(57)【要約】  フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を用いた発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。本方法は発達障害および／または発作性障害の１以上の症状を改善するために使用され得る治療組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする患者に治療有効量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、発達障害を処置する方法であって、該障害の１以上の症状における改善が提供される、方法。
【請求項２】
発達障害が自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、自閉症、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ関連性振戦／運動失調症候群(ＦＸＴＡＳ)、レット症候群、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害、注意欠陥／多動性障害(ＡＤＨＤ)、プラダー・ウィリー症候群、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドラベ症候群、遅発性ジスキネジア、ウィリアムズ症候群、発作性障害および前記発達障害のいずれかに関連する発作性障害から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
発達障害がドラベ症候群である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
発達障害がアンジェルマン症候群である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
発達障害が脆弱Ｘ症候群である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
発達障害が脆弱Ｘ関連性振戦／運動失調症候群(ＦＸＴＡＳ)である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
発達障害がレット症候群である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
約２０ｍｇ〜約２０００ｍｇのフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
約７５ｍｇ〜約１０００ｍｇのフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩が医薬組成物で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩の投与１０時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５０％以上減少し、患者の翌日の機能における改善を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩の投与１０時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５０％以上減少し、投与後１０時間以上、１２時間以上、１４時間以上、１６時間以上、１８時間以上、２０時間以上、２２時間以上または２４時間以上、患者における改善を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
運動失調、歩行運動、発語機能障害、発声、認知、運動活性、臨床的発作、潜在性発作、筋緊張低下、筋緊張亢進、採餌困難、流涎、おしゃぶり行為、睡眠困難、反復的な手の運動、ハンドフラッピング、手揉み、胴体の震え、無呼吸、過換気症および空気嚥下、筋硬直、痙攣、歯ぎしり、下肢の血行不良、容易に誘発される笑いおよび集中力欠如から成る群から選択される少なくとも１つの症状における改善を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
患者における改善を６時間以上提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
患者における改善を８時間以上提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
約０.０５ｍｇ〜約５００ｍｇのフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩から成る医薬組成物を患者に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
組成物が持続放出剤形である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
組成物が遅延放出剤形である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
組成物が即時放出剤形である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
組成物が従来型放出剤形である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
組成物が非経腸剤形である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩が、レチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
組成物がレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
処置を必要とする患者に治療有効量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む発作性障害を治療する方法であって、該障害の１以上の症状における改善を提供する、方法。
【請求項２５】
発作性障害が、てんかん、全身性強直性発作を伴うてんかん、ミオクロニー欠神てんかん、前頭葉てんかん、側頭葉てんかん、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドラベ症候群、ドーゼ症候群、ＣＤＫＬ５障害、小児痙攣(ウエスト症候群)、若年性ミオクローヌスてんかん(ＪＭＥ)、ワクチン関連性脳症、難治性小児てんかん(ＩＣＥ)、レノックス・ガストー症候群(ＬＧＳ)、レット症候群、大田原症候群、ＣＤＫＬ５障害、小児欠神てんかん、本態性振戦、急性反復発作、良性ローランドてんかん、てんかん重積、難治性てんかん重積、超難治性てんかん重積(ＳＲＳＥ)、ＰＣＤＨ１９小児てんかん、発作活性増大またはブレークスルー発作を含む発作性障害から成る群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
発作性障害がナトリウムチャネルタンパク質１型サブユニットα(Ｓｃｎ１ａ)関連性障害である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
発作性障害がてんかん重積である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
発作性障害がドラベ症候群である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
発作性障害がレット症候群である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
約２０ｍｇ〜約２０００ｍｇのフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
約７５ｍｇ〜約１０００ｍｇのフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩が切迫発作の前兆後に投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩の投与１０時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５０％以上減少し、患者の翌日の機能における改善を提供する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩の投与１０時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５０％以上減少し、投与後１０時間以上、１２時間以上、１４時間以上、１６時間以上、１８時間以上、２０時間以上、２２時間以上または２４時間以上、患者における改善を提供する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３５】
前兆、痙攣、反復運動、異常感覚、発作の頻度および発作の重篤度から成る群から選択される少なくとも１つの症状における改善を提供する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
患者における改善を６時間以上提供する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
患者における改善を８時間以上提供する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
約０.０５ｍｇ〜約５００ｍｇのフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３９】
組成物が持続放出剤形である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
組成物が遅延放出剤形である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
組成物が即時放出剤形である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
組成物が従来型放出剤形である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
組成物が非経腸剤形である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩が、レチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上と組み合わせて投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項４５】
組成物がレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
患者が３か月〜１８歳までの範囲の小児患者であり、発作性障害がてんかん重積であり、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩が静脈内投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項４７】
フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩の量が０.０１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲で投与される、請求項４６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
フルピルチンを用いた発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
フルピルチンは中枢作用性非オピオイド鎮痛剤として機能することが知られているアミノピリジンである。それは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよびＧＡＢＡＡ受容体調節特性もまた有する、選択的神経カリウムチャネル開口薬である。フルピルチンは、{２−アミノ−６−[(４−フルオロベンジル)アミノ]ピリジン−３−イル}カルバメートである。フルピルチンは塩基であり、ほとんど水に溶けない。それは水溶性のマレイン酸塩として利用可能である。フルピルチンは神経障害性疼痛、神経痛、癌疼痛、血管性頭痛および片頭痛、術後疼痛、外傷後疼痛、火傷痛、浸食痛、月経困難症、歯痛ならびに変性および炎症性関節疾患に関連する疼痛を含む、急性および慢性疼痛の処置および予防に使用されてきた。それは筋弛緩特性を有し、筋緊張、筋痙攣および筋硬直の処置および予防に使用されてきた。報告によれば、フルピルチンは細胞保護および神経保護効果を発揮し、パーキンソン病、アルツハイマー病を含む認知症、ハンチントン舞踏病のような神経変性障害、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ関連脳症を含む脳症、古典型および新変異型を含むクロイツフェルト・ヤコブ病ならびにバッテン病の処置および予防に使用され得る。例えば米国特許出願公開番号第２０１２／０１４２７４３号を参照。
【０００３】
自閉症スペクトラム障害、ドラベ症候群、レット症候群、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ症候群および脆弱Ｘ関連性振戦／運動失調症候群のような発達障害についての処置は限られている。アンジェルマン症候群は、ユビキチンＥ３リガーゼをコードするＵＢＥ３Ａ遺伝子の機能喪失により引き起こされる神経発達障害である。運動機能障害はアンジェルマン症候群の特徴であるが、作用機構も有効な治療的戦略も未だ明らかにされていない。
【０００４】
脆弱Ｘ症候群は、最も一般的な知的障害の遺伝的な原因および最も一般的な自閉症の単一遺伝子原因であり得る。それは脆弱Ｘ精神遅滞遺伝子(ＦＭＲ１)における変異および脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質の欠如により引き起こされ、これが、多くのシナプスタンパク質の翻訳の阻害の減少を引き起こす。主な努力は代謝型グルタミン酸受容体(ｍＧｌｕＲ)標的処置に焦点をあてている；しかしながら、γ−アミノ酪酸(ＧＡＢＡ)系および標的処置としてのその可能性に関する調査は、あまり重視されない。脆弱Ｘマウスモデル(Ｆｍｒ１−ノックアウト)は脳の多くの領域において減少したＧＡＢＡサブユニット受容体、減少したＧＡＢＡの合成、増加したＧＡＢＡの異化および全体的に減少したＧＡＢＡ作動性入力を示す。これらの症状は自閉症および他の神経発達障害を有する個体においてもまた観察されるため、脆弱Ｘ症候群についての標的処置は他の神経発達症候群および自閉症の処置における方法に通じる。リルゾール、ガボキサドール、チアギャビンおよびビガバトリンのような潜在的ＧＡＢＡ作動性処置が検討されている。しかしながら、脆弱Ｘ症候群についてのＧＡＢＡ作動性処置の安全性および有効性を決定するためのさらなる研究が必要である。
【０００５】
脆弱Ｘ関連性振戦／運動失調症候群(ＦＸＴＡＳ)は晩期発症型の障害であり、通常、５０歳を過ぎて発症する。ＦＭＲ１遺伝子における変異はＦＸＴＡＳを発症するリスクを増加させる。その変異はＦＭＲ１遺伝子で伸長されるＣＧＧトリプレットリピートとして知られるＤＮＡセグメントに関する。通常、このＤＮＡセグメントは５〜約４０回反復される。ＦＸＴＡＳを有する人々において、ＣＧＧセグメントは５５〜２００回反復され得る。この変異は、ＦＭＲ１遺伝子前変異として知られている。２００回反復以上の伸長である完全変異は、上記脆弱Ｘ症候群を引き起こす。ＦＸＴＡＳは典型的に、運動および思考(認知)能力に関する問題により特徴付けられる。ＦＸＴＡＳの徴候および症状は、通常年齢と共に悪化する。罹患した個体は運動を制御する脳の領域である小脳における損傷領域を有する。ＦＸＴＡＳの特徴は、対象物に手を伸ばすような自発運動を行おうとするときの肢の震えまたは揺れである企図振戦ならびに協調および平衡に関する問題(運動失調)である。多くの罹患した個体は、動いていないときの振戦(静止時振戦)、硬直および異常に遅い動き(動作緩慢)を含むパーキンソニズムのような他の動作障害を発症する。さらに、罹患した個体は下肢における感覚の低下、痺れまたは刺痛、疼痛または筋肉低下を有し、膀胱または腸を制御することができないことがある。他の症状は線維筋痛症および慢性片頭痛のような慢性疼痛症候群、甲状腺機能低下症、高血圧、不眠症、睡眠時無呼吸、回転性めまい、嗅覚機能不全ならびに難聴を含み得る。ＦＸＴＡＳを有する人々は、一般に、短期記憶喪失および行動を計画し、実行し、課題解決戦略を展開する能力である実行機能の喪失のような認知能力障害を有する。この機能の喪失は衝動制御、自己管理、適切な注意集中および認知柔軟性のような技能を損なう。多くのＦＸＴＡＳを有する人々は、不安、うつ病、不機嫌または易怒性のような精神症状を経験する。
【０００６】
現在、ＦＸＴＡＳの病因を停止または退行させ得る標的治療介入は存在しない。しかしながら、多くの対症的利益を有する可能性のある処置手段が示唆されている。プリミドン、ブロプラノロールのようなβ遮断薬、トピラメート、カルビドパ／レボドパおよびベンゾジアゼピンは、ＦＸＴＡＳに関連する振戦を制御し；ボツリヌス毒素はジストニアおよび痙攣のような不随意筋運動；カルビドパ／レボドパ、アマンタジンおよびブスピロンは運動失調；ドネペジルおよびメマンチン(ＮＭＤＡアンタゴニスト)のようなコリンエステラーゼ阻害剤は認知欠損および認知症；そして抗うつ剤および抗精神病剤は精神症状を制御することが示唆されている。例えば、Hagermanら., Clin Interv Aging. 2008 Jun; 3(2): 251-262.を参照。
【０００７】
レット症候群は典型的に少女に影響を与える神経発達障害である。それは正常な初期成長および発育後の発育速度の低下、意図的な手の使用の減少、特徴的な手の動き、脳および頭部の成長速度の低下、歩行障害、発作および知的障害により特徴付けられる。レット症候群のほぼ全例はメチルＣｐＧ結合タンパク質２またはＭＥＣＰ２遺伝子における変異により引き起こされる。ＭＥＣＰ２遺伝子は、脳発達に利用され、かつ遺伝子発現を増大または減少させ得る多くの生物化学的スイッチの１つとして作用するメチルシトシン結合タンパク質２(ＭｅＣＰ２)の合成についての指示を含む。主な診断基準または症状は、身に付けた意図的な手の技能の一部もしくは全ての喪失、または身に付けた会話言語の一部もしくは全ての喪失、反復的な手の運動(例えば、手を揉むまたは握る、叩くまたは擦る)、およびつま先歩行もしくは不安定な、がに股の強直性歩行を含む歩行運動異常を含む。レット症候群の診断のために支持的基準は要求されないが、一部個体において生じ得る。さらに、子供毎に重篤度が異なるこれらの症状は、極めて幼い乳幼児において観察されないかもしれないが、年齢と共に発症することがある。支持的基準を満たすが必須基準を満たさない幼児は、レット症候群を有さない。支持的基準は脊柱側弯症、歯ぎしり、身長に対して小さな冷たい手足、異常睡眠パターン、異常筋緊張、心奇形、不適切な笑いまたは絶叫、激しい目の動きおよび痛みに対する減少した反応を含む。
【０００８】
レット症候群には治療法はない。障害の処置は対症的な、症状の管理に焦点を当てた、そして支持的なものであり、集学的手段を必要とする。薬物療法は呼吸の不規則性や運動困難のために必要とされ得て、抗痙攣薬物は発作を制御するために使用され得る。
【０００９】
乳児重症ミオクローヌスてんかん(ＳＭＥＩ)としても知られるドラベ症候群は、乳幼児期の熱性発作で始まる重篤型の難治性てんかんである。後に、患者はまた、欠神発作、ミオクローヌス発作および部分発作を含む他の発作型も示す。ＥＥＧは、初めはしばしば正常であるが、後に全般棘波活性を特徴的に示す。生後約２年で精神運動発達が停滞し、罹患した個体はその後精神的退化および他の神経症状を示す。ドラベ症候群は運動失調、精神運動発達速度の低下、および精神的退化に関連し、しばしば薬剤抵抗性である。ドラベ症候群は染色体２ｑ２４上のＳＣＮ１Ａ遺伝子の変異に関連している。
【００１０】
従って、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、自閉症、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ関連性振戦／運動失調症候群(ＦＸＴＡＳ)、レット症候群、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害、注意欠陥／多動性障害(ＡＤＨＤ)、プラダー・ウィリー症候群、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドラベ症候群、遅発性ジスキネジア、ウィリアムズ症候群のような発達障害ならびに／または発作性障害そのものおよび／もしくは前記発達障害のいずれかに関連する発作性障害を有する患者の有効な処置のための必要性が未だ存在する。発作性障害の例は、てんかん、全身性強直性発作を伴うてんかん、ミオクロニー欠神てんかん、前頭葉てんかん、側頭葉てんかん、ドラベ症候群、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドーゼ症候群、ＣＤＫＬ５障害、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群(ＬＧＳ)、レット症候群、大田原症候群、ＣＤＫＬ５障害、小児欠神てんかん、本態性振戦、および急性反復発作、良性ローランドてんかん、てんかん重積、難治性てんかん重積、超難治性てんかん重積(ＳＲＳＥ)、ＰＣＤＨ１９小児てんかん、発作活性増大またはブレークスルー発作(発作活性増大；連続性発作またはクラスター発作とも称される)を含む。
【発明の概要】
【００１１】
本明細書に記載の発達障害の処置方法は、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を投与し、障害の１以上の症状における改善を提供することを含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の発達障害を処置する方法は、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を投与し、患者の翌日の機能における改善を提供することを含む。本明細書に記載の発作性障害の処置方法は、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を投与し、障害の１以上の症状における改善を提供することを含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の発作性障害を処置する方法は、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を投与し、患者の翌日の機能における改善を提供することを含む。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩はレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記のいずれかの薬学的に許容される塩の１以上と組み合わせて投与される。
【００１２】
いくつかの実施態様において、発達障害は自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、自閉症、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ関連性振戦／運動失調症候群(ＦＸＴＡＳ)、レット症候群、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害、注意欠陥／多動性障害(ＡＤＨＤ)、プラダー・ウィリー症候群、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドラベ症候群、遅発性ジスキネジア、ウィリアムズ症候群および／または発作性障害そのもの、および／または前記発達障害のいずれかに関連する発作性障害であり得る。発作性障害の例は、てんかん、全身性強直性発作を伴うてんかん、ミオクロニー欠神てんかん、前頭葉てんかん、側頭葉てんかん、ランドウ・クレフナー症候群、ドラベ症候群、ラスムッセン症候群、ドーゼ症候群、ＣＤＫＬ５障害、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群(ＬＧＳ)、レット症候群、大田原症候群、ＣＤＫＬ５障害、小児欠神てんかん、本態性振戦および急性反復発作、良性ローランドてんかん、てんかん重積、難治性てんかん重積、超難治性てんかん重積(ＳＲＳＥ)、ＰＣＤＨ１９小児てんかん、発作活性増大またはブレークスルー発作(発作活性増大；連続性発作またはクラスター発作とも称される)を含む。いくつかの実施態様において、発作性障害はてんかん重積である。
【００１３】
いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびベンゾジアザピンまたは別のカリウムチャネル開口薬の組合せが、処置を必要とする患者に投与され得る。
【００１４】
詳細な説明
処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を投与し、障害の１以上の症状における改善を提供することを含む発達障害の処置方法が、本明細書に記載される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を投与し、患者の翌日の機能における改善を提供することを含む発達障害の処置方法が、本明細書に記載される。処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を投与し、障害の１以上の症状における改善を提供することを含む発作性障害の処置方法が、本明細書に記載される。いくつかの実施態様において、発作性障害の処置方法は、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を投与し、患者の翌日の機能における改善を提供することを含む。いくつかの実施態様において、発達障害および／または発作性障害の処置方法は、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施態様において、発達障害および／または発作性障害の処置方法は、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施態様において、発達障害および／または発作性障害の処置方法は処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与し、障害の１以上の症状における改善を提供することを含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の発達障害および／または発作性障害の処置方法処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与し、患者の翌日の機能における改善を提供する。
【００１５】
いくつかの実施態様において、発達障害は自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、自閉症、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ関連性振戦／運動失調症候群(ＦＸＴＡＳ)、レット症候群、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害、注意欠陥／多動性障害(ＡＤＨＤ)、プラダー・ウィリー症候群、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドラベ症候群、遅発性ジスキネジア、ウィリアムズ症候群および／または発作性障害そのもの、および／または前記発達障害のいずれかと無関係の、または関連する発作性障害であり得る。
【００１６】
発作性障害の例はてんかん、全身性強直性発作を伴うてんかん、ミオクロニー欠神てんかん、前頭葉てんかん、側頭葉てんかん、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドラベ症候群、ドーゼ症候群、ＣＤＫＬ５障害、小児痙攣(ウエスト症候群)、若年性ミオクローヌスてんかん(ＪＭＥ)、ワクチン関連性脳症、難治性小児てんかん(ＩＣＥ)、レノックス・ガストー症候群(ＬＧＳ)、レット症候群、大田原症候群、ＣＤＫＬ５障害、小児欠神てんかん、本態性振戦、急性反復発作、良性ローランドてんかん、てんかん重積、難治性てんかん重積、超難治性てんかん重積(ＳＲＳＥ)、ＰＣＤＨ１９小児てんかん、発作活性増大またはブレークスルー発作(連続性発作または群発性発作とも称される)を含む。いくつかの実施態様において、発作性障害はナトリウムチャネルタンパク質１型サブユニットアルファ(Ｓｃｎ１ａ)関連性障害に関連する。
【００１７】
いくつかの実施態様において、発作性障害はてんかん重積(ＳＥ)である。ＳＥは、５分を超える１回の発作または個人が正常に戻らない５分以内の間隔での複数の発作により特徴付けられる。ＳＥは、処置が遅れた場合、死に至る可能性がある危険な状態であり得る。ＳＥは規則的なパターンでの手足の収縮および伸張を伴う痙攣性および比較的長時間の個人の意識レベルの変化を伴うが、発作活性による肢の大きな曲げ伸ばしを伴わない非痙攣性であり得る。痙攣性ＳＥ(ＣＳＥ)は(ａ)強直間代性ＳＥ、(ｂ)強直性ＳＥ、(ｃ)間代性ＳＥおよび(ｄ)ミオクローヌスＳＥにさらに分類され得る。非痙攣性ＳＥ(ＮＣＳＥ)は、異常な精神状態、無反応、眼球運動の異常性、持続性電気記録的発作および抗痙攣剤への可能性のある反応により特徴付けられる。
【００１８】
いくつかの実施態様において、発達障害は特定不能の広汎性発達障害(ＰＤＤ−ＮＯＳ)である。ＰＤＤ−ＮＯＳの症状は、子供毎に大きく異なることがある。全体的に、ＰＤＤ−ＮＯＳを有する子供は、異常な社会的相互行為、自閉症障害を有する子供より良好であるがアスペルガー症候群を有する子供と同程度である言語能力、アスペルガー症候群または自閉症障害を有する子供より少ない反復行動およびより遅い発症年齢を有することにより特徴付けられ得る。
【００１９】
いくつかの実施態様において、発達障害は自閉症である。いくつかの実施態様において、発達障害はアンジェルマン症候群である。いくつかの実施態様において、発達障害は脆弱Ｘ症候群である。いくつかの実施態様において、発達障害が脆弱Ｘ関連性振戦／運動失調症候群(ＦＸＴＡＳ)である。いくつかの実施態様において、発達障害はレット症候群である。
【００２０】
多くの医薬品は、治療有効性を達成するために規則的な間隔で、所定の用量として投与される。作用時間は典型的に、薬物の血漿半減期により反映される。効果が中枢神経系内の十分な曝露に依存するため、半減期が短いＣＮＳ薬物の投与は頻繁な維持量を必要とし得る。静脈内投与後のフルピルチンの半減期は、約１.８時間であるが、健常若年ボランティアにおける静脈内、経口および直腸経路によるフルピルチンの単回用量投与後の血漿排出半減期は、それぞれ８.５時間、９.６時間および１０.７時間である。健常ボランティアに投与されたフルピルチン１００ｍｇまたは２００ｍｇの単回経口用量は、約１５〜３０分間血漿中に存在し、投与後１.６〜２時間(Ｔｍａｘ)で約０.８ｍｇ／Ｌおよび約２.０ｍｇ／Ｌの最大血漿濃度(Ｃｍａｘ)をもたらすと考えられる。血漿フルピルチン濃度は５０〜３００ｍｇの範囲にわたり用量と直線的に相関する。フルピルチンマレイン酸塩１５０ｍｇの直腸投与は投与後５.７時間で０.８９ｍｇ／ＬのＣｍａｘをもたらす。フルピルチン酒石酸塩８０ｍｇの静脈内用量と比較したバイオアベイラビリティは、経口用量については約９０％〜１００％であり、直腸用量については約７２.５％である。フルピルチン７５ｍｇまたは１５０ｍｇを１２時間間隔で与えられたとき、血漿フルピルチン濃度は定常状態に達する。
【００２１】
いくつかの実施態様において、フルピルチンは酸付加塩、双性イオン水和物、双性イオン無水和物、塩酸塩または臭化水素酸塩または双性イオン一水和物の形態として提供され得る。酸付加塩は、限定されないが、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、ビス−メチレンサリチル酸塩、メタンスルホン、エタンジスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石、サリチル酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、シトラコン酸塩、アスパラギン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、イタコン酸塩、グリコール酸塩、ｐ−アミノ−安息香酸塩、グルタミン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはテオフィリン酢酸付加塩、ならびに８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモ−テオフィリンを含む。いくつかの実施態様において、塩酸付加塩、臭化水素酸付加塩、硫酸付加塩、スルファミン酸付加塩、リン酸付加塩または硝酸付加塩を含む無機酸付加塩が使用され得る。
【００２２】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に約２０ｍｇ〜２０００ｍｇの量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩は、上記障害の１以上の症状における改善を提供するのに有効な量(「有効量」)で患者に投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の障害の処置方法は、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を患者の翌日の機能における改善を提供する量で投与することを含む。
【００２３】
いくつかの実施態様において、一日に投与されるフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩の量は、約１０ｍｇ〜１０００ｍｇまたはそれ以上であり得る。例えば、一日投与量は、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１０２５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２５０ｍｇ、１２７５ｍｇ、１３００ｍｇ、１３２５ｍｇ、１３５０ｍｇ、１３７５ｍｇ、１４００ｍｇ、１４２５ｍｇ、１４５０ｍｇ、１４７５ｍｇ、１５００ｍｇ、１５２５ｍｇ、１５５０ｍｇ、１５７５ｍｇまたは１６００ｍｇのフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩であり得る。一般に、一日投与量は１６００ｍｇを超えるべきではない。しかしながら、１６００ｍｇを超える量が投与され得る状況が存在する。いくつかの実施態様において、成人用量は１日あたり約３００〜４００ｍｇであり得て、１日あたり６００ｍｇまで増加され得る。乳幼児および子供に対する投与量は、成人より低い投与量であり得る。いくつかの実施態様において、小児用量は３〜４回の分割用量で、１日あたり約１０〜５００ｍｇであり得る。
【００２４】
いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩は、分割用量で１日１回、１日２回、１日３回、１日４回またはそれ以上投与され得る。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩は医薬組成物により投与され得る。本明細書における医薬組成物は、投与形態を包含する。本明細書における投与形態は、単位用量を包含する。いくつかの実施態様において、下記のように、従来の製剤および修飾放出製剤を含む多様な投与形態が１日１回以上投与され得る。任意の適切な投与経路、例えば経口、直腸、経鼻、肺、膣、舌下、経皮、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内および皮下経路が利用され得る。適当な投与形態は、錠剤、カプセル、経口用液体、粉末、エアロゾル、局所液体、パッチ、クリームおよび軟膏のような経皮様式、非経腸製剤および坐薬を含む。いくつかの実施態様において、フルピルチンを含む直腸坐薬は、成人において１日あたり約４５０〜６００ｍｇおよび乳幼児および子供において１日あたり約１０〜４００ｍｇの用量範囲で投与され得る。フルピルチンは成人、乳幼児および子供に、例えば、てんかん重積を処置するために静脈内投与され得る。いくつかの実施態様において、任意の投与経路と関連して、単位用量は０.００５ｍｇ、０.０１ｍｇ、０.０２５ｍｇ、０.０５ｍｇ、０.０７５ｍｇ、０.１ｍｇ、０.２５ｍｇ、０.５ｍｇ、０.７５ｍｇ、１ｍｇ、１.２５ｍｇ、１.５ｍｇ、１.７５ｍｇ、２ｍｇ、２.２５ｍｇ、２.５ｍｇ、２.７５ｍｇ、３ｍｇ、３.２５ｍｇ、３.５ｍｇ、３.７５ｍｇ、４ｍｇ、４.２５ｍｇ、４.５ｍｇ、４.７５ｍｇ、５ｍｇ、５.２５ｍｇ、５.５ｍｇ、５.７５ｍｇ、６ｍｇ、６.２５ｍｇ、６.５ｍｇ、６.７５ｍｇ、７ｍｇ、７.２５ｍｇ、７.５ｍｇ、７.７５ｍｇ、８ｍｇ、８.２５ｍｇ、８.５ｍｇ、８.７５ｍｇ、９ｍｇ、９.２５ｍｇ、９.５ｍｇ、９.７５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇまたは５００ｍｇのフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施態様において、このような量は１日１回以上投与され得る。
【００２５】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後６時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、医薬組成物は患者における翌日の機能の改善を提供する。例えば、医薬組成物は投与および夜間睡眠からの覚醒後、例えば、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間または約２４時間以上、障害の１以上の症状における改善を提供し得る。
【００２６】
いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩はレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩とベンゾジアザピンまたは別のカリウムチャネル開口薬の組合せが、処置を必要とする患者に投与され得る。ベンゾジアゼピンの例は、クロナゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、フルラゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ミダゾラムおよびアルプラゾラムである。
【００２７】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に上記量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびレチガビンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。レチガビンはまた、エゾガビンとしても知られる。レチガビンの化学名は、Ｎ−[２−アミノ−４−(４−フルオロベンジルアミノ)−フェニル]カルバミン酸−エチルエステルである。レチガビンはカリウムチャネル開口薬である。
【００２８】
レチガビンの薬学的に許容される酸性塩は、非毒性アニオンを提供する酸から形成される酸付加塩を含む。薬学的に許容される塩の例は、限定されないが、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、コハク酸塩、エジシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩などを含む。塩はまた、ヘミ硫酸塩などを含むヘミ塩であり得る。
【００２９】
レチガビンまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ〜約１６００ｍｇの量で患者に投与され得る。レチガビンまたはその薬学的に許容される塩はフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩と同時に、または間隔を空けて共投与され得る。いくつかの実施態様において、１日あたり１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１７５ｍｇ、または１２００ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２５０ｍｇ、１２７５ｍｇ、１３００ｍｇ、１３２５ｍｇ、１３５０ｍｇ、１３７５ｍｇ、１４００ｍｇ、１４２５ｍｇ、１４５０ｍｇ、１４７５ｍｇ、１５００ｍｇ、１５２５ｍｇ、１５５０ｍｇ、１５７５ｍｇまたは１６００ｍｇのレチガビンまたはその薬学的に許容される塩が患者に投与され得る。いくつかの実施態様において、レチガビンまたはその薬学的に許容される塩の初期投与量は１日に１００ｍｇを３回(１日あたり３００ｍｇ)であり得る。いくつかの実施態様において、投与量は隔週で、例えば、１日に５０ｍｇを３回(１日あたり１５０ｍｇの１日用量における増加)、最大で１日あたり２００ｍｇ〜４００ｍｇを３回(１日あたり６００ｍｇ〜１,２００ｍｇ)の維持投与量まで、個々の患者の応答および許容度に基づいて増加され得る。乳幼児および子供に対する投与量は、成人より低い投与量であり得る。いくつかの実施態様において、単位用量は２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇまたは５００ｍｇのレチガビンまたはその薬学的に許容される塩を含み得る。フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびレチガビンまたはその薬学的に許容される塩は別個の投与形態で投与され得るか、１つの剤形に配合され得る。
【００３０】
単回および複数回経口投与後、レチガビンは一般的に約０.５〜約２時間の最大血漿濃度(Ｃｍａｘ)値までの中央時間で迅速に吸収される。レチガビンは約６〜８時間の中央血漿半減期を有する。レチガビンの静脈内投与と比較した絶対的なレチガビンの経口バイオアベイラビリティは約６０％である。レチガビンおよびそのＮ−アセチル代謝物は約７〜１１時間の同様の排泄半減期(ｔ／２)を有する。静脈内投与後のレチガビンのクリアランスは、約０.４〜０.６Ｌ／時間／ｋｇである。レチガビンの薬物動態は１日３回、２００〜４００ｍｇの用量範囲では線形であり、約３５〜５０％の対象間の変動性を伴う。
【００３１】
いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびレチガビンまたはその薬学的に許容される塩は、上記障害の１以上の症状における改善を提供するのに有効な量で患者に投与される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびレチガビンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該障害の１以上の症状における改善が患者への投与後６時間以上生じる方法が提供される。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびレチガビンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該障害の１以上の症状における改善が患者への投与後８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上生じる方法が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の障害を処置する方法は、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびレチガビンまたはその薬学的に許容される塩を患者の翌日の機能における改善を提供するのに有効な量で投与することを含む。例えば、障害の１以上の症状における改善は、投与および夜間睡眠からの覚醒後、例えば、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間または約２４時間以上提供される。
【００３２】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびレチガビンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびレチガビンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびレチガビンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびレチガビンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびレチガビンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後６時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびレチガビンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後６時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびレチガビンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物およびレチガビンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が該障害の１以上の症状における改善を８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１患者への投与後８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上提供する方法が提供される。
【００３３】
いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩、およびレチガビンまたはその薬学的に許容される塩は、別個に投与される。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびレチガビンまたはその薬学的に許容される塩は、併用投与される。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびレチガビンまたはその薬学的に許容される塩は、単一の医薬組成物で投与される。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびレチガビンまたはその薬学的に許容される塩は、別個の医薬組成物で投与される。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびレチガビンまたはその薬学的に許容される塩は、間隔を空けて投与され得る。
【００３４】
いくつかの実施態様において、上記量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩、およびＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルは式：
【化１】
2019535760.tif 000002
により表され得る。
【００３５】
例えば、いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩、およびＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩をを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、約０.０５ｍｇ〜約７５ｍｇのＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩が患者に投与される。
【００３６】
Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルの薬学的に許容される酸塩は、非毒性アニオンを提供する酸から形成される酸付加塩を含む。薬学的に許容される塩は、限定されないが、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、コハク酸塩、エジシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩などを含む。塩はまた、限定されないが、ヘミ硫酸塩などを含むヘミ塩であり得る。
【００３７】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、患者が該障害の１以上の症状における改善を示す方法が提供される。いくつかの実施態様において、投与されるフルピルチンまたはその薬学的な塩およびＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩の量は、障害の１以上の症状における改善を提供するのに有効な量である。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、発達障害の処置方法であって、患者への投与後６時間以上、該患者が該障害の１以上の症状における改善を示す方法が提供される。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的な塩およびＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩の量は、患者への投与後６時間以上、患者に障害の１以上の症状における改善を提供するのに有効な量である。いくつかの実施態様において、上記の量のフルピルチンまたはその薬学的な塩および約０.０５ｍｇ〜約７５ｍｇのＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩が患者に投与される。
【００３８】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該障害の１以上の症状における改善が患者への投与後８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上生じる方法が提供される。いくつかの実施態様において、患者に投与されるフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩の量は、患者への投与後８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上生じる障害の１以上の症状における改善を提供するのに有効な量である。
【００３９】
いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩は、別個に投与される。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩は別個に、間隔を空けて投与される。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩は、併用投与される。
【００４０】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後６時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。
【００４１】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後６時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物およびＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物およびＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、別個に投与される。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物およびＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、併用投与される。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩は、間隔を空けて投与され得る。
【００４２】
いくつかの実施態様において、発達障害および／または発作性障害の処置方法は、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩、および約０.０５ｍｇ〜約７５ｍｇのＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施態様において、約０.０５ｍｇ〜約７５ｍｇのＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)−メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩は、２４時間で投与される。いくつかの実施態様において、０.０５ｍｇ〜約７５ｍｇのＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩は、２４時間かけて分割量で投与される。
【００４３】
いくつかの実施態様において、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩は、処置を必要とする患者に約０.００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約０.０１ｍｇ／ｋｇ体重〜２.０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で、少なくとも１日１回投与される。例えば投与量は、例えば、約１ｍｇ〜３０ｍｇ、約１ｍｇ〜２０ｍｇ、約１ｍｇ〜１５ｍｇ、約０.０１ｍｇ〜１０ｍｇ、約０.１ｍｇ〜１５ｍｇ、約０.１５ｍｇ〜１２.５ｍｇ、または約０.１ｍｇ〜１０ｍｇ、または約０.２ｍｇ〜１０ｍｇの範囲の量のＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩を含み得て、用量の非限定的な例は０.１ｍｇ、０.２ｍｇ、０.３ｍｇ、０.４ｍｇ、０.５ｍｇ、０.６ｍｇ、０.７ｍｇ、０.８ｍｇ、０.９ｍｇ、１.０ｍｇ、１.２５ｍｇ、１.５ｍｇ、１.７５ｍｇ、２ｍｇ、２.２５ｍｇ、２.５ｍｇ、２.７５ｍｇ、３ｍｇ、３.２５ｍｇ、３.５ｍｇ、３.７５ｍｇ、４ｍｇ、４.２５ｍｇ、４.５ｍｇ、４.７５ｍｇ、５ｍｇ、５.２５ｍｇ、５.５ｍｇ、５.７５ｍｇ、６ｍｇ、６.２５ｍｇ、６.５ｍｇ、６.７５ｍｇ、７ｍｇ、７.２５ｍｇ、７.５ｍｇ、７.７５ｍｇ、８ｍｇ、８.２５ｍｇ、８.５ｍｇ、８.７５ｍｇ、９ｍｇ、９.２５ｍｇ、９.５ｍｇ、９.７５ｍｇ、１０ｍｇ、１０.５ｍｇ、１１ｍｇ、１１.５ｍｇ、１２ｍｇ、１２.５ｍｇ、１３ｍｇ、１３.５ｍｇ、１４ｍｇ、１４.５ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇまたは３０ｍｇである。
【００４４】
典型的に、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩、およびフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩の投与量は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回またはそれ以上、処置を必要とする患者に投与される。本明細書に記載の方法および組成物は、減少した投与頻度および減少した有害事象および／または増加した有効性を提供し得る。いくつかの実施態様において、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩の投与量は、例えば、約０.１〜２０ｍｇ／日、または約０.２〜１５ｍｇ／日、または約０.５〜１０ｍｇ／日、または約１〜２０ｍｇ／日、または約５〜１５ｍｇ／日、または約５〜２０ｍｇ／日、または約５〜３０ｍｇ／日、約５〜４０ｍｇ／日、約５〜５０ｍｇ／日、または約５〜６０ｍｇ／日または約５〜７０ｍｇ／日、または約５〜８０ｍｇ／日、または約５〜９０ｍｇ／日または約５〜１００ｍｇ／日、または約１０〜１５ｍｇ／日、または約１０〜２０ｍｇ／日、または約１０〜３０ｍｇ／日、約１０〜４０ｍｇ／日、約１０〜５０ｍｇ／日、または約１０〜６０ｍｇ／日または約１０〜７０ｍｇ／日、または約１０〜８０ｍｇ／日、約１０〜９０ｍｇ／日、または約１０〜１００ｍｇ／日、または約０.７５〜５ｍｇ／日、約０.２ｍｇ／日、約０.５ｍｇ／日、約０.７５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日、約１.５ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約４ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約６ｍｇ／日、約７ｍｇ／日、約８ｍｇ／日、約９ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１１ｍｇ／日、約１２ｍｇ／日、約１３ｍｇ／日、約１４ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約１６ｍｇ／日、約１７ｍｇ／日、約１８ｍｇ／日、約１９ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２１ｍｇ／日、約２２ｍｇ／日、約２３ｍｇ／日、約２４ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約２６ｍｇ／日、約２７ｍｇ／日、約２８ｍｇ／日、約２９ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３１ｍｇ／日、約３２ｍｇ／日、約３３ｍｇ／日、約３４ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約３６ｍｇ／日、約３７ｍｇ／日、約３８ｍｇ／日、約３９ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４１ｍｇ／日、約４２ｍｇ／日、約４３ｍｇ／日、約４４ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約４６ｍｇ／日、約４７ｍｇ／日、約４８ｍｇ／日、約４９ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約５１ｍｇ／日、約５２ｍｇ／日、約５３ｍｇ／日、約５４ｍｇ／日、約５５ｍｇ／日、約５６ｍｇ／日、約５７ｍｇ／日、約５８ｍｇ／日、約５９ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約６１ｍｇ／日、約６２ｍｇ／日、約６３ｍｇ／日、約６４ｍｇ／日、約６５ｍｇ／日、約６６ｍｇ／日、約６７ｍｇ／日、約６８ｍｇ／日、約６９ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約７１ｍｇ／日、約７２ｍｇ／日、約７３ｍｇ／日、約７４ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日またはその倍数であり得る。いくつかの実施態様において、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩は、乳幼児において０.２ｍｇ〜１０ｍｇの用量で、子供において０.５ｍｇ〜２０ｍｇの用量で、または成人において１〜３０ｍｇの用量で、１日１回、１日２回または１日３回投与され得る。
【００４５】
いくつかの実施態様において、医薬組成物は１ｍｇ〜３０ｍｇ、１ｍｇ〜２５ｍｇ、１ｍｇ〜２０ｍｇ、１ｍｇ〜１５ｍｇ、０.０１ｍｇ〜１０ｍｇ、０.１ｍｇ〜１５ｍｇ、０.１５ｍｇ〜１２.５ｍｇ、または０.１ｍｇ〜１０ｍｇ、または０.２ｍｇ〜１０ｍｇのＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩を、０.０５ｍｇ、０.１ｍｇ、０.２ｍｇ、０.３ｍｇ、０.４ｍｇ、０.５ｍｇ、０.６ｍｇ、０.７ｍｇ、０.８ｍｇ、０.９ｍｇ、１.０ｍｇ、１.２５ｍｇ、１.５ｍｇ、１.７５ｍｇ、２ｍｇ、２.２５ｍｇ、２.５ｍｇ、２.７５ｍｇ、３ｍｇ、３.２５ｍｇ、３.５ｍｇ、３.７５ｍｇ、４ｍｇ、４.２５ｍｇ、４.５ｍｇ、４.７５ｍｇ、５ｍｇ、５.２５ｍｇ、５.５ｍｇ、５.７５ｍｇ、６ｍｇ、６.２５ｍｇ、６.５ｍｇ、６.７５ｍｇ、７ｍｇ、７.２５ｍｇ、７.５ｍｇ、７.７５ｍｇ、８ｍｇ、８.２５ｍｇ、８.５ｍｇ、８.７５ｍｇ、９ｍｇ、９.２５ｍｇ、９.５ｍｇ、９.７５ｍｇ、１０ｍｇ、１０.５ｍｇ、１１ｍｇ、１１.５ｍｇ、１２ｍｇ、１２.５ｍｇ、１３ｍｇ、１３.５ｍｇ、１４ｍｇ、１４.５ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇまたは３０ｍｇの用量で含む。
【００４６】
いくつかの実施態様において、医薬組成物は０.０５ｍｇ、０.１ｍｇ、０.２ｍｇ、０.３ｍｇ、０.４ｍｇ、０.５ｍｇ、０.６ｍｇ、０.７ｍｇ、０.８ｍｇ、０.９ｍｇ、１ｍｇ、１.２５ｍｇ、１.５ｍｇ、１.７５ｍｇ、２ｍｇ、２.２５ｍｇ、２.５ｍｇ、２.７５ｍｇ、３ｍｇ、３.２５ｍｇ、３.５ｍｇ、３.７５ｍｇ、４ｍｇ、４.２５ｍｇ、４.５ｍｇ、４.７５ｍｇ、５ｍｇ、５.２５ｍｇ、５.５ｍｇ、５.７５ｍｇ、６ｍｇ、６.２５ｍｇ、６.５ｍｇ、６.７５ｍｇ、７ｍｇ、７.２５ｍｇ、７.５ｍｇ、７.７５ｍｇ、８ｍｇ、８.２５ｍｇ、８.５ｍｇ、８.７５ｍｇ、９ｍｇ、９.２５ｍｇ、９.５ｍｇ、９.７５ｍｇ、１０ｍｇ、１０.５ｍｇ、１１ｍｇ、１１.５ｍｇ、１２ｍｇ、１２.５ｍｇ、１３ｍｇ、１３.５ｍｇ、１４ｍｇ、１４.５ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇまたは３０ｍｇのＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４７】
いくつかの実施態様において、２４時間内に対象に投与されるＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩の総量は、１ｍｇ〜１００ｍｇであり得る。いくつかの実施態様において、２４時間内に対象に投与されるＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩の総量は、５ｍｇ〜７５ｍｇであり得る。いくつかの実施態様において、２４時間内に対象に投与されるＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩の総量は、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇまたは１００ｍｇであり得る。いくつかの実施態様において、２４時間で対象に投与されるＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される塩の総量は、１５０ｍｇであり得る。
【００４８】
処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガボキサドールのようなＧＡＢＡＡアゴニスト、その誘導体、またはその薬学的に許容される塩を共投与することによる発達障害および／または発作性障害を処置するための方法および組成物もまた、提供される。他のＧＡＢＡＡアゴニストの例は、イソグバシン、ムッシモール、ムッシモール臭化水素酸塩、ピペリジン−４−スルホン酸およびイソニペコチン酸を含む。
【００４９】
ガボキサドール(４,５,６,７−テトラヒドロイソキサゾロ[５,４−ｃ]ピリジン−３−オール)(ＴＨＩＰ))は、欧州特許第００００３３８号および欧州特許第０８４０６０１号、米国特許番号第４,２７８,６７６号、第４,３６２,７３１号、第４,３５３,９１０号、および国際公開第２００５／０９４８２０号に記載されている。ガボキサドールは、δサブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体に対して親和性を有する選択的ＧＡＢＡＡ受容体アゴニストである。１９８０代初期に、ガボキサドールは鎮痛剤および抗不安剤としての有効性、ならびに遅発性ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および痙攣の処置について試験をする一連のパイロット試験の対象であった。１９９０代に、ガボキサドールは、不眠症の処置についての開発後期段階に移行した。３か月間の有効性試験において化合物が睡眠開始および睡眠維持における顕著な効果を示さなかった後に、開発は中止された。さらに、ガボキサドールを与えられた薬物濫用の前歴を有する患者は、精神有害事象の急激な増加を経験した。
【００５０】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、発達障害および／または発作性障害の処置方法は、該障害の１以上の症状における改善を提供するために、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施態様において、投与されるフルピルチンまたはその薬学的な塩およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量は、該障害の１以上の症状における改善を提供するのに有効な量である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の発達障害および／または発作性障害の処置方法は、患者の翌日の機能における改善を提供するために、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の発達障害および／または発作性障害の処置方法は、処置を必要とする患者に、患者の翌日の機能における改善を提供するのに有効な量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００５１】
いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的な塩、およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量は、患者への投与後６時間以上障害の１以上の症状における改善を提供するのに有効な量である。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該障害の１以上の症状における改善が患者への投与後８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上生じる方法が提供される。
【００５２】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の方法および組成物は、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩および／またはガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は、別個の投与形態でまたは１つの剤形で組み合わせて投与され得る。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩と同時に、または間隔を空けて投与される。
【００５３】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後６時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。
【００５４】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、ここで、該組成物が該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後６時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、別個に投与される。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、併用投与される。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は、間隔を空けて投与され得る。
【００５５】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は、酸付加塩、双性イオン水和物、双性イオン無水和物、塩酸塩または臭化水素酸塩として、または双性イオン一水和物の形態で提供され得る。酸付加塩は、限定されないが、マレイン酸付加塩、フマル酸付加塩、安息香酸付加塩、アスコルビン酸付加塩、コハク酸付加塩、シュウ酸付加塩、ビス−メチレンサリチル酸付加塩、メタンスルホン酸付加塩、エタンジスルホン酸付加塩、酢酸付加塩、プロピオン酸付加塩、酒石酸付加塩、サリチル酸付加塩、クエン酸付加塩、グルコン酸付加塩、乳酸付加塩、リンゴ酸付加塩、マンデル酸付加塩、ケイ皮酸付加塩、シトラコン酸付加塩、アスパラギン酸付加塩、ステアリン酸付加塩、パルミチン酸付加塩、イタコン酸付加塩、グリコール酸付加塩、ｐ−アミノ−安息香酸付加塩、グルタミン酸付加塩、ベンゼンスルホン酸付加塩またはテオフィリン酢酸付加塩、ならびに８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモ−テオフィリンを含む。いくつかの実施態様において、限定されないが、塩酸付加塩、臭化水素酸付加塩、硫酸付加塩、スルファミン酸付加塩、リン酸付加塩または硝酸付加塩を含む無機酸付加塩が使用され得る。
【００５６】
いくつかの実施態様において、ガボキサドールはガボキサドール一水和物として提供される。当業者は、医薬組成物中の有効成分の量はガボキサドールの形態に依存することを容易に理解する。例えば、５.０ｍｇ、１０.０ｍｇまたは１５.０ｍｇのガボキサドールを含む医薬組成物は、５.６ｍｇ、１１.３ｍｇまたは１６.９ｍｇのガボキサドール一水和物に相当する。
【００５７】
いくつかの実施態様において、ガボキサドールは、例えば結晶性塩酸塩、結晶性臭化水素酸塩または結晶性双性イオン一水和物のように、結晶性である。いくつかの実施態様において、ガボキサドールは、結晶性一水和物として提供される。
【００５８】
薬物動態(ＰＫ)、薬力学(ＰＤ)および毒性特性を改善するための薬剤の重水素化は、いくつかの薬物群で以前に実証されている。従って、重水素富化されたガボキサドールの使用が企図され、これは本明細書に記載の方法および組成物の範囲内である。重水素は、当分野において知られる合成方法により、合成的に水素と置換されて任意の位置に組み込まれ得る。例えば、重水素はプロトン−重水素平衡交換により、アミンＮ−−Ｈのような交換可能なプロトンを有する多様な位置に組み込まれ得る。このように、重水素は当分野において知られる方法により選択的または非選択的に取り込まれ、重水素富化されたガボキサドールを提供し得る。Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals 19(5) 689-702 (1982)を参照。
【００５９】
いくつかの実施態様において、発達障害および／または発作性障害の処置方法は、処置を必要とする患者に、先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩および約０.０５ｍｇ〜約５０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施態様において、発達障害および／または発作性障害の処置方法は、処置を必要とする患者に、先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩および約０.１ｍｇ〜約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００６０】
いくつかの実施態様において、発達障害および／または発作性障害の処置方法は、処置を必要とする患者に、先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩および約０.０５ｍｇ〜約５０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施態様において、発達障害および／または発作性障害の処置方法は、処置を必要とする患者に、先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩および約０.１ｍｇ〜約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００６１】
いくつかの実施態様において、医薬組成物は、先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩および／または０.１ｍｇ〜２５ｍｇ、０.１ｍｇ〜２０ｍｇ、０.１ｍｇ〜１５ｍｇ、０.５ｍｇ〜２５ｍｇ、０.５ｍｇ〜２０ｍｇ、０.５〜１５ｍｇ、１ｍｇ〜２５ｍｇ、１ｍｇ〜２０ｍｇ、１ｍｇ〜１５ｍｇ、１.５ｍｇ〜２５ｍｇ、１.５ｍｇ〜２０ｍｇ、１.５ｍｇ〜１５ｍｇ、２ｍｇ〜２５ｍｇ、２ｍｇ〜２０ｍｇ、２ｍｇ〜１５ｍｇ、２.５ｍｇ〜２５ｍｇ、２.５ｍｇ〜２０ｍｇ、２.５ｍｇ〜１５ｍｇ、３ｍｇ〜２５ｍｇ、３ｍｇ〜２０ｍｇ、または３ｍｇ〜１５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００６２】
いくつかの実施態様において、医薬組成物は、先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩および／または５ｍｇ〜２０ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、４ｍｇ〜６ｍｇ、６ｍｇ〜８ｍｇ、８ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜１２ｍｇ、１２ｍｇ〜１４ｍｇ、１４ｍｇ〜１６ｍｇ、１６ｍｇ〜１８ｍｇ、または１８ｍｇ〜２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００６３】
いくつかの実施態様において、医薬組成物は、先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩および／または０.１ｍｇ、０.２５ｍｇ、０.５ｍｇ、１ｍｇ、２.５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１２.５ｍｇ、１５ｍｇ、１７.５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇもしくは３０ｍｇまたはこのような用量の倍数であるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩および／または２.５ｍｇ、５ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００６４】
いくつかの実施態様において、２４時間の期間内に対象に投与されるフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガボキサドールの総量は、１ｍｇ〜２０００ｍｇである。いくつかの実施態様において、２４時間の期間内に対象に投与されるフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガボキサドールの総量は、１ｍｇ〜１５００ｍｇである。いくつかの実施態様において、２４時間の期間内に対象に投与されるフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガボキサドールの総量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇである。いくつかの実施態様において、２４時間の期間内に対象に投与されるフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガボキサドールの総量は、１ｍｇ〜５００ｍｇである。いくつかの実施態様において、２４時間の期間内に対象に投与されるフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガボキサドールの総量は、１ｍｇ〜１００ｍｇである。いくつかの実施態様において、２４時間の期間内に対象に投与されるフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガボキサドールの総量は、１ｍｇ〜７５ｍｇである。いくつかの実施態様において、２４時間の期間内に対象に投与されるフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガボキサドールの総量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１０２５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２５０ｍｇ、１２７５ｍｇ、１３００ｍｇ、１３２５ｍｇ、１３５０ｍｇ、１３７５ｍｇ、１４００ｍｇ、１４２５ｍｇ、１４５０ｍｇ、１４７５ｍｇ、１５００ｍｇ、１５２５ｍｇ、１５５０ｍｇ、１５７５ｍｇまたは１６００ｍｇである。いくつかの実施態様において、２４時間の期間内に対象に投与されるフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガボキサドールの総量は、１ｍｇ〜５０ｍｇである。いくつかの実施態様において、対象は低用量で開始され得て、投与量が漸増される。この方法で、薬物が対象において良好に耐容性であるかどうか決定され得る。子供に対する投与量は、成人より低い投与量であり得る。いくつかの実施態様において、子供に対するガボキサドールの用量は、０.１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇであり得る。
【００６５】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に上記量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。
【００６６】
ピプラドロールはドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込みの両方に作用する穏和な中枢神経系刺激物質である。ピプラドロールは１９５０年代半ばから後半に上市されたとき、「活力剤(energetic)」であると考えられ、肥満、ナルコレプシーおよびうつ病に使用された。ピプラドロールは、例えば、嘔気・嘔吐、月経前症状、産後精神病ならびに更年期障害に関連するうつ病の改善など、産科および婦人科治療にもまた使用されていた。いくつかの抗痙攣活性が示されたが、高用量のピプラドロールは非協調的活動および運動失調を引き起こし、その後振戦および間代性痙攣を引き起こし得る。ＦＤＡの活動に対するキーフォーバー・ハリス改正法が１９６２年に施行された後、ピプラドロールはＦＤＡ登録の承認薬物から抹消された。
【００６７】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的な塩およびピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的な塩およびピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、約０.５ｍｇ〜約３０ｍｇのピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩が患者に投与される。
【００６８】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、患者が該障害の１以上の症状における改善を示す方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に、患者に障害の１以上の症状における改善を提供するのに有効な量のフルピルチンまたはその薬学的な塩およびピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、患者が患者の翌日の機能における改善を示すが提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に、患者の翌日の機能における改善を提供するのに有効な量のフルピルチンまたはその薬学的な塩およびピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、患者への投与後６時間以上、該患者が障害の１以上の症状における改善を示すが提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、患者への投与後８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上、該障害の１以上の症状における改善が生じるが提供される。いくつかの実施態様において、先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的な塩および約０.５ｍｇ〜約３０ｍｇのピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩が患者に投与される。
【００６９】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。
【００７０】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が該患者への投与後６時間以上、障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後６時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物およびピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与すことを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物およびピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。
【００７１】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に、患者の翌日の機能における改善を提供するのに十分な量でフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびピプラドロールを投与することを含む、本明細書に記載の障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者の翌日の機能における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者の翌日の機能における改善を提供する方法が提供される。
【００７２】
いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩は、別個の投与形態でまたは１つの剤形で組み合わせて投与され得る。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩は、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩と同時にまたは間隔を空けて共投与され得る。
【００７３】
いくつかの実施態様において、発達障害および／または発作性障害の処置方法は、処置を必要とする患者に先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩、および約０.５ｍｇ〜約３０ｍｇのピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施態様において、先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩および約０.５ｍｇ〜約３０ｍｇのピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩は、２４時間で投与される。いくつかの実施態様において、先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩および約０.５ｍｇ〜約３０ｍｇのピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩は、２４時間にわたって分割用量で投与される。
【００７４】
いくつかの実施態様において、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩は、処置を必要とする患者の約０.００１ｍｇ／ｋｇ体重および約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で、例えば、約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜２.０ｍｇ／ｋｇ体重で、少なくとも１日１回投与される。いくつかの実施態様において、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩は１日あたり約０.５ｍｇ〜約３０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施態様において、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約０.７５ｍｇ、約１.０ｍｇ、約１.２５ｍｇ、約１.５０ｍｇ、約１.７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２.２５ｍｇ、約２.５ｍｇ、約２.７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３.２５ｍｇ、約３.５ｍｇ、約３.７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４.２５ｍｇ、約４.５ｍｇ、約４.７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５.２５ｍｇ、約５.５ｍｇ、約５.７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６.２５ｍｇ、約６.５ｍｇ、約６.７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７.２５ｍｇ、約７.５ｍｇ、約７.７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８.２５ｍｇ、約８.５０ｍｇ、約８.７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９.２５ｍｇ、約９.５ｍｇ、約９.７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０.２５ｍｇ、約１０.５ｍｇ、約１０.７５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１.２５ｍｇ、約１１.５ｍｇ、約１１.７５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２.２５ｍｇ、約１２.５ｍｇ、約１２.７５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３.２５ｍｇ、約１３.５ｍｇ、約１３.７５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４.２５ｍｇ、約１４.５ｍｇ、約１４.７５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５.２５ｍｇ、約１５.５ｍｇ、約１５.７５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６.２５ｍｇ、約１６.５ｍｇ、約１６.７５ｍｇ、約１７ｍｇ、１７.２５ｍｇ、１７.５ｍｇ、約１７.７５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８.２５ｍｇ、約１８.５ｍｇ、約１８.７５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９.２５ｍｇ、約１９.５ｍｇ、１９.７５ｍｇから約２０ｍｇの間で投与され得る。いくつかの実施態様において、投与量はピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩を、例えば、約１ｍｇ〜３０ｍｇ、約１ｍｇ〜２０ｍｇ、約１ｍｇ〜１５ｍｇ、約０.０１ｍｇ〜１０ｍｇ、約０.１ｍｇ〜１５ｍｇ、約０.１５ｍｇ〜１２.５ｍｇまたは約０.２ｍｇ〜１０ｍｇの範囲の量で含み得て、０.１ｍｇ、０.２ｍｇ、０.３ｍｇ、０.４ｍｇ、０.５ｍｇ、０.６ｍｇ、０.７ｍｇ、０.８ｍｇ、０.９ｍｇ、１.０ｍｇ、１.５ｍｇ、１.７５ｍｇ、２ｍｇ、２.５ｍｇ、２.７５ｍｇ、３ｍｇ、３.５ｍｇ、３.７５ｍｇ、４ｍｇ、４.５ｍｇ、４.７５ｍｇ、５ｍｇ、５.５ｍｇ、６ｍｇ、６.５ｍｇ、７ｍｇ、７.５ｍｇ、８ｍｇ、８.５ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇおよび３０ｍｇが用量の具体的な例である。いくつかの実施態様において、投与量は、例えば、約０.１〜約２０ｍｇ／日、または約０.２〜約１５ｍｇ／日、または約０.５〜約１０ｍｇ／日、または約０.７５〜約５ｍｇ／日、例えば０.２ｍｇ／日、０.５ｍｇ／日、０.７５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、１.５ｍｇ／日、２ｍｇ／日、３ｍｇ／日、４ｍｇ／日、５ｍｇ／日、６ｍｇ／日、７ｍｇ／日、８ｍｇ／日、９ｍｇ／日または１０ｍｇ／日であり得る。いくつかの実施態様において、対象は低用量で開始され得て、投与量は増加される。この方法で、薬物が対象���おいて耐容性が良いかどうか決定され得る。乳幼児および子供に対する投与量は、成人より低い投与量であり得る。いくつかの実施態様において、ピプラドロールまたはその塩または誘導体またはアナログは、乳幼児において０.０１ｍｇ〜１ｍｇ、子供において０.１ｍｇ〜１５ｍｇまたは成人において１〜２０ｍｇの用量で、１日１回投与され得る。
【００７５】
いくつかの実施態様において、ピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩はラセミ混合物、ならびに各エナンチオマーを個々に含む組成物を含み得る。本明細書において企図される組成物および方法は、ピプラドロールのラセミ混合物を含む組成物および方法と比較して減少した投与頻度、減少した有害事象および／または増加した有効性を提供し得る。いくつかの実施態様において、各エナンチオマーを個別に含む組成物および方法は、少量のエナンチオマーと比較して減少した投与頻度、減少した有害事象および／または増加した有効性を提供し得る。従って、例えば、Ｒエナンチオマーを実質的に含まないピプラドロールのＳエナンチオマーまたはその薬学的に許容される塩を提供する組成物および処置方法が、本明細書において企図される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の方法および組成物は、Ｓエナンチオマーを実質的に含まないピプラドロールのＲエナンチオマーまたはその薬学的に許容される塩を含む。「実質的に含まない」とは、５０％未満の少量エナンチオマーを含むことを意味する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の組成物および方法は、例えば、約２５％未満、約１５％未満、約１０％未満、約８％未満、約５％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満の少量エナンチオマーを含み得る。
【００７６】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に上記量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガナキソロンを投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。
【００７７】
ガナキソロンは、神経ステロイドかつＣＮＳ選択的ＧＡＢＡＡモジュレーターである。それはＧＡＢＡＡ受容体のアロステリック部位に結合して塩素イオンチャネルを調節し、開口させ、ニューロンの過分極をもたらす。てんかんの処置における医薬用途の可能性について、ガナキソロンが研究されている。報告によれば、限局性発作を有する成人および小児痙攣を有する小児における治験が完了している。報告によれば、ＰＣＤＨ１９小児てんかんを有する患者および脆弱Ｘ症候群における行動におけるさらなる治験が実施されている。
【００７８】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的な塩およびガナキソロンを投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的な塩およびガナキソロンを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびガナキソロンを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、約０.５ｍｇ〜約２０００ｍｇのガナキソロンが患者に投与される。
【００７９】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびガナキソロンを投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、患者が該障害の１以上の症状における改善を示す方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に、患者に障害の１以上の症状における改善を提供するのに有効な量のフルピルチンまたはその薬学的な塩およびガナキソロンを投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびガナキソロンを投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、患者への投与後６時間以上、患者が該障害の１以上の症状における改善を示すが提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に、患者への投与後６時間以上、患者に障害の１以上の症状における改善を提供するのに有効な量のフルピルチンまたはその薬学的な塩およびガナキソロンを投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガナキソロンを投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該障害の１以上の症状における改善が患者への投与後８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上生じる方法が提供される。いくつかの実施態様において、先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的な塩および約０.５ｍｇ〜約２０００ｍｇのガナキソロンが患者に投与される。
【００８０】
単回および複数回いずれの経口投与後も、ガナキソロンは、一般に約１〜約３時間の最大血漿濃度(Ｃｍａｘ)値までの中央時間で迅速に吸収される。ガナキソロンは、報告によれば約２０時間の半減期を有する。終末半減期はまた、報告によれば、５０〜５００ｍｇ／日の用量範囲で単回及び複数回いずれの経口投与後も約４０〜６５時間である。ガナキソロンは、曲線下面積(ＡＵＣ)およびＣｍａｘ値において用量増加と共に線形かつ比例的増加を示す。１４日間の投与過程で、Ｃｍａｘ値(Ｃｍｉｎに対する補正なし)は、用量とともに３２ｎｇ／ｍｌ(５０ｍｇ群)から１０６および３７６ｎｇ／ｍｌ(それぞれ２００ｍｇおよび５００ｍｇ群について)まで比例的に増加する。単回９００ｍｇ用量後のＣｍａｘ値は２９３＋／−６３.８ｎｇ／ｍｌである。Ｃｍｉｎ値はまた、２.３４ｎｇ／ｍｌ(５０ｍｇ投与群について)から、２３.７９ｎｇ／ｍｌおよび５６.７１ｎｇ／ｍｌ(それぞれ２００ｍｇおよび５００ｍｇ群について)の値まで用量と共に比例的に増加する。Ｔｍａｘは投与後約１.２〜約２.５時間である。
【００８１】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびガナキソロンを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびガナキソロンを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびガナキソロンを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびガナキソロンを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。
【００８２】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびガナキソロンを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後６時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびガナキソロンを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後６時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガナキソロンを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物およびガナキソロンを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。
【００８３】
いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガナキソロンは、別個の投与形態でまたは１つの剤形で組み合わせて投与され得る。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩はガナキソロンまたはその薬学的に許容される塩と同時に、または間隔を空けて共投与され得る。
【００８４】
いくつかの実施態様において、発達障害および／または発作性障害の処置方法は、処置を必要とする患者に、先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩および約０.５ｍｇ〜約２０００ｍｇのガナキソロンを投与することを含む。いくつかの実施態様において、発達障害および／または発作性障害の処置方法は、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩および約０.５ｍｇ〜約２０００ｍｇのガナキソロンを投与することを含む。いくつかの実施態様において、先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩および約０.５ｍｇ〜約２０００ｍｇのガナキソロンは、２４時間で投与される。いくつかの実施態様において、先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩および約０.５ｍｇ〜約２０００ｍｇのガナキソロンは、２４時間にわたって分割用量で投与される。
【００８５】
いくつかの実施態様において、ガナキソロンは、処置を必要とする患者に約０.０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約０.１ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で、少なくとも１日１回投与され得る。いくつかの実施態様において、点滴用量は、１ｍｇ／時間、２ｍｇ／時間、３ｍｇ／時間、４ｍｇ／時間、５ｍｇ／時間、６ｍｇ／時間、７ｍｇ／時間、８ｍｇ／時間、９ｍｇ／時間もしくは１０ｍｇ／時間、または約１ｍｇ／ｋｇ／時間〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時間もしくは２ｍｇ／ｋｇ／時間〜約８ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲の速度で投与され得る。いくつかの実施態様において、ガナキソロンは１日あたり約０.５ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で投与され得る。
【００８６】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に上記のいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を約０.５ｍｇ〜約２０００ｍｇのガナキソロンと共に投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガナキソロンは、上記障害の１以上の症状における改善を提供するのに有効な量で患者に投与され得る。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の障害の処置方法は、処置を必要とする患者に、患者の翌日の機能における改善を提供するのに十分な量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガナキソロンを投与することを含む。いくつかの実施態様において、１日に投与されるガナキソロンの量は、約０.５ｍｇおよび２０００ｍｇであり得る。例えば、一日投与量は２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１０２５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２５０ｍｇ、１２７５ｍｇ、１３００ｍｇ、１３２５ｍｇ、１３５０ｍｇ、１３７５ｍｇ、１４００ｍｇ、１４２５ｍｇ、１４５０ｍｇ、１４７５ｍｇ、１５００ｍｇ、１５２５ｍｇ、１５５０ｍｇ、１５７５ｍｇ、１６００ｍｇ、１６２５ｍｇ、１６５０ｍｇ、１６７５ｍｇ、１７００ｍｇ、１７２５ｍｇ、１７５０ｍｇ、１７７５ｍｇ、１８００ｍｇ、１８２５ｍｇ、１８５０ｍｇ、１８７５ｍｇ、１９００ｍｇ、１９２５ｍｇ、１９５０ｍｇ、１９７５ｍｇまたは２０００ｍｇのガナキソロンであり得る。いくつかの実施態様において、成人用量は１日あたり約５００〜１０００ｍｇであり、１日あたり１５００ｍｇまたは１８００ｍｇまで増加され得る。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガナキソロンは、分割用量で２回、３回または４回投与され得る。いくつかの実施態様において、対象は低用量で開始され得て、投与量は増加される。この方法で、薬物が対象において耐容性が良いかどうか決定され得る。乳幼児および子供に対する投与量は、成人より低い投与量であり得る。いくつかの実施態様において、子供におけるガナキソロン用量は、１日あたり約１００〜１０００ｍｇを分割用量で２回、３回または４回であり得る。
【００８７】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に上記量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびアロプレグナノロンを投与することを含む発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。
【００８８】
３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンまたは３α,５α−テトラヒドロプロゲステロン(３α,５α−ＴＨＰ)としても知られるアロプレグナノロンは、内在性阻害性プレグナン神経ステロイドである。それはプロゲステロンから合成され、ＧＡＢＡＡ受容体でのγ−アミノ酪酸(ＧＡＢＡ)の作用の強力な正のアロステリックモジュレーターである。アロプレグナノロンは、報告によれば、超難治性てんかん重積、産後うつ病および本態性振戦の処置のための静脈内投与薬物として開発中である。
【００８９】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的な塩およびアロプレグナノロンを投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的な塩およびアロプレグナノロンを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物および医薬組成物アロプレグナノロンを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、約０.００５ｍｇ〜約２０００ｍｇのアロプレグナノロンが患者に投与される。
【００９０】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびアロプレグナノロンを投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、患者が該障害の１以上の症状における改善を示す方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に、患者に障害の１以上の症状における改善を提供するのに有効な量のフルピルチンまたはその薬学的な塩およびアロプレグナノロンを投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびアロプレグナノロンを投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、患者への投与後６時間以上、患者が該障害の１以上の症状における改善を示す方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に、患者への投与後６時間以上、障害の１以上の症状における改善を提供するのに有効な量のフルピルチンまたはその薬学的な塩およびアロプレグナノロンを投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびアロプレグナノロンを投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該障害の１以上の症状における改善が患者への投与後８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上生じる方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に、患者への投与後８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上生じる障害の１以上の症状における改善を提供するのに有効な量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびアロプレグナノロンを投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびアロプレグナノロンを投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、患者が患者の翌日の機能における改善を示す方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に患者の翌日の機能における改善を提供するのに有効な量のフルピルチンまたはその薬学的な塩およびアロプレグナノロンを投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的な塩および約０.００５ｍｇ〜約２０００ｍｇのアロプレグナノロンが患者に投与される。
【００９１】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびアロプレグナノロンを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびアロプレグナノロンを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびアロプレグナノロンを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後６時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびアロプレグナノロンを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後６時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびガナキソロンを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物およびガナキソロンを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への投与後８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上、該障害の１以上の症状における改善を提供する方法が提供される。
【００９２】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩およびアロプレグナノロンを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者に患者の翌日の機能における改善を提供する方法が提供される。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的な塩を含む医薬組成物およびアロプレグナノロンを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者に患者の翌日の機能における改善を提供する方法が提供される。
【００９３】
いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびアロプレグナノロンまたはその薬学的に許容される塩は、別個の投与形態でまたは１つの剤形で組み合わせて投与され得る。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩は、アロプレグナノロンまたはその薬学的に許容される塩と同時に、または間隔を空けて共投与され得る。
【００９４】
いくつかの実施態様において、発達障害および／または発作性障害の処置方法は、処置を必要とする患者に先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩および約０.００５ｍｇ〜約２０００ｍｇのアロプレグナノロンを投与することを含む。いくつかの実施態様において、発達障害および／または発作性障害の処置方法は、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩および約０.００５ｍｇ〜約２０００ｍｇのアロプレグナノロンを投与することを含む。いくつかの実施態様において、先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩および約０.００５ｍｇ〜約２０００ｍｇのアロプレグナノロンは、２４時間で投与される。いくつかの実施態様において、先に言及されたいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩および約０.００５ｍｇ〜約２０００ｍｇのアロプレグナノロンは、２４時間にわたって分割用量で投与される。
【００９５】
いくつかの実施態様において、アロプレグナノロンは、処置を必要とする患者に約０.００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約０.０１５ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、約０.０５ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約０.５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０.７５ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇまたは約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で、少なくとも１日１回投与され得る。いくつかの実施態様において、投与量は０.０１、０.０１５、０.０２５、０.０３、０.０４５、０.０５、０.０７５、０.１、０.２５、０.５、０.７５、１、１.２５、１.５、１.７５、２、２.２５、２.５、２.７５、３、３.２５、３.５、３.７５、４、４.２５、４.５、４.７５、５、５.２５、５.５、５.７５、６、６.２５、６.５、６.７５、７、７.２５、７.５、７.７５、８、８.２５、８.５、８.７５、９、９.２５、９.５、９.７５または１０ｍｇであり得る。いくつかの実施態様において、点滴用量は、例えば、０.０１、０.０１５、０.０２５、０.０３、０.０４５、０.０５、０.０７５、０.１、０.２５、０.５、０.７５、１、１.２５、１.５、１.７５、２、２.２５、２.５、２.７５、３、３.２５、３.５、３.７５、４、４.２５、４.５、４.７５、５、５.２５、５.５、５.７５、６、６.２５、６.５、６.７５、７、７.２５、７.５、７.７５、８、８.２５、８.５、８.７５、９、９.２５、９.５、９.７５または１０ｍｇ／時間またはその倍数、または、例えば、約０.０１ｍｇ／ｋｇ／時間〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時間または０.０２ｍｇ／ｋｇ／時間〜約８ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲の速度で投与され得る。
【００９６】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に上記のいずれかの量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を約０.００５ｍｇ〜約２０００ｍｇの量のアロプレグナノロンとともに投与することを含む。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびアロプレグナノロンは、上記障害の１以上の症状における改善を提供するのに有効な量で患者に投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の障害の処置方法は処置を必要とする患者に、患者の翌日の機能における改善を提供するのに十分な量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびアロプレグナノロンを投与することを含む。いくつかの実施態様において、１日に投与されるアロプレグナノロンの量は約０.００５ｍｇ〜約２０００ｍｇであり得る。例えば、一日投与量は０.００５ｍｇ、０.０１ｍｇ、０.０２５ｍｇ、０.０５ｍｇ、０.０７５ｍｇ、０.１ｍｇ、０.２５ｍｇ、０.５ｍｇ、０.７５ｍｇ、１ｍｇ、１.２５ｍｇ、１.５ｍｇ、１.７５ｍｇ、２ｍｇ、２.２５ｍｇ、２.５ｍｇ、２.７５ｍｇ、３ｍｇ、３.２５ｍｇ、３.５ｍｇ、３.７５ｍｇ、４ｍｇ、４.２５ｍｇ、４.５ｍｇ、４.７５ｍｇ、５ｍｇ、５.２５ｍｇ、５.５ｍｇ、５.７５ｍｇ、６ｍｇ、６.２５ｍｇ、６.５ｍｇ、６.７５ｍｇ、７ｍｇ、７.２５ｍｇ、７.５ｍｇ、７.７５ｍｇ、８ｍｇ、８.２５ｍｇ、８.５ｍｇ、８.７５ｍｇ、９ｍｇ、９.２５ｍｇ、９.５ｍｇ、９.７５ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１０２５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２５０ｍｇ、１２７５ｍｇ、１３００ｍｇ、１３２５ｍｇ、１３５０ｍｇ、１３７５ｍｇ、１４００ｍｇ、１４２５ｍｇ、１４５０ｍｇ、１４７５ｍｇ、１５００ｍｇ、１５２５ｍｇ、１５５０ｍｇ、１５７５ｍｇ、１６００ｍｇ、１６２５ｍｇ、１６５０ｍｇ、１６７５ｍｇ、１７００ｍｇ、１７２５ｍｇ、１７５０ｍｇ、１７７５ｍｇ、１８００ｍｇ、１８２５ｍｇ、１８５０ｍｇ、１８７５ｍｇ、１９００ｍｇ、１９２５ｍｇ、１９５０ｍｇ、１９７５ｍｇまたは２０００ｍｇのアロプレグナノロンであり得る。いくつかの実施態様において、成人用量は１日あたり約１〜１０００ｍｇであり、１日あたり１５００ｍｇまたは１８００ｍｇ増加され得る。いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩およびアロプレグナノロンは１日２回、１日３回または１日４回、分割用量で投与され得る。いくつかの実施態様において、対���は低用量で開始され得て、投与量は増加される。この方法で、薬物が対象において耐容性が良いかどうか決定され得る。乳幼児および子供に対する投与量は、成人より低い投与量であり得る。いくつかの実施態様において、子供におけるアロプレグナノロンは、例えば、２、３または４分割用量で１日あたり約０.０５〜１０００ｍｇであり得る。
【００９７】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、患者が発達障害および／または発作性障害の少なくとも１つの症状における改善を示す方法が提供される。症状は、限定されないが、運動失調、歩行運動、発語機能障害、発声、認知、運動活性、臨床的発作、潜在性発作、筋緊張低下、筋緊張亢進、採餌困難、流涎、おしゃぶり行為、睡眠困難、ハンドフラッピング、手揉み、歯ぎしり、容易に誘発される笑いおよび集中力欠如を含む。いくつかの実施態様において、本発明により、認知の改善が提供される。認知は、思考、知得、回想、判断および問題解決のような、知識および理解の獲得に関する心理過程を示す。脳のこれらの高レベルな機能は、言語、想像、知覚および複雑な行動の計画および実行を包含する。正確な投与量は、対象依存変数(例えば、年齢、免疫系健康状態、臨床症状など)のような多様な因子により変化する。
【００９８】
いくつかの実施態様において、提供される方法および組成物は、１以上の異なるタイプの発作を減少させ得るか、予防し得る。一般に、発作は痙攣、反復運動、異常感覚およびそれらの組み合わせを含む。発作は限局性発作(部分発作とも称される)および全身性発作に分類され得る。限局性発作は脳の片側のみに影響を与えるが、全身性発作は脳の両側に影響を与える。特定のタイプの限局性発作は単純限局性発作、複合限局性発作、および二次的全身性発作を含む。単純限局性発作は特定の葉(例えば、側頭葉、前頭葉、頭頂葉または後頭葉)に限定される、または集中する。複合限局性発作は一般に、一方の半球の単純限局性発作より広い部分に影響を与えるが、一般的に側頭葉または前頭葉から生じる。限局性発作が脳の片側(半球)から両側に広がるとき、その発作は二次的全身性発作と称される。特定のタイプの全身性発作は、欠神(小発作とも称される)、強直性発作、弛緩性発作、ミオクローヌス発作、強直間代性発作(大発作とも称される)および間代性発作を含む。
【００９９】
従って、切迫発作の前兆が認められた後に、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む医薬組成物を投与して発作活性を減少させるまたは予防することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の活性物質の投与レジメンを継続することは、発作活性の発生を減少させるまたは予防するのに有効である。
【０１００】
いくつかの実施態様において、本発明に記載の方法は、発達障害および／または発作性障害の１以上の他の臨床的症状を減少させる、遅延させるまたは予防するのに有効である。例えば、特定の症状、薬理的または生理的指標に対するフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む組成物の効果は、未処置の対象または処置前の対象の状態と比較され得る。いくつかの実施態様において、症状、薬理的または生理的指標は、処置前の対象において、および処置開始後に再度１回以上測定される。いくつかの実施態様において、対照は１以上の処置される疾患または状態を有さない対象(例えば、健常な対象)における症状、薬理的または生理的指標の測定に基づいて決定される参照レベルまたは平均である。いくつかの実施態様において、処置の効果は当分野で知られている従来の処置と比較される。
【０１０１】
本明細書に記載の発達障害および／または発作性障害(例えば、急性反復発作、てんかん重積)の効果的な処置は、ベースラインと比較して一定期間後に頻度または症状の重篤度における減少(例えば、１０％、２０％、３０％、４０％または５０％以上)を示すことにより確立され得る。例えば、１か月のベースライン期間後、２か月の二重盲検期間、患者はフルピルチンを単独でまたはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)−メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロン、アロプレグナノロンおよび前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上と共に、または標準的な治療に対する追加治療としてのプラセボとともに無作為に割り当てられ得る。一次評価項目はフルピルチン単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)−メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組み合わせ、およびプラセボに対する応答者の割合を含み得て、それは二重盲検期間中にベースラインと比較して少なくとも１０％〜５０％の症状の減少を経験することとして定義される。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を単独でまたはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せで含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者への医薬組成物の投与後４時間以上、少なくとも１つの症状の改善を提供する方法が本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、患者への医薬組成物の投与後６時間以上、少なくとも１つの症状の改善が本発明により提供される。いくつかの実施態様において、患者への医薬組成物の投与後少なくとも、例えば、８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間、少なくとも１つの症状における改善が本発明により提供される。いくつかの実施態様において、患者への医薬組成物の投与後１２時間、少なくとも１つの症状における改善が本発明により提供される。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を単独でまたはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せで含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が患者の翌日の機能における改善を提供する方法が本明細書において提供される。
【０１０４】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を単独でまたはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せで投与し、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を単独でまたはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上と組わせて投与した１０時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５０％以上減少するものであるインビボ血漿プロファイルを提供することを含む発達障害および／または発作性障害の処置方法が本明細書において提供され、該方法は、投与後１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上患者における改善を提供する。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を単独でまたはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上と組合せて投与し、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を単独でまたはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上と組合せて投与した１０時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５５％以上減少するものであるインビボ血漿プロファイルを提供することを含む発達障害および／または発作性障害の処置方法が本明細書において提供され、ここで、該方法は投与後１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上患者における改善を提供する。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を単独でまたはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上と組合せて投与し、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を単独でまたはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上と組合せて投与した１０時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが６０％以上減少するものであるインビボ血漿プロファイルを提供することを含む発達障害および／または発作性障害の処置方法が本明細書において提供され、ここで、該方法は投与後１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上患者における改善を提供する。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を単独でまたはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上と組合せて投与し、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を単独でまたはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上と組合せて投与した１０時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが６５％以上減少するものであるインビボ血漿プロファイルを提供することを含む発達障害および／または発作性障害の処置方法が本明細書において提供され、ここで、該方法が投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上患者における改善を提供する。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を単独でまたはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上と組合せて投与し、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を単独でまたはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上と組み合わせて投与した１０時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが７０％以上減少するものであるインビボ血漿プロファイルを提供することを含む発達障害および／または発作性障害の処置方法が本明細書において提供され、ここで、該方法は、投与後６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上患者における改善を提供する。
【０１０５】
いくつかの実施態様において、患者への医薬組成物の投与後４時間以内に活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せの量が投与量の約７５％未満である、発達障害または発作性障害の処置方法が本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、患者への医薬組成物の投与後、例えば、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１５時間または２０時間以内に、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せの量が約７５％未満である方法が、本明細書において提供される。
【０１０６】
いくつかの実施態様において、医薬組成物の患者への投与後４時間以内に、活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せの量が投与量の約８０％である、発達障害の処置方法が本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、医薬組成物の患者への投与後、例えば、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１５時間または２０時間以内に、活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せの量が投与量の約８０％未満である方法が本明細書において提供される。
【０１０７】
いくつかの実施態様において、医薬組成物の患者への投与後４時間以内に、活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せの量が投与量の約６５％〜約８５％である、発達障害の処置方法が本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、医薬組成物の患者への投与後、例えば、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１５時間または２０時間以内に、活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せの量は投与量の約６５％〜約８５％である。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は１日１回、１日２回、１日３回、１日４回または隔日で投与され得る。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は持続点滴により投与され得る。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は朝に患者に提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は夜に患者に提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は夜に１回および朝に１回患者に提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は朝に１回、昼に１回、夜に１回患者に提供される。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、前記のように、本明細書に記載の医薬組成物は従来の放出プロファイルまたは修飾された放出プロファイルを提供し得る。医薬組成物は安全かつ有効であると考えられる材料から成る薬学的に許容される「担体」を用いて製造される。「担体」は、１以上の有効成分以外の医薬製剤中に存在する全ての成分を含む。用語「担体」は、限定されないが、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、およびコーティング組成物を含む。当業者は、このような薬学的担体およびこのような担体を利用した医薬組成物の配合方法を熟知している。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、修飾された放出プロファイルを提供する放出投与形態である。修飾された放出プロファイルは即時放出、遅延放出または持続放出プロファイルを示し得る。錠剤、カプセル剤、坐剤、シロップ剤、溶液剤および懸濁剤のような従来の(または修飾されていない)放出経口投与形態は、典型的に、嚥下されたとき、錠剤、カプセル殻または坐剤として薬物を口内、胃または腸へ放出する、または、シロップ、溶液および懸濁液の場合は溶解する。修飾放出(ＭＲ)投与形態からの薬物放出のパターンは、従来の剤形の薬物放出のパターンから計画的に変更され、所望の治療目標および／またはより良好な患者コンプライアンスを達成する。ＭＲ薬物製品のタイプは、即時放出を提供する口内崩壊投与形態(ＯＤＤＦ)、持続放出投与形態、遅延放出投与形態(例えば、腸溶性コーティング)およびパルス放出投与形態を含む。
【０１１１】
ＯＤＤＦは、舌に置いたとき、迅速に、通常数秒で崩壊する、医薬物質または有効成分を含む固体剤形である。ＯＤＤＦの崩壊時間は、一般に１秒または２秒から約１分までの範囲である。ＯＤＤＦは、唾液と接触して迅速に崩壊または溶解するように設計される。この投与方法は、本質的に肉体的虚弱に由来するものであれ、精神に由来するものであれ、錠剤の嚥下に問題を有し得る人々に有益であり得る。発達障害、例えば、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ関連性振戦／運動失調症候群、レット症候群、および／または発作性障害を有する患者は、このような行動を示し得る。ＯＤＤＦは粘膜を経由した薬物の血流への迅速な送達を提供し、作用の急速な開始をもたらし得る。ＯＤＤＦの例は、経口崩壊錠剤、カプセル剤および迅速に溶解するフィルム剤およびウェーハ剤を含む。
【０１１２】
持続放出投与形態(ＥＲＤＦ)は持続放出プロファイルを有し、従来の剤形、例えば、溶液または非修飾放出剤形により示される持続放出プロファイルと比較して投与頻度を減らすことを可能とする持続放出投与形態である。ＥＲＤＦは、持続した薬物作用期間を提供する。持続放出プロファイルを提供する適切な製剤は、当分野において既知である。例えば、コートされた持続放出ビーズまたは顆粒(本明細書において「ビーズ」および「顆粒」は互換的に使用される)はフルピルチン、レチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上が、ビーズ、例えば、ノンパレイユビーズに適用され、そしてその後ワックス、腸溶性コーティングなどのような従来の放出遅延材料でコーティングされることにより得られる。いくつかの実施態様において、フルピルチン、レチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上が、薬物が浸出する塊を提供する材料と混合されるビーズが形成され得る。いくつかの実施態様において、ビーズは、種々の材料などを用いて、コーティングまたは質量、例えば、厚み、多孔度の特徴を変化させることにより、種々の速度を提供するように設計され得る。種々の放出速度を有するビーズは、単一の剤形に合わせられ、可変のまたは持続する放出を提供し得る。ビーズはカプセルに含まれても剤に圧縮されてもよい。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の修飾投与形態遅延放出プロファイルを有する遅延放出投与形態を包含する。遅延放出投与形態は遅延放出錠剤または遅延放出カプセルを含み得る。遅延放出錠剤は、フルピルチン、レチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上のような薬物(または複数の薬物)を投与直後以外の時間に放出する固体剤形である。遅延放出カプセルは、薬物が適切な形態のゼラチンから製造される硬性または軟性の可溶性容器に同封され、薬物(または複数の薬物)を投与直後以外に放出する固体剤形である。例えば、腸溶性コーティングされた錠剤、カプセル剤、粒剤およびビーズ剤は、既知の遅延放出投与形態の例である。腸溶性コーティングされた錠剤、カプセル剤および粒剤およびビーズ剤は胃を通過し、腸において薬物を放出する。いくつかの実施態様において、遅延放出錠剤は、薬物(または複数の薬物)を投与直後以外に放出する医薬粒子の集合体を含む固体剤形である。いくつかの実施態様において、医薬粒子の集合体医薬粒子の集合体は薬物の放出を遅らせるコーティングで覆われる。いくつかの実施態様において、遅延放出カプセルは、薬物(または複数の薬物)を投与直後以外に放出する医薬粒子の集合体を含む固体剤形である。いくつかの実施態様において、医薬粒子の集合体は薬物の放出を遅らせるコーティングで覆われる。
【０１１４】
遅延放出投与形態は当業者に知られている。例えば、フルピルチン、レチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上が、ビーズ、例えば、ノンパレイユビーズに適用され、そしてその後ワックス腸内コーティングなどのような従来の放出遅延材料でコーティングされるコートされた遅延放出ビーズまたは顆粒が提供される。いくつかの実施態様において、フルピルチン、レチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上が、薬物が浸出する塊を提供する材料と混合されるビーズが形成され得る。いくつかの実施態様において、ビーズは、種々の材料などを用いて、コーティングまたは質量、例えば、厚み、多孔度の特徴を変化させることにより、種々の速度を提供するように設計され得る。いくつかの実施態様において、フルピルチン、レチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上の腸溶性コートされた顆粒は、小腸で顆粒を放出する腸溶性コーティングされたカプセルまたは錠剤に含まれ得る。いくつかの実施態様において、顆粒は、コートされた顆粒が少なくとも回腸に到達するまで無傷のままであり、その後結腸において薬物の遅延放出を提供するコーティングを有する。当分野において既知である適切な腸溶性コーティング材料は、例えば、メタクリル酸およびメチルメタクリレートポリマーおよびその他のようなＥｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)コーティングである。顆粒はカプセルに含まれても錠剤に圧縮されてもよい。
【０１１５】
いくつかの実施態様において、フルピルチン、レチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上は、遅延放出プロファイルを提供する多孔質不活性担体に包含される。いくつかの実施態様において、多孔質不活性担体は、薬物が周囲の流体に拡散する溝または流路を含む。いくつかの実施態様において、フルピルチン、レチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)−メチル]アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上はイオン交換樹脂に取り込まれ、遅延放出プロファイルを提供する。遅延した作用は、薬物−樹脂複合体が消化液に接触し、イオン成分がそこで溶出したときである、予め決定された樹脂からの薬物の放出速度に起因し得る。いくつかの実施態様において、リザーバーを含む薬物からの放出速度を制御するために、膜が利用される。いくつかの実施態様において、液体製剤もまた、遅延放出プロファイルを提供するために利用され得る。例えば、液相全体に分散した粒子が不溶性である固体粒子から成る液体製剤である。懸濁液は、従来の剤形として提供される(例えば、溶液または即時薬物放出、従来の固体剤形として)薬物と比較して少なくとも投与頻度の減少を可能にするために製剤される。例えば、イオン交換樹脂成分またはマイクロビーズの懸濁液である。
【０１１６】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、例えば、筋肉内(ｉ.ｍ.)、静脈内(ｉ.ｖ.)、皮下(ｓ.ｃ.)、腹腔内(ｉ.ｐ.)または髄腔内(ｉ.ｔ.)を含む非経腸投与に適切である。非経腸組成物は身体への注入、点滴または埋め込みによる投与のために無菌でなければならず、単回用量または複数回用量容器に包装され得る。いくつかの実施態様において、対象への非経腸投与のための液体医薬組成物は、上記のそれぞれの量で活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む。いくつかの実施態様において、液体医薬組成物は上記のそれぞれの濃度、例えば、約０.０５μｇ／ｍｌ〜約５０μｇ／ｍｌ、約０.１μｇ／ｍｌ〜約５０μｇ／ｍｌ、約０.０５μｇ／ｍｌ〜約２５μｇ／ｍｌ、約０.０５μｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、約０.０５μｇ／ｍｌ〜約５μｇ／ｍｌまたは約０.０５μｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌで、活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む。いくつかの実施態様において、医薬組成物はそれぞれの濃度、例えば、約０.０５μｇ／ｍｌ〜約１５μｇ／ｍｌ、約０.５μｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、約０.５μｇ／ｍｌ〜約７μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌまたは約５μｇ／ｍｌ〜約１５μｇ／ｍｌで、活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む。いくつかの実施態様において、非経腸投与のための医薬組成物は、例えば、約１０ｍｌ、約２０ｍｌ、約２５ｍｌ、約５０ｍｌ、約１００ｍｌ、約２００ｍｌ、約２５０ｍｌまたは約５００ｍｌの全体積で製剤される。いくつかの実施態様において、組成物はバッグ、ガラスバイアル、プラスチックバイアルまたはボトルに含まれる。
【０１１７】
いくつかの実施態様において、非経腸投与のための医薬組成物は、約０.０５ｍｇ〜約１００ｍｇの活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、例えば、約０.１ｍｇ〜２５ｍｇ、約０.１ｍｇ〜２０ｍｇ、約０.１ｍｇ〜１５ｍｇ、約０.５ｍｇ〜２５ｍｇ、約０.５ｍｇ〜２０ｍｇ、約０.５〜１５ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜２０ｍｇ、約１ｍｇ〜１５ｍｇ、約１.５ｍｇ〜２５ｍｇ、約１.５ｍｇ〜２０ｍｇ、約１.５ｍｇ〜１５ｍｇ、約２ｍｇ〜２５ｍｇ、約２ｍｇ〜２０ｍｇ、約２ｍｇ〜１５ｍｇ、約２.５ｍｇ〜２５ｍｇ、約２.５ｍｇ〜２０ｍｇ、約２.５ｍｇ〜１５ｍｇ、約３ｍｇ〜２５ｍｇ、約３ｍｇ〜２０ｍｇ、約３ｍｇ〜１５ｍｇの活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを、それぞれ含む。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、対象への非経腸投与のための医薬組成物は、約０.００５ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌのそれぞれの濃度で活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む。いくつかの実施態様において、非経腸投与のための医薬組成物は、例えば、約０.０５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０.１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０.１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約０.０５ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌ、約０.０５ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約０.０５ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌまたは約０.０５ｍｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌのそれぞれの濃度で活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)−メチル]アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む。いくつかの実施態様において、非経腸投与のための医薬組成物は、例えば、約０.０５ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌ、約０.５ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約０.２５ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌ、約０.５ｍｇ／ｍｌ〜約７ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌのそれぞれの濃度で活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)−メチル]アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む。いくつかの実施態様において、非経腸投与のための医薬組成物は、例えば、約１０ｍｌ、２０ｍｌ、約２５ｍｌ、約５０ｍｌ、約１００ｍｌ、約２００ｍｌ、約２５０ｍｌまたは約５００ｍｌの全体積で製剤化される。いくつかの実施態様において、組成物はバッグ、ガラスバイアル、プラスチックバイアルまたはボトルに包装され、保存される。
【０１１９】
いくつかの実施態様において、非経腸投与のための医薬組成物は活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含み、ここで活性物質は約１.０Ｍ未満のモル濃度で存在する。いくつかの実施態様において、例えば、約０.０００１Ｍより大きい、約０.００１Ｍより大きい、約０.０１Ｍより大きい、約０.１Ｍより大きい、約０.２Ｍより大きい、約０.５Ｍより大きい、約１.０Ｍより大きい、約１.２Ｍより大きい、約１.５Ｍより大きい、約１.７５Ｍより大きい、約２.０Ｍより大きい、または約２.５Ｍより大きいモル濃度で活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む。いくつかの実施態様において、活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せは、例えば、約０.００００１Ｍ〜約０.１Ｍ、約０.０１〜約０.１Ｍ、約０.１Ｍ〜約１.０Ｍ、約１.０Ｍ〜約５.０Ｍまたは約５.０Ｍ〜約１０.０Ｍのモル濃度で存在する。いくつかの実施態様において、活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せは、例えば、約０.０１Ｍ未満、約０.１Ｍ未満、約１.０Ｍ未満、約５.０Ｍ未満または約１０.０Ｍ未満のモル濃度で存在する。
【０１２０】
いくつかの実施態様において、非経腸投与のための医薬組成物における活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せの溶解度は、例えば、２５℃で水中で測定されるとき、例えば、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬより大きい。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、組成物における活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上の組合せの溶解度は、例えば、２５℃で水中で測定されるとき、例えば、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬまたは約１０ｍｇ／ｍＬ〜約４５ｍｇ／ｍＬである。
【０１２２】
いくつかの実施態様において、安定な少なくとも６か月間安定な、非経腸投与のための医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、非経腸投与のための医薬組成物は、例えば、３か月または６か月間、活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せにおける約５％以上の減少を示す。いくつかの実施態様において、一定量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せは、例えば、約２.５％未満、約１％未満、約０.５％未満または約０.１％未満で分解する。いくつかの実施態様において、分解は少なくとも６か月間、例えば、約５％未満、約２.５％未満、約１％未満、約０.５％未満、約０.２５％未満、約０.１％未満である。
【０１２３】
いくつかの実施態様において、可溶性を維持する非経腸投与のための医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、安定で、可溶性であり、局所部位適合性でありおよび／または使用準備済である非経腸投与のための医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は投与と必要とする患者への直接投与のための使用準備済である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のアロプレグナノロン非経腸組成物はシクロデキストリンである。シクロデキストリンの例は、限定されないが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルフォブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム塩またはそれらの混合物のような溶解度向上剤を含む。
【０１２４】
１以上の賦形剤、例えば、溶媒、溶解度向上剤、懸濁化剤、緩衝剤、等張剤、安定化剤または抗微生物防腐剤を含む非経腸組成物が本明細書において提供され得る。使用されるとき、非経腸組成物の賦形剤は、組成物において使用されるフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せの安定性、バイオアベイラビリティ、安全性および／または有効性に有害な影響を与えない。従って、剤形のあらゆる成分との間に非適合性が存在しない非経腸組成物が提供される。
【０１２５】
いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む非経腸組成物は、安定化させる量の少なくとも１つの賦形剤を含む。例えば、賦形剤は緩衝剤、可溶化剤、等張剤、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物剤および防腐剤から成る群から選択され得る。当業者は、賦形剤は１以上の機能を有し、１以上の定義された群に分類され得ることを理解する。
【０１２６】
いくつかの実施態様において、非経腸組成物はフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せおよび賦形剤を含み、ここで該賦形剤は、例えば、約１０％未満、約５％未満、約２.５％未満、約１％未満または約０.５％未満の重量パーセント(ｗ／ｖ)で存在する。いくつかの実施態様において、賦形剤は、例えば、約１.０％〜１０％、約１０％〜２５％、約１５％〜３５％、約０.５％〜５％、０.００１％〜１％、約０.０１％〜１％、約０.１％〜１％または約０.５％〜１％。いくつかの実施態様において、賦形剤は、例えば、約０.００１％〜１％、約０.０１％〜１％、１.０％〜５％、約１０％〜１５％または約１％〜１５％の重量パーセントで存在する。
【０１２７】
いくつかの実施態様において、非経腸組成物は患者の必要性により１日に１回、２回、３回、４回もしくはそれ以上、または連続的に、必要に応じて投与され得る。
【０１２８】
いくつかの実施態様において、活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せの非経腸組成物が提供され、ここで、組成物のｐＨは約４.０〜約８.０である。いくつかの実施態様において、組成物のｐＨは、例えば、約５.０〜約８.０、約６.０〜約８.０、約６.５〜約８.０である。いくつかの実施態様において、組成物のｐＨは、例えば、約６.５〜約７.５、約７.０〜約７.８、約７.２〜約７.８または約７.３〜約７.６である。いくつかの実施態様において、水溶液のｐＨは、例えば、約６.８、約７.０、約７.２、約７.４、約７.６、約７.７、約７.８、約８.０、約８.２、約８.４または約８.６である。
【０１２９】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に、本明細書に記載のそれぞれ量の活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)−メチル]アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が約８００ｎｇ／ｍｌ未満Ｃｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供する方法が本明細書において提供され得る。いくつかの実施態様において、組成物は患者への投与後６時間以上、改善を提供する。
【０１３０】
いくつかの実施態様において、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せで含む医薬組成物は、例えば、約２０００ｎｇ／ｍｌ未満、約１０００ｎｇ／ｍｌ未満、約８５０ｎｇ／ｍｌ未満、約８００ｎｇ／ｍｌ未満、約７５０ｎｇ／ｍｌ未満、約７００ｎｇ／ｍｌ未満、約６５０ｎｇ／ｍｌ未満、約６００ｎｇ／ｍｌ未満、約５５０ｎｇ／ｍｌ未満、約４５０ｎｇ／ｍｌ未満、約４００ｎｇ／ｍｌ未満、約３５０ｎｇ／ｍｌ未満または約３００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供し、ここで、該組成物は患者の翌日の機能の改善を提供する。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、例えば、２５０ｎｇ／ｍｌ未満、２００ｎｇ／ｍｌ未満、１５０ｎｇ／ｍｌ未満または１００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供し、ここで、該組成物は患者の翌日の機能の改善を提供する。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、投与後６時間以上、本明細書に記載の障害の１以上の症状の改善を提供する。
【０１３１】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者にフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該組成物が約９００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０−∞を有する一定のインビボ血漿プロファイルを提供する方法が本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、医薬組成物は患者の翌日の機能における改善を提供する。いくつかの実施態様において、組成物は、例えば、約８５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約８００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約７５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約７００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０−∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供しここで、該医薬組成物は患者の翌日の機能の改善を提供する。いくつかの実施態様において、組成物は投与後６時間以上、本明細書に記載の障害の１以上の症状における改善を提供する。
【０１３２】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に活性物質、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)−メチル]アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該医薬組成物が、例えば、約６５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約６００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約５５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約５００ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約４５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０−∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する方法が本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、組成物は。例えば、約４００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約３５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約３００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約２５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約２００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０−∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、例えば、約１５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約１００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約７５ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０−∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、患者への投与後、例えば、４時間、６時間、８時間、１０時間または１２時間以上、患者の翌日の機能の改善を提供する。
【０１３３】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に第一のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む医薬組成物、および第二のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)−メチル]アミノ]−フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩との組合せで含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が本明細書において提供される。
【０１３４】
いくつかの実施態様において、第二医薬組成物は第一医薬組成物と同一の平均ＡＵＣ０−∞のを有するインビボ血漿プロファイルを提供する。いくつかの実施態様において、第二医薬組成物は第一医薬組成物より少なくとも約２０％低い平均ＡＵＣ０−∞のを有するインビボ血漿プロファイルを提供する。いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に第一のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む医薬組成物、および第二のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、第二医薬組成物が第一医薬組成物より少なくとも、例えば、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％または約５０％低い平均ＡＵＣ０−∞を有する安定なインビボ血漿プロファイルを提供する方法が本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、組成物は患者の翌日の機能の改善を提供する。例えば、医薬組成物は、第一および／または第二医薬組成物の投与後、例えば、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間または約２４時間以上、１以上の症状における改善を提供し得る。
【０１３５】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に第一のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)−メチル]アミノ]−フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩との１以上との組合せを含む医薬組成物、および第二のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該第二医薬組成物が約９００ｎｇ・時間／ｍｌ未満の平均ＡＵＣ０−∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する方法が本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、第二医薬組成物は、例えば、約８００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約７５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約７００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約６５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約６００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０−∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。いくつかの実施態様において、第二医薬組成物は、例えば、約５５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約５００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約４５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約４００ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約３５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０−∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。いくつかの実施態様において、第二医薬組成物は、例えば、約３００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約２５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約２００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約１５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約１００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０−∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。いくつかの実施態様において、第一および第二医薬組成物が投与され、ここで、該組成物は患者の翌日の機能の改善を提供する。いくつかの実施態様において、第一医薬組成物は、第一医薬組成物の投与後、例えば、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以上、１以上の症状における改善を提供する。
【０１３６】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に第一のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む医薬組成物、および第二のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]−フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該第一組成物が第二医薬組成物の投与により提供されるＣｍａｘより５０％以上大きなＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供する方法が本明細書において提供される。本明細書で使用される第二医薬組成物の投与により提供されるＣｍａｘは、第一医薬組成物の血漿プロファイル寄与を含むまたは含まないことがある。いくつかの実施態様において、第二医薬組成物の投与は第一医薬組成物の血漿プロファイル寄与を含まない。いくつかの実施態様において、第一組成物は第二医薬組成物の投与により提供されるＣｍａｘより、例えば、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％以上大きなＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供する。
【０１３７】
いくつかの実施態様において、第一医薬組成物のＴｍａｘは３時間未満である。いくつかの実施態様において、第一医薬組成物のＴｍａｘ２.５時間未満である。いくつかの実施態様において、第一医薬組成物のＴｍａｘは２時間未満である。いくつかの実施態様において、第一医薬組成物のＴｍａｘは１.５時間未満である。いくつかの実施態様において、第一医薬組成物のＴｍａｘは１時間未満である。いくつかの実施態様において、第一医薬組成物のＴｍａｘは０.５時間未満である。いくつかの実施態様において、第一医薬組成物のＴｍａｘは０.２５時間未満である。いくつかの実施態様において、第二医薬組成物のＴｍａｘは３時間未満である。いくつかの実施態様において、第二医薬組成物のＴｍａｘは２.５時間未満である。いくつかの実施態様において、第二医薬組成物のＴｍａｘは２時間未満である。いくつかの実施態様において、第二医薬組成物のＴｍａｘは１.５時間未満である。いくつかの実施態様において、第二医薬組成物のＴｍａｘは１時間未満である。いくつかの実施態様において、第二医薬組成物のＴｍａｘは０.５時間未満である。いくつかの実施態様において、第二医薬組成物のＴｍａｘは０.２５時間未満である。
【０１３８】
いくつかの実施態様において、第一医薬組成物は処置を必要とする患者への投与の最初の２０分以内に少なくとも約８０％の溶解を提供する。いくつかの実施態様において、第一医薬組成物は、処置を必要とする患者への投与の最初の２０分以内に少なくとも、例えば、約８５％、約９０％または約９５％の溶解を提供する。いくつかの実施態様において、第一医薬組成物は処置を必要とする患者への投与の最初の１０分以内に少なくとも約８０％の溶解を提供する。
【０１３９】
いくつかの実施態様において、第一および第二医薬組成物は、少なくとも１つの症状における改善を達成するために、同時にまたは時間間隔を空けて投与され得る。いくつかの実施態様において、第一および第二医薬組成物は１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間または１２時間空けて投与され得る。いくつかの実施態様において、第一および第二医薬組成物は１２時間空けて投与され得る。いくつかの実施態様において、第一および第二医薬組成物は、例えば、１５分、３０分、１時間、２時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間など以内に投与され得る。いくつかの実施態様において、第一および第二医薬組成物は、少なくとも、例えば、１５分、３０分、１時間、２時間、１２時間、１８時間、２４時間などまでに別個に投与され得る。いくつかの実施態様において、患者への投与後８時間以上、発達障害および／または発作性障害の少なくとも１つの症状における改善が提供される。いくつかの実施態様において、患者への投与後、例えば、約１０時間、約１２時間、約１５時間、約１８時間、約２０時間、約２４時間、約３０時間、約３６時間、約４２時間または４８時間以上改善が提供される。
【０１４０】
いくつかの実施態様において、発達障害の少なくとも１つの症状を改善するために、第一および第二医薬組成物の投与は相乗効果を提供し得る。
【０１４１】
いくつかの実施態様において、第一および／または第二医薬組成物は１日１回、１日２回、１日３回、１日４回もしくはそれ以上または隔日で投与され得る。いくつかの実施態様において、第一または第二医薬組成物は、夜に患者に提供される。いくつかの実施態様において、第二医薬組成物は第一医薬組成物中のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せの量の少なくとも３分の１の量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む。いくつかの実施態様において、第二医薬組成物は、第一医薬組成物中のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せの量の少なくとも半分の量のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む。
【０１４２】
いくつかの実施態様において、治療量以下のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独または治療量以下のレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む第一医薬投与量を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法が本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、発達障害および／または発作性障害を処置することは、治療量以下のフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独または治療量もしくは治療量以下のレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)−メチル]アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩との１以上の組合せを含む第一医薬投与量を投与することを含み、ここで、該組成物が投与後６時間以上、障害の１以上の症状における改善を提供する。
【０１４３】
いくつかの実施態様において、第一および／または第二医薬組成物は治療量以下の投与量を含む。治療量以下の投与量は、典型的に、治療効果が要求される量より少ない、活性物質、例えば、フルピルチン、レチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)−メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上の量である。いくつかの実施態様において、治療量以下の投与量は、単独では発達障害の少なくとも１つの症状における改善を提供し得ないが、このような改善を維持するために十分であるフルピルチン、レチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)−メチル]アミノ]−フェニル]カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上の量である。いくつかの実施態様において、方法は発達障害および／または発作性障害の少なくとも１つの症状における改善を提供する第一医薬組成物および改善を維持する第二組成物を投与することを提供する。いくつかの実施態様において、第二組成物は治療量以下の用量のフルピルチン、レチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)−メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上を含む。いくつかの実施態様において、第一医薬組成物の投与後、第二医薬組成物は相乗効果を提供し、発達障害および／または発作性障害の少なくとも１つの症状を改善し得る。いくつかの実施態様において、第二医薬組成物は相乗効果を提供し、発達障害および／または発作性障害の少なくとも１つの症状を改善し得る。
【０１４４】
いくつかの実施態様において、処置を必要とする患者に、例えば、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せの第一医薬投与量を含む第一医薬組成物および治療量以下のフルピルチン、レチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)−メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上を含む第二医薬組成物を投与することを含む、発達障害および／または発作性障害の処置方法であって、該第一医薬投与量は投与後６時間以上改善を提供する方法が本明細書において記載される。
【０１４５】
いくつかの実施態様において、第一または第二医薬組成物は夜に１回および朝に１回患者に提供される。いくつかの実施態様において、２４時間の期間内に対象に投与されるフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上との組合せを含む総量は本明細書に記載のいずれかのそれぞれの量である。
【０１４６】
いくつかの実施態様において、第一および／または第二医薬組成物は、従来の放出プロファイルまたは修飾された放出プロファイルを提供され得る。第一および第二医薬組成物は同時に、または、例えば、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１２時間などの時間間隔により別個に提供され得る。いくつかの実施態様において、第一および第二医薬組成物は異なる薬物放出プロファイルを提供され、二相放出プロファイルを生み出し得る。例えば、第一医薬組成物は即時放出プロファイル、例えば、ＯＤＤＦ、非経腸などで提供され得て、第二医薬組成物は持続放出プロファイルで提供し得る。いくつかの実施態様において、第一および第二医薬組成物の一方または両方は、持続放出プロファイルまたは遅延放出プロファイルで提供され得る。このような組成物はパルス製剤、多層錠剤または錠剤、ビーズ、顆粒などを含むカプセル剤として提供され得る。いくつかの実施態様において、第一医薬組成物は即時放出組成物である。いくつかの実施態様において、第二医薬組成物は即時放出組成物である。いくつかの実施態様において、第一および第二医薬組成物は別個の即時放出組成物、例えば、フィルム剤、錠剤またはカプセル剤として提供され得る。いくつかの実施態様において、第一および第二医薬組成物は１２時間空けて提供される。
【０１４７】
本明細書において提供されるフルピルチン、レチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)−メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩のそれぞれの投与量は、従来の投与形態、修飾投与形態、第一および第二医薬組成物ならびに本明細書に記載の非経腸製剤を含む本明細書に記載の全ての投与形態に利用可能であると理解されるべきである。当業者は、数ある薬学的に許容される基準の中で、剤形、投与経路、患者耐容性、有効性、治療目標および治療利益などにより適切な量を決定する。
【０１４８】
フルピルチンおよびレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)−メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の１以上を利用する組合せ療法は、同一の混合物または別々の混合物での有効成分の投与を含み得る。いくつかの実施態様において、医薬組成物は２個、３個またはそれ以上の有効成分を含み得る。いくつかの実施態様において、組合せは疾患または障害の処置に相加効果を超える効果をもたらす。従って、発達障害および／または発作性障害の処置は、組み合わせられ、有効性を強化する相乗効果を提供し得る薬剤の組合せを提供され得る。
【０１４９】
いくつかの実施態様において、フルピルチンとレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)−メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の共同療法は、対象における症状の頻度または重篤度を減少させるのに、投与されるいずれかの化合物単独の場合よりはるかに有効である。いくつかの実施態様において、共同療法は別個に投与される化合物と比較して相加効果を超える効果を生み出す。
【０１５０】
いくつかの実施態様において、対象は低用量で開始され得て、投与量は増加される。この方法で、薬物が対象において耐容性が良いかどうか決定され得る。子供に対する投与量は、成人より低い投与量であり得る。
【０１５１】
共同療法などの実施態様において、フルピルチン、レチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)−メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩の子供に対する用量は、例えば、０.０１ｍｇ／ｋｇ〜０.１ｍｇ／ｋｇまたは０.１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇであり得る。例えば、フルピルチンとガボキサドールまたはフルピルチンとＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩の重量／重量比は１０：１であり得る。いくつかの実施態様において、有効医薬成分(ＡＰＩ)のミリグラムに基づく用量比は、フルピルチン：ガボキサドールまたはフルピルチン：Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルもしくはその薬学的に許容される塩でそれぞれ、０.１：１〜１００：１の範囲であり得る。
【０１５２】
特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的および科学的用語は、本明細書の開示が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同一の意義を有する。
【０１５３】
本明細書で使用される用語「約」または「およそ」は、当業者により決定された特定の値について許容される誤差範囲を意味し、これはその値がどのように測定され、決定されるか、すなわち測定系の限界に一部依存する。例えば、「約」は当分野の慣例により、３または３より大きな標準偏差を意味し得る。あるいは、「約」は所定の値の最大２０％、最大１０％、最大５％および／または最大１％であり得る。あるいは、特に生物系または過程について、その用語は桁の範囲、好ましくはその値の５倍以内およびより好ましくは２倍以内であり得る。
【０１５４】
「改善」は、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、自閉症、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ関連性振戦／運動失調症候群(ＦＸＴＡＳ)、レット症候群、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害、注意欠陥／多動性障害(ＡＤＨＤ)、プラダー・ウィリー症候群、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドラベ症候群、遅発性ジスキネジア、ウィリアムズ症候群のような発達障害ならびに／または発作性障害そのものおよび／もしくは前記発達障害のいずれかと無関係のもしくは関連する発作性障害ならびに／またはてんかん、全身性強直性発作を伴うてんかん、ミオクロニー欠神てんかん、前頭葉てんかん、側頭葉てんかん、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドラベ症候群、ドーゼ症候群、ＣＤＫＬ５障害、小児痙攣(ウエスト症候群)、若年性ミオクローヌスてんかん(ＪＭＥ)、ワクチン関連性脳症、難治性小児てんかん(ＩＣＥ)、レノックス・ガストー症候群(ＬＧＳ)、レット症候群、大田原症候群、ＣＤＫＬ５障害、小児欠神てんかん、本態性振戦、急性反復発作、良性ローランドてんかん、てんかん重積、難治性てんかん重積、超難治性てんかん重積(ＳＲＳＥ)、ＰＣＤＨ１９小児てんかん、発作活性増大もしくはブレークスルー発作(連続性発作または群発性発作とも称される)のような発作性障害の処置を示し、前記障害の少なくとも１つの症状に対して測定される。
【０１５５】
「翌日の機能における改善」または「ここで、翌日の機能における改善が存在する」は、一晩の睡眠から覚醒後の改善を示し、ここで、フルピルチンまたはその薬学的に許容される塩単独またはレチガビン、Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステル、ガボキサドール、ピプラドロール、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンまたは前記いずれかの薬学的に許容される塩との１以上の組合せの有益な効果が本明細書に記載の障害および少なくとも１つの症状に当てはまり、一定時間、例えば覚醒後、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１２時間、２４時間など、患者により主観的にまたは観察者により客観的に認識できる。
【０１５６】
「ＰＫ」は薬物動態特性を示す。Ｃｍａｘは試験中に予測される最も高い血漿薬物濃度(ｎｇ／ｍｌ)として定義される。ＴｍａｘはＣｍａｘが予測される時間(分)として定義される。ＡＵＣ０−∞は、薬物投与から薬物が排泄されるまでの血漿薬物濃度−時間曲線下の総面積(ｎｇ・時間／ｍｌまたはμｇ・時間／ｍｌ)である。曲線下面積はクリアランスにより決定される。クリアランスは単位時間あたりに含まれる薬物が完全に排除される血液または血漿の量(ｍｌ／分)として定義される。
【０１５７】
「処置する(treating)」または「処置(treatment)」は、ある疾患または状態に罹患し得るまたは素因があり得るが、まだ該疾患または状態の臨床的もしくは亜臨床的症状を経験していないまたは示していない対象における該疾患または状態の臨床的症状の発症を軽減することまたは遅延させることを示す。特定の実施態様において、「処置する」または「処置」は、疾患または状態に罹患し得るまたは素因があり得るが、まだ該疾患または状態の臨床的もしくは亜臨床的症状を経験していないまたは示していない対象における該疾患または状態の臨床的症状の発症を予防することを示し得る。「処置する」または「処置」はまた、疾患または状態を阻止すること、例えば、その発症またはその少なくとも１つの臨床的または亜臨床的症状を停止させるまたは減少させることを示す。「処置する」または「処置」はさらに、疾患または状態を軽減すること、例えば、疾患または状態または少なくとも１つのその臨床的または亜臨床的症状の退行をもたらすことを示す。処置される対象への利益は、統計的に有意である、数学的に有意である、または少なくとも対象および／または医師にとって知覚できるものであり得る。それにもかかわらず、予防的(防止的)および治療的(治癒的)処置は、本明細書に記載の２つの別個の実施態様である。
【０１５８】
「薬学的に許容される」は、「一般に安全であると認識される」、例えば、ヒトに投与したとき、生理学的に耐容性であり、一般にアレルギーまたは類似の有害反応を起こさない分子主体および組成物を示す。いくつかの実施態様において、この用語は、動物および特にヒトにおける使用について、市販前の評価およびＦＤＡによる承認を目的とした連邦食品・医薬品・化粧品法のセクション２０４(ｓ)および４０９のＧＲＡＳリストもしくは同様のリスト、米国薬方局または別の一般に認識されている薬局方による承認を目的とした連邦または州政府の規制当局により承認された分子主体および組成物を示す。
【０１５９】
「有効量」または「治療有効量」は、処置される障害、疾患または状態の１以上の症状を軽減する、または別の方法で所望の薬理学的および／または生理学的効果を提供するのに十分な量を意味する。「有効量」または「治療有効量」は、本明細書において互換的に使用され得る。
【０１６０】
「共投与する」、「組み合わせて投与する」、「組合せ」または「ともに投与する」は互換的に使用され得て、治療の経過において２以上の薬剤が投与されることを意味する。薬剤は同時に一緒にまたは間隔を空けて別個に投与され得る。薬剤は単一の剤形別個の投与形態で投与され得る。
【０１６１】
「処置を必要とする患者」は、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、自閉症、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ関連性振戦／運動失調症候群(ＦＸＴＡＳ)、レット症候群、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害、注意欠陥／多動性障害(ＡＤＨＤ)、プラダー・ウィリー症候群、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドラベ症候群、遅発性ジスキネジア、ウィリアムズ症候群のような発達障害ならびに／または発作性障害そのもの、および／もしくは前記発達障害のいずれかと独立したもしくは関連する発作性障害ならびに／またはてんかん、全身性強直性発作を伴うてんかん、ミオクロニー欠神てんかん、前頭葉てんかん、側頭葉てんかん、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドラベ症候群、ドーゼ症候群、ＣＤＫＬ５障害、小児痙攣(ウエスト症候群)、若年性ミオクローヌスてんかん(ＪＭＥ)、ワクチン関連性脳症、難治性小児てんかん(ＩＣＥ)、レノックス・ガストー症候群(ＬＧＳ)、レット症候群、大田原症候群、ＣＤＫＬ５障害、小児欠神てんかん、本態性振戦、急性反復発作、良性ローランドてんかん、てんかん重積、難治性てんかん重積、超難治性てんかん重積(ＳＲＳＥ)、ＰＣＤＨ１９小児てんかん、発作活性増大もしくはブレークスルー発作(連続性発作または群発性発作とも称される)のような発作性障害と診断された患者を含み得る。方法は、新生児、乳幼児、小児患者(６か月〜１２歳)、青年期患者(１２〜１８歳)または成人(１８歳より年上)である患者を含むいずれかの個体に提供され得る。
【０１６２】
「プロドラッグ」は、不活性(または顕著に活性が低い)形態で患者に投与される薬理学的物質(薬物)を示す。投与されると、プロドラッグは体内(インビボ)で所望の薬理活性を有する化合物に代謝される。
【０１６３】
「アナログ」および「誘導体」は互換的に使用され得て、親化合物と同一の核を有する化合物を示すが、結合次数、１以上の原子および／または原子群の有無およびそれらの組み合わせにおいて親化合物と異なることがある。誘導体は、例えば、核に存在する１以上の置換基において親化合物と異なることがあり、１以上の原子、官能基または部分構造を含む。一般に、誘導体は、少なくとも理論的には、化学的および／または物理的過程を経て親化合物から形成されると想定され得る。
【０１６４】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で定義される化合物の誘導体を示し、ここで親化合物はその酸性塩または塩基性塩を製造することにより修飾される。薬学的に許容される塩の例は、限定されないが、アミンのような塩基性残基の無機塩または有機酸塩；およびカルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩または有機塩を含む。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機酸または有機酸形成される親化合物の従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。このような従来の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸のような無機酸に由来する塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸塩、フマル、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸から製造される塩を含む。薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成される。
【実施例】
【０１６５】
本明細書において提供される実施例は、本明細書における開示を補足するために含まれに過ぎず、いかなる点においても限定するものと考えられるべきではない。
【０１６６】
実施例１
アンジェルマン症候群を有する患者におけるフルピルチンの有効性の前向き評価
本試験はフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩がアンジェルマン症候群の１以上の症状における改善をもたらすか否かを決定するために設計される。参加者は６つの別個の処置群(Ａ〜Ｆ)に無作為化される。無作為化のための選択基準は、各参加者が予め臨床的評価によりアンジェルマン症候群を有すると診断されている、またはその参加者が１以上のアンジェルマン症候群についての大基準および小基準を有すると診断されることを必要とする。
大基準は、
・機能的に重篤な発達遅延
・発語機能障害；発言がないかまたは極めて少ない
・運動または平衡障害
・行動的独特性、頻繁な笑い／笑顔、易興奮性の性格、ハンドフラッピング、集中力欠如
を含む。
小基準は、
・頭部周径成長の減速(出生後)
・発作(ミオクローヌス、欠神、転倒、強直間代性)
・異常ＥＥＧ(ＡＳまたはヒプスアリスミアを示すパターンを有する)
・睡眠障害
・水への誘引または興味
・流涎
を含む。
【０１６７】
無作為化後、参加者は６つの別個の処置群(Ａ〜Ｆ)およびプラセボ群に配置される。処置群Ａは、朝に１００ｍｇのフルピルチンを経口で２週間与えられる。処置群Ｂは、朝に１００ｍｇのフルピルチンを静脈内で２週間与えられる。処置群Ｃは、夜に４００ｍｇのフルピルチンを経口で２週間与えられる。処置群Ｄは、朝に１００ｍｇのフルピルチンを経口でおよび夜に１００ｍｇのフルピルチンを経口で、２週間与えられる。処置群Ｅは、朝に１００ｍｇのフルピルチンを静脈内でおよび夜に１００ｍｇのフルピルチンを静脈内で２週間与えられる。処置群Ｆは朝に４００ｍｇのフルピルチンを経口でおよび夜に４００ｍｇのフルピルチンを２週間与えられる。
【０１６８】
フルピルチン投与がアンジェルマン症候群の１以上の症状における改善をもたらすか否かを決定するために、処置期間を通して参加者を評価する。いくつかの行動分野；意思疎通、注意、不適応行動および過剰興奮性を評価する。意思疎通行動を定量化するために、参加者は不定の遊戯セッションに参加して言葉および非言語的意思疎通の試みを引き出す。小児による言葉の試みは音声的に複写され、非音声音および前言語音(プロトホーン)、ならびに母音、子音および音節を分類するStark Assessment of Early Vocal Development-Revised (SAEVD-R) (Nathani, Ertmerら 2006)を用いて５つの異なるタイプの発生に分類される。
【０１６９】
アンジェルマン症候群の大部分の場合において、歩行運動異常が生じる。従って、５つの主要な時間空間的パラメーター：歩調、歩行運動速度、ストライド幅、歩幅および立脚パーセントを分析する。各パラメーターについて、対象の評価についての歩行運動指数を確立するために、主成分分析が用いられる。
【０１７０】
さらに、評価され得る第一評価項目は、ベースラインおよび次の治験完了後：
I. Bayley Scales of Infant and Toddler Development, 第３版(またはより発達上進行した対象においてMullen Scales of Early learning)；
II. Vineland Adaptive Behavior Scales, 第２版(標準スコアのみ)；
III. Preschool Language Scale, 第４版；
IV. Aberrant Behavior Checklist - Community version；および
V. 臨床全般印象−疾病重症度スコアにおけるベースラインからの変化
との生スコアまたは標準スコアにおける変化を含む
【０１７１】
第二評価項目は、フルピルチン投与後結果をベースライン結果と比較するとき、脳波(ＥＥＧ)徴候の正規化を含み得る。
【０１７２】
実施例２
てんかん重積を有する小児患者におけるレチガビンの有効性の前向き評価
試験はレチガビンがてんかん重積１以上の症状における改善をもたらすか否かを決定するために設計される。てんかんは子供において最も一般的な深刻な神経障害の１つである。作用機構の新規作用を有する医薬は、てんかん重積を有する患者における発作制御について未だ満たされていない臨床的必要性に取り組むために試される必要がある。さらに、本試験の目的はてんかん重積を有する対象における処置としてのレチガビンの安全性および耐容性を評価することである。
【０１７３】
レチガビンまたはその薬学的に許容される塩は小児対象(３か月〜１６歳)に０.０１ｍｇ、０.０５ｍｇ、０.１ｍｇ、０.２５ｍｇ、０.５ｍｇ、０.７５ｍｇ、１ｍｇ、２.５ｍｇ、５ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの範囲の量で、５０ｍｌの短期間点滴溶液として１５分以内に静脈内(ＩＶ)投与される(点滴速度２００ｍｌ／時間)。初期用量後１０分以内に発作が停止しないまたは再発する対象は、初期用量後１０分より後に同量のレチガビン注射を与えられ得る。初期用量後発作が停止するが、その後(１２時間以内に)再発する患者は、同量のレチガビン注射を与えられ得て；全２用量が本試験において認められる。
選択基準：
・てんかん重積または反復性てんかん重積／クラスター発作を有する対象、運動症状に基づいて医師の視覚的観察により評価され得る発作を有する対象またはＥＥＧにより評価され得る発作を有する対象。
・５分またはそれより長く継続する全身性発作、部分発作または二次身性発作を伴うてんかん重積を有する対象。
・１時間で少なくとも３回の全身性発作、部分発作または二次全身性発作の発症を伴う反復性てんかん重積／クラスター発作を有する対象。
・３か月以上の対象(本試験についてはどちらの性別も適格である)
第一評価項目：
・臨床的利益を有する参加者の割合。[時間枠：３０分]
・初期用量後１０分以内に初期発作が停止し、初期用量の完了後少なくとも３０分間発作が生じない状態が継続する参加者の割合(応答者割合)。
第二評価項目：
・レチガビン投与(初期用量または二次用量[初期用量から１０〜３０分])後１０分以内に発作が停止し、少なくとも３０分間発作が生じない状態が継続する参加者の割合。[時間枠：１時間]
・レチガビン投与(初期用量のみ)後１０分以内に発作が停止し、少なくとも投与後１２時間発作が生じない状態が継続する参加者の割合。[時間枠：１２時間]
・レチガビン投与(初期用量または二次用量[初期用量から１０〜３０分])後１０分以内に発作が停止し、少なくとも投与後１２時間発作が生じない状態が継続する参加者の割合。[時間枠：１２時間]
・レチガビン投与(初期用量のみ)後１０分以内に発作が停止し、少なくとも投与後２４時間発作が生じない状態が継続する参加者の割合。[時間枠：２４時間]
・レチガビン投与(初期用量または二次用量[初期用量から１０〜３０分])後１０分以内に発作が停止し、少なくとも投与後２４時間発作が生じない状態が継続する参加者の割合。[時間枠：２４時間]
・レチガビン投与(初期用量のみ)からの発作の回復時間。[時間枠：２４時間]
・レチガビン投与(初期または二次用量)からの発作の回復時間。[時間枠：２４時間]
・レチガビン投与(初期用量のみ、２４時間以内)後の発作の回復からの再発時間。[時間枠：２４時間]
・レチガビン投与(初期または二次用量、２４時間以内)後の発作の回復からの再発時間。[時間枠：２４時間]
【０１７４】
実施例３
てんかん重積を有する小児患者におけるフルピルチン患者の前向き評価
本試験はてんかん重積の１以上の症状における改善をもたらすか否かを決定するために設計される。てんかんは子供において最も一般的な深刻な神経障害の１つである。作用機構の新規作用を有する医薬は、てんかん重積を有する患者における発作制御について未だ満たされていない臨床的必要性に取り組むために試される必要がある。さらに、本試験の目的はてんかん重積を有する対象における処置としてのレチガビンの安全性および耐容性を評価することである
【０１７５】
フルピルチンまたはマレイン酸塩もしくは酒石酸塩のようなその薬学的に許容される塩は小児対象(３か月〜１６歳)に１ｍｇ、２.５ｍｇ、５ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇおよび１００ｍｇの範囲の量で、５０ｍｌの短期間点滴溶液として１５分以内に静脈内(ＩＶ)投与される(点滴速度２００ｍｌ／時間)。初期用量後１０分以内に発作が停止しないまたは再発する対象は、初期用量後１０分より後に同量のフルピルチン注射を与えられる。初期用量後１０分以内発作が停止するが、その後(１２時間以内に)再発する患者は、同量のフルピルチン注射を与えられ得て；全２用量が本試験において認められる。
選択基準：
・てんかん重積または反復性てんかん重積／クラスター発作を有する対象、運動症状に基づいて医師の視覚的観察により評価され得る発作を有する対象またはＥＥＧにより評価され得る発作を有する対象。
・５分またはそれより長く継続する全身性発作、部分発作または二次身性発作を伴うてんかん重積を有する対象。
・１時間で少なくとも３回の全身性発作、部分発作または二次全身性発作の発症を伴う反復性てんかん重積／クラスター発作を有する対象。
・３か月以上の対象(本試験についてはどちらの性別も適格である)
第一評価項目：
・臨床的利益を有する参加者の割合[時間枠：３０分]
・初期用量後１０分以内に初期発作が停止し、初期用量の完了後少なくとも３０分間発作が生じない状態が継続する参加者の割合(応答者割合)。
第二評価項目：
・フルピルチン投与(初期用量または二次用量[初期用量から１０〜３０分])後１０分以内に発作が停止し、少なくとも３０分間発作が生じない状態が継続する参加者の割合。[時間枠：１時間]
・フルピルチン投与(初期用量のみ)後１０分以内に発作が停止し、少なくとも投与後１２時間発作が生じない状態が継続する参加者の割合。[時間枠：１２時間]
・フルピルチン投与(初期用量または二次用量[初期用量から１０〜３０分])後１０分以内に発作が停止し、少なくとも投与後１２時間発作が生じない状態が継続する参加者の割合。[時間枠：１２時間]
・フルピルチン投与(初期用量のみ)後１０分以内に発作が停止し、少なくとも投与後２４時間発作が生じない状態が継続する参加者の割合。[時間枠：２４時間]
・フルピルチン投与(初期用量または二次用量[初期用量から１０〜３０分])後１０分以内に発作が停止し、少なくとも投与後２４時間発作が生じない状態が継続する参加者の割合。[時間枠：２４時間]
・フルピルチン投与(初期用量のみ)からの発作の回復時間。[時間枠：２４時間]
・フルピルチン投与(初期または二次用量)からの発作の回復時間。[時間枠：２４時間]
・フルピルチン投与(初期用量のみ、２４時間以内)後の発作の回復からの再発時間。[時間枠：２４時間]
・フルピルチン投与(初期または二次用量、２４時間以内)後の発作の回復からの再発時間。[時間枠：２４時間]
【０１７６】
実施例４
ガボキサドール一水和物の血漿濃度特性および用量比例性
次の実施例は２.５〜２０ｍｇの範囲の単回経口投与後のガボキサドール一水和物の血漿濃度特性および用量比例性を提供する。２.５〜２０ｍｇの範囲のガボキサドール一水和物カプセルの絶対的バイオアベイラビリティもまた、評価される。
【０１７７】
本試験は、２.５〜２０ｍｇの範囲の用量にわたってガボキサドールの５つの単回経口用量の用量比例性および絶対的バイオアベイラビリティを評価するために設計された６回の期間、二重盲検試験、無作為化、クロスオーバー試験に参加した１０名の健常な成人対象(各性別少なくとも４名)の別個の群から構成される。ガボキサドールの５つの単回用量(２.５ｍｇ；５ｍｇ；１０ｍｇ；１５ｍｇ；および２０ｍｇ)を与えられる対象の順序を処置期間１〜５の間に無作為化した。各対象は全６回の処置期間を完了すると予想され、各処置期間の間に少なくとも４日のウォッシュアウト期間を設けた。
【０１７８】
処置期間中の各経口投与は、各々の予定された投与で同時に摂取される２つの治験薬物のカプセルから成った。経口投与される治験薬物の処置指定は次のとおりであった：処置Ａ−２.５ｍｇガボキサドールカプセル１剤および適合するプラセボカプセル１剤；処置Ｂ−５ｍｇガボキサドールカプセル１剤および適合するプラセボカプセル１剤；処置Ｃ−１０ｍｇガボキサドールカプセル１剤および適合するプラセボカプセル１剤；処置Ｄ−１５ｍｇガボキサドールカプセル１剤および適合するプラセボカプセル１剤；および処置Ｅ−２０ｍｇガボキサドール(１０ｍｇガボキサドールカプセル２剤)。対象は、一晩絶食後、午前８：００頃に２４０ｍｌの水と共に治験薬物を与えられた。治験薬物投与前および投与後１時間以内を除いて、水は自由に許可した。投与後４時間食事は許可しなかった。
【０１７９】
各処置における各対象について、薬物動態パラメーター(例えば、必要に応じてＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、見かけ上のｔ１／２、累積尿中排泄、腎臓クリアランス、クリアランス、および定常状態分布体積)の決定のために、血漿および尿サンプルを投与後１６時間にわたり採取した。ガボキサドールについてのＡＵＣおよびＣｍａｘは、治験中の薬物動態データの比較を容易にするために強度を調整した。表１は個々の強度を調整したガボキサドールの単回経口用量(２.５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇおよび２０ｍｇ)後の薬物動態パラメーターを提供する。
【表１】
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【０１８０】
ガボキサドールのバイオアベイラビリティは約９２％である。ガボキサドールの血漿ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘは比例的増加を示し、試験された全用量、２.５〜２０ｍｇについて線形であると考えられる。ガボキサドールピーク血漿濃度(Ｔｍａｘ  ３０−６０分)半減期(１.５時間のｔ１／２)までの時間は、２.５〜２０ｍｇのガボキサドールの用量範囲にわたる用量と独立していると考えられる。ガボキサドールの排泄は主に尿からであり、そこで用量の９６.５％が回収され；７５％は投与後４時間以内に回収される。
【０１８１】
実施例５
脆弱Ｘ症候群を有する患者におけるピプラドロールの有効性の前向き評価
本試験はピプラドロールまたはその薬学的に許容される塩が脆弱Ｘ症候群の１以上の症状における改善をもたらすか否かを決定するために設計される。参加者は６つの別個の処置群(Ａ〜Ｆ)に無作為化される。無作為化についての選択基準は、各参加者が脆弱Ｘ症候群を有すると診断されていることを必要とする。例えば、少なくとも４の臨床全般印象−疾病重症度スコアに基づく少なくとも中程度の疾病を有し、ＡＢＣ−ＣおよびＩＱテストにおいて資格があるスコアを有する患者である。
【０１８２】
無作為化後、参加者は７つの別個の処置群(Ａ〜Ｆ)およびプラセボ群に配置される。処置群Ａは、朝に０.５ｍｇのピプラドロールを与えられる。処置群Ｂは、朝に１ｍｇのピプラドロールを与えられる。処置群Ｃは、朝に２ｍｇのピプラドロールを与えられる。処置群Ｄは、朝に３ｍｇのピプラドロールを与えられる。処置群Ｅは、朝に４ｍｇのピプラドロールを与えられる。処置群Ｆは、朝に２ｍｇのピプラドロールおよび昼に２ｍｇのピプラドロールを与えられる。処置群Ｆは、朝に３ｍｇおよび昼に２ｍｇを与えられる。
【０１８３】
脆弱Ｘ症候群の１以上の症状における改善をもたらすか否かを決定するために、処置期間を通して参加者を評価する。特に、１以上の第一および第二評価項目を用いて患者を評価する。第一評価項目は、
Aberrant Behavior Checklist-Community Edition (ABC-CFX)総スコアを用いた脆弱Ｘ症候群の行動症状におけるベースラインからの変化；
Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I)スケールを用いた脆弱Ｘにおける症状の全般的な改善；
ABC-CFXスケールの個々のサブスケールにより評価される易刺激性、嗜眠／休薬、常動的行動、多動、不適切な会話および社会的回避におけるベースラインからの変化；
Repetitive Behavior Scale - Revised (RBS-R)スコアを用いて評価された反復行動におけるベースラインからの変化；
Visual Analogueスケール(行動)；表出語彙試験；Vineland Adaptive Behavior Scale-II (VABS-II)適応行動複合スコア；およびAberrant Behavior Checklist-Community Edition (ABC-C)複合スコア
を含み得る。
【０１８４】
実施例６
脆弱Ｘ症候群を有する患者におけるＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルの有効性の前向き評価
本試験はＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルが脆弱Ｘ症候群１以上の症状における改善をもたらすか否かを決定するために設計される。参加者は６つの別個の処置群(Ａ〜Ｆ)無作為化される。無作為化についての選択基準は、脆弱Ｘ症候群と診断された患者と必要とする。例えば、少なくとも４の臨床全般印象−疾病重症度スコアに基づく少なくとも中程度の疾病を有し、ＡＢＣ−ＣおよびＩＱテストにおいて資格があるスコアを有する患者である。
【０１８５】
無作為化後、参加者は６つの別個の処置群(Ａ〜Ｆ)およびプラセボ群に配置される。処置群Ａは、朝に５ｍｇのＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルを与えられる。処置群Ｂは、朝に１０ｍｇのＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルを与えられる。処置群Ｃは、朝に５ｍｇのＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルおよび夜に１０ｍｇのＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルを与えられる。処置群Ｄは、朝に２０ｍｇのＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルを与えられる。処置群Ｅは、朝に１０ｍｇのＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルおよび朝に１０ｍｇのＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルを与えられる。処置群Ｆは、朝に２０ｍｇのＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルおよび夜に２０ｍｇのＮ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]アミノ]フェニル]−カルバミン酸−エチルエステルを与えられる。
【０１８６】
Ｎ−[２−アミノ−４−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−アミノ]フェニル]カルバミン酸−エチルエステルまたはその薬学的に許容される塩の投与が脆弱Ｘ症候群の１以上の症状における改善をもたらすか否かを決定するために、処置期間を通して参加者を評価する。特に、１以上の第一および第二評価項目を用いて患者を評価する。第一評価項目は、
Aberrant Behavior Checklist-Community Edition (ABC-CFX)総スコアを用いた脆弱Ｘ症候群の行動症状におけるベースラインからの変化；
Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I)スケールを用いた脆弱Ｘにおける症状の全般的な改善；
ABC-CFXスケールの個々のサブスケールにより評価される易刺激性、嗜眠／休薬、常動的行動、多動、不適切な会話および社会的回避におけるベースラインからの変化；
Repetitive Behavior Scale - Revised (RBS-R)スコアを用いて評価された反復行動におけるベースラインからの変化；
Visual Analogueスケール(行動)；表出語彙試験；Vineland Adaptive Behavior Scale-II (VABS-II)適応行動複合スコア；およびAberrant Behavior Checklist-Community Edition (ABC-C)複合スコア
を含み得る。
【０１８７】
実施例７
脆弱Ｘ関連性振戦／運動失調症候群を有する患者におけるガナキソロンの有効性の前向き評価
本プロトコルは、ニューロパチー、中枢性疼痛症状、不眠症および認知衰退がしばしば関連する振戦および運動失調を含む完全なＦＸＴＡＳを含むプレ−ＦＸＴＡＳまたはＦＸＴＡＳ症状を有する症候性前変異キャリアを処置することを目的とする。
【０１８８】
本試験は２部位治験である。参加者は前変異およびＦＸＴＡＳを有する個体である。従来の方法を用いて、全ての患者におけるＦＭＲ１  ＣＧＧ繰り返し長を定量化する。ＦＸＴＡＳは公表された基準(Bacalmanら, Clin Psychiatry 2006, 67:87-94; Jacquemontら, Lancet Neurol 2003, 6:45-55)に従って診断される。本試験は３か月継続するガナキサロンの制御試験とその後３か月のオープンラベル試験を含み、その結果最初の３か月間ガナキソロンで処置された個体は次の３か月間継続し、プラセボの個体はガナキソロンを与えられる。各部位は２年間で各部位に合計４０人、年間２０名の患者を登録し、部位間では８０人の患者が参加する。
【０１８９】
ガナキソロンまたはプラセボを含む外見上同一の錠剤を投与する。投与後、参加者を６つの別個の処置群およびプラセボ群に無作為化する。処置群Ａは、最初の３日間に１００ｍｇのガナキソロンを１日２回、次の３日間に２００ｍｇのガナキソロンを１日２回および治験の残りの間に４００ｍｇのガナキソロンを１日２回与えられる。処置群Ｂは、最初の３日間に１５０ｍｇのガナキソロンを１日２回、次の３日間に３００ｍｇのガナキソロンを１日２回および治験の残りの間に５００ｍｇのガナキソロンを１日２回与えられる。処置群Ｃは、最初の３日間に２００ｍｇのガナキソロンを１日２回、次の３日間に４００ｍｇのガナキソロンを１日２回および治験の残りの間に６００ｍｇのガナキソロンを１日２回与えられる。処置群Ｄは、最初の３日間に２００ｍｇのガナキソロンを１日２回、次の３日間に４００ｍｇのガナキソロンを１日２回および治験の残りの間に６００ｍｇのガナキソロンを１日２回与えられる。処置群Ｅは、３か月間、朝に２００ｍｇのガナキソロンおよび夕方に４００ｍｇのガナキソロンを与えられる。処置群Ｆは、最初の３日間２００ｍｇのガナキソロンを１日３回、次の３日間３００ｍｇのガナキソロンを１日３回および治験の残りの間５００ｍｇのガナキソロンを１日３回与えられる。
【０１９０】
ベースラインで、およびその後３か月で、およびその後６か月で、次の試験を実施する：疼痛指数を用いた疼痛の重篤度の評価および疼痛のタイプの文書化；および睡眠日誌を作成する。１週間の期間にわたり睡眠障害の重篤度を観察するためにアクトメーターを用いて定量的測定を実施する。神経心理測定は、感情的改善の決定のためにMini-Mental State Examination (MMSE)、Behavioral Dyscontrol Scale (BDS-II)、Wechsler Memory Scale IV、the California Verbal Learning Test 2 (CVLT-2)、Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS)およびSCL-90を含む。MMSE、BDS-IIにおける、および事象関連電位(ＥＲＰ)試験(特にN4 Repetition Paradigmでの)における、および海馬の容積変化における何らかの改善が評価される。他の運動障害と比較したＦＸＴＡＳのものにおける異常を文書化する運動評価がなされる。ＤＴＩを伴う３テスラでのＭＲＩ容積試験が実施される。阻害パラダイムを見ている視標追跡測定を評価する。６か月にわたるＰ６反復効果を評価する。これらの測定のすべてはベースライン、３か月および６か月の時点である。Wechsler ScaleおよびWAIS-IVを用いたベースライン認知試験もまた、実施される。これは１年後に繰り返され得るが、典型的に、すぐではない。ニューロパチーの改善は、神経診断試験または電気生理学的試験を用いる臨床検査により検出および追従され得る。
【０１９１】
実施例８
脆弱Ｘ関連性振戦／運動失調症候群を有する患者におけるアロプレグナノロンの有効性の前向き評価
本試験はアロプレグナノロンが認知症状、すなわち、脆弱Ｘ関連性振戦／運動失調症候群(ＦＸＴＡＳ)に関連する実行機能／機能不全の基本である注意プロセスにおける改善をもたらすか否かを決定するために設計され、プラセボ−対照、二重盲検、無作為化臨床試験および聴覚「オッドボール」課題を含む。参加者はＦＸＴＡＳを有する個体である。従来の方法を用いて、全ての患者におけるＦＭＲ１  ＣＧＧ繰り返し長を定量化する。ＦＸＴＡＳは公表された基準(Bacalman ら, Clin Psychiatry 2006, 67:87-94; Jacquemont ら, Lancet Neurol 2003, 6:45-55)に従って診断される。主要アロプレグナノロン治験について、２００名の参加可能者が適格性についてスクリーニングされる。プラセボまたはアロプレグナノロンへの無作為化は、１年間の治験期間の終わりまですべての試験人員、研究者および参加者に盲検される。参加者は、聴覚「オッドボール」／事象関連電位(ＥＲＰ)試験に参加する
【０１９２】
外見上同一のガナキソロンまたはプラセボを含む外見上同一の静脈内注射を投与する。投与後、参加者を６つの別個の処置群およびプラセボ群に無作為化する。投与後、投与後、参加者を３つの別個の処置群(Ａ−Ｃ)およびプラセボ群に無作為化する。処置群Ａは、２ｍｇのアロプレグナノロンを３週間に１回投与される。処置群Ｂは、２ｍｇのアロプレグナノロンを最初の２週間に毎週および４ｍｇのアロプレグナノロンを第３週に投与される。処置群Ｃは、３週間の期間にわたって、毎週２ｍｇ、４ｍｇおよび６ｍｇと漸増用量のアロプレグナノロンおよびアロプレグナノロンの静脈内点滴を与えられる。鎮静剤なしで耐容される最も高い用量は残りの毎週の点滴で計１２回の点滴の間、安定に保持される。
【０１９３】
聴覚「オッドボール」試験において、患者は、非標的標準トーンの連続中に埋め込まれた稀有な「オッドボール」トーンを検出するように指示される。対象は、検出した各標
的に対してボタンを押し、その実験ブロック中の標的の数を心の中で数え続ける。同一の「オッドボール」パラダイムを用いた前変異キャリアにおける以前の試験は、実行機能不全を追跡するＦＸＴＡＳ患者における前頭部Ｐ３００(Ｐ３)ＥＲＰ成分の変化を示した。Yang ら, Ann Neurol 74, 275-283 (2013); Yangら, Cereb Cortex 23, 2657-2666 (2013)を参照。これらの試験などにおいて延長されたＮ１００潜時および減少したＰ２００(Ｐ２)振幅の初期の異常はまた、主に男性ＦＸＴＡＳ群で見られたが、無症候ＦＸＴＡＳ９の女性前変異キャリアでは見られなかった。
【０１９４】
神経心理学的試験は各患者のＥＥＧを試験することを含む。従って、２刺激聴覚オッドボール試験中のＥＥＧは、音が弱められ、かすかに明かりのついたチャンバーにおいて記録される。低周波数(１１３Ｈｚ)および高周波数(２００Ｈｚ)の純音は、４ブロックで個々の聴力レベルは４０ｄＢを超えて提供され、各々１００トーンを含み、１.０〜１.５秒の刺激開始非同期性ジッタを伴う。各ブロックの前に、対象は、稀有な(２５％と等しい確率)「オッドボール」音(ブロック間で相殺される、高いまたは低い標的音)に応答するように指示される。対象が各標的音に対してボタンを押し、また各ブロック中の標的の数を心の中で数え続けるように指示される二重課題を使用する。標的の数の心の中でのカウントは、各ブロック後の完了直後に報告される。３２チャネルＥＥＧは、Ｎｉｃｏｌｅｔ−ＳＭ−２０００増幅器(バンドパス＝０.０１６〜１００Ｈｚ、２５０Ｈｚでサンプリング)で記録される。データ分析は、各ブロックにおける｜カウント−ヒット｜の差異（すなわち、ブロック内の正確にボタンを押すことと標的音を心の中でカウントすることの差異の絶対数）を含み、これは、オッドボール課題中の注意／作業記憶能力の逆の測定(すなわち、より低い値がより良好な能力を表す)として各参加者について計算される。まばたき、眼球移動、過剰な筋肉活動または増幅器ブロッキングが混入した事象規則性ＥＥＧセグメントは、半自動化コンピューターアルゴリズムを用いて拒絶される。ＥＲＰを得るための実験条件により、１０２４ｍｓのアーチファクトの無いＥＥＧセグメント(１００ｍｓの刺激前ベースライン時間および９２４ｍｓの刺激後発現)は平均化される。４つのＥＲＰ成分の平均振幅および局所ピーク潜時は、次の時間ウィンドウにおいて定量化される：Ｎ１００(Ｎ１、７０〜１５０ｍｓ)、Ｐ２(１６０〜２６０ｍｓ)、Ｎ２００(Ｎ２、１７０〜３００ｍｓ)およびＰ３(３００〜６５０ｍｓ)。標的および標準音両方への波形は、Ｎ１を測定するために用いられる。Ｐ２は、ＥＰＲから標準音まで測定される。Ｎ２成分は、差波(標的から標準を引いたＥＲＰ)から定義される。Ｐ３は、標的までの差波およびＥＲＰ波形の両方から測定される。ＥＲＰ測定は、処置の対象間因子ならびに来院および電極の対象内因子を用いて反復測定ＡＮＯＶＡ(ＳＰＳＳ  ２２、ＩＢＭ)にかけられる。Ｎ１およびＰ２の分析は、４つの前方−中央電極(Ｆｚ、Ｃｚ、ＦＣ１／２)を含む。５つの中央チャネル(Ｃｚ、ＦＣ１／２、ＣＰ１／２)は、Ｎ２分析のために用いられる。Ｐ３分析は、２６個の頭皮電極(ＦＰ１／２を除くすべて)を用いて実施される。Greenhouse-Geiser補正は適宜、球面性の逸脱を調整するために用いられる。Ｐ２成分に対するガボキサドールの調節効果を更に特徴付けるために、Ｐ２振幅について慣れ分析が実施される。最初の３０の標準トーンにおけるＰ２平均振幅は、処置の対象間因子ならびに来院、試験位置および電極の対象内因子を用いて、各試験の最初のブロック内の最後の３０の標準トーンへの応答の振幅と比較される。各々が１つのＥＲＰ記録のみを受けた１６の年齢が一致した正常対照からのデータは、正常な慣れ効果を示すために用いられる。線形回帰は、顕著な処置効果を示すための|カウント��ヒット|の相違における変化とＥＰＲ測定における変化との間(１年のフォローアップからベースラインを引く)の相関を試験するために用いられる。Ｐ２の局所ピーク振幅(３０Ｈｚのローパスフィルターの適用後測定される)とＣＧＧリピートとの間の相関を試験する。
【０１９５】
実施例９
レット症候群を有する患者におけるフルピルチンの有効性の前向き評価
本試験はフルピルチンまたはその薬学的に許容される塩がレット症候群の１以上の症状における改善をもたらすか否かを決定するために設計される。参加者は６つの別個の処置群(Ａ〜Ｆ)無作為化される。無作為化についての選択基準は、各参加者が以前に臨床的評価によりレット症候群を有すると診断された、またはその参加者が１以上のレット症候群について１以上の必須および支持的基準を有すると診断されたことを必要とする。試験もまた、レット症候群の診断の確認を支援するために用いられる。臨床的に診断されたレット症候群の全ての場合について、８０〜９７％がＭＥＣＰ２遺伝子における変異を有することが発見されている(「陽性」遺伝子試験)。
必須基準は、
・６〜１８か月までの正常な発達の期間
・手を洗う、手を揉む、手を握ることを含む、反復的な手の運動
・出生時の正常な頭部周径とその後の経時的頭部成長の減速(子供が６か月〜４歳の間に開始する)
・顕著に乱れた表出言語および受容言語
・手足を含み得る胴体の震え(特に子供が混乱または動揺したとき)
・不安定な、がに股の、強直性歩行運動および時折つま先歩き
を含む
支持的基準は、
・発作
・無呼吸症、過換気症および空気嚥下のような不規則な呼吸
・異常な睡眠パターンおよび易刺激性
・筋硬直または痙攣
・易刺激性または激越
・脳波(ＥＥＧ)異常
・脊柱側弯症(脊椎の湾曲)
・咀嚼および／または嚥下困難
・歯ぎしり
・体脂肪および筋肉重量の減少
・冷え症を伴う下肢の血行不良ならびに青赤色の足および脚
・年齢と共に低下する可動性
を含む。
【０１９６】
無作為化後、参加者は６つの別個の処置群(Ａ〜Ｆ)およびプラセボ群に配置される。処置群Ａは、朝に１００ｍｇのフルピルチンを経口で２週間与えられる。処置群Ｂは、朝に１００ｍｇのフルピルチンを静脈内で２週間与えられる。処置群Ｃは、夜に４００ｍｇのフルピルチン２週間与えられる。処置群Ｄは、朝に１００ｍｇのフルピルチンを経口でおよび夜に１００ｍｇのフルピルチンを経口で２週間与えられる。処置群Ｅは、朝に１００ｍｇのフルピルチンを静脈内でおよび朝に１００ｍｇのフルピルチンを静脈内で２週間与えられる。処置群Ｆは、朝に４００ｍｇのフルピルチンを経口でおよび夜に４００ｍｇのフルピルチンを２週間与えられる。
【０１９７】
フルピルチン投与がレット症候群の１以上の症状における改善をもたらすか否かを決定するために、処置期間を通して参加者を評価する。いくつかの行動分野；意思疎通、注意、不適応行動および過剰興奮性を評価する。意思疎通行動を定量化するために、参加者は不定の実演セッションに従事してスピーチおよび非言語的意思疎通の試みを引き出す。小児によるスピーチの試みは音声的に複写され、非スピーチ音およびプレスピーチ音(プロトホーン)、ならびに母音、子音および音節を分類するStark Assessment of Early Vocal Development-Revised (SAEVD-R) (Nathani, Ertmerら 2006)を用いて５つの異なるタイプの発生に分類される。
【０１９８】
レット症候群の大部分の症例において、歩行運動異常が生じる。従って、５つの主要な時間空間的パラメーター：歩調、歩行運動速度、ストライド幅、歩幅および立脚パーセントを分析する。各パラメーターについて、対象の評価についての歩行運動指数を確立するために、主成分分析が用いられる。
【０１９９】
さらに、評価され得る第一評価項目は、ベースラインおよび次の治験完了後：
VI. Bayley Scales of Infant and Toddler Development, 第３版(またはより発達上進行した対象においてMullen Scales of Early learning)；
VII. Vineland Adaptive Behavior Scales, 第２版(標準スコアのみ)；
VIII. Preschool Language Scale, 第４版；
IX. Aberrant Behavior Checklist-Community version；および
X. 臨床全般印象−疾病重症度スコアにおけるベースラインからの変化
との生スコアまたは標準スコアにおける変化を含む
【０２００】
第二評価項目はフルピルチン投与後結果をベースライン結果と比較するときの脳波(ＥＥＧ)徴候の標準化を含み得る。
【０２０１】
当業者は本明細書に記載の実施態様および実施例との多くの等価物を認識する、または通常の実験のみを用いてそれらを確定することができる。このような等価物は、特許請求の範囲により包含されることを意図する。
【国際調査報告】
2019535760.tif 000004
2019535760.tif 000005