(57)【要約】  本出願は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、および／またはチューブリンの阻害剤であり、したがって癌の治療に有用である式（Ｉ）のフタラジン誘導体に関する。かかる化合物を含有する薬学的製剤、およびこれらの化合物と少なくとも１つの追加の治療薬との組み合わせも開示される。【課題】  本発明は、微小管摂動および／または抗ＰＡＲＰ活性を有する化合物に関する。これらの化合物は、チューブリン重合もしくはＰＡＲＰまたはその両方に関連する疾患の動物における治療に使用され得る。【解決手段】  式（Ｉ）に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。【選択図】図１Ａ
2019522681.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物であって
【化１】
2019522681.tif 000084
式中、Ｙが、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｚが、−Ｏ−または−ＣＨ２−または−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、ここで、Ｒ７が、水素、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、
Ｒ１が、置換されていないＣ２もしくはＣ１もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキル、または水素、または置換されたＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ヘテロアルキル、または置換されたもしくは置換されていないアリール、または置換されたもしくは置換されていないアリールアルキル、または置換されたもしくは置換されていないシクロアルキル、または置換されたもしくは置換されていないヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２が、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、
Ｒ３が、ハロゲン、または水素、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルコキシであり、
Ｒ４が、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルコキシであり、
Ｒ５が、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、かつ
Ｒ６が、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである、化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
構造
【化２】
2019522681.tif 000085
（式中、
Ｒ２が、水素、またはＦ、またはＣｌ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルキルであり、
Ｒ３が、水素、またはＦ、またはＣｌ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはアルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシであり、かつ
Ｒ４が、水素、またはＦ、またはＣｌ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはアルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシである）を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
構造
【化３】
2019522681.tif 000086
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
構造
【化４】
2019522681.tif 000087
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
構造
【化５】
2019522681.tif 000088
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
構造
【化６】
2019522681.tif 000089
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項７】
構造
【化７】
2019522681.tif 000090
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項８】
構造
【化８】
2019522681.tif 000091
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項９】
構造
【化９】
2019522681.tif 000092
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
構造
【化１０】
2019522681.tif 000093
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
構造
【化１１】
2019522681.tif 000094
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
構造
【化１２】
2019522681.tif 000095
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がＨであるか、または
Ｒ２がＦであり、かつＲ３がＨであるか、または
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がＦであるか、または
Ｒ２がＦであり、かつＲ３がＦであるか、または
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がＣｌであるか、または
Ｒ２がＦであり、かつＲ３がＣｌであるか、または
Ｒ２がＨであり、かつＲ３が−ＯＣＨ３であるか、または
Ｒ２がＨであり、かつＲ３が−ＯＣＨＦ２であるか、または
Ｒ２がＨであり、かつＲ３が−ＯＣＦ３であるか、または
Ｒ２がＨであり、かつＲ３が−ＣＨ３であるか、または
Ｒ２がＨであり、かつＲ３が−ＯＣＨ２ＣＨ３であるか、または
Ｒ２がＨであり、Ｒ３が−ＣＦ３である、請求項１〜１２に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ１が、置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ヘテロアルキル、または置換されたもしくは置換されていないアリール、または置換されたもしくは置換されていないアリールアルキル、または置換されたもしくは置換されていないシクロアルキル、または置換されたもしくは置換されていないヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１３に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜１４に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ１がエチルである、請求項１〜１４に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍＯＲ１ａであり、式中、Ｒ１ａが、置換されたまたは置換されていないＣ１またはＣ２またはＣ３アルキルであり、ｍが、２または３である、請求項１〜１４に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である、請求項１〜１４に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ１が、プロピル、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、またはシクロプロピル、またはシクロブチル、またはシクロペンチル、またはシクロヘキシル、またはオキセタニル、またはテトラヒドロピラニル、またはアゼチジニル、またはメチルアゼチジニル、またはピペリジニル、またはメチルピペリジニル、またはフェニル、またはベンジルであるか、あるいは
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１ｂＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｂが、水素、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルキルであり、Ｒ１ｃが、水素、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルキルであり、ｍが、１または２または３であり、但し、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、任意選択で結合して４〜７員環を形成し得る、請求項１〜１４に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ１が−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３がＨであるか、または
Ｒ１が−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３がＦであるか、または
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＦであり、かつＲ３がＦであるか、または
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＦであり、かつＲ３がＦであるか、または
Ｒ１が−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＦであり、かつＲ３がＦであるか、または
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３が−ＣＨ３であるか、または
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３が−ＣＨ３であるか、または
Ｒ１が−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３が−ＣＨ３であるか、または
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３が−ＯＣＨ３であるか、または
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３が−ＯＣＨ３であるか、または
Ｒ１が−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３が−ＯＣＨ３であるか、または
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３が−ＯＣＨＦ２であるか、または
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３が−ＯＣＨＦ２であるか、または
Ｒ１が−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３が−ＯＣＨＦ２であるか、または
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３が−ＯＣＨ２ＣＨ３であるか、または
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３が−ＯＣＨ２ＣＨ３であるか、または
Ｒ１が−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３が−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜１３に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３がＦである、請求項１〜１２に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３がＦである、請求項１〜１２に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
薬学的製剤であって、
ａ）請求項１〜２２に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物と、
ｂ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的製剤。
【請求項２４】
前記薬学的製剤が単位剤形である、請求項２３に記載の薬学的製剤。
【請求項２５】
前記化合物の前記塩が薬学的に許容される塩である、請求項２３または２４に記載の薬学的製剤。
【請求項２６】
ＰＡＲＰ１および／またはＰＡＲＰ２および／またはチューブリンを阻害する方法であって、前記ＰＡＲＰ１および／またはＰＡＲＰ２および／またはチューブリンを、有効量の請求項１〜２２に記載の化合物と接触させることによって、前記ＰＡＲＰ１および／またはＰＡＲＰ２および／またはチューブリンを阻害することを含む、方法。
【請求項２７】
動物における疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜２２に記載の化合物を、その治療を必要とする動物に投与することによって、前記疾患を治療することを含む、方法。
【請求項２８】
前記疾患が癌である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記動物がヒトである、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
癌の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜２９に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年６月２４日出願の米国仮特許出願第６２／３５４，４４９号および２０１６年１１月２３日出願の米国仮特許出願第６２／４２６，０９５号の優先権を主張するものであり、これらの両方は、その全体が参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞の高い増殖速度は、細胞死の減少だけでなく、不適切に制御された細胞周期の結果でもあり、増殖抑制シグナルの回避を可能にする。複数の細胞周期チェックポイントが癌において損なわれ得るが、有糸分裂または紡錘体集合チェックポイントは、腫瘍形成および抗癌標的の両方において非常に重要である。適切な染色体分離を確実にすることに関与するこの調節点は、細胞生存のために必要である。弱化した有糸分裂チェックポイントを有する細胞は、生存可能であるが、適切な染色体分離を維持せず、ゲノム不安定性および異数性を生じる。ＰＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）は、ＤＮＡ修復経路、特にベース切除修復（ＢＥＲ）において重要なタンパク質である。ＢＥＲは、一本鎖切断（ＳＳＢ）のＤＮＡ修復に関与している。ＢＥＲが損なわれ、ＰＡＲＰを阻害すると、ＳＳＢが蓄積して二本スタンド切断（ＤＳＢ）になる。加えて、ＰＡＲＰは、遺伝子発現に対するその効果をとおして、細胞周期進行の多くのメディエーターに作用することができる。しかしながら、ＰＡＲＰによる有糸分裂チェックポイントの直接調節は、最適な癌療法の開発において利用され得る別の重要な因子である。
【０００３】
最近の報告によると、有糸分裂の構造機構におけるＰＡＲＰの複数の役割が示唆されている。第１に、ＰＡＲは、主にＰＡＲＰによって合成され、双極紡錘体の集合および機能のために必要とされる。加えて、ＰＡＲＰ−１は、有糸分裂中に動原体および中心体でタンパク質に局在化し、かつそれをＰＡＲ化する。ＰＡＲＰ−１はまた、中心体の複製の調節および染色体安定性のモニタリングを担うｐ５３のＰＡＲ化を媒介する。ＰＡＲＰ活性の損失は、有糸分裂チェックポイントの完全性の喪失を示す、相同染色体の不完全な対合、クロマチンの修飾不全、および中期停止の維持の失敗を生じさせる、動原体および中心体タンパク質の誤った局在化と関連付けられる。同様に、ＰＡＲＰ−１の阻害は、有糸分裂チェックポイントのストリンジェンシーの低下、中心体の過剰増幅、および染色体異数性によって特徴付けられるゲノム不安定性と関連付けられる。更に、ＰＡＲＰ−１は、初期有糸分裂チェックポイントにおいて重要な役割を果たす腫瘍抑制因子であるＥ３ユビキチンリガーゼＣＨＦＲと相互作用することが示されている。これらの２つのタンパク質の結合により、癌細胞におけるこのクラスの薬物に対する耐性をもたらす微小管阻害因子によって刺激される効果である、前期における細胞周期の停止が生じる。したがって、ＰＡＲＰもしくは微小管、またはその両方の阻害は、癌細胞死を顕著に増加させ、有望な抗癌戦略であり得る。
【０００４】
本発明は、微小管摂動および／または抗ＰＡＲＰ活性を有する化合物に関する。これらの化合物は、チューブリン重合もしくはＰＡＲＰまたはその両方に関連する疾患の動物における治療に使用され得る。これらの化合物のこの使用および他の使用が本明細書に記載される。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、とりわけ、ＰＡＲＰ１（ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１）および／またはＰＡＲＰ２（ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２）および／またはチューブリンに関連する疾患の治療に有用な化合物、かかる化合物を含有する薬学的製剤、ならびにこれらの化合物と、少なくとも１つの追加の治療剤との組み合わせを提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１Ａ】本発明の化合物についての生物学的データを提供する。トラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡカラムについて、ＴＣ＝細胞におけるトラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡ複合体形成を誘導する、ＮＴ＝試験せず。
【図１Ｂ】本発明の化合物についての生物学的データを提供する。トラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡカラムについて、ＴＣ＝細胞におけるトラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡ複合体形成を誘導する、ＮＴ＝試験せず。
【図１Ｃ】本発明の化合物についての生物学的データを提供する。トラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡカラムについて、ＴＣ＝細胞におけるトラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡ複合体形成を誘導する、ＮＴ＝試験せず。
【図１Ｄ】本発明の化合物についての生物学的データを提供する。トラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡカラムについて、ＴＣ＝細胞におけるトラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡ複合体形成を誘導する、ＮＴ＝試験せず。
【図１Ｅ】本発明の化合物についての生物学的データを提供する。トラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡカラムについて、ＴＣ＝細胞におけるトラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡ複合体形成を誘導する、ＮＴ＝試験せず。
【図１Ｆ】本発明の化合物についての生物学的データを提供する。トラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡカラムについて、ＴＣ＝細胞におけるトラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡ複合体形成を誘導する、ＮＴ＝試験せず。
【図１Ｇ】本発明の化合物についての生物学的データを提供する。トラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡカラムについて、ＴＣ＝細胞におけるトラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡ複合体形成を誘導する、ＮＴ＝試験せず。
【図１Ｈ】本発明の化合物についての生物学的データを提供する。トラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡカラムについて、ＴＣ＝細胞におけるトラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡ複合体形成を誘導する、ＮＴ＝試験せず。
【図１Ｉ】本発明の化合物についての生物学的データを提供する。トラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡカラムについて、ＴＣ＝細胞におけるトラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡ複合体形成を誘導する、ＮＴ＝試験せず。
【図１Ｊ】本発明の化合物についての生物学的データを提供する。トラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡカラムについて、ＴＣ＝細胞におけるトラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡ複合体形成を誘導する、ＮＴ＝試験せず。
【図１Ｋ】本発明の化合物についての生物学的データを提供する。トラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡカラムについて、ＴＣ＝細胞におけるトラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡ複合体形成を誘導する、ＮＴ＝試験せず。
【図１Ｌ】本発明の化合物についての生物学的データを提供する。トラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡカラムについて、ＴＣ＝細胞におけるトラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡ複合体形成を誘導する、ＮＴ＝試験せず。
【図１Ｍ】本発明の化合物についての生物学的データを提供する。トラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡカラムについて、ＴＣ＝細胞におけるトラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡ複合体形成を誘導する、ＮＴ＝試験せず。
【図１Ｎ】本発明の化合物についての生物学的データを提供する。トラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡカラムについて、ＴＣ＝細胞におけるトラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡ複合体形成を誘導する、ＮＴ＝試験せず。
【図１Ｏ】本発明の化合物についての生物学的データを提供する。トラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡカラムについて、ＴＣ＝細胞におけるトラッピングされたＰＡＲＰ−ＤＮＡ複合体形成を誘導する、ＮＴ＝試験せず。
【発明を実行するための形態】
【０００７】
Ｉ．定義および略語
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上別途明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「活性剤」への言及は、単一の活性剤ならびに２つ以上の異なる活性剤の組み合わせを含む。本教示は、本明細書に開示される特定の剤形、担体、または同様のものなどに限定されないため、変化し得ることを理解されたい。
【０００８】
本明細書で使用される略語は、概して、化学的および生物学的技術分野における従来的な意味を有する。
【０００９】
以下の略語を使用した：Ａｃはアセチルであり；ＡｃＯＨは酢酸であり；ＡＣＴＢｒは臭化セチルトリメチルアンモニウムであり；ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリルまたは２，２−アゾビスイソブチロニトリルであり；ａｑ．は水性であり；Ａｒはアリールであり；Ｂ２ｐｉｎ２はビス（ピナコラート）ジボロンであり；Ｂｎは一般にベンジルであり［例外の一例についてはＣｂｚを参照］；（ＢｎＳ）２はベンジルジスルフィドであり；ＢｎＳＨはベンジルチオールまたはベンジルメルカプタンであり；ＢｎＢｒは臭化ベンジルであり；Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートであり；Ｂｚは一般にベンゾイルであり；ＢｚＯＯＨは過酸化ベンゾイルであり；ＣｂｚまたはＺがベンジルオキシカルボニルまたはカルボキシベンジルであり；Ｃｓ２ＣＯ３は炭酸セシウムであり；ＣＳＡはカンファースルホン酸であり；ＣＴＡＢは臭化セチルトリメチルアンモニウムであり；Ｃｙはシクロヘキシルであり；ＤＡＢＣＯは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンであり；ＤＣＭはジクロロメタンまたは塩化メチレンであり；ＤＨＰはジヒドロピランであり；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルであり；ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＡＰは４−（ジメチルアミノ）ピリジンであり；ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンであり；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ｅｑｕｉｖまたはｅｑ．は当量であり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ＥｔＯＨはエタノールであり；Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり；ＥＤＣＩはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；ＥＬＳは蒸発光散乱であり；ｅｑｕｉｖまたはｅｑは当量であり；ｈは時間であり；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＨＯＢｔはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；ＨＣｌは塩酸であり；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーであり；ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎは、Ｐｒｅｓｅａｒｃｈから入手可能なＵＶ吸収による分別分析を伴う自動フラッシュクロマトグラフィー装置であり；ＫＯＡｃまたはＡｃＯＫは酢酸カリウムであり；Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムであり；ＬｉＡｌＨ４またはＬＡＨは水素化リチウムアルミニウムであり；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり；ＬＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり；ＫＨＭＤＳは、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり；ＬｉＯＨは水酸化リチウムであり；ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸であり；ＭｅＣＮまたはＡＣＮはシアン化メチルまたはシアノメタンまたはエタンニトリルまたはアセトニトリルであり（これらは全て同じ化合物の名前である）；ＭｅＯＨはメタノールであり；ＭｇＳＯ４は硫酸マグネシウムであり；ｍｉｎｓまたはｍｉｎは分であり；ＭｐまたはＭＰは融点であり；ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムであり；ＮａＯＨは水酸化ナトリウムであり；Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウ���であり；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり；ＮＨ４Ｃｌは塩化アンモニウムであり；ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンイミドであり；Ｎ２は窒素であり；ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり；ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであり；一晩はＯ／Ｎであり；ＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素として知られる触媒であり；Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）として知られる有機金属触媒であり；Ｒａ  ＮｉまたはＲａｎｅｙ  Ｎｉはラネーニッケルであり；Ｐｈはフェニルであり；ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルであり；ＰｒＯＨは１−プロパノールであり；ｉＰｒＯＨは２−プロパノールであり；ＰＯＣｌ３は塩化リン酸化物であり；ＰＴＳＡはパラトルエンスルホン酸であり；本明細書で使用されるＰｙｒ．またはＰｙｒまたはＰｙはピリジンを意味し；ＲＴまたはｒｔまたはｒ．ｔ．は室温であり；ｓａｔ．は飽和であり；Ｓｉ−アミンまたはＳｉ−ＮＨ２はＳｉｌｉＣｙｃｌｅから入手可能なアミノ官能化シリカであり；Ｓｉ−ｐｙｒはＳｉｌｉＣｙｃｌｅから入手可能なピリジル官能化シリカであり；ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎはトリエチルアミンであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；Ｔｆ２Ｏはトリフルオロメタンスルホン酸無水物であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＦＡＡはトリフルオロ酢酸無水物であり；ＴＨＰはテトラヒドロピラニルであり；ＴＭＳＩはヨウ化トリメチルシリルであり；Ｈ２Ｏは水であり；ｄｉＮＯ２ＰｈＳＯ２Ｃｌはジニトロフェニルスルホニルクロリドであり；３−Ｆ−４−ＮＯ２−ＰｈＳＯ２Ｃｌは３−フルオロ−４−ニトロフェニルスルホニルクロリドであり；２−ＭｅＯ−４−ＮＯ２−ＰｈＳＯ２Ｃｌは２−メトキシ−４−ニトロフェニルスルホニルクロリドであり；かつ（ＥｔＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯＯＥｔはトリエチルホスホノアセテートとして知られるホスホノ酢酸のトリエチルエステルである。
【００１０】
本明細書で使用される「本発明の化合物」は、本明細書で論じられる化合物、これらの化合物の塩（例えば、薬学的に許容される塩）、プロドラッグ、溶媒和物、および水和物を指す。
【００１１】
置換基が、左から右に書かれたそれらの従来の化学式によって特定される場合、これらは、構造を右から左に書くことによって生じる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−も指すこが意図される。
【００１２】
本明細書で使用する「ポリ」という用語は、少なくとも２を意味する。例えば、多価金属イオンは、原子価が少なくとも２の金属イオンである。
【００１３】
「部分」は、分子の残部に結合している分子のラジカルを指す。
【００１４】
記号
2019522681.tif 000003
は、結合として利用されても、結合に垂直に表示されても、表示された部分が分子の残部に結合する点を示す。
【００１５】
「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、完全飽和、一価不飽和、または多価不飽和であってもよく、指定数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）二価および多価ラジカルを含み得る、直鎖もしくは分枝鎖または環状炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味する。いくつかの実施形態において、「アルキル」という用語は、完全飽和、一価不飽和、または多価不飽和であってもよく、二価および多価ラジカルを含み得る、直鎖もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、アルカンから誘導される二価ラジカルを意味し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって非限定的に例示され、「ヘテロアルキレン」として以下に記載される基を更に含む。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するものが本発明において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
【００１７】
「アルケニレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、アルケンから誘導される二価ラジカルを意味する。
【００１８】
「シクロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、シクロアルカンから誘導される二価ラジカルを意味する。
【００１９】
「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、ヘテロアルカンから誘導される二価ラジカルを意味する。
【００２０】
「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、ヘテロシクロアルカンから誘導される二価ラジカルを意味する。
【００２１】
「アリーレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、アリールから誘導される二価ラジカルを意味する。
【００２２】
「ヘテロアリーレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、ヘテロアリールから誘導される二価ラジカルを意味する。
【００２３】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残部に結合したアルキル基を指す。
【００２４】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、記載された数の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子からなる安定な直鎖もしくは分枝鎖または環状炭化水素ラジカル、またはこれらの組み合わせを意味する。いくつかの実施形態において、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、記載された数の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子からなる安定な直鎖もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。例示的な実施形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択され得、窒素原子および硫黄原子は、任意選択で酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化されてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｂ、Ｏ、Ｎ、およびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはアルキル基が分子の残部に結合している位置に配置されてもよい。免疫グロブリンには、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３などの２個までのヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、ヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味し、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって非限定的に例示される。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、鎖末端のいずれかまたは両方を占有することもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。また更に、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、連結基の配向は、連結基の式が書かれている方向によって示唆されていない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−と−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−との両方を表す。
【００２５】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンを表す。加えて、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合している位置を占有し得る。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例には、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、１−メチルアゼチジン−３−イル、１−エチルアゼチジン−３−イル、１−イソプロピルアゼチジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、または１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを非限定的に含むことを意味する。
【００２７】
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、一緒に縮合しているかまたは共有結合している単環または多環（好ましくは、１または２または３環）であり得る多価不飽和芳香族置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指す。例示的な実施形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され、窒素原子および硫黄原子は、任意選択で酸化され、窒素原子（複数可）は、任意選択で四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上述のアリールおよびヘテロアリール環系の各々の置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。
【００２８】
簡潔にするために、「アリール」という用語は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用される場合、上で定義したアリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）に結合しているラジカルを含むことを意味し、これらのアルキル基には、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）で代置されているアルキル基が含まれる。
【００２９】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）の各々は、示されたラジカルの置換型および非置換型の両方を含むことを意味する。各種のラジカルの好ましい置換基は、以下に提供される。
【００３０】
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと称されることが多いラジカルを含む）の置換基は、総称して「アルキル基置換基」と呼ばれ、これらは、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ””’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ””−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから、ゼロから（２ｍ’＋１）の範囲の数で選択される様々な基のうちの１つ以上であることができ、式中、ｍ’は、かかるラジカル中の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””、およびＲ””’は、各々、好ましくは、独立して、水素、置換されたまたは置換されていないハロアルキル、置換されたまたは置換されていないヘテロアルキル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアリール、例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、置換されたまたは置換されていないアルキル、アルコキシ、もしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、これらの基のうちの２つ以上が存在する場合、各々Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””、およびＲ””’基であるように独立して選択される。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に結合する場合、それらは窒素原子と組み合わさって、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを非限定的に含むことを意味する。置換基の上記の考察から、当業者は、「アルキル」という用語は、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことを意味することを理解するであろう。
【００３１】
アルキルラジカルについて記載した置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は、総称して「アリール基置換基」と称される。置換基は、例えば、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ””’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ””−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから、ゼロから芳香環系上の開放原子価の総数の範囲の数で選択され、式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””、およびＲ””’は、好ましくは、独立して、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないヘテロアルキル、置換されたまたは置換されていないアリール、および置換されたまたは置換されていないヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、これらの基のうちの２つ以上が存在する場合、各々Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””、およびＲ””’基であるように独立して選択される。
【００３２】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意選択で式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の置換基で代置されてもよく、式中、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは０〜３の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意選択で式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で代置されてもよく、式中、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは１〜４の整数である。このようにして形成された新しい環の単結合のうちの１つは、任意選択で二重結合で置換されてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意選択で式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ”Ｒ’”）ｄ−の置換基で代置されてもよく、式中、ｓおよびｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、およびＲ’”は、好ましくは、独立して、水素、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６アルキルから選択される。
【００３３】
本明細書で使用される「環」は、置換されたもしくは置換されていないシクロアルキル、置換されたもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されたもしくは置換されていないアリール、または置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールを意味する。環は縮合環部分を含む。環内の原子数は、典型的には、環内の員数によって定義される。例えば、「５〜７員環」は、取り囲む形で５または６または７個の原子が存在することを意味する。特に明記しない限り、環は任意選択でヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」または「５または６または７員環」という用語は、例えば、フェニル、ピリジニル、およびピペリジニルを含む。他方、「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」、「５または６または７員ヘテロシクロアルキル環」という用語は、ピリジニルおよびピペリジニルを含むが、フェニルは含まない。「環」という用語は、２つ以上の「環」を含む環系を更に含み、各「環」は上記のように独立して定義される。
【００３４】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子を含む。例としては、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、およびアルミニウム（Ａｌ）が挙げられる。
【００３５】
「脱離基」という用語は、求核置換反応などの置換反応において別の官能基または原子によって置換され得る官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、トリフレート基、クロロ基、ブロモ基、およびヨード基；メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなどのスルホン酸エステル基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基が挙げられる。
【００３６】
記号「Ｒ」は、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないヘテロアルキル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、および置換されたまたは置換されていないヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表す一般的な略語である。
【００３７】
薬物、製剤、または浸透剤の「有効な」量とは、所望の局所的または全身的作用を提供するのに十分な量の活性剤を意味する。「局所的に有効な」、「薬学的に有効な」、または「治療的に有効な」量は、所望の治療結果を達成するために必要な薬物の量を指す。
【００３８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基で調製される本発明の化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含む場合、塩基付加塩は、中性形態のかかる化合物を純粋なまたは好適な不活性溶媒中の十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ（コリンもしくはジエチルアミン、またはｄ−アルギニン、ｌ−アルギニン、ｄ−リジン、もしくはｌ−リジンなどのアミノ酸）、またはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を含む場合、酸付加塩は、中性形態のかかる化合物を純粋なまたは好適な不活性溶媒中の十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの；ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などといった比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ６６：１−１９（１９７７）を参照されたい）。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されるのを可能にする塩基官能性および酸官能性の両方を含む。
【００３９】
中性形態の化合物は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することによって再生される。親形態の化合物は、極性溶媒への溶解性などのある特定の物理的性質において様々な塩形態とは異なる。
【００４０】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を提供する。加えて、プロドラッグは、生体外環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。
【００４１】
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、これも本発明の範囲内に包含される。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶質または非晶質形態で存在していてもよい。
【００４２】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本明細書で使用されるラセミ、アンビスカレミック、およびスカレミック化合物、または鏡像異性的に純粋な化合物の図形表示は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５，６２：１１４−１２０から採用される。特に記載されない限り、立体中心の絶対配置を示すために、実線および破線のくさびが使用される。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含み、特に明記されない限り、化合物はＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型が含まれる。
【００４３】
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体形態で存在し得る。本発明は、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物を含む全ての化合物を企図し、鏡像異性的にまたはジアステレオマー的に濃縮された混合物などのそれらの他の混合物も本発明の範囲内に含まれる。追加の不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基中に存在し得る。全てのかかる異性体、およびそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図されている。
【００４４】
光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにｄおよびｌ異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、または従来の技法を用いて分割することができる。例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が所望される場合、これは、不斉合成によって、またはキラル補助剤を用いた誘導体化によって調製することができ、ここでは、得られた鏡像異性体混合物を分離し、補助基を切断して、純粋な所望の鏡像異性体を提供する。あるいは、分子がアミノ基などの塩基性官能基またはカルボキシル基などの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩を適切な光学活性酸または塩基で形成し、続いてこうして当該技術分野で既知の分別結晶またはクロマトグラフィー手段によって形成されたジアステレオマーを分割し、その後、純粋な鏡像異性体を回収することができる。加えて、鏡像異性体およびジアステレオマーの分離は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーを、任意選択で化学的誘導体化（例えば、アミンからのカルバメートの形成）と組み合わせて使用して達成されることが多い。
【００４５】
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１つ以上に、不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、本化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変化は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４６】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容されるビヒクル」という用語は、本明細書で定義される活性剤の有効量の適切な送達を提供し、活性剤の生物学的活性の有効性を妨げず、宿主または患者に対して十分に非毒性である任意の製剤または担体媒体を指す。代表的な担体には、水、植物油および鉱物油の両方、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などが含まれる。これらの塩基には、懸濁化剤、増粘剤、浸透増強剤などが含まれる。それらの製剤化は、美容および局所用医薬品分野の当業者には周知である。担体に関する追加の情報は、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に見い出すことができる。
【００４７】
「薬学的に許容される添加剤」という用語は、薬剤処方の分野で知られているかまたは使用され、活性剤の生物学的活性の有効性を過度に妨げず、宿主または患者に対して十分に非毒性である保存剤、抗酸化剤、香料、乳化剤、色素、および賦形剤を指す。局所製剤のための添加剤は、当該技術分野において周知であり、それらが薬学的に許容され、上皮細胞またはその機能に有害でない限り、局所組成物に添加され得る。更に、それらは、組成物の安定性を低下させてはならない。例えば、不活性充填剤、抗刺激剤、粘着付与剤、賦形剤、香料、乳白剤、抗酸化剤、ゲル化剤、安定剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、着色剤、保存剤、緩衝剤、その他の浸透増強剤、および当該技術分野で既知である局所または経皮送達製剤の他の従来的な成分。
【００４８】
「賦形剤」という用語は、従来、所望の使用に有効な薬物組成物を処方するのに使用される担体、希釈剤、および／またはビヒクルを意味することが知られている。
【００４９】
薬物または薬理学的活性剤の「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の効果を提供するための非毒性であるが十分な量の薬物または薬剤を指す。本開示の経口剤形において、組み合わせの一方の活性物質の「有効量」は、組み合わせの他方の活性物質と組み合わせて使用される場合に所望の効果を提供するのに有効な活性物質の量である。「有効」な量は、個体の年齢および全般的な状態、特定の活性剤（単数または複数）に応じて対象ごとに異なり、任意の個々の場合における適切な「有効」量は、慣習的な実験を使用して当業者によって決定され得る。
【００５０】
「有効成分」、「治療剤」、「活性物質」、または「活性剤」という語句は、標的とされた障害、疾患、または状態を治療するのに有効であり得る化学物質を意味する。
【００５１】
「薬学的に許容される」という語句は、例えば、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などといった望ましくない生物学的作用を引き起こすことなくヒトにおける使用に好適である、医学的判断の範囲内にある部分または化合物を意味する。
【００５２】
「経口剤形」という用語は、口腔を介して対象に投与される任意の薬学的製剤を意味する。典型的な経口剤形は、錠剤、カプセル剤、フィルム、粉末、サシェ、顆粒、溶液、固体、懸濁液、または共投与のために一緒にパッケージングされた２つ以上の別個の単位（例えば、異なる活性物質を含む顆粒、錠剤、および／またはカプセル剤）、および当該技術分野で既知の他の製剤が挙げられる。経口剤形は、１、２、３、４、５、または６単位であり得る。経口剤形が複数の単位を有する場合、全ての単位は単一のパッケージ（例えば、ボトル、またはブリスターパックなどの他の形態のパッケージ）内に収容される。経口剤形が単一の単位である場合、これは単一のパッケージに入っている場合もそうでない場合もある。好ましい実施形態において、経口剤形は、１、２、または３単位である。特に好ましい実施形態では、経口剤形は１単位である。
【００５３】
本明細書で使用される「単位」という語句は、投薬形態を含む投与すべき個別の物体の数を指す。いくつかの実施形態において、剤形は、１つのカプセルに本発明の化合物を含む。これは単一の単位である。いくつかの実施形態において、剤形は、治療有効用量のクリームまたは軟膏の一部として本発明の化合物を含む。これも単一の単位である。いくつかの実施形態において、剤形は、本発明の化合物および別の活性成分を、１つのカプセル内に含まれた状態で、または治療有効用量のクリームまたは軟膏の一部として含む。これは、カプセルの内部が有効成分の複数の個別の顆粒を含むか否かにかかわらず、単一の単位である。いくつかの実施形態において、剤形は、本発明の化合物を１つのカプセルに含み、活性成分を第２のカプセルに含む。これは、２つのカプセル剤または錠剤などの２つの単位剤形であるので、かかる単位は単一のパッケージに含まれる。したがって、「単位」という用語は、物体の内部構成要素ではなく、動物に投与される物体を指す。
【００５４】
本明細書で使用される「生物培地」は、インビトロおよびインビボ両方の生物学的環境を指す。例示的なインビトロの「生物培地」には、細胞培養、組織培養、ホモジネート、血漿、および血液が挙げられるが、これらに限定されない。インビボ用途は、一般に、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて行われる。
【００５５】
「阻害する」および「遮断する」は、ＰＡＲＰ１（ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１）および／またはＰＡＲＰ２および／またはチューブリンなどの酵素の部分的または完全な遮断を指すために、互換的に使用される。
【００５６】
本発明の実施形態はまた、例えば、本発明で役立つ化合物の二量体、三量体、四量体、および高級同族体、またはその反応性類似体などの種を含む、多価（ｐｏｌｙ−ｖａｌｅｎｔ）または多価（ｍｕｌｔｉ−ｖａｌｅｎｔ）種である化合物を包含する。
【００５７】
導入
本発明は新規な化合物を提供する。新規な化合物、ならびにかかる化合物またはこれらの化合物と少なくとも１つの追加の治療剤との組み合わせを含む薬学的製剤は、とりわけ、癌を含む疾患の治療に使用することができる。
【００５８】
ＩＩＩ．化合物
ＩＩＩ．ａ）
一態様では、本発明は、本発明の化合物を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物である。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式による化合物である。
【００５９】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【００６０】
【化１】
2019522681.tif 000004
【００６１】
式中、Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＣＨ２−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、式中、Ｒ７は、水素、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ１は、水素、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ヘテロアルキル、または置換されたもしくは置換されていないアリール、または置換されたもしくは置換されていないアリールアルキル、または置換されたもしくは置換されていないシクロアルキル、または置換されたもしくは置換されていないヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ３は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルコキシであり、Ｒ４は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルコキシであり、Ｒ５は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ６は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。
【００６２】
別の態様では、本発明は、式（Ｉａ）に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【００６３】
【化２】
2019522681.tif 000005
【００６４】
式中、Ｒ２は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ３は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルコキシであり、Ｒ４は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルコキシであり、Ｒ５は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、かつＲ６は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。
【００６５】
例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、ＹはＣ（Ｏ）である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、ＹはＳ（Ｏ）２である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｚは−Ｏ−である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｚは−ＣＨ２−である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は本明細書に記載のとおりであり、Ｚは−ＮＨ−である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は本明細書に記載のとおりであり、Ｚは−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−である。
【００６６】
例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ５は、ハロゲンであり、Ｒ６は、ハロゲンである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ５は、ハロゲンであり、Ｒ６は、フッ素または塩素である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−であり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、ハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ６は、水素であり、かつＲ５は、ハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。
【００６７】
例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ３は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ４は、水素、またはハロゲン、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシであり、Ｒ５は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、かつＲ６は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ３は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシまたは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ４は、水素、またはハロゲン、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシであり、Ｒ５は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、かつＲ６は、水素またはハロゲンである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ３は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ４は、水素、またはハロゲン、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシであり、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、Ｒ６は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ３は、ハロゲンであり、かつＲ４は、フッ素または塩素であり、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、およびＲ６は、水素またはハロゲンである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ３は、置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３、またはヘテロアルキルであり、かつＲ４は、フッ素または塩素であり、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、かつＲ６は、水素またはハロゲンである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、Ｒ３は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシであり、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、かつＲ６は、水素またはハロゲンである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ３は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、かつＲ６は、水素またはハロゲンである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素、またはハロゲン、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシであり、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、かつＲ６は、水素またはハロゲンである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ３は、フッ素であり、Ｒ４は、水素、またはハロゲン、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシであり、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、かつＲ６は、水素またはハロゲンである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ３は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ４は、水素、またはハロゲン、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシであり、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、かつＲ６は、フッ素または塩素である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ３は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ４は、水素、またはハロゲン、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシであり、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、かつＲ６は、フッ素または塩素である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ３は、フッ素であり、Ｒ４は、水素、またはハロゲン、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシであり、Ｒ５は、水素であり、かつＲ６は、水素である。
【００６８】
例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ３は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ４は、水素、またはハロゲン、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシであり、Ｒ５は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、かつＲ６は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ３は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ４は、水素、またはハロゲン、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシであり、Ｒ５は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、かつＲ６は、水素またはハロゲンである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ３は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ４は、水素、またはハロゲン、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシであり、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、かつＲ６は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、ハロゲンであり、Ｒ３は、ハロゲンであり、Ｒ４は、フッ素または塩素であり、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、かつＲ６は、水素またはハロゲンである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、ハロゲンであり、Ｒ４は、フッ素または塩素であり、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、かつＲ６は、水素またはハロゲンである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３、またはヘテロアルキルであり、Ｒ４は、フッ素または塩素であり、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、かつＲ６は、水素またはハロゲンである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ４は、Ｃ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシであり、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、かつＲ６は、水素またはハロゲンである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、かつＲ６は、水素またはハロゲンである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素、またはハロゲン、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシであり、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、かつＲ６は、水素またはハロゲンである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、フッ素であり、Ｒ４は、水素、またはハロゲン、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシであり、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、かつＲ６は、水素またはハロゲンである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６
もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ４は、水素、またはハロゲン、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシであり、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、かつＲ６は、フッ素または塩素である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ４は、水素、またはハロゲン、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシであり、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、かつＲ６は、フッ素または塩素である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ４は、水素、またはハロゲン、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシであり、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、かつＲ６は、フッ素または塩素である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、フッ素または塩素であり、Ｒ３は、水素、またはハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ４は、水素、またはハロゲン、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシであり、Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、かつＲ６は、フッ素または塩素である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、フッ素であり、Ｒ４は、水素、またはハロゲン、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシであり、Ｒ５は、水素であり、かつＲ６は、水素である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、フッ素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、水素であり、かつＲ６は、水素である。
【００６９】
例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ２は、置換されたＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ２は、置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ２は、ＣＨ３である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ２は、Ｈである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ２は、ハロゲンである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ２は、フッ素または塩素である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ２は、塩素である。
【００７０】
例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ３は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ハロアルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ヘテロアルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ３は、置換されたＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ３は、置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ３は、ＣＨ３である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ３は、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ３は、−ＣＦ３である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ３は、Ｃ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ３は、−ＯＣＨ３である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ３は、Ｃ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ３は、ＣＦ３である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ３は、Ｈである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ３は、ハロゲンである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ３は、フッ素または塩素である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ３は、フッ素である。
【００７１】
例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ４は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ハロアルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ヘテロアルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ４は、ハロゲンである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ４は、フッ素または塩素である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ４は、置換されたＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ４は、置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ４は、ＣＨ３である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ４は、置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３、またはヘテロアルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ４は、Ｃ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ４は、−ＯＣＨ３である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ４は、Ｃ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ４は、ＣＦ３である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ４は、水素である。
【００７２】
例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ５は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ハロアルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ヘテロアルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ５は、ハロゲンである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ５は、フッ素、または塩素、または臭素である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ５は、置換されたＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ５は、置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ５は、ＣＨ３である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ５は、置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３、またはヘテロアルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ５は、Ｃ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−、およびＲ５は、−ＯＣＨ３である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ５は、Ｃ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ５は、ＣＦ３である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ５は、水素である。
【００７３】
例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ６は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ハロアルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ヘテロアルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ６は、ハロゲンである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ６は、フッ素、または塩素、または臭素である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ６は、置換されたＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ６は、置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ６は、ＣＨ３である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ６は、Ｃ１もしくはＣ２もしくはＣ３ヘテロアルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ６は、Ｃ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ６は、−ＯＣＨ３である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ６は、置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ６は、ＣＦ３である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ６は、水素である。
【００７４】
例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ３は、ハロゲンであり、かつＲ４は、ハロゲンである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ３は、ハロゲンであり、かつＲ４は、フッ素または塩素である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ４は、ハロゲンであり、かつＲ３は、置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３、またはヘテロアルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ３は、ハロゲンであり、かつＲ４は、Ｃ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ３は、フッ素または塩素であり、かつＲ４は、−ＯＣＨ３である。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ４は、水素であり、かつＲ３は、ハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ３は、水素であり、かつＲ４は、ハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。
【００７５】
例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ７は、置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）であり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、かつＲ７は、置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、かつＲ７は、置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、Ｈ、またはＦ、またはＣＨ３であり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、かつＲ７は、置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１およびＲ３は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、Ｈ、またはＦ、またはＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、かつＲ７は、置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、Ｈ、またはＦ、またはＣＨ３であり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、かつＲ７は、置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、Ｈ、またはＦ、またはＣＨ３であり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、かつＲ７は、メチル、またはエチル、またはプロピル、またはイソプロピルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、かつＲ７は、メチル、またはエチル、またはプロピル、またはイソプロピルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ７は、置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、かつＲ１は、置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ７は、メチル、またはエチル、またはプロピル、またはイソプロピルであり、かつＲ１は、置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ７は、置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、かつＲ１は、メチル、またはエチル、またはプロピル、またはイソプロピルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ７は、メチル、またはエチル、またはプロピル、またはイソプロピルであり、かつＲ１は、メチル、またはエチル、またはプロピル、またはイソプロピルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、かつＲ７は、メチル、またはエチル、またはプロピル、またはイソプロピルであり、かつＲ１は、メチル、またはエチル、またはプロピル、またはイソプロピルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ１は、メチル、またはエチル、またはプロピル、またはイソプロピルであり、かつＲ７は、メチル、またはエチル、またはプロピル、またはイソプロピルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ３およびＲ４は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、Ｈ、またはＦ、またはＣＨ３であり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ１は、メチル、またはエチル、またはプロピル、またはイソプロピルであり、かつＲ７は、メチル、またはエチル、またはプロピル、またはイソプロピルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ３は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、Ｈ、またはＦ、またはＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ１は、メチル、またはエチル、またはプロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ７は、メチル、またはエチル、またはプロピル、またはイソプロピルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、Ｈ、またはＦ、またはＣＨ３であり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ１は、メチル、またはエチル、またはプロピル、またはイソプロピルであり、かつＲ７は、メチル、またはエチル、またはプロピル、またはイソプロピルである。例示的な実施形態において、式（Ｉ）に従い、Ｒ１は、本明細書に記載のとおりであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、Ｒ２は、Ｈ、またはＦ、またはＣＨ３であり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、かつＲ７は、メチル、またはエチル、またはプロピル、またはイソプロピルである。
【００７６】
例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、
【００７７】
【化３】
2019522681.tif 000006
【００７８】
である構造を有し、式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載のとおりである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、
【００７９】
【化４】
2019522681.tif 000007
【００８０】
である構造を有し、式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載のとおりである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、
【００８１】
【化５】
2019522681.tif 000008
【００８２】
である構造を有し、式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載のとおりである。
【００８３】
例示的な実施形態において、化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、
【００８４】
【化６】
2019522681.tif 000009
【００８５】
である構造を有し、式中、Ｒ２は、本明細書に記載のとおりである。例示的な実施形態において、構造は、以下の表のうちの１つに従い、式中、Ｒ１は、適用可能な場合、本明細書に記載のとおりである。
【００８６】
【表１】
2019522681.tif 000010
【００８７】
例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、
【００８８】
【化７】
2019522681.tif 000011
【００８９】
である構造を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりである。
【００９０】
例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、
【００９１】
【化８】
2019522681.tif 000012
【００９２】
である構造を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりである。
【００９３】
例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、
【００９４】
【化９】
2019522681.tif 000013
【００９５】
である構造を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりである。
【００９６】
例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、
【００９７】
【化１０】
2019522681.tif 000014
【００９８】
である構造を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりである。
【００９９】
例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、
【０１００】
【化１１】
2019522681.tif 000015
【０１０１】
である構造を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載のとおりである。
【０１０２】
例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、
【０１０３】
【化１２】
2019522681.tif 000016
【０１０４】
である構造を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載のとおりである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）に従い、式中、Ｒ２は、水素、または、Ｆ、またはＣｌ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルキルであり、Ｒ３は、水素、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３、またはアルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１またはＣ２またはＣ３アルコキシであり、かつＲ１は、本明細書に記載のとおりである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）に従い、式中、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｆであり、かつＲ１は、本明細書に記載のとおりである。
【０１０５】
例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、
【０１０６】
【化１３】
2019522681.tif 000017
【０１０７】
である構造を有し、式中、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に記載のとおりである。
【０１０８】
例示的な実施形態において、化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、
【０１０９】
【化１４】
2019522681.tif 000018
【０１１０】
である構造を有し、式中、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に記載のとおりである。
【０１１１】
例示的な実施形態において、化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、
【０１１２】
【化１５】
2019522681.tif 000019
【０１１３】
である構造を有し、式中、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に記載のとおりである。
【０１１４】
例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉａ）または（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩｂ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（Ｘｂ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩｂ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＩＶｂ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩｂ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ２は、水素、またはＦ、またはＣｌ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルキルであり、Ｒ３は、水素、またはＦ、またはＣｌ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３、またはアルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシであり、かつＲ４は、水素、またはＦ、またはＣｌ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３、またはアルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシである。
【０１１５】
例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩｂ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（Ｘｂ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩｂ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＩＶｂ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩｂ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ３は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩｂ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（Ｘｂ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩｂ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＩＶｂ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩｂ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩｂ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（Ｘｂ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩｂ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＩＶｂ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩｂ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｆである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（ＸＶＩｂ）に従い、式中、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｆである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩｂ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（Ｘｂ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩｂ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＩＶｂ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩｂ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、Ｆである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩｂ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（Ｘｂ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩｂ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＩＶｂ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩｂ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃｌである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩｂ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（Ｘｂ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩｂ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＩＶｂ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩｂ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、Ｃｌである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩｂ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（Ｘｂ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩｂ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＩＶｂ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩｂ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、−ＯＣＨ３である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩｂ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（Ｘｂ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩｂ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＩＶｂ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩｂ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、−ＯＣＨＦ２である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩｂ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（Ｘｂ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩｂ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＩＶｂ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩｂ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、−ＯＣＦ３である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩｂ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（Ｘｂ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩｂ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＩＶｂ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩｂ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、−ＣＨ３である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩｂ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（Ｘｂ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩｂ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＩＶｂ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩｂ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、−ＣＦ３である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩｂ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（Ｘｂ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩｂ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＩＶｂ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩｂ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ヘテロアルキル、または置換されたもしくは置換されていないアリール、または置換されたもしくは置換されていないアリールアルキル、または置換されたもしくは置換されていないシクロアルキル、または置換されたもしくは置換されていないヘテロシクロアルキルである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、メチルである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、エチルである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ１ａであり、式中、Ｒ１ａは、置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルキルであり、ｍは、１または２または３である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、プロピル、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、またはシクロプロピル、またはシクロブチル、またはシクロペンチル、またはシクロヘキシル、またはオキセタニル、またはテトラヒドロピラニル、またはアゼチジニル、またはメチルアゼチジニル、またはピペリジニル、またはメチルピペリジニル、またはフェニル、またはベンジル、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ１ｂＲ１ｃであり、式中、Ｒ１ｂは、水素、または置換されたもしくは置換され
ていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルキルであり、かつＲ１ｃは、水素、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルキルであり、ｍは、１または２または３であるが、但し、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、任意選択で接合して、４〜７員環を形成し得る。
【０１１６】
例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ３は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ３は、Ｆである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、Ｆである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、Ｆである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、Ｒ２は、Ｆであり、かつＲ３は、Ｆである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ３は、−ＣＨ３である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ３は、−ＣＨ３である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ３は、−ＣＨ３である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ３は、−ＯＣＨ３である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ３は、−ＯＣＨ３である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ３は、−ＯＣＨ３である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ３は、−ＯＣＨＦ２である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ３は、−ＯＣＨＦ２である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ３は、−ＯＣＨＦ２である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ３は、Ｆである。例示的な実施形態において、本化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）または（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）または（ＸＸ）または（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ３は、Ｆである。
【０１１７】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１１８】
【化１６】
2019522681.tif 000020
【０１１９】
式中、Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、Ｚは、−Ｏ−、または−ＣＨ２−、または−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ２Ｒ７）−であり、式中、Ｒ７は、水素、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ１は、水素、また置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキル、または置換されたもしくは置換されていないアリールもしくはアリールアルキルであり、Ｒ２は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ３は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ４は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、Ｒ５は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルであり、かつＲ６は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。
【０１２０】
例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、ｎ−プロピル、またはイソプロピル、またはｎ−ブチル、またはｔ−ブチル、またはイソブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチル、またはシクロブチル、またはシクロヘキシルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、置換されたＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ハロアルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ヘテロアルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ハロアルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、Ｃ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、２−フルオロエチル、または２，２−ジフルオロエチル、または２，２，２−トリフルオロエチル、または２−クロロエチル、または３−クロロプロピルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、ＮＲ８ａＲ８ｂで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、各々独立して、置換されたもしくは置換されていないＣ１−Ｃ４アルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、置換されたもしくは置換されていないヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、置換されたピロリジニル、または置換されたピペラジニル、または置換されたモルホリニル、または置換されたピペリジニル、または置換されたピロリジニルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、置換されていないピロリジニル、または置換されていないピペラジニル、または置換されていないモルホリニル、または置換されていないピペリジニル、または置換されていないピロリジニルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、置換されたもしくは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されたアルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、置換されたもしくは置換されていないアリールである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、フェニルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、置換されたもしくは置換されていないアリールアルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、ベンジルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、置換されたもしくは置換されていないＣ１またはＣ２またはＣ３またはＣ４またはＣ５またはＣ６またはＣ７またはＣ８またはＣ９またはＣ１０ヘテロアルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、置換されていないＣ１またはＣ２またはＣ３ヘテロアルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、置換されたもしくは置換されていないＣ３またはＣ４またはＣ５またはＣ６またはＣ７またはＣ８ヘテロシクロアルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、置換されたもしくは置換されていないオキセタニルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、置換されたもしくは置換されていないテトラヒドロピラニルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、置換されたもしくは置換されていないアゼチジニルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、置換されたもしくは置換されていないメチルアゼチジニル、または置換されたもしくは置換されていないエチルアゼチジニルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、置換されたもしくは置換されていないピペリジニルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載の
とおりであり、Ｒ１は、置換されたもしくは置換されていないメチルピペリジニル、または置換されたもしくは置換されていないエチルピペリジニルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、または３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、または２−モルホリノエチル、または３−モルホリノプロピル、または１−メチルアゼチジン−３−イル、または１−エチルアゼチジン−３−イル、または１−イソプロピルアゼチジン−３−イル、または１−メチルピペリジン−４−イル、または１−エチルピペリジン−４−イル、または１−イソプロピルピペリジン−４−イルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ１ａであり、式中、Ｒ１ａは、置換されたまたは置換されていないＣ１またはＣ２またはＣ３またはＣ４またはＣ５またはＣ６アルキルであり、かつｍは、４または５または６である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ１ａであり、式中、Ｒ１ａは、置換されたまたは置換されていないＣ１またはＣ２またはＣ３またはＣ４またはＣ５またはＣ６アルキルであり、かつｍは、１または２または３である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ１ａであり、式中、Ｒ１ａは、置換されたまたは置換されていないＣ１またはＣ２またはＣ３であり、かつｍは、１または２または３または４または５または６である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ１ａであり、式中、Ｒ１ａは、置換されたまたは置換されていないＣ４またはＣ５またはＣ６であり、かつｍは、１または２または３または４または５または６である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ１ａであり、式中、Ｒ１ａは、置換されたまたは置換されていないＣ１またはＣ２またはＣ３であり、かつｍは、１または２または３である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ１ａであり、式中、Ｒ１ａは、メチルであり、かつｍは、１または２または３である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ１ａであり、式中、Ｒ１ａは、エチルであり、かつｍは、１または２または３である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ１ａであり、式中、Ｒ１ａは、メチルであり、かつｍは、２である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ１ａであり、式中、Ｒ１ａは、エチルであり、かつｍは、２である。
【０１２１】
例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ２は、置換されたＣ１またはＣ２またはＣ３またはＣ４またはＣ５またはＣ６またはＣ７またはＣ８またはＣ９またはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ２は、置換されていないＣ１またはＣ２またはＣ３またはＣ４またはＣ５またはＣ６またはＣ７またはＣ８またはＣ９またはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ２は、ＣＨ３である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ２は、Ｈである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ２は、ハロゲンである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ２は、フッ素または塩素である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ２は、塩素である。
【０１２２】
例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ハロアルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ヘテロアルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、置換されたＣ１またはＣ２またはＣ３またはＣ４またはＣ５またはＣ６またはＣ７またはＣ８またはＣ９またはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、置換されていないＣ１またはＣ２またはＣ３またはＣ４またはＣ５またはＣ６またはＣ７またはＣ８またはＣ９またはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、ＣＨ３である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、置換されていないＣ１またはＣ２またはＣ３ヘテロアルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、Ｃ１またはＣ２またはＣ３アルコキシである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、−ＯＣＨ３である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、Ｃ１またはＣ２またはＣ３ハロアルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、ＣＦ３である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、Ｈである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、ハロゲンである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、フッ素または塩素である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、フッ素である。
【０１２３】
例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ４は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ハロアルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ヘテロアルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ４は、ハロゲンである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ４は、フッ素または塩素である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ４は、置換されたＣ１またはＣ２またはＣ３またはＣ４またはＣ５またはＣ６またはＣ７またはＣ８またはＣ９またはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ４は、置換されていないＣ１またはＣ２またはＣ３またはＣ４またはＣ５またはＣ６またはＣ７またはＣ８またはＣ９またはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ４は、ＣＨ３である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ４は、置換されていないＣ１またはＣ２またはＣ３またはヘテロアルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ４は、Ｃ１またはＣ２またはＣ３アルコキシである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ４は、−ＯＣＨ３である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ４は、Ｃ１またはＣ２またはＣ３ハロアルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ４は、ＣＦ３である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ４は、水素である。
【０１２４】
例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、ハロゲンであり、かつＲ４は、ハロゲンである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、ハロゲンであり、かつＲ４は、フッ素または塩素である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ４は、ハロゲンであり、かつＲ３は、置換されていないＣ１またはＣ２またはＣ３またはヘテロアルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、ハロゲンであり、かつＲ４は、Ｃ１またはＣ２またはＣ３アルコキシである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、フッ素または塩素であり、かつＲ４は、−ＯＣＨ３である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ４は、水素であり、かつＲ３は、ハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、水素であり、かつＲ４は、ハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。
【０１２５】
例示的な実施形態において、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、Ｆ、またはＣｌ、またはＣＨ３、またはＯＣＨ３であり、かつＲ４は、Ｆ、またはＣｌ、またはＣＨ３、またはＯＣＨ３である。例示的な実施形態において、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、Ｆであり、かつＲ４は、Ｆ、またはＣｌ、またはＣＨ３、またはＯＣＨ３である。例示的な実施形態において、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、ＣＨ３であり、かつＲ４は、Ｆ、またはＣｌ、またはＣＨ３、またはＯＣＨ３である。例示的な実施形態において、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）または（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）または（ＸＶ）について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、ＯＣＨ３であり、かつＲ４は、Ｆである。例示的な実施形態において、式（Ｉａ）または（ＶＩＩＩｂ）または（Ｘｂ）または（ＸＩＩｂ）または（ＸＩＶｂ）または（ＸＶＩｂ）について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、Ｆであり、かつＲ４は、ＯＣＨ３である。例示的な実施形態において、式（Ｉａ）または（ＶＩＩＩｂ）または（Ｘｂ）または（ＸＩＩｂ）または（ＸＩＶｂ）または（ＸＶＩｂ）について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、ＯＣＨ３であり、かつＲ４は、Ｆである。
【０１２６】
例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ５は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ハロアルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ヘテロアルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ５は、ハロゲンである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ５は、フッ素、または塩素、または臭素である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ５は、置換されたＣ１またはＣ２またはＣ３またはＣ４またはＣ５またはＣ６またはＣ７またはＣ８またはＣ９またはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ５は、置換されていないＣ１またはＣ２またはＣ３またはＣ４またはＣ５またはＣ６またはＣ７またはＣ８またはＣ９またはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ５は、ＣＨ３である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ５は、置換されていないＣ１またはＣ２またはＣ３またはヘテロアルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ５は、Ｃ１またはＣ２またはＣ３アルコキシである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ５は、−ＯＣＨ３である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ５は、Ｃ１またはＣ２またはＣ３ハロアルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ５は、ＣＦ３である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ５は、水素である。
【０１２７】
例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ６は、水素、またはハロゲン、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ハロアルキル、または置換されたもしくは置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０ヘテロアルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ６は、ハロゲンである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ６は、フッ素、または塩素、または臭素である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ６は、置換されたＣ１またはＣ２またはＣ３またはＣ４またはＣ５またはＣ６またはＣ７またはＣ８またはＣ９またはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ６は、置換されていないＣ１またはＣ２またはＣ３またはＣ４またはＣ５またはＣ６またはＣ７またはＣ８またはＣ９またはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ６は、ＣＨ３である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ６は、Ｃ１またはＣ２またはＣ３ヘテロアルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ６は、Ｃ１またはＣ２またはＣ３アルコキシである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ６は、−ＯＣＨ３である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ６は、置換されていないＣ１またはＣ２またはＣ３ハロアルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ６は、ＣＦ３である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ６は、水素である。
【０１２８】
例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ５は、ハロゲンであり、かつＲ６は、ハロゲンである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ５は、ハロゲンであり、かつＲ６は、フッ素または塩素である。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ５は、水素であり、かつＲ６は、ハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。例示的な実施形態において、本明細書に記載の式について、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ６は、水素であり、かつＲ５は、ハロゲン、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３ハロアルキル、またはＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３アルコキシ、または置換されていないＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６もしくはＣ７もしくはＣ８もしくはＣ９もしくはＣ１０アルキルである。
【０１２９】
別の態様では、本発明は、以下の式に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１３０】
【化１７】
2019522681.tif 000021
【０１３１】
式中、Ｒ５は、ＦまたはＣＨ３である。
【０１３２】
別の態様では、本発明は、以下の式に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１３３】
【化１８】
2019522681.tif 000022
【０１３４】
式中、Ｒ５は、Ｆ、またはＣｌ、またはＣＨ３、またはＣＦ３、またはＯＣＨ３である。
【０１３５】
別の態様では、本発明は、以下の式に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１３６】
【化１９】
2019522681.tif 000023
【０１３７】
式中、Ｒ５は、Ｆ、またはＣｌ、またはＣＨ３、またはＣＦ３、またはＯＣＨ３、またはＯＣＦ３である。
【０１３８】
別の態様では、本発明は、以下の式に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１３９】
【化２０】
2019522681.tif 000024
【０１４０】
式中、Ｒ５は、Ｆ、またはＣｌ、またはＣＨ３、またはＣＦ３、またはＯＣＨ３である。
【０１４１】
別の態様では、本発明は、以下の式に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１４２】
【化２１】
2019522681.tif 000025
【０１４３】
式中、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＦである。
【０１４４】
別の態様では、本発明は、以下の式に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１４５】
【化２２】
2019522681.tif 000026
【０１４６】
式中、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＦであるか、またはＲ５がＯＣＨ３であり、かつＲ６がＯＣＨ３である。
【０１４７】
別の態様では、本発明は、以下の式に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１４８】
【化２３】
2019522681.tif 000027
【０１４９】
式中、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＦであるか、またはＲ５がＯＣＨ３であり、かつＲ６がＯＣＨ３である。
【０１５０】
別の態様では、本発明は、以下の式に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１５１】
【化２４】
2019522681.tif 000028
【０１５２】
式中、Ｒ３は、本明細書に記載のとおりである。
【０１５３】
別の態様では、本発明は、式（ＸＸＶ）に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１５４】
【化２５】
2019522681.tif 000029
【０１５５】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載のとおりである。
【０１５６】
別の態様では、本発明は、式（ＸＸＶＩ）に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１５７】
【化２６】
2019522681.tif 000030
【０１５８】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載のとおりである。
【０１５９】
別の態様では、本発明は、式（ＸＸＶＩＩ）に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１６０】
【化２７】
2019522681.tif 000031
【０１６１】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載のとおりである。
【０１６２】
別の態様では、本発明は、式（ＸＸＶＩＩＩ）に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１６３】
【化２８】
2019522681.tif 000032
【０１６４】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３本明細書に記載のとおりである。
【０１６５】
別の態様では、本発明は、式（ＸＸＩＸ）に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１６６】
【化２９】
2019522681.tif 000033
【０１６７】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５は、本明細書に記載のとおりである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＩＸ）に従い、式中、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、ＯまたはＮＨであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ３は、Ｆであり、かつＲ５は、本明細書に記載のとおりである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＩＸ）に従い、式中、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、ＯまたはＮＨであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ３は、Ｆであり、かつＲ５は、本明細書に記載のとおりである。
【０１６８】
別の態様では、本発明は、式（ＸＸＸ）に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１６９】
【化３０】
2019522681.tif 000034
【０１７０】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸ）に従い、式中、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、ＯまたはＮＨであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ３は、Ｆであり、かつＲ５およびＲ６は、本明細書に記載のとおりである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸ）に従い、式中、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、ＯまたはＮＨであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ３は、Ｆであり、かつＲ５およびＲ６は、本明細書に記載のとおりである。
【０１７１】
別の態様では、本発明は、式（ＸＸＸＩ）に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１７２】
【化３１】
2019522681.tif 000035
【０１７３】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＩ）に従い、式中、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、ＯまたはＮＨであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ３は、Ｆであり、かつＲ５およびＲ６は、本明細書に記載のとおりである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＩ）に従い、式中、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、ＯまたはＮＨであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ３は、Ｆであり、かつＲ５およびＲ６は、本明細書に記載のとおりである。
【０１７４】
別の態様では、本発明は、式（ＸＸＸＩＩ）に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１７５】
【化３２】
2019522681.tif 000036
【０１７６】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりである。
【０１７７】
別の態様では、本発明は、式（ＸＸＸＩＩＩ）に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１７８】
【化３３】
2019522681.tif 000037
【０１７９】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりである。
【０１８０】
別の態様では、本発明は、式（ＸＸＸＩＶ）に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１８１】
【化３４】
2019522681.tif 000038
【０１８２】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりである。
【０１８３】
別の態様では、本発明は、式（ＸＸＸＶ）に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１８４】
【化３５】
2019522681.tif 000039
【０１８５】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりである。
【０１８６】
別の態様では、本発明は、式（ＸＸＸＶＩ）に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１８７】
【化３６】
2019522681.tif 000040
【０１８８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、Ｆであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、Ｃ１、またはＣ２、またはＣ３アルキルであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、Ｃ１、またはＣ２、またはＣ３アルコキシであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、ハロゲン置換されたＣ１、またはＣ２、またはＣ３アルコキシであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ１は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ１およびＲ３は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりであり、かつＲ１は、メチルである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、メチルであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ２は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ３は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ３は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ３は、メトキシであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｆであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ３は、ＯＣＨＦ２であり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ３は、メトキシであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ３は、エトキシであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ３は、ＯＣＦ３であり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｆである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４本明細書に記載のとおりであり、かつＲ１は、エチルである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、エチルであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ２は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ３は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ３は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ３は、メトキシであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｆであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ３は、ＯＣＨＦ２であり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ３は、メトキシであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ３は、エトキシであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ３は、ＯＣＦ３であり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）に従い、式中、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｆである。
【０１８９】
別の態様では、本発明は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１９０】
【化３７】
2019522681.tif 000041
【０１９１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりである。例示的な実施形態において、本化合物は、式ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ１は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ１およびＲ３は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ３は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりであり、かつＲ１は、メチルである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりであり、かつＲ１は、メチルである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、メチルであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ２は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ３は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ３は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ３は、メトキシであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｆであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ３は、ＯＣＨＦ２であり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ３は、メトキシであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ３は、エトキシであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ３は、ＯＣＦ３であり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｆである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に記載のとおりであり、かつＲ１は、エチルである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、エチルであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ２は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ３は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ３は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ３は、メトキシであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｆであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ３は、ＯＣＨＦ２、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ３は、メトキシであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ３は、エトキシであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ３は、ＯＣＦ３であり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｈである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）に従い、式中、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈであり、かつＲ４は、Ｆである。
【０１９２】
別の態様では、本発明は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）に従う構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【０１９３】
【化３８】
2019522681.tif 000042
【０１９４】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）に従い、式中、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、ＯまたはＮＨであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ３は、Ｆであり、かつＲ５およびＲ６は、本明細書に記載のとおりである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）に従い、式中、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、ＯまたはＮＨであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ３は、Ｆであり、かつＲ５およびＲ６は、本明細書に記載のとおりである。例示的な実施形態において、本化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）に従い、式中、Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｚは、ＯまたはＮＨであり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載のとおりである。
【０１９５】
例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式に従い、この構造は、
【０１９６】
【化３９】
2019522681.tif 000043
【０１９７】
以下の表中の群から選択される。
【０１９８】
【化４０】
2019522681.tif 000044
【０１９９】
例示的な実施形態において、アルキルは直鎖アルキルである。別の例示的な実施形態において、アルキルは分枝鎖アルキルである。
【０２００】
例示的な実施形態において、ヘテロアルキルは、直鎖ヘテロアルキルである。別の例示的な実施形態において、ヘテロアルキルは分枝鎖ヘテロアルキルである。
【０２０１】
例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせを提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその塩を提供する。例示的な実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその水和物を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその溶媒和物を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物またはそのプロドラッグを提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物の塩を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物の水和物を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物の溶媒和物を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物のプロドラッグを提供する。
【０２０２】
ＩＩＩ．ｂ）追加の治療剤を含む組み合わせ
本発明の化合物はまた、追加の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。したがって、本発明は、更なる態様において、本発明の化合物を、少なくとも１つの追加の治療剤と共に含む組み合わせを提供する。例示的な実施形態において、この組み合わせは、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの追加の治療剤と共に含む。例示的な実施形態において、追加の治療剤は、本発明の化合物である。例示的な実施形態において、この組み合わせは、ａ）本発明の化合物と、ｂ）第１の追加の治療剤とを含む。例示的な実施形態において、この組み合わせは、ａ）本発明の化合物と、ｂ）第１の追加の治療剤と、ｃ）第２の追加の治療剤とを含む。例示的な実施形態において、この組み合わせは、ａ）本発明の化合物と、ｂ）第１の追加の治療剤と、ｃ）第２の追加の治療剤と、ｄ）第３の追加の治療剤とを含む。例示的な実施形態において、この組み合わせは、ａ）本明細書で提供される式に従う本発明の化合物と、ｂ）第１の追加の治療剤とを含む。例示的な実施形態において、この組み合わせは、ａ）本明細書で提供される式に従う本発明の化合物と、ｂ）第１の追加の治療剤と、ｃ）第２の追加の治療剤とを含む。
【０２０３】
例示的な実施形態において、追加の治療剤は、化学療法および／または放射線治療である。例示的な実施形態において、追加の治療剤は、放射線治療である。例示的な実施形態において、追加の治療剤は、抗腫瘍剤である。例示的な実施形態において、追加の治療剤は、抗腫瘍アルキル化剤、抗腫瘍代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、抗腫瘍有機白金化合物、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍チロシンキナーゼ阻害剤、チェックポイント阻害剤、モノクローナル抗体、血管新生阻害剤、免疫療法剤、インターフェロン、または生物学的応答修飾物質、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２０４】
本発明の化合物が、同じ病状に対して活性な少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合とは異なり得る。適切な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。治療における使用に必要とされる本発明の化合物の量は、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によって異なり、最終的には主治医の判断となることが理解されるであろう。
【０２０５】
例示的な実施形態において、追加の治療剤は、癌の治療に有用である。例示的な実施形態において、追加の治療剤はシスプラチンである。例示的な実施形態において、追加の治療剤はパクリタキセルである。
【０２０６】
かかる組み合わせの個々の成分は、単位剤形で同時にまたは逐次的に投与されてもよい。単位剤形は、単一または複数の単位剤形であってもよい。例示的な実施形態において、本発明は、単一の単位剤形における組み合わせを提供する。単一の単位剤形の例は、本発明の化合物および追加の治療薬の両方が同じカプセル内に含まれるカプセル剤である。例示的な実施形態において、本発明は、２単位剤形における組み合わせを提供する。２単位剤形の例は、本発明の化合物を含む第１のカプセル剤、および追加の治療剤を含む第２のカプセル剤である。したがって、「１単位」または「２単位」または「複数単位」という用語は、患者が摂取する物体を指し、物体の内部成分を指すものではない。既知の治療剤の適切な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。
【０２０７】
本明細書で言及される組み合わせは、薬学的製剤の形態で使用するために都合よく提示され得る。したがって、本発明の例示的な実施形態は、ａ）本発明の化合物と、ｂ）追加の治療剤と、ｃ）薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的製剤である。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は単位剤形である。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は１単位剤形である。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は２単位剤形である。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は、第１の単位剤形および第２の単位剤形を含む２単位剤形であり、ここでは、第１の単位剤形は、ａ）本発明の化合物と、ｂ）第１の薬学的に許容される賦形剤とを含み、第２の単位剤形は、ｃ）追加の治療剤と、ｄ）第２の薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【０２０８】
本発明は、態様および／または実施形態の全ての組み合わせ、ならびに本明細書に記載の好適かつ簡便な好ましい群を網羅することを理解されたい。
【０２０９】
本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の方法と同様の方法によって、水和物および溶媒和物に変換することができる。
【０２１０】
ＩＶ．ＰＡＲＰおよび／またはチューブリンを阻害する方法
本発明の化合物は、１つ以上のタンパク質を阻害し、該１つ以上のタンパク質は、ＰＡＲＰおよび／またはチューブリンであるため、これらのタンパク質が関連する疾患を治療する可能性を有する。本発明の化合物は、チューブリンを阻害するため、チューブリンが関連する疾患を治療する可能性を有する。本発明の化合物は、ＰＡＲＰを阻害するため、ＰＡＲＰが関連する疾患を治療する可能性を有する。例示的な実施形態において、ＰＡＲＰはＰＡＲＰ１である。例示的な実施形態において、ＰＡＲＰはＰＡＲＰ２である。例示的な実施形態において、本発明の化合物は、１つ以上のタンパク質を阻害し、該１つ以上のタンパク質は、ＰＡＲＰ１および／またはＰＡＲＰ２および／またはチューブリンであるため、これらのタンパク質が関連する疾患を治療する可能性を有する。
【０２１１】
更なる態様において、本発明は、ＰＡＲＰおよび／またはチューブリンを阻害する方法を提供し、該方法は、該ＰＡＲＰおよび／またはチューブリンを有効量の本発明の化合物と接触させることにより、該ＰＡＲＰおよび／またはチューブリンを阻害することを含む。更なる態様において、本発明は、ＰＡＲＰを阻害する方法を提供し、該方法は、該ＰＡＲＰを有効量の本発明の化合物と接触させることにより、該ＰＡＲＰを阻害することを含む。更なる態様において、本発明は、チューブリンを阻害する方法を提供し、該方法は、該チューブリンを有効量の本発明の化合物と接触させることにより、該チューブリンを阻害することを含む。更なる態様において、本発明は、ＰＡＲＰ１および／またはＰＡＲＰ２および／またはチューブリンを阻害する方法を提供し、該方法は、該ＰＡＲＰ１および／またはＰＡＲＰ２および／またはチューブリンを有効量の本発明の化合物と接触させることにより、該ＰＡＲＰ１および／またはＰＡＲＰ２および／またはチューブリンを阻害することを含む。例示的な実施形態において、１つ以上のタンパク質は、ＰＡＲＰ１である１つのタンパク質である。例示的な実施形態において、１つ以上のタンパク質は、ＰＡＲＰ２である１つのタンパク質である。例示的な実施形態において、１つ以上のタンパク質は、チューブリンである１つのタンパク質である。例示的な実施形態において、１つ以上のタンパク質は、ＰＡＲＰ１およびチューブリンである２つのタンパク質である。例示的な実施形態において、１つ以上のタンパク質は、ＰＡＲＰ２およびチューブリンである２つのタンパク質である。例示的な実施形態において、１つ以上のタンパク質は、ＰＡＲＰ１およびＰＡＲＰ２である２つのタンパク質である。例示的な実施形態において、本発明は、ＰＡＲＰ１および／またはＰＡＲＰ２および／またはチューブリンを阻害する方法を提供し、本方法は、ＰＡＲＰ１および／またはＰＡＲＰ２および／またはチューブリンを有効量の本発明の化合物と接触させることにより、該ＰＡＲＰ１および／またはＰＡＲＰ２および／またはチューブリンを阻害することを含む。
【０２１２】
Ｖ．疾患を治療する方法
本発明の化合物は、癌などの疾患に対する効力を呈するため、本明細書に記載の動物において治療有効性を達成する可能性を有する。
【０２１３】
例示的な実施形態において、本発明は、疾患を治療する方法を提供する。本方法は、疾患を治療するのに十分な治療有効量の本発明の化合物を動物に投与することを含む。例示的な実施形態において、本発明は、動物において疾患を治療する方法を提供し、本方法は、疾患を治療するのに十分な治療有効量の本発明の化合物を、治療を必要とする動物に投与することを含む。別の態様では、本発明は、動物において疾患を治療する方法を提供し、本方法は、疾患を治療するのに十分な治療有効量の本発明の化合物を、本発明の化合物による治療を別段必要としない動物に投与することを含む。例示的な実施形態において、疾患は腫瘍である。例示的な実施形態において、疾患は腫瘍であり、腫瘍は良性または非癌性である。例示的な実施形態では、疾患は腫瘍であり、腫瘍は悪性または癌性である。例示的な実施形態では、疾患は腫瘍であり、腫瘍は良性（非癌性）である。例示的な実施形態において、疾患は癌である。例示的な実施形態において、疾患は癌である。例示的な実施形態において、「癌」という用語は、任意の悪性癌性増殖を定義する。例示的な実施形態において、疾患は、肉腫、副腎皮質癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、末梢神経系（ＰＮＳ）癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイングファミリーの腫瘍（例えば、ユーイング肉腫）、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞性白血病、ホジキン病、腎臓癌、喉頭癌、下咽頭癌、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔癌、副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体部腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、成人軟組織癌、黒色腫皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮癌（例えば、子宮肉腫）、膣癌、外陰癌、またはワルデンストレームマクログロブリン血症である。
【０２１４】
例示的な実施形態において、疾患は、白血病などの血液の癌、黒色腫などの皮膚の癌、結腸の癌、肺の癌、卵巣の癌、子宮の癌、乳房の癌、前立腺の癌、膵臓の癌である。例示的な実施形態において、疾患は、中枢神経系の癌または腎臓系の癌である。例示的な実施形態では、疾患は軟部組織癌である。例示的な実施形態において、疾患は多発性骨髄腫である。例示的な実施形態において、癌は卵巣癌である。例示的な実施形態において、癌は子宮癌である。例示的な実施形態において、癌は膵臓癌である。例示的な実施形態において、癌は肺癌である。例示的な実施形態において、癌は脳腫瘍である。例示的な実施形態において、癌は皮膚癌である。いくつかの実施形態において、癌は結腸癌である。例示的な実施形態において、癌は癌幹細胞に由来する。
【０２１５】
例示的な実施形態において、癌は乳癌である。例示的な実施形態において、乳癌は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、またはヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）のうちの１つ以上について陰性である。例示的な実施形態において、乳癌は、ＥＲ、ＰＲ、またはＨＥＲ２のうちの１つ以上について陰性であり、かつＥＲ、ＰＲ、またはＨＥＲ２の１つ以上について陽性である。例示的な実施形態において、乳癌は、ＥＲ、ＰＲ、またはＨＥＲ２の２つについて陰性である。例示的な実施形態において、乳癌は、ＥＲ陰性かつＰＲ陰性である。
【０２１６】
例示的な実施形態において、乳癌は、ＥＲ陰性かつＨＥＲ２陰性である。例示的な実施形態において、乳癌は、ＰＲ陰性かつＨＥＲ２陰性である。例示的な実施形態において、乳癌は、ＥＲ陰性乳癌である。例示的な実施形態において、乳癌は、ＨＥＲ２陰性乳癌である。
【０２１７】
例示的な実施形態では、本発明の化合物は、チューブリン重合および／またはＰＡＲＰ活性を阻害することによって動物における疾患を治療する。したがって、本発明は、チューブリン重合およびＰＡＲＰ活性のいずれかまたは両方を阻害することによって疾患を治療する方法であって、本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２１８】
例示的な実施形態において、本発明の化合物は、疾患の初期段階で、または早期発症前に、または癌の場合の転移を含む顕著な進行の後に使用される。腫瘍に適用される「治療」または「治療する」という用語は、患者の負担の軽減、例えば、細胞増殖速度の低下、罹患した増殖細胞の破壊、腫瘍の量または腫瘍の大きさの減少、腫瘍進行の遅延、または完全な腫瘍抑制を指し得る。
【０２１９】
例示的な実施形態において、本発明の化合物は、相同組換え（ＨＲ）依存性ＤＮＡ二本鎖修復（ＤＳＢ）が欠損している癌の治療に使用することができ、これらの癌は、その経路を介してＤＮＡ  ＤＳＢを修復する能力が低下しているかまたは無効となっている１つ以上の癌細胞からなるかまたはそれらを含む。
【０２２０】
例示的な実施形態において、本発明の化合物は、チューブリン重合およびＰＡＲＰのいずれかまたは両方が役割を果たす任意の病状において使用することができる。
【０２２１】
例示的な実施形態において、疾患は細菌感染である。例示的な実施形態において、疾患は細菌性潰瘍感染である。例示的な実施形態において、疾患はウイルス感染である。例示的な実施形態において、疾患は単純ヘルペス感染である。例示的な実施形態において、疾患は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）感染である。例示的な実施形態において、疾患は原虫感染である。例示的な実施形態において、疾患は有鞭毛寄生虫感染である。例示的な実施形態において、疾患はシャーガス病である。例示的な実施形態において、疾患はリーシュマニアである。
【０２２２】
例示的な実施形態において、疾患は血管新生内膜過形成である。
【０２２３】
例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の疾患を治療するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０２２４】
例示的な実施形態において、本発明の化合物は、数分、数時間、数日、数週、数カ月、または数年の間隔で、またはこれらの期間のいずれか１つにわたって連続的に投与されてもよい。好適な投薬量および投薬レジメンは、主治医によって決定され得、治療される特定の状態、状態の重症度、ならびに対象の一般的な年齢、健康、および体重に依存し得る。
【０２２５】
例示的な実施形態において、本発明の化合物は、単回用量または一連の用量で投与されてもよい。
【０２２６】
別の例示的な実施形態において、動物は真核生物である。別の例示的な実施形態において、動物は脊椎動物である。別の例示的な実施形態において、動物は哺乳動物である。別の例示的な実施形態において、動物は齧歯類である。別の例示的な実施形態において、動物はマウスである。別の例示的な実施形態において、動物は馬である。別の例示的な実施形態において、動物は霊長類またはサルである。別の例示的な実施形態において、動物は、サルまたは類人猿である。別の例示的な実施形態において、動物は、ヒトまたは家畜または愛玩動物である。別の例示的な実施形態において、動物はヒトである。別の例示的な実施形態において、動物は、ヤギまたはブタまたはヒツジまたはウマまたは雌ウシまたは雄ウシである。別の例示的な実施形態において、動物はネコである。別の例示的な実施形態において、動物はイヌである。別の例示的な実施形態において、動物はウサギである。
【０２２７】
本発明の化合物は、全身／末梢においてかまたは所望の作用部位においてかにかかわらず、任意の簡便な投与経路によって対象に投与され得、投与経路には、経口（例えば、錠剤、チュアブル錠、またはカプセル剤）；局所（例えば、経皮、経鼻、眼内、口腔、および舌下）；肺内（例えば、例えばエアロゾルを使用した、例えば口または鼻をとおした吸入または吹送療法）；直腸内；膣内、非経口（例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心腔内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、および胸骨内を含む注射による）；例えば皮下または筋肉内のデポー剤の移植が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２８】
例示的な実施形態において、疾患は、本発明の化合物の経口投与によって治療される。例示的な実施形態において、疾患は、本発明の化合物の静脈内投与によって治療される。例示的な実施形態において、疾患は、本発明の化合物の局所投与によって治療される。例示的な実施形態において、疾患は、本発明の化合物の腹腔内投与によって治療される。例示的な実施形態において、本化合物は、局所有効量で投与される。例示的な実施形態において、本化合物は、美容有効量で投与される。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は、経口有効量で投与される。
【０２２９】
ＶＩ．薬学的組成物
別の態様では、本発明は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本発明の化合物とを含む薬学的製剤である。別の態様では、本薬学的製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本明細書に記載の式に従う化合物とを含む。別の態様では、本薬学的製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本明細書に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせとを含む。別の態様では、本薬学的製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本明細書に記載の化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせとを含む。別の態様では、本薬学的製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本明細書に記載の化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物とを含む別の態様では、本薬学的製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本明細書に記載の化合物の塩とを含む。例示的な実施形態において、塩は薬学的に許容される塩である。別の態様では、本薬学的製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本明細書に記載の化合物のプロドラッグとを含む。別の例示的な実施形態において、本薬学的製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本明細書に記載の化合物とを含む。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は単位剤形である。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は単一の単位剤形である。
【０２３０】
本発明の薬学的製剤は、選択された投与経路に適合した様々な形態をとることができる。当業者であれば、本明細書に記載の化合物を組み込んだ非毒性の薬学的製剤を調製するために用いることができる様々な合成方法を認識するであろう。当業者であれば、水、エタノール、プロピレングリコール、鉱物油、植物油、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの本発明の化合物の溶媒和物を調製するために使用することができる広範囲の非毒性の薬学的に許容される溶媒を認識するであろう。
【０２３１】
本発明の薬学的製剤は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む単位剤形で、経口、局所、腹腔内、非経口、吸入もしくは噴霧、または直腸投与され得る。最良の投与方法は、方法の組み合わせであってもよいことが更に理解される。錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、ロゼンジ剤、トローチ剤などの形態での経口投与が特に好ましい。本明細書で使用される非経口という用語には、皮下注射、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄内、髄腔内注射、または同様の注射もしくは注入技法が含まれる。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は経口投与される。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は静脈内投与される。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は局所有効用量で投与される。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は美容有効用量で投与される。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は、経口有効用量で投与される。
【０２３２】
本発明の化合物を含有する薬学的製剤は、好ましくは、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などの経口使用に好適な形態である。
【０２３３】
経口使用を意図した組成物は、薬学的製剤の製造のための当該分野で既知の任意の方法に従って調製されてもよく、かかる組成物は、薬学的に洗練され口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアラビアゴム；および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続作用を提供するように既知の技法によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を用いてもよい。
【０２３４】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水もしくは油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として提供されてもよい。
【０２３５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合して活性物質を含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアゴム；ならびに天然に存在するリン脂質、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る、分散剤または湿潤剤である。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル、またはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤を含んでもよい。
【０２３６】
油性懸濁液は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油、または流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁させることによって製剤化されてもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン、またはセチルアルコールを含有してもよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記のものなどの甘味剤、および香味剤を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存され得る。
【０２３７】
水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに好適な分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１つ以上の保存剤と混合して活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤の例は、上で既に述べたものである。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、および着色剤もまた存在し得る。
【０２３８】
本発明の薬学的製剤はまた、水中油型エマルジョンおよび油中水型エマルションの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば、流動パラフィン、あるいはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム；天然に存在するリン脂質、例えば、大豆、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル；無水物、例えば、モノオレイン酸ソルビタン；ならびに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤および香味剤を含有してもよい。
【０２３９】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースを用いて製剤化され得る。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、ならびに香味剤および着色剤を含んでもよい。薬学的製剤は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張食塩水がある。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【０２４０】
本発明の組成物は、例えば、薬物の直腸投与のために、坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度で液体であるため、直腸内で溶解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。かかる物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０２４１】
あるいは、本組成物は、滅菌媒体中で非経口投与することができる。薬物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。有利なことに、局所麻酔剤、保存剤、および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解することができる。
【０２４２】
非ヒト動物への投与のためには、治療用化合物を含む組成物を動物の飼料または飲料水に添加してもよい。また、動物が食餌中に適切な量の化合物を取り込むように動物飼料および飲料水製品を製剤化することが簡便であろう。更に、飼料または飲料水に添加するためのプレミックスとして組成物中に化合物を存在させることが簡便であろう。本組成物はまた、ヒトのための食品または飲料の補充物として添加することもできる。
【０２４３】
約５ｍｇ〜約２５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日、より好ましくは約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日ほどの投与量レベルが、上記の状態の治療に有用である。単位剤形を製造するために担体材料と組み合わされてもよい活性成分の量は、治療される状態および特定の投与様式に応じて変化することになる。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有することになる。
【０２４４】
投薬の頻度も、使用される化合物および治療される特定の疾患に応じて変化し得る。しかし、ほとんどの障害の治療には、１日４回以下の投薬レジメンが好ましい。けれども、任意の特定の患者の特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄速度、複合薬、および治療中の特定の疾患の重症度を含む多種多様な要因に依存することが理解されよう。
【０２４５】
例示的な実施形態において、単位剤形は、約１ｍｇ〜約８００ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約５００ｍｇ〜約８００ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約１ｍｇ〜約５ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、単位剤形は、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇの本発明の化合物を含む。
【０２４６】
例示的な実施形態において、１日投与量は、約１ｍｇ〜約８００ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、１日投与量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含む。例示的な実施形態において、１日投与量は、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、１日投与量は、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、１日用量は、約５００ｍｇ〜約８００ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、１日投与量は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、１日投与量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、１日投与量は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、１日投与量は、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、１日投与量は、約１ｍｇ〜約５ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、１日投与量は、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、１日投与量は、約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの本発明の化合物を含む。例示的な実施形態において、１日投与量は、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇの本発明の化合物を含む。
【０２４７】
本発明の好ましい化合物は、経口バイオアベイラビリティ、低い毒性、低い血清タンパク質結合、ならびに望ましいインビトロおよびインビボ半減期が挙げられるが、これらに限定されない、望ましい薬理学的特性を有することになる。ＣＮＳ障害を治療するために使用される化合物に対する血液脳関門の通過は必要であるが、多くの場合、末梢障害を治療するために使用される化合物の脳レベルが低いことが好ましい。
【０２４８】
これらの望ましい薬理学的特性を予測するためにアッセイを使用してもよい。バイオアベイラビリティを予測するために使用されるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を横切る輸送が含まれる。培養された肝細胞への毒性は、化合物の毒性を予測するために使用され得る。ヒトにおける化合物の血液脳関門の通過は、化合物を静脈内に受けた実験動物の脳レベルから予測され得る。
【０２４９】
血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測され得る。かかるアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ（１９９６）、第６７７巻、１〜２７頁）による総説に記載されている。
【０２５０】
化合物の半減期は、化合物の投与頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、ＫｕｈｎｚおよびＧｉｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ（１９９８）、第２６巻、１１２０〜１１２７頁）に記載されているようなミクロソーム半減期のアッセイから予測され得る。
【０２５１】
治療における使用に必要とされる組成物の量は、選択される特定の化合物だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても異なり、最終的には主治医または臨床医の判断となる。
【０２５２】
ＶＩ．ａ）試験
本明細書に記載の薬学的製剤における使用に好ましい化合物は、ある特定の薬理学的特性を有することになる。かかる特性には、低い毒性、低い血清タンパク質結合、ならびに望ましいインビトロおよびインビボ半減期が挙げられるが、これらに限定されない。これらの望ましい薬理学的特性を予測するためにアッセイを使用してもよい。バイオアベイラビリティを予測するために使用されるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を横切る輸送が含まれる。血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測され得る。このようなアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａら（１９９６，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ．Ｂ６７７：１−２７）による総説に記載されている。化合物の半減期は、化合物の投与頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、ＫｕｈｎｚおよびＧｌｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ（１９９８）、第２６巻、１１２０〜１１２７頁）に記載されているようなミクロソーム半減期のアッセイから予測され得る。
【０２５３】
かかる化合物の毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％にとって致命的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％にとって治療的に有効な用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトでの使用のための用量範囲を定式化する際に使用することができる。かかる化合物の用量は、毒性がほとんどまたは全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。用量は、用いられる単位剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。正確な製剤、投与経路、および用量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる。（例えば、Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９７５，ｉｎ“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｃｈ．１，ｐ．１）を参照されたい）。
【０２５４】
ＶＩ．ｂ）投与
本発明の方法において使用される任意の化合物について、治療的に有効な用量は、本明細書中に開示されるとおり、まず細胞培養アッセイから推定することができる。例えば、細胞モデルで決定されたＥＣ５０（５０％増加のための有効用量）を含む循環濃度範囲、すなわち、感染細胞増殖の最大半量の阻害を達成する試験化合物の濃度を達成するように、用量を動物モデルで製剤化することができる。かかる情報を使用して、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。
【０２５５】
一般に、本明細書に記載の方法および中間体から調製される化合物は、同様の有用性を提供する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって、治療的または美容的な有効な量で投与されることになる。しかし、任意の特定の患者の特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄速度、複合薬、治療中の特定の疾患の重症度、および処方する医師の判断を含む多種多様な要因に依存することが理解されよう。薬物は、１日１回もしくは２回、または１日３回もしくは４回まで投与することができる。
【０２５６】
投薬量および間隔は、感染細胞増殖阻害効果を維持するのに十分な活性部分の血漿レベルを提供するように、個別に調節することができる。全身投与のための通常の患者投薬量は、０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１〜５００ｍｇ／日、より好ましくは１０〜２００ｍｇ／日、更により好ましくは１００〜２００ｍｇ／日の範囲である。患者の体表面積に関して言えば、通常の投薬量は、５０〜９１ｍｇ／ｍ２／日の範囲である。
【０２５７】
製剤中の本化合物の量は、当業者が用いる全範囲内で変化させることができる。典型的には、製剤は、全製剤に基づいて約０．０１〜１０重量％の薬物を重量パーセント（重量％）で含み、残りは１つ以上の好適な薬学的賦形剤である。好ましくは、本化合物は、約０．１〜３．０重量％、より好ましくは約１．０重量％のレベルで存在する。
【０２５８】
本発明は、以下の実施例によって更に例解される。実施例は、本発明の範囲を定義または限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０２５９】
以下の実施例は、本発明で使用される代表的な化合物の合成を例解し、以下の参照例は、それらの調製における中間体の合成を例解する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、またそのように解釈されるものでもない。本発明は、本明細書に特に記載されている以外の方法で実施されてもよいことは明らかであろう。本発明の多くの修正および変形が、本明細書の教示を考慮して可能であり、したがって、本発明の範囲内である。
【０２６０】
以下の実施例では、別途指示がない限り、全ての温度は摂氏で示し、全ての部およびパーセンテージは重量による。試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙなどの商業的供給業者から購入することができ、別途指示がない限り、更に精製することなく使用し得る。試薬はまた、当業者に既知である標準的な文献の手順に従って調製してもよい。溶媒は、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅ−Ｓｅａｌボトルで購入し、受け取ったまま使用し得る。全ての溶媒は、別途指示がない限り、当業者に既知である標準的な方法を使用して精製し得る。以下に示す反応は、別途指示がない限り、概して周囲温度で行った。反応容器に、シリンジを介して基質および試薬を導入するためのゴム隔壁を取り付けた。ガラス裏当てシリカゲルプレコートプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ  ＴＬＣ  Ｕｎｉｐｌａｔｅｓ（商標）蛍光指示薬）を使用して、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶出することにより、分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った。反応をＴＬＣまたはＬＣ／ＭＳによってアッセイし、出発物質の消費によって判断して終了させた。ＴＬＣプレートの可視化は、ＵＶ光（波長２５４ｎｍ）、または熱で活性化させた塩基性ＫＭｎＯ４水溶液、ニンヒドリン、モリブデン酸セリウム、もしくはリンモリブデン酸などの適切なＴＬＣ可視化溶媒を用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，１９７８，２９２３−２９２５）は、ＺＩＰ  Ｓｐｈｅｒｅ−球状シリカもしくはＫＰ  Ｓｉｌｉｃａカートリッジを用いるＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｐｒｉｍｅ自動フラッシュ精製システム（波長２２０および２５４ｎｍ）、または様々な分取ＨＰＬＣシステムを使用して実施した。以下の実施例の化合物構造は、プロトン磁気共鳴分光法、質量分析法、および融点のうちの１つ以上の方法によって確認した。プロトン磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）スペクトルは、３００、４００、または５００ＭＨｚ電界強度で動作するＮＭＲ分光計を使用して記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）などの内部標準に対して百万分率（ｐｐｍ）で与えられたデルタ（δ）値の形で報告する。あるいは、１ＨＮＭＲスペクトルは、以下のように重水素化溶媒中の残留プロトンからのシグナルを参照した：ＣＤＣｌ３＝７．２５ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６＝２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ＝３．３０ｐｐｍ。ピークの多重度は、以下のように指定する：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｄｄ、二重項の二重項；ｔ、三重項；ｄｔ、三重項の二重項；ｑ、四重項；ｂｒ、広域；ｍ、多重項。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で与えられる。質量分析計（ＭＳ）データは、ＡＰＣＩまたはＥＳＩイオン化を用いる質量分析計を使用して得た。
【０２６１】
使用した出発物質は、商業的供給源から入手可能であるか、または文献の手順に従って調製したものであり、報告されたものに従う実験データを有した。
【０２６２】
本発明の化合物の合成
スキーム１は、本発明の化合物の一般的な合成経路を示しており、限定することを意図するものではない。特定の例は、この一般的な合成説明の後に記載される。以下の一般化において、具体的な反応条件または詳細、例えば、添加された試薬、触媒、溶媒、反応温度などは記載されていない。提供される特定の実施例と併せて示される一般的な経路は、当業者が本発明の化合物を合成するのに十分な情報を含む。
スキームＡ
【０２６３】
【化４１】
2019522681.tif 000045
【０２６４】
式Ａ−３およびＡ−４で表される化合物の合成には、ある数の方法が利用可能であり得る。それらの大部分は、オルト置換アリールアルデヒドの環化、続いてＣ−３アルキル化、３−ブロモ−フタリドとアルデヒドとの縮合、フタリド−３−ホスホネートエステル（Ａ−１）とアルデヒドとのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応（Ａ−２）、またはフタル酸無水物とフェニル酢酸とを反応させることを伴う。（スキームＡ）。
スキームＢ
【０２６５】
【化４２】
2019522681.tif 000046
【０２６６】
３−イソベンゾフラン−１−オン（Ａ−３）の合成のための最も魅力的な方法の１つは、銅（Ｉ）媒介のタンデム薗頭カップリングおよび分子内５−ｅｘｏ−ｄｉｇ環化反応である。例えば、銅触媒（臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ））および有機塩基（トリメチルアミン、ヒューニッヒ塩基）または無機塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム）の存在下で、２−ヨード安息香酸（Ａ−５ａ）およびフェニルアセチレン（Ａ−６）を適切な溶媒（ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で反応させることにより、Ａ−３を優れた収率で得る。２−ブロモ安息香酸（Ａ−５ｂ）および末端アルキン（Ａ−６）を同様に使用すしてもよい。Ａ−５成分中のカルボン酸部分と組み合わされたハロゲンおよび／またはピリジル環などの電子求引基は、良好な収率でフタリドを生成するＣ−ハロゲン結合の反応性を増加させる。安息香酸およびアルキン成分の両方の電子供与基（メチル、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチル）は、アルキン部分の反応性ならびにＣ−ハロゲン結合の反応性を低下させ、結果として収率が低下する（スキームＢ）。
文献：
１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｐｈｔｈａｌｉｄｅ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ３−ｙｌｉｄｅｎｅｐｈｔｈａｌｉｄｅｓ；Ｅｌｉｏ  Ｎａｐｏｌｉｔａｎｏ，Ｇｕｉｄｏ  Ｓｐｉｎｅｌｌｉ，Ｒｉｔａ  Ｆｉａｓｃｈｉ，Ａｎｔｏｎｉｏ  Ｍａｒｓｉｌｉ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８５，３８−４０．
２．Ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｏｎｅ−Ｐｏｔ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｓｏｃｏｕｍａｒｉｎｓ  ａｎｄ  Ｐｈｔｈａｌｉｄｅｓ  ｆｒｏｍ２−Ｉｏｄｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ａｌｋｙｎｅｓ  ｂｙ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ；Ｍａｎｉａｎ  Ｒａｊｅｓｈ  Ｋｕｍａｒ，Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｍａｒｉａｒａｊ  Ｉｒｕｄａｙａｎａｔｈａｎ，Ｊｏｏｎｇ  Ｈｏ  Ｍｏｏｎ，ａｎｄ  Ｓｕｎｗｏｏ  Ｌｅｅ；Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．，２０１３，３５５，３２２１−３２３０．
３．Ｐｄ−ｆｒｅｅ  Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ：ｏｎｅ  ｐｏｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｈｔｈａｌｉｄｅ  ｖｉａ  ｄｏｍｉｎｏ  Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ａｎｄ５−ｅｘｏ−ｄｉｇ  ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ；Ｓｈｕｂｈｅｎｄｕ  Ｄｈａｒａ，Ｒａｊｕ  Ｓｉｎｇｈａ，Ｍｕｎｍｕｎ  Ｇｈｏｓｈ，Ａｔｉｕｒ  Ａｈｍｅｄ，Ｙａｓｉｎ  Ｎｕｒｅｅ，Ａｎｕｖａｂ  Ｄａｓ  ａｎｄ  Ｊａｙａｎｔａ  Ｋ．Ｒａｙ；ＲＳＣ  Ａｄｖ．，２０１４，４，４２６０４−４２６０７．
スキームＣ
【０２６７】
【化４３】
2019522681.tif 000047
【０２６８】
式Ａ−９で表される３−ベンジリデン−イソインドリン−１−オン足場の合成のために、高効率銅媒介タンデム酸化的Ｃ（ｓｐ２）−Ｈ／Ｃ（ｓｐ）−Ｈ交差カップリングおよび末端アルキン（Ａ−６）とのアレーンの分子内環付加が開発されている。この酸化的カップリング法では、酢酸銅（ＩＩ）は促進剤および末端酸化剤の両方として作用し、８−アミノキノリンは配向補助剤（Ａ−８ａ）として作用する。この合成方法は、広範な基質および官能基に耐え、高い化学選択性、位置選択性、および立体選択性で進行する。これは、簡単で入手し易く安価な反応系である。イソインドリン−１−オンはまた、コバルト（ＩＩ）触媒系を利用して末端アルキン（Ａ−６）および８−アミノキノリンベンズアミド（Ａ−８ａ）から直接的に合成するか、またはタンデムＣ（ｓｐ２）−Ｈアルキニル化−環付加反応においてニッケル（ＩＩ）触媒を使用して置換された２−アミノピリジン１−オキシドアミド（Ａ−８ｂ）を形成してもよい。上記の反応の延長は、電子求引基または電子供与基を担持する様々な置換された芳香族アミド（Ａ−８ａ）との銅触媒型タンデム脱炭酸的交差カップリング環化反応において、任意に置換されたアルキニルカルボン酸（Ａ−７）を用いる（スキームＣ）。
文献：
１．Ｃｏｐｐｅｒ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｔａｎｄｅｍ  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｃ（ｓｐ２）−Ｈ／Ｃ（ｓｐ）−Ｈ  Ａｌｋｙｎｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｎｎｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｒｅｎｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｅｒｍｉｎａｌ  Ａｌｋｙｎｅｓ；Ｊｉａｘｉｎｇ  Ｄｏｎｇ，Ｆｅｉ  Ｗａｎｇ，ａｎｄ  Ｊｉｎｇｓｏｎｇ  Ｙｏｕ；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１４，１６，２８８４−２８８７．
２．Ｔｈｅ  ｆａｃｉｌｅ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｔｈａｌａｚｉｎ−１（２Ｈ）−ｏｎｅ  ｓｃａｆｆｏｌｄ  ｖｉａ  ｃｏｐｐｅｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｃ−Ｈ（ｓｐ２）／Ｃ−Ｈ（ｓｐ）ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｕｎｄｅｒ  ｍｉｌｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ；Ｗｅｉ  Ｚｈｕ，Ｂａｏ  Ｗａｎｇ，Ｓｈｅｎｇｂｉｎ  Ｚｈｏｕ  ａｎｄ  Ｈｏｎｇ  Ｌｉｕ；ＢｅｉｌｓｔｅｉｎＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１５，１１，１６２４−１６３１．
３．Ｃｏｂａｌｔ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｉｐｈａｔｉｃ  Ａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｔｅｒｍｉｎａｌ  Ａｌｋｙｎｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｉｌｖｅｒ−Ｃｏｃａｔａｌｙｓｔ；Ｊｉｔａｎ  Ｚｈａｎｇ，Ｈｕｉ  Ｃｈｅｎ，Ｃｏｎｇ  Ｌｉｎ，Ｚｈａｎｘｉａｎｇ  Ｌｉｕ，Ｃｈｅｎ  Ｗａｎｇ  ａｎｄ  Ｙｕｈｏｎｇ  Ｚｈａｎｇ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１５，１３７，１２９９０−１２９９６．
４．Ｎｉ（ＩＩ）−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃ（ｓｐ２）−Ｈ  Ａｌｋｙｎｙｌａｔｉｏｎ／Ａｎｎｕｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｔｅｒｍｉｎａｌ  Ａｌｋｙｎｅｓ  ｕｎｄｅｒ  ａｎ  Ｏｘｙｇｅｎ  Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｅ：Ａ  Ｏｎｅ−Ｐｏｔ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ３−Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−１−ｏｎｅ；Ｘｉｎ−Ｘｉａｎｇ  Ｚｈｅｎｇ，Ｃｏｎｇ  Ｄｕ，Ｘｕｅ−Ｍｅｉ  Ｚｈａｏ，Ｘｉｎｊｕ  Ｚｈｕ，Ｊｉａｎ−Ｆｅｎｇ  Ｓｕｏ，Ｘｉｎ−Ｑｉ  Ｈａｏ，Ｊｕｎ−Ｌｏｎｇ  Ｎｉｕ  ａｎｄ  Ｍａｏ−Ｐｉｎｇ  Ｓｏｎｇ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１６，８１，４００２−４０１１．
５．Ｃｏｐｐｅｒ（ＩＩ）／Ｓｉｌｖｅｒ（Ｉ）−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  Ａｌｋｙｎｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｎｎｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｉｐｈａｔｉｃ  Ａｍｉｄｅｓ  ｗｉｔｈ  Ａｌｋｙｎｙｌ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ：Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅｓ；Ｊｉｔａｎ  Ｚｈａｎｇ，Ｄａｎｙａｎｇ  Ｌｉ，Ｈｕｉ  Ｃｈｅｎ，Ｂｉｎｊｉｅ  Ｗａｎｇ，Ｚｈａｎｘｉａｎｇ  Ｌｉｕ，ａｎｄ  Ｙｕｈｏｎｇ  Ｚｈａｎｇ；Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．，２０１６，３５８，７９２−８０７．
スキームＤ
【０２６９】
【化４４】
2019522681.tif 000048
【０２７０】
置換された４−ベンジルフタラジン−１（２Ｈ）−オン、式Ａ−１０およびＡ１１は、ヒドラジン分解条件下で３−ベンジリデン−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（Ａ−３またはＡ−４）または３−ベンジリデン−イソインドリン−１−オン（Ａ−９）から好都合に合成され得る（スキームＤ）。
文献：
１．Ｔｈｅ  ｏｐｅｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌａｃｔｏｎｉｃ  ｒｉｎｇ  ｏｆ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｐｈｔｈａｌｉｄｅ  ｂｙ  ｈｙｄｒａｚｉｎｅ；Ｔｅｐｐｅｍｍａ，Ｔ．；Ｒｅｃｕｅｉｌ  ｄｅｓ  Ｔｒａｖａｕｘ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  ｄｅｓ  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ  ｅｔ  ｄｅ  ｌａ  Ｂｅｌｇｉｑｕｅ，１９２３，４２，３０−６８．
２．Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ３−ｆｌｕｏｒｏｆｌｕｏｒｅｎｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｐｓｃｈｏｒｒ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｋａｚｕｏ，Ｗｅｉｓｂｕｒｇｅｒ，Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ  Ｋ．，Ｗｅｉｓｂｕｒｇｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｈ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６１，２６，２２３９−２２４２．
３．Ｔｈｅ  ｆａｃｉｌｅ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｔｈａｌａｚｉｎ−１（２Ｈ）−ｏｎｅ  ｓｃａｆｆｏｌｄ  ｖｉａ  ｃｏｐｐｅｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｃ−Ｈ（ｓｐ２）／Ｃ−Ｈ（ｓｐ）ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｕｎｄｅｒ  ｍｉｌｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ；Ｗｅｉ  Ｚｈｕ，Ｂａｏ  Ｗａｎｇ，Ｓｈｅｎｇｂｉｎ  Ｚｈｏｕ  ａｎｄ  Ｈｏｎｇ  Ｌｉｕ；ＢｅｉｌｓｔｅｉｎＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１５，１１，１６２４−１６３１．
スキームＥ
【０２７１】
【化４５】
2019522681.tif 000049
【０２７２】
式Ａ−１１で表される化合物は、パラジウム媒介交差カップリング反応において適切に官能化されたＡ−１０から調製してもよい。複素環式環は、直接的に導入することができ、または適切な前駆体、例えば、２−ニトロアニリンから形成させてもよい。２−ニトロアニリン中間体の還元は、様々な条件下で実行することができ、例えば、パラジウム炭素、酸化白金、またはラネーニッケル触媒を使用する接触水素化または水素転移を用いてもよい。あるいは、鉄金属または塩化スズ（ＩＩ）を有効な還元剤として使用してもよい。得られたフェニレンジアミンのベンズイミダゾールへの変換は、例えば、適切なフェニレンジアミンを酢酸中の１，３−ビス（メトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素で加熱しながら処理する１ステップで達成することができる。あるいは、フェニレンジアミン中間体を置換されたイソチオシアネートで処理した後、これを適切なカルボジイミドの存在下で加熱することによって変換を行ってもよい。ベンズイミダゾール２位に他のカルバミン酸エステル、尿素、またはアミドを導入するために、選択されたチオプソイド尿素試薬を直接的に調製してもよい。あるいは、適切な２−アミノ−ベンズイミダゾール中間体は、好都合に官能化されてもよい。
中間体１
４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．１．）
【０２７３】
【化４６】
2019522681.tif 000050
【０２７４】
方法Ａ
ステップ１．テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中のジメチル３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−ｌ−イルホスホネート（１ａ）（３．７０ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２ａ）（３．１０ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のトリメチルアミン（２．２ｍＬ、１５．８０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）および２Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗固体を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ、（Ｚ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロベンジリデン）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを白色固体として得た（３ａ）（３．９ｇ、８０％）。（ＴＬＣ、ヘキサン中１０％の酢酸エチル、Ｒｆ．：０．６５）。Ｃ１５Ｈ８ＢｒＦＯ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］．
【０２７５】
ステップ２．水（４５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合物中の３−（３−ブロモ−４−フルオロベンジリデン）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（３ａ）（３．８０ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．４ｍＬ、５３．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱還流し、固体が溶液になるまで（約１時間）攪拌した。これを室温に冷却した後、ヒドラジン一水和物（６４〜６５重量％、９．０ｍＬ、１１９．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを一晩９０℃で撹拌した（いくらかの沈殿物が形成された）。これを氷水中で冷却し、続いて濃塩酸を加えてｐＨを４〜５に調整した（より多くの沈殿物が形成された）。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水相を追加量の酢酸エチル（３００ｍＬ）で分配し、分離した。合わせた有機相を水（３５０ｍＬ）およびブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。溶媒を除去すると（約２／３の体積）、白色固体生成物が沈殿した。これを濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して、４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．１）（３．６ｇ、９２％）を得た。（ＴＬＣ、ヘキサン中３０％の酢酸エチル、Ｒｆ．：０．５０）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ）．Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＦＮ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］．
【０２７６】
中間体Ｉ−１．２．４−（３−ブロモベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において３−ブロモベンズアルデヒドを使用して調製した。Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３１５［Ｍ＋Ｈ］．
【０２７７】
中間体Ｉ−１．３．４−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを使用して調製した。Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］．
【０２７８】
中間体Ｉ−１．４．４−（３−ブロモ−４−メチルベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒドを使用して調製した。Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＮ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］．
【０２７９】
中間体Ｉ−１．５．４−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用して調製した。Ｃ１６Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］．
【０２８０】
中間体Ｉ−１．６．４−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシｌベンズアルデヒドを使用して調製した。Ｃ１６Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４００［Ｍ＋Ｈ］．
【０２８１】
中間体Ｉ−１．７．４−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において３−ブロモ−４−メトキシｌベンズアルデヒドを使用して調製した。Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］．
【０２８２】
中間体Ｉ−１．８．４−（３−ブロモ−４−エトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において３−ブロモ−４−エトキシルベンズアルデヒドを使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］．
【０２８３】
中間体Ｉ−１．９．４−（３−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において３−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒドを使用して調製した。Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］．
【０２８４】
中間体Ｉ−１．１０．４−（３−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において３−ブロモ−４−ジフロウロメトキシエトキシベンズアルデヒド（Ｒ−１．１．）を使用して調製した。Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］．
【０２８５】
中間体Ｉ−１．１１．４−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において３−ブロモ−５−フロウロベンズアルデヒドを使用して調製した。Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＦＮ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］．
【０２８６】
中間体Ｉ−１．１２．４−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において５−ブロモ−２−フロウロベンズアルデヒドを使用して調製した。Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＦＮ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］．
【０２８７】
中間体Ｉ−１．１３．４−（３−ブロモ−２−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において３−ブロモ−２−フロウロベンズアルデヒドを使用して調製した。Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＦＮ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］．
【０２８８】
中間体Ｉ−１．１４．４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において５−ブロモ−２，４−ジフロウロベンズアルデヒドを使用して調製した。Ｃ１５Ｈ９ＢｒＦ２Ｎ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］．
【０２８９】
中間体Ｉ−１．１６．４−（３−ブロモ−５−メトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において３−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒドを使用して調製した。Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３４６［Ｍ＋Ｈ］．
【０２９０】
中間体Ｉ−１．１７．４−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒドを使用して調製した。Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３４６［Ｍ＋Ｈ］．
【０２９１】
中間体Ｉ−１．１８．４−（３−ブロモ−２−メトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において３−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒドを使用して調製した。Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３４６［Ｍ＋Ｈ］．
【０２９２】
中間体Ｉ−１．１９．４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において５−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドを使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］．
【０２９３】
中間体Ｉ−１．２０．４−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において５−ブロモ−２，４−ジメトキシベンズアルデヒドを使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］．
【０２９４】
中間体Ｉ−１．２１．４−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド（Ｒ−２．１．）を使用して調製した。Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］．
【０２９５】
中間体Ｉ−１．２２．４−（５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（Ｒ−２．２．）を使用して調製した。Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］．
【０２９６】
中間体Ｉ−１．３８．４−（（５−ブロモフラン−２−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において５−ブロモフラン−２−カルバルデヒドを使用して調製した。Ｃ１３Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］．
【０２９７】
中間体Ｉ−１．４９．４−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒドを使用して調製した。Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＮ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］．
【０２９８】
方法Ｂ
ステップ１．ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の２−ヨード安息香酸（１ｂ）（２．５０ｇ、１０．００ｍｏｌ）、２−ブロモ−４−エチニル−１−フルオロベンゼン（２ｂ、Ｒ−２．１．）（２．２０ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６．５２ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。これを酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）、１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）、およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル）により精製して、（Ｚ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロベンジリデン）−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（３ａ）（２．８３ｇ、８８％）を得た。Ｃ１５Ｈ８ＢｒＦＯ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］．
【０２９９】
ステップ２．水（４５ｍＬ）中の（Ｚ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロベンジリデン）−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（３ａ）（２．８０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化ナトリウム（３．９５ｍＬ、３９．４７ｍｍｏｌ、１０Ｎ水溶液）を加え、反応混合物を９０℃で１時間加熱した後、５０℃に冷却し、ヒドラジン水和物（１１．７ｍＬ、８７．７０ｍｍｏｌ、２４〜２５％水溶液）を加え、９０℃で１８時間撹拌した。これを室温に冷却し、濃塩酸水溶液を加えてｐＨを４に調整した。粗混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で分配し、有機層を分離し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。沈殿した白色固体を濾過により収集して、４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．１．）（２．０８ｇ、７１％）を得た。Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＦＮ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］．
【０３００】
中間体Ｉ−１．２３．４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において２−フルオロ−６−ヨード安息香酸を使用して調製した。Ｃ１５Ｈ９ＢｒＦ２Ｎ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］．
【０３０１】
中間体Ｉ−１．２４．４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において５−フルオロ−２−ヨード安息香酸を使用して調製した。Ｃ１５Ｈ９ＢｒＦ２Ｎ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］．
【０３０２】
中間体Ｉ−１．２５．４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−６−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において４−フルオロ−２−ヨード安息香酸を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ）．Ｃ１５Ｈ９ＢｒＦ２Ｎ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］．
中間体Ｉ−１．２６．４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−５−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において３−フルオロ−２−ヨード安息香酸を使用して調製した。Ｃ１５Ｈ９ＢｒＦ２Ｎ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］．
【０３０３】
中間体Ｉ−１．２８．４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−６，７−ジフルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において４，５−ジフルオロ−２−ヨード安息香酸を使用して調製した。Ｃ１５Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］．
【０３０４】
中間体Ｉ−１．３６．４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−６，７−ジメトキシフタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において２−ブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ．１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４２，（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３９４［Ｍ＋Ｈ｝．
【０３０５】
方法Ｃ
ステップ１．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のＮ−（キノリン−８−イル）ベンズアミド（１ｃ、Ｒ−３．１．）（１．２４ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−エチニル−１−フルオロベンゼン（２ｂ）（Ｒ−２．１．）（２．００ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（０．９１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を酸素雰囲気下８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）により精製して、（Ｚ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロベンジリデン）−２−（キノリン−８−イル）イソインドリン−１−オン（３ｂ）（１．７４ｇ、７８％）を得た。Ｃ２４Ｈ１４ＢｒＦＮ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］．
【０３０６】
ステップ２．水（２５ｍＬ）とエタノール（１５ｍＬ）との混合物中の３−（３−ブロモ−４−フルオロベンジリデン）−２−（キノリン−８−イル）イソインドリン−１−オン（３ｂ）（１．７４ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．９０ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。これを室温に冷却した後、ヒドラジン一水和物（６４〜６５重量％、３．０ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを一晩９０℃で撹拌した。氷水中で冷却した後、濃塩酸水溶液を加えてｐＨを４〜５に調整し、これを酢酸エチル（２５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。溶媒を除去すると、生成物が沈殿した。これを濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して、４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．１）（１．２ｇ、９４％）を得た。Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＦＮ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］．
【０３０７】
中間体Ｉ−１．２７．４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−５，８−ジフルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において２，５−ジフルオロ−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミド（Ｒ−３．２．）を使用して調製した。Ｃ１５Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］．
【０３０８】
中間体Ｉ−１．２９．４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−８−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オンを。ステップ１において２−メチル−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミド（Ｒ−３．３．）を使用して調製した。Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦＮ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］．
【０３０９】
中間体Ｉ−１．３０．４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−７−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において３−メチル−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミド（Ｒ−３．４．）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦＮ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］．
【０３１０】
中間体Ｉ−１．３１．４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−６−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において４−メチル−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミド（Ｒ−３．５．）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦＮ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］．
【０３１１】
中間体Ｉ−１．３２．４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−６−クロロフタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において４−メチル−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミド（Ｒ−３．６．）を使用して調製した。Ｃ１５Ｈ９ＢｒＣｌＦＮ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３６８［Ｍ＋Ｈ］．
【０３１２】
中間体Ｉ−１．３３．４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１においてＮ−（キノリン−８−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｒ−３．７．）を使用して調製した。Ｃ１６Ｈ９ＢｒＦ４Ｎ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４０２．
【０３１３】
中間体Ｉ−１．３４．４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−６−メトキシフタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において４−メトキシ−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミド（Ｒ−３．８．）を使用して調製した。Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３６４．
【０３１４】
中間体Ｉ−１．３５．４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメトキシ）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１においてＮ−（キノリン−８−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（Ｒ−３．９．）を使用して調製した。Ｃ１６Ｈ９ＢｒＦ４Ｎ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：［Ｍ＋Ｈ］４１８．
【０３１５】
中間体Ｉ−１．３７．４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−５，７−ジメトキシフタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において３，５−ジメトキシ−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミド（Ｒ−３．１０．）を使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３９４．
中間体２
４−（４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−２．１．）
【０３１６】
【化４７】
2019522681.tif 000051
【０３１７】
ジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．１．）（０．３３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．２８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間８０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍｌ）で分配した。有機層を分離し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル）により精製して、４−（４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−２．１．）（０．３３ｇ、８７％）を得た。（ＴＬＣ、ヘキサン中３０％の酢酸エチル）。Ｃ２１Ｈ２２ＢＦＮ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］．
中間体３
４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．１．）
【０３１８】
【化４８】
2019522681.tif 000052
【０３１９】
方法Ａ．
１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合物中の４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．１．）（０．３３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．２６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．４１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液を、繰り返し反応容器から抜くことにより脱気し、次に溶液に窒素ガスをバブリングした後、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９８℃で１８時間撹拌した。これを室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）で分配した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液（２×５０ｍｌ）およびブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜７５％の酢酸エチル）により精製して、４−（（３’−アミノ−６−フルオロ−４’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．１．）（０．２６ｇ、６７％）を得た。（ＴＬＣ、ヘキサン中５０％の酢酸エチル）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ）．Ｃ２１Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］．
【０３２０】
中間体Ｉ−３．２．４−（（４’−アミノ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．２．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１６Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］．
【０３２１】
中間体Ｉ−３．３．４−（（４’−アミノ−６−クロロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．３．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］．
【０３２２】
中間体Ｉ−３．４．４−（（４’−アミノ−６−メチル−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４−メチルベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．４．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］．
【０３２３】
中間体Ｉ−３．５．４−（（３’−アミノ−４’−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタル−アジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．５．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］．
【０３２４】
中間体Ｉ−３．６．４−（（４’−アミノ−３’−ニトロ−６−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．６．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］．
【０３２５】
中間体Ｉ−３．７．４−（（４’−アミノ−６−メトキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．７．）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４０３．
【０３２６】
中間体Ｉ−３．８．４−（（４’−アミノ−６−エトキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４−エトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．８．）を使用して調製した。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］．
【０３２７】
中間体Ｉ−３．９．４−（（４’−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．９．）を使用して調製した。Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：４７［Ｍ＋Ｈ］．
【０３２８】
中間体Ｉ−３．１０．４−（（４’−アミノ−６−（ジフルオロメトキシ）−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．１０．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］．
【０３２９】
中間体Ｉ−３．１１．４−（（４’−アミノ−５−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．１１．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］．
【０３３０】
中間体Ｉ−３．１２．４−（（４’−アミノ−４−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．１２．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］．
【０３３１】
中間体Ｉ−３．１３．４−（（４’−アミノ−２−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−２−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．１３．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］．
【０３３２】
中間体Ｉ−３．１４．４−（（４’−アミノ−４，６−ジフルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．１４．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］．
【０３３３】
中間体Ｉ−３．１６．４−（（４’−アミノ−５−メトキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−５−メトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．１６．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］．
【０３３４】
中間体Ｉ−３．１７．４−（（４’−アミノ−４−メトキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．１７．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］．
【０３３５】
中間体Ｉ−３．１８．４−（（４’−アミノ−２−メトキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−２−メトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．１８．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］．
【０３３６】
中間体Ｉ−３．１９．４−（（４’−アミノ−５，６−ジメトキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．１９．）を使用して調製した。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］．
【０３３７】
中間体Ｉ−３．２０．４−（（４’−アミノ−４，６−ジメトキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．２０．）を使用して調製した。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］．
【０３３８】
中間体Ｉ−３．２１．４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．２１．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］．
【０３３９】
中間体Ｉ−３．２２．４−（（４’−アミノ−４−フルオロ−６−メトキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．２２．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］．
【０３４０】
中間体Ｉ−３．２３．４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−８−フルオロフタル−アジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．２３．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］．
【０３４１】
中間体Ｉ−３．２４．４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−７−フルオロフタル−アジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．２４．）を使用して調製する。Ｃ２１Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］．
【０３４２】
中間体Ｉ−３．２５．４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−フルオロフタル−アジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−６−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．２５．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］．
【０３４３】
中間体Ｉ−３．２６．４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−５−フルオロフタル−アジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−５−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．２６．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］．
【０３４４】
中間体Ｉ−３．２７．４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−５，８−ジフルオロ−フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−５，８−ジフルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．２７．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］．
【０３４５】
中間体Ｉ−３．２８．４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６，７−ジフルオロ−フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−６，７−ジフルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．２８．）を使用して調製する。Ｃ２１Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］．
【０３４６】
中間体Ｉ−３．２９．４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−８−メチルフタル−アジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−８−メチルフタル−アジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．２９．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］．
【０３４７】
中間体Ｉ−３．３０．４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−７−メチルフタル−アジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．３０．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］．
【０３４８】
中間体Ｉ−３．３１．４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−メチルフタル−アジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−６−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．３１．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］．
【０３４９】
中間体Ｉ−３．３２．４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−クロロフタル−アジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−６−クロロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．３２．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＦＮ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４２５［Ｍ＋Ｈ｝．
【０３５０】
中間体Ｉ−３．３３．４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロ−メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．３３．）を使用して調製する。Ｃ２２Ｈ１４Ｆ４Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］．
【０３５１】
中間体Ｉ−３．３４．４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−メトキシ−フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−６−メトキシフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．３３．）を使用して調製する。Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］．
【０３５２】
中間体Ｉ−３．３５．４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロ−メトキシ）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロ−メトキシ）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．３５．）を使用して調製する。Ｃ２２Ｈ１４Ｆ４Ｎ４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］．
【０３５３】
中間体Ｉ−３．３６．４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシ−フタラジン−１（２Ｈ）−オンオンを、４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−６，７−ジメトキ−シフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．３６．）を使用して調製した。Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ４Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］．
【０３５４】
中間体Ｉ−３．３７．４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−５，７−ジメトキシ−フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−５，７−ジメトキシフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．３７．）を使用して調製する。Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ４Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］．
【０３５５】
中間体Ｉ−３．３８．４−（（５−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（５−ブロモフラン−２−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．３８．）を使用して調製した。Ｃ１９Ｈ１４Ｎ４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］．
【０３５６】
中間体Ｉ−３．４９．４−（（４’−アミノ−２−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１．４９．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］．
【０３５７】
方法Ｂ
１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合物中の４−（４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−２．１．）（０．３８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−ニトロアニリン（０．２２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．４１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガスを２０分間パージし、続いてジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９８℃で１８時間撹拌した。これを室温に冷却した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をセライトパッドで濾過し、次に追加分量の酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた相を１Ｍ塩酸水溶液（２×５０ｍｌ）およびブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜７５％の酢酸エチル）により精製して、４−（（３’−アミノ−６−フルオロ−４’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．１．）（０．２８ｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ）．Ｃ２１Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］．
【０３５８】
中間体Ｉ−３．４０．４−（（４’−アミノ−３’，６−ジフルオロ−５’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロアニリンを使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］．
【０３５９】
中間体Ｉ−３．４１．４−（（４’−アミノ−２’，６−ジフルオロ−５’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロアニリンを使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］．
【０３６０】
中間体Ｉ−３．４２．４−（（４’−アミノ−２’，６−ジフルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロアニリンを使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］．
【０３６１】
中間体Ｉ−３．４４．４−（３−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、６−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミンを使用して調製した。Ｃ２０Ｈ１４ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］．
【０３６２】
中間体Ｉ−３．４５．４−（３−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミンを使用して調製する。Ｃ２０Ｈ１４ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］．
【０３６３】
中間体Ｉ−３．４６．４−（３−（４−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−アミンを使用して調製する。Ｃ２０Ｈ１４ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］．
【０３６４】
中間体Ｉ−３．４７．４−（３−（６−アミノ−２−メチル−５−ニトロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、５−ブロモ−６−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミンを使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］．
【０３６５】
中間体Ｉ−３．４８．４−（３−（６−アミノ−４−メチル−５−ニトロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミンを使用して調製する。Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］．
【０３６６】
方法Ｃ
ステップ１．テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルバルデヒド（４、Ｒ−４．１．）（２．０８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびジメチル３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−ｌ−イルホスホネート（１ａ）（３．７０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアミン（１１．２ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を１８時間窒素雰囲気下で加熱還流した。室温に冷却したら、溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）および２Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、２Ｍ塩酸水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）、１Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を濃縮した。得られた粗固体を酢酸エチルで粉砕し、固体を濾過により集め、（Ｅ／Ｚ）−３−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−メチレン）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５）（２．６５ｇ、８８％）を褐色固体として得た。粗生成物の一部を酢酸エチルから再結晶して、（Ｚ）−３−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチレン）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，３Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ）．Ｃ２１Ｈ１３ＦＮ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］．
【０３６７】
ステップ２．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（Ｅ／Ｚ）−３−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチレン）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５）（１．１４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．７０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した後、テトラヒドロフラン中のヒドラジン（３．７５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を加えた。反応混合物を７５℃に１８時間加熱した。これを室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）および２Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、２Ｍ塩酸水溶液４（１００ｍＬ）およびブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を濃縮した。得られた粗生成物をエタノールでトリチュレートし、黄色固体を濾過により収集し、ヘキサン中１０％の酢酸エチルで洗浄し、風乾して、４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．１．）（１．０５ｇ、８９％）を得た。Ｃ２１Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］．
【０３６８】
中間体Ｉ−３．１５．４−（（４’−アミノ−５，６−ジフルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルバルデヒド（Ｒ−４．２．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］．
【０３６９】
中間体Ｉ−３．３９．４−（（４−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、ステップ１において４−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）フラン−２−カルバルデヒド（Ｒ−４．３．）を使用して調製した。Ｃ１９Ｈ１４Ｎ４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］．
中間体４
４−（（３’，４’−ジアミノ−５’−クロロ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−４．１．）
【０３７０】
【化４９】
2019522681.tif 000053
【０３７１】
ステップ１．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（（３’−アミノ−６−フルオロ−４’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−２．１．）（０．５４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍｌ）およびブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜５０％の酢酸エチル）により精製して、４−（（４’−アミノ−３’−クロロ−６−フルオロ−５’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（６）（０．５５ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ）．Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＦＮ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］．
【０３７２】
ステップ２．テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物中の４−（（４’−アミノ−３’−クロロ−６−フルオロ−５’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（６）（０．３３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．９８ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）、および鉄金属粉（０．４３ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃に１８時間加熱した。これを室温に冷却し、反応混合物をセライトパッドで濾過して固体を除去した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、ブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜８０％の酢酸エチル）により精製して、４−（（４’，５’−ジアミノ−２’−クロロ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−４．１）（０．１７ｇ、５６％）を得た。粗生成物を更に精製することなく使用した。Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦＮ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］．
中間体５．
４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１．）
【０３７３】
【化５０】
2019522681.tif 000054
【０３７４】
メタノール（２５ｍＬ）中の４−（（３’−アミノ−６−フルオロ−４’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．１．）（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（０．８１ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、パラジウム活性炭素（０．１ｇ、湿潤支持体上に担持させた１０重量％、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）を加え、反応混合物を６２℃で１８時間撹拌した。これを室温に冷却し、反応混合物をセライトパッドで濾過して触媒を除去した。溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２５ｍｌ）およびブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１）を明褐色の固体（０．２２ｇ、９６％）として得た。粗生成物を更に精製することなく使用した。Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］．
【０３７５】
中間体Ｉ−５．２．４−（（３’，４’−ジアミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．２．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３４３［Ｍ＋Ｈ］．
【０３７６】
中間体Ｉ−５．３．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−６−クロロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．３．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］．
【０３７７】
中間体Ｉ−５．４．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−６−メチル−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．４．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］．
【０３７８】
中間体Ｉ−５．５．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（３’−アミノ−４’−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．５．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］．
【０３７９】
中間体Ｉ−５．６．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタル−アジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−３’−ニトロ−６−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．６．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］．
【０３８０】
中間体Ｉ−５．７．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−６−メトキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．７．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］．
【０３８１】
中間体Ｉ−５．８．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−６−エトキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．８．）を使用して調製した。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］．
【０３８２】
中間体Ｉ−５．９．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタル−アジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．９．）を使用して調製した。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］．
【０３８３】
中間体Ｉ−５．１０．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−（ジフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタル−アジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−６−（ジフルオロメトキシ）−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．１０．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］．
【０３８４】
中間体Ｉ−５．１１．４−（（３’，４’−ジアミノ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−５−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．１１．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８５】
中間体Ｉ−５．１２．４−（（３’，４’−ジアミノ−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−４−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．１２．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］．
【０３８６】
中間体Ｉ−５．１３．４−（（３’，４’−ジアミノ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−２−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．１３．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］．
【０３８７】
中間体Ｉ−５．１４．４−（（３’，４’−ジアミノ−４，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−４，６−ジフルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．１４．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］．
【０３８８】
中間体Ｉ−５．１５．４−（（３’，４’−ジアミノ−５，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−５，６−ジフルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．１５．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］．
【０３８９】
中間体Ｉ−５．１６．４−（（３’，４’−ジアミノ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−５−メトキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．１６．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］．
【０３９０】
中間体Ｉ−５．１７．４−（（３’，４’−ジアミノ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−４−メトキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．１７．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］．
【０３９１】
中間体Ｉ−５．１８．４−（（３’，４’−ジアミノ−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−２−メトキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．１８．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］．
【０３９２】
中間体Ｉ−５．１９．４−（（３’，４’−ジアミノ−５，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−５，６−ジメトキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．１９．）を使用して調製した。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］．
【０３９３】
中間体Ｉ−５．２０．４−（（３’，４’−ジアミノ−４，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−４，６−ジメトキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．２０．）を使用して調製した。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］．
【０３９４】
中間体Ｉ−５．２１．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタル−アジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．２１．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］．
【０３９５】
中間体Ｉ−５．２２．４−（（３’，４’−ジアミノ−４−フルオロ−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタル−アジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−４−フルオロ−６−メトキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．２２．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］．
【０３９６】
中間体Ｉ−５．２３．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．２３．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］．
【０３９７】
中間体Ｉ−５．２４．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．２４．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］．
【０３９８】
中間体Ｉ−５．２５．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．２５．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］．
【０３９９】
中間体Ｉ−５．２６．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−５−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−５−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．２６．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］．
【０４００】
中間体Ｉ−５．２７．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−５，８−ジフルオロフタル−アジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−５，８−ジフルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．２７．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］．
【０４０１】
中間体Ｉ−５．２８．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６，７−ジフルオロフタル−アジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６，７−ジフルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．２８．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］．
【０４０２】
中間体Ｉ−５．２９．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−８−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−８−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．２９．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］．
【０４０３】
中間体Ｉ−５．３０．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−７−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−７−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．３０．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］．
【０４０４】
中間体Ｉ−５．３１．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．３１．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］．
【０４０５】
中間体Ｉ−５．３２．６−クロロ−４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンカンは、４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−クロロ−フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．３２．）を使用している。Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦＮ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］．
【０４０６】
中間体Ｉ−５．３３．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．３３．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１６Ｆ４Ｎ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］．
【０４０７】
中間体Ｉ−５．３４．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−メトキシ−フタル−アジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−メトキシフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．３４．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］．
【０４０８】
中間体Ｉ−５．３５．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロメトキシ）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロメトキシ）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．３５．）を使用して調製した。Ｃ２２Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］．
【０４０９】
中間体Ｉ−５．３６．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキ−シフタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．３６．）を使用して調製した。Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４２１．
【０４１０】
中間体Ｉ−５．３７．４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−５，７−ジメトキシ−フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−５，７−ジメトキシフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．３７．）を使用して調製した。Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４２１．
【０４１１】
中間体Ｉ−５．３８．４−（（５−（３，４−ジアミノフェニル）フラン−２−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（５−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．３８．）を使用して調製した。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］．
【０４１２】
中間体Ｉ−５．３９．４−（（４−（３，４−ジアミノフェニル）フラン−２−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）フラン−２−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．３９．）を使用して調製した。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］．
【０４１３】
中間体Ｉ−５．４０．４−（（３’，４’−ジアミノ−５’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−３’，６−ジフルオロ−５’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．４０．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］．
【０４１４】
中間体Ｉ−５．４１．４−（（４’，５’−ジアミノ−２’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−２’，６−ジフルオロ−５’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．５６．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］．
【０４１５】
中間体Ｉ−５．４２．４−（（３’，４’−ジアミノ−２’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−２’，６−ジフルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．４２．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］．
【０４１６】
中間体Ｉ−５．４４．４−（３−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．５９．）を使用して調製した。Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］．
【０４１７】
中間体Ｉ−５．４５．４−（３−（５，６−ジアミノピリジン−３−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．４５．）を使用して調製した。Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］．
【０４１８】
中間体Ｉ−５．４６．４−（３−（４，５−ジアミノピリジン−２−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−（４−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．６１．）を使用して調製した。Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］．
【０４１９】
中間体Ｉ−５．４７．４−（３−（５，６−ジアミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−（６−アミノ−２−メチル−５−ニトロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．４７．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］．
【０４２０】
中間体Ｉ−５．４８．４−（３−（５，６−ジアミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（３−（６−アミノ−４−メチル−５−ニトロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．４８．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］．
【０４２１】
中間体Ｉ−５．４９．４−（（３’，４’−ジアミノ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを、４−（（４’−アミノ−２−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−３．４９．）を使用して調製した。Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］．
実施例１
実施例１．１．メチル（５−｛２−フルオロ−５−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバメート
【０４２２】
【化５１】
2019522681.tif 000055
【０４２３】
酢酸（５．０ｍＬ）中の４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１．）（０．３６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（メトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（０．２１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、９８℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水（５ｍＬ）で希釈し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．６ｍＬ）を加えてｐＨを８に調整し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中のメタノール中の５〜２０％の７Ｎアンモニア）により精製して、メチル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバメート（Ｅ−１．１）（０．２５ｇ、５７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），１１．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］．
【０４２４】
実施例Ｅ−１．２．メチル（５−（３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン）（Ｉ−５．２．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１９Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］．
【０４２５】
実施例Ｅ−１．３．メチル（５−（２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］．
【０４２６】
実施例Ｅ−１．４．メチル（５−（２−メチル−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２１Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］．
【０４２７】
実施例Ｅ−１．５．メチル（５−（５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−（トリフルオロ−メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．５）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］．
【０４２８】
実施例Ｅ−１．６．メチル（５−（５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートカルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．６．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５１０［Ｍ＋Ｈ］．
【０４２９】
実施例Ｅ−１．７．メチル（５−（２−メトキシ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．７．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２１Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］．
【０４３０】
実施例Ｅ−１．８．メチル（５−（２−エトキシ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．８．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｑ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］．
【０４３１】
実施例Ｅ−１．９．メチル（５−（２−（２−メトキシエトキシ）−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．９．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：５００［Ｍ＋Ｈ］．
【０４３２】
実施例Ｅ−１．１０．メチル（５−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−（ジフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１０．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］．
【０４３３】
実施例Ｅ−１．１１．メチル（５−（３−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１１．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］．
【０４３４】
実施例Ｅ−１．１２．メチル（５−（４−フルオロ−３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１２．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］．
【０４３５】
実施例Ｅ−１．１３．メチル（５−（２−フルオロ−３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１３．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］．
【０４３６】
実施例Ｅ−１．１４．メチル（５−（２，４−ジフルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−４，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１４．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］．
【０４３７】
実施例Ｅ−１．１５．メチル（５−（２，３−ジフルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−５，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１５．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］．
【０４３８】
実施例Ｅ−１．１６．メチル（５−（３−メトキシ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１６．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７６（３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２１Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］．
【０４３９】
実施例Ｅ−１．１７．メチル（５−（４−メトキシ−３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１７．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２１Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］．
【０４４０】
実施例Ｅ−１．１８．メチル（５−（２−メトキシ−３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１８．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８２，（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２１Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］．
【０４４１】
実施例Ｅ−１．１９．メチル（５−（２，３−ジメトキシ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−５，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８２，（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］．
【０４４２】
実施例Ｅ−１．２０．メチル（５−（２，４−ジメトキシ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−４，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２０．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８２，（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］．
【０４４３】
実施例Ｅ−１．２１．メチル（５−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２１．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８２，（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］．
【０４４４】
実施例Ｅ−１．２２．メチル（５−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−４−フルオロ−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンカン（Ｉ−５．２２．）を使用して調製した。Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］．
【０４４５】
実施例Ｅ−１．２３．メチル（５−（２−フルオロ−５−（（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２３．）を使用して調製した。Ｃ２４Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］．
【０４４６】
実施例Ｅ−１．２４．メチル（５−（２−フルオロ−５−（（６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２４．）を使用して調製した。Ｃ２４Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］．
【０４４７】
実施例Ｅ−１．２５．メチル（５−（２−フルオロ−５−（（７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２５．）を使用して調製した。Ｃ２４Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］．
【０４４８】
実施例Ｅ−１．２６．メチル（５−（２−フルオロ−５−（（８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−５−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２６．）を使用して調製した。Ｃ２４Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］．
【０４４９】
実施例Ｅ−１．２７．メチル（５−（５−（（５，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−５，８−ジフルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２７．）を使用して調製した。Ｃ２４Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］．
【０４５０】
実施例Ｅ−１．２８．メチル（５−（５−（（６，７−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６，７−ジフルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２８．）を使用して調製した。Ｃ２４Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］．
【０４５１】
実施例Ｅ−１．２９．メチル（５−（２−フルオロ−５−（（５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−８−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２９．）を使用して調製した。Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］．
【０４５２】
実施例Ｅ−１．３０．メチル（５−（２−フルオロ−５−（（６−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−７−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３０．）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．４７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，０．５Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，０．５Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］．
【０４５３】
実施例Ｅ−１．３１．メチル（５−（２−フルオロ−５−（（７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３１．）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．４７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］．
【０４５４】
実施例Ｅ−１．３２．メチル（５−（５−（（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、６−クロロ−４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３２．）を使用して調製した。Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］．
【０４５５】
実施例Ｅ−１．３３．メチル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３３．）を使用して調製した。Ｃ２５Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５１２［Ｍ＋Ｈ］．
【０４５６】
実施例Ｅ−１．３４．メチル（５−（２−フルオロ−５−（（７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−メトキシフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３４．）を使用して調製した。Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］．
【０４５７】
実施例Ｅ−１．３５．メチル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロメトキシ）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３５．）を使用して調製した。Ｃ２５Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５２８［Ｍ＋Ｈ］．
【０４５８】
実施例Ｅ−１．３６．メチル（５−（５−（（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３６．）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ．１Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４４，（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．２６Ｈ２２ＦＮ５Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）Ｃ：５０４［Ｍ＋Ｈ］．
【０４５９】
実施例Ｅ−１．３７．メチル（５−（５−（（６，８−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−５，７−ジメトキシフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３７．）を使用して調製した。Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ５Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：５０４［Ｍ＋Ｈ］．
【０４６０】
実施例Ｅ−１．５３８．メチル（６−（５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートカルバメートを、４−（（５−（３，４−ジアミノフェニル）フラン−２−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３８．）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］．
【０４６１】
実施例Ｅ−１．３９．メチル（６−（５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（４−（３，４−ジアミノフェニル）フラン−２−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３９．）を使用して調製する。Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］．
【０４６２】
実施例Ｅ−１．４０．メチル（７−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−５’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４０．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．６２（ｓ，１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｑ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］．
【０４６３】
実施例Ｅ−１．４１．メチル（６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（４’，５’−ジアミノ−２’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４１．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］．
【０４６４】
実施例Ｅ−１．４２．メチル（４−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−２’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４２．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］．
【０４６５】
実施例Ｅ−１．４３．メチル（７−クロロ−５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（４’，５’−ジアミノ−２’−クロロ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−４．１．）を使用して調製した。Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］．
【０４６６】
実施例Ｅ−１．４４．メチル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートを、４−（３−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４４．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２３Ｈ１７ＦＮ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］．
【０４６７】
実施例Ｅ−１．４５．メチル（６−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートカルバメートを、４−（３−（５，６−ジアミノピリジン−３−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４５．）を使用して調製した。Ｃ２３Ｈ１７ＦＮ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］．
【０４６８】
実施例Ｅ−１．４６．メチル（６−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバメートを、４−（３−（４，５−ジアミノピリジン−２−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４６．）を使用して調製した。Ｃ２３Ｈ１７ＦＮ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］．
【０４６９】
実施例Ｅ−１．４７．メチル（６−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートを、４−（３−（５，６−ジアミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４７．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］．
【０４７０】
実施例Ｅ−１．４８．メチル（６−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートを、４−（３−（５，６−ジアミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４８．）を使用して調製した。Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］．
【０４７１】
実施例Ｅ−１．４９．メチル（６−（２−フルオロ−４−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４９．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］．
実施例２
実施例２．１．エチル（５−｛２−フルオロ−５−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバメート。
【０４７２】
【化５２】
2019522681.tif 000056
【０４７３】
酢酸（５．０ｍＬ）中の４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１．）（０．３６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（エトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（Ｒ−５．１．）（０．２３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、９８℃で１８時間撹拌した。これを室温に冷却した後、水（５ｍＬ）で希釈し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．６ｍＬ）を加えてｐＨを８に調整した。白色沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。粗生成物を酢酸エチル（４５ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）との混合物でトリチュレートした。白色固体を濾過により収集して、エチル（５−｛２−フルオロ−５−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバメート（Ｅ−２．１．）（０．３５ｇ、７６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），１１．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１５９．４７，１５９．３９，１５６．２３，１５４．３１，１４８．０８，１４５．２４，１３４．５８，１３４．５３，１３３．５２，１３１．５２，１３１．１６，１２９．２４，１２９．１６，１２９．０７，１２８．７６，１２７．９１，１２７．７６，１２６．０６，１２５．６２，１２２．０２，１１６．２５，１１５．９４，６１．３２，３６．７４，１４．４１．Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］．
【０４７４】
実施例Ｅ−２．２．エチル（５−（３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン）（Ｉ−５．２．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５７（ｓ，１Ｈ），１１．５８（ｓ，２Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２１Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］．
【０４７５】
実施例Ｅ−２．３．エチル（５−（２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］．
【０４７６】
実施例Ｅ−２．４．エチル（５−（２−メチル−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５４［Ｍ＋Ｈ］．
【０４７７】
実施例Ｅ−２．５．エチル（５−（５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−（トリフルオロ−メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．５．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］．
【０４７８】
実施例Ｅ−２．６．エチル（５−（５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．６．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］．
【０４７９】
実施例Ｅ−２．７．エチル（５−（２−メトキシ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．７．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），１１．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１５９．３９，１５４．７７，１４５．５７，１３３．４５，１３１．４３，１３０．８７，１３０．７９，１３０．１７，１２９．１７，１２７．９１，１２６．０２，１２５．７７，１１１．８８，６１．１６，５９．７７，５５．５１，３６．７８，２０．７８，１４．４３，１４．０９．Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］．
【０４８０】
実施例Ｅ−２．８．エチル（５−（２−エトキシ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．８．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），１１．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｑ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），１．５８（ｔ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４８４［Ｍ＋Ｈ］．
【０４８１】
実施例Ｅ−２．９．エチル（５−（２−（２−メトキシエトキシ）−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．９．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］．
【０４８２】
実施例Ｅ−２．１０．エチル（５−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−（ジフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１０．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１．５Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，２．５Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］．
【０４８３】
実施例Ｅ−２．１１．エチル（５−（３−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１１．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），１１．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］．
【０４８４】
実施例Ｅ−２．１２．エチル（５−（４−フルオロ−３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１２．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］．
【０４８５】
実施例Ｅ−２．１３．エチル（５−（２−フルオロ−３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１３．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］．
【０４８６】
実施例Ｅ−２．１４．エチル（５−（２，４−ジフルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−４，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１４．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］．
【０４８７】
実施例Ｅ−２．１５．エチル（５−（２，３−ジフルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−５，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１５．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］．
【０４８８】
実施例Ｅ−２．１６．エチル（５−（３−メトキシ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１６．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２２，（ｑ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］．
【０４８９】
実施例Ｅ−２．１７．エチル（５−（４−メトキシ−３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１７．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２２，（ｑ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］．
【０４９０】
実施例Ｅ−２．１８．エチル（５−（２−メトキシ−３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１８．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｔ，１Ｈ），７．８６，（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２２，（ｑ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］．
【０４９１】
実施例Ｅ−２．１９．エチル（５−（２，３−ジメトキシ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−５，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１９．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），７．８２，（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２２，（ｑ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：５００［Ｍ＋Ｈ］．
【０４９２】
実施例Ｅ−２．２０．エチル（５−（２，４−ジメトキシ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−４，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２０．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），７．８２，（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２２，（ｑ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：５００［Ｍ＋Ｈ］．
【０４９３】
実施例Ｅ−２．２１．エチル（５−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２１．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．８２，（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］．
【０４９４】
実施例Ｅ−２．２２．エチル（５−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−４−フルオロ−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンカン（Ｉ−５．２２．）を使用して調製した。Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］．
【０４９５】
実施例Ｅ−２．２３．エチル（５−（２−フルオロ−５−（（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２３．）を使用して調製した。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］
【０４９６】
実施例Ｅ−２．２４．エチル（５−（２−フルオロ−５−（（６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２４．）を使用して調製した。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］．
【０４９７】
実施例Ｅ−２．２５．エチル（５−（２−フルオロ−５−（（７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２５．）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］．
【０４９８】
実施例Ｅ−２．２６．エチル（５−（２−フルオロ−５−（（８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−５−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２６．）を使用して調製した。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］．
【０４９９】
実施例Ｅ−２．２７．エチル（５−（５−（（５，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−５，８−ジフルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２７．）を使用して調製した。Ｃ２５Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］．
【０５００】
実施例Ｅ−２．２８．エチル（５−（５−（（６，７−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６，７−ジフルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２８．）を使用して調製した。Ｃ２５Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］．
【０５０１】
実施例Ｅ−２．２９．エチル（５−（２−フルオロ−５−（（５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−８−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２９．）を使用して調製した。Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］．
【０５０２】
実施例Ｅ−２．３０．エチル（５−（２−フルオロ−５−（（６−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−７−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３０．）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．４６（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，０．５Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，０．５Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］．
【０５０３】
実施例Ｅ−２．３１．エチル（５−（２−フルオロ−５−（（７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３１．）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．４６（ｓ，１Ｈ），１１．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］．Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］．
【０５０４】
実施例Ｅ−２．３２．エチル（５−（５−（（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、６−クロロ−４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンカン（Ｉ−５．３２．）を使用して調製する。Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］．
【０５０５】
実施例Ｅ−２．３３．エチル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３３．）を使用して調製する。Ｃ２６Ｈ１９Ｆ４Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］．
【０５０６】
実施例Ｅ−２．３４．エチル（５−（２−フルオロ−５−（（７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−メトキシフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３４．）を使用して調製する。Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］．
【０５０７】
実施例Ｅ−２．３５．エチル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロメトキシ）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３５．）を使用して調製する。Ｃ２６Ｈ１９Ｆ４Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］．
【０５０８】
実施例Ｅ−２．３６．エチル（５−（５−（（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３６．）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ．１Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４３，（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：５１８［Ｍ＋Ｈ］．
【０５０９】
実施例Ｅ−２．３７．エチル（５−（５−（（６，８−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−５，７−ジメトキシフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３７．）を使用して調製する。Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５についてのＭＳ（ＥＩ）：５１８［Ｍ＋Ｈ］．
【０５１０】
実施例Ｅ−２．３８．エチル（６−（５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（５−（３，４−ジアミノフェニル）フラン−２−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３８．）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），１１．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］．
【０５１１】
実施例Ｅ−２．３９．エチル（６−（５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（４−（３，４−ジアミノフェニル）フラン−２−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３９．）を使用して調製した。Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］．
【０５１２】
実施例Ｅ−２．４０．エチル（７−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−５’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４０．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．６１（ｓ，１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｑ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］．
【０５１３】
実施例Ｅ−２．４１．エチル（６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（４’，５’−ジアミノ−２’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４１．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），１１．９７（ｓ，１Ｈ），１１．３５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］．
【０５１４】
実施例Ｅ−２．４２．エチル（４−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−２’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４２．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．６１（ｓ，１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．４２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］．
【０５１５】
実施例Ｅ−２．５８．エチル（７−クロロ−５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（４’，５’−ジアミノ−２’−クロロ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−４．１．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．６２（ｓ，１Ｈ），１２．１９（ｓ，１Ｈ），１１．４１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９４−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］．
【０５１６】
実施例Ｅ−２．４４．エチル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートを、４−（３−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４４．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），１２  ０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］．
【０５１７】
実施例Ｅ−２．４５．エチル（６−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートを、４−（３−（５，６−ジアミノピリジン−３−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４５．）を使用して調製する。Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］．
【０５１８】
実施例Ｅ−２．４６．エチル（６−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバメートを、４−（３−（４，５−ジアミノピリジン−２−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンカン（Ｉ−５．４６．）を使用して調製する。Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］．
【０５１９】
実施例Ｅ−２．４７．エチル（６−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートを、４−（３−（５，６−ジアミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４７．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］．
【０５２０】
実施例Ｅ−２．４８．エチル（６−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメートを、４−（３−（５，６−ジアミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４８．）を使用して調製する。Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］．
【０５２１】
実施例Ｅ−２．４９．エチル（６−（２−フルオロ−４−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４９．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］．
実施例３
実施例３．１．２−メトキシエチル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメート
【０５２２】
【化５３】
2019522681.tif 000057
【０５２３】
酢酸（３．０ｍＬ）中の４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１．）（０．１８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（メトキシエトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（Ｒ−５．２．）（０．１５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、９８℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水（５ｍＬ）で希釈し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．２ｍＬ）を加えてｐＨを８に調整し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中のメタノール中の５〜２０％の７Ｎアンモニア）により精製して、２−メトキシエチル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメート（Ｅ−３．１．）（０．１８ｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），４．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］．
【０５２４】
実施例Ｅ−３．２．２−メトキシエチル（７−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−５’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．５５．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．６２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｑ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］．
【０５２５】
実施例Ｅ−３．３．２−メトキシエチル（６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（４’，５’−ジアミノ−２’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．５６．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］．
【０５２６】
実施例Ｅ−３．４．２−メトキシエチル（４−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、４−（（３’，４’−ジアミノ−２’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．５７．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６０ｍ，（２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］．
実施例４
中間体６
４−（３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−６．）
【０５２７】
【化５４】
2019522681.tif 000058
【０５２８】
エタノール−アセトニトリル−水（２：１：１）の混合物（２０ｍＬ）中の４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−．５．１．）（０．５４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および臭化シアン（０．２４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、７６℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−（３−（２アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−６．）を得た。Ｃ２２Ｈ１６ＦＮ５ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］．
【０５２９】
【化５５】
2019522681.tif 000059
【０５３０】
カルバメートライブラリーの一般的合成（Ｅ−４．）。
【０５３１】
無水テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）中の４−（３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−６．）（０．０４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０２１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で８時間撹拌した後、アルコール（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、反応混合物を７５℃に４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、分取逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）により精製した。溶媒を濃縮してカルバミン酸塩を得ることで、所望の生成物を収集した。
【０５３２】
実施例Ｅ−４．１．プロピル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、１−プロパノールを使用して調製した。Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］．
【０５３３】
実施例Ｅ−４．２．２−フルオロエチル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、２−フルオロエタン−１−オールを使用して調製した。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］．
【０５３４】
実施例Ｅ−４．３．２，２−ジフルオロエチル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、２，２−ジフルオロエタン−１−オールを使用して調製した。Ｃ２５Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］．
【０５３５】
実施例Ｅ−４．４．２，２，２−トリフルオロエチル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オールを使用して調製した。Ｃ２５Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５１２［Ｍ＋Ｈ］．
【０５３６】
実施例Ｅ−４．５．イソプロピル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、２−プロパノールを使用して調製した。Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］．
【０５３７】
実施例Ｅ−４．６．ｓｅｃ−ブチル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、２−ブタノールを使用して調製した。Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］．
【０５３８】
実施例Ｅ−４．７．シクロプロピル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、シクロプロパノールを使用して調製した。Ｃ２６Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］．
【０５３９】
実施例Ｅ−４．８．シクロブチル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、シクロブタノールを使用して調製した。Ｃ２７Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４８４［Ｍ＋Ｈ］．
【０５４０】
実施例Ｅ−４．９．シクロペンチル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、シクロペンタノールを使用して調製した。Ｃ２８Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］．
【０５４１】
実施例Ｅ−４．１０．シクロヘキシル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、シクロヘキサノールを使用して調製した。Ｃ２９Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５１２［Ｍ＋Ｈ］．
【０５４２】
実施例Ｅ−４．１１．オキセタン−３−イル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、オキセタン−３−オールを使用して調製した。Ｃ２６Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］．
【０５４３】
実施例Ｅ−４．１２．テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを使用して調製した。Ｃ２８Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］．
【０５４４】
実施例Ｅ−４．１３．１−メチルアゼチジン−３−イル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、１−メチルアゼチジン−３−オールを使用して調製した。Ｃ２７Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］．
【０５４５】
実施例Ｅ−４．１４．１−メチルピペリジン−４−イル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、１−メチルピペリジン−４−オールを使用して調製した。Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５２７［Ｍ＋Ｈ］．
【０５４６】
実施例Ｅ−４．１５．２−（ジメチルアミノ）エチル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オールを使用して調製した。Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］．
【０５４７】
実施例Ｅ−４．１６．２−（ジエチルアミノ）エチル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、２−（ジエチルアミノ）エタン−１−オールを使用して調製した。Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］．
【０５４８】
実施例Ｅ−４．１７．２−（ピロリジン−１−イル）エチル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オールを使用して調製した。Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５２７［Ｍ＋Ｈ］．
【０５４９】
実施例Ｅ−４．１８．２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）カルバメートを、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オールを使用して調製した。Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ７Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］．
【０５５０】
実施例Ｅ−４．１９．２−モルホリノエチル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、２−モルホリノエタン−１−オールを使用して調製した。Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ６Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５４３［Ｍ＋Ｈ］．
【０５５１】
実施例Ｅ−４．２０．２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エタン−１−オールを使用して調製した。Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］．
【０５５２】
実施例Ｅ−４．２１．３−（ジメチルアミノ）プロピル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールを使用して調製した。Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］．
【０５５３】
実施例Ｅ−４．２２．フェニル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、フェノールを使用して調製した。Ｃ２９Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］．
【０５５４】
実施例Ｅ−４．２３．ベンジル（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを、フェニルメタノールを使用して調製した。Ｃ３０Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５２０［Ｍ＋Ｈ］．
実施例５．
実施例５．１．１−エチル−３−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）尿素
【０５５５】
【化５６】
2019522681.tif 000060
【０５５６】
酢酸（５．０ｍＬ）中の４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１．）（０．３６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ビス［（エチルアミノ）−カルボニル］カルバムイミドチオ酸メチルエステル（Ｒ−５．３．）（０．２３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、９８℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水（５ｍＬ）で希釈し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．６ｍＬ）を加えてｐＨを８に調整し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中のメタノール中の５〜２０％の７Ｎアンモニア）により精製して、１−エチル−３−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）尿素（Ｅ−５．１．）（０．３０ｇ、６６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），１１．６４（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４３−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］．
【０５５７】
実施例Ｅ−５．２．１−エチル−３−（５−（３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン）（Ｉ−５．２．）を使用して調製した。Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］．
【０５５８】
実施例Ｅ−５．３．１−（５−（２−クロロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−エチル尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），（３．２０（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］．
【０５５９】
実施例Ｅ−５．４．１−エチル−３−（５−（２−メチル−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］．
【０５６０】
実施例Ｅ−５．５．１−エチル−３−（５−（５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．５．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］．
【０５６１】
実施例Ｅ−５．６．１−エチル−３−（５−（５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．６．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５２３［Ｍ＋Ｈ］．
【０５６２】
実施例Ｅ−５．７．１−エチル−３−（５−（２−メトキシ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．７．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］．
【０５６３】
実施例Ｅ−５．８．１−（５−（２−エトキシ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−エチル尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．８．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｑ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｔ，３Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］．
【０５６４】
実施例Ｅ−５．９．１−エチル−３−（５−（２−（２−メトキシエトキシ）−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．９．）を使用して調製した。Ｃ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］．
【０５６５】
実施例Ｅ−５．１０．１−（５−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−エチル尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−（ジフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１０．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］．
【０５６６】
実施例Ｅ−５．１１．１−エチル−３−（５−（３−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１１．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］．
【０５６７】
実施例Ｅ−５．１２．１−エチル−３−（５−（４−フルオロ−３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１２．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］．
【０５６８】
実施例Ｅ−５．１３．１−エチル−３−（５−（２−フルオロ−３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１３．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），），３．１９（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］．
【０５６９】
実施例Ｅ−５．１４．１−（５−（２，４−ジフルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−エチル尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−４，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１４．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］．
【０５７０】
実施例Ｅ−５．１５．１−（５−（２，３−ジフルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−エチル尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−５，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１５．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］．
【０５７１】
実施例Ｅ−５．１６．１−エチル−３−（５−（３−メトキシ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１６．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］．
【０５７２】
実施例Ｅ−５．１７．１−エチル−３−（５−（４−メトキシ−３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１７．）を使用して調製した。Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］．
【０５７３】
実施例Ｅ−５．１８．１−エチル−３−（５−（２−メトキシ−３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１８．）を使用して調製した。Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］．
【０５７４】
実施例Ｅ−５．１９．１−（５−（２，３−ジメトキシ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−エチル尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−５，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１９．）を使用して調製した。Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］．
【０５７５】
実施例Ｅ−５．２０．１−（５−（２，４−ジメトキシ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−エチル尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−４，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２０．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．８１，（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）．式：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］．
【０５７６】
実施例Ｅ−５．２１．１−エチル−３−（５−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２１．）を使用して調製した。Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４８７［Ｍ＋Ｈ］．
【０５７７】
実施例Ｅ−５．２２．１−エチル−３−（５−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−４−フルオロ−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンカン（Ｉ−５．２２．）を使用して調製した。Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４８７［Ｍ＋Ｈ］．
【０５７８】
実施例Ｅ−５．２３．１−エチル−３−（５−（２−フルオロ−５−（（５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２３．）を使用して調製した。Ｃ２５Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］．
【０５７９】
実施例Ｅ−５．２４．１−エチル−３−（５−（２−フルオロ−５−（（６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−７−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２４．）を使用して調製する。Ｃ２５Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］．
【０５８０】
実施例Ｅ−５．２５．１−エチル−３−（５−（２−フルオロ−５−（（７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２５．）を使用して調製した。Ｃ２５Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］．
【０５８１】
実施例Ｅ−５．２６．１−エチル−３−（５−（２−フルオロ−５−（（８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−５−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２６．）を使用して調製した。Ｃ２５Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］．
【０５８２】
実施例Ｅ−５．２７．１−（５−（５−（（５，８−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−エチル尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−５，８−ジフルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２７．）を使用して調製する。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］．
【０５８３】
実施例Ｅ−５．２８．１−（５−（５−（（６，７−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−エチル尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６，７−ジフルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２８．）を使用して調製する。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］．
【０５８４】
実施例Ｅ−５．２９．１−エチル−３−（５−（２−フルオロ−５−（（５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−８−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．２９．）を使用して調製する。Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］．
【０５８５】
実施例Ｅ−５．３０．１−エチル−３−（５−（２−フルオロ−５−（（６−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−７−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３０．）を使用して調製した。Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］．
【０５８６】
実施例Ｅ−５．３１．１−エチル−３−（５−（２−フルオロ−５−（（７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３１．）を使用して調製した。Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］．
【０５８７】
実施例Ｅ−５．３２．１−（５−（５−（（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−エチル尿素を、６−クロロ−４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンカン（Ｉ−５．３２．）を使用して調製する。Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４９１［Ｍ＋Ｈ］．
【０５８８】
実施例Ｅ−５．３３．１−エチル−３−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３３．）を使用して調製する。Ｃ２６Ｈ２０Ｆ４Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］．
【０５８９】
実施例Ｅ−５．３４．１−エチル−３−（５−（２−フルオロ−５−（（７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−メトキシフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３４．）を使用して調製する。Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４８７［Ｍ＋Ｈ］．
【０５９０】
実施例Ｅ−５．３５．１−エチル−３−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６−（トリフルオロメトキシ）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３５．）を使用して調製する。Ｃ２６Ｈ２０Ｆ４Ｎ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］．
【０５９１】
実施例Ｅ−５．３６．１−（５−（５−（（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−エチル尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−６，７−ジメトキシフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３６．）を使用して調製した。Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］．
【０５９２】
実施例Ｅ−５．３７．１−（５−（５−（（６，８−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−エチル尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−５，７−ジメトキシフタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３７．）を使用して調製する。Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］．
【０５９３】
実施例Ｅ−５．３８．１−エチル−３−（６−（５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（５−（３，４−ジアミノフェニル）フラン−２−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３８．）を使用して調製した。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］．
【０５９４】
実施例Ｅ−５．３９．−エチル−３−（６−（５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（４−（３，４−ジアミノフェニル）フラン−２−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．３９．）を使用して調製する。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］．
【０５９５】
実施例Ｅ−５．４０．１−エチル−３−（７−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−５’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４０．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｑ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］．
【０５９６】
実施例Ｅ−５．４１．１−エチル−３−（６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（４’，５’−ジアミノ−２’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４１．）を使用して調製する。Ｃ２５Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］．
【０５９７】
実施例Ｅ−５．４２．１−エチル−３−（４−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−２’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４２．）を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］．
【０５９８】
実施例Ｅ−５．４３．１−（７−クロロ−５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−エチル尿素を、４−（（４’，５’−ジアミノ−２’−クロロ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−４．１．）を使用して調製する。Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４９１［Ｍ＋Ｈ］．
【０５９９】
実施例Ｅ−５．４４．１−エチル−３−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）尿素を、４−（３−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）−４−フルオロ−ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４４．）を使用して調製する。Ｃ２４Ｈ２０ＦＮ７Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］．
【０６００】
実施例Ｅ−５．４５．１−エチル−３−（６−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）尿素を、４−（３−（５，６−ジアミノピリジン−３−イル）−４−フルオロ−ベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４５．）を使用して調製する。Ｃ２４Ｈ２０ＦＮ７Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］．
【０６０１】
実施例Ｅ−５．４６．１−エチル−３−（６−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）尿素を、４−（３−（４，５−ジアミノピリジン−２−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４６．）を使用して調製する。Ｃ２４Ｈ２０ＦＮ７Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］．
【０６０２】
実施例Ｅ−５．４７．１−エチル−３−（６−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）尿素を、４−（３−（５，６−ジアミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４７．）を使用して調製した。Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ７Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］．
【０６０３】
実施例Ｅ−５．４８．１−エチル−３−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、４−（３−（５，６−ジアミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４８）を使用して調製する。Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ７Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］．
【０６０４】
実施例Ｅ−５．４９．１−エチル−３−（６−（２−フルオロ−４−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素を、４−（（３’，４’−ジアミノ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．４９）を使用して調製した。Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］．
実施例６
【０６０５】
【化５７】
2019522681.tif 000061
【０６０６】
尿素ライブラリーの一般的合成（Ｅ−６．）
【０６０７】
無水テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）中の４−（３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−４−フルオロベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−６．）（０．０４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０２１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で８時間撹拌した後、アミン（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、反応混合物を７５℃に４時間加熱した。これを室温に冷却し、残留物を分取逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）により精製した。溶媒を濃縮して所望の生成物を収集し、標題の尿素化合物を得た。
【０６０８】
実施例Ｅ−６．１．１−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−プロピル尿素を、１−アミノプロパンから調製した。Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］．
【０６０９】
実施例Ｅ−６．２．１−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロエチル）尿素を、２−フルオロエタン−１−アミンを使用して調製した。Ｃ２５Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］．
【０６１０】
実施例Ｅ−６．３．１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、２，２−ジフルオロエタン−１−アミンを使用して調製した。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］．
【０６１１】
実施例Ｅ−６．４．１−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素を、２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミンを使用して調製した。Ｃ２５Ｈ１８Ｆ４Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］．
【０６１２】
実施例Ｅ−６．５．１−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−イソプロピル尿素を、２−アミノプロパンを使用して調製した。Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］．
【０６１３】
実施例Ｅ−６．６．１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、２−アミノブタンを使用して調製した。Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４８５Ｍ＋Ｈ］．
【０６１４】
実施例Ｅ−６．７．１−シクロプロピル−３−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、シクロプロパンアミンを使用して調製した。Ｃ２６Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］．
【０６１５】
実施例Ｅ−６．８．１−シクロブチル−３−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、シクロブタンアミンを使用して調製した。Ｃ２７Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］．
【０６１６】
実施例Ｅ−６．９．１−シクロペンチル−３−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、シクロペンタンアミンを使用して調製した。Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］．
【０６１７】
実施例Ｅ−６．１０．１−シクロヘキシル−３−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、シクロヘキサンアミンを使用して調製した。Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］．
【０６１８】
実施例Ｅ−６．１１．１−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（オキセタン−３−イル）尿素を、３−アミノ−オキセタンを使用して調製した。Ｃ２６Ｈ２１ＦＮ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］．
【０６１９】
実施例Ｅ−６．１２．１−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素を、４−アミノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを使用して調製した。Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］．
【０６２０】
実施例Ｅ−６．１３．１−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）尿素を、３−アミノ−１−メチルアゼチジンを使用して調製した。Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ７Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］．
【０６２１】
実施例Ｅ−６．１４．１−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素を、４−アミノ−１−メチルピペリジンを使用して調製した。Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ７Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］．
【０６２２】
実施例Ｅ−６．１５．１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレン−ジアミンを使用して調製した。Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ７Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：５００［Ｍ＋Ｈ］．
【０６２３】
実施例Ｅ−６．１６．１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンを使用して調製した。Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ７Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：５２８［Ｍ＋Ｈ］．
【０６２４】
実施例Ｅ−６．１７．１−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）尿素を、２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−アミンを使用して調製した。Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ７Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］．
【０６２５】
実施例Ｅ−６．１８．１−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）尿素を、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−アミンを使用して調製した。Ｃ３０Ｈ３１ＦＮ８Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］．
【０６２６】
実施例Ｅ−６．１９．１−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（２−モルホリノエチル）尿素を、２−モルホリノエタン−１−アミンを使用して調製した。Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ７Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］．
【０６２７】
実施例Ｅ−６．２０．１−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）尿素を、２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エタン−１−アミンを使用して調製した。Ｃ３１Ｈ３２ＦＮ７Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］．
【０６２８】
実施例Ｅ−６．２１．１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンジアミンを使用して調製した。Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ７Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］．
【０６２９】
実施例Ｅ−６．２２．１−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フェニル尿素を、アニリンを使用して調製した。Ｃ２９Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］．
【０６３０】
実施例Ｅ−６．２３．１−ベンジル−３−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、フェニルメタンアミンを使用して調製した。Ｃ３０Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］．
【０６３１】
実施例Ｅ−６．２４．メチル（（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバモイル）グリシネートを、メチルグリシネートを使用して調製した。Ｃ２６Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］．
【０６３２】
実施例Ｅ−６．２５．３−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，１−ジメチル尿素を、ジメチルアミンを使用して調製した。Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］．
【０６３３】
実施例Ｅ−６．２６．１，１−ジエチル−３−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）尿素を、ジエチルアミンを使用して調製した。Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７
実施例７．１．Ｎ−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド
【０６３４】
【化５８】
2019522681.tif 000062
【０６３５】
酢酸（３．０ｍＬ）中の４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１．）（０．１８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（メチルスルホニル）カルバムイミドチオエート（Ｒ．５．４．）（０．１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、９８℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水（５ｍＬ）で希釈し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．２ｍＬ）を加えてｐＨを８に調整し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で分配し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中のメタノール中の５〜２０％の７Ｎアンモニア）により精製して、Ｎ−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（Ｅ−７．１．）（０．１７ｇ、７２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．５５−７５２（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２３Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：４６４［Ｍ＋Ｈ］．
実施例８
実施例８．１．エチル（５−｛２−フルオロ−５−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバメート
【０６３６】
【化５９】
2019522681.tif 000063
【０６３７】
酢酸（３．０ｍＬ）中の４−（（３’，４’−ジアミノ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−５．１．）（０．１８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびメチルＮ，Ｎ’−ビス［（プロピル）カルボニル］イミドチオカルバメート（Ｒ−５．５．）（０．１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、９８℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水（５ｍＬ）で希釈し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．２ｍＬ）を加えてｐＨを８に調整し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で分配し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中のメタノール中の５〜２０％の７Ｎアンモニア）により精製して、Ｎ−（５−（２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ブチルアミド（Ｅ−８．１．）（０．０９ｇ、３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．６０（ｓ，１Ｈ），１１．８２（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］．
【０６３８】
試薬の合成
試薬Ｒ−１．１．３−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２０．３ｇ、６２．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（７．６ｇ、４９．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で１８時間撹拌した。これを酢酸エチル（２５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で分配し、有機相を水（２×１００ｍＬ）、１Ｍ塩酸水溶液（２×１５０ｍＬ）、およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチル）により精製して、３−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（Ｒ−１．１．）（４．６ｇ、７４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．９０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ）．Ｃ８Ｈ５ＢｒＦ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：２３４［Ｍ＋Ｈ］．
【０６３９】
試薬Ｒ−１．２．５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．２２ｇ、４０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下７０℃で１８時間撹拌した。これを酢酸エチル（３５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で分配し、有機相を１Ｍ塩酸水溶液（２×１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチル）により精製して、５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド（Ｒ−１．２．）（７．１ｇ、９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．Ｃ８Ｈ６ＢｒＦＯ２についてのＭＳ（ＥＩ）：２３４［Ｍ＋Ｈ］．
【０６４０】
試薬Ｒ−１．３．５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド
メタノール（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（３．３ｍＬ，６５．０ｍｍｏｌ））を０℃で滴加し、反応混合物を１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で分配し、有機相を、水（２×１５０ｍＬ）、２Ｍ亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチル）により精製して、５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（Ｒ−１．３．）（６．６ｇ、８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ８Ｈ６ＢｒＦＯ２についてのＭＳ（ＥＩ）：２３４［Ｍ＋Ｈ］．
【０６４１】
試薬Ｒ−２．１．２−ブロモ−４−エチニル−１−フルオロベンゼン
ステップ１．無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（６．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、エチニル−トリメチルシラン（４．２０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．７０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、追加分量の酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた相を１Ｍ塩酸水溶液（２×１５０ｍｌ）およびブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチル）により精製して、（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（５．０ｇ、９２％）を得た。
【０６４２】
ステップ２．メタノール（１００ｍＬ）中の（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（５．０ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７．６４ｇ、５５．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で分配した。有機相を、水（１００ｍＬ）、０．５Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチル）により精製して、２−ブロモ−４−エチニル−１−フルオロベンゼン（２ｂ、Ｒ−２．１．）（３．４０ｇ、８３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），４．２８（１Ｈ）．Ｃ８Ｈ４ＢｒＦについてのＭＳ（ＥＩ）：１９９［Ｍ＋Ｈ］．
【０６４３】
試薬Ｒ−３．１．Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミド
無水テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の８−アミノキノリン（１．４４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（２．８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、温度を０℃で維持しながら、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の塩化ベンゾイル（１．３ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。これを酢酸エチル（２５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で分配した。有機相を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％の酢酸エチル）により精製して、Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミド（１ｃ、Ｒ−３．１．）（２．４ｇ、９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．７０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄｄ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．１２−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，５Ｈ）．）．Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：２４９［Ｍ＋Ｈ］．
【０６４４】
試薬Ｒ−３．２．２，５−ジフルオロ−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミドを、２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを使用して調製した。Ｃ１６Ｈ１０Ｆ２Ｎ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：２８５［Ｍ＋Ｈ］．
【０６４５】
試薬Ｒ−３．３．２−メチル−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミドを、２−メチルベンゾイルクロリドを使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］．
【０６４６】
試薬Ｒ−３．４．３−メチル−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミドを、３−メチルベンゾイルクロリドを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．６５（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄｄ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］．
【０６４７】
試薬Ｒ−３．５．４−メチル−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミドを、４−メチルベンゾイルクロリドを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．６７（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄｄ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．７６−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］．
【０６４８】
試薬Ｒ−３．６．４−クロロ−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミドを、４−クロロベンゾイルクロリドを使用して調製した。Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：２８３［Ｍ＋Ｈ］．
【０６４９】
試薬Ｒ−３．７．Ｎ−（キノリン−８−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３１７［Ｍ＋Ｈ］．
【０６５０】
試薬Ｒ−３．８．４−メトキシ−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミドを、４−メトキシベンゾイルクロリドを使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］．
【０６５１】
試薬Ｒ−３．９．Ｎ−（キノリン−８−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドを、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリドを使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：２３３［Ｍ＋Ｈ］．
【０６５２】
試薬Ｒ−３．１０．３，５−ジメトキシ−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミドを、３，５−ジメトキシベンゾイルクロリドを使用して調製した。Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］．
試薬４．１．４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルバルデヒド
【０６５３】
【化６０】
2019522681.tif 000064
【０６５４】
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２ａ）（２．４５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１，４−ジオキサン（３２．５ｍＬ）と水（７．５ｍＬ）中の炭酸カリウム（５．０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の溶液との混合物中、３．２０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、９８℃に加熱し、反応物が溶液に溶けるまで撹拌した後、溶液に窒素ガスを約３０分間バブリングし、続いてジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下９８℃で１８時間撹拌した。これを室温に冷却し、水（２５０ｍＬ）に注いだ。沈殿した生成物を濾過により収集し、水で連続的に洗浄した後、３０分間風乾した。得られた粗物質を酢酸エチル（３００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）との混合物に溶解し、次いで無水硫酸ナトリウム（１００ｇ）、セライト（５ｇ）、およびシリカゲル（５ｇ）を加えた。溶液を１２時間熟成させた。次いで溶媒を濃縮した。沈殿する固体を濾過により収集し、ヘキサン中１０％の酢酸エチルの溶液で洗浄し、３０分間風乾した。得られた粗生成物を高温のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、木炭で処理し、セライトパッドで濾過し、溶媒を濃縮した。沈殿した生成物を濾過により収集し、ヘキサキサンで洗浄し、風乾して、４’−アミノ−６−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルバルデヒド（４、Ｒ−４．１）（２．６８ｇ、８６％）を橙褐色の固体として得た。（ＴＬＣ、ヘキサン中３０％の酢酸エチル、Ｒｆ．：０．７０）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１９１．７６，１６４．２３，１６０．８４，１４５．９８，１３５．７７，１３２．２４，１２７．３９，１２７．２１，１２５．３６，１２０．６１，１１９．７４，１１７．５４，１１７．２３．Ｃ１３Ｈ９ＦＮ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：２６１［Ｍ＋Ｈ］．
【０６５５】
試薬Ｒ−４．２．４’−アミノ−５，６−ジフルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルバルデヒド
１，４−ジオキサン（１２．５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）との混合物中の３−ブロモ−４，５−ジフルオロベンズアルデヒド（０．６６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．７８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．２４ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素ガスをパージし、９８℃で３０分間撹拌し、続いてＸＰｈｏｓ（ジシクロへキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン）（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌を続けた。これを室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および１Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、１Ｍ塩酸水溶液（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜７５％の酢酸エチル）により精製して、４’−アミノ−５，６−ジフルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルバルデヒド（Ｒ−４．２．）（０．２６ｇ、３２％）を得た。Ｃ１３Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］．
【０６５６】
試薬Ｒ−４．３．４−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）フラン−２−カルバルデヒド
１，４−ジオキサン（１２．５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）との混合物中の４−ブロモフラン−２−カルバルデヒド（０．５２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．７８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．２４ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素ガスをパージし、９８℃で３０分間撹拌し、続いてジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌を続けた。これを室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および１Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、１Ｍ塩酸水溶液（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜７５％の酢酸エチル）により精製して、４−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）フラン−２−カルバルデヒド（Ｒ−４．３．）（０．４０ｇ、５８％）を得た。Ｃ１１Ｈ８Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：２３３［Ｍ＋Ｈ］．
【０６５７】
試薬Ｒ−５．１．１，３−ビス（エトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素
ステップ１．水（３０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）との混合物中の２−メチル−２−チオプソイド尿素ヘミ硫酸塩（４．５６ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（６．９０ｇ、８２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のクロロギ酸エチル（３．３０ｍＬ、３４．４０ｍｍｏｌ）を２時間かけて０℃で滴加し、一晩室温で撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で分配した。有機層を水（２×１５０ｍＬ）およびブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−エトキシカルボニル−２−メチル−２−チオプソイドウレア（２．７０ｇ）を得た。得られた粗生成物を更に精製することなく使用した。
【０６５８】
ステップ２．テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１−エトキシカルボニル−２−メチル−２−チオプソイオウ尿素（２．７０ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６０ｍＬ、３２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のクロロギ酸エチル（１．７０ｍＬ、１７．４０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、一晩室温で撹拌した。これを酢酸エチル（４００ｍＬ）および１Ｍ塩酸水溶液（１５０ｍＬ）で分配した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液（２×１５０ｍＬ）およびブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を勾配シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、１，３−ビス（エトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイオ尿素（Ｒ−５．１．）を油状物質（放置すると固化して白色固体となった）（３．６５ｇ、９５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．１３（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ）．Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ４ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］．
【０６５９】
試薬Ｒ−５．２．１，３−ビス（メトキシエトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素を、２−メトキシエチルクロロギ酸エステルを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．１４（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１０Ｈ１８Ｎ２Ｏ６ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：２９５［ＭＨ］．
【０６６０】
試薬Ｒ−５．３．Ｎ，Ｎ’−ビス［（エチルアミノ）−カルボニル］カルバムイミドチオ酸メチルエステルを、エチルイソシアネートを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．１２（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｑ，２Ｈ），３．１８（ｑ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｍ，６Ｈ）．Ｃ８Ｈ１６Ｎ４Ｏ２ＳについてのＭＳ（ＥＩ）：２３３［Ｍ＋Ｈ］．
【０６６１】
試薬Ｒ−５．４．メチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（メチルスルホニル）カルバムイミドチオエートを、メタンスルホニルクロリドを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．１６（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ４Ｈ１０Ｎ２Ｏ４Ｓ３についてのＭＳ（ＥＩ）：２４７［Ｍ＋Ｈ］．
【０６６２】
試薬Ｒ−５．５．Ｎ，Ｎ’−ビス［（プロピル）カルボニル］イミドチオカルバミン酸メチルを、ブタオイルクロリドを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．１４（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｍ，６Ｈ）．Ｃ１０Ｈ１８Ｎ２Ｏ２ＳについてのＭＳ［ＥＳＩ］：２３１［Ｍ＋Ｈ］．
【０６６３】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
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【表２−１７】
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【表２−１８】
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【表２−１９】
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【０６６４】
実施例９
ＰＡＲＰ１酵素活性阻害：選択された化合物のＩＣ５０値の決定
製造元のプロトコル（カタログ＃４６７７−０９６−Ｋ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）に従い、ＴｒｅｖｉｇｅｎのＨＴ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＰＡＲＰ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔを使用して、ＰＡＲＰ１阻害に関する最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）を各試験化合物について測定した。このアッセイは、ビオチン化ポリ（ＡＤＰ−リボース）のヒストンタンパク質への取り込みを、９６ウェルストリップウェルフォーマットで測定する。このアッセイは、既知または疑わしいＰＡＲＰ阻害剤のＩＣ５０値の決定に理想的である。簡潔には、各試験化合物の原液をＤＭＳＯ中で調製した。ヒストンストリップウェルを、５０μｌ／ウェルの１倍ＰＡＲＰ緩衝液と共に３０分間室温でインキュベートし、ヒストンを再水和させた。いずれかの試験化合物の連続希釈物を適切なウェルに加えた。次いで、希釈したＰＡＲＰ酵素（０．５ユニット／ウェル）を、化合物を含むウェルに加え、１０分間室温でインキュベートした。続いて、活性化ＤＮＡを含む２５μｌの１倍ＰＡＲＰカクテルを各ウェルに分配した。３つのタイプの対照ウェルも分析した。ｉ．バックグラウンド吸光度を決定するために、ＰＡＲＰを含まない陰性対照を調製した。ｉｉ．ＰＡＲＰ阻害剤研究のための活性対照：０．５ユニット／ウェルの阻害剤を含まないＰＡＲＰ−ＨＳＡ。これらのウェルは１００％の活性基準点を提供した。ｉｉｉ．ＰＡＲＰ標準曲線：ＰＡＲＰ−ＨＡＳ標準の連続希釈物を、全活性が、１ユニット／２５μｌ、０．５ユニット／２５μｌ、０．２５ユニット／２５μｌ、０．１ユニット／２５μｌ、０．０５ユニット／２５μｌ、０．０２５単位／２５μｌ、および０．０１単位／２５μｌとなるように、１倍ＰＡＲＰ緩衝液を含む冷たいマイクロチューブ中で調製した。各標準液２５μｌを三つ組のウェルに加えた。室温で６０分間インキュベートした後、ストリップウェルを１倍ＰＢＳおよび０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で２回、１倍ＰＢＳで２回洗浄した。活性検出のために、１ウェル当たり５０μｌの希釈したＳｔｒｅｐ−ＨＲＰを加え、次いで室温で６０分間インキュベートした。続いて、予め加温したＴＡＣＳ−Ｓａｐｐｈｉｒｅ（商標）発色基質５０μｌを加え、続いて暗所において室温で１５分間インキュベートした。次いで、１ウェル当たり５０μｌの０．２Ｍ  ＨＣｌまたは５％リン酸を加えて反応を停止させ、４５０ｎｍでの吸光度を読み取った。
【０６６５】
ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ６．０ソフトウェアを使用し、可変スロープモデルによって速度および阻害剤濃度の対数をシグモイド用量応答に適合させる非線形回帰分析を行うことによって決定した。
【０６６６】
ＰＡＲＰ２酵素活性阻害：選択された化合物のＩＣ５０値の決定
製造元のプロトコル（カタログ＃８０５５２、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に従い、ＢＰＳ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅのＰＡＲＰ２Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔを使用して、ＰＡＲＰ２阻害に関する最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）を各試験化合物について測定した。このアッセイは、ビオチン化ポリ（ＡＤＰ−リボース）のヒストンタンパク質への取り込みを、９６ウェルストリップウェルフォーマットで測定する。このアッセイは、既知または疑わしいＰＡＲＰ阻害剤のＩＣ５０値の決定に理想的である。簡潔には、各試験化合物の原液をＤＭＳＯ中で調製した。ヒストンストリップウェルを、５０μｌ／ウェルの１倍ＰＡＲＰ緩衝液と共に３０分間室温でインキュベートし、ヒストンを再水和させた。いずれかの試験化合物の連続希釈物を適切なウェルに加えた。次いで、希釈したＰＡＲＰ酵素（０．５ユニット／ウェル）を、化合物を含むウェルに加え、１０分間室温でインキュベートした。続いて、活性化ＤＮＡを含む２５μｌの１倍ＰＡＲＰカクテルを各ウェルに分配した。３つのタイプの対照ウェルも分析した。ｉ．バックグラウンド吸光度を決定するために、ＰＡＲＰを含まない陰性対照を調製した。ｉｉ．ＰＡＲＰ阻害剤研究のための活性対照：０．５ユニット／ウェルの阻害剤を含まないＰＡＲＰ−ＨＳＡ。これらのウェルは１００％の活性基準点を提供した。ｉｉｉ．ＰＡＲＰ標準曲線：ＰＡＲＰ−ＨＡＳ標準の連続希釈物を、全活性が、１ユニット／２５μｌ、０．５ユニット／２５μｌ、０．２５ユニット／２５μｌ、０．１ユニット／２５μｌ、０．０５ユニット／２５μｌ、０．０２５単位／２５μｌ、および０．０１単位／２５μｌとなるように、１倍ＰＡＲＰ緩衝液を含む冷たいマイクロチューブ中で調製した。各標準液２５μｌを三つ組のウェルに加えた。室温で６０分間インキュベートした後、ストリップウェルを１倍ＰＢＳおよび０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で２回、１倍ＰＢＳで２回洗浄した。活性検出のために、１ウェル当たり５０μｌの希釈したＳｔｒｅｐ−ＨＲＰを加え、次いで室温で６０分間インキュベートした。続いて、予め加温したＴＡＣＳ−Ｓａｐｐｈｉｒｅ（商標）発色基質５０μｌを加え、続いて暗所において室温で１５分間インキュベートした。次いで、１ウェル当たり５０μｌの０．２Ｍ  ＨＣｌまたは５％リン酸を加えて反応を停止させ、４５０ｎｍでの吸光度を読み取った。
【０６６７】
ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ６．０ソフトウェアを使用し、可変スロープモデルによって速度および阻害剤濃度の対数をシグモイド用量応答に適合させる非線形回帰分析を行うことによって決定した。実施例１．１によるＰＡＲＰ２阻害は０．０５ｎＭである。
【０６６８】
ＰＡＲＰ−ＤＮＡ複合体形成アッセイのトラッピング
多くのＰＡＲＰ阻害剤の細胞傷害性を説明する機序として、損傷したＤＮＡにＰＡＲＰをトラッピングすることが近年提案されている。損傷したＤＮＡ上のＰＡＲＰ捕トラッピングを測定するために細胞ウエスタンブロットアッセイを使用して、クロマチン結合ＰＡＲＰ１を検査した。クロマチン結合細胞成分分画を調製するために、１０ｃｍ皿中の１０ｍＬの培地を有するセミコンフルエントなＭＤＡ−ＭＢ−４３６ヒト乳癌細胞を、様々な濃度の薬物に４時間露出させた。次いで、細胞を収集し、Ｔｈｅｒｍｏ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＳｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（７８８４０）を製造元の指示に従って使用して分画した。免疫ブロットを、標準的な手順を使用して行った。ヒストンＨ３を、クロマチン結合画分の陽性マーカーとして、およびローディング対照として使用した。トポイソメラーゼ１を、可溶性核画分の陽性マーカーとして、およびローディング対照として使用した。ウサギポリクローナル抗ＰＡＲＰ１抗体（＃９５４２）をＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。ウサギポリクローナル抗ヒストンＨ３抗体（＃４４９９）は、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製であった。マウスモノクローナル抗トポイソメラーゼＩ抗体［２３Ｂ１１］をＡｂｃａｍから購入した。二次抗体は、ウサギ免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に対する西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）コンジュゲート抗体であった。
【０６６９】
チューブリン重合アッセイ
ハイスループットスクリーニング−チューブリン重合アッセイキット（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ、カタログ＃ＢＫ０１１Ｐ）は、チューブリン重合に対する薬物またはタンパク質の影響を決定するための経済的な一段階手順である。重合の後、重合が起こるにつれた微小管への蛍光レポーターの取り込みによる蛍光増強が続く。標準的なアッセイチューブリンにより、微小管形成の３つの段階、すなわち、核生成、増殖、および平衡定常状態を表す重合曲線が生成される。チューブリンと相互作用する化合物は、多くの場合、重合の特徴的な段階のうちの１つ以上を変化させることになる。例えば、抗有糸分裂薬であるパクリタキセルは、核形成期をなくし、増殖期のＶｍａｘを高める。同様に、微小管不安定化薬であるビンブラスチン（抗有糸分裂薬でもある）も、Ｖｍａｘを低下させ、最終ポリマー質量を減少させる。したがって、このアッセイの１つの用途は、新規の抗有糸分裂薬の同定である。
【０６７０】
チューブリン重合に対する試験化合物の直接的影響を、製造元のプロトコルによって示されるとおりに上述のチューブリン重合アッセイキット（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ、カタログ＃ＢＫ０１１Ｐ）を使用して調査した。簡潔には、０．５％のＤＭＳＯによる処理（対照）または漸増濃度の各試験化合物のいずれかの存在下でのウシ脳チューブリン（４００μｇ／試料）を、１．０ｍｍのＧＴＰ（Ｇ−ＰＥＭ）および１５％のグリセロールを含むＰＥＭ緩衝液［８０ｍｍのＰＩＰＥＳ、１ｍｍのＥＧＴＡ、１ｍｍのＭｇＣｌ２（ｐＨ６．８）］中で３７℃でインキュベートした。全ての試料（ウェル）は１５％のグリセロールを含んだ。経時的な重合度を分光光度計（Ｂｉｏｔｅｋ  ｓｙｎｅｒｇｙ  ＨＴプレートリーダー）で３５０ｎｍで測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ６．０ソフトウェアを使用して全ての時点をプロットし、分析した。
【０６７１】
ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ６．０ソフトウェアを使用し、可変スロープモデルによって速度および阻害剤濃度の対数をシグモイド用量応答に適合させる非線形回帰分析を行うことによって決定した。
【０６７２】
固形腫瘍細胞株における細胞生存アッセイ
ヒト癌細胞株（肺、卵巣、乳房、膵臓、および中皮腫）をＡＴＣＣから購入した。細胞株を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および抗生物質を補充したＲＰＭＩ１６４０（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中で培養した。２０００個の細胞を、ビヒクル（ＤＭＳＯ）を対照として、７２時間異なる濃度で試験化合物、オラパリブ（Ｓｅｌｌｅｃｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、メシル酸イマトニブ（Ｉｍａｔｎｉｂ  Ｍｅｓｙｌａｔｅ）（Ｓｅｌｌｅｃｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、またはポナチニブによって処理する前日に、９６ウェルプレートに播種した。処理終了時に、細胞内アデノシン三リン酸モニタリングシステム（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ−Ｐｒｏｍｅｇａ）によって細胞増殖を決定した。試験した細胞株は、Ａ５４９細胞＝ヒト肺腺癌；ＯＶＣＡＲ−８細胞＝ヒト卵巣腺癌；ＭＤＡ−ＭＢ−４３６細胞＝ＢＲＣＡ１突然変異を有するヒト乳腺癌細胞株を含んだ。
【０６７３】
阻害活性を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ６．０ソフトウェアを使用して、処理細胞データを対照細胞データと比較して評価した。細胞生存の５０％（ＩＣ５０）を阻害する用量を、非線形回帰曲線を使用して計算した。結果は、３つの異なる実験からの平均ＩＣ５０値を示す。
【０６７４】
本発明の化合物のこれらのアッセイから得られたデータを図１Ａ〜図１Ｏに提供する。
【０６７５】
本明細書に記載した実施例および実施形態は、単に例示を目的とし、それを踏まえた様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨および権限ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。本明細書で引用した全ての刊行物、特許、および特許出願は、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図１Ｇ】
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【図１Ｈ】
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【図１Ｉ】
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【図１Ｊ】
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【図１Ｋ】
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【図１Ｌ】
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【図１Ｍ】
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【図１Ｎ】
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【図１Ｏ】
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【国際調査報告】
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