。例えば、インビトロの研究では、結合親和性、相補的ＲＮＡとの配列特異的結合、ヌクレアーゼに対する安定性といったアンチセンスヌクレオチドの特性が、特に、骨格のキラリティー（例えば、リン原子の配置）によって影響を受けることが示されている。
【０３１９】
とりわけ、本開示は、塩基配列、化学修飾（例えば、糖、塩基および／または、ヌクレオチド間結合の修飾ならびにこれらのパターン）、および／または立体化学（例えば、骨格キラル中心の立体化学（キラルなヌクレオチド間結合）および／またはそのパターン）などのオリゴヌクレオチドの構成要素が、オリゴヌクレオチドの特性、例えば、活性に対して大きな影響を与え得るという認識を包含する。いくつかの実施形態において、本開示は、制御された構成要素、例えば、制御された化学修飾および／または制御された骨格立体化学パターンを有するオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物が、本明細書に記載の特性を含むが、これらには限定されない予想外の特性をもたらすことを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、化学的に同一である個々のオリゴヌクレオチドタイプの所定のレベルのオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、例えば、オリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列、ヌクレオシド修飾の同じパターン（存在する場合、糖部分および塩基部分への修飾）、骨格キラル中心の同じパターン、および骨格リン修飾の同じパターンを有する。
【０３２０】
とりわけ、本開示は、ステレオランダムなオリゴヌクレオチド調製物が、例えば、オリゴヌクレオチド鎖内の個々の骨格キラル中心の立体化学構造において互いに異なる複数の別個の化学的実体を含むという認識を包含する。骨格キラル中心の立体化学が制御されなければ、ステレオランダムなオリゴヌクレオチド調製物は、未確定レベルのオリゴヌクレオチド立体異性体を含む制御されていない組成物を与える。これらの立体異性体は、同じ塩基配列を有する場合があるが、その異なる骨格立体化学に少なくとも起因して異なる化学的実体となり、本明細書に示されるように、異なる特性、例えば、生物活性を有する可能性がある。ステレオ純粋な（または「キラル制御された」）オリゴヌクレオチド組成物または調製物は、ステレオランダムではあるがその他は同一である（例えば、ステレオ純粋バージョンおよびステレオランダムバージョンの両方が、同じ塩基配列、ならびに塩基修飾および糖修飾のパターンなどを有する）オリゴヌクレオチド調製物と比べて、生物活性が改善され得る。例えば、ステレオランダムなオリゴヌクレオチドＷＶ−１４９７組成物およびステレオ純粋なオリゴヌクレオチドＷＶ−１０９２組成物はいずれも、同じ塩基配列、ならびに糖修飾および骨格結合の同じパターンを有し、立体化学のみ異なる。しかしながら、高い濃度では、ステレオ純粋なＷＶ−１０９２組成物およびステレオランダムなＷＶ−１４９７組成物の野生型ＨＴＴと変異ＨＴＴ（ただ１つのｎｔが異なる）を区別する能力に顕著な差が存在した。高濃度では、いずれも変異ＨＴＴを大いにノックダウンし、これは望ましいことであるが；ステレオ純粋なＷＶ−１０９２が野生型ＨＴＴのわずかなノックダウンのみを示す一方、ＷＶ−１４９７は野生型ＨＴＴの有意に多いノックダウンを示し、これは場合によってはあまり望ましくない。
【０３２１】
ＷＶＥ１２０１０１およびＷＶ−１０９２の両方のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、野生型とＳＮＰ  ｒｓ３６２３０７の変異バージョン（１つのｎｔが異なる）とを区別することができ；ＷＶＥ１２０１０１およびＷＶ−１０９２のいずれも変異対立遺伝子を有意にノックダウンしたが、野生型は有意にノックダウンせず、一方、ステレオランダムなバージョンであるＷＶ−１４９７は、野生型対立遺伝子と変異対立遺伝子を有意に区別することができなかった（図３９Ｄを参照）。ＷＶＥ１２０１０１およびＷＶ−１０９２の修飾配列は同一である。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−２３７８のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−２３８０のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−１５１０のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−２６１９のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−２６１１のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−１４９７のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−２６０２のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−２６１８のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−２６０１のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物またはＷＶ−２６０１に関する。
【０３２２】
ＷＶ−２５９５のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、同様にただ１つのｎｔで異なるＳＮＰ  ｒｓ２５３０５９５のＣ対立遺伝子とＴ対立遺伝子とを区別することが可能であった。対立遺伝子を有意に区別することができなかったＷＶ−２６１１のステレオランダムなオリゴヌクレオチド組成物とは異なり、ステレオ純粋なＷＶ−２５９５は、Ｔ対立遺伝子を有意にノックダウンしたが、Ｃ対立遺伝子を有意にノックダウンしなかった（図３９Ｆを参照）。ＷＶ−２５９５の配列は、特定の立体化学情報を有する５’−ｍＧ＊ｍＧｍＧｍＵｍＣ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊ｍＡｍＧｍＧｍＧ＊ｍＡ−３’または５’−ｍＧ＊ＳｍＧｍＧｍＵｍＣ＊ＳＣ＊ＳＴ＊ＳＣ＊ＳＣ＊ＳＣ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳｍＡｍＧｍＧｍＧ＊ＳｍＡ−３’である。
【０３２３】
ＷＶ−２６０３のステレオ純粋なオリゴヌクレオチド組成物は、同様にただ１つのｎｔで異なるＳＮＰ  ｒｓ３６２３３１のＣ対立遺伝子とＴ対立遺伝子とを区別することが可能であった。対立遺伝子を有意に区別することができなかったＷＶ−２６１９のステレオランダムなオリゴヌクレオチド組成物とは異なり、ステレオ純粋なＷＶ−２６０３は、Ｔ対立遺伝子を有意にノックダウンしたが、Ｃ対立遺伝子を有意にノックダウンしなかった（図３９Ａ、図３９Ｂ、図３９Ｃ、および図３９Ｅを参照）。ＷＶ−２６０３の配列は、特定の立体化学情報を有する５’−ｍＧ＊ｍＵｍＧｍＣｍＡ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊Ｔ＊Ａ＊Ｇ＊Ａ＊Ｔ＊ｍＧｍＡｍＧｍＧ＊ｍＧ−３’または５’−ｍＧ＊ＳｍＵｍＧｍＣｍＡ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＴ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＲＡ＊ＳＴ＊ＳｍＧｍＡｍＧｍＧ＊ＳｍＧ−３’である。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、表Ｎ１、表Ｎ２、表Ｎ３、表Ｎ４、および表８から選択される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、表Ｎ１Ａ、表Ｎ２Ａ、表Ｎ３Ａ、表Ｎ４Ａ、および表８から選択される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むか、または該配列からなる。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−１０８７のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−１０９０のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−１０９１のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−９３７のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−１０９２のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−２３７８のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−２３８０のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−１５１０のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−２６１９のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−２６１１のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−１４９７のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−２６０２のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−２６１８のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＷＶ−２６０１のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物またはＷＶ−２６０１に関する。
【０３２５】
ＨＴＴ配列を含む本明細書に記載の各オリゴヌクレオチドはＨＴＴオリゴヌクレオチドを表し、このＨＴＴオリゴヌクレオチドは、設計、構築され、また様々なアッセイで、いくつかの実施形態では１つまたは複数のインビトロアッセイで試験される。表Ｎ１Ａ、表Ｎ２Ａ、表Ｎ３Ａ、表Ｎ４Ａ、および表８のいずれかに列挙しているか、または本明細書の他の場所に記載の各ＨＴＴオリゴヌクレオチドを、設計、構築し、様々なアッセイで試験し、いくつかの実施形態では、１つまたは複数のインビトロアッセイで試験した。例えば、本明細書に記載のＨＴＴオリゴヌクレオチドをデュアルルシフェラーゼレポーターアッセイで試験した。いくつかの実施形態において、ＨＴＴオリゴヌクレオチドを、本開示に記載の１つもしくは複数の他のアッセイおよび／または本開示による技術で試験した。いくつかの実施形態において、デュアルルシフェラーゼアッセイにおいて特に効果的であることが明らかになったＨＴＴオリゴヌクレオチドを、本開示によるさらなるインビトロおよびインビボのアッセイで試験した。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、ステレオ純粋な（キラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、塩基配列（長さを含む）；糖部分および塩基部分への化学修飾のパターン；骨格結合のパターン；天然のホスフェート結合のパターン、ホスホロチオエート結合のパターン、ホスホロチオエートトリエステル結合のパターン、およびこれらの組み合わせ；骨格のキラル中心のパターン；キラルなヌクレオチド間結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン；骨格のリン修飾のパターン；ヌクレオチド間リン原子の修飾パターン（例えば、−Ｓ−、および式Ｉの−Ｌ−Ｒ１）のうちの任意の１つまたは複数を含む。
【０３２７】
特に、本開示は、目的のオリゴヌクレオチドの特定の立体異性体であるか、または該立体異性体を含む新規な組成物を提供する。いくつかの実施形態において、特定の立体異性体は、例えば、その塩基配列、その長さ、その骨格結合のパターン、およびその骨格キラル中心のパターンにより定められ得る。当技術分野において理解されるように、いくつかの実施形態において、塩基配列は、オリゴヌクレオチド内のヌクレオシド残基（例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン、およびウラシルなどの標準的な天然に存在するヌクレオチドと比べた場合の糖成分および／または塩基成分）の同一性、および／もしくは修飾状態、ならびに／またはこうした残基のハイブリダイゼーション性（すなわち、特定の相補的残基とハイブリダイズできる能力）に言及することができる。いくつかの実施形態では、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、糖修飾、例えば翼領域の、例えば２’−修飾を含む。いくつかの実施形態では、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、糖修飾を持たない中間の領域、例えばコア領域を含む。
【０３２８】
本開示は、とりわけ、特定のオリゴヌクレオチドの個々の立体異性体が、互いに異なる安定性および／または活性（例えば、機能特性および／または毒性特性）を示し得ることを明らかにする。さらに、本開示が明らかにするのは、オリゴヌクレオチド内に特定のキラル構造を含めることおよび／または配置することによってもたらされる安定性および／または活性の改善は、特定の骨格結合、残基修飾などの使用によって（例えば、特定のタイプの修飾されたホスフェート（例えば、ホスホロチオエート、置換されたホスホロチオエートなど）、糖の修飾（例えば、２’−修飾など）、および／または塩基の修飾（例えば、メチル化など）の使用によって）もたらされる改善に匹敵し得るか、またはそれよりさらに優るものになり得ることである。
【０３２９】
特に、本開示は、いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンを、オリゴヌクレオチドの１つまたは複数の他の特徴（例えば、結合パターン、ヌクレオシド修飾パターンなど）の調節／最適化と任意選択的に組み合わせて最適化することによって、オリゴヌクレオチドの特性（例えば、安定性および／または活性など）を調節可能であることを認めている。いくつかの実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドが、ヌクレオシド修飾、キラルなヌクレオチド間結合、および天然のホスフェート結合を含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。例えば、ＷＶ−１０９２は、２’−ＯＭｅ修飾と、その５’−翼領域および３’−翼領域内のホスフェート結合と、そのコア領域内のホスホロチオエート結合とを含む。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、本開示が明らかにするのは、オリゴヌクレオチド内に特定のキラル構造を含めることおよび／または配置することによって実現される安定性の改善が、修飾された骨格結合、塩基、および／または糖の使用により（例えば、特定のタイプの修飾されたホスフェート、２’−修飾、塩基修飾などの使用により）実現される安定性の改善と同等か、またはそれよりもさらに優るものになり得ることである。本開示が明らかにするのは、いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド内に特定のキラル構造を含めることおよび／または配置することによって実現される活性の改善が、修飾された骨格結合、塩基、および／または糖の使用により（例えば、特定のタイプの修飾されたホスフェート、２’−修飾、塩基修飾などの使用により）実現される活性の改善と同等か、またはそれよりもさらに優るものになり得ることである。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド内に特定のキラル結合を含めることおよび／または配置することにより、こうしたオリゴヌクレオチドを核酸高分子を切断するために用いる場合、該核酸高分子の切断パターンが驚くほど変わり得る。例えば、いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、予想外に高い標的核酸高分子の切断効率をもたらす。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、新たな切断部位をもたらす。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、例えば、特定の既存の切断部位をブロックすることにより、切断部位をより少なくする。さらに予想外なことに、いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、切断に利用されるオリゴヌクレオチドに相補的である配列内の標的核酸高分子のただ１つの部位での切断をもたらす。いくつかの実施形態において、切断部位の数を最小にするように骨格キラル中心のパターンを選択することにより、さらに高い切断効率が実現される。
【０３３２】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの組成物を提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの安定性および／または生物活性を予想外に大きく向上させる骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、安定性の増加をもたらす。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、活性の驚くべき増加をもたらす。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、安定性および活性の増加をもたらす。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドを利用して核酸高分子を切断する場合、骨格キラル中心のパターンは、驚いたことに単独で、標的核酸高分子の切断パターンを変化させる。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、第２の部位での切断を効果的に防ぐ。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、新たな切断部位を生み出す。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、切断部位の数を最小にする。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは切断部位の数を最小にし、それにより、オリゴヌクレオチドに相補的である標的核酸高分子の配列内のただ１つの部位で標的核酸高分子が切断されるようになる（例えば、他の部位での切断は、特定の方法で容易に検出することができず；いくつかの実施形態において、８５％超、９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、または９９％超の切断が、こうした部位で起こる）。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、切断部位での切断効率を向上させる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心のパターンは、標的核酸高分子の切断を改善する。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、選択性を増加させる。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、オフターゲット効果を最小にする。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、選択性、例えば、一塩基多型（ＳＮＰ）のみが異なる２つの標的配列間の切断選択性を増加させる。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、ステレオランダムなオリゴヌクレオチド組成物またはＤＮＡオリゴヌクレオチド組成物の切断部位での切断を増加させる。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、ステレオランダムなオリゴヌクレオチド組成物またはＤＮＡオリゴヌクレオチド組成物の主要な切断部位での切断を増加させる。いくつかの実施形態において、このような部位は、骨格キラル中心のパターンを有するオリゴヌクレオチドの主要な切断部位である。いくつかの実施形態において、最も多いか、もしくは２番目、３番目、４番目もしくは５番目に多くの切断を有する部位であるか、または、切断の、５％超、１０％超、１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、または９９％超が起こる部位である場合、部位は主要な部位と見なされる。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはこれらである。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ＞２）を含むか、またはこれらである。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｎは１であり、ｔ＞１であり、ｍ＞２である）を含むか、またはこれらである。いくつかの実施形態において、ｍ＞３である。いくつかの実施形態において、ｍ＞４である。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、本開示は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド間結合の修飾などの化学修飾が、特性を向上させ得ることを認めている。いくつかの実施形態において、本開示は、化学修飾および立体化学の組み合わせが、予想外の大幅に改善された特性（例えば、生物活性、選択性など）をもたらし得ることを示している。いくつかの実施形態において、糖、塩基、および／またはヌクレオチド間結合の修飾などの化合は、立体化学パターン、例えば、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍと組み合わせられて、驚くほどに改良された特性を有するオリゴヌクレオチドおよびその組成物をもたらす。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物はキラル制御され、かつ１つまたは複数の糖部分の２’−修飾、１個または複数の天然のホスフェート結合、１個または複数のホスホロチオエート結合、および（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ＞２）の立体化学パターンの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、ｎは１であり、ｔ＞１であり、ｍ＞２である。いくつかの実施形態において、ｍ＞３である。いくつかの実施形態において、ｍ＞４である。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、本開示は：
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；ならびに
３）骨格キラル中心の共通パターンを有することにより定められるオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、その組成物は、組成物中の所定のレベルのオリゴヌクレオチドが、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するという点において、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列および長さは、共通塩基配列と呼ばれることもある。いくつかの実施形態において、共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾、例えば糖修飾、塩基修飾などの同じパターンを有してもよい。いくつかの実施形態において、ヌクレオシド修飾のパターンは、位置および修飾の組み合わせによって表されてもよい。例えば、ＷＶ−１０９２では、ヌクレオシド修飾のパターンは、５’−末端から３’−末端まで、５×２’−ＯＭｅ（糖部分への２’−ＯＭｅ修飾）−ＤＮＡ（糖部分への２’−修飾なし）−５×２’−ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、骨格結合のパターンは、各ヌクレオチド間結合の位置およびタイプ（例えば、ホスフェート、ホスホロチオエート、置換ホスホロチオエートなど）を含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、骨格結合の指定のパターンを有することができる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ｎＰＳ−ｎＰＯ−ｎＰＳ−ｎＰＯ−ｎＰＳ（式中、ＰＯはホスフェート（ホスホロジエステル）であり、ＰＳはホスホロチオエートであり、ｎは１〜１５であり、ｎのそれぞれの出現は同じでも異なっていてもよい）の骨格結合のパターンを有する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのｎは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０よりも大きい。いくつかの実施形態において、ＰＳの少なくとも１つのｎは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０よりも大きい。いくつかの実施形態において、２つのＰＯ間のＰＳのｎは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０よりも大きい。いくつかの実施形態において、ｎは５より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは６より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは７より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは８より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは９より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１０より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１１より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１２より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１３より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１４より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１５より大きい。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１−５ＰＳ−１−７ＰＯ−５−１５ＰＳ−１−７ＰＯ−１−５ＰＳ（１〜５個のホスホロチオエート、１〜７個のホスフェート、５〜１５個のホスホロチオエート、１〜７個のホスフェート、および１〜５個のホスホロチオエートを意味する）の骨格結合のパターンを有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、５’から３’に、１ＰＳ−３ＰＯ−１１ＰＳ−３ＰＯ−１ＰＳ（１個のホスホロチオエート、３個のホスフェート、１１個のホスホロチオエート、３個のホスフェート、および１個のホスホロチオエートを意味し、これは、代わりにＰＳ１ＰＯ３ＰＳ１１ＰＯ３ＰＳ１と表すことができる）の骨格結合のパターン��有する。例えば、ＷＶ−１０９２では、骨格結合のパターンは、５’−末端から３’−末端に、１ＰＳ−３ＰＯ−１１ＰＳ−３ＰＯ−１ＰＳである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１−５ＰＳ−１−７ＰＯ−５−１５ＰＳ−１−７ＰＯ−１−５ＰＳ（式中、各ＰＳは、１つのＲｐを除いてＳｐである）の骨格結合のパターンを有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１−５ＰＳ−１−７ＰＯ−５−１５ＰＳ−１−７ＰＯ−１−５ＰＳ（式中、各ＰＳは、５番目から１５番目のＰＳの任意の位置の１つのＰＳがＲｐであることを除いてＳｐである）の骨格結合のパターンを有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１−５ＰＳ−１−７ＰＯ−５−１５ＰＳ−１−７ＰＯ−１−５ＰＳ（式中、各ＰＳは、５’末端から数えて１０番目のＰＳがＲｐであることを除いてＳｐである）の骨格結合のパターンを有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１−５ＰＳ−１−７ＰＯ−５−１５ＰＳ−１−７ＰＯ−１−５ＰＳ（式中、各ＰＳは、５’末端から数えて９番目のＰＳがＲｐであることを除いてＳｐである）の骨格結合のパターンを有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１−５ＰＳ−１−７ＰＯ−５−１５ＰＳ−１−７ＰＯ−１−５ＰＳ（式中、各ＰＳは、５’末端から数えて１１番目のＰＳがＲｐであることを除いてＳｐである）の骨格結合のパターンを有する。オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心のパターンは、５’から３’の結合リン立体化学の組み合わせ（Ｒｐ／Ｓｐ）により指定することができる。例えば、ＷＶ−１０９２は、１Ｓ−３ＰＯ（ホスフェート）−８Ｓ−１Ｒ−２Ｓ−３ＰＯ−１Ｓのパターンを有し、ＷＶ−９３７は、１２Ｓ−１Ｒ−６Ｓのパターンを有する。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンを記述するとき、全ての非キラル結合（例えば、ＰＯ）が省略されてもよい。上記に例示した通り、非キラル結合の位置は、例えば、骨格結合のパターンから得られてもよい。本明細書に開示される任意の配列は、本明細書に開示される骨格結合の任意のパターンおよび／または骨格キラル中心の任意のパターンと組み合わせることができる。塩基配列、骨格結合のパターン、立体化学のパターン（例えば、ＲｐまたはＳｐ）、塩基修飾のパターン、骨格キラル中心のパターンなどは、特に指示がない限り、５’から３’の方向で示されている。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、本開示は、
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；ならびに
３）骨格キラル中心の共通パターン；によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、
その組成物は、該特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列と長さとを有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物に比べて富んでいるという点で、キラル制御されている。
【０３３７】
オリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物の例は、テトラエチルチウラムジスルフィドもしくは（ＴＥＴＤ）または３Ｈ−１、２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（ＢＤＴＤ）を用いて、一般的に用いられるホスホラミダイトオリゴヌクレオチド合成から得られるホスファイトトリエステルを硫化することによる（当技術分野で周知のプロセスである）、ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物は、実質的なラセミオリゴヌクレオチド組成物（またはキラル制御されていないオリゴヌクレオチド組成物）を提供する。
【０３３８】
当業者には理解されるように、オリゴヌクレオチドのステレオランダムな調製物またはラセミの調製物は、典型的にはいかなるキラル補助基、キラル修飾試薬および／またはキラル触媒も使用することなく、ヌクレオチドモノマーの非立体選択的および／または低立体選択的なカップリングにより調製される。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの実質的なラセミ（またはキラル制御されていない）調製物では、カップリングステップの全てまたはほとんどが、カップリングステップを特に立体選択性を向上させるようには行っていないという点で、キラル制御されていない。オリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物の例は、テトラエチルチウラムジスルフィドもしくは（ＴＥＴＤ）または３Ｈ−１、２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（ＢＤＴＤ）を用いて、一般的に用いられるホスホラミダイトオリゴヌクレオチド合成から得られるホスファイトトリエステルを硫化することによる（当該技術分野で周知のプロセスである）、ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物は、実質的なラセミオリゴヌクレオチド組成物（またはキラル制御されていないオリゴヌクレオチド組成物）を提供する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも１つのカップリングが、約６０：４０未満、７０：３０未満、８０：２０未満、８５：１５未満、９０：１０未満、９１：９未満、９２：８未満、９７：３未満、９８：２未満、または９９：１未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも２つのカップリングが、約６０：４０未満、７０：３０未満、８０：２０未満、８５：１５未満、９０：１０未満、９１：９未満、９２：８未満、９７：３未満、９８：２未満、または９９：１未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも３つのカップリングが、約６０：４０未満、７０：３０未満、８０：２０未満、８５：１５未満、９０：１０未満、９１：９未満、９２：８未満、９７：３未満、９８：２未満、または９９：１未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも４つのカップリングが、約６０：４０未満、７０：３０未満、８０：２０未満、８５：１５未満、９０：１０未満、９１：９未満、９２：８未満、９７：３未満、９８：２未満、または９９：１未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも５つのカップリングが、約６０：４０未満、７０：３０未満、８０：２０未満、８５：１５未満、９０：１０未満、９１：９未満、９２：８未満、９７：３未満、９８：２未満、または９９：１未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態では、ステレオランダムな調製物またはラセミの調製物において、少なくとも１個のヌクレオチド間結合が、約６０：４０未満、７０：３０未満、８０：２０未満、８５：１５未満、９０：１０未満、９１：９未満、９２：８未満、９７：３未満、９８：２未満、または９９：１未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのヌクレオチド間結合が、約６０：４０未満、７０：３０未満、８０：２０未満、８５：１５未満、９０：１０未満、９１：９未満、９２：８未満、９７：３未満、９８：２、または９９：１未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも３つのヌクレオチド間結合が、約６０：４０未満、７０：３０未満、８０：２０未満、８５：１５未満、９０：１０未満、９１：９未満、９２：８未満、９７：３未満、９８：２未満、または９９：１未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも４つのヌクレオチド間結合が、約６０：４０未満、７０：３０未満、８０：２０未満、８５：１５未満、９０：１０未満、９１：９未満、９２：８未満、９７：３未満、９８：２未満、または９９：１未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも５つのヌクレオチド間結合が、約６０：４０未満、７０：３０未満、８０：２０未満、８５：１５未満、９０：１０未満、９１：９未満、９２：８未満、９７：３未満、９８：２未満、または９９：１未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は約６０：４０未満である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は約７０：３０未満である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は約８０：２０未満である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は約９０：１０未満である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は約９１：９未満である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は約９２：８未満である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は約９３：７未満である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は約９４：６未満である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は約９５：５未満である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は約９６：４未満である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は約９７：３未満である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は約９８：２未満である。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は約９９：１未満である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカップリングは約９０：１０未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも２つのカップリングは約９０：１０未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも３つのカップリングは約９０：１０未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも４つのカップリングは約９０：１０未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも５つのカップリングは約９０：１０未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのヌクレオチド間結合は約９０：１０未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも２つのヌクレオチド間結合は約９０：１０未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも３つのヌクレオチド間結合は約９０：１０未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも４つのヌクレオチド間結合は約９０：１０未満のジアステレオ選択性を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも５つのヌクレオチド間結合は約９０：１０未満のジアステレオ選択性を有する。
【０３３９】
当業者には理解されるように、いくつかの実施形態において、カップリングまたは結合のジアステレオ選択性は、二量体が、同じ５’−ヌクレオシドおよび３’−ヌクレオシドならびにヌクレオチド間結合を有する、同じ条件または同等の条件下での二量体形成物のジアステレオ選択性により評価することができる。例えば、ＷＶ−１０９２  ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ＊ＳＡ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣにおける下線付きのカップリングまたは結合のジアステレオ選択性は、同じ条件または同等の条件（例えば、モノマー、キラル補助基、溶媒、活性化剤、温度など）下での２つのＧ部分のカップリングにより評価することができる。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、本開示は、
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；ならびに
３）骨格キラル中心の共通パターン；を有することにより定められるオリゴヌクレオチドを含むキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）オリゴヌクレオチド組成物を提供し、その組成物は、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％が、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するという点で、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、本開示はオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、そこで、その組成物では、単一のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、同じオリゴヌクレオチドの実質的なラセミの調製物に比べて富んでいる。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、そこで、その組成物では、
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；ならびに
３）骨格キラル中心の共通のパターンを共有する単一のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、同じオリゴヌクレオチドの実質的なラセミの調製物に比べて富んでいる。
【０３４２】
いくつかの実施形態において、本開示は、
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；ならびに
３）骨格キラル中心の共通パターン；によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、
その組成物は、該特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列と長さとを有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物に比べて富んでいるという点で、キラル制御されている。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列および長さと、骨格結合の共通パターンと、骨格キラル中心の共通パターンとを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンと、塩基修飾の共通パターンとを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列および長さと、骨格結合の共通パターンと、骨格キラル中心の共通パターンとを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンと、ヌクレオシド修飾の共通パターンとを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列および長さと、骨格結合の共通パターンと、骨格キラル中心の共通パターンとを有するオリゴヌクレオチドは、同一の構造を有する。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、あるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンと糖修飾の共通パターンとを有する。いくつかの実施形態において、あるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンと塩基修飾の共通パターンとを有する。いくつかの実施形態において、あるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンとヌクレオシド修飾の共通パターンとを有する。いくつかの実施形態において、あるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは同一である。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、あるオリゴヌクレオチドタイプの実質的に純粋な調製物であり、ここで、該オリゴヌクレオチドタイプを含まない組成物中のオリゴヌクレオチドは、該オリゴヌクレオチドタイプの調製プロセスで（場合によっては特定の精製手順の後に）生じる不純物である。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％は、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約２５％は、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％は、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約３５％は、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％は、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約４５％は、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％は、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約５５％は、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％は、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約６５％は、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％は、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約７５％は、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％は、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８５％は、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％は、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９２％は、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９４％は、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％は、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％は、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの約９９％超は、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、あるオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の純度は、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する組成物におけるオリゴヌクレオチドの割合として表され得る。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列および長さと、骨格結合の共通パターンと、骨格キラル中心の共通パターンとを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列および長さと、骨格結合の共通パターンと、骨格キラル中心の共通パターンとを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンと、ヌクレオシド修飾の共通パターンとを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列および長さと、骨格結合の共通パターンと、骨格キラル中心の共通パターンとを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンと糖修飾の共通パターンとを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列および長さと、骨格結合の共通パターンと、骨格キラル中心の共通パターンとを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンと、塩基修飾の共通パターンとを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列および長さと、骨格結合の共通パターンと、骨格キラル中心の共通パターンとを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンと、ヌクレオシド修飾の共通パターンとを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列および長さと、骨格結合の共通パターンと、骨格キラル中心の共通パターンとを有するオリゴヌクレオチドは、同一である。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、あるオリゴヌクレオチドタイプの塩基配列である。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、その組成物が個々のオリゴヌクレオチドタイプの所定のレベルのオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドタイプが、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格のキラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターンによって定められるという点でキラル制御された、オリゴヌクレオチド組成物である。
【０３４９】
上述し、また当技術分野において理解されるように、いくつかの実施形態において、あるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、オリゴヌクレオチド内のヌクレオシド残基（例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン、およびウラシルなどの標準的な天然に存在するヌクレオチドと比べた場合の糖成分および／または塩基成分）の同一性、および／もしくは修飾状態、ならびに／またはこうした残基のハイブリダイゼーション性（すなわち、特定の相補的残基とハイブリダイズできる能力）に言及することができる。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、特定のオリゴヌクレオチドタイプは、
１Ａ）塩基同一性；
１Ｂ）塩基修飾のパターン；
１Ｃ）糖修飾のパターン；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格のキラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターンによって定められ得る。
したがって、いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同一の塩基を共有してもよいが、それらの塩基修飾および／または糖修飾のパターンが異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同一の塩基および塩基修飾のパターン（例えば、塩基修飾がない場合を含む）を共有してもよいが、糖修飾のパターンが異なっていてもよい。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列（長さを含む）、糖部分および塩基部分への化学修飾の同じパターン、骨格結合の同じパターン（例えば、天然のホスフェート結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合のパターン、およびこれらの組み合わせ）、骨格キラル中心の同じパターン（例えば、キラルなヌクレオチド間結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）、ならびに骨格リン修飾の同じパターン（例えば、−Ｓ−、および式Ｉの−Ｌ−Ｒ１などのヌクレオチド間リン原子への修飾のパターン）を有するという点で同一である。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、あるオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の純度は、該オリゴヌクレオチドタイプである組成物中のオリゴヌクレオチドの割合として表される。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９２％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９４％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９６％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９７％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９８％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９９％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の純度は、その調製プロセスにおける各カップリングステップの立体選択性によって制御され得る。いくつかの実施形態において、カップリングステップは、６０％の立体選択性（例えば、ジアステレオ選択性）を有する（カップリングステップにより形成される新たなヌクレオチド間結合の６０％が所定の立体化学を有する）。こうしたカップリングステップの後、形成された新たなヌクレオチド間結合は、６０％の純度を有すると言う場合もある。いくつかの実施形態において、各カップリングステップは、少なくとも６０％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリングステップは、少なくとも７０％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリングステップは、少なくとも８０％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリングステップは、少なくとも８５％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリングステップは、少なくとも９０％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリングステップは、少なくとも９１％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリングステップは、少なくとも９２％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリングステップは、少なくとも９３％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリングステップは、少なくとも９４％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリングステップは、少なくとも９５％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリングステップは、少なくとも９６％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリングステップは、少なくとも９７％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリングステップは、少なくとも９８％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリングステップは、少なくとも９９％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリングステップは、少なくとも９９．５％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリングステップは、実質的に１００％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、カップリングステップは実質的に１００％の立体選択性を有し、ここで、分析法（例えば、ＮＭＲ、ＨＰＬＣなど）によって検出可能な、カップリングステップで生じる全ての産物は、所定の立体選択性を有する。
【０３５４】
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチド構成要素（例えば、化学修飾、骨格結合、骨格キラル中心および／または骨格リン修飾のパターン）の組み合わせが、驚くほどに改善された生物活性などの特性を与え得ることを認めている。
【０３５５】
いくつかの実施形態において、本開示は、１つまたは複数の翼領域および共通コア領域を備えた所定のレベルのオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで：
各翼領域は独立して２塩基以上の長さを有し、かつ独立して任意選択的に１個または複数のキラルなヌクレオチド間結合を含み；
コア領域は独立して２塩基以上の長さを有し、かつ独立して１個または複数のキラルなヌクレオチド間結合を含み、かつ共通コア領域が：
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；ならびに
３）骨格キラル中心の共通のパターンを有する。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、翼領域は、コア領域にはない構造的特徴を含む。いくつかの実施形態において、翼およびコアは、任意の構成要素、例えば、塩基修飾（例えば、メチル化／非メチル化、１位のメチル化／２位のメチル化など）、糖修飾（例えば、修飾／非修飾、２’−修飾／別のタイプの修飾、１つのタイプの２’−修飾／別のタイプの２’−修飾など）、骨格結合タイプ（例えば、ホスフェート／ホスホロチオエート、ホスホロチオエート／置換ホスホロチオエートなど）、骨格キラル中心立体化学（例えば、全Ｓｐ／全Ｒｐ、（ＳｐＲｐ）リピート／全Ｒｐなど）、骨格リン修飾タイプ（例えば、ｓ１／ｓ２、ｓ１／ｓ３など）などにより定義することができる。
【０３５７】
いくつかの実施形態において、翼およびコアはヌクレオシド修飾により定義され、ここで、翼は、コア領域にはないヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態において、翼およびコアは糖修飾により定義され、ここで、翼は、コア領域にはない糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、糖修飾は２’−修飾である。いくつかの実施形態において、糖修飾は２’−ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、糖修飾は２’−ＭＯＥである。いくつかの実施形態において、糖修飾は２’−ＯＭｅである。さらに、糖修飾の例が本開示に記載されている。
【０３５８】
いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、翼−コア構造（ヘミマー）を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾の翼−コア構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、コア−翼構造（別のタイプのヘミマー）を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾のコア−翼構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、翼−コア−翼構造（ギャップマー）を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾の翼−コア−翼構造を有する。いくつかの実施形態において、翼およびコアは、糖部分の修飾により定義される。いくつかの実施形態において、翼およびコアは、塩基部分の修飾により定義される。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、コア領域には見られない同一の２’−修飾を有する。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、コア領域のどの糖修飾とも異なる同一の２’−修飾を有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、糖修飾を持たない。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は同一の２’−修飾を有し、コア領域は２’−修飾を持たない。いくつかの実施形態において、２つ以上の翼が存在するとき、各翼は、それ自体の修飾により定義される。いくつかの実施形態において、各翼は、それ自体の特徴的な糖修飾を有する。いくつかの実施形態において、各翼は、それとコアを区別する同一の特徴的な糖修飾を有する。いくつかの実施形態において、各翼糖部分は、同一の修飾を有する。いくつかの実施形態において、各翼糖部分は、同一の２’−修飾を有する。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は同一の２’−修飾を有するが、第１の翼領域内の共通の２’−修飾は、第２の翼領域内の共通の２’−修飾と同じであっても、または異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は同一の２’−修飾を有し、第１の翼領域内の共通の２’−修飾は、第２の翼領域内の共通の２’−修飾と同じである。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は同一の２’−修飾を有し、第１の翼領域内の共通の２’−修飾は、第２の翼領域内の共通の２’−修飾とは異なる。
【０３５９】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、ｃｈｉｒｏｍｅｒｓｅｎ）である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、ｓｉＲＮＡオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンタゴｍｉｒ、マイクロＲＮＡ、プレマイクロＲＮｓ、抗ｍｉｒ、スーパーｍｉｒ、リボザイム、Ｕｌアダプター、ＲＮＡアクチベーター、ＲＮＡｉ剤、デコイオリゴヌクレオチド、三重鎖形成オリゴヌクレオチド、アプタマー、またはアジュバントであり得るオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アンタゴｍｉｒオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、マイクロＲＮＡオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、プレマイクロＲＮＡオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、抗ｍｉｒオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、スーパーｍｉｒオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、リボザイムオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、Ｕｌアダプターオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ＲＮＡアクチベーターオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ＲＮＡｉ剤オリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、デコイオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、三重鎖形成オリゴヌクレオチドオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アプタマーオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アジュバントオリゴヌクレオチドの組成物である。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、１つまたは複数の修飾された骨格結合、塩基、および／または糖を備えたオリゴヌクレオチドを含む。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個または複数のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、または２５個のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、５個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、６個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、７個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、８個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、９個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１０個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１１個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１２個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１３個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１４個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１５個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１６個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１７個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１８個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１９個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２０個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２１個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２２個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２３個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２４個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２５個以上のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。こうしたキラルな修飾されたホスフェート結合の例は、上記および本明細書に記述される。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のキラルな修飾されたホスフェート結合を含む。
【０３６３】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約８０％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約８５％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９０％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９１％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９２％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９３％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９４％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９５％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９６％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９７％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９８％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９９％超の立体化学的純度のものである。
【０３６４】
いくつかの実施形態において、キラルな修飾されたホスフェート結合は、キラルなホスホロチオエート結合、すなわち、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、全てのキラルな修飾されたホスフェート結合は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの約１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満、または９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの約１０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの約２０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの約３０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの約４０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの約５０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの約６０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの約７０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの約８０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの約９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの約９５％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Ｒｐ構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つのみのＲｐキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つのみのＲｐキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有し、そこで、全てのヌクレオチド間結合はキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラルなホスホロチオエートジエステル結合である。いくつかの実施形態において、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合はそれぞれ独立して、キラルなホスホロチオエートジエステル結合である。いくつかの実施形態において、ヌクレオチド間結合はそれぞれ独立して、キラルなホスホロチオエートジエステル結合である。いくつかの実施形態において、ヌクレオチド間結合はそれぞれ独立して、キラルなホスホロチオエートジエステル結合であり、ただ１つの結合がＲｐである。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、１つまたは複数の修飾塩基を含むオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、修飾塩基を含まないオリゴヌクレオチドを含む。こうした修飾された塩基の例は、上記および本明細書に記述されている。
【０３６６】
いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも７個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも９個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の天然のホスフェート結合を含む。
【０３６７】
いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、２個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、３個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、４個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、５個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、６個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、７個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、８個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、９個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、１０個の天然のホスフェート結合を含む。
【０３６８】
いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも７個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも９個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の連続している天然のホスフェート結合を含む。
【０３６９】
いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、２個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、３個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、４個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、５個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、６個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、７個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、８個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、９個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、１０個の連続している天然のホスフェート結合を含む。
【０３７０】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも８個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも９個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１０個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１１個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１２個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１３個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１４個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１５個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１６個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１７個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１８個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１９個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２０個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２１個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２２個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２３個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２４個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２５個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、５５個、６０個、６５個、７０個、または７５個の塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。
【０３７１】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、糖部分で修飾される１つまたは複数の残基を備えたオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、糖部分の２’位で修飾される（本明細書では「２’−修飾」と呼ぶ）１つまたは複数の残基を備えたオリゴヌクレオチドを含む。こうした修飾の例は、上記および本明細書に記述されており、２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ、２’−ＬＮＡ、２’−Ｆ、ＦＲＮＡ、ＦＡＮＡ、Ｓ−ｃＥｔなどを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、２’−修飾される１つまたは複数の残基を備えたオリゴヌクレオチドを含む。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−ＭＯＥ）−修飾残基である１つまたは複数の残基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、いかなる２’−修飾も含まないオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、いかなる２’−ＭＯＥ残基も含まないオリゴヌクレオチドである。すなわち、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＭＯＥ−修飾されていない。糖修飾の別の例は、本開示に記載されている。
【０３７２】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、翼−コアまたはコア−翼（ヘミマー、本明細書では通例、それぞれＸ−ＹまたはＹ−Ｘとも表される）の一般的なモチーフを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、翼−コア−翼（ギャップマー、本明細書では通例、Ｘ−Ｙ−Ｘとも表される）の一般的なモチーフを含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、特定の修飾を有する１つまたは複数の残基を含み、この修飾はコア「Ｙ」部分にはない。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、特定のヌクレオシド修飾を有する１つまたは複数の残基を含み、この修飾はコア「Ｙ」部分にはない。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、特定の塩基修飾を有する１つまたは複数の残基を含み、この修飾はコア「Ｙ」部分にはない。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、特定の糖修飾を有する１つまたは複数の残基を含み、この修飾はコア「Ｙ」部分にはない。糖修飾の例は、当技術分野において広く知られている。いくつかの実施形態において、糖修飾は、米国特許第９００６１９８号に記載の修飾から選択される修飾であり、これらの糖修飾は、参照により本明細書に組み込まれる。糖修飾の別の例も本開示に記載されている。ある実施形態において、各翼は、コア部分には存在しない２’修飾を有する１つまたは複数の残基を含む。いくつかの実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲ１である（式中、Ｒ１は、本開示に定義および記述される通りである）。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙと表される翼−コアモチーフ、またはＹ−Ｘと表されるコア−翼モチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、ある特定のタイプの糖修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同一の特定のタイプの糖修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘと表される翼−コア−翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は、ある特定のタイプの糖修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同一の特定のタイプの糖修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙと表される翼−コアモチーフ、またはＹ−Ｘと表されるコア−翼モチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、ある特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同一の特定のタイプの２’−修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙと表される翼−コアモチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、ある特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同一の特定のタイプの２’−修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｙ−Ｘと表されるコア−翼モチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、ある特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同一の特定のタイプの２’−修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘと表される翼−コア−翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は、ある特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同一の特定のタイプの２’−修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙと表される翼−コアモチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、ある特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は２’−デオキシリボヌクレオシドである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｙ−Ｘと表されるコア−翼モチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、ある特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は２’−デオキシリボヌクレオシドである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘと表される翼−コア−翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は、ある特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は２’−デオキシリボヌクレオシドである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘと表される翼−コア−翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は、ある特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は２’−デオキシリボヌクレオシドである。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘと表される翼−コア−翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は２’−ＭＯＥ−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は２’−ＭＯＥ−修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘと表される翼−コア−翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は２’−ＭＯＥ−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は２’−デオキシリボヌクレオシドである。こうしたＸ−Ｙ、Ｙ−Ｘおよび／またはＸ−Ｙ−Ｘモチーフの文脈において、上記および本明細書に記載される２’−修飾の全てが考慮されることを当業者は理解されよう。
【０３７４】
いくつかの実施形態において、翼は、１塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、２塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、３塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、４塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、５塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、６塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、７塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、８塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、９塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１０塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１１塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１２塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１３塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１４塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１５塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１６塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１７塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１８塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１９塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１０塩基以上の長さを有する。
【０３７５】
いくつかの実施形態において、翼は、１塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、２塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、３塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、４塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、５塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、６塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、７塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、８塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、９塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１０塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１１塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１２塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１３塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１４塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１５塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１６塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１７塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１８塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１９塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１０塩基の長さを有する。
【０３７６】
いくつかの実施形態において、翼は、１個または複数のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、１個または複数の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、１個または複数のキラルなヌクレオチド間結合および１個または複数の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、１個または複数のキラルなヌクレオチド間結合および２個以上の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、１個または複数のキラルなヌクレオチド間結合および２個以上の天然のホスフェート結合を含み、ここで、２個以上の天然のホスフェート結合は連続している。いくつかの実施形態において、翼は、キラルなヌクレオチド間結合を含まない。いくつかの実施形態において、各翼結合は天然のホスフェート結合である。いくつかの実施形態において、翼は、ホスフェート結合を含まない。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、キラルなヌクレオチド間結合である。
【０３７７】
いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１個または複数のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１個または複数の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１個または複数のキラルなヌクレオチド間結合および１個または複数の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１個または複数のキラルなヌクレオチド間結合および２個以上の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１個または複数のキラルなヌクレオチド間結合および２個以上の天然のホスフェート結合を含み、ここで、２個以上の天然のホスフェート結合は連続している。
【０３７８】
いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも２個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも３個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも４個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも５個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも６個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも７個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも８個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも９個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１０個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１１個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１２個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１３個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１４個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１５個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１６個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１７個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１８個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１９個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも２０個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。
【０３７９】
いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、２個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、３個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、４個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、５個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、６個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、７個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、８個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、９個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１０個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１１個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１２個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１３個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１４個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１５個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１６個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１７個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１８個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１９個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、２０個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。
【０３８０】
いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも２個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも３個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも４個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも５個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも６個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも７個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも８個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも９個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１０個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１１個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１２個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１３個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１４個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１５個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１６個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１７個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１８個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１９個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも２０個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。
【０３８１】
いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、２個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、３個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、４個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、５個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、６個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、７個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、８個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、９個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１０個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１１個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１２個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１３個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１４個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１５個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１６個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１７個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１８個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１９個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、２０個の連続しているキラルなヌクレオチド間結合を含む。
【０３８２】
いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも２個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも３個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも４個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも５個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも６個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも７個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも８個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも９個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１０個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１２個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１３個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１４個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１５個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１６個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１７個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１８個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１９個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも２０個の天然のホスフェート結合を含む。
【０３８３】
いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、２個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、３個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、４個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、５個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、６個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、７個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、８個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、９個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１０個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１２個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１３個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１４個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１５個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１６個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１７個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１８個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１９個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、２０個の天然のホスフェート結合を含む。
【０３８４】
いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも２個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも３個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも４個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも５個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも６個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも７個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも８個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも９個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１０個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１１個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１２個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１３個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１４個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１５個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１６個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１７個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１８個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも１９個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、少なくとも２０個の連続している天然のホスフェート結合を含む。
【０３８５】
いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、２個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、３個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、４個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、５個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、６個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、７個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、８個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、９個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１０個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１１個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１２個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１３個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１４個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１５個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１６個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１７個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１８個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、１９個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、２０個の連続している天然のホスフェート結合を含む。
【０３８６】
いくつかの実施形態において、翼は、１個のみのキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端翼は、１個のみのキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端翼は、翼の５’−末端に、１個のみのキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端翼は、翼の５’−末端に、１個のみのキラルなヌクレオチド間結合を含み、キラルなヌクレオチド間結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’−末端翼は、翼の５’−末端に、１個のみのキラルなヌクレオチド間結合を含み、キラルなヌクレオチド間結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、３’−末端翼は、翼の３’−末端に、１個のみのキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端翼は、翼の３’−末端に、１個のみのキラルなヌクレオチド間結合を含み、キラルなヌクレオチド間結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、３’−末端翼は、翼の３’−末端に、１個のみのキラルなヌクレオチド間結合を含み、キラルなヌクレオチド間結合はＳｐである。
【０３８７】
いくつかの実施形態において、翼は、２個以上の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼内の全てのホスフェート結合が連続しており、翼内のどの２個のホスフェート結合の間にも非ホスフェート結合が存在しない。
【０３８８】
いくつかの実施形態において、結合、例えば、結合化学、結合立体化学などを記述するとき、翼とコアを結ぶ結合は、コアの一部と見なされる。例えば、ＷＶ−１０９２である、ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ＊ＳＡ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣにおいて、下線付きの結合はコア（太字）の一部と見なしてもよく、その５’−翼（糖部分に２’−ＯＭｅを有している）は、その５’−末端に単一のＳｐホスホロチオエート結合を有し、その３’−翼（糖部分に２’−ＯＭｅを有している）は、その３’−末端に１個のＳｐホスホロチオエート結合を有し、そのコアは糖に２’−修飾を持たない）。
【０３８９】
いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した５’−ヌクレオチド間結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した５’−ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した５’−ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した５’−ヌクレオチド間結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した５’−ヌクレオチド間結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した各５’−ヌクレオチド間結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した各５’−ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した各５’−ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した各５’−ヌクレオチド間結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した各５’−ヌクレオチド間結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した３’−ヌクレオチド間結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した３’−ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した３’−ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した３’−ヌクレオチド間結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した３’−ヌクレオチド間結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した各３’−ヌクレオチド間結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した各３’−ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した各３’−ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した３’−ヌクレオチド間結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した３’−ヌクレオチド間結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。
【０３９１】
いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した両方のヌクレオチド間結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した両方のヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した両方のヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した両方のヌクレオチド間結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した両方のヌクレオチド間結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した各ヌクレオチド間結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した各ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した各ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した各ヌクレオチド間結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合した各ヌクレオチド間結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。
【０３９２】
いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分は、天然のＤＮＡヌクレオシドに見られる糖部分である。
【０３９３】
いくつかの実施形態において、翼−コア−翼構造について、５’−末端翼は１個のみのキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼構造について、５’−末端翼は、翼の５’末端に１個のみのキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼構造について、３’−末端翼は１個のみのキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼構造について、３’−末端翼は、翼の３’末端に１個のみのキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼構造について、各翼は１個のみのキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼構造について、各翼は１個のみのキラルなヌクレオチド間結合を含み、そこで、５’−末端翼は、その５’末端に１個のみのキラルなヌクレオチド間結合を含み、３’−末端翼は、その３’末端に１個のみのキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、５’−翼内の唯一のキラルなヌクレオチド間結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内の唯一のキラルなヌクレオチド間結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、３’−翼内の唯一のキラルなヌクレオチド間結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、３’−翼内の唯一のキラルなヌクレオチド間結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内および３’−翼内両方の唯一のキラルなヌクレオチド間結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内および３’−翼内両方の唯一のキラルなヌクレオチド間結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内の唯一のキラルなヌクレオチド間結合はＳｐであり、３’−翼内の唯一のキラルなヌクレオチド間結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内の唯一のキラルなヌクレオチド間結合はＲｐであり、３’−翼内の唯一のキラルなヌクレオチド間結合はＳｐである。
【０３９４】
いくつかの実施形態において、翼は、２個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、２個のみのキラルなヌクレオチド間結合と、１個または複数の天然のホスフェート結合とを含む。いくつかの実施形態において、翼は、２個のみのキラルなヌクレオチド間結合と、２個以上の天然のホスフェート結合とを含む。いくつかの実施形態において、翼は、２個のみのキラルなヌクレオチド間結合と、２個以上の連続している天然のホスフェート結合とを含む。いくつかの実施形態において、翼は、２個のみのキラルなヌクレオチド間結合と、２個の連続している天然のホスフェート結合とを含む。いくつかの実施形態において、翼は、２個のみのキラルなヌクレオチド間結合と、３個の連続している天然のホスフェート結合とを含む。いくつかの実施形態において、５’−翼（コアに対する）は、２個のみのキラルヌクレオチド間結合を含み、一方はその５’末端に、他方はその３’末端にあり、１個または複数の天然のホスフェート結合がその間にある。いくつかの実施形態において、５’−翼（コアに対する）は、２個のみのキラルヌクレオチド間結合を含み、一方はその５’末端に、他方はその３’末端にあり、２個以上の天然のホスフェート結合がその間にある。いくつかの実施形態において、３’−翼（コアに対する）は、２個のみのキラルヌクレオチド間結合を含み、一方はその３’末端に、他方はその３’末端にあり、１個または複数の天然のホスフェート結合がその間にある。いくつかの実施形態において、３’−翼（コアに対する）は、２個のみのキラルヌクレオチド間結合を含み、一方はその３’末端に、他方はその３’末端にあり、２個以上の天然のホスフェート結合がその間にある。
【０３９５】
いくつかの実施形態において、５’−翼は、２個のみのキラルヌクレオチド間結合を含み、一方はその５’末端に、他方はその３’末端にあり、１個または複数の天然のホスフェート結合がその間にあり、３’−翼は１個のみのヌクレオチド間結合をその３’末端に含む。いくつかの実施形態において、５’−翼（コアに対する）は、２個のみのキラルヌクレオチド間結合を含み、一方はその５’末端に、他方はその３’末端にあり、２個以上の天然のホスフェート結合がその間にあり、３’−翼は１個のみのヌクレオチド間結合をその３’末端に含む。いくつかの実施形態において、各キラルなヌクレオチド間結合は独立して、それ自体の立体化学を有する。いくつかの実施形態において、５’−翼内の両方のキラルなヌクレオチド間結合は、同じ立体化学を有する。いくつかの実施形態において、５’−翼内の両方のキラルなヌクレオチド間結合は、異なる立体化学を有する。いくつかの実施形態において、５’−翼内の両方のキラルなヌクレオチド間結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内の両方のキラルなヌクレオチド間結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内および３’−翼内のキラルなヌクレオチド間結合は、同じ立体化学を有する。いくつかの実施形態において、５’−翼内と３’−翼内のキラルなヌクレオチド間結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内と３’−翼内のキラルなヌクレオチド間結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内と３’−翼内のキラルなヌクレオチド間結合は、異なる立体化学を有する。
【０３９６】
いくつかの実施形態において、コア領域は１塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は２塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は３塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は４塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は５塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は６塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は７塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は８塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は９塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は１０塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、１１塩基、１２塩基、１３塩基、１４塩基、１５塩基、１６塩基、１７塩基、１８塩基、１９塩基、２０塩基、２５塩基、またはそれを超える塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は１１塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は１２塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は１３塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は１４塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は１５塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は１６塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は１７塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は１８塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は１９塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は２０塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は２０を超える塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は２塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は３塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は４塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は５塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は６塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は７塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は８塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は９塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は１０塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は１１塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は１２塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は１３塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は１４塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は１５塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は１６塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は１７塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は１８塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は１９塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は２０塩基の長さを有する。
【０３９７】
いくつかの実施形態において、コアは、１個または複数のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１個または複数の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは独立して、１個または複数のキラルなヌクレオチド間結合と１個または複数の天然のホスフェート結合とを含む。いくつかの実施形態において、コアは、ホスフェート結合を含まない。いくつかの実施形態において、各コア結合はキラルなヌクレオチド間結合である。
【０３９８】
いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも３個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも４個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも５個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも６個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも７個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも８個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも９個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１０個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１１個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１２個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１３個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１４個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１５個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１６個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１７個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１８個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１９個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２０個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。
【０３９９】
いくつかの実施形態において、コアは、１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、３個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、４個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、５個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、６個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、７個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、８個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、９個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１０個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１１個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１２個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１３個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１４個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１５個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１６個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１７個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１８個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１９個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２０個のキラルなヌクレオチド間結合を含む。
【０４００】
いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ、ｎ、ｔ、およびＮｐの各々は独立して、本開示に定義され、記載される通りである）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（式中、ｍ＞２であり、ｎは１である）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ＞２であり、ｎは１である）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ＞２であり、ｎは１である）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｔ＞２、ｍ＞２であり、ｎは１である）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ＞２であり、ｎは１である）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｔ＞２、ｍ＞２であり、ｎは１である）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。特に、本開示は、いくつかの実施形態において、こうしたパターンが、標的配列（例えば、ＲＮＡ配列）の切断の制御、切断速度の向上、選択性などをもたらすか、またはそれを高めることができることを示している。骨格キラル中心のパターンの例は、本開示に記載されている。
【０４０１】
いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間結合の少なくとも６０％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間結合の少なくとも６５％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間結合の少なくとも６６％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間結合の少なくとも６７％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間結合の少なくとも７０％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間結合の少なくとも７５％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間結合の少なくとも８０％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間結合の少なくとも８５％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間結合の少なくとも９０％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間結合の少なくとも９５％はＳｐである。
【０４０２】
いくつかの実施形態において、翼−コア−翼（すなわち、Ｘ−Ｙ−Ｘ）モチーフは、数字で、例えば、５−１０−４と表され、これは、コアの５’−末端への翼が５塩基長であり、コア領域が１０塩基長であり、コアの３’−末端への翼領域が４塩基長であることを意味する。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフは、例えば、２−１６−２、３−１４−３、４−１２−４、５−１０−５、２−９−６、３−９−３、３−９−４、３−９−５、４−７−４、４−９−３、４−９−４、４−９−５、４−１０−５、４−１１−４、４−１１−５、５−７−５、５−８−６、８−７−５、７−７−６、５−９−３、５−９−５、５−１０−４、５−１０−５、６−７−６、６−８−５、および６−９−２などのいずれかである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、５−１０−５である。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、７−７−６である。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、８−７−５である。
【０４０３】
いくつかの実施形態において、翼−コアモチーフは、５−１５、６−１４、７−１３、８−１２、９−１２などである。いくつかの実施形態において、コア−翼モチーフは、５−１５、６−１４、７−１３、８−１２、９−１２などである。
【０４０４】
いくつかの実施形態において、提供されるこうした翼−コア−翼（すなわち、Ｘ−Ｙ−Ｘ）モチーフのオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、全てキラルな修飾されたホスフェート結合である。いくつかの実施形態において、提供されるこうした翼−コア−翼（すなわち、Ｘ−Ｙ−Ｘ）モチーフのオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、全てキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、提供されるこうした翼−コア−翼モチーフのオリゴヌクレオチドのキラルなヌクレオチド間結合は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、５０％、７０％、８０％、または９０％のキラルな修飾されたホスフェートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、提供されるこうした翼−コア−翼モチーフのオリゴヌクレオチドのキラルなヌクレオチド間結合は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、提供されるこうした翼−コア−翼モチーフのオリゴヌクレオチドのキラルなヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、５０％、７０％、８０％、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。
【０４０５】
いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフの各翼領域は、任意選択的に、キラルな修飾されたホスフェートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフの各翼領域は、任意選択的に、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフの各翼領域は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフの２つの翼領域は、同じヌクレオチド間結合立体化学を有する。いくつかの実施形態において、２つの翼領域は、異なるヌクレオチド間結合立体化学を有する。いくつかの実施形態において、翼内の各ヌクレオチド間結合は独立して、キラルなヌクレオチド間結合である。
【０４０６】
いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、任意選択的に、キラルな修飾されたホスフェートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、任意選択的に、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを有する。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを含み、ここで、その繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍは１〜５０）である。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを含み、ここで、その繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍは１〜５０）である。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを含み、ここで、その繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐ（式中、ｍは１〜５０）である。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを含み、ここで、その繰り返しパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍは１〜５０）である。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを有し、ここで、その繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍは１〜５０）である。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを有し、ここで、その繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐ（式中、ｍは１〜５０）である。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを有し、ここで、その繰り返しパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍは１〜５０）である。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを有し、ここで、その繰り返しパターンは、少なくとも３３％のＳ構造におけるヌクレオチド間結合を含むモチーフである。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを有し、ここで、その繰り返しパターンは、少なくとも５０％のＳ構造におけるヌクレオチド間結合を含むモチーフである。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを有し、ここで、その繰り返しパターンは、少なくとも６６％のＳ構造におけるヌクレオチド間結合を含むモチーフである。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを有し、ここで、その繰り返しパターンは、ＲｐＲｐＳｐおよびＳｐＳｐＲｐから選択される繰り返しトリプレットモチーフである。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを有し、ここで、その繰り返しパターンは、繰り返しＲｐＲｐＳｐである。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを有し、ここで、その繰り返しパターンは、繰り返しＳｐＳｐＲｐである。
【０４０７】
いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンがＲｐ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍＲｐを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンがＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンがＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンがＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）２Ｒｐを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０４０８】
いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンがＲｐ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍＲｐを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンがＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンがＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンがＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）２Ｒｐを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０４０９】
本明細書において定義される通り、ｍは１〜５０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２〜５０である。いくつかの実施形態において、ｍは、２、３、４、５、６、７、または８である。いくつかの実施形態において、ｍは、３、４、５、６、７、または８である。いくつかの実施形態において、ｍは、４、５、６、７、または８である。いくつかの実施形態において、ｍは、５、６、７、または８である。いくつかの実施形態において、ｍは、６、７、または８である。いくつかの実施形態において、ｍは、７または８である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｍは３である。いくつかの実施形態では、ｍは４である。いくつかの実施形態では、ｍは５である。いくつかの実施形態では、ｍは６である。いくつかの実施形態では、ｍは７である。いくつかの実施形態では、ｍは８である。いくつかの実施形態では、ｍは９である。いくつかの実施形態では、ｍは１０である。いくつかの実施形態では、ｍは１１である。いくつかの実施形態では、ｍは１２である。いくつかの実施形態では、ｍは１３である。いくつかの実施形態では、ｍは１４である。いくつかの実施形態では、ｍは１５である。いくつかの実施形態では、ｍは１６である。いくつかの実施形態では、ｍは１７である。いくつかの実施形態では、ｍは１８である。いくつかの実施形態では、ｍは１９である。いくつかの実施形態では、ｍは２０である。いくつかの実施形態では、ｍは２１である。いくつかの実施形態では、ｍは２２である。いくつかの実施形態では、ｍは２３である。いくつかの実施形態では、ｍは２４である。いくつかの実施形態では、ｍは２５である。いくつかの実施形態において、ｍは２５より大きい。
【０４１０】
いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎである（式中、ｎは１〜１０であり、ｍは独立して上記に定義され、本明細書に記載される通りである）。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである（式中、ｎは１〜１０であり、ｍは独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである）。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｒｐ）（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｎ（Ｒｐ）ｍは、（Ｓｐ）２（Ｒｐ）である。
【０４１１】
いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔである（式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、ｍは上記に定義され、本明細書に記述される通りである）。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである（式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、ｍは、上記に定義され、本明細書に記述される通りである）。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０４１２】
いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである（式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、Ｎｐは独立して、ＲｐまたはＳｐであり、ｍは、上記に定義され、本明細書に記述される通りである）。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは、（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔである（式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、Ｎｐは独立して、ＲｐまたはＳｐであり、ｍは、上記に定義され、本明細書に記述される通りである）。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ＮｐはＲｐである。いくつかの実施形態では、ＮｐはＳｐである。いくつかの実施形態では、Ｎｐは全て同一である。いくつかの実施形態では、Ｎｐは全てＳｐである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＮｐは、他のＮｐとは異なる。いくつかの実施形態では、ｔは２である。
【０４１３】
本明細書において定義される通り、ｎは１〜１０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２、３、４、５、６、７、または８である。いくつかの実施形態では、ｎは、３、４、５、６、７、または８である。いくつかの実施形態では、ｎは、４、５、６、７、または８である。いくつかの実施形態では、ｎは、５、６、７、または８である。いくつかの実施形態では、ｎは、６、７、または８である。いくつかの実施形態では、ｎは、７または８である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、ｎは５である。いくつかの実施形態では、ｎは６である。いくつかの実施形態では、ｎは７である。いくつかの実施形態では、ｎは８である。いくつかの実施形態では、ｎは９である。いくつかの実施形態では、ｎは１０である。
【０４１４】
本明細書において定義される通り、ｔは１〜５０である。いくつかの実施形態では、ｔは１である。いくつかの実施形態では、ｔは２〜５０である。いくつかの実施形態では、ｔは、２、３、４、５、６、７、または８である。いくつかの実施形態では、ｔは、３、４、５、６、７、または８である。いくつかの実施形態では、ｔは、４、５、６、７、または８である。いくつかの実施形態では、ｔは、５、６、７、または８である。いくつかの実施形態では、ｔは、６、７、または８である。いくつかの実施形態では、ｔは、７または８である。いくつかの実施形態では、ｔは２である。いくつかの実施形態では、ｔは３である。いくつかの実施形態では、ｔは４である。いくつかの実施形態では、ｔは５である。いくつかの実施形態では、ｔは６である。いくつかの実施形態では、ｔは７である。いくつかの実施形態では、ｔは８である。いくつかの実施形態では、ｔは９である。いくつかの実施形態では、ｔは１０である。いくつかの実施形態では、ｔは１１である。いくつかの実施形態では、ｔは１２である。いくつかの実施形態では、ｔは１３である。いくつかの実施形態では、ｔは１４である。いくつかの実施形態では、ｔは１５である。いくつかの実施形態では、ｔは１６である。いくつかの実施形態では、ｔは１７である。いくつかの実施形態では、ｔは１８である。いくつかの実施形態では、ｔは１９である。いくつかの実施形態では、ｔは２０である。いくつかの実施形態では、ｔは２１である。いくつかの実施形態では、ｔは２２である。いくつかの実施形態では、ｔは２３である。いくつかの実施形態では、ｔは２４である。いくつかの実施形態では、ｔは２５である。いくつかの実施形態において、ｔは２５より大きい。
【０４１５】
いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２５より大きい。
【０４１６】
いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、２０より大きい。
【０４１７】
いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２５より大きい。
【０４１８】
いくつかの実施形態において、ｎは１であり、ｍとｔのうちの少なくとも１つは１より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１であり、ｍとｔのそれぞれは独立して１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍ＞ｎかつｔ＞ｎである。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＳｐＲｐ（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｎｐ）ｔＲｐ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｎｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）ｍである。
【０４１９】
いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＳｐＲｐＳｐＳｐである。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）３である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）ｔＲｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＳｐＲｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５である。
【０４２０】
いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）３である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）ｍＲｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５である。
【０４２１】
いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも１個のＲｐヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも１個のＲｐヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも１個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも１個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、１個のみのＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域モチーフは、少なくとも２個のＲｐヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも２個のＲｐヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも２個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも３個のＲｐヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも３個のＲｐヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも３個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも３個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個のＲｐヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個のＲｐヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。
【０４２２】
特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各翼領域の残基が２’−修飾残基である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各翼領域の残基が２’−ＯＲ１−修飾残基である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各翼領域の残基が２’−ＭＯＥ−修飾残基である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各翼領域の残基が２’−ＯＭｅ−修飾残基である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、コア領域の残基が２’−デオキシリボヌクレオシド残基である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、全てのヌクレオチド間結合がホスホロチオエート結合である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、全てのヌクレオチド間結合はキラルなホスホロチオエート結合である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各翼領域の残基が２’−修飾残基であり、コア領域の残基が２’−デオキシリボヌクレオシド残基であり、かつコア領域の全てのヌクレオチド間結合がキラルなホスホロチオエート結合である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各翼領域の残基が２’−ＯＲ１−修飾残基であり、コア領域の残基が２’−デオキシリボヌクレオシド残基であり、かつコア領域の全てのヌクレオチド間結合がキラルなホスホロチオエート結合である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各翼領域の残基が２’−ＭＯＥ−修飾残基であり、コア領域の残基が２’−デオキシリボヌクレオシド残基であり、かつコア領域の全てのヌクレオチド間結合がキラルなホスホロチオエート結合である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各翼領域の残基が２’−ＯＭｅ−修飾残基であり、コア領域の残基が２’−デオキシリボヌクレオシド残基であり、かつコア領域の全てのヌクレオチド間結合がキラルなホスホロチオエート結合である５−１０−５モチーフである。
【０４２３】
いくつかの実施形態において、「Ｘ」翼領域の残基は２’−ＭＯＥ−修飾残基ではない。特定の実施形態では、翼−コアモチーフは、「Ｘ」翼領域の残基が、２’−ＭＯＥ−修飾残基ではないモチーフである。特定の実施形態では、コア−翼モチーフは、「Ｘ」翼領域の残基が、２’−ＭＯＥ−修飾残基ではないモチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各「Ｘ」翼領域の残基が、２’−ＭＯＥ−修飾残基ではないモチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各「Ｘ」翼領域の残基が、２’−ＭＯＥ−修飾残基ではない５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、コア「Ｙ」領域の残基が、２’−デオキシリボヌクレオシド残基である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、全てのヌクレオチド間結合がホスホロチオエートヌクレオチド間結合である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、全てのヌクレオチド間結合がキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各「Ｘ」翼領域の残基が２’−ＭＯＥ−修飾残基ではなく、コア「Ｙ」領域の残基が２’−デオキシリボヌクレオシドであり、かつ全てのヌクレオチド間結合がキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である５−１０−５モチーフである。
【０４２４】
当業者には理解されるように、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物は、特に多数の核酸高分子を標的にすることができる。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物は、核酸配列の転写物を標的にしてもよく、ここで、オリゴヌクレオチドの共通塩基配列（例えば、オリゴヌクレオチドタイプの塩基配列）は、転写物の配列に相補的な配列を含むか、または該配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的の配列に相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的の配列に相補的な配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列を含むか、または該配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列である。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に相補的な配列を含むか、または該配列である。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に対してある割合（％）相補的な配列である。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列を含むか、または該配列である。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列である。
【０４２５】
いくつかの実施形態において、本開示に記載の通り、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物が、新たな切断パターン、より高い切断速度、より高い切断程度、より高い切断選択性などをもたらし得る。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、ある対象内またはある集団内に存在する１つまたは複数の類似配列を有する標的核酸配列からの転写物を選択的に抑制する（例えば、切断する）ことができ、該標的配列およびその類似配列のそれぞれは、類似配列に対して標的配列を定める特定のヌクレオチドの特徴的な配列要素を含む。いくつかの実施形態において、例えば、標的配列は、遺伝子の野生型対立遺伝子またはコピーであり、類似配列は、非常に似ている塩基配列を有する配列、例えば、ＳＮＰ、突然変異などを有する配列であり；いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素が、類似配列に対してその標的配列を定め：例えば、標的配列が、ｒｓ３６２３０７にＴ（対応するＲＮＡではＵ；非疾患関連対立遺伝子についてはＣ）を有するハンチントン病関連対立遺伝子である場合、特徴的な配列は、このＳＮＰを含む。
【０４２６】
いくつかの実施形態において、類似配列は、標的配列と６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、または９９％超の配列相同性を有する。いくつかの実施形態において、標的配列は、１つまたは複数の突然変異および／またはＳＮＰを含む核酸配列の疾患を引き起こすコピーであり、類似配列は、疾患を引き起こさないコピー（野生型）である。いくつかの実施形態において、標的配列は突然変異を含み、ここで、類似配列は、対応する野生型配列である。いくつかの実施形態において、標的配列は変異対立遺伝子であり、類似配列は野生型対立遺伝子である。いくつかの実施形態において、標的配列は、疾患を引き起こす対立遺伝子に関連するＳＮＰを含み、類似配列は、疾患を引き起こす対立遺伝子に関連しない同一のＳＮＰを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に相補的である標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、または９９％超の配列相同性を有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に相補的である標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、５個未満、４個未満、３個未満、２個未満、または１個のみの塩基対で異なる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に相補的である標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、変異部位またはＳＮＰ部位のみで異なる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に相補的である標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、変異部位のみで異なる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に相補的である標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、ＳＮＰ部位のみで異なる。
【０４２７】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に相補的な配列を含むか、または該配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に相補的な配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含むか、または該配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列である。いくつかの実施形態において、あるコアにおける共通塩基配列は、特徴的な配列要素に相補的な配列を含むか、または該配列である。いくつかの実施形態において、あるコアにおける共通塩基配列は、特徴的な配列要素に相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、あるコアにおける共通塩基配列は、特徴的な配列要素に相補的な配列である。いくつかの実施形態において、あるコアにおける共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含むか、または該配列である。いくつかの実施形態において、あるコアにおける共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、あるコアにおける共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列である。
【０４２８】
いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、ある変異を含むか、該変異である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、ある変異を含む。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、ある変異である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、点変異を含むか、または点変異である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は点変異を含む。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は点変異である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、ＳＮＰを含むか、またはＳＮＰである。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素はＳＮＰを含む。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素はＳＮＰである。
【０４２９】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的配列と１００％一致するが、標的配列の類似配列とは１００％一致していない。例えば、いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的核酸配列の疾患を引き起こすコピーまたは対立遺伝子の突然変異と一致するが、突然変異部位の疾患を引き起こさないコピーまたは対立遺伝子とは一致しておらず；いくつかの他の実施形態において、共通塩基配列は、標的核酸配列の疾患を引き起こす対立遺伝子におけるＳＮＰと一致するが、対応する部位の疾患を引き起こさない対立遺伝子とは一致していない。いくつかの実施形態において、あるコア内の共通塩基配列は、標的配列と１００％一致するが、標的配列の類似配列とは１００％一致していない。例えば、ＷＶ−１０９２において、その共通塩基配列（およびそのコア内の共通塩基配列）は、ｒｓ３６２３０７での疾患関連のＵと一致するが、非疾患関連（野生型）のＣとは一致していない。
【０４３０】
特に、本開示は、塩基配列が、オリゴヌクレオチドの特性に影響を及ぼし得ることを認めている。いくつかの実施形態において、塩基配列は、その塩基配列を有するオリゴヌクレオチドが標的を抑制するために利用される場合、例えば、ＲＮａｓｅ  Ｈが関与する経路を通じて、標的の切断パターンに影響を与えることができ、例えば、図３３は、異なる配列を有する構造的に類似した（全てホスホロチオエート結合、全てステレオランダムな）オリゴヌクレオチドが、異なる切断パターンを有し得ることを示す。いくつかの実施形態において、ステレオランダムではないオリゴヌクレオチド組成物（例えば、本開示において提供される特定のオリゴヌクレオチド組成物）の共通塩基配列は、ＤＮＡオリゴヌクレオチド組成物（例えば、ＯＮＴ−４１５）またはステレオランダムな全ホスホロチオエートオリゴヌクレオチド組成物（例えば、ＷＶ−９０５）に適用される場合、そのＤＮＡの切断パターン（ＤＮＡ切断パターン）および／またはステレオランダムな全ホスホロチオエート組成物の切断パターン（ステレオランダムな切断パターン）が、特徴的な配列要素内またはその近傍に切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、近傍内または近傍の切断部位は、共通配列のコア領域に相補的な配列内にある。いくつかの実施形態において、近傍内または近傍の切断部位は、共通配列のコア領域に対して１００％相補的な配列内にある。
【０４３１】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素内またはその近傍に、そのＤＮＡ切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素内に、そのＤＮＡ切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素の近傍に、そのＤＮＡ切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素の突然変異またはＳＮＰの近傍に、そのＤＮＡ切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、突然変異の近傍に、そのＤＮＡ切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＳＮＰの近傍に、そのＤＮＡ切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。
【０４３２】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素内またはその近傍に、そのステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素内に、そのステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素の近傍に、そのステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素の突然変異またはＳＮＰの近傍に、そのステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、突然変異の近傍に、そのステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＳＮＰの近傍に、そのステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。
【０４３３】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素の突然変異の近傍に、そのＤＮＡ切断パターンおよび／またはステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、突然変異の近傍に、そのＤＮＡ切断パターンおよび／またはステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、突然変異の近傍に、そのＤＮＡ切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、突然変異の近傍の切断部位は突然変異のところにあり、すなわち、切断部位は、変異ヌクレオチドのヌクレオチド間結合のところにある（例えば、突然変異が、ＧＧＧＡＣＧＴＣＴＴの標的配列内のＡにある場合、切断部位はＡとＣの間である）。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位であり、ここで、０個は突然変異部位での切断を意味する（例えば、突然変異が、ＧＧＧＡＣＧＴＣＴＴの標的配列内のＡにある場合、切断部位は、０個のヌクレオチド間結合だけ離れたＡとＣの間であり；突然変異から１個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位は、突然変異から５’方向へのＧとＡの間、または突然変異から３’方向へのＣとＧの間である）。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’方向へ、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’方向へ、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’方向へ、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’方向へ、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個、１個、２個、３個、または４個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’方法へ、０個、１個、２個、３個、または４個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’方向へ、０個、１個、２個、３個、または４個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個、１個、２個、または３個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’方向へ、０個、１個、２個、または３個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’方向へ、０個、１個、２個または３個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個、１個、または２個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’方向へ、０個、１個、または２個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’方向へ、０個、１個または２個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個または１個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’方向へ、０個または１個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’方向へ、０個または１個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から０個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から１個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’方向へ、１個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’方向へ、１個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から２個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’方向へ、２個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’方向へ、２個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、３個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’方向へ、３個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’方向へ、３個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、４個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’方向へ、４個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’方向へ、４個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、５個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’方向へ、５個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’方向へ、５個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。
【０４３４】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素のＳＮＰの近傍に、そのＤＮＡ切断パターンおよび／またはステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＳＮＰの近傍に、そのＤＮＡ切断パターンおよび／またはステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＳＮＰの近傍に、そのＤＮＡ切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰの近傍の切断部位はＳＮＰのところにあり、すなわち、切断部位は、ＳＮＰのヌクレオチドのヌクレオチド間結合のところにある（例えば、ＷＶ−９０５、Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊Ａ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ（これは、ｒＵｒＵｒＵｒＧｒＧｒＡｒＡｒＧｒＵｒＣｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣｒＵｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣ（ｒｓ３６２３０７は太字で表示）を含む）の標的については、切断は、太字のｒＵと、その直後の下線付きのｒＧとの間である）。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから、０個、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位であり、ここで、０個は、ＳＮＰでの切断を意味する（例えば、ＷＶ−９０５、Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊Ａ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃ（これは、ｒＵｒＵｒＵｒＧｒＧｒＡｒＡｒＧｒＵｒＣｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣｒＵｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣ（ｒｓ３６２３０７は太字で表示）を含む）の標的については、切断は、太字のｒＵと、０個のヌクレオチド間結合だけ離れたその直後の下線付きのｒＧとの間であり；ＳＮＰから１個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位は、ＳＮＰから５’方向へのｒＧとｒＵの間（下線部：ｒＵｒＵｒＵｒＧｒＧｒＡｒＡｒＧｒＵｒＣｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣｒＵｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣ）、またはＳＮＰの３’−末端へのｒＧとｒＣの間（下線部：ｒＵｒＵｒＵｒＧｒＧｒＡｒＡｒＧｒＵｒＣｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣｒＵｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣ）にある）。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから５’方向へ、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから３’方向へ、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから５’方向へ、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから３’方向へ、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから、０個、１個、２個、３個、または４個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから５’方向へ、０個、１個、２個、３個、または４個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから３’方向へ、０個、１個、２個、３個、または４個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから、０個、１個、２個、または３個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから５’方向へ、０個、１個、２個、または３個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから３’方向へ、０個、１個、２個、または３個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから、０個、１個、または２個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから５’方向へ、０個、１個、または２個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから３’方向へ、０個、１個、または２個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから、０個または１個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから５’方向へ、０個または１個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから３’方向へ、０個または１個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから０個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから１個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから５’方向へ、１個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから３’方向へ、１個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから２個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから５’方向へ、２個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから３’方向へ、２個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから３個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから５’方向へ、３個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから３’方向へ、３個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから４個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから５’方向へ、４個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから３’方向へ、４個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから５個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから５’方向へ、５個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、ＳＮＰから３’方向へ、５個のヌクレオチド間結合だけ離れた切断部位である。例えば、図３３は、ＷＶ−９０５配列のステレオランダムな切断パターンが、ＳＮＰで（ＣＵＧＵとＧＣＣＣの間で）、２個のヌクレオチド間結合だけ離れたところで（ＧＵＣＵとＧＵＧＣの間およびＧＵＧＣとＣＣＵＵの間で）、３個のヌクレオチド間結合だけ離れたところで（ＵＧＣＣとＣＵＵＧの間で）；４個のヌクレオチド間結合だけ離れたところで（ＧＣＣＣとＵＵＧＵの間およびＡＡＧＵとＣＵＧＵの間で）、および５個のヌクレオチド間結合だけ離れたところで（ＣＣＣＵとＵＧＵＧの間で）切断部位を有することを示す。
【０４３５】
いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素内またはその近傍、例えば、突然変異、ＳＮＰなどの近傍の切断部位は、ＤＮＡ切断パターンおよび／またはステレオランダムな切断パターンの主要な切断部位である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素内またはその近傍の切断部位は、ＤＮＡ切断パターンの主要な切断部位である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素内またはその近傍の切断部位は、ステレオランダムな切断パターンの主要な切断部位である。いくつかの実施形態において、突然変異の近傍の切断部位は、ＤＮＡ切断パターンの主要な切断部位である。いくつかの実施形態において、突然変異の近傍の切断部位は、ステレオランダムな切断パターンの主要な切断部位である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰの近傍の切断部位は、ＤＮＡ切断パターンの主要な切断部位である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰの近傍の切断部位は、ステレオランダムな切断パターンの主要な切断部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、共通配列のコア領域に対して相補的な配列内にある。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、共通配列のコア領域に対して１００％相補的な配列内にある。
【０４３６】
いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、最も多くの切断か、または２番目、３番目、４番目もしくは５番目に多くの切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、最も多くの切断か、または２番目、３番目、もしくは４番目に多くの切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、最も多くの切断か、または２番目もしくは３番目に多くの切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、最も多くの切断か、または２番目に多くの切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、最も多くの切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、２番目に多くの切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、３番目に多くの切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、４番目に多くの切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、５番目に多くの切断を有する部位である。
【０４３７】
いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の５％超、１０％超、１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、または９９％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の５％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の１０％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の１５％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の２０％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の２５％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の３０％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の３５％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の４０％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の４５％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の５０％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の５５％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の６０％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の６５％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の７０％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の７５％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の８０％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の８５％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の９０％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の９１％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の９２％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の９３％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の９４％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の９５％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の９６％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の９７％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の９８％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の９９％超が生じる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、切断の１００％が生じる部位である。
【０４３８】
いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の５％超、１０％超、１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、または９９％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の１０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の１５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の２０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の２５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の３０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の３５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の４０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の４５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の５０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の５５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の６０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の６５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の７０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の７５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の８０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の８５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９１％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９２％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９３％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９４％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９６％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９７％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９８％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９９％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の１００％が切断される部位である。いくつかの実施形態において、絶対切断閾値レベルに達する部位がない場合、切断パターンは、主要な切断部位を持たないことがある。
【０４３９】
当業者が理解するように、様々な方法が、切断パターンを生じさせるために有用であり、かつ／または主要な切断部位を含む切断部位を特定することができる。いくつかの実施形態において、こうしたアッセイの一例は、本明細書に記載のＲＮａｓｅ切断アッセイであり；結果の例については、図３３、図３４などを参照されたい。
【０４４０】
いくつかの実施形態において、本開示は、特徴的な配列要素に対して相補的な配列モチーフの位置効果を認めている。いくつかの実施形態において、本開示は、突然変異に対して相補的な配列モチーフの位置効果を認めている。いくつかの実施形態において、本開示は、ＳＮＰに対して相補的な配列モチーフの位置効果を認めている。
【０４４１】
いくつかの実施形態において、配列の５’−末端から数えて１１位、１２位、または１３位は、特徴的な配列要素と並んでいる。いくつかの実施形態において、配列の５’−末端から数えて１１位は、特徴的な配列要素と並んでいる。いくつかの実施形態において、配列の５’−末端から数えて１２位は、特徴的な配列要素と並んでいる。いくつかの実施形態において、配列の５’−末端から数えて１３位は、特徴的な配列要素と並んでいる。いくつかの実施形態において、配列の３’−末端から数えて８位、９位、または１０位は、特徴的な配列要素と並んでいる。いくつかの実施形態において、配列の３’−末端から数えて８位は、特徴的な配列要素と並んでいる。いくつかの実施形態において、配列の３’−末端から数えて９位は、特徴的な配列要素と並んでいる。いくつかの実施形態において、配列の３’−末端から数えて１０位は、特徴的な配列要素と並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の５’−末端から数えてコア領域の６位、７位、または８位は、特徴的な配列要素と並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の５’−末端から数えてコア領域の６位は、特徴的な配列要素と並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の５’−末端から数えてコア領域の７位は、特徴的な配列要素と並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の５’−末端から数えてコア領域の８位は、特徴的な配列要素と並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の３’−末端から数えてコア領域の３位、４位、または５位は、特徴的な配列要素と並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の３’−末端から数えてコア領域の３位は、特徴的な配列要素と並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の３’−末端から数えてコア領域の４位は、特徴的な配列要素と並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の３’−末端から数えてコア領域の５位は、特徴的な配列要素と並んでいる。
【０４４２】
いくつかの実施形態において、配列の５’−末端から数えて１１位、１２位、または１３位は、突然変異と並んでいる。いくつかの実施形態において、配列の５’−末端から数えて１１位は、突然変異と並んでいる。いくつかの実施形態において、配列の５’−末端から数えて１２位は、突然変異と並んでいる。いくつかの実施形態において、配列の５’−末端から数えて１３位は、突然変異と並んでいる。いくつかの実施形態において、配列の３’−末端から数えて８位、９位、または１０位は、突然変異と並んでいる。いくつかの実施形態において、配列の３’−末端から数えて８位は、突然変異と並んでいる。いくつかの実施形態において、配列の３’−末端から数えて９位は、突然変異と並んでいる。いくつかの実施形態において、配列の３’−末端から数えて１０位は、突然変異と並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の５’−末端から数えてコア領域の６位、７位、または８位は、突然変異と並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の５’−末端から数えてコア領域の６位は、突然変異と並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の５’−末端から数えてコア領域の７位は、突然変異と並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の５’−末端から数えてコア領域の８位は、突然変異と並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の３’−末端から数えてコア領域の３位、４位、または５位は、突然変異と並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の３’−末端から数えてコア領域の３位は、突然変異と並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の３’−末端から数えてコア領域の４位は、突然変異と並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の３’−末端から数えてコア領域の５位は、突然変異と並んでいる。
【０４４３】
いくつかの実施形態において、配列の５’−末端から数えて１１位、１２位、または１３位は、ＳＮＰと並んでいる。いくつかの実施形態において、配列の５’−末端から数えて１１位は、ＳＮＰと並んでいる。いくつかの実施形態において、配列の５’−末端から数えて１２位は、ＳＮＰと並んでいる。いくつかの実施形態において、配列の５’−末端から数えて１３位は、ＳＮＰと並んでいる。いくつかの実施形態において、配列の３’−末端から数えて８位、９位、または１０位は、ＳＮＰと並んでいる。いくつかの実施形態において、配列の３’−末端から数えて８位は、ＳＮＰと並んでいる。いくつかの実施形態において、配列の３’−末端から数えて９位は、ＳＮＰと並んでいる。いくつかの実施形態において、配列の３’−末端から数えて１０位は、ＳＮＰと並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の５’−末端から数えてコア領域の６位、７位、または８位は、ＳＮＰと並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の５’−末端から数えてコア領域の６位は、ＳＮＰと並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の５’−末端から数えてコア領域の７位は、ＳＮＰと並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の５’−末端から数えてコア領域の８位は、ＳＮＰと並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の３’−末端から数えてコア領域の３位、４位、または５位は、ＳＮＰと並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の３’−末端から数えてコア領域の３位は、ＳＮＰと並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の３’−末端から数えてコア領域の４位は、ＳＮＰと並んでいる。いくつかの実施形態において、コア領域の３’−末端から数えてコア領域の５位は、ＳＮＰと並んでいる。
【０４４４】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、核酸配列に相補的な配列を含むか、または該配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、核酸配列に対して１００％相補的な配列を含むか、または該配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患を引き起こす核酸配列に相補的な配列を含むか、または該配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患を引き起こす核酸配列に対して１００％相補的な配列を含むか、または該配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患を引き起こす核酸配列の特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含むか、または該配列であり、この特徴的な配列は、疾患を引き起こす核酸配列と、疾患を引き起こさない核酸配列とを区別する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患を引き起こす核酸配列の特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含むか、または該配列であり、この特徴的な配列は、疾患を引き起こす核酸配列と、疾患を引き起こさない核酸配列とを区別する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患関連核酸配列に相補的な配列を含むか、または該配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患関連核酸配列に対して１００％相補的な配列を含むか、または該配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患関連核酸配列の特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含むか、または該配列であり、この特徴的な配列は、疾患関連核酸配列と、非疾患関連核酸配列とを区別する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患関連核酸配列の特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含むか、または該配列であり、この特徴的な配列は、疾患関連核酸配列と、非疾患関連核酸配列とを区別する。
【０４４５】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、遺伝子に対して相補的な配列を含むか、または該配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、遺伝子に対して１００％相補的な配列を含むか、または該配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、遺伝子の特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含むか、または該配列であり、この特徴的な配列は、該遺伝子と、その遺伝子との相同性を共有する類似配列とを区別する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、遺伝子の特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含むか、または該配列であり、この特徴的な配列は、該遺伝子と、その遺伝子との相同性を共有する類似配列とを区別する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的遺伝子の特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含むか、または該配列であり、この特徴的な配列は、該遺伝子の他のコピー、例えば、該遺伝子の野生型コピー、該遺伝子の別の変異コピーなどに見られない突然変異を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的遺伝子の特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含むか、または該配列であり、この特徴的な配列は、該遺伝子の他のコピー、例えば、該遺伝子の野生型コピー、該遺伝子の別の変異コピーなどに見られない突然変異を含む。
【０４４６】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＳＮＰを含む配列に相補的な配列を含むか、または該配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＳＮＰを含む配列に相補的な配列を含むか、または該配列であり、共通塩基配列は、疾患に関連するＳＮＰに対して１００％相補的である。例えば、いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ハンチントン病関連（またはハンチントン病を引き起こす）対立遺伝子に関連するＳＮＰに対して１００％相補的である。いくつかの実施形態では、共通塩基配列はＷＶ−１０８７の配列である。いくつかの実施形態では、共通塩基配列はＷＶ−１０９０の配列である。いくつかの実施形態では、共通塩基配列はＷＶ−１０９１の配列である。いくつかの実施形態では、共通塩基配列はＷＶ−９３７の配列である。いくつかの実施形態では、共通塩基配列はＷＶ−２３７８の配列である。いくつかの実施形態では、共通塩基配列はＷＶ−２３８０の配列である。いくつかの実施形態では、共通塩基配列はＷＶ−１０９０の配列である。いくつかの実施形態では、共通塩基配列はＷＶ−１０９１の配列である。いくつかの実施形態では、共通塩基配列はＷＶ−１５１０の配列である。いくつかの実施形態では、共通塩基配列はＷＶ−９３７の配列である。いくつかの実施形態では、共通塩基配列はＷＶ−２６１１の配列である。いくつかの実施形態では、共通塩基配列はＷＶ−１４９７の配列である。いくつかの実施形態では、共通塩基配列はＷＶ−２６０２の配列である。いくつかの実施形態では、共通塩基配列はＷＶ−２６１８の配列である。いくつかの実施形態では、共通塩基配列はＷＶ−２６０１の配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＷＶ−１０９２の配列であり、これは、多くのハンチントン病患者のｒｓ３６２３０７における疾患関連対立遺伝子に対して１００％相補的である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰはｒｓ３６２３０７である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰはｒｓ７６８５６８６である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰはｒｓ３６２２６８である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰはｒｓ３６２３０６である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰはｒｓ３６２３３１である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰはｒｓ２５３０５９５である。いくつかの実施形態において、他の例のＳＮＰ部位は、本開示に開示されているハンチンチン部位のいずれかであり得る。
【０４４７】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＣＣＴＣＡＧＴＣＴＧＣＴＴＣＧＣＡＣＣに見られる配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＣＣＴＣＡＧＴＣＴＧＣＴＴＣＧＣＡＣＣに見られる配列を含み、ＧＣＣＴＣＡＧＴＣＴＧＣＴＴＣＧＣＡＣＣに見られる該配列は少なくとも１５ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＣＣＴＣＡＧＴＣＴＧＣＴＴＣＧＣＡＣＣである。
【０４４８】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡに見られる配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡに見られる配列を含み、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡに見られる該配列は少なくとも１５ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣＣである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣＣＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣＣＡＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣＣＡＡＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡに見られる配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡに見られる配列を含み、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡに見られる該配列は少なくとも１５ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡＣである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡＣＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡＣＡＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡＣＡＡＣである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡＣＡＡＣＣである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＧＧＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡに見られる配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＧＧＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡに見られる配列を含み、ＧＧＧＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡに見られる配列は少なくとも１５ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＧＧＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＧＧＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＧＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧＡである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧＡＧである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧＡＧＧである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＡＴＴＡＡＴＡＡＡＴＴＧＴＣＡＴＣＡＣＣに見られる配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＡＴＴＡＡＴＡＡＡＴＴＧＴＣＡＴＣＡＣＣに見られる配列を含み、ＡＴＴＡＡＴＡＡＡＴＴＧＴＣＡＴＣＡＣＣに見られる該配列は少なくとも１５ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＡＴＴＡＡＴＡＡＡＴＴＧＴＣＡＴＣＡＣＣである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＡＴＴＡＡＴＡＡＡＴＴＧＴＣＡＴＣＡＣＣである。
【０４４９】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの立体化学設計パラメータを提供する。すなわち、特に本開示は、オリゴヌクレオチド鎖に沿った異なる位置での立体化学構造が、例えば、該オリゴヌクレオチドと同種リガンドおよび／またはプロセシング酵素との相互作用への影響を含めた、オリゴヌクレオチドの安定性および／または活性に及ぼす影響を示す。本開示は、具体的には、オリゴヌクレオチドであって、その構造が設計パラメータを取り入れているか、または反映しているオリゴヌクレオチドを提供する。こうしたオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列および長さを有するステレオランダムな調製物に比べて新規な化学的実体である。
【０４５０】
いくつかの実施形態において、本開示は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの立体化学設計パラメータを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、具体的には、ＲＮａｓｅ  Ｈにより結合および／または切断され得るオリゴヌクレオチドの設計パラメータを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ｓｉＲＮＡオリゴヌクレオチドの立体化学設計パラメータを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、具体的には、例えば、ＤＩＣＥＲ、アルゴノートタンパク質（例えば、アルゴノート−１およびアルゴノート−２）などにより結合および／または切断され得るオリゴヌクレオチドの設計パラメータを提供する。
【０４５１】
いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも１つがキラルである領域を含む。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも３個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも４個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも５個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも６個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも７個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも８個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも９個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの１個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの２個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの３個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの４個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの５個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの６個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの７個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの８個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの９個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの１０個がキラルである。
【０４５２】
いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも１個がキラルである領域を含む。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも３個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも４個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも５個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも６個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも７個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの１個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの２個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの３個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの４個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの５個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの６個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの７個がキラルである。いくつかの実施形態において、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの８個がキラルである。
【０４５３】
いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも１個がキラルであり、少なくとも１個のヌクレオチド間結合がアキラルである領域を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも１個がキラルであり、少なくとも１個のヌクレオチド間結合がアキラルである領域を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、少なくとも３個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、少なくとも４個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、少なくとも５個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、少なくとも６個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、少なくとも７個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、少なくとも８個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、少なくとも９個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１０個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１１個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１２個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１３個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１４個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１５個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１６個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１７個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１８個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１９個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、少なくとも２０個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、１個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、２個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、３個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、４個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、５個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、６個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、７個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、８個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、９個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、１０個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、１１個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、１２個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、１３個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、１４個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、１５個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、１６個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、１７個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、１８個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、１９個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、２０個のヌクレオチド間結合はアキラルである。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも１個がキラルであることを除いて全てのヌクレオチド間結合がアキラルである領域を含む。
【０４５４】
いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも１個がキラルであり、少なくとも１個のヌクレオチド間結合がホスフェートである領域を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも１個がキラルであり、少なくとも１個のヌクレオチド間結合がホスフェートである領域を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、少なくとも３個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、少なくとも４個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、少なくとも５個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、少なくとも６個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、少なくとも７個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、少なくとも８個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、少なくとも９個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、少なくとも１０個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、少なくとも１１個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、少なくとも１２個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、少なくとも１３個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、少なくとも１４個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、少なくとも１５個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、少なくとも１６個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、少なくとも１７個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、少なくとも１８個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、少なくとも１９個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、少なくとも２０個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、１個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、２個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、３個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、４個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、５個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、６個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、７個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、８個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、９個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、１０個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、１１個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、１２個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、１３個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、１４個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、１５個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、１６個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、１７個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、１８個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、１９個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、２０個のヌクレオチド間結合はホスフェートである。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも１個がキラルであることを除いて全てのヌクレオチド間結合がホスフェートである領域を含む。
【０４５５】
いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、８番目、９番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも１個がキラルである領域を含み、その領域内の全てのヌクレオチド間結合のうちの少なくとも１０％がアキラルである。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１８番目、１９番目、および２０番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも１個がキラルである領域を含み、その領域内の全てのヌクレオチド間結合のうちの少なくとも１０％がアキラルである。いくつかの実施形態において、その領域内の全てのヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２０％はアキラルである。いくつかの実施形態において、その領域内の全てのヌクレオチド間結合のうちの少なくとも３０％はアキラルである。いくつかの実施形態において、その領域内の全てのヌクレオチド間結合のうちの少なくとも４０％はアキラルである。いくつかの実施形態において、その領域内の全てのヌクレオチド間結合のうちの少なくとも５０％はアキラルである。いくつかの実施形態において、その領域内の全てのヌクレオチド間結合のうちの少なくとも６０％はアキラルである。いくつかの実施形態において、その領域内の全てのヌクレオチド間結合のうちの少なくとも７０％はアキラルである。いくつかの実施形態において、その領域内の全てのヌクレオチド間結合のうちの少なくとも８０％はアキラルである。いくつかの実施形態において、その領域内の全てのヌクレオチド間結合のうちの少なくとも９０％はアキラルである。いくつかの実施形態において、その領域内の全てのヌクレオチド間結合のうちの少なくとも５０％はアキラルである。いくつかの実施形態において、あるアキラルなヌクレオチド間結合はホスフェート結合である。いくつかの実施形態において、それぞれのアキラルなヌクレオチド間結合はホスフェート結合である。
【０４５６】
いくつかの実施形態において、領域の１番目のヌクレオチド間結合は、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、領域の１番目のヌクレオチド間結合は、Ｒｐ修飾ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、領域の２番目のヌクレオチド間結合は、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、領域の２番目のヌクレオチド間結合は、Ｒｐ修飾ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、領域の３番目のヌクレオチド間結合は、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、領域の３番目のヌクレオチド間結合は、Ｒｐ修飾ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、領域の５番目のヌクレオチド間結合は、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、領域の５番目のヌクレオチド間結合は、Ｒｐ修飾ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、領域の７番目のヌクレオチド間結合は、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、領域の７番目のヌクレオチド間結合は、Ｒｐ修飾ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、領域の８番目のヌクレオチド間結合は、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、領域の８番目のヌクレオチド間結合は、Ｒｐ修飾ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、領域の９番目のヌクレオチド間結合は、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、領域の９番目のヌクレオチド間結合は、Ｒｐ修飾ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、領域の１８番目のヌクレオチド間結合は、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、領域の１８番目のヌクレオチド間結合は、Ｒｐ修飾ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、領域の１９番目のヌクレオチド間結合は、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、領域の１９番目のヌクレオチド間結合は、Ｒｐ修飾ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、領域の２０番目のヌクレオチド間結合は、Ｓｐ修飾ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、領域の２０番目のヌクレオチド間結合は、Ｒｐ修飾ヌクレオチド間結合である。
【０４５７】
いくつかの実施形態において、領域は、少なくとも２１塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、領域は、２１塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２１塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、２１塩基の長さを有する。
【０４５８】
いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間結合はホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドにおけるキラルなヌクレオチド間結合の各々は独立して、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドにおけるキラルなヌクレオチド間結合の各々はホスホロチオエートである。
【０４５９】
いくつかの実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の修飾された塩基部分を含む。当業者には既知であり、本開示に記載される通り、様々な修飾を糖および／または部分に導入することができる。例えば、いくつかの実施形態において、修飾は、米国特許第９００６１９８号および国際公開第２０１４／０１２０８１号に記載された修飾であり、それらの特許文献の各々の糖修飾および塩基修飾は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０４６０】
いくつかの実施形態において、糖修飾は２’−修飾である。一般に用いられる２’−修飾は、２’−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素ではない）を含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、修飾は２’−ＯＲ（式中、Ｒは、置換されていてもよい脂肪族）である。いくつかの実施形態において、修飾は２’−ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、修飾は２’−ＭＯＥである。いくつかの実施形態において、本開示が明らかにするのは、特定のキラル純粋なヌクレオチド間結合を含めることおよび／または配置することによって、修飾された骨格結合、塩基、および／または糖の使用により実現される安定性の改善と同等か、それよりも優れた安定性の改善が得られることである。いくつかの実施形態において、提供される組成物の提供される単一のオリゴヌクレオチドは、糖に修飾を持たない。いくつかの実施形態において、提供される組成物の提供される単一のオリゴヌクレオチドは、糖の２’−位に修飾を持たない（すなわち、２’−位の２つの基は、−Ｈ／−Ｈまたは−Ｈ／−ＯＨのいずれかである）。いくつかの実施形態において、提供される組成物の提供される単一のオリゴヌクレオチドは、いかなる２’−ＭＯＥ修飾も持たない。
【０４６１】
いくつかの実施形態において、２’−修飾は、糖部分の２’−炭素と、糖部分の別の炭素とを結合する−Ｏ−Ｌ−または−Ｌ−である。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、糖部分の２’−炭素と、糖部分の４’−炭素とを結合する−Ｏ−Ｌ−または−Ｌ−である。いくつかの実施形態において、２’−修飾はＳ−ｃＥｔである。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分はＬＮＡ部分である。
【０４６２】
いくつかの実施形態において、２’−修飾は−Ｆである。いくつかの実施形態において、２’−修飾はＦＡＮＡである。いくつかの実施形態において、２’−修飾はＦＲＮＡである。
【０４６３】
いくつかの実施形態において、糖修飾は５’−修飾であり、例えばＲ−５’−Ｍｅ、Ｓ−５’−Ｍｅなどである。
【０４６４】
いくつかの実施形態において、糖修飾は、糖環のサイズを変化させる。いくつかの実施形態において、糖修飾は、ＦＨＮＡ内の糖部分である。
【０４６５】
いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、ステレオランダムなオリゴヌクレオチド組成物と比べて、アルゴノートタンパク質（例えば、ｈＡｇｏ−１およびｈＡｇｏ−２）に対する良好な基質である。本開示に記載のキラル純粋な結合の選択および／または位置は、ｓｉＲＮＡなどのタンパク質と相互作用するオリゴヌクレオチドに有用な設計パラメータである。
【０４６６】
いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置に、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約２５％を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置に、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約３０％を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置に、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約３５％を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置に、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約４０％を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置に、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約４５％を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置に、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約５０％を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置に、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約５５％を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置に、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約６０％を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置に、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約６５％を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置に、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約７０％を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置に、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約７５％を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置に、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約８０％を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置に、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約８５％を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置に、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約９０％を有する。
【０４６７】
いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、以下から選択されるオリゴヌクレオチドではない：ＴｋＴｋｍＣｋＡＧＴｍＣＡＴＧＡｍＣＴｋＴｍＣｋｍＣｋ、ここで、後ろに下付き文字「ｋ」が続く各ヌクレオシドは、（Ｓ）−ｃＥｔ修飾を示し、ＲはＲｐホスホロチオエート結合であり、ＳはＳｐホスホロチオエート結合であり、ｍＣはそれぞれ５−メチルシトシン修飾ヌクレオシドであり、全てのヌクレオチド間結合は以下から選択される立体化学パターンを有するホスホロチオエート（ＰＳ）である：ＲＳＳＳＲＳＲＲＲＳ、ＲＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＲＲＳＲＳＳＳＳＲ、ＳＲＳＲＳＳＲＳＳＲ、ＲＲＲＳＳＳＲＳＳＳ、ＲＲＲＳＲＳＳＲＳＲ、ＲＲＳＳＳＲＳＲＳＲ、ＳＲＳＳＳＲＳＳＳＳ、ＳＳＲＲＳＳＲＳＲＳ、ＳＳＳＳＳＳＲＲＳＳ、ＲＲＲＳＳＲＲＲＳＲ、ＲＲＲＲＳＳＳＳＲＳ、ＳＲＲＳＲＲＲＲＲＲ、ＲＳＳＲＳＳＲＲＲＲ、ＲＳＲＲＳＲＲＳＲＲ、ＲＲＳＲＳＳＲＳＲＳ、ＳＳＲＲＲＲＲＳＲＲ、ＲＳＲＲＳＲＳＳＳＲ、ＲＲＳＳＲＳＲＲＲＲ、ＲＲＳＲＳＲＲＳＳＳ、ＲＲＳＲＳＳＳＲＲＲ、ＲＳＲＲＲＲＳＲＳＲ、ＳＳＲＳＳＳＲＲＲＳ、ＲＳＳＲＳＲＳＲＳＲ、ＲＳＲＳＲＳＳＲＳＳ、ＲＲＲＳＳＲＲＳＲＳ、ＳＲＲＳＳＲＲＳＲＳ、ＲＲＲＲＳＲＳＲＲＲ、ＳＳＳＳＲＲＲＲＳＲ、ＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲ、およびＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳ。
【０４６８】
いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、以下から選択されるオリゴヌクレオチドではない：ＴｋＴｋｍＣｋＡＧＴｍＣＡＴＧＡｍＣＴＴｋｍＣｋｍＣｋ、ここで、後ろに下付き文字「ｋ」が続く各ヌクレオシドは、（Ｓ）−ｃＥｔ修飾を示し、ＲはＲｐホスホロチオエート結合であり、ＳはＳｐホスホロチオエート結合であり、ｍＣはそれぞれ５−メチルシトシン修飾ヌクレオシドであり、全てのコアヌクレオチド間結合は、以下から選択される立体化学パターンを有するホスホロチオエート（ＰＳ）である：ＲＳＳＳＲＳＲＲＲＳ、ＲＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＲＲＳＲＳＳＳＳＲ、ＳＲＳＲＳＳＲＳＳＲ、ＲＲＲＳＳＳＲＳＳＳ、ＲＲＲＳＲＳＳＲＳＲ、ＲＲＳＳＳＲＳＲＳＲ、ＳＲＳＳＳＲＳＳＳＳ、ＳＳＲＲＳＳＲＳＲＳ、ＳＳＳＳＳＳＲＲＳＳ、ＲＲＲＳＳＲＲＲＳＲ、ＲＲＲＲＳＳＳＳＲＳ、ＳＲＲＳＲＲＲＲＲＲ、ＲＳＳＲＳＳＲＲＲＲ、ＲＳＲＲＳＲＲＳＲＲ、ＲＲＳＲＳＳＲＳＲＳ、ＳＳＲＲＲＲＲＳＲＲ、ＲＳＲＲＳＲＳＳＳＲ、ＲＲＳＳＲＳＲＲＲＲ、ＲＲＳＲＳＲＲＳＳＳ、ＲＲＳＲＳＳＳＲＲＲ、ＲＳＲＲＲＲＳＲＳＲ、ＳＳＲＳＳＳＲＲＲＳ、ＲＳＳＲＳＲＳＲＳＲ、ＲＳＲＳＲＳＳＲＳＳ、ＲＲＲＳＳＲＲＳＲＳ、ＳＲＲＳＳＲＲＳＲＳ、ＲＲＲＲＳＲＳＲＲＲ、ＳＳＳＳＲＲＲＲＳＲ、ＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲ、およびＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳ。
キラル制御されたオリゴヌクレオチドおよびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物
【０４６９】
本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドと、高い粗製純度および高ジアステレオマー純度のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物とを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドと、高い粗製純度のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドと、高ジアステレオマー純度のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０４７０】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、あるオリゴヌクレオチドタイプの実質的に純粋な調製物であり、ここで、該オリゴヌクレオチドタイプを含まない組成物中のオリゴヌクレオチドは、該オリゴヌクレオチドタイプの調製プロセスで（場合によっては特定の精製手順の後に）生じる不純物である。
【０４７１】
いくつかの実施形態において、本開示は、キラル結合リンに関して、１つまたは複数のジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉの構造を有する１つまたは複数のジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、キラル結合リンに関して１つまたは複数のジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合と、１つまたは複数のホスフェートジエステル結合とを含む、オリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉの構造を有する１つまたは複数のジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合と、１つまたは複数のホスフェートジエステル結合とを含む、オリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ−ｃの構造を有する１つまたは複数のジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合と、１つまたは複数のホスフェートジエステル結合とを含む、オリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、こうしたオリゴヌクレオチドは、本出願に記載される通り、立体選択的なオリゴヌクレオチド合成によって調製されて、キラル結合リンに関して予め設計されたジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を形成する。例えば、（Ｒｐ／Ｓｐ，Ｒｐ／Ｓｐ，Ｒｐ／Ｓｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｓｐ  Ｓｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ）−ｄ［ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓ１Ｃｓ１Ａｓ１ＣｓＣ］の一例のオリゴヌクレオチドにおいて、最初の３個のヌクレオチド間結合は従来のオリゴヌクレオチド合成方法を用いて構築されており、ジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合は本出願に記載されたように立体化学制御を用いて構築されている。式Ｉの構造を有する結合を含めた、ヌクレオチド間結合の例をさらに以下説明する。
【０４７２】
いくつかの実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なる立体化学および／または異なるＰ−修飾を有する。特定の実施形態では、本開示はキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なるＰ−修飾を有する。特定の実施形態では、本開示はキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なるＰ−修飾を有し、該キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間結合を含む。特定の実施形態では、本開示はキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なるＰ−修飾を有し、該キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも１個のホスホロチオエートジエステルヌクレオチド間結合とを含む。特定の実施形態では、本開示はキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なるＰ−修飾を有し、該キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合を含む。特定の実施形態では、本開示はキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なるＰ−修飾を有し、該キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも１個のホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合とを含む。
【０４７３】
特定の実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合は式Ｉ：
【化１５】
2019516680.tif 000019
の構造を有し、式中、各変数は以下に定義され、記載される通りである。いくつかの実施形態において、式Ｉの結合はキラルである。いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉの１個または複数の修飾ヌクレオチド間結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉの１個または複数の修飾ヌクレオチド間結合を含み、式Ｉの個々のヌクレオチド間結合が互いに対して異なるＰ−修飾を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉの１個または複数の修飾ヌクレオチド間結合を含み、オリゴヌクレオチド内の式Ｉの個々のヌクレオチド間結合が互いに対して異なる−Ｘ−Ｌ−Ｒ１を有する、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉの１個または複数の修飾ヌクレオチド間結合を含み、オリゴヌクレオチド内の式Ｉの個々のヌクレオチド間結合が互いに対して異なるＸを有する、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉの１個または複数の修飾ヌクレオチド間結合を含み、オリゴヌクレオチド内の式Ｉの個々のヌクレオチド間結合が互いに対して異なる−Ｌ−Ｒ１を有する、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、特定のオリゴヌクレオチドタイプの組成物である提供される組成物のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する提供される組成物のオリゴヌクレオチドである。
【０４７４】
いくつかの実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なる立体化学および／または異なるＰ−修飾を有する。いくつかの実施形態において、本開示はキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なる立体化学を有し、該キラル制御されたオリゴヌクレオチドの構造の少なくとも一部は、交互の立体化学構造の繰り返しパターンによって特徴付けられる。
【０４７５】
いくつかの実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は互いに対して異なるＰ−修飾を有し、そこで、それらは−ＸＬＲ１部分に異なるＸ原子を有し、および／またはそれらは−ＸＬＲ１部分に異なるＬ基を有し、および／またはそれらは−ＸＬＲ１部分に異なるＲ１原子を有する。
【０４７６】
いくつかの実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なる立体化学および／または異なるＰ−修飾を有し、該オリゴヌクレオチドは次の式で表される構造を有し：
［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］
式中、
各ＲＢは独立して、結合リンにおいてＲ配置を有するヌクレオチド単位のブロックを表し；
各ＳＢは独立して、結合リンにおいてＳ配置を有するヌクレオチド単位のブロックを表し；
ｎ１〜ｎｙのそれぞれはゼロまたは整数であるが、オリゴヌクレオチドが互いに対して異なる立体化学を有する少なくとも２個の個々のヌクレオチド間結合を含むように、少なくとも１つの奇数ｎおよび少なくとも１つの偶数ｎがゼロ以外の数でなければならないという要件に従い；
ここで、ｎ１〜ｎｙの合計は、２〜２００であり、いくつかの実施形態においては、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、またはそれ以上からなる群から選択される下限と、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、および２００からなる群から選択される上限との間にあり、上限は下限より大きくなっている。
【０４７７】
こうしたいくつかの実施形態において、各ｎは同じ値であり；いくつかの実施形態において、各偶数ｎは、他の偶数ｎの各々と同じ値であり；いくつかの実施形態において、各奇数ｎは、他の奇数ｎの各々と同じ値であり；いくつかの実施形態において、少なくとも２個の偶数ｎは互いに異なる値であり；いくつかの実施形態において、少なくとも２個の奇数ｎは互いに異なる値である。
【０４７８】
いくつかの実施形態において、少なくとも２個の隣接するｎは互いに等しく、したがって、提供されるオリゴヌクレオチドは、等しい長さのＳ立体化学結合とＲ立体化学結合の隣接ブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、等しい長さのＳ立体化学結合とＲ立体化学結合の繰り返しブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＳ立体化学結合とＲ立体化学結合の繰り返しブロックを含み、ここで、少なくとも２個のこうしたブロックは、互いに異なる長さを有し；いくつかのこうした実施形態において、各Ｓ立体化学ブロックは同じ長さを有し、任意選択的に互いに同じ長さを有し得る各Ｒ立体化学の長さとは異なる長さを有する。
【０４７９】
いくつかの実施形態において、少なくとも２個の飛び飛びに隣接するｎは互いに等しく、したがって、提供されるオリゴヌクレオチドは、互いに長さが等しくかつ他の立体化学の結合のブロックによって隔てられている、第１立体化学の結合の少なくとも２個のブロックを含み、その隔てているブロックは、第１立体化学のブロックと同じ長さか、または異なる長さを持ち得る。
【０４８０】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの末端で結合ブロックに会合しているｎは、同じ長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、同じ結合立体化学の末端ブロックを有する。いくつかのこうした実施形態において、末端ブロックは、別の結合立体化学の中間ブロックにより互いに隔てられる。
【０４８１】
いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で表される提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーである。いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で表される提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオスキップマーである。いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で表される提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーである。いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で表される提供されるオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
【０４８２】
いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で表される提供されるオリゴヌクレオチドは、上述したパターンのうちのいずれかのオリゴヌクレオチドであり、Ｐ−修飾のパターンをさらに含む。例えば、いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で表される提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオスキップマーおよびＰ−修飾スキップマーである。いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で表される提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーおよびＰ−修飾アルトマーである。いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で表される提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーおよびＰ−修飾ブロックマーである。
【０４８３】
いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で表される提供されるオリゴヌクレオチドは、独立して式Ｉの構造を有する１個または複数の修飾ヌクレオチド間結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドである：
【化１６】
2019516680.tif 000020
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの修飾ヌクレオチド間結合、例えば、式Ｏ−Ｉで表される提供されるオリゴヌクレオチドのＰＬは、式Ｉの構造を有し、式中、
Ｐ＊は、不斉リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬであり；
Ｌは、共有結合であるか、または置換されていてもよい直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換されていてもよい基で、任意選択的に独立して置き換えられており；
Ｒ１は、ハロゲンであるか、Ｒであるか、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換されていてもよい基で、任意選択的に独立して置き換えられており；
それぞれのＲ’は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであるか、または：
２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール環、炭素環、複素環、もしくはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択される置換されていてもよい二価の環であり；
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり；
各
【化１７】
2019516680.tif 000021
は独立して、ヌクレオシドとの結合を表す。
【０４８４】
いくつかの実施形態において、本開示は、独立して式Ｉ：
【化１８】
2019516680.tif 000022
の構造を有する１個または複数の修飾ヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを提供し、式中、
Ｐ＊は、不斉リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｘ、Ｙ、およびＺのそれぞれは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬであり；
Ｌは、共有結合であるか、または置換されていてもよい直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換されていてもよい基で、任意選択的に独立して置き換えられており；
Ｒ１は、ハロゲンであるか、Ｒであるか、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換されていてもよい基で、任意選択的に独立して置き換えられており；
それぞれのＲ’は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであるか、または：
２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール環、炭素環、複素環、もしくはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択される置換されていてもよい二価の環であり；
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり；
各
【化１９】
2019516680.tif 000023
は独立して、ヌクレオシドとの結合を表す。
【０４８５】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは式Ｏ−Ｉの構造を有し、ここで各変数は独立して、本開示で定義され、記載される通りである。いくつかの実施形態において、１つまたは複数ＰＬは式Ｉの構造を有する。
【０４８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ｓは、Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｓは−Ｙ−Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｓは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｓは、−ＯＨである。
【０４８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ’はＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は−ＣＯ２Ｒ。いくつかの実施形態では、Ｒ’は−ＳＯ２Ｒである。
【０４８８】
いくつかの実施形態において、例えば、ヘテロ脂肪族基、複素環基、および／またはヘテロアリール基におけるヘテロ原子は、酸素、窒素、または硫黄である。いくつかの実施形態において、ヘテロ原子は、酸素、窒素、ケイ素、または硫黄である。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、酸素、窒素、リン、または硫黄である。いくつかの実施形態において、ヘテロ原子は、酸素、窒素、ホウ素、または硫黄である。いくつかの実施形態において、ヘテロ原子は、酸素、窒素、セレン、または硫黄である。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、酸素、窒素、ケイ素、ホウ素、リン、または硫黄である。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、酸素、窒素、ケイ素、ホウ素、リン、セレン、または硫黄である。
【０４８９】
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合であるか、または置換されていてもよい直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられており；
Ｒ１は、ハロゲンであるか、Ｒであるか、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられており；
それぞれのＲ’は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環、もしくはヘテロアリール環を形成するか、もしくは
同じ炭素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール環、炭素環、複素環、もしくはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンから選択される置換されていてもよい二価の環であり；
各Ｒは独立して、水素であるか、または、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり；
各
【化２０】
2019516680.tif 000024
は独立して、ヌクレオシドとの結合を表す。
【０４９０】
いくつかの実施形態において、環Ａは、その間に挟まれた原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい多価の単環式、二環式、もしくは多環式の、飽和、部分不飽和、またはアリールの３〜３０員環である。いくつかの実施形態では、環Ａは単環式である。いくつかの実施形態では、環Ａは二環式である。いくつかの実施形態では、環Ａは多環式である。いくつかの実施形態では、環Ａは飽和である。いくつかの実施形態では、環Ａは多飽和である。いくつかの実施形態では、環Ａはアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒｓへの結合は、Ｒｓが何であれ一価であると見なされる。いくつかの実施形態では、Ｒｓへの結合は、Ｒｓが水素でない場合に一価であると見なされる。
【０４９１】
いくつかの実施形態では、各Ｒｓは独立して、Ｒ１、−Ｌ−Ｒ１、Ｒ’、または−Ｌ−Ｒ’である。いくつかの実施形態では、ＲｓはＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｒｓは−Ｌ−Ｒ１である。いくつかの実施形態では、ＲｓはＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒｓは−Ｌ−Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒｓは水素である。
【０４９２】
いくつかの実施形態では、ｔは０〜５である。いくつかの実施形態では、ｔは１〜５である。いくつかの実施形態では、ｔは０である。いくつかの実施形態では、ｔは１である。いくつかの実施形態では、ｔは２である。いくつかの実施形態では、ｔは３である。いくつかの実施形態では、ｔは４である。いくつかの実施形態では、ｔは５である。
【０４９３】
いくつかの実施形態では、ＳＵはＬである。いくつかの実施形態では、ＳＵは、単環式、二環式、または多環式のシクロヘテロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＳＵは、１つまたは複数の酸素原子を有する単環式、二環式、または多環式のシクロヘテロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＳＵは単環式である。いくつかの実施形態では、ＳＵは二環式である。いくつかの実施形態では、ＳＵは多環式である。いくつかの実施形態では、ＳＵはＬであり、ＬＮＡ糖に見られる部分である。
【０４９４】
いくつかの実施形態では、
【化２１】
2019516680.tif 000025
であり、ここで、ＳＵはＣ３を介してＰＬと結合している。いくつかの実施形態では、
【化２２】
2019516680.tif 000026
であり、ここで、ＳＵはＣ３とＣ５とを介してＰＬと結合し、Ｃ１を介してＢＡと結合している。
【０４９５】
いくつかの実施形態では、ＳＵは、本開示で記載の糖部分である。いくつかの実施形態では、ＰＬは、本開示で記載のヌクレオチド間結合である。
【０４９６】
いくつかの実施形態では、ＰＬは
【化２３】
2019516680.tif 000027
である。いくつかの実施形態では、ＰＬは
【化２４】
2019516680.tif 000028
である。いくつかの実施形態では、ＰＬは天然のホスフェート結合である。いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｙ、ＺはＯであり、ＸはＳである。いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｙ、ＺはＯであり、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は−ＳＨである。いくつかの実施形態では、ＰＬは、ＰＬにおけるリン原子がキラルであるという点でキラルである。いくつかの実施形態では、ＰＬは式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態では、ＰＬは、本開示に記載の修飾ヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態では、連続しているＰＬ基のストレッチは式Ｉの構造を有するキラルである。いくつかの実施形態では、連続しているＰＬ基のストレッチはホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、連続しているＰＬ基のストレッチは天然のホスフェート結合である。いくつかの実施形態では、ストレッチは２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、またはそれを超えるＰＬ基を含む。いくつかの実施形態では、ストレッチは２個以上のＰＬ基を含む。いくつかの実施形態では、ストレッチは３個以上のＰＬ基を含む。いくつかの実施形態では、ストレッチは４個以上のＰＬ基を含む。いくつかの実施形態では、ストレッチは５個以上のＰＬ基を含む。いくつかの実施形態では、ストレッチは６個以上のＰＬ基を含む。いくつかの実施形態では、ストレッチは７個以上のＰＬ基を含む。いくつかの実施形態では、ストレッチは８個以上のＰＬ基を含む。いくつかの実施形態では、ストレッチは９個以上のＰＬ基を含む。いくつかの実施形態では、ストレッチは１０個以上のＰＬ基を含む。いくつかの実施形態では、ストレッチは１１個以上のＰＬ基を含む。いくつかの実施形態では、ストレッチは１２個以上のＰＬ基を含む。いくつかの実施形態では、ストレッチは１３個以上のＰＬ基を含む。いくつかの実施形態では、ストレッチは１４個以上のＰＬ基を含む。いくつかの実施形態では、ストレッチは１５個以上のＰＬ基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラルなＰＬ基の１個または複数のストレッチと、天然のホスフェート結合の１個または複数のストレッチとを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラルなＰＬ基の１個または複数のストレッチと、天然のホスフェート結合の２個以上のストレッチとを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラルなＰＬ基の一ストレッチと、天然のホスフェート結合の２個以上のストレッチとを含む。いくつかの実施形態において、キラルなＰＬ基のストレッチは、本開示に記載の結合リン立体化学パターン、例えば、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む。いくつかの実施形態において、ｎは１であり、ｔとｍのそれぞれは独立して２以上である。いくつかの実施形態において、ｔとｍのそれぞれは独立して２以上であり、ｔおよびｍの少なくとも１個は５以上である。
【０４９７】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、１個または複数の修飾されたヌクレオチド間リン結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、例えば、ホスホロチオエートまたはホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。こうした修飾されたヌクレオチド間リン結合の例を本明細書にさらに記載する。
【０４９８】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、異なるヌクレオチド間リン結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも１個の修飾ヌクレオチド間結合とを含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも１個のホスホロチオエートトリエステル結合とを含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル結合とを含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル結合とを含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル結合とを含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも５個のホスホロチオエートトリエステル結合とを含む。こうした修飾されたヌクレオチド間リン結合の例を本明細書にさらに記載する。
【０４９９】
いくつかの実施形態において、ホスホロチオエートトリエステル結合は、キラル補助基を含み、これは、例えば反応の立体選択性を制御するために用いられる。いくつかの実施形態において、ホスホロチオエートトリエステル結合は、キラル補助基を含まない。いくつかの実施形態において、ホスホロチオエートトリエステル結合は、対象に対して投与を行うまでおよび／または投与の間中、意図的に保持される。
【０５００】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、固体支持体に結合されている。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、固体支持体から切断されている。
【０５０１】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも２個の連続している修飾ヌクレオチド間結合とを含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも２個の連続しているホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合とを含む。
【０５０２】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾ブロックマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、結合ブロックマーである。
【０５０３】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾アルトマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、結合アルトマーである。
【０５０４】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ユニマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ステレオユニマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾ユニマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、結合ユニマーである。
【０５０５】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
【０５０６】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、スキップマーである。
【０５０７】
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合であるか、または置換されていてもよい直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられており；
Ｒ１は、ハロゲンであるか、Ｒであるか、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられており；
それぞれのＲ’は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環、もしくはヘテロアリール環を形成するか、もしくは
同じ炭素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール環、炭素環、複素環、もしくはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンから選択される置換されていてもよい二価の環であり；
各Ｒは独立して、水素であるか、または、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり；
各
【化２５】
2019516680.tif 000029
は独立して、ヌクレオシドとの結合を表す。
【０５０８】
いくつかの実施形態において、Ｐ＊は、不斉リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかである。いくつかの実施形態において、Ｐ＊はＲｐである。別の実施形態において、Ｐ＊はＳｐである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、各Ｐ＊が独立してＲｐまたはＳｐである式Ｉのヌクレオチド間結合を１つまたは複数含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、各Ｐ＊がＲｐである式Ｉのヌクレオチド間結合を１つまたは複数含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、各Ｐ＊がＳｐである式Ｉのヌクレオチド間結合を１つまたは複数含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｐ＊がＲｐである式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｐ＊がＳｐである式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｐ＊がＲｐである式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含み、Ｐ＊がＳｐである式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含む。
【０５０９】
いくつかの実施形態において、Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅである。いくつかの実施形態において、ＷはＯである。いくつかの実施形態において、ＷはＳである。いくつかの実施形態において、ＷはＳｅである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、式Ｉの少なくとも１個のヌクレオチド間結合を含み、ＷはＯである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、式Ｉの少なくとも１個のヌクレオチド間結合を含み、ＷはＳである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、式Ｉの少なくとも１個のヌクレオチド間結合を含み、ＷはＳｅである。
【０５１０】
いくつかの実施形態において、各Ｒは独立して、水素であるか、または、Ｃ１−３０脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員ヘテロアリール環、および１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員複素環から選択される置換されていてもよい基であるか；または、
２つ以上のＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、間に挟まれた原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい単環式、二環式、もしくは多環式の、飽和、部分不飽和、またはアリールの３〜３０員環を形成する。
【０５１１】
いくつかの実施形態において、各Ｒは独立して、水素であるか、または、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基である。
【０５１２】
いくつかの実施形態では、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基である。
【０５１３】
いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい、直鎖状または分岐状のヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい、直鎖状または分岐状のペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい、直鎖状または分岐状のブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい、直鎖状または分岐状のプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいメチルである。
【０５１４】
いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒはフェニルである。
【０５１５】
いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい単環式カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいシクロヘプチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい二環式カルボシクリルである。
【０５１６】
いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよい二環式アリール環である。
【０５１７】
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５〜６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換されている５〜６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員単環式ヘテロアリール環である。
【０５１８】
いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい６員単環式ヘテロアリール環である。
【０５１９】
いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、ピロリル、フラニル、またはチエニルから選択される。
【０５２０】
いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｒは、１個の窒素原子と、硫黄または酸素から選択される追加のヘテロ原子とを有する、置換されていてもよい５員ヘテロアリール環である。例示的なＲ基としては、置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリルが挙げられる。
【０５２１】
いくつかの実施形態では、Ｒは、１〜３個の窒素原子を有する、６員ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、１〜２個の窒素原子を有する、置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、２個の窒素原子を有する、置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｒは、１個の窒素を有する、置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。例示的なＲ基としては、置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、またはテトラジニルが挙げられる。
【０５２２】
特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい８〜１０員二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいアザインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいベンゾイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいベンゾチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいベンゾオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいインダゾリルである。特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。
【０５２３】
特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいキノリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいイソキノリニルである。一態様によれば、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、キナゾリンまたはキノキサリンである。
【０５２４】
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、置換されている３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、非置換の３〜７員の飽和または部分不飽和複素環である。
【０５２５】
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい６員の飽和または部分不飽和の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい６員の部分不飽和複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、２個の酸素原子を有する置換されていてもよい６員の部分不飽和複素環である。
【０５２６】
特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環である。特定の実施形態において、Ｒは、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチオラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサチエパニル、ジチエパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、オキセパノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼパノニル、ジヒドロチオフェノニル、テトラヒドロチオピラノニル、チエパノニル、オキサゾリジノニル、オキサジナノニル、オキサゼパノニル、ジオキソラノニル、ジオキサノニル、ジオキセパノニル、オキサチオリノニル、オキサチアノニル、オキサチエパノニル、チアゾリジノニル、チアジナノニル、チアゼパノニル、イミダゾリジノニル、テトラヒドロピリミジノニル、ジアゼパノニル、イミダゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、ジオキソランジオニル、オキサチオランジオニル、ピペラジンジオニル、モルホリンジオニル、チオモルホリンジオニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５員の飽和または部分不飽和の複素環である。
【０５２７】
特定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５〜６員の部分不飽和単環式環である。特定の実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、またはオキサゾリニル基である。
【０５２８】
いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい８〜１０員の二環式飽和または部分不飽和の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいインドリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいイソインドリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロキノリンである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである。
【０５２９】
いくつかの実施形態において、各Ｒ’は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環、もしくはヘテロアリール環を形成するか、もしくは
同じ炭素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール環、炭素環、複素環、もしくはヘテロアリール環を形成する。
【０５３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ’は、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであり、Ｒは、上記に定義し、本明細書に記載した通りである。
【０５３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ’は−Ｒであり、Ｒは、上記に定義し、本明細書に記載した通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は水素である。
【０５３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、上記に定義し、本明細書に記載した通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、−ＣＯ２Ｒであり、Ｒは、上記に定義し、本明細書に記載した通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、−ＳＯ２Ｒであり、Ｒは、上記に定義し、本明細書に記載した通りである。
【０５３３】
いくつかの実施形態において、同じ窒素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環またはヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態において、同じ炭素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール環、炭素環、複素環、またはヘテロアリール環を形成する。
【０５３４】
いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、３〜３０員カルボシクリレン、６〜３０員アリーレン、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員ヘテロアリーレン、および１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員ヘテロシクリレンから選択される置換されていてもよい二価の環である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は単環式である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は二環式である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−で多環式ある。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、置換されていてもよい二価の３〜３０員カルボシクリレンである。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、置換されていてもよい二価の６〜３０員アリーレンである。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、１〜１０個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい二価の５〜３０員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、１〜１０個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい二価の３〜３０員ヘテロシクリレンである
【０５３５】
いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンから選択される、置換されていてもよい二価の環である。
【０５３６】
いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、置換されていてもよいフェニレンである。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、置換されていてもよいカルボシクリレンである。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、置換されていてもよいアリーレンである。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、置換されていてもよいヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、置換されていてもよいヘテロシクリレンである。
【０５３７】
いくつかの実施形態では、ＢＡは置換されていてもよいＣ１−３０脂環式である。いくつかの実施形態では、ＢＡは置換されていてもよいＣ６−３０アリールである。いくつかの実施形態では、ＢＡは、１〜１０個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよいＣ３−３０ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ＢＡは、１〜１０個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよいＣ５−３０ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＢＡは置換されていてもよい天然核酸塩基部分である。いくつかの実施形態では、ＢＡは置換されていてもよい修飾された核酸塩基部分である。いくつかの実施形態では、ＢＡは
【化２６】
2019516680.tif 000030
である。いくつかの実施形態では、ＢＡは、本開示に記載の核酸塩基である。
【０５３８】
いくつかの実施形態では、−ＳＵ（ＢＡ）−は置換されていてもよい天然ヌクレオシド部分である。いくつかの実施形態では、−ＳＵ（ＢＡ）−は天然ヌクレオシド部分である。いくつかの実施形態では、−ＳＵ（ＢＡ）−は、本開示に記載の核酸塩基と糖部分とを独立に有する、本開示に記載のヌクレオシド部分である。
【０５３９】
いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺのそれぞれは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）、またはＬであり、ここで、ＬおよびＲ１のそれぞれは独立して、上記に定義され、本開示に記載される通りである。
【０５４０】
いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、式Ｉの少なくとも１個のヌクレオチド間結合を含み、Ｘは−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、式Ｉの少なくとも１個のヌクレオチド間結合を含み、Ｘは−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｘが−Ｏ−である式Ｉの少なくとも１個のヌクレオチド間結合と、Ｘが−Ｓ−である式Ｉの少なくとも１個のヌクレオチド間結合とを含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｘが−Ｏ−である式Ｉの少なくとも１個のヌクレオチド間結合と、Ｘが−Ｓ−である式Ｉの少なくとも１個のヌクレオチド間結合と、Ｌが置換されていてもよい、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ１０アルキレンである式Ｉの少なくとも１個のヌクレオチド間結合とを含み、そこでＬの１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられている。
【０５４１】
いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｒ１）−である。いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ’）−である。いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ）−である。いくつかの実施形態において、Ｘは−ＮＨ−である。
【０５４２】
いくつかの実施形態において、ＸはＬである。いくつかの実施形態において、Ｘは共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘは、さもなければ置換されていてもよい直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｘは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキレンまたはＣ１−Ｃ１０アルケニレンである。いくつかの実施形態では、Ｘはメチレンである。
【０５４３】
いくつかの実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｙは−Ｓ−である。
【０５４４】
いくつかの実施形態において、Ｙは−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−である。いくつかの実施形態では、Ｙは−Ｎ（Ｒ１）−である。いくつかの実施形態において、Ｙは−Ｎ（Ｒ’）−である。いくつかの実施形態において、Ｙは−Ｎ（Ｒ）−である。いくつかの実施形態では、Ｙは−ＮＨ−である。
【０５４５】
いくつかの実施形態において、ＹはＬである。いくつかの実施形態において、Ｙは共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｙは、さもなければ置換されていてもよい直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｙは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキレンまたはＣ１−Ｃ１０アルケニレンである。いくつかの実施形態では、Ｙはメチレンである。
【０５４６】
いくつかの実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｚは−Ｓ−である。
【０５４７】
いくつかの実施形態において、Ｚは−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−である。いくつかの実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｒ１）−である。いくつかの実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｒ’）−である。いくつかの実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｒ）−である。いくつかの実施形態では、Ｚは−ＮＨ−である。
【０５４８】
いくつかの実施形態において、ＺはＬである。いくつかの実施形態において、Ｚは共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｚは、さもなければ置換されていてもよい直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｚは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキレンまたはＣ１−Ｃ１０アルケニレンである。いくつかの実施形態では、Ｚはメチレンである。
【０５４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２ｓは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｓは−Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｓは−ＯＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｓは−ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｓは、ＭＯＥである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｓは、Ｃ２と、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、またはＣ５とを結合している−Ｌ−である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｓは、Ｃ２とＣ４とを結合している−Ｌ−である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｓは、−Ｏ−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｓは、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【０５５０】
いくつかの実施形態では、ｎは３より大きく、５００以下の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは３より大きく、２００以下の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは４〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは５〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは６〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは７〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは８〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは９〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは１０〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは１１〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは１２〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは１３〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは１４〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは１５〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは１６〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは１７〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは１８〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは１９〜２００である。いくつかの実施形態では、ｎは２００以下である。いくつかの実施形態では、ｎは１５０以下である。いくつかの実施形態では、ｎは１００以下である。いくつかの実施形態では、ｎは９０以下である。いくつかの実施形態では、ｎは８０以下である。いくつかの実施形態では、ｎは７０以下である。いくつかの実施形態では、ｎは６０以下である。いくつかの実施形態では、ｎは５０以下である。いくつかの実施形態では、ｎは４０以下である。いくつかの実施形態では、ｎは３０以下である。いくつかの実施形態では、ｎは２５以下である。
【０５５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｓは、Ｒ’、−Ｙ−Ｒ’、−ＳＵ（ＢＡ）−Ｙ−Ｒ’、または−ＳＵ（ＢＡ）−Ｙ−固体支持体である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｓはＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｓは−Ｙ−Ｒ’である。
【０５５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｓは−ＳＵ（ＢＡ）−Ｙ−Ｒ’である。いくつかの実施形態では、−Ｙ−Ｒ’は−ＯＨである。
【０５５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｓは、−ＳＵ（ＢＡ）−Ｙ−固体支持体である。当業者に認識されるように、多くの固体支持体（例えば、本開示に記載の固体支持体）を、本開示のオリゴヌクレオチド合成に使用することができる。
【０５５４】
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合であるか、またはＣ１−３０脂肪族および１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族基から選択される二価もしくは多価の、置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状の基であり、ここで、１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換されていてもよい基で、任意選択的に独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合であるか、または置換されていてもよい直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、ＬはＳＵであり、Ｌは多価、例えば三価である。
【０５５５】
いくつかの実施形態では、Ｌは共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌは、置換されていてもよい直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられている。
【０５５６】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ１−Ｖ−の構造を有し、式中、
Ｌ１は、
【化２７】
2019516680.tif 000031
Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、カルボシクリレン、アリーレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、およびヘテロアリーレンから選択される、置換されていてもよい基であり；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、Ｃ（Ｒ’）２、−Ｓ−Ｓ−、−Ｂ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−、
【化２８】
2019516680.tif 000032
または、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、アリーレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、およびヘテロアリーレンから選択される置換されていてもよい基から選択されており；
Ａは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ’、または＝Ｃ（Ｒ’）２であり；
ＢおよびＣのそれぞれは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｒ’）２−、または、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、もしくはヘテロアリーレンから選択される置換されていてもよい基であり；
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０５５７】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化２９】
2019516680.tif 000033
である。
【０５５８】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は
【化３０】
2019516680.tif 000034
であり、環Ｃｙ’は置換されていてもよいアリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、置換されていてもよい
【化３１】
2019516680.tif 000035
いくつかの実施形態では、Ｌ１は
【化３２】
2019516680.tif 000036
である。
【０５５９】
いくつかの実施形態では、Ｌ１はＸに結合している。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化３３】
2019516680.tif 000037
から選択される置換されていてもよい基であり、その硫黄原子はＶに結合している。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化３４】
2019516680.tif 000038
から選択される置換されていてもよい基であり、その炭素原子はＸに結合している。
【０５６０】
いくつかの実施形態において、Ｌは以下の構造を有し、
【化３５】
2019516680.tif 000039
式中、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−または−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
【化３６】
2019516680.tif 000040
は単結合または二重結合であり；
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール環、炭素環、ヘテロアリール環、または複素環を形成し；各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０５６１】
いくつかの実施形態では、Ｌは以下の構造を有し、
【化３７】
2019516680.tif 000041
式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
【化３８】
2019516680.tif 000042
は単結合または二重結合であり；
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール環、Ｃ３−Ｃ１０炭素環、ヘテロアリール環、または複素環を形成している。
【０５６２】
いくつかの実施形態では、Ｌは以下の構造を有し、
【化３９】
2019516680.tif 000043
式中、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、または−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０５６３】
いくつかの実施形態では、Ｌは以下の構造を有し、
【化４０】
2019516680.tif 000044
式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−である。
【０５６４】
いくつかの実施形態では、Ｌは以下の構造を有し、
【化４１】
2019516680.tif 000045
式中、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−または−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０５６５】
いくつかの実施形態では、Ｌは以下の構造を有し、
【化４２】
2019516680.tif 000046
式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−である。
【０５６６】
いくつかの実施形態では、Ｌは以下の構造を有し、
【化４３】
2019516680.tif 000047
式中、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、または−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
【化４４】
2019516680.tif 000048
は単結合または二重結合であり；
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール環、Ｃ３−Ｃ１０炭素環、ヘテロアリール環、または複素環を形成し；
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０５６７】
いくつかの実施形態では、Ｌは以下の構造を有し、
【化４５】
2019516680.tif 000049
式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
【化４６】
2019516680.tif 000050
は単結合または二重結合であり；
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール環、Ｃ３−Ｃ１０炭素環、ヘテロアリール環、または複素環を形成し；
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０５６８】
いくつかの実施形態では、Ｌは以下の構造を有し、
【化４７】
2019516680.tif 000051
式中、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、または−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０５６９】
いくつかの実施形態では、Ｌは以下の構造を有し、
【化４８】
2019516680.tif 000052
式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０５７０】
いくつかの実施形態では、Ｌは以下の構造を有し、
【化４９】
2019516680.tif 000053
式中、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、または−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０５７１】
いくつかの実施形態では、Ｌは以下の構造を有し、
【化５０】
2019516680.tif 000054
式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０５７２】
いくつかの実施形態では、Ｌは以下の構造を有し、
【化５１】
2019516680.tif 000055
式中、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、または−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
【化５２】
2019516680.tif 000056
は単結合または二重結合であり；
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール環、Ｃ３−Ｃ１０炭素環、ヘテロアリール環、または複素環を形成し；各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０５７３】
いくつかの実施形態では、Ｌは以下の構造を有し、
【化５３】
2019516680.tif 000057
式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
【化５４】
2019516680.tif 000058
は単結合または二重結合であり；
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール環、Ｃ３−Ｃ１０炭素環、ヘテロアリール環、または複素環を形成し；各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０５７４】
いくつかの実施形態では、Ｌは以下の構造を有し、
【化５５】
2019516680.tif 000059
式中、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、または−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０５７５】
いくつかの実施形態では、Ｌは以下の構造を有し、
【化５６】
2019516680.tif 000060
式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；
Ｒ’は、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０５７６】
いくつかの実施形態では、Ｌは以下の構造を有し、
【化５７】
2019516680.tif 000061
式中、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、または−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；
各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０５７７】
いくつかの実施形態では、Ｌは以下の構造を有し、
【化５８】
2019516680.tif 000062
式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；
Ｒ’は、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０５７８】
いくつかの実施形態では、Ｌは以下の構造を有し、
【化５９】
2019516680.tif 000063
ここで、フェニル環は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、フェニル環は置換されていない。いくつかの実施形態では、フェニル環は置換されている。
【０５７９】
いくつかの実施形態では、Ｌは以下の構造を有し、
【化６０】
2019516680.tif 000064
ここで、フェニル環は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、フェニル環は置換されていない。いくつかの実施形態では、フェニル環は置換されている。
【０５８０】
いくつかの実施形態では、Ｌは以下の構造を有し、
【化６１】
2019516680.tif 000065
式中、
【化６２】
2019516680.tif 000066
は単結合または二重結合であり；
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール環、Ｃ３−Ｃ１０炭素環、ヘテロアリール環、または複素環を形成している。
【０５８１】
いくつかの実施形態では、Ｌは以下の構造を有し、
【化６３】
2019516680.tif 000067
式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
【化６４】
2019516680.tif 000068
は単結合または二重結合であり；
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール環、Ｃ３−Ｃ１０炭素環、ヘテロアリール環、または複素環を形成している。
【０５８２】
いくつかの実施形態において、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、または−Ｃ（Ｒ’）２であり、各Ｒは独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’−である。いくつかの実施形態では、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｅは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｅは−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、Ｅは−ＮＨ−である。
【０５８３】
いくつかの実施形態において、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’−であり、各Ｒは独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｇは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｇは−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、Ｇは−ＮＨ−である。
【０５８４】
いくつかの実施形態において、Ｌは−Ｌ３−Ｇ−であり、式中、
Ｌ３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンまたはアルケニレンであり、１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化６５】
2019516680.tif 000069
で、任意選択的に独立して置き換えられており；
Ｇ、Ｒ’、環Ｃｙ’はそれぞれ独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０５８５】
いくつかの実施形態において、Ｌは−Ｌ３−Ｓ−であり、ここで、Ｌ３は、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｌは−Ｌ３−Ｏ−であり、ここで、Ｌ３は、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｌは−Ｌ３−Ｎ（Ｒ’）−であり、ここで、Ｌ３およびＲ’のそれぞれは独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｌは−Ｌ３−ＮＨ−であり、ここで、Ｌ３およびＲ’のそれぞれは独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０５８６】
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、置換されていてもよいＣ５アルキレンまたはアルケニレンであり、１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化６６】
2019516680.tif 000070
で、任意選択的に独立して置き換えられており、Ｒ’および環Ｃｙ’のそれぞれは独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、置換されていてもよいＣ５アルキレンである。いくつかの実施形態では、−Ｌ３−Ｇ−は
【化６７】
2019516680.tif 000071
である。
【０５８７】
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、置換されていてもよいＣ４アルキレンまたはアルケニレンであり、１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化６８】
2019516680.tif 000072
で、任意選択的に独立して置き換えられており、Ｒ’およびＣｙ’のそれぞれは独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０５８８】
いくつかの実施形態では、−Ｌ３−Ｇ−は、
【化６９】
2019516680.tif 000073
である。
【０５８９】
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、置換されていてもよいＣ３アルキレンまたはアルケニレンであり、１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化７０】
2019516680.tif 000074
で、任意選択的に独立して置き換えられており、Ｒ’およびＣｙ’のそれぞれは独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０５９０】
いくつかの実施形態では、−Ｌ３−Ｇ−は、
【化７１】
2019516680.tif 000075
である。
【０５９１】
いくつかの実施形態では、Ｌは
【化７２】
2019516680.tif 000076
である。いくつかの実施形態では、Ｌは
【化７３】
2019516680.tif 000077
である。いくつかの実施形態では、Ｌは
【化７４】
2019516680.tif 000078
である。
【０５９２】
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、置換されていてもよいＣ２アルキレンまたはアルケニレンであり、１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ'）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ'）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化７５】
2019516680.tif 000079
で、任意選択的に独立して置き換えられており、Ｒ’およびＣｙ’のそれぞれは独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０５９３】
いくつかの実施形態において、−Ｌ３−Ｇ−は
【化７６】
2019516680.tif 000080
であり、ここで、ＧおよびＣｙ’のそれぞれは独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｌは
【化７７】
2019516680.tif 000081
である。
【０５９４】
いくつかの実施形態において、Ｌは−Ｌ４−Ｇ−であり、Ｌ４は置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレンであり、Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｌは−Ｌ４−Ｇ−であり、Ｌ４は置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキレンであり、Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載される通りであり、ＧはＲ１に結合している。いくつかの実施形態において、Ｌは−Ｌ４−Ｇ−であり、Ｌ４は置換されていてもよいメチレンであり、Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載される通りであり、ＧはＲ１に結合している。いくつかの実施形態において、Ｌは−Ｌ４−Ｇ−であり、Ｌ４はメチレンであり、Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載される通りであり、ＧはＲ１に結合している。いくつかの実施形態において、Ｌは−Ｌ４−Ｇ−であり、Ｌ４は置換されていてもよい−（ＣＨ２）２−であり、Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載される通りであり、ＧはＲ１に結合している。いくつかの実施形態において、Ｌは−Ｌ４−Ｇ−であり、Ｌ４は−（ＣＨ２）２−であり、Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載される通りであり、ＧはＲ１に結合している。
【０５９５】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化７８】
2019516680.tif 000082
であり、Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載される通りであり、ＧはＲ１に結合している。いくつかの実施形態において、Ｌは
【化７９】
2019516680.tif 000083
であり、Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載される通りであり、ＧはＲ１に結合している。いくつかの実施形態において、Ｌは
【化８０】
2019516680.tif 000084
であり、Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載される通りであり、ＧはＲ１に結合している。いくつかの実施形態において、Ｌは
【化８１】
2019516680.tif 000085
であり、その硫黄原子はＲ１に結合している。いくつかの実施形態において、Ｌは
【化８２】
2019516680.tif 000086
であり、その酸素原子はＲ１に結合している。
【０５９６】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化８３】
2019516680.tif 000087
であり、ここで、Ｇは、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０５９７】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｓ−ＲＬ３または−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、ＲＬ３は、置換されていてもよい直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ９アルキレンであり、１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられており、Ｒ’および−Ｃｙ−のそれぞれは独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｓ−ＲＬ３−または−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、ＲＬ３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｓ−ＲＬ３−または−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、ＲＬ３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルケニレンである。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｓ−ＲＬ３−または−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、ＲＬ３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり、１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンで、任意選択的に独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、ＲＬ３は、置換されていてもよい、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルケニレン）−、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−アリーレン−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ−ＣＯ−アリーレン−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、または−Ｓ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−アリーレン−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−である。
【０５９８】
いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化８４】
2019516680.tif 000088
である。
【０５９９】
いくつかの実施形態では、Ｌは
【化８５】
2019516680.tif 000089
である。いくつかの実施形態では、Ｌは
【化８６】
2019516680.tif 000090
である。いくつかの実施形態では、
【化８７】
2019516680.tif 000091
である。
【０６００】
いくつかの実施形態において、上記および本明細書に記載のＬの実施形態における硫黄原子は、Ｘと結合している。いくつかの実施形態において、上記および本明細書に記載のＬの実施形態における硫黄原子は、Ｒ１に結合されている。
【０６０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンであるか、Ｒであるか、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、ここで、１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換されていてもよい基で、任意選択的に独立して置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンであるか、Ｒであるか、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられており、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンであるか、Ｒであるか、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０脂肪族であり、１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられており、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｉである。
【０６０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＲであり、Ｒは、上記に定義し、本明細書に記載した通りである。
【０６０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ５０脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基である。
【０６０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ５０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい、直鎖状または分岐状のヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい、直鎖状または分岐状のペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい、直鎖状または分岐状のブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい、直鎖状または分岐状のプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいメチルである。
【０６０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルである。
【０６０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい単環式カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいシクロヘプチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよい二環式カルボシクリルである。
【０６０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ５０多環式炭化水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ５０多環式炭化水素であり、１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられており、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよい
【化８８】
2019516680.tif 000092
。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
【化８９】
2019516680.tif 000093
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよい
【化９０】
2019516680.tif 000094
。
【０６０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の置換されていてもよい多環式炭化水素部分を含む、置換されていてもよいＣ１−Ｃ５０脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１つまたは複数の置換されていてもよい多環式炭化水素部分を含む、置換されていてもよいＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられており、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数の置換されていてもよい
【化９１】
2019516680.tif 000095
を含む、置換されていてもよいＣ１−Ｃ５０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
【化９２】
2019516680.tif 000096
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
【化９３】
2019516680.tif 000097
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
【化９４】
2019516680.tif 000098
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
【化９５】
2019516680.tif 000099
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
【化９６】
2019516680.tif 000100
である。
【０６１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよい二環式アリール環である。
【０６１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５〜６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換されている５〜６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員単環式ヘテロアリール環である。
【０６１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい６員単環式ヘテロアリール環である。
【０６１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピロリル、フラニル、またはチエニルから選択される。
【０６１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｒ１は、１個の窒素原子と、硫黄または酸素から選択される追加のヘテロ原子とを有する、置換されていてもよい５員ヘテロアリール環である。例示的なＲ１基としては、置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリルが挙げられる。
【０６１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１〜３個の窒素原子を有する、６員ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒ１は、１〜２個の窒素原子を有する、置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２個の窒素原子を有する、置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｒ１は、１個の窒素を有する、置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。例示的なＲ１基としては、置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、またはテトラジニルが挙げられる。
【０６１６】
特定の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい８〜１０員二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいアザインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいベンゾイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいベンゾチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいベンゾオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいインダゾリルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。
【０６１７】
特定の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいキノリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいイソキノリニルである。一態様によれば、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、キナゾリンまたはキノキサリンである。
【０６１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、置換されている３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、非置換の３〜７員の飽和または部分不飽和複素環である。
【０６１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい６員の飽和または部分不飽和の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい６員の部分不飽和複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、２個の酸素原子を有する置換されていてもよい６員の部分不飽和複素環である。
【０６２０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチオラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサチエパニル、ジチエパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、オキセパノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼパノニル、ジヒドロチオフェノニル、テトラヒドロチオピラノニル、チエパノニル、オキサゾリジノニル、オキサジナノニル、オキサゼパノニル、ジオキソラノニル、ジオキサノニル、ジオキセパノニル、オキサチオリノニル、オキサチアノニル、オキサチエパノニル、チアゾリジノニル、チアジナノニル、チアゼパノニル、イミダゾリジノニル、テトラヒドロピリミジノニル、ジアゼパノニル、イミダゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、ジオキソランジオニル、オキサチオランジオニル、ピペラジンジオニル、モルホリンジオニル、チオモルホリンジオニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５員の飽和または部分不飽和の複素環である。
【０６２１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５〜６員の部分不飽和単環式環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、またはオキサゾリニル基である。
【０６２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい８〜１０員の二環式飽和または部分不飽和の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいインドリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいイソインドリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロキノリンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである。
【０６２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０脂肪族であり、１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられており、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０脂肪族であり、１つまたは複数のメチレン単位は、任意選択的に、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられており、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０脂肪族であり、１つまたは複数のメチレン単位は、任意選択的に、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられており、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化９７】
2019516680.tif 000101
【化９８】
2019516680.tif 000102
である。
【０６２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ３−、
【化９９】
2019516680.tif 000103
である。
【０６２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｌに結合している、末端が置換されていてもよい−（ＣＨ２）２−部分を含む。こうしたＲ１基の例を以下に示す：
【化１００】
2019516680.tif 000104
【０６２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｌに結合している、末端が置換されていてもよい−（ＣＨ２）−部分を含む。こうしたＲ１基の例を以下に示す：
【化１０１】
2019516680.tif 000105
【０６２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｓ−ＲＬ２であり、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ９脂肪族であり、１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられており、Ｒ’および−Ｃｙ−のそれぞれは独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ−ＲＬ２であり、その硫黄原子は、Ｌ基の硫黄原子と結合している。
【０６２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＲＬ２であり、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ９脂肪族であり、１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられており、Ｒ’および−Ｃｙ−のそれぞれは独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ２であり、そのカルボニル基は、Ｌ基のＧと結合している。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ２であり、そのカルボニル基は、Ｌ基の硫黄原子と結合している。
【０６３０】
いくつかの実施形態では、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ９脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ９アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ９アルケニルである。いくつかの実施形態では、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ９アルキニルである。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ９脂肪族であり、１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｃｙ−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択的に独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ９脂肪族であり、１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｃｙ−で任意選択的に独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ９脂肪族であり、１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよいヘテロシクリレンで任意選択的に独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ９脂肪族であり、１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよいアリーレンで任意選択的に独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ９脂肪族であり、１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよいヘテロアリーレンで任意選択的に独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ９脂肪族であり、１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０カルボシクリレンで任意選択的に独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ９脂肪族であり、２つのメチレン単位は、−Ｃｙ−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択的に独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ９脂肪族であり、２つのメチレン単位は、−Ｃｙ−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択的に独立して置き換えられている。ＲＬ２基の例を以下に示す：
【化１０２】
2019516680.tif 000106
【０６３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素であるか、または
【化１０３】
2019516680.tif 000107
2019516680.tif 000108
−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０脂肪族）、Ｃ１−Ｃ１０脂肪族、アリール、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１０４】
2019516680.tif 000109
2019516680.tif 000110
または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０脂肪族）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１０５】
2019516680.tif 000111
である。
【０６３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、Ｃ１−Ｃ１０脂肪族、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基である。
【０６３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１０６】
2019516680.tif 000112
である。
【０６３４】
いくつかの実施形態において、上記および本明細書に記載のＲ１の実施形態における硫黄原子は、上記および本明細書に記載のＬの実施形態における硫黄原子、Ｇ、Ｅ、または−Ｃ（Ｏ）−部分と結合している。いくつかの実施形態において、上記および本明細書に記載のＲ１の実施形態における−Ｃ（Ｏ）−部分は、上記および本明細書に記載のＬの実施形態における硫黄原子、Ｇ、Ｅ、または−Ｃ（Ｏ）−部分と結合している。
【０６３５】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、上記および本明細書に記載のＬの実施形態とＲ１の実施形態のいずれかの組み合わせである。
【０６３６】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は−Ｌ３−Ｇ−Ｒ１であり、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６３７】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は−Ｌ４−Ｇ−Ｒ１であり、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６３８】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は−Ｌ３−Ｇ−Ｓ−ＲＬ２であり、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６３９】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は−Ｌ３−Ｇ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ２であり、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６４０】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１０７】
2019516680.tif 000113
2019516680.tif 000114
であり、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ９脂肪族であり、１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ'）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ'）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）−、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）−、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ'）−、−Ｎ（Ｒ'）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられており、各Ｇは独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６４１】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は−ＲＬ３−Ｓ−Ｓ−ＲＬ２であり、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は−ＲＬ３−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｓ−ＲＬ２であり、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６４２】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は以下の構造を有し、
【化１０８】
2019516680.tif 000115
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６４３】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は以下の構造を有し、
【化１０９】
2019516680.tif 000116
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６４４】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は以下の構造を有し、
【化１１０】
2019516680.tif 000117
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６４５】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は以下の構造を有し、
【化１１１】
2019516680.tif 000118
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６４６】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は以下の構造を有し、
【化１１２】
2019516680.tif 000119
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６４７】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は以下の構造を有し、
【化１１３】
2019516680.tif 000120
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６４８】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は以下の構造を有し、
【化１１４】
2019516680.tif 000121
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６４９】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は以下の構造を有し、
【化１１５】
2019516680.tif 000122
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６５０】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は以下の構造を有し、
【化１１６】
2019516680.tif 000123
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６５１】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は以下の構造を有し、
【化１１７】
2019516680.tif 000124
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６５２】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は以下の構造を有し、
【化１１８】
2019516680.tif 000125
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６５３】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は以下の構造を有し、
【化１１９】
2019516680.tif 000126
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６５４】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は以下の構造を有し、
【化１２０】
2019516680.tif 000127
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６５５】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は以下の構造を有し、
【化１２１】
2019516680.tif 000128
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６５６】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は以下の構造を有し、
【化１２２】
2019516680.tif 000129
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６５７】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は以下の構造を有し、
【化１２３】
2019516680.tif 000130
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６５８】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は以下の構造を有し、
【化１２４】
2019516680.tif 000131
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６５９】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は以下の構造を有し、
【化１２５】
2019516680.tif 000132
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６６０】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は以下の構造を有し、
【化１２６】
2019516680.tif 000133
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６６１】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は以下の構造を有し、
【化１２７】
2019516680.tif 000134
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６６２】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は以下の構造を有し、
【化１２８】
2019516680.tif 000135
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６６３】
いくつかの実施形態では、Ｌは以下の構造を有し、
【化１２９】
2019516680.tif 000136
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６６４】
いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は以下の構造を有し、
【化１３０】
2019516680.tif 000137
式中、
ここでフェニル環は、置換されていてもよく、
Ｒ１およびＸのそれぞれは独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６６５】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１３１】
2019516680.tif 000138
【化１３２】
2019516680.tif 000139
である。
【０６６６】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１３３】
2019516680.tif 000140
である。
【０６６７】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、ＣＨ３−、
【化１３４】
2019516680.tif 000141
である。いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１３５】
2019516680.tif 000142
である。
【０６６８】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、Ｘに結合された、末端が置換されていてもよい−（ＣＨ２）２−部分を含む。いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、Ｘに結合された、末端−（ＣＨ２）２−部分を含む。こうした−Ｌ−Ｒ１部分の例を以下に示す：
【化１３６】
2019516680.tif 000143
【０６６９】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、Ｘに結合された、末端が置換されていてもよい−（ＣＨ２）−部分を含む。いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は、Ｘに結合された、末端−（ＣＨ２）−部分を含む。こうした−Ｌ−Ｒ１部分の例を以下に示す：
【化１３７】
2019516680.tif 000144
【０６７０】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１３８】
2019516680.tif 000145
である。
【０６７１】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、ＣＨ３−、
【化１３９】
2019516680.tif 000146
であり、Ｘは−Ｓ−である。
【０６７２】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１４０】
2019516680.tif 000147
であり、Ｘは−Ｓ−であり、ＷはＯであり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｚは−Ｏ−である。
【０６７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１４１】
2019516680.tif 000148
または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０脂肪族）である。
【０６７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１４２】
2019516680.tif 000149
である。
【０６７５】
いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ１は、
【化１４３】
2019516680.tif 000150
または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０脂肪族）である。
【０６７６】
いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ１は、
【化１４４】
2019516680.tif 000151
−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０脂肪族）、または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５０脂肪族）である。
【０６７７】
いくつかの実施形態において、Ｌは共有結合であり、−Ｌ−Ｒ１は、Ｒ１である。
【０６７８】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｒ１は水素ではない。
【０６７９】
いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１のＲ１は、
【化１４５】
2019516680.tif 000152
2019516680.tif 000153
−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０脂肪族）、または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５０脂肪族）である。
【０６８０】
いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は
【化１４６】
2019516680.tif 000154
の構造を有し、式中、
【化１４７】
2019516680.tif 000155
部分は置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は
【化１４８】
2019516680.tif 000156
である。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は
【化１４９】
2019516680.tif 000157
である。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は
【化１５０】
2019516680.tif 000158
である。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は
【化１５１】
2019516680.tif 000159
の構造を有し、式中、Ｘ’はＯまたはＳであり、Ｙ’は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’−であり、
【化１５２】
2019516680.tif 000160
部分は置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｙ’は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、
【化１５３】
2019516680.tif 000161
は
【化１５４】
2019516680.tif 000162
である。いくつかの実施形態において、
【化１５５】
2019516680.tif 000163
は
【化１５６】
2019516680.tif 000164
である。いくつかの実施形態において、
【化１５７】
2019516680.tif 000165
は
【化１５８】
2019516680.tif 000166
である。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は
【化１５９】
2019516680.tif 000167
の構造を有し、式中、Ｘ’はＯまたはＳであり、
【化１６０】
2019516680.tif 000168
部分は置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、
【化１６１】
2019516680.tif 000169
は
【化１６２】
2019516680.tif 000170
である。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は
【化１６３】
2019516680.tif 000171
であり、式中、
【化１６４】
2019516680.tif 000172
は置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は
【化１６５】
2019516680.tif 000173
であり、式中、
【化１６６】
2019516680.tif 000174
は置換されている。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は
【化１６７】
2019516680.tif 000175
であり、式中、
【化１６８】
2019516680.tif 000176
は置換されていない。
【０６８１】
いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｌｘ−Ｓ−であり、Ｌｘは、
【化１６９】
2019516680.tif 000177
から選択される置換されていてもよい基である。いくつかの実施形態において、Ｌｘは、
【化１７０】
2019516680.tif 000178
である。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｓ−Ｓ−Ｌｘ−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、Ｒ１−Ｃ（＝Ｘ’）−Ｙ’−Ｃ（Ｒ）２−Ｓ−Ｌｘ−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、Ｒ−Ｃ（＝Ｘ’）−Ｙ’−ＣＨ２−Ｓ−Ｌｘ−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は
【化１７１】
2019516680.tif 000179
である。
【０６８２】
当業者によって理解されるように、本明細書に記載の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１基の多くは、切断可能であり、対象に対して投与を行った後に−Ｘ−へ変換可能である。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は切断可能である。いくつかの実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、−Ｓ−Ｌ−Ｒ１であり、対象に対して投与を行った後に−Ｓ−へ変換される。いくつかの実施形態において、対象の酵素により変換が促される。当業者によって理解されるように、−Ｓ−Ｌ−Ｒ１基が投与後に−Ｓ−に変換されるか否かを判定する方法は、当技術分野において、薬物代謝や薬物動態の研究に用いられるものを含めて公知であり、また実施されている。
【０６８３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの構造を有するヌクレオチド間結合は、
【化１７２】
2019516680.tif 000180
である。
【０６８４】
いくつかの実施形態において、式Ｉのヌクレオチド間結合は、式Ｉ−ａの構造を有し：
【化１７３】
2019516680.tif 000181
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６８５】
いくつかの実施形態において、式Ｉのヌクレオチド間結合は、式Ｉ−ｂの構造を有し：
【化１７４】
2019516680.tif 000182
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０６８６】
いくつかの実施形態において、式Ｉのヌクレオチド間結合は、式Ｉ−ｃの構造を有するホスホロチオエートトリエステル結合であり：
【化１７５】
2019516680.tif 000183
式中、
Ｐ＊は、不斉リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかであり；
Ｌは、共有結合であるか、または置換されていてもよい直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられており；
Ｒ１は、ハロゲンであるか、Ｒであるか、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、１つまたは複数のメチレン単位は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で、任意選択的に独立して置き換えられており；
それぞれのＲ’は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環、もしくはヘテロアリール環を形成するか、もしくは
同じ炭素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール環、炭素環、複素環、もしくはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンから選択される置換されていてもよい二価の環であり；
各Ｒは独立して、水素であるか、または、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり；
各
【化１７６】
2019516680.tif 000184
は独立して、ヌクレオシドとの結合を表し；
Ｒ１は、Ｌが共有結合のとき、−Ｈ以外である。
【０６８７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの構造を有するヌクレオチド間結合は、
【化１７７】
2019516680.tif 000185
である。
【０６８８】
いくつかの実施形態において、式Ｉ−ｃの構造を有するヌクレオチド間結合は、
【化１７８】
2019516680.tif 000186
である。
【０６８９】
いくつかの実施形態において、本開示は、１個または複数のホスフェートジエステル結合と、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、または式Ｉ−ｃを有する１個または複数の修飾ヌクレオチド間結合とを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。
【０６９０】
いくつかの実施形態において、本開示は、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間結合と、式Ｉ−ｃの構造を有する少なくとも１個のホスホロチオエートトリエステル結合とを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間結合と、式Ｉ−ｃの構造を有する少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル結合とを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間結合と、式Ｉ−ｃの構造を有する少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル結合とを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間結合と、式Ｉ−ｃの構造を有する少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル結合とを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間結合と、式Ｉ−ｃの構造を有する少なくとも５個のホスホロチオエートトリエステル結合とを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。
【０６９１】
いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該配列は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣと５０％を超える同一性を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該配列は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣと６０％を超える同一性を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該配列は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣと７０％を超える同一性を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該配列は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣと８０％を超える同一性を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該配列は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣと９０％を超える同一性を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該配列は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣと９５％を超える同一性を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。
【０６９２】
いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合はキラル結合リンを有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は
【化１７９】
2019516680.tif 000187
である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は
【化１８０】
2019516680.tif 000188
である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は
【化１８１】
2019516680.tif 000189
である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は
【化１８２】
2019516680.tif 000190
である。
【０６９３】
いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合はキラル結合リンを有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は
【化１８３】
2019516680.tif 000191
である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は
【化１８４】
2019516680.tif 000192
である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は
【化１８５】
2019516680.tif 000193
である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は
【化１８６】
2019516680.tif 000194
である。
【０６９４】
いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合はキラル結合リンを有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は
【化１８７】
2019516680.tif 000195
である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は
【化１８８】
2019516680.tif 000196
である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は
【化１８９】
2019516680.tif 000197
である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は
【化１９０】
2019516680.tif 000198
である。
【０６９５】
いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個の結合リンはＲｐである。当業者に理解されることには、キラル制御されたオリゴヌクレオチドがＲＮＡ配列を含む特定の実施形態においては、各Ｔは独立して任意選択的にＵと置き換えられている。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各結合リンはＲｐである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個の結合リンはＳｐである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各結合リンはＳｐである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドはブロックマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドはステレオブロックマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドはＰ−修飾ブロックマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドは結合ブロックマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドはアルトマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドはステレオアルトマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドはＰ−修飾アルトマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドは結合アルトマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドはユニマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドはステレオユニマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドはＰ−修飾ユニマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドは結合ユニマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドはギャップマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドはスキップマーである。
【０６９６】
いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各シトシンは、５−メチルシトシンで任意選択的に独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のシトシンは、５−メチルシトシンで任意選択的に独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各シトシンは、５−メチルシトシンで任意選択的に独立して置き換えられている。
【０６９７】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数のヌクレオチドが、特定の状況下において「オートリリース」しやすいリン修飾を含むように設計されている。つまり、特定の条件下において、特定のリン修飾が、オリゴヌクレオチドから自己切断して、天然に存在するＤＮＡおよびＲＮＡ内に見られる、例えば、ホスフェートジエステルを与えるように設計されている。いくつかの実施形態において、こうしたリン修飾は、−Ｏ−Ｌ−Ｒ１の構造を有し、ＬおよびＲ１のそれぞれは独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、オートリリース基は、モルホリノ基を含む。いくつかの実施形態において、オートリリース基は、ヌクレオチド間リンリンカーに薬剤を送達する能力によって特徴付けられており、その薬剤は、例えば、脱硫などのリン原子のさらなる修飾を促進するものである。いくつかの実施形態において、薬剤は水であり、加水分解によりさらに修飾されて、天然に存在するＤＮＡおよびＲＮＡに見られるホスフェートジエステルを形成する。
【０６９８】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列（非限定的な例として、任意の表に開示された任意の配列など）を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列と５０％を超える同一性を有する配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列と６０％を超える同一性を有する配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列と７０％を超える同一性を有する配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列と８０％を超える同一性を有する配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列と９０％を超える同一性を有する配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列と９５％を超える同一性を有する配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。
【０６９９】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合はキラル結合リンである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は、式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は
【化１９１】
2019516680.tif 000199
である。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は
【化１９２】
2019516680.tif 000200
である。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は
【化１９３】
2019516680.tif 000201
である。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は
【化１９４】
2019516680.tif 000202
である。
【０７００】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合はキラル結合リンである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は、式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は
【化１９５】
2019516680.tif 000203
である。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は
【化１９６】
2019516680.tif 000204
である。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は
【化１９７】
2019516680.tif 000205
である。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は
【化１９８】
2019516680.tif 000206
である。
【０７０１】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合はキラル結合リンである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は、式Ｉ−ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は
【化１９９】
2019516680.tif 000207
である。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は
【化２００】
2019516680.tif 000208
である。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のヌクレオチド間結合は
【化２０１】
2019516680.tif 000209
である。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各ヌクレオチド間結合は
【化２０２】
2019516680.tif 000210
である。
【０７０２】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個の結合リンはＲｐである。当業者に理解されることには、キラル制御されたオリゴヌクレオチドがＲＮＡ配列を含む特定の実施形態においては、各Ｔは独立して任意選択的にＵと置き換えられている。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各結合リンはＲｐである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個の結合リンはＳｐである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各結合リンはＳｐである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドはブロックマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドはステレオブロックマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドはＰ−修飾ブロックマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドは結合ブロックマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドはアルトマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドはステレオアルトマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドはＰ−修飾アルトマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドは結合アルトマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドはユニマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドはステレオユニマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドはＰ−修飾ユニマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドは結合ユニマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドはギャップマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、該オリゴヌクレオチドはスキップマーである。
【０７０３】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各シトシンは、５−メチルシトシンで任意選択的に独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのシトシンは、５−メチルシトシンで任意選択的に独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意の配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各シトシンは、５−メチルシトシンで任意選択的に独立して置換されている。
【０７０４】
種々の実施形態において、本明細書に開示される任意の配列は、本明細書に開示されているか、または当技術分野で既知の、骨格結合のパターン；骨格キラル中心のパターン；骨格Ｐ−修飾のパターン；塩基修飾のパターン；糖修飾のパターン；骨格結合のパターン；骨格キラル中心のパターン；および骨格Ｐ−修飾のパターンうちの１つまたは複数と組み合わされ得る。
【０７０５】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、得られる薬学的性質が、リンでの１つまたは複数の特定の修飾によって改善されるように設計されている。特定のオリゴヌクレオチドがヌクレアーゼによって急速に分解され、細胞質細胞膜による乏しい細胞取り込みを示すことは、当技術分野で十分に実証されている（Ｐｏｉｊａｒｖｉ−Ｖｉｒｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），１３（２８）；３４４１−６５；Ｗａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．（２０００），２０（６）：４１７−５１；Ｐｅｙｒｏｔｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４），４（４）：３９５−４０８；Ｇｏｓｓｅｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９６），４３（１）：１９６−２０８；Ｂｏｌｏｇｎａ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２），Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２：３３−４１）。例えば、Ｖｉｖｅｓら（  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９），２７（２０）：４０７１−７６）は、ｔｅｒｔ−ブチルＳＡＴＥプロ−オリゴヌクレオチドが、親オリゴヌクレオチドと比較した場合に、細胞透過性の著しい上昇を示すことを発見した。
【０７０６】
いくつかの実施形態において、結合リンにおける修飾は、下記の表１Ａに列挙するものを含むがこれらに限定されない、１つまたは複数のエステラーゼ、ヌクレアーゼ、および／またはシトクロムＰ４５０酵素によって、例えば、天然のＤＮＡおよびＲＮＡ内に存在するホスフェートジエステルに変わる能力によって特徴付けられている。
表１Ａ  酵素の例
【表２】
2019516680.tif 000211
【０７０７】
いくつかの実施形態において、リンにおける修飾により、プロドラッグとして機能することを特徴とするＰ−修飾部分が生じ、例えば、Ｐ−修飾部分は、オリゴヌクレオチドを所望の位置へ送達することを促した後、除去される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｐ−修飾部分は、結合リンでのペグ化から生じる。関連技術の当業者は、種々のＰＥＧ鎖の長さが有用であり、鎖の長さは、一つには、ペグ化により実現しようとする結果によって選択決定されることを理解するであろう。例えば、いくつかの実施形態において、ペグ化は、ＲＥＳ取り込みを減少させ、オリゴヌクレオチドのインビボでの循環寿命を延ばすために行う。
【０７０８】
いくつかの実施形態において、本開示に従って使用するペグ化試薬の分子量は、約３００ｇ／ｍｏｌ〜約１００，０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの実施形態において、ペグ化試薬の分子量は、約３００ｇ／ｍｏｌ〜約１０，０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの実施形態において、ペグ化試薬の分子量は、約３００ｇ／ｍｏｌ〜約５，０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの実施形態において、ペグ化試薬の分子量は、約５００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの実施形態において、ペグ化試薬の分子量は、約１０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの実施形態において、ペグ化試薬の分子量は、約３０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの実施形態において、ペグ化試薬の分子量は、約５０００ｇ／ｍｏｌである。
【０７０９】
特定の実施形態において、ペグ化試薬はＰＥＧ５００である。特定の実施形態において、ペグ化試薬はＰＥＧ１０００である。特定の実施形態において、ペグ化試薬はＰＥＧ３０００である。特定の実施形態において、ペグ化試薬はＰＥＧ５０００である。
【０７１０】
いくつかの実施形態において、Ｐ−修飾部分は、例えば、脂質、ＰＥＧ化脂質などのＰＫエンハンサーとして機能することを特徴とする。
【０７１１】
いくつかの実施形態において、Ｐ−修飾部分は、膜破壊脂質またはペプチドなどの、細胞侵入および／またはエンドソーム回避を促進する薬剤として機能することを特徴とする。
【０７１２】
いくつかの実施形態において、Ｐ−修飾部分は、標的薬剤として機能することを特徴とする。いくつかの実施形態において、Ｐ−修飾部分は、標的薬剤であるか、または標的薬剤を含む。ここでの「標的薬剤」という語句は、本明細書で使用される場合、目的ペイロードと会合（例えば、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物と会合）し、また目的の標的部位と相互作用する実体であり、したがって、目的のペイロードが、標的薬剤と会合していない場合の同様条件下で観察されるよりも、実質的により大きい程度で標的薬剤と会合する場合には、目的のペイロードは目的の標的薬剤を標的とすることになる。標的薬剤は、例えば、小分子部分、核酸、ポリペプチド、炭水化物など種々の化学的部分のいずれかであってもよいか、または該化学的部分を含んでいてもよい。標的薬剤は、さらにＡｄａｒｓｈらの「Ｏｒｇａｎｅｌｌｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  −  Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ」Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１１，ｐ．８９５に記載されている。
【０７１３】
こうした標的薬剤の例には、以下に限定するものではないが、タンパク質（例えば、トランスフェリン）、オリゴペプチド（例えば、環式および非環式のＲＧＤ含有オリゴペプチド）、抗体（モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、例えば、ＩｇＧ抗体、ＩｇＡ抗体、ＩｇＭ抗体、ＩｇＤ抗体、ＩｇＥ抗体）、糖／炭水化物（例えば、単糖および／またはオリゴ糖（マンノース、マンノース−６−リン酸、ガラクトースなど））、ビタミン（例えば、葉酸）、または別の小生体分子が含まれる。いくつかの実施形態において、標的部分は、ステロイド分子である（例えば、コール酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸を含む胆汁酸；コルチゾン；ジゴキシゲニン；テストステロン；コレステロール；コルチゾン環の３位での二重結合を介して結合しているトリメチルアミノメチルヒドラジド基を有するコルチゾンなどのカチオン性ステロイドなど）。いくつかの実施形態において、標的部分は、脂溶性分子（例えば、脂環式炭化水素、飽和および不飽和の脂肪酸、ワックス、テルペン、およびエナメル質およびバックミンスターフラーレンなどの多脂環式炭化水素）である。いくつかの実施形態において、脂溶性分子は、ビタミンＡ，レチノイン酸、レチナール、またはデヒドロレチナールなどのテルペノイドである。いくつかの実施形態において、標的部分はペプチドである。
【０７１４】
いくつかの実施形態において、Ｐ−修飾部分は、式−−Ｘ−Ｌ−Ｒ１で示される標的薬剤であり、Ｘ、Ｌ、およびＲ１のそれぞれは、上記の式Ｉに定義の通りである。
【０７１５】
いくつかの実施形態において、Ｐ−修飾部分は、細胞の特異的送達を促すことを特徴とする。
【０７１６】
いくつかの実施形態において、Ｐ−修飾部分は、上記に記載カテゴリーの中の１つまたは複数に含まれることを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態において、Ｐ−修飾部分は、ＰＫエンハンサーおよび標的リガンドとして機能する。いくつかの実施形態において、Ｐ−修飾部分は、プロドラッグおよびエンドソーム回避剤として機能する。関連技術の当業者であれば、そのような組み合わせが他にも数多く可能であり、本開示によって考慮されることを理解するであろう。
核酸塩基
【０７１７】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドに含まれる核酸塩基は、自然の核酸塩基であるか、または自然の核酸塩基に由来する修飾された核酸塩基である。例としては、以下に限定するものではないが、それぞれのアミノ基がアシル保護基により保護されているウラシル、チミン、アデニン、シトシン、およびグアニンと、２−フルオロウラシルと、２−フルオロシトシンと、５−ブロモウラシルと、５−ヨードウラシルと、２，６−ジアミノプリンと、アザシトシンと、シュードイソシトシンやシュードウラシルなどのピリミジン類似体と、８−置換プリン、キサンチン、またはヒポキサンチンなど（最後の２つは、自然分解産物）の他の修飾された核酸塩基とが挙げられる。修飾された核酸塩基の例は、Ｃｈｉｕ  ａｎｄ  Ｒａｎａ，ＲＮＡ，２００３，９，１０３４−１０４８、Ｌｉｍｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９４，２２，２１８３−２１９６、およびＲｅｖａｎｋａｒ  ａｎｄ  Ｒａｏ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．７，３１３に開示されている。
【０７１８】
以下の一般式で表される化合物もまた、修飾された核酸塩基として考慮される：
【化２０３】
2019516680.tif 000212
式中、Ｒ８は、脂肪族、アリール、アラルキル、アリールオキシルアルキル、カルボシクリル、１〜１５個の炭素原子を有するヘテロシクリル基またはヘテロアリール基から選択される、置換されていてもよい直鎖状または分岐状の基であり、単なる例にすぎないが、メチル基、イソプロピル基、フェニル基、ベンジル基、またはフェノキシメチル基を含み；Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、直鎖状または分岐状の脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基である。
【０７１９】
修飾された核酸塩基には、例えばフェニル環などの１つまたは複数のアリール環が加えられた、拡張されたサイズの核酸塩基も含まれる。Ｇｌｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈカタログ（ｗｗｗ．ｇｌｅｎｒｅｓｅａｒｃｈ．ｃｏｍ）；Ｋｒｕｅｇｅｒ  ＡＴ  ｅｔ  ａｌ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２００７，４０，１４１−１５０；Ｋｏｏｌ，ＥＴ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２００２，３５，９３６−９４３；Ｂｅｎｎｅｒ  Ｓ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．，２００５，６，５５３−５４３；Ｒｏｍｅｓｂｅｒｇ，Ｆ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００３，７，７２３−７３３；Ｈｉｒａｏ，Ｉ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００６，１０，６２２−６２７に記載されている核塩基置換は、本明細書に記載の核酸の合成に有用であると考えられる。これらの拡張されたサイズの核酸塩基の一部の例は、下記の通りである：
【化２０４】
2019516680.tif 000213
【０７２０】
ここで、修飾された核酸塩基は、核酸塩基とは見なされないが、例えば、コリン誘導環またはポルフィリン誘導環といった（これらに限定されない）別の部分である構造も包含する。ポルフィリン誘導塩基置換については、Ｍｏｒａｌｅｓ−Ｒｏｊａｓ，Ｈ  ａｎｄ  Ｋｏｏｌ，ＥＴ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，４３７７−４３８０に記載されている。塩基置換として使用することができるポルフィリン誘導環の一例を以下に示す：
【化２０５】
2019516680.tif 000214
【０７２１】
いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、以下の構造のいずれか１つを含み、置換されていてもよい：
【化２０６】
2019516680.tif 000215
【０７２２】
いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、蛍光性である。こうした蛍光性の修飾された核酸塩基の例には、以下に示すフェナントレン、ピレン、スチルベン、イソキサンチン、イソザントプテリン（ｉｓｏｚａｎｔｈｏｐｔｅｒｉｎ）、テルフェニル、テルチオフェン、ベンゾテルチオフェン、クマリン、ルマジン、テザースチルベン（ｔｅｔｈｅｒｅｄ  ｓｔｉｌｌｂｅｎｅ）、ベンゾ−ウラシル、およびナフト−ウラシルが含まれる：
【化２０７】
2019516680.tif 000216
【０７２３】
いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は非置換である。いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は置換されている。いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、例えば、ヘテロ原子、アルキル基、または蛍光部分に結合した結合部分、ビオチンもしくはアビジン部分、または別のタンパク質もしくはペプチドを含むように置換される。いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、最も従来的な意味では核酸塩基ではないが、核酸塩基と同様に機能する「ユニバーサル塩基」である。こうしたユニバーサル塩基の代表的な一例は、３−ニトロピロールである。
【０７２４】
いくつかの実施形態において、別のヌクレオシドもまた、本明細書に開示されるプロセスで使用することができ、修飾された核酸塩基か、または修飾された糖に共有結合している核酸塩基を組み込んだヌクレオシドを含む。修飾された核酸塩基を組み込むヌクレオシドのいくつかの例には、４−アセチルシチジン；５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウリジン；２’−Ｏ−メチルシチジン；５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン；５−カルボキシメチルアミノメチルウリジン；ジヒドロウリジン；２’−Ｏ−メチルプソイドウリジン；ベータＤ−ガラクトシルキューオシン（ｂｅｔａ，Ｄ−ｇａｌａｃｔｏｓｙｌｑｕｅｏｓｉｎｅ）；２’−Ｏ−メチルグアノシン；Ｎ６−イソペンテニルアデノシン；１−メチルアデノシン；１−メチルプソイドウリジン；１−メチルグアノシン；ｌ−メチルイノシン；２，２−ジメチルグアノシン；２−メチルアデノシン；２−メチルグアノシン；Ｎ７−メチルグアノシン；３−メチル−シチジン；５−メチルシチジン；５−ヒドロキシメチルシチジン；５−ホルミルシトシン；５−カルボキシルシトシン；Ｎ６−メチルアデノシン；７−メチルグアノシン；５−メチルアミノエチルウリジン；５−メトキシアミノメチル−２−チオウリジン；ベータＤ−マンノシルキューオシン（ｂｅｔａ，Ｄ−ｍａｎｎｏｓｙｌｑｕｅｏｓｉｎｅ）；５−メトキシカルボニルメチルウリジン；５−メトキシウリジン；２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデノシン；Ｎ−（（９−ベータ，Ｄ−リボフラノシル−２−メチルチオプリン−６−イル）カルバモイル）トレオニン；Ｎ−（（９−ベータ，Ｄ−リボフラノシルプリン−６−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル）トレオニン；ウリジン−５−オキシ酢酸メチルエステル；ウリジン−５−オキシ酢酸（ｖ）；プソイドウリジン；キューオシン（ｑｕｅｏｓｉｎｅ）；２−チオシチジン；５−メチル−２−チオウリジン；２−チオウリジン；４−チオウリジン；５−メチルウリジン；２’−Ｏ−メチル−５−メチルウリジン；および２’−Ｏ−メチルウリジンが含まれる。
【０７２５】
いくつかの実施形態において、ヌクレオシドは、６’位に（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかのキラリティーを有する６’−修飾二環式ヌクレオシド類似体を含み、また米国特許第７，３９９，８４５号に記載される類似体を含む。別の実施形態において、ヌクレオシドは、５’位に（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかのキラリティーを有する５’−修飾二環式ヌクレオシド類似体を含み、また米国特許出願公開第２００７０２８７８３１号に記載される類似体を含む。
【０７２６】
いくつかの実施形態において、核酸塩基または修飾された核酸塩基は、例えば、抗体、抗体フラグメント、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、受容体リガンド、またはキレート部分などの１つまたは複数の生体分子結合部分を含む。他の実施形態において、核酸塩基または修飾された核酸塩基は、５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル、または２，６−ジアミノプリンである。いくつかの実施形態において、核酸塩基または修飾された核酸塩基は、蛍光部分または生体分子結合部分の置換により修飾される。いくつかの実施形態において、核酸塩基または修飾された核酸塩基上の置換基は、蛍光部分である。いくつかの実施形態において、核酸塩基または修飾された核酸塩基上の置換基は、ビオチンまたはアビジンである。
【０７２７】
上述の修飾された核酸塩基ならびに他の修飾された核酸塩基のうちのいくつかの調製法を教示する代表的な米国特許として、以下に限定されないが、上述の米国特許第３，６８７，８０８号、ならびに米国特許第４，８４５，２０５号；同第５，１３０，３０号；同第５，１３４，０６６号；同第５，１７５，２７３号；同第５，３６７，０６６号；同第５，４３２，２７２号；同第５，４５７，１８７号；同第５，４５７，１９１号；同第５，４５９，２５５号；同第５，４８４，９０８号；同第５，５０２，１７７号；同第５，５２５，７１１号；同第５，５５２，５４０号；同第５，５８７，４６９号；同第５，５９４，１２１号、５，５９６，０９１号；同第５，６１４，６１７号；同第５，６８１，９４１号；同第５，７５０，６９２号；同第６，０１５，８８６号；同第６，１４７，２００号；同第６，１６６，１９７号；同第６，２２２，０２５号；同第６，２３５，８８７号；同第６，３８０，３６８号；同第６，５２８，６４０号；同第６，６３９，０６２号；同第６，６１７，４３８号；同第７，０４５，６１０号；同第７，４２７，６７２号；および同第７，４９５，０８８号が挙げられ、これらの特許文献の各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０７２８】
いくつかの実施形態において、塩基は置換されていてもよいＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、またはＵであり、ここで、１つまたは複数の−ＮＨ２は独立して任意選択的に−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）３と置き換えられており、１つまたは複数の−ＮＨ−は独立して任意選択的に−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２−と置き換えられており、１つまたは複数の＝Ｎ−は独立して任意選択的に−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）−と置き換えられており、１つまたは複数の＝ＣＨ−は独立して任意選択的に＝Ｎ−と置き換えられており、１つまたは複数の＝Ｏは独立して任意選択的に、＝Ｓ、＝Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）、または＝Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２と置き換えられており、ここで、２つ以上の−Ｌ−Ｒ１は、その間に挟まれた原子と任意選択的に一緒になって、０〜１０個のヘテロ原子環原子を有する３〜３０員の二環式環または多環式環を形成する。いくつかの実施形態において、修飾された塩基は置換されていてもよいＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、またはＵであり、ここで、１つまたは複数の−ＮＨ２は独立して任意選択的に−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）３と置き換えられており、１つまたは複数の−ＮＨ−は独立して任意選択的に−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２−と置き換えられており、１つまたは複数の＝Ｎ−は独立して任意選択的に−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）−と置き換えられており、１つまたは複数の＝ＣＨ−は独立して任意選択的に＝Ｎ−と置き換えられており、１つまたは複数の＝Ｏは独立して任意選択的に、＝Ｓ、＝Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）、または＝Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２と置き換えられており、ここで、２つ以上の−Ｌ−Ｒ１は、その間に挟まれた原子と任意選択的に一緒になって、０〜１０個のヘテロ原子環原子を有する３〜３０員の二環式環または多環式環を形成し、修飾された塩基は天然のＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、およびＵとは異なっている。いくつかの実施形態において、塩基は置換されていてもよいＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、またはＵである。いくつかの実施形態において、修飾された塩基は置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、またはＵであり、ここで、修飾された塩基は天然のＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、およびＵとは異なっている。
【０７２９】
いくつかの実施形態において、修飾ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体は、以下のうちのいずれかに記載されている任意の修飾ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体である：Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ；Ｃｈｅｎ，Ｊ．−Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，３１４３；Ｈｅｎｄｒｉｘ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．３：１１０；Ｈｙｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：５；Ｊｅｐｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００４  Ｏｌｉｇｏ．１４：１３０−１４６；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２９８３；Ｋｏｉｚｕｍｉ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１２：３２６７−３２７３；Ｋｏｓｈｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４：３６０７−３６３０；Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．８：２２１９−２２２２；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：  ５３０−５３１；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３−２５６；Ｍｅｓｍａｅｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２２６；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．Ｓｕｐｐ．１：２４１−２４２；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：７３−７６；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２１１−２２２６；Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．７３；Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｔｒａｎｓｌ．１：３４２３−３４３３；Ｏｂｉｋａ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３８（５０）：８７３５−８；Ｏｂｉｋａ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９：５４０１−５４０４；Ｐａｌｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４８：８１９５−８１９７；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  ＴＲＥＮＤＳ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４−８１；Ｒａｊｗａｎｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９９  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３９５−１３９６；Ｓｃｈｕｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４：  ２９６６；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００９  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２：１０−１３；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：８３０９−８３１８；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７５：１５６９−１５８１；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２：２９６−２９９；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ−Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．１，ｅ４７；Ｓｅｔｈ，Ｐｕｎｉｔ  Ｐ；Ｓｉｗｋｏｗｓｋｉ，Ａｎｄｒｅｗ；Ａｌｌｅｒｓｏｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒ；Ｖａｓｑｕｅｚ，Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ；Ｌｅｅ，Ｓａｍ；Ｐｒａｋａｓｈ，Ｔｈａｚｈａ  Ｐ；Ｋｉｎｂｅｒｇｅｒ，Ｇａｒｔｈ；Ｍｉｇａｗａ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｔ；Ｇａｕｓ，Ｈａｎｓ���Ｂｈａｔ，Ｂａｌｋｒｉｓｈｅｎ；ｅｔ  ａｌ．Ｆｒｏｍ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（２００８），５２（１），５５３−５５４；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１２４７−１２４８；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：１００３５−３９；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：６０７８−６０７９；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  ２００３  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２１３０−２１３１；Ｔｓ’ｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，５０７，２２０；Ｖａｎ  Ａｅｒｓｃｈｏｔ  ｅｔ  ａｌ．１９９５  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３４：１３３８；Ｖａｓｓｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４００６；国際公開第２００７０９０００７１号；国際公開第２００７０９０００７１号；または国際公開第２０１６／０７９１８１号。
糖
【０７３０】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、天然の糖部分の他に１つまたは複数の修飾された糖を含む。
【０７３１】
最も一般的な天然に存在するヌクレオチドは、核酸塩基であるアデノシン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、およびチミン（Ｔ）またはウラシル（Ｕ）に結合したリボース糖で構成されている。また、ヌクレオチド内のホスフェート基または結合リンが糖または修飾された糖の様々な位置に結合可能である、修飾ヌクレオチドも考慮される。非制限的な例としては、ホスフェート基または結合リンは、糖または修飾された糖の２’、３’、４’または５’ヒドロキシル部分に結合可能である。本明細書中で記載される修飾された核酸塩基を組み込むヌクレオチドもまた、この文脈で考慮される。いくつかの実施形態において、保護されていない−ＯＨ部分を含む、ヌクレオチドまたは修飾ヌクレオチドを、本開示の方法により使用している。
【０７３２】
他の修飾された糖もまた、提供されるオリゴヌクレオチド内に組み込まれ得る。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、以下のうちの１つを含めた１つまたは複数の置換基を２’位に含む：−Ｆ；−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＳＲ’、もしくは−Ｎ（Ｒ’）２（式中、Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである）；−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２；−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、−ＮＨ−（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、もしくは−Ｎ（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）２；−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、−ＮＨ−（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、もしくは−Ｎ（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）２；または、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）（式中、アルキル、アルキレン、アルケニル、およびアルキニルは置換されていても、置換されていなくてもよい）。置換基の例としては、以下に限定するものではないが、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３および−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２（式中、ｎは１〜約１０である）、ＭＯＥ、ＤＭＡＯＥ、ならびにＤＭＡＥＯＥが挙げられる。本明細書ではまた、国際公開第２００１／０８８１９８号、およびＭａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９９５，７８，４８６−５０４に記載されている修飾された糖が考慮される。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、置換シリル基、ＲＮＡ切断基、レポーター基、蛍光標識、インターカレーター、核酸の薬物動態特性を改善するための基、核酸の薬力学的特性を改善するための基、又は同様の特性を有する他の置換基から選択される１つ又は複数の基を含む。いくつかの実施形態では、修飾は、３’−末端ヌクレオチドの糖の３’位又は５’−末端ヌクレオチド５’位を含む、糖又は修飾された糖の２’、３’、４’、５’、又は６’位の１つ又は複数において修飾が行われる。
【０７３３】
いくつかの実施形態において、リボースの２’−ＯＨは、以下のうちの１つを含む置換基で置き換えられている：−Ｈ；−Ｆ；−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＳＲ’、もしくは−Ｎ（Ｒ’）２（式中、Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである）；−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２；−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、−ＮＨ−（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、もしくは−Ｎ（Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）２；−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、−ＮＨ−（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、もしくは−Ｎ（Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）２；または、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）（式中、アルキル、アルキレン、アルケニル、およびアルキニルは置換されていても、置換されていなくてもよい）。いくつかの実施形態において、２’−ＯＨは−Ｈ（デオキシリボース）で置き換えられている。いくつかの実施形態において、２’−ＯＨは−Ｆで置き換えられている。いくつかの実施形態において、２’−ＯＨは−ＯＲ’で置き換えられている。いくつかの実施形態において、２’−ＯＨは−ＯＭｅで置き換えられている。いくつかの実施形態において、２’−ＯＨは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅで置き換えられている。
【０７３４】
修飾された糖は、ロックド核酸（ＬＮＡ）を含む。いくつかの実施形態では、糖炭素原子上の２つの置換基が一緒になって二価部分を形成する。いくつかの実施形態では、２つの置換基は、２個の異なる糖炭素原子上にある。いくつかの実施形態では、形成された二価部分は、本明細書で定義される−Ｌ−の構造を有する。いくつかの実施形態では、−Ｌ−は−Ｏ−ＣＨ２−であり、−ＣＨ２−は置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、−Ｌ−は−Ｏ−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、−Ｌ−は−Ｏ−ＣＨ（Ｅｔ）−である。いくつかの実施形態では、−Ｌ−は糖部分のＣ２とＣ４との間にある。いくつかの実施形態では、ロックド核酸は、以下に示す構造を有する。ロックド核酸の構造を以下に示す。Ｂａは本明細書に記載の核酸塩基又は修飾された核酸塩基を表し、Ｒ２ｓは−ＯＣＨ２Ｃ４’−である。
【化２０８】
2019516680.tif 000217
【０７３５】
いくつかの実施形態では、修飾された糖は、例えば、Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．２０１０  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２７；１３２（４２）：１４９４２−１４９５０に記載されているＥＮＡである。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、ＸＮＡ（ゼノ核酸）、例えば、アラビノース、アンヒドロヘキシトール、トレオース、２’−フルオロアラビノース、またはシクロヘキセンに見られる糖のいずれかである。
【０７３６】
修飾された糖は、ペントフラノシル糖の代わりに糖模倣物、例えばシクロブチル又はシクロペンチル部分等を含む。このような修飾された糖の構造の調製を教示する代表的な米国特許は、米国特許第４，９８１，９５７号、５，１１８，８００号、５，３１９，０８０号、及び５，３５９，０４４号であるが、これらに限定されない。考慮されるいくつかの修飾された糖は、リボース環内の酸素原子が窒素、硫黄、セレン、又は炭素で置換される糖を含む。いくつかの実施形態では、修飾された糖は、リボース環内の酸素原子が窒素で置き換えられている修飾されたリボースであり、その窒素はアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルなど）で置換されていてもよい。
【０７３７】
修飾された糖の非限定的な例として、グリセロールが挙げられ、このグリセロールはグリセロール核酸（ＧＮＡ）類似体を形成する。ＧＮＡ類似体の一例は、以下に示されており、Ｚｈａｎｇ，Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００８，１３０，５８４６−５８４７；Ｚｈａｎｇ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１２７，４１７４−４１７５、およびＴｓａｉ  ＣＨ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，２００７，１４５９８−１４６０３（Ｘ＝Ｏ−）に記載されている：
【化２０９】
2019516680.tif 000218
【０７３８】
ＧＮＡ誘導類似体の別の例である、ホルミルグリセロールの混合アセタールアミナールを基にした可撓性核酸（ＦＮＡ）は、Ｊｏｙｃｅ  ＧＦ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，１９８７，８４，４３９８−４４０２  ａｎｄ  Ｈｅｕｂｅｒｇｅｒ  ＢＤ  ａｎｄ  Ｓｗｉｔｚｅｒ  Ｃ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００８，１３０，４１２−４１３に記載されており、以下に示されている：
【化２１０】
2019516680.tif 000219
【０７３９】
修飾された糖のさらなる非限定的な例は、ヘキソピラノシル（６’〜４’）、ペントピラノシル（４’〜２’）、ペントピラノシル（４’〜３’）、またはテトロフラノシル（３’〜２’）の糖が挙げられる。いくつかの実施形態において、ヘキソピラノシル（６’〜４’）糖は、次式のうちのいずれか１つの糖であり：
【化２１１】
2019516680.tif 000220
式中、Ｘｓは、本明細書中に記載のＰ−修飾基「−ＸＬＲ１」に対応し、Ｂａは本明細書に定義する通りである。
【０７４０】
いくつかの実施形態において、ペントピラノシル（４’〜２’）糖は、次式のうちのいずれか１つの糖であり：
【化２１２】
2019516680.tif 000221
式中、Ｘｓは、本明細書中に記載のＰ−修飾基「−ＸＬＲ１」に対応し、Ｂａは本明細書に定義する通りである。
【０７４１】
いくつかの実施形態において、ペントピラノシル（４’〜３’）糖は、次式のうちのいずれか１つの糖であり：
【化２１３】
2019516680.tif 000222
式中、Ｘｓは、本明細書中に記載のＰ−修飾基「−ＸＬＲ１」に対応し、Ｂａは本明細書に定義する通りである。
【０７４２】
いくつかの実施形態において、テトロフラノシル（３’〜２’）糖は、次式のうちのいずれかの糖であり：
【化２１４】
2019516680.tif 000223
式中、Ｘｓは、本明細書中に記載のＰ−修飾基「−ＸＬＲ１」に対応し、Ｂａは本明細書に定義する通りである。
【０７４３】
いくつかの実施形態において、修飾された糖は、次式のうちのいずれか１つの糖であり：
【化２１５】
2019516680.tif 000224
式中、Ｘｓは、本明細書中に記載のＰ−修飾基「−ＸＬＲ１」に対応し、Ｂａは本明細書に定義する通りである。
【０７４４】
いくつかの実施形態では、糖部分の１つまたは複数のヒドロキシル基は、ハロゲン、Ｒ’−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、または−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである）で任意選択的に独立して置き換えられている。
【０７４５】
いくつかの実施形態において、糖の模倣物は以下に示される通りであり、Ｘｓは本明細書に記載されているＰ−修飾基「−ＸＬＲ１」に対応し、Ｂａは本明細書に定義する通りであり、Ｘ１は、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＣＨ２−、−ＮＭｅ−、−ＮＥｔ−または−ＮｉＰｒ−から選択される。
【化２１６】
2019516680.tif 000225
【０７４６】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物における糖の、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、またはそれ以上（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上）（それらの値を含む）が、修飾されている。いくつかの実施形態において、プリン残基のみが修飾されている（例えば、プリン残基の、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、またはそれ以上（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上）が修飾されている）。いくつかの実施形態において、ピリミジン残基のみが修飾されている（例えば、ピリミジン残基の、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、またはそれ以上（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上）が修飾されている）。いくつかの実施形態において、プリン残基およびピリミジン残基の両方が修飾されている。
【０７４７】
修飾された糖および糖の模倣物を当技術分野で既知の方法で調製することができ、該方法には、以下に限定されないが、Ａ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９），２８４：２１１８；Ｍ．Ｂｏｈｒｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９２），７５：１４１６−１４７７；Ｍ．Ｅｇｌｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００６），１２８（３３）：１０８４７−５６；Ａ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｇｎｏｓｉｓ  ｔｏ  Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，Ｃ．Ｃｈａｔｇｉｌｉａｌｏｇｌｕ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｎｉｅｋｕｓ，Ｅｄ．，（Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，１９９６），ｐ．２９３；Ｋ．−Ｕ．Ｓｃｈｏｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００），２９０：１３４７−１３５１；Ａ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９２），７５：２１８；Ｊ．Ｈｕｎｚｉｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９３），７６：２５９；Ｇ．Ｏｔｔｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９３），７６：２７０１；Ｋ．Ｇｒｏｅｂｋｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９８），８１：３７５；およびＡ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９），２８４：２１１８が含まれる。２’への修飾は、Ｖｅｒｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９８，６７，９９−１３４と、その中の全ての参考文献に見いだすことができる。リボースへの特定の修飾は、以下の参考文献に見いだすことができる：２’−フルオロ（Ｋａｗａｓａｋｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，８３１−  ８４１）、２’−ＭＯＥ（Ｍａｒｔｉｎ，Ｐ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９９６，７９，１９３０−１９３８）、「ＬＮＡ」（Ｗｅｎｇｅｌ，Ｊ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９９，３２，３０１−３１０）。いくつかの実施形態において、修飾された糖は、ＰＣＴ国際公開第２０１２／０３０６８３号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるもののいずれかであり、本出願の図２６〜図３０に記載されている。いくつかの実施形態において、修飾された糖は、以下のうちのいずれかに記載されている任意の修飾された糖である：Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ；Ｃｈｅｎ，Ｊ．−Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，３１４３；Ｈｅｎｄｒｉｘ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．３：１１０；Ｈｙｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：５；Ｊｅｐｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００４  Ｏｌｉｇｏ．１４：１３０−１４６；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２９８３；Ｋｏｉｚｕｍｉ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１２：３２６７−３２７３；Ｋｏｓｈｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４：３６０７−３６３０；Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．８：２２１９−２２２２；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：  ５３０−５３１；Ｌ���ｕｒｉｔｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３−２５６；Ｍｅｓｍａｅｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２２６；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．Ｓｕｐｐ．１：２４１−２４２；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：７３−７６；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２１１−２２２６；Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．７３；Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｔｒａｎｓｌ．１：３４２３−３４３３；Ｏｂｉｋａ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３８（５０）：８７３５−８；Ｏｂｉｋａ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９：５４０１−５４０４；Ｐａｌｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４８：８１９５−８１９７；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  ＴＲＥＮＤＳ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４−８１；Ｒａｊｗａｎｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９９  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３９５−１３９６；Ｓｃｈｕｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４：  ２９６６；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００９  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２：１０−１３；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：８３０９−８３１８；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７５：１５６９−１５８１；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２：２９６−２９９；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ−Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．１，ｅ４７；Ｓｅｔｈ，Ｐｕｎｉｔ  Ｐ；Ｓｉｗｋｏｗｓｋｉ，Ａｎｄｒｅｗ；Ａｌｌｅｒｓｏｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒ；Ｖａｓｑｕｅｚ，Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ；Ｌｅｅ，Ｓａｍ；Ｐｒａｋａｓｈ，Ｔｈａｚｈａ  Ｐ；Ｋｉｎｂｅｒｇｅｒ，Ｇａｒｔｈ；Ｍｉｇａｗａ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｔ；Ｇａｕｓ，Ｈａｎｓ；Ｂｈａｔ，Ｂａｌｋｒｉｓｈｅｎ；ｅｔ  ａｌ．Ｆｒｏｍ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（２００８），５２（１），５５３−５５４；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１２４７−１２４８；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：１００３５−３９；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：６０７８−６０７９；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  ２００３  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２１３０−２１３１；Ｔｓ’ｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，５０７，２２０；Ｖａｎ  Ａｅｒｓｃｈｏｔ  ｅｔ  ａｌ．１９９５  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３４：１３３８；Ｖａｓｓｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４００６；国際公開第２００７０９０００７１号；国際公開第２００７０９０００７１号；または国際公開第２０１６／０７９１８１号。
【０７４８】
いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、置換されていてもよいペントース部分またはヘキソース部分である。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、置換されていてもよいペントース部分である。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、置換されていてもよいヘキソース部分である。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、置換されていてもよいリボース部分またはヘキシトール部分である。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、置換されていてもよいリボース部分である。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、置換されていてもよいヘキシトール部分である。
【０７４９】
いくつかの実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合および／または糖の例は、以下から選択される：
【化２１７】
2019516680.tif 000226
【化２１８】
2019516680.tif 000227
【化２１９】
2019516680.tif 000228
【化２２０】
2019516680.tif 000229
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、定義され、記載されたＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＲである。いくつかの実施形態において、ＲｅはＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｎ、ＣＯＣＦ３、ベンゾイル、ベンジル、ピレン−１−イルカルボニル、ピレン−１−イルメチル、２−アミノエチルである。いくつかの実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合および／または糖の例は、以下に記載されたものから選択される：Ｔｓ’ｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，５０７，２２０；Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ．；Ｃｈｅｎ，Ｊ．−Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，３１４３；Ｍｅｓｍａｅｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２２６；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２９８３；Ｖａｓｓｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４００６；Ｖａｎ  Ａｅｒｓｃｈｏｔ  ｅｔ  ａｌ．１９９５  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３４：１３３８；Ｈｅｎｄｒｉｘ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．３：１１０；Ｋｏｓｈｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４：３６０７−３６３０；Ｈｙｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：５；Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．７３；Ｓｃｈｕｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４：２９６６；Ｏｂｉｋａ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３８（５０）：８７３５−８；Ｏｂｉｋａ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９：５４０１−５４０４；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１２４７−１２４８；Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．８：２２１９−２２２２；Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｔｒａｎｓｌ．１：３４２３−３４３３；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：６０７８−６０７９；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７５：１５６９−１５８１；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：１００３５−３９；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  ２００３  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２１３０−２１３１；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  ＴＲＥＮＤＳ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４−８１；Ｒａｊｗａｎｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９９  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３９５−１３９６；Ｊｅｐｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００４  Ｏｌｉｇｏ．１４：１３０−１４６；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．Ｓｕｐｐ．１：２４１−２４２；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：７３−７６；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２１１−２２２６；Ｋｏｉｚｕｍｉ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１２：３２６７−３２７３；Ｌａｕｒｉ��ｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：  ５３０−５３１；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３−２５６；国際公開第２００７０９０００７１号；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（２００８），５２（１），５５３−５５４；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００９  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２：１０−１３；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ−Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．１，ｅ４７；Ｐａｌｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４８：８１９５−８１９７；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：８３０９−８３１８；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２：２９６−２９９；国際公開第２０１６／０７９１８１号；米国特許第６，３２６，１９９号；米国特許第６，０６６，５００号；および米国特許第６，４４０，７３９号、これらの文献の各々の塩基修飾および糖修飾は参照により本明細書に組み込まれる。
オリゴヌクレオチド
【０７５０】
いくつかの実施形態において、本開示はキラル制御されたオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド組成物を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルの１つまたは複数の個々のオリゴヌクレオチドタイプを含んでおり、オリゴヌクレオチドタイプは、１）塩基配列；２）骨格結合のパターン；３）骨格キラル中心のパターン；４）骨格Ｐ−修飾のパターンによって定められる。いくつかの実施形態において、特定のオリゴヌクレオチドタイプは、１Ａ）塩基同一性；１Ｂ）塩基修飾のパターン；１Ｃ）糖修飾のパターン；２）骨格結合のパターン；３）骨格キラル中心のパターン、４）骨格Ｐ−修飾のパターンによって定められ得る。いくつかの実施形態において、同一のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは同一である。
【０７５１】
本明細書に記載される通り、本開示は種々のオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、例えば、様々な表に一覧にしたオリゴヌクレオチドなどの提供されるオリゴヌクレオチドの例に見られる配列と、約５０％超、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超の同一性を共有する配列を含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−９３７である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−１０９０である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−１０９１である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−１０８７である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−９３７である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−２６１１である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−１０９２である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−２５９５である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−２３７８である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−２３８０である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−１５１０である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−２６１９である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−２６１１である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−１４９７である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−２６０１である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−２６０２である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−２６１８である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−２６０３である。いくつかの実施形態において、本開示は、提供されるオリゴヌクレオチドの例に見られる配列を含むか、または該配列からなるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−９３７に見られる配列を含むか、または該配列からなるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−１０８７に見られる配列を含むか、または該配列からなるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−１０９０に見られる配列を含むか、または該配列からなるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−１０９１に見られる配列を含むか、または該配列からなるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−２６１１に見られる配列を含むか、または該配列からなるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−９３７に見られる配列を含むか、または該配列からなるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−１０９１に見られる配列を含むか、または該配列からなるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−１０９２に見られる配列を含むか、または該配列からなるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−２５９５に見られる配列を含むか、または該配列からなるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−２６０３に見られる配列を含むか、または該配列からなるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−２３７８に見られる配列を含むか、または該配列からなるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−２３８０に見られる配列を含むか、または該配列からなるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−１５１０に見られる配列を含むか、または該配列からなるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−２６１９に見られる配列を含むか、または該配列からなるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−２６１１に見られる配列を含むか、または該配列からなるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−１４９７に見られる配列を含むか、または該配列からなるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−２６０２に見られる配列を含むか、または該配列からなるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−２６１８に見られる配列を含むか、または該配列からなるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−２６０１に見られる配列を含むか、または該配列からなるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個または複数の天然のホスフェート結合と１個または複数の修飾ヌクレオチド間結合とをさらに含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の連続している修飾ヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、またはそれ以上の連続している修飾ヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の連続している修飾ヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の連続している修飾ヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の連続している修飾ヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の連続している修飾ヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の連続している修飾ヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の連続している修飾ヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の連続している修飾ヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合のうちの少なくとも１個は、組成物内に同一の配列および化学修飾を有するオリゴヌクレオチドが、修飾ヌクレオチド間結合のキラルリン原子で、ＲｐまたはＳｐのいずれかの同じ配置を共有するという点で、キラル制御されたヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、少なくとも２個の修飾ヌクレオチド間結合はキラル制御されている。いくつかの実施形態において、連続している修飾ヌクレオチド間結合領域内の少なくとも１個の修飾ヌクレオチド間結合はキラル制御されている。いくつかの実施形態において、連続している修飾ヌクレオチド間結合領域内の少なくとも２個の修飾ヌクレオチド間結合はキラル制御されている。いくつかの実施形態において、連続している修飾ヌクレオチド間結合領域内の各修飾ヌクレオチド間結合はキラル制御されている。いくつかの実施形態において、各修飾ヌクレオチド間結合はキラル制御されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、（Ｓｐ）ｘＲｐ（Ｓｐ）ｙパターン（式中、ｘおよびｙのそれぞれは独立して１〜２０であり、ｘとｙの合計は１〜５０である）を含む。いくつかの実施形態において、ｘおよびｙのそれぞれは独立して２〜２０である。いくつかの実施形態において、ｘおよびｙのうちの少なくとも１つは、５超、６超、７超、８超、９超、または１０超である。いくつかの実施形態において、ｘとｙの合計は、５超、６超、７超、８超、９超、１０超、１１超、１２超、１３超、１４超、１５超、１６超、１７超、１８超、１９超、または２０超である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、提供されるオリゴヌクレオチドの一例に示されるように１つまたは複数の化学修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、提供されるオリゴヌクレオチドの一例に示されるように１つまたは複数の塩基修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、提供されるオリゴヌクレオチドの一例に示されるように１つまたは複数の糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、糖修飾は２’−修飾である。いくつかの実施形態において、糖修飾はＬＮＡである。いくつかの実施形態において、糖修飾はＥＮＡである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、本開示は、提供されるオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。
【０７５２】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはユニマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＰ−修飾ユニマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはステレオユニマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＲｐ配置のステレオユニマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＳｐ配置のステレオユニマーである。
【０７５３】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはアルトマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＰ−修飾アルトマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはステレオアルトマーである。
【０７５４】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはブロックマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＰ−修飾ブロックマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはステレオブロックマーである。
【０７５５】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはギャップマーである。
【０７５６】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはスキップマーである。
【０７５７】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはヘミマーである。いくつかの実施形態において、ヘミマーはオリゴヌクレオチドであって、５’−末端または３’−末端が、そのオリゴヌクレオチドの残りの部分にはない構造的特徴を持つ配列を有するオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、５’−末端または３’−末端は、２〜２０個のヌクレオチドを有するか、または該ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、構造的特徴は塩基修飾である。いくつかの実施形態において、構造的特徴は糖修飾である。いくつかの実施形態において、構造的特徴はＰ−修飾である。いくつかの実施形態において、構造的特徴は、キラルなヌクレオチド間結合の立体化学である。いくつかの実施形態において、構造的特徴は、塩基修飾、糖修飾、Ｐ−修飾、もしくはキラルなヌクレオチド間結合の立体化学、またはそれらの組み合わせであるか、あるいは、これらを含む。いくつかの実施形態において、ヘミマーは、５’−末端配列の各糖部分が共通の修飾を共有するオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ヘミマーは、３’−末端配列の各糖部分が共通の修飾を共有するオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、５’末端配列または３’末端配列の共通の糖修飾は、オリゴヌクレオチド内のその他の任意の糖部分によって共有されていない。いくつかの実施形態において、ヘミマーの一例は、一方の末端に、置換または非置換の２’−Ｏ−アルキル糖修飾ヌクレオシド、二環式糖修飾ヌクレオシド、β−Ｄ−リボヌクレオシドまたはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド（例えば、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシド、およびＬＮＡ（商標）またはＥＮＡ（商標）二環式糖修飾ヌクレオシド）の配列を含み、他方の末端に、異なる糖部分を持つヌクレオシド（置換または非置換の２’−Ｏ−アルキル糖修飾ヌクレオシド、二環式糖修飾ヌクレオシド、または天然のヌクレオシドなど）の配列を含むオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ユニマー、アルトマー、ブロックマー、ギャップマー、ヘミマー、およびスキップマーのうちの１つまたは複数の組み合わせである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ユニマー、アルトマー、ブロックマー、ギャップマー、およびスキップマーのうちの１つまたは複数の組み合わせである。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、アルトマーおよびギャップマーの両方である。いくつかの実施形態において、提供されるヌクレオチドは、ギャップマーおよびスキップマーの両方である。数多くの別のパターンの組み合わせが可能であり、それらは、本開示の方法により提供されるオリゴヌクレオチドを合成するために必要な成分の商業的入手可能性、および／または合成可能性によってのみ限定されることが、化学分野および合成分野の当業者により認識されるであろう。いくつかの実施形態において、ヘミマー構造は、図２９により例示される通り、有利な利益をもたらす。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分を５’−末端配列に含む５’−ヘミマーである��いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾された２’−糖部分を５’−末端配列に含む５’−ヘミマーである。
【０７５８】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の置換されていてもよいヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の修飾ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の置換されていてもよいヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の修飾ヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の置換されていてもよいＬＮＡを含む。
【０７５９】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の置換されていてもよい核酸塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の置換されていてもよい天然の核酸塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の置換されていてもよい修飾核酸塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の５−メチルシチジン；５−ヒドロキシメチルシチジン、５−ホルミルシトシン、または５−カルボキシルシトシンを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の５−メチルシチジンを含む。
【０７６０】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の置換されていてもよい糖を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の置換されていてもよい、天然に存在するＤＮＡおよびＲＮＡに見られる糖を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の置換されていてもよいリボースまたはデオキシリボースを含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の置換されていてもよいリボースまたはデオキシリボースを含み、そのリボース部分またはデオキシリボース部分の１つまたは複数のヒドロキシル基が、ハロゲン、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、または−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである）で任意選択的に独立して置き換えられている。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の置換されていてもよいデオキシリボースを含み、そのデオキシリボースの２’位が、ハロゲン、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、または−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである）で任意選択的に独立して置換されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の置換されていてもよいデオキシリボースを含み、そのデオキシリボースの２’位が、ハロゲンで任意選択的に独立して置換されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の置換されていてもよいデオキシリボースを含み、そのデオキシリボースの２’位が、１つまたは複数の−Ｆ（ハロゲン）で任意選択的に独立して置換されている。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の置換されていてもよいデオキシリボースを含み、そのデオキシリボースの２’位が−ＯＲ’（式中、各Ｒ’は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである）で任意選択的に独立して置換されている。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の置換されていてもよいデオキシリボースを含み、そのデオキシリボースの２’位が−ＯＲ’（式中、各Ｒ’は独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族である）で任意選択的に独立して置換されている。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の置換されていてもよいデオキシリボースを含み、そのデオキシリボースの２’位が−ＯＲ’（式中、各Ｒ’は独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである）で任意選択的に独立して置換されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の置換されていてもよいデオキシリボースを含み、そのデオキシリボースの２’位が、−ＯＭｅで任意選択的に独立して置換されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の置換されていてもよいデオキシリボースを含み、そのデオキシリボースの２’位が、−Ｏ−メトキシエチルで任意選択的に独立して置換されている。
【０７６１】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、一本鎖オリゴヌクレオチドである。
【０７６２】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ハイブリダイズしたオリゴヌクレオチド鎖である。特定の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、部分的にハイブリダイズしたオリゴヌクレオチド鎖である。特定の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、完全にハイブリダイズしたオリゴヌクレオチド鎖である。特定の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、二本鎖オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、三本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、三重鎖）である。
【０７６３】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、キメラである。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡ−ＲＮＡキメラ、ＤＮＡ−ＬＮＡキメラなどである。
【０７６４】
いくつかの実施形態において、国際公開第２０１２／０３０６８３号に記載されたオリゴヌクレオチドを含む構造のいずれか１つは、本開示の方法に基づき修飾されて、そのキラル制御された変異体を提供することができる。例えば、いくつかの実施形態において、キラル制御された変異体は、任意の１つまたは複数の結合リンで立体化学的な修飾を含み、および／または任意の１つまたは複数の結合リンでＰ−修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態において、国際公開第２０１２／０３０６８３号に記載のオリゴヌクレオチドの特定のヌクレオチド単位は、そのヌクレオチド単位の結合リンで立体化学的に修飾されるように、および／またはそのヌクレオチド単位の結合リンでＰ−修飾されるように予め選択される。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、図２６〜３０に示される構造のうちのいずれか１つのオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、図２６〜３０に示される構造のうちのいずれか１つの変異体（例えば、修飾されたバージョン）である。国際公開第２０１２／０３０６８３号の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０７６５】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは治療薬である。
【０７６６】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはアンチセンスオリゴヌクレオチドである。
【０７６７】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはアンチジーンオリゴヌクレオチドである。
【０７６８】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはデコイオリゴヌクレオチドである。
【０７６９】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＤＮＡワクチンの一部である。
【０７７０】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、免疫調節性オリゴヌクレオチド、例えば、免疫賦活性オリゴヌクレオチドおよび免疫抑制性オリゴヌクレオチドである。
【０７７１】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはアジュバントである。
【０７７２】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはアプタマーである。
【０７７３】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはリボザイムである。
【０７７４】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはデオキシリボザイム（ＤＮＡザイムまたはＤＮＡ酵素）である。
【０７７５】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはｓｉＲＮＡである。
【０７７６】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはマイクロＲＮＡまたはｍｉＲＮＡである。
【０７７７】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはｎｃＲＮＡ（非コードＲＮＡ）であり、それには、長鎖非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）、およびＰｉｗｉ結合ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）などの小分子非コードＲＮＡが含まれる。
【０７７８】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、構造的ＲＮＡ、例えば、ｔＲＮＡに対して相補的である。
【０７７９】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、核酸類似体、例えば、ＧＮＡ、ＬＮＡ、ＰＮＡ、ＴＮＡ、ＧＮＡ、ＡＮＡ、ＦＡＮＡ、ＣｅＮＡ、ＨＮＡ、ＵＮＡ、ＺＮＡ、またはモルホリノである。
【０７８０】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＰ−修飾プロドラッグである。
【０７８１】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはプライマーである。いくつかの実施形態において、プライマーは、核酸を増幅させるために、ポリメラーゼ連鎖反応（すなわちＰＣＲ）で使用するためのものである。いくつかの実施形態において、プライマーは、逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）およびリアルタイムＰＣＲといった、ＰＣＲの公知のバリエーションのいずれかに使用するためのものである。
【０７８２】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅ  Ｈ活性化を調節する能力を有することを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態において、ＲＮａｓｅ  Ｈ活性化は、立体制御されたホスホロチオエート核酸類似体の存在により調節され、天然のＤＮＡ／ＲＮＡは、Ｒｐ立体異性体と比べて同等か、または高い感受性があり、対応するＳｐ立体異性体よりも高い感受性がある。
【０７８３】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、タンパク質の活性、またはタンパク質の発現抑制もしくは発現促進を、間接的もしくは直接的に増大もしくは低下させる能力を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、細胞の増殖、ウイルス複製、および／または別の細胞シグナル伝達過程の制御において有用である点で特徴付けられている。
【０７８４】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２００ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約１８０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約１６０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約１４０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約１２０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約１００ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約９０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約８０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約７０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約６０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約５０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約４０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約３０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２９ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２８ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２７ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２６ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２５ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２４ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２３ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２２ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２１ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２〜約２０ヌクレオチド単位の長さである。
【０７８５】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２００ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約１８０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約１６０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約１４０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約１２０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約１００ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約９０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約８０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約７０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約６０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約５０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約４０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約３０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２９ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２８ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２７ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２６ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２５ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２４ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２３ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２２ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２１ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４〜約２０ヌクレオチド単位の長さである。
【０７８６】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５〜約１０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０〜約３０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１５〜約２５ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５ヌクレオチド単位の長さである。
【０７８７】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも４のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも５のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも７のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも９のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１１のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１３のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１４のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１５のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１６のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１７のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１８のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１９のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２０のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２１のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２２のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２３のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２４のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２５のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの他の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３０のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの他の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１８のヌクレオチド単位の長さの相補鎖である二本鎖である。いくつかの他の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２１のヌクレオチド単位の長さの相補鎖である二本鎖である。
【０７８８】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの５’−末端および／または３’−末端は修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの５’−末端および／または３’−末端は末端キャップ部分で修飾されている。末端キャップ部分を含むこうした修飾の例は、本明細書中や技術分野で広範に記載されており、例えば、以下に限定されるものではないが、米国特許出願公開第２００９／００２３６７５Ａ１に記載されたものがある。
【０７８９】
いくつかの実施形態において、１）共通の塩基配列および長さと、２）骨格結合の共通パターンと、３）骨格キラル中心の共通パターンとによって特徴付けられるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、同一の化学構造を有する。例えば、これらは、同じ塩基配列、ヌクレオシド修飾の同じパターン、骨格結合の同じパターン（すなわち、ヌクレオチド間結合タイプのパターン、例えば、ホスフェート、ホスホロチオエートなど）、骨格キラル中心の同じパターン（すなわち、結合リン立体化学のパターン（Ｒｐ／Ｓｐ））、および骨格リン修飾の同じパターン（例えば、式Ｉの「−ＸＬＲ１」基のパターン）を有する。
オリゴヌクレオチドおよび組成物の例
【０７９０】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ミポメルセンの配列またはミポメルセンの配列の一部を含む。ミポメルセンは、以下の塩基配列ＧＣＣＴ／ＵＣＡＧＴ／ＵＣＴ／ＵＧＣＴ／ＵＴ／ＵＣＧＣＡＣＣを基にしている。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドまたは結合のいずれかのうちの１つまたは複数が、本開示に従って修飾され得る。いくつかの実施形態において、本開示は、３’→５’ホスホロチオエート結合を備えた以下の配列：Ｇ＊−Ｃ＊−Ｃ＊−Ｕ＊−Ｃ＊−ｄＡ−ｄＧ−ｄＴ−ｄＣ−ｄＴ−ｄＧ−ｄｍＣ−ｄＴ−ｄＴ−ｄｍＣ−Ｇ＊−Ｃ＊−Ａ＊−Ｃ＊−Ｃ＊（ｄ＝２’−デオキシ、＊＝２’−Ｏ−（２−メトキシエチル））を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。修飾されたミポメルセン配列の例は、本出願を通じて記載され、限定するものではないが、表２に記載されるものを含む。
【０７９１】
特定の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはミポメルセンユニマーである。特定の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｒｐ配置のミポメルセンユニマーである。ある実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置のミポメルセンユニマーである。
【０７９２】
ミポメルセンの配列またはミポメルセンの配列の一部を含む例示的なキラル制御されたオリゴヌクレオチドを、以下の表２に記載する。
【０７９３】
表２．オリゴヌクレオチドの例
【表３】
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【０７９４】
いくつかの実施形態において、本開示は、ハンチントン病を治療するのに有用であり、例えば、以下から選択される、オリゴヌクレオチドおよび／またはオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【表４】
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【表５】
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表Ｎ１〜表Ｎ４では、＊のみはステレオランダムなホスホロチオエート結合を表し；＊ＳはＳｐホスホロチオエート結合を表し、＊ＲはＲｐホスホロチオエート結合を表し、全てのラベルが付いていない結合は天然のホスフェート結合であり、塩基の前のｍは２’−ＯＭｅを表し、ｄ２ＡＰは２−アミノプリンを表し、ｄＤＡＰは２，６−ジアミノプリンを表す。
【０７９５】
いくつかの実施形態において、本開示は、ハンチントン病を治療するのに有用であり、例えば、以下から選択される、オリゴヌクレオチドおよび／またはオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【表６】
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【表７】
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表Ｎ１Ａ〜表Ｎ４Ａでは、＊のみはステレオランダムなホスホロチオエート結合を表し；＊ＳはＳｐホスホロチオエート結合を表し、＊ＲはＲｐホスホロチオエート結合を表し、全てのラベルが付いていない結合は天然のホスフェート結合であり、塩基の前のｍは２’−ＯＭｅを表し、ｄ２ＡＰは２−アミノプリンを表し、ｄＤＡＰは２，６−ジアミノプリンを表す。
【０７９６】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、表Ｎ１Ａ、表Ｎ２Ａ、表Ｎ３Ａ、および表Ｎ４Ａに列挙したオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−１０８７の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−１０９０の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−１０９１の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−９３７の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−２３７８の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−２３８０の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−１５１０の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−２６１９の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−２６１１の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−１４９７の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−２６０２の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−２６１８の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−２６０１の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−２６０３の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−１０９２の組成物である。ＨＴＴ配列を含む本明細書に記載の各オリゴヌクレオチドはＨＴＴオリゴヌクレオチドを表し、このＨＴＴオリゴヌクレオチドは、本開示に従って設計、構築され、また様々なアッセイで、例えばインビトロアッセイで試験される。例えば、表Ｎ１Ａ、表Ｎ２Ａ、表Ｎ３Ａ、表Ｎ４Ａ、および表８のいずれかに列挙されているか、または本明細書の他の場所に記載されている各ＨＴＴオリゴヌクレオチドを、本開示に従って設計、構築し、インビトロで試験した。特に、本明細書に記載のあらゆるＨＴＴオリゴヌクレオチドを、デュアルルシフェラーゼレポーターアッセイで試験した。いくつかの実施形態において、デュアルルシフェラーゼアッセイにおいて特に効果的であることが明らかになったＨＴＴオリゴヌクレオチドを、さらにインビトロおよびインビボで試験した。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、ＷＶ−２６１８；ＷＶ−２６０１；ＷＶ−１４９７；ＷＶ−１０８７；ＷＶ−１０９０；ＷＶ−１０９１；ＷＶ−９３７；ＷＶ−２６１１；ＷＶＥ１２０１０１；ＷＶ−２６０３；ＷＶ−２５９５；ＷＶ−１５１０；ＷＶ−２３７８；およびＷＶ−２３８０から選択され、その各々は、例えば、本開示によるデュアルルシフェラーゼレポーターアッセイにおいてインビトロで示されるように、極めて効果的であることが明らかになった。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、ＷＶ−１０９２；ＷＶ−１４９７；ＷＶ−１０８５；ＷＶ−１０８６；ＯＮＴ−９０５；およびＷＶ−２６２３から選択され、その各々は、例えば、本開示によるデュアルルシフェラーゼレポーターアッセイにおいてインビトロで示されるように、極めて効果的であることが明らかになった。さらなる種々のＨＴＴオリゴヌクレオチドも特に効果的であることが示された。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−９３７の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−１０８７の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−１０９０の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−１０９１の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−９３７の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−２６０１の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−１０９２の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−１４９７の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−１０８５の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−１０８６の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＯＮＴ−９０５の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−２６２３の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−２６０３の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−１０９２の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−２３７８の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−２３８０の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−１５１０の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−２６１９の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−２６１１の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−１４９７の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−２６０２の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−２６１８の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物はＷＶ−２６０１の組成物である。本開示は、複数の提供されたオリゴヌクレオチドを含むか、または該オリゴヌクレオチドからなる組成物（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）を提供する。いくつかの実施形態において、こうした提供されるオリゴヌクレオチドの全てが同じタイプのオリゴヌクレオチドであり、すなわち、全てが、同一の塩基配列、骨格結合パターン（すなわち、ヌクレオチド間結合タイプのパターン、例えば、ホスフェート、ホスホロチオエートなど）、骨格キラル中心のパターン（すなわち、結合リン立体化学のパターン（Ｒｐ／Ｓｐ））、および骨格リン修飾のパターン（例えば、式Ｉの「−ＸＬＲ１」基のパターン）を有する。いくつかの実施形態において、同じのタイプのオリゴヌクレオチドは全て同一である。しかしながら、多くの実施形態では、提供される組成物は、通例、所定の相対量で、複数のオリゴヌクレオチドタイプを含む。
【０７９７】
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、表から選択される、所定のレベルのオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、表Ｎ１〜表Ｎ４から選択される、所定のレベルのオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのＷＶ−１０８７を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのＷＶ−１０９０を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのＷＶ−１０９１を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのＷＶ−９３７を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのＷＶ−２６１１を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのＷＶ−９３７を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのＷＶ−２６０１を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのＷＶ−１０９２を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのＷＶ−２５９５を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのＷＶ−２６０３を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのＷＶ−２３７８を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのＷＶ−２３８０を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのＷＶ−１５１０を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのＷＶ−２６１９を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのＷＶ−２６１１を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのＷＶ−１４９７を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのＷＶ−２６０２を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのＷＶ−２６１８を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのＷＶ−２６０１を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ＊ＳＡ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣを含み、ここで、そのオリゴヌクレオチドは、遊離の５’−ＯＨと３’−ＯＨとを有し、塩基の前のｍは、塩基を含むヌクレオシド内の２’−ＯＭｅ修飾を表し、＊ＳはＳｐホスホロチオエート結合を表し、＊ＲはＲｐホスホロチオエート結合を表し、ラベルが付いていない結合は全て天然のホスフェート結合である。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのｍＧ＊ＳｍＣｍＡｍＣｍＡ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳＡ＊ＳｍＣｍＵｍＵｍＣ＊ＳｍＣを含み、ここで、そのオリゴヌクレオチドは、遊離の５’−ＯＨと３’−ＯＨとを有し、塩基の前のｍは、塩基を含むヌクレオシド内の２’−ＯＭｅ修飾を表し、＊ＳはＳｐホスホロチオエート結合を表し、＊ＲはＲｐホスホロチオエート結合を表し、ラベルのない結合は全て天然のホスフェート結合である。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ＊ＳＡ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳＣを含み、ここで、そのオリゴヌクレオチドは、遊離の５’−ＯＨと３’−ＯＨとを有し、塩基の前のｍは、塩基を含むヌクレオシド内の２’−ＯＭｅ修飾を表し、＊ＳはＳｐホスホロチオエート結合を表し、＊ＲはＲｐホスホロチオエート結合を表し、ラベルが付いていない結合は全て天然のホスフェート結合である。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのｍＧ＊ｍＵｍＧｍＣｍＡ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊Ｔ＊Ａ＊Ｇ＊Ａ＊Ｔ＊ｍＧｍＡｍＧｍＧ＊ｍＧを含み、ここで、そのオリゴヌクレオチドは、遊離の５’−ＯＨと３’−ＯＨとを有し、塩基の前のｍは、塩基を含むヌクレオシド内の２’−ＯＭｅ修飾を表し、＊は非キラル制御されたホスホロチオエート結合を表し、ラベルが付いていない結合は全て天然のホスフェート結合である。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのｍＧ＊ｍＧｍＧｍＵｍＣ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊ｍＡｍＧｍＧｍＧ＊ｍＡを含み、ここで、そのオリゴヌクレオチドは、遊離の５’−ＯＨと３’−ＯＨとを有し、塩基の前のｍは、塩基を含むヌクレオシド内の２’−ＯＭｅ修飾を表し、＊は非キラル制御されたホスホロチオエート結合を表し、ラベルが付いていない結合は全て天然のホスフェート結合である。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのｍＧ＊ｍＧｍＣｍＡｍＣ＊Ａ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ｍＣを含み、ここで、そのオリゴヌクレオチドは、遊離の５’−ＯＨと３’−ＯＨとを有し、塩基の前のｍは、塩基を含むヌクレオシド内の２’−ＯＭｅ修飾を表し、＊は非キラル制御されたホスホロチオエート結合を表し、ラベルが付いていない結合は全て天然のホスフェート結合である。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのｍＧ＊ＳｍＣｍＡｍＣｍＡ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＴ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＲＡ＊ＳＴ＊ＳＧ＊ＳＡ＊ＳｍＧｍＧｍＧｍＡ＊ＳｍＧを含み、ここで、そのオリゴヌクレオチドは、遊離の５’−ＯＨと３’−ＯＨとを有し、塩基の前のｍは、塩基を含むヌクレオシド内の２’−ＯＭｅ修飾を表し、＊ＳはＳｐホスホロチオエート結合を表し、＊ＲはＲｐホスホロチオエート結合を表し、ラベルのない結合は全て天然のホスフェート結合である。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのｍＵ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＴ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＲＡ＊ＳＴ＊ＳＧ＊ＳｍＡｍＧｍＧｍＧ＊ＳｍＡを含み、ここで、そのオリゴヌクレオチドは、遊離の５’−ＯＨと３’−ＯＨとを有し、塩基の前のｍは、塩基を含むヌクレオシド内の２’−ＯＭｅ修飾を表し、＊ＳはＳｐホスホロチオエート結合を表し、＊ＲはＲｐホスホロチオエート結合を表し、ラベルが付いていない結合は全て天然のホスフェート結合である。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのｍＵ＊ｍＧｍＣｍＡｍＣ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊Ｔ＊Ａ＊Ｇ＊Ａ＊Ｔ＊Ｇ＊ｍＡｍＧｍＧｍＧ＊ｍＡを含み、ここで、そのオリゴヌクレオチドは、遊離の５’−ＯＨと３’−ＯＨとを有し、塩基の前のｍは、塩基を含むヌクレオシド内の２’−ＯＭｅ修飾を表し、＊ＳはＳｐホスホロチオエート結合を表し、＊ＲはＲｐホスホロチオエート結合を表し、ラベルが付いていない結合は全て天然のホスフェート結合である。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのｍＧ＊ＳｍＧｍＧｍＵｍＣ＊ＳＣ＊ＳＴ＊ＳＣ＊ＳＣ＊ＳＣ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳｍＡｍＧｍＧｍＧ＊Ｓ  ｍＡを含み、ここで、そのオリゴヌクレオチドは、遊離の５’−ＯＨと３’−ＯＨとを有し、塩基の前のｍは、塩基を含むヌクレオシド内の２’−ＯＭｅ修飾を表し、＊ＳはＳｐホスホロチオエート結合を表し、＊ＲはＲｐホスホロチオエート結合を表し、ラベルが付いていない結合は全て天然のホスフェート結合である。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルのｍＧ＊ＳｍＵｍＧｍＣｍＡ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＴ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＲＡ＊ＳＴ＊ＳｍＧｍＡｍＧｍＧ＊Ｓ  ｍＧを含み、ここで、そのオリゴヌクレオチドは、遊離の５’−ＯＨと３’−ＯＨとを有し、塩基の前のｍは、塩基を含むヌクレオシド内の２’−ＯＭｅ修飾を表し、＊ＳはＳｐホスホロチオエート結合を表し、＊ＲはＲｐホスホロチオエート結合を表し、ラベルが付いていない結合は全て天然のホスフェート結合である。
【０７９８】
いくつかの実施形態において、式Ｏ−Ｉで表される提供されるオリゴヌクレオチドは、表Ｎ１〜表Ｎ４および表８から選択されるオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、式Ｏ−Ｉで表されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−１０８７である。いくつかの実施形態において、式Ｏ−Ｉで表されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−１０９０である。いくつかの実施形態において、式Ｏ−Ｉで表されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−１０９１である。いくつかの実施形態において、式Ｏ−Ｉで表されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−９３７である。いくつかの実施形態において、式Ｏ−Ｉで表されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−２６１１である。いくつかの実施形態において、式Ｏ−Ｉで表されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−９３７である。いくつかの実施形態において、式Ｏ−Ｉで表されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−１０９２である。いくつかの実施形態において、式Ｏ−Ｉで表されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−１４９７である。いくつかの実施形態において、式Ｏ−Ｉで表されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−１５１０である。いくつかの実施形態において、式Ｏ−Ｉで表されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−２３７８である。いくつかの実施形態において、式Ｏ−Ｉで表されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−２３８０である。いくつかの実施形態において、式Ｏ−Ｉで表されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−２５９５である。いくつかの実施形態において、式Ｏ−Ｉで表されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−２６０１である。いくつかの実施形態において、式Ｏ−Ｉで表されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−２６０２である。いくつかの実施形態において、式Ｏ−Ｉで表されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−２６０３である。いくつかの実施形態において、式Ｏ−Ｉで表されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−２６１１である。いくつかの実施形態において、式Ｏ−Ｉで表されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−２６６６１８である。いくつかの実施形態において、式Ｏ−Ｉで表されるオリゴヌクレオチドはＷＶ−２６１９である。
【０７９９】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、キラル的に純粋なミポメルセン組成物である。すなわち、いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、結合リンの配置に関して単一のジアステレオマーとしてミポメルセンを備える。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、キラル的に均一なミポメルセン組成物である。つまり、いくつかの実施形態において、ミポメルセンのあらゆる結合リンはＲｐ配置で存在するか、またはミポメルセンのあらゆる結合リンは、Ｓｐ配置で存在する。
【０８００】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つまたは複数の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせを含む。提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドの１つまたは複数のタイプうちの各々の選択および量が、その組成物の使用目的によって決まることは、化学分野および医薬分野の当業者により認識されるであろう。つまり、関連技術分野の当業者は、組成物中に含まれる提供されるオリゴヌクレオチドの量およびタイプにより、組成物が全体としてある望ましい特性（例えば、生物学的に好ましい特性、治療上好ましい特性など）を有するようになるように、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を設計するであろう。
【０８０１】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、２個以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、３個以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、４個以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、５個以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、６個以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、７個以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、８個以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、９個以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１０個以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１５個以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせを含む。
【０８０２】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、Ｒｐ配置のキラル的に均一なミポメルセンの一定量とＳｐ配置のキラル的に均一なミポメルセンの一定量との組み合わせである。
【０８０３】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、Ｒｐ配置のキラル的に均一なミポメルセンの一定量と、Ｓｐ配置のキラル的に均一なミポメルセンの一定量と、所望のジアステレオマー形態の１つまたは複数のキラル的に純粋なミポメルセンの一定量との組み合わせである。
【０８０４】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０５０４０７に記載されたタイプから選択され、この特許文献は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０５０４０７に記載されるタイプから選択されるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む。
オリゴヌクレオチドおよび組成物を調製するため方法の例
【０８０５】
本開示は、１つまたは複数の特定のヌクレオチドタイプを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドおよびキラル制御された組成物の作製方法を提供する。いくつかの実施形態において、「オリゴヌクレオチドタイプ」という語句は、本明細書で使用される場合、特定の塩基配列、骨格結合のパターン、骨格キラル中心のパターン、および骨格リン修飾のパターン（例えば、「−ＸＬＲ１」基）を有するオリゴヌクレオチドを定義する。一般的に指定される「タイプ」のオリゴヌクレオチドは、塩基配列、骨格結合のパターン、骨格キラル中心のパターン、および骨格リン修飾のパターンに関して互いに構造的に同一である。いくつかの実施形態において、あるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは同一である。
【０８０６】
いくつかの実施形態において、本開示で提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、対応するステレオランダムなオリゴヌクレオチド混合物の性質とは異なる性質を有する。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ステレオランダムなオリゴヌクレオチド混合物の脂溶性とは異なる脂溶性を有する。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ＨＰＬＣにおいて異なる保持時間を有する。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、対応するステレオランダムなオリゴヌクレオチド混合物のピーク保持時間とは有意に異なるピーク保持時間を有する場合がある。一般的に技術分野で実施されるようにＨＰＬＣを用いてオリゴヌクレオチドを精製する間に、特定のキラル制御されたオリゴヌクレオチドが、全てではないにせよ大部分失われる。一般的に技術分野で実施されるようにＨＰＬＣを用いてオリゴヌクレオチドを精製する間に、特定のキラル制御されたオリゴヌクレオチドが、全てではないにせよ大部分失われる。その結果の１つとして、ステレオランダムなオリゴヌクレオチド混合物（特定のキラル制御されたオリゴヌクレオチド）の特定のジアステレオマーは、アッセイで試験されていないということがある。別の結果として、バッチごとに、不可避な機器的および人為的エラーにより、「純粋」であると推定されるステレオランダムなオリゴヌクレオチドは、組成物中のジアステレオマーとそれらの相対量および絶対量とがバッチごとで異なるという点で、一致しない組成を含むことになる。本開示で提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドおよびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はこうした問題点を克服するが、これは、キラル制御されたオリゴヌクレオチドが、単一のジアステレオマーとしてキラル制御された方法で合成され、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、所定のレベルの１つまたは複数の個々のオリゴヌクレオチドタイプを含むためである。
【０８０７】
化学分野および合成分野の当業者であれば、本開示の合成方法が、提供されるオリゴヌクレオチドの合成の各ステップ間で、ある程度の制御を提供し、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチド単位が、結合リンにおける特定の立体化学、および／または結合リンにおける特定の修飾、および／または特定の塩基、および／または特定の糖を有するように、予め設計および／または選択可能であることを認識するであろう。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド間結合の結合リンにおいて立体中心の特定の組み合わせを有するように予め設計および／または選択される。
【０８０８】
いくつかの実施形態において、本開示の方法を用いて作製された、提供されるオリゴヌクレオチドは、結合リン修飾の特定の組み合わせを有するように設計および／または決定される。いくつかの実施形態において、本開示の方法を用いて作製された、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基の特定の組み合わせを有するように設計および／または決定される。いくつかの実施形態において、本開示の方法を用いて作製された、提供されるオリゴヌクレオチドは、糖の特定の組み合わせを有するように設計および／または決定される。いくつかの実施形態において、本開示の方法を用いて作製された、提供されるオリゴヌクレオチドは、上記の構造的特性のうちの１つまたは複数の特定の組み合わせを有するように設計および／または決定される。
【０８０９】
本開示の方法は、高度のキラル制御を示すものである。例えば、本開示の方法は、提供されるオリゴヌクレオチド内で１個１個の結合リンの立体化学的な配置を制御しやすくする。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、独立して式Ｉの構造を有する、１つまたは複数の修飾されたヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。
【０８１０】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、ミポメルセンユニマーであるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、Ｒｐ配置のミポメルセンユニマーであるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、Ｓｐ配置のミポメルセンユニマーであるオリゴヌクレオチドを提供する。
【０８１１】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、すなわち、所定のレベルの個々のオリゴヌクレオチドタイプを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つのオリゴヌクレオチドタイプを含む。いくつかの実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つよりも多いオリゴヌクレオチドタイプを含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドタイプを含む。本開示により作製されたキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の例が、本明細書に記載されている。
【０８１２】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、結合リンの配置に関してキラル的に純粋なミポメルセン組成物を提供する。つまり、いくつかの実施形態において、本開示の方法は、ミポメルセンが結合リンの配置に関して単一のジアステレオマーの形態で組成物に含まれる、ミポメルセンの組成物を提供する。
【０８１３】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、結合リンの配置に関して、キラル的に均一なミポメルセン組成物を提供する。つまり、いくつかの実施形態において、本開示の方法は、全てのヌクレオチド単位が、結合リンの配置に関して同じ立体化学を有する、例えば、全てのヌクレオチド単位が、結合リンにおいてＲｐ配置であるか、または全てのヌクレオチド単位が結合リンにおいてＳｐ配置である、ミポメルセンの組成物を提供する。
【０８１４】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、５０％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約５５％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約６０％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約６５％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約７０％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約７５％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約８０％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約８５％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９０％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９１％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９２％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９３％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９４％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９５％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９６％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９７％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９８％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９９％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９９．５％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９９．６％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９９．７％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９９．８％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９９．９％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも約９９％以上純粋である。
【０８１５】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、単一のオリゴヌクレオチドタイプを含むように設計された組成物である。特定の実施形態において、こうした組成物は、約５０％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約５０％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約５０％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約５５％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約６０％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約６５％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約７０％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約７５％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約８０％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約８５％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約９０％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約９１％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約９２％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約９３％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約９４％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約９５％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約９６％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約９７％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約９８％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約９９％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約９９．５％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約９９．６％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約９９．７％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約９９．８％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、約９９．９％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、こうした組成物は、少なくとも約９９％ジアステレオマー的に純粋である。
【０８１６】
特に、本開示は、オリゴヌクレオチドの立体選択的な（ステレオランダムでもラセミでもない）調製の課題を認めている。とりわけ、本開示は、複数の（例えば、５個超、６個超、７個超、８個超、９個超、または１０個超の）ヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドの立体選択的な調製のための、特に複数の（例えば、５個超、６個超、７個超、８個超、９個超、または１０個超の）キラルなヌクレオチド間結合を含むオリゴヌクレオチドのための方法および試薬を提供する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドのステレオランダムな調製またはラセミの調製において、少なくとも１個のキラルなヌクレオチド間結合が、９０：１０未満、９５：５未満、９６：４未満、９７：３未満、または９８：２未満のジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなヌクレオチド間結合が、９０：１０超、９５：５超、９６：４超、９７：３超、または９８：２超のジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなヌクレオチド間結合が、９５：５を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなヌクレオチド間結合が、９６：４を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなヌクレオチド間結合が、９７：３を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなヌクレオチド間結合が、９８：２を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなヌクレオチド間結合が、９９：１を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド内のキラルなヌクレオチド間結合のジアステレオ選択性は、モデル反応、例えば、実質的に同じかまたは同等の条件下での二量体の生成により測定されてもよく、その条件では、二量体がキラルなヌクレオチド間結合と同じヌクレオチド間結合を有し、二量体の５’−ヌクレオシドがキラルなヌクレオチド間結合の５’−末端へのヌクレオシドと同じであり、二量体の３’−ヌクレオシドがキラルなヌクレオチド間結合の３’−末端へのヌクレオシドと同じである。
【０８１７】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドタイプを含むように設計された組成物である。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドのライブラリの生成を可能にし、１つまたは複数の任意のキラル制御されたオリゴヌクレオチドタイプの予め選択した量を、１つまたは複数の任意の他のキラル制御されたオリゴヌクレオチドタイプと混合して、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を作製できるようにする。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドタイプの予め選択された量は、上記に記載のジアステレオマー純度のいずれか１つを有する組成である。
【０８１８】
いくつかの実施形態において、本開示は、
（１）カップリングステップと；
（２）キャッピングステップと；
（３）修飾ステップと；
（４）デブロッキングステップと；
（５）所望の長さが実現されるまでの（１）〜（４）の繰り返しステップと、を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを作製する方法を提供する。
【０８１９】
「サイクル」という語は、提供される方法を記載する場合、当業者に理解される通常の意味を有する。いくつかの実施形態において、ステップ（１）〜（４）の一巡を一サイクルと呼ぶ。
【０８２０】
いくつかの実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を作製する方法であって、
（ａ）第１のキラル制御されたオリゴヌクレオチドの一定量を供給するステップと、
（ｂ）１つまたは複数のさらなるキラル制御されたオリゴヌクレオチドの一定量を任意選択的に供給するステップとを含む方法を提供する。
【０８２１】
いくつかの実施形態において、第１のキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、本明細書中に記載されるオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のさらなるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、本明細書中に記載される１つまたは複数のオリゴヌクレオチドタイプである。
【０８２２】
関連する化学分野および合成分野の当業者は、本開示の方法を用いて合成する場合、提供されるオリゴヌクレオチドの構造的変形および立体化学的配置についての自由度と制御性を理解するであろう。例えば、第１のサイクル完了後、後続サイクルのために個々に選択されたヌクレオチド単位を使用して後続サイクルを行うことができ、該ヌクレオチド単位には、いくつかの実施形態では、第１サイクルの核酸塩基および／または糖とは異なる核酸塩基および／または糖が含まれる。同様に、後続サイクルのカップリングステップで用いられるキラル補助基は、第１サイクルで用いられるキラル補助基とは異なる場合があり、その結果、第２サイクルでは、異なった立体化学的な配置のリン結合が生じることになる。いくつかの実施形態において、新たに形成されたヌクレオチド間結合における結合リンの立体化学は、立体化学的に純粋なホスホラミダイトを使用して制御される。さらに、後続サイクルの修飾ステップで使用される修飾剤は、第１サイクルまたは前のサイクルで使用された修飾剤とは異なっていてもよい。この反復的な構築アプローチの累積効果として、提供されるオリゴヌクレオチドの各成分が、構造的および配置的に高度に目的に合うことができるようになる。本アプローチのさらなる利点は、キャッピングステップが、「ｎ−１」不純物の形成を最小限にすることであり、キャッピングステップがない場合には、提供されるオリゴヌクレオチドの単離、特に長さが長いオリゴヌクレオチドの単離が極めて難しくなるであろう。
【０８２３】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを作製する方法のサイクルの例を、本開示に記載のスキームの例に示している。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを作製する方法のサイクルの例を、スキームＩに示している。いくつかの実施形態において、
【化２２１】
2019516680.tif 000264
は固体支持体を表し、その固体支持体に結合した、伸長しているキラル制御されたオリゴヌクレオチドの一部を任意選択的に表す。例示的なキラル補助基は、式３−Ｉの構造を有し：
【化２２２】
2019516680.tif 000265
さらなる詳細を以下に記載している。「キャップ」は、キャッピングステップで窒素原子に導入される任意の化学部分であり、いくつかの実施形態においては、アミノ保護基である。第１サイクルでは、開始時に固体支持体に結合したヌクレオシドが１つのみである場合があり、任意選択的に、サイクルを終了してからデブロッキングしてもよいことを、当業者は理解するであろう。当業者により理解される通り、ＢＰＲＯは、オリゴヌクレオチド合成で使用される保護塩基である。スキームＩの上記に示したサイクルの各ステップを、さらに以下に記載する。
【０８２４】
スキームＩキラル制御されたオリゴヌクレオチドの合成。
【化２２３】
2019516680.tif 000266
固体支持体上での合成  
【０８２５】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの合成は固相上で行われる。いくつかの実施形態において、固体支持体上にある反応基は保護されている。いくつかの実施形態において、固体支持体上にある反応基は保護されていない。オリゴヌクレオチド合成の間、固体支持体を、数回の合成サイクルにおいて種々の試薬で処理して、個々のヌクレオチド単位で伸長するオリゴヌクレオチド鎖の段階的伸長を実現する。固体支持体に直接結合している、鎖の末端におけるヌクレオシド単位を、本明細書で使用する場合「第１ヌクレオシド」と呼ぶ。第１ヌクレオシドは、リンカー部分、つまりジラジカルを介して、ＣＰＧ、ポリマー、または別の固体支持体のいずれかとヌクレオシドとの間の共有結合により固体支持体に結合されている。リンカーは、オリゴヌクレオチド鎖を構築するために行われる合成サイクルの間インタクトなままであり、鎖の構築後に切り離されて、支持体からオリゴヌクレオチドを遊離させる。
【０８２６】
固相核酸合成用の固体支持体として、例えば、米国特許第４，６５９，７７４号、同第５，１４１，８１３号、同第４，４５８，０６６号；Ｃａｒｕｔｈｅｒｓの米国特許第４，４１５，７３２、同第４，４５８，０６６号、同第４，５００，７０７号、同第４，６６８，７７７号、同第４，９７３，６７９号、および同第５，１３２，４１８号；Ａｎｄｒｕｓらの米国特許第５，０４７，５２４号、同第５，２６２，５３０号；ならびにＫｏｓｔｅｒの米国特許第４，７２５，６７７号（ＲＥ３４，０６９として再発行）に記載の支持体が挙げられる。いくつかの実施形態において、固相は有機ポリマー支持体である。いくつかの実施形態において、固相は無機ポリマー支持体である。いくつかの実施形態において、有機ポリマー支持体は、ポリスチレン、アミノメチルポリスチレン、ポリエチレングリコール−ポリスチレングラフト共重合体、ポリアクリルアミド、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、高度に架橋したポリマー（ＨＣＰ）、または別の合成ポリマー、セルロースおよびデンプンなど炭水化物もしくは別の高分子炭水化物、または別の有機ポリマーおよび任意の共重合体、上記の無機材料もしくは有機材料の複合材料もしくは組み合わせである。いくつかの実施形態において、無機ポリマー支持体は、シリカ、アルミナ、シリカゲル支持体またはアミノプロピルＣＰＧなどの制御ポリグラス（ＣＰＧ）である。別の有用な固体支持体には、フルオラス固体支持体が含まれる（例えば、国際公開第２００５／０７０８５９号を参照）、長鎖アルキルアミン（ＬＣＡＡ）制御多孔性ガラス（ＣＰＧ）固体支持体（例えば、Ｓ．Ｐ．Ａｄａｍｓ，Ｋ．Ｓ．Ｋａｖｋａ，Ｅ．Ｊ．Ｗｙｋｅｓ，Ｓ．Ｂ．Ｈｏｌｄｅｒ  ａｎｄ  Ｇ．Ｒ．Ｇａｌｌｕｐｐｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８３，１０５，６６１−６６３；Ｇ．Ｒ．Ｇｏｕｇｈ，Ｍ．Ｊ．Ｂｒｕｄｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｔ．Ｇｉｌｈａｍ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８１，２２，４１７７−４１８０を参照）。膜支持体およびポリマー膜（例えば、Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ，ｃｈ  ２１  ｐｐ  １５７−１６２，１９９４，Ｅｄ．Ｒｏｇｅｒ  Ｅｐｔｏｎおよび米国特許第４，９２３，９０１号を参照）もまた、核酸の合成に有用である。膜は、一旦形成されると、化学的に官能化されて、核酸合成において使用することができる。膜への官能基の結合に加えて、いくつかの実施形態では、膜に結合したリンカーまたはスペーサ基も、膜と合成鎖との間の立体障害を最小化するために用いられる。
【０８２７】
別の好ましい固体支持体には、固相方法での使用に好適である、当技術分野で一般的に知られた支持体が含まれ、例えば、ＰｒｉｍｅｒＴＭ２００サポートとして販売されるガラス、制御多孔性ガラス（ＣＰＧ）、オキサリル−制御多孔性ガラス（例えば、Ａｌｕｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９１，１９，１５２７を参照）、ＴｅｎｔａＧｅｌサポート−アミノポリエチレングリコール誘導支持体（例えば、Ｗｒｉｇｈｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９３，３４，３３７３を参照）、およびポリスチレン／ジビニルベンゼンのＰｏｒｏｓ−共重合体が挙げられる。
【０８２８】
表面が活性化されたポリマーは、種々の固体支持体媒体上に、天然および修飾された核酸やタンパク質を合成するのに用いられてきた。固体支持体材料は、好適には、多孔度が均一で、十分なアミン含有量を有し、かつ完全性を失うことなく付随の任意の操作に耐えるのに十分な可撓性を有する、任意のポリマーであってもよい。好適な選択される材料の例としては、ナイロン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、およびニトロセルロースが挙げられる。別の材料が、研究者の設計に応じて、固体支持体として機能し得る。一部の設計を考慮して、例えば、コーティングされた金属、特に金または白金が選択され得る（例えば、米国特許出願公開第２００１００５５７６１号を参照）。オリゴヌクレオチド合成の一実施形態において、例えば、ヌクレオシドは、ヒドロキシルまたはアミノ残基を用いて官能化された固体支持体に固定される。あるいは、固体支持体は誘導体化されて、トリメトキシトリチル基（ＴＭＴ）などの、酸に不安定なトリアルコキシトリチル基を提供する。理論に拘束されるものではないが、トリアルコキシトリチル保護基があることで、ＤＮＡ合成装置で一般的に使用される条件下で、脱トリチル化が開始できると考えられる。アンモニア水溶液中でオリゴヌクレオチド材料をさらに高速に切り離すために、ジグリコートリンカー（ｄｉｇｌｙｃｏａｔｅ  ｌｉｎｋｅｒ）を支持体上に導入してもよい。
【０８２９】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’から３’方向に合成される。いくつかの実施形態において、核酸は、伸長する核酸の５′末端を介して、すなわち５′−ヌクレオシドホスホラミダイトを用いるか、または酵素反応（例えば、ヌクレオシド５′−三リン酸を用いたライゲーションおよび重合など）によって、固体支持体に結合され、したがってその３′基を反応に供する。５’から３’への合成を考慮する場合、本開示の反復ステップに変更はない（つまり、キラルリンにおけるキャッピングおよび修飾を行う）。
結合部分
【０８３０】
固体支持体を遊離求核部分を含む化合物に結合させるために、結合部分またはリンカーを任意選択的に用いる。好適なリンカーとして知られているのは、固相合成技術において、固体支持体を初期ヌクレオシド分子の官能基（例えば、ヒドロキシル基）に結合させるように機能する短分子などである。いくつかの実施形態において、結合部分は、スクシンアミド酸リンカー、またはコハク酸リンカー（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−）、またはオキサリルリンカー（−ＣＯ−ＣＯ−）である。いくつかの実施形態において、結合部分およびヌクレオシドはエステル結合を介して合わせて結合される。いくつかの実施形態において、結合部分およびヌクレオシドはアミド結合を介して合わせて結合される。いくつかの実施形態において、結合部分はヌクレオシドを別のヌクレオチドまたは核酸に結合する。好適なリンカーは、例えば、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  Ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｅｋｓｔｅｉｎ，Ｆ．Ｅｄ．，ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ  １  ａｎｄ  Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｐｏｒｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐｏｎ，Ｒ．Ｔ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍ．，２０００，３．１．１−３．１．２８に開示されている。
【０８３１】
リンカー部分は、遊離求核部分を含む化合物を、別のヌクレオシド、ヌクレオチド、または核酸に結合するために使用される。いくつかの実施形態において、結合部分はホスホジエステル結合である。いくつかの実施形態において、結合部分はＨ−ホスホネート部分である。いくつかの実施形態において、結合部分は、本明細書中に記載される修飾されたリン結合である。いくつかの実施形態において、ユニバーサルリンカー（ユニリンカー（ＵｎｙＬｉｎｋｅｒ））を使用して、固体支持体にオリゴヌクレオチドを結合させる（Ｒａｖｉｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２００８，１２（３），３９９−４１０）。いくつかの実施形態において、他のユニバーサルリンカーが使用される（Ｐｏｎ，Ｒ．Ｔ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍ．，２０００，３．１．１−３．１．２８）。いくつかの実施形態において、種々の直交リンカー（例えば、ジスルフィドリンカー）が使用される（Ｐｏｎ，Ｒ．Ｔ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍ．，２０００，３．１．１−３．１．２８）。
【０８３２】
特に、本開示は、リンカーが、オリゴヌクレオチド合成において用いられる一連の反応条件に適合するように選択または設計され得ることを認めている。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの分解を回避しかつ脱硫を回避するために、脱保護の前に補助基が選択的に除去される。いくつかの実施形態において、ＤＰＳＥ基は、Ｆ−イオンにより選択的に除去することができる。いくつかの実施形態において、本開示は、ＤＰＳＥ脱保護条件下（例えば、ＭｅＣＮ中の０．１Ｍ  ＴＢＡＦ、ＴＨＦまたはＭｅＣＮ中の０．５Ｍ  ＨＦ−Ｅｔ３Ｎなど）で安定であるリンカーを提供する。いくつかの実施形態において、提供されるリンカーはＳＰリンカーである。いくつかの実施形態において、本開示が明らかにするのは、ＳＰリンカーが、ＤＰＳＥ脱保護条件下（例えば、ＭｅＣＮ中の０．１Ｍ  ＴＢＡＦ、ＴＨＦまたはＭｅＣＮ中の０．５Ｍ  ＨＦ−Ｅｔ３Ｎなど）で安定であり；例えばＭｅＣＮ中のｏｍ１Ｍ  ＤＢＵなどの無水塩基性条件化でも安定であることである。
【化２２４】
2019516680.tif 000267
いくつかの実施形態において、リンカーの例は以下である：
【化２２５】
2019516680.tif 000268
いくつかの実施形態において、スクシニルリンカー、Ｑ−リンカー、またはオキサリルリンカーは、Ｆ−を用いる１つまたは複数のＤＰＳＥ脱保護条件に対して安定ではない。
一般的な条件−合成用の溶媒
【０８３３】
提供されるオリゴヌクレオチドの合成は、一般的に非プロトン性有機溶媒中で行われる。いくつかの実施形態において、溶媒は、例えば、アセトニトリルなどのニトリル溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は、例えば、ピリジンなどの塩基性アミン溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は、例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素である。いくつかの実施形態において、溶媒の混合物を使用する。特定の実施形態において、溶媒は、上記に記載の分類の溶媒のうちの任意の１つまたは複数の混合物である。
【０８３４】
いくつかの実施形態において、非プロトン性有機溶媒が塩基性ではない場合、塩基が、反応ステップに含まれる。塩基が含まれるいくつかの実施形態において、塩基は、例えば、ピリジン、キノリン、またはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン塩基である。他のアミン塩基の例として、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、またはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンが挙げられる。
【０８３５】
いくつかの実施形態において、塩基はアミン塩基以外である。
【０８３６】
いくつかの実施形態において、非プロトン性有機溶媒は無水である。いくつかの実施形態において、無水非プロトン性有機溶媒は新たに蒸留されている。いくつかの実施形態において、新たに蒸留された無水非プロトン性有機溶媒は、例えば、ピリジンなどの塩基性アミン溶媒である。いくつかの実施形態において、新たに蒸留された無水非プロトン性有機溶媒は、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒である。いくつかの実施形態において、新たに蒸留された無水非プロトン性有機溶媒は、例えば、アセトニトリルなどのニトリル溶媒である。
キラル試薬／キラル補助基
【０８３７】
いくつかの実施形態において、キラル試薬を使用して、キラル制御されたオリゴヌクレオチドの生成において立体選択性を与える。当業者によってまた本明細書においてキラル補助基とも称される様々なキラル試薬を、本開示の方法に従って使用してもよい。こうしたキラル試薬の例は、本明細書に記載され、ならびに上記に言及したＷａｄａ  Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩに記載されている。特定の実施形態では、キラル試薬はＷａｄａ  Ｉにより記述されている通りである。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って使用するためのキラル試薬は、以下の式３−Ｉの試薬である：
【化２２６】
2019516680.tif 000269
式中、Ｗ１およびＷ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＧ５−のいずれかであり、Ｕ１およびＵ３は、単結合か、二重結合か、または三重結合を介して、Ｕ２が存在する場合にはＵ２と結合する炭素原子、またはｒが０の場合には相互に結合する炭素原子である。Ｕ２は、−Ｃ−、−ＣＧ８−、−ＣＧ８Ｇ８−、−ＮＧ８−、−Ｎ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ｒは０〜５の整数であり、２個を超えるヘテロ原子が隣接することはない。Ｕ２のいずれか１つがＣである場合、三重結合が、Ｃである別のＵ２の間で、またはＵ１もしくはＵ３のうちの１つに対して形成されなければならない。同様に、Ｕ２のいずれか１つがＣＧ８である場合、二重結合が、−ＣＧ８−もしくは−Ｎ−である別のＵ２の間で、または、Ｕ１もしくはＵ３のうちの１つに対して形成される。
【０８３８】
いくつかの実施形態において、−Ｕ１（Ｇ３Ｇ４）−（Ｕ２）ｒ−Ｕ３（Ｇ１Ｇ２）−は、−ＣＧ３Ｇ４−ＣＧ１Ｇ２−である。いくつかの実施形態において、−Ｕ１−（Ｕ２）ｒ−Ｕ３−は、−ＣＧ３＝ＣＧ１−である。いくつかの実施形態において、−Ｕ１−（Ｕ２）ｒ−Ｕ３−は、−Ｃ≡Ｃ−である。いくつかの実施形態において、−Ｕ１−（Ｕ２）ｒ−Ｕ３−は、−ＣＧ３＝ＣＧ８−ＣＧ１Ｇ２−である。いくつかの実施形態において、−Ｕ１−（Ｕ２）ｒ−Ｕ３−は、−ＣＧ３Ｇ４−Ｏ−ＣＧ１Ｇ２−である。いくつかの実施形態において、−Ｕ１−（Ｕ２）ｒ−Ｕ３−は、−ＣＧ３Ｇ４−ＮＧ８−ＣＧ１Ｇ２−である。いくつかの実施形態において、−Ｕ１−（Ｕ２）ｒ−Ｕ３−は、−ＣＧ３Ｇ４−Ｎ−ＣＧ２−である。いくつかの実施形態において、−Ｕ１−（Ｕ２）ｒ−Ｕ３−は、−ＣＧ３Ｇ４−Ｎ＝ＣＧ８−ＣＧ１Ｇ２−である。
【０８３９】
本明細書に定義されるように、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ８は独立して水素であるか、もしくは、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアリールから選択される置換されていてもよい基であるか；またはＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５のうちの２つが、Ｇ６である（一緒になって、置換されていてもよい、飽和、部分的に不飽和、もしくは不飽和の、単環式もしく多環式、および縮合もしくは非縮合である、最大約２０個の環原子の炭素環またはヘテロ原子含有環を形成する）。いくつかの実施形態において、このように形成された環は、オキソ部分、チオキソ部分、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、ヘテロアリール部分、またはアリール部分で置換されている。いくつかの実施形態において、２個のＧ６が一緒になることによって形成された環が置換される場合、それは、反応中に立体選択性を与えるのに十分かさ高い部分により置換される。
【０８４０】
いくつかの実施形態において、２個のＧ６が一緒になることによって形成された環は、置換されていてもよい、シクロペンチル、ピロリル、シクロプロピル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、テトラヒドロピラニル、またはピペラジニルである。いくつかの実施形態において、２個のＧ６が一緒になることによって形成された環は、置換されていてもよい、シクロペンチル、ピロリル、シクロプロピル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、またはピペラジニルである。
【０８４１】
いくつかの実施形態では、Ｇ１は置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｇ２はメチルまたは水素である。いくつかの実施形態において、Ｇ１は置換されていてもよいフェニルであり、Ｇ２はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｇ１はフェニルであり、Ｇ２はメチルである。
【０８４２】
いくつかの実施形態では、ｒは０である。
【０８４３】
いくつかの実施形態において、Ｗ１は−ＮＧ５−である。いくつかの実施形態において、Ｇ３およびＧ４のいずれか１つは、Ｇ５と一緒になって置換されていてもよいピロリジニル環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｇ３およびＧ４のうちの１つはＧ５と一緒になって、ピロリジニル環を形成する。
【０８４４】
いくつかの実施形態では、Ｗ２は−Ｏ−である。
【０８４５】
いくつかの実施形態において、キラル試薬は、式３−ＡＡの化合物である：
【化２２７】
2019516680.tif 000270
式中、各変数は独立して、上記に定義され、本明細書に記載される通りである。
【０８４６】
式３ＡＡのいくつかの実施形態において、Ｗ１およびＷ２は独立して−ＮＧ５−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５は独立して水素であるか、もしくは、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはアリールから選択される置換されていてもよい基であるか；またはＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５のうちの２つがＧ６であり（一緒になって、置換されていてもよい、飽和、部分的に不飽和、もしくは不飽和の、単環式もしくは多環式、縮合もしくは非縮合である、最大約２０個の環原子の炭素環またはヘテロ原子含有環を形成しており）、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５のうちの４つ以下がＧ６である。式３−Ｉの化合物と同様に、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、またはＧ５のいずれかが、オキソ部分、チオキソ部分、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、ヘテロアリール部分、またはアリール部分により置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、こうした置換は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドの生成において立体選択性を生じさせる。
【０８４７】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は
【化２２８】
2019516680.tif 000271
の構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は
【化２２９】
2019516680.tif 000272
の構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は
【化２３０】
2019516680.tif 000273
の構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は
【化２３１】
2019516680.tif 000274
の構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は
【化２３２】
2019516680.tif 000275
の構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は
【化２３３】
2019516680.tif 000276
の構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は
【化２３４】
2019516680.tif 000277
の構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は
【化２３５】
2019516680.tif 000278
の構造を有する。
【０８４８】
いくつかの実施形態において、Ｗ１は−ＮＧ５であり、Ｗ２はＯであり、Ｇ１およびＧ３の各々は独立して水素であるか、またはＣ１−１０脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアリールから選択される置換されていてもよい基であり、Ｇ２は−Ｃ（Ｒ）２Ｓｉ（Ｒ）３であり、Ｇ４およびＧ５は一緒になって、置換されていてもよい、飽和、部分的に不飽和、もしくは不飽和の、単環式もしくは多環式、縮合もしくは非縮合である、最大約２０個の環原子のヘテロ原子含有環を形成する。いくつかの実施形態において、各Ｒは独立して、水素であるか、または、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基である。いくつかの実施形態において、Ｇ２は、−Ｃ（Ｒ）２Ｓｉ（Ｒ）３である（式中、−Ｃ（Ｒ）２−は、置換されていてもよい−ＣＨ２−であり、−Ｓｉ（Ｒ）３の各Ｒは独立して、Ｃ１−１０脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびアリールから選択される置換されていてもよい基である）。いくつかの実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３の少なくとも１つのＲは独立して、置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである。いくつかの実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３の少なくとも１つのＲは独立して、置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３の１つのＲは独立して、置換されていてもよいフェニルであり、他の２つのＲのそれぞれは独立して、置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである。いくつかの実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３の１つのＲは独立して、置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり、他の２つのＲのそれぞれは独立して、置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｇ２は、置換されていてもよい−ＣＨ２Ｓｉ（Ｐｈ）（Ｍｅ）２である。いくつかの実施形態では、Ｇ２は、置換されていてもよい−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）（Ｐｈ）２である。いくつかの実施形態では、Ｇ２は、−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）（Ｐｈ）２である。いくつかの実施形態において、Ｇ４およびＧ５は一緒になって、（Ｇ５が結合した）１個の窒素原子を含む置換されていてもよい飽和５〜６員環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｇ４およびＧ５は一緒になって、１個の窒素原子を含む置換されていてもよい飽和５員環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｇ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｇ３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｇ１とＧ