(57)【要約】  本発明は、ポリペプチド分野に関し、具体的には、医薬組成物及びその製造方法を提供する。当該医薬組成物は、リラグルチドを含み、その製造方法は、溶剤にリラグルチドと医薬品添加物とを混合し、500~1100rpmで均一に撹拌し、pH値を7.5~9.5に調整する。プロセスパラメータは、リラグルチドの安定性に影響を及ぼし、オリゴマー、最大単一不純物、総不純物は有意な変化傾向がある。赤外吸収スペクトルから明らかなように、アミドＩバンド（約1645nm-1）に強い吸収が現れ、且つピーク形状は基本的に一致し、アミドＩバンドはα-ヘリックス構造の存在を反映できる。本発明は、ポリペプチドの二次構造の考察により製剤製造プロセスでのパラメータスクリーニングを制御する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リラグルチドを含む医薬組成物であって、その製造方法は、溶剤にリラグルチドを医薬品添加物と混合し、500〜1100rpmで均一に撹拌し、pH値を7.5〜9.5に調整することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
pH値を7.5〜9.5に調整した後、さらに、ろ過のステップを含み、前記ろ過の圧力は、0.05〜0.18MPaである、ことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬品添加物は、緩衝剤、安定剤、防腐剤、又はpH調整剤の1種又は2種以上の混合物を含み、
前記リラグルチド、緩衝剤、安定剤、防腐剤、又はpH調整剤の質量比は、6:（1.3〜1.5）:（12.5〜16）:（5〜6）:（0.15〜0.32）である、ことを特徴とする請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物の製造方法は、
緩衝剤及び安定剤を水と混合し、第1溶液を調製するステップ1と、
リラグルチドを前記第1溶液と混合し、500〜1100rpmで均一に撹拌し、第2溶液を得るステップ2と、
防腐剤を水と混合して第3溶液を調製するステップ3と、
前記第2溶液、前記第3溶液を水と混合し、pH調整剤でpH値を7.5〜9.5に調整するステップ4と、
0.2μmのポリエーテルサルホン製メンブレンフィルターにより、圧力0.05〜0.18MPaでろ過するステップ5と、
を含む、ことを特徴とする請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記緩衝剤は、リン酸水素二ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムの1種又は2種以上の混合物を含み、
前記安定剤は、プロピレングリコール、グリセロール、マンニトール、グリシン、トロメタミンの1種又は2種以上の混合物を含み、
前記防腐剤は、フェノール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸カルシウムの1種又は2種以上の混合物を含み、
前記pH調整剤は、水酸化ナトリウムであり、
前記溶剤は、水である、ことを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
溶剤にリラグルチドを医薬品添加物と混合し、500〜1100rpmで均一に撹拌し、pH値を7.5〜9.5に調整する、ことを特徴とする医薬組成物の製造方法。
【請求項７】
pH値を7.5〜9.5に調整した後、さらに、ろ過のステップを含み、前記ろ過の圧力は、0.05〜0.18MPaである、ことを特徴とする請求項6に記載の製造方法。
【請求項８】
前記医薬品添加物は、緩衝剤、安定剤、防腐剤、又はpH調整剤の1種又は2種以上の混合物を含み、
前記リラグルチド、緩衝剤、安定剤、防腐剤、又はpH調整剤の質量比は、6:（1.3〜1.5）:（12.5〜16）:（5〜6）:（0.15〜0.32）である、ことを特徴とする請求項6又は7に記載の製造方法。
【請求項９】
緩衝剤及び安定剤を水と混合し、第1溶液を調製するステップ1と、
リラグルチドを前記第1溶液と混合し、500〜1100rpmで均一に撹拌し、第2溶液を得るステップ2と、
防腐剤を水と混合して第3溶液を調製するステップ3と、
前記第2溶液、前記第3溶液を水と混合し、pH調整剤でpH値を7.5〜9.5に調整するステップ4と、
0.2μmのポリエーテルサルホン製メンブレンフィルターにより、圧力0.05〜0.18MPaでろ過するステップ5と、を含むことを特徴とする請求項8に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記緩衝剤は、リン酸水素二ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムの1種又は2種以上の混合物を含み、
前記安定剤は、プロピレングリコール、グリセロール、マンニトール、グリシン、トロメタミンの1種又は2種以上の混合物を含み、
前記防腐剤は、フェノール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸カルシウムの1種又は2種以上の混合物を含み、
前記pH調整剤は、水酸化ナトリウムであり、
前記溶剤は、水である、を含むことを特徴とする請求項6〜9のいずれか1項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリペプチドの分野に関し、特に、医薬組成物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルカゴン様ペプチド-1（glucagon-likepeptide1、GLP-1）は、ヒトプログルカゴン遺伝子にコードされ、腸管のL細胞から分泌されるペプチドホルモンであり、以下のような生理作用がある。即ち、膵β細胞にグルコース濃度依存的に作用し、インスリン遺伝子の転写を促進し、インスリン生合成および分泌を増加させ、さらに、膵β細胞の増殖および分化を刺激し、膵β細胞のアポトーシスを阻害し、膵β細胞の数を増加させ、グルカゴン分泌を抑制し、食欲および摂食を抑制し、胃内容物の排出を遅延させるなど。これらの機能はいずれも食後血糖を低下させ、一定レベルで血糖を維持するのに役立つ。
GLP-1類似体は、一般に、アミノ酸がペプチド結合によって連結したポリペプチド化合物であり、天然型GLP-1の分子構造と比較して1つのアミノ酸の相違があり、炭素数16のパルミトイル脂肪酸側鎖を増加し、天然型GLP-1と95％の同一性を有する。そして、脂肪酸側鎖の存在により、その分子はDPP-IV（ジペプチジルペプチダーゼIV）によって容易に分解されず、且つアルブミンと結合できるために、高い代謝安定性を持ち、t1/2は12-14時間と長くなる。
【０００３】
GLP-1類似体は、タンパク質と同様に二次構造を有する。二次構造は、主に、α-ヘリックス、β-シート、β-ターンがある。一般的な二次構造は、α-ヘリックス及びβ-シートである。二次構造は、骨格上のカルボニル基とアミド基との間に形成される水素結合によって維持され、水素結合は、二次構造を安定化させるための主要な力である。
ポリペプチド化合物の多様な機能は、その特定の立体配座に密接に関連し、ポリペプチドの立体配座は、その機能（活性）の基礎であり、立体配座の変化に伴い、その機能（活性）も変化する。タンパク質が変性すると、その立体配座が破壊されるために、機能（活性）喪失を引き起こす。生体内又はポリペプチド製剤の製造過程において、ある物質がポリペプチド鎖のある部位に特異的に結合すると、ポリペプチドの立体配座のある程度の変化を引き起こすことで、機能（活性）の変化をもたらす。このような現象は、アロステリック効果と呼ばれる。アロステリック効果は、生体内に普遍的に存在し、物質代謝の調節、いくつかの生理機能の変化のために非常に重要である。
【０００４】
ポリペプチド注射液の製造過程において、溶解撹拌、pHの調節、ろ過などのステップは、その二次構造が破壊されて活性の喪失に繋がる可能性がある。現在、多数の企業または研究所は、実際の製剤開発および製造プロセスにおいて、一次構造の品質管理のみが行われ、二次構造の制御が考察されなかったので、製剤の薬理活性の判定はあまり正確ではない。さらに、リラグルチド製剤の二次構造制御に関する報告もない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、かかる事情に鑑み、医薬組成物及びその製造方法を提供する。本発明は、赤外分光法により化合物の同定及び構造解析を行い、異なる製造プロセス条件下のパラメータで得られたサンプルの二次構造について考察し、最適な製造方法を決定する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記の発明の目的を達成するために、本発明は以下の技術案を提供する。
本発明は、リラグルチドを含む医薬組成物を提供し、その製造方法は、溶剤にリラグルチドを医薬品添加物と混合し、500〜1100rpmで均一になるまで撹拌し、pH値を7.5〜9.5に調整する。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、医薬組成物は、pH値を7.5〜9.5に調整した後、さらに、ろ過のステップを含み、前記ろ過の圧力は、0.05〜0.18MPaである。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、医薬組成物は、前記撹拌の速度が、700〜1000rpmである。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、医薬組成物は、前記撹拌の速度が、800〜900rpmである。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、医薬組成物は、前記pH値が7.7〜9.2である。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、医薬組成物は、前記pH値が8.0〜9.0である。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、医薬組成物は、前記ろ過の圧力が0.07〜0.15MPaである。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、医薬組成物は、前記ろ過の圧力が0.1〜0.12MPaである。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、医薬組成物は、前記医薬品添加物が、緩衝剤、安定剤、防腐剤、又はpH調整剤の1種又は2種以上の混合物を含み、
前記リラグルチド、緩衝剤、安定剤、防腐剤、又はpH調整剤の質量比が、6:（1.3〜1.5）:（12.5〜16）:（5〜6）:（0.15〜0.32）である。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、医薬組成物は、前記リラグルチド、緩衝剤、安定剤、防腐剤、又はpH調整剤の質量比が、6:1.42:14:5.5:24である。
【０００７】
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、医薬組成物の製造方法は、
緩衝剤及び安定剤を水と混合し、第1溶液を調製するステップ1と、
リラグルチドを前記第1溶液と混合し、500〜1100rpmで均一に撹拌し、第2溶液を得るステップ2と、
防腐剤を水と混合して第3溶液を調製するステップ3と
前記第2溶液、前記第3溶液を水と混合し、pH調整剤でpH値を7.5〜9.5に調整するステップ4と
0.2μmのポリエーテルサルホン製メンブレンフィルターにより、圧力0.05〜0.18MPaでろ過するステップ5と、を含む。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、医薬組成物は、
前記緩衝剤が、リン酸水素二ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムの1種又は2種以上の混合物を含み、；
前記安定剤が、プロピレングリコール、グリセロール、マンニトール、グリシン、トロメタミンの1種又は2種以上の混合物を含み、
前記防腐剤が、フェノール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸カルシウムの1種又は2種以上の混合物を含み、
前記pH調整剤が、水酸化ナトリウムであり、前記溶剤が、水である。
【０００８】
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、医薬組成物の製造方法のステップ1では、加水量は配合量の60％（v/v）であり、ステップ3では、加水量は配合量の20％（v/v）であり、ステップ4では、定容量の90％（v/v）まで水を加える。
本発明は、さらに、医薬組成物の製造方法を提供し、溶剤にリラグルチドを医薬品添加物と混合し、500〜1100rpmで均一に撹拌し、pH値を7.5〜9.5に調整する。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、製造方法は、pH値を7.5〜9.5に調整した後、さらに、ろ過のステップを含み、前記ろ過の圧力が0.05〜0.18MPaである。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、製造方法は、前記撹拌の速度が700〜1000rpmである。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、製造方法は、前記撹拌の速度が800〜900rpmである。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、製造方法は、前記pH値が7.7〜9.2である。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、製造方法は、前記pH値が8.0〜9.0である。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、製造方法は、前記ろ過の圧力が0.07〜0.15MPaである。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、製造方法は、前記ろ過の圧力が0.1〜0.12MPaである。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、製造方法は、前記医薬品添加物が緩衝剤、安定剤、防腐剤、又はpH調整剤の1種又は2種以上の混合物を含み、
前記リラグルチド、pH調整剤、pH調整剤、防腐剤、又はpH調整剤の質量比が6:（1.3〜1.5）:（12.5〜16）:（5〜6）:（0.15〜0.32）である。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、医薬組成物の製造方法は、前記リラグルチド、緩衝剤、安定剤、防腐剤、又はpH調整剤の質量比が6:1.42:14:5.5:24である。
【０００９】
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、製造方法は、
緩衝剤及び安定剤を水と混合し、第1溶液を調製するステップ1と、
リラグルチドを前記第1溶液と混合し、500〜1100rpmで均一に撹拌し、第2溶液を得るステップ2と、
防腐剤を水と混合して第3溶液を調製するステップ3と、
前記第2溶液、前記第3溶液を水と混合し、pH調整剤でpH値を7.5〜9.5に調整するステップ4と、
0.2μmのポリエーテルサルホン製メンブレンフィルターにより、圧力0.05〜0.18MPaでろ過するステップ5と、を含む。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、製造方法は、
前記緩衝剤が、リン酸水素二ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムの1種又は2種以上の混合物を含み、
前記安定剤が、プロピレングリコール、グリセロール、マンニトール、グリシン、トロメタミンの1種又は2種以上の混合物を含み、
前記防腐剤が、フェノール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸カルシウムの1種又は2種以上の混合物を含み、
前記pH調整剤が水酸化ナトリウムであり、前記溶剤が水である。
本発明のいくつかの具体的な実施形態において、ステップ1では、加水量が配合量の60％（v/v）であり、ステップ3では、加水量が配合量の20％（v/v）であり、ステップ4では、定容量の90％（v/v）まで水を加える。
【００１０】
本発明は、リラグルチドを含む医薬組成物を提供し、その製造方法は、溶剤にリラグルチドを医薬品添加物と混合し、500〜1100rpmで均一に撹拌し、pH値を7.5〜9.5に調整する。プロセスパラメータは、リラグルチドの安定性に影響を及ぼし、オリゴマー、最大単一不純物、総不純物は有意な変化傾向がある。液体試料を処理した後、ATR（減衰全反射法）でロードして測定した自家製剤のスペクトルから明らかなように、アミドＩバンド（約1645nm-1）に強い吸収が現れ、且つピーク形状は基本的に一致し、アミドＩバンドはα-ヘリックス構造の存在を反映できる。本発明は、ポリペプチドの二次構造の考察により製剤製造プロセスでのパラメータスクリーニングを制御し、有意に（P＜0.05）ポリペプチド薬物の安定性を向上させ、その薬理活性を維持している。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
本発明の実施例または従来技術における技術案をより明確に説明するために、以下、実施例または従来技術の説明において使用する図面を簡単に説明する。
【図１】図1は、実施例1で調製された医薬組成物の赤外吸収スペクトルを示す。
【図２】図2は、実施例2で調製された医薬組成物の赤外吸収スペクトルを示す。
【図３】図3は、実施例3で調製された医薬組成物の赤外吸収スペクトルを示す。
【図４】図4は、実施例4で調製された医薬組成物の赤外吸収スペクトルを示す。
【図５】図5は、実施例5で調製された医薬組成物の赤外吸収スペクトルを示す。
【図６】図6は、実施例6で調製された医薬組成物の赤外吸収スペクトルを示す。
【図７】図7は、実施例7で調製された医薬組成物の赤外吸収スペクトルを示す。
【図８】図8は、実施例8で調製された医薬組成物の赤外吸収スペクトルを示す。
【図９】図9は、比較例1で調製された医薬組成物の赤外吸収スペクトルを示す。
【図１０】図10は、比較例2で調製された医薬組成物の赤外吸収スペクトルを示す。
【図１１】図11は、比較例3で調製された医薬組成物の赤外吸収スペクトルを示す。
【図１２】図12は、比較例4で調製された医薬組成物の赤外吸収スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、医薬組成物及びその製造方法を開示し、当業者は本明細書の内容を参考し、プロセスパラメータを適切に改善することにより実現できる。特に、すべての類似の置換および変更は、当業者にとって明らかであり、それらはすべて本発明に含まれるとみなされることに留意すべきである。本発明にかかる方法及び応用は既に好ましい実施例によって述べられ、当業者にとっては、本発明の内容、精神、及び範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の方法及び応用を変更するか、適当に変更して組み合わせることにより、本発明の技術を実現・適用することが明らかである。
【００１３】
本発明より提供される技術案は、以下の通りである。
撹拌速度：500〜1100rpm、好ましくは、700〜1000rpm、さらに好ましくは、800〜900rpmであり、
pH範囲：7.5〜9.5、好ましくは、7.7〜9.2、さらに好ましくは、8.0〜9.0であり、
ろ過圧力：0.05〜0.18MPa、好ましくは、0.07〜0.15MPa、さらに好ましくは、0.1〜0.12MPaである。
配合比：
リラグルチド：リン酸水素二ナトリウム二水和物：プロピレングリコール：フェノール：水酸化ナトリウム＝6：1.3〜1.5：12.5〜16：5〜6：0.15〜0.32。
好ましくは、本発明により提供される医薬品添加物の代替物として、
リン酸水素二ナトリウム二水和物の代わりに、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムを使用し、
プロピレングリコールの代わりに、グリセロール、マンニトール、グリシン、トロメタミンを使用し、
フェノールの代わりに、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸カルシウムを使用する。
好ましくは、ステップ1では、加水量が配合量の60％（v/v）であり、ステップ3では、加水量が配合量の20％（v/v）であり、ステップ4では、定容量の90％（v/v）まで水を加える。
赤外吸収スペクトルの測定条件は、以下の通りである。
機器：NICOLET IS10型FT-IR（Thermo）
機器パラメータ：波数範囲4000〜650nm-1、解像度4nm-1
測定モード：ATR
方法：リラグルチド注射液の溶液については、ATR上にサンプルを1滴（約5ul）滴下し、液体が揮発した後、再度測定する。スキャン回数は、32回である。
【００１４】
本発明は、リラグルチドを含む医薬組成物を提供し、その製造方法は、溶剤にリラグルチドを医薬品添加物と混合し、500〜1100rpmで均一に撹拌し、pH値を7.5〜9.5に調整する。プロセスパラメータは、リラグルチドの安定性に影響を及ぼし、オリゴマー、最大単一不純物、総不純物は有意な変化傾向がある。液体試料を処理した後、ATR（減衰全反射法）でロードして測定した自家製剤のスペクトルより明らかなように、アミドＩバンド（約1645nm-1）に強い吸収が現れ、且つピーク形状は基本的に一致し、アミドＩバンドはα-ヘリックス構造の存在を反映でき、リラグルチドの二次構造は溶液中に見られる二次構造と同じであることが示されている。本発明は、ポリペプチドの二次構造の考察により製剤製造プロセスでのパラメータスクリーニングを制御し、有意に（P＜0.05）ポリペプチド薬物の安定性を向上させ、その薬理活性を維持している。
本発明により提供される医薬組成物及びその製造方法に用いられる原料及び試薬はいずれも市販で入手可能である。
【実施例】
【００１５】
以下、実施例によって本発明をさらに説明する：
実施例1  
2019506440.tif 000002
プロセスの説明：
1）配合量のリン酸水素二ナトリウム及びプロピレングリコールをそれぞれ秤量してきれいなビーカーに入れ、配合量の60％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、医薬品添加物の溶液Aを得た。
2）別に配合量のリラグルチドを秤量してきれいなビーカーに入れ、医薬品添加物の溶液Aを加え、500〜1100rpmで均一に撹拌し、溶液（１）を得た。
3）配合量のフェノールを秤量し、配合量の20％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、溶液（２）を得た。
4）溶液（１）と（２）を合わせ、均一に撹拌し、体積の90％になるまで水を加え、水酸化ナトリウム溶液（0.5g→25ml）でpH値を7.5〜9.5に調整し、定容した。
5）0.2μmのポリエーテルサルホン製メンブレンフィルターにより、圧力0.05〜0.18MPaでろ過し、サンプル溶液を得た。
【００１６】
実施例2  
2019506440.tif 000003
プロセスの説明：
1）配合量のリン酸水素二ナトリウム及びプロピレングリコールをそれぞれ秤量してきれいなビーカーに入れ、配合量の60％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、医薬品添加物の溶液Aを得た。
2）別に配合量のリラグルチドを秤量してきれいなビーカーに入れ、医薬品添加物の溶液Aを加え、700〜1000rpmで均一に撹拌し、溶液（１）を得た。
3）配合量のフェノールを秤量し、配合量の20％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、溶液（２）を得た。
4）溶液（１）と（２）を合わせ、均一に撹拌し、体積の90％になるまで水を加え、水酸化ナトリウム溶液（0.5g→25ml）でpH値を7.5〜9.5に調整し、定容した。
5）0.2μmのポリエーテルサルホン製メンブレンフィルターにより、圧力0.05〜0.18MPaでろ過し、サンプル溶液を得た。
【００１７】
実施例3  
2019506440.tif 000004
プロセスの説明：
1）配合量のリン酸水素二ナトリウム及びプロピレングリコールをそれぞれ秤量してきれいなビーカーに入れ、配合量の60％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、医薬品添加物の溶液Aを得た。
2）別に配合量のリラグルチドを秤量してきれいなビーカーに入れ、医薬品添加物の溶液Aを加え、800〜900rpmで均一に撹拌し、溶液（１）を得た。
3）配合量のフェノールを秤量し、配合量の20％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、溶液（２）を得た。
4）溶液（１）と（２）を合わせ、均一に撹拌し、体積の90％になるまで水を加え、水酸化ナトリウム溶液（0.5g→25ml）でpH値を7.5〜9.5に調整し、定容した。
5）0.2μmのポリエーテルサルホン製メンブレンフィルターにより、圧力0.05〜0.18MPaでろ過し、サンプル溶液を得た。
【００１８】
実施例4  
2019506440.tif 000005
プロセスの説明：
1）配合量のリン酸水素二ナトリウム及びプロピレングリコールをそれぞれ秤量してきれいなビーカーに入れ、配合量の60％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、医薬品添加物の溶液Aを得た。
2）別に配合量のリラグルチドを秤量してきれいなビーカーに入れ、医薬品添加物の溶液Aを加え、800〜900rpmで均一に撹拌し、溶液（１）を得た。
3）配合量のフェノールを秤量し、配合量の20％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、溶液（２）を得た。
4）溶液（１）と（２）を合わせ、均一に撹拌し、体積の90％になるまで水を加え、水酸化ナトリウム溶液（0.5g→25ml）でpH値を7.7〜9.2に調整し、定容した。
5）0.2μmのポリエーテルサルホン製メンブレンフィルターにより、圧力0.05〜0.18MPaでろ過し、サンプル溶液を得た。
【００１９】
実施例5  
2019506440.tif 000006
プロセスの説明：
1）配合量のリン酸水素二ナトリウム及びプロピレングリコールをそれぞれ秤量してきれいなビーカーに入れ、配合量の60％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、医薬品添加物の溶液Aを得た。
2）別に配合量のリラグルチドを秤量してきれいなビーカーに入れ、医薬品添加物の溶液Aを加え、800〜900rpmで均一に撹拌し、溶液（１）を得た。
3）配合量のフェノールを秤量し、配合量の20％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、溶液（２）を得た。
4）溶液（１）と（２）を合わせ、均一に撹拌し、体積の90％になるまで水を加え、水酸化ナトリウム溶液（0.5g→25ml）でpH値を8.0〜9.0に調整し、定容した。
5）0.2μmのポリエーテルサルホン製メンブレンフィルターにより、圧力0.05〜0.18MPaでろ過し、サンプル溶液を得た。
【００２０】
実施例6  
2019506440.tif 000007
プロセスの説明：
1）配合量のリン酸水素二ナトリウム及びプロピレングリコールをそれぞれ秤量してきれいなビーカーに入れ、配合量の60％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、医薬品添加物の溶液Aを得た。
2）別に配合量のリラグルチドを秤量してきれいなビーカーに入れ、医薬品添加物の溶液Aを加え、800〜900rpmで均一に撹拌し、溶液（１）を得た。
3）配合量のフェノールを秤量し、配合量の20％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、溶液（２）を得た。
4）溶液（１）と（２）を合わせ、均一に撹拌し、体積の90％になるまで水を加え、水酸化ナトリウム溶液（0.5g→25ml）でpH値を8.0〜9.0に調整し、定容した。
5）0.2μmのポリエーテルサルホン製メンブレンフィルターにより、圧力0.05〜0.18MPaでろ過し、サンプル溶液を得た。
【００２１】
実施例7  
2019506440.tif 000008
プロセスの説明：
1）配合量のリン酸水素二ナトリウム及びプロピレングリコールをそれぞれ秤量してきれいなビーカーに入れ、配合量の60％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、医薬品添加物の溶液Aを得た。
2）別に配合量のリラグルチドを秤量してきれいなビーカーに入れ、医薬品添加物の溶液Aを加え、800〜900rpmで均一に撹拌し、溶液（１）を得た。
3）配合量のフェノールを秤量し、配合量の20％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、溶液（２）を得た。
4）溶液（１）と（２）を合わせ、均一に撹拌し、体積の90％になるまで水を加え、水酸化ナトリウム溶液（0.5g→25ml）でpH値を8.0〜9.0に調整し、定容した。
5）0.2μmのポリエーテルサルホン製メンブレンフィルターにより、圧力0.07〜0.15MPaでろ過し、サンプル溶液を得た。
【００２２】
実施例8  
2019506440.tif 000009
プロセスの説明：
1）配合量のリン酸水素二ナトリウム及びプロピレングリコールをそれぞれ秤量してきれいなビーカーに入れ、配合量の60％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、医薬品添加物の溶液Aを得た。
2）別に配合量のリラグルチドを秤量してきれいなビーカーに入れ、医薬品添加物の溶液Aを加え、800〜900rpmで均一に撹拌し、溶液（１）を得た。
3）配合量のフェノールを秤量し、配合量の20％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、溶液（２）を得た。
4）溶液（１）と（２）を合わせ、均一に撹拌し、体積の90％になるまで水を加え、水酸化ナトリウム溶液（0.5g→25ml）でpH値を8.0〜9.0に調整し、定容した。
5）0.2μmのポリエーテルサルホン製メンブレンフィルターにより、圧力0.1〜0.12MPaでろ過し、サンプル溶液を得た。
【００２３】
比較例1  
2019506440.tif 000010
プロセスの説明：
1）配合量のリン酸水素二ナトリウム及びプロピレングリコールをそれぞれ秤量してきれいなビーカーに入れ、配合量の60％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、医薬品添加物の溶液Aを得た。
2）別に配合量のリラグルチドを秤量してきれいなビーカーに入れ、医薬品添加物の溶液Aを加え、800〜900rpmで均一に撹拌し、溶液（１）を得た。
3）配合量のフェノールを秤量し、配合量の20％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、溶液（２）を得た。
4）溶液（１）と（２）を合わせ、均一に撹拌し、体積の90％になるまで水を加え、水酸化ナトリウム溶液（0.5g→25ml）でpH値を8.0〜9.0に調整し、定容した。
5）0.2μmのポリエーテルサルホン製メンブレンフィルターにより0.1〜0.12MPaでろ過し、サンプル溶液を得た。
【００２４】
比較例2  
2019506440.tif 000011
プロセスの説明：
1）配合量のリン酸水素二ナトリウム及びプロピレングリコールをそれぞれ秤量してきれいなビーカーに入れ、配合量の60％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、医薬品添加物の溶液Aを得た。
2）別に配合量のリラグルチドを秤量してきれいなビーカーに入れ、医薬品添加物の溶液Aを加え、800〜900rpmで均一に撹拌し、溶液（１）を得た。
3）配合量のフェノールを秤量し、配合量の20％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、溶液（２）を得た。
4）溶液（１）と（２）を合わせ、均一に撹拌し、体積の90％になるまで水を加え、水酸化ナトリウム溶液（0.5g→25ml）でpH値を8.0〜9.0に調整し、定容した。
5）0.2μmのポリエーテルサルホン製メンブレンフィルターにより、圧力0.1〜0.12MPaでろ過し、サンプル溶液を得た。
【００２５】
比較例3  
2019506440.tif 000012
プロセスの説明：
1）配合量のリン酸水素二ナトリウム及びプロピレングリコールをそれぞれ秤量してきれいなビーカーに入れ、配合量の60％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、医薬品添加物の溶液Aを得た。
2）別に配合量のリラグルチドを秤量してきれいなビーカーに入れ、医薬品添加物の溶液Aを加え、800〜900rpmで均一に撹拌し、溶液（１）を得た。
3）配合量のフェノールを秤量し、配合量の20％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、溶液（２）を得た。
4）溶液（１）と（２）を合わせ、均一に撹拌し、体積の90％になるまで水を加え、水酸化ナトリウム溶液（0.5g→25ml）でpH値を8.0〜9.0に調整し、定容した。
5）0.2μmのポリエーテルサルホン製メンブレンフィルターにより、圧力0.1〜0.12MPaでろ過し、サンプル溶液を得た。
【００２６】
比較例4  
2019506440.tif 000013
プロセスの説明：
1）配合量のリン酸水素二ナトリウム及びプロピレングリコールをそれぞれ秤量してきれいなビーカーに入れ、配合量の60％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、医薬品添加物の溶液Aを得た。
2）別に配合量のリラグルチドを秤量してきれいなビーカーに入れ、医薬品添加物の溶液Aを加え、800〜900rpmで均一に撹拌し、溶液（１）を得た。
3）配合量のフェノールを秤量し、配合量の20％の水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、溶液（２）を得た。
4）溶液（１）と（２）を合わせ、均一に撹拌し、体積の90％になるまで水を加え、水酸化ナトリウム溶液（0.5g→25ml）でpH値を6.0〜7.4に調整し、定容した。
5）0.2μmのポリエーテルサルホン製メンブレンフィルターにより、圧力0.1〜0.12MPaでろ過し、サンプル溶液を得た。
関連物質の比較は、表1に示す。
【００２７】
【表１】
2019506440.tif 000014
以上のデータにより、実施例1〜実施例8において、プロセスパラメータは、リラグルチドの安定性に影響を及ぼし、オリゴマー、最大単一不純物、総不純物は有意な（P＜0.05）変化傾向があることが示された。
保護範囲から外れる比較例1〜比較例4は、オリゴマー、最大単一不純物、総不純物に有意な影響を与える。
【００２８】
3.2  赤外吸収スペクトルの比較は、表2に示す。
【表２】
2019506440.tif 000015
液体試料を処理した後、ATR（減衰全反射法）でロードして測定した自家製剤的スペクトル（図1〜図8）より明らかなように、アミドＩバンド（約1645nm-1）に強い吸収が現れ、且つピーク形状は基本的に一致し、アミドＩバンドはα-ヘリックス構造の存在を反映でき、リラグルチドの二次構造は溶液中に見られる二次構造と同じであることが示されている。
【００２９】
以上のデータにより、異なる溶液調製プロセスは、リラグルチドのアミドＩバンドの吸収極大の位置に有意な影響（±2nm以外）を与え、且つ吸収極大のピーク形状に一定の影響を与えたことが分かる。
ポリペプチドの二次構造の考察により製剤製造プロセスでのパラメータスクリーニングを制御し、有意に（P＜0.05）ポリペプチド薬物の安定性を向上させ、その薬理活性を維持していることが示されている。
以上は本発明の好ましい実施形態に過ぎず、なお、当業者にとっては、本発明の原理から逸脱することなく、本発明はいくつかの改良及び修飾が可能であり、これらの改良及び修飾も本発明の範囲内に含まれると指摘すべきである。
【００３０】
以上、本発明により提供される医薬組成物及びその製造方法を詳しく説明した。本明細書は、具体的な例によって本発明の原理及び実施形態を述べたが、以上の実施例の説明は、本発明の方法及びその主旨を理解するのを助けるためのものに過ぎない。当業者にとっては、本発明の原理から逸脱することなく、本発明はいくつかの改良及び修飾が可能であり、これらの改良及び修飾も本発明の特許請求の範囲内に含まれると指摘すべきである。
【図１】
2019506440.tif 000016
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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