(57)【要約】  本発明は、キナゾリン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、それを含む医薬組成物およびその使用を提供する。前記キナゾリン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼのδサブユニットに対する選択的な抑制活性を有し、したがって、リンパ球減少症に関連する炎症反応のような副作用を回避しながら、がんの予防または治療に有用に適用できる。
2019514910.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2019514910.tif 000012
式中、
Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、水素；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；アミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；またはハロゲン基であり、
Ｒ２は、水素；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基；置換もしくは非置換のアリール基；または置換もしくは非置換のヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、水素；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ３−８シクロアルキル基；またはＣ３−８ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｃｙは、下記式ＡまたはＢの基であり、式中の＊は、式１の化合物に結合される位置を示す。
【化２】
2019514910.tif 000013
【請求項２】
Ｒ２が、Ｃ３−８シクロアルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいフェニル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｗが、Ｎであり、
Ｒ１が、水素；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；アミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；またはハロゲン基であり、
Ｒ２が、Ｃ３−８シクロアルキル基またはフェニル基であり、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１が、水素；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；アミノ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；またはハロゲン基である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１が、水素；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；またはアミノ基である、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ基またはアミノ基であり、Ｒ２が、フェニル基である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
（Ｓ）−４−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メチルプロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（シクロプロピル（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（シクロプロピル（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（シクロプロピル（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−シクロプロピル−４−オキソ−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−シクロプロピル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−シクロプロピル−５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−シクロプロピル−４−オキソ−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３−シクロプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）プロピル）−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）プロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（２−フルオロピリミジン−５−イル）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）プロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）プロピル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（シクロプロピル（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）メチル）−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
（Ｓ）−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（シクロプロピル（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）メチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｗが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；アミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；またはハロゲン基であり、
Ｒ２が、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；アミノ基；またはハロゲン基であり、Ｒ２が、フェニル基である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
（Ｓ）−４−（（１−（１−オキソ−２−フェニル−８−（ピリミジン−５−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（２−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（１−オキソ−２−フェニル−８−（ピリミジン−５−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−８−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−（２−フルオロピリミジン−５−イル）−３−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−２−フェニル−８−（ピリミジン−５−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；および
（Ｓ）−３−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
哺乳動物においてホスファチジルイノシトール３−キナーゼのδサブユニットを選択的に抑制する方法であって、請求項１〜１２のうちいずれか１項に記載の式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼのδサブユニットに対する選択的な抑制活性を有するキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、それを含む医薬組成物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３−ヒドロキシ残基で脂質をリン酸化する脂質キナーゼであり、細胞の増殖、生存、運動などに重要な役割を果たすことが知られている。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ（ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγ）は、受容体チロシンキナーゼまたはＧＰＣＲ（Ｇタンパク質共役受容体）によって活性化されてＰＩＰ３（ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸）を生成し、Ａｋｔを活性化する。活性化されたＡｋｔは、ＴＳＣ２、ＧＳＫ３β、ＭＤＭ２、ＦＯＸＯ、ＢＡＤなどをリン酸化することによって、細胞の増殖や生存、血管新生などを制御することが知られている（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，５，９２１−９２９（２００５））。
【０００３】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニットと調節サブユニットとからなるヘテロ二量体であり、そのファミリーは、調節パートナーと調節メカニズムに基づいて、クラスＩＡとクラスＩＢ酵素にさらに分類される。クラスＩＡ酵素は３つの触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ）からなり、５つの調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βおよびｐ５５γ）と二量化している。触媒サブユニットはいずれも、いずれの調節サブユニットとも相互作用して、多様なヘテロ二量体を形成することができる。クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋは、一般的に、受容体チロシンキナーゼが成長因子刺激に反応することにより、調節サブユニットのＳＨ２ドメインと、活性化した受容体の特定のリン酸化チロシン残基またはＩＲＳ−１のようなアダプタータンパク質との相互作用を介して活性化される。ｐ１１０αおよびｐ１１０βは、あらゆる種類の細胞で発現されるが、ｐ１１０δの発現は、白血球を含む炎症細胞および一部の上皮細胞に限定される。クラスＩＢである唯一のＰＩ３キナーゼは、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１２０γ触媒サブユニット（一般に「ｐ１１０γ」とも表記される）からなる（Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．８９、１０５−１１４（１９９７））。また、クラスＩＢ酵素は、Ｇタンパク質共役受容体システム（ＧＰＣＲ）によって活性化され、主として、白血球およびマクロファージを含む炎症細胞ならびに心筋細胞で発現することが報告されている（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３（４）、４２６−４３４（２００３）；Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ９９：２７９−２８５（２００８））。
【０００４】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路は、がんの形成および進行において重要であり、ｐ１１０αを発現するＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の突然変異は、ＰＴＥＮとともに、がんにおいて頻繁に観察される。したがって、ＰＩ３Ｋの特定サブユニットを過発現するがんに対する治療剤として、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβの抑制剤や非特異的クラスＩ抑制剤の開発が行われてきた。そのような抑制剤は、当初はある程度の効果を示すように思われたが、用量依存性の副作用および別のシグナルを活性化する耐性機構のため、治療効果は限定的であることが明らかになった。
【０００５】
ＰＩ３Ｋ抑制剤は、抗がん免疫反応の活性化を通じて、抗がん剤としてがんを攻撃することができる。これについては、遺伝子導入マウスを用いることで遺伝的にＰＩ３Ｋδサブユニットの機能を抑制して行った研究や、ＰＩ３Ｋδサブユニットに特異的な抑制剤をマウスに投与して行った研究により、その可能性が示唆された（Ｎａｔｕｒｅ  ２０１４，５１０：４０７−４１１）。肺がん、乳がん、膵臓がんのマウスモデルでＰＩ３Ｋδサブユニットの機能を抑制すると、調節Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の機能が抑制され、Ｔｒｅｇの腫瘍への移動も抑制された。動物モデルにおいてＰＩ３Ｋδサブユニットを抑制すると、調節Ｔ細胞が抑制され、その結果、がんの増殖を宿主免疫によって抑制することのできる抗がん免疫環境が得られることが確認された。したがって、ＰＩ３Ｋδサブユニットを特異的に抑制する方法は、がんに対する免疫を誘導する免疫抗がん剤の機構であり得るということが実証された。
【０００６】
免疫細胞の機能において重要なサブユニットである、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγの役割を確認するために、これら２つの遺伝子を除去したマウスモデルを用いた研究が行われている（Ｂｌｏｏｄ，２００７年，１１０：２９４０−２９４７）。この研究によれば、２つのサブユニットを除去したノックアウトマウスは、胸腺における胸腺細胞発生に深刻な障害を呈し、リンパ球減少症に関連する炎症反応がもたらされる。また、別の研究でも、ＰＩ３ＫδサブユニットおよびＰＩ３Ｋγサブユニットの欠失マウスでは、Ｔ細胞の発生に対する強力な阻害が報告されている（Ｊ．ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００５，１７５：２７８３−２７８７）。したがって、正常なＴ細胞の分化が、炎症反応のみならず抗がん免疫作用にも重要であることを考慮すると、ＰＩ３Ｋδサブユニットのみを選択的に抑制する（すなわち、ＰＩ３ＫδサブユニットとＰＩ３Ｋγサブユニットの両方を抑制するのではない）ことは、免疫副作用の観点から、より安全なアプローチであることが期待される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、特定のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩がＰＩ３Ｋδサブユニットに対する選択的な抑制活性を有し、したがって、リンパ球減少症に関連する炎症反応のような副作用を回避しながら、がんの予防または治療に有用に適用できることを見出した。
【０００８】
したがって、本発明は、前記キナゾリン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、それを含む医薬組成物およびその使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様によれば、キナゾリン含有縮合環化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１０】
本発明の別の態様によれば、前記キナゾリン含有縮合環化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供される。
【００１１】
本発明のまた別の態様によれば、前記キナゾリン含有縮合環化合物またはその薬学的に許容可能な塩を活性成分として含む医薬組成物が提供される。
【００１２】
本発明のまた別の態様によれば、前記キナゾリン含有縮合環化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む治療方法が提供される。
【００１３】
本発明のまた別の態様によれば、がんの予防または治療用の薬剤の製造のための、前記キナゾリン含有縮合環化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の化合物、すなわち、前記キナゾリン含有縮合環化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ＰＩ３Ｋδサブユニットに対する選択的な抑制活性を有し、したがって、リンパ球減少症に関連する炎症反応のような副作用を回避しながら、がんの予防または治療に有用に適用することができる。また、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と免疫チェックポイント阻害剤、例えば、Ｔリンパ球の活性化を負に調節する抗体（例えば、抗ＰＤＬ１抗体）とを併用投与すると、相乗的な抗がん活性を示しうる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明による化合物および／または免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果を、マウス同系腫瘍モデルを使用して評価した結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素ラジカルをいう。例えば、Ｃ１−６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルおよびイソペンチルなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素を意味する。
【００１７】
用語「ヒドロキシ」は、‘−ＯＨ’基をいう。用語「アルコキシ」は、ヒドロキシル基の水素原子をアルキルで置換して形成されたラジカルをいう。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペンチルオキシおよびイソペンチルオキシを含む。
【００１８】
用語「ハロゲン」は、フルオロ基、ブロモ基、クロロ基またはヨード基をいう。
【００１９】
用語「アミノ」は、‘−ＮＨ２’基をいう。用語「アルキルアミノ」は、モノ−もしくはジ−アルキルで置換されたアミノを意味する。例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ基は、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル基で置換されたアミノ基を含む。
【００２０】
用語「アルキルチオ」は、‘−ＳＲ’基をいい、式中、Ｒはアルキルである。用語「シアノ」は、‘−ＣＮ’をいう。
【００２１】
本発明は、ＰＩ３Ｋδサブユニットに対する選択的な抑制活性を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩、すなわち、式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２２】
【化１】
2019514910.tif 000003
【００２３】
式中、
Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、水素；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；アミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；またはハロゲン基であり、
Ｒ２は、水素；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル基；置換もしくは非置換のアリール基；または置換もしくは非置換のヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、水素；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ３−８シクロアルキル基；またはＣ３−８ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｃｙは、下記式ＡまたはＢの基であり、式中の＊は、式１の化合物に結合される位置を示す。
【００２４】
【化２】
2019514910.tif 000004
【００２５】
本明細書において、用語「ＰＩ３Ｋδサブユニットに対する選択的な抑制活性を有する」は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγサブユニットの中で、ＰＩ３Ｋδサブユニットに対する抑制活性が他よりも有意に高いことを意味する。一実施形態において、用語「ＰＩ３Ｋδサブユニットに対する有意に高い抑制活性」は、インビトロでの酵素分析で得られたＰＩ３Ｋδサブユニットに対するＩＣ５０が、該酵素分析で得られたＰＩ３Ｋγサブユニットに対するＩＣ５０の３分の１以下であることを意味する。別の実施形態において、用語「ＰＩ３Ｋδサブユニットに対する有意に高い抑制活性」は、インビトロでの酵素分析で得られたＰＩ３Ｋδサブユニットに対するＩＣ５０が、前記の酵素分析で得られた、ＰＩ３Ｋαサブユニットに対するＩＣ５０の２５分の１以下であり、ＰＩ３Ｋβサブユニットに対するＩＣ５０の２００分の１以下であり、またＰＩ３Ｋγサブユニットに対するＩＣ５０の３分の１以下であることを意味する。
【００２６】
式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキル基；またはハロゲンで置換されていてもよいフェニル基であってもよい。
【００２７】
また、式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基；またはＣ３−８シクロアルキル基であってもよい。
【００２８】
本発明の一実施形態において、ＷがＮである式１ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００２９】
【化３】
2019514910.tif 000005
【００３０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＣｙは、上記の定義の通りである。
【００３１】
式１ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ１は、水素；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；アミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；またはハロゲン基であってもよい。好ましくは、Ｒ１は、水素；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；アミノ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；またはハロゲン基であってよい。より好ましくは、Ｒ１は、水素；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；またはアミノ基であってよい。特に好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ基またはアミノ基であってもよい。式１ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキル基またはフェニル基であってもよい。好ましくは、Ｒ２は、フェニル基であってよい。式１ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基であってもよい。
【００３２】
式１ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の一実施形態において、Ｒ１は、水素；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；アミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；またはハロゲン基であり、Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキル基またはフェニル基であり、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基である。式１ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の別の一実施形態において、Ｒ１は、水素；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；アミノ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；またはハロゲン基であり、Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキル基またはフェニル基であり、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基である。式１ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩のまた別の一実施形態において、Ｒ１は、水素；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；またはアミノ基であり、Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキル基またはフェニル基であり、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基である。式１ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の好ましい一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ基またはアミノ基であり、Ｒ２は、フェニル基であり、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基である。
【００３３】
式１ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、好ましい化合物には、下記の化合物からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる：
（Ｓ）−４−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メチルプロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（シクロプロピル（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（シクロプロピル（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（シクロプロピル（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−シクロプロピル−４−オキソ−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−シクロプロピル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−シクロプロピル−５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−シクロプロピル−４−オキソ−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３−シクロプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）プロピル）−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）プロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（２−フルオロピリミジン−５−イル）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）プロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）プロピル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（シクロプロピル（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）メチル）−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
（Ｓ）−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（シクロプロピル（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）メチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン。
【００３４】
式１ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、より好ましい化合物には、下記の化合物からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる：
（Ｓ）−４−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メチルプロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（シクロプロピル（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（シクロプロピル（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−シクロプロピル−４−オキソ−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−シクロプロピル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−シクロプロピル−５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−シクロプロピル−４−オキソ−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）プロピル）−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）プロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（２−フルオロピリミジン−５−イル）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）プロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）プロピル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
（Ｓ）−２−（シクロプロピル（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）メチル）−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン。
【００３５】
式１ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、さらに好ましい化合物には、下記の化合物からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる：
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（シクロプロピル（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−シクロプロピル−４−オキソ−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−シクロプロピル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−シクロプロピル−５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）プロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）プロピル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
（Ｓ）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン。
【００３６】
式１ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、特に好ましい化合物には、下記の化合物からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる：
（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（シクロプロピル（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
（Ｓ）−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）プロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン。
【００３７】
式１ａの化合物は、（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリルまたはその薬学的に許容可能な塩であってもよい。
【００３８】
式１ａの化合物は、（Ｓ）−４−（（シクロプロピル（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリルまたはその薬学的に許容可能な塩であってもよい。
【００３９】
式１ａの化合物は、（Ｓ）−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容可能な塩であってもよい。
【００４０】
式１ａの化合物は、（Ｓ）−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）プロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容可能な塩であってもよい。
【００４１】
本発明の別の一実施形態において、ＷがＣＨである式１ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【化４】
2019514910.tif 000006
【００４２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＣｙは、上記の定義の通りである。
【００４３】
式１ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ１は、水素；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；アミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；またはハロゲン基であってもよい。好ましくは、Ｒ１は、水素；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；アミノ基；またはハロゲン基であってよい。より好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であってよい。式１ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ２は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル基であってもよい。好ましくは、Ｒ２は、フェニル基であってよい。式１ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基であってもよい。
【００４４】
式１ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の一実施形態において、Ｒ１は、水素；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；アミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；またはハロゲン基であり、Ｒ２は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基である。式１ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の別の一実施形態において、Ｒ１は、水素；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；アミノ基；またはハロゲン基であり、Ｒ２は、フェニル基であり、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基である。式１ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の好ましい一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ２は、フェニル基であり、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基である。
【００４５】
式１ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、好ましい化合物には、下記の化合物からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる：
（Ｓ）−４−（（１−（１−オキソ−２−フェニル−８−（ピリミジン−５−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（２−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（１−オキソ−２−フェニル−８−（ピリミジン−５−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−８−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−（２−フルオロピリミジン−５−イル）−３−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−２−フェニル−８−（ピリミジン−５−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；および
（Ｓ）−３−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
【００４６】
式１ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、より好ましい化合物には、下記の化合物からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる：
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−８−（２−フルオロピリミジン−５−イル）−３−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−２−フェニル−８−（ピリミジン−５−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；および
（Ｓ）−３−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
【００４７】
式１ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、特に好ましい化合物には、下記の化合物からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる：
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；および
（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル。
【００４８】
式１ｂの化合物は、（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリルまたはその薬学的に許容可能な塩であってもよい。
【００４９】
式１ｂの化合物は、（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリルまたはその薬学的に許容可能な塩であってもよい。
【００５０】
式１ｂの化合物は、（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリルまたはその薬学的に許容可能な塩であってもよい。
【００５１】
式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、不斉炭素を含有する置換基（例えば、置換基Ｒ３）を有してもよく、したがってラセミ混合物（ＲＳ）の形態または（Ｒ）もしくは（Ｓ）異性体などの光学異性体の形態で存在してもよい。式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩には、ラセミ混合物（ＲＳ）および（Ｒ）または（Ｓ）異性体などの光学異性体が含まれる。
【００５２】
本発明の式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。該塩は、通常の酸付加塩の形態であってもよく、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、または炭酸などの無機酸から誘導される塩；およびクエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、マロン酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリプルフルオロ酢酸、安息香酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、４−トルエンスルホン酸、グルタミン酸、またはアスパラギン酸などの有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されない。また、該塩は、通常の金属塩の形態、例えば、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属から誘導される塩；カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土金属から誘導される塩；またはクロム塩を含む。
【００５３】
本発明の式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、様々な方法によって製造することができる。例えば、本発明の式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、下記の例示的な反応スキーム１〜３に従って製造できるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
【化５】
2019514910.tif 000007
【００５５】
反応スキーム１において、Ｘは、ハロゲンであり、Ｂｏｃは、アミノ保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）であり、Ｒ２およびＲ３は、上記の定義の通りである。
【００５６】
式３の化合物は、式２の化合物とアミノ酸（例えば、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンなど）とを、トリフェニルホスファイトおよびピリジンの存在下、約７０℃でカップリングさせた後、適切なアニリン誘導体を使用して脱水素化することによって製造してもよい。式３の化合物の保護基を、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸との反応を通じて除去することによって、式４の化合物を酸付加塩の形態で得てもよい。反応スキーム１の反応は、例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ  １６，Ｉｓｓｕｅ  ５，２００８，２５７０−２５７８に開示されている方法を参考にして行ってもよい。
【００５７】
【化６】
2019514910.tif 000008
【００５８】
反応スキーム２において、Ｘは、ハロゲンであり、Ｂｏｃは、アミノ保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）であり、Ｒ２およびＲ３は、上記の定義の通りである。
【００５９】
式６の化合物は、式５の化合物（例えば、Ｓ−異性体）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとを、トリエチルアミンの存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）を用いてカップリングさせることによって製造してもよい。式８の化合物は、式７の化合物と塩素化剤とを、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で反応させた後、Ｒ２−ＮＨ２と反応させて製造してもよい。式８の化合物は、アルゴン雰囲気下、−７８℃のヘキサンに溶解したｎ−ブチルリチウムを使用して、脱水素化してもよい。これに式６の化合物を添加した後、反応混合物の温度を−５０℃に調節し、水を用いてクエンチすることによって、式９の化合物を単離する。一実施形態では、２価の陰イオンへの添加の前に、イソプロピルマグネシウムクロリドのような弱い求核性の有機マグネシウム種を使用することによって、式６の化合物のマグネシウムイオンを生成させてもよい。式１０の化合物は、式９の化合物と酸（例えば、塩酸）とを溶媒（例えば、メタノール）中で反応させた後、炭酸ナトリウムまたは水酸化アンモニウムの溶液を使用して塩基性化することによって製造してもよい。
【００６０】
【化７】
2019514910.tif 000009
【００６１】
反応スキーム３において、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＣｙは、上記の定義の通りである。
【００６２】
式１の化合物は、式４または式１０の化合物と４−クロロキナゾリン−６−カルボニトリルまたは４−クロロ−５−フルオロキナゾリンとを、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはアンモニアのような塩基の存在下でカップリングさせ、式１２の化合物を生成させた後、Ｒ１−ピリミジン−５−ボロン酸を使用した鈴木反応を行うことによって製造してもよい。
【００６３】
また、式３の化合物（すなわち、アミノ保護基を有する化合物）、または式１０の化合物にアミノ保護基を導入して得た化合物を鈴木反応に供した後、アミノ保護基を除去することによって、式１１の化合物を製造する。また、式１の化合物は、式１１の化合物と４−クロロキナゾリン−６−カルボニトリルまたは４−クロロ−５−フルオロキナゾリンとを、上記と同様の方法に従って塩基の存在下でカップリングさせることによって製造してもよい。式１０の化合物へのアミノ保護基の導入は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのようなアミノ保護基を使用することによって行ってもよい。
【００６４】
鈴木反応は、通常、パラジウム触媒を使用して行うことができる。該パラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ｛１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン｝パラジウム（ＩＩ）などを含む。塩基は、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、リン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）などの無機塩基を含む。該反応は、トルエンのような非極性有機溶媒中でまたは１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性有機溶媒中、５０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１１０℃で行ってもよい。反応時間を含むその他の反応条件は、鈴木反応に関する公知の方法に準じてもよい。
【００６５】
本発明のキナゾリン誘導体、すなわち、式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ＰＩ３Ｋδサブユニットに対する選択的な抑制活性を有し、したがって、リンパ球減少症に関連する炎症反応のような副作用を回避しながら、ＰＩ３Ｋδサブユニットの媒介による疾患、例えば、呼吸器疾患、炎症性疾患、または増殖性疾患の予防または治療に有用に適用することができる。
【００６６】
したがって、本発明は、式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を有効成分として含む、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼのδサブユニットを選択的に抑制するための医薬組成物を、その範囲に含む。
【００６７】
例えば、本発明は、呼吸器疾患、炎症性疾患、または増殖性疾患の予防または治療のための医薬組成物を、その範囲に含む。該呼吸器疾患および炎症性疾患は、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症、アレルギー（またはアナフィラキシー）、乾癬、リウマチ性関節炎、および自己免疫疾患などを含む。該増殖性疾患は、乳がん、膀胱がん、大腸がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肺がん、肝細胞がん、胃がん、黒色腫、甲状腺がん、子宮内膜がん、腎臓がん、子宮頚部がん、膵臓がん、食道がん、前立腺がん、脳がん、胆管がん、卵巣がん、結節性硬化症、胞巣状横紋筋肉腫、白血病、およびリンパ腫などのがんを含む。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、増殖性疾患の予防または治療のための医薬組成物を提供する。別の一実施形態において、本発明は、式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を有効成分として含む、がんの予防または治療のための医薬組成物を提供する。該がんは、乳がん、膀胱がん、大腸がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肺がん、肝細胞がん、胃がん、黒色腫、甲状腺がん、子宮内膜がん、腎臓がん、子宮頚部がん、膵臓がん、食道がん、前立腺がん、脳がん、胆管がん、卵巣がん、結節性硬化症、胞巣状横紋筋肉腫、白血病、リンパ腫などを含む。
【００６９】
また、式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と免疫チェックポイント阻害剤、例えば、Ｔリンパ球活性化の抑制調節抗体との併用投与は、相乗的な抗がん活性を示すことが、本発明によって明らかになった。前記免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体などを含む。
【００７０】
したがって、また別の一実施形態において、本発明は、がんの予防または治療のための医薬組成物であって、式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量と免疫チェックポイント阻害剤の治療有効量との組み合わせを含み、該組み合わせが相乗的がん抑制活性を示す医薬組成物を提供する。該がんは、乳がん、膀胱がん、大腸がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肺がん、肝細胞がん、胃がん、黒色腫、甲状腺がん、子宮内膜がん、腎臓がん、子宮頚部がん、膵臓がん、食道がん、前立腺がん、脳がん、胆管がん、卵巣がん、結節性硬化症、胞巣状横紋筋肉腫、白血病、リンパ腫などを含む。該医薬組成物において、式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および免疫チェックポイント阻害剤は、単一のコンパートメントを有する剤形（すなわち、単一の剤形）であってもよく、２以上のコンパートメントを有する剤形（すなわち、同一の剤形または異なる製形）であってもよい。該２以上のコンパートメントは、同一の投与経路を通じて投与される剤形であってもよく、異なる投与経路を通じて投与される剤形であってもよい。例えば、該２以上のコンパートメントは、経口または非経口でそれぞれ投与される剤形であってもよい。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、希釈剤、崩壊剤、甘味剤、滑沢剤、または香味剤などの薬学的に許容可能な担体を含んでもよい。該医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、もしくはシロップ剤などの経口投与用の剤形；または外用液剤、外用懸濁剤、外用エマルジョン、ゲル剤（例えば、軟膏剤）、吸入剤、噴霧剤、注射剤などの非経口投与用の剤形に製剤化することができる。これらの剤形は様々な形態であってよく、例えば、単回投与用の剤形であってもよく、反復投与用の剤形であってもよい。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、例えば、希釈剤（例えば、乳糖、トウモロコシデンプンなど）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムなど）；乳化剤；懸濁化剤；安定化剤；および／または等張化剤などを含んでもよい。必要に応じて、該組成物は、甘味料および／または香味剤をさらに含む。
【００７３】
本発明の組成物は、経口で投与しても非経口で投与してもよく、非経口投与には吸入、静脈内、腹腔内、皮下、直腸および局所等の投与経路が含まれる。したがって、本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、水性液剤または懸濁剤などの様々な形態に製剤化されてもよい。経口投与用の錠剤の場合、乳糖やトウモロコシデンプンなどの担体およびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が通常使用される。経口投与用のカプセル剤の場合、乳糖および／または乾燥トウモロコシデンプンを希釈剤として使用できる。経口投与用の水性懸濁剤が必要とされる場合、活性成分に乳化剤および／または懸濁化剤を配合してもよい。所望により、特定の甘味剤および／または香味剤を使用してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与の場合、通常、活性成分の滅菌溶液を調製するが、該溶液のｐＨは、適切に調節して緩衝化する必要がある。静脈内投与の場合は、製剤を等張化するために、溶質の総濃度を調整する必要がある。本発明の組成物は、ｐＨ値が７．４である生理食塩水のような薬学的に許容される担体を含む水性液剤の形態であってもよい。この溶液は、局所ボーラス注射により患者の筋肉内の血流に導入されてもよい。
【００７４】
前記キナゾリン誘導体、すなわち式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、対象患者に１日あたり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の治療有効量で投与されてもよい。当然のことながら、該投与量は、患者の年齢、体重、感受性、症状、または該化合物の活性に応じて変更されてもよい。また、前記免疫チェックポイント阻害剤は、それぞれの抗体について既知の治療有効量で投与されてもよく、当業者がこれを適切に調節してもよい。
【００７５】
本発明はまた、哺乳動物においてホスファチジルイノシトール３−キナーゼのδサブユニットを選択的に抑制する方法であって、式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を、該抑制を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を、その範囲に含む。
【００７６】
例えば、本発明は、呼吸器疾患、炎症性疾患、または増殖性疾患の治療方法を、その範囲に含む。該呼吸器疾患および炎症性疾患は、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症、アレルギー（またはアナフィラキシー）、乾癬、リウマチ性関節炎、および自己免疫疾患などを含む。該増殖性疾患は、乳がん、膀胱がん、大腸がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肺がん、肝細胞がん、胃がん、黒色腫、甲状腺がん、子宮内膜がん、腎臓がん、子宮頚部がん、膵臓がん、食道がん、前立腺がん、脳がん、胆管がん、卵巣がん、結節性硬化症、胞巣状横紋筋肉腫、白血病、およびリンパ腫などのがんを含む。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における増殖性疾患、好ましくはがんを治療する方法であって、式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を、該治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。該がんは、乳がん、膀胱がん、大腸がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肺がん、肝細胞がん、胃がん、黒色腫、甲状腺がん、子宮内膜がん、腎臓がん、子宮頚部がん、膵臓がん、食道がん、前立腺がん、脳がん、胆管がん、卵巣がん、結節性硬化症、胞巣状横紋筋肉腫、白血病、およびリンパ腫などを含む。
【００７８】
また、本発明は、哺乳動物におけるがんを治療する方法であって、式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量と免疫チェックポイント阻害剤の治療有効量との組み合わせを、該治療を必要とする哺乳動物に投与することを含み、該組み合わせが相乗的な抗がん活性を示す方法を提供する。該組み合わせ投与において、それぞれの有効成分は、同時に投与してもよく、別々に投与してもよく、また同一の投与経路で投与してもよく、異なる投与経路で投与してもよい。該がんは、乳がん、膀胱がん、大腸がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肺がん、肝細胞がん、胃がん、黒色腫、甲状腺がん、子宮内膜がん、腎臓がん、子宮頚部がん、膵臓がん、食道がん、前立腺がん、脳がん、胆管がん、卵巣がん、結節性硬化症、胞巣状横紋筋肉腫、白血病、リンパ腫などを含む。
【００７９】
本発明は、また、哺乳動物においてホスファチジルイノシトール３−キナーゼのδサブユニットを選択的に抑制する薬剤を製造するための、式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００８０】
例えば、本発明は、呼吸器疾患、炎症性疾患、または増殖性疾患を予防または治療するための薬剤の製造のための、式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を、その範囲に含む。該呼吸器疾患および炎症性疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症、アレルギー（またはアナフィラキシー）、乾癬、リウマチ性関節炎、および自己免疫疾患などを含む。該増殖性疾患は、乳がん、膀胱がん、大腸がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肺がん、肝細胞がん、胃がん、黒色腫、甲状腺がん、子宮内膜がん、腎臓がん、子宮頚部がん、膵臓がん、食道がん、前立腺がん、脳がん、胆管がん、卵巣がん、結節性硬化症、胞巣状横紋筋肉腫、白血病、およびリンパ腫などのがんを含む。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、増殖性疾患、好ましくはがんを予防または治療するための薬剤の製造のための、式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。該がんは、乳がん、膀胱がん、大腸がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肺がん、肝細胞がん、胃がん、黒色腫、甲状腺がん、子宮内膜がん、腎臓がん、子宮頚部がん、膵臓がん、食道がん、前立腺がん、脳がん、胆管がん、卵巣がん、結節性硬化症、胞巣状横紋筋肉腫、白血病、およびリンパ腫などを含む。
【００８２】
また、本発明は、がんを予防または治療するための薬剤の製造のための、式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせの使用を提供する。該組み合わせにおいて、それぞれの有効成分は、同時に投与してもよく、別々に投与してもよく、また同一の投与経路で投与してもよく、異なる投与経路で投与してもよい。該がんは、乳がん、膀胱がん、大腸がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肺がん、肝細胞がん、胃がん、黒色腫、甲状腺がん、子宮内膜がん、腎臓がん、子宮頚部がん、膵臓がん、食道がん、前立腺がん、脳がん、胆管がん、卵巣がん、結節性硬化症、胞巣状横紋筋肉腫、白血病、リンパ腫などを含む。
【００８３】
下記の実施例および実験例は、例示のためにのみ提供されるものであり、本発明の範囲を限定することは意図されない。
【実施例】
【００８４】
下記の製造例および実施例で製造された化合物の分析は、以下のように行った。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル分析にはＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ分光計を使用し、化学シフトはｐｐｍで示す。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ，７０−２３０  ｍｅｓｈ）を使用して行った。他に記載がない限り、出発物質はいずれも市販品であり、精製せずにそのまま使用した。反応およびクロマトグラフィー分画については、いずれも２５０ｎｍのシリカゲルプレートを用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による分析を行い、紫外線またはヨウ素（Ｉ２）染色で可視化した。生成物および中間体は、フラッシュクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【００８５】
製造例１：（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン  ヒドロクロリド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート
２−アミノ−６−クロロ安息香酸（１．００ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（１．２８ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（４ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスファイト（４．８ｍＬ，１８．２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を７０℃で２時間攪拌し、アニリン（７９８ｍＬ，８．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同じ温度で４時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、４５０ｍｇの白色固体状の標題化合物を得た。
【００８６】
工程２：（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン  ヒドロクロリド
工程１で製造したｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート（４５０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、塩酸の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ，２ｍＬ）を徐々に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、減圧ろ過した。得られた固体を乾燥し、４９０ｍｇの白色固体状の標題化合物を得た。この生成物は、精製せずに次の反応に使用した。
【００８７】
製造例２〜４
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンの代わりに、（Ｓ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）酪酸、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ノルバリン、および（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−シクロプロピルグリシンをそれぞれ使用し、製造例１と同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（１−アミノプロピル）−５−クロロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン  ヒドロクロリド（製造例２）、（Ｓ）−２−（１−アミノブチル）−５−クロロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン  ヒドロクロリド（製造例３）、および（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５−クロロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン  ヒドロクロリド（製造例４）を製造した。
【００８８】
製造例５：（Ｓ）−２−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−５−ブロモ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン  ヒドロクロリド
２−アミノ−６−クロロ安息香酸およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンの代わりに、２−アミノ−６−ブロモ安息香酸およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリンを使用し、製造例１と同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【００８９】
製造例６：（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−シクロプロピルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン  ヒドロクロリド
アニリンの代わりにシクロプロピルアミンを使用し、製造例１と同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【００９０】
製造例７：（Ｓ）−２−（１−アミノプロピル）−５−クロロ−３−シクロプロピルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン  ヒドロクロリド
アニリンの代わりにシクロプロピルアミンを使用し、製造例２と同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【００９１】
製造例８：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
工程１：２−クロロ−６−メチルベンゾイルクロリド
２−クロロ−６−メチル安息香酸（１７１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（２５４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５μＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して黄色液体状の残渣を得た。この残渣は、精製せずに次の反応に使用した。
【００９２】
工程２：２−クロロ−６−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド
アニリン（９３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を室温で１０分間攪拌した。この溶液に、工程１で製造した２−クロロ−６−メチルベンゾイルクロリド（２０２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水（３ｍＬ）を加えた後、ジクロロメタンによる抽出を行った。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣に、ｎ−ヘプタンを加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した後、減圧ろ過した。得られた固体を乾燥して、２１４ｍｇの白色固体状の標題化合物を得た。（収率：８７％）
【００９３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（１ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９ｍＬ，２１．１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で攪拌しながら、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３８４．３ｍｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて徐々に加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌したた後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン  ヒドロクロリド（５６８．７ｍｇ，５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を水（２×１Ｌ）および塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。残渣を石油エーテル（２００ｍＬ）でスラリー化し、室温で１０分間攪拌した後、ろ過した。得られた固体を真空乾燥して、１．１ｇの白色固体状の標題化合物を得た。
【００９４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（４−（３−クロロ−２−（フェニルカルバモイル）フェニル）−３−オキソブタン−２−イル）カルバメート
工程２で製造した２−クロロ−６−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド（２４６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ，１ｍＬ）を２０分間かけて徐々に加えた。この反応混合物を、同じ温度で２時間攪拌した。工程３で製造したｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（３７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、−７８℃で前記反応混合物に加えた。この反応混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）溶液を、２０分間かけて徐々に加えた。反応混合物を同じ温度で２時間攪拌した後、反応温度を−５０℃まで上昇させた。反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１，ｖ／ｖ）で精製し、１８５ｍｇの無色液体状の標題化合物を得た。生成物は、精製せずに次の反応に使用した。
【００９５】
工程５：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
工程４で製造したｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（４−（３−クロロ−２−（フェニルカルバモイル）フェニル）−３−オキソブタン−２−イル）カルバメート（３９０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、塩酸（１ｍＬ）を室温で徐々に加えた。反応混合物を６０℃で３時間攪拌し、飽和水酸化アンモニウム溶液でｐＨ９〜１０に調節した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１，ｖ／ｖ）で精製し、１８９ｍｇの白色固体状の標題化合物を得た。（収率：６７％）
【００９６】
製造例９：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−８−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
アニリンの代わりに４−フルオロアニリンを使用し、製造例８と同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【００９７】
製造例１０および１１
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンの代わりに、（Ｓ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）酪酸およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリンをそれぞれ使用し、製造例８と同様の手順に従って、（Ｓ）−３−（１−アミノプロピル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（製造例１０）および（Ｓ）−３−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（製造例１１）を製造した。
【００９８】
製造例１２：（Ｓ）−４−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
製造例１で製造した（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン  ヒドロクロリド（１６．９ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）および４−クロロキナゾリン−６−カルボニトリル（１０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を８０℃で２時間攪拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。黄色液体状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１，ｖ／ｖ）で精製し、１４ｍｇの白色固体状の標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.63(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.88(s, 2H), 7.64〜7.57(m, 5H), 7.50(m, 2H), 7.40(m, 1H), 7.29(m, 1H), 5.24(m, 1H), 1.52(d, 3H)
【００９９】
製造例１３〜１８
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン  ヒドロクロリドの代わりに、製造例２〜７で製造した化合物をそれぞれ使用し、製造例１２と同様の手順に従って、製造例１３〜１８の標題化合物を製造した。
【０１００】
製造例１３：（Ｓ）−４−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.90(s, 2H), 7.63(m, 5H), 7.55(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.04(d, 1H), 5.27(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.85(m, 1H), 0.86(t, 3H)
【０１０１】
製造例１４：（Ｓ）−４−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.63(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.90(s, 2H), 7.64〜7.57(m, 5H), 7.50(m, 2H), 7.39(d, 1H), 6.97(d, 1H), 5.35(m, 1H), 1.86(m, 2H), 1.36(m, 1H), 1.24(m, 1H), 0.68(t, 3H)
【０１０２】
製造例１５：（Ｓ）−４−（（（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.90(s, 2H), 7.63(d, 2H), 7.58(m, 3H), 7.50(m, 2H), 7.46(m, 1H), 6.97(d, 1H), 4.98(m, 1H), 1.36(m, 1H), 0.58(m, 2H), 0.35(m, 1H), 0.12(m, 1H)
【０１０３】
製造例１６：（Ｓ）−４−（（１−（５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メチルプロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.74(m, 2H), 7.61(m, 4H), 7.39(m, 1H), 7.30(m, 1H), 6.77(d, 1H), 5.44(m, 1H), 2.26(m, 1H), 0.99(d, 3H), 0.83(d, 3H)
【０１０４】
製造例１７：（Ｓ）−４−（（１−（５−クロロ−３−シクロプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.93(s, 2H), 7.62(d, 2H), 7.47(m, 1H), 7.42(m, 1H), 6.33(m, 1H), 3.09(m, 1H), 1.71(d, 3H), 1.48(m, 2H), 1.12(m, 1H), 1.01(m, 1H)
【０１０５】
製造例１８：（Ｓ）−４−（（１−（５−クロロ−３−シクロプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.92(s, 2H), 7.57(m, 2H), 7.46(m, 1H), 7.26(m, 1H), 6.39(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.19(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.49(m, 2H), 1.06(t, 3H), 0.88(m, 2H)
【０１０６】
製造例１９〜２２
４−クロロキナゾリン−６−カルボニトリルの代わりに４−クロロ−５−フルオロキナゾリンを使用し、（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン  ヒドロクロリドの代わりに、製造例１、２、４、および５で製造した化合物をそれぞれ使用し、製造例１２と同様の手順に従って、製造例１９〜２２の標題化合物を製造した。
【０１０７】
製造例１９：（Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.49(s, 1H), 7.83(m, 1H), 7.61(m, 7H), 7.49(m, 2H), 7.38(m, 1H), 7.13(m, 1H), 5.21(m, 1H), 1.48(d, 3H)
【０１０８】
製造例２０：（Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）プロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.47(s, 1H), 7.66〜7.57(m, 7H), 7.48(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.14(m, 1H), 5.22(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.77(m, 1H), 0.87(t, 3H)
【０１０９】
製造例２１：（Ｓ）−５−クロロ−２−（シクロプロピル（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）メチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.46(s, 1H), 7.68〜7.51(m, 9H), 7.48(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.20(m, 1H), 4.97(m, 1H), 1.32(m, 1H), 0.53(m, 2H), 0.37(m, 1H), 0.21(m, 1H)
【０１１０】
製造例２２：（Ｓ）−５−ブロモ−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 7.72(m, 1H), 7.71〜7.45(m, 6H), 7.36(m, 2H), 7.15(m, 2H), 7.14(m, 1H), 5.39(m, 1H), 2.21(m, 1H), 0.99(d, 3H), 0.82(d, 3H)
【０１１１】
製造例２３〜２５
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン  ヒドロクロリドの代わりに、製造例８〜１０で製造した化合物をそれぞれ使用し、製造例１２と同様の手順に従って、製造例２３〜２５の標題化合物を製造した。
【０１１２】
製造例２３：（Ｓ）−４−（（１−（８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.85(m, 2H), 7.31(m, 3H), 7.10(m, 1H), 7.05(m, 4H), 6.78(br, 1H), 6.62(s, 1H), 5.06(m, 1H), 1.50(d, 3H)
【０１１３】
製造例２４：（Ｓ）−４−（（１−（８−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.95〜7.80(m, 2H), 7.48〜7.39(m, 3H), 7.33〜7.29(m, 2H), 7.20(m, 1H), 6.91(m, 1H), 6.73(d, 1H), 6.62(s, 1H), 5.06〜5.01(m, 1H), 1.52(d, 3H)
【０１１４】
製造例２５：（Ｓ）−４−（（１−（８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.85(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.62〜7.43(m, 9H), 6.83(s, 1H), 4.94(m, 1H), 2.18(m, 1H), 1.94(m, 1H), 0.90(t, 3H)
【０１１５】
製造例２６および２７
４−クロロキナゾリン−６−カルボニトリルの代わりに４−クロロ−５−フルオロキナゾリンを使用し、（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン  ヒドロクロリドの代わりに、製造例８および１１で製造した化合物をそれぞれ使用し、製造例１２と同様の手順に従って、製造例２６および２７の標題化合物を製造した。
【０１１６】
製造例２６：（Ｓ）−８−クロロ−３−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.50(s, 1H), 7.64(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.37〜7.30(m, 4H), 7.17〜7.12(m, 1H), 6.67(m, 1H), 6.60(s, 1H), 5.06(m, 1H), 1.50(d, 3H)
【０１１７】
製造例２７：（Ｓ）−８−クロロ−３−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55(s, 1H), 7.66(m, 3H), 7.57(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.35(m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.15(m, 1H), 6.88(m, 1H), 6.45(s, 1H), 4.97(m, 1H), 1.00(d, 3H), 0.88(d, 3H)
【０１１８】
実施例１：（Ｓ）−４−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
製造例１２で製造した（Ｓ）−４−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル（１５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（５．６ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（４００μＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．９ｍｇ，５ｍｏｌ％）の混合物に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を徐々に加えた。反応混合物を９６℃で一晩還流撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に蒸留水を加えた後、ジクロロメタンによる抽出を行った。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮して、黄色液体状の残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１，ｖ／ｖ）で精製し、８．９ｍｇの微黄色固体状の標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.14(s, 1H), 8.71(s, 2H), 8.64(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.88(m, 3H), 7.85(s, 1H), 7.57(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.33(m, 3H), 5.26(m, 1H), 1.58(d, 3H)
【０１１９】
実施例２〜４７
製造例１２〜２７で製造した化合物と、対応する置換または非置換のピリミジン−５−ボロン酸とを使用し、実施例１と同様の手順に従って、実施例２〜４７の標題化合物を製造した。
【０１２０】
実施例２：（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.64(s, 1H), 8.29(s, 3H), 7.86(s, 2H), 7.80(m, 2H), 7.60〜7.52(m, 4H), 7.47(m, 2H), 7.29(m, 1H), 5.24(m, 1H), 5.07(s, 2H), 1.55(d, 3H); (収率: 54%)
【０１２１】
実施例３：（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.64(s, 1H), 8.60(s, 2H), 8.29(s, 1H), 7.87(m, 4H), 7.59(m, 3H), 7.45(m, 1H), 7.30(m, 3H), 5.26(m, 1H), 2.73(s, 3H), 1.53(d, 3H); (収率: 52%)
【０１２２】
実施例４：（Ｓ）−４−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.13(s, 1H), 8.69(s, 2H), 8.63(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.92(s, 2H), 7.90〜7.82(m, 2H), 7.62〜7.53(m, 3H), 7.43〜7.35(m, 1H), 7.34〜7.28(m, 2H), 6.99(d, 1H), 5.32〜5.24(m, 1H), 2.04〜1.98(m, 1H), 1.89〜1.75(m, 1H), 0.88(t, 3H); (収率: 65%)
【０１２３】
実施例５：（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 8.46(s, 2H), 8.34(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.84〜7.81(m, 2H), 7.62〜7.53(m, 3H), 7.43〜7.37(m, 1H), 7.32〜7.27(m, 2H), 7.12(d, 1H), 5.29〜5.24(m, 1H), 4.00(s, 3H), 2.05〜1.96(m, 1H), 1.89〜1.76(m, 1H), 0.88(t, 3H); (収率: 51%)
【０１２４】
実施例６：（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 8.45(s, 2H), 8.32(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.85〜7.80(m, 2H), 7.61〜7.52(m, 3H), 7.40(d, 1H), 7.34〜7.27(m, 2H), 7.06(d, 1H), 5.31〜5.25(m, 1H), 4.41(q, 2H), 2.05〜1.98(m, 1H), 1.85〜1.78(m, 1H), 1.42(t, 3H), 0.88(t, 3H); (収率: 67%)
【０１２５】
実施例７：（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.29(s, 2H), 7.91(s, 2H), 7.83〜7.74(m, 2H), 7.60〜7.51(m, 3H), 7.38〜7.34(m, 1H), 733〜7.27(m, 2H), 7.13(d, 1H), 5.30〜5.26(m, 1H), 3.17(s, 6H), 2.05〜1.96(m, 1H), 1.83〜1.76(m, 1H), 0.88(t, 3H); (収率: 60%)
【０１２６】
実施例８：（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 8.48(s, 2H), 8.35(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.83(d, 2H), 7.60〜7.52(m, 3H), 7.43〜7.39(m, 1H), 7.31〜7.26(m, 2H), 7.14(d, 1H), 5.28〜5.24(m, 1H), 2.55(s, 3H), 2.04〜1.95(m, 1H), 1.88〜1.77(m, 1H), 0.88(t, 3H); (収率: 44%)
【０１２７】
実施例９：（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.64(s, 1H), 8.59(s, 2H), 8.33(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.82(m, 2H), 7.61(m, 3H), 7.56(m, 1H), 7.30(m, 2H), 6.98(d, 1H), 5.38(m, 1H), 2.73(s, 3H), 1.84(m, 2H), 1.34(m, 1H), 1.13(m, 1H), 0.69(t, 3H); (収率: 51%)
【０１２８】
実施例１０：（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.64(s, 1H), 8.46(s, 2H), 8.30(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.80(m, 2H), 7.59(m, 3H), 7.46(m, 1H), 7.30(m, 2H), 6.94(d, 1H), 5.37(m, 1H), 4.00(s, 3H), 1.84(m, 2H), 1.36(m, 1H), 1.24(m, 1H), 0.69(t, 3H); (収率: 74%)
【０１２９】
実施例１１：（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.64(s, 1H), 8.44(s, 2H), 8.31(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.80(m, 2H), 7.62〜7.55(m, 3H), 7.45(d, 1H), 7.30(m, 2H), 6.93(d, 1H), 5.38(m, 1H), 4.42(q, 2H), 1.84(m, 2H), 1.42(t, 3H), 1.36(m, 1H), 1.26(m, 1H), 0.69(t, 3H); (収率: 51%)
【０１３０】
実施例１２：（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.28(s, 2H), 7.91(s, 2H), 7.78(m, 2H), 7.63〜7.55(m, 3H), 7.45(d, 1H), 7.33(m, 2H), 7.00(d, 1H), 5.38(m, 1H), 5.04(s, 2H), 1.85(m, 2H), 1.36(m, 1H), 1.24(m, 1H), 0.68(t, 3H); (収率: 54%)
【０１３１】
実施例１３：（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メチルプロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.91 (s, 2H), 7.83〜7.80 (m, 2H), 7.59〜7.51 (m, 3H), 7.35〜7.26 (m, 3H), 6.88 (d, 1H), 5.47〜5.43 (m, 1H), 5.14 (brs, 2H), 2.34〜2.23 (m, 1H), 1.01 (d, 3H), 0.84 (d, 3H); (収率: 53%)
【０１３２】
実施例１４：（Ｓ）−４−（（シクロプロピル（４−オキソ−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.13(s, 1H), 8.70(s, 2H), 8.60(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.89(s, 2H), 7.86(m, 2H), 7.57(m, 2H), 7.49(m, 2H), 7.30(m, 1H), 7.13(d, 1H), 4.95(m, 1H), 1.39(m, 1H), 0.60(m, 2H), 0.40(m, 1H), 0.18(m, 1H); (収率: 51%)
【０１３３】
実施例１５：（Ｓ）−４−（（シクロプロピル（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 1H), 8.47(s, 2H), 8.39(s, 1H), 7.86(m, 2H), 7.80(m, 2H), 7.67(m, 3H), 7.53(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.27(m, 1H), 4.91(m, 1H), 3.99(s, 3H), 1.42(m, 1H), 0.58(m, 2H), 0.39(m, 1H), 0.19(m, 1H); (収率: 65%)
【０１３４】
実施例１６：（Ｓ）−４−（（シクロプロピル（５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.45(s, 1H), 8.31(s, 2H), 7.90(s, 1H), 7.81(m, 2H), 7.80(m, 2H), 7.56(m, 3H), 7.47(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.13(d, 1H), 4.97(m, 1H), 4.42(q, 2H), 1.40(t, 3+1H), 0.58(m, 2H), 0.40(m, 1H), 0.19(m, 1H); (収率: 51%)
【０１３５】
実施例１７：（Ｓ）−４−（（１−（３−シクロプロピル−４−オキソ−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.23(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.71(s, 2H), 8.33(s, 1H), 7.92(s, 2H), 7.82(m, 2H), 7.53(m, 1H), 7.28(m, 1H), 6.37(m, 1H), 3.04(m, 1H), 1.74(d, 3H), 1.44(m, 2H), 1.13(m, 1H), 0.89(m, 1H); (収率: 61%)
【０１３６】
実施例１８：（Ｓ）−４−（（１−（３−シクロプロピル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74(s, 1H), 8.49(s, 2H), 8.34(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.78(d, 2H), 7.61(d, 1H), 7.27(m, 1H), 6.36(m, 1H), 4.08(s, 3H), 3.04(m, 1H), 1.74(d, 3H), 1.42(m, 2H), 1.14(m, 1H), 0.90(m, 1H); (収率: 34%)
【０１３７】
実施例１９：（Ｓ）−４−（（１−（３−シクロプロピル−５−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74(s, 1H), 8.47(s, 2H), 8.34(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.77(s, 2H), 7.62(d, 1H), 7.27(m, 1H), 6.36(m, 1H), 4.50(q, 2H), 3.04(m, 1H), 1.74(d, 3H), 1.47(t, 3H), 1.41(m, 2H), 1.14(m, 1H), 0.90(m, 1H); (収率: 56%)
【０１３８】
実施例２０：（Ｓ）−４−（（１−（３−シクロプロピル−４−オキソ−５−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.23(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.70(s, 2H), 8.38(s, 1H), 7.93(s, 2H), 7.79(s, 2H), 7,27(m, 1H), 6.23(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.21(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.45(m, 2H), 1.18(m, 1H), 1.09(t, 3H), 0,85(m, 1H); (収率: 51%)
【０１３９】
実施例２１：（Ｓ）−４−（（１−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３−シクロプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.29(s, 2H), 7.93(d, 2H), 7.71(m, 2H), 7.41(m, 1H), 7.26(m, 1H), 6.41(m, 1H), 5.22(s, 2H), 3.05(m, 1H), 2.22(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.44(m, 2H), 1.16(m, 1H), 1.08(t, 3H), 0.86(m, 1H); (収率: 50%)
【０１４０】
実施例２２：（Ｓ）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.15(s, 1H), 8.65(s, 2H), 8.46(s, 1H), 7.83(m, 3H), 7.63(m, 2H), 7.55(m, 3H), 7.45(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.18(m, 1H), 5.23(m, 1H), 1.52(d, 3H); (収率: 61%)
【０１４１】
実施例２３：（Ｓ）−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.48(s, 1H), 8.28(s, 2H), 7.95(m, 1H), 7.79(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.55(m, 3H), 7.43(m, 1H), 7.31(d, 1H), 7.26(m, 1H), 7.17(m, 1H), 5.24(m, 1H), 5.07(s, 2H), 1.50(d, 3H); (収率: 69%)
【０１４２】
実施例２４：（Ｓ）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）プロピル）−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.12(s, 1H), 8.69(s, 2H), 8.48(m, 1H), 7.86(m, 2H), 7.64(m, 3H), 7.55(m, 3H), 7.44(m, 1H), 7.28(m, 2H), 7.17(m, 1H), 5.22(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.82(m, 1H), 0.90(t, 3H); (収率: 64%)
【０１４３】
実施例２５：（Ｓ）−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）プロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.47(s, 1H), 8.28(s, 3H), 7.77(m, 1H), 7.64(m, 3H), 7.56(m, 3H), 7.45(m, 1H), 7.32(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.18(m, 1H), 5.23(m, 1H), 5.19(s, 2H), 2.00(m, 1H), 1.81(m, 1H), 0.88(t, 3H); (収率: 70%)
【０１４４】
実施例２６：（Ｓ）−５−（２−フルオロピリミジン−５−イル）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）プロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.47(s, 1H), 8.20(br, 1H), 7.79(m, 2H), 7.65〜7.55(m, 6H), 7.45(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.24(m, 2H), 7.15(m, 1H), 5.23(m, 1H), 1,99(m, 1H), 1.79(m, 1H), 0.88(t, 3H); (収率: 64%)
【０１４５】
実施例２７：（Ｓ）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）プロピル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 2H), 8.48(s, 1H), 7.82(m, 2H), 7.65(m, 2H), 7.54(m, 4H), 7.44(m, 1H), 7.27(m, 2H), 7.15(m, 1H), 5.23(m, 1H), 2.72(s, 3H), 2.04(m, 1H), 1.79(m, 1H), 0.89(t, 3H); (収率: 51%)
【０１４６】
実施例２８：（Ｓ）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.12(s, 1H), 8.69(s, 2H), 8.46(s, 1H), 7.88〜7.78(m, 2H), 7.70〜7.60(m, 2H), 7.60〜7.47(m, 4H), 7.39(d, 1H), 7.31〜7.24(m, 2H), 7.20〜7.14(m, 1H), 5.41〜5.37(m, 1H), 2.28〜2.19(m, 1H), 1.03(d, 3H), 0.84(d, 3H); (収率: 65%)
【０１４７】
実施例２９：（Ｓ）−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.45(s, 1H), 8.26(s, 2H), 7.80〜7.73(m, 2H), 7.67〜7.60(m, 2H), 7.59〜7.51(m, 4H), 7.38〜7.34(m, 1H), 7.32〜7.28(m, 1H), 7.25〜7.23(m, 1H), 7.19〜7.13(m, 1H), 5.41〜5.37(m, 1H), 5.26(brs, 2H), 2.27〜2.18(m, 1H), 1.02(d, 3H), 0.83(d, 3H); (収率: 50%)
【０１４８】
実施例３０：（Ｓ）−２−（シクロプロピル（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）メチル）−３−フェニル−５−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.12(s, 1H), 8.70(s, 2H), 8.50(s, 1H), 7.82(m, 2H), 7.65(m, 3H), 7.53(m, 4H), 7.34(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.18(m, 1H), 4.97(m, 1H), 1.37(m, 1H), 0.55(m, 2H), 0.42(m, 1H), 0.22(m, 1H); (収率: 64%)
【０１４９】
実施例３１：（Ｓ）−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−（シクロプロピル（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）メチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.45(s, 1H), 8.28(s, 2H), 7.75(m, 2H), 7.62(m, 2H), 7.53(m, 3H), 7.47(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.24(m, 2H), 7.16(m, 1H), 5.07(s, 2H), 4.99(m, 1H), 1.36(m, 1H), 0.54(m, 2H), 0.42(m, 1H), 0.22(m 1H); (収率: 54%)
【０１５０】
実施例３２：（Ｓ）−４−（（１−（１−オキソ−２−フェニル−８−（ピリミジン−５−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.35(s, 1H), 9.06(s, 1H), 9.00(s, 2H), 8.67(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.28(m, 1H), 7.89(m, 1H), 7.68〜7.62(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.24(m, 4H), 6.74(s, 1H), 6.30(d, 1H), 5.09(m, 1H), 1.55(d, 3H); (収率: 58%)
【０１５１】
実施例３３：（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.52(s, 1H), 8.41(s, 2H), 8.27(s, 1H), 7.88(d, 2H), 7.66(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.30(m, 3H), 7.20(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.71(s, 1H), 6,37(d, 1H), 5.15(m, 1H), 3.96(s, 3H), 1.54(d, 3H); (収率: 55%)
【０１５２】
実施例３４：（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.51(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.40(s, 2H), 7.86(m, 2H), 7.66(m, 2H), 7.55(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.17(m, 2H), 6.94(d, 1H), 6.70(s, 1H), 5.10(m, 1H), 4.34(m, 2H), 1.50(d, 3H), 1.25(t, 3H); (収率: 71%)
【０１５３】
実施例３５：（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.51(s, 1H), 8.24(d, 3H), 7.85(m, 2H), 7.61(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.32(m, 3H), 7.21(m, 1H), 7.14(m, 1H), 6.63(s, 1H), 6.40(m, 1H), 5.04(m, 1H), 3.03(s, 6H), 1.49(d, 3H); (収率: 54%)
【０１５４】
実施例３６：（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55(s, 3H), 8.34(s, 1H), 7.88(m, 2H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.47(m, 2H), 7.31(m, 2H), 6.69(s, 1H), 6.56(d, 1H), 5.03(m, 1H), 2.61(s, 3H), 1.50(d, 3H); (収率: 63%)
【０１５５】
実施例３７：（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.53(s, 1H), 8.46(s, 2H), 8.32(s, 1H), 7.85(m, 2H), 7.66(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.31(m, 3H), 7.21(m, 2H), 6.68(s, 1H), 6.57(d, 1H), 5.02(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.49(d, 3H), 1.00(m, 2H), 0.95(m, 2H); (収率: 51%)
【０１５６】
実施例３８：（Ｓ）−４−（（１−（２−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 8.56(s, 2H), 8.43(s, 1H), 7.91(q, 2H), 7.68(t, 1H), 7.58(d, 1H), 7.47〜7.43(m, 1H), 7.30〜7.16(m, 3H), 6.99(t, 1H), 6.70(s, 1H), 6.62(d, 1H), 5.01(m, 1H), 2.65(s, 3H), 1.52(d, 3H); (収率: 54%)
【０１５７】
実施例３９：（Ｓ）−４−（（１−（１−オキソ−２−フェニル−８−（ピリミジン−５−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.07(s. 1H), 8.67(s, 2H), 8.59(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.91(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.31〜7.21(m, 4H), 6.69(s, 1H), 6.26(m, 1H), 4.94(br, 1H), 2.05〜1.95(m, 1H), 1.88〜1.84(m, 1H), 0.91(t, 3H); (収率: 59%)
【０１５８】
実施例４０：（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.56(s, 1H), 8.43(s, 2H), 8.29(s, 1H), 7.91(m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.55〜7.49(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.26〜7.22(m, 2H), 7.20(d, 1H), 6.67(s, 1H), 6.10(m, 1H), 4.98(m, 1H), 3.97(s, 3H), 1.98(m, 1H), 1.86(m, 1H), 0.92(t, 3H); (収率: 65%)
【０１５９】
実施例４１：（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 8.42(s, 2H), 8.31(s, 1H), 7.90(m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.24〜7.21(m, 2H), 7.20(d, 1H), 6.67(s, 1H), 6.24(d, 1H), 4.96(m, 1H), 4.13(q, 2H), 1.97(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.39(t, 3H), 0.92(t, 3H); (収率: 51%)
【０１６０】
実施例４２：（Ｓ）−４−（（１−（８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）プロピル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.85(s, 1H), 8.58(d, 3H), 8.28(s, 1H), 7.92(m, 2H), 7.67(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.40(m, 2H), 7.32(m, 1H), 7.23(m, 1H), 6.68(s, 1H), 6.11(m, 1H), 4.96(m, 1H), 2.69(s, 3H), 1.99(m, 1H), 1.84(m, 1H), 0.92(t, 3H); (収率: 53%)
【０１６１】
実施例４３：（Ｓ）−８−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.46(s, 1H), 8.25(s, 2H), 7.65(m, 3H), 7.52(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.28〜7.12(m, 5H), 6.70(s, 1H), 6.60(m, 1H), 5.08(m, 3H), 1.52(t, 3H); (収率: 58%)
【０１６２】
実施例４４：（Ｓ）−８−（２−フルオロピリミジン−５−イル）−３−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55(s, 1H), 8.17(br, 1H), 7.65(m, 3H), 7.55(m, 1H), 7.46(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.28(m, 3H), 7.24(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.69(s, 1H), 6.66(m, 1H), 5.09(m, 1H), 1.53(d, 3H); (収率: 50%)
【０１６３】
実施例４５：（Ｓ）−３−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−２−フェニル−８−（ピリミジン−５−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.09(s, 1H), 8.68(s, 2H), 8.55(s, 1H), 7.66(m, 4H), 7.61(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.46(m, 1H), 7.27(m, 2H), 7.21(m, 1H), 6.92(m, 1H), 6.58(s, 1H), 4.98(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.05(d, 3H), 0.80(d, 3H); (収率: 61%)
【０１６４】
実施例４６：（Ｓ）−８−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55(s, 1H), 8.25(s, 2H), 7.67〜7.59(m, 4H), 7.52(m, 4H), 7.49(m, 1H), 7.20(m, 2H), 6.92(m, 1H), 6.54(s, 1H), 4.98(m, 1H), 4.96(s, 2H), 2.06(m, 1H), 1.04(d, 3H), 0,80(d, 3H); (収率: 63%)
【０１６５】
実施例４７：（Ｓ）−３−（１−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル）−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 2H), 8.54(s, 1H), 7.70〜7.60(m, 4H), 7.56〜7.42(m, 4H), 7.28(m, 1H), 7.20(m, 2H), 6.93(m, 1H), 6.57(s, 1H), 4.98(m, 1H), 2.71(s, 3H), 2.06(m, 1H), 1.03(d, 3H), 0.79(d, 3H); (収率: 53%)
【０１６６】
試験例１：ホスファチジルイノシトール３−キナーゼδ（ＰＩ３Ｋδ）活性の評価
本発明の化合物のホスファチジルイノシトール３−キナーゼδ（ＰＩ３Ｋδ）活性について、Ｕｐｓｔａｔｅ（登録商標）キット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ，ＵＳＡ）として入手可能なＰＩ３Ｋ酵素−均一時間分解蛍光測定（ＰＩ３Ｋ−ＨＴＲＦ）キットを用いて試験した。このキットシステムは、蛍光複合体形成の競合抑制を検出することにより、ＰＩ３Ｋを介して生成されるＰＩＰ３の量を間接的に測定するものである。
【０１６７】
３種類の緩衝溶液、すなわち反応緩衝液、停止液および検出液を使用した。反応緩衝液は、Ｕｐｓｔａｔｅ（登録商標）キット内の「反応緩衝液（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ）」を蒸留水で４倍希釈した後、ＤＴＴを５ｍＭの濃度になるまで添加して調製した。停止液は、Ｕｐｓｔａｔｅ（登録商標）キット内の「停止Ａ液（ＳＴＯＰ  Ａ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）」と「停止Ｂ液（ＳＴＯＰ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）」とを３：１の割合で混合して調製した。検出液は、Ｕｐｓｔａｔｅ（登録商標）キット内の「検出液Ａ（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ａ）」、「検出液Ｂ（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｂ）」および「検出液Ｃ（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃ）」を１：１：１８の割合で混合して調製した。基質溶液およびＡＴＰ溶液は、Ｕｐｓｔａｔｅ（登録商標）キット内の１ｍＭ  ＰＩＰ２（ホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸）原液および１０ｍＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ社，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）原液を、反応緩衝液でそれぞれ２０μＭおよび４０μＭの濃度に希釈して調製した。酵素溶液は、ＰＩ３Ｋδ（＃１４−６０４；Ｕｐｓｔａｔｅ（登録商標）キット）を前記基質溶液で０．２μｇ／ｍＬの濃度（最終反応濃度：０．１μｇ／ｍＬ）に希釈して調製した。
【０１６８】
試験群は、それぞれの化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解して最終濃度の４０倍とした後、反応緩衝液で１０倍希釈することにより調製した。それぞれの試験群の希釈溶液５μＬを、３８４ウェル  ローフランジ白色平底マイクロプレート（＃３５７２、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌｏｗｅｌｌ，ＭＡ，ＵＳＡ）に分注した。この実験では、試料分注ステップを終える都度、遠心分離（１分間，１０００ｒｐｍ）および２分間の振とうを行った。次いで、酵素溶液１０μＬをそれぞれのウェルに加えた。基質溶液（１０μＬ）と、試験化合物を含まない１００％ＤＭＳＯの希釈溶液（すなわち、１０％ＤＭＳＯ溶液）（５μＬ）との混合液を、陰性対照として使用した。また、酵素溶液（１０μＬ）と、試験化合物を含まない１００％ＤＭＳＯ希釈溶液（すなわち、１０％ＤＭＳＯ溶液）（５μＬ）との混合液を、陽性対照として使用した。このプレートを、２５℃のインキュベーター内で１０分間プレインキュベートした。プレインキュベートの後、前記ＡＴＰ溶液５μＬを添加することによってリン酸化反応を誘導し、２５℃のインキュベーター内でプレートを３０分間インキュベートした。停止液５μＬを添加して酵素反応を停止させた後、検出液５μＬを添加した。十分な蛍光反応を得るために、遮光した２５℃のインキュベーター内でプレートを２時間インキュベートした。
【０１６９】
時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）率を、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＵＳＡ）を使用して測定した（発光波長：６６５ｎｍ，６２０ｎｍ、励起波長：３１３ｎｍ）。数式１に基づいてＴＲ−ＦＲＥＴ率を計算し、このＴＲ−ＦＲＥＴ率を用いて、数式２に基づいて、それぞれの化合物の抑制率（％）を計算した。ＩＣ５０値、すなわち、インビトロでＰＩ３Ｋδ活性の５０％を抑制する試験化合物の濃度を、Ｓｏｆｔｍａｘプログラム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＵＳＡ）を用いて得た。その結果を表１に示す。
【０１７０】
＜数式１＞
ＴＲ−ＦＲＥＴ率＝（発光波長６６５ｎｍでのシグナル／発光波長６２０ｎｍでのシグナル）×１００００
【０１７１】
＜数式２＞
抑制率（％）＝［（試験群のＴＲ−ＦＲＥＴ率−陽性対照群のＴＲ−ＦＲＥＴ率）／（陰性対照群のＴＲ−ＦＲＥＴ率−陽性対照群のＴＲ−ＦＲＥＴ率）］×１００
【０１７２】
試験例２：ホスファチジルイノシトール３−キナーゼα，β，γ（ＰＩ３Ｋα，ＰＩ３Ｋβ，ＰＩ３Ｋγ）活性の評価
試験例１と同様の方法を使用して、本発明の化合物のＰＩ３Ｋサブタイプ、すなわち、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγの活性を分析した。試験には、ＰＩ３Ｋδの代わりにＰＩ３Ｋα（ホスファチジルイノシトール３−キナーゼα、＃１４−６０２；Ｕｐｓｔａｔｅ（登録商標）キット）、ＰＩ３Ｋβ（ホスファチジルイノシトール３−キナーゼβ、＃１４−６０３；Ｕｐｓｔａｔｅ（登録商標）キット）およびＰＩ３Ｋγ（ホスファチジルイノシトール３−キナーゼγ、＃１４−５５８；Ｕｐｓｔａｔｅ（登録商標）キット）を使用した。各酵素に対する化合物の感受性を同じ条件で試験するために、各酵素のＥＣ６５値（最終反応濃度）を測定した。決定されたＥＣ６５値は、それぞれ、ＰＩ３Ｋαについては０．１μｇ／ｍＬ、ＰＩ３Ｋβについては０．４μｇ／ｍＬ、ＰＩ３Ｋγについては０．４μｇ／ｍＬである。酵素溶液は、最終濃度の２倍に調製した。試験例１と同様の方法で、ＩＣ５０値を計算した。その結果を表１に示す。
【０１７３】
【表１】
2019514910.tif 000010
2019514910.tif 000011
【０１７４】
試験例３：マウス大腸がんモデルにおける抗腫瘍活性の評価
本発明の化合物の抗腫瘍効果を、マウス同系腫瘍モデルで評価した。この評価方法は、高免疫原性を有することが知られているマウス大腸がん細胞であるＣＴ２６細胞を、マウスの右脇腹に皮下移植して、腫瘍の成長およびこれに対する免疫反応を誘導し、腫瘍成長の抑制を通じて該化合物の抗腫瘍効果を確認することを含む。
【０１７５】
ＣＴ２６マウス同系腫瘍モデルを確立するために、６週齢のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（Ｈａｎｌｉｍ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入）を準備し、動物飼育施設で１週間かけて馴化させた。ＣＴ２６腫瘍細胞（Ｎｏ．８０００９）を韓国細胞バンク（ＫＣＬＢ、韓国）から入手し、標準的な哺乳動物細胞培養プロトコルに従って培養した。この腫瘍細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１×１０７個／ｍＬの細胞濃度に希釈した。この腫瘍細胞希釈液（１００μＬ／匹）をマウスの右脇腹に皮下移植した。腫瘍の成長をモニターするために、デジタルキャリパーを用いて週２回、腫瘍体積を２次元で測定した。腫瘍体積は、「腫瘍体積＝１／２×長径×短径２」という計算式を用いて求めた。ＣＴ２６腫瘍マウスは、腫瘍体積および体重に基づいて、無作為に試験群に割り付けた。各試験群の平均腫瘍サイズが約１００ｍｍ３になった時点で、薬物による処置を行った。陰性対照としては、アイソタイプラットＩｇＧを使用した。陽性対照としては、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌ）を使用した。対照抗体は、リン酸緩衝生理食塩水で希釈した。本発明の化合物（化合物Ａ、すなわち実施例２５の化合物）は、０．５％のメチルセルロースおよび０．２％のツイーン８０を含有する溶液に懸濁した後、投与した。対照抗体は、５ｍＬ／ｋｇの用量で、計３回（すなわち、投与開始後０日、４日、および７日）腹腔内投与した。実施例２５の化合物（化合物Ａ）は、１０ｍＬ／ｋｇの用量で、毎日２回（すなわち、午前／午後のＢＩＤ投与）経口投与した。
【０１７６】
投与を続けながら、腫瘍体積および体重を週２回測定し、腫瘍体積を、前述の方法によって測定した。本発明の化合物単独および該化合物と抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせの投与による抗腫瘍効果を、図１に示す。図１の結果から、本発明の化合物は、優れた抗腫瘍効果を示すのみならず、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせると、相乗的な抗腫瘍効果を示すことがわかる。
【図１】
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【国際調査報告】
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