(57)【要約】  本発明は、ＩＡＰアンタゴニストとしての新規な二価ベンズイミダゾール結合インドール化合物を公開し、具体的に式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を公開した。  【化１】2019514900.tif 000207
2019514900.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2019514900.tif 000158
［式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して
【化２】
2019514900.tif 000159
から選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、５〜１２員アリール若しくはヘテロアリール、５〜１２員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨから選択され、或いは１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリール若しくはヘテロアリール、５〜６員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択され；
任意的に、Ｒ６ａとＲ６ｂとが一緒になって結合し、１、２または３個のＲによって任意に置換された３〜６員環を形成し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨから選択され、或いは１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリール若しくはヘテロアリール、５〜６員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択され；
任意的に、Ｒ７ａとＲ７ｂとが一緒になって結合し、１、２または３個のＲによって任意に置換された３〜６員環を形成し；
環Ａおよび環Ｂはそれぞれ独立して５〜６員アリール若しくはヘテロアリール、５〜６員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立してハロゲン、水酸基、或いは１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され；
ｍおよびｎはそれぞれ独立し０、１、２または３から選択され；
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨから選択され、或いは１、２または３個のＲ’によって任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ−Ｎ＝、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−から選択され；
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立して１、２または３から選択される。］
【請求項２】
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨから選択され、或いは１、２または３個のＲ’によって任意に置換されたＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、Ｃ１〜３アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜２アルキル）アミノから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化３】
2019514900.tif 000160
から選択される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリール若しくはヘテロアリール、５〜６員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヘテロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニルおよびピラゾリルから選択される、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＭｅから選択される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ５は１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリール若しくはヘテロアリール、５〜６員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５はＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニルおよびピラゾリルから選択される、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５は
【化４】
2019514900.tif 000161
から選択される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
構造単位
【化５】
2019514900.tif 000162
は
【化６】
2019514900.tif 000163
から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
構造単位
【化７】
2019514900.tif 000164
は
【化８】
2019514900.tif 000165
から選択される、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
構造単位
【化９】
2019514900.tif 000166
は
【化１０】
2019514900.tif 000167
から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
構造単位
【化１１】
2019514900.tif 000168
は
【化１２】
2019514900.tif 000169
から選択される、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ６ａとＲ６ｂとが一緒になって結合し、１、２または３個のＲによって任意に置換された３〜６員シクロアルキルを形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ６ａとＲ６ｂとが一緒になって結合し、構造単位
【化１３】
2019514900.tif 000170
は
【化１４】
2019514900.tif 000171
から選択される、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ６ａとＲ６ｂとが一緒になって結合し、構造単位
【化１５】
2019514900.tif 000172
は
【化１６】
2019514900.tif 000173
から選択される、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ７ａとＲ７ｂとが一緒になって結合し、１、２または３個のＲによって任意に置換された３〜６員シクロアルキルを形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ７ａとＲ７ｂとが一緒になって結合し、構造単位
【化１７】
2019514900.tif 000174
は
【化１８】
2019514900.tif 000175
から選択される、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
構造単位
【化１９】
2019514900.tif 000176
は
【化２０】
2019514900.tif 000177
から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
構造単位
【化２１】
2019514900.tif 000178
は
【化２２】
2019514900.tif 000179
から選択される、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
構造単位
【化２３】
2019514900.tif 000180
は
【化２４】
2019514900.tif 000181
から選択される、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
構造単位
【化２５】
2019514900.tif 000182
は
【化２６】
2019514900.tif 000183
から選択される、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
構造単位
【化２７】
2019514900.tif 000184
は
【化２８】
2019514900.tif 000185
から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
構造単位
【化２９】
2019514900.tif 000186
は
【化３０】
2019514900.tif 000187
から選択される、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
構造単位
【化３１】
2019514900.tif 000188
は
【化３２】
2019514900.tif 000189
から選択される、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
構造単位
【化３３】
2019514900.tif 000190
は
【化３４】
2019514900.tif 000191
から選択される、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
化合物は、
【化３５】
2019514900.tif 000192
から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ９は請求項１〜２６と同義である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、
【化３６】
2019514900.tif 000193
【化３７】
2019514900.tif 000194
【化３８】
2019514900.tif 000195
【化３９】
2019514900.tif 000196
【化４０】
2019514900.tif 000197
【化４１】
2019514900.tif 000198
【化４２】
2019514900.tif 000199
から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
前記化合物が、
【化４３】
2019514900.tif 000200
【化４４】
2019514900.tif 000201
【化４５】
2019514900.tif 000202
【化４６】
2019514900.tif 000203
【化４７】
2019514900.tif 000204
【化４８】
2019514900.tif 000205
【化４９】
2019514900.tif 000206
から選択される、請求項２８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
治療に有効な量の請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
ＩＡＰ障害による疾患の治療のための医薬の製造における請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、或いは請求項３０に記載の医薬組成物の応用。
【請求項３２】
前記ＩＡＰ障害による疾患は腫瘍またはＢ型肝炎ウイルス感染から選択される、請求項３１に記載の応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩＡＰアンタゴニストとしての新規な二価ベンズイミダゾール結合インドール化合物に関し、具体的に式（１）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩を公開した。
【背景技術】
【０００２】
アポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）は、内部環境を安定に維持するため、遺伝子によって制御される細胞の自律的に順序付けられた死を指す。これは、生物の進化、内部環境の安定性および複数の系統の成長において重要な役割を果たす。アポトーシスのシグナル伝達は、内因性（死受容体−リガンド相互作用によって媒介される）と外因性（細胞ストレスおよびミトコンドリア透過性によって媒介される）に分けられる。二つの経路は、最終にカスパーゼ（Ｃａｓｐａｓｅ）に合流する。アポトーシスのシグナルが一旦活性化されると、カスパーゼは、アポトーシスに関連する基質を多量に分解して、細胞死引き起こす。
【０００３】
アポトーシス阻害因子であるアポトーシス阻害タンパク質（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＩＡＰｓ）は、一種類の高度に保守的な内因性抗アポトーシス因子ファミリーであり、Ｃａｓｐａｓｅ活性を阻害し、および核内因子ＮＦ−κＢ媒介作用に関与することでアポトーシスを阻害する。Ｒｏｙらは、１９９５年に初めて脊髄性筋萎縮症の研究においてＩＡＰタンパク質が神経細胞アポトーシス抑制タンパク質（ｎｅｕｒｏｎａｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ，ＮＡＩＰ）であることを発見し、その後、人々は次々にアポトーシス抑制タンパク質（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ＩＡＰ、ｃ−ＩＡＰ１およびｃ−ＩＡＰ２）、Ｘ染色体連鎖アポトーシス阻害タンパク質（ＸＩＡＰ）、Ｓｕｒｖｉｖｉｎ、メラノーマIAP（melanoma-IAP,ML-IAP/Livin）、精巣特異アポトーシス阻害タンパク質（ｈＩＬＰ）、およびユビキチンリガーゼ含有バキュロウイルスＩＡＰ反復配列などを発見し、今まで８種類のヒトＩＡＰファミリータンパク質のメンバーを発見した。８種類のＩＡＰファミリーには、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＸＩＡＰに対する研究が比較的に十分である。それらは、いずれも三つの構造機能領域（それぞれがＢＩＲ１、ＢＩＲ２およびＢＩＲ３と称される）を有し、これらの領域は、主にＣａｓｐａｓｅ  ３、７、９などの酵素の活性を抑制することでアポトーシス阻害の作用を発揮する。
【０００４】
Ｓｍａｃは、全称が第２のミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子（ｓｅｃｏｎｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｃａｓｐａｓｅｓ）であり、ミトコンドリアに存在し、アポトーシスを調節するタンパク質であって、そのアポトーシス促進作用は、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰｓ）、特にＸ連鎖アポトーシス阻害タンパク質（ＸＩＡＰ）を逆転写する作用によって実現される。細胞がアポトーシスに刺激された場合、ミトコンドリアは、Ｓｍａｃタンパクを細胞質に放出し、後者がＩＡＰｓと結合して、それにカスパーゼ活性抑制作用を喪失させることで、アポトーシスを促進する。Ｓｍａｃタンパクは、Ｎ末端テトラペプチドによって複数種のＩＡＰタンパクと直接に結合し、細胞内におけるＩＡＰタンパクのアポトーシス抑制作用を阻害して、アポトーシスを効果的に促進することができる。多数の文献は、複数種のＩＡＰ阻害剤、即ちＳｍａｃ擬似物が、in vivoとin vitroのモデルにおいてがん細胞の増殖を阻害し、感染細胞のアポトーシスを促進することを既に報告した。中でも、Ｂｉｒｉｎａｐａｎｔ、ＬＣＬ−１６１、ＡＴ−４０６などは、既に臨床第Ｉ相試験または第ＩＩ相試験の研究に入った。しかし、より良い活性、選択性および安全性を有する新規なＩＡＰアンタゴニストには、まだ大きな需要がある。
【０００５】
【化１】
2019514900.tif 000003
【０００６】
研究の先行技術資料として、下記の文献を参考した。
Nat.Rev.Drug Discov.2012, 11, p109-124；Pharmacology & Therapeutics, 2014, 144, p82-95；J.Med.Chem.2014, 57, p3666-3677；Proc.Natl.Sci.Acad.USA 2015，112, p5797-5802；CONDON, Stephen, M.ら，WO/2006/091972。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
【化２】
2019514900.tif 000004
【０００９】
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して
【００１０】
【化３】
2019514900.tif 000005
【００１１】
から選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、５〜１２員アリール若しくはヘテロアリール、５〜１２員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨから選択され、或いは１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリール若しくはヘテロアリール、５〜６員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択され；
任意的に、Ｒ６ａとＲ６ｂとが一緒になって結合し、１、２または３個のＲによって任意に置換された３〜６員環を形成し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨから選択され、或いは１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリール若しくはヘテロアリール、５〜６員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択され；
任意的に、Ｒ７ａとＲ７ｂとが一緒になって結合し、１、２または３個のＲによって任意に置換された３〜６員環を形成し；
環Ａおよび環Ｂはそれぞれ独立して５〜６員アリール若しくはヘテロアリール、５〜６員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立してハロゲン、水酸基、或いは１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され；
ｍおよびｎはそれぞれ独立して０、１、２または３から選択され；
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨから選択され、或いは１、２または３個のＲ’に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ−Ｎ＝、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−から選択され； 
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立して１、２または３から選択される。
【００１２】
本発明のいくつかの様態において、前記ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨから選択され、或いは１、２または３個のＲ’によって任意に置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノから選択される。
【００１３】
本発明のいくつかの様態において、前記ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、
【００１４】
【化４】
2019514900.tif 000006
【００１５】
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリール若しくはヘテロアリール、５〜６員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択される。
【００１６】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−３アルキル、Ｃ１−３ヘテロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニルおよびピラゾリルから選択される。
【００１７】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＭｅから選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ５は１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリール若しくはヘテロアリール、５〜６員アラルキル若しくはヘテロアラルキルから選択される。
【００１８】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ５はＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニルおよびピラゾリルから選択される。
【００１９】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ５は
【００２０】
【化５】
2019514900.tif 000007
【００２１】
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【００２２】
【化６】
2019514900.tif 000008
【００２３】
は
【００２４】
【化７】
2019514900.tif 000009
【００２５】
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【００２６】
【化８】
2019514900.tif 000010
【００２７】
は
【００２８】
【化９】
2019514900.tif 000011
【００２９】
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【００３０】
【化１０】
2019514900.tif 000012
【００３１】
は
【００３２】
【化１１】
2019514900.tif 000013
【００３３】
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【００３４】
【化１２】
2019514900.tif 000014
【００３５】
は
【００３６】
【化１３】
2019514900.tif 000015
【００３７】
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ６ａとＲ６ｂとが一緒になって結合し、１、２または３個のＲによって任意に置換された３〜６員シクロアルキルを形成する。
【００３８】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ６ａとＲ６ｂとが一緒になって結合し、構造単位
【００３９】
【化１４】
2019514900.tif 000016
【００４０】
は
【００４１】
【化１５】
2019514900.tif 000017
【００４２】
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ６ａとＲ６ｂとが一緒になって結合し、構造単位
【００４３】
【化１６】
2019514900.tif 000018
【００４４】
は
【００４５】
【化１７】
2019514900.tif 000019
【００４６】
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ７ａとＲ７ｂとが一緒になって結合し、１、２または３個のＲによって任意に置換された３〜６員シクロアルキルを形成する。
【００４７】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ７ａとＲ７ｂとが一緒になって結合し、構造単位は
【００４８】
【化１８】
2019514900.tif 000020
【００４９】
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【００５０】
【化１９】
2019514900.tif 000021
【００５１】
は
【００５２】
【化２０】
2019514900.tif 000022
【００５３】
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【００５４】
【化２１】
2019514900.tif 000023
【００５５】
は
【００５６】
【化２２】
2019514900.tif 000024
【００５７】
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【００５８】
【化２３】
2019514900.tif 000025
【００５９】
は
【００６０】
【化２４】
2019514900.tif 000026
【００６１】
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【００６２】
【化２５】
2019514900.tif 000027
【００６３】
は
【００６４】
【化２６】
2019514900.tif 000028
【００６５】
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【００６６】
【化２７】
2019514900.tif 000029
【００６７】
は
【００６８】
【化２８】
2019514900.tif 000030
【００６９】
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【００７０】
【化２９】
2019514900.tif 000031
【００７１】
は
【００７２】
【化３０】
2019514900.tif 000032
【００７３】
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【００７４】
【化３１】
2019514900.tif 000033
【００７５】
は
【００７６】
【化３２】
2019514900.tif 000034
【００７７】
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【００７８】
【化３３】
2019514900.tif 000035
【００７９】
は
【００８０】
【化３４】
2019514900.tif 000036
【００８１】
から選択される。
本発明は、さらに化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ただし、化合物は
【００８２】
【化３５】
2019514900.tif 000037
【００８３】
から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ９は前記と同義である。
本発明は、さらに化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ただし、前記化合物は、
【００８４】
【化３６】
2019514900.tif 000038
【００８５】
【化３７】
2019514900.tif 000039
【００８６】
【化３８】
2019514900.tif 000040
【００８７】
【化３９】
2019514900.tif 000041
【００８８】
【化４０】
2019514900.tif 000042
【００８９】
【化４１】
2019514900.tif 000043
【００９０】
【化４２】
2019514900.tif 000044
【００９１】
から選択される。
本発明のいくつかの様態において、前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、
【００９２】
【化４３】
2019514900.tif 000045
【００９３】
【化４４】
2019514900.tif 000046
【００９４】
【化４５】
2019514900.tif 000047
【００９５】
【化４６】
2019514900.tif 000048
【００９６】
【化４７】
2019514900.tif 000049
【００９７】
【化４８】
2019514900.tif 000050
【００９８】
【化４９】
2019514900.tif 000051
【００９９】
から選択される。
本発明は、さらに治療に有効な量の前記化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１００】
本発明は、さらにＩＡＰ障害による疾患の治療のための医薬の製造における前記化合物またはその薬学的に許容される塩或いは前記医薬組成物の応用を提供する。
本発明のいくつかの様態において、前記ＩＡＰ障害による疾患は腫瘍またはＢ型肝炎ウイルス感染から選択される。
【０１０１】
本発明のいくつかの様態において、前記ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨから選択され、或いは１、２または３個のＲ’によって任意に置換されたＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、Ｃ１〜３アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜２アルキル）アミノから選択され、他の変量は前記と同義である。
【０１０２】
本発明のいくつかの様態において、前記ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、
【０１０３】
【化５０】
2019514900.tif 000052
【０１０４】
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリール若しくはヘテロアリール、５〜６員アラルキル若しくはヘテロアラルキル選択され、他の変量は前記と同義である。
【０１０５】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−３アルキル、Ｃ１−３ヘテロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニルおよびピラゾリルから選択され、他の変量は前記と同義である。
【０１０６】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＭｅから選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ５は１、２または３個のＲによって任意に置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリール若しくはヘテロアリール、５〜６員アラルキル若しくはヘテロアラルキル選択され、他の変量は前記と同義である。
【０１０７】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ５はＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニルおよびピラゾリルから選択され、他の変量は前記と同義である。
【０１０８】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ５は
【０１０９】
【化５１】
2019514900.tif 000053
【０１１０】
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【０１１１】
【化５２】
2019514900.tif 000054
【０１１２】
は
【０１１３】
【化５３】
2019514900.tif 000055
【０１１４】
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【０１１５】
【化５４】
2019514900.tif 000056
【０１１６】
は
【０１１７】
【化５５】
2019514900.tif 000057
【０１１８】
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【０１１９】
【化５６】
2019514900.tif 000058
【０１２０】
は
【０１２１】
【化５７】
2019514900.tif 000059
【０１２２】
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【０１２３】
【化５８】
2019514900.tif 000060
【０１２４】
は
【０１２５】
【化５９】
2019514900.tif 000061
【０１２６】
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ６ａとＲ６ｂとが一緒になって結合し、１、２または３個のＲによって任意に置換された３〜６員シクロアルキルを形成し、他の変量は前記と同義である。
【０１２７】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ６ａとＲ６ｂとが一緒になって結合し、構造単位
【０１２８】
【化６０】
2019514900.tif 000062
【０１２９】
は
【０１３０】
【化６１】
2019514900.tif 000063
【０１３１】
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ６ａとＲ６ｂとが一緒になって結合し、構造単位
【０１３２】
【化６２】
2019514900.tif 000064
【０１３３】
は
【０１３４】
【化６３】
2019514900.tif 000065
【０１３５】
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ７ａとＲ７ｂとが一緒になって結合し、１、２または３個のＲによって任意に置換された３〜６員シクロアルキルを形成し、他の変量は前記と同義である。
【０１３６】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ７ａとＲ７ｂとが一緒になって結合し、構造単位
【０１３７】
【化６４】
2019514900.tif 000066
【０１３８】
は
【０１３９】
【化６５】
2019514900.tif 000067
【０１４０】
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【０１４１】
【化６６】
2019514900.tif 000068
【０１４２】
は
【０１４３】
【化６７】
2019514900.tif 000069
【０１４４】
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【０１４５】
【化６８】
2019514900.tif 000070
【０１４６】
は
【０１４７】
【化６９】
2019514900.tif 000071
【０１４８】
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【０１４９】
【化７０】
2019514900.tif 000072
【０１５０】
は
【０１５１】
【化７１】
2019514900.tif 000073
【０１５２】
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【０１５３】
【化７２】
2019514900.tif 000074
【０１５４】
は
【０１５５】
【化７３】
2019514900.tif 000075
【０１５６】
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【０１５７】
【化７４】
2019514900.tif 000076
【０１５８】
は
【０１５９】
【化７５】
2019514900.tif 000077
【０１６０】
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【０１６１】
【化７６】
2019514900.tif 000078
【０１６２】
は
【０１６３】
【化７７】
2019514900.tif 000079
【０１６４】
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【０１６５】
【化７８】
2019514900.tif 000080
【０１６６】
は
【０１６７】
【化７９】
2019514900.tif 000081
【０１６８】
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【０１６９】
【化８０】
2019514900.tif 000082
【０１７０】
は
【０１７１】
【化８１】
2019514900.tif 000083
【０１７２】
から選択され、他の変量は前記と同義である。
本発明は、さらに前記変量を任意に組み合わせて得られたものを含む。
技術効果
本発明の化合物は、核構造をベンズイミダゾール結合インドールに設計し、分子全体の溶解性を向上させた。核であるベンズイミダゾール結合インドールの革新するところは、核上の水素結合ドナーが少なく、より低いＸＩＡＰ結合力を有し、ひいてはより高いｃＩＡＰ／ＸＩＡＰの選択性を生じ、選択性がより高い化合物は、動物及びヒトの体内でより低い毒性及びより良い耐性を有することにある。
定義及び説明
特に説明しない限り、本文で使用される下記の用語及びフレーズは、下記の意味を指す。特定の用語およびフレーズは、特に定義されない場合に、不確かまたは不明瞭であると理解すべきではなく、その普通の意味で理解すべきである。また、本文に商品名が現れる場合は、それに対応する商品またはその有効成分を指すものである。
【０１７３】
Ｃ１〜１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選択され；Ｃ３−１２はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選択される。
【０１７４】
Ｃ１〜１２アルキルまたはヘテロアルキル、Ｃ３−１２環式炭化水素基または複素環式炭化水素基、Ｃ３〜１２環式炭化水素基または複素環式炭化水素基によって置換されたＣ１〜１２アルキルまたはヘテロアルキルは、
Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２アルカノイル、Ｃ１〜１２アルコキシカルボニル、Ｃ１〜１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜１２アルキルスルフィニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキルアミノ、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ３〜１２シクロアルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキルアシル、Ｃ３〜１２シクロアルキルオキシカルボニル、Ｃ３〜１２シクロアルキルスルホニル、Ｃ３〜１２シクロアルキルスルフィニル、５〜１２員アリール若しくはヘテロアリール、５〜１２員アラルキル若しくはヘテロアラルキル；
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）（ＯＨ）、シクロプロピル、シクロブチル、プロピルメチレン、シクロプロパノイル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ホルミル、メトキシカルボニル、メタンスルホニル、メチルスルフィニル、エトキシ、アセチル、エチルスルホニル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル；
Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３；および
フェニル、チアゾリル、ビフェニル、ナフチル、シクロペンチル、フリル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−オキソペンチル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−アゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、４Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、１，４−ジオキソリル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリチアアルキル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、またはキノキサリニルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【０１７５】
ここで用いられる用語「薬学的に許容される」は、化合物、材料、組成物及び／又は剤形に向けられることで、信頼できる医学判断の範囲内で、ヒトと動物の組織と接触して使うのに適用されて、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応またはその他の問題または合併症がなくて、合理的な利益/リスク比率が釣り合うものである。
【０１７６】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩であって、本発明で発見した特定置換基を有する化合物と、比較的非毒性の酸または塩基とから調製されたものである。本発明の化合物が比較的に酸性の官能基を含む場合は、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に、十分な量の塩基をこの化合物の中性形態と接触させる方法によって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウム塩または類似の塩を含む。本発明の化合物が比較的に塩基性の官能基を含む場合は、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に、十分な量の酸をこの化合物の中性形態と接触させる方法によって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜燐酸などのような無機酸を含む無機酸塩、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸など類似の酸のような有機酸を含む有機酸塩を含み、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸などのような有機酸の塩を含む（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）を参照）。本発明のある特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含むことで、任意の一つの塩基または酸付加塩に変換することができる。
【０１７７】
好ましくは、通常の方式で、塩を塩基または酸と接触させてから、親化合物を分離し、これにより化合物の中性形態を再生する。化合物の親形態と、その様々な塩の形態との違いは、いくつかの物理性質、例えば極性溶媒での溶解度が異なることにある。
【０１７８】
本文で用いられる「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の誘導体を指し、酸付加塩または/および塩基付加塩を生成するように、上記親化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、アミンのような塩基の無機酸または有機酸塩、カルボン酸のような酸基のアルカリ金属または有機塩等を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、通常の非毒性塩または親化合物の第四級アンモニウム塩、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成する塩を含む。通常の非毒性塩は、無機酸および有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されず、前記無機酸または有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトース、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ、ヒドロキシナプタレン、イセチオン酸、乳酸、ラクトース、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、蓚酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクトースアルデヒド、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、ｐ-アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびｐ-トルエンスルホン酸から選択される。
【０１７９】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む母体化合物から、通常の化学方法によって合成することができる。一般的な状況下で、このような塩の製造方法は、下記のようである。水または有機溶媒または両者の混合物の中で遊離酸または遊離塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適当な塩基または酸と反応させて製造する。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロピルアルコールまたはアセトニトリルなどの非水媒質が好ましい。
【０１８０】
塩の形態のほかに、本発明が提供する化合物は、プロドラッグ形態も存在する。本文で説明する化合物のプロドラッグは、生理的条件の下で容易に化学的変化が発生して、本発明の化合物に変換される。このほかに、プロドラッグは、体内環境で化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換される。
【０１８１】
本発明の一部化合物は、非溶媒和形態または溶媒和形態で存在することができ、水和形態が含まれる。一般的には、溶媒和形態は、非溶媒和の形態と同等であり、すべて本発明の本発明の範囲内に含まれる。
【０１８２】
本発明の一部化合物は不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、すべて本発明の範囲内に含まれる。
【０１８３】
本文において、ラセミ化合物、アンビスカレミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）とスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）または鏡像体的に純粋な化合物の図示法はＭａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５，６２：１１４−１２０、１９８５年，６２：１１４−１２０から由来したものである。別途の説明がない限り、くさび形結合と破線結合で一つの立体中心の絶対配置を示す。本文で記述された化合物がオレフイン二重結合またはその他の幾何的不斉中心を含む場合、別途の説明がない限り、これらはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性形態は本発明の範囲内に含まれる。
【０１８４】
本発明の化合物は、特定の幾何的または立体的異性体形態が存在することができる。本発明は、仮想されるシス型およびトランス型異性体、（−）−と（＋）−ペア鏡像体、（Ｒ）−と（Ｓ）−鏡像体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物および他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーが豊富となった混合物の全てを含み、このような混合物は、全て本発明の範囲内に含まれる。アルキルなど置換基には、別途の不斉炭素原子が存在することができる。このような異性体およびこれらの混合物は全て本発明の範囲内に含まれる。
【０１８５】
キラル合成またはキラル試薬またはその他の通常技術により光学活性の（Ｒ）−と（Ｓ）−異性体およびＤとＬ異性体を製造することができる。本発明のある化合物の１種の鏡像体を得ようとすれば、不斉合成またはキラル補助制の誘導作用により製造することができ、ここで得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基団が分割して所要の純粋なエナンチオマーを提供する。或いは、分子の中に塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシル）を含む場合、適当な光学活性の酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成した後、当分野に公知された常法でジアステレオマーを分離した後、回収して純粋な鏡像体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常に、クロマトグラフィー法により完成されており、前記クロマトグラフィー法は、キラル固定相を用いて、任意に化学誘導法と結合する（例えば、アミンによりカルバメートを生成する）。
【０１８６】
本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子に非天然割合の原子同位体を含むことができる。例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨード−１２５（１２５Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体を使って化合物を表記することができる。本発明の化合物のすべての同位体で構成された変換は、放射性があるかどうかを問わず、すべて本発明の範囲内に含まれる。
【０１８７】
用語「薬学的に許容される担体」とは、本発明の活性物質の有効量を送達することができ、活性物質の生物学的活性を妨害せず、宿主または患者に対して毒性の副作用がない任意の製剤または担体媒体を指す。代表的な担体は、水、油、野菜およびミネラル、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤等を含む。これらの基剤は懸濁剤、増粘剤、浸透促進剤等を含む。これらの製剤は、化粧品分野または局所薬物分野の当業者にとって周知のものである。担体の他の情報については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ.，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照することができ、前記文献の内容を引用により本文に取り入れる。
【０１８８】
用語「賦形剤」とは、通常に、有効の医薬組成物を調製するために必要な担体、希釈剤および／または媒体を指す。
医薬または薬理学活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは、非毒性であって所望の効果を達成するのに医薬または薬剤の十分な用量を指す。本発明における経口剤型について、組成物における活性物質の「有効量」とは、前記組成物における他の活性物質と併用する時に所望の効果を達成するのに必要な用量を指す。有効量の確認は、人によって変わり、受容体の年齢および一般状態によって決まり、また具体的な活性物質によって決まる。個別のケースでは、適切な有効量は、当業者が通常の試験に基づいて確認することができる。
【０１８９】
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」はケミカルエンティティ（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｙ）を指し、これは標的障害、疾患または病症を効果的に治療することができる。
【０１９０】
用語「置換された」とは、特定の原子上の任意の１つまたは複数の水素原子が置換基により置換されたことを指し、前記水素原子は、重水素および水素の変体を含み、特定の原子の原子価状態が正常であり、置換された後の化合物が安定であればよい。置換基がオキソ基（即ち、＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。オキソ置換は、アリールで発生しない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されなくてもよいことを意味する。別途の説明がない限り、置換基の種類及び数は、化学的に実現可能であれば任意であってよい。
【０１９１】
任意の変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成又は構造で１回以上現れる場合、いずれの状況において独立に定義される。従って、例えば、１つの基が０-２個のＲに置換された場合、上記基は、任意に多くとも２個のＲに置換されてよく、かついずれの状況においてもＲは独立に選択される。さらに、置換基および／またはその変体の組み合せは、その組み合せで安定した化合物が生成される場合のみ、許容される。
【０１９２】
一つの連結基の数が０である場合、例えば、−（ＣＲＲ）０−は、前記連結基が単一結合であることを表す。
そのうちの一つの変数が単一結合から選択される場合、これが連結した二つの基は、お互いに直接連結されていることを表し、例えば、Ａ−Ｌ−Ｚの中でＬは、単一結合を表す場合、当該構造が実にＡ−Ｚであることを表す。
【０１９３】
一つの置換基が空いている場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ−Ｘの中でＸが空いている場合、当該構造が実にＡであることを表す。
１つの置換基の結合が交差して１つの環における２つの原子に接続することができる場合、この置換基は、この環における任意の原子と結合することができる。挙げられた置換基においてどの原子を通して化合物（化学構造式に含まれるが具体的に言及していない化合物）に接続するかを明記していない場合、この置換基は、任意の原子を通して結合することができる。置換基および／またはその変体の組み合せは、その組み合せで安定した化合物が生成される場合のみ、許容される。例えば、構造単位
【０１９４】
【化８２】
2019514900.tif 000084
【０１９５】
は、シクロヘキシルまたはシクロヘキサジエンにおいて任意の１つの位置で置換されることを示す。
別途の説明がない限り、用語「ハロゲン化元素」または「ハロゲン」自体または別の一つの置換基の一部としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。また、用語「ハロゲン化アルキル」は、モノハロゲンアルキルとポリハロゲンアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチルおよび３−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されないことを意味する。
【０１９６】
ハロゲン化アルキルの実例は、トリフルオロメチル、卜リクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルを含むが、これらに限定されない。「アルコキシ」は、オキソブリッジを介して連結され、特定数の炭素原子を具備する前記アルキルを代表する。Ｃ１−６アルコキシは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のアルコキシを含む。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ及びＳ−ペントキシを含むが、これらに限定されない。「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルのような飽和環基を含む。３〜７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７のシクロアルキルを含む。「アルケニル」は、直鎖または分岐構造の炭化水素鎖を含み、ここで前記鎖のいかなる安定したサイトに、炭素−炭素二重結合が１つまたは複数存在する。例えば、ビニールおよびプロペニルである。
【０１９７】
用語「ハロゲン」または「ハロゲン元素」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
別途の説明がない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわち、ヘテロ原子を含む原子団）を表し、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）を除いた原子及びこのようなヘテロ原子を含む原子団を含み、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【０１９８】
別途の説明がない限り、「環」は、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリールを表す。前記環は、単環、環集合、スピロ環、縮合環または架橋環を含む。環における原子の数は通常的に環の員数に定義され、例えば「５〜７員環」は、５〜７個の原子が囲んで配列されることを意味する。別途の説明がない限り、前記環は、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」は、例えば、フェニル、ピリジル及びピペリジニルを含み、一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」は、ピリジニルおよびピペリジニルを含むが、フェニルを含まない。用語「環」は、少なくとも一つの環を含む環系をさらに含み、ここで、各々の「環」は独立的に前記定義に合致する。
【０１９９】
別途の説明がない限り、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む安定した単環、二重環または三重環を指し、これらは飽和、部分的不飽和、または不飽和（芳香族の）のものであってもよく、これらは炭素原子と、独立的にＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子とを含み、ここで前記任意のヘテロ環が一つのベンゼン環に縮合して二重環を形成することができる。窒素と硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる（すなわち、ＮＯとＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換または未置換のものであることができる（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ただしＲは、Ｈ、または本文で定義された別の置換基である）。前記ヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に附着することで安定した構造を形成することができる。生成された化合物が安定したものであれば、本文で記載のヘテロ環は、炭素位置または窒素位置での置換を発生することができる。ヘテロ環の窒素原子は任意に四級化される。好ましい方案として、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計数が１を超えた場合、このようなヘテロ原子はお互いに隣接しない。別の好ましい方案として、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計数は１を超えない。本文で使用されたように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」は、安定した５、６、７員の単環または二重環、または７、８、９または１０員の二重環ヘテロ環基の芳香環を指し、これは、炭素原子と、独立的にＮ、ＯとＳから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換または未置換のものであることができる（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ただしＲは、Ｈ、または本文で定義された別の置換基である）。窒素と硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる（すなわち、ＮＯとＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１または２である）。注目すべき点は、芳香ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計数は１を超えない。架橋環も、ヘテロ環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が二つの隣接しない炭素原子または窒素原子を連結する場合、架橋環が形成される。好ましい架橋環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子及び一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注目すべき点は、一つのブリッジが、常に単環を三重環に変換させる。架橋環において、環上の置換基は、ブリッジで出現することができる。
【０２００】
ヘテロ環式化合物の実例は、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリジニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリ二ル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドールアルケニル、ジヒドロインドリル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソジヒドロインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、インドキシル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾキサンチル、フェノキサジニル、プタルラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルを含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環式およびスピロ環式の化合物を含む。
【０２０１】
別途の説明がない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルなど）は、その自体または別の一つの置換基の一部として、直鎖状、分岐鎖状または環状の炭化水素原子団またはその組み合わせを表し、完全飽和、一価または多価不飽和のものであることができ、単一置換、二重置換または多重置換されたものであることができ、１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン基）または多価（例えばメテニル）のものであることができ、２価または多価原子団を含むことができ、指定された数の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１０は１個ないし１０個の炭素を表す）を有する。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されず、前記脂肪族炭化水素基は鎖状及び環状のものを含み、具体的に、アルキル、アルケニル、アルキニルを含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は、ベンゼン、ナフタレンのような６〜１２員の芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施例において、用語「炭化水素基」は、直鎖状または分岐鎖状の原子団またはそれらの組み合わせを表し、完全飽和、一価または多価不飽和のものであることができ、二価および多価の原子団を含むことができる。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル及びｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなど原子団の同族体または異性体を含むが、これらに限定されない。不飽和アルキルは、一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、その実例は、ビニル、２−プロペニル、ブテニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２、４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル、３−ブテニル及びもっと高級の同族体及び異性体を含むが、これらに限定されない。
【０２０２】
別途の説明がない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリールなど）は、その自体または別の一つの用語と合わせて、安定した直鎖状、分岐鎖状または環状の炭化水素原子団またはその組み合わせを表し、一定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子によって形成される。いくつかの実施例において、用語「ヘテロアルキル」は、その自体または別の一つの用語と合わせて、安定した直鎖状、分岐鎖状の炭化水素原子団またはその組成物を表し、一定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子によって形成される。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで窒素原子と硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級化される。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素基の任意の内部位置（前記炭化水素基が分子の残り部分に附着した位置を含む）に位置することができる。実例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くとも二つのヘテロ原子が連続することができる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３が挙げられる。
【０２０３】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、慣用表現に属し、それぞれ一つの酸素原子、アミノまたは硫黄原子を介して分子の残り部分に連結されるアルキルを指す。
【０２０４】
別途の説明がない限り、用語「シクロ炭化水素基」、「ヘテロシクロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニルなど）は、その自体または別の用語と合わせて、それぞれ環化になった「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基（例えばヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル）の場合、ヘテロ原子は、当該ヘテロ環が分子の残り部分に附着した位置を占ることができる。シクロ炭化水素基の実例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非限定的な実例は、１−（１，２，５、６−テトラヒドロピリジニル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフランインドール−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジニル及び２−ピペラジニルを含む。
【０２０５】
別途の説明がない限り、用語「アリール」は、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単一置換、二重置換または多重置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができ、これが単環式または多環式（例えば１個ないし３個の環があり、ただし、少なくとも一つの環が芳香族環である）のものであることができ、これらは縮合されており、或いは共有結合で連結されている。用語「ヘテロアリール」は、一つないし四つのヘテロ原子を含有するアリール（または環）を指す。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここで窒素原子と硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化される。ヘテロアリールはヘテロ原子を介して分子の残り部分に連結される。アリール若しくはヘテロアリールの非限定的な実施例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルを含む。前記任意の一つのアリールとヘテロアリール環糸の置換基は、本文で後述する許容される置換基から選択される。
【０２０６】
別途の説明がない限り、アリールは、他の用語と合わせて使用される場合（例えばアリールオキシ、アリールチオ、アラルキル）、前記のように定義されたアリールおよびヘテロアリール環を含む。よって、用語「アラルキル」は、アリールがアルキルに附着した原子団（例えば、ベンジル、フェニルエチル、ピリジンメチルなど）を含み、例えば、フェノキシメチル、２−ピリジンオキシメチル、３−（１−ナフタレンオキシ）プロピルなどのような、炭素原子（例えばメチレン基）が既に酸素原子のような原子に置換されたアルキルを含むことを意味する。
【０２０７】
用語「離脱基」は、別の一種の官能基または原子によって置換反応（例えば求核置換反応）を通じて置換されることができる官能基または原子を指す。例えば、代表的な離脱基は、トリフルオロメタンスルホネート；塩素、臭素、ヨウ素；メタンスルホネート、トシレート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートなどのようなスルホネート基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのようなアシルオキシを含む。
【０２０８】
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「チオール保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」は、アミノ基の窒素部位における副反応を阻止させるのに適切な保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基；アルカノイル基（例えば、アセチル、卜リクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）のようなアシル；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１、１−ビス−（４’−メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのようなシリルを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシの副反応を阻止させるのに適切な保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル；アルカノイル基（例えばアセチル）のようなアシル；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）のようなアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのようなシリルを含むが、これらに限定されない。
【０２０９】
本発明の化合物は、当業者が熟知するさまざまな合成方法で製造することができ、下記のような具体的な実施形態、これとその他の化学合成方法との組み合わせによる実施形態、及び当業者が熟知する同等形態を含み、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【０２１０】
本発明は下記の略号を使用する：
【０２１１】
【表１−１】
2019514900.tif 000085
【０２１２】
【表１−２】
2019514900.tif 000086
【０２１３】
化合物は、手作りまたはＣｈｅｍＤｒａｗ<登録商標＞ソフトウェアにより命名され、市販される化合物は、販売業者のカタログ名を使用する。
本発明で使用された溶媒は、市販によって入手でき、かつさらに精製する必要がない。反応は、一般的に不活性窒素下、無水溶媒中で行われる。プロトン核磁気共鳴のデータは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００（４００ＭＨｚ）分光器に記録され、化学シフトは、高磁場におけるテトラメチルシランの（ｐｐｍ）で表される。質量分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＰｌｕｓ  ６１１０（＆１９５６Ａ）により測定される。ＬＣ／ＭＳまたはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＭＳは、一つのＤＡＤ：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ（ＬＣ）およびＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ２０２０検出器を含む。質量分析計には、正または負のモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）が備えている。
【０２１４】
高速液体クロマトグラフィー分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＩＬ−２０Ａオートサンプラーおよび日本島津ＤＡＤ：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ検出器を備えている島津ＬＣ２０ＡＢシステムによって行われ、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（３ｍ充填剤，規格２．１×３００ｍｍ）クロマトカラムを用いる。０−６０ＡＢ＿６分間の方法：線形勾配を適用し、１００％Ａ（Ａ：０．０６７５％ＴＦＡの水溶液）で溶離し始め、かつ６０％Ｂ（Ｂ：０．０６２５％ＴＦＡのＭｅＣＮ溶液）で溶離を完了させ、全過程が４．２分間であり、その後、６０％Ｂで１分間溶離する。さらにクロマトカラムを０．８分間で平衡化して１００：０に達し、全作動時間は６分間である。10−80ＡＢ＿６分間の方法：線形勾配を適用し、９０％Ａ（Ａ：０．０６７５％ＴＦＡの水溶液）で溶離し始め、かつ８０％Ｂ（Ｂ：０．０６２５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液）で溶離を完了させ、全過程が４．２分間であり、その後、８０％Ｂで１分間溶離する。さらにクロマトカラムを０．８分間で平衡化して９０：１０に達し、全作動時間は６分間である。カラム温度は５０℃であり、流速は０．８ｍＬ／ｍｉｎである。ダイオードアレイ検出器の走査波長は２００−４００ｎｍである。
【０２１５】
Ｓａｎｐｏｎｔ−ｇｒｏｕｐのシリカゲルＧＦ２５４の上で薄層クロマトグラフィー分析（ＴＬＣ）を行い、通常の紫外線ランプで照射してドットを検出し、場合によってほかの方法でドットを検出してもよく、このような場合、ヨウ素（１０ｇのシリカゲルに約１ｇのヨウ素を入れて徹底的に混合してなる）、バニリン（約１ｇのバニリンを１００ｍＬの１０％  Ｈ２ＳＯ４に溶解させてなる）、ニンヒドリン（Ａｌｄｒｉｃｈから購入）または特殊な発色剤（（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ、５ｇの（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＩＶ）（ＮＯ３）６、４５０ｍＬのＨ２Ｏおよび５０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を徹底的に混合してなる）で薄層プレートを拡散させ、化合物を検出する。Ｓｔｉｌｌ，  Ｗ．  Ｃ．；  Ｋａｈｎ，  Ｍ．；  ａｎｄ  Ｍｉｔｒａ，  Ｍ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９７８，  ４３，  ２９２３−２９２５．で公開された技術に類似する方法によって、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅの４０〜６３μｍ（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルの上で快速カラムクロマトグラフィーを行った。快速カラムクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーの通常の溶媒は、塩化メチレン/メタノール、酢酸エチル/メタノールおよびヘキサン/酢酸エチルの混合物である。
【０２１６】
分取クロマトグラフィー分析は、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／ＶＩＳ−１５６検出器を使用したＧｉｌｓｏｎ−２８１Ｐｒｅｐ  ＬＣ  ３２２システムにより行われ、使用されたクロマトカラムは、Ａｇｅｌｌａ  Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＡＳＢ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８（５ｍ充填剤，規格１５０×２１．２ｍｍ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（５ｍ充填剤，規格１５０×３０ｍｍ）、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ  Ｃ１８（５ｍ充填剤，規格１５０×３０ｍｍ）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８（４ｍ充填剤，規格１５０×３０ｍｍ）である。流速が約２５ｍＬ／ｍｉｎの場合に、低勾配のアセトニトリル／水（水に０．０５％ＨＣｌ、０．２５％ＨＣＯＯＨまたは０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む）で化合物を溶離し、全作動時間は８〜１５分間である。
【発明を実施するための形態】
【０２１７】
以下は、実施例に基づいて本発明を詳しく説明するが、本発明に対して何らかの不利な制限を意味することがない。本文は本発明を詳しく説明して、その具体的な実施形態をも公開したが、当業者にとって、本発明の精神および範囲を逸脱しない範囲において、本発明の具体的な実施形態に対して各種の変更および改良を行ってもよいのは、勿論である。
【０２１８】
実施例１
【０２１９】
【化８３】
2019514900.tif 000087
【０２２０】
反応スキーム：中間体１−５の調製
【０２２１】
【化８４】
2019514900.tif 000088
【０２２２】
工程Ａ：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリノール（５０ｇ，２４８．４３ｍｍｏｌ）、フタルイミド（４３．８６ｇ，２９８．１２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６５．１６ｇ，２４８．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１Ｌ）に溶解した後に、窒素ガス保護下で、０℃でＤＩＡＤ（４８．３１ｍＬ，  ２４８．４３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ滴下した。その後、室温まで昇温して１６時間撹拌し、水（２００ｍＬ）を加えてクエンチし、１０分間撹拌し、かつ酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）にて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜３０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（５１ｇ，６２．１４％）を得た。
【０２２３】
工程Ｂ：  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（５１ｇ，１５４．３７ｍｍｏｌ）をエタノール（３５０ｍＬ）に溶解した後、８０℃でヒドラジン水和物（２２．０７ｍＬ，３８５．９３ｍｍｏｌ，８５％純度）を滴下した。その後、当該温度で１６時間撹拌した。室温に冷却して、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸エステル（２９ｇ，９３．８％）を得た。
【０２２４】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸エステル（１５ｇ，７４．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．７ｇ，１４９．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に混合して、室温で１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１３．１１ｍＬ，  ８２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素ガス保護下で、８０℃に昇温して、１時間撹拌し、水（２００ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）にて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜３０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（４−フルオロ−２−ニトロ−アニリノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（２８ｇ，粗品）を得て、さらに精製する必要がない。
【０２２５】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（４−フルオロ−２−ニトロ−アニリノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（１１ｇ，粗品）をメタノール（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、混合物に窒素ガス保護下で湿式パラジウムカーボン（２００ｍｇ）を添加した。５０ｐｓｉの水素雰囲気の条件下で１０時間反応させた。反応液をろ過し濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（２−アミノ−４−フルオロ−アニリノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（９ｇ，粗品）を得た。
反応スキーム：中間体１−１０の調製
【０２２６】
【化８５】
2019514900.tif 000089
【０２２７】
工程Ａ：Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−プロリン（５０．００ｇ，  ２００．５９ｍｍｏｌ）の５００ｍＬトルエン溶液にＤＭＦ（１４６．６１ｍｇ，  ２．０１ｍｍｏｌ）を加えた後に、  １０〜２０℃で塩化オキサリル（３０．５５ｇ，２４０．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。１０〜３０℃で１６時間撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。粗生成物であるＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−プロリルクロライド（５３．７０ｇ，  ２００．５９ｍｍｏｌ）は次の工程に直接に使用された。
【０２２８】
工程Ｂ：−４〜５℃で、６−フルオロインドール（４０．６６ｇ，３００．８８ｍｍｏｌ）の３００ｍＬトルエン溶液に臭化エチルマグネシウム（３ｍｏｌ／Ｌ，１０６．９８ｍＬ）を滴下した。滴下が完全した後、反応液を−４〜５℃で３０分間撹拌した後、０〜１０℃でＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−プロリルクロライド（５３．７０ｇ，２００．５９ｍｍｏｌ）の２００ｍＬトルエン溶液を滴下した。反応液を２０〜３０℃で２時間撹拌した。３０℃を超えないように反応液に酢酸を添加してｐＨを３に調節した後、１Ｌの水を添加してクエンチし、１Ｌの酢酸エチルを添加して抽出し、分液した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）によって、オレンジ色の固体生成物であるベンジル（２Ｓ）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸エステル（４７．００ｇ，１２５．７２ｍｍｏｌ，６２．６７％）を得た。
【０２２９】
1HNMR(DMSO, 400 MHz):δ 12.06(br.s., 1H), 8.45(d, J=12.0 Hz, 1H), 8.17(ddd, J=5.6, 8.7, 17.5 Hz, 1H), 7.41-7.25(m, 3H), 7.13-6.99(m, 3H), 5.26-5.15(m, 1H), 5.11-5.02(m, 1H), 5.00-4.87(m, 1H), 3.57-3.45(m, 2H), 2.45-2.27(m, 1H), 1.95-1.79(m, 3H)。
【０２３０】
工程Ｃ：５〜１５℃で、ベンジル（２Ｓ）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸エステル（５８．００ｇ，  １５８．３１ｍｍｏｌ）の６００ｍＬテトラヒドロフラン溶液にＬｉＢＨ４（２ｍｏｌ／Ｌ，  １５８．３１ｍＬ）を滴下し、当該温度で２．５時間撹拌した。その後反応液を５℃に冷却し、３０分間内でメタンスルホン酸（２７．３９ｇ，  ２８４．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を１０〜３０℃で１６．５時間撹拌した後、慎重に１００ｍＬの氷水で添加して反応をクエンチした。その後、濃塩酸で反応液のｐＨを１に調節した。減圧下でテトラヒドロフランを除去し、水溶液を１００ｍＬの酢酸エチルにて２回抽出し、有機相を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝３／１）によって精製し、生成物である（Ｓ）−ベンジル２−（（６−フルオロ−１Ｈ−３−インドール）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸エステル（４９．００ｇ，  １３９．０５ｍｍｏｌ，  ８７．８３％）を得た。
【０２３１】
1HNMR(DMSO, 400 MHz):δ 10.98-10.84(m, 1H), 7.69-7.04(m, 8H), 6.89-6.52(m, 1H), 5.22-5.09(m, 2H), 4.09-3.93(m, 1H), 3.36-3.27(m, 2H), 3.18-2.96(m, 1H), 2.72-2.56(m, 1H), 1.88-1.62(m, 4H)。
【０２３２】
工程Ｄ：ＤＭＦ（７．７８ｇ，  １０６．４１ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１７．６８ｇ，  １１５．３１ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後当該温度で（Ｓ）−ベンジル２−（（６−フルオロ−１Ｈ−３−インドール）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸エステル（１２．５０ｇ，  ３５．４７ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ１，２−ジクロロエタン溶液を添加した。反応液を２０〜３０℃で５．５時間撹拌した後、２００ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチし、５００ｍＬの酢酸エチルにて２回抽出し、合わせた有機相を５００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、ベンジル（２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−２−ホルミル−１Ｈ−３−インドール）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（１７．００ｇ，粗品）を得た。
反応スキーム：実施例１の調製
【０２３３】
【化８６】
2019514900.tif 000090
【０２３４】
工程Ａ：ベンジル（２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−２−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（７ｇ，粗生成物）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（２−アミノ−４−フルオロ−アニリノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（６．２６ｇ，２０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した後、これに２５℃でオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（８．４ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）を一括添加した。室温で１時間を撹拌し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加してクエンチし、水（２５０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）にて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物は、シリカゲルカラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜３０／１）で精製し、ベンジル（２Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（１５ｇ，粗生成物）を得た。
【０２３５】
MS（ESI）m/z：670.5 [M+H+]。
工程Ｂ：ベンジル（２Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（１ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、混合物に窒素ガス保護下で湿式パラジウムカーボン（１００ｍｇ）を添加した。４０ｐｓｉで３時間水素化した。反応液をろ過し濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［５−フルオロ−２−［６−フルオロ−３−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（７５０ｍｇ，９３．９７％）を得た。
【０２３６】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［５−フルオロ−２−［６−フルオロ−３−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（６１０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を塩酸ジオキサン（３ｍＬ，４ｍｏｌ／Ｌ）に溶解し、室温で半時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、５−フルオロ−２−［６−フルオロ−３−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチルｌ］−１Ｈ−インドール−２−イル］−１−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］ベンズイミダゾール（５７９．６ｍｇ，１００％，塩酸塩）を得た。
【０２３７】
MS（ESI）m/z：436.2 [M+H+]。
工程Ｄ：撹拌されているＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（７４３．５３ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（６９１．８７ｍｇ，  ６．８４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５２ｇ，  ３．９９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した後、５−フルオロ−２−［６−フルオロ−３−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチルｌ］−１Ｈ−インドール−２−イル］−１−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］ベンズイミダゾール（５７９．６ｍｇ，塩酸塩）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解して前記溶液に添加した。室温で２時間撹拌して、水（１００ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）にて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝３／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチリル］ピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（９５０ｍｇ，７６．９４％）を得た。
【０２３８】
1HNMR（DMSO, 400 MHz）：δ 8.14-8.06（m, 0.5H）, 8.00-7.85（m, 1H）, 7.58-7.45（m, 1H）, 7.32-7.19（m, 1H）, 7.05-6.91（m, 2H）, 6.84-6.76（m, 0.5H）, 4.31（br.s., 1H）, 4.08-3.94（m, 2H）, 3.60-3.47（m, 1H）, 3.27（d, J=12.0Hz, 1H）, 3.08-2.80（m, 1H）, 2.70（s, 11H）, 2.00（s, 2H）, 1.48-1.43（m, 2H）, 1.41-1.31（m, 17H）, 1.30-1.14（m, 5H）, 0.93-0.82（m, 12H）。
【０２３９】
MS（ESI）m/z：834.3 [M+H+]。
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチリル］ピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（９５０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を塩酸ジオキサン（２ｍＬ，４ｍｏｌ／Ｌ）に溶解し、室温で半時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、（２Ｓ）−２−アミノ−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリル］ピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン（８００ｍｇ，粗生成物）を得て、次の工程に直接に使用した。
【０２４０】
MS（ESI）m/z：643.3 [M+H+]。
工程Ｆ：撹拌されているＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（６８８．９５ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（６８５．８ｍｇ，  ６．７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した後、（２Ｓ）−２−アミノ−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリル］ピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン（８００ｍｇ，粗生成物）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解して、前記溶液に添加した。室温で２時間撹拌して、水（１００ｍＬ）を添加して希釈し、かつ酢酸エチル（１００ｍＬ×２）にて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２：１〜１：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピオニル］アミノ］−３−メチル−ブチリル］ピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］アミノ］−１−メチル−２−オキシ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（９１０ｍｇ，７６．９４％）を得た。
【０２４１】
1HNMR（DMSO, 400 MHz）：δ 11.81（s, 1H）, 7.96（s, 2H）, 7.55（dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H）, 7.26（d, J=8.0 Hz, 2H）, 7.05-6.97（m, 1H）, 4.49-4.20（m, 4H）, 2.90（s, 6H）, 2.74-2.73（m, 8H）, 2.70（s, 12H）, 2.34（s, 1H）, 2.02-1.89（m, 1H）, 1.40（d, J=3.8 Hz, 24H）, 1.26-1.19（m, 6H）, 1.01-0.78（m, 6H）。
【０２４２】
MS（ESI）m/z：1004.4 [M+H+]。
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピオニル］アミノ］−３−メチル−ブチリル］ピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］アミノ］−１−メチル−２−オキシ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（９１０ｍｇ，９０６．１８μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ，２７．０１ｍｍｏｌ）を添加して、室温で半時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにて精製して、実施例１（２３３ｍｇ，塩酸塩）を得た。
【０２４３】
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ  8.20（dd,  J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 8.01-7.91（m, 2H）, 7.59-7.49（m, 2H）, 7.12（dt, J=4.0, 12.0 Hz, 1H）, 5.04-4.97（m, 1H）,  4.87-4.79（m, 1H）, 4.58（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 2H）, 4.54-4.48（m, 1H）, 4.34（br.s., 1H）, 4.09-3.76（m, 6H）, 3.59（d, J=12.0 Hz, 1H）,  3.29-3.18（m, 1H）,  2.71（d,  J=12.0 Hz, 6H）,  2.26（d,  J=8.0 Hz, 3H）, 2.06（d, J=8.0 Hz, 6H）, 1.82-1.73（m, 1H）, 1.54（dd, J=8.0, 8.0 Hz, 6H）, 1.13（dd,  J=4.0, 8.0 Hz, 6H）, 0.96（t, J=8.0 Hz, 6H）。
【０２４４】
MS（ESI）m/z：804.5 [M+H+]。
実施例  ２
【０２４５】
【化８７】
2019514900.tif 000091
【０２４６】
反応スキーム：実施例２の調製
【０２４７】
【化８８】
2019514900.tif 000092
【０２４８】
工程Ａ：ベンジル（２Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（３ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）を塩酸ジオキサン（１０ｍＬ，４ｍｏｌ／Ｌ）に溶解し、室温で半時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）にてパルプ化して、生成物であるベンジル（２Ｓ）−２−［［６−フルオロ２−［５−フルオロ−１−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル］ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（１．７ｇ，粗品）を得て、次の工程に直接に使用した。
【０２４９】
1HNMR（DMSO, 400 MHz）：δ 11.95（d, J=19.3 Hz, 1H）, 9.71-9.21（m, 2H）, 8.10（br.s., 1H）, 7.88（dd, J=5.4, 8.4 Hz, 1H）, 7.67-7.57（m, 1H）, 7.41-7.29（m, 7H）, 7.08-6.67（m, 1H）, 5.00（s, 2H）, 4.26（br.s., 4H）, 3.33-3.15（m, 4H）, 3.02（br.s., 1H）, 1.99（s, 1H）, 1.75-1.46（m, 8H）
工程Ｂ：撹拌されているＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（３８５．４６ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（３３３．７７ｍｇ，  ３．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６９０．０８ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した後、ベンジル（２Ｓ）−２−［［６−フルオロ２−［５−フルオロ−１−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル］ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸塩（５００ｍｇ，粗品）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解して、前記溶液に添加した。室温で２時間撹拌して、水（１００ｍＬ）を添加して希釈し、かつ酢酸エチル（１００ｍＬ×２）にて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜２／１）で精製して、ベンジル（２Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチリル］ピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（５７０ｍｇ，８９．８６％）を得た。
【０２５０】
1HNMR（DMSO, 400 MHz）：δ 11.77-11.98（m, 1H）, 7.48-7.55（m, 1H）, 7.36（s, 7H）, 7.20-7.28（m, 2H）, 6.92（s, 1H）, 5.03（s, 2H）, 4.34-4.39（m, 1H）, 4.03（d, J=7.2 Hz, 1H）, 2.69（s, 4H）, 2.31-2.35（m, 1H）, 1.99（s, 2H）, 1.45（s, 2H）, 1.36-1.40（m, 6H）, 1.36（s, 9H）, 1.18（t, J=7.1 Hz, 2H）, 0.96（d, J=6.9 Hz, 2H）, 0.88 ppm（s, 6H）。
【０２５１】
MS（ESI）m/z：769.4 [M+H+]。
工程Ｃ：ベンジル（２Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチリル］ピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（５７０ｍｇ，７４１．３３μｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、混合物に窒素ガス保護下で湿式パラジウムカーボン（５０ｍｇ，１０％）を添加した。４５ｐｓｉで１６時間水素化した。反応液をろ過し濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［５−フルオロ−２−［６−フルオロ−３−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（３８０ｍｇ，粗品）を得て、次の工程に直接に使用した。
MS（ESI）m/z：635.4 [M+H+]。
【０２５２】
工程Ｄ：撹拌されているＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−α−アミノ酪酸（２４３．３４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（３０２．７７ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５６９．０６ｍｇ，  １．５ｍｍｏｌ）を添加した後、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［５−フルオロ−２−［６−フルオロ−３−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（３８０ｍｇ，  粗品）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解して、前記溶液に添加した。室温で１時間撹拌して、水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、かつ酢酸エチル（５０ｍＬ×２）にて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜３／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチリル］ピロリジン−２−イル］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（３８０ｍｇ，７７．４１％）を得た。
【０２５３】
MS（ESI）m/z：820.5 [M+H+]。
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチリル］ピロリジン−２−イル］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（３８０ｍｇ，４６３．４３μｍｏｌ）を塩酸ジオキサン（２ｍＬ，４ｍｏｌ／Ｌ）に溶解して、室温で半時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗品である（２Ｓ）−２−アミノ−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノブチリル］ピロリジン−２−イル］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン（３２０ｍｇ，塩酸塩）を得て、次の工程に直接に使用した。
【０２５４】
MS（ESI）m/z：620.3 [M+H+]。
工程Ｆ：向撹拌されているＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（２８１．６８ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（２３３．６５ｍｇ，  ２．３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４３９．１５ｍｇ，  １．１５ｍｍｏｌ）を添加した後、（２Ｓ）−２−アミノ−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノブチリル］ピロリジン−２−イル］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン（３２０ｍｇ，４６１．９８μｍｏｌ，塩酸塩）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解して、前記溶液に添加した。室温で１時間撹拌して、水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、かつ酢酸エチル（５０ｍＬ×２）にて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１〜１／２）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン］アミノ］ブチリル］ピロリジン−２−イル］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］アミノ］−１−メチル−２−オキシ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（４５０ｍｇ，９８．３７％）を得た。
【０２５５】
MS（ESI）m/z：990.3 [M+H+]。
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン］アミノ］ブチリル］ピロリジン−２−イル］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］アミノ］−１−メチル−２−オキシ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（４５０ｍｇ，４５４．４６μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ，２７．０１ｍｍｏｌ）を添加して、室温で半時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例２（１１７ｍｇ，２８．８４％，塩酸塩）を得た。
【０２５６】
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ 8.71（d, J=8.0 Hz, 1H）, 8.21（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.99-7.88（m, 2H）, 7.58-7.50（m, 2H）, 7.12（dt, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 5.26-5.13（m, 1H）4.88-4.76（m, 1H）, 4.67（dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H）, 4.60-4.45（m, 2H）, 4.33（br.s., 1H）, 4.08-3.97（m, 2H）, 3.91-3.78（m, 4H）, 3.54（d, J=12.0 Hz, 1H）, 3.27-3.16（m, 1H）, 2.70（d, J=12.0 Hz, 6H）, 2.41-2.20（m, 2H）, 2.17-1.67（m, 9H）, 1.63-1.50（m, 6H）, 1.12（t, J=8.0 Hz, 3H）, 0.96（dd, J=8.0, 16.0 Hz, 6H）。
【０２５７】
MS（ESI）m/z：790.5[M+ H+]。
実施例３〜１２は、それぞれ実施例２の調製反応スキームを参照して製造した。
実施例  ３
【０２５８】
【化８９】
2019514900.tif 000093
【０２５９】
1HNMR（MeOD, 400MHz）：δ 12.49（s, 1H）, 8.92（d, J=6.7 Hz, 0.5H）, 8.51（d, J=7.7 Hz, 1H）, 8.25-8.16（m, 1H）, 7.97-7.88（m, 2H）, 7.56-7.47（m, 2H）, 7.14-7.06（m, 1H）, 5.00-4.95（m, 1H）, 4.70-4.64（m, 1H）, 4.56（d, J=6.8 Hz, 1H）, 4.50（br.s., 1H）, 4.33（br.s., 1H）, 4.04（d, J=6.8 Hz, 2H）, 3.93-3.76（m, 4H）, 3.51（d, J=13.9 Hz, 1H）, 3.26-3.16（m, 1H）, 2.71（s, 3H）, 2.66（s, 3H）, 2.41-2.18（m, 2H）, 2.17-1.71（m, 8H）, 1.59（d, J=7.0 Hz, 3H）, 1.46（d, J=6.8 Hz, 3H）, 1.11（t, J=7.3 Hz, 3H）, 1.00（s, 9H）。
【０２６０】
MS（ESI）m/z：804.5 [M+H+]。
実施例４
【０２６１】
【化９０】
2019514900.tif 000094
【０２６２】
1HNMR（MeOD, 400MHz）：δ 12.41（s, 1H）, 8.89（d, J=7.0 Hz, 1H）, 8.64（d, J=7.7 Hz, 1H）, 8.18（dd, J=4.0, 9.1 Hz, 1H）, 7.99-7.84（m, 2H）, 7.57-7.44（m, 2H）, 7.10（dt, J=2.1, 9.2 Hz, 1H）, 5.00-4.92（m, 1H）, 4.69-4.63（m, 1H）, 4.54-4.43（m, 2H）, 4.31（br.s., 1H）, 4.04-3.76（m, 6H）, 3.52（d, J=13.2 Hz, 1H）, 3.18（dd, J=11.2, 14.1 Hz, 1H）, 2.71（s, 3H）, 2.66（s, 3H）, 2.38-2.17（m, 2H）, 2.10-1.62（m, 14H）, 1.57（d, J=7.0 Hz, 3H）, 1.48（d, J=6.8 Hz, 3H）, 1.38-0.91（m, 9H）。
【０２６３】
MS（ESI）m/z：830.5 [M+H+]。
実施例５
【０２６４】
【化９１】
2019514900.tif 000095
【０２６５】
1HNMR（MeOD, 400MHz）：δ 12.33（s, 1H）, 8.72-8.61（m, 2H）, 8.15（dd, J=3.9, 9.0 Hz, 1H）, 7.99-7.90（m, 2H）, 7.55-7.44（m, 2H）, 7.09（dt, J=2.0, 9.2 Hz, 1H）, 4.76-4.69（m, 1H）, 4.56-4.42（m, 2H）, 4.31（br.s., 1H）, 4.10（q, J=6.5 Hz, 1H）, 3.96-3.84（m, 3H）, 3.75（d, J=7.2 Hz, 2H）, 3.54（d, J=13.9 Hz, 1H）, 3.26-3.12（m, 1H）, 2.68（d, J=13.9 Hz, 6H）, 2.38-2.19（m, 2H）, 2.07-1.59（m, 7H）, 1.51（t, J=6.8 Hz, 8H）, 1.17（s, 9H）, 1.03-0.83（m, 3H）。
【０２６６】
MS（ESI）m/z：804.2 [M+H+]。
実施例６
【０２６７】
【化９２】
2019514900.tif 000096
【０２６８】
1HNMR（MeOD, 400MHz）：δ 12.35（s, 1H）, 8.82（d, J=7.7 Hz, 1H）, 8.71（d, J=6.8 Hz, 1H）, 8.22-8.10（m, 1H）, 8.00-7.85（m, 2H）, 7.57-7.43（m, 2H）, 7.09（t, J=8.3 Hz, 1H）, 4.85-4.79（m, 1H）, 4.61-4.46（m, 3H）, 4.31（br.s., 1H）, 4.05-3.73（m, 6H）, 3.61-3.49（m, 1H）, 3.25-3.12（m, 1H）, 2.68（d, J=10.0 Hz, 6H）, 2.28（br.s., 2H）, 2.08-1.62（m, 14H）, 1.61-1.41（m, 8H）, 1.41-1.01（m, 6H）, 0.94（t, J=7.2 Hz, 3H）。
MS（ESI）m/z：830.3 [M+H+]。
【０２６９】
実施例７
【０２７０】
【化９３】
2019514900.tif 000097
【０２７１】
1HNMR（MeOD, 400MHz）：δ 12.45（s, 1H）, 8.91（d, J=7.1 Hz, 1H）, 8.67（d, J=7.7 Hz, 1H）, 8.20（dd, J=3.8, 9.0 Hz, 1H）, 7.97-7.86（m, 2H）, 7.56-7.46（m, 2H）, 7.10（dt, J=2.1, 9.2 Hz, 1H）, 5.00（d, J=4.6 Hz, 1H）, 4.83-4.78（m, 1H）, 4.71（dd, J=5.4, 8.3 Hz, 1H）, 4.58-4.46（m, 2H）, 4.31（br.s., 1H）, 4.01（quin, J=6.9 Hz, 2H）, 3.90-3.74（m, 4H）, 3.50（d, J=13.4 Hz, 1H）, 3.20（dd, J=11.2, 13.9 Hz, 1H）, 2.69（d, J=12.8 Hz, 6H）, 2.39-2.18（m, 2H）, 2.10-1.75（m, 9H）, 1.61-1.45（m, 8H）, 1.05-0.86（m, 9H）。
【０２７２】
MS（ESI）m/z：804.5 [M+H+]。
実施例８
【０２７３】
【化９４】
2019514900.tif 000098
【０２７４】
1HNMR（MeOD, 400MHz）：δ 8.94（d, J=7.1 Hz, 1H）, 8.54（d, J=7.8 Hz, 1H）, 8.21（dd, J=3.9, 9.2 Hz, 1H）, 7.97-7.87（m, 2H）, 7.56-7.46（m, 2H）, 7.10（dt, J=2.0, 9.1 Hz, 1H）, 5.03-4.92（m, 2H）, 4.76-4.71（m, 1H）, 4.61-4.46（m, 2H）, 4.32（br.s., 1H）, 4.09-3.96（m, 2H）, 3.93-3.74（m, 4H）, 3.50（d, J=13.8 Hz, 1H）, 3.21（dd, J=11.4, 13.9 Hz, 1H）, 2.68（d, J=19.2 Hz, 6H）, 2.43-2.15（m, 2H）, 2.11-1.75（m, 8H）, 1.61-1.45（m, 8H）, 1.07-0.91（m, 12H）。
【０２７５】
MS（ESI）m/z：818.5 [M+H+]。
実施例９
【０２７６】
【化９５】
2019514900.tif 000099
【０２７７】
1HNMR（MeOD, 400MHz）：δ 12.41（s, 1H）, 8.91（d, J=6.8 Hz, 1H）, 8.65（d, J=7.6 Hz, 1H）, 8.20（dd, J=3.8, 9.0 Hz, 1H）, 7.98-7.85（m, 2H）, 7.57-7.45（m, 2H）, 7.09（dt, J=1.8, 9.1 Hz, 1H）, 4.84（dd, J=8.3, 14.8 Hz, 2H）, 4.74-4.68（m, 1H）, 4.54-4.42（m, 2H）, 4.30（br.s., 1H）, 4.05-3.93（m, 2H）, 3.90-3.73（m, 4H）, 3.49（d, J=13.3 Hz, 1H）, 3.19（dd, J=11.2, 13.7 Hz, 1H）, 2.73-2.61（m, 6H）, 2.41-2.16（m, 2H）, 2.06-1.67（m, 12H）, 1.60-1.36（m, 10H）, 1.20（br.s., 3H）, 1.11-0.97（m, 5H）。
【０２７８】
MS（ESI）m/z：844.5 [M+H+]。
実施例１０
【０２７９】
【化９６】
2019514900.tif 000100
【０２８０】
1HNMR（MeOD, 400MHz）：δ 8.16（dd, J=3.8, 9.1 Hz, 1H）, 8.01-7.87（m, 2H）, 7.56-7.40（m, 2H）, 7.09（dt, J=2.0, 9.2 Hz, 1H）, 4.88（d, J=7.0 Hz, 2H）, 4.55（d, J=8.0 Hz, 1H）, 4.47（d, J=7.2 Hz, 2H）, 4.31（br.s., 1H）, 4.05（q, J=6.9 Hz, 1H）, 3.97-3.88（m, 2H）, 3.87-3.81（m, 1H）, 3.78-3.69（m, 2H）, 3.55（d, J=13.3 Hz, 1H）, 3.17（dd, J=11.1, 14.0 Hz, 1H）, 2.75-2.62（m, 6H）, 2.39-2.17（m, 3H）, 2.02（d, J=3.0 Hz, 2H）, 1.93-1.78（m, 4H）, 1.58-1.45（m, 6H）, 1.35-1.19（m, 4H）, 1.16-1.00（m, 6H）, 0.90（t, J=6.4 Hz, 3H）。
【０２８１】
MS（ESI）m/z：804.2 [M+H+]。
実施例１１
【０２８２】
【化９７】
2019514900.tif 000101
【０２８３】
1HNMR（MeOD, 400MHz）：δ 8.73-8.54（m, 1H）, 8.15（dd, J=3.8, 9.0 Hz, 1H）, 8.01-7.88（m, 2H）, 7.60-7.42（m, 2H）, 7.09（dt, J=2.0, 9.2 Hz, 1H）, 4.74-4.70（m, 1H）, 4.47（br.s., 2H）, 4.30（br.s., 1H）, 4.15-4.06（m, 1H）, 3.96-3.85（m, 3H）, 3.80-3.68（m, 2H）, 3.54（d, J=13.8 Hz, 1H）, 3.18（dd, J=11.3, 13.9 Hz, 1H）, 2.73-2.63（m, 6H）, 2.30（d, J=5.4 Hz, 2H）, 2.16-1.66（m, 7H）, 1.56-1.46（m, 6H）, 1.34-1.22（m, 4H）, 1.17（s, 9H）, 1.03-0.82（m, 4H）。
【０２８４】
MS（ESI）m/z：818.3[M+H+]。
実施例１２
【０２８５】
【化９８】
2019514900.tif 000102
【０２８６】
1HNMR（MeOD, 400MHz）：δ 8.81（d, J=7.5 Hz, 1H）, 8.67（d, J=7.2 Hz, 1H）, 8.16（dd, J=3.7, 8.8 Hz, 1H）, 7.96（dd, J=5.1, 8.8 Hz, 1H）, 7.92-7.85（m, 1H）, 7.58-7.43（m, 2H）, 7.09（dt, J=1.9, 9.1 Hz, 1H）, 4.62-4.46（m, 3H）, 4.30（br.s., 1H）, 4.05-3.71（m, 6H）, 3.55（d, J=13.7 Hz, 1H）, 3.21-3.11（m, 1H）, 2.67（d, J=14.6 Hz, 6H）, 2.28（br.s., 2H）, 2.06-1.59（m, 13H）, 1.58-1.46（m, 6H）, 1.44-1.13（m, 10H）, 0.97-0.85（m, 3H）。
【０２８７】
MS（ESI）m/z：844.3 [M+H+]。
実施例13
【０２８８】
【化９９】
2019514900.tif 000103
【０２８９】
反応スキーム：中間体１３−７の調製
【０２９０】
【化１００】
2019514900.tif 000104
【０２９１】
工程  Ａ：窒素雰囲気下、−７８℃で、撹拌されているＮ−Ｂｏｃ−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（２６２．００ｇ，  １．０７  ｍｏｌ）の２．５Ｌジクロロメタン溶液にＤＡＳＴ（２５８．２８ｇ，  １．６０  ｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で３時間撹拌した後、１０〜２０℃に昇温し、さらに１５時間撹拌した。反応液を０℃の３Ｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いでクエンチし、６Ｌジクロロメタンにより２回抽出した。有機相を３Ｌ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤，石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１〜１０：１）によって精製し、Ｎ−Ｂｏｃ−シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンメチルエステル（５３．００ｇ，  ２１４．３５ｍｍｏｌ，  ２０．０７％）を得た。
【０２９２】
1HNMR（CDCl3, 400MHz）：δ 5.30-5.11（m, 1H）, 4.58-4.39（m, 1H）, 3.94-3.55（m, 5H）, 2.56-2.24（m, 2H）, 1.53-1.40（m, 9H）。
工程Ｂ：０〜５℃で、Ｎ−Ｂｏｃ−シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンメチルエステル（８０．００ｇ，  ３２３．５５ｍｍｏｌ）の１Ｌテトラヒドロフラン溶液にＬｉＢＨ４（１６．００ｇ，  ７３４．６２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応液を１０〜２０℃で１６時間撹拌した後、１５００ｍＬ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してクエンチし、その後、３０００ｍＬ酢酸エチルにより２回抽出した。合わせた有機相を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を５００ｍＬジクロロメタンに溶解し、５００ｍＬ飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、Ｎ−Ｂｏｃ−シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリノール（６６．００ｇ，  粗品）を得た。
【０２９３】
1HNMR（CDCl3, 400MHz）：δ 5.20-4.98（m, 1H）, 4.18（br.s., 1H）, 4.14-4.04（m, 1H）, 3.83-3.74（m, 1H）, 3.69-3.60（m, 1H）, 3.59-3.48（m, 2H）, 2.28-2.07（m, 1H）, 2.02-1.87（m, 1H）, 1.41（s, 9H）。
【０２９４】
工程Ｃ：１０〜２０℃で、Ｎ−Ｂｃｏ−シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリノール（６６．００ｇ，  ３０１．０３ｍｍｏｌ，粗品）の７００ｍＬテトラヒドロフラン溶液にフタルイミド（４６．５０ｇ，  ３１６．０８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８２．９０ｇ，  ３１６．０８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、０〜１０℃でＤＩＡＤ（６３．９１ｇ，  ３１６．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を１０〜２０℃で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物に５００ｍＬ水を添加し、１０００ｍＬジクロロメタンにより２回抽出した。合わせた有機相を５００ｍＬ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（１，３−ジオキソ−２−イソインドリン）メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸エステル（１３３．００ｇ，  粗品）を得た。
【０２９５】
1HNMR（CDCl3, 400MHz）：δ 7.93-7.64（m, 4H）, 4.55-4.31（m, 1H）, 4.10-4.01（m, 1H）, 3.87-3.55（m, 3H）, 2.32-2.07（m, 2H）, 1.27（d, J=6.3 Hz, 9H）。
MS（ESI）m/z：249.1 [M+H+-100]。
【０２９６】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（１，３−ジオキソ−２−イソインドリン）メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸エステル（１３３．００ｇ，  ３８１．７８ｍｍｏｌ，粗品）の１Ｌエタノール溶液にヒドラジン水和物（４８．７５ｇ，  ９５４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で２時間反応させた後、室温に冷却して、１Ｌのジクロロメタンで希釈し、ろ過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相を減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を２００ｍＬジクロロメタンで希釈し、ろ過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機相を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸エステル（１１２．００ｇ，  粗品）を得た。
【０２９７】
1HNMR（CDCl3, 400MHz）：δ 5.27-5.08（m, 1H）, 3.95-3.77（m, 1H）, 3.59（d, J=10.6 Hz, 1H）, 2.98（br.s., 1H）, 2.73（dd, J=7.8, 12.2 Hz, 1H）, 2.55-2.41（m, 2H）, 2.19（br.s., 1H）, 1.45（s, 9H）。
【０２９８】
工程Ｅ：１０〜２０℃で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸エステル（６６．００ｇ，粗品）の１Ｌアセトニトリル溶液に１，４−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（４５．７０ｇ，  ２８７．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、炭酸カリウム（３．５８ｇ，  ６０４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で２時間反応させた後、１０〜２０℃に冷却した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を５００ｍＬメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中に溶解し、１６時間撹拌した後、黄色い固体を析出し、その後ろ過し、ケーキを乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［（４−フルオロ２−ニトロ−ベンジルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（６８．００ｇ，  １９０．２９ｍｍｏｌ，  ６２．９３％）を得た。
【０２９９】
1HNMR（CDCl3, 400 MHz）：δ 8.35-8.11（m, 1H）, 7.89（d, J=9.0 Hz, 1H）, 7.35-7.16（m, 2H）, 5.40-5.17（m, 1H）, 4.33-4.16（m, 1H）, 3.88-3.52（m, 3H）, 3.45-3.30（m, 1H）, 2.37-2.06（m, 2H）, 1.59-1.48（m, 9H）。
【０３００】
MS（ESI）m/z：380.1 [M+Na]。 
工程Ｆ：在窒素雰囲気下でｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［（４−フルオロ−２−ニトロ−ベンジルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（２０．００ｇ，  ５５．９７ｍｍｏｌ）の２００ｍＬメタノールおよび１Ｌ酢酸エチルの混合溶液にＰｄ／Ｃ（１０％，２ｇ）を添加した。体系に対して水素ガスで３回置換し、２５〜３０℃で、圧力が４０Ｐｓｉである水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（２−アミノ−４−フルオロ−ベンジルアミノ）メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸エステル（１８．００ｇ，５３．３３ｍｍｏｌ，９５．２９％）を得た。
【０３０１】
MS（ESI）m/z：328.1[M+H+]。
1HNMR（CDCl3, 400 MHz）：δ 6.48（br.s., 2H）, 6.41-6.30（m, 2H）, 5.27-5.05（m, 1H）, 4.35-4.21（m, 1H）, 3.72-3.27（m, 5H）, 3.10（dd, J=6.5, 12.0 Hz, 1H）, 2.31-2.01（m, 2H）, 1.41（br.s., 9H）。
反応スキーム：中間体１３−１４の調製
【０３０２】
【化１０１】
2019514900.tif 000105
【０３０３】
工程Ａ：Ｎ−Ｃｂｚ−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（２１．００ｇ，  ５７．１４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（９０．００ｍＬ）に溶解した後、−７８℃で、窒素ガス保護下でＤＡＳＴ（２１．６５ｇ，１３４．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で３時間撹拌した後、室温（２５℃）に昇温し、１５時間撹拌した。反応を０℃下、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６００ｍＬ）でクエンチした後、ジクロロメタン（６００ｍＬ×２）により抽出した。有機相を飽和食塩水（６００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を４５℃で減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４／１）によって精製して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１４．００ｇ，８５．８０％）を得た。
【０３０４】
1HNMR（CDCl3, 400 MHz）：δ 7.43-7.27（m, 5H）, 5.31-5.07（m, 3H）, 4.65-4.51（m, 1H）, 3.97-3.62（m, 5H）, 2.51（d, J=18.4 Hz, 2H）。
工程Ｂ：  Ｎ−Ｃｂｚ−シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１４．００ｇ，  ４９．０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０．００ｍＬ）に溶解した後、２５℃で、水酸化リチウム溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，６９．１３ｍＬ）を添加した。反応は、２５℃で１４時間撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液でｐＨを３に調整し、２００ｍＬ水を添加した後、酢酸エチル（２００ｍＬ  ×４）により抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を４５℃で減圧濃縮して、Ｎ−Ｃｂｚ−シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（１３．００ｇ，９７．５３％）を得た。
【０３０５】
1HNMR（DMSO, 400 MHz）：δ 13.33-12.02（m, 1H）, 7.49-7.12（m, 5H）, 5.43-5.19（m, 1H）, 5.17-5.00（m, 2H）, 4.56-4.31（m, 1H）, 3.85-3.50（m, 2H）, 2.49-2.20（m, 2H）。
【０３０６】
工程Ｃ：Ｎ−Ｃｂｚ−シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（５．００ｇ，１８．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（２５．００ｍＬ）に溶解した後、２５℃でＤＭＦ（１３．４４ｍｇ，１８３．９１μｍｏｌ，１４．１５μＬ）および塩化オキサリル（２．８０ｇ，２２．０７ｍｍｏｌ，１．９３ｍＬ）を滴下した。反応は、２５℃で１時間撹拌した後、４５℃で減圧濃縮して、黄色い油状化合物であるＮ−Ｃｂｚ−シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリルクロライド（５．３０ｇ，粗品）を得て、次の工程に直接に使用した。
【０３０７】
工程Ｄ：６−フルオロ−１Ｈ−インドール（５．０１ｇ，３７．１０  ｍｍｏｌ）をトルエン（６０．００ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下で、氷／アセトン浴（−４℃）中で臭化エチルマグネシウム（３ｍｏｌ／Ｌ，１２．５５ｍＬ）を添加して、反応液を−４℃で１時間撹拌した。その後、ベンジル  Ｎ−Ｃｂｚ−シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリルクロライド（５．３０ｇ，粗品）をトルエンに溶解し、−４℃で前記反応液に滴下した。混合液を−４℃でさらに２時間撹拌し、２５℃に昇温して１４時間撹拌した。反応液を酢酸（１ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈して、有機相を分離した後、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を４５℃で減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１／１）によって精製し、ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸エステル（４．４０ｇ，１１．４５ｍｍｏｌ，６１．７１％）を得た。
【０３０８】
1HNMR（DMSO, 400 MHz）：δ 12.17-12.01（m, 1H）, 8.56-8.31（m, 1H）, 8.23-8.06（m, 1H）, 7.46-6.98（m, 7H）, 5.45-5.21（m, 2H）, 5.16-4.93（m, 2H）, 3.96-3.64（m, 2H）, 2.90-2.60（m, 1H）, 2.42-2.20（m, 1H）。
【０３０９】
工程Ｅ：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸エステル（４．４０ｇ，  １１．４５  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４４．００ｍＬ）に溶解した後、２５℃で水素化ホウ素リチウム溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，  １１．４５ｍＬ）をゆっくり滴下した（２０分間で滴下完了）。混合液を２５℃で１６時間撹拌した後、０℃でメタンスルホン酸（２．０４ｇ，  ２１．１８  ｍｍｏｌ，  １．５１ｍＬ）滴下し、その後、さらに２時間撹拌した。そして、０℃で２００ｍＬの水を添加してクエンチし、混合液を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）により抽出し、有機相を合わせた後４５℃で減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜１／１）によって精製して、ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（２．００ｇ，  ４．６４ｍｍｏｌ，  ４０．５６％）を得た。
【０３１０】
1HNMR（DMSO, 400 MHz）：δ 11.05-10.81（m, 1H）, 7.75-6.50（m, 9H）, 5.16（s, 3H）, 4.21-4.00（m, 1H）, 3.81-3.57（m, 2H）, 3.18（d, J=5.3 Hz, 1H）, 2.81-2.65（m, 1H）, 2.09（s, 2H）。
【０３１１】
工程Ｆ：オキシ塩化リン（５３４．０２ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を０℃、窒素ガス保護下でＤＭＦ（２５４．５６ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）に滴下して、混合液を０℃で１時間撹拌した。その後、ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（１．００ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５．００ｍＬ）に溶解した後、０℃で前記混合液に滴下した。反応液を２５℃で１８時間撹拌した後、０℃で飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に注いで、混合液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）により抽出して、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を４５℃で減圧濃縮して、粗品であるベンジル（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［（６−フルオロ−２−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（１．２０ｇ，粗品）を得た。
【０３１２】
MS ESI：399.0[M+H+]。
反応スキーム：実施例１３の調製
【０３１３】
【化１０２】
2019514900.tif 000106
【０３１４】
工程Ａ：ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［（６−フルオロ−２−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（１．００ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（２−アミノ−４−フルオロ−フェニルアミン）メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸エステル（８００．００ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）の混合溶媒に溶解した後、２５℃でオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（１．０９ｇ，７．１８ｍｍｏｌ）を一括添加して、混合液を２５℃で１時間撹拌した後、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した後、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を４５℃で減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜３／１）によって精製し、茶褐色の固体ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸エステル（１．４０ｇ，１．６９ｍｍｏｌ，７０．５５％）を得た。
【０３１５】
1HNMR（DMSO, 400 MHz）：δ 11.89-11.22（m, 1H）, 8.15-6.01（m, 11H）, 5.12（br.s., 4H）, 4.71-4.43（m, 1H）, 4.40-4.09（m, 3H）, 3.76-3.38（m, 4H）, 3.03-2.63（m, 4H）, 1.94-1.68（m, 2H）, 1.62-1.19（m, 9H）。
【０３１６】
工程Ｂ：ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸エステル（１．４０ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０．００ｍＬ）およびメタノール（１０．００ｍＬ）の混合液に溶解した後、２５℃、窒素ガス保護下でパラジウム／炭素（２００．００ｍｇ，１０％）を一括添加した。得られた懸濁液を真空下で脱ガスして、水素ガスで何回置換した後、２５℃、水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で６時間撹拌した。混合液を珪藻土でろ過し、メタノール（約２００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［［５−フルオロ−２−［６−フルオロ−３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（９００．００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，８４．２１％）を得た。
【０３１７】
MS（ESI）m/z：572.4 [M+H+]。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［［５−フルオロ−２−［６−フルオロ−３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（２００．００ｍｇ，３１４．９０μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ）に溶解した後、２５℃で塩化水素／１，４−ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ，３．６０ｍＬ）を滴下して、混合液を２５℃で３０分間撹拌して、溶媒を減圧下で蒸発して、５−フルオロ−２−［６−フルオロ−３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−１−［［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズイミダゾール（１７５．００  ｍｇ，３１４．０６μｍｏｌ，９９．７３％，塩酸塩）を得た。
【０３１８】
MS ESI m/z：472.3 [M+H+]。
工程Ｄ：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−α−アミノ酪酸（１５８．６５ｍｇ，７８０．６５μｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（１２６．３４ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１３７．３３μＬ）およびＨＡＴＵ（１２４．６７ｍｇ，３２７．８７μｍｏｌ）を添加した。混合液を２５℃で３０分間撹拌した。その後、５−フルオロ−２−［６−フルオロ−３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−１−［［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズイミダゾール（８５．２５ｍｇ，１５６．１３μｍｏｌ，塩酸塩）を添加して、混合液を２５℃でさらに３０分間撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した後、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄して、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製し、淡黄色の固体ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチリル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル］ｎ−プロピル］カルバメート（１１０．００ｍｇ，  １２７．６５μｍｏｌ，８１．７６％）を得た。
【０３１９】
MS（ESI）m/z：842.1 [M+H+]。
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチリル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル］  ｎ−プロピル］カルバメート（１１０．００  ｍｇ，１２７．６５μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）に溶解した後、２５℃で塩化水素／１，４−ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ，１．００ｍＬ）の混合液を滴下して、２５℃で３０分間撹拌し、４５℃で溶媒を減圧下で蒸発して、淡黄色の固体（２Ｓ）−２−アミノ−１−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノブチリル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ブタン−１−オン（９５．００ｍｇ，  １１６．３２  μｍｏｌ，  ９１．１２％，塩酸塩）を得た。
【０３２０】
工程Ｆ：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（６９．４６ｍｇ，３４１．７９μｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００  ｍＬ）に溶解して、２５℃でＮＭＭ（９２．１９  ｍｇ，９１１．４４  μｍｏｌ，１００．２１μＬ）および  ＨＡＴＵ（１３４．２９  ｍｇ，３５３．１８  μｍｏｌ）を添加し、混合液を２５℃で３０分間撹拌し、その後、（２Ｓ）−２−アミノ−１−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノブチリル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］ブタン−１−オン（９３．０５ｍｇ，１１３．９３μｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶解して、前記混合液に添加した。混合液を２５℃でさらに１時間撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した後、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、４５℃で減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製し、黄色い油状化合物ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−  ［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピオニル］アミノ］ブチリル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル］プロピル］アミノ］−１−アミノ−２−オキシ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（９０．００ｍｇ，  ７９．１４μｍｏｌ，  ６９．４６％）を得た。
【０３２１】
MS（ESI）m/z：1012.2 [M+H+]。
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピオニル］アミノ］ブチリル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル］プロピル］アミノ］−１−メチル−２−オキシ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（９０．００  ｍｇ，７９．１４  μｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解した後、２５℃でトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ，１３．５１ｍｍｏｌ，１．００  ｍＬ）を添加した。混合液を２５℃で３０分間撹拌した後、減圧下で蒸留し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１３（４０．００ｍｇ，４８．７７μｍｏｌ，６１．６３％）を得た。
【０３２２】
1HNMR（MeOD, 400MHz）：δ 8.99-8.81（m, 1H）, 8.75-8.51（m, 1H）, 8.14-8.04（m, 1H）, 7.93（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.81（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.54（td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.43（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.10（td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 5.56-5.40（m, 1H）, 5.39-5.28（m, 1H）, 4.99-4.92（m, 1H）, 4.83-4.76（m, 1H）, 4.74-4.60（m, 1H）, 4.58-4.45（m, 2H）, 4.42-4.25（m, 1H）, 4.23-3.75（m, 6H）, 3.68-3.50（m, 1H）, 3.25-3.08（m, 1H）, 2.72-2.55（m, 6H）, 2.27-1.98（m, 4H）, 1.98-1.75（m, 2H）, 1.53（dd, J=7.0, 13.6 Hz, 7H）, 1.42-1.28（m, 1H）, 1.10（t, J=7.3 Hz, 3H）, 0.96-0.76（m, 3H）。
【０３２３】
MS（ESI）m/z：812.5 [M+H+]。
実施例１４〜１７は、それぞれ実施例１３の調製反応スキームを参照して製造した。
実施例１４
【０３２４】
【化１０３】
2019514900.tif 000107
【０３２５】
1HNMR（MeOD, 400MHz）：δ 8.10（dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H）, 7.93（dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H）, 7.82（dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H）, 7.56（td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.43（dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H）, 7.11（td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 5.47（d, J=12.0 Hz, 1H）, 5.33（d, J=12.0 Hz, 1H）, 4.91-4.77（m, 2H）, 4.73-4.58（m, 1H）, 4.52-4.46（m, 1H）, 4.28-3.73（m, 8H）, 3.70-3.59（m, 1H）, 3.27-3.13（m, 1H）, 2.66（d, J=16.0 Hz, 6H）, 2.24-1.88（m, 4H）, 1.59-1.39（m, 6H）, 1.38-1.25（m, 1H）, 0.93-0.79（m, 1H）, 0.77-0.12（m, 8H）。
【０３２６】
MS（ESI）m/z：836.4 [M+H+]。
実施例  １５
【０３２７】
【化１０４】
2019514900.tif 000108
【０３２８】
1HNMR（MeOD, 400MHz）：δ 8.84（d, J=8.0 Hz, 1H）, 8.68（d, J=8.0 Hz, 1H）, 8.05（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.94（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.80（dd, J=4.0, 8.0Hz, 1H）, 7.55（dt, J=2.4, 8.0Hz, 1H）, 7.42（dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.11（dt, J=2.0, 8.0 Hz, 1H）, 5.57-5.28（m, 2H）, 4.82-4.64（m, 3H）, 4.60-4.47（m, 2H）, 4.43-4.35（m, 1H）, 4.22-3.85（m, 6H）, 3.63（dd, J=4.0, 16.0 Hz, 1H）, 3.21-3.11（m, 1H）, 2.71-2.62（m, 6H）, 2.25-1.90（m, 5H）, 1.83-1.66（m, 2H）, 1.52（dd, J=4.0, 16.0 Hz, 6H）, 1.38-1.16（m, 5H）, 1.03（t, J=8.0 Hz, 3H）, 0.93-0.89（m, 3H）。
【０３２９】
MS（ESI）m/z：840.3 [M+H+]。
実施例１６
【０３３０】
【化１０５】
2019514900.tif 000109
【０３３１】
1HNMR（MeOD, 400MHz）：δ 9.01-8.78（m, 1H）, 8.74-8.54（m, 1H）, 8.14-8.11（m, 1H）, 8.06-7.78（m, 2H）, 7.57-7.52（m, 1H）, 7.45（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.12-7.08（m, 1H）, 5.56-5.42（m, 1H）, 5.40-5.28（m, 1H）, 5.18-4.95（m, 3H）, 4.79-4.64（m, 1H）, 4.61-4.27（m, 3H）, 4.27-3.84（m, 6H）, 3.70-3.50（m, 1H）, 2.67（d, J=16.0 Hz, 6H）, 2.32-1.78（m, 6H）, 1.64-1.36（m, 6H）, 1.11（d, J=4.0 Hz, 6H）, 0.91（d, J=4.0, 6H）。
【０３３２】
MS（ESI）m/z：840.5 [M+H+]。
実施例１７
【０３３３】
【化１０６】
2019514900.tif 000110
【０３３４】
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ 8.86-8.68（m, 1H）, 8.14（d, J=4.0 Hz, 1H）, 7.93（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.86（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.58（t, J=8.0 Hz, 1H）, 7.45（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.13（t, J=8.0 Hz, 1H）, 5.53-5.33（m, 2H）, 4.80-4.60（m,4H）, 4.58-4.48（m, 2H）, 4.26-4.07（m, 3H）, 4.06-3.88（m, 3H）, 3.63-3.51（m, 1H）, 3.29-3.09（m, 1H）, 2.95-2.79（m, 1H）, 2.69（d, J=12.0 Hz, 6H）, 2.62-2.50（m, 1H）, 1.90（d, J=4.0 Hz, 16.0H）, 1.52（dd, J=4.0, 12.0 Hz, 6H）。
【０３３５】
MS（ESI）m/z：864.3 [M+H+] 
実施例１８
【０３３６】
【化１０７】
2019514900.tif 000111
【０３３７】
反応スキーム：実施例１８の調製
【０３３８】
【化１０８】
2019514900.tif 000112
【０３３９】
工程Ａ：ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸エステル（４００．００  ｍｇ，５１０．１０μｍｏｌ）を酢酸エチル（１．００ｍＬ）に溶解した後、２０℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４ｍｏｌ／Ｌ，１．００ｍＬ）を添加した。混合液を２０℃で３０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発して、茶褐色の固体ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［［６−フルオロ−２−［５−フルオロ−１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（３３２．００ｍｇ，粗品，塩酸塩）を得た。
【０３４０】
工程Ｂ：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（２０６．０３ｍｇ，９４８．３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶解して、２０℃でＮ−メチルモルホリン（２３９．８０ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ，  ２６０．６５μＬ）およびＨＡＴＵ（３９６．６３ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液を２０℃で３０分間撹拌した。その後、ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［［６−フルオロ−２−［５−フルオロ−１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（３０４．４４ｍｇ，粗品，塩酸塩）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解して、２０℃で前記混合液に添加し、２０℃でさらに１時間撹拌した。反応液を水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した後、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜２／３）によって精製し、ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸エステル（４００．００ｍｇ，４５５．７３μｍｏｌ，９６．１２％）を得た。
【０３４１】
1HNMR（DMSO, 400 MHz）：δ 12.05-11.67（m, 1H）, 8.08-7.47（m, 1H）, 7.46-7.36（m, 1H）, 7.27（br.s., 5H）, 7.01（br.s., 3H）, 6.53（d, J=9.2 Hz, 1H）, 5.28-4.90（m, 3H）, 4.62-4.09（m, 2H）, 3.98-3.79（m, 2H）, 3.78-3.68（m, 2H）, 3.66-3.47（m, 2H）, 2.96-2.80（m, 1H）, 2.70（s, 7H）, 1.92（s, 4H）, 1.39（s, 9H）, 0.85-0.80（m, 6H）。
【０３４２】
MS（ESI）m/z：805.5 [M+H+]。
工程Ｃ：ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸エステル（４００．００ｍｇ，４５５．７３μｍｏｌ）を酢酸エチル（３０．００ｍｇ）およびメタノール（５．００  ｍｇ）に溶解して、２５℃で窒素ガス保護下でパラジウム／炭素（１００．００ｍｇ，１０％）を添加し、得られた懸濁液を真空下で脱ガスして、窒素ガスで何回置換した後、２５℃、水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で３時間撹拌した。混合液を珪藻土でろ過し、メタノール（約２００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［［５−フルオロ−２−［６−フルオロ−３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（３２０．００ｍｇ，３９５．９８μｍｏｌ，８６．８９％）を得た。
【０３４３】
MS（ESI）m/z：671.5 [M+H+]。
工程Ｄ：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−α−アミノ酪酸（１６０．９５ｍｇ，７９１．９６μｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解して、２０℃でＮ−メチルモルホリン（１２０．１６ｍｇ，１．１９  ｍｍｏｌ，１３０．６１μＬ）およびＨＡＴＵ（３７６．４１ｍｇ，９８９．９５μｍｏｌ）を滴下した。混合液を２０℃で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［［５−フルオロ−２−［６−フルオロ−３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（３２０．００ｍｇ，３９５．９８μｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解した後、２０℃で前記混合液に添加し、２０℃でさらに１時間撹拌した。混合液を水（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した後、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、４５℃で減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜２／１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチリル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（３２０．００  ｍｇ，３２１．５１μｍｏｌ，８１．１９％）を得た。
【０３４４】
MS（ESI）m/z：856.4 [M+H+]。
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチリル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（３２０．００ｍｇ，３２１．５１μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ）に溶解した後、２５℃でＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ，  ２．００ｍＬ）を滴下した。混合液を２５℃で３０分間撹拌した。減圧下で蒸留して（２Ｓ）−２−アミノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノブチリル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン（２６０．００  ｍｇ，３２１．１４μｍｏｌ，９９．８９％，塩酸塩）を得た。
【０３４５】
MS（ESI）m/z：656.5 [M+H+]。
工程Ｆ：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（２２８．４３  ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解して、２５℃でＮ−メチルモルホリン（１９４．９０  ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ，２１１．８５μＬ）およびＨＡＴＵ（４５１．８０ｍｇ，１．１９  ｍｍｏｌ）を滴下し、混合液を２５℃で３０分間撹拌した。その後、（２Ｓ）−２−アミノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノブチリル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン（２６０．００ｍｇ，３２１．１４μｍｏｌ，塩酸塩）をＤＭＦ（１．００  ｍＬ）に溶解した後、前記混合液に添加した。混合液を２５℃でさらに１時間撹拌した後、水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した後、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、４５℃で減圧蒸留して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜２／３）によって精製し、黄色い固体ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピオニル］アミノ］ブチリル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］アミノ］−１−メチル−２−オキシ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２６０．００ｍｇ，２２２．９７μｍｏｌ，６９．４３％）を得た。
【０３４６】
MS（ESI）m/z：1026.3 [M+H+]。
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピオニル］アミノ］ブチリル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］アミノ］−１−メチル−２−オキシ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２６０．００ｍｇ，２２２．９７μｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解した後、２５℃でトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ，１３．５１ｍｍｏｌ，１．００ｍＬ）を滴下した。混合液を２５℃で３０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発して、得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１８（８５．００  ｍｇ，９４．００μｍｏｌ，４２．１６％，塩酸塩）を得た。
【０３４７】
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ 8.30-8.05（m, 1H）, 7.98-7.76（m, 2H）, 7.62-7.36（m, 2H）, 7.18-6.99（m, 1H）, 5.53-5.43（m, 1H）, 5.38-5.30（m, 1H）, 5.08-4.96（m, 3H）, 4.76-4.67（m, 1H）, 4.64-4.44（m, 2H）, 4.41-4.25（m, 1H）, 4.23-3.86（m, 6H）, 3.70-3.52（m, 1H）, 2.67（d, J=12.8 Hz, 6H）, 2.29-1.73（m, 7H）, 1.60-1.42（m, 6H）, 1.15-1.03（m, 3H）, 0.98-0.85（m, 6H）。
【０３４８】
MS（ESI）m/z：826.5 [M+H+]。
実施例１９〜３６は、それぞれ実施例１８の調製反応スキームを参照して製造した。
実施例１９
【０３４９】
【化１０９】
2019514900.tif 000113
【０３５０】
1HNMR（MeOD, 400MHz）：δ 9.01-8.87（m, 1H）, 8.62-8.46（m, 1H）, 8.15（dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H）, 7.92（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.87（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.56（td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.48（dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H）, 7.12（td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 5.52（d, J=16.0, 1H）, 5.38（d, J=16.0, 1H）, 5.08-4.97（m, 1H）, 4.76-4.63（m, 1H）, 4.61-4.50（m, 2H）, 4.48-4.42（m, 1H）, 4.24-3.94（m, 6H）, 3.70-3.55（m, 1H）, 2.74-2.63（m, 6H）, 2.32-1.78（m, 7H）, 1.58（d, J=8.0 Hz, 3H）, 1.46（d, J=8.0 Hz, 3H）, 1.13（t, J=8.0 Hz, 3H）, 1.01（s, 9H）, 0.98-0.93（m, 1H）。
【０３５１】
MS（ESI）m/z：840.3[M+H+]。
実施例２０
【０３５２】
【化１１０】
2019514900.tif 000114
【０３５３】
1HNMR（MeOD, 400MHz）：δ 8.97-8.84（m, 1H）, 8.74-8.59（m, 1H）, 8.12（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H））, 7.93（dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H）, 7.85（dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H）, 7.57（td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.46（dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H）, 7.12（td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 5.50（d, J=16.0, 1H）, 5.37（d, J=16.0, 1H）, 5.09-5.00（m, 1H）, 4.77-4.62（m, 1H）, 4.61-4.46（m, 2H）, 4.39-4.31（m, 1H）, 4.24-3.91（m, 6H）, 3.69-3.56（m, 1H）, 3.29-3.23（m, 1H）, 2.69（d, J=16.0 Hz, 6H）, 2.27-1.82（m, 6H）, 1.80-1.62（m, 5H）, 1.60-1.44（m, 7H）, 1.43-1.33（m, 1H）, 1.31-0.96（m, 9H）。 
【０３５４】
MS（ESI）m/z：866.3 [M+H+]。
実施例  ２１
【０３５５】
【化１１１】
2019514900.tif 000115
【０３５６】
1HNMR（MeOD, 400MHz）：δ 8.97-8.89（m, 1H）, 8.86-8.79（m, 1H）, 8.10（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.94（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.84（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.57（td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.43（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.12（td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 5.52（d, J=16.0, 1H）, 5.37（d, J=16.0, 1H）, 5.02-4.95（m, 1H）, 4.73-4.64（m, 1H）, 4.59-4.48（m, 1H）, 4.47-4.39（m, 1H）, 4.27-3.97（m, 5H）, 3.95-3.89（m., 2H）, 3.71-3.62（m, 1H）, 3.30-3.20（m, 1H）, 2.68（d, J=16.0 Hz, 6H）, 2.28-1.99（m, 5H）, 1.53-1.50（m, 6H）, 1.13（d, J=4.0 Hz, 6H）, 1.03-0.82（m, 2H）, 0.64-0.52（m, 1H）, 0.48-0.30（m, 3H）.
MS(ESI）m/z：838.4 [M+H+]。
【０３５７】
実施例２２
【０３５８】
【化１１２】
2019514900.tif 000116
【０３５９】
1HNMR（MeOD, 400MHz）：δ 8.93-8.81（m, 1H）, 8.69-8.58（m, 1H）, 8.07（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.92（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.87（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.54（td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.42（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.10（td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 5.49（d, J=16.0, 1H）, 5.36（d, J=16.0, 1H）, 5.04-4.95（m, 1H）, 4.71-4.46（m, 1H）, 4.23-3.94（m, 5H）, 3.92-3.82（m, 2H）, 3.66-3.54（m, 1H）, 2.66（d, J =16 Hz, 6H）, 2.25-1.92（m, 4H）, 1.59-1.52（m, 1H）, 1.52-1.43（m, 6H）, 1.17（s, 9H）, 1.05-0.98（m, 1H）, 0.92-0.82（m, 1H）, 0.60-0.50（m, 1H）, 0.41-0.27（m, 3H）. 
MS（ESI）m/z：852.4 [M+H+]。
【０３６０】
実施例  ２３
【０３６１】
【化１１３】
2019514900.tif 000117
【０３６２】
1HNMR（MeOD, 400MHz）：δ 8.99-8.87（m, 1H）, 8.86-8.75（m, 1H）, 8.10（dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H）, 7.92（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.83（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.55（td, J=4.0, 12.0 Hz, 1H）, 7.42（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.10（td, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 5.48（d, J=16.0, 1H）, 5.34（d, J=16.0, 1H）, 4.75-4.62（m, 1H）, 4.57-4.46（m, 1H）, 4.45-4.39（m, 1H）, 4.30-3.79（m, 8H）, 3.70-3.59（m, 1H）, 3.29-3.19（m, 1H）, 2.66（d, J=16 Hz, 6H）, 2.25-1.63（m, 11H）, 1.51-1.48(m, 7H）, 1.34-1.15（m, 5H）, 0.99-0.82（m, 1H）, 0.61-0.48（m, 1H）, 0.46-0.27（m, 3H）.
MS（ESI）m/z：878.4 [M+H+]。
【０３６３】
実施例２４
【０３６４】
【化１１４】
2019514900.tif 000118
【０３６５】
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ 8.09（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.94（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.85（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.56（t, J=8.0Hz, 1H）, 7.44（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.12（t, J=8.0 Hz, 1H）, 5.49（d, J=20.0 Hz, 1H）, 5.36（d, J=16.0Hz, 1H）, 4.75-4.65（m, 1H）, 4.63-4.33（m, 4H）, 4.01（m, 7H）, 3.66（d, J=8.0 Hz, 1H）, 3.29-3.13（m, 1H）, 2.68（d, J=12.0 Hz, 6H）, 2.33-1.92（m, 6H）, 1.52（d, J=8.0 Hz, 6H）,1.43-1.33(m, 1H) 1.13（d, J=4.0 Hz, 6H）, 0.92（t, J=4.0 Hz, 3H）。
【０３６６】
MS（ESI）m/z：826.4 [M+H+]。
実施例２５
【０３６７】
【化１１５】
2019514900.tif 000119
【０３６８】
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ 8.93-8.49（m, 1H）, 7.92（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.76（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.66（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.39（t, J=8.0 Hz, 1H）, 7.27（d, J=8.0 Hz, 1H）, 6.94（t, J=8.0Hz, 1H）, 5.37-5.12（m, 2H）, 4.59-4.47（m, 1H）, 4.41-4.27（m, 1H）, 4.24-4.15（m, 1H）, 4.08-3.72（m, 7H）, 3.48（d, J=12.0 Hz, 1H）, 3.06（br.s., 1H）, 2.51（d, J=12.0 Hz, 6H）, 2.07-1.85（m, 4H）, 1.36（dd, J=4.0, 12.0Hz, 10H）, 0.73（t, J=8.0Hz, 3H）, 0.61-0.14（m, 4H）。
【０３６９】
MS（ESI）m/z：824.3 [M+H+]。
実施例２６
【０３７０】
【化１１６】
2019514900.tif 000120
【０３７１】
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ 8.56（br.s., 1H）, 7.97（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.86-7.76（m, 2H）, 7.44（br.s., 1H）, 7.34（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.01（t, J=8.0 Hz, 1H）, 5.40（d, J=8.0 Hz, 1H）, 5.26（d, J=12.0 Hz, 1H）,, 4.49（br.s., 4H）, 4.31-4.16（m, 1H）, 4.14-3.73（m, 6H）, 3.51（d, J=12.0 Hz, 1H）, 2.56（d, J=12.0 Hz, 6H）, 2.16-1.84（m, 4H）, 1.40（d, J=8.0 Hz, 9H）, 1.07（s, 8H）, 0.94-0.87（m, 1H）, 0.77（t, J=8.0 Hz, 3H）。
【０３７２】
MS（ESI）m/z：840.3 [M+H+]。 
実施例２７
【０３７３】
【化１１７】
2019514900.tif 000121
【０３７４】
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ 8.88-8.72（m, 1H）, 8.10（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.95（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.87-7.82（m, 1H）, 7.61-7.52（m, 1H）, 7.44（dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H）, 7.12（d, J=4.0 Hz, 1H）, 5.54-5.30（m, 2H）, 5.01-4.92（m, 1H）, 4.85-4.69（m, 2H）, 4.42（td, J=4.0, 4.0 Hz, 3H）, 4.01（br.s., 6H）, 3.66（d, J=12.0 Hz, 1H）, 3.29-3.18（m, 1H）, 2.70-2.64（m, 6H）, 2.19-1.70（m, 10H）, 1.52（dd, J=8.0, 12.0 Hz, 6H）, 1.47-1.18（m, 7H）, 0.93 ppm（t, J=8.0 Hz, 3H）。
MS（ESI）m/z：866.4 [M+H+]。 
【０３７５】
実施例２８
【０３７６】
【化１１８】
2019514900.tif 000122
【０３７７】
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ 8.59-8.44（d, J=8.0 Hz ,1H）, 8.04-7.88（m, 1H）, 7.73（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.64（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.40-7.32（m, 1H）, 7.26（d, J=8.0 Hz, 1H）, 6.91（t, J=8.0 Hz, 1H）, 5.35-5.08（m, 2H）, 4.88-4.76（m, 1H）, 4.61-4.43（m, 1H）, 4.39-4.13（m, 2H）, 4.06-3.67（m, 8H）, 3.44（d, J=12.0 Hz, 1H）, 3.09-3.02（m, 1H）, 2.51-2.45（m, 6H）, 2.02-1.73（m, 5H）, 1.42-1.26（m, 6H）, 1.21-1.05（m, 1H）, 0.81-0.62（m, 6H）, 0.60-0.37（m, 3H）, 0.36-0.25（m, 1H）。
【０３７８】
MS（ESI）m/z：838.3[M+H+]。
実施例２９
【０３７９】
【化１１９】
2019514900.tif 000123
【０３８０】
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ 8.04（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.83（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.69（d, J=4.0 Hz, 1H）, 7.40（t, J=8.0 Hz, 1H）, 7.35-7.28（m, 1H）, 6.99（t, J=8.0 Hz, 1H）, 5.33（br.s., 1H）, 5.20（br.s., 1H）, 4.35 (m, 4H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.06 - 3.81 (m, 7H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.57（d, J=20.0 Hz, 6H）, 2.09 - 1.85 (m, 4H), 1.94（s, 3H）, 1.45（d, J=8.0 Hz, 3H）,1.29-1.18（m, 1H）, 0.92（s, 9H）, 0.69-0.49（m, 3H）, 0.45-0.36（m, 1H）。
MS（ESI）m/z：852.4[M+H+]。
【０３８１】
実施例３０
【０３８２】
【化１２０】
2019514900.tif 000124
【０３８３】
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ 8.58（d, J=8.0 Hz, 1H）, 8.01（d, J=4.0 Hz, 1H）, 7.82（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.73（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.45（t, J=8.0 Hz, 1H）, 7.35（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.01（t, J=8.0 Hz, 1H）, 5.47-5.20（m, 2H）, 4.87（br.s., 2H）, 4.66-4.34（m, 2H）, 4.29-3.78（m, 8H）, 3.58-3.44（m, 1H）, 3.19-3.11（m, 1H）, 2.57（d, J=20.0 Hz, 6H）, 2.18-1.77（m, 4H）, 1.69-1.48（m, 5H）, 1.47-1.35（m, 6H）, 1.34-1.15（m, 3H）, 1.14-0.87（m, 4H）, 0.56（br.s., 4H）。
【０３８４】
MS（ESI）m/z：878.4[M+H+]。
実施例３１
【０３８５】
【化１２１】
2019514900.tif 000125
【０３８６】
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ 8.17-8.06（m, 1H）, 7.94（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.84（d, J=4.0 Hz, 1H）, 7.57（t, J=8.0 Hz, 1H）, 7.44（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.16-7.08（m, 1H）, 5.49（br.s., 1H）, 5.36（d, J=4.0 Hz, 1H）,4.78 - 4.63 (m, 2H), 4.53（br.s., 2H）, 4.22-3.85（m, 8H）, 3.65（d, J=12.0 Hz, 1H）, 3.29-3.10（m, 1H）, 2.94 - 2.76 (m, 1H), 2.68（d, J=16.0 Hz, 6H）, 2.25-2.03（m, 4H）, 2.03-1.75（m, 3H）, 1.53（dd, J=4.0, 16.0 Hz, 6H）, 1.11（t, J=8.0 Hz, 3H）, 0.94-0.83（m, 1H）, 0.62-0.53（m, 1H）, 0.43（q, J=8.0 Hz, 3H）。
MS（ESI）m/z：824.4 [M+H+]。
【０３８７】
実施例３２
【０３８８】
【化１２２】
2019514900.tif 000126
【０３８９】
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ 8.90（d, J=8.0 Hz, 1H）, 8.72（d, J=8.0 Hz, 1H）, 8.15（dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H）, 7.93（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.85（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.61-7.52（m, 1H）, 7.49-7.42（m, 1H）, 7.12（dt, J=8.0, 12.0 Hz, 1H）, 5.54-5.32（m, 2H）, 4.79（m, 2H）, 4.65-4.48（m, 3H）, 4.40（t, J=8.0 Hz, 1H）, 4.24-3.90（m, 7H）, 3.62（d, J=16.0 Hz, 1H）, 2.69（d, J=12.0 Hz, 6H）, 2.19-1.97（m, 5H）, 1.84-1.76（m, 2H）, 1.57-1.48（m, 8H）, 1.03（t, J=8.0 Hz, 3H）, 0.97（d, J=8.0 Hz, 3H）, 0.92（d, J=8.0 Hz, 3H）。
MS（ESI）m/z：840.2[M+H+]。
【０３９０】
実施例３３
【０３９１】
【化１２３】
2019514900.tif 000127
【０３９２】
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ 8.94（d, J=8.0 Hz, 1H）, 8.58（d, J=8.0 Hz, 1H）, 8.16（dd, J=4.0, 8.0Hz, 1H）, 7.93（dd, J=8.0, 12.0 Hz, 1H）, 7.87（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.55（t, J=12.0 Hz, 1H）, 7.48（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.12（t, J=8.0 Hz, 1H）, 5.58-5.31（m, 2H）, 4.78-4.52（m, 5H）, 4.47（d, J=8.0 Hz, 1H）, 4.28-3.89（m, 7H）, 3.62（d, J=12.0 Hz, 1H）, 2.69（d, J=20.0 Hz, 6H）, 2.28-1.95（m, 4H）, 1.83（d, J=8.0 Hz, 2H）, 1.67-1.40（m, 8H）, 1.12-0.91（m, 12H）。
MS（ESI）m/z：854.3[M+H+]。
【０３９３】
実施例34
【０３９４】
【化１２４】
2019514900.tif 000128
【０３９５】
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ 8.13-8.05（m, 1H）, 7.95（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.75（d, J=4.0 Hz, 1H）, 7.49（t, J=8.0 Hz, 1H）, 7.39（d, J=12.0 Hz, 1H）, 7.09（t, J=12.0 Hz, 1H）, 5.46-5.26（m, 2H）, 4.70 (m, J=6.8 Hz, 3H), 4.58 (br s, 1H), 4.36 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.84 (m, 7H), 3.60 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.68（d, J=16.0 Hz, 6H）, 2.17-1.92（m, 6H）, 1.83-1.66（m, 9H）, 1.59-1.46（m, 11H）, 1.22（d, J=8.0 Hz, 4H）, 1.03（t, J=8.0 Hz, 3H）。
MS（ESI）m/z：880.4[M+H+]。
【０３９６】
実施例35
【０３９７】
【化１２５】
2019514900.tif 000129
【０３９８】
1HNMR（MeOD, 400MHz）：δ 8.64（d, J=5.77 Hz, 2H）, 8.05（dd, J=3.95, 8.97 Hz, 1H）, 7.94（dd, J=5.14, 8.91 Hz, 1H）, 7.87（d, J=7.28 Hz, 1H）, 7.56（t, J=8.41 Hz, 1H）, 7.44（d, J=7.78 Hz, 1H）, 7.12（t, J=8.16 Hz, 1H）, 5.44-5.58（m, 1H）, 5.31-5.43（m, 1H）, 4.57-4.68（m, 3H）, 4.53（br.s., 1H）, 4.37（br.s., 1H）, 3.83-4.24（m, 6H）, 3.62（d, J=13.55 Hz, 1H）, 3.18-3.30（m, 2H）, 2.67（d, J=17.57 Hz, 6H）, 1.94-2.27（m, 4H）, 1.49（d, J=6.65 Hz, 6H）, 1.30（d, J=7.15 Hz, 3H）, 1.18（s, 9H）, 0.99（s, 1H）, 0.90（t, J=5.52 Hz, 3H）。
MS（ESI）m/z：854.4 [M+H+]。
【０３９９】
実施例３６
【０４００】
【化１２６】
2019514900.tif 000130
【０４０１】
1HNMR（MeOD, 400MHz）：δ 8.79（d, J=7.28 Hz, 1H）, 8.69（d, J=6.65 Hz, 1H）, 8.06（dd, J=3.64, 8.91 Hz, 1H）, 7.93（dd, J=5.08, 8.85 Hz, 1H）, 7.83（d, J=6.27 Hz, 1H）, 7.55（t, J=8.47 Hz, 1H）, 7.42（d, J=7.53 Hz, 1H）, 7.10（t, J=9.10 Hz, 1H）, 5.27-5.55（m, 2H）, 4.50（br.s., 1H）, 4.40（d, J=7.28 Hz, 2H）, 4.01-4.25（m, 3H）, 3.82-4.01（m, 4H）, 3.64（d, J=13.93 Hz, 1H）, 3.11-3.23（m, 1H）, 2.65（d, J=11.92 Hz, 6H）, 2.00-2.28（m, 4H）, 1.79（br.s., 7H）, 1.48（t, J=6.21 Hz, 6H）, 1.09-1.40（m, 10H）, 0.90（t, J=6.09 Hz, 3H）。
MS（ESI）m/z：880.4 [M+H+]。
【０４０２】
実施例３７
【０４０３】
【化１２７】
2019514900.tif 000131
【０４０４】
反応スキーム：実施例３７の調製
【０４０５】
【化１２８】
2019514900.tif 000132
【０４０６】
【化１２９】
2019514900.tif 000133
【０４０７】
工程Ａ：（Ｓ）−ベンジル−２−（（６−フルオロ−１Ｈ−３−インドール）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸エステル（５ｇ，１４．１９ｍｍｏｌ）を溶解した３０ｍＬジクロロメタン溶液に、ＤＭＡＰ（３４．６７ｍｇ，２８３．７７μｍｏｌ）を添加し、その後、２０ｍＬジクロロメタンに溶解されたＢＯＣ酸無水物（３．２５ｇ，１４．９０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下が終わった後、反応液を１０〜２０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を直接に減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１〜２０：１）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（（ベンジルオキシ）アシル）２−ピロリジン）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸エステル（６．５ｇ，９７．１８％）を得た。
【０４０８】
1HNMR（CDCl3, 400 MHz）：δ 7.80-7.60（m, 1H）, 7.40-7.20（m, 6H）, 7.08-6.84（m, 1H）, 6.61（t, J=8.2 Hz, 1H）, 5.13（s, 2H）, 4.17-3.98（m, 1H）, 3.47-3.29（m, 2H）, 2.57-2.40（m, 1H）, 1.85-1.65（m, 4H）, 1.59（s, 9H）。 
【０４０９】
MS（ESI）m/z：475.2 [M+Na+]。
工程Ｂ：−７０℃、窒素雰囲気下で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（（ベンジルオキシ）アシル）２−ピロリジン）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸塩（６．５ｇ，１３．７９ｍｍｏｌ）を溶解した１２０ｍＬテトラヒドロフラン溶液にＬＤＡ（２ｍｏｌ／Ｌ，１３．７９ｍＬ）を滴下し、滴下が終わった後、当該温度で１５分間撹拌した。その後、ドライアイス（１３．７９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌下、反応液を１０５分間にて２０℃に昇温した後、５０ｍＬ水でクエンチし、さらに１００ｍＬの酢酸エチルにて抽出した。有機相を１００ｍＬ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過した後に、ろ液を減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１００：１〜３３：１）によって精製し、化合物（Ｓ）−３−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）２−ピロリジン）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３．９ｇ，４４．０９％）を得た。
【０４１０】
1HNMR（DMSO, 400 MHz）：δ 13.56（br.s., 1H）, 7.51-7.19（m, 8H）, 5.21-4.97（m, 2H）, 4.11-3.98（m, 1H）, 3.00-2.79（m, 1H）, 1.89-1.61（m, 5H）, 1.56（d, J=6.1 Hz, 9H）。
【０４１１】
MS（ESI）m/z：497.3[M+H+]。
工程Ｃ：５〜２０℃で、（Ｓ）−３−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）２−ピロリジン）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２．５ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）を溶解した２０ｍＬジクロロメタン溶液に、トリフルオロ酢酸（１３５．０６ｍｍｏｌ，１０ｍＬ）を添加した。得られた反応液を５〜２０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮して、ジクロロメタンおよび大部のトリフルオロ酢酸を除去した。残留物をジクロロメタンで希釈し、さらに１０％の水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を減圧濃縮して、粗生成物である（Ｓ）−３−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）２−ピロリジン）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．５ｇ，７５．２３％）を得て、次の工程に直接に使用した。
【０４１２】
MS（ESI）m/z：397.3 [M+H+]。
工程  Ｄ：（Ｓ）−３−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）２−ピロリジン）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．５  ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を溶解した１５ｍＬジクロロメタン溶液に、ピリジン（６１．９５ｍｍｏｌ，５ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（２−アミノ−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−４−フルオロ−１ピロリジン−カルボン酸エステル（１．１１ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．０９ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１０〜２５℃で撹拌しながら１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液５０ｍＬを添加して反応をクエンチし、さらに５０ｍＬジクロロメタンにて抽出した。分液し、有機相を５０ｍＬ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤，石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜５：１）によって精製し、生成物である（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２−（３−（（（Ｓ）−１−（（ブトキシ）カルボニル）２−ピロリジン）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−ホルムアミド）−４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸塩（８００．００  ｍｇ，２０．３９％）を得た。
【０４１３】
MS（ESI）m/z：706.2, [M+H+]。
工程  Ｅ：（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２−（３−（（（Ｓ）−１−（（ブトキシ）カルボニル）２−ピロリジン）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−ホルムアミド）−４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸塩（５００ｍｇ，７０８．４６μｍｏｌ）を５ｍＬ酢酸溶液に溶解した後、８５℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮して溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤，酢酸エチル／石油エーテル１０％〜２０％）によって精製し、生成物である（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（３−（（（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）２−ピロリジン）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−２−インドール）−５−フルオロ−１Ｈ−１−ベンズイミダゾール）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸（３００．００ｍｇ，５６．０３％）を得た。
【０４１４】
MS（ESI）m/z：688.1 [M+H+]。
工程Ｆ：窒素雰囲気下で、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（３−（（（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）２−ピロリジン）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−２−インドール）−５−フルオロ−１Ｈ−１−ベンズイミダゾール）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸化物（３００．００ｍｇ，４３６．２１μｍｏｌ）を溶解した５ｍＬメタノール溶液に０．１ｇパラジウムカーボン（１０％）を添加した。反応体系に対して水素雰囲気を３回置換した後、３０〜３５℃、水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物である（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（（５−フルオロ−２−（６−フルオロ−３−（（Ｓ）−２−ピロリジン）メチル）−１Ｈ−２−インドール）−１Ｈ−１−ベンズイミダゾール）メチル）ピロリジン−１−  カルボン酸塩（１９０．００ｍｇ，３２２．６０μｍｏｌ，７３．９６％）を得た。
【０４１５】
MS（ESI）m/z：554.3 [M+H+]。
工程Ｇ：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−α−アミノ酪酸（１２２．１３ｍｇ，５１４．８μｍｏｌ）を溶解した１ｍＬのＤＭＦ溶液に、ＨＡＴＵ（１９５．７４ｍｇ，５１４．８μｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．０３ｍｏｌ，１１３．２０μＬ）を添加した。得られた反応液を１０〜２０℃で１５分間撹拌した。その後、２ｍＬのＤＭＦに溶解した（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（（５−フルオロ−２−（６−フルオロ−３−（（Ｓ）−２−ピロリジン）メチル）−１Ｈ−２−インドール）−１Ｈ−１−ベンズイミダゾール）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（粗生成物，１９０ｍｇ，３４３．２０μｍｏｌ）を添加した。その後、反応液を１０〜２０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、３０ｍＬ水を添加して、５０ｍＬ酢酸エチルにて抽出した。分液した後、有機相を５０ｍＬ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、さらにろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物である（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（３−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブトキシ）２−ピロリジン）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−２−インドール）−５−フルオロ−１Ｈ−１−ベンズイミダゾール）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸エステル（３００．００ｍｇ）を得た。
【０４１６】
MS（ESI）m/z：773.2 [M+H+]。
工程  Ｈ：（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（３−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブトキシ）２−ピロリジン）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−２−インドール）−５−フルオロ−１Ｈ−１−ベンズイミダゾール）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸エステル（３００ｍｇ，粗品）の２ｍＬジクロロメタン溶液にＴＦＡ（１３．１５ｍｍｏｌ，１ｍＬ）を添加した。反応液を１０〜２０℃℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮して溶媒および大部のトリフルオロ酢酸を除去した。粗生成物であるベンジル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（６−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−ピロリジン）メチル）−１Ｈ−２−ベンズイミダゾール）−１Ｈ−３−インドール）メチル）１−ピロリジン）−１−２−オキシブチルカルバメート（５００．００ｍｇ，  トリフルオロ酢酸塩）を得て、さらに精製することなく、次の工程に直接に使用した。
【０４１７】
MS（ESI）m/z：673.3[M+H+]。 
工程Ｉ：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（１０３．５５ｍｇ，４７６．６４μｍｏｌ）の１ｍＬＤＭＦ溶液にＮＭＭ（９５３．２８μｍｏｌ，１０４．８０μＬ）およびＨＡＴＵ（１８１．２３ｍｇ，４７６．６４μｍｏｌ）を添加した。反応液を１０〜２０℃で１５分間撹拌した後に、ベンジル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（６−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−ピロリジン）メチル）−１Ｈ−２−ベンズイミダゾール）−１Ｈ−３−インドール）メチル）１−ピロリジン）−１−２−オキシブチル）カルバメート（２５０．００  ｍｇ，３１７．７６  μｍｏｌ，粗品，トリフルオロ酢酸塩）の１ｍＬＤＭＦ溶液を添加した。その後、反応液を１０〜２０℃で４時間反応させた。反応体系に３０ｍＬ水を添加し、さらに５０ｍＬ酢酸エチルにより抽出して、分液した。有機相を５０ｍＬ飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開液，石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって、生成物であるｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミン）ｔｅｒｔ−ブトキシ］２−ピロリジン］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−２−インドールｌ］−５−フルオロ−１−ベンズイミダゾール］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（２００．００ｍｇ，  粗生成物）を得た。
【０４１８】
MS（ESI）m/z：872.4 [M+H+]。
工程Ｊ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミン）ｔｅｒｔ−ブトキシ］２−ピロリジン］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−２−インドールｌ］−５−フルオロ−１−ベンズイミダゾール］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルボン酸塩（２００．００  ｍｇ，２２９．３６μｍｏｌ，粗生成物）の１ｍＬジクロロメタン溶液にＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２２９．３６μｍｏｌ，１．００ｍＬ）を添加した。反応液を１０〜２０℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。粗生成物を３０ｍＬ水で希釈し、さらに３０ｍＬメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルにより抽出し、分液した。水相のｐＨを８〜９に調整し、さらに５０ｍＬ酢酸エチルにより抽出し、分液して、有機相を５０ｍＬ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物である  （２Ｓ）−２−アミノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ］２−ピロリジン］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−２−インドール］−５−フルオロ−１−ベンズイミダゾール］メチル］−４−フルオロ−１−ピロリジン］−３−メチル−１−ブタノン（１００．００  ｍｇ，  粗品）を得た。
【０４１９】
MS（ESI）m/z：638.2,[M+H+]。
工程  Ｋ：Ｎ−Ｂｃｏ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（９５．６０  ｍｇ，４７０．４０μｍｏｌ）の１ｍＬのＤＭＦ溶液にＮ−メチルモルホリン（１０３．４３μＬ，９４０．８０μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７８．８６ｍｇ，４７０．４０μｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で１５分間撹拌した。その後、（２Ｓ）−２−アミノ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ］２−ピロリジン］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−２−インドール］−５−フルオロ−１−ベンズイミダゾール］メチル］−４−フルオロ−１−ピロリジン］−３−メチル−１−ブタノン（粗品）を１ｍＬのＤＭＦに溶解て、反応液に添加した。反応液を２５℃で１６時間撹拌した後、２０ｍＬ水を添加し、さらに６０ｍＬ酢酸エチルにより２回抽出した。合わせた有機相を５０ｍＬ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開液，石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）によって精製し、白色固体ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミン］プロピオニル］アミン］ブトキシ］２−ピロリジン］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−２−インドール］−５−フルオロ−１−ベンゾピラゾール］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］アミン］−１−メチル−２−オキシ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（８０．００ｍｇ，７８．５６μｍｏｌ，５０．１０％）を得た。
【０４２０】
MS（ESI）m/z：1008.5, [M+H+]。
工程Ｌ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミン］プロピオニル］アミン］ブトキシ］２−ピロリジン］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−２−インドール］−５−フルオロ−１−ベンゾピラゾール］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］アミン］−１−メチル−２−オキシ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（８０．００ｍｇ，７８．５６μｍｏｌ）の２ｍＬジクロロメタン溶液に１ｍＬトリフルオロ酢酸を添加した。１０〜２０℃で１時間反応させた後、減圧濃縮して溶媒およびトリフルオロ酢酸を除去した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例３７（３８．２２ｍｇ，４３．３９μｍｏｌ，５４．６８％，塩酸塩）を得た。
【０４２１】
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ 12.34（s, 1H）, 8.93（d, J=6.8 Hz, 1H）, 8.58（d, J=7.2 Hz, 1H）, 8.12（dd, J=3.6, 9.0 Hz, 1H）, 7.99-7.90（m, 2H）, 7.59-7.47（m, 2H）, 7.16-7.07（m, 1H）, 5.56-5.35（m, 1H）, 5.07-5.01（m, 1H）, 4.96（d, J=8.8 Hz, 1H）, 4.69（d, J=6.8 Hz, 2H）, 4.50-4.43（m, 1H）, 4.35（br.s., 1H）, 4.20-3.97（m, 4H）, 3.88（dd, J=7.8, 16.2 Hz, 2H）, 3.52（d, J=13.9 Hz, 1H）, 3.26-3.15（m, 1H）, 2.73（s, 3H）, 2.67（s, 3H）, 2.35（br.s., 1H）, 2.20-1.79（m, 7H）, 1.60（d, J=6.8 Hz, 3H）, 1.47（d, J=6.6 Hz, 3H）, 1.12（t, J=7.2 Hz, 3H）, 1.03（s, 9H）.
MS（ESI）m/z：808.4, [M+H+].
実施例  ３８
【０４２２】
【化１３０】
2019514900.tif 000134
【０４２３】
実施例３７の調製プロセスによって製造された。
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ 8.88（d, J=7.0 Hz, 1H）, 8.73（d, J=7.1 Hz, 1H）, 8.11（dd, J=3.9, 9.1 Hz, 1H）, 7.99-7.86（m, 2H）, 7.59-7.44（m, 2H）, 7.11（dt, J=2.1, 9.2 Hz, 1H）, 5.56-5.35（m, 1H）, 5.10-4.99（m, 1H）, 4.77（br.s., 1H）, 4.66（d, J=5.1 Hz, 1H）, 4.45-4.38（m, 1H）, 4.33（br.s., 1H）, 4.19-3.94（m, 4H）, 3.92-3.78（m, 2H）, 3.53（d, J=14.2 Hz, 1H）, 3.24-3.12（m, 1H）, 2.76-2.60（m, 7H）, 2.31（br.s., 1H）, 2.24-1.76（m, 9H）, 1.58（d, J=6.8 Hz, 3H）, 1.51（d, J=7.0 Hz, 3H）, 1.10（t, J=7.3 Hz, 3H）, 0.97（dd, J=6.7, 19.2 Hz, 6H）。
MS（ESI）m/z：822.3 [M+H+]。
【０４２４】
実施例３９
【０４２５】
【化１３１】
2019514900.tif 000135
【０４２６】
反応スキーム：実施例３９の調製
【０４２７】
【化１３２】
2019514900.tif 000136
【０４２８】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ）−２−［（２−アミノ−４−フルオロ−アニリノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（４．１３ｇ，１３．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、０℃でベンジル（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［（６−フルオロ−２−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（３．８０ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を３０分間撹拌した後、０℃でオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（３．０５ｇ，２０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を１５℃でさらに１６時間撹拌した後、酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈し、有機相を分離して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜２／１）によって精製し、ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸エステル（２．３０ｇ，２．７１ｍｍｏｌ，４０．５５％）を得た。
【０４２９】
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）：δ 11.52-11.78（m, 1H）, 7.58-7.86（m, 1H）, 7.45-7.54（m, 1H）, 7.26-7.44（m, 6H）, 7.11-7.26（m, 2H）, 6.63-7.05（m, 1H）, 4.90-5.21（m, 4H）, 4.30-4.58（m, 1H）, 3.89-4.26（m, 3H）, 3.37-3.77（m, 3H）, 2.64-3.15（m, 3H）, 2.01-2.30（m, 1H）, 2.00（s, 2H）, 1.41-1.61（m, 2H）, 1.13-1.40（m, 9H）。
【０４３０】
MS（ESI）m/z：688.3 [M + H+]。
工程Ｂ：ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸エステル（６００．００ｍｇ，７０６．６５μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６．００ｍＬ）に溶解し、１５℃でＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ，６．００ｍＬ）を滴下した。混合液を１５℃で１時間撹拌した後に、４５℃で減圧蒸留して溶媒を除去し、ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［［６−フルオロ−２−［５−フルオロ−１−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル］ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（５４０．００ｍｇ，粗品，塩酸塩）を得た。
【０４３１】
工程Ｃ：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（１４０．９９ｍｇ，６４８．９５μｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶解し、１５℃でＮ−メチルモルホリン（１３１．２８ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ，１４２．７０μＬ）およびＨＡＴＵ（２６３．２０ｍｇ，６９２．２１μｍｏｌ）を添加した。混合液を１５℃で３０分間撹拌し、ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［［６−フルオロ−２−［５−フルオロ−１−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル］ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（２７０．００ｍｇ，粗品，塩酸塩）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶解した後、前記混合液に添加し、１５℃でさらに１時間撹拌した後、混合液を水（１００ｍＬ）に注いで固体を析出させ、さらに１０分間撹拌した後、ろ過し、乾燥した後、ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチリル］ピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸エステル（３３５．００ｍｇ，３５７．６１μｍｏｌ，８２．６６％）を得た。
【０４３２】
MS（ESI）m/z：787.3 [M + H+]。
工程Ｄ：ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチリル］ピロリジン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸エステル（３３５．００ｍｇ，３５７．６１μｍｏｌ）を酢酸エチル（２０．００ｍＬ）およびメタノール（４．００ｍＬ）の混合溶媒に溶解した後、１５℃、窒素ガス保護下でパラジウム／炭素（１００．００ｍｇ，１０％）を添加した。得られた懸濁液を真空下で脱ガスして、水素ガスで何回置換した後に、２５℃、水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下で２４時間撹拌した。混合液を珪藻土でろ過し、メタノール（約１００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［５−フルオロ−２−［６−フルオロ−３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（３０９．００ｍｇ，粗品）を得た。
【０４３３】
MS（ESI）m/z：653.3 [M + H+]。
工程  Ｅ：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−α−アミノ酪酸（１２９．８８ｍｇ，６３９．０７μｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶解し、１８℃でＮ−メチルモルホリン（１２９．２８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ，１４０．５２μＬ）およびＨＡＴＵ（２５９．１９ｍｇ，６８１．６７μｍｏｌ）を添加した。混合液を１８℃で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［５−フルオロ−２−［６−フルオロ−３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（３０９．００ｍｇ，粗品）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶解して、前記混合液に添加し、混合液を１８℃でさらに１時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注いで固体を析出させ、さらに１０分間撹拌し、ろ過し、乾燥した後、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチリル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（３４６．００ｍｇ，３３４．４５μｍｏｌ，７８．５０％）を得た。
【０４３４】
MS（ESI）m/z：838.4[M + H+]。
工程  Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチリル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（３４６．００ｍｇ，４１２．９０μｍｏｌ）をジクロロメタン（３．００ｍＬ）に溶解し、１８℃でトリフルオロ酢酸（４．６２ｇ，４０．５２ｍｍｏｌ，３．００ｍＬ）に滴下して、混合液を１８℃で３０分間撹拌した後、４５℃で減圧蒸留して溶媒を除去し、（２Ｓ）−２−アミノ−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノブチリル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン（３５７．００ｍｇ，４１２．３４μｍｏｌ，９９．８７％，トリフルオロ酢酸塩）を得た。
【０４３５】
工程  Ｇ：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（２０９．５０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶解し、１８℃でＮ−メチルモルホリン（２５０．２５ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ，２７２．０１μＬ）およびＨＡＴＵ（４０７．６４ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を１８℃で３０分間撹拌した後、（２Ｓ）−２−アミノ−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノブチリル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン（３５７．００ｍｇ，  ４１２．３４μｍｏｌ，トリフルオロ酢酸塩）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶解した後、前記混合液に添加し、１８℃でさらに１時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注いで固体を析出させ、混合液をさらに１０分間撹拌し、ろ過し、乾燥した後、淡黄色固体を得た。淡黄色固体をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピオニル］アミノ］ブチリル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］アミノ］−１−メチル−２−オキシ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２００．００ｍｇ，  １６８．６２μｍｏｌ，  ４０．８９％）を得た。
【０４３６】
MS（ESI）m/z：1008.5[M + H+]。
工程  Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピオニル］アミノ］ブチリル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］アミノ］−１−メチル−２−オキシ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２００．００ｍｇ，１６８．６２μｍｏｌ）をジクロロメタン（３．００ｍＬ）に溶解し、１８℃でトリフルオロ酢酸（４．６２ｇ，４０．５２ｍｍｏｌ，３．００ｍＬ）を滴下した。混合液を１８℃で３０分間撹拌した後、減圧蒸留して溶媒を除去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例３９（１２０．００ｍｇ，１３６．２３μｍｏｌ，８０．７９％，塩酸塩）を得た。
【０４３７】
1H NMR（MeOD, 400MHz）：δ 12.34（s, 1H）, 8.93（d, J=6.8 Hz, 1H）, 8.58（d, J=7.2 Hz, 1H）, 8.12（dd, J=3.6, 9.0 Hz, 1H）, 7.99-7.90（m, 2H）, 7.59-7.47（m, 2H）, 7.16-7.07（m, 1H）, 5.56-5.35（m, 1H）, 5.07-5.01（m, 1H）, 4.96（d, J=8.8 Hz, 1H）, 4.69（d, J=6.8 Hz, 2H）, 4.50-4.43（m, 1H）, 4.35（br.s., 1H）, 4.20-3.97（m, 4H）, 3.88（dd, J=7.8, 16.2 Hz, 2H）, 3.52（d, J=13.9 Hz, 1H）, 3.26-3.15（m, 1H）, 2.73（s, 3H）, 2.67（s, 3H）, 2.35（br.s., 1H）, 2.20-1.79（m, 7H）, 1.60（d, J=6.8 Hz, 3H）, 1.47（d, J=6.6 Hz, 3H）, 1.12（t, J=7.2 Hz, 3H）, 1.03（s, 9H）。 
【０４３８】
MS（ESI）m/z：808.3[M + H+]。
実施例４０、４１、４２は、実施例３９の調製プロセスによって製造した。
実施例 40
【０４３９】
【化１３３】
2019514900.tif 000137
【０４４０】
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ8.88（d, J=7.0 Hz, 1H）, 8.73（d, J=7.1 Hz, 1H）, 8.11（dd, J=3.9, 9.1 Hz, 1H）, 7.99-7.86（m, 2H）, 7.59-7.44（m, 2H）, 7.11（dt, J=2.1, 9.2 Hz, 1H）, 5.56-5.35（m, 1H）, 5.10-4.99（m, 1H）, 4.77（br.s., 1H）, 4.66（d, J=5.1 Hz, 1H）, 4.45-4.38（m, 1H）, 4.33（br.s., 1H）, 4.19-3.94（m, 4H）, 3.92-3.78（m, 2H）, 3.53（d, J=14.2 Hz, 1H）, 3.24-3.12（m, 1H）, 2.76-2.60（m, 7H）, 2.31（br.s., 1H）, 2.24-1.76（m, 9H）, 1.58（d, J=6.8 Hz, 3H）, 1.51（d, J=7.0 Hz, 3H）, 1.10（t, J=7.3 Hz, 3H）, 0.97（dd, J=6.7, 19.2 Hz, 6H）。
MS（ESI）m/z：822.3[M + H+]。
【０４４１】
実施例４１
【０４４２】
【化１３４】
2019514900.tif 000138
【０４４３】
1H NMR（MeOD, 400 MHz）：δ 8.20（dd, J=9.03, 3.89 Hz, 1H）, 7.95（dd, J=8.91, 5.14 Hz, 1H）, 7.86（dd, J=7.78, 2.01 Hz, 1H）, 7.51-7.59（m, 1H）, 7.47（dd, J=9.41, 2.13 Hz, 1H）, 7.12（td, J=9.16, 2.13 Hz, 1H）, 5.29-5.56（m, 1H）, 4.74（dd, J=14.81, 7.65 Hz, 2H）, 4.40-4.61（m, 4H）, 4.08-4.26（m, 2H）, 3.89-4.04（m, 2H）, 3.58-3.80（m, 3H）, 3.21-3.30（m, 1H）, 2.63-2.74（m, 6H）, 2.16-2.28（m, 2H）, 2.11（d, J=18.32 Hz, 1H）, 1.96-2.06（m, 2 H）, 1.83-1.90（m, 1 H）, 1.68-1.79（m, 1H）, 1.49-1.59（m, 7H）, 1.42（dd, J=14.81, 7.40 Hz, 1H）, 1.08-1.20（m, 6H）, 0.87-0.96（m, 3H）。
【０４４４】
MS（ESI）m/z：808 [M+H+]。
実施例４２
【０４４５】
【化１３５】
2019514900.tif 000139
【０４４６】
1H NMR（MeOD, 400 MHz）：δ 8.20（dd, J=9.16, 4.02 Hz, 1H）7.94（dd, J=8.91, 5.14 Hz, 1H）, 7.89（dd, J=7.84, 2.20 Hz, 1H）, 7.55（td, J=9.16, 2.13 Hz, 1H）, 7.48（dd, J=9.29, 2.13 Hz, 1H）, 7.13（td, J=9.16, 2.13 Hz, 1H）, 5.32-5.53（m, 1H）, 4.78（dd, J=14.74, 7.84 Hz, 2H）, 4.40-4.66（m, 5H）, 4.04-4.24（m, 3H）, 3.94（q, J=7.03 Hz, 1H）, 3.69-3.81（m, 2H）, 3.64（d, J=13.18 Hz, 1H）, 2.61-2.76（m, 7H）, 2.10-2.25（m, 2H）, 2.02（m, 1H）, 1.81-1.93（m, 1H）, 1.68-1.78（m, 1H）, 1.48-1.60（m, 7H）, 1.39-1.46（m, 1H）, 1.20（s, 9H）, 0.90（t, J=7.34 Hz, 3H）。 
【０４４７】
MS（ESI）m/z：822 [M+H+]。
実施例４３
【０４４８】
【化１３６】
2019514900.tif 000140
【０４４９】
反応スキーム：中間体４３−８の調製
【０４５０】
【化１３７】
2019514900.tif 000141
【０４５１】
工程Ａ：Ｎ−Ｂｏｃ−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１１４．００ｇ，４６４．７９ｍｍｏｌ）の１．２Ｌジクロロメタン溶液に、トリクロロイソシアヌル酸（１１３．４２ｇ，４８８．０３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でＴＥＭＰＯ（１．４６ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１０〜２０℃半時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ジクロロメタン相を１０００ｍＬの飽和炭酸カリウム溶液で２回洗浄し、さらに８００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、Ｎ−Ｂｏｃ−４−オキソ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１１１．００ｇ，４５６．３０ｍｍｏｌ，９８．１７％）を得た。
【０４５２】
1H NMR（CDCl3, 400 MHz）：δ 4.81-4.64（m, 1H）, 3.85（d, J=7.8 Hz, 2H）, 3.73（s, 3H）, 2.99-2.84（m, 1H）, 2.55（d, J=20.0 Hz, 1H）, 1.43（d, J=8.0 Hz, 9H）.
工程  Ｂ：０℃で、Ｎ−Ｂｏｃ−４−オキソ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１０６．００ｇ，  ４３５．７５ｍｍｏｌ）の５００ｍＬジクロロメタン溶液にＤＡＳＴ（１１９．４０ｇ，７４０．７８ｍｍｏｌ）の５００ｍＬジクロロメタン溶液を滴下し、滴下が終わった後、エタノール（４．０２ｇ，８７．１５ｍｍｏｌ）を添加した。０〜２０℃で１８時間撹拌した。反応液をゆっくりと氷の飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いで、二酸化炭素が完全に溢れた後に、２０００ｍＬのジクロロメタンにより２回抽出し、ジクロロメタンを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１〜１０：１）によって精製し、Ｎ−Ｂｏｃ−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンメチルエステル（７０．００ｇ，２６３．９０ｍｍｏｌ，６０．５６％）を得た。
【０４５３】
1H NMR（CDCl3, 400 MHz）：δ 4.57-4.40（m, 1H）, 3.89-3.72（m, 5H）, 2.78-2.60（m, 1H）, 2.45（m, 1H）, 1.44（d, J=20.0 Hz, 9H）。
工程  Ｃ：１０〜２０℃で、撹拌されているＮ−Ｂｏｃ−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンメチルエステル（５０．００ｇ，１８８．５０ｍｍｏｌ）の５００ｍＬテトラヒドロフラン溶液に、塩化リチウム（１７．５８ｇ，４１４．７０ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１７．８３ｇ，４７１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃に冷却した後、１Ｌのエタノールを滴下した。反応液を０℃で１時間撹拌し、さらに１０〜２０℃で１７時間撹拌した後、反応液を０℃に冷却し、１０％の重硫酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨを３に調節した。減圧濃縮して溶媒を除去した後、５００ｍＬ水を添加して、１５００ｍＬのジクロロメタンにより３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮して生成物であるＮ−Ｂｏｃ−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリノール（４４．００ｇ，粗品）を得た。
【０４５４】
1H NMR（CDCl3, 400 MHz）：δ 4.19-3.95（m, 2H）, 3.84-3.40（m, 4H）, 2.42（dq, J=9.0, 13.1 Hz, 1H）, 2.11（br.s., 1H）, 1.46-1.37（m, 9H）。
工程Ｄ：１０〜２０℃で、Ｎ−Ｂｏｃ−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリノール（４４ｇ，粗品）の４４０ｍＬテトラヒドロフラン溶液にフタルイミド（２８．６５ｇ，１９４．７４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５１．０８ｇ，１９４．７４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ＤＩＡＤ（３９．３８ｇ，１９４．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下が終わった後、１０〜２０℃で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮して溶媒を除去し、５００ｍＬ水を添加し、さらに１０００ｍＬジクロロメタンにより２回抽出した。合わせた有機相を５００ｍＬ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜1０：１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１，３−ジオキソ−２−イソインドリン）メチル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸エステル（６５．００ｇ，１７０．３２ｍｍｏｌ，９１．８３％）を得た。
【０４５５】
1H NMR（CDCl3, 400 MHz）：δ 7.88-7.62（m, 4H）, 4.62-4.37（m, 1H）, 4.01-3.62（m, 4H）, 2.61-2.42（m, 1H）, 2.28（d, J=16.0Hz, 1H）, 1.35-1.17（m, 9H）。
工程  Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１，３−ジオキソ−２−イソインドリン）メチル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸エステル（６９．００ｇ，１８８．３４ｍｍｏｌ）の１Ｌエタノール溶液にヒドラジン水和物（２４．０５ｇ，４７０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃で２時間反応させた。室温に冷却した後に１０００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、ろ過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄した。有機相を合わせた後に減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物を２００ｍＬジクロロメタンで希釈し、ろ過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄し、有機相を合わせて濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸エステル（５０．００ｇ，粗品）を得た。
【０４５６】
1H NMR（DMSO, 400 MHz）：δ 3.90-3.68（m, 2H）, 3.45（m, 4H）, 2.83-2.56（m, 2H）, 1.41（s, 9H）。
工程Ｆ：１０〜２０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸エステル（４４．５０ｇ，１８８．３５ｍｍｏｌ）の５００ｍＬアセトニトリル溶液に１，４−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（２９．９６ｇ，１８８．３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５２．０６ｇ，３７６．７０ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で２時間反応させた後、１０〜２０℃に冷却した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤，石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−２−ニトロ−アニリノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（３１．００ｇ，７８．３０ｍｍｏｌ，４１．５７％）を得た。
【０４５７】
1H NMR（CDCl3, 400 MHz）：δ 8.21（br.s., 1H）, 7.92（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.36-7.30（m, 1H）, 7.24（br.s., 1H）, 4.37（br.s., 1H）, 3.88-3.65（m, 3H）, 3.41（td, m, 1H）, 2.65-2.47（m, 1H）, 2.36（br.s., 1H）, 1.52（br.s., 9H）。
【０４５８】
工程Ｇ：窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−２−ニトロ−アニリノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（１０．００ｇ，２６．６４ｍｍｏｌ）の３００ｍＬメタノール溶液にＰｄ／Ｃ（１０％，１ｇ）を添加した。反応体系に対して水素ガスで３回置換した後、３０〜４０Ｐｓｉに達し、２５〜３０℃で２時間反応させた。反応液をろ過した後、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（２−アミノ−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸エステル（９．００ｇ，１７．９８ｍｍｏｌ，６７．５０％）を得た。
反応スキーム：中間体４３−１６の調製
【０４５９】
【化１３８】
2019514900.tif 000142
【０４６０】
工程Ａ：撹拌しながらＮ−Ｃｂｚ−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１５０．００ｇ，５３７．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５Ｌ）溶液にトリクロロイソシアヌル酸（１３１．０６ｇ，５６３．９３ｍｍｏｌ）を添加し、そして０℃で慎重にＴＥＭＰＯ（８．４５ｇ，５３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５℃で３０分間撹拌し、ろ過した。ろ液をチオ硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした後、水（５００ｍＬ）を添加して希釈し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１〜１／０）によって精製し、Ｎ−Ｃｂｚ−４−オキソ−Ｌ−プロリンメチルエステル（９０．００ｇ，３２４．５９ｍｍｏｌ，６０．４４％）を得た。
【０４６１】
1H NMR（CDCl3, 400 MHz）：δ 7.15-7.47（m, 5 H）5.07-5.29（m, 2 H）4.86（dd, J=18.63, 10.48 Hz, 1 H）3.88-4.05（m, 2 H）3.53-3.86（m, 3 H）2.88-3.03（m, 1 H）2.61（dd, J=18.89, 2.57 Hz, 1 H）。
【０４６２】
工程Ｂ：０℃で、撹拌されているＮ−Ｃｂｚ−４−オキソ−Ｌ−プロリンメチルエステル（７５．００ｇ，２７０．４９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６５０ｍＬ）溶液にＤＡＳＴ（７４．１２ｇ，４５９．８３ｍｍｏｌ，６０．７５ｍＬ）のジクロロメタン溶液を添加した。そして反応液にエタノール（２４９．２３ｍｇ，５．４１ｍｍｏｌ，３１５．４８μＬ）を添加した。反応液を１５℃で１２時間撹拌した後、水（３００ｍＬ）でクエンチした。水（１５０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬｘ３）により抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−Ｃｂｚ−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンメチルエステル（７８ｇ，粗品）を得た。
【０４６３】
1H NMR（CDCl3, 400 MHz）：δ 7.29-7.45（m, 5 H）5.05-5.29（m, 2 H）4.54-4.70（m, 1 H）3.91（t, J=12.92 Hz, 2 H）3.59-3.84（m, 3 H）2.64-2.85（m, 1 H）2.52（qd, J=13.18, 4.89 Hz, 1 H）。
【０４６４】
工程Ｃ：撹拌しながらＮ−Ｃｂｚ−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンメチルエステル（７８ｇ，粗品）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（３２．８１ｇ，７８１．８９ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）を添加した。反応液を１５℃で２時間撹拌した後、減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、そして水溶液をジクロロメタン（２００ｍＬｘ２）で洗浄した。水相を塩酸（１Ｍ，約４０ｍＬ）でｐＨを１とし、ジクロロメタン（４００ｍＬｘ３）により抽出した。有機相を飽和食塩（３００ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１／０〜２０：１）によって精製し、Ｎ−Ｃｂｚ−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリン（５０．００ｇ，１５２．５０ｍｍｏｌ，５８．５１％）を得た。
【０４６５】
1H NMR（CDCl3, 400 MHz）：δ 8.77（br.s., 1 H）7.29-7.46（m, 5 H）5.09-5.30（m, 2 H）4.55-4.71（m, 1 H）3.78-4.04（m, 2 H）2.50-2.93（m, 2 H）。
工程Ｄ：０℃で、撹拌されている塩化オキサリル（２６．７０ｇ，２１０．３５ｍｍｏｌ，１８．４１ｍＬ）の無水トルエン（５０ｍＬ）溶液にＤＭＦ（７６８．７２ｍｇ，１０．５２ｍｍｏｌ，８０９．１８ｕＬ，０．１０ｅｑ）を添加した。滴下が終わった後、３０分間撹拌した。その後、Ｎ−Ｃｂｚ−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンを０℃で反応液に添加し、反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、生成物であるＮ−Ｃｂｚ−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリルクロライドを得て、トルエンで溶解し、次の工程に直接に使用した。
【０４６６】
工程Ｅ：０℃で、撹拌されている６−フルオロインドール（２１．３２ｇ，１５７．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）とクロロベンゼン（８０ｍＬ）の混合溶媒にエチルグリニャール試薬（３Ｍ，５４．３４ｍＬ）を添加し、３０分間内で滴下が終わるように制御した。滴下が終わった後、反応液を当該温度で３０分間撹拌し、その後、Ｎ−Ｃｂｚ−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリルクロライドのトルエン溶液を０℃で反応液に添加した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応液を２５℃で、塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）によりクエンチし、その後に水（１００ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬｘ２）により抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル＝１：０〜１０：１）によって精製し、浅黄色の固体である（Ｓ）−ベンジル  ４，４−ジフルオロ−２−（６−フルオロ−１Ｈインドール−３−カルボニル）ピロール−１−カルボン酸エステル（３０．００ｇ，６４．８７ｍｍｏｌ，６１．６８％）を得た。
【０４６７】
1H NMR（DMSO, 400 MHz）：δ 12.20（d, J=9.29 Hz, 1 H）8.52（dd, J=16.12, 2.20 Hz, 1 H）8.16（ddd, J=16.91, 8.75, 5.71 Hz, 1 H）7.28-7.46（m, 4 H）7.00-7.18（m, 3 H）5.40-5.54（m, 1 H）4.92-5.17（m, 2 H）3.80-4.13（m, 2 H）2.93-3.18（m, 1 H）2.38-2.49（m, 1 H）
工程Ｆ：撹拌しながら、（Ｓ）−ベンジル  ４，４−ジフルオロ−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピロール−１−カルボン酸エステル（３０ｇ，６４．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に水素化ホウ素リチウム溶液（２Ｍ，６４．８７ｍＬ）を添加した。反応液を１５℃で４時間撹拌した。その後、前記溶液にメタンスルホン酸（１１．５３ｇ，１２０．００ｍｍｏｌ，８．５４ｍＬ）を添加して、１５℃で１２時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、その後、酢酸エチル（２００ｍＬｘ２）により抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：０／７：１）によって精製し、生成物である（Ｒ）−ベンジル４，４−ジフルオロ−２−（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ピロール−１−カルボン酸エステル（１７ｇ，４０．２７ｍｍｏｌ，６２．０８％）を得た。
【０４６８】
1H NMR（CDCl3, 400 MHz）：δ 8.13（s, 1 H）7.36-7.54（m, 6 H）6.83-7.10（m, 3 H）5.24（s, 2 H）4.30-4.52（m, 1 H）3.65-4.07（m, 2 H）3.22-3.52（m, 1 H）2.75-3.00（m, 1 H）2.16-2.44（m, 2 H）。
【０４６９】
工程Ｇ：０℃、窒素ガス保護下で、撹拌されているＤＭＦ（３．７６ｇ，５１．５０ｍｍｏｌ，３．９６ｍＬ）にオキシ塩化リン（８．１５ｇ，５１．５０ｍｍｏｌ，３．９６ｍＬ）を添加した。反応液を０℃で１時間反応させ、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−ベンジル４，４−ジフルオロ−２−（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ピロール−１−カルボン酸エステル（１０ｇ，２５．７５ｍｍｏｌ）を反応液に滴下し、かつ滴下の温度を０℃に維持するようにした。反応液を１５℃で１１時間反応させた。反応液を０℃で飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）によりクエンチし、その後にジクロロメタン（６０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせた有機相を塩水（６０ｍＬｘ１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。９．２ｇの（Ｒ）−ベンジル  ４，４−ジフルオロ−２−（（６−フルオロ−２−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ピロール−１−カルボン酸エステルを得た。
【０４７０】
反応スキーム：実施例４３の調製
【０４７１】
【化１３９】
2019514900.tif 000143
【０４７２】
工程Ａ：１０〜２０℃で、ベンジル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−［（６−フルオロ−２−ホルミル−１Ｈ−３−インドール）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸エステル（９．０４ｇ，  ８．６９ｍｍｏｌ）の２０ｍＬＤＭＦおよび０．２ｍＬ水溶液に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（２−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸エステル（３．００ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）および一過硫酸水素カリウム（２．６４ｇ，  １７．３８ｍｍｏｌ）を添加した。１０〜２０℃で１６時間撹拌した後に、１００ｍＬ水を添加してクエンチし、３００ｍＬ酢酸エチルにより３回抽出した。合わせた有機相を３００ｍＬ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤，石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により（Ｒ）−ベンジル（２Ｒ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチリルアシル−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジン］メチル］−５−フルオロ−２−ベンズイミダゾール］−６−フルオロ−１Ｈ−３−インドール］メチル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸エステル（２ｇ，２．５６ｍｍｏｌ，２９．４８％）を得た。
【０４７３】
工程Ｂ：１０〜２０℃で、（Ｒ）−ベンジル（２Ｒ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチリルアシル−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジン］メチル］−５−フルオロ−２−ベンズイミダゾール］−６−フルオロ−１Ｈ−３−インドール］メチル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸エステル（６００．００ｍｇ，８０８．９３μｍｏｌ）の５ｍＬジクロロメタン溶液にＨＢｒ／ＡｃＯＨ（８９．７４ｍｇ，８０８．９３μｍｏｌ）を添加した。反応液を１０〜２０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して溶媒および酢酸を除去した。粗生成物を３０ｍＬメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルにより３回洗浄した後、１−［［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジン］メチル］−２−［３−［［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジン］メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−２−インドール］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール（５００ｍｇ，  ６７２．３４ｍｍｏｌ，８３．１２％）を得た。
【０４７４】
MS（ESI）m/z：508.2 [M+H+]。
工程Ｃ：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−α−アミノ酪酸（２２７．７３ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＭＦ溶液にＮ−メチルモルホリン（２２６．６９ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２６．０８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１０〜２０℃で３０分間撹拌した。その後、１−（（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジン）メチル）−２−（３−（（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジン）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−２−インドール）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２５０．００ｍｇ，３７３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。１０〜２０℃で１６時間反応させた後、３０ｍＬ水を添加してクエンチし、５０ｍＬ酢酸エチルにて抽出した。有機相を５０ｍＬ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を薄層分取クロマトグラフィー（展開液：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ｔｅｒｔ−ブチリル］−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジン］メチル］−５−フルオロ−２−ベンズイミダゾール］−６−フルオロ−１Ｈ−３−インドール］メチル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル］プロピル］カルボン酸メチルエステル（１００．００  ｍｇ，１００．２４μｍｏｌ，２６．８４％）を得た。
【０４７５】
MS（ESI）m/z：878.3 [M+H+]。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ｔｅｒｔ−ブチリル］−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジン］メチル］−５−フルオロ−２−ベンズイミダゾール］−６−フルオロ−１Ｈ−３−インドール］メチル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル］プロピル］カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，１１３．９１μｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（１１３．９１μｍｏｌ，５．００ｍＬ）に溶解し、１０〜２０℃で撹拌しながら５時間反応させた。反応液を減圧濃縮して生成物である（２Ｓ）−２−アミノ−１−［（２Ｒ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノブチリル］−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジン］メチル］−５−フルオロ−２−ベンズイミダゾール］−６−フルオロ−１Ｈ−３−インドール］メチル］−４，４−ジフルオロ−１−ピロリジン］１−ブタノン（８５．００ｍｇ，９８．５２μｍｏｌ，８６．４９％，塩酸塩）を得た。
【０４７６】
MS（ESI）m/z：678.3,[M+H+]。
工程Ｅ：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（６９．８６ｍｇ，３４３．７４μｍｏｌ）の２ｍＬＤＭＦ溶液にＮ−メチルモルホリン（６９．５４ｍｇ，６８７．４８μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３０．７０ｍｇ，３４３．７４μｍｏｌ）を添加した。反応液を１０〜２０℃で３０分間撹拌した後、（２Ｓ）−２−アミノ−１−［（２Ｒ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノブチリル］−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジン］メチル］−５−フルオロ−２−ベンズイミダゾール］−６−フルオロ−１Ｈ−３−インドール］メチル］−４，４−ジフルオロ−１−ピロリジン］１−ブタノン（８５．００ｍｇ，１１４．５８μｍｏｌ，塩酸塩）を添加した。１０〜２０℃で１．５時間反応させた後、反応体系に３０ｍＬ水を添加し、５０ｍＬ酢酸エチルにより抽出し、有機相を５０ｍＬ飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開液：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピオニル］アミノ］ブチリル］−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジン］メチル］−５−フルオロ−２−ベンズイミダゾール］−６−フルオロ１Ｈ−３−インドール］メチル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル］プロピル］アミノ］−１−メチル−２−オキシ−エチル］−Ｎ−メチル−カルボン酸メチルエステル（１００．００ｍｇ，８７．７８μｍｏｌ，７６．６１％）を得た。
【０４７７】
MS（ESI）m/z：1048.4, [M+H+]。
工程Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−［［２−［１−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピオニル］アミノ］ブチリル］−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジン］メチル］−５−フルオロ−２−ベンズイミダゾール］−６−フルオロ１Ｈ−３−インドール］メチル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル］プロピル］アミノ］−１−メチル−２−オキシ−エチル］−Ｎ−メチル−カルボン酸メチルエステル（１００．００ｍｇ，９５．４１μｍｏｌ）の４ｍＬジクロロメタン溶液にＴＦＡ（３．００ｇ，２６．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１０〜２０℃で２時間撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例４３（３０．００ｍｇ，３２．５８μｍｏｌ，３４．１５％，塩酸塩）を得た。
【０４７８】
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ 8.83（d, J=6.0 Hz, 1H）, 8.68（d, J=6.4 Hz, 1H）, 8.18（d, J=5.6 Hz, 1H）, 7.96（dd, J=5.0, 8.8 Hz, 1H）, 7.78（d, J=6.8 Hz, 1H）, 7.58（t, J=8.7 Hz, 1H）, 7.40（d, J=8.4 Hz, 1H）, 7.12（t, J=8.4 Hz, 1H）, 4.85-4.06（m, 10H）, 3.94（dd, J=6.8, 16.9 Hz, 2H）, 3.67（d, J=12.5 Hz, 1H）, 3.10（t, J=11.2 Hz, 1H）, 2.74-2.14（m, 11H）, 1.84-1.68（m, 2H）, 1.60-1.44（m, 7H）, 1.43-1.21（m, 2H）, 1.04（t, J=6.4 Hz, 3H）, 0.90-0.78（m, 3H）。 
【０４７９】
MS（ESI）m/z：870.3 [M+ Na+]。
実施例４４〜４７は、実施例４３の調製プロセスによって製造した。
実施例４４
【０４８０】
【化１４０】
2019514900.tif 000144
【０４８１】
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ 8.89（d, J=5.0 Hz, 1H）, 8.73（d, J=5.5 Hz, 1H）, 8.03（d, J=5.9 Hz, 1H）, 7.81（dd, J=5.1, 8.6 Hz, 1H）, 7.62（d, J=6.7 Hz, 1H）, 7.42（t, J=8.2 Hz, 1H）, 7.24（d, J=9.0 Hz, 1H）, 6.96（t, J=8.8 Hz, 1H）, 4.84（br.s., 1H）, 4.60-4.36（m, 2H）, 4.22-3.89（m, 5H）, 3.87-3.69（m, 3H）, 3.65-3.46（m, 2H）, 2.98（br.s., 1H）, 2.57-2.01（m, 11H）, 1.33（dd, J=6.5, 19.4 Hz, 6H）, 1.24-1.01（m, 2H）, 0.66-0.10（m, 10H）。
【０４８２】
MS（ESI）m/z：872.3 [M+H+]。
実施例４５
【０４８３】
【化１４１】
2019514900.tif 000145
【０４８４】
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ 8.82（d, J= 6.9 Hz, 0.5H）, 8.66（d, J=7.5 Hz, 0.5H）, 8.23（d, J=5.5 Hz, 1H）, 7.94（dd, J=5.1, 8.8 Hz, 1H）, 7.80（d, J=6.7 Hz, 1H）, 7.57（t, J=9.0 Hz, 1H）, 7.44-7.36（m, 1H）, 7.12（t, J=8.3 Hz, 1H）, 5.12-5.01（m, 1H）, 4.83（dd, J=7.7, 14.2 Hz, 2H）, 4.66（br.s., 2H）, 4.55（br.s., 1H）, 4.45-4.06（m, 5H）, 4.01-3.90（m, 2H）, 3.67（d, J=13.4 Hz, 1H）, 3.21-3.09（m, 1H）, 2.70-2.61（m, 6H）, 2.47（d, J=13.9 Hz, 1H）, 2.42-2.26（m, 2H）, 2.24-2.08（m, 2H）, 1.91（dd, J=6.5, 13.1 Hz, 1H）, 1.45（dd, J=6.8, 16.6 Hz, 6H）, 1.05（t, J=6.8 Hz, 6H）, 0.86-0.75（m, 6H）。
【０４８５】
MS（ESI）m/z：876.3[M+H+]。
実施例４６
【０４８６】
【化１４２】
2019514900.tif 000146
【０４８７】
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ8.71（d, J=4.0 Hz, 1H）, 8.55（d, J=8.0 Hz, 1H）, 8.13（d, J=4.0 Hz, 1H）, 7.84（dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1H）, 7.68（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.47（t, J=8.0 Hz, 1H）, 7.30（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.01（t, J=8.0 Hz, 1H）, 4.94（d, J=12.0 Hz, 1H）, 4.30-4.64（m, 3H）, 3.97-4.29（m, 5H）, 3.83（d, J=4.0 Hz, 2H）, 3.55（d, J=12.0 Hz, 1H）, 3.03（br.s., 1H）, 2.50-2.61（m, 6H）, 1.98-2.49（m, 5H）, 1.81（d, J=4.0 Hz, 1H）, 1.56-1.76（m, 2H）, 1.28-1.43（m, 6H）, 0.93（t, J=8.0 Hz, 3H）, 0.72 ppm（dd, J=12.0, 8.0 Hz, 6H）。
【０４８８】
MS（ESI）m/z：862.2[M+H+]。
実施例４７
【０４８９】
【化１４３】
2019514900.tif 000147
【０４９０】
1HNMR（MeOD, 400 MHz）：δ 8.79（d, J=8.0 Hz, 1H）, 8.67（d, J=8.0 Hz, 1H）, 8.18（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.98（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.80（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.59（t, J=8.0 Hz, 1H）, 7.41（dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.13（t, J=8.0 Hz, 1H）, 5.06-4.94（m, 2H）, 4.81（br.s., 1H）, 4.70（br.s., 1H）, 4.58（br.s., 1H）, 4.46-4.08（m, 6H）, 4.02-3.86（m, 2H）, 3.70（d, J=16.0 Hz, 1H）, 3.18-3.07（m, 1H）, 2.67（d, J=12.0 Hz, 6H）, 2.52（d, J=12.0 Hz, 1H）, 2.43-2.08（m, 4H）, 1.53-1.42（m, 6H）, 1.40-1.27（m, 2H）, 1.06（t, J=8.0 Hz, 6H）, 0.83（t, J=8.0 Hz, 3H）。
【０４９１】
MS（ESI）m/z：862.2[M+H+]。
実施例４８
【０４９２】
【化１４４】
2019514900.tif 000148
【０４９３】
反応スキーム：実施例４８の調製
【０４９４】
【化１４５】
2019514900.tif 000149
【０４９５】
工程Ａ：撹拌しながら、（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（１５ｇ，１３０．２９ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１５．９０ｇ，１４９．８３ｍｍｏｌ，１５．１４ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．２４ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液を５時間還流反応させた。その後、室温に冷却して、反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、その後に酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）により抽出した。合わせた有機相を塩水（１００ｍＬｘ１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１〜２／３）によって精製し、生成物である（３Ｒ，７ａＳ）−３−フェニルテトラヒドロピロール［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（１１ｇ，４７．０９ｍｍｏｌ，３６．１４％）を得た。
【０４９６】
1HNMR（CDCl3，400 MHz）：δ7.52-7.29（m， 5 H），6.34（s， 1 H），4.27-4.21（m， 1 H），4.20-4.10（m， 1 H），3.49（t， J=8.03 Hz， 1 H），2.82（dt， J=17.38，9.57 Hz， 1 H），2.56（ddd， J=17.35， 9.94，3.70 Hz， 1 H），2.44-2.33（m， 1 H），2.04-1.87（m， 1 H）。
【０４９７】
工程Ｂ：−７８℃で、（３Ｒ，７ａＳ）−３−フェニルテトラヒドロピロール［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（１４ｇ，６８．８８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２８ｍＬ）溶液をヘキサメチルジシラザンカリウム溶液（１Ｍ，６８．８８ｍＬ）に滴下した。滴下が終わった後、反応液を−７８℃で３０分間撹拌した。その後、これにトリメチルクロロシラン（９．７３ｇ，８９．５４ｍｍｏｌ，１１．３１ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を添加し、かつ１時間内で０℃に昇温し、０℃で３時間撹拌した。さらに反応液にフェニルセレネニルブロミド（１８．０４ｇ，７６．４６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を添加し、温度を０℃に維持するようにして、１７℃で７．５時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、その後、酢酸エチル（２５０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせた有機相を塩水（１００ｍＬｘ１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）によって精製し、生成物である（３Ｒ，７ａＳ）−３−フェニル−６−フェニルセレネニルテトラヒドロピロール−［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（２０ｇ）を得た。
【０４９８】
工程Ｃ：０℃で、（３Ｒ，７ａＳ）−３−フェニル−６−フェニルセレネニルテトラヒドロピロール−［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（１９ｇ，５３．０３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１９０ｍＬ）溶液に過酸化水素水溶液（３０％，２３．９０ｍＬ）を添加した。反応液を０℃で３０分間撹拌した。その後、これにメタンスルホン酸（１１．５３ｇ，１２０．００ｍｍｏｌ，８．５４ｍＬ）を添加して、１５℃で１２時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を添加した後、酢酸エチル（２００ｍＬｘ１）により抽出した。合わせた有機相を塩水（１００ｍＬｘ１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝４：１〜０：１）によって精製し、生成物である（３Ｒ，７ａＳ）−３−フェニル−１，７ａ−ジヒドロピロール［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（７．４ｇ，３６．７８ｍｍｏｌ，６９．３５％）を得た。
【０４９９】
1HNMR（CDCl3，400 MHz）：δ7.40-7.32（m， 2 H），7.25-7.13（m， 3 H），7.09（dd， J=5.93，1.65 Hz， 1 H），6.04-5.96（m， 2 H），4.48-4.40（m， 1 H），4.13-4.06（m， 1 H），3.25（t， J=8.31 Hz， 1 H）。
【０５００】
工程Ｄ：１５℃で、水素化ナトリウム（３．０５ｇ，７６．３３ｍｍｏｌ，６０％純度）をジメチルスルホキシド（１６０ｍＬ）に添加した。その後、これにトリメチルスルホキシド（１８．９０ｇ，８５．８８ｍｍｏｌ，１１．３１ｍＬ）を分割して添加し、かつ当該温度で３０分間撹拌した。反応液を５５℃に昇温して３０分間撹拌した。さらに反応液に（３Ｒ，７ａＳ）−３−フェニル−３，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン（６．４０ｇ，３１．８１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６４ｍＬ）溶液を滴下し、５５℃で２時間撹拌した。４℃に冷却して、反応液を水（５００ｍＬ）でクエンチし、その後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬｘ２）により抽出した。合わせた有機相を塩水（１００ｍＬｘ１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝２０／１〜１０／１）によって精製し、生成物である（３Ｒ，５ａＲ，６ａＳ，６ｂＳ）−３−フェニルテトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパン［３，４］ピロール［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（４．７ｇ，２０．０９ｍｍｏｌ，６３．１５％）を得た。
【０５０１】
1HNMR（CDCl3，400 MHz）：δ7.42-7.29（m， 5 H），6.39-6.30（m， 1 H），4.23（dd， J=7.78，6.15 Hz， 1 H），3.91（dd， J=9.16， 6.27 Hz， 1 H），3.48（dd， J=9.47，7.97 Hz， 1 H），2.21-1.99（m， 2 H），1.38-1.30（m， 1 H），1.20-1.13（m， 1 H）。
【０５０２】
工程Ｅ：０℃で、（３Ｒ，５ａＲ，６ａＳ，６ｂＳ）−３−フェニルテトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパン［３，４］ピロール［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（５ｇ，２３．２３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液をリチウムテトラヒドロアルミニウム（１．５ｇ，３９．４９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液に滴下した。反応液を還流まで昇温し、１時間撹拌した。０℃に冷却して、水（１．５ｍＬ）を非常にゆっくり滴下した後、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を別々に添加して、０．５時間激しく撹拌した。その後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。生成物である（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メタノール（４．５ｇ，２２．１４ｍｍｏｌ，９５．３１％）を得た。
【０５０３】
1HNMR（CDCl3，400 MHz）：δ7.42-7.29（m， 5 H），6.39-6.30（m， 1 H），4.23（dd， J=7.78，6.15 Hz， 1 H），3.91（dd， J=9.16， 6.27 Hz， 1 H），3.48（dd， J=9.47，7.97 Hz， 1 H），2.21-1.99（m， 2 H），1.38-1.30（m， 1 H），1.20-1.13（m， 1 H）。
【０５０４】
工程Ｆ：１５℃で、パラジウムカーボン（７８８．０８ｍｇ，４４２．７４μｍｏｌ，５％純度）を（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メタノール（４．５ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ酸無水物（７．２５ｇ，３３．２１ｍｍｏｌ，７．６３ｍＬ）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）溶液に添加した。水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下で１２時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧濃縮した。生成物である（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸エステル（３．８ｇ，１７．８２ｍｍｏｌ，８０．５０％）を得た。
【０５０５】
1HNMR（CDCl3，400 MHz）：δ4.12-3.30（m， 6 H），1.48-1.43（m， 9 H），1.41-1.21（m， 2 H），0.77-0.67（m， 1 H），0.17（dt， J=8.16，3.95 Hz， 1 H）。
工程Ｇ：０℃窒素ガス保護下で、ＤＩＡＤ（３．９６ｇ，１９．６０ｍｍｏｌ，３．８１ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸エステル（３．８０ｇ，１７．８２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２．８８ｇ，１９．６０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．１４ｇ，１９．６０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に滴下した。反応液を１５℃に昇温して１１時間撹拌した。反応液を水（３００ｍＬ）でクエンチした後に、酢酸エチル（３００ｍＬｘ４）により抽出した。合わせた有機相を塩水（２００ｍＬｘ１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝９．１％〜２５％）によって精製し、生成物である（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１，３−ジカルボニルイソインドール−２−イル）イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸エステル（６ｇ，１５．８５ｍｍｏｌ，８８．９７％）を得た。
【０５０６】
1HNMR（CDCl3，400 MHz）：δ7.90-7.81（m， 2 H），7.76-7.63（m， 2 H），4.37-4.16（m， 1 H），3.92-3.74（m， 2 H），3.73-3.47（m， 1 H），3.35（dd， J=10.98， 4.20 Hz， 1 H），1.50-1.35（m， 2 H），1.22（s， 9 H），0.65（td， J=7.69， 5.33 Hz， 1 H），0.23-0.05（m， 1 H）。
MS(ESI）：m/z 744.1 [2M+Na+]。 
【０５０７】
工程Ｈ：７８℃、窒素ガス保護下で、ヒドラジン水和物（３９．６３ｍｍｏｌ，２．２７ｍＬ，８５％純度）を（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１，３−ジカルボニルイソインドール−２−イル）イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸エステル（６ｇ，１５．８５ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に添加した。反応液を７８℃で２時間撹拌した。反応液を濾過して減圧濃縮した。粗品である（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸エステル（３．７ｇ）を得た。
【０５０８】
1HNMR（CDCl3，400 MHz）：δ3.83-3.26（m， 3 H），2.87-2.72（m， 2 H），1.44（d， J=2.20 Hz， 9 H），1.41-1.38（m， 1 H），1.36-1.29（m， 1 H），0.73-0.62（m， 1 H），0.12（quin， J=4.46 Hz， 1 H）。
【０５０９】
工程Ｉ：１５℃、窒素ガス保護下で、１，４−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（２．７７ｇ，１７．４３ｍｍｏｌ，１．８９ｍＬ）を（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸エステル（３．７ｇ）、炭酸カリウムのアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に添加した。反応液を８２℃に昇温して２時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を添加した後に、酢酸エチル（２００ｍＬｘ１）により抽出した。合わせた有機相を塩水（１００ｍＬｘ１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル酢酸エチル／＝２０／１〜１０／１）によって精製し、生成物である（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミン）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸エステル（５．３ｇ，１５．０５ｍｍｏｌ，８６．３７％）を得た。
【０５１０】
1HNMR（CDCl3，400 MHz）：δ8.38-8.14（m， 1 H），7.90（td， J=9.76，2.95 Hz， 1 H），7.14-6.92（m， 1 H），4.28-4.09（m， 1 H），3.62-3.34（m， 4 H），1.65-1.56（m， 1 H），1.47（d， J=14.81 Hz， 10 H），0.82-0.72（m， 1 H），0.26-0.16（m， 1 H）。
【０５１１】
工程Ｊ：２５℃、窒素ガス保護下で、パラジウムカーボン（８２６．５９ｍｇ，７７９．８０μｍｏｌ，１０％純度）を（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミン）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸エステル（５．３ｇ，１５．０５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）混合溶液に添加した。２５℃、水素雰囲気（３０ｐｓｉ）下で２時間撹拌した。反応液を濾過して減圧濃縮した。生成物である（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２−アミン−４−フルオロフェニル）アミン）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸エステル（４．５ｇ，１４．００ｍｍｏｌ，９３．０３％）を得た。
【０５１２】
1HNMR（CDCl3，400 MHz）：δ6.70 -6.37（m， 3 H），3.79-3.07（m， 7 H），1.48-1.38（m，11 H），0.76-0.68（m， 1 H），0.24-0.14（m， 1 H）。
工程Ｋ：２５℃で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２−アミン−４−フルオロフェニル）アミン）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸エステル（１ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−フルオロ−２−（（６−フルオロ−２−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ピロール−１−カルボン酸エステル（２．４８，３．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）および水（６００μＬ）の混合溶液に、Ｏｘｏｎｅ（１．４２ｇ，９．３３ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２時間撹拌した。反応液を別々に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、その後、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせた有機相を塩水（２０ｍＬｘ１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル＝３０：１〜１１：１）によって精製し、生成物である（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（３−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−フルオロピロール−２−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸エステル（１ｇ，１．１７ｍｍｏｌ，３７．６８％）を得た。
【０５１３】
1HNMR（CDCl3，400 MHz）：δ7.47-7.29（m， 8 H），7.08（d， J=8.93 Hz， 4 H），5.36-4.81（m， 4 H），3.83-3.35（m， 5 H），1.93-1.57（m， 2 H），1.40-1.22（m， 8 H），1.09-0.85（m， 5 H），0.55-0.38（m， 1 H），-0.04（d， J=15.16 Hz， 1 H）。
【０５１４】
工程Ｌ：１５℃で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（３−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−フルオロピロール−２−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸エステル（１ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）に、臭化水素酸の酢酸溶液（５ｍＬ，濃度３５％）を添加した。１５℃で１時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を添加した後に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬｘ３）で洗浄した。水相を炭酸ナトリウムによってｐＨを１０とした後、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ４）により抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬｘ１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−（６−フルオロ−３−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６６０ｍｇ，粗品）を得た。
【０５１５】
1HNMR（DMSO， 400 MHz）：δ 14.74（br.s.， 1 H），7.89（ddd， J=17.82，8.85， 5.08 Hz， 2 H），7.66（dd， J=9.41，2.38 Hz， 1 H），7.38-7.25（m， 2 H），7.06（td， J=9.22， 2.26 Hz， 1 H），5.67-5.46（m， 1 H），4.43（d， J=14.68 Hz， 1 H），4.20-3.95（m， 4 H），3.52-3.33（m， 5 H），3.08（dd， J=11.42，3.01 Hz， 1 H），2.31-2.16（m， 1 H），1.74-1.64（m， 1 H），1.61-1.53（m， 1 H），0.62（td， J=7.65， 4.64 Hz， 1 H），0.37（q， J=4.02 Hz， 1 H）。
【０５１６】
工程Ｍ：１５℃で、ＨＡＴＵ（８０８．６４ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を、撹拌されているＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−α−アミノ酪酸（４３２．２１ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２８６．８２ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，３１１．７６μＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。その後、１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イルメチル）−５−フルオロ−２−（６−フルオロ−３−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３３０ｍｇ，粗品）を反応液に添加した。反応液を１５℃で２時間撹拌した。反応液を直接に逆相カラム（溶離剤：アセトニトリルおよび１‰トリフルオロ酢酸の水溶液）によって精製し、生成物であるｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［［２−［１−［［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチリル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロール−１−カルボニル］プロピル］カルバメート（３９０ｍｇ，４５２．５４μｍｏｌ，６３．８４％）を得た。
【０５１７】
1HNMR（CDCl3，400 MHz）：δ7.56-7.38（m， 3 H），7.22（d， J=9.16 Hz， 2 H），7.15-6.95（m， 5 H），5.33（d， J=8.66 Hz， 1 H），4.74-4.52（m， 4 H），4.41-4.06（m， 7 H），4.01-3.71（m， 8 H），3.66-3.55（m， 3 H），1.82（dt， J=13.43，6.71 Hz， 4 H），1.73-1.59（m， 6 H），1.47-1.41（m， 30 H），1.04-0.96（m， 5 H），0.93-0.79（m， 3 H），0.73-0.52（m， 6 H），0.43（t， J=7.28 Hz， 1 H），0.14-0.07（m， 1 H）。
【０５１８】
工程Ｎ：１５℃で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［［２−［１−［［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチリル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロール−１−カルボニル］プロピル］カルバメート（３９０ｍｇ，４５２．５４μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。１５℃で１２時間撹拌した。その後、減圧濃縮して、粗品（Ｓ）−２−アミノ−１−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（２−（１−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−アミノブチリル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−フルオロピロール−１−イル）ブチル−１−オン（トリフルオロ酢酸塩，４０３ｍｇ）を得た。
【０５１９】
工程Ｏ：１５℃で、ＨＡＴＵ（５３２．２０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を、撹拌されているＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（４３２．２１ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２８３．１５ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。その後、（Ｓ）−２−アミノ−１−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（２−（１−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−アミノブチリル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−フルオロピロール−１−イル）ブチル−１−オン（４０３ｍｇ）を反応液に添加した。反応液を１５℃で０．５時間撹拌した。反応液を直接に逆相カラム（溶離剤：アセトニトリルおよび１‰トリフルオロ酢酸の水溶液）によって精製し、生成物であるｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［［２−［１−［［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピオニル］アミノ］ブチリル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロール−１−カルボニル］プロピル］アミノ］−１−メチル−２−オキシ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３５０ｍｇ，３４７．８６μｍｏｌ，７４．５６％）を得た。
【０５２０】
1HNMR（CDCl3，400 MHz）：δ8.07-7.97（m， 1 H），7.43（m， 1 H），7.30（d， J=8.91 Hz， 1 H），7.10（d， J=8.28 Hz， 1 H），7.04-6.96（m， 2 H），6.94-6.85（m， 2 H），5.14-4.90（m， 2 H），4.60-4.39（m， 7 H），3.89-3.69（m， 5 H），3.67-3.46（m， 4 H），2.78-2.65（m，11 H），1.84-1.52（m， 8 H），1.50-1.35（m，35 H），1.11-0.97（m， 3 H），0.96-0.67（m， 7 H），0.60-0.42（m， 5 H），0.06 - -0.06（m， 1 H）。
【０５２１】
工程Ｐ：１５℃で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［［２−［１−［［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピオニル］アミノ］ブチリル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］メチル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロール−１−カルボニル］プロピル］アミノ］−１−メチル−２−オキシ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３５０ｍｇ，３４７．８６μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。１５℃で１２時間撹拌した。その後、減圧濃縮して、粗品を得た。粗品を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）によって精製し、実施例４８（塩酸塩，１７０ｍｇ，１９３．４３μｍｏｌ，５５．６１％）を得た。
【０５２２】
1HNMR（MeOD， 400 MHz）：δ 8.13（dd， J=9.05， 3.79 Hz， 1H）， 7.85（dd， J=8.80， 5.14 Hz， 1H）， 7.75（dd， J=7.70， 1.96 Hz， 1H）， 7.46（t， J=9.11 Hz， 1H）， 7.37（dd， J=9.29， 1.83 Hz， 1H）， 7.04（td， J=9.17， 1.96 Hz， 1H）， 5.47-5.22（m， 1H）， 4.89（m， J=6.80 Hz， 1H）， 4.79-4.70（m， 2H）， 4.46（d， J=6.72 Hz， 2H）， 4.31（t， J=6.79 Hz， 1H）， 4.19-4.06（m， 1H）， 4.04-3.66（m， 6H）， 3.56（d， J=11.74 Hz， 1H）， 3.20-3.09（m， 1 H）， 2.63（s， 3H）， 2.55（s， 3H）， 2.14-1.60（m， 5H）， 1.49-1.42（m， 3H）， 1.38（d， J=6.97 Hz， 4H）， 1.13（dd， J=17.73， 7.46 Hz， 1H）， 1.03（t， J=7.27 Hz， 3H）， 0.71-0.62（m， 3H）， 0.60（d， J=5.62 Hz， 1H）， 0.00（d， J=4.40 Hz， 1H）。 
MS（ESI）m/z：806 [M+H+]。
【０５２３】
実施例４９は実施例４８の調製プロセスによって製造した。
実施例４９
【０５２４】
【化１４６】
2019514900.tif 000150
【０５２５】
1H NMR（MeOD， 400 MHz）：δ 8.24（dd， J=9.03， 3.76 Hz， 1H），7.98-7.82（m， 2H）， 7.63-7.44（m， 2H）， 7.14（td， J=9.13， 2.07 Hz， 1H）， 5.60-5.35（m， 1H）， 5.03-4.96（m， 1H）， 4.60-4.51（m， 1H）， 4.49-4.39（m， 2H）， 4.30-4.10（m， 4H）， 4.08-3.98（m， 2H）， 3.95-3.79（m， 3H）， 3.71-3.60（m， 1H）， 2.71（s， 3H）， 2.65（s， 3H）， 2.31-2.18（m， 2H）， 2.09-1.96（m， 1H）， 1.90-1.72（m， 2H）， 1.53（d， J=6.78 Hz， 3H）， 1.45（d， J=6.90 Hz， 4H）， 1.14（dd， J=6.46， 4.20 Hz， 6H）， 0.78（d， J=6.65 Hz， 3H）， 0.69（d， J=6.65 Hz， 4H），0.12 -0.02（m， 1 H）。
MS（ESI）m/z：834 [M+H+]。
【０５２６】
実施例５０
【０５２７】
【化１４７】
2019514900.tif 000151
【０５２８】
反応スキーム：実施例５０の調製
【０５２９】
【化１４８】
2019514900.tif 000152
【０５３０】
工程Ａ：１５℃で、撹拌されているＮ−Ｃｂｚ−シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（５．００ｇ，１８．７１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５０ｍＬ）溶液にＤＭＦ（１３．６８ｍｇ，１８７．１０μｍｏｌ，１４．４０μＬ）を添加した。滴下が終わった後、１５分間撹拌した。その後、塩化オキサリル（３．５６ｇ，２８．０７ｍｍｏｌ，２．４６ｍＬ）を１５℃で反応液に添加し、反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応液を回転乾燥して過剰な塩化オキサリルを除去し、トルエンで溶解した後、次の工程に使用した。
【０５３１】
工程Ｂ：０℃で、撹拌されているインドール（３．２９ｇ，２８．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）、クロロベンゼン（２５ｍＬ）の混合溶媒にエチルグリニャール試薬（３Ｍ，９．６８ｍＬ）を滴下し、かつ３０分間内で滴下が終わるように制御した。滴下が終わった後、反応液を当該温度で３０分間撹拌し、その後、Ｎ−Ｃｂｚ−シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリルクロライド（５．３５ｇ，１８．７３ｍｍｏｌ）を０℃で反応液に添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応液を２５℃で、塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）によりクエンチし、その後、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬｘ２）により抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタン＝０％〜１０％）によって精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル  ４−フルオロ−２−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピロール−１−カルボン酸エステル（３．８０ｇ，７．６８ｍｍｏｌ，４０．９８％）を得た。
【０５３２】
1HNMR (DMSO， 400 MHz) ：δ 12.07 (s， 1 H)，8.43 (dd， J=7.64， 3.00 Hz， 1 H)， 8.30 - 8.17  (m， 1 H)， 7.55 (d， J=8.07 Hz， 1 H)， 7.50 - 7.34 (m， 3 H)， 7.33 - 7.11 (m， 5 H)， 5.47 - 5.25 (m， 2 H)， 5.17 (d， J=2.81 Hz， 1 H)， 5.06 (s， 1 H)， 4.00 - 3.72 (m， 2 H)， 2.98 - 2.69 (m， 1 H)， 2.47 - 2.26 (m， 1 H)。
MS(ESI)m/z:367.0[M+H+]
工程Ｃ：撹拌しながら、（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル  ４−フルオロ−２−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピロール−１−カルボン酸エステル（３．８０ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム溶液（２Ｍ，７．６８ｍＬ）を添加した。反応液を１５℃で４時間撹拌した。その後、これにメタンスルホン酸（１．３６ｇ，１４．２０ｍｍｏｌ，１．０１ｍＬ）を添加し、かつ１５℃で１２時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、その後、酢酸エチル（２００ｍＬｘ２）により抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０％〜１４％）によって精製し、生成物である（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピロール−１−カルボン酸エステル（１．８０ｇ，４．６０ｍｍｏｌ，５９．８６％）を得た。
【０５３３】
1HNMR (DMSO，400 MHz) ：δ 10.86 (d， J=8.31 Hz， 1 H)， 7.82 - 6.64 (m， 10 H)， 5.42 - 5.22 (m， 1 H)， 5.22 - 5.14 (m， 2 H)， 4.16 (m， J=8.30 Hz， 1 H)， 3.82 - 3.59 (m， 2 H)， 3.22 (d， J=11.62 Hz， 1 H)， 2.80 - 2.69 (m， 1 H)， 2.13 - 1.92 (m， 2 H)。
MS(ESI)m/z:375.0[M+Na+]
工程Ｄ：０℃、窒素ガス保護下で、撹拌されているＤＭＦ（６７２．００ｍｇ，９．１９ｍｍｏｌ，７０７．３６μＬ）にオキシ塩化リン（１．６６ｇ，１０．８３ｍｍｏｌ，１．０１ｍＬ）を添加した。反応液を０℃で１時間反応させ、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解した（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピロール−１−カルボン酸エステル（１．８０ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）を反応液に滴下し、かつ滴下の温度を０℃に維持するようにした。反応液を１５℃で１１時間反応させた。反応液を０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）によりクエンチし、その後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、その後にジクロロメタン（１００ｍＬｘ２）により抽出した。合わせた有機相を塩水（１００ｍＬｘ１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ減圧濃縮した。粗品である（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−［（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピロール−１−カルボン酸エステル（１．５ｇ）を得た。
【０５３４】
工程Ｅ：１５℃で、（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル  ４−フルオロ−２−（（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ピロール−１−カルボン酸エステル（１．５０ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２−アミン−４−フルオロフェニル）アミン）メチル）−４−フルオロピロール−１−カルボン酸エステル（４６４．７１  ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶液に、Ｏｘｏｎｅ（６４８．０３ｍｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で１２時間撹拌した。反応液を別々に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、その後、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせた有機相を塩水（２０ｍＬｘ１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝３．２％〜５０％）によって精製し、生成物である（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル  ２−（（２−（１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロール−２−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−フルオロピロール−１−カルボン酸エステル（４５０．００ｍｇ，６１５．０５μｍｏｌ，４３．３１％）を得た。
【０５３５】
1HNMR (CDCl3，400 MHz) ：δ 7.58 - 7.30 (m， 9 H)， 7.23 (d， J=7.65 Hz， 1 H)， 7.07 (td， J=9.16， 2.38 Hz， 1 H)， 5.28 - 4.89 (m， 4 H)， 4.68 - 4.22 (m， 3 H)， 3.84 - 3.42 (m， 5 H)， 3.17 (br. s.， 1 H)， 2.20 (d， J=13.80 Hz， 1 H)， 1.94 - 1.66 (m， 3 H)， 1.28 (s， 9 H)。
MS(ESI)m/z:688.2[M+H+]
工程Ｆ：１５℃で、（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル  ２−（（２−（１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロール−２−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−フルオロピロール−１−カルボン酸エステル（４５０．００ｍｇ，６１５．０５μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。１５℃で１２時間撹拌した。その後、減圧濃縮した。粗品である（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−フルオロ−２−（（２−（５−フルオロ−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ピロール−１−カルボン酸エステル（５００ｍｇ，トリフルオロ酢酸塩）を得た。
【０５３６】
工程Ｇ：１５℃で、ＨＡＴＵ（８０８．６４ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を、撹拌されている（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミン）−３−イソペンタン酸（２３２．２３ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２１６．２４ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ，２３５．０４μＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に添加した。その後、（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−フルオロ−２−（（２−（５−フルオロ−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ピロール−１−カルボン酸エステル（５００ｍｇ，トリフルオロ酢酸塩）を反応液に添加した。反応液を１５℃で０．５時間撹拌した。反応液を直接に逆相カラム（溶離剤：アセトニトリルおよび１‰トリフルオロ酢酸の水溶液）によって精製し、生成物である（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル  ２−（（２−（１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミン）−３−イソバレリル）−４−フルオロピロール−２−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−フルオロピロール−１−カルボン酸エステル（２５０．００ｍｇ，２９２．２９μｍｏｌ，４１．０２％）を得た。
【０５３７】
1HNMR (CDCl3，400 MHz) ：δ7.63 - 6.79 (m， 12 H)， 5.18 - 4.80 (m， 5 H)， 4.70 - 4.21 (m， 3 H)， 4.04 - 3.39 (m， 6 H)， 3.10 - 2.85 (m， 1 H)， 1.81 - 1.47 (m， 4 H)， 1.34 (s， 9 H)， 0.84 - 0.67 (m， 4 H)， 0.54 (dd， J=18.13， 6.34 Hz， 3 H)。
【０５３８】
MS(ESI)m/z:787.2[M+H+]。
工程Ｈ：１５℃、窒素ガス保護下で、パラジウムカーボン（２６．１２ｍｇ，３１７．７１μｍｏｌ，１０％純度）を（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル  ２−（（２−（１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミン）−３−イソバレリル）−４−フルオロピロール−２−イル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−フルオロピロール−１−カルボン酸エステル（２５０．００ｍｇ，２９２．２９μｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）混合溶液に添加した。１５℃で水素雰囲気（３０ｐｓｉ）下で１２時間撹拌した。反応液を濾過して、減圧濃縮した。生成物であるｔｅｒｔ−ブチル  （（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（（５−フルオロ−２−（３−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロール−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１６３．００ｍｇ，２４９．７１μｍｏｌ，７８．６０％）を得た。
【０５３９】
MS(ESI)m/z:653.3[M+H+]。
工程Ｉ：１５℃で、ＨＡＴＵ（１４２．４２ｍｇ，３７４．５７μｍｏｌ）を、撹拌されているＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−α−アミノ酪酸（７６．１３ｍｇ，３７４．５７μｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（７５．７７ｍｇ，７４９．１３μｍｏｌ，８２．３６μＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に添加した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル  （（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（（５−フルオロ−２−（３−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロール−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１６３．００  ｍｇ，２４９．７１μｍｏｌ）を反応液に添加した。反応液を１５℃で０．５時間撹拌した。反応液を直接に逆相カラム（溶離剤：アセトニトリルおよび１‰トリフルオロ酢酸の水溶液）によって精製し、生成物であるｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチリル］−４−フルオロピロール−２−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］−４−フルオロピロール−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（１００．００ｍｇ，１１９．３４μｍｏｌ，４７．７９％）を得た。
【０５４０】
MS(ESI)m/z:838.3[M+H+]。
工程Ｊ：１５℃で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチリル］−４−フルオロピロール−２−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］−４−フルオロピロール−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（１００．００ｍｇ，１１９．３４μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。１５℃で０．５時間撹拌した。その後、減圧濃縮した。粗品である（Ｓ）−２−アミノ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（２−（３−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノブチリル）−４−フルオロピロール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−４−フルオロピロール−１−イル）−３−イソペンタン−１−カルボニル（１２０ｍｇ，トリフルオロ酢酸塩）を得た。
【０５４１】
MS(ESI)m/z:638.2[M+H+]。
工程Ｋ：１５℃で、ＨＡＴＵ（１５８．１０ｍｇ，４１５．８１μｍｏｌ）を、撹拌されているＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（８４．５１ｍｇ，４１５．８１μｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（８４．１２ｍｇ，８３１．６２μｍｏｌ，９１．４３μＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。その後、（Ｓ）−２−アミノ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（２−（３−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノブチリル）−４−フルオロピロール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−４−フルオロピロール−１−イル）−３−イソペンタン−１−カルボニル（１２０ｍｇ，トリフルオロ酢酸塩）を反応液に添加した。反応液を１５℃で１２時間撹拌した。反応液を直接に逆相カラム（溶離剤：アセトニトリルおよび１‰トリフルオロ酢酸の水溶液）によって精製し、生成物であるｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピオニル］アミノ］ブチリル］−４−フルオロ−ピロール−２−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロール−１−カルボニル］−２−メチル−プロパン］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（６５．００ｍｇ，６４．４７μｍｏｌ，４６．５１％）を得た。
【０５４２】
MS(ESI)m/z:1008.5[M+H+]。
工程Ｌ：１５℃で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［２−［３−［［（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピオニル］アミノ］ブチリル］−４−フルオロ−ピロール−２−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］−４−フルオロ−ピロール−１−カルボニル］−２−メチル−プロパン］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（６５．００ｍｇ，６４．４７μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。１５℃で０．５時間撹拌した。その後、減圧濃縮して、粗品を得た。粗品を逆相カラム（溶離剤：アセトニトリルおよび１‰塩酸の水溶液）によって精製し、実施例５０（３６．００ｍｇ，４０．４６μｍｏｌ，収率６２．７６％，塩酸塩）を得た。
【０５４３】
1HNMR (MeOD，400 MHz) ：δ 8.17 (dd， J=9.10， 4.08 Hz， 1 H)， 7.94 (d， J=8.28 Hz， 1 H)， 7.85 (dd， J=7.84， 2.20 Hz， 1 H)， 7.75 (d， J=8.28 Hz， 1 H)， 7.56 (td， J=9.29， 2.38 Hz， 1 H)， 7.47 (t， J=7.59 Hz， 1 H)， 7.31 (t， J=7.65 Hz， 1 H)， 5.29 - 5.56 (m， 2 H)， 5.05-4.72 (m， 4 H)， 4.61-4.51 (m， 2 H)， 4.42-4.33 (m， 1 H)， 4.16 - 3.97 (m, 5 H)， 3.64 (d， J=11.67 Hz， 1 H)， 3.32 - 3.23 (m， 1 H)， 2.71 (s， 3 H)， 2.67 (s， 3 H)，2.21-1.84 (m， 7 H)， 1.56 (d， J=6.90 Hz， 3 H)， 1.49 (d， J=6.90 Hz， 3 H)， 1.12 (t， J=7.40 Hz， 3 H)， 0.94 (d， J=6.78 Hz， 3 H)， 0.89 (d， J=6.65 Hz， 3 H)。
【０５４４】
MS(ESI)m/z:808.3[M+H+]。
実施例５１
【０５４５】
【化１４９】
2019514900.tif 000153
【０５４６】
実施例５０の調製プロセスによって製造した。
1HNMR (MeOD，400 MHz) ：δ 8.15 (br dd， J=9.17， 3.79 Hz，1 H), 7.96-7.84 (m， 2 H)， 7.79 (d， J=1.10 Hz， 1 H)， 7.57 (br t， J=8.93 Hz， 1 H)， 7.30 (dd， J=8.62， 1.28 Hz， 1 H)， 5.59-5.29 (m， 2 H)， 5.02 (m, 1 H)， 4.85-4.69 (m， 2 H)， 4.61-4.47 (m， 2 H)，4.41-4.35 (m， 1 H)，4.23-3.94 (m， 6 H)， 3.63 (d， J=13.82 Hz， 1 H)， 3.26 (m， 1 H)， 2.69 (d， J=12.72 Hz， 6 H)， 2.21-1.81 (m， 7 H)，1.54 (dd， J=16.14， 6.85 Hz， 6 H)， 1.11 (t， J=7.27 Hz， 3 H)， 0.94 (dd， J=18.89， 6.66 Hz， 6 H)。
【０５４７】
MS（ESI）m/z：842.3 [M+H+]。
生物実験実例１：ｃＩＡＰ１−ＢＩＲ３、ｃＩＡＰ２−ＢＩＲ３、ＸＩＡＰ−ＢＩＲ３タンパク質に対する化合物の親和性試験
1)表に挙げられた化合物がｃＩＡＰ１−ＢＩＲ３、ｃＩＡＰ２−ＢＩＲ３、ＸＩＡＰ−ＢＩＲ３タンパク質に対する親和性の試験は、Ｎｉｋｏｌｏｖｓｋａ−Ｃｏｌｅｓｋｓ，  Ｚ．ｅｔ．Ａｌ．（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００４，  ３３２：２６１−２７３）を参照して行われ、ＩＣ５０値を得た。要するに、１０−ｄｏｓｅ  ＩＣ５０モードにおいて、濃度が異なるＩＡＰアンタゴニストは、連続的に３倍希釈し、蛍光ラベル化されたＡＲＰＦＡＱ−Ｋ（５−ＦＡＭ）−ＮＨ２ペプチドをプローブとし、タンパク質のＢＩＲ３領域に対する化合物の親和性を試験した。
【０５４８】
2)試験条件：ｃＩＡＰ１−ＢＩＲ３：２０ｎＭ；ｃＩＡＰ２−ＢＩＲ３：６０ｎＭ；ｃＩＡＰ１−ＢＩＲ３：３０ｎＭ  
５ｎＭプローブ（１００ｍＭリン酸カリウムにある），ｐＨ７．５，０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ，０．００５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００および０．５％ＤＭＳＯ
3)試験プロセス：ＥＣＨＯ（ＬａｂＣｙｔｅ）を用いて、化合物を一定濃度のタンパク質に添加し、そして１５分間でプレインキュベートし、最終濃度が５ｎＭになるようにプローブを添加し；６０分間でインキュベートした後、ＦＰをテストし、かつｍＰを算出した。実験結果は、表１のように示された。
【０５４９】
【表１】
2019514900.tif 000154
【０５５０】
結論：本発明化合物は、より高いｃＩＡＰ１抑制活性および中ぐらいＸＩＡＰ抑制活性を有し、かつより良い選択性を有する。
生物実験実例２：ＴＮＦ−α誘導のＮＦ−κＢ  リポーター（ｒｅｐｏｒｔｅｒ）実験
一日目：
一、化合物希釈：
1)試験化合物を適当なＤＭＳＯに添加して１０ｍＭ母液を調製した。
【０５５１】
2)３２ｕｌの対照化合物Ｂｉｒｉｎａｐａｎｔ（１０ｍＭ）を１２８ｕｌのＤＭＳＯに添加し、２ｍＭ溶液を調製した。
3)Ｅｃｈｏを使用して、２ｍＭの対照化合物Ｂｉｒｉｎａｐａｎｔおよび１０ｍＭの試験化合物を、それぞれ０．５ｕｌ取り、Ｇｒｅｉｎｅｒの９６ウェルの黒色細胞培養プレートに添加し、対照化合物の開始濃度が１０ｕＭ、試験化合物の開始濃度が５０ｕＭになるようにした後、５倍の勾配で９点を連続的に希釈し、１プレートあたり３コピーを繰り返した。
【０５５２】
4)最終濃度が１０ｕＭである対照化合物ＷＸＦＬ２０１２Ａ００１（Ｂｉｒｉｎａｐａｎｔ）をＨＰＥとし、最終濃度が０．５％であるＤＭＳＯをＺＰＥとした。化合物の配置を表２に示す。
【０５５３】
【表２】
2019514900.tif 000155
【０５５４】
5)三つのコピープレートの用途：第１のプレートは化合物の活性を検出することに使用され；第２のプレートは細胞に対する化合物の毒性を検出することに使用され；第３のプレートは、第１のプレートに対し、翌日に液を置換する時に使用され、即ち、誘発剤ＴＮＦ−αと０．１％ＦＢＳを含む培地とを混合して第３のプレートに加えて、均一に混合した後に、この混合物を、上清が除去された第１のプレートに移す。
【０５５５】
二、培養細胞
１）ＮＦ−κＢ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ｈｅｌａ細胞培養瓶における培地を吸い捨て、１０ｍｌのＰＢＳで細胞を一回洗浄した。
【０５５６】
２）３ｍｌの０．２５％パンクレアチンを当該Ｔ１５０細胞培養瓶に添加し、３７℃で放置して、５％ＣＯ２の細胞培養箱で細胞を３分間消化し、かつ電動ピペットでブローして細胞を単個細胞に分散させた。
【０５５７】
３）セルカウンターＣｏｕｎｔｓｔａｒを使用して、細胞密度を算出した。
４）ＮＦ−κＢ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ｈｅｌａの細胞密度が２．０´１０５  ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるように培地で調節した。
【０５５８】
５）化合物を含有する二つのＧｒｅｉｎｅｒの９６ウェルの黒色細胞培養プレートに、細胞をウェルごとに１００ｕｌ（２．０´１０４細胞／ウェル）で添加し、一つのプレートが化合物の活性の検出に使用され、もう一つのプレートが化合物の細胞毒性の検出に使用された。
【０５５９】
６）塗布された細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２の細胞培養箱で２４時間インキュベートした。
二日目：
一、ＴＮＦ−α誘発
１）０．１％  ＦＢＳの培地でＴＮＦ−α（１００ｕｇ／ｍｌ）を２０ｎｇ／ｍｌに希釈し、１００ｕｌ／ウェルで第３の化合物プレートに添加した。
【０５６０】
２）化合物を２４時間処理した後の第１の９６ウェルの黒色細胞培養プレート（化合物活性検出プレート）における培地を捨て、化合物および２０ｎｇ／ｍｌ  ＴＮＦ−αを含む第３のプレートの新鮮な培地に置換した。
【０５６１】
３）３７℃に放置して、５％ＣＯ２の細胞培養箱で細胞を６時間インキュベートした。
４）６時間後、第１の化合物活性検出プレートに対して、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）の取扱説明書方法に従って、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで各ウェルのルシフェラーゼシグナルを検出した。
【０５６２】
５）第２の化合物の毒性検出プレートに対して、ＡＴＰｌｉｔｅ  １Ｓｔｅｐ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）の取扱説明書方法に従って、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで各ウェルのルシフェラーゼシグナルを検出した。
【０５６３】
６）ソフトウェア分析を利用して、化合物のＥＣ５０を得た。実験結果は、表３に示された。
【０５６４】
【表３】
2019514900.tif 000156
【０５６５】
実施例の化合物と、対照品ＩＡＰ抑制剤ＢｉｒｉｎａｐａｎｔとのＨｅａｄ−ｔｏ−ｈｅａｄの試験の実験結果は、表４のように示された。
【０５６６】
【表４】
2019514900.tif 000157
【０５６７】
結論：本発明の代表的な化合物は、Ｂｉｒｉｎａｐａｎｔに同等またはそれ以上のＴＮＦ−α誘導のＮＦ−κＢ抑制活性を有する。
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月25日(2019.3.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３１】
ＩＡＰ障害による疾患の治療のための医薬の製造における請求項３０に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３２】
前記ＩＡＰ障害による疾患は腫瘍またはＢ型肝炎ウイルス感染から選択される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2019514900.tif 000208
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2019514900.tif 000210
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