(57)【要約】  本明細書においては、ＭＡＰＫのリン酸化を阻害し、したがって、がん及び炎症性疾患を処置するための組成物及び方法において有用である、化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩｂ１：
【化１】
2019500377.tif 000500
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体。
［式中、Ｒ１ｂ１は、２−ピリジルであり、
Ｒ８ｂ１は、Ｈであり、
Ｒ９ｂ１は、置換フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、当該ヘテロアリール基は、置換ピラゾールではなく、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する］
【請求項２】
式ＶＩａ１：
【化２】
2019500377.tif 000501
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体。
［式中、Ｒ１ａ１は、２−ピリジルであり、
Ｒ８ａ１は、Ｈ又はＰｈであり、
Ｒ９ａ１は、炭素環、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ７は、アルキルである］
【請求項３】
式ＶＩＩＩｂ１：
【化３】
2019500377.tif 000502
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体。
［式中、Ｒ１ｂ１は、２−ピリジルであり、
Ｒ８ｂ１は、Ｈであり、
Ｒ９ｂ１は、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
Ｒ６ｂ１及びＲ７ｂ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６ｂ１及びＲ７ｂ１は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
式中、ＮＲ６ｂ１Ｒ７ｂ１は、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨｎ−Ｐｒ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル環において任意選択的に置換されたＮＨベンジル、及びフェニル環において任意選択的に置換されたＮＨ−２−フェネチルのいずれでもなく、
式中、ＮＲ６ｂ１Ｒ７ｂ１は、Ｒ８ｂ１及びＲ９ｂ１が両方とも水素である場合、モルホリンではない］
【請求項４】
式ＶＩＩＩｂ４：
【化４】
2019500377.tif 000503
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体。
［式中、Ｒ１ｂ４は、２−ピリジルであり、
Ｒ８ｂ４は、Ｈであり、
Ｒ９ｂ４は、ＣＨ２ＣＯＮＨＲであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールであり、
ＮＲ６ｂ４Ｒ７ｂ４は、モルホリン環であり、
ｐは、０〜２である］
【請求項５】
式ＩＸａ１：
【化５】
2019500377.tif 000504
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体。
［式中、Ｒ１ａ１は、２−ピリジルであり、
Ｒ２ａ１は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ８ａ１は、アルキルであり、
Ｒ６ａ１及びＲ７ａ１は、独立して、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒから選択され、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである］
【請求項６】
式ＶＩｆ：
【化６】
2019500377.tif 000505
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体。
［式中、Ｒ１ｆは、２−ピリジルであり、
Ｒ２ｆは、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
Ｒは、アリール、ヘテロアリール、又はアルキルである］
【請求項７】
式ＶＩｇ：
【化７】
2019500377.tif 000506
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体。
［式中、Ｒ１ｇは、２−ピリジルであり、
Ｒ５ｇは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ピペリジン、ＯＨ、又はＯアルキルである］
【請求項８】
がんの１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式Ｉ：
【化８】
2019500377.tif 000507
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
ｐは、０〜２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５である］
【請求項９】
がんの１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式ＩＩ：
【化９】
2019500377.tif 000508
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
ｐは、０〜２である］
【請求項１０】
がんの１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解するための方法であって、式ＩＩＩ：
【化１０】
2019500377.tif 000509
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
ｐは、０〜２であり、
Ｘは、Ｏ若しくはＳであるか、又はＸは、ＮＲであり、Ｒは、それが結合している五員環の窒素原子に隣接している炭素原子のうちの１つとともに非芳香族環を形成する］
【請求項１１】
がんの１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式ＩＶ：
【化１１】
2019500377.tif 000510
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
ｐは、０〜２であり、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ５である］
【請求項１２】
がんの１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式Ｖ：
【化１２】
2019500377.tif 000511
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、Ｒ２及びＲ８は組み合わされて、それらが結合している五員環の炭素原子を含めた環状構造を形成し、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
ｐは、０〜２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５である］
【請求項１３】
がんの１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式ＶＩＩ：
【化１３】
2019500377.tif 000512
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
ｐは、０〜２である］
【請求項１４】
がんの１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式Ｘ：
【化１４】
2019500377.tif 000513
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
ｐは、０〜２である］
【請求項１５】
がんの１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式ＸＩ：
【化１５】
2019500377.tif 000514
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
ｐは、０〜２である］
【請求項１６】
がんの１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式ＸＩＩ：
【化１６】
2019500377.tif 000515
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
ｐは、０〜２である］
【請求項１７】
がんの１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式ＸＩＩＩ：
【化１７】
2019500377.tif 000516
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
ｐは、０〜２である］
【請求項１８】
がんの１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式ＸＩＶ：
【化１８】
2019500377.tif 000517
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
ｐは、０〜２であり、
Ｘは、Ｓ又はＮＲ５である］
【請求項１９】
がんの１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式ＸＶａ又は式ＸＶｂ：
【化１９】
2019500377.tif 000518
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。［式中、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、又はヘテロアリールカルボニルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
ｐは、０〜２であり、
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールである］
【請求項２０】
がんの１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式ＸＶＩ：
【化２０】
2019500377.tif 000519
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
Ｐは、０〜２であり、
各Ｒ及びＲ’は、独立して、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルから選択され、
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールである］
【請求項２１】
がんの１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式ＸＶＩＩ：
【化２１】
2019500377.tif 000520
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
ｐは、０〜２である］
【請求項２２】
がんの１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式ＸＶＩＩＩ：
【化２２】
2019500377.tif 000521
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
ｐは、０〜２であり、
Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｐ又はＣＲ２であり、各Ｒは、独立して、水素及び低級アルキルから選択される］
【請求項２３】
がんの１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式ＸＩＸ：
【化２３】
2019500377.tif 000522
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、オキソ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
ｐは、０〜２である］
【請求項２４】
がんの１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式ＸＸ：
【化２４】
2019500377.tif 000523
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
ｐは、０〜２である］
【請求項２５】
がんの１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、式ＸＸＩ：
【化２５】
2019500377.tif 000524
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
ｐは、０〜２であり、
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールである］
【請求項２６】
がんの１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解するための方法であって、式ＸＸＩＩ：
【化２６】
2019500377.tif 000525
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を対象に投与することを含む、上記方法。［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
ｎは、０又は１であり、
Ｐは、０〜２であり、
各Ａｒは、独立して、アリール又はヘテロアリールから選択される］
【請求項２７】
がんの１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、上記方法。
【請求項２８】
がんが、固形腫瘍である、請求項８から２７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
固形腫瘍が、肝細胞癌、前立腺がん、膵臓がん、卵巣がん、又は神経膠芽腫である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
固形腫瘍が、膵臓がんである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
炎症性疾患の１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、請求項１から２６までのいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む、上記方法。
【請求項３２】
炎症性疾患が、胃炎、住血吸虫症、胆道炎、慢性胆嚢炎、骨盤内炎症性疾患、慢性子宮頚管炎、骨髄炎、炎症性腸疾患、逆流性食道炎、バレット食道、膀胱の炎症（膀胱炎）、石綿症、ケイ肺症、歯肉炎、扁平苔癬、膵炎、プロテアーゼ突然変異、硬化性苔癬、唾液腺炎、気管支炎、シェーグレン症候群、又は橋本甲状腺炎である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
がんの１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解する方法であって、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む、上記方法。
【請求項３４】
請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年１２月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／２７１，１８５号の利益を主張し、この仮出願は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
１．分野
本明細書においては、本明細書に記載される化合物を使用して、がん及び炎症性疾患を処置するための方法及び組成物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
２．背景
がんの病理生物学
がんは、主として、所与の正常組織に由来する異常細胞の数における増加、これらの異常細胞による隣接組織への浸潤、又は所属リンパ節及び離れた部位への悪性細胞のリンパ行性若しくは血行性の広がり（転移）によって特徴付けられる。臨床データ及び分子生物学的研究から、がんは、新生物発生前の小規模な変化から始まり、これが、ある特定の条件下において新生物にまで進行し得るという、多段階プロセスであることが示されている。この腫瘍性病変は、クローン進化し、特に、新生物細胞が宿主の免疫監視を逃れる条件下において、浸潤、増殖、転移、及び不均一性の能力を次第に増強することがある。Ｒｏｉｔｔ，Ｉ．、Ｂｒｏｓｔｏｆｆ，Ｊ及びＫａｌｅ，Ｄ．、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１７．１〜１７．１２（第３版、Ｍｏｓｂｙ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．、１９９３）。
【０００４】
極めて多種多様ながんが存在し、これらについては、医学文献において詳細に説明されている。例には、肺、結腸、直腸、膵臓、前立腺、乳房、脳、及び腸のがんが含まれる。がんの発生率は、一般人工が加齢するにつれて、新規ながんが発生するにつれて、及び感受性集団が増大するにつれて上昇し続けている。したがって、がんを有する患者を処置するために使用することができる新規な方法及び組成物に対しては、莫大な需要が存在する。
【０００５】
固形腫瘍
ヒトのがんの８５％超は固形腫瘍であり、癌腫、肉腫、及びリンパ腫が含まれる。Ｊａｉｎら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、２０１１、３巻、Ｓｕｐｐｌ  ５号、４５〜５１。固形腫瘍とは、嚢胞や液体領域を含む場合もあるが、通常はそれらを含まない組織の異常腫瘤のことである。固形腫瘍は、良性（がんではない）の場合もあり、又は悪性（がん）の場合もある。異なる種類の固形腫瘍は、それらを形成する細胞の種類によって名付けられる。固形腫瘍の種類の例には、限定されるものではないが、悪性メラノーマ、副腎癌、乳癌、腎細胞がん、膵臓癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、及び原発不明癌が含まれる。
【０００６】
固形腫瘍におけるがん療法の有効性は、腫瘍細胞に対する治療剤の十分な送達に左右される。不十分な送達は、残留腫瘍細胞を結果としてもたらし、ひいては、腫瘍の再成長につながり、抵抗性細胞の発生につながる可能性がある。加えて、化学療法の長年の問題は、腫瘍特異的な処置が存在しないことである。がん化学療法剤は多くの場合、全身的に投与される。全身投与後、固形腫瘍中の細胞までの薬物送達には、３つのプロセス、すなわち、血管内の輸送（例えば、血液循環）、血管系の壁を越える周辺組織への輸送、及び腫瘍内の間質腔を通る輸送が関与する。これらのプロセスは、薬物又は粒子の物理化学的特性（例えば、分子又は粒径、拡散率、細胞高分子に対する薬物の結合）、並びに腫瘍の生物学的特性（例えば、腫瘍血管系、細胞外マトリックス構成成分、間隙流体圧（ＩＦＰ）、腫瘍細胞密度、腫瘍の構造及び組成）によって決定される。制がん剤の送達は最早、異なる送達経路に関して、単に新しい製剤中に薬物を包み込むだけではない。ナノテクノロジー、ポリマー化学、及び電子工学の技術が薬物送達の新規方法の開発に持ち込まれている。腫瘍発生の様々な段階は、以下の通りに説明することができる。
【０００７】
ａ）腫瘍の発達は、通常の集団内のある細胞が、通常であれば休止しているはずのときに増殖する傾向を拡大する遺伝子変異を維持しているときに開始される。
【０００８】
ｂ）遺伝子改変細胞及びそれらの子孫は、正常に見え続けるが、それらは過剰に複製され、過形成と呼ばれる状態につながる。いくらかの時間（数カ月又は数年）の後、これらの細胞１００万個のうちの１つが、後に続く細胞増殖の制御の喪失を伴う追加的な突然変異を維持する。
【０００９】
ｃ）これらの細胞の子孫は、過剰に増殖するだけでなく、形状及び配向においても異常に見える。ここで、この組織は、異形成と呼ばれる状態を呈するといわれる。いくらかの時間の後、細胞挙動を改変するさらなる突然変異がもたらされる。
【００１０】
ｄ）影響を受け、遺伝的に改変された細胞は、増殖及び外観において、なおもより異常になる。腫瘍塊が、組織間のあらゆる境界を越えて浸潤していない場合、それは、インサイチュ腫瘍と呼ばれる。この腫瘍は、いつまでも収容されたままである場合もあるが、一部の細胞が、追加的な突然変異を得る場合もある。
【００１１】
ｅ）遺伝的変化が、腫瘍塊に下層組織への浸潤を開始させ、血液又はリンパ液中に細胞を放出させる場合、悪性又は侵襲性腫瘍がもたらされる。脱落細胞は、身体全体にわたって、新しい腫瘍座を導入し得る（転移）。
【００１２】
転移は、浸潤・転移カスケードと呼ばれる、多段階の細胞生物学的プロセスの最終生成物を表し、これには、解剖学的に遠隔の器官部位へのがん細胞の播種、及びそれに続くがん細胞の異組織微小環境への適応が関与する。これらの事象のそれぞれが、腫瘍細胞内の遺伝的及び／又は後成的改変の獲得、並びに非新生物間質細胞の吸収によってもたらされ、これらは一緒になって、巨視的な転位を生み出すのに必要とされる形質を初期の転位細胞に与える。Ｖｏｌａｓｔｙａｎ，Ｓ．ら、Ｃｅｌｌ、２０１１、１４７巻、２７５〜２９２。
【００１３】
外科的切除及びアジュバント療法が、よく限局された原発腫瘍を治癒することができる一方で、転移性疾患は、その全身的性質、及び既存の治療剤に対する播種性腫瘍細胞の抵抗性に起因して、おしなべて不治である。これは、がんによる死亡者数の９０％超が、転移の元である原発腫瘍ではなく、これらの悪性病変に起因するものである理由を説明している。
【００１４】
癌腫は、上皮細胞から発生するがんの種類である。具体的には、癌腫は、身体の内面又は外面の内側の組織において始まり、概して、胚形成中の内胚葉又は外胚葉に由来する細胞から生じるがんである。また、癌腫という用語は、その由来又は発生上の分化系列は知られていないが（原発不明がん（ＣＵＰ）を参照されたい）、上皮細胞に典型的な、ある特定の分子、細胞、及び組織学的特性を保有する、形質転換細胞で構成される悪性腫瘍も包含することになる。これには、サイトケラチン若しくは他の中間径フィラメント、細胞間橋構造、ケラチン真珠、及び／又は層理若しくは偽層理などの組織構造上のモチーフの１つ又は複数の形態の生成が含まれ得る。一般的な悪性腫瘍、例えば、乳がん、結腸がん、及び肺がんは、ほぼすべて癌腫である。他の種類の癌腫には、扁平上皮細胞癌（口腔がん）、肺がん、乳（管）癌、前立腺癌（腺癌）、結腸及び直腸癌（腺癌又は扁平上皮細胞癌）、膵臓癌（腺癌）、卵巣癌、肝細胞癌、並びに腎細胞癌が含まれる。
【００１５】
肉腫は、間葉由来の形質転換細胞から生じるがんである。したがって、海綿骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管、又は造血組織で構成される悪性腫瘍が、定義によれば、肉腫とみなされる。ヒトにおいて、肉腫が発生する頻度は、癌腫よりも遥かに低い。肉腫の種類には、例えば、骨肉腫、軟骨肉腫、脂肪肉腫、及び平滑筋肉腫が含まれる。
【００１６】
リンパ腫は、リンパ系に由来するがんを指す。リンパ腫は、リンパ球−Ｂリンパ球及びＴリンパ球（すなわち、Ｂ細胞及びＴ細胞）の悪性新生物によって特徴付けられる。リンパ腫は、概して、リンパ節、又は限定されるものではないが、胃若しくは腸などの器官内のリンパ組織の集合体で発生する。リンパ腫は、一部の場合においては、骨髄及び血液を巻き込み得る。リンパ腫は、身体のある部位から他の部分へと広がり得る。
【００１７】
そのようなリンパ腫には、限定されるものではないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞中心リンパ腫、形質転換性リンパ腫、中分化型のリンパ球性リンパ腫、中間型リンパ球性リンパ腫（ＩＬＬ）、びまん性低分化型リンパ球性リンパ腫（ＰＤＬ）、中心細胞性リンパ腫、びまん性小分割細胞性リンパ腫（ＤＳＣＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、及びマントル帯リンパ腫、並びに低悪性度濾胞性リンパ腫が含まれる。
【００１８】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、米国の男女両方について５番目に一般的ながんであり、２００７年では、新たな症例が６３，１９０件及び死亡が１８，６６０件と推定される。Ｊｅｍａｌ  Ａら、ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  ２００７；５７（１）：４３〜６６。ＮＨＬを発症する確率は年齢とともに増加し、高齢者におけるＮＨＬの発生率は、過去１０年間で着実に増加しており、米国人口の高齢化傾向に伴う懸念が生じている。同上。Ｃｌａｒｋｅ  Ｃ  Ａら、Ｃａｎｃｅｒ  ２００２；９４（７）：２０１５〜２０２３。
【００１９】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、非ホジキンリンパ腫のほぼ３分の１を占める。一部のＤＬＢＣＬ患者は、従来の化学療法で治癒するが、残りは、この疾患によって死亡する。抗がん薬は、おそらくは、成熟Ｔ細胞及びＢ細胞において直接的なアポトーシスを誘導するために、迅速且つ持続的なリンパ球の枯渇が引き起こされる。Ｋ．Ｓｔａｈｎｋｅ．ら、Ｂｌｏｏｄ  ２００１、９８：３０６６〜３０７３を参照されたい。絶対リンパ球数（ＡＬＣ）は、濾胞性非ホジキンリンパ腫の予後因子であることが示されており、最近の結果は、診断時のＡＬＣがびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の重要な予後因子であることを示唆している。Ｄ．Ｋｉｍら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２００７  ＡＳＣＯ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  Ｉ部、２５巻、１８Ｓ号（Ｊｕｎｅ  ２０  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）、２００７：８０８２を参照されたい。
【００２０】
血液がん
白血病は、血液形成組織の悪性新生物を指す。様々な形態の白血病については、例えば、米国特許第７，３９３，８６２号、及び２００２年５月１７日に出願された米国仮特許出願第６０／３８０，８４２号に記載されており、これらの全体が、参照により本明細書に援用される。動物におけるいくつかの形態の白血病はウイルスによって引き起こされると報告されているが、ヒトにおける白血病の原因は、大部分が不明である。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、９４４〜９５２（第１７版１９９９）。悪性腫瘍への形質転換は、典型的には、その後の増殖及びクローン性増殖（ｃｌｏｎａｌ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）を伴う２つ以上のステップを通して単一の細胞において起こる。一部の白血病においては、特定の染色体転座が、一貫した白血病細胞形態及び特別な臨床的特色によって同定されている（例えば、慢性骨髄球性白血病における９番及び２２番の転座、並びに急性前骨髄球性白血病における１５番及び１７番の転座）。急性白血病は、主として未分化な細胞集団であり、慢性白血病は、より成熟した細胞形態である。
【００２１】
急性白血病は、リンパ芽球性（ＡＬＬ）型と非リンパ芽球性（ＡＮＬＬ）型に分類される。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、９４６〜９４９（第１７版、１９９９）。それらは、ＦＡＢ（Ｆｒｅｎｃｈ−Ａｍｅｒｉｃａｎ−Ｂｒｉｔｉｓｈ）分類に従って、又はそれらの種類及び分化度に従って、それらの形態学的及び細胞化学的な外観によってさらに細分化することができる。Ｂ細胞及びＴ細胞抗原、並びに骨髄抗原の特異的モノクローナル抗体の使用が、分類のために最も役立つ。ＡＬＬは、主として、検査所見及び骨髄検査によって確定される小児期疾患である。ＡＮＬＬは、急性骨髄性白血病又は急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）としても公知であり、すべての年齢で生じ、成人の中でより一般的な急性白血病であり、それは通常、原因因子としての放射線照射と関連した形態である。
【００２２】
慢性白血病は、リンパ球性（ＣＬＬ）又は骨髄球性（ＣＭＬ）であると説明される。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、９４９〜９５２（第１７版、１９９９）。ＣＬＬは、血液、骨髄、及びリンパ系器官における成熟リンパ球の出現によって特徴付けられる。ＣＬＬの顕著な特徴は、持続性の、絶対的リンパ球増加（＞５，０００／μＬ）、及び骨髄におけるリンパ球の増加である。また、大部分のＣＬＬ患者では、Ｂ細胞の特徴を有するリンパ球のクローン性増殖も有する。ＣＬＬは、中年又は老年の疾患である。ＣＭＬにおいては、特徴的な特色は、すべての分化段階の顆粒球細胞が、血液、骨髄、肝臓、脾臓、及び他の器官において大半を占めることである。診断時に症候性の患者においては、全白血球（ＷＢＣ）数は、通常、約２００，０００／μＬであるが、１，０００，０００／μＬに達する場合もある。ＣＭＬは、フィラデルフィア染色体が存在するため、診断が比較的容易である。
【００２３】
急性及び慢性の分類に加えて、新生物もまた、そのような障害を生じさせる細胞に基づいて、前駆性又は末梢性に分類される。前駆新生物には、ＡＬＬ及びリンパ芽球性リンパ腫が含まれ、それらがＴ細胞又はＢ細胞のいずれかに分化する前に、リンパ球において生じる。末梢新生物は、Ｔ細胞又はＢ細胞のいずれかに分化したリンパ球において生じるものである。そのような末梢新生物には、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞種、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫が含まれる。ＣＬＬ症例の９５パーセント超において、クローン性増殖はＢ細胞系統のものである。がん：腫瘍学の原理と実践（Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）（第３版）（１９８９）（１８４３〜１８４７頁）を参照されたい。ＣＬＬ症例の５パーセント未満において、腫瘍細胞は、Ｔ細胞表現型を有する。しかしながら、これらの分類にもかかわらず、正常な造血の病理学的機能障害が、すべての白血病の顕著な特徴である。
【００２４】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄中の形質細胞のがんである。通常、形質細胞は、抗体を産生し、免疫機能において重要な役割を果たす。しかしながら、これらの細胞の無制御な成長は、骨痛及び骨折、貧血、感染症、並びに他の合併症を引き起こす。多発性骨髄腫は、２番目に一般的な血液学的悪性疾患であるが、多発性骨髄腫の正確な原因は依然として不明である。多発性骨髄腫は、血液、尿、及び器官中に高レベルのタンパク質、例えば、限定されるものではないが、Ｍ−タンパク質及び他の免疫グロブリン（抗体）、アルブミン、並びにベータ−２−ミクログロブリンなどを生じさせる。モノクローナルタンパク質の省略形であるＭ−タンパク質は、パラプロテインとしても公知であるが、具体的には、骨髄腫形質細胞によって産生され、ほぼすべての多発性骨髄腫を有する患者の血液又は尿中に見出すことができる、異常なタンパク質である。
【００２５】
がんの発生率は、一般人工が加齢するにつれて、新規ながんが発生するにつれて、及び感受性集団が増大するにつれて上昇し続けている。したがって、がんを有する患者を処置するために使用することができる新規な方法、処置、及び組成物に対しては、莫大な需要が存在する。
【００２６】
分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、例えばＭＡＰＫ１／２（ＥＲＫ１／２）などの役割である、がんの進行におけるシグナル伝達については、広く研究されている。「ＭＡＰＫ経路」又はＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路は、シグナル伝達及び、細胞成長、分化、増殖、アポトーシス、及び遊走機能の調節において重要な役割を果たすリン酸化に関与する。ＭＡＰＫは、細胞外シグナルの細胞内応答への伝達において重要な役割を果たす。ＭＡＰＫの活性化は、ＭＡＰＫキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫ３）（例えば、Ｒａｆ、ＭＬＫ、ＴＡＫ）から成るスリーキナーゼカスケードに起因するものであり、これらがリン酸化され、ＭＡＰＫキナーゼ（例えば、ＭＥＫ）を活性化し、これが次いでリン酸化され、１種又は複数のＭＡＰＫ（例えば、ＥＲＫ１／２）の活性を上昇させる。ＭＡＰＫ３は、Ｒａｓタンパク質に依存する成長因子によって調節される。活性化ＭＡＰＫは、様々な細胞内標的をリン酸化する。Ｄｈｉｌｌｏｎら、２００７、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２６巻、３２７９〜３２９０。
【００２７】
ＭＡＰＫ経路の調節不全又は異常な活性化は、ヒトのがんに関与している。したがって、ＭＡＰＫ経路を標的とする阻害剤が、近年、熱心な研究の対象であった。Ｓａｎｔａｒｐｉａら、２０１２、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、１６巻（１）、１０３〜１１９）、Ｚａｇａｎｊｏｒら、２０１１、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、３５号（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｏｍａｂｉｏｔｅｃｈ．ｃｏ．ｋｒ／ｐｄｆ／ｍａｐｋ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＿ｒｅｖｉｅｗ．ｐｄｆで入手可能である）。
【００２８】
また、ＭＡＰＫの上流の受容体（例えば、ＥＧＦＲ）及びシグナル伝達物質（例えば、ＲＡＳ）、並びに下流のキナーゼ（例えば、ＢＲＡＦ）をコードする遺伝子における突然変異も、ヒトのがんに関与することが示されている。Ｂｕｒｏｔｔｏら、２０１４、Ｃａｎｃｅｒ、３４４６〜３４５６。したがって、ＭＡＰＫ経路によって、抗がん薬開発の論理的標的が提示される。
【００２９】
がんを処置する方法
現在のがん療法は、患者の新生物性細胞を根絶するために、手術、化学療法、ホルモン療法、及び／又は放射線処理を伴い得る（例えば、Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ、１９９８、Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３巻、Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｆｅｄｅｒｍａｎ編、１２章、ＩＶ節を参照されたい）。最近では、がん療法は、生物学的療法又は免疫療法も伴い得る。これらの手法のすべてが、患者にとって重大な欠点を提起し得る。例えば、手術は、患者の健康に起因して禁忌となり得るか、又は患者にとって許容し得ないものとなり得る。加えて、手術では、新生物性組織を完全に除去することはできない。放射線療法は、新生物性組織が放射線に対して正常組織よりも高い感受性を呈する場合にのみ有効である。また、放射線療法は、しばしば、深刻な副作用を誘発する可能性がある。ホルモン療法は、単剤として提供されることは稀である。ホルモン療法は有効であり得るが、それは、他の処置によってがん細胞の大部分が除去された後に、がんの再発を予防又は遅延させるために使用されることが多い。ある特定の生物学的療法及び他の療法は、数に限りがあり、発疹若しくは腫脹、発熱、悪寒、及び疲労などのインフルエンザ様症状、消化管の問題、又はアレルギー反応などの副作用をもたらし得る。
【００３０】
化学療法に関しては、がんを処置するために利用可能である様々な化学療法剤が存在している。いくつかのがん化学療法薬は、デオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆体の生合成を阻害することによって、直接的又は間接的に、ＤＮＡ合成を阻害することによって作用して、ＤＮＡ複製及び同時に細胞分裂を防止する。Ｇｉｌｍａｎら、グッドマン及びギルマンの治療学の薬理学的基礎（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第１０版（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。
【００３１】
様々な化学療法剤が利用可能であるにもかかわらず、化学療法には多くの欠点がある。Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ、Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３巻、Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｆｅｄｅｒｍａｎ編、１２章、１０節、１９９８。ほぼすべての化学療法剤が毒性を有し、化学療法は、重度の吐き気、骨髄抑制、及び免疫抑制などの、重大且つしばしば危険な副作用を引き起こす。化学療法剤、特に小分子による標的療法は、これらの問題のうち一部に対処できるものの、万能薬ではなく、すべてのそのような問題を解決するわけではない。例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓａｎｄｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔｔｙｐｅｓ／ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ／ｔａｒｇｅｔｅｄ−ｔｈｅｒａｐｙ−ｔｏｃを参照されたい。加えて、化学療法剤の組合せを投与しても、多くの腫瘍細胞は、化学療法剤に対して抵抗性であるか、又はそれに対する抵抗性を発達させる。実際、処置プロトコールにおいて使用される特定の化学療法剤に対して抵抗性である細胞は、多くの場合、それらの薬剤が、特定の処置において使用される他の薬物の機序とは異なる機序によって作用する場合であっても、それらの薬物に対して抵抗性があることが判明する。この現象は、多剤抵抗性と呼ばれる。薬物抵抗性に起因して、多くのがんは、標準的な化学療法処置プロトコールに対して難治性であることが判明する。
【００３２】
したがって、がんを処置、予防、及び管理するための化合物、組成物、及び方法に対するかなりのニーズが存在する。
【００３３】
炎症性疾患
ＥＲＫ１／２に加えて、ＭＡＰＫ  ＥＲＫ５、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）及びｐ３８アイソフォーム（ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、及びｐ３８δ）が、炎症応答に関与することが示されている。Ｈｕａｎｇら、２０１０、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｅｌｌ、１（３）、２１８〜２２６。ＭＡＰＫは、胚発生及び成体組織ホメオスタシス、並びに特に慢性炎症及び炎症に関連するがんの進行において重要な役割を果たすことが示されている。
【００３４】
ＪＮＫ（ストレス活性化キナーゼ（ＳＡＰＫ）とも呼ばれる）は、ＭＡＰＫ３カスケードによって、ＭＥＫ４及びＭＥＫ７を介して活性化される。Ｍａｎｚｏｏｒら、２０１２、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、４２巻（３）、１８９〜１９５。ＪＮＫは、ＡＰ−１転写因子などの様々な標的を活性化することによって、細胞増殖及びアポトーシスを調節する。ＡＰ−１は、例えば、サイトカイン、ストレス、成長因子、及び感染症によって活性化され、増殖、分化、及びアポトーシスの管理に関与する。
【００３５】
したがって、ＭＡＰＫを阻害する化合物は、炎症性状態の処置において有効であることが予期される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３６】
３．概要
本明細書においては、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）のリン酸化、細胞増殖、ＩＬ−６及びＴＮＦ−αサイトカインの分泌を阻害する化合物、並びにそのような化合物を使用して、がん及び炎症性疾患を処置するための方法及び組成物を提供する。一実施形態においては、化合物は、ＭＡＰＫ１／２リン酸化の阻害因子である。上で考察したように、ＭＡＰＫ、特にＭＡＰＫ１／２のリン酸化は、多くのがんの進行において、及び炎症性応答において重要であることが公知である。
【００３７】
一実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、リン酸化阻害作用を測定するＭＡＰＫ細胞アッセイにおいて、及び本明細書に記載される細胞増殖アッセイにおいて活性である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
４．詳細な説明
４．１．定義
本明細書に明示される本開示の理解を容易にするために、いくつかの用語について、下に定義する。
【００３９】
別途定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者が一般的に理解する意味と同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開出願、及び他の刊行物は、それらの全体が参照によって援用される。本明細書において、ある用語に対して複数の定義が存在する場合には、別途明言されていない限り、このセクションでの定義が優先される。
【００４０】
単数形「ある１つの（ａ）」、「ある１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が別途明確に規定していない限り、複数の参照物を包含する。
【００４１】
本明細書において使用される場合、「対象」は、哺乳動物などの動物であり、ヒト、例えば患者などが挙げられる。
【００４２】
本明細書において使用される場合、生物学的活性とは、化合物、組成物、又は他の混合物のインビボ投与の際にもたらされる、化合物のインビボ活性又は生理学的応答を指す。したがって、生物学的活性は、そのような化合物、組成物、及び混合物の治療効果及び薬物動態を包含する。生物学的活性は、そのような活性について試験するように設計されたインビトロ系において観察することができる。
【００４３】
本明細書において使用される場合、薬学的に許容される、化合物の誘導体には、限定されるものではないが、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、クラスレート、溶媒和物、又は水和物が含まれる。そのような誘導体は、当業者であれば、そのような誘導体化に関して公知の方法を使用することで容易に調製することができる。製造された化合物は、実質的な毒性効果を伴わずに、動物又はヒトに対して投与することができ、薬学的に活性であるか、又はプロドラッグである。薬学的に許容される塩には、限定されるものではないが、アミン塩、例えば、限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン、及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、及び他のアルキルアミン、ピペラジン、並びにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなど；アルカリ金属塩、例えば、限定されるものではないが、リチウム、カリウム、及びナトリウムなど；アルカリ土類金属塩、例えば、限定されるものではないが、バリウム、カルシウム、及びマグネシウムなど；遷移金属塩、例えば、限定されるものではないが、亜鉛など；並びに無機塩、例えば、限定されるものではないが、リン酸水素ナトリウム及びリン酸二ナトリウムなどが含まれ；また、限定されるものではないが、鉱酸の塩、例えば、限定されるものではないが、塩酸塩及び硫酸塩など；並びに有機酸の塩、例えば、限定されるものではないが、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、メシル酸塩、及びフマル酸塩などが含まれる。薬学的に許容されるエステルには、限定されるものではないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及びボロン酸などの酸性基の、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルエステルが含まれる。薬学的に許容されるエノールエーテルには、限定されるものではないが、式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）の誘導体が含まれ、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルである。薬学的に許容されるエノールエステルには、限定されるものではないが、式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）の誘導体が含まれ、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルである。薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、化合物と、１個若しくは複数の溶媒若しくは水分子、又は１から約１００個若しくは１から約１０個若しくは１から約２、３若しくは４個の溶媒若しくは水分子との複合体である。
【００４４】
本明細書において使用される場合、処置とは、疾患又は障害の症状のうち１つ又は複数を寛解させるか、又は別途有利に改変する、任意の様式を意味する。また、処置は、炎症を処置するための使用などの、本明細書の組成物の任意の薬学的使用を包含する。
【００４５】
本明細書において使用される場合、特定の化合物又は医薬組成物の投与による、特定の障害の症状の寛解とは、永続的であるか又は一時的であるか、持続的であるか又は過渡的であるかに関わらず、組成物の投与に起因するか又はそれと関連し得る、任意の軽減を指す。
【００４６】
本明細書において使用される場合、且つ別途指示のない限り、「管理する」、「管理すること」、及び「管理」という用語は、特定される疾患若しくは障害を既に患ったことのある患者における、その疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び／又はその疾患若しくは障害を患ったことのある患者が緩解の状態を維持する期間を延長することを包含する。これらの用語は、疾患又は障害の閾値、進行、及び／又は持続期間を調節すること、又は患者が疾患又は障害に対して応答する仕方を変化させることを包含する。
【００４７】
本明細書において使用される場合、ＩＣ５０とは、そのような応答を測定するアッセイにおいて、最大応答の５０％阻害作用を達成する特定の試験化合物の量、濃度、又は投与量を指す。
【００４８】
本明細書に提供される化合物は、キラル中心を含み得ることを理解されたい。そのようなキラル中心は、（Ｒ）配置若しくは（Ｓ）配置のいずれかであってもよく、又はそれらの混合物であってもよい。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性体的に純粋であってもよく、又は立体異性体若しくはジアステレオ異性体混合物であってもよい。したがって、当業者であれば、その（Ｒ）形での化合物の投与は、インビボでエピマー化される化合物の場合、その（Ｓ）形での化合物の投与に等しいことを理解するであろう。
【００４９】
本明細書において使用される場合、実質的に純粋であるとは、そのような純度を評価するために当業者によって使用される、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及び質量分析法（ＭＳ）などの標準的分析方法によって決定した場合に、十分に均質であって、容易に検出可能である不純物を含まないように映るか、又はさらに精製しても、物質の酵素的活性及び生物学的活性などが検出可能に改変されることはないほど、十分に純粋であることを意味している。実質的に、化学的に純粋である化合物を製造するための、化合物を精製するための方法は、当業者に公知である。しかしながら、実質的に、化学的に純粋である化合物は、立体異性体の混合物であってもよい。そのような場合、さらなる精製で、化合物の特定の活性を高めることができる。本開示は、そのような可能性のあるすべての異性体、並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を包含することを意図している。光学的に活性な（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製してもよく、又はキラル逆相ＨＰＬＣなどの従来の技術を使用して分割してもよい。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何不斉中心を含む場合、別途特定されない限り、化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を包含することが意図される。同様に、すべての互変異性型を包含することも意図される。
【００５０】
本明細書において使用される場合、アルキル、アルコキシ、カルボニルなどの術語は、当業者によって一般に理解される通りに使用される。
【００５１】
本明細書において使用される場合、アルキル、アルケニル、及びアルキニル炭素鎖は、特定されていない場合、１〜２０個の炭素又は１〜１６個の炭素を含有し、直鎖又は分枝鎖である。２〜２０個の炭素のアルケニル炭素鎖は、ある特定の実施形態においては、１〜８個の二重結合を含み、２〜１６個の炭素のアルケニル炭素鎖は、ある特定の実施形態においては、１〜５個の二重結合を含む。２〜２０個の炭素のアルキニル炭素鎖は、ある特定の実施形態においては、１〜８個の三重結合を含み、２〜１６個の炭素のアルキニル炭素鎖は、ある特定の実施形態においては、１〜５個の三重結合を含む。本明細書においては、例示的なアルキル、アルケニル、及びアルキニル基には、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、アセチレニル、及びヘキシニルが含まれる。本明細書において使用される場合、低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルとは、約１個又は約２個の炭素〜約６個の炭素を有する炭素鎖を指す。本明細書において使用される場合、「アルキ（ケニ）（キニ）ル」とは、少なくとも１個の二重結合及び少なくとも１個の三重結合を含むアルキル基を指す。
【００５２】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアルキル」とは、炭化水素鎖に挿入されている、１個又は複数の、酸素、硫黄（Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２基が含まれる）、又は置換若しくは非置換の窒素原子（−ＮＲ−及び−Ｎ＋ＲＲ−基が含まれ、ここで、窒素置換基（単数又は複数）は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、又はＣＯＲ’［式中、Ｒ’は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ＯＹ、又は−ＮＹＹ’であり、ここで、Ｙ及びＹ’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルである］である）を鎖中に有し、一実施形態においては１〜約２０個の原子を有し、他の実施形態においては１〜１２個の原子を有する、直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素基を指す。
【００５３】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」とは、ある特定の実施形態においては３〜１０個の炭素原子、他の実施形態においては３〜６個の炭素原子の、飽和単環式又は多環式環系を指し；シクロアルケニル及びシクロアルキニルとは、それぞれ、少なくとも１個の二重結合及び少なくとも１個の三重結合を含む、単環式又は多環式環系を指す。シクロアルケニル及びシクロアルキニル基は、ある特定の実施形態においては、３〜１０個の炭素原子を含有してもよく、シクロアルケニル基は、さらなる実施形態においては４〜７個の炭素原子を含有し、シクロアルキニル基は、さらなる実施形態においては８〜１０個の炭素原子を含有する。シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基の環系は、１個の環から、又は縮合、架橋、若しくはスピロ結合の様式で連結していてもよい２個以上の環で構成されていてもよい。「シクロアルキ（ケニ）（キニ）ル」とは、少なくとも１個の二重結合及び少なくとも１個の三重結合を含むシクロアルキル基を指す。一部の実施形態においては、シクロアルキル環は、不飽和又は部分飽和である。
【００５４】
本明細書において使用される場合、「炭素環」とは、環を構成する原子のすべてが炭素原子である、単環式又は多環式環系、例えばベンゼン又はシクロプロパンなどを指す。一部の実施形態においては、炭素環は、不飽和又は部分飽和である。
【００５５】
本明細書において使用される場合、「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、及び「置換シクロアルキニル」とは、それぞれ、１個又は複数の置換基、ある特定の実施形態においては１〜３個又は４個の置換基によって置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基を指し、ここで、これらの置換基は、本明細書に定義される通りであり、一実施形態においてはＱから選択される。
【００５６】
本明細書において使用される場合、「アリール」とは、６〜１９個の炭素原子を含有する芳香族単環式又は多環式基を指す。アリール基には、限定されるものではないが、例えばフルオレニル、置換フルオレニル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、及び置換ナフチルなどの基が含まれる。
【００５７】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」は、環系中の原子のうち１個又は複数、一実施形態においては１〜３個が、ヘテロ原子、すなわち、限定されるものではないが窒素、酸素、又は硫黄などの炭素以外の元素である、ある特定の実施形態においては約五員〜約十五員の、単環式又は多環式芳香族環系を指す。ヘテロアリール基は、ベンゼン環に縮合していてもよい。ヘテロアリール基には、限定されるものではないが、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、キノリニル、及びイソキノリニルが含まれる。
【００５８】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、環系中の原子のうち１個又は複数、ある特定の実施形態においては１〜３個が、ヘテロ原子、すなわち、限定されるものではないが窒素、酸素、又は硫黄などの炭素以外の元素である、一実施形態においては三員〜十員、別の実施形態においては四員〜七員、さらなる実施形態においては五員〜六員の、単環式又は多環式非芳香族環系を指す。ヘテロ原子（単数又は複数）が窒素である実施形態においては、この窒素は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジノ、アミジノ、スルホニルによって任意選択的に置換されているか、又は窒素は四級化されて、置換基が上の通りに選択されるアンモニウム基を形成してもよい。一部の実施形態においては、ヘテロシクリル環は、飽和である。一部の実施形態においては、ヘテロシクリル環は、不飽和又は部分飽和である。
【００５９】
本明細書において使用される場合、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、及び「置換ヘテロシクリル」とは、それぞれ、１個又は複数の置換基、ある特定の実施形態においては１〜３個又は４個の置換基によって置換されている、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基を指し、ここで、これらの置換基は、本明細書に定義される通りであり、一実施形態においてはＱから選択される。
【００６０】
本明細書において使用される場合、「アラルキル」又は「アリールアルキル」とは、アルキルの水素原子のうちの１個がアリール基によって置き換えられているアルキル基を指す。
【００６１】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアラルキル」は、アルキルの水素原子のうちの１個がヘテロアリール基によって置き換えられているアルキル基を指す。
【００６２】
本明細書において使用される場合、「ハロ」、「ハロゲン」、又は「ハライド」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。
【００６３】
本明細書において使用される場合、擬ハライド又は擬ハロ基は、実質的にハライドと同様に振る舞う基である。そのような化合物は、ハライドと同じ様式で使用し、同じ様式で処理することができる。擬ハライドには、限定されるものではないが、シアノ、チオシアナート、セレノシアナート、トリフルオロメトキシ、及びアジドが含まれる。
【００６４】
本明細書において使用される場合、「ハロアルキル」とは、水素原子のうちの１個又は複数がハロゲンによって置き換えられているアルキル基を指す。そのような基には、限定されるものではないが、クロロメチル、トリフルオロメチル、及び１−クロロ−２−フルオロエチルが含まれる。
【００６５】
本明細書において使用される場合、「ハロアルコキシ」とは、Ｒがハロアルキル基である、ＲＯを指す。
【００６６】
本明細書において使用される場合、「カルボキシ」とは、二価ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【００６７】
本明細書において使用される場合、「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
【００６８】
本明細書において使用される場合、「アルキルアミノカルボニル」とは、Ｒが低級アルキルなどのアルキルである、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲを指す。本明細書において使用される場合、「ジアルキルアミノカルボニル」とは、Ｒ’及びＲが、独立して、低級アルキルなどのアルキルである、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒを指し、「カルボキサミド」とは、Ｒ’及びＲが、独立して、低級アルキルなどのアルキルである、式−ＮＲ’ＣＯＲの基を指す。
【００６９】
本明細書において使用される場合、「アリールアルキルアミノカルボニル」とは、Ｒ及びＲ’のうちの一方が、低級アリールなどのアリール、例えばフェニルなどであり、Ｒ及びＲ’のうちの他方が、低級アルキルなどのアルキルである、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指す。
【００７０】
本明細書において使用される場合、「アリールアミノカルボニル」とは、Ｒが、低級アリールなどのアリール、例えばフェニルなどである、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲを指す。
【００７１】
本明細書において使用される場合、「ヒドロキシカルボニル」とは、−ＣＯＯＨを指す。
【００７２】
本明細書において使用される場合、「アルコキシカルボニル」とは、Ｒが低級アルキルなどのアルキルである、−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指す。
【００７３】
本明細書において使用される場合、「アリールオキシカルボニル」とは、Ｒが、低級アリールなどのアリール、例えばフェニルなどである、−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指す。
【００７４】
本明細書において使用される場合、「アルコキシ」及び「アルキルチオ」とは、Ｒが低級アルキルなどのアルキルである、ＲＯ−及びＲＳ−を指す。
【００７５】
本明細書において使用される場合、「アリールオキシ」及び「アリールチオ」とは、Ｒが、低級アリールなどのアリール、例えばフェニルなどである、ＲＯ−及びＲＳ−を指す。
【００７６】
任意の所与の置換基の数が特定されていない場合（例えば、「ハロアルキル」）、１個又は複数の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、１個又は複数の、同じ又は異なるハロゲンを含んでもよい。
【００７７】
置換が特定されていない場合（例えば、「アリール」）、１個又は複数の置換基が存在してもよい。例えば、「アリール」には、「置換アリール」基が含まれ得る。一部の実装形態においては、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１個又は複数の置換基、一実施形態においては１個、２個、３個、又は４個の置換基Ｑによって任意選択的に置換されており、各Ｑは、独立して、（ａ）重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ７〜１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル［これらの各々はさらに、１個又は複数、一実施形態においては１個、２個、３個、又は４個の置換基Ｑａによって任意選択的に置換されている］；並びに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ［各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、独立して、（ｉ）水素又は重水素；（ｉｉ）各々が１個又は複数、一実施形態においては１個、２個、３個、又は４個の置換基Ｑａによって任意選択的に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ７〜１５アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は（ｉｉｉ）Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、１個又は複数、一実施形態においては１個、２個、３個、又は４個の置換基Ｑａによって任意選択的に置換されているヘテロシクリルを形成する］から選択され、
各Ｑａは、独立して、（ａ）重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ７〜１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ［各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、独立して、（ｉ）水素又は重水素；（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ７〜１５アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；又は（ｉｉｉ）Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合しているＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成する］から成る群から選択される。一部の実施形態においては、２個のＱ置換基が、それらが結合している原子と一緒に縮合環系を形成してもよい。
【００７８】
本明細書において使用される場合、任意の保護基、アミノ酸、及び他の化合物についての略語は、別途指示のない限り、それらの一般的な用法、認識されている略語、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（（１９７２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２〜９４４を参照されたい）又はＩＵＰＡＣ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｆａｖｒｅ  ＨＡ及びＰｏｗｅｌｌ  ＷＨ、有機化学命名法：ＩＵＰＡＣ２０１３勧告及び優先ＩＵＰＡＣ名（Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ  Ｎａｍｅｓ  ２０１３）、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ：Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１３：Ｐｒｉｎｔ  ＩＳＢＮ  ９７８−０−８５４０４−１８２−４、ＰＤＦ  ｅＩＳＢＮ  ９７８−１−８４９７３−３０６−９、ＤＯＩ  １０．１０３９／９７８１８４９７３３０６９；有機化学命名法  セクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＨ（Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ  Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ａｎｄ  Ｈ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９７９．Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  １９７９  ＩＵＰＡＣ；並びに有機化合物ＩＵＰＡＣ命名法ガイド（１９９３勧告）（Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ＩＵＰＡＣ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  １９９３））、１９９３、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  １９９３  ＩＵＰＡＣを参照されたい）に従う。
【００７９】
「対象」という用語は、限定されるものではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスなどの動物を指す。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書においては、例えばヒト対象などの哺乳動物対象に関して、一実施形態においてはヒトに関して互換的に使用される。
【００８０】
「処置する」、「処置すること」、及び「処置」という用語は、障害、疾患、若しくは状態、又は障害、疾患、若しくは状態に関連する症状のうちの１個若しくは複数を、軽減又は抑止すること；或いは障害、疾患、若しくは状態の原因（単数又は複数）自体を軽減又は根絶することを含むことが意図される。
【００８１】
「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、障害、疾患、若しくは状態、及び／又はその随伴症状の発症を遅延及び／又は排除する方法；対象が障害、疾患、若しくは状態を獲得することを妨害する方法；或いは対象が障害、疾患、又は状態を獲得するリスクを低減する方法を含むことが意図される。
【００８２】
「治療有効量」という用語は、化合物が投与された場合に、処置される障害、疾患、又は状態の症状のうちの１個又は複数の進行を予防するか、或いはある程度軽減するのに十分である、化合物の量を含むことが意図される。また、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師、又は臨床医によって希求される、生物学的分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡ、又はＤＮＡ）、細胞、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分である、化合物の量も指す。治療有効量の、本明細書に提供される化合物は、一用量で投与されてもよく（すなわち、単一用量の投与）、又は分割され、経時的に投与されてもよい（すなわち、継続投与又は複数回のサブ用量の投与）。単一用量の投与、継続投与、又は複数回のサブ用量の投与は、生物学的分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡ、又はＤＮＡ）、細胞、組織、系、動物、又はヒトにおける化合物のレベルを維持するために、繰り返されてもよい。
【００８３】
「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」、又は「生理学的に許容される賦形剤」という用語は、薬学的に許容される材料、組成物、又はビヒクル、例えば液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒、又はカプセル封入材料などを指す。一実施形態においては、各構成成分は、医薬製剤の他の成分と適合性であり、且つ妥当な損益比に見合い、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、又は他の問題若しくは合併症を伴わず、ヒト及び動物の組織又は器官と接触して使用するのに好適であるという意味において、「薬学的に許容される」。レミントン：調剤の科学と実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）、第２２版、Ｌｏｙｄら編、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、２０１２；医薬賦形剤ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）、第７版、Ｒｏｗｅら編、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、２０１２；医薬添加剤ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ）、第３版、Ａｓｈ及びＡｓｈ編、Ｓｙｎａｐｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．、２００７；医薬予備製剤及び製剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、第２版、Ｇｉｂｓｏｎ編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ、２００９を参照されたい。
【００８４】
「約」又は「およそ」という用語は、特定の値に関して、当業者によって決定された場合に許容される誤差を意味し、これはある程度はその値が測定又は決定される方式に左右される。ある特定の実施形態においては、「約」又は「およそ」という用語は、１、２、３、又は４標準偏差以内を意味する。ある特定の実施形態においては、「約」又は「およそ」という用語は、所与の値又は範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、又は０．０５％以内を意味する。
【００８５】
「重量パーセント」又は「重量％」という用語は、組成物（例えば、医薬組成物）中における、特定された構成成分（例えば、活性化合物又は賦形剤）の、組成物の総重量の百分率としての重量を指す。したがって、組成物中のすべての構成成分の重量百分率の合計は、１００％である。
【００８６】
「活性成分」及び「活性物質」という用語は、状態、障害、又は疾患の１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解するために、単独で又は１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて対象に投与される、化合物を指す。本明細書において使用される場合、「活性成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載される化合物の光学活性異性体又は同位体変種であってもよい。
【００８７】
「薬物」、「治療剤」、及び「化学療法剤」という用語は、状態、障害、又は疾患の１つ又は複数の症状を処置、予防、又は寛解するために対象に投与される、化合物又はその医薬組成物を指す。
【００８８】
ある特定の実施形態においては、「光学的に活性である」及び「鏡像異性的に活性である」とは、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、又は約９９．８％以上の鏡像体過剰率を有する分子の集合を指す。ある特定の実施形態においては、化合物は、問題のラセミ体の総重量に基づき、一方の鏡像異性体を約９５％以上及び他方の鏡像異性体を約５％以下含む。
【００８９】
光学的に活性である化合物について記載する際、接頭語Ｒ及びＳは、分子のキラル中心（単数又は複数）の周囲での分子の絶対配置を示すために使用される。（＋）及び（−）は、化合物の旋光性、すなわち、偏光面が光学活性化合物によって回転される方向を示すために使用される。接頭語（−）は、化合物が左旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を左に又は反時計回りに回転させることを示す。接頭語（＋）は、化合物が右旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を右に又は時計回りに回転させることを示す。しかしながら、旋光性の記号（＋）及び（−）は、分子の絶対配置Ｒ及びＳとは無関係である。
【００９０】
「同位体変種」という用語は、化合物を構成する原子のうち１種又は複数において、非天然の割合の同位体を含む、そのような化合物を指す。ある特定の実施形態においては、化合物の「同位体変種」は、非天然の割合の、限定されるものではないが、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、及びヨウ素−１３１（１３１Ｉ）などの１種又は複数の同位体を含む。ある特定の実施形態においては、化合物の「同位体変種」は、安定な形態、すなわち、非放射性である。ある特定の実施形態においては、化合物の「同位体変種」は、非天然の割合の、限定されるものではないが、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、及びヨウ素−１２７（１２７Ｉ）などの１種又は複数の同位体を含む。ある特定の実施形態においては、化合物の「同位体変種」は、不安定な形態、すなわち、放射性である。ある特定の実施形態においては、化合物の「同位体変種」は、非天然の割合の、限定されるものではないが、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、及びヨウ素−１３１（１３１Ｉ）などの１種又は複数の同位体を含む。本明細書に提供されるような化合物においては、当業者の判断に従って実現可能である場合、任意の水素が例えば２Ｈであってもよく、又は任意の炭素が例として１３Ｃであってもよく、又は任意の窒素が例として１５Ｎであってもよく、任意の酸素が１８Ｏであってもよい。ある特定の実施形態においては、化合物の「同位体変種」は、非天然の割合の重水素を含む。一部の実施形態においては、化合物の薬学的に許容される誘導体が、同位体変種である。
【００９１】
「溶媒和物」という用語は、溶質、例えば本明細書に提供される化合物の１個又は複数の分子と、化学量論的量又は非化学量論的量で存在する溶媒の１個又は複数の分子とによって形成される複合体又は凝集体を指す。好適な溶媒には、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、及び酢酸が含まれる。ある特定の実施形態においては、溶媒は、薬学的に許容される。一実施形態においては、複合体又は凝集体は、結晶形態である。別の実施形態においては、複合体又は凝集体は、非結晶形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例には、限定されるものではないが、半水化物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、及び五水和物が含まれる。
【００９２】
「その同位体変種、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される溶媒和物」という語句は、「そこで言及された化合物の同位体変種、又はそこで言及された化合物の薬学的に許容される塩、又はそこで言及された化合物の同位体変種の薬学的に許容される塩、又はそこで言及された化合物の薬学的に許容される溶媒和物、又はそこで言及された化合物の同位体変種の薬学的に許容される溶媒和物、又はそこで言及された化合物の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物、又はそこで言及された化合物の同位体変種の薬学的に許容される塩若しくはその変種の薬学的に許容される溶媒和物若しくはその変種」という語句と同じ意味を有する。
【００９３】
４．２．組成物及び方法において使用するための化合物
本明細書においては、ＭＡＰＫ、特にＭＡＰＫ１／２のリン酸化、細胞増殖、ＩＬ−６及びＴＮＦ−αサイトカインの分泌を阻害し、したがって、がん及び炎症性疾患を処置する組成物及び方法において有用である、化合物を提供する。
【００９４】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式Ｉ：
【化１】
2019500377.tif 000002
【００９５】
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【００９６】
式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【００９７】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【００９８】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【００９９】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０１００】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０１０１】
ｐは、０〜２であり、
【０１０２】
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５である。
【０１０３】
別の実施形態においては、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
【化２】
2019500377.tif 000003
【０１０４】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０１０５】
式中、Ｒ１ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ３、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【０１０６】
式中、Ｒ２ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【０１０７】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０１０８】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０１０９】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０１１０】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０１１１】
ｐは、０〜２であり、
【０１１２】
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５である。
【０１１３】
別の実施形態においては、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、式中、
【０１１４】
Ｒ１ａは、Ｈ、フェニル、ピリジニルから成る群から選択されるか、又は以下：
【化３−１】
2019500377.tif 000004
【化３−２】
2019500377.tif 000005
【化３−３】
2019500377.tif 000006
【化３−４】
2019500377.tif 000007
【化３−５】
2019500377.tif 000008
【化３−６】
2019500377.tif 000009
【化３−７】
2019500377.tif 000010
【化３−８】
2019500377.tif 000011
【化３−９】
2019500377.tif 000012
【化３−１０】
2019500377.tif 000013
【化３−１１】
2019500377.tif 000014
【化３−１２】
2019500377.tif 000015
【化３−１３】
2019500377.tif 000016
【化３−１４】
2019500377.tif 000017
【化３−１５】
2019500377.tif 000018
のうちの１つから選択され、
【０１１５】
Ｒ２ａは、アリール又はヘテロアリールであり、Ｘは、ＮＨ又はＳである。
【０１１６】
一実施形態においては、式Ｉａの化合物は：
【化４−１】
2019500377.tif 000019
【化４−２】
2019500377.tif 000020
【化４−３】
2019500377.tif 000021
【化４−４】
2019500377.tif 000022
【化４−５】
2019500377.tif 000023
【化４−６】
2019500377.tif 000024
【化４−７】
2019500377.tif 000025
【化４−８】
2019500377.tif 000026
【化４−９】
2019500377.tif 000027
【化４−１０】
2019500377.tif 000028
【化４−１１】
2019500377.tif 000029
【化４−１２】
2019500377.tif 000030
【化４−１３】
2019500377.tif 000031
【化４−１４】
2019500377.tif 000032
である。
【０１１７】
別の実施形態においては、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：
【化５】
2019500377.tif 000033
【０１１８】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０１１９】
式中、Ｒ２ｂは、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから成る群から選択され、
【０１２０】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０１２１】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０１２２】
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ及びＲ’は組み合わされて、それらが両方とも結合している炭素原子を含めた環状構造を形成し、
【０１２３】
ｐは、０〜２であり、
【０１２４】
Ｘは、Ｏ又はＮＲ５である。
【０１２５】
別の実施形態においては、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、式中、
【０１２６】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、メチル、イソプロピル、フェニル、シクロプロピル、アダマンチルから選択されるか、又は以下：
【化６】
2019500377.tif 000034
のうちの１つから選択され、
【０１２７】
ここで、フェニルは、それぞれ水素から選択される１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択的に置換されており、Ｒ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、ここで、この環状構造は、以下：
【化７】
2019500377.tif 000035
のうちの１つから選択され、
【０１２８】
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びメチルから選択され、
【０１２９】
Ｘは、Ｏ又はＮＨである。
【０１３０】
一実施形態においては、式Ｉｂの化合物は：
【化８−１】
2019500377.tif 000036
【化８−２】
2019500377.tif 000037
である。
【０１３１】
別の実施形態においては、式Ｉの化合物は、式Ｉｃ：
【化９】
2019500377.tif 000038
【０１３２】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０１３３】
Ｒ３ｃは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０１３４】
Ｒ４ｃは、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０１３５】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０１３６】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０１３７】
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ及びＲ’は組み合わされて、それらが両方とも結合している炭素原子を含めた環状構造を形成し、
【０１３８】
ｐは、０〜２であり、
【０１３９】
Ｘは、Ｏ又はＮＲ５である。
【０１４０】
別の実施形態においては、式Ｉの化合物は、式中、
【０１４１】
Ｒ３ｃは、フェニルであるか、又はＲ３ｃ、Ｒ、及びＲ’は組み合わされて、下記に示されるような環状構造を形成し、
【化１０】
2019500377.tif 000039
【０１４２】
ここで、フェニルは、それぞれ水素、シアノ、及びメチルから選択される１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択的に置換されており、
【０１４３】
Ｒ４ｃは、以下：
【化１１】
2019500377.tif 000040
のうちの１つから選択され、
【０１４４】
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びメチルから選択されるか、又はＲ及びＲ’は組み合わされて、それらが両方とも結合している炭素原子を含めた環状構造を形成し、
【０１４５】
Ｘは、Ｏ又はＮ−フェニルである、化合物である。
【０１４６】
一実施形態においては、式Ｉｃの化合物は：
【化１２】
2019500377.tif 000041
である。
【０１４７】
別の実施形態においては、式Ｉの化合物は、式Ｉｄ：
【化１３】
2019500377.tif 000042
【０１４８】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０１４９】
式中、Ｒ１ｄは、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びＳＲ４から成る群から選択され、
【０１５０】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０１５１】
Ｒ４ｄは、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０１５２】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０１５３】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０１５４】
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５である。
【０１５５】
別の実施形態においては、式Ｉの化合物は、式中、
【０１５６】
Ｒ１ｄは、以下：
【化１４】
2019500377.tif 000043
のうちの１つから選択され、
【０１５７】
Ｒ４ｄは、以下：
【化１５】
2019500377.tif 000044
のうちの１つから選択され、
【０１５８】
Ｘは、Ｏ又はＳである、式Ｉｄの化合物である。
【０１５９】
一実施形態においては、式Ｉｄの化合物は：
【化１６】
2019500377.tif 000045
である。
【０１６０】
別の実施形態においては、式Ｉの化合物は、式Ｉｅ：
【化１７】
2019500377.tif 000046
の化合物であり、
【０１６１】
式中、Ｒ２ｅは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、
【０１６２】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０１６３】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０１６４】
Ｒ４ｅは、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０１６５】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０１６６】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０１６７】
ｐは、０〜２である。
【０１６８】
式Ｉｅの別の実施形態においては、式Ｉｅの化合物は、式中、
【０１６９】
Ｒ２ｅは、フリル、ピリジニル、フェニル、及びナフチルメチルから成る群から選択され、
【０１７０】
ここで、フェニルは、メチルによって置換されており、
【０１７１】
Ｒ４ｅは、以下：
【化１８】
2019500377.tif 000047
のうちの１つから選択され、
【０１７２】
Ｒ５は、水素、プロピル、シクロヘキシル、又はフェニルであり、
【０１７３】
ｐは、０〜２である、化合物である。
【０１７４】
一実施形態においては、式Ｉｅの化合物は：
【化１９】
2019500377.tif 000048
である。
【０１７５】
一実施形態においては、式Ｉの化合物は、化合物が
【化２０】
2019500377.tif 000049
ではないことを条件として、選択される。
【０１７６】
一実施形態においては、式Ｉａの化合物は、化合物が
【化２１】
2019500377.tif 000050
ではないことを条件として、選択される。
【０１７７】
一実施形態においては、式Ｉの化合物は、ＸがＮＨであり、Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ２はピリジルではないことを条件として、選択される。
【０１７８】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＩＩ：
【化２２】
2019500377.tif 000051
【０１７９】
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０１８０】
式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【０１８１】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０１８２】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０１８３】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０１８４】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０１８５】
ｐは、０〜２である。
【０１８６】
別の実施形態においては、式ＩＩの化合物は、式ＩＩａ：
【化２３】
2019500377.tif 000052
【０１８７】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０１８８】
式中、Ｒ１ａは、ヘテロシクリル又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０１８９】
式中、Ｒ２ａは、Ｈ、アリール、又はヘテロアリールであり、
【０１９０】
Ｒ５ａは、アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０１９１】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
【０１９２】
式ＩＩａの別の実施形態においては、式ＩＩの化合物は、式中、
【０１９３】
Ｒ１ａは、アミノであるか、又は下記：
【化２４】
2019500377.tif 000053
に示される通りであり、
【０１９４】
式中、Ｒ２ａは、Ｈ又はピリジニルであり、
【０１９５】
Ｒ５ａは、イソプロピルであるか、又は下記：
【化２５】
2019500377.tif 000054
に示される通りである、化合物である。
【０１９６】
一実施形態においては、式ＩＩａの化合物は：
【化２６】
2019500377.tif 000055
である。
【０１９７】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＩＩＩ：
【化２７】
2019500377.tif 000056
【０１９８】
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０１９９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【０２００】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０２０１】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０２０２】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０２０３】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０２０４】
ｐは、０〜２であり、
【０２０５】
Ｘは、Ｏ若しくはＳであるか、又はＸは、ＮＲであり、Ｒは、それが結合している五員環の窒素に隣接している炭素原子のうちの１つとともに非芳香族環を形成する。
【０２０６】
式ＩＩＩの別の実施形態においては、式ＩＩＩの化合物は、式中、
【０２０７】
Ｒ１は、フェニルであるか、又は下記：
【化２８】
2019500377.tif 000057
に示される通りであり、
【０２０８】
Ｒ２は、メチルであるか、又は下記：
【化２９】
2019500377.tif 000058
に示される通りであり、
【０２０９】
ｐは、０〜２であり、
【０２１０】
Ｘは、Ｏであるか、又はＸは、ＮＲであり、Ｒは、それが結合している五員環の窒素に隣接している炭素原子のうちの１つとともに七員環を形成する、化合物である。
【０２１１】
一実施形態においては、式ＩＩＩの化合物は：
【化３０】
2019500377.tif 000059
である。
【０２１２】
別の実施形態においては、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａ：
【化３１】
2019500377.tif 000060
【０２１３】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０２１４】
式中、Ｒ１ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ３、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【０２１５】
式中、Ｒ２ａは、アリール又はヘテロアリールであり、
【０２１６】
式中、Ｒ８ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【０２１７】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０２１８】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０２１９】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
【０２２０】
式ＩＩＩａの別の実施形態においては、式ＩＩＩａの化合物は、式中、
【０２２１】
Ｒ１ａは、ピリジニル、イソオキサゾリル、フェニル、ベンゾジオキサリル、キノキサリニル、ピロリジノニル、アミノアルキル、ベンゾイミダゾリル、ベンジル、ベンゾフラニル、及び以下：
【化３２】
2019500377.tif 000061
のうちの１つから成る群から選択され、
【０２２２】
ここで、ピリジニル、イソオキサゾリル、フェニル、フラニル、及びベンジルは、それぞれメチル、ハロゲン、メトキシ、ベンゾジオキサリル、ピリジニル、テトラゾリルから選択される１個又は２個の置換基によって任意選択的に置換されており、
【０２２３】
Ｒ２ａは、ピリジニルであり、
【０２２４】
Ｒ８ａは、水素であり、
【０２２５】
Ｒ５は、水素である、化合物である。
【０２２６】
一実施形態においては、式ＩＩＩａの化合物は：
【化３３−１】
2019500377.tif 000062
【化３３−２】
2019500377.tif 000063
【化３３−３】
2019500377.tif 000064
である。
【０２２７】
式ＩＩＩａの別の実施形態においては、式ＩＩＩａの化合物は、式中、
【０２２８】
Ｒ１ａは、
【化３４】
2019500377.tif 000065
から成る群から選択され、
【０２２９】
Ｒ２ａは、ピリジニルであり、
【０２３０】
Ｒ８ａは、水素であり、
【０２３１】
Ｒ５は、水素である、化合物である。
【０２３２】
一実施形態においては、式ＩＩＩａの化合物は：
【化３５】
2019500377.tif 000066
である。
【０２３３】
別の実施形態においては、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｂ：
【化３６】
2019500377.tif 000067
【０２３４】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０２３５】
式中、Ｒ１ｂは、ＯＲ３、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０２３６】
Ｒ２ｂは、ＯＲ３、アリール、又はヘテロアリールであり、
【０２３７】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０２３８】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０２３９】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０２４０】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０２４１】
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ及びＲ’は組み合わされて、それらが両方とも結合している炭素原子を含めた環状構造を形成し、
【０２４２】
Ｒ’’及びＲ’’’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ’’及びＲ’’’は組み合わされて、それらが両方とも結合している炭素原子を含めた環状構造を形成する。
【０２４３】
式ＩＩＩｂの別の実施形態においては、式ＩＩＩｂの化合物は、式中、
【０２４４】
Ｒ１ｂは、ＯＲ３又はフェニルであり、
【０２４５】
Ｒ２ｂは、ＯＲ３であるか、又は以下：
【化３７】
2019500377.tif 000068
の通りであり、
【０２４６】
Ｒ３は、フェニルであり、
【０２４７】
ここで、フェニルは、それぞれメトキシ、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール、及びハロゲンから選択される１個又は２個の置換基によって任意選択的に置換されており、
【０２４８】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０２４９】
Ｒ８は、水素であり、
【０２５０】
Ｒ及びＲ’は、水素である、化合物である。
【０２５１】
一実施形態においては、式ＩＩＩｂの化合物は：
【化３８】
2019500377.tif 000069
である。
【０２５２】
別の実施形態においては、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｃ：
【化３９】
2019500377.tif 000070
【０２５３】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０２５４】
式中、Ｒ１ｃは、アリール又はヘテロアリールであり、
【０２５５】
Ｒ２ｃは、ＳＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０２５６】
Ｒ８ｃは、Ｈ又はアルキルであり、
【０２５７】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０２５８】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０２５９】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０２６０】
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ及びＲ’は組み合わされて、それらが両方とも結合している炭素原子を含めた環状構造を形成し、
【０２６１】
Ｘは、Ｏ又はＳである。
【０２６２】
式ＩＩＩの別の実施形態においては、式ＩＩＩｃの化合物は、式中、
【０２６３】
Ｒ１ｃは、ＳＲ４、フェニル、又はピリジニル、又はチエニルであり、
【０２６４】
ここで、フェニルは、メチル、メトキシ、エトキシ、ハロゲンから選択される１個又は２個の置換基によって任意選択的に置換されており、
【０２６５】
Ｒ２ｃは、ＳＲ４、ＣＨ２ＳＲ４であるか、又は以下：
【化４０】
2019500377.tif 000071
から選択され、
【０２６６】
Ｒ８ｃは、Ｈ又はメチルであり、
【０２６７】
Ｒ４は、以下：
【化４１−１】
2019500377.tif 000072
【化４１−２】
2019500377.tif 000073
から選択され、
【０２６８】
Ｒ及びＲ’は、水素であり、
【０２６９】
Ｘは、Ｏ又はＳである、化合物である。
【０２７０】
式ＩＩＩの別の実施形態においては、式ＩＩＩｃの化合物は、式中、
【０２７１】
Ｒ１ｃは、ＳＲ４、フェニル、又はピリジニル、又はチエニルであり、
【０２７２】
ここで、フェニルは、メチル、メトキシ、エトキシ、ハロゲンから選択される１個又は２個の置換基によって任意選択的に置換されており、
【０２７３】
Ｒ２ｃは、ＳＲ４、ＣＨ２ＳＲ４であるか、又は以下：
【化４２】
2019500377.tif 000074
から選択され、
【０２７４】
Ｒ８ｃは、Ｈ又はメチルであり、
【０２７５】
Ｒ４は、以下：
【化４３−１】
2019500377.tif 000075
【化４３−２】
2019500377.tif 000076
から選択され、
【０２７６】
Ｒ及びＲ’は、水素であり、
【０２７７】
Ｘは、Ｏ又はＳである、化合物である。
【０２７８】
一実施形態においては、式ＩＩＩｃの化合物は：
【化４４−１】
2019500377.tif 000077
【化４４−２】
2019500377.tif 000078
である。
【０２７９】
別の実施形態においては、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｄ：
【化４５】
2019500377.tif 000079
【０２８０】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０２８１】
式中、Ｒ１ｄは、アルキル、シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０２８２】
Ｒ２ｄは、アリール又はヘテロアリールであり、
【０２８３】
Ｒ８ｄは、Ｈ又はアルキルであり、
【０２８４】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０２８５】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０２８６】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
【０２８７】
式ＩＩＩｄの別の実施形態においては、式ＩＩＩｄの化合物は、式中、
【０２８８】
式中、Ｒ１ｄは、シクロプロピル、フェニル、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０２８９】
ここで、フェニルは、それぞれヒドロキシル及びＣＯＮＨ２から選択される１個又は２個の置換基によって任意選択的に置換されており、
【０２９０】
Ｒ２ｄは、フェニルであるか、又は下記：
【化４６】
2019500377.tif 000080
に示される通りであり、
【０２９１】
ここで、フェニルは、それぞれメトキシ、ハロゲン、メチル、及びヒドロキシルから選択される１〜３個の置換基によって任意選択的に置換されており、
【０２９２】
Ｒ８ｄは、水素、メチル、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３であり、
【０２９３】
Ｒ４は、フェニルであるか、又は以下：
【化４７】
2019500377.tif 000081
のうちの１つから選択され、
【０２９４】
ここで、フェニルは、２個のハロゲンによって任意選択的に置換されており、
【０２９５】
Ｒ５は、水素であり、
【０２９６】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、シクロヘキシルから選択され、Ｒ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた六員環状構造を形成する、化合物である。
【０２９７】
式ＩＩＩｄの別の実施形態においては、式ＩＩＩｄの化合物は、式中、
【０２９８】
式中、Ｒ１ｄは、シクロプロピル、フェニル、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０２９９】
ここで、フェニルは、それぞれヒドロキシル及びＣＯＮＨ２から選択される１個又は２個の置換基によって任意選択的に置換されており、
【０３００】
Ｒ２ｄは、フェニルであるか、又は下記：
【化４８】
2019500377.tif 000082
に示される通りであり、
【０３０１】
ここで、フェニルは、それぞれメトキシ、ハロゲン、メチル、及びヒドロキシルから選択される１〜３個の置換基によって任意選択的に置換されており、
【０３０２】
Ｒ８ｄは、水素、メチル、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３であり、
【０３０３】
Ｒ４は、フェニルであるか、又は以下：
【化４９】
2019500377.tif 000083
のうちの１つから選択され、
【０３０４】
ここで、フェニルは、２個のハロゲンによって任意選択的に置換されており、
【０３０５】
Ｒ５は、水素であり、
【０３０６】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、シクロヘキシルから選択され、Ｒ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた六員環状構造を形成する、化合物である。
【０３０７】
一実施形態においては、式ＩＩＩｄの化合物は：
【化５０】
2019500377.tif 000084
である。
【０３０８】
一実施形態においては、式ＩＩＩｄの化合物は：
【化５１】
2019500377.tif 000085
である。
【０３０９】
別の実施形態においては、式ＩＩＩｄの化合物は：
【化５２】
2019500377.tif 000086
である。
【０３１０】
別の実施形態においては、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｅ：
【化５３】
2019500377.tif 000087
【０３１１】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０３１２】
式中、Ｒ１ｅは、アリール又はヘテロアリールであり、
【０３１３】
Ｒ２ｅは、Ｈ又はアルキルであり、
【０３１４】
Ｒ６ｅ及びＲ７ｅは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０３１５】
Ｘは、Ｏ又はＳである。
【０３１６】
式ＩＩＩｅの別の実施形態においては、式ＩＩＩｅの化合物は、式中、
【０３１７】
Ｒ１ｅは、ピリジニル、フェニルであり、
【０３１８】
ここで、フェニルは、ハロゲン及びエチルから選択される１個の置換基によって任意選択的に置換されており、
【０３１９】
Ｒ２ｅは、メチル又は水素であり、
【０３２０】
Ｒ６ｅ及びＲ７ｅは、独立して、水素又は以下：
【化５４】
2019500377.tif 000088
のうちの１つから選択され、
Ｒ６ｅ及びＲ７ｅは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めたピペリジンを形成し、このピペリジニル環は、フェニルによって置換されており、
【０３２１】
Ｘは、Ｏ又はＳである、化合物である。
【０３２２】
式ＩＩＩｅの別の実施形態においては、式ＩＩＩｅの化合物は、式中、
【０３２３】
Ｒ１ｅは、ピリジニル、フェニルであり、
【０３２４】
ここで、フェニルは、ハロゲン及びエチルから選択される１個の置換基によって任意選択的に置換されており、
【０３２５】
Ｒ２ｅは、メチル又は水素であり、
【０３２６】
Ｒ６ｅ及びＲ７ｅは、独立して、水素又は以下：
【化５５】
2019500377.tif 000089
のうちの１つから選択され、
Ｒ６ｅ及びＲ７ｅは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めたピペリジンを形成し、このピペリジニル環は、フェニルによって置換されており、
【０３２７】
Ｘは、Ｏ又はＳである、化合物である。
【０３２８】
一実施形態においては、式ＩＩＩｅの化合物は：
【化５６】
2019500377.tif 000090
である。
【０３２９】
別の実施形態においては、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｆ：
【化５７】
2019500377.tif 000091
【０３３０】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０３３１】
式中、Ｒ２ｆは、Ｈ又はアルキルであり、
【０３３２】
Ｒ４ｆは、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０３３３】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０３３４】
Ｒ６ｆ及びＲ７ｆは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
【０３３５】
式ＩＩＩｆの別の実施形態においては、式ＩＩＩｆの化合物は、式中、
【０３３６】
Ｒ２ｆは、Ｈ又はメチルであり、
【０３３７】
Ｒ４ｆは、メチル又はエチルであり、
【０３３８】
Ｒ６ｆ及びＲ７ｆは、独立して、シクロプロピル、エチル、又は以下：
【化５８】
2019500377.tif 000092
のうちの１つから選択される、化合物である。
【０３３９】
一実施形態においては、式ＩＩＩｆの化合物は：
【化５９】
2019500377.tif 000093
である。
【０３４０】
別の実施形態においては、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｇ：
【化６０】
2019500377.tif 000094
【０３４１】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０３４２】
式中、Ｒ１ｇは、アリール又はヘテロアリールであり、
【０３４３】
Ｒ６ｇ及びＲ７ｇは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０３４４】
Ｒ８ｇは、Ｈ又はアルキルである。
【０３４５】
式ＩＩＩｇの別の実施形態においては、式ＩＩＩｇの化合物は、式中、
【０３４６】
Ｒ１ｇは、フェニル又はピリミジニルであり、
【０３４７】
ここで、フェニルは、それぞれメトキシ、ハロゲン、又はプロピルから選択される１個又は２個の置換基によって任意選択的に置換されており、
【０３４８】
Ｒ６ｇ及びＲ７ｇは、独立して、水素又は以下：
【化６１】
2019500377.tif 000095
のうちの１つから選択され、
【０３４９】
Ｒ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた、下記に示されるような環状構造を形成し、
【化６２】
2019500377.tif 000096
【０３５０】
Ｒ８ｇは、Ｈである、化合物である。
【０３５１】
一実施形態においては、式ＩＩＩｇの化合物は：
【化６３】
2019500377.tif 000097
である。
【０３５２】
一実施形態においては、式ＩＩＩの化合物は、化合物が
【化６４】
2019500377.tif 000098
ではないことを条件として、選択される。
【０３５３】
一実施形態においては、式ＩＩＩｄの化合物は、化合物が
【化６５】
2019500377.tif 000099
ではないことを条件として、選択される。
【０３５４】
一実施形態においては、式ＩＩＩの化合物は、ＸがＳである場合、Ｒ１は任意選択的に置換されたモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリニル、インドリル、ピリジル、チエニル、アミノフェニル、フェニル、メトキシフェニル、クロロメチル、アミド、イミダゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジノ、チアゾリル、イミダゾリル、又はピラゾリルではないことを条件として、選択される。
【０３５５】
一実施形態においては、式ＩＩＩｄの化合物は、Ｒ１ｄが任意選択的に置換されたモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリニル、インドリル、アミノフェニル、クロロメチル、アミド、イミダゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジノ、イミダゾリル、又はピラゾリルではないことを条件として、選択される。
【０３５６】
一実施形態においては、式ＩＩＩの化合物は、ＸがＳである場合、Ｒ２はナフチル又はテトラヒドロナフチルではないことを条件として、選択される。
【０３５７】
一実施形態においては、式ＩＩＩの化合物は、ＸがＯであり、Ｒ１がフェニル又はチエニルである場合、Ｒ８はモルホリノではないことを条件として、選択される。
【０３５８】
一実施形態においては、式ＩＩＩの化合物は、ＸがＮＨであり、Ｒ１がヘテロアリールである場合、Ｒ８はモルホリノではないことを条件として、選択される。
【０３５９】
一実施形態においては、式ＩＩＩｄの化合物は、Ｒ２ｄがナフチル又はテトラヒドロナフチルではないことを条件として、選択される。
【０３６０】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＩＶ：
【化６６】
2019500377.tif 000100
【０３６１】
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０３６２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【０３６３】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０３６４】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０３６５】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０３６６】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０３６７】
ｐは、０〜２であり、
【０３６８】
Ｘは、Ｏ又はＮＲ５である。
【０３６９】
別の実施形態においては、式ＩＶの化合物は、式ＩＶａ：
【化６７】
2019500377.tif 000101
【０３７０】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０３７１】
式中、Ｒ２ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【０３７２】
Ｒ８ａは、アリール又はヘテロアリールであり、
【０３７３】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０３７４】
Ｒ６ａ及びＲ７ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０３７５】
Ｘは、Ｏ又はＮＲ５である。
【０３７６】
別の実施形態においては、式ＩＶａの化合物は、式中、
【０３７７】
Ｒ２ａは、Ｈであり、
【０３７８】
Ｒ８ａは、フェニル、ピリジニルであるか、又は下記：
【化６８】
2019500377.tif 000102
に示される通りであり、
【０３７９】
ここで、フェニルは、ハロゲンによって任意選択的に置換されており、
【０３８０】
Ｒ６ａ及びＲ７ａは、独立して、Ｈ、ピリジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、又は以下：
【化６９】
2019500377.tif 000103
のうちの１つから選択され、
【０３８１】
Ｘは、Ｏ、又はＮＨ、又はＮＣＨ３である、化合物である。
【０３８２】
一実施形態においては、式ＩＶａの化合物は：
【化７０】
2019500377.tif 000104
である。
【０３８３】
別の実施形態においては、式ＩＶの化合物は、式ＩＶｂ：
【化７１】
2019500377.tif 000105
【０３８４】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０３８５】
式中、Ｒ１ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【０３８６】
Ｒ８ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【０３８７】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０３８８】
Ｒ６ｂ及びＲ７ｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６ｂ及びＲ７ｂは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０３８９】
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ及びＲ’は組み合わされて、それらが両方とも結合している炭素原子を含めた環状構造を形成し、
【０３９０】
Ｘは、Ｏ又はＮＲ５である。
【０３９１】
別の実施形態においては、式ＩＶｂは、
【化７２】
2019500377.tif 000106
【０３９２】
又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０３９３】
式中、Ｒ１ｂは、Ｈ又はアルキルであり、
【０３９４】
Ｒ８ｂは、Ｈ又はアルキルであり、
【０３９５】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０３９６】
Ｒ６ｂ及びＲ７ｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６ｂ及びＲ７ｂは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０３９７】
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ及びＲ’は組み合わされて、それらが両方とも結合している炭素原子を含めた環状構造を形成し、
【０３９８】
Ｘは、Ｏ又はＮＲ５である。
【０３９９】
式ＩＶｂの別の実施形態においては、式ＩＶｂの化合物は、式中、
【０４００】
Ｒ１ｂは、メチルであり、
【０４０１】
Ｒ８ｂは、メチルであり、
【０４０２】
Ｒ６ｂ及びＲ７ｂは、独立して、水素、メチル、又は以下：
【化７３】
2019500377.tif 000107
のうちの１つから選択され、
【０４０３】
Ｒ及びＲ’は、水素であり、
【０４０４】
Ｘは、Ｏ又はＮＲ５であり、
【０４０５】
Ｒ５は、ベンジルであり、
【０４０６】
ここで、ベンジルは、ハロゲンによって置換されている、化合物である。
【０４０７】
一実施形態においては、式ＩＶｂの化合物は：
【化７４】
2019500377.tif 000108
である。
【０４０８】
別の実施形態においては、式ＩＶの化合物は、式ＩＶｃ：
【化７５】
2019500377.tif 000109
【０４０９】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０４１０】
式中、Ｒ１ｃは、アリール又はヘテロアリールであり、
【０４１１】
Ｒ２ｃは、Ｈ、ハロ、又はアルキルであり、
【０４１２】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０４１３】
Ｒ６ｃ及びＲ７ｃは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６ｃ及びＲ７ｃは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０４１４】
Ｘは、Ｏ又はＮＲ５である。
【０４１５】
式ＩＶｃの別の実施形態においては、式ＩＶｃの化合物は、式中、
【０４１６】
Ｒ１ｃは、フェニルであり、
【０４１７】
ここで、フェニルは、メチルによって任意選択的に置換されており、
【０４１８】
Ｒ２ｃは、Ｈ又はハロゲンであり、
【０４１９】
Ｒ６ｃ及びＲ７ｃは、独立して、シクロプロピル又は以下：
【化７６】
2019500377.tif 000110
のうちの１つから選択され、
【０４２０】
Ｘは、Ｏ又はＮＨである、化合物である。
【０４２１】
一実施形態においては、式ＩＶｃの化合物は：
【化７７】
2019500377.tif 000111
である。
【０４２２】
別の実施形態においては、式ＩＶの化合物は、式ＩＶｄ：
【化７８】
2019500377.tif 000112
【０４２３】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０４２４】
式中、Ｒ１ｄは、ＯＲ３ａ又はＮＲ６ｄＲ７ｄであり、
【０４２５】
Ｒ２ｄは、Ｈ、アルキル、又はハロであり、
【０４２６】
Ｒ３ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
【０４２７】
Ｒ５ｄは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、
【０４２８】
Ｒ６ｄ及びＲ７ｄは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６ｄ及びＲ７ｄは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０４２９】
Ｒ８ｄは、Ｈ又はアルキルである。
【０４３０】
式ＩＶｄの別の実施形態においては、式ＩＶｄの化合物は、式中、
【０４３１】
Ｒ１ｄは、ＯＲ３ｄ又はＮＲ６ｄＲ７ｄであり、
【０４３２】
Ｒ２ｄは、Ｈ、アルキル、又はハロであり、
【０４３３】
Ｒ３ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
【０４３４】
Ｒ５ｄは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、
【０４３５】
Ｒ６ｄ及びＲ７ｄは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６ｄ及びＲ７ｄは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０４３６】
Ｒ８ｄは、Ｈ又はアルキルである、化合物である。
【０４３７】
式ＩＶｄの別の実施形態においては、式ＩＶｄの化合物は、式中、
【０４３８】
Ｒ１ｄは、ＯＲ３ｄ又はＮＲ６ｄＲ７ｄであり、
【０４３９】
Ｒ２ｄは、Ｈ又はＢｒであり、
【０４４０】
Ｒ３ｄは、メチルであり、
【０４４１】
Ｒ５ｄは、フェニルであるか、又は下記：
【化７９】
2019500377.tif 000113
に示される通りであり、
【０４４２】
ここで、フェニルは、それぞれハロゲン、メチル、又はメトキシから選択される１個又は２個の置換基によって任意選択的に置換されており、
【０４４３】
Ｒ６ｄ及びＲ７ｄは、独立して、水素、ピリジニルメチル、ブロモフェニルから選択されるか、若しくは下：
【化８０】
2019500377.tif 000114
に示される通りであるか、
又はＲ６ｄ及びＲ７ｄは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた、下記に示されるような環状構造を形成し、
【化８１】
2019500377.tif 000115
【０４４４】
Ｒ８ｄは、Ｈ又はシクロプロピルである、化合物である。
【０４４５】
一実施形態においては、式ＩＶｄの化合物は：
【化８２】
2019500377.tif 000116
である。
【０４４６】
別の実施形態においては、式ＩＶの化合物は、式ＩＶｅ：
【化８３】
2019500377.tif 000117
【０４４７】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０４４８】
式中、Ｒ１ｅは、アリール又はヘテロアリールであり、
【０４４９】
Ｒ２ｅは、Ｈ又はアルキルであり、
【０４５０】
Ｒ５ｅは、Ｈ又はアルキルであり、
【０４５１】
Ｒ６ｅ及びＲ７ｅは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６ｅ及びＲ７ｅは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
【０４５２】
式ＩＶの別の実施形態においては、式ＩＶｅの化合物は、式中、
【０４５３】
Ｒ１ｅは、ピリジニルであり、
【０４５４】
Ｒ２ｅは、Ｈであり、
【０４５５】
Ｒ５ｅは、Ｈ又はメチルであり、
【０４５６】
Ｒ６ｅ及びＲ７ｅは、独立して、水素又は下記：
【化８４】
2019500377.tif 000118
に示されるような置換基から選択される、化合物である。
【０４５７】
一実施形態においては、式ＩＶｅの化合物は：
【化８５】
2019500377.tif 000119
である。
【０４５８】
別の実施形態においては、式ＩＶの化合物は、式ＩＶｆ：
【化８６】
2019500377.tif 000120
【０４５９】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０４６０】
式中、Ｒ１ｆは、Ｈ又はアルキルであり、
【０４６１】
Ｒ２ｆは、アリール、ヘテロアリール、又はＮＲ６ｆＲ７ｆであり、
【０４６２】
Ｒ５ｆは、アリール又はヘテロアリールであり、
【０４６３】
Ｒ８ｆは、Ｈ又はアルキルであり、
【０４６４】
Ｒ６ｆ及びＲ７ｆは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６ｆ及びＲ７ｆは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
【０４６５】
式ＩＶｆの別の実施形態においては、式ＩＶｆの化合物は、式中、
【０４６６】
Ｒ１ｆは、Ｈであり、
【０４６７】
Ｒ２ｆは、以下：
【化８７】
2019500377.tif 000121
のうちの１つから選択され、
【０４６８】
Ｒ５ｆは、フェニル又はピリジニルであり、
【０４６９】
Ｒ８ｆは、Ｈ又はメチルである、化合物である。
【０４７０】
一実施形態においては、式ＩＶｆの化合物は：
【化８８】
2019500377.tif 000122
である。
【０４７１】
一実施形態においては、式ＩＶの化合物は、化合物が
【化８９】
2019500377.tif 000123
ではないことを条件として、選択される。
【０４７２】
一実施形態においては、式ＩＶａの化合物は、化合物が
【化９０】
2019500377.tif 000124
ではないことを条件として、選択される。
【０４７３】
一実施形態においては、式ＩＶの化合物は、ＸがＯである場合、Ｒ８は任意選択的に置換されたモルホリノではないことを条件として、選択される。
【０４７４】
一実施形態においては、式ＩＶの化合物は、ＸがＮ−アリールである場合、Ｒ２はヘテロアリールではないことを条件として、選択される。
【０４７５】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式Ｖ：
【化９１】
2019500377.tif 000125
【０４７６】
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０４７７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、Ｒ２及びＲ８は組み合わされて、それらが結合している五員環の炭素原子を含めた環状構造を形成し、
【０４７８】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０４７９】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０４８０】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０４８１】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０４８２】
ｐは、０〜２であり、
【０４８３】
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５である。
【０４８４】
別の実施形態においては、式Ｖの化合物は、式Ｖａ：
【化９２】
2019500377.tif 000126
【０４８５】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０４８６】
式中、Ｒ１ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【０４８７】
Ｒ２ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【０４８８】
Ｒ８ａは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＳ（Ｏ）ｐＲ４であり、
【０４８９】
Ｒ９ａは、ＯＲ３、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０４９０】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０４９１】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０４９２】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０４９３】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０４９４】
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ及びＲ’は組み合わされて、それらが両方とも結合している炭素原子を含めた環状構造を形成し、
【０４９５】
ｐは、０〜２である。
【０４９６】
式Ｖの別の実施形態においては、式Ｖａの化合物は、式中、
【０４９７】
Ｒ１ａは、Ｈであり、
【０４９８】
Ｒ２ａは、Ｈであり、
【０４９９】
Ｒ８ａは、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＳ（Ｏ）ｐＲ４であり、
【０５００】
ここで、フェニルは、ハロゲンによって置換されており、
【０５０１】
Ｒ９ａは、ＯＲ３、ＮＲ６Ｒ７であるか、又は以下：
【化９３】
2019500377.tif 000127
のうちの１つから選択され、
【０５０２】
Ｒ３は、フェニルであり、
【０５０３】
ここで、フェニルは、それぞれハロゲン、メトキシ、及びメチルから選択される１個又は２個の置換基によって任意選択的に置換されており、
【０５０４】
Ｒ４は、以下：
【化９４】
2019500377.tif 000128
から選択され、
【０５０５】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、エチル、フェニル、又はビフェニルから選択され、
【０５０６】
Ｒ及びＲ’は、Ｈであり、
【０５０７】
ｐは、２である、化合物である。
【０５０８】
式Ｖの別の実施形態においては、式Ｖａの化合物は、式中、
【０５０９】
Ｒ１ａは、Ｈであり、
【０５１０】
Ｒ２ａは、Ｈであり、
【０５１１】
Ｒ８ａは、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＳ（Ｏ）ｐＲ４であり、
【０５１２】
ここで、フェニルは、ハロゲンによって置換されており、
【０５１３】
Ｒ９ａは、ＯＲ３、ＮＲ６Ｒ７であるか、又は以下：
【化９５】
2019500377.tif 000129
のうちの１つから選択され、
【０５１４】
Ｒ３は、フェニルであり、
【０５１５】
ここで、フェニルは、それぞれハロゲン、メトキシ、及びメチルから選択される１個又は２個の置換基によって任意選択的に置換されており、
【０５１６】
Ｒ４は、以下：
【化９６】
2019500377.tif 000130
から選択され、
【０５１７】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、エチル、フェニル、又はビフェニルから選択され、
【０５１８】
Ｒ及びＲ’は、Ｈであり、
【０５１９】
ｐは、２である、化合物である。
【０５２０】
一実施形態においては、式Ｖａの化合物は：
【化９７−１】
2019500377.tif 000131
【化９７−２】
2019500377.tif 000132
【化９７−３】
2019500377.tif 000133
である。
【０５２１】
別の実施形態においては、式Ｖの化合物は、式Ｖｂ：
【化９８】
2019500377.tif 000134
【０５２２】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０５２３】
式中、Ｒ１ｂは、Ｈ又はアルキルであり、
【０５２４】
Ｒ２ｂは、Ｈ又はアルキルであり、
【０５２５】
Ｒ８ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４又はＳ（Ｏ）ｐＲ４であり、
【０５２６】
Ｒ９ｂは、アリール、ヘテロアリール、ハロ、又はＣ（Ｏ）Ｒ４であり、
【０５２７】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０５２８】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０５２９】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０５３０】
Ｘは、Ｏ又はＮＲ５であり、
【０５３１】
ｐは、０〜２である。
【０５３２】
別の実施形態においては、式Ｖｂは、
【化９９】
2019500377.tif 000135
【０５３３】
又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０５３４】
式中、Ｒ１ｂは、Ｈ又はアルキルであり、
【０５３５】
Ｒ２ｂは、Ｈ又はアルキルであり、
【０５３６】
Ｒ８ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４又はＳ（Ｏ）ｐＲ４であり、
【０５３７】
Ｒ９ｂは、アリール、ヘテロアリール、ハロ、又はＣ（Ｏ）Ｒ４であり、
【０５３８】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０５３９】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０５４０】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０５４１】
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５であり、
【０５４２】
ｐは、０〜２である。
【０５４３】
式Ｖｂの別の実施形態においては、式Ｖｂの化合物は、式中、
【０５４４】
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロゲン、又はＣＯＣＨ３であり、
【０５４５】
Ｒ２ｂは、Ｈ、ハロゲン、又はＣＯＣＨ３であり、
【０５４６】
Ｒ８ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、
【０５４７】
Ｒ９ｂは、Ｈ、ハロゲン、フェニル、又はＣ（Ｏ）Ｒ４であり、
【０５４８】
ここで、フェニルは、ハロゲンによって任意選択的に置換されており、
【０５４９】
Ｒ４は、ＮＲ６Ｒ７であり、
【０５５０】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、シクロプロピル、チエニルメチル、フラニルメチル、シクロペンチル、メチル、及びベンジルから選択され、
【０５５１】
ここで、ベンジルは、２個のメトキシ置換基によって置換されており、
【０５５２】
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＣＨ３であり、
【０５５３】
ｐは、２である、化合物である。
【０５５４】
一実施形態においては、式Ｖｂの化合物は：
【化１００】
2019500377.tif 000136
である。
【０５５５】
別の実施形態においては、式Ｖの化合物は、式Ｖｃ：
【化１０１】
2019500377.tif 000137
【０５５６】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０５５７】
式中、Ｒ１ｃは、Ｈ、アルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ４であり、
【０５５８】
Ｒ２ｃは、Ｈ、アルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ４であり、
【０５５９】
Ｒ８ｃは、Ｈ又はアルキルであり、
【０５６０】
Ｒ９ｃは、ＯＲ３、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０５６１】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０５６２】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０５６３】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０５６４】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０５６５】
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ及びＲ’は組み合わされて、それらが両方とも結合している炭素原子を含めた環状構造を形成する。
【０５６６】
式Ｖｃの別の実施形態においては、式Ｖｃの化合物は、式中、
【０５６７】
Ｒ１ｃは、Ｈ又はＣ（Ｏ）Ｒ４であり、
【０５６８】
Ｒ２ｃは、Ｈ又はＣ（Ｏ）Ｒ４であり、
【０５６９】
Ｒ８ｃは、Ｈ又はメチルであり、
【０５７０】
Ｒ９ｃは、ＯＲ３であり、
【０５７１】
Ｒ３は、以下：
【化１０２】
2019500377.tif 000138
のうちの１つから選択され、
【０５７２】
Ｒ４は、メチルであり、
【０５７３】
Ｒ及びＲ’は、Ｈである、化合物である。
【０５７４】
一実施形態においては、式Ｖｃの化合物は：
【化１０３】
2019500377.tif 000139
である。
【０５７５】
別の実施形態においては、式Ｖの化合物は、式Ｖｄ：
【化１０４】
2019500377.tif 000140
【０５７６】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０５７７】
式中、Ｒ１ｄは、Ｈ、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
【０５７８】
Ｒ２ｄは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、
【０５７９】
Ｒ８ｄは、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４又はＮ＝Ｃ（Ｒ）ＮＲ６Ｒ７であり、
【０５８０】
Ｒ９ｄは、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、Ｒ１ｄ及びＲ９ｄは組み合わされて、それらが結合している五員環の炭素原子を含めた環状構造を形成し、
【０５８１】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０５８２】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０５８３】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０５８４】
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びアルキルから選択されるか、又はＲ及びＲ’は組み合わされて、それらが両方とも結合している炭素原子を含めた環状構造を形成する。
【０５８５】
式Ｖｄの別の実施形態においては、式Ｖｄの化合物は、式中、
【０５８６】
式中、Ｒ１ｄは、Ｈ、メチル、又はフェニルであり、
【０５８７】
ここで、フェニルは、メチル又はハロゲンによって任意選択的に置換されており、
【０５８８】
Ｒ２ｄは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であるか、又は下記：
【化１０５】
2019500377.tif 000141
に示される通りであり、
【０５８９】
Ｒ８ｄは、フェニル又はＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、
【０５９０】
ここで、フェニルは、プロピルによって置換されており、
【０５９１】
Ｒ９ｄは、Ｈ、メチル、ベンゾジオキシルフェニルメチルであり、Ｒ１ｄ及びＲ９ｄは組み合わされて、それらが結合している五員環の炭素原子を含めた七員環状構造を形成し、
【０５９２】
Ｒ４は、エチル、メチル、ｔ−ブチル、ベンジルであるか、又は下記：
【化１０６】
2019500377.tif 000142
に示される通りであり、
【０５９３】
ここで、ベンジルは、それぞれメトキシから選択される１〜３個の置換基によって任意選択的に置換されており、
【０５９４】
Ｒ５は、Ｈであり、
【０５９５】
Ｒ及びＲ’は、Ｈである、化合物である。
【０５９６】
式Ｖｄの別の実施形態においては、式Ｖｄの化合物は、式中、
【０５９７】
式中、Ｒ１ｄは、Ｈ、メチル、又はフェニルであり、
【０５９８】
ここで、フェニルは、メチル又はハロゲンによって任意選択的に置換されており、
【０５９９】
Ｒ２ｄは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であるか、又は下記：
【化１０７】
2019500377.tif 000143
に示される通りであり、
【０６００】
Ｒ８ｄは、フェニル又はＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、
【０６０１】
ここで、フェニルは、プロピルによって置換されており、
【０６０２】
Ｒ９ｄは、Ｈ、メチル、ベンゾジオキシルフェニルメチルであり、Ｒ１ｄ及びＲ９ｄは組み合わされて、それらが結合している五員環の炭素原子を含めた七員環状構造を形成し、
【０６０３】
Ｒ４は、エチル、メチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−イソプロピルフェニルであるか、又は下記：
【化１０８】
2019500377.tif 000144
に示される通りであり、
【０６０４】
ここで、ベンジルは、それぞれメトキシから選択される１〜３個の置換基によって任意選択的に置換されており、
【０６０５】
Ｒ５は、Ｈであり、
【０６０６】
Ｒ及びＲ’は、Ｈである、化合物である。
【０６０７】
一実施形態においては、式Ｖｄの化合物は：
【化１０９】
2019500377.tif 000145
である。
【０６０８】
別の実施形態においては、式Ｖの化合物は、式Ｖｅ：
【化１１０】
2019500377.tif 000146
【０６０９】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０６１０】
式中、Ｒ１ｅは、Ｈ又はアルキルであり、
【０６１１】
Ｒ２ｅは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、
【０６１２】
Ｒ８ｅは、Ｈ又はアルキルであり、
【０６１３】
Ｒ９ｅは、Ｈ又はアルキルであり、
【０６１４】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０６１５】
Ｒ５ｅは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０６１６】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
【０６１７】
式Ｖｅの別の実施形態においては、式Ｖｅの化合物は、式中、
【０６１８】
Ｒ１ｅは、Ｈであり、
【０６１９】
Ｒ２ｅは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、
【０６２０】
Ｒ８ｅは、Ｈ又はアルキルであり、
【０６２１】
Ｒ９ｅは、Ｈ又はアルキルであり、
【０６２２】
Ｒ４は、以下：
【化１１１】
2019500377.tif 000147
から選択され、
【０６２３】
Ｒ５ｅは、メトキシエチル、プロペニル、又はシクロヘキセニルプロピルである、化合物である。
【０６２４】
一実施形態においては、式Ｖｅの化合物は：
【化１１２】
2019500377.tif 000148
である。
【０６２５】
別の実施形態においては、式Ｖの化合物は、式Ｖｆ：
【化１１３】
2019500377.tif 000149
【０６２６】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０６２７】
式中、Ｒ１ｆは、Ｈ又はアルキルであり、
【０６２８】
Ｒ２ｆは、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり、
【０６２９】
Ｒ８ｆは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、
【０６３０】
Ｒ９ｆは、アリール、Ｈ、又はアルキルであり、
【０６３１】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０６３２】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０６３３】
ｐは、０〜２である。
【０６３４】
式Ｖｆの別の実施形態においては、式Ｖｆの化合物は、式中、
【０６３５】
Ｒ１ｆは、Ｈであり、
【０６３６】
Ｒ２ｆは、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり、
【０６３７】
Ｒ８ｆは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、
【０６３８】
Ｒ９ｆは、アリール、Ｈ、又はアルキルであり、
【０６３９】
Ｒ４は、チオモルホリニルであるか、又は下記：
【化１１４】
2019500377.tif 000150
に示される通りであり、
【０６４０】
ｐは、２である、化合物である。
【０６４１】
一実施形態においては、式Ｖｆの化合物は：
【化１１５】
2019500377.tif 000151
である。
【０６４２】
一実施形態においては、式Ｖの化合物は、化合物が
【化１１６】
2019500377.tif 000152
ではないことを条件として、選択される。
【０６４３】
一実施形態においては、式Ｖの化合物は、ＸがＳであり、Ｒ９がアリールである場合、Ｒ８もＲ２もモルホリノではないことを条件として、選択される。
【０６４４】
一実施形態においては、式Ｖの化合物は、ＸがＳであり、Ｒ９がアリール、ヘテロアリール、オキサゾリジノニル、アリールカルボニルである場合、Ｒ８はモルホリノ、アシル、又はエステルではないことを条件として、選択される。
【０６４５】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＶＩ：
【化１１７】
2019500377.tif 000153
【０６４６】
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０６４７】
式中、Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【０６４８】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０６４９】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０６５０】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０６５１】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０６５２】
ｐは、０〜２であり、
【０６５３】
Ａは、置換又は非置換の、五員又は六員アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環である。
【０６５４】
別の実施形態においては、式ＶＩの化合物は、式ＶＩａ：
【化１１８】
2019500377.tif 000154
【０６５５】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０６５６】
式中、Ｒ１ａは、アリール又はヘテロアリールであり、
【０６５７】
Ｒ８ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０６５８】
Ｒ９ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０６５９】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０６６０】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０６６１】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０６６２】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０６６３】
ｐは、０〜２である。
【０６６４】
式ＶＩａの一実施形態においては、式ＶＩａの化合物は、式中、
【０６６５】
式中、Ｒ１ａは、アリール又はヘテロアリールであり、
【０６６６】
Ｒ８ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０６６７】
Ｒ９ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０６６８】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０６６９】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０６７０】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０６７１】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０６７２】
ｐは、０〜２である、化合物である。
【０６７３】
式ＶＩａの別の実施形態においては、式ＶＩａの化合物は、式中、
【０６７４】
Ｒ１ａは、ピリジニルであり、
【０６７５】
ここで、ピリジニルは、それぞれＯＲ３から選択される１個又は２個の置換基によって任意選択的に置換されており、
【０６７６】
Ｒ３は、ジフルオロエチルであり、
【０６７７】
Ｒ８ａは、Ｈ、メチル、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、
【０６７８】
Ｒ９ａは、Ｈ、フェニル、メチル、チエニル、エチル、フラニル、又はブチルであり、ここで、フェニルは、ハロゲン又はメトキシから選択される置換基によって任意選択的に置換されており、
【０６７９】
Ｒ４は、−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０６８０】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される、化合物である。
【０６８１】
一実施形態においては、式ＶＩａの化合物は：
【化１１９】
2019500377.tif 000155
である。
【０６８２】
別の実施形態においては、式ＶＩの化合物は、式ＶＩａ１：
【化１２０】
2019500377.tif 000156
【０６８３】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０６８４】
式中、Ｒ１ａ１は、アリール、ヘテロアリール、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０６８５】
Ｒ８ａ１は、Ｈ又はアルキルであり、
【０６８６】
Ｒ９ａ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、炭素環、ハロ、擬ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
【０６８７】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される。
【０６８８】
式ＶＩａ１の別の実施形態においては、式ＶＩａ１の化合物は、式中、
【０６８９】
Ｒ１ａ１は、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ６Ｒ７であり、
【０６９０】
Ｒ８ａ１は、Ｈ、アリール、又はアルキルであり、
【０６９１】
Ｒ９ａ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ハロ、又は擬ハロであり、
【０６９２】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される、化合物である。
【０６９３】
式ＶＩａ１の別の実施形態においては、式ＶＩａ１の化合物は、式中、
【０６９４】
Ｒ１ａ１は、アリール、ヘテロアリール、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０６９５】
Ｒ８ａ１は、Ｈ又はアルキルであり、
【０６９６】
Ｒ９ａ１は、アルキル、アルケニル、ハロ、又は擬ハロであり、このアルキル基は、ＣＨ３ではなく、
【０６９７】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される、化合物である。
【０６９８】
式ＶＩａ１の別の実施形態においては、式ＶＩａ１の化合物は、式中、
【０６９９】
Ｒ１ａ１は、ピリジニル又はＮＨ２であり、
【０７００】
Ｒ８ａ１は、Ｈ又はメチルであり、
【０７０１】
Ｒ９ａ１は、Ｈ又はメチルである、化合物である。
【０７０２】
一実施形態においては、式ＶＩａ１の化合物は：
【化１２１】
2019500377.tif 000157
である。
【０７０３】
式ＶＩａ１の別の実施形態においては、式ＶＩａ１の化合物は、式中、
【０７０４】
Ｒ１ａ１は、ピリジニルであり、
【０７０５】
Ｒ８ａ１は、Ｈ又はメチルであり、
【０７０６】
Ｒ９ａ１は、フルオロ、ブロモ、クロロ、又はヨードである、化合物である。
【０７０７】
一実施形態においては、式ＶＩａ１の化合物は：
【化１２２】
2019500377.tif 000158
である。
【０７０８】
式ＶＩａ１の別の実施形態においては、式ＶＩａ１の化合物は、式中、
【０７０９】
Ｒ１ａ１は、２−ピリジニルである、化合物である。
【０７１０】
式ＶＩａ１の別の実施形態においては、式ＶＩａ１の化合物は、式中、Ｒ１ａ１は、メトキシピリジニルである、化合物である。
【０７１１】
式ＶＩａ１の別の実施形態においては、式ＶＩａ１の化合物は、式中、
【０７１２】
Ｒ１ａ１は、２−ピリジルであり、
【０７１３】
Ｒ８ａ１は、Ｈ又はＰｈであり、
【０７１４】
Ｒ９ａ１は、炭素環、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
【０７１５】
Ｒ６は、Ｈ又はアルキルであり、
【０７１６】
Ｒ７は、アルキルである、化合物である。
【０７１７】
式ＶＩａ１の別の実施形態においては、式ＶＩａ１の化合物は、式中、
【０７１８】
Ｒ１ａ１は、２−ピリジルであり、
【０７１９】
Ｒ８ａ１は、Ｈ又はメチルであり、
【０７２０】
Ｒ９ａ１は、炭素環、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
【０７２１】
Ｒ６は、Ｈ又はアルキルであり、
【０７２２】
Ｒ７は、アルキルである、化合物である。
【０７２３】
別の実施形態においては、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｂ：
【化１２３】
2019500377.tif 000159
【０７２４】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０７２５】
式中、Ｒ１ｂは、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０７２６】
Ｒ８ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０７２７】
Ｒ９ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、若しくはＮＲ６Ｒ７であるか、又はＲ８ｂ及びＲ９ｂは組み合わされて、それらが結合している五員環の炭素原子を含めた環状構造を形成し、
【０７２８】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０７２９】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０７３０】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０７３１】
Ｒ５ｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０７３２】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０７３３】
ｐは、０〜２である。
【０７３４】
式ＶＩｂの別の実施形態においては、式ＶＩｂの化合物は、式中、
【０７３５】
Ｒ１ｂは、ピリジニル、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、
【化１２４】
2019500377.tif 000160
であり、
【０７３６】
Ｒ８ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０７３７】
Ｒ９ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ８ｂ及びＲ９ｂは組み合わされて、それらが結合している五員環の炭素原子を含めた環状構造を形成し、
【０７３８】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０７３９】
Ｒ４は、下記に示され、
【化１２５】
2019500377.tif 000161
【０７４０】
Ｒ５ｂは、水素又はエチルであり、
【０７４１】
ｐは、０である、化合物である。
【０７４２】
一実施形態においては、式ＶＩｂの化合物は：
【化１２６】
2019500377.tif 000162
である。
【０７４３】
別の実施形態においては、式ＶＩｂの化合物は、式ＶＩｂ１：
【化１２７】
2019500377.tif 000163
【０７４４】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０７４５】
式中、Ｒ１ｂ１は、アリール、ヘテロアリール、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０７４６】
Ｒ８ｂ１は、Ｈ又はアルキルであり、
【０７４７】
Ｒ９ｂ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、擬ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＳ（Ｏ）ｐＲ４であり、
【０７４８】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０７４９】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０７５０】
ｐは、０〜２である。
【０７５１】
式ＶＩｂ１の別の実施形態においては、式ＶＩｂ１の化合物は、式中、
【０７５２】
Ｒ１ｂ１は、ピリジルであり、
【０７５３】
Ｒ８ｂ１は、Ｈ又はアルキルであり、
【０７５４】
Ｒ９ｂ１は、置換フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ヨード、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＳ（Ｏ）ｐＲ４であり、当該ヘテロアリール基は、置換ピラゾールではなく、
【０７５５】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０７５６】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０７５７】
ｐは、０〜２である、化合物である。
【０７５８】
式ＶＩｂ１の別の実施形態においては、式ＶＩｂ１の化合物は、式中、
【０７５９】
Ｒ１ｂ１は、ピリジニル又はＮＨ２であり、
【０７６０】
Ｒ８ｂ１は、Ｈであり、
【０７６１】
Ｒ９ｂ１は、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヘテロシクリル、又はＣ（Ｏ）Ｒ４であり、
【０７６２】
Ｒ４は、−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０７６３】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する、化合物である。
【０７６４】
式ＶＩｂ１の別の実施形態においては、式ＶＩｂ１の化合物は、式中、
【０７６５】
Ｒ１ｂ１は、２−ピリジルであり、
【０７６６】
Ｒ８ｂ１は、Ｈ又はメチルであり、
【０７６７】
Ｒ９ｂ１は、置換フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、当該ヘテロアリール基は、置換ピラゾールではなく、
【０７６８】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する、化合物である。
【０７６９】
式ＶＩｂ１の別の実施形態においては、式ＶＩｂ１の化合物は、式中、
【０７７０】
Ｒ１ｂ１は、２−ピリジルであり、
【０７７１】
Ｒ８ｂ１は、Ｈであり、
【０７７２】
Ｒ９ｂ１は、置換フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、当該ヘテロアリール基は、置換ピラゾールではなく、
【０７７３】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する、化合物である。
【０７７４】
式ＶＩｂ１の別の実施形態においては、式ＶＩｂ１の化合物は、式中、
【０７７５】
Ｒ１ｂ１は、ＮＨ２であり、
【０７７６】
Ｒ８ｂ１は、Ｈであり、
【０７７７】
Ｒ９ｂ１は、Ｂｒ、
【化１２８】
2019500377.tif 000164
である、化合物である。
【０７７８】
式ＶＩｂ１の別の実施形態においては、式ＶＩｂ１の化合物は、式中、
【０７７９】
Ｒ１ｂ１は、ピリジニルであり、
【０７８０】
Ｒ８ｂ１は、Ｈであり、
【０７８１】
Ｒ９ｂ１は、Ｂｒ、
【化１２９】
2019500377.tif 000165
である、化合物である。
【０７８２】
式ＶＩｂ１の別の実施形態においては、式ＶＩｂ１の化合物は、式中、Ｒ１ｂ１は、２−ピリジルである、化合物である。
【０７８３】
一実施形態においては、式ＶＩｂ１の化合物は：
【化１３０−１】
2019500377.tif 000166
【化１３０−２】
2019500377.tif 000167
である。
【０７８４】
一実施形態においては、式ＶＩｂ１の化合物は：
【化１３１−１】
2019500377.tif 000168
【化１３１−２】
2019500377.tif 000169
【化１３１−３】
2019500377.tif 000170
である。
【０７８５】
一実施形態においては、式ＶＩｂ１の化合物は：
【化１３２】
2019500377.tif 000171
である。
【０７８６】
式ＶＩｂ１の別の実施形態においては、式ＶＩｂ１の化合物は、式中、
【０７８７】
Ｒ１ｂ１は、ピリジニルであり、
【０７８８】
Ｒ８ｂ１は、Ｈであり、
【０７８９】
Ｒ９ｂ１は、
【化１３３−１】
2019500377.tif 000172
【化１３３−２】
2019500377.tif 000173
【化１３３−３】
2019500377.tif 000174
である、化合物である。
【０７９０】
式ＶＩｂ１の別の実施形態においては、式ＶＩｂ１の化合物は、式中、
【０７９１】
Ｒ１ｂ１は、ピリジニルであり、
【０７９２】
Ｒ８ｂ１は、Ｈであり、
【０７９３】
Ｒ９ｂ１は、
【化１３４】
2019500377.tif 000175
である、化合物である。
【０７９４】
別の実施形態においては、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｃ：
【化１３５】
2019500377.tif 000176
【０７９５】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０７９６】
式中、Ｒ１ｃは、アリール又はヘテロアリールであり、
【０７９７】
Ｒは、Ｈ又はアルキルから独立して選択される０〜６個の置換基から成ってもよい。
【０７９８】
式ＶＩｃの別の実施形態においては、式ＶＩｃの化合物は、式中、
【０７９９】
Ｒ１ｃは、ピリジニルであり、
【０８００】
Ｒは、Ｈである、化合物である。
【０８０１】
一実施形態においては、式ＶＩｃの化合物は：
【化１３６】
2019500377.tif 000177
である。
【０８０２】
別の実施形態においては、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｄ：
【化１３７】
2019500377.tif 000178
【０８０３】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０８０４】
式中、Ｒ１ｄは、アリール又はヘテロアリールであり、
【０８０５】
Ｒ５ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０８０６】
Ｘは、ＣＨ又はＮである。
【０８０７】
式ＶＩｄの別の実施形態においては、式ＶＩｄの化合物は、式中、
【０８０８】
Ｒ１ｄは、ピリジニルであり、
【０８０９】
Ｒ５ｄは、水素又はフェニルであり、
【０８１０】
ここで、フェニルは、ＣＦ３によって置換されており、
【０８１１】
Ｘは、ＣＨ又はＮである、化合物である。
【０８１２】
一実施形態においては、式ＶＩｄの化合物は：
【化１３８】
2019500377.tif 000179
である。
【０８１３】
別の実施形態においては、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｅ：
【化１３９】
2019500377.tif 000180
【０８１４】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０８１５】
式中、Ｒ１ｅは、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０８１６】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０８１７】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０８１８】
Ｒ５ｅは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０８１９】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０８２０】
ｐは、０〜２であり、
【０８２１】
Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７から独立して選択される０〜４個の置換基から成ってもよい。
【０８２２】
別の実施形態においては、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｅ：
【化１４０】
2019500377.tif 000181
【０８２３】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０８２４】
式中、Ｒ１ｅは、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０８２５】
Ｒ４は、
【化１４１】
2019500377.tif 000182
であり、
【０８２６】
Ｒ５ｅは、Ｈ、メトキシエチル、又はＣＨ３ＯＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ−であり、
【０８２７】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素から選択されるか、又は下記：
【化１４２】
2019500377.tif 000183
に示される通りであり、
【０８２８】
ｐは、０であり、
【０８２９】
Ｒは、Ｈ又はハロゲンである。
【０８３０】
一実施形態においては、式ＶＩｅの化合物は：
【化１４３】
2019500377.tif 000184
である。
【０８３１】
別の実施形態においては、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｆ：
【化１４４】
2019500377.tif 000185
【０８３２】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０８３３】
式中、Ｒ１ｆは、アリール又はヘテロアリールであり、
【０８３４】
Ｒ２ｆは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、又はアルキルであり、
【０８３５】
式中、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、又はアルキルである。
【０８３６】
式ＶＩｆの別の実施形態においては、式ＶＩｆの化合物は、式中、
【０８３７】
Ｒ１ｆは、２−ピリジルであり、
【０８３８】
Ｒ２ｆは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又はＳＯ２Ｒであり、
【０８３９】
式中、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、又はアルキルである、化合物である。
【０８４０】
式ＶＩｆの別の実施形態においては、式ＶＩｆの化合物は、式中、
【０８４１】
Ｒ１ｆは、２−ピリジルであり、
【０８４２】
Ｒ２ｆは、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
【０８４３】
式中、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、又はアルキルである、化合物である。
【０８４４】
式ＶＩｆの別の実施形態においては、式ＶＩｆの化合物は、式中、
【０８４５】
Ｒ１ｆは、ピリジニルであり、
【０８４６】
Ｒ２ｆは、Ｈ、
【化１４５】
2019500377.tif 000186
である、化合物である。
【０８４７】
一実施形態においては、式ＶＩｆの化合物は：
【化１４６−１】
2019500377.tif 000187
【化１４６−２】
2019500377.tif 000188
である。
【０８４８】
別の実施形態においては、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｇ：
【化１４７】
2019500377.tif 000189
【０８４９】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０８５０】
式中、Ｒ１ｇは、アリール又はヘテロアリールであり、
【０８５１】
Ｒ５ｇは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルである。
【０８５２】
式ＶＩｇの別の実施形態においては、式ＶＩｇの化合物は、式中、
【０８５３】
Ｒ１ｇは、２−ピリジルであり、
【０８５４】
Ｒ５ｇは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであり、式中、Ｒは、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ピペリジン、ＯＨ、又はＯアルキルである、化合物である。
【０８５５】
式ＶＩｇの別の実施形態においては、式ＶＩｇの化合物は、式中、
【０８５６】
Ｒ１ｇは、ピリジニルであり、
【０８５７】
Ｒ５ｇは、水素、フェニル、ピリジル、又は
【化１４８−１】
2019500377.tif 000190
【化１４８−２】
2019500377.tif 000191
【化１４８−３】
2019500377.tif 000192
である、化合物である。
【０８５８】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＶＩＩ：
【化１４９】
2019500377.tif 000193
【０８５９】
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０８６０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【０８６１】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０８６２】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０８６３】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０８６４】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０８６５】
ｐは、０〜２である。
【０８６６】
別の実施形態においては、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩａ：
【化１５０】
2019500377.tif 000194
【０８６７】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０８６８】
式中、Ｒ１ａは、アリール又はヘテロアリールであり、
【０８６９】
Ｒ２ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７であり、
【０８７０】
Ｒ８ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【０８７１】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０８７２】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０８７３】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０８７４】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０８７５】
ｐは、０〜２である。
【０８７６】
式ＶＩＩａの別の実施形態においては、式ＶＩＩａの化合物は、式中、
【０８７７】
Ｒ１ａは、ピリジニルであり、
【０８７８】
Ｒ２ａは、以下：
【化１５１−１】
2019500377.tif 000195
【化１５１−２】
2019500377.tif 000196
のうちの１つから選択され、
【０８７９】
Ｒ８ａは、メチルである、化合物である。
【０８８０】
式ＶＩＩａの別の実施形態においては、式ＶＩＩａの化合物は、式中、
【０８８１】
Ｒ１ａは、ピリジニルであり、
【０８８２】
Ｒ２ａは、以下：
【化１５２−１】
2019500377.tif 000197
【化１５２−２】
2019500377.tif 000198
のうちの１つから選択され、
【０８８３】
Ｒ８ａは、メチルである、化合物である。
【０８８４】
一実施形態においては、式ＶＩＩａの化合物は：
【化１５３】
2019500377.tif 000199
である。
【０８８５】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＶＩＩＩａ又は式ＶＩＩＩｂ：
【化１５４】
2019500377.tif 000200
【０８８６】
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０８８７】
式中、Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【０８８８】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０８８９】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０８９０】
各Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルから選択され、
【０８９１】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０８９２】
ｐは、０〜２であり、
【０８９３】
Ａは、置換又は非置換の、五員又は六員アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環である。
【０８９４】
別の実施形態においては、式ＶＩＩＩａの化合物は、式ＶＩＩＩａ１：
【化１５５】
2019500377.tif 000201
【０８９５】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０８９６】
式中、Ｒ１ａ１は、Ｈ、アリール、又はヘテロアリールであり、
【０８９７】
Ｒ２ａ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はアリールオキシであり、
【０８９８】
Ｒ８ａ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０８９９】
Ｒ９ａ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０９００】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０９０１】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０９０２】
Ｒ５ａ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルから選択され、
【０９０３】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０９０４】
ｐは、０〜２である。
【０９０５】
式ＶＩＩＩａ１の別の実施形態においては、式ＶＩＩＩａ１の化合物は、式中、
【０９０６】
Ｒ１ａ１は、Ｈであり、
【０９０７】
Ｒ２ａ１は、Ｈであり、
【０９０８】
Ｒ８ａ１は、フェニルであり、
【０９０９】
ここで、フェニルは、メトキシによって置換されており、
【０９１０】
Ｒ９ａ１は、フェニルであり、
【０９１１】
ここで、フェニルは、メトキシによって置換されており、
【０９１２】
Ｒ５ａ１は、下：
【化１５６】
2019500377.tif 000202
に示される、化合物である。
【０９１３】
一実施形態においては、式ＶＩＩＩａ１の化合物は：
【化１５７】
2019500377.tif 000203
である。
【０９１４】
別の実施形態においては、式ＶＩＩＩｂの化合物は、式ＶＩＩＩｂ１：
【化１５８】
2019500377.tif 000204
【０９１５】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０９１６】
式中、Ｒ１ｂ１は、Ｈ、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
【０９１７】
Ｒ８ｂ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０９１８】
Ｒ９ｂ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０９１９】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０９２０】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０９２１】
各Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルから選択され、
【０９２２】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０９２３】
Ｒ６ｂ１及びＲ７ｂ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６ｂ１及びＲ７ｂ１は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０９２４】
ｐは、０〜２である。
【０９２５】
式ＶＩＩＩｂ１の別の実施形態においては、式ＶＩＩＩｂ１の化合物は、式中、
【０９２６】
Ｒ１ｂ１は、２−ピリジルであり、
【０９２７】
Ｒ８ｂ１は、Ｈ、メチル、又はフェニルであり、
【０９２８】
Ｒ９ｂ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【０９２９】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０９３０】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０９３１】
各Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルから選択され、
【０９３２】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０９３３】
Ｒ６ｂ１及びＲ７ｂ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６ｂ１及びＲ７ｂ１は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０９３４】
式中、ＮＲ６ｂ１Ｒ７ｂ１は、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨｎ−Ｐｒ、ＮＨベンジル、又はＮＨ−２−フェネチルではなく、
【０９３５】
式中、ＮＲ６ｂ１Ｒ７ｂ１は、Ｒ８ｂ１及びＲ９ｂ１が両方とも水素である場合、モルホリンではなく、
【０９３６】
ｐは、０〜２である、化合物である。
【０９３７】
式ＶＩＩＩｂ１の別の実施形態においては、式ＶＩＩＩｂ１の化合物は、式中、
【０９３８】
Ｒ１ｂ１は、２−ピリジルであり、
【０９３９】
Ｒ８ｂ１は、Ｈであり、
【０９４０】
Ｒ９ｂ１は、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
【０９４１】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０９４２】
Ｒ６ｂ１及びＲ７ｂ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６ｂ１及びＲ７ｂ１は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０９４３】
式中、ＮＲ６ｂ１Ｒ７ｂ１は、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨｎ−Ｐｒ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、フェニル環において任意選択的に置換されたＮＨベンジル、又はフェニル環において任意選択的に置換されたＮＨ−２−フェネチルのいずれでもなく、
【０９４４】
式中、ＮＲ６ｂ１Ｒ７ｂ１は、Ｒ８ｂ１及びＲ９ｂ１が両方とも水素である場合、モルホリンではない、化合物である。
【０９４５】
式ＶＩＩＩｂ１の別の実施形態においては、式ＶＩＩＩｂ１の化合物は、式中、
【０９４６】
Ｒ１ｂ１は、Ｈ、メチル、又はピリジニルであり、
【０９４７】
Ｒ８ｂ１は、Ｈ又はメチルであり、
【０９４８】
Ｒ９ｂ１は、Ｈ又はフェニルであり、
【０９４９】
ここで、フェニルは、メトキシから選択される１個又は２個の置換基によって任意選択的に置換されており、
【０９５０】
各Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルから選択され、
【０９５１】
Ｒ６ｂ１及びＲ７ｂ１は、独立して、Ｈ、メチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、ヒドロキシエチル、モルホリニルエチル、フラニルメチル、又は以下：
【化１５９】
2019500377.tif 000205
のうちの１つから選択されるか、又は
【０９５２】
Ｒ６ｂ１及びＲ７ｂ１は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた、下記に示されるような環状構造を形成する、化合物である。
【化１６０】
2019500377.tif 000206
【０９５３】
一実施形態においては、式ＶＩＩＩｂ１の化合物は：
【化１６１】
2019500377.tif 000207
である。
【０９５４】
式ＶＩＩＩｂ１の別の実施形態においては、式ＶＩＩＩｂ１の化合物は、式中、
【０９５５】
Ｒ１ｂ１は、ピリジニルであり、
【０９５６】
Ｒ８ｂ１は、Ｈ、メチル、又はフェニルであり、
【０９５７】
Ｒ９ｂ１は、Ｈ、ブロモ、又はフェニルであり、
【０９５８】
ＮＲ６ｂ１Ｒ７ｂ１は、
【化１６２−１】
2019500377.tif 000208
【化１６２−２】
2019500377.tif 000209
から選択され、
【０９５９】
式中、ＮＲ６ｂ１Ｒ７ｂ１は、Ｒ８ｂ１及びＲ９ｂ１が両方とも水素である場合、モルホリンではない、化合物である。
【０９６０】
一実施形態においては、式ＶＩＩＩｂ１の化合物は：
【化１６３−１】
2019500377.tif 000210
【化１６３−２】
2019500377.tif 000211
【化１６３−３】
2019500377.tif 000212
【化１６３−４】
2019500377.tif 000213
である。
【０９６１】
式ＶＩＩＩｂ１の別の実施形態においては、式ＶＩＩＩｂ１の化合物は、式中、
【０９６２】
Ｒ１ｂ１は、ピリジニルであり、
【０９６３】
Ｒ８ｂ１は、Ｈ、メチル、又はフェニルであり、
【０９６４】
Ｒ９ｂ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
【化１６４−１】
2019500377.tif 000214
【化１６４−２】
2019500377.tif 000215
から選択され、
【０９６５】
ＮＲ６ｂ１Ｒ７ｂ１は、
【化１６５】
2019500377.tif 000216
から選択される、化合物である。
【０９６６】
式ＶＩＩＩｂ１の別の実施形態においては、式ＶＩＩＩｂ１の化合物は、式中、
【０９６７】
Ｒ１ｂ１は、ピリジニルであり、
【０９６８】
Ｒ８ｂ１は、Ｈであり、
【０９６９】
Ｒ９ｂ１は、Ｈであり、
【０９７０】
Ｒ６ｂ１及びＲ７ｂ１は、独立して、Ｈ、
【化１６６】
2019500377.tif 000217
から選択される、化合物である。
【０９７１】
一実施形態においては、式ＶＩＩＩｂ１の化合物は：
【化１６７】
2019500377.tif 000218
である。
【０９７２】
式ＶＩＩＩｂ１の別の実施形態においては、式ＶＩＩＩｂ１の化合物は、式中、
【０９７３】
Ｒ１ｂ１は、ピリジニル又はメトキシピリジニルであり、
【０９７４】
Ｒ８ｂ１は、Ｈであり、
【０９７５】
Ｒ９ｂ１は、Ｈ、ブロモ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、又はフェニルであり、
【０９７６】
ＮＲ６ｂ１Ｒ７ｂ１は、
【化１６８】
2019500377.tif 000219
である、化合物である。
【０９７７】
一実施形態においては、式ＶＩＩＩｂ１の化合物は：
【化１６９】
2019500377.tif 000220
である。
【０９７８】
別の実施形態においては、式ＶＩＩＩｂの化合物は、式ＶＩＩＩｂ２：
【化１７０】
2019500377.tif 000221
【０９７９】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０９８０】
式中、Ｒ１ｂ２は、Ｈ、アリール、又はヘテロアリールであり、
【０９８１】
Ｒ６ｂ２及びＲ７ｂ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６ｂ２及びＲ７ｂ２は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０９８２】
ｐは、０〜２であり、
【０９８３】
Ｒは、Ｈ又はアルキルから独立して選択される０〜６個の置換基から成ってもよい。
【０９８４】
別の実施形態においては、式ＶＩＩＩｂの化合物は、式中、
【０９８５】
Ｒ１ｂ２は、ピリジニルであり、
【０９８６】
Ｒ６ｂ２及びＲ７ｂ２は、独立して、以下：
【化１７１】
2019500377.tif 000222
のうちの１つから選択されるか、又は
【０９８７】
Ｒ６ｂ２及びＲ７ｂ２は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた、下記に示されるような環状構造を形成し、
【化１７２】
2019500377.tif 000223
【０９８８】
Ｒは、Ｈである、化合物である。
【０９８９】
一実施形態においては、式ＶＩＩＩｂ２の化合物は：
【化１７３】
2019500377.tif 000224
である。
【０９９０】
別の実施形態においては、式ＶＩＩＩｂの化合物は、式ＶＩＩＩｂ３：
【化１７４】
2019500377.tif 000225
【０９９１】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【０９９２】
式中、Ｒ１ｂ３は、Ｈ、アリール、又はヘテロアリールであり、
【０９９３】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【０９９４】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【０９９５】
各Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルから選択され、
【０９９６】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０９９７】
Ｒ６ｂ３及びＲ７ｂ３は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６ｂ３及びＲ７ｂ３は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【０９９８】
ｐは、０〜２であり、
【０９９９】
Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７から独立して選択される０〜４個の置換基から成ってもよい。
【１０００】
別の実施形態においては、式ＶＩＩＩｂ３の化合物は、式中、
【１００１】
Ｒ１ｂ３は、チエニルであり、
【１００２】
Ｒ６ｂ３及びＲ７ｂ３は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた、下記に示されるような環状構造を形成し、
【化１７５】
2019500377.tif 000226
【１００３】
Ｒは、Ｈである、化合物である。
【１００４】
一実施形態においては、式ＶＩＩＩｂ３の化合物は：
【化１７６】
2019500377.tif 000227
である。
【１００５】
別の実施形態においては、式ＶＩＩＩｂの化合物は、式ＶＩＩＩｂ４：
【化１７７】
2019500377.tif 000228
【１００６】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１００７】
式中、Ｒ１ｂ４は、Ｈ、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
【１００８】
Ｒ８ｂ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【１００９】
Ｒ９ｂ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＳ（Ｏ）ｐＲ４であり、
【１０１０】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１０１１】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１０１２】
各Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルから選択され、
【１０１３】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１０１４】
Ｒ６ｂ４及びＲ７ｂ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６ｂ４及びＲ７ｂ４は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１０１５】
ｐは、０〜２である。
【１０１６】
式ＶＩＩＩｂ４の一実施形態においては、式ＶＩＩＩｂ４の化合物は、式中、
【１０１７】
式中、Ｒ１ｂ４は、２−ピリジルであり、
【１０１８】
Ｒ８ｂ４は、Ｈであり、
【１０１９】
Ｒ９ｂ４は、ＣＨ２ＣＯＮＨＲであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールであり、
【１０２０】
ＮＲ６ｂ４Ｒ７ｂ４は、モルホリン環であり、
【１０２１】
ｐは、０〜２である、化合物である。
【１０２２】
式ＶＩＩＩｂ４の一実施形態においては、式ＶＩＩＩｂ４の化合物は、式中、
【１０２３】
Ｒ１ｂ４は、ピリジニルであり、
【１０２４】
Ｒ８ｂ４は、Ｈであり、
【１０２５】
Ｒ９ｂ４は、ＣＨ２ＣＯＮＨＲであり、Ｒは、Ｈ、
【化１７８】
2019500377.tif 000229
であり、
【１０２６】
ＮＲ６ｂ４Ｒ７ｂ４は、
【化１７９】
2019500377.tif 000230
である、化合物である。
【１０２７】
一実施形態においては、式ＶＩＩＩｂの化合物は、Ａが置換又は非置換のフェニル又はチエニル環であり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ７は４−ピリジル、ピリミジニル、クロロピリジニル、又はインダゾールではないことを条件として、選択される。
【１０２８】
一実施形態においては、式ＶＩＩＩｂ１の化合物は、Ｒ６がＨである場合、Ｒ７は４−ピリジル、ピリミジニル、クロロピリジニル、又はインダゾールではないことを条件として、選択される。
【１０２９】
一実施形態においては、式ＶＩＩＩｂ３の化合物は、Ｒ６がＨである場合、Ｒ７は４−ピリジル、ピリミジニル、クロロピリジニル、又はインダゾールではないことを条件として、選択される。
【１０３０】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＩＸａ又は式ＩＸｂ：
【化１８０】
2019500377.tif 000231
【１０３１】
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１０３２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【１０３３】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１０３４】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１０３５】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１０３６】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１０３７】
ｐは、０〜２である。
【１０３８】
別の実施形態においては、式ＩＸａの化合物は、式ＩＸａ１：
【化１８１】
2019500377.tif 000232
【１０３９】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１０４０】
式中、Ｒ１ａ１は、アリール又はヘテロアリールであり、
【１０４１】
Ｒ２ａ１は、Ｈ又はアルキルであり、
【１０４２】
Ｒ８ａ１は、アルキルであり、
【１０４３】
Ｒ６ａ１及びＲ７ａ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノ、アルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、及びアルキルカルボニルアミノから選択されるか、又はＲ６ａ１及びＲ７ａ１は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
【１０４４】
式ＩＸａ１の一実施形態においては、Ｒ１ａ１は、アリール又はヘテロアリールであり、
【１０４５】
Ｒ２ａ１は、Ｈ又はアルキルであり、
【１０４６】
Ｒ８ａ１は、アルキルであり、
【１０４７】
Ｒ６ａ１及びＲ７ａ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノ、アルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、及びアルキルカルボニルアミノから選択されるか、又はＲ６ａ１及びＲ７ａ１は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
【１０４８】
式ＩＸａ１の一実施形態においては、Ｒ１ａ１は、２−ピリジルであり、
【１０４９】
Ｒ２ａ１は、Ｈ又はアルキルであり、
【１０５０】
Ｒ８ａ１は、アルキルであり、
【１０５１】
Ｒ６ａ１及びＲ７ａ１は、独立して、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒから選択され、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。
【１０５２】
一実施形態においては、Ｒ１ａ１は、
【化１８２】
2019500377.tif 000233
であり、
【１０５３】
Ｒ２ａ１は、Ｈ又はメチルであり、
【１０５４】
Ｒ８ａ１は、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルであり、
【１０５５】
Ｒ６ａ１及びＲ７ａ１は、独立して、Ｈ、
【化１８３】
2019500377.tif 000234
から選択されるか、
又はＲ６ａ１及びＲ７ａ１は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた
【化１８４】
2019500377.tif 000235
を形成する。
【１０５６】
式ＩＸａ１の一実施形態においては、Ｒ１ａ１は、
【化１８５】
2019500377.tif 000236
であり、
【１０５７】
Ｒ２ａ１は、Ｈ又はメチルであり、
【１０５８】
Ｒ８ａ１は、Ｈであり、
【１０５９】
Ｒ６ａ１及びＲ７ａ１は、独立して、Ｈ、
【化１８６】
2019500377.tif 000237
から選択される。
【１０６０】
一実施形態においては、式ＩＸａ１の化合物は：
【化１８７−１】
2019500377.tif 000238
【化１８７−２】
2019500377.tif 000239
である。
【１０６１】
一実施形態においては、式ＩＸａ１の化合物は：
【化１８８】
2019500377.tif 000240
である。
【１０６２】
別の実施形態においては、式ＩＸｂの化合物は、式ＩＸｂ１：
【化１８９】
2019500377.tif 000241
【１０６３】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１０６４】
式中、各Ｒ５ｂ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１０６５】
Ｒ６ｂ１及びＲ７ｂ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
【１０６６】
一実施形態においては、各Ｒ５ｂ１は、メチル又は
【化１９０】
2019500377.tif 000242
であり、
【１０６７】
Ｒ６ｂ１及びＲ７ｂ１は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めたピペリジン構造を形成する。
【１０６８】
一実施形態においては、式ＩＸｂ１の化合物は：
【化１９１】
2019500377.tif 000243
である。
【１０６９】
一実施形態においては、式ＩＸａの化合物は、Ｒ１がヘテロアリールである場合、ＮＲ６Ｒ７はモルホリノではないことを条件として、選択される。
【１０７０】
一実施形態においては、式ＩＸａ１の化合物は、Ｒ１ａがヘテロアリールである場合、ＮＲ６ａＲ７ａはモルホリノではないことを条件として、選択される。
【１０７１】
一実施形態においては、式ＩＸａの化合物は、Ｒ１がモルホリノである場合、ＮＲ６Ｒ７はＮＨ２ではないことを条件として、選択される。
【１０７２】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式Ｘ：
【化１９２】
2019500377.tif 000244
【１０７３】
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１０７４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【１０７５】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１０７６】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１０７７】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１０７８】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１０７９】
ｐは、０〜２である。
【１０８０】
別の実施形態においては、式Ｘの化合物は、式Ｘａ：
【化１９３】
2019500377.tif 000245
【１０８１】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１０８２】
式中、Ｒ１ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【１０８３】
Ｒ２ａは、Ｈ又はハロであり、
【１０８４】
Ｒ８ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【１０８５】
Ｒ６ａ及びＲ７ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６ａ及びＲ７ａは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
【１０８６】
一実施形態においては、Ｒ１ａは、Ｈ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、
【１０８７】
Ｒ２ａは、Ｈ又はＢｒであり、
【１０８８】
Ｒ８ａは、Ｈ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、
【１０８９】
Ｒ６ａ及びＲ７ａは、独立して、水素、
【化１９４】
2019500377.tif 000246
から選択されるか、
又はＲ６ａ及びＲ７ａは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた
【化１９５】
2019500377.tif 000247
を形成する。
【１０９０】
一実施形態においては、式Ｘａの化合物は：
【化１９６】
2019500377.tif 000248
である。
【１０９１】
一実施形態においては、式Ｘの化合物は、Ｒ１がメチルであり、ＮＲ６Ｒ７がＮＨ２である場合、Ｒ８はアリールではないことを条件として、選択される。
【１０９２】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＸＩ：
【化１９７】
2019500377.tif 000249
【１０９３】
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１０９４】
式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【１０９５】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１０９６】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１０９７】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１０９８】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１０９９】
ｐは、０〜２である。
【１１００】
別の実施形態においては、式ＸＩの化合物は、式ＸＩａ：
【化１９８】
2019500377.tif 000250
【１１０１】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１１０２】
式中、Ｒ１ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【１１０３】
Ｒ２ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、
【１１０４】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１１０５】
Ｒ５ａは、Ｈ、アリール、又はヘテロアリールであり、
【１１０６】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
【１１０７】
一実施形態においては、Ｒ１ａは、Ｈ又はメチルであり、
【１１０８】
Ｒ２ａは、
【化１９９】
2019500377.tif 000251
であり、
【１１０９】
Ｒ５ａは、Ｐｈである。
【１１１０】
一実施形態においては、式ＸＩａの化合物は：
【化２００】
2019500377.tif 000252
である。
【１１１１】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＸＩＩ：
【化２０１】
2019500377.tif 000253
【１１１２】
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１１１３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【１１１４】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１１１５】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１１１６】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１１１７】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１１１８】
ｐは、０〜２である。
【１１１９】
別の実施形態においては、式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＩａ：
【化２０２】
2019500377.tif 000254
【１１２０】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１１２１】
式中、Ｒ１ａは、アルキル又はＮＲ６Ｒ７であり、
【１１２２】
Ｒ２ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【１１２３】
Ｒ８ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【１１２４】
Ｒ９ａは、Ｈ又はＲ６’Ｒ７’ＮＣ（Ｏ）アルキルであり、
【１１２５】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１１２６】
Ｒ６’及びＲ７’は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルから選択されるか、又はＲ６’及びＲ７’は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
【１１２７】
一実施形態においては、Ｒ１ａは、メチル、
【化２０３】
2019500377.tif 000255
であり、
【１１２８】
Ｒ２ａは、Ｈであり、
【１１２９】
Ｒ８ａは、メチル又はトリフルオロメチルであり、
【１１３０】
Ｒ９ａは、Ｈ、
【化２０４】
2019500377.tif 000256
である。
【１１３１】
一実施形態においては、式ＸＩＩａの化合物は：
【化２０５】
2019500377.tif 000257
である。
【１１３２】
一実施形態においては、式ＸＩＩの化合物は、化合物が
【化２０６】
2019500377.tif 000258
ではないことを条件として、選択される。
【１１３３】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＸＩＩＩ：
【化２０７】
2019500377.tif 000259
【１１３４】
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１１３５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【１１３６】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１１３７】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１１３８】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１１３９】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１１４０】
ｐは、０〜２である。
【１１４１】
別の実施形態においては、式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＩＩＩａ：
【化２０８】
2019500377.tif 000260
【１１４２】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１１４３】
式中、Ｒ１ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【１１４４】
Ｒ２ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【１１４５】
Ｒ８ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【１１４６】
Ｒ９ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【１１４７】
Ｒ１０ａは、アリール、ヘテロアリール、又はＣ（Ｏ）Ｒ４であり、
【１１４８】
Ｒ１１ａは、Ｈ、−アルキルＯＲ３、又はＣ（Ｏ）Ｒ４であり、
【１１４９】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１１５０】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１１５１】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
【１１５２】
別の実施形態においては、Ｒ１ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【１１５３】
Ｒ２ａは、Ｈ、ＯＲ３ａ、又はアルキルであり、
【１１５４】
Ｒ８ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【１１５５】
Ｒ９ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【１１５６】
Ｒ１０ａは、アリール、ヘテロアリール、又はＣ（Ｏ）Ｒ４であり、
【１１５７】
Ｒ１１ａは、Ｈ、−アルキルＯＲ３、又はＣ（Ｏ）Ｒ４であり、
【１１５８】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１１５９】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１１６０】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成する。
【１１６１】
一実施形態においては、Ｒ１ａは、Ｈであり、
【１１６２】
Ｒ２ａは、Ｈ又は
【化２０９】
2019500377.tif 000261
であり、
【１１６３】
Ｒ８ａは、Ｈであり、
【１１６４】
Ｒ９ａは、Ｈであり、
【１１６５】
Ｒ１０ａは、
【化２１０】
2019500377.tif 000262
であり、
【１１６６】
Ｒ１１ａは、Ｈ、
【化２１１】
2019500377.tif 000263
である。
【１１６７】
一実施形態においては、式ＸＩＩＩａの化合物は：
【化２１２】
2019500377.tif 000264
である。
【１１６８】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＸＩＶ：
【化２１３】
2019500377.tif 000265
【１１６９】
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１１７０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【１１７１】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１１７２】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１１７３】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１１７４】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１１７５】
ｐは、０〜２であり、
【１１７６】
Ｘは、Ｓ又はＮＲ５である。
【１１７７】
別の実施形態においては、式ＸＩＶの化合物は、式ＸＩＶａ：
【化２１４】
2019500377.tif 000266
【１１７８】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１１７９】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ８ａ、及びＲ９ａは、独立して、Ｈ、アルキル、又はハロから成る群から選択され、
【１１８０】
Ｒ２ａは、Ｈ、アルキル、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＳ（Ｏ）ｐＲ４であり、
【１１８１】
Ｒ１０ａは、ヘテロシクリル、−アルキルＮＲ６Ｒ７、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【１１８２】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１１８３】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１１８４】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１１８５】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１１８６】
ｐは、０〜２であり、
【１１８７】
Ｘは、Ｓ又はＮＲ５である。
【１１８８】
一実施形態においては、Ｒ１ａ、Ｒ８ａ、及びＲ９ａは、Ｈであり、
【１１８９】
Ｒ２ａは、Ｈ又は
【化２１５】
2019500377.tif 000267
であり、
【１１９０】
Ｒ１０ａは、
【化２１６】
2019500377.tif 000268
であり、
【１１９１】
Ｒ５は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、
【化２１７】
2019500377.tif 000269
であり、
【１１９２】
Ｘは、Ｓ又はＮＲ５である。
【１１９３】
一実施形態においては、Ｒ１ａ、Ｒ８ａ、及びＲ９ａは、Ｈであり、
【１１９４】
Ｒ２ａは、Ｈ、−ＣＯ（Ｏ）Ｅｔ、又は
【化２１８】
2019500377.tif 000270
であり、
【１１９５】
Ｒ１０ａは、
【化２１９】
2019500377.tif 000271
であり、
【１１９６】
Ｒ５は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、
【化２２０】
2019500377.tif 000272
であり、
【１１９７】
Ｘは、Ｓ又はＮＲ５である。
【１１９８】
一実施形態においては、式ＸＩＶａの化合物は：
【化２２１−１】
2019500377.tif 000273
【化２２１−２】
2019500377.tif 000274
である。
【１１９９】
別の実施形態においては、式ＸＩＶａの化合物は：
【化２２２】
2019500377.tif 000275
である。
【１２００】
一実施形態においては、式ＸＩＶの化合物は、Ｒ１０がモルホリノメチル、ピペリジニルメチル、メチルピペリジニルメチル、モルホリノ−ＣＨ（ＣＨ３）−、ピペリジニル−ＣＨ（ＣＨ３）−、メチルピペリジニル−ＣＨ（ＣＨ３）−ではないことと、Ｒ５がアリールオキシアルキル又はアリールアルキルである場合、ＸはＮＲ５ではないこととを条件として、選択される。
【１２０１】
別の実施形態においては、式ＸＩＶの化合物で処置される疾患は、網膜腫瘍ではない。
【１２０２】
一実施形態においては、式ＸＩＶａの化合物は、Ｒ１０ａがモルホリノメチル、ピペリジニルメチル、メチルピペリジニルメチル、モルホリノ−ＣＨ（ＣＨ３）−、ピペリジニル−ＣＨ（ＣＨ３）−、メチルピペリジニル−ＣＨ（ＣＨ３）−ではないことと、Ｒ５がアリールオキシアルキル又はアリールアルキルである場合、ＸはＮＲ５ではないこととを条件として、選択される。
【１２０３】
別の実施形態においては、式ＸＩＶａの化合物で処置される疾患は、網膜腫瘍ではない。
【１２０４】
一実施形態においては、式ＸＩＶの化合物は、化合物が
【化２２３】
2019500377.tif 000276
ではないことを条件として、選択される。
【１２０５】
一実施形態においては、式ＸＩＶａの化合物は、化合物が
【化２２４】
2019500377.tif 000277
ではないことを条件として、選択される。
【１２０６】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＸＶａ又は式ＸＶｂ：
【化２２５】
2019500377.tif 000278
【１２０７】
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１２０８】
式中、Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【１２０９】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１２１０】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１２１１】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、又はヘテロアリールカルボニルであり、
【１２１２】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１２１３】
ｐは、０〜２であり、
【１２１４】
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールである。
【１２１５】
別の実施形態においては、式ＸＶａの化合物は、式ＸＶａ１：
【化２２６】
2019500377.tif 000279
【１２１６】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１２１７】
式中、Ｒ１ａは、Ｈ、アリール、又はヘテロアリールであり、
【１２１８】
Ｒ５ａは、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、又はヘテロアリールカルボニルである。
【１２１９】
一実施形態においては、Ｒ１ａは、Ｈ、フェニルであり、
【１２２０】
Ｒ５ａは、
【化２２７】
2019500377.tif 000280
である。
【１２２１】
一実施形態においては、式ＸＶａ１の化合物は：
【化２２８】
2019500377.tif 000281
である。
【１２２２】
別の実施形態においては、式ＸＶｂの化合物は、式ＸＶｂ１：
【化２２９】
2019500377.tif 000282
【１２２３】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１２２４】
式中、Ｒ１ａは、Ｈ、アリール、又はヘテロアリールであり、
【１２２５】
Ｒ５ａは、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、又はヘテロアリールカルボニルであり、
【１２２６】
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールである。
【１２２７】
一実施形態においては、Ｒ１ａは、
【化２３０】
2019500377.tif 000283
であり、
【１２２８】
Ｒ５ａは、
【化２３１】
2019500377.tif 000284
であり、
【１２２９】
Ａｒは、
【化２３２】
2019500377.tif 000285
である。
【１２３０】
一実施形態においては、式ＸＶｂ１の化合物は：
【化２３３】
2019500377.tif 000286
である。
【１２３１】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＸＶＩ：
【化２３４】
2019500377.tif 000287
【１２３２】
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１２３３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【１２３４】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１２３５】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１２３６】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１２３７】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１２３８】
ｐは、０〜２であり、
【１２３９】
各Ｒ及びＲ’は、独立して、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルから選択され、
【１２４０】
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールである。
【１２４１】
別の実施形態においては、式ＸＶＩの化合物は、式ＸＶＩａ：
【化２３５】
2019500377.tif 000288
【１２４２】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１２４３】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ８ａ、及びＲ９ａは、独立して、Ｈ、アルキル、及びハロから成る群から選択され、
【１２４４】
Ｒ５ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１２４５】
Ｒ６ａ及びＲ７ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６ａ及びＲ７ａは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１２４６】
ｐは、０〜２であり、
【１２４７】
各Ｒ及びＲ’は、独立して、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキルから選択され、
【１２４８】
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールである。
【１２４９】
一実施形態においては、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ８ａ、及びＲ９ａは、独立して、Ｈ及びＦから成る群から選択され、
【１２５０】
Ｒ５ａは、シクロプロピル又は
【化２３６】
2019500377.tif 000289
であり、
【１２５１】
各Ｒ及びＲ’は、Ｈ又はメチルであり、
【１２５２】
Ａｒは、
【化２３７】
2019500377.tif 000290
である。
【１２５３】
一実施形態においては、式ＸＶＩａの化合物は：
【化２３８】
2019500377.tif 000291
である。
【１２５４】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＸＶＩＩ：
【化２３９】
2019500377.tif 000292
【１２５５】
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１２５６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【１２５７】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１２５８】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１２５９】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１２６０】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１２６１】
ｐは、０〜２である。
【１２６２】
別の実施形態においては、式ＸＶＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩａ：
【化２４０】
2019500377.tif 000293
【１２６３】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１２６４】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、及びＲ１５ａは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【１２６５】
Ｒ１１ａは、ＮＲ６ａＲ７ａであり、
【１２６６】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１２６７】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１２６８】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１２６９】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１２７０】
Ｒ６’は、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
【１２７１】
Ｒ７’は、Ｈ又はアルキルであり、Ｒ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１２７２】
ｐは、０〜２である。
【１２７３】
一実施形態においては、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、及びＲ１５ａは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【１２７４】
Ｒ１１ａは、ＮＲ６ａＲ７ａであり、
【１２７５】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１２７６】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１２７７】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１２７８】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１２７９】
Ｒ６は、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
【１２８０】
Ｒ７は、Ｈ又はアルキルであり、Ｒ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１２８１】
ｐは、０〜２である。
【１２８２】
ｐは、０〜２である。
【１２８３】
一実施形態においては、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、及びＲ１５ａは、独立して、Ｈ、メチル、Ｆ、トリフルオロメチル、又はＯＥｔから成る群から選択され、
【１２８４】
Ｒ１１ａは、
【化２４１】
2019500377.tif 000294
である。
【１２８５】
一実施形態においては、式ＸＶＩＩａの化合物は：
【化２４２】
2019500377.tif 000295
である。
【１２８６】
別の実施形態においては、式ＸＶＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩｂ：
【化２４３】
2019500377.tif 000296
【１２８７】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１２８８】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａは、独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、及びＯＲ３から成る群から選択され、
【１２８９】
Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、及びＲ１５ａは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【１２９０】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１２９１】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１２９２】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１２９３】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１２９４】
Ｒ６’は、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
【１２９５】
Ｒ７’は、Ｈ又はアルキルであり、Ｒ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１２９６】
ｐは、０〜２である。
【１２９７】
一実施形態においては、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、及びＯＲ３から成る群から選択され、
【１２９８】
Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ｂ、及びＲ１５ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【１２９９】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１３００】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１３０１】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１３０２】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１３０３】
Ｒ６は、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
【１３０４】
Ｒ７は、Ｈ又はアルキルであり、Ｒ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１３０５】
ｐは、０〜２である。
【１３０６】
一実施形態においては、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＣＦ３、及び
【化２４４】
2019500377.tif 000297
から成る群から選択され、
【１３０７】
Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、及びＲ１５ａは、独立して、Ｈ、ＣＦ３、
【化２４５】
2019500377.tif 000298
から成る群から選択される。
【１３０８】
一実施形態においては、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＣＦ３、及び
【化２４６】
2019500377.tif 000299
から成る群から選択され、
【１３０９】
Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ｂ、及びＲ１５ｂは、独立して、Ｈ、ＣＦ３、
【化２４７】
2019500377.tif 000300
から成る群から選択される。
【１３１０】
一実施形態においては、式ＸＶＩＩｂの化合物は：
【化２４８】
2019500377.tif 000301
である。
【１３１１】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＸＶＩＩＩ：
【化２４９】
2019500377.tif 000302
【１３１２】
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１３１３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【１３１４】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１３１５】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１３１６】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１３１７】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１３１８】
ｐは、０〜２であり、
【１３１９】
Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｐ又はＣＲ２であり、各Ｒは、独立して、水素及び低級アルキルから選択される。
【１３２０】
別の実施形態においては、式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩａ：
【化２５０】
2019500377.tif 000303
【１３２１】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１３２２】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、及びＲ１０ａは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ニトロ、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【１３２３】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１３２４】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１３２５】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１３２６】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１３２７】
Ｒ６ａ及びＲ７ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６ａ及びＲ７ａは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１３２８】
ｐは、０〜２である。
【１３２９】
一実施形態においては、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、及びＲ１０ａは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＣＨ３、
【化２５１】
2019500377.tif 000304
から成る群から選択され、
【１３３０】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、
【化２５２】
2019500377.tif 000305
から選択され、
Ｒ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた
【化２５３】
2019500377.tif 000306
を形成する。
【１３３１】
一実施形態においては、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、及びＲ１０ａは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＣＨ３、
【化２５４】
2019500377.tif 000307
から成る群から選択され、
【１３３２】
Ｒ６ａ及びＲ７ａは、独立して、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、
【化２５５】
2019500377.tif 000308
から選択され、
Ｒ６ａ及びＲ７ａは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた
【化２５６】
2019500377.tif 000309
を形成する。
【１３３３】
一実施形態においては、式ＸＶＩＩＩａの化合物は：
【化２５７−１】
2019500377.tif 000310
【化２５７−２】
2019500377.tif 000311
である。
【１３３４】
別の実施形態においては、式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩｂ：
【化２５８】
2019500377.tif 000312
【１３３５】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１３３６】
式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ９ｂ、及びＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ニトロ、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【１３３７】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１３３８】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１３３９】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１３４０】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１３４１】
Ｒ６ｂ及びＲ７ｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６ａ及びＲ７ａは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１３４２】
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及び低級アルキルから選択され、
【１３４３】
ｐは、０〜２である。
【１３４４】
別の実施形態においては、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、及びＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ニトロ、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【１３４５】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１３４６】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１３４７】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１３４８】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１３４９】
Ｒ６ｂ及びＲ７ｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６ａ及びＲ７ａは組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１３５０】
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及び低級アルキルから選択され、
【１３５１】
ｐは、０〜２である。
【１３５２】
一実施形態においては、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ９ｂ、及びＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、ＯＣＨ３、ＳＣＦ３から成る群から選択され、
【１３５３】
Ｒ６ｂ及びＲ７ｂは、独立して、ＣＨ３及び
【化２５９】
2019500377.tif 000313
から選択され、
【１３５４】
Ｒ及びＲ’は、Ｈである。
【１３５５】
別の実施形態においては、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、及びＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、ＯＣＨ３、ＳＣＦ３から成る群から選択され、
【１３５６】
Ｒ６ｂ及びＲ７ｂは、独立して、ＣＨ３及び
【化２６０】
2019500377.tif 000314
から選択され、
【１３５７】
Ｒ及びＲ’は、Ｈである。
【１３５８】
一実施形態においては、式ＸＶＩＩＩｂの化合物は：
【化２６１】
2019500377.tif 000315
である。
【１３５９】
一実施形態においては、式ＸＶＩＩＩの化合物は、ＸがＣＨ２である場合、ＮＲ６Ｒ７はインドリノン又はベンゾイミダゾロンではないことを条件として、選択される。
【１３６０】
一実施形態においては、式ＸＶＩＩＩｂの化合物は、Ｒ及びＲ’が両方ともＨである場合、ＮＲ６Ｒ７はインドリノン又はベンゾイミダゾロンではないことを条件として、選択される。
【１３６１】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＸＩＸ：
【化２６２】
2019500377.tif 000316
【１３６２】
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１３６３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、オキソ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【１３６４】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１３６５】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１３６６】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１３６７】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１３６８】
ｐは、０〜２である。
【１３６９】
別の実施形態においては、式ＸＩＸの化合物は、式ＸＩＸａ：
【化２６３】
2019500377.tif 000317
【１３７０】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１３７１】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ８ａ、及びＲ９ａは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、及びＣ（Ｏ）Ｒ４から成る群から選択され、
【１３７２】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１３７３】
Ｒ５ａは、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１３７４】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、若しくはヘテロアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１３７５】
ｐは、０〜２である。
【１３７６】
一実施形態においては、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ８ａ、及びＲ９ａは、独立して、Ｈ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＮＯ２、
【化２６４】
2019500377.tif 000318
から成る群から選択され、
【１３７７】
Ｒ５ａは、
【化２６５】
2019500377.tif 000319
である。
【１３７８】
別の実施形態においては、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ８ａ、及びＲ９ａは、独立して、Ｈ、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキソ、
【化２６６】
2019500377.tif 000320
から成る群から選択され、
【１３７９】
Ｒ５ａは、
【化２６７】
2019500377.tif 000321
である。
【１３８０】
一実施形態においては、式ＸＩＸａの化合物は：
【化２６８】
2019500377.tif 000322
である。
【１３８１】
一実施形態においては、式ＸＩＸの化合物は、化合物がヒドラジド、巨大環、チエノピリジン、又はチエノピリミジンを含まないことを条件として、選択される。
【１３８２】
別の実施形態においては、式ＸＩＸの化合物で処置される疾患は、肝細胞がんではない。
【１３８３】
一実施形態においては、式ＸＩＸａの化合物は、化合物がヒドラジド、巨大環、チエノピリジン、又はチエノピリミジンを含まないことを条件として、選択される。
【１３８４】
別の実施形態においては、式ＸＩＸａの化合物で処置される疾患は、肝細胞がんではない。
【１３８５】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＸＸ：
【化２６９】
2019500377.tif 000323
【１３８６】
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１３８７】
式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【１３８８】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１３８９】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１３９０】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１３９１】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１３９２】
ｐは、０〜２である。
【１３９３】
別の実施形態においては、式ＸＸの化合物は、式ＸＸａ：
【化２７０】
2019500377.tif 000324
【１３９４】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１３９５】
式中、Ｒ１ａは、ＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＮＲ６Ｒ７であり、
【１３９６】
Ｒ２ａは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
【１３９７】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１３９８】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１３９９】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１４００】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１４０１】
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及び低級アルキルから選択され、
【１４０２】
ｐは、０〜２である。
【１４０３】
一実施形態においては、Ｒ１ａは、ＣＨ３、Ｂｎ、
【化２７１】
2019500377.tif 000325
であり、
【１４０４】
Ｒ２ａは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔ−Ｂｕ、Ｐｈ、
【化２７２】
2019500377.tif 000326
であり、
【１４０５】
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及びＣＨ３から選択される。
【１４０６】
一実施形態においては、式ＸＸａの化合物は：
【化２７３−１】
2019500377.tif 000327
【化２７３−２】
2019500377.tif 000328
である。
【１４０７】
別の実施形態においては、式ＸＸの化合物は、式ＸＸｂ：
【化２７４】
2019500377.tif 000329
【１４０８】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１４０９】
式中、Ｒ１ｂは、アルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、
【１４１０】
Ｒ２ｂは、アリール、ヘテロアリール、又はＣ（Ｒ）（Ｒ’）ＮＲ６Ｒ７であり、
【１４１１】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１４１２】
Ｒ及びＲ’は、独立して、水素及び低級アルキルから選択される。
【１４１３】
一実施形態においては、Ｒ１ｂは、ＣＨ３、
【化２７５】
2019500377.tif 000330
であり、
【１４１４】
Ｒ２ｂは、
【化２７６】
2019500377.tif 000331
である。
【１４１５】
一実施形態においては、式ＸＸｂの化合物は：
【化２７７】
2019500377.tif 000332
である。
【１４１６】
別の実施形態においては、式ＸＸの化合物は、式ＸＸｃ：
【化２７８】
2019500377.tif 000333
【１４１７】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１４１８】
式中、Ｒ１ｂは、アリール又はヘテロアリールであり、
【１４１９】
Ｒ２ｂは、ヘテロシクリルである。
【１４２０】
一実施形態においては、Ｒ１ｂは、
【化２７９】
2019500377.tif 000334
であり、
【１４２１】
Ｒ２ｂは、
【化２８０】
2019500377.tif 000335
である。
【１４２２】
一実施形態においては、式ＸＸｃの化合物は：
【化２８１】
2019500377.tif 000336
である。
【１４２３】
一実施形態においては、式ＸＸの化合物は、Ｒ１がピリジルである場合、Ｒ２はフェニルではないことを条件として、選択される。
【１４２４】
一実施形態においては、式ＸＸの化合物は、Ｒ２がピリジルである場合、Ｒ１はフェニル又はシクロヘキシルではないことを条件として、選択される。
【１４２５】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＸＸＩ：
【化２８２】
2019500377.tif 000337
【１４２６】
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１４２７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【１４２８】
Ｒ９は、Ｈ又はアルキルであり、
【１４２９】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１４３０】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１４３１】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１４３２】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１４３３】
ｐは、０〜２であり、
【１４３４】
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールである。
【１４３５】
別の実施形態においては、式ＸＸＩの化合物は、式ＸＸＩａ：
【化２８３】
2019500377.tif 000338
【１４３６】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１４３７】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、及びＲ８ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【１４３８】
Ｒ９ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【１４３９】
Ｒ５ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１４４０】
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールである。
【１４４１】
一実施形態においては、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、及びＲ８ａは、Ｈであり、
【１４４２】
Ｒ９は、Ｈ又はＣＨ３であり、
【１４４３】
Ｒ５ａは、Ｂｎ、
【化２８４】
2019500377.tif 000339
であり、
【１４４４】
Ａｒは、Ｐｈ、
【化２８５】
2019500377.tif 000340
である。
【１４４５】
一実施形態においては、式ＸＸＩａの化合物は：
【化２８６−１】
2019500377.tif 000341
【化２８６−２】
2019500377.tif 000342
である。
【１４４６】
一実施形態においては、式ＸＸＩの化合物は、Ａｒがピリジルである場合、Ｒ５はフェニルではないことを条件として、選択される。
【１４４７】
一実施形態においては、式ＸＸＩａの化合物は、Ａｒがピリジルである場合、Ｒ５はフェニルではないことを条件として、選択される。
【１４４８】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、式ＸＸＩＩ：
【化２８７】
2019500377.tif 000343
【１４４９】
のもの又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１４５０】
式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及びＮＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
【１４５１】
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１４５２】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
【１４５３】
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアリールカルボニルであり、
【１４５４】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、若しくはアリールカルボニルから選択されるか、又はＲ６及びＲ７は組み合わされて、それらが両方とも結合している窒素原子を含めた環状構造を形成し、
【１４５５】
ｎは、０又は１であり、
【１４５６】
ｐは、０〜２であり、
【１４５７】
各Ａｒは、独立して、アリール又はヘテロアリールから選択される。
【１４５８】
別の実施形態においては、式ＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩａ：
【化２８８】
2019500377.tif 000344
【１４５９】
の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１４６０】
式中、Ｒ１ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【１４６１】
Ｒ２ａは、Ｈであり、
【１４６２】
ｎは、０又は１であり、
【１４６３】
各Ａｒは、独立して、アリール又はヘテロアリールから選択される。
【１４６４】
別の実施形態においては、式ＸＸＩＩａは、
【化２８９】
2019500377.tif 000345
【１４６５】
又は薬学的に許容されるその誘導体であり、
【１４６６】
式中、Ｒ１ａは、Ｈ又はアルキルであり、
【１４６７】
Ｒ２ａは、Ｈであり、
【１４６８】
ｎは、０又は１であり、
【１４６９】
各Ａｒは、独立して、アリール又はヘテロアリールから選択される。
【１４７０】
一実施形態においては、Ｒ１ａは、Ｈ又はＣＨ３であり、
【１４７１】
Ｒ２ａは、Ｈであり、
【１４７２】
ｎは、０又は１であり、
【１４７３】
Ａｒは、独立して、Ｐｈ、
【化２９０】
2019500377.tif 000346
から選択される。
【１４７４】
一実施形態においては、Ｒ１ａは、Ｈ又はＣＨ３であり、
【１４７５】
Ｒ２ａは、Ｈであり、
【１４７６】
ｎは、０又は１であり、
Ａｒは、独立して、
【化２９１】
2019500377.tif 000347
から選択される。
【１４７７】
一実施形態においては、式ＸＸＩＩａの化合物は：
【化２９２−１】
2019500377.tif 000348
【化２９２−２】
2019500377.tif 000349
【化２９２−３】
2019500377.tif 000350
である。
【１４７８】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される組成物及び方法において使用するための化合物は、以下：
【化２９３−１】
2019500377.tif 000351
【化２９３−２】
2019500377.tif 000352
【化２９３−３】
2019500377.tif 000353
【化２９３−４】
2019500377.tif 000354
【化２９３−５】
2019500377.tif 000355
【化２９３−６】
2019500377.tif 000356
【化２９３−７】
2019500377.tif 000357
【化２９３−８】
2019500377.tif 000358
【化２９３−９】
2019500377.tif 000359
【化２９３−１０】
2019500377.tif 000360
【化２９３−１１】
2019500377.tif 000361
【化２９３−１２】
2019500377.tif 000362
【化２９３−１３】
2019500377.tif 000363
【化２９３−１４】
2019500377.tif 000364
【化２９３−１５】
2019500377.tif 000365
から成る群から選択される。
【１４７９】
５．化合物の合成
本明細書に提供される化合物は、商業的供給源から入手することができ、又は当業者に周知の方法によって容易に合成することができる。
５．１  合成手順
アミド
【化２９４】
2019500377.tif 000366
【１４８０】
バイアルに、０．６ｍｍｏｌの試薬Ｂ、１．６ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡ、及び乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を投入した。この撹拌反応混合物に、０．５ｍｍｏｌの試薬Ａ（アミン塩の場合、追加的な１．５当量のＤＩＰＥＡを反応混合物に添加した）、及び０．７２ｍｍｏｌの２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウムヨージドを添加した。反応バイアルを水浴に入れ、１００℃で６時間放置した。反応混合物を室温に冷却し、６ｍＬの水によって希釈した。その後、バイアルを超音波処理した。結晶性沈殿物が形成された場合、それは濾別した。油性生成物が形成された場合、バイアルを一晩放置し、その後、水層を除去し、２−プロパノール（１ｍＬ）を添加して結晶化させた。沈殿物を濾過し、炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、その後、メタノールで洗浄した。最終化合物の精製は、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムにおける分取ＨＰＬＣを介して実施した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣグレードのメタノール（相Ｂ）であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
【化２９５】
2019500377.tif 000367
【１４８１】
バイアルに、０．６ｍｍｏｌの試薬Ｂ、溶媒（ＤＭＦ１Ｌ中２００ｇのＨＯＢｔの溶液１ｍＬ）、０．５７ｍｍｏｌの試薬Ａ（アミン塩を使用する場合、追加的な１．５当量のＤＩＰＥＡを反応混合物に添加して、アミンを塩基形態に変換した）、及び０．６６ｍｍｏｌのＥＤＣを投入した。反応混合物が非常に粘稠になる場合、０．５ｍＬのＤＭＦを添加した。反応混合物が均質であった場合、それを室温で７２時間保持した。それ以外の場合は、反応混合物を室温で５日間、超音波処理した。反応混合物を１％リン酸ナトリウム水溶液６ｍＬで希釈した。その後、バイアルを超音波処理した。結晶性沈殿物が形成された場合、それは濾別した。油性生成物が形成された場合、その生成物をメタノール中に溶解させ、４％塩酸を添加することによって沈殿させた。或いは、２−プロパノール（１ｍＬ）を粗生成物と混合し、混合物を超音波処理した。その後、溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した（必要に応じて、この手順を２〜３回繰り返した）。化合物の精製は、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムにおける分取ＨＰＬＣを介して実施した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣグレードのメタノール（相Ｂ）であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
【化２９６】
2019500377.tif 000368
【１４８２】
バイアルに、０．５７ｍｍｏｌの試薬Ｂ及び乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）を投入した。この撹拌反応混合物に、０．５７ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−カルボジイミダゾールを添加した。１時間撹拌した後、バイアルを開け、反応混合物を２時間、６０℃の乾燥オーブンの中に放置した。その後、０．５２ｍｍｏｌの試薬Ａ（アミン塩の場合、追加的な１．５当量のＤＩＰＥＡを反応混合物に添加した）を添加し、バイアルをしっかりと閉じ、反応混合物を撹拌した。反応バイアルを水浴に入れ、バイアルのラベルに特定されている時間、１００℃で放置した。反応混合物を室温に冷却し、バイアルが満たされるまで水を添加した。その後、バイアルを超音波処理した。結晶性沈殿物が形成された場合、バイアルを濾過に回した。油性生成物が形成された場合、バイアルを一晩放置し、その後、水層を除去し、２−プロパノール（１ｍＬ）を添加して結晶化させた。沈殿物を濾過し、炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、その後、水／２−プロパノール（１：１）溶液で洗浄した。化合物の精製は、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムにおける分取ＨＰＬＣを介して実施した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣグレードのメタノール（相Ｂ）であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
【化２９７】
2019500377.tif 000369
【１４８３】
大きいバイアルに、１．２ｍｍｏｌの試薬Ｂを入れ、その後、１ｍｍｏｌの試薬Ａ（アミン塩の場合、追加的な１．５当量のＤＩＰＥＡを反応混合物に添加した）、及びポリマーＥＤＣ（３ｍｍｏｌ、ＭＷ  ８３３ｇ／ｍｏｌ）を添加した。１０ｍｌの溶媒（ジクロロメタン１Ｌ中３０ｇのペンタフルオロフェノール）を添加し、バイアルを閉じ、混合物を撹拌した。振盪機を使用して、バイアルを、７２時間連続的に振盪した。反応混合物を濾過し、風袋計量した大きいバイアルに濾液を回収した。沈殿したポリマーを保存した。濾液を留去し、残留物を秤量した。残留物の量が少なかった場合、少量のメタノール（約５ｍｌ）を沈殿ポリマーに添加し、４時間振盪した。メタノール溶液を、１回目の濾過後の乾燥させた残留物の入ったバイアルに濾過した。濾液を再度留去し、残留物をクロマトグラフィーに回した。化合物の精製は、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムにおける分取ＨＰＬＣを介して実施した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣグレードのメタノール（相Ｂ）であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
オキサジアゾール合成
【化２９８】
2019500377.tif 000370
【１４８４】
小さいバイアルに、０．６ｍｍｏｌの試薬Ｂを入れた。それに、０．６ｍＬの溶媒（ＤＭＦ１Ｌ中２００ｇのＮ−オキシベンゾトリアゾールの溶液）、及び０．６ｍｍｏｌの試薬Ａ（アミン塩の場合、追加的な１．５当量のＤＩＰＥＡを反応混合物に添加した）を添加した。この後、０．９ｍｍｏｌのＥＤＣを反応混合物に添加した。反応混合物が均質であった場合、それを室温で７２時間保持した。そうでない場合は、反応混合物を室温で５日間、いかなる強い加熱も行わずに、超音波処理するべきである。この後、０．６ｍｍｏｌのＴＥＡを添加し、反応混合物の入ったバイアルを湯煎にかけ、バイアルのラベルに指示されている時間（約３時間）、１００℃で加熱した。その後、反応混合物を冷却し、それに、３ｍＬのＣＨ２ＣＬ２と、バイアルを満たすのに十分な量の水とを添加した。有機層を、水で２回洗浄した。この後、水をすべて除去し、生成物をさらなる乾燥に送った。化合物の精製は、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムにおける分取ＨＰＬＣを介して実施した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣグレードのメタノール（相Ｂ）であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
【化２９９】
2019500377.tif 000371
【１４８５】
小さいバイアルに、１．６ｍｍｏｌの試薬Ａを入れ、その後、２ｍｌのエタノール、２．４ｍｍｏｌのヒドロキシルアミン、及び３．２ｍｍｏｌのＴＥＡを添加した。反応混合物が均質でない場合、さらにエタノール（１ｍＬ）を添加し、振盪機で３〜４時間撹拌し、室温で一晩放置した。その後、反応混合物を８０℃で３時間加熱し、溶媒を減圧下で除去した。固体残留物を、１ｍＬの溶媒（ＤＭＦ１Ｌ中２００ｇのＨＯＢｔの溶液１ｍＬ）、１．６ｍｍｏｌの試薬Ｂ、及び２．４ｍｍｏｌのＣＤＩ中に溶解させ、室温で３日間超音波処理した。反応混合物が粘稠であった場合、追加的な１ｍＬのＤＭＦを添加した。その後、１．６ｍｍｏｌのＴＥＡを添加し、バイアルを１００℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、３ｍｌの水で希釈し、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機層を、水で２回洗浄した。この後、水をすべて除去し、生成物をさらなる乾燥に送った。化合物の精製は、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムにおける分取ＨＰＬＣを介して実施した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣグレードのメタノール（相Ｂ）であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
アミノ／アミド合成
【化３００】
2019500377.tif 000372
【１４８６】
１．６ｍｍｏｌの試薬Ａ（アミン塩の場合、追加的な１．５当量のＤＩＰＥＡを反応混合物に添加した）、１．７ｍｍｏｌの試薬Ｂを、ＤＭＦ１Ｌ中２００ｇのベンゾトリアゾール−Ｎ−オキシドの溶液１ｍＬに添加した。その後、この撹拌混合物に、１．９ｍｍｏｌのＥＤＣを添加した。結果として得られた混合物を、室温で７２時間撹拌した。その後、混合物を５ｍｌの１％リン酸ナトリウム溶液で希釈し、超音波で処理した。その後、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液２ｍＬを添加し、混合物を４時間超音波で処理した。形成された固体又は油性の粗生成物を単離し、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムにおける分取ＨＰＬＣを介して精製した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣグレードのメタノール（相Ｂ）であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
オキシピリミジン合成
【化３０１】
2019500377.tif 000373
【１４８７】
小さなバイアルに、１．６ｍｍｏｌの試薬Ａ、１．６ｍｍｏｌの試薬Ｂ、及び４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液１ｍｌを投入した。バイアルを１００℃で４時間加熱した。反応混合物が粘稠になり過ぎた場合、追加的な０．５ｍｌのジオキサンを添加した。その後、これを３ｍｌの水で希釈し、３ｍＬのＣＨＣｌ３によって抽出した。有機層を水（２＊２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、留去した。固体残留物を、分取クロマトグラフィーによって精製した。抽出手順中に妥当な量の残留物が形成された場合、それを溶液から分離し、分取クロマトグラフィーによって精製した。化合物の精製は、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムにおける分取ＨＰＬＣを介して実施した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣグレードのメタノール（相Ｂ）であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
エナミン合成
【化３０２】
2019500377.tif 000374
【１４８８】
バイアルに、１．６ｍｍｏｌの試薬Ａ、１ｍｌのＤＭＦ、及び１．６ｍｍｏｌの試薬Ｂを投入した。反応混合物を撹拌し、１００℃で４時間加熱した。その後、それを室温に冷却した。残留物が形成された場合、それを濾別し、分取クロマトグラフィーによって精製した。それ以外の場合は、反応混合物を３ｍｌの水で希釈し、３ｍＬのＣＨＣｌ３によって抽出した。有機層を水（２＊２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、留去した。固体残留物を、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムにおける分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣグレードのメタノール（相Ｂ）であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
ハロゲン置換：炭素−酸素／窒素／硫黄結合形成
【化３０３】
2019500377.tif 000375
【１４８９】
０．６ｍｍｏｌの試薬Ａ（アミン塩の場合、追加的な１．５当量のＤＩＰＥＡを反応混合物に添加した）を含有する撹拌溶液に、０．７２ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ１ｍＬ中８０ｍｇのヨウ化カリウム、及び０．６ｍｍｏｌの試薬Ｂを添加した。この反応混合物を、沸騰水浴において約５分間撹拌させた。試薬が完全に溶解したら、撹拌反応混合物を、バイアルのラベルに特定されている時間、水浴において加熱した。反応混合物を、過剰量の脱イオン水で粉砕し、結晶性沈殿物が形成されるまで超音波処理した。水による粉砕によって生成物が沈殿しなかった場合、代わりに、１ｍＬの２−プロパノールと、それに続く超音波処理とを適用した。沈殿物を濾過し、メタノールで２回洗浄し、乾燥させた。化合物の精製は、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムにおける分取ＨＰＬＣを介して実施した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣグレードのメタノール（相Ｂ）であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
【化３０４】
2019500377.tif 000376
【１４９０】
バイアルに、０．６ｍｍｏｌの試薬Ａ（アミン塩の場合、追加的な１．５当量のＤＩＰＥＡを反応混合物に添加した）、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）、及び１．４ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡを投入した。この撹拌反応混合物に、０．６ｍｍｏｌの試薬Ｂを添加した。しっかりと閉じた反応バイアルを水浴に入れ、反応構成成分の完全な溶解が起こるまで、反応混合物を１００℃で撹拌した。その後、均質な反応混合物を、１００℃の水浴において６時間加熱した。バイアルを、ポリマー捕捉剤による精製に回した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル（１０ｍＬ）及び次いで湿潤アニオン樹脂（５ｇ）を、残留物に添加した。撹拌混合物を、７０℃の水浴において６時間加熱した。その後、樹脂を濾別した。予め秤量したバイアルに溶液を移し、溶媒を減圧下で除去した。化合物の精製は、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムにおける分取ＨＰＬＣを介して実施した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣグレードのメタノール（相Ｂ）であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
アミン合成：マンニッヒ反応
【化３０５】
2019500377.tif 000377
【１４９１】
バイアルに、１．６ｍｍｏｌの試薬Ａ、２ｍｌのメタノール、及び６．４ｍｍｏｌのホルマリンを投入した。溶液が均質でなかった場合、追加的な０．５ｍＬのメタノールを添加した。反応混合物を１時間超音波処理した。その後、１．６ｍｍｏｌの試薬Ｂを添加し、さらに１時間超音波処理した。実質量の残留物が形成された場合、それを濾別し、ｉＰｒＯＨ（反応混合物中にＴＥＡが存在する場合、水、次いでｉＰｒＯＨ）で洗浄し、分取ＨＰＬＣによって精製した。それ以外の場合は、反応混合物を３ｍＬの水で希釈し、３ｍＬのＣＨＣｌ３によって抽出した。有機層を水（２＊２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、留去した。固体残留物を、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムにおける分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣグレードのメタノール（相Ｂ）であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
オキサミド合成
【化３０６】
2019500377.tif 000378
【１４９２】
バイアルに、１．６ｍｍｏｌの試薬Ａ、１ｍＬのアセトニトリル、２．９ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡ、及び１．６ｍｍｏｌのクロロシュウ酸エチルを投入した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、１．７６ｍｍｏｌの試薬Ｂを添加した。バイアルを１００℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、３ｍＬの水で希釈し、３ｍＬのＣＨＣｌ３によって抽出した。有機層を水（２＊２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、留去した。固体残留物を、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムにおける分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣグレードのメタノール（相Ｂ）であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
エーテル合成
【化３０７】
2019500377.tif 000379
【１４９３】
小さなバイアルに、０．６ｍｍｏｌの試薬Ａ（アミン塩の場合、追加的な１．５当量のＤＩＰＥＡを反応混合物に添加した）、その後、ＤＭＦ０．７ｍＬ中８０ｍｇのヨウ化カリウム、及び次いで０．６ｍｍｏｌの試薬Ｂを投入した。撹拌した後、４ＭのＫＯＨのメタノール溶液１ｍＬを添加し、バイアルをしっかりと閉じ、振盪した。次いで、バイアルを３５℃以下の温度で２４時間超音波処理した。その後、バイアルを、クロロホルムで縁まで満たした。撹拌した後、有機層を水で２回洗浄し、乾燥させた。化合物の精製は、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムにおける分取ＨＰＬＣを介して実施した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣグレードのメタノール（相Ｂ）であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
二環式合成
【化３０８】
2019500377.tif 000380
【１４９４】
バイアルに、１．６ｍｍｏｌの試薬Ａ、１ｍＬのピリジン、及び１．６ｍｍｏｌの試薬Ｂを投入し、撹拌した。その後、６．４ｍｍｏｌのＭｅ３ＳｉＣｌを添加し、反応混合物を撹拌し、１００℃で８時間加熱した。次いで、それを室温に冷却し、１．９ｍｍｏｌのＴＥＡを添加し、バイアルをさらに３０分間１００℃で加熱した。その後、反応混合物を３ｍｌの水で希釈し、３ｍＬのＣＨＣｌ３によって抽出した。有機層を水（３＊２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、留去した。固体残留物を、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムにおける分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣグレードのメタノール（相Ｂ）であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
メチルアミン合成：還元的アミノ化
【化３０９】
2019500377.tif 000381
【１４９５】
０．６ｍｍｏｌの試薬Ａ（アミン塩の場合、追加的な１．５当量のＤＩＰＥＡを反応混合物に添加した）を、３ｍＬのメタノール中に溶解させ、この反応混合物をバイアル中において室温で撹拌した。その後、撹拌溶液に、０．６ｍｍｏｌの試薬Ｂを添加した。反応混合物の入ったバイアルを、試薬が完全に溶解するまで、５８〜６０℃で６０〜９０分間超音波処理した。試薬の溶解を完了するために、最大で５ｍＬまでのアセトニトリルを添加してもよい。反応バイアルを０℃に冷却し、反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ）を少量ずつ添加した。水素化ホウ素ナトリウムが溶解するまで、反応混合物を開放バイアルにおいて撹拌した。反応バイアルを、室温で２時間超音波処理し、閉じ、室温で一晩静置した。その後、開放した反応バイアルを、メタノールがほぼ完全に留去されるまで、５０℃で超音波処理した。反応混合物を５ｍＬのメタノールで倍散し、その大部分が溶解するまで撹拌した。不溶性部分は、ほぼ無機塩から成った。メタノール懸濁液にイオン性ポリマー捕捉剤を通すことによって、生成物を精製した。生成物のメタノールへの溶解が不完全であった場合、５ｍＬの脱イオン水をメタノール懸濁液に添加し、生成物を沈殿させ、無機混入物を溶解させてもよい。メタノールを添加した際にエマルションが形成された場合、反応混合物を、８ｇのシリカゲルで充填した小さなクロマトグラフ用カラムを通して濾過した。生成物を、メタノールで溶出させ、溶媒を減圧下で除去して生成物を得た。化合物の精製は、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムにおける分取ＨＰＬＣを介して実施した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣグレードのメタノール（相Ｂ）であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
スルホンアミド合成
【化３１０】
2019500377.tif 000382
【１４９６】
バイアルに、０．６ｍｍｏｌの試薬Ａ（アミン塩の場合、追加的な１．５当量のＤＩＰＥＡを反応混合物に添加した）、アセトニトリル（１ｍＬ）、及び０．７２ｍｍｏｌのトリエチルアミンを投入した。この撹拌反応混合物に、０．６ｍｍｏｌの試薬Ｂを添加した。バイアルを水浴に入れ、１００℃で２時間加熱した。この反応混合物に、２％塩酸（２ｍＬ）を添加し、バイアルを振盪した。固体沈殿物が形成された場合、バイアルを濾過に回した。油性生成物が形成された場合、バイアルを超音波処理して結晶化させた。油性生成物の結晶化をもたらすための追加的な手段、例えば、水の量を変化させること及び超音波処理の時間を増加させることを採ってもよい。化合物の精製は、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムにおける分取ＨＰＬＣを介して実施した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣグレードのメタノール（相Ｂ）であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
スルフィド合成
【化３１１】
2019500377.tif 000383
【１４９７】
バイアルに、１．６ｍｍｏｌの試薬Ａ、０．７ｍｌのＤＭＦ、及び１．７６ｍｍｏｌのチオ尿素を投入した。反応混合物を撹拌し、１００℃で２時間加熱した。その後、それを室温に冷却し、４ＭのＫＯＨ溶液１ｍＬ及び１．６ｍｍｏｌの試薬Ｂを添加した。反応混合物を２４時間超音波処理した。その後、これを３ｍＬの水で希釈し、３ｍＬのＣＨＣｌ３によって抽出した。残留物が形成された場合、それを濾別し、分取クロマトグラフィーによって精製した。有機層を水（２＊２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、留去した。固体残留物を、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムにおける分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣグレードのメタノール（相Ｂ）であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
スルホン合成
【化３１２】
2019500377.tif 000384
【１４９８】
バイアルに、１．６ｍｍｏｌの試薬Ａ、１ｍＬのｉ−ＰｒＯＨ、１．６ｍｍｏｌの試薬Ｂ、及び４ＭのＫＯＨ溶液１ｍＬを投入した。反応混合物を５０〜６０℃で２時間超音波処理した。その後、１ｍｌのメタノール、０．１７５ｍＬのＣＨ３ＣＯＯＨ、０．４５ｍＬの５０％  Ｈ２Ｏ２、及び０．１７５ｍＬのモリブデン酸アンモニウムの１０％溶液を添加した。反応混合物を７０℃で５時間超音波処理した。その後、それを３ｍＬの水で希釈し、３ｍＬのＣＨＣｌ３によって抽出した。残留物が形成された場合、それを濾別し、分取クロマトグラフィーによって精製した。有機層をＮａＨＣＯ３の１０％溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、留去した。固体残留物を、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムにおける分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣグレードのメタノール（相Ｂ）であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
チアゾール合成
【化３１３】
2019500377.tif 000385
【１４９９】
バイアルに、１．６ｍｍｏｌの試薬Ａ、１．５ｍＬのＤＭＦ、及び１．６ｍｍｏｌの試薬Ｂを投入した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、０．２ｍｌのＤＩＰＥＡ、３ｍＬの水を添加し、３ｍＬのＣＨＣｌ３によって抽出した。有機層を水（２＊１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、留去した。固体残留物を、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムにおける分取ＨＰＬＣを介して精製した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣグレードのメタノール（相Ｂ）であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
尿素合成
【化３１４】
2019500377.tif 000386
【１５００】
バイアルに、０．６ｍｍｏｌの試薬Ａ（アミン塩の場合、追加的な１．５当量のＤＩＰＥＡを反応混合物に添加した）、２ｍＬのアセトニトリル、及び０．６ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡを投入した。バイアルを３０分間放置し、その後、０．６ｍｍｏｌの試薬Ｂを入れた。バイアルを沸騰水浴に入れ、８時間加熱し、その後、３０分間放置して冷却した。混合物に１ｍＬの水を添加し、バイアルを超音波処理した。残留物が結晶化していた場合、混合物を均一になるまで撹拌し、濾過に回し、それ以外の場合は、バイアルが一杯になるまで水を添加し、標準的後処理を使用した。濾過した固体を、１ｍｌのイソプロピルアルコール−水の１：１混合物で２回洗浄した。化合物の精製は、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムにおける分取ＨＰＬＣを介して実施した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣグレードのメタノール（相Ｂ）であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
【化３１５】
2019500377.tif 000387
【１５０１】
バイアルに、０．６ｍｍｏｌの試薬Ａ（アミン塩の場合、追加的な１．５当量のＤＩＰＥＡを反応混合物に添加した）、２ｍＬのアセトニトリル、０．９ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡを投入し、その後、０．６ｍｍｏｌのクロロギ酸２，２，２−トリフルオロエチルを滴下添加した。０．５時間放置した後、混合物に、０．７３ｍｍｏｌの試薬Ｂを添加した。バイアルを８時間沸騰水浴に入れた。０．５時間冷却した後、１ｍＬの水を添加し、バイアルを超音波処理に回した。結果として得られた沈殿物を濾過し、２−プロパノールの５０％水溶液１ｍｌで２回洗浄した。化合物の精製は、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムにおける分取ＨＰＬＣを介して実施した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍとを使用した。使用した溶媒は、脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣグレードのメタノール（相Ｂ）であった。化合物の特性に基づいて、プリセットしたクロマトグラフィー勾配法を選択した。
ピペリジノ−オキシピリミジン合成
【化３１６】
2019500377.tif 000388
【１５０２】
ステップＡ：化合物１（５０．０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４００ｍＬ）溶液に、Ｍｅ３ＯＢＦ４（３４．５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、室温で６時間撹拌し、その後、Ｋ２ＣＯ３の飽和水溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で留去した。残留物を、真空蒸留（１トルで沸点７８℃）によって精製して、無色の油として４５．６ｇの化合物２を得た（２４７ｍｍｏｌ、８５％）。
【１５０３】
ステップＢ：Ｎａ（１２．７ｇ、５５０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、化合物３（３７．５ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を、室温で０．５時間撹拌した。その後、化合物２（４５．６ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４時間還流させ、次いで、減圧下で留去した。残留物を水中に溶解させ、１０％  ＨＣｌで中和した。沈殿固体を濾過し、ｉ−ＰｒＯＨから再結晶化して、白色固体として４０．８ｇの化合物４を得た（１７９ｍｍｏｌ、７５％）。
【１５０４】
ステップＣ：化合物４（０．０２０ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）懸濁液に、ｐＨが３になるまで、ＨＣｌの１０％乾燥ジオキサン溶液を滴下添加した。０．５時間静置した後、溶媒を真空中で除去して、０．０２３ｇの標的化合物５を得た（０．０８８ｍｍｏｌ、１００％）。
【１５０５】
ステップＤ：化合物４（０．１５０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、対応する酸塩化物を添加した（１〜３当量）。結果として得られた混合物を、還流させながら３時間撹拌し、その後、真空中で留去した。残留物をＨＰＬＣによって精製した。得られた生成物を、乾燥アセトニトリル中に懸濁させた。ｐＨが３になるまで、ＨＣｌの１０％乾燥ジオキサン溶液を滴下添加した。０．５時間静置した後、溶媒を減圧下で除去して、標的アミド６を得た。
【１５０６】
ステップＥ：化合物４（０．１５０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、［（４−メトキシベンジル）オキシ］酢酸（０．１２９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．００５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ＴＢＴＵ（０．８４７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を８時間還流させ、減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、標的アミド６を得た。
【化３１７】
2019500377.tif 000389
【１５０７】
ステップＡ：化合物１（５０．０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４００ｍＬ）溶液に、Ｍｅ３ＯＢＦ４（３４．５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、室温で６時間撹拌し、その後、Ｋ２ＣＯ３の飽和水溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で留去した。残留物を、真空蒸留（１トルで沸点７８℃）によって精製して、無色の油として４５．６ｇの化合物２を得た（２４７ｍｍｏｌ、８５％）。
【１５０８】
ステップＢ：Ｎａ（１２．７ｇ、５５０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、化合物３（３７．５ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を、室温で０．５時間撹拌した。その後、化合物２（４５．６ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４時間還流させ、次いで、減圧下で留去した。残留物を水中に溶解させ、１０％  ＨＣｌで中和した。沈殿固体を濾過し、ｉ−ＰｒＯＨから再結晶化して、白色固体として４０．８ｇの化合物４を得た（１７９ｍｍｏｌ、７５％）。
【１５０９】
ステップＣ：化合物４（０．１５０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、対応する塩化スルホニル（０．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。結果として得られた混合物を、還流させながら２時間撹拌し、その後、真空中で留去した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、標的化合物５を得た。
【１５１０】
ステップＤ：化合物４（０．１５０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、対応する酸塩化物を添加した（１．３〜４当量）。結果として得られた混合物を、還流させながら３時間撹拌し、その後、真空中で留去した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、標的アミド６を得た。
チエノ−オキシピリミジン合成
【化３１８】
2019500377.tif 000390
【１５１１】
ステップＡ：化合物１（３０ｇ、０．１９ｍｏｌ）のジオキサンＨＣｌ溶液３００ｍＬに、化合物２（２３．８５ｇ、０．２３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジオキサン（３００ｍＬ）で希釈し、３時間還流させ、冷却し、留去した。結果として得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ−ｉＰｒＯＨ混合物（１：２）で洗浄した。収量は３６ｇであった（０．１５７ｍｏｌ、８３％）。
【１５１２】
ステップＢ：化合物３（３６ｇ、０．１５７ｍｏｌ）の酢酸溶液６５０ｍＬに、臭素（３５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を４８時間還流させ、冷却し、留去し、水で希釈した。結果として得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。収量は４５ｇであった（０．１４６ｍｏｌ、９３％）。
【１５１３】
ステップＣ：メタノール（５００ｍｌ）中の、化合物４（３５ｇ、０．１１４ｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体  ＣＡＳ９５４６４０５４（２％  ｍｏｌ）の混合物を、オートクレーブにおいて、ＣＯ（１０バール）の下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、留去した。結果として得られた残留物を水で洗浄し、乾燥させた。収量は２６ｇであった（０．０９１ｍｏｌ、８０％）。
【１５１４】
ステップＤ：化合物５（１６ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（２１ｇ、０．５２５ｍｏｌ）のメタノール溶液６００ｍＬに添加した。反応混合物を一晩還流させ、留去した。固体残留物を水で洗浄し、風乾した。収量は１２．７ｇであった（０．０４６ｍｏｌ、８４％）。
【化３１９】
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【１５１５】
ステップＡ：化合物１（５０ｇ、０．３１８ｍｏｌ）、化合物２（５４．８６ｇ、０．４７７ｍｏｌ）、及びメチルスルホニルメタン（１５０．６ｇ、１．５９ｍｏｌ）の混合物を一晩還流させ、冷却し、留去した。結果として得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ−ｉＰｒＯＨ混合物（１：２）で洗浄した。収量は４１．６５ｇであった（０．２４９ｍｏｌ、７８％）。
【１５１６】
ステップＢ：化合物３（４１．６５ｇ、０．２４９ｍｏｌ）の酢酸溶液７００ｍＬに、臭素（４２ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を４８時間還流させ、冷却し、留去し、水で希釈した。結果として得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。収量は５１ｇであった（０．２０７ｍｏｌ、８３％）。
【１５１７】
ステップＣ：メタノール（５００ｍｌ）中の、化合物４（３５ｇ、０．１４２ｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体  ＣＡＳ９５４６４０５４（２％  ｍｏｌ）の混合物を、オートクレーブにおいて、ＣＯ（１０バール）の下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、留去した。結果として得られた残留物を水で洗浄し、乾燥させた。収量は２８ｇであった（０．１２４ｍｏｌ、８８％）。
【１５１８】
ステップＤ：化合物５（１５ｇ、０．０６７ｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（２０ｇ、０．５ｍｏｌ）のメタノール溶液６００ｍＬに添加した。反応混合物を一晩還流させ、留去した。固体残留物を水で洗浄し、風乾した。収量は１１．２ｇであった（０．０５３ｍｏｌ、７９％）。
【１５１９】
化合物６からのアミド合成：１．１当量の酸６及び１当量の対応するアミンの混合物を、ＨＯＢｔのＤＭＦ溶液１ｍｌ（９．５重量％）中に溶解させた。その後、１．２当量のＥＤＣを添加し、この反応混合物を、室温で撹拌しながら一晩（１６〜１８時間）放置した。反応の完了をＬＣＭＳによって監視した後、反応混合物を、４ｍＬの蒸留水で希釈し、超音波浴に３０〜４０分間放置した。結果として得られた残留物を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。残留物が形成されなかった場合、水溶液を４ｍＬのＤＣＭによって抽出し、有機層を水（２＊４ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。最終化合物の純度が低かった場合、分取ＨＰＬＣによる精製に供した。
【１５２０】
精製及び分析手順：
精製は、ＨＰＬＣを使用して実施した（Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ、ＤＡＤ及び質量検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステム。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍと、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取ガードカートリッジ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×１０ｍｍ）。材料は、０．７ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させた。流量：３０ｍＬ／分。得られた画分の純度は、分析的ＬＣＭＳを介して確認した。各画分は、クロマトグラフィー直後に溶液の形態でそれを得ると、スペクトルを記録した。Ｎ２流の下で８０℃に加熱しながら溶媒を留去した。クロマトグラフィー後のＬＣＭＳ分析に基づいて、画分を統合した。固体画分を、０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、予め秤量し、印をつけたバイアルに移した。得られた溶液を、Ｎ２流の下で８０℃に加熱しながら再度留去した。乾燥させた後、ＬＣＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲによって、生成物の最終的な特性評価を行った。
【１５２１】
ＮＭＲ計器の仕様：Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ  ５００、Ｖａｒｉａｎ  ＵＮＩＴＹｐｌｕｓ  ４００。
【１５２２】
ＬＣ／ＭＳ計器の仕様：ＤＡＤ＼ＥＬＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ＼ＭＳＤ  ＶＬ（Ｇ１９５６Ａ）、ＳＬ（Ｇ１９５６Ｂ）質量分析計を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステム。ＤＡＤ＼ＥＬＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ＼ＭＳＤ  ＳＬ（Ｇ６１３０Ａ）、ＳＬ（Ｇ６１４０Ａ）質量分析計を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステム。すべてのＬＣ／ＭＳデータは、ポジティブ／ネガティブモードスイッチングを使用して得た。カラムＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  １．８μｍ  ４．６×１５ｍｍ  Ｒａｐｉｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎカートリッジ（ＰＮ  ８２１９７５−９３２）、展開相Ａ−アセトニトリル、０．１％ギ酸、Ｂ−水（０．１％ギ酸）、流速３ｍｌ／分、勾配０分−１００％Ｂ、０．０１分−１００％Ｂ、１．５分−０％Ｂ、１．８分−０％Ｂ、１．８１分−１００％Ｂ。注入体積１μｌ。イオン化モード、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）走査範囲、ｍ／ｚ  ８０〜１０００
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
2019500377.tif 000398
【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【１５２３】
６．医薬組成物
本明細書に提供される医薬組成物は、治療有効量の、本明細書に提供される化合物のうちの１つ又は複数と、薬学的に許容される担体、希釈剤、若しくは賦形剤とを含有する。
【１５２４】
化合物は、好適な薬剤、例えば、経口投与用に、又は眼適用若しくは非経口投与用の無菌溶液若しくは懸濁液として、並びに経皮パッチ調剤及びドライパウダー吸入器用に、溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、徐放性製剤、又はエリキシル剤などへと製剤化することができる。典型的には、上に記載される化合物は、当該技術分野において周知の技法及び手順を使用して、医薬組成物へと製剤化される（例えば、Ａｎｓｅｌ  医薬品の投与剤形（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ）第７版、１９９９を参照されたい）。
【１５２５】
組成物では、有効濃度の、１種又は複数の化合物又は薬学的に許容される塩（単数又は複数）が、好適な薬学的担体又はビヒクルと混合される。ある特定の実施形態においては、組成物中の化合物の濃度は、投与された際に、本明細書に開示される疾患又は障害の症状及び／又は進行のうち１つ又は複数を処置、予防、又は寛解する量の送達にとって有効なものである。
【１５２６】
典型的には、組成物は、単回投与用に製剤化される。組成物を製剤化するために、重量分率の化合物が、処置される状態が緩和又は寛解されるような有効濃度で、選択されたビヒクル中に溶解、懸濁、分散、又は別様に混合される。本明細書に提供される化合物の投与にとって好適な薬学的担体又はビヒクルには、特定の投与形態にとって好適であることが当業者に公知であるような任意の担体が含まれる。
【１５２７】
加えて、化合物は、組成物中の唯一の薬学的活性成分として製剤化されてもよく、又は他の活性成分と組み合わされてもよい。また、組織標的リポソーム、例えば腫瘍標的リポソームなどのリポソーム懸濁液も、薬学的に許容される担体として好適であり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、当該技術分野において公知であるように調製することができる。簡潔に述べれば、卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン（モル比７：３）をフラスコ内部で乾燥させることによって、多重層ベシクル（ＭＬＶ）などのリポソームを形成することができる。二価カチオンを含まないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の、本明細書に提供される化合物の溶液を添加し、脂質膜が分散されるまで、フラスコを振盪する。結果として得られたベシクルを洗浄して、カプセル封入されなかった化合物を除去し、遠心分離によってペレット化し、その後、ＰＢＳ中に再懸濁させる。
【１５２８】
活性化合物は、薬学的に許容される担体中に、処置する患者に対する望ましくない副作用を伴わずに、治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で含まれる。治療有効濃度は、本明細書に記載されるインビトロ系及びインビボ系において化合物を試験することによって、経験的に決定することができ、その後、そこからヒトに対する投与量を外挿することができる。一部の実施形態においては、活性化合物は、薬物の治療有効濃度を達成するための方法で投与される。一部の実施形態においては、特定の患者又は患者集団における活性化合物の治療濃度及び安全性プロファイルを決定するために、コンパニオン診断（例えば、Ｏｌｓｅｎ  Ｄ及びＪｏｒｇｅｎｓｅｎ  ＪＴ、Ｆｒｏｎｔ．Ｏｎｃｏｌ．、２０１４  Ｍａｙ  １６、４：１０５、ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｏｎｃ．２０１４．００１０５）が使用される。
【１５２９】
医薬組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収速度、組織分布速度、不活化速度、及び排出速度、化合物の物理化学的特性、投薬スケジュール、投与量、並びに当業者に公知の他の因子に左右されることになる。例えば、送達される量は、本明細書に開示される疾患又は障害の症状のうち１つ又は複数を寛解させるのに十分である。
【１５３０】
ある特定の態様においては、治療的に有効な投与量は、約０．１ｎｇ／ｍＬから約５０〜１００μｇ／ｍＬの、活性成分の血清濃度をもたらすべきである。一実施形態においては、医薬組成物は、１日当たり、化合物約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ／体重１ｋｇという投与量をもたらす。薬学的投与単位形態は、投与単位形態当たり、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、ある特定の実施形態においては約１０〜約５００ｍｇの必須活性成分又は必須成分の組合せを提供するように調製される。
【１５３１】
活性成分は、一回で投与されてもよく、又は複数のより小さい用量に分割されて、時間を空けて投与されてもよい。処置の厳密な投与量及び持続期間は、処置される疾患の関数であり、公知の試験プロトコールを使用して、又はインビボ若しくはインビトロ試験データからの外挿によって、経験的に決定できることが理解される。濃度及び投与量の値はまた、軽減される状態の重症度とともに変動し得ることに留意されたい。さらに、任意の特定の対象に関して、個人のニーズ及び組成物を投与するか、又はその投与を監督する人物の専門的判断に従って、具体的な投与計画は経時的に調整されるべきであること、並びに本明細書に示される濃度範囲は例示的なものでしかなく、特許請求される組成物の範囲又は実践を制限することを意図するものではないことが理解されるべきである。
【１５３２】
したがって、有効濃度又は有効量の、本明細書に記載される化合物又は薬学的に許容されるその塩のうち１種又は複数を、全身投与、局所投与、又は局部投与用に、好適な薬学的担体又はビヒクルと混合して医薬組成物を形成する。化合物は、１つ又は複数の症状を寛解させるか、又はそれを処置するか、その進行を遅らせるか、若しくはそれを予防するのに有効な量で含まれる。組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収速度、組織分布速度、不活化速度、排出速度、投薬スケジュール、投与量、具体的な製剤、及び当業者に公知の他の因子に左右されることになる。
【１５３３】
組成物は、限定されるものではないが、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、粘膜、皮膚、経皮、頬側、直腸、局所、局部、経鼻、又は吸入などの好適な経路によって投与されることが意図される。経口投与の場合、カプセル剤及び錠剤を製剤化することができる。組成物は、液体、半液体、又は固体の形態であり、各投与経路にとって好適な様式で製剤化される。
【１５３４】
非経口、皮内、皮下、又は局所適用に使用される溶液又は懸濁液としては、以下の構成成分のいずれかを挙げることができる：無菌希釈液、例えば、注射用水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、又は他の合成溶媒など；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール及びメチルパラベンなど；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウムなど；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩など；並びに等張性調節剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロースなど。非経口調剤は、アンプル、ペン、使い捨てシリンジ、又はガラス、プラスチック、若しくは他の好適な材料で作製された単一用量若しくは複数回用量バイアルに封入できる。
【１５３５】
化合物が不十分な溶解性を呈する場合、化合物を可溶化するための方法が使用されてもよい。そのような方法は当業者には公知であり、限定されるものではないが、共溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの使用、界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）などの使用、又は炭酸水素ナトリウム水溶液への溶解が挙げられる。
【１５３６】
化合物（単数又は複数）を混合又は添加する際、結果として得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルション、又は同類のものであってよい。結果として得られた混合物の形態は、所定の投与様式、及び選択された担体又は媒体への化合物の溶解性などのいくつかの因子に左右される。有効濃度は、処置される疾患、障害、又は状態の症状を寛解させるのに十分であり、経験的に決定することができる。
【１５３７】
医薬組成物は、ヒト及び動物に対する投与用に、好適な量の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、顆粒剤、無菌非経口液又は懸濁液、及び経口溶液又は懸濁液、並びに油水エマルションなどとして提供される。薬学的治療的に活性である化合物及びその塩は、単位剤形又は複数回剤形として製剤化及び投与される。本明細書において使用される場合、単位用量形態とは、当該技術分野において公知である通り、ヒト及び動物対象にとって好適であり、且つ個別に包装されている、物理的に分離した単位を指す。各単位用量は、所望される治療効果をもたらすのに十分な、所定の量の治療活性化合物を、必要とされる薬学的担体、ビヒクル、又は希釈剤とともに含む。単位用量形態の例としては、アンプル及びシリンジ、並びに個別に包装された錠剤又はカプセル剤が挙げられる。単位用量形態は、その一部が投与されてもよく、又は複数が投与されてもよい。複数回用量形態は、分離された単位用量形態として投与される、単一の容器に包装された複数の同一の単位剤形である。複数回用量形態の例としては、バイアル、錠剤若しくはカプセル剤のビン、又はパイントビン若しくはガロンビンが挙げられる。それ故に、複数回用量形態は、包装内では分離されていない、多数の単位用量である。
【１５３８】
徐放性調剤を調製することもできる。徐放性調剤の好適な例としては、本明細書に提供される化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルム又はマイクロカプセル剤の形態である。徐放性マトリックスの例には、イオン導入パッチ、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸とＬ−グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドで構成される注射用ミクロスフェア）など、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。エチレン−酢酸ビニル及び乳酸−グリコール酸などのポリマーは、１００日間を超えて分子の放出を可能にするが、ある特定のヒドロゲルは、より短期間にタンパク質を放出する。カプセル封入された化合物が体内に長期間残留した場合、それらは、３７℃で湿分に対して曝露された結果として変性又は凝集する場合があり、生物学的活性の喪失及びそれらの構造における変化の可能性がもたらされる。関与する作用機序に応じて、安定化のための合理的な戦略が考案され得る。例えば、凝集の機序が、チオ−ジスルフィド交換を介した分子間Ｓ−Ｓ結合の形成であることが発見された場合、安定化は、スルフヒドリル残基を修飾すること、酸性溶液から凍結乾燥すること、湿分含有量を制御すること、適切な添加剤を使用すること、及び特定のポリマーマトリックス組成物を開発することによって達成することができる。
【１５３９】
０．００５％〜１００％の範囲の活性成分と、残りを構成する無毒性担体とを含有する剤形又は組成物を調製することができる。経口投与の場合、薬学的に許容される無毒性組成物は、通常用いられる賦形剤、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、又はサッカリンナトリウムなどのうちいずれかを組み込むことによって形成される。そのような組成物には、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤、粉剤、及び徐放性製剤、例えば、限定されるものではないが、留置剤及びマイクロカプセル封入送達系など、並びに生体分解性であり生体適合性であるポリマー、例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、及び他のものなどが含まれる。これらの組成物を調製するための方法は、当業者に公知である。企図される組成物は、約０．００１％〜１００％、ある特定の実施形態においては約０．１〜８５％又は約７５〜９５％の活性成分を含有し得る。
【１５４０】
活性化合物又は薬学的に許容される塩は、化合物を体内からの迅速な排出から保護する担体、例えば、時間放出製剤又はコーティングとともに調製され得る。
【１５４１】
組成物は、所望される特性の組合せを得るために、他の活性化合物を含んでもよい。また、本明細書に提供される化合物、又は本明細書に記載されるような薬学的に許容されるその塩は、有利なことに、本明細書の上で言及した疾患又は医学的状態、例えば、酸化ストレスに関連する疾患のうち１種又は複数の処置において役立つことが当該技術分野において公知である別の薬理剤と一緒に、治療目的又は予防目的のために投与することができる。そのような組合せ療法は、本明細書に提供される組成物及び処置方法のさらなる態様を構成することを理解されたい。
【１５４２】
本明細書に提供されるラクトース不含組成物は、当該技術分野において周知であり、例えば、米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ））に列挙されている賦形剤を含有してもよい。概して、ラクトース不含組成物は、活性成分、結合剤／充填剤、及び潤滑剤を、薬学的に適合性であり且つ薬学的に許容される量で含有する。例示的なラクトース不含剤形は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含有する。
【１５４３】
本明細書に提供される化合物を含有する無水医薬組成物及び剤形が、さらに包含される。例えば、水の添加（例えば、５％）は、経時的な製剤の貯蔵寿命又は安定性などの特性を決定するために長期的な保存をシミュレートする手段として、医薬技術分野において広く許容されている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ、薬物安定性：原理と実践（Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）、第２版、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ、ＮＹ、１９９５、３７９〜８０頁を参照されたい。実際、水及び熱は、一部の化合物の分解を加速させる。したがって、湿分及び／又は湿気は、製剤の製造、操作、包装、保存、輸送、及び使用中に一般的に遭遇するため、製剤に対する水の影響は非常に重要であり得る。
【１５４４】
本明細書に提供される無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低湿分含有成分、及び低湿分又は低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースと、一級アミン又は二級アミンを含む、少なくとも１種の活性成分とを含む、医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は保存中に湿分及び／又は湿気との実質的な接触が予期される場合、無水である。
【１５４５】
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように、調製及び保存されるべきである。したがって、無水組成物は、好適な処方キットに含めることができるように、水に対する曝露を防止することが公知である材料を使用して包装される。好適な包装材の例としては、限定されるものではないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられる。
【１５４６】
経口剤形
経口医薬剤形は、固体、ゲル、又は液体である。固体剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及びバルク粉剤である。経口錠剤の種類には、腸溶コーティング、糖衣、又はフィルムコーティングされていてもよい、チュアブルな圧縮ロゼンジ及び錠剤が含まれる。カプセル剤は、硬質又は軟質ゼラチンカプセル剤であってもよく、一方で顆粒剤又は粉剤は、当業者に公知の他の成分と組み合わせて非発泡形態又は発泡形態で提供されてもよい。
【１５４７】
ある特定の実施形態においては、製剤は、カプセル剤又は錠剤などの固体剤形である。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤、及び同類のものは、以下の成分又は同様の性質の化合物のうちいずれかを含有してもよい：結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤、及び香味剤。
【１５４８】
結合剤の例には、微結晶セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム漿、ゼラチン溶液、スクロース、及びデンプンペーストが含まれる。潤滑剤には、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、セキショウシ、及びステアリン酸が含まれる。希釈剤には、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、及びリン酸二カルシウムが含まれる。流動促進剤には、限定されるものではないが、コロイド状二酸化ケイ素が含まれる。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、及びカルボキシメチルセルロースが含まれる。着色剤には、例えば、認可認証水溶性ＦＤ及びＣ染料、それらの混合物、並びにアルミナ水和物で懸濁されている水不溶性ＦＤ及びＣ染料のいずれかが含まれる。甘味剤には、スクロース、ラクトース、マンニトール、及びサッカリンなどの人工甘味剤、並びに任意の数の噴霧乾燥香料が含まれる。香味剤には、果実などの植物から抽出した天然香料、及び心地良い感覚をもたらす化合物の合成ブレンド、例えば、限定されるものではないが、ペパーミント及びサリチル酸メチルなどが含まれる。湿潤剤には、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。腸溶性コーティングには、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニアシェラック、及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる。
【１５４９】
経口投与が所望される場合、胃の酸性環境から化合物を保護する組成物として、化合物は提供されてもよい。例えば、胃では組成物の統合性を維持し、腸において活性化合物を放出する腸溶コーティングで、組成物を製剤化することができる。組成物はまた、制酸剤又は他のそのような成分と組み合わせて製剤化することもできる。
【１５５０】
投与単位形態がカプセル剤である場合、これは、上の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。加えて、投与単位形態は、投与単位の物理的形態を変更する様々な他の材料、例えば、糖のコーティング及び他の腸溶剤を含有してもよい。また、化合物は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハ、スプリンクル、チューイングガム、又は同類のものの構成成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロースと、ある特定の防腐剤、染料、及び着色剤、並びに香料とを含有してもよい。
【１５５１】
また、活性材料は、制酸剤、Ｈ２遮断剤、及び利尿剤などの、所望される作用を損なわない他の活性材料又は所望される作用を補う材料と混合することもできる。活性成分は、本明細書に記載される化合物又は薬学的に許容されるその塩である。最大約９８重量％までのより高い濃度の活性成分を含ませることができる。
【１５５２】
錠剤に含まれる薬学的に許容される担体は、結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、及び湿潤剤である。腸溶コーティング錠剤は、腸溶コーティングに起因して、胃酸の作用に耐え、中性又はアルカリ性の腸管において溶解又は崩壊する。糖衣錠剤は、薬学的に許容される物質の異なる層が適用されている、圧縮錠剤である。フィルムコーティング錠剤は、ポリマー又は他の好適なコーティングでコーティングされている、圧縮錠剤である。多重圧縮錠剤は、先述した薬学的に許容される物質を利用して、２回以上の圧縮サイクルによって作製された圧縮錠剤である。また、着色剤が、上の剤形において使用されてもよい。香味剤及び甘味剤が、圧縮錠剤、糖衣、多重圧縮、且つチュアブルな錠剤において使用される。香味剤及び甘味剤は、チュアブル錠剤及びロゼンジの形成において特に有用である。
【１５５３】
液体経口剤形には、水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡性顆粒剤から再構成される溶液及び／又は懸濁液、並びに発泡性顆粒剤から再構成される発泡性調剤が含まれる。水溶液には、例えば、エリキシル剤及びシロップが含まれる。エマルションは、水中油型又は油中水型である。一部の実施形態においては、懸濁液は、マイクロ粒子又はナノ粒子の懸濁液である。一部の実施形態においては、エマルションは、マイクロ粒子又はナノ粒子のエマルションである。
【１５５４】
エリキシル剤は、透明で、甘くされた、水性アルコール調剤である。エリキシル剤において使用される薬学的に許容される担体には、溶媒が含まれる。シロップは、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤を含有してもよい。エマルションは、一方の液体が、別の液体の全体にわたって小滴の形態で分散されている、二相系である。エマルションにおいて使用される薬学的に許容される担体は、非水性液体、乳化剤、及び防腐剤である。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁化剤及び防腐剤を使用する。液体経口剤形へと再構成される非発泡性顆粒剤において使用される薬学的に許容される物質には、希釈剤、甘味料、及び湿潤剤が含まれる。液体経口剤形へと再構成される発泡性顆粒剤において使用される薬学的に許容される物質には、有機酸及び二酸化炭素源が含まれる。上の剤形のすべてにおいて、着色剤及び香味剤が使用される。
【１５５５】
溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが含まれる。防腐剤の例には、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、及びアルコールが含まれる。エマルションにおいて利用される非水性液体の例には、鉱油及び綿実油が含まれる。乳化剤の例には、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ベントナイト、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの界面活性剤が含まれる。懸濁化剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍ、及びアラビアゴムが含まれる。希釈剤には、ラクトース及びスクロースが含まれる。甘味剤には、スクロース、シロップ、グリセリン、及びサッカリンなどの人工甘味剤が含まれる。湿潤剤には、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。有機酸には、クエン酸及び酒石酸が含まれる。二酸化炭素源には、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが含まれる。着色剤には、認可認証水溶性ＦＤ及びＣ染料、並びにそれらの混合物のいずれかが含まれる。香味剤には、果実などの植物から抽出した天然香料、及び心地良い感覚をもたらす化合物の合成ブレンドが含まれる。
【１５５６】
固体剤形の場合、例えば炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリド中の溶液又は懸濁液を、ゼラチンカプセル内にカプセル封入することができる。そのような溶液、並びにその調製及びカプセル封入については、米国特許第４，３２８，２４５号、同第４，４０９，２３９号、及び同第４，４１０，５４５号に開示されている。液体剤形の場合、例えばポリエチレングリコール中の溶液を、十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば水で希釈すると、投与のために容易に測定することができる。
【１５５７】
或いは、液体又は半固体経口製剤は、活性化合物又は塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）、及び他のそのような担体中に溶解又は分散させ、これらの溶液又は懸濁液を硬質又は軟質ゼラチンカプセルシェル中にカプセル封入することによって調製することができる。他の有用な製剤には、限定されるものではないが、本明細書に提供される化合物、ジアルキル化モノ−又はポリ−アルキレングリコール、例えば、限定されるものではないが、１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここで、３５０、５５０、及び７５０は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す）など、並びに１種又は複数の抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバマートなどを含有するものが含まれる。
【１５５８】
他の製剤には、限定されるものではないが、薬学的に許容されるアセタールを含むアルコール水溶液が含まれる。これらの製剤において使用されるアルコールは、例えば、限定されるものではないが、プロピレングリコール及びエタノールなどの、１個又は複数のヒドロキシル基を有する、薬学的に許容される任意の水混和性溶媒である。アセタールには、限定されるものではないが、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどが含まれる。
【１５５９】
すべての実施形態において、錠剤及びカプセル剤製剤は、活性成分の溶解を調節又は持続させるために、当業者に公知のようにコーティングすることができる。したがって、例えば、これらをサリチル酸フェニル、ワックス、及び酢酸フタル酸セルロースなどの従来の腸溶消化性コーティングでコーティングしてもよい。
【１５６０】
注射剤、溶液、及びエマルション
皮下、筋肉内、又は静脈内注射によって一般に特徴付けられる非経口投与もまた、本発明において企図される。注射剤は、従来の形態で、液体溶液若しくは懸濁液として、注射前に液体に溶解若しくは懸濁させるのに好適な固体形態として、又はエマルションとして調製することができる。一部の実施形態においては、懸濁液は、マイクロ粒子又はナノ粒子の懸濁液である。一部の実施形態においては、エマルションは、マイクロ粒子又はナノ粒子のエマルションである。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、又はエタノールである。加えて、所望される場合、投与される医薬組成物はまた、少量の無毒性補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解性増強剤、並びに他のそのような薬剤、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、及びシクロデキストリンなどを含有してもよい。また、一定レベルの投与量を維持するような、遅延放出又は持続放出系のインプランテーションも本発明において企図される。簡潔に述べれば、本明細書に提供される化合物は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボナートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなど、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル中に分散され、これを、体液に不溶性の外側ポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーにより取り囲む。化合物は、放出速度制御ステップで、外側ポリマー膜を通じて拡散する。そのような非経口組成物中に含有される活性化合物の割合は、その特定の性質、並びに化合物の活性及び対象のニーズに高度に左右される。
【１５６１】
組成物の非経口投与には、静脈内、皮下、及び筋肉内投与が含まれる。非経口投与用の製剤には、すぐに注射可能な無菌溶液、使用直前に溶媒とすぐに組み合わせることができる凍結乾燥粉剤などの無菌乾燥溶解性製品、例えば皮下錠剤など、すぐに注射可能な無菌懸濁液、使用直前にビヒクルとすぐに組み合わせることができる無菌乾燥不溶性製品、及び無菌エマルションが含まれる。溶液は、水性であっても、又は非水性であってもよい。
【１５６２】
静脈内投与される場合、好適な担体には、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、並びに増粘剤及び可溶化剤、例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール、並びにこれらの混合物などを含有する溶液が含まれる。
【１５６３】
非経口調剤において使用される薬学的に許容される担体には、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化剤及び分散剤、乳化剤、封鎖剤又はキレート剤、並びに他の薬学的に許容される物質が含まれる。
【１５６４】
水性ビヒクルの例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロース及び乳酸リンゲル注射液が含まれる。非水性非経口ビヒクルには、植物由来の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、及び落花生油が含まれる。静菌又は静真菌濃度の抗菌剤が、複数回用量容器に包装された非経口調剤には添加されるべきであり、これには、フェノール又はクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンズアルコニウム、並びに塩化ベンゼトニウムが含まれる。等張化剤には、塩化ナトリウム及びデキストロースが含まれる。緩衝剤には、リン酸塩及びクエン酸塩が含まれる。抗酸化剤には、重硫酸ナトリウムが含まれる。局所麻酔剤には、塩酸プロカインが含まれる。懸濁化剤及び分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが含まれる。乳化剤には、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が含まれる。金属イオンの封鎖剤又はキレート剤には、ＥＤＴＡが含まれる。また、薬学的担体には、水混和性ビヒクル用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコール、並びにｐＨ調節のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、又は乳酸が含まれる。
【１５６５】
薬学的に活性である化合物の濃度は、注射によって、所望される薬理学的効果をもたらすのに有効な量が提供されるように調整される。厳密な用量は、当業者に公知である通り、患者又は動物の年齢、体重、及び状態に左右される。
【１５６６】
単位用量非経口調剤は、アンプル、バイアル、又は針を備えたシリンジに包装される。非経口投与用のすべての調剤は、当該技術分野において公知であり実践されているように、無菌でなければならない。
【１５６７】
例証としては、活性化合物を含有する無菌水溶液の静脈内又は動脈内注入が、有効な投与様式である。別の実施形態は、所望される薬理学的効果をもたらすために必要に応じて注射される、活性材料を含有する水性又は油性の無菌溶液又は懸濁液である。
【１５６８】
注射液は、局部及び全身投与用に設計される。典型的には、治療有効投与量は、処置される組織（単数又は複数）に対して、少なくとも約０．１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ以上、例えば１％ｗ／ｗ超の濃度の活性化合物を含有するように製剤化される。活性成分は、一回で投与されてもよく、又は複数のより小さい用量に分割されて、時間を空けて投与されてもよい。処置の厳密な投与量及び持続期間は、処置される組織の関数であり、公知の試験プロトコールを使用して、又はインビボ若しくはインビトロ試験データからの外挿によって、経験的に決定できることが理解される。濃度及び投与量の値はまた、処置される個体の年齢とともに変動し得ることに留意されたい。さらに、任意の特定の対象に関して、個体のニーズ及び製剤を投与するか、又はその投与を監督する人物の専門的判断に従って、具体的な投与計画は経時的に調整されるべきであること、並びに本明細書に示される濃度範囲は例示的なものでしかなく、特許請求される製剤の範囲又は実践を制限することを意図するものではないことが理解されるべきである。
【１５６９】
化合物は、微粒子化形態又は他の好適な形態で懸濁されてもよく、又は誘導体化して、より溶解性の活性生成物を生じさせるか、若しくはプロドラッグを生じさせてもよい。結果として得られた混合物の形態は、所定の投与様式、及び選択された担体又は媒体への化合物の溶解性などのいくつかの因子に左右される。有効濃度は、状態の症状を寛解させるのに十分であり、経験的に決定することができる。
【１５７０】
凍結乾燥粉剤
本発明では、溶液、エマルション、及び他の混合物として投与するために再構成することができる凍結乾燥粉剤も目的とされる。これらはまた、再構成し、固体又はゲルとして製剤化することもできる。
【１５７１】
無菌凍結乾燥粉剤は、本明細書に提供される化合物又は薬学的に許容されるその塩を好適な溶媒中に溶解させることによって調製される。溶媒は、粉剤又は粉剤から調製される再構成溶液の、安定性又は他の薬理学的構成要素を改善する、賦形剤を含有してもよい。使用することができる賦形剤には、限定されるものではないが、デキストロース、ソルビタール、フルクトース、トウモロコシシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、又は他の好適な薬剤が含まれる。溶媒はまた、一実施形態においてはｐＨがほぼ中性の、緩衝剤、例えば、クエン酸塩、リン酸ナトリウム若しくはカリウム、又は当業者に公知の他のそのような緩衝剤などを含有してもよい。続いて、溶液の無菌濾過を行った後、当業者に公知の標準条件下において凍結乾燥することで、所望される製剤が得られる。一般に、結果として生じた溶液は、凍結乾燥のためのバイアルに分配される。各バイアルは、単回投与量（限定されるものではないが、１０〜１０００ｍｇ又は１００〜５００ｍｇなど）又は複数回投与量の化合物を含有する。凍結乾燥粉剤は、適切な条件下、例えば約４℃〜室温で保存することができる。
【１５７２】
この凍結乾燥粉剤を注射用水で再構成することにより、非経口投与で使用するための製剤が得られる。再構成のために、無菌水又は他の好適な担体１ｍＬ当たり約１〜５０ｍｇ、約５〜３５ｍｇ、又は約９〜３０ｍｇの凍結乾燥粉剤が添加される。厳密な量は、選択される化合物に左右される。そのような量は、経験的に決定することができる。
【１５７３】
局所投与
局所用混合物は、局部及び全身投与に関して記載した通りに調製される。結果として得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルション、又は同類のものであってもよく、クリーム、ゲル、軟膏、エマルション、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁剤、チンキ、ペースト、フォーム、エアロゾル、潅注剤、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチ、又は局所投与にとって好適な任意の他の製剤として製剤化される。
【１５７４】
化合物又は薬学的に許容されるその塩は、吸入などによる局所投与用のエアロゾルとして製剤化されてもよい（例えば、炎症性疾患、特に喘息の処置にとって有用なステロイドを送達するためのエアロゾルについて記載している、米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号、及び同第４，３６４，９２３号を参照されたい）。気道に投与するためのこれらの製剤は、単独であるか、又はラクトースなどの不活性担体と組み合わされた、ネブライザー用のエアロゾル若しくは溶液の形態であってもよく、又は吹送用の微細粉剤であってもよい。このような場合、製剤の粒子は、５０ミクロン未満又は１０ミクロン未満の直径を有することになる。
【１５７５】
化合物は、ゲル、クリーム、及びローションの形態で、局部又は局所適用するため、例えば皮膚及び眼内などの粘膜に局所適用するために、及び眼に適用するために、又は大槽内若しくは脊髄内適用するために製剤化されてもよい。局所投与は、経皮送達のために、また眼又は粘膜投与のために、又は吸入療法のために企図される。また、単独の又は他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた、活性化合物の鼻用溶液を、投与することもできる。
【１５７６】
これらの溶液、特に眼科での使用が意図されているものは、０．０１％〜１０％等張溶液、ｐＨ約５〜７として、適切な塩を用いて製剤化することができる。
【１５７７】
他の投与経路用の組成物
他の投与経路、例えば、局所適用、経皮パッチ、及び直腸投与などもまた、本発明において企図される。
【１５７８】
例えば、直腸投与用の薬学的剤形は、全身効果のための直腸坐剤、カプセル剤、及び錠剤である。本明細書において使用される場合、直腸坐剤とは、体温で溶融又は軟化して１種又は複数の薬理学的又は治療的活性成分を放出する、直腸に挿入するための固形体を意味する。直腸坐剤において利用される薬学的に許容される物質は、基剤又はビヒクルと、融点を上昇させるための薬剤とである。基剤の例には、カカオバター（カカオ脂）、グリセリンゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、並びに脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリドの適切な混合物が含まれる。様々な基剤の組合せを使用することができる。坐剤の融点を上昇させるための薬剤には、鯨ろう及びワックスが含まれる。直腸坐剤は、圧縮法又は成形によって調製することができる。直腸坐剤の例示的重量は、約２〜３グラムである。
【１５７９】
直腸投与のための錠剤及びカプセル剤は、経口投与用の製剤の場合と同じ薬学的に許容される物質を使用して、それらと同じ方法によって製造される。
【１５８０】
持続放出組成物
本明細書に提供される活性成分は、当業者に周知である制御放出手段又は送達デバイスによって投与することができる。例には、限定されるものではないが、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、及び同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、同第５，６３９，４８０、同第５，７３３，５６６号、同第５，７３９，１０８号、同第５，８９１，４７４号、同第５，９２２，３５６号、同第５，９７２，８９１号、同第５，９８０，９４５号、同第５，９９３，８５５号、同第６，０４５，８３０号、同第６，０８７，３２４号、同第６，１１３，９４３号、同第６，１９７，３５０号、同第６，２４８，３６３号、同第６，２６４，９７０号、同第６，２６７，９８１号、同第６，３７６，４６１号、同第６，４１９，９６１号、同第６，５８９，５４８号、同第６，６１３，３５８号、同第６，６９９，５００号、並びに同第６，７４０，６３４号に記載されているものが含まれ、これらの特許のそれぞれは、参照により本明細書に援用される。そのような剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はそれらの組合せを使用し、様々な割合の所望される放出プロファイルを提供することで、１種又は複数の活性成分の遅延放出又は制御放出をもたらすために使用することができる。当業者に公知の好適な制御放出製剤、例えば、本明細書に記載されているものなどは、本明細書に提供される活性成分との使用のために、容易に選択することができる。
【１５８１】
すべての制御放出医薬製品は、それらの非制御対応物によって達成される薬物療法を上回るように薬物療法を改善するという共通の目標を有する。一実施形態においては、医学的処置における最適に設計された制御放出調剤の使用は、最小量の薬物物質を用いて、最短時間で状態を治癒又は制御することによって特徴付けられる。ある特定の実施形態においては、制御放出製剤の利点には、薬物活性の延長、投与頻度の低減、及び対象の服薬遵守の増進が含まれる。加えて、制御放出製剤を使用すると、作用の開始時間、又は薬物の血中レベルなどの他の特性に影響を及ぼすことができ、したがって、副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を及ぼすことができる。
【１５８２】
大部分の制御放出製剤は、所望される治療効果を速やかにもたらす量の薬物（活性成分）を最初に放出し、長期間にわたってこのレベルの治療効果又は予防効果を維持するために、他の量の薬物を徐々に且つ継続的に放出するように設計される。体内でこの一定レベルの薬物を維持するために、薬物は、代謝され、体から排出される薬物の量を置き換える速度で、剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、限定されるものではないが、ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理学的条件若しくは化合物などの様々な条件によって刺激され得る。
【１５８３】
ある特定の実施形態においては、薬剤は、静脈内注入、埋め込み型の浸透ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又は他の投与様式を使用して投与することができる。一実施形態においては、ポンプを使用することができる（Ｓｅｆｔｏｎ、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）、Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７（１９８０）、Ｓａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照されたい）。別の実施形態においては、ポリマー材料を使用することができる。なおも別の実施形態においては、制御放出系は、治療標的に近接して配置することができるため、すなわち、必要とされるのは全身用量の一部のみである（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、制御放出の医学的応用（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ）、２巻、１１５〜１３８頁（１９８４）を参照されたい）。
【１５８４】
一部の実施形態においては、制御放出デバイスは、不適当な免疫活性化部位又は腫瘍に近接して対象内に導入される。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒによる総説（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３（１９９０）で考察されている。活性成分は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボナートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなど、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル中に分散されてもよく、これを、体液に不溶性の外側ポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーにより取り囲む。こうして、活性成分は、放出速度制御ステップで、外側ポリマー膜を通じて拡散する。そのような非経口組成物中に含有される活性成分の割合は、その特定の性質、及び対象のニーズに高度に左右される。
【１５８５】
標的製剤
本明細書に提供される化合物又は薬学的に許容されるその塩はまた、処置される対象の特定の組織、受容体、又は身体の他の領域を標的とするように製剤化することもでき、リポソーム、再封赤血球、及び抗体ベースの送達系が含まれる。多くのそのような標的化方法は、当業者には周知である。すべてのそのような標的化方法が、本組成物で使用するために本発明において企図される。標的化方法の非限定的例については、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、同第６，２７４，５５２号、同第６，２７１，３５９号、同第６，２５３，８７２号、同第６，１３９，８６５号、同第６，１３１，５７０号、同第６，１２０，７５１号、同第６，０７１，４９５号、同第６，０６０，０８２号、同第６，０４８，７３６号、同第６，０３９，９７５号、同第６，００４，５３４号、同第５，９８５，３０７号、同第５，９７２，３６６号、同第５，９００，２５２号、同第５，８４０，６７４号、同第５，７５９，５４２号、及び同第５，７０９，８７４号を参照されたい。
【１５８６】
一実施形態においては、抗体ベースの送達系は、例えば、Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ＧＳ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、２０１５  Ｓｅｐ．、４３（５）：３１８〜３２、Ｋｉｍ  ＥＧ  ａｎｄ  Ｋｉｍ  ＫＭ、Ｂｉｏｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．（Ｓｅｏｕｌ）、２０１５  Ｎｏｖ．、２３（６）：４９３〜５０９、及びＰｅｔｅｒｓ  Ｃ及びＢｒｏｗｎ  Ｓ、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．、２０１５  Ｊｕｎ  １２、３５（４）ｐｉｉ：ｅ００２２５に記載されているように、抗体−薬物複合体（「ＡＤＣ」）であり、これらのそれぞれは、参照により本明細書に援用される。
【１５８７】
一実施形態においては、リポソーム懸濁液、例えば、腫瘍標的リポソームなどの組織標的リポソームもまた、薬学的に許容される担体として好適であり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように調製することができる。簡潔に述べれば、卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン（モル比７：３）をフラスコ内部で乾燥させることによって、多重層ベシクル（ＭＬＶ）などのリポソームを形成することができる。二価カチオンを含まないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の、本明細書に提供される化合物の溶液を添加し、脂質膜が分散されるまで、フラスコを振盪する。結果として得られたベシクルを洗浄して、カプセル封入されなかった化合物を除去し、遠心分離によってペレット化し、その後、ＰＢＳ中に再懸濁させる。
【１５８８】
製造物品
化合物又は薬学的に許容される塩は、包装材料と、本明細書に開示される疾患又は障害の１つ若しくは複数の症状又はその進行を処置、予防、又は寛解させるために使用される、本明細書に提供される化合物又は薬学的に許容されるその塩と、この化合物又は薬学的に許容されるその塩が、本明細書に開示される疾患又は障害の１つ若しくは複数の症状又はその進行を処置、予防、又は寛解させるために使用されることを示すラベルとを含む、製造物品として包装され得る。
【１５８９】
本明細書に提供される製造物品は、包装材料を含む。医薬製品の包装において使用するための包装材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号、及び同第５，０３３，２５２号を参照されたい。薬学的包装材料の例には、限定されるものではないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、コンテナ、シリンジ、ペン、ボトル、並びに選択された製剤並びに意図される投与様式及び処置にとって好適な任意の包装材料が含まれる。本明細書に提供される化合物及び組成物の、多岐にわたる製剤が、企図される。
【１５９０】
また、ある特定の実施形態においては、医療従事者によって使用された場合、対象に対する適切な量の活性成分の投与を簡略化することができるキットも、本明細書に提供される。ある特定の実施形態においては、本明細書に提供されるキットは、コンテナと、本明細書に提供される化合物、例えば単一の鏡像異性体若しくはそのジアステレオマーの混合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグなどの剤形とを含む。
【１５９１】
ある特定の実施形態においては、キットは、本明細書に記載される１種又は複数の他の治療剤（単数又は複数）を含むコンテナ内に、本明細書に提供される化合物、例えば単一の鏡像異性体若しくはそのジアステレオマーの混合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグなどの剤形を含む、コンテナを含む。
【１５９２】
本明細書に提供されるキットは、活性成分を投与するために使用されるデバイスをさらに含んでもよい。そのようなデバイスの例には、限定されるものではないが、シリンジ、無針注射器、ドリップバッグ、パッチ、及び吸入器が含まれる。本明細書に提供されるキットはまた、活性成分を投与するためのコンドームも含み得る。
【１５９３】
本明細書に提供されるキットは、１種又は複数の活性成分を投与するために使用することができる、薬学的に許容されるビヒクルをさらに含んでもよい。例えば、活性成分が、非経口投与用に再構成しなければならない固体形態で提供される場合、キットは、活性成分を溶解させて、非経口投与にとって好適である粒子不含無菌溶液を形成することができる、好適なビヒクルの密封コンテナを含んでもよい。薬学的に許容されるビヒクルの例には、限定されるものではないが、水性ビヒクル、例えば、限定されるものではないが、注射用水ＵＳＰ、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸リンゲル注射液など；水混和性ビヒクル、例えば、限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなど；並びに非水性ビヒクル、例えば、限定されるものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどが含まれる。
【１５９４】
７．処置方法
７．１  がん
一実施形態においては、がんを処置又は予防する方法であって、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を患者に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。
【１５９５】
別の実施形態においては、がんを管理する方法であって、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を患者に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。
【１５９６】
また、がんに関して以前に処置されていたが、標準的方法に対して非応答性である患者、及び以前に処置されていない患者を処置する方法も、本明細書に提供される。また、一部の疾患又は障害はある特定の年齢群においてより好発的であるものの、患者の年齢に関係なく患者を処置する方法も提供される。また、問題となっている疾患又は状態の処置を試みて手術を受けた患者、及び手術を受けていない患者を処置する方法も提供される。がんを有する患者は、不均質な臨床症状及び様々な臨床転帰を有するため、患者に対して与えられる処置は、彼／彼女の予後に応じて異なり得る。熟練した臨床医であれば、余計な実験を行うことなく、がんを有する個別の患者を処置するために有効に使用することができる、特定の二次薬剤、手術の種類、及び非薬物ベースの標準的療法の種類を容易に決定することができるであろう。
【１５９７】
本明細書において使用される場合、「がん」という用語には、限定されるものではないが、固形腫瘍及び血行性腫瘍が含まれる。「がん」という用語は、皮膚組織、器官、血液、及び血管の疾患を指し、これには、限定されるものではないが、膀胱、骨、血液、脳、乳房、子宮頸部、胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口腔、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、咽喉、及び子宮のがんが含まれる。具体的ながんには、限定されるものではないが、進行性悪性腫瘍、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、神経膠芽腫、脳幹グリオーマ、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性グリオーマ、再発性悪性グリオーマ、退形成星状細胞腫、退形成乏突起神経膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、Ｄｕｋｅｓ  Ｃ  ＆  Ｄ結腸直腸がん、切除不能な結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、悪性メラノーマ、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球増加症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン不応性前立腺がん、切除された高リスク軟組織肉腫、切除不能な肝細胞癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、緩慢性骨髄腫、卵管がん、アンドロゲン非依存性前立腺がん、アンドロゲン依存性ＩＶ期非転移性前立腺がん、ホルモン不応性前立腺がん、化学療法不応性前立腺がん、乳頭様甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、髄様甲状腺癌、及び平滑筋腫が含まれる。
【１５９８】
ある特定の実施形態においては、がんは、固形腫瘍である。ある特定の実施形態においては、固形腫瘍は、転移性である。ある特定の実施形態においては、固形腫瘍は、薬物抵抗性である。ある特定の実施形態においては、固形腫瘍は、肝細胞癌、前立腺がん、膵臓がん、卵巣がん、又は神経膠芽腫である。
【１５９９】
ある特定の実施形態においては、がんは、血行性腫瘍である。ある特定の実施形態においては、血行性腫瘍は、転移性である。ある特定の実施形態においては、血行性腫瘍は、薬物抵抗性である。ある特定の実施形態においては、がんは、白血病である。
【１６００】
一実施形態においては、本明細書に提供される方法は、治療有効量の、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を投与することによって、様々な種類の白血病、例えば、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）などを、処置、予防、又は管理することを包含する。
【１６０１】
一部の実施形態においては、本明細書に提供される方法は、対象における急性白血病を処置、予防、又は管理することを包含する。一部の実施形態においては、急性白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であり、これには、限定されるものではないが、未分化型ＡＭＬ（Ｍ０）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、前骨髄球性白血病（Ｍ３又はＭ３変異型［Ｍ３Ｖ］）、骨髄単球性白血病（Ｍ４又は好酸球増加症を伴うＭ４変異型［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、及び巨核芽球性白血病（Ｍ７）が含まれる。一実施形態においては、急性骨髄性白血病は、未分化型ＡＭＬ（Ｍ０）である。一実施形態においては、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）である。一実施形態においては、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）である。一実施形態においては、急性骨髄性白血病は、前骨髄球性白血病（Ｍ３又はＭ３変異型［Ｍ３Ｖ］）である。一実施形態においては、急性骨髄性白血病は、骨髄単球性白血病（Ｍ４又は好酸球増加症を伴うＭ４変異型［Ｍ４Ｅ］）である。一実施形態においては、急性骨髄性白血病は、単球性白血病（Ｍ５）である。一実施形態においては、急性骨髄性白血病は、赤白血病（Ｍ６）である。一実施形態においては、急性骨髄性白血病は、巨核芽球性白血病（Ｍ７）である。したがって、対象における急性骨髄性白血病を処置、予防、又は管理する方法は、急性骨髄性白血病を処置、予防、又は管理するのに有効な量の、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を、対象に対して単独で又は組み合わせて投与するステップを含む。一部の実施形態においては、方法は、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を、急性骨髄性白血病を処置、予防、又は管理するのに有効な量の第２の活性薬剤と組み合わせて、対象に対して投与するステップを含む。
【１６０２】
一部の実施形態においては、本明細書に提供される方法は、対象におけるリンパ性白血病（ＡＬＬ）を処置、予防、又は管理することを包含する。一部の実施形態においては、急性リンパ性白血病には、骨髄の芽球細胞（Ｂ細胞）、胸腺の芽球細胞（Ｔ細胞）、及びリンパ節に由来する白血病が含まれる。急性リンパ性白血病は、ＦＡＢ形態学的分類スキーム（Ｆｒｅｎｃｈ−Ａｍｅｒｉｃａｎ−Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｃｈｅｍｅ）に従って、Ｌ１−成熟して見えるリンパ芽球細胞（Ｔ細胞又はプレＢ細胞）、Ｌ２−未成熟且つ多形性の（様々な形状の）リンパ芽球細胞（Ｔ細胞又はプレＢ細胞）、及びＬ３−リンパ芽球細胞（Ｂ細胞、バーキット細胞）に分類することができる。一実施形態においては、急性リンパ性白血病は、骨髄の芽球細胞（Ｂ細胞）に由来する。一実施形態においては、急性リンパ性白血病は、胸腺の芽球細胞（Ｔ細胞）に由来する。一実施形態においては、急性リンパ性白血病は、リンパ節に由来する。一実施形態においては、急性リンパ性白血病は、成熟して見えるリンパ芽球細胞（Ｔ細胞又はプレＢ細胞）によって特徴付けられるＬ１型である。一実施形態においては、急性リンパ性白血病は、未成熟且つ多形性の（様々な形状の）リンパ芽球細胞（Ｔ細胞又はプレＢ細胞）によって特徴付けられるＬ２型である。一実施形態においては、急性リンパ性白血病は、リンパ芽球細胞（Ｂ細胞、バーキット細胞）によって特徴付けられるＬ３型である。ある特定の実施形態においては、急性リンパ性白血病は、Ｔ細胞白血病である。一実施形態においては、Ｔ細胞白血病は、末梢性Ｔ細胞白血病である。別の実施形態においては、Ｔ細胞白血病は、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病である。別の実施形態においては、Ｔ細胞白血病は、皮膚Ｔ細胞白血病である。別の実施形態においては、Ｔ細胞白血病は、成人Ｔ細胞白血病である。したがって、対象における急性リンパ性白血病を処置、予防、又は管理する方法は、急性リンパ性白血病を処置、予防、又は管理するのに有効な量の、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を、単独で又は第２の活性薬剤と組み合わせて、対象に対して投与するステップを含む。一部の実施形態においては、方法は、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を、急性リンパ性白血病を処置、予防、又は管理するのに有効な量の第２の活性薬剤と組み合わせて、対象に対して投与するステップを含む。
【１６０３】
一部の実施形態においては、本明細書に提供される方法は、対象における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を処置、予防、又は管理することを包含する。方法は、慢性骨髄性白血病を処置、予防、又は管理するのに有効な量の、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を、対象に対して投与するステップを含む。一部の実施形態においては、方法は、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を、慢性骨髄性白血病を処置、予防、又は管理するのに有効な量の第２の活性薬剤と組み合わせて、対象に対して投与するステップを含む。
【１６０４】
一部の実施形態においては、本明細書に提供される方法は、対象における慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を処置、予防、又は管理することを包含する。方法は、慢性リンパ性白血病を処置、予防、又は管理するのに有効な量の、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を、対象に対して投与するステップを含む。一部の実施形態においては、方法は、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を、慢性リンパ性白血病を処置、予防、又は管理するのに有効な量の第２の活性薬剤と組み合わせて、対象に対して投与するステップを含む。
【１６０５】
ある特定の実施形態においては、腎機能が損なわれた患者における疾患を処置、予防、及び／又は管理する方法が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態においては、腎機能が損なわれた患者におけるがんを処置、予防、及び／又は管理する方法が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態においては、腎機能が損なわれた患者に対する、限定されるものではないが、疾患、加齢、又は他の患者の因子に起因する適切な用量調節を提供する方法が、本明細書に提供される。
【１６０６】
ある特定の実施形態においては、非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫を処置、予防、及び／又は管理する方法が、本明細書に提供される。一部の実施形態においては、予後因子を使用して、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、限定されるものではないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などを処置又は管理するための方法が、本明細書に提供される。
【１６０７】
ある特定の実施形態においては、治療有効量の、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を、腎機能が損なわれた、再発性／難治性多発性骨髄腫を有する患者に対して投与することを含む、腎機能が損なわれた患者における、再発性／難治性多発性骨髄腫などの多発性骨髄腫又はその症状を処置、予防、及び／又は管理する方法が本明細書に提供される。
【１６０８】
ある特定の実施形態においては、化合物の治療有効量又は予防有効量は、１日当たり約０．００５〜約１，０００ｍｇ、１日当たり約０．０１〜約５００ｍｇ、１日当たり約０．０１〜約２５０ｍｇ、１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ、１日当たり約０．１〜約１００ｍｇ、１日当たり約０．５〜約１００ｍｇ、１日当たり約１〜約１００ｍｇ、１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ、１日当たり約０．１〜約５０ｍｇ、１日当たり約０．５〜約５０ｍｇ、１日当たり約１〜約５０ｍｇ、１日当たり約０．０２〜約２５ｍｇ、１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ、１日当たり約０．０５〜約５ｍｇ、１日当たり約０．１〜約５ｍｇ、又は１日当たり約０．５〜約５ｍｇである。
【１６０９】
ある特定の実施形態においては、治療有効量又は予防有効量は、１日当たり約０．１、約０．２、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、又は約１５０ｍｇである。
【１６１０】
一実施形態においては、本明細書に記載される状態に対する、本明細書に提供される化合物又はその誘導体の推奨される１日用量範囲は、一実施形態においては単一の１日１回の用量として、又は１日を通じて分割された用量として提供されるが、１日当たり約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内にある。一部の実施形態においては、投与量は、１日当たり約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲にある。他の実施形態においては、投与量は、１日当たり約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの範囲にある。１日当たりの具体的な用量には、１日当たり０．１、０．２、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０ｍｇが含まれる。
【１６１１】
特定の実施形態においては、推奨される出発投与量は、１日当たり０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、又は５０ｍｇであってもよい。別の実施形態においては、推奨される出発投与量は、１日当たり０．５、１、２、３、４、又は５ｍｇであってもよい。用量は、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、及び５０ｍｇ／日に増加されてもよい。特定の実施形態においては、化合物は、約２５ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態においては、化合物は、約１０ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態においては、化合物は、約５ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態においては、化合物は、約４ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態においては、化合物は、約３ｍｇ／日の量で投与することができる。
【１６１２】
ある特定の実施形態においては、治療有効量又は予防有効量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約９ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１〜約８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【１６１３】
また、投与される用量は、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位でも表すことができる。例えば、非経口投与の場合の用量は、ｍｇ／ｍ２／日として表すことができる。当業者であれば、対象の所与の身長若しくは体重のいずれか、又はそれら両方に関して、ｍｇ／ｋｇ／日からｍｇ／ｍ２／日に用量を変換する方法について、容易に理解するであろう（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ａｎｉｍａｌｆｒａｍｅ．ｈｔｍを参照されたい）。例えば、６５ｋｇのヒトの場合、１ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、３８ｍｇ／ｍ２／日にほぼ等しい。
【１６１４】
ある特定の実施形態においては、投与される化合物の量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭ、又は約１〜約２０μＭの範囲の化合物の血漿濃度を定常状態で提供するのに十分である。
【１６１５】
他の実施形態においては、投与される化合物の量は、約５〜約１００ｎＭ、約５〜約５０ｎＭ、約１０〜約１００ｎＭ、約１０〜約５０ｎＭ、又は約５０〜約１００ｎＭの範囲の化合物の血漿濃度を定常状態で提供するのに十分である。
【１６１６】
本明細書において使用される場合、「定常状態の血漿濃度」という用語は、本明細書に記載される化合物又はその誘導体の投与期間後に達する濃度のことである。定常状態に達すると、化合物の血漿濃度の時間依存曲線において存在するピーク及びトラフは軽度である。
【１６１７】
ある特定の実施形態においては、投与される化合物の量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭ、又は約１〜約２０μＭの範囲の化合物の最大血漿濃度（ピーク濃度）を提供するのに十分である。
【１６１８】
ある特定の実施形態においては、投与される化合物の量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０１〜約２５μＭ、約０．０１〜約２０μＭ、約０．０２〜約２０μＭ、約０．０２〜約２０μＭ、又は約０．０１〜約２０μＭの範囲の化合物の最小血漿濃度（トラフ濃度）を提供するのに十分である。
【１６１９】
ある特定の実施形態においては、投与される化合物の量は、約１００〜約１００，０００ｎｇ＊時／ｍＬ、約１，０００〜約５０，０００ｎｇ＊時／ｍＬ、約５，０００〜約２５，０００ｎｇ＊時／ｍＬ、又は約５，０００〜約１０，０００ｎｇ＊時／ｍＬの範囲の化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）を提供するのに十分である。
【１６２０】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される方法の１つで処置される患者は、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を投与する前に、抗がん療法で処置されていない。ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される方法の１つで処置される患者は、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を投与する前に、抗がん療法で処置されている。ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される方法の１つで処置される患者は、抗がん療法に対する薬物抵抗性を発現している。
【１６２１】
本明細書に提供される方法は、一部の疾患又は障害はある特定の年齢群においてより好発的であるものの、患者の年齢に関係なく患者を処置することを包含する。
【１６２２】
処置される疾患及び対象の状態に応じて、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射、又は移植）、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、又は局所（例えば、経皮又は局部）の投与経路によって投与され得る。本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、各投与経路にとって適切な、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、及びビヒクルとともに、好適な投与単位で、単独で又は一緒に製剤化され得る。
【１６２３】
一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、経口投与される。別の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、非経口的に投与される。なおも別の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、静脈内に投与される。
【１６２４】
本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、例えば、単回ボーラス注射、又は経口錠剤若しくは丸剤などの単一用量として送達されてもよく、或いは例えば、経時的な継続注入又は経時的な分割ボーラス用量など、経時的に送達されてもよい。化合物は、必要に応じて、例えば患者が疾患の安定若しくは退縮を経験するまで、又は患者が疾患の進行若しくは許容できない毒性を経験するまで、反復して投与することができる。例えば、固形腫瘍に関する不変とは、概して、測定可能な病巣の垂直直径が、前回の測定から２５％以上増加していないことを意味する。固形腫瘍の応答評価判定基準ガイドライン（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ９２（３）：２０５  ２１６（２０００）。疾患の安定又はその欠如は、当該技術分野において公知の方法、例えば、患者の症状の評価、身体検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、又はＭＲＩスキャン、及び他の一般に許容される評価モダリティを使用して画像化された腫瘍の視覚化などによって決定される。
【１６２５】
本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、１日１回（ＱＤ）投与してもよく、又は１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、及び１日４回（ＱＩＤ）などの複数の１日用量に分割してもよい。加えて、投与は、継続的（すなわち、連続日の間毎日、又は毎日）であってもよく、断続的、例えば、周期的（すなわち、数日間、数週間、数カ月の薬物を伴わない休止を含む）であってもよい。本明細書において使用される場合、「毎日」という用語は、治療用化合物、例えば本明細書に提供される化合物又はその誘導体などが、例えば、一定期間、それぞれの日に１回又は２回以上投与されることを意味するように意図される。「継続的な」という用語は、治療用化合物、例えば本明細書に提供される化合物又はその誘導体などが、少なくとも１０日間〜５２週間途切れることなく毎日投与されることを意味するように意図される。本明細書において使用される場合、「断続的な」又は「断続的に」という用語は、規則的な間隔又は不規則な間隔のいずれかで停止及び開始することを意味するように意図される。例えば、本明細書に提供される化合物又はその誘導体の断続的な投与とは、１週間当たり１〜６日間の投与、周期的な投与（例えば、連続する２〜８週間の毎日投与の後、最大１週間までの投与を伴わない休止期間）、又は１日おきの投与のことである。本明細書において使用される場合、「周期的」という用語は、治療用化合物、例えば本明細書に提供される化合物又はその誘導体などが、毎日又は継続的にではあるが、休止期間を伴って投与されることを意味するように意図される。一部のそのような実施形態においては、投与は、１日１回、２〜６日間行われ、その後、５〜７日間投与を伴わない休止期間がある。
【１６２６】
一部の実施形態においては、投与の頻度は、約１日に１回の投与から約１カ月に１回の投与の範囲にある。ある特定の実施形態においては、投与は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日おきに１回、１週間に２回、毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、又は４週間毎に１回である。一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、１日に１回投与される。別の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、１日に２回投与される。なおも別の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、１日に３回投与される。なおも別の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、１日に４回投与される。
【１６２７】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、１日当たり１回、１日〜６カ月、１週間〜３カ月、１週間〜４週間、１週間〜３週間、又は１週間〜２週間投与される。ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、１日当たり１回、１週間、２週間、３週間、又は４週間投与される。一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、１日当たり１回、４日間投与される。一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、１日当たり１回、５日間投与される。一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、１日当たり１回、６日間投与される。一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、１日当たり１回、１週間投与される。別の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、１日当たり１回、２週間投与される。なおも別の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、１日当たり１回、３週間投与される。なおも別の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、１日当たり１回、４週間投与される。
【１６２８】
第２の活性薬剤との組合せ療法
本明細書に提供される化合物又はその誘導体はまた、本明細書に記載されるがんの処置及び／又は予防において有用な他の治療剤と組み合わせてもよく、又はそれらと組み合わせて使用してもよい。
【１６２９】
一実施形態においては、がんを処置、予防、又は管理する方法であって、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を、１種又は複数の第２の活性薬剤と組み合わせて、且つ任意選択的に放射線療法、輸血、又は手術と組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。第２の活性薬剤の例は、本明細書に開示される。
【１６３０】
本明細書において使用される場合、「組み合わせて」という用語には、２種以上の療法（例えば、１種又は複数の予防剤及び／又は治療剤）の使用が含まれる。しかしながら、「組み合わせて」という用語の使用は、疾患又は障害を有する患者に対して療法（例えば、予防剤及び／又は治療剤）が投与される順序を制限しない。第１の療法（例えば、本明細書に提供される化合物などの予防剤又は治療剤、本明細書に提供される化合物、例えば、本明細書に提供される化合物又はその誘導体）は、対象に対する第２の療法（例えば、予防剤又は治療剤）の投与の前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、若しくは１２週間前に）、その投与と同時に、又はその投与の後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、若しくは１２週間後に）投与することができる。また、三重療法も本発明において企図される。
【１６３１】
本明細書に提供される化合物又はその誘導体、及び１種又は複数の第２の活性薬剤の、患者に対する投与は、同一の又は異なる投与経路によって、同時に又は順次行うことができる。特定の活性薬剤に用いられる特定の投与経路の好適性は、活性薬剤自体（例えば、血流に入る前に分解されることなく、それを経口投与できるかどうか）、及び処置されるがんに左右される。
【１６３２】
本明細書に提供される化合物又はその誘導体の投与経路は、第２の療法の投与経路からは独立している。一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、経口投与される。別の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、静脈内に投与される。したがって、これらの実施形態によれば、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、経口又は静脈内投与され、第２の療法は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、経膣、眼球内、カテーテル若しくはステントによる局部送達経由、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内、又は遅延放出剤形で投与することができる。一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体、及び第２の療法は、同じ投与様式によって、経口的に、又はＩＶによって投与される。別の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、ある１つの投与様式によって、例えばＩＶによって投与され、一方で第２の薬剤（抗がん剤）は、別の投与様式によって、例えば経口的に投与される。
【１６３３】
一実施形態においては、第２の活性薬剤は、静脈内又は皮下に、１日に１回又は２回、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、又は約５０〜約２００ｍｇの量で投与される。第２の活性薬剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、処置又は管理される疾患の種類、疾患の重症度及び段階、並びに本明細書に提供される化合物又はその誘導体、及び患者に対して同時に投与されるあらゆる任意選択的な追加的活性薬剤の量に左右されることになる。
【１６３４】
１種又は複数の第２の活性成分又は薬剤を、本明細書に提供される方法及び組成物において、本明細書に提供される化合物又はその誘導体と一緒に使用することができる。第２の活性薬剤は、大分子（例えば、タンパク質）であってもよく、又は小分子（例えば、合成無機、有機金属、又は有機分子）であってもよい。
【１６３５】
大分子活性薬剤の例には、限定されるものではないが、造血成長因子、サイトカイン、並びにモノクローナル及びポリクローナル抗体、特に、がん抗原に対する治療用抗体が含まれる。典型的な大分子活性薬剤は、生体分子、例えば天然型、又は合成、又は組換えタンパク質などである。本明細書に提供される方法及び組成物において特に有用であるタンパク質には、造血前駆細胞及び免疫学的に活性である造細胞の生存及び／又は増殖をインビトロ又はインビボで刺激するタンパク質が含まれる。他の有用なタンパク質は、分化が決定した赤血球前駆細胞の細胞における分裂及び分化をインビトロ又はインビボで刺激するものである。具体的なタンパク質としては、限定されるものではないが、インターロイキン、例えば、ＩＬ−２（組換えＩＬ−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）及びカナリア痘ＩＬ−２など）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、並びにＩＬ−１８など；インターフェロン、例えば、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、及びインターフェロンγ−Ｉｂなど；ＧＭ−ＣＦ及びＧＭ−ＣＳＦ；並びにＥＰＯが挙げられる。
【１６３６】
ある特定の実施形態においては、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＳＣＦ、又はＥＰＯが、約５日間の間に、４週又は６週の周期で、約１〜約７５０ｍｇ／ｍ２／日、約２５〜約５００ｍｇ／ｍ２／日、約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日、又は約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の範囲の量で皮下投与される。ある特定の実施形態においては、ＧＭ−ＣＳＦは、約６０〜約５００ｍｃｇ／ｍ２の量で２時間かけて静脈内投与されてもよく、又は約５〜約１２ｍｃｇ／ｍ２／日で皮下投与されてもよい。ある特定の実施形態においては、Ｇ−ＣＳＦは、最初は約１ｍｃｇ／ｋｇ／日の量で皮下投与されてもよく、全顆粒球数の上昇に応じて調整することができる。維持用量のＧ−ＣＳＦが、約３００（より小さい患者の場合）又は４８０ｍｃｇの量で皮下投与されてもよい。ある特定の実施形態において、ＥＰＯが、１週間当たり３回、１０，０００単位の量で皮下投与されてもよい。
【１６３７】
本方法及び組成物において使用することができる具体的なタンパク質には、限定されるものではないが、商品名Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）として米国で販売されている、フィルグラスチム、商品名Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｅｘ、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ）として米国で販売されている、サルグラモスチム、及び商品名Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）として米国で販売されている、組換えＥＰＯが含まれる。
【１６３８】
ＧＭ−ＣＳＦの組換え形態及び突然変異形態は、米国特許第５，３９１，４８５号、同第５，３９３，８７０号、及び同第５，２２９，４９６号に記載されているように調製することができ、これらの特許のすべてが、参照により本明細書に援用される。Ｇ−ＣＳＦの組換え形態及び突然変異形態は、米国特許第４，８１０，６４３号、同第４，９９９，２９１号、同第５，５２８，８２３号、及び同第５，５８０，７５５号に記載されているように調製することができ、これらの特許の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【１６３９】
また、本明細書に提供される化合物又はその誘導体と組み合わせて使用するための、未変性タンパク質、天然型タンパク質、及び組換えタンパク質が提供される。天然型タンパク質の突然変異体及び誘導体（例えば、修飾形態）がさらに包含され、この突然変異体及び誘導体は、インビボで、それらが基づくタンパク質の薬理学的活性の少なくとも一部を呈する。突然変異体の例には、限定されるものではないが、タンパク質の天然形態中の対応する残基とは異なる１個以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が含まれる。また、「突然変異体」という用語によって、その天然形態中に通常は存在する炭水化物部分を欠くタンパク質（例えば、非グリコシル化形態）も包含される。誘導体の例には、限定されるものではないが、ペグ化誘導体及び融合タンパク質、例えば、ＩｇＧ１又はＩｇＧ３を目的とするタンパク質又はタンパク質の活性部分に融合させることによって形成されるタンパク質などが含まれる。例えば、Ｐｅｎｉｃｈｅｔ，Ｍ．Ｌ．及びＭｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４８：９１〜１０１（２００１）を参照されたい。
【１６４０】
本明細書に提供される化合物又はその誘導体と組み合わせて使用することができる抗体には、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体が含まれる。抗体の例には、限定されるものではないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））、及びＧ２５０が含まれる。また、本明細書に提供される化合物若しくはその鏡像異性体若しくは鏡像異性体の混合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、若しくは多形体は、抗ＴＮＦ−α抗体及び／又は抗ＥＧＦＲ抗体、例えばＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標）若しくはパニツムマブなどと組み合わせてもよく、又はそれらと組み合わせて使用してもよい。
【１６４１】
大分子活性薬剤は、抗がんワクチンの形態で投与されてもよい。例えば、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ、及びＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカインを分泌するか、又はそれらの分泌を引き起こすワクチンを、提供される方法及び医薬組成物において使用することができる。例えば、Ｅｍｅｎｓ，Ｌ．Ａ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．３（１）：７７〜８４（２００１）を参照されたい。
【１６４２】
また、本明細書に提供される化合物又はその誘導体の投与と関連する有害作用を軽減するために、小分子である第２の活性薬剤を使用することもできる。しかしながら、その多くは、一部の大分子と同様に、本明細書に提供される化合物又はその誘導体とともに（例えば、その前に、その後に、又はそれと同時に）投与された場合、相乗効果をもたらすことができると考えられている。小分子の第２の活性薬剤の例には、限定されるものではないが、抗がん剤、抗生物質、免疫抑制剤、及びステロイドが含まれる。
【１６４３】
ある特定の実施形態においては、第２の薬剤は、ＨＳＰ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、又はＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
【１６４４】
本明細書に記載される方法又は組成物において使用される抗がん剤の例には、限定されるものではないが、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、Ａｒａ−Ｃ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、イプロプラチン、イリノテカン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オマセタキシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、ソラフェニブ、スパルホサートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、タキソテール、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、及び塩酸ゾルビシンが含まれる。
【１６４５】
本方法又は組成物に含まれる他の抗がん薬には、限定されるものではないが、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アムバムスチン、アミドクス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリクス、抗背方化形態形成タンパク質−１、抗アンドロゲン、前立腺癌薬、抗エストロゲン薬、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィディコリン、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節因子、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ−アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリニン酸、ｂ−ＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフラート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシイミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３、ＣＡＲＮ  ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロルルン（ｃｈｌｏｒｌｎ）、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、ｃｉｓ−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベスシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、Ａｒａ−Ｃオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジコン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、９−ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタ��、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、ホルフェニメクス、ホルメスタン、ホストリエシン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イマチニブ（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子−１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、４−イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、三酢酸ラメラリン−Ｎ、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトールスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミソール、リアロゾール、直鎖状ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリンアミド７、ロバプラチン、ロムブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロキソリビン、ラルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解性ペプチド、メイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリライシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、エルビタックス、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリア細胞壁ｓｋ、モピダモール、マスタード抗がん剤、マイカペルオキシドＢ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチプ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、ニルタミド、ニサマイシン、酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導物質、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガ��ゼ、ペルデシン、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニソン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡに基づく免疫モジュレーター、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムＲｅ  １８６エチドロナート、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ  １模倣薬、セムスチン、老化由来阻害因子１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプタート、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンギスタチン１、スクアラミン、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、過剰活性型血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチン模倣薬、チマルファシン、チモポイエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、尿生殖洞由来成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベラレソル、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、及びジノスタチンスチマラマーが含まれる。
【１６４６】
本方法又は組成物において特に有用な、具体的な第２の活性薬剤には、限定されるものではないが、リツキシマブ、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、Ａｒｉｓａ（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、ＣＰＴ−１１、インターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロンアルファ（例えば、ＰＥＧ  ＩＮＴＲＯＮ−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、Ａｒａ−Ｃ、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホナート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、エストラムスチンリン酸ナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダク、及びエトポシドが含まれる。
【１６４７】
本明細書に提供される方法のある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体と組み合わせた第２の活性薬剤の使用は、当該技術分野の実務者によって適切とみなされる通りに、本明細書に提供される化合物又はその誘導体の投与の間又はその直後に変更又は遅延されてもよい。ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を単独で又は他の療法と組み合わせて投与される対象は、適切である場合、制吐薬、骨髄成長因子、及び血小板の輸注などの支援的ケアを受けてもよい。一部の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を投与される対象は、当該技術分野の実務者の判断に従って、第２の活性薬剤として成長因子を投与されてもよい。一部の実施形態においては、エリスロポエチン又はダルベポエチン（Ａｒａｎｅｓｐ）と組み合わせた本明細書に提供される化合物又はその誘導体の投与が提供される。
【１６４８】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、局所進行性又は転移性の移行細胞膀胱がんを有する患者に対して、ゲムシタビン及びシスプラチナムとともに投与される。
【１６４９】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、以下のような第２の活性成分と組み合わせて投与される：再発性若しくは進行性の脳腫瘍、又は再発性神経芽細胞腫を有する小児患者に対するテモゾロミド；再発性又は進行性のＣＮＳがんに対するセレコキシブ、エトポシド、及びシクロホスファミド；再発性若しくは進行性の髄膜腫、悪性髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、再発性脳腫瘍、又は新たに診断された多形性膠芽腫を有する患者に対するテモダール；再発性神経膠芽腫を有する患者に対するイリノテカン；脳幹グリオーマを有する小児患者に対するカルボプラチン；進行性悪性グリオーマを有する小児患者に対するプロカルバジン；予後不良悪性脳腫瘍、新たに診断された又は再発性の多形性膠芽腫を有する患者に対するシクロホスファミド；高悪性度の再発性悪性グリオーマに対するＧｌｉａｄｅｌ（登録商標）；退形成星状細胞腫に対するテモゾロミド及びタモキシフェン；又はグリオーマ、神経膠芽腫、退形成星状細胞腫、又は退形成乏突起神経膠腫に対するトポテカン。
【１６５０】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、転移性乳がんを有する患者に対して、メトトレキサート、シクロホスファミド、タキサン、アブラキサン、ラパチニブ、ハーセプチン、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン調節因子、エストロゲン受容体アンタゴニスト、及び／又はＰＬＸ３３９７（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）とともに投与される。
【１６５１】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、神経内分泌腫瘍を有する患者に対して、テモゾロミドとともに投与される。
【１６５２】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、再発性又は転移性の頭頸部がんを有する患者に対して、ゲムシタビンとともに投与される。
【１６５３】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、膵臓がんを有する患者に対して、ゲムシタビンとともに投与される。
【１６５４】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、結腸がんを有する患者に対して、ＡＲＩＳＡ（登録商標）、アバスチン、タキソール、及び／又はタキソテールと組み合わせて投与される。
【１６５５】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、難治性結腸直腸がんを有する患者、又は第一選択療法に失敗した患者又は結腸若しくは直腸腺癌において成績が不良である患者に対して、カペシタビン及び／又はＰＬＸ４０３２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）とともに投与される。
【１６５６】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、Ｄｕｋｅｓ  Ｃ  ＆  Ｄ結腸直腸がんを有する患者又は転移性結腸直腸がんに関して以前に処置されていた患者に対して、フルオロウラシル、ロイコボリン、及びイリノテカンと組み合わせて投与される。
【１６５７】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、難治性結腸直腸がんを有する患者に対して、カペシタビン、ゼローダ、及び／又はＣＰＴ−１１と組み合わせて投与される。
【１６５８】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、難治性結腸直腸がんを有する患者、又は切除不能若しくは転移性結腸直腸癌を有する患者に対して、カペシタビン及びイリノテカンとともに投与される。
【１６５９】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、切除不能若しくは転移性肝細胞癌を有する患者に対して、単独で、又はインターフェロンアルファ若しくはカペシタビンと組み合わせて投与されるか；或いは原発性又は転移性肝臓がんを有する患者に対して、シスプラチン及びチオテパとともに投与される。
【１６６０】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、カポジ肉腫を有する患者に対して、ペグ化インターフェロンアルファと組み合わせて投与される。
【１６６１】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、難治性又は再発性又は高リスクの急性骨髄性白血病を有する患者に対して、フルダラビン、カルボプラチン、及び／又はトポテカンと組み合わせて投与される。
【１６６２】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、好ましくない核型の急性骨髄芽球性白血病を有する患者に対して、リポソームダウノルビシン、トポテカン、及び／又はシタラビンと組み合わせて投与される。
【１６６３】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、非小細胞肺がんを有する患者に対して、ゲムシタビン、アブラキサン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、及び／又はイリノテカンと組み合わせて投与される。
【１６６４】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、非小細胞肺がんを有する患者に対して、カルボプラチン及びイリノテカンと組み合わせて投与される。
【１６６５】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、カルボ／ＶＰ１６及び放射線療法で以前に処置されていた、非小細胞肺がんを有する患者に対して、ドキセタキソールとともに投与される。
【１６６６】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、非小細胞肺がんを有する患者に対して、カルボプラチン及び／若しくはタキソテールと組み合わせて、又はカルボプラチン、パクリタキセル、及び／若しくは胸部放射線療法と組み合わせて投与される。
【１６６７】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、ＩＩＩＢ期又はＩＶ期の非小細胞肺がんを有する患者に対して、タキソテールと組み合わせて投与される。
【１６６８】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、小細胞肺がんを有する患者に対して、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））と組み合わせて投与される。
【１６６９】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、リンパ腫及び他の血液がんを有する患者に対して、ＡＢＴ−７３７（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及び／又はオバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）と組み合わせて投与される。
【１６７０】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、様々な種類のリンパ腫、例えば、限定されるものではないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、又は再発性若しくは難治性の低悪性度濾胞性リンパ腫などを有する患者に対して、単独で、又は第２の活性成分、例えば、ビンブラスチン若しくはフルダラビンなどと組み合わせて投与される。
【１６７１】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、様々な種類又は病期のメラノーマを有する患者に対して、タキソテール、ＩＬ−２、ＩＦＮ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＰＬＸ４０３２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、及び／又はダカルバジンと組み合わせて投与される。
【１６７２】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、悪性中皮腫、又は胸膜移植物若しくは悪性胸水中皮腫症候群を伴うＩＩＩＢ期の非小細胞肺がんを有する患者に対して、単独で、又はビノレルビンと組み合わせて投与される。
【１６７３】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、様々な種類又は病期の多発性骨髄腫を有する患者に対して、デキサメタゾン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ＧＭ−ＣＳＦ、ビアキシン、ビンブラスチン、メルファラン、ブスルファン、シクロホスファミド、ＩＦＮ、パミドロナート、プレドニゾン、ビスホスホナート、セレコキシブ、三酸化ヒ素、ＰＥＧ  ＩＮＴＲＯＮ−Ａ、ビンクリスチン、又はそれらの組合せと組み合わせて投与される。
【１６７４】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、再発性又は難治性の多発性骨髄腫を有する患者に対して、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、ビンクリスチン、及び／又はデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））と組み合わせて投与される。
【１６７５】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、様々な種類又は病期の卵巣がん、例えば、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、難治性卵巣がん、又は再発性卵巣がんを有する患者に対して、タキソール、カルボプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、ゼローダ、パクリタキセル、デキサメタゾン、又はそれらの組合せと組み合わせて投与される。
【１６７６】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、様々な種類又は病期の前立腺がんを有する患者に対して、ゼローダ、５ＦＵ／ＬＶ、ゲムシタビン、イリノテカン＋ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、ＧＭ−ＣＳＦ、セレコキシブ、タキソテール、ガンシクロビル、パクリタキセル、アドリアマイシン、ドセタキセル、エストラムスチン、Ｅｍｃｙｔ、デンデロン（ｄｅｎｄｅｒｏｎ）、又はそれらの組合せと組み合わせて投与される。
【１６７７】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、様々な種類又は病期の腎細胞がんを有する患者に対して、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）、又はそれらの組合せと組み合わせて投与される。
【１６７８】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、様々な種類又は病期の婦人科がん、子宮がん、又は軟部組織肉腫がんを有する患者に対して、ＩＦＮ、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）及び／又はスリンダクなどと組み合わせて投与される。
【１６７９】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、様々な種類又は病期の固形腫瘍を有する患者に対して、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、又はそれらの組合せと組み合わせて投与される。
【１６８０】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、強皮症又は皮膚血管炎を有する患者に対して、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、又はそれらの組合せと組み合わせて投与される。
【１６８１】
また、患者に対して安全且つ効果的に投与することができる抗がん薬又は抗がん剤の投与量を増加させる方法であって、患者（例えば、ヒト）に対して、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を投与することを含む、方法も、本明細書に包含される。この方法によって恩恵を受けることができる患者は、皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、腸、結腸、心臓、膵臓、副腎、腎臓、前立腺、乳房、結腸直腸の特定のがん、又はそれらの組合せを処置するための抗がん薬と関連する有害作用に苦しむ可能性が高い患者である。本明細書に提供される化合物又はその誘導体の投与は、それ以外の方法では抗がん薬の量を制限することになるほど重度となる有害作用を軽減又は低減する。
【１６８２】
一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、経口で且つ毎日、約０．１〜約１５０ｍｇ、約１〜約５０ｍｇ、又は約２〜約２５ｍｇの範囲の量で、患者に対する抗がん薬の投与と関連する有害作用が発生する前に、それが発生している間に、又はそれが発生した後に投与される。ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、抗がん薬と関連する有害作用、例えば、限定されるものではないが、好中球減少症又は血小板減少症などを回避するために、特定の薬剤、例えば、ヘパリン、アスピリン、クマジン、又はＧ−ＣＳＦなどと組み合わせて投与される。
【１６８３】
一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、望ましくない血管新生と関連するか、又はそれによって特徴付けられる疾患及び障害を有する患者に対して、追加的な活性成分、例えば、限定されるものではないが、抗がん薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン剤、抗生物質、及びステロイドなどと組み合わせて投与される。
【１６８４】
別の実施形態においては、がんを処置、予防、及び／又は管理する方法であって、本明細書に提供される化合物又はその誘導体を、従来の療法、例えば、限定されるものではないが、手術、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、又はがんを処置、予防、若しくは管理するために現在使用されている他の非薬物ベースの療法をなどと併せて（例えば、その前に、その間に、又はその後に）投与することを含む、方法が、本明細書に包含される。本明細書に提供される化合物又はその誘導体、及び従来の療法を組み合わせた使用は、ある特定の患者において予想外に有効である独特の処置レジメンを提供し得る。理論によって制限されるものではないが、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、従来の療法と同時に提供された場合、相加効果又は相乗効果をもたらし得ると考えられる。
【１６８５】
本明細書の他の場所で考察されているように、従来の療法、例えば、限定されるものではないが、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、及び免疫療法などと関連する有害作用又は望ましくない作用を低減、処置、及び／又は予防する方法が、本明細書に包含される。本明細書に提供される化合物又はその誘導体、及び他の活性成分は、従来の療法と関連する有害作用が発生する前に、それが発生している間に、又はそれが発生した後に、患者に対して投与することができる。
【１６８６】
一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、経口で且つ毎日、約０．１〜約１５０ｍｇ、約１〜約２５ｍｇ、又は約２〜約１０ｍｇの範囲の量で、単独で、又は本明細書に開示される第２の活性薬剤（例えば、セクション５．４を参照されたい）と組み合わせて、従来の療法を使用する前に、それを使用している間に、又はそれを使用した後に投与することができる。
【１６８７】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体、及びドキセタキソールが、カルボ／ＶＰ１６及び放射線療法で以前に処置されていた、非小細胞肺がんを有する患者に対して投与される。
【１６８８】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、様々な種類又は病期のがんを有する患者に対して、がん免疫薬又はがん免疫薬の組合せと組み合わせて投与される。一実施形態においては、本明細書に提供される化合物又はその誘導体は、様々な種類又は病期のがんを有する患者に対して、オプジーボ、キイトルーダ、ヤーボイ、又はそれらの組合せと組み合わせて投与される。
【１６８９】
７．２  炎症
本明細書において考察されているように、ＭＡＰＫの活性化が、炎症応答の構成要素である。したがって、ＭＡＰＫ阻害剤である、本明細書に提供される化合物は、炎症性疾患の処置において有用である。
【１６９０】
一実施形態においては、炎症性疾患は、炎症と関連するがんの進行である。本明細書に開示されるように、本明細書に提供される化合物は、がんの処置において有用である。免疫炎症状態が、腫瘍の進行の中期における重要な仲介因子であることはよく認識されている。また、慢性炎症が、個体をがんになりやすくさせ得ることも周知である。慢性炎症は、細菌感染、ウイルス感染、及び寄生虫感染などの様々な因子によって引き起こされる。炎症がより長く持続すればするほど、関連する発癌現象のリスクもより高くなる。抗炎症性がん療法は、前悪性細胞が完全にがん性へと変化することを防止したり、又は既存の腫瘍が体内の遠隔部位に広がることを妨害したりする。したがって、一実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、炎症性がんを処置する際に有用である。そのようながん、及び感受性細胞を新生物性転化させやすくする慢性炎症性状態には、胃腺癌（胃炎）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫（胃炎）、膀胱癌、肝臓癌、及び直腸癌（住血吸虫症）、胆管細胞癌及び結腸癌（胆道炎）、胆嚢がん（慢性胆嚢炎）、卵巣癌及び子宮頸癌（骨盤内炎症性疾患、慢性子宮頚管炎）、皮膚癌（骨髄炎）、結腸直腸癌（炎症性腸疾患）、食道癌（逆流性食道炎、バレット食道）、膀胱がん（膀胱の炎症（膀胱炎））、中皮種及び肺癌（石綿症、ケイ肺症）、口腔扁平上皮細胞癌（歯肉炎、扁平苔癬）、膵臓癌（膵炎、プロテアーゼ突然変異）、外陰部扁平上皮細胞癌（硬化性苔癬）、唾液腺癌（唾液腺炎）、肺癌（気管支炎）、並びにＭＡＬＴリンパ腫（シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎）が含まれる。Ｓｈａｃｔｅｒら、２００２、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１６（２）、２１７〜２６。
【１６９１】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、気道の炎症性疾患、例えば、非特異的気管支過敏症、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などを処置する際に有用である。
【１６９２】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、喘息、及び特発性肺（ｌｕｎｇ）線維症又は特発性肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）線維症（ＩＰＦ）、肺線維症、並びに間質性肺疾患を処置する際に有用である。当業者に公知であるように、線維芽細胞から筋線維芽細胞と呼ばれる細胞型への分化は、創傷治癒の間に起こり、このとき、これらの細胞は、一過性の創傷修復プロセスにおいて、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の沈着に寄与する。喘息などの慢性炎症性疾患では、病理的な組織リモデリングがしばしば起こり、病変組織における増加した数の筋線維芽細胞の機能によって媒介される。Ｈｉｎｚ，Ｂ．ら、Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．２００７；１７０：１８０７〜１８１６を参照されたい。ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、筋線維芽細胞分化の顕著な特徴であるアルファ平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）の発現によって測定すると、ＴＧＦ−β誘導性の筋線維芽細胞分化を防止又は低減する（Ｓｅｒｉｎｉ，Ｇ．及びＧａｂｂｉａｎｉ，Ｇ．１９９９；Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２５０：２７３〜２８３）。
【１６９３】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、乾癬、慢性尋常性乾癬、乾癬性関節炎、表皮肥厚症、アトピー性皮膚炎、様々な形態の湿疹、接触性皮膚炎（アレルギー性皮膚炎を含む）、全身性硬化症（強皮症）、創傷治癒、及び薬疹を処置する際に有用である。
【１６９４】
一実施形態においては、疾患は、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、及び他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連状態、湿疹、シェーグレン症候群、火傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー性疼痛、自己免疫筋炎、神経因性疼痛、発熱、肺障害、肺炎、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、ケイ肺症、慢性肺炎症性疾患、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後の症状を含む）、血栓症、うっ血性心不全、心再灌流傷害、並びに高血圧及び／又は心不全と関連する合併症、例えば、血管器官障害、再狭窄、心筋症、虚血性及び出血性脳卒中を含む脳卒中、再灌流傷害、腎再灌流傷害、脳卒中及び脳虚血を含む虚血、並びに心臓／冠状動脈バイパスに起因する虚血、神経変性障害、肝疾患及び腎炎、消化管状態、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルス及び細菌感染、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染、日和見感染、感染又は悪性腫瘍による悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）による悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、ヘルペスウイルス、感染に起因する筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応及び同種異系移植拒絶反応、骨吸収疾患の処置、骨粗鬆症、多発性硬化症、急性痛風、間質性肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、脱毛症、白斑症、水疱性皮膚症、アテローム性動脈硬化症、うつ病、網膜炎、ぶどう膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎などの腎炎、糸球体腎炎などの器官の関与を伴う血管炎、巨細胞性動脈炎などの血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、器官の関与を伴う血管炎、移植器官の急性拒絶反応、内毒血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器機能不全症候群、毒素性ショック症候群、急性肺傷害、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性腎不全、劇症型肝炎、火傷、急性膵炎、手術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、インフルエンザ、帯状疱疹、単純ヘルペス、コロナウイルスなどのウイルス感染と関連するＳＩＲＳ、又はドライアイ症候群（若しくは乾性角結膜炎（ＫＣＳ））である。
【１６９５】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、慢性又は急性の神経障害性及び侵害受容性疼痛、例えば、限定されるものではないが、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、帯状疱疹後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、骨関節炎性疼痛、火傷、腰痛、眼痛、内臓痛、がん性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、術後疼痛、卒中後疼痛、及び月経痛を処置する際に有用である。
【１６９６】
ある特定の実施形態においては、本明細書に提供される化合物は、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、血管性認知症、老年性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、脳血管障害によって引き起こされる認知症、大脳皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、外傷性脳損傷に関連するＣＮＳ機能の低下を処置する際に有用である。
【１６９７】
炎症性疾患を処置するために使用される場合、本明細書に提供される化合物は、がんの処置に関して本明細書に記載された通りの投与量で、投与経路で、且つ／又はｐＫプロファイルを達成するように投与することができる。
【実施例】
【１６９８】
８．実施例
以下の実施例は、例証のために提供されるものであり、本開示を限定するために提供されるものではない。
【１６９９】
（例１）
ＭＡＰＫ細胞ベースのリン酸化アッセイ用プロトコール
細胞系：腫瘍由来の膵臓がん細胞系ＰＡＮＣ−１をＡＴＣＣから購入し、ＡＴＣＣの推奨に従って維持した。
【１７００】
方法：細胞を、９６ウェルプレートに細胞７５００個／ウェルの密度で蒔き、ＯＮ飢餓状態にし、試験する小分子を最終濃度３０μＭで、０．３％のＤＭＳＯとともに細胞に添加し、３７℃で６時間インキュベートした。次に、細胞を、１．５ｎｇ／ｍｌのＥＧＦで１５分間刺激した後、ＰＢＳ中４％のホルムアルデヒドを用いて、室温で２０分間細胞固定した。ＭＡＰＫのリン酸化レベルを、細胞直接ＥＬＩＳＡ（Ｃｅｌｌ−ｄｉｒｅｃｔ  ＥＬＩＳＡ）によって決定した。
【１７０１】
細胞直接ＥＬＩＳＡ：それぞれのウェルに関して、細胞を、ＰＢＳ−Ｔｒｉｔｏｎ  ０．１％で透過処理し、ＰＢＳ−Ｔｒｉｔｏｎ  ０．１％中０．６％のＨ２Ｏ２でクエンチし、抗ホスホ−ＭＡＰＫ抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）で、その後ＨＲＰ結合二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｗｅｓｔ  Ｇｒｏｖｅ、ＰＡ）でプローブした。次に、蛍光基質ＡｍｐｌｉＦｌｕ  Ｒｅｄ（Ｓｉｇｍａ）の５０μＭ溶液を添加し、室温で２０分間インキュベートした。インキュベーション時間の最後に、マイクロプレートリーダー（ＡＦ２２００；Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ，Ｉｎｃ．、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）において、５９５ｎｍで蛍光光度を測定した。
【１７０２】
表２は、上記の細胞アッセイにおいて試験した選択化合物に関する阻害データを示している。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
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【表２−１７】
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【表２−１８】
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【表２−１９】
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【表２−２０】
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【表２−２１】
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【１７０３】
（例２）
細胞増殖アッセイ用プロトコール
細胞系：腫瘍由来の膵臓がん細胞系ＭＩＡ−ＰＡＣＡ２をＡＴＣＣから購入し、５％  ＣＯ２の加湿インキュベーター内で、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、及び１０％の熱失活させたＦＢＳを補充したＤＭＥＭ−Ｈｉｇｈ  Ｇｌｕｃｏｓｅ完全培地において３７℃で増殖させた。
【１７０４】
方法：細胞を、９６ウェルプレートに細胞１０００個／ウェルの密度で蒔き、ＯＮ飢餓状態にし、次の日に、試験する小分子を最終濃度３０μＭで、０．３％のＤＭＳＯとともに細胞に添加し、その３時間後に１０％のＦＢＳを添加する。血清を添加した後、５％  ＣＯ２の加湿インキュベーター内で、細胞を３７℃で６日間インキュベートする。
【１７０５】
アッセイ：インキュベーション期間の最後に、細胞培養物を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙキット（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して、製造業者の仕様書に従って試験する。簡潔に述べれば、アッセイは、２０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔを培養ウェルに対して直接添加した後、５％ＣＯ２の加湿インキュベーター内で、３７℃で１〜４時間インキュベートすることによって実施される。インキュベーション時間の最後に、９６ウェルプレートリーダーＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  ＡＦ２２００を用いて、４９２ｎｍでの吸光度を記録し、小分子依存性増殖阻害度を、血清なしの細胞値を１００％と想定して、生データから計算する。
【１７０６】
表３は、上記の細胞アッセイにおいて試験した選択化合物に関する阻害データを示している。
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
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【表３−７】
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【表３−８】
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【表３−９】
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【表３−１０】
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【表３−１１】
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【表３−１２】
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【表３−１３】
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【表３−１４】
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【表３−１５】
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【表３−１６】
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【表３−１７】
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【表３−１８】
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【表３−１９】
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【表３−２０】
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【表３−２１】
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【表３−２２】
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【表３−２３】
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【表３−２４】
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【表３−２５】
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【表３−２６】
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【表３−２７】
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【表３−２８】
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【表３−２９】
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【表３−３０】
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【表３−３１】
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【表３−３２】
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【表３−３３】
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【表３−３４】
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【表３−３５】
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【表３−３６】
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【表３−３７】
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【１７０７】
（例３）
マウスＴＮＦアルファ及びＩＬ６定量化アッセイ用プロトコール
細胞系：アーベルソンマウス白血病ウイルス形質転換マクロファージ細胞系ＲＡＷ  ２６４．７をＡＴＣＣから購入し、５％ＣＯ２の加湿インキュベーター内で、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、及び１０％の熱失活させたＦＢＳを補充したＤＭＥＭ−Ｈｉｇｈ  Ｇｌｕｃｏｓｅ完全培地において３７℃で増殖させた。
【１７０８】
方法：細胞を、９６ウェルプレートに細胞４００００個／ウェルの密度で蒔いた。３時間インキュベートした後、マクロファージをＤＭＥＭ＋０．５％ＦＢＳ  ｏ／ｎで飢餓させた。次の日に、試験する小分子を最終濃度３０μＭで（０．３％のＤＭＳＯとともに）細胞に添加し、その３時間後にＬＰＳ刺激（１００ｎｇ／ｍｌ）を添加した。ＬＰＳ刺激の後、細胞を３７℃で１６時間インキュベートした。インキュベーション期間の最後に、細胞培養物を回収し、ＥＬＩＳＡ検出キットを使用して、ＬＰＳによって誘導されたＴＮＦα及びＩＬ６サイトカインの産生について測定した。
【１７０９】
サンドイッチＥＬＩＳＡ法：ＥＬＩＳＡ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ  Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  Ｍｏｕｓｅ  ＴＮＦ−アルファ（カタログ番号ＭＴＡ００Ｂ）及びＩＬ６（カタログ番号Ｍ６０００Ｂ）を、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮから購入した。これらの４．５時間固定相ＥＬＩＳＡを使用して、マクロファージ培養物上清におけるマウスＴＮＦα又はＩＬ６のレベルを測定した。製造業者の仕様書に従ってアッセイを実行した。
【１７１０】
表４は、上記の細胞アッセイにおいて試験した選択化合物に関する阻害データを示している。
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
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【表４−６】
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【表４−７】
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【表４−８】
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【表４−９】
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【表４−１０】
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【表４−１１】
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【表４−１２】
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【表４−１３】
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【表４−１４】
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【表４−１５】
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【表４−１６】
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【表４−１７】
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【表４−１８】
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【表４−１９】
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【表４−２０】
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【表４−２１】
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【表４−２２】
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【表４−２３】
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【表４−２４】
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【表４−２５】
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【表４−２６】
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【表４−２７】
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【表４−２８】
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【表４−２９】
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【表４−３０】
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【表４−３１】
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【表４−３２】
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【表４−３３】
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【表４−３４】
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【表４−３５】
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【表４−３６】
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【１７１１】
本開示は、実施例に開示された実施形態によって範囲を限定されるべきではなく、これらの実施例は、個別の態様を単に例証することを意図するものであり、機能的に均等であるあらゆる方法が、本開示の範囲内にある。実際、当業者には、本明細書に示され、記載された実施形態に対する様々な修正が、前述の説明から明らかとなるであろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内に包含されることが意図される。
【１７１２】
様々な参考文献、例えば、特許、特許出願、及び刊行物が本明細書において引用されており、これらの開示内容は、ここに、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
【国際調査報告】
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