(57)【要約】  式（Ｉ）: 2019535658.tif 000088から選ばれる5-員ヘテロアリール基である;のベンズイミダゾールである化合物またはその薬学的に許容可能な塩。当該化合物は、p300および/またはCBPの活性の調節において活性を有し、そして癌、特に前立腺癌を治療するために使用される。
2019535658.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）:
【化１】
2019535658.tif 000080
式中:
Xは以下:
【化２】
2019535658.tif 000081
から選ばれる5-員ヘテロアリール基であり;
R1は置換されていないかまたは置換されている基であり、そしてC-結合4-〜6-員ヘテロシクリル;C3-C6シクロアルキル;置換されていないかまたはC6-C10アリール、5-〜12-員N-含有ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、OH、-OC(O)R'またはOR'（ここでR'は無置換のC1-C6 アルキルである）により置換されたC1-C6アルキル;および下式:
【化３】
2019535658.tif 000082
のスピロ基から選ばれ;
Yは-CH2-、-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-であり;
Nは0または1であり;および
R2はC6-C10アリール、C5-C6ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキルおよびC5-C6シクロアルケニルから選ばれる基であり、ここで該基は置換されていないかまたは置換されており、そしてC6-C10アリールは5-または6-員複素環と縮合していてもよい;
のベンズイミダゾールである化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ベンズイミダゾールが下式(Ia):
【化４】
2019535658.tif 000083
式中
X、YおよびR2は請求項１で定義した通りであり;および
RaおよびRbはそれぞれ独立してH、ハロ、OH、-OC(O)R''、-SO2Me、-SO2-シクロプロピル、オキソ(=O)、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、-NH2、CN、-C(O)NHR''、-NHC(O)R''および-COOR''（ここでR''はHまたはハロで置換されていてもよいC1-C6 アルキルである）から選ばれる；
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が以下の構造:
【化５】
2019535658.tif 000084
から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Sエナンチオマー(ピロリジン-2-オンまたはピぺリジン-2-オン環のキラルC原子に基づく)である先行する請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
(1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキシル アセテート;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;および
(S)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-((trans)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-(cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン;
(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-(cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン;
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピぺリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン;
(S)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピぺリジン-2-オン;
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピぺリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン;
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピぺリジン-2-オン;
(S)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピぺリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン;
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1-(cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン;
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピぺリジン-2-オン;
(S)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピぺリジン-2-オン;
およびその薬学的に許容可能な塩から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式(II):
【化６】
2019535658.tif 000085
式中、R1、YおよびR2はそれぞれ請求項１で定義した通りである；の化合物の式X-B(OH)2（式中Xは請求項１で定義した通りである）のボロン酸とのPd-触媒クロスカップリング;または
式(II’):
【化７】
2019535658.tif 000086
式中、R1、YおよびR2はそれぞれ請求項１で定義した通りである；の化合物の式X-Br（式中Xは請求項１で定義した通りである）の化合物とのPd-触媒クロスカップリング;または
式(III)
【化８】
2019535658.tif 000087
式中、X、R1およびYはそれぞれ請求項１で定義した通りである；の化合物の式R2-CH2Br（式中R2は請求項１で定義した通りである）の化合物での処理を含む、請求項１で定義した化合物の製造プロセス。
【請求項７】
得られた式(I)のベンズイミダゾールをその薬学的に許容可能な塩に変換することをさらに含む請求項６記載のプロセス。
【請求項８】
薬学的に許容可能な担体または希釈剤および活性成分として請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項９】
ヒトまたは動物体の療法による治療に使用するための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
p300および/またはCBP活性のモジュレーターとしての使用のための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
癌の治療における使用のための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
癌が、ARを発現する癌、CBPまたはp300における機能喪失突然変異を持つ腫瘍、またはCBPおよび/またはp300機能の活性化が存在する癌である請求項１１記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
p300および/またはCBP活性のモジュレーターとしての使用のための医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物をその必要がある患者に投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項１５】
化合物が、放射線治療と同時にまたは連続して投与される;または１種以上の他の治療剤と同時に、連続してまたは組み合せ製剤として投与される請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
癌の予防または療法治療における別個、同時または連続投与のための
(i)請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物;および
(ii)１種以上の他の治療剤;
を含む製品。
【請求項１７】
他の治療剤または他の治療剤のそれぞれが、アンドロゲン受容体アンタゴニスト;CYP17A1の阻害剤(17α-ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ);細胞障害性化学療法剤;免疫チェックポイント阻害剤;PARPの阻害剤(ポリADPリボースポリメラーゼ);およびCDK4/6の阻害剤(サイクリン依存性キナーゼ4および6)から選ばれる請求項１５記載の方法または請求項１６記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一連の新規なベンズイミダゾールおよびp300および/またはCBP活性のモジュレーターとしてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
遺伝子修飾および後成的修飾は、癌疾患の進行の全てのステージに必須であり、そして後成的抑制は癌の全ての特質に関与する遺伝子の制御ミスにおいて重要であることが示されている(Jones, P.A. and Baylin, S.B. (2007) “The epigenomics of cancer”, Cell, Vol. 128, pp. 683-692)。制御を媒介する根本的な後成的修飾は、DNAメチル化および翻訳後ヒストン修飾を含む。後者は、メチル化、アセチル化およびユビキチン化を含む。DNA-脱メチル化剤およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、抗腫瘍活性を示し、そして多数の剤は血液学的悪性腫瘍の治療における使用を承認されている。ヒストン修飾を媒介する酵素は、ヒストンおよび非ヒストンたんぱく質をアセチル化するヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HATs)を含み、小細胞薬物介入のための第２世代標的の高まりを表す。
【０００３】
前立腺癌は、最も一般的な悪性腫瘍の１つであり、そして男性の癌死亡率の第２の主因である。臨床的に局所化した疾患の治療は、典型的には、手術または放射線療法である。決定的治療後に全身に再発する患者または局所領域または転移性疾患を示す患者について、長期の疾患制御は主要目的である。典型的には、これはアンドロゲン受容体(AR)シグナル伝達を抑制する一連のホルモン療法を伴い、なぜなら前立腺癌は、生存および進行についてAR機能に極めて依存するからである。AR標的化療法は腫瘍増殖を阻害するが、疾患はめったに排除されず、そして療法に対する耐性は回復されたAR機能を介して獲得される。この「療法抵抗性」前立腺癌(CRPC)への進行は、病気の致死表現型を表す。転移性疾患を発症する患者の50-60%の間がCRPCを有すると概算されている。最近、いくつかの新たな治療剤がCRPCの治療について承認された。しかしながらこれらは、限定された臨床的有効性しか提供せず、そして進行を引き延ばす働きしかしない。従って、新規かつ許容される剤は、CRPCの治療においてさらに進歩する必要がある。
【０００４】
複数の細胞機構がCRPCの進行へと至る。全ての場合において、CRPC表現型の獲得は、AR経路の再活性化を介して媒介される。アセチルトランスフェラーゼp300は、前立腺癌細胞におけるARレベルおよびARシグナル伝達活性を直接制御する(Zhong et al., ‘p300 acetyltransferase regulates androgen-receptor degradation and PTEN-deficient prostate tumorigenesis,’ Cancer Res., Vol. 74, pp. 1870-1880, 2014)。p300活性の治療的調節は、従って、CRPCの発現に至る全ての公知の適応機構を標的化する。承認された療法および臨床的研究における療法は、これらの細胞機構の一方または他方のみを主として標的化する。p300活性の調節は、現在のおよび他の実験治療戦略よりも、CRPCにおけるAR活性をより広範に調節する機会を直接提供する。さらに、最近承認された剤に対する耐性機構は、AR-依存性であると示されている(Cai, C. et al., (2011) ‘Intratumoral de novo steroid synthesis activates androgen receptor in castration-resistant prostate cancer and is up-regulated by treatment with Cyp17A1 inhibitors,’ Cancer Res., Vol. 71, pp. 6503-6513)。p300の調節は、従って、現在の療法に対する耐性を阻害すべきであり、そして改善されかつ持続した有効性およびより大きな臨床的有用性を潜在的に提供すべきである。
【０００５】
p300と同様に、CREB(サイクリック-AMP応答配列結合たんぱく質)結合たんぱく質(CBP)は、ヒト細胞における転写コアクチベーターとして作用するアセチルトランスフェラーゼである。CBPおよびp300の両方とも、単一のブロモドメイン(BRD)およびリジンアセチルトランスフェラーゼ(KAT)ドメインを有し、これらはヒストンおよび非ヒストンたんぱく質の翻訳後修飾および補充に関与する。保存された機能ドメインにおけるCBPとp300との間の高い配列類似性が存在する(Duncan A. Hay et al, JACS 2014, 135, 9308-9319を参照)。CBP活性の調節は、従って、ある特定の癌の治療に対する将来有望な経路を提供する。従って、p300および/またはCBPの活性を調節、例えば阻害し得る化合物は、癌治療において興味深い。
【０００６】
CBPにおける機能喪失突然変異を有する腫瘍は、p300に依存するようになり、そしてp300阻害に対して特異的に敏感である(Ogiwara et al. 2016 Cancer Discovery. 6; 430-445を参照)。反対に、p300において変異を有する腫瘍は、CBP阻害に対して特異的に敏感である。遺伝子分析は、非小細胞および小細胞肺腫瘍の両方の15%までがこれらの機能喪失突然変異を有することを明らかにする。同様の変異はまた、膀胱癌の25%までにおいて見い出される。従って、p300および/またはCBPの活性を調節、例えば阻害し得る化合物は、これらの分子変化を有する腫瘍のための癌治療に興味がある。
【０００７】
さらに、CBP/p300は、CTLA4/PD-L1などの鍵となる腫瘍免疫チェックポイントたんぱく質の発現を制御し(Casey et al., Science. 352; p227-231, 2016を参照)、そして腫瘍による免疫回避に関与するT-制御細胞の分化および機能において重要な役割を果たす。従って、p300および/またはCBPの活性を調節、例えば阻害し得る化合物は、癌-免疫系を標的化する剤と組み合わせた癌治療に興味がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
p300および/またはCBP活性の調節において活性を有する一連の新規な化合物が今見い出された。化合物は、従って、癌、特に前立腺癌の治療において潜在的有用性を有する。
【０００９】
従って、本発明は、式（Ｉ）:
【００１０】
【化１】
2019535658.tif 000003
【００１１】
式中:
Xは以下:
【００１２】
【化２】
2019535658.tif 000004
【００１３】
から選ばれる5-員ヘテロアリール基であり;
R1は置換されていないかまたは置換されている基であり、そしてC-結合4-〜6-員ヘテロシクリル;C3-C6シクロアルキル;置換されていないかまたはC6-C10アリール、5-〜12-員N-含有ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、OH、-OC(O)R'またはOR'（ここでR'は無置換のC1-C6 アルキルである）により置換されたC1-C6アルキル;および下式:
【００１４】
【化３】
2019535658.tif 000005
【００１５】
のスピロ基から選ばれ;
Yは-CH2-、-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-であり;
Nは0または1であり;および
R2はC6-C10アリール、C5-C6ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキルおよびC5-C6シクロアルケニルから選ばれる基であり、ここで該基は置換されていないかまたは置換されており、そしてC6-C10アリールは5-または6-員複素環と縮合していてもよい;
のベンズイミダゾールである化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１６】
別の局面において、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）のベンズイミダゾールまたはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、例えば以下で述べるような１種以上の追加の化学療法剤をさらに含有し得る。
【００１７】
さらなる局面において、本発明は、p300および/またはCBP活性のモジュレーターとして使用するための、上記で定義した式（Ｉ）のベンズイミダゾールまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
用語「置換された」は、置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従うという、および置換が安定な化合物(すなわち、転位、環化または脱離のような変換を自発的に行わない化合物)を生じるという暗黙の規定を含む。ある実施態様において、１つの原子は、そのような置換がその原子の許容される原子価に従う限り、１個より多い置換基で置換されていてもよい。ある実施態様において、置換された基は、１個の置換基で置換されていてもよく、または複数の炭素原子上で複数置換されていてもよい。本明細書中で定義した任意の基が置換されている場合、それは典型的には、以下で定義されるR10によって置換されている。基は、例えば以下で定義される基R10によってモノ-、ジ-またはトリ-置換されていてもよい。
【００１９】
式(I)のあるベンズイミダゾールにおいて、置換基の性質に依存して、キラル炭素が存在し得、そしてそれ故化合物は立体異性体として存在し得る。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、例えばラセミ体を含む式(I)の化合物の立体異性体形態などの全ての光学異性体に及ぶ。異なる立体異性体形態は、従来の方法によって他方から一方が分離または分割され得、または任意の所定の異性体は、従来の立体選択的または立体特異的合成によって得られ得る。
【００２０】
本発明の化合物は、種々の互変異性体形態で存在し得、そして本発明は全てのそのような互変異性体形態を含むと理解されるべきである。
【００２１】
本発明のある化合物は、酸性基および塩基性基の両方を含み、そしてそれ故あるpH値で両性イオンとして存在し得ることが理解される。
【００２２】
本発明の化合物中に存在する任意の原子は、任意の利用可能な天然に存在する同位体形態で存在し得ることもまた理解されるべきである。例えば、炭素原子は、12Cまたは13Cであり得る。水素原子は、1Hまたは2H(重水素)であり得る。
【００２３】
本明細書中で使用される用語「治療する」および「治療」は、療法治療および予防または防止手段の両方をいい、ここでその目的は、癌の進行または拡散などの所望でない生理学的変化または障害を防止または遅らせる（減少させる）ことである。「治療」はまた、治療を受けない場合、予想される生存と比較して生存を延ばすことを意味し得る。治療の必要があるものは、状態または障害を既に有するもの、ならびに状態または障害を有し易いものまたは状態または障害が予防されるべきものを含む。
【００２４】
語句「薬学的に許容可能な」は、物質または組成物が、処方物を構成する他の成分および/またはそれで治療されるべき患者と化学的および/または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【００２５】
C1-6アルキル基または部分は、直線状または分岐である。C1-6アルキル基は、典型的には、C1-4アルキル基またはC1-2アルキル基である。C1-6アルキル基および部分の例は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル(すなわち3-メチルブト-1-イル)、t-ペンチル(すなわち2-メチルブト-2-イル)、ネオペンチル(すなわち2,2-ジメチルプロパン-1-イル)、n-ヘキシル、i-ヘキシル(すなわち4-メチルペンタン-1-イル)、t-ヘキシル(すなわち3-メチルペンタン-3-イル)およびネオペンチル(すなわち3,3-ジメチルブタン-1-イル)を含む。典型的には、C1-6アルキル基はメチル(Me)である。疑念を避けるために、２個のアルキル部分が基に存在する場合、アルキル部分は同じであっても異なっていてもよい。C1-6アルキル基は置換されていないかまたは置換されており、典型的には、以下で定義する１個以上の基R10により置換されている。例えば、C1-6アルキル基は、置換されていないかまたは以下で定義する１、２または３個の基R10により置換されている。
【００２６】
C1-6アルキレン基または部分は、置換されていないかまたは置換されており、直線状または分岐である、１〜６個の炭素原子を含む飽和２価脂肪族炭化水素基または部分である。典型的には、それはC1-3アルキレン基または部分である。例は、メチレン、エチレン、n-プロピレンおよびi-プロピレン基および部分を含む。より典型的には、それはメチレンまたはエチレンである。アルキレン基が置換されている場合、それは典型的には、以下で定義する基R10により置換されている。
【００２７】
C3-6シクロアルキル基または部分は、３〜６個の炭素原子を有する飽和１価炭化水素環である。従って、それは飽和結合のみを含む3-、4-、5-または6-員炭素環式環である。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。１つの実施態様において、シクロアルキル基はシクロプロピルである。
【００２８】
5-〜12-員N-含有ヘテロアリール基または部分は、1、2、3または4個の窒素原子、典型的には、1または2個のN原子、およびOおよびSから選ばれる0、1または2個の他のヘテロ原子を含む１価の5-〜12-員芳香族複素環式基である。それは、その環N原子またはC原子の１つを介して結合しており、そして単環式または二環式である。１つの実施態様において、それはN-結合である。別の実施態様において、それはC-結合である。それは、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルなどの、5-〜7-員N-含有単環式ヘテロアリール基、例えば、5-または6-員N-含有ヘテロアリール基であり得る。
【００２９】
5-〜12-員のN-含有ヘテロアリール基の例は、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジニルおよびピロロピリミジニル基を含む。置換されている場合、5-〜12-員のN-含有ヘテロアリール基は、典型的には、置換されていないC1-4アルキルおよび以下で定義する基R10から選ばれる１個以上、例えば1、2または3個の基によって置換されている。１つの実施態様において、5-〜12-員のN-含有ヘテロアリール基は置換されていない。
【００３０】
定義における4-〜6-員C-結合複素環式基は、O、NおよびSから選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和１価4-、5-または6-員複素環である。それは、その環C原子の１つを介して結合している。例は、オキセタン、チエタン、アゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランおよびテトラヒドロフランを含む。4-〜6-員C-結合複素環式基は、置換されていないか、または典型的には以下で定義する基R10によって置換されている。それは、原子の原子価によって許容されるように、環炭素原子または環NまたはS原子上で置換され得る。
【００３１】
ハロゲンまたはハロ基は、F、Cl、BrまたはIである。典型的には、それはF、ClまたはBrであり、より典型的にはFである。
【００３２】
C1-6アルコキシ基は、直線状または分岐である。それは典型的には、C1-4アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、i-プロポキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシまたはtert-ブトキシ基である。C1-6アルコキシ基は、置換されていないか、または典型的には以下で定義する１個以上の基R10によって置換されている。
【００３３】
式(I)中の部分Xは、６個の具体的なメチル-置換5-員ヘテロアリール基から選ばれる。コンピューターモデリングに基づいて、これらの特定の基は、Duncan A. Hay et al in JACS 2014, 135, 9308-9319(また上記で引用されている)によって記載されるベンズイミダゾール化合物における対応する位置を占有する3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル基に対して同様の空間配向を占有する。
【００３４】
式(I)の１つの実施態様において、Xは、下式:
【００３５】
【化４】
2019535658.tif 000006
【００３６】
の1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル基である。
【００３７】
式(I)においてR1が置換されている場合、置換基は、典型的には、1、2または3個の基、より典型的には、1または2個の基であり、これらは同一または異なっており、そして-SO2Me、-SO2-シクロプロピル、オキソ(=O)、C1-C6アルコキシ、OH、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、ハロ、-NH2、OH、CN、-OC(O)R''、-C(O)NHR''、-NHC(O)R''および-COOR''（ここでR''はHまたはハロで置換されていてもよいC1-C6 アルキルである）から選ばれる。この文脈において、ハロは、典型的にはFまたはClである。
【００３８】
4-〜6-員ヘテロシクリルは、典型的には、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニルである。より典型的には、それはピロリジン-3-イル、ピぺリジン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イルまたはテトラヒドロチオピラン-4-イルである。ピロリジニルおよびピペリジニルは、典型的には、-SO2MeまたはC1-C6アルキル(例、メチル)によって環N原子上で置換されている。テトラヒドロピラニルは、典型的には、C1-C6アルキル(例、メチル)によって環C原子上で置換されている。テトラヒドロチオピラニルは、典型的には、オキソによって環S原子上でジ-置換されている。
【００３９】
C3-C6シクロアルキル基は、典型的には、シクロブチル、シクロプロピルまたはシクロヘキシル、例えばシクロヘキシルである。シクロアルキル、例えばシクロヘキシルは、典型的には、ハロ、OH、-OC(O)R''(例えば-OC(O)Me)およびC1-C6アルコキシから選ばれる1または2個の基で置換されている。ハロは、典型的にはFである。
【００４０】
R1の定義において、5-〜12-員N-含有ヘテロアリールで置換されているC1-C6アルキルは、典型的には、上記で定義した通りの5-または6-員N-含有ヘテロアリールで置換されているC 1-C6アルキル、例えばメチルまたはエチルである。
【００４１】
上記で定義した通りの式(I)におけるR1の典型的な例は、以下の基:
【００４２】
【化５】
2019535658.tif 000007
【００４３】
を含む。
【００４４】
上記で定義した通りの式(I)における整数nは、0または1、典型的には0である。
【００４５】
Yは、典型的には、それを含む環が5-または6-員環であるように、-CH2-または-CH2CH2-である。Yが-CH2-である場合、環はピロリジン-2-オンである。Yが-CH2CH2-である場合、環はピぺリジン-2-オンである。より典型的には、Yは-CH2-であり、そしてそれを含む環は5-員ピロリジン-2-オン環である。
【００４６】
R2は、典型的には、芳香族である。従って、それは、典型的には、C6-C10アリールまたは5-〜12-員N-含有ヘテロアリール基(5-または6-員N-含有ヘテロアリール基など)であり、ここでC6-C10アリールは5-または6-員複素環と縮合していてもよい。C6-C10アリール基は、典型的には、フェニルまたはナフチルである。5-または6-員複素環と縮合したC6-C10アリール基は、典型的には、テトラヒドロベンゾフラニル基である。
【００４７】
R2がC6-C10アリール基、例えばフェニルである場合、それは典型的には、モノ-、ジ-またはトリ-置換されている。置換基は、1、2または3個の基であり、これらは同一または異なっており、そして典型的には、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、OH、シアノおよびハロから選ばれ、ここでアルキルおよびアルコキシ基はそれぞれハロで置換されていてもよい。この文脈におけるハロは、典型的にはFまたはCl、より典型的にはFである。
【００４８】
C6-C10アリール基がフェニルである場合、それは典型的には、1、2または3個の基、より典型的には、1または2個の基で置換されている。1または2個の基は、典型的には、フェニル環上のメタおよび/またはパラに位置している。基は、典型的には、ハロ、OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびCNから選ばれる。
【００４９】
R10は、置換されていないC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、-C(O)R'''、-C(O)2R'''、-C(O)NR'''2、オキソ(=O)、ジオキソ、-CH2OR'''、-S(O)mR'''、-NR'''C(O)R'''、-S(O)mNR'''2およびCF3から選ばれ、ここでmは1または2であり、そして各R'''は独立してHおよび置換されていないC1-6アルキルから選ばれる。典型的には、R10は、置換されていないC1-6アルキル、ハロ、OH、C1-6アルコキシ、-C(O)R'''、-C(O)NR'''2、-NR'''C(O)R'''、オキソ(=O)およびジオキソから選ばれる。
【００５０】
１つの好適な実施態様において、本発明のベンズイミダゾールは、下式(Ia):
【００５１】
【化６】
2019535658.tif 000008
【００５２】
式中、
X、YおよびR2は式(I)について上記で定義した通りであり;および
RaおよびRbはそれぞれ独立して、H、ハロ、OH、-OC(O)R''、-SO2Me、-SO2-シクロプロピル、オキソ(=O)、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、-NH2、CN、-C(O)NHR''、-NHC(O)R''および-COOR''（ここでR''はHまたはハロで置換されていてもよいC1-C6アルキルである）から選ばれる、
を有する。
【００５３】
典型的には、式(Ia)において、RaおよびRbの少なくとも一方はH以外である。
【００５４】
１つの実施態様において、RaおよびRbの一方はハロ、OHおよび-OC(O)R''、例えば-OC(O)Meから選ばれる。RaおよびRbの他方は、典型的にはHである。別の実施態様において、RaおよびRbはそれぞれハロである。これらの実施態様において、ハロは、典型的にはFである。
【００５５】
典型的には、式(Ia)において、Yは-CH2-である。
【００５６】
式(Ia)におけるR2は、典型的には、置換されていないかまたは上記で定義した通りの１個以上の基R10でモノ-、ジ-またはトリ-置換されているC6-C10アリールであり、これらの基は、１個より多くが存在する場合、同一または異なっている。
【００５７】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含み得、従って異なる立体異性体形態で存在し得る。上記構造式(I)および(Ia)は、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびラセミ混合物を含む本発明の化合物の全ての立体異性体形態を包含する。ジアステレオマーおよびエナンチオマーは、立体選択的合成戦略によって、例えばエナンチオマー合成を介して得られ得る。
【００５８】
立体異性は、本発明の化合物において、ピぺリジン-2-オンまたはピロリジン-2-オン環中の不斉炭素原子の存在によって生じ得る。従って、以下の構造式:
【００５９】
【化７】
2019535658.tif 000009
【００６０】
に示すように、炭素中心Cxはキラルであり、そしてX、R1、Y、R2およびnはそれぞれ式(I)について上記で定義した通りである。Cxにおけるキラリティーは、本発明の化合物がラセミまたは光学的に純粋であり得ることを意味する。光学的に純粋である場合、それはRエナンチオマーまたはSエナンチオマー、典型的にはSエナンチオマーであり得る。
【００６１】
本発明の化合物の具体的な例は、以下の表に列挙した化合物:
【００６２】
【表１−１】
2019535658.tif 000010
【００６３】
【表１−２】
2019535658.tif 000011
【００６４】
【表１−３】
2019535658.tif 000012
【００６５】
【表１−４】
2019535658.tif 000013
【００６６】
【表１−５】
2019535658.tif 000014
【００６７】
【表１−６】
2019535658.tif 000015
【００６８】
およびその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００６９】
本発明の化合物は、式(II):
【００７０】
【化８】
2019535658.tif 000016
【００７１】
（式中、R1、YおよびR2はそれぞれ式(I)について上記で定義した通りである）の化合物の、式X-B(OH)2（式中、Xは式(I)について上記で定義した通りである）のボロン酸とのPd-触媒クロスカップリング;または式(II’):
【００７２】
【化９】
2019535658.tif 000017
【００７３】
（式中、R1、YおよびR2はそれぞれ式(I)について上記で定義した通りである）の化合物の、式X-Br（式中、Xは式(I)について上記で定義した通りである）の化合物とのPd-触媒クロスカップリングを含むプロセスによって調製され得る。
【００７４】
あるいは、本発明の化合物は、式(III)
【００７５】
【化１０】
2019535658.tif 000018
【００７６】
（式中、X、R1およびYはそれぞれ式(I)について上記で定義した通りである）の化合物の、式R2-CH2Br（式中、R2は式(I)について上記で定義した通りである）の化合物での処理を含むプロセスによって調製され得る。典型的には、反応は、THF中のナトリウムヘキサメチルジシラザン(NaHMDS)を式(II)の化合物のDMF溶液に加え、次いで式R2-CH2Brの化合物のDMF溶液を加えることによって行われる。
【００７７】
以下に示すスキームは、本発明の化合物が製造され得る上記プロセス工程を含む合成戦略を説明する。
一般的ルートＡ：γ−ラクタムアナログへの非収束アプローチ
【００７８】
【化１１】
2019535658.tif 000019
【００７９】
ａ．R1-NH2、TEA、THF、rtまたはR1-NH2.HCl、TEA、DMF、70-90℃
ｂ．Na2S2O4、THF/H2O、NH4OH
ｃ．n = 1について: HATU、ピログルタミン酸、TEA、DCMまたはDMF(精製するかまたは粗物質を用いる)、RTまたはn = 2について: T3P、(S)-2-オキソ-6-ピぺリジンカルボン酸、TEA、DCM、RT
ｄ．AcOH、60-100℃
ｅ．アリールボロン酸、CuTMEDA、ピリジン、40℃またはアリールボロン酸、Cu(OAc)2、ピリジン、DCM、RT
ｆ．Pd-触媒クロスカップリング
【００８０】
n = 1であるルートを別個に以下に示す:
【００８１】
【化１２】
2019535658.tif 000020
【００８２】
a. R1-NH2、TEA、THF、rtまたはR1-NH2.HCl、TEA、DMF、70-90℃
b. Na2S2O4、THF/H2O、NH4OH
c. HATU、ピログルタミン酸、TEA、DCMまたはDMF(精製するかまたは粗物質を用いる)
d. AcOH、60-100℃
e. アリールボロン酸、CuTMEDA、ピリジン、40℃
f. Pd-触媒クロスカップリング
【００８３】
一般的ルートＢ：N-アリールピログルタミン酸を用いるγ−ラクタムアナログへの収束アプローチ
【００８４】
【化１３】
2019535658.tif 000021
【００８５】
ａ．R1-NH2、TEA、THF、rtまたはR1-NH2.HCl、TEA、DMF、70-90℃
ｂ．Na2S2O4、THF/H2O、NH4OH
ｃ．HATU、N-アリールピログルタミン酸、TEA、DCMまたはDMF(精製するかまたは粗物質を用いる)
ｄ．AcOH、60-100℃
ｅ．Pd-触媒クロスカップリング
【００８６】
上記スキームの全てにおいて使用される略号の鍵は、以下の実施例セクションに提供される。
【００８７】
従来の方法により、式（Ｉ）のベンズイミダゾールは、薬学的に許容可能な塩に変換され得、そして塩は遊離化合物に変換され得る。薬学的に許容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの無機酸の塩、および酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クエン酸および酒石酸などの有機酸の塩を含む。遊離カルボキシ置換基を有する化合物の場合、塩は、上述の酸付加塩およびナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウムの塩の両方を含む。後者は、式(I)の遊離ベンズイミダゾールまたはその酸付加塩を対応する金属塩基またはアンモニアで処理することによって調製される。
【００８８】
式（Ｉ）のベンズイミダゾールまたはその薬学的に許容可能な塩は、以後本発明の化合物と称される。本発明の化合物は、以下の実施例6に記載のように、生物学的試験において、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)、p300およびCBPに結合することが見い出された。
【００８９】
CREB結合たんぱく質(CBP)およびそのパラログp300は、細胞増殖、アポトーシス、細胞周期調節およびDNA損傷応答を含む広範な種々の癌プロセスに関与する２つの密接に関連したヒストンアセチルトランスフェラーゼ補因子たんぱく質である。CBP/p300は、主としてJun、FosおよびE2Fを含む多数の癌たんぱく質の転写補因子として機能する。さらに、それは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼとして作用し、そしてまたp53、p73およびRbなどの複数の非ヒストンたんぱく質をアセチル化し得る。CBP/p300は、癌の性質に依存して腫瘍抑制因子または癌たんぱく質として作用すると報告されている。複数の研究は、p300発現が疾患の進行および生存の減少と相関することを示している。
【００９０】
CBPおよびp300は、ヒト前立腺癌の進行においてアップレギュレートされており、そしてAR活性化補助因子であることが示されている(Debes, J.D., et al., (2003) ‘p300 in prostate cancer proliferation and progression,’ Cancer Res., Vol. 63, pp. 7638-7640; and Linja, M.J. et al., (2004) ‘Expression of androgen receptor coregulators in prostate cancer,’ Clin. Cancer Res., Vol. 10, pp. 1032-1040)。
【００９１】
p300は、ARたんぱく質分解を直接制御することが最近示されている(Zhong et al., 2014)。p300媒介ARアセチル化は、ARユビキチン化および続くARプロテアソーム分解を阻害することが示された(Zhong et al., 2014、上記で引用)。p300活性の直接阻害は、従ってAR分解を促進する。
【００９２】
前立腺癌の高分子異種と仮定すると、適切なバイオマーカーの同定は、標的化小分子療法の効果的な位置付けおよび評価に必須である。AR再生を介するCRPC表現型の発現のマーカーがp300モジュレーターの評価のために患者の階層化に使用されることが提案される。これらは、PSAおよび循環腫瘍細胞(CTC)計数およびCTCsにおけるARおよびARスプライス変異の出現を含む。
【００９３】
p300活性の調節の監視を可能にするバイオマーカーに関し、直接読み出しは;ARおよびARスプライス変異レベルの決定;TMPRSS2およびKLK3を含むAR応答遺伝子のレベルを評価することによるAR活性の調節を含む。AR機能活性の他の代理のマーカーは、p21、c-Mycおよびp53を含む。AR活性を調節する複数の治療剤がCRPCにおける使用に承認されると仮定して、p300標的化および続くAR調節の効果を評価するバイオマーカーは、既に広く利用可能であり、そして臨床の場で使用される。
【００９４】
種々のタイプの癌がARを発現することが示されている。前立腺癌に加えて、これらは、乳癌および膀胱癌を含む。p300活性の調節は、このような癌の治療においておよびARが発現される他の症状において治療有用性を有すると期待される。さらに、p300が他の核ホルモン受容体のレベルを制御し、それによってp300標的化剤の臨床有用性をさらに拡張することが実現可能である。
【００９５】
最近の刊行物(Ogiwara et al. (2016) Cancer Discovery. 6; 430-445)は、CBPにおいて機能喪失突然変異を有する腫瘍がp300阻害に対して非常に高感度であることを示している。逆に、p300の変異を有する腫瘍は、CBP阻害に対して非常に高感度である。肺癌において、遺伝子分析は、非小細胞および小細胞腫瘍の両方の15%までがこれらの機能喪失突然変異を有することを明らかにする。同様の変異が、膀胱癌の25%までにおいて、およびリンパ腫および白血病を含む多数の血液学的悪性腫瘍においてもまた見い出されている。p300および/またはCBPの調節は、これらの変異を有する腫瘍における治療有用性を有すると期待される。
【００９６】
さらなる最近の刊行物(Casey et al. (2016) Science. 352; 227-231; Ghosh et al. (2016) JBCオンライン)は、CBP/p300がCTLA4/PDL1などの鍵となる免疫チェックポイントたんぱく質の発現、およびt-制御細胞の分化および機能を制御することが示されている。p300および/またはCBPの調節は、免疫-腫瘍系を標的化する薬剤と組み合わせた場合に追加の治療有用性を提供すると期待される。
【００９７】
本発明の化合物は、モジュレーターp300および/またはCBP活性としての活性を有する。従ってそれは、癌またはARが発現している別の臨床症状を治療するために、またはCBPおよび/またはp300機能が活性化される癌において使用され得る。治療され得る癌は、ARを発現するかまたはそうでなければARに関連する癌、CBPまたはp300における機能喪失突然変異を有する癌、および活性化されたCBPおよび/またはp300を有する癌を含む。
【００９８】
治療され得る癌は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、リンパ腫および白血病を含むが、これらに制限されない。前立腺癌は、例えば療法抵抗性前立腺癌(CRPC)であり得る。肺癌は、例えば非小細胞肺癌または小細胞肺癌であり得る。癌を患うヒトまたは動物患者は、従って、それらへの本発明の化合物の投与を含む方法によって治療され得る。患者の状態は、それによって改善または良くなり得る。
【００９９】
本発明の化合物は、従って、放射線治療または癌の治療のための別の治療剤と併用してヒトまたは動物患者に投与され得る。本発明は、従って、本発明の化合物または本発明の化合物を含有する医薬組成物が、癌の治療のために、放射線治療と同時にまたは連続して投与される;または別の治療剤と同時に連続してまたは組み合せ製剤として投与される組み合せ療法をさらに提供する。
【０１００】
他の治療剤またはそれぞれの他の治療剤は、治療される癌のタイプについて通常使用される剤である。前立腺癌の治療のために本発明の化合物と典型的に組み合わされる治療剤の種類は、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、例えばエンザルタミド、およびCYP17A1の阻害剤(17α-ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ)、例えばアビラテロン;細胞毒性化学療法、例えばドセタキセルを含む;肺癌の治療のため、細胞毒性化学療法、例えばシスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセルを含む;膀胱癌の治療のため、細胞毒性化学療法、例えばゲムシタビン、シスプラチンまたは免疫療法、例えばカルメット-ゲラン桿菌(BCG)を含む。本発明の化合物と組み合わされ得る他のクラスの剤は、免疫チェックポイント阻害剤、例えばペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ;オラパリブなどのPARPの阻害剤(ポリADPリボースポリメラーゼ);およびCDK4/6の阻害剤(サイクリン依存性キナーゼ4および6)を含む。
【０１０１】
本明細書中で使用される用語「組み合わせ」は、同時、別個または連続投与をいう。投与が連続または別個である場合、第２の成分の投与の遅れは組み合せの有益な効果を喪失しないようなものであるべきである。
【０１０２】
本発明はさらに、癌、例えば上述の特定のタイプの癌の予防または療法治療における別個、同時または連続投与のための、
(a)上記で定義した通りの本発明の化合物;および
(b)１種以上の他の治療剤;
を含む製品を提供する。他の治療剤は、例えばアンドロゲン受容体アンタゴニスト、CYP17A1の阻害剤、PARPの阻害剤またはCDK4/6の阻害剤であり得る。より特定すると、それはエンザルタミド、アビラテロンまたはオラパリブであり得る。
【０１０３】
本発明の化合物は、種々の剤型、例えば錠剤、カプセル、糖-またはフィルム-被覆錠剤、液体溶液また懸濁液などの形態の経口、または例えば筋肉内、静脈内または皮下などの非経口で投与され得る。化合物は、従って注射または注入によって与えられ得る。
【０１０４】
投薬量は、患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路を含む種々の因子に依存する。１日投薬量は、広範な制限内で変化し得、そしてそれぞれの特定の場合において個々の要求に調整される。しかしながら、典型的には、化合物が成人のヒトに単独で投与される場合、それぞれの投与経路に適合される投薬量は、0.0001〜50 mg/kgであり、最も一般的には0.001〜10 mg/kg体重の範囲、例えば0.01〜1 mg/kgである。このような投薬量は、例えば、１日に1〜5回与えられ得る。静脈内注射について、適切な１日用量は、0.0001〜1 mg/kg体重、好ましくは0.0001〜0.1 mg/kg体重である。１日投薬量は、単回投薬量として、または分割投与計画に従って投与され得る。
【０１０５】
本発明の化合物は、薬学的または獣医学的に許容可能な担体または希釈剤もまた含有する薬学的または獣医学的組成物としての使用のために処方される。組成物は、典型的には、従来の方法に従って調製され、そして薬学的または獣医学的に適切な形態で投与される。化合物は、任意の従来の形態で、例えば以下のように投与され得る:
A)経口、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、液体溶液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、ハードまたはソフトカプセル、またはシロップまたはエリキシル。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造について当該分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そしてこのような組成物は、薬学的に上品かつ口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群より選ばれる１種以上の剤を含み得る。
【０１０６】
錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合して活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ、じゃがいもでんぷん、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;顆粒化剤および崩壊剤、例えばトウモロコシでんぷん、アルギン酸、アルギネートまたはデンプングリコール酸ナトリウム;結合剤、例えばスターチ、ゼラチンまたはアカシア; 潤滑剤、例えばシリカ、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸またはタルク;泡立ち混合物;染料、甘味料、レシチン、ポリソルベートまたは硫酸ラウリルなどの湿潤剤であり得る。錠剤は、被覆されていなくてもよく、または消化管における崩壊および吸着を遅らせ、それによってより長期間にわたって持続した作用を提供するために、公知の技術によって被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が用いられ得る。このような製剤は、公知の方法、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣またはフィルムコーティングプロセスによって製造され得る。
【０１０７】
経口使用のための処方物はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルとして、または活性成分がそれ自体として存在しているかまたは水または油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとして存在し得る。
【０１０８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドントラガカンドゴムおよびアカシアゴムである;分散剤または湿潤剤は、天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。
【０１０９】
該水性懸濁液はまた、１種以上の保存剤、例えばエチルまたはn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含み得る。
【０１１０】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油またはココナッツ油中に、または液体パラフィンなどの鉱油中に懸濁することによって処方され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含み得る。
【０１１１】
上記で説明したような甘味剤、および芳香剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤のこの添加によって保存され得る。水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の保存剤と混合して活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上述したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、芳香剤および着色剤もまた、存在し得る。
【０１１２】
本発明の医薬組成物はまた、水中油乳濁液の形態であり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油または落花生油、または鉱油、例えば液体パラフィンまたはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然に存在するリン脂質、例えば大豆レシチンおよび脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノ-オレエート、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。乳濁液はまた、甘味剤および芳香剤を含み得る。シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースとともに処方され得る。特に、糖尿病患者のためのシロップは、担体として製品、例えばソルビトールのみを含み得、これはグルコースへと代謝せず、または非常の少量のグルコースにしか代謝しない。
【０１１３】
このような処方物はまた、鎮痛薬、保存剤および芳香剤および着色剤を含み得る。
【０１１４】
B)非経口、皮下、または静脈内、または筋肉内、または胸骨内のいずれか、または注入技術による、滅菌注射可能水性または油性懸濁液の形態。この懸濁液は、上述した湿潤剤および懸濁化剤のこれらの適切な分散を用いて、公知の技術に従って処方され得る。滅菌注射可能製剤はまた、非毒性父性許容可能希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液として、であり得る。
【０１１５】
使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中で、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、溶媒または懸濁媒体として滅菌固定油が通常使用される。この目的のために、合成モノ-またはジグリセリドを含む任意の無菌の固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製における使用を見い出す。
【０１１６】
C)吸入による、噴霧器のためのエアロゾルまたは溶液の形態。
【０１１７】
D)直腸に、薬物を、常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、そしてそれ故直腸中で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製される坐剤の形態。このような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１１８】
E)局所的に、クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼液、溶液または懸濁液の形態。
【０１１９】
本発明を、さらに以下の実施例および参考例に記載する:
表1: 略号
AcOH          氷酢酸
aq            水性
Ac            アセチル
Boc            tert-ブトキシカルボニル
br            ブロード
CatCart（登録商標）  触媒カートリッジ
CDI            1,1-カルボニル-ジイミダゾール
d              ダブレット
DCM              ジクロロメタン
DIPEA          N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF              N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO            ジメチルスルホキシド
(ES+)            エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード
Et            エチル
EtOAc          酢酸エチル
FCS            ウシ胎児血清
HOBt          1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
hr            時間
(M+H)+          プロトン化分子イオン
Me            メチル
MeCN          アセトニトリル
MeOH          メタノール
MHz            メガヘルツ
min            分
m/z:          質量対電荷比
NMP            1-メチルピロリジン-2-オン(N-メチル-2-ピロリドン)
NMR            核磁気共鳴(分光法)
PdCl2dppf      (1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド
Ph            フェニル
PBS          リン酸緩衝化生理食塩水
PPh3            トリフェニルホスフィン
q              カルテット
RT            室温
RP HPLC      逆相高速液体クロマトグラフィー
s              シングレット
SCX          固体支持カチオン交換(樹脂)
SNAr          求核芳香族置換
t            トリプレット
TBAF          テトラブチルアンモニウムフルオリド
TEA            トリエチルアミン
TFA          トリフルオロ酢酸
THF          テトラヒドロフラン
TIPS-Cl      クロロトリイソプロピルシラン
TMB        3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン
XantPhos      4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
【０１２０】
一般的手順
全ての出発物質および溶媒は、商業的供給源から得たか、または文献の記載に従って調製したかのいずれかであった。特に指示しない限り、全ての反応は攪拌した。有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで通常通り乾燥した。水素化は、定められた条件下、Thales H-キューブフローリアクター上で行った。
【０１２１】
カラムクロマトグラフィーは、指示された量を用いて、プレパックシリカ(230-400メッシュ、40-63 μM)カートリッジ上で行った。SCXは、Supelcoから購入し、そして使用前に1M塩酸で処理した。特に指示しない限り、精製すべき反応混合物は、まずMeOHで希釈し、そして数滴のAcOHで酸性にした。この溶液をSCX上に直接負荷し、そしてMeOHで洗浄した。次いで所望の物質をMeOH中1% NH3で洗浄することにより溶出した。
【０１２２】
分析方法
逆相高速液体クロマトグラフィー：
分析HPLCは、Waters Xselect CSH C18、2.5 μm、4.6x30 mmカラムを用い、0.1%水性ギ酸中MeCN中0.1%ギ酸の勾配で溶出して; Waters Xbridge BEH C18、2.5 μm、4.6x30 mmカラムを用い、水性10 mM重炭酸アンモニウム中MeCNの勾配で溶出して行った。溶出したピークのUVスペクトルは、Agilent 1100システム上のダイオードアレイまたは可変波長検出器のいずれかを用いて測定した。
【０１２３】
分析LCMSは、Waters Xselect CSH C18、2.5 μm、4.6x30 mmカラムを用い、0.1%水性ギ酸中MeCN中0.1%ギ酸の勾配で溶出して(方法1); Waters Xbridge BEH C18、2.5 μm、4.6x30 mmカラムを用い、水性10 mM重炭酸アンモニウム中MeCNの勾配で超出して(方法2)行った。溶出したピークのUVおよび質量スペクトルは、正負イオンエレクトロスプレーで6120シングル四重極質量分析計を有するAgilent 1200またはAgilent Infinity 1260 LCMSのいずれか上の可変波長検出器を用いて測定した。
【０１２４】
分析UPLC/MSは、Waters Acquity CSH C18、1.7 μm、2.1x30 mmカラムを用い、水中0.1%ギ酸中MeCN中0.1%ギ酸の勾配で溶出して行った。勾配は、0.0-0.11分から得た5% MeCNの開始点で構築した。5-95%からの勾配は、2.15-2.56分からのフラッシュとともに0.11-2.15分の間で生じる。5% MeCNまでのカラム再平衡は、2.56-2.83分である。溶出したピークのUVスペクトルは、Acquity PDAを用いて測定し、そして質量スペクトルは、ESI pos/neg切替を有するAcquity QDa検出器を用いて記録した。
【０１２５】
分取HPLCは、0.1%水性ギ酸中MeCN中0.1%ギ酸の勾配または水性10 mM重炭酸アンモニウム中MeCNの勾配のいずれかを用いてWaters Xselect CSH C18、5 μm、19x50 mmカラムを用いて;または水性10 mM重炭酸アンモニウム中MeCNの勾配を用いてWaters Xbridge BEH C18、5 μm、19x50 mmカラムを用いて行った。画分を集め、続いてGilson 215分取HPLCまたはVarian PrepStar分取HPLC上で可変波長検出器により測定した単一波長でUVにより;正負イオンエレクトロスプレーでZQシングル四重極質量分析計およびWaters FractionLynx LCMS上で二波長検出器により測定した単一波長で質量およびUVにより検出した。
【０１２６】
1H NMR分光法: 1H NMRスペクトルは、400 MHzでBruker Avance III分光計で得た。クロロホルム-d、ジメチルスルホキシド-d6の中央ピーク、またはテトラメチルシランの内部標準のいずれかを基準として用いた。
【０１２７】
1H NMR分光法:
1H NMRスペクトルは、基準として残渣非重水素化溶媒を用い、400 MHzでBruker Avance III分光計で得た。
【０１２８】
実施例1
(1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキシル アセテート
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸
【０１２９】
【化１４】
2019535658.tif 000022
【０１３０】
DBU (20 ml, 133 mmol)を(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (8.0 g, 62.0 mmol)のアセトニトリル(15 mL)中の懸濁液に加え、次いで室温で10分間攪拌した。CuTMEDA (1.5 g, 3.23 mmol)を加え、次いで混合物をさらに10分間攪拌した。(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(10.0 g, 63.3 mmol)を加え、次いで混合物を50℃で18 h加熱した。残渣を水(200 mL)で希釈し、次いでジエチルエーテル(2 x 200 mL)で抽出した。水層を1 M 水性塩化水素(200 ml, 200 mmol)で処理し、次いで酢酸エチル(3 x 200 mL)で抽出した。合わせた水相をルースシリカゲル上で濃縮した。シリケートをシリカゲルフィルタープラグ上で精製し、EtOAc/ジクロロメタン(0-100%)で溶出して過剰の溶媒を保持したゲル状フィルムを得た。< 10 mbar、45℃での長時間のロータリーエバポレーション(時折ガラス棒で粉砕した)後、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(2.8 g, 16%)を薄黄色ガラスとして得た; Rt 1.41分(方法1); m/z 242。
【０１３１】
Trans-(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロヘキサノール
【０１３２】
【化１５】
2019535658.tif 000023
【０１３３】
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(2.85 mL, 23.14 mmol)、trans-(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノール (4.00 g, 34.7 mmol)およびTEA (6.45 mL, 46.3 mmol)をTHF (83 mL, 1018 mmol)中で48 h加熱還流した。反応物をRTまで冷却し、次いで溶媒を真空下でエバポレートし、そして橙色残渣をEtOAc (100 mL)とDCM (100 mL)と飽和水性NaHCO3 (100 mL)との間で分配し、そして層を分離した。水相をさらなるDCM (2 x 100 mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出液を水(100 mL)およびブライン(100 mL)で洗浄した。溶液をルースシリカゲル上で濃縮した。シリケートをCompanion上クロマトグラフィー(80 gカラム、0-100% EtOAc/イソヘキサン)により精製し、trans-(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロヘキサノール (5.79, 78%)を橙色固体として得た; Rt 2.22分(方法1); m/z 316。
【０１３４】
Trans-(1r,4r)-4-((2-アミノ-4-ブロモフェニル)アミノ)シクロヘキサノール
【０１３５】
【化１６】
2019535658.tif 000024
【０１３６】
Trans-(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロヘキサノール (5.79 g, 18.37 mmol)および濃アンモニア(11.45 mL, 294 mmol)をTHF (175 mL, 2131 mmol)および水(174 mL, 9682 mmol)に溶解した。亜ジチオン酸ナトリウム(37.9 g, 184 mmol)を加え、そして反応混合物をRTで18時間攪拌した。層を分離し、水層をさらにEtOAc (100 ml)で抽出し、そして合わせた有機物をブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして真空下でエバポレートしてtrans-(1r,4r)-4-((2-アミノ-4-ブロモフェニル)アミノ)シクロヘキサノール (3.87 g, 72%)を桃色固体として得た; Rt 1.16分(方法1); m/z 285。
【０１３７】
(S)-N-(5-ブロモ-2-((trans-(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(中間体C1)
【０１３８】
【化１７】
2019535658.tif 000025
【０１３９】
DIPEA (1.646 mL, 9.42 mmol)をtrans-(1r,4r)-4-((2-アミノ-4-ブロモフェニル)アミノ)シクロヘキサノール (1.129 g, 3.96 mmol)、(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (1 g, 4.15 mmol)およびHATU (1.863 g, 4.90 mmol)のDMF (12 mL, 155 mmol)溶液に加えた。茶色溶液をRTで4 h攪拌し、次いで混合物を酢酸エチル(50 mL)と水(50 mL)との間で分配し、そして層を分離した。有機相を水(50 mL)およびブライン(50 ml)で洗浄し、真空下で濃縮して粗暗オイル(3.3 g)を得、これをCompanion上クロマトグラフィー(40gカラム、0-10% MeOH/DCM)により精製して(S)-N-(5-ブロモ-2-((trans-(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (965 mg, 45%)を桃色泡状物として得た; Rt 1.92分(方法1); m/z 508。
【０１４０】
(1S,4r)-4-(5-ブロモ-2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキシル アセテート
【０１４１】
【化１８】
2019535658.tif 000026
【０１４２】
(S)-N-(5-ブロモ-2-((trans-(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (962 mg, 1.703 mmol)を酢酸(7.5 mL, 131 mmol)に溶解し、そして70℃で20 h攪拌し、RTまで冷却し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー(40 gカラム、0-10% MeOH/DCM)により精製して(1S,4r)-4-(5-ブロモ-2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキシル アセテート(480 mg, 37%)を無色固体として得た; Rt 2.37分(方法1); m/z 532。
【０１４３】
(1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキシル アセテート
【０１４４】
【化１９】
2019535658.tif 000027
【０１４５】
1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール(27.4 mg, 0.282 mmol)、酢酸カリウム(92 mg, 0.939 mmol)、PdOAc2 (4.22 mg, 0.019 mmol)、(1S,4r)-4-(5-ブロモ-2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキシル アセテート (100 mg, 0.188 mmol)およびcataCXium（登録商標）A(13.47 mg, 0.038 mmol)を窒素下2-メチルブタン-2-オール(1234 μl, 11.27 mmol)中に懸濁した。反応混合物を窒素で5分間清浄し、次いで100℃で18 h加熱した。反応物をRTまで冷却し、そしてEtOAc (40 mL)と水(30 mL)との間で分配した。有機相を分離し、ブライン(25 mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して黄色オイルを得、これをシリカゲル上クロマトグラフィー(24 gカラム、0-5% MeOH/DCM)により精製して(1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキシル アセテート(38 mg, 36%)を無色固体として得た; Rt 1.93分(方法1), m/z 549; 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.06 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.84 (1H, ddd, J=13.3, 7.4, 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.38 (1H, dt, J=10.6, 9.2 Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 7.16 (0H, d, J=9.3 Hz), 6.13 (1H, d, J=7.4 Hz), 5.06 - 4.94 (1H, m), 4.60 (1H, t, J=12.5 Hz), 3.90 (3H, s), 2.81 - 2.53 (3H, m), 2.48 - 2.39 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.15 - 2.05 (4H, m), 2.04 (3H, s), 1.98 - 1.88 (1H, m), 1.88 - 1.79 (1H, m), 1.79 - 1.63 (2H, m)。
【０１４６】
実施例2
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０１４７】
【化２０】
2019535658.tif 000028
【０１４８】
(1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)-5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキシル アセテート (27 mg, 0.049 mmol)をMeOH (1991 μl, 49.2 mmol)中に希釈した。炭酸カリウム(20.41 mg, 0.148 mmol)を加え、そして懸濁液をRTで2 h攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで固体をDCM (5mL)に溶解し、超音波処理し、そしてシリカゲル上に乾燥負荷した。粗生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(12 gカラム、0-10% MeOH/DCM)により精製して(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (20 mg, 79%)を無色固体として得た; Rt 1.52分(方法1), m/z 507; 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.37 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 2.83 - 2.60 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.62 - 1.39 (m, 2H)。
【０１４９】
実施例3
(S)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン
4-ブロモ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-ニトロアニリン
【０１５０】
【化２１】
2019535658.tif 000029
【０１５１】
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1.90 mL, 15.44 mmol)、4,4-ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩(2.65 g, 15.44 mmol)および炭酸カリウム(5.34 g, 38.6 mmol)をアセトニトリル(46.8 ml, 896 mmol)中で4.5 h加熱還流(82℃)した。反応物をRTまで冷却し、そして週末にかけて放置した。混合物を水(200 mL)で希釈し、次いで橙色沈殿物をろ取した。粗生成物(5.8g湿潤橙色固体)をCompanion上クロマトグラフィー (80 gカラム、0-100% EtOAc/DCM)により精製して4-ブロモ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-ニトロアニリン (4.33 g, 82%)を橙色固体として得た; Rt 1.99分(方法2); m/z 381 (M+H)+ (ES+)。
【０１５２】
4-ブロモ-N1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンゼン-1,2-ジアミン
【０１５３】
【化２２】
2019535658.tif 000030
【０１５４】
亜ジチオン酸ナトリウム(26.6 g, 129 mmol)を4-ブロモ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-ニトロアニリン (4.33 g, 12.92 mmol)、濃アンモニア(9.81 ml, 252 mmol)、水(39.1 mL, 2171 mmol)およびTHF (48.7 mL, 594 mmol)の混合物に加え、次いで室温で18 h攪拌した。反応混合物をろ過して白色固体を除去した。固体をAcOEt (100mL)で洗浄した。層を分離し、水層をEtOAc (2 x 100 mL)で抽出し、合わせた有機物を水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして真空下エバポレートして粗オイル(2.89 g)にした。粗物質をSCX (捕捉および放出)に負荷し、MeOH次いでMeOH中1% NH3で溶出して4-ブロモ-N1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンゼン-1,2-ジアミン (2.53 g, 63%)を粘着性紫色オイルとして単離した; Rt 2.21分(方法1); m/z 305。
【０１５５】
(S)-N-(5-ブロモ-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド
【０１５６】
【化２３】
2019535658.tif 000031
【０１５７】
DIPEA (2.075 mL, 11.88 mmol)を4-ブロモ-N1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンゼン-1,2-ジアミン (1.45 g, 4.75 mmol)、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸 (0.675 g, 5.23 mmol)およびHATU (2.349 g, 6.18 mmol)のDMF (15.82 mL, 204 mmol)溶液に加えた。茶色溶液をRTで15 h攪拌した。反応物を水(100 mL)に注いだ。懸濁液が形成し、これはろ過するのが困難であった; DCM (100 mL)を加えた。有機ろ液を水(2 x 100 mL)で洗浄した。水層をDCM (50 mL)で２回抽出し、そして有機物を合わせ、そしてブライン(100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して暗赤色オイル固体混合物を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(40 g、DCM/AcOEt: 100/0〜50/50を用いた)により精製して(S)-N-(5-ブロモ-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (1.92 g, 87%)を茶色泡状物として単離した; Rt 1.92分(方法1); m/z 417。
【０１５８】
(S)-5-(5-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン
【０１５９】
【化２４】
2019535658.tif 000032
【０１６０】
(S)-N-(5-ブロモ-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド (1.92 g, 4.61 mmol)を酢酸(18.48 mL, 323 mmol)に溶解し、そして70℃で15 h攪拌した。反応物をRTまで冷却し、そして真空下で濃縮した。粗茶色オイルをフラッシュクロマトグラフィー(4 g companion、DCM/MeOH: 100/0〜90/10を用いた)により精製して(S)-5-(5-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (1.42 g, 3.39 mmol, 73.4 %収率)を桃茶色固体として単離した; Rt 1.84分(方法1); m/z 399。
【０１６１】
(S)-5-(5-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン
【０１６２】
【化２５】
2019535658.tif 000033
【０１６３】
CuTMEDA (0.711 g, 1.532 mmol)を(S)-5-(5-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-2-オン (1.22 g, 3.06 mmol)の攪拌したピリジン(36.9 ml, 456 mmol)溶液に加え、次いで混合物を40℃で15分攪拌した。(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(1.28 g, 8.12 mmol)を加え、次いで混合物を40℃で2.5 h加熱した。反応物をRTまで冷却し、次いで真空下で濃縮して緑色残渣を得、これを酢酸エチル(100 mL)で希釈し、そしてセライトのパッドを通してろ過して銅塩を除去した。ろ液を水(3 x 100 mL)および飽和ブライン(100 mL)で洗浄し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した粗生成物をCompanion上フラッシュクロマトグラフィー(24 g、DCM/AcOEt: 100/0〜0/100)により精製して(S)-5-(5-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン (1.23 g, 2.290 mmol, 74.7 %収率)を白色泡状物として単離した; Rt 2.53分(方法1); m/z 510。
【０１６４】
(S)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン
【０１６５】
【化２６】
2019535658.tif 000034
【０１６６】
1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール(0.057 g, 0.588 mmol)、酢酸カリウム(0.192 g, 1.960 mmol)、PdOAc2 (8.80 mg, 0.039 mmol)およびジ((3S,5S,7S)-アダマンタン-1-イル)(ブチル)ホスフィン(cataCXium（登録商標）A) (0.028 g, 0.078 mmol)を窒素下2-メチルブタン-2-オール(2.57 ml, 23.51 mmol)中に懸濁した。反応混合物を窒素で5分間清浄し、次いで(S)-5-(5-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン (0.2 g, 0.392 mmol)を加えた。緑色懸濁液を100℃で24h加熱した。反応物をRTまで冷却し、そしてEtOAc (40 mL)と水(30 ml)との間で分配した。有機相を分離し、ブライン(25 ml)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して黄色オイルを得た。粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー(24 gカラム、0-5% MeOH/DCM)により精製して(S)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン (69.5 mg, 33%)をベージュ色固体として得た; Rt 2.02分(方法1), m/z 527 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.86 (ddd, J = 13.3, 7.4, 2.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (q, J = 10.6, 9.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.12 - 6.06 (m, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.81 - 2.61 (m, 2H), 2.61 - 2.42 (m, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.17 - 1.93 (m, 4H)。
【０１６７】
実施例4
(S)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン
【０１６８】
【化２７】
2019535658.tif 000035
【０１６９】
(S)-5-(5-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン (100 mg, 0.196 mmol)、炭酸カリウム(54.2 mg, 0.392 mmol)および1,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(56.6 mg, 0.255 mmol)の1,4-ジオキサン(2 ml, 23.38 mmol)および水(0.4 ml, 22.20 mmol)溶液にPd(Ph3P)4 (34.0 mg, 0.029 mmol)を加えた。混合物を窒素で脱気し、そして90℃で5 h加熱し、次いでRTまで冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を水(20 mL)で処理し、そしてDCM (3 x 20 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、次いでMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して赤色オイルを得、これをシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(12 gカラム、0-40% THF/DCM)により精製して無色固体を得た。粗生成物をMeOH中のSCX(2 g)のカラムに負荷した。カラムをMeOHで洗浄し、次いで生成物をMeOH中の0.7 Mアンモニアで溶出した。得られた混合物を真空下で濃縮して(S)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン (51 mg, 49%)を無色固体として得た; Rt 2.22分(方法1), m/z 526 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.86 (ddd, J = 13.3, 7.4, 2.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 1H), 7.30 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.85 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.34 - 2.10 (m, 5H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.94 (s, 3H)。
【０１７０】
実施例5
(S)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン
【０１７１】
【化２８】
2019535658.tif 000036
【０１７２】
(S)-5-(5-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン (0.725 g, 1.421 mmol)および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (0.541 g, 2.131 mmol)の1,4-ジオキサン(11.84 ml, 1.421 mmol)溶液に酢酸カリウム(0.446 g, 4.55 mmol)およびPdCl2(dppf)(0.099 g, 0.135 mmol)を加えた。混合物を窒素で脱気し、そして85℃で2 h加熱し、次いでRTまで冷却した。反応物をさらに2 h加熱し、そしてRTまで一晩冷却した。粗反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、DCM (5 mL)で洗浄し、次いで揮発性物質を真空下で除去し、そしてオイルをCompanion上フラッシュクロマトグラフィー (12 g、0-100% AcOEt / DCM)により精製して粗(S)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン (0.746 g, 43%)を茶色泡状物として得た; Rt 1.87分(方法1), m/z 476 (M+H)+ (ES+) - LCMSにより分かるように(S)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オンが混入しており、次の工程において約1:1混合物として実行した。
【０１７３】
(S)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン
【０１７４】
【化２９】
2019535658.tif 000037
【０１７５】
水(0.308 mL, 17.12 mmol)および(S)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン (0.373 g, 0.308 mmol)および5-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール(0.065 g, 0.369 mmol)の1,4-ジオキサン(1.712 mL, 20.01 mmol)および炭酸カリウム(0.128 g, 0.923 mmol)中の混合物を窒素で10 mn清浄した。次いでPdCl2(dppf) (0.023 g, 0.031 mmol)を加え、そして反応混合物を90℃で15 h加熱した。さらなる1,4-ジオキサン(0.5 mL)中の5-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール(30mg)を反応混合物に加え、そして同温度で1.75 h攪拌を続けた。新鮮なPdCl2(dppf) (0.023 g, 0.031 mmol)を加え、そして1.5 h攪拌を続け、次いで反応物をRTまで冷却し、そしてEtOAc (40 mL)と水(30 mL)との間に分配した。有機相を分離し、ブライン(25 mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー(4 gカラム、DCM/ AcOEt: 100/0〜0/100次いでMeOH)により精製して暗茶色残渣(97 mg)を得た。さらなるフラッシュクロマトグラフィー精製(4 g、グレースシリカカラム、DCM/AcOEt: 100/0〜0/100次いでDCM/MeOH: 100/0〜90/10を用いた)により(S)-5-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン (33 mg, 19%)を緑色固体として単離した; Rt 1.47分(方法1), m/z 526 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.85 (ddd, J = 13.3, 7.4, 2.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (q, J = 10.7, 9.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.07 (dd, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.80 - 2.59 (m, 2H), 2.58 - 2.41 (m, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 4H), 1.99 - 1.91 (m, 2H)。
【０１７６】
参考例:実施例7〜22で用いた中間体の合成
中間体1: Trans-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロヘキサノール
【０１７７】
【化３０】
2019535658.tif 000038
【０１７８】
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(5.0 g, 22.7 mmol)、trans-4-アミノシクロヘキサノール (4 g, 34.7 mmol)および炭酸カリウム(5.0 g, 36.2 mmol)をアセトニトリル中、80℃で3 h攪拌した。混合物を水(150 mL)で希釈し、そして沈殿物をろ取してtrans-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロヘキサノール (8 g, 22.6 mmol, 99 %収率)を橙色固体として得た。さらなる精製なしで次の工程に用いた。
【０１７９】
中間体2: 4-ブロモ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-ニトロアニリン
【０１８０】
【化３１】
2019535658.tif 000039
【０１８１】
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1.90 mL, 15.4 mmol)、4,4-ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩(2.65 g, 15.4 mmol)および炭酸カリウム(5.3 g, 38.6 mmol)をアセトニトリル(46.8 ml, 896 mmol)中、80℃で4.5 h加熱した。反応物をRTまで冷却し、そして週末にかけて放置した。混合物を水(200 mL)で希釈し、次いで橙色沈殿物をろ取した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-100% EtOAc/DCM)により精製して4-ブロモ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-ニトロアニリン (4.33 g, 82%)を橙色固体として得た; Rt 1.99分(方法2); m/z 381 (M+H)+。
【０１８２】
中間体3: Cis-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール
【０１８３】
【化３２】
2019535658.tif 000040
【０１８４】
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(5 g, 22.7 mmol)、cis-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール (4.2 g, 32.7 mmol)および炭酸カリウム(8.0 g, 57.9 mmol)をアセトニトリル中、80℃で3 h攪拌した。混合物を水(150 mL)で希釈し、そして沈殿物をろ取してcis-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール(8.9 g, 22.7 mmol)を橙色固体として得、これをさらなる精製なしで次の工程に用いた。
【０１８５】
中間体4: 4-ブロモ-N-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-2-ニトロアニリン
【０１８６】
【化３３】
2019535658.tif 000041
【０１８７】
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(5 g, 22.73 mmol)、trans-4-メトキシシクロヘキサンアミニウムクロリド(5.0 g, 30.2 mmol)および炭酸カリウム(10.0 g, 72.4 mmol)をアセトニトリル中70℃で3 h攪拌した。混合物を水(150 mL)で希釈し、そして沈殿物をろ取して4-ブロモ-N-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-2-ニトロアニリン (8.5 g, 22.7 mmol)を橙色固体として得、これをさらなる精製なしで次の工程に用いた。
【０１８８】
中間体5: Trans-(1r,4r)-4-((2-アミノ-4-ブロモフェニル)アミノ)シクロヘキサノール
【０１８９】
【化３４】
2019535658.tif 000042
【０１９０】
rans-(1r,4r)-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)シクロヘキサノール (5.8 g, 18.4 mmol)および濃アンモニア(11.5 mL)をTHF (175 mL)および水(175 mL)に溶解した。亜ジチオン酸ナトリウム(37.9 g, 184 mmol)を加え、そして反応混合物をRTで18時間攪拌した。層を分離し、水層をEtOAc (100 ml)でさらに抽出し、そして合わせた有機物をブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして真空下でエバポレートしてtrans-(1r,4r)-4-((2-アミノ-4-ブロモフェニル)アミノ)シクロヘキサノール (3.87 g, 72%)を桃色固体として得た; Rt 1.16分(方法1); m/z285 (M+H)+。
【０１９１】
中間体6 :4-ブロモ-N1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンゼン-1,2-ジアミン
【０１９２】
【化３５】
2019535658.tif 000043
【０１９３】
亜ジチオン酸ナトリウム(26.6 g, 129 mmol)を4-ブロモ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-ニトロアニリン (4.33 g, 12.9 mmol)、濃アンモニア(9.81 ml, 252 mmol)、水(39 mL)およびTHF (50 mL)の混合物に加え、次いで室温で18 h攪拌した。反応混合物をろ過して白色固体を除去した。固体を酢酸エチル(100 mL)で洗浄した。層を分離し、そして酢酸エチル(2 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして真空下でエバポレートして粗オイル(2.89 g)にした。粗物質をSCX(捕捉および放出)上に負荷し、MeOH次いでMeOH中の1% NH3で溶出して4-ブロモ-N1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンゼン-1,2-ジアミン (2.53 g, 63%)を粘着性紫色オイルとして単離した; Rt 2.21分(方法1); m/z 305 (M+H)+。
【０１９４】
中間体7: Cis-4-((2-アミノ-4-ブロモフェニル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール
【０１９５】
【化３６】
2019535658.tif 000044
【０１９６】
亜ジチオン酸ナトリウム(15.0 g, 73.2 mmol)をcis-4-((4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール (8.9 g, 22.7 mmol)のテトラヒドロフラン(75 mL)、水(75 mL)および28%水酸化アンモニウム(17 mL)溶液に加えた。4 h後、混合物を水(300 mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(3 x 300 mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(300 mL)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして減圧下で濃縮してcis-4-((2-アミノ-4-ブロモフェニル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール(5.0 g, 16.5 mmol, 73 %収率)を茶色固体として得た。粗生成物をさらなる精製なしで次の工程に用いた。UPLC-MS: Rt0.91分, m/z 299, 301 (M+H)+。
【０１９７】
中間体8: 4-ブロモ-N1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)ベンゼン-1,2-ジアミン
【０１９８】
【化３７】
2019535658.tif 000045
【０１９９】
亜ジチオン酸ナトリウム(20.0 g, 98 mmol)を4-ブロモ-N-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-2-ニトロアニリン (8.5 g, 22.7 mmol)のテトラヒドロフラン(75 L)、水(75 L)および28%水酸化アンモニウム(17 mL)溶液に加えた。3 h後、混合物を水(300 mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(3 x 300 mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(300 mL)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して4-ブロモ-N1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)ベンゼン-1,2-ジアミン (6.2 g, 20.5 mmol, 90 %収率)を茶色固体として得た。粗生成物をさらなる精製なしで次の工程に用いた。UPLC-MS: Rt1.04分, m/z 299, 301 (M+H)+。
【０２００】
中間体9:(S)-N-(5-ブロモ-2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-6-オキソピぺリジン-2-カルボキサミド
【０２０１】
【化３８】
2019535658.tif 000046
【０２０２】
酢酸エチル(10.0 mL, 17.8 mmol)中の50% T3P（登録商標）をtrans-4-((2-アミノ-4-ブロモフェニル)アミノ)シクロヘキサノール (3.9 g, 13.5 mmol)、(S)-6-オキソピぺリジン-2-カルボン酸 (2.0 g, 14.0 mmol)およびDIPEA (3.0 ml, 17.2 mmol)の攪拌したジクロロメタン(50 mL)溶液に滴下した。混合物を室温で3 h攪拌した。混合物を水(50 mL)で洗浄し、次いで80 gシリカゲルカラム上に直接負荷した。カラムをTHF/DCM 25-100%で溶出し、桃色固体を得た。固体をDCM:TBME:イソヘキサン (1:3:6, 50 mL)中で粉末化して(S)-N-(5-ブロモ-2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-6-オキソピぺリジン-2-カルボキサミド(2.5 g, 6.0 mmol, 46 %収率)を桃色固体として得た。UPLC-MS: Rt 0.94分, m/z 410, 412 (M+H)+。
【０２０３】
中間体10:(S)-N-(5-ブロモ-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-6-オキソピぺリジン-2-カルボキサミド
【０２０４】
【化３９】
2019535658.tif 000047
【０２０５】
酢酸エチル(10.0 mL, 17.8 mmol)中の50% T3P（登録商標）を4-ブロモ-N1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンゼン-1,2-ジアミン (4.2 g, 13.6 mmol)、(S)-6-オキソピぺリジン-2-カルボン酸 (2.0 g, 14.0 mmol)およびDIPEA (3.0 ml, 17.2 mmol)の攪拌したジクロロメタン(50 mL)溶液に滴下した。混合物を室温で3 h攪拌した。混合物を水(50 mL)で洗浄し、次いで80 gシリカゲルカラム上に直接負荷した。カラムをTHF/DCM 25-100%で溶出し、桃色固体を得た。固体をDCM:TBME:イソヘキサン(1:3:6, 50 mL)中で粉末化して(S)-N-(5-ブロモ-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-6-オキソピぺリジン-2-カルボキサミド(4.3 g, 9.9 mmol, 73 %収率)を薄桃色固体として得た。UPLC-MS: Rt 1.29分, m/z 430, 432 (M+H)+。
【０２０６】
中間体11: (S)-N-(5-ブロモ-2-((cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-6-オキソピぺリジン-2-カルボキサミド
【０２０７】
【化４０】
2019535658.tif 000048
【０２０８】
酢酸エチル(11.0 mL, 19.5 mmol)中の50% T3P（登録商標）をcis-4-((2-アミノ-4-ブロモフェニル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール (5.0 g, 16.5 mmol)、(S)-6-オキソピぺリジン-2-カルボン酸 (2.5 g, 17.5 mmol)およびDIPEA (3.5 ml, 20.0 mmol)の攪拌したジクロロメタン(50 mL)溶液に滴下した。混合物を室温で3 h攪拌した。混合物を水(50 mL)で洗浄し、次いで80 gシリカゲルカラム上に直接負荷した。カラムをTHF/DCM 25-100%で溶出し、桃色固体を得た。固体をDCM:TBME:イソヘキサン(1:3:6, 50 mL)中で粉末化して(S)-N-(5-ブロモ-2-((cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-6-オキソピぺリジン-2-カルボキサミド (4.3 g, 10.0 mmol, 61 %収率)を薄桃色固体として得た。UPLC-MS: Rt 1.13分, m/z 424, 426 (M+H)+。
【０２０９】
中間体12:(S)-N-(5-ブロモ-2-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-6-オキソピぺリジン-2-カルボキサミド
【０２１０】
【化４１】
2019535658.tif 000049
【０２１１】
酢酸エチル(10.0 mL, 17.8 mmol)中の50% T3P（登録商標）を4-ブロモ-N1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)ベンゼン-1,2-ジアミン (4.2 g, 14 mmol)、(S)-6-オキソピぺリジン-2-カルボン酸 (2.2 g, 15 mmol)およびDIPEA (3 ml, 17 mmol)の攪拌したジクロロメタン(50 mL)溶液に滴下した。混合物を室温で3 h攪拌した。混合物を水(50 mL)で洗浄し、次いで80 gシリカゲルカラム上に負荷した。カラムをTHF/DCM 25-100%で溶出し、桃色固体を得た。固体をDCM:TBME:イソヘキサン (1:3:6, 50 mL)中で粉末化して(S)-N-(5-ブロモ-2-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-6-オキソピぺリジン-2-カルボキサミド (4.2 g, 9.80 mmol, 70 %収率)を薄桃色固体として得た。UPLC-MS: Rt1.14分, m/z 424, 426 (M+H)+。
【０２１２】
中間体13:(S)-6-(5-ブロモ-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン
【０２１３】
【化４２】
2019535658.tif 000050
【０２１４】
(S)-N-(5-ブロモ-2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-6-オキソピぺリジン-2-カルボキサミド (2.5 g, 6.03 mmol)を酢酸(50 mL)中、50℃で5日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50 mL)とジクロロメタン(50 mL)との間に分配した。有機相を分離し、そして水相をジクロロメタン(2 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、次いでろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を炭酸カリウム(1 g, 7.2 mmol)とともにメタノール(25 mL)中、室温で1 h攪拌した。混合物を塩化アンモニウム(1 g, 18.7 mmol)で処理し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水(25 mL)とジクロロメタン(25 mL)との間で分配し、次いで分離した。水相をジクロロメタン(25 mL)で抽出し、次いで乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して(S)-6-(5-ブロモ-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン (1.9 g, 4.8 mmol, 79 %収率)を茶色粘着性泡状物として得た。UPLC-MS: Rt 0.83分, m/z 392, 394 (M+H)+。
【０２１５】
中間体14: (S)-6-(5-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン
【０２１６】
【化４３】
2019535658.tif 000051
【０２１７】
(S)-N-(5-ブロモ-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-6-オキソピぺリジン-2-カルボキサミド (4.3 g, 9.9 mmol)を酢酸(50 mL)中、50℃で5日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50 mL)とジクロロメタン(50 mL)との間で分配した。有機相を分離し、そして水相をジクロロメタン(2 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、次いでろ過し、そして減圧下で濃縮して(S)-6-(5-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン (3.3 g, 7.4 mmol, 75 %収率)を茶色粘着性泡状物として得た。UPLC-MS: Rt1.25分, m/z 412, 414 (M+H)+。
【０２１８】
中間体15:(S)-6-(5-ブロモ-1-(cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン
【０２１９】
【化４４】
2019535658.tif 000052
【０２２０】
(S)-N-(5-ブロモ-2-((cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-6-オキソピぺリジン-2-カルボキサミド (4.3 g, 10.03 mmol)を酢酸(50 mL)中、50℃で5日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50 mL)とジクロロメタン(50 mL)との間で分配した。有機相を分離し、そして水相をジクロロメタン(2 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、次いでろ過し、そして減圧下で濃縮して(S)-6-(5-ブロモ-1-(cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン (4.0 g, 9.8 mmol, 97 %収率)を茶色粘着性泡状物として得た。UPLC-MS: Rt0.87分, m/z 406, 408 (M+H)+。
【０２２１】
中間体16:(S)-6-(5-ブロモ-1-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン
【０２２２】
【化４５】
2019535658.tif 000053
【０２２３】
(S)-N-(5-ブロモ-2-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)フェニル)-6-オキソピぺリジン-2-カルボキサミド (4.2 g, 9.80 mmol)を酢酸(50 mL)中、50℃で5日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50 mL)とジクロロメタン(50 mL)との間で分配した。有機相を分離し、そして水相をジクロロメタン(2 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、次いでろ過し、そして減圧下で濃縮して(S)-6-(5-ブロモ-1-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン (4.0 g, 9.6 mmol, 97 %収率)を茶色粘着性泡状物として得た。UPLC-MS: Rt 1.06分, m/z 406, 408 (M+H)+。
【０２２４】
中間体17:(S)-6-(5-ブロモ-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピぺリジン-2-オン
【０２２５】
【化４６】
2019535658.tif 000054
【０２２６】
酢酸銅(II)一水和物(300 mg, 1.50 mmol)を(S)-6-(5-ブロモ-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン (500 mg, 1.26 mmol)およびピリジン(1 mL, 12 mmol)の攪拌したジクロロメタン(50 mL)溶液に加えた。(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(700 mg, 4.43 mmol)を加え、そして混合物を室温で5 h攪拌した。混合物を水(50 mL)次いで飽和ブライン(50 mL)で洗浄した。粗ジクロロメタン溶液をシリカゲルカラム(12 g)上に直接負荷し、次いでTHF/DCM (0-50%)で溶出して灰白色泡状体を得た。泡状体をtert-ブチルメチルエーテル:イソヘキサン(1:4, 10 mL)中で粉末化して(S)-6-(5-ブロモ-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピぺリジン-2-オン (400 mg, 0.79 mmol, 62 %収率)を灰白色固体として得た。UPLC-MS: 1.23, m/z 504, 506 (M+H)+。
【０２２７】
中間体18:(S)-6-(5-ブロモ-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピぺリジン-2-オン
【０２２８】
【化４７】
2019535658.tif 000055
【０２２９】
酢酸銅(II)一水和物(300 mg, 1.50 mmol)を(S)-6-(5-ブロモ-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン (500 mg, 1.26 mmol)およびピリジン(1 mL, 12 mmol)の攪拌したジクロロメタン(50 mL)溶液に加えた。(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(700 mg, 4.01 mmol)を加え、そして混合物を室温で5 h攪拌した。混合物を水(50 mL)次いで飽和ブライン(50 mL)で洗浄した。粗ジクロロメタン溶液をシリカゲルカラム(12 g)上に直接負荷し、次いでTHF/DCM (0-50%)で溶出して灰白色泡状物を得た。泡状物をtert-ブチルメチルエーテル:イソヘキサン(1:4, 10 mL)中で粉末化して(S)-6-(5-ブロモ-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピぺリジン-2-オン (420 mg, 0.798 mmol, 63.3 %収率)を灰白色固体として得た。UPLC-MS: Rt1.28分, 35Cl/79Brについてm/z 520 (M+H)+。
【０２３０】
中間体19:(S)-6-(5-ブロモ-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピぺリジン-2-オン
【０２３１】
【化４８】
2019535658.tif 000056
【０２３２】
酢酸銅(II)一水和物(300 mg, 1.50 mmol)を(S)-6-(5-ブロモ-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン (500 mg, 1.26 mmol)およびピリジン(1 mL, 12 mmol)の攪拌したジクロロメタン(50 mL)溶液に加えた。(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(700 mg, 4.12 mmol)を加え、そして混合物を室温で5 h攪拌した。混合物を水(50 mL)次いで飽和ブライン(50 mL)で洗浄した。粗ジクロロメタン溶液をシリカゲルカラム(12 g)上に直接負荷し、次いでTHF/DCM (0-50%)で溶出して灰白色泡状物を得た。泡状物をtert-ブチルメチルエーテル:イソヘキサン(1:4, 10 mL)中で粉末化して(S)-6-(5-ブロモ-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピぺリジン-2-オン (400 mg, 0.77 mmol, 61 %収率)を灰白色固体として得た。UPLC-MS: Rt1.16分, m/z 516, 518 (M+H)+。
【０２３３】
中間体20:(S)-6-(5-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピぺリジン-2-オン
【０２３４】
【化４９】
2019535658.tif 000057
【０２３５】
酢酸銅(II)一水和物(300 mg, 1.50 mmol)を(S)-6-(5-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン (500 mg, 1.13 mmol)およびピリジン(1 mL, 12 mmol)の攪拌したジクロロメタン(50 mL)溶液に加えた。(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(700 mg, 4.43 mmol)を加え、そして混合物を室温で5 h攪拌した。混合物を水(50 mL)次いで飽和ブライン(50 mL)で洗浄した。粗ジクロロメタン溶液をシリカゲルカラム(12 g)上に直接負荷し、次いでTHF/DCM (0-50%)で溶出して灰白色泡状物を得た。泡状物をtert-ブチルメチルエーテル:イソヘキサン(1:4, 10 mL)中で粉末化して(S)-6-(5-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピぺリジン-2-オン (460 mg, 0.81 mmol, 72 %収率)を灰白色固体として得た。UPLC-MS: Rt 1.63分, m/z 524, 526 (M+H)+。
【０２３６】
中間体21:(S)-6-(5-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピぺリジン-2-オン
【０２３７】
【化５０】
2019535658.tif 000058
【０２３８】
酢酸銅(II)一水和物(300 mg, 1.50 mmol)を(S)-6-(5-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン (500 mg, 1.13 mmol)およびピリジン(1 mL, 12 mmol)の攪拌したジクロロメタン(50 mL)溶液に加えた。(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(700 mg, 4.12 mmol)を加え、そして混合物を室温で5 h攪拌した。混合物を水(50 mL)次いで飽和ブライン(50 mL)で洗浄した。粗ジクロロメタン溶液をシリカゲルカラム(12 g)上に直接負荷し、次いでTHF/DCM (0-50%)で溶出して灰白色泡状物を得た。泡状物をtert-ブチルメチルエーテル:イソヘキサン(1:4, 10 mL)で粉末化して(S)-6-(5-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピぺリジン-2-オン (480 mg, 0.89 mmol, 79 %収率)を灰白色固体として得た。UPLC-MS: Rt1.56分, m/z 536, 538 (M+H)+。
【０２３９】
中間体22:(S)-6-(5-ブロモ-1-(cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピぺリジン-2-オン
【０２４０】
【化５１】
2019535658.tif 000059
【０２４１】
酢酸銅(II)一水和物(300 mg, 1.50 mmol)を(S)-6-(5-ブロモ-1-(cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン (500 mg, 1.22 mmol)およびピリジン(1 mL, 12 mmol)の攪拌したジクロロメタン(50 mL)溶液に加えた。(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(700 mg, 4.43 mmol)を加え、そして混合物を室温で5 h攪拌した。混合物を水(50 mL)次いで飽和ブライン(50 mL)で洗浄した。粗ジクロロメタン溶液をシリカゲルカラム(12 g)上に直接負荷し、次いでTHF/DCM (0-50%)で溶出して灰白色泡状物を得た。泡状物をtert-ブチルメチルエーテル:イソヘキサン(1:4, 10 mL)中で粉末化して(S)-6-(5-ブロモ-1-(cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピぺリジン-2-オン (510 mg, 0.974 mmol, 80 %収率)を灰白色固体として得た。UPLC-MS: Rt 1.31分, m/z 518, 520 (M+H)+。
【０２４２】
中間体23:(S)-6-(5-ブロモ-1-(cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピぺリジン-2-オン
【０２４３】
【化５２】
2019535658.tif 000060
【０２４４】
酢酸銅(II)一水和物(300 mg, 1.50 mmol)を(S)-6-(5-ブロモ-1-(cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン (500 mg, 1.218 mmol)およびピリジン(1 mL, 12 mmol)の攪拌したジクロロメタン(50 mL)溶液に加えた。(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(700 mg, 4.01 mmol)を加え、そして混合物を室温で5 h攪拌した。混合物を水(50 mL)次いで飽和ブライン(50 mL)で洗浄した。粗ジクロロメタン溶液をシリカゲルカラム(12 g)上に直接負荷し、次いでTHF/DCM (0-50%)で溶出して灰白色泡状物を得た。泡状物をtert-ブチルメチルエーテル:イソヘキサン(1:4, 10 mL)中で粉末化して(S)-6-(5-ブロモ-1-(cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピぺリジン-2-オン (630 mg, 1.17 mmol, 96 %収率)を灰白色固体として得た。UPLC-MS: Rt 1.37分, 35Cl/79Brについてm/z 534 (M+H)+。
【０２４５】
中間体24: (S)-6-(5-ブロモ-1-(cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピぺリジン-2-オン
【０２４６】
【化５３】
2019535658.tif 000061
【０２４７】
酢酸銅(II)一水和物(300 mg, 1.50 mmol)を(S)-6-(5-ブロモ-1-(cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン (500 mg, 1.22 mmol)およびピリジン(1 mL, 12 mmol)の攪拌したジクロロメタン(50 mL)溶液に加えた。(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(700 mg, 4.12 mmol)を加え、そして混合物を室温で5 h攪拌した。混合物を水(50 mL)次いで飽和ブライン(50 mL)で洗浄した。粗ジクロロメタン溶液をシリカゲルカラム(12 g)上に直接負荷し、次いでTHF/DCM(0-50%)で溶出して灰白色泡状物を得た。泡状物をtert-ブチルメチルエーテル : イソヘキサン(1:4, 10 mL)中で粉末化して(S)-6-(5-ブロモ-1-(cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)ピぺリジン-2-オン(570 mg, 1.064 mmol, 87 %収率)を灰白色固体として得た。UPLC-MS: Rt 1.23分, m/z 530, 532 (M+H)+。
【０２４８】
中間体25:(S)-6-(5-ブロモ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピぺリジン-2-オン
【０２４９】
【化５４】
2019535658.tif 000062
【０２５０】
酢酸銅(II)一水和物(300 mg, 1.50 mmol)を(S)-6-(5-ブロモ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン (500 mg, 1.19 mmol)およびピリジン(1 mL, 12.36 mmol)の攪拌したジクロロメタン(50 mL)溶液に加えた。(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(700 mg, 4.43 mmol)を加え、そして混合物を室温で5 h攪拌した。混合物を水(50 mL)次いで飽和ブライン(50 mL)で洗浄した。粗ジクロロメタン溶液をシリカゲルカラム (12 g)上に直接負荷し、次いでTHF/DCM (0-50%)で溶出して灰白色泡状物を得た。泡状物をtert-ブチルメチルエーテル/イソヘキサン (1:4, 10 mL)中で粉末化して(S)-6-(5-ブロモ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピぺリジン-2-オン (500 mg, 0.955 mmol, 80 %収率)を灰白色固体として得た。UPLC-MS: Rt 1.49分, m/z 518, 520 (M+H)+。
【０２５１】
中間体26:(S)-6-(5-ブロモ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピぺリジン-2-オン
【０２５２】
【化５５】
2019535658.tif 000063
【０２５３】
酢酸銅(II)一水和物(300 mg, 1.50 mmol)を(S)-6-(5-ブロモ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン (500 mg, 1.19 mmol)およびピリジン(1.0 mL, 12 mmol)の攪拌したジクロロメタン(50 mL)溶液に加えた。(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(700 mg, 4.12 mmol)を加え、そして混合物を室温で5 h攪拌した。混合物を水(50 mL)次いで飽和ブライン(50 mL)で洗浄した。粗ジクロロメタン溶液をシリカゲルカラム (12 g)上に直接負荷し、次いでTHF/DCM (0-50%)で溶出して灰白色泡状物を得た。泡状物をtert-ブチルメチルエーテル : イソヘキサン(1 : 4, 10 mL)中で粉末化して(S)-6-(5-ブロモ-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピぺリジン-2-オン (570 mg, 1.06 mmol, 89 %収率)を灰白色固体として得た。UPLC-MS: Rt1.41分, m/z 530, 532 (M+H)+。
【０２５４】
化合物実施例7〜22
化合物10
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン
【０２５５】
【化５６】
2019535658.tif 000064
【０２５６】
(S)-6-(5-ブロモ-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピぺリジン-2-オン (中間体17, 50 mg, 0.10 mmol)、1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール(15 mg, 0.15 mmol)、酢酸カリウム(50 mg, 0.51 mmol)およびtert-アミルアルコール(0.75 mL)を含む容器を排気し次いで窒素を注入し直し、これを３回行った。cataCXium（登録商標）A Pd G3 (7 mg, 10 μmol)を加え、そして混合物を100℃で18 h加熱した。混合物を水(8 mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(3 x 8 mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー(4 gカラム、50-100% MeAc/イソヘキサン)により精製して薄茶色ゴム状物質を得た。ゴム状物質をtert-ブチルメチルエーテル中で粉末化して(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン (26 mg, 0.047 mmol, 48 %収率)を黄褐色固体として得た。LCMS (方法1): Rt 1.50分, m/z 521 (M+H)+。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.91 - 7.77 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 5.79 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 2.55 (dt, J = 9.8, 6.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.24 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 3H), 1.91 - 1.70 (m, 3H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 1H)。
【０２５７】
化合物14:
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピぺリジン-2-オン
【０２５８】
【化５７】
2019535658.tif 000065
【０２５９】
化合物14を、中間体2からの化合物10と同様の手順を用いて合成した。31 mgの黄褐色固体(57%)。LCMS (方法1): Rt 2.03分, m/z 541 (M+H)+。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 5.75 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.77 - 4.60 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.25 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.21 - 2.05 (m, 5H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 1H)。
【０２６０】
化合物7
(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-((trans)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン
【０２６１】
【化５８】
2019535658.tif 000066
【０２６２】
化合物7を、中間体18からの化合物10と同様の手順を用いて合成した。20 mgの黄褐色固体(25%)。LCMS (方法1): Rt1.56分, 35Clについてm/z 537 (M+H)+。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.9, 4.4, 2.5 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 - 3.59 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.45 - 2.25 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (dd, J = 12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 3H), 1.90 - 1.71 (m, 3H), 1.43 (q, J = 10.7, 10.2 Hz, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 1H)。
【０２６３】
化合物8
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-(cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン
【０２６４】
【化５９】
2019535658.tif 000067
【０２６５】
化合物8を、中間体18からの化合物10と同様の手順を用いて合成した。19 mgの黄褐色固体(24%)。LCMS (方法1): Rt1.66分, m/z535 (M+H)+。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 5.79 - 5.72 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 3H), 2.49 - 2.33 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.08 - 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.43 (m, 4H), 1.19 (s, 3H)。
【０２６６】
化合物9
(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-(cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン
【０２６７】
【化６０】
2019535658.tif 000068
【０２６８】
化合物9を、中間体23からの化合物10と同様の手順を用いて合成した。25 mgの黄褐色固体(31%)。LCMS (方法1): Rt1.74分, 35Clについてm/z 551 (M+H)+。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.18 (ddd, J = 8.9, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 3H), 2.49 - 2.34 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.47 (m, 4H), 1.19 (s, 3H)。
【０２６９】
化合物11
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピぺリジン-2-オン
【０２７０】
【化６１】
2019535658.tif 000069
【０２７１】
化合物11を、中間体21からの化合物10と同様の手順を用いて合成した。34 mgの黄褐色固体(42%)。LCMS (方法1): Rt1.95分, m/z553 (M+H)+。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 12.7, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 8.8, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 2H), 2.48 - 2.25 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.22 - 2.00 (m, 5H), 1.97 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.32 - 1.19 (m, 1H)。
【０２７２】
化合物12
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン
【０２７３】
【化６２】
2019535658.tif 000070
【０２７４】
化合物12を、中間体25からの化合物10と同様の手順を用いて合成した。37 mgの黄褐色固体(46%)。LCMS (方法1): Rt1.83分, m/z535 (M+H)+。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 9.0, 3.8, 2.0 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.45 - 2.26 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.83 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 1H)。
【０２７５】
化合物13
(S)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピぺリジン-2-オン
【０２７６】
【化６３】
2019535658.tif 000071
【０２７７】
化合物13を、中間体26からの化合物10と同様の手順を用いて合成した。27 mgの黄褐色固体(34%)。LCMS (方法1): Rt1.73分, m/z547 (M+H)+。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.92 - 7.79 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 12.7, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 8.8, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 5.80 - 5.67 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.56 (dq, J = 17.9, 6.8, 5.9 Hz, 2H), 2.33 (dt, J = 27.7, 11.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.19 - 1.96 (m, 6H), 1.80 (s, 2H), 1.46 - 1.28 (m, 2H)。
【０２７８】
化合物15
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン
【０２７９】
【化６４】
2019535658.tif 000072
【０２８０】
(S)-6-(5-ブロモ-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピぺリジン-2-オン (中間体17, 100 mg, 0.20 mmol)、1,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(50 mg, 0.23 mmol)、炭酸カリウム(80 mg, 0.58 mmol)およびPd(Ph3P)4 (20 mg, 0.017 mmol)を含むチューブを排気し次いで窒素を注入し直し、これを３回行った。水(1 mL)および1,4-ジオキサン(2 mL)を加え、次いで排気および注入し直しの手順を３回繰り返した。混合物を攪拌しながら85℃で2 h加熱した。混合物を水(10 mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(2 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(50-100% MeAc/イソヘキサン)により精製して無色ゴム状物質を得、これをtert-ブチルメチルエーテル中で粉末化して(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン (27 mg, 0.049 mmol, 25 %収率)を白色固体として得た。LCMS (方法1): Rt 1.65分, m/z 520 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 5.78 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.92 - 1.72 (m, 3H), 1.50 - 1.34 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 1H)。
【０２８１】
化合物16
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン
【０２８２】
【化６５】
2019535658.tif 000073
【０２８３】
化合物16を、中間体22からの化合物15と同様の手順を用いて合成した。15 mgの白色固体(14%)。LCMS (方法1): Rt1.81分, m/z534 (M+H)+。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 5.80 - 5.68 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.66 - 2.51 (m, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.83 - 1.46 (m, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.07 - 0.96 (m, 1H)。
【０２８４】
化合物17
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピぺリジン-2-オン
【０２８５】
【化６６】
2019535658.tif 000074
【０２８６】
化合物17を、中間体21からの化合物15と同様の手順を用いて合成した。40 mgの白色固体(39%)。LCMS (方法1): Rt2.11分, m/z552 (M+H)+。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 12.7, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 8.8, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 5.70 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.57 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.45 - 1.88 (m, 10H), 1.97 (s, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 1H)。
【０２８７】
化合物18
(S)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピぺリジン-2-オン
【０２８８】
【化６７】
2019535658.tif 000075
【０２８９】
化合物18を、中間体26からの化合物15と同様の手順を用いて合成した。67 mgの白色固体(63%)。LCMS (方法1): Rt1.91分, m/z546 (M+H)+。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.04 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 8.8, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 5.73 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.50 - 2.45 (m, 1H), 2.43 - 2.00 (m, 7H), 1.98 (s, 3H), 1.81 (s, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 1H)。
【０２９０】
化合物19
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン
【０２９１】
【化６８】
2019535658.tif 000076
【０２９２】
(S)-6-(5-ブロモ-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)ピぺリジン-2-オン (中間体17, 100 mg, 0.20 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(55 mg, 0.22 mmol)、酢酸カリウム(30 mg, 0.31 mmol)およびPdCl2(dppf) (15 mg, 0.021 mmol)を、セプタムを備えたチューブに取り、次いで脱気しそして窒素を注入し直し、これを３回行った。1,4-ジオキサン(3 mL)を加え、そして混合物を脱気しそして窒素を注入し直し、これをさらに３回行った。混合物を80℃で1 h加熱し、次いで冷却した。5-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール(40 mg, 0.23 mmol)、炭酸カリウム(90 mg, 0.65 mmol)、PdCl2(dppf) (15 mg, 0.021 mmol)および水(1 mL)を加え、そして混合物を80℃でさらに1 h攪拌した。混合物を冷却し、水(10 mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(3 x 10 mL)で抽出し、次いで合わせた有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5-8% MeOH(2.5% NH3を含む)/DCM)により精製して(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン (52 mg, 0.093 mmol, 47%収率)を灰白色固体として得た。LCMS (方法1): Rt1.04分, m/z 520 (M+H)+。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 1H), 5.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.62 (m, 1H), 4.43 - 4.17 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.32 - 2.12 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.07 - 1.91 (m, 3H), 1.90 - 1.67 (m, 3H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.23 - 1.13 (m, 1H)。
【０２９３】
化合物20
(S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1-(cis-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピぺリジン-2-オン
【０２９４】
【化６９】
2019535658.tif 000077
【０２９５】
化合物20を、中間体26からの化合物19と同様の手順を用いて合成した。40 mgの灰白色固体(37%)。LCMS (方法1): Rt1.23分, m/z534 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 1H), 5.75 - 5.70 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 3H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.43 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.01 (d, J = 12.4 Hz, 1H)。
【０２９６】
化合物21
(S)-6-(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピぺリジン-2-オン
【０２９７】
【化７０】
2019535658.tif 000078
【０２９８】
化合物21を、中間体26からの化合物19と同様の手順を用いて合成した。32 mgの黄褐色固体(29%)。LCMS (方法1): Rt1.43分, m/z 552 (M+H)+。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 12.7, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 8.8, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 5.75 - 5.62 (m, 1H), 4.74 - 4.57 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.45 - 1.89 (m, 10H), 2.11 (s, 3H), 1.79 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 1H)。
【０２９９】
化合物22
(S)-6-(5-(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピぺリジン-2-オン
【０３００】
【化７１】
2019535658.tif 000079
【０３０１】
化合物22を、中間体26からの化合物19と同様の手順を用いて合成した。24 mgの黄褐色固体(22%)。LCMS (方法1): Rt1.26分, m/z546 (M+H)+。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 4.6, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 5.71 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.26 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.63 - 2.51 (m, 1H), 2.46 - 2.11 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 3H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.45 - 1.22 (m, 2H), 1.19 - 1.11 (m, 1H)。
【０３０２】
実施例23: 生物学的試験
EP300、CBPおよびBRD4 BD1への結合の表面プラズモン共鳴(BIAcore)分析
EP300およびBRD4に結合する化合物のBIAcoreデータを、T200 BIAcore機器を用いて4℃で取得した。His-タグ化EP300ブロモドメイン(1046-1163)、His-タグ化CBPブロモドメイン(1081-1197)およびBRD4ブロモドメイン1(49-170)たんぱく質を、取得とアミンカップリング法との複合を介してNTAチップ上で取得した。NTA基をまず30mM塩化ニッケルでキレート化し、次いで0.2 M N-エチル-N'-(ジエチルアミノプロピル)-カルボジイミド(EDC)および0.05μM N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)で活性化した。
【０３０３】
PBS 0.05% Tween-20中で9.6Mに希釈したブロモドメインたんぱく質を10l/minで注入し、そして共有結合させた。エタノールアミン注入を行って未反応部分を表面上にキャップし、そしてカップリングしていないたんぱく質を除去した。典型的な固定化は、表面上に固定化された〜2-4kRUのたんぱく質を生じた。
【０３０４】
試験化合物を連続希釈して泳動バッファー(0.005% Tween-20、0.1% DMSOを有するPBS)中1、10、100、1000および10000 nM溶液を生成した。全体を通して90 μL/minの流速を用い、流出入(run)は上昇する濃度を有する化合物の注入からなり、泳動バッファーの５回繰り返し注入からなるバッファーブランク流出入で散在させた。
【０３０５】
センサーグラムを1:1相互作用モデルを用いてBIAevaluation(GE Healthcare)で分析し、kaおよびkd値を生成し、結合の動力学を記載した。KD値をkdおよびkaの割合から得た。化合物をEP300、CBPおよび/またはBRD4ブロモドメイン表面に対して２回試験し、動力学の幾何平均および親和性パラメーターを得た。試験した全ての化合物は、0.5〜10,000 nMの範囲のKD値を与えた。例えば、EP300およびCBPに対し、化合物7〜22は1〜200 nMの範囲のKD値を与えた。
【０３０６】
細胞生存性アッセイ
22Rv1細胞株をATCC(UK)から得、そして供給者の推奨に従って培養した。代表的な化合物の細胞増殖阻害活性をCellTiter-Glo（登録商標）発光細胞生存性アッセイキット(Promega, USA)を用いて決定した。
【０３０７】
22Rv1細胞を10%ウシ胎児血清、2mMグルタミン、1mMピルビン酸ナトリウムおよび100単位のペニシリン-100μgのストレプトマイシンを含むRPMI 1640培地に維持した。細胞を95% O2および5% CO2を有する加湿雰囲気中37℃でインキュベートした。2000個の細胞を50μ Lの増殖培地中、ポリ-D-リジン(PDL)被覆96-ウェル黒色透明底プレート(VWR, UK)中の各ウェルに播種した。48時間後、培地を除去し、そして希釈した試験化合物を含む増殖培地で置き換えた。化合物希釈を。合計７希釈について10mMの最大濃度で半分ログ(half log)間隔DMSOストック中での連続希釈によって行った。各希釈点の1μlのアリコートを99μlの増殖培地に加え、そして50μLを細胞を含む各ウェルに加え、最大濃度点(1% DMSO)で100μM 化合物を提供した。1% DMSOで処理した細胞を高度なコントロールとした。
【０３０８】
細胞を37℃でさらに72時間インキュベートし、そして細胞生存性をCellTiter-Glo（登録商標）発光細胞生存性アッセイを用いて製造者の指示に従って決定した。簡単には、増殖培地の体積と等しい大量のCellTiter-Glo（登録商標）試薬を各ウェルに加えた。プレートを約2分間振盪し、そして室温(22oC)で10分間インキュベートした。発光シグナルをEnvisionプレートリーダーを用いてウェル当たり１秒の積分時間で測定した。
【０３０９】
全てのデータを6つの高度なコントロールの平均に正規化した。半値阻害剤濃度(IC50)をDotmaticsソフトウェア(UK)を用いてデータの4-パラメーターロジスティック曲線フィットから計算した。試験した全ての化合物は、100nM〜100μMの範囲、典型的には100nM〜30μMの範囲のIC50値を与えた。
【０３１０】
細胞ベースアッセイは、系の複雑性によりいくらかの変動性を示す可能性があり、そしてこれらのアッセイの結果がアッセイ条件が変化するにしたがい変化し得ることが理解される。あるレベルの細胞増殖阻害は、特定の細胞においていくらかの阻害活性を有する化合物を示し、一方、試験した最高濃度より低い阻害の欠如は、化合物が細胞に対して阻害活性を有しないことを必ずしも示すものではない。
【０３１１】
実施例24: 錠剤組成物
それぞれ0.15 gの重量がありかつ25 mgの本発明の化合物を含む錠剤は、以下のようにして製造される:
10,000錠剤についての組成
本発明の化合物(250 g)
ラクトース(800 g)
コーンスターチ(415g)
タルク粉末(30 g)
ステアリン酸マグネシウム(5 g)
【０３１２】
本発明の化合物、ラクトースおよびコーンスターチの半分を混合する。次いで混合物を0.5 mmメッシュサイズの篩に通す。コーンスターチ(10 g)を温水(90 ml)に懸濁する。得られるペーストを用いて粉末を顆粒化する。顆粒を乾燥し、そして1.4 mmメッシュサイズの篩上で小さい断片に砕く。残りの量のスターチ、タルクおよびマグネシウムを加え、注意深く混合し、そして錠剤に加工する。
【０３１３】
実施例25: 注射可能処方物
本発明の化合物  200mg
塩酸溶液  0.1Mまたは
水酸化ナトリウム溶液  0.1M  pH 4.0〜7.0となる量
滅菌水  10 mLとなる量
【０３１４】
本発明の化合物を大部分の水(35°〜40℃)に溶解し、そして必要に応じ塩酸または水酸化ナトリウムでpHを4.0〜7.0の間に調節する。次いでバッチを水で所定の体積にし、そして滅菌細孔フィルターを通して滅菌10 mLアンバーガラスバイアル(1型)中にろ過し、そして滅菌栓およびオーバーシールで密封した。
【０３１５】
実施例26: 筋肉内注射
本発明の化合物  200 mg
ベンジルアルコール  0.10 g
グリコフロール75  1.45 g
注射用水  3.00 mLとなる量
【０３１６】
本発明の化合物をグリコフロールに溶解する。次いでベンジルアルコールを加え、そして溶解し、そして水を加えて3 mlにする。次いで混合物を滅菌細孔フィルターを通してろ過し、そして滅菌3 mlガラスバイアル(1型)中に密封する。
【０３１７】
実施例27: シロップ処方物
本発明の化合物  250 mg
ソルビトール溶液  1.50 g
グリセロール  2.00 g
安息香酸ナトリウム  0.005 g
香味料  0.0125 mL
精製水  5.00 mLとなる量
【０３１８】
本発明の化合物をグリセロールおよび大部分の精製水の混合物に溶解する。次いで安息香酸ナトリウムの水溶液を溶液に加え、続いてソルビトール溶液を加え、そして最後に香味料を加える。精製水で体積を所定の量にし、そしてよく混合する。
【国際調査報告】
2019535658.tif 000089
2019535658.tif 000090