(57)【要約】  本明細書には、レチン酸関連のオーファン核内受容体（ＲＯＲ）モジュレーター、及び皮膚の疾患、障害、又は疾病の処置におけるＲＯＲγモジュレーターを活用する方法が記載される。また本明細書には、そのような化合物を含む医薬組成物も記載される。【選択図】図１
2019535813.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、
【化１】
2019535813.tif 000180
式中：
【化２】
2019535813.tif 000181
は、フェニル、或いは５員又は６員のヘテロアリール環であり；
【化３】
2019535813.tif 000182
は、フェニル、或いは５員又は６員のヘテロアリール環であり；
【化４】
2019535813.tif 000183
は、フェニル、或いは５員又は６員のヘテロアリール環であり；
Ｘは単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
各Ｒ２は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３、各Ｒ４、及び各Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２であり；
各Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ１０）−であり、
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
各Ｒ８は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
各Ｒ９は独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１０は独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、又は４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｐは０、１、２、３、又は４であり；及び
ｑは０、１、２、又は３である、化合物。
【請求項２】
【化５】
2019535813.tif 000184
はフェニル又は６員ヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化６】
2019535813.tif 000185
はフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
【化７】
2019535813.tif 000186
は６員ヘテロアリール環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
【化８】
2019535813.tif 000187
はピリジルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
【化９】
2019535813.tif 000188
はフェニル又は６員ヘテロアリール環である、請求項１乃至５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項７】
【化１０】
2019535813.tif 000189
はフェニルである、請求項１乃至５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項８】
【化１１】
2019535813.tif 000190
は６員ヘテロアリール環である、請求項１乃至５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項９】
【化１２】
2019535813.tif 000191
はピリジルである、請求項１乃至５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
【化１３】
2019535813.tif 000192
はフェニル又は６員ヘテロアリール環である、請求項１乃至９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
【化１４】
2019535813.tif 000193
はフェニルであることを特徴とする、請求項１乃至９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
【化１５】
2019535813.tif 000194
は６員ヘテロアリール環である、請求項１乃至９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
【化１６】
2019535813.tif 000195
はピリジルである、請求項１乃至９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉａ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１７】
2019535813.tif 000196
【請求項１５】
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６である、請求項１乃至１４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙは−Ｏ−である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９は水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙは−Ｎ（Ｒ１０）−である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ９は水素である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、請求項１乃至１４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘは単結合である、請求項１乃至２９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３１】
ＸはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１乃至２９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘは−ＣＨ２−である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
各Ｒ３、各Ｒ４、及び各Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項１乃至３２の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３４】
ｍは０又は１であり、ｎは０又は１である、請求項１乃至３３の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３５】
ｍは０であり、ｎは０である、請求項１乃至３３の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３６】
ｍは０であり、ｎは０であり、ｑは０である、請求項１乃至３３の何れか１つに記載の化合物０。
【請求項３７】
ｐは０又は１であり、ｑは０である、請求項１乃至３５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３８】
ｐは１であり、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｑは０である、請求項１乃至３５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３９】
ｍは０又は１であり、ｎは０又は１であり、ｐは０又は１であり、且つｑは０又は１である、請求項１乃至３３の何れか１つに記載の化合物。
【請求項４０】
ｍは０であり、ｎは０であり、ｐは０であり、ｑは０である、請求項１乃至３２の何れか１つに記載の化合物。
【請求項４１】
式（Ｉｂ）の構造を有する化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、
【化１８】
2019535813.tif 000197
式中：
Ｘは単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
各Ｒ２は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ５は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２であり；
各Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ１０）−であり、
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
各Ｒ８は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
各Ｒ９は独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１０は独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、又は４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；及び
ｑは０、１、２、又は３である、化合物。
【請求項４２】
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｙは−Ｏ−である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ９は水素である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｙは−Ｎ（Ｒ１０）−である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ９は水素である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｘは単結合である、請求項４１乃至５６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項５８】
ＸはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４１乃至５６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項５９】
Ｘは−ＣＨ２−である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
各Ｒ３及び各Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項４１乃至５９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項６１】
ｍは０又は１であり、ｎは０又は１であり、ｑは０又は１である、請求項４１乃至６０の何れか１つに記載の化合物。
【請求項６２】
ｍは０であり、ｎは０であり、ｑは０である、請求項４１乃至６０の何れか１つに記載の化合物０。
【請求項６３】
Ｒ４は水素である、請求項４１乃至６２の何れか１つに記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４１乃至６２の何れか１つに記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ４は−ＣＨ３である、請求項４１乃至６２の何れか１つに記載の化合物。
【請求項６６】
以下から選択される、化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物：
【化１９−１】
2019535813.tif 000198
【化１９−２】
2019535813.tif 000199
【請求項６７】
以下から選択される、化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物：
【化２０】
2019535813.tif 000200
【請求項６８】
薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、又は結合剤、及び、請求項１乃至６７の何れか１つに記載の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項６９】
必要とする個体の疾患、障害、又は疾病を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の請求項１乃至６７の何れか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を個体に投与する工程を含み、疾患、障害、又は疾病は、皮膚老化、瘢痕化、乾癬、皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、熱傷、及びざ瘡から成る群から選択される、皮膚の疾患、障害、又は疾病である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１６年１０月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／４１３，９０７号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
レチン酸関連のオーファン核内受容体（ＲＯＲ）には３つのメンバー：ＲＯＲα、ＲＯＲβ、及びＲＯＲγがある。ＲＯＲβの発現は脳及び網膜に大半が限定される一方、ＲＯＲα及びＲＯＲγの発現は広範囲である。ＲＯＲγには、免疫系に大半が発現される更に短いアイソフォームであるＲＯＲγｔもある。
【０００３】
ＲＯＲγｔは、特定のリンパ節及びパイエル板における二次リンパ組織の成長に不可欠である。近年の研究は、Ｔｃ１７（細胞毒性）Ｔ細胞の開発と同様に、Ｔｈ１７細胞への未分化（ｕｎｃｏｍｍｉｔｔｅｄ）のＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞の系統の特異化においてＲＯＲγｔに重大な役割を同定した。Ｔｈ１７反応は、乾癬、炎症性腸疾患、関節炎、及び多発性硬化症などの無数の自己免疫疾患に関与している。Ｔｈ１７及びＴｃ１７反応の阻害は、癌細胞が様々な実験用の腫瘍モデルにおける抗腫瘍免疫性を回避するための機構にも示されている。これらの所見は、様々な疾患の潜在的治療としてＲＯＲγアゴニスト及びインバースアゴニストの両方を関係づける。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書には、ＲＯＲγを調整するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、このような化合物を含む医薬組成物、及びその使用方法が記載される。一態様において、皮膚の疾患、障害又は、疾病の処置における、本明細書に記載される少なくとも１つのＲＯＲγモジュレーターの哺乳動物の皮膚への局所投与がある。
【０００５】
本明細書には、皮膚の疾患、障害、又は疾病の処置のためのＲＯＲγモジュレーターの局所投与を含む方法及び組成物が提供される。皮膚の疾患、障害、又は疾病には、限定されないが、皮膚老化、瘢痕化、乾癬、皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、熱傷、ざ瘡、又は本明細書に記載される他のあらゆる疾病が挙げられる。皮膚の疾患又は障害はまた、白斑を含むがこれに限定されない色素の障害を指す。皮膚の疾患はまた、黒色腫及びこれら疾患の転移性の形態を含む皮膚悪性病変及び癌を指す。
【０００６】
従って、本明細書には、皮膚バリアの維持、皮膚バリアの正常化、皮膚バリアへの損傷の減少、及び／又は皮膚バリアの再生のための方法及び組成物が提供される。
【０００７】
一態様において、本明細書には、表皮バリア機能の撹乱に悩む哺乳動物被験体の表皮を処置する方法が提供され、該方法は典型的に、ＲＯＲγのモジュレーターである有効成分を含む局所用組成物を前記表皮に投与する工程を含み、前記有効成分は、バリアの発達を増強するのに有効な濃度で存在する。
【０００８】
別の態様において、本明細書には、分化障害又は過剰増殖の疾病に悩む陸上の哺乳動物被験体の表皮又は粘膜を処置する方法が提供され、該方法は典型的に、ＲＯＲγのモジュレーターである有効成分を含む局所用組成物を前記表皮又は粘膜に投与する工程を含み、前記有効成分は、バリアの発達を増強するのに有効な濃度で存在する。
【０００９】
上述の方法又は組成物の幾つかの実施形態において、ＲＯＲγのモジュレーターは、本明細書に記載されるような式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物である。上述の方法又は組成物の幾つかの実施形態において、ＲＯＲγのモジュレーターは、本明細書に記載されるような式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物である。上述の方法又は組成物の幾つかの実施形態において、局所用組成物中の前記有効成分の濃度は約０．１μＭ〜１００μＭである。
【００１０】
一態様において、哺乳動物の皮膚の疾患、障害、又は疾病の処置に使用するための局所製剤の製造におけるＲＯＲγモジュレーターの使用がある。一態様において、哺乳動物の皮膚の疾患、障害、又は疾病の処置に使用するための局所製剤の製造におけるＲＯＲγモジュレーター及び第２の治療薬の使用がある。
【００１１】
一態様において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的の許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【００１２】
【化１】
2019535813.tif 000003
式中：
【００１３】
【化２】
2019535813.tif 000004
は、フェニル、或いは５員又は６員のヘテロアリール環であり；
【００１４】
【化３】
2019535813.tif 000005
は、フェニル、或いは５員又は６員のヘテロアリール環であり；
【００１５】
【化４】
2019535813.tif 000006
は、フェニル、或いは５員又は６員のヘテロアリール環であり；
Ｘは単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
各Ｒ２は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３、各Ｒ４、及び各Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２であり；
各Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ１０）−であり、
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
各Ｒ８は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
各Ｒ９は独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１０は独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、又は４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｐは０、１、２、３、又は４であり；及び
ｑは０、１、２、又は３である。
【００１６】
１つの実施形態において、
【００１７】
【化５】
2019535813.tif 000007
がフェニル又は６員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。更なる実施形態において、
【００１８】
【化６】
2019535813.tif 000008
がフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。更なる実施形態において、
【００１９】
【化７】
2019535813.tif 000009
が６員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。更なる実施形態において、
【００２０】
【化８】
2019535813.tif 000010
がピリジルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【００２１】
【化９】
2019535813.tif 000011
がフェニル又は６員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。更なる実施形態において、
【００２２】
【化１０】
2019535813.tif 000012
がフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。更なる実施形態において、
【００２３】
【化１１】
2019535813.tif 000013
が６員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。更なる実施形態において、
【００２４】
【化１２】
2019535813.tif 000014
がピリジルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【００２５】
【化１３】
2019535813.tif 000015
がフェニル又は６員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。更なる実施形態において、
【００２６】
【化１４】
2019535813.tif 000016
がフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。更なる実施形態において、
【００２７】
【化１５】
2019535813.tif 000017
が６員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。更なる実施形態において、
【００２８】
【化１６】
2019535813.tif 000018
がピリジルである、式（Ｉ）の化合物がある。更なる実施形態において、以下の構造を有する式（Ｉａ）の化合物がある：
【００２９】
【化１７】
2019535813.tif 000019
別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｏ−である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、Ｙが−Ｏ−であり、且つＲ９が水素である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、Ｙが−Ｏ−であり、且つＲ９がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｎ（Ｒ１０）−である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ１０）−であり、且つＲ９が水素である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、且つＲ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘが単結合である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘが−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｘが−ＣＨ２−である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態において、各Ｒ３、各Ｒ４、及び各Ｒ５がそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態において、ｍが０又は１であり、且つｎが０又は１である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態において、ｍが０であり、且つｎが０である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態において、ｍが０であり、ｎが０であり、且つｑが０である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態において、ｐが０又は１であり、且つｑが０である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキルであり、且つｑが０又は１である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態において、ｍが０又は１であり、ｎが０又は１であり、ｐが０又は１であり、且つｑが０又は１である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態において、ｍが０であり、ｎが０であり、ｐが０であり、且つｑが０である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。
【００３０】
別の態様において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【００３１】
【化１８】
2019535813.tif 000020
式中：
Ｘは単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
各Ｒ２は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ５は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２であり；
各Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ１０）−であり、
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
各Ｒ８は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
各Ｒ９は独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１０は独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、又は４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；及び
ｑは０、１、２、又は３である。
【００３２】
別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６である、式（Ｉｂ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）である、式（Ｉｂ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９である、式（Ｉｂ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｏ−である、式（Ｉｂ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、Ｙが−Ｏ−であり、且つＲ９が水素である、式（Ｉｂ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、Ｙが−Ｏ−であり、且つＲ９がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｎ（Ｒ１０）−である、式（Ｉｂ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ１０）−であり、且つＲ９が水素である、式（Ｉｂ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、且つＲ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘが単結合である、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｘが−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｘが−ＣＨ２−である、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、各Ｒ３及び各Ｒ５がそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、ｍが０であり、ｎが０又は１であり、且つｑが０又は１である、式又は（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、ｍが０であり、ｎが０であり、且つｑが０である、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ４が水素である、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ４が−ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。
【００３３】
別の実施形態において、以下から選択される化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物がある：
【００３４】
【化１９−１】
2019535813.tif 000021
【００３５】
【化１９−２】
2019535813.tif 000022
【００３６】
別の実施形態において、以下から選択される化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物がある：
【００３７】
【化２０】
2019535813.tif 000023
【００３８】
他の態様において、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、担体、又は結合剤、及び式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含む、医薬組成物がある。
【００３９】
他の態様において、必要とする個体の疾患、障害、又は疾病を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を個体に投与する工程を含み、疾患、障害、又は疾病は、皮膚老化、瘢痕化、乾癬、皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、熱傷、及びざ瘡から成る群から選択される、皮膚の疾患、障害、又は疾病である。
【００４０】
引用による組み込み
本明細書で言及される出願公開、特許、及び特許出願は全て、あたかも個々の出願公開、特許、或いは特許出願がそれぞれ参照により組み込まれるように具体的且つ個々に指示されるように同じ程度にまで、参照により本明細書に組込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】式（Ｉ）の化合物（化合物Ｂ）の存在下でのＩＬ−１７Ａ＋細胞の減少を伴うＴｈ１７細胞分化の阻害を示す。
【図２】ラットに投与される式（Ｉ）の化合物（化合物Ａ）の薬物動態プロットを示す。
【図３】イミキモド（ＩＭＱ）誘発マウス乾癬モデルにおける、式（Ｉ）の化合物（化合物Ａ）で処置されたマウスに対する全乾癬スコアを示す。
【図４】イミキモド（ＩＭＱ）誘発マウス乾癬モデルにおける、式（Ｉ）の化合物（化合物Ａ）で処置されたマウスに対する背中の皮膚の厚みを示す。
【図５】イミキモド（ＩＭＱ）誘発マウス乾癬モデルにおける、式（Ｉ）の化合物（化合物Ａ）で処置されたマウスに対する耳の厚みを示す。
【図６】イミキモド（ＩＭＱ）誘発マウス乾癬モデルにおける、式（Ｉ）の化合物（化合物Ａ）で処置されたマウスに対する全組織病理学スコアを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本明細書には、局所投与のために薬学的に容認可能な製剤中に有効成分としてＲＯＲγモジュレーターを含む方法及び組成物が提供される。
【００４３】
本明細書に記載されるＲＯＲγモジュレーターを含む局所製剤は、皮膚及び／又は粘膜への有益な効果に適用される。活性剤は、局所適用を可能にするローション剤、溶液、ゲル剤、クリーム剤、皮膚軟化用クリーム、軟膏、スプレー、又は他のあらゆる形態として製剤される。製剤はまた、影響を受けた領域上での製剤の核酸を促進するが、そうでなければ生物学的に不活性である、１つ以上の薬剤を含み得る。これら薬剤の例は界面活性剤、保水剤、湿潤剤、乳化剤、又は噴射剤である。
【００４４】
バリアの発達を増強するのに有効なものとして本明細書に言及される量は、経時的に繰り返し適用されたときに、分裂した又は機能障害の表皮の透過障害の症状の実質的な軽減を引き起こす量である。所定の場合における最適量は、当業者に容易に明らかになる、又は慣例的な実験による判定が可能になる。
【００４５】
ＲＯＲγモジュレーターでの局所処置に敏感な皮膚疾病の例は次のとおりである：アトピー性及び脂漏性皮膚炎；口唇炎、唇のひび割れ、鼻の刺激、及び外陰部膣炎などの粘膜の炎症；アレルギー性及び刺激性接触、亀裂性湿疹、放射性及びうっ血性皮膚炎から結果として生じる湿疹性皮膚炎；化学熱傷又は熱傷、水疱性障害、又は静脈、動脈、塞栓、又は糖尿病性の潰瘍を含む血管障害（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）又は血流不全による、潰瘍及び侵食；関連するバリア異常を伴う又は伴わない魚鱗癬；表皮水泡症；乾癬；過形成性瘢痕及びケロイド；内因性の老化、光老化、及び／又は皮膚日射病；リグニン黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化症、及びウイルス誘導性腫瘍形成（いぼ及び尖圭コンジローマ）を含む黒色腫及び非黒色腫性の皮膚癌。
【００４６】
投与の最適な方法及び頻度は、当該技術分野における、又は慣例的な実験による判定が可能な当業者に容易に明らかになる。大半の場合の有効な結果は、影響を受けた領域、又は望ましい効果の達成が求められる領域上での薄層の局所適用により達成される。対処されている疾病、そのステージ又は程度、及び治療又は予防の理由で適用が行われるかどうかに応じて、有効な結果は、２又は３日おきに１回の適用から、１日あたり４回以上の適用までの適用割合により達成される。
【００４７】
本明細書に記載される方法及び組成物は通常、例えばヒト、家庭用ペット、家畜（ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ）、及び他の家畜（ｆａｒｍ  ａｎｉｍａｌｓ）を含む哺乳動物の皮膚の処置に適用可能である。
【００４８】
定義
本開示の文脈において、多数の用語が活用されるものとする。
【００４９】
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語と科学用語は、本願の主題が属するものと一般に理解されるのと同じ意味を持っている。本明細書の用語に複数の定義がある場合、この項の定義が優先される。本明細書で引用される特許、特許出願、公開、及び公開されたヌクレオチドとアミノ酸配列（例えばＧｅｎＢａｎｋ又は他のデータベースで入手可能な配列）は全て、参照により組み込まれる。ＵＲＬ又は他のそのような識別子或いはアドレスが言及される場合、そのような識別子は変更する場合があり、且つインターネット上の特定の情報は現れたり消えたりし得るが、同等の情報をインターネット検索により発見できることが理解される。これらに対する言及は、そのような情報の利用可能性と公的な普及を証拠づけるものである。
【００５０】
前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、典型的且つ例示的なものにすぎず、請求された主題の内容を限定するものではないことを理解されたい。本出願において、単数形の使用は、特に別記しない限り複数を含む。明細書と添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むということに留意しなければならない。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。更に、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。
【００５１】
本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のみのためのものであり、記載される主題を制限すると解釈されるものではない。
【００５２】
標準的な化学用語の定義は、限定されないが、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  “ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ＴＨ  ＥＤ．”  Ｖｏｌｓ．  Ａ  （２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む参考文献において見られることもある。別段の定めのない限り、質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法である。
【００５３】
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、及び医薬品化学と製薬化学に関連して採用された命名法、及びこれらの検査法と技術は、当該技術分野で認識されているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬剤の調整、製剤、及び送達、並びに患者の処置に使用することができる。標準的な技術は、組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、及び組織の培養と形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用することができる。反応及び精製の技術は、例えば、メーカーの仕様書のキットを用いて、又は当該技術分野において一般に遂行されるように、或いは本明細書に記載されるように、実施することができる。前述の技術と手順は、一般に従来の方法で、及び、本明細書全体にわたって引用且つ議論される様々な一般的及びより具体的な文献に記載されるように、行うことができる。
【００５４】
本明細書に記載される方法と組成物は、本明細書に記載される特定の方法、プロトコル、細胞系統、構築物及び試薬に限定されず、そのようなものとして変わり得ることが理解されよう。更に、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態だけを記載することを目的としており、本明細書に記載される方法、化合物、組成物の範囲を制限することを意図していない。
【００５５】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。Ｃ１−Ｃｘは、それが指定する（任意の置換基以外の）部分を構成する炭素原子数を指す。
【００５６】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を表す。アルキル基は、不飽和の単位を含むこともあれば含まないこともある。アルキル部分は「飽和アルキル」基であってもよく、このことは、アルキル部分が不飽和（つまり炭素炭素二重結合又は炭素炭素三重結合）の単位を含まないことを意味する。アルキル基は更に「不飽和アルキル」部分であってもよく、このことは、アルキル基が少なくとも１つの不飽和の単位を含むことを意味する。アルキル部分は、飽和であれ不飽和であれ、分枝鎖、直鎖、又は環状であってもよい。
【００５７】
「アルキル」基は１〜６の炭素原子を有し得る（本明細書でアルキルが現われる場合は常に、「１〜６」などの数の範囲は所定の範囲中の各整数を指す；例えば、「１〜６つの炭素原子」とは、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子など、最大で６つの炭素原子からなることがあることを意味し、数の範囲が指定されていない場合には本定義は用語「アルキル」の発生も包含する）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」又は類似の名称として指定されてもよい。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、アルキル鎖中に１〜６つの炭素原子があること、即ち、アルキル鎖が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ヘキシル、プロペン−３−イル（アリル）、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルからなる群から選択される。アルキル基は置換型又は非置換型であり得る。アルキル基は、構造によって、モノラジカル又はジラジカル（つまりアルキレン基）であり得る。
【００５８】
「アルコキシ」は「−Ｏ−アルキル」基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【００５９】
用語「アルケニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が芳香族基の一部でない二重結合を形成するアルキル基の一種を指す。即ち、アルケニル基は、原子−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２から始まり、Ｒは、同じこともあれば異なることもあるアルケニル基の残りの部分を指す。アルケニル基の非限定的な例は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、及び−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３を含んでいる。アルケニル部分は分枝鎖、直鎖、又は環状であってもよい（いずれの場合でも、それは「シクロアルケニル」基として知られる）。アルケニル基は２〜６つの炭素を有し得る。アルケニル基は置換型又は非置換型であり得る。アルケニル基は、構造によっては、モノラジカル又はジラジカル（つまりアルケニレン基）であり得る。
【００６０】
用語「アルキニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が三重結合を形成するアルキル基の一種を指す。即ち、アルキニル基は原子−Ｃ≡ＣＲから始まり、ここで、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。アルキニル基の非限定的な例は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を含んでいる。アルキニル部分の「Ｒ」部分は、分枝鎖、直鎖、又は環状であり得る。アルキニル基は２〜６つの炭素を有し得る。アルキニル基は置換型又は非置換型であり得る。アルキニル基は、構造によっては、モノラジカル又はジラジカル（つまりアルキニレン基）であり得る。
【００６１】
「アミノ」は−ＮＨ２基を指す。
【００６２】
用語「アルキルアミン」又は「アルキルアミノ」とは、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、アルキルは本明細書に定義される通りであり、ｘとｙは、群ｘ＝１、ｙ＝１、及びｘ＝２、ｙ＝０から選択される。ｘ＝２の場合、アルキル基は、それらが結合している窒素と一緒に、随意に環状の環系を形成することができる。「ジアルキルアミノ」は−Ｎ（アルキル）２基を指し、アルキルは本明細書に定義される通りである。
【００６３】
用語「芳香族」とは、４ｎ＋２π電子を含む非局在化されたπ−電子系を有する平面環を指し、ｎは整数である。芳香環は、５、６、７、８、９、又は９より多い原子から形成され得る。芳香族は、随意に置換され得る。用語「芳香族」はアリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）とヘテロアリール群（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方を含んでいる。
【００６４】
本明細書に使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を表す。アリール環は、５、６、７、８、９、又は９より多い炭素原子によって、形成され得る。アリール基は、随意に置換され得る。アリール基の例は、フェニル、及びナフタレニルを含むが、これらに限定されない。構造によっては、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アリーレン基）となり得る。
【００６５】
「カルボキシ」は−ＣＯ２Ｈを指す。幾つかの実施形態において、カルボキシ部分は、「カルボン酸バイオイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」と取り替えられることもあり、これは、カルボン酸部分として同様の物理的及び／又は化学的な性質を示す官能基又は部分を指す。カルボン酸バイオイソスターは、カルボン酸基と同様の生物学的性質を持つ。カルボン酸部分を伴う化合物は、カルボン酸バイオイソスターと交換されたカルボン酸部分を持つことができ、カルボン酸含有化合物と比較した場合に同様の物理的及び／又は生物学的性質を持つことができる。例えば、１つの実施形態において、カルボン酸バイオイソスターは、生理学的なｐＨにて、略同じ範囲までカルボン酸基としてイオン化する。カルボン酸のバイオイソスターの例は、限定されないが、以下を含む。
【００６６】
【化２１】
2019535813.tif 000024
【００６７】
用語「シクロアルキル」とは、単環式又は多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（つまり骨格原子）の各々は炭素原子である。シクロアルキルは飽和されているか、又は部分的に不飽和でもよい。シクロアルキルは芳香族環で縮合されることがある（その場合にはシクロアルキルは非芳香族環炭素原子によって結合する）。シクロアルキル基は、３〜１０の環原子を有する基を含む。
【００６８】
用語「ヘテロアリール」又は代替的に「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１以上の環へテロ原子を含むアリール基を表す。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。
【００６９】
「ヘテロシクロアルキル」基又は「ヘテロ脂環式」基とは、少なくとも１つの骨格環原子が窒素、酸素、及び硫黄から選択されたヘテロ原子である、シクロアルキル基を指す。ラジカルは、アリール又はヘテロアリールと縮合することもある。用語「ヘテロ脂環式」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類、及びオリゴ糖類を含む、炭水化物の全ての環形を含む。他に明記されない限り、ヘテロシクロアルキルは環の中に２〜１０の炭素を有する。ヘテロシクロアルキルにおける炭素原子の数を指す場合、ヘテロシクロアルキルにおける炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構築する原子（ヘテロ原子を含む）（即ち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じでないことが理解される。
【００７０】
用語「ハロ」又は代替的に「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
【００７１】
用語「ハロアルキル」は１つ以上のハロゲンで置換されるアルキル基を指す。ハロゲンは同じこともあれば異なることもある。ハロアルキルの非限定的な例は、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３などを含む。
【００７２】
用語「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」は、１つ以上のフッ素原子で置換される、アルキルとアルコキシの基をそれぞれ含む。フルオロアルキルの非限定的な例は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３などを含む。フルオロアルコキシ基の非限定的な例は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ（ＣＨ３）２などを含む。
【００７３】
用語「ヘテロアルキル」とは、１つ以上の骨格鎖原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン、又はこれらの組み合わせから選択されている、アルキルラジカルを指す。ヘテロ原子はヘテロアルキル基の任意の内部位置に置かれることもある。例としては、限定されないが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。加えて、最大で２つのヘテロ原子は、一例として−ＣＨ２ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などのように連続することがある。ヘテロ原子の数以外に、「ヘテロアルキル」には１〜６つの炭素原子を有することがある。
【００７４】
用語「単結合（ｂｏｎｄ）」又は「単結合（ｓｉｎｇｌｅ  ｂｏｎｄ）」は、結合により連結された原子がより大きな部分構造の一部であると考えられるとき、二つの原子又は二つの部分間の化学結合を指す。
【００７５】
用語「部分」は、分子の特定の区域又は官能基を表す。化学部分は、しばしば、分子に埋め込まれた又は付加された化学物質と認識される。
【００７６】
本明細書で使用されるように、単独で現れて数の指示のない置換基「Ｒ」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素によって結合）、及びヘテロシクロアルキルの中から選択された置換基を指す。
【００７７】
用語「随意に置換された」又は「置換された」とは、参照された基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、−ＣＮ、アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルキン、ハロ、アシル、アシルオキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、及び、一置換と二置換のアミノ基（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２）とその保護された誘導体とを含むアミノから個々に独立して選択された、１つ以上の追加の基で置換されてもよいことを意味する。一例として、随意の置換基はＬｓＲｓであってもよく、Ｌｓはそれぞれ、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、又は−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−から独立して選択され；Ｒｓはそれぞれ、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成することがある保護基は、上のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓなどのソースで見られる。
【００７８】
本明細書で使用されるように、用語「約」又は「およそ」は、与えられた値又は範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、及びより好ましくは５％以内を意味する。
【００７９】
本明細書で使用されるような用語「治療上有効な量」は、必要としている哺乳動物に投与されたときに、皮膚老化に関連する疾病を少なくとも部分的に改善するか、又は少なくとも部分的に予防するのに有効であるＲＯＲγモジュレーターの量を指す。
【００８０】
本明細書で使用されるように、用語「発現」は、ポリヌクレオチドが、ｍＲＮＡへ転写され、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質に翻訳されるプロセスを含む。
【００８１】
用語「調節する」は、標的分子に応じた活性又は発現の減少又は増加のいずれかを含む。
【００８２】
用語「活性化因子」は、本明細書において、分子種自体が受容体に結合するかどうか、又は分子種が局所投与される時に分子種の代謝産物が受容体に結合するかどうかに関わらず、示された受容体の活性化を結果としてもたらす分子種を示すために使用される。故に、活性化因子は、受容体のリガンドであり得るか、或いは受容体のリガンドに代謝される活性化因子、即ち、組織中に形成される及び実際のリガンドである代謝産物であり得る。
【００８３】
用語「哺乳動物」は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、豚、マウス、又は他の獣医学或いは実験用の哺乳動物を指す。当業者は、哺乳動物の一種における病状の重要度を低下させる治療が、哺乳動物の別の種に対する治療の効果を予測することを認識している。
【００８４】
用語「軟薬物（ｓｏｆｔ−ｄｒｕｇ）」は、本明細書で使用されるように、望ましい標的組織において生物学的に活性であり、且つ、標的組織にその効果を及ぼした後に、生物学的標的に対し不活性の化合物に代謝される、薬物及び／又は科学化合物を指す。幾つかの実施形態において、軟薬物は体循環における標的生物学的活性を持たない。
【００８５】
用語「皮膚老化」は、内因性の編年的な老化（例えば、深くなった表情線、皮膚の厚さの減少、弾力のなさ、及び／又は傷がない滑らかな表面）、光線加齢（例えば、深いしわ、黄色で皮質の表面、皮膚の硬化、弾力線維症、荒れ、色素沈着異常（顔のシミ）、及び／又は腫物のできた皮膚）に由来する疾病、及びステロイドで誘導された皮膚の菲薄化に由来する疾病を含む。
【００８６】
ＲＯＲγモジュレーター
本明細書に記載される組成物及び方法に使用するために企図されたＲＯＲγモジュレーターは、ＲＯＲγモジュレーター活性を持つ化合物である。用語「ＲＯＲγモジュレーター」は、ＲＯＲγ及び／又はＲＯＲγｔアゴニスト、及びインバースアゴニストを含む。
【００８７】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【００８８】
【化２２】
2019535813.tif 000025
式中：
【００８９】
【化２３】
2019535813.tif 000026
は、フェニル、或いは５員又は６員のヘテロアリール環であり；
【００９０】
【化２４】
2019535813.tif 000027
は、フェニル、或いは５員又は６員のヘテロアリール環であり；
【００９１】
【化２５】
2019535813.tif 000028
は、フェニル、或いは５員又は６員のヘテロアリール環であり；
Ｘは単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
各Ｒ２は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３、各Ｒ４、及び各Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２であり；
各Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ１０）−であり、
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
各Ｒ８は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
各Ｒ９は独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１０は独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、又は４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｐは０、１、２、３、又は４であり；及び
ｑは０、１、２、又は３である。
【００９２】
幾つかの実施形態において、Ｘが単結合である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＸは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、ＸがＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。
【００９３】
幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６が水素である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６が−ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｓ−である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｎ（Ｒ１０）−である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｎ（Ｈ）−である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が水素である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が−ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。
【００９４】
幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、且つ各Ｒ６が水素である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、且つ１つのＲ６がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、且つ１つのＲ６が−ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、且つ１つのＲ６が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、且つ１つのＲ６が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、且つ各Ｒ６が−ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、且つ各Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、且つ１のＲ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、１つのＲ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、１つのＲ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｓ−である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、１つのＲ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｎ（Ｒ１０）−である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、１つのＲ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｎ（Ｈ）−である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が水素である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が−ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。
【００９５】
幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物がある。
【００９６】
幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物がある。
【００９７】
幾つかの実施形態において、ｍが０、１、２、又は３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０、１、又は２である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０又は１である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが２である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが４である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１、２、又は３であり、且つ各Ｒ２が独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１又は２であり、且つ各Ｒ２が独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、且つＲ２がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、Ｒ２がハロゲンである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、Ｒ２が−Ｃｌである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、Ｒ２が−ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、Ｒ２が−ＯＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。
【００９８】
幾つかの実施形態において、ｎが０、１、２、又は３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが０、１、又は２である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが０又は１である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが０である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが２である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが４である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１、２、又は３であり、且つ各Ｒ３が独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１又は２であり、且つ各Ｒ３が独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、且つＲ３がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３がハロゲンである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３が−Ｆである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３が−Ｃｌである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３がＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３が−ＯＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。
【００９９】
幾つかの実施形態において、ｐが０、１、２、又は３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが０、１、又は２である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが０又は１である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが０である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが２である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが４である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１、２、又は３であり、且つ各Ｒ４が独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１又は２であり、且つ各Ｒ４が独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、且つＲ４がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４がハロゲンである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４が−Ｆである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４が−Ｃｌである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４が−ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４が−ＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４が−ＯＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。
【０１００】
幾つかの実施形態において、ｑが０、１、又は２である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが０又は１である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが０である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが２である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１、２、又は３であり、且つ各Ｒ５が独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１又は２であり、且つ各Ｒ５が独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、且つＲ５がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５がハロゲンである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５が−Ｆである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５が−Ｃｌである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５が−ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５がＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５が−ＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５が−ＯＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、ｍが０又は１であり、ｎが０又は１であり、ｐが０又は１であり、且つｑが０又は１である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０であり、ｎが０であり、ｐが０であり、且つｑが０である、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、ｎが０であり、ｐが０であり、ｑが０であり、且つＲ２がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０であり、ｎが１であり、ｐが０であり、ｑが０であり、且つＲ３がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが０であり、且つＲ４がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０であり、ｎが０であり、ｐが０であり、ｑが１であり、且つＲ５がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。
【０１０２】
別の実施形態において、
【０１０３】
【化２６】
2019535813.tif 000029
がフェニル、或いは５員又は６員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１０４】
【化２７】
2019535813.tif 000030
がフェニル又は５員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１０５】
【化２８】
2019535813.tif 000031
がフェニル又は６員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１０６】
【化２９】
2019535813.tif 000032
が５員又は６員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１０７】
【化３０】
2019535813.tif 000033
がフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１０８】
【化３１】
2019535813.tif 000034
が６員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１０９】
【化３２】
2019535813.tif 000035
がピリジルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１１０】
【化３３】
2019535813.tif 000036
がピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｙｌ）である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１１１】
【化３４】
2019535813.tif 000037
がピラジニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１１２】
【化３５】
2019535813.tif 000038
がピリダジニル（ｐｙｒｉｄｉｚｉｎｙｌ）である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１１３】
【化３６】
2019535813.tif 000039
が５員環である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１１４】
【化３７】
2019535813.tif 000040
がピラゾリルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１１５】
【化３８】
2019535813.tif 000041
がピロリルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１１６】
【化３９】
2019535813.tif 000042
がイミダゾリルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１１７】
【化４０】
2019535813.tif 000043
がオキサゾリルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１１８】
【化４１】
2019535813.tif 000044
がチアゾリルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１１９】
【化４２】
2019535813.tif 000045
がチオフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。
【０１２０】
別の実施形態において、
【０１２１】
【化４３】
2019535813.tif 000046
がフェニル、或いは５員又は６員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１２２】
【化４４】
2019535813.tif 000047
がフェニル又は５員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１２３】
【化４５】
2019535813.tif 000048
がフェニル又は６員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１２４】
【化４６】
2019535813.tif 000049
が５員又は６員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１２５】
【化４７】
2019535813.tif 000050
がフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１２６】
【化４８】
2019535813.tif 000051
が６員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１２７】
【化４９】
2019535813.tif 000052
がピリジルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１２８】
【化５０】
2019535813.tif 000053
がピリミジニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１２９】
【化５１】
2019535813.tif 000054
がピラジニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１３０】
【化５２】
2019535813.tif 000055
がピリダジニル（ｐｙｒｉｄｉｚｉｎｙｌ）である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１３１】
【化５３】
2019535813.tif 000056
が５員環である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１３２】
【化５４】
2019535813.tif 000057
がピラゾリルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１３３】
【化５５】
2019535813.tif 000058
がピロリルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１３４】
【化５６】
2019535813.tif 000059
がイミダゾリルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１３５】
【化５７】
2019535813.tif 000060
がオキサゾリルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１３６】
【化５８】
2019535813.tif 000061
がチアゾリルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１３７】
【化５９】
2019535813.tif 000062
がチオフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。
【０１３８】
別の実施形態において、
【０１３９】
【化６０】
2019535813.tif 000063
がフェニル、或いは５員又は６員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１４０】
【化６１】
2019535813.tif 000064
がフェニル又は５員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１４１】
【化６２】
2019535813.tif 000065
がフェニル又は６員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１４２】
【化６３】
2019535813.tif 000066
が５員又は６員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１４３】
【化６４】
2019535813.tif 000067
がフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１４４】
【化６５】
2019535813.tif 000068
が６員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１４５】
【化６６】
2019535813.tif 000069
がピリジルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１４６】
【化６７】
2019535813.tif 000070
がピリミジニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１４７】
【化６８】
2019535813.tif 000071
がピラジニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１４８】
【化６９】
2019535813.tif 000072
がピリダジニル（ｐｙｒｉｄｉｚｉｎｙｌ）である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１４９】
【化７０】
2019535813.tif 000073
が５員環である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１５０】
【化７１】
2019535813.tif 000074
がピラゾリルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１５１】
【化７２】
2019535813.tif 000075
がピロリルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１５２】
【化７３】
2019535813.tif 000076
がイミダゾリルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１５３】
【化７４】
2019535813.tif 000077
がオキサゾリルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１５４】
【化７５】
2019535813.tif 000078
がチアゾリルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１５５】
【化７６】
2019535813.tif 000079
がチオフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。
【０１５６】
別の実施形態において、
【０１５７】
【化７７】
2019535813.tif 000080
がフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１５８】
【化７８】
2019535813.tif 000081
が６員ヘテロアリール環であり、
【０１５９】
【化７９】
2019535813.tif 000082
がフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１６０】
【化８０】
2019535813.tif 000083
がピリジルであり、
【０１６１】
【化８１】
2019535813.tif 000084
がフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１６２】
【化８２】
2019535813.tif 000085
が６員ヘテロアリール環であり、
【０１６３】
【化８３】
2019535813.tif 000086
がフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１６４】
【化８４】
2019535813.tif 000087
がピリジルであり、
【０１６５】
【化８５】
2019535813.tif 000088
がフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１６６】
【化８６】
2019535813.tif 000089
が６員ヘテロアリール環であり、
【０１６７】
【化８７】
2019535813.tif 000090
がフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１６８】
【化８８】
2019535813.tif 000091
がピリジルであり、
【０１６９】
【化８９】
2019535813.tif 000092
がフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１７０】
【化９０】
2019535813.tif 000093
が６員ヘテロアリール環であり、
【０１７１】
【化９１】
2019535813.tif 000094
がフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１７２】
【化９２】
2019535813.tif 000095
がピリジルであり、
【０１７３】
【化９３】
2019535813.tif 000096
がフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１７４】
【化９４】
2019535813.tif 000097
が６員ヘテロアリール環であり、
【０１７５】
【化９５】
2019535813.tif 000098
がフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１７６】
【化９６】
2019535813.tif 000099
がピリジルであり、
【０１７７】
【化９７】
2019535813.tif 000100
がフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１７８】
【化９８】
2019535813.tif 000101
が６員ヘテロアリール環であり、
【０１７９】
【化９９】
2019535813.tif 000102
がフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１８０】
【化１００】
2019535813.tif 000103
がピリジルであり、
【０１８１】
【化１０１】
2019535813.tif 000104
がフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１８２】
【化１０２】
2019535813.tif 000105
が６員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１８３】
【化１０３】
2019535813.tif 000106
がピリジルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、
【０１８４】
【化１０４】
2019535813.tif 000107
がフェニル、或いは５員又は６員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物がある。
【０１８５】
別の態様において、式（Ｉａ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【０１８６】
【化１０５】
2019535813.tif 000108
式中：
Ｘは単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
各Ｒ２は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３、各Ｒ４、及び各Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２であり；
各Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ１０）−であり、
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
各Ｒ８は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
各Ｒ９は独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１０は独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、又は４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｐは０、１、２、３、又は４であり；及び
ｑは０、１、２、又は３である。
【０１８７】
幾つかの実施形態において、Ｘが単結合である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｘが−ＣＨ２−である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ＸがＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（Ｉａ）の化合物がある。
【０１８８】
幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６が水素である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６がＣ１−Ｃ６アルキル又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６が−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６が−ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキル又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、Ｙが−Ｏ−であり、且つＲ９が水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｏ−である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、Ｙが−Ｏ−であり、且つＲ９が水素である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、Ｙが−Ｏ−であり、且つＲ９がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｓ−である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｎ（Ｒ１０）−である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｎ（Ｈ）−である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が水素である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が−ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。
【０１８９】
幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、且つ各Ｒ６が水素である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、且つ１つのＲ６がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、且つ１つのＲ６が−ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、且つ１つのＲ６が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、且つ１つのＲ６が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、且つ各Ｒ６が−ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、且つ各Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、且つＲ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、１つのＲ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｏ−である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、１つのＲ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｓ−である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、１つのＲ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｎ（Ｒ１０）−である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、１つのＲ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｎ（Ｈ）−である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が水素である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が−ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。
【０１９０】
幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（Ｉａ）の化合物がある。
【０１９１】
幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（Ｉａ）の化合物がある。
【０１９２】
幾つかの実施形態において、ｍが０、１、２、又は３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０、１、又は２である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０又は１である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが２である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが４である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１、２、又は３であり、且つ各Ｒ２が独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１又は２であり、且つ各Ｒ２が独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、且つＲ２がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、Ｒ２がハロゲンである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、Ｒ２が−Ｃｌである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、Ｒ２が−ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、Ｒ２が−ＯＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。
【０１９３】
幾つかの実施形態において、ｎが０、１、２、又は３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが０、１、又は２である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが０又は１である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが０である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが２である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが４である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１、２、又は３であり、且つ各Ｒ３が独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１又は２であり、且つ各Ｒ３が独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、且つＲ３がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３がハロゲンである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３が−Ｆである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３が−Ｃｌである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３がＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＦ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３が−ＯＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。
【０１９４】
幾つかの実施形態において、ｐが０、１、２、又は３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが０、１、又は２である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが０又は１である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが０である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが２である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが４である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１、２、又は３であり、且つ各Ｒ４が独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１又は２であり、且つ各Ｒ４が独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、且つＲ４がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４がハロゲンである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４が−Ｆである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４が−Ｃｌである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４が−ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４が−ＣＦ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４が−ＯＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。
【０１９５】
幾つかの実施形態において、ｑが０、１、又は２である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが０又は１である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが０である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが２である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１、２、又は３であり、且つ各Ｒ５が独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１又は２であり、且つ各Ｒ５が独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、且つＲ５がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５がハロゲンである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５が−Ｆである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５が−Ｃｌである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５が−ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５がＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５が−ＣＦ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５が−ＯＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。
【０１９６】
幾つかの実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキルであり、且つｑが０である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが０又は１であり、Ｒ４が−ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが０であり、Ｒ４がＣＨ３であり、且つｑが０である１、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４が−ＣＨ３であり、且つｑが０である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、且つｑが０である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｐが１であり、Ｒ４が−ＣＦ３であり、且つｑが０である、式（Ｉａ）の化合物がある。
【０１９７】
幾つかの実施形態において、ｍが０又は１であり、ｎが０又は１であり、ｐが０又は１であり、且つｑが０又は１である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０であり、ｎが０であり、ｐが０であり、且つｑが０である、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、ｎが０であり、ｐが０であり、ｑが０であり、且つＲ２がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０であり、ｎが１であり、ｐが０であり、ｑが０であり、且つＲ３がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが０であり、且つＲ４がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０であり、ｎが０であり、ｐが０であり、ｑが１であり、且つＲ５がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物がある。
【０１９８】
別の態様において、式（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって：
【０１９９】
【化１０６】
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式中：
Ｘは単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
各Ｒ２は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ５は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２であり；
各Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ１０）−であり、
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
各Ｒ８は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
各Ｒ９は独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１０は独立して水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、又は４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；及び
ｑは０、１、２、又は３である。
【０２００】
幾つかの実施形態において、Ｘが単結合である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｘが−ＣＨ２−である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ＸがＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。
【０２０１】
幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６が水素である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６がＣ１−Ｃ６アルキル又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６が−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６が−ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキル又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、Ｙが−Ｏ−であり、且つＲ９が水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、且つＲ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｏ−である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、Ｙが−Ｏ−であり、且つＲ９が水素である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、Ｙが−Ｏ−であり、且つＲ９がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｓ−である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｎ（Ｒ１０）−である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｎ（Ｈ）−である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が水素である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が−ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。
【０２０２】
幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、且つ各Ｒ６が水素である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、且つ１つのＲ６がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、且つ１つのＲ６が−ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、且つ１つのＲ６が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、且つ１つのＲ６が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、且つ各Ｒ６が−ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、且つ各Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、且つＲ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、１つのＲ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｏ−である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、１つのＲ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｓ−である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、１つのＲ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｎ（Ｒ１０）−である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、１つのＲ６が水素であり、１つのＲ６が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ−Ｒ９であり、且つＹが−Ｎ（Ｈ）−である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が水素である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が−ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ９が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。
【０２０３】
幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。
【０２０４】
幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。
【０２０５】
幾つかの実施形態において、ｍが０、１、２、又は３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０、１、又は２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０又は１である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが４である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１、２、又は３であり、且つ各Ｒ２が独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１又は２であり、且つ各Ｒ２が独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、且つＲ２がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、Ｒ２がハロゲンである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、Ｒ２が−Ｃｌである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、Ｒ２が−ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが１であり、Ｒ２が−ＯＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。
【０２０６】
幾つかの実施形態において、ｎが０、１、２、又は３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが０、１、又は２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが０又は１である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが０である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが４である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１、２、又は３であり、且つ各Ｒ３が独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１又は２であり、且つ各Ｒ３が独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、且つＲ３がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３がハロゲンである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３が−Ｆである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３が−Ｃｌである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３がＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３が−ＣＦ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ３が−ＯＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。
【０２０７】
幾つかの実施形態において、Ｒ４が水素である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ４がＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。
【０２０８】
幾つかの実施形態において、ｑが０、１、又は２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが０又は１である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが０である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが２である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１、２、又は３であり、且つ各Ｒ５が独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１又は２であり、且つ各Ｒ５が独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、且つＲ５がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５がハロゲンである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５が−Ｆである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５が−Ｃｌである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５が−ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５がＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５が−ＣＦ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｑが１であり、Ｒ５が−ＯＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。
【０２０９】
幾つかの実施形態において、ｍが０又は１であり、ｎが０又は１であり、且つｑが０又は１である、式又は（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０又は１であり、ｎが０又は１であり、ｑが０又は１であり、且つＲ４が水素である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０又は１であり、ｎが０又は１であり、ｑが０又は１であり、且つＲ４がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０又は１であり、ｎが０又は１であり、ｑが０又は１であり、且つＲ４が−ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０であり、ｎが０であり、ｑが０であり、且つＲ４が水素である、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０であり、ｎが０であり、ｑが０であり、且つＲ４がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０であり、ｎが０であり、ｑが０であり、且つＲ４が−ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。
幾つかの実施形態において、ｍが１であり、ｎが０であり、が０であり、ｑが０であり、且つＲ２がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０であり、ｎが１であり、ｑが０であり、Ｒ４が水素であり、且つＲ３がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０であり、ｎが１であり、ｑが０であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキルであり、且つＲ３がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０であり、ｎが１であり、ｑが０であり、Ｒ４が−ＣＨ３であり、且つＲ３がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０であり、ｎが０であり、ｑが１であり、Ｒ４が水素であり、且つＲ５がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０であり、ｎが０であり、ｑが１であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキルであり、且つＲ５がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉｂ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｍが０であり、ｎが０であり、ｑが１であり、Ｒ４が−ＣＨ３であり、且つＲ５がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉｂ）の化合物がある。
【０２１０】
幾つかの実施形態において、以下から選択される化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物がある：
【０２１１】
【化１０７−１】
2019535813.tif 000110
【０２１２】
【化１０７−２】
2019535813.tif 000111
【０２１３】
幾つかの実施形態において、以下から選択される化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物がある：
【０２１４】
【化１０８−１】
2019535813.tif 000112
【０２１５】
【化１０８−２】
2019535813.tif 000113
【０２１６】
幾つかの実施形態において、以下から選択される化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物がある：
【０２１７】
【化１０９】
2019535813.tif 000114
【０２１８】
様々な変数について上に記載された基のあらゆる組み合わせも本明細書で企図されている。本明細書全体を通じて、基とそれらの置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者により選択され得る。
【０２１９】
幾つかの実施形態において、治療薬（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物）は、薬学的に許容可能な塩として医薬組成物に存在する。幾つかの実施形態において、上述のあらゆる化合物が、本明細書に記載の方法又は組成物に適している。
【０２２０】
特定の実施形態において、本明細書に提示される化合物は、１以上の立体中心を備えており、各々の中心は、Ｒ又はＳ配置のどちらかに独立的に存在する。本明細書に提示される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、同様にそれらの適切な混合物全てを含む。必要に応じて、立体選択合成及び／又はキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって、立体異性体が得られる。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物は単一のエナンチオマーとして使用される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物はラセミ混合物として使用される。
【０２２１】
本明細書に記載される方法及び製剤は、本明細書に提示される構造を持つ化合物のＮ−オキシド（適切である場合）、又は薬学的に許容可能な塩の他に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用も含む。幾つかの状況において、化合物は互変異性体として存在することもある。全ての互変異性体は、本明細書に記載される化合物の範囲内に含まれる。具体的な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備える溶媒和形態に存在する。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は非溶媒和形態に存在する。
【０２２２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物は、その溶媒付加形態を含む。溶媒和物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する、化学量論又は非化学量論の量の溶媒を含んでいる。溶媒が水であるときに水和物が形成されるか、或いは溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。
【０２２３】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物上の部位は、様々な代謝反応に敏感である。それ故、代謝反応の場所での適切な置換基の組み込みは、代謝経路を減らし、最小化し、又は除去する。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減少させるか、最小限にするか、又は除去するための適切な置換基は、ほんの一例ではあるが、ハロゲン、重水素又はアルキル基である。
【０２２４】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物は、同位体的に標識化され、１つ以上の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されるという事実を除けば、本明細書に示される様々な式及び構造において列挙されるものと同一である。幾つかの実施形態において、１つ以上の水素原子は、重水素で置換される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物上の代謝部位は、重水素化される。幾つかの実施形態において、重水素での置換は、例えば、増加したインビボの半減期又は減少した必要用量などの、より大きな代謝安定性から結果的に生じる特定の治療上の利点を与える。
【０２２５】
本明細書全体にわたって、安定した部分と化合物をもたらすように基とその置換基を選択することができる。
【０２２６】
ＲＯＲγ軟薬物
本明細書に開示される幾つかの実施形態において、ＲＯＲγ軟薬物を産生するためにカルボン酸エステル官能基を組み込むように構造的に修飾される、ＲＯＲγモジュレーターがある。本明細書に記載されるカルボン酸エステルＲＯＲγモジュレーターはＲＯＲγ活性を保持する。しかし、エステル誘導体の対応するカルボン酸はかなりのＲＯＲγ活性を欠いている。故に、本明細書に記載されるカルボン酸エステルは、局所投与されたＲＯＲγモジュレーターに対して最適な送達を提供する。カルボン酸エステルは、皮膚細胞におけるＲＯＲγの発現及び／又はタンパク質レベルを誘導する有力なＲＯＲγモジュレーターである。しかし、加水分解に際して、対応するカルボン酸はかなりのＲＯＲγ活性を欠いている。故に、カルボン酸エステルは、体循環への進入に際して容易に加水分解されると、全身性の曝露がほとんど又は全くなくなる（スキームＡ）。
【０２２７】
【化１１０】
2019535813.tif 000115
【０２２８】
化合物の合成
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、或いはこれらの組み合わせによって達成される。更に、本明細書に示された溶媒、温度及び他の反応条件は変動し得る。
【０２２９】
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質及び試薬は合成されるか、或いは、限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、及びＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどの民間ソースから得られる。
【０２３０】
更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物、及び様々な置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術や材料、及び、例えば、以下の文献に記載されるような当該技術分野で認識されている技術や材料を用いて合成される：Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１），  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９），  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１）、及びＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（これら全ては、このような開示のために参照によって組み込まれる）。本明細書で開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は反応に由来することもあり、反応は、本明細書で提供されるような式に見られる様々な部分を導入するために適切な試薬と条件を用いて修飾されることもある。ガイドとして、以下の合成法が利用されてもよい。
【０２３１】
保護基の使用
記載された反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、カルボキシの基が反応において望ましくない形で参加することを回避するために、最終生成物中に望まれる場合には、これらを保護することが必要なこともある。保護基は、幾つかの又は全ての反応部分を遮断するため、及び、保護基が除去されるまでこのような基が化学反応に関与するのを防ぐために使用される。保護基がそれぞれ異なる手段によって除去可能であることが好まれる。総合的に異なる反応条件下で切断される保護基は、差動的な除去の要件を満たす。
【０２３２】
保護基は酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解など）及び／マ酸化条件によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセチル、及びｔ−ブチルジメチルシリル等の基は、酸分解性であり、且つ、水素化分解により除去可能なＣｂｚ基、及び塩基分解性であるＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシ及びヒドロキシ反応部分を保護するために使用され得る。カルボン酸とヒドロキシの反応的な部分は、ｔ−ブチルカルバマートなどの酸に不安定な基で、又は安定しているが加水分解で除去可能な酸と塩基の両方であるカルバマートで遮断されたアミンの存在下で、メチル、エチル、及びアセチルなどの塩基に不安定な基で遮断されることもある。
【０２３３】
カルボン酸及びヒドロキシ反応部分はまた、ベンジル基等の加水分解的に除去可能な保護基で遮断される一方で、酸と水素結合できる能力を持つアミン基は、Ｆｍｏｃ等の塩基分解性の基で遮断され得る。カルボン酸の反応的な部分は、アルキルエステルへの転換を含む本明細書で例証されるような単純エステル化合物への転換によって保護され得るか、或いは、２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基で遮断されることもあるが、共存しているアミノ基はフッ化物に不安定なシリルカルバマートで遮断されることもある。
【０２３４】
アリル遮断基は、酸−及び塩基−保護基の存在下で役立ち、これは前者が安定し、金属又はｐｉ−酸触媒により引き続き除去可能なためである。例えば、アリルにより遮断されたカルボン酸は、酸分解性ｔ−ブチルカルバマート又は塩基分解性酢酸アミン保護基の存在下で、Ｐｄ０−触媒反応で脱保護され得る。保護基のまた別の形態は、化合物又は中間体が付く樹脂である。残基が樹脂に付く限り、その官能基は遮断され、反応できない。一旦樹脂から放出されると、官能基は反応に利用可能となる。
【０２３５】
典型的に、遮断／保護基は下記のものから選択されてもよい：
【０２３６】
【化１１１】
2019535813.tif 000116
【０２３７】
他の保護基に加え、保護基の生成とその除去に適用可能な技術の詳細な記載は、以下に記載されている：Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９，  ａｎｄ  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９４（当該文献は開示のために参照により本明細書に組み込まれる）。
【０２３８】
処置及び予防の方法
一実施形態において、本明細書には、細胞をＲＯＲγモジュレーターと接触させることにより細胞中のＲＯＲγ活性を調節する方法が提供される。そのようなＲＯＲγモジュレーターの例は上述されている。
【０２３９】
幾つかの実施形態において、必要とする個体の疾患、障害、又は疾病を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を個体に投与する工程を含み、疾患、障害、又は疾病は、皮膚の疾患、障害、又は疾病である。幾つかの実施形態において、必要とする個体の疾患、障害、又は疾病を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を個体に投与する工程を含み、疾患、障害、又は疾病は、皮膚老化、瘢痕化、乾癬、皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、熱傷、及びざ瘡から成る群から選択される、皮膚の疾患、障害、又は疾病である。幾つかの実施形態において、必要とする個体の疾患、障害、又は疾病を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を個体に投与する工程を含み、疾患、障害、又は疾病は、皮膚老化である。幾つかの実施形態において、必要とする個体の疾患、障害、又は疾病を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を個体に投与する工程を含み、疾患、障害、又は疾病は、瘢痕化である。幾つかの実施形態において、必要とする個体の疾患、障害、又は疾病を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を個体に投与する工程を含み、疾患、障害、又は疾病は、乾癬である。幾つかの実施形態において、必要とする個体の疾患、障害、又は疾病を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を個体に投与する工程を含み、疾患、障害、又は疾病は、皮膚炎である。幾つかの実施形態において、必要とする個体の疾患、障害、又は疾病を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を個体に投与する工程を含み、疾患、障害、又は疾病は、湿疹である。幾つかの実施形態において、必要とする個体の疾患、障害、又は疾病を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を個体に投与する工程を含み、疾患、障害、又は疾病は、蕁麻疹である。幾つかの実施形態において、必要とする個体の疾患、障害、又は疾病を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を個体に投与する工程を含み、疾患、障害、又は疾病は、酒さである。幾つかの実施形態において、必要とする個体の疾患、障害、又は疾病を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を個体に投与する工程を含み、疾患、障害、又は疾病は、熱傷である。幾つかの実施形態において、必要とする個体の疾患、障害、又は疾病を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を個体に投与する工程を含み、疾患、障害、又は疾病は、ざ瘡である。
【０２４０】
ＲＯＲγモジュレーターの医薬組成物及び投与方法
本明細書に記載されるＲＯＲγモジュレーターは、皮膚の疾患、障害、又は疾病を処置又は予防するために、局所投与に適切な生物学的に適合可能な形態で被験体に投与される。「局所投与に適切な生物学的に適合可能な形態」は、毒作用がＲＯＲγモジュレーターの治療効果を上回る、投与されるモジュレーターの形態を意味する。本明細書に記載されるようなＲＯＲγモジュレーターの投与は、治療上有効な量のＲＯＲγモジュレーターを単独で、又は薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含む、薬理学的形態であり得る。
【０２４１】
ＲＯＲγモジュレーターの局所投与は、エアロゾル、半固形医薬組成物、粉末剤、又は溶液の形態で提供され得る。用語「半固形組成物」は、軟膏、クリーム、膏薬、ゼリー、又は皮膚への適用に適している実質的に同様の一貫性の他の医薬組成物を意味する。半固形組成物の例は、ＬｅａとＦｅｂｉｇｅｒにより発行されたＴｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｋａｎｉｇの第１７章（１９７０）、及びＭａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙにより発行されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎの第６７章（１９７５）にて提供される。
【０２４２】
皮膚の（Ｄｅｒｍａｌ  ｏｒ  ｓｋｉｎ）貼付剤は、本明細書に記載される治療用組成物又は医薬組成物の経皮送達のための別の方法である。貼付剤は、化合物の吸収を増大するためにＤＭＳＯなどの吸収エンハンサーを提供することができる。貼付剤は、皮膚への薬物輸送の速度を制御するものを含み得る。貼付剤は、リザーバシステム又は単体システムそれぞれを含む、様々な投薬システムを提供し得る。リザーバ設計には例えば、４つの層があってもよい：皮膚に直接接触する接着層、薬物分子の拡散を制御する制御薄膜、薬物分子のリザーバ、及び耐水性バッキング（ｂａｃｋｉｎｇ）。そのような設計は、特定の期間にわたり一定量の薬物を送達し、送達速度は、様々なタイプの皮膚の飽和限界未満でなければならない。例えば単体設計には、典型的に３つの層しかない：接着層、化合物を含むポリマーマトリクス、及び水を通さないバッキング。この設計は、皮膚に飽和量の薬物をもたらす。それにより、送達は皮膚により制御される。薬物量がパッチにおいて飽和レベルより下に減少すると、送達速度が低下する。
【０２４３】
ＲＯＲγモジュレーターの治療上有効な量は、皮膚老化状態、個体の年齢、性別及び重量などの要因、及びＲＯＲγモジュレーターが個体の望ましい反応を誘発する能力に従って、変動し得る。投与量の管理体制は、最適の表面的な（ｃｏｓｍｅｔｉｃ）反応を提供するように調整され得る。例えば、様々な分割量が毎日投与され、又は、用量は皮膚老化の緊迫状態によって示されるように比例して減少し得る。
【０２４４】
ＲＯＲγモジュレーターはまた、望ましい医薬品特性又は薬力学的特性を提供する薬剤と結合、又は抱合され得る。例えば、ＲＯＲγモジュレーターは、溶解性、安定性、半減期の望ましい特性、及び他の薬学的に都合の良い効果的特性を得るために、ポリエチレングリコールなどのポリマーに安定して結合することができる（例えば、Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｅｎｇ．  ４：１６９−７３  （１９７８）；  Ｂｕｒｎｈａｍ  Ｎ  Ｌ，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｏｓｐ．  Ｐｈａｒｍ．  ５１：２１０−１８  （１９９４）を参照）。
【０２４５】
ＲＯＲγモジュレーターは、細胞の細胞質ゾルへの送達を補助する組成物中にあってもよい。例えば、ＲＯＲγモジュレーターは、細胞の細胞質ゾルへとモジュレーターを送達することができるリポソームなどの担体部分と抱合され得る。そのような方法は当該技術分野で周知である（例えば、Ａｍｓｅｌｅｍ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈｙｓ．  Ｌｉｐｉｄｓ  ６４：２１９−３７  （１９９３）を参照）。
【０２４６】
ＲＯＲγモジュレーターは医薬品の形態で利用することができる。そのような調製物は医薬品分野で周知の方式で作成される。好ましい１つの調製物は、生理食塩水溶液のビヒクルを活用するが、他の非毒性の塩、５パーセントのグルコース水溶液、滅菌水などの生理的濃度などの他の薬学的に許容可能な担体も使用され得ることが、考慮される。本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な担体」は、全ての溶媒和物、分散媒体、コーティング、抗菌剤と抗真菌剤、等張剤と吸収遅延剤などを含んでいる。薬学的に活性な物質用のこうした媒体と薬剤の使用は当該技術分野では周知である。任意の従来の媒体又は薬剤がＲＯＲγモジュレーターと適合しない限り、審美的組成物中でのその使用が企図される。補足の活性化合物も組成物に組み込むことが可能である。適切な緩衝液が組成物中にあることも望ましい場合がある。そのような溶液は、望ましい場合、凍結乾燥され、即座の注射用の滅菌水の添加による再構成の用意ができた滅菌アンプル中に保管され得る。初期の溶媒は水溶性、又は代替的に非水性であり得る。
【０２４７】
一実施形態において、本明細書に開示される抗皮膚老化組成物は更にレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）リガンドを含み得る。有用なＲＡＲリガンドには、例えば、オールトランス型レチノイン酸（トレチノイン）及び／又は合成レチノイン酸受容体リガンドが挙げられる。トレチノインは、Ａｔｒａｇｅｎ（登録商標）、Ａｖｉｔａ（登録商標）、Ｒｅｎｏｖａ（登録商標）、Ｒｅｔｉｎ−Ａ（登録商標）、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）、及びＶｉｔｉｎｏｉｎ（登録商標）などの商標の下で販売されている。典型的な合成レチノイン酸受容体リガンドには、タザロテン（Ａｖａｇｅ（登録商標）；エチル６−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸塩）及びＤｉｆｆｅｒｉｎ（登録商標）（アダパレン；６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸；ＣＤ２７１）が挙げられる。
【０２４８】
局所用組成物は、抗皮膚老化組成物を、局所用の乾燥、液体、クリーム、及びエアロゾルの製剤に共通して使用される、従来の薬学的に許容可能な希釈剤及び担体及び単体と組み合わせることにより調製することができる。軟膏及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性の基材により製剤することができる。典型的な基材は水である。基材の性質に従って使用可能な増粘剤には、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、水素化ラノリンなどが挙げられる。ローション剤は塩基水溶液により製剤することができ、通常は以下の１つ以上も含む：安定化剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、着色料、香料など。粉末剤は、任意の適切な粉末基材、例えばタルク、ラクトース、デンプンなどの補助により形成され得る。点滴剤は、水性基材又は非水性基材により製剤することができ、１つ以上の分散剤、懸濁化剤、可溶化剤などを含み得る。
【０２４９】
一実施形態において、局所用組成物は、例えば、ポリアクリル酸又はポリアクリルアミドに基づいてヒドロゲルの形態をとり；標準的な軟膏ＤＡＢ８（５０％のＰＥＧ３００、５０％のＰＥＧ１５００）のような、例えば担体としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む軟膏として；或いは、エマルジョン、具体的には、随意にリポソームを添加した油中水型又は水中油型に基づくマイクロエマルジョンとしての形態をとることができる。適切な浸透促進物質（同調因子）は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はデシルメチルスルホキシド（デシル−ＭＳＯ）などのスルホキシド誘導体、並びにトランスクトール（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）又はシクロデキストリン；同様に、ピロリドン、例えば２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン−５−カルボン酸、又は生物分解性のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドン、及びそれらの脂肪酸エステル；ドデシル尿素、１，３−ジドデシル尿素、及び１，３−ジフェニル尿素などの尿素誘導体；テルペン、例えばＤ−リモネン、メントン、ａ−テルピノール、カルボール、リモネンオキシド、１，８−シネオールを含む。
【０２５０】
軟膏、ペースト、クリーム剤、及びゲルはまた、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、及びタルクなどの賦形剤、又はそれらの混合物を含み得る。粉末剤と噴霧剤はまた、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末などの賦形剤、或いはこれら物質の混合物を含み得る。ナノ結晶の抗菌金属の溶液は、エアロゾル製剤の製造のために慣例的に使用される既知の手段の何れかによってエアロゾル又は噴霧剤に変換することができる。一般的に、そのような方法は、通常は不活性な担体気体を用いて溶液の容器を加圧する工程又はその加圧のための手段を提供する工程、及び加圧した気体を小さな開口部に通す工程を含む。噴霧剤は加えて、クロロフルオロ炭化水素（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）などの従来の噴射剤と、ブタンやプロパンなどの揮発性の非置換型炭化水素とを含み得る。
【０２５１】
担体はまた、製剤のｐＨ、浸透性、粘度、鮮明度、色、無菌性、安定性、溶解速度、又は芳香を修飾又は維持するために他の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。抗皮膚老化組成物は更に、抗酸化剤、日焼け止め、天然レチノイド（例えばレチノール）、及び皮膚処置組成物に共通して見出される他の添加剤を含み得る。
【０２５２】
投与は、投与製剤の薬物動態学的パラメータ及び使用される投与経路に依存して繰り返され得る。
【０２５３】
投与を容易にする及び投薬量を均一にするために、投与単位剤形で組成物を製剤することは特に都合が良い。本明細書で使用されるような投与単位剤形は、処置される哺乳動物の被験体用の単位投薬量（ｕｎｉｔａｒｙ  ｄｏｓａｇｅｓ）として適した、物理的に個別の単位を指し、単位はそれぞれ、必要とされる医薬担体に関連する望ましい治療効果をもたらすように計算された予め決められた量の活性化合物を含有している。投与単位剤形に関する仕様は、（ａ）ＲＯＲγモジュレーターの固有の特性及び達成される特定の治療効果、並びに（ｂ）個体の感度の処置のためにそのような活性化合物を配合する当該技術分野で固有の限定によって決定され、且つそれらに直接依存する。特定の投与量は、例えば、患者のおよその体重又は体表面積或いは占められる身体空間の容積に従って、当業者によって容易に計算され得る。投与量はまた、選択される特定の投与経路に依存して計算される。処置のための適切な投薬量を判定するのに必要とされる計算の更なる改善が、当業者によって慣例的に行われる。そのような計算は、標的細胞のアッセイ調製物における本明細書に開示されたＲＯＲγモジュレーターの活性を考慮して当業者によって不要な実験なしで行われ得る。正確な投薬量は、標準的な用量反応試験とともに判定される。実際に投与される組成物の量は、処置される疾病、投与される組成物の選択、個々の患者の年齢、体重、及び反応、患者の症状の重症度、並びに選択される投与経路を含む、関連する環境を考慮して、実務者によって決定されることが理解される。
【０２５４】
そのようなＲＯＲγモジュレーターの毒性及び治療効率は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）及びＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な用量）の判定のために、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的処置によって判定され得る。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、これは比率ＬＤ５０／ＥＤ５０として表わすことができる。大きな治療指数を示すＲＯＲγモジュレーターが好ましい。毒性の副作用を示すＲＯＲγモジュレーターを使用してもよいが、非感染細胞に対する損傷の可能性を最小限にし、それによって、副作用を低減するために、そのようなモジュレーターを罹患組織の部位に対する標的とする送達システムを設計することに注意が払われるべきである。
【０２５５】
細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトで使用される一連の投与量を製剤するのに使用可能である。そのようなＲＯＲγモジュレーターの投薬量は、毒性がほとんどないか又は全くないＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にあるのが好ましい。投与量は、利用された剤形及び利用された投与経路に依存して、この範囲内で変動し得る。本明細書に記載される方法に使用されるＲＯＲγモジュレーターに関して、治療上有効量は、最初に細胞培養アッセイから予測され得る。細胞培養物中で判定されたＩＣ５０を含む血中血漿濃度（即ち、症状の最大半量の阻害を達成するＲＯＲγモジュレーターの濃度）の範囲を達成するための投与量が、動物モデルにおいて製剤され得る。そのような情報は、ヒトにおいて有用な投与量をより正確に判定するために使用され得る。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。
【実施例】
【０２５６】
以下の実施例は、例示目的のために提供され、本明細書に提供される請求項の範囲を限定するようには意図されていない。これらの実施例における及び本明細書の全体にわたる引用文献はすべて、それによって提供されるすべての法的目的のための引用によって本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質および試薬は、合成されるか、あるいは限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｆｌｕｋａ、およびＦｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどの商用源から得られ得る。
【０２５７】
＜実施例１：中間体４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（４）の合成＞
【０２５８】
【化１１２】
2019535813.tif 000117
【０２５９】
工程Ａ：ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の１（１５ｇ、１．０ｅｑ）の溶液に、水（３０ｍｌ）中のＮａＮＯ２（４．４ｇ、１．１ｅｑ）の溶液を加えた。混合物を１５分間かけて０℃に冷やし、６Ｎ  ＨＣｌ（２９ｍＬ、３．０ｅｑ）を０℃で１５分かけて、反応混合物に液滴で加えた。結果として生じる混合物を、０℃で１時間撹拌した。ＫＩ（１０．１ｇ、１．０５ｅｑ）を小分けにして（１５分かけて）加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温で一晩中撹拌した。反応混合物を、水（〜５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１、３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、ＮａＨＳＯ３、水、およびブラインで洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することによって、浅黄色油として２（１８．８５ｇ、８８％）を得た。
【０２６０】
工程Ｂ：２（６．６ｇ、１．０ｅｑ）に対し、３（３．２１ｇ、１．２ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．０５ｇ、０．１ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（７．４ｇ、３．０ｅｑ）とを、ジオキサン（１５０ｍｌ）および水（４０ｍＬ）中で組み合わせた。混合物をＮ２で５分間洗い流し、その後、Ｎ２の下で８０℃で８時間加熱した。反応混合物を冷やし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、１Ｎ  ＨＣｌとブラインで洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することによって、白色固形物として表題化合物４（４．６ｇ、７４％）を得た。
【０２６１】
【化１１３】
2019535813.tif 000118
【０２６２】
Ｂｏｃ−ピペラジン５（１．０ｅｑ）およびアルデヒド４（１．０ｅｑ）を１，２−ＤＣＥに溶解し、ＴＦＡ（０．２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製し、化合物６を得た。
【０２６３】
化合物６をＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡ（１：１）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、化合物７を得た。
【０２６４】
４−ピリジン・アルデヒド（１．０ｅｑ）および化合物７（１．０ｅｑ）を１，２−ＤＣＥに溶解し、ＴＦＡ（０．２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を、室温で一晩中攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製し、化合物８を得た。
【０２６５】
＜実施例２：エチル１−（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−カルボン酸塩（９）の合成＞
【０２６６】
【化１１４】
2019535813.tif 000119
【０２６７】
表題化合物９は、ｎが０である合成プロトコルＡで記載されているように調製された。ＬＣ−ＭＳ：５８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
＜実施例３：エチル２−（１−（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−イル）酢酸塩（１０）の合成＞
【０２６９】
【化１１５】
2019535813.tif 000120
【０２７０】
表題化合物１０は、ｎが１である合成プロトコルＡで記載されているように調製された。ＬＣ−ＭＳ：５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
【化１１６】
2019535813.tif 000121
【０２７２】
化合物８を、標準条件下で、水性のＬｉＯＨで処置し、対応する酸１１を得た。
【０２７３】
＜実施例４：１−（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−カルボン酸（１２）の合成＞
【０２７４】
【化１１７】
2019535813.tif 000122
【０２７５】
表題化合物１２は、ｎが０である合成プロトコルＢで記載されているように調製された。ＬＣ−ＭＳ：５５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
＜実施例５：２−（１−（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−イル）酢酸（１３）の合成＞
【０２７７】
【化１１８】
2019535813.tif 000123
【０２７８】
表題化合物１３は、ｎが１である合成プロトコルＢで記載されているように調製された。ＬＣ−ＭＳ：５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
【化１１９】
2019535813.tif 000124
【０２８０】
工程Ａ：Ｂｏｃ−ピペラジン５（１．０ｅｑ）および４−ピリジン・アルデヒド（１．０ｅｑ）を、１，２−ＤＣＥに溶解し、ＴＦＡ（０．２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を、室温で一晩中攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製し、化合物１４を得た。化合物１４をＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡ（１：１）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、化合物１５を得た。
【０２８１】
工程Ｂ：化合物４（１．０ｅｑ）および化合物１５（１．０ｅｑ）を、１，２−ＤＣＥに溶解し、ＴＦＡ（０．２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を、室温で一晩中攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製し、化合物１６を得た。
【０２８２】
＜実施例６：エチル４―（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−カルボン酸塩（１７）の合成＞
【０２８３】
【化１２０】
2019535813.tif 000125
【０２８４】
表題化合物１７は、ｎが０である合成プロトコルＣで記載されているように調製された。ＬＣ−ＭＳ：５８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
＜実施例７：エチル２−（４―（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−イル）酢酸塩（１８）の合成＞
【０２８６】
【化１２１】
2019535813.tif 000126
【０２８７】
表題化合物１８は、ｎが１である合成プロトコルＣで記載されているように調製された。ＬＣ−ＭＳ：５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
【化１２２】
2019535813.tif 000127
【０２８９】
化合物１６を、標準条件下で、水性のＬｉＯＨで処置し、対応する酸１９を得た。
【０２９０】
＜実施例８：４―（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−カルボン酸（２０）の合成＞
【０２９１】
【化１２３】
2019535813.tif 000128
【０２９２】
表題化合物２０は、ｎが０である合成プロトコルＤで記載されているように調製された。ＬＣ−ＭＳ：５５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
＜実施例９：２−（４―（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−イル）酢酸（２１）の合成＞
【０２９４】
【化１２４】
2019535813.tif 000129
【０２９５】
表題化合物２１は、ｎが１である合成プロトコルＢで記載されているように調製された。ＬＣ−ＭＳ：５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
【化１２５】
2019535813.tif 000130
【０２９７】
化合物１１を、ＥＤＣＩの存在下で、ＲＯＨまたはＲＮＨ２と結合し、エステル２２またはアミド２３のそれぞれを得た。
【０２９８】
＜実施例１０：１−（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピル−４―（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド（２４）の合成＞
【０２９９】
【化１２６】
2019535813.tif 000131
【０３００】
表題化合物２４は、ｎが０である合成プロトコルＥで記載されているように調製された。ＬＣ−ＭＳ：５９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
＜実施例１１：２−（１−（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２５）の合成＞
【０３０２】
【化１２７】
2019535813.tif 000132
【０３０３】
表題化合物２５は、ｎが１である合成プロトコルＥで記載されているように調製された。ＬＣ−ＭＳ：６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
【化１２８】
2019535813.tif 000133
【０３０５】
化合物１９を、ＥＤＣＩの存在下で、ＲＯＨまたはＲＮＨ２と結合し、エステル２６またはアミド２７のそれぞれを得た。
【０３０６】
＜実施例１２：４―（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピル−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド（２８）の合成＞
【０３０７】
【化１２９】
2019535813.tif 000134
【０３０８】
表題化合物２８は、ｎが０である合成プロトコルＦで記載されているように調製された。ＬＣ−ＭＳ：５９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
＜実施例１３：２−（４―（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ピリジン−４―イルメチル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２９）の合成＞
【０３１０】
【化１３０】
2019535813.tif 000135
【０３１１】
表題化合物２９は、ｎが１である合成プロトコルＦで記載されているように調製された。ＬＣ−ＭＳ：６０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
＜実施例１４：イソプロピル２−（４―（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−イル）酢酸塩（３０）の合成＞
【０３１３】
【化１３１】
2019535813.tif 000136
【０３１４】
表題化合物３０は、ｎが１である合成プロトコルＦで記載されているように調製された。ＬＣ−ＭＳ：６１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
＜実施例１５：２−ヒドロキシエチル２−（４―（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−イル）酢酸塩（３１）の合成＞
【０３１６】
【化１３２】
2019535813.tif 000137
【０３１７】
表題化合物３１は、ｎが１である合成プロトコルＦで記載されているように調製された。ＬＣ−ＭＳ：６１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
＜実施例１６：２−エトキシエチル２−（４―（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−イル）酢酸塩（３２）の合成＞
【０３１９】
【化１３３】
2019535813.tif 000138
【０３２０】
表題化合物３２は、ｎが１である合成プロトコルＦで記載されているように調製された。ＬＣ−ＭＳ：６４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
＜実施例１７：２−アミノエチル２−（４―（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−イル）酢酸塩塩酸塩（３３）の合成＞
【０３２２】
【化１３４】
2019535813.tif 000139
【０３２３】
工程Ａ。ＤＭＦ中の実施例９（１．０ｅｑ）からの化合物２９は出発物質である表題化合物３３は、合成プロトコルＦで記載されているように調整され、これにＥＤＣＩ（２．５ｅｑ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸塩（１０ｅｑ）を加えた。混合物を室温で一晩中撹拌した。粗製混合物をシリカゲルカラムの上で精製し、エステル中間物２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル２−（４−（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−イル）酢酸塩を得た。
【０３２４】
工程Ｂ。エステルをジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処置し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
＜実施例１８：エチル２−（４―（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−イル）酢酸塩（３５）の合成＞
【０３２６】
【化１３５】
2019535813.tif 000140
【０３２７】
工程Ａ：アルデヒド中間物４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（化合物３４）を、実施例１の工程Ｂで記載されているように合成したが、化合物３の代わりに（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ボロン酸を用いた。
【０３２８】
工程Ｂ：表題化合物を合成プロトコルＣで記載されているように調整したが、化合物４の代わりに４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（化合物３４）を用いて、ｎが１である。ＬＣ−ＭＳ：６１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
＜実施例１９：エチル（Ｓ）−２−（４―（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−イル）酢酸塩（４７）の合成＞
【０３３０】
【化１３６】
2019535813.tif 000141
【０３３１】
３５０ｍＬのジオキサン中および２００ｍＬのＤＭＦ中の、市販で入手可能な（Ｒ）−ピペラジン−２−カルボン酸ジヒドロクロリド３６（２５ｇ、１．０ｅｑ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（８３．７ｍＬ、５．０ｅｑ）およびベンジル臭化物（７３ｍＬ、５．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を１００℃で８時間加熱した。反応物を室温まで冷やした後、混合物を水（１Ｌ）で希釈し、その後、ＥｔＯＡＣ／ヘキサン（１：１、３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、水（３ｘ５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）とで洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製し、ベンジル（Ｒ）−１、４−ジベンジルピペラジン−２−カルボン酸塩３７（２２．１８ｇ、４５％）油を得た。
【０３３２】
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−１，４−ジベンジルピペラジン−２−カルボン酸塩３７（１９ｇ、１．０ｅｑ）の溶液に、Ｎ２下で０℃で１５分かけて１Ｍ  ＬＡＨ（７２ｍＬ、１．５ｅｑ）を液滴で加えた。結果として生じる混合物を、０℃で３０分間撹拌し、その後、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水槽で冷やし、水（４ｍＬ）、ＮａＯＨ（２０％、４ｍＬ）および水６ｍＬでクエンチした。反応物を１００ｍＬの酢酸塩および１００ｍＬのヘキサンで希釈し、無機固体をろ過し、酢酸塩（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、真空中で濃縮し、油を得た。油を５０ｍＬのＤＣＭに溶解し、エーテル（８０ｍＬ）中に２Ｍ  ＨＣｌをゆっくり加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。白色固形物を濾過によって集め、ジヒドロクロリド塩として（Ｒ）−（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）メタノール３８（１７．３ｇ、９７％）を得た。
【０３３３】
（Ｒ）−（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）メタノール  ジヒドロクロリド３８（１７．３ｇ、１．０ｅｑ）を１２０ｍＬのＳＯＣｌ２中で懸濁した。混合物を６０℃で４時間加熱した。過剰ＳＯＣｌ２を真空内で除去し、残留物を２００ｍＬの氷水で希釈した。混合物に固体Ｎａ２ＣＯ３を加え、ｐＨを９に調節し、その後、３ｘ５０ｍＬのＤＣＭで抽出し、浅黄色油（Ｒ）−１，４−ジベンジル−２−（クロロメチル）ピペラジン３９（１３．６ｇ、９３％）を得て、これを精製なしで使用した。
【０３３４】
（Ｒ）−１，４−ジベンジル−２−（クロロメチル）ピペラジン３９（１３．６ｇ、１．０ｅｑ）を１００ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、これをＮａＣＮ（７．０ｇ、２．５ｅｑ）およびＫＩ（２００ｍｇ）を加えた。結果として生じる混合物を３時間６５℃まで加熱した。反応混合物を、氷水（３００ｍＬ）で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１，２ｘ１２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、浅黄色油４０（１３．２ｇ、１００％）として、（Ｓ）−２−（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）アセトニトリルを得て、これを精製なしで使用した。
【０３３５】
（Ｓ）−２−（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）アセトニトリル４０（１３．２ｇ、１．０ｅｑ）を１２０ｍＬの絶対ＥｔＯＨに溶解した。溶液に、８０ｍＬのＨ２ＳＯ４を慎重に加えた。反応混合物を１１０℃で３時間加熱し、その後、５００ｇの氷で希釈した。混合物に０℃で１０％のＮａＯＨを加えることによりｐＨを８から９に塩基化した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１，３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、真空内で乾かし、浅黄色油４１（１４．６ｇ、９６％）としてエチル（Ｓ）−２−（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）酢酸塩を得て、これを精製することなく使用した。
【０３３６】
エチル（Ｓ）−２−（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）酢酸塩４１（１４．６ｇ、１．０ｅｑ）を１００ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、２Ｍ  ＨＣｌをＥｔＯＨ（７５ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（２．５ｇ、１０％）中に加えた。混合物を、６０ＰＳＩ  Ｈ２で８時間水素化した。触媒を除去し、混合物を真空内で濃縮した。残留物白色固形物をＥｔＯＡＣ／ヘキサン（１：５，２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ジヒドロクロリド塩としてエチル（Ｓ）−２−（ピペラジン−２−イル）酢酸塩４２（９．２ｇ、９１％）を得た。
【０３３７】
エチル（Ｓ）−２−（ピペラジン−２−イル）酢酸塩４２（９．２ｇ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解した。混合物に２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３を加え、０℃でｐＨを９から１０に調節し、その後、Ｂｏｃ−ＯＮ（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（９．４ｇ、１．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を０℃で２時間、その後、室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを真空内で除去し、その後、酢酸塩（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合物をシリカゲルカラム上で精製し、油ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（２−エトキシル−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩４３（６．６５ｇ、５９％）を得た。
【０３３８】
ｔｅｒｔブチル（Ｓ）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩４３（１．０ｅｑ）および４−ピリジン・アルデヒド（１．０ｅｑ）を１，２−ＤＣＥに溶解して、これにＴＦＡ（０．２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を、室温で一晩中攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩４４を得た。
【０３３９】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩４４をＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡ（１：１）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、エチル（Ｓ）−２−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−イル）酢酸塩４５を得た。
【０３４０】
４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（実施例１８に記載される化合物３４）（１．０ｅｑ）およびエチル（Ｓ）−２−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−イル）酢酸塩４５（１．０ｅｑ）を１，２−ＤＣＥに溶解し、ＴＦＡ（０．２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製し、表題化合物４７を得た。ＬＣ−ＭＳ：６１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
＜実施例２０：エチル（Ｓ）−２−（４―（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−イル）酢酸塩（４８）の合成＞
【０３４２】
【化１３７】
2019535813.tif 000142
【０３４３】
表題化合物は、実施例１９で記載されているように調製されたが、最終の反応工程で４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒドの代わりにアルデヒド化合物４を用いた。ＬＣ−ＭＳ：５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
＜実施例２１：エチル（Ｒ）−２−（４−（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−イル）酢酸塩（４９）の合成＞
【０３４５】
【化１３８】
2019535813.tif 000143
【０３４６】
表題化合物を実施例１９で記載されているように調整したが、第１の反応工程で（Ｒ）−ピペラジン−２−カルボン酸ジヒドロクロリドの代わりに市販で入手可能な（Ｓ）−ピペラジン−２−カルボン酸を用い、最終の反応工程で４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒドの代わりにアルデヒド化合物４を用いた。ＬＣ−ＭＳ：５９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
＜実施例２２：（Ｓ）−２−（４―（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−イル）酢酸（５０）の合成＞
【０３４８】
【化１３９】
2019535813.tif 000144
【０３４９】
実施例１９の化合物４７をメタノール中の１Ｎ  ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ溶液で処置し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
＜実施例２３：２−エトキシエチル（Ｓ）−２−（４−（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−イル）酢酸塩（５１）の合成＞
【０３５１】
【化１４０】
2019535813.tif 000145
【０３５２】
実施例２０の化合物４８をメタノール中の１Ｎ  ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏで処置し、（Ｓ）−２−（４−（（４’−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−２−イル）酢酸を得た。先の工程からの酢酸中間物（１．０ｅｑ）と２−エトキシエタン−１−ｏｌ（１０ｅｑ）を、ＤＭＦに溶解した。混合物にＥＤＣＩ（２．５ｅｑ）を加えた。混合物を室温で一晩中撹拌し、その後、５５℃で８時間加熱した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
＜実施例２４：さらなる実施例の合成＞
【０３５４】
表１は、上述されたプロトコルと中間物を使用して調製された表（Ｉ）の追加の化合物を示す。
【０３５５】
【表１−１】
2019535813.tif 000146
【０３５６】
【表１−２】
2019535813.tif 000147
【０３５７】
【表１−３】
2019535813.tif 000148
【０３５８】
【表１−４】
2019535813.tif 000149
【０３５９】
【表１−５】
2019535813.tif 000150
【０３６０】
【表１−６】
2019535813.tif 000151
【０３６１】
【表１−７】
2019535813.tif 000152
【０３６２】
【表１−８】
2019535813.tif 000153
【０３６３】
【表１−９】
2019535813.tif 000154
【０３６４】
【表１−１０】
2019535813.tif 000155
【０３６５】
【表１−１１】
2019535813.tif 000156
【０３６６】
【表１−１２】
2019535813.tif 000157
【０３６７】
【表１−１３】
2019535813.tif 000158
【０３６８】
【表１−１４】
2019535813.tif 000159
【０３６９】
【表１−１５】
2019535813.tif 000160
【０３７０】
【表１−１６】
2019535813.tif 000161
【０３７１】
【表１−１７】
2019535813.tif 000162
【０３７２】
【表１−１８】
2019535813.tif 000163
【０３７３】
【表１−１９】
2019535813.tif 000164
【０３７４】
【表１−２０】
2019535813.tif 000165
【０３７５】
【表１−２１】
2019535813.tif 000166
【０３７６】
【表１−２２】
2019535813.tif 000167
【０３７７】
【表１−２３】
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【０３７８】
【表１−２４】
2019535813.tif 000169
【０３７９】
【表１−２５】
2019535813.tif 000170
【０３８０】
【表１−２６】
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【０３８１】
【表１−２７】
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【０３８２】
【表１−２８】
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【０３８３】
【表１−２９】
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【０３８４】
【表１−３０】
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【０３８５】
【表１−３１】
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【０３８６】
実施例２５：Ｇａｌ４リガンド結合アッセイ
ヒトＲＯＲγリガンド結合アッセイを、９６ウェルのフォーマットで行った。天然ＲＯＲγ及びＲＯＲγｔ受容体のＮ末端ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）は、酵母菌ＧＡＬ４−ＤＢＤのもので置換され、ＲＯＲγは細胞株において構成的に発現される。アゴニスト及びインバースアゴニスト両方の活性を検出することができる。１０ｍＭの化合物ストックをＤＭＳＯにより１：３に連続希釈し、提供された培地で更に希釈して、６０μＭ〜３ｎＭまでの１０の滴定点を生成した。これら処置条件を、１００μＬ容量の２ｘ媒体としてプレートに加えた。各プレートは、ビヒクルのみを持つ６つの陰性対照ウェルと同様、１０の滴定点を持つ陽性対照も含む。レポーター細胞を急速に解凍し、１００μＬの容量でプレートに加えた。プレートを、３７℃の湿らされた５％  ＣＯ２インキュベーターの中、２４時間インキュベートした。培地を取り除き、その後に室温の検出基質を加えた。５分のインキュベーション後、発光プレートリーダー上で発光を定量した。
【０３８７】
【表２】
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【０３８８】
実施例２６：Ｇａｌ４のマウスの初代ＣＤ４  Ｔ細胞Ｔｈ１７の分化アッセイ
マウス初代リンパ球を、ＴＨ１７偏光条件下で刺激及び培養した。ＣＤ４  Ｔ細胞は、ＲＯＲγｔの発現、及びＩＬ−１７Ａなどのこの主要な転写制御因子によって制御されたサイトカインの産生により、ＴＨ１７細胞へと分化する。ＲＯＲγｔインバースアゴニストの存在下で、ＴＨ１７細胞分化を阻害し、ＩＬ−１７Ａ産生の減少をＲＯＲγｔ阻害の効率に定量的に関連づける。
【０３８９】
２４ウェルの組織培養プレートを４℃で一晩、２μｇ／ｍＬの抗マウスＣＤ３で覆い、インキュベーション後にＰＢＳにより洗浄した。Ｃ５７ＢＬ／６マウス脾細胞の単個細胞浮遊液を、２５０μＬの容量の２×１０６細胞／ウェルでプレートに加えた。培地で希釈した化合物ストックを、４倍の濃度及び２５０μＬの容量でウェルに加えた。Ｔｈ１７極性化カクテル（最終濃度１０μｇ／ｍＬの抗ＣＤ２８、５μｇ／ｍＬの抗−ＩＬ−４、５μｇ／ｍＬの抗ＩＦＮｇ、１μｇ／ｍＬの抗−ＩＬ−２、及び４０ｎｇ／ｍＬのｒＩＬ−６、１０ｎｇ／ｍＬのｒＴＧＦ−β１）を、２倍の濃度及び５００μＬの容量でウェルに加え、４日間にわたり、湿らされた５％  ＣＯ２インキュベーターの中、３７℃で細胞をインキュベートした。４日目に、ゴルジ輸送体（Ｇｏｌｇｉ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤を有する２μＬの５００ｘ細胞刺激カクテル（ＰＭＡ／Ｉ）を３時間にわたり各ウェルに加え、その後で細胞内サイトカイン染色のために細胞を採取した。ＩＬ−１７、ＩＦＮ−γ、及び生存度染料に対して細胞を染色した。図１には、３日間で１．２５μＭの式（Ｉ）の化合物（化合物Ｂ）の存在下でのＩＬ−１７Ａ＋細胞の５０％の減少を伴うＴｈ１７細胞分化の阻害が示される。
【０３９０】
実施例２７：ラット薬物動態
式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物の血漿薬物動態を、単回の静脈内投与及び異なる経口製剤投与の後にオスのスプラーグドーリーラットにおいて調べ、各投薬群のマウスは３匹である。静脈内投与のために１ｍｇ／ｋｇの投与量で２．５％のＮＭＰ、５％のＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５、及び９２．５％の通常生理食塩溶液で構成された溶液中で、及び、経口投与のために１０ｍｇ／ｋｇ投与量でクエン酸の溶液製剤（ＲＯ水中の６％  ｗ／ｖ溶液）中で、化合物を製剤する。血液サンプル（およそ６０μＬ）を、抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを用いて、０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、及び２４時間（静脈内）並びに０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２、及び２４時間（経口）で集めた。血漿サンプルを全血の遠心分離によって分離し、生物分析まで−７０℃以下で保存した。アセトニトリル（ＡＣＮ）を使用したタンパク質沈殿により分析のために全てのサンプルを処理し、目的にかなったＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法により分析した。Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎの非コンパートメント分析ツール（バージョン６．３）を使用して薬物動態パラメータを算出した。
【０３９１】
図２は、式（Ｉ）の化合物（化合物Ａ）の薬物動態プロットを示す。１ｍｇ／ｋｇの投与量でのラットへの単回静脈内投与の後、化合物Ａは、０．５８時間の平均排出半減期を伴う、高い血漿クリアランス（９０．０１ｍＬ／分／ｋｇ、ラットにおける正常な肝臓血流＝５５ｍＬ／分／ｋｇ）を示した。Ｖｓｓは、体内全水分量（０．７Ｌ／ｋｇ）の標準体積よりも４．２倍多かった。化合物Ａの非活性化代謝産物の血漿濃度は最大１２時間定量可能であった。
【０３９２】
１０ｍｇ／ｋｇの投与量でのオスのスプラーグドーリーラットへの単回経口投与の後、化合物Ａの血漿濃度は、１．６７時間の平均Ｔｍａｘにより最大８時間定量可能であった。経口溶液のバイオアベイラビリティは２７％であった。化合物Ａの非活性化代謝産物の血漿濃度は、２時間のＴｍａｘにより最大２４時間定量可能であった。
【０３９３】
実施例２８：イミキモド（ＩＭＱ）で誘導されたマウス乾癬モデルにおけるインビボの効果
式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物を、マウスにおけるイミキモド（ＩＭＱ）で誘導された乾癬モデルにおいて試験し、それらの局所薬剤としてのインビボの効果を判定した。８−１０週齡のメスのＢａｌｂ／ｃマウスを、実験開始前に少なくとも７日間、順応させた。この期間中に、臨床的症状についてマウスを毎日観察した。麻酔前の０日目（Ｄ０）に動物を研究群へと無作為に割り当て、脱毛クリームを用いて背中の毛を完全に取り除いた。動物の１つの群はナイーブ対照（未処置）として役立った。残り３つの群について、５％のイミキモドを含む６２．５ｍｇのクリーム調製物の毎日の局所投与：マウスの毛のない背中への４７ｍｇの投与、及び右耳への１５．５ｍｇの投与を行い、ＩＭＱで誘導された乾癬のモデルを立証した。ＩＭＱ適用の前に４時間、５日間毎日、ｗ／ｗ  ４％のエタノール、１５％のＤＭＩ、０．５％のＢＨＴ（固体）、５％のプロピレングリコール、８．５％のグリセロール、１０％のＨＰＣ（固体）、及び５７％のＰＥＧ４００（ビヒクル対照群における）の製剤、０．３、１、及び３％（ｗ／ｖ）での式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の代表的な化合物（研究群における）、或いは標準的なクロベタゾール（陽性対照群における）で、動物を処置した。乾癬の重症度をモニタリングし、修飾されたヒトスコアリングシステム、即ち、耳及び皮膚の紅斑、スケーリング及び厚みに関する測度からなる乾癬領域及び重症度の指標（ＰＡＳＩ）を使用して毎日等級をつけた。研究機関の終わりに、最後の投与の２４時間五、全ての動物を人道的に屠殺し、盲検的な組織病理学的スコアリングを、耳及び背中のＨ＆Ｅ染色した組織切片上で病理学者によって実行した。
【０３９４】
図３−６は、この乾癬モデルにおける式（Ｉ）の化合物（化合物Ａ）での処置から得られたインビボの効果の結果を示す。化合物Ａで処置した全ての動物は、処置期間中に正常且つ活性である（皮膚刺激の兆候なし、姿勢、歩行、及び取扱い挙動に対する応答の変化なし、分泌物及び排泄物なし、正常な身体動作の表示）ことが分かった。病的状態又は死亡は見られなかった。ＩＭＱで処置したビヒクル対照群は、顕著な紅斑、鱗屑、及び厚みの増加を伴う全乾癬スコアの著しい増加を示した。背中の皮膚と耳の組織学切片は、大規模な免疫浸潤、角化症、及び膿疱形成を示した。クロベタゾールでの事前処置は、組織病理学スコアリングと同様に、乾癬スコア、耳及び背中の皮膚の厚みを著しく減少させた。化合物Ａでの事前処置は、３つ全ての読み出しの用量依存性の減少を示した（化合物Ａの１％の投与量は図面に示されない）。高用量の化合物Ａで処置した群（３％投与量の化合物Ａ）からの応答は、クロベタゾール処置からの応答とは統計的に異ならなかった。
【０３９５】
実施例２９：軽度から中程度の乾癬の患者における式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物の安全性、耐用性、及び薬物動態学を評価する第Ｉ相試験
この第Ｉ相試験の目的は、軽度から中程度の乾癬の患者における式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物の局所投与の安全性、耐用性、及び薬物動態学を評価することである。
【０３９６】
患者：適格な被験体は、１８歳以上の男女である。
【０３９７】
基準：
包含基準：
・全体表領域（ＢＳＡ）の１０％未満を覆う、尋常性乾癬の多数の治療可能な領域（即ち、病変が顔、頭皮、生殖器、又は皮下脂肪の上だけではない）、四肢及び／又は胴≧１％のＢＳＡにおける影響を受けた領域を有する、少なくとも６ヶ月間の尋常性乾癬の臨床診断。標的プラーク領域（ＴＰＡ）≧９ｃｍ２、標的プラーク重症度（ＴＰＳＳ）≧５、及び硬結サブスコア≧２。
・男性参加者は５０ｋｇであり、女性参加者は４５ｋｇであるべきである；
ＢＭＩは１９〜２８ｋｇ／ｍ２（包括的）であるべきである。
・良好な健康において、主な臓器の疾患の病歴がなく、及び身体検査及びバイタルサインに異常が見られない
・非アレルギー性、薬物アレルギーの既知の履歴がない
・出産の可能性のある男性及び女性は、試験中に医師によって同意された避妊レジメンを使用することに合意しなければならない。ホルモン避妊薬を受ける女性の被験体は、研究中に同じ投与経路及び同じ投与量を用いて、過去３ヶ月に使用されたのと同じホルモン避妊薬を使用し続けなければならない
・研究参加前に書面のインフォームド・コンセントに署名をした。
除外基準：
・滴状乾癬、点状乾癬、紅皮性乾癬、膿胞性乾癬、乾癬関節炎
・乾癬の臨床評価を妨げ又は被験体を危険に晒しかねない任意の皮膚科学的疾患、或いは、乾癬以外の他の深刻な皮膚科学的疾患を抱える。
・試験参加前に基礎的な処置を受けたことがある：２週間の局所の抗乾癬処置、例えばコルチコステロイド、レチノイド酸、アントラノール（ａｎｔｈｒａｎｏｌ）、タール、角質溶解剤。４週間のビタミンＤアナログ又は局所的免疫調節因子での処置；２４時間の皮膚軟化剤又は化粧品；任意の乾癬ワクチン、又は任意の乾癬ワクチン試験に参加したことがある；１２週間のバイオロジクス処置、例えばアレファセプト、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ウステキヌマブ、エファリズマブ；４週間の任意の光線療法又は全身療法、例えばコルチコステロイド、メトトレキサート、レチノイド酸、シクロスポリン；自然光又は人工ＵＶへの長時間暴露、或いは、そのような曝露を受けることになる；１２週間の特定の臓器を傷つけると知られる薬物の使用；４週間の任意の臨床試験に参加した、又は処置期間中に任意の試験に参加する予定がある；
・試験結果を混乱させかねない、任意の臨床的に有意な中枢神経、心臓、肝臓、腎、胃腸、呼吸器、代謝、又は筋骨格系の疾患の履歴、或いは他の病理学的／生理学的な疾病
・アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、総ビリルビン＞１．５の正常上限（ＵＬＮ）、クレアチニン＞ＵＬＮ
・起立性低血圧、又はアレルギー性疾患（喘息、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎又は鼻炎）の履歴
・胸部Ｘ線検査によって実証された肺疾患
・物理的又は精神的な障害
・Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎、又は抗ＨＩＶの試験に対して陽性
・治験薬の有効成分又は賦形剤に対しアレルギーがあると知られる
・過度の喫煙者（１日当たり＞１０本のたばこ）、又は過度のアルコール摂取（４５０ｍｌのビール、１５０ｍｌのワイン、又は５０ｍｌの低アルコール中国酒に等しい、１日当たり＞１５ｇの無水アルコール）
・茶、コーヒー、又はカフェイン含有飲料の過剰摂取（１日当たり＞８杯）
・薬物乱用者
・服薬遵守が低い
・妊娠中又は授乳期間中
・調査者の見解において登録が不適切な他の被験体。
【０３９８】
研究設計：
・割り当て：無作為化
・エンドポイント分類：安全性試験
・介在モデル：平行な割付
・遮蔽：二重盲検（被験体、調査者）
・主な目的：処置
【０３９９】
主要評価項目：
・軽度から中程度の乾癬の患者の安全性：有害事象（ＡＥ）の発生及び重症度、身体検査、生命徴候（温度、心拍数（ＨＲ）、ＢＰ、及び呼吸）；臨床検査室評価；（血清化学、血液学、Ｃ反応性タンパク質、糞便、及び尿検査）；ＥＣＧ
【０４００】
副次的評価項目：
・処置部位における、軽度から中程度の乾癬の患者における耐性に関連する皮膚反応：
等級ごとに記録される皮膚の刺激及びアレルギーの観察（赤み、腫れ、発疹、そう痒、疼痛を含む）
【０４０１】
他の評価項目：
・病変重症度
紅斑、鱗屑、軽度から中程度の乾癬の患者上の標的部位の厚み
・病変領域［時間枠：２８日］［安全性問題として指定：なし］
・軽度から中程度の乾癬の患者における乾癬領域及び重症度の指標（ＰＡＳＩ）スコア［時間枠：２８日］［安全性問題として指定：なし］
・軽度から中程度の乾癬の患者における医師総合評価（ＰＧＡ）［時間枠：２８日］［安全性問題として指定：なし］
・軽度から中程度の乾癬の患者における皮膚科学的な生活の質の指標（ＤＬＱＩ）［時間枠：２８日］［安全性問題として指定：なし］
・軽度から中程度の乾癬の患者における式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物のクリームの１回量の観察された時間最大濃度（ｔｍａｘ）［時間枠：１２時間］［安全性問題として指定：なし］
・軽度から中程度の乾癬の患者における式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物のクリームの１回量のされたピーク血將濃度（Ｃｍａｘ）［時間枠：１２時間］［安全性問題として指定：なし］
・軽度から中程度の乾癬の患者における、時間ゼロ（０）から時間（ｔ）までの、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物のクリームの１回量の血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）［時間枠：１２時間］［安全性問題として指定：なし］
・軽度から中程度の乾癬の患者における、ゼロ（０）から無限（∞）までの、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物のクリームの１回量の血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）［時間枠：１２時間］［安全性問題として指定：なし］
・軽度から中程度の乾癬の患者における式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物のクリームの１回量の半減期（ｔ１／２）［時間枠：１２時間］［安全性問題として指定：なし］
・軽度から中程度の乾癬の患者における式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物のクリームの反復量の観察された時間最大濃度（ｔｍａｘ）［時間枠：２４時間］［安全性問題として指定：なし］
・軽度から中程度の乾癬の患者における式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物のクリームの反復量の安定したピーク血將濃度（Ｃｍａｘ）［時間枠：２４時間］［安全性問題として指定：なし］
・軽度から中程度の乾癬の患者における、時間ゼロ（０）から時間（ｔ）までの、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物のクリームの反復量の血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）［時間枠：２４時間］［安全性問題として指定：なし］
・軽度から中程度の乾癬の患者における、ゼロ（０）から無限（∞）までの、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物のクリームの反復量の血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）［時間枠：２４時間］［安全性問題として指定：なし］
・軽度から中程度の乾癬の患者における式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物のクリームの反復量の半減期（ｔ１／２）［時間枠：２４時間］［安全性問題として指定：なし］
【０４０２】
【表３−１】
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【０４０３】
【表３−２】
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【０４０４】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は、例示目的のためだけのものであり、幾つかの実施形態では、様々な修正又は変更は、開示の範囲、及び添付の請求項の範囲に含まれるべきものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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