(57)【要約】  本発明は、テネリグリプチンのシュウ酸塩およびその溶媒和物を含む薬学的に許容できる製剤に関する。また、ビグアニドとの組合せおよびグルコース代謝障害の管理への薬学的に許容できる製剤の使用も提供される。【選択図】図４
2019512460.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物のシュウ酸塩
【化１】
2019512460.tif 000033
およびその溶媒和物と、薬学的に許容できる担体、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤および安定剤の少なくとも一または複数と、を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記希釈剤が、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、デンプン、ラクトース、セルロース、リン酸二水素カルシウム等からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記希釈剤がマンニトールである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記希釈剤がラクトースである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、コポビドン、エチルセルロース、ヒプロメロース等からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記結合剤がヒプロメロースである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記潤滑剤が、ジベヘン酸グリセリル、ステアリルフマル酸のナトリウムまたはカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミトステアリン酸グリセリル等である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記潤滑剤がジベヘン酸グリセリルである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記崩壊剤が、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム等からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記崩壊剤が低置換ヒドロキシプロピルセルロースである請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記安定剤が、少なくとも１つの安定剤、少なくとも１つの錯化剤、少なくとも１つのポリマー、少なくとも１つのキレート剤、およびそれらの組合せのうちから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記安定剤が、薬学的に許容できる有機酸であるシュウ酸、酒石酸、クエン酸およびそれらの水和物の群から選択される安定剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記安定剤がシュウ酸およびそれらの水和物である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記安定剤が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、それらの誘導体、およびそれらの組合せからなる群から選択される錯化剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記錯化剤がβ−シクロデキストリンである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記安定剤が、ゼラチン、ポリビニルアルコール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの組合せからなる群から選択されるポリマーである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記ポリマーがヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記安定剤が、ＥＤＴＡ、硫酸亜鉛、アスコルビン酸鉄、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、およびそれらの組合せからなる群から選択されるキレート剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記キレート剤がＥＤＴＡである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
（ａ）  化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物が、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩もしくはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびそれらの溶媒和物であり、
（ｂ）  希釈剤が、マンニトールまたはラクトースであり、
（ｃ）  結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒプロメロースであり、
（ｄ）  潤滑剤が、ジベヘン酸グリセリルまたはステアリン酸マグネシウムであり、
（ｅ）  崩壊剤が、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、またはクロスカルメロースナトリウムであり、および、
（ｆ）  安定剤が、シュウ酸、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ＥＤＴＡまたはそれらの組合せである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
（ａ）  化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物が、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０）であり、
（ｂ）  希釈剤がマンニトールであり、
（ｃ）  結合剤がヒプロメロースであり、
（ｄ）  潤滑剤がジベヘン酸グリセリルであり、
（ｅ）  崩壊剤が低置換ヒドロキシプロピルセルロースであり、かつ、
（ｆ）  安定剤が、シュウ酸、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ＥＤＴＡ、またはそれらの組合せから選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
（ａ）  化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物が、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０）であり、
（Ｂ）  希釈剤がラクトースであり、
（ｃ）  結合剤がヒプロメロースであり、
（ｄ）  潤滑剤がジベヘン酸グリセリルであり、
（ｅ）  崩壊剤が低置換ヒドロキシプロピルセルロースであり、かつ、
（ｆ）  安定剤が、シュウ酸、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ＥＤＴＡ、およびそれらの組合せから選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
約０．５％〜約８０．０重量％の化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物と、約１０％〜約９５重量％の希釈剤と、約０．１％〜約１０．０重量％の結合剤と、約０．１％〜約２０．０重量％の潤滑剤と、約０．１％〜約３０重量％の崩壊剤と、約０．０５％〜約３０重量％の安定剤と、を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
約５％〜約４０．０重量％の化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物と、約１５％〜約９５重量％の希釈剤と、約０．１％〜約１０重量％の結合剤と、約０．１％〜約２０．０重量％の潤滑剤と、約０．１％〜約３０重量％の崩壊剤と、約０．１％〜約２０重量％の安定剤と、を含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
約５％〜約４０．０重量％の化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物と、約３０％〜約８０重量％の希釈剤と、約０．１％〜約１０重量％の結合剤と、約０．１％〜約２０．０重量％の潤滑剤と、約０．１％〜約３０重量％の崩壊剤と、約０．１％〜約２０重量％の安定剤と、を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
約５％〜約１５．０重量％のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物と、約３０％〜約８０重量％の希釈剤と、約０．１％〜約１０重量％の結合剤と、約１．０％〜約１５．０重量％の潤滑剤と、約１．０％〜約２０重量％の崩壊剤と、約０．５％〜約１５重量％の安定剤と、を含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
約０．５％〜約１０．０重量％のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物と、約５％〜約４０重量％の希釈剤と、約０．１％〜約１０重量％の結合剤と、約０．５％〜約５．０重量％の潤滑剤と、約０．５％〜約１０重量％の崩壊剤と、約０．１％〜約１０重量％の安定剤と、一または複数の抗糖尿病薬と、を含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記一または複数の抗糖尿病薬が、スルホニル尿素系化合物およびその塩、グリタゾン系化合物およびその塩、ビグアニド系化合物およびその塩、αグルコシダーゼ阻害剤系化合物およびその塩、ＳＧＬＴ２阻害剤系化合物およびその塩、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記抗糖尿病薬がメトホルミンまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記抗糖尿病薬がボグリボースである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記抗糖尿病薬がグリメピリドである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記抗糖尿病薬がピオグリタゾンである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記抗糖尿病薬が、レモグリフロジン、その塩もしくはエステル、またはそれらの溶媒和物である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
約５％〜約１５．０重量％のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物と、約３０％〜約８０重量％の希釈剤と、約０．１％〜約１０重量％の結合剤と、約１．０％〜約１５．０重量％の潤滑剤と、約１．０％〜約２０重量％の崩壊剤と、約０．５％〜約１５重量％の安定剤と、を含む医薬組成物。
【請求項３６】
約５％〜約１５．０重量％のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物と、約３０％〜約８０重量％のマンニトールと、約０．１％〜約１０重量％のヒプロメロースと、約１．０％〜約１５．０重量％のジベヘン酸グリセリルと、約１．０％〜約２０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロースと、約０．５％〜約１５重量％の安定剤と、を含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記安定剤が、約０．５％〜約１５．０重量％の量のシュウ酸である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記安定剤が、約０．５％〜約１０．０重量％の量で存在するβ−シクロデキストリンである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記安定剤が、約０．５％〜約１０．０重量％の量で存在するヒドロキシプロピルセルロースである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記安定剤が、約０．５％〜約１０．０重量％の量で存在するＥＤＴＡである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
約０．５％〜約１０．０重量％のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０である）と、約５％〜約４０重量％の結合剤と、約０．１％〜約１０重量％の結合剤と、約０．５％〜約５．０重量％の潤滑剤と、約０．５％〜約１０重量％の崩壊剤と、約０．１％〜約１０重量％の安定剤と、一または複数の抗糖尿病薬と、を含む医薬組成物。
【請求項４２】
約０．５％〜約１０．０重量％のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０である）と、約５％〜約４０重量％のマンニトールと、約０．１％〜約１０重量％のヒプロメロースと、約０．５％〜約５．０重量％のジベヘン酸グリセリルと、約０．５％〜約１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロースと、約０．１％〜約１０重量％の安定剤と、一または複数の抗糖尿病薬と、を含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記安定剤が、約０．５％〜約５．０重量％の量で存在するシュウ酸である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記安定剤が、約０．５％〜約５．０重量％の量で存在するβ−シクロデキストリンである、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記安定剤が、約０．１％〜約５．０重量％の量で存在するヒドロキシプロピルセルロースである、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記安定剤が、約０．５％〜約５．０重量％の量で存在するＥＤＴＡである、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
５．６８°、６．５６°、１６．４４°、１７．７２°、１８．３４°、２１．１２°、２１．６７°、２３．１５°、２３．８６°、２４．９９°±２θの反射を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０である）を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
５．６９°、６．５７°、１６．４３°、１７．７１°、２１．６６°、２３．１５°、２３．８６°、２４．９９°±２θの反射を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０である）を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物が、実質的に純粋である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項５１】
式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の純度が９８．０％超である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の純度が９９．０％超である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の純度が９９．５％超である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩が、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である、請求項５０から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
（ａ）  式（Ｉ）で表される化合物のシュウ酸塩
【化２】
2019512460.tif 000034
およびその溶媒和物と、
（ｂ）  スルホニル尿素系化合物およびその塩、グリタゾン系化合物およびその塩、ビグアニド系化合物およびその塩、αグルコシダーゼ阻害剤系化合物およびその塩、ＳＧＬＴ２阻害剤系化合物およびその塩、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも一または複数の抗糖尿病薬と、を含む医薬組成物。
【請求項５６】
式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩が、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記スルホニル尿素系化合物が、グリメピリド、グリピリド、トルブタミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリクラジドなどを含む、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記グリタゾン系化合物が、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどを含む、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記グリタゾンがピオグリタゾンである、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記ビグアニド系化合物が、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等、またはその薬学的に許容できる塩を含む、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記ビグアニドがメトホルミンまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）と、遅延放出型メトホルミンと、を含み、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物  対  メトホルミンのｗ／ｗ比が１：１０〜１：５０の範囲である、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）と、メトホルミンと、を含み、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物  対  メトホルミンのｗ／ｗ比が１：１０〜１：５０の範囲である、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物とテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物との混合物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）と、メトホルミンと、を含み、混合物対メトホルミンのｗ／ｗ比が１：１０〜１：５０の範囲である、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記αグルコシド阻害剤系化合物が、ボグリボース、アカルボース、ミグリトールなどを含む、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記α−グルコシダーゼがボグリボースである、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記ＳＧＬＴ２阻害剤系化合物が、レモグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、ルセオグリフロジン等、およびその塩、エステルもしくは溶媒和物を含む、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記ＳＧＬＴ２阻害剤がレモグリフロジン、その塩、エステルまたは溶媒和物である、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
前記シュウ酸塩が、少なくとも９９％の純度であり、式（ＩＩ）の化合物の含有量が１．０％未満である、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項７０】
前記シュウ酸塩が、少なくとも９９．５％の純度であり、式（ＩＩ）の化合物の含有量が０．５％未満である、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項７１】
前記シュウ酸塩が、少なくとも９９．９％の純度であり、式（ＩＩ）の化合物の含有量が０．１％未満である、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項７２】
式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物が、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である、請求項６９から７１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記溶媒和物がｎ水和物である、請求項６９から７１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩が、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物であり、ｎが１．０〜４．０である、請求項６９から７１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物の医薬組成物の調製方法であって、
（ａ）  式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩を、薬学的に許容できる賦形剤、または一または複数の抗糖尿病薬、またはそれらの混合物と共に篩過するステップと、
（ｂ）  ステップ（ａ）で篩過した材料を、結合剤溶液と共に顆粒化するステップと、
（ｃ）  ステップ（ｂ）で得られた顆粒を乾燥および篩過するステップと、
（ｄ）  ステップ（ｃ）で篩過した顆粒を適切な潤滑剤で潤滑化して、ブレンドを得るステップと、
（ｅ）  ステップ（ｄ）で潤滑化したブレンドを圧縮して錠剤を形成させるか、またはステップ（ｄ）のブレンドをカプセルに充填するステップと、
（ｆ）  任意に、ステップ（ｄ）の潤滑化したブレンドを一または複数の抗糖尿病薬のブレンドと共に圧縮して錠剤を形成させるか、またはブレンド混合物のカプセル充填剤を形成させるステップと、を含む方法。
【請求項７６】
式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物が、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記溶媒和物がｎ水和物である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物が、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物であり、ｎが１．０〜４．０である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
前記一または複数の抗糖尿病薬が、スルホニル尿素系化合物およびその塩、グリタゾン系化合物およびその塩、ビグアニド系化合物およびその塩、αグルコシダーゼ阻害剤系化合物およびその塩、ＳＧＬＴ２阻害剤系化合物およびその塩、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
前記一または複数の抗糖尿病薬が、ボグリボース、グリメピリド、ピオグリタゾンおよびメトホルミン、またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項８１】
前記方法で得られる医薬組成物が、一層または二層型タブレットである、請求項７５に記載の方法。
【請求項８２】
式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を含む医薬組成物の調製方法であって、
（ａ）  薬学的に許容できる賦形剤を篩過するステップと、
（ｂ）  式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を含む結合剤溶液を調製するステップと、
（ｃ）  ステップ（ａ）の篩過された薬学的に許容できる賦形剤を、ステップ（ｂ）の結合剤溶液と共に顆粒化するステップと、
（ｄ）  ステップ（ｃ）で得られた顆粒を乾燥および篩過するステップと、
（ｅ）  ステップ（ｃ）の篩過された顆粒を薬学的に許容できる賦形剤で潤滑化して、ブレンドを得るステップと、
（ｆ）  ステップ（ｄ）で潤滑化したブレンドを圧縮して錠剤を形成させるか、またはステップ（ｄ）のブレンドをカプセルに充填するステップと、
（ｇ）  任意に、ステップ（ｄ）の潤滑化したブレンドを一または複数の抗糖尿病薬のブレンドと共に圧縮して錠剤を形成させるか、またはブレンド混合物のカプセル充填剤を形成させるステップと、を含む方法。
【請求項８３】
式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を含む医薬組成物の調製方法であって、
（ａ）  安定剤または錯化剤と共に式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を含む溶液を得るステップと、
（ｂ）  ステップ（ａ）で得られた溶液を噴霧乾燥するステップと、
（ｃ）  ステップ（ｂ）で得られた噴霧乾燥混合物を篩過するステップと、
（ｄ）  ステップ（ｃ）で篩過した顆粒を薬学的に許容できる賦形剤で潤滑化するステップと、
（ｅ）  ステップ（ｄ）で潤滑化したブレンドを圧縮して錠剤を形成させるか、またはステップ（ｄ）のブレンドをカプセルに充填するステップと、を含む方法。
【請求項８４】
テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０である）の医薬組成物の調製方法であって、
（ａ）  テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０である）を、薬学的に許容できる賦形剤、または一または複数の抗糖尿病薬、またはそれらの混合物と共に篩過するステップと、
（ｂ）  ステップ（ａ）で篩過した材料を、結合剤溶液と共に顆粒化するステップと、
（ｃ）  ステップ（ｂ）で得られた顆粒を乾燥および篩過するステップと、
（ｄ）  ステップ（ｃ）で篩過した顆粒を適切な潤滑剤で潤滑化して、ブレンドを得るステップと、
（ｅ）  ステップ（ｄ）で潤滑化したブレンドを圧縮して錠剤を形成させるか、またはステップ（ｄ）のブレンドをカプセルに充填するステップと、
（ｆ）  任意に、ステップ（ｄ）の潤滑化したブレンドを一または複数の抗糖尿病薬のブレンドと共に圧縮して錠剤を形成させるか、またはブレンド混合物のカプセル充填剤を形成させるステップと、を含む方法。
【請求項８５】
前記一または複数の抗糖尿病薬が、スルホニル尿素系化合物およびその塩、グリタゾン系化合物およびその塩、ビグアニド系化合物およびその塩、αグルコシダーゼ阻害剤系化合物およびその塩、ＳＧＬＴ２阻害剤系化合物およびその塩、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記一または複数の抗糖尿病薬が、ボグリボース、グリメピリド、ピオグリタゾンおよびメトホルミン、またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を含む医薬組成物の調製方法であって、
（ａ）  薬学的に許容できる賦形剤を篩過するステップと、
（ｂ）  テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を含む結合剤溶液を調製するステップと、
（ｃ）  ステップ（ａ）の篩過された薬学的に許容できる賦形剤を、ステップ（ｂ）の結合剤溶液と共に顆粒化するステップと、
（ｄ）  ステップ（ｃ）で得られた顆粒を乾燥および篩過するステップと、
（ｅ）  ステップ（ｃ）で篩過した顆粒を薬学的に許容できる賦形剤で潤滑化して、ブレンドを得るステップと、
（ｆ）  ステップ（ｄ）で潤滑化したブレンドを圧縮して錠剤を形成させるか、またはステップ（ｄ）のブレンドをカプセルに充填するステップと、
（ｇ）  任意に、ステップ（ｄ）の潤滑化したブレンドを一または複数の抗糖尿病薬のブレンドと共に圧縮して錠剤を形成させるか、またはブレンド混合物のカプセル充填剤を形成させるステップと、を含む方法。
【請求項８８】
テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を含む医薬組成物の調製方法であって、
（ａ）  安定剤または錯化剤と共にテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を含む溶液を得るステップと、
（ｂ）  ステップ（ａ）で得られた溶液を噴霧乾燥するステップと、
（ｃ）  ステップ（ｂ）で得られた噴霧乾燥混合物を篩過するステップと、
（ｄ）  ステップ（ｃ）で篩過した顆粒を適切な賦形剤で潤滑化するステップと、
（ｅ）  ステップ（ｄ）で潤滑化したブレンドを圧縮して錠剤を形成させるか、またはステップ（ｄ）のブレンドをカプセルに充填するステップと、を含む方法。
【請求項８９】
患者の糖代謝障害の予防的または治療的処置に使用される、請求項１から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
真性糖代謝障害の予防的または治療的処置に使用される、請求項１から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９１】
請求項１から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物を、生理的に適切な量で投与することを含む、糖代謝障害を有する患者の予防的または治療的処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テネリグリプチンのシュウ酸塩およびその溶媒和物を含み、任意に更なるビグアニド系分子を含む、薬学的に許容できる製剤に関する。また、糖代謝障害の治療を必要とする患者における、当該製剤の使用も提供される。
【背景技術】
【０００２】
ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤は、インクレチン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）およびグルコース依存性インシュリン分泌性ペプチド（ＧＩＰ）の分解を阻害することにより機能するクラスの抗糖尿病薬である。これらの化合物は一般的に「グリプチン」と呼ばれる。
【０００３】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は一般的に、他の抗糖尿病薬と共に複合治療で用いられる。
【０００４】
当分野では、有効性が高く、改善された安定性および処理性を示す、新規かつ安定な製剤の提供に対するニーズが存在する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の一実施形態では、後述の式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物と、薬学的に許容できる担体、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤および安定剤の少なくとも一または複数と、を含む医薬組成物が提供される。本実施形態の一側面では、前記希釈剤は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、デンプン、ラクトース、セルロース、リン酸二水素カルシウム等からなる群から選択され、好ましくはマンニトールまたはラクトースである。他の一側面では、前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、コポビドン、エチルセルロース、ヒプロメロース等からなる群から選択され、好ましくはヒプロメロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである。本実施形態のもう一つの側面では、前記潤滑剤はジベヘン酸グリセリル、ステアリルフマル酸のナトリウムまたはカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミトステアリン酸グリセリル等であり、好ましくはジベヘン酸グリセリルである。本実施形態の他の面では、前記崩壊剤は、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム等からなる群から選択され、好ましくは低置換ヒドロキシプロピルセルロースである。更に他の実施形態では、前記安定剤は、少なくとも１つの安定剤、少なくとも１つの錯化剤、少なくとも１つのポリマー、少なくとも１つのキレート剤、およびそれらの組合せのうちから選択される。
【０００６】
本実施形態の一側面では、
（ａ）  化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物が、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩もしくはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびそれらの溶媒和物から選択され、
（ｂ）  希釈剤が、マンニトールまたはラクトースから選択され、
（ｃ）  結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒプロメロースから選択され、
（ｄ）  潤滑剤が、ジベヘン酸グリセリルまたはステアリン酸マグネシウムから選択され、
（ｅ）  崩壊剤が、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、またはクロスカルメロースナトリウムから選択され、
（ｆ）  安定剤が、シュウ酸、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ＥＤＴＡ、およびそれらの組合せから選択される、医薬組成物を提供する。
【０００７】
本実施形態のもう一つの側面では、
（ａ）  化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物が、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０）であり、
（ｂ）  希釈剤がマンニトールであり、
（ｃ）  結合剤がヒプロメロースであり、
（ｄ）  潤滑剤がジベヘン酸グリセリルであり、
（ｅ）  崩壊剤が低置換ヒドロキシプロピルセルロースであり、
（ｆ）  安定剤が、シュウ酸、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ＥＤＴＡ、およびそれらの組合せから選択される、医薬組成物が提供される。
【０００８】
本実施形態のもう一つの側面では、
（ａ）  化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物が、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０）であり、
（ｂ）  希釈剤がラクトースであり、
（ｃ）  結合剤がヒプロメロースであり、
（ｄ）  潤滑剤がジベヘン酸グリセリルであり、
（ｅ）  崩壊剤が低置換ヒドロキシプロピルセルロースであり、
（ｆ）  安定剤が、シュウ酸、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ＥＤＴＡ、およびそれらの組合せから選択される、医薬組成物が提供される。
【０００９】
本発明の一実施形態では、約０．５％〜約８０．０重量％の化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物と、約１０％〜約９５重量％の希釈剤と、約０．１％〜約１０．０重量％の結合剤と、約０．１％〜約２０．０重量％の潤滑剤と、約０．１％〜約３０重量％の崩壊剤と、約０．０５％〜約３０重量％の安定剤と、を含む医薬組成物が提供される。一側面では、化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である。本実施形態のもう一つの側面では、溶媒和物はｎ水和物である。本実施形態の更に他の側面では、化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物であり、ｎは１．０〜４．０である。
【００１０】
本発明の一実施形態では、約５％〜約４０．０重量％の化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物と、約１５％〜約９５重量％の希釈剤と、約０．１％〜約１０重量％の結合剤と、約０．１％〜約２０．０重量％の潤滑剤と、約０．１％〜約３０重量％の崩壊剤と、約０．１％〜約２０重量％の安定剤と、を含む医薬組成物が提供される。一側面では、化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である。本実施形態のもう一つの側面では、溶媒和物はｎ水和物である。本実施形態の更に他の側面では、化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物であり、ｎは１．０〜４．０である。
【００１１】
本発明の一実施形態では、約５％〜約４０．０重量％の化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物と、約３０％〜約８０重量％の希釈剤と、約０．１％〜約１０重量％の結合剤と、約０．１％〜約２０．０重量％の潤滑剤と、約０．１％〜約３０重量％の崩壊剤と、約０．１％〜約２０重量％の安定剤と、を含む医薬組成物が提供される。一側面では、化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である。本実施形態のもう一つの側面では、溶媒和物はｎ水和物である。本実施形態の更に他の側面では、化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物であり、ｎは１．０〜４．０である。
【００１２】
本発明の一実施形態では、約５％〜約１５．０重量％のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物と、約３０％〜約８０重量％の希釈剤と、約０．１％〜約１０重量％の結合剤と、約１．０％〜約１５．０重量％の潤滑剤と、約１．０％〜約２０重量％の崩壊剤と、約０．５％〜約１５重量％の安定剤と、を含む医薬組成物が提供される。
【００１３】
本発明の一実施形態では、約０．５％〜約１０．０重量％のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０である）と、約５％〜約４０重量％の希釈剤と、約０．１％〜約１０重量％の結合剤と、約０．５％〜約５．０重量％の潤滑剤と、約０．５％〜約１０重量％の崩壊剤と、約０．１％〜約１０重量％の安定剤と、一または複数の抗糖尿病薬と、を含む医薬組成物が提供される。
【００１４】
一側面では、本発明の医薬組成物に含まれる一または複数の抗糖尿病薬は、スルホニル尿素系化合物およびその塩、グリタゾン系化合物およびその塩、ビグアニド系化合物およびその塩、αグルコシダーゼ阻害剤系化合物およびその塩、ＳＧＬＴ２阻害剤系化合物およびその塩、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。
【００１５】
本発明の一実施形態では、前記医薬組成物は安定剤を含み、当該安定剤は、約０．５％〜約５．０重量％の量で存在するシュウ酸である。
【００１６】
本発明の一実施形態では、前記医薬組成物は安定剤を含み、当該安定剤は、約０．５％〜約５．０重量％の量で存在するβ−シクロデキストリンである。
【００１７】
本発明の一実施形態では、前記医薬組成物は安定剤を含み、当該安定剤は、約０．１％〜約５．０重量％の量で存在するヒドロキシプロピルセルロースである。
【００１８】
本発明の一実施形態では、前記医薬組成物は安定剤を含み、当該安定剤は、約０．５％〜約５．０重量％の量で存在するＥＤＴＡである。
【００１９】
本発明の一実施形態では、本発明の医薬組成物に含まれる後述の式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、５．６８°、６．５６°、１６．４４°、１７．７２°、１８．３４°、２１．１２°、２１．６７°、２３．１５°、２３．８６°、２４．９９°±２θの反射を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０である）である。
【００２０】
本発明の一実施形態では、本発明の医薬組成物に含まれる後述の式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、５．６９°、６．５７°、１６．４３°、１７．７１°、２１．６６°、２３．１５°、２３．８６°、２４．９９°±２θの反射を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０である）である。
【００２１】
一実施形態では、後述の式（Ｉ）の化合物で表されるシュウ酸塩を含む医薬組成物が提供される。
【００２２】
本発明の医薬組成物の一側面では、本発明の医薬組成物に含まれる後述の式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物は実質的に純粋である。
【００２３】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物のシュウ酸塩が提供される。
【化１】
2019512460.tif 000003
【００２４】
また、上記シュウ酸塩その溶媒和物と、スルホニル尿素系化合物およびその塩、グリタゾン系化合物およびその塩、ビグアニド系化合物およびその塩、αグルコシダーゼ阻害剤系化合物およびその塩、ＳＧＬＴ２阻害剤系化合物およびその塩、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される一または複数の抗糖尿病薬と、を含む医薬組成物を提供する。本実施形態の一側面では、医薬組成物は、グリメピリド、グリピリド、トルブタミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリクラジドなどを含む、スルホニル尿素系化合物を含む。本実施形態の他の側面では、医薬組成物は、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどを含むグリタゾン系化合物を含む。本実施形態のもう一つの側面では、医薬組成物は、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等、またはその薬学的に許容できる塩を含むビグアニド系化合物を含む。本実施形態の他の側面では、医薬組成物は、ボグリボース、アカルボース、ミグリトールなどを含むαグルコシド阻害剤系化合物を含む。本実施形態のもう一つの側面では、医薬組成物は、レモグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、ルセオグリフロジン等、およびその塩、エステルもしくは溶媒和物を含む、ＳＧＬＴ２阻害剤系化合物を含む。
【００２５】
本発明の一実施形態では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）と、遅延放出型メトホルミンと、を含み、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物  対  メトホルミンのｗ／ｗ比が１：１０〜１：５０の範囲である医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明の一実施形態では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）と、遅延放出型メトホルミンと、を含み、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物  対  メトホルミンのｗ／ｗ比が１：１０〜１：５０の範囲である医薬組成物を提供する。
【００２７】
本発明の一実施形態では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物とテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物との混合物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）と、メトホルミンと、を含み、混合物対メトホルミンのｗ／ｗ比が１：１０〜１：５０の範囲である医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明の一実施形態では、前記シュウ酸塩が、少なくとも９９％の純度であり、後述の式（ＩＩ）の化合物の含有量が１．０％未満である、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
本発明の一側面では、
（ｉ）（ａ）式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物、（ｂ）ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物、（ｃ）ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０である、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物、のうちの少なくとも一つと、
（ｉｉ）スルホニル尿素系化合物およびその塩、グリタゾン系化合物およびその塩、ビグアニド系化合物およびその塩、αグルコシダーゼ阻害剤系化合物およびその塩、ＳＧＬＴ２阻害剤系化合物およびその塩、ならびにそれらの組合せ、からなる群から選択される少なくとも一または複数の抗糖尿病薬と、
（ｉｉｉ）少なくとも一または複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤および賦形剤と、を含む医薬組成物が提供される。
【００３０】
本発明の他の側面では、（ｉ）式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物、または（ｉｉ）ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物、または（ｉｉｉ）ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物、または（ｉｖ）ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物およびテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物、または（ｖ）  （ｉ）から（ｉｖ）のいずれか一つと、スルホニル尿素系化合物およびその塩、グリタゾン系化合物およびその塩、ビグアニド系化合物およびその塩、αグルコシダーゼ阻害剤系化合物およびその塩、ＳＧＬＴ２阻害剤系化合物およびその塩、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも一または複数の抗糖尿病薬と、を含み、患者の糖代謝障害の予防的または治療的処置において使用するための医薬組成物が提供される。
【００３１】
本発明の更に他の側面では、（ｉ）式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物、または、（ｉｉ）ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物、または（ｉｉｉ）ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物、または（ｉｖ）ｎが１．０〜４．０、好ましくは１．０であるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物およびテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物、または（ｖ）（ｉ）から（ｉｖ）のいずれか一つと、スルホニル尿素系化合物およびその塩、グリタゾン系化合物およびその塩、ビグアニド系化合物およびその塩、αグルコシダーゼ阻害剤系化合物およびその塩、ＳＧＬＴ２阻害剤系化合物およびその塩、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも一または複数の抗糖尿病薬と、を含む医薬組成物を、生理的に適切な量で投与することを含む、糖代謝障害患者の予防的または治療的処置の方法が提供される。
【００３２】
本概要は、特許請求された主題の必須構成要素を特定することを意図するものでも、また、特許請求された主題の範囲を決定または限定することを意図するものでもない。
【発明が解決しようとする課題】
【００３３】
本発明の目的は、優れた処理性を有する、テネリグリプチンのシュウ酸塩およびその溶媒和物を含む薬学的に許容できる製剤の提供である。
【００３４】
本発明の目的は、優れた安定性を有する、テネリグリプチンのシュウ酸塩およびその溶媒和物を含む薬学的に許容できる製剤の提供である。
【００３５】
本発明の更に他の目的は、テネリグリプチンのシュウ酸塩およびその溶媒和物と、スルホニル尿素系化合物およびその塩、グリタゾン系化合物およびその塩、ビグアニド系化合物およびその塩、αグルコシダーゼ阻害剤系化合物およびその塩、ＳＧＬＴ２阻害剤系化合物およびその塩、およびそれらの組合せから選択される一または複数の抗糖尿病薬と、を含む、処理性および安定性などの優れた特徴を有する、薬学的に許容できる製剤の提供である。
【００３６】
本発明の更に他の目的は、テネリグリプチンシュウ酸塩およびその溶媒和物を含み、更に任意に、スルホニル尿素系化合物およびその塩、グリタゾン系化合物およびその塩、ビグアニド系化合物およびその塩、αグルコシダーゼ阻害剤系化合物およびその塩、ＳＧＬＴ２阻害剤系化合物およびその塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも一または複数の抗糖尿病薬と、を含む、患者の糖代謝障害の治療または制御に有用な、薬学的に許容できる製剤の提供である。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
以下の図面は、本願明細書の一部を構成するものであり、本発明の側面を更に例示するために含まれるものである。本発明は、本明細書に示される発明の詳細な説明との組み合わせにおいて、当該図面を参照することにより、より深く理解されうる。
【００３８】
【図１】本発明の実施形態に係る、結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物のＸ線粉末回折パターンを表す。
【００３９】
【図２】本発明の実施形態に係る、結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の示差走査熱量測定を表す。
【００４０】
【図３】本発明の実施形態に係る、結晶形態のテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物のＦＴ−ＩＲスペクトルを表す。
【００４１】
【図４】本発明の実施形態に係る、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物のＸ線粉末回折パターンを表す。
【００４２】
【図５】図５Ａ−５Ｂは、本発明の実施形態に係る、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の示差走査熱量測定を表す。
【００４３】
【図６】本発明の実施形態に係る、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物のＦＩ−ＩＲスペクトルを表す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
当業者であれば、本明細書に記載される発明が、具体的に記載されるもの以外の変形および変更をなしうることを認識するであろう。本明細書に記載される発明は、全てのそのような変形および変更を含むことを理解すべきである。本発明はまた、本明細書で言及されるかまたは示されるような全てのステップ、特徴、組成物と方法を、個々にまたは総合的に、またステップまたは特徴の２つまたはそれ以上のあらゆる組合せを含む。
【００４５】
［定義］
便宜上、本発明を詳細に説明する前に、本明細書および実施例で使用される特定の用語をここにまとめる。これらの定義は、本明細書中の残りの開示において、当業者によって理解される内容にて解釈されるべきである。特に定義しない限り、本明細書で用いられる全ての専門的および科学的用語は、当業者により一般に理解されているのと同じ意味を有する。特定の例において限定しない限り、本明細書を通じて用いられる用語は、以下の通り定義される。
【００４６】
本明細書で用いられる用語は、以下の通り定義される。本願において記載される定義と、本仮特許出願の優先権を主張する後の仮でない特許出願において記載される定義とが一致しない場合、仮でない特許出願における定義が、当該用語の意味として優先される。
【００４７】
「溶媒和物」という用語は、一または複数の溶媒分子を有する、溶質イオンまたは分子からなる集合体（凝集体）を意味する。溶媒和物は、特に限定されないが、アセトン溶媒和物、エタノール溶媒和物、メタノール溶媒和物、ブタノール溶媒和物、ＴＢＡ溶媒和物、クロロホルム溶媒和物、ならびに他の有機および無機溶媒和物である。
【００４８】
「水和物」という用語は、一または複数の水分子が他の化合物または分子または要素に化学的に結合した化合物、一般的に結晶形態のものを意味する。
【００４９】
本明細書および特許請求の範囲に用いられる単数形には、特に明記しない限り、その複数形が包含される。
【００５０】
本発明の開示は、本明細書に記載される具体的実施形態により範囲を限定されず、それらは例示のみを意図するものに過ぎない。
【００５１】
本明細書で用いられる「塩」または「薬学的に許容できる塩」という用語は、堅実な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織との接触的な使用に適し、不適当な毒性、刺激およびアレルギー反応がなく、合理的な利益対リスク比に相応し、それらの用途において有効である、それらの塩を意味することを意図するものである。
【００５２】
本明細書で用いられる「結晶形態」という用語は、分子または外表面の規則的な反復配置を有することを意味する。
【００５３】
本明細書で用いられる「非結晶形態」という用語は、基本的に分子または外表面の規則的な反復配置のないことを意味する。
【００５４】
特に明記しない限り、本明細書を通じて記載されるパーセンテージは、重量／重量（ｗ／ｗ）パーセンテージである。
【００５５】
本明細書で用いられる安定剤という用語は、医薬組成物を安定させ、また上述の組成物に含まれる活性医薬成分の化学的分解を制限および防止する薬学的に許容できる医薬添加物を意味する。
【００５６】
「臨床的有効量」という用語は、患者の組織において生物学的応答を生じさせる、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩またはその溶媒和物の量を意味することを意図する。
【００５７】
処置の文脈における「予防的」という用語は、患者の糖代謝障害の発生または患者の糖代謝障害の臨床症状の発症を防止または減少させる、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩またはその溶媒和物の量を意味することを意図する。
【００５８】
処置の文脈における「治療的」という用語は、患者の糖代謝障害を治療または管理する、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩またはその溶媒和物の量を意味することを意図する。
【００５９】
特に明記しない限り、本明細書で用いられる「メトホルミン」という用語は、メトホルミン、その薬学的に許容できる塩またはその水和物を意味する。
【００６０】
「医薬添加剤」という用語は、一般的に、製造工程に含まれるか、または完成した医薬製品の剤形に含まれる、医薬的活性成分以外の物質を指す。
【００６１】
「担体」という用語は、一般に、薬剤投与の選択性、効果および／または安全性を改善するのに有用な、ドラッグデリバリーのプロセスに用いられるあらゆる物質または基剤を指す。
【００６２】
「糖代謝障害」という用語は、真性糖尿病、高血糖症、低血糖症、糖尿等の、ヒトにおけるブドウ糖が関与する様々な代謝異常を包含することを意図する。更に、真性糖尿病にはＩ型およびＩＩ型糖尿病が含まれる。
【００６３】
「希釈剤」という用語は、一般に、バルク体積を増加させるか、または流動特性を改善するのに使用できる充填剤／希釈剤を指す。
【００６４】
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジンは、式（Ｉ）で表され、開示全体を通じてテネリグリプチンまたは式（Ｉ）の化合物と交換可能に称される。
【化２】
2019512460.tif 000004
【００６５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物のシュウ酸塩
【化３】
2019512460.tif 000005
またはその溶媒和物と、薬学的に許容できる担体、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤および安定剤の少なくとも一または複数と、を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、溶媒和物は、好ましくはｎ水和物（ｎは１．０〜４．０）である。好適な実施形態では、ｎは１．０である。本実施形態の一側面では、希釈剤は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、デンプン、ラクトース、セルロース、リン酸二水素カルシウム等からなる群から選択され、好ましくはマンニトールまたはラクトースである。他の一側面では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、コポビドン、エチルセルロース、ヒプロメロース等からなる群から選択され、好ましくはヒプロメロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである。本実施形態のもう一つの側面では、潤滑剤はジベヘン酸グリセリル、ステアリルフマル酸のナトリウムまたはカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミトステアリン酸グリセリル等であり、好ましくはジベヘン酸グリセリルである。本実施形態の他の面では、崩壊剤は、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム等からなる群から選択され、好ましくは低置換ヒドロキシプロピルセルロースである。更に他の実施形態では、安定剤は、少なくとも１つの安定剤、少なくとも１つの錯化剤、少なくとも１つのポリマー、少なくとも１つのキレート剤、およびそれらの組合せのうちから選択される。
【００６６】
一実施形態では、医薬組成物はｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物を含む。好適な実施形態では、医薬組成物はテネリグリプチン２．５シュウ酸塩１．０水和物を含む。
【００６７】
一実施形態では、医薬組成物はｎが１．０〜４．０であるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を含む。好適な実施形態では、医薬組成物はテネリグリプチン３．０シュウ酸塩１．０水和物を含む。
【００６８】
更に他の実施形態では、医薬組成物はテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０）と、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０）とを含む。好適な実施形態では、医薬組成物はテネリグリプチン２．５シュウ酸塩一水和物とテネリグリプチン３．０シュウ酸塩一水和物とを含む。
【００６９】
一実施形態では、医薬組成物に含まれるテネリグリプチンのシュウ酸塩の溶媒和物は、１０〜１００％の純度である。他の実施形態では、純度のレベルは２０〜１００％である。他の実施形態では、純度は３０〜１００％である。他の実施形態では、純度は４０〜１００％である。他の実施形態では、純度は５０〜１００％である。他の実施形態では、純度は６０〜１００％である。他の実施形態では、純度は７０〜１００％である。他の実施形態では、純度は８０〜１００％である。他の実施形態では、純度は９０〜１００％である。他の実施形態では、純度は９９％超である。他の実施形態では、純度は９９．５％超である。一実施形態では、医薬組成物に含まれるテネリグリプチンのシュウ酸塩の溶媒和物は、実質的に純粋である。
【００７０】
一実施形態では、医薬組成物に含まれるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）は１０〜１００％の純度である。他の実施形態では、純度のレベルは２０〜１００％である。他の実施形態では、純度は３０〜１００％である。他の実施形態では、純度は４０〜１００％である。他の実施形態では、純度は５０〜１００％である。他の実施形態では、純度は６０〜１００％である。他の実施形態では、純度は７０〜１００％である。他の実施形態では、純度は８０〜１００％である。他の実施形態では、純度は９０〜１００％である。他の実施形態では、純度は９９％超である。他の実施形態では、純度は９９．５％超である。一実施形態では、医薬組成物に含まれるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）は実質的に純粋である。
【００７１】
一実施形態では、医薬組成物に含まれるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）は１０〜１００％の純度である。他の実施形態では、純度のレベルは２０〜１００％である。他の実施形態では、純度は３０〜１００％である。他の実施形態では、純度は４０〜１００％である。他の実施形態では、純度は５０〜１００％である。他の実施形態では、純度は６０〜１００％である。他の実施形態では、純度は７０〜１００％である。他の実施形態では、純度は８０〜１００％である。他の実施形態では、純度は９０〜１００％である。他の実施形態では、純度は９９％超である。他の実施形態では、純度は９９．５％超である。一実施形態では、医薬組成物に含まれるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）は実質的に純粋である。
【００７２】
本明細書に記載の医薬組成物に含まれるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）は、結晶形態である。
【００７３】
本明細書に記載の医薬組成物に含まれるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）は、結晶形態である。
【００７４】
本明細書に記載の医薬組成物に含まれるテネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）は、非結晶形態である。
【００７５】
本明細書に記載の医薬組成物に含まれるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）は、非結晶形態である。
【００７６】
本発明の一実施形態では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくはｎは１．０）が、５．６８°、６．５６°、１６．４４°、１７．７２°、１８．３４°、２１．１２°、２１．６７°、２３．１５°、２３．８６°、２４．９９°±２θの反射を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、図１で表わされるＸ線粉末回折パターンを有する、医薬組成物が提供される。
【００７７】
本発明の一実施形態では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくはｎは１．０）が、図２のＤＳＣ曲線により表わされる、１５２．７６°Ｃおよび１６９．６８°Ｃで吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴づけられる、医薬組成物が提供される。
【００７８】
本発明の一実施形態では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくはｎは１．０）が、図３に示す、３４５２．２２、３０１１．７７、２５４０．８８、１７２１．３７、１６５０．０４、１２０７．４３、９２２．３４、７０８．９６、４７７．３５ｃｍ1の赤外吸収（ＩＲ）ピークにより特徴づけられる医薬組成物が提供される。
【００７９】
本発明の一実施形態では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくはｎは１．０）が、５．６９°、６．５７°、１６．４３°、１７．７１°、２１．６６°、２３．１５°、２３．８６°、２４．９９°±２θの反射を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、図４で表わされるＸ線粉末回折パターンを有する、医薬組成物が提供される。
【００８０】
本発明の一実施形態では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくはｎは１．０）が、図５Ａおよび図５ＢのＤＳＣ曲線により表わされる１７７．３４°Ｃおよび１７１．６°Ｃで吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴づけられる、医薬組成物が提供される。
【００８１】
本発明の一実施形態では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくはｎは１．０）が、図６に示す、３４６４．９３、３０１１．３４、２５３７．５５、１９１１．３０、１７２０．１０、１６５１．６４、１４５６．８２、１３６３．３４、１２０９．２９、９２２．８８、７０９．７４、４７５．２１ｃｍ-1の赤外吸収（ＩＲ）ピークにより特徴づけられる、医薬組成物が提供される。
【００８２】
一実施形態では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０）と、薬学的に許容できる担体、希釈剤および賦形剤の少なくとも一または複数と、を含む医薬組成物が提供される。好適な一実施形態では、ｎは１．０である。
【００８３】
一つの特定の実施形態では、結晶形態または非結晶形態で存在する塩であるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０である）を含む、医薬組成物が提供される。
【００８４】
一実施形態では、図４で表されるＸ線粉末回折パターンを有し、５．６９°、６．５７°、１６．４３°、１７．７１°、２１．６６°、２３．１５°、２３．８６°、２４．９９°±２θの反射を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０である）を含む医薬組成物が提供される。
【００８５】
更に他の実施形態では、実質的に純粋なテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０である）を含む医薬組成物が提供される。
【００８６】
一実施形態では、本発明は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物およびテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０）と、薬学的に許容できる担体、希釈剤および賦形剤の少なくとも一または複数と、を含む医薬組成物が提供される。本実施形態のもう一つの側面では、ｎは１．０である。本実施形態の好適な側面では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物およびテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物は実質的に純粋である。
【００８７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩と、
ａ．少なくとも１つの安定剤と、
ｂ．少なくとも１つの錯化剤と、
ｃ．少なくとも１つのポリマーと、
ｄ．少なくとも１つのキレート剤と、
ｅ．それらの組合せと、を含む医薬組成物を提供する。
【００８８】
好適な実施形態では、医薬組成物は、シュウ酸、クエン酸、酒石酸からなる群から選択される薬学的に許容できる有機酸である少なくとも１つの安定剤を更に含む。より好適な実施形態では、安定剤はシュウ酸である。
【００８９】
好適な実施形態では、医薬組成物は更に、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、それらの誘導体およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの錯化剤を含む。
【００９０】
より好適な実施形態では、錯化剤はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。
【００９１】
好適な実施形態では、医薬組成物は、ゼラチン、ポリビニルアルコール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのポリマーを更に含む。より好適な実施形態では、ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースである。
【００９２】
一実施形態では、医薬組成物は、ＥＤＴＡ、硫酸亜鉛、アスコルビン酸鉄、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのキレート剤を更に含む。より好適な実施形態では、キレート剤はＥＤＴＡである。
【００９３】
一実施形態では、医薬組成物は安定剤と少なくとも１つのポリマーを更に含む。安定剤は、シュウ酸である。ポリマーは、ゼラチン、ポリビニルアルコール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの組合せからなる群から選択され、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。
【００９４】
好適な実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの安定剤、少なくとも１つのポリマーと少なくとも１つの錯化剤を更に含む。一実施形態では、安定剤はシュウ酸である。他の実施形態では、ポリマーはゼラチン、ポリビニルアルコール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの組合せからなる群から選択され、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。一実施形態では、錯化剤はβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびそれらの組合せからなる群から選択され、好ましくはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。
【００９５】
好適な実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つのポリマーと少なくとも１つのキレート剤を更に含む。一実施形態では、ポリマーはゼラチン、ポリビニルアルコール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの組合せからなる群から選択され、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。他の実施形態では、キレート剤は、ＥＤＴＡ、硫酸亜鉛、アスコルビン酸鉄、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよびそれらの組合せからなる群から選択され、好ましくはＥＤＴＡである。
【００９６】
一実施形態では、本発明は、
（ａ）  化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物が、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩もしくはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびそれらの溶媒和物から選択され、
（ｂ）  マンニトールまたはラクトースから選択される希釈剤と、
（ｃ）  ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒプロメロースから選択される結合剤と、
（ｄ）  ジベヘン酸グリセリルまたはステアリン酸マグネシウムから選択される潤滑剤と、
（ｅ）  低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、またはクロスカルメロースナトリウムから選択される崩壊剤と、を含む医薬組成物を提供する。
【００９７】
一実施形態では、本発明は、
（ａ）  テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０）である化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物と、
（ｂ）  マンニトールである希釈剤と、
（ｃ）  ヒプロメロースである結合剤と、
（ｄ）  ジベヘン酸グリセリルである潤滑剤と、
（ｅ）  低置換ヒドロキシプロピルセルロースである崩壊剤と、
（ｆ）  シュウ酸、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ＥＤＴＡ、およびそれらの組合せから選択される安定剤と、を含む医薬組成物が提供される。
【００９８】
一実施形態では、本発明は、
（ａ）  テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０）である化合物（Ｉ）のシュウ酸塩がおよびその溶媒和物と、
（ｂ）  ラクトースである希釈剤と、
（ｃ）  ヒプロメロースである結合剤と、
（ｄ）  ジベヘン酸グリセリルである潤滑剤と、
（ｅ）  低置換ヒドロキシプロピルセルロースである崩壊剤と、
（ｆ）  シュウ酸、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ＥＤＴＡ、およびそれらの組合せから選択される安定剤と、を含む医薬組成物が提供される。
【００９９】
本発明の一実施形態では、約０．５％〜約８０．０重量％の化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物と、約１０％〜約９５重量％の希釈剤と、約０．１％〜約１０．０重量％の結合剤と、約０．１％〜約２０．０重量％の潤滑剤と、約０．１％〜約３０重量％の崩壊剤と、約０．０５％〜約３０重量％の安定剤と、を含む医薬組成物が提供される。
【０１００】
本発明の一実施形態では、約５％〜約４０．０重量％の化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物と、約１５％〜約９５重量％の希釈剤と、約０．１％〜約１０重量％の結合剤と、約０．１％〜約２０．０重量％の潤滑剤と、約０．１％〜約３０重量％の崩壊剤と、約０．１％〜約２０重量％の安定剤と、を含む医薬組成物が提供される。
【０１０１】
本発明の一実施形態では、約５％〜約４０．０重量％の化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物と、約３０％〜約８０重量％の希釈剤と、約０．１％〜約１０重量％の結合剤と、約０．１％〜約２０．０重量％の潤滑剤と、約０．１％〜約３０重量％の崩壊剤と、約０．１％〜約２０重量％の安定剤と、を含む医薬組成物が提供される。
【０１０２】
本発明の一実施形態では、約５％〜約１５．０重量％のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物と、約３０％〜約８０重量％の希釈剤と、約０．１％〜約１０重量％の結合剤と、約１．０％〜約１５．０重量％の潤滑剤と、約１．０％〜約２０重量％の崩壊剤と、約０．５％〜約１５重量％の安定剤と、を含む医薬組成物が提供される。本実施形態の一側面では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物は、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物であり、ｎは１．０〜４．０である。
【０１０３】
本発明の一実施形態では、約０．５％〜約１０．０重量％のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０である）と、約５％〜約４０重量％の希釈剤と、約０．１％〜約１０重量％の結合剤と、約０．５％〜約５．０重量％の潤滑剤と、約０．５％〜約１０重量％の崩壊剤と、約０．１％〜約１０重量％の安定剤と、一または複数の抗糖尿病薬と、を含む医薬組成物が提供される。本実施形態の一側面では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物は、結晶形態のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物であり、ｎは１．０〜４．０である。
【０１０４】
一実施形態では、本発明は、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０１０５】
他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の純度が９８．０％超である医薬組成物を提供する。
【０１０６】
他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の純度が９９．０％超である医薬組成物を提供する。
【０１０７】
他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の純度が９９．５％超である医薬組成物を提供する。
【０１０８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩がテネリグリプチン２．５シュウ酸塩またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０１０９】
一実施形態では、本発明はまた、スルホニル尿素系化合物およびその塩、グリタゾン系化合物およびその塩、ビグアニド系化合物およびその塩、αグルコシダーゼ阻害剤系化合物およびその塩、ＳＧＬＴ２阻害剤系化合物およびその塩、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも一または複数の抗糖尿病薬を更に含む、医薬組成物を提供する。
【０１１０】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物と、スルホニル尿素系化合物およびその塩、グリタゾン系化合物およびその塩、ビグアニド系化合物およびその塩、αグルコシダーゼ阻害剤系化合物およびその塩、ＳＧＬＴ２阻害剤系化合物およびその塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも一または複数の抗糖尿病薬と、を含む医薬組成物を提供する。
【０１１１】
一実施形態では、本発明の医薬組成物で用いられるスルホニル尿素系化合物は、グリメピリド、グリピリド、トルブタミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリクラジドなどを含む。好適な実施形態では、スルホニル尿素系化合物はグリメピリドである。
【０１１２】
一実施形態では、本発明の医薬組成物で用いられるグリタゾン系化合物は、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどを含む。好適な実施形態では、グリタゾン系化合物はピオグリタゾンである。
【０１１３】
他の実施形態では、本発明の医薬組成物で用いられるαグルコシダーゼ阻害剤系化合物は、ボグリボース、アカルボース、ミグリトールなどを含む。好適な実施形態では、α−グルコシダーゼ阻害剤はボグリボースである。
【０１１４】
一実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤系化合物は、レモグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、ルセオグリフロジン等を含む。
【０１１５】
一実施形態では、ビグアニド系化合物は、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンなどを含む。好適な実施形態では、ビグアニド系分子のメンバーは、メトホルミンまたはその薬学的に許容できる塩である。好適な実施形態では、ビグアニド系分子のメンバーは塩酸メトホルミンである。更に他の実施形態では、ビグアニド系分子のメンバーは、メトホルミンと塩酸メトホルミンとの混合物である。
【０１１６】
一実施形態では、本発明の医薬組成物のメトホルミン部分は、即時放出層または遅延放出層である。一実施形態では、医薬組成物に含まれるメトホルミン部分は、即時放出層である。好適な実施形態では、医薬組成物に含まれるメトホルミン部分は、遅延放出層である。更に他の実施形態では、医薬組成物に含まれるメトホルミンは、メトホルミンの即時放出および遅延放出層の混合体である。
【０１１７】
一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は更に、少なくとも１つの安定剤、少なくとも１つの錯化剤、少なくとも１つのポリマー、少なくとも１つのキレート剤およびそれらの組合せを含む。
【０１１８】
少なくとも１つの安定剤、少なくとも１つの錯化剤、少なくとも１つのポリマー、少なくとも１つのキレート剤またはそれらの組合せを含む本発明の医薬組成物は、テネリグリプチンシュウ酸塩の溶媒和物を安定化させ、医薬組成物中での式（ＩＩ）で表される化合物の形成を防止する。
【化４】
2019512460.tif 000006
【０１１９】
一実施形態では、少なくとも１つの安定剤、少なくとも１つの錯化剤、少なくとも１つのポリマー、少なくとも１つのキレート剤およびそれらの組合せを含み、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）を安定化させる機能を有する、医薬組成物が提供される。
【０１２０】
一実施形態では、少なくとも１つの安定剤、少なくとも１つの錯化剤、少なくとも１つのポリマー、少なくとも１つのキレート剤およびそれらの組合せを含み、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）を安定化させる機能を有する、医薬組成物が提供される。
【０１２１】
一実施形態では、少なくとも１つの安定剤、少なくとも１つの錯化剤、少なくとも１つのポリマー、少なくとも１つのキレート剤およびそれらの組合せを含み、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物およびテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の混合物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）を安定化させる機能を有する、医薬組成物が提供される。
【０１２２】
一実施形態では、シュウ酸塩が、少なくとも９９％の純度であり、式（ＩＩ）の化合物の含有量が１．０％未満である、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
【０１２３】
一実施形態では、シュウ酸塩が、少なくとも９９．５％の純度であり、式（ＩＩ）の化合物の含有量が０．５％未満である、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
【０１２４】
一実施形態では、シュウ酸塩が、少なくとも９９．９％の純度であり、式（ＩＩ）の化合物の含有量が０．１％未満である、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
【０１２５】
一実施形態では、シュウ酸塩が少なくとも９９％の純度であり、式（ＩＩ）の化合物の含有量が１．０％未満である、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
【０１２６】
一実施形態では、シュウ酸塩が少なくとも９９．５％の純度であり、式（ＩＩ）の化合物の含有量が０．５％未満である、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。好適な実施形態では、溶媒和物はｎ水和物である。本実施形態のもう一つの側面では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）を含む医薬組成物が提供される。
【０１２７】
一実施形態では、シュウ酸塩が少なくとも９９．９％の純度であり、不純物Ｂの含有量が０．１％未満である、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。好適な実施形態では、溶媒和物はｎ水和物である。本実施形態のもう一つの側面では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）を含む医薬組成物が提供される。
【０１２８】
一実施形態では、シュウ酸塩が少なくとも９９％の純度であり、式（ＩＩ）の化合物の含有量が１．０％未満である、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。好適な実施形態では、溶媒和物はｎ水和物である。本実施形態のもう一つの側面では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）を含む医薬組成物が提供される。
【０１２９】
一実施形態では、シュウ酸塩が少なくとも９９．５％の純度であり、不純物Ｂの含有量が０  ．５％未満である、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。好適な実施形態では、溶媒和物はｎ水和物である。本実施形態のもう一つの側面では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）を含む医薬組成物が提供される。
【０１３０】
一実施形態では、シュウ酸塩が少なくとも９９．９％の純度であり、不純物Ｂの含有量が０．１％未満である、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。好適な実施形態では、溶媒和物はｎ水和物である。本実施形態のもう一つの側面では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）を含む医薬組成物が提供される。
【０１３１】
一実施形態では、本発明は、シュウ酸塩が少なくとも９９％の純度であり、式（ＩＩ）の化合物の含有量が１．０％未満である、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を含む医薬組成物を提供する。
【０１３２】
一実施形態では、本発明は、シュウ酸塩が少なくとも９９．５％の純度であり、式（ＩＩ）の化合物の含有量が０．５％未満である、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を含む医薬組成物を提供する。
【０１３３】
一実施形態では、本発明は、シュウ酸塩が少なくとも９９．９％の純度であり、式（ＩＩ）の化合物の含有量が０．１％未満である、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を含む医薬組成物を提供する。
【０１３４】
一実施形態では、本発明は、少なくとも９９．０％の純度、少なくとも９９．５％の純度、または少なくとも９９．９％の純度であり、結晶形態である、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を含む医薬組成物を提供する。
【０１３５】
本発明の一実施形態では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）と、遅延放出型メトホルミンと、を含み、テネリグリプチン対メトホルミンの比（ｗ／ｗ）が、１：１０〜１：５０の範囲、好ましくは１：１０〜１：４０、特に約１：１５〜１：３１の範囲である医薬組成物が提供される。
【０１３６】
本発明の一実施形態では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）と、遅延放出型メトホルミンと、を含み、テネリグリプチン対メトホルミンの比（ｗ／ｗ）が、１：１０〜１：５０の範囲、好ましくは１：１０〜１：４０、特に約１：１５〜１：３１の範囲である医薬組成物が提供される。
【０１３７】
本発明の一実施形態では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物とテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物との混合物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）と、遅延放出型メトホルミンと、を含み、混合物対メトホルミンの比（ｗ／ｗ）が１：１０〜１：５０の範囲、好ましくは１：１０〜１：４０、特に約１：１５〜１：３１の範囲である医薬組成物を提供する。
【０１３８】
本発明の特定の実施形態では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）と、遅延放出型メトホルミンと、薬学的に許容できる担体、希釈剤および賦形剤の少なくとも一または複数と、を含む医薬組成物が提供される。
【０１３９】
本発明の特定の実施形態では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）と、遅延放出型メトホルミンと、薬学的に許容できる担体、希釈剤および賦形剤の少なくとも一または複数と、を含む医薬組成物が提供される。
【０１４０】
本発明の特定の実施形態では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物およびテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の混合物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）と、遅延放出型メトホルミンと、薬学的に許容できる担体、希釈剤および賦形剤の少なくとも一または複数と、を含む医薬組成物が提供される。
【０１４１】
本発明は、患者における糖代謝の予防的処置に使用するための医薬組成物を提供する。
【０１４２】
本発明は、患者における糖代謝の治療的処置に使用するための医薬組成物を提供する。
【０１４３】
本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を、生理的に適切な量で投与することを含む、糖代謝障害を有する患者の予防的または治療的処置方法を提供する。
【０１４４】
本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を、生理的に適切な量で投与することを含む、糖代謝障害を有する患者の治療的処置方法を提供する。
【０１４５】
本発明の一実施形態では、テネリグリプチンシュウ酸塩のｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）の顆粒を含む、医薬組成物が提供される。特定の実施形態では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）の顆粒を含む、医薬組成物が提供される。特定の実施形態では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）の顆粒を含む、医薬組成物が提供される。
【０１４６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の医薬組成物を調製するためのプロセスを提供し、当該プロセスは、以下のステップ：
（ａ）  式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩を、薬学的に許容できる賦形剤、または一または複数の抗糖尿病薬、またはそれらの混合物と共に篩過するステップと、
（ｂ）  ステップ（ａ）で篩過した材料を、結合剤溶液と共に顆粒化するステップと、
（ｃ）  ステップ（ｂ）で得られた顆粒を乾燥および篩過するステップと、
（ｄ）  ステップ（ｃ）で篩過した顆粒を適切な潤滑剤で潤滑化して、ブレンドを得るステップと、
（ｅ）  ステップ（ｄ）で潤滑化したブレンドを圧縮して錠剤を形成させるか、またはステップ（ｄ）のブレンドをカプセルに充填するステップと、
（ｆ）  任意に、ステップ（ｄ）の潤滑化したブレンドを一または複数の抗糖尿病薬のブレンドと共に圧縮して錠剤を形成させるか、またはブレンド混合物のカプセル充填剤を形成させるステップと、を含む。
上記のプロセスのステップ（ａ）では、適切な賦形剤で式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物の篩過が含まれる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩、およびその溶媒和物である。好適な一実施形態では、溶媒和物はｎ水和物である。好適な一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）である。
【０１４７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を含む医薬組成物を調製するためのプロセスを提供し、当該プロセスは、以下のステップ：
（ａ）  薬学的に許容できる賦形剤を篩過するステップと、
（ｂ）  式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を含む結合剤溶液を調製するステップと、
（ｃ）  ステップ（ａ）の篩過された薬学的に許容できる賦形剤を、ステップ（ｂ）の結合剤溶液と共に顆粒化するステップと、
（ｄ）  ステップ（ｃ）で得られた顆粒を乾燥および篩過するステップと、
（ｅ）  ステップ（ｃ）で篩過した顆粒を篩過された薬学的に許容できる賦形剤で潤滑化して、ブレンドを得るステップと、
（ｆ）  ステップ（ｄ）で潤滑化したブレンドを圧縮して錠剤を形成させるか、またはステップ（ｄ）のブレンドをカプセルに充填するステップと、
（ｇ）  任意に、ステップ（ｅ）の潤滑化したブレンドを一または複数の抗糖尿病薬のブレンドと共に圧縮して錠剤を形成させるか、またはブレンド混合物のカプセル充填剤を形成させるステップと、を含む。
【０１４８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を含む医薬組成物を調製するためのプロセスを提供し、当該プロセスは、以下のステップ：
（ａ）  安定剤または錯化剤と共に式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を含む溶液を得るステップと、
（ｂ）  ステップ（ａ）で得られた溶液を噴霧乾燥するステップと、
（ｃ）  ステップ（ｂ）で得られた噴霧乾燥混合物を篩過するステップと、
（ｄ）  ステップ（ｃ）で篩過した顆粒を薬学的に許容できる賦形剤で潤滑化するステップと、
（ｅ）  ステップ（ｄ）で潤滑化したブレンドを圧縮して錠剤を形成させるか、またはステップ（ｄ）のブレンドをカプセルに充填するステップと、を含む。
【０１４９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を含む医薬組成物を調製するためのプロセスを提供し、当該プロセスは、以下のステップ：
（ａ）  テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０である）を、薬学的に許容できる賦形剤、または一または複数の抗糖尿病薬、またはそれらの混合物と共に篩過するステップと、
（ｂ）  ステップ（ａ）で篩過した材料を、結合剤溶液と共に顆粒化するステップと、
（ｃ）  ステップ（ｂ）で得られた顆粒を乾燥および篩過するステップと、
（ｄ）  ステップ（ｃ）で篩過した顆粒を適切な潤滑剤で潤滑化して、ブレンドを得るステップと、
（ｅ）  ステップ（ｄ）で潤滑化したブレンドを圧縮して錠剤を形成させるか、またはステップ（ｄ）のブレンドをカプセルに充填するステップと、
（ｆ）  任意に、ステップ（ｅ）の潤滑化したブレンドを一または複数の抗糖尿病薬のブレンドと共に圧縮して錠剤を形成させるか、またはブレンド混合物のカプセル充填剤を形成させるステップと、を含む。
【０１５０】
一実施形態では、本発明は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を含む医薬組成物を調製するためのプロセスを提供し、当該プロセスは、以下のステップ：
（ａ）  薬学的に許容できる賦形剤を篩過するステップと、
（ｂ）  テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を含む結合剤溶液を調製するステップと、
（ｃ）  ステップ（ａ）の篩過された薬学的に許容できる賦形剤を、ステップ（ｂ）の結合剤溶液と共に顆粒化するステップと、
（ｄ）  ステップ（ｃ）で得られた顆粒を乾燥および篩過するステップと、
（ｅ）  ステップ（ｃ）の篩過された顆粒を薬学的に許容できる賦形剤で潤滑化して、ブレンドを得るステップと、
（ｆ）  ステップ（ｄ）で潤滑化したブレンドを圧縮して錠剤を形成させるか、またはステップ（ｄ）のブレンドをカプセルに充填するステップと、
（ｇ）  任意に、ステップ（ｄ）の潤滑化したブレンドを一または複数の抗糖尿病薬のブレンドと共に圧縮して錠剤を形成させるか、またはブレンド混合物のカプセル充填剤を形成させるステップと、を含む。
【０１５１】
一実施形態では、本発明は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を含む医薬組成物を調製するためのプロセスを提供し、当該プロセスは、以下のステップ：
（ａ）  安定剤または錯化剤と共にテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を含む溶液を得るステップと、
（ｂ）  ステップ（ａ）で得られた溶液を噴霧乾燥するステップと、
（ｃ）  ステップ（ｂ）で得られた噴霧乾燥混合物を篩過するステップと、
（ｄ）  ステップ（ｃ）で篩過した顆粒を薬学的に許容できる賦形剤で潤滑化するステップと、
（ｅ）  ステップ（ｄ）で潤滑化したブレンドを圧縮して錠剤を形成させるか、またはステップ（ｄ）のブレンドをカプセルに充填するステップと、を含む。
【０１５２】
一実施形態では、化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物の顆粒は、化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物と、適当な希釈剤、潤滑剤、結合剤、流動化剤、崩壊剤、可溶化剤等との組合せから製造できる。
【０１５３】
一実施形態では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物の顆粒は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩およびその溶媒和物と、適当な希釈剤、潤滑剤、結合剤、流動化剤、崩壊剤、可溶化剤等との組合せから製造できる。
【０１５４】
一実施形態では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物の顆粒は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物と、適当な希釈剤、潤滑剤、結合剤、流動化剤、崩壊剤、可溶化剤等との組合せから製造できる。
【０１５５】
一実施形態では、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物の顆粒（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）は、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物と、適切な希釈剤、潤滑剤、結合剤、流動化剤、崩壊剤、可溶化剤等との組合せから製造できる。
【０１５６】
一実施形態では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の顆粒は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物と、適切な希釈剤、潤滑剤、結合剤、流動化剤、崩壊剤、可溶化剤等との組合せから製造できる。
【０１５７】
適切な結合剤としては、特に限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、コポビドン、エチルセルロース、ヒプロメロース等が挙げられる。
【０１５８】
適切な希釈剤としては、特に限定されないが、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、デンプン、ラクトース、セルロース、リン酸二水素カルシウム等が挙げられる。
【０１５９】
適切な潤滑剤としては、特に限定されないが、ジベヘン酸グリセリル、ステアリルフマル酸のナトリウムまたはカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミトステアリン酸グリセリルが挙げられる。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物の顆粒は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを混合し、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容できる賦形剤との混合物に結合剤溶液を添加し、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩と薬学的に許容できる賦形剤との湿混合物を乾燥させ、篩過し、顆粒を形成させることにより調製できる。
【０１６１】
あるいは、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物の顆粒は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩と薬学的に許容できる賦形剤とを混合した後に、流動床型処理装置で混合物に結合剤溶液を噴霧し、続いて湿顆粒を乾燥させ、次に任意に篩過することにより調製できる。他の選択肢として、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩のフレークは、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩と薬学的に許容できる賦形剤とを乾燥状態で混合してブレンドを形成させ、当該ブレンドを１回以上ロール圧密形成してフレークを形成させ、続いて当該フレークを顆粒化および篩過することにより調製できる。式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩の顆粒または破片は、上記の潤滑剤のいずれかを用いて潤滑化することができる。この混合物は、次に打錠装置で打錠することができ、または、カプセル充填装置でカプセルに充填することができる。任意に、コーティングをタブレットに施すことができる。コーティング溶液または懸濁液は、ヒプロメロースなどの賦形剤、ポリエチレングリコール、着色剤（例えば赤色または黄色の酸化鉄）、二酸化チタンおよびタルカムパウダーを含む。あるいは、これらのタブレットを適切なサイズのカプセルに充填することもできる。カプセルの容積は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩を含む潤滑化されたブレンドまたはタブレットに対応する０．１３〜１．３７ｍｌの範囲で適切に選択することができる。本発明の実施形態の一側面では、テネリグリプチンを含んでいる顆粒の調製に用いられる式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩またはその溶媒和物である。実施形態の一例では、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩または溶媒和物は、結晶形態である。
【０１６２】
あるいは、テネリグリプチンの錠剤を生産する直接圧縮工程もまた本発明において意図される。錠剤は、テネリグリプチンと一または複数の薬学的に許容できる賦形剤とを混合して直接圧縮用のブレンドを調製し、ブレンドを圧縮して錠剤を形成させ、任意に、上記のコーティングを錠剤に施すことにより調製される。
【０１６３】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物と、メトホルミンまたはその薬学的に許容できる塩と、を含む医薬組成物が提供され、その際、メトホルミンまたはその薬学的に許容できる塩の含有量は、１−２０００ｍｇ、好ましくは２５０−１０００ｍｇ、より好ましくは５００−１０００ｍｇの範囲で、更に好ましくは５００ｍｇまたは１０００ｍｇの量で、メトホルミンを輸送できる態様で、適宜選択されうる。かかる医薬組成物は、別々の部分において、テネリグリプチンとメトホルミンとを含む。例えば、テネリグリプチンとメトホルミンとを、二層または三層型の錠剤として分離させた多層型組成物、メトホルミンをコア部に含み、テネリグリプチンをコーティングに含む組成物、および他の同様の変形態様が挙げられる。
【０１６４】
本発明の一実施形態では、テネリグリプチンのシュウ酸塩およびその溶媒和物と、スルホニル尿素系化合物およびその塩、グリタゾン系化合物およびその塩、ビグアニド系化合物およびその塩、αグルコシダーゼ阻害剤系化合物およびその塩、ＳＧＬＴ２阻害剤系化合物およびその塩、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも一または複数の抗糖尿病薬と、を含む医薬組成物が提供され、その際、テネリグリプチンのシュウ酸塩およびその溶媒和物の重量濃度は、０．５〜１０．０％、好ましくは０．５〜８．０％の範囲にある。好適な実施形態では、抗糖尿病薬はメトホルミンおよびその塩である。より好適な実施形態では、抗糖尿病薬は遅延放出型メトホルミンである。一実施形態では、薬学的製剤中の遅延放出型メトホルミンの投与量は５００ｍｇである。一実施形態では、薬学的製剤中の遅延放出型メトホルミンの投与量は１０００ｍｇである。
【０１６５】
本発明の一実施形態では、テネリグリプチンのシュウ酸塩およびその溶媒和物（好ましくはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物）と、メトホルミンまたはその薬学的に許容できる塩（好ましくは本明細書に記載の遅延放出型メトホルミン）と、を含む医薬組成物が提供され、その際、組成物におけるテネリグリプチン対メトホルミンの重量比（ｗ／ｗ）が１：１０〜１：５０の範囲である。一実施形態では、当該重量比は約１：１５である。他の実施形態では、当該重量比は約１：３１である。一実施形態では、テネリグリプチンの投薬量は、約５〜５０％、好ましくは２０〜４０％、より好ましくは２５〜３５％の範囲である。一実施形態では、メトホルミンの投薬量は、１００〜２０００ｍｇ、好ましくは５００〜１０００ｍｇの範囲、より好ましくは５００ｍｇまたは１０００ｍｇである。
【０１６６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩と、少なくとも１つの他の抗糖尿病薬とを含む医薬組成物を患者に投与することにより、それを必要とする患者の代謝異常の進行を治療、予防または遅延させる方法であって、代謝異常が１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、異常な絶食時血糖（ＩＦＧ）、高血糖症、食後高血糖症、体重増加、肥満、インスリン抵抗性およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される、方法を提供する。
【０１６７】
一実施形態では、本発明は、２型糖尿病の治療方法であって、それを必要とする患者に式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩と、少なくとも１つの他の抗糖尿病薬またはその薬学的に許容できる塩とを含む医薬組成物を投与することによる、方法を提供する。
【０１６８】
一実施形態では、本発明は、抗糖尿病薬の単一療法で処置された患者における血糖制御を改善する方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩と、少なくとも１つの他の抗糖尿病薬またはその薬学的に許容できる塩とを含む医薬組成物を投与することによる、方法を提供する。
【０１６９】
一実施形態では、本発明は、患者において、血糖制御を改善し、ならびに／または、絶食時血糖、食後血糖および／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩と、少なくとも１つの他の抗糖尿病薬またはその薬学的に許容できる塩とを含む医薬組成物を投与することによる、方法を提供する。
【０１７０】
一実施形態では、本発明は、患者における下記の真性糖尿病の合併症からなる群から選択される症状または障害の進行を治療、予防または遅延させる方法であって、患者に式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩と、少なくとも１つの他の抗糖尿病薬またはその薬学的に許容できる塩とを含む医薬組成物を投与することによる、方法を提供する。本発明に係る真性糖尿病の合併症としては、白内障、ならびに、腎症、網膜症、神経障害、学習および記憶障害、神経変性または認識障害、心血管または脳血管障害、組織虚血状態、糖尿病による足の病変、動脈硬化、高血圧、内皮機能障害、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、安定した狭心症、脳卒中、周辺動脈閉塞性疾患、心筋症、心臓麻痺、心臓のリズム障害および脈管再狭窄等の毛細血管および巨大血管性の疾患が挙げられる
【０１７１】
一実施形態では、本発明は、患者における、膵臓β細胞の縮退、および／または膵臓β細胞の機能低下の治療、予防または進行を遅延させる、および／または、膵臓β細胞の機能向上および／または回復、および／または膵性インシュリン分泌の機能回復のための方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩と、少なくとも１つの他の抗糖尿病薬またはその薬学的に許容できる塩とを含む医薬組成物を投与することによる、記方法を提供する。
【実施例】
【０１７２】
以下の実施例は、本発明の手順および概念上の側面に関する、最も有用かつ理解しやすいと考えられる記載を提供するために示すものである。提供する実施例は、本発明の単なる例示であり、開示される実施形態の範囲に本発明を限定することを意図するものではない。当業者にとり自明な変形および変更は、本発明の範囲および性質の範囲内であると考えられる。
【０１７３】
＜実施例１＞
テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物を含む医薬組成物：
下表は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（好ましくは一水和物）を含む典型的な組成物を開示する。
【０１７４】
表１は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）の分解を防止する安定剤としてシュウ酸を含む製剤を提供する。
【表１】
2019512460.tif 000007
【０１７５】
［製造工程］
１．篩過：＃０６０メッシュの篩を通じて、テネリグリプチンシュウ酸塩、Ｌ−ＨＰＣおよびマンニトールを共に篩過する。
２．結合剤の調製：精製水中に、シュウ酸およびヒドロキシプロピルセルロースを添加し、撹拌しながら溶解させる。
３．造粒：ＦＢＰの工程パラメータを適切に設定し、ステップ２の結合剤溶液と共にステップ１の材料を造粒する。造粒完了後、望ましいＬｏＤが得られるまで、湿材料を乾燥させる。
４．＃０３０メッシュの篩を通じて、所定のサイズとされた顆粒を篩過する。１．０ｍｍのスクリーンを用いて残留分を粉砕し、＃０３０メッシュの篩で篩過する。
５．＃０４０メッシュの篩を通じて、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースおよびジベヘン酸グリセリルと共に篩過する。
６．潤滑化：適切な混合装置を用い、ステップ５で篩過された賦形剤で、ステップ４の顆粒を潤滑化する。
７．圧縮：適切な装置および工程パラメータにより、潤滑化したブレンドを圧縮する。
８．コーティング：オパドライイエローの水分散液を用い、圧縮した錠剤をコーティングする。次に、
９．膜コーティングされた錠剤をブリスターパックに包装する。
【０１７６】
表２は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）の分解を防止する、シュウ酸とポリマーと錯化剤とを含む製剤を示す。
【表２】
2019512460.tif 000008
【０１７７】
［製造工程］
１．篩過：＃０６０メッシュの篩を通じて、Ｌ−ＨＰＣおよびマンニトールを共に篩過する。
２．結合剤の調製：精製水中に、シュウ酸、βシクロデキストリンおよびヒドロキシプロピルセルロースを添加し、撹拌しながら溶解させる。
３．造粒：ＦＢＰの工程パラメータを適切に設定し、ステップ２の結合剤溶液と共にステップ１の材料を造粒する。造粒完了後、望ましいＬｏＤが得られるまで、湿材料を乾燥させる。
４．＃０３０メッシュの篩を通じて、所定のサイズとされた顆粒を篩過する。１．０ｍｍのスクリーンを用いて残留分を粉砕し、＃０３０メッシュの篩で篩過する。
５．＃０４０メッシュの篩を通じて、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースおよびジベヘン酸グリセリルと共に篩過する。
６．潤滑化：適切な混合装置を用い、ステップ５で篩過された賦形剤で、ステップ４の顆粒を潤滑化する。
７．圧縮：適切な装置および工程パラメータにより、潤滑化したブレンドを圧縮する。
８．コーティング：オパドライイエローの水分散液を用い、圧縮した錠剤をコーティングする。次に、
９．膜コーティングされた錠剤をブリスターパックに包装する。
【０１７８】
表３は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）の分解を防止するための錯化剤を含む製剤を提供する。
【表３】
2019512460.tif 000009
【０１７９】
［製造工程］
１．溶液の調製：精製水中にマンニトール、βシクロデキストリンおよびテネリグリプチンシュウ酸塩を添加し、撹拌しながら溶解させる。
２．ステップ１で得られた溶液を噴霧乾燥する。
３．＃０３０メッシュの篩を通じて、噴霧乾燥した顆粒を篩過する。
４．＃０４０メッシュの篩を通じて、マンニトール、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースおよびジベヘン酸グリセリルと共に篩過する。
５．潤滑化：適切な混合装置を用い、ステップ４で篩過された賦形剤で、ステップ３の顆粒を潤滑化する。
６．圧縮：適切な装置および工程パラメータにより、潤滑化したブレンドを圧縮する。
７．コーティング：オパドライイエローの水分散液を用い、圧縮した錠剤をコーティングする。次に、
８．膜コーティングされた錠剤をブリスターパックに包装する。
【０１８０】
表４は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）の分解を防止するためのポリマーを含む製剤を提供する。
【表４】
2019512460.tif 000010
【０１８１】
［製造工程］
１．篩過：＃０６０メッシュの篩を通じて、Ｌ−ＨＰＣおよびマンニトールを共に篩過する。
２．結合剤の調製：精製水中に、ヒドロキシプロピルセルロースを添加し、撹拌しながら溶解させる。
３．造粒：ＦＢＰの工程パラメータを適切に設定し、ステップ２の結合剤溶液と共にステップ１の材料を造粒する。造粒完了後、望ましいＬｏＤが得られるまで、湿材料を乾燥させる。
４．＃０３０メッシュの篩を通じて、所定のサイズとされた顆粒を篩過する。１．０ｍｍのスクリーンを用いて残留分を粉砕し、＃０３０メッシュの篩で篩過する。
５．＃０４０メッシュの篩を通じて、マンニトール、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースおよびジベヘン酸グリセリルと共に篩過する。
６．潤滑化：適切な混合装置を用い、ステップ５で篩過された賦形剤で、ステップ４の顆粒を潤滑化する。
７．圧縮：適切な装置および工程パラメータにより、潤滑化したブレンドを圧縮する。
８．コーティング：オパドライイエローの水分散液を用い、圧縮した錠剤をコーティングする。次に、
９．膜コーティングされた錠剤をブリスターパックに包装する。
【０１８２】
表５は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）の分解を防止するためのポリマーを含む製剤を提供する。
【表５】
2019512460.tif 000011
【０１８３】
［製造工程］
１．溶液の調製：精製水中にマンニトール、シュウ酸およびテネリグリプチンシュウ酸塩を添加し、撹拌しながら溶解させる。
２．ステップ１で得られた溶液を噴霧乾燥する。
３．＃０３０メッシュの篩を通じて、噴霧乾燥した顆粒を篩過する。
４．＃０４０メッシュの篩を通じて、マンニトール、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースおよびジベヘン酸グリセリルと共に篩過する。
６．潤滑化：適切な混合装置を用い、ステップ４で篩過された賦形剤で、ステップ３の顆粒を潤滑化する。
７．圧縮：適切な装置および工程パラメータにより、潤滑化したブレンドを圧縮する。
８．コーティング：オパドライイエローの水分散液を用い、圧縮した錠剤をコーティングする。次に、
９．膜コーティングされた錠剤をブリスターパックに包装する。
【０１８４】
表６は、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）の分解を防止する、ポリマーとキレート剤とを含む製剤を示す。
【表６】
2019512460.tif 000012
【０１８５】
［製造工程］
１．篩過：＃０６０メッシュの篩を通じて、Ｌ−ＨＰＣおよびマンニトールを共に篩過する。
２．結合剤の調製：精製水中に、シュウ酸、ＥＤＴＡおよびヒドロキシプロピルセルロースを添加し、撹拌しながら溶解させる。
３．造粒：ＦＢＰの工程パラメータを適切に設定し、ステップ２の結合剤溶液と共にステップ１の材料を造粒する。造粒完了後、望ましいＬｏＤが得られるまで、湿材料を乾燥させる。
４．＃０３０メッシュの篩を通じて、所定のサイズとされた顆粒を篩過する。１．０ｍｍのスクリーンを用いて残留分を粉砕し、＃０３０メッシュの篩で篩過する。
５．＃０４０メッシュの篩を通じて、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースおよびジベヘン酸グリセリルと共に篩過する。
６．潤滑化：適切な混合装置を用い、ステップ５で篩過された賦形剤で、ステップ４の顆粒を潤滑化する。
７．圧縮：適切な装置および工程パラメータにより、潤滑化したブレンドを圧縮する。
８．コーティング：オパドライイエローの水分散液を用い、圧縮した錠剤をコーティングする。次に、
９．膜コーティングされた錠剤をブリスターパックに包装する。
【０１８６】
当業者であれば、本実施例で開示される例示的な製剤が、本発明の意図する教示から逸脱することなく当業者によって改良されうることは自明である。更に、当分野の当業者であれば、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩ｎ水和物（ｎは１．０〜４．０、好ましくは１．０）を含む、任意に修飾した同様の製剤も、本明細書の開示の範囲内および当業者の専門知識の範囲内に含まれることは自明である。
【０１８７】
＜実施例２＞
テネリグリプチン３．０シュウ酸塩とメトホルミンＨＣｌとを組合せる方法：
メトホルミン部分（５００ｍｇ投与用）：マルチミルを用い、メトホルミン塩酸塩を粉砕する。＃４０メッシュのｓ．ｓ．篩を通じてメトホルミン塩酸塩とカルボキシメチルセルロースナトリウムとを共に篩過した。グアーガムを＃１００メッシュのｓ．ｓ．篩で篩過した。篩過されたメトホルミン塩酸塩、カルボキシメチルセルロースおよびグアーガムを、２０分間、急速混合造粒装置で造粒した。撹拌しながら、精製水中にメチルパラベンおよびプロピルパラベンを添加し、結合剤溶液を調製した。メトホルミン塩酸塩、カルボキシメチルセルロースおよびグアーガムの顆粒状混合物を、流動床ドライヤーで結合剤溶液と共に顆粒化した。得られた湿顆粒マスを乾燥させ、顆粒を得た。得られた顆粒を、振動篩を用いて１６＃篩で篩過した。サイズ超過の顆粒を回収し、マルチミルを用いて粉砕した。粉砕された顆粒を回収し、振動篩を用いて＃１６篩で篩過した。＃  ４０篩でヒドロキシプロピルメチルセルロース、α化デンプン、酸化ポリエチレンおよび水素化ヒマシ油を共に篩過し、篩＃  ４０および振動篩を用いてステアリン酸マグネシウムを篩過した。微粉末化した顆粒と、共に篩過したヒドロキシプロピルメチルセルロース、α化デンプン、酸化ポリエチレンおよび水素化ヒマシ油とを混合し、潤滑化プレミックスを調製した。粉砕した顆粒をブレンダーで潤滑化プレミックスと共に潤滑化し、メトホルミンＨＣｌブレンドを得た。
【０１８８】
メトホルミン部分（１０００ｍｇ剤形用）：マルチミルを用い、メトホルミン塩酸塩を粉砕し、＃４０メッシュのｓ．ｓ．篩で篩過した。カルボキシメチルセルロースナトリウムを＃４０メッシュのｓ．ｓ．篩で篩過した。グアーガムを＃１００メッシュのｓ．ｓ．篩で篩過した。篩過されたメトホルミン塩酸塩、カルボキシメチルセルロースを、２０分間、急速混合造粒装置で造粒した。撹拌しながら、精製水中にメチルパラベンおよびプロピルパラベンを添加し、結合剤溶液を調製した。メトホルミン塩酸塩、カルボキシメチルセルロースを、精製水と共に混合し、適切な工程パラメータで顆粒化した。得られた湿顆粒マスを、半乾燥させ、１６＃篩で篩過した。半乾燥した顆粒を流動床ドライヤーで乾燥させた。振動篩を用いて、乾燥顆粒を篩＃１６で篩過した。サイズ超過の顆粒を回収し、マルチミルを用いて粉砕した。粉砕された顆粒を回収し、振動篩を用いて＃１６篩で篩過した。振動篩を用い、篩＃４０でヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびトウモロコシデンプンを篩過し、篩＃６０でステアリン酸マグネシウムを篩過した。共に篩過されたヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびトウモロコシデンプンと、篩過されたステアリン酸マグネシウムとを用い、粉砕された顆粒を、適切なブレンダーにより潤滑化した。
【０１８９】
＜実施例３＞
製剤におけるテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物の安定性：
下記の表７は、１ヵ月および２ヵ月後における、表１の製剤の安定性プロファイルを表す。
【表７】
2019512460.tif 000013
【０１９０】
上記の表７に示すように、４０℃±２℃および７５％ＲＨ±５％ＲＨ、２ヵ月の貯蔵後であっても、不純物Ｂ（シュウ酸塩の損失をもたらす製剤中の望ましくない副産物）のレベルは１％ｗ／ｗの許容レベル以下であることが認められる。同様の結果が、表２〜６に示す製剤においても観察された。表１〜６の各製剤の安定性向上は、特にシュウ酸、ポリマー、錯化剤、キレート剤またはそれらの組合せの存在によると認められる。シュウ酸、ポリマー、錯化剤、キレート剤またはそれらの組合せのいずれかの存在によって得られる製剤の有利な予想外の安定性は、シュウ酸、ポリマー、錯化剤、キレート剤またはそれらの組合せのいずれかが欠けることにより不純物Ｂのレベルが許容限度以上となる、下記で示す製剤からも更に認められる。
【０１９１】
表８は、許容できないレベルの不純物Ｂ含量を示す製剤を示す。
【表８】
2019512460.tif 000014
【０１９２】
表９は、表８の製剤の安定性プロファイルを示す。
【表９】
2019512460.tif 000015
【０１９３】
表１０は、許容できないレベルの不純物Ｂ含量を示す製剤を示す。
【表１０】
2019512460.tif 000016
【０１９４】
表１１は、表１０の製剤の安定性プロファイルを示す。
【表１１】
2019512460.tif 000017
【０１９５】
表１２は、許容できないレベルの不純物Ｂ含量を示す製剤を示す。
【表１２】
2019512460.tif 000018
【０１９６】
表１３ａは、表１２の製剤の安定性プロファイルを示す。
【表１３ａ】
2019512460.tif 000019
【０１９７】
表１３ｂは、表１２の製剤の安定性プロファイルを示す。
【表１３ｂ】
2019512460.tif 000020
【０１９８】
＜実施例４＞
テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物およびグリメピリドを含む製剤：
表１４ａは、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物およびグリメピリドを含む製剤を表す。
【表１４ａ】
2019512460.tif 000021
【０１９９】
表１４ｂは、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物およびグリメピリドを含む製剤（単層ストラテジー２）を表す。
【表１４ｂ】
2019512460.tif 000022
【０２００】
表１４ａ−ｂの製剤のための製造工程のストラテジーの概要：
１．篩過：＃０６０メッシュの篩を通じて、テネリグリプチンシュウ酸塩、グリメピリドおよびＬ−ＨＰＣおよびマンニトールを共に篩過する。
２．結合剤の調製：精製水中に、シュウ酸およびヒドロキシプロピルセルロースを添加し、撹拌しながら溶解させる。
３．造粒：ステップ１の材料を、ステップ２の結合剤溶液と共に顆粒化する。造粒完了後、湿材料を乾燥させる。
４．＃０３０メッシュの篩を通じて、所定のサイズとされた顆粒を篩過する。１．０ｍｍのスクリーンを用いて残留分を粉砕し、＃０３０メッシュの篩で篩過する。
５．＃０４０メッシュの篩を通じて、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースおよびジベヘン酸グリセリルと共に篩過する。
６．潤滑化：適切な混合装置を用い、ステップ５で篩過された賦形剤で、ステップ４の顆粒を潤滑化する。
７．圧縮：適切な装置および工程パラメータにより、潤滑化したブレンドを圧縮する。
８．コーティング：オパドライイエローの水分散液を用い、圧縮した錠剤をコーティングする。次に、
９．膜コーティングされた錠剤をブリスターパックに包装する。
【０２０１】
表１４ｃは、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物およびグリメピリドを含む製剤を表す。
【表１４ｃ】
2019512460.tif 000023
【０２０２】
表１４ｄは、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物およびグリメピリドを含む製剤（単層ストラテジー２）を表す。
【表１４ｄ】
2019512460.tif 000024
【０２０３】
表１４ｃ−ｄの製剤のための製造工程のストラテジーの概要：
テネリグリプチン部分
１．篩過：＃０６０メッシュの篩を通じて、テネリグリプチンシュウ酸塩、Ｌ−ＨＰＣおよびマンニトールを共に篩過する。
２．結合剤の調製：精製水中に、シュウ酸およびヒドロキシプロピルセルロースを添加し、撹拌しながら溶解させる。
３．造粒：ステップ１の材料を、ステップ２の結合剤溶液と共に顆粒化する。造粒完了後、湿材料を乾燥させる。
４．＃０３０メッシュの篩を通じて、所定のサイズとされた顆粒を篩過する。１．０ｍｍのスクリーンを用いて残留分を粉砕し、＃０３０メッシュの篩で篩過する。
５．＃０４０メッシュの篩を通じて、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースおよびジベヘン酸グリセリルと共に篩過する。
６．潤滑化：適切な混合装置を用い、ステップ５で篩過された賦形剤で、ステップ４の顆粒を潤滑化する。
グリメピリド部分
１．篩過：＃０６０メッシュの篩を通じて、グリメピリド、Ｌ−ＨＰＣおよびマンニトールを共に篩過する。＃０１００メッシュの篩を通じて黄色酸化鉄を篩過する。
２．結合剤の調製：精製水中に、Ｔｗｅｅｎ  ８０およびヒドロキシプロピルセルロースを添加し、撹拌しながら溶解させる。
３．造粒：ステップ１の材料を、ステップ２の結合剤溶液と共に顆粒化する。造粒完了後、湿材料を乾燥させる。
４．＃０３０メッシュの篩を通じて、所定のサイズとされた顆粒を篩過する。１．０ｍｍのスクリーンを用いて残留分を粉砕し、＃０３０メッシュの篩で篩過する。
５．＃０４０メッシュの篩を通じて、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを共に篩過する。
６．潤滑化：適切な混合装置を用い、ステップ５で篩過された賦形剤で、ステップ４の顆粒を潤滑化する。
圧縮、コーティング、包装：二層圧縮装置を用いた適切な装置配置を行い、潤滑化されたテネリグリプチン部分とグリメピリド部分の混合物を圧縮する。オパドライイエローの水分散液を用い、圧縮した錠剤をコーティングする。膜コーティングされた錠剤をブリスターパックに包装する。
【０２０４】
＜実施例５＞
テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物およびピオグリタゾンを含む製剤：
表１５ａは、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物およびピオグリタゾンを含む製剤（単層ストラテジー１）を表す。
【表１５ａ】
2019512460.tif 000025
【０２０５】
表１５ｂは、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物およびピオグリタゾンを含む製剤を表す。
【表１５ｂ】
2019512460.tif 000026
【０２０６】
表１５ａ−ｂの製剤のための製造工程のストラテジーの概要：
１．篩過：＃０６０メッシュの篩を通じて、テネリグリプチンシュウ酸塩、ピオグリタゾンおよびＬ−ＨＰＣおよびマンニトールを共に篩過する。
２．結合剤の調製：精製水中に、シュウ酸およびヒドロキシプロピルセルロースを添加し、撹拌しながら溶解させる。
３．造粒：ステップ１の材料を、ステップ２の結合剤溶液と共に顆粒化する。造粒完了後、湿材料を乾燥させる。
４．＃０３０メッシュの篩を通じて、所定のサイズとされた顆粒を篩過する。１．０ｍｍのスクリーンを用いて残留分を粉砕し、＃０３０メッシュの篩で篩過する。
５．＃０４０メッシュの篩を通じて、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースおよびジベヘン酸グリセリルと共に篩過する。
６．潤滑化：適切な混合装置を用い、ステップ５で篩過された賦形剤で、ステップ４の顆粒を潤滑化する。
７．圧縮：適切な装置および工程パラメータにより、潤滑化したブレンドを圧縮する。
８．コーティング：オパドライイエローの水分散液を用い、圧縮した錠剤をコーティングする。次に、
９．膜コーティングされた錠剤をブリスターパックに包装する。
【０２０７】
表１５ｃは、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物およびピオグリタゾンを含む製剤（単層ストラテジー１）を表す。
【表１５ｃ】
2019512460.tif 000027
【０２０８】
表１５ｄは、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物およびピオグリタゾンを含む製剤を表す。
【表１５ｄ】
2019512460.tif 000028
【０２０９】
表１５ｃ−ｄの製剤のための製造工程のストラテジーの概要：
テネリグリプチン部分
１．篩過：＃０６０メッシュの篩を通じて、テネリグリプチンシュウ酸塩、Ｌ−ＨＰＣおよびマンニトールを共に篩過する。
２．結合剤の調製：精製水中に、シュウ酸およびヒドロキシプロピルセルロースを添加し、撹拌しながら溶解させる。
３．造粒：ステップ１の材料を、ステップ２の結合剤溶液と共に顆粒化する。造粒完了後、湿材料を乾燥させる。
４．＃０３０メッシュの篩を通じて、所定のサイズとされた顆粒を篩過する。１．０ｍｍのスクリーンを用いて残留分を粉砕し、＃０３０メッシュの篩で篩過する。
５．＃０４０メッシュの篩を通じて、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースおよびジベヘン酸グリセリルと共に篩過する。
６．潤滑化：適切な混合装置を用い、ステップ５で篩過された賦形剤で、ステップ４の顆粒を潤滑化する。
ピオグリタゾン部分
１．篩過：＃０６０メッシュの篩を通じて、ピオグリタゾン、Ｌ−ＨＰＣおよびマンニトールを共に篩過する。＃０１００メッシュの篩を通じて黄色酸化鉄を篩過する。
２．結合剤の調製：精製水中に、ヒドロキシプロピルセルロースを添加し、撹拌しながら溶解させる。
３．造粒：ステップ１の材料を、ステップ２の結合剤溶液と共に顆粒化する。造粒完了後、湿材料を乾燥させる。
４．＃０３０メッシュの篩を通じて、所定のサイズとされた顆粒を篩過する。１．０ｍｍのスクリーンを用いて残留分を粉砕し、＃０３０メッシュの篩で篩過する。
５．＃０４０メッシュの篩を通じて、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを共に篩過する。
６．潤滑化：適切な混合装置を用い、ステップ５で篩過された賦形剤で、ステップ４の顆粒を潤滑化する。
圧縮、コーティング、包装：二層圧縮装置を用いた適切な装置配置を行い、潤滑化されたテネリグリプチン部分とピオグリタゾン部分の混合物を圧縮する。オパドライイエローの水分散液を用い、圧縮した錠剤をコーティングする。
【０２１０】
＜実施例６＞
テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物およびボグリボースを含む製剤：
表１６ａは、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物およびボグリボースを含む製剤を表す。
【表１６ａ】
2019512460.tif 000029
【０２１１】
表１６ｂは、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物およびボグリボースを含む製剤を表す。
【表１６ｂ】
2019512460.tif 000030
【０２１２】
表１６ａ−ｂの製剤のための製造工程のストラテジーの概要：
１．篩過：＃０６０メッシュの篩を通じて、テネリグリプチンシュウ酸塩、ボグリボースおよびＬ−ＨＰＣおよびマンニトールを共に篩過する。
２．結合剤の調製：精製水中に、シュウ酸およびヒドロキシプロピルセルロースを添加し、撹拌しながら溶解させる。
３．造粒：ステップ１の材料を、ステップ２の結合剤溶液と共に顆粒化する。造粒完了後、湿材料を乾燥させる。
４．＃０３０メッシュの篩を通じて、所定のサイズとされた顆粒を篩過する。１．０ｍｍのスクリーンを用いて残留分を粉砕し、＃０３０メッシュの篩で篩過する。
５．＃０４０メッシュの篩を通じて、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースおよびジベヘン酸グリセリルと共に篩過する。
６．潤滑化：適切な混合装置を用い、ステップ５で篩過された賦形剤で、ステップ４の顆粒を潤滑化する。
７．圧縮：適切な装置および工程パラメータにより、潤滑化したブレンドを圧縮する。
８．コーティング：オパドライイエローの水分散液を用い、圧縮した錠剤をコーティングする。次に、
９．膜コーティングされた錠剤をブリスターパックに包装する。
【０２１３】
表１６ｃは、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物およびボグリボースを含む製剤を表す。
【表１６ｃ】
2019512460.tif 000031
【０２１４】
表１６ｄは、テネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物およびボグリボースを含む製剤を表す。
【表１６ｄ】
2019512460.tif 000032
【０２１５】
表１６ｃ−ｄの製剤のための製造工程のストラテジーの概要：
テネリグリプチン部分
１．篩過：＃０６０メッシュの篩を通じて、テネリグリプチンシュウ酸塩、Ｌ−ＨＰＣおよびマンニトールを共に篩過する。
２．結合剤の調製：精製水中に、シュウ酸およびヒドロキシプロピルセルロースを添加し、撹拌しながら溶解させる。
３．造粒：ステップ１の材料を、ステップ２の結合剤溶液と共に顆粒化する。造粒完了後、湿材料を乾燥させる。
４．＃０３０メッシュの篩を通じて、所定のサイズとされた顆粒を篩過する。１．０ｍｍのスクリーンを用いて残留分を粉砕し、＃０３０メッシュの篩で篩過する。
５．＃０４０メッシュの篩を通じて、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースおよびジベヘン酸グリセリルと共に篩過する。
６．潤滑化：適切な混合装置を用い、ステップ５で篩過された賦形剤で、ステップ４の顆粒を潤滑化する。
ボグリボース部分
１．篩過：＃０６０メッシュの篩を通じて、ボグリボース、Ｌ−ＨＰＣおよびマンニトールを共に篩過する。＃０１００メッシュの篩を通じて黄色酸化鉄を篩過する。
２．精製水中に、ヒドロキシプロピルセルロースを添加し、撹拌しながら溶解させる。
３．ステップ１の材料を、ステップ２の結合剤溶液と共に顆粒化する。造粒完了後、湿材料を乾燥させる。
４．＃０３０メッシュの篩を通じて、所定のサイズとされた顆粒を篩過する。１．０ｍｍのスクリーンを用いて残留分を粉砕し、＃０３０メッシュの篩で篩過する。
５．＃０４０メッシュの篩を通じて、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを共に篩過する。
６．潤滑化：適切な混合装置を用い、ステップ５で篩過された賦形剤で、ステップ４の顆粒を潤滑化する。
【０２１６】
本発明を特定の実施形態を参照しつつ記載したが、これらの実施形態および実施例は、単に本発明の原則および応用例を示すものに過ぎないことを理解すべきである。例示された実施形態には様々な修飾を行うことが可能と考えられ、またその他の構成も、本明細書で開示される本発明の技術思想および範囲から逸脱することなく考案できると考えられる。
【図１】
2019512460.tif 000035
【図２】
2019512460.tif 000036
【図３】
2019512460.tif 000037
【図４】
2019512460.tif 000038
【図５Ａ】
2019512460.tif 000039
【図５Ｂ】
2019512460.tif 000040
【図６】
2019512460.tif 000041
【手続補正書】
【提出日】平成30年7月18日(2018.7.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物のシュウ酸塩
【化１】
2019512460.tif 000042
およびその溶媒和物と、
薬学的に許容できる担体、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および安定剤の少なくとも一または複数と、
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記希釈剤が、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、デンプン、ラクトース、セルロース、リン酸二水素カルシウムから選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、コポビドン、エチルセルロース、ヒプロメロースから選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記潤滑剤が、ジベヘン酸グリセリル、ステアリルフマル酸のナトリウムまたはカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミトステアリン酸グリセリルから選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記崩壊剤が、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムから選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
少なくとも１つの安定剤、少なくとも１つの錯化剤、少なくとも１つのポリマー、少なくとも１つのキレート剤から選択される少なくとも１種を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記安定剤が、薬学的に許容できる有機酸であるシュウ酸、酒石酸、クエン酸およびそれらの水和物から選択される少なくとも１つである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記錯化剤が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、それらの誘導体、およびそれらの組合せから選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ポリマーが、ゼラチン、ポリビニルアルコール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの組合せから選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記キレート剤が、ＥＤＴＡ、硫酸亜鉛、アスコルビン酸鉄、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、およびそれらの組合せから選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
（ａ）  化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物が、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩もしくはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびそれらの溶媒和物であり、
（ｂ）  希釈剤が、マンニトールまたはラクトースであり、
（ｃ）  結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒプロメロースであり、
（ｄ）  潤滑剤が、ジベヘン酸グリセリルまたはステアリン酸マグネシウムであり、
（ｅ）  崩壊剤が、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、またはクロスカルメロースナトリウムであり、および、
（ｆ）  安定剤が、シュウ酸、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ＥＤＴＡまたはそれらの組合せである、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
約０．５％〜約８０．０重量％の化合物（Ｉ）のシュウ酸塩およびその溶媒和物と、
約１０％〜約９５重量％の希釈剤と、
約０．１％〜約１０．０重量％の結合剤と、
約０．１％〜約２０．０重量％の潤滑剤と、
約０．１％〜約３０重量％の崩壊剤と、
約０．０５％〜約３０重量％の安定剤と、
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
約５％〜約１５．０重量％のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物と、
約３０％〜約８０重量％の希釈剤と、
約０．１％〜約１０重量％の結合剤と、
約１．０％〜約１５．０重量％の潤滑剤と、
約１．０％〜約２０重量％の崩壊剤と、
約０．５％〜約１５重量％の安定剤と、
を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
約５％〜約１５．０重量％のテネリグリプチン３．０シュウ酸塩ｎ水和物と、
約３０％〜約８０重量％のマンニトールと、
約０．１％〜約１０重量％のヒプロメロースと、
約１．０％〜約１５．０重量％のジベヘン酸グリセリルと、
約１．０％〜約２０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロースと、
約０．５％〜約１５重量％の安定剤と、
を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記安定剤が、約０．５％〜約１５．０重量％の量のシュウ酸である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
（ａ）  式（Ｉ）で表される化合物のシュウ酸塩
【化２】
2019512460.tif 000043
およびその溶媒和物と、
（ｂ）  スルホニル尿素系化合物およびその塩、グリタゾン系化合物およびその塩、ビグアニド系化合物およびその塩、αグルコシダーゼ阻害剤系化合物およびその塩、ＳＧＬＴ２阻害剤系化合物およびその塩、ならびにそれらの組合せから選択される少なくとも一または複数の抗糖尿病薬と、
を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩が、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記スルホニル尿素系化合物が、グリメピリド、グリピリド、トルブタミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリクラジドから選択される少なくとも１つを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記グリタゾン系化合物が、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンから選択される少なくとも１つを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ビグアニド系化合物が、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、その薬学的に許容できる塩から選択される少なくとも１つを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記αグルコシド阻害剤系化合物が、ボグリボース、アカルボース、ミグリトールから選択される少なくとも１つを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記ＳＧＬＴ２阻害剤系化合物が、レモグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、ルセオグリフロジン、およびその塩、エステルもしくは溶媒和物から選択される少なくとも１つを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物の医薬組成物の調製方法であって、
（ａ）  式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩を、薬学的に許容できる賦形剤、または一または複数の抗糖尿病薬、またはそれらの混合物と共に篩過するステップと、
（ｂ）  ステップ（ａ）で篩過した材料を、結合剤溶液と共に顆粒化するステップと、
（ｃ）  ステップ（ｂ）で得られた顆粒を乾燥および篩過するステップと、
（ｄ）  ステップ（ｃ）で篩過した顆粒を適切な潤滑剤で潤滑化して、ブレンドを得るステップと、
（ｅ）  ステップ（ｄ）で潤滑化したブレンドを圧縮して錠剤を形成させるか、またはステップ（ｄ）のブレンドをカプセルに充填するステップと、
（ｆ）  任意に、ステップ（ｄ）の潤滑化したブレンドを一または複数の抗糖尿病薬のブレンドと共に圧縮して錠剤を形成させるか、またはブレンド混合物のカプセル充填剤を形成させるステップと、
を含む、方法。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物が、テネリグリプチン２．５シュウ酸塩またはテネリグリプチン３．０シュウ酸塩およびその溶媒和物である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記溶媒和物がｎ水和物である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記一または複数の抗糖尿病薬が、スルホニル尿素系化合物およびその塩、グリタゾン系化合物およびその塩、ビグアニド系化合物およびその塩、αグルコシダーゼ阻害剤系化合物およびその塩、ＳＧＬＴ２阻害剤系化合物およびその塩、ならびにそれらの組合せから選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記一または複数の抗糖尿病薬が、ボグリボース、グリメピリド、ピオグリタゾンおよびメトホルミン、またはその薬学的に許容できる塩から選択される少なくとも１つを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記方法で得られる医薬組成物が、一層または二層型タブレットである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
患者の糖代謝障害の予防的または治療的処置に使用される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
真性糖代謝障害の予防的または治療的処置に使用される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2019512460.tif 000044
2019512460.tif 000045
2019512460.tif 000046
2019512460.tif 000047