(57)【要約】  対象における癌を診断する方法が開示されて、対象から得られた尿サンプル中の癌に関する１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルを決定するステップを含み、バイオマーカーの同一性および／またはレベルは、ガスクロマトグラフィー質量分析またはタンデム質量分析のような質量分析法によって決定される。当該方法を用いて同定される特定のバイオマーカーおよび癌に関する治療を必要とするものとして対象を同定するための当該方法の使用も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象から得られた尿サンプルのヘッドスペース内の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法であって、
ここで、前記の揮発性有機化合物の同一性および／またはレベルは、質量分析によって決定されて、
前記揮発性有機化合物は、ホルムアルデヒドではない、
方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
前記質量分析は、ガスクロマトグラフィー質量分析である、
方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、
前記質量分析は、タンデム質量分析である、
方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、
前記タンデム質量分析は、イオントラップ質量分析、四重極飛行時間型質量分析、三連四重極質量分析、四重極イオントラップ質量分析、イオンモビリティ四重極イオントラップ飛行時間型質量分析、四重極オービトラップ質量分析、イオンモビリティスペクトロメーター四重極イオントラップ質量分析、四重極オービトラップ質量分析、三連四重極オービトラップ質量分析、四重極イオントラップオービトラップ質量分析、飛行時間型またはイオントラップフーリエ変換質量分析から選択される、
方法。
【請求項５】
請求項３に記載の方法であって、
前記タンデム質量分析は、二次エレクトロスプレーイオン化質量分析である、
方法。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の方法であって、
前記揮発性有機化合物は、３２〜２９０ｕの分子量を有する、
方法。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の方法であって、
前記尿サンプルは、前記質量分析の前にアルカリによって処理される、
方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、
質量分析を受ける前記尿サンプルは、ｐＨが９〜１４、好ましくは１１〜１４、最も好ましくは１３〜１４であるように、アルカリによって処理される、
方法。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の方法であって、
前記尿サンプルヘッドスペースは、前記質量分析の前に、吸収剤（単数または複数）に曝される、
方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、
脱離は、前記質量分析の前に行なわれる、
方法。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法であって、
前記尿サンプル中の前記の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルを、参照値と比較するステップをさらに含み、
前記参照値と比較された前記尿サンプル中の前記の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルは、前記対象における癌を示す、
方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、
前記の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルが決定されて、
前記参照値と比較された前記尿サンプル中の前記の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルの低減は、前記対象における癌を示す、
方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、
前記の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルが決定されて、
前記参照値と比較された前記尿サンプル中の前記の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルの増大は、前記対象における癌を示す、
方法。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法であって、
前記癌は、膀胱癌、腎癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、乳癌または結腸直腸癌から選択される、
方法。
【請求項１５】
対象における癌を治療する方法での使用のための物質であって、
前記対象は、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法による治療を必要とするものとして同定されて、
前記物質は、抗癌剤である、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌を診断する方法、および、当該方法により同定される様々な癌に関するバイオマーカーに関する。また、当該方法によって同定される対象における癌の治療での使用のための物質にも関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの癌は、バイオプシー方法を用いて診断される。しかしながら、バイオプシーは、患者にとって痛みを伴い得る侵襲性の方法である。したがって、当該分野において、患者に苦しみを生じさせない、侵襲性がより低い方法に関する必要性が存在する。
【０００３】
一般に、揮発性有機化合物（以下に定義されるＶＯＣ’ｓ）は、ヒトの尿中に存在すること、および、揮発性有機化合物は、特定の癌に関するバイオマーカーであり得ることが、当該分野で知られている。例えば、ヒト尿由来の揮発性の膀胱癌バイオマーカーの存在は、Ｗｉｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ２０１１，８，１４５−１５３に記載されるように、麻薬犬の研究によって示されている。
【０００４】
膀胱癌患者由来の尿ヘッドスペース揮発性有機化合物を分析する以前の研究は、癌性と非癌性（コントロール）尿サンプルとの間で、揮発性有機化合物のプロファイルの違いを示している。例えば、Ｋｈａｌｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２０１３，８（７），１−８は、尿ヘッドスペースからの膀胱癌の同定のための統計モデルとＧＣセンサーデバイスを組み合わせた予備研究を記載する。しかしながら、そこでは、その技術は癌性および非癌性（コントロール）対象の区別を可能にしたが、その研究は特異的な揮発性成分を同定することができなかったことが記載されている。
【０００５】
質量分析（ＭＳ）は、質量電荷（ｍ／ｚ）比および気相イオンの存在量を測定することにより、サンプル中に存在する化学物質の量およびタイプを同定するのを助ける、分析化学技術である。癌患者から得られた尿サンプル中の化合物を同定するための質量分析技術の使用は、一般に、当該分野で知られている。
【０００６】
例えば、Ｓｐａｎｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１９９９，１３，１３５４は、選択イオンフローチューブ質量分析（ＳＩＦＴ−ＭＳ）から得られた尿サンプル中の化合物を同定するための質量分析技術の使用を記載する。ＳＩＦＴ−ＭＳは、シングル四重極大気圧イオン化（ＳＩＦＴ）質量分析によってリアルタイムで分析される微量揮発性有機化合物を帯電させるために、前駆ガスイオン（例えば、水、一酸化窒素、酸素）を用いる。帯電されたマルチクラスターＶＯＣイオンは、プロダクトイオンとして知られる。この論文に記載される技術では、質量分析は、両方を分析するようにスイッチされる。それ故に、前駆イオンは、いくつかのマスクラスターの最適なプロダクトイオンを与えるように調整および設定される。この方法により、特定の化合物の同定が、スタンダードを用いて単になされ得て、このスタンダードは、割り当てがなされるのを可能にするために同一のマルチクラスタープロダクトイオンを示さなければならない。
【０００７】
さらに、Ｗａｇｅｎｓｔａｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｂｕｅｔｔｎｅｒ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ２０１３，３，６３７−６５７は、ヒト尿中の一般に生じる強力な臭気物質を定量化するための、安定した同位体希釈アッセイと組み合わせた、一次元および二次元の高解像度ガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣ−ＭＳ）の使用を記載する。
【０００８】
尿サンプル中の非揮発性癌バイオマーカーを同定するための質量分析技術の使用もまた、当該分野で知られている。そのような技術の例、癌患者およびそこで同定されたバイオマーカーは、ＣＮ１０４６３４９０７Ａ（胃癌患者における、アミノ酸アラニン、グリシン、バリン、セリン、トレオニン、プロリン、メチオニンおよびチロシンの組み合わせ）、ＷＯ２０１３／１６２７７３（前立腺癌患者における、ベタイン、リンゴ酸、プロリン、Ｎ−アセチルアスパラギン酸、ウラシル、キサンチン、システイン、アラニンおよびＮ−アセチルグルコサミン）、ＷＯ２０１２／１２８５０８（様々な非揮発性タグ）、ＷＯ２０１０／１０４６６２（様々なタンパク質）、Ｓｏｌｉｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ａ，２０１２，１２６７，１６２−１６９（前立腺癌患者における、サルコシン）およびＳｔｒｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ａ，２０１３，１２８３，１２２−１３１（泌尿生殖器癌患者における、ヌクレオシド６−メチルアデノシン、イノシン、Ｎ−２−メチルグアノシン、３−メチルウリジンおよびＮ，Ｎ−ジメチルグアノシン）に記載される。しかしながら、これらの文献のいずれも、そのようなバイオマーカーが揮発性であって、尿サンプルの上のヘッドスペースに見られ得ること、または、そのような揮発性物質が質量分析を用いて検出され得ることを開示しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
癌バイオマーカーの性質およびレベルをより確実に決定して、それにより、患者から得られたサンプルを用いて癌を有する患者をより容易に同定するための、改善された技術に関する必要性が、当該分野に残っている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法を提供し、ここで、揮発性有機化合物の同一性および／またはレベルは、質量分析によって決定される。
【００１１】
一態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法を提供し、ここで、揮発性有機化合物の同一性および／またはレベルは、質量分析によって決定されて、揮発性有機化合物は、ホルムアルデヒドではない。
【００１２】
一態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法を提供し、ここで、揮発性有機化合物の同一性および／またはレベルは、質量分析によって決定されて、質量分析技術におけるイオン化方法は、電子衝突イオン化である。
【００１３】
一態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法を提供し、ここで、揮発性有機化合物の同一性および／またはレベルは、質量分析によって決定されて、質量分析技術におけるイオン化方法は、プロトンイオン化である。
【００１４】
一態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法を提供し、ここで、揮発性有機化合物の同一性および／またはレベルは、質量分析によって決定されて、質量分析技術は、ガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣ−ＭＳ）である。
【００１５】
一態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法を提供し、ここで、揮発性有機化合物の同一性および／またはレベルは、質量分析によって決定されて、質量分析技術は、タンデム質量分析である。
【００１６】
一態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法を提供し、ここで、揮発性有機化合物の同一性および／またはレベルは、質量分析によって決定されて、質量分析技術は、二次エレクトロスプレーイオン化（ＳＥＳＩ）質量分析である。
【００１７】
一態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法を提供し、ここで、揮発性有機化合物の同一性および／またはレベルは、タンデム質量分析によって決定される。
【００１８】
一態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法を提供し、ここで、揮発性有機化合物の同一性および／またはレベルは、質量分析によって決定されて、揮発性有機化合物は、２９〜３１の質量電荷比（ｍ／ｚ）および３０〜３２のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有さない。
【００１９】
典型的に、揮発性有機化合物は、癌に関するバイオマーカーである。したがって、一態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関する１つまたは複数の揮発性のバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーの同一性および／またはレベルは、質量分析によって決定される。
【００２０】
一態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関する１つまたは複数の揮発性のバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーの同一性および／またはレベルは、質量分析によって決定されて、バイオマーカーは、ホルムアルデヒドではない。
【００２１】
一態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関する１つまたは複数の揮発性のバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーの同一性および／またはレベルは、質量分析によって決定されて、バイオマーカーは、２９〜３１の質量電荷比（ｍ／ｚ）および３０〜３２のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有さない。
【００２２】
一態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関する１つまたは複数の揮発性のバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーの同一性および／またはレベルは、質量分析によって決定されて、質量分析技術におけるイオン化方法は、電子衝突イオン化である。
【００２３】
一態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関する１つまたは複数の揮発性のバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーの同一性および／またはレベルは、質量分析によって決定されて、質量分析技術におけるイオン化方法は、プロトンイオン化である。
【００２４】
一態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関する１つまたは複数の揮発性のバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーの同一性および／またはレベルは、質量分析によって決定されて、質量分析技術は、ガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣ−ＭＳ）である。
【００２５】
一態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関する１つまたは複数の揮発性のバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーの同一性および／またはレベルは、質量分析によって決定されて、質量分析技術は、タンデム質量分析である。
【００２６】
一態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関する１つまたは複数の揮発性のバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーの同一性および／またはレベルは、質量分析によって決定されて、質量分析技術は、二次エレクトロスプレーイオン化（ＳＥＳＩ）質量分析である。
【００２７】
一態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関する１つまたは複数のバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーのレベルは、タンデム質量分析によって決定される。
【００２８】
別の態様では、本発明は、対象における癌を治療する方法での使用のための物質を提供し、ここで、対象は、上述の方法による治療を必要とするものとして同定される。
【００２９】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、１３４の質量電荷比（ｍ／ｚ）および１３５のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。
【００３０】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、エチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドである。
【００３１】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における膵臓癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、１３４の質量電荷比（ｍ／ｚ）および１３５のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。
【００３２】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における膵臓癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、エチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドである。
【００３３】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における肺癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、１４７の質量電荷比（ｍ／ｚ）および１４８のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。
【００３４】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における肺癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、３−エチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンである。
【００３５】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における肺癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、７８の質量電荷比（ｍ／ｚ）および７９のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。
【００３６】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における肺癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、ベンゼンである。
【００３７】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における乳癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、１４７の質量電荷比（ｍ／ｚ）および１４８のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。
【００３８】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における乳癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、３−エチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンである。
【００３９】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における前立腺癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、１８６の質量電荷比（ｍ／ｚ）および１８７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。
【００４０】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における前立腺癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、１−ドデカノールである。
【００４１】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における腎癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、１４７の質量電荷比（ｍ／ｚ）および１４８のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。
【００４２】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における腎癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、メントールである。
【００４３】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における腎癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、１３０の質量電荷比（ｍ／ｚ）および１３１のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。
【００４４】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における腎癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、２−エチル−１−ヘキサノールである。
【００４５】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における膀胱癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、１５６の質量電荷比（ｍ／ｚ）および１５７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。
【００４６】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における膀胱癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、メントールである。
【００４７】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における結腸直腸癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、９４の質量電荷比（ｍ／ｚ）および９５のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。
【００４８】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における膀胱癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、フェノールである。
【００４９】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における結腸直腸癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、９８の質量電荷比（ｍ／ｚ）および９９のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。
【００５０】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における膀胱癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、シクロヘキサノンである。
【００５１】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における結腸直腸癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、１３０の質量電荷比（ｍ／ｚ）および１３１のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。
【００５２】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における膀胱癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、２−エチル−１−ヘキサノールである。
【００５３】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における結腸直腸癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、１１６の質量電荷比（ｍ／ｚ）および１１７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。
【００５４】
別の態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における膀胱癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、酢酸ブチルである。
【００５５】
別の態様では、本発明は、対象における癌を治療する方法での使用のための、エチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドを提供し、ここで、対象は、上記に定義される方法による治療を必要とするものとして同定される。
【００５６】
本発明のこれらおよびさらなる態様は、本明細書において説明される。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
尿サンプル
本発明の方法は、対象から得られた尿サンプルの分析を伴う。当業者に明らかなように、尿サンプルの取得は、単純に対象が排尿することを必要とし、いかなる外科的または侵襲性手順も、患者に対して行なわれるのを必要としない。
【００５８】
一実施態様では、本発明の方法は、質量分析を用いて、対象から得られた尿サンプル中の揮発性有機化合物（以下に定義される）を分析することによって行われる。典型的に、そのような揮発性化合物は、尿サンプルの上のヘッドスペース内に存在する。当業者に知られているように、ヘッドスペースは、尿サンプルを取り囲む空気を含み、その中に、揮発性有機化合物が蒸発および／または拡散する。典型的に、ヘッドスペースは、尿サンプルを含む閉じたコンテナー内の空気を、含む、から本質的になる、またはからなる。
【００５９】
揮発性有機化合物
本発明の方法は、対象から得られた尿サンプル中の揮発性有機化合物の、本明細書において定義および例示される質量分析技術による分析を含む。
【００６０】
用語「揮発性有機化合物」は、当該分野において様々な異なる方法で定義される。米国環境保護局（ＥＰＡ）は、空気汚染におけるその役割に関して揮発性有機化合物（ＶＯＣ）を定義して、したがって、一酸化炭素、二酸化炭素、炭酸、金属カーバイド類またはカーボネート類およびアンモニウムカーボネートを除いて、炭素の任意の化合物を意味するとしてＶＯＣを定義して、それは、ほんのわずかな光化学反応度を有するとしてＥＰＡによって指定されるものを除き、大気中の光化学反応に関与する。この定義によれば、ＶＯＣは、その組成物が、温度および圧力の通常の室内雰囲気条件下でそれらが蒸発するのを可能にする有機化学物質である。これは、科学文献で用いられる一般的なＶＯＣの定義であり、室内空気品質に用いられる定義と一致する。通常、化合物の揮発度が高ければ高いほど、その沸点温度は低いので、有機化合物の揮発度は、それらの沸点によって定義および分類されることがある。
【００６１】
欧州連合は、ＶＯＣのその定義において、その揮発度よりむしろ化合物の沸点を用いる。ＥＵ定義によれば、ＶＯＣは、１０１．３ｋＰａの標準的な大気圧で測定される、２５０℃以下の初留点を有する任意の有機化合物である。
【００６２】
あるいは、ＶＯＣは、それらの放出しやすさによって分類され得る。例えば、世界保健機関（ＷＨＯ）は、室内有機汚染物質を、以下のカテゴリーに分ける：
・高揮発性有機化合物（ＶＶＯＣ）
・揮発性有機化合物（ＶＯＣ）
・半揮発性有機化合物（ＳＶＯＣ）
【００６３】
揮発度が高ければ高いほど（沸点が低ければ低いほど）、化合物がプロダクトまたは表面から空気中に放出される可能性が高くなる。高揮発性有機化合物は非常に揮発性であるので、それらは測定するのが難しく、材料中または表面上よりむしろ、空気中にほとんど完全に気体として見られる。空気中に見られる最も少ない揮発性化合物は、全体的に存在する室内のはるかにより小さな画分を構成して、一方で、大部分は、それらを含む固体または液体中、または、ほこり、ファニッシングおよび建材を含む表面上にある。上記のＷＨＯ定義に基づき、揮発性物質の３つのクラスは、以下のように分類され得る：
【００６４】
・ＶＶＯＣは、０℃以下の最低沸点および５０〜１００℃の最高沸点を有するものとして定義され得る。
・ＶＯＣは、５０〜１００℃の最低沸点および２４０〜２６０℃の最高沸点を有するものとして定義され得る。
・ＳＶＯＣは、２４０〜２６０℃の最低沸点および３８０〜４００℃の最高沸点を有するものとして定義され得る。
【００６５】
一実施態様では、揮発性有機化合物は、上記のＷＨＯ定義のいずれか１つによるＶＶＯＣ、ＶＯＣまたはＳＶＯＣである。一実施態様では、揮発性有機化合物は、上記のＷＨＯ定義のいずれか１つによるＶＶＯＣまたはＶＯＣである。一実施態様では、揮発性有機化合物は、上記のＷＨＯ定義のいずれか１つによるＶＯＣである。
【００６６】
一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温（本明細書において２０〜３０℃、好ましくは２３〜２７℃、より好ましくは２４〜２６℃、最も好ましくは２５℃と定義される）において、蒸気圧を与える。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温よりも高い温度（本明細書において３０〜８０℃、好ましくは４０〜７０℃、より好ましくは４５〜６０℃、最も好ましくは５０℃と定義される）において蒸気圧を与える。
【００６７】
一実施態様では、揮発性有機化合物は、千兆あたり１部〜千あたり１００部のヘッドスペース濃度を有する（１％）。一実施態様では、揮発性有機化合物は、兆あたり０．００１部〜千あたり１０部のヘッドスペース濃度を有する（０．１％）。一実施態様では、揮発性有機化合物は、兆あたり０．０１部〜千あたり１部のヘッドスペース濃度を有する（０．００１％）。一実施態様では、揮発性有機化合物は、兆あたり０．１部〜百万あたり１００部のヘッドスペース濃度を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、兆あたり１部〜百万あたり１０部のヘッドスペース濃度を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、兆あたり１０部〜百万あたり１部のヘッドスペース濃度を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、兆あたり１００部〜十億あたり１００部のヘッドスペース濃度を有する。この明細書において、上記に表現されるヘッドスペース濃度の、数（千、百万、十億、兆、千兆）あたりの上記の部は、尿サンプルの上のヘッドスペース内の空気の全質量の、質量による。ヘッドスペース濃度は、例えば、一般に、Ｇｕｊｒａｌ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｓｃｉ．Ｉｎｄ．Ｒｅｓ．２０１０，１（２），２７１−２７８に記載される方法を用いて測定され得る。典型的に、ヘッドスペース濃度は、室温（上記に定義）と８０℃の間の温度、好ましくは４０〜６０℃、より好ましくは５０℃で測定される。
【００６８】
一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で２８０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で２７０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で２６０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で２５０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で２４０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で２３０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で２２０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で２１０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で２００℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で１９０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で１８０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で１７０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で１６０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で１５０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で１４０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で１３０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で１２０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で１１０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で１００℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で９０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で８０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で７０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で６０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で５０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で４０℃の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、最高で３０℃の沸点を有する。上記の沸点は全て、常気圧（１０１．３ｋＰａ）で表現される。
【００６９】
一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温（上記に定義）と２８０℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と２７０℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と２６０℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と２５０℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と２４０℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と２３０℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と２２０℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と２１０℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と２００℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と１９０℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と１８０℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と１７０℃の間の沸点を有する。上記の沸点は全て、常気圧（１０１．３ｋＰａ）で表現される。
【００７０】
揮発性有機化合物の最低沸点は、室温から上方、例えば３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、１５０℃、１６０℃、１７０℃、１８０℃、１９０℃、２００℃、２１０℃、２２０℃、２３０℃、２４０℃、２５０℃、２６０℃、２７０℃または２８０℃の範囲であってよい。典型的に、揮発性有機化合物の沸点は、任意の上記の最低から上記に示される任意の最高の範囲であってよい。上記の沸点は全て、常気圧（１０１．３ｋＰａ）で表現される。
【００７１】
一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と１６０℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と１５０℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と１４０℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と１３０℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と１２０℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と１１０℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と１００℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と９０℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と８０℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と７０℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と６０℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と５０℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と４０℃の間の沸点を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、室温と３０℃の間の沸点を有する。上記の沸点は全て、常気圧（１０１．３ｋＰａ）で表現される。
【００７２】
また、揮発性有機化合物は、その分子量によって定義されてもよい。質量は、統一された原子質量ユニット（ｕ）で測定される。当業者に明らかであるように、分子量は、一価の質量イオンに関する質量電荷比（ｍ／ｚ）と同一である（すなわち、ｚ＝１の場合）。この明細書では、全ての分子量および質量電荷比は、最も近い整数に表現される。揮発性有機化合物の質量は、したがって、質量分析が電子衝突イオン化を含む場合、質量イオン（Ｍ＋またはＭ−）のｍ／ｚと同一である。質量分析が大気ソフトイオン化、例えば、エレクトロスプレー、二次エレクトロスプレーイオン化、または大気化学イオン化を含む場合は、同定された分子イオンの質量を与えるために、化学種（例えばＨ＋またはＮａ＋）の質量は、同定された種の質量から差し引かれるべきである。そのようなソフトイオン化技術によって形成される質量イオンは、「擬分子イオン」と呼ばれる。一実施態様では、擬分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋である。一実施態様では、擬分子イオンは、［Ｍ＋Ｎａ］＋である。一実施態様では、擬分子イオンは、［Ｍ＋ＮＨ４］＋である。一実施態様では、擬分子イオンは、［Ｍ−Ｈ］−である。
【００７３】
一実施態様では、揮発性有機化合物は、１６〜２９０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、３２〜２９０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、３２〜２５０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、３２〜２１０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、３２〜２０６ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、５０〜２００ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、７０〜１８０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、９０〜１６０ｕの分子量を有する。
【００７４】
一実施態様では、揮発性有機化合物は、３２〜４０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、４０〜５０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、５０〜６０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、６０〜７０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、７０〜８０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、８０〜９０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、９０〜１００ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１００〜１１０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１１０〜１２０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１２０〜１３０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１３０〜１４０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１４０〜１５０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１５０〜１６０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１６０〜１７０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１７０〜１８０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１８０〜１９０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１９０〜２００ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、２００〜２１０ｕの分子量を有する。
【００７５】
一実施態様では、揮発性有機化合物は、１３４ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１８６ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、２０６ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１５６ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、８１ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１２８ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１１４ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１４２ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１５６ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１２８ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１１４ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１４７ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１５０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、８６ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１０８ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、４５ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１１２ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１５２ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１９６ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、４６ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、５８ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１１０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、３２ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１５２ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、９８ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、９４ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１２０ｕの分子量を有する。一実施態様では、揮発性有機化合物は、１１６ｕの分子量を有する。
【００７６】
一実施態様では、揮発性有機化合物は、２９〜３１ｕの分子量を有さない。一実施態様では、揮発性有機化合物は、３０ｕの分子量を有さない。
【００７７】
一般的方法ステップ
本発明の方法は、質量分析を用いて、対象から得られた尿サンプル中の揮発性有機化合物を分析することによって行なわれる。一部の実施態様では、サンプルは、質量分析が行われる前に処理される。
【００７８】
一実施態様では、尿サンプルは、質量分析前に、塩基（典型的に、アルカリ、すなわち水溶性塩基）を用いて処理される。予期せずに、アルカリを用いた処理は、液体尿から尿の上のヘッドスペース中へ、より大きな比率の揮発性有機化合物を放出して、それにより感度、したがって質量分析の特異性が増大することが分かった。適切なアルカリの例は、当業者によく知られていて、アルカリ金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、アルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化カルシウム、および水酸化アンモニウムを含む。アルカリを用いた処理は、質量分析がガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）である場合に特に有用である。
【００７９】
典型的に、質量分析を受ける尿サンプルは、ｐＨが９〜１４、好ましくは１１〜１４、最も好ましくは１３〜１４であるように、アルカリによって処理される。
【００８０】
一実施態様では、尿サンプルのヘッドスペースは、質量分析の前に、吸収剤（単数または複数）に曝される。吸収剤（単数または複数）を用いた処理は、尿の上のヘッドスペース内の揮発性有機化合物の濃度を増大させて、それにより、質量分析の効率および精度を高めることが分かった。吸収剤化合物の例は、ポリ（２，６−ジフェニルフェニレンオキシド）（Ｔｅｎａｘ（登録商標）、例えば（Ｔｅｎａｘ  ＴＡ（メッシュ２０−３５、３５−６０、６０−８０、８０−１００、１００−２００）および黒鉛化ポリ（２，６−ジフェニルフェニレンオキシド）（Ｔｅｎａｘ  ＧＲ）、例えば、２３％黒鉛（メッシュ２０−３５、３５−６０、６０−８０、８０−１００）（全てＢｕｃｈｅｍ  Ｂ．Ｖ．から入手可能）；ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、炭素モレキュラーシーブ（例えばＣａｒｂｏｘｅｎ（登録商標）、例えばＣａｒｂｏｘｅｎ（登録商標）（１０００（８０−１００メッシュ）、１００３（４０−６０メッシュ）、または５６９（２０−４０メッシュ）、またはＣａｒｂｏｓｉｅｖｅ  ＳＩＩＩ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）；ジビニルベンゼン；メトキシポリエチレングリコール（ＭＰＥＧ）（Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能）、球状の多孔質性ポリマービーズ、例えばＰｏｒａｐａｋ（登録商標）（ＱおよびＮ）、またはＨａｙｅｓｅｐ  Ｄ（全てＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、Ｃａｒｂｏｇｒａｐｈ（１ＴＤ、２ＴＤ、４ＴＤ、５ＴＤ）（Ａｌｌｔｅｃｈ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．から入手可能）を含み、単独またはこれらのいずれかの混合物として用いられる。
【００８１】
尿ヘッドスペースが吸収剤（単数または複数）に曝される上記の実施態様では、脱離は、好ましくは、質量分析の前に尿サンプルに対して行なわれる。脱離は、吸収剤から揮発性有機化合物を放出して、それにより、質量分析の感度および選択性を高めることが分かった。質量分析がガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）である場合は、脱離は典型的に、熱的脱離によって行われて、ヒーターは典型的に１８０℃〜２８０℃に加熱される。質量分析が二次エレクトロスプレー質量分析（ＳＥＳＩＭＳ）である場合は、脱離は典型的に、エレクトロスプレープルームによって行われる。
【００８２】
質量分析
本発明は、概して、対象から得られた尿サンプル中の癌バイオマーカーを同定するための、質量分析技術の使用に関する。
【００８３】
当業者に知られるように、質量分析計は典型的に、３つのコンポーネント：イオン源、質量分析器、および検出器からなる。イオン化装置は、サンプルの一部をイオンに変換する。以下に詳述するように、サンプルの相（固体、液体、気体）および未知の種に関する様々なイオン化機構の効率に応じて、多種多様のイオン化技術が存在する。質量分析計は、典型的に、サンプルからイオンを除去する抽出システムも備え、それから、質量分析器を通って検出器に対して標的化される。フラグメントの質量電荷（ｍ／ｚ）における違いは、質量分析器がそれらの質量電荷比によってイオンを分類するのを可能にする。最後に、検出器は、表示器の量の値を測定して、したがって、存在するそれぞれのイオンの存在量を計算するためのデータを提供する。
【００８４】
典型的な質量分析手順では、最初のステップは、サンプルのイオン化を含む。一実施態様では、イオン化は、電子イオン化（ＥＩ）を含み、それは、サンプルを電子によって衝突させるステップを含む。別の実施態様では、イオン化は、化学イオン化（ＣＩ）を含み、それによれば、イオン源（適切な試薬ガスの例は、メタン、アンモニア、およびイソブタンを含む）内に存在する試薬ガスのイオンと分析物の衝突を通してイオンが生産される。別の実施態様では、イオン化は、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を含む。別の実施態様では、イオン化は、大気圧光子イオン化（ＡＰＰＩ）を含む。
【００８５】
イオン化が電子イオン化である場合は、これは典型的に、電荷は異なるが親分子と同一質量（Ｍ）を有する質量イオン（Ｍ＋またはＭ−）をもたらす。イオン化が化学イオン化である場合は、これは典型的に、分子をイオン化するのに用いられる化学種および親分子の質量を有する質量イオンをもたらし、よく知られた例は、［Ｍ＋Ｈ］＋、［Ｍ−Ｈ］−、［Ｍ＋ＮＨ４］＋および［Ｍ＋Ｎａ］＋を含む。そのような分子イオンは、本明細書において「擬分子イオン」とも呼ばれる。
【００８６】
別の実施態様では、イオン化は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を含み、目的の分析物（単数または複数）を含む液体は、エレクトロスプレーによって微細なエアロゾル中に分散される。別の実施態様では、イオン化は、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化（ＭＡＬＤＩ）を含み、典型的に以下の３ステップ手順：（１）適切なマトリックス材料中で（ｉｓ）サンプルを混合して、それを表面（典型的に金属プレート）に適用するステップ；（２）典型的にパルスレーザーを用いてサンプルを照射して、それにより、サンプルおよびマトリックス材料のアブレーションおよび脱離をトリガーするステップ；および（３）アブレートされた気体のホットプルーム内でプロトン化または脱プロトン化することによって分析物分子をイオン化して、イオンがそれらを分析するために用いられる質量分析計へ加速されるのを可能にするステップを含む。これらのイオン化技術は、当業者によく知られている。イオン化、特に電子イオン化は、一部のサンプルの分子が電荷を有するフラグメントになるのを引き起こし得る。
【００８７】
イオン化に続いて、第一のステップで生産されたイオンは、それから、質量分析器内でそれらの質量電荷（ｍ／ｚ）比に従って分離される。これは典型的に、１つまたは複数の以下の質量電荷分離技術によって：四重極質量分析計によって用いられる四重極電場によって、イオントラップ質量分析計によって用いられるイオントラップ四重極電場によって、飛行時間型質量分析計によって用いられる経度イオン移動時間によって、および、電気および磁気センサー質量分析計によって伝統的に用いられる電場および／または磁場偏向によって行われる。この最後の技術は、イオンを加速するステップ、および、電場または磁場がイオンを偏向させるようにそれらを電場または磁場に曝すステップを含む。同一の質量電荷比のイオンは、同量の偏向を受ける。
【００８８】
分離に続いて、イオンが検出される。典型的に、検出器は、誘導される電荷、または、イオンが表面を通り過ぎる場合または当たる場合に生じる電流を記録する。スキャン機器では、スキャンにおいて機器がどこにあるかに対する、スキャン過程で検出器において生じるシグナルは、質量スペクトル、ｍ／ｚの関数としてのイオンの記録を生じる。
【００８９】
一実施態様では、質量分析は、クロマトグラフィー分離技術とタンデムで用いられる。一実施態様では、クロマトグラフィー技術はガスクロマトグラフィーであり、組み合わせ技術は、ガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣ／ＭＳ、ＧＣＭＳまたはＧＣ−ＭＳ）として知られる。当業者に知られるように、この技術では、ガスクロマトグラフィーを用いて、異なる化合物が分離される。分離された化合物のこの流れは、上述のイオン化、質量分析および検出のために質量分析計へ供給される。
【００９０】
質量分析がガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）である場合、尿サンプルは、塩基（典型的に、上記に定義および例示されるアルカリ）を用いて処理されることが特に好ましい。予期せずに、アルカリを用いた処理は、液体の尿から尿の上のヘッドスペース中により大きな比率の揮発性有機化合物を放出して、より大きな部分は、吸収剤の上に吸収されて、それにより、質量分析の感度および特異性が増大することが分かった。
【００９１】
一実施態様では、クロマトグラフィー技術は、液体クロマトグラフィーであり、組み合わせ技術は、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ、ＬＣＭＳまたはＬＣ−ＭＳ）として知られる。当業者に知られているように、この技術は、液体移動相を用いてクロマトグラフィックに化合物を分離する。典型的に、液相は、水および有機溶媒の混合物である。分離された化合物の流れは、それから、上述のイオン化、質量分析および検出のために質量分析計へ供給される。
【００９２】
一実施態様では、質量分析は、事前のクロマトグラフィーステップを伴わずに行なわれる。この実施態様では、サンプルは、質量分析計へ直接導入され得る。
【００９３】
一実施態様では、質量分析は、直接のサンプリング質量分析である。当業者に知られているように、この技術は、質量分析計のイオン化チャンバー中への直接の、分析されるべきサンプルを含むサンプリングプローブの導入を含む。サンプルは、固体、液体または気体、好ましくは固体であってよい。
【００９４】
一実施態様では、質量分析は、インフュージョンサンプリング質量分析である。当業者に知られているように、この技術は、サンプルを含む液体を質量分析計へ噴霧するステップによる、分析されるべきサンプルの質量分析計への導入を含む。
【００９５】
一実施態様では、バイオマーカーのレベルは、タンデム質量分析によって決定される。タンデム質量分析は、ＭＳ／ＭＳ、ＭＳ２またはＭＳｎ（ここで、ｎは、少なくとも２、好ましくは２〜１０、より好ましくは２〜５、さらにより好ましくは２または３、最も好ましくは２）としても知られ、多数のステップの質量分析選択を含み、フラグメンテーションの一部の形成がステップの間に生じる。典型的に、タンデム質量分析および同様の技術は、フラグメンテーションから生じる娘イオンならびに親イオンに対して分析が行なわれるのを可能にして、フラグメンテーションパターンは、揮発性有機化合物の改善された同定、および、親イオンが同一分子量を有する場合にこれらの化合物の区別を可能にする。
【００９６】
本発明では、タンデム質量分析は、より高い特異性（および感度）を日常的に得ることができるという点で、他の質量分析技術よりも、および特に、尿サンプル中の揮発性有機化合物を分析するために従来技術で用いられるシングル四重極およびＳＩＦＴ（＆ＳＹＦＴ）ＭＳ技術よりも、特定の利点を伴う。分析物の複合体マトリックスから単一の質量イオンを選択する際にタンデム質量分析によって達成される特異性は、質量分析の前の完全なクロマトグラフィー分離ステップの使用を避けることができる。この手法は、クロマトグラフィックな分離ステップが省略されるのを可能にするので、サンプルの迅速なスクリーニングおよび／またはハイスループットを提供し得る。タンデム質量分析はしたがって、当該分野において以前に可能であったものよりも迅速、特異的、および／または感度の高い様式で、バイオマーカー質量イオン（単数または複数）の同一性および存在量を決定することによって、癌性および非癌性尿サンプル間を区別する潜在性を与える。
【００９７】
典型的に、タンデム質量分析は、以下のステップを含む：
（ａ）イオンを生産ためのサンプルのイオン化。イオン化は、一般に上述の任意のイオン化技術、特に電子衝撃（ＥＩ）、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、二次エレクトロスプレーイオン化（ＳＥＳＩ）、脱離エレクトロスプレーイオン化（ＤＥＳＩ）、簡易アンビエントソニックスプレーイオン化（ＥＡＳＩ）、抽出エレクトロスプレーイオン化（ＥＥＳＩ）、中性脱離エレクトロスプレーイオン化（ＮＤ−ＥＳＩ）、ジェット脱離エレクトロスプレーイオン化（ＪＥＤＩ）、液体抽出表面分析（ＬＥＳＡ）、表面活性化化学イオン化（ＳＡＣＩ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、大気圧光子イオン化（ＡＰＰＩ）、リアルタイムでの直接分析（ＤＡＲＴ）、または、マトリックス支援レーザー脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ）を用いて行なわれ得る。
（ｂ）１つまたは複数の前駆イオンを生産するために、イオンをそれらの質量電荷比に従って分離するステップ。分離は、一般に上述したように行なわれる。
（ｃ）プロダクトイオンを生産するための、１つまたは複数の分離された前駆イオンのフラグメンテーション。イオンをフラグメンテーションするために用いられる多くの方法が存在し、これらは、異なるタイプのフラグメンテーションおよびしたがって分子の構造および組成に関する異なる情報をもたらし得る。一実施態様では、フラグメンテーション方法は、衝突誘起解離を含む。典型的に、この方法は、気相における中性原子または分子とイオンの衝突および後に続くイオンの解離を含む。一実施態様では、フラグメンテーション方法は、電子衝撃捕獲および／または移動方法を含む。典型的に、この方法は、フラグメンテーションを誘導するために電子が多荷電イオンに移動または捕獲される場合に、関連するエネルギーを用いる。フラグメンテーションを誘導するために用いられる電子捕獲および／または移動方法の例は、電子捕獲解離、電子移動解離、負の電子移動解離、電子脱離解離、および電荷移動解離を含む。一実施態様では、フラグメンテーション方法は、光解離を含む。典型的に、この方法では、解離に必要とされるエネルギーは、光子吸収によって加えられ得る。光解離方法の例は、赤外線多光子解離、黒体赤外放射解離または表面誘起解離を含む。別の実施態様では、フラグメンテ―ション技術は、インソース・フラグメンテーション（すなわちイオン化チャンバー内でのフラグメンテーション）を含み、そこにおいては、イオン化プロセスは、質量分析計内でフラグメントにするのに十分な内部エネルギーで、生じたイオンを放すのに十分に激しい（例えば、電子衝撃、化学イオン化または「加速イオン解離」による）。これらの技術は全て、当業者によく知られている。
（ｄ）それらの質量電荷比に従ってフラグメンテーションプロセスから得られたプロダクトイオンを分離するステップ。分離は典型的に、一般に上述したように行なわれる。
（ｅ）分離されたイオンの検出。検出は典型的に、一般に上述したように行なわれる。
【００９８】
一実施態様では、タンデム質量分析は、イオントラップ質量分析である。当業者に知られているように、四重極イオントラップは、荷電粒子をトラップするために動的な電場を使用するイオントラップのタイプである。
【００９９】
一実施態様では、タンデム質量分析は、三連四重極質量分析（ＴＱＭＳ）である。当業者に知られるように、三連四重極質量分析計は、直列の２つの四重極質量分析器からなるタンデム質量分析計であり、衝突誘起解離のためのセルとして作用するために、それらの間に（非質量分解）無線周波数のみの四重極を備える。
【０１００】
一実施態様では、タンデム質量分析は、四重極飛行時間型質量分析である。当業者に知られるように、四重極飛行時間型質量分析計は、上述の三連四重極質量分析計であり、飛行時間装置によって置き換えられた最終的な四重極を備える。当業者に知られるように、飛行時間型質量分析（ＴＯＦＭＳ）は、時間測定を介してイオンの質量電荷比（ｍ／ｚ）が決定される質量分析の方法である。当該技術は、知られている強度の電場によるイオンの加速を含む。この加速は、同じ電荷を持つ任意の他のイオンと同じ運動エネルギーを有するイオンをもたらす。イオンの速度は、質量電荷比に依存する。知られている距離の検出器に粒子が到達するのにその後にかかる時間を測定する。この時間は粒子の質量電荷比に依存し、より重い粒子はより低いスピードに到達する。この時間および知られている実験パラメーターから、ユーザーはイオンの質量電荷比を決定することができる。
【０１０１】
一実施態様では、タンデム質量分析は、四重極イオントラップ質量分析である。一実施態様では、タンデム質量分析は、四重極飛行時間型質量分析である。一実施態様では、タンデム質量分析は、イオンモビリティ四重極イオントラップ飛行時間型質量分析である。一実施態様では、タンデム質量分析は、四重極オービトラップ質量分析である。一実施態様では、タンデム質量分析は、四重極イオントラップ質量分析である。一実施態様では、タンデム質量分析は、イオンモビリティスペクトロメーター四重極イオントラップ質量分析である。一実施態様では、タンデム質量分析は、四重極オービトラップ質量分析である。一実施態様では、タンデム質量分析は、三連四重極オービトラップ（Ｏｒｂｉｔｒａｂ）質量分析である。一実施態様では、タンデム質量分析は、四重極イオントラップオービトラップ質量分析である。一実施態様では、タンデム質量分析は、飛行時間型、イオントラップフーリエ変換質量分析である。これらの技術の詳細は、当業者に知られている。
【０１０２】
一実施態様では、タンデム質量分析は、二次エレクトロスプレーイオン化（ＳＥＳＩ）質量分析である。ＳＥＳＩは、大気圧で行なわれるエレクトロスプレーイオン化技術である。用語「ＳＥＳＩ」は一般に、さまざまな改変ＥＳＩ技術をカバーし、エレクトロスプレーイオン化プルームは、エレクトロスプレープルームのすぐ近くでＶＯＣ’ｓをイオン化する。典型的に、ＳＥＳＩ技術は、大気圧イオン化質量分析計のスキマーエントランスの前のイオン化チャンバー内で行なわれる。一実施態様では、尿サンプルは、室温（２５℃）〜２００℃、好ましくは５０℃〜１５０℃、より好ましくは８０℃〜１２０℃に加熱される。一実施態様では、尿サンプルは、エレクトロスプレープルームに極めて接近（典型的に０〜１０ｍｍ）している。この技術では、尿サンプルは、好ましくは、イオン化チャンバーへの導入前にアルカリ（上記に定義および例示）を用いて処理される。一実施態様では、導入されるサンプルは、上記に記載および例示された吸収剤であり、その中に、尿サンプル（好ましくは、上記に記載および例示されたアルカリ処理された尿サンプル）から放出されたヘッドスペースＶＯＣ化合物が回収または吸収されている。この実施態様では、吸収剤は、エレクトロスプレープルーム内にあり得る。一実施態様では、サンプルは、上記に記載および例示されたＶＯＣ吸収剤であり、その中に、上記に記載および例示された尿サンプル（好ましくは、アルカリ処理された尿サンプル）から放出されたヘッドスペースＶＯＣ化合物が回収または吸収されていて、室温（２５℃〜２５０℃）、好ましくは５０℃〜２２０℃、より好ましくは１５０℃〜２００℃に加熱された。典型的に、吸収剤は、エレクトロスプレープルームに極めて接近（典型的に０〜１０ｍｍ）している。この技術は、Ｂｅａｎ，Ｈ．Ｄ．，Ｚｈｕ，Ｊ．，Ｈｉｌｌ，Ｊ．Ｅ．，「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ  Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｖｏｌａｔｉｌｅｓ  ｕｓｉｎｇ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＳＥＳＩ−ＭＳ）」。Ｊ．Ｖｉｓ．Ｅｘｐ．（５２），ｅ２６６４，ｄｏｉ：１０．３７９１／２６６４（２０１１）により詳細に説明される。
【０１０３】
質量分析がＳＥＳＩ質量分析である場合は、好ましくは、尿サンプルは、ＳＥＳＩ質量分析計への導入前に吸収剤（上記に定義および例示）を用いて処理される。予期せずに、吸収剤を用いた処理は、尿の上のヘッドスペース内の揮発性有機化合物の濃度を増大させて、それにより、質量分析の効率および精度を高めることが分かった。
【０１０４】
典型的に、加熱された尿サンプルは、質量分析計のエントランス付近（例えば、５０ｍｍまで、好ましくは５ｍｍまで）に置かれる。質量分析計がスキマーコーンエントランスを備える場合は、加熱された尿サンプルは、典型的に、質量分析計のスキマーコーンエントランス付近（例えば、３０ｍｍまで、好ましくは５ｍｍまで）に置かれる。エレクトロスプレープルームは、放出された揮発性ＶＯＣ化合物のプルームをイオン化する。典型的に、吸収剤は、質量分析計のエントランス付近（例えば、５０ｍｍまで、好ましくは５ｍｍまで）に置かれる。質量分析計がスキマーコーンエントランスを備える場合は、吸収剤は、典型的に、質量分析計のスキマーコーンエントランス付近（例えば、３０ｍｍまで、好ましくは５ｍｍまで）に置かれる。エレクトロスプレープルームは、吸収剤放出を妨げて、吸収されたＶＯＣ化合物をイオン化する。
【０１０５】
典型的に、加熱された吸収剤は、質量分析計のエントランス付近（例えば、５０ｍｍまで、好ましくは５ｍｍまで）に置かれる。質量分析計がスキマーコーンエントランスを備える場合は、吸収剤は、典型的に、質量分析計のスキマーコーンエントランス付近（例えば、３０ｍｍまで、好ましくは５ｍｍまで）に置かれる。エレクトロスプレープルームは、放出された揮発性ＶＯＣ化合物のプルームをイオン化する。
【０１０６】
質量分析がＳＥＳＩ質量分析である場合は、脱離は、好ましくは、吸収された揮発性物質上で行なわれる。脱離は、上記に定義および例示したように熱的脱離によるエレクトロスプレープルームによって、またはそれらの組み合わせによって行われ得る。
【０１０７】
質量分析によって同定されたバイオマーカーを用いた癌の診断
適切な質量分析方法による分離および分析に続いて、対象の尿サンプル中で同定された揮発性有機化合物は、対象における癌を検出するために用いられ得る。典型的に、このステップは、尿サンプル中の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルを、参照値に対して比較するステップを含み、ここで、参照値と比較した尿サンプル中の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルは、対象における癌を示す。
【０１０８】
一実施態様では、参照値と比較した尿サンプル中の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルの低減は、対象における癌を示す。一実施態様では、参照値と比較した尿サンプル中の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルの増大は、対象における癌を示す。
【０１０９】
一実施態様では、揮発性有機化合物（上記に定義および例示）は、癌に関するバイオマーカーであり、ステップは、サンプル中の１つまたは複数の揮発性のバイオマーカーのレベルを、参照値に対して比較するステップを含む。参照値と比較した尿サンプル中の１つまたは複数の揮発性のバイオマーカーのレベルの違いは、対象における癌を示す。参照値と比較した違いは、以下に定義および例示されるように増大であってよく、または、以下に定義および例示されるように低減であってよい。
【０１１０】
一実施態様では、参照値と比較した尿サンプル中の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの低減は、対象における癌を示す。典型的に、そのような低減は、バイオマーカーの下方制御の結果である。当業者に知られているように、下方制御は、細胞が、外部変数に応答して細胞の構成要素の量を低減させるプロセスである。
【０１１１】
一実施態様では、参照値と比較した尿サンプル中の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの増大は、対象における癌を示す。典型的に、そのような低減は、バイオマーカーの上方制御の結果である。当業者に知られているように、上方制御は、細胞が、外部変数に応答して細胞の構成要素の量を増大させるプロセスである。
【０１１２】
典型的に、参照値と比較した尿サンプル中の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの増大または低減は、％平均差として測定される。この明細書において、用語「％平均差」は、参照対象（すなわちコントロール）における合計イオン数と比較した、癌を有する対象におけるそれぞれの質量イオン（単数または複数）に関する合計イオン数の％差を意味する。
【０１１３】
測定が、参照値と比較した、癌を有する対象における適切な質量イオン（単数または複数）に関する合計イオン数の増大を含む場合は、％平均差は、（平均癌／平均コントロール）×１００％として測定される。測定が、参照値と比較した、癌を有する対象における適切な質量イオン（単数または複数）に関する合計イオン数の低減を含む場合は、％平均差は、（平均コントロール／平均癌）×１００％として測定される。％平均差は、したがって、癌を有する対象における適切な質量イオン（単数または複数）に関する合計イオン数が参照値とちょうど同じ場合を除き、１００％を常に超える。
【０１１４】
参照値と比較した尿サンプル中の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの増大が、対象における癌を示す実施態様では、参照値と比較した尿サンプル中の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルにおける％平均差は、特に制限されない。一実施態様では、％平均差は、少なくとも１００％、例えば少なくとも１０１％、例えば少なくとも１０２％、例えば少なくとも１０３％、例えば少なくとも１０４％、例えば少なくとも１０５％、例えば少なくとも１０６％、例えば少なくとも１０７％、例えば少なくとも１０８％、例えば少なくとも１０９％、例えば少なくとも１１０％、例えば少なくとも１１２％、例えば少なくとも１１４％、例えば少なくとも１１６％、例えば少なくとも１１８％、例えば少なくとも１２０％、例えば少なくとも１３０％、例えば少なくとも１４０％、例えば少なくとも１５０％、例えば少なくとも１６０％、例えば少なくとも１７０％、例えば少なくとも１８０％、例えば少なくとも１９０％、例えば少なくとも２００％、例えば少なくとも２５０％、例えば少なくとも３００％、例えば少なくとも３５０％、例えば少なくとも４００％、例えば少なくとも４５０％、例えば少なくとも５００％、例えば少なくとも５５０％、例えば少なくとも６００％、例えば少なくとも６５０％、例えば少なくとも７００％、例えば少なくとも７５０％、例えば少なくとも８００％、例えば少なくとも８５０％、例えば少なくとも９００％、例えば少なくとも９５０％、例えば少なくとも１０００％、例えば少なくとも１１００％、例えば少なくとも１２００％、例えば少なくとも１３００％、例えば少なくとも１４００％、例えば少なくとも１５００％、例えば少なくとも１６００％、例えば少なくとも１７００％、例えば少なくとも１８００％、例えば少なくとも１９００％、例えば少なくとも２０００％、例えば少なくとも２５００％、例えば少なくとも３０００％、例えば少なくとも３５００％、例えば少なくとも４０００％、例えば少なくとも４５００％、例えば少なくとも５０００％、例えば少なくとも５５００％、例えば少なくとも６０００％、例えば少なくとも６５００％、例えば少なくとも７０００％、例えば少なくとも７５００％、例えば少なくとも８０００％、例えば少なくとも８５００％、例えば少なくとも９０００％、例えば少なくとも９５００％、例えば少なくとも１０，０００％、例えば少なくとも１１，０００％、例えば少なくとも１２，０００％、例えば少なくとも１３，０００％、例えば少なくとも１４，０００％、例えば少なくとも１５，０００％、例えば少なくとも１６，０００％、例えば少なくとも１７，０００％、例えば少なくとも１８，０００％、例えば少なくとも１９，０００％、例えば少なくとも２０，０００％、例えば少なくとも２５，０００％、例えば少なくとも３０，０００％、例えば少なくとも３５，０００％、例えば少なくとも４０，０００％、例えば少なくとも４５，０００％、例えば少なくとも５０，０００％、例えば少なくとも５５，０００％、例えば少なくとも６０，０００％、例えば少なくとも６５，０００％、例えば少なくとも７０，０００％、例えば少なくとも７５，０００％、例えば少なくとも８０，０００％、例えば少なくとも８５，０００％、例えば少なくとも９０，０００％、例えば少なくとも９５，０００％、例えば少なくとも１００，０００％である。
【０１１５】
参照値と比較した尿サンプル中の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの増大が、対象における癌を示す実施態様では、％平均差は、典型的には１０１％〜１５，０００％、例えば１０５％〜１２，０００％、例えば１１０％〜１０，０００％、例えば１１０％〜９０００％、例えば１２０％〜８０００％、例えば１３０％〜７０００％、例えば１４０％〜６０００％、例えば１５０％〜５０００％、例えば１６０％〜４０００％、例えば１７０％〜３０００％、例えば１８０％〜２５００％、例えば１９０％〜２２５０％、例えば２００％〜２０００％、例えば２５０％〜１９００％、例えば３００％〜１８００％、例えば３５０％〜１７００％、例えば４００％〜１６００％、例えば４５０％〜１５５０％、例えば５００％〜１５００％である。一部の実施態様では、％平均差は、１０１％〜１５０％である。一部の実施態様では、％平均差は、１０１％〜２００％である。一部の実施態様では、％平均差は、１０５％〜３００％である。一部の実施態様では、％平均差は、１２０％〜２５０％である。一部の実施態様では、％平均差は、１５０％〜３００％である。一部の実施態様では、％平均差は、１０５％〜１２０％である。一部の実施態様では、％平均差は、１２０％〜８００％である。一部の実施態様では、％平均差は、１５０％〜２００％である。一部の実施態様では、％平均差は、１２０％〜５００％である。
【０１１６】
参照値と比較した尿サンプル中の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの低減が、対象における癌を示す実施態様では、参照値と比較した尿サンプル中の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの％平均差は、特に制限されない。一実施態様では、％平均差は、少なくとも１００％、例えば少なくとも１０１％、例えば少なくとも１０２％、例えば少なくとも１０３％、例えば少なくとも１０４％、例えば少なくとも１０５％、例えば少なくとも１０６％、例えば少なくとも１０７％、例えば少なくとも１０８％、例えば少なくとも１０９％、例えば少なくとも１１０％、例えば少なくとも１１２％、例えば少なくとも１１４％、例えば少なくとも１１６％、例えば少なくとも１１８％、例えば少なくとも１２０％、例えば少なくとも１３０％、例えば少なくとも１４０％、例えば少なくとも１５０％、例えば少なくとも１６０％、例えば少なくとも１７０％、例えば少なくとも１８０％、例えば少なくとも１９０％、例えば少なくとも２００％、例えば少なくとも２５０％、例えば少なくとも３００％、例えば少なくとも３５０％、例えば少なくとも４００％、例えば少なくとも４５０％、例えば少なくとも５００％、例えば少なくとも５５０％、例えば少なくとも６００％、例えば少なくとも６５０％、例えば少なくとも７００％、例えば少なくとも７５０％、例えば少なくとも８００％、例えば少なくとも８５０％、例えば少なくとも９００％、例えば少なくとも９５０％、例えば少なくとも１０００％、例えば少なくとも１１００％、例えば少なくとも１２００％、例えば少なくとも１３００％、例えば少なくとも１４００％、例えば少なくとも１５００％、例えば少なくとも１６００％、例えば少なくとも１７００％、例えば少なくとも１８００％、例えば少なくとも１９００％、例えば少なくとも２０００％、例えば少なくとも２５００％、例えば少なくとも３０００％、例えば少なくとも３５００％、例えば少なくとも４０００％、例えば少なくとも４５００％、例えば少なくとも５０００％、例えば少なくとも５５００％、例えば少なくとも６０００％、例えば少なくとも６５００％、例えば少なくとも７０００％、例えば少なくとも７５００％、例えば少なくとも８０００％、例えば少なくとも８５００％、例えば少なくとも９０００％、例えば少なくとも９５００％、例えば少なくとも１０，０００％、例えば少なくとも１１，０００％、例えば少なくとも１２，０００％、例えば少なくとも１３，０００％、例えば少なくとも１４，０００％、例えば少なくとも１５，０００％、例えば少なくとも１６，０００％、例えば少なくとも１７，０００％、例えば少なくとも１８，０００％、例えば少なくとも１９，０００％、例えば少なくとも２０，０００％、例えば少なくとも２５，０００％、例えば少なくとも３０，０００％、例えば少なくとも３５，０００％、例えば少なくとも４０，０００％、例えば少なくとも４５，０００％、例えば少なくとも５０，０００％、例えば少なくとも５５，０００％、例えば少なくとも６０，０００％、例えば少なくとも６５，０００％、例えば少なくとも７０，０００％、例えば少なくとも７５，０００％、例えば少なくとも８０，０００％、例えば少なくとも８５，０００％、例えば少なくとも９０，０００％、例えば少なくとも９５，０００％、例えば少なくとも１００，０００％である。
【０１１７】
参照値と比較した尿サンプル中の１つまたは複数のバイオマーカーのレベルの低減が、対象における癌を示す実施態様では、％平均差は、典型的には１０１％〜１５，０００％、例えば１０５％〜１２，０００％、例えば１１０％〜１０，０００％、例えば１１０％〜９０００％、例えば１２０％〜８０００％、例えば１３０％〜７０００％、例えば１４０％〜６０００％、例えば１５０％〜５０００％、例えば１６０％〜４０００％、例えば１７０％〜３０００％、例えば１８０％〜２５００％、例えば１９０％〜２２５０％、例えば２００％〜２０００％、例えば２５０％〜１９００％、例えば３００％〜１８００％、例えば３５０％〜１７００％、例えば４００％〜１６００％、例えば４５０％〜１５５０％、例えば５００％〜１５００％である。一部の実施態様では、％平均差は、１０１％〜１５０％である。一部の実施態様では、％平均差は、１０１％〜２００％である。一部の実施態様では、％平均差は、１０５％〜３００％である。一部の実施態様では、％平均差は、１２０％〜２５０％である。一部の実施態様では、％平均差は、１５０％〜３００％である。一部の実施態様では、％平均差は、１０５％〜１２０％である。一部の実施態様では、％平均差は、１２０％〜８００％である。一部の実施態様では、％平均差は、１５０％〜２００％である。一部の実施態様では、％平均差は、１２０％〜５００％である。
【０１１８】
当該方法は、対象における幅広い種類の癌を診断するために用いられ得る。癌の例は、以下の癌のような癌種：膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（非小細胞癌および小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢癌、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、皮膚、扁平上皮細胞癌腫、精巣、泌尿生殖路、喉頭、膠芽腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌腫、大細胞癌腫、非小細胞肺癌腫、小細胞肺癌腫、肺腺癌、骨、腺腫、腺癌、小胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、メラノーマ、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆道、腎臓癌腫、骨髄性障害、リンパ球障害、有毛細胞、口腔および咽頭（口内）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ホジキンおよび白血病；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む、リンパ系の造血性腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む、骨髄性系列の造血性腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマおよび神経鞘腫を含む、中枢および末梢神経系の腫瘍；および、メラノーマ、セミノーマ、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ（ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺小胞癌およびカポシ肉腫を含む他の腫瘍を含む。
【０１１９】
好ましくは、癌は、膀胱癌、腎癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌または乳癌から選択される。
【０１２０】
同定された癌および特定のバイオマーカー
本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法にも関する。特定のバイオマーカーを同定しなかった従来技術に説明される方法と対照的に、本発明の質量分析方法は、バイオマーカーとして作用する特定の化合物の同定およびそれらの定量化（コントロール対象からの％平均差の観点から）の両方を可能にして、それにより、より迅速かつより正確な癌の診断および治療の両方を可能にする。
【０１２１】
理論によって拘束されることを望まずに、コントロールと比較した癌患者におけるバイオマーカー（またはバイオマーカーの組み合わせ）の％平均差は、診断に関する「指紋」として作用し得て、それ自身の特定のバイオマーカーまたはその組み合わせを用いてそれぞれの癌を同定する潜在性を有すると考えられる。
【０１２２】
本発明の方法は、成功的な治療が、治療前の測定値と比較された特定のバイオマーカーの平均への回帰によって同定され得たという点で、治療が成功的であったかどうかを医師が同定する潜在性も与える。
【０１２３】
典型的に、バイオマーカーは、本明細書に定義される質量／電荷比（ｍ／ｚ）を有する揮発性有機化合物（上記に定義および例示）である。一実施態様では、バイオマーカーは、１６〜２９０のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、３２〜２９０のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、３２〜２５０のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、ｍ／ｚｏｆ３２〜２１０のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、ｍ／ｚｏｆ３２〜２０６のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、５０〜２００のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、７０〜１８０のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、９０〜１６０のｍ／ｚを有する。
【０１２４】
一実施態様では、バイオマーカーは、３２〜４０のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、４０〜５０のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、５０〜６０のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、６０〜７０のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、７０〜８０のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、８０〜９０のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、９０〜１００のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１００〜１１０のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１１０〜１２０のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１２０〜１３０のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１３０〜１４０のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１４０〜１５０のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１５０〜１６０のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１６０〜１７０のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１７０〜１８０のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１８０〜１９０のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１９０〜２００のｍ／ｚを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、２００〜２１０のｍ／ｚを有する。
【０１２５】
一実施態様では、バイオマーカーは、１３４のｍ／ｚおよび１３５のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１８６のｍ／ｚおよび１８７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、２０６のｍ／ｚおよび２０７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１５６のｍ／ｚおよび１５７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、８１のｍ／ｚおよび８２のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１２８のｍ／ｚおよび１２９のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１２６のｍ／ｚおよび１２７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１１４のｍ／ｚおよび１１５のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１４２のｍ／ｚおよび１４３のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１５６のｍ／ｚおよび１５７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１２８のｍ／ｚおよび１２９のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１１４のｍ／ｚおよび１１５のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１４７のｍ／ｚおよび１４８のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１５０のｍ／ｚおよび１５１のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、８６のｍ／ｚおよび８７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１０８のｍ／ｚおよび１０９のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、４５のｍ／ｚおよび４６のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１１２のｍ／ｚおよび１１３のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１５２のｍ／ｚおよび１５３のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１９６のｍ／ｚおよび１９７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、４６のｍ／ｚおよび４７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、５８のｍ／ｚおよび５９のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１１０のｍ／ｚおよび１１１のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、３２のｍ／ｚおよび３３のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１５２のｍ／ｚおよび１５３のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、９８のｍ／ｚおよび９９のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、９４のｍ／ｚおよび９５のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１２０のｍ／ｚおよび１２１のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。一実施態様では、バイオマーカーは、１１６のｍ／ｚおよび１１７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有する。本明細書において、用語「Ｈ＋擬分子イオン」は、イオン［Ｍ＋Ｈ］＋と同義である。
【０１２６】
一実施態様では、バイオマーカーは、２９〜３１のｍ／ｚを有さない。一実施態様では、バイオマーカーは、３０のｍ／ｚを有さない。
【０１２７】
一実施態様では、バイオマーカーは、アルコール、典型的にはＣ１−２０アルコール、好ましくはＣ１−１４アルコールである。本明細書において同定される特定のアルコールバイオマーカーは、メタノール、エタノール、２−エチル−１−ヘキサノール、１−オクタノール、１−ドデカノールおよびメントールを含む。
【０１２８】
一実施態様では、バイオマーカーは、アルデヒド、典型的にはＣ２−２０アルデヒド、好ましくはＣ２−１４アルデヒドである。本明細書において同定される特定のアルデヒドバイオマーカーは、ヘプタナール、オクタナール、ノナナール、エチルベンズアルデヒド類（以下に定義および例示）およびジメチルベンズアルデヒド類（以下に定義および例示）を含む。
【０１２９】
一実施態様では、バイオマーカーは、エステル、典型的にはＣ２−２０エステル、好ましくはＣ２−１４エステル（炭素数は、アルキルおよびアシル部分上の炭素の合計数）である。本明細書において同定される特定のエステルバイオマーカーは、酢酸ブチルを含む。
【０１３０】
一実施態様では、バイオマーカーは、ケトン、典型的にはＣ３−２０ケトン、好ましくはＣ３−１４ケトン、より好ましくはＣ６−１２ケトンである。本明細書において同定される特定のケトンバイオマーカーは、アセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、２−ヘプタノン、４−ヘプタノン、２−オクタノン、３−オクテン−２−オン、２−ノナノン、２−デカノン、シクロヘキサノン、アセトフェノンおよびピペリトンを含む。
【０１３１】
一実施態様では、バイオマーカーは、フェノールであり、フェノールは、任意選択で、１〜３個のＣ１−４アルキル基によって芳香族環上で置換される。本明細書において同定される特定のフェノールバイオマーカーは、フェノールおよび２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノールを含む。
【０１３２】
一実施態様では、バイオマーカーは、ニトリル、典型的にはＣ３−１０ニトリルである。本明細書において同定される特定のニトリルバイオマーカーは、２−メチル−２−ブテンニトリルを含む。
【０１３３】
一実施態様では、バイオマーカーは、アルケン、典型的にはＣ２−２０アルケン、好ましくはＣ４−１６アルデヒドである。本明細書において同定される特定のアルケンバイオマーカーは、１−テトラデセンを含む。
【０１３４】
一実施態様では、バイオマーカーは、芳香族炭化水素であり、芳香族炭化水素は、任意選択で、１〜３個のＣ１−４アルキル基によって芳香族環上で置換される。本明細書において同定される特定の芳香族炭化水素バイオマーカーは、ベンゼンを含む。
【０１３５】
一実施態様では、バイオマーカーは、１または２環で、１〜５個の窒素原子および任意選択で１個の酸素原子および１個の硫黄原子を有する複素芳香環化合物であり、複素芳香環炭化水素は、任意選択で、１〜３個のＣ１−４アルキル基によって複素芳香環上で置換される。本明細書において同定される特定の複素芳香環バイオマーカーは、２，５−ジメチルピラジンおよび３−エチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを含む。
【０１３６】
一実施態様では、バイオマーカーは、モノ、ジ−またはトリアルキルアミン、典型的には、モノ−（Ｃ１−６アルキル）アミン、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミンまたはトリ−（Ｃ１−６アルキル）アミンである。ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミンまたはトリ−（Ｃ１−６アルキル）アミンでは、アルキル基は、同一または異なってよい。本明細書において同定される特定のアミンバイオマーカーは、ジメチルアミン（Ｎ−メチルメタンアミン）を含む。
【０１３７】
本発明によれば、本明細書に開示される特定のバイオマーカーおよびそれらの組み合わせのレベルは、質量分析を含む方法によって決定される。質量分析方法は、上記に記載および例示されるもののいずれかであってよい。
【０１３８】
一実施態様では、質量分析は、タンデム質量分析である。本発明によれば、タンデム質量分析を用いて分析を行なうことは、親および娘イオンの両方が分析されるのを可能にして、したがって技術の精度を改善して、同じｍ／ｚ比を有する分子イオンの区別を可能にする。
【０１３９】
質量分析方法は、上記に記載および例示されるもののいずれかであってよい。一実施態様では、タンデム質量分析は、イオントラップ質量分析である。一実施態様では、タンデム質量分析は、四重極飛行時間型質量分析である。一実施態様では、タンデム質量分析は、三連四重極質量分析である。一実施態様では、タンデム質量分析は、四重極イオントラップ質量分析である。一実施態様では、タンデム質量分析は、イオンモビリティスペクトロメーター四重極イオントラップ質量分析である。一実施態様では、タンデム質量分析は、飛行時間型、イオントラップフーリエ変換質量分析である。一実施態様では、タンデム質量分析は、二次エレクトロスプレーイオン化質量分析である。
【０１４０】
一実施態様では、質量分析は、クロマトグラフィー分離技術とタンデムで用いられる。一実施態様では、方法はＧＣ−ＭＳである。一実施態様では、方法はＬＣ−ＭＳである。
【０１４１】
一実施態様では、質量分析は、事前のクロマトグラフィーステップを伴わずに行なわれる。一実施態様では、質量分析は、直接インフュージョン質量分析である。一実施態様では、質量分析は、直接サンプリング質量分析である。
【０１４２】
理論によって拘束されることを望まずに、特許請求の範囲に記載される方法を用いて同定される１つまたは複数のバイオマーカーは、癌の代謝パスウェイに関与し得ると考えられる。当該方法はしたがって、パスウェイにおけるこのステップを逆転させて癌を治療するための、規定のバイオマーカーの補充または欠乏に関する潜在性を与える。
【０１４３】
特に、本発明者らによって、驚くべきことに、広範囲の癌患者（特に、限定しないが、膀胱癌、腎癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌または乳癌から選択される癌を有する患者）において、エチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルは、コントロール患者よりも低いことが見いだされた。したがって、参照値と比較した尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの低減は、対象における癌（特に、限定しないが、膀胱癌、腎癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌または乳癌）を示す。
【０１４４】
一実施態様では、エチルベンズアルデヒドは、２−エチルベンズアルデヒド（ｏ−エチルベンズアルデヒド）である。一実施態様では、エチルベンズアルデヒドは、３−エチルベンズアルデヒド（ｍ−エチルベンズアルデヒド）である。一実施態様では、エチルベンズアルデヒドは、４−エチルベンズアルデヒド（ｐ−エチルベンズアルデヒド）である。
【０１４５】
一実施態様では、ジメチルベンズアルデヒドは、２，３−ジメチルベンズアルデヒドである。一実施態様では、ジメチルベンズアルデヒドは、２，４−ジメチルベンズアルデヒドである。一実施態様では、ジメチルベンズアルデヒドは、２，５−ジメチルベンズアルデヒドである。一実施態様では、ジメチルベンズアルデヒドは、２，６−ジメチルベンズアルデヒドである。一実施態様では、ジメチルベンズアルデヒドは、３，４−ジメチルベンズアルデヒドである。一実施態様では、ジメチルベンズアルデヒドは、３，５−ジメチルベンズアルデヒドである。
【０１４６】
したがって、さらなる態様では、本発明は、対象から得られた尿サンプル中の癌に関するバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法を提供し、ここで、バイオマーカーは、エチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドである。好ましくは、当該方法は、参照値（すなわちコントロール値）に対して、尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルを比較するステップをさらに含み、ここで、参照値と比較した尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルは、対象における癌を示す。より好ましくは、参照値と比較した尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの低減は、対象における癌を示す。参照値と比較した尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの％平均差は、少なくとも１００％、例えば少なくとも２００％、例えば少なくとも３００％、例えば少なくとも４００％、例えば少なくとも５００％、例えば少なくとも６００％、例えば少なくとも７００％、例えば少なくとも８００％、例えば少なくとも９００％、例えば少なくとも１０００％、例えば少なくとも１５００％、例えば少なくとも２０００％、例えば少なくとも３０００％、例えば少なくとも４０００％、例えば少なくとも５０００％、例えば少なくとも６０００％、例えば少なくとも７０００％、例えば少なくとも８０００％、例えば少なくとも９０００％、例えば少なくとも１０，０００％、例えば少なくとも１５，０００％、例えば少なくとも２０，０００％、例えば少なくとも３０，０００％、例えば少なくとも４０，０００％、例えば少なくとも５０，０００％、例えば少なくとも６０，０００％、例えば少なくとも７０，０００％、例えば少なくとも８０，０００％、例えば少なくとも９０，０００％、例えば少なくとも１００，０００％である。
【０１４７】
一実施態様では、参照値と比較した尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの低減は、対象における癌を示し、参照値と比較した尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの％平均差は、１００％〜２０，０００％である。一実施態様では、参照値と比較した尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの低減は、対象における癌を示し、参照値と比較した尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの％平均差は、２００％〜１５，０００％である。一実施態様では、参照値と比較した尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの低減は、対象における癌を示し、参照値と比較した尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの％平均差は、１０，０００％〜１５，０００％である。一実施態様では、参照値と比較した尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの低減は、対象における癌を示し、参照値と比較した尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの％平均差は、１０００％〜１５００％である。一実施態様では、参照値と比較した尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの低減は、対象における癌を示し、参照値と比較した尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの％平均差は、１５００％〜２０００％である。一実施態様では、参照値と比較した尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベル低減は、対象における癌を示し参照値と比較した尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの％平均差は、３００％〜４００％である。
【０１４８】
一実施態様では、癌は、膵臓癌であり、参照値と比較した尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの低減は、対象における膵臓癌を示し、参照値と比較した膵臓癌患者の尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの％平均差は、典型的には５０００％〜５０，０００％、好ましくは１０，０００％〜１５，０００％である。
【０１４９】
一実施態様では、癌は、肺癌であり、参照値と比較した尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの低減は、対象における肺癌を示し、参照値と比較した肺癌患者の尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの％平均差は、典型的には５００％〜５０００％、好ましくは１０００％〜１５００％である。
【０１５０】
一実施態様では、癌は、乳癌であり、参照値と比較した尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの低減は、対象における乳癌を示し、参照値と比較した乳癌患者の尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの％平均差は、典型的には４００％〜４０００％、好ましくは１５００％〜２０００％である。
【０１５１】
一実施態様では、癌は、前立腺癌であり、参照値と比較した尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの低減は、対象における前立腺癌を示し、参照値と比較した前立腺癌患者の尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの％平均差は、典型的には４００％〜４０００％、好ましくは１５００％〜２０００％である。
【０１５２】
一実施態様では、癌は、腎癌であり、参照値と比較した尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの低減は、対象における腎癌を示し、参照値と比較した腎癌患者の尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの％平均差は、典型的には２００％〜８００％、好ましくは３００％〜４００％である。
【０１５３】
一実施態様では、癌は、膀胱癌であり、参照値と比較した尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの低減は、対象における膀胱癌を示し、参照値と比較した膀胱癌患者の尿サンプル中のエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドのレベルの％平均差は、典型的には２００％〜８００％、好ましくは３００％〜４００％である。
【０１５４】
また、本発明者らによって、特に、膀胱癌、腎癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌または乳癌からの、特定の癌を有する患者において、他の特定のバイオマーカーの測定されたレベルは、参照（コントロール）患者において測定されたものとは異なることも見いだされた。違いは、測定される特定のバイオマーカーおよび特定の癌に応じて、増大または低減であってよい。したがって、参照（コントロール）値と比較した患者の尿サンプル中のこれらの特定のバイオマーカーのレベルの増大または低減は、対象におけるこの特定の癌を示し得る。
【０１５５】
一実施態様では、癌は、膵臓癌であり、バイオマーカーは、１８６のｍ／ｚおよび１８７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における膵臓癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、１−ドデカノールである。この実施態様では、参照値と比較した膵臓癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１０００％〜１０，０００％、好ましくは３０００％〜４０００％である。
【０１５６】
一実施態様では、癌は、膵臓癌であり、バイオマーカーは、２０６のｍ／ｚおよび２０７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における膵臓癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノールである。この実施態様では、参照値と比較した膵臓癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１００％〜１０００％、好ましくは、２００％〜４００％である。
【０１５７】
一実施態様では、癌は、膵臓癌であり、バイオマーカーは、１５６のｍ／ｚおよび１５７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における膵臓癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、メントールである。この実施態様では、参照値と比較した膵臓癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には２００％〜２０００％、好ましくは６００％〜８００％である。
【０１５８】
一実施態様では、癌は、膵臓癌であり、バイオマーカーは、８１のｍ／ｚおよび８２のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における膵臓癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは２−メチル−２−ブテンニトリルである。実施態様では、参照値と比較した膵臓癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には５，０００％〜５０，０００％、好ましくは１０，０００％〜１５，０００％である。
【０１５９】
一実施態様では、癌は、膵臓癌であり、バイオマーカーは、１２８のｍ／ｚおよび１２９のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における膵臓癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、オクタナールである。この実施態様では、参照値と比較した膵臓癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には５００％〜５０００％、好ましくはｆｒｏｍ１０００％〜２０００％である。
【０１６０】
一実施態様では、癌は、膵臓癌であり、バイオマーカーは、１１４のｍ／ｚおよび１１５のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における膵臓癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、ヘプタナールである。この実施態様では、参照値と比較した膵臓癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には４００％〜４０００％、好ましくは６００％〜１０００％である。
【０１６１】
一実施態様では、癌は、膵臓癌であり、バイオマーカーは、１４２のｍ／ｚおよび１４３のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における膵臓癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、ノナナールである。この実施態様では、参照値と比較した膵臓癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には２００％〜８００％、好ましくは３００％〜５００％である。
【０１６２】
一実施態様では、癌は、膵臓癌であり、バイオマーカーは、１４２のｍ／ｚおよび１４３のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における膵臓癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、２−ノナノンである。この実施態様では、参照値と比較した膵臓癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１０００％〜１０，０００％、好ましくは、２０００％〜４０００％である。
【０１６３】
一実施態様では、癌は、膵臓癌であり、バイオマーカーは、１５６のｍ／ｚおよび１５７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における膵臓癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、２−デカノンである。この実施態様では、参照値と比較した膵臓癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には２０００％〜２０，０００％、好ましくは３０００％〜７０００％である。
【０１６４】
一実施態様では、癌は、膵臓癌であり、バイオマーカーは、１２８のｍ／ｚおよび１２９のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における膵臓癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、２−オクタノンである。この実施態様では、参照値と比較した膵臓癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には５００％〜５０００％、好ましくは６００％〜１５，０００％である。
【０１６５】
一実施態様では、癌は、膵臓癌であり、バイオマーカーは、１４２のｍ／ｚおよび１４３のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における膵臓癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、ノナナールである。この実施態様では、参照値と比較した膵臓癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１０１％〜３００％、好ましくは１０５％〜２００％である。
【０１６６】
一実施態様では、癌は、膵臓癌であり、バイオマーカーは、１１４のｍ／ｚおよび１１５のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における膵臓癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、２−ヘプタノンである。この実施態様では、参照値と比較した膵臓癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１０５％〜５００％、好ましくは１１０％〜２５０％である。
【０１６７】
一実施態様では、癌は、膵臓癌であり、バイオマーカーは、１１４のｍ／ｚおよび１１５のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における膵臓癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、４−ヘプタノンである。この実施態様では、参照値と比較した膵臓癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１０１％〜３００％、好ましくは１０５％〜２００％である。
【０１６８】
一実施態様では、癌は、肺癌であり、バイオマーカーは、２０６のｍ／ｚおよび２０７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における肺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノールである。この実施態様では、参照値と比較した肺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１５０％〜９００％、好ましくは３００％〜５００％である。
【０１６９】
一実施態様では、癌は、肺癌であり、バイオマーカーは、１８６のｍ／ｚおよび１８７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、１−ドデカノールであり、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における肺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、１−ドデカノールである。この実施態様では、参照値と比較した肺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には５００％〜５０００％、好ましくは１５００％〜２５００％である。
【０１７０】
一実施態様では、癌は、肺癌であり、バイオマーカーは、１４７のｍ／ｚおよび１４８のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における肺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、−エチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンである。この実施態様では、参照値と比較した肺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には６００％〜６０００％、好ましくは２０００％〜４０００％である。
【０１７１】
一実施態様では、癌は、肺癌であり、バイオマーカーは、１５０のｍ／ｚおよび１５１のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における肺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、酸素化セスキテルペンである。この実施態様では、参照値と比較した肺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１００％〜１５０％、好ましくは１００％〜１１０％である。
【０１７２】
一実施態様では、癌は、肺癌であり、バイオマーカーは、８６のｍ／ｚおよび８７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における肺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、２−ペンタノンである。この実施態様では、参照値と比較した肺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１２０％〜２５０％、好ましくは１５０％〜２００％である。
【０１７３】
一実施態様では、癌は、肺癌であり、バイオマーカーは、１４２のｍ／ｚおよび１４３のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における肺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、ノナナールである。この実施態様では、参照値と比較した肺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には５００％〜５０００％、好ましくは１５００％〜２５００％である。
【０１７４】
一実施態様では、癌は、肺癌であり、バイオマーカーは、１４２のｍ／ｚおよび１４３のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における肺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、２−ノナノンである。この実施態様では、参照値と比較した肺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には６００％〜６０００％、好ましくは１５００％〜３０００％である。
【０１７５】
一実施態様では、癌は、肺癌であり、バイオマーカーは、１２８のｍ／ｚおよび１２９のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における肺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、オクタナールである。この実施態様では、参照値と比較した肺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には５００％〜５０００％、好ましくは１５００％〜２５００％である。
【０１７６】
一実施態様では、癌は、肺癌であり、バイオマーカーは、１０８のｍ／ｚおよび１０９のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における肺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、２，５−ジメチルピラジンである。この実施態様では、参照値と比較した肺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１２０％〜６００％、好ましくは１５０％〜３００％である。
【０１７７】
一実施態様では、癌は、肺癌であり、バイオマーカーは、４５のｍ／ｚおよび４６のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における肺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、Ｎ−メチル−メタンアミン（ジメチルアミン）である。この実施態様では、参照値と比較した肺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１１０％〜２５０％、好ましくは１２０％〜２００％である。
【０１７８】
一実施態様では、癌は、肺癌であり、バイオマーカーは、７８のｍ／ｚおよび７９のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における肺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、ベンゼンである。この実施態様では、参照値と比較した肺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１５０％〜２５００％、好ましくは２００％〜１０００％である。
【０１７９】
一実施態様では、癌は、肺癌であり、バイオマーカーは、１３０のｍ／ｚおよび１３１のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における肺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、２−エチル−１−ヘキサノールである。この実施態様では、参照値と比較した肺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１１０％〜２５０％、好ましくは１２０％〜２００％である。
【０１８０】
一実施態様では、癌は、肺癌であり、バイオマーカーは、１１４のｍ／ｚおよび１１５のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における肺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、２−ヘプタノンである。この実施態様では、参照値と比較した肺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１０１％〜１５０％、好ましくは１０３％〜１２０％である。
【０１８１】
一実施態様では、癌は、乳癌であり、バイオマーカーは、１１２のｍ／ｚおよび１１３のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における乳癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、３−エチル−シクロペンタノンである。この実施態様では、参照値と比較した乳癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１５０％〜４００％、好ましくは１８０％〜２５０％である。
【０１８２】
一実施態様では、癌は、乳癌であり、バイオマーカーは、１５２のｍ／ｚおよび１５３のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における乳癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、ピペリトンである。この実施態様では、参照値と比較した乳癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には２００％〜５００％、好ましくは２５０％〜４００％である。
【０１８３】
一実施態様では、癌は、乳癌であり、バイオマーカーは、１８６のｍ／ｚおよび１８７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における乳癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、１−ドデカノールである。この実施態様では、参照値と比較した乳癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には５００％〜５０００％、好ましくは１５００％〜２５００％である。
【０１８４】
一実施態様では、癌は、乳癌であり、バイオマーカーは、１４７のｍ／ｚおよび１４８のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における乳癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、３−エチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンである。この実施態様では、参照値と比較した乳癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には８００％〜８０００％、好ましくは２５００％〜５０００％である。
【０１８５】
一実施態様では、癌は、乳癌であり、バイオマーカーは、１９６のｍ／ｚおよび１９７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における乳癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、１−テトラデセンである。この実施態様では、参照値と比較した乳癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には５００％〜５０００％、好ましくは１０００％〜３０００％である。
【０１８６】
一実施態様では、癌は、前立腺癌であり、バイオマーカーは、１５０のｍ／ｚおよび１５１のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における前立腺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、酸素化セスキテルペンである。この実施態様では、参照値と比較した前立腺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には５００％〜５０００％、好ましくは１０００％〜３０００％である。
【０１８７】
一実施態様では、癌は、前立腺癌であり、バイオマーカーは、１５６のｍ／ｚおよび１５７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における前立腺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、メントールである。この実施態様では、参照値と比較した前立腺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には２００％〜２０００％、好ましくは３００％〜９００％である。
【０１８８】
一実施態様では、癌は、前立腺癌であり、バイオマーカーは、２０６のｍ／ｚおよび２０７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における前立腺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノールである。この実施態様では、参照値と比較した前立腺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１００％〜３００％、好ましくは１２０％〜２００％である。
【０１８９】
一実施態様では、癌は、前立腺癌であり、バイオマーカーは、４６のｍ／ｚおよび４７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における前立腺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、エタノールである。この実施態様では、参照値と比較した前立腺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１２０％〜５００％、好ましくは１５０％〜２５０％である。
【０１９０】
一実施態様では、癌は、前立腺癌であり、バイオマーカーは、５８のｍ／ｚおよび５９のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における前立腺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、アセトンである。この実施態様では、参照値と比較した前立腺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１２０％〜５００％、好ましくは１５０％〜２５０％である。
【０１９１】
一実施態様では、癌は、前立腺癌であり、バイオマーカーは、１８６のｍ／ｚおよび１８７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における前立腺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、１−ドデカノールである。この実施態様では、参照値と比較した前立腺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には５００％〜５０００％、好ましくは１５００％〜３０００％である。
【０１９２】
一実施態様では、癌は、前立腺癌であり、バイオマーカーは、１４２のｍ／ｚおよび１４３のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における前立腺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノールである。この実施態様では、参照値と比較した前立腺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１０１％〜３００％、好ましくは１０５％〜２００％である。
【０１９３】
一実施態様では、癌は、前立腺癌であり、バイオマーカーは、１２６のｍ／ｚおよび１２７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における前立腺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、３−オクテン−２−オンである。この実施態様では、参照値と比較した前立腺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１１０％〜５００％、好ましくは１２０％〜２５０％である。
【０１９４】
一実施態様では、癌は、前立腺癌であり、バイオマーカーは、１１４のｍ／ｚおよび１１５のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における前立腺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、２−ヘプタノンである。この実施態様では、参照値と比較した前立腺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１１０％〜５００％、好ましくは１２０％〜２５０％である。
【０１９５】
一実施態様では、癌は、前立腺癌であり、バイオマーカーは、１１４のｍ／ｚおよび１１５のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における前立腺癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、４−ヘプタノンである。この実施態様では、参照値と比較した前立腺癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１０５％〜４００％、好ましくは１１０％〜２００％である。
【０１９６】
一実施態様では、癌は、腎癌であり、バイオマーカーは、１８６のｍ／ｚおよび１８７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における腎癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、１−ドデカノールである。この実施態様では、参照値と比較した腎癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１２０％〜５００％、好ましくは１５０％〜３００％である。
【０１９７】
一実施態様では、癌は、腎癌であり、バイオマーカーは、３２のｍ／ｚおよび３３のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における腎癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、メタノールである。この実施態様では、参照値と比較した腎癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１１０％〜２００％、好ましくは１２０％〜１６０％である。
【０１９８】
一実施態様では、癌は、腎癌であり、バイオマーカーは、８１のｍ／ｚおよび８２のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における腎癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、２−メチル−２−ブテンニトリルである。この実施態様では、参照値と比較した腎癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１２０％〜５００％、好ましくは２００％〜３５０％である。
【０１９９】
一実施態様では、癌は、腎癌であり、バイオマーカーは、１５６のｍ／ｚおよび１５７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における腎癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、メントールである。この実施態様では、参照値と比較した腎癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１０００％〜１０，０００％、好ましくは２０００％〜６０００％である。
【０２００】
一実施態様では、癌は、腎癌であり、バイオマーカーは、１５２のｍ／ｚおよび１５３のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における腎癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、ピペリトンである。この実施態様では、参照値と比較した腎癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１２０％〜５００％、好ましくは１５０％〜３００％である。
【０２０１】
一実施態様では、癌は、腎癌であり、バイオマーカーは、２０６のｍ／ｚおよび２０７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における腎癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノールである。この実施態様では、参照値と比較した腎癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１５０％〜１５００％、好ましくは２００％〜６００％である。
【０２０２】
一実施態様では、癌は、腎癌であり、バイオマーカーは、１３０のｍ／ｚおよび１３１のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における腎癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、２−エチル−１−ヘキサノールである。この実施態様では、参照値と比較した腎癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１２０％〜８００％、好ましくは１４０％〜４００％である。
【０２０３】
一実施態様では、癌は、腎癌であり、バイオマーカーは、１４２のｍ／ｚおよび１４３のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における腎癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、ノナナールである。この実施態様では、参照値と比較した腎癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１０１％〜３００％、好ましくは１０５％〜２００％である。
【０２０４】
一実施態様では、癌は、腎癌であり、バイオマーカーは、９８のｍ／ｚおよび９９のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における腎癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、シクロヘキサノンである。この実施態様では、参照値と比較した腎癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１５０％〜１０００％、好ましくは２００％〜５００％である。
【０２０５】
一実施態様では、癌は、膀胱癌であり、バイオマーカーは、３２のｍ／ｚおよび３３のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における膀胱癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、メタノールである。この実施態様では、参照値と比較した膀胱癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には２００％〜８００％、好ましくは３００％〜５００％である。
【０２０６】
一実施態様では、癌は、膀胱癌であり、バイオマーカーは、７２のｍ／ｚおよび７３のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における膀胱癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、２−ブタノンである。この実施態様では、参照値と比較した膀胱癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１１０％〜２５０％、好ましくは１２０％〜２００％である。
【０２０７】
一実施態様では、癌は、膀胱癌であり、バイオマーカーは、４６のｍ／ｚおよび４７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における膀胱癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、エタノールである。この実施態様では、参照値と比較した膀胱癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には２００％〜２０００％、好ましくは６００％〜１０００％である。
【０２０８】
一実施態様では、癌は、膀胱癌であり、バイオマーカーは、１５６のｍ／ｚおよび１５７のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における膀胱癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、メントールである。この実施態様では、参照値と比較した膀胱癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には５００％〜５０００％、好ましくは１５００％〜３５００％である。
【０２０９】
一実施態様では、癌は、膀胱癌であり、バイオマーカーは、１３０のｍ／ｚおよび１３１のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における膀胱癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、２−エチル−１−ヘキサノールである。この実施態様では、参照値と比較した膀胱癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１０１％〜１５０％、好ましくは１０３％〜１３０％である。
【０２１０】
一実施態様では、癌は、膀胱癌であり、バイオマーカーは、１４２のｍ／ｚおよび１４３のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における膀胱癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、ノナナールである。この実施態様では、参照値と比較した膀胱癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１０５％〜２５０％、好ましくは１１０％〜２００％である。
【０２１１】
一実施態様では、癌は、膀胱癌であり、バイオマーカーは、１１４のｍ／ｚおよび１１５のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における膀胱癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、２−ヘプタノンである。この実施態様では、参照値と比較した膀胱癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１０５％〜２００％、好ましくは１１０％〜１５０％である。
【０２１２】
一実施態様では、癌は、膀胱癌であり、バイオマーカーは、１１４のｍ／ｚおよびａｏｆｍ／ｚｏｆ１１５のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における膀胱癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、４−ヘプタノンである。この実施態様では、参照値と比較した膀胱癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１２０％〜５００％、好ましくは１３０％〜３００％である。
【０２１３】
一実施態様では、癌は、結腸直腸癌であり、バイオマーカーは、９４のｍ／ｚおよび９５のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における膀胱癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、フェノールである。この実施態様では、参照値と比較した結腸直腸癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には５００％〜１０，０００％、好ましくは１０００％〜５０００％である。
【０２１４】
一実施態様では、癌は、結腸直腸癌であり、バイオマーカーは、９８のｍ／ｚおよび９９のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における膀胱癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、シクロヘキサノンである。この実施態様では、参照値と比較した結腸直腸癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には５００％〜１０，０００％、好ましくは１０００％〜５０００％である。
【０２１５】
一実施態様では、癌は、結腸直腸癌であり、バイオマーカーは、１３０のｍ／ｚおよび１３１のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における膀胱癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、２−エチル−１−ヘキサノールである。この実施態様では、参照値と比較した結腸直腸癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には３００％〜５０００％、好ましくは５００％〜１０００％である。
【０２１６】
一実施態様では、癌は、結腸直腸癌であり、バイオマーカーは、１２０のｍ／ｚおよび１２１のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における膀胱癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、アセトフェノンである。この実施態様では、参照値と比較した結腸直腸癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１５０％〜７００％、好ましくは１０００％〜５０００％である。
【０２１７】
一実施態様では、癌は、結腸直腸癌であり、バイオマーカーは、１１４のｍ／ｚおよび１１５のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における膀胱癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは酢酸ブチル（ｂｕｔｙｌ  ａｃｅｔａｔａ）である。この実施態様では、参照値と比較した結腸直腸癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１２０％〜１０００％、好ましくは２００％〜６００％である。
【０２１８】
一実施態様では、癌は、結腸直腸癌であり、バイオマーカーは、５８のｍ／ｚおよび５９のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大は、対象における膀胱癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーｉｓ好ましくはアセトンである。この実施態様では、参照値と比較した結腸直腸癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１１０％〜３００％、好ましくは１２０％〜２００％である。
【０２１９】
一実施態様では、癌は、結腸直腸癌であり、バイオマーカーは、１１４のｍ／ｚおよび１１５のｍ／ｚのＨ＋擬分子イオンを有し、参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減は、対象における膀胱癌を示す。この実施態様では、バイオマーカーは、好ましくは、アセトンである。この実施態様では、参照値と比較した結腸直腸癌患者の尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの％平均差は、典型的には１２０％〜２５０％、好ましくは１５０％〜２００％である。
【０２２０】
上記の実施態様において言及される様々な特定のバイオマーカーの増大および／または低減は、それぞれのバイオマーカーの増大および／または低減の組み合わせ（好ましくは、上記に規定される典型的かつ好ましい％平均差において）が、その特定の癌に関する特に好ましい「指紋」を表わすように、それぞれの癌に関して任意または全ての組み合わせで組み合わせられ得ることが、当業者によって確実に考えられる。特に、参照値と比較した尿サンプル中の以下のバイオマーカーのレベルの以下の好ましい組み合わせは、対象における規定された癌を特に示す：
【０２２１】
膵臓癌−以下の任意または全ての任意の組み合わせ：
増大：オクタナール、ヘプタナール、ノナナール、２−オクタノン、２−ノナノンおよび／または２−デカノン；
および／または
低減：エチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒド；１−ドデカノール、２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール；メントール；２−メチル−２−ブテンニトリル、２−ヘプタノンおよび／または４−ヘプタノン。
【０２２２】
肺癌−以下の任意または全ての任意の組み合わせ：
増大：オクタナール、ノナナール、２−オクタノン、２，６−ジメチルピラジンＮ−メチルメタンアミンおよび／またはベンゼン；
および／または
低減：エチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒド；１−ドデカノール、２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール；３−エチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；酸素化セスキテルペン；２−ペンタノン、２−エチル−１−ヘキサノールおよび／または２−ヘプタノン。
【０２２３】
乳癌−以下の任意または全ての任意の組み合わせ：
増大：３−エチルシクロペンタノン；ピペリトンおよび／またはアセトン；
および／または
低減：エチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒド；１−ドデカノール；３−エチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；１−テトラデセン、および／または４−ヘプタノン。
【０２２４】
前立腺癌：
増大：酸素化セスキテルペン、メントール、２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノールおよび／またはノナナール；
および／または
低減：エチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒド；エタノール；アセトン；１−ドデカノール、３−オクテン−２−オン、２−ヘプタノンおよび／または４−ヘプタノン。
【０２２５】
腎癌：
増大：１−ドデカノール、２−エチル−１−ヘキサノール、ノナナールおよび／またはシクロヘキサノン；
および／または
低減：エチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒド；メタノール；２−メチル−２−ブテンニトリル；酸素化セスキテルペン（メントール）；酸素化セスキテルペン（ピペリトン）；および／または２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール。
【０２２６】
膀胱癌：
増大：メタノール、２−ブタノン、２−エチル−１−ヘキサノールおよび／またはノナナール；
および／または
低減：エチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒド；エタノール、メタノール；メントールおよび／または４−ヘプタノン。
【０２２７】
結腸直腸癌：
増大：フェノール；シクロヘキサノン；２−エチル−１−ヘキサノール、アセトフェノン、酢酸ブチルおよび／またはアセトン；
および／または
低減：４−ヘプタノン。
【０２２８】
治療の使用、適用および方法
本発明の方法は、癌を有する患者を同定するために用いられ得る。当該方法を用いて同定される患者は、引き続き、癌に関して治療され得る。
【０２２９】
したがって、さらなる態様では、本発明は、対象における癌を治療する方法での使用のための物質を提供し、ここで対象は、本発明の方法による治療を必要とするものとして同定される。
【０２３０】
さらに、さらなる態様では、本発明は、対象における癌を治療するための薬物の製造での物質の使用を提供し、ここで対象は、本発明の方法による治療を必要とするものとして同定される。
【０２３１】
さらに、さらなる態様では、本発明は、対象における癌を治療する方法を提供し、当該方法は：
（ａ）本発明の方法による治療を必要とする対象を同定するステップ；および
（ｂ）治療を必要とする対象に、抗癌剤を投与するステップ、を含む。
【０２３２】
治療は、抗癌剤として当該分野で知られている任意の物質を用いて行なわれ得る。抗癌剤の例は、当業者によく知られている。
【０２３３】
例えば、抗癌剤は、化学療法剤を含んでよい。「化学療法剤」は、作用機構にかかわらず、癌の治療に有用な生物学的（大分子）または化学的（小分子）化合物である。化学療法剤のクラスは、限定されないが：アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒の植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、タンパク質、抗体、光増感剤、および、キナーゼ阻害剤を含む。化学療法剤は、「標的化療法」および非標的化の従来の化学療法で用いられる化合物を含む。
【０２３４】
化学療法剤の例は、チオテパ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、リツキシマブ、シクロホスファミド、プレドニゾン、メルファラン、レナリドマイド、ボルテゾミブ、ラパマイシン、およびシタラビンを含む。
【０２３５】
また、化学療法剤の例は：エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（タキソテレ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ  Ｎｏ．５１−２１−８）、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ  Ｎｏ．３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（ｃｉｓ−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ  Ｎｏ．１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ  Ｎｏ．４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ  Ｎｏ．８５６２２−９３−１、テモダール（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブテ−１−ニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシン、およびラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）も含む。
【０２３６】
化学療法剤のより多くの例は：オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（ＭＥＫ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＷＯ２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ−８８６（ＭＥＫ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＡＢＴ−８６９（ＶＥＧＦおよびＰＤＧＦファミリー受容体チロシンキナーゼのマルチターゲット阻害剤、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ａｎｄ  Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＡＢＴ−２６３（Ｂｃ１−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ａｎｄ  Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（ホリニン酸）、ロナファミブ（ｌｏｎａｆａｍｉｂ）（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、ティピファニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、カペシタビン（ゼローダ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅ）、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉ１）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンフォスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパおよびシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（シトキサン（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン類、例えば、ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含む、エチレンイミン類およびメチラメラミン類；アセトゲニン類（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成のアナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシンおよびビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン類（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エレトロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコディクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード類、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド（ｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドハイドロクロライド、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンγＩＩ、カリケアマイシンωＩＩ、ジネマイシン、ジネマイシンＡ；ビスホスホネート類、例えば、クロドロネート；エスペラミシン；ならびに、ネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎｓ）、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；抗代謝物、例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ類、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ類、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン類、例えば、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオ��タノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬（ａｎｔｉａｄｒｅｎａｌｓ）、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補液、例えば、フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）；ジアジクオン；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド類、例えば、メイタンシンおよびアンサマイトシン類；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；チアジクオン（ｔｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特にＴ−２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガサイトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；プラチナアナログ、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオミチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｍｉｔｈｉｎｅ）（ＤＭＦＯ）；レチノイド類、例えば、レチノイン酸；および上記の任意の薬学的に許容できる塩類、酸および誘導体を含む。
【０２３７】
「化学療法剤」の定義には：（ｉ）例えばタモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）を含む選択性エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）および抗エストロゲン薬のような腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害する作用をする、抗ホルモン剤；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン生産を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニ（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、およびゴセレリン；ならびに、トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、ＭＥＫ阻害剤（ＷＯ２００７／０４４５１５）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路において遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、ＲａｆおよびＨ−Ｒａｓ、例えば、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、ＧｅｎｔａＩｎｃ．）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；および、上記のいずれかの薬学的に許容できる塩類、酸および誘導体も含まれる。
【０２３８】
「化学療法剤」の定義には、治療的抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（アービタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、ｒｈｕＭａｂ  ２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および、抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も含まれる。
【０２３９】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて化学療法剤として治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体は：アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビヴァツヅマブ・マータンシン、カンツズマブ・マータンシン、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブ・オゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ロリズマブ（ｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブ・テトラキセタン、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ、トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、トラスツズマブ、ツコツズマブ・セルモロイキン、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、およびビジリズマブを含む。
【０２４０】
一実施態様では、抗癌剤は、本発明に係る方法によって同定されるバイオマーカーである。理論によって拘束されることを望まずに、特許請求の範囲に記載される方法を用いて同定される１つまたは複数のバイオマーカーは、癌の代謝パスウェイに関与し得ると考えられる。当該方法はしたがって、パスウェイにおけるこのステップを逆転させて癌を治療するための、規定のバイオマーカーを用いた治療の方法に関する潜在性を与える。一実施態様では、当該方法は、規定のバイオマーカーの補充である（参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減が、対象における癌を示す場合）。別の実施態様では、当該方法は、規定のバイオマーカーの欠乏である（参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの増大が、対象における癌を示す場合）。
【０２４１】
特に好ましい実施態様では、本発明は、対象における癌を治療する方法での使用のためのエチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドを提供し、ここで、対象は、本発明の方法による治療を必要とするものとして同定される。一部の実施態様では、当該方法は、エチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドの補充を与える（参照値と比較した尿サンプル中のこのバイオマーカーのレベルの低減が、対象における癌を示す場合）。
【０２４２】
典型的に、当該方法は、医薬組成物の形態での抗癌剤の投与によって行なわれる。医薬組成物の例は当業者に知られている。
【０２４３】
抗癌剤は、経口、静脈内、皮下、頬、直腸、経皮、鼻腔、気管（ｔｒａｃｈｅａｌｌｙ）、気管支、舌下に、任意の他の非経口経路によって、または吸入を介して、薬学的に許容できる剤形で投与され得る。
【０２４４】
抗癌剤は、単独で投与されてよいが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセルまたはエリキシル剤、直腸投与のための坐薬、非経口または筋肉内投与のための滅菌溶液または懸濁液などを含む、公知の医薬製剤によって投与される。医薬製剤のタイプは、意図された投与経路および標準的な調剤プラクティスにかんがみて選択され得る。そのような薬学的に許容できる担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり得て、使用条件下で有害な副作用または毒性を有し得ない。
【０２４５】
そのような製剤は、標準的および／または承認された調剤プラクティスに従って調製され得る。そうでなければ、適切な製剤の調製は、ルーティン技術を用いて、および／または、標準的および／または承認された調剤プラクティスに従って、当業者によって非発明的に達成され得る。
【０２４６】
抗癌剤は、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤および／または担体と混合して投与され得る。例えば、活性成分の効能および物理的特性に応じて、言及され得る医薬製剤は、活性成分が少なくとも１重量％（または少なくとも１０重量％、少なくとも３０重量％または少なくとも５０重量％）存在するものを含む。すなわち、医薬組成物の他の構成要素（すなわち、アジュバント、希釈剤および担体の添加）に対する活性成分の比は、重量によって、少なくとも１：９９（または少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０または少なくとも５０：５０）である。
【０２４７】
製剤中の抗癌剤の量は、状態の重症度、および治療されるべき患者、ならびに用いられる化合物（単数または複数）に依存するが、当業者によって非発明的に決定され得る。
【実施例】
【０２４８】
実施例１
尿サンプル中の揮発性成分を、Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  ＭｉｃｒｏＥｘｔｒａｃｔｉｏｎとして知られる揮発性エントレインメント技術を用いて、ＧＣＭＳによって同定した。尿サンプル（０．２ｍｌ）を最初にアルカリ（０．２ｍｌ  １Ｍ  ＮａＯＨ）を用いて処理して、３０分間５０℃で平衡化して、ヘッドスペース揮発性物質を、特別な厚さのフィルムカラム（Ｓ上方ｌｅｃｏ，ＳＰＢ−１  ３０ｍ×０．３２ｍｍ，４μｍフィルム）上に注入して、以下の条件下でＨＰ  ５８９０シリーズＩＩ  ＧＣ−ＭＳデバイスを用いてフルスキャンＭＳによって分析した：
（１）注入口１ｍｍ  ＳＰＭＥインジェクターリニアは、２２０℃に加熱した；
（２）カラムオーブン４０℃（２分）は、１０℃／分〜２４０℃によって傾斜を付けて、これらの条件で４分間保持した；および
（３）電子衝撃（ＥＩ）方法を用いて２スキャン／秒で２９〜４５０ａｍｕ（ｍ／ｚ）の範囲にわたってスキャンされたＨＰ５９７１質量分析計によって分析した。
【０２４９】
ＧＣＭＳデータを、データセットクロマトグラムの視覚的な比較によって処理して、ＮＩＳＴ  ＭＳライブラリーを用いて、進歩的（ａｄｖａｎｃｅｄ）バイオマーカーおよびＸＣＭＳ（Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）として知られるメタボロームプロファイリングオープンソースソフトウェアによって、違いを同定した。ＸＣＭＳソフトウェアは、全てのＧＣＭＳデータをセットに組み合わせる方法を提供し、データセットにおける質量イオン（単数または複数）および保持時間の間の違いを示す。また、ソフトウェアは、ＧＣＭＳクロマトグラムにわたるそれぞれの質量イオン（単数または複数）の違いの統計的意義（ｐ値および倍値（Ｆｏｌｄ  ｖａｌｕｅｓ））も提供して、質量イオン（単数または複数）が、コントロールと比較して上方または下方制御されるかどうか確認する。
【０２５０】
ＸＣＭＳソフトウェアを用いて、％平均差を計算した。このソフトウェアは、時間またはクロマトグラフィーウインドウにわたるそれぞれの質量イオンが、所定の質量分析計で分析されたサンプルセットに関して合計される方法を提供する。合計されたサンプルセット（すなわちコントロールおよび癌）が比較されて、任意の所定の時間またはクロマトグラフィーウインドウでの質量イオンの％平均差が生産される。有意な％平均差を示す任意の代表的なイオンが特定の時間またはクロマトグラフィーウインドウで用いられて、オリジナルサンプルの質量分析計データを用いた場合に「バイオマーカー同定」を提供するのを助けることができる。
【０２５１】
膀胱癌、腎癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌および乳癌尿サンプルが分析されて、以下のサンプル数に対して、非癌（コントロール）尿サンプルと比較された：
膀胱癌：１１名の癌患者；１１名のコントロール。
腎癌：１０名の癌患者；１０名のコントロール。
前立腺癌：５名の癌患者；６名のコントロール。
乳癌：５名の癌患者；６名のコントロール。
肺癌：５名の癌患者；６名のコントロール。
膵臓癌：４名の癌患者；６名のコントロール。
【０２５２】
結果を以下の表に示す−膀胱癌（表１）、腎癌（表２）、前立腺癌（表３）、乳癌（表４）、肺癌（表５）および膵臓癌（表６）。表において、上方制御が観察された場合（「上方」）（すなわち、測定が、参照値と比較して、癌を有する対象における適切な質量イオン（単数または複数）に関する合計イオン数の増大を含む）、％平均差は、（平均癌／平均コントロール）×１００％と測定される。下方制御が観察される場合（「下方」）（すなわち、測定が、参照値と比較して、癌を有する対象における適切な質量イオン（単数または複数）に関する合計イオン数の低減を含む）、％平均差は、（平均コントロール／平均癌）×１００％と測定される。
【０２５３】
以下の表で言及される質量イオン（単数または複数）のｍ／ｚは、親イオンの特徴であるフラグメントイオン（Ｆ）または分子イオン（Ｍ）のものであってよい。化合物は、分子イオンによって、または、フラグメントイオンに関しては、その化合物に関する参照質量スペクトル内のそのフラグメントイオンの存在によって、同定された。参照スペクトルは、例えば、ＮＩＳＴ  ＭＳライブラリーｈｔｔｐ：／／ｃｈｅｍｄａｔａ．ｎｉｓｔ．ｇｏｖ／において見ることができる。エチルベンズアルデヒドまたはジメチルベンズアルデヒドは、１３Ｃ同位体を用いた分子イオン（Ｍ＋１）によって同定された。サンプルセット間の有意差を示すために用いられた代表的なｍ／ｚイオンが、これらの実施例において用いられて、これらの例のｍ／ｚイオンに制限されない。
【０２５４】
【表１】
2019506609.tif 000002
【０２５５】
【表２】
2019506609.tif 000003
【０２５６】
【表３】
2019506609.tif 000004
【０２５７】
【表４】
2019506609.tif 000005
【０２５８】
【表５】
2019506609.tif 000006
【０２５９】
【表６】
2019506609.tif 000007
【０２６０】
実施例２
以下に挙げられる患者群由来の尿サンプルの別のセット中の揮発性成分を、実施例１に教示される同一の一般的な方法を用いてＧＣＭＳによって同定した。
【０２６１】
尿サンプル中の揮発性成分を、Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｍｉｃｒｏ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎとして知られる揮発性エントレインメント技術を用いてＧＣＭＳによって同定した。尿サンプル（０．２ｍｌ）を最初にアルカリ（０．２ｍｌ  １Ｍ  ＮａＯＨ）を用いて処理して、３０分間５０℃で平衡化して、ヘッドスペース揮発性物質を、特別な厚さのフィルムカラム（Ｓ上方ｌｅｃｏ，ＳＰＢ−１  ３０ｍ×０．３２ｍｍ，４μｍフィルム）上に注入して、以下の条件下でＨＰ  ５８９０シリーズＩＩ  ＧＣ−ＭＳデバイスを用いてフルスキャンＭＳによって分析した：
（１）注入口１ｍｍ  ＳＰＭＥインジェクターリニアは、２２０℃に加熱した；
（２）カラムオーブン４０℃（２分）は、１０℃／分〜２４０℃によって傾斜を付けて、これらの条件で４分間保持した；および
（３）電子衝撃（ＥＩ）方法を用いて２スキャン／秒で２９〜４５０ａｍｕ（ｍ／ｚ）の範囲にわたってスキャンされたＨＰ５９７１質量分析計によって分析した。
【０２６２】
ＧＣＭＳデータを、データセットクロマトグラムの視覚的な比較によって処理して、ＮＩＳＴ  ＭＳライブラリーを用いて、進歩的バイオマーカーおよびＸＣＭＳ（Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）として知られるメタボロームプロファイリングオープンソースソフトウェアによって、違いを同定した。ＸＣＭＳソフトウェアは、全てのＧＣＭＳデータをセットに組み合わせる方法を提供して、データセットにおける質量イオン（単数または複数）および保持時間の間の違いを示す。また、ソフトウェアは、ＧＣＭＳクロマトグラムにわたるそれぞれの質量イオン（単数または複数）の違いの統計的意義（ｐ値および倍値）も提供して、質量イオン（単数または複数）が、コントロールと比較して上方または下方制御されるかどうか確認する。
【０２６３】
ＸＣＭＳソフトウェアを用いて、％平均差を計算した。このソフトウェアは、時間またはクロマトグラフィーウインドウにわたるそれぞれの質量イオンが、所定の質量分析計で分析されたサンプルセットに関して合計される方法を提供する。合計されたサンプルセット（すなわちコントロールおよび癌）が比較されて、任意の所定の時間またはクロマトグラフィーウインドウでの質量イオンの％平均差が生産される。有意な％平均差を示す任意の代表的なイオンが、特定の時間またはクロマトグラフィーウインドウで用いられて、オリジナルサンプルの質量分析計データを用いた場合に「バイオマーカー同定」を提供するのを助けることができる。
【０２６４】
膀胱癌、腎癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌および乳癌の尿サンプルを分析して、以下のサンプル数に対して、非癌（コントロール）尿サンプルと比較した：
膀胱癌：６名の癌患者；６名のコントロール。
腎癌：９名の癌患者；６名のコントロール。
前立腺癌：４名の癌患者；６名のコントロール。
乳癌：９名の癌患者；６名のコントロール。
肺癌：１０名の癌患者；６名のコントロール。
膵臓癌：８名の癌患者；６名のコントロール。
結腸直腸癌：１０名の癌患者；６名のコントロール。
【０２６５】
尿サンプル中の揮発性成分は、Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  ＭｉｃｒｏＥｘｔｒａｃｔｉｏｎとして知られる揮発性エントレインメント技術を用いて、ＳＥＳＩ  ＭＳによって同定することもできる。実施例１と同様の方法で、尿サンプル（０．２ｍｌ）を最初にアルカリ（０．２ｍｌ  １Ｍ  ＮａＯＨ）を用いて処理して、３０分間５０℃で平衡化することができる。ヘッドスペース揮発性物質は、それから、すぐ近くの抵抗ヒーターを介して脱離することができ、エレクトロスプレーイオン化チャンバー内にナノエレクトロスプレーを備えるＬＣＱ  ＤＥＣＡイオントラップ質量分析計を用いて、フルスキャンＭＳおよびＭＳｎデータ依存性スキャンによって分析される：
（１）脱離ヒーターは、２２０℃に加熱した；
（２）エレクトロスプレー溶液としての脱イオン水（１８ＭΩ）中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）のナノスプレーは、鋭い針先（４０μｍ  ＩＤ）を有する非伝導性シリカ毛管を通して５ｎＬ／ｓで送達した。加えられた電圧は３．５ｋＶである。
（３）脱溶媒和毛管温度１８０℃
（４）自動データ依存性スキャン（２９〜４５０ａｍｕ）を用いて２スキャン／秒で２９〜４５０ａｍｕ（ｍ／ｚ）の範囲にわたってスキャンされた質量分析計を分析した。
【０２６６】
それから、ＳＥＳＩ−ＭＳデータは、ＸＣＭＳ（Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）として知られるメタボロームプロファイリングオープンソースソフトウェアおよび進歩的バイオマーカーによって処理され得る。ＸＣＭＳソフトウェアは、全てのＳＥＳＩ−ＭＳデータをセットに組み合わせる方法を提供して、データセットにおける保持時間および質量イオン（単数または複数）の間の違いを示す。また、ソフトウェアは、ＳＥＳＩ−ＭＳ総イオンクロマトグラムにわたるそれぞれの質量イオン（単数または複数）の違いの統計的意義（ｐ値および倍値）も提供して、質量イオン（単数または複数）が、コントロールと比較して上方または下方制御されるかどうか確認する。
【０２６７】
それから、ＸＣＭＳソフトウェアを用いて、％平均差を計算することができる。このソフトウェアは、時間またはクロマトグラフィーウインドウにわたるそれぞれの質量イオンが、所定の質量分析計で分析されたサンプルセットに関して合計される方法を提供する。合計されたサンプルセット（すなわちコントロールおよび癌）が比較されて、任意の所定の時間またはクロマトグラフィーウインドウでの質量イオンの％平均差が生産される。有意な％平均差を示す任意の代表的なイオンが、特定の時間またはクロマトグラフィーウインドウで用いられて、オリジナルサンプルの質量分析計データを用いた場合に「バイオマーカー同定」を提供するのを助けることができる。
【０２６８】
結果を表７に示す。
【０２６９】
【表７】
2019506609.tif 000008
2019506609.tif 000009
【０２７０】
上記の明細書において言及される全ての刊行物は、参照により本明細書中に援用される。本明細書の説明される方法の様々な改変および変形は、本発明の範囲および主旨を逸脱せずに当業者に明らかであろう。本発明は、特定の好ましい実施態様との関連で説明されているが、特許請求の範囲に記載される発明は、そのような特定の実施態様に過度に制限されるべきでないことが理解されるべきである。実際に、化学、生化学および医薬または関連する分野における当業者に明らかである、本発明を行なうための説明されるモードの様々な改変は、以下の特許請求の範囲内であることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月18日(2018.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象から得られた尿サンプルのヘッドスペース内の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルを決定するステップを含む、対象における癌を診断する方法であって、
ここで、前記の揮発性有機化合物の同一性および／またはレベルは、タンデム質量分析によって決定される、
方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
前記質量分析は、ガスクロマトグラフィー質量分析である、
方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、
前記タンデム質量分析は、イオントラップ質量分析、四重極飛行時間型質量分析、三連四重極質量分析、四重極イオントラップ質量分析、イオンモビリティ四重極イオントラップ飛行時間型質量分析、四重極オービトラップ質量分析、イオンモビリティスペクトロメーター四重極イオントラップ質量分析、三連四重極オービトラップ質量分析、四重極イオントラップオービトラップ質量分析、飛行時間型またはイオントラップフーリエ変換質量分析から選択される、
方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、
前記タンデム質量分析は、二次エレクトロスプレーイオン化質量分析である、
方法。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の方法であって、
前記揮発性有機化合物は、３２〜２９０ｕの分子量を有する、
方法。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の方法であって、
前記尿サンプルは、前記質量分析の前にアルカリによって処理される、
方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、
質量分析を受ける前記尿サンプルは、ｐＨが９〜１４、好ましくは１１〜１４、最も好ましくは１３〜１４であるように、アルカリによって処理される、
方法。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の方法であって、
前記尿サンプルヘッドスペースは、前記質量分析の前に、吸収剤（単数または複数）に曝される、
方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、
脱離は、前記質量分析の前に行なわれる、
方法。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の方法であって、
前記尿サンプル中の前記の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルを、参照値と比較するステップをさらに含み、
前記参照値と比較された前記尿サンプル中の前記の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルは、前記対象における癌を示す、
方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、
前記の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルが決定されて、
前記参照値と比較された前記尿サンプル中の前記の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルの低減は、前記対象における癌を示す、
方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法であって、
前記の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルが決定されて、
前記参照値と比較された前記尿サンプル中の前記の１つまたは複数の揮発性有機化合物のレベルの増大は、前記対象における癌を示す、
方法。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法であって、
前記癌は、膀胱癌、腎癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、乳癌または結腸直腸癌から選択される、
方法。
【国際調査報告】
2019506609.tif 000010
2019506609.tif 000011
2019506609.tif 000012
2019506609.tif 000013