(57)【要約】  一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤の送達に関する組成物および方法に関連し、組成物は生物活性剤と脂質を含む。様々な実施形態では、脂質は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ‐リノレン酸、ガンマ‐リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（シス‐ＤＨＡ）、ツルビナル酸およびジリノレイルから選択される。一部の実施形態では、組成物および方法は、特定の細胞または組織、たとえば筋細胞または筋組織への生物活性剤の送達に有用である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂質と生物活性剤を含む組成物。
【請求項２】
前記組成物が、前記生物活性剤を細胞内に送達することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、生物活性剤と、以下の
【化１】
2019516679.tif 000440
から選択される脂質を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、生物活性剤と脂質を含み、
この場合において、前記脂質は、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含み、
この場合において、前記生物活性剤は、低分子、ペプチド、タンパク質、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の構成要素、炭水化物、治療剤、化学療法剤、ワクチン、核酸、および脂質からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
１）  共通塩基配列、
２）  骨格結合の共通パターン、および
３）  骨格リン修飾の共通パターンを共有し、
この場合において、前記複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドが、個々に脂質に複合体化されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、脂質と複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、前記オリゴヌクレオチドは、
１）  共通塩基配列、
２）  骨格結合の共通パターン、および
３）  骨格リン修飾の共通パターンを共有し、
式中：
ｂ．  前記組成物は、前記複数のオリゴヌクレオチドが、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有するという点でキラル制御されており、
ｃ．  前記複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドが、個々に脂質に複合体化されており、
ｄ．  前記複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドが任意に、および個々に標的化化合物または部分に複合体化されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記オリゴヌクレオチドが、対象の筋細胞の核酸中の標的要素の配列に対し実質的に相補的である配列を含み、この場合において前記標的要素は、筋疾患、筋障害または筋肉の状態と関連する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
筋疾患、筋障害、または筋肉の状態が、ＤＭＤである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物中の前記オリゴヌクレオチドは、ジストロフィンのエクソン５１のエクソンスキップをもたらす、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記複数のオリゴヌクレオチドが、５個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
前記複数のオリゴヌクレオチドが、糖修飾の共通パターンを共有し、前記パターンは、３、４、５、６、７、８、９個またはそれ以上の２’−Ｆを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記複数のオリゴヌクレオチドが、糖修飾の共通パターンを共有し、前記パターンは、３、４、５、６、７、８、９個またはそれ以上の連続的な２’−Ｆを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記複数のオリゴヌクレオチドの前記配列が、ＷＶ−８８７、ＷＶ−８９６、ＷＶ−１７０９、ＷＶ−１７１０、ＷＶ−１７１４、ＷＶ−２０９５、ＷＶ−２１００、ＷＶ−２１０６、ＷＶ−２１０７、ＷＶ−２１０８、ＷＶ−２１０９、ＷＶ−２２２３、ＷＶ−２２２４、ＷＶ−２２２５、ＷＶ−２２２６、ＷＶ−２２２７、ＷＶ−２２２８、ＷＶ−２２２９、ＷＶ−２２３０、ＷＶ−２４３８、ＷＶ−２４４４、ＷＶ−２４４５、ＷＶ−２５２６、ＷＶ−２５２７、ＷＶ−２５２８、ＷＶ−２５２９、ＷＶ−２５３０、ＷＶ−２５３１、ＷＶ−２５３３、ＷＶ−２５７８、ＷＶ−２５８０、ＷＶ−２５８７、ＷＶ−３０４７、ＷＶ−３１５２、ＷＶ−３４７２、ＷＶ−３４７３、ＷＶ−３５０７、ＷＶ−３５０８、ＷＶ−３５０９、ＷＶ−３５１０、ＷＶ−３５１１、ＷＶ−３５１２、ＷＶ−３５１３、ＷＶ−３５１４、ＷＶ−３５１５、ＷＶ−３５４５、またはＷＶ−３５４６のいずれかの配列を含む、またはいずれかの配列からなる、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記複数のオリゴヌクレオチドが、
Ａｃ−［−ＬＬＤ−（ＲＬＤ）ａ］ｂ、または［（Ａｃ）ａ−ＬＬＤ］ｂ−ＲＬＤ、またはその塩、の構造を有し、
式中：
Ａｃは、オリゴヌクレオチド鎖であり（［Ｈ］ｂ−Ａｃは、オリゴヌクレオチドである）、
ａは、１〜１０００であり、
ｂは、１〜１０００であり、
各ＬＬＤは、独立して共有結合であるか、または任意で置換されるＣ１−Ｃ８０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、この場合において１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、ＴＬＤ、またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
各ＲＬＤは、独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ８０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、この場合において１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
ＴＬＤは、以下の構造を有し、
【化２】
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Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり、
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬであり、
Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状または分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、この場合においてＬの１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立してＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
Ｒ１は、水素、Ｒ、または任意で置換されるＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、この場合において１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立してＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
各Ｒ’は、独立して−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであるか、または、
２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し、
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択される、任意で置換される二価の環であり、
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ヒト対象中の筋細胞または筋組織にオリゴヌクレオチドを送達する方法であって、
（ａ）  請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物を提供すること、および
（ｂ）  前記オリゴヌクレオチドが前記対象中の筋細胞または筋組織に送達されるように前記ヒト対象に前記組成物を投与すること、を含む、方法。
【請求項１７】
細胞中の遺伝子の転写産物または遺伝子産物のレベルを調節する方法であって、前記方法は、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物と、前記細胞を接触させる工程を含み、この場合において前記生物活性剤が、前記転写産物または遺伝子産物のレベルを調節することができる、方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物を提供すること、および前記組成物を対象に投与することにより、癌、増殖性の疾患、障害、または状態、代謝性の疾患、障害、または状態、炎症性の疾患、障害、または状態、およびウイルス感染から選択される、対象中の疾患、障害、または状態の兆候および／または症状を治療する方法。
【請求項１９】
細胞中のエクソンスキップの量を調節する方法であって、前記方法は、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物と、前記細胞を接触させることを含み、この場合において前記生物活性剤が、エクソンスキップの前記量を調節することができる、方法。
【請求項２０】
細胞中のエクソンスキップの量を調節する方法であって、前記方法は、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物と、前記細胞を接触させることを含み、この場合において前記生物活性剤が、ＤＭＤのエクソン５１のエクソンスキップの前記量を調節することができる、方法。
【請求項２１】
本開示の化合物、組成物、もしくは方法、またはそれらの任意の組み合わせ、または実施形態１〜４３２のいずれか１つに記載の化合物、組成物、もしくは方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２０１６年５月４日に出願された米国仮特許出願第６２／３３１，９６１号、および２０１６年１０月７日に出願された米国仮特許出願第６２／４０５，８１０号の優先権を主張し、それら各出願の全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
多くの生物活性剤が、たとえば細胞、組織、臓器などのその標的位置に効果的に送達されることができず、それゆえに治療法としての用途が限定されている。当分野において、かかる標的位置に生物活性剤を効率的および／または有効的に送達することが長年にわたり求められている。当分野において、特に細胞内（すなわち細胞内の部位）に生物活性剤を効率的および／または有効的に送達することが特に長年にわたり求められている。
【発明の概要】
【０００３】
特に本開示は、驚くべきことに脂質が生物活性剤をその標的位置（たとえば細胞、組織、臓器など）への送達を行うことができる、および/または送達を促進することができるという認識を包含する。一部の実施形態では、脂質は、たとえば哺乳類対象またはヒト対象などの対象中のその標的位置への生物活性剤の送達を効率的に改善するために使用され得る。本開示は特に、細胞内（すなわち細胞内の位置）への生物活性剤の効率的および／または有効的な送達に関する驚くべき成果を記載する。一部の実施形態では、本開示は、脂質が生物活性剤の多くの特性、たとえば薬物動態（たとえば半減期）、活性、免疫原性などを改善することができるという驚くべき成果も記載する。たとえば一部の実施形態では、本開示は、脂質を利用して、たとえばＴＬＲ９により介在される免疫反応を調節することにより、生物活性剤の免疫特性が効率的に改善され得ることを記載する。
【０００４】
本明細書に提示される研究成果を踏まえれば、当分野の当業者は、脂質の使用は、特に細胞内の位置への生物活性剤の送達を可能にする、または促進し得ることを認識するであろう。さらに本明細書に提示される研究成果を踏まえれば、当分野の当業者は、本明細書に記載される脂質の使用は、その標的位置への生物活性剤の有効量および／または望ましい量の送達を可能にし、または促進し、それによってたとえば生物活性剤が脂質無しで投与された場合に観察される量と同レベルの生物活性剤またはそれよりも高レベルの生物活性剤が標的位置に到達し得ること、一部の実施形態では、たとえ脂質無しの場合よりも少量の生物活性剤が脂質とともに投与された場合でさえ、同レベルの生物活性剤またはそれよりも高レベルの生物活性剤が標的位置に到達し得ることを認識するであろう。あるいは、またはさらに、本明細書に提示される研究成果を踏まえれば、当分野の当業者は、本明細書に記載される脂質の使用は、適切な対照（たとえばオリゴヌクレオチドなどの生物活性剤が脂質無しで同等投与された場合に観察されるレベル）と比較し、分布の改善（すなわち、非標的位置と比較して、標的位置での生物活性剤の相対レベルが上昇する）を可能にする、または促進し得ることを認識するであろう。さらに本明細書に提示される研究成果を踏まえれば、当分野の当業者は、本明細書に記載される脂質の使用は、相対的対照（たとえば脂質無し）と比較して有効性の改善および／または毒性の低下を可能とする、または促進し得ることを認識するであろう。たとえば一部の実施形態では、特性（たとえば活性、薬物動態など）を改善することで、単位投与量を減少させ得る、および／または投与頻度を減少させ得る。一部の実施形態では、特性の改善および／または毒性の低下（たとえば薬物動態の改善、ＴＬＲ９により介在される望ましくない免疫反応の改善）により、所望される場合には、単位用量の増加および／または投与頻度の増加が可能となり得る。さらに本明細書に提示される研究成果を踏まえれば、当分野の当業者は、本明細書に記載される脂質の使用は、別の場合では治療用途には不適切とみなされている生物活性剤を、様々な疾患、障害および／または状態の治療に対して有効に使用されるようにすることができることを認識するであろう。
【０００５】
一部の実施形態では、本開示は、ある脂質が、特定のタイプの細胞および組織への生物活性剤の送達に特に有効であるということを含む、ある驚くべき研究成果を包含するものであり、特定のタイプの細胞および組織としては、限定されないが、筋細胞および筋組織を含む、肝臓の外側（たとえば肝臓外）の細胞および組織が挙げられる。一部の実施形態では、本開示は、たとえば心臓、横隔膜の筋細胞および筋組織、骨格筋の細胞および組織、腓腹筋、大腿四頭筋、三頭筋、ならびに／または平滑筋の細胞および組織などへの生物活性剤の送達に驚くほどに有効である技術（化合物、組成物、方法など）を提供する。
【０００６】
一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供する。本開示に従い提示される技術において、多くの脂質が利用され得る。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基を含有し、この場合において１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、この場合において各変数は独立して、本明細書に規定され、および記載されるとおりである。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、置換されないＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、１つ以下の任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、２つ以上の任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、置換されないＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、１つ以下の任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、２つ以上の任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、置換されないＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、１つ以下の任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、２つ以上の任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０００７】
一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供する。本開示に従い提示される技術において、多くの脂質が利用され得る。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基を含有し、この場合において１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、この場合において各変数は独立して、本明細書に規定され、および記載されるとおりである。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、置換されないＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、１つ以下の任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、２つ以上の任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、置換されないＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、１つ以下の任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、２つ以上の任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、置換されないＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、１つ以下の任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、２つ以上の任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０００８】
一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供する。本開示に従い提示される技術において、多くの脂質が利用され得る。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基を含有し、この場合において１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、この場合において各変数は独立して、本明細書に規定され、および記載されるとおりである。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、置換されないＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、１つ以下の任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、２つ以上の任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、置換されないＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、１つ以下の任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、２つ以上の任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、置換されないＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、１つ以下の任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、２つ以上の任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０００９】
一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、Ｃ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物に関する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、Ｃ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物に関する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、Ｃ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物に関する。
【００１０】
一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ‐リノレン酸、ガンマ‐リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（シス‐ＤＨＡ）、ツルビナル酸（ｔｕｒｂｉｎａｒｉｃ  ａｃｉｄ）およびジリノレイル（ｄｉｌｉｎｏｌｅｙｌ）からなる群から選択される脂質を含有する組成物に関する。一部の実施形態では、脂質は、以下のいずれかの構造を有する：
【化１】
2019516679.tif 000003
【００１１】
一部の実施形態では、脂質は、生物活性剤と複合体化される。当分野の通常の技能を有する当業者であれば、本開示に従い生物活性剤に脂質を複合体化させるために様々な技術が利用され得ることを認識する。一部の実施形態では、脂質は、生物活性剤と複合体化されない。
【００１２】
様々な生物活性剤が、本開示に従い、その標的に効率的に送達され得る。一部の実施形態では、生物活性剤は、低分子、ペプチド、タンパク質、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の構成要素、炭水化物、治療剤、化学療法剤、ワクチン、核酸、および脂質からなる群から選択される。一部の実施形態では、核酸は、１つ以上のヌクレオチド（たとえば天然型ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログなど）を含有する。一部の実施形態では、核酸は、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＲＮＡｉ剤、ｍｉＲＮＡ、免疫調節性核酸、アプタマー、Ｐｉｗｉ相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）、低分子核小体ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、リボザイム、ｍＲＮＡ、ＩｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、アンチゴミール（例えば、ｍｉＲＮＡ、ＩｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡまたは他の核酸に対するアンタゴニスト）、プラスミド、ベクター、またはそれらの一部である。一部の実施形態では、生物活性剤は、オリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドと脂質を含有する組成物を提供する。とくにかかる組成物は、その標的位置へのオリゴヌクレオチドの送達に驚くほど効果的であり、一部の実施形態では、標的位置の細胞内にオリゴヌクレオチドを送達する。一部の実施形態では、提供される技術は、筋肉の細胞、組織などへのオリゴヌクレオチドの送達に驚くほど効果的である。一部の実施形態では、提供される化合物、たとえば脂質と複合体化されたオリゴヌクレオチドは、予想外の特性の改善、たとえば活性の改善、薬物動態の改善、毒性の減少（たとえば望ましくない免疫反応の減少）、標的（たとえば細胞、組織、臓器、生物体など）への送達の改善などを有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、特許出願公開ＵＳ２０１２０３１６２２４、ＵＳ２０１４０１９４６１０、ＵＳ２０１５０２１１００６、およびＷＯ２０１５１０７４２５、ならびに米国特許第９，２４３，２４５号、第９，２４９，４１６号、第９，１７５，２８６号、第９，２３４，１９８号、第８，８９５，３０９号、第８，７４１，８６３号、第８，０９７，５９６号、第５，８５４，２２３号、第５，７５６，４７６号、および第８，８７１，９１８号に記載されるオリゴヌクレオチドであり、それら各々のオリゴヌクレオチド組成物は、参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有するオリゴヌクレオチドに関し、提供される組成物は、当該キラルヌクレオチド間結合の各々の立体化学が制御されていないという点で、かかるオリゴヌクレオチドの立体不規則的な組成物である。一部の実施形態では、立体不規則的な組成物は、たとえば各キラルヌクレオチド間結合の立体化学を制御するためのキラル補助基などを介して、格別の試みを伴わずに、オリゴヌクレオチド合成により調製される。一部の実施形態では、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有するオリゴヌクレオチドに関し、提供される組成物は、当該キラルヌクレオチド間結合の少なくとも１つの立体化学が制御されているという点で、かかるオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の各々の立体化学は独立して制御され、提供される組成物は完全にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合の立体化学が制御され（キラル制御されたヌクレオチド間結合）、一方で１つ以上のキラルヌクレオチド間結合の立体化学が制御されず（立体不規則的／キラル制御されていないヌクレオチド間結合）、および提供される組成物は、部分的にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、たとえば特許出願公開ＵＳ２０１２０３１６２２４、ＵＳ２０１４０１９４６１０、ＵＳ２０１５０２１１００６、およびＷＯ２０１５１０７４２５に記載される技術などを使用した、１つ以上、またはすべてのキラルヌクレオチド間結合の立体選択的形成を含むオリゴヌクレオチド合成により調製されることができ、それら各技術は参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、提供される組成物は、特許出願公開ＵＳ２０１２０３１６２２４、ＵＳ２０１４０１９４６１０、ＵＳ２０１５０２１１００６、およびＷＯ２０１５１０７４２５に記載されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、脂質を含有し、それら各々のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、脂質は、立体化学的に制御されたヌクレオチド間結合を含有するオリゴヌクレオチドに複合体化される。
【００１３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該組成物は、以下を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含有する：
１）共通塩基配列；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格リン修飾の共通パターン；
この場合において、
組成物は、複数のオリゴヌクレオチドが、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有しているという点でキラル制御されており、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、前もって規定されており；
当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドは、独立して脂質に複合体化されており；および
当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドは任意に、および独立して標的構成要素に複合体化されている。
【００１４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該組成物は、以下を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含有する：
１）共通塩基配列；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格リン修飾の共通パターン；
式中：
組成物は、複数のオリゴヌクレオチドが、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有し、ならびに共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有する組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％が、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有しているという点で、キラル制御されており；
当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドは、独立して脂質に複合体化されており；および
当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドは任意に、および独立して標的構成要素に複合体化されている。
【００１５】
一部の実施形態では、本開示は、以下の構造を有する複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する：
Ａｃ−［−ＬＬＤ−（ＲＬＤ）ａ］ｂ、または［（Ａｃ）ａ−ＬＬＤ］ｂ−ＲＬＤ、
式中、
Ａｃは、生物活性剤であり；
ａは、１〜１０００であり；
ｂは、１〜１０００であり；
各ＬＬＤは、独立してリンカー部分または共有結合であり；および
各ＲＬＤは、独立して脂質部分または標的化構成要素である。
【００１６】
一部の実施形態では、本開示は、以下の構造を有する複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する：
Ａｃ−［−ＬＬＤ−（ＲＬＤ）ａ］ｂ、または［（Ａｃ）ａ−ＬＬＤ］ｂ−ＲＬＤ、
式中：
Ａｃは、生物活性剤であり；
ａは、１〜１０００であり；
ｂは、１〜１０００であり；
各ＬＬＤは、独立してリンカー部分であり；および
各ＲＬＤは、独立して脂質部分または標的化構成要素であり、この場合において少なくとも１つのＲＬＤは脂質部分である。
【００１７】
一部の実施形態では、本開示は、以下の構造を有する複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する：
Ａｃ−［−ＬＬＤ−（ＲＬＤ）ａ］ｂ、または［（Ａｃ）ａ−ＬＬＤ］ｂ−ＲＬＤ、
式中：
Ａｃは、生物活性剤であり；
ａは、１〜１０００であり；
ｂは、１〜１０００であり；
各ＬＬＤは、独立して共有結合であるか、または任意で置換されるＣ１−Ｃ８０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、この場合において１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、ＴＬＤ、またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ；
各ＲＬＤは、独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ８０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、この場合において１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ；
ＴＬＤは以下の構造を有し：
【化２】
2019516679.tif 000004
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり；
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬであり；
Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状または分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、この場合においてＬの１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立してＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ；
Ｒ１は、水素、Ｒ、または任意で置換されるＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、この場合において１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立してＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
各Ｒ’は、独立して−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであるか、または；
２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択される、任意で置換される二価の環であり；および
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。
【００１８】
一部の実施形態では、Ａｃは、オリゴヌクレオチド鎖である（［Ｈ］ｂ−Ａｃは、オリゴヌクレオチドである）。一部の実施形態では、［Ｈ］ｂ−Ａｃは、表のいずれかのオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、Ｈ−Ａｃは、低分子である。一部の実施形態では、Ｈ−Ａｃは、ペプチドである。一部の実施形態では、Ｈ−Ａｃは、タンパク質である。
【００１９】
一部の実施形態では、ＴＬＤ中のＰは、Ｐ＊である。一部の実施形態では、複合体は、［（Ａｃ）ａ−ＬＬＤ］ｂ−ＲＬＤの構造を有する。一部の実施形態では、複合体は、（Ａｃ）ａ−ＬＬＤ−ＲＬＤの構造を有する。一部の実施形態では、ａは、１〜１００である。一部の実施形態では、ａは、１〜５０である。一部の実施形態では、ａは、１〜４０である。一部の実施形態では、ａは、１〜３０である。一部の実施形態では、ａは、１〜２０である。一部の実施形態では、ａは、１〜１５である。一部の実施形態では、ａは、１〜１０である。一部の実施形態では、ａは、１〜９である。一部の実施形態では、ａは、１〜８である。一部の実施形態では、ａは、１〜７である。一部の実施形態では、ａは、１〜６である。一部の実施形態では、ａは、１〜５である。一部の実施形態では、ａは、１〜４である。一部の実施形態では、ａは、１〜３である。一部の実施形態では、ａは、１〜２である。一部の実施形態では、ａは、１である。一部の実施形態では、ａは、２である。一部の実施形態では、ａは、３である。一部の実施形態では、ａは、４である。一部の実施形態では、ａは、５である。一部の実施形態では、ａは、６である。一部の実施形態では、ａは、７である。一部の実施形態では、ａは、８である。一部の実施形態では、ａは、９である。一部の実施形態では、ａは、１０である。一部の実施形態では、ａは、１０より大きい。一部の実施形態では、ｂは、１〜１００である。一部の実施形態では、ｂは、１〜５０である。一部の実施形態では、ｂは、１〜４０である。一部の実施形態では、ｂは、１〜３０である。一部の実施形態では、ｂは、１〜２０である。一部の実施形態では、ｂは、１〜１５である。一部の実施形態では、ｂは、１〜１０である。一部の実施形態では、ｂは、１〜９である。一部の実施形態では、ｂは、１〜８である。一部の実施形態では、ｂは、１〜７である。一部の実施形態では、ｂは、１〜６である。一部の実施形態では、ｂは、１〜５である。一部の実施形態では、ｂは、１〜４である。一部の実施形態では、ｂは、１〜３である。一部の実施形態では、ｂは、１〜２である。一部の実施形態では、ｂは、１である。一部の実施形態では、ｂは、２である。一部の実施形態では、ｂは、３である。一部の実施形態では、ｂは、４である。一部の実施形態では、ｂは、５である。一部の実施形態では、ｂは、６である。一部の実施形態では、ｂは、７である。一部の実施形態では、ｂは、８である。一部の実施形態では、ｂは、９である。一部の実施形態では、ｂは、１０である。一部の実施形態では、ｂは、１０より大きい。一部の実施形態では、複合体は、Ａｃ−ＬＬＤ−ＲＬＤの構造を有する。一部の実施形態では、Ａｃは、自身の糖、塩基、および／またはヌクレオチド間結合部分の内の１つ以上を介して複合体化される。一部の実施形態では、Ａｃは、自身の５’−ＯＨ（５’−Ｏ−）を介して複合体化される。一部の実施形態では、Ａｃは、自身の３’−ＯＨ（３’−Ｏ−）を介して複合体化される。一部の実施形態では、複合体化の前、Ａｃ−（Ｈ）ｂ（ｂはＡｃの価数に依存して１〜１０００の整数である）は、本明細書に記載されるオリゴヌクレオチド、例えば表のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチドのうちの１つである。一部の実施形態では、ＬＬＤは、−Ｌ−である。一部の実施形態では、ＬＬＤは、ホスホロチオエート基を含有する。一部の実施形態では、ＬＬＤは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｓ−）−Ｏ−である。一部の実施形態では、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ末端はＲＬＤに連結され、−Ｏ−末端はオリゴヌクレオチドに、たとえば５’−末端または３’−末端を介して連結される。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、またはＣ２５〜Ｃ２０、Ｃ２1、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５、Ｃ５０、Ｃ６０、Ｃ７０、またはＣ８０の脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０−８０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ２０−８０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０−７０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ２０−７０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０−６０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ２０−６０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０−５０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ２０−５０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０−４０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ２０−４０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０−３０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ２０−３０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、またはＣ２５〜Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５、Ｃ５０、Ｃ６０、Ｃ７０、またはＣ８０の脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０−８０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ２０−８０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０−７０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ２０−７０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０−６０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ２０−６０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０−５０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ２０−５０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０−４０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ２０−４０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０−３０脂肪族である。一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ２０−３０脂肪族である。
【００２０】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する（キラル制御されたヌクレオチド間結合）。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、２つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、３つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、４つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、５つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、６つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、７つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、８つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、９つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、１０個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、１１個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、１２個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、１３個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、１４個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、１５個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の１０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の２０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の３０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の４０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の５０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の６０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の７０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の８０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の９０％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の９５％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の９６％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の９７％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、キラルヌクレオチド間結合の９８％以上で同一の立体化学を共有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、各キラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。当分野の通常の技能を有する当業者には容易に認識され、および実施例に解説されるように、複数のオリゴヌクレオチドが同一の立体化学を共有するキラルヌクレオチド間結合は、独立して、ＲｐまたはＳｐのいずれかであってもよく、たとえば第一のキラルヌクレオチド間結合で、複数のオリゴヌクレオチドがすべてＲｐであり、一方で第二の位置では複数のオリゴヌクレオチドがすべてＳｐである（ＲｐＳｐ；望ましい場合にはＲｐＲｐ、ＳｐＳｐ、もしくはＳｐＲｐであってもよい）。
【００２１】
一部の実施形態では、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有する提供される組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％が、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有している。一部の実施形態では、この割合は少なくとも０．５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも１％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも２％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも３％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも４％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも６％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも７％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも１０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも２０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも３０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも４０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも５０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも６０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも７０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも７５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８１％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８２％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８３％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８４％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８６％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８７％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８８％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８９％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９１％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９２％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９３％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９４％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９６％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９７％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９８％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９９％である。
【００２２】
一部の実施形態では、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターン、および１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有するオリゴヌクレオチドは、たとえば共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターンは共有するが１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学は共有しないオリゴヌクレオチドと比較して、富化される。一部の実施形態では、当分野の通常の技能を有する当業者により理解されるように、富化は、各ヌクレオチド間結合が立体選択的に（キラル制御されて）形成され、オリゴヌクレオチドが同一の立体化学を共有することを可能とする提供される技術の１つ以上の使用に由来する。
【００２３】
一部の実施形態では、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターン、および１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有するオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの立体不規則的調製物と比較して、少なくとも５倍に富化される（かかるオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有するオリゴヌクレオチドの５＊（１／２ｎの割合を有する。この場合においてｎは、かかるオリゴヌクレオチドが同一の立体化学を共有するヌクレオチド間結合の数である；または共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターンは共有するが１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有しないオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有するオリゴヌクレオチドの［１−（１／２ｎ）］／５以下である）。この場合においてヌクレオチド間結合は、キラル制御されていない（共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターン、および１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有するヌクレオチドは多くの場合、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有するオリゴヌクレオチドの１／２ｎの割合を有するとみなされ、この場合においてｎは、オリゴヌクレオチドが同一の立体化学を共有するキラルヌクレオチド間結合の数である。そして共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターンは共有するが、特定のオリゴヌクレオチド型のものではないオリゴヌクレオチドは多くの場合、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンを共有するオリゴヌクレオチドの［１−（１／２ｎ）］の割合を有するとみなされる）。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも６０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも７０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも９０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも６００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも７００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも９００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１０，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２０，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．５）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．６）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．７）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．１）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．８）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．９）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも６ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも７ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも９ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１５ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２５ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１００ｎである。一部の実施形態では、富化は、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターン、および１つ以上のキラルヌクレオチド間結合での同一の立体化学を共有するオリゴヌクレオチドの割合の増加により測定される。一部の実施形態では、富化は、共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格リン修飾の共通パターンを共有するが、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有しないオリゴヌクレオチドの割合の低下により測定される。
【００２４】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の特定の型のオリゴヌクレオチドは、構造的に同一（立体化学的に同一を含む）であり、オリゴヌクレオチドの立体不規則的調製物と比較して少なくとも５倍に富化されている（特定の型のオリゴヌクレオチドは、当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチド５＊（１／２ｎ）の割合を有し、この場合においてｎはキラルヌクレオチド間結合の数である。または当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合のパターン、および骨格リン修飾のパターンを有するが、特定のオリゴヌクレオチド型ではないオリゴヌクレオチドは、当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチドの［１−（１／２ｎ）］／５以下である）（特定の型のオリゴヌクレオチドは、多くの場合、当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチドの１／２ｎの割合を有するとみなされ、この場合においてｎはキラルヌクレオチド間結合の数である。そして当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合のパターン、および骨格リン修飾のパターンを有するが、特定のオリゴヌクレオチド型ではないオリゴヌクレオチドは、多くの場合、当該特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合のパターン、骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチドの［１−（１／２ｎ）］の割合を有するとみなされる）。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも６０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも７０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも９０倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも６００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも７００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも９００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１０，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２０，０００倍である。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．５）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．６）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．７）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．１）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．８）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも（１．９）ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも６ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも７ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも８ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも９ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１５ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも２５ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも３０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも４０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも５０ｎである。一部の実施形態では、この富化は少なくとも１００ｎである。一部の実施形態では、富化は、特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチド中の特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドの割合の増加により測定される。一部の実施形態では、富化は、特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するが、特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合パターン、および骨格リン修飾パターンを有するオリゴヌクレオチド中の特定のオリゴヌクレオチド型のものではないオリゴヌクレオチドの割合の低下により測定される。
【００２５】
一部の実施形態では、組成物は、標的化構成要素をさらに含有する。標的化構成要素は、脂質または生物活性剤に複合体化されてもよく、または複合体化されなくてもよい。一部の実施形態では、標的化構成要素は、生物活性剤に複合体化される。一部の実施形態では、生物活性剤は、脂質と標的化構成要素の両方に複合体化される。たとえば脂質、抗体、ペプチド、炭水化物などの様々な標的化構成要素が本開示に従い使用されることができる。
【００２６】
一部の実施形態では、本開示は、脂質と生物活性剤を含有する組成物の使用を包含する。一部の実施形態では、本開示は、提供される組成物を投与することを含む、標的位置に生物活性剤を送達するための方法を提供する。一部の実施形態では、提供される方法は、生物活性剤を細胞に送達する。一部の実施形態では、提供される方法は、生物活性剤を筋細胞に送達する。一部の実施形態では、提供される方法は、生物活性剤を組織内の細胞に送達する。一部の実施形態では、提供される方法は、生物活性剤を臓器内の細胞に送達する。一部の実施形態では、提供される方法は、対象内の細胞中に生物活性剤を送達し、当該対象に提供される組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、提供される方法は、生物活性剤を細胞質内に送達する。一部の実施形態では、提供される方法は、生物活性剤を核内に送達する。
【００２７】
一部の実施形態は、本開示は、筋肉の細胞もしくは組織、または哺乳類（たとえばヒト対象）中の筋肉の細胞もしくは組織への生物活性剤の送達に関する方法に関する。当該方法は、生物活性剤および脂質および以下から選択される任意の１種以上の追加の構成要素を含有する組成物の使用に関する：ポリヌクレオチド、染料、挿入剤（たとえばアクリジン）、炭酸脱水酵素阻害剤、架橋剤（たとえばソラレンまたはマイトマイシンＣ）、ポルフィリン（たとえばＴＰＰＣ４、テキサフィリン、またはサフィリン）、多環芳香族炭化水素（たとえばフェナジン、またはジヒドロフェナジン）、人工エンドヌクレアーゼ、キレート剤、ＥＤＴＡ、アルキル化剤、リン酸塩、アミノ、メルカプト、ＰＥＧ（たとえばＰＥＧ−４０Ｋ）、ＭＰＥＧ、［ＭＰＥＧ］２、ポリアミノ、アルキル、置換アルキル、放射性標識マーカー、酵素、ハプテン（たとえばビオチン）、輸送／吸収促進剤（たとえばアスピリン、ビタミンＥ、または葉酸）、合成リボヌクレアーゼ、タンパク質、たとえば糖タンパク質、もしくはペプチド、たとえば共リガンドに対する特異的アフィニティを有する分子、もしくは抗体、たとえば抗体、ホルモン、ホルモン受容体、非ペプチド種、脂質、レクチン、炭水化物、ビタミン、補因子、または薬剤。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、Ｃ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物、または組成物に関連する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物、または組成物に関する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、Ｃ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物、または組成物に関連する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物、または組成物に関する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、Ｃ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物、または組成物に関連する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物、または組成物に関する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ‐リノレン酸、ガンマ‐リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（シス‐ＤＨＡ）、ツルビナル酸（ｔｕｒｂｉｎａｒｉｃ  ａｃｉｄ）およびジリノレイル（ｄｉｌｉｎｏｌｅｙｌ）からなる群から選択される脂質を提供するものであり、この場合において当該組成物は、筋肉の細胞もしくは組織、または哺乳類（たとえばヒト対象）中の筋肉の細胞もしくは組���へのオリゴヌクレオチドの送達に適している。一部の実施形態では、生物活性剤は、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有するオリゴヌクレオチドであり、提供される組成物は、当該オリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、生物活性剤は、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有するオリゴヌクレオチドであり、提供される組成物は、当該オリゴヌクレオチドの非キラル制御オリゴヌクレオチド組成物である。
【００２８】
一部の実施形態では、本開示は、細胞または組織へ生物活性剤を送達する方法に関するものであり、当該方法は、以下の工程を含む：生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供する工程；および当該組成物と、細胞または組織を接触させる工程。一部の実施形態では、本開示は、対象に生物活性剤を投与する方法に関するものであり、当該方法は、以下の工程を含む：生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供する工程；および対象に当該組成物を投与する工程。一部の実施形態では、脂質は、Ｃ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、Ｃ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、Ｃ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。様々な実施形態では、脂質は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ‐リノレン酸、ガンマ‐リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（シス‐ＤＨＡ）、ツルビナル酸（ｔｕｒｂｉｎａｒｉｃ  ａｃｉｄ）およびジリノレイル（ｄｉｌｉｎｏｌｅｙｌ）からなる群から選択される。一部の実施形態では、生物活性剤は、低分子、ペプチド、タンパク質、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の構成要素、炭水化物、治療剤、化学療法剤、ワクチン、核酸、および脂質からなる群から選択される。一部の実施形態では、核酸は、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＲＮＡｉ剤、ｍｉＲＮＡ、免疫調節性核酸、アプタマー、Ｐｉｗｉ相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）、低分子核小体ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、リボザイム、ｍＲＮＡ、ＩｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、アンチゴミール（例えば、ｍｉＲＮＡ、ＩｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡまたは他の核酸に対するアンタゴニスト）、プラスミド、ベクター、またはそれらの一部である。一部の実施形態では、提供される組成物は、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する核酸のキラル制御オリゴヌクレオチド組成物である。様々な実施形態では、肝臓外細胞または組織は、筋細胞または筋組織である。様々な実施形態では、筋細胞または筋組織は、対象中にある。様々な実施形態では、筋細胞または筋組織は、筋関連疾患または障害に罹患する対象中にある。様々な実施形態では、筋関連障害は、筋肉減弱症、筋肉運動障害、筋萎縮関連障害、筋肉変性、筋力低下、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、心不全、呼吸障害、栄養失調および疾患によって引き起こされる骨格筋変性、インスリン依存性シグナル伝達障害に関連する筋肉関連疾患、筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋萎縮および脊髄損傷、虚血性筋疾患である。一部の実���形態では、本開示は、対象中の筋細胞または筋組織に核酸（非限定的な例として、オリゴヌクレオチドまたは立体規定的（ｓｔｅｒｅｏｄｅｆｉｎｅｄ）オリゴヌクレオチド）を投与する方法に関するものであり、当該対象は、筋関連疾患または障害を患い、当該方法は、以下の工程を含む：脂質および核酸を含有する組成物を提供する工程、ならびに対象に当該組成物の治療有効量を投与する工程。
【００２９】
一部の実施形態では、生物活性剤はオリゴヌクレオチドであり、その配列は、細胞核酸中の標的要素に対し実質的に相補的である要素であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、標的要素は、筋肉の疾患、障害、または状態に関連する配列要素であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、筋肉の疾患、障害、または状態はＤＭＤである。一部の実施形態では、細胞核酸は、転写産物であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、細胞核酸は、一次転写産物であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、細胞核酸は、ゲノム核酸であるか、またはそれを含有する。
【００３０】
一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供する。
【００３１】
一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供するものであり、当該組成物は細胞内に生物活性剤を送達するという点で特徴付けられる。
【００３２】
一部の実施形態では、組成物は、細胞の細胞質内に生物活性剤を送達する。
【００３３】
一部の実施形態では、組成物は、細胞の核内に生物活性剤を送達する。
【００３４】
一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供するものであり、当該組成物は、脂質が無い場合の生物活性剤に対し観察されるレベルと比較し、高いレベルで細胞内に生物活性剤を送達する。
【００３５】
一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供するものであり、当該組成物は、筋細胞内に生物活性剤を送達するという点で特徴付けられる。
【００３６】
一部の実施形態では、組成物は、筋細胞の細胞質内に生物活性剤を送達する。
【００３７】
一部の実施形態では、組成物は、筋細胞の核内に生物活性剤を送達する。
【００３８】
一部の実施形態では、組成物は、対象に投与されたときに、当該組成物は生物活性剤を当該対象の筋細胞に送達する点で特徴付けられる。
【００３９】
一部の実施形態では、組成物は、筋細胞の細胞質内に生物活性剤を送達する。
【００４０】
一部の実施形態では、組成物は、筋細胞の核内に生物活性剤を送達する。
【００４１】
一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤を筋細胞または筋組織に送達するための、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供する。
【００４２】
一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ‐リノレン酸、ガンマ‐リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（シス‐ＤＨＡ）、ツルビナル酸（ｔｕｒｂｉｎａｒｉｃ  ａｃｉｄ）およびジリノレイル（ｄｉｌｉｎｏｌｅｙｌ）の一覧から選択される脂質を含有する組成物を提供する。
【００４３】
一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、以下から選択される脂質を含有する組成物を提供する：
【化３】
2019516679.tif 000005
【００４４】
一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供するものであり、
この場合において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有し、
この場合において、生物活性剤は、低分子、ペプチド、タンパク質、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の構成要素、炭水化物、治療剤、化学療法剤、ワクチン、核酸、および脂質からなる群から選択される。
【００４５】
一部の実施形態では、本開示は、脂質を筋細胞または筋組織に送達するための、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供する。
【００４６】
一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該組成物は、以下を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含有する：
１）共通塩基配列；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格リン修飾の共通パターン；
この場合において、当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドが、個々に脂質に複合体化されている。
【００４７】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該組成物は、以下を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含有する：
１）共通塩基配列；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格リン修飾の共通パターン；
この場合において、
当該組成物は、当該複数のオリゴヌクレオチドが、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有するという点でキラル制御されており；
当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドが、個々に脂質に複合体化されており；および
当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドが任意に、および個々に標的化化合物または部分に複合体化されている。
【００４８】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、細胞の核酸中の標的要素の配列に対し実質的に相補的である配列を含有する。
【００４９】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、対象中の細胞の核酸中の標的要素の配列に対し実質的に相補的である配列を含有する。
【００５０】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、細胞の核酸中の標的要素の配列に対し実質的に相補的である配列を含有し、この場合において当該核酸はゲノム核酸である。
【００５１】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、対象中の細胞の核酸中の標的要素の配列に対し実質的に相補的である配列を含有し、この場合において当該核酸はゲノム核酸である。
【００５２】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、細胞の核酸中の標的要素の配列に対し実質的に相補的である配列を含有し、この場合において当該標的要素は、ｍＲＮＡまたはその一部である。
【００５３】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、対象中の細胞の核酸中の標的要素の配列に対し実質的に相補的である配列を含有し、この場合において当該標的要素は、ｍＲＮＡまたはその一部である。
【００５４】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、細胞の核酸中の標的要素の配列に対し実質的に相補的である配列を含有し、この場合において当該標的要素は、疾患または障害と関連している。
【００５５】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、対象中の細胞の核酸中の標的要素の配列に対し実質的に相補的である配列を含有し、この場合において当該標的要素は、疾患または障害と関連している。
【００５６】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、筋細胞の核酸中の標的要素の配列に対し実質的に相補的である配列を含有し、この場合において当該標的要素は、筋関連の疾患または障害と関連している。
【００５７】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、対象中の筋細胞の核酸中の標的要素の配列に対し実質的に相補的である配列を含有し、この場合において当該標的要素は、筋関連の疾患または障害と関連している。
【００５８】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、５個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。
【００５９】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、１０個以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有する。
【００６０】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、各々のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有し、それにより、複数のオリゴヌクレオチドは、骨格キラル中心の共通パターンを共有する。
【００６１】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドが、独立して、当該オリゴヌクレオチド上の５’−ＯＨを介して脂質に複合体化されている。
【００６２】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドが、独立して、当該オリゴヌクレオチド上の３’−ＯＨを介して脂質に複合体化されている。
【００６３】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドのうちの各オリゴヌクレオチドが個々に脂質に複合体化されている。
【００６４】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドのうちの各オリゴヌクレオチドが個々に同一の脂質に複合体化されている。
【００６５】
一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供するものであり、当該剤は、本明細書に開示される任意の剤であり、当該脂質は、本明細書に開示される任意の脂質である。
【００６６】
一部の実施形態では、本開示は、ヒト対象中の筋細胞または筋組織にオリゴヌクレオチドを送達する方法を提供するものであり、当該方法は、以下を含む：
（ａ）いずれか１つの実施形態の組成物または方法を提供すること；および
（ｂ）当該ヒト対象に組成物を投与し、それにより当該オリゴヌクレオチドが当該対象中の筋細胞または筋組織に送達されること。
【００６７】
一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤を筋細胞または筋組織に送達するための方法を提供するものであり、当該方法は、実施形態のいずれか１つに従う組成物を調製すること、および当該組成物を用いて当該細胞または組織を治療すること［接触させること］を含む。
【００６８】
一部の実施形態では、本開示は、細胞中の遺伝子の転写産物または遺伝子産物のレベルを調節する方法を提供するものであり、当該方法は、実施形態のいずれか１つに従う組成物と、当該細胞を接触させる工程を含み、この場合において当該生物活性剤が、当該転写産物または遺伝子産物のレベルを調節することができる。
【００６９】
一部の実施形態では、本開示は、筋細胞または筋組織中の遺伝子の発現を阻害するための方法を提供するものであり、当該方法は、実施形態のいずれか１つに従う組成物を調製すること、および当該組成物を用いて当該筋細胞または筋組織を治療することを含む。
【００７０】
一部の実施形態では、本開示は、哺乳類中の筋細胞または筋組織中の遺伝子の発現を阻害するための方法を提供するものであり、当該方法は、実施形態のいずれか１つに従う組成物を調製すること、および当該組成物を当該哺乳類に投与することを含む。
【００７１】
一部の実施形態では、本開示は、対象中の筋細胞または筋組織中の１種または数種のタンパク質の過剰発現により引き起こされる疾患を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、当該対象に、実施形態のいずれか１つに従う組成物を投与することを含む。
【００７２】
一部の実施形態では、本開示は、対象中の１種または数種のタンパク質の発現の低下、抑制、または喪失により引き起こされる疾患を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、当該対象に、実施形態のいずれか１つに従う組成物を投与することを含む。
【００７３】
一部の実施形態では、本開示は、対象中の免疫反応を惹起させるための方法を提供するものであり、当該方法は、当該対象に、実施形態のいずれか１つに従う組成物を投与することを含み、この場合において生物活性化合物は、免疫調節性核酸である。
【００７４】
一部の実施形態では、本開示は、実施形態のいずれか１つに記載の組成物または方法を提供すること、および当該組成物を対象に投与することにより、癌、増殖性の疾患、障害、または状態、代謝性の疾患、障害、または状態、炎症性の疾患、障害、または状態、およびウイルス感染から選択される、対象中の疾患、障害、または状態の兆候および／または症状を治療するための方法を提供する。
【００７５】
一部の実施形態では、本開示は、細胞中のエクソンスキップの量を調節する方法を提供するものであり、当該方法は、実施形態のいずれか１つに従う組成物と、当該細胞を接触させる工程を含み、この場合において当該生物活性剤が、エクソンスキップの量を調節することができる。
【００７６】
一部の実施形態では、本開示は、その必要のある対象に生物活性剤を投与する方法を提供するものであり、当該方法は、剤および脂質を含有する組成物を提供する工程、および当該組成物を当該対象に投与する工程を含み、当該剤は、本明細書に開示される任意の剤であり、当該脂質は、本明細書に開示される任意の脂質である。
【００７７】
一部の実施形態では、本開示は、対象の疾患を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、剤および脂質を含有する組成物を提供する工程、当該対象に当該組成物の治療有効量を投与する工程を含み、当該剤は、本明細書に開示される任意の剤であり、当該脂質は、本明細書に開示される任意の脂質であり、当該疾患は、本明細書に開示される任意の疾患である。
【００７８】
一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【００７９】
一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【００８０】
一部の実施形態では、脂質は、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【００８１】
一部の実施形態では、脂質は、置換されないＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【００８２】
一部の実施形態では、脂質は、１つ以下の任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【００８３】
一部の実施形態では、脂質は、２つ以上の任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【００８４】
一部の実施形態では、脂質は、三環式または多環式の部分を含まない。
【００８５】
一部の実施形態では、脂質は、Ｒ１−ＣＯＯＨの構造を有し、式中、Ｒ１は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。
【００８６】
一部の実施形態では、脂質は、そのカルボキシル基を介して複合体化される。
【００８７】
一部の実施形態では、脂質は、以下から選択される：
【化４】
2019516679.tif 000006
【００８８】
一部の実施形態では、脂質は、生物活性剤と複合体化される。
【００８９】
一部の実施形態では、脂質は、生物活性剤と直接的に複合体化される。
【００９０】
一部の実施形態では、脂質は、リンカーを介して生物活性剤と複合体化される。
【００９１】
一部の実施形態では、リンカーは、非荷電リンカー、荷電リンカー、アルキルを含有するリンカー、リン酸塩を含有するリンカー、分枝状リンカー、非分枝状リンカー、少なくとも１つの切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのレドックス切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのリン酸塩系の切断基を含有するリンカー、少なくとも１つの酸切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのエステル系切断基を含有するリンカー、および少なくとも１つのペプチド系切断基を含有するリンカーから選択される。
【００９２】
一部の実施形態では、核酸は、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＲＮＡｉ剤、ｍｉＲＮＡ、スプライススイッチオリゴヌクレオチド（ＳＳＯ：ｓｐｌｉｃｅ  ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）、免疫調節性核酸、アプタマー、リボザイム、ｍＲＮＡ、ＩｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、アンチゴミール（例えば、ｍｉＲＮＡ、ＩｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡまたは他の核酸に対するアンタゴニスト）、プラスミド、ベクター、またはそれらの一部である。
【００９３】
一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｉｓｉＲＮＡ、メロデュプレックスＲＮＡ（ｍｄＲＮＡ：ｍｅｒｏｄｕｐｌｅｘ  ＲＮＡ）、ＤＮＡ−ＲＮＡキメラ、２つのミスマッチ（またはそれ以上のミスマッチ）を含有するｓｉＲＮＡ、中性ｓｉＲＮＡ、ａｉＲＮＡ、または末端スペーサーもしくは内部スペーサーを含有するｓｉＲＮＡである。
【００９４】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドのうちの各オリゴヌクレオチドが個々に同一の位置で同一の脂質に複合体化されている。
【００９５】
一部の実施形態では、脂質は、リンカーを介してオリゴヌクレオチドと複合体化されている。
【００９６】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドが独立して、標的化化合物または標的化部分と複合体化されている。
【００９７】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドが独立して、脂質、および標的化化合物または標的化部分と複合体化されている。
【００９８】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドが独立して、一端では脂質と、および他方の端では標的化化合物または標的化部分と複合体化されている。
【００９９】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、同一の化学修飾パターンを共有する。
【０１００】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、１つ以上の塩基修飾を含有する同一の化学修飾パターンを共有する。
【０１０１】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドが、１つ以上の糖修飾を含有する同一の化学修飾パターンを共有する。
【０１０２】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、筋細胞中の転写産物とハイブリダイズすることができ、その転写産物は、筋疾患に関連付けられる変異、またはそのレベル、活性、および／もしくは分布が、筋疾患に関連づけられる変異を含有する。
【０１０３】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、筋細胞中の転写産物とハイブリダイズすることができ、組成物は、転写スプライシング系において転写産物と接触したときに、組成物の非存在、参照組成物の存在、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものと比較し、転写産物のスプライシングを変化させる点で特徴付けられる。
【０１０４】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、ジストロフィン、ミオスタチン、ハンチンチン、ミオスタチン受容体、ＡｃｔＲＩＩＢ、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＤＭＰＫ、Ｍａｌａｔ１、ＳＭＮ２、ジストロフィーミオトニンタンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ：ｄｙｓｔｒｏｐｈｉａ  ｍｙｏｔｏｎｉｃａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ）、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ  ｔｙｐｅ  ９）、ＳＭＡＤ７またはＫＲＴ１４（ケラチン１４）の転写産物とハイブリダイズする。
【０１０５】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、ジストロフィンの転写産物とハイブリダイズする。
【０１０６】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、ジストロフィンの転写産物とハイブリダイズし、組成物は、ジストロフィンにコードされる１つ以上の機能性タンパク質、または部分機能性タンパク質の産生を増加させる。
【０１０７】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、スプライススイッチオリゴヌクレオチドである。
【０１０８】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、３個以上の２’−Ｆを含有する。
【０１０９】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、３個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。
【０１１０】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、３個以上の連続的な２’−Ｆを５’末端の１０ヌクレオチド以内に含有する。
【０１１１】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、３個以上の２’−Ｆを５’末端の１０ヌクレオチド以内に含有する。
【０１１２】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、３個以上の連続的な２’−Ｆを５’末端で含有する。
【０１１３】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、５個以上の連続的な２’−Ｆを３’末端の最初の１０ヌクレオチド以内に含有する。
【０１１４】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、５個以上の２’−Ｆを３’末端の１０ヌクレオチド以内に含有する。
【０１１５】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、７個以上の連続的な２’−Ｆを３’末端で含有する。
【０１１６】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、５’末端で３個以上の連続的な２’−Ｆ、３’末端で３個以上の連続的な２’−Ｆ、および５’末端の２’−Ｆ修飾と３’末端の２’−Ｆ修飾の間に３個以上の２’−ＯＲを含有する、糖修飾の共通パターンを共有する。
【０１１７】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、５’末端で３個以上の２’−Ｆ、３’末端で３個以上の２’−Ｆ、および５’末端の２’−Ｆ修飾と３’末端の２’−Ｆ修飾の間に３個以上の２’−ＯＲを含有する、糖修飾の共通パターンを共有する。
【０１１８】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、５’末端の１０ヌクレオチド以内に５個以上の２’−Ｆを含有する、
【０１１９】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、３個以上の連続的な２’−Ｆを５’末端で含有する。
【０１２０】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、３’末端の１０ヌクレオチド以内に７個以上の２’−Ｆを含有する。
【０１２１】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、３’末端の１０ヌクレオチド以内に５個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。
【０１２２】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、糖修飾の共通パターンを共有し、当該パターンは、７個以上の連続的な２’−Ｆを３’末端で含有する。
【０１２３】
一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング−コア−ウィング−３’の構造を含有し、この場合において各ウィング領域は独立して、３〜１０個のヌクレオシドを含有し、コア領域は独立して３〜１０個のヌクレオシドを含有する。
【０１２４】
一部の実施形態では、コアは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を少なくとも１つ（たとえば、ＳｐまたはＲｐの配置）、およびキラルではないヌクレオチド間結合を少なくとも１つ（たとえば、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート）含有する。一部の実施形態では、コアは、Ｓｐ配置でキラル制御されたホスホロチオエートであるヌクレオチド間結合を少なくとも１つ、およびキラルではないヌクレオチド間結合を少なくとも１つ（たとえば、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート）含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は、非修飾の糖部分を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１つ以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアヌクレオシド後の各ヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィングは、キラル制御されたヌクレオチド間結合を少なくとも１つ（たとえば、ＳｐまたはＲｐの配置のホスホロチオエート）、およびキラルではないヌクレオチド間結合を少なくとも１つ（たとえば、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート）含有する。一部の実施形態では、ウィングは、Ｓｐ配置でキラル制御されたホスホロチオエートであるヌクレオチド間結合を少なくとも１つ、およびキラルではないヌクレオチド間結合を少なくとも１つ（たとえば、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート）含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアヌクレオシド後の各ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。
【０１２５】
一部の実施形態では、５’−ウィング領域は、３つ以上の２’−Ｆを含有する。
【０１２６】
一部の実施形態では、５’−ウィング領域は、３つ以上の連続的な２’−Ｆを含有する。
【０１２７】
一部の実施形態では、５’−ウィング領域は、１０％以上の２’−Ｆを含有する。
【０１２８】
一部の実施形態では、５’−ウィング領域の各糖は、２’−Ｆを含有する。
【０１２９】
一部の実施形態では、５’−ウィング領域は、３つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０１３０】
一部の実施形態では、５’−ウィング領域は、３つ以上の連続的ヌクレオチド間結合を含有する。
【０１３１】
一部の実施形態では、５’−ウィング領域は、１０％以上のヌクレオチド間結合を含有する。
【０１３２】
一部の実施形態では、５’−ウィング領域の各ヌクレオチド間結合は、キラルである。
【０１３３】
一部の実施形態では、５’−ウィング領域の各ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。
【０１３４】
一部の実施形態では、５’−ウィング領域は、５つ以上のＲｐキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０１３５】
一部の実施形態では、５’−ウィング領域は、５つ以上のＲｐ連続的ヌクレオチド間結合を含有する。
【０１３６】
一部の実施形態では、５’−ウィング領域は、１０％以上のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。
【０１３７】
一部の実施形態では、５’−ウィング領域の各ヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。
【０１３８】
一部の実施形態では、３’−ウィング領域は、３つ以上の２’−Ｆを含有する。
【０１３９】
一部の実施形態では、３’−ウィング領域は、５つ以上の連続的な２’−Ｆを含有する。
【０１４０】
一部の実施形態では、３’−ウィング領域は、１０％以上の２’−Ｆを含有する。
【０１４１】
一部の実施形態では、３’−ウィング領域の各糖は、２’−Ｆを含有する。
【０１４２】
一部の実施形態では、３’−ウィング領域は、３つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０１４３】
一部の実施形態では、３’−ウィング領域は、５つ以上の連続的ヌクレオチド間結合を含有する。
【０１４４】
一部の実施形態では、３’−ウィング領域は、１０％以上のヌクレオチド間結合を含有する。
【０１４５】
一部の実施形態では、３’−ウィング領域の各ヌクレオチド間結合は、キラルである。
【０１４６】
一部の実施形態では、３’−ウィング領域の各ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。
【０１４７】
一部の実施形態では、３’−ウィング領域は、３つ以上のＲｐキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０１４８】
一部の実施形態では、３’−ウィング領域は、５つ以上のＲｐ連続的ヌクレオチド間結合を含有する。
【０１４９】
一部の実施形態では、３’−ウィング領域は、１０％以上のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。
【０１５０】
一部の実施形態では、３’−ウィング領域の各ヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。
【０１５１】
一部の実施形態では、５’−ウィングおよび３’−ウィングは、同じ長さ、化学修飾パターン、骨格ヌクレオチド間結合パターン、および骨格キラル中心パターンを有する。
【０１５２】
一部の実施形態では、５’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。
【０１５３】
一部の実施形態では、５’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。
【０１５４】
一部の実施形態では、５’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐホスホロチオエート結合である。
【０１５５】
一部の実施形態では、３’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。
【０１５６】
一部の実施形態では、３’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。
【０１５７】
一部の実施形態では、３’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、Ｒｐホスホロチオエート結合である。
【０１５８】
一部の実施形態では、コア領域は、３つ以上の２’−ＯＲを含有する。
【０１５９】
一部の実施形態では、コア領域は、５つ以上の連続的２’−ＯＲを含有する。
【０１６０】
一部の実施形態では、コア領域は、１０％以上の２’−ＯＲを含有する。
【０１６１】
一部の実施形態では、コア領域の各糖は、２’−ＯＲを含有する。
【０１６２】
一部の実施形態では、コア領域は、３つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０１６３】
一部の実施形態では、コア領域は、５つ以上の連続的ヌクレオチド間結合を含有する。
【０１６４】
一部の実施形態では、コア領域は、１０％以上のヌクレオチド間結合を含有する。
【０１６５】
一部の実施形態では、コア領域の各ヌクレオチド間結合は、キラルである。
【０１６６】
一部の実施形態では、コア領域の各ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。
【０１６７】
一部の実施形態では、コア領域は、３つ以上のＳｐキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０１６８】
一部の実施形態では、コア領域は、５つ以上のＳｐ連続的ヌクレオチド間結合を含有する。
【０１６９】
一部の実施形態では、コア領域は、１０％以上のＳｐヌクレオチド間結合を含有する。
【０１７０】
一部の実施形態では、コア領域の各ヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。
【０１７１】
一部の実施形態では、５’−ウィング領域は、５つ以上のＳｐキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０１７２】
一部の実施形態では、５’−ウィング領域は、５つ以上のＳｐ連続的ヌクレオチド間結合を含有する。
【０１７３】
一部の実施形態では、５’−ウィング領域は、１０％以上のＳｐヌクレオチド間結合を含有する。
【０１７４】
一部の実施形態では、５’−ウィング領域の各ヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。
【０１７５】
一部の実施形態では、３’−ウィング領域は、３つ以上のＳｐキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０１７６】
一部の実施形態では、３’−ウィング領域は、５つ以上のＳｐ連続的ヌクレオチド間結合を含有する。
【０１７７】
一部の実施形態では、３’−ウィング領域は、１０％以上のＳｐヌクレオチド間結合を含有する。
【０１７８】
一部の実施形態では、３’−ウィング領域の各ヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。
【０１７９】
一部の実施形態では、５’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、Ｓｐホスホロチオエート結合である。
【０１８０】
一部の実施形態では、３’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、Ｓｐホスホロチオエート結合である。
【０１８１】
一部の実施形態では、核酸は、スプライススイッチオリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）である。
【０１８２】
一部の実施形態では、核酸は、ジストロフィンを標的とするスプライススイッチオリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）である。
【０１８３】
一部の実施形態では、核酸は、ジストロフィンのエクソン５１、４５、５３または４４を標的とするスプライススイッチオリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）である。
【０１８４】
一部の実施形態では、核酸は、ジストロフィンのエクソン５１を標的とするスプライススイッチオリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）である。
【０１８５】
一部の実施形態では、免疫調節性核酸は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドである。
【０１８６】
一部の実施形態では、免疫調節性核酸は、ＴＬＲ９介在性、またはＴＬＲ９関連性の免疫反応を刺激することができるＣｐＧオリゴヌクレオチドである。
【０１８７】
一部の実施形態では、免疫調節性核酸は、ＴＬＲ９介在性、またはＴＬＲ９関連性の免疫反応と拮抗することができるＣｐＧオリゴヌクレオチドである。
【０１８８】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約１４個〜約４９個のヌクレオチドのストランドを含有する。
【０１８９】
当該オリゴヌクレオチドはさらに第二のストランドを含有する場合。
【０１９０】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、塩基、糖、またはヌクレオシド間結合に対し、少なくとも１つの修飾を含有する。
【０１９１】
一部の実施形態では、修飾は、２’炭素での糖修飾である。
【０１９２】
一部の実施形態では、修飾は、以下から選択される２’炭素での糖修飾である：２’−ＭＯＥ、２’−ＯＭｅ、および２’−Ｆ。
【０１９３】
一部の実施形態では、生物活性剤は、核酸である。
【０１９４】
一部の実施形態では、生物活性剤は、免疫調節性核酸である。
【０１９５】
一部の実施形態では、生物活性剤は、免疫反応を刺激する、または拮抗するＣｐＧオリゴヌクレオチドである。
【０１９６】
一部の実施形態では、生物活性剤は、ＴＬＲ９介在性またはＴＬＲ９関連性の免疫反応を刺激する、または拮抗するＣｐＧオリゴヌクレオチドである。
【０１９７】
一部の実施形態では、生物活性剤は低分子であり、この場合において当該低分子は疎水性である。
【０１９８】
一部の実施形態では、生物活性剤は、ステロールおよび疎水性ビタミンからなる群から選択される疎水性低分子である。
【０１９９】
一部の実施形態では、生物活性剤は、コレステロールである。
【０２００】
一部の実施形態では、生物活性剤は、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド、タンパク質に連結された低分子、および糖たんぱく質からなる群から選択されるタンパク質である。
【０２０１】
一部の実施形態では、生物活性剤は、一本鎖もしくは部分二本鎖のオリゴマー、またはリボヌクレオチドから構成されるポリマーの形態の核酸である。
【０２０２】
一部の実施形態では、生物活性剤は、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、アプタマー、Ｐｉｗｉ相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）、低分子核小体ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、リボザイム、および特定の遺伝子またはｓｉＲＮＡをコードするプラスミドからなる群から選択される核酸である。
【０２０３】
一部の実施形態では、細胞または組織は、筋細胞または筋組織である。
【０２０４】
一部の実施形態では、生物活性剤は、核酸である。
【０２０５】
一部の実施形態では、生物活性剤は、オリゴヌクレオチドである。
【０２０６】
一部の実施形態では、生物活性剤は、エクソンスキップを調節するオリゴヌクレオチドである。
【０２０７】
一部の実施形態では、生物活性剤は、エクソンスキップを調節する立体規定的オリゴヌクレオチドである。
【０２０８】
一部の実施形態では、疾患または障害は、筋関連疾患または障害である。
【０２０９】
一部の実施形態では、筋関連障害は、筋肉減弱症、筋肉運動障害、筋萎縮関連障害、筋肉変性、筋力低下、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、心不全、呼吸障害、栄養失調および疾患によって引き起こされる骨格筋変性、インスリン依存性シグナル伝達障害に関連する筋肉関連疾患、筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋萎縮および脊髄損傷、虚血性筋疾患である。
【０２１０】
一部の実施形態では、細胞または組織は、筋細胞または筋組織であり、この場合において生物活性剤は、スプライススイッチオリゴヌクレオチドである立体規定的オリゴヌクレオチドであり、対象は、筋障害を患っている。
【０２１１】
一部の実施形態では、細胞または組織は、筋細胞または筋組織であり、この場合において生物活性剤は、スプライススイッチオリゴヌクレオチドである立体規定的オリゴヌクレオチドであり、対象は、筋ジストロフィーを患っている。
【０２１２】
一部の実施形態では、細胞または組織は、筋細胞または筋組織であり、この場合において生物活性剤は、スプライススイッチオリゴヌクレオチドである立体規定的オリゴヌクレオチドであり、対象は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを患っている。
【０２１３】
一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基を含有し、この場合において１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、この場合において各変数は独立して、本明細書に規定され、および記載されるとおりである。
【０２１４】
一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０２１５】
一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０２１６】
一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０２１７】
一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０２１８】
一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０２１９】
一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０２２０】
一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基を含有し、この場合において１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、この場合において各変数は独立して、本明細書に規定され、および記載されるとおりである。
【０２２１】
一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０２２２】
一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０２２３】
一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０２２４】
一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基を含有し、この場合において１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、この場合において各変数は独立して、本明細書に規定され、および記載されるとおりである。
【０２２５】
一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０２２６】
一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０２２７】
一部の実施形態において、組成物は、以下から選択される１種以上の追加の構成要素をさらに含有する：ポリヌクレオチド、炭酸脱水酵素阻害剤、染料、挿入剤、アクリジン、架橋剤、ソラレン、マイトマイシンＣ、ポルフィリン、ＴＰＰＣ４、テキサフィリン、サフィリン、多環芳香族炭化水素フェナジン、ジヒドロフェナジン、人工エンドヌクレアーゼ、キレート剤、ＥＤＴＡ、アルキル化剤、リン酸塩、アミノ、メルカプト、ＰＥＧ、ＰＥＧ−４０Ｋ、ＭＰＥＧ、［ＭＰＥＧ］２、ポリアミノ、アルキル、置換アルキル、放射性標識マーカー、酵素、ハプテンビオチン、輸送／吸収促進剤、アスピリン、ビタミンＥ、葉酸、合成リボヌクレアーゼ、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、共リガンドに対する特異的アフィニティを有する分子、抗体、ホルモン、ホルモン受容体、非ペプチド種、脂質、レクチン、糖、ビタミン、補因子、または薬剤。
【０２２８】
一部の実施形態では、脂質は、Ｃ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０２２９】
一部の実施形態では、組成物は、生物活性剤と脂質を連結させるリンカーをさらに含有し、この場合において当該リンカーは、非荷電リンカー、荷電リンカー、アルキルを含有するリンカー、リン酸塩を含有するリンカー、分枝状リンカー、非分枝状リンカー、少なくとも１つの切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのレドックス切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのリン酸塩系の切断基を含有するリンカー、少なくとも１つの酸切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのエステル系切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのペプチド系切断基を含有するリンカーから選択される。
【０２３０】
一部の実施形態では、生物活性剤は、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド組成物、またはキラル制御オリゴヌクレオチド組成物からなるか、またはこれであるか、またはこれを含有する。
【０２３１】
一部の実施形態では、生物活性剤は、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド組成物、またはキラル制御オリゴヌクレオチド組成物からなるか、またはこれであるか、またはこれを含有し、この場合において当該オリゴヌクレオチドの配列は、本明細書に記載される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含有するか、またはからなる。
【０２３２】
一部の実施形態では、生物活性剤は、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド組成物、またはキラル制御オリゴヌクレオチド組成物からなるか、またはこれであるか、またはこれを含有し、この場合において当該オリゴヌクレオチドの配列は、表４Ａに列記される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含有するか、またはからなる。
【０２３３】
一部の実施形態では、生物活性剤は、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド組成物、またはキラル制御オリゴヌクレオチド組成物からなるか、またはこれであるか、またはこれを含有し、この場合において当該オリゴヌクレオチドの配列は、スプライススイッチオリゴヌクレオチドの配列を含有するか、またはからなる。
【０２３４】
一部の実施形態では、生物活性剤は、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド組成物、またはキラル制御オリゴヌクレオチド組成物からなるか、またはこれであるか、またはこれを含有し、この場合において当該オリゴヌクレオチドの配列は、ジストロフィン遺伝子のエクソンをスキップすることができる、またはスキップを介在することができるオリゴヌクレオチドの配列を含有するか、またはからなる。
【０２３５】
一部の実施形態では、生物活性剤は、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド組成物、またはキラル制御オリゴヌクレオチド組成物からなるか、またはこれであるか、またはこれを含有し、この場合において当該オリゴヌクレオチドの配列は、ジストロフィン遺伝子のエクソン５１をスキップすることができる、またはスキップを介在することができるオリゴヌクレオチドの配列を含有するか、またはからなる。
【０２３６】
一部の実施形態では、生物活性剤は、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド組成物、またはキラル制御オリゴヌクレオチド組成物からなるか、またはこれであるか、またはこれを含有し、この場合において当該オリゴヌクレオチドの配列は、ジストロフィン遺伝子のエクソン５１、４５、５３、または４４をスキップすることができる、またはスキップを介在することができるオリゴヌクレオチドの配列を含有するか、またはからなる。
【０２３７】
一部の実施形態では、生物活性剤は、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド組成物、またはキラル制御オリゴヌクレオチド組成物からなるか、またはこれであるか、またはこれを含有し、この場合において当該オリゴヌクレオチドの配列は、以下のいずれかの配列を含有するか、またはからなる：ＷＶ−８８７、ＷＶ−８９６、ＷＶ−１７０９、ＷＶ−１７１０、ＷＶ−１７１４、ＷＶ−２０９５、ＷＶ−２１００、ＷＶ−２１０６、ＷＶ−２１０７、ＷＶ−２１０８、ＷＶ−２１０９、ＷＶ−２２２３、ＷＶ−２２２４、ＷＶ−２２２５、ＷＶ−２２２６、ＷＶ−２２２７、ＷＶ−２２２８、ＷＶ−２２２９、ＷＶ−２２３０、ＷＶ−２４３８、ＷＶ−２４４４、ＷＶ−２４４５、ＷＶ−２５２６、ＷＶ−２５２７、ＷＶ−２５２８、ＷＶ−２５２９、ＷＶ−２５３０、ＷＶ−２５３１、ＷＶ−２５３３、ＷＶ−２５７８、ＷＶ−２５８０、ＷＶ−２５８７、ＷＶ−３０４７、ＷＶ−３１５２、ＷＶ−３４７２、ＷＶ−３４７３、ＷＶ−３５０７、ＷＶ−３５０８、ＷＶ−３５０９、ＷＶ−３５１０、ＷＶ−３５１１、ＷＶ−３５１２、ＷＶ−３５１３、ＷＶ−３５１４、ＷＶ−３５１５、ＷＶ−３５４５、またはＷＶ−３５４６。
【０２３８】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵである。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で３０塩基の長さを有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で４０塩基の長さを有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で５０塩基の長さを有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で３０塩基の長さを有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で４０塩基の長さを有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で５０塩基の長さを有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で３０塩基の長さを有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で４０塩基の長さを有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で５０塩基の長さを有する。
【０２３９】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵであり、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で３０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で４０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で５０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で３０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で４０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で５０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で３０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で４０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で５０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１つのキラル制御中心を含有する。
【０２４０】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵであり、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも１つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で３０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも１つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で４０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも１つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で５０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも１つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で３０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも１つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で４０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも１つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で５０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも１つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で３０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも１つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で４０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも１つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で５０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも１つ含有する。
【０２４１】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵであり、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で３０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で４０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で５０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で３０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で４０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で５０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で３０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で４０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３つのキラル制御中心を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で５０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３つのキラル制御中心を含有する。
【０２４２】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵであり、骨格キラル中心の共通パターンは、各々Ｓｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも５つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で３０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、各々Ｓｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも５つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で４０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、各々Ｓｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも５つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で５０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、各々Ｓｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも５つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で３０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、各々Ｓｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも５つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で４０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、各々Ｓｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも５つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続塩基を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で５０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、各々Ｓｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも５つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で３０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、各々Ｓｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも５つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で４０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、各々Ｓｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも５つ含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含有し、オリゴヌクレオチドは、最大で５０塩基の長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、各々Ｓｐ配置のホスホロチオエートであるキラル制御中心を少なくとも５つ含有する。
【０２４３】
一部の実施形態では、骨格キラル中心の共通パターンは、以下から選択される：SSS、SSSS、SSSSS、SOS、SSOSS、SSSOSSS、SSSSOSSSS、SSSSSOSSSSS、SSSSSSOSSSSSS、SSSSSSSOSSSSSSS、SSSSSSSSOSSSSSSSS、SSSSSSSSSOSSSSSSSSS、SOSOSOSOS、SSOSOSOSOSS、SSSOSOSOSOSSS、SSSSOSOSOSOSSSS、SSSSSOSOSOSOSSSSS、SSSSSSOSOSOSOSSSSSS、SOSOSSOOS、SSOSOSSOOSS、SSSOSOSSOOSSS、SSSSOSOSSOOSSSS、SSSSSOSOSSOOSSSSS、SSSSSSOSOSSOOSSSSSS、SOSOOSOOS、SSOSOOSOOSS、SSSOSOOSOOSSS、SSSSOSOOSOOSSSS、SSSSSOSOOSOOSSSSS、SSSSSSOSOOSOOSSSSSS、SOSOSSOOS、SSOSOSSOOSO、SSSOSOSSOOSOS、SSSSOSOSSOOSOSS、SSSSSOSOSSOOSOSSS、SSSSSSOSOSSOOSOSSSS、SOSOOSOOSO、SSOSOOSOOSOS、SSSOSOOSOOSOS、SSSSOSOOSOOSOSS、SSSSSOSOOSOOSOSSS、SSSSSSOSOOSOOSOSSSS、SSOSOSSOO、SSSOSOSSOOS、SSSSOSOSSOOS、SSSSSOSOSSOOSS、SSSSSSOSOSSOOSSS、OSSSSSSOSOSSOOSSS、OOSSSSSSOSOSSOOS、OOSSSSSSOSOSSOOSS、OOSSSSSSOSOSSOOSSS、OOSSSSSSOSOSSOOSSSS、OOSSSSSSOSOSSOOSSSSS、およびOOSSSSSSOSOSSOOSSSSSSであり、この場合においてＯは非キラル中心であり、ＳがＳｐ配置のキラル中心である。一部の実施形態では、非キラル中心は、ホスホジエステルである。一部の実施形態では、Ｓｐ配置のキラル中心は、ホスホロチオエートである。
【０２４４】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの配列は、以下のいずれか１つ以上を含む：塩基配列（長さを含む）；糖および塩基部分への化学修飾のパターン；骨格結合のパターン；天然リン酸結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合、およびそれらの組み合わせのパターン；骨格キラル中心のパターン；キラルヌクレオチド間結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン；骨格リン修飾のパターン；ヌクレオチド間のリン原子上の修飾パターン、例えば、式Ｉの−Ｓ−、および−Ｌ−Ｒ１。
【０２４５】
一部の実施形態では、筋細胞または筋組織は、以下から選択される：骨格筋、平滑筋、心筋、横隔膜、腓腹筋、大腿四頭筋、三頭筋、および／または心臓。
【０２４６】
一部の実施形態では、方法は、細胞の細胞質内に生物活性剤を送達する。
【０２４７】
一部の実施形態では、方法は、細胞の核内に生物活性剤を送達する。
【０２４８】
一部の実施形態では、キラルヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートである。
【０２４９】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、ジストロフィン、ミオスタチン、ハンチンチン、ミオスタチン受容体、ＡｃｔＲＩＩＢ、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＤＭＰＫ、Ｍａｌａｔ１、ＳＭＮ２、ジストロフィーミオトニンタンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ：ｄｙｓｔｒｏｐｈｉａ  ｍｙｏｔｏｎｉｃａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ）、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ  ｔｙｐｅ  ９）、ＳＭＡＤ７またはＫＲＴ１４（ケラチン１４）の転写産物とハイブリダイズする。
【図面の簡単な説明】
【０２５０】
【図１】ジムノティック（ｇｙｍｎｏｔｉｃ）送達（脂質と複合体化されていない）を介して送達される、または脂質と複合体化されて送達される、生物活性剤のオリゴヌクレオチドＷＶ−９４２により調節されるエクソンスキップ（表１に列記）。
【０２５１】
【図２】脂質複合体の例
【０２５２】
【図３】腓腹筋、心臓および大腿四頭筋の筋組織へのジムノティック送達（脂質に複合体化されていない）を介して送達されるか、または脂質と複合体化されて送達されるオリゴヌクレオチドＷＶ−９４２の送達に関するｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態（ＰＫ）データ。被験物質は表１に列記される。
【０２５３】
【図４】腓腹筋、心臓および大腿四頭筋ならびに横隔膜の筋組織に、ジムノティック送達（脂質と複合体化されていない）を介して送達された、または脂質に複合体化されて送達されたＷＶ−９４２の送達に関するｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態（ＰＫ）データ。
【０２５４】
【図５】異なる組織（大腿四頭筋および横隔膜）における脂質複合体の標準曲線。
【０２５５】
【図６】異なる組織（心臓および腓腹筋）における脂質複合体の標準曲線。
【０２５６】
【図７】生物活性剤と複合体化のための、脂質およびリンカーの構造例  略語：オリゴ：オリゴヌクレオチドの例
【０２５７】
【図８】ＡＳＯを検出するためのハイブリダイゼーションアッセイ：サンドイッチ。略語：Ｂ：ビオチン；ＳＡ：ストレプトアビジン；ＡＰ：アルカリホスファターゼ；ＡＳＯ：アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【０２５８】
【図９Ａ】図９Ａ〜図９Ｅ  様々なオリゴヌクレオチドの脂質複合体のＬＣ−ＭＳおよびデコンボリューション化（ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｅｄ）質量
【図９Ｂ】同上。
【図９Ｃ】同上。
【図９Ｄ】同上。
【図９Ｅ】同上。
【０２５９】
【図１０Ａ】図１０Ａおよび図１０Ｂ  様々なオリゴヌクレオチドの配列および化学：ＷＶ３９５およびＷＶ８８４〜ＷＶ８９７  ｓｕｆｆｉｃｅｓ．０１および．０２は、バッチ番号を示す。これらは、２’−ＯＭｅ修飾を含む立体的に純粋な（キラル的に純粋な）オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物を含む。
【図１０Ｂ】同上。
【０２６０】
【図１１Ａ】図１１Ａおよび図１１Ｂ  ヒトジストロフィンのエクソン５１のスキップを誘導する様々なオリゴヌクレオチドの能力。図１１Ｂは編集データであり、３つ以上の反復実験を含む。対照：ＷＶ−９４２、ＷＶ−１７１４および未処置；濃度：１０ｕＭ；期間：分化培地中で４日；処置はジムノティック（トランスフェクション試薬を伴わない）であった；細胞：Ｄｅｌ  ４８−５０［（ジストロフィン欠失エクソン４８〜５０）、ＤＬ  ５８９．２（ジストロフィン欠失エクソン５１〜５５）を有する患者由来の初代ヒト筋芽細胞］。
【図１１Ｂ】同上。
【０２６１】
【図１２Ａ】図１２Ａおよび図１２Ｂ。ＷＶ−２０９５〜ＷＶ−２１０９を含む、様々なオリゴヌクレオチドのウィング上のＰＳ（ホスホロチオエート）および２’−Ｆの組成。ＷＶ−２１０６〜ＷＶ−２１０９は、ヘミマー（ｈｅｍｉｍｅｒ）である。
【図１２Ｂ】同上。
【０２６２】
【図１３Ａ】図１３Ａおよび図１３Ｂ。ジストロフィンのエクソン５１のスキップを誘導する様々なオリゴヌクレオチドの能力。図１３Ｂは、ＷＶ−１７１４の追加データを示す。この実験の陰性対照であるＷＶ−１６８３は、マウスエクソン２３を標的とする。
【図１３Ｂ】同上。
【０２６３】
【図１４Ａ】図１４Ａおよび図１４Ｂ。様々なオリゴヌクレオチド、ＷＶ−１１０８およびＷＶ−２３８１〜ＷＶ−２３９５の配列および化学。これらは、ウィング中にＰＳ（ホスホロチオエート）を有し、コア中にＰＯ（ホスホロジエステル）を有する。
【図１４Ｂ】同上。
【０２６４】
【図１５】ジストロフィンのエクソン５１のスキップを誘導する様々なオリゴヌクレオチドの能力。対照：ＷＶ−９４２（ドリサペルセン（Ｄｒｉｓａｐｅｒｓｅｎ）、立体不規則的）および未処置；濃度：１０ｕＭ；期間：分化培地中で４日；細胞：Ｄｅｌ  ４８−５０；処置は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。
【０２６５】
【図１６Ａ】図１６Ａおよび図１６Ｂ。様々なオリゴヌクレオチド、  ＷＶ−２３６６〜ＷＶ−２３７０の配列および化学。これらは、ウィング中にＳｐ配置のホスホロチオエートを有し、コア中にＰＯ（ホスホロジエステル）を有する。
【図１６Ｂ】同上。
【０２６６】
【図１７】ジストロフィンのエクソン５１のスキップを誘導する様々なオリゴヌクレオチドの能力。対照：ＷＶ−９４２および未処置；濃度  １０ｕＭ；期間：分化培地中で４日；細胞：Ｄｅｌ  ４８−５０；処置は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。
【０２６７】
【図１８】ＷＶ−２３１３〜ＷＶ−２３２０、およびＷＶ−２２２３〜ＷＶ−２２３０を含む、２０ｍｅｒまたは２５ｍｅｒの様々なオリゴヌクレオチドの配列および化学。
【０２６８】
【図１９】ヒト（Ｈ）ジストロフィン配列とマウス（Ｍ）ジストロフィン配列に対する、ＷＶ−２３１３〜ＷＶ−２３２０、およびＷＶ−２２２３〜ＷＶ−２２３０を含む、２０ｍｅｒまたは２５ｍｅｒの様々なオリゴヌクレオチドの配列の位置。
【０２６９】
【図２０】ジストロフィンのエクソン５１のスキップを誘導する様々なオリゴヌクレオチドの能力。対照：ＷＶ−９４２および未処置；濃度  １０ｕＭ；期間：分化培地中で４日；細胞：Ｄｅｌ  ４８−５０；処置は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。
【０２７０】
【図２１】図２１は、ＷＶ−９４２（ドリサペルセン）と比較した、ヒトジストロフィンのエクソン５１のスキップにおける２’−Ｆウィング、およびＰＯコアまたはＲｐコアのいずれかを有する立体的に純粋なオリゴヌクレオチドの有効性を示す。処置は１０μＭ、ジムノティック処置であった。
【０２７１】
【図２２】図２２は、ＷＶ−９４２と比較した、ヒトジストロフィンのエクソン５１のスキップにおける立体的に純粋なオリゴヌクレオチドの有効性を示す。２つの異なる投与量（３μＭおよび１０μＭ）のデータが提示される。左下は、２’−Ｆ修飾および２’−ＯＭｅ修飾の異なるパターンを有する立体不規則的物質である。右下は、立体的に純粋なオリゴヌクレオチドである。
【０２７２】
【図２３】図２３は、様々なオリゴヌクレオチドの有効性を示す；ＷＶ−９４２と比較した倍数変化が示されている。２つの異なる投与量（３μＭおよび１０μＭ）のデータが提示される。
【０２７３】
【図２４】図２４は、生物活性剤（非限定的な例として、オリゴヌクレオチド）への付加のためのＣＡ（炭酸脱水酵素）阻害剤の例、およびリンカーの例を示す。
【０２７４】
【図２５】図２５は、ヒトジストロフィンのエクソン５１のスキップにおける、脂質部分を含有するオリゴヌクレオチドのスキップ効率の例を示す。０．３μＭ〜３０μＭの異なる投与量のデータが提示される。概して濃度の上昇に伴い、スキップ効率が向上する。ＷＶ−３５４５（ＰＯおよびＣ６アミノリンカーによってステアリン酸と複合体化されたＷＶ−３４７３）およびＷＶ−３５４６（ＰＯおよびＣ６アミノリンカーによってツルビナル酸と複合体化されたＷＶ−３４７３）は、両方とも脂質部分を含有し、高い効率を示した。処置は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。実験を３回繰り返し、平均データを示した。
【０２７５】
【図２６】図２６は、いくつかの実施例で提供されるオリゴヌクレオチドが、試験された条件下ではｈＴＬＲ９アゴニスト活性を有さないことを示す。実験を３回繰り返し、平均データを示した。
【０２７６】
【図２７】図２７は、脂質部分を含有する、実施例で提供されるオリゴヌクレオチドが、ｈＴＬＲ９活性を効率的に減弱させ得る（そしてｈＴＬＲ９に拮抗する）ことを示す。示されるように、脂質（たとえばステアリン酸（ＷＶ−３５４５）またはツルビナル酸（ＷＶ−３５４６））とオリゴヌクレオチドの複合体（たとえばＷＶ−３４７３（ＷＶ−３５４５およびＷＶ−３５４６））は、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性を有意に増加させた。アゴニスト性オリゴヌクレオチドＯＤＮ２００６の濃度は、０．３μＭで一定に保たれた。各オリゴヌクレオチドは、以下の低減濃度で検証された：５、２．５、１．２５、０．６、０．３、０．１５および０．０７５μＭ（左から右）。処置は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。実験を３回繰り返し、平均データを示した。
【０２７７】
【図２８】図２８は、脂質部分を含有する、実施例で提供されるオリゴヌクレオチドが、ｈＴＬＲ９活性を効率的に減弱させ得る（そしてｈＴＬＲ９に拮抗する）ことを示す。示されるように、脂質（たとえばステアリン酸（ＷＶ−３５４５）またはツルビナル酸（ＷＶ−３５４６））とオリゴヌクレオチドの複合体（たとえばＷＶ−３４７３（ＷＶ−３５４５およびＷＶ−３５４６））は、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性を有意に増加させた。ｎｅｇ：陰性対照（緩衝液のみ）。ＯＤＮ２００６ｃ：ＣｐＧ配列をＧｐＣに置き換えたアゴニスト対照。ＰＭＯ：エテプリルセン（Ｅｔｅｐｌｉｒｓｅｎ）。アゴニスト性オリゴヌクレオチドＯＤＮ２００６の濃度は、０．３μＭで一定に保たれた。各オリゴヌクレオチドは、以下の低減濃度で検証された：５、２．５、１．２５、０．６、０．３、０．１５および０．０７５μＭ（左から右）。処置は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。実験を３回繰り返し、平均データを示した。
【０２７８】
【図２９】図２９は、様々な脂質を含有する実施例で提供されるオリゴヌクレオチドが、ＷＶ−９４２と比較し、スキップ効率を有意に改善できることを示す。３μＭ（右側のカラム）および１０μＭ（左側のカラム）の２つの投与量のデータを示す。処置は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。ＮＤ：未測定。
【０２７９】
【図３０】図３０は、ヒトジストロフィンのエクソン５１のスキップにおける、実施例で提供されるオリゴヌクレオチドののスキップ効率の例を示す。脂質複合体（ＷＶ−３５３４、ＷＶ−３５５３、ＷＶ−３５４６、およびＷＶ−４１０６）は、有意に効率を改善した。概して濃度の上昇に伴い、スキップ効率が向上する。１μＭ、３μＭ、１０μＭおよび１０μＭの４つの異なる投与量のデータを提示する。ＤＭＤ  ｄｅｌ４８−５０細胞を使用した。処置は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。
【０２８０】
【図３１Ａ】同上。図３１Ａ〜図３１Ｄ。図３１Ａ〜図３１Ｄは、様々な筋肉：腓腹筋（図３１Ａ）、三頭筋（図３１Ｂ）、心臓（図３１Ｃ）、および横隔膜（図３１Ｄ）におけるオリゴヌクレオチドの分布を示す。以下のオリゴヌクレオチドが検証された：ＷＶ−３４７３、ＷＶ−３５４５、およびＷＶ−３５４６。対照としてＷＶ−９４２。脂質部分を含有する実施例のオリゴヌクレオチドは１種以上の筋組織への分布が改善され、および／または対照と比較し、一定期間後にただちに除去され得た。
【図３１Ｂ】同上。
【図３１Ｃ】同上。
【図３１Ｄ】同上。
【発明を実施するための形態】
【０２８１】
１．  定義
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、以下の定義が適用される。本開示の目的に対し、化学元素は、元素の周期律表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って同定される。更に、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ及びＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２８２】
脂肪族：本明細書で使用される場合には、「脂肪族」は、完全に飽和した、もしくは１つ以上の不飽和単位を含む、直鎖状の（即ち、非分枝状の）または分枝状の、置換または非置換の炭化水素鎖、または完全に飽和した、もしくは１つ以上の不飽和単位（芳香族ではない）を含む、置換または非置換の単環式、二環式または多環式の炭化水素環、またはそれらの組み合わせを意味する。特に明記しない限り、脂肪族基は１〜１００個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は１〜９個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は１〜７個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。更に別の実施形態では、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含み、更に他の実施形態では、脂肪族基は１、２、３又は４個の脂肪族炭素原子を含む。好適な脂肪族基には、直鎖状の又は分枝状の、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基及びそれらのハイブリッドが含まれるが、これらに限定されない。
【０２８３】
アルケニル：本明細書で使用される用語「アルケニル」は、本明細書で定義されるように１つ又は複数の二重結合を有するアルキル基を指す。
【０２８４】
アルキル：本明細書で使用される用語「アルキル」は、当該技術分野で通常の意味を有し、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含み得る。いくつかの実施形態では、アルキルは１〜１００個の炭素原子を有する。ある実施形態では、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルはその主鎖中に約１〜２０個（例えば、直鎖の場合はＣ１−Ｃ２０、分枝鎖の場合はＣ２−Ｃ２０）、あるいは約１〜１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル環は、環が単環式、二環式又は多環式であるその環構造中に約３〜１０個の炭素原子、あるいは環構造中に約５、６又は７個の炭素を有する。一部の実施形態では、アルキル基は低級アルキル基であってもよく、低級アルキル基は１〜４個の炭素原子（例えば、直鎖低級アルキルの場合はＣ１−Ｃ４）を含む。
【０２８５】
アルキニル：本明細書で使用される用語「アルキニル」は、本明細書で定義されるように１つ又は複数の三重結合を有するアルキル基を指す。
【０２８６】
動物：本明細書において使用される場合、「動物」という用語は、動物界の任意のものを指す。一部の実施形態では、「動物」とは、任意の発達段階にあるヒトを指す。一部の実施形態では、「動物」とは、任意の発達段階にある非ヒト動物を指す。ある実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、および／またはブタ）である。一部の実施形態では、動物としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、および／または蠕虫類を挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、および／またはクローンであってもよい。
【０２８７】
抗体：「抗体」、「イムノグロブリン」という用語、およびその関連用語は、本明細書において使用される場合、主にプラズマ細胞により産生されるタンパク質（またはその断片、またはその生物活性断片）を指し、プラズマ細胞は、免疫系に使用され、特定の抗原、エピトープ、構造、病原体、核酸、およびその他の分子を認識、特定、ならびに／または中和する。一部の実施形態では、抗体は、有害な主体、いわゆる抗原の固有分子を、可変領域を介して認識する。一部の実施形態では、抗体としては、限定されないが、モノクローナル抗体（イムノグロブリンＦｃ領域を有する全長抗体を含む）、多エピトープ的特異性を有する抗体組成物、多特異性抗体（たとえば二特異性抗体、ダイアボディ、および一本鎖分子）、ならびに抗体断片が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、抗体は、たとえば実質的に均一な抗体群から取得される抗体などのモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗体はキメラ抗体であり、キメラ抗体は、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定種に由来する抗体中、または特定の抗体のクラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応配列と同一、または相同であり、一方で、当該鎖の残りの部分は、別種に由来する抗体中、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中、ならびにかかる抗体断片が望ましい生物活性を示す限りにおいてはかかる抗体断片中の対応配列と同一、または相同である。本明細書における対象のキメラ抗体としては、限定されないが、非ヒト霊長類（たとえば、旧世界ザルの類人猿など）に由来する可変ドメイン抗原結合配列とヒト定常領域配列を含有する「霊長類化」された抗体が挙げられるが、これに限定されない。一部の実施形態では、抗体断片は、そのままの抗体の一部、好ましくはそのままの抗体の抗原結合領域および／または可変領域を含有する。抗体断片の非限定的な例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｃ断片；ダイアボディ；直線状抗体；ナノボディ；抗体断片から形成された一本鎖抗体分子および多特異性抗体が挙げられる。一部の実施形態では、抗体は、５つのクラス、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭのうちのいずれかであってもよく、それらは各々、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと指定される重鎖を含むｍＲＮＡによりコードされ得る。一部の実施形態では、任意の抗体サブクラスが、全体または一部でコードされてもよく、および以下のサブクラスを含んでもよい：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２。様々な実施形態では、抗体を利用して、多くの治療領域の状態または疾患を治療することができ、当該治療領域としては、限定されないがたとえば血液、心血管、ＣＮＳ、中毒（抗毒素を含む）、皮膚、内分泌、消化管、医学画像、骨格筋、癌、免疫、呼吸器、感覚器、および抗感染の分野が挙げられる。一部の実施形態では、抗体は、抗体バリアントのいずれかであり、抗体バリアントとしては限定されないが、置換型バリアント、保存的アミノ酸置換、挿入バリアント、欠失バリアント、および／または共有結合性バリアントが挙げられる。１つの実施形態では、本明細書に開示される主要構築物および／またはｍｍＲＮＡは、イムノグロブリンＦｃ領域をコードしてもよい。別の実施形態では、主要構築物および／またはｍｍＲＮＡは、バリアントイムノグロブリンＦｃ領域をコードしてもよい。一部の実施形態では、主要構築物および／またはｍｍＲＮＡは、米国特許第８，２１７，１４７号に記載されるバリアントイムノグロブリンＦｃ領域を有する抗体をコードしてもよい。
【０２８８】
アンチセンスオリゴヌクレオチド：「アンチセンスオリゴヌクレオチド」または「ＡＳＯ」という用語は、本明細書において使用される場合、たとえばワトソンクリック塩基対形成または非ワトソンクリック塩基対形成により、オリゴヌクレオチドまたは同種のものが、たとえば別の核酸、修飾核酸または核酸アナログなどの標的分子にハイブリダイズすることを可能とさせる塩基配列もしくは同種のものを有する、含有する、またはからなるオリゴヌクレオチドまたは同種のものを指す。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的分子に対し完全に相補的、またはほぼ完全に相補的である。一部の実施形態では、本明細書に記載される、または当分野に公知のいずれかの型の任意のオリゴヌクレオチドをアンチセンスオリゴヌクレオチドとして使用することができる。様々な実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、様々な任意の生物機能において実施、または参与することができ、当該生物機能としては、ＲＮＡ干渉、ＲＮａｓｅＨ介在性切断、エクソンスキップ、エクソンスキップの阻害、主体（たとえばタンパク質、ＲＮＡ、タンパク質‐ＲＮＡ複合体、または任意のその他の分子）が別の核酸に結合することを増強もしくは阻害、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドにより実行される本明細書に記載される、もしくは当分野に公知の任意の他の生物機能が挙げられる。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅＨ介在性切断に参与するオリゴヌクレオチドである。たとえば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは配列特異的な様式で標的ｍＲＮＡの一部にハイブリダイズし、それにより当該ｍＲＮＡは、自身のＲＮａｓｅＨ切断の標的とされる。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的の野生型と変異アレルを識別することができる。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、変異アレルのＲＮａｓｅＨ介在性切断に特異的に参与するが、野生型アレルのＲＮａｓｅＨ介在性切断にはほとんど参与しない（たとえば、標的の野生型アレルのＲＮａｓｅＨ介在性切断には特異的に参与しない）。
【０２８９】
およそ：本明細書中で使用される場合、数に関連した場合の「およそ」または「約」という用語は、概して、特に明記もしくは特に文脈から明白でない限り、（かかる数が、０％より小さいまたは１００％を越える可能性がある値である場合を除き）当該数のいずれの方向（より大きいまたはより小さい）における、５％、１０％、１５％、または２０％の範囲内の数を含むととらえられる。一部の実施形態では、投与量に関連した場合の「約」という用語の使用は、±５／ｍｇ／ｋｇ／日を意味する。
【０２９０】
アプタマー：本明細書において使用される場合、「アプタマー」という用語は、核酸分子、たとえば高いアフィニティおよび特異性で特定の分子に結合することができるＲＮＡ、ＤＮＡまたはヌクレオチドアナログを含有する分子を指す（Ｅｌｌｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４６，８１８−２２（１９９０）；およびＴｕｅｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９，５０５−１０（１９９０））。様々な実施形態では、アプタマーに結合するリガンドとしては、限定されないが、たとえば薬剤などの低分子、代謝物、中間体、補因子、遷移状態アナログ、イオン類、金属類、核酸、および毒素が挙げられる。一部の実施形態では、アプタマーは、タンパク質、ペプチド、核酸、多糖類、糖たんぱく質、ホルモン、受容体、ならびにたとえば細胞壁および細胞膜などの細胞表面物質をはじめとする天然および合成のポリマーに結合してもよい。一部の実施形態では、アプタマーは、約１０〜約３００ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、アプタマーは、約３０〜約１００ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、広範な種々の分子に結合するアプタマーが作製される。これら各分子は、遺伝子発現の調節因子として使用することができる。一部の実施形態では、有機分子、ヌクレオチド、アミノ酸、ポリペプチド、細胞表面上の標的機能、イオン類、金属類、塩類、サッカリド類はすべて、各リガンドに特異的に結合し得るアプタマーの単離に適していることが示されている。たとえば、ヘキスト３３２５８などの有機染料は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏのアプタマー選択における標的リガンドとして使用されたことが報告されている（Ｗｅｒｓｔｕｃｋ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：２９６−２９８（１９９８））。ドーパミン、テオフィリン、スルホローダミンＢ、およびセロビオース等のその他の有機低分子もまた、アプタマー単離におけるリガンドとして報告されている。一部の実施形態では、たとえばカナマイシンＡ、リビドマイシン（ｌｉｖｉｄｏｍｙｃｉｎ）、トブラマイシン、ネオマイシンＢ、バイオマイシン、クロラムフェニコールおよびストレプトマイシンなどの抗生物質に対するアプタマーが単離される。低分子を認識するアプタマーの概要に関しては、Ｆａｍｕｌｏｋ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ９：３２４−９（１９９９）を参照のこと。一部の実施形態では、本発明のアプタマーに制御される核酸のアプタマーのリガンドは、細胞透過性の有機低分子である。翻訳に対し、汎阻害効果を有さない有機低分子をリガンドとして使用してもよい。低分子は、望ましいレベルの翻訳阻害を達成するために充分なｉｎ  ｖｉｖｏ持続性を示すこともできる。当該分子をスクリーニングして、たとえば経口投与後に生体利用が可能なものを特定することもできる。一部の実施形態では、リガンドは非毒性である。リガンドは任意で、たとえばステロイドをはじめとする薬剤であってもよい。一部の実施形態では、遺伝子発現の制御法の一部において、リガンドは薬理学的に不活性であってもよい。一部の実施形態では、リガンドは、細胞中のその存在が疾患または病的状態の指標であるポリペプチドである。他の実施形態では、アプタマーに対するリガンドは、たとえばクロラムフェニコールなどの抗生物質である。別の実施形態では、アプタマーのリガンドは、たとえばヘキスト３３２５８染料などの有機染料である。さらに別の実施形態では、リガンドは金属イオンであってもよい。特定の実施形態では、アプタマーに制御される核酸のアプタマードメインは、カフェインへの結合に反応する。一部の実施形態では、ＳＥＬＥＸとして知られている、公知のｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ（最も典型的にはｉｎ  ｖｉｔｒｏ）の選択技術を用いることにより、特定のリガンドに結合するようアプタマーが開発される（Ｅｌｌｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４６，８１８−２２（１９９０）；およびＴｕｅｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９，５０５−１０（１９９０））。アプタマーの作製方法は、たとえば米国特許第５，５８２，９８１号、ＰＣＲ国際特許出願公開ＷＯ００／２００４０、米国特許第５，２７０，１６３号、Ｌｏｒｓｃｈ  ａｎｄ  Ｓｚｏｓｔａｋ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３３：９７３（１９９４）、Ｍａｎｎｉｒｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３６：９７２６（１９９７）、Ｂｌｉｎｄ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６：３６０６−３６１０（１９９９）、Ｈｕｉｚｅｎｇａ  ａｎｄ  Ｓｚｏｓｔａｋ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３４：６５６−６６５（１９９５）、ＰＣＲ国際特許出願公開ＷＯ９９／５４５０６、ＷＯ９９／２７１３３、ＷＯ９７／４２３１７、および米国特許第５，７５６，２９１号にも記載されている。一部の実施形態では、アプタマーとして、以下のいずれかを標的とするものも挙げられる：ＶＥＧＦ、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）、第ＩＸａ因子、補体成分５（Ｃ５）、ＨＩＶ  Ｔａｔタンパク質、およびＨＩＶ  Ｒｅｖタンパク質。
【０２９１】
アリール：本明細書において使用される場合、単独で、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」内のより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、総計５〜３０個の環員を有する単環式、二環式、又は多環式環系を指し、系内の少なくとも１個の環は芳香族である。いくつかの実施形態では、アリール基は、総計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、又は多環式環系であり、系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、系中の各環は３〜７個の環員を含む。いくつかの実施形態では、アリール基はビアリール基である。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。本開示のいくつかの実施形態では、「アリール」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ビナフチル、アントラシル等を含み、１つ又は複数の置換基を有し得る芳香環系を指すが、これらに限定されない。また、本明細書で使用される用語「アリール」の範囲内に含まれるのは、芳香環が１個又は複数の非芳香環に縮合している基、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチル等である。いくつかの実施形態では、アリール基は、芳香環上にラジカル又は結合点を有する。
【０２９２】
生物活性剤：本明細書において使用される場合、「生物活性剤」という用語は、生物活性を有する、介在する、または参与する任意の主体（限定されないが、活性成分を含む）を指す。様々な実施形態では、生物活性剤は、有機または無機であってもよい。生物活性剤の非限定的な例としては、低分子、ペプチド、タンパク質、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の構成要素、炭水化物、治療剤、化学療法剤、ワクチン、核酸、および脂質が挙げられる。一部の実施形態では、生物活性剤としては、低分子、ペプチド（たとえば細胞浸透性ペプチド）、炭水化物（単糖、オリゴ糖、および多糖を含む）、タンパク質（核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド、またはタンパク質に連結された低分子、糖たんぱく質を含む）、ステロイド、核酸、脂質、ホルモン、もしくはそれらの組み合わせを含む無機分子または有機分子が挙げられ、それらはｉｎ  ｖｉｖｏで動物、限定されないが鳥類およびヒトを含む哺乳類に投与されたときに、生物学的効果を発揮する。一部の実施形態では、生物活性剤は、電荷を帯びている。一部の実施形態では、生物活性剤は、正の電荷を帯びている。一部の実施形態では、生物活性剤は、負の電荷を帯びている。一部の実施形態では、生物活性剤は、以下から選択される：１６−アルファフルオロエステラジオール、１６−アルファギトキシン、１６−エピエストリオール、１７−アルファジヒドロエキレニン、１７−アルファエストラジオール、１７−ベータエストラジオール、１７−ヒドロキシプロゲステロン、１−アルファ−ヒドロキシビタミンＤ２、１−ドデクピロリジノン（１−ｄｏｄｅｃｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）、２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、２ＣＷ、２’−ｎｏｒ−ｃＧＭＰ、３−イソブチルＧＡＢＡ、５−エチニルウラシル、６−ＦＵＤＣＡ、７−メトキシタクリン、アバメクチン、アバノキル、アベカーニル、アビラテロン、アブルカスト、アブルカストナトリウム、アカデシン、アカンプロセート、アカルボース、アセブトロール、アセサミド塩酸塩（Ａｃｅｃａｍｉｄｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アセクリジン、アセクロフェナエ、アセダプソン、アセグルタミドアルミニウム、アセマンナン、アセトアミノフェン、アセタゾラミド、アセトヘキサミド、アセトヒドロキサム酸、アセトメプレゲノール、マレイン酸アセトフェナジン、アセトスルホンナトリウム、塩化アセチルコリン、アセチルシステイン、アセチル−Ｌ−カルニチン、アセチルメタドール、アシフラン、アシピモックス、アシテマート、アシトレチン、アシビシン、アクラルビシン、アクラトニウム、塩酸アコダゾール（ａｃｏｄａｚｏｌｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アコニアジド、アクリゾルシン、アクリバスチン、アクロニン、アクチソミド、アクトジギン、アシクロビル、アシルフルベン、アダフェノキサート、アダパレン、アダパレン、アダタンセリン、塩酸アダタンセリン、アデシペノール、アデシペノール、アデホビル、アデルミドロール、アデメチオニン、アデノシン、アジナゾラム、塩酸アジフェイニン（ａｄｉｐｈｅｉｎｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アジポシン、アドゼレシン、���ドラフィニル、アドレナロン、アイルブタミン（ａｉｒｂｕｔａｍｉｎｅ）、アラセプリル、アラメシン（ａｌａｍｅｃｉｎ）、アラニン、アラプロクラート、アラプチド、アルベンダゾール、アルボラブリン（ａｌｂｏｌａｂｒｉｎ）、アルブテロール、アルブトイン、アルクロフェナク（ａｌｃｌｏｆｅｎａｅ）、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルクロキサ、アルデカルマイシン、アルデスロイキン、アルジオキサ、アレンドロン酸ナトリウム、アレンドロン酸、アレンテモール、臭化水素酸アレンテモール、塩酸アレタミン（ａｌｅｔａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩化アレウロニウム（ａｌｅｕｒｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アレキシジン、アルファカルシドール、塩酸アルフェンタニル、アルフゾシン、アルゲストンアセトニド、アルグルセラーゼ、アリフルラン、アリナスチン、アリパミド、アラントイン、アロバルビタール、アロプリノール、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アロニミド、アロセトロン、塩酸アロセトロン、アロブジン、アルペルチン、アルファアミラーゼ、アルファイドソン（ａｌｐｈａ  ｉｄｏｓｏｎｅ）、アルピデム、アルプラゾラム、塩酸アルプレノロール、塩酸アルプレノキシム、アルプロスタジル、アルレスタチンナトリウム、酒石酸アルタンセリン、アルテプラーゼ、アルチアジド、アルトレタミン、アルトロマイシンＢ、クエン酸アルベリンク（ａｌｖｅｒｉｎｃ  ｃｉｔｒａｔｅ）、アルビルセプトスドトクス（ａｌｖｉｒｃｅｐｔ  ｓｕｄｏｔｏｘ）、酢酸アマジノン、塩酸アマンタジン、アンバムスチン、アンボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）、アンブルチシン、アンブフィリン、アンブシド、アムシナファル、アムシノニド、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、塩酸アメダリン、アメロメタゾン、アメルトリド、アメセルギド、酢酸アメタントロン、メチル硫酸アメジニウム、アンフェブタモン、アンフェナクナトリウム、アムフルチゾール、アミシクリン、メシル酸アミデフリン、アミドックス、アミフロキサシン、アミホスチン、アミカシン、塩酸アミロライド、塩酸アミナクリン、アミノ安息香酸カリウム、アミノ安息香酸ナトリウム、アミノカプロン酸、アミノグルテチミド、アミノ馬尿酸ナトリウム、アミノレブリン酸、アミノフィリン、アミノレックス、アミノサリチル酸ナトリウム、アミノサリチル酸、アミオダロン、塩酸アミプリロース、塩酸アミキンシン、アミスルプリド、アミトラズ、塩酸アミトリプチリン、アンレキサノクス、アムロジピン、アモバルビタールナトリウム、アモジアキン、塩酸アモジアキン、アモロルフィン、アモキサピン、アモキシシリン、アンフェクロラール、硫酸アンフェタミン、アンホマイシン、アムホテリシンＢ、アンピシリン、アンピロキシカム、硫酸アンピジン、アムキナート、アムリノン、アミノン（ａｍｉｎｏｎｅ）、アムルビシン、アムサクリン、アミリン、アミチアミシン、酢酸アナゲストン、アナグレリド、アナキンラ、アナナイン、アナリチド、酢酸アナリチド、アナストロゾール、アナゾレンナトリウム、アンクロッド、アンドログラホリド、アンドロステンジオン、血管新生阻害剤、アンジオテンシンアミド、アニドキシム、アニレリジン、塩酸アニロパム、アニラセタム、アニロラク、臭化メチルアニソトロピン、アニストレプラーゼ、アニトラザフェン、アノルドリン、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、リン酸アンタゾリン、アンテルマイシン、アントラリン、アントラマイシン、抗アンドロゲン剤、アセダプソン、フェルバメート、抗エストロゲン剤、アンチネオプラストン、アンチピリン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アパドリン、アパファント、アパルシリンナトリウム、アパキシフィリン、アパゾン、アフィジコリングリシネート、アピキシフィリン（ａｐｉｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、塩酸アポモルフィン、アプラクロニジン、塩酸アプラクロニジン、アプラマイシン、アプリンジン、塩酸アプリンジン、アプロスラートナトリウム、アプロチニン、マレイン酸アプタザピン、アプチガネル、アプリン酸、アプリン酸、アラニジピン、アラノチン、アルバノプロスチル、アルベキシン（ａｒｂｅｋｉｃｉｎ）、アルビドール、塩酸アルブタミン、アルクロフェニン、アルデパリンナトリウム、アルガトロバン、アルギニン、タンニン酸アルギプレシン、アリルドン、アリピプラゾール、アロチノロール、アルピノシド（ａｒｐｉｎｏｃｉｄ）、アルテフレン、フマル酸アルチリド、アシマドリン、アスパラトン、アスパラギナーゼ、アスパラギン酸、アスパルトシン（ａｓｐａｒｔｏｃｉｎ）、アスペルフラン（ａｓｐｅｒｆｕｒａｎ）、アスピリン、アスポキシリン、アスプレリン（ａｓｐｒｅｌｉｎ）、アステミゾール、硫酸アストロマイシン、アスラクリン、アタメスタン、アテノロール、アテビルジン、アチパメゾール、マレイン酸アチプロシン（ａｔｉｐｒｏｓｉｎ  ｍａｌｅａｔｅ）、アトリド、アトルバスタチンカルシウム、アトシバン、アトバコン、アトペニンＢ、ベシル酸アトラクリウム、アトリムスチン、アトリノシトール、アトロピン、オーラノフィン、オーレオバシジンＡ、オーロチオグルコース、アビラマイシン、アボパルシン、アブリジン、アキシド（Ａｘｉｄ）、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザボン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｉｅ）、塩酸アザクロルジン、アザコナゾール、アザジラクチン（ａｚａｄｉｒａｃｈｔｉｎｅ）、二塩酸アザランスタット、フマル酸アザロキサン、マレイン酸アザナトル、アザニダゾール、アザペロン、アザリビン、アザセリン、アザセトロン、マレイン酸アザタジン、アザチオプリン、アザチオプリンナトリウム、アザトキシン、アザチロシン、アゼライン酸、アゼラスチン、アゼルニジピン、アゼピンドール、アゼテパ、アジミリド、アジスロマイシン、アズロシリン、アゾリミン、アゾセミド、アゾトマイシン、アズトレオナム、アズモレンナトリウム、塩酸バカンピシリン、バッカチンＩＩＩ、バシトラシン、バクロフェン、バコシドＡ、バコシドＢ、バクトボラミン、バラノール、バラジポン、バルヒマイシン、バロフロキサシン、バルサラジド、バンベルマイシン、バンブテロール、硫酸バメタン、塩酸バミフィリン、バミダゾール（ｂａｍｉｄａｚｏｌｅ）、バオフオシド１、バルマスチン（ｂａｒｍａｓｔｉｎｅ）、バルニジピン、バシファンギン（ｂａｓｉｆｕｎｇｉｎ）、塩酸バタノプリド、バテブラスト、マレ���ン酸バテラピン、バチマスタット、ボーベリシン、塩酸ベカントン、ベカプレルミン、ベクリコナゾール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベフロキサトン、ベインセラジド（ｂｅｉｎｓｅｒａｚｉｄｅ）、ベルホスジル、ベラドンナ、ベロキサミド、ベメセトロン、ベミトラジン、ベモラダン、塩酸ベナプリジン（ｂｅｎａｐｒｙｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラート、メシル酸ベンダカロール（ｂｅｎｄａｃａｌｏｌ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ベンダザック、ベンドロフルメチアジド、ベンフルメトール、ベニジピン、ベノルテロン、ベノキサプロフェン、ベノキサプロフェン、塩酸ベノキシネート、ベンペリドール、ベンタゼパム、ベンチロミド、ベヌレスタット、ベンズブロマロン、塩化ベンゼトニウム、塩酸ベンゼチミド、臭化ベンジロニウム、塩酸ベンズインドピリン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾカイン、ベンゾクロリン、塩酸ベンズオクタミン、ベンゾデパ、ベンゾイダゾキサン（ｂｅｎｚｏｉｄａｚｏｘａｎ）、ベンゾナテート、過酸化ベンゾイル、ベンゾイルパスカルシウム、ベンゾイルスタウロスポリン、ベンズキナミド、ベンズチアジド、ベンズトロピン、メシル酸ベンズトロピン、塩酸ベンジダミン、ベンジルペニシロイルポリリジン、ベプリジル、塩酸ベプリジル、ベラクタント、ベラプロスト、ベレフリン、ベルラフェノン、ベルトサミル、ベリスロマイシン、ベシピルジン、ベータ−アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベタメタゾン、ベタミプロン、ベタキソロール、塩酸ベタキソロール、塩化ベタネコール、硫酸ベタニジン、ベツリン酸、ベバントロール、塩酸ベバントロール、ベザフィブラート、ｂＦＧＦ阻害剤、塩酸ビアラミコール、ビアペネム、ビカルタミド、塩酸ビシファジン、塩酸ビクロジル（ｂｉｃｌｏｄｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ビジソミド、ビフェメラン、ビホナゾール、ビマカリム、ビミチル（ｂｉｍｉｔｈｉｌ）、ビンダリット、ビニラマイシン（ｂｉｎｉｒａｍｙｃｉｎ）、ビノスピロン、ビオキサロマイシンアルファ２、塩酸ビペナモール、ビペリデン、塩酸ビフェナミン、ビリペロン、ビサントレン、ビサラミル、ビスアジリジニルスペルミン、ビス−ベンゾイミダゾールＡ、ビス−ベンゾイミダゾールＢ、ビスナフィド、乳酸ビソブリン、ビソプロロール、ビスピリチオンマグスルフェクス（ｂｉｓｐｙｒｉｔｈｉｏｎｅ  ｍａｇｓｕｌｆｅｘ
）、ビストラミドＤ、ビストラミドＫ、ビストラテンＡ、ビチオノラートナトリウム、メシル酸ビトルテロール、ビバリルジン、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ジプロピオン酸ボランジオール、ボラステロン、ウンデシレン酸ボルデノン、ボルジン、ボレノール、ボルマンタラート、ボピンドロール、ボセンタン、ボキシジン、ブレフェルジン、ブレフラート、ブレキナルナトリウム、ブレタゼニル、トシル酸ブレチリウム（ｂｒｅｔｙｌｉｕｍ  ｂｏｓｙｌａｔｅ）、塩酸ブリフェンタニル、ブリモニジン、ブリノラーゼ、ブロクレシン、ブロクリナト（ｂｒｏｃｒｉｎａｔ）、ブロホキシン、マレイン酸ブロマドリン（ｂｒｏｍａｄｏｌｉｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）、ブロマゼパム、ブロムクロレノン、ブロメライン、ブロムフェナク、ブロミニジオン（ｂｒｏｍｉｎｉｄｉｏｎｅ）、ブロモクリプチン、塩酸ブロモジフェンヒドラミン、ブロモキサミド、ブロムペリドール、デカン酸ブロムペリドール、マレイン酸ブロムフェニルアミン（ｂｒｏｍｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ  ｂａｌｅａｔｅ）、ブロペラモール、ブロピリミン、ブロチゾラム、マレイン酸ブカミド（ｂｕｃａｍｉｄｅ  ｍａｌｅａｔｅ）、ブシンドロール、塩酸ブクリジン、ブクロマロン、ブデソニド、ブジピン、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、ブホルミン、ブメタミド（ｂｕｍｅｔａｍｉｄｅ）、ブナプロラスト、ブナゾシン、塩酸ブノロール、ブピコミド、塩酸ブピバカイン、塩酸ブプレノルフィン、塩酸ブプロピオン、ブラマート、酢酸ブセレリン、塩酸ブスピロン、ブスルファン、ブタバルビタール、ブタセチン、塩酸ブタクラモール、ブタルビタール、ブタンベン、クエン酸ブタミラート、ブタペラジン、ブタプロスト、ブテドロナート四ナトリウム（ｂｕｔｅｄｒｏｎａｔｅ  ｔｅｔｒａｓｏｄｉｕｍ）、ブテナフィン、ブテリジン、ブチオニンスルホキシイミン、ブチカシン、ブチルフェニン、硫酸ブチロシン、ブチキシラート（ｂｕｔｉｘｉｒａｔｅ）、プロピオン酸ブチキソコルト、硝酸ブトコナゾール、ブトナート、ブトパミン、塩酸ブトプロジン、ブトルファノール、塩酸ブトキサミン、塩酸ブトリプチリン、カクチノマイシン、カデキソマーヨウ素、カフェイン、カラノリドＡ、カルシフェジオール、カルシポトリエン、カルシポトリオール、カルシトニン、カルシトリオール、ウンデシレン酸カルシウム、カルホスチンＣ、カルステロン、カンベンダゾール、カモナグレル、カンプトテシン誘導体、カナリアポックスＩＬ−２、カンデサルタン、カンジシジン、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、カニグリボース（ｃａｎｉｇｌｉｂｏｓｅ）、カンレノ酸カリウム、カンレノン、カペシタビン、カポベン酸ナトリウム、カポベン酸、硫酸カプレオマイシン、カプロマブ、カプサイシン、カプトプリル、カプリド、カラセミド、カルバコール、カルバドクス、カルバマゼピン、過酸化カルバミド、ラウリル硫酸カルバンテル、カルバスピリンカルシウム（ｃａｒｂａｓｐｉｒｉｎ  ｃａｌｃｉｕｍ）、カルバゼラン、カルバゾマイシン  Ｃ、カルベニシリンカリウム、カルベノキソロンナトリウム、カルベチマー（ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）、カルベトシン、カルビドパ、カルビドパ−レボドパ、マレイン酸カルビノキサミ���、塩酸カルビフェン、カルボクロラール、カルボシステイン、カルボール−フクシン、カルボプラチン、カルボプロスト、カルボビル、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、カルボキシメチル化ベータ−１，３−グルカン、塩酸カルブテロール、ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３、クエン酸カルフェンタニル、カリソプロドール、カルマンタジン、カルムスチン、ＣＡＲＮ  ７００、カミダゾール（ｃａｍｉｄａｚｏｌｅ）、カロキサゾン、カルペリチド、マレイン酸カルフェナジン、カプロフェン、コハク酸カルサトリン、カルタゾラート、カルテオロール、塩酸カルテオロール、軟骨由来阻害剤、塩酸カルビシン、カルモナムナトリウム、カルベジロール、カルボトロリン、塩酸カルボトロリン、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、カウルモナム（ｃａｕｒｕｍｏｎａｍ）、セバラセタム、セクロピンＢ、セデフィンゴール、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファパロール、セファトリジン、セファザフルールナトリウム、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペンピボキシル、セフダロキシムペンテキシルトシレート（ｃｅｆｄａｌｏｘｉｍｅ  ｐｅｎｔｅｘｉｌ  ｔｏｓｉｌａｔｅ）、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフェピム、セフェタメト、セフェテコール、セフィキシム、セフルプレナム、塩酸セフィメノキシム（ｃｅｆｉｎｅｎｏｘｉｍｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セフィネタゾール（ｃｅｆｉｎｅｔａｚｏｌｅ）、セフミンロクス（ｃｅｆｍｉｎｌｏｘ）、セフォジジム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォラニド（ｃｅｆｏｒａｍｉｄｅ）、セフォセリス、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソン、セフロキシム、セラストロール、セリカリム、セリプロロール、セパシジインＡ（ｃｅｐａｃｉｄｉｉｎｅ  Ａ）、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロチンナトリウム、セファピリンナトリウム、セフラジン、セリクラミン、セリバスタチン、セロナプリル、セルトパリンナトリウム、セルレチド、セタベンナトリウム、塩化セタルコニウム、塩酸セタモロール（ｃｅｔａｍｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セチエジル、セチリジン、セトフェニコール、塩酸セトラキサート、セトロレリクス、塩化セチルピリジニウム、ケノジオール、塩酸クロフェジアノール、クロラールベタイン、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロルダントイン、クロルジアゼポキシド、グルコン酸クロルヘキシジン、クロリン、酢酸クロルマジノン、クロロオリエンチシンＡ、塩酸クロロプロカイン、クロロプロパミド（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、クロロキン、クロロキノキサリンスルホンアミド、クロロチアジド、クロロトリアニセン、クロロキシン、クロロキシレノール、カルバミン酸クロルフェネシン、マレイン酸クロルフェニラミ��、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルプロチキセン、重硫酸クロルテトラサイクリン、クロルタリドン、クロルゾキサゾン、コレスチラミン樹脂、塩酸クロモナール、シベンゾリン、シカプロスト、塩酸シクラフリン、シクラジンドール、シクレソニド、シクレタニン、シクロピロクス、シクロプロフェン、シクロプロロール、シドホビル、塩酸シドキセピン（ｃｉｄｏｘｅｐｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シフェンリン、シグリタゾン、塩酸シラドパ、シランセトロン、シラスタチンナトリウム、シラザプリル、シルニジピン、メシル酸シロバミン（ｃｉｌｏｂａｍｉｎｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、シロブラジン、シロフンギン、シロスタゾール、シマテロール、シメチジン、臭化シメトロピウム、シナルカスト、塩酸シナンセリン、マレイン酸シネパゼト、シンフルミド、シンゲストール、シニタプリド、シンナメドリン、シンナリジン、シノラゼパム、シノキサシン、シンペレン、シンロミド、シンタゾン、シントリアミド、シオテロネル、シパムフィリン、コハク酸シプレファドール、シプロシノニド、シプロフィブラート、シプロフロキサシン、シプロステン、シラマドール、シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）、シサプリド、ベシル酸シサトラクリウム、シスコナゾール（ｃｉｓｃｏｎａｚｏｌｅ）、シスプラチン、ｃｉｓ−ポルフィリン、シスチネキシン（ｃｉｓｔｉｎｅｘｉｎｅ）、シタロプラム、シテナミド、シチコリン、シトレアミシンアルファ、クラドリビン、塩酸クラモキシキン、クラリスロマイシン、クラウセンアミド、クラブラン酸カリウム、クラゾラム、クラゾリミン、クレボプリド、クレマスチン、マレイン酸クレンチアゼム、臭化クリジニウム、クリナフロキサシン、クリンダマイシン、クリオキノール、クリオキサミド（ｃｌｉｏｘａｍｉｄｅ）、クリプロフェン、クロバザム、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸クロコルトロン、クロダノレン、塩酸クロダゾン、クロドロン酸、クロファジミン、クロフィブラート、リン酸クロフィリウム、酢酸クロゲストン、リン酸クロマクラン、酢酸クロメゲストン、クロメテロン（ｃｌｏｍｅｔｈｅｒｏｎｅ）、クロメチアゾール、クロミフェン類似体、クロミノレックス、クロミフェン、塩酸クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロニトラート、クロニキセリル、クロニキシン、クロパミド、クロペンチキソール、塩酸クロペリドン、クロピドグレル、クロピモジド、メシル酸クロピパザン、クロピラク、クロプレドノール、クロプロステノールナトリウム、クロラゼプ酸二カリウム、クロレタート、クロレキソロン、塩酸クロロペロン、塩酸クロルプレナリン、クロルスロン、塩酸クロルテルミン、クロサンテル、アセツル酸クロシラミン、クロチアピン、マレイン酸クロチキサミド、プロピオン酸クロチカソン、クロトリマゾール、クロキサシリンベンザチン、クロキシキン、クロザピン、コカイン、コクシジオイジン、コデイン、コドキシム、コルヒチン、コレスチミド、塩酸コレスチポール、コレストロン（ｃｏｌｅｓｔｏｌｏｎｅ）、コルホルシン、パルミチン酸コルホスセリル、コリスチメタン酸ナトリウム（Ｃｏｌｉｓｔｉｍｅｔｈａｔｅ  Ｓｏｄｉｕｍ）、硫酸コリスチン、��リスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、メシル酸コルテロール、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コンプレスタチン、コナゲニン、塩酸コノルホン（ｃｏｎｏｒｐｈｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、コンチグナステロール、コントルトロスタチン（ｃｏｎｔｏｒｔｒｏｓｔａｔｉｎ）、酢酸コルメタソン、コルチコレリンオーバイントリフルテート、コルチコトロピン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、コルトドキソン、コサラン、コスタトリド、コシントロピン、コチニン、クマジン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ）、クーママイシン（Ｃｏｕｍｅｒｍｙｃｉｎ）、クランベシジン８１６、クリルバスタチン、クリスナトール、クロミトリルナトリウム（ｃｒｏｍｉｔｒｉｌｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、クロモリンナトリウム、クロタミトン、クリプトフィシン８、ククマリオシド（ｃｕｃｕｍａｒｉｏｓｉｄ）、クプリミキシン（ｃｕｐｒｉｍｙｘｉｎ）、クラシンＡ、硫酸カードラン、キュリオシン（ｃｕｒｉｏｓｉｎ）、シクラシリン、シクラゾシン、シクラゾシン、環状ＨＰＭＰＣ、シクリンドール、マレイン酸シクリラミン、シクリジン、シクロベンダゾール、シクロベンザプリン、シクロブトＡ、シクロブトＧ、シクロカプロン（ｃｙｃｌｏｃａｐｒｏｎ）、パモ酸シクログアニル、シクロヘキシミド、シクロペンタアントラキノン、シクロペンチアジド、塩酸シクロペントラート、塩酸シクロフェナジン、シクロホスファミド、シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）、シクロプロパン、シクロセリン、シクロシン、シクロスポリン、シクロチアリジン、シクロチアジド、シクロチアゾマイシン、シヘプタミド、シペマイシン、塩酸シペナミン、シプラゼパム、塩酸シプロヘプタジン、塩酸シプロリドール、シプロテロン、シプロキシミド、システアミン、塩酸システイン、シスチン、シタラビン、塩酸シタラビン、シタラビンオクホスファート、サイトカラシンＢ、細胞溶解因子、シトスタチン、ダカルバジン、ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）、ダクチミシン、ダクチノマイシン、ダイゼイン、トシル酸ダレダリン、ダルホプリスチン、ダルテパリンナトリウム、ダルトロバン、ダルバスタチン、ダナパロイド、ダナゾール、ダントロレン、ダフノドリンＡ（ｄａｐｈｌｎｏｄｏｒｉｎ  Ａ）、ダピプラゾール、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）、塩酸ダポキセチン、ダプソン、ダプトマイシン、ダルグリタゾンナトリ
ウム、ダリフェナシン、ダルルシンＡ、ダロジピン、ダルシドミン（ｄａｒｓｉｄｏｍｉｎｅ）、塩酸ダウノルビシン、マレイン酸ダザドロール、塩酸ダゼピニル、ダズメグレル、フマル酸ダゾプリド、塩酸ダゾキシベン、硫酸デブリソキン、デシタビン、デフェリプロン、デフラザコート、デヒドロコール酸、デヒドロジデムニンＢ、デヒドロエピアンドロステロン、デラプリル、塩酸デラプリル、メシル酸デラビルジン、デレクアミン、デルファプラジン（ｄｅｌｆａｐｒａｚｉｎｅ）、酢酸デルマジノン、デルモピノール、デルフィニジン、臭化デメカリウム、デメクロサイクリン、デメサイクリン、デモキセパム、デノフンギン（ｄｅｎｏｆｕｎｇｉｎ）、デオキシピリジノリン、デパコテ（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）、デプロドン、デプロスチル、デプシドマイシン（ｄｅｐｓｉｄｏｍｙｃｉｎ）、デラムシクラン、硫酸デルマタン、デスシクロビル、デシノロンアセトニド、デスフルラン、塩酸デシプラミン、デシルジン、デスラノシド、デスロレリン、デスモプレシン、デソゲストレル、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキソアミオダロン、酢酸デスオキシコルチコステロン、重酒石酸デタジミウム、塩酸デテレノール、酢酸デチレリックス、デバゼピド、デキサメタゾン、デキサミソール、マレイン酸デクスブロムフェニラミン、マレイン酸デクスクロルフェニラミン、塩酸デクスクラモール、デキセチミド、塩酸デクスフェンフルラミン、デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、デキシマフェン（ｄｅｘｉｍａｆｅｎ）、デキシバカイン、デクスケトプロフェン、デクスロキシグルミド、デクスメデトミジン、デキソルマプラチン（ｄｅｘｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）、塩酸デキソキサドロール、デクスパンテノール、デクスペメドラク、塩酸デクスプロプラノロール、デクスラゾキサン、デキスソタロール（ｄｅｘｓｏｔａｌｏｌ）、２−硫酸デキストリン、デキストロアンフェタミン、デキストロメトルファン、塩酸デキストロルファン、デキストロチロキシンナトリウム、デクスベラパミル、デザグアニン、デジナミド、デゾシン、塩酸ジアセトロール（ｄｉａｃｅｔｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シクラミン酸ジアモカイン、ジアパミド、ジアトリゾ酸メグルミン、ジアトリゾ酸、ジアベリジン、ジアゼパム、ジアジクオン、ジアゾキシド、塩酸ジベンゼピン、ジベンゾチオフェン、ジブカイン、ジクロルボス（ｄｉｃｈｌｉｏｒｖｏｓ）、ジクロラルフェナゾン、ジクロルフェナミド、ジシレノン、ジクロフェナクナトリウム、ジクロキサシリン、ジクラニン（ｄｉｃｒａｎｉｎ）、ジクマロール、塩酸ジシクロミン、ジダノシン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエネストロール、ジエノゲスト、クエン酸ジエチルカルバマジン、ジエチルホモスペルミン、ジエチルノルスペルミン、塩酸ジエチルプロピオン、ジエチルスチルベストロール、塩酸ジフェノキシミド、ジフェノキシン、二酢酸ジフロラゾン、塩酸ジフロキサシン、塩酸ジフルアニン、ジフルコルトロン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジギタリス、ジギトキシン、ジゴキシン、塩酸ジヘキシベリン、ジヒドレキシジン、ジヒドロ−５−アザシチジン、重酒石酸ジヒドロ���デイン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロテストステロン、硫酸ジヒドロストレプトマイシン、ジヒドロタキステロール、ジヒドロタキソール、９−、ジランチン（９−，Ｄｉｌａｎｔｉｎ）、塩酸ジレバロール、塩酸ジルチアゼム、ジメファダン、塩酸ジメフリン、ジメンヒドリナート、ジメルカプロール、ジメタジオン、マレイン酸ジメチンデン、ジメチステロン、ジメチルプロスタグランジン  Ａ１、ジメチルスルホキシド、ジメチルホモスペルミン、ジミラセタム、塩酸ジモキサミン、ジノプロスト、ジノプロストン、塩酸ジオキサドロール、ジオキサマイシン、クエン酸ジフェンヒドラミン、ジフェニドール、塩酸ジフェノキシラート、ジフェニルスピロムスチン（ｄｉｐｈｅｎｙｌ  ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、塩酸ジピベフリン（ｄｉｐｉｖｅｆｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ジピベフリン、ジフェンシプロン（ｄｉｐｌｉｅｎｃｙｐｒｏｎｅ）、ジプラフェノン、ジプロピルノルスペルミン（ｄｉｐｒｏｐｙｌｎｏｒｓｐｅｒｍｉｎｅ）、ジピリダモール、ジピリチオン、ジピロン、ジリスロマイシン、ディスコデルモリド、ジソブタミド、ジソフェニン、ジソピラミド、ジソキサリル、ジスルフラム（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｍ）、ジテキレン、ジバルプロエクスナトリウム、マレイン酸ジゾシルピン、ドブタミン、ドカルパミン、ドセベノン、ドセタキセル、ドコナゾール、ドコサノール、ドフェチリド、ドラセトロン、エバスチン、エビラチド、エブロチジン、エブセレン、エカバピド、エカベト、  エカドトリル、エクジステロン（ｅｃｄｉｓｔｅｒｏｎ）、エキセチン（ｅｃｈｉｃｅｔｉｎ）、エキスタチン、ヨウ化エコチオファート、マレイン酸エクラナミン（ｅｃｌａｎａｍｉｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）、エクラゾラスト、エコムスチン、エコナゾール、エクテイナシジン７２２、エダラボン、エダトレキサート、エデルホシン、酢酸エジホロン、エドバコマブ（ｅｄｏｂａｃｏｍａｂ）、エドクスジン、エドレコロマブ、塩化エドロホニウム、酢酸ヒドロキシプロゲステロン（ｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、エフェガトラン、エフロールニチン、エホニジピン、エグアルセン（ｅｇｕａｌｃｅｎ）、エラントリン、エルカトニン（ｅｌｅａｔｏｎｉｎ）、エレメン、エレトリプタン、エルゴジピン、エリプロジル、エルサミトルシン、エルテナエ（ｅｌｔｅｎａｅ）、エルカイン、エマルカリム（ｅｍａｌｋａｌｉｍ）、エメダスチン、塩酸エメチン、エミグリタート、トシル酸エミリウム、エミテフル、エモクタキン（ｅｍｏｃｔａｋｉｎ）、塩酸エナドリン、エナラプリル、エナラプリラト、エナルキレン、エナザドレム、エンシプラート、メシル酸エンドララジン、エンドリソン、エンフルラン、エングリタゾン、エニルコナゾール、エニソプロスト、エンリモマブ（ｅｎｌｉｍｏｍａｂ）、エンロプラチン（ｅｎｌｏｐｌａｔｉｎ）、エノフェラスト、エノリカムナトリウム（ｅｎｏｌｉｃａｍ  ｓｏｄｉｕｍ）、エノキサシン、エノキサシン、エノキサパリンナトリウム、エノキサパリンナトリウム、エノキシモン、リン酸エンピロリン、エンプロフィリン、エンプロマート、エンタカポン、エンテロスタチン、エンビラデン、エンビロキシム、エ��ェドリン、エピシリン、エピメストロール、エピネフリン、ホウ酸エピネフリル、エピプロピジン、エピリゾール、エピルビシン、塩酸エピテトラサイクリン、エピチアジド、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポプロステロール、エポプロステロールナトリウム、エポキシメクスレノン、エプリステリド、エプロサルタン、エプタスチグミン、エキレニン、エキリン、エルブロゾール、エルドステイン、メシル酸エルゴロイド、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エルセンチリド、エルソフェルミン（ｅｒｓｏｆｅｒｍｉｎ）、エリスリトール、四硝酸エリスリチル、エリスロマイシン、塩酸エスモロール、塩酸エソルビシン、塩酸エスプロキン、エスタゾラム、エストラジオール、エストラムスチン、エストラムスチンアナログ、臭化水素酸エストラジノール、エストリオール、エストロフラート、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エストロゲン、エステル化結合型エストロゲン、エストロン、エストロピペート、エスプロン、塩酸エタフェドリン、エタニダゾール、エタンテロール（ｅｔａｎｔｅｒｏｌ）、エタロテン、塩酸エタゾレート、エテロバルブ、エタシジン（ｅｔｈａｃｉｚｉｎ）、エタクリン酸ナトリウム、エタクリン酸、塩酸エタンブトール、エタミバン、オレイン酸エタノールアミン、エトクロルビノール、エーテル、エチニルエストラジオール、ヨード化ケシ油エチルエステル、エチオナミド、硝酸エトナム、塩酸エトプロパジン、エトスクシミド、エトトイン、塩酸エトキサゼン、エチベンズトロピン、塩化エチル、エチルジブナート、エチルエストレノール、エチノジオール（ｅｔｈｙｎｄｉｏｌ）、エチネロン、二酢酸エチノジオール、エチベンダゾール（ｅｔｉｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、エチドカイン、エチドロン酸二ナトリウム、エチドロン酸、エチフェニン、塩酸エチンチジン、エチゾラム、エトドラク、エトフェナマート、塩酸エトホルミン、エトミデート、エトノゲストレル、塩酸エトペリドン、エトポシド、エトプリン、塩酸エトキサドロール、エトゾリン、エトラバミン（ｅｔｒａｂａｍｉｎｅ）、エトレチナート、酢酸エトリプタミン、塩酸オイカトロピン、オイゲノール、塩酸オイプロシン、エベミノミシン（ｅｖｅｍｉｎｏｍｉｃｉｎ）、エキサメタジム、エキサモレリン（ｅｘａｍｏｒｅｌｉｎ）、塩酸エキサプロロール、エキセメスタン、エゼチミブ（ｅｘｅｔｉｍｉｂｅ）、エストロン、エストロピペート、エスプロン、塩酸エタフェドリン、エタニダゾール、エタンテロール（ｅｔａｎｔｅｒｏｌ）、エタロテン、塩酸エタゾレート、エテロバルブ、エタシジン（ｅｔｈａｃｉｚｉｎ）、エタクリン酸ナトリウム、エタクリン酸、塩酸エタンブトール、エタミバン、オレイン酸エタノールアミン、エトクロルビノール、エーテル、エチニルエストラジオール、ヨード化ケシ油エチルエステル、エチオナミド、硝酸エトナム、塩酸エトプロパジン、エトスクシミド、エトトイン、塩酸エトキサゼン、エチベンズトロピン、塩化エチル、エチルジブナート、エチルエストレノール、エチノジオール（ｅｔｈｙｎｄｉｏｌ）、エチネロン、二酢酸エチノジオール、エチベンダゾール（ｅｔｉｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、エチドカイン、��チドロン酸二ナトリウム、エチドロン酸、エチフェニン、塩酸エチンチジン、エチゾラム、エトドラク、エトフェナマート、塩酸エトホルミン、エトミデート、エトノゲストレル、塩酸エトペリドン、エトポシド、エトプリン、塩酸エトキサドロール、エトゾリン、エトラバミン（ｅｔｒａｂａｍｉｎｅ）、エトレチナート、酢酸エトリプタミン、塩酸オイカトロピン、オイゲノール、塩酸オイプロシン、エベミノミシン（ｅｖｅｍｉｎｏｍｉｃｉｎ）、エキサメタジム、エキサモレリン（ｅｘａｍｏｒｅｌｉｎ）、塩酸エキサプロロール、エキセメスタン、ファドロゾール、フェリエフンギン、ファムシクロビル、ファモチジン、ファンプリジン、ファントファロン、塩酸ファントリドン、ファロペネム、ファシドトリル、ファスジル、ファザラビン、フェドトジン、フェルバメート、フェルビナク、フェロジピン、フェリプレシン、フェナラミド、フェナモール、フェンベンダゾール、フェンブフェン、フェンシブチロール、フェンクロフェナク、フェンクロニン、フェンクロラク、フェンドサール、フェネストレル、塩酸フェネチリン、塩酸フェンフルラミン、フェンガビン、フェニミド、フェニソレックス、塩酸フェンメトゾール、フェンメトラミド、フェノバム、硫酸フェノクチミン、フェノフィブラート、フェノルドパム、フェノプロフェン、フェノテロール、フェンピパロン、塩酸フェンプリナスト、フェンプロスタレン、フェンキゾン、フェンレチニド、フェンスピリド、クエン酸フェンタニル、フェンチアザク、フェンチクロール、フェンチコナゾール、塩酸フェニリポール、フェプラジノール、フェルピホサートナトリウム、フェリステン、フェリキサン（ｆｅｒｒｉｘａｎ）、乾燥硫酸第一鉄、フェルモキシデス、フェルモクシル、塩酸フェトキシラート、フェキソフェナジン、フマル酸フェゾラミン、フィアシタビン、フィアルリジン、フィブリノーゲンＩ  １２５、フィルグラスチム、フィリピン、フィナステリド、マレイン酸フラボジロール、フラボピリドール、塩酸フラボキサート、フラザロン、フレカイニド（ｆｌｅｃａｍｉｄｅ）、フレロブテロール、フレロキサシン、フレシノキサン、硫酸フレストロール、フレタゼパム、フレゼラスチン、フロブフェン、フロクタフェニン、フロモキセフ、フロルジピン、フロルフェニコール、フロリフェニン、フロサチジル、フロセキナン、フロキサシリン、フロクスウリジン、フルアステロン、
フルアザコート、塩酸フルバニラート、フルベンダゾール、フルシンドール、フルクロロニド、フルコナゾール、フルシトシン、フルダラニン、リン酸フルダラビン、塩化フルダゾニウム、フルデオキシグルコースＦ  １８、フルドレックス、酢酸フルドロコルチゾン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルマゼニル、フルメシノール、フルメキン、フルメリドン（ｆｌｕｍｅｒｉｄｏｎｅ）、フルメタゾン、フルメトラミド、フルメザピン、フルミノレックス、フルミゾール、フルモキソニド、フルナリジン、フルニダゾール、フルニソリド、フルニトラゼパム、フルニキシン、フルオカルシトリオール（ｆｌｕｏｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオレセイン、塩酸フルオロダウノルビシン、フルオロドーパＦ１８、フルオロメトロン、フルオロウラシル、塩酸フルオトラセン、フルオキセチン、フルオキシメステロン、フルパロキサン、フルペラミド、酢酸フルペロロン、デカン酸フルフェナジン、フルピルチン、フルプレドニソロン、フルプロクアゾン、フルプロステノールナトリウム、フルクアゾン、塩酸フルラドリン、フルランドレノリド、塩酸フルラゼパム、フルルビプロフェン、フルレトフェン、フルリスロマイシン、フルオロシタビン（ｆｌｕｏｒｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フルオロファミド（ｆｌｕｏｒｏｆａｍｉｄｅ）、酢酸フルオロゲストン、フルロチル、フルオロキセン、フルスピペロン、フルスピリレン、プロピオン酸フルチカゾン、フルトリマゾール、フルトロリン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、フルボキサミン、フルジナミド、葉酸、濾胞調節タンパク質、フォリクロスタチン（ｆｏｌｌｉｃｕｌｏｓｔａｔｉｎ）、フォメピゾール、メシル酸ホナジン、フォラサルタン、ホルフェニメクス（ｆｏｒｆｅｎｉｍｅｘ）、ホルフェニルメクス（ｆｏｒｆｅｎｉｒｍｅｘ）、ホルメスタン、ホルモコータル、ホルモテロール、ホサリラート、ホサゼパム、ホスカルネットナトリウム、ホスホマイシン、ホスホネットナトリウム、ホシノプリル、ホシノプリラト、ホスフェニトイン（ｆｏｓｐｈｅｎｙｌｏｉｎ）、ホスキドン、ホステジル、ホストリエシン、ホテムスチン、塩基性フクシン、フモキシシリン、フンギマイシン（ｆｕｎｇｉｍｙｃｉｎ）、フラプロフェン、フラゾリドン、塩化フラゾリウム、フレグレラートナトリウム、フロブフェン、フロダゾール、フロセミド、フシジン酸ナトリウム、フシジン酸、ガバペンチン、ガドベン酸ジメグルミン、ガドベン酸、ガドブトロール、ガドジアミド、ガドリニウムテキサフィリン、ガドペンテト酸ジメグルミン（ｇａｄｏｐｅｎｔｅｔａｔｅ  ｄｉｍｅｇｉｕｍｉｎｅ）、ガドテル酸、ガドテリドール、ガドベルセタミド、ガランタミン、ガルダンセトロン（ｇａｌｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、塩酸ガルダンセトロン、ガラミントリエチオジド、硝酸ガリウム、ガロパミル、ガロシタビン、ガンフェキシン（ｇａｍｆｅｘｉｎｅ）、ガモレン酸、ガンシクロビル、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムカジオール、ゲムシタビン、ゲメプロスト、ゲムフィブロジル、硫酸ゲンタマイシン、ゲンチアナバイオレット、ゲピロン、ゲスタクロン、��ストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、塩酸ゲボトロリン、ギリソパム、グラスピモド（ｇｌａｓｐｉｍｏｄ）、グラウコカリキシンＡ（ｇｌａｕｃｏｃａｌｙｘｉｎ  Ａ）、グレマンセリン、グリアミリド、グリボルヌリド、グリセタニルナトリウム、グリフルミド、グリメピリド、グリピジド、グロキシモナム（ｇｌｏｘｉｍｏｎａｍ）、グルカゴン、  グルタピロン、グルタチオン阻害剤、グルテチミド、グリブリド、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、グリコプリル（ｇｌｙｃｏｐｒｉｌ）、グリコピロレート、グリヘキサミド、グリミジンナトリウム、グリオクタミド、グリパラミド、コロイド金Ａｕ  １９８、ゴナドクトリニン（ｇｏｎａｄｏｃｔｒｉｎｉｎｓ）、ゴナドレリン、ゴナドトロピン、ゴセレリン、グラミシジン、グラニセトロン、グレパフロキサシン、グリセオフルビン、グアイアパート、グアイシリン、グアナベンズ、酢酸グアナベンズ、硫酸グアナドレル、グアンシジン、一硫酸グアネチジン、塩酸グアンファシン、硫酸グアニソキン、硫酸グアノクロル、塩酸グアノクチン、グアノキサベンズ、硫酸グアノキサン、硫酸グアノキシフェン（ｇｕａｎｏｘｙｆｅｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、三塩酸グスペリムス、ハラゼパム、ハルシノニド、ハリコンドリンＢ、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロファントリン、塩酸ハロファントリン、ハロフェナート、臭化水素酸ハロフジノン、ハロモン、ハロペミド（ｇａｌｏｐｅｍｉｄｅ）、ハロペリドール（ｇａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ハロプレドン、ハロプロゲステロン、ハロプロジン、ハロタン、ハルキノール、ハマイシン、ヒト閉経期ゴナドトロピン（ｈａｎ  ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎｓ）、ハトマミシン、ハトマルビギンＡ、ハトマルビギンＢ、ハトマルビギンＣ、ハトマルビギンＤ、ヘパリンナトリウム、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘタシリン、臭化ヘテロニウム（ｈｅｔｅｒｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、ヘキサクロロフェン：過酸化水素、臭化ヘキサフルオレニウム、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヘキセジン、ヘキソベンジン、硫酸ヘキソプレナリン、ヘキシルレゾルシノール、リン酸ヒスタミン、ヒスチジン、ヒストプラスミン、ヒストレリン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸ホキジル、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒカントン、塩酸ヒドララジン、ヒドララジンポリスチレックス（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ  ｐｏｌｉｓｔｉｒｅｘ）、ヒドロクロロチアジド、重酒石酸ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロフルメチアジド、塩酸ヒドロモルホン、臭化水素酸ヒドロキシアンフェタミン、硫酸ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシフェナメート、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシ尿素、塩酸ヒドロキシジン、ヒメクロモン、ヒオスシアミン、ヒペリシン、イバフロキサシン、イバンドロン酸、イボガイン、イボパミン、イブジラスト、イブフェナク、イブプロフェン、フマル酸イブチリド、酢酸イカチバント、イクタモール、イコチジン、イダルビシン、イドキシフェン、イドクスウリジン、イドラマントン、レメフロキサシン（ｉｅｍｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、レソピトロン（ｉｅｓｏｐｉｔｒｏｎ）、イフェトロバン、イホスファミド、イレペイミド（ｉｌｅｐｅｉｍｉｄ���）、イリマキノン、イルモホシン、イロマスタット、イロニダップ、イロペリドン、イロプロスト、塩酸イマフェン、塩酸イマゾダン、イミダプリル、イミダゼニル、イミダゾアクリドン、イミデシルヨウ素、塩酸イミドカルブ、塩酸イミドリン、イミド尿素、塩酸イミロキサン、イミペネム、塩酸イミプラミン、イミキモド、免疫賦活ペプチド、塩酸インプロミジン、インダクリノン、インダパミド、塩酸インデカミド（ｉｎｄｅｃａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸インデロキサジン、インジゴチン二硫酸ナトリウム、インジナビル、インドシアニングリーン、塩酸インドラプリル、インドリダン、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドラミン、塩酸インドレナート、インドキソール、塩酸インドリリン、イノコテロン（ｉｎｏｃｏｔｅｒｏｎｅ）、イノガトラン、イノリモマブ、ニコチン酸イノシトール、インスリン、インターフェロン、インターロイキン、イントラゾール、塩酸イントリプチリン、イオベングアン、イオベンザム酸、イオビトリドール、イオカルム酸メグルミン、イオカルム酸、イオセタム酸、ヨーダミド、ヨウ素、ヨージパミドメグルミン、イオジキサノール、ヨードアミロリド、ヨードアンチピリンＩ  １３１、ヨードコレステロールＩ  １３１、ヨードドキソルビシン、ヨード馬尿酸ナトリウムＩ  １３１、ヨードピラセトＩ  １２５、ヨードキノール、ヨードキサム酸メグルミン、ヨードキサム酸（ｉｏｄｏｘａｍｉｅ  ａｃｉｄ）、イオグリシン酸、塩酸イオフェタミンＩ  １２３、イオフラトール、イオグルコール、イオグルコミド、イオグリカム酸、イオグラミド（ｉｏｇｕｌａｍｉｄｅ）、イオヘキシル（ｉｏｈｅｘｙｌ）、イオメプロール、イオメチン（ｉｏｍｅｔｈｉｎ）Ｉ  １２５、イオパミドール、イオパノ酸、イオペントール、イオフェンジラート、イオプロセム酸、イオプロミド、イオプロン酸、イオピドール、イオピドン、イオピロール（ｉｏｐｙｒｏｌ）、イオセファム酸、イオセル酸、イオスラミドメグルミン、イオスメト酸、イオタスル、イオテトル酸、イオタラム酸ナトリウム、イオタラム酸、イオトリシド（ｉｏｔｒｉｓｉｄｅ）、イオトロラン、イオトロクス酸、イオチロシンＩ  １３１、イオベルソール、イオキサグル酸ナトリウム、イオキサグル酸メグルミン、イオキサグル酸、イオキシラン、イオキソトリゾ酸、イパジリド、イペノキサゾン、イピダクリン、イポド酸カルシウム、イポメアノール、４−、臭化イプラトロピウム、イプリフラボン、イプリンドール、イプロフェニン、イプロニダゾール、イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）、塩酸イプロキサミン、イプサピロン、イルベサルタン、イリノテカン、イルロキサシン、イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）、イルソグラジン、イルテマゾール（ｉｒｔｅｍａｚｏｌｅ）、イサルステイン、イサモキソール、イスボグレル、イセパマイシン、イソベンガゾール、イソブタンベン、イソカルボキサジド、イソコナゾール、イソエタリン、イソフロキシテピン、酢酸イソフルプレドン、イソフルラン、イソフルロフェート（ｉｓｏｆｌｕｏｒｏｐｈａｔｅ）、イソホモハリコンドリン（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ）Ｂ、イソロイシン、���酸イソマゾール、塩酸イソミラミン、イソニアジド、ヨウ化イソプロパミド、イソプロピルアルコール、イソプロピルウノプロストン、塩酸イソプロテレノール、イソソルビド、一硝酸イソソルビド、イソチキミド（ｉｓｏｔｉｑｕｉｍｉｄｅ）、イソトレチノイン、イソキセパク、イソキシカム、塩酸イソクスプリン、イスラジピン、イタメリン、イタセトロン、イタジグレル、イトプリド、イトラコナゾール、イベルメクチン、ジャスプラキノリド、ジョサマイシン、カハラリドＦ、カラフンギン、硫酸カナマイシン、塩酸ケタミン、ケタンセリン、ケタゾシン、ケタゾラム、ケトキサール、フマル酸ケチプラミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトルファノール（ｋｅｔｏｒｆａｎｏｌ）、ケトロラク、フマル酸ケトチフェン、キタサマイシン、塩酸ラベタロール、ラシジピン、ラシジピン、ラクチトール、ラクチビシン、ラエンネック、ラフチジン、ラメラリン−ｎトリアセテート、ラミフィバン、ラミブジン、ラモトリギン、ラノコナゾール、ラノキシン、ランペリゾン、ランレオチド、ランソプラゾール、ラタノプロスト、ラテリチン、ラウロカプラム、ラウリル臭化イソキノリン、コハク酸ラボルチジン、ラザベミド、レシミビド、レイナマイシン、レミルジピン、レミノプラゾール、レネルセプト、レニキンシン、レノグラスチム、レンペロン、硫酸レンチナン、レプチン、レプトルスタチン、レルカニジピン、レルゴトリル、レリセトロン、塩酸レチミド、レトラズリル、レトロゾール、ロイシン、ロイコマイシン（ｌｅｕｃｏｍｙｚｉｎ）、酢酸ロイプロリド、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン−、リュープロレリン、コハク酸レバムフェタミン、レバミソール、ラクトビオン酸レブドブタミン、レブクロマカリム、レベチラセタム、レベイクロセリン（ｌｅｖｅｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）、レボベタキソロール、レボブノロール、レボブピバカイン、レボカバスチン、レボカルニチン、レボドパ、レボドロプロピジン（Ｉｅｖｏｄｒｏｐｒｏｐｉｚｉｎｅ）、レボフロキサシン、レボフラルタドン、レボロイコボリンカルシウム、酢酸レボメタジル、酢酸レボメタジル塩酸塩、レボモプロロール、塩酸レボナントラドール、レボノルデフリン、レボノルゲストレル、ナプシル酸レボプロポキシフェン、レボプロピルシリンカリウム、レボルメロキシフェン、酒石酸レボルファノール、レボシメンダン、レボスルピリド、レボ
チロキシンナトリウム、塩酸レボキサドロール、レキシパファント、レキシスロマイシン、リアロゾール、リベンザプリル、塩酸リダミジン、リドカイン、リドフェニン、リドフラジン、リファリジン、リフィブラート、リフィブロール、リナロテン、リンコマイシン、直鎖状ポリアミンアナログ、リノグリリド、リノピルジン、リノトロバン、リンシドミン、リンチトリプト（ｌｉｎｔｉｔｒｉｐｔ）、リントプリド、リオチロニンＩ  １２５、リオチロニンナトリウム、リオトリックス、リレキサプリド（ｌｉｒｅｘａｐｒｉｄｅ）、リシノプリル、リッソクリナミド７、硫酸リキサジノン、ロバプラチン、ロベンザリットナトリウム、ロブカビル、ロデラベン（ｌｏｄｅｌａｂｅｎ）、ロドキサミド、塩酸ロフェミゾール、シュウ酸ロフェンタニル、塩酸ロフェプラミン、塩酸ロフェキシジン、ロンブリシン、ロメフロキサシン、ロメリジン、塩酸ロメトラリン、ロメトレキソール、ロモフンギン、ロルノキシカム（ｌｏｍｏｘｉｃａｍ）、ロムスチン、ロナパレン、ロナゾラク、ロニダミン、塩酸ロペラミド、ロラカルベフ、塩酸ロラジュミン、ロラタジン、ロラゼパム、ロルバマート、塩酸ロルカイニド（ｌｏｒｃａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ロレクレゾール、ロレイナドール（Ｌｏｒｅｉｎａｄｏｌ）、ロルグルミド、ロルメタゼパム、ロルノキシカム、ロルノキシカム、ロルタラミン、ロルザホン（ｌｏｒｚａｆｏｎｅ）、ロサルタン、ロシガモン、ロソキサントロン、塩酸ロスラジン、ロテプレドノール、ロバスタチン、ロビリド、ロキサピン、ロキソリビン、ルベルゾール、塩酸ルカントン、ルフィロニル、メシル酸ルロセトロン、ルルトテカン、黄体形成ホルモン、ルテチウム、酢酸ルトレリン、ルジンドール、リアポラートナトリウム、リセタミン、リジカマイシン、リジマイシン（ｌｙｄｉｍｙｃｉｎ）、リネストレノール、リプレシン、リジン、リソフィリン、リゾスタフィン、溶解性ペプチド、マヅラミシン、マフェニド、マガイニン２アミド、サリチル酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、マグノロール、マイタンシン、マレタマー（ｍａｌｅｔｈａｍｅｒ）、マロトクロメン、マロトジャポニン、マロチラート、マロチラート、マンガホジピール、マニジピン、マニワマイシンＡ（ｍａｎｉｗａｍｙｃｉｎ  Ａ）、マンニトール、マンノスタチンＡ、マニュマイシンＥ、マニュマイシンＦ、マピナスチン、マプロチリン、マリマスタット、マーテック（Ｍａｒｔｅｋ）１５８７０８、マーテック９２２１１、マソプロコール、マスピン、マッセトリド、マトリライシン阻害剤、メイタンシン、コハク酸マザペルチン、マジンドール、メベンダゾール、塩酸メベベリン、メブロフェニン、メブタメート、塩酸メカミラミン、塩酸メクロレタミン、メクロサイクリン、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロカロン、メクロリソンジブチラート、塩酸メダゼパム、メドリノン、メドロゲストン、メドロキサロール、メドロキシプロゲステロン、メドリゾン、塩酸メクリジン（ｍｅｅｌｉｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メフェナム酸、メフェニジル、塩酸メフェノレックス、メフェキサミド、塩酸メフロキン、メフルシド、メガロマイシンリン酸カリウム、酢酸メゲストロール、���グルミン、メグルトール、酢酸メレンゲストロール、塩酸メリトラセン、メルファラン、塩酸メモチン、塩酸メナビタン、メノクトン、メノガリル、メノトロピン、硫酸メオベンチン、メパルトリシン、臭化メペンゾラート、塩酸メペリジン、硫酸メフェンテルミン、メフェニトイン（ｍｅｐｈｅｎｙｌｏｉｎ）、メフォバルビタール、塩酸メピバカイン、メプロバメート、塩酸メプタジノール、メキドクス、メラレインナトリウム、メルバロン、メルカプトプリン、塩化メルクフェノール、水銀、アンモニア化物、メリソプロールＨｇ１９７、メロペネム、メサラミン、メセクラゾン、メソリダジン、メステロロン、メストラノール、塩酸メスプリン、塩酸メタロール、メタプロテレノールポリスチレックス、重酒石酸メタラミノール、メタキサロン、メテネプロスト、メテレリン、メトホルミン、塩化メタコリン、メタサイクリン、塩酸メタドン、酢酸メタジル、メタルチアジド、塩酸メタンフェタミン、メタカロン、メタゾラミド、メトジラジン、メテナミン、酢酸メテノロン、メテトイン、メチシリンナトリウム、メチマゾール、メチオニナーゼ、メチオニン、メチサゾン、塩酸メチキセン、メトカルバモール、メトヘキシタールナトリウム、メトフォリン、メトトレキサート、メトトリメプラジン、メトキサトン（ｍｅｔｈｏｘａｔｏｎｅ）、メトキシフルラン、メトスクシミド、メチクロチアジド、パルモキシル酸メチル１０、硝酸メチルアトロピン、塩化メチルベンゼトニウム、メチルドパ、塩酸メチルドパ、メチレンブルー、マレイン酸メチルエルゴノビン、Ｒ−αメチルヒスタミン、メチルイノシンモノホスフェート、塩酸メチルフェニデート、メチルプレドニソロン、メチルテストステロン、二酢酸メチノジオール（ｍｅｔｈｙｎｏｄｉｏｌ  ｄｉａｃｅｌａｔｅ）、メチセルジド、マレイン酸メチセルジド、メチアミド、メチアピン、メチオプリム、メチパミド（ｍｅｔｉｐａｍｉｄｅ）、メチプラノロール、塩酸メチゾリン、酢酸メトケファミド、メトクロプラミド、ヨウ化メトクリン、メトゲスト、メトラゾン、メトピマジン、メトプリン、メトプロロール、メトキジン、メトリホナート、メトリザミド、メトリゾ酸ナトリウム、メトロニダゾール、メツレデパ、メチラポン、メチロシン、塩酸メキシレチン、メキスレノ酸カリウム、メズロシリン、アンホネリン酸（ｍｆｏｎｅｌｉｃ  ａｃｉｄ）、塩酸ミアンセリン、ミベフラジル、二塩酸ミベフラジル、ミボレロン、ミケラミンＢ、ミコナゾール、ミクロコリンＡ、ミダフルル、塩酸ミダゾラム、ミドドリン、ミフェプリストン、ミホバート、ミグリトール、ミラセミド、ミラメリン、ミルドロナート、ミレンペロン、ミリペルチン、ミルナシプラン、ミルリノン、ミルテホシン、塩酸ミンバン、ミナプリン、ミナキソロン、ミノクロミル、ミノサイクリン、ミノキシジル、塩酸ミオフラジン、ミオカマイシン、ミプラゴシド（ｍｉｐｒａｇｏｓｉｄｅ）、ミルフェンタニル、ミリモスチム、塩酸ミリンカマイシン、マレイン酸ミリセトロン（ｍｉｒｉｓｅｔｒｏｎ  ｍａｌｅａｔｅ）、ミルタザピン、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミソニダゾール、ミソプロストール、ミチンドミド、ミトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）、ミトクロミン（ｍｉｔｏ��ｒｏｍｉｎ）、ミトギリン、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）、マイトマイシン、ミトナフィド、ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）、ミトタン、ミトキサントロン、塩化ミバクリウム、ミバゼロール、ミキサンプリル、ミキシジン、ミゾラスチン、ミゾリビン、モクロベミド、モダフィニル、硫酸モダリン、モデカイニド（ｍｏｄｅｃａｍｉｄｅ）、モエキシプリル、モファロテン、塩酸モフェギリン、モフェゾラク、モルグラモスチム、モリナゾン、塩酸モリンドン、モルシドミン、モメタゾン、マレイン酸モナテピル、モネンシン、モノクタノイン（ｍｏｎｏｃｔａｎｏｉｎ）、モンテルカストナトリウム、モンチレリン、モピダモール、モラシジン、酒石酸モランテル、モリシジン、モルニフルメート、硫酸モルヒネ、モルイン酸ナトリウム、モサプラミン、モサプリド、モチリド、モトレチニド、モキサラクタム二ナトリウム、モキサゾシン、モキシラプリン（ｍｏｘｉｒａｐｒｉｎｅ）、モクスニダゾール、モクソニジン、流行性耳下腺炎皮膚試験抗原、マスタード抗がん剤、ムゾリミン、ミカペルオキシドＢ、ミコフェノール酸、ミリアポロン、ナバゼニル、ナビロン、塩酸ナビタン、塩酸ナボクタート（ｎａｂｏｃｔａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ナブメトン、Ｎ−アセチルジナリン、ナダイド、ナジフロキサシン、ナドロール、ナドロパリンカルシウム、ナファドトリド、ナファモスタット、ナファレリン、ナフシリンナトリウム、ナフェノピン、塩酸ナフィミドン、ナフロコルト、リンゴ酸ナホミン、塩酸ナフォキシジン、シュウ酸ナフロニル、塩酸ナフチフィン、ナフトピジル、ナグリバン（ｎａｇｌｉｖａｎ）、ナグレスチプ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）、塩酸ナルブフィン、ナリジクス酸ナトリウム、ナリジクス酸、ナルメフェン、塩酸ナルメキソン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナモキシラート（ｎａｍｏｘｙｒａｔｅ）、フェンプロピオン酸ナンドロロン、塩酸ナントラドール、塩酸ナパクタジン、ナパジシル酸、塩酸ナパメゾール、ナパビイン（ｎａｐａｖｉｉｎ）、塩酸ナファゾリン、ナフテルピン、ナプロキセン、ナプロキソール、ナプサガトラン、塩酸ナラノール、ナラシン、ナラトリプタン、ナルトグラスチム、ナサルプラーゼ、ナタマイシン、ナテプラーゼ（ｎａｔｅｐｌａｓｅ）、塩酸ナキサゴリド、ネビボロール、ネブラマイシン、ネダプラチン、ネドクロミル、塩酸ネファゾドン、塩酸ネフルモジド（ｎｅｆｌｕｍｏｚｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸ネホパム、マレイン酸ネレザプリン（ｎｅｌｅｚａｐｒｉｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）、塩酸ネマゾリン、ネモルビシン、パルミチン酸ネオマイシン、臭化ネオスチグミン、ネリドロン酸、硫酸ネチルマイシン、中性エンドペプチダーゼ、ノイトラマイシン、ネビラピン、塩酸ネキセリジン、ナイアシン、ニブロキサン、塩酸ニカルジピン、ニセルゴリン、ニクロサミド、ニコランジル、ニコチニルアルコール、ニコチン、ニフェジピン、ニフィルメロン（ｎｉｆｉｒｍｅｒｏｎｅ）、ニフルリジド、ニフラデン、ニフラルデゾン、ニフラテル、ニフラトロン、ニフルダジル、ニフリミド（ｎｉｆｕｒｉｍｉｄｅ）、ニフルピリノール、ニフルキナゾール（ｎ��ｆｕｒｑｕｉｎａｚｏｌ）、ニフルチアゾール、ニルタミド、ニルバジピン、ニマゾン、ニモジピン、ニペロチジン、ニラボリン、ニリダゾール、ニサマイシン、メシル酸ニスブテロール、ナイシン、ニソバマート、ニソルジピン、ニソキセチン、酢酸ニステリム、ニタルソン、ニタゾキサニド（ｎｉｔａｚｏｘａｍｉｄｅ）、ニテカポン、塩酸ニトラフダム、塩酸ニトララミン、塩酸ニトラミソール、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニトロサイクリン、ニトロダン、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ニトログリセリン、ニトロメルソール、ニトロミド、クエン酸ニトロミフェン、亜酸化窒素、窒素酸化物抗酸化剤、ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）、ニバゾール、ニビメドンナトリウム、ニザチジン、ノベラスチン、ノコダゾール、ノガラマイシン、臭化ノリニウム（ｎｏｌｉｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、マレイン酸ノミフェンシン、塩酸ノルアシメタドール、ノルボレトン、重酒石酸ノルエピネフリン、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルフロキサシン、ノルフルラン、ノルゲスチメート、ノルゲストメト、ノルゲストレル、塩酸ノルトリプチリン、ノスカピン、ノボビオシンナトリウム、Ｎ−置換ベンズアミド（ｂｅｎｚａｉｍｉｄｅｓ）、ヌフェノキソール、ニレストリオール、ニスタチン、Ｏ６−ベンジルグアニン、塩化オビドキシム、オカペリドン、塩酸オクフェンタニル、オシナプロン、オクタン酸、オクタザミド、塩酸オクテニジン、オクトドリン、オクトレオチド、リン酸オクトリプチリン、オフロキサシン、オフォルミン（ｏｆｏｒｍｉｎｅ）、オキセノン、オランザピン、オリゴヌクレオチド、オロパタジン、オルプリノン、オルサラジン、オルサラジンナトリウム、オルバニル、オメプラゾール、オナプリストン、オンダンセトロン、オンタゾラスト、卵成熟抑制因子、塩酸オピプラモール、オラシン（ｏｒａｃｉｎ）、硝酸オルコナゾール（ｏｒｃｏｎａｚｏｌｅ  ｎｉｔｒａｔｅ）、オルゴテイン、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｌａｔ）、オルマプラチン、オルメトプリム、オルニダゾール、オルパノキシン、クエン酸オルフェナドリン、オサテロン、オテンゼパド、オキサシリンナトリウム、オキサグレラート、オキサリプラチン、塩酸オキサマリン、オキサミソール（ｏｘａｍｉｓｏｌｅ）、オキサムニキン、オキサンドロロン、パモ酸オキサンテル、塩酸オキサプロチリン、オキサプロジン、オキサルバゾール、
オキサトミド、オキサウノマイシン、オキサゼパム、オクスカルバゼピン、オキセンドロン、オキセサゼイン、フマル酸オキセトロン、オクスフェンダゾール、オクスフェニシン、オキシベンダゾール、オキシコナゾール、オキシドパミン、オキシドロン酸、塩酸オキシフンギン、オキシロルファン、オキシモナム、オキシモナムナトリウム、オキシペロミド、オキシラセタム、オキシラミド、オキシスラン、塩酸オクスメチジン、オキソジピン、フェンプロピオン酸オキソゲストン、オキソリニン酸、塩酸オクスプレノロール、オクストリフィリン、塩化オキシブチニン、オキシクロロセン、オキシコドン、塩酸オキシメタゾリン、オキシメトロン、塩酸オキシモルホン、オキシペルチン、オキシフェンブタゾン、オキシプリノール、オキシテトラサイクリン、オキシトシン、オザグレル、オゾリノン、パクリタキセル、パラウアミン、パルジマイシン、パリナビル、パルミトイルリゾキシン、パルモキシル酸ナトリウム、パマクエシド、硫酸パマトロール、パミコグレル、パミドロン酸二ナトリウム、パミドロン酸、パナジプロン、パナメシン、パナキシトリオール、パンコプリド、臭化パンクロニウム、パニペネム、パンノリン、パノミフェン、パンテチン、パントプラゾール、塩酸パパベリン、パラバクチン、パラクロロフェノール、パラアルデヒド、酢酸パラメタゾン、塩酸パラニリン、臭化パラペンゾラート、パモ酸パラロサニリン、パルベンダゾール、塩酸パルコナゾール、パレゴリック、硫酸パレプチド、塩酸パルギリン、パルナパリンナトリウム、硫酸パラモマイシン、パロキセチン、パルテノリド、パルトリシン、パウロマイシン、パゼリプチン、パジナクロン、パゾキシド、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ペグアスパルガーゼ、ペゴルゴテイン（ｐｅｇｏｒｇｏｔｅｉｎ）、塩酸ペランセリン、ペルデシン、ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）、ペルレチン（ｐｅｌｒｅｔｉｎ）、塩酸ペルリノン、ペメドラク（ｐｅｍｅｄｏｌａｃ）、硝酸ペメリド、ペミロラスト、ペモリン、ペナメシリン、硫酸ペンブトロール、ペンシクロビル、ペンフルリドール、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＧナトリウム、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニシリンＶカリウム、ペンタバマート、四硝酸ペンタエリスリトール、ペンタフシド（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）、ペンタミジン、ペンタモルホン、ペンタムスチン（ｂｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）、メチル硫酸ペンタピペリウム、ペンタゾシン、ペンテト酸、マレイン酸ペンチアピン、ペンチゲチド、ペンチソミシン、ペンチジドンナトリウム、ペントバルビタール、ペントモン（ｐｅｎｔｏｍｏｎｅ）、ペントプリル、ペントサン、ペントスタチン、ペントキシフィリン、ペントリニトロール、ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）、硫酸ペプロマイシン、ペプスタチン、ペルフルブロン、ペルホファミド（ｐｅｒｆｏｆａｍｉｄｅ）、ペルホスファミド、ペルゴリド、マレイン酸ペルヘキシリン（ｐｅｒｈｅｘｙｌｉｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）、ペリリルアルコール、ペリンドプリル、ペリンドプリラト、ペルラピン、ペルメトリン、ペロスピロン、ペルフェ���ジン、フェナセミド、フェナリジン、フェナジノマイシン、塩酸フェナゾピリジン、フェンブタゾンナトリウムグリセラート、フェンカルバミド、塩酸フェンシクリジン、酒石酸フェンジメトラジン、硫酸フェネルジン、塩酸フェンメトラジン、フェノバルビタール、塩酸フェノキシベンザミン、フェンプロクモン、フェンセリン、フェンスクシナール（ｐｈｅｎｓｕｃｃｉｎａｌ）、フェンスクシミド、フェンテルミン、塩酸フェンテルミン、メシル酸フェントラミン、ペントキシフィリン（ｐｈｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、アミノサリチル酸フェニル、酢酸フェニル、フェニルアラニン、フェニルアラニルケトコナゾール、フェニルブタゾン、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、フェニルプロパノールアミンポリスチレックス、塩酸フェニラミドール、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｌｏｉｎ）、ホスファターゼ阻害剤、フィゾスチグミン、ピセナドール、ピシバニール、ピコトリンジオラミン、ピクロリブ（ｐｉｃｒｏｌｉｖ）、ピクメテロール、ピドチモド、ピファミン（ｐｉｆａｍｉｎｅ）、ピロカルピン、ピルシカイニド（ｐｉｌｓｉｃａｍｉｄｅ）、ピマゲジン、塩酸ピメチン、ピミルプロスト、ピモベンダン、ピモジド、ピナシジル、ピナドリン、ピンドロール、ピネノール（ｐｉｎｎｅｎｏｌ）、ピノセンブリン（ｐｉｎｏｃｅｂｒｉｎ）、塩酸ピノキセピン、ピオグリタゾン、ピパンペロン、ピパゼタート、臭化ピペクロニウム、ピペラセタジン、ピペラシリンナトリウム、マレイン酸ピペラミド、ピペラジン、ピポブロマン、ピポスルファン、パルミチン酸ピポチアジン、塩酸ピポキソラン、ピプロゾリン、塩酸ピキンドン、塩酸ピキジル、ピラセタム、塩酸ピランダミン、ピラルビシン、ピラズモナムナトリウム、ピラゾラク、ピルベニシリンナトリウム、酢酸ピルブテロール、ピレンペロン、塩酸ピレンゼピン、ピレタニド、ピルフェニドン、ピリジシリンナトリウム、ピリドロナートナトリウム（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、ピリプロスト、ピリトレキシム、塩酸ピルリマイシン、ピルリンドール、ピルマグレル、塩酸ピルメノール、ピルナビン、ピロクトン、ピロダビル、ピロドマスト、酒石酸ピログリリド、ピロラート、ピロラザミド、塩酸ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ピロキシカム、ピロキシモン、ピルプロフェン、ピルキノゾール、ピルシドミン、プレニラミン、ピタバスタチン、脳下垂体後葉、塩酸ピバンピシリン、ピボプリル、ピゾチリン、プラセチン（ｐｌａｃｅｔｉｎ）Ａ、白金化合物、白金−トリアミン錯体、プリカマイシン、プロメスタン、ポビルカストエダミン、ポドフィロックス、ウルシエキス、メチル硫酸ポルジン、ポリグルサム（ｐｏｌｉｇｌｕｓａｍ）、ポリグナートナトリウム（ｐｏｌｉｇｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、硫酸ポリミキシンＢ、ポリチアジド、ポナルレスタット、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、過マンガン酸カリウム、ポビドンヨード、プラクトロール、塩化プラリドキシム、塩酸プラミラセタム、塩酸プラモキシン、塩化プラノリウム、マレイン酸プラバドリン、プラバスタチン（プラバコール（ｐｒａｖａｃ���ｏｌ））、プラゼパム、プラゾシン、塩酸プラゾシン、プレドナザート（ｐｒｅｄｎａｚａｔｅ）、プレドニカルベート、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバール、コハク酸プレグネノロン、塩酸プレナルテロール、塩酸プリデフィン、プリフェロン（ｐｒｉｆｅｌｏｎｅ）、塩酸プリロカイン、プリロセック（ｐｒｉｌｏｓｅｃ）、リン酸プリマキン、プリミドロール、プリミドン、プリニビル（ｐｒｉｎｉｖｉｌ）、プリノミドトロメタミン、プリノキソダン、塩酸プリジジロール、塩酸プロアジフェン、プロベネシド、プロビクロミルカルシウム、プロブコール、塩酸プロカインアミド、塩酸プロカイン、塩酸プロカルバジン、塩酸プロカテロール、プロクロルペラジン、プロシノニド、プロクロノール、塩酸プロシクリジン、塩酸プロジリジン、プロドール酸、塩酸プロファドール、プロガビド、プロゲステロン、プログルミド、ヒトプロインスリン、プロリン、塩酸プロリンタン、塩酸プロマジン、塩酸プロメタジン、塩酸プロパフェノン、プロパゲルマニウム、プロパニジド、臭化プロパンテリン、塩酸プロパラカイン、硝酸プロパチル、プロペントフィリン、塩酸プロペンゾラート、プロピカシン、プロピオマジン、プロピオン酸、プロピオニルカルニチン、Ｌ−、プロピラム、プロピラム＋パラセタモール、プロピベリン、プロポフォール、塩酸プロポキシカイン、塩酸プロポキシフェン、塩酸プロプラノロール、プロパルシド（ｐｒｏｐｕｌｓｉｄ）、プロピルビス−アクリドン、プロピルヘキセドリン、プロピリオドン、プロピルチオウラシル、プロカゾン、プロレノアートカリウム、塩酸プロロキサン、プロスシラリジン、プロスタレン（ｐｒｏｓｔａｌｅｎｅ）、プロストラチン、硫酸プロタミン、プロテグリン、プロチレリン、プロトスフロキサシン（ｐｒｏｔｏｓｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、塩酸プロトリプチリン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、プロキシクロミル、酒石酸プロキソルファン、プルリフロキサシン、塩酸プソイドエフェドリン、ピューロマイシン、プルプリン、ピラブロム（ｐｙｒａｂｒｏｍ）、ピランテル、パモ酸塩、ピラジナミド、ピラゾフリン、ピラゾロアクリジン、臭化ピリドスチグミン、マレイン酸ピリラミン、ピリメタミン、ピリノリン、ピリチオンナトリウム、ピリチオン亜鉛、塩酸ピロバレロン、マレイン酸ピロキサミン、ピロカイン、塩酸ピロリフェン、ピロールニトリン（ｐｙｒｒｏｉｎｉｔｒｉｎ）、パモ酸ピルビニウム、メシル酸クアダゾシン、クアゼパム、クアジノン、クアゾジン、クアゾラスト、クエチアピン、キフラポン、キナゴリド、キナルジンブルー、キナプリル、キナプリラト、塩酸キナゾシン、キンボロン、キンクトラート（ｑｕｉｎｃｔｏｌａｔｅ）、酢酸キンデカミン、臭化キンドニウム、塩酸キネロラン、キネストロール、キンファミド、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロン、グルコン酸キニジン、塩酸キニエロラン（ｑｕｉｎｉｅｌｏｒａｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、硫酸キニーネ、塩酸キンピロール、硫酸キンテレノール、臭化キヌクリウム、キヌプリスチン、マレイン酸キパジン、ラベプラゾールナトリウム、ラセフェニコール、ラセピネフリン、ｒａｆアンタゴニスト、ラ��ォキサニド（ｒａｆｏｘａｍｉｄｅ）、ラリトリン、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラマトロバン、ラミプリル、ラモプラニン、ラモセトロン、ラネル酸、ラニマイシン（ｒａｎｉｍｙｃｉｎ）、ラニチジン、ラノラジン、インド蛇木（ｒａｕｗｏｌｆｉａ  ｓｅｒｐｅｎｔｉｎａ）、レカイナム、塩酸レカイナム、レクラゼパム、レガビルマブ、レグラモスチム（ｒｅｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、リラキシン、レロマイシン、塩酸レマセミド、塩酸レミフェンタニル、レミプロストール、レモキシプリド、レピリナスト、レプロマイシン、塩酸レプロテロール、レセルピン、レシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ）、レゾルシノール、脱メチル化レテリプチン、レチクロン（ｒｅｔｉｃｕｌｏｎ）、レビパリンナトリウム、レビジノン、レニウムｒｅ  １８６エチドロネート、リゾキシン、リバミノール（ｒｉｂａｍｉｎｏｌ）、リバビリン、リボプリン、リボザイム、リカセトロン、リドグレル、リファブチン、リファメタン、リファメキシル、リファミド、リファンピン、リファペンチン、リファキシミン、レチンアミド、リロピロックス、リルゾール、リマンタジン、塩酸リムカゾール、リメキソロン、臭化水素酸リミテロール、リモプロギン、リオジピン、リオプロスチル、リパゼパム、リピサルタン（ｒｉｐｉｓａｒｔａｎ）、リセドロン酸ナトリウム、リセドロン酸、リソカイン、塩酸リソチリド、リスペンゼピン、リスパダール、リスペリドン、リタンセリン、リチペネム、リトドリン、リトルカスト、リトナビル、安息香酸リザトリプタン、塩酸ロカスチン、臭化ロクロニウム、ロドカイン、ロフルラン、ログレチミド、ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）、ロキタマイシン、ロレタミシド（ｒｏｌｅｔａｍｉｃｉｄｅ）、ロルガミジン、ロリシプリン、ロリプラム、ロリテトラサイクリン、ロロジン、ロマザリット、ロムルチド、ロニダゾール、ロピニロール、塩酸ロピトイン、ロピバカイン、ロピジン、ロキニメクス、ロサミシン、ロソクサシン、ロトキサミン、ロキサチジン（ｒｏｘａｉｔｉｄｉｎｅ）、ロキサルソン、ロキシンドール、ロキシスロマイシン、ルビギノンＢ１、ルボキシル、ルフロキサシン、ルパタジン（ｒｕｐａｔｉｄｉｎｅ）、ルタマイシン、ルザドラン、サベルゾール、サフィンゴール、サフィロニル、サイントピン、サルブタモール、Ｒ−−、サルコレクス（ｓａｌｃｏｌｅｘ）、マレイン酸サレタミ
ド、サリチルアルコール、サリチルアミド、サリチル酸メグルミン、サリチル酸、サルメテロール、サルナセジイン（ｓａｌｎａｃｅｄｉｉｎ）、サルサラート、サメリジン、サンパトリラト、サンサイクリン、サンフェトリネム、塩化サンギナリウム、サペルコナゾール、サプリサルタン、サプロプテリン、サキナビル、塩酸サラフロキサシン、酢酸サララシン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、サルモキシシリン、サルピシリン、サルポグレラート、サルプラーゼ、サテリノン、サチグレル、サツモマブペンテチド（ｓａｔｕｍｏｍａｂ  ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ）、Ｓｃｈｉｃｋ試験対照、スコパフンギン、臭化水素酸スコポラミン、塩酸スクラザイピン（ｓｃｒａｚａｉｐｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ｓｄｉ  １模倣体、セカルシフェロール、セコバルビタール、シールゾーン（ｓｅｅｌｚｏｎｅ）、酢酸セグリチド、セレギリン、塩酸セレギリン、硫化セレン、セレノメチオニンｓｅ  ７５、セルホテル、セマチリド、センデュラマイシン、セモチアジル、セムスチン、センスオリゴヌクレオチド、塩化セパゾニウム、塩酸セペリドール、セプリロース（ｓｅｐｒｉｌｏｓｅ）、塩酸セプロキセチン、酢酸セラクチド（ｓｅｒａｃｔｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、マレイン酸セルゴレキソール、セリン、セルメタシン、酢酸セルモレリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、セチプチリン、セトペロン、セビルマブ（ｓｅｖｉｒｕｍａｂ）、セボフルラン、セゾラミド、シボピルジン、塩酸シブトラミン、シグナル伝達阻害剤、シランドロン、シリピド（ｓｉｌｉｐｉｄｅ）、シルテプラーゼ、硝酸銀、シメンダン、シムトラゼン、シンバスタチン、シンカリド、シネフンギン、シニトロジル、シンナビドール（ｓｉｎｎａｂｉｄｏｌ）、シパトリギン、シロリムス、シソマイシン、シトグルシド、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）、ソブゾキサン、アミロ硫酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウムＩ１２３、ニトロプルシドナトリウム、ナトリウムオキシベート、フェニル酢酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）、酒石酸ソリペルチン、ソマラポール（ｓｏｍａｌａｐｏｒ）、塩酸ソマンタジン、ソマトメジンＢ、ソマトメジンＣ、ソマトレム、ソマトロピン、ソメノポル（ｓｏｍｅｎｏｐｏｒ）、ソミドボブ（ｓｏｍｉｄｏｂｏｖｅ）、ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ソルビニル、ソリブジン、ソタロール、塩酸ソテレノール、スパルフロキサシン、スパルホス酸ナトリウム（ｓｐａｒｆｏｓａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、スパルホス酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）、スパルソマイシン、硫酸スパルテイン、塩酸スペクチノマイシン、スピカマイシンＤ、スピペロン、メシル酸スピラドリン、スピラマイシン、塩酸スピラプリル、スピラプリラト、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロノラクトン、スピロプラチン（ｓｐｉｒｏｐｌａｔｉｎ）、スピロキサソン、スプレノペンチン、スポンギスタチン１、スプロジアミド（ｓｐｒｏｄｉａｍｉｄｅ）、スクアラミン、塩酸スタリマイシン、ピロリン酸第一スズ、第一スズ硫黄コロイド、スタノゾロール、スタトロン、スタウロスポリン、スタブジン、ステフィマイシン���酢酸ステンボロン、ステプロニン、ヨウ化スチルバジウム、ヨウ化スチロニウム（ｓｔｉｌｏｎｉｕｍ  ｉｏｄｉｄｅ）、スチピアミド、スチリペントール、ストバジン、硫酸ストレプトマイシン、ストレプトニコジド（ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｃｏｚｉｄ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ストロメライシン阻害剤、塩化ストロンチウムＳｒ  ８９、サクシブン（ｓｕｃｃｉｂｕｎ）、サクシマー、塩化スクシニルコリン、スクラルファート、スクロソファートカリウム、スドキシカム、スフェンタニル、スホチジン（ｓｕｆｏｔｉｄｉｎｅ）、スラゼパム、スルバクタムピボキシル、硝酸スルコナゾール、スルファベンズ、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファシチン、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファレン、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファモキソール、スルファニル酸亜鉛、スルファニトラン、スルファサラジン、スルファソミゾール、スルファザメト、塩酸スルフィナロール、スルフィノシン、スルフィンピラゾン、スルフィソキサゾール、スルホミキシン、塩酸スルホンテロール、スルホキサミン、スリンダク（ｓｕｌｉｎｌｄａｃ）、スルマリン、スルニダゾール、スロクチジル、スロフェヌル、スロペネム、シュウ酸スロキシフェン、スルピリド、スルプロストン、スルタミシリン、スルチアム、スルトプリド、スルカスト、スマロテン、スマトリプタン、サンシリンナトリウム（ｓｕｎｃｉｌｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、スプロクロン（ｓｕｐｒｏｃｌｏｎｅ）、スプロフェン、スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）、スラミン、スルホマー（ｓｕｒｆｏｍｅｒ）、マレイン酸スリカミド（ｓｕｒｉｃａｍｉｄｅ  ｍａｌｅａｔｅ）、スリトゾール、マレイン酸スロナクリン、硫酸スキセメリド、スワインソニン、シマカリム（ｓｙｍａｋａｌｉｍ）、シムクロセン、塩酸シメチン、合成グリコサミノグリカン、塩酸タシアミン（ｔａｃｉａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸タクリン、タクロリムス、塩酸タランピシリン、タレラノール、タリソマイシン、タリムスチン、タルメタシン、タルニフルマート、塩酸タロプラム、タロサラート、塩酸タメトラリン、タモキシフェン、フマル酸タンプラミン、塩酸タムスロシン、塩酸タンダミン、タンドスピロン、タプゲン（ｔａｐｇｅｎ）、タプロステン、タソサルタン、タウロムスチン、タキサン、タキソイド、コハク酸タザドレン、タザノラスト、タザロテン、塩酸タジフィリン、タゾバクタム、タゾフェロン、塩酸タゾロール、テブフェロン、テブキン、ビシサートテクネチウムＴｃ  ９９  ｍ（ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ  Ｔｃ  ９９  ｍ  ｂｉｃｉｓａｔｅ）、テクロザン、テコガランナトリウム（ｔｅｃｏｇａｌａｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、テセロイキン（ｔｅｅｃｌｅｕｋｉｎ）、テフルラン、テガフール、テグレトール、テイコプラニン、テレンゼピン、テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）、テルメステイン、テルミサルタン、テロメラーゼ阻害剤、塩酸テロキサントロン、塩酸テルジピン、塩酸テマフロキサシン、メチル硫酸テマトロピウム、テマゼパム、テメラスチン、テモカプリル���テモシリン、テモポルフィン、テモゾロミド、テニダップ、テニポシド、テノサール、テノキシカム、テピリンドール、テポキサリン、テプロチド、テラゾシン、テルビナフィン、硫酸テルブタリン、テルコナゾール、テルフェナジン、テルフラボキサート、テルグリド、酢酸テリパラチド、テルラキレン、テルリプレシン、テロジリン、塩酸テロキサレン、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テルタトロール、テシカム、テシミド、テストラクトン、テストステロン、テトラカイン、テトラクロロデカオキシド、テトラサイクリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸テトラミゾール、テトラゾラストメグルミン、テトラゾミン、テトロホスミン、テトロキノン、テトロキソプリム、テトリダミン、タリブラスチン、サリドマイド、テオフィブラート、テオフィリン、チアベンダゾール、チアミプリン、チアンフェニコール、チアミラール、塩酸チアゼシム、塩化チアジナミウム、チエチルペラジン、チメルホナートナトリウム、チメロサール、チオコラリン、チオフェドリン（ｔｈｉｏｆｅｄｒｉｎｅ）、チオグアニン、チオマリノール、チオペンタールナトリウム、チオペラミド、チオリダジン、チオテパ、チオチキセン、塩酸チフェナミル、チフェンシリンカリウム、チラム、トザリノン、スレオニン、トロンビン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、チモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、塩酸チロメダン、チロキシンＩ  １２５、チロキシンＩ  １３１、チアクリラスト、チアクリラストナトリウム、チアガビン、チアメニジン、チアネプチン、チアパファント（ｔｉａｐａｆａｎｔ）、塩酸チアパミル、塩酸チアラミド、チアゾフリン、チベネラストナトリウム、チボロン、チブル酸、プロピオン酸チカベソン、チカルボジン、チカルシリンクレシルナトリウム、チクラトン、チクロピジン、チクリナフェン、チエノキソロール、チフラクナトリウム（ｔｉｆｕｒａｃ  ｓｏｄｉｕｍ）、チゲモナムジコリン、チゲストール、塩酸チレタミン、塩酸チリジン、チリソロール、チルノプロフェンアルバメル（ｔｉｌｎｏｐｒｏｆｅｎ  ａｒｂａｍｅｌ）、塩酸チロロン、チルドロン酸二ナトリウム、チルドロン酸、チメフロン、酢酸チモベソン、チモロール、エチルエチオプルプリンスズ、チナビノール（ｔｉｎａｂｉｎｏｌ）、チミダゾール（ｔｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、チンザパリンナトリウム、チオコナゾール、チオダゾシン、塩化チオドニウム、塩酸チオペリドン、チオピナク、塩酸チアスピロン、チオチジン、臭化チオトロピウム、チオキシダゾール、塩酸チペントシン（ｔｉｐｅｎｔｏｓｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、チプレダン、塩酸チプレノロール、チプリナストメグルミン、塩酸チプロピジル、チクエシド、塩酸チキナミド、チランダリジギン、チラパザミン、チリラザド、チロフィバン、チロプラミド、二塩化チタノセン、チキサノクス、ピバル酸チキソコルトール、塩酸チザニジン、トブラマイシン、トカミド（ｔｏｃａｍｉｄｅ）、トカンフィル、塩酸トフェナシン、トラモロール、トラザミド、塩酸トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルシクラート、トルファミド、トルガビド、ラモトリギン、トルイミドン、トリンダート、トルメチン、トルナフタート、トルポビドン（ｔｏｌｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｉ  １３１、トルピラミド、トルレスタット、トメルカスト、塩酸トモキセチン、メシル酸トナゾシン、トピラマート、トポテカン、塩酸トポテカン、トプセンチン、トプテロン、トキジン、トラセミド、トレミフェン、トルセミド、トシフェン、トスフロキサシン、全能性幹細胞因子、トラカゾラート、トラフェルミン、トラロニド、塩酸トラマドール、塩酸トラマゾリン、トランドラプリル、トラネキサム酸、トラニラスト、トランスカイニド（ｔｒａｎｓｃａｍｉｄｅ）、翻訳阻害剤、トラザノックス、塩酸トラゾドン、トラゾドン−ＨＣＬ、塩酸トレベンゾミン（ｔｒｅｂｅｎｚｏｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸トレフェンタニル、トレロキシナート、マレイン酸トレピパム、酢酸トレストロン、トレチノイン、トリアセチン、トリアセチルウリジン、トリアフンギン、トリアムシノロン、硫酸トリアンピジン、トリアムテレン、トリアゾラム、トリベノシド、トリカプリリン（ｔｒｉｃａｐｒｉｌｉｎ）、トリセタミド、トリクロルメチアジド、トリコヒアリン、トリシリビン、三クエン酸塩、トリクロフェノールピペラジン、トリクロホスナトリウム、トリクロニド、トリエンチン、トリフェナグレル、トリフラビン（ｔｒｉｆｌａｖｉｎ）、トリフロシン、トリフルバザム、トリフルミダート、塩酸トリフロペラジン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、塩酸トリフルプロマジン、トリフルリジン、塩酸トリヘキシフェニジル、トリロスタン、塩酸トリマゾシン、トリメゲストン、酒石酸トリメプラジン、トリメタジオン、カンシル酸トリメタファン、塩酸トリメトベンズアミド、トリメトプリム、トリメトジン、トリメトレキサート、トリミプラミン、トリモプロスチル、塩酸トリモキサミン、トリオレインＩ  １２５、トリオレインＩ  １３１、メシル酸トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、トリパミド、塩酸トリペレナミン、塩酸トリプロリジン、トリプトレリン、トリスルファピリミジン（ｔｒｉｓｕｌｆａｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ）、トロクロセンカリウム、トログリタゾン、トロラミン、トロレアンドマイシン、トロンボジピン（ｔｒｏｍｂｏｄｉｐｉｎｅ）、トロメタモール、塩酸トロパンセリン、トロピカミド、トロピンエステル、トロピセトロン、トロスペクトマイシン、トロバフロ
キサシン、トロビルジン、トリプトファン、ツベルクリン、塩化ツボクラリン、塩酸ツブロゾール、ツカルクソール（ｔｕｃａｒｃｓｏｌ）、ツロブテロール、ツロステリド、チバマート、チロゲニン、チロパノ酸ナトリウム、チロシン、チロスリシン、チルホスチン、ウベニメクス、ウルダゼパム、ウンデシレン酸、ウラシルマスタード、ウラピジル、尿素、ウレデパ、ウリジン三リン酸、ウロフォリトロピン、ウロキナーゼ、ウルソジオール、バラシクロビル、バリン、バルノクタミド、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸、バルサルタン、バミカミド、バナデイン（ｖａｎａｄｅｉｎｅ）、バンコマイシン、バミノロール（ｖａｍｉｎｏｌｏｌ）、塩酸バピプロスト、バプレオチド、バリオリンＢ、バソプレシン、臭化ベクロニウム、ベラレソール、マレイン酸ベルナクリン、ベンラファキシン、塩酸ベラドリン（ｖｅｒａｄｏｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）、塩酸ベラパミル、ベルジン、塩酸ベリロパム、ベルルカスト、ベロフィリン、ベロキサン（ｖｅｒｏｘａｎ）、ベルテポルフィン、ベスナリノン、ベキシビノール、ビダラビン、ビガバトリン、塩酸ビロキサジン、硫酸ビンブラスチン、クエン酸ビンブルニン、ビンコホス、ビンコナート、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビントペロール、ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）、硫酸ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ビプロストール、バージニアマイシン、  ビリドフルビン（ｖｉｒｉｄｏｆｕｌｖｉｎ）、ビロキシム（ｖｉｒｏｘｉｍｅ）、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）、ボラゾシン、ボリコナゾール、ボロゾール、ボキセルゴリド、ワルファリンナトリウム、キサモテロール、キサノメリン、キサノキサートナトリウム、ニコチン酸キサンチノール、ゼミロフィバン、キセナリピン、キセンブシン、キシロバム、キシモプロフェン、キシパミド、メシル酸キソルファノール、トシル酸キシラミジン、塩酸キシラジン、塩酸キシロメタゾリン、  キシロース、ヤンガンビン、ザビシプリル、ザコプリド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザレプロン、ザロスピロン、塩酸ザルチジン、ザルトプロフェン、ザナミビル、ザンキレン、ザノテロン、ザンタック、ザフィルルカスト（ｚａｒｉｒｌｕｋａｓｔ）、ザテブラジン、ザトセトロン、マレイン酸ザトセトロン、ゼナレスタット、メシル酸ゼナゾシン（ｚｅｎａｚｏｃｉｎｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ゼニプラチン（ｚｅｎｉｐｌａｔｉｎ）、ゼラノール、ジドメタシン、ジドブジン、ジフロシロン、ジランテル、ジラスコルブ、ジロートン、塩酸ジメルジン、ウンデシレン酸亜鉛、ジンドトリン、塩酸ジノコナゾール、ジノスタチン、塩酸ジンテロール、ジンビロキシム、ジプラシドン、ゾボルト（ｚｏｂｏｌｔ）、ゾフェノプリルカルシウム、ゾフェノプリラト、塩酸ゾラミン、塩酸ゾラゼパム、ゾレドロン酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｅ  ａｃｉｄ）、塩酸ゾレルチン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾメピラックナトリウム、ゾメタピン、塩酸ゾニクレゾール、ゾニサミド、ゾピクロン、ゾポルレスタット、ゾルバマイシン（ｚｏｒｂａｍｙｃｉｉｎ）、塩酸ゾルビシン、ゾテピン、ズカプサイシン、ＪＴＴ−５０１（ＰＮＵ−１８２７１６）（レグリタザル（ｒｅｇｌｉｔａｚａｒ））、ＡＲ−Ｈ０３９１２２、ＭＣＣ−５５５（ネトグリタゾン）、ＡＲ−Ｈ０４９０２０（テサグリタザル）、ＣＳ−０１１（ＣＩ−１０３７）、ＧＷ−４０９５４４Ｘ、ＫＲＰ−２９７、ＲＧ−１２５２５、ＢＭ−１５．２０５４、ＣＬＸ−０９４０、ＣＬＸ−０９２１、ＤＲＦ−２１８９、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−９８２０、ＬＲ−９０、ＬＹ−５１０９２９、ＮＩＰ−２２１、ＮＩＰ−２２３、ＪＴＰ−２０９９３、ＬＹ  ２９３１１  Ｎａ、ＦＫ  ６１４、ＢＭＳ  ２９８５８５、Ｒ  ４８３、ＴＡＫ  ５５９、ＤＲＦ  ２７２５（ラガグリタザル）、Ｌ−６８６３９８、Ｌ−１６８０４９、Ｌ−８０５６４５、Ｌ−０５４８５２、（デメチルアステリキノン（ｄｅｍｅｔｈｙｌ  ａｓｔｅｒｉｑｕｉｎｏｎｅ）Ｂ１（Ｌ−７８３２８１）、Ｌ−３６３５８６、ＫＲＰ−２９７、Ｐ３２／９８、ＣＲＥ−１６３３６、ＥＭＬ−１６２５、それらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの生物学的に活性な断片、バリアントもしくは誘導体、またはそれらの組み合わせ。一部の実施形態では、生物活性剤は、ロイプロリド、オクトレオチド、ブリモニジン、ラタノプロスト、ラタノプロスト酸、トラボプロスト、トラボプロスト酸、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、ベタキソロール、テルビナフィン、リスペリドン、および／もしくはラパマイシン、またはそれらの組み合わせから選択される。
【０２９３】
炭水化物：本明細書において使用される場合、「炭水化物」という用語は、炭素、酸素、および水素を含有する生物分子を指す。一部の実施形態では、炭水化物は、サッカリド、糖、デンプン、またはセルロースを含む。一部の実施形態では、サッカリドは、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、および多糖類を含む。一部の実施形態では、多糖類は、構造的構成要素として作用し、またはエネルギー貯蔵を代行する。一部の実施形態では、炭水化物は、免疫系、受精、発症阻害、血液凝固、および／または発生に関与する。一部の実施形態では、生物活性剤は、炭水化物を含有する。
【０２９４】
細胞浸透性ペプチド：本明細書において使用される場合、「細胞浸透性ペプチド」、「細胞浸透性タンパク質」、「ＣＰＰ」等という用語は、細胞膜を通過する能力を有するペプチドまたはタンパク質を指す。様々な実施形態では、ＣＰＰは、生物活性剤と複合体化され、膜を越えた剤の輸送を促進する。一部の実施形態では、ＣＰＰは、細胞膜、たとえば哺乳類細胞の原形質膜、および／または哺乳類細胞の核膜を越えて当該剤が取り込まれることを促進するのに役立つ。一部の実施形態では、ＣＰＰは、細胞内に内在化され、細胞膜（とくに外「境界」細胞膜（普遍的に、「原形質膜（ｐｌａｓｍａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）」とも呼称される）、エンドソーム膜、および小胞体の膜を含む）を通過することができ、および／または所与の剤もしくは積荷のこれら細胞膜の通過を指示することができる。一部の実施形態では、任意の可能性のある内在化機序は、エネルギー依存性（すなわち能動）輸送機序（たとえばエンドサイトーシス）と、エネルギー非依存性（すなわち受動）輸送機序（たとえば、拡散）の両方を含むと予測されている。様々な実施形態では、内在化は、原形質細胞膜を通り、細胞質へと通過するペプチドの少なくとも一部の局在化を含む（たとえば小胞、エンドソーム、または核内などの異なる細胞コンパートメントにおける局在化とは対照的である）。ＣＰＰの非限定的な例は、ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＰＱのアミノ酸配列を有するペプチドである（Ｖｉｖｅｓ；Ｅ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）、上記）。ＣＰＰの非限定的な例としては、ＨＩＶ−１  ＴＡＴ転座ドメイン（Ｇｒｅｅｎ；Ｍ．ａｎｄ  Ｌｏｅｗｅｎｓｔｅｉｎ，Ｐ．Ｍ．（１９８８）Ｃｅｌｌ  ５５，１１７９−１１８８）、およびショウジョウバエ由来のアンテナペディアタンパク質のホメオドメイン（Ｊｏｌｉｏｔ；Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８，１８６４−１８６８）；アンテナペディアタンパク質のいわゆるペネトラチン（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎ）またはｐＡｎｔｐの１６アミノ酸の配列（Ｄｅｒｏｓｓｉ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，１０４４４−１０４５０）；ＨＩＶ−１  ＴＡＴタンパク質の塩基性配列（Ｖｉｖｅｓ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，１６０１０−１６０１７）が挙げられる。および開発された合成ペプチドは、両親媒性モデルペプチドＭＡＰである（Ｏｅｈｌｋｅ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １４１４，１２７−１３９）。ＣＰＰの非限定的な追加例は、米国特許第９，３０３，０７６号および第９，３０２，０１４号に記載されている。
【０２９５】
特徴的な部分：本明細書において使用される場合、タンパク質またはポリペプチドの「特徴的な部分」という文言は、連続的アミノ酸、または連続的アミノ酸の集まりを含有する部分であり、それら両方ともがタンパク質またはポリペプチドの特徴である。かかる各連続鎖は、概して、少なくとも２つのアミノ酸を含むであろう。さらに当分野の当業者は、多くの場合、少なくとも５、１０、１５、２０またはそれ以上のアミノ酸が、タンパク質の特徴であるために必要であると認識するであろう。概して、特徴的部分は、上記で特定される配列同一性に加えて、関連無傷タンパク質と少なくとも１つの機能的特徴を共有する部分である。
【０２９６】
特徴的な配列：本明細書において使用される場合、「特徴的配列」は、ポリペプチドまたは核酸のファミリーのすべての構成メンバーに存在し、ゆえに当該ファミリーのメンバーを定義するために当分野の当業者により使用され得る配列である。
【０２９７】
特徴的な構造的要素：本明細書において使用される場合、「特徴的構造要素」という用語は、ポリペプチド、低分子、または核酸のファミリーの全メンバーに存在する、明確に異なる構造的要素（例えば、コア骨格、懸垂部分の集合、配列要素など）を指し、ゆえに当該ファミリーのメンバーを定義するために当分野の当業者により使用され得る。
【０２９８】
化学療法剤：本明細書において使用される場合、「化学療法剤」という用語は、癌細胞をはじめとする増殖細胞を殺傷することができる薬または剤を指す。化学療法剤は、様々な形態の癌を治療するために頻繁に使用される。一部の実施形態では、化学療法剤の非限定的な例として、アドリアマイシン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテレ）、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、カンプトテシンおよびその誘導体、ブレオマイシン、エトポシド、テニポシド、マイトマイシン、ビンカアルカロイドのたとえばビンブラスチンおよびビンクリスチン、ならびにプラチナ系化合物のたとえばシスプラチン、ゲムシタビンが挙げられる。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、化学療法剤の少なくとも１つの機能を介在することができる化学療法剤の一部を含有する。
【０２９９】
同等（Ｃｏｍｐａｒａｂｌｅ）：本明細書において使用される場合、「同等（Ｃｏｍｐａｒａｂｌｅ）」という語は、得られた結果または観察された現象の比較が可能な、互いに充分に類似した状態または環境の２つ（またはそれ以上）の設定を記載するために、本明細書で使用される。一部の実施形態では、状態または環境の同等な設定は、複数の実質的に同一の特徴、および１つまたは少数の変更された特徴により特徴付けられる。当分野の当業者は、条件の設定は、充分な数と実質的に同一な特性の型により特徴づけられ、当該異なる条件設定または環境設定下で得られた結果と観察された現象における差異が、変更されたそれら特性における変化により引き起こされた、または変化の指標であると合理的に結論づけることが正当化されたときに互いに同等であると認識するであろう。
【０３００】
複合体：本明細書において使用される場合、「複合体」という用語は、（非限定的な例として、２つの隣接する構成要素、部分、または分子の間に入れられた１つ以上のリンカーを用いて）直接的または間接的のいずれかでたとえば共有結合など物理的に互いに連結された２つ以上の構成要素、部分、または分子を含有する組成物を指す。本明細書において使用される場合、２つ以上の構成要素、部分、または分子を含有する組成物に関連した「複合体化された」という用語は、当該２つ以上の構成要素、部分、または分子が物理的に互いに連結されている状態を言及している。一部の実施形態では、組成物は、脂質と生物活性剤を含有し、この場合において当該脂質と当該生物活性剤は、複合体化されている。
【０３０１】
ＣＲＩＳＰＲおよび関連用語：本明細書において使用される場合、「ＣＲＩＳＰＲ」、「ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系」という用語は、クラスター化規則的配置短回文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ：ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ  ｒｅｇｕｌａｒｌｙ−ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ  ｓｈｏｒｔ  ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ  ｒｅｐｅａｔｓ）を含む生物活性系を指し、塩基配列の短い反復を含有する原核細胞ＤＮＡのセグメントであり、または天然原核細胞系から誘導されたもしくは着想された様々な人工システムである。一部の実施形態では、生物活性剤は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系の構成要素を含有する。一部の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓの構成要素としては、限定されないが、Ｃａｓタンパク質をコードする遺伝子（非限定的な例として、Ｃａｓ９、ｄＣａｓ９、およびそれらの変異体、天然および人工の変異体の両方を含む）またはタンパク質自体；ガイドＲＮＡ；ＣＡＳ  ｃｒＲＮＡ複合体の任意の構成要素；ｃａｓ（ＣＲＩＳＰＲ関連）遺伝子または遺伝子産物；および天然または人工のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系に関与する任意の他の生物活性分子が挙げられる。たとえば、Ｊｉｎｅｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３７：８１６−８２１；Ｃｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１３  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３９：８１９−８２３；米国特許出願２０１４０２３４９７２；ＤｉＣａｒｌｏ  ２０１３  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．４１：４３３６−４３；Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１３  Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．３１：２２７−９；およびＦｌｏｗｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １４１：２１６５−７１を参照のこと。
【０３０２】
脂環式：本明細書で使用される用語「脂環式」は、例えば３〜３０個の環員を有する飽和若しくは部分不飽和脂肪族単環式、二環式、又は多環式環系を指し、脂肪族環系は置換されていてもよい。脂環式基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、ノルボルニル、アダマンチル、及びシクロオクタジエニルを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは３〜６個の炭素を有する。用語「脂環式」はまた、１つ若しくは複数の芳香又は非芳香環、例えばデカヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチルに縮合している脂肪族環を含むことができ、ここでラジカル又は結合点は脂肪族環上にある。いくつかの実施形態では、炭素環式基は二環式である。いくつかの実施形態では、炭素環式基は三環式である。いくつかの実施形態では、炭素環式基は多環式である。いくつかの実施形態では、「脂環式」（又は「炭素環式」又は「シクロアルキル」）は、完全に飽和している若しくは１つ若しくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りの部分へ単一の結合点を有する単環式Ｃ３−Ｃ６炭化水素若しくはＣ８−Ｃ１０二環式炭化水素、又は、完全に飽和している若しくは１つ若しくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りの部分へ単一の結合点を有するＣ９−Ｃ１６三環式炭化水素を指す。
【０３０３】
投与計画：本明細書において使用される場合、「投与計画」または「治療レジメン」は多くの場合、ある期間により分けられる、対象に個別に投与される１組の単位用量（多くの場合、２つ以上）を指す。一部の実施形態では、所与の治療剤は、推奨される投与計画を有しており、それらは１つ以上の投与量を含む場合がある。一部の実施形態では、投与計画は複数の投与を含み、その各々が、同じ長さの期間により互いに分離される。一部の実施形態では、投与計画は、複数の投与と、個々の投与を分ける少なくとも２つの異なる期間を含む。一部の実施形態では、投与計画内のすべての投与量は、同じ単位用量である。一部の実施形態では、投与計画内の異なる投与量は、異なる量である。一部の実施形態では、投与計画は、１番目の投与量で１回目の投与、その後に１番目の投与量とは異なる２番目の投与量で、１回以上の追加の投与が行われる。一部の実施形態では、投与計画は、１番目の投与量で１回目の投与、その後に１番目の投与量と同じ２番目の投与量で、１回以上の追加の投与が行われる。
【０３０４】
均等な剤：本開示を読むことで、当分野の当業者は、本発明の文脈中の有用な剤の範囲が、本明細書で具体的に言及または例示されたものに限定されないことを認識するだろう。具体的には、当分野の当業者は、活性剤は多くの場合、コアと付加された懸垂部分から成る構造を有することを認識しており、従ってかかるコアおよび／または懸垂部分のシンプルな変更が、当該剤の活性を大きく変化させ得ないことを理解するだろう。例えば、一部の実施形態では、同等の３次元構造および／または化学反応特性の基を有する１つ以上の懸垂部分の置換は、元の基準化合物または部分と同等の置換化合物または部分を生成する場合がある。一部の実施形態では、１つ以上の懸垂部分の付加または除去は、元の基準化合物に対して均等な置換化合物を生成する場合がある。一部の実施形態では、例えば少数の結合（多くの場合、５、４、３、２以下、または１つの結合、およびしばしば一重結合のみ）の付加または除去によるコア構造の変更は、元の基準化合物に対し均等な置換化合物を生成する場合がある。多くの実施形態では、均等な化合物は、例えば、容易に入手可能な開始物質、試薬、および従来的な、または提供される合成手順を使用し、下記の一般的反応スキームで示された方法、またはその変法により、合成され得る。これらの反応において、それ自体では公知であるが、本明細書において言及されていないバリアントの使用も可能である。
【０３０５】
均等な投与量：本明細書において使用される場合、「均等な投与量」という語は、同じ生物学的結果をもたらす、薬剤的に異なる活性剤の投与量を比較するために、本明細書で使用される。２つの異なる薬剤の投与量は、それらが同等のレベルまたは同程度の生物学的結果を達成するならば、本発明に従い互いに「均等」であると見なされる。一部の実施形態では、本発明に従う用途に対する異なる薬品の均等な投与量は、本明細書に記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏのアッセイを使用して決定される。一部の実施形態では、本発明に従う用途に対する１種以上のリソソーム活性化剤は、基準リソソーム活性化剤の投与量に対し均等な投与量で利用される。一部の実施形態では、かかる目的に対する基準リソソーム活性化剤は、低分子アロステリック活性化剤（たとえばピラゾールピリミジン）、イミノ糖（たとえばイソファゴミン）、抗酸化剤（たとえばｎ−アセチル−システイン）、および細胞輸送制御剤（たとえばＲａｂ１ａポリペプチド）からなる群から選択される。
【０３０６】
ハロゲン：「ハロゲン」という用語は、本明細書において使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【０３０７】
ヘテロ脂肪族：「ヘテロ脂肪族」という用語は、当技術分野で通常の意味が与えられ、１個以上の炭素原子が独立して１個以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン等）で置換された、本明細書に記載の脂肪族基を指す。一部の実施形態では、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、またはＣＨ３から選択される１個以上の単位は、独立して１個以上のヘテロ原子（その酸化型および／または置換型を含む）により置換される。一部の実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルキルである。一部の実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルケニルである。
【０３０８】
ヘテロアルキル：本明細書において使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、当技術分野で通常の意味が与えられ、１個以上の炭素原子が独立して１個以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン等）で置換された、本明細書に記載の脂肪族基を指す。ヘテロアルキル基の例としては、アルコキシ、ポリ（エチレングリコール）−、アルキル置換アミノ、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０９】
ヘテロアリール：本明細書において使用される場合、単独で使用される、またはより大きい部分、例えば「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロａｒ−」という用語は、総計５〜３０個の環員を有する単環式、二環式又は多環式環系を指し、系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、少なくとも１個の芳香環原子はヘテロ原子である。ヘテロアリール基は、いくつかの実施形態では５〜１０個の環原子（即ち、単環式、二環式又は多環式）、いくつかの実施形態では５、６、９、又は１０個の環原子を有する基である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、環状配列中で共有され、及び炭素原子に加えて１〜５個のヘテロ原子を有する、６、１０、又は１４個のπ電子を有する。ヘテロアリール基には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはヘテロビアリール基、例えばビピリジル等である。本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラルキル」はまた、ヘテロ芳香環が１個若しくは複数のアリール、脂環式又はヘテロシクリル環に縮合している基を含み、ここでラジカル又は結合点はヘテロ芳香環上にある。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式又は多環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「ヘテロ芳香族」と互換的に使用されることができ、これらの用語のいずれかは、置換されていてもよい環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指し、アルキル部分及びヘテロアリール部分は、独立して置換されていてもよい。
【０３１０】
ヘテロ原子：本明細書において使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、炭素でも水素でもない原子を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、（窒素、硫黄、リン、又はケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素又は複素環式環の置換可能な窒素の四級化形態（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のＮ）、（ピロリジニル中の）ＮＨ、又は（Ｎ−置換ピロリジニル中の）ＮＲ＋等を含む）酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素である。
【０３１１】
ヘテロシクリル：本明細書において使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環式環」という用語は、相互交換可能に使用され、飽和または部分不飽和であり、１個以上のヘテロ原子環原子を有する単環式、二環式、又は多環式環部分（例えば３〜３０員）を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、炭素原子に加えて１個又は複数の、好ましくは上で定義した１〜４個のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和のいずれかの、安定な５員〜７員単環式又は７員〜１０員二環式複素環式部分である。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄又は窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和の環において、窒素は（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中の）Ｎ、（ピロリジニルの中の）ＮＨ、又は（Ｎ−置換ピロリジニル中の）＋ＮＲであることができる。複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、任意の環原子は置換されていてもよい。このような飽和又は部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式基」、「複素環式部分」、及び「複素環式ラジカル」は、本明細書では互換的に使用され、また、ヘテロシクリル環が１つ若しくは複数のアリール、ヘテロアリール、又は脂環式環、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、若しくはテトラヒドロキノリニル、に縮合した基を含む。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、又は多環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、アルキル部分及びヘテロシクリル部分は、独立して置換されていてもよい。
【０３１２】
免疫調節性核酸およびＣｐＧオリゴヌクレオチドおよび関連用語：本明細書において使用される場合、「免疫調節性核酸」という用語は、たとえば哺乳類、たとえばヒト対象において免疫反応を調節することができる核酸を指す。様々な実施形態では、免疫調節性核酸は、免疫反応を刺激（アゴナイズ）することができる。他の実施形態では、異なる免疫調節性核酸は、免疫反応を低下（アンタゴナイズ（拮抗））させることができる。非限定的な例において、免疫調節性核酸としては、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが挙げられる。本明細書において使用される場合、「ＣｐＧオリゴヌクレオチド」という用語は、非メチル化ＣｐＧモチーフを含有するオリゴヌクレオチドを指し、この場合において当該オリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログを含有することができる。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ＴＬＲ９介在性および／またはＴＬＲ９関連性免疫反応を少なくとも１種のアッセイにおいて刺激することができる。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、免疫反応を少なくとも１種のアッセイにおいて拮抗することができる。その他は、どちらも行わない。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは任意で、糖、塩基、またはリン酸（ホスホジエステル）の修飾、ならびに二次構造および三次構造を含有することができる。たとえば、Ｖｏｌｌｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００９  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．６１：１９５−２０４を参照のこと。一部の実施形態では、修飾ホスホジエステルの例は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、１つ以上のホスホロチオエート（ＰＳ）がＣｐＧオリゴヌクレオチドの骨格内に（ホスホジエステルまたはＰＯの代わりに）組み込まれる。ＰＳは、ヌクレアーゼ分解を低下させ、少なくともいくつかの例では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの免疫原性活性を１０〜１００倍に強化することができると報告されている。Ｖｏｌｌｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００９  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．６１：１９５−２０４を参照のこと。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは骨格中にすべてのホスホジエステルを含有することができる。または骨格中にホスホジエステルとヌクレオシド間リンカーの混合物を含有することができる。または骨格中にすべてのヌクレオシド間リンカーを含有することができる。たとえば、ＷＯ２０１５／１０８０４７は、ホスホジエステルとヌクレオシド間（たとえばホスホロチオエート）結合の混合物を伴うＣｐＧオリゴヌクレオチドを報告している。この例では、ＣｐＧ領域モチーフは、ＣｐＧ領域モチーフに隣接するホスホロチオエートとともにホスホジエステルを含有する。様々な実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｒｐ配置またはＳｐ配置にあるホスホロチオエートを含有してもよい。文献において使用されるように、および本明細書において使用されるように、「ＣｐＧ  ＯＤＮ」または「ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド」という用語は、厳密にオリゴヌクレオチドに限定されるわけではなく、この場合において「ｐ」はリン酸塩である。これらの用語は文献において従前に使用されており、および本明細書��おいて、ホスホジエステルの代わりに１つ以上のホスホロチオエートを含有する、もしくはさらにはその骨格中にすべてホスホロチオエートを含有し、および／または他の修飾を含有するオリゴヌクレオチドを包含するように使用される。一部の実施形態では、「免疫調節性」ＣｐＧは、免疫反応を刺激することができる。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１つのストランドを含有してもよく、または任意で、第二もしくは他の追加のストランドをさらに含有してもよい。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、ヌクレオチドではない他の構成要素をさらに含有してもよく、またはこれに複合体化されてもよい。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、免疫調節性核酸の少なくとも１つの機能を調節することができる免疫調節性核酸の一部を含有する。
【０３１３】
腹腔内：本明細書において使用される場合、「腹腔内投与」および「腹腔内に投与された」という文言は、対象の腹膜中への化合物または組成物の投与を表す、当該技術分野で理解される意味を有する。
【０３１４】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ：本明細書において使用される場合、「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」という用語は、生物体（たとえば、動物、植物、および／または微生物）内でなく、人工的環境、たとえば、試験管または反応器中、細胞培養液中、などで発生する事象を指す。
【０３１５】
Ｉｎ  ｖｉｖｏ：本明細書において使用される場合、「ｉｎ  ｖｉｖｏ」という用語は、生物体（たとえば、動物、植物、および／または微生物）内で起こる事象を指す。
【０３１６】
リンカー：本明細書において使用される場合、「リンカー」という用語は、組成物の２つの部分を繋げる部分を指す。非限定的な例として、リンカーは、生物活性剤を脂質に物理的に繋げる。適切なリンカーの非限定的な例としては、非荷電リンカー、荷電リンカー、アルキルを含有するリンカー、リン酸塩を含有するリンカー、分枝状リンカー、非分枝状リンカー、少なくとも１つの切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのレドックス切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのリン酸塩系の切断基を含有するリンカー、少なくとも１つの酸切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのエステル系切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのペプチド系切断基を含有するリンカーが挙げられる。リンカーのその他の非限定的な例は、本明細書に記載されるか、または図７に詳細がある。
【０３１７】
低級アルキル：本明細書において使用される場合、「低級アルキル」という用語は、Ｃ１−４の直線状または分枝状のアルキル基を指す。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３１８】
脂質：本明細書において使用される場合、「脂質」という用語は、分子の大きな群の任意のメンバーを指し、それらは概して、少なくとも部分的に疎水性または両親媒性であり、とくにリン脂質、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、脂溶性ビタミン、ステロール、脂肪およびワックスが挙げられる。一部の実施形態では、脂質としては、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロホスホ脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、サッカロ脂質、ポリケチド、およびその他の分子が挙げられる。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、Ｃ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物に関する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物に関する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、Ｃ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物に関する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物に関する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、Ｃ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物に関する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する脂質を含有する組成物に関する。一部の実施形態では、脂質としては限定されないが、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ‐リノレン酸、ガンマ‐リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（シス‐ＤＨＡ）、ツルビナル酸（ｔｕｒｂｉｎａｒｉｃ  ａｃｉｄ）およびジリノレイル（ｄｉｌｉｎｏｌｅｙｌ）が挙げられる。一部の実施形態において、脂質としては、限定されないが、アミノ脂質；両親媒性脂質；アニオン性脂質；アポリポタンパク質；カチオン性脂質；低分子量カチオン性脂質；カチオン性脂質、例えば、ＣＬｉｎＤＭＡおよびＤＬｉｎＤＭＡ；イオン化可能なカチオン性脂質；クローキング成分；ヘルパー脂質；リポペプチド；中性脂質；中性の双性イオン性脂質；疎水性低分子；疎水性ビタミン；ＰＥＧ−脂質；１つ以上の親水性ポリマーで修飾された帯電していない脂質；リン脂質；１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンなどのリン脂質；ステルス脂質；ステロール；コレステロール；および標的化脂質；および本明細書中に記載されるか、または当該技術分野で報告される任意の他の脂質が挙げられる。一部の実施形態において、組成物は、脂質と、別の脂質の少なくとも１つの機能を介在することができる別の脂質の一部を含む。様々な実施形態において、本開示の組成物は、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で公知の任意の脂質のいずれか１種以上を含有する。
【０３１９】
ｌｎｃＲＮＡ：本明細書において使用される場合、「長鎖非コードＲＮＡ」および「ｌｎｃＲＮＡ」という用語は、約２００ヌクレオチドよりも長い、非タンパク質コードＲＮＡ転写産物を指す。この数字上の限定は、長鎖ｎｃＲＮＡと、たとえばマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｐｉｗｉ−相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）、核小体低分子ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、およびその他の短鎖ＲＮＡなどの低分子制御性ＲＮＡを区別する。一部の実施形態では、ｌｎｃＲＮＡは、５’キャッピング、スプライシング、およびポリアデニル化をはじめとするｍＲＮＡの特徴を１つ以上有しているが、オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）はほとんど無いか、有していない。一部の実施形態では、ｌｎｃＲＮＡは、ＡｉｒまたはＸｉｓｔである。一部の実施形態では、ｌｎｃＲＮＡは、別の遺伝子の発現制御において機能する。一部の実施形態では、ｌｎｃＲＮＡは、限定されないが、以下を含む任意のｌｎｃＲＮＡデータベース中に列記されるｌｎｃＲＮＡである：ＣｈＩＰＢａｓｅ、Ｃ−Ｉｔ−Ｌｏｃｉ、ＬＮＣｉｐｅｄｉａ、ｌｎｃＲＮＡＢａｓｅ、ｌｎｃＲＮＡｄｂ、ｌｎｃＲＮｏｍｅ、ＭＯＮＯＣＬｄｂ、ＮＯＮＣＯＤＥ、およびＮＲＥＤ。一部の実施形態において、組成物は、脂質と、ｌｎｃＲＮＡの少なくとも１つの機能を介在することができるｌｎｃＲＮＡの一部を含む。
【０３２０】
ｍＲＮＡ：本明細書において使用される場合、「メッセンジャーＲＮＡ」、「ｍＲＮＡ」などの用語は、ＤＮＡからリボソームへ遺伝情報を伝達するＲＮＡ分子の任意の大きなファミリーを指し、リボソームで、ｍＲＮＡは遺伝子発現のタンパク質産物のアミノ酸配列を指定する。様々な実施形態では、ＲＮＡポリメラーゼによる一次転写産物のｍＲＮＡ（ｍＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ−ｍＲＮＡ）として知られる）の転写後、分子生物学のセントラルドグマにおいて集約されるように、プロセッシングされた成熟ｍＲＮＡがアミノ酸ポリマー：タンパク質へと翻訳される。一部の実施形態では、ｍＲＮＡは、修飾されたｍＲＮＡまたはｍｍＲＮＡを含む。米国特許第９，２２０，７９２号。一部の実施形態では、ｍＲＮＡは以下のいずれかをコードする：アレルゲン、血液成分、遺伝子療法製品、移殖で使用されるヒト組織または細胞製品、ワクチン、抗体、サイトカイン、増殖因子、酵素、血栓溶解剤、または免疫調節性物質。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、ｍＲＮＡの少なくとも１つの機能を介在することができるｍＲＮＡの一部を含む。
【０３２１】
筋肉：本明細書において使用される場合、「筋肉」という用語は、動物（限定されないが、ヒトを含む哺乳類を含む）に存在する組織の一種を指す。筋組織は、身体部分の位置を収縮、移動を行う、または維持する能力を有する線維組織の一種である。筋細胞または筋組織は、任意の骨格筋細胞もしくは骨格筋組織、心筋細胞もしくは心筋組織、平滑筋細胞もしくは平滑筋組織、および／または筋上皮細胞もしくは筋上皮組織を含む。一部の実施形態では、筋細胞または筋組織は、心筋細胞または心筋組織を含む。一部の実施形態では、筋細胞または筋組織は、横隔膜筋細胞または横隔膜筋組織を含む。一部の実施形態では、筋細胞または筋組織は、骨格筋細胞または骨格筋組織を含む。様々な実施形態では、筋細胞または筋組織は、以下から選択される：小指外転筋（足）、小指外転筋（手）、母指外転筋、短母指外転筋、長母指外転筋、短内転筋、母趾内転筋、長内転筋、大内転筋、母指内転筋、肘筋、肘関節筋、披裂喉頭蓋筋、アリヨルダニクス（ａｒｙｊｏｒｄａｎｉｃｕｓ）、耳介筋、上腕二頭筋、大腿二頭筋、上腕筋、腕橈骨筋、頬筋、球海綿体筋、下咽頭の収縮筋、中咽頭の収縮筋、上咽頭の収縮筋、烏口腕筋、皺眉筋、精巣挙筋、輪状甲状筋、肉様膜、深会陰横筋（ｄｅｅｐ  ｔｒａｎｓｖｅｒｓｅ  ｐｅｒｉｎｅｉ）、三角筋、口角下制筋、下唇下制筋、横隔膜、二腹筋、二腹筋（前面像）、脊柱起立筋−棘筋、脊柱起立筋−腸肋筋、脊柱起立筋−最長筋、短橈側手根伸筋、長橈側手根伸筋、尺側手根伸筋、小指伸筋（手）、指伸筋（手）、短指伸筋（足）、長指伸筋（足）、長母趾伸筋、示指伸筋、短母指伸筋、長母指伸筋、外腹斜筋（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｏｂｌｉｑｕｅ  ａｂｄｏｍｉｎｉｓ）、橈側手根屈筋、尺側手根屈筋、短小指屈筋（足）、短小指屈筋（手）、短指屈筋、長指屈筋（足）、深指屈筋、浅指屈筋、短母趾屈筋、長母趾屈筋、短母指屈筋、長母指屈筋、前頭筋、腓腹筋、下双子筋、上双子筋、オトガイ舌筋、オトガイ舌骨筋、大殿筋、中殿筋、小殿筋、薄筋、舌骨舌筋、腸骨筋、下斜筋、下直筋、棘下筋、外肋間筋、最内肋間筋、内肋間筋、内腹斜筋（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｏｂｌｉｑｕｅ  ａｂｄｏｍｉｎｉｓ）、手の背側骨間筋、足の背側骨間筋、手の掌側骨間筋、足の底側骨間筋、棘間筋、横突間筋、舌の内在筋、坐骨海綿体筋、外側輪状披裂筋、外側翼突筋、外側直筋、広背節、口角挙筋、肛門挙筋−尾骨、肛門挙筋−腸骨尾骨筋、肛門挙筋−恥骨尾骨筋、肛門挙筋−恥骨直腸筋、肛門挙筋−恥骨膣筋、上唇挙筋、上唇挙筋、上唇鼻翼挙筋、上眼瞼挙筋、肩甲挙筋、口蓋帆挙筋、肋骨挙筋、頭長筋、頚長筋、足の中様筋（４）、手の中様筋、咬筋、内側翼突筋、内直筋、オトガイ筋、口蓋垂筋、顎舌骨筋、鼻筋、斜披裂筋、下頭斜筋、上頭斜筋、外閉鎖筋、内閉鎖筋（Ａ）、内閉鎖筋（Ｂ）、肩甲舌骨筋、小指対立筋（手）、母指対立筋、眼輪筋、口輪筋、舌口蓋筋、口蓋咽頭筋、短掌筋、長掌筋、恥骨筋、大胸筋、小胸筋、短腓骨筋、長腓骨筋、第三腓骨筋、梨状筋（Ａ）、梨状筋（Ｂ）、足底筋、広頚筋、膝窩筋、後輪状披裂筋、鼻根筋、方形回内筋、円回内筋、大腰筋、小腰筋、錐体筋、大腿方形筋、腰方形筋、足底方形筋、腹直筋、前側頭直筋、外側頭直筋、大後頭直筋、小後頭直筋、大腿直筋、大菱形筋、小菱形筋、笑筋、耳管咽頭筋、縫工筋、前斜角筋、中斜角筋、最小斜角筋、後斜角筋、半膜様筋、半腱様筋、前鋸筋、下後鋸筋、上後鋸筋、ヒラメ筋、肛門括約筋、尿道括約筋、頭板状筋、頚板状筋、アブミ骨筋、胸鎖乳突筋、胸骨舌骨筋、胸骨甲状筋、茎突舌筋、茎突舌骨筋、茎突舌骨筋（前面像）、茎突咽頭筋、鎖骨下筋、肋下筋、肩甲下筋、浅会陰横筋、上斜筋、上直筋、回外筋、棘上筋、側頭筋、側頭頭頂筋、大腿筋膜張筋、鼓膜張筋、口蓋帆張筋、大円筋、小円筋、甲状披裂筋および声帯筋、甲状喉頭蓋筋、甲状舌骨筋、前脛骨筋、後脛骨筋、横披裂筋、横突棘筋−多裂筋、横突棘筋−回旋筋、横突棘筋−半棘筋、腹横筋、胸横筋、僧帽筋、三頭筋、中間広筋、外側広筋、内側広筋、大頬骨筋および小頬骨筋。一部の実施形態では、筋細胞または筋組織は、平滑筋細胞または平滑筋組織である。様々な実施形態では、筋細胞または筋組織は、以下のいずれかに存在する筋細胞または筋組織から選択される：食道、胃、腸、気管支、子宮、尿道、膀胱、血管、および皮膚の立毛筋。様々な実施形態では、筋細胞または筋組織は、限定されないが以下を含む筋肉の一部である任意の構造または副構造を含む：筋外膜、筋細胞、筋節、腱、束、筋線維、筋周膜、コラーゲン、コラーゲン線維、筋紡錘、筋繊維鞘、筋小胞体、細フィラメント、太いフィラメント、Ｚ板、Ｈ帯、Ｉ帯、Ａ帯、またはＭ線。一部の実施形態では、筋細胞または筋組織は、健常である。一部の実施形態では、筋細胞または筋組織は、疾患または障害を患っている。
【０３２２】
筋肉関連障害など：本明細書において使用される場合、「筋肉関連障害」、「筋肉関連疾患」などの用語は、骨格筋の細胞もしくは組織、心筋の細胞もしくは組織、平滑筋の細胞もしくは組織、または筋上皮の細胞もしくは組織、またはその他の筋肉の細胞もしくは組織を含む、筋細胞もしくは筋組織または筋神経系に関連した疾患または障害を指す。様々な実施形態では、本開示は、脂質と生物活性剤を含有する組成物に関連する方法に関し、この場合において当該組成物は筋関連障害に罹患した対象に投与される。様々な実施形態では、筋関連障害は、筋肉減弱症、筋肉運動障害、筋萎縮関連障害、筋肉変性、筋力低下、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、心不全、呼吸障害、栄養失調および疾患によって引き起こされる骨格筋変性、インスリン依存性シグナル伝達障害に関連する筋肉関連疾患、筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋萎縮および脊髄損傷、虚血性筋疾患である。一部の実施形態では、筋関連障害としては、たとえば、肩凝り、四十肩（加齢による肩凝り）、リウマチ性関節炎、筋膜炎、頸筋の硬直、肩‐腕‐手症候群、頸椎捻挫症候群、捻挫、腱鞘炎、腰痛症候群、骨格筋萎縮などが挙げられる。一部の実施形態では、筋運動障害としては、歯ぎしり、周期性四肢運動障害、むずむず脚症候群、筋ジストロフィー、筋炎、圧迫神経（ｐｉｎｃｈｅｄ  ｎｅｒｖｅ）、末梢神経損傷、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、および椎間板ヘルニア、睡眠関連不随意筋運動障害（ｓｌｅｅｐ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ  ｍｕｓｃｌｅ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の内の１つ以上に関連した状態を含む。一部の実施形態では、筋肉消耗関連障害は、たとえば筋肉量が徐々に失われるなどの症状を含む疾患または状態である。一部の実施形態では、筋肉消耗は、遺伝性素因；加齢関連疾患、たとえば高血圧、糖耐性異常、糖尿病、肥満、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、および心血管系疾患；慢性疾患、たとえば癌、自己免疫性疾患、感染性疾患、ＡＩＤＳ、慢性炎症性疾患、関節炎、栄養不良、腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、くる病、慢性下部脊椎疼痛、末梢神経損傷、中枢神経損傷、および化学損傷；長期間の固定、たとえば骨折または外傷などの無奏功様状態、および外科手術後床上安静；ならびに老化により発生する骨格筋肉の量および強度の進行性の減少を含む様々な原因のいずれかに起因する。筋肉消耗関連疾患は、身体状態の弱体化をもたらし、これにより健康状態の悪化がもたらされ、肉体活動の不能がもたらされ得る。一部の実施形態では、筋肉減少症は、加齢による骨格筋肉量の漸減であり、筋肉の強度の低下の直接的な原因となり得、様々な身体機能の低下および機能障害をもたらす。一部の実施形態では、筋ジストロフィーは、強度と筋肉量が徐々に低下する障害である。筋ジストロフィー疾患の非限定的な例としては、ベッカー型筋ジストロフィー、脛骨筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、エメリ‐ドレヒュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、サルコグリカノパチー、先天性筋ジストロフィー、たとえば部分的ＬＡＭＡ２欠損による先天性筋ジストロフィー、メロシン欠損型先天性筋ジストロフィ��、１Ｄ型先天性筋ジストロフィー、福山型先天性筋ジストロフィー、肢帯１Ａ型筋ジストロフィー、肢帯２Ａ型筋ジストロフィー、肢帯２Ｂ型筋ジストロフィー、肢帯２Ｃ型筋ジストロフィー、肢帯２Ｄ型筋ジストロフィー、肢帯２Ｅ型筋ジストロフィー、肢帯２Ｆ型筋ジストロフィー、肢帯２Ｇ型筋ジストロフィー、肢帯２Ｈ型筋ジストロフィー、肢帯２１型筋ジストロフィー、肢帯２１型筋ジストロフィー、肢帯２Ｊ型筋ジストロフィー、肢帯２Ｋ型筋ジストロフィー、肢帯ＩＣ型筋ジストロフィー、単純型表皮水疱症を伴う強直性脊椎型筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、ウールリッヒ型先天性筋ジストロフィー（Ｕｌｌｒｉｃｈ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、およびウールリッヒ型先天性筋ジストロフィー（Ｕｌｌｒｉｃｈ  ｓｃｌｅｒｏａｔｏｎｉｃ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）が挙げられる。一部の実施形態では、対象は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを有する。一部の実施形態では、筋変性は、損傷により、変性性筋疾患または障害により、または筋肉の除神経をもたらす神経系への疾患、障害もしくは損傷により引き起こされる。かかる疾患または障害としては、限定されないが、たとえば筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、顔面肩甲上腕型ジストロフィー、肢帯型ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、または筋炎、または糖尿病性神経障害、急性一過性神経伝導障害、神経断裂、もしくは軸索断裂に関連した末梢神経障害などの変性性または炎症性の筋疾患が挙げられる。さらに、本明細書に記載される方法を使用して、神経変性性疾患、特に運動神経の変性に関連した疾患、たとえば筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、ポリオ後症候群、小児筋委縮症、ポリオウイルス感染症、またはシャーロットマリートゥース症、または炎症性もしくは脱髄性の神経疾患または障害、たとえばギランバレー症候群または慢性炎症性脱髄性多発性神経障害の診断または監視を行うことができる。本発明方法を使用して、神経損傷、たとえば手根管症候群、圧迫、神経の機械的切断、または腫瘍に関連した神経損傷により引き起こされた変性を診断または監視してもよい。さらに本明細書に開示される方法を利用して、神経系腫瘍または非神経系腫瘍を診断してもよい。
【０３２３】
ｎｃＲＮＡ：本明細書において使用される場合、「ｎｃＲＮＡ」という用語は非コードＲＮＡを指し、いくつかのタイプがあり、限定されないが、ｌｎｃＲＮＡ（長鎖非コードＲＮＡ）が挙げられる。一部の実施形態では、ｎｃＲＮＡは、遺伝子またはタンパク質または遺伝子産物の発現の制御に参与する。Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ  ２０１３  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．１２：４３３−４４６。ｎｃＲＮＡに対するアンタゴニストが報告されている。Ｍｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ｎａｔｕｒｅ  ５１８：４０９−４１２；およびＬｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１３  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１２：８４７−８６５。一部の実施形態では、組成物は、生物活性剤と脂質を含有し、この場合において生物活性剤は、核酸であるか、またはｎｃＲＮＡに対する他のアンタゴニストである。一部の実施形態において、組成物は、脂質と、ｌｎｃＲＮＡの少なくとも１つの機能を介在することができるｌｎｃＲＮＡの一部を含む。
【０３２４】
任意で置換される：本明細書において記載される場合、たとえば本開示のオリゴヌクレオチドは、任意で置換されたおよび／または置換された部分を含有してもよい。一般に、用語「置換された」は、用語「任意に」が前にあるか否かにかかわらず、指定された部分の１つ又は複数の水素が好適な置換基で置換されていることを意味する。特に指示しない限り、「置換されていてもよい」基は、基の各置換可能な位置に好適な置換基を有していてもよく、任意の所定の構造中の２つ以上の位置が特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、その置換基はあらゆる位置で同じであっても又は異なっていてもよい。一部の実施形態では、任意で置換される基は、置換されない。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす置換基である。本明細書で使用される用語「安定な」は、化合物の産生、検出、並びに、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される１つ又は複数の目的のためのそれらの回収、精製、及び使用を可能にする条件にさらされた場合に、実質的に改変されない化合物を指す。
【０３２５】
好適な一価置換基は、ハロゲン；−（ＣＨ２）０−４Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−４ＯＲｏ；−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒｏ，−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲｏ）２；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ２；−Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｓ）ＮＲｏ２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；−Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ２；−Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；−（ＣＨ２）＆０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲｏ３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ，−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲｏ２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°，−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｏ；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｎ（Ｒｏ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ２；−Ｎ（Ｒｏ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｏ２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｐ（Ｏ）Ｒｏ２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒｏ２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｏ）２；−ＳｉＲｏ３；−ＯＳｉＲｏ３；−（Ｃ１−４直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒｏ）２；又は、−（Ｃ１−４直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒｏ）２、（式中、各Ｒｏは、以下に定義されるように置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１−２０脂肪族、窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１−２０、ヘテロ脂肪族、−ＣＨ２−（Ｃ６−１４アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）０−１（アリール）、（Ｃ６−１４アリール）、−ＣＨ２−（５〜１４員ヘテロアリール環）、窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する５〜２０員の、単環式、二環式、若しくは多環式の、飽和、部分不飽和、若しくはアリール環であり、又は、上記定義にかかわらず、独立して出現する２つのｏは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する５〜２０員の、単環式、二環式、若しくは多環式の、飽和、部分不飽和、若しくはアリール環を形成し、これらは以下に定義されるように置換されていてもよい）を含む。
【０３２６】
好適なＲｏ上の一価置換基（又は独立して出現する２つのＲ°がその介在する原子と一緒になって形成する環）は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１−４直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、又は−ＳＳＲ●、（式中、各Ｒ●は、非置換の、若しくは「ハロ」が前に付く場合には１つ若しくは複数のハロゲンでのみ置換され、及び、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の、飽和、部分不飽和、若しくはアリール環から選択される）である。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。
【０３２７】
好適な二価置換基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−、又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｓ−、（式中、独立して出現する各Ｒ＊は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ１−６脂肪族、又は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の、飽和、部分不飽和、若しくはアリール環から選択される）を含む。「置換されていてもよい」基の隣接の置換可能な炭素に結合している好適な二価置換基は、−Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−、（式中、独立して出現する各Ｒ＊は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ１−６脂肪族、又は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の、飽和、部分不飽和、若しくはアリール環から選択される）を含む。
【０３２８】
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が挙げられ、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が前に付く場合には１つ以上のハロゲンでのみ置換され、および独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の、飽和、部分不飽和もしくはアリールの環である。
【０３２９】
一部の実施形態では、置換可能な窒素上の好適な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は、独立して、水素、下記に定義されるように置換されていてもよいＣ１−６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、または、上記の定義にかかわらず、独立して出現する２つのＲ†は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の３〜１２員の、飽和、部分不飽和、若しくはアリールの単環式または二環式の環を形成する。
【０３３０】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立してハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に付く場合には１個以上のハロゲンでのみ置換され、および独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の、飽和、部分不飽和もしくはアリールの環である。
【０３３１】
経口：本明細書において使用される場合、「経口投与」および「経口的に投与される」という文言は、化合物または組成物の口による投与を指す、当該技術分野で理解される意味を有する。
【０３３２】
非経口：本明細書において使用される場合、「非経口投与」および「非経口的に投与される」という文言は、腸内および局所的投与以外の通常は注射による投与様式を指す、当該技術分野で理解される意味を有し、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内の注射および点滴が挙げられるが、これに限定されない。
【０３３３】
部分不飽和：本明細書で使用される用語「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重又は三重結合を含む部分を指す。用語「部分不飽和」は、不飽和の複数の部位を有する基を含むことが意図されるが、アリール部分及びヘテロアリール部分のいずれも含むことを意図するものではない。
【０３３４】
ペプチド：本明細書において使用される場合、「ペプチド」という用語は、ペプチド結合を介して互いに結合された複数のアミノ酸を含有する分子を指す。一部の実施形態では、ペプチドは、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチドおよびポリペプチドを含む。一部の実施形態では、ジペプチドは２個のアミノ酸を含有する。トリペプチドは３個のアミノ酸を含有する。そしてオリゴペプチドは約２〜約５０個、またはそれ以上のアミノ酸を含有する。一部の実施形態では、ペプチドは、約５０個を超えるアミノ酸を含有する。一部の実施形態では、ポリペプチドおよびタンパク質は、ペプチド結合を介して互いに結合した複数のアミノ酸を含有する分子でもある。一部の実施形態では、ペプチドは、治療用ペプチドのＳＡＴＰｄｂデータベース中に列記される任意の治療用ペプチドを含む。Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｖ１１１４。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、ペプチドの少なくとも１つの機能を介在することができるペプチドの一部を含む。
【０３３５】
医薬組成物：本明細書において使用される場合、「医薬組成物」という用語は、１種以上の薬学的に許容可能な担体とともに製剤化された活性剤を指す。一部の実施形態では、活性剤は、関連集団に投与したときに、所定の治療効果を達成する統計的有意な確率を示す治療レジメンにおける投与に適した単位投与量中に存在する。一部の実施形態では、医薬組成物は、以下に対し適合したものを含む、固体または液体の形態での投与用に特に製剤化されてもよい：経口投与、たとえば飲薬（ｄｒｅｎｃｈｅｓ）（水溶液もしくは非水溶液または懸濁液）、錠剤、たとえば口腔、舌下および全身吸収を標的とした錠剤、ボーラス投与、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；非経口投与、たとえば滅菌溶液もしくは懸濁液または徐放製剤として、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射または硬膜外注射；局所投与、たとえばクリーム、軟膏もしくは放出制御パッチまたは皮膚、肺もしくは口腔内に塗布されるスプレー；膣内投与または直腸内投与、たとえばペッサリー、クリームまたは泡状物質；舌下投与；眼内投与；経皮投与；または鼻内、肺内、およびその他の粘膜表面への投与。
【０３３６】
薬学的に許容可能：薬学的に許容可能：本明細書中で使用されるとき、「薬学的に許容可能」という文言は、正当な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合っており、過剰な有害性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適切な化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。
【０３３７】
薬学的に許容可能な担体：本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、１つの臓器、または身体の部分から、別の臓器、または身体の部分への対象化合物の運搬または輸送に関与する液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒封入材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物または媒体を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、対象に有害でないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として使用することができる材料のいくつかの例としては以下が挙げられる：ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐薬蝋などの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油類；プロピレングリコールなどのグルコール類；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；アガー；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質フリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル類、ポリカーボネート類および／またはポリ無水物；および医薬製剤で使用される他の無毒性の適合物質。
【０３３８】
薬学的に許容可能な塩：本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的な文脈中での使用に適切なかかる化合物の塩、すなわち、正当な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合っており、過度の有害性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触した使用に適切な塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）で、薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩としては、限定されないが、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と形成された、またはたとえば酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸と形成された、またはイオン交換など糖分で使用される他の方法を使用することで形成されたアミノ基の塩である非毒性の酸付加塩が挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるが、これに限定されない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩類としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して生成された非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
【０３３９】
プラスミド：本明細書において使用される場合、「プラスミド」という用語は、染色体外（染色体から離れている）のＤＮＡ長を指す。プラスミドは概して環状であり、および概して独立して複製することができるが、たとえば直線状プラスミド、および独立複製が不可能なプラスミド（限定されないが、自殺ベクターが挙げられる）はその限りではない。一部の実施形態では、プラスミドは、一部の条件下（たとえば実験室中）では染色体外であるが、染色体内に統合されることもできる（たとえば、細胞または対象中の染色体内に統合されることもできる自殺ベクターとして作用する）。プラスミドは自然界において細菌および一部の真核生物体を含む多くの生物体中に存在し、生物体内に遺伝子を運搬するよう普遍的に操作され、人工的に製造されている。プラスミドは概して二本鎖であり、あるいは一本鎖、または部分的に一本鎖および二本鎖であってもよく、または他の鎖形成性を有してもよい。遺伝子操作において人工プラスミドは普遍的に使用されている。プラスミドとしては、限定されないが、ｍＲＮＡ、ＲＮＡｉ剤もしくはその前駆体、別の核酸に対するアンタゴニスト（限定されないが、ｍｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ剤、ｍＲＮＡなどに対するアンタゴニストが挙げられる）もしくはその前駆体、または治療利益のある他の核酸をはじめとする核酸をコードする、または発現することができるプラスミドが挙げられる。プラスミドの追加部分は任意で、以下から選択されるいずれか１種以上の構成要素のコピーを１つ以上含んでもよい：複製に関連するタンパク質をコードする遺伝子、複製起源、複製開始タンパク質をコードする遺伝子、複製起源エンハンサー、治療利益のある核酸（またはその前駆体）をコードする遺伝子、１つまたは複数のプロモーター、１つまたは複数の転写エンハンサー、１つまたは複数の転写終結物質、１つ以上のマーカー遺伝子（たとえば、抗生物質に対する抵抗性をコードする遺伝子、またはある実験条件下での生存および／もしくは増殖に必要とされる酵素をコードする遺伝子）。一部の実施形態では、プラスミドは自殺ベクターである。自殺ベクターは以下のいずれかを欠いてもよい：複製起源、ＤＮＡ複製開始タンパク質をコードする遺伝子、または独立複製に必要とされる任意の他の構成要素。一部の実施形態では、２つのプラスミドは物理的に離れていてもよいが、それらは強調して作用する産物を生産する。たとえば１つのプラスミドは他方のプラスミド上にコードされる遺伝子の転写を増強する転写エンハンサーの遺伝子をコードしてもよい。別の例では、１つのプラスミドは、他方のプラスミド上のＤＮＡ複製起源で複製を開始させるＤＮＡ複製開始タンパク質をコードする遺伝子を備えてもよい。様々なプラスミドが当分野に公知である。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、プラスミドの少なくとも１つの機能を介在することができるプラスミドの一部を含む。
【０３４０】
保護基：本明細書において使用される場合、「保護基」という用語は当分野において公知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳述される保護基を含む。当該文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｅｒｇｅ  Ｌ．Ｂｅａｕｃａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．０６／２０１２に記載されるヌクレオシドおよびヌクレオチド化学に特に適合される保護基もまた含まれる。当該文献のチャプター２の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。適切なアミノ保護基としては、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、カルバミン酸９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、カルバミン酸２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、カルバミン酸４−メトキシフェナシル（Ｐｈｅｎｏｃ）、カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、カルバミン酸２−トリメチルシリルエチル（Ｔｅｏｃ）、カルバミン酸２−フェニルエチル（ｈＺ）、カルバミン酸１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル（Ａｄｐｏｃ）、カルバミン酸１，１−ジメチル−２−ハロエチル、カルバミン酸１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、カルバミン酸１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル（ＴＣＢＯＣ）、カルバミン酸１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル（Ｂｐｏｃ）、カルバミン酸１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、カルバミン酸２−（２’−および４’−ピリジル）エチル（Ｐｙｏｃ）、カルバミン酸２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、カルバミン酸ｔ−ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸１−アダマンチル（Ａｄｏｃ）、カルバミン酸ビニル（Ｖｏｃ）、カルバミン酸アリル（Ａｌｌｏｃ）、カルバミン酸１−イソプロピルアリル（Ｉｐａｏｃ）、カルバミン酸シンナミル（Ｃｏｃ）、カルバミン酸４−ニトロシンナミル（Ｎｏｃ）、カルバミン酸８−キノリル、カルバミン酸Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、カルバミン酸アルキルジチオ、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、カルバミン酸ｐ−メトキシベンジル（Ｍｏｚ）、カルバミン酸ｐ−ニトベンジル、カルバミン酸ｐ−ブロモベンジル、カルバミン酸ｐ−クロロベンジル、カルバミン酸２，４−ジクロロベンジル、カルバミン酸４−メチルスルフィニルベンジル（Ｍｓｚ）、カルバミン酸９−アントリルメチル、カルバミン酸ジフェニルメチル、カルバミン酸２−メチルチオエチル、カルバミン酸２−メチルスルホニルエチル、カルバミン酸２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、カルバミン酸［２−（１，３−ジチアニル）］メチル（Ｄｍｏｃ）、カルバミン酸４−メチルチオフェニル（Ｍｔｐｃ）、カルバミン酸２，４−ジメチルチオフェニル（Ｂｍｐｃ）、カルバミン酸２−ホスホニオエチル（Ｐｅｏｃ）、カルバミン酸２−トリフェニルホスホニオイソプロピル（Ｐｐｏｃ）、カルバミン酸１，１−ジメチル−２−シアノエチル、カルバミン酸ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、カルバミン酸ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、カルバミン酸５−ベンズイソキサゾルイルメチル、カルバミン酸２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル（Ｔｃｒｏｃ）、カルバミン酸ｍ−ニトロフェニル、カルバミン酸３，５−ジメトキシベンジル、カルバミン酸ｏ−ニトロベンジル、カルバミン酸３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、カルバミン酸フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、カルバミン酸ｔ−アミル、チオカルバミン酸Ｓ−ベンジル、カルバミン酸ｐ−シアノベンジル、カルバミン酸シクロブチル、カルバミン酸シクロヘキシル、カルバミン酸シクロペンチル、カルバミン酸シクロプロピルメチル、カルバミン酸ｐ−デシルオキシベンジル、カルバミン酸２，２−ジメトキシカルボニルビニル、カルバミン酸ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、カルバミン酸１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、カルバミン酸１，１−ジメチルプロピニル、カルバミン酸ジ（２−ピリジル）メチル、カルバミン酸２−フラニルメチル、カルバミン酸２−ヨードエチル、カルバミン酸イソボリニル、カルバミン酸イソブチル、カルバミン酸イソニコチニル、カルバミン酸ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、カルバミン酸１−メチルシクロブチル、カルバミン酸１−メチルシクロヘキシル、カルバミン酸１−メチル−１−シクロプロピルメチル、カルバミン酸１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、カルバミン酸１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、カルバミン酸１−メチル−１−フェニルエチル、カルバミン酸１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、カルバミン酸フェニル、カルバミン酸ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、カルバミン酸２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、カルバミン酸４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、カルバミン酸２，４，６−トリメチルベンジル、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミドトリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロミウム−またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホラミダート、ジベンジルホスホラミダート、ジフェニルホスホラミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド，およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
【０３４１】
適切に保護されたカルボン酸としては、シリル−、アルキル−、アルケニル−、アリール−、およびアリールアルキル−保護されたカルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切なシリル基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。適切なアルキル基の例としてはメチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イルが挙げられる。適切なアルケニル基の例としては、アリルが挙げられる。適切なアリール基の例としては、任意で置換されるフェニル、ビフェニル、またはナフチルが挙げられる。適切なアリールアルキル基の例としては、任意で置換されるベンジル（例えば、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル）、ならびに２−および４−ピコリルが挙げられる。
【０３４２】
適切なヒドロキシル保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピぺリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシメチル、１−（２−クロロエトキシ）メチル、１−メチル−１−メトキシメチル、１−メチル−１−ベンジルオキシメチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロメチル、２，２，２−トリクロロメチル、２−トリメチルシリルメチル、２−（フェニルセレニル）メチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリメチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメ���ルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシルイルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸塩、ギ酸ベンゾイル、酢酸塩、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、プロピオン酸３−フェニル、４−オキソ吉草酸塩（レブリン酸塩）、４，４−（メチレンジチオ）吉草酸（レブリノイルジチオアセタール）、ピバルサン塩（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、クロトン酸塩、４−メトキシクロトン酸塩、安息香酸塩、安息香酸ｐ−フェニル、安息香酸２，４，６−トリメチル（メシトエート）、炭酸アルキルメチル、炭酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、炭酸アルキルメチル、２，２，２−トリクロロメチル炭酸アルキル（Ｔｒｏｃ）、炭酸２−（トリメチルシリル）メチル（ＴＭＳＥＣ）、炭酸２−（フェニルスルホニル）メチル（Ｐｓｅｃ）、炭酸２−（トリフェニルホスホニオ）メチル（Ｐｅｏｃ）、炭酸アルキルイソブチル、炭酸アルキルビニル、炭酸アルキルアリル、炭酸アルキルｐ−ニトロフェニル、炭酸アルキルベンジル、炭酸アルキルｐ−メトキシベンジル、炭酸アルキル３，４−ジメトキシベンジル、炭酸アルキルｏ−ニトロベンジル、炭酸アルキルｐ−ニトロベンジル、チオ炭酸アルキルＳ−ベンジル、炭酸４−エトキシ−１−ナフチル、ジチオ炭酸メチル、２−ヨード安息香酸、４−アジド酪酸塩、吉草酸４−ニトロ−４−メチル、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸塩、２−ホルミルベンゼンスルホン酸塩、２−（メチルチオメトキシ）メチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸塩、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸塩、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソ酪酸塩、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブタノエート、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸塩、α−ナフトエ酸、硝酸塩、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバミン酸塩、ホウ酸塩、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、硫酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）、スルホン酸ベンジル、およびトシラート（Ｔｓ）が挙げられる。１，２−または１，３−ジオール類の保護に関し、保護基としては、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケ��ール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリジンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状炭酸エステル類、環状ボロン酸エステル類、ボロン酸エチル、およびボロン酸フェニルが挙げられる。
【０３４３】
一部の実施形態では、ヒドロキシル保護基は、アセチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、４，４’−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、炭酸９−フルオレニルメチル、メシレート、トシレート、トリフレート、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル、（ＤＭＴｒ）および４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、２−シアノエチル（ＣＥまたはＣｎｅ）、２−（トリメチルシリル）エチル（ＴＳＥ）、２−（２−ニトロフェニル）エチル、２−（４−シアノフェニル）エチル２−（４−ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ）、２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エチル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−（２−ニトロフェニル）エチル、ブチルチオカルボニル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシ）トリチル、ジフェニルカルバモイル、レブリニル、２−（ジブロモメチル）ベンゾイル（Ｄｂｍｂ）、２−（イソプロピルチオメトキシメチル）ベンゾイル（Ｐｔｍｔ）、９−フェニルキサンテン−９−イル（ｐｉｘｙｌ）または９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンチン−９−イル（ＭＯＸ）である。一部の実施形態では、ヒドロキシル保護基の各々は、独立して、アセチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルおよび４，４’−ジメトキシトリチルから選択される。一部の実施形態では、ヒドロキシル保護基は、トリチル、モノメトキシトリチルおよび４，４’−ジメトキシトリチル基からなる群から選択される。
【０３４４】
一部の実施形態では、亜リン酸保護基は、オリゴヌクレオチド合成全体を通して、ヌクレオチド間亜リン酸結合に付加される基である。一部の実施形態では、当該亜リン酸保護基は、ヌクレオチド間ホスホロチオエート結合の硫黄原子に付加される。一部の実施形態では、当該亜リン酸保護基は、ヌクレオチド間ホスホロチオエート結合の酸素原子に付加される。一部の実施形態では、当該亜リン酸保護基は、ヌクレオチド間リン酸結合の酸素原子に付加される。一部の実施形態では、当該亜リン酸保護基は、２−シアノエチル（ＣＥまたはＣｎｅ）、２−トリメチルシリルエチル、２−ニトロエチル、２−スルホニルエチル、メチル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、２−（ｐ−ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥまたはＮｐｅ）、２−フェニルエチル、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド）−１−プロピル、４−オキソペンチル、４−メチルチオ−ｌ−ブチル、２−シアノ−１，１−ジメチルエチル、４−Ｎ−メチルアミノブチル、３−（２−ピリジル）−１−プロピル、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）］アミノエチル、２−（Ｎ−ホルミル，Ｎ−メチル）アミノエチル、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ブチルである。
【０３４５】
タンパク質：本明細書において使用される場合、「タンパク質」という用語は、ポリペプチド（すなわち、ペプチド結合により互いに連結された少なくとも２つのアミノ酸の鎖）を指す。一部の実施形態では、タンパク質は、天然に存在するアミノ酸のみを含む。一部の実施形態では、タンパク質は、１つ以上の天然に存在しないアミノ酸（例えば、隣接アミノ酸と１つ以上のペプチド結合を形成する部分）を含む。一部の実施形態では、タンパク質鎖中の１つ以上の残基は、非アミノ酸部分（例えば、グリカン、他）を含む。一部の実施形態では、タンパク質は、例えば、１つ以上のジスルフィド結合により連結された、または他手段により会合した２つ以上のポリペプチド鎖を含む。一部の実施形態では、タンパク質は、ｌ−アミノ酸、ｄ−アミノ酸、またはその両方を含む。一部の実施形態では、タンパク質は、当分野で公知の１つ以上のアミノ酸修飾またはアナログを含む。有用な修飾としては、例えば、末端アセチル化、アミド化、メチル化、他が挙げられる。「ペプチド」という用語は概して、約１００個未満のアミノ酸、約５０個未満のアミノ酸、約２０個未満のアミノ酸、または約１０個未満のアミノ酸の長さを有するポリペプチドを指すために使用される。一部の実施形態では、タンパク質は、抗体、抗体断片、その生物学的活性部分、および／またはその特徴的部分である。
【０３４６】
リボザイム：本明細書において使用される場合、「リボザイム」という用語は、酵素として機能するが、触媒反応にタンパク質を必要としない触媒的ＲＮＡを指す。一部の実施形態では、リボザイムは、ＲＮＡ切断とライゲーション反応を触媒する自己プロセッシングＲＮＡである。一部の実施形態では、リボザイムの基質認識ドメインは、シス（同じ核酸鎖）またはトランス（非共有結合核酸）での部位特異的切断を刺激するよう人工的に操作される。Ｓｃｈｅｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１：１４５７−１４６５。一部の実施形態では、リボザイムにｉｎ  ｖｉｔｒｏ選択が行われ、治療用試薬および診断用試薬としての特性の改善ならびに新たな機能が生じる進化を遂げるよう方向づけられる。一部の実施形態では、リボザイムは、エフェクター分子によりアロステリックに活性化されるよう操作され、それにより、バイオセンサーおよび合成生物ツールとしての人工「リボスイッチ」の開発がもたらされる。Ｗｉｅｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．１７：２３６−２４２；Ｌｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１１  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．４３：９１５−９２６。一部の実施形態では、リボザイムは、「ハンマーヘッド型」または「ヘアピン／ペーパークリップ型」のモチーフから誘導される。一部の実施形態では、リボザイムは、ＲＮＡの形態で標的細胞に送達され、または治療遺伝子から転写されてもよい。一部の実施形態では、リボザイムは、以下の修飾のうちのいずれか１つ以上を用いて化学的に修飾される：５’−ＰＳ骨格結合、２’−Ｏ−Ｍｅ、２’−デオキシ−２’−Ｃ−アリルウリジン、および末端逆位３’−３’デオキシ脱塩基ヌクレオチド（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｉｎｖｅｒｔｅｄ  ｄｅｏｘｙａｂａｓｉｃ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）。リボザイムの非限定的な例は、アンギオザイム（Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（ＲＰＩ．４６１０）であり、これは血管内皮増殖因子受容体−１（ＶＥＧＦＲ−１）のｍＲＮＡを標的とし、血管新生と腫瘍増殖を阻害する。Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．２００５  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５６：３２９−３３６；Ｗｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００５  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．４：９４８−９５５。リボザイムのその他の非限定的な例は、ヘプタザイム（Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ）であり、これはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する合成リボザイムである。Ｓａｎｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ３４：３３３ａ−３３３ａ；Ｔｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ３６：３６０ａ−３６０ａ；Ｂｅｒｋ  ２００６  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ４３：Ｓ１３−Ｓ３０。一部の実施形態では、リボザイムとして、以下のいずれかを標的とするものも挙げられる：ＶＥＧＦＲ−１、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ、ＨＩＶ  Ｕ５およびｐｏｌ、ＨＩＶ  ＴａｔおよびＶｐｒ、ＣＣＲ５、ＨＩＶ  ＴａｔおよびＲｅｖ。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、リボザイムの少なくとも１つの機能を介在することができるリボザイムの一部を含む。
【０３４７】
ＲＮＡｉ剤：本明細書において使用される場合、「ＲＮＡｉ剤」という用語は、ＲＮＡ干渉を介在することができる分子を指す。この用語は、ＲＮＡ干渉を介在することができる様々な天然構造および人工構造に加えて、ｓｉＲＮＡ（限定されないが、「正統な」構造のものを含む）をはじめとする様々な構造及び形式を包含する。本明細書において使用される場合、「ＲＮＡ干渉」または「ＲＮＡｉ」という用語は、転写後の標的遺伝子サイレンシング技術を指し、これはＲＮＡｉ剤を使用して、ＲＮＡｉ標的と同一または非常に類似した配列を含有するメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を分解する技術である。以下を参照のこと：Ｚａｍｏｒｅ  ａｎｄ  Ｈａｌｅｙ，２００５，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０９，１５１９−１５２４；Ｚａｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｃｅｌｌ，１０１，２５−３３；Ｅｌｂａｓｈｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｎａｔｕｒｅ，４１  １，４９４−４９８；ならびにＫｒｅｕｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ  ００／４４８９５；Ｆｉｒｅ、ＰＣＲ国際特許出願公開ＷＯ９９／３２６１９；ＭｅｌｌｏおよびＦｉｒｅ、ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ０１／２９０５８、など。ＲＮＡｉのプロセスは、長いｄｓＲＮＡが細胞内に導入され、リボヌクレアーゼＩＩＩ（Ｄｉｃｅｒ）によりｓｉＲＮＡと呼ばれる短い断片へと切断されたときに自然発生する。自然に産生されるｓｉＲＮＡは多くの場合約２１ヌクレオチドの長さであり、２つの２−ｎｔオーバーハングを有する約１９塩基対の二重鎖（「正統な」構造）を含有する。ｓｉＲＮＡの１つの鎖は、ＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）へと組み込まれることが報告されている。この鎖（アンチセンス鎖またはガイド鎖として知られている）はＲＩＳＣを相補的ｍＲＮＡへと誘導する。その後、ＲＩＳＣ中の１つ以上のヌクレアーゼが標的ｍＲＮＡの切断を介在し、サイレンシングを発生させる。標的ＲＮＡの切断は、アンチセンス鎖に相補的な領域の中間で発生することが報告されている。以下を参照のこと：Ｎｙｋａｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｃｅｌｌ  １０７：３０９；Ｓｈａｒｐ  ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１５：４８５；Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｎａｔｕｒｅ  ４０９：３６３；Ｅｌｂａｓｈｉｒ，ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１５：１８８。様々な非限定的な例として、ＲＮＡｉ剤としては、以下が挙げられる：ｓｉＲＮＡ（限定されないが、正統な構造のものを含む）、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｉｓｉＲＮＡ、メロデュプレックスＲＮＡ（ｍｄＲＮＡ）、ＤＮＡ−ＲＮＡキメラ、２つのミスマッチ（またはそれ以上のミスマッチ）を含有するｓｉＲＮＡ、中性ｓｉＲＮＡ、ａｉＲＮＡ、または末端スペーサーもしくは内部スペーサーを含有するｓｉＲＮＡ（たとえば１８ｍｅｒ形式のｓｉＲＮＡ）。様々な非限定的な例において、ＲＮＡｉ剤は、ｓｈＲＮＡ（低分子ヘアピンＲＮＡまたは短ヘアピンＲＮＡ）であり、それらは締ったヘアピンターンを形成し、ｓｉＲＮＡのようにＲＩＳＣを介して標的をサイレンシングするＲＮＡ配列を含有することが報告されている。ゆえにヘアピンにより繋げられたアンチセンス鎖およびセンス��が報告されている。ｓｈＲＮＡは、たとえばプラスミド送達を介して、またはウイルスベクターもしくは細菌ベクターを介して発現され得ることが報告されている。様々な種類のｓｈＲＮＡが当分野で報告されている。例えば以下を参照のこと：Ｘｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００６．Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：６９７−７０２；Ｍａｃｒａｅ  ｅｔ  ａｌ．２００６  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１  １：１９５−８．Ｌｏｍｂａｒｄｏ  ｅｔ  ａｌ．２００７．Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２５：１２９８−１３０６；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１１．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２８：２９８３−２９９５；Ｓｅｎｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１１  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０：６７９−６８６。様々な非限定的な例において、ＲＮＡｉ剤は、ｍｉＲＮＡ（マイクロＲＮＡ）であり、これもまたｓｉＲＮＡのようにＲＩＳＣを介して標的をサイレンシングする小さなＲＮＡ分子（およそ２２ｎｔ）であることが報告されている。天然型ｍｉＲＮＡは真核細胞の核ＤＮＡによりコードされる。ｍｉＲＮＡは転写後ＲＮＡプロセッシングにより精製され、ｍＲＮＡ分子内の相補的配列との塩基対形成を介して機能し、通常、翻訳抑制または標的分解または遺伝子サイレンシングをもたらす。ヒトゲノムは１０００個を超えるｍｉＲＮＡをコードし得ると報告されており、これは哺乳類の遺伝子の約６０％を標的とすることができ、多くのヒト細胞型に豊富に存在する。様々な種類の天然型ｍｉＲＮＡ、およびｍｉＲＮＡの人工誘導体が当分野において報告されている。例えば以下を参照のこと：Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．２００３．Ｃｅｌｌ  １  １５：７８７−７９８；Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ．２００３．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１７：９９１−１００８；Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．２００４．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．５：５２２−３１；Ｂｅｎｔｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．２００５．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３７：７６６−７０；Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．２００５．Ｃｅｌｌ  １２０：１５−２０；Ｋｕｓｅｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．２００６．Ｂｉｏｍｅｄ  Ｐａｐ  Ｍｅｄ  Ｆａｃ  Ｕｎｉｖ  Ｐａｌａｃｋｙ  Ｏｌｏｍｏｕｃ  Ｃｚｅｃｈ  Ｒｅｐｕｂ  １５０：２０５−１５；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００６．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｇｅｎ．３６：１−６；Ｂｒｏｄｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００８．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２０：１  １８５−９０；Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．２００９．Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１９（１）：９２−１０５；Ｂａｒｔｅｌ  ２００９．Ｃｅｌｌ  １３６（２）：２１５−３３。様々な非限定的な例において、ＲＮＡｉ剤は、ｓｉｓｉＲＮＡ（低分子内部セグメント化干渉ＲＮＡ：ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｒｎａｌｌｙ  ｓｅｇｍｅｎｔｅｄ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡ）であり、この場合においてセンス鎖は少なくとも１つの一本鎖化の切れ目（ニック）を含有する。この切れ目はＲＩＳＣ複合体への当該センス鎖の取り込みを低下させ、それによりオフターゲット効果を減少させる。以下を参照のこと：ＷＯ２００７／１０７１６２。様々な非限定的な例において、ＤＮＡ−ＲＮＡキメラであり、この場合において各鎖の種（シード）部分はＤＮＡであり、一方で各鎖の残りの部分はＲＮＡである。以下を参照のこと：Ｙａｍａｔ���  ｅｔ  ａｌ．２０１１  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．１８：５８７−５９７。様々な非限定的な例において、ＲＮＡｉ剤は、２つのミスマッチを含有するｓｉＲＮＡであり、この場合において当該分子は、３つの短い二本鎖領域を含有すると報告されている。このＲＮＡｉ剤の１つの実施形態において、ガイド（アンチセンス）鎖は２２ｍｅｒであり、一方でセンス鎖は２０ｍｅｒである（アンチセンス鎖の３’末端上に１つの２ｎｔのオーバーハングのみ生成される）。２つのミスマッチは６、８、および４ｂｐの二本鎖領域を生成することが報告されている。以下を参照のこと：米国特許出願２００９／０２０９６２６。様々な実施形態において、ＲＮＡｉ剤は中性ｓｉＲＮＡであり、そのリン酸骨格の負の電荷は可逆的に隠されている。Ｍｅａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．３２：１２５６−１２６１。様々な非限定的な例において、ＲＮＡｉ剤は、１９ｎｔの長さよりも短いセンス鎖を含有するａｉＲＮＡ（非対称干渉ＲＮＡ：ａｓｓｙｍｅｔｒｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡ）であり、それによりアンチセンス鎖はＲＩＳＣ内に優先的に組み込まれ、オフターゲット効果が低下すると報告されている。このＲＮＡｉ剤の様々な実施形態において、アンチセンス鎖は２１ｎｔの長さであるが、センス鎖はたった１５または１６ｎｔの長さである。以下を参照のこと：Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．２００８  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２６：１３７９−１３８２；およびＣｈｕ  ａｎｄ  Ｒａｎａ．２００８  ＲＮＡ  １４：１７１４−１７１９。様々な非限定的な例において、ＲＮＡｉ剤は、末端スペーサーまたは内部スペーサーを含有するｓｉＲＮＡ（たとえば１８ｍｅｒ形式のｓｉＲＮＡ）であり、正統なｓｉＲＮＡよりも短い鎖を含有すると報告され、この場合において当該鎖は、たとえばリビトールもしくは他のタイプの非ヌクレオチドスペーサーなどの内部スペーサーまたは末端スペーサーを含有する。以下を参照のこと：ＷＯ２０１５／０５１３６６。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、以下のいずれかを標的とするものを含む：ｍｉＲ−１２２、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｒ１、ＲＴＰ８０１、カスパーゼ２、ＫＲＴ６Ａ（Ｎ１７１Ｋ）、ＡＤＲＢ２、ＴＲＰＶ１、Ｓｙｋキナーゼ、ＲＳＶヌクレオカプシド、ベータカテニン、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、Ａｐｏ  Ｂ、ＰＬＫ１、ＫＳＰおよびＶＥＧＦ、ＴＴＲ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＰＫＮ３、Ｐ５３、ＲＲＭ２、ＦｕｒｉｎおよびＧＭ−ＣＳＦ、ＬＭＰ２、ＬＭＰ７、ＭＥＣＬ１、ＨＩＶ  ＴａｔおよびＲｅｖ。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、ＲＮＡｉ剤の少なくとも１つの機能を介在することができるＲＮＡｉ剤の一部を含有する。
【０３４８】
試料：本明細書において使用される場合、「試料」は、特定の生物体、またはそれから取得される物質である。一部の実施形態において、試料は、本明細書に記載される、対象となる源から取得される、または由来する生物試料である。一部の実施形態では、対象となる源は、たとえば動物またはヒトなどの生物体を含有する。一部の実施形態では、生物試料は、生物組織または体液を含有する。一部の実施形態では、生物試料は、骨髄；血液；血液細胞；腹水；組織または細針生検試料；細胞含有体液；浮遊核酸；痰；唾液：尿；脳脊髄液、腹水；胸水；糞便：リンパ液；婦人科液；皮膚スワブ；膣スワブ；口腔スワブ；鼻スワブ；導管洗浄液または気管支肺胞洗浄液などの洗液または洗浄液；吸引液；擦過；骨髄検体；組織生検検体；外科検体；糞便、他の体液、分泌液、および／もしくは排出液；ならびに／またはそれら由来の細胞などであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、生物試料は、個体から得られる細胞であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、試料は、いずれかの適切な手段により、対象となる源から直接取得される「一次試料」である。例えば、一部の実施形態では、一次生物試料は、生検（例えば、細針吸引または組織生検）、手術、体液（例えば、血液、リンパ液、糞便など）の収集などから成る群から選択される方法により取得される。一部の実施形態では、文脈から明白であるように、「試料」という語は、一次試料を処理することにより（例えば、その１つ以上の成分を除去することにより、および／またはそれに１つ以上の剤を添加することにより）得られる調製物を表す。例えば、半透膜を用いた濾過。かかる「処理試料」は、例えば、試料から抽出される核酸もしくはタンパク質、またはたとえばｍＲＮＡの増幅もしくは逆転写、ある成分の単離および／または精製などの技術を一次試料に行うことにより取得される核酸もしくはタンパク質を含有してもよい。一部の実施形態において、試料は生物体である。一部の実施形態において、試料は植物である。一部の実施形態において、試料は動物である。一部の実施形態において、試料はヒトである。一部の実施形態において、試料は、ヒト以外の生物体である。
【０３４９】
低分子：本明細書において使用される場合、「低分子」、または「低分子量の分子」、または「ＬＭＷ分子」などの用語は、比較的低い分子量を有する分子を指す。非限定的な例として、低分子は、約７５００、７０００、６０００、５０００、４０００、３０００、２５００、２０００、１５００、１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、または１００の分子量未満の分子を含む。一部の実施形態では、低分子は生物活性剤であり、標的遺伝子または標的遺伝子の産物レベル、産物および／もしくは活性を阻害または低下させる。低分子の例としては、限定されないが、有機低分子（たとえば、Ｃａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．１９９８．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：６３）および天然産物抽出物ライブラリーが挙げられる。別の実施形態では、低分子は、小さな有機非ペプチド化合物である。一部の実施形態では、低分子阻害物質は、標的遺伝子または標的遺伝子の産物レベル、産物および／もしくは活性を直接的、または間接的に阻害または低下させる。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、低分子の少なくとも１つの機能を介在することができる低分子の一部を含む。
【０３５０】
核小体低分子ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）：本明細書において使用される場合、「核小体低分子ＲＮＡ」、「ｓｎｏＲＮＡ」などの用語は、たとえば他のＲＮＡの化学修飾を誘導するあるクラスのＲＮＡ低分子のいずれかを指す。一部の実施形態では、ｓｎｏＲＮＡは、リボソームＲＮＡ、トランスファーＲＮＡ、および核内低分子ＲＮＡをはじめとする他のＲＮＡの化学修飾を誘導することができる。一部の実施形態では、ｓｎｏＲＮＡには２つの主要なクラスがあると報告されており、Ｃ／ＤボックスｓｎｏＲＮＡは、メチル化に関与しており、Ｈ／ＡＣＡボックスｓｎｏＲＮＡは、偽ウリジル化に関与している。
【０３５１】
スプライススイッチオリゴヌクレオチド（ＳＳＯ：Ｓｐｌｉｃｅ  ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）：本明細書において使用される場合、「スプライススイッチオリゴヌクレオチド」または「ＳＳＯ」という用語は、ｍＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ−ｍＲＮＡ）のスプライシングを変えることができるオリゴヌクレオチドを指す。非限定的な例において、ＳＳＯは５’または３’のスプライシングジャンクションに結合することができ、またはスプライシングエンハンサーもしくはサイレンシング部位に結合することができる。そうすることで、ＳＳＯは様々な方法、たとえばエクソンの代替的使用、エクソン排除（ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）、またはエクソン取込（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）などの方法でスプライシングを改変することができる。様々な実施形態において、ＳＳＯはエクソンをスキップさせることができ、他の例では、エクソンのスキップを阻害することができる。Ｃｒｏｏｋｅ  ２００４  Ｃｕｒｒ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．４：４６５−４８７；Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．５０：２５９−２９３；およびＫｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１１：１２５−１４０。ＳＳＯの非限定的な例は、ジストロフィンのｍＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ−ｍＲＮＡ）のエクソンのスキップを介在することができると報告されているオリゴヌクレオチドである。ＳＳＯの非限定的な例は、ＷＶ−９４２である。ＳＳＯの非限定的な例は、ＳＭＮ２のｍＲＮＡ前駆体のエクソンのスキップを阻害することができるオリゴヌクレオチドである。Ｒｉｇｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９：２１−２５；およびＫａｃｚｍａｒｅｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｘｐ．Ｄｒｕｇｓ  ２４：８６７−８８１を参照のこと。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、ｓｎｏＲＮＡの少なくとも１つの機能を介在することができるｓｎｏＲＮＡの一部を含む。一部の実施形態では、ＳＳＯは、筋肉関連障害に関連した遺伝子においてスプライシングをスイッチする。一部の実施形態では、ＳＳＯは、エクソンをスキップすることができ、またはエクソンのスキップを介在することができ、この場合において当該エクソン中の変異は、筋肉関連障害に関連している。一部の実施形態では、ＳＳＯは、エクソンをスキップを阻害することができ、またはエクソンのスキップの阻害を介在することができ、この場合において当該エクソン中の変異は、筋肉関連障害に関連している。一部の実施形態では、ＳＳＯは、ジストロフィン遺伝子中のエクソンのスキップを行うことができる、または介在することができる。一部の実施形態では、ＳＳＯは、ジストロフィン遺伝子中のエクソン５１、４５、５３、または４４のスキップを行うことができる、または介在することができる。一部の実施形態では、ＳＳＯは、ＳＭＡに関連した遺伝子中のエクソンのスキップを阻害することができ、またはエクソンのスキップの阻害を介在することができる。一部の実施形態では、ＳＳＯは、ＳＭＮ２遺伝子中のエクソンのスキップを阻害することができ、またはエクソンのスキップの阻害を介在することができる���一部の実施形態では、ＳＳＯは、ＳＭＮ２遺伝子中のエクソン７のスキップを阻害することができ、またはエクソン７のスキップの阻害を介在することができる。
【０３５２】
立体化学異性体：本明細書において使用される場合、「立体化学異性体」、「立体異性体」という文言は、同一配列の結合により結合された同一原子で構成されているが、置き換え可能ではない異なる三次元構造を有する異なる化合物を指す。本発明の一部の実施形態では、提供される化学組成物は、化合物の個々の立体化学異性体の純粋な調製物であってもよく、または含んでもよい。一部の実施形態では、提供される化学組成物は、当該化合物の２種以上の立体化学異性体の混合物であってもよく、または含んでもよい。ある実施形態では、かかる混合物は、等量の異なる立体化学異性体を含有する。ある実施形態では、かかる混合物は、異なる量の少なくとも２種の異なる立体化学異性体を含有する。一部の実施形態では、化学組成物は、当該化合物の全てのジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含有してもよい。一部の実施形態では、化学組成物は、当該化合物の全てではないジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含有してもよい。一部の実施形態では、本発明化合物の特定の鏡像異性体が望ましい場合、得られたジアステレオマー混合物を分離させ、当該補助基を切断して純水の所望の鏡像異性体が得られる、たとえば不斉合成により、またはキラル補助基を用いた誘導により調製可能である。あるいは、当該分子がたとえばアミノなどの塩基性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩を、適切な光学活性酸を用いて形成させ、たとえば分別再結晶により分割させる。一部の実施形態では、立体不規則的な組成物は、２種以上の立体異性体を含有する。
【０３５３】
対象および関連用語：本明細書において使用される場合、「対象」、「ヒト対象」、「被験対象」という用語、および関連用語は、たとえば実験目的、診断目的、予防目的、および／または治療目的に対して、提供される化合物または組成物が本発明に従い投与される任意の生物体を指す。典型的な対象としては、動物（たとえば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳類；昆虫；蠕虫；他など）および植物が挙げられる。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害、および／または状態に罹患、および／または感受性があってもよい。一部の実施形態では、対象は、ヒト、または他の哺乳類である。一部の実施形態では、対象は、男性または女性であってもよい。非限定的な例において、動物は、たとえば霊長類、齧歯類、家畜、または狩猟動物などの脊椎動物である。非限定的な例において、霊長類としては、チンパンジー、カニクイザル、クモザル、およびマカクザル、たとえばアカゲザルが挙げられる。齧歯類としては、マウス、ラット、ウッドチャック、フェレット、ウサギおよびハムスターが挙げられる。非限定的な例において、家畜および狩猟動物としては、ウシ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、バッファロー、ネコ科の動物、たとえば飼い猫、イヌ科の動物、たとえばイヌ、キツネ、オオカミ、鳥類、たとえばニワトリ、エミュー、ダチョウ、および魚類、たとえばトラウト、ナマズおよびサーモンが挙げられる。本明細書に記載される態様のある実施形態では、対象は、哺乳類であり、たとえば霊長類、たとえばヒトである。非限定的な例において、哺乳類は、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、またはウシであってもよいが、これらの例に限定されない。一部の実施形態では、ヒト以外の哺乳類が、自己免疫疾患または炎症に関連した障害の動物モデルを表す対象として、有益に使用され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物を使用して、家畜および／またはペットを治療してもよい。
【０３５４】
実質的：本明細書において使用される場合、「実質的」という用語は、対象の特徴または特性の全て、もしくはほとんど全ての範囲または程度を示す定性的状態を指す。当生物学分野の当業者であれば、生物学的現象および化学的現象が、めったに完結まで行かないこと、および／または完了まで進行しないこと、または絶対的帰結を達成もしくは回避しないことを理解するであろう。従って、「実質的」という用語は、多くの生物学的減少および／または化学的現象に本来備わる完全性の潜在的欠如を取り込むために、本明細書で使用される。
【０３５５】
罹患している：疾患、障害、および／または状態を「罹患している」個体は、疾患、障害、および／または状態の１種以上の症状を有すると診断された、および／または示している。
【０３５６】
感受性がある：疾患、障害、および／または状態に対し「感受性がある」個体は、一般社会の個体よりも、当該疾患、障害、および／または状態を発生させるリスクが高い個体である。一部の実施形態では、疾患、障害、および／または状態に対し感受性がある個体は、当該疾患、障害、および／または状態を有すると診断されていなくてもよい。一部の実施形態では、疾患、障害、および／または状態に対し感受性がある個体は、当該疾患、障害、および／または状態の症状を示してもよい。一部の実施形態では、疾患、障害、および／または状態に対し感受性がある個体は、当該疾患、障害、および／または状態の症状を示さなくてもよい。一部の実施形態では、疾患、障害、および／または状態に対し感受性がある個体は、当該疾患、障害、および／または状態を発生させるであろう。一部の実施形態では、疾患、障害、および／または状態に対し感受性がある個体は、当該疾患、障害、および／または状態を発生させないであろう。
【０３５７】
全身的：本明細書において使用される場合、「全身的投与」、「全身的に投与された」、「末梢的投与」、および「末梢的に投与された」という文言は、レシピエントの全身に入るように化合物または組成物を投与することを指す、当該技術分野で理解される意味を有する。
【０３５８】
標的化化合物または部分または構成要素：本明細書において使用される場合、「標的化部分」、「標的化化合物または部分」、「標的化化合物」、「標的構成要素」などの用語は、特定の細胞もしくは組織、または細胞もしくは組織のサブセットへと、化合物または組成物を標的化させることができる構造である。一部の実施形態において、標的化部分は、特定の標的、受容体、タンパク質、またはその他の細胞内構成要素の、細胞または組織に特異的な発現を利用するように設計されている。一部の実施形態において、標的化部分は、化合物または組成物を、細胞または組織へと標的化し、および／または標的、受容体、タンパク質もしくは他の細胞内構成要素に結合させるリガンド（たとえば、低分子、抗体、ペプチド、タンパク質、炭水化物、アプタマーなど）である。一部の実施形態では、標的化部分は、脂質と生物活性剤を含有する組成物を、筋細胞または筋組織へと標的化させる。一部の実施形態では、標的化部分は、筋細胞または筋組織を標的とする化合物を含有する。一部の実施形態では、標的化部分は、フェチュイン（ｆｅｔｕｉｎ）、上皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、インシュリン、および／もしくはデキサメタゾン、またはそれらの構成要素もしくは断片もしくは組み合わせを含有する。一部の実施形態では、標的化部分は、脂質と生物活性剤を含有する組成物を、神経筋系中の神経または他の細胞もしくは組織へと標的化させる。一部の実施形態では、標的化部分は、狂犬病ウイルスを含有する（Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．２００７  Ｎａｔｕｒｅ  ４４８：３９−４３；およびＨｗａｎｇ  ｄｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１１  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ３２：４９６８−４９７５を参照のこと）。一部の実施形態では、標的化部分は、神経伝達物質輸送体、ドーパミン輸送体、セロトニン輸送体、またはノルエピネフリン輸送体、またはアルファ‐シヌクレイン、またはこれらの構成要素のいずれかをコードするｍＲＮＡに結合することができる部分である（米国特許第９，０８４，８２５号を参照のこと）。一部の実施形態では、標的化部分は、トランスフェリン受容体リガンドまたはアルファ‐トランスフェリン抗体であり、血管内皮細胞全体にわたるトランスフェリン受容体介在経路を利用することが報告されている。Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １１２：１２４８６−１２４９１；Ｂｉｅｎ−Ｌｙ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２１１：２３３−２４４；およびＹｏｕｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．１１：４８６−４９５。一部の実施形態では、標的化部分は、インテグリンに結合する。一部の実施形態では、標的化部分は、たとえば血小板上のアルファＩＩベータ３に結合する。一部の実施形態では、標的化部分は、たとえば白血球上のベータ２インテグリンに結合する。一部の実施形態では、標的化部分は、たとえば腫瘍細胞上のアルファｖベータ３に結合する。一部の実施形態では、標的化部分はＧＰＣＲ（Ｇタンパク質共役受容体）に結合する（Ｈａｎｙａｌｏｇｌｕ  ｅｔ  ａｌ．２００８  Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｏｘ．４８：５３７−５６８を参照のこと）。一部の実施形態では、標的化���分は、たとえば癌細胞上のガストリン放出ペプチド受容体に結合する（Ｃｏｒｎｅｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．２００７  Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：１４５７−１４６６を参照のこと）。一部の実施形態では、標的化部分は、炭酸脱水素酵素阻害剤を含有する。
【０３５９】
互変異性体：本明細書において使用される場合、「互変異性体」という文言は、容易に相互変換可能な異なる異性体の有機化合物を記載するために使用される。互変異性体は、一重結合および隣接する二重結合の転換に付随する、水素原子またはプロトンのホルマール移動により特徴付けられ得る。一部の実施形態では、互変異性体は、プロトトロピー互変異性（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）（すなわち、プロトンの再配置）から生じてもよい。一部の実施形態では、互変異性体は、原子価互変異性（すなわち、結合電子の急速な再構築）から生じてもよい。かかる互変異性体はすべて、本発明の範囲内に含まれることが意図される。一部の実施形態では、化合物の互変異性体は互いに可動平衡状態で存在するため、別個の物質を調製しようとすると、混合物の形成が生じる。一部の実施形態では、化合物の互変異性体は、分離可能および単離可能な化合物である。本発明の一部の実施形態では、、化合物の単一の互変異性体の純粋な調製物である、またはそれを含む化学組成物が提供されてもよい。本発明の一部の実施形態では、化学組成物は、化合物の２種以上の互変異性体の混合物として提供され得れてもよい。ある実施形態では、かかる混合物は、等量の異なる互変異性体を含有する。ある実施形態では、かかる混合物は、化合物の、異なる量の少なくとも２種の互変異性体を含有する。本発明の一部の実施形態では、化学組成物は、化合物の互変異性体のすべてを含有してもよい。本発明の一部の実施形態では、化学組成物は、化合物の互変異性体のすべては含有しなくてもよい。本発明の一部の実施形態では、化学組成物は、相互変換の結果として経時的に変化する量で、化合物の１種以上の互変異性体を含有してもよい。本発明の一部の実施形態では、互変異性は、ケトエノール互変異性である。化学技術分野の当業者は、ケトエノール互変異性体は、化学技術分野で公知の任意の適切な試薬を使用して「捕捉」（すなわち、「エノール」体を保持するように化学的に修飾）され、エノール誘導体を生成し、その後にこれを当技術分野で公知の１つ以上の適切な技術を使用して単離することができることを認識している。別段の示唆が無い限り、本発明は、純粋な形態または互いの混合物のいずれであっても、関連する化合物の互変異性体のすべてをを包含する。
【０３６０】
治療剤：本明細書において使用される場合、「治療剤」という文言は、対象に投与されたとき、治療効果を有する、ならびに／または所望の生物学的作用および／もしくは薬理学的作用を惹起する任意の剤を指す。一部の実施形態では、治療剤を使用して、疾患、障害、および／または状態の１つ以上の症状もしくは特徴を、緩和、改善、軽減、阻害、予防、発生遅延、重篤度を低下、および／または発生率を低下させることができる任意の物質である。
【０３６１】
治療有効量：本明細書において使用される場合、「治療有効量」という語は、治療レジメンの一部として投与されるとき、所望の生物学的応答を惹起する物質（たとえば、治療剤、組成物、および／または製剤）の量を意味する。一部の実施形態では、物質の治療有効量は、疾患、障害、および／または状態に罹患する、または感受性のある対象に投与するとき、当該疾患、障害、および／または状態を治療、診断、予防、および／または発生を遅延するために十分な量である。当分野の当業者により認識されるように、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、標的の細胞または組織などの要因に依存して変化し得る。例えば、疾患、障害、および／または状態を治療するための製剤中の化合物の有効量は、当該疾患、障害、および／または状態の１つ以上の症状または特徴を、緩和、改善、軽減、阻害、予防、発生遅延、重篤度を低下、および／または発生率を低下させる量である。一部の実施形態では、治療有効量は、単回投与で投与される。一部の実施形態では、複数の単位用量が、治療有効量を送達するために必要である。
【０３６２】
治療する：本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、障害、および／または状態の１つ以上の症状または特徴を、部分的にもしくは完全に、緩和、改善、軽減、阻害、予防、発生遅延、重篤度を低下、および／または発生率を低下させるために使用される任意の方法を指す。治療は、疾患、障害、および／または状態の兆候を示さない対象に対して行われる場合がある。一部の実施形態では、たとえば疾患、障害、および／または状態に関連した病態を発生させるリスクを低下させる目的で、当該疾患、障害、および／または状態の初期兆候のみを示す対象に投与される場合もある。
【０３６３】
不飽和：本明細書で使用される用語「不飽和」は、部分が１つ又は複数の不飽和単位を有することを意味する。
【０３６４】
単位用量：本明細書において使用される場合、「単位用量」という表現は、医薬組成物の単回投与として投与される、および／または物理的に別個の単位で投与される量を指す。多くの実施形態では、単位用量は、所定量の活性剤を含む。一部の実施形態では、単位用量は、剤の単回投与全体を含む。一部の実施形態では、２以上の単位用量が、全ての単回投与を達成するために投与される。一部の実施形態では、意図された効果を達成するために、複数の単位用量の投与が必要とされる、または必要であると予測される。単位用量は、たとえば所定量の１種以上の治療剤、所定量の固形の１種以上の治療剤を含有する液体（たとえば許容可能な担体）体積であってもよく、所定量の１種以上の治療剤を含有する徐放製剤または薬剤送達デバイスであってもよい。単位用量は、治療剤に加えて任意の様々な成分を含む製剤中に存在し得ることが認識されるであろう。例えば、許容可能な担体（たとえば薬学的に許容可能な担体）、希釈剤、安定剤、緩衝剤、保存剤などが下記のように含有されてもよい。多くの実施形態では、特定治療剤の１日の適切な全投与量が、単位容量の一部、または複数部分を含み得ること、例えば正当な医学的判断の範囲内で主治医により決定され得ることが、当分野の当業者により理解されるだろう。一部の実施形態では、任意の特定の対象または生物体に対する個別の有効用量レベルは、治療される障害および当該障害の重篤度、利用される個別の活性化合物の活性、利用される個別の組成物、対象の年齢、体重、一般健康状態、性別および食事、投与時間、および利用される個別の活性化物の排出速度、治療期間、利用される個別の化合物と組み合わせて、もしくは同時に使用される薬剤および／または療法を含む様々な因子、ならびに医学分野で公知の同様の因子に依存し得る。
【０３６５】
ワクチン：本明細書において使用される場合、「ワクチン」という用語は、特定の疾患または感染性主体に対する免疫を改善する分子を指す。本発明のポリヌクレオチド、一次構築物またはｍｍＲＮＡ中にコードされるワクチンを利用して、たとえば限定されないが、心血管系、ＣＮＳ、皮膚科学、内分泌学、腫瘍学、免疫学、呼吸器系、および抗感染などの多くの治療領域の状態または疾患を治療することができる。一部の実施形態では、ワクチンは、疾患原因の微生物体またはその断片と類似する。一部の実施形態では、ワクチンは、弱毒化された、もしくは死滅させたウイルス、微生物、寄生虫、または他の病原体、またはその断片から作製される。一部の実施形態では、ワクチンは身体の免疫系を刺激し、脅威として主体を認識し、それを破壊し、そしてそれを記憶し続け、それにより当該免疫系は後に出会うこれら微生物体のすべてをより容易にに認識し、破壊することができる。一部の実施形態では、ワクチンは予防用または治療用である。様々な実施形態では、ワクチンは、ウイルス、細菌、寄生虫、または別の病原体に対するものであってもよい。一部の実施形態では、ワクチンは、以下から選択されるウイルスに対するものである：かぜウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、日本脳炎ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ライノウイルス、ロタウイルス、風疹ウイルス、水痘帯状ヘルペスウイルス、天然痘ウイルス、および黄熱ウイルス。様々な実施形態では、ワクチンは、以下から選択されるワクチンである：ウイルスワクチン、アデノウイルスワクチン、コクサッキーウイルスＢ群ワクチン、サイトメガロウイルスワクチン、ヒトに対するデング熱ワクチン、ヒトに対する頭部ウマ脳炎ウイルスワクチン、エボラワクチン、エンテロウイルス７１ワクチン、エプスタインバールワクチン、Ｃ型肝炎ワクチン、ＨＩＶワクチン、ヒトに対するＨＴＬＶ−１Ｔリンパ球性白血病ワクチン、マールブルグウイルス病ワクチン、ノロウイルスワクチン、ヒトに対する呼吸器合胞体ウイルスワクチン、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ワクチン、ヒトに対するウェストナイルウイルスワクチン、およびジカ熱ウイルスワクチン。一部の実施形態では、ワクチンは、以下から選択される細菌に対するものである：炭疽菌、コレラ菌、百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、ヘモフィルス・インフルエンザＢ型菌（Ｈｉｂ）、髄膜炎菌、肺炎連鎖球菌、コクシエラ・バーネッティイ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、結核菌、およびチフス菌。様々な実施形態では、ワクチンは以下から選択されるワクチンである：細菌性疾患ワクチン、齲蝕ワクチン、エーリキア症ワクチン、ハンセン病ワクチン、ライム病ワクチン、黄色ブドウ球菌ワクチン、化膿レンサ球菌ワクチン、梅毒ワクチン、野兎病ワクチン、およびペスト菌ワクチン。様々な実施形態では、ワクチンは、以下から選択されるワクチンである：寄生虫性疾患ワクチン、マラリアワクチン、住血吸虫症ワクチン、シャーガス病ワクチン、鉤虫ワクチン、ヒトに対するオンコセルカ河川盲目症ワクチン、トリパノソーマ病ワクチ���、および内臓リーシュマニア病ワクチン。様々な実施形態では、ワクチンは、以下から選択されるワクチンである：非感染性疾患ワクチン、アルツハイマー病アミロイドタンパク質ワクチン、乳癌ワクチン、卵巣癌ワクチン、前立腺癌ワクチン、および腫瘍溶解性免疫療法薬（Ｔ−ＶＥＣ：Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ  ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）。一部の実施形態では、組成物は、脂質と、ワクチンの少なくとも１つの機能を介在することができるワクチンの一部を含む。
【０３６６】
野生型：本明細書において使用される場合、「野生型」という用語は、（突然変異の、疾患性の、改変された等とは対照的に）「正常な」状態または状況において、自然界に存在する構造および／または活性を有する実体を表す、当該技術分野で理解される意味を有する。当分野の当業者であれ、野生型の遺伝子およびポリペプチドが、しばしば、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを認識するだろう。
【０３６７】
核酸：本明細書において使用される場合、「核酸」という用語は、任意のヌクレオチド、アナログ、およびそれらのポリマーを含む。本明細書において使用される場合、「ポリヌクレオチド」という用語は、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のいずれかの任意の長さのヌクレオチドの多量体型を指す。これらの用語は、当該分子の一次構造を指しており、従って、二本鎖および一本鎖のＤＮＡ、および二本鎖および一本鎖のＲＮＡを含む。これらの用語は、均等物として、限定されないが、メチル化、保護化および／もしくはキャップ化されたヌクレオチドまたはポリヌクレオチドなどのヌクレオチドアナログおよび修飾ポリヌクレオチドから作製されたＲＮＡあるいはＤＮＡいずれかのアナログを含む。当該用語は、ポリリボヌクレオチドまたはオリゴリボヌクレオチド（ＲＮＡ）、およびポリデオキシリボヌクレオチドまたはオリゴデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）；核酸塩基および／もしくは修飾核酸塩基のＮグリコシドまたはＣグリコシドから誘導されたＲＮＡまたはＤＮＡ；糖類および／または修飾糖類から誘導された核酸；ならびにリン酸架橋および／もしくは修飾リン原子架橋またはヌクレオチド間結合から誘導された核酸、を包含する。当該用語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖類、修飾糖類、リン酸架橋または修飾リン原子架橋のいずれかの組み合わせを含む核酸を包含する。例としては、限定されないが、リボース部分を含む核酸、デオキシリボース部分を含む核酸、リボース部分とデオキシリボース部分の両方を含む核酸、リボース部分と修飾リボース部分を含む核酸が挙げられる。接頭語のポリ‐は、２〜約１０，０００個のヌクレオチドモノマー単位を含む核酸を指し、接頭語のオリゴ‐は、２〜約２００個のヌクレオチドモノマー単位を含む核酸を指す。一部の実施形態では、核酸としては、限定されないが、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチド、およびそれらのポリマーが挙げられ、たとえば少なくとも部分的に一本鎖型または二本鎖型である。一部の実施形態では、核酸は、任意のヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、および／またはヌクレオチドアナログ、ならびにそれらのポリマーを含む。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のいずれかの任意の長さのヌクレオチドの多量体型を含む。これらの用語は、当該分子の一次構造を指しており、従って、二本鎖および一本鎖のＤＮＡ、および二本鎖および一本鎖のＲＮＡを含む。これらの用語は、均等物として、限定されないが、メチル化、保護化および／もしくはキャップ化されたヌクレオチドまたはポリヌクレオチドなどのヌクレオチドアナログおよび修飾ポリヌクレオチドから作製されたＲＮＡあるいはＤＮＡいずれかのアナログを含む。ＲＮＡおよびＤＮＡのアナログ（たとえばヌクレオチドアナログ）としては、限定されないが、以下が挙げられる：モルホリノ、ＰＮＡ、ＬＮＡ、ＢＮＡ、ＴＮＡ、ＧＮＡ、ＡＮＡ、ＦＡＮＡ、ＣｅＮａ、ＨＮＡおよびＵＮＡ。修飾ヌクレオチドとしては、リン酸、糖、および／または塩基において修飾されたものが挙げられる。かかる修飾としては、２’炭素の糖修飾、たとえば２’−ＭＯＥ、２’−ＯＭｅ、および２’−Ｆが挙げられる。一部の実施形態では、核酸は、ポリリボヌクレオチドまたはオリゴリボヌクレオチド（ＲＮＡ）、およびポリデオキシリボヌクレオチドまたはオリゴデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）；核酸塩基および／もしくは修飾核酸塩基のＮグリコシドまたはＣグリコシドから誘導されたＲＮＡまたはＤＮＡ；糖類および／または修飾糖類から誘導された核酸；ならびにリン酸架橋および／もしくは修飾リン原子架橋またはヌクレオチド間結合から誘導された核酸、を含む。当該用語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖類、修飾糖類、リン酸架橋または修飾リン原子架橋のいずれかの組み合わせを含む核酸を包含する。例としては、限定されないが、リボース部分を含む核酸、デオキシリボース部分を含む核酸、リボース部分とデオキシリボース部分の両方を含む核酸、リボース部分と修飾リボース部分を含む核酸が挙げられる。一部の実施形態では、核酸は、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＲＮＡｉ剤、ｍｉＲＮＡ、スプライススイッチオリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）、免疫調節性核酸、アプタマー、リボザイム、Ｐｉｗｉ相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）、低分子核小体ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、ｍＲＮＡ、ＩｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、アンチゴミール（例えば、ｍｉＲＮＡ、ＩｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡまたは他の核酸に対するアンタゴニスト）、プラスミド、ベクター、またはそれらの一部である。一部の実施形態では、核酸は、キラル制御された核酸組成物である。一部の実施形態では、生物活性剤は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物またはキラル制御された核酸組成物である。一部の実施形態では、塩基、核酸塩基、窒素含有塩基、複素環塩基などは、配列特異的な様式で１つの核酸鎖を別の相補的な鎖に結合する水素結合に関与する核酸の一部（またはその修飾バリアント）を含む。天然塩基（グアニン（Ｇ）、アデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）、およびウラシル（Ｕ））は、プリン（Ｐｕ）またはピリミジン（Ｐｙ）の誘導体であるが、天然および非天然の塩基アナログも含まれると理解すべきである。一部の実施形態では、核酸塩基は、修飾されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。一部の実施形態では、修飾核酸塩基模倣体は、空間配置、電子状態、または核酸塩基の他のなんらかの物理化学的特性を模倣し、配列特異的な様式で、１つの核酸鎖を別の核酸鎖に結合する水素結合の特性を保持する。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、融解挙動、細胞内酵素による認識、またはオリゴヌクレオチド二重鎖の活性に実質的に影響を及ぼすことなく、５種のすべての天然塩基（ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、またはグアニン）と対形成することができる。塩基の様々な追加的修飾が当分野に公知である。一部の例では、核酸配列は、塩基の配列として定義され、概して、５’〜３’の方向で表され得る。核酸を背景とすると、塩基は通常、ヌクレオチド間結合（たとえばリン酸塩またはホスホロチオエート）とともに骨格を形成する糖と複合体化されるが、本明細書において使用される場合、「塩基」という用語は、糖またはヌクレオチド間結合を含まない。一部の実施形態では、ヌクレオシドは、以下からなる単位を含む：（ｂ）糖に共有結合された（ａ）塩基。塩基および／または糖は、修飾されても、または修飾されなくてもよい。一部の実施形態では、核酸に言及する文脈において、本明細書に言及されるように、糖は閉状態および／または開状態の単糖を含む。天然糖は、ペントース（五炭糖）のデオキシリボース（ＤＮＡを形成する）またはリボース（ＲＮＡを形成する）であるが、天然および非天然の糖アナログも含まれると理解すべきである。糖類としては、リボース、デオキシリボース、ペントフラノース、ペントピラノース、およびヘキソピラノース部分を挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において使用される場合、当該用語は、たとえばグリコールなど、従来的な糖分子に代わり使用される構造アナログも包含し、そのポリマーは、核酸アナログのグリコール核酸（ＧＮＡ）の骨格を形成する。デオキシヌクレオシドは、デオキシリボースを含有する。一部の例では、核酸配列は、塩基と糖修飾の配列として定義されてもよい。一部の実施形態では、糖は、修飾糖または非修飾糖を含む。一部の実施形態では、修飾糖は、核酸に関する文脈において言及されるように、修飾された糖、または核酸もしくは修飾核酸において機能的に糖に置き換わることができる部分を含む。修飾糖は、空間配置、電子状態、または糖の他のなんらかの物理化学的特性を模倣する。非限定的な例として、修飾糖は、２’炭素に修飾を有してもよい。様々な修飾としては、２’−ＭＯＥ、２’−ＯＭｅ、および２’−Ｆが挙げられる。様々な追加の糖修飾が当分野に公知である。一部の実施形態では、ヌクレオチドは、以下からなるポリヌクレオチドのモノマー単位を含む：（ａ）複素環式の塩基、糖、および１つ以上のリン酸基またはリン含有ヌクレオチド間結合。ヌクレオチドはポリヌクレオチド、核酸、またはオリゴヌクレオチドのサブ単位である。各塩基、糖、およびリン酸またはヌクレオシド間結合は、独立して修飾されてもよく、または修飾されなくてもよい。多くのヌクレオチド間結合が当分野に公知である（限定されないが、たとえばリン酸塩、ホスホロチオエート、ボラノリン酸塩など）。人工核酸としては、ＰＮＡ（ペプチド核酸）、ホスホトリエステル、ホスホロチオナート、Ｈ−ホスホン酸塩、アミド亜リン酸塩、ボラノリン酸塩、メチルホスホン酸塩、ホスホノ酢酸塩、チオホスホノ酢酸塩、および本明細書に記載されるものなど、天然核酸のリン酸骨格の他のバリアントが挙げられる。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド単位の間の結合を含む。多くの例において、当該結合は、リンまたは結合リンを含む。一部の実施形態では、結合は、「ｐ」と言及される。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、天然ＤＮＡ分子および天然ＲＮＡ分子中に見られるホスホジエステル結合である。一部の実施形態では、結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドまたは核酸の骨格は、交互に並ぶ糖とヌクレオチド間結合（たとえばホスホジエステルまたはホスホロチオエート）を含む。特有の限定が無い限り、当該用語は、基準核酸と類似した結合特性を有し、天然ヌクレオチドと類似した様式で代謝される公知の天然ヌクレオチドアナログを含有する核酸を包含する。別段の示唆が無い限り、特定の核酸配列は、保存的に修飾されたそれらのバリアント（たとえば縮重コドン置換）および相補配列ならびに明示的に示唆された配列も黙示的に包含される。具体的には、縮重コドン置換は、１つ以上の選択（またはすべての）コドンの三番目の位置が、混合塩基および／またはデオキシイノシン残基で置換された配列を作製することにより行うことができる（Ｂａｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１９：５０８１（１９９１）；Ｏｈｔｓｕｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：２６０５−２６０８（１９８５）；およびＲｏｓｓｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｐｒｏｂｅｓ  ８：９１−９８（１９９４））。たとえば安定化の目的に対し、天然のホスホジエステル結合を有する分子ならびに非天然結合を有する分子もまた含まれる。核酸の任意の物理的形状、たとえば直線状、環状、またはスーパーコイル状であってもよい。核酸という用語は、オリゴヌクレオチド、遺伝子、ｃＤＮＡ、および遺伝子によりコードされるｍＲＮＡと相互交換可能に使用される。様々な実施形態において、１つ以上のヌクレオチドが修飾され、または１つ以上のＤＮＡ、ペプチド核酸（ＰＮＡ：ｐｅｐｔｉｄｅ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、ロックド核酸（ＬＮＡ：ｌｏｃｋｅｄ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、モルホリノヌクレオチド、トレオース核酸（ＴＮＡ：ｔｈｒｅｏｓｅ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、グリコール核酸（ＧＮＡ：ｇｌｙｃｏｌ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、アラビノース核酸（ＡＮＡ：ａｒａｂｉｎｏｓｅ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、２’−フルオロアラビノース核酸（ＦＡＮＡ：２’−ｆｌｕｏｒｏａｒａｂｉｎｏｓｅ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、シクロヘキセン核酸（ＣｅＮＡ：ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｅ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、アンヒドロヘキシトール核酸（ＨＮＡ：ａｎｈｙｄｒｏｈｅｘｉｔｏｌ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、拘束エチル（ｃＥｔ：ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ  ｅｔｈｙｌ）、トリシクロ−ＤＮＡ（ｔｃ−ＤＮＡ：ｔｒｉｃｙｃｌｏ−ＤＮＡ）、ゼノ核酸（ＸＮＡ：ｘｅｎｏ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、および／またはアンロックド核酸（ＵＮＡ：ｕｎｌｏｃｋｅｄ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）で置換
される。様々な実施形態において、核酸は修飾ヌクレオシド間リンカーを含有する。
【０３６８】
ヌクレオチド：本明細書において使用される場合、「ヌクレオチド」という用語は、複素環式塩基、糖、および１つ以上のリン酸基またはリン含有ヌクレオチド間結合からなるポリヌクレオチドのモノマー単位を指す。天然塩基（グアニン（Ｇ）、アデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）、およびウラシル（Ｕ））は、プリンまたはピリミジンの誘導体であるが、天然および非天然の塩基アナログも含まれると理解すべきである。天然糖は、ペントース（五炭糖）のデオキシリボース（ＤＮＡを形成する）またはリボース（ＲＮＡを形成する）であるが、天然および非天然の糖アナログも含まれると理解すべきである。ヌクレオチドは、ヌクレオチド間結合を介して結合して、核酸、またはポリヌクレオチドを形成する。多くのヌクレオチド間結合が当分野に公知である（限定されないが、たとえばリン酸塩、ホスホロチオエート、ボラノリン酸塩など）。人工核酸としては、ＰＮＡ（ペプチド核酸）、ホスホトリエステル、ホスホロチオナート、Ｈ−ホスホン酸塩、アミド亜リン酸塩、ボラノリン酸塩、メチルホスホン酸塩、ホスホノ酢酸塩、チオホスホノ酢酸塩、および本明細書に記載されるものなど、天然核酸のリン酸骨格の他のバリアントが挙げられる。本明細書に記載されるように、一部の実施形態では、ヌクレオチドは天然ヌクレオチドである。一部の実施形態では、ヌクレオチドは修飾されている。
【０３６９】
ヌクレオシド：本明細書において使用される場合、「ヌクレオシド」という用語は、核酸塩基または修飾核酸塩基が、糖または修飾糖に共有結合される部分を指す。
【０３７０】
糖：本明細書において使用される場合、「糖」という用語は、サッカリドを指し、一部の実施形態では、閉状態および／または開状態の単糖類を指す。糖類としては、リボース、デオキシリボース、ペントフラノース、ペントピラノース、およびヘキソピラノース部分を挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において使用される場合、当該用語は、たとえばグリコールなど、従来的な糖分子に代わり使用される構造アナログも包含し、そのポリマーは、核酸アナログのグリコール核酸（ＧＮＡ）の骨格を形成する。
【０３７１】
修飾糖：本明細書において使用される場合、「修飾糖」という用語は、一部の実施形態ではオリゴヌクレオチド中の糖を置換することができる部分を指す。修飾糖は、空間配置、電子状態、または糖の他のなんらかの物理化学的特性を模倣する。
【０３７２】
核酸塩基：本明細書において使用される場合、「核酸塩基」という用語は、配列特異的な様式で１つの核酸鎖を別の相補的な鎖に結合する水素結合に関与する核酸の部分を指す。もっとも一般的な天然核酸塩基は、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、およびチミン（Ｔ）である。一部の実施形態では、天然核酸塩基は、修飾されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。一部の実施形態では、天然核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。一部の実施形態では、核酸塩基は、たとえばアデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、およびチミン（Ｔ）以外の核酸塩基などの「修飾核酸塩基」である。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。一部の実施形態では、修飾核酸塩基模倣体は、空間配置、電子状態、または核酸塩基の他のなんらかの物理化学的特性を模倣し、配列特異的な様式で、１つの核酸鎖を別の核酸鎖に結合する水素結合の特性を保持する。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、融解挙動、細胞内酵素による認識、またはオリゴヌクレオチド二重鎖の活性に実質的に影響を及ぼすことなく、５種のすべての天然塩基（ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、またはグアニン）と対形成することができる。
【０３７３】
キラルリガンド：本明細書において使用される場合、「キラルリガンド」または「キラル補助基」という用語は、キラルであり、反応に組み込まれることができる部分を指し、当該反応は、ある立体選択性を有して実行され得る。
【０３７４】
縮合試薬：本明細書において使用される場合、縮合反応における「縮合試薬」という用語は、反応性の低い部位を活性化し、別の試薬との作用感受性をより高くする試薬を表す。一部の実施形態では、かかる別の試薬は、求核試薬である。
【０３７５】
ブロッキング基：本明細書において使用される場合、「ブロッキング基」という用語は、官能基の反応性を覆い隠す基を指す。その後、官能基はブロッキング基の除去により覆いを取り払われてもよい。一部の実施形態では、ブロッキング基は、保護基である。
【０３７６】
部分：本明細書において使用される場合、「部分」という用語は、分子の官能基の特定のセグメントを指す。化学的部分は、分子中に組み込まれた、または分子に付加された、広く認識されている化学的実体である。
【０３７７】
固形支持体：本明細書において使用される場合、「固形支持体」という用語は、核酸合成を可能とする任意の支持体を指す。一部の実施形態では、当該用語は、ガラスまたはポリマーを指し、それらは核酸を合成するために実施される反応工程において利用される培地中で不溶性であり、そして誘導体化されて反応基を含有する。一部の実施形態では、固形支持体は、高度架橋ポリスチレン（ＨＣＰ：Ｈｉｇｈｌｙ  Ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ  Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ）または制御ポアガラス（ＣＰＧ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｐｏｒｅ  Ｇｌａｓｓ）である。一部の実施形態では、固形支持体は、制御ポアガラス（ＣＰＧ）である。一部の実施形態では、固形支持体は、制御ポアガラス（ＣＰＧ）と高度架橋ポリスチレン（ＨＣＰ）のハイブリッド支持体である。
【０３７８】
コード配列：ＤＮＡの「コード配列」または「コード領域」は、適切な発現制御配列の制御下に置かれたとき、ｉｎ  ｖｉｖｏで転写され、およびポリペプチドに翻訳される二本鎖ＤＮＡである。コード配列の境界（「オープンリーディングフレーム」または「ＯＲＦ」）は、５’（アミノ）末端の開始コドン、および３’（カルボキシル）末端の翻訳終止コドンにより決定される。コード配列としては、限定されないが、原核生物配列、真核生物のｍＲＮＡからのｃＤＮＡ、真核生物（たとえば哺乳類）のＤＮＡからのゲノムＤＮＡ配列、および合成ＤＮＡ配列が挙げられる。ポリアデニル化シグナルと転写終結配列は通常、コード配列に対して３’に位置付けられる。「非コード配列」または「非コード領域」という用語は、アミノ酸に翻訳されないポリヌクレオチド配列の領域を指す（たとえば５’および３’の非翻訳領域）。
【０３７９】
リーディングフレーム：本明細書において使用される場合、「リーディングフレーム」という用語は、二本鎖ＤＮＡ分子の各方向に３つ、計６つの可能性のあるリーディングフレームの内の１つを表す。使用されるリーディングフレームは、どのコドンが、ＤＮＡ分子のコード配列内のアミノ酸をコードするために使用されるかを決定する。
【０３８０】
相同性：本明細書において使用される場合、「相同性」または「同一性」または「類似性」という用語は、２つの核酸分子間の配列類似性を指す。相同性および同一性は各々、比較目的で配置し得る各配列中の位置の比較により決定され得る。比較される配列の同等の位置が、同じ塩基により占有されるとき、当該分子はその位置で同一である。同等の部位が、同一または類似（例えば、立体的および／または電子的な性質において類似）の核酸残基により占有されるとき、当該分子はその位置で相同（類似）と呼称され得る。相同性／類似性または同一性の百分率としての表現は、比較される配列により共有される位置での、同一または類似の核酸の数の関数を指す。「無関係」または「非相同」な配列は、本明細書に記載される配列と、４０％未満の同一性、３５％未満の同一性、３０％未満の同一性、または２５％未満の同一性を共有する。２つの配列の比較において、残基（アミノ酸または核酸）の欠如または余剰な残基の存在も、同一性および相同性／類似性を低下させる。一部の実施形態では、「相同性」という用語は、数学に基づいた配列類似性の比較を解説するものであり、類似の機能またはモチーフを有する遺伝子を特定するために使用される。本明細書に記載される核酸配列を「クエリ配列」として使用し、公開データベースに対する検索を実行することで、たとえば他のファミリーのメンバー、関連配列、またはホモログを特定することができる。一部の実施形態では、かかる検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−１０のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０を使用して実施することができる。一部の実施形態では、ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索を、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実行して、本発明の核酸分子と相同なヌクレオチド配列を取得することができる。一部の実施形態では、比較目的でギャップ化アライメントを得るため、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５（１７）：３３８９−３４０２に記載されるように、ギャップ化ＢＬＡＳＴを利用してもよい。ＢＬＡＳＴおよびギャップ化ＢＬＡＳＴプログラムを利用する際、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用してもよい（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照のこと）。
【０３８１】
同一性：本明細書において使用される場合、「同一性」は、２つ以上の配列中の対応する位置での同一なヌクレオチド残基の割合を意味する。その際、当該配列は配列マッチングが最大化されるように、すなわち、ギャップと挿入が考慮されてアライメントされる。同一性は公知の方法により容易に算出することができる。当該方法としては限定されないが、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８８；Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３；Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ  Ｉ，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ  Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７；ａｎｄ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ  Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．，Ｍ  Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１；およびＣａｒｉｌｌｏ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．，ＳＩＡＭ  Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８）に記載される方法が挙げられる。同一性を決定する方法は、検証される配列の間の合致が最大となるよう設計される。さらに、同一性を決定する方法は、公的に入手可能なコンピュータープログラムにおいて体系化されている。２つの配列間の同一性を決定するためのコンピュータープログラム方法としては、ＧＣＧプログラムパッケージ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １２（１）：３８７（１９８４））、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、およびＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）およびＡｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．２５：３３８９−３４０２（１９９７））が挙げられるが、これらに限定されない。ＢＬＡＳＴ  Ｘプログラムは、ＮＣＢＩおよび他のソースから公的に入手可能である（ＢＬＡＳＴ  Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，ＮＣＢＩ  ＮＬＭ  ＮＩＨ  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）。公知のスミスウォーターマンアルゴリズム（Ｓｍｉｔｈ  Ｗａｔｅｒｍａｎ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）も、同一性決定に使用することができる。
【０３８２】
異種：ＤＮＡ配列の「異種」領域は、より大きなＤＮＡ配列内の識別可能なＤＮＡセグメントであり、自然界において当該大きな配列と関連して発見されていない。従って、異種領域が哺乳類遺伝子をコードする場合、当該遺伝子は通常、供給源生物体のゲノム中の当該哺乳類ゲノムＤＮＡに隣接しないＤＮＡに隣接されることができる。異種コード配列の他の例は、コード配列自体が自然界において発見されない配列である（たとえば、ゲノムコード配列が、非修飾遺伝子と異なるコドンまたはモチーフを有するイントロンまたは合成配列を含むゲノムコード配列）。アレルの変化、または天然の突然変異事象は、本明細書に規定されるＤＮＡの異種領域を生じさせない。
【０３８３】
オリゴヌクレオチド：本明細書において使用される場合、「オリゴヌクレオチド」という用語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖、修飾糖、リン酸架橋、または修飾リン原子架橋（本明細書において、本明細書にさらに定義される「ヌクレオチド間結合」とも呼称される）の任意の組み合わせを含む、ヌクレオチドモノマーのポリマーまたはオリゴマーを指す。
【０３８４】
オリゴヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖であってもよい。本明細書において使用される場合、「オリゴヌクレオチド鎖」という用語は、一本鎖オリゴヌクレオチドを包含する。一本鎖オリゴヌクレオチドは、二本鎖領域を有してもよく、二本鎖オリゴヌクレオチドは、一本鎖領域を有してもよい。オリゴヌクレオチドの例としては、構造遺伝子、制御領域および終結領域を含む遺伝子、たとえばウィルスＤＮＡまたはプラスミドＤＮＡなどの自己複製系、一本鎖ｓｉＲＮＡおよび二本鎖ｓｉＲＮＡならびに他のＲＮＡ干渉試薬（ＲＮＡｉ剤またはｉＲＮＡ剤）、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロＲＮＡ、マイクロＲＮＡ模倣体、スーパーマイクロＲＮＡ（ｓｕｐｅｒｍｉｒｓ）、アプタマー、抗マイクロＲＮＡ（ａｎｔｉｍｉｒｓ）、アンタゴマイクロＲＮＡ（ａｎｔａｇｏｍｉｒ）、Ｕｌアダプター、三重鎖形成性オリゴヌクレオチド、グアニン四重鎖オリゴヌクレオチド、ＲＮＡアクチベーター、免疫賦活性オリゴヌクレオチド、およびデコイオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８５】
ＲＮＡ干渉の誘導に有効である二本鎖および一本鎖のオリゴヌクレオチドは、本明細書中、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ剤、またはｉＲＮＡ剤とも呼称される  一部の実施形態では、これらのＲＮＡ干渉誘導オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）として知られる細胞質マルチタンパク質複合体と関連する。多くの実施形態では、一本鎖および二本鎖のＲＮＡｉ剤は充分に長く、それにより内因性分子、たとえばＤｉｃｅｒにより切断されて、より小さなオリゴヌクレオチドが生成され、それらがＲＩＳＣ機構へと入り、標的配列、たとえば、標的ｍＲＮＡのＲＩＳＣ介在性切断に関与することができる。
【０３８６】
本発明のオリゴヌクレオチドは、様々な長さのものであってもよい。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約２〜約２００ヌクレオチドの長さの範囲であってもよい。様々な関連実施形態では、一本鎖、二本鎖、および三本鎖のオリゴヌクレオチドは、約４〜約１０ヌクレオチド、約１０〜約５０ヌクレオチド、約２０〜約５０ヌクレオチド、約１５〜約３０ヌクレオチド、約２０〜約３０ヌクレオチドの長さの範囲であってもよい。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約９〜約３９ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも４ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも５ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも７ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも９ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１１ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１５ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２０ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２５ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３０ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１８ヌクレオチドの長さの相補二重鎖である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２１ヌクレオチドの長さの相補二重鎖である。一部の実施形態では、核酸またはオリゴヌクレオチドの配列は、ジストロフィン、ミオスタチン、ハンチンチン、ミオスタチン受容体、ＡｃｔＲＩＩＢ、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＤＭＰＫ、Ｍａｌａｔ１、ＳＭＮ２、ジストロフィーミオトニンタンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ）、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ  ｔｙｐｅ  ９）、ＳＭＡＤ７またはＫＲＴ１４（ケラチン１４）の転写産物とハイブリダイズする共通塩基配列を含有するか、またはそれらからなる。一部の実施形態では、核酸またはオリゴヌクレオチドの配列は、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症、１型脊髄性筋萎縮症、筋委縮性側索硬化症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、１型筋強直性ジストロフィー、肝臓の遺伝性疾患、肝臓の代謝性疾患、単純型表皮水疱症、皮膚の遺伝性疾患、皮膚の遺伝性疾患、または過敏性腸症候群、または遺伝性疾患、または代謝性疾患に関連する遺伝子の転写産物とハイブリダイズする共通塩基配列を含有するか、またはそれらからなる。
【０３８７】
ヌクレオチド間結合：本明細書において使用される場合、「ヌクレオチド間結合」という文言は概して、オリゴヌクレオチドのヌクレオチド単位間のリン含有結合を指し、上記および本明細書において使用されるように、「糖間結合」および「リン原子架橋」と相互交換可能である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、天然ＤＮＡ分子および天然ＲＮＡ分子中に見られるホスホジエステル結合である。一部の実施形態において、ヌクレオチド間結合は、修飾ホスホジエステル結合である。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、「修飾ヌクレオチド間結合」であり、この場合においてホスホジエステル結合の各酸素原子は任意で、および独立して有機部分または無機部分により置き換えられる。一部の実施形態では、かかる有機部分または無機部分は、限定されないが、＝Ｓ、＝Ｓｅ、＝ＮＲ’、−ＳＲ’、−ＳｅＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、Ｂ（Ｒ’）３、−Ｓ−、−Ｓｅ−、および−Ｎ（Ｒ’）−から選択され、式中、各Ｒ’は、以下に規定され、記載されるとおりである。一部の実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ホスホトリエステル結合、ホスホロチオエートジエステル結合
【化５】
2019516679.tif 000007
または修飾ホスホロチオエートトリエステル結合である。当分野の当業者であれば、当該ヌクレオチド間結合は、当該結合中の酸性部分または塩基性部分の存在によって、所与のｐＨでアニオンまたはカチオンとして存在し得ることを理解する。
【０３８８】
別段の示唆が無い限り、オリゴヌクレオチド配列とともに使用される場合、ｓ、ｓ１、ｓ２、ｓ３、ｓ４、ｓ５、ｓ６およびｓ７の各々は独立して、以下の表２に図示される以下の修飾ヌクレオチド間結合を表す。
【０３８９】
表２。修飾ヌクレオチド間結合の例
【表１】
2019516679.tif 000008
2019516679.tif 000009
2019516679.tif 000010
【０３９０】
たとえば、（Ｒｐ、Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡは、１）ＴとＣの間のホスホロチオエートヌクレオチド間結合
【化６】
2019516679.tif 000011
および２）ＣとＧの間の
【化７】
2019516679.tif 000012
の構造を有するホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合、を有する。別段の示唆が無い限り、オリゴヌクレオチド配列の前のＲｐ／Ｓｐという記号表示は、当該オリゴヌクレオチド配列のヌクレオチド間結合中のキラル結合リン原子の立体配置を５’から３’の方向に順々に記載するものである。たとえば（Ｒｐ、Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡにおいて、ＴとＣの間の「ｓ」結合のリンは、Ｒｐの立体配置を有し、ＣとＧの間の「ｓ１」結合は、Ｓｐの立体配置を有する。一部の実施形態では、「全（Ａｌｌ）‐（Ｒｐ）」または「全−（Ｓｐ」は、オリゴヌクレオチドのすべてのキラル結合リン原子が、それぞれ、同じＲｐまたはＳｐの立体配置を有することを示すために使用される。例えば、全（Ｒｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣは、当該オリゴヌクレオチドの全てのキラル結合リン原子が、Ｒｐの立体配置を有することを示す。全（Ｓｐ）（Ｓｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣは、当該オリゴヌクレオチドの全てのキラル結合リン原子が、Ｓｐの立体配置を有することを示す。
【０３９１】
オリゴヌクレオチド型：本明細書において使用される場合、「オリゴヌクレオチド型」という文言は、特定の塩基配列、骨格結合パターン（すなわち、ヌクレオチド間結合型のパターン、例えば、リン酸、ホスホロチオエートなど）、骨格キラル中心パターン（すなわち、結合リン立体化学のパターン（Ｒｐ／Ｓｐ））、および骨格リン修飾のパターン（たとえば、式Ｉの「−ＸＬＲ１」基のパターン）を有するオリゴヌクレオチドを定義するために使用される。一部の実施形態では、共通に指定される「型」のオリゴヌクレオチドは、互いに構造的に同一である。
【０３９２】
当分野の当業者であれば、本発明の合成方法が、オリゴヌクレオチド鎖合成を行う間にある程度の制御をもたらし、それにより当該オリゴヌクレオチド鎖の各ヌクレオチド単位が、結合リンで特定の立体化学および／もしくは結合リンで特定の修飾、ならびに／または特定の塩基、ならびに／または特定の糖を有するようにあらかじめ設計可能および／または選択可能であることを認識するであろう。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、結合リンで特定の組み合わせの立体中心を有するように前もって設計および／または選択される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、結合リンで特定の組み合わせの修飾を有するように、設計されおよび／または決定される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、特定の組み合わせの塩基を有するように、設計されおよび／または選択される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、上述の構造特性のうちの１つ以上の特定の組み合わせを有するように、設計および／または選択される。本発明は、複数のオリゴヌクレオチド分子を含有する、またはからなる組成物を提供する（たとえばキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）。一部の実施形態では、かかる分子のすべてが同じ型の分子である。一部の実施形態では、提供される組成物は異なる型の複数のオリゴヌクレオチドを、典型的には所定の相対量で含有する。
【０３９３】
キラル制御：本明細書において使用される場合、「キラル制御」とは、オリゴヌクレオチド内のキラルヌクレオチド間結合中のキラル結合リンの立体化学指定を制御する能力を指す。一部の実施形態では、制御は、オリゴヌクレオチドの糖部分と塩基部分に無いキラル要素を介して達成される。たとえば一部の実施形態では、制御は、本開示において例示されるように、オリゴヌクレオチド調製の間の１つ以上のキラル補助基を介して達成される。キラル制御とは対照的に、当分野の当業者であれば、キラル補助基を使用しない従来的なオリゴヌクレオチド合成では、当該従来的なオリゴヌクレオチド合成を使用してキラルヌクレオチド間結合を形成させた場合に、キラルヌクレオチド間結合で立体化学を制御することができないことを認識する。
【０３９４】
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物：本明細書において使用される場合、「キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物」、「キラル制御された核酸組成物」などの用語は、１）共通塩基配列、２）骨格結合の共通パターン、および３）骨格リン修飾の共通パターンを共有する複数のオリゴヌクレオチド（または核酸）を含有する組成物を指し、この場合において当該複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合（キラル制御されたヌクレオチド間結合）で同じ立体化学を共有し、および当該組成物中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、前もって決定されている。一部の実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合は、キラル制御されたヌクレオチド間結合であり、組成物は、完全にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、全てではないキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されたヌクレオチド間結合であり、組成物は、部分的にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型または核酸型を含有する。たとえば一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つのオリゴヌクレオチド型を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、２種以上のオリゴヌクレオチド型を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、複数種のオリゴヌクレオチド型を含有する。
【０３９５】
キラル的に純粋：本明細書において使用される場合、「キラル的に純粋」という文言は、その中のすべてのオリゴヌクレオチドが、結合リンに関して単一のジアステレオマー型で存在するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物または複数のオリゴヌクレオチドを記載するために使用される。
【０３９６】
キラル的に均一：本明細書において使用される場合、「キラル的に均一」という文言は、その中のすべてのヌクレオチド単位が、結合リンで同じ立体化学を有するオリゴヌクレオチド分子または型を記載するために使用される。たとえば、そのヌクレオチド単位がすべて結合リンでＲｐの立体化学を有するオリゴヌクレオチドは、キラル的に均一である。同様に、そのヌクレオチド単位がすべて結合リンでＳｐの立体化学を有するオリゴヌクレオチドは、キラル的に均一である。
【０３９７】
所定の：所定の（または前もって決定された）とは、たとえば制御されることなく無作為に発生する、または実現される事とは対照的に、意図的に選択されたことが意味される。当分野の当業者であれば、本明細書を読むことで、本開示が、オリゴヌクレオチド組成物に組み込まれる特定の化学および／または立体化学の選択が可能となる技術を提供し、さらにかかる化学および／または立体化学の特性を有するオリゴヌクレオチド組成物の調製制御を可能とする技術を提供することを理解するであろう。かかる提供される組成物は、本明細書に記載される場合、「所定」である。あるオリゴヌクレオチドを含有し得る組成物は、特定の化学および／または立体化学を意図して生成するための制御ができないプロセスを介してたまたま生成された組成物であり、これは「所定の」組成物ではない。一部の実施形態では、所定の組成物は、（たとえば制御されたプロセスの反復を介して）意図して再生産されることができる組成物である。一部の実施形態では、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの所定レベルとは、当該組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの絶対量および／または相対量（比率、割合など）が制御されていることを意味する。
【０３９８】
結合リン：本明細書において定義されるように、「結合リン」という文言は、言及される特定のリン原子が、ヌクレオチド間結合中に存在するリン原子であり、そのリン原子は、天然のＤＮＡおよびＲＮＡ中に存在するヌクレオチド間結合のホスホジエステルリン酸原子に相当することを示すために使用される。一部の実施形態では、結合リン原子は、修飾ヌクレオチド間結合中にあり、この場合においてホスホジエステル結合の各酸素原子は任意で、および独立して有機部分または無機部分により置き換えられる。一部の実施形態では、結合リン原子は、式ＩのＰ＊である。一部の実施形態では、結合リン原子は、キラルである。一部の実施形態では、キラル結合リン原子は、式ＩのＰ＊である。
【０３９９】
Ｐ−修飾：本明細書において使用される場合、「Ｐ−修飾」という用語は、立体化学的修飾以外の結合リンでの任意の修飾を指す。一部の実施形態では、Ｐ−修飾は、結合リンに共有結合した懸垂部分の付加、置換、または除去を含む。一部の実施形態では、「Ｐ−修飾」は、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１であり、式中、Ｘ、ＬおよびＲ１の各々は独立して本明細書および以下に定義され、記載されるとおりである。
【０４００】
ブロックマー（Ｂｌｏｃｋｍｅｒ）：本明細書において使用される場合、「ブロックマー」という用語は、その各個別のヌクレオチド単位を特徴付ける構造的特徴のパターンが、当該ヌクレオチド間リン結合で共通の構造的特徴を共有する少なくとも２つの連続したヌクレオチド単位の存在により特徴付けられるオリゴヌクレオチド鎖を表す。共通の構造的特徴とは、結合リンでの共通立体化学、または結合リンでの共通修飾を意味する。一部の実施形態では、ヌクレオチド間リン結合で共通構造的特徴を共有する少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「ブロック」と呼称される。
【０４０１】
一部の実施形態では、ブロックマーは、「ステレオブロックマー（ｓｔｅｒｅｏｂｌｏｃｋｍｅｒ）」であり、たとえば少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、結合リンで同じ立体化学を有する。かかる少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「ステレオブロック（ｓｔｅｒｅｏｂｌｏｃｋ）」を形成する。たとえば（Ｓｐ、Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡは、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位のＴｓとＣｓ１が、結合リンで同じ立体化学を有している（両方ともＳｐ）ことから、ステレオブロックマーである。同じオリゴヌクレオチドの（Ｓｐ、Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡにおいて、ＴｓＣｓ１はブロックを形成し、これはステレオブロックである。
【０４０２】
一部の実施形態では、ブロックマーは、「Ｐ−修飾ブロックマー」であり、たとえば少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、結合リンで同じ修飾を有する。かかる少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「Ｐ−修飾ブロック」を形成する。たとえば、（Ｒｐ、Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡは、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位であるＴｓとＣｓが、同じＰ−修飾を有していることから（すなわち、両方ともホスホロチオエートジエステルである）、Ｐ−修飾ブロックマーである。同じオリゴヌクレオチドの（Ｒｐ、Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡにおいて、ＴｓＣｓはブロックを形成し、これはＰ−修飾ブロックである。
【０４０３】
一部の実施形態では、ブロックマーは、「結合ブロックマー」であり、たとえば少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、結合リンで同一の立体化学と同一の修飾を有する。少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「結合ブロック」を形成する。たとえば、（Ｒｐ、Ｒｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡは、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位であるＴｓとＣｓが、同じ立体化学（両方ともＲｐ）とＰ−修飾（両方ともホスホロチオエート）を有していることから、結合ブロックマーである。同じオリゴヌクレオチドの  （Ｒｐ、Ｒｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡにおいて、ＴｓＣｓはブロックを形成し、これは結合ブロックである。
【０４０４】
一部の実施形態では、ブロックマーは、ステレオブロック、Ｐ−修飾ブロック、および結合ブロックから独立して選択される１つ以上のブロックを含有する。一部の実施形態では、ブロックマーは、１つのブロックに関してはステレオブロックマーであり、および／または別のブロックに関してはＰ−修飾ブロックマーであり、および／またはさらに別のブロックに関しては結合ブロックマーである。たとえば、（Ｒｐ、Ｒｐ、Ｒｐ、Ｒｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｓｐ、Ｓｐ）−ＡＡｓＴｓＣｓＧｓＡｓ１Ｔｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１ＡＴＣＧは、ステレオブロックのＡｓＴｓＣｓＧｓＡｓ１（結合リンですべてＲｐである）、またはＴｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１（結合リンですべてＳｐである）に関してはステレオブロックマーであり、Ｐ−修飾ブロックのＡｓＴｓＣｓＧｓ（すべてｓ結合）もしくはＡｓ１Ｔｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１（すべてｓ１結合）に関してはＰ−修飾ブロックマーであり、または結合ブロックのＡｓＴｓＣｓＧｓ（結合リンですべてＲｐであり、およびすべてｓ結合）またはＴｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１（結合リンですべてＳｐであり、およびすべてｓ１結合）に関しては結合ブロックマーである。
【０４０５】
アルトマー（Ａｌｔｍｅｒ）：本明細書において使用される場合、「アルトマー」という用語は、その各個別のヌクレオチド単位を特徴付ける構造的特徴のパターンが、オリゴヌクレオチド鎖の２つの連続ヌクレオチド単位が、ヌクレオチド間リン結合で特定の構造的特徴を共有しないという点で特徴付けられるオリゴヌクレオチドを指す。一部の実施形態では、アルトマーは、繰り返しパターンを含むように設計される。一部の実施形態では、アルトマーは、繰り返しパターンを含まないように設計される。
【０４０６】
一部の実施形態では、アルトマーは、「ステレオアルトマー（ｓｔｅｒｅｏａｌｔｍｅｒ）」であり、たとえば２つの連続ヌクレオチド単位は、結合リンで同じ立体化学を有しない。たとえば、（Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ  Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣ。
【０４０７】
一部の実施形態では、アルトマーは、「Ｐ−修飾アルトマー」であり、たとえば、結合リンで、同じ修飾を有する２つの連続ヌクレオチド単位はない。たとえば、全−（Ｓｐ）−ＣＡｓ１ＧｓＴは、その中の各結合リンが、他とは異なるＰ−修飾を有している。
【０４０８】
一部の実施形態では、アルトマーは、「結合アルトマー」であり、たとえば、２つの連続するヌクレオチド単位は、結合リンで同一の立体化学または同一の修飾を有しない。たとえば、（Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ  Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ）−ＧｓＣｓ１ＣｓＴｓ１ＣｓＡｓ１ＧｓＴｓ１ＣｓＴｓ１ＧｓＣｓ１ＴｓＴｓ２ＣｓＧｓ３ＣｓＡｓ４ＣｓＣ。
【０４０９】
配列：本明細書において使用される場合、「配列」という用語は、分子の任意の配置、または特定の分子の特徴である原子の任意の配置を指す。一部の実施形態では、核酸に関連して、「配列」とは以下のいずれかを指す：塩基配列（長さを含む）、糖および塩基部分への化学修飾のパターン、骨格結合のパターン（たとえば、天然リン酸結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合、およびそれらの組み合わせのパターン）、骨格キラル中心のパターン（たとえば、キラルヌクレオチド間結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）、および骨格リン修飾のパターン（たとえば、ヌクレオチド間リン原子上の修飾パターン、たとえば式Ｉの−Ｓ−、および−Ｌ−Ｒ１）。一部の実施形態では、核酸またはオリゴヌクレオチドに関して、「配列」とは、塩基の配列または塩基配列を指す。一部の実施形態では、ペプチドまたはタンパク質に関して、配列とは、アミノ酸の配列を指す。
【０４１０】
ユニマー（Ｕｎｉｍｅｒ）：本明細書において使用される場合、「ユニマー」という用語は、その各個別のヌクレオチド単位を特徴付ける構造的特徴のパターンは、当該鎖内のすべてのヌクレオチド単位が、ヌクレオチド間リン結合で少なくとも１つの共通の構造的特徴を共有することであるオリゴヌクレオチドを指す。共通の構造的特徴とは、結合リンでの共通立体化学、または結合リンでの共通修飾を意味する。
【０４１１】
一部の実施形態では、ユニマーは、「ステレオユニマー」であり、たとえば、すべてのヌクレオチド単位が、結合リンで、同じ立体化学を有する。たとえば、すべての全−（Ｓｐ）−ＣｓＡｓ１ＧｓＴは、その中ですべての結合が、Ｓｐリンを有している。
【０４１２】
一部の実施形態では、ユニマーは、「Ｐ−修飾ユニマー」であり、たとえばすべてのヌクレオチド単位が、結合リンで同じ修飾を有している。たとえば、（Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ  Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ、Ｓｐ、Ｒｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣであり、この中ですべてのヌクレオチド間結合がホスホロチオエートジエステルである。
【０４１３】
一部の実施形態では、ユニマーは、「結合ユニマー」であり、たとえばすべてのヌクレオチド単位が、結合リンで同じ立体化学と同じ修飾を有している。たとえば、全−（Ｓｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣは、この中ですべてのヌクレオチド間結合が、Ｓｐ結合リンを有するホスホロチオエートジエステルである。
【０４１４】
ギャップマー（Ｇａｐｍｅｒ）：本明細書において使用される場合、「ギャップマー」という用語は、オリゴヌクレオチド鎖の少なくとも１つのヌクレオチド間リン結合が、リン酸ジエステル結合、たとえば天然のＤＮＡまたはＲＮＡで存在するものなどであることで特徴付けられるオリゴヌクレオチド鎖を指す。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖の２つ以上のヌクレオチド間リン結合は、天然のＤＮＡまたはＲＮＡに存在しているものなどのリン酸ジエステル結合である。たとえば、全−（Ｓｐ）−ＣＡｓ１ＧｓＴは、ＣとＡの間のヌクレオチド間結合がリン酸ジエステル結合である。
【０４１５】
スキップマー：本明細書において使用される場合、「スキップマー」という用語は、オリゴヌクレオチド鎖の１つおきのヌクレオチド間リン結合が、リン酸ジエステル結合、たとえば天然のＤＮＡまたはＲＮＡ中に存在しているものなどであり、当該オリゴヌクレオチド鎖のその他のヌクレオチド間リン結合は、修飾ヌクレオチド間結合であるギャップマー型を指す。たとえば、全−（Ｓｐ）−ＡｓＴＣｓ１ＧＡｓ２ＴＣｓ３Ｇ。
【０４１６】
別段の示唆が無い限り、化合物および組成物に関し本明細書に記載される方法および構造は、薬学的に許容可能な酸付加塩または塩基付加塩、ならびにこれら化合物および組成物の立体異性体にも適用される。
２．  発明を実施するためのいくつかの形態
【０４１７】
生物活性剤を送達するための多くの技術には、望ましい細胞または組織に標的化することができないという難点があり得る。たとえば肝臓外の組織に生物活性剤を送達することは、未だ特に困難である。Ｊｕｌｉａｎｏは、臨床レベルでの進化にもかかわらず、ｉｎ  ｖｉｖｏで、特に肝臓部位外でオリゴヌクレオチドを効率的に送達するのは未だ大きな課題であると報告している。Ｊｕｌｉａｎｏ  ２０１６  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．Ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｗ２３６。Ｌｏｕも、肝臓外の臓器にｓｉＲＮＡを送達することは、疾患宿主に対する技術を使用することの未だ最も大きなハードルであると報告している。Ｌｏｕ  ２０１４  ＳｃｉＢＸ  ７（４８）；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｃｉｂｘ．２０１４．１３９４。一部の実施形態では、本開示は、非限定的な例で筋細胞および筋組織を含む、肝臓外の細胞および組織を含む、特定の細胞および組織への生物活性剤の送達に、脂質は特に有効であり得るという驚くべき発見を包含するものである。
【０４１８】
特に本開示は、驚くべきことに脂質が生物活性剤をその標的位置（たとえば細胞、組織、臓器など）への送達を行うことができる、および／または送達を促進することができるという認識を包含する。一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供する。一部の実施形態では、提供される組成物および方法は、その中の生物活性剤の標的位置への送達に特に有効である。一部の実施形態では、標的位置は、細胞である。一部の実施形態では、標的位置は、組織中のあるタイプの細胞である。一部の実施形態では、標的位置は、組織である。一部の実施形態では、標的位置は、臓器である。一部の実施形態では、標的位置で、提供される組成物の生物活性剤は、細胞内、たとえば細胞質、核などに送達される。
【０４１９】
一部の実施形態では、提供される技術を利用して、対象中、たとえば哺乳類対象またはヒト対象中のその標的位置への生物活性剤の送達を効果的に改善することができる。一部の実施形態では、提供される技術は、対象の細胞内（すなわち、たとえば細胞質、核などの細胞内の位置）への生物活性剤の効率的および／または効果的な送達の予想外の達成を提供する。
【０４２０】
一部の実施形態では、提供される技術は、その標的位置への生物活性剤の有効量および／または望ましい量の送達を可能にし、または促進し、それによってたとえば生物活性剤が脂質無しで投与された場合に観察される量と同レベルの生物活性剤または高レベルの生物活性剤が標的位置に到達し得ること、一部の実施形態では、たとえ脂質無しの場合よりも少量の生物活性剤が脂質とともに投与された場合でさえ、同レベルの生物活性剤または高レベルの生物活性剤が標的位置に到達し得ることを認識するであろう。一部の実施形態では、提供される技術は、適切な対照（たとえばオリゴヌクレオチドが脂質無しで同等投与された場合に観察されるレベル）と比較し、分布の改善（すなわち、非標的位置と比較して、標的位置での生物活性剤の相対レベルが上昇する）を可能にする、または促進する。一部の実施形態では、提供される技術は、別の状況では治療用途には不適切であるとみなされる生物活性剤を、様々な疾患、障害、および／または状態の治療に対し成功裏に使用されるようにする。
【０４２１】
一部の実施形態では、提供される技術は、特定のタイプの細胞および組織への生物活性剤の送達に特に有効であり、特定のタイプの細胞および組織としては、限定されないが、筋細胞および筋組織を含む、肝臓の外側（たとえば肝臓外）の細胞および組織が挙げられる。一部の実施形態では、本開示は、筋細胞および筋組織、たとえば骨格筋、腓腹筋、心臓、大腿四頭筋、三頭筋、および／または横隔膜の筋細胞ならびに筋組織などへの生物活性剤の送達に予想外に有効である技術を提供する。一部の実施形態では、提供される技術は、対象の腓腹筋の細胞内に生物活性剤を効率的に送達する。一部の実施形態では、提供される技術は、対象の心筋の細胞内に生物活性剤を効率的に送達する。一部の実施形態では、提供される技術は、対象の大腿四頭筋の細胞内に生物活性剤を効率的に送達する。一部の実施形態では、提供される技術は、対象の三頭筋の細胞内に生物活性剤を効率的に送達する。一部の実施形態では、提供される技術は、対象の横隔膜の細胞内に生物活性剤を効率的に送達する。
【０４２２】
一部の実施形態では、提供される脂質部分含有オリゴヌクレオチドは、たとえば脂質部分を有さない参照オリゴヌクレオチドと比較して、脂質部分を有さず、そして立体化学が異なる（たとえばキラル制御されたものと、立体不規則的なもの。骨格キラル中心の１つのパターンと別のパターン、など）参照オリゴと比較して、筋肉、たとえば腓腹筋、三頭筋、心臓、横隔膜などの筋肉への送達改善を提供する。一部の実施形態では、提供される脂質部分含有オリゴヌクレオチドは、参照オリゴヌクレオチドと比較して、薬物動態の改善を提供する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、参照オリゴヌクレオチドよりも全身からのクリアランスが早い。これは当分野の当業者に認識されるように、参照オリゴヌクレオチドと比較して毒性が低い場合がある。データ例を図３１Ａ〜３１Ｄに示す。
【０４２３】
一部の実施形態では、提供される技術は、生物活性剤の免疫原性性の改善に特に有効である。一部の実施形態では、脂質と生物活性剤の複合体は、当該生物活性剤の免疫原性を低下させ得る。一部の実施形態では、脂質と生物活性剤の複合体は、免疫反応に拮抗する当該生物活性剤の能力を強化させ得る。一部の実施形態では、脂質と生物活性剤の複合体は、免疫反応に拮抗する当該生物活性剤の能力を強化させることができ、この場合において当該免疫反応は、少なくとも部分的にＴＬＲ９により介在されている。一部の実施形態では、脂質をオリゴヌクレオチドに複合体化することにより、当該オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの特性が改善される。一部の実施形態において、改善される特性としては、活性の増加（たとえば、有害なエクソンの望ましいスキップを誘導する能力の増加）、毒性の減少、および／または組織分布の改善が挙げられる。一部の実施形態では、組織は、筋組織である。一部の実施形態では、組織は骨格筋、腓腹筋、三頭筋、心臓または横隔膜である。一部の実施形態では、改善される特性としては、ｈＴＬＲ９アゴニスト活性の低下が挙げられる。一部の実施形態では、改善される特性としては、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性が挙げられる。一部の実施形態では、改善される特性としては、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性の上昇が挙げられる。一部の実施形態では、脂質とオリゴヌクレオチドの複合体化は、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性を提供することができ、たとえばこれは図２７および２８に示される。
脂質
【０４２４】
一部の実施形態では、本開示は、生物活性剤と脂質を含有する組成物を提供する。本開示に従い提示される技術において、多くの脂質が利用され得る。
【０４２５】
一部の実施形態では、脂質は、ＲＬＤ基を含み、式中、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、この場合において１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、この場合において、
各Ｒ’は、独立して−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであるか、または；
２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される任意で置換される二価の環であり；および  
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１−Ｃ６の脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。
【０４２６】
一部の実施形態では、脂質は、ＲＬＤ基を含み、式中、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、この場合において１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、この場合において、
各Ｒ’は、独立して−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであるか、または；
２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される任意で置換される二価の環であり；および  
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１−Ｃ６の脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。
【０４２７】
一部の実施形態では、脂質は、ＲＬＤ基を含み、式中、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、この場合において１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、この場合において、
各Ｒ’は、独立して−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであるか、または；
２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される任意で置換される二価の環であり；および
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１−Ｃ６の脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。
【０４２８】
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、および−Ｃｙ−から選択される任意で置換される基により置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、および−Ｃｙ−から選択される任意で置換される基により置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬＤは、炭素原子と水素原子からなる炭化水素基である。
【０４２９】
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、および−Ｃｙ−から選択される任意で置換される基により置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、および−Ｃｙ−から選択される任意で置換される基により置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬＤは、炭素原子と水素原子からなる炭化水素基である。
【０４３０】
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、および−Ｃｙ−から選択される任意で置換される基により置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の飽和脂肪族基または部分不飽和脂肪族基であり、式中、１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、および−Ｃｙ−から選択される任意で置換される基により置き換えられる。一部の実施形態では、ＲＬＤは、炭素原子と水素原子からなる炭化水素基である。
【０４３１】
ＲＬＤの脂肪族基は、様々な適切な長さであってもよい。一部の実施形態では、それはＣ１０−Ｃ８０である。一部の実施形態では、それはＣ１０−Ｃ７５である。一部の実施形態では、それはＣ１０−Ｃ７０である。一部の実施形態では、それはＣ１０−Ｃ６５である。一部の実施形態では、それはＣ１０−Ｃ６０である。一部の実施形態では、それはＣ１０−Ｃ５０である。一部の実施形態では、それはＣ１０−Ｃ４０である。一部の実施形態では、それはＣ１０−Ｃ３５である。一部の実施形態では、それはＣ１０−Ｃ３０である。一部の実施形態では、それはＣ１０−Ｃ２５である。一部の実施形態では、それはＣ１０−Ｃ２４である。一部の実施形態では、それはＣ１０−Ｃ２３である。一部の実施形態では、それはＣ１０−Ｃ２２である。一部の実施形態では、それはＣ１０−Ｃ２１である。一部の実施形態では、それはＣ１２−Ｃ２２である。一部の実施形態では、それはＣ１３−Ｃ２２である。一部の実施形態では、それはＣ１４−Ｃ２２である。一部の実施形態では、それはＣ１５−Ｃ２２である。一部の実施形態では、それはＣ１６−Ｃ２２である。一部の実施形態では、それはＣ１７−Ｃ２２である。一部の実施形態では、それはＣ１８−Ｃ２２である。一部の実施形態では、それはＣ１０−Ｃ２０である。一部の実施形態では、当該範囲の下限は、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、またはＣ１８である。一部の実施形態では、当該範囲の上限は、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５、Ｃ５０、Ｃ５５、またはＣ６０である。一部の実施形態では、それはＣ１０である。一部の実施形態では、それはＣ１１である。一部の実施形態では、それはＣ１２である。一部の実施形態では、それはＣ１３である。一部の実施形態では、それはＣ１４である。一部の実施形態では、それはＣ１５である。一部の実施形態では、それはＣ１６である。一部の実施形態では、それはＣ１７である。一部の実施形態では、それはＣ１８である。一部の実施形態では、それはＣ１９である。一部の実施形態では、それはＣ２０である。一部の実施形態では、それはＣ２１である。一部の実施形態では、それはＣ２２である。一部の実施形態では、それはＣ２３である。一部の実施形態では、それはＣ２４である。一部の実施形態では、それはＣ２５である。一部の実施形態では、それはＣ３０である。一部の実施形態では、それはＣ３５である。一部の実施形態では、それはＣ４０である。一部の実施形態では、それはＣ４５である。一部の実施形態では、それはＣ５０である。一部の実施形態では、それはＣ５５である。一部の実施形態では、それはＣ６０である。
【０４３２】
一部の実施形態では、脂質は、１つ以下のＲＬＤ基を含有する。一部の実施形態では、脂質は、２つ以上のＲＬＤ基を含有する。
【０４３３】
一部の実施形態では、脂質は、ＲＬＤ基を含有する部分として、任意でリンカーを介して生物活性剤に複合体化される。一部の実施形態では、脂質は、１つ以下のＲＬＤ基を含有する部分として、任意でリンカーを介して生物活性剤に複合体化される。一部の実施形態では、脂質は、ＲＬＤとして、任意でリンカーを介して生物活性剤に複合体化される。一部の実施形態では、脂質は、２つ以上のＲＬＤ基を含有する部分として、任意でリンカーを介して生物活性剤に複合体化される。
【０４３４】
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換される、Ｃ１０−Ｃ４０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０４３５】
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換される、Ｃ１０−Ｃ４０の直鎖状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０４３６】
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換される、Ｃ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で１つ以上のＣ１−２脂肪族基で置換される、Ｃ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１−２脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で１つ以上のメチル基で置換される、Ｃ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のメチル基で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０４３７】
一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０−Ｃ４０の直鎖状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態では、脂質は、置換されないＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０４３８】
一部の実施形態では、脂質は、１つ以下の任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、２つ以上の任意で置換されるＣ１０−Ｃ４０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０４３９】
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換される、Ｃ１０−Ｃ６０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０４４０】
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換される、Ｃ１０−Ｃ６０の直鎖状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０４４１】
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換される、Ｃ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で１つ以上のＣ１−２脂肪族基で置換される、Ｃ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１−２脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で１つ以上のメチル基で置換される、Ｃ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のメチル基で置換されるＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０４４２】
一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０−Ｃ６０の直鎖状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態では、脂質は、置換されないＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０４４３】
一部の実施形態では、脂質は、１つ以下の任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、２つ以上の任意で置換されるＣ１０−Ｃ６０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０４４４】
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換される、Ｃ１０−Ｃ８０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０４４５】
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で置換される、Ｃ１０−Ｃ８０の直鎖状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態では、脂質は、任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０４４６】
一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換される、Ｃ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１−４脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で１つ以上のＣ１−２脂肪族基で置換される、Ｃ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のＣ１−２脂肪族基で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、任意で１つ以上のメチル基で置換される、Ｃ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態において、脂質は、任意で１つ以上のメチル基で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０４４７】
一部の実施形態では、ＲＬＤは、非置換のＣ１０−Ｃ８０の直鎖状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖である。一部の実施形態では、脂質は、置換されないＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０４４８】
一部の実施形態では、脂質は、１つ以下の任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、脂質は、２つ以上の任意で置換されるＣ１０−Ｃ８０の直線状の飽和脂肪族鎖または部分不飽和脂肪族鎖を含有する。
【０４４９】
一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１０の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１０の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１１の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１１の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１２の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１２の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１３の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１３の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１４の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１４の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１５の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１５の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１６の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１６の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１７の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１７の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１８の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１８の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１９の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ１９の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２０の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２０の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２１の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２１の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２２の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２２の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２３の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２３の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２４の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２４の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２５の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２５の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２６の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２６の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２７の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２７の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２８の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２８の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２９の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ２９の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ３０の飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、Ｃ３０の部分不飽和直線状脂肪族鎖であるか、またはこれを含有する。
【０４５０】
一部の実施形態では、脂質は、ＲＬＤ−ＯＨの構造を有する。一部の実施形態では、脂質は、ＲＬＤ−Ｃ（Ｏ）ＯＨの構造を有する。一部の実施形態では、ＲＬＤは、
【化８】
2019516679.tif 000013
である。
かかるＲＤ基を含有するオリゴヌクレオチド例は、たとえば表４Ａに図示される。一部の実施形態では、脂質は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ‐リノレン酸、ガンマ‐リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡまたはシス‐ＤＨＡ）、ツルビナル酸（ｔｕｒｂｉｎａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、アラキドン酸、およびジリノレイル（ｄｉｌｉｎｏｌｅｙｌ）である。一部の実施形態では、脂質は、以下の構造を有する：
【化９】
2019516679.tif 000014
これらの脂質との複合体化を含むオリゴヌクレオチド例は、たとえば表４に図示される。
【０４５１】
一部の実施形態では、脂質は、以下のいずれかであるか、いずれかを含有するか、またはいずれかからなる：少なくとも部分的に疎水性または両親媒性の分子、リン脂質、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、脂溶性ビタミン、ステロール、脂肪およびワックス。一部の実施形態では、脂質は、以下のいずれかである：脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、サッカロ脂質（ｓａｃｃｈａｒｏｌｉｐｉｄ）、ポリケチド、およびその他の分子。
【０４５２】
一部の実施形態では、脂質は、任意でリンカー部分を介して生物活性剤に複合体化される。当分野の通常の技能を有する当業者であれば、本開示に従い生物活性剤に脂質を複合体化させるために様々な技術が利用され得ることを認識する。たとえばカルボキシル基を含有する脂質に関し、かかる脂質は、カルボキシル基を介して複合体化されることができる。
【０４５３】
脂質は、任意でリンカーを介してオリゴヌクレオチドに複合体されることができる。当分野の様々なタイプのリンカーが、本開示に従い利用されることができる。一部の実施形態では、リンカーはリン酸基を含有し、それをたとえば、オリゴヌクレオチド合成で使用される化学と類似した化学方法を介した脂質の複合体化に使用することができる。一部の実施形態では、リンカーは、アミド基、エステル基、またはエーテル基を含有する。
【０４５４】
一部の実施形態では、リンカーは、−ＬＬＤ−の構造を有する。一部の実施形態において、ＬＬＤは、
【化１０】
2019516679.tif 000015
の構造を有するＴＬＤであり、式中、各変数は独立して定義され、記載されるとおりである。一部の実施形態において、ＴＬＤは、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖の５’−Ｏ−とともに、ＴＬＤは、ホスホロチオエート結合（−ＯＰ（Ｏ）（Ｓ−）Ｏ−）を形成する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖の５’−Ｏ−とともに、ＴＬＤは、Ｓｐホスホロチオエート結合を形成する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖の５’−Ｏ−とともに、ＴＬＤは、Ｒｐホスホロチオエート結合を形成する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖の５’−Ｏ−とともに、ＴＬＤは、リン酸結合（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−）Ｏ−）を形成する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖の５’−Ｏ−とともに、ＴＬＤは、ホスホロジチオエート結合を形成する。一部の実施形態では、ＬＬＤは、−Ｌ−ＴＬＤ−である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｌ−に結合し、−Ｚ  −は共有結合であるため、Ｐは、オリゴヌクレオチド鎖のヒドロキシル基に直接結合する。一部の実施形態では、Ｐは５’末端ヒドロキシル（５’−Ｏ−）に結合し、リン酸基（天然のリン酸結合）またはホスホロチオエート基（ホスホロチオエート結合）を形成する。一部の実施形態では、ホスホロチオエート結合はキラル制御され、ＲｐまたはＳｐのいずれかであってもよい。別段の特定が無い限り、リンカーのキラル中心（たとえばＴＬＤ中のＰ）は、立体不規則的であっても、キラル制御されてもよく、およびそれらは、組成物がキラル制御されてるか否かの決定に対し、骨格キラル中心の一部とはみなされない。一部の実施形態では、ＬＬＤは、−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＴＬＤ−である。一部の実施形態では、ＬＬＤは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＴＬＤ−である。
【０４５５】
一部の実施形態では、リンカーは、−Ｌ−の構造を有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドへの複合体化後、脂質は、−Ｌ−ＲＬＤの構造を有する部分を形成し、式中、ＬおよびＲＬＤの各々は独立して本明細書に定義され、記載されるとおりである。
【０４５６】
一部の実施形態では、−Ｌ−は、二価の脂肪族鎖を含有する。一部の実施形態では、−Ｌ−は、リン酸基を含有する。一部の実施形態では、−Ｌ−は、ホスホロチオエート基を含有する。一部の実施形態では、−Ｌ−は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｓ−）−の構造を有する。一部の実施形態では、−Ｌ−は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−）−の構造を有する。
【０４５７】
脂質は、任意でリンカーを介して、様々な適切な位置でオリゴヌクレオチドに複合体化されてもよい。一部の実施形態では、脂質は、５’−ＯＨ基を介して複合体化される。一部の実施形態では、脂質は、３’−ＯＨ基を介して複合体化される。一部の実施形態では、脂質は、１つ以上の糖部分を介して複合体化される。一部の実施形態では、脂質は、１つ以上の塩基を介して複合体化される。一部の実施形態では、脂質は、１つ以上のヌクレオチド間結合を介して組み込まれる。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、複数の複合体化脂質を含有してもよく、当該複数の複合体化脂質は、独立して、その５’−ＯＨ、３’−ＯＨ、糖部分、塩基部分、および／またはヌクレオチド間結合を介して複合体化される。
【０４５８】
一部の実施形態では、リンカーは、組成物の２つの部分を結合させる部分である。非限定的な例として、リンカーは、活性化合物を脂質に物理的に結合させる。適切なリンカーの非限定的な例としては、非荷電リンカー、荷電リンカー、アルキルを含有するリンカー、リン酸塩を含有するリンカー、分枝状リンカー、非分枝状リンカー、少なくとも１つの切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのレドックス切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのリン酸塩系の切断基を含有するリンカー、少なくとも１つの酸切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのエステル系切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのペプチド系切断基を含有するリンカーが挙げられる。
【０４５９】
一部の実施形態では、脂質は、任意でリンカー部分を介して活性化合物に複合体化される。当分野の通常の技能を有する当業者であれば、本開示に従い活性化合物に脂質を複合体化させるために様々な技術が利用され得ることを認識する。たとえばカルボキシル基を含有する脂質に関し、かかる脂質は、カルボキシル基を介して複合体化されることができる。一部の実施形態では、脂質は、−Ｌ−の構造を有するリンカーを介して複合体化され、式中、Ｌは、式Ｉにおいて定義され、記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｌは、リン酸ジエステル部分または修飾リン酸ジエステル部分を含有する。一部の実施形態では、脂質複合体化により形成される化合物は、（ＲＬＤ−Ｌ−）ｘ−（活性化合物）の構造を有し、式中、ｘは１または１よりも大きい整数であり、各ＲＬＤおよびＬは、独立して本明細書に定義され、記載されるとおりである。一部の実施形態では、ｘは、１である。一部の実施形態では、ｘは、１よりも大きい。一部の実施形態では、ｘは、１〜５０である。一部の実施形態では、活性化合物は、オリゴヌクレオチドである。たとえば、一部の実施形態では、複合体は、以下の構造を有する：
【化１１】
2019516679.tif 000016
【０４６０】
一部の実施形態では、リンカーは、非荷電リンカー、荷電リンカー、アルキルを含有するリンカー、リン酸塩を含有するリンカー、分枝状リンカー、非分枝状リンカー、少なくとも１つの切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのレドックス切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのリン酸塩系の切断基を含有するリンカー、少なくとも１つの酸切断基を含有するリンカー、少なくとも１つのエステル系切断基を含有するリンカー、および少なくとも１つのペプチド系切断基を含有するリンカーから選択される。リンカーのその他の非限定的な例は、本明細書に記載されるか、または図７に詳細がある。一部の実施形態では、リンカーは、−ＬＬＤ−の構造を有する。一部の実施形態では、リンカーは、−Ｌ−の構造を有する。一部の実施形態では、リンカーは、式Ｉの結合を含有する。一部の実施形態では、リンカーは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＬＩ−であり、式中、ＬＩは、本明細書に記載される式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、リンカーは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ１）−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈであり、リンカーは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−であり、一部の実施形態では、たとえばあるｐＨでは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｓ−）−Ｏ−である。一部の実施形態では、リンカーは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−Ｏ−Ｐ（＝Ｓ）（ＳＲ１）−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈであり、リンカーは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−Ｏ−Ｐ（＝Ｓ）（ＳＨ）−Ｏ−であり、一部の実施形態では、たとえばあるｐＨでは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−Ｏ−Ｐ（＝Ｓ）（Ｓ−）−Ｏ−である。一部の実施形態では、リンカーは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−Ｏ−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ１）−Ｏ−であり、式中、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮである。一部の実施形態では、リンカーは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−Ｏ−Ｐ（＝Ｓ）（ＳＲ１）−Ｏ−であり、式中、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、リンカーと連結され、Ｈ−リンカー−オリゴヌクレオチドの構造を形成する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、脂質と複合体化され、脂質−リンカー−オリゴヌクレオチドの構造、たとえばＲＬＤ−ＬＬＤ−オリゴヌクレオチドを形成する。一部の実施形態では、リンカーの−Ｏ−末端は、オリゴヌクレオチドに繋がれる。一部の実施形態では、リンカーの−Ｏ−末端は、５’末端オリゴヌクレオチドに繋がれる（−Ｏ−は、５’−ＯＨ中の酸素である）。
【０４６１】
一部の実施形態では、リンカーは、ＰＯ（ホスホジエステル結合）、ＰＳ（ホスホロチオエート結合）、またはＰＳ２（ホスホロジチオエート結合）を含有する。ＰＳリンカーを含む非限定的な例を以下に示す。一部の実施形態では、リンカーは、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−［ホスホジエステル］、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−［ホスホロチオエート］、または−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）−Ｏ−［ホスホロジチオエート］である。一部の実施形態では、リンカーは、以下に図示される、Ｃ６アミノ部分（−ＮＨ−（ＣＨ２）６−）を含有する。一部の実施形態では、リンカーは、ＰＯ、ＰＳ、またはＰＳ２に結合されたＣ６アミノを含有する。一部の実施形態では、リンカーは、ＰＯ、ＰＳ、またはＰＳ２に結合されたＣ６アミノである。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−である。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−であり、式中、−Ｃ（Ｏ）−は、脂質部分に繋がれ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−はオリゴヌクレオチド鎖に繋がれる。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−であり、式中、−Ｃ（Ｏ）−は、脂質部分に繋がれ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−はオリゴヌクレオチド鎖の５’−Ｏ−に繋がれる。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−であり、式中、−Ｃ（Ｏ）−は、脂質部分に繋がれ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−はオリゴヌクレオチド鎖の３’−Ｏ−に繋がれる。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−である。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−であり、式中、−Ｃ（Ｏ）−は、脂質部分に繋がれ、−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−はオリゴヌクレオチド鎖に繋がれる。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−であり、式中、−Ｃ（Ｏ）−は、脂質部分に繋がれ、−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−はオリゴヌクレオチド鎖の５’−Ｏ−に繋がれる。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−であり、式中、−Ｃ（Ｏ）−は、脂質部分に繋がれ、−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−はオリゴヌクレオチド鎖の３’−Ｏ−に繋がれる。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）−である。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）−であり、式中、−Ｃ（Ｏ）−は、脂質部分に接続され、−Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）−はオリゴヌクレオチド鎖に繋がれる。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）−であり、式中、−Ｃ（Ｏ）−は、脂質部分に接続され、−Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）−はオリゴヌクレオチド鎖の５’−Ｏ−に繋がれる。一部の実施形態では、リンカー、たとえばＬＬＤまたはＬは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−（ＣＨ２）６−Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）−であり、式中、−Ｃ（Ｏ）−は、脂質部分に接続され、−Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）−はオリゴヌクレオチド鎖の３’−Ｏ−に繋がれる。当分野の通常の技能を有する当業者に認識されるように、あるｐＨでは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）−はそれぞれ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｓ−）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｓ−）−として存在し得る。一部の実施形態では、脂質部分は、ＲＬＤである。
【化１２】
2019516679.tif 000017
【０４６２】
様々な化学およびリンカーを、本開示に従う複合体化に使用することができる。たとえば、脂質、標的化構成要素などは、固相上で、または溶液相中のいずれかで、以下に記載される化学を使用して、リンカーを介してオリゴヌクレオチドに複合体化され、たとえば表４に記載されるもの（ＷＶ−２５３８、ＷＶ−２７３３、ＷＶ−２７３４、ＷＶ−２５７８〜ＷＶ−２５８８、ＷＶ−２８０７、ＷＶ−２８０８、ＷＶ−３０２２〜ＷＶ−３０２７、ＷＶ−３０２９〜ＷＶ−３０３８、ＷＶ−３０８４〜ＷＶ−３０８９、ＷＶ−３３５７〜ＷＶ−３３６６、ＷＶ−３５１７、ＷＶ−３５２０、ＷＶ−３５４３〜ＷＶ−３５６０、ＷＶ−３７５３、ＷＶ−３７５４、ＷＶ−３８２０、ＷＶ−３８２１、ＷＶ−３８５５、ＷＶ−３８５６、ＷＶ−３９７６、ＷＶ−３９７７、ＷＶ−３９７９、ＷＶ−３９８０、ＷＶ−４１０６、ＷＶ−４１０７）など、ある提供されるオリゴヌクレオチドを調製することができる。
【化１３】
2019516679.tif 000018
【０４６３】
脂質と生物活性剤（たとえばオリゴヌクレオチド）のリンカーを使用した複合体化のためのプロトコールの非限定的な例を、たとえば実施例に記載する。
【０４６４】
一部の実施形態では、脂質は、生物活性剤と複合体化されない。
生物活性剤
【０４６５】
様々な生物活性剤が、本開示に従い、その標的に効率的に送達され得る。一部の実施形態では、生物活性剤は、低分子、ペプチド、タンパク質、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ系の構成要素、炭水化物、治療剤、化学療法剤、ワクチン、核酸、および脂質からなる群から選択される。一部の実施形態では、核酸は、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＲＮＡｉ剤、ｍｉＲＮＡ、免疫調節性核酸、アプタマー、Ｐｉｗｉ相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）、低分子核小体ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、リボザイム、ｍＲＮＡ、ＩｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、アンチゴミール（例えば、ｍｉＲＮＡ、ＩｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡまたは他の核酸に対するアンタゴニスト）、プラスミド、ベクター、またはそれらの一部である。
【０４６６】
一部の実施形態では、生物活性剤は、低分子である。一部の実施形態では、生物活性剤は、生物製剤から選択される。一部の実施形態では、生物活性剤は、タンパク質である。一部の実施形態では、生物活性剤は、抗体である。一部の実施形態では、生物活性剤は、ペプチドである。
【０４６７】
一部の実施形態では、生物活性剤は、オリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチドと脂質を含有する組成物を提供する。とくにかかる組成物は、その標的位置へのオリゴヌクレオチドの送達に驚くほど効果的であり、一部の実施形態では、標的位置の細胞内にオリゴヌクレオチドを送達する。一部の実施形態では、提供される技術は、筋肉の細胞、組織などへのオリゴヌクレオチドの送達に驚くほど効果的である。当分野の通常の技能を有する当業者に認識されるように、様々な配列、機能などのオリゴヌクレオチドが提供される技術に含まれ、本開示に従い、細胞内を含む標的位置に効果的に、および効率的に送達され得る。
【０４６８】
一部の実施形態では、提供される技術を利用して、対象中、たとえば哺乳類対象またはヒト対象中のその標的位置へのオリゴヌクレオチドの送達を効果的に改善することができる。一部の実施形態では、提供される技術は、対象の細胞内（すなわち、たとえば細胞質、核などの細胞内の位置）へのオリゴヌクレオチドの効率的および／または効果的な送達の予想外の達成を提供する。
【０４６９】
一部の実施形態では、提供される技術は、有効量および／または望ましい量のオリゴヌクレオチドがその標的位置への送達されることを可能にし、または促進して、それによりたとえば脂質無しでオリゴヌクレオチドが投与された場合に観察されるレベルと比較して、同等または高いレベルのオリゴヌクレオチドが標的位置に到達する。一部の実施形態では、脂質無しの場合よりも少ない量のオリゴヌクレオチドが脂質とともに投与された場合でさえ、同等または高いレベルのオリゴヌクレオチドが標的位置に到達する。一部の実施形態では、提供される技術は、適切な対照（たとえばオリゴヌクレオチドが脂質無しで同等投与された場合に観察されるレベル）と比較し、分布の改善（すなわち、非標的位置と比較して、標的位置でのオリゴヌクレオチドの相対レベルが上昇する）を可能にする、または促進する。一部の実施形態では、提供される技術は、別の状況では治療用途には不適切であるとみなされるオリゴヌクレオチドを、様々な疾患、障害、および／または状態の治療に対し成功裏に使用されるようにする。
【０４７０】
一部の実施形態では、提供される技術は、特定のタイプの細胞および組織へのオリゴヌクレオチドの送達に特に有効であり、特定のタイプの細胞および組織としては、限定されないが、筋細胞および筋組織を含む、肝臓の外側（たとえば肝臓外）の細胞および組織が挙げられる。一部の実施形態では、本開示は、筋細胞および筋組織、たとえば腓腹筋、心臓、大腿四頭筋、三頭筋、および／または横隔膜の筋細胞ならびに筋組織などへのオリゴヌクレオチドの送達に予想外に有効である技術を提供する。一部の実施形態では、提供される技術は、対象の腓腹筋の細胞内にオリゴヌクレオチドを効率的に送達する。一部の実施形態では、提供される技術は、対象の心筋の細胞内にオリゴヌクレオチドを効率的に送達する。一部の実施形態では、提供される技術は、対象の大腿四頭筋の細胞内にオリゴヌクレオチドを効率的に送達する。一部の実施形態では、提供される技術は、対象の横隔膜の細胞内にオリゴヌクレオチドを効率的に送達する。
【０４７１】
一部の実施形態では、提供される組成物は、１つ以上の脂質と複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物であり、それは以下を共有する：
１）共通塩基配列；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格リン修飾の共通パターン；
この場合において、当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドが、独立して、および任意で脂質に複合体化される。
【０４７２】
一部の実施形態では、提供される組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物であり、それは以下を共有する：
１）共通塩基配列；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格リン修飾の共通パターン；
この場合において、当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドが、独立して、１つ以上の脂質に複合体化される。
【０４７３】
一部の実施形態では、提供される組成物は、１つ以上の脂質と複数のオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、それは以下を共有する：
１）共通塩基配列；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格リン修飾の共通パターン；
式中：
組成物は、複数のオリゴヌクレオチドが、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有しているという点でキラル制御されており、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、前もって規定されており；
当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドが任意で、および独立して１つ以上の脂質に複合体化される。
当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドは任意に、および独立して標的構成要素に複合体化されている。
【０４７４】
一部の実施形態では、提供される組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、それは以下を共有する：
１）共通塩基配列；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格リン修飾の共通パターン；
式中：
組成物は、複数のオリゴヌクレオチドが、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有しているという点でキラル制御されており、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、前もって規定されており；
当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドが、独立して、１つ以上の脂質に複合体化され；および
当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドは任意に、および独立して標的構成要素に複合体化されている。
【０４７５】
一部の実施形態では、提供される組成物は、１つ以上の脂質と複数のオリゴヌクレオチドを含有するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、それは以下を共有する：
１）共通塩基配列；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格リン修飾の共通パターン；
式中：
組成物は、複数のオリゴヌクレオチドが、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合で同一の立体化学を共有しているという点でキラル制御されており、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、前もって規定されており；
当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドが任意で、および独立して１つ以上の脂質に複合体化される。
当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドは任意に、および独立して標的構成要素に複合体化されている。
【０４７６】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、ジストロフィン、ミオスタチン、ハンチンチン、ミオスタチン受容体、ＡｃｔＲＩＩＢ、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＤＭＰＫ、Ｍａｌａｔ１、ＳＭＮ２、ジストロフィーミオトニンタンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ）、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ  ｔｙｐｅ  ９）、ＳＭＡＤ７またはＫＲＴ１４（ケラチン１４）の転写産物とハイブリダイズする。一部の実施形態では、核酸またはオリゴヌクレオチドまたはその他の生物活性剤は、ジストロフィン、ミオスタチン、ハンチンチン、ミオスタチン受容体、ＡｃｔＲＩＩＢ、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＤＭＰＫ、Ｍａｌａｔ１、ＳＭＮ２、ジストロフィーミオトニンタンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ）、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ  ｔｙｐｅ  ９）、ＳＭＡＤ７またはＫＲＴ１４（ケラチン１４）のいずれかの変異型のレベルおよび／または活性を低下させることができる。一部の実施形態では、核酸またはオリゴヌクレオチドまたはその他の生物活性剤は、ジストロフィン、ミオスタチン、ハンチンチン、ミオスタチン受容体、ＡｃｔＲＩＩＢ、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＤＭＰＫ、Ｍａｌａｔ１、ＳＭＮ２、ジストロフィーミオトニンタンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ）、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ  ｔｙｐｅ  ９）、ＳＭＡＤ７またはＫＲＴ１４（ケラチン１４）のいずれかの野生型および／もしくは機能型のレベルならびに／または活性を上昇させることができる。
【０４７７】
一部の実施形態では、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合の立体化学が、同一である（キラル制御されている）。一部の実施形態では、２つ以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、３つ以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、４つ以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、５つ以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、６つ以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、７つ以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、８つ以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、９つ以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、１０個以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、１１個以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、１２個以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、１３個以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、１４個以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、１５個以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、１６個以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、１７個以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、１８個以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、１９個以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、２０個以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、２１個以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、２２個以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、２３個以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、２４個以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、２５個以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、２６個以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、２７個以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、２８個以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、２９個以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、３０個以上のキラルヌクレオチド間結合が、キラル制御されている。一部の実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合がキラル制御され、オリゴヌクレオチドは骨格キラル中心の共通パターンを共有する。
【０４７８】
一部の実施形態では、全てではないキラルヌクレオチド間結合がキラル制御され、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、部分的にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、全てのキラルヌクレオチド間結合がキラル制御され、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、完全にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。
【０４７９】
一部の実施形態では、キラルヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、ホスホロチオエートは、ＲｐまたはＳｐの立体配置で存在してもよい。様々なその他のヌクレオチド間結合がキラルであってもよく、本明細書に記載される。
【０４８０】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、特許出願公開ＵＳ２０１２０３１６２２４、ＵＳ２０１４０１９４６１０、ＵＳ２０１５０２１１００６、およびＷＯ２０１５１０７４２５に記載されるオリゴヌクレオチドであり、それら各々のオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド組成物は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０４８１】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、本明細書に記載される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含有するか、またはからなる。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、表４Ａに列記される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含有するか、またはからなる。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドは、スプライススイッチオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドは、ジストロフィン遺伝子中のエクソンのスキップを行うことができる、または介在することができる。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドは、スプライススイッチオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドは、ジストロフィン遺伝子中のエクソン５１のスキップを行うことができる、または介在することができる。一部の実施形態では、生物活性剤は、オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド組成物、またはキラル制御オリゴヌクレオチド組成物からなるか、またはこれであるか、またはこれを含有し、この場合において当該オリゴヌクレオチドの配列は、ジストロフィン遺伝子のエクソン５１、４５、５３、または４４をスキップすることができる、またはスキップを介在することができるオリゴヌクレオチドの配列を含有するか、またはからなる。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−８８７、ＷＶ−８９６、ＷＶ−１７０９、ＷＶ−１７１０、ＷＶ−１７１４、ＷＶ−２０９５、ＷＶ−２１００、ＷＶ−２１０６、ＷＶ−２１０７、ＷＶ−２１０８、ＷＶ−２１０９、ＷＶ−２２２３、ＷＶ−２２２４、ＷＶ−２２２５、ＷＶ−２２２６、ＷＶ−２２２７、ＷＶ−２２２８、ＷＶ−２２２９、ＷＶ−２２３０、ＷＶ−２４３８、ＷＶ−２４４４、ＷＶ−２４４５、ＷＶ−２５２６、ＷＶ−２５２７、ＷＶ−２５２８、ＷＶ−２５２９、ＷＶ−２５３０、ＷＶ−２５３１、ＷＶ−２５３３、ＷＶ−２５７８、ＷＶ−２５８０、ＷＶ−２５８７、ＷＶ−３０４７、ＷＶ−３１５２、ＷＶ−３４７２、ＷＶ−３４７３、ＷＶ−３５０７、ＷＶ−３５０８、ＷＶ−３５０９、ＷＶ−３５１０、ＷＶ−３５１１、ＷＶ−３５１２、ＷＶ−３５１３、ＷＶ−３５１４、ＷＶ−３５１５、ＷＶ−３５４５、またはＷＶ−３５４６の配列を含有するか、またはからなる。
【０４８２】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの構造的要素としては、以下のいずれか１つ以上が挙げられる：塩基配列（長さを含む）、糖および塩基部分への化学修飾のパターン、骨格結合のパターン（たとえば、天然リン酸結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合、およびそれらの組み合わせのパターン）、骨格キラル中心のパターン（たとえば、キラルヌクレオチド間結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）、および骨格リン修飾のパターン（たとえば、ヌクレオチド間リン原子上の修飾パターン、たとえば式Ｉの−Ｓ−、および−Ｌ−Ｒ１）。一部の実施形態では、構造的要素としては、たとえば糖、塩基、および／またはヌクレオチド間結合に繋がれる部分などのような、脂質部分および／または標的化構成要素が挙げられる。一部の実施形態では、構造的要素は、塩基配列である。一部の実施形態では、構造的要素は、化学修飾パターンである。一部の実施形態では、構造的要素は、糖修飾パターンである。一部の実施形態では、構造的要素は、核酸塩基修飾である。一部の実施形態では、構造的要素は、脂質部分パターンである。一部の実施形態では、構造的要素は、標的化構成要素パターンである。一部の実施形態では、構造的要素は、生物活性剤、たとえば提供されるオリゴヌクレオチドと、脂質部分および／または標的化構成要素を繋げるリンカーである。一部の実施形態では、構造的要素は、骨格結合パターンである。一部の実施形態では、構造的要素は、骨格キラル中心パターンである。一部の実施形態では、構造的要素は、骨格リン修飾パターンである。一部の実施形態では、本明細書に列記される任意のオリゴヌクレオチドの任意の構造的要素のオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物は、本明細書に記載される任意の組成物および／または方法と組み合わせて使用することができ、限定されないが、本明細書に記載される任意の脂質、本明細書に記載される任意の追加的構成要素、または本明細書に記載される任意のその他の組成物（またはその構成要素）もしくは方法との任意の組み合わせが挙げられる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの構造的要素は、本明細書に記載される任意のオリゴヌクレオチドの１つ以上の構造的要素を含有し、またはからなる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの構造的要素は、表４Ａに列記される任意のオリゴヌクレオチドの１つ以上の構造的要素を含有し、またはからなる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドは、スプライススイッチオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドは、ジストロフィン遺伝子中のエクソンのスキップを行うことができる、または介在することができる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドは、スプライススイッチオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドは、ジストロフィン遺伝子中のエクソン５１のスキップを行うことができる、または介在することができる。一部の実施形態では、生物活性剤は、提供されるオリゴヌクレオチドであるか、または含有し、またはからなり、この場合において当該オリゴヌクレオチドの構造的要素は、ジストロフィン遺伝子のエクソン５１、４５、５３、または４４のスキップを行うことができる、またはスキップを介在するオリゴヌクレオチドの１つ以上の構造的要素を含有し、またはからなる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの１つ以上の構造的要素は、ＷＶ−８８７、ＷＶ−８９６、ＷＶ−１７０９、ＷＶ−１７１０、ＷＶ−１７１４、ＷＶ−２０９５、ＷＶ−２１００、ＷＶ−２１０６、ＷＶ−２１０７、ＷＶ−２１０８、ＷＶ−２１０９、ＷＶ−２２２３、ＷＶ−２２２４、ＷＶ−２２２５、ＷＶ−２２２６、ＷＶ−２２２７、ＷＶ−２２２８、ＷＶ−２２２９、ＷＶ−２２３０、ＷＶ−２４３８、ＷＶ−２４４４、ＷＶ−２４４５、ＷＶ−２５２６、ＷＶ−２５２７、ＷＶ−２５２８、ＷＶ−２５２９、ＷＶ−２５３０、ＷＶ−２５３１、ＷＶ−２５３３、ＷＶ−２５７８、ＷＶ−２５８０、ＷＶ−２５８７、ＷＶ−３０４７、ＷＶ−３１５２、ＷＶ−３４７２、ＷＶ−３４７３、ＷＶ−３５０７、ＷＶ−３５０８、ＷＶ−３５０９、ＷＶ−３５１０、ＷＶ−３５１１、ＷＶ−３５１２、ＷＶ−３５１３、ＷＶ−３５１４、ＷＶ−３５１５、ＷＶ−３５４５、またはＷＶ−３５４６のうちの１つ以上の構造的要素を含有し、またはからなる  たとえば一部の実施形態では、構造的要素は、ＷＶ−８８７の塩基配列を含有する、またはからなる塩基配列である。一部の実施形態では、構造的要素は、ＷＶ−８８７の化学修飾パターンを含有する、またはからなる化学修飾パターンである。一部の実施形態では、構造的要素は、ＷＶ−８８７の糖修飾パターンを含有する、またはからなる糖修飾パターンである。一部の実施形態では、構造的要素は、ＷＶ−８８７の核酸塩基修飾を含有する、またはからなる核酸塩基修飾である。一部の実施形態では、構造的要素は、ＷＶ−３５４６の脂質部分パターンを含有する、またはからなる脂質部分パターンである。一部の実施形態では、構造的要素は、ＷＶ−３５４８の標的化構成要素パターンを含有する、またはからなる標的化構成要素パターンである。一部の実施形態では、構造的要素は、ＷＶ−３５４８のリンカーを含有する、またはからなるリンカーである。一部の実施形態では、構造的要素は、ＷＶ−８８７の骨格結合パターンを含有する、またはからなる骨格結合パターンである。一部の実施形態では、構造的要素は、ＷＶ−８８７の骨格キラル中心パターンを含有する、またはからなる骨格キラル中心パターンである。一部の実施形態では、構造的要素は、ＷＶ−８８７の骨格リン修飾パターンを含有する、またはからなる骨格リン修飾パターンである。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２４４４の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０４８３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２４４５の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０４８４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５２６の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０４８５】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５２７の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０４８６】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５２８の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０４８７】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５３０の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０４８８】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５３１の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０４８９】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５７８の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０４９０】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５８０の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０４９１】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５８７の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０４９２】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３０４７の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０４９３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３１５２の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０４９４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３４７２の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０４９５】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３４７３の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０４９６】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５０７の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０４９７】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５０８の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０４９８】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５０９の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０４９９】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５１０の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０５００】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５１１の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０５０１】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５１２の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０５０２】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５１３の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０５０３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５１４の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０５０４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５１５の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０５０５】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５４５の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０５０６】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５４６の１つ以上の構造的要素を含有する。
【０５０７】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２４４４の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５０８】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２４４５の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５０９】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５２６の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５１０】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５２７の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５１１】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５２８の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５１２】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５３０の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５１３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５３１の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５１４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５７８の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５１５】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５８０の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５１６】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５８７の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５１７】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３０４７の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５１８】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３１５２の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５１９】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３４７２の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５２０】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３４７３の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５２１】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５０７の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５２２】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５０８の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５２３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５０９の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５２４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５１０の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５２５】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５１１の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５２６】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５１２の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５２７】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５１３の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５２８】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５１４の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５２９】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５１５の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５３０】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５４５の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５３１】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５４６の１つ以上の構造的要素からなる。
【０５３２】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２４４４の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５３３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２４４５の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５３４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５２６の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５３５】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５２７の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５３６】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５２８の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５３７】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５３０の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５３８】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５３１の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５３９】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５７８の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５４０】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５８０の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５４１】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−２５８７の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５４２】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３０４７の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５４３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３１５２の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５４４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３４７２の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５４５】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３４７３の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５４６】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５０７の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５４７】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５０８の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５４８】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５０９の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５４９】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５１０の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５５０】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５１１の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５５１】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５１２の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５５２】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５１３の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５５３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５１４の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５５４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチドの構造的要素のうちの１つ以上は、ＷＶ−３５１５の１つ以上の構造的要素を含有するか、またはからなり、当該組成物は脂質をさらに含有する。
【０５５５】
一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−８８７、ＷＶ−８９２、ＷＶ−８９６、ＷＶ−１７１４、ＷＶ−２４４４、ＷＶ−２４４５、ＷＶ−２５２６、ＷＶ−２５２７、ＷＶ−２５２８、ＷＶ−２５３０、ＷＶ−２５３１、ＷＶ−２５７８、ＷＶ−２５８０、ＷＶ−２５８７、ＷＶ−３０４７、ＷＶ−３１５２、ＷＶ−３４７２、ＷＶ−３４７３、ＷＶ−３５０７、ＷＶ−３５０８、ＷＶ−３５０９、ＷＶ−３５１０、ＷＶ−３５１１、ＷＶ−３５１２、ＷＶ−３５１３、ＷＶ−３５１４、ＷＶ−３５１５、ＷＶ−３５４５、またはＷＶ−３５４６のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−８８７のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−８９２のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−８９６のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−１７１４のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−２４４４のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−２４４５のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−２５２６のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−２５２７のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−２５２８のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−２５３０のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−２５３１のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−２５７８のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−２５８０のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−２５８７のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−３０４７のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−３１５２のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−３４７２のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−３４７３のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−３５０７のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−３５０８のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−３５０９のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−３５１０のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−３５１１のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−３５１２のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−３５１３のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−３５１４のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−３５１５のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−３５４５のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＷＶ−３５４６のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。当分野の当業者には容易に認識されるように、かかるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、所定レベルのＷＶ−８８７、ＷＶ−８９２、ＷＶ−８９６、ＷＶ−１７１４、ＷＶ−２４４４、ＷＶ−２４４５、ＷＶ−２５２６、ＷＶ−２５２７、ＷＶ−２５２８、ＷＶ−２５３０、ＷＶ−２５３１、ＷＶ−２５７８、ＷＶ−２５８０、ＷＶ−２５８７、ＷＶ−３０４７、ＷＶ−３１５２、ＷＶ−３４７２、ＷＶ−３４７３、ＷＶ−３５０７、ＷＶ−３５０８、ＷＶ−３５０９、ＷＶ−３５１０、ＷＶ−３５１１、ＷＶ−３５１２、ＷＶ−３５１３、ＷＶ−３５１４、ＷＶ−３５１５、ＷＶ−３５４５、またはＷＶ−３５４６を含有する。
【０５５６】
一部の実施形態では、脂質は脂肪酸である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、脂肪酸と複合体化される。一部の実施形態では、脂肪酸は、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個またはそれ以上の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪酸は、１０個以上の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪酸は、１１個以上の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪酸は、１２個以上の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪酸は、１３個以上の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪酸は、１４個以上の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪酸は、１５個以上の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪酸は、１６個以上の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪酸は、１７個以上の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪酸は、１８個以上の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪酸は、１９個以上の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪酸は、２０個以上の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪酸は、２１個以上の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪酸は、２２個以上の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪酸は、２３個以上の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪酸は、２４個以上の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪酸は、２５個以上の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪酸は、２６個以上の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪酸は、２７個以上の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪酸は、２８個以上の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪酸は、２９個以上の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪酸は、３０個以上の炭素原子を含有する。
【０５５７】
一部の実施形態では、脂質は、ステアリン酸またはツルビナル酸である。一部の実施形態では、脂質は、ステアリン酸である。一部の実施形態では、脂質は、ツルビナル酸である。
【０５５８】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５塩基以下の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０塩基以下の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３５塩基以下の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４０塩基以下の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４５塩基以下の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５０塩基以下の長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５５塩基以下の長さである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、６０塩基以下の長さである。
【０５５９】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有するオリゴヌクレオチドに関し、提供される組成物は、当該キラルヌクレオチド間結合の各々の立体化学が制御されていないという点で、かかるオリゴヌクレオチドの立体不規則的な組成物である。一部の実施形態では、立体不規則的な組成物は、たとえば各キラルヌクレオチド間結合の立体化学を制御するためのキラル補助基などを介して、格別の試みを伴わずに、オリゴヌクレオチド合成により調製される。一部の実施形態では、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有するオリゴヌクレオチドに関し、提供される組成物は、当該キラルヌクレオチド間結合の少なくとも１つの立体化学が制御されているという点で、かかるオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合の各々の立体化学は独立して制御され、提供される組成物は完全にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合の立体化学が制御され（キラル制御されたヌクレオチド間結合）、一方で１つ以上のキラルヌクレオチド間結合の立体化学が制御されず（立体不規則的／キラル制御されていないヌクレオチド間結合）、および提供される組成物は、部分的にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、たとえば特許出願公開ＵＳ２０１２０３１６２２４、ＵＳ２０１４０１９４６１０、ＵＳ２０１５０２１１００６、およびＷＯ２０１５１０７４２５に記載される技術などを使用した、１つ以上、またはすべてのキラルヌクレオチド間結合の立体選択的形成を含むオリゴヌクレオチド合成により調製されることができ、それら各技術は参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、提供される組成物は、特許出願公開ＵＳ２０１２０３１６２２４、ＵＳ２０１４０１９４６１０、ＵＳ２０１５０２１１００６、およびＷＯ２０１５１０７４２５に記載されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、脂質を含有し、それら各々のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、脂質は、立体化学的に制御されたヌクレオチド間結合を含有するオリゴヌクレオチドに複合体化される。
【０５６０】
一部の実施形態では、本開示は、共通塩基配列を有し、および１つ以上の修飾糖部分、１つ以上の天然リン酸結合、またはそれらの組み合わせを含有する第一の複数のオリゴヌクレオチドと、脂質を含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、脂質、およびオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド組成物は、共通塩基配列を有し、１つ以上の就職ヌクレオチド間結合を含有し、および１つ以上の修飾糖部分、１つ以上の天然リン酸結合、またはそれらの組み合わせを含有する第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、第一の複数のオリゴヌクレオチドは、ウィング‐コア‐ウィング構造を有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１つ以上の天然リン酸結合と、任意で１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有し、コアは、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、任意で１つ以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１つ以上の天然リン酸結合と、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有し、コアは、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有するが、天然リン酸結合は含有しない。一部の実施形態では、ウィングは、修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエートである。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、本開示に記載される式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、修飾糖部分は、２’−修飾される。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＲ１である。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−Ｒ１である。
【０５６１】
一部の実施形態では、ウィングは、少なくとも３個の２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、少なくとも４個の２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、少なくとも５個の２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、少なくとも６個の２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、コアは、２’−Ｆ修飾、２’−ＯＭｅ修飾、または２’−ＯＨのうちのいずれか２つ以上を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１個の２’−ＯＭｅ修飾を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２個の２’−ＯＭｅ修飾を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも３個の２’−ＯＭｅ修飾を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２個の２’−ＯＭｅ修飾を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも４個の２’−ＯＭｅ修飾を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１個の２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２個の２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも３個の２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２個の２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも４個の２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１個の２’−Ｆ修飾と、少なくとも１個の２’−ＯＭｅ修飾を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１個の２’−Ｆ修飾と、少なくとも２個の２’−ＯＭｅ修飾を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２個の２’−Ｆ修飾と、少なくとも１個の２’−ＯＭｅ修飾を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２個の２’−Ｆ修飾と、少なくとも２個の２’−ＯＭｅ修飾を含有する。一部の実施形態では、コアおよび／またはウィングの２’−Ｆ修飾は、連続している、または非連続である。一部の実施形態では、コアおよび／またはウィングの２’−ＯＭｅ修飾は、連続している、または非連続である。一部の実施形態では、コアおよび／またはウィングの２’−ＯＨは、連続している、または非連続である。
【０５６２】
一部の実施形態では、各ウィングは、少なくとも１個のキラルヌクレオチド間結合と、少なくとも１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィングは、少なくとも１個の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、各ウィングの糖部分は修飾される。一部の実施形態では、ウィングの糖部分は、コア領域には無い修飾により修飾される。一部の実施形態では、ウィング領域のみが、その末端の一方または両方で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィング領域のみが、その５’−末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィング領域のみが、その３’−末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィング領域のみが、その５’−末端と３’−末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの５’−末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その５’−末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの５’−末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その３’−末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの５’−末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その５’−末端と３’−末端の両方で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの３’−末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その５’−末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの３’−末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その３’−末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの３’−末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その５’−末端と３’−末端の両方で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。
【０５６３】
一部の実施形態では、ウィングは、少なくとも４個のホスホロチオエートを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、少なくとも５個のホスホロチオエートを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、少なくとも６個のホスホロチオエートを含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２個のホスホロチオエートを含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも３個のホスホロチオエートを含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも４個のホスホロチオエートを含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも５個のホスホロチオエートを含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも６個のホスホロチオエートを含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２個のホスホジエステルを含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも３個のホスホジエステルを含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも４個のホスホジエステルを含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも５個のホスホジエステルを含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも６個のホスホジエステルを含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１個のホスホジエステルと、少なくとも１個のホスホロチオエートを含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１個のホスホジエステルと、少なくとも２個のホスホロチオエートを含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２個のホスホジエステルと、少なくとも１個のホスホロチオエートを含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２個のホスホジエステルと、少なくとも２個のホスホロチオエートを含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２個のホスホジエステルと、少なくとも３個のホスホロチオエートを含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも３個のホスホジエステルと、少なくとも２個のホスホロチオエートを含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも３個のホスホジエステルと、少なくとも３個のホスホロチオエートを含有する。一部の実施形態では、コア、および／または１つもしくは両方のウィングのホスホジエステルは、任意で連続的、または非連続的である。一部の実施形態では、かかる提供される組成物は、毒性が低い。一部の実施形態では、提供される組成物は、補体活性化が低い。
【０５６４】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、ジストロフィン、ミオスタチン、ハンチンチン、ミオスタチン受容体、ＡｃｔＲＩＩＢ、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＤＭＰＫ、Ｍａｌａｔ１、ＳＭＮ２、ジストロフィーミオトニンタンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ）、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ  ｔｙｐｅ  ９）、ＳＭＡＤ７またはＫＲＴ１４（ケラチン１４）の転写産物とハイブリダイズする。一部の実施形態では、核酸またはオリゴヌクレオチドまたはその他の生物活性剤は、ジストロフィン、ミオスタチン、ハンチンチン、ミオスタチン受容体、ＡｃｔＲＩＩＢ、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＤＭＰＫ、Ｍａｌａｔ１、ＳＭＮ２、ジストロフィーミオトニンタンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ）、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ  ｔｙｐｅ  ９）、ＳＭＡＤ７またはＫＲＴ１４（ケラチン１４）のいずれかの変異型のレベルおよび／または活性を低下させることができる。一部の実施形態では、核酸またはオリゴヌクレオチドまたはその他の生物活性剤は、ジストロフィン、ミオスタチン、ハンチンチン、ミオスタチン受容体、ＡｃｔＲＩＩＢ、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＤＭＰＫ、Ｍａｌａｔ１、ＳＭＮ２、ジストロフィーミオトニンタンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ）、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ  ｔｙｐｅ  ９）、ＳＭＡＤ７またはＫＲＴ１４（ケラチン１４）のいずれかの野生型および／もしくは機能型のレベルならびに／または活性を上昇させることができる。
【０５６５】
一部の実施形態では、提供される組成物は、オリゴヌクレオチドと任意で複合体化される脂質を含有するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有する提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されており、当該第一の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上の糖部分の２’−修飾、１つ以上の天然リン酸結合、および１つ以上のキラルヌクレオチド間結合の組み合わせを含有する。一部の実施形態では、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有する提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されており、当該第一の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上の糖部分の２’−修飾、１つ以上の天然リン酸結合、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合の組み合わせを含有し、この場合において５’−末端および／または３’−末端のヌクレオチド間結合はキラルである。一部の実施形態では、５’−末端および３’−末端の両方のヌクレオチド間結合は、キラルである。一部の実施形態では、５’−末端および３’−末端の両方のヌクレオチド間結合は、キラルであり、Ｓｐである。一部の実施形態では、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有する提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されており、当該第一の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上の糖部分の２’−修飾、１つ以上の天然リン酸結合、１つ以上のキラルヌクレオチド間結合、および（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの立体化学パターンの組み合わせを含有し、式中、ｍ＞２である。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、キラルヌクレオシド間結合は、置換ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、第一の複数のオリゴヌクレオチドは任意で、および独立して脂質と複合体化される。
【０５６６】
一部の実施形態では、提供される技術中の提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング領域とコア領域を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィングの構造を有し、当該コア領域は、当該ウィング領域中にはない１つ以上の糖部分および／またはヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィングの構造を有し、当該コア領域は、当該ウィング領域中にはない１つ以上の糖部分およびヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィングの構造を有し、当該コア領域は、当該ウィング領域中にはない１つ以上の糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィングの構造を有し、当該コア領域は、当該ウィング領域中にはない１つ以上のヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コア領域中の各糖部分は、修飾される。糖修飾の例は当分野に広く公知であり、本開示に記載される修飾が挙げられるが、これに限定されない。一部の実施形態では、各ウィング領域は、非修飾の糖部分を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１つ以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアヌクレオシド後の各ヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィングは、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアヌクレオシド後の各ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。
【０５６７】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶブロックを含有するアルトマーである。一部の実施形態では、ブロックマーまたはアルトマーは、たとえば塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間結合修飾、立体化学などの化学修飾（存在または非存在を含む）により定義づけられる。
【０５６８】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なるヌクレオチド間結合を含有するブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾ヌクレオチド間結合と天然リン酸結合を含有するブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なる修飾ヌクレオチド間結合を含有するブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なるヌクレオチド間結合を含有する、交互に並ぶブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾ヌクレオチド間結合と天然リン酸結合を含有する、交互に並ぶブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なる修飾ヌクレオチド間結合を含有する、交互に並ぶブロックを含有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含有するブロックは、本明細書に記載される骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含有する各ブロックは、骨格キラル中心の同じパターンを有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含有するブロックは、骨格キラル中心の異なるパターンを有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含有するブロックは、異なる長さおよび／または修飾を有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含有するブロックは、同じ長さおよび／または修飾を有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含有するブロックは、同じ長さを有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合を含有するブロックは、同じヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端（５’−ブロック）で第一のブロック、および３’−末端（３’−ブロック）で第二のブロックを含有し、それら各々は独立して、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、５’−ブロックおよび３’−ブロックの各々は独立して、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個またはそれ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、５’−ブロックは、４個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、５’−ブロックは、５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、５’−ブロックは、６個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、５’−ブロックは、７個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、３’−ブロックは、４個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、３’−ブロックは、５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、３’−ブロックは、６個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、３’−ブロックは、７個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、５’−ブロックおよび３’−ブロックの各々は独立して、少なくとも４個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、５’−ブロックおよび３’−ブロックの各々は独立して、少なくとも５個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、５’−ブロックおよび３’−ブロックの各々は独立して、少なくとも６個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、５’−ブロックおよび３’−ブロックの各々は独立して、少なくとも７個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ブロック内の修飾ヌクレオチド間結合は、連続している。一部の実施形態では、５’−ブロックの各結合は独立して、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、５’−ブロックの各結合は独立して、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、５’−ブロックの各結合は独立して、キラル制御される。一部の実施形態では、５’−ブロックの各結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、３’−ブロックの各結合は独立して、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、３’−ブロックの各結合は独立して、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、３’−ブロックの各結合は独立して、キラル制御される。一部の実施形態では、３’−ブロックの各結合は、Ｓｐである。
【０５６９】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、糖修飾を含有するブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の２’−Ｆ修飾を含有するブロック（２’−Ｆブロック）を１つ以上含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、連続する２’−Ｆ修飾を含有するブロックを含有する。一部の実施形態では、ブロックは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個またはそれ以上の連続する２’−Ｆ修飾を含有する  一部の実施形態では、ブロックは、４個以上の２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、ブロックは、５個以上の２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、ブロックは、６個以上の２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、ブロックは、７個以上の２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の２’−ＯＲ１修飾を含有するブロック（２’−ＯＲ１ブロック）を１つ以上含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’−Ｆブロックおよび２’−ＯＲ１ブロックの両方を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶ２’−Ｆブロックと２’−ＯＲ１ブロックを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端で第一の２’−Ｆブロック、３’−末端で第二の２’−Ｆブロックを含有し、それら各々は独立して、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個またはそれ以上の連続する２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、それら各々は独立して、４個以上の２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、それら各々は独立して、５個以上の２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、それら各々は独立して、６個以上の２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、それら各々は独立して、７個以上の２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−ブロックを含有し、当該５’−ブロックの各糖部分は、２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−ブロックを含有し、当該３’−ブロックの各糖部分は、２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、かかる提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−の２’−Ｆブロックと３’−の２’−Ｆブロックの間に、１個以上の２’‐ＯＲ１ブロック、および任意で１個以上の２’−Ｆブロックを含有する。一部の実施形態では、かかる提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−の２’−Ｆブロックと３’−の２’−Ｆブロックの間に、１個以上の２’‐ＯＲ１ブロック、および１個以上の２’−Ｆブロックを含有する（たとえば、ＷＶ−３４０７、ＷＶ−３４０８など）。
【０５７０】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の２’−Ｆ修飾糖部分を含有し、その糖部分の３’ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラル制御され、およびＲｐである。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラル制御され、およびＳｐである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の２’−ＯＲ１修飾糖部分を含有し、その糖部分の３’ヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。
【０５７１】
一部の実施形態では、ブロックは、立体化学ブロックである。一部の実施形態では、ブロックは、当該ブロックの各ヌクレオチド間結合が、Ｒｐであるという点で、Ｒｐブロックである。一部の実施形態では、５’−ブロックは、Ｒｐブロックである。一部の実施形態では、３’−ブロックは、Ｒｐブロックである。一部の実施形態では、ブロックは、当該ブロックの各ヌクレオチド間結合が、Ｓｐであるという点で、Ｓｐブロックである。一部の実施形態では、５’−ブロックは、Ｓｐブロックである。一部の実施形態では、３’−ブロックは、Ｓｐブロックである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲｐブロックおよびＳｐブロックの両方を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＲｐブロックを含有するが、Ｓｐブロックは含有しない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＳｐブロックを含有するが、Ｒｐブロックは含有しない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＰＯブロックを含有し、この場合において各ヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。
【０５７２】
一部の実施形態では、５’−ブロックは、Ｓｐブロックであり、この場合において各糖部分は、２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、５’−ブロックは、Ｓｐブロックであり、この場合においてヌクレオチド間結合の各々は、修飾ヌクレオチド間結合であり、各糖部分は、２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、５’−ブロックは、Ｓｐブロックであり、この場合においてヌクレオチド間結合の各々は、ホスホロチオエート結合であり、各糖部分は、２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、５’−ブロックは、４個以上のヌクレオシド単位を含有する。一部の実施形態では、５’−ブロックは、５個以上のヌクレオシド単位を含有する。一部の実施形態では、５’−ブロックは、６個以上のヌクレオシド単位を含有する。一部の実施形態では、５’−ブロックは、７個以上のヌクレオシド単位を含有する。一部の実施形態では、３’−ブロックは、Ｓｐブロックであり、この場合において各糖部分は、２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、３’−ブロックは、Ｓｐブロックであり、この場合においてヌクレオチド間結合の各々は、修飾ヌクレオチド間結合であり、各糖部分は、２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、３’−ブロックは、Ｓｐブロックであり、この場合においてヌクレオチド間結合の各々は、ホスホロチオエート結合であり、各糖部分は、２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、３’−ブロックは、４個以上のヌクレオシド単位を含有する。一部の実施形態では、３’−ブロックは、５個以上のヌクレオシド単位を含有する。一部の実施形態では、３’−ブロックは、６個以上のヌクレオシド単位を含有する。一部の実施形態では、３’−ブロックは、７個以上のヌクレオシド単位を含有する。
【０５７３】
一部の実施形態では、領域またはオリゴヌクレオチドにおいて、あるタイプのヌクレオシドの後に、特定のタイプのヌクレオチド間結合、たとえば、天然リン酸結合、修飾ヌクレオチド間結合、Ｒｐキラルヌクレオチド間結合、Ｓｐキラルヌクレオチド間結合などが続く。一部の実施形態では、Ａの後に、Ｓｐが続く。一部の実施形態では、Ａの後に、Ｒｐが続く。一部の実施形態では、Ａの後に、天然リン酸結合（ＰＯ）が続く。一部の実施形態では、Ｕの後に、Ｓｐが続く。一部の実施形態では、Ｕの後に、Ｒｐが続く。一部の実施形態では、Ｕの後に、天然リン酸結合（ＰＯ）が続く。一部の実施形態では、Ｃの後に、Ｓｐが続く。一部の実施形態では、Ｃの後に、Ｒｐが続く。一部の実施形態では、Ｃの後に、天然リン酸結合（ＰＯ）が続く。一部の実施形態では、Ｇの後に、Ｓｐが続く。一部の実施形態では、Ｇの後に、Ｒｐが続く。一部の実施形態では、Ｇの後に、天然リン酸結合（ＰＯ）が続く。一部の実施形態では、ＣおよびＵの後に、Ｓｐが続く。一部の実施形態では、ＣおよびＵの後に、Ｒｐが続く。一部の実施形態では、ＣおよびＵの後に、天然リン酸結合（ＰＯ）が続く。一部の実施形態では、ＡおよびＧの後に、Ｓｐが続く。一部の実施形態では、ＡおよびＧの後に、Ｒｐが続く。一部の実施形態では、ＡおよびＧの後に、天然リン酸結合（ＰＯ）が続く。
【０５７４】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶブロックを含有し、当該ブロックは、修飾糖部分と非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、修飾糖部分は、２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶ２’−ＯＭｅの修飾糖部分と非修飾糖部分を含有する。たとえば、ＷＶ−１１１２、ＷＶ−１１１３などを参照のこと。
【０５７５】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶブロックを含有し、当該ブロックは、異なる修飾糖部分および／または非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶブロックを含有し、当該ブロックは、異なる修飾糖部分および非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶブロックを含有し、当該ブロックは、異なる修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶブロックを含有し、当該ブロックは、異なる修飾糖部分を含有し、この場合において当該修飾糖部分は、異なる２’−Ｆ修飾を含有する。たとえば一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶブロックを含有し、当該ブロックはそれぞれ２’−ＯＭｅと２’−Ｆを含有する。たとえば、ＷＶ−１７１２、ＷＶ１７１３、ＷＶ−１７１４などを参照のこと。
【０５７６】
一部の実施形態では、領域またはオリゴヌクレオチドにおいて、あるタイプのヌクレオシドは修飾され、任意で、別のタイプのヌクレオシドと比べ異なる修飾で修飾される。一部の実施形態では、領域またはオリゴヌクレオチドにおいて、あるタイプのヌクレオシドは、別のタイプのヌクレオシドと比べ異なる修飾で修飾される。たとえば一部の実施形態では、ピリミジンヌクレオシドは、２’−Ｆ修飾を含有し、プリンヌクレオシドは、２’−ＯＭｅ修飾を含有する。一部の実施形態では、ピリミジンヌクレオシドは、２’−ＯＭｅ修飾を含有し、プリンヌクレオシドは、２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、ＧとＣは、１つのタイプの糖修飾を有し、ＡとＵは、別のタイプの糖修飾を有する。一部の実施形態では、ＧとＣは、２’−ＯＭｅ修飾を含有し、ＡとＵは、２’−Ｆ修飾を含有する。一部の実施形態では、ＧとＣは、２’−Ｆ修飾を含有し、ＡとＵは、２’−ＯＭｅ修飾を含有する。
【０５７７】
一部の実施形態では、非修飾糖部分の後のヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、非修飾糖部分の後のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、非修飾糖部分の後の各ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、非修飾糖部分の後の各ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、修飾糖部分の後のヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、修飾糖部分の後の各ヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。
【０５７８】
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位の繰り返しを含有する。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＳｐＲｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＳｐＳｐＲｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＳｐＲｐＲｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＲｐＲｐＳｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。
【０５７９】
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位を含有する。一部の実施形態では、単位は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎである。一部の実施形態では、単位は、ＳｐＲｐである。一部の実施形態では、単位は、ＳｐＳｐＲｐである。一部の実施形態では、単位は、ＳｐＲｐＲｐである。一部の実施形態では、単位は、ＲｐＲｐＳｐである。一部の実施形態では、単位は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、単位は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎである。一部の実施形態では、単位は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、単位は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、単位は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。
【０５８０】
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（全てＲｐまたは全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返し（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返し  ＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）を含有する。
【０５８１】
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（全てＲｐまたは全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＳｐ）−（Ｓｐ）である。一部の実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返し（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返し  ＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）である。
【０５８２】
一部の実施形態では、本開示は、低毒性のオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、タンパク質結合プロファイルが改善されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、アルブミンへの結合が改善されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、提供される組成物は、低毒性であり、ある所望されるタンパク質への結合が改善されている。一部の実施形態では、提供される組成物は、低毒性であり、ある所望されるタンパク質への結合が改善されている。一部の実施形態では、同時に提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、同レベルの、もしくはより強化された安定性および／または活性、たとえばより良い標的‐切断パターン、より高い標的‐切断効率、より高い標的特異性などを提供する。
【０５８３】
一部の実施形態では、本開示は、脂質と、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第一の複数のオリゴヌクレオチドは、
１）転写産物中の標的配列に対し相補的な共通塩基配列を有し、および
２）１個以上の修飾糖部分および修飾ヌクレオチド間結合を含有し、
この場合において、当該脂質は任意で、当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドと複合体化される。
【０５８４】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、転写スプライシング系において転写産物と接触したときに、組成物の脂質の非存在、組成物の非存在、参照組成物の存在、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものと比較し、転写産物のスプライシングを変化させる点で特徴付けられる。
【０５８５】
一部の実施形態では、参照条件は、組成物中の脂質の非存在である。一部の実施形態では、参照条件は、組成物の非存在である。一部の実施形態では、参照条件は、参照組成物の存在である。参照用の複数のオリゴヌクレオチドを含有する参照組成物の例は、本開示に詳細に記載される。一部の実施形態では、参照の複数のオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第一の複数のオリゴヌクレオチドと比べ、異なる構造的要素（化学修飾、立体化学など）を有する。一部の実施形態では、参照組成物は、同じ化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの立体不規則的調製物である。一部の実施形態では、参照組成物は、立体異性体の混合物であり、一方で提供される組成物は、１つの立体異性体のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、参照の複数のオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第一の複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有する。一部の実施形態では、参照の複数のオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第一の複数のオリゴヌクレオチドと同じ化学修飾を有する。一部の実施形態では、参照の複数のオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第一の複数のオリゴヌクレオチドと同じ糖修飾を有する。一部の実施形態では、参照の複数のオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第一の複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基修飾を有する。一部の実施形態では、参照の複数のオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第一の複数のオリゴヌクレオチドと同じヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、参照の複数のオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第一の複数のオリゴヌクレオチドと同じ立体化学を有するが、異なる化学修飾、たとえば、塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間結合修飾などを有する。。一部の実施形態では、参照の複数のオリゴヌクレオチドは、脂質に複合体化されないという点でのみ異なる。
【０５８６】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、低毒性である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、安全性プロファイルが改善されている。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、より良いタンパク質結合特性を提供した。
【０５８７】
スプライシング系の例は、当分野に広く公知である。一部の実施形態では、スプライシング系は、関連標的転写産物のスプライシングを実施するのに充分な構成要素を含むｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏの系である。一部の実施形態では、スプライシング系は、スプライソソーム（たとえば、タンパク質および／またはそのＲＮＡ構成要素）であるか、スプライソソームを含有する。一部の実施形態では、スプライシング系は、オルガネラ膜（たとえば、核膜）および／またはオルガネラ（たとえば、核）であるか、またはこれらを含有する。一部の実施形態では、スプライシング系は、細胞またはその集団であるか、またはこれらを含有する。一部の実施形態では、スプライシング系は、組織であるか、または組織を含有する。一部の実施形態では、スプライシング系は、たとえば、マウス、ラット、サル、ヒトなどの哺乳類といった動物などの生物体であるか、または生物体を含有する。
【０５８８】
一部の実施形態では、脂質とオリゴヌクレオチドの複合体化は、オリゴヌクレオチドの特性、たとえば活性、毒性などを改善し得る。一部の実施形態では、本開示に示されるように、複合体化は、オリゴヌクレオチドの活性を改善し得る。一部の実施形態では、本開示に示されるように、複合体化は、オリゴヌクレオチドの安定性を改善し得る。一部の実施形態では、本開示に示されるように、複合体化は、標的位置へのオリゴヌクレオチドの送達を改善し得る。一部の実施形態では、本開示に示されるように、複合体化は、細胞内へのオリゴヌクレオチドの送達を改善し得る。一部の実施形態では、本開示に示されるように、複合体化は、対象の細胞内へのオリゴヌクレオチドの送達を改善し得る。一部の実施形態では、本開示に示されるように、複合体化は、オリゴヌクレオチドの活性、安全性、安定性、および／または送達を改善し得る。
【０５８９】
一部の実施形態では、本開示は、１つ以上の脂質と、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第一の複数のオリゴヌクレオチドは、
１）転写産物中の標的配列に対し相補的な共通塩基配列を有し、および
２）１個以上の修飾糖部分および修飾ヌクレオチド間結合を含有し、
当該オリゴヌクレオチド組成物は、転写スプライシング系において転写産物と接触したときに、組成物の非存在、参照組成物の存在、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものと比較し、転写産物のスプライシングを変化させる点で特徴付けられ、
この場合において、当該脂質は任意で、および独立して、当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドと複合体化される。
【０５９０】
一部の実施形態では、本開示は、１つ以上の脂質と、特定のオリゴヌクレオチド型の第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該特定のオリゴヌクレオチド型は以下により規定される：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン；
この場合において当該脂質は任意で、および独立して、当該複数のオリゴヌクレオチドうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドと複合体化され、当該複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、前もって決定される。
【０５９１】
一部の実施形態では、本開示は、１つ以上の脂質と、特定のオリゴヌクレオチド型の第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該特定のオリゴヌクレオチド型は以下により規定される：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン、
その組成物は、特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドに関して、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物と比較して富化されているという点でキラル制御されており、
当該オリゴヌクレオチド組成物は、転写スプライシング系において転写産物と接触したときに、組成物の非存在、参照組成物の存在、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものと比較し、転写産物のスプライシングを変化させる点で特徴付けられ；および
この場合において当該脂質は任意で、および独立して、当該複数のオリゴヌクレオチドうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドと複合体化され、当該複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、前もって決定される。
【０５９２】
一部の実施形態では、本開示は、１つ以上の脂質と、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第一の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；および
各ウィング領域は独立して、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、任意で１つ以上の天然リン酸結合を含有し、コア領域は独立して、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有し；または
各ウィング領域は独立して１つ以上の修飾糖部分を含有し、コア領域は１つ以上の非修飾糖部分を含有し；および
この場合において、当該脂質は任意で、および独立して、当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドと複合体化される。
【０５９３】
一部の実施形態では、本開示は、１つ以上の脂質と、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第一の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のオリゴヌクレオチドは同じ塩基配列を有し；
各ウィング領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、任意で１つ以上の天然リン酸結合を含有し；および
コア領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合含有し；
この場合において、当該脂質は任意で、および独立して、当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドと複合体化される。
【０５９４】
一部の実施形態では、本開示は、１つ以上の脂質と、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第一の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のオリゴヌクレオチドは同じ塩基配列を有し；
各ウィング領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１つ以上の天然リン酸結合を含有し；および
コア領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合含有し；
この場合において、当該脂質は任意で、および独立して、当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドと複合体化される。
【０５９５】
一部の実施形態では、本開示は、１つ以上の脂質と、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第一の複数のオリゴヌクレオチドは、２つのウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のオリゴヌクレオチドは同じ塩基配列を有し；
各ウィング領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１つ以上の天然リン酸結合を含有し；および
コア領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合含有し；
この場合において、当該脂質は任意で、および独立して、当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドと複合体化される。
【０５９６】
一部の実施形態では、本開示は、１つ以上の脂質と、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第一の複数のオリゴヌクレオチドは、２つのウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のオリゴヌクレオチドは同じ塩基配列を有し；
各ウィング領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１つ以上の天然リン酸結合を含有し；
コア領域の５’−末端の方向のウィング領域は、当該ウィング中に少なくとも１つの修飾ヌクレオチド間結合と、その後に続く天然リン酸結合を含有し；
コア領域の３’−末端の方向のウィング領域は、当該ウィング中に少なくとも１つの修飾ヌクレオチド間結合と、その前に続く天然リン酸結合を含有し；
コア領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合含有し；
この場合において、当該脂質は任意で、および独立して、当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドと複合体化される。
【０５９７】
一部の実施形態では、本開示は、１つ以上の脂質と、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第一の複数のオリゴヌクレオチドは、ウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のオリゴヌクレオチドは同じ塩基配列を有し；
ウィング領域は、２塩基以上の長さを有し、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１つ以上の天然リン酸結合を含有し；
ウィング領域は、コア領域の５’−末端の方向にあり、その３’−末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を含み、またはウィング領域は、コア領域の３’−末端の方向にあり、その５’−末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を含有し；および
コア領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合含有し；
この場合において、当該脂質は任意で、および独立して、当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドと複合体化される。
【０５９８】
一部の実施形態では、本開示は、１つ以上の脂質と、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第一の複数のオリゴヌクレオチドは、２つのウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のオリゴヌクレオチドは同じ塩基配列を有し；
各ウィング領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１つ以上の天然リン酸結合を含有し；
コア領域の５’−末端の方向のウィング領域は、その３’−末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を含有し；
コア領域の３’−末端の方向のウィング領域は、その５’−末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を含有し；および
コア領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、独立して１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合含有し；
この場合において、当該脂質は任意で、および独立して、当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドと複合体化される。
【０５９９】
一部の実施形態では、本開示は、１つ以上の脂質と、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第一の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；および
各ウィング領域は独立して、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、任意で１つ以上の天然リン酸結合を含有し、コア領域は独立して、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有し；および
各ウィング領域は独立して１つ以上の修飾糖部分を含有し、コア領域は１つ以上の非修飾糖部分を含有し；および
この場合において、当該脂質は任意で、および独立して、当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドと複合体化される。
【０６００】
一部の実施形態では、本開示は、１つ以上の脂質と、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第一の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のウィング領域とコア領域を含有し、この場合において：
第一の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；および
各ウィング領域は独立して、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１つ以上の天然リン酸結合を含有し、コア領域は独立して、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有し；および
各ウィング領域は独立して１つ以上の修飾糖部分を含有し、コア領域は１つ以上の非修飾糖部分を含有し；および
この場合において、当該脂質は任意で、および独立して、当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドと複合体化される。
【０６０１】
一部の実施形態では、本開示は、１つ以上の脂質と、第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該第一の複数のオリゴヌクレオチドは、
１）共通塩基配列を有し；および
２）１つ以上のウィング領域とコア領域を含有し；
式中：
各ウィング領域は、少なくとも１つの修飾糖部分を含有し；および
各コア領域は、少なくとも１つの非修飾糖部分を含有し；および
この場合において、当該脂質は任意で、および独立して、当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドと複合体化される。
【０６０２】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該組成物は、１つ以上の脂質と、以下を有することにより規定されるオリゴヌクレオチドを含有する：
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターンであって、当該組成物は、組成物中の所定レベルのオリゴヌクレオチドが、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するという点で、単一オリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物であり；および
この場合において、当該脂質は任意で、規定のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上と複合体化される。
【０６０３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該組成物は、１つ以上の脂質と、以下により特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有する：
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターン；
当該組成物は、特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドに関して、同じ塩基配列と長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的なラセミ調製物と比較して、富化されているという点でキラル制御されており；および
この場合において、当該脂質は任意で、オリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドと複合体化される。
【０６０４】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該組成物は、１つ以上の脂質と、以下により特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有する：
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターンであって、当該組成物は、組成物中の少なくとも約１０％のオリゴヌクレオチドが、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するという点で、単一オリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物であり；および
この場合において当該脂質は任意で、および独立して、当該オリゴヌクレオチ型の１つ以上のオリゴヌクレオチドと複合体化される。
【０６０５】
一部の実施形態では、本開示は、１つ以上の脂質と、所定レベルのオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、当該オリゴヌクレオチドは、１つ以上のウィング領域と共通コア領域を含有し、この場合において：
各ウィング領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、ならびに独立して、および任意で１つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有し；
コア領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、および独立して１つ以上のキラルヌクレオチド間結合を含有し、および共通コア領域は、以下を有する：
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターン；ならびに
この場合において、当該脂質は任意で、および独立して、当該オリゴヌクレオチドのうちの１つ以上と複合体化される。
【０６０６】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、ジストロフィン、ミオスタチン、ハンチンチン、ミオスタチン受容体、ＡｃｔＲＩＩＢ、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＤＭＰＫ、Ｍａｌａｔ１、ＳＭＮ２、ジストロフィーミオトニンタンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ：ｄｙｓｔｒｏｐｈｉａ  ｍｙｏｔｏｎｉｃａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ）、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ  ｔｙｐｅ  ９）、ＳＭＡＤ７またはＫＲＴ１４（ケラチン１４）の転写産物とハイブリダイズする。
【０６０７】
一部の実施形態では、提供される組成物中の所定のオリゴヌクレオチド（たとえば、複数のオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチド、配列、骨格結合および／または骨格キラル中心により規定されるオリゴヌクレオチド）のレベルは、前もって決定される。一部の実施形態では、所定のオリゴヌクレオチドのレベルは、組成物内のそれらの絶対量または相対量（たとえば比率、割合など）が制御されるという点で、前もって決定される。
【０６０８】
ウィングとコアは、任意の構造的要素により規定されてもよい。一部の実施形態では、ウィングとコアは、ヌクレオシド修飾により規定され、この場合においてウィングは、コア領域が有さないヌクレオシド修飾を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア構造のヌクレオシド修飾を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、コア−ウィング構造のヌクレオシド修飾を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造のヌクレオシド修飾を有する。一部の実施形態では、ウィングおよびコアは、糖部分の修飾により規定される。一部の実施形態では、ウィングおよびコアは、塩基部分の修飾により規定される。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、コア領域中には存在しない、同じ２’−修飾を有する。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、コア領域中のいずれの糖修飾とも異なる、同じ２’−修飾を有する。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、同じ２’−修飾を有し、コア領域は、２’−修飾を有さない。一部の実施形態では、２つ以上のウィングが存在する場合、ウィング領域中の各糖部分は、同じ２’−修飾を有するが、第一のウィング領域中の共通２’−修飾は、第二のウィング領域中の共通２’−修飾と同じであっても、異なっていてもいずれでもよい。一部の実施形態では、ウィングとコアは、骨格ヌクレオチド間結合により規定される。一部の実施形態では、ウィングは、コアには存在しない、ある型のヌクレオチド間結合、および／またはヌクレオチド間結合のパターンを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、修飾ヌクレオチド間結合と、天然リン酸結合の両方を含有する。一部の実施形態では、コア領域の５’−末端の方向のウィングの５’−末端のヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域の３’−末端の方向のウィングの３’−末端のヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。
【０６０９】
一部の実施形態では、各ウィングは、少なくとも１個のキラルヌクレオチド間結合と、少なくとも１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィングは、少なくとも１個の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、各ウィングの糖部分は修飾される。一部の実施形態では、ウィングの糖部分は、コア領域には無い修飾により修飾される。一部の実施形態では、ウィング領域のみが、その末端の一方または両方で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィング領域のみが、その５’−末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィング領域のみが、その３’−末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィング領域のみが、その５’−末端と３’−末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの５’−末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その５’−末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの５’−末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その３’−末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの５’−末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その５’−末端と３’−末端の両方で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの３’−末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その５’−末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの３’−末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その３’−末端で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。一部の実施形態では、ウィングは、コアの３’−末端の方向にあり、当該ウィングのみが、その５’−末端と３’−末端の両方で、修飾ヌクレオチド間結合を有する。
【０６１０】
一部の実施形態では、コア領域内の各ヌクレオチド間結合は、修飾される。一部の実施形態では、コア領域内の各ヌクレオチド間結合は、キラルである。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの骨格キラル中心のパターンを含有する。一部の実施形態では、コア領域の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの骨格キラル中心のパターンを含有し、式中、ｍ＞２である。一部の実施形態では、コア領域の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｍ＞２である。特に一部の実施形態では、かかるパターンは、標的配列、たとえばＲＮＡ配列の制御切断を提供または強化することができる。
【０６１１】
一部の実施形態では、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、提供される組成物は、当該組成物が、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドを含有するという点でキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、この場合においてオリゴヌクレオチド型は以下により定義される：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン。
【０６１２】
上述され、当分野に置いて理解されるように、一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、当該オリゴヌクレオチド中のヌクレオシド残基の同一性および／または修飾の状態（たとえば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン、およびウラシルなどの標準的な天然ヌクレオチドと比較した、糖および／または塩基の構成要素の状態）を指すことができ、および／またはかかる残基のハイブリダイゼーション特性（すなわち、特定の相補的残基とハイブリダイズする能力）を指すことができる。
【０６１３】
一部の実施形態では、特定のオリゴヌクレオチド型は、以下により定義され得る：
１Ａ）  塩基同一性；
１Ｂ）  塩基修飾のパターン；
１Ｃ）  糖修飾のパターン；
２）  骨格結合のパターン；
３）  骨格キラル中心のパターン；および
４）  骨格リン修飾のパターン。
【０６１４】
従って一部の実施形態では、特定のオリゴヌクレオチド型は、同一の塩基を共有し得るが、塩基修飾および／または糖修飾のそれらのパターンにおいて異なっている。一部の実施形態では、特定のオリゴヌクレオチド型は、同一の塩基および塩基修飾のパターン（たとえば塩基修飾の不在を含む）を共有し得るが、糖修飾のパターンにおいて異なっていてもよい。一部の実施形態では、特定のオリゴヌクレオチド型は、同じ塩基配列（長さを含む）、糖および塩基部分への同じ化学修飾パターン、同じ骨格結合パターン（たとえば、天然リン酸結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合、およびそれらの組み合わせのパターン）、同じ骨格キラル中心パターン（たとえば、キラルヌクレオチド間結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）パターン）、および同じ骨格リン修飾パターン（たとえば、ヌクレオチド間リン原子上の修飾パターン、たとえば式Ｉの−Ｓ−、および−Ｌ−Ｒ１）を有するという点で化学的に同一である。
【０６１５】
一部の実施形態では、本開示は、複数の（たとえば、５個、６個、７個、８個、９個または１０個超）のヌクレオチド間結合を含有するオリゴヌクレオチド、特に複数の（たとえば、５個、６個、７個、８個、９個または１０個超）のキラルヌクレオチド間結合を含有するオリゴヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチドのキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を提供するものである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体不規則的調製物またはラセミ調製物において、少なくとも１つのキラルヌクレオチド間結合は、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、または９８：２未満のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、または９８：２超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９５：５超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９６：４超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９７：３超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９８：２超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的調製物またはキラル制御調製物に関し、各キラルヌクレオチド間結合は、９９：１超のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド中のキラルヌクレオチド間結合のジアステレオ選択性は、たとえば、本質的に同じ、または同等の条件下での二量体形成などのモデル反応を介して測定することができ、この場合において当該二量体は、キラルヌクレオチド間結合と同じヌクレオチド間結合を有し、当該二量体の５’−ヌクレオシドは、キラルヌクレオチド間結合の５’−末端の方向のヌクレオシドと同じであり、および当該二量体の３’−ヌクレオシドは、キラルヌクレオチド間結合の３’−末端の方向のヌクレオシドと同じである。
【０６１６】
本明細書に記載される場合、提供される組成物および方法は、転写産物のスプライシングを変えることができる。一部の実施形態では、提供される組成物および方法は、組成物の非存在、参照組成物の存在、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件と比較し、転写産物のスプライシングパターンを改善する。改善は、任意の所望される生物学的機能の改善であってもよい。一部の実施形態では、たとえばＤＮＤにおいて、改善は、ｍＲＮＡの生成であり、そのｍＲＮＡから生物学的活性が改善されたジストロフィンが生成される。一部のその他の実施形態では、たとえば、改善は、ＳＴＡＴ３、ＨＮＲＮＰＨ１および／またはＫＤＲを下方制御し、強制スプライシング誘導型ナンセンス変異依存分解機構（ＤＳＤ−ＮＭＤ：ｆｏｒｃｅｄ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｏｎｓｅｎｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｅｃａｙ）を介して腫瘍の進行、悪性度、および血管新生を軽減する。
【０６１７】
一部の実施形態では、本開示は、提供される組成物を投与することを含む、系中の標的核酸のレベルを調節する方法を提供する。一部の実施形態では、系は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ系である。一部の実施形態では、系は、細胞である。一部の実施形態では、系は、組織である。一部の実施形態では、系は、臓器である。一部の実施形態では、系は、対象である。一部の実施形態では、標的核酸は、ゲノムＤＮＡである。一部の実施形態では、標的核酸は、転写産物である。一部の実施形態では、標的核酸は、一次転写産物である。一部の実施形態では、標的核酸は、プロセッシング済みの転写産物である。一部の実施形態では、標的核酸は、スプライシング済みの転写産物である。一部の実施形態では、標的核酸は、ＲＮＡである。一部の実施形態では、標的核酸は、ｍＲＮＡである。一部の実施形態では、標的核酸は、ｍＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ−ｍＲＮＡ）である。一部の実施形態では、１つ以上の脂質を含有する本開示技術は、たとえば脂質無しの場合などと比較し、標的位置へのより優れた送達、より優れた安全性、より優れた活性、より優れた安定性、および／またはより優れた全体的効果を提供する。
【０６１８】
一部の実施形態では、本開示は、標的転写産物のスプライシングを変える方法を提供し、当該方法は、１つ以上の脂質を含有する提供される組成物を投与することを含み、この場合において標的転写産物のスプライシングは、脂質の非存在、組成物の非存在、参照組成物の存在、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件と比較し、変化する。
【０６１９】
一部の実施形態では、本開示は、標的転写産物からスプライシング産物のセットを生成する方法を提供するものであり、当該方法は、以下の工程を含む：
脂質の非存在、組成物の非存在、参照組成物の存在、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で生成されたセットとは異なるスプライシング産物のセットが生成されるために充分な条件下で、１個以上の脂質と第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有する提供されるオリゴヌクレオチド組成物と、標的転写産物を含有するスプライシング系を、ある期間、ある量で接触させる工程。
【０６２０】
当分野で広く知られるように、多くの疾患および／または状態が、転写産物のスプライシングと関連している。たとえば、Ｇａｒｃｉａ−Ｂｌａｎｃｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００４  Ｍａｙ；２２（５）：５３５−４６；Ｗａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｃｏｄｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｄｅｃｏｄｉｎｇ  ｍａｃｈｉｎｅｒｙ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．２００７  Ｏｃｔ；８（１０）：７４９−６１；Ｈａｖｅｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｆｏｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐ．Ｒｅｖ．ＲＮＡ．２０１３  Ｍａｙ−Ｊｕｎ；４（３）：２４７−６６を参照のこと。一部の実施形態では、本開示は、疾患を治療および予防するための組成物ならびに方法を提供する。
【０６２１】
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるオリゴヌクレオチド組成物を対象に投与することを含む、疾患を治療または予防するための方法を提供する。
【０６２２】
一部の実施形態では、本開示は、提供されるオリゴヌクレオチド組成物を対象に投与することを含む、疾患を治療または予防するための方法を提供する。
【０６２３】
一部の実施形態では、本開示は、提供されるオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む、疾患を治療または予防するための方法を提供するものであり、
当該オリゴヌクレオチド組成物は、転写スプライシング系において転写産物と接触したときに、組成物の非存在、参照組成物の存在、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものと比較し、転写産物のスプライシングを変化させる点で特徴付けられる。
【０６２４】
一部の実施形態では、疾患は、提供される組成物が投与された後、１つ以上のスプライシング転写産物が修復、回復、または新たな有益な機能を導入する疾患である。たとえばＤＭＤにおいて、１つ以上のエクソンのスキップ後、短縮されるが、（部分的には）活性型になることで、ジストロフィンの機能は回復し、または部分的に回復し得る。一部の実施形態では、疾患は、提供される組成物が投与された後、１つ以上のスプライシング転写産物が修復され、遺伝子転写産物のスプライシングの変化により当該遺伝子が効果的にノックダウンされる疾患である。
【０６２５】
一部の実施形態では、疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである。一部の実施形態では、疾患は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ：ｓｐｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）である。一部の実施形態では、疾患は、癌である。
【０６２６】
概して、本明細書に記載されるオリゴヌクレオチド組成物の特性は、任意の適切なアッセイを使用して評価されることができる。異なる組成物に対する（たとえば、立体制御組成物と非立体制御組成物および／または異なる立体制御組成物など）、相対毒性および／またはタンパク質結合特性および／または活性および／または送達は、典型的には同じアッセイで決定されることが望ましい。一部の実施形態では、実質的に同時に、および一部の実施形態では、ヒストリカルな結果と関連付けることが望ましい。
【０６２７】
当分野の当業者であれば、特定のオリゴヌクレオチド組成物に対して適切なアッセイを認識し、および／または開発することは容易に可能であろう。本開示は、たとえばオリゴヌクレオチド組成物の振る舞い、たとえば補体活性化、注入部位の炎症、タンパク質結合などのうちの１つ以上の特性の評価に有用であり得るある特定のアッセイに関する解説を提供する。
【０６２８】
たとえば、オリゴヌクレオチド組成物の毒性および／またはタンパク質結合特性および／または活性および／または送達の評価に有用であり得るあるアッセイとしては、本明細書に記載され、および／または例示される任意のアッセイが挙げられる。
【０６２９】
一部の実施形態では、本開示は、１つ以上の脂質と複合体化されたオリゴヌクレオチドと、たとえば制御された化学修飾および／または制御された骨格立体化学パターンなどの制御された構造的要素を含有するオリゴヌクレオチドが、限定されないが、本明細書に記載される特性を含む、予想外の特性を提供することを示す。一部の実施形態では、提供される組成物は、たとえばスプライシング変化機能の改善、毒性低下、もしくはタンパク質結合プロファイルの改善および／または送達の改善など、改善された特性を有する。特に一部の実施形態では、本開示は、標的位置への送達の改善のための組成物および方法を提供する。さらに一部の実施形態では、本開示は、転写産物のスプライシングを変化させるための組成物および方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、転写産物のスプライシングを改善させるための組成物および方法を提供する。一部の実施形態では、提供される組成物及び方法により変化した転写産物のスプライシングは、望ましいおよび／もしくは改善された生物学的機能を有する産物の精製、ならびに／またはたとえば、望ましくない生物学的機能が抑制または除去されるようなスプライシング産物の改変による望ましくない産物のノックダウンを含む。
【０６３０】
一部の実施形態では、転写産物は、ｍＲＮＡ前駆体である。一部の実施形態では、スプライシング産物は、成熟ＲＮＡである。一部の実施形態では、スプライシング産物は、ｍＲＮＡである。一部の実施形態では、変化は、１つ以上のエクソンのスキップを含有する。一部の実施形態では、転写産物のスプライシングは、エクソンスキップが無い場合と比較して、改善された有益活性を有するｍＲＮＡおよびタンパク質のレベルをエクソンスキップが上昇させるという点で改善される。一部の実施形態では、フレームシフトの原因となるエクソンがスキップされる。一部の実施形態では、望ましくない変異を含有するエクソンがスキップされる。一部の実施形態では、未成熟な終結コドンを含有するエクソンがスキップされる。望ましくない変異は、タンパク質配列に変化をもたらす変異であってもよい。望ましくない変異は、サイレントな変異であってもよい。一部の実施形態では、望ましくないＳＮＰを含有するエクソンがスキップされる。
【０６３１】
一部の実施形態では、転写産物のスプライシングは、エクソンスキップが無い場合と比較して、望ましくない活性を有するｍＲＮＡおよびタンパク質のレベルをエクソンスキップが低下させるという点で改善される。一部の実施形態では、標的は、エクソンスキップを介してノックダウンされ、１つ以上のエクソンをスキップすることによって未成熟な終結コドンおよび／またはフレームシフト変異がもたらされる。
【０６３２】
リーディングフレームの修正は、欠失に隣接する１つまたは２つのエクソンをスキップすることにより、ナンセンス変異を含有するフレーム内エクソンをスキップすることにより、または重複エクソンをスキップすることにより、実施される。
【０６３３】
一部の実施形態では、本開示は、たとえばエクソンスキップなどによりスプライシングを変化させることにより、たとえばＣＡＧリピート（たとえば、Ｅｖｅｒｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｓｅｖｅｒａｌ  ＣＡＧ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｂｙ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１１；６（９）：ｅ２４３０８．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００２４３０８；Ｍｕｌｄｅｒｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｉｐｌｅｔ−ｒｅｐｅａｔ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ＲＮＡ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．２００９  Ａｕｇ  １８；１０６（３３）：１３９１５−２０、などを参照のこと）などのある望ましくないリピートを減少させる組成物および方法を提供する。一部の実施形態では、標的例としては、限定されないが、以下が挙げられる。ＨＴＴ  （Ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ：ハンチンチン）、ＡＴＸＮ３（Ａｔａｘｉｎ３：アタキシン３）、ＤＭＰＫ（ｄｙｓｔｒｏｐｈｉａ  ｍｙｏｔｏｎｉｃａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ：ジストロフィーミオトニンタンパク質キナーゼ）、ＣＮＢＰ（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ：細胞性核酸結合タンパク質）、ＡＲ（Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：アンドロゲン受容体）、ＦＯＸ０１（ｆｏｒｋｈｅａｄ  ｂｏｘ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ０１：フォークヘッドボックスタンパク質０１）、ＰＣＳＫ９（ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ  ｔｙｐｅ  ９：前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型）、ＴＴＲ（ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ：トランスサイレチン）、ＡＡＴ（ａｌｐｈａ−１  ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ：アルファ‐１型抗トリプシン）、ＴＭＰＲＳＳ６（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ、ｓｅｒｉｎｅ  ６：膜貫通型プロテアーゼ、セリン６）、ＡＬＡＳ１（ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎａｔｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  １：アミノレブリン酸シンターゼ１）、ＡＴＩＩＩ  （ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ  ３：抗トロンビン３）、ＦＶＩＩ（ｆａｃｔｏｒ  ＶＩＩ：第ＶＩＩ因子）、ＨＡＭＰ（ｈｅｐｃｉｄｉｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ：ヘプシジン抗菌ペプチド）、ＦＸＩ（ｆａｃｔｏｒ  ＸＩ：第ＸＩ因子）、ＦＸＩＩ（ｆａｃｔｏｒ  ＸＩＩ：第ＸＩＩ因子）、およびＰＤ−Ｌ１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈ−ｌｉｇａｎｄ  １：プログラム化死‐リガンド１）、ＡＰＯＣ３（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃ−ＩＩＩ：アポリポプロテインＣ−ＩＩＩ）、ＰＮＰＬＡ３（ｐａｔａｔｉｎ  ｌｉｋｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ３：パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有３）、およびＣ９ｏｒｆ７２。一部の実施形態では、標的としては、ＨＴＴ、ＡＴＸＮ３、ＤＭＰＫ、ＣＮＢＰ、ＡＲ、Ｃ９ＯＲＦ７２（家族性前頭側頭型認知症および筋萎縮性側索硬化症の標的）および以下に列挙するものが挙げられるが、これらに限定され���い：
【表２】
2019516679.tif 000019
2019516679.tif 000020
【０６３４】
一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチド、たとえば第一の複数のオリゴヌクレオチドは、塩基修飾、糖修飾、および／またはヌクレオチド間結合修飾を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基修飾と糖修飾を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基修飾とヌクレオチド間結合修飾を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、糖修飾とヌクレオチド間結合修飾を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物は、塩基修飾、糖修飾、およびヌクレオチド間結合修飾を含有する。たとえば塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間結合修飾などの化学修飾の例は、当分野に広く公知であり、本開示に記載される修飾が挙げられるが、これに限定されない。一部の実施形態では、修飾塩基は、置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、ＧまたはＵである。一部の実施形態では、糖修飾は、２’−修飾である。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−Ｒ１である。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−Ｆ修飾である。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＲ１であり、式中、Ｒ１は任意で置換アルキルである。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＭｅである。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＭＯＥである。一部の実施形態では、修飾糖部分は、架橋された二環または多環の環である。一部の実施形態では、修飾糖部分は、５〜２０個の環原子を有する架橋された二環または多環の環であり、式中、１個以上の還原子が任意で、および独立してヘテロ原子である。環構造の例は当分野に広く公知であり、たとえばＢＮＡ、ＬＮＡなどに見出されるものがある。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の糖修飾型を含有してもよい。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’−Ｆ修飾と２’−ＯＲ１修飾の両方を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’−Ｆ修飾と２’−ＯＭｅ修飾の両方を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’−Ｆ修飾と２’−ＯＭｅ修飾の両方、ならびにホスホロチオエート結合と天然リン酸結合の両方を含有する。一部の実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合、たとえば、ホスホロチオエート結合はキラル制御される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合と１つ以上の天然リン酸結合の両方を含有する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合と天然リン酸結合の両方を含有するオリゴヌクレオチドと、その組成物は、たとえば活性および毒性などの改善された特性を提供する。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、置換ホスホロチオエート結合である。
【０６３５】
特に本開示は、立体不規則的オリゴヌクレオチド調製物が、たとえばオリゴヌクレオチド鎖内の個々の骨格キラル中心の立体化学構造において、互いに異なる複数の別個の化学的実体を含有するという認識を包含する。骨格キラル中心の立体化学の制御が伴わない場合、立体不規則的なオリゴヌクレオチド調製物は、未確定レベルのオリゴヌクレオチド立体異性体を含有する、非制御の組成物を提供する。これらの立体異性体は同じ塩基配列を有し得るが、これらの立体異性体は、少なくともそれらの異なる骨格立体化学に起因する異なる化学実体であり、本明細書に示されるように、異なる特性、例えば、活性、毒性などを有し得る。特に本開示は、対象のオリゴヌクレオチドの特定の立体異性体であるか、またはそれを含む、新たな組成物を提供する。一部の実施形態では、特定の立体異性体は、たとえばその塩基配列、長さ、骨格結合パターン、および骨格キラル中心パターンにより規定されてもよい。当分野に置いて理解されるように、一部の実施形態では、塩基配列は、オリゴヌクレオチド中のヌクレオシド残基の同一性および／または修飾の状態（たとえば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン、およびウラシルなどの標準的な天然ヌクレオチドと比較した、糖および／または塩基の構成要素の状態）を指すことができ、および／またはかかる残基のハイブリダイゼーション特性（すなわち、特定の相補的残基とハイブリダイズする能力）を指すことができる。一部の実施形態では、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、糖修飾、たとえばウィング領域で２’−修飾を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、糖修飾を持たない中間の領域、たとえばコア領域を含有する。一部の実施形態では、本開示は、化学的に同一である個々のオリゴヌクレオチド型の所定レベルのオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、たとえばそれらは、同じ塩基配列、同じパターンのヌクレオシド修飾（存在する場合、糖部分および塩基部分への修飾）、同じパターンの骨格キラル中心、および同じパターンの骨格リン修飾を有する。本開示は特に、特定のオリゴヌクレオチドの個々の立体異性体が、互いに異なる安定性および／または活性（たとえば、機能特性および／または毒性）を示し得ることを示す。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド内に特定のキラル構造を含めることおよび／または配置することによって達成される適切な改良は、特定の骨格結合、残基修飾などを使用することによって  （たとえば、あるタイプの修飾リン酸塩［たとえば、ホスホロチオエート、置換ホスホロチオエートなど］、糖修飾［たとえば、２’−修飾など］、および／または塩基修飾［たとえば、メチル化など］の使用することによって）、達成されるものと同等か、またはより優れている場合がある。特に、本開示は、一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの１個以上のその他の特性（たとえば結合パターン、ヌクレオシド修飾パターンなど）の調節／最適化と任意で組み合わせて、骨格キラル中心のパターンを最適化することによって、オリゴヌクレオチドの特性（たとえば活性、毒性など）を調節することができることを認識している。本開���のさまざまな例によって例示されるように、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、たとえば毒性の低下、タンパク質結合プロファイルの改善、送達の改善などの改善された特性を示し得る。
【０６３６】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの特性は、立体化学（骨格キラル中心のパターン）および化学修飾（塩基、糖および／またはヌクレオチド間結合の修飾）を最適化することによって調節することができる。特に本開示は、立体化学が、化学修飾を含むオリゴヌクレオチドの特性をさらに改良することができることを示す。一部の実施形態では、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、この場合においてオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾、キラルヌクレオチド間結合および天然リン酸結合を含有する。たとえば、ＷＶ−１０９２（ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ＊ＳＡ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣ）は、その５’−ウィング領域および３’−ウィング領域に、２’−ＯＭｅ修飾、リン酸結合およびホスホロチオエート結合を含有し、そのコア領域にホスホロチオエート結合を含有する。
【０６３７】
一部の実施形態では、本開示は、予想外にオリゴヌクレオチドの特性を大きく改善したオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、驚くべき低毒性を提供する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、タンパク質結合プロファイルの驚くべき改善を提供する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、送達の驚くべき強化を提供する。一部の実施形態では、ある特性の改善、たとえば毒性の低下、タンパク質結合プロファイルの改善、および／または送達の強化などは、たとえば活性、特異性などの他の特性を犠牲にすることなく達成される。一部の実施形態では、提供される組成物は、毒性の低下、タンパク質結合プロファイルの改善、および／または送達の強化、なｒばいに活性、安定性、および／または特異性の改善（たとえば標的特異性、切断部位特異性など）を提供する。改善された活性の例（たとえば、切断速度の強化、標的特異性、切断部位特異性の増加など）としては、限定されないが、ＷＯ／２０１４／０１２０８１およびＷＯ／２０１５／１０７４２５に記載されるものが挙げられる。
【０６３８】
一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、安定性の上昇を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、活性の驚くべき上昇を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、安定性および活性の上昇を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、驚くほど低い毒性を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、驚くほど低い免疫反応を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、驚くほど低い補体活性化を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、代替経路を介した、驚くほど低い補体活性化を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、タンパク質結合プロファイルの驚くべき改善を提供する。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、あるタンパク質への結合を驚くほど増加させる。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、驚くほど強化された送達を提供する。
【０６３９】
一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有するか、またはこれらである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有し、またはこれらであり、式中、ｍ＞２である。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、もしくは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有し、またはこれらであり、式中、ｎは１であり、ｔ＞１であり、およびｍ＞２である。一部の実施形態では、ｍ＞３である。一部の実施形態では、ｍ＞４である。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、１つ以上のアキラルな天然リン酸結合を含有する。
【０６４０】
一部の実施形態では、本開示は、たとえばヌクレオシドおよびヌクレオチド間結合の修飾などの化学修飾は、特性の強化をもたらし得ると認識する。一部の実施形態では、本開示は、化学修飾および立体化学の組み合わせが、予想外の大幅に改善された特性（たとえば生物活性、選択性など）をもたらし得ることを示す。一部の実施形態では、糖、塩基、および／またはヌクレオチド間結合の修飾などの化学修飾は、立体化学パターン、たとえば（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍと組み合わされて、特性が驚くほど強化されたオリゴヌクレオチドおよびその組成物を提供する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されており、ならびに１つ以上の糖部分の２’−修飾、１つ以上の天然リン酸結合、１つ以上のホスホロチオエート結合、および（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの立体化学パターンの組み合わせを含有し、式中、ｍ＞２である。一部の実施形態では、ｎは１であり、ｔ＞１、およびｍ＞２である。一部の実施形態では、ｍ＞３である。一部の実施形態では、ｍ＞４である。
【０６４１】
一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有するか、またはこれらである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有するか、またはこれである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎを含有するか、またはこれである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有するか、またはこれである。一部の実施形態では、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有するか、またはこれである。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、３よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、４よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、５よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、６よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、７よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、８よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、９よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１０よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１１よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１２よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１３よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１４よりも大きい。一部の実施形態では、ｔおよびｍの各々は、独立して、１５よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、３よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、４よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、５よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、６よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、７よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、８よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、９よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１０よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１１よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１２よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１３よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１４よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１５よりも大きい。一部の実施形態では、ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。一部の実施形態では、ｔは、１である。一部の実施形態では、ｔは、２である。一部の実施形態では、ｔは、２である。一部の実施形態では、ｔは、３である。一部の実施形態では、ｔは、４である。一部の実施形態では、ｔは、５である。一部の実施形態では、ｔは、６である。一部の実施形態では、ｔは、７である。一部の実施形態では、ｔは、８である。一部の実施形態では、ｔは、９である。一部の実施形態では、ｔは、１０である。一部の実施形態では、ｔは、１１である。一部の実施形態では、ｔは、１２である。一部の実施形態では、ｔは、１３である。一部の実施形態では、ｔは、１４である。一部の実施形態では、ｔは、１５である。一部の実施形態では、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、６よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、７よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、８よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、９よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１０よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、３である。一部の実施形態では、ｍは、４である。一部の実施形態では、ｍは、５である。一部の実施形態では、ｍは、６である。一部の実施形態では、ｍは、７である。一部の実施形態では、ｍは、８である。一部の実施形態では、ｍは、９である。一部の実施形態では、ｍは、１０である。一部の実施形態では、ｍは、１１である。一部の実施形態では、ｍは、１２である。一部の実施形態では、ｍは、１３である。一部の実施形態では、ｍは、１４である。一部の実施形態では、ｍは、１５である。一部の実施形態では、ｔ＝ｍである。一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、３よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、４よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、５よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、６よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、７よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、８よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、９よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１０よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１１よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１２よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１３よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１４よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１５よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、３である。一部の実施形態では、ｎは、４である。一部の実施形態では、ｎは、５である。一部の実施形態では、ｎは、６である。一部の実施形態では、ｎは、７である。一部の実施形態では、ｎは、８である。一部の実施形態では、ｎは、９である。一部の実施形態では、ｎは、１０である。一部の実施形態では、ｎは、１１である。一部の実施形態では、ｎは、１２である。一部の実施形態では、ｎは、１３である。一部の実施形態では、ｎは、１４である。一部の実施形態では、ｎは、１５である。
【０６４２】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の修飾糖部分を含有する。
【０６４３】
提供されるオリゴヌクレオチドは、様々な数のキラルヌクレオチド間結合を含有してもよい。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、キラルヌクレオチド間結合を含有しない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０６４４】
提供されるオリゴヌクレオチドは、様々な数のアキラルなヌクレオチド間結合を含有してもよい。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、アキラルなヌクレオチド間結合を含有しない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上のアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。
【０６４５】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の１０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の１５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の２０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の２５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の３０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の３５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の４０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の４５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の６０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の６５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の７０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の７５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の８０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の８５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の９０％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の９５％以上が、修飾される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの各糖部分が、修飾される。
【０６４６】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３５個以上の２’−Ｆを含有する。
【０６４７】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３５個の２’−Ｆを含有する。
【０６４８】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３５個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。
【０６４９】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３５個の連続的な２’−Ｆを含有する。
【０６５０】
一部の実施形態では、２’−修飾を含有するヌクレオシドの後に、修飾ヌクレオチド間結合が続く。一部の実施形態では、２’−修飾を含有するヌクレオシドの前に、修飾ヌクレオチド間結合がある。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、キラルヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、２’−修飾を含有するヌクレオシドの後に、Ｓｐキラルヌクレオチド間結合が続く。一部の実施形態では、２’−Ｆを含有するヌクレオシドの後に、Ｓｐキラルヌクレオチド間結合が続く。一部の実施形態では、２’−修飾を含有するヌクレオシドの前に、Ｓｐキラルヌクレオチド間結合がある。一部の実施形態では、２’−Ｆを含有するヌクレオシドの前に、Ｓｐキラルヌクレオチド間結合がある。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、２’−修飾を含有するヌクレオシドの後に、Ｒｐキラルヌクレオチド間結合が続く。一部の実施形態では、２’−Ｆを含有するヌクレオシドの後に、Ｒｐキラルヌクレオチド間結合が続く。一部の実施形態では、２’−修飾を含有するヌクレオシドの前に、Ｒｐキラルヌクレオチド間結合がある。一部の実施形態では、２’−Ｆを含有するヌクレオシドの前に、Ｒｐキラルヌクレオチド間結合がある。
【０６５１】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の天然リン酸結合と、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
【０６５２】
提供されるオリゴヌクレオチドは、様々な数の天然リン酸結合を含有してもよい。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、天然リン酸結合を含有しない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の天然リン酸結合を含有する。
【０６５３】
提供されるオリゴヌクレオチドは、様々な数の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有してもよい。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有しない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０６５４】
提供されるオリゴヌクレオチドは、様々な数の連続的なアキラルなヌクレオチド間結合を含有してもよい。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、連続的なアキラルなヌクレオチド間結合を含有しない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個の連続的なアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の連続的なアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の連続的なアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の連続的なアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の連続的なアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の連続的なアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の連続的なアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の連続的なアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の連続的なアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の連続的なアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の連続的なアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の連続的なアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の連続的なアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の連続的なアキラルなヌクレオチド間結合を含有する。
【０６５５】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の６０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の６５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の７０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の７５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の８０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の８５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の９０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の９５％以上が、天然リン酸結合である。
【０６５６】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２５個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２０個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約９個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約８個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約７個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約６個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約３個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２５個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２０個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５個以下の非修飾糖部分を含有する。
【０６５７】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約９５％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約９０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約８５％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約８０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約７０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約６０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約３０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約９個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約８個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約７個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約６個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約３個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２個以下の連続的な非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２５個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２０個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５個以下の非修飾糖部分を含有する。
【０６５８】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約９５％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約９０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約８５％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約８０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約７０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約６０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約３０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５％以下の非修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、第一の複数のオリゴヌクレオチドの各糖部分は、独立して修飾される。
【０６５９】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
【０６６０】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約５％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約１０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約２０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約３０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約４０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約５０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約６０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約７０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約８０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約８５％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約９０％が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド中のヌクレオチド間結合の約９５％が、修飾ヌクレオチド間結合である。
【０６６１】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２５個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２０個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約９個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約８個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約７個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約６個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約３個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２個以下の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２５個以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２０個以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５個以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約９５％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約９０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約８５％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約８０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約７０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約６０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約３０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０％以下の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５％以下の天然リン酸結合を含有する。
【０６６２】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、ＤＮＡヌクレオチドを含有しない。ＤＮＡヌクレオチドは、糖部分が非修飾ＤＮＡ糖部分であり、ヌクレオチド間結合が天然リン酸結合であるヌクレオチドである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、２個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、３個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、４個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、５個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、６個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、７個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、８個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、９個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、１０個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、１１個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、１２個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、１３個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、１４個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、１５個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、２０個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、２５個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、３０個以下のＤＮＡヌクレオチドを含有する。
【０６６３】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、２個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、３個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、４個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、５個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、６個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、７個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、８個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、９個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、１０個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、１１個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、１２個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、１３個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、１４個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、１５個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、２０個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、２５個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、３０個以下の連続的なＤＮＡヌクレオチドを含有する。
【０６６４】
一部の実施形態では、参照条件と比較して、提供されるオリゴヌクレオチドは、驚くほど有効である。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果（たとえば、望ましいｍＲＮＡ、タンパク質などのレベルの上昇、望ましくないｍＲＮＡ、タンパク質のレベルの低下、標的位置への送達などにより測定される）は、５倍超、１０倍超、１５倍超、２０倍超、２５倍超、３０倍超、４０倍超、５０倍超、または１００倍超まで強化され得る。一部の実施形態では、変化は、参照条件と比較した、望ましいｍＲＮＡレベルの上昇により測定される。一部の実施形態では、変化は、参照条件と比較した、望ましくないｍＲＮＡレベルの低下により測定される。一部の実施形態では、変化は、参照条件と比較した、標的位置への送達の増加により測定される。一部の実施形態では、参照条件は、オリゴヌクレオチド処置が無い。一部の実施形態では、参照条件は、同じ塩基配列と化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの立体不規則的な組成物である。
【０６６５】
一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、２倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、３倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、４倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、５倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、６倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、７倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、８倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、９倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、１０倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、１１倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、１２倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、１３倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、１４倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、１５倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、２０倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、２５倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、３０倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、３５倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、４０倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、４５倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、５０倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、６０倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、７０倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、８０倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、９０倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、１００倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、２００倍超まで強化される。一部の実施形態では、望ましい生物学的効果は、５００倍超まで強化される。
【０６６６】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個のウィング領域と、１個のコア領域を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング−コア−ウィング−３’の構造を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング−コア−ウィング−３’のギャップマー構造を含有する。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は同一である。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は異なっている。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は、化学修飾において同一である。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は、２’−修飾において同一である。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は、ヌクレオチド間結合修飾において同一である。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は、骨格キラル中心パターンにおいて同一である。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は、骨格結合パターンにおいて同一である。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は、骨格結合型のパターンにおいて同一である。一部の実施形態において、当該２個のウィング領域は、骨格リン修飾のパターンにおいて同一である。
【０６６７】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個のウィング領域と、１個のコア領域を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング−コア−３’のヘミマー構造を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング−コア−３’のヘミマー構造のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−コア−ウィング−３’のヘミマー構造を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−コア−ウィング−３’のヘミマー構造のオリゴヌクレオチドである。
【０６６８】
ウィング領域は、当該ウィング領域がコア領域とは異なる構造的特性を含有するという点で、コア領域から識別され得る。たとえば一部の実施形態では、ウィング領域は、異なる糖修飾、塩基修飾、ヌクレオチド間結合、ヌクレオチド間結合の立体化学などを有するという点で、コア領域と異なる。一部の実施形態では、ウィング領域は、異なる糖の２’−修飾を有するという点でコア領域と異なる。
【０６６９】
一部の実施形態では、ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、ウィング領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、５’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、ウィング領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、３’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、ウィング領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、コア領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、５’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、コア領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、３’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、コア領域の一部とみなされる。
【０６７０】
一部の実施形態では、ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、ウィング領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、５’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、ウィング領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、３’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、ウィング領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、コア領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、５’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、コア領域の一部とみなされる。一部の実施形態では、３’−ウィング領域とコア領域の間のヌクレオチド間結合は、コア領域の一部とみなされる。
【０６７１】
一部の実施形態では、ウィング領域は、２個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、３個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、４個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、５個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、６個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、７個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、８個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、９個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１０個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１１個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１２個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１３個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１４個以上のヌクレオシドを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１５個以上のヌクレオシドを含有する。
【０６７２】
一部の実施形態では、ウィング領域は、２個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、３個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、４個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、６個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、７個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、８個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、９個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１１個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１２個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１３個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１４個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
【０６７３】
一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合または修飾ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合または修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合または修飾ヌクレオチド間結合は独立して、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合または修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。
【０６７４】
一部の実施形態では、ウィング領域は、２個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、３個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、４個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、５個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、６個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、７個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、８個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、９個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１０個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１１個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１２個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１３個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１４個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１５個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域中の各ヌクレオチド間結合は独立して、修飾ヌクレオチド間結合である。
【０６７５】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の４５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の５０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の５５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の６０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の６５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の７０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の７５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の８０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の８５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の９０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の９５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域の各ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。
【０６７６】
一部の実施形態では、ウィング領域は、２個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、３個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、４個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、５個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、６個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、７個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、８個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、９個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１０個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１２個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１３個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１４個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１５個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、２個以上の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、３個以上の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、４個以上の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、５個以上の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、６個以上の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、７個以上の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、８個以上の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、９個以上の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１０個以上の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１１個以上の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１２個以上の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１３個以上の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１４個以上の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、１５個以上の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域中の各ヌクレオチド間結合は独立して、天然リン酸結合である。
【０６７７】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の４５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の５０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の５５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の６０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の６５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の７０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の７５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の８０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の８５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の９０％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域のヌクレオチド間結合の９５％以上が、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィング領域の各ヌクレオチド間結合は、天然リン酸結合である。
【０６７８】
一部の実施形態では、コア領域は、２個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、３個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、４個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、６個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、７個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、８個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、９個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１１個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１２個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１３個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１４個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、２個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、３個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、４個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、５個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、６個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、７個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、８個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、９個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１０個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１１個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１２個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１３個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１４個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、１５個以上の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域中の各ヌクレオチド間結合は独立して、修飾ヌクレオチド間結合である。
【０６７９】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の４５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の５０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の５５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の６０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の６５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の７０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の７５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の８０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の８５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の９０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域のヌクレオチド間結合の９５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域の各ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。
【０６８０】
【０６８１】
提供されるオリゴヌクレオチドは、様々な数の修飾ヌクレオチド間結合を含有してもよい。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
【０６８２】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の１５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の２５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の３５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の４５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の５５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の６０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の６５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の７０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の７５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の８０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の８５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の９０％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合の９５％以上が、修飾ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
【０６８３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該組成物は、１つ以上の脂質と、以下を有することにより規定される第一の複数のオリゴヌクレオチドを含有する：
１）共通の塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターンであって、当該組成物は、当該組成物中の所定レベルのオリゴヌクレオチドが、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するという点で、単一オリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物であり；
この場合において、当該脂質は任意で、および独立して、当該複数のオリゴヌクレオチドのうちの１つ以上のオリゴヌクレオチドと複合体化される。
【０６８４】
一部の実施形態では、共通の塩基配列および長さは、共有塩基配列と呼称される場合がある。一部の実施形態では、共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドは、同じパターンのたとえば糖修飾、塩基修飾などのヌクレオシド修飾を有してもよい。一部の実施形態では、ヌクレオシド修飾のパターンは、位置と修飾の組み合わせにより表される場合がある。
【０６８５】
当分野の通常の技能を有する当業者に理解されるように、オリゴヌクレオチドの立体不規則的調製物またはラセミ調製物は、多くの場合、いずれのキラル補助基、キラル修飾試薬および／またはキラル触媒も使用しない、非立体選択的および／または低立体選択的なヌクレオチドモノマーのカップリングにより調製される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの実質的にラセミな（またはキラル的に非制御な）調製物において、全てまたは大部分のカップリング工程が、当該カップリング工程は立体選択性の強化をもたらすように特異的に実施されていないという点で、キラル的に制御されていない。オリゴヌクレオチドの実質的にラセミな調製物の例は、当分野に公知のプロセスである、テトラエチルチウラムジスルフィド（ｔｔｅｒａｅｔｈｙｌｔｈｉｕｒａｍ  ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ）または（ＴＥＴＤ）または３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール（ｂｅｎｓｏｄｉｔｈｉｏｌ）−３−オン  １，１−ジオキシド（ＢＤＴＤ）のいずれかを用いた、一般的に使用されるホスホロアミダイトオリゴヌクレオチド合成から、亜リン酸トリエステルを硫化することによる、ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの実質的にラセミな調製物は、実質的にラセミなオリゴヌクレオチド組成物（またはキラル非制御なオリゴヌクレオチド組成物）を提供する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも１個のカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも２個のカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも３個のカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも４個のカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの少なくとも５個のカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ヌクレオチドモノマーの各カップリングは独立して、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、立体不規則的調製物またはラセミ調製物において、少なくとも１個のヌクレオチド間結合が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８��９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも２個のヌクレオチド間結合が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも３個のヌクレオチド間結合が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも４個のヌクレオチド間結合が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも５個のヌクレオチド間結合が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、各ヌクレオチド間結合は独立して、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２、または９９：１よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約６０：４０よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約７０：３０よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約８０：２０よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９０：１０よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９１：９よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９２：８よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９３：７よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９４：６よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９５：５よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９６：４よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９７：３よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９８：２よりも低い。一部の実施形態では、ジアステレオ選択性は、約９９：１よりも低い。一部の実施形態では、少なくとも１個のカップリングが、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも２個のカップリングが、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも３個のカップリングが、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも４個のカップリングが、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも５個のカップリングが、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリングが独立して、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも１個のヌクレオチド間結合が、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも２個のヌクレオチド��結合が、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも３個のヌクレオチド間結合が、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも４個のヌクレオチド間結合が、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、少なくとも５個のヌクレオチド間結合が、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態では、各ヌクレオチド間結合が独立して、約９０：１０よりも低いジアステレオ選択性を有する。
【０６８６】
当分野の通常の技能を有する当業者に理解されるように、一部の実施形態では、カップリングまたは結合のジアステレオ選択性は、同一または同等の条件下での二量体生成のジアステレオ選択性を介して評価することができ、この場合において当該二量体は、同じ５’−ヌクレオシドおよび３’−ヌクレオシドならびにヌクレオチド間結合を有する。たとえばＮＮＮＮＮＮＮＧ＊ＳＧＮＮＮＮＮＮＮにおいて、下線が引かれたカップリングまたは結合のジアステレオ選択性は、たとえばモノマー、キラル、補助基、溶媒、活性化剤、温度などの同一または同等の条件下での２個のＧ部分のカップリングから評価することができる。
【０６８７】
一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび塩基修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、同一の構造を有する。
【０６８８】
一部の実施形態では、あるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび糖修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、あるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび塩基修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、あるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、あるオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、同一である。
【０６８９】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、あるオリゴヌクレオチド型ではない組成物中のオリゴヌクレオチドが、当該オリゴヌクレオチド型の調製プロセスからの不純物、一部の例では、ある精製手順後の不純物であるという点で、実質的に純粋な当該ヌクレオチド型の調製物である。
【０６９０】
一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約２５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約３５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約４５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約５５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約６５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約７５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９２％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９４％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９９％超が、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドの純度は、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する組成物中のオリゴヌクレオチドの割合として表され得る。
【０６９１】
一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび糖修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび塩基修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通の塩基配列と長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、同一である。
【０６９２】
一部の実施形態では、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、あるオリゴヌクレオチド型の塩基配列である。
【０６９３】
上述され、当分野に置いて理解されるように、一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、当該オリゴヌクレオチド中のヌクレオシド残基の同一性および／または修飾の状態（たとえば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン、およびウラシルなどの標準的な天然ヌクレオチドと比較した、糖および／または塩基の構成要素の状態）を指すことができ、および／またはかかる残基のハイブリダイゼーション特性（すなわち、特定の相補的残基とハイブリダイズする能力）を指すことができる。
【０６９４】
一部の実施形態では、特定のオリゴヌクレオチド型は、以下により定義され得る：
１Ａ）  塩基同一性；
１Ｂ）  塩基修飾のパターン；
１Ｃ）  糖修飾のパターン；
２）  骨格結合のパターン；
３）  骨格キラル中心のパターン；および
４）  骨格リン修飾のパターン。
従って一部の実施形態では、特定のオリゴヌクレオチド型は、同一の塩基を共有し得るが、塩基修飾および／または糖修飾のそれらのパターンにおいて異なっている。一部の実施形態では、特定のオリゴヌクレオチド型は、同一の塩基および塩基修飾のパターン（たとえば塩基修飾の不在を含む）を共有し得るが、糖修飾のパターンにおいて異なっていてもよい。
【０６９５】
一部の実施形態では、特定のオリゴヌクレオチド型は、同じ塩基配列（長さを含む）、糖および塩基部分への同じ化学修飾パターン、同じ骨格結合パターン（たとえば、天然リン酸結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合、およびそれらの組み合わせのパターン）、同じ骨格キラル中心パターン（たとえば、キラルヌクレオチド間結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）パターン）、および同じ骨格リン修飾パターン（たとえば、ヌクレオチド間リン原子上の修飾パターン、たとえば式Ｉの−Ｓ−、および−Ｌ−Ｒ１）を有するという点で化学的に同一である。
【０６９６】
一部の実施形態では、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の純度は、当該組成物中の当該オリゴヌクレオチド型であるオリゴヌクレオチドの割合として表される。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％が、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％が、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％が、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％が、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％が、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％が、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％が、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％が、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％が、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９２％が、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９４％が、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％が、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９６％が、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９７％が、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９８％が、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９９％が、同じオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。
【０６９７】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の純度は、その調製プロセスにおける各カップリング工程の立体選択性により制御され得る。一部の実施形態では、カップリング工程は、６０％の立体選択性（たとえば、ジアステレオ選択性）を有する（当該カップリング工程から形成された新たなヌクレオチド間結合の６０％が、意図された立体化学を有している）。かかるカップリング工程の後、形成された新たなヌクレオチド間結合は、６０％の純度を有すると呼称され得る。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも６０％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも７０％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも８０％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも８５％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９０％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９１％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９２％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９３％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９４％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９５％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９６％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９７％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９８％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９９％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、少なくとも９９．５％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、各カップリング工程は、実質的に１００％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、カップリング工程は、分析的方法（たとえば、ＮＭＲ、ＨＰＬＣなど）により検出可能な当該カップリング工程由来のすべての産物が、意図された立体選択性を有するという点で、実質的に１００％の立体選択性を有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド中のキラルヌクレオチド間結合の立体選択性は、たとえば、本質的に同じ、または同等の条件下での二量体形成などのモデル反応を介して測定することができ、この場合において当該二量体は、キラルヌクレオチド間結合と同じヌクレオチド間結合を有し、当該二量体の５’−ヌクレオシドは、キラルヌクレオチド間結合の５’−末端の方向のヌクレオシドと同じであり、および当該二量体の３’−ヌクレオシドは、キラルヌクレオチド間結合の３’−末端の方向のヌクレオシドと同じである（たとえば、ｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵに対して、ｆＵ＊ＳｆＣの二量体を介して）。当分野の通常の技能を有する当業者に認識されるように、ｎ個のヌクレオチド間結合を有する特定の型のオリゴヌクレオチドの調製物中の割合は、ＳＥ１＊ＳＥ２＊ＳＥ３＊…ＳＥｎとして算出されることができ、この場合において、ＳＥ１、ＳＥ２、ＳＥ３、…、ＳＥｎは独立して、１番目、２番目、３番目、…、およびｎ番目のキラルヌクレオチド間結合の立体選択性である。
【０６９８】
一部の実施形態では、提供される組成物において、特定のオリゴヌクレオチド型（１）塩基配列、２）骨格結合のパターン、３）骨格キラル中心のパターン、および４）骨格リン修飾のパターンにより規定される）の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７％、または９９％が、特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格結合のパターン、および骨格リン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７％、または９９％が、特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、この割合は少なくとも０．５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも１％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも２％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも３％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも４％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも６％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも７％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも１０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも２０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも３０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも４０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも５０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも６０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも７０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも７５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８１％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８２％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８３％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８４％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８６％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８７％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８８％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも８９％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９０％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９１％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９２％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９３％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９４％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９５％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９６％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９７％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９８％である。一部の実施形態では、この割合は少なくとも９９％である。
【０６９９】
本明細書に記載されるように、一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のウィング領域と、１個のコア領域を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域にはない構造的特性を含有する。一部の実施形態では、ウィングとコアは、任意の構造的要素、たとえば塩基修飾（たとえば、メチル化／非メチル化、１位／２位でのメチル化など）、糖修飾（たとえば、修飾／非修飾、２’−修飾／別の型の修飾、２’−修飾のうちの１つの型／別の型の２’−修飾など）、骨格結合の型（たとえば、リン酸／ホスホロチオエート、ホスホロチオエート／置換ホスホロチオエートなど）、骨格キラル中心の立体化学（たとえば、すべてＳｐ／すべてＲｐ、（ＳｐＲｐ）リピート／すべてＲｐなど）、骨格リン修飾の型（たとえば、ｓ１／ｓ２、ｓ１／ｓ３など）などにより規定されることができる。
【０７００】
一部の実施形態では、ウィングとコアは、ヌクレオシド修飾により規定され、この場合においてウィングは、コア領域が有さないヌクレオシド修飾を含有する。一部の実施形態では、ウィングとコアは、糖修飾により規定され、この場合においてウィングは、コア領域が有さない糖修飾を含有する。一部の実施形態では、糖修飾は、２’−修飾である。一部の実施形態では、糖修飾は、２’−ＯＲ１である。一部の実施形態では、糖修飾は、２’−ＭＯＥである。一部の実施形態では、糖修飾は、２’−ＯＭｅである。追加的な糖修飾の例が、本開示に記載される。一部の実施形態では、ウィングとコアは、ヌクレオチド間結合により規定され、この場合においてウィングは、コア領域が有さないヌクレオチド間結合型（たとえば、天然リン酸結合、ある型の修飾ヌクレオチド間結合など）を含有する。一部の実施形態では、ウィングとコアは、ヌクレオチド間結合により規定され、この場合においてウィングは、コアとは異なる骨格結合パターンを有する。
【０７０１】
一部の実施形態では、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、ウィング−コアまたはコア−ウィングの構造（ヘミマー）を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア構造のヌクレオシド修飾を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、コア−ウィングの構造（別の型のヘミマー）を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、コア−ウィング構造のヌクレオシド修飾を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィングの構造（ギャップマー）を有する。一部の実施形態では、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造のヌクレオシド修飾を有する。一部の実施形態では、ウィングおよびコアは、糖部分の修飾により規定される。一部の実施形態では、ウィングおよびコアは、塩基部分の修飾により規定される。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、コア領域中には存在しない、同じ２’−修飾を有する。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、コア領域中のいずれの糖修飾とも異なる、同じ２’−修飾を有する。一部の実施形態では、コア領域は、糖修飾を有さない。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、同じ２’−修飾を有し、コア領域は、２’−修飾を有さない。一部の実施形態では、２個以上のウィンが存在するとき、各ウィングは、それ固有の修飾により規定される。一部の実施形態では、各ウィングは、それ独自の糖修飾を有する。一部の実施形態では、各ウィングは、各ウィングとコアを識別する、同じ特徴的な糖修飾を有する。一部の実施形態では、各ウィングの糖部分は、同じ修飾を有する。一部の実施形態では、各ウィングの糖部分は、同じ２’−修飾を有する。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、同じ２’−修飾を有するが、第一のウィング領域中の共通２’−修飾は、第二のウィング領域中の共通２’−修飾と同じであっても、異なっていてもいずれでもよい。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、同じ２’−修飾を有し、および第一のウィング領域中の共通２’−修飾は、第二のウィング領域中の共通２’−修飾と同じである。一部の実施形態では、ウィング領域中の各糖部分は、同じ２’−修飾を有し、および第一のウィング領域中の共通２’−修飾は、第二のウィング領域中の共通２’−修飾と異なる。
【０７０２】
一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド（たとえば、キロメルセン（ｃｈｉｒｏｍｅｒｓｅｎ））である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、ｓｉＲＮＡオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンタゴマイクロＲＮＡ（ａｎｔａｇｏｍｉｒ）、マイクロＲＮＡ、マイクロＲＮ前駆体、抗マイクロＲＮＡ（ａｎｔｉｍｉｒ）、スーパーマイクロＲＮＡ（ｓｕｐｅｒｍｉｒｓ）、リボザイム、ＵＩアダプター、ＲＮＡアクチベーター、ＲＮＡｉ剤、デコイオリゴヌクレオチド、三重鎖形成性オリゴヌクレオチド、アプタマーまたはアジュバントであり得るオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アンタゴマイクロＲＮＡオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、マイクロＲＮＡオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、マイクロＲＮＡ前駆体オリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、抗マイクロＲＮＡオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、スーパーマイクロＲＮＡオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、リボザイムオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ＵＩアダプターオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ＲＮＡアクチベーターオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ＲＮＡｉ剤オリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、デコイオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、三重鎖形成性オリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アプタマーオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アジュバントオリゴヌクレオチドの組成物である。
【０７０３】
一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、１個以上の修飾された骨格結合、塩基、および／または糖を含むオリゴヌクレオチドの調製物である。
【０７０４】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８，９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、または２５個のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド型は、５個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド型は、６個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド型は、７個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド型は、８個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド型は、９個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド型は、１０個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド型は、１１個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド型は、１２個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド型は、１３個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド型は、１４個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド型は、１５個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド型は、１６個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド型は、１７個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド型は、１８個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド型は、１９個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド型は、２０個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド型は、２１個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド型は、２２個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド型は、２３個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド型は、２４個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド型は、２５個以上のキラルな修飾リン酸結合を含有する。
【０７０５】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のキラルな修飾リン酸結合を含有する。かかるキラルな修飾リン酸結合の例は、上記および本明細書に記載される。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のＳｐ立体配置のキラルな修飾リン酸結合を含有する。
【０７０６】
一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約８０％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約８５％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９０％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９１％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９２％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９３％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９４％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９５％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９６％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９７％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９８％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、立体化学的に約９９％超の純度の調製物である。一部の実施形態では、かかる提供される純度は、部分的にキラル制御された組成物中の１つ以上のキラルヌクレオチド間結合の純度である。
【０７０７】
一部の実施形態では、キラルな修飾リン酸結合は、キラルなホスホロチオエート結合、すなわちホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、すべてのキラルな修飾リン酸結合は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。
【０７０８】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。
【０７０９】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの約１０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの約２０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの約３０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの約４０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの約５０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの約６０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの約７０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの約８０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの約９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの約９５％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｒｐのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合をただ１つ有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｒｐのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合をただ１つ有し、この場合においてすべてのヌクレオチド間結合が、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。
【０７１０】
一部の実施形態では、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、キラルなホスホロチオエートジエステル間結合である。一部の実施形態では、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合の各々は独立して、キラルなホスホロチオエートジエステル間結合である。一部の実施形態では、各ヌクレオチド間結合は独立して、キラルなホスホロチオエートジエステル間結合である。一部の実施形態では、各ヌクレオチド間結合は独立して、キラルなホスホロチオエートジエステル間結合であり、ただ１個のみがＲｐである。
【０７１１】
一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、１個以上の修飾塩基を含むオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、修飾塩基を含まないオリゴヌクレオチドの調製物である。かかる修飾塩基の例は、上記および本明細書に記載される。
【０７１２】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、キラル制御されたヌクレオチド間結合（たとえば、ＳｐまたはＲｐの立体配置のホスホロチオエート）を少なくとも１つ、およびキラルではないヌクレオチド間結合（たとえば、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート）を少なくとも１つ、含有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、Ｓｐ立体配置でキラル制御されたホスホロチオエートであるヌクレオチド間結合を少なくとも１つ、およびキラルではないヌクレオチド間結合（たとえば、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート）を少なくとも１つ、含有する。
【０７１３】
一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも７個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも９個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の天然リン酸結合を含有する。
【０７１４】
一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、２個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、３個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、４個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、５個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、６個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、７個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、８個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、９個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、１０個の天然リン酸結合を含有する。
【０７１５】
一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも７個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも９個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。
【０７１６】
一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、２個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、３個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、４個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、５個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、６個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、７個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、８個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、９個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、１０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。
【０７１７】
一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも８塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも９塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１０塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１１塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１２塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１３塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１４塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１５塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１６塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１７塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１８塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１９塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２０塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２１塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２２塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２３塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２４塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２５塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。一部の実施形態では、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、または７５塩基の共通塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。
【０７１８】
一部の実施形態では、提供される組成物は、糖部分で修飾される１つ以上の残基を含有するオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供される組成物は、糖部分の２’位で修飾される（本明細書において、「２’−修飾」と呼称される）残基を１個以上含有するオリゴヌクレオチドを含有する。そのような修飾の例は、上述および本明細書に記載され、２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ、２’−ＬＮＡ、２’−Ｆ、ＦＲＮＡ、ＦＡＮＡ、Ｓ−ｃＥｔなどが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、提供される組成物は、２’−修飾される残基を１個以上含有するオリゴヌクレオチドを含有する。たとえば、一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−ＭＯＥ）修飾される残基を１個以上含有する。一部の実施形態では、提供される組成物は、任意の２’−修飾を含まないオリゴヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、提供される組成物は、任意の２’−ＭＯＥ残基を含まないオリゴヌクレオチドである。すなわち一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＭＯＥ修飾されない。糖修飾の追加例は、本開示に記載される。
【０７１９】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング−コアまたはコア−ウィング（ヘミマー、本明細書において概してそれぞれＸ−ＹまたはＹ−Ｘとも表される）の全体的モチーフのオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング（ギャップマー、本明細書において概してそれぞれＸ−Ｙ−Ｘとも表される）の全体的モチーフのオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、特定の修飾を有する残基を１個以上含有し、当該修飾は、コア「Ｙ」部分には無い。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、特定のヌクレオシド修飾を有する残基を１個以上含有し、当該修飾は、コア「Ｙ」部分には無い。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、特定の塩基修飾を有する残基を１個以上含有し、当該修飾は、コア「Ｙ」部分には無い。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、特定の糖修飾を有する残基を１個以上含有し、当該修飾は、コア「Ｙ」部分には無い。糖修飾の例は、当分野に広く公知である。一部の実施形態では、糖修飾は、ＵＳ９００６１９８に記載される修飾から選択される修飾であり、それら糖修飾は参照により本明細書に組み込まれる。糖修飾の追加例は、本開示に記載される。一部の実施形態では、各ウィングは、コア部分には存在しない２’修飾を有する残基を１個以上含有する。一部の実施形態では、２’修飾は、２’−ＯＲ１であり、式中、Ｒ１は本開示に規定され、記載されるとおりである。
【０７２０】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙとして表されるウィング−コアモチーフ、またはＹ−Ｘとして表されるコア−ウィングモチーフを有し、この場合において「Ｘ」部分の残基は、特定の型の糖修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定型の糖修飾残基ではない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘとして表されるウィング−コア−ウィングモチーフを有し、この場合において各「Ｘ」部分の残基は、特定の型の糖修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定型の糖修飾残基ではない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙとして表されるウィング−コアモチーフ、またはＹ−Ｘとして表されるコア−ウィングモチーフを有し、この場合において「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定型の２’−修飾残基ではない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙとして表されるウィング−コアモチーフを有し、この場合において「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定型の２’−修飾残基ではない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｙ−Ｘとして表されるコア−ウィングモチーフを有し、この場合において「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定型の２’−修飾残基ではない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘとして表されるウィング−コア−ウィングモチーフを有し、この場合において各「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定型の２’−修飾残基ではない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙとして表されるウィング−コアモチーフを有し、この場合において「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシドである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｙ−Ｘとして表されるコア−ウィングモチーフを有し、この場合において「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシドである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘとして表されるウィング−コア−ウィングモチーフを有し、この場合において各「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシドである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘとして表されるウィング−コア−ウィングモチーフを有し、この場合において各「Ｘ」部分の残基は、特定の型の２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシドである。たとえば一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘとして表されるウィング−コア−ウィングモチーフを有し、この場合において各「Ｘ」部分の残基は、２’−ＭＯＥ修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、２’−ＭＯＥ修飾残基ではない。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘとして表されるウィング−コア−ウィングモチーフを有し、この場合において各「Ｘ」部分の残基は、２’−ＭＯＥ修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシドである。関連分野の当業者であれば、このようなＸ−Ｙ、Ｙ−Ｘ、および／またはＸ−Ｙ−Ｘのモチーフの文脈において、上記および本明細書に記載されるかかるすべての２’−修飾が予期されることを認識するであろう。
【０７２１】
一部の実施形態では、ウィングは、１塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、２塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、３塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、４塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、５塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、６塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、７塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、８塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、９塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０塩基以上の長さを有する。
【０７２２】
一部の実施形態では、ウィングは、１塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、２塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、３塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、４塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、５塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、６塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、７塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、８塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、９塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９塩基の長さを有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０塩基の長さを有する。
【０７２３】
一部の実施形態では、ウィングは、１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１個以上のキラルヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１個以上のキラルヌクレオチド間結合と、２個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１個以上のキラルヌクレオチド間結合と、２個以上の天然リン酸結合を含有し、この場合において２個以上の天然リン酸結合は連続的である。一部の実施形態では、ウィングは、キラルヌクレオチド間結合を含有しない。一部の実施形態では、各ウィングの結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態では、ウィングは、リン酸結合を含有しない。一部の実施形態では、各ウィングは独立して、キラルヌクレオチド間結合である。
【０７２４】
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個以上のキラルヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個以上のキラルヌクレオチド間結合と、２個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個以上のキラルヌクレオチド間結合と、２個以上の天然リン酸結合を含有し、この場合において２個以上の天然リン酸結合は連続的である。
【０７２５】
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０７２６】
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０７２７】
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも３個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも４個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも５個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも６個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも７個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも８個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも９個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１０個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１１個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１２個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１３個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１４個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１５個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１６個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１７個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１８個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１９個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２０個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０７２８】
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、３個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、４個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、５個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、６個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、７個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、８個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、９個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１０個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１１個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１２個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１３個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１４個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１５個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１６個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１７個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１８個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１９個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２０個の連続的なキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０７２９】
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも３個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも４個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも５個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも６個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも７個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも８個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも９個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１０個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１２個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１３個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１４個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１５個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１６個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１７個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１８個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１９個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２０個の天然リン酸結合を含有する。
【０７３０】
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、３個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、４個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、５個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、６個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、７個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、８個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、９個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１０個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１２個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１３個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１４個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１５個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１６個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１７個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１８個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１９個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２０個の天然リン酸結合を含有する。
【０７３１】
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも３個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも４個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも５個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも６個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも７個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも８個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも９個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１１個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１２個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１３個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１４個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１５個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１６個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１７個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１８個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも１９個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、少なくとも２０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。
【０７３２】
一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、３個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、４個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、５個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、６個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、７個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、８個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、９個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１１個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１２個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１３個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１４個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１５個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１６個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１７個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１８個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、１９個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は独立して、２０個の連続的な天然リン酸結合を含有する。
【０７３３】
一部の実施形態では、ウィングは、コアの５’−末端の方向にある（５’−末端ウィング）。一部の実施形態では、ウィングは、コアの３’−末端の方向にある（３’−末端ウィング）。
【０７３４】
一部の実施形態では、５’−末端ウィングは、１個以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、３’−末端ウィングは、１個以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各ウィングは独立して、１個以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸ヌクレオチド間結合を含有する。
【０７３５】
一部の実施形態では、５’−末端ウィングは、５’−末端ウィング中の修飾ヌクレオチド間結合の後ろで（３’−末端方向に）、２個以上のヌクレオシドを繋ぐ天然リン酸結合を１個以上を有する修飾ヌクレオチド間結合を含有する。たとえば５’−末端ウィングのｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣは、修飾ヌクレオチド間結合（ｍＧ＊ＳｍＧ）を含有し、当該修飾ヌクレオチド間結合は、５’−末端ウィング中の修飾ヌクレオチド間結合の後ろで、４個のヌクレオシドを繋ぐ３個の天然リン酸結合（ｍＧｍＣｍＡｍＣ）を有する。一部の実施形態では、５’−末端ウィングは、修飾ヌクレオチド間結合を含有し、その後ろに、１個以上の天然リン酸結合および／または１個以上の修飾ヌクレオチド間結合が続き、それらの後に、５’−末端ウィングにおいて１個以上の天然リン酸結合が続く（たとえば、ｍＧ＊ＳｍＧ＊ＳｍＣｍＡｍＣにおいて、ｍＧ＊ＳｍＧおよびｍＧ＊ＳｍＣ）。一部の実施形態では、５’−末端ウィングは、修飾ヌクレオチド間結合を含有し、その後に、５’−末端ウィングにおいて１個以上の天然リン酸結合が続く。一部の実施形態では、５’−末端ウィングは、修飾ヌクレオチド間結合を含有し、その後に、５’−末端ウィングにおいて１個以上の連続的な天然リン酸結合が続く。一部の実施形態では、５’−末端ウィングは、その３’−末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を含有する。たとえば５’−末端ウィングのｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣは、その３’−末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を有する（ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ）。
【０７３６】
一部の実施形態では、３’−末端ウィングは、３’−末端ウィング中の修飾ヌクレオチド間結合の前で（５’−末端方向に）、２個以上のヌクレオシドを繋ぐ天然リン酸結合を１個以上を有する修飾ヌクレオチド間結合を含有する。たとえば３’−末端ウィングのｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣは、修飾ヌクレオチド間結合（ｍＵ＊ＳｍＣ）を含有し、当該修飾ヌクレオチド間結合は、３’−末端ウィング中の修飾ヌクレオチド間結合の前で、４個のヌクレオシドを繋ぐ３個の天然リン酸結合（ｍＡｍＣｍＵｍＵ）を有する。一部の実施形態では、３’−末端ウィングは、修飾ヌクレオチド間結合を含有し、その前に、１個以上の天然リン酸結合および／または１個以上の修飾ヌクレオチド間結合があり、それらの前に、３’−末端ウィングにおいて１個以上の天然リン酸結合がある（たとえば、ｍＡｍＣｍＵ＊ＳｍＵ＊ＳｍＣにおいて、ｍＵ＊ＳｍＵおよびｍＵ＊ＳｍＣ）。一部の実施形態では、３’−末端ウィングは、修飾ヌクレオチド間結合を含有し、その前に、３’−末端ウィングにおいて１個以上の天然リン酸結合がある。一部の実施形態では、３’−末端ウィングは、修飾ヌクレオチド間結合を含有し、その前に、３’−末端ウィングにおいて１個以上の連続的な天然リン酸結合がある。一部の実施形態では、３’−末端ウィングは、その５’−末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を含有する。たとえばｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣの構造を有する３’−末端ウィングは、その５’−末端で２個のヌクレオシドの間に天然リン酸結合を有する（ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣ）。
【０７３７】
一部の実施形態では、１個以上は、１個である。一部の実施形態では、１個以上は、２個である。一部の実施形態では、１個以上は、３個である。一部の実施形態では、１個以上は、４個である。一部の実施形態では、１個以上は、５個である。一部の実施形態では、１個以上は、６個である。一部の実施形態では、１個以上は、７個である。一部の実施形態では、１個以上は、８個である。一部の実施形態では、１個以上は、９個である。一部の実施形態では、１個以上は、１０個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも１個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも２個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも３個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも４個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも５個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも６個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも７個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも８個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも９個である。一部の実施形態では、１個以上は、少なくとも１０個である。
【０７３８】
一部の実施形態では、ウィングは、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、５’−末端ウィングは、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、５’−末端ウィングは、当該ウィングの５’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、５’−末端ウィングは、当該ウィングの５’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、当該キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、５’−末端ウィングは、当該ウィングの５’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、当該キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、３’−末端ウィングは、当該ウィングの３’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、３’−末端ウィングは、当該ウィングの３’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、当該キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、３’−末端ウィングは、当該ウィングの３’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、当該キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。
【０７３９】
一部の実施形態では、ウィングは、２個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング内のすべてのリン酸結合は連続的であり、ウィング内の任意の２個のリン酸結合の間に、非リン酸結合は存在しない。
【０７４０】
一部の実施形態では、ウィングとコアを繋ぐ結合は、たとえば結合化学、結合立体化学などの結合を解説する場合にはコアの一部とみなされる。
【０７４１】
一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた５’−ヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた５’−ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた５’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた５’−ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた５’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各５’−ヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各５’−ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各５’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各５’−ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各５’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。
【０７４２】
一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた３’−ヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた３’−ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた３’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた３’−ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた３’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各３’−ヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各３’−ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各３’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各３’−ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各３’−ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。
【０７４３】
一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた両方のヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた両方のヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた両方のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた両方のヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた両方のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各ヌクレオチド間結合は、修飾結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各ヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各ヌクレオチド間結合は、置換されたホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、２’−修飾が無い糖部分に繋がれた各ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートトリエステル結合である。
【０７４４】
一部の実施形態では、２’−修飾のない糖部分は、天然ＤＮＡヌクレオシド中に存在する糖部分である。
【０７４５】
一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィング構造に対し、５’−末端ウィングは、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィング構造に対し、５’−末端ウィングは、当該ウィングの５’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィング構造に対し、３’−末端ウィングは、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィング構造に対し、３’−末端ウィングは、当該ウィングの３’末端で、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィング構造に対し、各ウィングは、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィング構造に対し、各ウィングは、ただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、この場合において５’−末端ウィングはその５’−末端でただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、３’−末端ウィングは、その３’−末端でただ１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、５’−ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、５’−ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、３’−ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、３’−ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、５’−ウィングおよび３’−ウィングの両方における唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、５’−ウィングおよび３’−ウィングの両方における唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、５’−ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐであり、３’−ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、５’−ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐであり、３’−ウィング中の唯一のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。
【０７４６】
一部の実施形態では、ウィングは、２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合と、２個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合と、２個以上の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合と、２個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合と、３個の連続的な天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、（コアの方向に向かって）５’−ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、１個はその５’−末端に、もう１個はその３’−末端にあり、その間に１個以上の天然リン酸結合がある。一部の実施形態では、（コアの方向に向かって）５’−ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、１個はその５’−末端に、もう１個はその３’−末端にあり、その間に２個以上の天然リン酸結合がある。一部の実施形態では、（コアの方向に向かって）３’−ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、１個はその３’−末端に、もう１個はその３’−末端にあり、その間に１個以上の天然リン酸結合がある。一部の実施形態では、（コアの方向に向かって）３’−ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、１個はその３’−末端に、もう１個はその３’−末端にあり、その間に２個以上の天然リン酸結合がある。
【０７４７】
一部の実施形態では、５’−ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、１個はその５’−末端に、もう１個はその３’−末端にあり、その間に１個以上の天然リン酸結合があり、および３’−ウィングは、その３’−末端にただ１個のヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、（コアの方向に向かって）５’−ウィングは、ただ２個のキラルヌクレオチド間結合を含有し、１個はその５’−末端に、もう１個はその３’−末端にあり、その間に２個以上の天然リン酸結合があり、および３’−ウィングは、その３’−末端にただ１個のヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、各キラルヌクレオチド間結合は独立して、それ固有の立体化学を有する。一部の実施形態では、５’−ウィング中の両キラルヌクレオチド間結合は、同じ立体化学を有する。一部の実施形態では、５’−ウィング中の両キラルヌクレオチド間結合は、異なる立体化学を有する。一部の実施形態では、５’−ウィング中の両キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、５’−ウィング中の両キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、５’−ウィングおよび３’−ウィング中のキラルヌクレオチド間結合は、同じ立体化学を有する。一部の実施形態では、５’−ウィングおよび３’−ウィング中のキラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。一部の実施形態では、５’−ウィングおよび３’−ウィング中のキラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。一部の実施形態では、５’−ウィングおよび３’−ウィング中のキラルヌクレオチド間結合は、異なる立体化学を有する。
【０７４８】
一部の実施形態では、キラルな修飾リン酸結合は、キラルなホスホロチオエート結合、すなわちホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、すべてのキラルな修飾リン酸結合は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。
【０７４９】
一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約１個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約２個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約３個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約４個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約５個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約６個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約７個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約８個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。
【０７５０】
一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約２個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約３個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約４個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約５個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約６個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約７個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約８個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。
【０７５１】
一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。
【０７５２】
一部の実施形態では、ウィング領域の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約１０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約２０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約３０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約４０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約５０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約６０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約７０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約８０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の約９５％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域は、Ｒｐのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合をただ１つ有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、Ｒｐのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合をただ１つ有し、この場合においてすべてのヌクレオチド間結合が、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。
【０７５３】
一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約１個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約２個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約３個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約４個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約５個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約６個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約７個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約８個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。
【０７５４】
一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約２個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約３個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約４個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約５個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約６個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約７個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約８個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、ウィング領域の少なくとも約９個の連続的なキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。
【０７５５】
一部の実施形態では、ウィングは、１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、４個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、６個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、７個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、８個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、９個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２２個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２３個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２４個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３５個以上の修飾糖部分を含有する。
【０７５６】
一部の実施形態では、ウィングは、１個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、４個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、５個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、６個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、７個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、８個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、９個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２０個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２１個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２２個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２３個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２４個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２５個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３０個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３５個以上の２’−修飾糖部分を含有する。
【０７５７】
一部の実施形態では、ウィングは、１個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、４個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、５個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、６個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、７個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、８個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、９個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２０個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２１個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２２個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２３個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２４個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２５個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３０個以上の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３５個以上の２’−Ｆを含有する。
【０７５８】
一部の実施形態では、ウィングは、１個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、４個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、５個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、６個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、７個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、８個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、９個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２０個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２１個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２２個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２３個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２４個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２５個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３０個の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３５個の２’−Ｆを含有する。
【０７５９】
一部の実施形態では、ウィングは、１個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、４個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、５個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、６個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、７個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、８個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、９個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２０個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２１個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２２個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２３個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２４個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２５個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３０個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３５個以上の連続的な２’−Ｆを含有する。
【０７６０】
一部の実施形態では、ウィングは、１個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、４個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、５個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、６個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、７個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、８個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、９個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１０個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１１個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１２個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１３個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１４個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１５個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１６個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１７個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１８個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、１９個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２０個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２１個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２２個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２３個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２４個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、２５個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３０個の連続的な２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィングは、３５個の連続的な２’−Ｆを含有する。
【０７６１】
一部の実施形態では、コア領域は、１塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、２塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、３塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、４塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、５塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、６塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、７塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、８塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、９塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、１０塩基以上の長さを有する。一部の実施形態では、コア領域は、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５塩基またはそれ以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１１塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１２塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１３塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１４塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１５塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１６塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１７塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１８塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１９塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、２０塩基以上の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、２０塩基超の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、２塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、３塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、４塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、５塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、６塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、７塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、８塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、９塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１０塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１１塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１２塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１３塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１４塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１５塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１６塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１７塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１８塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、１９塩基の長さを有する。ある実施形態では、コア領域が、２０塩基の長さを有する。
【０７６２】
一部の実施形態では、コアは、１個以上の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアは独立して、１個以上の修飾ヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、天然リン酸結合を含有しない。一部の実施形態では、各コアの結合は、修飾ヌクレオチド間結合である。
【０７６３】
一部の実施形態では、コアは、少なくとも１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも３個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも４個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも５個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも６個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも７個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも８個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも９個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１０個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１１個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１２個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１３個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１４個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１５個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１６個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１７個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１８個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１９個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２０個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。
【０７６４】
一部の実施形態では、コアは、１個以上のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアは独立して、１個以上のキラルヌクレオチド間結合と、１個以上の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、天然リン酸結合を含有しない。一部の実施形態では、各コアの結合は、キラルヌクレオチド間結合である。
【０７６５】
一部の実施形態では、コアは、少なくとも１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、少なくとも２０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０７６６】
一部の実施形態では、コアは、１個の天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１１個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１２個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１３個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１４個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１５個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１６個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１７個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１８個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、１９個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コアは、２０個のキラルヌクレオチド間結合を含有する。
【０７６７】
一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有し、式中、ｍ、ｎ、ｔおよびＮｐの各々は独立して、本開示に定義され、記載されるとおりである。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含有する骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含有する骨格キラル中心のパターンを有し、式中、ｍ＞２およびｎは１である。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有し、式中、ｍ＞２およびｎは１である。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有し、式中、ｍ＞２およびｎは１である。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有し、式中、ｔ＞２、ｍ＞２およびｎは１である。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有する。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有し、式中、ｍ＞２およびｎは１である。一部の実施形態では、コア領域は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する骨格キラル中心のパターンを有し、式中、ｔ＞２、ｍ＞２およびｎは１である。特に本開示は、一部の実施形態では、かかるパターンは、たとえばＲＮＡ配列などの標的配列の制御された切断、切断速度の改善、選択性等を提供し、および／または強化し得ることを示す。骨格キラル中心のパターン例が、本開示に記載される。
【０７６８】
一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６０％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６５％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６６％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６７％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも７０％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも７５％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも８０％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも８５％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも９０％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも９５％が、Ｓｐである。一部の実施形態では、コア領域中の各キラルヌクレオチド間結合は、Ｓｐである。
【０７６９】
一部の実施形態では、少なくとも１個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも２個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも３個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも４個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも５個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも６個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも７個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも８個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも９個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１０個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１１個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１２個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１３個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１４個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１５個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１６個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１７個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１８個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１９個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも２０個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも２１個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも２個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｓｐである。一部の実施形態では、Ｓｐヌクレオチド間結合は、連続的である。
【０７７０】
一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６０％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６５％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６６％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも６７％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも７０％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも７５％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも８０％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中のキラルヌクレオチド間結合の少なくとも８５％が、Ｒｐである。一部の実施形態では、コア領域中の各キラルヌクレオチド間結合は、Ｒｐである。
【０７７１】
一部の実施形態では、少なくとも１個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも２個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも３個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも４個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも５個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも６個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも７個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも８個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも９個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１０個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１１個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１２個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１３個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１４個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１５個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１６個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１７個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１８個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも１９個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも２０個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも２１個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、少なくとも２個のコア領域ヌクレオチド間結合が、Ｒｐである。一部の実施形態では、Ｒｐヌクレオチド間結合は、連続的である。
【０７７２】
一部の実施形態では、コアは、１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、３個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、４個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、６個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、７個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、８個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、９個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１２個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１３個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１４個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１６個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１７個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１８個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１９個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２２個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２３個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２４個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、３０個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、３５個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＲ１である。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＭｅである。
【０７７３】
一部の実施形態では、コアは、１個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、３個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、４個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、５個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、６個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、７個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、８個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、９個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１０個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１１個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１２個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１３個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１４個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１５個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１６個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１７個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１８個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、１９個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２０個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２１個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２２個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２３個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２４個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、２５個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、３０個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、コアは、３５個以上の２’−修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＲ１である。一部の実施形態では、２’−修飾は、２’−ＯＭｅである。
【０７７４】
一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィング（すなわちＸ−Ｙ−Ｘ）のモチーフは、たおえば５−１０−４などの数字として表される。これは、コアの５’−末端の方向のウィングが５塩基の長さであり、コア領域が１０塩基の長さであり、そしてコア領域の３’−末端の方向のウィング領域が４塩基の長さであることを意味する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、たとえば２−１６−２、３−１４−３、４−１２−４、５−１０−５、２−９−６、３−９−３、３−９−４、３−９−５、４−７−４、４−９−３、４−９−４、４−９−５、４−１０−５、４−１１−４、４−１１−５、５−７−５、５−８−６、８−７−５、７−７−６、５−９−３、５−９−５、５−１０−４、５−１０−５、６−７−６、６−８−５、および６−９−２などのいずれかである。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、７−７−６である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、８−７−５である。
【０７７５】
一部の実施形態では、ウィング−コアのモチーフは、５−１５、６−１４、７−１３、８−１２、９−１２などである。一部の実施形態では、コア−ウィングのモチーフは、５−１５、６−１４、７−１３、８−１２、９−１２などである。
【０７７６】
一部の実施形態では、かかるウィング−コア−ウィング（すなわち、Ｘ−Ｙ−Ｘ）のモチーフの提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合は、すべてキラルな修飾リン酸結合である。一部の実施形態では、かかるウィング−コア−ウィング（すなわち、Ｘ−Ｙ−Ｘ）のモチーフの提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間結合は、すべてキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、かかるウィング−コア−ウィングのモチーフの提供されるオリゴヌクレオチドのキラルヌクレオチド間結合は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、５０、７０、８０、または９０％のキラルな修飾リン酸ヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、かかるウィング−コア−ウィングのモチーフの提供されるオリゴヌクレオチドのキラルヌクレオチド間結合は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、かかるウィング−コア−ウィングのモチーフの提供されるオリゴヌクレオチドのキラルヌクレオチド間結合は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、５０、７０、８０、または９０％のＳｐ立体配置のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。
【０７７７】
一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフの各ウィング領域は任意で、キラルな修飾リン酸ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフの各ウィング領域は任意で、キラルな修飾ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフの各ウィング領域は、キラルな修飾ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフの２個のウィング領域は、同じヌクレオチド間結合の立体化学を有する。一部の実施形態では、当該２個のウィング領域は、異なるヌクレオチド間結合の立体化学を有する。一部の実施形態では、ウィング中の各ヌクレオチド間結合は独立して、キラルヌクレオチド間結合である。
【０７７８】
一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は任意で、キラルな修飾リン酸ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は任意で、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを含有し、この場合において当該繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｍは１〜５０である。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを含有し、この場合において当該繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｍは１〜５０である。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを含有し、この場合において当該繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐであり、式中、ｍは１〜５０である。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを含有し、この場合において当該繰り返しパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｍは１〜５０である。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｍは１〜５０である。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐであり、式中、ｍは１〜５０である。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｍは１〜５０である。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、少なくとも３３％のＳ立体配置のヌクレオチド間結合を含有するモチーフである。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、少なくとも５０％のＳ立体配置のヌクレオチド間結合を含有するモチーフである。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、少なくとも６６％のＳ立体配置のヌクレオチド間結合を含有するモチーフである。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、ＲｐＲｐＳｐおよびＳｐＳｐＲｐから選択される繰り返し三重モチーフである。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、ＲｐＲｐＳｐの繰り返しである。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間結合の立体化学の繰り返しパターンを有し、この場合において当該繰り返しパターンは、ＳｐＳｐＲｐの繰り返しである。
【０７７９】
一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐを含有する。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、ＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、ＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）２Ｒｐを含有する。
【０７８０】
一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐを含有する。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、ＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、ＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）２を含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）２Ｒｐを含有する。
【０７８１】
本明細書において定義されるように、ｍは、１〜５０である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２−５０である。一部の実施形態において、ｍは、２、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態において、ｍは、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態において、ｍは、４、５、６、７または８である。一部の実施形態において、ｍは、５、６、７または８である。一部の実施形態において、ｍは、６、７または８である。一部の実施形態において、ｍは、７または８である。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、３である。一部の実施形態では、ｍは、４である。一部の実施形態では、ｍは、５である。一部の実施形態では、ｍは、６である。一部の実施形態では、ｍは、７である。一部の実施形態では、ｍは、８である。一部の実施形態では、ｍは、９である。一部の実施形態では、ｍは、１０である。一部の実施形態では、ｍは、１１である。一部の実施形態では、ｍは、１２である。一部の実施形態では、ｍは、１３である。一部の実施形態では、ｍは、１４である。一部の実施形態では、ｍは、１５である。一部の実施形態では、ｍは、１６である。一部の実施形態では、ｍは、１７である。一部の実施形態では、ｍは、１８である。一部の実施形態では、ｍは、１９である。一部の実施形態では、ｍは、２０である。一部の実施形態では、ｍは、２１である。一部の実施形態では、ｍは、２２である。一部の実施形態では、ｍは、２３である。一部の実施形態では、ｍは、２４である。一部の実施形態では、ｍは、２５である。一部の実施形態では、ｍは、２５よりも大きい。
【０７８２】
一部の実施形態では、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎであり、式中、ｎは１〜１０であり、およびｍは独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含有する。一部の実施形態では、繰り返しパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｎは１〜１０であり、およびｍは独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｒｐ）（Ｓｐ）２である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｎ（Ｒｐ）ｍは、（Ｓｐ）２（Ｒｐ）である。
【０７８３】
一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含有する。一部の実施形態では、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔであり、式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、およびｍは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含有する。一部の実施形態では、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、およびｍは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する。
【０７８４】
一部の実施形態では、繰り返しパターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであり、式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、Ｎｐは独立してＲｐまたはＳｐであり、およびｍは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含有する。一部の実施形態では、繰り返しパターンは、（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔであり、式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、Ｎｐは独立してＲｐまたはＳｐであり、およびｍは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型の骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含有する。一部の実施形態では、本開示は、あるオリゴヌクレオチド型のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、当該オリゴヌクレオチド型のコア領域中の骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含有する。一部の実施形態では、Ｎｐは、Ｒｐである。一部の実施形態では、Ｎｐは、Ｓｐである。一部の実施形態では、すべてのＮｐは、同じである。一部の実施形態では、すべてのＮｐは、Ｓｐである。一部の実施形態では、少なくとも１個のＮｐは、その他のＮｐと異なる。一部の実施形態では、ｔは、２である。
【０７８５】
本明細書に定義されるように、ｎは、１〜１０である。一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｎは、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｎは、４、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｎは、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｎは、６、７または８である。一部の実施形態では、ｎは、７または８である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、３である。一部の実施形態では、ｎは、４である。一部の実施形態では、ｎは、５である。一部の実施形態では、ｎは、６である。一部の実施形態では、ｎは、７である。一部の実施形態では、ｎは、８である。一部の実施形態では、ｎは、９である。一部の実施形態では、ｎは、１０である。
【０７８６】
本明細書に定義されるように、ｔは、１〜５０である。一部の実施形態では、ｔは、１である。一部の実施形態では、ｔは、２〜５０である。一部の実施形態では、ｔは、２、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｔは、３、４、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｔは、４、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｔは、５、６、７または８である。一部の実施形態では、ｔは、６、７または８である。一部の実施形態では、ｔは、７または８である。一部の実施形態では、ｔは、２である。一部の実施形態では、ｔは、３である。一部の実施形態では、ｔは、４である。一部の実施形態では、ｔは、５である。一部の実施形態では、ｔは、６である。一部の実施形態では、ｔは、７である。一部の実施形態では、ｔは、８である。一部の実施形態では、ｔは、９である。一部の実施形態では、ｔは、１０である。一部の実施形態では、ｔは、１１である。一部の実施形態では、ｔは、１２である。一部の実施形態では、ｔは、１３である。一部の実施形態では、ｔは、１４である。一部の実施形態では、ｔは、１５である。一部の実施形態では、ｔは、１６である。一部の実施形態では、ｔは、１７である。一部の実施形態では、ｔは、１８である。一部の実施形態では、ｔは、１９である。一部の実施形態では、ｔは、２０である。一部の実施形態では、ｔは、２１である。一部の実施形態では、ｔは、２２である。一部の実施形態では、ｔは、２３である。一部の実施形態では、ｔは、２４である。一部の実施形態では、ｔは、２５である。一部の実施形態では、ｔは、２５よりも大きい。
【０７８７】
一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、６よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、７よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、８よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、９よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１０よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１６よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１７よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１８よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、１９よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、２０よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、２１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、２２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、２３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、２４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの内の少なくとも１個は、２５よりも大きい。
【０７８８】
一部の実施形態では、ｍおよびｔのうちの１つひとつが、２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、６よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、７よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、８よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、９よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１０よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１６よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１７よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１８よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、１９よりも大きい。一部の実施形態では、ｍおよびｔの１つひとつが、２０よりも大きい。
【０７８９】
一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、６よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、７よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、８よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、９よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１０よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１５よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１６よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１７よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１８よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、１９よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、２０よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、２１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、２２よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、２３よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、２４よりも大きい。一部の実施形態では、ｍとｔの合計は、２５よりも大きい。
【０７９０】
一部の実施形態では、ｎは１であり、ｍおよびｔのうちの少なくとも１個は１よりも大きい。一部の実施形態では、ｎは１であり、ｍおよびｔの各々は独立して、１よりも大きい。一部の実施形態では、ｍ＞ｎおよびｔ＞ｎである。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＳｐＲｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態では、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｎｐ）ｔＲｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｎｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）ｍである。
【０７９１】
一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＳｐＲｐＳｐＳｐである。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）３である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）ｔＲｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＳｐＲｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５である。
【０７９２】
一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）３である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）ｍＲｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態では、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５である。
【０７９３】
一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも１個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも１個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも１個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも１個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、ただ１個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域のモチーフは、少なくとも２個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも２個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも２個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも３個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも３個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも３個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも３個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個のＲｐヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフのコア領域は、少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０個のＲｐホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。
【０７９４】
一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域とは異なる糖部分の２’−修飾を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域とは異なる同型の２’−修飾を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域には無い２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域には無い２’−Ｆのパターンを含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域とは異なる量の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、量は、２’−Ｆ修飾の数により測定される絶対値である。一部の実施形態では、量は、２’−Ｆ修飾の割合により測定される相対値である。一部の実施形態では、ウィング領域は、かかる２’−修飾の数および／または割合で測定される場合、コア領域に存在する２’−修飾よりも少ない量を含有するという点で、コア領域とは異なる。一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域中の２’−ＯＲ１修飾よりも少ない量を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、コア領域中の２’−ＯＭｅ修飾よりも少ない量を含有する。一部の実施形態では、ウィング領域は、かかる２’−修飾の数および／または割合で測定される場合、コア領域に存在する非修飾糖部分よりも少ない量を含有するという点で、コア領域とは異なる。
【０７９５】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上のウィング領域、およびコア領域を含有し、たとえば提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィングの構造を含有してもよい。一部の実施形態では、各ウィング領域は、コア領域とは異なる糖部分の２’−修飾を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は、コア領域とは異なる同型の２’−修飾を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は、コア領域には無い２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は、コア領域には無い２’−Ｆのパターンを含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は、コア領域とは異なる量の２’−Ｆを含有する。一部の実施形態では、量は、２’−Ｆ修飾の数により測定される絶対値である。一部の実施形態では、量は、２’−Ｆ修飾の割合により測定される相対値である。一部の実施形態では、各ウィング領域は、かかる２’−修飾の数および／または割合で測定される場合、コア領域に存在する２’−修飾よりも少ない量を含有するという点で、コア領域とは異なる。一部の実施形態では、各ウィング領域は、コア領域中の２’−ＯＲ１修飾よりも少ない量を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は、コア領域中の２’−ＯＭｅ修飾よりも少ない量を含有する。一部の実施形態では、各ウィング領域は、かかる２’−修飾の数および／または割合で測定される場合、コア領域に存在する非修飾糖部分よりも少ない量を含有するという点で、コア領域とは異なる。
【０７９６】
ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’−修飾された残基である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’−ＯＲ１修飾された残基である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’−ＭＯＥ修飾された残基である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’−ＯＭｅ修飾された残基である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’−Ｆ修飾された残基である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合においてコア領域の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシド残基である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合においてすべてのヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合においてすべてのヌクレオチド間結合は、キラルホスホロチオエート結合である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’−修飾された残基であり、コア領域中の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシド残基であり、およびコア領域中のすべてのヌクレオチド間結合は、キラルホスホロチオエート結合である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’−ＯＲ１修飾された残基であり、コア領域中の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシド残基であり、およびコア領域中のすべてのヌクレオチド間結合は、キラルホスホロチオエート結合である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’−ＭＯＥ修飾された残基であり、コア領域中の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシド残基であり、およびコア領域中のすべてのヌクレオチド間結合は、キラルホスホロチオエート結合である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合において各ウィング領域の残基は、２’−ＯＭｅ修飾された残基であり、コア領域中の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシド残基であり、およびコア領域中のすべてのヌクレオチド間結合は、キラルホスホロチオエート結合である。
【０７９７】
一部の実施形態では、「Ｘ」ウィング領域の残基は、２’−ＭＯＥ修飾された残基ではない。ある実施形態では、ウィング−コアのモチーフは、「Ｘ」ウィング領域の残基が２’−ＭＯＥ修飾された残基ではないモチーフである。ある実施形態では、コア−ウィングのモチーフは、「Ｘ」ウィング領域の残基が２’−ＭＯＥ修飾された残基ではないモチーフである。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、各「Ｘ」ウィング領域の残基が２’−ＭＯＥ修飾された残基ではないモチーフである。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、各「Ｘ」ウィング領域の残基が２’−ＭＯＥ修飾された残基ではない５−１０−５モチーフである。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合においてコア「Ｙ」領域の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシド残基である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合においてすべてのヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、５−１０−５のモチーフであり、この場合においてすべてのヌクレオチド間結合は、キラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。ある実施形態では、ウィング−コア−ウィングのモチーフは、各「Ｘ」ウィング領域の残基は、２’−ＭＯＥ修飾された残基ではなく、コア「Ｙ」領域中の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシドであり、およびすべてのヌクレオチド間結合は、キラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合である、５−１０−５モチーフである。
【０７９８】
一部の実施形態では、キラルな修飾リン酸結合は、キラルなホスホロチオエート結合、すなわちホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、すべてのキラルな修飾リン酸結合は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約１０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約２０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約３０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約４０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約５０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約６０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約７０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約８０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約９０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約９５％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｓｐ立体配置のものである。
【０７９９】
一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約１０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約２０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約３０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約４０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約５０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約６０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約７０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約８０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約９０％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の少なくとも約９５％のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。
【０８００】
一部の実施形態では、コア領域の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約１０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約２０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約３０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約４０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約５０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約６０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約７０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約８０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約９０％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域の約９５％未満のキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合が、Ｒｐ立体配置のものである。一部の実施形態では、コア領域は、Ｒｐのキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合をただ１つ有する。一部の実施形態では、コア領域は、Ｒｐのキラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合をただ１つ有し、この場合においてすべてのヌクレオチド間結合が、キラルホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。
【０８０１】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶブロックを含有するアルトマーである。一部の実施形態では、ブロックマーまたはアルトマーは、たとえば塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間結合修飾、立体化学などの化学修飾（存在または非存在を含む）により定義づけられる。ブロック単位および／または交互に並ぶ単位に対する、化学修飾、立体化学、およびそれらのパターンの例としては、たとえばウィング、コア、オリゴヌクレオチドなどに関し記載されるものなど、本開示において記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、ブロックマーは、．．ＳＳ．．ＲＲ．．ＳＳ．．ＲＲ．．のパターンを含有する。一部の実施形態では、アルトマーは、ＳＲＳＲＳＲＳＲのパターンを含有する。
【０８０２】
一部の実施形態では、たとえばウィング、コア、ブロックなどの骨格キラル中心のパターンは、１個以上の（Ｒｐ）ｐ（Ｓｐ）ｘ（Ｒｐ）ｑ（Ｓｐ）ｙを含有し、式中、ｐ、ｘ、ｑ、ｙの各々は独立して０〜５０であり、ｐ＋ｑ＞０、およびｘ＋ｙ＞０である。
【０８０３】
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位の繰り返しを含有する。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＳｐＲｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＳｐＳｐＲｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＳｐＲｐＲｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、ＲｐＲｐＳｐである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態では、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。
【０８０４】
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ−（全てＲｐまたは全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙを含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（全てＲｐまたは全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｘ−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）ｙを含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｘ−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）ｙを含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ−（繰り返し（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙを含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返し（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）を含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ−（繰り返し  ＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙを含有する。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返し  ＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）を含有する。
【０８０５】
一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ−（全てＲｐまたは全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（全てＲｐまたは全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｘ−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）ｙである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｘ−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）ｙである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ−（繰り返し（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返し（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）である。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ−（繰り返し  ＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙである。一部の実施形態では、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返し  ＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）である。
【０８０６】
当分野の当業者であれば、標的転写産物の様々な領域が、提供される組成物および方法により標的化され得ることを理解する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、イントロン配列を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、エクソン配列を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、イントロン配列とエクソン配列を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、スプライシング部位にまでわたる配列を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、５’スプライシング部位、分岐点配列（ＢＰＳ：ｂｒａｎｃｈ  ｐｏｉｎｔ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）、ポリピリミジン領域（ｐｙ  ｔａｃｔ）、３’スプライシング部位、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）、エクソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）、および／またはエクソンスプライシングエンハンサーの中に存在する配列、またはこれらを含有する配列を含有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、イントロン配列である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、エクソン配列である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、スプライシング部位にまでわたる配列である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、５’スプライシング部位、分岐点配列（ＢＰＳ：ｂｒａｎｃｈ  ｐｏｉｎｔ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）、ポリピリミジン領域（ｐｙ  ｔａｃｔ）、３’スプライシング部位、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）、エクソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）、および／またはエクソンスプライシングエンハンサーの中に存在する配列、またはこれらを含有する配列である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、分岐点配列（ＢＰＳ：ｂｒａｎｃｈ  ｐｏｉｎｔ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）、ポリピリミジン領域（ｐｙ  ｔａｃｔ）、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）、エクソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）、および／またはエクソンスプライシングエンハンサーの中に存在する配列である。
【０８０７】
当分野の通常の技能を有する当業者に理解されるように、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物は特に、非常に多くの核酸ポリマーを標的とすることができる。たとえば一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物は、核酸配列の転写産物を標的とすることができ、この場合においてオリゴヌクレオチドの共通塩基配列（たとえば、あるオリゴヌクレオチド型の塩基配列）は、その転写産物の配列に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、標的の配列に対し相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、標的の配列に対し相補的な配列である。一部の実施形態では、共通塩基配列は、標的の配列に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、標的の配列に対し１００％相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、標的の配列に対し１００％相補的な配列である。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、標的の配列に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、標的の配列に対し相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、標的の配列に対し％相補的な配列である。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、標的の配列に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、標的の配列に対し１００％相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、標的の配列に対し１００％相補的な配列である。
【０８０８】
一部の実施形態では、本開示に記載されるように、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物は、新たな切断パターン、速い切断速度、高い切断度、高い切断選択性などを提供し得る。一部の実施形態では、提供される組成物は、対象内または集団内に存在する１個以上の類似配列を有する標的核酸配列からの転写産物を選択的に抑制する（例えば、切断する）ことができ、標的配列およびその類似配列の各々は、類似配列と比較して標的配列を定義する固有のヌクレオチドの特徴的な配列要素を含む。一部の実施形態では、たとえば標的配列は、野生型アレルまたは遺伝子のコピーであり、類似配列は、非常に類似した塩基配列を有する配列であり、たとえばＳＮＰ、突然変異などを有する配列である。
【０８０９】
一部の実施形態では、類似配列は、標的配列と６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を越える配列相同性を有する。一部の実施形態において、標的配列は、１個以上の突然変異および／またはＳＮＰを含む核酸配列の疾患原因となるコピーであり、類似配列は、疾患原因とならないコピー（野生型）である。一部の実施形態において、標的配列は突然変異を含み、この場合において類似配列は、対応する野生型配列である。一部の実施形態において、標的配列は変異アレルであり、一方で類似配列は野生型アレルである。一部の実施形態において、標的配列は、疾患原因となるアレルに関連するＳＮＰを含み、一方で類似配列は、疾患原因となるアレルに関連しない同じＳＮＰを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に対し相補的な標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を越える配列相同性を有する。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に対し相補的な標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、５塩基対未満、４塩基対未満、３塩基対未満、２塩基対未満、またはたった１塩基対で異なる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に対し相補的な標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、１つの突然変異部位またはＳＮＰ部位のみで異なる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に対し相補的な標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、１つの突然変異部位のみで異なる。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通塩基配列に対し相補的な標的配列の領域は、類似配列の対応する領域と、ＳＮＰ部位のみで異なる。
【０８１０】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し相補的な配列である。一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列である。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し相補的な配列である。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列を含有する。一部の実施形態では、コア中の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列である。
【０８１１】
特に本開示は、塩基配列は、オリゴヌクレオチドの特性に影響を与え得ると認識している。一部の実施形態では、ある塩基配列を有するオリゴヌクレオチドが、たとえばＲＮａｓｅＨを含む経路を介した標的の抑制に利用されるとき、当該塩基配列は標的の切断パターンに影響を与え得る。たとえば図３３において、異なる配列を有する構造的には類似な（すべてのホスホロチオエート結合、すべての立体化学）オリゴヌクレオチドが、異なる切断パターンを有し得ることを示している。一部の実施形態において、立体不規則的ではないオリゴヌクレオチド組成物（例えば、本開示において提供される特定のオリゴヌクレオチド組成物）の共通塩基配列とは、ＤＮＡオリゴヌクレオチド組成物または立体不規則的な全ホスホロチオエートオリゴヌクレオチド組成物に適用されるとき、ＤＮＡ組成物の切断パターン（ＤＮＡ切断パターン）および／または立体不規則的な全ホスホロチオエート組成物の切断パターン（立体不規則な切断パターン）は、特徴的な配列要素内またはその近傍の切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、内部または近傍の切断部位は、共通配列のコア領域に対して相補的な配列内にある。一部の実施形態において、内部または近傍の切断部位は、共通配列のコア領域に対して１００％相補的な配列内にある。
【０８１２】
一部の実施形態において、共通塩基配列は、そのＤＮＡ切断パターン中の特徴的な配列要素の内、または近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、そのＤＮＡ切断パターン中の特徴的な配列要素の内に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、そのＤＮＡ切断パターン中の特徴的な配列要素の近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、そのＤＮＡ切断パターン中の特徴的な配列要素の突然変異またはＳＮＰの近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、そのＤＮＡ切断パターン中の突然変異の近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、そのＤＮＡ切断パターン中のＳＮＰの近傍に切断部位を有する塩基配列である。
【０８１３】
一部の実施形態において、共通塩基配列は、その立体不規則的な切断パターン中の特徴的な配列要素の内、または近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、その立体不規則的な切断パターン中の特徴的な配列要素の内に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、その立体不規則的な切断パターン中の特徴的な配列要素の近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、その立体不規則的な切断パターン中の特徴的な配列要素の突然変異またはＳＮＰの近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、その立体不規則的な切断パターン中の突然変異の近傍に切断部位を有する塩基配列である。一部の実施形態において、共通塩基配列は、その立体不規則的な切断パターン中のＳＮＰの近傍に切断部位を有する塩基配列である。
【０８１４】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、核酸配列に対して相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、核酸配列に対して１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患原因となる核酸配列に対して相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患原因となる核酸配列に対して１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患原因となる核酸配列の特徴的な配列要素に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有し、その特徴的な配列は、疾患原因とならない核酸配列と、疾患原因となる核酸配列を識別する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患原因となる核酸配列の特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有し、その特徴的な配列は、疾患原因とならない核酸配列と、疾患原因となる核酸配列を識別する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患に関連した核酸配列に対して相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患に関連した核酸配列に対して１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患に関連した核酸配列の特徴的な配列要素に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有し、その特徴的な配列は、疾患に関連しない核酸配列と、疾患に関連した核酸配列を識別する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、疾患に関連した核酸配列の特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有し、その特徴的な配列は、疾患に関連しない核酸配列と、疾患に関連した核酸配列を識別する。
【０８１５】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、遺伝子に対して相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、遺伝子に対して１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、遺伝子の特徴的な配列要素に対し相補的な配列であるか、またはそれを含有し、当該特徴的な配列は、当該遺伝子と、当該遺伝子と相同性を共有する類似の配列を識別する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、遺伝子の特徴的な配列要素に対し１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有し、当該特徴的な配列は、当該遺伝子と、当該遺伝子と相同性を共有する類似の配列を識別する。一部の実施形態において、共通塩基配列は、標的遺伝子の特徴的な配列要素に対して相補的な配列であるか、またはそれを含有し、当該特徴的な配列は、当該遺伝子のその他のコピー、たとえば当該遺伝子の野生型のコピーや、当該遺伝子の別の変異型コピー中には存在しない突然変異を含有する。一部の実施形態において、共通塩基配列は、標的遺伝子の特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列であるか、またはそれを含有し、当該特徴的な配列は、当該遺伝子のその他のコピー、たとえば当該遺伝子の野生型のコピーや、当該遺伝子の別の変異型コピー中には存在しない突然変異を含有する。
【０８１６】
一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＳＮＰを含有する配列に対して相補的な配列であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、共通塩基配列は、ＳＮＰを含有する配列に対して相補的な配列であるか、またはそれを含有し、および当該共通塩基配列は、疾患に関連したＳＮＰに対し１００％相補的である。
【０８１７】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド中のキラルヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。一部の実施形態では、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチド中の各キラルヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態では、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチド中の各キラルヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。
【０８１８】
一部の実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾糖部分を含有する。一部の実施形態では、本開示のオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾塩基部分を含有する。当分野の通常の技能を有する当業者には公知であり、および本開示に記載されるように、様々な修飾を当および／または部分に導入することができる。たとえば一部の実施形態では、修飾は、ＵＳ９００６１９８、ＷＯ２０１４／０１２０８１、およびＷＯ／２０１５／１０７４２５に記載される修飾であり、それら各々の糖修飾および塩基修飾は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０８１９】
一部の実施形態では、糖修飾は、２’−修飾である。普遍的に使用される２’−修飾としては限定されないが、２’−ＯＲ１が挙げられ、式中、Ｒ１は水素ではない。一部の実施形態では、修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは任意で置換される脂肪族である。一部の実施形態では、修飾は、２’−ＯＭｅである。一部の実施形態では、修飾は、２’−Ｏ−ＭＯＥである。一部の実施形態では、本開示は、特定のキラル的に純粋なヌクレオチド間結合の含有および／または配置は、修飾された骨格結合、塩基、および／または糖の使用を介して達成されるものと同等、またはより優れた安定性の改善をもたらし得ることを示す。一部の実施形態では、提供される組成物の提供される単一オリゴヌクレオチドは、糖上に修飾を有さない。一部の実施形態では、提供される組成物の提供される単一オリゴヌクレオチドは、糖の２’−位置上に修飾を有さない（すなわち、２’−位置の２個の基は、−Ｈ／−Ｈまたは−Ｈ／−ＯＨのいずれかである）。一部の実施形態では、提供される組成物の提供される単一オリゴヌクレオチドは、２’−ＭＯＥ修飾を１個も有さない。
【０８２０】
一部の実施形態では、２’−修飾は、−Ｏ−Ｌ−または−Ｌ−であり、それらは糖部分の２’−炭素を、糖部分の別の炭素に繋げる。一部の実施形態では、２’−修飾は、−Ｏ−Ｌ−または−Ｌ−であり、それらは糖部分の２’−炭素を、糖部分の４’−炭素に繋げる。一部の実施形態では、２’−修飾は、Ｓ−ｃＥｔである。一部の実施形態では、修飾糖部分は、ＬＮＡ部分である。。
【０８２１】
一部の実施形態では、２’−修飾は、−Ｆである。一部の実施形態では、２’−修飾は、ＦＡＮＡである。一部の実施形態では、２’−修飾は、ＦＲＮＡである。
【０８２２】
一部の実施形態では、糖修飾は、５’−修飾であり、たとえばＲ−５’−Ｍｅ、Ｓ−５’−Ｍｅなどである。
【０８２３】
一部の実施形態では、糖修飾は、糖の環のサイズを変化させる。一部の実施形態では、糖修飾は、ＦＨＮＡ中の糖部分である。
【０８２４】
一部の実施形態では、糖修飾は、糖部分を、別の環式部分または非環式部分と置き換える。このような部分の例は当分野に広く公知であり、限定されないが、モルホリオで（任意でそのホスホロジアミデート結合とともに）使用されるもの、グリコール核酸などが挙げられる。
【０８２５】
一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約２５％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約３０％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約３５％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約４０％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約４５％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約５０％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約５５％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約６０％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約６５％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約７０％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約７５％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約８０％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約８５％がＳｐ立体配置である。一部の実施形態では、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドは、そのヌクレオチド間結合の少なくとも約９０％がＳｐ立体配置である。
【０８２６】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、それらは高い粗純度と高いジアステレオマー純度の組成物である。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、それらは高い粗純度の組成物である。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、それらは高いジアステレオマー純度の組成物である。
【０８２７】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、あるオリゴヌクレオチド型ではない組成物中のオリゴヌクレオチドが、当該オリゴヌクレオチド型の調製プロセスからの不純物、一部の例では、ある精製手順後の不純物であるという点で、実質的に純粋な当該ヌクレオチド型の調製物である。
【０８２８】
一部の実施形態では、本開示は、当該組成物内のキラル結合リンに関し、１個以上のジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を含有するオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの構造を有するジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を１個以上含有するオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、キラル結合リンに関し、ジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を１個以上含有し、および１個以上のリン酸ジエステル結合を含有するオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では本開示は、式Ｉの構造を有するジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を１個以上、およびリン酸ジエステル結合を１個以上含有するオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では本開示は、式Ｉ−ｃの構造を有するジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を１個以上、およびリン酸ジエステル結合を１個以上含有するオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態ではかかるオリゴヌクレオチドは、本出願に記載される、立体選択的オリゴヌクレオチド合成を使用することにより調製され、キラル結合リンに関して予め設計されたジアステレオマー的に純粋なヌクレオチド間結合を形成する。
【０８２９】
ある実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、以下の式Ｉの構造を有する：
【化１４】
2019516679.tif 000021
式中、各変数は、以下に定義され、および記載されるとおりである。一部の実施形態では、式Ｉの結合は、キラルである。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含有するオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含有するオリゴヌクレオチドを提供し、およびこの場合において当該オリゴヌクレオチド内の式Ｉの個々のヌクレオチド間結合は、互いに異なるＰ−修飾を有する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含有するオリゴヌクレオチドを提供し、およびこの場合において、当該オリゴヌクレオチド内の式Ｉの個々のヌクレオチド間結合は、互いに異なる−Ｘ−Ｌ−Ｒ１を有する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含有するオリゴヌクレオチドを提供し、およびこの場合において、当該オリゴヌクレオチド内の式Ｉの個々のヌクレオチド間結合は、互いに異なるＸを有する。一部の実施形態では、本開示は、式Ｉの修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含有するオリゴヌクレオチドを提供し、およびこの場合において、当該オリゴヌクレオチド内の式Ｉの個々のヌクレオチド間結合は、互いに異なる−Ｌ−Ｒ１を有する。
【０８３０】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、特定のオリゴヌクレオチド型の組成物であるキラル制御された組成物中のオリゴヌクレオチドであり、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、当該型のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、所定レベルの複数のオリゴヌクレオチドを含有する提供される組成物中のオリゴヌクレオチドであり、当該複数のオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列、共通パターンの骨格結合、および共通パターンの骨格キラル中心を共有し、およびキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列、共通パターンの骨格結合、および共通パターンの骨格キラル中心を共有する。
【０８３１】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、この場合において当該オリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は、互いに異なる立体化学、および／または互いに異なるＰ−修飾を有する。一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、この場合において当該オリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は、互いに異なる立体化学を有し、およびこの場合において、当該キラル制御されたオリゴヌクレオチドの構造の少なくとも一部は、交互に並ぶ立体化学の繰り返しパターンにより特徴付けられる。
【０８３２】
一部の実施形態では、本開示はキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供するものであり、この場合において当該オリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は、それらが自身の−ＸＬＲ１部分に異なるＸ原子を有する点、および／またはそれらが自身の−ＸＬＲ１部分に異なるＬ基を有する点、および／またはそれらが自身の−ＸＬＲ１部分に異なるＲ１原子を有する点で、互いに異なるＰ−修飾を有する。
【０８３３】
一部の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、この場合において当該オリゴヌクレオチド内の個々のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも２個は、互いに異なる立体化学、および／または互いに異なるＰ−修飾を有し、当該オリゴヌクレオチドは、以下の式により表される構造を有する：
［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］
式中：
各ＲＢは独立して、結合リンでＲ立体配置を有するヌクレオチド単位のブロックを表し；
各ＳＢは独立して、結合リンでＳ立体配置を有するヌクレオチド単位のブロックを表し；
ｎ１〜ｎｙの各々は、ゼロまたは整数であり、少なくとも１個の奇数ｎと、少なくとも１個の偶数ｎが、ゼロではなく、それにより当該オリゴヌクレオチドは、互いに異なる立体化学を有する個々のヌクレオチド間結合を少なくとも２個含み：および
この場合においてｎ１〜ｎｙの合計は、２〜２００の間であり、一部の実施形態では、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはそれ以上からなる群から選択される下限と、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、および２００からなる群から選択される上限の間であり、当該上限は、当該下限よりも大きい。
【０８３４】
一部のかかる実施形態では、各ｎは、同じ値を有する。一部の実施形態では、各偶数ｎは、互いの偶数ｎと同じ値を有する。一部の実施形態では、各奇数ｎは、互いの奇数ｎと同じ値を有する。一部の実施形態では、少なくとも２個の偶数ｎは、互いに異なる値を有する。一部の実施形態では、少なくとも２個の奇数ｎは、互いに異なる値を有する。
【０８３５】
一部の実施形態では、少なくとも２個の隣接するｎは、互いに等しい。それにより提供されるオリゴヌクレオチドは、等しい長さのＳ立体化学結合と、Ｒ立体化学結合の隣接するブロックを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、等しい長さのＳおよびＲの立体化学結合の繰り返しブロックを含む。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＳおよびＲの立体化学結合の繰り返しブロックを含み、そこで少なくとも２個のそのようなブロックは、互いに異なる長さのブロックである。一部のかかる実施形態では、各Ｓ立体化学ブロックは、同じ長さのブロックであり、各Ｒ立体化学ブロックの長さとは異なる長さのブロックであり、各Ｒ立体化学ブロックは互いに任意で同じ長さのブロックであっても良い。
【０８３６】
一部の実施形態では、少なくとも２個のスキップして隣接するｎは、互いに等しく、それにより、提供されるオリゴヌクレオチドは、第一の立体化学の結合のブロックを少なくとも２個含み、当該第一の立体化学の結合のブロックは、互いに長さが等しく、およびその他の立体化学の結合のブロックにより分離される。それら分離ブロックは、第一の立体化学のブロックと同じ長さまたは異なる長さのブロックであってもよい。
【０８３７】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの末端で結合ブロックと関連したｎは、同じ長さである。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、同じ結合立体化学の末端ブロックを有する。一部のかかる実施形態では、末端ブロックは、その他の結合立体化学の中間ブロックにより互いに分離される。
【０８３８】
一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーである。一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオスキップマーである。一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーである。一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
【０８３９】
一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは、上述のパターンのいずれかのオリゴヌクレオチドであり、およびＰ−修飾のパターンをさらに含有する。たとえば一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオスキップマーであり、およびＰ−修飾スキップマーである。一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーであり、およびＰ−修飾アルトマーである。一部の実施形態では、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーであり、およびＰ−修飾ブロックマーである。
【０８４０】
一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、たとえば式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］のオリゴヌクレオチドであり、独立して以下の式Ｉの構造を有する修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドである：
【化１５】
2019516679.tif 000022
式中：
Ｐ＊は、不斉リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかであり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり；
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬであり；
Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状または分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、この場合においてＬの１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立してＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ；
Ｒ１は、水素、Ｒ、または任意で置換されるＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、この場合において１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立してＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
各Ｒ’は、独立して−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであるか、または；
２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択される、任意で置換される二価の環であり；
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基であり；および
各
【化１６】
2019516679.tif 000023
は、独立してヌクレオシドとの結合を表す。
【０８４１】
一部の実施形態では、キラル制御さｒたオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾ヌクレオチド間リン結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、たとえばホスホロチオエート結合またはホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。そのような修飾ヌクレオチド間リン結合の例を本明細書にさらに記載する。
【０８４２】
一部の実施形態では、キラル制御さｒたオリゴヌクレオチドは、異なるヌクレオチド間リン結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも１個の修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも１個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも５個のホスホロチオエートトリエステル結合を含有する。そのような修飾ヌクレオチド間リン結合の例を本明細書にさらに記載する。
【０８４３】
一部の実施形態では、ホスホロチオエートトリエステル結合は、キラル補助基を含有し、たとえばそれを使用して、反応の立体選択性を制御する。一部の実施形態では、ホスホロチオエートトリエステル結合は、キラル補助基を含有しない。一部の実施形態では、ホスホロチオエートトリエステル結合は、対象への投与まで、および／または対象への投与の間、意図的に維持される。
【０８４４】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、固形支持体に結合される。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、固形支持体から切り離される。
【０８４５】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも２個の連続的な修飾ヌクレオチド間結合を含有する。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルヌクレオチド間結合と、少なくとも２個の連続的なホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合を含有する。
【０８４６】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾ブロックマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、結合ブロックマーである。
【０８４７】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾アルトマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、結合アルトマーである。
【０８４８】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ユニマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ステレオユニマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾ユニマーである。一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、結合ユニマーである。
【０８４９】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
【０８５０】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、スキップマーである。
【０８５１】
一部の実施形態では、本開示は、独立して式Ｉの構造を有する修飾ヌクレオチド間結合を１個以上含有するオリゴヌクレオチドを提供する。
【化１７】
2019516679.tif 000024
式中：
Ｐ＊は、不斉リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかであり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり；
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬであり；
Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状または分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、この場合においてＬの１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立してＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ；
Ｒ１は、水素、Ｒ、または任意で置換されるＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、この場合において１つ以上のメチレン単位が任意で、および独立してＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意で置換される基により置き換えられ、
各Ｒ’は、独立して−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであるか、または；
２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択される、任意で置換される二価の環であり；
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基であり；および
各
【化１８】
2019516679.tif 000025
は、独立してヌクレオシドとの結合を表す。
【０８５２】
一部の実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートである。式（Ｉ）の構造を有するヌクレオチド間結合の例は当分野において広く公知であり、限定されないが、ＵＳ２０１１０２９４１２４、ＵＳ２０１２０３１６２２４、ＵＳ２０１４０１９４６１０、ＵＳ２０１５０２１１００６、ＵＳ２０１５０１９７５４０、ＷＯ２０１５１０７４２５、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３５４２、およびＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３５９８に記載されるものなどが挙げられる。これら各々は参照により本明細書に組み込まれる。
【０８５３】
ヌクレオチド間結合の非限定的な例としては、当分野に報告されるものなどが挙げられ、限定されないが、以下のいずれかに記載されるものが挙げられる：Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ．；Ｃｈｅｎ，Ｊ．−Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，３１４３，Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２９８３，Ｋｏｓｈｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４：３６０７−３６３０，Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：５３０−５３１，Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３−２５６，Ｍｅｓｍａｅｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２２６，Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  ＴＲＥＮＤＳ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４−８１，Ｓｃｈｕｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４：２９６６，Ｔｓ’ｏ  ｅｔ  ａｌ．１９８８  Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．５０７：２２０，およびＶａｓｓｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４００６；ならびに、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｓａｎｇｈｖｉ  ａｎｄ  Ｃｏｏｋ，ｅｄｓ．，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  ５８０：Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ３  ａｎｄ  ４，４０−６５）に記載されるもの。
【０８５４】
一部の実施形態では、Ｐ＊は、不斉リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかである。一部の実施形態では、Ｐ＊は、Ｒｐである。他の実施形態では、Ｐ＊は、Ｓｐである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を１個以上含有し、式中、各Ｐ＊は独立して、ＲｐまたはＳｐである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を１個以上含有し、式中、各Ｐ＊は、Ｒｐである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を１個以上含有し、式中、各Ｐ＊は、Ｓｐである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｐ＊は、Ｒｐである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｐ＊は、Ｓｐである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｐ＊は、Ｒｐであり、および式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｐ＊は、Ｓｐである。
【０８５５】
一部の実施形態では、Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅである。一部の実施形態では、ＷはＯである。一部の実施形態では、ＷはＳである。一部の実施形態では、ＷはＳｅである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、ＷはＯである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、ＷはＳである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、ＷはＳｅである。
【０８５６】
一部の実施形態では、各Ｒは独立して水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。
【０８５７】
いくつかの実施形態では、Ｒは水素である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される、任意で置換される基である。
【０８５８】
一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される、直線状または分枝状のヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される、直線状または分枝状のペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される、直線状または分枝状のブチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される、直線状または分枝状のプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるエチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるメチルである。
【０８５９】
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは置換フェニルである。一部の実施形態では、Ｒはフェニルである。
【０８６０】
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるカルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるＣ３−Ｃ１０カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される単環式カルボシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるシクロヘプチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される二環式カルボシクリルである。
【０８６１】
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるアリールである。一部の実施形態では、Ｒは任意で置換される二環式アリール環である。
【０８６２】
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換される５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０８６３】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０８６４】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、ピロリル、フラニル、またはチエニルから選択される。
【０８６５】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員のヘテロアリール環である。ある実施形態では、Ｒは、１個の窒素原子、および硫黄または酸素から選択される追加のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員のヘテロアリール環である。Ｒ基の例としては、任意で置換されるピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、又はイソキサゾリルが挙げられる。
【０８６６】
一部の実施形態では、Ｒは、１〜３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、１〜２個の窒素原子を有する、任意で置換される６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の窒素原子を有する、任意で置換される６員のヘテロアリール環である。ある実施形態では、Ｒは、１個の窒素を有する、任意で置換される６員のヘテロアリール環である。Ｒ基の例としては、任意で置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、またはテトラジニルが挙げられる。
【０８６７】
ある実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。ある実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。ある実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるアザインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるベンゾイミダゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるベンゾキサゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるインダゾリルである。ある実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。
【０８６８】
ある実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるイソキノリニルである。１つの態様によると、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、キナゾリンまたはキノキサリンである。
【０８６９】
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、置換される３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、非置換の３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。
【０８７０】
一部の実施形態では、Ｒは任意で置換されるヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される６員の部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、２個の酸素原子を有する、任意で置換される６員の部分不飽和の複素環式環である。
【０８７１】
ある実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。ある実施形態では、Ｒは、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチオラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサチエパニル、ジチエパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、オキセパノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼパノニル、ジヒドロチオフェノニル、テトラヒドロチオピラノニル、チエパノニル、オキサゾリジノニル、オキサジナノニル、オキサゼパノニル、ジオキソラノニル、ジオキサノニル、ジオキセパノニル、オキサチオリノニル、オキサチアノニル、オキサチエパノニル、チアゾリジノニル、チアジナノニル、チアゼパノニル、イミダゾリジノニル、テトラヒドロピリミジノニル、ジアゼパノニル、イミダゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、ジオキソランジオニル、オキサチオランジオニル、ピペラジンジオニル、モルホリンジオニル、チオモルホリンジオニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。
【０８７２】
ある実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意で置換される５〜６員の部分不飽和の単環式環である。ある実施形態では、Ｒは、任意で置換されるテトラヒドロピリジニル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、またはオキサゾリニル基である。
【０８７３】
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換される８〜１０員の二環式の飽和または部分不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるインドリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換されるイソインドリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換される１，２，３，４−テトラヒドロキノリンである。一部の実施形態では、Ｒは、任意で置換される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである。
【０８７４】
一部の実施形態では、各Ｒ’は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであるか、または
同じ窒素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換される複素環またはヘテロアリール環を形成するか、または
同じ炭素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリールの環を形成する。
【０８７５】
一部の実施形態では、Ｒ’は、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８７６】
一部の実施形態では、Ｒ’は、−Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ’は、水素である。
【０８７７】
一部の実施形態では、Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ’は、−ＣＯ２Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ’は、−ＳＯ２Ｒであり、式中、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８７８】
一部の実施形態では、同じ窒素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換される複素環またはヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、同じ炭素上の２つのＲ’は、それらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意で置換されるアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリールの環を形成する。
【０８７９】
一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンから選択される任意で置換される二価の環である。
【０８８０】
一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意で置換されるフェニレンである。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意で置換されるカルボシクリレンである。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意で置換されるアリーレンである。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意で置換されるヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、任意で置換されるヘテロシクリレンである。
【０８８１】
一部の実施形態では、Ｘ、ＹおよびＸの各々は独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬであり、式中、ＬおよびＲ１の各々は独立して、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０８８２】
一部の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｘは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｘは、−Ｓ−である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式中、Ｘは、−Ｏ−である式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個、および式中、Ｘは、−Ｓ−である式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個、含有する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式中、Ｘは、−Ｏ−である式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個、および式中、Ｘは、−Ｓ−である式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個、および、式中、Ｌは任意で置換される直線状または分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンである式Ｉのヌクレオチド間結合を少なくとも１個含有し、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられる。
【０８８３】
一部の実施形態では、Ｘは、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｒ１）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｒ’）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｒ）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＮＨ−である。
【０８８４】
一部の実施形態では、Ｘは、Ｌである。一部の実施形態では、Ｘは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｘは、任意で置換される直線状または分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられる。一部の実施形態では、Ｘは任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキレン、またはＣ１−Ｃ１０アルケニレンである。一部の実施形態では、Ｘは、メチレンである。
【０８８５】
一部の実施形態では、Ｙは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｓ−である。
【０８８６】
一部の実施形態では、Ｙは、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｎ（Ｒ１）−である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｎ（Ｒ’）−である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｎ（Ｒ）−である。一部の実施形態では、Ｙは、−ＮＨ−である。
【０８８７】
一部の実施形態では、Ｙは、Ｌである。一部の実施形態では、Ｙは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｙは、任意で置換される直線状または分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられる。一部の実施形態では、Ｙは任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキレン、またはＣ１−Ｃ１０アルケニレンである。一部の実施形態では、Ｙは、メチレンである。
【０８８８】
一部の実施形態では、Ｚは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｚは、−Ｓ−である。
【０８８９】
一部の実施形態では、Ｚは、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−である。一部の実施形態では、Ｚは、−Ｎ（Ｒ１）−である。一部の実施形態では、Ｚは、−Ｎ（Ｒ’）−である。一部の実施形態では、Ｚは、−Ｎ（Ｒ）−である。一部の実施形態では、Ｚは、−ＮＨ−である。
【０８９０】
一部の実施形態では、Ｚは、Ｌである。一部の実施形態では、Ｚは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｚは、任意で置換される直線状または分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられる。一部の実施形態では、Ｚは任意で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキレン、またはＣ１−Ｃ１０アルケニレンである。一部の実施形態では、Ｚは、メチレンである。
【０８９１】
一部の実施形態では、Ｌは、共有結合であるか、または任意で置換される直線状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられる。
【０８９２】
一部の実施形態では、Ｌは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌは、任意で置換される直線状または分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、式中、Ｌの１個以上のメチレン単位は任意で、および独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により置き換えられる。
【０８９３】
一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ１−Ｖ−の構造を有し、式中：
Ｌ１は、
【化１９】
2019516679.tif 000026
Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、カルボシクリレン、アリーレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、およびヘテロアリーレンから選択される任意の置換基であり；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、Ｃ（Ｒ’）２、−Ｓ−Ｓ−、−Ｂ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−、
【化２０】
2019516679.tif 000027
またはＣ１−Ｃ６アルキレン、アリーレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、およびヘテロアリーレンから選択される任意の置換基から選択され；
Ａは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ’、または＝Ｃ（Ｒ’）２であり；
ＢおよびＣの各々は独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｒ’）２−、またはＣ１−Ｃ