(57)【要約】本発明は、がん、例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫のための治療方法及び診断方法ならびに組成物を提供する。本発明は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）を治療する方法、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性があるかを決定する方法、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者の、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に対する応答性を予測する方法、及び単独で、またはＰＤ−Ｌ１発現レベル（例えば、患者から得られる腫瘍試料（腫瘍領域）中の腫瘍細胞内もしくは腫瘍浸潤性免疫細胞内のＰＤ−Ｌ１発現レベル）との組み合わせで、患者から得られる腫瘍組織試料中の遺伝子の体細胞変異レベルを反映する組織腫瘍変異負荷（ｔＴＭＢ）スコアに基づいて、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者の治療法を選択する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法であって、前記個体由来の腫瘍試料から組織腫瘍変異負荷（ｔＴＭＢ）スコアを決定することを含み、基準ｔＴＭＢスコア以上である前記腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアが、前記個体を、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得る個体として特定する、前記方法。
【請求項２】
がんを有する個体のための治療法を選択するための方法であって、前記個体由来の腫瘍試料からｔＴＭＢスコアを決定することを含み、基準ｔＴＭＢスコア以上である前記腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアが、前記個体を、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得る個体として特定する、前記方法。
【請求項３】
前記腫瘍試料から決定される前記ｔＴＭＢスコアが、前記基準ｔＴＭＢスコア以上であり、前記方法が、前記個体に有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを更に含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記腫瘍試料から決定される前記ｔＴＭＢスコアが、前記基準ｔＴＭＢスコア未満である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
がんを有する個体を治療する方法であって、
（ａ）前記個体由来の腫瘍試料からｔＴＭＢスコアを決定することであって、前記腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアが、基準ｔＴＭＢスコア以上である、前記決定することと、
（ｂ）有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを前記個体に投与することと、を含む、前記方法。
【請求項６】
がんを有する個体を治療する方法であって、前記個体に有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを含み、前記投与前に、基準ｔＴＭＢスコア以上であるｔＴＭＢスコアが、前記個体由来の腫瘍試料から決定されている、前記方法。
【請求項７】
前記基準ｔＴＭＢスコアが、前記がんを有する基準個体集団内のｔＴＭＢスコアであり、前記個体集団が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法で治療されている第１の個体サブセット及び非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法で治療されている第２の個体サブセットからなり、前記非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記基準ｔＴＭＢスコアが、前記非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法での治療に対する応答性と比較した、前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法での治療に対する応答性の有意差に基づいて、前記第１及び第２の個体サブセットの各々を有意に分離する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
治療に対する応答性が、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
治療に対する応答性が、全生存期間（ＯＳ）の増加である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
治療に対する応答性が、全奏効率（ＯＲＲ）の増加である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記腫瘍試料が、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される前記少なくとも１つの遺伝子内で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、請求項１〜３及び５〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記腫瘍試料が、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の１での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される前記遺伝子のうちの前記少なくとも３分の１で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記腫瘍試料が、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも２分の１での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される前記遺伝子のうちの前記少なくとも２分の１で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記腫瘍試料が、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の２での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される前記遺伝子のうちの前記少なくとも３分の２で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記腫瘍試料が、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも４分の３での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される前記遺伝子のうちの前記少なくとも４分の３で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記腫瘍試料が、表１に明記される遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される前記遺伝子内で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記体細胞変異が、置換、欠失、及び／または挿入である、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
表１に明記される前記少なくとも１つの遺伝子の前記体細胞変異が、タンパク質改変体細胞変異である、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記置換、欠失、及び／または挿入が、コード領域内にある、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記欠失及び／または挿入が、挿入欠失である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記基準ｔＴＭＢスコアが、事前に割り当てられたｔＴＭＢスコアである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記基準ｔＴＭＢスコアが、１メガベース当たり約５〜約５０個の変異（変異／Ｍｂ）である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記基準ｔＴＭＢスコアが、約８〜約３０個の変異／Ｍｂである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記基準ｔＴＭＢスコアが、約１０〜約２０個の変異／Ｍｂである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記基準ｔＴＭＢスコアが、約１０個の変異／Ｍｂである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記基準ｔＴＭＢスコアが、約１６個の変異／Ｍｂである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記基準ｔＴＭＢスコアが、約２０個の変異／Ｍｂである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記腫瘍試料からの前記ｔＴＭＢスコアが、約５個以上の変異／Ｍｂである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記腫瘍試料からの前記ｔＴＭＢスコアが、約５〜約１００個の変異／Ｍｂである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記腫瘍試料からの前記ｔＴＭＢスコアが、約１０個以上の変異／Ｍｂである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記腫瘍試料からの前記ｔＴＭＢスコアが、約１０〜約１００個の変異／Ｍｂである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記腫瘍試料からの前記ｔＴＭＢスコアが、約１６個以上の変異／Ｍｂである、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記基準ｔＴＭＢスコアが、約１６個の変異／Ｍｂである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記腫瘍試料からの前記ｔＴＭＢスコアが、約２０個以上の変異／Ｍｂである、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記基準ｔＴＭＢスコアが、約２０個の変異／Ｍｂである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ｔＴＭＢスコアまたは前記基準ｔＴＭＢスコアが、配列決定された塩基の定義された数当たりで計数される体細胞変異の数として表される、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記配列決定された塩基の定義された数が、約１００ｋｂ〜約１０Ｍｂである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記配列決定された塩基の定義された数が、約１．１Ｍｂである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ｔＴＭＢスコアまたは前記基準ｔＴＭＢスコアが、等価ＴＭＢ値である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記等価ＴＭＢ値が、全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）によって決定される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞のうちの１％以上で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞のうちの５％以上で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞のうちの１０％以上で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞のうちの２０％以上で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞のうちの５０％以上で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出不能な発現レベルを有することが決定されている、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の５％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の１０％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記腫瘍試料が、前記腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出不能な発現レベルを有することが決定されている、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、またはＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストである、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１のそのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を阻害する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１への結合を阻害する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する、請求項５５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、抗体である、請求項５４〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＹＷ２４３．５５Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記抗体が、配列番号１９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号２０のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号２１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号２２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２３のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号２４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖と、を含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記抗体が、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−１結合アンタゴニストである、請求項５３に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１のそのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１への結合を阻害する、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方への結合を阻害する、請求項６４〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、抗体である、請求項６３〜６７のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項６９】
前記抗体が、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、Ｆｃ融合タンパク質である、請求項６３〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＭＰ−２２４である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記個体に有効量の第２の治療剤を投与することを更に含む、請求項３及び５〜７１のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項７３】
前記第２の治療剤が、細胞毒性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、またはそれらの組み合わせである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記個体に、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト以外の治療剤またはそれに加えた治療剤を投与することを更に含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７５】
前記非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法が、細胞毒性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項７〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記がんが、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、子宮内膜癌、皮膚癌、または血液学的悪性腫瘍である、請求項１〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記がんが、肺癌、膀胱癌、黒色腫、腎臓癌、結腸直腸癌、または頭頸部癌である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記がんが、肺癌である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記肺癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項７６〜７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記ＮＳＣＬＣが、転移性ＮＳＣＬＣである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記ＮＳＣＬＣが、局所進行性ＮＳＣＬＣである、請求項７９または８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記ＮＳＣＬＣが、ＩＩＩＢ期ＮＳＣＬＣである、請求項７９〜８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８３】
前記ＮＳＣＬＣが、ＩＶ期ＮＳＣＬＣである、請求項７９〜８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
前記ＮＳＣＬＣが、再発性ＮＳＣＬＣである、請求項７９〜８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
前記個体が、前記ＮＳＣＬＣについて白金含有レジメンで少なくとも１つの事前治療を受けている、請求項７９〜８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
前記個体が、前記ＮＳＣＬＣについて白金含有レジメンで少なくとも２つの事前治療を受けている、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記個体が、前記ＮＳＣＬＣについて白金含有レジメンでの事前治療を受けていない、請求項１〜８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記膀胱癌が、局所進行性または転移性尿路上皮癌である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８９】
前記膀胱癌が、転移性尿路上皮癌である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記個体が、（ｉ）前記膀胱癌について事前治療を受けていないか、または（ｉｉ）前記個体が、前記膀胱癌について少なくとも１つの事前治療を受けている、請求項８８または８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記腫瘍試料が、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保存記録用腫瘍試料、新鮮な腫瘍試料、または凍結腫瘍試料である、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
前記ＰＤ−Ｌ１の発現レベルが、タンパク質発現レベルである、請求項４２〜９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９３】
前記ＰＤ−Ｌ１のタンパク質発現レベルが、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光法、フローサイトメトリー、及びウェスタンブロットからなる群から選択される方法を使用して決定される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記ＰＤ−Ｌ１のタンパク質発現レベルが、ＩＨＣを使用して決定される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記ＰＤ−Ｌ１のタンパク質発現レベルが、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用して検出される、請求項９２〜９４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９６】
前記ＰＤ−Ｌ１の発現レベルが、ｍＲＮＡ発現レベルである、請求項４２〜９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
前記ＰＤ−Ｌ１のｍＲＮＡ発現レベルが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）、逆転写ｑＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＲＮＡ配列決定、マイクロアレイ分析、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、及び遺伝子発現の逐次分析法（ＳＡＧＥ）からなる群から選択される方法を使用して決定される、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
がんに罹患している個体を治療する上で使用するためのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストであって、前記個体由来の腫瘍試料が、基準ｔＴＭＢスコア以上であるｔＴＭＢスコアを有することが決定されており、任意で、前記腫瘍試料が、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較した、表１に明記される前記少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の増加したレベル、前記腫瘍試料の約１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベル、及び／または前記腫瘍試料の１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト。
【請求項９９】
がんに罹患している個体を治療する上で使用するための医薬品の製造における有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの使用であって、前記個体由来の腫瘍試料が、基準ｔＴＭＢスコア以上であるｔＴＭＢスコアを有することが決定されており、任意で、前記腫瘍試料が、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較した、表１に明記される前記少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の増加したレベル、前記腫瘍試料の約１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベル、及び／または前記腫瘍試料の１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、前記使用。
【請求項１００】
がんに罹患している個体を治療する方法において使用するための有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む組成物であって、前記個体由来の腫瘍試料が、基準ｔＴＭＢスコア以上であるｔＴＭＢスコアを有することが決定されており、任意で、前記腫瘍試料が、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較した、表１に明記される前記少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の増加したレベル、前記腫瘍試料の約１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベル、及び／または前記腫瘍試料の１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、前記組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
がん（例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、膀胱癌（例えば、尿路上皮癌（ＵＣ））、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、乳癌（例えば、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ））、または黒色腫）などの病理学的状態のための治療方法及び診断方法ならびに組成物と、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの使用方法とが、本明細書に提供される。具体的には、本発明は、患者選択及び診断のための方法、治療方法、製造品、診断キット、ならびに検出方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
がんは、依然としてヒトの健康に対する最も致命的な脅威のうちの１つである。がんまたは悪性腫瘍は転移し、制御されない様式で急速に成長し、時宜を得た検出及び治療を極めて困難にする。米国において、がんは、毎年約１３０万人の新たな患者が発症し、心疾患に続く第２の主要死亡原因であり、死亡の約４件に１件を占めている。例えば、肺癌はがんの最も一般的な形態であり、それは米国女性のがん関連死亡率の主要原因である。特に、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、非常に不良な成績に関連しており、約１％の５年生存率を有する。
【０００３】
プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）は、慢性感染症、妊娠、組織同種移植片、自己免疫疾患、及びがんにおける免疫系応答の抑制に関係付けられているタンパク質である。ＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び単球の表面上に発現されるプログラム死１（ＰＤ−１）として知られる阻害受容体に結合することによって、免疫応答を制御する。ＰＤ−Ｌ１は、別の受容体、Ｂ７−１との相互作用を通しても、Ｔ細胞機能を負に制御する。ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１複合体及びＰＤ−Ｌ１／Ｂ７−１複合体の形成は、Ｔ細胞受容体のシグナル伝達を負に制御し、その後、Ｔ細胞活性化の下方制御、及び抗腫瘍免疫活性の抑制をもたらす。
【０００４】
がん（例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、膀胱癌（例えば、尿路上皮癌（ＵＣ））、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、乳癌（例えば、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ））、または黒色腫）の治療における著しい前進にも関わらず、治療法及び診断方法の改善が依然として求められている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、がん、例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫のための治療方法及び診断方法ならびに組成物を提供する。
【０００６】
一態様において、本発明は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法であって、個体由来の腫瘍試料から組織腫瘍変異負荷（ｔＴＭＢ）スコアを決定することを含み、基準ｔＴＭＢスコア以上である腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアが、個体を、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得る個体として特定する、方法を特徴とする。
【０００７】
別の態様において、本発明は、がんを有する個体のための治療法を選択するための方法であって、個体由来の腫瘍試料からｔＴＭＢスコアを決定することを含み、基準ｔＴＭＢスコア以上である腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアが、個体を、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得る個体として特定する、方法を特徴とする。
【０００８】
先行態様のいずれか１つのいくつかの実施形態において、腫瘍試料から決定されるｔＴＭＢスコアは、基準ｔＴＭＢスコア以上であり、本方法は、個体に有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを更に含む。
【０００９】
別の態様において、本発明は、がんを有する個体を治療する方法であって、（ａ）個体由来の腫瘍試料からｔＴＭＢスコアを決定することであって、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアが、基準ｔＴＭＢスコア以上である、決定することと、（ｂ）有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを個体に投与することとを含む、方法を特徴とする。
【００１０】
別の態様において、本発明は、がんを有する個体を治療する方法であって、個体に有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを含み、投与前に、基準ｔＴＭＢスコア以上であるｔＴＭＢスコアが、個体由来の腫瘍試料から決定されている、方法を特徴とする。
【００１１】
先行態様のいずれか１つのいくつかの実施形態において、基準ｔＴＭＢスコアは、がんを有する基準個体集団内のｔＴＭＢスコアであり、個体集団は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法で治療されている第１の個体サブセット及び非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法で治療されている第２の個体サブセットからなり、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない。いくつかの実施形態において、基準ｔＴＭＢスコアは、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法での治療に対する応答性と比較した、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法での治療に対する応答性の有意差に基づいて、第１及び第２の個体サブセットの各々を有意に分離する。いくつかの実施形態において、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法は、細胞毒性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、治療に対する応答性は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加である。いくつかの実施形態において、治療に対する応答性は、全生存期間（ＯＳ）の増加である。いくつかの実施形態において、治療に対する応答性は、全奏効率（ＯＲＲ）の増加である。
【００１２】
先行態様のいずれか１つのいくつかの実施形態において、腫瘍試料は、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの実施形態において、個体由来の腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の１での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の１で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの実施形態において、個体由来の腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも２分の１での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも２分の１で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの実施形態において、個体由来の腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の２での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の２で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの実施形態において、個体由来の腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも４分の３での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも４分の３で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの実施形態において、個体由来の腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される遺伝子内で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。
【００１３】
先行態様のいずれか１つのいくつかの実施形態において、体細胞変異は、置換、欠失、及び／または挿入である。いくつかの実施形態において、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子の体細胞変異は、タンパク質改変体細胞変異である。いくつかの実施形態において、置換、欠失、及び／または挿入は、コード領域内にある。いくつかの実施形態において、欠失及び／または挿入は、挿入欠失である。いくつかの実施形態において、個体由来の腫瘍試料は、基準レベルの全ゲノム変異荷重よりも高い全ゲノム変異荷重を有する。いくつかの実施形態において、全ゲノム変異荷重中央値は、１メガベース当たりあたり少なくとも約１０個の変異（変異／Ｍｂ）である。
【００１４】
先行態様のいずれか１つのいくつかの実施形態において、基準ｔＴＭＢスコアは、事前に割り当てられたｔＴＭＢスコアである。先行態様のいずれか１つのいくつかの実施形態において、基準ｔＴＭＢスコアは、１メガベース当たり約５〜約５０個の変異（変異／Ｍｂ）である。いくつかの実施形態において、基準ｔＴＭＢスコアは、約８〜約３０個の変異／Ｍｂである。いくつかの実施形態において、基準ｔＴＭＢスコアは、約１０〜約２０個の変異／Ｍｂである。いくつかの実施形態において、基準ｔＴＭＢスコアは、約１０個の変異／Ｍｂである。いくつかの実施形態において、基準ｔＴＭＢスコアは、約１６個の変異／Ｍｂである。いくつかの実施形態において、基準ｔＴＭＢスコアは、約２０個の変異／Ｍｂである。
【００１５】
先行態様のいずれか１つのいくつかの実施形態において、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約５個以上の変異／Ｍｂである。いくつかの実施形態において、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約５〜約１００個の変異／Ｍｂである。いくつかの実施形態において、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約１０個以上の変異／Ｍｂである。いくつかの実施形態において、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約１０〜約１００個の変異／Ｍｂである。いくつかの実施形態において、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約１６個以上の変異／Ｍｂである。いくつかの実施形態において、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約１６個以上の変異／Ｍｂであり、基準ｔＴＭＢスコアは、約１６個の変異／Ｍｂである。いくつかの実施形態において、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約２０個以上の変異／Ｍｂである。いくつかの実施形態において、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約２０個以上の変異／Ｍｂであり、基準ｔＴＭＢスコアは、約２０個の変異／Ｍｂである。
【００１６】
先行態様のいずれか１つの他の実施形態において、腫瘍試料から決定されるｔＴＭＢスコアは、基準ｔＴＭＢスコア未満である。いくつかの実施形態において、腫瘍試料から決定されるｔＴＭＢスコアは、基準ｔＴＭＢスコア未満であり、本方法は、個体に、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト以外の治療剤またはそれに加えた治療剤を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、個体由来の腫瘍試料は、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内で体細胞変異の減少したレベルを有する。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の１での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の１で体細胞変異の減少したレベルを有することが決定されている。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも２分の１での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも２分の１で体細胞変異の減少したレベルを有することが決定されている。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の２での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の２で体細胞変異の減少したレベルを有することが決定されている。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも４分の３での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも４分の３で体細胞変異の減少したレベルを有することが決定されている。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される遺伝子内で体細胞変異の減少したレベルを有することが決定されている。いくつかの実施形態において、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約１６個の変異／Ｍｂ未満である。いくつかの実施形態において、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約１６個の変異／Ｍｂ未満であり、基準ｔＴＭＢスコアは、約１６個の変異／Ｍｂである。いくつかの実施形態において、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約２０個の変異／Ｍｂ未満である。いくつかの実施形態において、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約２０個の変異／Ｍｂ未満であり、基準ｔＴＭＢスコアは、約２０個の変異／Ｍｂである。
【００１７】
先行態様のいずれか１つのいくつかの実施形態において、ｔＴＭＢスコアまたは基準ｔＴＭＢスコアは、配列決定された塩基の定義された数当たりで計数される体細胞変異の数として表される。いくつかの実施形態において、配列決定された塩基の定義された数は、約１００ｋｂ〜約１０Ｍｂである。いくつかの実施形態において、配列決定された塩基の定義された数は、約１．１Ｍｂである。
【００１８】
先行態様のいずれか１つのいくつかの実施形態において、ｔＴＭＢスコアまたは基準ｔＴＭＢスコアは、等価ＴＭＢ値である。いくつかの実施形態において、等価ＴＭＢ値は、全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）によって決定される。
【００１９】
先行態様のいずれか１つのいくつかの実施形態において、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞のうちの１％以上で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞のうちの５％以上で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞のうちの１０％以上で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞のうちの２０％以上で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞のうちの５０％以上で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。
【００２０】
先行態様のいずれか１つの他の実施形態において、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出不能な発現レベルを有することが決定されている。
【００２１】
先行態様のいずれか１つのいくつかの実施形態において、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、腫瘍試料の１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、腫瘍試料の５％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、腫瘍試料の１０％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。
【００２２】
先行態様のいずれか１つの他の実施形態において、腫瘍試料は、腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出不能な発現レベルを有することが決定されている。
【００２３】
先行態様のいずれか１つのいくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、またはＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のそのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１への結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号１９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号２０のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号２１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号２２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２３のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号２４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のそのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１への結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方への結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、またはＢＧＢ−１０８である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、Ｆｃ融合タンパク質は、ＡＭＰ−２２４である。
【００２４】
先行態様のいずれか１つのいくつかの実施形態において、本方法は、個体に有効量の第２の治療剤を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、細胞毒性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、またはそれらの組み合わせである。
【００２５】
別の態様において、本発明は、（例えば、がんに罹患している個体を治療する上で使用するための）ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストであって、個体由来の腫瘍試料が、基準ｔＴＭＢスコア以上であるｔＴＭＢスコアを有することが決定されており、任意で、腫瘍試料が、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較した、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の増加したレベル、腫瘍試料の約１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベル、及び／または腫瘍試料の１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを特徴とする。
【００２６】
別の態様において、本発明は、がんに罹患している個体を治療する上で使用するための医薬品の製造における有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの使用であって、個体由来の腫瘍試料が、基準ｔＴＭＢスコア以上であるｔＴＭＢスコアを有することが決定されており、任意で、腫瘍試料が、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較した、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の増加したレベル、腫瘍試料の約１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベル、及び／または腫瘍試料の１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、使用を特徴とする。
【００２７】
別の態様において、本発明は、がんに罹患している個体を治療する方法において使用するための有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む組成物であって、個体由来の腫瘍試料が、基準ｔＴＭＢスコア以上であるｔＴＭＢスコアを有することが決定されており、任意で、腫瘍試料が、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較した、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の増加したレベル、腫瘍試料の約１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベル、及び／または腫瘍試料の１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、組成物を特徴とする。
【００２８】
先行態様のいずれか１つのいくつかの実施形態において、個体は、高レベルのマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）を有し、例えば、個体由来の腫瘍試料は、ＭＳＩ高（ＭＳＩ−Ｈ）表現型を有する。
【００２９】
先行態様のいずれか１つのいくつかの実施形態において、がんは、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、子宮内膜癌、皮膚癌、または血液学的悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、がんは、肺癌、膀胱癌、黒色腫、腎臓癌、結腸直腸癌、または頭頸部癌である。いくつかの実施形態において、がんは、肺癌である。
【００３０】
先行態様のいずれか１つのいくつかの実施形態において、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、転移性ＮＳＣＬＣである。他の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、局所進行性ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＩＩＩＢ期ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＩＶ期ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、再発性ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、個体は、ＮＳＣＬＣについて白金含有レジメンで少なくとも１つの事前治療を受けている。いくつかの実施形態において、個体は、ＮＳＣＬＣについて白金含有レジメンで少なくとも２つの事前治療を受けている。いくつかの実施形態において、個体は、ＮＳＣＬＣについて白金含有レジメンでの事前治療を受けていない。いくつかの実施形態において、膀胱癌は、局所進行性または転移性尿路上皮癌である。いくつかの実施形態において、膀胱癌は、転移性尿路上皮癌である。いくつかの実施形態において、個体は、（ｉ）膀胱癌について事前治療を受けていないか、または（ｉｉ）個体は、膀胱癌について少なくとも１つの事前治療（例えば、１つまたは２つの事前治療）を受けている。
【００３１】
先行態様のいずれか１つのいくつかの実施形態において、腫瘍試料は、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保存記録用腫瘍試料、新鮮な腫瘍試料、または凍結腫瘍試料である。
【００３２】
先行態様のいずれか１つのいくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１の発現レベルは、タンパク質発現レベルである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１のタンパク質発現レベルは、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光法、フローサイトメトリー、及びウェスタンブロットからなる群から選択される方法を使用して決定される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１のタンパク質発現レベルは、ＩＨＣを使用して決定される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１のタンパク質発現レベルは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用して検出される。
【００３３】
先行態様のいずれか１つのいくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１の発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルである。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１のｍＲＮＡ発現レベルは、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）、逆転写ｑＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＲＮＡ配列決定、マイクロアレイ分析、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、及び遺伝子発現の逐次分析法（ＳＡＧＥ）からなる群から選択される方法を使用して決定される。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】ＰＯＰＬＡＲ（臨床試験ＩＤ番号ＮＣＴ０１９０３９９３）患者集団における、ドセタキセル治療と比較したアテゾリズマブ治療の全生存期間（ＯＳ）利益を示すグラフである。ＯＳ利益は、ＰＤ−Ｌ１発現の増加と相関する。しかしながら、腫瘍細胞（ＴＣ）及び腫瘍浸潤性免疫細胞（ＩＣ）上で低いＰＤ−Ｌ１発現を有するか、またはそれを有しない患者もまた、アテゾリズマブでの治療から臨床的利益を導出することができる。ＴＣ０及びＩＣ０はそれぞれ、０のＴＣスコア及びＩＣ  ＩＨＣスコアを示す。ＴＣ１／２／３及びＩＣ１／２／３はそれぞれ、１、２、または３のＴＣスコア及びＩＣ  ＩＨＣスコアを示す。ＴＣ２／３及びＩＣ２／３はそれぞれ、２または３のＴＣスコア及びＩＣ  ＩＨＣスコアを示す。ＴＣ３及びＩＣ３はそれぞれ、３のＴＣスコア及びＩＣ  ＩＨＣスコアを示す。表６は、ＴＣスコア化基準及びＩＣ  ＩＨＣスコア化基準の要約を提供する。ＩＴＴ、治療企図解析；ＮＥ、推定不能；ａ、サブグループの非層別化ハザード比（ＨＲ）及びＩＴＴの層別化；ｍｏ、月数。
【図２Ａ】変異荷重または腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）とも称される体細胞変異のレベルが、ＢＩＲＣＨ（臨床試験ＩＤ番号ＮＣＴ０２０３１４５８）患者集団及びＦＩＲ（臨床試験ＩＤ番号ＮＣＴ０１８４６４１６）患者集団において、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって決定されるアテゾリズマブに対する臨床応答の改善に関連することを示すグラフである。ＣＲ、完全奏効；ＰＲ、部分奏効；ＳＤ、安定した疾患；ＰＤ、進行性疾患。
【図２Ｂ】ＴＭＢが、ＢＩＲＣＨ患者集団及びＦＩＲ患者集団において無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善に関連することを示す、一組のグラフである。ＴＭＢ四分位カットオフ（例えば、２５％、５０％、及び７５％のＴＭＢ四分位）ならびにそれらの関連ハザード比を、左パネルに提示する。右パネルは、７５％のＴＭＢ四分位カットオフ未満（＜７５％）の患者及び７５％の四分位カットオフ以上（≧７５％）の患者のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。ｂ、客観的奏効率（ＯＲＲ）は、バイオマーカー評価可能集団（ＢＥＰ）（ｎ＝３７１）及びＩＴＴ（ｎ＝６１３）集団の両方について１９％であった。
【図２Ｃ】ＴＭＢが、ＢＩＲＣＨ患者集団及びＦＩＲ患者集団において全生存期間（ＯＳ）の改善に関連することを示す、一組のグラフである。ＴＭＢ四分位カットオフ（例えば、２５％、５０％、及び７５％のＴＭＢ四分位）ならびにそれらの関連ハザード比を、左パネルに提示する。右パネルは、７５％のＴＭＢ四分位カットオフ未満（＜７５％）の患者及び７５％の四分位カットオフ以上（≧７５％）の患者のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。ｂ、ＯＲＲは、ＢＥＰ（ｎ＝３７１）集団及びＩＴＴ（ｎ＝６１３）集団の両方について１９％であった。
【図３Ａ】無作為化ＰＯＰＬＡＲ研究（臨床試験ＩＤ番号ＮＣＴ０１９０３９９３）の２Ｌ＋のＮＳＣＬＣ  ＰＤ−Ｌ１未選択患者における、ドセタキセル治療の有効性と比較した、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである（上パネル）。左下パネルは、７５％のＴＭＢ四分位カットオフ未満（＜７５％、低ドセタキセル）及び７５％の四分位カットオフ以上（≧７５％、高ドセタキセル）のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。右下パネルは、７５％のＴＭＢ四分位カットオフ未満（＜７５％、低アテゾリズマブ）の患者及び７５％の四分位カットオフ以上（≧７５％、高アテゾリズマブ）の患者のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。ａ、ドセタキセルと比較した、各ＴＭＢ分位カットオフでのアテゾリズマブの未調整かつ非層別化のＨＲ。
【図３Ｂ】無作為化ＰＯＰＬＡＲ研究の２Ｌ＋のＮＳＣＬＣ  ＰＤ−Ｌ１未選択患者における、ドセタキセル治療の有効性と比較した、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである（上パネル）。左下パネルは、７５％のＴＭＢ四分位カットオフ未満（＜７５％、低ドセタキセル）及び７５％の四分位カットオフ以上（≧７５％、高ドセタキセル）のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。右下パネルは、７５％のＴＭＢ四分位カットオフ未満（＜７５％、低アテゾリズマブ）の患者及び７５％の四分位カットオフ以上（≧７５％、高アテゾリズマブ）の患者のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。ａ、ドセタキセルと比較した、各ＴＭＢ分位カットオフでのアテゾリズマブの未調整かつ非層別化のＨＲ。
【図４】複合したＢＩＲＣＨ、ＦＩＲ、及びＰＯＰＬＡＲ患者集団における、ＴＣまたはＩＣ上でのＴＭＢとＰＤ−Ｌ１発現との間の関連を示すグラフである。
【図５】アテゾリズマブ治療に対する応答が、ＴＭＢの増加と共に、及びＴＣまたはＩＣ上でのＰＤ−Ｌ１発現レベルの増加と共に増加したことを示すグラフである。
【図６】変異荷重または腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）とも称される体細胞変異のレベルが、ＢＩＲＣＨ（臨床試験ＩＤ番号ＮＣＴ０２０３１４５８）患者集団及びＦＩＲ（臨床試験ＩＤ番号ＮＣＴ０１８４６４１６）患者集団において、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって決定されるアテゾリズマブに対する臨床応答の改善に関連することを示すグラフである。ＢＣＯＲ、確認された最良の全奏効。
【図７Ａ】ＢＩＲＣＨ研究及びＦＩＲ研究の患者集団全体における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである。図７Ａは、１６個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜１６個の変異／Ｍｂ、＜７５％の四分位に対応）の患者及び１６個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧１６個の変異／Ｍｂ、≧７５％の四分位に対応）の患者のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。図７Ｂは、２０個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜２０個の変異／Ｍｂ、＜８５％の四分位に対応）の患者及び２０個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧２０個の変異／Ｍｂ、≧８５％の四分位に対応）の患者のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。
【図７Ｂ】ＢＩＲＣＨ研究及びＦＩＲ研究の患者集団全体における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである。図７Ａは、１６個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜１６個の変異／Ｍｂ、＜７５％の四分位に対応）の患者及び１６個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧１６個の変異／Ｍｂ、≧７５％の四分位に対応）の患者のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。図７Ｂは、２０個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜２０個の変異／Ｍｂ、＜８５％の四分位に対応）の患者及び２０個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧２０個の変異／Ｍｂ、≧８５％の四分位に対応）の患者のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。
【図７Ｃ】ＢＩＲＣＨ研究及びＦＩＲ研究の第一選択（１Ｌ）の患者における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである。図７Ｃは、９個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜５０％の分位に対応）の患者及び９個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧５０％の分位に対応）患者のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。図７Ｄは、１６個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜８５％の分位に対応）の患者及び１６個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧８５％の分位に対応）の患者のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。
【図７Ｄ】ＢＩＲＣＨ研究及びＦＩＲ研究の第一選択（１Ｌ）の患者における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである。図７Ｃは、９個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜５０％の分位に対応）の患者及び９個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧５０％の分位に対応）患者のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。図７Ｄは、１６個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜８５％の分位に対応）の患者及び１６個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧８５％の分位に対応）の患者のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。
【図７Ｅ】ＢＩＲＣＨ研究及びＦＩＲ研究の第二選択または第三選択（２Ｌ＋）の患者における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである。図７Ｅは、７５％の分位カットオフ未満（＜７５％の分位）の患者及び７５％の分位カットオフ以上（≧７５％の分位）の患者のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。図７Ｆは、８５％の分位カットオフ未満（＜８５の分位）の患者及び８５％の分位カットオフ以上（≧８５の分位）の患者のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。
【図７Ｆ】ＢＩＲＣＨ研究及びＦＩＲ研究の第二選択または第三選択（２Ｌ＋）の患者における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである。図７Ｅは、７５％の分位カットオフ未満（＜７５％の分位）の患者及び７５％の分位カットオフ以上（≧７５％の分位）の患者のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。図７Ｆは、８５％の分位カットオフ未満（＜８５の分位）の患者及び８５％の分位カットオフ以上（≧８５の分位）の患者のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。
【図８Ａ】ＢＩＲＣＨ研究及びＦＩＲ研究の患者集団全体における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである。図８Ａは、１６個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜１６個の変異／Ｍｂ、＜７５％の四分位に対応）の患者及び１６個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧１６個の変異／Ｍｂ、≧７５％の四分位に対応）の患者のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。図８Ｂは、２０個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜２０個の変異／Ｍｂ、＜８５％の四分位に対応）の患者及び２０個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧２０個の変異／Ｍｂ、≧８５％の四分位に対応）の患者のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。
【図８Ｂ】ＢＩＲＣＨ研究及びＦＩＲ研究の患者集団全体における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである。図８Ａは、１６個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜１６個の変異／Ｍｂ、＜７５％の四分位に対応）の患者及び１６個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧１６個の変異／Ｍｂ、≧７５％の四分位に対応）の患者のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。図８Ｂは、２０個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜２０個の変異／Ｍｂ、＜８５％の四分位に対応）の患者及び２０個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧２０個の変異／Ｍｂ、≧８５％の四分位に対応）の患者のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。
【図８Ｃ】ＢＩＲＣＨ研究及びＦＩＲ研究の１Ｌの患者における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである。図８Ｃは、９個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜５０％の分位に対応）の患者及び９個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧５０％の分位に対応）患者のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。図８Ｄは、１６個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜８５％の分位に対応）の患者及び１６個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧８５％の分位に対応）の患者のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。
【図８Ｄ】ＢＩＲＣＨ研究及びＦＩＲ研究の１Ｌの患者における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである。図８Ｃは、９個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜５０％の分位に対応）の患者及び９個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧５０％の分位に対応）患者のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。図８Ｄは、１６個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜８５％の分位に対応）の患者及び１６個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧８５％の分位に対応）の患者のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。
【図８Ｅ】ＢＩＲＣＨ研究及びＦＩＲ研究の２Ｌ＋の患者における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである。図８Ｅは、７５％の分位カットオフ未満（＜７５％の分位）の患者及び７５％の分位カットオフ以上（≧７５％の分位）の患者のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。図８Ｆは、８５％の分位カットオフ未満（＜８５の分位）の患者及び８５％の四分位カットオフ以上（≧８５の分位）の患者のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。
【図８Ｆ】ＢＩＲＣＨ研究及びＦＩＲ研究の２Ｌ＋の患者における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである。図８Ｅは、７５％の分位カットオフ未満（＜７５％の分位）の患者及び７５％の分位カットオフ以上（≧７５％の分位）の患者のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。図８Ｆは、８５％の分位カットオフ未満（＜８５の分位）の患者及び８５％の四分位カットオフ以上（≧８５の分位）の患者のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。
【図９Ａ】ＯＡＫ（図９Ａ）研究及びＰＯＰＬＡＲ（図９Ｂ）研究における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである。グラフは、バイオマーカー評価可能サブグループ、１６個未満の変異／Ｍｂのサブグループ、１６個以上の変異／Ｍｂのサブグループ、及び２０個以上の変異／Ｍｂのサブグループにおける応答の割合を示す。
【図９Ｂ】ＯＡＫ（図９Ａ）研究及びＰＯＰＬＡＲ（図９Ｂ）研究における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである。グラフは、バイオマーカー評価可能サブグループ、１６個未満の変異／Ｍｂのサブグループ、１６個以上の変異／Ｍｂのサブグループ、及び２０個以上の変異／Ｍｂのサブグループにおける応答の割合を示す。
【図１０Ａ】ＰＯＰＬＡＲ研究における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである。図１０Ａは、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）またはドセタキセルで治療した、１６個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜１６個の変異／Ｍｂ）の患者及び１６個の変異／Ｍｂ（≧１６個の変異／Ｍｂ）カットオフ以上の患者のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。図１０Ｂは、アテゾリズマブまたはドセタキセルで治療した、２０個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜２０個の変異／Ｍｂ）の患者及び２０個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧２０個の変異／Ｍｂ）の患者のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。
【図１０Ｂ】ＰＯＰＬＡＲ研究における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである。図１０Ａは、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）またはドセタキセルで治療した、１６個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜１６個の変異／Ｍｂ）の患者及び１６個の変異／Ｍｂ（≧１６個の変異／Ｍｂ）カットオフ以上の患者のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。図１０Ｂは、アテゾリズマブまたはドセタキセルで治療した、２０個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜２０個の変異／Ｍｂ）の患者及び２０個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧２０個の変異／Ｍｂ）の患者のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。
【図１１Ａ】ＰＯＰＬＡＲ研究における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである。図１１Ａは、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）またはドセタキセルで治療した、１６個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜１６個の変異／Ｍｂ）の患者及び１６個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧１６個の変異／Ｍｂ）の患者のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。図１１Ｂは、アテゾリズマブまたはドセタキセルで治療した、２０個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜２０個の変異／Ｍｂ）の患者及び２０個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧２０個の変異／Ｍｂ）の患者のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。
【図１１Ｂ】ＰＯＰＬＡＲ研究における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである。図１１Ａは、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）またはドセタキセルで治療した、１６個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜１６個の変異／Ｍｂ）の患者及び１６個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧１６個の変異／Ｍｂ）の患者のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。図１１Ｂは、アテゾリズマブまたはドセタキセルで治療した、２０個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜２０個の変異／Ｍｂ）の患者及び２０個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧２０個の変異／Ｍｂ）の患者のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。
【図１２Ａ】ＯＡＫ研究における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである。図１２Ａは、アテゾリズマブまたはドセタキセルで治療した、１６個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜１６個の変異／Ｍｂ）の患者及び１６個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧１６個の変異／Ｍｂ）の患者のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。図１２Ｂは、アテゾリズマブまたはドセタキセルで治療した、２０個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜２０個の変異／Ｍｂ）の患者及び２０個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧２０個の変異／Ｍｂ）の患者のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。
【図１２Ｂ】ＯＡＫ研究における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである。図１２Ａは、アテゾリズマブまたはドセタキセルで治療した、１６個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜１６個の変異／Ｍｂ）の患者及び１６個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧１６個の変異／Ｍｂ）の患者のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。図１２Ｂは、アテゾリズマブまたはドセタキセルで治療した、２０個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜２０個の変異／Ｍｂ）の患者及び２０個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧２０個の変異／Ｍｂ）の患者のＰＦＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。
【図１３Ａ】ＯＡＫ研究における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである。図１３Ａは、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）またはドセタキセルで治療した、１６個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜１６個の変異／Ｍｂ）の患者及び１６個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧１６個の変異／Ｍｂ）の患者のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。図１３Ｂは、アテゾリズマブまたはドセタキセルで治療した、２０個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜２０個の変異／Ｍｂ）の患者及び２０個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧２０個の変異／Ｍｂ）の患者のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。
【図１３Ｂ】ＯＡＫ研究における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の有効性との間の関連を示す、一組のグラフである。図１３Ａは、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）またはドセタキセルで治療した、１６個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜１６個の変異／Ｍｂ）の患者及び１６個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧１６個の変異／Ｍｂ）の患者のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。図１３Ｂは、アテゾリズマブまたはドセタキセルで治療した、２０個の変異／Ｍｂカットオフ未満（＜２０個の変異／Ｍｂ）の患者及び２０個の変異／Ｍｂカットオフ以上（≧２０個の変異／Ｍｂ）の患者のＯＳ確率を示す、カプラン・マイヤープロットである。
【図１４Ａ】１６個以上及び２０個以上の変異／Ｍｂカットオフでの、ＯＡＫ研究における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の奏効期間との間の関連を示す、一組のグラフである。図１４Ａはフォレストプロットを示す一方で、図１４Ｂ及び１４Ｃはカプラン・マイヤープロットを示し、それぞれ１６個以上及び２０個以上の変異／Ｍｂカットオフでの奏効期間（ＤｏＲ）を示す。
【図１４Ｂ】１６個以上及び２０個以上の変異／Ｍｂカットオフでの、ＯＡＫ研究における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の奏効期間との間の関連を示す、一組のグラフである。図１４Ａはフォレストプロットを示す一方で、図１４Ｂ及び１４Ｃはカプラン・マイヤープロットを示し、それぞれ１６個以上及び２０個以上の変異／Ｍｂカットオフでの奏効期間（ＤｏＲ）を示す。
【図１４Ｃ】１６個以上及び２０個以上の変異／Ｍｂカットオフでの、ＯＡＫ研究における、ＴＭＢとアテゾリズマブ治療の奏効期間との間の関連を示す、一組のグラフである。図１４Ａはフォレストプロットを示す一方で、図１４Ｂ及び１４Ｃはカプラン・マイヤープロットを示し、それぞれ１６個以上及び２０個以上の変異／Ｍｂカットオフでの奏効期間（ＤｏＲ）を示す。
【図１５−１】図１５Ａ〜図１５Ｃは、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０研究において、ＴＭＢの増加が１Ｌの転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）患者（コホート１）の成績と相関することを示す、一組のグラフである。図１５Ａは、１Ｌのシスプラチン不適格のｍＵＣ患者の応答に対してプロットした、１メガベース当たりの変異荷重を示す。図１５Ｂ及び１５Ｃはそれぞれ、示されるＴＭＢ四分位でのＰＦＳ及びＯＳを示す。図１５Ｄ及び図１５Ｅは、１６個以上の変異／Ｍｂ（図１５Ｄ）及び２０個以上の変異／Ｍｂ（図１５Ｅ）のＴＭＢカットオフで、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０試験の１Ｌのシスプラチン不適格のｍＵＣ患者において、高ＴＭＢがＯＳの増加に関連することを示す、一組のグラフである。
【図１５−２】図１５Ａ〜図１５Ｃは、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０研究において、ＴＭＢの増加が１Ｌの転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）患者（コホート１）の成績と相関することを示す、一組のグラフである。図１５Ａは、１Ｌのシスプラチン不適格のｍＵＣ患者の応答に対してプロットした、１メガベース当たりの変異荷重を示す。図１５Ｂ及び１５Ｃはそれぞれ、示されるＴＭＢ四分位でのＰＦＳ及びＯＳを示す。図１５Ｄ及び図１５Ｅは、１６個以上の変異／Ｍｂ（図１５Ｄ）及び２０個以上の変異／Ｍｂ（図１５Ｅ）のＴＭＢカットオフで、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０試験の１Ｌのシスプラチン不適格のｍＵＣ患者において、高ＴＭＢがＯＳの増加に関連することを示す、一組のグラフである。
【図１５−３】図１５Ａ〜図１５Ｃは、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０研究において、ＴＭＢの増加が１Ｌの転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）患者（コホート１）の成績と相関することを示す、一組のグラフである。図１５Ａは、１Ｌのシスプラチン不適格のｍＵＣ患者の応答に対してプロットした、１メガベース当たりの変異荷重を示す。図１５Ｂ及び１５Ｃはそれぞれ、示されるＴＭＢ四分位でのＰＦＳ及びＯＳを示す。図１５Ｄ及び図１５Ｅは、１６個以上の変異／Ｍｂ（図１５Ｄ）及び２０個以上の変異／Ｍｂ（図１５Ｅ）のＴＭＢカットオフで、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０試験の１Ｌのシスプラチン不適格のｍＵＣ患者において、高ＴＭＢがＯＳの増加に関連することを示す、一組のグラフである。
【図１５−４】図１５Ａ〜図１５Ｃは、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０研究において、ＴＭＢの増加が１Ｌの転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）患者（コホート１）の成績と相関することを示す、一組のグラフである。図１５Ａは、１Ｌのシスプラチン不適格のｍＵＣ患者の応答に対してプロットした、１メガベース当たりの変異荷重を示す。図１５Ｂ及び１５Ｃはそれぞれ、示されるＴＭＢ四分位でのＰＦＳ及びＯＳを示す。図１５Ｄ及び図１５Ｅは、１６個以上の変異／Ｍｂ（図１５Ｄ）及び２０個以上の変異／Ｍｂ（図１５Ｅ）のＴＭＢカットオフで、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０試験の１Ｌのシスプラチン不適格のｍＵＣ患者において、高ＴＭＢがＯＳの増加に関連することを示す、一組のグラフである。
【図１６−１】図１６Ａ〜図１６Ｃは、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０研究において、ＴＭＢの増加が２Ｌ＋のｍＵＣ患者（コホート２）の成績と相関することを示す、一組のグラフである。図１６Ａは、２Ｌ＋のｍＵＣ患者の応答に対してプロットした、１メガベース当たりの変異荷重を示す。図１６Ｂ及び１６Ｃはそれぞれ、示されるＴＭＢ四分位でのＰＦＳ及びＯＳを示す。図１６Ｄ及び図１６Ｅは、１６個以上及び２０個以上の変異／Ｍｂカットオフで、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０試験の２Ｌ＋のｍＵＣ患者において、高ＴＭＢ（ＴＭＢ−Ｈ）がＯＳの増加に関連することを示す、一組のグラフである。
【図１６−２】図１６Ａ〜図１６Ｃは、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０研究において、ＴＭＢの増加が２Ｌ＋のｍＵＣ患者（コホート２）の成績と相関することを示す、一組のグラフである。図１６Ａは、２Ｌ＋のｍＵＣ患者の応答に対してプロットした、１メガベース当たりの変異荷重を示す。図１６Ｂ及び１６Ｃはそれぞれ、示されるＴＭＢ四分位でのＰＦＳ及びＯＳを示す。図１６Ｄ及び図１６Ｅは、１６個以上及び２０個以上の変異／Ｍｂカットオフで、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０試験の２Ｌ＋のｍＵＣ患者において、高ＴＭＢ（ＴＭＢ−Ｈ）がＯＳの増加に関連することを示す、一組のグラフである。
【図１６−３】図１６Ａ〜図１６Ｃは、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０研究において、ＴＭＢの増加が２Ｌ＋のｍＵＣ患者（コホート２）の成績と相関することを示す、一組のグラフである。図１６Ａは、２Ｌ＋のｍＵＣ患者の応答に対してプロットした、１メガベース当たりの変異荷重を示す。図１６Ｂ及び１６Ｃはそれぞれ、示されるＴＭＢ四分位でのＰＦＳ及びＯＳを示す。図１６Ｄ及び図１６Ｅは、１６個以上及び２０個以上の変異／Ｍｂカットオフで、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０試験の２Ｌ＋のｍＵＣ患者において、高ＴＭＢ（ＴＭＢ−Ｈ）がＯＳの増加に関連することを示す、一組のグラフである。
【図１６−４】図１６Ａ〜図１６Ｃは、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０研究において、ＴＭＢの増加が２Ｌ＋のｍＵＣ患者（コホート２）の成績と相関することを示す、一組のグラフである。図１６Ａは、２Ｌ＋のｍＵＣ患者の応答に対してプロットした、１メガベース当たりの変異荷重を示す。図１６Ｂ及び１６Ｃはそれぞれ、示されるＴＭＢ四分位でのＰＦＳ及びＯＳを示す。図１６Ｄ及び図１６Ｅは、１６個以上及び２０個以上の変異／Ｍｂカットオフで、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０試験の２Ｌ＋のｍＵＣ患者において、高ＴＭＢ（ＴＭＢ−Ｈ）がＯＳの増加に関連することを示す、一組のグラフである。
【図１７】ＩＭｖｉｇｏｒ２１０研究における、１６個以上及び２０個以上の変異／ＭｂのＴＭＢカットオフでの１Ｌまたは２Ｌ＋のｍＵＣ患者の応答の割合を示すグラフである。
【図１８】一般的ながんの適応症及び希少ながんの適応症にわたって高ＴＭＢが特定されており、したがって数多くの適応症が、例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）など）での免疫療法から利益を導出することが期待されることを示すグラフである。
【図１９】ＩＭｖｉｇｏｒ２１０研究における、マイクロサテライト不安定性高（ＭＳＩ−Ｈ）と高ＴＭＢとの重複、及びアテゾリズマブ単独療法に対する応答を示すベン図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
Ｉ．導入
本発明は、がん、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））のための治療方法及び診断方法ならびに組成物を提供する。本発明は、がんに罹患している患者の治療において、がんに罹患している患者を診断するため、がんを有する患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））などの免疫チェックポイント阻害剤を含む抗がん療法での治療に応答する可能性があるかを決定するため、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）などの免疫チェックポイント阻害剤を含む抗がん療法の治療有効性を最適化するため、及び／またはＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）などの免疫チェックポイント阻害剤を含む抗がん療法のための患者選択のために、患者から得られる腫瘍組織試料中の体細胞変異のレベルの決定及び組織腫瘍変異負荷（ｔＴＭＢ）スコアの導出を、バイオマーカー（例えば、予測バイオマーカー）として使用することができるという発見に少なくとも部分的に基づく。
【００３６】
ＩＩ．定義
本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解される。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別途示されない限り、複数の参照対象を含む。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当業者に容易に知られているそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。例えば、「約Ｘ」を指す説明には、「Ｘ」の説明が含まれる。いくつかの実施形態において、「約」値は、引用される値の最大±１０％、例えば、±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±６％、±７％、±８％、±９％、または±１０％の値を示す。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「変異的荷重」、「変異荷重」、「変異的負荷」、「腫瘍変異負荷スコア」、「ＴＭＢスコア」、「組織腫瘍変異負荷スコア」、及び「ｔＴＭＢスコア」という用語は各々互換的に使用することができ、腫瘍組織試料（例えば、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保存記録用腫瘍試料、新鮮な腫瘍試料、または凍結腫瘍試料）中で検出される、事前に決定された遺伝子のセットにおける（例えば、事前に決定された遺伝子のセットのコード領域における）事前に選択された単位当たり（例えば、１メガベース当たり）の改変（例えば、１つ以上の改変、例えば、１つ以上の体細胞改変）のレベル（例えば、数）を指す。ｔＴＭＢスコアは、例えば、全ゲノムもしくはエクソームに基づいて、またはゲノムもしくはエクソームのサブセットに基づいて測定することができる。特定の実施形態において、ゲノムまたはエクソームのサブセットに基づいて測定されるｔＴＭＢスコアを外挿して、全ゲノムまたはエクソーム変異荷重を決定することができる。いくつかの実施形態において、ｔＴＭＢスコアは、個体（例えば、動物（例えば、ヒト））内の累積体細胞変異のレベルを指す。ｔＴＭＢスコアは、がん（例えば、肺癌、例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者における累積体細胞変異を指してもよい。いくつかの実施形態において、ｔＴＭＢスコアは、個体の全ゲノムにおける累積変異を指す。いくつかの実施形態において、ｔＴＭＢスコアは、個体から収集した特定の組織試料（例えば、腫瘍組織試料生検、例えば、肺癌腫瘍試料、例えば、ＮＳＣＬＣ腫瘍試料）中の累積変異を指す。
【００３９】
「体細胞変異」または「体細胞改変」という用語は、体細胞組織（例えば、生殖系列外にある細胞）内で生じる遺伝子改変を指す。遺伝子改変の例としては、点変異（例えば、単一ヌクレオチドの別のものへの交換（例えば、サイレント変異、ミスセンス変異、及びナンセンス変異））、挿入及び欠失（例えば、１つ以上のヌクレオチドの付加及び／または除去（例えば、挿入欠失））、増幅、遺伝子複製、コピー数の改変（ＣＮＡ）、再配列、ならびにスプライスバリアントが挙げられるが、これらに限定されない。特定の変異の存在は、病状（例えば、がん、例えば、肺癌、例えば、ＮＳＣＬＣ）に関連し得る。
【００４０】
特定の実施形態において、体細胞改変は、サイレント変異（例えば、同義改変）である。他の実施形態において、体細胞改変は、非同義単一ヌクレオチドバリアント（ＳＮＶ）である。他の実施形態において、体細胞改変は、パッセンジャー変異（例えば、クローンの適応度に対して検出可能な影響を有しない改変）である。特定の実施形態において、体細胞改変は、意義不明のバリアント（ＶＵＳ）、例えば、その病原性の確認も除外も不可能な改変である。特定の実施形態において、体細胞改変は、あるがん表現型に関連するとは特定されていない。
【００４１】
特定の実施形態において、体細胞改変は、細胞分裂、成長、または生存に対する影響に関連しないか、またはそれに関連することが既知ではない。他の実施形態において、体細胞改変は、細胞分裂、成長、または生存に対する影響に関連する。
【００４２】
特定の実施形態において、体細胞改変の数は、サブゲノム間隔内の機能的改変を除外する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、機能的改変は、基準配列（例えば、野生型配列または未変異配列）と比較して、細胞分裂、成長、または生存に対する影響を有する（例えば、細胞分裂、成長、または生存を促進する）改変である。特定の実施形態において、機能的改変は、機能的改変のデータベース、例えば、ＣＯＳＭＩＣデータベース（その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｆｏｒｂｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．４３（Ｄ１）：Ｄ８０５−Ｄ８１１，２０１５を参照されたい）への包含によって、それであると特定される。他の実施形態において、機能的改変は、既知の機能状態を有する（例えば、ＣＯＳＭＩＣデータベースにおいて既知の体細胞改変として生じる）改変である。特定の実施形態において、機能的改変は、可能性のある機能状態（例えば、腫瘍抑制遺伝子内の切断）を有する改変である。特定の実施形態において、機能的改変は、ドライバー変異（例えば、細胞生存または複製を増加させることによって、例えば、クローンにその微小環境内での選択的利点を付与する改変）である。他の実施形態において、機能的改変は、クローン増殖を引き起こすことができる改変である。特定の実施形態において、機能的改変は、以下、（ａ）成長シグナルにおける自己自足、（ｂ）抗成長シグナルに対する、例えば、非感受性の減少、（ｃ）アポトーシスの減少、（ｄ）複製能の増加、（ｅ）血管新生の持続、または（ｆ）組織浸潤もしくは転移のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ全てを引き起こすことができる改変である。
【００４４】
特定の実施形態において、機能的改変は、パッセンジャー変異ではない（例えば、細胞のクローンの適応度に対して検出可能な影響を有しない改変ではない）。特定の実施形態において、機能的改変は、意義不明のバリアント（ＶＵＳ）ではない（例えば、その病原性の確認も除外も不可能な改変ではない）。
【００４５】
特定の実施形態において、事前に決定された遺伝子のセットにおける事前に選択された腫瘍遺伝子内の複数（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）の機能的改変が除外される。特定の実施形態において、事前に決定された遺伝子のセットにおける事前に選択された遺伝子（例えば、腫瘍遺伝子）中の全ての機能的改変が除外される。特定の実施形態において、事前に決定された遺伝子のセットにおける複数の事前に選択された遺伝子（例えば、腫瘍遺伝子）中の複数の機能的改変が除外される。特定の実施形態において、事前に決定された遺伝子のセットにおける全ての遺伝子（例えば、腫瘍遺伝子）中の全ての機能的改変が除外される。
【００４６】
特定の実施形態において、体細胞改変の数は、サブゲノム間隔内の生殖系列変異を除外する。
【００４７】
特定の実施形態において、生殖系列改変は、ＳＮＰ、塩基置換、挿入、欠失、挿入欠失、またはサイレント変異（例えば、同義変異）である。
【００４８】
特定の実施形態において、生殖系列改変は、適合した正常な配列との比較を使用しない方法の使用によって除外される。他の実施形態において、生殖系列改変は、アルゴリズムの使用を含む方法によって除外される。特定の実施形態において、生殖系列改変は、生殖系列改変のデータベース、例えば、ｄｂＳＮＰデータベース（その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｈｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２９（１）：３０８−３１１，２００１を参照されたい）への包含によって、それであると特定される。他の実施形態において、生殖系列改変は、ＥｘＡＣデータベース（その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｅｘｏｍｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ  ｅｔ  ａｌ．ｂｉｏＲｘｉｖ  ｐｒｅｐｒｉｎｔ，Ｏｃｔｏｂｅｒ３０，２０１５を参照されたい）の２つ以上の計数への包含によって、それであると特定される。いくつかの実施形態において、生殖系列改変は、１０００Ｇｅｎｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔデータベース（その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＭｃＶｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ４９１，５６−６５，２０１２）への包含によって、それであると特定される。いくつかの実施形態において、生殖系列改変は、ＥＳＰデータベース（Ｅｘｏｍｅ  Ｖａｒｉａｎｔ  Ｓｅｒｖｅｒ，ＮＨＬＢＩ  ＧＯ  Ｅｘｏｍｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  Ｐｒｏｊｅｃｔ（ＥＳＰ），Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）への包含によって、それであると特定される。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「免疫チェックポイント阻害剤」という用語は、少なくとも１つの免疫チェックポイントタンパク質を標的として、免疫応答の制御を改変する、例えば、免疫応答を下方制御または阻害する治療剤を指す。免疫チェックポイントタンパク質は当該技術分野において既知であり、それらには、細胞毒性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、プログラム細胞死リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇ抑制因子（ＶＩＳＴＡ）、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、２Ｂ４、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＣＤ１６０、ｇｐ４９Ｂ、ＰＩＲ−Ｂ、ＫＩＲファミリー受容体、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ−３、ＴＩＭ−４、ＬＡＧ−３、ＢＴＬＡ、ＳＩＲＰアルファ（ＣＤ４７）、ＣＤ４８、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＬＴ−２、ＩＬＴ−４、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ−３、ＢＴＬＡ、ＩＤＯ、ＯＸ４０、及びＡ２ａＲが非限定的に含まれる。いくつかの事例では、免疫チェックポイントタンパク質は、活性化Ｔ細胞の表面上に発現され得る。本発明の方法において有用な免疫チェックポイント阻害剤として機能し得る治療剤としては、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、２Ｂ４、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＣＤ１６０、ｇｐ４９Ｂ、ＰＩＲ−Ｂ、ＫＩＲファミリー受容体、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ−３、ＴＩＭ−４、ＬＡＧ−３、ＢＴＬＡ、ＳＩＲＰアルファ（ＣＤ４７）、ＣＤ４８、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＬＴ−２、ＩＬＴ−４、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ−３、ＢＴＬＡ、ＩＤＯ、ＯＸ４０、及びＡ２ａＲのうちの１つ以上を標的とする治療剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの事例では、免疫チェックポイント阻害剤は、１つ以上の標的とした免疫チェックポイントタンパク質の機能を増強または抑制する。いくつかの事例では、免疫チェックポイント阻害剤は、本明細書に記載のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストである。
【００５０】
「ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を除去するように、ＰＤ−Ｌ１軸結合パートナーと、その結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能が復元または増強される分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト及びＰＤ−１結合アンタゴニスト、ならびにＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との間の相互作用を妨害する分子（例えば、ＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合体）を含む。
【００５１】
免疫機能障害の文脈における「機能障害」という用語は、抗原刺激に対する免疫応答性が低減した状態を指す。この用語には、抗原認識が生じ得るが、後に続く免疫応答が感染または腫瘍成長の制御に無効である「消耗」及び／または「アネルギー」の両方の共通要素が含まれる。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「機能障害性」という用語には、抗原認識に対する不応性または無応答性、具体的には、抗原認識を、増殖、サイトカイン産生（例えば、ＩＬ−２）、及び／または標的細胞殺滅などの下流Ｔ細胞エフェクター機能に翻訳する能力の障害も含まれる。
【００５３】
「アネルギー」という用語は、Ｔ細胞受容体を通して送達される不完全または不十分なシグナル（例えば、Ｒａｓ活性化の不在下での細胞内Ｃａ２＋の増加）に起因する、抗原刺激に対する無応答性の状態を指す。Ｔ細胞アネルギーはまた共刺激の不在下での抗原による刺激に際しても生じる可能性があり、結果的に、細胞は共刺激の文脈においても抗原によるその後の活性化に不応性になる。無応答状態はしばしば、インターロイキン−２の存在によって覆され得る。アネルギーＴ細胞は、クローン増殖を受けず、及び／またはエフェクター機能を獲得しない。
【００５４】
「消耗」という用語は、多くの慢性感染症及びがんにおいて生じる持続的ＴＣＲシグナル伝達から生じるＴ細胞機能障害の状態としてのＴ細胞消耗を指す。これは、不完全なまたは不十分なシグナル伝達を通してではなく、持続的シグナル伝達から生じるという点で、アネルギーとは区別される。これは、不良なエフェクター機能、阻害受容体の持続的発現、及び機能的エフェクターＴ細胞またはメモリーＴ細胞の転写状態とは異なる転写状態によって定義される。消耗は、感染症及び腫瘍の最適な制御を妨げる。消耗は、外因性の負の制御経路（例えば、免疫制御サイトカイン）及び細胞内因性の負の制御性（共刺激）経路（ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４など）の両方に起因し得る。
【００５５】
「Ｔ細胞機能の増強」は、持続もしくは増幅された生物学的機能を有するようにＴ細胞を誘導するか、引き起こすか、もしくは刺激すること、または消耗したＴ細胞もしくは不活性のＴ細胞を再生もしくは再活性化することを意味する。Ｔ細胞機能の増強の例としては、介入前のそのようなレベルと比較した、ＣＤ８＋Ｔ細胞からのγ−インターフェロンの分泌の増加、増殖の増加、抗原応答性（例えば、ウイルス、病原体、または腫瘍クリアランス）の増加が挙げられる。一実施形態において、増強のレベルは、少なくとも５０％、あるいは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、または２００％の増強である。この増強を測定する様式は、当業者にとって既知である。
【００５６】
「腫瘍免疫」は、腫瘍が免疫認識及びクリアランスを回避するプロセスを指す。したがって、治療概念として、腫瘍免疫は、そのような回避が減弱し、腫瘍が免疫系によって認識及び攻撃されるときに「治療される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍収縮、及び腫瘍クリアランスが挙げられる。
【００５７】
「免疫原性」は、免疫応答を誘発する特定の物質の能力を指す。腫瘍は免疫原性であり、腫瘍免疫原性の増強により、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスが支援される。腫瘍免疫原性の増強の例としては、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストでの治療が挙げられる。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−Ｌ１と、ＰＤ−１及び／またはＢ７−１などのその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上との相互作用に起因するシグナル形質導入を減少、遮断、阻害、抑止、または妨害する分子である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の一態様において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及び／またはＢ７−１への結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びそれらの抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、小分子アンタゴニスト、ポリヌクレオチドアンタゴニスト、ならびにＰＤ−Ｌ１と、ＰＤ−１及び／またはＢ７−１などのその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用に起因するシグナル形質導入を減少、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１を通してＴリンパ球及び他の細胞上に発現される細胞表面タンパク質によりまたはそれを通して媒介される負のシグナルを低減し、これにより、機能障害性Ｔ細胞の機能障害状態を軽減する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。特定の一態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＹＷ２４３．５５Ｓ７０である。別の特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＭＤＸ−１１０５である。なお別の特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）である。なお別の特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＭＥＤＩ４７３６（ドルバルマブ）である。なお別の特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「ＰＤ−１結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−１と、ＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２などのその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用に起因するシグナル形質導入を減少、遮断、阻害、抑止、または妨害する分子である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の一態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニストには、抗ＰＤ−１抗体及びそれらの抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、小分子アンタゴニスト、ポリヌクレオチドアンタゴニスト、ならびにＰＤ−１と、ＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２との相互作用に起因するシグナル形質導入を減少、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子が含まれる。一実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１を通してＴリンパ球及び他の細胞上で発現される細胞表面タンパク質によりまたはそれを通して媒介される負のシグナルを低減し、これにより、機能不全のＴ細胞の機能不全状態を軽減する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体である。特定の一態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＣＴ−０１１（ピディリズマブ）である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＰＤＲ００１である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＲＥＧＮ２８１０である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＢＧＢ−１０８である。別の特定の態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＡＭＰ−２２４である。
【００６０】
「プログラム死リガンド１」及び「ＰＤ−Ｌ１」という用語は、本明細書において、天然配列ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド、ポリペプチドバリアント、ならびに天然配列ポリペプチド及びポリペプチドバリアントの断片（これらは、本明細書において更に定義される）を指す。本明細書に記載のＰＤ−Ｌ１ポリペプチドは、様々な供給源から（ヒト組織型から、もしくは別の供給源からなど）単離されるか、または組み換え方法もしくは合成方法によって調製されたものであり得る。
【００６１】
「天然配列ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド」は、対応する、自然界に由来するＰＤ−Ｌ１ポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。
【００６２】
「ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドバリアント」またはその変化形は、本明細書に開示される天然配列ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列のいずれかと少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性を有する、本明細書で定義されるＰＤ−Ｌ１ポリペプチド、一般に活性ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドを意味する。そのようなＰＤ−Ｌ１ポリペプチドバリアントには、例えば、天然アミノ酸配列のＮ末端またはＣ末端に１つ以上のアミノ酸残基が付加または欠失されたＰＤ−Ｌ１ポリペプチドが含まれる。通常、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドバリアントは、本明細書に開示される天然配列ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列と少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％のアミノ酸配列同一性を有する。通常、ＰＤ−Ｌ１バリアントポリペプチドは、少なくとも約１０アミノ酸長であり、あるいは少なくとも約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、もしくは２８９アミノ酸長、またはそれ以上である。任意で、ＰＤ−Ｌ１バリアントポリペプチドは、天然ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列と比較して１つ以下の保存的アミノ酸置換、あるいは天然ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列と比較して２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個以下の保存的アミノ酸置換を有する。
【００６３】
本明細書で同義に使用される場合、「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基、及び／またはそれらの類似体、あるいはＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼによってまたは合成反応によってポリマーに組み込まれ得る任意の基質であり得る。したがって、例えば、本明細書で定義されるポリヌクレオチドには、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖領域を含むＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖及び二本鎖領域を含むＲＮＡ、一本鎖もしくはより典型的には二本鎖であり得るか、または一本鎖及び二本鎖領域を含むＤＮＡ及びＲＮＡを含むハイブリッド分子が非限定的に含まれる。加えて、本明細書で使用される場合、「ポリヌクレオチド」という用語は、ＲＮＡもしくはＤＮＡまたはＲＮＡ及びＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を指す。そのような領域内の鎖は、同じ分子由来であっても異なる分子由来であってもよい。これらの領域は、分子のうちの１つ以上の全てを含み得るが、より典型的には分子のうちのいくつかの一領域のみを伴う。三重らせん領域の分子のうちの１つは、オリゴヌクレオチドであることが多い。「ポリヌクレオチド」という用語はｃＤＮＡを含む。
【００６４】
ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体などの修飾ヌクレオチドを含み得る。存在する場合、ヌクレオチド構造に対する修飾は、ポリマーの組み立ての前または後に付与され得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成成分によって中断され得る。ポリヌクレオチドは、標識との複合などによって、合成後に更に修飾され得る。他の種類の修飾には、天然に存在するヌクレオチドのうちの１つ以上を類似体と置換する「キャップ」、ヌクレオチド間修飾、例えば、非電荷性結合（例えば、メチルホスホン酸、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど）によるもの及び電荷性結合（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）によるもの、懸垂部分、例えば、タンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ−Ｌ−リシンなど）などを含有するもの、挿入剤（例えば、アクリジン、ソラーレンなど）を有するもの、キレート剤（例えば、金属、放射性金属、ホウ素、酸化金属など）を有するもの、アルキル化剤を含有するもの、修飾結合（例えば、アルファアノマー核酸）を有するもの、ならびにポリヌクレオチド（複数可）の未修飾形態が含まれる。更に、糖に通常存在するヒドロキシル基のいずれかが、例えば、ホスホン酸基、リン酸基により置換されるか、標準的な保護基により保護されるか、もしくは追加のヌクレオチドへの追加の結合に備えて活性化されてもよく、または固体支持体もしくは半固体支持体に複合されてもよい。５’及び３’末端ＯＨをリン酸化しても、アミンもしくは１〜２０個の炭素原子の有機キャッピング基部分で置換してもよい。他のヒドロキシルもまた、標準的な保護基に誘導体化されてもよい。ポリヌクレオチドはまた、例えば、２’−Ｏ−メチル−、２’−Ｏ−アリル−、２’−フルオロ−、または２’−アジド−リボース、炭素環糖の類似体、α−アノマー糖、エピマー糖（アラビノース、キシロース、またはリキソースなど）、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、アクリル酸類似体、及び脱塩基ヌクレオシド類似体（メチルリボシドなど）を含む、当該技術分野において一般に既知であるリボース糖またはデオキシリボース糖の類似形態も含有し得る。１つ以上のホスホジエステル結合が、代替的な連結基によって置換されてもよい。これらの代替的な連結基としては、リン酸がＰ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、“（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ、またはＣＨ２（「ホルムアセタール」）によって置換される実施形態が挙げられるが、これらに限定されず、式中、各ＲまたはＲ’は独立して、Ｈであるか、または置換もしくは非置換アルキル（１−２０Ｃ）（任意でエーテル（−Ｏ−）結合を含有する）、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくはアラルジルである。ポリヌクレオチド内の全ての結合が同一である必要はない。ポリヌクレオチドは、１つ以上の種類の本明細書に記載の修飾、及び／または同じ種類の複数の修飾を含有してもよい。前述の説明は、ＲＮＡ及びＤＮＡを含む本明細書で言及される全てのポリヌクレオチドに適用される。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「オリゴヌクレオチド」は一般に、約２５０ヌクレオチド長未満であるが、必ずしもそうではない短い一本鎖ポリヌクレオチドを指す。オリゴヌクレオチドは、合成であってもよい。「オリゴヌクレオチド」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、相互排他的ではない。ポリヌクレオチドに関する上記の説明は、等しく完全にオリゴヌクレオチドに適用可能である。
【００６６】
「プライマー」という用語は、一般に遊離３’−ＯＨ基を提供することによって、核酸にハイブリダイズし、相補的核酸の重合を可能にすることができる一本鎖ポリヌクレオチドを指す。
【００６７】
「小分子」という用語は、約２０００ダルトン以下、好ましくは約５００ダルトン以下の分子量を有する任意の分子を指す。
【００６８】
「宿主細胞」、「宿主細胞株」、及び「宿主細胞培養物」という用語は互換的に使用され、外因性核酸が中に導入されている細胞を指し、そのような細胞の子孫を含む。宿主細胞には、「形質転換体」及び「形質転換細胞」が含まれ、これらには、初代形質転換細胞及び継代の数に関わらずそれに由来する子孫が含まれる。子孫は、核酸含有量が親細胞と完全に同一ではなくてもよいが、変異を含んでもよい。最初に形質転換された細胞についてスクリーニングまたは選択されたものと同じ機能または生物学的活性を有する変異体子孫が、本明細書に含まれる。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、それが連結している別の核酸を運搬することができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクター、及びそれが導入されている宿主細胞のゲノム内に組み込まれたベクターを含む。特定のベクターは、それらが作動可能に連結している核酸の発現を指向することができる。そのようなベクターは、本明細書で「発現ベクター」と称される。
【００７０】
「単離された」核酸は、その天然環境の構成成分から分離されている核酸分子を指す。単離された核酸は、通常核酸分子を含有する細胞内に含有される核酸分子を含むが、その核酸分子が染色体外に、またはその天然染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。
【００７１】
本明細書における「抗体」という用語は、最も広義に使用され、それらが所望の抗原結合活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を含むが、これらに限定されない様々な抗体構造を包含する。
【００７２】
「単離された」抗体は、その自然環境の構成成分から特定及び分離され、及び／または回収された抗体である。その自然環境の混入構成成分は、抗体の研究的、診断的、及び／または治療的使用を妨害する材料であり、それらには、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性または非タンパク質性溶質が挙げることができる。いくつかの実施形態において、抗体は、（１）例えば、ローリー法によって決定して、抗体の９５重量％超、及びいくつかの実施形態において、９９重量％超になるまで、（２）例えば、スピニングカップ配列決定装置を使用して、Ｎ末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５個の残基を得るのに十分な程度まで、または（３）例えば、クマシーブルーまたは銀染色を使用して、還元または非還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥによって均質性が得られるまで、精製される。単離された抗体には、組み換え細胞内のｉｎ  ｓｉｔｕの抗体が含まれるが、これは、抗体の天然環境の少なくとも１つの構成成分が存在していないためである。しかしながら、通常、単離された抗体は、少なくとも１つの精製ステップによって調製される。
【００７３】
「天然抗体」は通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖で構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によって重鎖に連結しているが、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で変動する。各重鎖及び軽鎖はまた、規則的に離間した鎖内ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、いくつかの定常ドメインが続く。各軽鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、その他方の端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと整列し、軽鎖の可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列する。特定のアミノ酸残基が、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。
【００７４】
任意の哺乳動物種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（「κ」）及びラムダ（「λ」）と呼ばれる２つの明らかに異なる種類のうちの１つに割り当てることができる。
【００７５】
「定常ドメイン」という用語は、抗原結合部位を含有する可変ドメインである免疫グロブリンの他方の部分と比較して、より保存されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン分子の部分を指す。定常ドメインは、重鎖のＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３ドメイン（集合的にＣＨ）、ならびに軽鎖のＣＨＬ（またはＣＬ）ドメインを含有する。
【００７６】
抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖の可変ドメインは、「ＶＨ」と称され得る。軽鎖の可変ドメインは、「ＶＬ」と称され得る。これらのドメインは一般に、抗体の最も可変の部分であり、抗原結合部位を含有する。
【００７７】
「可変」という用語は、可変ドメインの特定の部分の配列が抗体間で大きく異なり、各特定の抗体のその特定の抗原に対する結合及び特異性に使用されるという事実を指す。しかしながら、可変性は、抗体の可変ドメイン全体を通して均等には分布していない。それは、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインの両方における超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々、ベータ−シート構造を接続し、場合によってはその一部を形成するループを形成する、３つのＨＶＲによって接続されたベータシート立体配置を主に採用する、４つのＦＲ領域を含む。各鎖内のＨＶＲは、ＦＲ領域によって近接近して一緒に保持されており、他方の鎖のＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）を参照されたい）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合には直接関与しないが、抗体の抗体依存性細胞毒性への関与などの様々なエフェクター機能を呈する。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」という用語は、配列が超可変であり、及び／または構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般に、抗体は、６つのＨＶＲを含み、３つがＶＨにあり（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、３つがＶＬにある（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）。天然抗体において、Ｈ３及びＬ３は、これらの６つのＨＶＲのうちで最大の多様性を提示し、特にＨ３が、抗体に優れた特異性を与える上で特有の役割を果たすと考えられている。例えば、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１３：３７−４５（２０００）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｗｕ，ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ２４８：１−２５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．，２００３）を参照されたい。実際に、重鎖のみからなる天然に存在するラクダ科抗体は、軽鎖の不在下で機能的であり、安定している。例えば、Ｈａｍｅｒｓ−Ｃａｓｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３６３：４４６−４４８（１９９３）、Ｓｈｅｒｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３−７３６（１９９６）を参照されたい。
【００７９】
いくつかのＨＶＲの描写が本明細書で使用されており、本明細書に包含される。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列可変性に基づくものであり、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））。代わりに、Ｃｈｏｔｈｉａは、構造的ループの位置に言及する（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  ＬｅｓｋＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））。ＡｂＭ  ＨＶＲは、ＫａｂａｔのＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループとの間の折衷物を表し、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデル化ソフトウェアによって使用されている。「接触」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づく。これらのＨＶＲのうちの各々に由来する残基を、以下に記載する。
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【００８０】
ＨＶＲは、以下の「伸長ＨＶＲ」、ＶＬにおいて、２４−３６または２４−３４（Ｌ１）、４６−５６または５０−５６（Ｌ２）、及び８９−９７または８９−９６（Ｌ３）、ならびにＶＨにおいて、２６−３５（Ｈ１）、５０−６５または４９−６５（Ｈ２）、及び９３−１０２、９４−１０２、または９５−１０２（Ｈ３）を含み得る。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について、Ｋａｂａｔら（上記）に従って番号付けされる。
【００８１】
「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書で定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
【００８２】
「Ｋａｂａｔにあるような可変ドメイン残基番号付け」または「Ｋａｂａｔにあるようなアミノ酸位置番号付け」という用語、及びそれらの変化形は、Ｋａｂａｔら（上記）における抗体の編集物の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用すると、実際の線形アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲもしくはＨＶＲの短縮、またはそれへの挿入に対応するより少ないアミノ酸または追加のアミノ酸を含有し得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入断片（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）、及び重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃなど）を含み得る。残基のＫａｂａｔ番号付けは、「標準的な」Ｋａｂａｔ番号付け配列との抗体の配列の相同性領域での整列によって所与の抗体について決定され得る。
【００８３】
Ｋａｂａｔ番号付けシステムは一般に、可変ドメイン内の残基（軽鎖の残基約１〜１０７及び重鎖の残基１〜１１３）に言及する際に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））。「ＥＵ番号付けシステム」または「ＥＵ指標」は一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域内の残基に言及する際に使用される（例えば、Ｋａｂａｔら（上記）に報告されるＥＵ指標）。「ＫａｂａｔにあるようなＥＵ指標」は、ヒトＩｇＧ１  ＥＵ抗体の残基番号付けを指す。
【００８４】
「完全長抗体」、「無傷抗体」、及び「全抗体」という用語は、以下に定義される抗体断片ではなく、その実質的に無傷な形態にある抗体を指すように、本明細書において互換的に使用される。これらの用語は、具体的には、Ｆｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指す。
【００８５】
「抗体断片」は、無傷抗体の一部分を含み、好ましくはその抗原結合領域を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体断片は、抗原結合断片である。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；ダイアボディ；線形抗体；一本鎖抗体分子；ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
【００８６】
抗体のパパイン消化は、各々が単一の抗原結合部位を持つ、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片、及び容易に結晶化する能力を反映する名称を持つ、残りの「Ｆｃ」断片を産生する。ペプシン処理は、Ｆ（ａｂ’）２断片をもたらし、これは、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗原を架橋することができる。
【００８７】
「Ｆｖ」は、完全な抗原結合部位を含有する最小抗体断片である。一実施形態において、二本鎖Ｆｖ種は、密接に非共有会合している１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）種では、１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインは、軽鎖及び重鎖が二本鎖Ｆｖ種における構造に類似した「二量体」構造で会合し得るように、柔軟性ペプチドリンカーによって共有結合し得る。各可変ドメインの３つのＨＶＲが相互作用して、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面上の抗原結合部位を画定するのは、この立体配置においてである。集合的に、６つのＨＶＲが抗体に抗原結合特異性を与える。しかしながら、完全な結合部位よりも低い親和性ではあるが、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＨＶＲのみを含むＦｖの半分）でさえも、抗原を認識し、それに結合する能力を有する。
【００８８】
Ｆａｂ断片は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含有し、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）もまた含有する。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域からの１つ以上のシステインを含む、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端への数個の残基の付加によって、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を持つＦａｂ’の本明細書における表記である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は元々、それらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として産生されたものであった。抗体断片の他の化学共役もまた既知である。
【００８９】
「一本鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含み、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖内に存在する。一般に、ｓｃＦｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーを更に含み、これにより、ｓｃＦｖが抗原結合に所望される構造を形成することが可能になる。ｓｃＦｖの概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４），ｐｐ．２６９−３１５を参照されたい。
【００９０】
「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を有する抗体断片を指し、これらの断片は、同じポリペプチド鎖内の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続した重鎖可変ドメイン（ＶＨ）（ＶＨ−ＶＬ）を含む。同じ鎖の２つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカーを使用することによって、ドメインを別の鎖の相補的ドメインと対合させて、２つの抗原結合部位を作成することが可能になる。ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る。ダイアボディは、例えば、ＥＰ４０４，０９７、ＷＯ１９９３／０１１６１、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．“Ｍｅｄ．”９：１２９−１３４（２００３）、及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：６４４４−６４４８（１９９３）により詳細に記載されている。トリアボディ及びテトラボディもまた、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）に記載されている。
【００９１】
抗体の「クラス」は、その重鎖が所有する定常ドメインまたは定常領域の種類を指す。５つの主要な抗体クラス、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかは、「サブクラス」（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２に更に分けることができる。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体集団から得られる抗体を指し、例えば、その集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る可能性のある変異（例えば、天然に存在する変異）を除いて同一である。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、別々の抗体の混合物ではないという抗体の特徴を示す。特定の実施形態において、そのようなモノクローナル抗体は典型的には、標的に結合するポリペプチド配列を含む抗体を含み、標的結合ポリペプチド配列は、複数のポリペプチド配列からの単一の標的結合ポリペプチド配列の選択を含むプロセスによって得られたものである。例えば、選択プロセスは、ハイブリドーマクローン、ファージクローン、または組み換えＤＮＡクローンのプールなどの複数のクローンからの特有のクローンの選択であり得る。選択された標的結合配列が、例えば、標的に対する親和性を改善するため、標的結合配列をヒト化するため、細胞培養物におけるその産生を改善するため、インビボでのその免疫原性を低減するため、多重特異性抗体を作成するために更に改変されてもよく、かつ改変された標的結合配列を含む抗体が本発明のモノクローナル抗体でもあることを理解されたい。異なる決定基（エピトープ）に対して指向された異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体調製物は、それらが典型的に他の免疫グロブリンによって汚染されていないという点で有利である。
【００９３】
「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、いかなる特定の方法による抗体の産生も必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ２５６：４９５−９７（１９７５）、Ｈｏｎｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ１４（３）：２５３−２６０（１９９５）、Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ  ｅｄ．１９８８）、Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ５６３−６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組み換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）、ファージ提示技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９２）、Ｓｉｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０（２００４）、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３（２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０１（３４）：１２４６７−１２４７２（２００４）、及びＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２８４（１−２）：１１９−１３２（２００４）を参照されたい）、ならびにヒト免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子座または遺伝子の一部または全部を有する動物におけるヒト抗体またはヒト様抗体の産生技術（例えば、ＷＯ１９９８／２４８９３、ＷＯ１９９６／３４０９６、ＷＯ１９９６／３３７３５、ＷＯ１９９１／１０７４１、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：２５５１（１９９３）、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３６２：２５５−２５８（１９９３）、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙｅａｒ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）、米国特許第５，５４５，８０７号、同第５，５４５，８０６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、及び同第５，６６１，０１６号、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１０：７７９−７８３（１９９２）、Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３６８：８５６−８５９（１９９４）、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ３６８：８１２−８１３（１９９４）、Ｆｉｓｈｗｉｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５−８５１（１９９６）、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）、及びＬｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３（１９９５）を参照されたい）を含む様々な技術によって作製され得��。
【００９４】
本明細書のモノクローナル抗体には、具体的には、重鎖及び／または軽鎖の一部分が、特定の種に由来するか、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一または相同である一方で、鎖（複数可）の残りが、別の種に由来するか、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一または相同である「キメラ」抗体、ならびにそれらが所望の生物学的活性を呈する限り、そのような抗体の断片を含む（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８１：６８５１−６８５５（１９８４）を参照されたい）。キメラ抗体には、ＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が含まれ、この抗体の抗原結合領域は、例えば、マカクザルを対象となる抗原で免疫化することによって産生された抗体に由来する。
【００９５】
「ヒト抗体」は、ヒトもしくはヒト細胞により産生された抗体、またはヒト抗体レパートリーもしくは他のヒト抗体コード配列を利用する非ヒト源に由来する抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を所有するものである。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を具体的に除外する。
【００９６】
「ヒト化」抗体は、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基及びヒトフレームワーク領域（ＦＲ）由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。特定の実施形態において、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、及び典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、そのＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）の全てまたは実質的に全てが非ヒト抗体のものに対応し、ＦＲの全てまたは実質的に全てがヒト抗体のものに対応する。ヒト化抗体は任意で、ヒト抗体由来の抗体定常領域の少なくとも一部分を含み得る。抗体、例えば、非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、ヒト化を受けた抗体を指す。
【００９７】
「抗ＰＤ−Ｌ１抗体」及び「ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体」という用語は、抗体がＰＤ−Ｌ１を標的とする上で診断剤及び／または治療剤として有用になるように、十分な親和性でＰＤ−Ｌ１に結合することができる抗体を指す。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の無関係の非ＰＤ−Ｌ１タンパク質への結合の程度は、例えば放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、抗体のＰＤ−Ｌ１への結合の約１０％未満である。特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、異なる種由来のＰＤ−Ｌ１の間で保存されているＰＤ−Ｌ１のエピトープに結合する。
【００９８】
「抗ＰＤ−１抗体」及び「ＰＤ−１に結合する抗体」という用語は、抗体がＰＤ−１を標的とする上で診断剤及び／または治療剤として有用になるように、十分な親和性でＰＤ−１に結合することができる抗体を指す。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体の無関係の非ＰＤ−１タンパク質への結合の程度は、例えば放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）により測定して、抗体のＰＤ−１への結合の約１０％未満である。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、異なる種由来のＰＤ−１の間で保存されているＰＤ−１のエピトープに結合する。
【００９９】
「遮断」抗体または「アンタゴニスト」抗体は、それが結合する抗原の生物学的活性を阻害または低減する抗体である。好ましい遮断抗体またはアンタゴニスト抗体は、抗原の生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。
【０１００】
「親和性」は、分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との単一結合部位間の非共有結合相互作用の合計の強度を指す。別段示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載の方法を含む当該技術分野において既知の一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な例証的かつ例示的な実施形態を、以下に記載する。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「に結合する」、「に特異的に結合する」、または「に特異的な」という用語は、生物学的分子を含む異種分子集団の存在下で標的の存在を決定する標的と抗体との間の結合などの測定可能かつ再現可能な相互作用を指す。例えば、標的（エピトープであり得る）に結合するか、またはそれに特異的に結合する抗体は、それが他の標的に結合するよりも大きな親和性、結合力で、より容易に、及び／またはより長期間、この標的に結合する抗体である。一実施形態において、抗体が無関係の標的に結合する程度は、例えば、放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、抗体の標的への結合の約１０％未満である。特定の実施形態において、ある標的に特異的に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、または≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。特定の実施形態において、抗体は、異なる種由来のタンパク質間で保存されているタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態において、特異的結合は、排他的結合を含み得るが、それを必要としない。
【０１０２】
「親和性成熟」抗体は、そのような改変を所有しない親抗体と比較して、１つ以上の超可変領域（ＨＶＲ）に１つ以上の改変を有し、そのような改変により抗体の抗原への親和性が改善される抗体を指す。
【０１０３】
基準抗体と「同じエピトープに結合する抗体」は、競合アッセイにおいて、基準抗体のその抗原への結合を５０％以上遮断する抗体、及び逆に、競合アッセイにおいて、抗体のその抗原への結合を５０％以上遮断する基準抗体を指す。
【０１０４】
「免疫複合体」は、細胞毒性剤を含むが、これに限定されない１つ以上の異種分子（複数可）に複合される抗体である。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、「イムノアドヘシン」という用語は、異種タンパク質（「アドヘシン」）の結合特異性と、免疫グロブリン定常ドメインのエフェクター機能とを組み合わせた、抗体様分子を指す。構造的には、イムノアドヘシンは、抗体の抗原認識及び結合部位以外である（すなわち、「異種の」）所望の結合特異性を有するアミノ酸配列と、免疫グロブリン定常ドメイン配列との融合物を含む。イムノアドヘシン分子のアドヘシン部分は典型的に、少なくとも受容体またはリガンドの結合部位を含む連続したアミノ酸配列である。イムノアドヘシン中の免疫グロブリン定常ドメイン配列は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２（ＩｇＧ２Ａ及びＩｇＧ２Ｂを含む）、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４サブタイプ、ＩｇＡ（ＩｇＡ１及びＩｇＡ２を含む）、ＩｇＥ、ＩｇＤ、またはＩｇＭなどの任意の免疫グロブリンから得ることができる。Ｉｇ融合物は好ましくは、Ｉｇ分子内の少なくとも１つの可変領域の場所に、本明細書に記載のポリペプチドまたは抗体のドメインの置換を含む。特に好ましい一実施形態において、免疫グロブリン融合物は、ＩｇＧ１分子のヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３、またはヒンジ、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３領域を含む。免疫グロブリン融合物の産生に関しては、米国特許第５，４２８，１３０号も参照されたい。例えば、本明細書の治療法に有用な医薬品としての有用なイムノアドヘシンとしては、免疫グロブリン配列の定常ドメインに融合された、ＰＤ−Ｌ１もしくはＰＤ−Ｌ２の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）もしくはＰＤ−１結合部分、またはＰＤ−１の細胞外もしくはＰＤ−Ｌ１もしくはＰＤ−Ｌ２結合部分（それぞれ、ＰＤ−Ｌ１  ＥＣＤ−Ｆｃ、ＰＤ−Ｌ２  ＥＣＤ−Ｆｃ、及びＰＤ−１  ＥＣＤ−Ｆｃなど）を含むポリペプチドが挙げられる。細胞表面受容体のＩｇ  ＦｃとＥＣＤとのイムノアドヘシンの組み合わせは、可溶性受容体と称されることがある。
【０１０６】
「融合タンパク質」及び「融合ポリペプチド」は、一緒に共有結合した２つの部分を有するポリペプチドを指し、これらの部分の各々は、異なる特性を有するポリペプチドである。この特性は、インビトロまたはインビボでの活性などの生物学的特性であり得る。この特性はまた、標的分子への結合、反応の触媒作用などの単純な化学的または物理的特性であり得る。これらの２つの部分は、単一のペプチド結合によって直接的に、またはペプチドリンカーを介して連結され得るが、互いの読み枠内にある。
【０１０７】
本明細書で特定されるポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入して、最大の配列同一性パーセントを達成した後、かついかなる保存的置換も配列同一性の一部とは見なさずに、候補配列内のアミノ酸残基が、比較されるポリペプチド内のアミノ酸残基と同一であるパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するための整列は、当該技術分野の範囲内の様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大の整列を達成するために必要とされる任意のアルゴリズムを含む、整列を測定するための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書の目的では、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ−２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ−２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって記述され、ソースコードは、ユーザ文書と共に米国著作権庁（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，２０５５９）に提出されており、米国著作権番号ＴＸＵ５１００８７の下に登録されている。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａを通して公的に入手可能である。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、ＵＮＩＸオペレーティングシステム、好ましくはデジタルＵＮＩＸ  Ｖ４．０Ｄで使用する場合にはコンパイルすべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ−２プログラムにより設定されており、変動しない。
【０１０８】
ＡＬＩＧＮ−２がアミノ酸配列比較に用いられる状況において、所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、またはそれに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、またはそれに対する特定のアミノ酸配列同一性％を有するか、または含む所与のアミノ酸配列Ａと表現され得る）は、以下のように計算され、
１００×分数Ｘ／Ｙ
式中、Ｘは、配列整列プログラムＡＬＩＧＮ−２によってそのプログラムのＡとＢとの整列において完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、ＡのＢに対するアミノ酸配列同一性％は、ＢのＡに対するアミノ酸配列同一性％とは等しくないことが理解される。別段具体的に示されない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性％値は、直前の段落に記載されるようにＡＬＩＧＮ−２コンピュータプログラムを使用して得られる。
【０１０９】
「検出」という用語は、直接的及び間接的検出を含む、任意の検出方法を含む。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、「バイオマーカー」という用語は、試料中で検出され得る指標、例えば、予測指標、診断指標、及び／または予後指標、例えば、特定の遺伝子、もしくは該遺伝子によってコードされたタンパク質、または該特定の遺伝子の１つ以上の体細胞変異を指す。バイオマーカーは、特定の分子的、病理学的、組織学的、及び／または臨床的特徴（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療法に対する応答性）を特徴とする疾患または障害（例えば、がん）の特定のサブタイプの指標として機能し得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、遺伝子の集合物、または遺伝子の集合物におけるある集合数の変異／改変（例えば、体細胞変異）である。バイオマーカーには、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ及び／またはＲＮＡ）、ポリヌクレオチド改変（例えば、ポリヌクレオチドコピー数の改変（例えば、ＤＮＡコピー数の改変）、ポリペプチド、ポリペプチド及びポリヌクレオチド修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物、及び／または糖脂質系分子マーカーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
個体への臨床的利益の増加に関連する体細胞変異の「量」または「レベル」は、生物学的試料中で検出可能なレベルである。これらは、当業者にとって既知であり、かつ本明細書にも開示される方法によって測定することができる。評価される体細胞変異の発現レベルまたは量を使用して、治療に対する応答を決定することができる。
【０１１２】
「レベル」という用語は、生物学的試料中の体細胞変異の量を指す。
【０１１３】
体細胞変異の「増加したレベル」、「増加したレベル（複数）」、または「上昇したレベル」は、疾患もしくは障害（例えば、がん）に罹患していない個体（複数可）または内部対照（例えば、基準遺伝子）などの対照と比較した、個体内の体細胞変異の増加したレベルを指す。いくつかの実施形態において、体細胞変異の増加したレベルは、個体の全ゲノム全体を通して存在する。他の実施形態において、体細胞変異の増加したレベルは、個体から収集された試料（例えば、組織試料）中に存在する。いくつかの実施形態において、個体は、がん（例えば、がん、例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））を有する。
【０１１４】
体細胞変異の「減少したレベル」、「減少したレベル（複数）」、「低減したレベル」、または「低減したレベル（複数）」は、疾患もしくは障害（例えば、がん）に罹患していない個体（複数可）または内部対照（例えば、基準レベル）などの対照と比較した、個体における体細胞変異のレベルの減少を指す。いくつかの実施形態において、体細胞変異の減少したレベルは、個体の全ゲノム全体を通して存在する。他の実施形態において、体細胞変異の減少したレベルは、個体から収集された試料（例えば、組織試料）中に存在する。いくつかの実施形態において、個体は、がん（例えば、がん、例えば、肺癌、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））を有する。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、「基準ｔＴＭＢスコア」という用語は、例えば、診断的、予測的、及び／または治療的決定を行うために、それに対して別のｔＴＭＢスコアが比較されるｔＴＭＢスコアを指す。例えば、基準ｔＴＭＢスコアは、基準試料、基準集団、及び／または事前決定された値におけるｔＴＭＢスコアであり得る。いくつかの事例では、基準ｔＴＭＢスコアは、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法）での治療に対する個体の応答性と、カットオフ値以上及び／またはカットオフ値未満の非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法での治療に対する個体の応答性との間の有意差に基づいて、ある基準集団内で免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法）で治療されている第１のサブセットの個体（例えば、患者）と、同じ基準集団内で免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト）を含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法で治療されている第２のサブセットの個体（例えば、患者）とを有意に分離するカットオフ値である。いくつかの事例では、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法）での治療に対する個体の応答性は、カットオフ値以上の非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法での治療に対する個体の応答性と比較して、有意に改善している。いくつかの事例では、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法での治療に対する個体の応答性は、カットオフ値未満の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法）での治療に対する個体の応答性と比較して、有意に改善している。
【０１１６】
当業者であれば、基準ｔＴＭＢスコアの数値が、がんの種類（例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）もしくは小細胞肺癌）、腎臓癌（例えば、腎臓尿路上皮癌もしくは腎細胞癌（ＲＣＣ））、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）（例えば、膀胱尿路上皮（移行細胞）癌（例えば、第一選択（１Ｌ）もしくは第二選択以上（２Ｌ＋）の局所進行性もしくは転移性尿路上皮癌を含む、局所進行性もしくは転移性尿路上皮癌））、乳癌（例えば、ヒト上皮増殖因子受容体−２（ＨＥＲ２）＋乳癌もしくはホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌）、結腸直腸癌（例えば、結腸腺癌）、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、中皮腫、黒色腫（例えば、皮膚黒色腫）、皮膚癌（例えば、皮膚扁平上皮細胞癌）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ））、甲状腺癌、肉腫（例えば、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、骨原性肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、もしくは横紋筋肉腫）、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病（例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好酸球性白血病、もしくは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ））、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫もしくは非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ））、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、血液学的悪性腫瘍、血液組織の癌、Ｂ細胞癌、気管支癌、胃癌、脳癌もしくは中枢神経系癌、末梢神経系癌、子宮癌もしくは子宮内膜癌、口腔癌もしくは咽頭癌、肝臓癌、精巣癌、胆道癌、小腸癌もしくは虫垂癌、唾液腺癌、副腎癌、腺癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、結腸癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、真性赤血球増加症、脊索腫、滑膜腫、ユーイング腫瘍、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｍａ）、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、甲状腺癌、小細胞癌、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症、好酸球増加症候群、全身性肥満細胞症、家族性過好酸球増加症、神経内分泌癌、またはカルチノイド腫瘍、ｔＴＭＢスコアを測定するために使用される方法論、及び／またはｔＴＭＢスコアを生成するために使用される統計方法に依存し得ることを理解するだろう。
【０１１７】
「等価ＴＭＢ値」という用語は、体細胞バリアント（例えば、体細胞変異）の計数を配列決定された塩基数（例えば、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）パネルによって評価して、例えば、約１．１Ｍｂ（例えば、約１．１２５Ｍｂ））で除することによって計算することができるｔＴＭＢスコアに対応する数値を指す。一般に、ｔＴＭＢスコアは、配列決定されるゲノム領域のサイズに線形的に関連していることが理解される。そのような等価ｔＴＭＢ値は、ｔＴＭＢスコアと比較した腫瘍変異負荷の等価の程度を示し、例えば、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）に対するがん患者の応答を予測するために、本明細書に記載の方法において互換的に使用され得る。一例として、いくつかの実施形態において、等価ｔＴＭＢ値は、体細胞バリアント（例えば、体細胞変異）の計数を配列決定された塩基数で除することによって計算することができる正規化されたｔＴＭＢ値である。例えば、等価ｔＴＭＢ値は、定義された数の配列決定された塩基（例えば、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）パネルによって評価して、例えば、約１．１Ｍｂ（例えば、約１．１２５Ｍｂ））にわたって計数された体細胞変異数として表すことができる。例えば、（約１．１Ｍｂにわたって計数された体細胞変異数として決定して）約２５のｔＴＭＢスコアは、約２３個の変異／Ｍｂの等価ｔＴＭＢ値に対応する。本明細書に記載のｔＴＭＢスコア（例えば、定義された数の配列決定された塩基（例えば、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）パネルによって評価して、例えば、約１．１Ｍｂ（例えば、約１．１２５Ｍｂ）にわたって計数された体細胞変異数として表されるＴＭＢスコア）は、異なる方法論（例えば、全エクソーム配列決定または全ゲノム配列決定）を使用して得られる等価ｔＴＭＢ値を包含することが理解される。一例として、全エクソームパネルについて、標的領域は、約５０Ｍｂであり得、約５００個の体細胞変異が検出される試料は、１０個の変異／ＭｂのｔＴＭＢスコアに等価のｔＴＭＢ値である。いくつかの実施形態において、ゲノムまたはエクソーム（例えば、事前決定された遺伝子組）のサブセットにおける定義された数の配列決定された塩基（例えば、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）パネルによって評価して、例えば、約１．１Ｍｂ（例えば、約１．１２５Ｍｂ））にわたって計数された体細胞変異数として決定されるｔＴＭＢスコアは、全エクソーム配列決定によって決定されるｔＴＭＢスコアから約３０％未満（例えば、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％未満、またはそれ未満）だけ逸脱する。例えば、Ｃｈａｌｍｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ９：３４，２０１７を参照されたい。
【０１１８】
「発現のレベル」または「発現レベル」という用語は一般に互換的に使用され、一般に生物学的試料中のバイオマーカーの量を指す。「発現」は一般に、これにより情報（例えば、遺伝子コード情報及び／またはエピジェネティック情報）が、細胞内に存在し、機能する構造に変換されるプロセスを指す。したがって、本明細書で使用される場合、「発現」は、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの翻訳、または更にポリヌクレオチド及び／またはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）を指し得る。転写されたポリヌクレオチド、翻訳されたポリペプチド、またはポリヌクレオチド及び／またはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）の断片もまた、それらが選択的スプライシングによって生成された転写物もしくは分解された転写物に由来するか、または例えば、タンパク質分解によるポリペプチドの翻訳後プロセシングに由来するかに関わらず、発現されたものと見なされるべきである。「発現した遺伝子」は、ｍＲＮＡとしてポリヌクレオチドに転写され、その後、ポリペプチドに翻訳されるもの、及びまたＲＮＡに転写されるが、ポリペプチドには翻訳されないもの（例えば、転移及びリボソームＲＮＡ）を含む。
【０１１９】
「増加した発現」、「増加した発現レベル」、「増加したレベル」、「上昇した発現」、「上昇した発現レベル」、または「上昇したレベル」は、疾患もしくは障害（例えば、がん）に罹患していない個体（複数可）または内部対照（例えば、ハウスキーピングバイオマーカー）などの対照と比較した、個体におけるバイオマーカーの増加した発現またはその増加したレベルを指す。
【０１２０】
「減少した発現」、「減少した発現レベル」、「減少したレベル」、「低減した発現」、「低減した発現レベル」、または「低減したレベル」は、疾患もしくは障害（例えば、がん）に罹患していない個体（複数可）または内部対照（例えば、ハウスキーピングバイオマーカー）などの対照と比較した、個体におけるバイオマーカーの低減した発現または低減したレベルを指す。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、「増幅」は一般に、所望の配列の複数のコピーを産出するプロセスを指す。「複数のコピー」は、少なくとも２つのコピーを意味する。「コピー」は、鋳型配列に対する完全な配列相補性または同一性を必ずしも意味しない。例えば、コピーは、デオキシイノシンなどのヌクレオチド類似体、意図的な配列改変（鋳型にハイブリダイズ可能であるが相補的ではない配列を含むプライマーを通して導入される配列改変など）、及び／または増幅中に生じる配列誤差を含み得る。
【０１２２】
「多重ＰＣＲ」という用語は、単一の反応で２つ以上のＤＮＡ配列を増幅する目的で、２つ以上のプライマーセットを使用して単一の供給源（例えば、個体）から得られた核酸上で実行される単一のＰＣＲ反応を指す。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「ポリメラーゼ連鎖反応」または「ＰＣＲ」の技術は一般に、核酸、ＲＮＡ、及び／またはＤＮＡの微量の特定の小片が、例えば、米国特許第４，６８３，１９５号に記載されるように増幅される手順を指す。一般に、オリゴヌクレオチドプライマーが設計され得るように、対象となる領域の末端またはそれ以降からの配列情報が利用可能である必要があり、これらのプライマーの配列は、増幅される鋳型の反対側の鎖と同一であるか、または類似している。これらの２つのプライマーの５’末端ヌクレオチドは、増幅される材料の末端と一致し得る。ＰＣＲを使用して、特定のＲＮＡ配列、全ゲノムＤＮＡに由来する特定のＤＮＡ配列、及び全細胞ＲＮＡから転写されたｃＤＮＡ、バクテリオファージ、またはプラスミド配列などを増幅することができる。一般に、Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５１：２６３（１９８７）及びＥｒｌｉｃｈ，ｅｄ．，ＰＣＲ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９８９）を参照されたい。本明細書で使用される場合、ＰＣＲは、プライマーとしての既知の核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）の使用を含む、核酸試験試料を増幅するための核酸ポリメラーゼ反応法の一例であると見なされるが、その唯一の例ではなく、核酸の特定の小片を増幅もしくは生成するために、または特定の核酸に相補的な核酸の特定の小片を増幅もしくは生成するために、核酸ポリメラーゼを利用する。
【０１２４】
「定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応」または「ｑＲＴ−ＰＣＲ」は、ＰＣＲ産物の量がＰＣＲ反応の各ステップで測定されるＰＣＲの形態を指す。この技術は、例えば、Ｃｒｏｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６４（１）：３５−４２（２００４）及びＭａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ５：６０７−６１６（２００４）を含む様々な出版物において記載されている。
【０１２５】
「マイクロアレイ」という用語は、基質上のハイブリダイズ可能なアレイ要素、好ましくはポリヌクレオチドプローブの規則的な配置を指す。
【０１２６】
「診断」という用語は、分子的または病理学的状態、疾患、または病態（例えば、がん）の特定または分類を指すように、本明細書で使用される。例えば、「診断」は、特定の種類のがんの特定を指し得る。「診断」はまた、例えば、病理組織的基準による、または分子特徴による特定のサブタイプのがんの分類も指し得る（例えば、バイオマーカーのうちの１つまたはその組み合わせの発現を特徴とするサブタイプ（例えば、特定の遺伝子、または該遺伝子によってコードされるタンパク質））。
【０１２７】
「診断を支援する」という用語は、疾患または障害（例えば、がん）の特定の種類の症状または病態の存在または性質に関して臨床的決定を行う助けとなる方法を指すように、本明細書で使用される。例えば、疾患または病態（例えば、がん）の診断を支援する方法は、個体由来の生物学的試料中の特定の体細胞変異を測定することを含み得る。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、「試料」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／または生理学的特徴に基づいて、特性評価及び／または特定される細胞及び／または他の分子実体を含有する、対象となる対象及び／または個体から得られるか、またはそれに由来する組成物を指す。例えば、「疾患試料」という語句及びその変化形は、特性評価される細胞及び／または分子実体を含有することが期待されるか、またはそれを含有することが既知である、対象となる対象から得られる任意の試料を指す。試料には、組織試料、初代または培養細胞または細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、組織抽出物（均質化組織、腫瘍組織、細胞抽出物など）、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
「組織試料」または「細胞試料」は、対象または個体の組織から得られる類似した細胞の集合物を意味する。組織または細胞試料の供給源は、新鮮な、凍結された、及び／または保存された器官、組織試料、生検、及び／または吸引液からなどの固形組織；血液または任意の血液構成物（血漿など）；脳脊髄液、羊水、腹水、または間質液などの体液；対象の妊娠または発育における任意の時期の細胞であってもよい。組織試料はまた、初代または培養細胞または細胞株であってもよい。任意で、組織または細胞試料は、疾患組織／器官から得られる。例えば、「腫瘍試料」は、腫瘍または他のがん性組織から得られる組織試料である。組織試料は、混合した細胞型（例えば、腫瘍細胞及び非腫瘍細胞、がん性細胞及び非がん性細胞）の集団を含有し得る。組織試料は、保存剤、抗凝固剤、緩衝液、固定剤、栄養剤、または抗生物質などの天然の組織と天然では混合しない化合物を含有し得る。いくつかの事例では、組織試料または腫瘍組織試料は、血液試料または試料または血液構成物（血漿など）ではない。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、「腫瘍細胞」は、腫瘍またはその試料中に存在する任意の腫瘍細胞を指す。腫瘍細胞は、当該技術分野で既知である方法及び／または本明細書に記載の方法を使用して、腫瘍試料中に存在し得る他の細胞（例えば、間質細胞及び腫瘍浸潤性免疫細胞）と区別され得る。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、「基準試料」、「基準細胞」、「基準組織」、「対照試料」、「対照細胞」、または「対照組織」は、比較目的で使用される試料、細胞、組織、標準物、またはレベルを指す。一実施形態において、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、同じ対象または個体の身体の健常及び／または非罹患部分（例えば、組織または細胞）から得られる。例えば、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、罹患細胞または組織に隣接する健常及び／または非罹患細胞または組織（例えば、腫瘍に隣接する細胞または組織）であり得る。別の実施形態において、基準試料は、同じ対象または個体の身体の未治療の組織及び／または細胞から得られる。また別の実施形態において、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、対象または個体ではない個体の身体の健常及び／または非罹患部分（例えば、組織または細胞）から得られる。更に別の実施形態において、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、対象または個体ではない個体の身体の未治療の組織及び／または細胞から得られる。
【０１３２】
本明細書の目的では、組織試料の「切片」は、組織試料の単一の部分または小片、例えば、組織試料（例えば、腫瘍試料）から切り取られた組織または細胞の薄切片を意味する。組織試料の複数の切片を採取し、分析に供することができることが理解されるが、但し、組織試料の同じ切片を、形態学的レベル及び分子レベルの両方で分析することができ、またはポリペプチド（例えば、免疫組織化学によって）及び／またはポリヌクレオチド（例えば、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションによって）に関して分析することができることが理解されることを条件とする。
【０１３３】
「相関する」または「相関すること」は、任意の方法で、第１の分析またはプロトコルの性能及び／または結果を第２の分析またはプロトコルの性能及び／または結果と比較することを意味する。例えば、第２のプロトコルを実行する上で第１の分析もしくはプロトコルの結果を使用してもよく、及び／または第１の分析もしくはプロトコルの結果を使用して、第２の分析もしくはプロトコルが実行されるべきかを決定してもよい。ポリペプチド分析またはプロトコルの実施形態に関して、ポリペプチド発現分析またはプロトコルの結果を使用して、特定の治療レジメンが実行されるべきかを決定してもよい。ポリヌクレオチド分析またはプロトコルの実施形態に関して、ポリヌクレオチド発現分析またはプロトコルの結果を使用して、特定の治療レジメンが実行されるべきかを決定してもよい。
【０１３４】
「個体応答」または「応答」は、（１）減速もしくは完全抑止を含む、疾患進行（例えば、がんの進行）のある程度の阻害、（２）腫瘍サイズの低減、（３）隣接する末梢器官及び／または組織へのがん細胞浸潤の阻害（すなわち、低減、減速、もしくは完全停止）、（４）転移の阻害（すなわち、低減、減速、もしくは完全停止）、（５）疾患もしくは障害（例えば、がん）に関連する１つ以上の症状のある程度の緩和、（６）全生存期間及び無増悪生存期間を含む生存期間の増加もしくは延長、及び／または（７）治療後の所与の時点での死亡率の減少を含むが、これらに限定されない、個体に対する利益を示す任意のエンドポイントを使用して、評価することができる。
【０１３５】
ある医薬品での治療に対する患者の「有効な応答」または患者の「応答性」及び類似の単語は、がんなどの疾患もしくは障害のリスクにあるか、またはそれに罹患している患者に付与される臨床的または治療的利益を指す。一実施形態において、そのような利益は、生存期間の延長（全生存期間及び／または無増悪生存期間を含む）、客観的奏効（完全奏効もしくは部分奏効を含む）をもたらすこと、またはがんの兆候もしくは症状の改善のうちのいずれか１つ以上を含む。一実施形態において、例えば、本明細書に開示される方法を使用して決定される、腫瘍細胞内の体細胞変異のレベル（例えば、腫瘍変異負荷（ＴＭＢ））を使用して、同じレベルの体細胞変異を有しない患者と比較して、医薬品での治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む治療）に応答性である可能性が増加していると予測される患者を特定する。一実施形態において、例えば、本明細書に開示される方法を使用して決定される、腫瘍細胞内の体細胞変異の増加したレベルを使用して、体細胞変異の増加したレベルを有しない患者と比較して、医薬品での治療（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）に応答性である可能性が増加していると予測される患者を特定する。別の実施形態において、バイオマーカー（例えば、例えば、ＩＨＣを使用して決定されるＰＤ−Ｌ１発現）を使用して、そのバイオマーカーを発現しない患者と比較して、医薬品での治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む治療）に応答性である可能性が増加していると予測される患者を特定する。一実施形態において、バイオマーカー（例えば、ＩＨＣを使用して決定される、例えば、ＰＤ−Ｌ１発現）を使用して、そのバイオマーカーを同じレベルで発現しない患者と比較して、医薬品（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）での治療に応答性である可能性が増加していると予測される患者を特定する。一実施形態において、バイオマーカーの存在を使用して、そのバイオマーカーの存在を有しない患者と比較して、医薬品による治療に応答する可能性がより高い患者を特定する。別の実施形態において、バイオマーカーの存在を使用して、患者が、そのバイオマーカーの存在を有しない患者と比較して、医薬品での治療から利益を受ける可能性が増加していると決定する。
【０１３６】
「客観的奏効」は、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な応答を指す。いくつかの実施形態において、「客観的奏効率（ＯＲＲ）」は、完全奏効（ＣＲ）率及び部分奏効（ＰＲ）率の合計を指す。
【０１３７】
「完全奏効」または「ＣＲ」は、治療に応答したがんの全ての兆候の消滅（例えば、全ての標的病変の消滅）を意図する。これは、必ずしもがんが治癒したことを意味しない。
【０１３８】
「持続的応答」は、治療の休止後の腫瘍成長の低減に対する持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、医薬品の投与期の開始時のサイズと比較して、同じサイズであっても、より小さくてもよい。いくつかの実施形態において、持続的応答は、治療期間と少なくとも同じか、治療期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、もしくは３．０倍か、またはそれ以上の期間を有する。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、「がんの再発を低減または阻害すること」は、腫瘍もしくはがんの再発、または腫瘍もしくはがんの進行を低減または阻害することを意味する。本明細書に開示される場合、がんの再発及び／またはがんの進行には、がんの転移が含まれるが、これに限定されない。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、「部分奏効」または「ＰＲ」は、治療に応答した、１つ以上の腫瘍もしくは病変のサイズまたは体内のがんの程度の減少を指す。例えば、いくつかの実施形態において、ＰＲは、ベースラインＳＬＤを基準として、標的病変の最長径和（ＳＬＤ）の少なくとも３０％の減少を指す。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、「安定した疾患」または「ＳＤ」は、治療開始以来の最小ＳＬＤを基準として、ＰＲと言えるほどの標的病変の十分な収縮も、ＰＤと言えるほどの十分な増加もないことを指す。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、「進行性疾患」または「ＰＤ」は、治療開始以来記録された最小ＳＬＤ、または１つ以上の新たな病変の存在を基準として、標的病変のＳＬＤの少なくとも２０％の増加を指す。
【０１４３】
「生存期間」という用語は、患者が生存していることを指し、全生存期間及び無増悪生存期間を含む。
【０１４４】
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」または「ＰＦＳ」は、その間に治療されている疾患（例えば、がん）が悪化しない、治療中及び治療後の時間の長さを指す。無増悪生存期間は、患者が完全奏効または部分奏効を経験した時間量、ならびに患者が安定した疾患を経験した時間量を含み得る。
本明細書で使用される場合、「全生存期間」または「ＯＳ」は、特定の期間後に生存する可能性が高い群における個体のパーセンテージを指す。
【０１４５】
「生存期間の延長」は、未治療の患者と比較して（すなわち、医薬品で治療されていない患者と比較して）、または指定のレベルで体細胞変異を有しない患者と比較して、及び／または抗腫瘍剤で治療した患者と比較して、治療した患者において全生存期間または無増悪生存期間が増加することを意味する。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、「実質的に同じ」という用語は、当業者が、２つの値の間の差異を、該値（例えば、Ｋｄ値または変異レベル）によって測定される生物学的特徴の文脈において、生物学的有意性及び／または統計学的有意性がほとんどまたは全くないと見なすような、２つの数値間の十分に程度の高い類似性を意味する。該２つの値の間の差異は、基準／比較値の関数として、例えば、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、及び／または約１０％未満である。
【０１４７】
「実質的に異なる」という語句は、本明細書で使用される場合、当業者が、２つの値の間にある差異を、該値（例えば、Ｋｄ値または変異レベル）によって測定される生物学的特徴の文脈において、統計学的有意性があると見なすような、２つの数値間の十分に程度の高い差異を意味する。該２つの値の間の差異は、基準／比較分子の値の関数として、例えば、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約４０％超、及び／または約５０％超である。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、「標識」という単語は、ポリヌクレオチドプローブなどの試薬または抗体に直接的または間接的に複合または融合され、それが複合または融合する試薬の検出を促進する化合物または組成物を指す。標識は、それ自体が検出可能（例えば、放射性同位体標識または蛍光標識）であっても、または酵素標識の場合、検出可能である基質化合物もしくは組成物の化学改変を触媒してもよい。この用語は、検出可能な物質をプローブまたは抗体に共役すること（すなわち、物理的に連結すること）によるプローブまたは抗体の直接的な標識、及び直接的に標識される別の試薬との反応性によるプローブまたは抗体の間接的な標識を包含することが意図される。間接的な標識の例には、蛍光標識された二次抗体を使用する一次抗体の検出、及び蛍光標識されたストレプトアビジンで検出され得るようなビオチンを用いたＤＮＡプローブの末端標識が含まれる。
【０１４９】
「治療有効量」は、哺乳動物において疾患または障害を治療または予防するための治療剤の量を指す。がんの場合、治療有効量の治療剤は、がん細胞の数を低減、原発腫瘍サイズを低減、末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）、腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）、腫瘍成長をある程度阻害、及び／または障害に関連する症状のうちの１つ以上をある程度緩和し得る。薬物が既存のがん細胞の成長の予防及び／またはそれらの殺滅を行うことができる限り、この薬物は細胞増殖抑制性及び／または細胞毒性であり得る。がん療法に関して、インビボでの有効性は、例えば、生存期間、疾患進行までの期間（ＴＴＰ）、奏効率（例えば、ＣＲ及びＰＲ）、奏効期間、及び／または生活の質を評価することにより測定することができる。
【０１５０】
「障害」は、哺乳動物を問題の疾患に罹患しやすくする病理学的状態を含む慢性及び急性の障害または疾患を含むが、これらに限定されない、治療から利益を受ける任意の病態である。
【０１５１】
「がん」及び「がん性」という用語は、典型的に未制御の細胞成長を特徴とする哺乳動物における生理学的病態を指すか、または説明する。この定義には、良性がん及び悪性がんが含まれる。「早期がん」または「早期腫瘍」は、浸潤性もしくは転移性ではないか、または病期０、１、もしくは２のがんとして分類されるがんを意味する。がんの例としては、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫（髄芽細胞腫及び網膜芽細胞腫を含む）、肉腫（脂肪肉腫及び滑膜細胞肉腫を含む）、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリン産生腫瘍、及び島細胞癌を含む）、中皮腫、シュワン細胞腫（聴神経腫瘍を含む）、髄膜腫、腺癌、黒色腫、ならびに白血病またはリンパ系腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。がんの例としては、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、腎臓癌（例えば、腎臓尿路上皮癌もしくはＲＣＣ）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮（移行細胞）癌（例えば、１Ｌもしくは２Ｌ＋の局所進行性もしくは転移性尿路上皮癌を含む、局所進行性もしくは転移性尿路上皮癌）、乳癌、結腸直腸癌（例えば、結腸腺癌）、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、中皮腫、黒色腫（例えば、皮膚黒色腫）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ））、甲状腺癌、肉腫（例えば、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、骨原性肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、もしくは横紋筋肉腫）、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病（例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好酸球性白血病、もしくは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ））、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫もしくは非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ））、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、血液学的悪性腫瘍、血液組織の癌、Ｂ細胞癌、気管支癌、胃癌、脳癌もしくは中枢神経系癌、末梢神経系癌、子宮癌もしくは子宮内膜癌、口腔癌もしくは咽頭癌、肝臓癌、精巣癌、胆道癌、小腸癌もしくは虫垂癌、唾液腺癌、副腎癌、腺癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、結腸癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、真性赤血球増加症、脊索腫、滑膜腫、ユーイング腫瘍、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｍａ）、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、甲状腺癌、小細胞癌、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症、好酸球増加症候群、全身性肥満細胞症、家族性過好酸球増加症、神経内分泌癌、またはカルチノイド腫瘍もまた挙げられるが、これらに限定されない。そのようながんのより具体的な例としては、肺癌（ＮＳＣＬＣを含��）、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮扁平上皮細胞癌）、肺癌（小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を含む）、ならびに肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌が挙げられる。具体的な例では、肺癌は、ＮＳＣＬＣ、例えば、局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、病期ＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ、病期ＩＶのＮＳＣＬＣ、または再発性ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態において、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）は、切除不能／手術不能な肺癌（例えば、切除不能なＮＳＣＬＣ）である。他の例としては、腹膜の癌、肝細胞癌、膀胱癌（例えば、尿路上皮膀胱癌（例えば、移行細胞癌または尿路上皮癌、筋層非浸潤性膀胱癌、筋層浸潤性膀胱癌、及び転移性膀胱癌）及び非尿路上皮膀胱癌）、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）または胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）（消化管癌を含む）、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、肝細胞癌、乳癌（転移性乳癌を含む）、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）または腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、メルケル細胞癌、菌状息肉腫、精巣癌、食道癌、胆管の腫瘍、ならびに頭頸部癌及び血液学的悪性腫瘍が挙げられる。いくつかの実施形態において、がんは、局所的な再発性または転移性疾患（局所的な再発性疾患が治癒目的で切除を受けられない場合）を有する、任意で組織学的に確認された、三種陰性（ＥＲ−、ＰＲ−、ＨＥＲ２−）乳腺癌を含む、三種陰性転移性乳癌である。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、「腫瘍」という用語は、悪性であるか良性であるかに関わらず、全ての新生物細胞の成長及び増殖、ならびに全ての前がん性及びがん性の細胞及び組織を指す。「がん」、「がん性」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及されるように相互排他的ではない。
【０１５３】
「薬学的製剤」という用語は、その中に含有される活性成分の生物学的活性が有効となるような形態にあり、かつ製剤が投与される対象にとって許容できない毒性を有する追加の構成成分を含有しない、調製物を指す。
【０１５４】
「薬学的に許容される担体」は、対象にとって無毒である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体には、緩衝液、賦形剤、安定剤、または保存剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５５】
本明細書で使用される場合、「治療」（及び「治療する」または「治療すること」などのその文法上の変化形）は、治療されている個体の自然経過を改変することを目的とした臨床介入を指し、予防のために、または臨床病理過程中に実行され得る。治療の所望の効果としては、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の減少、病状の寛解または緩和、及び緩解または予後の改善が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び／または抗ＰＤ−１抗体）を使用して、疾患の発症を遅らせるか、または疾患進行を減速させる。
【０１５６】
「抗がん療法」という用語は、がんを治療する上で有用な治療法を指す。抗がん治療剤の例としては、細胞毒性剤、化学療法剤、成長阻害剤、放射線療法に使用される薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、及びがんを治療するための他の薬剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体、血小板由来成長因子阻害剤（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（メシル酸イマチニブ））、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、インターフェロン、サイトカイン、以下の標的、ＰＤＧＦＲ−β、ＢｌｙＳ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ受容体（複数可）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２のうちの１つ以上に結合するアンタゴニスト（例えば、中和抗体）、ならびに他の生物活性剤及び有機化学剤などが挙げられるが、これらに限定されない。それらの組み合わせもまた、本発明に含まれる。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、「細胞毒性剤」という用語は、細胞の機能を阻害もしくは防止する物質、及び／または細胞の破壊を引き起こす物質を指す。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、及びＬｕの放射性同位体）、化学療法剤、例えば、メトトレキサート、アドリアミシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、ミトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシン、もしくは他の挿入剤、酵素及びそれらの断片（核酸分解酵素など）、抗生物質、及び細菌、真菌、植物、または動物起源の小分子毒素または酵素的に活性な毒素などの毒素（それらの断片及び／またはバリアントを含む）、ならびに以下に開示される様々な抗腫瘍剤または抗がん剤を含むことが意図される。他の細胞毒性剤を、以下に記載する。殺腫瘍剤は、腫瘍細胞の破壊を引き起こす。
【０１５８】
「化学療法剤」は、がんの治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の例には、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、及びウレドパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミン及びメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどの窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチンなどのニトロソ尿素；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンγ１Ｉ及びカリケアミシンω１Ｉ（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照されたい）などの抗生物質；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（モルフォリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン��ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの抗代謝剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシン及びアンサマイトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含まないアルブミン操作されたパクリタキセルのナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドセタキセル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）を含むタキサン；クロランブシル；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金もしくは白金系化学療法剤及び白金類似体（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、及びリポプラチンなど）；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボビン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標���）；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、もしくは誘導体；ならびにＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略称である）及びＦＯＬＦＯＸ（オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を５−ＦＵ及びロイコボリンと併用する治療レジメンの略称である）などの上記の２つ以上の組み合わせが挙げられる。追加の化学療法剤には、例えば、マイタンシノイド（例えば、ＤＭ１）、ならびにオーリスタチンＭＭＡＥ及びＭＭＡＦなどの抗体薬物複合体として有用な細胞毒性剤が含まれる。
【０１５９】
「化学療法剤」はまた、がんの成長を促進し得るホルモン作用を制御、低減、遮断、または阻害するように作用する「抗ホルモン剤」または「内分泌治療剤」も含み、しばしば全身性、つまり身体全体の治療の形態にある。それら自体が、ホルモンであってもよい。例としては、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）トレミフェンを含む、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体制御剤（ＳＥＲＭ）；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方制御剤（ＥＲＤ）；卵巣を抑制または活動停止するように機能する薬剤、例えば、ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）及びＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標）酢酸ロイプロリド、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、及びトリプテレリンなどの黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト；フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミドなどの他の抗アンドロゲン薬；ならびに、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、ホルメスタイン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾールなどの、副腎内のエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤が挙げられる。加えて、化学療法剤のそのような定義には、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標）エチドロネート、ＮＥ−５８０９５、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）ゾレドロン酸／ゾレドロネート、ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標）アレンドロネート、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）パミドロネート、ＳＫＥＬＩＤ（登録商標）チルドロネート、またはＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標）リセドロネートなどのビスホスホネート；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えばＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）などの異常な（ａｂｈｅｒａｎｔ）細胞増殖に関係付けられているシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン及び遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ジトシル酸ラパチニブ（ＧＷ５７２０１６としても知られる、ＥｒｂＢ−２及びＥＧＦＲ二重チロシンキナーゼ小分子阻害剤）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が含まれる。
【０１６０】
化学療法剤には、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）などの抗体、及び抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も含まれる。本発明の化合物と併用して、薬剤として治療潜在性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体には、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン−１２  ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子修飾された組み換えヒト配列専用完全長ＩｇＧ１  λ抗体である、抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が含まれる。
【０１６１】
化学療法剤には、ＥＧＦＲに結合するか、または他の様式でそれと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を防止または低減する化合物を指す「ＥＧＦＲ阻害剤」も含まれ、これは代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも称される。そのような薬剤の例には、ＥＧＦＲに結合する抗体及び小分子が含まれる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ８５０９）（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらの米国特許第４，９４３，５３３号を参照されたい）、ならびにそれらのバリアント、例えば、キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ、ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及び再成形ヒト２２５（Ｈ２２５）（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．のＷＯ９６／４０２１０を参照されたい）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化抗体及びキメラ抗体；ならびにＥＧＦＲに結合するヒト抗体、例えば、ＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ（Ａｂｇｅｎｉｘ／ＡｍｇｅｎのＷＯ９８／５０４３３を参照されたい）；ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合についてＥＧＦ及びＴＧＦ−アルファの両方と競合するＥＧＦＲに対して指向されたヒト化ＥＧＦＲ抗体であるＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、及びＥ７．６．３として既知であり、かつＵＳ６，２３５，８８３に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ８０６またはヒト化ｍＡｂ８０６（Ｊｏｈｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が挙げられる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞毒性剤に複合され、それにより免疫複合体を生成し得る（例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨのＥＰ６５９，４３９Ａ２を参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公開、ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９８／５００３８、ＷＯ９９／０９０１６、及びＷＯ９９／２４０３７に記載の化合物などの小分子が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商法）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルフォリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−、二塩酸塩、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）；及びラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６またはＮ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２−メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）などの二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。
【０１６２】
化学療法剤には、前段落に記載のＥＧＦＲ標的薬物などの「チロシンキナーゼ阻害剤」；Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５などの小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤；ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２過剰発現細胞及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）などの二重ＨＥＲ阻害剤；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；カネルチニブ（ＣＩ−１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）などのｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤；Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ−５１３２などのＲａｆ−１阻害剤；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）などの非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤；スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）などの多標的チロシンキナーゼ阻害剤；バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧから入手可能）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；ＰＤ１５３０３５，４−（３−クロロアニリノ）キナゾリンなどのキナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、及びＣＧＰ６２７０６などのピロロピリミジン；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）、キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）などのｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ３５２１、Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）；または以下の特許公開、米国特許第５，８０４，３９６号、ＷＯ１９９９／０９０１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）、ＷＯ１９９８／４３９６０（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）、ＷＯ１９９７／３８９８３（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、ＷＯ１９９９／０６３７８（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、ＷＯ１９９９／０６３９６（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、ＷＯ１９９６／３０３４７（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）、ＷＯ１９９６／３３９７８（Ｚｅｎｅｃａ）、ＷＯ１９９６／３３９７（Ｚｅｎｅｃａ）、及びＷＯ１９９６／３３９８０（Ｚｅｎｅｃａ）のいずれかに記載のものも含まれる。
【０１６３】
化学療法剤には、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、ならびにそれらの薬学的に許容される塩も含まれる。
【０１６４】
化学療法剤には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−酪酸塩、ヒドロコルチゾン−１７−吉草酸塩、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−酪酸塩、クロベタゾール−１７−プロピオン酸塩、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、及び酢酸フルプレドニデン；フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ異性体形態（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ  ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）などの免疫選択的抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）；アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジン、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）遮断剤（エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、セトリズマブペゴール（ＣＩＭＺＩＡ（登録商標））、ゴリムマブ（ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標））など）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断剤（アナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標））など）、Ｔ細胞共刺激遮断剤（アバタセプト（ＯＲＥＮＣＩＡ（登録商標））など）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断剤（トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））など）などの抗リウマチ薬；レブリキズマブなどのインターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断剤；ロンタリズマブなどのインターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断剤；ｒｈｕＭＡｂベータ７などのベータ７インテグリン遮断剤；抗Ｍ１プライムなどのＩｇＥ経路遮断剤；抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）などの分泌型ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断剤；チオプラチン、ＰＳ−３４１、酪酸フェニル、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）などの様々な治験薬；ケルセチン、レスベラトロール、ピセタノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸などのポリフェノール及びそれらの誘導体；クロロキンなどのオートファジー阻害剤；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレチン、及び９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）もしくはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））などのビスホスフォネート；ならびに上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；ペリフォシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；ティピファニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））などのＢｃｌ−２阻害剤；ピクサントロン；ロナファーニブ（ＳＣＨ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩または誘導体；ならびに上記の２つ以上の組み合わせもまた含まれる。
【０１６５】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、親薬物と比較して腫瘍細胞に対する細胞毒性が低く、酵素によってより活性な親形態へと活性化または変換され得る、薬学的に活性な物質の前駆体または誘導体形態を指す。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，ｐｐ．３７５−３８２，６１５ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）及びＳｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄ．），ｐｐ．２４７−２６７，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照されたい。本発明のプロドラッグとしては、リン酸含有プロドラッグ、チオリン酸含有プロドラッグ、硫酸含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄアミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、任意で置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグまたは任意で置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシン及び他の５−フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、より活性な細胞毒性遊離薬物へと変換され得る。本発明において使用するためにプロドラッグ形態に誘導体化することができる細胞毒性薬の例としては、上記の化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
本明細書で使用される場合、「成長阻害剤」は、インビトロまたはインビボのいずれかで細胞（例えば、その成長がＰＤ−Ｌ１発現に依存する細胞）の成長及び／または増殖を阻害する化合物または組成物を指す。したがって、成長阻害剤は、Ｓ期にある細胞のパーセンテージを著しく低減するものであってもよい。成長阻害剤の例としては、Ｇ１停止及びＭ期停止を誘導する薬剤などの、細胞周期進行（Ｓ期以外の場所で）を遮断する薬剤が挙げられる。古典的なＭ期遮断剤としては、ビンカ（ビンクリスチン及びビンブラスチン）、タキサン、ならびにトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（アントラサイクリン抗生物質ドキソルビシン（（８Ｓ−シス）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン）、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシンなど）が挙げられる。Ｇ１を停止する薬剤、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、及びａｒａ−ＣなどのＤＮＡアルキル化剤はまた、Ｓ期停止にも波及する。更なる情報は、“Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，”Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ａｎｄ  Ｉｓｒａｅｌ，ｅｄｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ１，ｅｎｔｉｔｌｅｄ“Ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ａｎｄ  ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ”ｂｙ  Ｍｕｒａｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．（ＷＢ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９５）、特に、１３頁に見出すことができる。タキサン（パクリタキセル及びドセタキセル）は、いずれもイチイの木に由来する抗がん薬である。ヨーロッパイチイに由来するドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ）は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）の半合成類似体である。パクリタキセル及びドセタキセルは、チューブリン二量体に由来する微小管の組み立てを促進し、脱重合を防止することによって微小管を安定させ、細胞内の有糸分裂の阻害をもたらす。
【０１６７】
「放射線療法」は、細胞が正常に機能する能力を制限するように、または細胞を完全に破壊するように、細胞に十分な損傷を誘導する指向性γ線またはβ線の使用を意味する。線量及び治療期間を決定するための当該技術分野において既知の方法が多く存在することが理解される。典型的な治療は１回の投与として与えられ、典型的な線量は１日当たり１０〜２００単位（グレイ）の範囲である。
【０１６８】
本明細書で使用される場合、「個体」、「患者」、及び「対象」という用語は互換的に使用され、治療が所望される任意の単一の動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、動物園の動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、及び非ヒト霊長類などの非ヒト動物を含む）を指す。特定の実施形態において、本明細書の個体または患者は、ヒトである。
【０１６９】
本明細書で使用される場合、「投与すること」は、対象（例えば、患者）にある投薬量の化合物（例えば、アンタゴニスト）または薬学的組成物（例えば、アンタゴニストを含む薬学的組成物）を与える方法を意味する。投与は、非経口、肺内、及び鼻腔内、ならびに局所治療に所望される場合には病巣内投与を含む、任意の好適な手段により得る。非経口注入には、例えば、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。投薬は、投与が短期であるか慢性的であるかに部分的に応じて、任意の好適な経路により、例えば、静脈内注射または皮下注射などの注射により得る。単回または様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むが、これらに限定されない、様々な投薬スケジュールが本明細書で企図される。
【０１７０】
「同時に」という用語は、本明細書において、投与の時間が少なくとも部分的に重複している、２つ以上の治療剤の投与を指すように使用される。したがって、同時投与には、１つ以上の薬剤（複数可）の投与が１つ以上の他の薬剤（複数可）の投与を中止した後で継続する投薬レジメンが含まれる。
【０１７１】
「低減または阻害する」は、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上の全体的な減少を引き起こす能力を意味する。低減または阻害は、例えば、治療されている障害の症状、転移の存在もしくはサイズ、または原発腫瘍のサイズに言及し得る。
【０１７２】
「添付文書」は、治療製品の市販のパッケージに通例含まれ、そのような治療用製品の使用に関する適応症、用法、投薬量、投与、併用療法、禁忌症、及び／または警告についての情報を含有する説明書を指すように使用される。
【０１７３】
「滅菌」製剤は、無菌であるか、または全ての生存微生物及びそれらの胞子を含まない。
【０１７４】
「製造品」は、少なくとも１つの試薬、例えば、疾患もしくは障害（例えば、がん）の治療のための医薬品、または本明細書に記載のバイオマーカー（例えば、ＰＤ−Ｌ１）を特異的に検出するためのプローブを含む、任意の製造物（例えば、パッケージもしくは容器）またはキットである。特定の実施形態において、製造物またはキットは、本明細書に記載の方法を実行するためのユニットとして、販売促進、流通、または販売される。
【０１７５】
本明細書で使用される場合、「に基づく」という語句は、１つ以上のバイオマーカーについての情報が、例えば治療決定、添付文書上で提供される情報、またはマーケティング／販売促進指針などを伝えるために使用されることを意味する。
【０１７６】
ＩＩＩ．方法
Ａ．がん関連遺伝子内での体細胞変異のレベルを反映する組織腫瘍変異負荷（ｔＴＭＢ）スコアに基づく診断方法
がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストなどの免疫チェックポイント阻害剤を含む治療に応答する可能性があるかを決定するための方法が、本明細書に提供される。がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者の、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストなどの免疫チェックポイント阻害剤を含む治療に対する応答性を予測するための方法もまた、本明細書に提供される。がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者の治療法を選択するための方法が、本明細書に更に提供される。前述の方法のいずれも、患者由来の腫瘍組織試料から決定される、決定または事前決定された組織腫瘍変異負荷（ｔＴＭＢ）スコアに基づき得る。したがって、前述の方法はいずれも、腫瘍試料中の、本明細書（例えば、表１及び／または表２）に記載の遺伝子のいずれかにおける体細胞変異のレベルに基づき得る。前述の方法はいずれも、バイオマーカーの発現レベル、例えば、腫瘍試料中（例えば、腫瘍浸潤性免疫細胞内及び／または腫瘍細胞内）のＰＤ−Ｌ１発現にも基づき得る。これらの方法はいずれも、患者にＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下の節Ｄに記載のもの）などの免疫チェックポイント阻害剤を患者に投与することを更に含み得る。これらの方法はいずれも、有効量の第２の治療剤を患者に投与することを更に含み得る。
【０１７７】
本発明は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得るがん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）を有する個体を特定するための方法を提供し、本方法は、個体由来の腫瘍試料からｔＴＭＢスコアを決定することを含み、基準ｔＴＭＢスコア以上の腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、個体を、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得る個体として特定する。
【０１７８】
本方法はまた、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）を有する個体の治療法を選択するための方法も提供し、本方法は、個体由来の腫瘍試料からｔＴＭＢスコアを決定することを含み、基準ｔＴＭＢスコア以上の腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、個体を、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得る個体として特定する。
【０１７９】
前述の方法のいずれにおいても、腫瘍試料から決定されるｔＴＭＢスコアは、基準ｔＴＭＢスコア以上であり得、本方法は、個体に有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを更に含み得る。
【０１８０】
先行態様のいずれか１つの他の実施形態において、腫瘍試料から決定されるｔＴＭＢスコアは、基準ｔＴＭＢスコア未満であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍試料から決定されるｔＴＭＢスコアは、基準ｔＴＭＢスコア未満であり、本方法は、個体に、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト以外の治療剤またはそれに加えた治療剤を投与することを更に含む。
【０１８１】
前述の方法のいずれにおいても、いくつかの事例では、基準ｔＴＭＢスコアは、がんを有する基準個体集団内のｔＴＭＢスコアであり、個体集団は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法で治療されている第１の個体サブセット、及びＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法で治療されている第２の個体サブセットからなる。いくつかの事例では、基準ｔＴＭＢスコアは、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法での治療に対する応答性と比較した、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法での治療に対する応答性の有意差に基づいて、第１及び第２の個体サブセットの各々を有意に分離する。いくつかの事例では、治療に対する応答性は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加である。いくつかの事例では、治療に対する応答性は、全生存期間（ＯＳ）の増加である。いくつかの事例では、治療に対する応答性は、全奏効率（ＯＲＲ）の増加である。
【０１８２】
前述の方法のいずれにおいても、いくつかの事例では、基準ｔＴＭＢスコアは、事前に割り当てられたｔＴＭＢスコアである。いくつかの事例では、基準ｔＴＭＢスコアは、１Ｍｂ当たり約５〜約１００個の変異（変異／Ｍｂ）、例えば、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、約９０、約９１、約９２、約９３、約９４、約９５、約９６、約９７、約９８、約９９、または約１００個の変異／Ｍｂである。例えば、いくつかの事例では、基準ｔＴＭＢスコアは、約８〜約３０個の変異／Ｍｂ（例えば、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０個の変異／Ｍｂ）である。いくつかの事例では、基準ｔＴＭＢスコアは、約１０〜約２０個の変異／Ｍｂ（例えば、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０個の変異／Ｍｂ）である。特定の事例では、基準ｔＴＭＢスコアは、１０個の変異／Ｍｂ、１６個の変異／Ｍｂ、または２０個の変異／Ｍｂであり得る。
【０１８３】
前述の方法のいずれかのいくつかの事例では、患者由来の腫瘍試料は、約５個以上の変異／ＭｂのｔＴＭＢスコアを有する。例えば、いくつかの事例では、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約５〜約１００個の変異／Ｍｂ（例えば、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、約９０、約９１、約９２、約９３、約９４、約９５、約９６、約９７、約９８、約９９、または約１００個の変異／Ｍｂ）である。いくつかの事例では、患者由来の腫瘍試料は、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、または約５０個以上の変異／ＭｂのｔＴＭＢスコアを有する。例えば、いくつかの事例では、患者由来の腫瘍試料は、約１０個以上の変異／ＭｂのｔＴＭＢスコアを有する。いくつかの実施形態において、基準ｔＴＭＢスコアは、１０個の変異／Ｍｂである。いくつかの事例では、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約１０〜１００個の変異／Ｍｂである。いくつかの事例では、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約１０〜２０個の変異／Ｍｂである。いくつかの事例では、患者由来の腫瘍試料は、約１６個以上の変異／ＭｂのｔＴＭＢスコアを有する。いくつかの事例では、患者由来の腫瘍試料は、約１６個以上の変異／ＭｂのｔＴＭＢスコアを有し、基準ｔＴＭＢスコアは、１６個の変異／Ｍｂである。他の事例では、患者由来の腫瘍試料は、約２０個以上の変異／ＭｂのｔＴＭＢスコアを有する。いくつかの事例では、患者由来の腫瘍試料は、約２０個以上の変異／ＭｂのｔＴＭＢスコアを有し、基準ｔＴＭＢスコアは、約２０個の変異／Ｍｂである。
【０１８４】
前述の方法のいずれかのいくつかの事例では、ｔＴＭＢスコアまたは基準ｔＴＭＢスコアは、配列決定された塩基の定義された数当たりで計数される体細胞変異の数として表される。例えば、いくつかの事例では、配列決定された塩基の定義された数は、約１００ｋｂ〜約１０Ｍｂである。いくつかの事例では、配列決定された塩基の定義された数は、例えば、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）パネル）によって評価して、約１．１Ｍｂ（例えば、約１．１２５Ｍｂ）である。いくつかの事例では、ｔＴＭＢスコアまたは基準ｔＴＭＢスコアは、等価ＴＭＢ値である。いくつかの事例では、等価ＴＭＢ値は、全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）によって決定される。
【０１８５】
前述の方法のいずれにおいても、決定されたｔＴＭＢスコアは、表１及び／または表２に列挙される遺伝子内で検出される体細胞変異及び／または再配列のレベルを反映し得る。いくつかの事例では、ｔＴＭＢスコアは、少なくとも約５個以上の変異／Ｍｂ（例えば、約５個以上の変異／Ｍｂ、約６個以上の変異／Ｍｂ、約７個以上の変異／Ｍｂ、約８個以上の変異／Ｍｂ、約９個以上の変異／Ｍｂ、約１０個以上の変異／Ｍｂ、約１１個以上の変異／Ｍｂ、約１２個以上の変異／Ｍｂ、約１３個以上の変異／Ｍｂ、約１４個以上の変異／Ｍｂ、約１５個以上の変異／Ｍｂ、約１６個以上の変異／Ｍｂ、約１７個以上の変異／Ｍｂ、約１８個以上の変異／Ｍｂ、約１９個以上の変異／Ｍｂ、約２０個以上の変異／Ｍｂ、約２５個以上の変異／Ｍｂ、約３０個以上の変異／Ｍｂ、約３５個以上の変異／Ｍｂ、約４０個以上の変異／Ｍｂ、及び約５０個以上の変異／Ｍｂ）であると決定されている（または決定される）。これは、治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療）に対する応答性を予測する。いくつかの事例では、治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療）に対する応答性を予測するｔＴＭＢスコアは、約７個の変異／Ｍｂ〜約２０個の変異／Ｍｂであり得る。いくつかの事例では、治療に対する応答性を予測するｔＴＭＢスコアは、約１０個の変異／Ｍｂ〜約１５個の変異／Ｍｂであり得る。いくつかの事例では、治療に対する応答性を予測するｔＴＭＢスコアは、約１１個の変異／Ｍｂ〜約１３個の変異／Ｍｂであり得る。いくつかの事例では、治療に対する応答性を予測するｔＴＭＢスコアは、約１２．５個の変異／Ｍｂであり得る。他の事例では、治療に対する応答性を予測するｔＴＭＢスコアは、約１０個以上の変異／Ｍｂ、例えば、約１０個以上の変異／Ｍｂ、約１１個以上の変異／Ｍｂ、約１２個以上の変異／Ｍｂ、約１３個以上の変異／Ｍｂ、約１４個以上の変異／Ｍｂ、約１５個以上の変異／Ｍｂ、約１６個以上の変異／Ｍｂ、約１７個以上の変異／Ｍｂ、約１８個以上の変異／Ｍｂ、約１９個以上の変異／Ｍｂ、約２０個以上の変異／Ｍｂであり得る。
【０１８６】
前述の方法のいずれかのいくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、またはそれ以上）の遺伝子内体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。他の事例では、表１に明記される遺伝子の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）が、増加した体細胞変異を有することが決定された。例えば、いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも２分の１または約５０％において体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の２または約６７％において体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも４分の３または約７５％において体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。
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【０１８７】
体細胞変異の存在及び／またはレベル（量）は、個体における、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片、及び／または遺伝子コピー数レベルの測定値を含むが、これらに限定されない、当該技術分野で既知である任意の好適な基準に基づいて、定性的及び／または定量的に決定され得る。いくつかの事例では、個体の包括的ゲノムプロファイルが決定される。いくつかの事例では、個体から収集された試料（例えば、組織試料、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織試料、コアまたは細針生検）の包括的ゲノムプロファイルが決定される。いくつかの事例では、ゲノムプロファイルの決定は、当該技術分野で既知であるか、または本明細書に記載される次世代配列決定法を適用して、がん（例えば、固形腫瘍）の明確な原動力であることが既知であるゲノム改変（例えば、体細胞変異（例えば、塩基置換、挿入及び欠失（挿入欠失）、コピー数の改変（ＣＮＡ）、及び再配列））を特定することを含む。
【０１８８】
いくつかの事例では、この試験は、少なくとも約０．０５Ｍｂ〜約１０Ｍｂ（例えば、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０Ｍｂ）を網羅する約３００個の遺伝子（例えば、少なくとも約３００〜約４００個の遺伝子、例えば、約３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、または４００個の遺伝子の多様なセット）のコード領域を、少なくとも約５００倍（例えば、５００倍、５５０倍、６００倍、６５０倍、７００倍、７５０倍、８００倍、８５０倍、９００倍、９５０倍、または１，０００倍）の典型的なエクソンカバレッジ深度中央値まで同時に配列決定する。他の事例では、この試験は、約４００個の遺伝子、約４２５個の遺伝子、約４５０個の遺伝子、約４７５個の遺伝子、約５００個の遺伝子、約５２５個の遺伝子、約５５０個の遺伝子、約５７５個の遺伝子、約６００個の遺伝子、約６２５個の遺伝子、約６５０個の遺伝子、約６７５個の遺伝子、約７００個の遺伝子、約７２５個の遺伝子、約７５０個の遺伝子、約７７５個の遺伝子、約８００個の遺伝子、約８２５個の遺伝子、約８５０個の遺伝子、約８７５個の遺伝子、約９００個の遺伝子、約９２５個の遺伝子、約９５０個の遺伝子、約９７５個の遺伝子、約１０００個の遺伝子、または１０００個超の遺伝子のコード領域を同時に配列決定する。いくつかの事例では、遺伝子のセットは、表１に明記される１つ以上の遺伝子（例えば、がん関連遺伝子）を含む。いくつかの事例では、遺伝子のセットは、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）パネル（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｆｒａｍｐｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３１：１０２３−３１，２０１３を参照されたい）の遺伝子のセットである。いくつかの事例では、遺伝子のセットは、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）ＣＤ×パネルの遺伝子のセットである。いくつかの実施形態において、この試験は、個体のゲノムのうちの約１０Ｍｂ超、例えば、約１０Ｍｂ超、約１５Ｍｂ超、約２０Ｍｂ超、約２５Ｍｂ超、約３０Ｍｂ超、約３５Ｍｂ超、約４０Ｍｂ超、約４５Ｍｂ超、約５０Ｍｂ超、約５５Ｍｂ超、約６０Ｍｂ超、約６５Ｍｂ超、約７０Ｍｂ超、約７５Ｍｂ超、約８０Ｍｂ超、約８５Ｍｂ超、約９０Ｍｂ超、約９５Ｍｂ超、約１００Ｍｂ超、約２００Ｍｂ超、約３００Ｍｂ超、約４００Ｍｂ超、約５００Ｍｂ超、約６００Ｍｂ超、約７００Ｍｂ超、約８００Ｍｂ超、約９００Ｍｂ超、約１Ｇｂ超、約２Ｇｂ超、約３Ｇｂ超、または約３．３Ｇｂを配列決定する。いくつかの事例では、この試験は、３１５個のがん関連遺伝子のコード領域、及びがんにおいてしばしば再配列または改変される２８個の遺伝子に由来するイントロンを、５００倍超の典型的なカバレッジ深度中央値まで同時に配列決定する。いくつかの事例では、網羅された配列決定の読み取りは各々、腫瘍異種性、低い腫瘍純度、及び小さい組織試料に起因して低頻度で生じるゲノム改変の高度に感受性かつ特異的な検出を可能にする、特有のＤＮＡ断面を表す。他の事例では、体細胞変異の存在及び／またはレベルは、全エクソーム配列決定によって決定される。いくつかの事例では、体細胞変異の存在及び／またはレベルは、全ゲノム配列決定によって決定される。
【０１８９】
腫瘍試料から決定されるｔＴＭＢスコアが基準ｔＴＭＢスコア未満であるいくつかの事例では、個体由来の腫瘍試料はまた、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内で体細胞変異の減少したレベルも有し得る。いくつかの事例では、例えば、いくつかの実施形態において、腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の１での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の１で体細胞変異の減少したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも２分の１での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも２分の１で体細胞変異の減少したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の２での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の２で体細胞変異の減少したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも４分の３での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも４分の３で体細胞変異の減少したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される遺伝子内で体細胞変異の減少したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約１６個の変異／Ｍｂ未満である。いくつかの事例では、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約１６個の変異／Ｍｂであり、基準ｔＴＭＢスコアは、約１６個の変異／Ｍｂである。いくつかの事例では、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約２０個の変異／Ｍｂ未満である。いくつかの事例では、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約２０個の変異／Ｍｂ未満であり、基準ｔＴＭＢスコアは、約２０個の変異／Ｍｂである。腫瘍試料から決定されるｔＴＭＢスコアが基準ｔＴＭＢスコア未満であり、かつ表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内で体細胞変異の体細胞変異の減少したレベルを有する、これらの事例のいずれにおいても、本方法は、個体にＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト以外の治療剤またはそれに加えた治療剤を投与することを更に含み得る。
【０１９０】
本発明は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性があるかを決定するための方法を更に提供し、本方法は、患者から得られる腫瘍試料中の体細胞変異のレベルを決定することを含み、腫瘍試料の表１に明記される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、またはそれ以上）の遺伝子内での体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。例えば、いくつかの事例では、腫瘍試料中の表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも約３分の１における体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも約３分の２における体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも約４分の３における体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、表１に明記される遺伝子の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）が、増加した体細胞変異を有することが決定された。例えば、いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも２分の１または約５０％において体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の２または約６７％において体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも４分の３または約７５％において体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。
【０１９１】
本発明は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者の、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に対する応答性を予測するための方法を更に提供し、本方法は、患者から得られる腫瘍試料中の体細胞変異のレベルを決定することを含み、腫瘍試料の表１に明記される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、またはそれ以上）の遺伝子内での体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。例えば、いくつかの事例では、腫瘍試料中の表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも約３分の１における体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも約３分の２における体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも約４分の３における体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、表１に明記される遺伝子の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）が、増加した体細胞変異を有することが決定された。例えば、いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも２分の１または約５０％において体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の２または約６７％において体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも４分の３または約７５％において体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。
【０１９２】
本発明はまた、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者の治療法を選択するための方法も更に提供し、本方法は、患者から得られる腫瘍試料中の体細胞変異のレベルを決定することを含み、腫瘍試料の表１に明記される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、またはそれ以上）の遺伝子内での体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。例えば、いくつかの事例では、腫瘍試料中の表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも約３分の１における体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも約３分の２における体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも約４分の３における体細胞変異の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、表１に明記される遺伝子の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）が、増加した体細胞変異を有することが決定された。例えば、いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも２分の１または約５０％において体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の２または約６７％において体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも４分の３または約７５％において体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。
【０１９３】
前述の方法のいずれにおいても、表１に明記される遺伝子内での体細胞変異は、表１に明記される遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、または約９５％以上）増加していると決定されている。例えば、いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約１％以上増加していると決定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約５％以上増加していると決定された。他の事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約１０％以上増加していると決定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約１５％以上増加していると決定された。また他の事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約２０％以上増加していると決定された。更なる事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約２５％以上増加していると決定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約３０％以上増加していると決定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約３５％以上増加していると決定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約４０％以上増加していると決定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約５０％以上増加していると決定された。他の事例では、表１に明記される遺伝子の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）が、増加した体細胞変異を有することが決定された。例えば、いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも２分の１または約５０％において体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の２または約６７％において体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも４分の３または約７５％において体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。
【０１９４】
前述の方法のいずれにおいても、本方法は、患者から得られる腫瘍試料中の腫瘍細胞内のＰＤ−Ｌ１の発現レベルを決定することを更に含み得る。いくつかの実施形態において、腫瘍試料中の腫瘍細胞のうちの約１％以上（例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。例えば、いくつかの事例では、腫瘍試料中の腫瘍細胞のうちの１％以上におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の腫瘍細胞のうちの５％以上におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の腫瘍細胞のうちの１０％以上におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の腫瘍細胞のうちの２０％以上におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の腫瘍細胞のうちの３０％以上におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。また他の事例では、腫瘍試料中の腫瘍細胞のうちの５０％以上におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。
【０１９５】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、腫瘍試料中の腫瘍細胞のうちの約１％〜約９９％（例えば、約１％〜約９９％、約１％〜約９０％、約１％〜約８５％、約１％〜約８０％、約１％〜約７５％、約１％〜約７０％、約１％〜約６５％、約１％〜約６０％、約１％〜約５５％、約１％〜約５０％、約１％〜約４５％、約１％〜約４０％、約１％〜約３５％、約１％〜約３０％、約１％〜約２５％、約１％〜約２０％、約１％〜約１５％、約１％〜約１０％、約１％〜約５％、約５％〜約５０％、約５％〜約４０％、約５％〜約３０％、約５％〜約２０％、約５％〜約１０％、約５０％〜約９９％、約５０％〜９５％、約５０％〜約９０％、約５０％〜約８５％、約５０％〜約８０％、約５０％〜約７５％、約５０％〜約７０％、約５０％〜約６５％、約５０％〜約６０％、または約５０％〜約５５％）におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストでの治療に応答する可能性が高いことを示す。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、患者から得られる腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出不能な発現レベルを有することが決定されている。
【０１９７】
前述の方法のいずれにおいても、本方法は、患者から得られる腫瘍試料（腫瘍面積）中の腫瘍浸潤性免疫細胞内のＰＤ−Ｌ１の発現レベルを決定することを更に含み得る。いくつかの実施形態において、患者から得られる腫瘍試料は、腫瘍試料（腫瘍面積）のうちの１％超（例えば、１％超、２％超、３％超、４％超、５％超、６％超、７％超、８％超、９％超、１０％超、２０％超、３０％超、４０％超、または５０％超）を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有する。例えば、いくつかの事例では、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用して、免疫組織化学によって決定して、腫瘍試料の一切片における腫瘍面積のうちの１％以上を網羅する、腫瘍浸潤性免疫細胞内のＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料の一切片における腫瘍面積のうちの５％以上を網羅する、腫瘍浸潤性免疫細胞内のＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料の一切片における腫瘍面積のうちの２０％以上を網羅する、腫瘍浸潤性免疫細胞内のＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料の一切片における腫瘍面積のうちの３０％以上を網羅する、腫瘍浸潤性免疫細胞内のＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。また他の事例では、腫瘍試料の一切片における腫瘍面積のうちの５０％以上を網羅する、腫瘍浸潤性免疫細胞内のＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。
【０１９８】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、腫瘍試料の一切片における腫瘍面積のうちの約１％〜約５０％（例えば、約１％〜約５０％、約１％〜約４５％、約１％〜約４０％、約１％〜約３５％、約１％〜約３０％、約１％〜約２５％、約１％〜約２０％、約１％〜約１５％、約１％〜約１０％、約１％〜約５％、約５％〜約５０％、約５％〜約４０％、約５％〜約３０％、約５％〜約２０％、約５％〜約１０％、約１０％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約１０％〜約３０％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約１５％）を網羅する、腫瘍浸潤性免疫細胞内のＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストでの治療に応答する可能性が高いことを示す。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、患者から得られる腫瘍試料は、腫瘍試料（腫瘍面積）中の腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出不能な発現レベルを有することが決定されている。
【０２００】
前述の方法のいずれにおいても、患者は、高レベルのマイクロサテライト不安定性を有し得る。例えば、患者は、例えば、ＭＳＩならびに２つのペンタヌクレオチド遺伝子座（ＰｅｎｔａＣ及びＰｅｎｄａＤ）を検出して、正常な試料と腫瘍試料との同一性を確認するための５つの偽性単形性モノヌクレオチド反復配列（ＢＡＴ−２５、ＢＡＴ−２６、ＮＲ−２１、ＮＲ−２４、及びＭＯＮＯ−２７）で構成されるＭＳＩ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）などのＰＣＲ系アプローチによって評価して、ＭＳＩ高（ＭＳＩ−Ｈ）表現型を有し得る。各マイクロサテライト遺伝子座の塩基サイズは、例えば、ゲル電気泳動法によって決定することができ、２つ以上のモノヌクレオチド遺伝子座の長さが生殖系列ＤＮＡと比較して変動する場合に、腫瘍は、ＭＳＩ−Ｈと表記することができる。例えば、Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ．ＮＥＪＭ３７２：２５０９−２５２０，２０１５を参照されたい。他の実施形態において、患者は、低レベルのマイクロサテライト不安定性（例えば、ＭＳＩ低（ＭＳＩ−Ｌ）を有し得る。
【０２０１】
前述の方法のいずれにおいても、本方法は、腫瘍試料中の体細胞変異のレベルに基づいて、患者に治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを更に含み得る。ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、当該技術分野で既知であるか、または本明細書、例えば、以下の節Ｄに記載されるいずれのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストであってもよい。
【０２０２】
例えば、いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、またはＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストである。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のそのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を阻害する。また他の事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの事例では、抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。いくつかの事例では、抗体は、配列番号１９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号２０のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号２１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号２２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２３のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号２４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの事例では、抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２０３】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニストである。例えば、いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のそのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。また他の事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの事例では、抗体は、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、またはＢＧＢ−１０８である。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。例えば、いくつかの事例では、Ｆｃ融合タンパク質は、ＡＭＰ−２２４である。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、単独療法として投与される。
【０２０４】
いくつかの事例では、本方法は、患者に有効量の第２の治療剤を投与することを更に含む。いくつかの事例では、第２の治療剤は、細胞毒性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、またはそれらの組み合わせである。
【０２０５】
前述の方法のいずれにおいても、個体は、例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）もしくは小細胞肺癌）、腎臓癌（例えば、腎臓尿路上皮癌もしくはＲＣＣ）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮（移行細胞）癌（例えば、１Ｌもしくは２Ｌ＋の局所進行性もしくは転移性癌を含む、局所進行性もしくは転移性尿路上皮癌）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ、ＨＥＲ２＋乳癌、もしくはＨＲ＋乳癌）、子宮内膜癌、皮膚癌（例えば、皮膚有棘細胞癌）、結腸直腸癌（例えば、結腸腺癌）、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、中皮腫、黒色腫（例えば、皮膚黒色腫）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ））、甲状腺癌、肉腫（例えば、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、骨原性肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、もしくは横紋筋肉腫）、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病（例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好酸球性白血病、もしくは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ））、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫もしくは非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ））、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、血液学的悪性腫瘍、血液組織の癌、Ｂ細胞癌、気管支癌、胃癌、脳癌もしくは中枢神経系癌、末梢神経系癌、子宮癌もしくは子宮内膜癌、口腔癌もしくは咽頭癌、肝臓癌、精巣癌、胆道癌、小腸癌もしくは虫垂癌、唾液腺癌、副腎癌、腺癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、結腸癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、真性赤血球増加症、脊索腫、滑膜腫、ユーイング腫瘍、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｍａ）、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、甲状腺癌、小細胞癌、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症、好酸球増加症候群、全身性肥満細胞症、家族性過好酸球増加症、神経内分泌癌、またはカルチノイド腫瘍から選択されるがんを有し得る。
【０２０６】
前述の方法のいずれかのいくつかの事例では、個体は、がんの白金含有レジメン（例えば、白金系化学療法剤を含むレジメン、例えば、シスプラチン系化学療法を含むレジメン）での治療後に進行している。他の事例では、個体は、白金含有レジメン（例えば、白金系化学療法剤を含むレジメン、例えば、シスプラチン系化学療法を含むレジメン）での治療に不適格であり得る、及び／またはがんの事前治療を受けていない。いくつかの事例では、個体は、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストでの事前治療を受けていない。
【０２０７】
例えば、前述の事例のいずれにおいても、肺癌は、局所進行性または転移性（例えば、病期ＩＩＩＢ、病期ＩＶ、または再発性）ＮＳＣＬＣを含むが、これらに限定されない、ＮＳＣＬＣであり得る。いくつかの事例では、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）は、切除不能／手術不能な肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）である。他の事例では、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）は、事前の白金含有レジメンでの治療中または治療後に進行していてもよい。
【０２０８】
体細胞変異の存在及び／またはレベル（量）は、個体における、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片、及び／または遺伝子コピー数を含むが、これらに限定されない、当該技術分野で既知である任意の好適な基準に基づいて、定性的及び／または定量的に決定することができる。
【０２０９】
前述の事例のいずれにおいても、体細胞変異は、置換、欠失、及び／または挿入であり得る。
【０２１０】
前述の方法のいずれにおいても、患者から得られる試料は、組織、全血、血漿、血清、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの事例では、試料は、組織試料である。いくつかの事例では、組織試料は、腫瘍試料である。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍浸潤性免疫細胞、腫瘍細胞、間質細胞、またはそれらの任意の組み合わせを含む。前述の事例のいずれにおいても、腫瘍試料は、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保存記録用腫瘍試料、新鮮な腫瘍試料、または凍結腫瘍試料であり得る。
【０２１１】
特定の事例では、第１の試料中の体細胞変異の存在及び／またはレベル（量）は、第２の試料中のそのような体細胞変異の存在／不在及び／またはレベル（量）と比較して、増加または上昇する。特定の事例では、第１の試料中の体細胞変異の存在／不在及び／またはレベル（量）は、第２の試料中のそのような体細胞変異の存在及び／またはレベル（量）と比較して、減少または低減する。特定の事例では、第２の試料は、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織である。体細胞変異の存在／不在及び／またはレベル（量）を決定するための追加の開示が、本明細書に記載されている。
【０２１２】
特定の事例では、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、試験試料が得られたときとは異なる１つ以上の時点で得られる同じ対象または個体由来の単一の試料または複数の試料の組み合わせである。例えば、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、試験試料が得られたときよりも早い時点で同じ対象または個体から得られる。そのような基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、基準試料ががんの初期診断中に得られ、かつ試験試料がその後がんが転移性となったときに得られる場合に有用であり得る。
【０２１３】
特定の事例では、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、患者ではない１つ以上の健常な個体由来の複数の試料の組み合わせである。特定の事例では、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、対象または個体ではない、疾患または障害（例えば、がん）を有する１つ以上の個体由来の複数の試料の組み合わせである。特定の事例では、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、正常な組織由来のプールされたＲＮＡ試料、または患者ではない１つ以上の個体由来のプールされた血漿試料もしくは血清試料である。特定の事例では、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、腫瘍組織由来のプールされたＲＮＡ試料、または患者ではない、疾患もしくは障害（例えば、がん）を有する１つ以上の個体由来のプールされた血漿試料もしくは血清試料である。
【０２１４】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの事例では、上昇または増加したレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較して、本明細書に記載のものなどの標準的な当該技術分野で既知の方法によって検出される、体細胞変異のレベルにおける、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の全体的な増加を示す。特定の事例では、上昇したレベルは、試料中の体細胞変異のレベル／量における増加を指し、この増加は、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織中のそれぞれの体細胞変異のレベル／量の少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、または１００倍である。いくつかの事例では、上昇したレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、または約３．２５倍超の全体的な増加を指す。いくつかの事例では、体細胞変異の上昇または増加したレベルは、体細胞変異の１つ以上のクラス（例えば、点変異、挿入及び欠失（例えば、挿入欠失）、増幅、遺伝子複製、コピー数の改変（ＣＮＡ）、及び再配列）のレベルにおける全体的な増加、及び／または基準レベルと比較した、試料中の特定の体細胞変異のレベルにおける全体的な増加を指す。
【０２１５】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの事例では、低減したレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較して、本明細書に記載のものなどの標準的な当該技術分野で既知の方法によって検出される、体細胞変異のレベルにおける、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の全体的な低減を指す。特定の事例では、低減したレベルは、試料中の体細胞変異のレベル／量における減少を指し、この減少は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織中のそれぞれの体細胞変異のレベル／量の少なくとも約０．９倍、０．８倍、０．７倍、０．６倍、０．５倍、０．４倍、０．３倍、０．２倍、０．１倍、０．０５倍、または０．０１倍である。いくつかの事例では、体細胞変異の低減または減少したレベルは、体細胞変異の１つ以上のクラス（例えば、点変異、挿入及び欠失（例えば、挿入欠失）、増幅、遺伝子複製、コピー数の改変（ＣＮＡ）、及び再配列）のレベルにおける全体的な減少、及び／または基準レベルと比較した、試料中の特定の体細胞変異のレベルにおける全体的な減少を指す。
【０２１６】
Ｂ．がんにおいて再配列される遺伝子のレベルに基づく診断方法
個々に、または上記の節Ａに提示される前述の方法のいずれかと組み合わせて使用することができる方法であって、表２に列挙される遺伝子のうちのいずれか１つの再配列のレベルに基づいて、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかを決定するための方法が、本明細書に提供される。例えば、表２に列挙される遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、またはそれ以上）の再配列は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性があるかを決定することができる。他の事例では、例えば、表２に列挙される遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、またはそれ以上）の再配列のレベルにおける増加、それと組み合わせた１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、またはそれ以上）の表１に列挙される遺伝子内での体細胞変異における増加によって、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性があるかを決定することができる。
【０２１７】
個々に、または上記の節Ａに提示される前述の方法のいずれかと組み合わせて使用することができる方法であって、表２に列挙される遺伝子のうちのいずれか１つの再配列のレベルに基づいて、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者の、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に対する応答性を予測するための方法もまた、本明細書に提供される。例えば、表２に列挙される遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、またはそれ以上）の再配列は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性があるかを予測することができる。他の事例では、例えば、表２に列挙される遺伝子のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、またはそれ以上）の再配列のレベルにおける増加、それと組み合わせた１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、またはそれ以上）の表１に列挙される遺伝子内での体細胞変異における増加によって、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性があるかを予測することができる。これらの方法はいずれも、患者にＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、以下の節Ｄに記載のもの）を患者に投与することを更に含み得る。これらの方法はいずれも、有効量の第２の治療剤を患者に投与することを更に含み得る。
【０２１８】
本発明は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者を治療するための方法を提供し、本方法は、患者に治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを含み、患者から得られる腫瘍試料は、表２に明記される少なくとも１つの遺伝子内での再配列の基準レベルと比較して、少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、またはそれ以上）の表２に明記される遺伝子内での再配列の増加したレベルを有することが決定されている。他の事例では、表２に明記される遺伝子のうちの約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）が、再配列の増加したレベルを有することが決定された。例えば、いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表２に明記される遺伝子のうちの少なくとも２分の１または約５０％において再配列の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表２に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の２または約６７％において再配列の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表２に明記される遺伝子のうちの少なくとも４分の３または約７５％において再配列の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、表２に列挙されるいずれかの遺伝子内での再配列の上昇したレベルと組み合わせて、少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、またはそれ以上）の表１に明記される遺伝子が、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。
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【０２１９】
体細胞変異の存在及び／またはレベル（量）は、個体における、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片、及び／または遺伝子コピー数レベルの測定値を含むが、これらに限定されない、当該技術分野で既知である任意の好適な基準に基づいて、定性的及び／または定量的に決定され得る。いくつかの事例では、個体の包括的ゲノムプロファイルが決定される。いくつかの事例では、個体から収集された試料（例えば、組織試料、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織試料、コアまたは細針生検）の包括的ゲノムプロファイルが決定される。いくつかの事例では、ゲノムプロファイルの決定は、当該技術分野で既知であるか、または本明細書に記載される次世代配列決定法を適用して、がん（例えば、固形腫瘍）の明確な原動力であることが既知であるゲノム改変（例えば、体細胞変異（例えば、塩基置換、挿入及び欠失（挿入欠失）、コピー数の改変（ＣＮＡ）、及び再配列））を特定することを含む。いくつかの事例では、この試験は、３１５個のがん関連遺伝子のコード領域、及びがんにおいてしばしば再配列される２８個の遺伝子に由来するイントロンを、５００倍超の典型的なカバレッジ深度中央値まで同時に配列決定する。いくつかの事例では、網羅された配列決定の読み取りは各々、腫瘍異種性、低い腫瘍純度、及び小さい組織試料に起因して低頻度で生じるゲノム改変の高度に感受性かつ特異的な検出を可能にする、特有のＤＮＡ断面を表す。
【０２２０】
本発明は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性があるかを決定するための方法を提供し、本方法は、患者から得られる腫瘍試料中の再配列のレベルを決定することを含み、腫瘍試料の少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、またはそれ以上）の表２に明記される遺伝子内での再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。例えば、いくつかの事例では、腫瘍試料中の表２に明記される遺伝子のうちの少なくとも約３分の１における再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表２に明記される遺伝子のうちの少なくとも約３分の２における再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表２に明記される遺伝子のうちの少なくとも約４分の３における再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）の表２に明記される遺伝子は、増加した再配列を有することが決定された。例えば、いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表２に明記される遺伝子のうちの少なくとも２分の１または約５０％において再配列の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表２に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の２または約６７％において再配列の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表２に明記される遺伝子のうちの少なくとも４分の３または約７５％において再配列の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、表２に列挙されるいずれかの遺伝子内での体細胞変異の上昇したレベルと組み合わせて、少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、またはそれ以上）の表１に明記される遺伝子が、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。
【０２２１】
本発明は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者の、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に対する応答性を予測するための方法を更に提供し、本方法は、患者から得られる腫瘍試料中の再配列のレベルを決定することを含み、腫瘍試料の少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、またはそれ以上）の表２に明記される遺伝子内での再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。例えば、いくつかの事例では、腫瘍試料中の表２に明記される遺伝子のうちの３分の１における再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表２に明記される遺伝子のうちの３分の２における再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表２に明記される遺伝子のうちの４分の３における再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、表２に明記される遺伝子の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）が、増加した再配列を有することが決定された。例えば、いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表２に明記される遺伝子のうちの少なくとも２分の１または約５０％において再配列の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表２に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の２または約６７％において再配列の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表２に明記される遺伝子のうちの少なくとも４分の３または約７５％において再配列の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、表２に列挙されるいずれかの遺伝子内での再配列の上昇したレベルと組み合わせて、少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、またはそれ以上）の表１に明記される遺伝子が、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。
【０２２２】
本発明はまた、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者の治療法を選択するための方法も更に提供し、本方法は、患者から得られる腫瘍試料中の再配列のレベルを決定することを含み、腫瘍試料の表２に明記される少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、またはそれ以上）の遺伝子内での再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。例えば、いくつかの事例では、腫瘍試料中の表２に明記される遺伝子のうちの３分の１における再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表２に明記される遺伝子のうちの３分の２における再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料中の表２に明記される遺伝子のうちの４分の３における再配列の増加したレベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、表２に明記される遺伝子の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）が、増加した再配列を有することが決定された。例えば、いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表２に明記される遺伝子のうちの少なくとも２分の１または約５０％において再配列の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表２に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の２または約６７％において再配列の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表２に明記される遺伝子のうちの少なくとも４分の３または約７５％において再配列の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、表２に列挙されるいずれかの遺伝子内での再配列の上昇したレベルと組み合わせて、少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、またはそれ以上）の表１に明記される遺伝子が、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。
【０２２３】
前述の方法のいずれにおいても、表２に明記される遺伝子内での再配列は、表２に明記される遺伝子内での再配列の基準レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、または約９５％以上）増加していると決定されている。例えば、いくつかの事例では、１つ以上の再配列のレベルは、約１％以上増加していると決定された。いくつかの事例では、１つ以上の再配列のレベルは、約５％以上増加していると決定された。他の事例では、１つ以上の再配列のレベルは、約１０％以上増加していると決定された。いくつかの事例では、１つ以上の再配列のレベルは、約１５％以上増加していると決定された。また他の事例では、１つ以上の再配列のレベルは、約２０％以上増加していると決定された。更なる事例では、１つ以上の再配列のレベルは、約２５％以上増加していると決定された。いくつかの事例では、１つ以上の再配列のレベルは、約３０％以上増加していると決定された。いくつかの事例では、１つ以上の再配列のレベルは、約３５％以上増加していると決定された。いくつかの事例では、１つ以上の再配列のレベルは、約４０％以上増加していると決定された。いくつかの事例では、１つ以上の再配列のレベルは、約５０％以上増加していると決定された。他の事例では、表２に明記される遺伝子の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）が、増加した再配列を有することが決定された。例えば、いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表２に明記される遺伝子のうちの少なくとも２分の１または約５０％において再配列の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表２に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の２または約６７％において再配列の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表２に明記される遺伝子のうちの少なくとも４分の３または約７５％において再配列の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、表２に列挙されるいずれかの遺伝子内での再配列の上昇したレベルと組み合わせて、少なくとも１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、またはそれ以上）の表１に明記される遺伝子が、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。
【０２２４】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、腫瘍試料中の腫瘍細胞のうちの約１％〜約９９％（例えば、約１％〜約９９％、約１％〜約９０％、約１％〜約８５％、約１％〜約８０％、約１％〜約７５％、約１％〜約７０％、約１％〜約６５％、約１％〜約６０％、約１％〜約５５％、約１％〜約５０％、約１％〜約４５％、約１％〜約４０％、約１％〜約３５％、約１％〜約３０％、約１％〜約２５％、約１％〜約２０％、約１％〜約１５％、約１％〜約１０％、約１％〜約５％、約５％〜約５０％、約５％〜約４０％、約５％〜約３０％、約５％〜約２０％、約５％〜約１０％、約５０％〜約９９％、約５０％〜９５％、約５０％〜約９０％、約５０％〜約８５％、約５０％〜約８０％、約５０％〜約７５％、約５０％〜約７０％、約５０％〜約６５％、約５０％〜約６０％、または約５０％〜約５５％）におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストでの治療に応答する可能性が高いことを示す。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、患者から得られる腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出不能な発現レベルを有することが決定されている。
【０２２６】
前述の方法のいずれにおいても、本方法は、患者から得られる腫瘍試料（腫瘍面積）中の腫瘍浸潤性免疫細胞内のＰＤ−Ｌ１の発現レベルを決定することを更に含み得る。いくつかの実施形態において、患者から得られる腫瘍試料は、腫瘍試料（腫瘍面積）のうちの１％超（例えば、１％超、２％超、３％超、４％超、５％超、６％超、７％超、８％超、９％超、１０％超、２０％超、３０％超、４０％超、または５０％超）を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有する。例えば、いくつかの事例では、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用して、免疫組織化学によって決定して、腫瘍試料の一切片における腫瘍面積のうちの１％以上を網羅する、腫瘍浸潤性免疫細胞内のＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料の一切片における腫瘍面積のうちの５％以上を網羅する、腫瘍浸潤性免疫細胞内のＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料の一切片における腫瘍面積のうちの２０％以上を網羅する、腫瘍浸潤性免疫細胞内のＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料の一切片における腫瘍面積のうちの３０％以上を網羅する、腫瘍浸潤性免疫細胞内のＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。また他の事例では、腫瘍試料の一切片における腫瘍面積のうちの５０％以上を網羅する、腫瘍浸潤性免疫細胞内のＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。
【０２２７】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、腫瘍試料の一切片における腫瘍面積のうちの約１％〜約５０％（例えば、約１％〜約５０％、約１％〜約４５％、約１％〜約４０％、約１％〜約３５％、約１％〜約３０％、約１％〜約２５％、約１％〜約２０％、約１％〜約１５％、約１％〜約１０％、約１％〜約５％、約５％〜約５０％、約５％〜約４０％、約５％〜約３０％、約５％〜約２０％、約５％〜約１０％、約１０％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約１０％〜約３０％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約１５％）を網羅する、腫瘍浸潤性免疫細胞内のＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストでの治療に応答する可能性が高いことを示す。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、患者から得られる腫瘍試料は、腫瘍試料（腫瘍面積）中の腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出不能な発現レベルを有することが決定されている。
【０２２９】
前述の方法のいずれにおいても、患者は、高レベルのマイクロサテライト不安定性を有し得る。例えば、患者は、例えば、ＭＳＩならびに２つのペンタヌクレオチド遺伝子座（ＰｅｎｔａＣ及びＰｅｎｄａＤ）を検出して、正常な試料と腫瘍試料との同一性を確認するための５つの偽性単形性モノヌクレオチド反復配列（ＢＡＴ−２５、ＢＡＴ−２６、ＮＲ−２１、ＮＲ−２４、及びＭＯＮＯ−２７）で構成されるＭＳＩ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）などのＰＣＲ系アプローチによって評価して、ＭＳＩ高（ＭＳＩ−Ｈ）表現型を有し得る。各マイクロサテライト遺伝子座の塩基サイズは、例えば、ゲル電気泳動法によって決定することができ、２つ以上のモノヌクレオチド遺伝子座の長さが生殖系列ＤＮＡと比較して変動する場合に、腫瘍は、ＭＳＩ−Ｈと表記することができる。例えば、Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ．ＮＥＪＭ３７２：２５０９−２５２０，２０１５を参照されたい。他の実施形態において、患者は、低レベルのマイクロサテライト不安定性（例えば、ＭＳＩ低（ＭＳＩ−Ｌ）を有し得る。
【０２３０】
前述の方法のいずれにおいても、本方法は、腫瘍試料中の体細胞変異のレベルに基づいて、患者に治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを更に含み得る。ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、当該技術分野で既知であるか、または本明細書、例えば、以下の節Ｄに記載されるいずれのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストであってもよい。
【０２３１】
例えば、いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のそのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を阻害する。また他の事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの事例では、抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。いくつかの事例では、抗体は、配列番号１９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号２０のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号２１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号２２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２３のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号２４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの事例では、抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２３２】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニストである。例えば、いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のそのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。また他の事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの事例では、抗体は、ＭＤＸ１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択される。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。例えば、いくつかの事例では、Ｆｃ融合タンパク質は、ＡＭＰ−２２４である。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、単独療法として投与される。
【０２３３】
いくつかの事例では、本方法は、患者に有効量の第２の治療剤を投与することを更に含む。いくつかの事例では、第２の治療剤は、細胞毒性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２３４】
前述の方法のいずれにおいても、個体は、例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）もしくは小細胞肺癌）、腎臓癌（例えば、腎臓尿路上皮癌もしくはＲＣＣ）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮（移行細胞）癌（例えば、１Ｌもしくは２Ｌ＋の局所進行性もしくは転移性癌を含む、局所進行性もしくは転移性尿路上皮癌）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ、ＨＥＲ２＋乳癌、もしくはＨＲ＋乳癌）、子宮内膜癌、皮膚癌（例えば、皮膚有棘細胞癌）、結腸直腸癌（例えば、結腸腺癌）、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、中皮腫、黒色腫（例えば、皮膚黒色腫）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ））、甲状腺癌、肉腫（例えば、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、骨原性肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、もしくは横紋筋肉腫）、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病（例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好酸球性白血病、もしくは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ））、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫もしくは非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ））、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、血液学的悪性腫瘍、血液組織の癌、Ｂ細胞癌、気管支癌、胃癌、脳癌もしくは中枢神経系癌、末梢神経系癌、子宮癌もしくは子宮内膜癌、口腔癌もしくは咽頭癌、肝臓癌、精巣癌、胆道癌、小腸癌もしくは虫垂癌、唾液腺癌、副腎癌、腺癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、結腸癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、真性赤血球増加症、脊索腫、滑膜腫、ユーイング腫瘍、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｍａ）、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、甲状腺癌、小細胞癌、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症、好酸球増加症候群、全身性肥満細胞症、家族性過好酸球増加症、神経内分泌癌、またはカルチノイド腫瘍から選択されるがんを有し得る。
【０２３５】
前述の方法のいずれかのいくつかの事例では、個体は、がんの白金含有レジメン（例えば、白金系化学療法剤を含むレジメン、例えば、シスプラチン系化学療法を含むレジメン）での治療後に進行している。他の事例では、個体は、白金含有レジメン（例えば、白金系化学療法剤を含むレジメン、例えば、シスプラチン系化学療法を含むレジメン）での治療に不適格であり得る、及び／またはがんの事前治療を受けていない。いくつかの事例では、個体は、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストでの事前治療を受けていない。
【０２３６】
例えば、前述の事例のいずれにおいても、肺癌は、局所進行性または転移性（例えば、病期ＩＩＩＢ、病期ＩＶ、または再発性）ＮＳＣＬＣを含むが、これらに限定されない、ＮＳＣＬＣであり得る。いくつかの事例では、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）は、切除不能／手術不能な肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）であり得る。他の事例では、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）は、事前の白金含有レジメンでの治療中または治療後に進行していてもよい。
【０２３７】
前述の事例のいずれにおいても、体細胞変異の存在及び／またはレベル（量）は、個体における、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片、及び／または遺伝子コピー数を含むが、これらに限定されない、当該技術分野で既知である任意の好適な基準に基づいて、定性的及び／または定量的に決定することができる。
【０２３８】
前述の事例のいずれにおいても、体細胞変異は、置換、欠失、及び／または挿入であり得る。例えば、いくつかの事例では、体細胞変異は、コピー数の改変及び／または再配列であり得る。
【０２３９】
前述の方法のいずれにおいても、患者から得られる試料は、組織、全血、血漿、血清、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの事例では、試料は、組織試料である。いくつかの事例では、組織試料は、腫瘍試料である。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍浸潤性免疫細胞、腫瘍細胞、間質細胞、またはそれらの任意の組み合わせを含む。前述の事例のいずれにおいても、腫瘍試料は、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保存記録用腫瘍試料、新鮮な腫瘍試料、または凍結腫瘍試料であり得る。
【０２４０】
特定の事例では、第１の試料中の体細胞変異の存在及び／またはレベル（量）は、第２の試料中のそのような体細胞変異の存在／不在及び／またはレベル（量）と比較して、増加または上昇する。特定の事例では、第１の試料中の体細胞変異の存在／不在及び／またはレベル（量）は、第２の試料中の存在及び／またはレベル（量）と比較して、減少または低減する。特定の事例では、第２の試料は、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織である。体細胞変異の存在／不在及び／またはレベル（量）を決定するための追加の開示が、本明細書に記載されている。
【０２４１】
特定の事例では、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、試験試料が得られたときとは異なる１つ以上の時点で得られる同じ対象または個体由来の単一の試料または複数の試料の組み合わせである。例えば、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、試験試料が得られたときよりも早い時点で同じ対象または個体から得られる。そのような基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、基準試料ががんの初期診断中に得られ、かつ試験試料がその後がんが転移性となったときに得られる場合に有用であり得る。
【０２４２】
特定の事例では、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、患者ではない１つ以上の健常な個体由来の複数の試料の組み合わせである。特定の事例では、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、対象または個体ではない、疾患または障害（例えば、がん）を有する１つ以上の個体由来の複数の試料の組み合わせである。特定の事例では、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、正常な組織由来のプールされたＲＮＡ試料、または患者ではない１つ以上の個体由来のプールされた血漿試料もしくは血清試料である。特定の事例では、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、腫瘍組織由来のプールされたＲＮＡ試料、または患者ではない、疾患もしくは障害（例えば、がん）を有する１つ以上の個体由来のプールされた血漿試料もしくは血清試料である。
【０２４３】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの事例では、上昇または増加したレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較して、本明細書に記載のものなどの標準的な当該技術分野で既知の方法によって検出される、体細胞変異のレベルにおける、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の全体的な増加を示す。特定の事例では、上昇したレベルは、試料中の体細胞変異のレベル／量における増加を指し、この増加は、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織中のそれぞれの体細胞変異のレベル／量の少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、または１００倍である。いくつかの事例では、上昇したレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、または約３．２５倍超の全体的な増加を指す。いくつかの事例では、体細胞変異の上昇または増加したレベルは、体細胞変異の１つ以上のクラス（例えば、点変異、挿入及び欠失（例えば、挿入欠失）、増幅、遺伝子複製、コピー数の改変（ＣＮＡ）、及び再配列）のレベルにおける全体的な増加、及び／または基準レベルと比較した、試料中の特定の体細胞変異のレベルにおける全体的な増加を指す。
【０２４４】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの事例では、低減したレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較して、本明細書に記載のものなどの標準的な当該技術分野で既知の方法によって検出される、体細胞変異のレベルにおける、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の全体的な低減を指す。特定の事例では、低減したレベルは、試料中の体細胞変異のレベル／量における減少を指し、この減少は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織中のそれぞれの体細胞変異のレベル／量の少なくとも約０．９倍、０．８倍、０．７倍、０．６倍、０．５倍、０．４倍、０．３倍、０．２倍、０．１倍、０．０５倍、または０．０１倍である。いくつかの事例では、体細胞変異の低減または減少したレベルは、体細胞変異の１つ以上のクラス（例えば、点変異、挿入及び欠失（例えば、挿入欠失）、増幅、遺伝子複製、コピー数の改変（ＣＮＡ）、及び再配列）のレベルにおける全体的な減少、及び／または基準レベルと比較した、試料中の特定の体細胞変異のレベルにおける全体的な減少を指す。
【０２４５】
Ｃ．治療方法
本発明は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者を治療するための方法を提供する。いくつかの事例では、患者は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）の白金含有レジメン（例えば、白金系化学療法剤を含むレジメン、例えば、シスプラチン系化学療法を含むレジメン）での治療後に進行している。他の事例では、患者は、白金含有レジメン（例えば、白金系化学療法剤を含むレジメン、例えば、シスプラチン系化学療法を含むレジメン）での治療に不適格であり得る、及び／またはがん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）の事前治療を受けていない。いくつかの事例では、本発明の方法は、患者にＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む抗がん療法剤を投与することを含む。本明細書に記載される（例えば、以下の節Ｄを参照されたい）か、または当該技術分野で既知であるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストのいずれも、本方法において使用することができる。いくつかの事例では、本方法は、患者由来の腫瘍試料からｔＴＭＢスコアを決定することであって、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアが、基準ｔＴＭＢスコア以上である、決定することと、基準ｔＴＭＢスコアと比較して上昇したｔＴＭＢスコアに基づいて、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む抗がん療法を患者に投与することとを伴う。そのような方法は、例えば、本明細書に記載される方法（例えば、節Ａ及び節Ｂまたは以下の実施例に記載のもの）または当該技術分野で既知の方法のいずれかを使用して、試料中の体細胞変異の存在及び／または発現を調べることを含み得る。
【０２４６】
本発明は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者を治療する方法を提供し、本方法は、患者由来の腫瘍試料からｔＴＭＢスコアを決定することであって、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアが、基準ｔＴＭＢスコア以上である、決定することと、有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを患者に投与することとを含む。
【０２４７】
本方法はまた、がんを有する患者を治療する方法も提供し、本方法は、患者に有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを含み、投与前に、基準ｔＴＭＢスコア以上であるｔＴＭＢスコアが、患者由来の腫瘍試料から決定されている。
【０２４８】
いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料はまた、表１及び／または表２に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１及び／または表２に明記される少なくとも１つの遺伝子内で体細胞変異の増加したレベルを有することも決定されている。
【０２４９】
前述の方法のいずれにおいても、表１及び／または表２に明記される遺伝子内での体細胞変異は、表１及び／または表２に明記される遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、または約９５％以上）増加していると決定されている。例えば、いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベル（例えば、異なるクラス（例えば、挿入、欠失、及び／または再配列）からの１つ以上の体細胞変異のレベル、特定のクラスの体細胞変異のレベル、及び／または特定の体細胞変異のレベル）が、約１％以上増加していると決定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約５％以上増加していると決定された。他の事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約１０％以上増加していると決定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約１５％以上増加していると決定された。また他の事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約２０％以上増加していると決定された。更なる事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約２５％以上増加していると決定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約３０％以上増加していると決定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約３５％以上増加していると決定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約４０％以上増加していると決定された。いくつかの事例では、１つ以上の体細胞変異のレベルは、約５０％以上増加していると決定された。
【０２５０】
前述の方法のいずれにおいても、表１及び／または表２に明記される遺伝子の約１％以上（例えば、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、または約９９％以上）が、増加した体細胞変異を有することが決定された。例えば、いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表１及び／または表２に示される遺伝子のうちの少なくとも２分の１または約５０％において体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表１及び／または表２に示される遺伝子のうちの少なくとも３分の２または約６７％において体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、患者から得られる腫瘍試料は、表１及び／または表２に示される遺伝子のうちの少なくとも４分の３または約７５％において体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている。
【０２５１】
いくつかの事例では、この試験は、少なくとも約０．０５Ｍｂ〜約１０Ｍｂ（例えば、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０Ｍｂ）を網羅する約３００個の遺伝子（例えば、少なくとも約３００〜約４００個の遺伝子、例えば、約３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、または４００個の遺伝子の多様なセット）のコード領域を、少なくとも約５００倍（例えば、５００倍、５５０倍、６００倍、６５０倍、７００倍、７５０倍、８００倍、８５０倍、９００倍、９５０倍、または１，０００倍）の典型的なエクソンカバレッジ深度中央値まで同時に配列決定する。他の事例では、この試験は、約４００個の遺伝子、約４２５個の遺伝子、約４５０個の遺伝子、約４７５個の遺伝子、約５００個の遺伝子、約５２５個の遺伝子、約５５０個の遺伝子、約５７５個の遺伝子、約６００個の遺伝子、約６２５個の遺伝子、約６５０個の遺伝子、約６７５個の遺伝子、約７００個の遺伝子、約７２５個の遺伝子、約７５０個の遺伝子、約７７５個の遺伝子、約８００個の遺伝子、約８２５個の遺伝子、約８５０個の遺伝子、約８７５個の遺伝子、約９００個の遺伝子、約９２５個の遺伝子、約９５０個の遺伝子、約９７５個の遺伝子、約１０００個の遺伝子、または１０００個超の遺伝子のコード領域を同時に配列決定する。いくつかの事例では、遺伝子のセットは、表１に明記される１つ以上の遺伝子（例えば、がん関連遺伝子）を含む。いくつかの事例では、遺伝子のセットは、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）パネル（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｆｒａｍｐｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３１：１０２３−３１，２０１３）の遺伝子のセットである。いくつかの事例では、遺伝子のセットは、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）ＣＤ×パネルの遺伝子のセットである。いくつかの実施形態において、この試験は、個体のゲノムのうちの約１０Ｍｂ超、例えば、約１０Ｍｂ超、約１５Ｍｂ超、約２０Ｍｂ超、約２５Ｍｂ超、約３０Ｍｂ超、約３５Ｍｂ超、約４０Ｍｂ超、約４５Ｍｂ超、約５０Ｍｂ超、約５５Ｍｂ超、約６０Ｍｂ超、約６５Ｍｂ超、約７０Ｍｂ超、約７５Ｍｂ超、約８０Ｍｂ超、約８５Ｍｂ超、約９０Ｍｂ超、約９５Ｍｂ超、約１００Ｍｂ超、約２００Ｍｂ超、約３００Ｍｂ超、約４００Ｍｂ超、約５００Ｍｂ超、約６００Ｍｂ超、約７００Ｍｂ超、約８００Ｍｂ超、約９００Ｍｂ超、約１Ｇｂ超、約２Ｇｂ超、約３Ｇｂ超、または約３．３Ｇｂを配列決定する。いくつかの事例では、この試験は、３１５個のがん関連遺伝子のコード領域、及びがんにおいてしばしば再配列または改変される２８個の遺伝子に由来するイントロンを、５００倍超の典型的なカバレッジ深度中央値まで同時に配列決定する。いくつかの事例では、網羅された配列決定の読み取りは各々、腫瘍異種性、低い腫瘍純度、及び小さい組織試料に起因して低頻度で生じるゲノム改変の高度に感受性かつ特異的な検出を可能にする、特有のＤＮＡ断面を表す。他の事例では、体細胞変異の存在及び／またはレベルは、全エクソーム配列決定によって決定される。いくつかの事例では、体細胞変異の存在及び／またはレベルは、全ゲノム配列決定によって決定される。
【０２５２】
前述の方法のいずれにおいても、基準ｔＴＭＢスコアは、がんを有する基準個体集団内のｔＴＭＢスコアであり、個体集団は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法で治療されている第１の個体サブセット及び非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法で治療されている第２の個体サブセットからなり、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法は、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない。いくつかの事例では、基準ｔＴＭＢスコアは、非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法での治療に対する応答性と比較した、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法での治療に対する応答性の有意差に基づいて、第１及び第２の個体サブセットの各々を有意に分離する。いくつかの事例では、治療に対する応答性は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間、及び／または全奏効率（ＯＲＲ）の増加である。
【０２５３】
前述の方法のいずれにおいても、いくつかの事例では、基準ｔＴＭＢスコアは、事前に割り当てられたｔＴＭＢスコアである。いくつかの事例では、基準ｔＴＭＢスコアは、１Ｍｂ当たり約５〜約１００個の変異（変異／Ｍｂ）、例えば、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、約９０、約９１、約９２、約９３、約９４、約９５、約９６、約９７、約９８、約９９、または約１００個の変異／Ｍｂである。例えば、いくつかの事例では、基準ｔＴＭＢスコアは、約８〜約３０個の変異／Ｍｂ（例えば、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０個の変異／Ｍｂ）である。いくつかの事例では、基準ｔＴＭＢスコアは、約１０〜約２０個の変異／Ｍｂ（例えば、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０個の変異／Ｍｂ）である。特定の事例では、基準ｔＴＭＢスコアは、１０個の変異／Ｍｂ、１６個の変異／Ｍｂ、または２０個の変異／Ｍｂであり得る。
【０２５４】
前述の方法のいずれかのいくつかの事例では、患者由来の腫瘍試料は、約５個以上の変異／ＭｂのｔＴＭＢスコアを有する。例えば、いくつかの事例では、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約５〜約１００個の変異／Ｍｂ（例えば、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、約９０、約９１、約９２、約９３、約９４、約９５、約９６、約９７、約９８、約９９、または約１００個の変異／Ｍｂ）である。いくつかの事例では、患者由来の腫瘍試料は、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、または約５０個以上の変異／ＭｂのｔＴＭＢスコアを有する。例えば、いくつかの事例では、患者由来の腫瘍試料は、約１０個以上の変異／ＭｂのｔＴＭＢスコアを有する。いくつかの実施形態において、基準ｔＴＭＢスコアは、１０個の変異／Ｍｂである。いくつかの事例では、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約１０〜１００個の変異／Ｍｂである。いくつかの事例では、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、約１０〜２０個の変異／Ｍｂである。いくつかの事例では、患者由来の腫瘍試料は、約１６個以上の変異／ＭｂのｔＴＭＢスコアを有する。いくつかの事例では、患者由来の腫瘍試料は、約１６個以上の変異／ＭｂのｔＴＭＢスコアを有し、基準ｔＴＭＢスコアは、１６個の変異／Ｍｂである。他の事例では、患者由来の腫瘍試料は、約２０個以上の変異／ＭｂのｔＴＭＢスコアを有する。いくつかの事例では、患者由来の腫瘍試料は、約２０個以上の変異／ＭｂのｔＴＭＢスコアを有し、基準ｔＴＭＢスコアは、約２０個の変異／Ｍｂである。
【０２５５】
他の事例では、本発明は、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者を治療する方法を提供し、本方法は、患者由来の腫瘍試料からｔＴＭＢスコアを決定することを含み、腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアは、基準ｔＴＭＢスコア未満であり、本方法は、個体に、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト以外の治療剤またはそれに加えた治療剤を投与することを更に含む。前述の方法のいずれかのいくつかの事例では、ｔＴＭＢスコアまたは基準ｔＴＭＢスコアは、配列決定された塩基の定義された数当たりで計数される体細胞変異の数として表される。例えば、いくつかの事例では、配列決定された塩基の定義された数は、約１００ｋｂ〜約１０Ｍｂである。いくつかの事例では、配列決定された塩基の定義された数は、例えば、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）パネル）によって評価して、約１．１Ｍｂ（例えば、約１．１２５Ｍｂ）である。いくつかの事例では、ｔＴＭＢスコアまたは基準ｔＴＭＢスコアは、等価ＴＭＢ値である。いくつかの事例では、等価ＴＭＢ値は、全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）によって決定される。前述の方法のいずれにおいても、決定されたｔＴＭＢスコアは、表１及び／または表２に列挙される遺伝子内で検出される体細胞変異及び／または再配列のレベルを反映し得る。いくつかの事例では、ｔＴＭＢスコアは、少なくとも約５個以上の変異／Ｍｂ（例えば、約５個以上の変異／Ｍｂ、約６個以上の変異／Ｍｂ、約７個以上の変異／Ｍｂ、約８個以上の変異／Ｍｂ、約９個以上の変異／Ｍｂ、約１０個以上の変異／Ｍｂ、約１１個以上の変異／Ｍｂ、約１２個以上の変異／Ｍｂ、約１３個以上の変異／Ｍｂ、約１４個以上の変異／Ｍｂ、約１５個以上の変異／Ｍｂ、約１６個以上の変異／Ｍｂ、約１７個以上の変異／Ｍｂ、約１８個以上の変異／Ｍｂ、約１９個以上の変異／Ｍｂ、約２０個以上の変異／Ｍｂ、約２５個以上の変異／Ｍｂ、約３０個以上の変異／Ｍｂ、約３５個以上の変異／Ｍｂ、約４０個以上の変異／Ｍｂ、及び約５０個以上の変異／Ｍｂ）であると決定されている（または決定される）。これは、治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療）に対する応答性を予測する。いくつかの事例では、治療（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療）に対する応答性を予測する変異荷重は、約７個の変異／Ｍｂ〜約２０個の変異／Ｍｂであり得る。いくつかの事例では、治療に対する応答性を予測する変異荷重は、約１０個の変異／Ｍｂ〜約１５個の変異／Ｍｂであり得る。いくつかの事例では、治療に対する応答性を予測するｔＴＭＢスコアは、約１１個の変異／Ｍｂ〜約１３個の変異／Ｍｂであり得る。いくつかの事例では、治療に対する応答性を予測するｔＴＭＢスコアは、約１２．５個の変異／Ｍｂであり得る。他の事例では、治療に対する応答性を予測するｔＴＭＢスコアは、約１０個以上の変異／Ｍｂ、例えば、約１０個以上の変異／Ｍｂ、約１１個以上の変異／Ｍｂ、約１２個以上の変異／Ｍｂ、約１３個以上の変異／Ｍｂ、約１４個以上の変異／Ｍｂ、約１５個以上の変異／Ｍｂ、約１６個以上の変異／Ｍｂ、約１７個以上の変異／Ｍｂ、約１８個以上の変異／Ｍｂ、約１９個以上の変異／Ｍｂ、約２０個以上の変異／Ｍｂであり得る。
【０２５６】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、腫瘍試料中の腫瘍細胞のうちの約１％〜約９９％（例えば、約１％〜約９９％、約１％〜約９０％、約１％〜約８５％、約１％〜約８０％、約１％〜約７５％、約１％〜約７０％、約１％〜約６５％、約１％〜約６０％、約１％〜約５５％、約１％〜約５０％、約１％〜約４５％、約１％〜約４０％、約１％〜約３５％、約１％〜約３０％、約１％〜約２５％、約１％〜約２０％、約１％〜約１５％、約１％〜約１０％、約１％〜約５％、約５％〜約５０％、約５％〜約４０％、約５％〜約３０％、約５％〜約２０％、約５％〜約１０％、約５０％〜約９９％、約５０％〜９５％、約５０％〜約９０％、約５０％〜約８５％、約５０％〜約８０％、約５０％〜約７５％、約５０％〜約７０％、約５０％〜約６５％、約５０％〜約６０％、または約５０％〜約５５％）におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストでの治療に応答する可能性が高いことを示す。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、患者から得られる腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出不能な発現レベルを有することが決定されている。
【０２５８】
前述の方法のいずれにおいても、本方法は、患者から得られる腫瘍試料（腫瘍面積）中の腫瘍浸潤性免疫細胞内のＰＤ−Ｌ１の発現レベルを決定することを更に含み得る。いくつかの実施形態において、患者から得られる腫瘍試料は、腫瘍試料（腫瘍面積）のうちの１％超（例えば、１％超、２％超、３％超、４％超、５％超、６％超、７％超、８％超、９％超、１０％超、２０％超、３０％超、４０％超、または５０％超）を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有する。例えば、いくつかの事例では、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用して、免疫組織化学によって決定して、腫瘍試料の一切片における腫瘍面積のうちの１％以上を網羅する、腫瘍浸潤性免疫細胞内のＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料の一切片における腫瘍面積のうちの５％以上を網羅する、腫瘍浸潤性免疫細胞内のＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料の一切片における腫瘍面積のうちの２０％以上を網羅する、腫瘍浸潤性免疫細胞内のＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。他の事例では、腫瘍試料の一切片における腫瘍面積のうちの３０％以上を網羅する、腫瘍浸潤性免疫細胞内のＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。また他の事例では、腫瘍試料の一切片における腫瘍面積のうちの５０％以上を網羅する、腫瘍浸潤性免疫細胞内のＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す。
【０２５９】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、腫瘍試料の一切片における腫瘍面積のうちの約１％〜約５０％（例えば、約１％〜約５０％、約１％〜約４５％、約１％〜約４０％、約１％〜約３５％、約１％〜約３０％、約１％〜約２５％、約１％〜約２０％、約１％〜約１５％、約１％〜約１０％、約１％〜約５％、約５％〜約５０％、約５％〜約４０％、約５％〜約３０％、約５％〜約２０％、約５％〜約１０％、約１０％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約１０％〜約３０％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約１５％）を網羅する、腫瘍浸潤性免疫細胞内のＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルは、患者がＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストでの治療に応答する可能性が高いことを示す。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、患者から得られる腫瘍試料は、腫瘍試料（腫瘍面積）中の腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出不能な発現レベルを有することが決定されている。
【０２６１】
前述の方法のいずれにおいても、患者は、高レベルのマイクロサテライト不安定性を有し得る。例えば、患者は、例えば、ＭＳＩならびに２つのペンタヌクレオチド遺伝子座（ＰｅｎｔａＣ及びＰｅｎｄａＤ）を検出して、正常な試料と腫瘍試料との同一性を確認するための５つの偽性単形性モノヌクレオチド反復配列（ＢＡＴ−２５、ＢＡＴ−２６、ＮＲ−２１、ＮＲ−２４、及びＭＯＮＯ−２７）で構成されるＭＳＩ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）などのＰＣＲ系アプローチによって評価して、ＭＳＩ高（ＭＳＩ−Ｈ）表現型を有し得る。各マイクロサテライト遺伝子座の塩基サイズは、例えば、ゲル電気泳動法によって決定することができ、２つ以上のモノヌクレオチド遺伝子座の長さが生殖系列ＤＮＡと比較して変動する場合に、腫瘍は、ＭＳＩ−Ｈと表記することができる。例えば、Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ．ＮＥＪＭ３７２：２５０９−２５２０，２０１５を参照されたい。他の実施形態において、患者は、低レベルのマイクロサテライト不安定性（例えば、ＭＳＩ低（ＭＳＩ−Ｌ）を有し得る。
【０２６２】
前述の方法のいずれにおいても、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、当該技術分野で既知であるか、または本明細書、例えば、以下の節Ｄに記載されるいずれのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストであってもよい。
【０２６３】
例えば、いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、またはＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストである。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のそのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を阻害する。また他の事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの事例では、抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。いくつかの事例では、抗体は、配列番号１９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号２０のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号２１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号２２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２３のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号２４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの事例では、抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【０２６４】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニストである。例えば、いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のそのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。また他の事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗体である。いくつかの事例では、抗体は、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、またはＢＧＢ−１０８である。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。例えば、いくつかの事例では、Ｆｃ融合タンパク質は、ＡＭＰ−２２４である。
【０２６５】
前述の方法のいずれにおいても、個体は、例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）もしくは小細胞肺癌）、腎臓癌（例えば、腎臓尿路上皮癌もしくはＲＣＣ）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮（移行細胞）癌（例えば、１Ｌもしくは２Ｌ＋の局所進行性もしくは転移性癌を含む、局所進行性もしくは転移性尿路上皮癌）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ、ＨＥＲ２＋乳癌、もしくはＨＲ＋乳癌）、子宮内膜癌、皮膚癌（例えば、皮膚有棘細胞癌）、結腸直腸癌（例えば、結腸腺癌）、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、中皮腫、黒色腫（例えば、皮膚黒色腫）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ））、甲状腺癌、肉腫（例えば、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、骨原性肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、もしくは横紋筋肉腫）、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病（例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好酸球性白血病、もしくは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ））、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫もしくは非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ））、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、血液学的悪性腫瘍、血液組織の癌、Ｂ細胞癌、気管支癌、胃癌、脳癌もしくは中枢神経系癌、末梢神経系癌、子宮癌もしくは子宮内膜癌、口腔癌もしくは咽頭癌、肝臓癌、精巣癌、胆道癌、小腸癌もしくは虫垂癌、唾液腺癌、副腎癌、腺癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、結腸癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、真性赤血球増加症、脊索腫、滑膜腫、ユーイング腫瘍、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｍａ）、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、甲状腺癌、小細胞癌、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症、好酸球増加症候群、全身性肥満細胞症、家族性過好酸球増加症、神経内分泌癌、またはカルチノイド腫瘍から選択されるがんを有し得る。
【０２６６】
前述の方法のいずれかのいくつかの事例では、個体は、がんの白金含有レジメン（例えば、白金系化学療法剤を含むレジメン、例えば、シスプラチン系化学療法を含むレジメン）での治療後に進行している。他の事例では、個体は、白金含有レジメン（例えば、白金系化学療法剤を含むレジメン、例えば、シスプラチン系化学療法を含むレジメン）での治療に不適格であり得る、及び／またはがんの事前治療を受けていない。いくつかの事例では、個体は、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストでの事前治療を受けていない。
【０２６７】
例えば、前述の事例のいずれにおいても、肺癌は、局所進行性または転移性（例えば、病期ＩＩＩＢ、病期ＩＶ、または再発性）ＮＳＣＬＣを含むが、これらに限定されない、ＮＳＣＬＣであり得る。いくつかの事例では、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）は、切除不能／手術不能な肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）であり得る。他の事例では、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）は、事前の白金含有レジメンでの治療中または治療後に進行していてもよい。
【０２６８】
更なる一態様において、本発明は、医薬品の製造または調製におけるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの使用を提供する。一事例では、医薬品は、がんの治療のためのものである。更なる一事例では、医薬品は、がん（例えば、肺癌、例えば、ＮＳＣＬＣ）に罹患している患者に有効量の医薬品を投与することを含む、がんの治療方法において使用するためのものである。そのような一事例では、本方法は、個体に有効量の少なくとも１つの追加の治療剤、例えば、以下に記載されるようなものを投与することを更に含む。
【０２６９】
本明細書に記載の方法において利用される組成物（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト）は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、経皮、動脈内、腹腔内、病変内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、髄腔内、鼻腔内、腟内、直腸内、局所的、腫瘍内、腹膜、結膜下、小胞内、粘膜、心膜内、臍帯内、眼内、眼窩内、経口的、局所的、経皮的、硝子体内（例えば、硝子体内注射により）、点眼により、吸入により、注射により、移植により、注入により、持続注入により、標的細胞を直接的に浸す局所灌流により、カテーテルにより、洗浄により、クリーム中、または脂質組成物中を含む、任意の好適な方法により投与され得る。本明細書に記載の方法において利用される組成物はまた、全身または局所投与され得る。投与方法は、様々な要因（例えば、投与される化合物または組成物、及び治療される病態、疾患、または障害の重症度）に応じて変動し得る。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口的、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内、脳室内、または鼻腔内投与される。投薬は、投与が短期であるか慢性的であるかに部分的に応じて、任意の好適な経路により、例えば、静脈内注射または皮下注射などの注射により得る。単回または様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むが、これらに限定されない、様々な投薬スケジュールが本明細書で企図される。
【０２７０】
本明細書に記載のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗体、結合ポリペプチド、及び／または小分子）（任意の追加の治療剤）は、良好な医療行為と一致した様式で、製剤化、投薬、及び投与され得る。この文脈において考慮すべき要因には、治療されている特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床病態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者にとって既知である他の要因が含まれる。ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、必須ではないが、任意で、問題の障害を予防または治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に製剤化され、及び／またはそれらと同時に投与される。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在するＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの量、障害または治療の種類、及び上記に考察される他の要因に依存する。これらは一般に、本明細書に記載のものと同じ投薬量で、本明細書に記載の投与経路によって、または本明細書に記載の投薬量の約１〜９９％、または適切であると経験的／臨床的に決定される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。
【０２７１】
がん（例えば、肺癌、例えば、ＮＳＣＬＣ）の予防または治療のために、（単独で、または１つ以上の他の追加の治療剤と組み合わせて使用される場合の）本明細書に記載のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの適切な投薬量は、治療される疾患の種類、疾患の重症度及び経過、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが予防目的で投与されるか治療目的で投与されるか、以前の治療法、患者の臨床歴及びＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストに対する応答、ならびに主治医の裁量に依存する。ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、一度に、または一連の治療にわたって患者に好適に投与される。１つの典型的な１日投薬は、上記に言及した要因に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり得る。数日以上にわたる反復投与に関して、病態に応じて、治療は一般に、疾患の症状の所望の抑制が生じるまで持続される。そのような用量は、例えば、毎週または３週間毎に（例えば、患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの用量を、例えば、約２回〜約２０回、または例えば、約６回受けるように）断続的に投与されてもよい。より高い初期負荷用量に続けて、１つ以上のより低い用量を投与してもよい。しかしながら、他の投薬量レジメンが有用であり得る。この治療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
【０２７２】
例えば、一般的な提案として、ヒトに投与される治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト抗体は、１回またはそれ以上の投与によるかどうかに関わらず、患者の体重の約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。いくつかの事例では、使用される抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇであり、これらは、例えば、毎日、毎週、２週間毎、３週間毎、または毎月投与される。いくつかの事例では、抗体は、１５ｍｇ／ｋｇで投与される。しかしながら、他の投薬量レジメンが有用であり得る。一事例では、本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、２１日間周期の１日目（３週間毎、ｑ３ｗ）に、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、または約１８００ｍｇの用量でヒトに投与される。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）は、３週間毎（ｑ３ｗ）に、１２００ｍｇで静脈内投与される。用量は、注入物などの、単回用量として、または複数回用量（例えば、２回用量または３回用量）として投与されてもよい。併用治療において投与される抗体の用量は、単独治療と比較して低減されてもよい。この治療法の進行は、従来の技術によって容易に監視される。
【０２７３】
いくつかの事例では、本方法は、患者に有効量の第２の治療剤を投与することを更に伴う。いくつかの事例では、第２の治療剤は、細胞毒性剤、化学療法剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、化学療法または化学療法剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、放射線療法剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、標的療法または標的療法剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、免疫療法または免疫療法剤、例えば、モノクローナル抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、第２の治療剤は、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストである。いくつかの事例では、第２の治療剤は、阻害性共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストである。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、単独療法として投与される。
【０２７４】
上記のそのような併用療法は、（２つ以上の治療剤が同じ製剤または別個の製剤中に含まれる）併用投与、ならびにＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの投与が追加の治療剤（複数可）の投与前、それと同時、及び／またはその後に生じ得る、別個投与を包含する。一事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの投与及び追加の治療剤の投与は、互いの約１ヶ月以内、または約１、２、もしくは３週間以内、または約１、２、３、４、５、もしくは６日以内に生じる。
【０２７５】
理論に拘束されることを望むものではないが、活性化共刺激分子を促すことによる、または陰性共刺激分子を阻害することによるＴ細胞刺激の増強は、腫瘍細胞死を促進することができ、それによりがんを治療するか、またはその進行を遅らせると考えられる。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、活性化共刺激分子は、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７を含み得る。いくつかの事例では、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストは、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７に結合するアゴニスト抗体である。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、阻害性共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、阻害性共刺激分子は、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２としても知られる）、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、またはアルギナーゼを含み得る。いくつかの事例では、阻害性共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストは、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、またはアルギナーゼに結合するアンタゴニスト抗体である。
【０２７６】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２としても知られる）に対して指向されるアンタゴニスト、例えば、遮断抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、イピリムマブ（ＭＤＸ−０１０、ＭＤＸ−１０１、またはＹＥＲＶＯＹ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、トレメリムマブ（チシリムマブまたはＣＰ−６７５，２０６としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６としても知られる）に対して指向されるアンタゴニスト、例えば、遮断抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＭＧＡ２７１と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＴＧＦ−ベータに対して指向されるアンタゴニスト、例えば、メテリムマブ（ＣＡＴ−１９２としても知られる）、フレソリムマブ（ＧＣ１００８としても知られる）、またはＬＹ２１５７２９９と併せて投与されてもよい。
【０２７７】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（例えば、細胞毒性Ｔ細胞またはＣＴＬ）の養子移入を含む治療と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ドミナントネガティブＴＧＦベータ受容体、例えば、ドミナントネガティブＴＧＦベータＩＩ型受容体を含むＴ細胞の養子移入を含む治療と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＨＥＲＣＲＥＥＭプロトコル（例えば、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ００８８９９５４を参照されたい）を含む治療と併せて投与されてもよい。
【０２７８】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＤ１３７（ＴＮＦＲＳＦ９、４−１ＢＢ、またはＩＬＡとしても知られる）に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ウレルマブ（別名、ＢＭＳ−６６３５１３）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＤ４０に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＰ−８７０８９３と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＯＸ４０（ＣＤ１３４としても知られる）に対して指向されるアゴニスト、例えば活性化抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗ＯＸ４０抗体（例えば、ＡｇｏｎＯＸ）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＤ２７に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＤＸ−１１２７と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＩＤＯアンタゴニストは、１−メチル−Ｄ−トリプトファン（１−Ｄ−ＭＴとしても知られる）である。
【０２７９】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗体薬物複合体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、抗体薬物複合体は、メルタンシンまたはモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）を含む。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体−ＭＭＡＥ複合体（ＤＮＩＢ０６００ＡまたはＲＧ７５９９としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ−ＤＭ１、アド−トラスツズマブエムタンシン、またはＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈとしても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＤＭＵＣ５７５４Ａと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、エンドセリンＢ受容体（ＥＤＮＢＲ）を標的とする抗体薬物複合体、例えば、ＭＭＡＥに複合されたＥＤＮＢＲに対して指向される抗体と併せて投与されてもよい。
【０２８０】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗血管新生剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＶＥＧＦに対して指向される抗体、例えば、ＶＥＧＦ−Ａと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈとしても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、アンジオポエチン２（Ａｎｇ２としても知られる）に対して指向される抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＭＥＤＩ３６１７と併せて投与されてもよい。
【０２８１】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗新生物剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＳＦ−１Ｒ（Ｍ−ＣＳＦＲまたはＣＤ１１５としても知られる）を標的とする薬剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、抗ＣＳＦ−１Ｒ（ＩＭＣ−ＣＳ４としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、インターフェロン、例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンガンマと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（組み換えインターフェロンアルファ−２ａとしても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＭ−ＣＳＦ（組み換えヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ｒｈｕ  ＧＭ−ＣＳＦ、サルグラモスチム、またはＬＥＵＫＩＮＥ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ−２（アルデスロイキンまたはＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ−１２と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＤ２０を標的とする抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＣＤ２０を標的とする抗体は、オビヌツズマブ（ＧＡ１０１もしくはＧＡＺＹＶＡ（登録商標）としても知られる）またはリツキシマブである。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＩＴＲを標的とする抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＧＩＴＲを標的とする抗体は、ＴＲＸ５１８である。
【０２８２】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、がんワクチンと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、がんワクチンは、ペプチドがんワクチンであり、いくつかの事例では、個別化されたペプチドワクチンである。いくつかの事例では、ペプチドがんワクチンは、多価長鎖ペプチド、マルチペプチド、ペプチドカクテル、ハイブリッドペプチド、またはペプチドパルス樹状細胞ワクチンである（例えば、Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．１０４：１４−２１，２０１３を参照されたい）。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、アジュバントと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＴＬＲアゴニスト、例えば、Ｐｏｌｙ−ＩＣＬＣ（ＨＩＬＴＯＮＯＬ（登録商標）としても知られる）、ＬＰＳ、ＭＰＬ、またはＣｐＧ  ＯＤＮを含む治療と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ−１と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＨＭＧＢ１と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ−１０アンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ−４アンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＬ−１３アンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＨＶＥＭアンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、例えば、ＩＣＯＳ−Ｌの投与によってＩＣＯＳアゴニストと併せて、またはＩＣＯＳに対して指向されるアゴニスト抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＸ３ＣＬ１を標的とする治療剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＸＣＬ９を標的とする治療剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＸＣＬ１０を標的とする治療剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＣＣＬ５を標的とする治療剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＬＦＡ−１またはＩＣＡＭ１アゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、セレクチンアゴニストと併せて投与されてもよい。
【０２８３】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、標的療法と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ｂ−Ｒａｆの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＭＥＫ１（ＭＡＰ２Ｋ１としても知られる）またはＭＥＫ２（ＭＡＰ２Ｋ２としても知られる）などのＭＥＫの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３またはＸＬ−５１８としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、トラメチニブ（ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ｋ−Ｒａｓの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ｃ−Ｍｅｔの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、オナルツズマブ（ＭｅｔＭＡｂとしても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ａｌｋの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＡＦ８０２（ＣＨ５４２４８０２またはアレクチニブとしても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＢＫＭ１２０と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、イデラリシブ（ＧＳ−１１０１またはＣＡＬ−１０１としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ペリホシン（ＫＲＸ−０４０１としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、Ａｋｔの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＭＫ２２０６と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＳＫ６９０６９３と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＤＣ−０９４１と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ｍＴＯＲの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、シロリムス（ラパマイシンとしても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９またはＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、エベロリムス（ＲＡＤ００１としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３、ＭＫ−８６６９、またはデフォロリムスとしても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＯＳＩ−０２７と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＡＺＤ８０５５と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＩＮＫ１２８と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＸＬ７６５と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＤＣ−０９８０と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＢＧＴ２２６と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＧＳＫ２１２６４５８と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＦ−０４６９１５０２と併せて投与されてもよい。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＦ−０５２１２３８４（ＰＫＩ−５８７としても知られる）と併せて投与されてもよい。
【０２８４】
Ｄ．本発明の方法において使用するためのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト
患者におけるがん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）を治療するか、またはその進行を遅らせるための方法であって、患者に治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性があるかを決定するための方法が、本明細書に提供される。がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者の、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に対する応答性を予測するための方法が、本明細書に提供される。がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）に罹患している患者の治療法を選択するための方法が、本明細書に提供される。前述の方法のいずれも、本明細書に提供される体細胞変異、例えば、腫瘍試料中の表２の表１に列挙される遺伝子の変異のレベルに基づき得る。前述の方法はいずれも、バイオマーカーの発現レベル、例えば、腫瘍試料中（例えば、腫瘍浸潤性免疫細胞内及び／または腫瘍細胞内）のＰＤ−Ｌ１発現にも基づき得る。
【０２８５】
例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストを含む。ＰＤ−１（プログラム死１）はまた、当該技術分野において「プログラム細胞死１」、「ＰＤＣＤ１」、「ＣＤ２７９」、及び「ＳＬＥＢ２」とも称される。例示的なヒトＰＤ−１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１５１１６に示される。ＰＤ−Ｌ１（プログラム死リガンド１）はまた、当該技術分野において「プログラム細胞死１リガンド１」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ１」、「ＣＤ２７４」、「Ｂ７−Ｈ」、及び「ＰＤＬ１」とも称される。例示的なヒトＰＤ−Ｌ１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示される。ＰＤ−Ｌ２（プログラム死リガンド２）はまた、当該技術分野において「プログラム細胞死１リガンド２」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ２」、「ＣＤ２７３」、「Ｂ７−ＤＣ」、「Ｂｔｄｃ」、及び「ＰＤＬ２」とも称される。例示的なヒトＰＤ−Ｌ２は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＢＱ５１に示される。いくつかの事例では、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２は、ヒトＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２である。
【０２８６】
いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の一態様において、ＰＤ−１リガンド結合パートナーは、ＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２である。別の事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のその結合リガンドへの結合を阻害する分子である。特定の一態様において、ＰＤ−Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ−１及び／またはＢ７−１である。別の事例では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の一態様において、ＰＤ−Ｌ２結合リガンドパートナーは、ＰＤ−１である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドである。
【０２８７】
いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、例えば、以下に記載されるような抗ＰＤ−１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。いくつかの事例では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択される。ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、またはニボルマブとしても知られるＭＤＸ−１１０６は、ＷＯ２００６／１２１１６８に記載の抗ＰＤ−１抗体である。ペンブロリズマブまたはランブロリズマブとしても知られるＭＫ−３４７５は、ＷＯ２００９／１１４３３５に記載の抗ＰＤ−１抗体である。ｈＢＡＴ、ｈＢＡＴ−１、またはピディリズマブとしても知られるＣＴ−０１１は、ＷＯ２００９／１０１６１１に記載の抗ＰＤ−１抗体である。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの事例では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４である。Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られるＡＭＰ−２２４は、ＷＯ２０１０／０２７８２７及びＷＯ２０１１／０６６３４２に記載のＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【０２８８】
いくつかの事例では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６である。「ＭＤＸ−１１０６」の代替名には、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、及びニボルマブが含まれる。いくつかの事例では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号９４６４１４−９４−４）である。なお更なる事例では、配列番号１からの重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号２からの軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗ＰＤ−１抗体が提供される。なお更なる事例では、重鎖配列及び／または軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ−１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１）と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有し、
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列、ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２）と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。
【０２８９】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストである。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ２抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。
【０２９０】
いくつかの事例では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、例えば、以下に記載されるような抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との間及び／またはＰＤ−Ｌ１とＢ７−１との間の結合を阻害することができる。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＭＤＸ−１１０５、及びＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、ＷＯ２０１０／０７７６３４に記載の抗ＰＤ−Ｌ１である。ＢＭＳ−９３６５５９としても知られるＭＤＸ−１１０５は、ＷＯ２００７／００５８７４に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）は、ＷＯ２０１１／０６６３８９及びＵＳ２０１３／０３４５５９に記載の抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。本発明の方法に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体の例、及びそれらの作製方法は、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２０１０／０７７６３４号、同第ＷＯ２００７／００５８７４号、同第ＷＯ２０１１／０６６３８９号、米国特許第８，２１７，１４９号、及びＵＳ２０１３／０３４５５９に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０２９１】
ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａ１及びＵＳ８，２１７，１４９に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、本明細書に記載の方法において使用され得る。いくつかの事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号３の重鎖可変領域配列及び／または配列番号４の軽鎖可変領域配列を含む。なお更なる事例では、重鎖可変領域及び／または軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３）と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有し、
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列、
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号４）と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。
【０２９２】
一事例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖可変領域を含み、
（ａ）ＨＶＲ−Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ（配列番号５）であり、
（ｂ）ＨＶＲ−Ｈ２配列は、ＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号６）であり、
（ｃ）ＨＶＲ−Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号７）であり、
式中、Ｘ１は、ＤまたはＧであり、Ｘ２は、ＳまたはＬであり、Ｘ３は、ＴまたはＳである。特定の一態様において、Ｘ１は、Ｄであり、Ｘ２は、Ｓであり、Ｘ３は、Ｔである。別の態様において、ポリペプチドは、式、（ＦＲ−Ｈ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＦＲ−Ｈ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＦＲ−Ｈ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＦＲ−Ｈ４）に従うＨＶＲ間に並置された可変領域重鎖フレームワーク配列を更に含む。更に別の態様において、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。更なる一態様において、フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様において、フレームワーク配列のうちの少なくとも１つは、以下のものである。
ＦＲ−Ｈ１は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号８）であり、
ＦＲ−Ｈ２は、ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号９）であり、
ＦＲ−Ｈ３は、ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１０）であり、
ＦＲ−Ｈ４は、ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１１）である。
【０２９３】
なお更なる一態様において、重鎖ポリペプチドは、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３を含む可変領域軽鎖と更に組み合わされ、
（ａ）ＨＶＲ−Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ（配列番号１２）であり、
（ｂ）ＨＶＲ−Ｌ２配列は、ＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ（配列番号１３）であり、
（ｃ）ＨＶＲ−Ｌ３配列は、ＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ（配列番号１４）であり、
式中、Ｘ４は、ＤまたはＶであり、Ｘ５は、ＶまたはＩであり、Ｘ６は、ＳまたはＮであり、Ｘ７は、ＡまたはＦであり、Ｘ８は、ＶまたはＬであり、Ｘ９は、ＦまたはＴであり、Ｘ１０は、ＹまたはＡであり、Ｘ１１は、Ｙ、Ｇ、Ｆ、またはＳであり、Ｘ１２は、Ｌ、Ｙ、Ｆ、またはＷであり、Ｘ１３は、Ｙ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｆ、またはＩであり、Ｘ１４は、Ｈ、Ｖ、Ｐ、Ｔ、またはＩであり、Ｘ１５は、Ａ、Ｗ、Ｒ、Ｐ、またはＴである。なお更なる一態様において、Ｘ４は、Ｄであり、Ｘ５は、Ｖであり、Ｘ６は、Ｓであり、Ｘ７は、Ａであり、Ｘ８は、Ｖであり、Ｘ９は、Ｆであり、Ｘ１０は、Ｙであり、Ｘ１１は、Ｙであり、Ｘ１２は、Ｌであり、Ｘ１３は、Ｙであり、Ｘ１４は、Ｈであり、Ｘ１５は、Ａである。
【０２９４】
なお更なる一態様において、軽鎖は、式、（ＦＲ−Ｌ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＦＲ−Ｌ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＦＲ−Ｌ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＦＲ−Ｌ４）に従うＨＶＲ間に並置された可変領域軽鎖フレームワーク配列を更に含む。なお更なる一態様において、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。なお更なる一態様において、フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様において、フレームワーク配列のうちの少なくとも１つは、以下のものである。
ＦＲ−Ｌ１は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１５）であり、
ＦＲ−Ｌ２は、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１６）であり、
ＦＲ−Ｌ３は、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１７）であり、
ＦＲ−Ｌ４は、ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１８）である。
【０２９５】
別の事例では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗原結合断片が提供され、
（ａ）重鎖は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３を含み、更に、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ（配列番号５）であり、
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２配列は、ＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号６）であり、
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号７）であり、
（ｂ）軽鎖は、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３を含み、更に、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ（配列番号１２）であり、
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ２配列は、ＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ（配列番号１３）であり、
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ３配列は、ＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ（配列番号１４）であり、
式中、Ｘ１は、ＤまたはＧであり、Ｘ２は、ＳまたはＬであり、Ｘ３は、ＴまたはＳであり、Ｘ４は、ＤまたはＶであり、Ｘ５は、ＶまたはＩであり、Ｘ６は、ＳまたはＮであり、Ｘ７は、ＡまたはＦであり、Ｘ８は、ＶまたはＬであり、Ｘ９は、ＦまたはＴであり、Ｘ１０は、ＹまたはＡであり、Ｘ１１は、Ｙ、Ｇ、Ｆ、またはＳであり、Ｘ１２は、Ｌ、Ｙ、Ｆ、またはＷであり、Ｘ１３は、Ｙ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｆ、またはＩであり、Ｘ１４は、Ｈ、Ｖ、Ｐ、Ｔ、またはＩであり、Ｘ１５は、Ａ、Ｗ、Ｒ、Ｐ、またはＴである。特定の一態様において、Ｘ１は、Ｄであり、Ｘ２は、Ｓであり、Ｘ３は、Ｔである。別の態様において、Ｘ４は、Ｄであり、Ｘ５は、Ｖであり、Ｘ６は、Ｓであり、Ｘ７は、Ａであり、Ｘ８は、Ｖであり、Ｘ９は、Ｆであり、Ｘ１０は、Ｙであり、Ｘ１１は、Ｙであり、Ｘ１２は、Ｌであり、Ｘ１３は、Ｙであり、Ｘ１４は、Ｈであり、Ｘ１５は、Ａである。また別の態様において、Ｘ１は、Ｄであり、Ｘ２は、Ｓであり、Ｘ３は、Ｔであり、Ｘ４は、Ｄであり、Ｘ５は、Ｖであり、Ｘ６は、Ｓであり、Ｘ７は、Ａであり、Ｘ８は、Ｖであり、Ｘ９は、Ｆであり、Ｘ１０は、Ｙであり、Ｘ１１は、Ｙであり、Ｘ１２は、Ｌであり、Ｘ１３は、Ｙであり、Ｘ１４は、Ｈであり、Ｘ１５は、Ａである。
【０２９６】
更なる一態様において、重鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｈ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＦＲ−Ｈ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＦＲ−Ｈ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＦＲ−Ｈ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｌ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＦＲ−Ｌ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＦＲ−Ｌ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＦＲ−Ｌ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む。なお更なる一態様において、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。なお更なる一態様において、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列に由来する。なお更なる一態様において、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様において、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号８、９、１０、及び１１として明記される。なお更なる一態様において、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶサブグループ配列に由来する。なお更なる一態様において、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様において、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号１５、１６、１７、及び１８として明記される。
【０２９７】
なお更なる特定の一態様において、抗体は、ヒトまたはマウス定常領域を更に含む。なお更なる一態様において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４からなる群から選択される。なお更なる特定の一態様において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なお更なる一態様において、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、及びＩｇＧ３からなる群から選択される。なお更なる一態様において、ＩｇＧ２Ａにおけるマウス定常領域。なお更なる特定の一態様において、抗体は、低減した、または最小のエフェクター機能を有する。なお更なる特定の一態様において、最小のエフェクター機能は、「無エフェクターＦｃ変異」または非グリコシル化から生じる。なお更なる事例では、無エフェクターＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０２９８】
また別の事例では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖はそれぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１９）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２０）、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２１）と少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３配列を更に含むか、または
（ｂ）軽鎖はそれぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２２）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２３）、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２４）と少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３配列を更に含む。
【０２９９】
特定の一態様において、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。
【０３００】
別の態様において、重鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｈ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＦＲ−Ｈ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＦＲ−Ｈ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＦＲ−Ｈ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｌ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＦＲ−Ｌ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＦＲ−Ｌ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＦＲ−Ｌ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む。更に別の態様において、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。なお更なる一態様において、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列に由来する。なお更なる一態様において、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様において、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号８、９、１０、及び１１として明記される。なお更なる一態様において、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶサブグループ配列に由来する。なお更なる一態様において、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様において、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号１５、１６、１７、及び１８として明記される。
【０３０１】
更なる一態様において、重鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｈ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＦＲ−Ｈ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＦＲ−Ｈ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＦＲ−Ｈ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｌ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＦＲ−Ｌ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＦＲ−Ｌ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＦＲ−Ｌ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む。なお更なる一態様において、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。なお更なる一態様において、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列に由来する。なお更なる一態様において、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様において、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、以下のものである。
ＦＲ−Ｈ１  ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ（配列番号２７）
ＦＲ−Ｈ２  ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号２８）
ＦＲ−Ｈ３  ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１０）
ＦＲ−Ｈ４  ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１１）。
【０３０２】
なお更なる一態様において、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶサブグループ配列に由来する。なお更なる一態様において、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様において、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、以下のものである。
ＦＲ−Ｌ１  ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１５）
ＦＲ−Ｌ２  ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１６）
ＦＲ−Ｌ３  ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１７）
ＦＲ−Ｌ４  ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２６）。
【０３０３】
なお更なる特定の一態様において、抗体は、ヒトまたはマウス定常領域を更に含む。なお更なる一態様において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４からなる群から選択される。なお更なる特定の一態様において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なお更なる一態様において、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、及びＩｇＧ３からなる群から選択される。なお更なる一態様において、ＩｇＧ２Ａにおけるマウス定常領域。なお更なる特定の一態様において、抗体は、低減した、または最小のエフェクター機能を有する。なお更なる特定の一態様において、最小のエフェクター機能は、「無エフェクターＦｃ変異」または非グリコシル化から生じる。なお更なる事例では、無エフェクターＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０３０４】
また別の事例では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、
（ｃ）重鎖はそれぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１９）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２０）、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２１）と少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３配列を更に含む、及び／または、
（ｄ）軽鎖はそれぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２２）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２３）、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２４）と少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３配列を更に含む。
【０３０５】
特定の一態様において、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。
【０３０６】
別の態様において、重鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｈ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＦＲ−Ｈ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＦＲ−Ｈ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＦＲ−Ｈ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＦＲ−Ｌ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＦＲ−Ｌ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＦＲ−Ｌ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＦＲ−Ｌ４）のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む。更に別の態様において、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。なお更なる一態様において、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列に由来する。なお更なる一態様において、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様において、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号８、９、１０、及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号２９）として明記される。
【０３０７】
なお更なる一態様において、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶサブグループ配列に由来する。なお更なる一態様において、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる一態様において、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号１５、１６、１７、及び１８として明記される。なお更なる特定の一態様において、抗体は、ヒトまたはマウス定常領域を更に含む。なお更なる一態様において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４からなる群から選択される。なお更なる特定の一態様において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なお更なる一態様において、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、及びＩｇＧ３からなる群から選択される。なお更なる一態様において、ＩｇＧ２Ａにおけるマウス定常領域。なお更なる特定の一態様において、抗体は、低減した、または最小のエフェクター機能を有する。なお更なる特定の一態様において、最小のエフェクター機能は、「無エフェクターＦｃ変異」または非グリコシル化から生じる。なお更なる事例では、無エフェクターＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０３０８】
なお更なる事例では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号２５）と少なくとも８５％の配列同一性を有するか、または
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列、
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号４）と少なくとも８５％の配列同一性を有する。
【０３０９】
いくつかの事例では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、軽鎖可変領域配列は、配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの事例では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、重鎖可変領域配列は、配列番号２５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの事例では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、軽鎖可変領域配列は、配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有し、重鎖可変領域配列は、配列番号２５のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの事例では、重鎖及び／または軽鎖のＮ末端の１、２、３、４、または５個のアミノ酸残基は、欠失、置換、または修飾され得る。
【０３１０】
なお更なる事例では、重鎖及び軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号３０）と少なくとも８５％の配列同一性を有し、及び／または
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列、
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３１）と少なくとも８５％の配列同一性を有する。
【０３１１】
いくつかの事例では、重鎖及び軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、軽鎖配列は、配列番号３１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの事例では、重鎖及び軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、重鎖配列は、配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの事例では、重鎖及び軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、軽鎖配列は、配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有し、重鎖配列は、配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【０３１２】
いくつかの事例では、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、非グリコシル化されている。抗体のグリコシル化は典型的には、Ｎ結合またはＯ結合のいずれかである。Ｎ結合は、炭水化物部分のアスパラギン残基の側鎖への結合を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン−Ｘ−セリン及びアスパラギン−Ｘ−スレオニン（式中、Ｘは、プロリンを除く任意のアミノ酸である）は、炭水化物部分のアスパラギン側鎖への酵素結合の認識配列である。したがって、ポリペプチド内でのこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在により、潜在的なグリコシル化部位が作成される。Ｏ結合グリコシル化は、糖類であるＮ−アセイルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つの、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはスレオニンへの結合を指すが、５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキシリジンもまた使用され得る。抗体からのグリコシル化部位の除去は、上記のトリペプチド配列（Ｎ結合グリコシル化部位について）のうちの１つが除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成される。この改変は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリン、またはスレオニン残基の別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニン、または保存的置換）による置換によって行われ得る。
【０３１３】
本明細書の事例のいずれにおいても、単離された抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示されるようなヒトＰＤ−Ｌ１、またはそのバリアントに結合することができる。
【０３１４】
なお更なる事例では、本明細書に記載の抗体のうちのいずれかをコードする単離された核酸が提供される。いくつかの事例では、核酸は、前述の抗ＰＤ−Ｌ１抗体のいずれかをコードする核酸の発現に好適なベクターを更に含む。なお更なる特定の一態様において、ベクターは、核酸の発現に好適な宿主細胞内にある。なお更なる特定の一態様において、宿主細胞は、真核細胞または原核細胞である。なお更なる特定の一態様において、真核細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞などの哺乳動物細胞である。
【０３１５】
抗体またはその結合断片は、当該技術分野で既知の方法を使用して、例えば、発現に好適な形態にある前述の抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗原結合断片のいずれかをコードする核酸を含有する宿主細胞を、そのような抗体または断片を産生するのに好適な条件下で培養することと、抗体または断片を回収することとを含むプロセスによって作製することができる。
【０３１６】
上記に列挙される事例のいずれかにおける使用のための、そのようなＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、及び抗ＰＤ−Ｌ２抗体）または本明細書に記載の他の抗体が、以下の節１〜７に記載の特徴のうちのいずれかを、単独でまたは組み合わせて有し得ることが明白に企図される。
【０３１７】
１．抗体親和性
特定の事例では、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−１抗体）は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。
【０３１８】
一事例では、Ｋｄは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。一事例では、ＲＩＡは、対象となる抗体及びその抗原のＦａｂバージョンを用いて実行される。例えば、Ｆａｂの抗体への溶液結合親和性は、非標識抗原の一連の滴定の存在下で、Ｆａｂを最低濃度の（１２５Ｉ）標識抗原と平衡させ、その後抗Ｆａｂ抗体をコーティングしたプレートで結合した抗原を捕捉することによって測定される（例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１（１９９９）を参照されたい）。アッセイのための条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸塩（ｐＨ９．６）中５μｇ／ｍｌの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ  Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、続いてＰＢＳ中２重量体積％のウシ血清アルブミンによって室温（約２３℃）で２〜５時間遮断する。非吸着性プレート（Ｎｕｎｃ番号２６９６２０）中で、１００ｐＭまたは２６ｐＭの［１２５Ｉ］−抗原を、対象となるＦａｂの段階希釈液と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：４５９３−４５９９（１９９７）における抗ＶＥＧＦ抗体、Ｆａｂ−１２の評価と一致）。その後、対象となるＦａｂを一晩インキュベートするが、このインキュベーションは、平衡が達成されることを確実にするために、より長い期間（例えば、約６５時間）継続してもよい。その後、混合物を、室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のため、捕捉プレートに移す。その後、溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μｌ／ウェルのシンチラント（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ−２０（商標）、Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）で１０分間計数する。２０％以下の最大結合をもたらす各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイにおいて使用するために選択する。
【０３１９】
別の事例に従うと、Ｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用するアッセイは、約１０応答単位（ＲＵ）の固定化抗原ＣＭ５チップを用いて２５℃で実行される。一事例では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）は、供給業者の説明書に従って、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化される。抗原を１０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．８）で５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）に希釈した後、５μｌ／分の流量で注射して、約１０応答単位（ＲＵ）の共役タンパク質を達成する。抗原の注射後、１Ｍのエタノールアミンを注射して、未反応基を遮断する。動態測定のため、Ｆａｂの２倍段階希釈物（０．７８ｎＭ〜５００ｎＭ）を、２５℃、約２５μｌ／分の流量で、０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（商標））界面活性剤（ＰＢＳＴ）を有するＰＢＳ中に注射する。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）を、単純な１対１ラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．２）を使用して、会合センサーグラム及び解離センサーグラムを同時に適合することによって計算する。平衡解離定数（Ｋｄ）をｋｏｆｆ／ｋｏｎ比として計算する。例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１（１９９９）を参照されたい。上記の表面プラズモン共鳴アッセイによるオンレートが１０６Ｍ−１ｓ−１を超える場合、オンレートは、ストップトフローを備えた分光光度計（Ａｖｉｖ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、または撹拌キュベットを備えた８０００シリーズＳＬＭ−ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）などの分光計で測定して、増加する抗原濃度の存在下で、２５℃でのＰＢＳ中２０ｎＭの抗−抗原抗体（Ｆａｂ形態）（ｐＨ７．２）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加または減少を測定する蛍光消光技術を使用することによって決定することができる。
【０３２０】
２．抗体断片
特定の事例では、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−１抗体）は、抗体断片である。抗体断片には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ断片、ならびに以下に記載の他の断片が含まれるが、これらに限定されない。特定の抗体断片の概説については、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．“Ｍｅｄ．”９：１２９−１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照されたく、ＷＯ９３／１６１８５及び米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有するＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の考察については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
【０３２１】
ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、ＥＰ４０４，０９７、ＷＯ１９９３／０１１６１、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．“Ｍｅｄ．”９：１２９−１３４（２００３）、及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：６４４４−６４４８（１９９３）を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディもまた、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．“Ｍｅｄ．”９：１２９−１３４（２００３）に記載されている。
【０３２２】
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部もしくは一部、または軽鎖可変ドメインの全部もしくは一部を含む、抗体断片である。特定の事例では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ、例えば、米国特許第６，２４８，５１６Ｂ１号を参照されたい）。
【０３２３】
抗体断片は、本明細書に記載の、無傷抗体のタンパク分解及び組み換え宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはファージ）による産生を含むが、これらに限定されない、様々な技術によって作製することができる。
【０３２４】
３．キメラ抗体及びヒト化抗体
特定の事例では、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−１抗体）は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４））に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類（サルなど）に由来する可変領域）及びヒト定常領域を含む。更なる一例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、それらの抗原結合断片が含まれる。
【０３２５】
特定の事例では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、非ヒト親抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減するために、ヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えば、ＣＤＲ（またはそれらの一部分）が非ヒト抗体に由来し、かつＦＲ（またはその一部分）がヒト抗体配列に由来する１つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体はまた、任意で、ヒト定常領域の少なくとも一部分も含む。いくつかの事例では、ヒト化抗体内のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性または親和性を復元または改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。
【０３２６】
ヒト化抗体及びそれらの作製方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）に概説され、例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３３２：３２３−３２９（１９８８）、Ｑｕｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６：１００２９−１００３３（１９８９）、米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、及び同第７，０８７，４０９号、Ｋａｓｈｍｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ３６：２５−３４（２００５）（特異性決定領域（ＳＤＲ）移植について記載）、Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９−４９８（１９９１）（「リサーフェシング」について記載）、Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ３６：４３−６０（２００５）（「ＦＲシャッフリング」について記載）、ならびにＯｓｂｏｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ３６：６１−６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２−２６０（２０００）（ＦＲシャッフリングへの「誘導選択」アプローチについて記載）に更に記載されている。
【０３２７】
ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域には、「最良適合」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）、軽鎖可変領域または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）、及びＰｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）、ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域またはヒト生殖系列フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）を参照されたい）、ならびにＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８−１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１−２２６１８（１９９６）を参照されたい）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３２８】
４．ヒト抗体
特定の事例では、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−１抗体）は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の様々な技術を使用して産生することができる。ヒト抗体は一般に、ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８−７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０−４５９（２００８）に記載されている。
【０３２９】
ヒト抗体は、抗原投与に応答して、無傷ヒト抗体またはヒト可変領域を有する無傷抗体を産生するように修飾されているトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調製され得る。そのような動物は典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座を置換するか、または染色体外に存在するかもしくは動物の染色体内に無作為に組み込まれている、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部または一部を含有する。そのようなトランスジェニックマウスにおいて、内因性免疫グロブリン遺伝子座は一般に、不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の概説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７−１１２５（２００５）を参照されたい。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号、ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術を記載する米国特許第５，７７０，４２９号、Ｋ−Ｍ  ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許第７，０４１，８７０号、ならびにＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許出願公開第ＵＳ２００７／００６１９００号も参照されたい。そのような動物によって生成された無傷抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることにより更に修飾され得る。
【０３３０】
ヒト抗体はまた、ハイブリドーマに基づく方法によっても作製され得る。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫及びマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞株が、記載されている。（例えば、ＫｏｚｂｏｒＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）、Ｂｒｏｄｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１−６３（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８７）、及びＢｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照されたい。）ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術によって生成されるヒト抗体もまた、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）に記載されている。追加の方法としては、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生について記載）及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ  Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５−２６８（２００６）（ヒト−ヒトハイブリドーマについて記載）に記載の方法が挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）はまた、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７−９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５−９１（２００５）にも記載されている。
【０３３１】
ヒト抗体はまた、ヒト由来ファージ提示ライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても生成され得る。その後、そのような可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わされ得る。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技術を、以下に記載する。
【０３３２】
５．ライブラリ由来抗体
本発明の抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び抗ＰＤ−１抗体）は、所望の活性（複数可）を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージ提示ライブラリを生成し、所望の結合特徴を所有する抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当該技術分野で既知である。そのような方法は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ１７８：１−３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）に概説され、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３４８：５５２−５５４、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３５２：６２４−６２８（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９２）、Ｍａｒｋｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｄｂｕｒｙ，ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ２４８：１６１−１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）、Ｓｉｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０（２００４）、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３（２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０１（３４）：１２４６７−１２４７２（２００４）、及びＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２８４（１−２）：１１９−１３２（２００４）に更に記載されている。
【０３３３】
特定のファージ提示法において、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリーが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別個にクローニングされ、ファージライブラリ内で無作為に組み換えられ、これがその後、Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３−４５５（１９９４）に記載されるように、抗原結合ファージについてスクリーニングされ得る。ファージは典型的には、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片またはＦａｂ断片のいずれかとして抗体断片を提示する。免疫化源由来のライブラリは、ハイブリドーマの構築を必要とすることなく、高親和性抗体を免疫原に提供する。あるいは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ，１２：７２５−７３４（１９９３）に記載されるように、ナイーブレパートリーを（例えば、ヒトから）クローニングして、いかなる免疫化もなく、広範な非自己抗原及び自己抗原に対する抗体の単一源を提供することができる。最後に、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１−３８８（１９９２）に記載されるように、幹細胞由来の再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、無作為配列を含有するＰＣＲプライマーを使用して、高度に可変的なＣＤＲ３領域をコードし、インビトロでの再配列を達成することによって、ナイーブライブラリを合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリを記載している特許公開には、例えば、米国特許第５，７５０，３７３号、ならびに米国特許公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。
【０３３４】
ヒト抗体ライブラリから単離された抗体または抗体断片は、本明細書ではヒト抗体またはヒト抗体断片と見なされる。
【０３３５】
６．多重特異性抗体
上記の態様のいずれか１つにおいて、本明細書に提供される抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−１抗体）は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体であり得る。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の事例では、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。特定の事例では、結合特異性の一方は、ＰＤ−Ｌ１へのものであり、他方は、任意の他の抗原へのものである。特定の事例では、二重特異性抗体は、ＰＤ−Ｌ１の２つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体を使用して、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞に細胞毒性剤を局所化することもできる。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製され得る。
【０３３６】
多重特異性抗体を作製するための技術としては、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の組み換え同時発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ３０５：５３７（１９８３））、ＷＯ９３／０８８２９、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯＪ．１０：３６５５（１９９１）を参照されたい）ならびに「ノブインホール」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。多重特異性抗体はまた、静電ステアリング効果を遺伝子操作して、抗体Ｆｃヘテロ二量体分子を作製すること（例えば、ＷＯ２００９／０８９００４Ａ１を参照されたい）、２つ以上の抗体または断片を架橋すること（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号及びＢｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２２９：８１（１９８５）を参照されたい）、ロイシンジッパーを使用して、二重特異性抗体を作製すること（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（５）：１５４７−１５５３（１９９２）を参照されたい）、「ダイアボディ」技術を使用して、二重特異性抗体断片を作製すること（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：６４４４−６４４８（１９９３）を参照されたい）、一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体を使用すること（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５３６８（１９９４）を参照されたい）、ならびに例えば、Ｔｕｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載されるような三重特異性抗体を調製することによっても作製することができる。
【０３３７】
「オクトパス抗体」を含む、３つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体もまた、本明細書に含まれる（例えば、ＵＳ２００６／００２５５７６Ａ１を参照されたい）。
【０３３８】
本明細書の抗体または断片には、ＰＤ−Ｌ１及び別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む「二重作用Ｆａｂ」または「ＤＡＦ」も含まれる。
【０３３９】
７．抗体バリアント
特定の事例では、本発明の抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び抗ＰＤ−１抗体）のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列内に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製することができる。そのような修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／またはそれへの挿入、及び／またはその置換が含まれる。最終構築物に到達するように、欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせることができるが、但し、その最終構築物が、所望の特徴、例えば、抗原結合を所有することを条件とする。
【０３４０】
Ｉ．置換、挿入、及び欠失バリアント
特定の事例では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換型変異誘発の対象となる部位は、ＨＶＲ及びＦＲを含む。保存的置換は、「好ましい置換」という見出しの下、表３に示される。より実質的な変化は、「例示的な置換」という見出しの下、表３に提供され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下に更に記載される通りである。アミノ酸置換は、対象となる抗体内に導入され得、その産物は、所望の活性、例えば、抗原結合の保持／改善、免疫原性の減少、または抗体依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）もしくは補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）の改善についてスクリーニングされ得る。
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アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って群分けされ得る：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【０３４１】
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
【０３４２】
１種類の置換型バリアントは、親抗体（例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基を置換することを伴う。一般に、更なる研究のために選択される結果として得られるバリアント（複数可）は、親抗体と比較して、特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加及び／または免疫原性の低減）における修飾（例えば、改善）を有し、及び／または実質的に保持された親抗体の特定の生物学的特性を有することになる。例示的な置換型バリアントは、例えば、本明細書に記載の技術などのファージ提示に基づく親和性成熟技術を使用して好都合に生成され得る親和性成熟抗体である。簡潔には、１つ以上のＨＶＲ残基が変異し、バリアント抗体がファージ上に提示され、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。
【０３４３】
改変（例えば、置換）は、ＨＶＲにおいて、例えば、抗体親和性を改善するために行われ得る。そのような改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を受けるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９−１９６（２００８）を参照されたい）、及び／または抗原に接触する残基において行われ得、結果として得られるバリアントＶＨまたはＶＬが結合親和性について試験される。二次ライブラリを構築し、そこから再選択することによる親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ１７８：１−３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））に記載されている。親和性成熟のいくつかの事例では、様々な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、またはオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のいずれかによって、成熟のために選択される可変遺伝子に多様性が導入される。その後、二次ライブラリが作成される。その後、ライブラリをスクリーニングして、所望の親和性を有する任意の抗体バリアントを特定する。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４〜６個の残基）が無作為化されるＨＶＲ指向性アプローチを伴う。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング変異誘発またはモデル化を使用して、具体的に特定され得る。特に、ＣＤＲ−Ｈ３及びＣＤＲ−Ｌ３が標的とされることが多い。
【０３４４】
特定の事例では、置換、挿入、または欠失は、そのような改変が抗体の抗原に結合する能力を実質的に低減しない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低減しない保存的改変（例えば、本明細書に提供されるような保存的置換）が、ＨＶＲ内で行われ得る。そのような改変は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側であってもよい。上記に提供されるバリアントＶＨ配列及びＶＬ配列の特定の事例では、各ＨＶＲは、改変されていないか、または１つ、２つ、もしくは３つ以下のアミノ酸置換を含有するかのいずれかである。
【０３４５】
変異誘発の標的とされ得る抗体の残基または領域の特定のための有用な方法は、「アラニンスキャニング変異誘発」と呼ばれ、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１−１０８５に記載されている。この方法では、標的残基の残基または基（例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、及びＧｌｕなどの荷電残基）を特定し、中性または負に荷電したアミノ酸（例えば、アラニンまたはポリアラニン）で置換して、抗体の抗原との相互作用が影響を受けたかを決定する。更なる置換が、最初の置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸位置に導入され得る。あるいは、または加えて、抗体と抗原との間の接触点を特定するための抗原−抗体複合体の結晶構造。そのような接触残基及び隣接する残基が、置換の候補として標的とされてもよく、または排除されてもよい。バリアントをスクリーニングして、それらが所望の特性を含有するかを決定することができる。
【０３４６】
アミノ酸配列挿入には、長さが１残基から１００個以上の残基を含有するポリペプチドの範囲であるアミノ末端及び／またはカルボキシル末端の融合物、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例には、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入バリアントには、酵素（例えば、ＡＤＥＰＴのための）またはポリペプチドへの抗体のＮ末端もしくはＣ末端の融合物が挙げられ、これは抗体の血清半減期を増加させる。
【０３４７】
ＩＩ．グリコシル化バリアント
特定の事例では、本発明の抗体を改変して、抗体がグリコシル化する程度を増加または減少させることができる。本発明の抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１つ以上のグリコシル化部位を作成または除去するようにアミノ酸配列を改変することによって、好都合に達成することができる。
【０３４８】
抗体がＦｃ領域を含む場合、それに結合した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生される天然抗体は典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に結合する分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ１５：２６−３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖構造の「幹」のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースが含まれ得る。いくつかの事例では、特定の特性が改善された抗体バリアントを作製するために、本発明の抗体内のオリゴ糖の修飾が行われ得る。
【０３４９】
一事例では、Ｆｃ領域に結合した（直接的にまたは間接的に）フコースを欠く炭水化物構造を有する抗体バリアントが提供される。例えば、そのような抗体内のフコースの量は、１％〜８０％、１％〜６５％、５％〜６５％、または２０％〜４０％であり得る。フコースの量は、例えば、ＷＯ２００８／０７７５４６に記載のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析法によって測定して、Ａｓｎ２９７に結合した全ての糖構造（例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造）の合計に対する、Ａｓｎ２９７での糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域内の約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵ番号付け）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７はまた、抗体におけるわずかな配列変化に起因して、２９７位から約±３アミノ酸、上流または下流、すなわち、２９４〜３００位の間に位置してもよい。そのようなフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許公開第ＵＳ２００３／０１５７１０８号及び同第ＵＳ２００４／００９３６２１号を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体バリアントに関する出版物の例としては、ＵＳ２００３／０１５７１０８、ＷＯ２０００／６１７３９、ＷＯ２００１／２９２４６、ＵＳ２００３／０１１５６１４、ＵＳ２００２／０１６４３２８、ＵＳ２００４／００９３６２１、ＵＳ２００４／０１３２１４０、ＵＳ２００４／０１１０７０４、ＵＳ２００４／０１１０２８２、ＵＳ２００４／０１０９８６５、ＷＯ２００３／０８５１１９、ＷＯ２００３／０８４５７０、ＷＯ２００５／０３５５８６、ＷＯ２００５／０３５７７８、ＷＯ２００５／０５３７４２、ＷＯ２００２／０３１１４０、Ｏｋａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９−１２４９（２００４）、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例には、タンパク質フコシル化が欠損したＬｅｃ１３  ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３−５４５（１９８６）、米国特許出願第ＵＳ２００３／０１５７１０８Ａ１号、及びＡｄａｍｓらのＷＯ２００４／０５６３１２Ａ１（特に実施例１１））、ならびにアルファ−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞などのノックアウト細胞株（例えば、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）、Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０−６８８（２００６）、及びＷＯ２００３／０８５１０７を参照されたい）が含まれる。
【０３５０】
例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている、二分されたオリゴ糖を有する抗体バリアントが、更に提供される。そのような抗体バリアントは、低減したフコシル化及び／または改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。そのような抗体バリアントの例は、例えば、ＷＯ２００３／０１１８７８、米国特許第６，６０２，６８４号、及びＵＳ２００５／０１２３５４６に記載されている。Ｆｃ領域に結合したオリゴ糖内に少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体バリアントもまた、提供される。そのような抗体バリアントは、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。そのような抗体バリアントは、例えば、ＷＯ１９９７／３００８７、ＷＯ１９９８／５８９６４、及びＷＯ１９９９／２２７６４に記載されている。
【０３５１】
ＩＩＩ．Ｆｃ領域バリアント
特定の事例では、１つ以上のアミノ酸修飾が本発明の抗体のＦｃ領域内に導入され得、それによりＦｃ領域バリアントが生成され得る。Ｆｃ領域バリアントは、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  Ｆｃ領域）を含み得る。
【０３５２】
特定の事例では、本発明は、全てではないがいくつかのエフェクター機能を所有し、それによりインビボでの抗体の半減期が重要であるが、更に特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣなど）が不要または有害である用途にとって望ましい候補となる、抗体バリアントを企図する。インビトロ及び／またはインビボ細胞毒性アッセイを実行して、ＣＤＣ及び／またはＡＤＣＣ活性の低減／欠乏を確認することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠く（故にＡＤＣＣ活性を欠く可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確実にすることができる。ＡＤＣＣを媒介するための初代細胞であるＮＫ細胞が、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方で、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−４９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。対象となる分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８３：７０５９−７０６３（１９８６）を参照されたい）及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８２：１４９９−１５０２（１９８５）、米国特許第５，８２１，３３７号（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．“Ｍｅｄ．”１６６：１３５１−１３６１（１９８７）を参照されたい）に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ法を用いてもよい（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞毒性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）、及びＣＹＴＯＴＯＸ９６（登録商標）非放射性細胞毒性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照されたい）。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が含まれる。あるいは、または加えて、対象となる分子のＡＤＣＣ活性は、インビボで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９５：６５２−６５６（１９９８）に開示されるものなどの動物モデルにおいて評価されてもよい。Ｃ１ｑ結合アッセイを実行して、抗体がＣ１ｑに結合することができず、故にＣＤＣ活性を欠くことを確認することもできる。例えば、ＷＯ２００６／０２９８７９及びＷＯ２００５／１００４０２におけるＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイが実行されてもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２０２：１６３（１９９６）、Ｃｒａｇｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．１０１：１０４５−１０５２（２００３）、及びＣｒａｇｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．１０３：２７３８−２７４３（２００４）を参照されたい）。ＦｃＲｎ結合及びインビボクリアランス／半減期決定もまた、当該技術分野で既知の方��を使用して実行することができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９−１７６９（２００６）を参照されたい）。
【０３５３】
低減したエフェクター機能を有する抗体としては、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうちの１つ以上の置換を有するものが挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号及び同第８，２１９，１４９号）。そのようなＦｃ変異体は、アラニンへの残基２６５及び２９７の置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体を含む、アミノ酸２６５位、２６９位、２７０位、２９７位、及び３２７位のうちの２つ以上において置換を有するＦｃ変異体を含む（米国特許第７，３３２，５８１号及び同第８，２１９，１４９号）。
【０３５４】
ＦｃＲへの結合が改善または縮小された特定の抗体バリアントが、記載されている。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号、ＷＯ２００４／０５６３１２、及びＳｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１−６６０４（２００１）を参照されたい。）
【０３５５】
特定の事例では、抗体バリアントは、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８位、３３３位、及び／または３３４位（残基のＥＵ番号付け）での置換を有するＦｃ領域を含む。
【０３５６】
いくつかの事例では、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、ＷＯ９９／５１６４２、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８−４１８４（２０００）に記載されるように、改変（すなわち、改善または縮小のいずれか）したＣ１ｑ結合及び／または補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）をもたらす改変が、Ｆｃ領域内で行われる。
【０３５７】
半減期が増加し、かつ母体ＩｇＧの胎児への移入に関与する新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合が改善された抗体（Ｇｕｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））が、ＵＳ２００５／００１４９３４Ａ１（Ｈｉｎｔｏｎら）に記載されている。それらの抗体は、ＦｃＲｎへのＦｃ領域の結合を改善する、１つ以上の置換を内部に有するＦｃ領域を含む。そのようなＦｃバリアントは、Ｆｃ領域残基、２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、または４３４のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有するものを含む（米国特許第７，３７１，８２６号）。
【０３５８】
Ｆｃ領域バリアントの他の例に関しては、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ３２２：７３８−４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及びＷＯ９４／２９３５１も参照されたい。
【０３５９】
ＩＶ．システイン操作された抗体バリアント
特定の事例では、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作された抗体、例えば、「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作成することが望ましい場合がある。特定の事例では、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位で生じる。それらの残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基が抗体のアクセス可能な部位に位置付けられ、それらを使用して、抗体を他の部分（薬物部分またはリンカー−薬物部分など）に複合して、本明細書に更に記載される免疫複合体を作成することができる。特定の事例では、以下の残基のうちのいずれか１つ以上を、システインで置換することができる：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ番号付け）、重鎖のＡ１１８（ＥＵ番号付け）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ番号付け）。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されるように生成することができる。
【０３６０】
Ｖ．抗体誘導体
特定の事例では、本明細書に提供される抗体は、当該技術分野で既知であり、かつ容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含有するように更に修飾され得る。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストランまたはポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、いずれの分子量のものであってもよく、分岐状であっても非分岐状であってもよい。抗体に結合するポリマーの数は変動し得、２つ以上のポリマーが結合する場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が定義された条件下にある治療法に使用されるかなどを含むが、これらに限定されない、考慮すべき要因に基づいて決定され得る。
【０３６１】
別の事例では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る抗体及び非タンパク質性部分の複合体が、提供される。一事例では、非タンパク質性部分は、カーボンナノチューブである（Ｋａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０２：１１６００−１１６０５（２００５））。放射線は、いずれの波長のものであってもよく、通常の細胞は傷つけないが、抗体−非タンパク質性部分に近位の細胞が殺滅される温度まで非タンパク質性部分を加熱する波長を含むが、これらに限定されない。
【０３６２】
ＶＩ．免疫複合体
本方法はまた、化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、またはそれらの断片）、あるいは放射性同位体などの１つ以上の細胞毒性剤に複合された、本明細書の抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−１抗体）を含む免疫複合体も提供する。
【０３６３】
一事例では、免疫複合体は、抗体が１つ以上の薬物に複合された抗体薬物複合体（ＡＤＣ）であり、この薬物としては、マイタンシノイド（米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号、及び欧州特許第ＥＰ０４２５２３５Ｂ１号を参照されたい）；モノメチルオーリスタチン薬物部分ＤＥ及びＤＦなどのオーリスタチン（ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ）（米国特許第５，６３５，４８３号及び同第５，７８０，５８８号及び同第７，４９８，２９８号を参照されたい）；ドラスタチン；カリケアマイシンまたはその誘導体（米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、及び同第５，８７７，２９６号、Ｈｉｎｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５３：３３３６−３３４２（１９９３）、及びＬｏｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：２９２５−２９２８（１９９８））を参照されたい）；ダウノマイシンまたはドキソルビシンなどのアントラサイクリン（Ｋｒａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：４７７−５２３（２００６）、Ｊｅｆｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ１６：３５８−３６２（２００６）、Ｔｏｒｇｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１６：７１７−７２１（２００５）、Ｎａｇｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９７：８２９−８３４（２０００）、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ１２：１５２９−１５３２（２００２）、Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４３３６−４３４３（２００２）、及び米国特許第６，６３０，５７９号を参照されたい）；メトトレキサート；ビンデシン；ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、及びオルタタキセルなどのタキサン；トリコテセン；ならびにＣＣ１０６５が含まれるが、これらに限定されない。
【０３６４】
別の事例では、免疫複合体は、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ  ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンシンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ  ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ−Ｓ）、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、クルシン、クロチン、ｓａｐａｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、及びトリコテセンを含むが、これらに限定されない、酵素的に活性な毒素またはその断片に複合された、本明細書に記載の抗体を含む。
【０３６５】
別の事例では、免疫複合体は、放射性原子に複合されて、放射性複合体を形成する、本明細書に記載の抗体を含む。放射性複合体の産生には、様々な放射性同位体が利用可能である。例としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体が挙げられる。放射性複合体が検出に使用される場合、それは、シンチグラフィー研究のための放射性原子、例えば、ｔｃ９９ｍもしくはＩ１２３、または核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像法（磁気共鳴画像法、ｍｒｉとしても知られる）のためのスピン標識、例えば、この場合もやはりヨウ素−１２３、ヨウ素−１３１、インジウム−１１１、フッ素−１９、炭素−１３、窒素−１５、酸素−１７、ガドリニウム、マンガン、もしくは鉄を含み得る。
【０３６６】
抗体及び細胞毒性剤の複合体は、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（例えば、アジプイミド酸ジメチルＨＣｌ）、活性エステル（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）、アルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド）、ビス−アジド化合物（例えば、ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビス−ジアゾニウム誘導体（例えば、ビス−（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）−エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えば、トルエン２，６−ジイソシアネート）、及びビス−活性フッ素化合物（例えば、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン）などの様々な二官能性タンパク質共役剤を使用して作製され得る。例えば、リシン免疫毒素は、Ｖｉｔｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２３８：１０９８（１９８７）に記載されるように調製され得る。炭素−１４で標識された１−イソチオシアナトベンジル−３−メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドの抗体への複合のための例示的なキレート剤である。ＷＯ９４／１１０２６を参照されたい。リンカーは、細胞内での細胞毒性薬の放出を促進する「切断可能リンカー」であり得る。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、感光性リンカー、ジメチルリンカー、またはジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５２：１２７−１３１（１９９２）、米国特許第５，２０８，０２０号）が使用され得る。
【０３６７】
本明細書の免疫複合体またはＡＤＣは、（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ．，Ｕ．Ｓ．Ａから）市販されているＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ−ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ−ＥＭＣＳ、スルホ−ＧＭＢＳ、スルホ−ＫＭＵＳ、スルホ−ＭＢＳ、スルホ−ＳＩＡＢ、スルホ−ＳＭＣＣ、スルホ−ＳＭＰＢ、及びＳＶＳＢ（スクシンイミジル−（４−ビニルスルホン）安息香酸塩）を含むが、これらに限定されない架橋剤試薬で調製されるそのような複合体を明白に企図するが、これらに限定されない。
【０３６８】
Ｖ．薬学的製剤
本発明に従って使用されるＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストなどの免疫チェックポイント阻害剤の治療製剤（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ））は、所望の程度の純度を有するアンタゴニストを、凍結乾燥された製剤または水溶液の形態にある任意の薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤と混合することによって、保管のために調製される。製剤に関する一般的な情報に関しては、例えば、Ｇｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９０、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０、Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０、及びＷａｌｔｅｒｓ（ｅｄ．）Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），Ｖｏｌ１１９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，２００２を参照されたい。
【０３６９】
許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いられる投薬量及び濃度で受容者にとって非毒性であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。
【０３７０】
本明細書の製剤はまた、２つ以上の活性化合物、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものも含有し得る。そのような医薬品の種類及び有効量は、例えば、製剤中に存在するアンタゴニストの量及び種類、ならびに対象の臨床的パラメータに依存する。
【０３７１】
活性成分はまた、例えば、コアセルベーション技術または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタシレート）マイクロカプセル内に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）中に、またはマクロ乳濁液中にも取り込まれ得る。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
【０３７２】
徐放性調製物が調製され得る。徐放性調製物の好適な例としては、アンタゴニストを含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが挙げられ、このマトリクスは、成型物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態にある。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγエチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射用ミクロスフェア）、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０３７３】
インビボ投与に使用される製剤は、滅菌されなければならない。これは、滅菌濾過膜を通す濾過によって容易に達成される。
【０３７４】
上記の製造品のうちのいずれも、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの代わりに、またはそれに加えて本明細書に記載の免疫複合体を含み得ることが理解される。
【０３７５】
ＶＩ．診断キット及び製造品
本明細書に記載されるように、個体由来の試料（例えば、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保存記録用腫瘍試料、新鮮な腫瘍試料、または凍結腫瘍試料）から組織腫瘍変異負荷（ｔＴＭＢ）スコアを決定することによって、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得るがん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）を有する個体を特定するための１つ以上の試薬を含む診断キットが、本明細書に提供される。
【０３７６】
任意で、本キットは、個体由来の試料から得られるｔＴＭＢスコアが基準ｔＴＭＢスコア以上である場合に、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）を治療するための薬品（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）を選択するために、キットを使用するための説明書を更に含み得る。別の事例では、説明書は、個体由来の試料から得られるｔＴＭＢスコアが基準ｔＴＭＢスコア未満である場合に、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト以外の、またはそれに加えた抗がん療法を選択するために本キットを使用するためのものである。
【０３７７】
いくつかの事例では、本キットは、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）を有する個体または患者由来の試料中の体細胞変異の存在を決定するための１つ以上の試薬を含み得る。いくつかの事例では、試料中の体細胞変異の存在は、個体をＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストなどの免疫チェックポイント阻害剤で治療したときに有効である可能性がより高いことを示す。いくつかの事例では、試料中の体細胞変異の不在は、疾患を有する個体をＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストなどの免疫チェックポイント阻害剤で治療したときに有効である可能性がより低いことを示す。本診断キットはまた、疾患または障害（例えば、非小細胞肺癌を含むがん）を有する個体または患者由来の試料中のバイオマーカー（例えば、腫瘍細胞内及び／または腫瘍浸潤性免疫細胞内の、例えば、ＰＤ−Ｌ１発現レベル）の存在を決定するための１つ以上の試薬も含み得る。いくつかの事例では、試料中のバイオマーカーの存在は、個体をＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストなどの免疫チェックポイント阻害剤で治療したときに有効である可能性がより高いことを示す。いくつかの事例では、試料中のバイオマーカーの不在は、疾患を有する個体を免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストで治療したときに有効である可能性がより低いことを示す。任意で、本キットには、個体が試料中に体細胞変異を有する場合に、キットを使用して、疾患または障害を治療するための医薬品（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））を選択するための説明書が更に含まれ得る。別の事例では、説明書は、個体が試料中にバイオマーカーを発現しない場合に、キットを使用して、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト）以外の医薬品を選択するためのものである。
【０３７８】
薬学的に許容される担体中のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）と、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）が、決定されたｔＴＭＢスコア／体細胞変異の存在に基づいて、がん（例えば、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（例えば、ＵＣ）、腎臓癌（例えば、ＲＣＣ）、乳癌（例えば、ＴＮＢＣ）、または黒色腫）を有する患者を治療するものであることを示す添付文書とを同封して含む製造品もまた、本明細書に提供される。治療方法には、本明細書に開示される治療方法のいずれかが含まれる。本発明はまた、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）を含む薬学的組成物と、その薬学的組成物が、決定されたｔＴＭＢスコア／体細胞変異（例えば、腫瘍細胞内の、例えば、表１及び／または表２に列挙される遺伝子内の体細胞変異）の存在に基づいて、がんを有する患者を治療するためのものであることを示す添付文書とをパッケージ中に組み合わせることを含む、製造品を製造するための方法にも関する。
【０３７９】
製造品は、例えば、容器、及び容器上のまたは容器に関連する標識または添付文書を含んでもよい。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、がんの医薬品を活性薬剤として含む組成物を保持または収容し、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有する静脈用溶液袋またはバイアルであり得る）。
【０３８０】
製造品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、及び／またはデキストロース溶液などの薬学的に許容される希釈緩衝液を含む第２の容器を更に含んでもよい。製造品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含んでもよい。
【０３８１】
本発明の製造品はまた、例えば添付文書の形態で、組成物が、個体のｔＴＭＢスコア（例えば、体細胞変異（複数可）の存在）に基づいて、及び／または本明細書の異なるバイオマーカーの発現（例えば、腫瘍細胞内及び／または腫瘍浸潤性免疫細胞内の、例えば、ＰＤ−Ｌ１発現レベル）に基づいて、がんを治療するために使用されることを示す情報も含む。添付文書または標識は、紙面または電子媒体上（磁気記録媒体（例えば、フロッピーディスク）、ＣＤ−ＲＯＭ、汎用シリアルバス（ＵＳＢ）フラッシュドライブなど））などの任意の形態を取ることができる。標識または添付文書は、はまた、キットまたは製造品中の薬学的組成物及び剤形に関する他の情報も含み得る。
【実施例】
【０３８２】
実施例１：方法
腫瘍組織試料中で検出される体細胞変異のレベル（例えば、組織腫瘍変異負荷（ｔＴＭＢ）とも称される、変異荷重）と、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現及びＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストでの治療に対するそれらの独立した寄与との間の相関性を評価した。ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト（抗ＰＤ−Ｌ１抗体）であるアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）での治療に対する応答は、単独療法としてアテゾリズマブを投与する第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相臨床試験に登録した患者において観察された。これらの臨床試験を、表４及び表５に要約する。
【０３８３】
研究設計
単独療法としてアテゾリズマブを投与する３つの第ＩＩ相臨床試験（ＢＩＲＣＨ、ＦＩＲ、及びＰＯＰＬＡＲ；表４及び５）のうちの１つに登録した、２Ｌ＋のＮＳＣＬＣを有する４６５人の患者からの事前治療腫瘍検体を、組織腫瘍変異負荷（ｔＴＭＢ）について評価した。１ＬのＮＳＣＬＣ患者からの腫瘍検体もまた、ＢＩＲＣＨ研究及びＦＩＲ研究において評価した。
【０３８４】
ｔＴＭＢについて評価したＢＩＲＣＨ（臨床試験ＩＤ番号ＮＣＴ０２０３１４５８）患者集団は、３４０人の患者からなり、アテゾリズマブ治療を受けない２人の患者を含んだ。ＢＩＲＣＨ集団の有効性分析は、これら２人の未治療の患者を除外した。患者は、局所進行性または転移性（例えば、病期ＩＩＩＢ、病期ＩＶ、または再発性）ＮＳＣＬＣ；腫瘍浸潤性免疫細胞（ＩＣ）内及び／または腫瘍細胞（ＴＣ）内のＰＤ−Ｌ１発現に基づいて、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって決定されるＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍状態；ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって定義される測定可能な疾患；ならびに０または１の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）の全身状態を有する場合に、ＢＩＲＣＨ研究への登録に適格であるものとした。患者が臨床的利益を経験している限り、すなわち、許容できない毒性、または疾患進行に起因する症状の悪化がない限り、患者は３週間毎に１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブを静脈内に受けた。
【０３８５】
ｔＴＭＢについて評価したＦＩＲ（臨床試験ＩＤ番号ＮＣＴ０１８４６４１６）患者集団は、３３人の患者からなった。患者は、病期ＩＩＩＢ（例えば、根治的化学放射線療法による治療に不適格）、病期ＩＶ、または再発性ＮＳＣＬＣ；ＩＨＣアッセイによって決定されるＰＤ−Ｌ１陽性状態；０または１のＥＣＯＧの全身状態；１２週間以上の平均余命；ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって定義される測定可能な疾患；ならびに適切な血液学的機能及び終末器官機能を有する場合に、ＦＩＲ研究への登録に適格であるものとした。患者は、疾患進行まで、各２１日間周期の１日目に１２００ｍｇのアテゾリズマブの静脈内用量を受けた。
【０３８６】
ｔＴＭＢについて評価したＰＯＰＬＡＲ（臨床試験ＩＤ番号ＮＣＴ０１９０３９９３）患者集団は、９２人の患者からなり、いかなる研究治療も受けない３人の患者を含んだ。患者は、局所進行性または転移性（例えば、病期ＩＩＩＢ、病期ＩＶ、または再発性）ＮＳＣＬＣ；局所進行性、切除不能／手術不能、もしくは転移性ＮＳＣＬＣについて、事前の白金含有レジメンでの治療中もしくは治療後の疾患進行、または白金系アジュバント／ネオアジュバントレジメンでの治療の６ヶ月以内の疾患再発；ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって定義される測定可能な疾患；ならびに０または１のＥＣＯＧの全身状態を有する場合に、ＰＯＰＬＡＲ研究への登録に適格であるものとした。参加者を無作為化して、３週間毎に１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブを静脈内、または３週間毎に１平方メートル当たり７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量のドセタキセルを静脈内のいずれかで受けさせた。参加者が臨床的利益を経験している限り、すなわち、許容できない毒性、または疾患進行に起因する症状の悪化がない限り、アテゾリズマブでの治療を継続することができた。第ＩＩＩ相ＯＡＫ試験（臨床試験ＩＤ番号ＮＣＴ０２００８２２７）の患者からの事前治療腫瘍試料もまた、ｔＴＭＢについて評価した。患者は、局所進行性または転移性（例えば、病期ＩＩＩＢ、病期ＩＶ、または再発性）ＮＳＣＬＣ；局所進行性、切除不能／手術不能、もしくは転移性ＮＳＣＬＣについて、事前の白金含有レジメンでの治療中もしくは治療後の疾患進行、または白金系アジュバント／ネオアジュバントレジメンでの治療の６ヶ月以内の疾患再発；ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって定義される測定可能な疾患；ならびに０または１のＥＣＯＧの全身状態を有する場合に、ＯＡＫ研究への登録に適格であるものとした。参加者を無作為化して、３週間毎に１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブを静脈内、または３週間毎に１平方メートル当たり７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量のドセタキセルを静脈内のいずれかで受けさせた。参加者が臨床的利益を経験している限り、すなわち、許容できない毒性、または疾患進行に起因する症状の悪化がない限り、アテゾリズマブでの治療を継続することができた。
【０３８７】
これら４つの臨床試験を、以下の表４に要約する。３つの第ＩＩ相試験の有効性成績を、以下の表５に要約する。単一群ＰＤ−Ｌ１選択試験であるＢＩＲＣＨ及びＦＩＲからのデータを組み合わせ、分析して、ＰＤ−Ｌ１に選択された患者間のｔＴＭＢと臨床成績との間の関連を試験した。無作為化ＰＤ−Ｌ１未選択試験であるＰＯＰＬＡＲからのデータを別個に分析し、アテゾリズマブ治療群とドセタキセル治療群との間の治療効果を比較した。
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【０３８８】
組織腫瘍変異負荷（ｔＴＭＢ）分析
体細胞変異を特定するために、腫瘍試料（例えば、保存記録用腫瘍試料）を、Ｆｒａｍｐｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３１：１０２３−３１，２０１３に記載されるように処理した。配列決定ライブラリを構築して、試料を配列決定し、分析した。標準的な変異処理に加えて、それぞれ表１または表２の検出された体細胞変異及び／または再配列の数に基づいて、エクソームまたはゲノム全体に外挿する、変異荷重推定アルゴリズムを適用した。変異荷重推定のため、表１及び表２に列挙される遺伝子内で検出された全てのコーディングショートバリアント改変、塩基置換、及び挿入欠失を計数した。更に、既知の発癌性ドライバー変異を除いて、表１及び表２に列挙される遺伝子内の同義改変を含む全てのコーディング改変（塩基置換及び挿入欠失）を計数した。しかしながら、検出された改変の多数のクラス、つまり非コーディング改変；既知の（ＣＯＳＭＩＣデータベース（Ｆｏｒｂｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．４３：Ｄ８０５−１１）内の既知の体細胞改変として生じる）及び見込みある（腫瘍抑制遺伝子内の切断）機能状態を有する改変；ｄｂＳＮＰデータベース（Ｓｈｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２９（１）：３０８−１１）内の既知の生殖系列改変；ＥｘＡＣデータベース（Ｅｘｏｍｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ（ＥｘＡＣ）、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）内の２つ以上の計数で生じる生殖系列改変；評価される検体において生殖系列であると予測される改変；ならびに６０，０００超の臨床検体のコホートにおいて生殖系列であると予測される改変は計数しなかった。最後に、メガベース当たりの変異荷重を計算するために、計数した変異の総数を、現在の試験バージョンについては１．１１０メガベース（Ｍｂ）であった本試験のコード領域標的領域で除した。全ての試料の平均中央値カバレッジ値は、４９０であった。
【０３８９】
ＢＥＰは、ベースライン腫瘍試料から少なくとも１つのｔＴＭＢ測定を有する患者として定義した。腫瘍は、それらの変異負荷（例えば、変異荷重）に基づいて、分位サブグループにカテゴリー化した。２５％の分位は、分析した集団内の全ｔＴＭＢ値の２５％以上のｔＴＭＢ値によって定義し、５０％の分位（すなわち、中央値）は、分析した集団内の全ｔＴＭＢ値の５０％以上のｔＴＭＢ値によって定義し、７５％の分位は、分析した集団内の全ｔＴＭＢ値の７５％以上のｔＴＭＢ値によって定義した。腫瘍はまた、ｔＴＭＢカットオフ、例えば、１６個以上の変異／メガベース（変異／Ｍｂ）及び２０個以上の変異／Ｍｂに基づいて、サブグループにカテゴリー化した。
【０３９０】
ＰＤ−Ｌ１発現分析
ＰＤ−Ｌ１発現を、ＶＥＮＴＡＮＡ  ＰＤ−Ｌ１  ＳＰ１４２免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイを用いてＴＣ及びＩＣ上で評価し、表６にあるようにスコア化した。例えば、ＩＨＣ分析プロトコルは、抗原を回収し、遮断し、一次抗ＰＤ−Ｌ１抗体と共にインキュベーションする前に、ホルマリン固定パラフィン包埋組織切片を脱パラフィン化することを必要とした。二次抗体と共にインキュベートし、酵素着色した後、切片を対比染色し、一連のアルコール及びキシレンで脱水した後、カバースリップした。ＰＯＰＬＡＲ集団の長期間の経過観察は、ＴＣ及びＩＣ上でのＰＤ−Ｌ１発現が低いか、またはそれを有しない患者はまた、アテゾリズマブから臨床的利益を導出することができることを示唆している（図１）。
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【０３９１】
実施例２：局所進行性及び転移性癌を有する患者におけるアテゾリズマブ治療と、変異荷重との関連の試験
アテゾリズマブ有効性の分析
ＢＩＲＣＨ、ＦＩＲ、及びＰＯＰＬＡＲ臨床試験のＯＳ、ＰＦＳ、及びＯＲＲエンドポイントを、定義されたｔＴＭＢカットオフ（例えば、２５％、５０％、及び７５％のｔＴＭＢ四分位、または９個以上、１６個以上、もしくは２０個以上の変異／ＭｂなどのｔＴＭＢカットオフ）に対して評価した。ＢＩＲＣＨ研究及びＦＩＲ研究について、各ｔＴＭＢカットオフ超（ＴＭＢ高）のサブグループ及び各ｔＴＭＢカットオフ未満（ＴＭＢ低）のサブグループの有効性結果を比較した。ＰＯＰＬＡＲについて、ＴＭＢ高サブグループ及びＴＭＢ低サブグループのアテゾリズマブ群及びドセタキセル群での有効性結果を比較した。ＢＥＰのｔＴＭＢ中央値は、９．９個／Ｍｂ（範囲、０〜４４４；第２５〜第７５分位、５．４１〜１６．２２）であった。ｔＴＭＢ中央値は、ＮＳＣＬＣを有するＰＤ−Ｌ１未選択患者（ＰＯＰＬＡＲ）ならびにＰＤ−Ｌ１選択患者（ＢＩＲＣＨ及びＦＩＲ）において同じであった。アテゾリズマブ試験による、かつ分位カットオフにわたるｔＴＭＢ分布を、表７に提示する。
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【０３９２】
組織ＴＭＢは、ＢＩＲＣＨ研究及びＦＩＲ研究において、ＮＳＣＬＣを有するＰＤ−Ｌ１選択２Ｌ＋の患者におけるアテゾリズマブの有効性の改善に関連することが見出された（図２Ａ〜２Ｂ及び表８）。より高いｔＴＭＢは、応答頻度の増加と相関した（図２Ａ）。各分位カットオフで、ＴＭＢ低サブグループと比較して、ＴＭＢ高サブグループにおいてより高いＯＲＲ（ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従って確認）が観察された（表８）。ＰＦＳ及びＯＳ利益の増加の勾配が、ｔＴＭＢの増加と共に観察された（それぞれ図２Ｂ〜２Ｃ）。
【０３９３】
ＢＩＲＣＨ及びＦＩＲ患者集団におけるｔＴＭＢと有効性エンドポイントとの関連の要約を、表８に提示する。
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【０３９４】
追加のデータは、ｔＴＭＢが、ＦＩＲ研究及びＢＩＲＣＨ研究において評価した全ての系統にわたってアテゾリズマブの有効性の改善に関連することを示した。組織ＴＭＢは、ＢＩＲＣＨ及びＦＩＲの全（すなわち、１Ｌ及び２Ｌ＋の両方）集団における応答に関連した（図６）。例えば、全集団において、１６個以上の変異／Ｍｂ及び２０個以上の変異／Ｍｂのカットオフで、ＴＭＢ低サブグループと比較して、ＴＭＢ高サブグループ内の患者において改善されたＰＦＳの利益が観察された（図７Ａ及び７Ｂ）。９個以上の変異／Ｍｂ及び１６個以上の変異／Ｍｂのカットオフで、ＴＭＢ低サブグループと比較して、ＴＭＢ高サブグループ内の１Ｌの患者において改善されたＰＦＳの利益に向かう傾向が存在した（図７Ｃ及び７Ｄ）。改善されたＰＦＳの利益はまた、７５％以上の四分位及び８５％以上の四分位のカットオフで、ＴＭＢ低サブグループと比較して、ＴＭＢ高サブグループ内の２Ｌ＋の患者でも観察された（図７Ｅ及び７Ｆ）。加えて、改善されたＯＳの利益はまた、全集団において、１６個以上の変異／Ｍｂ及び２０個以上の変異／Ｍｂのカットオフで、ＴＭＢ低サブグループと比較して、ＴＭＢ高サブグループ内の患者でも観察された（図８Ａ及び８Ｂ）。９個以上の変異／Ｍｂ及び１６個以上の変異／Ｍｂのカットオフで、ＴＭＢ低サブグループと比較して、ＴＭＢ高サブグループ内の１Ｌの患者において改善されたＯＳの利益に向かう傾向が存在した（図８Ｃ及び８Ｄ）。改善されたＯＳの利益はまた、７５％以上の四分位及び８５％以上の四分位のカットオフで、ＴＭＢ低サブグループと比較して、ＴＭＢ高サブグループ内の２Ｌ＋の患者でも観察された（図８Ｅ及び８Ｆ）。
【０３９５】
この分析は、無作為化ＰＯＰＬＡＲ研究における、ドセタキセルと比較した、ＮＳＣＬＣを有するＰＤ−Ｌ１未選択２Ｌ＋の患者におけるｔＴＭＢとアテゾリズマブの有効性の改善との関連に向かう傾向を示す（図３Ａ〜３Ｂ）。特にＰＦＳについて、利益の勾配が、ｔＴＭＢの増加と共に観察された（図３Ａ）。ＰＯＰＬＡＲ患者集団におけるｔＴＭＢと有効性エンドポイントとの関連の要約を、表９に提示する。より高いＯＲＲ（ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従って確認）は、アテゾリズマブで治療した患者におけるｔＴＭＢの増加に関連した一方で、ドセタキセルで治療した患者は、ｔＴＭＢの増加と共にＯＲＲの改善を経験しなかった。例えば、より高いＯＲＲは、１６個以上の変異／Ｍｂ及び２０個以上の変異／Ｍｂのカットオフで、ＴＭＢ低サブグループと比較して、ＴＭＢ高サブグループ内の患者において観察された（図９Ｂ）。更なる分析は、ｔＴＭＢがＰＯＰＬＡＲにおいてＰＦＳの増加に関連することを明らかにした。例えば、１６個以上の変異／Ｍｂ及び２０個以上の変異／Ｍｂのカットオフで、ＴＭＢ低サブグループと比較して、ＴＭＢ高サブグループ内の患者において改善されたＰＦＳの利益が観察された（図１０Ａ及び１０Ｂ）。高ＴＭＢはまた、ＰＯＰＬＡＲにおいてＯＳの増加にも関連した。例えば、１６個以上の変異／Ｍｂ及び２０個以上の変異／Ｍｂのカットオフで、ＴＭＢ低サブグループと比較して、ＴＭＢ高サブグループ内の患者において改善されたＯＳの利益が観察された（図１１Ａ及び１１Ｂ）。
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【０３９６】
組織ＴＭＢはまた、ＯＡＫ研究において、アテゾリズマブからの有効性の改善にも関連した。例えば、より高いＯＲＲは、１６個以上の変異／Ｍｂ及び２０個以上の変異／Ｍｂのカットオフで、ＴＭＢ低サブグループと比較して、ＴＭＢ高サブグループ内の患者において観察された（図９Ａ）。組織ＴＭＢはまた、ＰＯＰＬＡＲにおいてＰＦＳの増加にも関連した。例えば、１６個以上の変異／Ｍｂ及び２０個以上の変異／Ｍｂのカットオフで、ＴＭＢ低サブグループと比較して、ＴＭＢ高サブグループ内の患者において改善されたＰＦＳの利益が観察された（図１２Ａ及び１２Ｂ）。ＯＡＫにおいて、高ＴＭＢのＮＳＣＬＣで、ＯＳの増加に向かう傾向もまた存在した。例えば、１６個以上の変異／Ｍｂ及び２０個以上の変異／Ｍｂのカットオフで、ＴＭＢ低サブグループと比較して、ＴＭＢ高サブグループ内の患者において改善されたＯＳの利益が観察された（図１３Ａ及び１３Ｂ）。図１４Ａ〜１４Ｃは、１６個以上の変異／Ｍｂ及び２０個以上の変異／Ｍｂのカットオフで、ＴＭＢ低サブグループと比較した、ＴＭＢ高サブグループ内の患者における奏効期間を示す（図１４Ａ〜１４Ｃ）。
【０３９７】
表１０は、９個以上の変異／Ｍｂ及び１６個以上の変異／Ｍｂのカットオフで、ＴＭＢ低サブグループと比較して、ＴＭＢ高サブグループ内の患者が、１ＬのＢＩＲＣＨ／ＦＩＲ患者集団及び２Ｌ＋のＯＡＫ患者集団におけるＰＦＳ中央値の改善に関して、アテゾリズマブから臨床的利益の改善を有することを示す。表１１は、９個以上の変異／Ｍｂ及び１６個以上の変異／Ｍｂのカットオフで、ＴＭＢ低サブグループと比較して、ＴＭＢ高サブグループ内の患者が、１ＬのＢＩＲＣＨ／ＦＩＲ患者集団及び２Ｌ＋のＯＡＫ患者集団におけるＯＳ中央値の改善に関して、アテゾリズマブから臨床的利益の改善を有することを示す。
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【０３９８】
既存の免疫を有する腫瘍（例えば、ＴＣ及び／またはＩＣ上での高ＰＤ−Ｌ１発現を有する腫瘍）が、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１阻害剤に応答して富化することを考慮して、ｔＴＭＢとＴＣまたはＩＣ上でのＰＤ−Ｌ１発現との関連もまた試験した。ｔＴＭＢとＴＣまたはＩＣ上でのＰＤ−Ｌ１発現レベルとの関連を、図４に提示する。ＢＩＲＣＨ試験、ＦＩＲ試験、及びＰＯＰＬＡＲ試験からのデータを組み合わせて、ｔＴＭＢと、ＰＤ−Ｌ１発現及びアテゾリズマブ応答に対するそれらの独立した寄与との相関性を分析した。アテゾリズマブに対する応答は、ＴＣまたはＩＣ上でのｔＴＭＢ及び／またはＰＤ−Ｌ１発現レベルの増加と共に増加した（図５）。本明細書に提示される結果は、初めて、ＮＳＣＬＣを有する２Ｌ＋の患者（無作為化設定にあるものを含む）におけるｔＴＭＢとアテゾリズマブ単独療法の有効性との関連を示す。この関連は、ＰＤ−Ｌ１選択患者及びＰＤ−Ｌ１未選択患者の両方において観察された。組織ＴＭＢは、ドセタキセルの有効性には関連していなかった。加えて、アテゾリズマブに対する応答の増加は、ＴＣまたはＩＣ上でのｔＴＭＢ及び／またはＰＤ−Ｌ１発現レベルの増加と共に観察された。
【０３９９】
まとめると、これらのデータは、単独で、またはＰＤ−Ｌ１発現（例えば、ＴＣまたはＩＣのＰＤ−Ｌ１発現）と組み合わせて使用して、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストでの治療から客観的奏効及びＰＦＳの利益を導出する、ＮＳＣＬＣを有する患者を富化することができる、予測バイオマーカーの候補としてのｔＴＭＢを更に支持する。
【０４００】
実施例３：高ｔＴＭＢは、がん適応症にわたって、アテゾリズマブに対する応答に関連する
高ｔＴＭＢは、一般的及び希少ながん適応症にわたって特定されている（図１８）。したがって、高ｔＴＭＢは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体アテゾリズマブなどのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストに応答する可能性がある患者を特定するために使用することができる、がん不可知論バイオマーカーとして機能し得る。
【０４０１】
この考えを評価するために、ｔＴＭＢとアテゾリズマブに対する応答との関連を、いくつかの異なるがん型において評価した。実施例２に記載されるように、高ｔＴＭＢは、１６個以上の変異／Ｍｂ及び２０個以上の変異／ＭｂのｔＴＭＢカットオフを含む、１Ｌ及び２Ｌ＋のＮＳＣＬＣにおいてアテゾリズマブに対する応答に関連した。加えて、ｔＴＭＢの増加は、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０研究（臨床試験ＩＤ番号ＮＣＴ０２９５１７６７）のコホート１の１Ｌのシスプラチン不適格の転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）患者において、ＯＲＲの増加（図１５Ａ）、ＰＦＳの延長（図１５Ｂ）、及びＯＳの延長（図１５Ｃ）に関連した。ＩＭｖｉｇｏｒ２１０研究の１Ｌのシスプラチン不適格のｍＵＣ患者において、１６個以上の変異／Ｍｂ及び２０個以上の変異／Ｍｂのカットオフで、ＴＭＢ低サブグループと比較して、ＴＭＢ高サブグループ内の患者において改善されたＯＳの利益が観察された（図１５Ｄ及び１５Ｅ）。ｔＴＭＢの増加はまた、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０研究（臨床試験ＩＤ番号ＮＣＴ０２１０８６５２）のコホート２の２Ｌ＋のｍＵＣ患者において、ＯＲＲの増加（図１６Ａ）、ＰＦＳの延長（図１６Ｂ）、及びＯＳの延長（図１６Ｃ）にも関連した。ＩＭｖｉｇｏｒ２１０研究の２Ｌ＋のｍＵＣ患者において、１６個以上の変異／Ｍｂ及び２０個以上の変異／Ｍｂのカットオフで、ＴＭＢ低サブグループと比較して、ＴＭＢ高サブグループ内の患者において改善されたＯＳの利益が観察された（図１６Ｄ及び６Ｅ）。組織ＴＭＢは、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０研究において、１６個以上の変異／Ｍｂ及び２０個以上の変異／Ｍｂカットオフで、１Ｌ及び２ＬのｍＵＣ患者においてＯＲＲの改善に関連した（図１７）。ＩＭｖｉｇｏｒ２１０の１Ｌのシスプラチン不適格の患者及び２Ｌ＋のｍＵＣ患者において、５６人／２９４人（１９％）は１６個以上の変異／ＭｂのｔＴＭＢを有し、６人の患者はＴＭＢ高かつマイクロサテライト不安定性高（ＭＳＩ高）の両方であり、これらの患者は８３％のＯＲＲを有した（図１９）。したがって、１Ｌ設定及び２Ｌ＋設定の両方において、いくつかの異なるがん適応症にわたって、１６個以上の変異／Ｍｂ及び２０個以上の変異／Ｍｂカットオフで、アテゾリズマブからの治療効果の改善が観察された。
【０４０２】
まとめると、これらのデータは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体アテゾリズマブなどのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストからの治療効果を改善するための、がん不可知論バイオマーカーとしてのｔＴＭＢの使用を支持する。
【０４０３】
他の実施形態
前述の発明は、明確な理解のために例証及び実施例によって幾分詳細に記載されているが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書に引用される全ての特許及び科学文献の開示の全体が、参照により明白に組み込まれる。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図８Ｆ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１５−３】
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【図１５−４】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【図１６−３】
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【図１６−４】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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