(57)【要約】非凝集固形粒子の形態である、急速摂取および容易な嚥下を伴う固体組成物であって、以下の２つの異なる種類の粒子：  −唾液中の溶解度が非常に低く、少なくとも１つの有効成分を含むＰａ粒子、および  −唾液中に速やかに溶解し、見掛け密度が約０．６ｇ／ｃｍ３以上、有利には約０．７ｇ／ｃｍ３以上、好ましくは０．７ｇ／ｃｍ３以上１．５ｇ／ｃｍ３以下であることを特徴とするＰｓ粒子を含む、固体組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたは動物の個体に投与可能な、急速摂取および容易な嚥下を伴う固体組成物であって、該組成物は、非凝集固形粒子の形態であり、該組成物は、以下の２つの異なる種類の粒子：
−唾液中の溶解度が非常に低く、所望の用量の有効成分を前記ヒトまたは動物の個体に投与するのに十分な量の少なくとも１つの有効成分を含む、Ｐａ粒子、および
−唾液中に速やかに溶解し、見掛け密度が約０．６ｇ／ｃｍ３以上、有利には約０．７ｇ／ｃｍ３以上、好ましくは０．７ｇ／ｃｍ３以上１．５ｇ／ｃｍ３以下であることを特徴とするＰｓ粒子
を含み、
前記Ｐｓ粒子は、前記ヒトまたは動物の個体において、前記Ｐａ粒子の急速摂取および容易な嚥下を可能にするのに十分な量で前記組成物中に存在する、固体組成物。
【請求項２】
Ｐａ粒子およびＰｓ粒子の均一混合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、小袋および／またはスティック、好ましくは単回投与用の小袋および／またはスティックに詰めるのに適した非凝集固形粒子の均一混合物である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記Ｐｓ粒子が、エリスリトールなどの低グリセミック指数を有する少なくとも１つのポリオールを、好ましくは該Ｐｓ粒子の総質量の少なくとも５０質量％に相当する質量パーセントで含む、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記Ｐｓ粒子が、少なくとも１つの天然有機酸またはその塩、好ましくは代謝的非酸性化有機酸（例えば、クエン酸）および／またはその塩（例えば、クエン酸カルシウムまたはクエン酸マグネシウム）をさらに含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つの天然有機酸またはその塩が、前記Ｐｓ粒子の総質量の５０質量％を超えない質量パーセントで該Ｐｓ粒子中に存在する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
低グリセミック指数を有するポリオールに対する天然有機酸（またはその塩）の重量比が０．０１以上１以下である、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
前記Ｐｓ粒子は、平均粒子径が約５００μｍ以下であり、好ましくは該Ｐｓ粒子は、粒子径が約５０μｍ〜約５００μｍ、好ましくは約１００μｍ〜約５００μｍ、有利には約２００μｍ〜約４００μｍの範囲にある、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記Ｐｓ粒子が、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤を含まない、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記Ｐａ粒子が、
−湿気から保護し、かつ／または唾液中における溶解度を制限するために、および／または
−消化管の１以上の部分において、該Ｐａ粒子に含まれる少なくとも１つの有効成分の放出を調整するために、
疎水性物質で構成されているか、または疎水性物質でコーティングされている、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記Ｐａ粒子は、平均粒子径が約５００μｍ未満であり、好ましくは該Ｐａ粒子は、粒子径が約５０μｍ〜約５００μｍ、有利には約１００μｍ〜約４００μｍの範囲にある、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記Ｐｓ粒子の平均粒子径と前記Ｐａ粒子の平均粒子径とが、５０％以下、好ましくは２５％以下互いに異なる、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
架橋ポリビニルピロリドンおよび／または架橋カルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤を含まない、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記Ｐｓ粒子に対する前記Ｐａ粒子の重量比が１０未満、好ましくは５未満、有利には４以下、好ましくは３以下、特に好ましくは２．５以下である、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記重量比が１以下、好ましくは０．７５以下、有利には０．５以下である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物を含み、ヒトまたは動物に対して用いられる、急速摂取および容易な嚥下を伴う医薬品または急速摂取および容易な嚥下を伴う栄養補助食品。
【請求項１７】
好ましくは気密封止されていて、
−請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物、または
−請求項１６に記載の急速摂取および容易な嚥下を伴う医薬品、もしくは請求項１６に記載の急速摂取および容易な嚥下を伴う栄養補助食品、
を含む、小袋またはスティック。
【請求項１８】
ヒトまたは動物に対して用いられる、急速摂取および容易な嚥下を伴う医薬品または急速摂取および容易な嚥下を伴う栄養補助食品を調製するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜９のいずれかに記載のＰｓ粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトまたは動物の個体への投与に適した、医薬または栄養上の目的のための固体経口組成物の分野に関する。より具体的には、本発明は、急速摂取および容易な嚥下を伴う固形ガレノス形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
固体経口組成物（特に、医薬品または栄養補助食品／栄養組成物など）は、一般にカプセルまたは錠剤の形態で供給される。
【０００３】
錠剤またはカプセルなどの固体形態の経口投与に伴う主な問題の１つは、嚥下することである。実際、人口の中央値年齢層の約３５％が嚥下障害に苦しんでおり、錠剤またはカプセルを飲み込むのに苦労している。この割合は、精神障害のある人や医学的に非協力的な人はもちろんのこと、幼児や高齢者において著しく高い。このような困難は、治療に対する（特に、長期治療に対する）コンプライアンス不良またはコンプライアンス違反の大きな要因である。
【０００４】
この問題に応じ、嚥下困難な患者、例えば小児、高齢者、または精神障害があり医学的に非協力的な人などに経口投与した場合に、外部からの水分摂取を必要とせずに、急速に分解（即ち、断片化または崩壊）可能であり、それによって嚥下プロセスを容易にする固形ガレノス形態を得ることを目的として、医薬組成物が開発されてきた。
【０００５】
口内で急速にまたは比較的急速に分解することを意図した様々な固形ガレノス形態が使用されてきた。これらは主に経口凍結乾燥物、発泡性経口錠剤、またはより最近ではチュアブル錠もしくは高崩壊剤含量の錠剤である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００１／０００９６７８号
【特許文献２】国際公開第２００６／０４７４９３号
【特許文献３】米国特許第５，４６４，６３２号
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１３／００５２２７８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
経口凍結乾燥物（または凍結乾燥錠剤）は、特に、高吸湿性および高多孔性のため、経口投与後に極めて急速な崩壊が保証されるという事実により、最も一般的に使用される急速崩壊組成物である。それにもかかわらす、これらの凍結乾燥物は、以下のような特定の欠点を提示する：
ｉ）高脆砕性のため、取り扱い時の脆弱性が高いこと、
ｉｉ）大気中の湿気に対する高感受性、および
ｉｉｉ）複雑な技術および製造方法、その結果としての高い製造コスト。それゆえ、この技術は、一般に、医薬組成物中の低用量で高価な有効成分に対して選択される。
【０００８】
発泡性経口錠は発泡性カップルを含む医薬組成物からなり、発泡性カップルは唾液に接触すると活性化し、それによって該錠剤の完全な崩壊を確実にする。しかしながら、これらの発泡錠は、口内において３分未満で崩壊することを確実にするため、放出されるガス量を制限するため、そして口内で特徴的な不快味を制限するため、必ずコンパクトサイズでなければならない。これらの発泡錠のもう一つの欠点は、湿気に対して非常に敏感であるということであり、非常に特殊な製造方法、典型的には制御雰囲気中で使用することを伴う。
【０００９】
ここ数年、チュアブル（または、エディブル）錠、または口内崩壊錠などの新しい形態が、特に製薬分野で市場に登場している。後者は、数秒以内に口腔内で崩壊するとういう利点を提示し、それによって患者／被験体による嚥下するための努力の必要性を回避するため、非常に普及してきた。それらは患者／被験体にとって実用的であることが証明されているが、口内崩壊錠は一般的に複雑な組成物を有し、該組成物は通例は異なる種類の相当数の成分を含有し、該成分には錠剤が口腔内で数秒以内に分解することを可能にする即効性崩壊剤（「崩壊」剤またはさらに「超崩壊」剤としても知られる）が含まれる。米国特許第５，４６４，６３２号は、例えば、高崩壊剤含量の錠剤を開示している。特に、この特許は、膨潤剤と結合した崩壊剤として、高質量画分のカルボキシメチルセルロースおよび架橋不溶性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む医薬組成物を開示している。この組成物は、微結晶または微顆粒の形態で使用される有効成分を、予め造粒された賦形剤の混合物と混合することによって得られる。この文献に記載されている組成物中の崩壊剤の高質量画分（および、特に架橋不溶性ＰＶＰの高質量画分）は、それらを配合するこれらの錠剤を口内に入れると、チョークのような種類の味と不所望な乾燥感を生じるという欠点を示す。同様に、米国特許出願公開第２００１／０００９６７８号は、以下を含む口内崩壊錠を開示している：
ａ）医薬有効成分、
ｂ）１以上の「糖アルコール」、および
ｃ）崩壊剤、すなわち７．０〜９．９重量％の「ヒドロキシプロポキシル」基を含む低置換度ヒドロキシプロピルセルロース。さらに、米国特許出願公開第２００１／０００９６７８号は、「実施例５」において、１種類ではなく２種類の異なる崩壊剤、すなわち、前述の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとクロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドンとも呼ばれる）とを含む口内崩壊錠の調製を開示している。
【００１０】
さらに、これらの口内崩壊錠は、上記のすべてにもかかわらず、所望の崩壊を得るためにかなりの時間（しばしば最大３０秒）を必要とすることを指摘すべきであり、精神障害のある個人（例えば、アルツハイマー病、統合失調症などに苦しんでいる患者など）の場合のように、患者／被験体が「間違う」リスクがある場合には理想的ではない。さらに、延長された口内崩壊時間／口内分解時間は、この種の組成物中に存在する有効成分の口腔吸収（または経口吸収）を促進し得ることにも留意すべきである。この口腔吸収現象は、その性質上、口内崩壊錠に含まれる有効成分（複数可）の生物学的利用能を変える傾向がある。したがって、口腔内滞留時間の延長は、前記の口内崩壊錠の生物学的同等性に特に影響を及ぼす傾向があるという意味で、特に不利であると判明する可能性がある。実際、通常、当業者は、服用時における患者の快適性を向上させることを目的として、従来の錠剤の「改良」バージョンを作製するつもりで、口内崩壊錠を開発する。薬物動態学的には、これらの口内崩壊錠は、既存の従来の錠剤と生物学的に同等のままでなければならない。すなわち、口内崩壊錠は、生物学的利用能に関して、後者と同様の性質を持たなければならない。しかしながら、ある種の有効成分は口腔粘膜において吸収されることがあり、口腔粘膜における吸収は一般に口腔内滞留時間に比例する。そのような吸収が延長された／長期化された口腔内滞留時間のために起こるならば、生物学的利用能を有意に改変し、そして前記の改良組成物の非生物学的同等性をもたらす危険性がある。これは望ましくなく、かつ、非常に不利益であることが証明されている。なぜなら、新しい製剤の使用の有効性と安全性に関して、生物学的利用能の変化の影響を測定することを目的として、費用のかかる新しい臨床試験を実施することが必要になるからである。
【００１１】
薬理学的の点において、大きな制約は、口内崩壊錠およびそれらが含有する有効成分の制限質量に関する。実際、これらの口内崩壊錠は、口腔内で好ましくは３０秒以内に分解され得るように、ほとんどの場合、質量５００ｍｇ未満であり、かつ、有効成分量が２００ｍｇを超えることは滅多にない。
【００１２】
純粋に味覚の点では、特に有効成分が不快な味を有する場合、口腔内滞留時間を延ばすことは一般的に不利である。そのため、口内崩壊錠は一般に、含有する有効成分の不快な味をマスキングすることを可能にする１以上の化合物（味マスキング剤）、例えば不溶性または低溶解性ポリマーを含有する。例として、国際公開第２００６／０４７４９３号（欧州特許出願公開第１８０２２８５号に対応する）を挙げることができ、該出願も粒子を含む口内崩壊錠（頭文字をとって「ＯＤＴ」）を開示し、該粒子はそれぞれ医薬有効成分を含む粒子コアから形成され、口腔内での味をマスキングすることを可能にするために、ポリマーとゲル化物質との混合物を含むいわゆる「味マスキング」膜でコーティングされている。
【００１３】
最後に、調製方法の観点から、口内崩壊錠の製造は、特に圧縮力の調整に関して特別な注意を必要とする。実際に、圧縮力が高すぎることが判明した場合、口腔内分解時間は著しく延長される可能性があり、これは定義上、予定された技術的効果に反するものである。実際には、上記の現象を防ぐために、圧縮力は最小値に調整されることが多く、これによりそのような錠剤は、従来の錠剤と比較して、より高い機械的脆弱性（脆砕性）を有する結果となる。その結果、錠剤をセルから取り出したときに崩れないようにするために、「剥離可能な」ブリスターなどの特定の−したがって高価な−包装の使用が時には必要であることが判明する。さらに、やはり圧縮力が最小値に調整されているため、製品の貯蔵中に変化が生じないように、特に錠剤の凝着（錠剤硬度としても知られている）について、口内崩壊錠の経時安定性に特に注意を払わなければならない。前記の製品の貯蔵中における変化によって、口腔内における前記錠剤の分解時間が顕著に影響される傾向がある。さらに、これらの多数の欠点（所望の分解を得るのにかなりの時間を要すること、特定の崩壊剤の使用による口内の不快感、マスキング剤を添加する必要性、脆砕性、経時的に起こりうる安定性の問題など）に加えて、これらの口内崩壊錠中で使用される崩壊剤は高コストである。
【００１４】
米国特許出願公開第２０１３／００５２２７８号は、錠剤の形態ではなく、口腔内で急速に溶解する経口投与可能な粉末形態の組成物を開示している。上記で説明した口内崩壊錠とは異なるガレノス形態で供給されるが、米国特許出願公開第２０１３／００５２２７８号に開示されている組成物はまた、口腔内において数秒で溶解／崩壊可能なように、組成物中に崩壊剤の存在を必要とする。このことは、多くの欠点（上記参照）を提示し、特に：
−そのような崩壊剤は一般に高価であることが判明しているという事実に鑑みて、経済的観点において。しかし、とりわけ何よりも、
−これらの崩壊剤は唾液中の特定の有効成分の溶解度を高め、それによりこれらの組成物中に含まれる有効成分の生物学的利用能を変化させる結果とともに、経口吸収のリスクを引き起こす能力を有し、上記の理由からこのことは特に問題となる可能性があるため、薬物動態学的観点において。
【００１５】
したがって、本発明は、上述の欠点の全部または一部を修正することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
したがって、本発明の対象は、ヒトまたは動物の個体に投与可能な、急速摂取および容易な嚥下を伴う固体組成物であって、該組成物は、非凝集固形粒子の形態であり、該組成物は、以下の種類の粒子の両方：
−所望の用量の有効成分を前記ヒトまたは動物の個体に投与する（そうすることで、予定の薬理学的または栄養学的効果を得る）のに十分な量の少なくとも１つの有効成分を含む、Ｐａ粒子、および、
−唾液中に速やかに溶解し、見掛け密度が約０．６ｇ／ｃｍ３以上（好ましくは、０．６ｇ／ｃｍ３以上）、有利には約０．７ｇ／ｃｍ３以上（好ましくは、０．７ｇ／ｃｍ３以上）、好ましくは０．７ｇ／ｃｍ３以上１．５ｇ／ｃｍ３以下であることを特徴とする、Ｐｓ粒子
を含み、
前記Ｐｓ粒子は、前記ヒトまたは動物の個体において、前記Ｐａ粒子の急速摂取および容易な嚥下を可能にするのに十分な量で前記組成物中に存在する、固体組成物である。
【００１７】
本発明者は、驚くべきことに、本発明の非凝集固形粒子の形態の組成物において、（上で定義したような）高い見掛け密度のＰｓ粒子を使用することによって、特に以下のことが可能になることを発見した：
ａ）Ｐｓ粒子がほとんど即時に唾液性流体に溶解し、特に該Ｐｓ粒子の体積増加を引き起こすという驚くべき効果のおかげで、これらのＰａ粒子が唾液中において溶解または崩壊することを必要とせずに、また外部からの水分摂取を必要とせずに、Ｐａ粒子の嚥下を容易にする（嚥下するための特別な努力を必要とせずに、Ｐａ粒子の急速摂取を可能にする）、そして
ｂ）特に製品の損失または患者／被験体に不快感を与えることを防止するために、摂取される固形物の体積を非常に著しく減少させる。
【００１８】
当業者は、（上で定義したような）高い見掛け密度のＰｓ粒子を使用することの利点を特に学び、過度の困難を伴わずに、また必要であればルーチン検査の助けを借りて、前記ヒトまたは動物の個体による前記Ｐａ粒子の急速摂取および容易な嚥下を可能にするために、本発明の組成物中に含まれるＰｓ粒子の前記「十分な量」を決定するであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明の組成物中に含まれるＰｓ粒子の量は、Ｐｓ粒子に対するＰａ粒子の質量比（Ｐａ／Ｐｓと表される）によって決定され、Ｐａ／Ｐｓは好ましくは１０（１０／１）未満であり、好ましくは５（５／１）未満、有利には４（４／１）以下、好ましくは３（３／１）以下、特に好ましくは２．５（２．５／１）以下である。好ましくは、前記の質量比Ｐａ／Ｐｓは１（１／１）以下、好ましくは０．７５（約１／１．３３）以下、有利には０．５（１／２）以下である。
【００２０】
全く明白に、また当業者に周知であるように、本発明の組成物中に含まれるＰｓ粒子の量はまた、Ｐａ粒子とＰｓ粒子の合計質量に対する質量パーセント（％ｍ）（または重量パーセント、％ｗ）としても表すことができる。Ｐｓ粒子の質量パーセント（％ｍ  Ｐｓ）は、以下の式を適用することによって、質量比Ｐａ／Ｐｓ（ｘ値）から得ることができる：
【数１】
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【００２１】
したがって、前記の本発明の好ましい実施形態によれば、Ｐａ粒子とＰｓ粒子の合計質量に対する本発明の組成物中のＰｓ粒子の質量パーセントは、９．０９％超（例えば、９．１％超）であり、１６．６７％超（例えば、１７％超）であることが好ましく、２０％以上であることが好ましく、２５％以上であることが好ましく、そして２８．５７％以上（例えば、３０％以上）であることが特に好ましい。Ｐａ粒子とＰｓ粒子の合計質量に対する本発明の組成物中のＰｓ粒子の質量パーセントは、５０％以上であることが好ましく、５７．１４％以上であることが好ましく、６６．６７％以上（例えば、７０％以上）であることが有利である。
【００２２】
本発明の一実施形態によれば、Ｐａ粒子とＰｓ粒子の合計質量に対する本発明の組成物中のＰｓ粒子の質量パーセントは、９９％以下である。
【００２３】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、Ｐａ粒子は、唾液中の溶解度が非常に低い粒子である。本発明のこの特に好ましい実施形態では、Ｐａ粒子とＰｓ粒子は「唾液中での溶解度が異なる粒子」である。
【００２４】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、前記組成物は、Ｐａ粒子およびＰｓ粒子の均一混合物を含む。
【００２５】
前記組成物は、非凝集固形粒子の均一混合物であることが好ましい。この非凝集固形粒子の均一混合物は、小袋および／またはスティック、好ましくは単回用量の小袋および／またはスティックに詰めるのに適している。換言すれば、本発明の別の対象は、非凝集固形粒子の均一混合物を含む、急速摂取および容易な嚥下を伴う固体組成物であり、前記混合物は、以下の２つの異なる種類の粒子を含むか、以下の２つの異なる種類の粒子から主として構成されるか、または以下の２つの異なる種類の粒子から構成される：
−少なくとも１つの有効成分を含む、Ｐａ粒子、
−唾液中に速やかに溶解し、見掛け密度が約０．６ｇ／ｃｍ３以上（好ましくは０．６ｇ／ｃｍ３以上）、有利には約０．７ｇ／ｃｍ３以上（好ましくは０．７ｇ／ｃｍ３以上）、好ましくは０．７ｇ／ｃｍ３以上１．５ｇ／ｃｍ３以下である、Ｐｓ粒子。
【００２６】
有利に、Ｐｓ粒子は、エリスリトールなどの低グリセミック指数を有する少なくとも１つのポリオールを、好ましくは該Ｐｓ粒子の総質量の少なくとも５０％に相当する質量パーセントで含むことが好ましい。
【００２７】
好ましい実施形態によれば、Ｐｓ粒子はまた、少なくとも１つの天然有機酸またはその塩、好ましくは代謝的非酸性化天然有機酸（例えば、クエン酸）および／またはその塩（例えば、クエン酸カルシウムまたはクエン酸マグネシウム）をさらに含むことが好ましい。
【００２８】
有利に、前記少なくとも１つの天然有機酸またはその塩は、Ｐｓ粒子の総質量の５０％を超えない質量パーセントでＰｓ粒子中に存在する。
【００２９】
好ましい実施形態によれば、低グリセミック指数を有するポリオールに対する天然有機酸（またはその塩）の重量比は、０．０１以上１以下である。
【００３０】
好ましい実施形態によれば、Ｐｓ粒子は、平均粒子径が約５００μｍ以下（好ましくは５００μｍ以下である）であり；好ましくは該Ｐｓ粒子は、粒子径が約５０μｍ〜約５００μｍ（好ましくは５０μｍ〜５００μｍ）、好ましくは約１００μｍ〜約５００μｍ（好ましくは１００μｍ〜５００μｍ）、有利には約２００μｍ〜約４００μｍ（好ましくは２００μｍ〜４００μｍ）の範囲にある。
【００３１】
好ましい実施形態によれば、Ｐｓ粒子は、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース（例えば、米国特許出願公開第２００１／０００９６７８号に開示されている、７．０〜９．９重量パーセントの「ヒドロキシプロポキシル」基を含む低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）などの崩壊剤を含まない。
【００３２】
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース（例えば、米国特許出願公開第２００１／０００９６７８号に開示されている、７．０〜９．９重量パーセントの「ヒドロキシプロポキシル」基を含む低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）などの崩壊剤を含まない。
【００３３】
本発明のＰｓ粒子および／または組成物（有利には両方）が崩壊剤（架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースなど）を含まないという事実によって、上述した欠点を修正することが可能になる。特に、該事実によって、製品のコスト削減、および本発明品に含まれる有効成分の経口吸収に対する潜在的に好ましくない影響を防止することが可能になる。
【００３４】
実際、例えば米国特許第５，４６４，６３２号または米国特許出願公開第２００１／０００９６７８号に記載されている組成物とは異なり、本発明は、粒子が凝集していない組成物に関するものであり、該組成物は、有利には崩壊剤の非存在下で、Ｐａ粒子中に含まれる有効成分の急速摂取および容易な嚥下を得ることを可能にする。
【００３５】
一実施形態によれば、Ｐａ粒子は、
−Ｐａ粒子を湿気から保護し、かつ／または唾液中におけるＰａ粒子の溶解度を制限するために、および／または
−消化管の１以上の部分において、Ｐａ粒子に含まれる少なくとも１つの有効成分の放出（改変放出、促進放出、遅延放出および／または標的放出など）を調整するために、
疎水性物質で構成されているか、または疎水性物質でコーティングされている。
【００３６】
好ましくは、Ｐａ粒子は、平均粒子径が約５００μｍ未満（好ましくは５００μｍ未満）であり；好ましくは該Ｐａ粒子は、粒子径が、約５０μｍ〜約５００μｍ（好ましくは５０μｍ〜５００μｍ）、有利には約１００μｍ〜約４００μｍ（好ましくは１００μｍ〜４００μｍ）の範囲にある。実際、Ｐａ粒子の粒子径は、嚥下を容易にし、患者／被験体が該粒子をかみ砕く気にならないように十分に「小さい」が、良好なプロダクトフローを可能にするために十分に「大きい」。
【００３７】
好ましい実施形態によれば、Ｐｓ粒子の平均粒子径とＰａ粒子の平均粒子径とは、５０％以下、好ましくは２５％以下互いに異なる。
【００３８】
本発明の別の対象は、ヒトまたは動物に対して用いられる、急速摂取および容易な嚥下を伴う医薬品、または急速摂取および容易な嚥下を伴う栄養補助食品であり、先に定義した組成物を含む。
【００３９】
本発明の別の対象は、好ましくは気密封止されていて、
−上で定義した本発明の組成物、または
−上で定義した急速摂取および容易な嚥下を伴う医薬品、もしくは上で定義した急速摂取および容易な嚥下を伴う栄養補助食品、
を含む、小袋またはスティックに関する。
【００４０】
本発明の別の対象は、ヒトまたは動物に対して用いられる、急速摂取および容易な嚥下を伴う医薬品または急速摂取および容易な嚥下を伴う栄養補助食品を調製するための、上記で定義した組成物の使用である。
【００４１】
本発明の別の目的は、先に定義した通りのＰｓ粒子に関する。本発明者は、この組成物によって、Ｐａ粒子の有意な重量分、典型的には２００ｍｇ超、有利には５００ｍｇ超、そしておそらく最大で１グラム超が、患者の口腔吸収のリスクなしに、わずか数秒以内に急速摂取され、かつ、容易に嚥下され得ることを発見した；前記組成物の別の特徴は、コンパクトな体積で供給されることである。この特徴はまた、嚥下障害を患う患者を含むあらゆる種類の患者が、２００ｍｇ超および５００ｍｇ超、場合によっては１ｇ超もの１つ以上の有効成分の用量を、有効成分の生物学的利用能が変化するリスク（上記のように、当業者に周知の口腔吸収の結果である）なしに、容易かつ急速に摂取することが可能になるので、特に重要である。驚くべきことに、本発明者は、そのような特性を得るために、全ての粒子を口腔内で溶解させる必要はなく、その一部のみ（Ｐｓ粒子）を溶解させればよいことを発見した。
【００４２】
Ｐａ粒子とＰｓ粒子との組み合わせ、有利には均一混合物の形態でのＰａ粒子とＰｓ粒子との組み合わせは、特別な嚥下するための努力なしに（容易な嚥下）急速摂取を確実にすることを可能にし、また簡単に調製することができ、このことはある種の利点となる。実際、この混合物は特に、患者／被験体に投与するのに、予め圧縮しておく必要はない。これにより、とりわけ、先行技術の口内崩壊錠に固有の脆砕性および経時安定性の問題を克服することが可能になる（上記参照）。Ｐｓ粒子の見掛け密度が高いため、この均一混合物は最小限の量で供給され、それにより患者が相当量、典型的には２００ｍｇ超の有効成分を、崩壊剤（「超崩壊剤」としても知られる）の使用を必要とせずに、非常に迅速に（すなわち、特定の分解時間を観測する必要なしに）、簡単に摂取することが可能になる。このことは、明確な節約を表し、かつ、上記で説明したように、経口吸収の現象による生物学的利用能の変化を目撃するリスクを減少させる。
【００４３】
上述のように、本発明による組成物は、非凝集粒子の混合物の形態で供給され、該粒子は、圧縮固体形態などの互いに凝集した粒子を含むガレノス形態とは対照的に、互いに凝集していない（「単体」粒子または「非粘着性」粒子）。
【００４４】
本発明の一実施形態によれば、粒子は、例えば、欧州薬局方のいわゆる「ファネル」試験（欧州薬局方８．０、「２．分析方法」、２．９．１６項を参照）が本発明の組成物の試料について行われるとき、自由に流れる。この「ファネル」試験の文脈において、この試験が実施されるとき、試料１００ｇの典型的な流れが２０秒未満、好ましくは１０秒未満で得られる場合に、粒子は自由に流れると考えられる。
【００４５】
さらに、前記粒子は、最適には、製品の製造を容易にし、製造業者／作業者および／または患者／被験体のために吸入リスクを減らすように、適切な流動特性および低揮発性を与える粒子径と見掛け密度特性を有する。それゆえ、本発明の好ましい実施形態によれば、前記組成物は、小袋および／またはスティック（好ましくは、単回用量の小袋および／またはスティック）に詰めるのに適した複数の非凝集粒子を含む。
【００４６】
Ｐｓ粒子とＰａ粒子は、他の単体粒子を形成するためであっても、一緒に圧縮される必要はないことが有利であり、それによって本発明の組成物の調製が容易になり、かつ、該組成物中での崩壊剤の使用が防止される。
【００４７】
要約すると、本発明の急速摂取および容易な嚥下を伴う固体組成物は、前記組成物が以下の通りである限り、特に有利であることが証明される：
−調製容易であり、
−先行技術の口内崩壊錠（例えば、米国特許出願公開第２００１／０００９６７８号および国際公開第２００６／０４７４９３号に開示されているもの）で直面する脆砕性、分解時間および経時安定性の問題を克服することができ、
−Ｐａ粒子が溶解または崩壊するのに特定の分解時間を観測する必要なしに、少なくとも１つの有効成分を含む大量の粒子の急速摂取および容易な嚥下を可能にし、
−あらゆる種類の患者（嚥下障害の患者を含む）に投与可能であり、
−米国特許出願公開第２００１／０００９６７８号および国際公開第２００６／０４７４９３号に開示されているような、高価な崩壊剤の存在を必要とする口内崩壊錠よりも経済的であることが証明されおり、
−経口吸収の現象により、有効成分の生物学的利用能の変化を目撃するリスクを制限することができ、および
−口内の不快感を防ぐことができる。
【００４８】
定義
急速摂取および容易な嚥下を伴う固体組成物
「急速摂取および容易な嚥下を伴う固体組成物」は、本発明の意味において、以下のことを可能にする固体組成物を意味すると解される：
−最大経口滞留時間が口腔内で１０秒を超えず、有利には５秒未満である、急速摂取、
−容易な／簡単な嚥下。嚥下は、口腔内の唾液中におけるＰｓ粒子（以下の定義を参照）の可溶化によって容易になる。実際、発明者は、あらゆる予想に反して、唾液中におけるＰｓ粒子の可溶化／溶解が、嚥下するためのいかなる特別な努力を必要とせずに、またＰａ粒子を唾液中に溶解させる必要なく、前記Ｐａ粒子（以下の定義を参照）の摂取を可能にする効果とともに、唾液量の急激な増加をもたらことを発見した。
【００４９】
粒子
用語「粒子」は、小さなサイズの分離した固体であるエレメントで、１つ以上の物質を含むものを指す。本発明の文脈においては、該粒子の粒子径は、特に以下の目的のために、０．０５ｍｍ超１ｍｍ未満であることが好ましい：
ｉ）製造業者／作業者および／または患者／被験体による極微粒子の吸入を防ぐ、ならびに
ｉｉ）製造工場での空気汚染を制限しながら製品の調製を容易にする。
【００５０】
唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験
唾液中の粒子溶解度は以下のように決定される：５００ｍｇの粒子を５ｍＬの水中に３７℃で穏やかに撹拌しながら、所定の時間（例えば、１０秒、２０秒または３０秒）置く。適切な決定プロトコルは、例えば、３７℃で５ｍＬの水で予め満たした試験管に５００ｍｇのＰｓ粒子またはＰａ粒子を入れ、そして該試験管をボルテックス型スターラーで所定の時間（例えば、１０秒、２０秒、または３０秒）撹拌することからなる。部分的に溶解している、または溶解していない/ほとんど溶解していない場合（例えば、Ｐａ粒子の場合）、溶解していない粒子はすべてフィルター上に集められる。溶解していない粒子はすべて、約４０℃でオーブン乾燥してから秤量する。次に、溶解した粒子の質量分率を、以下の式を適用することによって決定する：
（粒子の初期質量−溶解しなかった粒子の質量）／（粒子の初期質量）。
【００５１】
非常に明白なことであるが、質量パーセントは、質量分率に１００を掛けることによって得られる。
【００５２】
Ｐｓ粒子
「Ｐｓ粒子」は、本発明の意味において、唾液に速やかに溶解する粒子であり、上記の「唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験」が適用される場合、該粒子の初期質量の５０％超が、好ましくは７５％超が、有利には９０％超が、そして好ましくは１００％が３０秒未満で、好ましくは２０秒未満で、有利には１０秒未満で、特に好ましくは５秒未満で唾液中に可溶化／溶解することを特徴とする粒子、を意味すると解される。そのような可溶化／溶解は、一般に「準即時」可溶化または「準即時」溶解として知られている。
【００５３】
本発明者は、見掛け比重／見掛け密度の高いこれらのＰｓ粒子によって、Ｐａ粒子が唾液中で溶解または崩壊することを必要とせず、特に、Ｐａ粒子（下記の定義参照）の容易な嚥下が可能になることを発見した。これは、Ｐｓ粒子が唾液性流体中に準即時溶解し、特に、該Ｐｓ粒子の体積増加を引き起こすという驚くべき効果によって得られる（嚥下するためのいかなる特別な努力を必要とせずに、Ｐａ粒子の急速摂取を可能にする）。
【００５４】
特に好ましい実施形態によれば、前記のＰｓ粒子（唾液中において準即時溶解または準即時可溶化することによっても知られる）は、摂取される固形物の体積を非常に著しく減少させるように、十分に高い見掛け密度によって特徴付けられる。これは本発明の特に重要な特徴である。なぜならば、本発明の対象である組成物は、有効成分の摂取を望む人の口内（好ましくは舌上）に直接導入され、次に外部からの水分摂取（コップ１杯の水など）を必要とせずに、その人によって直接嚥下されるように設計されているからである。その結果として、摂取される前記組成物の体積は、嚥下を容易にするために、できるだけ小さい方が有利である。実際、粒子の体積が多すぎると、製品の損失のリスクなしに該粒子の全体を患者／被験体の舌上に導入することが困難になるか、または患者／被験体に不快感を引き起こすリスクがある。
【００５５】
Ｐｓ粒子の見掛け密度が高いことによって、摂取される乾燥物の体積を非常に著しく減少させることが可能になる。前述のように、Ｐｓ粒子は高い見掛け密度、すなわち約０．６ｇ／ｃｍ３以上、有利には約０．７ｇ／ｃｍ３以上、好ましくは０．７ｇ／ｃｍ３以上１．５ｇ／ｃｍ３以下の見掛け密度を有する。好ましい実施形態によれば、これらのＰｓ粒子の平均粒子径は５００μｍ以下である（５００μｍ未満であることが有利である）。これらのＰｓ粒子の粒子径の範囲は、製品の嚥下を容易にするために、１００μｍ〜５００μｍであることが好ましく、２００μｍから４００μｍであることが有利である。これらのＰｓ粒子の平均粒子径は（その点については、Ｐａ粒子と同様に）、本発明の組成物の製造および使用を容易にするために十分な注入性を有するように、ならびに／または、製造業者および／もしくは被験体／患者による吸入のリスク、例えば包装を開封するときの吸入のリスク（これも考慮に入れるべき重要な特性である）を防止するために、５０μｍ超であることが好ましい。この十分な注入性は、例えば、欧州薬局方のいわゆる「ファネル」試験（欧州薬局方８．０、「２．分析方法」、２．９．１６項を参照）を実施することによって決定／評価される。当業者には知られているように、この「ファネル」試験によって、該試験が実施されるときに、サンプル１００ｇの流れが２０秒未満で、好ましくは１０秒未満で得られる場合に、注入性が「十分」であると認定することができる。
【００５６】
好ましい実施形態によれば、Ｐｓ粒子は、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース（例えば、米国特許出願公開第２００１／０００９６７８号に開示されている、７．０〜９．９重量パーセントの「ヒドロキシプロポキシル」基を含む低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）などの崩壊剤を含まない。実際、本発明者によって開発された組成物は、そのような崩壊剤を使用する必要性およびそのような崩壊剤に伴う欠点を克服することを可能にする（上記参照）。
【００５７】
本発明の一実施形態によれば、Ｐｓ粒子は、製造の改善またはより好ましい味を得ることを可能にする、他の化合物を含有しうり、該化合物は、これらのＰｓ粒子を含む組成物の味覚を向上させる観点から、甘味剤で好ましくは天然由来のもの、例えばステビア（Ｓｔｅｖｉａ  ｒｅｂａｕｄｉａｎａ）の抽出物か、またはヒトもしくは獣医用途に適した香味料で好ましくは天然由来のもの、例えば植物抽出物（例えば、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、ストロベリー、ラズベリー、クランベリー、アカフサスグリ、ブルーベリー、クロフサスグリ、ミント…）である。
【００５８】
Ｐｓ粒子は、造粒、押出し、結晶化、噴霧化、ビーズ化などの従来技術によって調製することができ、かつ、適用可能であれば、外殻でコーティングすることができる。
【００５９】
粒子径
粒子径を特徴付けるために、例えば、篩分けによる粒度分析が使用され、該分析はヨーロッパ薬局方に記載されている伝統的な方法であり、機械的振動システムにかけられた漸減サイズの篩のカラムを使用し、粒子を粒子径によって異なる篩上に分配することができる。各篩上の粒子量を計量した後、結果をサイズヒストグラムの形で表すことができるか、あるいは与えられたサイズ（篩目）よりも大きいまたは小さい粒子の割合を示すことができる。例えば、この原理を使用して、該薬局方に記載されている等差数列について、１０００μｍ未満、７１０μｍ未満、５００μｍ未満、３５５μｍ未満、２５０μｍ未満、１８０μｍ未満、１２５μｍ未満、９０μｍ未満の粒子の割合を表すことが可能であろう。
【００６０】
低グリセミック指数を有するポリオール
本発明の特に好ましい態様によれば、本発明のＰｓ粒子は、低グリセミック指数を有する少なくとも１つ（好ましくは１つ）のポリオール、好ましくはエリスリトール（（２Ｒ，３Ｓ）-ブタン?１，２，３，４?テトラオール；ＣＡＳ番号：１００３０?５８?７）を含む。「低グリセミック指数を有するポリオール」は、本発明の意味において、一旦体内に摂取されると、グルコースコントロール値（定義により１００に設定される）と比較して、血漿中のグルコースレベルを１５超増加させない化合物、を意味すると解される。本発明の組成物中で使用することができる低グリセミック指数を有する他のポリオールは、例えば、マンニトール、ラクチロール、ソルビトール、キシリトール、イソマルチロール（またはおそらくマルチトール）である。
【００６１】
エリスリトールなどの低グリセミック指数を有するポリオールは、Ｐｓ粒子の総質量の少なくとも５０％に相当する質量パーセントで、Ｐｓ粒子中に存在することが有利である。
【００６２】
特に有利には、低グリセミック指数を有する少なくとも１つのポリオールを含むＰｓ粒子の使用は、心地よい味などの味特性を調製物に付与することを可能にし、そのため１グラム以上の製品を経口摂取することができる。
【００６３】
さらに、低グリセミック指数を有する少なくとも１つのポリオール（好ましくはエリスリトール）を含むＰｓ粒子の使用によって、あらゆる種類の対象、特に医学的な理由で自分のグリセミック指数をモニターしなければならない人々（糖尿病患者）、に潜在的に適する組成物を得ることも可能になる。これは大きな利点である。
【００６４】
天然有機酸
Ｐｓ粒子は、前述のように、低グリセミック指数を有する少なくとも１つのポリオール、およびクエン酸などの少なくとも１つの天然有機酸もしくはその塩を含むか、それらから本質的に構成されるか、あるいはそれらから構成されることが特に有利である。「天然有機酸」は、本発明の意味において、動物界または植物界に天然に存在し、医薬品または栄養用途に適合する有機酸（炭素ベースの）、を意味すると解される。
【００６５】
天然有機酸として、特に以下のものについて言及し得る（非網羅的リスト）：
‐クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、グリコール酸、シュウ酸、サリチル酸、炭酸、ギ酸、酢酸、またはプロピオン酸などの水溶性有機酸；
‐アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンなどの天然アミノ酸を含み；
‐酪酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、セロチン酸、リグノセリン酸などの飽和脂肪酸族に属する非水溶性有機酸；および
‐オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸またはエイコサペンタエン酸などの不飽和脂肪酸族に属する非水溶性有機酸。
【００６６】
本発明のＰｓ粒子中におけるこの有機酸の使用は、特に唾液量を増加させることができ（または、唾液中におけるＰｓ粒子の準即時溶解によって誘発される唾液量の増加さえも可能にする）、それによってＰａ粒子の嚥下を手助けするという点で、特に有利であることが証明されている。
【００６７】
非酸性化天然有機酸
天然有機酸は、いわゆる「非酸性化」天然有機酸、すなわちＰＲＡＬスコア（Ｔｈｏｍａｓ  Ｒｅｍｅｒ博士の実験的研究により決定された、潜在的腎臓酸負荷（Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｒｅｎａｌ  Ａｃｉｄ  Ｌｏａｄ））がマイナス値である酸から選択することが有利である：ＲＥＭＥＲ  Ｔ、  ＭＡＮＺ  Ｆ、「Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｅｎａｌ  ａｃｉｄ  ｌｏａｄ  ｏｆ  ｆｏｏｄｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｎ  ｕｒｉｎｅ  ｐＨ」、  Ｊ  Ａｍ  Ｄｉｅｔ  Ａｓｓｏｃ．  １９９５年７月；９５巻（７号）：７９１−７頁。
【００６８】
ミリ当量（ｍＥｑ）で表されるこのスコアは、食物または食事によって体内で発生する酸（またはアルカリ）の負荷を評価する。これにより、現代の食生活が概して酸過負荷（ＰＲＡＬスコアのプラス値）をもたらす傾向がある患者／被験体の酸−塩基平衡に、よりよく従うことが可能になる。そのような酸は、例えば、クエン酸およびその塩（例えば、クエン酸カルシウムまたはクエン酸マグネシウム）からなる群から選択される。
【００６９】
クエン酸などの天然有機酸またはその塩は、Ｐｓ粒子の組成物中に、前記Ｐｓ粒子の５０質量％を超えない割合で存在することが好ましい。低グリセミック指数を有するポリオールに対する天然有機酸（またはその塩）の重量比は、０．０１以上１以下であることが有利である。
【００７０】
上述した通り、Ｐｓ粒子は、造粒、押出し、結晶化、噴霧化、ビーズ化などの従来技術によって調製することができ、かつ、適用可能であれば、外殻でコーティングすることができる。特に、低グリセミック指数を有するポリオールおよび天然有機酸（またはその塩）を含むＰｓ粒子を調製するために、化合物を適切な溶媒に可溶化してから、例えば噴霧化および乾燥技術によって溶媒を蒸発させることができる。
【００７１】
Ｐａ粒子
Ｐａ粒子は有効成分と、通常は賦形剤を含む。本発明の特に好ましい実施形態によれば、Ｐａ粒子は、唾液（唾液性流体）中における溶解度が非常に低い粒子である。実際、先行技術（特に、上記の米国特許出願公開第２０１３／００５２２７８号を参照）である粉末形態の特定の組成物とは異なり、その限りにおいて、Ｐａ粒子（有効成分を含む）を唾液中に溶解／可溶化する必要はなく、また望ましくもない。「唾液中で非常に低い溶解度を有する粒子」は、先に定義された「唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験」が適用される場合、該粒子が含有する有効成分の１０質量％未満が、有利には５質量％未満が、１０秒後に唾液中に溶解することを特徴とする粒子、を意味すると解される。有利には該粒子が含有する有効物質の１０質量％未満が、有利には５質量％未満が、３０秒後に唾液性流体中に溶解する。
【００７２】
好ましい実施形態によれば、Ｐａ粒子は、含有する有効成分に、例えば以下のような特定の特性を付与することができる：
ｉ）製品を調製または保管する際における防湿に関する特性など、および
ｉｉ）製品の摂取後における放出調節特性（例えば、消化管の１つまたは様々な部位における促進放出、遅延放出または標的放出）など。そのような粒子は「機能性Ｐａ粒子」として知られており、本発明の目的の１つは、機能性Ｐａ粒子の急速摂取および容易な嚥下を可能にすることである。
【００７３】
混合物の均一性を促進するために、Ｐａ粒子の平均粒子径は、一般に５０μｍ〜５００μｍ、有利には１００μｍ〜４００μｍの範囲から選択される。特定の実施形態によれば、上記の選択範囲は、製品の嚥下を容易にするために１５０μｍ〜３００μｍであり、製品の分散処理中の摩耗のリスクを制限するために、Ｐｓ粒子の平均粒子径よりわずかに小さいことが有利である。
【００７４】
Ｐａ粒子は、造粒、押出し、結晶化、噴霧化、ビーズ化などの従来技術によって調製することができ、適用可能であれば、外殻でコーティングすることができる。この外殻は、例えば、ａ）親油性化合物で、好ましくは植物由来のもの（例えばステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸などの天然脂肪酸、またはグリセロール、ソルビトール、もしくはマクロゴールに基づくそれらのエステル）、あるいはｂ）食品または医薬用途のタンパク質またはポリマーであり得る。ｂ）は、ｂ．１）例えばセルロース、デンプン、アルギン酸塩、キサンタン、カラギーナンに基づく、天然または修飾されたタンパク質またはポリマー、あるいはｂ．２）例えば、アクリル酸、メタクリル酸、ビニル酸、乳酸、グリコール酸もしくはアミノ酸から誘導される合成ポリマー、またはエチレンオキシド、もしくはプロピレンオキシドの縮合によって得られる合成ポリマー、または／もしくはそれらの様々な組合せなどである。
【００７５】
Ｐａ粒子とＰｓ粒子の比率
Ｐａ粒子量とＰｓ粒子量と間の比率は、特に本発明の組成物の最終体積、投与される有効成分の用量、および求められている溶解するときの感覚などの要因に依存する。上述した通り、本発明のＰａ粒子の質量とＰｓ粒子の質量との間の比は、１０（１０／１）未満であることが好ましく、５（５／１）未満であることが好ましく、４（４／１）以下であることが有利であり、３（３／１）以下であることが好ましく、２．５（２．５／１）以下であることが特に好ましい。前記の質量比Ｐａ／Ｐｓは１（１／１）以下であることが好ましく、０．７５（約１／１．３３）以下であることが好ましく、０．５（１／２）以下であることが有利である。
【００７６】
Ｐａ粒子とＰｓ粒子の混合物の均一性を促進するために、粒度分析が近似または類似したＰｓ粒子とＰａ粒子を選択することが有利である。したがって、本発明の意味において、例えば、互いの平均粒子径の差が５０％を超えない、有利には２５％を超えないＰｓ粒子およびＰａ粒子を使用することが有利である。実際、最終混合物の均一性を確実にするために、Ｐｓ粒子とＰａ粒子が比較的近い粒子径で供給されることが特に有利であることが証明されている。
【００７７】
均一な
本特許出願内では、混合粒子の十分に一様な分布を規定することによって、本発明の粒子混合物を特徴付けるために、修飾形容詞「均一な」が使用される。したがって、好ましい実施形態によれば、もし、前記混合物中のミキサーの様々な部分で生成物を調製する間に行われる様々なサンプリング操作（通常、３〜６サンプル）内で（例えば、ミキサーの垂直軸において、少なくとも１ｇずつの３サンプル［上部中央、中間部中央、下部中央］）、有効成分の割合が最大１０％の許容変動（変動係数）で、有利には最大５％の許容変動で、最終混合物の理論式に従う場合、本発明の粒子混合物は「均一な」と見なされる。一例として、有効成分は、当業者に周知の液層クロマトグラフィー法によって、各サンプリング操作において投与されることに留意されたい。
【００７８】
有効成分
「有効成分」は、本発明の意味において、生物学的システムの操作に変化または調節を加えることができる任意の分子または任意の分子の集合、を意味すると解される。想定される用途に応じて、この有効成分は以下のものであり得る：
−医薬有効成分（「製薬有効成分」としても知られる；医薬品の一部を形成するのに適する）、すなわち経口摂取されるように設計されている、
−美容目的の有効成分（「化粧品有効成分」としても知られる）、すなわちボディケアと美容のために設計された非薬用有効成分（例えば、痩身、皮膚の老化の予防もしくは遅延化、または皮膚の外観の改善にさえも使用される分子または分子のセット）、
−栄養成分、すなわち少なくとも1つの栄養素または栄養効果もしくは生理学的効果を有する物質；この栄養成分は、栄養補助食品/栄養組成物を調製するのに適している、または
−獣医学的有効成分
【００７９】
例示として（非限定的ではあるが）、有効成分として、以下のような薬理学的クラスで使用される有効成分を想定することが可能である：アレルギー、麻酔、鎮静、痛みと炎症の治療、癌腫学、血液学、心臓病学、脈管学、避妊と妊娠中絶、皮膚病学、内分泌学、胃−腸−肝臓病学、産婦人科医学、止血、免疫学、感染病学、寄生虫学、メタボリズム、栄養学、神経心理学、眼科学、耳鼻咽喉科学、呼吸器学、診断薬またはその他の治療薬、リウマチ学、血液およびその誘導体、口腔医学、毒物学、泌尿器学、腎臓学など。
【００８０】
より正確には、そしてまた説明の目的のために、以下の薬理学的クラスにおいて使用される有効成分を、有効成分として想定することができる：
−抗アレルゲンとして使用される分子：アリメマジン、セチリジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ロラタジン、メピラミン、プロメタジン、テルフェナジン；
−鎮痛（ａｎａｌｇｅｓｉｃ）作用、鎮痛（ａｎｔａｌｇｉｃ）作用、鎮静作用および抗炎症作用を持つ分子：アセプロマジン、アルプラゾラム、アミトリプチリン、バルビタール、ブロマゼパム、クロルプロマジン、コデイン、デキストロメトルファン、フェンタニル、ハロペリドール、イミプラミン、ロラゼパム、ミダゾラム、モルヒネ、ナロキソン、オキソメマジン、フェノバルビタール、スルピリド、テトラゼパム、ゾルピデム、ゾピクロン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、コデメチン、デキストロプロポキシフェン、モルヒネ、パボット、ペンタゾシン、スフェンタニル、タペンタドール、トラマドール、アセチルサリチル酸、ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ジクロフェナク、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、パラセタモール、プレドニゾロン、チアプロフェン酸、トリアムシノロンコデイン、モルヒネ、トラマドール；
−抗腫瘍性分子：カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、メトトレキサート、プラクリタキセル、チオテパ、ビンクリスチン；
−心血管系疾患で使用される分子：アルプレノロール、カプトプリル、クロピドグレル、ジゴキシン、エナラプリル、フェロジピン、フロセミド、ヘプタミノール、ナドロール、オルメサルタン、プロパノール、ラミプリル、テルミサルタン、トリニトリン、バルサルタン、ベラパミル；
−性ホルモンとモジュレーター：デソゲストレル、レボノルゲストレル、プロゲステロン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、ダナゾール；
−皮膚病学または皮膚化粧品で使用される分子：アシトレチン、イソトレチノイン、レチノイン酸およびその誘導体、オメガ-３型多価不飽和脂肪酸；
−内分泌学で使用される分子：カルビマゾール、レボチロキシン、チアマゾール；
−胃−腸−肝臓病学で使用される分子：炭酸アルミニウム、炭酸カルシウム、ロペラミド、ラセカドチル、ドンペリドン、オンダンセトロン、シメチジン、エソメプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ヒオシン、メベベリン、ラクツロース、ビサコジル、センナ、エノキソロン、トロキシピド、シサプリド、メトクロプラミド、アルベリン；
−免疫応答を調節するために使用される分子：アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸およびその塩、シロリムス、タクロリムス；
−感染病学および寄生虫学で使用される分子：アシクロビル、アタザナビル、エファビレンツ、ガンシクロビル、インジナビル、ラミブジン、マラビロック、サキナビル、ジドブジン、クロロキン、メフロキン、キニーネ、アルベンダゾール、フェンベンダゾール、メトロニダゾール、イベルメクチン、レバミゾール、ニクロサミド、プラジカンテル、アミカシン、ネオマイシン、エタンブトール、リファマイシン、セファレキシン、セフチオフル、イミペネム、クロラムフェニコール、バンコマイシン、クリンダマイシン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、アモキシシリン、オキサシリン、レボフロキサシン、オルフロキサシン、スルファニルアミド、スルファチアゾール、テトラサイクリン、ホスホマイシン、アムホテリシンＢ、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール；
−代謝障害や栄養学で使用される分子：アカルボース、メトホルミン、シタグリプチン、グリベンクラミド、グリカジド、トルブタミド、アロプリノール、コルヒチン、プロベネシド、アレンドロン酸およびその誘導体、ビタミンＢ群などの水溶性ビタミン、ビタミンＣ、脂溶性ビタミン（Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ）、ミネラル（様々な塩の形態のカルシウム、マグネシウム、亜鉛など）；
−神経科や精神科で使用される分子：アマンタジン、ブロモクリプチン、エンタカポン、レボドパ、セレギリン、スマトリプタン、アルモトリプタン、ナラトリプタン、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、フェニトイン、トピラマート、バルプロエート、アミトリプチリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、イミプラミン、ミルタザピン、フェネルジン、トラゾドン、ベンラファキシン；
−呼吸器疾患で使用される分子：アミノフィリン、カフェイン、ホルモテロール、モンテルカスト、テオフィリン、アセチルシステイン、カルボシステイン、デキストロメトルファン、キシロメタゾリン；
−解毒剤、アンタゴニストまたはキレート剤として使用される分子：活性炭、ジメルカプロロール、ナロキソン、ペニシラミン、エデト酸およびその誘導塩；
−泌尿器学で使用される分子：フィナステリド、オキシブチニン、パパベリン、シルデナフィル、タダラフィル、タムスロシン；
−様々な適応症に用いられる植物抽出物、例えば、ウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）、ボスウェリア・セラータ（Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ  ｓｅｒｒａｔａ）、センジュギク（Ｔａｇｅｔｅｓ  ｅｒｅｃｔａ）、ショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、アシュワガンダ（Ｗｈｉｔａｎｉａ  ｓｏｍｎｉｆｅｒａ）、ニンニク（Ａｌｌｉｕｍ  ｓａｔｉｖｕｍ）、アロエベラ（Ａｌｏｅ  ｖｅｒａ）、シキミ（Ｉｌｌｉｃｕｍ  ａｎｉｓｕｍ）、ルリジサ（Ｂｏｒｒａｇｏ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、カモミール（Ｍａｔｒｉｃａｒｉａ  ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ）、マリアアザミ（Ｓｙｌｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）、コリアンダー（Ｃｏｒｉａｎｄｒｕｍ  ｓａｔｉｖｕｍ）、ジギタリス・プルプレア（Ｄｉｇｉｔａｌｉｓ  ｐｕｒｐｕｒｅａ）、サザンブルーガム（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）、イチジク（Ｆｉｃｕｓ  ｃａｒｉｃａ）、イチョウ（Ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）、ウスベニタチアオイ（Ａｌｔｈａｅａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、インドオオバコ（Ｐｌａｎｔａｇｏ  ｏｖａｔａ）、セイヨウオトギリ（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）、ギンバイカ（Ｍｙｒｔｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ）、オオミノツルコケモモ（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍａｃｒｏｃａｒｐｏｎ）、トウガラシ（Ｃａｐｓｉｃｕｍ  ａｎｎｕｕｍ）、ヨーロッパブドウ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）、スペインカンゾウ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａ）、セイヨウシロヤナギ（Ｓａｌｉｘ  ａｌｂａ）、スピルリナ・マキシマ（Ｓｐｉｒｕｌｉｎａ  ｍａｘｉｍａ）、セイヨウカノコソウ（Ｖａｌｅｒｉａｎａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）の抽出物。
【００８１】
プロバイオティクスなどの微生物（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｓｅｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅなど）を、有効成分として想定することも可能である。
【００８２】
見掛け密度（または「嵩密度」）
当業者に周知であるように、粉末の見掛け密度は、圧縮力を受けない該粉末の密度であると解され、粒子の体積、粒子間体積および粒子細孔体積を含む。この点に関してより明確にするために、当業者は、適用可能であれば、欧州薬局方に与えられている「嵩密度」の定義を参照することができる（欧州薬局方８．０、「２．分析方法」、２．９．３４項、３６７頁を参照）。見掛け密度は、いわゆる「目盛り付き試験管」参照方法の実施によって決定することが好ましく、該方法は欧州薬局方８．０の２．９．３４項（３６７頁）において「方法１」として示されている。前記「目盛り付き試験管」方法は、次の手順に従って、篩（少なくとも１．０ｍｍの目開き）を通過した後にメスシリンダー（十分な精度の目盛り付き試験管など）に注がれた既知質量の粉末が占める体積を測定することによって、見掛け密度を決定することからなる：試験すべき粉末１００グラムを、圧縮することなく、十分な圧力の乾燥目盛り付き試験管に入れる。粉末によって占められている試験管目盛上の体積の読みは、通常最も近い２ｍＬに見積もられる見掛け密度を表す。より明確にするために、当業者は、適用可能であれば、「方法１：目盛り付き試験管」と題した欧州薬局方８．０の２．９．３４項（３６７頁）を参照することができる。いわゆる「目盛り付き試験管」以外の方法を使用して、例えば、本発明の非凝集固形粒子の形態である組成物の見掛け密度を決定することができ、該以外の方法には、いわゆる「計量ボトル」法（欧州薬局方８．０の２．９．３４項で「方法３」として示されている（３６７、３６８頁））、またはいわゆる「体積計」法（欧州薬局方８．０の２．９．３４項で「方法２」として示されている（３６７頁））などがあるが、ヨーロッパ薬局方は前記方法１および方法３を推奨している。
【実施例】
【００８３】
以下に示される実施例は、本発明をよりよく説明することを可能にする。 しかしながら、これらの実施例はいかなる状況においても、決して本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。
【００８４】
（実施例１）
Ｐａ粒子とＰｓ粒子の均一混合物からなる生姜（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）をベースとする栄養補助食品１キログラム（１ｋｇ）の調製
１０重量％のＰａ粒子および９０重量％のＰｓ粒子を回転ドラムミキサーに入れ、１５分間撹拌して、白色からホワイトクリーム色の粒子の均一混合物を形成する。
【００８５】
Ｐａ粒子：Ｐａ粒子は、Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ（生姜）根の抽出物４０％とソルビトールモノステアレート（ｓｏｒｂｉｔｏｌ  ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）６０％の混合物から構成され、口腔内での溶解度を制限するために、当業者に周知のビーズ化法（噴霧化後に冷却する技術）によって調製する。したがって、Ｐａ粒子は唾液中（口腔内）で非常に低い溶解度を示す：実際、患者の口内で特に過度に辛い感覚を引き起こさないように、上で定義した「唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験」を適用すると、有効成分であるジンゲロールの５質量％未満の量が１０秒後に溶解する。篩分け法によるＰａ粒子の粒度分析は、Ｐａ粒子の９０％超が５００μｍ未満の大きさであり、かつ、１０％未満が１２５μｍ未満の大きさであることを示す。
【００８６】
Ｐｓ粒子：Ｐｓ粒子は、エリスリトール９９％とクエン酸１％の混合物から構成され、溶液中で混合してから乾燥させることによって得られる。Ｐｓ粒子は、０．７ｇ／ｃｍ３以上０．８ｇ／ｃｍ３以下の見掛け密度を示し、上で定義した「唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験」を適用すると、２０秒未満で唾液中に速やかに可溶化する。篩分け法によるＰｓ粒子の粒度分析は、Ｐｓ粒子の９０％超が７１０μｍ未満の大きさであり、かつ、１０％未満が１２５μｍ未満の大きさであることを示す。このようにして形成された混合物の均一性は、ミキサーの垂直軸（上部中央、中間部中央、下部中央）において少なくとも１ｇずつの３サンプルを取り出し、通常の液体クロマトグラフィー法をによって有効成分の１つ（ジンゲロール）をアッセイすることにより評価される。得られた結果を下記の表１に示し、５％未満の変動係数を示す。
【００８７】
【表１】
2019534239.tif 000003
【００８８】
５％未満のこの変動係数によって、先に述べたように、Ｐａ粒子とＰｓ粒子の混合物が均一であることが裏付けられる。
【００８９】
このようにして得られた混合物は、Ｐｓ粒子（０．１〜１ｍｍの間の）の高い見掛け密度および／または特定の粒度分析のため、特に均一かつ高密度である。さらに、平均粒子径が５０μｍ超であるので、製品を開封して取り出すときに使用者が製品を吸入する危険性だけでなく、製造作業中の粒子散布を制限することによって調製作業を容易にする。
【００９０】
さらに、前記混合物は、欧州薬局方のいわゆる「ファネル」試験（欧州薬局方８．０、「２．分析方法」、２．９．１６項を参照）によって測定される十分な注入性を有するので、外部からの水分摂取またはコップ一杯の水に希釈する前段階を必要とせずに、前記混合物を充填して使用者の口に直接入れる（経口投与）ことが可能になる。
【００９１】
Ｐａ粒子とＰｓ粒子の均一混合物は、特にその調製方法のために、特に安定であることが証明されており、そのため、一方ではＰａ粒子を、そして他方ではＰｓ粒子を別々に調製することが可能である。
【００９２】
（実施例２）
Ｐａ粒子とＰｓ粒子の均一混合物からなるオオミノツルコケモモ（Ｖａｃｃｉｎｕｍ ｍａｃｒｏｃａｒｐｏｎ）をベースとする栄養補助食品１キログラム（１ｋｇ）の調製
４０重量％のＰａ粒子および６０重量％のＰｓ粒子を回転ドラムミキサーに入れ、１５分間撹拌して、粒子の均一混合物を形成する。
【００９３】
Ｐａ粒子：Ｐａ粒子は、オオミノツルコケモモ（クランベリー）の抽出物４０％とグリセロールモノステアレート（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）６０％の混合物から構成され、口腔内での溶解度を制限するために、当業者に周知のビーズ化法（噴霧化後に冷却する技術）によって調製する。したがって、Ｐａ粒子は唾液中（口腔内）で非常に低い溶解度を示す：実際、患者の口内で特に過度の酸味を引き起こさないように、上で定義した「唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験」を適用すると、有効成分（プロアントシアニジンまたはＰＡＣ）の５質量％未満の量が１０秒後に溶解する。篩分け法によるＰａ粒子の粒度分析は、Ｐａ粒子の９０％超が５００μｍ未満の大きさであり、かつ、１０％未満が１２５μｍ未満の大きさであることを示す。
【００９４】
Ｐｓ粒子：Ｐｓ粒子は、エリスリトール９８．５％とクエン酸１．５％の混合物から構成され、造粒後に乾燥させることによって得られる。Ｐｓ粒子は、約０．８ｇ／ｃｍ３の見掛け密度を示し、上で定義した「唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験」を適用すると、２０秒未満で唾液中に速やかに可溶化する。篩分け法によるＰｓ粒子の粒度分析は、Ｐｓ粒子の９０％超が７１０μｍ未満の大きさであり、かつ、１０％未満が１２５μｍ未満の大きさであることを示す。
【００９５】
（実施例３）
Ｐａ粒子とＰｓ粒子の均一混合物からなるセンジュギク（Ｔａｇｅｔｅｓ  ｅｒｅｃｔａ）をベースとする栄養補助食品１キログラム（１ｋｇ）の調製
２０重量％のＰａ粒子および８０重量％のＰｓ粒子を回転ドラムミキサーに入れ、１５分間撹拌して、粒子の均一混合物を形成する。
【００９６】
Ｐａ粒子：Ｐａ粒子は、センジュギクの抽出物（ルテイン）４０％、微結晶セルロース４０％、およびヒプロメロ−ス（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）２０％の混合物から構成され、安定性を向上させるために、造粒技術に続いて、当業者に周知の流動エアーベッド上でのフィルムコーティングを施すことによって調製する。Ｐａ粒子はまた、患者の口内で過度に際立った味を引き起こさないように、上で定義した「唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験」に従って、唾液中（口腔内）で非常に低い溶解度を示す。篩分け法によるＰａ粒子の粒度分析は、Ｐａ粒子の９０％超が５００μｍ未満の大きさであり、かつ、１０％未満が１２５μｍ未満の大きさであることを示す。
【００９７】
Ｐｓ粒子：Ｐｓ粒子は、ソルビトール６０％、エリスリトール２０％、クエン酸カルシウム１８％、およびクエン酸２％の混合物から構成され、造粒および乾燥によって得られる。Ｐｓ粒子は、約０．８ｇ／ｃｍ３の見掛け密度を示し、上で定義した「唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験」を適用すると、２０秒未満で唾液中に速やかに可溶化する。篩分け法によるＰｓ粒子の粒度分析は、Ｐｓ粒子の９０％超が７１０μｍ未満の大きさであり、かつ、１０％未満が１２５μｍ未満の大きさであることを示す。
【００９８】
（実施例４）
Ｐａ粒子とＰｓ粒子の均一混合物からなり、クロレラおよびカーボ・ベジタリス（Ｃａｒｂｏ  ｖｅｇｅｔａｌｉｓ）をベースとする栄養補助食品１キログラム（１ｋｇ）の調製
７０重量％のＰａ粒子および３０重量％のＰｓ粒子を回転ドラムミキサーに入れ、１５分間撹拌して、粒子の均一混合物を形成する。
【００９９】
Ｐａ粒子の混合物：この混合物は等量の以下のものを含む：
−クロレラ４０％およびソルビトールモノステアレート６０％から構成されるＰａ１粒子、ならびに
−カーボ・ベジタリス（植物性炭素）４０％およびソルビトールモノステアレート６０％から構成されるＰａ２粒子；
−前記Ｐａ１粒子およびＰａ２粒子は、有効成分が口腔内で散布されるのを制限するために、当業者に周知のビーズ化技術（噴霧化後に冷却する技術）によって調製される。したがって、Ｐａ粒子は、特に、散布ならびに粘膜および患者の口の着色を引き起こさないようにするため、上で定義した「唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験」に従って、唾液中（口腔内）で非常に低い溶解度を示す。篩分け法によるＰａ粒子の粒度分析は、Ｐａ粒子の９０％超が５００μｍ未満の大きさであり、かつ、１０％未満が１２５μｍ未満の大きさであることを示す。
【０１００】
Ｐｓ粒子：Ｐｓ粒子は、エリスリトール７０％、キシリトール２８％、およびクエン酸２％の混合物から構成され、溶液中で混合してから乾燥させることによって得られる。Ｐｓ粒子は、約０．８ｇ／ｃｍ３の見掛け密度を示し、上で定義した「唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験」を適用すると、２０秒未満で唾液中に速やかに可溶化する。篩分け法によるＰｓ粒子の粒度分析は、Ｐｓ粒子の９０％超が７１０μｍ未満の大きさであり、かつ、１０％未満が１２５μｍ未満の大きさであることを示す。
【０１０１】
（実施例５）
Ｐａ粒子とＰｓ粒子の均一混合物からなるイブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）をベースとする医薬製剤１キログラム（１ｋｇ）の調製
５０重量％のＰａ粒子および５０重量％のＰｓ粒子を回転ドラムミキサーに入れ、１５分間撹拌して、粒子の均一混合物を形成する。
【０１０２】
Ｐａ粒子：Ｐａ粒子は、イブプロフェン８０％とソルビトールモノステアレート２０％の混合物から構成され、イブプロフェンと患者の口腔粘膜との間の直接接触を防ぐために、当業者に周知のホットメルトコーティング技術によって調製する。したがって、Ｐａ粒子は唾液中（口腔内）で非常に低い溶解度を示す：実際、局所刺激と口腔粘膜を介した吸収のリスクを防ぐようにするため、上で定義した「唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験」を適用すると、有効成分であるイブプロフェンの５質量％未満の量が１０秒後に溶解する。篩分け法によるＰａ粒子の粒度分析は、Ｐａ粒子の９０％超が５００μｍ未満の大きさであり、かつ、１０％未満が１２５μｍ未満の大きさであることを示す。
【０１０３】
Ｐｓ粒子：Ｐｓ粒子は、エリスリトール９０％、クエン酸カルシウム９％、およびクエン酸１％の混合物から構成され、造粒によって得られる。Ｐｓ粒子は、約０．８ｇ／ｃｍ３の見掛け密度を示し、上で定義した「唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験」に従って、唾液中への速やかな可溶化を示す。篩分け法によるＰｓ粒子の粒度分析は、Ｐｓ粒子の９０％超が７１０μｍ未満の大きさであり、かつ、１０％未満が１２５μｍ未満の大きさであることを示す。
【０１０４】
（実施例６）
Ｐａ粒子とＰｓ粒子の均一混合物からなる５−ＡＳＡ（５−アミノサリチル酸）をベースとする医薬製剤１キログラム（１ｋｇ）の調製
７０重量％のＰａ粒子および３０重量％のＰｓ粒子を回転ドラムミキサーに入れ、１５分間撹拌して、粒子の均一混合物を形成する。
【０１０５】
Ｐａ粒子：Ｐａ粒子は、５−ＡＳＡ８０％と酸性溶媒に不溶な医薬品グレードのメタクリル系ポリマー２０％の混合物から構成され、５−ＡＳＡと患者の口腔粘膜との間の直接接触を防ぐために、当業者に周知の流動エアーベッド上でのフィルムコーティング技術によって調製する。したがって、Ｐａ粒子は、上で定義した「唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験」に従って、唾液中（口腔内）で非常に低い溶解度を示し、最適な効力を得るために、有効物質（５−ＡＳＡ）が消化管（結腸）内へ徐々に放出されることを可能にする。篩分け法によるＰａ粒子の粒度分析は、Ｐａ粒子の９０％超が５００μｍ未満の大きさであり、かつ、１０％未満が１２５μｍ未満の大きさであることを示す。
【０１０６】
Ｐｓ粒子：Ｐｓ粒子は、エリスリトール９０％、クエン酸カルシウム９％、およびクエン酸１％の混合物から構成され、造粒によって得られる。Ｐｓ粒子は、約０．８ｇ／ｃｍ３の見掛け密度を示し、上で定義した「唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験」に従って、唾液中への速やかな可溶化を示す。篩分け法によるＰｓ粒子の粒度分析は、Ｐｓ粒子の９０％超が７１０μｍ未満の大きさであり、かつ、１０％未満が１２５μｍ未満の大きさであることを示す。
【０１０７】
（実施例７）
Ｐａ粒子とＰｓ粒子の均一混合物からなるウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）をベースとする栄養補助食品１キログラム（１ｋｇ）の調製
５０重量％のＰａ粒子および５０重量％のＰｓ粒子を回転ドラムミキサーに入れ、１５分間撹拌して、粒子の均一混合物を形成する。
【０１０８】
Ｐａ粒子：Ｐａ粒子は、ウコンの抽出物７５％とソルビトールモノステアレート２５％の混合物から構成され、該植物抽出物と患者の口腔粘膜との間の直接接触を防ぐために、当業者に周知のホットメルトコーティング技術によって調製する。したがって、Ｐａ粒子は唾液中（口腔内）で非常に低い溶解度を示す：実際、特に口腔粘膜の着色を防ぐようにするため、上で定義した「唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験」を適用すると、有効成分（クルクミン）の５質量％未満の量が１０秒後に溶解する。篩分け法によるＰａ粒子の粒度分析は、Ｐａ粒子の９０％超が５００μｍ未満の大きさであり、かつ、１０％未満が１２５μｍ未満の大きさであることを示す。
【０１０９】
Ｐｓ粒子：Ｐｓ粒子は、エリスリトール９９％とクエン酸１％の混合物から構成され、造粒によって得られる。Ｐｓ粒子は、約０．８ｇ／ｃｍ３の見掛け密度を示し、上で定義した「唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験」を適用すると、２０秒未満で唾液中に速やかに可溶化する。篩分け法によるＰｓ粒子の粒度分析は、Ｐｓ粒子の９０％超が７１０μｍ未満の大きさであり、かつ、１０％未満が１２５μｍ未満の大きさであることを示す。
【０１１０】
（実施例８）
Ｐａ粒子とＰｓ粒子の均一混合物からなるボスウェリア・セラータ（Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ  ｓｅｒｒａｔａ）をベースとする栄養補助食品１キログラム（１ｋｇ）の調製
４０重量％のＰａ粒子および６０重量％のＰｓ粒子を回転ドラムミキサーに入れ、１５分間撹拌して、粒子の均一混合物を形成する。
【０１１１】
Ｐａ粒子：Ｐａ粒子は、ボスウェリア・セラータの抽出物７５％とソルビトールモノステアレート２５％の混合物から構成され、該植物抽出物と患者の口腔粘膜との間の直接接触を防ぐために、当業者に周知のホットメルトコーティング技術によって調製する。したがって、Ｐａ粒子は唾液中（口腔内）で非常に低い溶解度を示す：実際、不快感を防ぐようにするため、上で定義した「唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験」を適用すると、有効成分（ボスウェリア酸）の１０質量％未満の量が１０秒後に溶解する。篩分け法によるＰａ粒子の粒度分析は、Ｐａ粒子の９０％超が７１０μｍ未満の大きさであり、かつ、１０％未満が１２５μｍ未満の大きさであることを示す。
【０１１２】
Ｐｓ粒子：Ｐｓ粒子は、エリスリトール９９％とクエン酸１％の混合物から構成され、造粒によって得られる。Ｐｓ粒子は、約０．８ｇ／ｃｍ３の見掛け密度を示し、上で定義した「唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験」を適用すると、２０秒未満で唾液中に速やかに可溶化する。篩分け法によるＰｓ粒子の粒度分析は、Ｐｓ粒子の９０％超が７１０μｍ未満の大きさであり、かつ、１０％未満が１２５μｍ未満の大きさであることを示す。
【０１１３】
（実施例９）
Ｐａ粒子とＰｓ粒子の均一混合物からなるアシュワガンダ（Ｗｈｉｔａｎｉａ  ｓｏｍｎｉｆｅｒａ）をベースとする栄養補助食品１キログラム（１ｋｇ）の調製
４０重量％のＰａ粒子および６０重量％のＰｓ粒子を回転ドラムミキサーに入れ、１５分間撹拌して、粒子の均一混合物を形成する。
【０１１４】
Ｐａ粒子：Ｐａ粒子は、アシュワガンダの抽出物７５％とソルビトールモノステアレート２５％の混合物から構成され、該植物抽出物と患者の口腔粘膜との間の直接接触を防ぐために、当業者に周知のホットメルトコーティング技術によって調製する。したがって、Ｐａ粒子は唾液中（口腔内）で非常に低い溶解度を示す：実際、不快感を防ぐようにするため、上で定義した「唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験」を適用すると、有効成分（ｇｌｙｃｏｗｉｔｈａｎｏｌｉｄｅ）の５質量％未満の量が１０秒後に溶解する。篩分け法によるＰａ粒子の粒度分析は、Ｐａ粒子の９０％超が７１０μｍ未満の大きさであり、かつ、１０％未満が１２５μｍ未満の大きさであることを示す。
【０１１５】
Ｐｓ粒子：Ｐｓ粒子は、エリスリトール９９％とクエン酸１％の混合物から構成され、造粒によって得られる。Ｐｓ粒子は、約０．８ｇ／ｃｍ３の見掛け密度を示し、上で定義した「唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験」を適用すると、２０秒未満で唾液中に速やかに可溶化する。篩分け法によるＰｓ粒子の粒度分析は、Ｐｓ粒子の９０％超が７１０μｍ未満の大きさであり、かつ、１０％未満が１２５μｍ未満の大きさであることを示す。
【０１１６】
（実施例１０）
Ｐａ粒子とＰｓ粒子の均一混合物からなるパラセタモール（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）をベースとする医薬製剤１キログラム（１ｋｇ）の調製
６２．５重量％のＰａ粒子および３７．５重量％のＰｓ粒子を回転ドラムミキサーに入れ、１５分間撹拌して、粒子の均一混合物を形成する。
【０１１７】
Ｐａ粒子：Ｐａ粒子は、パラセタモール８０％とソルビトールモノステアレート２０％の混合物から構成され、パラセタモールと患者の口腔粘膜との間の直接接触を防ぐために、当業者に周知のホットメルトコーティング技術によって調製する。したがって、Ｐａ粒子は唾液中（口腔内）で非常に低い溶解度を示す：実際、口腔粘膜を介した吸収のリスクを防ぐようにするため、上で定義した「唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験」を適用すると、有効成分（ｇｌｙｃｏｗｉｔｈａｎｏｌｉｄｅ）の５質量％未満の量が１０秒後に溶解する。篩分け法によるＰａ粒子の粒度分析は、Ｐａ粒子の９０％超が５００μｍ未満の大きさであり、かつ、１０％未満が１２５μｍ未満の大きさであることを示す。
【０１１８】
Ｐｓ粒子：Ｐｓ粒子は、エリスリトール９０％、クエン酸カルシウム９％、およびクエン酸１％の混合物から構成され、造粒によって得られる。Ｐｓ粒子は、約０．８ｇ／ｃｍ３の見掛け密度を示し、上で定義した「唾液中の粒子溶解度を決定するための参照試験」に従って、唾液中への速やかな可溶化を示す。篩分け法によるＰｓ粒子の粒度分析は、Ｐｓ粒子の９０％超が７１０μｍ未満の大きさであり、かつ、１０％未満が１２５μｍ未満の大きさであることを示す。
【０１１９】
（実施例１１）
摂取の迅速性および嚥下の容易さに関する本発明の組成物の特性評価
本発明の特性を摂取の迅速性および嚥下の容易さに関して評価するために、１２歳以上７７歳以下の１０人の被験者（そのうち女性が５人、男性が５人）を含む研究を行った。
摂取の迅速性の基準は以下のように評価された：
−Ａ：１０秒未満
−Ｂ：１０秒〜２０秒の間
−Ｃ：２０秒〜３０秒の間
−Ｄ：３０秒超
嚥下の容易さの基準は以下のように評価された：
−１：嚥下時の困難なし
−２：嚥下時の軽度の不快感
−３：嚥下時の中程度の不快感
−４：嚥下時の重度の不快感
【０１２０】
実施例１に記載の組成物を評価し、以下の表２に得られた結果をまとめる。
【０１２１】
【表２】
2019534239.tif 000004
【０１２２】
結果：
摂取時間：全ての被験者は実施例１の組成物を１０秒未満で（そのうち、５人の被験者は５秒未満で）摂取することができた。
【０１２３】
嚥下の容易さ：全ての被験者が非常に容易に組成物を嚥下し、嚥下時の不快感を認めなかった。
【０１２４】
本発明の組成物は、ガレノス形態または小袋もしくはスティック形態中の粒子の混合物の形態であるパッケージングを得ることを可能にする。したがって、本発明はまた、上記混合物の形態である１用量の有効成分に関するものであり、好ましくは長円形または長方形の容器に密封されていて、該容器の一部は簡単に引きちぎることができる。そのような提示もまた本発明の目的である。
【０１２５】
１用量の有効成分をヒトに投与するために使用することができる本発明の組成物の総質量は、０．１ｍｇ〜１０ｇの範囲であり得ることが有利であり、０．５ｇ〜５ｇの範囲であり得ることが有利であり、１ｇ〜３ｇの範囲であり得ることが好ましい。
【０１２６】
本発明はまた、粒子の混合物の形態の組成物、特に本出願に記載されているものの製造のために、上記のようなＰｓ粒子を使用することに関する。
【０１２７】
本発明はまた、粒子の混合物の形態の組成物、特に本出願に記載されているものの製造のために、上記のようなＰａ粒子を使用することに関する。
【０１２８】
本発明はまた、本出願に記載されているような粒子の混合物を摂取することによって、ヒトまたは動物の個体に１用量の有効成分を投与する方法に関する。特に、この方法は、固形粒子の混合物を舌の上に直接置くことを含む。有利には、追加の／外部からの液体摂取（例えば、コップ１杯の水の形態で）は必要とされない。
【０１２９】
本発明はまた、上記混合物の製造方法に関する。この方法は、Ｐａ粒子とＰｓ粒子を混合して、非凝集固形粒子の均一混合物を得る工程を含む。好ましい態様によれば、Ｐｓ粒子とＰａ粒子は混合工程の前に製造される。
【国際調査報告】
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