(57)【要約】本発明は、式（Ｉ’）および（ＩＩ）の新規化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物を提供する。また提供されるのは、対象において、増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳がん、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳がん、卵巣がん、神経芽細胞腫、肺がん、大腸がん）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患）を処置および／または予防するための、本発明の化合物または組成物に関する方法およびキットである。本発明の化合物または組成物を用いる増殖性疾患を有する対象の処置は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）（例えば、ＣＤＫ１２）などのキナーゼの異常な活性を阻害し、したがって、対象において細胞のアポトーシスを誘導するか転写を阻害することができる。 2019535749.tif 000277
2019535749.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）：
【化１】
2019535749.tif 000257
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体であって、式中：
環Ａは、式（ｉｉ−１）〜（ｉｉ−５）：
【化２】
2019535749.tif 000258
のいずれか１つの任意置換ヘテロアリール環または任意置換６員アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、Ｖ９、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４のそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ（ＲＡ１）、Ｃ、またはＣ（ＲＡ２）であり；
Ｚは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
ＲＡ１のそれぞれは、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールから選択され；
ＲＡ２のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ２ａ、−Ｎ（ＲＡ２ｂ）２、および−ＳＲＡ２ａから選択され、ここで、ＲＡ２ａは、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、および硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され；
ここで、ＲＡ２ｂの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、および窒素保護基から選択されるか、または任意に２つのＲＡ２ｂは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；または
いずれか２つのＲＡ１、いずれか２つのＲＡ２、または１つのＲＡ１および１つのＲＡ２は、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、および−ＳＲＢ１ａから選択され、ここで、ＲＢ１ａの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、および硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され、
ここで、ＲＢ１ｂの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、および窒素保護基から選択されるか、または任意に２つのＲＢ１ｂは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、または任意置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、ここでアルキレンの１つ以上のメチレン単位は、任意におよび独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ６）−で置き換えられ；
Ｒ３のそれぞれは、存在する場合、独立して、ハロゲン、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＯＲＣ１、−Ｎ（ＲＣ１ａ）２、および−ＳＲＣ１から選択され、ここで、ＲＣ１の各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、および硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され；
ここで、ＲＣ１ａの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、および窒素保護基から選択されるか、または任意に２つのＲＣ１ａは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；または
同じ環内炭素原子に結合している２つのＲ３基は、一緒になって＝Ｏを形成するか、または
同じかまたは異なる環内炭素原子に結合している２つのＲ３基は、連結して、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ４は、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または任意置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンから選択され、ここで：
窒素原子に結合しているメチレン単位以外の、アルキレンの１つ以上のメチレン単位は、任意におよび独立して、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−で置き換えられ；
各々のＲ６は、独立して、水素および−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、式：
【化３−１】
2019535749.tif 000259
【化３−２】
2019535749.tif 000260
の弾頭であり、
ここで：
Ｌ３は、結合または任意置換Ｃ１−４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＬ３ｂ基は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し；
Ｌ４は、結合または任意置換、分枝状または非分枝状のＣ１−６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、または−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＥＥ基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成し；またはＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙのそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＥ７であり、ここでＲＥ７は、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；
ｚのそれぞれは、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５、または６であり；
および
Ｗは、−ＣＲＤ１−または−Ｎ＝であり；
Ｒ８のそれぞれは、存在する場合、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＯＲＤ１、−Ｎ（ＲＤ１ａ）２、および−ＳＲＤ１から選択され、ここでＲＤ１の各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され、
ここで、ＲＤ１ａの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、および窒素保護基から選択されるか、または任意に２つのＲＤ１ａは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；または
２つのＲ８基は、連結して、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し；
ｍは、０、１、２、３または４であり；および
ｎは、０、１、２、３、４、５または６である、
前記化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化４】
2019535749.tif 000261
のものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体であって、式中：
環Ａは、式（ｉｉ−１）〜（ｉｉ−５）：
【化５】
2019535749.tif 000262
のいずれか１つの任意置換ヘテロアリール環または任意置換６員アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、Ｖ９、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４のそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ（ＲＡ１）、Ｃ、またはＣ（ＲＡ２）であり；
Ｚは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
ＲＡ１のそれぞれは、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールから選択され；
ＲＡ２のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ２ａ、−Ｎ（ＲＡ２ｂ）２、および−ＳＲＡ２ａから選択され、ここでＲＡ２ａは、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され；
ここで、ＲＡ２ｂの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、窒素保護基から選択されるか、または任意に２つのＲＡ２ｂは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；または
いずれか２つのＲＡ１、いずれか２つのＲＡ２、または１つのＲＡ１および１つのＲＡ２は、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、および−ＳＲＢ１ａから選択され、ここで、ＲＢ１ａの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され、
ここで、ＲＢ１ｂの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、窒素保護基から選択されるか、または任意に２つのＲＢ１ｂは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、または任意置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、ここで、アルキレンの１つ以上のメチレン単位は、任意におよび独立して−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ６）−で置き換えられ；
Ｒ３のそれぞれは、存在する場合、独立して、ハロゲン、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＯＲＣ１、−Ｎ（ＲＣ１ａ）２、および−ＳＲＣ１から選択され、ここで、ＲＣ１の各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され；
ここで、ＲＣ１ａの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、窒素保護基から選択されるか、または任意に２つのＲＣ１ａは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；または
同じ環内炭素原子に結合している２つのＲ３基は、一緒になって、＝Ｏを形成するか、または
同じかまたは異なる環内炭素原子に結合している２つのＲ３基は、連結して、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ４は、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または任意置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンから選択され、ここで：
窒素原子に結合しているメチレン単位以外の、アルキレンの１つ以上のメチレン単位は、任意におよび独立して、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−で置き換えられ；
各々のＲ６は、独立して、水素および−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、式：
【化６−１】
2019535749.tif 000263
【化６−２】
2019535749.tif 000264
の弾頭であり、
ここで：
Ｌ３は、結合または任意置換Ｃ１−４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここでＲＬ３ａは水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＬ３ｂ基は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し；
Ｌ４は、結合または任意置換、分枝状または非分枝状のＣ１−６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、または−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＥＥ基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成し；またはＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙのそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；
ｚのそれぞれは、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５、または６であり；
および
Ｒ８のそれぞれは、存在する場合、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＯＲＤ１、−Ｎ（ＲＤ１ａ）２、および−ＳＲＤ１から選択され、ここで、ＲＤ１の各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され、
ここで、ＲＤ１ａの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、窒素保護基から選択されるか、または任意に２つのＲＤ１ａは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；または
２つのＲ８基は、連結して、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し；
ｍは、０、１、２、３または４であり；および
ｎは、０、１、２、３、４、５または６である、
前記化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化７】
2019535749.tif 000265
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体であって、式中：
環Ａは、式（ｉｉ−１）〜（ｉｉ−５）：
【化８】
2019535749.tif 000266
のいずれか１つの任意置換ヘテロアリール環または任意置換６員アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、Ｖ９、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４のそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ（ＲＡ１）、Ｃ、またはＣ（ＲＡ２）であり；
ＲＡ１のそれぞれは、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールから選択され；
ＲＡ２のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ２ａ、−Ｎ（ＲＡ２ｂ）２、および−ＳＲＡ２ａから選択され、ここで、ＲＡ２ａは、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され；
ここで、ＲＡ２ｂの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、窒素保護基から選択されるか、または任意に２つのＲＡ２ｂは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；または
いずれか２つのＲＡ１、いずれか２つのＲＡ２、または１つのＲＡ１および１つのＲＡ２は、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、および−ＳＲＢ１ａから選択され、ここで、ＲＢ１ａの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され、
ここで、ＲＢ１ｂの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、窒素保護基から選択されるか、または任意に２つのＲＢ１ｂは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３のそれぞれは、存在する場合、独立して、ハロゲン、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＯＲＣ１、−Ｎ（ＲＣ１ａ）２、および−ＳＲＣ１から選択され、ここで、ＲＣ１の各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され、
ここで、ＲＣ１ａの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、窒素保護基から選択されるか、または任意に２つのＲＣ１ａは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；または
同じ環内炭素原子に結合している２つのＲ３基は、一緒になって、＝Ｏを形成するか、または
同じかまたは異なる環内炭素原子に結合している２つのＲ３基は、連結して、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し；
各々のＲ６は、独立して、水素および−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、式：
【化９−１】
2019535749.tif 000267
【化９−２】
2019535749.tif 000268
の弾頭であり、
ここで：
Ｌ３は、結合または任意置換Ｃ１−４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＬ３ｂ基は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し；
Ｌ４は、結合または任意置換、分枝状または非分枝状のＣ１−６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、または−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＥＥ基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成し；またはＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙのそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；
ｚのそれぞれは、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５、または６であり；および
Ｒ８のそれぞれは、存在する場合、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＯＲＤ１、−Ｎ（ＲＤ１ａ）２、および−ＳＲＤ１から選択され、ここで、ＲＤ１の各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され、
ここで、ＲＤ１ａの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、窒素保護基から選択されるか、または任意に２つのＲＤ１ａは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；または
２つのＲ８基は、連結して、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；および
ｐは、０、１、２、３、４、または５である、
前記化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項４】
環Ａが、式：
【化１０】
2019535749.tif 000269
のものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項５】
環Ａが、式：
【化１１】
2019535749.tif 000270
のものである、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項６】
環Ａが、式：
【化１２】
2019535749.tif 000271
のものである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項７】
Ｒ１ｂが、ハロゲンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項８】
Ｒ１ｂが、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項９】
Ｒ１ｂが、Ｂｒである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項１０】
Ｒ１ｂが、Ｃｌである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項１１】
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ６）−である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項１２】
Ｒ２が、−ＮＨ−である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項１３】
Ｒ６が、Ｈである、請求項３または１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項１４】
少なくとも１つのＲ８が、ハロゲン、−Ｏ（アルキル）、または任意置換アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項１５】
Ｚが、−ＣＨ−である、請求項１〜２および４〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項１６】
Ｚが、−Ｎ−である、請求項１〜２および４〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項１７】
Ｗが、−Ｃ（Ｍｅ）−である、請求項１〜２、４〜１２、１５、および１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項１８】
Ｗが、−Ｎ＝である、請求項１〜２、４〜１２、１５、および１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項１９】
ｎが、０である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項２０】
Ｒ４が、−Ｏ−である、請求項１〜２、４〜１２、および１５〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項２１】
Ｒ４が、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１〜２、４〜１２、および１５〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項２２】
ｍが、０である、請求項１〜２、４〜１２、および１５〜２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項２３】
ｐが、０である、請求項３〜１０および１３〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項２４】
Ｒ７が、式：
【化１３】
2019535749.tif 000272
のものである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項２５】
式：
【化１４】
2019535749.tif 000273
のものである、請求項１〜２、４〜１２、１５〜２２、および２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項２６】
式：
【化１５】
2019535749.tif 000274
のものである、請求項１〜２、４〜１２、１５〜２２、および２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項２７】
式：
【化１６】
2019535749.tif 000275
のものである、請求項３〜１０、１３、１４、２３、および２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項２８】
式：
【化１７】
2019535749.tif 000276
のものである、請求項３〜１０、１３、１４、２３、および２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
それを必要とする対象において増殖性疾患を処置することにおける使用のための、治療有効量の化合物を含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
それを必要とする対象において増殖性疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体または請求項２９または３０に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
対象が、哺乳動物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
対象が、ヒトである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の過剰発現に関連する、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼ１２（ＣＤＫ１２）の過剰発現に関連する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の異常な活性に関連する、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
増殖性疾患が、ＣＤＫの増加した活性に関連する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼ１２（ＣＤＫ１２）の異常な活性に関連する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
増殖性疾患が、ＣＤＫ１２の増加した活性に関連する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
増殖性疾患が、アポトーシスの阻害に関連する、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
増殖性疾患が、がんである、請求項３１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
増殖性疾患が、白血病である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
増殖性疾患が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
増殖性疾患が、メラノーマである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
増殖性疾患が、多発性骨髄腫である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
増殖性疾患が、骨がんである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
増殖性疾患が、骨肉腫である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
増殖性疾患が、乳がんである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
増殖性疾患が、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
増殖性疾患が、ユーイング肉腫である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
増殖性疾患が、脳がんである、請求項４１に記載の方法。
【請求項５２】
増殖性疾患が、神経芽細胞腫である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５３】
増殖性疾患が、肺がんである、請求項４１に記載の方法。
【請求項５４】
増殖性疾患が、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５５】
増殖性疾患が、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５６】
増殖性疾患が、良性新生物である、請求項３１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
増殖性疾患が、血管新生に関連する、請求項３１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
生体試料または対象においてサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を阻害する方法であって、治療有効量の、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体、または請求項２９または３０に記載の医薬組成物を、対象に投与するか、または生体試料と接触させることを含む、前記方法。
【請求項５９】
サイクリン依存性キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼ１２（ＣＤＫ１２）である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
化合物が、ＣＤＫ１２のＣｙｓ１０３９を共有結合的に修飾することができる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
生体試料または対象において転写を阻害する方法であって、治療有効量の、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体、または請求項２９または３０に記載の医薬組成物を、対象に投与するか、または生体試料と接触させることを含む、前記方法。
【請求項６２】
生体試料または対象において細胞増殖を阻害する方法であって、治療有効量の、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体、または請求項２９または３０に記載の医薬組成物を、対象に投与するか、または生体試料と接触させることを含む、前記方法。
【請求項６３】
生体試料または対象において細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、治療有効量の、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体、または請求項２９または３０に記載の医薬組成物を、対象に投与するか、または生体試料と接触させることを含む、前記方法。
【請求項６４】
請求項３１〜６１のいずれか一項に記載の方法であって、治療有効量のさらなる医薬品を、化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体、または医薬組成物と組み合わせて、対象に投与することをさらに含む、前記方法。
【請求項６５】
治療有効量のさらなる医薬品を、化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体、または医薬組成物と組み合わせて、対象に投与するか、または生体試料と接触させることをさらに含む、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６６】
さらなる医薬品が、抗増殖剤である、請求項６４または６５に記載の方法。
【請求項６７】
さらなる医薬品が、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤である、請求項６４〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
さらなる医薬品が、サイクリン依存性キナーゼ１２（ＣＤＫ１２）の阻害剤である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
それを必要とする対象において疾患を処置および／または予防するための化合物の使用であって、治療有効量の、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体、または請求項２９または３０に記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む、前記使用。
【請求項７０】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項２９または３０に記載の医薬組成物；および
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体、または医薬組成物を、対象に投与するか、または生体試料と接触させるための説明書
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許法第１１９条の下で、２０１６年１１月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／４２５，５１９号の優先権の利益を主張するものであり、参照により本明細書において組み込まれる。
【０００２】
発明の背景
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーの一員は、増殖において重大な制御的役割を担っている。現在哺乳動物のＣＤＫは２０種類あることが知られている。
【０００３】
ＣＤＫ１２およびＣＤＫ１３は、細胞周期制御因子についてｃＤＮＡスクリーンにおいて同定された。それらのサイクリンパートナーはいまだに知られていなかったため、それらは当初それぞれＣＲＫＲＳおよびＣＤＣ２Ｌ５と名付けられた（Ko et al., J. Cell Sci., 2001, 114, 2591-2603; Marques et al., Biochem Biophys Res Commun., 2000, 279(3):832-837）。それらは、それらのＮおよびＣ末端領域中に、それぞれ、１つの保存されたセントラルＣＴＤキナーゼドメインと変性ＲＳドメインを有すると同定された１４９０〜１５１２アミノ酸のタンパク質と見いだされた（Even et al., J Cell Biochem., 2006, 99(3), 890-904）。
【背景技術】
【０００４】
証拠は、ＣＤＫ１２およびＣＤＫ１３が、がんの発生において重要な役割を担っていることを示す。包括的なゲノムアプローチは、ＣＤＫ１２が疾患の最も致命的な形態である、高悪性度の漿液性卵巣がんにおける最も頻度の高い体細胞性の変異遺伝子の１つであることを同定した（Erratum, Nature, 2011, 474(7353), 609-615）。キナーゼドメインにおけるいくつかの同定された点変異は、この疾患の発生／発達についてＣＤＫ１２のキナーゼ活性の決定的な重要性を指し示す。ＣＤＫ１２は、乳がんの発生の一因となっていることもまた見出された。とりわけ、ＣＤＫ１２は乳がん感受性のいくつかの候補遺伝子を含有する１７ｑ２１遺伝子座内の１７番染色体に位置しており（Kauraniemi et al., Cancer Res., 2001, 61(22), 8235-8240）、約２０％の乳腺腫瘍において、増幅および過剰発現されたタンパク質であるチロシンキナーゼ受容体ＥＲＢＢ２と共に増幅されている。ＣＤＫ１２およびＥＲＢＢ２の遺伝子融合はまた、胃がんにおいて検出された（Zang et al., Cancer Res., 2011, 71(1), 29-39）。ＣＤＫ１２およびＥＲＢＢ２の間の遺伝子融合はまた、胃がんにおいて検出された（Zang et al., Cancer Res., 2011, 71(1), 29-39）。ＣＤＫ１２はまた、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ経路の調節を介したエストロゲン陽性乳がんにおけるタモキシフェン感受性の修飾と関係する（Iorns et al., Carcinogenesis, 2009, 30(10):1696-1701）。
【０００５】
細胞周期の制御、細胞増殖、分化およびアポトーシスにおけるＣＤＫ１２などのキナーゼの重要な制御性機能のために、疾患の処置における治療薬と同様に調査手段としての使用のために、選択的な調節因子（例えば、選択的な阻害剤）を包含する、これらのキナーゼの活性の調節因子を発現させることは重要である。
【発明の概要】
【０００６】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）（例えば、サイクリン依存性キナーゼ１２（ＣＤＫ１２））は、細胞周期の主要制御因子である。それらの継続的な活性化および不活性化は、周期を先へと進める。ＣＤＫの活性は、正および負のリン酸化、サイクリンのような制御性タンパク質の結合、およびＣＤＫ阻害剤など複数のメカニズムにより制御される。ほとんどのＣＤＫは、完全なキナーゼ活性を獲得するために、Ｔループ中に位置するスレオニン残基のリン酸化を必要とする。このスレオニン残基は、細胞周期の制御において機能するすべてのＣＤＫにおいて保存されている。ＣＤＫ１２は、転写において、およびあるいはＤＮＡ修復においてもまた役割を担う。これは、ＣＤＫ１２酵素複合体が細胞において、例えば細胞周期の制御、アポトーシス、転写制御、およびＤＮＡ修復といった、複数の機能に関連していることを示唆している。
【０００７】
サイクリン依存性キナーゼ１２（ＣＤＫ１２）は、ＲＮＡ  ＰｏｌＩＩのＣＴＤドメイン上でのリン酸化のそのキナーゼ機能を通したＲＮＡポリメラーゼＩＩを仲介した転写の伸長制御因子として認識されている。しかしながら、詳細なメカニズムは明確ではなく、ＣＤＫ１２によるＣＴＤ上のリン酸化の正確な部位はいまだ物議をかもしている。ゲノム全域にわたるスクリーニングはまた、ＤＤＲ遺伝子の発現の制御を介したゲノム安定性を仲介することにおいて重要な役割を担うＣＤＫ１２／サイクリンＫを同定した。ＣＤＫ１２／サイクリンＫの欠失は、細胞中のＢＲＣＡ１、ＡＴＲ、ＦＡＮＣＩ、およびＦＡＮＣＤ２タンパク質などのゲノム安定性のいくつかの重要な制御因子を激しく損なった。さらにいくつかのＣＤＫ１２の変異は、卵巣、乳房および前立腺を包含する様々な腫瘍においてすでに同定され、ＣＤＫ１２上のこれらの変化は、これらの腫瘍をシスプラチンならびにその誘導体などのＤＮＡ損傷剤、およびＰＡＲＰ阻害剤などのＤＮＡ修復阻害剤に対し増感させる。それゆえに、ＣＤＫ１２はがんおよび他の疾患のための薬剤の潜在的な治療標的となっている。ＣＤＫ１２上のシステイン１０３９は、ＣＤＫ７のシステイン３１２から離れた３残基である。最近解明されたＣＤＫ１２の構造は、システイン１０３９はまた、ＣＤＫ７上のシステイン３１２と同様の方向で目標設定可能であることを示している。特定の理論に拘束されることを望むことなく、本発明の化合物のＣＤＫ１２への選択性は、これらのキナーゼの特定のシステイン残基（例えば、ＣＤＫ１２のＣｙｓ１０３９）に共有結合的に修飾する化合物の能力に起因するだろう。ＴＨＺ１とは対照的に、これらの化合物はしかしながら、ＣＤＫ７のシステイン３１２に拘束されず、他のＣＤＫをもまた可逆的に阻害しない。特定の理論に拘束されることを望むことなく、本発明の化合物によるＣＤＫ１２の不可逆阻害は、転写の長期の中断および種々のがん細胞株の下位集合のアポトーシスの誘導をもたらす。阻害剤処置の後のゲノム全域にわたる転写解析は、がん細胞の状態の維持においてＣＤＫ１２応答性遺伝子が重要であることを詳述している。選択的なＣＤＫ１２の共有結合的な阻害は、実行可能ながん治療戦略であるだろう。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ’）および（ＩＩ）の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物を提供する。式（Ｉ’）および（ＩＩ）の化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物は、キナーゼの活性を阻害することができる。ある態様において、キナーゼは、ＣＤＫである。ある態様において、キナーゼは、ＣＤＫ１２である。ある態様において、式（Ｉ’）および（ＩＩ）の化合物は、他のキナーゼと比較して、ＣＤＫ１２について選択的である。本発明はさらに、キナーゼ（例えばＣＤＫ１２）の阻害を研究するために、ならびに、キナーゼ（例えばＣＤＫ１２）の過剰発現および／または異常な（例えば、増加した）活性に関連する疾患の予防および／または処置のための治療として、本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物を用いる方法を提供する。ある態様において、本発明の化合物は、対象における増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳がん、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳がん、神経芽細胞腫、肺がん）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患）の予防および／または処置のために用いられる。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ’）および（ＩＩ）の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物を提供する。式（Ｉ’）および（ＩＩ）の化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物は、キナーゼの活性を阻害することができる。本明細書において記載される化合物は、ある態様において具体的なＣＤＫサブタイプ、例えばＣＤＫ１２を選択的に阻害することができる。ある態様において、式（Ｉ’）および（ＩＩ）の化合物は、他のキナーゼと比較して、ＣＤＫ１２について選択的である。本発明はまた、キナーゼ（例えばＣＤＫ１２）の阻害を研究するために、ならびに、キナーゼ（例えばＣＤＫ１２）の過剰発現および／または異常な活性に関連する疾患の予防および／または処置のための治療として、本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物を用いる方法を提供する。ある態様において、本発明の化合物は、対象における増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳がん、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳がん、神経芽細胞腫、肺がん、大腸がん）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患）の予防および／または処置のために用いられる。
【００１０】
一側面において、本発明は、式（Ｉ’）の化合物：
【化１】
2019535749.tif 000003
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを提供し、ここで環Ａ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｎは本明細書において定義されている。
【００１１】
一側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2019535749.tif 000004
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを提供し、ここで環Ａ、Ｚ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｎは本明細書において定義されている。
【００１２】
一側面において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2019535749.tif 000005
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグを提供し、ここで環Ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、およびｐが本明細書において定義されている。
【００１３】
別の側面において、本開示は、本明細書において記載される化合物および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を包含する医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、本明細書において記載される化合物の治療または予防有効量を包含する。医薬組成物は、それを必要とする対象において増殖性疾患を処置するため、それを必要とする対象において増殖性疾患を予防するため、対象、生体試料、組織もしく細胞においてタンパク質キナーゼの活性を阻害するため、および／または細胞においてアポトーシスを誘導するために有用であり得る。ある態様において、増殖性疾患は、炎症性疾患である。ある態様において、炎症性疾患は、関節リウマチ、クローン病または繊維症である。
【００１４】
別の側面において、本発明は増殖性疾患の処置および／または予防のための方法を提供する。処置されるだろう例示的な増殖性疾患は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の過剰発現に関連する疾患、がん、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患である。ある態様において、増殖性疾患はがんである。ある態様において、がんは以下からなる群より選択される；膵がん、肺がん（例えば、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、および非小細胞肺がん）、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、腎臓がん、肝がん、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳がん、神経芽細胞腫、および大腸がん。ある態様において、増殖性疾患は、良性新生物または血管新生に関連する疾患である。ある態様において、増殖性疾患は、自己炎症性疾患である。ある態様において、増殖性疾患は、自己免疫性疾患である。
【００１５】
本発明の別の側面は、本明細書において記載された化合物を使用して生体試料または対象においてキナーゼの活性（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ１２））を阻害する方法に関する。ある態様において、方法は、ＣＤＫ１２の選択的阻害を含む。
【００１６】
また本発明により提供されるのは、本発明に記載された化合物を使用して生体試料または対象の細胞において１つ以上の遺伝子の転写を阻害する方法である。ＣＤＫ１２の活性により影響を受ける遺伝子の転写は、本発明の化合物により阻害することができる。ある態様において、これらの遺伝子は、以下からなる群より選択される１つ以上であってもよい：ＢＲＣＡ１、ＦＡＮＣＩ、ＡＴＲ、ＦＡＮＣＤ２、ＡＰＥＸ１、ＮＥＫ９、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＡＴＭ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＯＲＣ３Ｌ、ＭＤＣ１、ＴＥＲＦ２、ＥＲＣＣ４、ＦＡＮＣＦ、ＰＡＲＰ９、ＲＵＮＸ１、ＭＹＢ、ＴＡＬ１、ＭＣＬ１、ＭＹＣ、ＢＣＬ２、ＥＴＳ１、およびＥＷＳ−ＦＬＩ。
【００１７】
本発明はまた、生体試料または対象において細胞増殖を阻害する方法を提供する。なお別の側面において、本発明は、生体試料または対象において細胞のアポトーシスを誘導する方法を提供する。
【００１８】
本発明は、それを必要とする対象に本明細書に記載されるような有効量の化合物、またはその医薬組成物を投与するための方法を提供する。また記載されるものは、細胞に本明細書に記載されるような有効量の化合物またはその医薬組成物を接触させるための方法である。ある態様において、本明細書に記載される方法はさらに、対象にさらなる医薬品を投与することを包含する。ある態様において、本明細書に記載される方法はさらに、細胞にさらなる医薬品を接触されることを包含する。本明細書に記載される方法はさらに、放射線療法、免疫療法、および／または対象への移植を実施することを包含するだろう。
【００１９】
さらに別の側面において、本発明は、対象における疾患（例えば、がんなどの増殖性疾患）の処置における使用のための、式（Ｉ’）および（ＩＩ）の化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物を提供する。
【００２０】
本開示の別の側面は、本明細書に記載される化合物またはその医薬組成物の容器を含むキットに関する。本明細書に記載されるキットは、化合物または医薬組成物の単回用量(a single dose)または複数回用量(multiple doses)を包含し得る。キットは本開示の方法に有用であり得る。ある態様において、キットは化合物または医薬組成物を用いるための説明書をさらに包含する。本明細書に記載されるキットはまた、Ｕ．Ｓ．食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局によって要求される情報（例えば処方の情報）をもまた包含する。
【００２１】
本発明の１つ以上の態様の詳細は、本明細書において記載される。本発明の他の特徴、目的および利点は、詳細な説明、例、図面および請求の範囲から明らかとなるであろう。
【００２２】
定義
具体的な官能基および化学用語の定義が下でより詳細に記載される。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載されるどおりに一般に定義される。加えて、有機化学の一般の法則、さらには具体的な官能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；および、Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。本開示は、いかなるやり方によっても、本明細書に記載の置換基の例示列挙で限定されることを意図していない。
【００２３】
本明細書に記載される化合物は１つ以上の不斉中心を含み得、それゆえに種々の異性体形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は単体のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、または、立体異性体の混合物の形態であり得る（ラセミ混合物および１つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を包含する）。異性体は、当業者に知られている方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を包含する）によって混合物から単離され得るか；または、好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；および、Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) を参照。本発明は、加えて、他の異性体が実質的にない単体の異性体としての、およびその代わりに、種々の異性体の混合物としての、本明細書に記載される化合物を包摂する。
【００２４】
値の範囲が列挙されるときには、範囲内の各値および部分範囲を包摂することが意図される。例えば「Ｃ１〜６」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６を包摂することが意図される。
【００２５】
「炭化水素鎖」は、置換または非置換の二価のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を指す。炭化水素鎖は、少なくとも１つの鎖、少なくとも１つの炭素原子を炭化水素鎖の２つのラジカルの間に包含している、各々の節（「炭素単位」）を包含する。例えば、炭化水素鎖−ＣＡＨ（ＣＢＨ２ＣＣＨ３）−は、１つの炭素単位ＣＡのみを包含する。用語「Ｃｘ炭化水素鎖」は、炭化水素鎖の２つのラジカルの間にｘの数の炭素単位（単数または複数）を包含する炭化水素鎖を指し、ここでｘは正の整数である。ｘの取り得る値が１つ以上ある場合に、ｘの最小の取り得る値が、炭化水素鎖の定義に用いられる。例えば、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−は、Ｃ１炭化水素鎖
であり、
【化４】
2019535749.tif 000006
は、Ｃ３炭化水素鎖である。例えば、Ｃ１−６炭化水素鎖といった値の範囲が使用されるとき、範囲の意味は本明細書に記載される通りである。炭化水素鎖は、飽和していてもよい（例えば、−（ＣＨ２）４−）。炭化水素鎖はまた、不飽和であっても、炭化水素鎖中のどこにでも１つ以上のＣ＝Ｃおよび／またはＣ≡Ｃ結合を包含していてもよい。例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−はすべて非置換で不飽和の炭化水素鎖の例である。ある態様において、炭化水素鎖は、非置換（例えば、−（ＣＨ２）４−）である。ある態様において、炭化水素鎖は、置換されている（例えば、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−および−ＣＦ２−）。炭化水素鎖上のいずれか２つの置換基は、任意置換カルボシクリル、任意置換へテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を連結して形成してもよい。例えば、
【化５】
2019535749.tif 000007
は、すべて炭化水素鎖の例である。これに対して、ある態様において、
【化６】
2019535749.tif 000008
は、本明細書に記載される炭化水素の範囲にはない。
【００２６】
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状飽和炭化水素基のラジカルを言う（「Ｃ１〜２０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜１０の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜２つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１つの炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）を包含する。アルキル基の追加の例はｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）、および同類を包含する。別様に指定されない限り、アルキル基のそれぞれは独立して非置換であるか（「非置換アルキル」）、または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルキル」）などの任意置換である。ある態様において、アルキル基は非置換Ｃ１〜１０アルキルである（例えば−ＣＨ３）。ある態様において、アルキル基は置換Ｃ１〜１０アルキルである。
【００２７】
「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有さない、直鎖または分岐状炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜２０アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１個以上の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば２−ブテニル中）または末端（例えば１−ブテニル中）であり得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、および同類を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、前述のＣ２〜４アルケニル基、さらにはペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）、および同類を包含する。アルケニルの追加の例はヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）、および同類を包含する。別様に指定されない限り、アルケニル基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち非置換であるか（「非置換アルケニル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
【００２８】
「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子、１つ以上の炭素−炭素三重結合、および任意に１つ以上の二重結合を有する、直鎖または分岐状炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜２０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１個以上の炭素−炭素三重結合は内部（例えば２−ブチニル中）または末端（例えば１−ブチニル中）であり得る。Ｃ２〜４アルキニル基の例は、限定なしにエチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）、および同類を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は前述のＣ２〜４アルキニル基、さらにはペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）、および同類を包含する。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）、および同類を包含する。別様に指定されない限り、アルキニル基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち非置換であるか（「非置換アルキニル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００２９】
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、３〜１０個の環内炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）および０個（wwero）のヘテロ原子を非芳香族環系中に有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜８個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基は、限定なしにシクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、および同類を含む。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基は、限定なしに、前述のＣ３〜６カルボシクリル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、および同類を含む。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基は、限定なしに、前述のＣ３〜８カルボシクリル基、さらにはシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）、および同類を含む。前述の例が例示している通り、ある態様において、カルボシクリル基は単環式であるか（「単環式カルボシクリル」）、または縮合、架橋、もしくはスピロ環系、例えば二環式系を含有するか（「二環式カルボシクリル」）のいずれかであり、飽和であり得るかまたは部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」はまた、上で定義されている炭素環式環が１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、取り付け点が炭素環式環上にある環系をも含む。かかる場合には、炭素数は炭素環式環系中の炭素数を継続して指示する。別様に指定されない限り、カルボシクリル基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち非置換であるか（「非置換カルボシクリル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換カルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００３０】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は３〜１０個の環内炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３〜８個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は５〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例はシクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を含む。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例は、前述のＣ５〜６シクロアルキル基、さらにはシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を含む。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例は前述のＣ３〜６シクロアルキル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を含む。別様に指定されない限り、シクロアルキル基のそれぞれは、独立して非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【００３１】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環系のラジカルを指し、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、原子価が許容すれば取り付け点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合、架橋、もしくはスピロ環系（例えば二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））のいずれかであり得、飽和であり得るかまたは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は１以上のへテロ原子を一方または両方の環中に含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されているヘテロ環式環が１以上のカルボシクリル基と縮合しており、取り付け点がカルボシクリルもしくはヘテロ環式環上のいずれかにある環系、または、上で定義されているヘテロ環式環が１以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、取り付け点がヘテロ環式環上にある環系をもまた包含する。かかる場合には、環員数はヘテロ環式環系中の環員数を継続して指示する。別様に指定されない限り、ヘテロシクリルのそれぞれは独立して任意に置換され、すなわち非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）または１以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある態様において、ヘテロシクリル基は非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００３２】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜１０員非芳香族環系であり、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香族環系であり、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環系であり、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環内ヘテロ原子を有する。
【００３３】
１個のへテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基は、限定なしにアジルジニル(azirdinyl)、オキシラニル、およびチイラニル（thiiranyl）を包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにテトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを包含する。２個のへテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン−２−オンを包含する。３個のへテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにトリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを包含する。２個のへテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを包含する。２個のへテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにトリアジナニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを包含する。Ｃ６アリール環に対して縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書においては５，６−二環式ヘテロ環式環ともまた言われる）は、限定なしにインドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル、および同類を包含する。アリール環に対して縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書においては６，６−二環式ヘテロ環式環ともまた言われる）は、限定なしにテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、および同類を包含する。
【００３４】
「アリール」は、芳香族環系中に提供された６〜１４個の環内炭素原子およびゼロ個のへテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイ中に共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６〜１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は１４個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラシル(anthracyl)）。「アリール」はまた、上で定義されているアリール環が１以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ラジカルまたは取り付け点がアリール環上にある環系をも包含する。かかる場合には、炭素原子数はアリール環系中の炭素原子数を継続して指示する。別様に指定されない限り、アリール基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち非置換であるか（「非置換アリール」）または１以上の置換基によって置換される（「置換アリール」）。ある態様において、アリール基は非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある態様において、アリール基は置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００３５】
「アラルキル」はアルキルおよびアリールの下位集合であり、任意置換アリール基によって置換された、任意置換アルキル基を指す。ある態様において、アラルキルは任意置換ベンジルである。ある態様において、アラルキルはベンジルである。ある態様において、アラルキルは任意置換フェネチルである。ある態様において、アラルキルはフェネチルである。
【００３６】
「ヘテロアリール」は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜１０員単環式または二環式４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイ中に共有された６または１０個のｐ電子を有する）のラジカルを指し、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、原子価が許容する限りにおいて取り付け点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は１以上のへテロ原子を一方または両方の環中に含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されているヘテロアリール環が１以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、取り付け点がヘテロアリール環上にある環系を包含する。かかる場合には、環員数はヘテロアリール環系中の環員数を継続して指示する。「ヘテロアリール」は、上で定義されているヘテロアリール環が１以上のアリール基と縮合しており、取り付け点がアリールまたはヘテロアリール環上のいずれかにある環系をもまた包含する。かかる場合には、環員数は縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員数を指示する。一方の環がへテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル、および同類）において、取り付け点はいずれかの環（すなわち、へテロ原子を持つ環（例えば２−インドリル）またはへテロ原子を含有しない環（例えば５−インドリル）いずれか）上にあり得る。
【００３７】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４員の環内ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜８員の芳香族環系であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環内ヘテロ原子を有する。別様に指定されない限り、ヘテロアリール基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち非置換（「非置換ヘテロアリール」）または１以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００３８】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにピロリル、フラニル、およびチオフェニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを包含する。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを包含する。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにテトラゾリルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにピリジニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを包含する。３または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにトリアジニルおよびテトラジニルをそれぞれ包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基は、限定なしに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを包含する。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを包含する。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを包含する。
【００３９】
「ヘテロアラルキル」はアルキルおよびヘテロアリールの下位集合であり、任意置換ヘテロアリール基によって置換された任意置換アルキル基を指す。
【００４０】
「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重または三重結合を包含する基を指す。「部分不飽和」環系は、不飽和の複数部位を有する環を包摂することをさらに意図されるが、本明細書において定義される芳香族基（例えばアリールまたはヘテロアリール基）を包含することは意図されない。同様に、「飽和」は、二重または三重結合を含有しない、すなわち全て単結合を含有する基を指す。
【００４１】
さらに、二価性架橋基であるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は接尾辞エン(-ene)を使用して言及される。例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンである。
【００４２】
用語「任意置換」は、置換または非置換を指す。
【００４３】
アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は任意置換である（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換」は、用語「任意」によって先行されているか否かにかかわらず、基（例えば炭素または窒素原子）の上に存在する少なくとも１個の水素が、許容される置換基（例えば、置換によって安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自発的に変換をしない化合物）をもたらす置換基）によって置き換えられるということを意味する。別様に表されない限り、「置換」された基は基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、いずれかの所与の構造中の１つの位置よりも多くが置換されるときには、置換基は各位置において同じかまたは異なるかのいずれかである。用語「置換」は、有機化合物の全ての許容される置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかによる置換を包含すると企図する。本発明は、安定な化合物に達するためにいずれかのおよび全てのかかる組み合わせを企図する。本発明の目的のためには、窒素などのへテロ原子は、へテロ原子の原子価を満たし且つ安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載される水素置換基および／またはいずれかの好適な置換基を有し得る。
【００４４】
例示的な炭素原子置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含するが、これに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換されるか；ここで、Ｘ−は対イオンである；
または、炭素原子上の２つのジェミナルな水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃによって置き換えられ；
Ｒａａのそれぞれは独立してＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲａａ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；
Ｒｂｂのそれぞれは独立して水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｂｂ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；ここで、Ｘ−は対イオンである；
Ｒｃｃのそれぞれは独立して水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｃｃ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；
Ｒｄｄのそれぞれは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基によって置換されるか、または、２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ−は対イオンである；
Ｒｅｅのそれぞれは独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換され；
Ｒｆｆのそれぞれは独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｆｆ基が連結されて３〜１０員ヘテロシクリルもしくは５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換され；ならびに、
Ｒｇｇのそれぞれは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか；または、２つのジェミナルなＲｇｇ置換基が連結されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ−は対イオンである。
【００４５】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を保つために、正電荷を帯びる基と結合した負電荷を帯びる基である。アニオン性対イオンは、一価であってもよい（すなわち１個の負の形式電荷を包含する）。アニオン性対イオンはまた、二価または三価などの多価であってもよい（すなわち１個より多くの負の形式電荷を包含する）。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸、および同類）、およびカルボン酸イオン（例えば、酢酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、グルコン酸、および同類）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、ならびにカルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）を包含する。多価であってもよい例示的な対イオンは、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボン酸アニオン（例えば、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、サリチル酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、および同類）、ならびにカルボランを包含する。
【００４６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００４７】
用語「アシル」は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、および−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、および−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２を有する基を指し、ここでＲＸ１は水素；ハロゲン；置換または非置換のヒドロキシル；置換または非置換のチオール；置換または非置換のアミノ；置換または非置換のアシル、環式または非環式、置換または非置換の、分枝状または非分枝状の脂肪族；環式または非環式、置換または非置換の、分枝状または非分枝状のヘテロ脂肪族；環式または非環式、置換または非置換の、分枝状または非分枝状のアルキル；環式または非環式、置換または非置換の、分枝状または非分枝状のアルケニル；置換または非置換のアルキニル；置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノ−またはジ−脂肪酸アミノ、モノ−またはジ−ヘテロ脂肪酸アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、モノ−またはジ−ヘテロアルキルアミノ、モノ−またはジ−アリールアミノ、またはモノ−またはジ−ヘテロアリールアミノ；またはあわさって５〜６員のヘテロ環式環を形成する２つのＲＸ１基である。例示的なアシル基は、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、アシルハロゲン化物、エステル、アミド、イミン、炭酸塩、カルバメート、および尿素を包含する。アシル置換基は、これらに限定されるものではないが、本明細書に記載された置換基のいずれかであって、安定な部分の形態をもたらすもの（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪酸アミノ、ヘテロ脂肪酸アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ、およびそのようなもの、さらに置換されていてもされていなくてもよいそれらの各々）を包含する。
【００４８】
「アルコキシ」または「アルコキシル」は、式：−Ｏ−アルキルのラジカルを指す。
【００４９】
窒素原子は、原子価が許容する限りにおいて、置換または非置換であり得、一級、二級、三級、および四級窒素原子を包含する。例示的な窒素原子置換基は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含するが、これに限定されず、または、窒素原子に取り付けられた２つのＲｃｃ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは上で定義されているとおりである。
【００５０】
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（アミノ保護基ともまた言われる）。窒素保護基は、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基を包含するが、これに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは本明細書において定義される通りである。窒素保護基は当該技術分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含する。
【００５１】
例えば、アミド基などの窒素保護基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ν’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを包含するが、これらに限定されない。
【００５２】
カルバメート基などの窒素保護基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、メチルカルバメート、エチルカルバメート（ethyl carbamante）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル（fluoroenylmethyl）カルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メ���ルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート，シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート（isoborynl carbamate）、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートを包含するが、これらに限定されない。
【００５３】
スルホンアミド基などの窒素保護基（例えば−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを包含するが、これらに限定されない。
【００５４】
他の窒素保護基は、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタンアダクト（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を包含するが、これらに限定されない。
【００５５】
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基である（本明細書において「ヒドロキシル保護基」ともまた言われる）。酸素保護基は、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含するが、これに限定されず、Ｘ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。酸素保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含する。
【００５６】
例示的な酸素保護基は、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ���ル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、蟻酸、蟻酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタン酸（レブリン酸）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸（レブリノイルジチオアセタール）、ピバル酸、アダマントエート(adamantoate)、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート、アルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨード安息香酸、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホン酸、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノコハク酸、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸、α−ナフトエ酸、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）を包含するが、これらに限定されない。
【００５７】
ある態様において、硫黄原子上に存在する置換基は硫黄保護基である（「チオール保護基」ともまた言われる）。硫黄保護基は、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含するが、これらに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義されるとおりである。硫黄保護基は当該技術分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含する。
【００５８】
本明細書において使用されるとおり、「脱離基」（ＬＧ）は、不均等結合開裂において電子対を分ける分子フラグメントを指すものとして理解される用語であり、ここで分子フラグメントは、陰イオンまたは中性分子である。本明細書において使用されるとおり、脱離基は、原子または求核剤により置き換えられることができる基であり得る。例えば、Smith, March’s Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)を参照する。例示的な脱離基は、これらに限定されるものではないが、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）および活性化置換ヒドロキシル基（例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義される通りである)。好適な脱離基の例は、これらに限定されるものではないが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素）など）、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキオシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシル、およびハロギ酸を包含する。いくつかの場合において、脱離基は、トルエンスルホン酸（トシル酸、−ＯＴ）、メタンスルホン酸（メシル酸、−ＯＭ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシル酸、−ＯＢ）、またはトリフルオロメタンスルホナート（トリフル酸、−ＯＴｆ）などのスルホン酸エステルである。いくつかの場合において、脱離基は、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシなどのブロシル酸である。いくつかの場合において、脱離基は、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのノシル酸である。いくつかの態様において、脱離基は、スルホン酸含有基である。いくつかの態様において、脱離基は、トシル酸基である。脱離基はまた、ホスフィンオキシド（例えば、光延反応の間に形成されたもの）またはエポキシドもしくは環式硫酸塩などの内部の脱離基である。他の脱離基の非限定的例は、水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、亜鉛ハロゲン化物、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分である。
【００５９】
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、図面、例、および請求項においてより詳細に記載されている。本発明は、上の例示的な置換基のリストによるいずれかのやり方に限定されることを意図しない。
【００６０】
他の定義
以下の定義は、本願のいたるところで使用されるより一般的な用語である：
【００６１】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、正当な医学的見識の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用にとって好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答、および同類がなく、妥当なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容し得る塩は当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらは薬学的に許容し得る塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19に記載しており、これは参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容し得る無毒な酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、無機酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）によって、または有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸）によって、あるいは、当該技術分野において知られている他の方法（例えばイオン交換）を用いることによって、形成される。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、しょうのうスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、および同類を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４−塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および同類を包含する。さらなる薬学的に許容し得る塩は、適切なときには、無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオンを用いて形成されたアミンカチオン（例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩）を包含する。
【００６２】
用語「溶媒和物」は、通常はソルボリシス反応によって溶媒と結合した化合物の形態を指す。この物理的結合は水素結合を含み得る。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、および同類を包含する。式（Ｉ’）および（ＩＩ）の化合物は、例えば結晶形態で調製され得、溶媒和され得る。好適な溶媒和物は薬学的に許容し得る溶媒和物を包含し、さらに、化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物を両方包含する。ある場合には、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれるときに、溶媒和物が単離できるであろう。「溶媒和物」は溶液相および単離可能な溶媒和物を両方包摂する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノレート、およびメタノレートを包含する。
【００６３】
用語「水和物」は、水と結合した化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子数は水和物中の化合物分子数に対して明確な比である。そのため、化合物の水和物は例えば一般的式Ｒ・ｘＨ２Ｏによってあらわされ得、Ｒは化合物であり、ｘは０よりも大きい数である。所与の化合物は水和物の１つの型よりも多くを形成し得、例えば、一水和物（ｘは１である）、低級水和物（ｘは０よりも大きく１よりも小さい数である。例えばヘミ水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１よりも大きい数である。例えば二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））を包含する。
【００６４】
用語「互変異性体」は、特定の化合物構造の交換可能な形であり、水素原子および電子の転置の点で相違する化合物を指す。それゆえに、２つの構造は、π電子および原子（通常はＨ）の運動を通して釣り合っていてもよい。例えば、それらが酸または塩基のいずれかによる処置にて迅速に相互変換されるために、エノールおよびケトンは、互変異性体である。互変異性の別の例は、酸または塩基による処理にて同様に形成された、フェニルニトロメタンのアシ−およびニトロ−形態である
【００６５】
互変異性型は、最適の化学反応性および目的の化合物の生物学的活性の達成と関連があってもよい。
【００６６】
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質もしくは順序または空間中のそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれるということもまた理解されるであろう。空間中のそれらの原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。
【００６７】
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせ不可能な鏡像であるものは「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する（例えばそれが４つの異なる基に結合している）ときには、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーはその不斉中心の絶対立体配置によってキャラクタリゼーションされ得、カーンおよびプレローグのＲおよびＳ順位則によって、または分子が偏光面を回転させるやり方によって記載され、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体として）指示される。キラル化合物は、単体のエナンチオマーまたはその混合物のいずれかとして存在し得る。エナンチオマーの等しい割合を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼称される。
【００６８】
用語「多形」は、特定の結晶充填配置にある化合物（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）の結晶形態を指す。全ての多形は同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、ならびに可溶性を通常は有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保管温度、および他の因子は、１つの結晶形態を優勢にさせ得る。化合物の種々の多形は、異なる条件下の結晶化によって調製され得る。
【００６９】
用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ’）および（ＩＩ）の化合物の誘導体を包含する、切断可能な基を有し、ソルボリシスによってまたは生理条件下で式（Ｉ’）および（ＩＩ）の化合物になる（これはin vivoで薬学的に活性である）化合物を指す。かかる例は、エステル誘導体および同類を包含するが、これらに限定されない。本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体形態両方で活性を有するが、酸感応性形態においては、哺乳生物において、可溶性、組織適合性、または遅放の利点を多くの場合に提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応によって調製されたアミド、または酸無水物、または混合無水物など）を包含する。本発明の化合物上のペンダントな酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかのケースにおいては、二重エステル型プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましい。式（Ｉ’）および（ＩＩ）の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが好ましくあり得る。
【００７０】
投与が期待されている「対象」は、これらに限定されるものではないが、ヒト（すなわち、任意の年齢郡の男性または女性、例えば、小児科学の対象（例えば、幼児、子供、思春期）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢者））および／または他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、類人猿（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよび／またはイヌなどの商業に関連した哺乳動物）および鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、および／またはシチメンチョウなどの商業に関連した鳥類）を包含する。ある態様において、動物は哺乳動物である。動物は、男性であっても女性であっても、および任意の発育段階であってもよい。非ヒト動物は、遺伝子組み換え動物であってもよい。
【００７１】
用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、発明の化合物またはその医薬組成物をインプラントすること、吸収させること、摂取すること、注射すること、吸入すること、または別様に導入することを指す。
【００７２】
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載される「病的な状態」（例えば、疾患、障害、または状態または１つ以上のその徴候もしくは症状）を反転させること、緩和すること、その発症を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、１以上の徴候または症状が発生したかまたは観察された後に投与され得る。他の態様において、処置は、疾患または状態の徴候または症状の非存在下で投与され得る。例えば、処置は、症状の発症に先立って（例えば、症状の既往に照らしておよび／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして）易罹患性の個体に投与され得る。処置は、例えば再発を遅延させるかまたは予防するために、症状が消散した後にもまた継続され得る。
【００７３】
用語「状態」、「疾患」および「障害」は交換可能に使用される。
【００７４】
式（Ｉ’）または（ＩＩ）の化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を惹起し、すなわち状態を処置するのに十分な量を指す。当業者によって認められるであろうとおり、式（Ｉ’）または（ＩＩ）の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されようとする状態、投与のモード、ならびに対象の年齢および健康などの因子に依存して変わり得る。有効量は、治療および予防処置を包摂する。例えば、がんの処置において、発明の化合物の有効量は、腫瘍負荷を低減するかまたは腫瘍の成長もしくは拡大を停止させ得る。
【００７５】
式（Ｉ’）または（ＩＩ）の化合物の「治療有効量」は、状態の処置における治療効果を提供すること、または状態に関連する１つ以上の症状を遅延もしくは最小化するのに十分である量である。化合物の治療有効量は、単独または他の療法と組み合わせた治療薬の量を意味し、それが状態の処置における治療効果を提供する。用語「治療有効量」は、総合的な療法を改善し、症状もしくは状態の原因を低減または無効にするか、または別の治療薬の治療有効性を高める量を包摂し得る。
【００７６】
式（Ｉ’）または（ＩＩ）の化合物の「予防有効量」は、状態または状態と関連する１つ以上の症状を予防するかあるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、単独でまたは他の剤と組み合わせて、状態の予防の点で予防ベネフィットを提供する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、総合的な予防法を改善するかまたは別の予防剤の予防有効性を増強する量を包摂し得る。
【００７７】
「増殖性疾患」は、細胞の増加による異常な成長または進展が原因で生起する疾患を指す（Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990）。増殖性疾患は、１）正常には静止期の細胞の病的な増殖、２）それらの正常な所在からの細胞の病的な移動（例えば、新生物性細胞の転移）、３）マトリックスメタロプロテイナーゼなどのタンパク質分解酵素（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびエラスターゼ）の病的な発現、または４）増殖性網膜症および腫瘍転移におけるような病的な血管新生と関連し得る。例示的な増殖性疾患は、がん（すなわち「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患を含む。
【００７８】
用語「新生物」および「腫瘍」は交換可能に用いられ、組織の異常な集塊を指し、集塊の成長は正常な組織の成長を上回り、正常な組織の成長と調和しない。新生物または腫瘍は以下の特徴に依存して「良性」または「悪性」であり得る。細胞分化の程度（形および機能性を包含する）、成長の速度、局所浸潤、および転移。「良性新生物」は一般的に良く分化しており、悪性新生物よりも特徴的に低速の成長を有し、元部位に局在したままである。加えて、良性新生物は浸潤、侵襲、または遠隔部位に転移する素質を有さない。例示的な良性新生物は、脂肪腫、軟骨腫、アデノーマ、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、および脂腺増殖症を包含するが、これらに限定されない。いくつかのケースにおいて、ある「良性」腫瘍は後に悪性新生物を生じさせ得、これは腫瘍の新生物性細胞の部分集団中の追加の遺伝子変化からもたらされ得、これらの腫瘍は「前悪性新生物」と言われる。例示的な前悪性新生物はテラトーマである。対照的に、「悪性新生物」は一般的に不良に分化しており（退形成）、進行性の浸潤、侵襲、および周辺組織の破壊を伴う特徴的に急速な成長を有する。なおその上に、悪性新生物は遠隔部位に転移する素質を一般的に有する。
【００７９】
用語「転移(metastasis)」、「転移(metastatic)」、または「転移する」は、原発性のまたは元の腫瘍から別の臓器または組織へのがん細胞の拡散または遊走を指し、典型的には、二次性（転移）腫瘍が在る臓器または組織のものではなく、原発性のまたは元の腫瘍の組織型の「二次性腫瘍」または「二次性細胞集塊」の存在によって同定可能である。例えば、骨に遊走した前立腺がんは転移前立腺がんと言われ、骨組織中で増殖するがん性の前立腺がん細胞を包含する。
【００８０】
用語「がん」は、悪性新生物を指す（Stedman’s Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins：Philadelphia, 1990）。例示のがんとしては、これらに限定はされないが、以下が挙げられる：聴神経腫；腺癌；副腎のがん；肛門がん；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮性肉腫、血管肉腫）；虫垂がん；良性単一クローン性免疫グロブリン血症；胆管がん（例えば、胆管癌）；膀胱がん；乳房のがん(breast cancer)（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳がん(mammary cancer)、乳房の髄様癌）；脳がん（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頚がん（例えば、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；大腸がん（例えば、結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺癌）；結合組織のがん；上皮癌；上衣腫；内皮性肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼のがん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽喉がん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん））；造血性のがん（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および中枢神経系（ＣＮＳ）原発リンパ腫などのＢ細胞ＮＨＬ）；および前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性のナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）などのＴ細胞ＮＨＬ；上記の１つ以上の白血病／リンパ腫の混合物；多発性骨髄腫（ＭＭ）などの白血病）重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫球性アミロイドーシス；腎臓がん（例えば、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝��がん（例えば、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）；肺がん（例えば、気管支癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉のがん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髄様化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例えば、胃腸すい管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨のがん）；卵巣がん（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓がん（例えば、膵臓腺癌、管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例えば、陰茎と陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例えば、前立腺腺癌）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺のがん；皮膚がん（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸がん（例えば、虫垂がん）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸がん；汗腺癌；滑膜腫；精巣がん（例えば、精上皮腫、精巣胚性癌腫）；甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣のがん；および外陰がん（例えば、外陰部パジェット病）。
【００８１】
用語「血管新生」とは、新たな血管の形成および成長を指す。正常な血管新生は、対象の健康な身体において、損傷後の創傷を治癒および組織への血流の回復のために生じる。健康な身体は、例えば血管新生刺激性の成長因子および血管新生阻害剤といったいくつかの手段を通して血管新生を制御する。がん、糖尿病による失明、加齢黄斑変性、関節リウマチ、および乾癬など多くの疾患の状態は、異常な（すなわち、増加したまたは過度の）血管新生により特徴づけられる。異常または病的な血管新生とは、正常な身体におけるそれよりも大きな血管新生を指し、特に成人における正常な血管新生（例えば、月経または創傷の治癒）に関係しない血管新生を指す。異常な血管新生は、疾患に罹った組織に栄養を与え、および／または正常な組織を破壊する新たな血管を提供し得、がんの場合においては、新たな管は腫瘍細胞が循環へと逃れ、他の臓器へ入ることを可能とし得る（腫瘍転移）。ある態様において、血管新生は病的な血管新生である。
【００８２】
用語「炎症性疾患」とは、炎症によって引き起こされる疾患、炎症から生じる疾患、または炎症をもたらす疾患を指す。用語「炎症性疾患」はまた、マクロファージ、顆粒球、および／またはＴリンパ球による過剰応答を引き起こして、異常な組織の損傷および／または細胞死に至る、調節不全の炎症反応を指す。炎症性疾患は、急性または慢性の炎症状態のいずれかであることができ、感染性または非感染性の原因から生じ得る。炎症性疾患としては、限定されないが、以下が挙げられる：アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、痛風性関節炎、変形性関節症、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎、関節リウマチ、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、Ｉ型）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚疾患、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、石綿肺、珪肺、気管支拡張症、ベリリウム中毒症、滑石肺、塵肺、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎、巨細胞間質性肺炎、細胞間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症および関連形態の血管炎（側頭動脈炎および結節性多発動脈炎）、炎症性皮膚病、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、ツタウルシ皮膚炎）、肺炎、気道の炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏反応、喘息、花粉症、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性傷害）、再灌流障害、同種移植片拒絶反応、宿主対移植片拒絶、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、絨毛羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、および壊死性全腸炎。
【００８３】
「自己免疫疾患」は、対象の身体の、身体内に通常に存在する物質および組織に対する、不適切な免疫応答に起因する疾患を指す。言い換えれば、免疫系は、身体の一部を病原体と誤って、それ自身の細胞を攻撃する。これは、特定の臓器に限定されるか（例えば、自己免疫性甲状腺炎におけるように）、または異なる部位における特定の組織が関与する（例えば、グッドパスチャー病では、肺および腎臓の両方において基底膜に影響を与え得る）。自己免疫疾患の処置は典型的には、免疫抑制により、例えば、免疫応答を低減する薬剤による。例示の自己免疫疾患としては、限定はされないが、以下が挙げられる：糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム関節炎、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、および心筋症。
【００８４】
用語「自己炎症性疾患」とは、自己免疫疾患とは似ているが異なる疾患のカテゴリーを指す。自己炎症性および自己免疫疾患は、両方の障害のグループにおいて免疫系が対象自身の組織を攻撃し、炎症の増加をもたらすという共通の特徴を有する。自己炎症性疾患において、対象の自然免疫系は未知の理由のために炎症を生じる。自然免疫系は、対象において自己抗体または抗原に遭遇したことがなかったとしても反応する。自己炎症性障害は、発熱、発疹、または関節腫脹といった症状をもたらす炎症の激しい発症により特徴づけられる。これらの疾患はまた、アミロイド症、重要臓器における血液タンパク質の潜在的に致命的な蓄積のリスクを負う。自己炎症性疾患は、これらに限定するものではないが、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症、（ＤＩＲＡ）、およびベーチェット病を包含する。
【００８５】
用語「生体試料」とは、以下を包含する任意の試料を指す；組織試料（組織切片および組織の針生検など）；細胞試料（例えば、細胞学的な塗抹標本（パップスメア、血液塗抹標本など）または顕微解剖により得られた細胞の試料）；生物全体の試料（酵母または微生物の試料など）；または細胞分画、フラグメントまたは細胞小器官（細胞を溶解することおよび遠心分離または他の方法によりそれらの成分を分離することにより得られたものなど）。生体試料の他の例は、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿、生検組織（例えば、外科生検または針生検により得られたもの）、乳頭吸引液、乳、膣液、唾液、スワッブ（頬側スワッブなど）、または最初の生体試料に由来する生体分子を含有する任意の材料を包含する。生体試料はまた、遺伝子組み換えの卵母細胞、精細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞、または細胞核などの遺伝子組換えであるそれらの生体試料を包含する。
【００８６】
「タンパク質」または「ペプチド」は、ペプチド結合により互いに結びついたアミノ酸残基のポリマーを含む。該用語は、タンパク質、ポリペプチド、および任意のサイズ、構造、または機能のペプチドを指す。典型的には、タンパク質は、少なくとも３アミノ酸長であろう。タンパク質は、個々のタンパク質またはタンパク質の収集物であってもよい。発明のタンパク質は、非天然アミノ酸（すなわち、天然に存在しないが、ポリペプチド鎖に組み入れることができる化合物）および／または当該技術分野において周知のアミノ酸アナログをその代わりに用いることができるだろうが、好ましくは天然アミノ酸のみを含有する。また、発明のタンパク質中のアミノ酸の１つ以上は、例えば、炭化水素基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、結合または機能付与のためのリンカー、または他の修飾などの化学成分の付加により、修飾されていてもよい。タンパク質はまた、単一分子であってもよく、または多分子複合体であってもよい。タンパク質は、天然に存在するタンパク質またはペプチドのフラグメントであってもよい。タンパク質は、天然に存在する物であっても、組み換え体、または合成物もしくはこれらの組み合わせであってもよい。
【００８７】
用語「キナーゼ」は、アミノ酸残基の基質（例えば、タンパク質またはヌクレオチド）へのリン酸基の付加を触媒する任意の酵素を指す。例えば、セリンキナーゼは、タンパク質中のセリン残基へのリン酸基の付加を触媒する。ある態様において、キナーゼは、タンパク質キナーゼである。キナーゼの例は、これらに限定されるものではないが、ＣＭＧＣキナーゼ（例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、ＣＤＫ１４、ＣＤＫ１６、ＣＤＫ２０）、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ、例えば、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫ４、ＭＡＰＫ６、ＭＡＰＫ７、ＭＡＰＫ８、ＭＡＰＫ９、ＭＡＰＫ１０、ＭＡＰＫ１１、ＭＡＰＫ１２、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＰＫ１４、ＭＡＰＫ１５）、グリコーゲン合成キナーゼ３（ＧＳＫ３、例えば、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β）、またはＣＤＣ様キナーゼ（ＣＬＫ、例えば、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４））、ＡＧＣキナーゼ（例えば、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）、タンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ））、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ（ＣａＭキナーゼ、例えば、特異的ＣａＭキナーゼ、多機能性ＣａＭキナーゼ)、カゼインキナーゼ１（ＣＫ１、例えば、ＣＫ１アルファ、ＣＫ１ベータ１、ＣＫ１ガンマ１、ＣＫ１ガンマ２、ＣＫ１ガンマ３、ＣＫ１デルタ、ＣＫ１エプシロン）、ＳＴＥキナーゼ（例えば、酵母Sterile 7、Sterile 11、またはSterile 20キナーゼのホモログ）、チロシンキナーゼ（ＴＫ、例えば、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、非受容体型チロシンキナーゼ（ｎＲＴＫ））、およびチロシンキナーゼ様キナーゼ（ＴＫＬ、例えば、混合系統キナーゼ（ＭＬＫ）、ＲＡＦ、セリンスレオニンキナーゼ受容体（ＳＴＫＲ）、ロイシンリッチリピートキナーゼ（ＬＲＲＫ）、ＬＩＭドメインキナーゼ（ＬＩＭＫ）、精巣発現型セリンキナーゼ（ＴＥＳＫ）、ＩＬ１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）、受容体共役タンパク質キナーゼ（ＲＩＰＫ））を包含する。
【００８８】
用語「ＣＤＫ」とは。サイクリン依存性キナーゼを指す。ＣＤＫは、調節性タンパク質であるサイクリン（例えばサイクリンＨ）に結合する。ＣＤＫは、それらの基質を、セリンおよびスレオニンにおいてリン酸化する。ＣＤＫ基質のアミノ酸配列中のリン酸化部位についてのコンセンサス配列は、［Ｓ／Ｔ＊］ＰＸ［Ｋ／Ｒ］であり、ここで、Ｓ／Ｔ＊は、リン酸化されたセリンまたはスレオニンであり、Ｐはプロリンであり、Ｘは任意のアミノ酸であり、Ｋはリジンであり、Ｒはアルギニンである。ＣＤＫは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１４、ＣＤＫ１６、およびＣＤＫ２０を含む。
【００８９】
ＣＤＫ７、サイクリン依存性キナーゼ７は、基質がサイクリンＨ、ＭＡＴ１（例えばＭＮＡＴ１）、またはサイクリンＨおよびＭＡＴ１であるＣＤＫである。ＣＤＫ７は、代替的に、ＣＡＫ１、ＨＣＡＫ、ＭＯ１５、ＳＴＫ１、ＣＤＫＮ７およびｐ３９ＭＯ１５とも称される。ヒトＣＤＫ７についてのヌクレオチドおよびタンパク質配列の非限定的な例は、本明細書において参考として援用されるGenBankアクセッション番号NP_001790において記載される。このＣＤＫ７のアミノ酸配列は、以下のとおりである：
【化７】
2019535749.tif 000009
【００９０】
ＣＤＫ１２、すなわちサイクリン依存性キナーゼ１２は、基質がサイクリンＫまたはフラボピリドールであるＣＤＫである。ＣＤＫ１２は、あるいはＣｄｃ２関連キナーゼ、ＣＤＣ２関連タンパク質キナーゼ７、細胞分裂周期２関連タンパク質キナーゼ７、細胞分裂タンパク質キナーゼ１２、ＣＲＫ７、ＣＲＫＲ、ＣＲＫＲＳ、サイクリン依存性キナーゼ１２、またはＫＩＡＡ０９０４と呼ばれる。ヒトＣＤＫ１２についてのヌクレオチドおよびタンパク質配列の非限定的な例は、Ｕｎｉｐｒｏｔ番号：Ｑ９ＮＹＶ４であり、それは参照によって本明細書中に組み込まれる。このＣＤＫ１２のアミノ酸配列は以下のとおりである：
【化８】
2019535749.tif 000010
【００９１】
ＣＤＫ１３、すなわちサイクリン依存性キナーゼ１３は、関連するサイクリンがサイクリンＫであり、参照阻害剤がｐａｎ−ＣＤＫ阻害剤であるフラボピリドールであり、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）が生理学的基質であるＣＤＫである。ＣＤＫ１３は、あるいはＣＨＥＤ；ＣＤＣ２Ｌ；ＣＤＣ２Ｌ５；またはｈＣＤＫ１３と呼ばれる。ヒトＣＤＫ１２についてのヌクレオチドおよびタンパク質配列の非限定的例は、GenBankアクセッション番号Ｍ８０６２９に記載されており、それは参照によって本明細書に組み込まれる。このＣＤＫ１３のアミノ酸配列は以下のとおりである：
【化９】
2019535749.tif 000011
【図面の簡単な説明】
【００９２】
付随する図面は、本明細書の一部を構成し、本発明のいくつかの態様をその説明とともに図解し、本発明の原理を説明するために役立つ。
【００９３】
【図１】図１は、ＴＨＺ１−ビオチンプローブを用いたサイクリンＫのプルダウンを示す。例示的な化合物ＢＳＪ−０１−１７５−１は、選択的に細胞内ＣＤＫ１２／１３−サイクリンＫ複合体と結合し、ＣＤＫ７−サイクリンＨ複合体とは結合しない。
【００９４】
ジャーカット細胞は、ＴＨＺ１（１μＭ）、化合物ＢＳＪ−０１−１７５−１（１μＭ）、またはＤＭＳＯビヒクルコントロールで６時間処置された。各々の処置の状態からの澄明化した細胞溶解物は、次いで１μＭのＴＨＺ１−ビオチン、ＣＤＫ７−サイクリンＨ、ＣＤＫ１２−サイクリンＫ、およびＣＤＫ１３−サイクリンＫ複合体に結合する濃縮物のいずれかと共にインキュベートされた。溶解物は、ＴＨＺ１−ビオチンと摂氏４度で一晩中インキュベートされた。その後、ストレプトアビジンがコーティングされたビーズの付加が、指示されたタンパク質複合体の免疫沈降法を可能にする。次に溶解バッファーでビーズを洗浄し、免疫沈降されたタンパク質は、ＳＤＳバッファー中で煮沸することにより、ビーズから溶出された。サイクリンＫについてのウェスタンブロッティングは、沈殿したＣＤＫ１２−サイクリンＫまたはＣＤＫ７−サイクリンＨ複合体を同定するために使用された。サイクリンＨについてのウェスタンブロッティングは、沈殿したＣＤＫ７−サイクリンＨ複合体を同定するために使用された。ＴＨＺ１および化合物ＢＳＪ−０１−１７５−１が、意図した標的に共有結合的に結合するにつれて、これらの化合物での細胞の前処置は、後続のこれらのタンパク質のＴＨＺ１−ビオチンを用いた免疫沈降および捕捉をブロックすることが予期されるだろう。化合物ＢＳＪ−０１−１７５−１が細胞内ＣＤＫ１２−サイクリンＫおよびＣＤＫ１３−サイクリンＫ複合体に（ＣＤＫ７−サイクリンＨではなく）選択的に結合する一方で、ウェスタンブロッティングのデータは、ＴＨＺ１が細胞内ＣＤＫ１２−サイクリンＫ、ＣＤＫ１３−サイクリンＫおよびＣＤＫ７−サイクリンＨ複合体に結合することを示す。
【００９５】
【図２】図２は、例示された化合物１．０μＭの濃度で６時間ジャーカット細胞の生存能力を阻害し、続いて溶解し、ビオチン−ＴＨＺ１を用いてプルダウンし、その後サイクリンＫ（ＣｙｃＫ）およびサイクリンＨ（ＣｙｃＨ）についてブロットしたものを示す。化合物ＢＳＪ−０１−０３３、ＢＳＪ−０１−１７５、ＢＳＪ−０１−２０２、ＢＳＪ−０２−１３９、ＢＳＪ−０２−１０９およびＢＳＪ−０２−１０８は、サイクリンＫのプルダウンにおける損失を示し、このことはＣＤＫ１２結合の損失を示し、ＢＳＪ−０２−１３９およびＢＳＪ−０２−１０８もまた、サイクリンＨのプルダウンにおける損失を示し、このことはＣＤＫ７結合の損失を示す。
【００９６】
【図３】図３は、ＣＤＫ１２を化合物ＢＳＪ−０１−１７５で標識した例示的な質量スペクトルを示す。化合物ＢＳＪ−０１−１７５は、５倍の過剰な化合物ＢＳＪ−０１−１７５を１時間室温で一度処置したＣＤＫ１２を標識することができる。
【００９７】
発明のある態様の詳細な説明
本発明は、対象の増殖性疾患を予防および／または処置のための、キナーゼの活性を阻害する化合物を提供する。ある態様において、本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を阻害する。ある態様において、本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ１２（ＣＤＫ１２）の活性を阻害する。本発明はさらに、例えば、キナーゼ（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ１２））の活性の阻害を研究するための生物学的プローブとして、ならびに、例えばキナーゼ（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ１２））の過剰発現および／または異常な活性に関連する疾患の予防および／または処置における治療薬として、本明細書において記載される化合物を用いる方法を提供する。ある態様において、疾患は、増殖性疾患である。増殖性疾患として、限定されないが、がん（例えば、白血病、メラノーマ、多発性骨髄腫）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患が挙げられる。ある態様において、がんは、キナーゼ（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ１２））の過剰発現および／または異常な活性に関連する。また本開示により提供されるのは、本明細書において記載されるような式（Ｉ’）または（ＩＩ）の化合物の、医薬組成物、キット、方法および使用である。
【００９８】
化合物
ある態様において、本明細書において記載される化合物は、式（Ｉ’）および（ＩＩ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【００９９】
本発明の１つの側面において、式（Ｉ’）：
【化１０】
2019535749.tif 000012
の化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、および立体異性体であって、式中：
環Ａは、式（ｉｉ−１）〜（ｉｉ−５）：
【化１１】
2019535749.tif 000013
のいずれか１つ任意置換ヘテロアリール環、または任意置換６員アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、Ｖ９、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４のそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ（ＲＡ１）、Ｃ、またはＣ（ＲＡ２）であり；
Ｚは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
ＲＡ１のそれぞれは、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールから選択され；
ＲＡ２のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ２ａ、−Ｎ（ＲＡ２ｂ）２、および−ＳＲＡ２ａから選択され、ここで、ＲＡ２ａは、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、および硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され；
ここで、ＲＡ２ｂの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、および窒素保護基から選択され、または任意に２つのＲＡ２ｂは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成するか；または
いずれか２つのＲＡ１、いずれか２つのＲＡ２、または１つのＲＡ１および１つのＲＡ２は、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、および−ＳＲＢ１ａから選択され、ここで、ＲＢ１ａの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、および硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され、
ここで、ＲＢ１ｂの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、および窒素保護基から選択され、または任意に２つのＲＢ１ｂは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成すし；
Ｒ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、または任意置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、ここで、アルキレンの１つ以上のメチレン単位は、任意におよび独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ６）−で置き換えられ；
Ｒ３のそれぞれは、存在する場合、独立して、ハロゲン、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＯＲＣ１、−Ｎ（ＲＣ１ａ）２、および−ＳＲＣ１から選択され、ここで、ＲＣ１の各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、および硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され；
ここで、ＲＣ１ａの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、および窒素保護基から選択され、または任意に２つのＲＣ１ａは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成するか；または
同じ環内炭素原子に結合している２つのＲ３基は、一緒になって、＝Ｏを形成するか、または
同じかまたは異なる環内炭素原子に結合している２つのＲ３基は、連結して、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ４は、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および任意置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンから選択され、ここで：
窒素原子に結合しているメチレン単位以外の、アルキレンの１つ以上のメチレン単位は、任意におよび独立して、
−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−で置き換えられ；
各々のＲ６は、独立して、水素および−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、式：
【化１２−１】
2019535749.tif 000014
【化１２−２】
2019535749.tif 000015
【化１２−３】
2019535749.tif 000016
の弾頭であり、
ここで：
Ｌ３は、結合または任意置換Ｃ１−４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＬ３ｂ基は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し；
Ｌ４は、結合または任意置換、分枝状または非分枝状のＣ１−６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、または−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＥＥ基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成するか；またはＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙのそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；
ｚのそれぞれは、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５、または６であり；
および
Ｗは、−ＣＲＤ１−または−Ｎ＝であり；
Ｒ８のそれぞれは、存在する場合、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＯＲＤ１、−Ｎ（ＲＤ１ａ）２、および−ＳＲＤ１から選択され、ここで、ＲＤ１の各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、および硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され、
ここで、ＲＤ１ａの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、および窒素保護基から選択され、または任意に２つのＲＤ１ａは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成するか；または
２つのＲ８基は、連結して、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し；
ｍは、０、１、２、３または４であり；および
ｎは、０、１、２、３、４、５または６である、
前記化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、および立体異性体が提供される。
【０１００】
ある態様において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ）のものである。
【０１０１】
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）：
【化１３】
2019535749.tif 000017
の化合物または薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであって、式中：
環Ａは、式（ｉｉ−１）〜（ｉｉ−５）：
【化１４】
2019535749.tif 000018
のいずれか１つの任意置換ヘテロアリール環、または任意置換６員アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、Ｖ９、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４のそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ（ＲＡ１）、Ｃ、またはＣ（ＲＡ２）であり；
Ｚは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
ＲＡ１のそれぞれは、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールから選択され；
ＲＡ２のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ２ａ、−Ｎ（ＲＡ２ｂ）２、および−ＳＲＡ２ａから選択され、ここで、ＲＡ２ａは、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され；
ここで、ＲＡ２ｂの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、窒素保護基から選択され、または任意に２つのＲＡ２ｂは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成するか；または
いずれか２つのＲＡ１、いずれか２つのＲＡ２、または１つのＲＡ１および１つのＲＡ２は、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、および−ＳＲＢ１ａから選択され、ここで、ＲＢ１ａの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され；
ここで、ＲＢ１ｂの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、窒素保護基から選択され、または任意に２つのＲＢ１ｂは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、または任意置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、ここで、アルキレンの１つ以上のメチレン単位は、任意におよび独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ６）−で置き換えられ；
Ｒ３のそれぞれは、存在する場合、独立して、ハロゲン、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＯＲＣ１、−Ｎ（ＲＣ１ａ）２、および−ＳＲＣ１から選択され、ここで、ＲＣ１の各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され；
ここで、ＲＣ１ａの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、窒素保護基から選択され、または任意に２つのＲＣ１ａは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成するか；または
同じ環内炭素原子に結合している２つのＲ３基は、一緒になって＝Ｏを形成するか、または
同じかまたは異なる環内炭素原子に結合している２つのＲ３基は、連結して、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ４は、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または任意置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンから選択され、ここで：
窒素原子に結合しているメチレン単位以外の、アルキレンの１つ以上のメチレン単位は、任意におよび独立して、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−で置き換えられ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素および−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、式：
【化１５−１】
2019535749.tif 000019
【化１５−２】
2019535749.tif 000020
【化１５−３】
2019535749.tif 000021
の弾頭であり、
ここで；
Ｌ３は、結合または任意置換Ｃ１−４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＬ３ｂ基は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し；
Ｌ４は、結合または任意置換、分枝状または非分枝状のＣ１−６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、または−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＥＥ基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成し；またはＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙのそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；
ｚのそれぞれは、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５、または６であり；および
Ｒ８のそれぞれは、存在する場合、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＯＲＤ１、−Ｎ（ＲＤ１ａ）２、および−ＳＲＤ１から選択され、ここで、ＲＤ１の各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、および硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され；
ここで、ＲＤ１ａの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、窒素保護基から選択され、または任意に２つのＲＤ１ａは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成するか；または
２つのＲ８基は、連結して、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し；
ｍは、０、１、２、３または４であり；および
ｎは、０、１、２、３、４、５または６である、
前記化合物、または薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグが提供される。
【０１０２】
ある態様において、本明細書において記載される化合物は、式（ＩＩ）：
【化１６】
2019535749.tif 000022
のもの、または薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグであって、式中：
環Ａは、式（ｉｉ−１）〜（ｉｉ−５）：
【化１７】
2019535749.tif 000023
のいずれか１つの任意置換ヘテロアリール環または任意置換６員アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、Ｖ９、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４のそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ（ＲＡ１）、Ｃ、またはＣ（ＲＡ２）であり；
ＲＡ１のそれぞれは、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールから選択され；
ＲＡ２のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ２ａ、−Ｎ（ＲＡ２ｂ）２、および−ＳＲＡ２ａから選択され、ここで、ＲＡ２ａは、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され；
ここで、ＲＡ２ｂの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、窒素保護基から選択されるか、または任意に２つのＲＡ２ｂは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成するか；または
いずれか２つのＲＡ１、いずれか２つのＲＡ２、または１つのＲＡ１および１つのＲＡ２は、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、および−ＳＲＢ１ａから選択され、ここで、ＲＢ１ａの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され；
ここで、ＲＢ１ｂの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、窒素保護基から選択され、または任意に２つのＲＢ１ｂは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３のそれぞれは、存在する場合、独立して、ハロゲン、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＯＲＣ１、−Ｎ（ＲＣ１ａ）２、および−ＳＲＣ１から選択され、ここで、ＲＣ１の各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され；
ここで、ＲＣ１ａの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、窒素保護基から選択され、または任意に２つのＲＣ１ａは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成するか；または
同じ環内炭素原子に結合している２つのＲ３基は、一緒になって、＝Ｏを形成するか、または
同じかまたは異なる環内炭素原子に結合している２つのＲ３基は、連結して、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ６の各々は、独立して、水素および−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、式：
【化１８−１】
2019535749.tif 000024
【化１８−２】
2019535749.tif 000025
の弾頭であり、
ここで：
Ｌ３は、結合または任意置換Ｃ１−４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＬ３ｂ基は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し；
Ｌ４は、結合または任意置換、分枝状または非分枝状のＣ１−６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、または−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＥＥ基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成し；またはＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙのそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；
ｚのそれぞれは、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５、または６であり；および
Ｒ８のそれぞれは、存在する場合、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＯＲＤ１、−Ｎ（ＲＤ１ａ）２、および−ＳＲＤ１から選択され、ここで、ＲＤ１の各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択され；
ここで、ＲＤ１ａの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、窒素保護基から選択され、または任意に２つのＲＤ１ａは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成するか；または
２つのＲ８基は、連結して、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；および
ｐは、０、１、２、３、４、または５である、
前記化合物または薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１０３】
式（Ｉ’）および（ＩＩ）において本明細書に一般的に記載されるように、環Ａは、式（ｉｉ−１）−（ｉｉ−５）：
【化１９】
2019535749.tif 000026
のいずれか１つの任意置換ヘテロアリール環または任意置換６員アリールまたはヘテロアリール環であり；ここで、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、Ｖ９、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４のそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ（ＲＡ１）、Ｃ、またはＣ（ＲＡ２）である。
【０１０４】
式（Ｉ’）および（ＩＩ）の化合物は、環Ａを包含する。ある態様において、環Ａは、任意置換単環式アリール環と縮合した任意置換単環式ヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、任意置換６員アリール環である。ある態様において、環Ａは、任意置換６員ヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、任意置換二環式ヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、別の任意置換単環式ヘテロアリール環と縮合した任意置換単環式ヘテロアリール環である。環Ａは、任意置換６，５員ヘテロアリール環または任意置換５，６員ヘテロアリール環であってもよい。ある態様において、環Ａは、任意置換単環式６員アリール環と縮合した任意置換単環式５員ヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、任意置換単環式６員ヘテロアリール環と縮合した任意置換単環式５員ヘテロアリール環である。環Ｂへの環Ａの取り付け点は、原子価が許容する限りにおいて、環Ａのいずれの原子でもよい。ある態様において、環Ａは、式（ｉｉ−１）：
【化２０】
2019535749.tif 000027
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｉｉ−２）：
【化２１】
2019535749.tif 000028
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｉｉ−３）：
【化２２】
2019535749.tif 000029
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｉｉ−４）：
【化２３】
2019535749.tif 000030
のものである。式（Ｉ’）および（ＩＩ）において本明細書に一般的に記載されるように、環ＡのＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９は、各々独立して、原子価が許容する限りにおいて、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲＡ１、Ｃ、またはＣＲＡ２であってもよい。ある態様において、Ｖ１は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲＡ１である。ある態様において、Ｖ１は、ＮまたはＮＲＡ１である。ある態様において、環Ａは、式：
【化２４】
2019535749.tif 000031
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化２５】
2019535749.tif 000032
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化２６】
2019535749.tif 000033
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化２７】
2019535749.tif 000034
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化２８】
2019535749.tif 000035
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化２９】
2019535749.tif 000036
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化３０】
2019535749.tif 000037
のものである。
【０１０５】
ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の１つのみが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の１つのみが、ＮおよびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、Ｖ１は、ＮまたはＮＲＡ１であり；Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９は、各々独立して、ＣまたはＣＲＡ２であり；およびしたがって、環Ａは、任意置換インドール環である。ある態様において、環Ａは、式（ｉｉｉ−１）：
【化３１】
2019535749.tif 000038
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｉｉｉ−２）：
【化３２】
2019535749.tif 000039
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｉｉｉ−３）：
【化３３】
2019535749.tif 000040
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化３４】
2019535749.tif 000041
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化３５】
2019535749.tif 000042
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化３６】
2019535749.tif 000043
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化３７】
2019535749.tif 000044
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化３８】
2019535749.tif 000045
のものである。
【０１０６】
ある態様において、環Ａは、式（ｉｉｉ−４）：
【化３９】
2019535749.tif 000046
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｉｉｉ−５）：
【化４０】
2019535749.tif 000047
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｉｉｉ−６）：
【化４１】
2019535749.tif 000048
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｉｉｉ−７）：
【化４２】
2019535749.tif 000049
のものである。
【０１０７】
ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の２つのみが、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の２つのみが、各々独立して、ＮおよびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、Ｖ１は、ＮまたはＮＲＡ１であり；およびＶ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の１つのみが、ＮまたはＮＲＡ１である。ある態様において、Ｖ１およびＶ２は、各々独立して、ＮまたはＮＲＡ１であり；Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９は、各々独立してＣまたはＣＲＡ２であり；およびしたがって、環Ａは、任意置換インダゾール環である。ある態様において、環Ａは、式：
【化４３】
2019535749.tif 000050
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化４４】
2019535749.tif 000051
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化４５】
2019535749.tif 000052
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化４６】
2019535749.tif 000053
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化４７】
2019535749.tif 000054
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化４８】
2019535749.tif 000055
のものである。
【０１０８】
ある態様において、Ｖ１およびＶ３は、各々独立して、ＮまたはＮＲＡ１であり；Ｖ２、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９は、各々独立して、ＣまたはＣＲＡ２であり；およびしたがって、環Ａは、任意置換ベンズイミダゾール環である。ある態様において、環Ａは、式（ｉｖ−１）：
【化４９】
2019535749.tif 000056
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｉｖ−２）：
【化５０】
2019535749.tif 000057
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｉｖ−３）：
【化５１】
2019535749.tif 000058
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｉｖ−４）：
【化５２】
2019535749.tif 000059
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｉｖ−５）：
【化５３】
2019535749.tif 000060
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｉｖ−６）：
【化５４】
2019535749.tif 000061
のものである。
【０１０９】
ある態様において、Ｖ１およびＶ４は、各々独立して、ＮまたはＮＲＡ１であり；Ｖ２、Ｖ３、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９は、各々独立して、ＣまたはＣＲＡ２であり；およびしたがって、環Ａは、任意置換４−アザインダゾール環である。ある態様において、環Ａは、式：
【化５５】
2019535749.tif 000062
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化５６】
2019535749.tif 000063
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化５７】
2019535749.tif 000064
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化５８】
2019535749.tif 000065
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化５９】
2019535749.tif 000066
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化６０】
2019535749.tif 000067
のものである。
【０１１０】
ある態様において、Ｖ１およびＶ５は、各々独立して、ＮまたはＮＲＡ１であり；Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９は、各々独立して、ＣまたはＣＲＡ２であり；およびしたがって、環Ａは、任意置換５−アザインダゾール環である。ある態様において、環Ａは、式：
【化６１】
2019535749.tif 000068
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化６２】
2019535749.tif 000069
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化６３】
2019535749.tif 000070
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化６４】
2019535749.tif 000071
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化６５】
2019535749.tif 000072
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化６６】
2019535749.tif 000073
のものである。
【０１１１】
ある態様において、Ｖ１およびＶ６は、各々独立して、ＮまたはＮＲＡ１であり；Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９は、各々独立して、ＣまたはＣＲＡ２であり；およびしたがって、環Ａは、任意置換６−アザインドール環である。ある態様において、環Ａは、式：
【化６７】
2019535749.tif 000074
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化６８】
2019535749.tif 000075
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化６９】
2019535749.tif 000076
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化７０】
2019535749.tif 000077
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化７１】
2019535749.tif 000078
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化７２】
2019535749.tif 000079
のものである。
【０１１２】
ある態様において、Ｖ１およびＶ７は、各々独立して、ＮまたはＮＲＡ１であり；Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ８、およびＶ９は、各々独立して、ＣまたはＣＲＡ２であり；およびしたがって、環Ａは、任意置換７−アザインドール環である。ある態様において、環Ａは、式（ｖ−１）：
【化７３】
2019535749.tif 000080
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｖ−２）：
【化７４】
2019535749.tif 000081
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｖ−３）：
【化７５】
2019535749.tif 000082
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｖ−４）：
【化７６】
2019535749.tif 000083
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｖ−５）：
【化７７】
2019535749.tif 000084
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｖ−６）：
【化７８】
2019535749.tif 000085
のものである。
【０１１３】
ある態様において、Ｖ１およびＶ８は、各々独立して、ＮまたはＮＲＡ１であり、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、およびＶ９は、各々独立して、ＣまたはＣＲＡ２であり；およびしたがって、環Ａは、任意置換８−アザインドール環である。ある態様において、環Ａは、式（ｖｉ−１）：
【化７９】
2019535749.tif 000086
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｖｉ−２）：
【化８０】
2019535749.tif 000087
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｖｉ−３）：
【化８１】
2019535749.tif 000088
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｖｉ−４）：
【化８２】
2019535749.tif 000089
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｖｉ−５）：
【化８３】
2019535749.tif 000090
のものである。ある態様において、環Ａは、式（ｖｉ−６）：
【化８４】
2019535749.tif 000091
のものである。
【０１１４】
ある態様において、Ｖ１およびＶ９は、各々独立して、ＮまたはＮＲＡ１であり；Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、およびＶ８は、各々独立して、ＣまたはＣＲＡ２であり；およびしたがって、環Ａは、任意置換９−アザインドール環である。ある態様において、環Ａは、式：
【化８５】
2019535749.tif 000092
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化８６】
2019535749.tif 000093
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化８７】
2019535749.tif 000094
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化８８】
2019535749.tif 000095
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化８９】
2019535749.tif 000096
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化９０】
2019535749.tif 000097
のものである。
【０１１５】
ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の３つのみが、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の３つのみが、各々独立して、ＮおよびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、Ｖ１は、ＮまたはＮＲＡ１であり；およびＶ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の２つのみが、各々独立して、ＮまたはＮＲＡ１である。
【０１１６】
式（Ｉ’）および（ＩＩ）において本明細書に一般的に記載されるように、環Ａはまた、任意置換５員ヘテロアリール環であってもよい。ある態様において、環Ａは、式（ｉｉ−５）：
【化９１】
2019535749.tif 000098
のものである。
【０１１７】
式（Ｉ’）および（ＩＩ）において本明細書に一般的に記載されるように、環ＡのＶ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４は、各々独立して、原子価が許容する限りにおいて、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲＡ１、Ｃ、またはＣＲＡ２であってもよい。ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４の１つのみが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、環Ａは、式：
【化９２】
2019535749.tif 000099
のものである。
【０１１８】
ある態様において、環Ａは、式：
【化９３】
2019535749.tif 000100
のものである。
【０１１９】
ある態様において、環Ａは、式：
【化９４】
2019535749.tif 000101
のものである。
【０１２０】
ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４の２つのみが、独立してＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、環Ａは、式：
【化９５】
2019535749.tif 000102
のものである。
【０１２１】
ある態様において、環Ａは、式：
【化９６】
2019535749.tif 000103
のものである。
【０１２２】
ある態様において、環Ａは、式：
【化９７】
2019535749.tif 000104
のものである。
【０１２３】
ある態様において、環Ａは、式（ｖｉｉ）：
【化９８】
2019535749.tif 000105
のものである。
【０１２４】
ある態様において、環Ａは、式：
【化９９】
2019535749.tif 000106
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化１００】
2019535749.tif 000107
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化１０１】
2019535749.tif 000108
のものである。
【０１２５】
ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４の３つのみが、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、環Ａは、式：
【化１０２】
2019535749.tif 000109
のものである。
【０１２６】
ある態様において、環Ａは、式：
【化１０３】
2019535749.tif 000110
のものである。
【０１２７】
ある態様において、環Ａは、式：
【化１０４】
2019535749.tif 000111
のものである。
【０１２８】
ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４の４つのみが、各々独立して、ＮおよびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、環Ａは、式：
【化１０５】
2019535749.tif 000112
のものである。
【０１２９】
ある態様において、環Ａは、任意置換６員アリール環である。ある態様において、環Ａは、任意置換フェニルである。ある態様において、環Ａは、任意置換６員ヘテロアリール環である。ある態様において、環Ａは、式（ｉｉ−６）：
【化１０６】
2019535749.tif 000113
のものである。ある態様において、環ＡのＶ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、およびＶ１５は、各々独立して、原子価が許容する限りにおいて、Ｎ、Ｃ、またはＣＲＡ２であってもよい。ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、およびＶ１５の１つのみが、Ｎである。ある態様において、環Ａは、式：
【化１０７】
2019535749.tif 000114
のものである。
ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、およびＶ１５の２つのみが、Ｎである。ある態様において、環Ａは、式：
【化１０８】
2019535749.tif 000115
のものである。ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、およびＶ１５の３つのみが、Ｎである。ある態様において、環Ａは、式：
【化１０９】
2019535749.tif 000116
のものである。
【０１３０】
ある態様において、環Ａは、式（ｉｉ−１）、（ｉｉ−５）、または（ｉｉ−６）のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化１１０】
2019535749.tif 000117
のものである。
【０１３１】
式（Ｉ’）および（ＩＩ）において本明細書に一般的に記載されるように、環Ａは、ＲＡ１基が窒素原子に付着している場合、１つ以上のＲＡ１基で置換されていてもよい。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、Ｈ（水素）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、ハロゲンである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、Ｆ（フッ素）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、Ｃｌ（塩素）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、Ｂｒ（臭素）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、置換アシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、非置換のアシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、アセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、置換アセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、置換アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、非置換のアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、置換アルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、非置換のアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、ビニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、置換アルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、非置換のアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、エチニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、置換カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、非置換のカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、非置換のヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、置換アリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、非置換のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、非置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、置換ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、非置換のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、置換ピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、非置換のピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、窒素保護基（例えば、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓ）である。
【０１３２】
ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、ＲＡ１のすべては、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、ＲＡ１のすべては、水素である。
【０１３３】
式（Ｉ’）および（ＩＩ）において、環Ａは、ＲＡ２基が炭素原子に付着している場合、１つ以上のＲＡ２基で置換されていてもよい。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、ハロゲンである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、Ｆである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、Ｃｌである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、Ｂｒである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換アシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、非置換のアシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、アセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換アセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、非置換のアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換アルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、非置換のアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、ビニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換アルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、非置換のアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、エチニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、非置換のカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、非置換のヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換アリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、非置換のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、非置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、非置換のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換ピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、非置換のピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、−ＣＮである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、−ＯＲＡ２ａである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、−Ｎ（ＲＡ２ｂ）２である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、−ＳＲＡ２ａである。
【０１３４】
ある態様において、２つのＲＡ２基は、各々独立して、ハロゲン、任意置換アルキル、または任意置換アリールであり；および他のすべてのＲＡ２は、水素である。ある態様において、２つのＲＡ２基は、各々独立して、ハロゲンまたは任意置換アルキルであり；および他のすべてのＲＡ２は、水素である。ある態様において、２つのＲＡ２基は、ハロゲンであり；および他のすべてのＲＡ２は、水素である。ある態様において、２つのＲＡ２基は、任意置換アルキルであり；および他のすべてのＲＡ２は、水素である。ある態様において、２つのＲＡ２基は、Ｃ１−６アルキルであり；および他のすべてのＲＡ２は、水素である。ある態様において、２つのＲＡ２基は、メチルであり；および他のすべてのＲＡ２は、水素である。ある態様において、２つのＲＡ２基は、エチルであり；および他のすべてのＲＡ２は、水素である。ある態様において、２つのＲＡ２基は、プロピルであり；および他のすべてのＲＡ２は、水素である。ある態様において、２つのＲＡ２基は、ブチルであり；および他のすべてのＲＡ２は、水素である。ある態様において、２つのＲＡ２基は、任意置換アリールであり；および他のすべてのＲＡ２は、水素である。ある態様において、２つのＲＡ２基は、任意置換フェニルであり；および他のすべてのＲＡ２は、水素である。
【０１３５】
ある態様において、１つのＲＡ２基は、ハロゲン、任意置換アルキル、または任意置換アリールであり；および他のすべてのＲＡ２は、水素である。ある態様において、１つのＲＡ２は、ハロゲンまたは任意置換アルキルであり；および他のすべてのＲＡ２は、水素である。ある態様において、１つのＲＡ２は、ハロゲンであり；および他のすべてのＲＡ２は、水素である。ある態様において、１つのＲＡ２は、任意置換アルキルであり；および他のすべてのＲＡ２は、水素である。ある態様において、１つのＲＡ２は、Ｃ１−６アルキルであり；および他のすべてのＲＡ２は、水素である。ある態様において、１つのＲＡ２は、メチルであり；および他のすべてのＲＡ２は、水素である。ある態様において、１つのＲＡ２は、エチルであり；および他のすべてのＲＡ２は、水素である。ある態様において、１つのＲＡ２は、プロピルであり；および他のすべてのＲＡ２は、水素である。ある態様において、１つのＲＡ２は、ブチルであり；および他のすべてのＲＡ２は、水素である。ある態様において、１つのＲＡ２は、任意置換アリールであり；および他のすべてのＲＡ２は、水素である。ある態様において、１つのＲＡ２は、任意置換フェニルであり；および他のすべてのＲＡ２は、水素である。ある態様において、ＲＡ２のすべては、水素である。
【０１３６】
ある態様において、ＲＡ２が−ＯＲＡ２ａまたは−ＳＲＡ２ａである場合、ＲＡ２ａは、Ｈである。ある態様において、ＲＡ２ａは、ハロゲンである。ある態様において、ＲＡ２ａは、Ｆである。ある態様において、ＲＡ２ａは、Ｃｌである。ある態様において、ＲＡ２ａは、Ｂｒである。ある態様において、ＲＡ２ａは、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、ＲＡ２ａは、置換アシルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、非置換のアシルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、アセチルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、置換アセチルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、置換アルキルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、非置換のアルキルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、メチルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、エチルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、プロピルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、ブチルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、置換アルケニルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、非置換のアルケニルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、ビニルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、置換アルキニルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、非置換のアルキニルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、エチニルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、非置換のカルボシクリルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、非置換のヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、置換アリールである。ある態様において、ＲＡ２ａは、非置換のアリールである。ある態様において、ＲＡ２ａは、置換フェニルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、非置換のフェニルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡ２ａは、非置換のヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡ２ａは、置換ピリジルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、非置換のピリジルである。ある態様において、ＲＡ２ａは、酸素原子に付着している場合は酸素保護基（例えば、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイル）である。ある態様において、ＲＡ２ａは、硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基である。ある態様において、ＲＡ２ａは、硫黄原子に付着している場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、またはトリフェニルメチルである。
【０１３７】
ある態様において、ＲＡ２が−Ｎ（ＲＡ２ｂ）２である場合、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、ハロゲンである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、Ｆである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、Ｃｌである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、Ｂｒである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、置換アシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、非置換のアシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、アセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、置換アセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、置換アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、非置換のアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、置換アルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、非置換のアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、ビニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、置換アルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、非置換のアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、エチニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、置換カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、非置換のカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、非置換のヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、置換アリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、非置換のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、非置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、置換ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、非置換のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、置換ピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、非置換のピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、窒素原子に付着している場合、窒素保護基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、窒素原子に付着している場合、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓである。ある態様において、２つのＲＡ２ｂ基は、連結して、置換ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、２つのＲＡ２ｂ基は、連結して、非置換のヘテロ環式環を形成する。
【０１３８】
式（Ｉ’）および（ＩＩ）において、いずれか２つのＲＡ１、いずれか２つのＲＡ２、または１つのＲＡ１および１つのＲＡ２は、連結して、任意置換炭素環式、任意置換ヘテロ環式、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成してもよい。ある態様において、２つのＲＡ１は、連結して、置換または非置換の炭素環式環を形成する。ある態様において、２つのＲＡ１は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、２つのＲＡ１は、連結して、置換または非置換のアリール環を形成する。ある態様において、２つのＲＡ１は、連結して、置換または非置換のヘテロアリール環を形成する。ある態様において、２つのＲＡ２は、連結して、置換または非置換の炭素環式環を形成する。ある態様において、２つのＲＡ２は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、２つのＲＡ２は、連結して、置換または非置換のアリール環を形成する。ある態様において、２つのＲＡ２は、連結して、置換または非置換のヘテロアリール環を形成する。ある態様において、１つのＲＡ１および１つのＲＡ２は、連結して、置換炭素環式環を形成する。ある態様において、１つのＲＡ１および１つのＲＡ２は、連結して、非置換の炭素環式環を形成する。ある態様において、１つのＲＡ１および１つのＲＡ２は、連結して、置換ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、１つのＲＡ１および１つのＲＡ２は、連結して、非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、１つのＲＡ１および１つのＲＡ２は、連結して、置換アリール環を形成する。ある態様において、１つのＲＡ１および１つのＲＡ２は、連結して、非置換のアリール環を形成する。ある態様において、１つのＲＡ１および１つのＲＡ２は、連結して、置換ヘテロアリール環を形成する。ある態様において、１つのＲＡ１および１つのＲＡ２は、連結して、非置換のヘテロアリール環を形成する。
【０１３９】
本明細書において一般的に定義されるように、式（Ｉ’）および（ＩＩ）は、置換基Ｒ１ｂを包含する。ある態様において、Ｒ１ｂは、Ｈである。ある態様において、Ｒ１ｂは、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ１ｂは、Ｆである。ある態様において、Ｒ１ｂは、Ｃｌである。ある態様において、Ｒ１ｂは、Ｂｒである。ある態様において、Ｒ１ｂは、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、Ｒ１ｂは、置換アシルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、非置換のアシルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、アセチルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、置換アセチルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、置換アルキルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、非置換のアルキルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、メチルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、エチルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、プロピルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、ブチルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、置換アルケニルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、非置換のアルケニルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、ビニルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、置換アルキニルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、非置換のアルキニルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、エチニルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、置換カルボシクリルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、非置換のカルボシクリルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、置換アリールである。ある態様において、Ｒ１ｂは、非置換のアリールである。ある態様において、Ｒ１ｂは、置換フェニルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、非置換のフェニルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１ｂは、非置換のヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１ｂは、置換ピリジルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、非置換のピリジルである。ある態様において、Ｒ１ｂは、−ＣＮである。ある態様において、Ｒ１ｂは、−ＯＲＢ１ａである。ある態様において、Ｒ１ｂは、−Ｎ（ＲＢ１ｂ）２（例えば、−ＮＭｅ２）である。ある態様において、Ｒ１ｂは、−ＳＲＢ１ａである。ある態様において、Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲＢ１ａ、または−Ｎ（ＲＢ１ｂ）２である。ある態様において、Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ｂ）２、非置換のＣ１−６アルキル、または１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、ここで、ＲＢ１ａのそれぞれは、独立して、水素、非置換のＣ１−６アルキル、または１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル；およびＲＢ１ｂの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、窒素保護基から選択される。
【０１４０】
ある態様において、ＲＢ１ｂが、−ＯＲＢ１ａまたは−ＳＲＢ１ａである場合、ＲＢ１ａは、Ｈである。ある態様において、ＲＢ１ａは、置換アシルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、非置換のアシルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、アセチルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、置換アセチルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、置換アルキルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、非置換のアルキルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、メチルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、エチルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、プロピルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、ブチルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、置換アルケニルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、非置換のアルケニルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、ビニルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、置換アルキニルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、非置換のアルキニルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、エチニルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、非置換のカルボシクリルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、非置換のヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、置換アリールである。ある態様において、ＲＢ１ａは、非置換のアリールである。ある態様において、ＲＢ１ａは、置換フェニルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、非置換のフェニルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、置換または非置換のヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢ１ａは、置換または非置換のピリジルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、酸素原子に付着している場合は酸素保護基である。ある態様において、ＲＢ１ａは、酸素原子に付着している場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルである。ある態様において、ＲＢ１ａは、硫黄原子に付着している場合、硫黄保護基である。ある態様において、ＲＢ１ａは、硫黄原子に付着している場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、またはトリフェニルメチルである。
【０１４１】
ある態様において、Ｒ１ｂは、−Ｎ（ＲＢ１ｂ）２である。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、置換アシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、非置換のアシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、置換または非置換のアセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、置換アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、非置換のアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、置換アルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、非置換のアルケニルである。ある態様において、ＲＢ１ｂは、ビニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、置換アルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、非置換のアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、エチニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、置換カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、非置換のカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、非置換のヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、置換アリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、非置換のアリールである。ある態様において、ＲＢ１ｂは、置換フェニルである。ある態様において、ＲＢ１ｂは、非置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、置換または非置換のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、置換または非置換のピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＢ１ｂは、窒素原子に付着している場合、窒素保護基（例えば、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓ）である。ある態様において、２つのＲＢ１ｂは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成する。
【０１４２】
式（Ｉ’）および（ＩＩ）において本明細書に一般的に定義されるように、Ｒ２は、環Ｂと環Ｃとを接続する二価リンカー部分である。ある態様において、Ｒ２は、−Ｏ−である。ある態様において、Ｒ２は、−Ｓ−である。ある態様において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ６）−であり、ここで、各々のＲ６は、独立して、水素および−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される。ある態様において、Ｒ２は、−ＮＨ−である。ある態様において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（例えば、−Ｎ（Ｍｅ）である。ある態様において、Ｒ２は、任意置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、ここで、アルキレンの１つ以上のメチレン単位は、任意におよび独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ６）−で置き換えられる。ある態様において、Ｒ２は、任意置換Ｃ２炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つまたは２つの炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ６−で置き換えられる。ある態様において、Ｒ２は、任意置換Ｃ３炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ６−で置き換えられる。ある態様において、Ｒ２は、任意置換Ｃ４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ６−で置き換えられる。ある態様において、Ｃ１−４炭化水素鎖の少なくとも１つの炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ６−（例えば、−ＮＨ−または−ＮＭｅ−）からなる群から独立して選択される、１つ以上の置換基で置換されている。
【０１４３】
式（Ｉ’）および（ＩＩ）は、式：
【化１１１】
2019535749.tif 000118
の環Ｃを包含する。ある態様において、Ｚは、−ＣＨ−である。ある態様において、Ｚは、Ｎである。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１１２】
2019535749.tif 000119
のものである。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１１３】
2019535749.tif 000120
のものである。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１１４】
2019535749.tif 000121
のものである。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１１５】
2019535749.tif 000122
のものである。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１１６】
2019535749.tif 000123
のものである。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１１７】
2019535749.tif 000124
のものである。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１１８】
2019535749.tif 000125
のものである。ある態様において、環Ｃは、式：
【化１１９】
2019535749.tif 000126
のものである。環Ｃは、１つ以上の置換基Ｒ３を包含していてもよい。ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｎは１である。ある態様において、ｎは２である。ある態様において、ｎは３である。ある態様において、ｎは４である。ある態様において、ｎは５である。ある態様において、ｎは６である。
【０１４４】
ある態様において、少なくとも１つのＲ３は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ３は、置換または非置換のアシル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ３は、置換または非置換のアルキル（例えば、置換または非置換のＣ１−６アルキル）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ３は、置換または非置換のメチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ３は、置換または非置換のエチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ３は、置換または非置換のプロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ３は、置換または非置換のアルケニル（例えば、置換または非置換のＣ２−６アルケニル）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ３は、置換または非置換のアルキニル（例えば、置換または非置換のＣ２−６アルキニル）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ３は、置換または非置換のカルボシクリル（例えば、炭素環式環系中に０、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の、３〜７員の単環式カルボシクリル）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ３は、置換または非置換のヘテロシクリル（例えば、置換または非置換の、５〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環式環、ここで、ヘテロ環式環中の１つまたは２つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ３は、置換または非置換のアリール（例えば、置換または非置換の、６〜１０員のアリール）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ３は、ベンジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ３は、置換または非置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、置換または非置換のヘテロアリール（例えば、置換または非置換の、５〜６員の単環式ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリール環系中の１つ、２つ、３つ、または４つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である；または置換または非置換の、９〜１０員の二環式ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリール環系中の１つ、２つ、３つ、または４つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＲＣ１（例えば、−ＯＨまたは−ＯＭｅ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｎ（ＲＣ１ａ）２（例えば、−ＮＭｅ２）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ３は、−ＳＲＣ１（例えば、−ＳＭｅ）である。ある態様において、同じ環内炭素原子に結合している２つのＲ３基は、一緒になって、＝Ｏを形成する。ある態様において、同じかまたは異なる環内炭素原子に結合している２つのＲ３基は、連結して、任意置換カルボシクリル環（例えば、炭素環式環系中に０、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の、３〜７員の単環式カルボシクリル）を形成する。ある態様において、同じかまたは異なる環内炭素原子に結合している２つのＲ３基は、連結して、任意置換ヘテロシクリル（例えば、置換または非置換の、５〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環式環、ここで、ヘテロ環式環中の１つまたは２つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）を形成する。ある態様において、同じかまたは異なる環内炭素原子に結合している２つのＲ３基は、連結して、任意置換アリールを形成する。ある態様において、同じかまたは異なる環内炭素原子に結合している２つのＲ３基は、連結して、任意置換ヘテロアリール環（例えば、置換または非置換の、５〜６員の単環式ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリール環系中の１つ、２つ、３つ、または４つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である；または置換または非置換の、９〜１０員の二環式ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリール環系中の１つ、２つ、３つ、または４つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）を形成する。
【０１４５】
ある態様において、ＲＣ１の各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択される。ある態様において、ＲＣ１ａの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、窒素保護基から選択され、または任意に２つのＲＣ１ａは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成する。
【０１４６】
式（Ｉ’）において本明細書に一般的に定義されるように、Ｒ４は、環Ｃと環Ｄ１とを接続する二価リンカー部分である。式（Ｉ）において本明細書に一般的に定義されるように、Ｒ４は、環Ｃと環Ｄとを接続する二価リンカー部分である。ある態様において、Ｒ４は、結合である。ある態様において、Ｒ４は、単結合である。ある態様において、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｒ４は、−Ｏ−である。ある態様において、Ｒ４は、−Ｓ−である。ある態様において、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ６）−（例えば、−ＮＨ−）である。ある態様において、Ｒ４は、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。ある態様において、Ｒ４は、任意置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、ここで、窒素原子に結合しているメチレン単位以外の、アルキレンの１つ以上のメチレン単位は、任意におよび独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−で置き換えられる。ある態様において、Ｒ４は、任意置換Ｃ２炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つまたは２つの炭素単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−で置き換えられる。ある態様において、Ｒ４は、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６−、−ＮＲ６（Ｃ１−２アルキレン）−、または−（Ｃ１−２アルキレン）ＮＲ６−である。ある態様において、Ｒ４は、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６−、−ＮＲ６（Ｃ１−２アルキレン）−である。ある態様において、Ｒ４は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）−、−Ｎ（Ｂｏｃ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＭｅＣＨ２−、または−ＯＣＨ２−である。ある態様において、Ｒ４は、任意置換Ｃ４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−で置き換えられる。ある態様において、Ｃ１−４炭化水素鎖の少なくとも１つの炭素単位は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から独立して選択される、１つ以上の置換基で置換される。
【０１４７】
式（Ｉ’）は、式：
【化１２０】
2019535749.tif 000127
の環Ｄ１を包含し、ここで、Ｗは、−ＣＲＤ１＝または−Ｎ＝であり、およびＲＤ１は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、環Ｄ１は、
【化１２１】
2019535749.tif 000128
である。ある態様において、Ｗは、−ＣＨ＝である。ある態様において、Ｗは、−Ｃ（Ｍｅ）−である。ある態様において、Ｗは、−Ｎ＝である。
【０１４８】
ある態様において、環Ｄ１は、式：
【化１２２】
2019535749.tif 000129
の環Ｄの化合物である。
【０１４９】
式（Ｉ）は、式：
【化１２３】
2019535749.tif 000130
の環Ｄを包含する。環Ｄは、０以上の置換基Ｒ８を包含する。ある態様において、ｍは、０である。ある態様において、ｍは、１である。ある態様において、ｍは、２である。ある態様において、ｍは、３である。ある態様において、ｍは、４である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、Ｆである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、Ｃｌである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、Ｂｒである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のアシル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のアルキル（例えば、置換または非置換のＣ１−６アルキル）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のＣ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、非置換のＣ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のメチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、非置換のメチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のエチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のプロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のアルケニル（例えば、置換または非置換のＣ２−６アルケニル）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のアルキニル（例えば、置換または非置換のＣ２−６アルキニル）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のカルボシクリル（例えば、炭素環式環系中に０、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の、３〜７員の単環式カルボシクリル）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のヘテロシクリル（例えば、置換または非置換の、５〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環式環、ここで、ヘテロ環式環中の１つまたは２つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のアリール（例えば、置換または非置換の、６〜１０員のアリール）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、ベンジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のヘテロアリール（例えば、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリール環系中の１つ、２つ、３つ、または４つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である；または置換または非置換の、９〜１０員の二環式ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリール環系中の１つ、２つ、３つ、または４つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、−ＯＲＤ１（例えば、−ＯＨまたは−ＯＭｅ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、−ＯＨである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、−ＯＭｅである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、−Ｎ（ＲＤ１ａ）２（例えば、−ＮＭｅ２）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、−ＮＭｅ２である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、−ＳＲＤ１（例えば、−ＳＭｅ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、ハロゲン、−Ｏ（アルキル）、または任意置換アルキルである。ある態様において、２つのＲ８基は、連結して、任意置換カルボシクリル（例えば、炭素環式環系中に０、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の、３〜７員の単環式カルボシクリル）を形成する。ある態様において、２つのＲ８基は、連結して、任意置換ヘテロシクリル（例えば、置換または非置換の、５〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環式環、ここで、ヘテロ環式環中の１つまたは２つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）を形成する。ある態様において、２つのＲ８基は、連結して、任意置換アリール環（例えば、置換または非置換の、６〜１０員のアリール）を形成する。ある態様において、２つのＲ８基は、連結して、任意置換ヘテロアリール環（例えば、置換または非置換の、５〜６員の単環式ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリール環系中の１つ、２つ、３つ、または４つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である；または置換または非置換の、９〜１０員の二環式ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリール環系中の１つ、２つ、３つ、または４つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）を形成する。
【０１５０】
ある態様において、ＲＤ１の各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択される。ある態様において、ＲＤ１ａの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、窒素保護基から選択され、または任意に２つのＲＤ１ａは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成する。
【０１５１】
式（ＩＩ）は、式：
【化１２４】
2019535749.tif 000131
の環Ｅを包含する。環Ｅは、０以上の置換基Ｒ８を包含する。ある態様において、ｐは、０である。ある態様において、ｐは、１である。ある態様において、ｐは、２である。ある態様において、ｍは、３である。ある態様において、ｐは、４である。ある態様において、ｐは、５である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、水素である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、Ｆである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、Ｃｌである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、Ｂｒである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、Ｉ（ヨウ素）である。である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のアシル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のアルキル（例えば、置換または非置換のＣ１−６アルキル）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のＣ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、非置換のＣ１−６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のメチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、非置換のメチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のエチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のプロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のアルケニル（例えば、置換または非置換のＣ２−６アルケニル）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のアルキニル（例えば、置換または非置換のＣ２−６アルキニル）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のカルボシクリル（例えば、炭素環式環系中に０、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の、３〜７員の単環式カルボシクリル）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のヘテロシクリル（例えば、置換または非置換の、５〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環式環、ここで、ヘテロ環式環中の１つまたは２つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のアリール（例えば、置換または非置換の、６〜１０員のアリール）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、ベンジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、置換または非置換のヘテロアリール（例えば、置換または非置換の、５〜６員の単環式ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリール環系中の１つ、２つ、３つ、または４つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である；または置換または非置換の、９〜１０員の二環式ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリール環系中の１つ、２つ、３つ、または４つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、−ＯＲＤ１（例えば、−ＯＨまたは−ＯＭｅ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、−ＯＨである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、−ＯＭｅである。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、−Ｎ（ＲＤ１ａ）２（例えば、−ＮＭｅ２）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、−ＮＭｅ２である。ある態様において、少なくとも１つのＲ８は、−ＳＲＤ１（例えば、−ＳＭｅ）である。ある態様において、２つのＲ８基は、連結して、任意置換カルボシクリル（例えば、炭素環式環系中に０、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の、３〜７員の単環式カルボシクリル）を形成する。ある態様において、２つのＲ８基は、連結して、任意置換ヘテロシクリル（例えば、置換または非置換の、５〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環式環、ここで、ヘテロ環式環中の１つまたは２つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）を形成する。ある態様において、２つのＲ８基は、連結して、任意置換アリール環（例えば、置換または非置換の、６〜１０員のアリール）を形成する。ある態様において、２つのＲ８基は、連結して、任意置換ヘテロアリール環（例えば、置換または非置換の、５〜６員の単環式ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリール環系中の１つ、２つ、３つ、または４つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である；または置換または非置換の、９〜１０員の二環式ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリール環系中の１つ、２つ、３つ、または４つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）を形成する。
【０１５２】
ある態様において、ＲＤ１の各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、酸素原子に付着している場合は酸素保護基、または硫黄原子に付着している場合は硫黄保護基から選択される。ある態様において、ＲＤ１ａの各々は、独立して、水素、任意置換アシル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、窒素保護基から選択され、または任意に、２つのＲＤ１ａは、それらの介在原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式または置換または非置換のヘテロアリール環を形成する。
【０１５３】
本明細書において一般的に定義されるように、式（Ｉ’）および（ＩＩ）は、置換基Ｒ７を包含し、ここで、Ｒ７は、式：
【化１２５−１】
2019535749.tif 000132
【化１２５−２】
2019535749.tif 000133
【化１２５−３】
2019535749.tif 000134
の弾頭であり、
ここで：
Ｌ３は、結合または任意置換Ｃ１−４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＬ３ｂ基は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し；Ｌ４は、結合または任意置換、分枝状または非分枝状のＣ１−６炭化水素鎖であり；ＲＥ１、ＲＥ２およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、または−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＥＥ基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成し；またはＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成し；ＲＥ４は、脱離基であり；ＲＥ５は、ハロゲンであり；ＲＥ６は、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり；Ｙのそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり；ａは、１または２であり；およびｚのそれぞれは、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０１５４】
ある態様において、Ｒ７は、式（ｉ−１）〜（ｉ−４１）の弾頭である。ある態様において、弾頭は、式
【化１２６】
2019535749.tif 000135
のものである。ある態様において、Ｒ７は、式
【化１２７】
2019535749.tif 000136
の弾頭である。ある態様において、Ｒ７は、式
【化１２８】
2019535749.tif 000137
の弾頭である。ある態様において、弾頭は、式
【化１２９】
2019535749.tif 000138
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１３０】
2019535749.tif 000139
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１３１】
2019535749.tif 000140
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１３２】
2019535749.tif 000141
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１３３】
2019535749.tif 000142
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１３４】
2019535749.tif 000143
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１３５】
2019535749.tif 000144
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１３６】
2019535749.tif 000145
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１３７】
2019535749.tif 000146
のものである。ある態様において、弾頭は、
【化１３８】
2019535749.tif 000147
である。ある態様において、弾頭は、式
【化１３９】
2019535749.tif 000148
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１４０】
2019535749.tif 000149
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１４１】
2019535749.tif 000150
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１４２】
2019535749.tif 000151
のものである。
【０１５５】
ある態様において、弾頭は、式
【化１４３】
2019535749.tif 000152
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１４４】
2019535749.tif 000153
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１４５】
2019535749.tif 000154
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１４６】
2019535749.tif 000155
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１４７】
2019535749.tif 000156
のものである。ある態様において、弾頭は、
【化１４８】
2019535749.tif 000157
である。ある態様において、弾頭は、式
【化１４９】
2019535749.tif 000158
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１５０】
2019535749.tif 000159
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１５１】
2019535749.tif 000160
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１５２】
2019535749.tif 000161
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１５３】
2019535749.tif 000162
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１５４】
2019535749.tif 000163
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１５５】
2019535749.tif 000164
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１５６】
2019535749.tif 000165
のものである。
【０１５６】
ある態様において、弾頭は、式
【化１５７】
2019535749.tif 000166
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１５８】
2019535749.tif 000167
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１５９】
2019535749.tif 000168
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１６０】
2019535749.tif 000169
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１６１】
2019535749.tif 000170
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１６２】
2019535749.tif 000171
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１６３】
2019535749.tif 000172
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１６４】
2019535749.tif 000173
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１６５】
2019535749.tif 000174
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１６６】
2019535749.tif 000175
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１６７】
2019535749.tif 000176
のものである。ある態様において、弾頭は、式
【化１６８】
2019535749.tif 000177
のものである。
【０１５７】
ある態様において、Ｌ３は、結合（例えば、単結合、二重結合、または三重結合）である。ある態様において、Ｌ３は、単結合である。ある態様において、Ｌ３は、二重結合である。ある態様において、Ｌ３は、三重結合である。ある態様において、Ｌ３は、任意置換Ｃ１−４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＬ３ｂ基は、連結して、任意置換炭素環式または任意置換ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、Ｌ４は、結合（例えば、単結合、二重結合、または三重結合）である。ある態様において、Ｌ４は、任意置換分枝状Ｃ１−６炭化水素鎖（例えば、ｉ−Ｐｒ）である。ある態様において、Ｌ４は、任意置換非分枝状Ｃ１−６炭化水素鎖（例えば、ｎ−Ｐｒ、またはｎ−Ｂｕ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１は、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１は、任意置換アルキル（例えば、Ｍｅ、またはＥｔ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１は、任意置換アルケニル（例えば、任意置換ビニル）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１は、任意置換アルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１は、置換または非置換のカルボシクリル（例えば、炭素環式環系中に０、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の、３〜７員の単環式カルボシクリル）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１は、置換または非置換のヘテロシクリル（例えば、ヘテロ環式環系中に０、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の、３〜７員の単環式ヘテロシクリル、ここで、ヘテロ環式環系中の１つ、２つ、または３つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１は、置換または非置換のアリール（例えば、置換または非置換の、６〜１０員のアリール）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１は、置換または非置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１は、置換または非置換のヘテロアリール（例えば、置換または非置換の、５〜６員の単環式ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリール環系中の１つ、２つ、３つ、または４つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１は、−ＣＮである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１は、−ＣＨ２ＯＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＦ）２またはＮ（ＲＥＦ）２であり、ここで、ＲＥＦのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、任意に、ここで、２つのＲＥＦ基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１は、−ＣＨ２ＳＲＥＥまたは−ＳＲＥＥ（例えば、−ＣＨ２ＳＭｅまたは−ＳＭｅ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１は、−ＯＲＥＥ（例えば、−ＯＭｅ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ１は、−Ｓｉ（ＲＥＧ）３であり、ここで、ＲＥＧのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール（例えば、−Ｓｉ（Ｍｅ）３）である。
【０１５８】
ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２は、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２は、任意置換アルキル（例えば、Ｍｅ、またはＥｔ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２は、任意置換アルケニル（例えば、任意置換ビニル）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２は、任意置換アルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２は、置換または非置換のカルボシクリル（例えば、炭素環式環系中に０、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の、３〜７員の単環式カルボシクリル）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２は、置換または非置換のヘテロシクリル（例えば、ヘテロ環式環系中に０、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の、３〜７員の単環式ヘテロシクリル、ここで、ヘテロ環式環系中の１つ、２つ、または３つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２は、置換または非置換のアリール（例えば、置換または非置換の、６〜１０員のアリール）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２は、置換または非置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２は、置換または非置換のヘテロアリール（例えば、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリール環系中の１つ、２つ、３つ、または４つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２は、−ＣＮである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２は、−ＣＨ２ＯＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＦ）２またはＮ（ＲＥＦ）２であり、ここで、ＲＥＦのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、n任意にここで、２つのＲＥＦ基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２は、−ＣＨ２ＳＲＥＥまたは−ＳＲＥＥ（例えば、−ＣＨ２ＳＭｅまたは−ＳＭｅ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２は、−ＯＲＥＥ（例えば、−ＯＭｅ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ２は、−Ｓｉ（ＲＥＧ）３であり、ここで、ＲＥＧのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール（例えば、−Ｓｉ（Ｍｅ）３）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３は、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つ��ＲＥ３は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３は、任意置換アルキル（例えば、Ｍｅ、またはＥｔ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３は、任意置換アルケニル（例えば、任意置換ビニル）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３は、任意置換アルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３は、置換または非置換のカルボシクリル（例えば、炭素環式環系中に０、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の、３〜７員の単環式カルボシクリル）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３は、置換または非置換のヘテロシクリル（例えば、ヘテロ環式環系中に０、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の、３〜７員の単環式ヘテロシクリル、ここで、ヘテロ環式環系中の１つ、２つ、または３つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３は、置換または非置換のアリール（例えば、置換または非置換の６〜１０員のアリール）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３は、置換または非置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３は、置換または非置換のヘテロアリール（例えば、置換または非置換の、５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール環系中の１つ、２つ、３つ、または４つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３は、−ＣＮである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３は、−ＣＨ２ＯＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＦ）２またはＮ（ＲＥＦ）２であり、ここで、ＲＥＦのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、任意にここで、２つのＲＥＦ基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３は、−ＣＨ２ＳＲＥＥまたは−ＳＲＥＥ（例えば、−ＣＨ２ＳＭｅまたは−ＳＭｅ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３は、−ＯＲＥＥ（例えば、−ＯＭｅ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＥ３は、−Ｓｉ（ＲＥＧ）３であり、ここで、ＲＥＧのそれぞれは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール（例えば、−Ｓｉ（Ｍｅ）３）である。ある態様において、ＲＥ１およびＲＥ３は、連結して、任意置換炭素環式環（例えば、炭素環式環系中に０、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の、３〜７員の単環式カルボ��クリル）を形成する。ある態様において、ＲＥ１およびＲＥ３は、連結して、任意置換ヘテロ環式環（例えば、ヘテロ環式環系中に０、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の、３〜７員の単環式ヘテロシクリル、ここで、ヘテロ環式環系中の１つ、２つ、または３つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）を形成する。ある態様において、ＲＥ２およびＲＥ３は、連結して、任意置換炭素環式環（例えば、炭素環式環系中に０、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の、３〜７員の単環式カルボシクリル）を形成する。ある態様において、ＲＥ２およびＲＥ３は、連結して、任意置換ヘテロ環式環（例えば、ヘテロ環式環系中に０、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の、３〜７員の単環式ヘテロシクリル、ここで、ヘテロ環式環系中の１つ、２つ、または３つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）を形成する。ある態様において、ＲＥ１およびＲＥ２は、連結して、任意置換炭素環式環（例えば、炭素環式環系中に０、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の、３〜７員の単環式カルボシクリル）を形成する。ある態様において、ＲＥ１およびＲＥ２は、連結して、任意置換ヘテロ環式環（例えば、ヘテロ環式環系中に０、１、または２個の二重結合を含む、置換または非置換の、３〜７員の単環式ヘテロシクリル、ここで、ヘテロ環式環系中の１つ、２つ、または３つの原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）を形成する。ある態様において、ＲＥ４は、脱離基（例えば、ハロゲン、またはスルホン酸エステル、例えば、−Ｏ（トシラート）または−Ｏ（メシラート））である。ある態様において、ＲＥ５は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＥ６は、Ｈである。ある態様において、ＲＥ６は、置換または非置換のＣ１−６アルキル（例えば、Ｍｅ、−ＣＦ３、Ｂｎ、Ｅｔ、ペルフルオロエチル、Ｐｒ、ペルフルオロプロピル、Ｂｕ、またはペルフルオロブチル）である。ある態様において、ＲＥ６は、窒素保護基（例えば、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓ）である。ある態様において、少なくとも１つのＹは、Ｏである。ある態様において、少なくとも１つのＹは、Ｓである。ある態様において、少なくとも１つのＹは、ＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、または窒素保護基（例えば、ＮＭｅ）である。ある態様において、ａは１である。ある態様において、ａは２である。ある態様において、少なくとも１つのｚは０である。ある態様において、少なくとも１つのｚは１である。ある態様において、少なくとも１つのｚは２である。ある態様において、少なくとも１つのｚは３である。ある態様において、少なくとも１つのｚは４である。ある態様において、少なくとも１つのｚは５である。ある態様において、少なくとも１つのｚは６である。
【０１５９】
ある態様において、式（Ｉ’）の化合物は、式：
【化１６９】
2019535749.tif 000178
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１６０】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１７０】
2019535749.tif 000179
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１６１】
ある態様において、式（Ｉ’）の化合物は、式：
【化１７１】
2019535749.tif 000180
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１６２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１７２】
2019535749.tif 000181
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１６３】
ある態様において、式（Ｉ’）の化合物は、式：
【化１７３】
2019535749.tif 000182
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１６４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１７４】
2019535749.tif 000183
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１６５】
ある態様において、式（Ｉ’）の化合物は、式：
【化１７５】
2019535749.tif 000184
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１６６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１７６】
2019535749.tif 000185
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１６７】
ある態様において、式（Ｉ’）の化合物は、式：
【化１７７】
2019535749.tif 000186
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１６８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１７８】
2019535749.tif 000187
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１６９】
ある態様において、式（Ｉ’）の化合物は、式：
【化１７９】
2019535749.tif 000188
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７０】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１８０】
2019535749.tif 000189
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７１】
ある態様において、式（Ｉ’）の化合物は、式：
【化１８１】
2019535749.tif 000190
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１８２】
2019535749.tif 000191
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７３】
ある態様において、式（Ｉ’）の化合物は、式：
【化１８３】
2019535749.tif 000192
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１８４】
2019535749.tif 000193
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７５】
ある態様において、式（Ｉ’）の化合物は、式：
【化１８５】
2019535749.tif 000194
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１８６】
2019535749.tif 000195
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７７】
ある態様において、式（Ｉ’）の化合物は、式：
【化１８７】
2019535749.tif 000196
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１８８】
2019535749.tif 000197
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７９】
式（Ｉ’）の例示的な化合物は、
【化１８９】
2019535749.tif 000198
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを包含するが、これに限定されない。
【０１８０】
式（Ｉ）の例示的な化合物は、
【化１９０】
2019535749.tif 000199
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを包含するが、これに限定されない。
【０１８１】
別の側面において、本開示は、式（ＩＩ）：
【化１９１】
2019535749.tif 000200
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグを提供する。
【０１８２】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１９２】
2019535749.tif 000201
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１８３】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１９３】
2019535749.tif 000202
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１８４】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１９４】
2019535749.tif 000203
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１８５】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１９５】
2019535749.tif 000204
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１８６】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１９６】
2019535749.tif 000205
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１８７】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１９７】
2019535749.tif 000206
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１８８】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１９８】
2019535749.tif 000207
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１８９】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１９９】
2019535749.tif 000208
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１９０】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化２００】
2019535749.tif 000209
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグである。
【０１９１】
式（ＩＩ）の例示的な化合物は、
【化２０１】
2019535749.tif 000210
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを包含するが、これに限定されない。
【０１９２】
式（ＩＩ）の例示的な化合物は、
【化２０２】
2019535749.tif 000211
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを包含するが、これに限定されない。
【０１９３】
医薬組成物、キット、および投与
本開示はまた、本明細書に記載の化合物および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ’）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る賦形剤である。
【０１９４】
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物中に有効量で提供される。ある態様において、有効量は治療有効量である。ある態様において、有効量は予防有効量である。ある態様において、治療有効量はＣＤＫ（例えばＣＤＫ１２）の活性を阻害するために有効な量である。ある態様において、治療有効量は、疾患（例えば、ＣＤＫの異常な活性に関連する疾患（例えば、増殖性疾患））を処置するために有効な量である。ある態様において、治療有効量は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１２）の活性を阻害し、疾患（例えば、ＣＤＫの異常な活性に関連する疾患（例えば、増殖性疾患））を処置するために有効な量である。ある態様において、治療有効量は、細胞においてアポトーシスを誘導するために有効な量である。ある態様において、治療有効量は、細胞周期制御に影響を及ぼすために有効な量である。ある態様において、治療有効量は、ＤＮＡ修復またはＤＮＡ損傷応答に影響を及ぼすために有効な量である。ある態様において、予防有効量は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１２）の活性を阻害するために有効な量である。ある態様において、予防有効量は、疾患（例えば、ＣＤＫの異常な活性に関連する疾患（例えば、増殖性疾患））を予防するか、またはそれを必要とする対象を疾患の寛解において維持するために有効な量である。ある態様において、予防有効量は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１２、またはＣＤＫ１２の変異型）の活性を阻害し、疾患（例えば、ＣＤＫの活性に関連する疾患（例えば、増殖性疾患））を予防するか、または、それを必要とする対象を疾患の寛解において維持するために有効な量である。ある態様において、予防有効量は、細胞においてアポトーシスを誘導するために有効な量である。
【０１９５】
ある態様において、有効量は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１２）の活性を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害するために有効な量である。ある態様において、有効量は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１２）の活性を、１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、８０％以下、９０％以下、９５％以下、または９８％以下阻害するために有効な量である。
【０１９６】
ある態様において、対象は動物である。動物はどちらの性であってもよく、発達の任意の段階にあってもよい。ある態様において、本明細書に記載の対象はヒトである。ある態様において、対象は非ヒト動物である。ある態様において、対象は哺乳動物である。ある態様において、対象は非ヒト哺乳動物である。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの飼いならされた動物である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコなどのコンパニオン動物である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜動物である。ある態様において、対象は動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯類（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。ある態様において、動物は、遺伝子操作された動物である。ある態様において、動物は、トランスジェニック動物（例えば、トランスジェニックマウスおよびトランスジェニックブタ）である。ある態様において、対象は、魚類または爬虫類である。
【０１９７】
ある態様において、本明細書に記載の化合物または組成物と接触させる細胞はインビトロである。ある態様において、本明細書に記載の化合物または組成物と接触させる細胞はインビボである。
【０１９８】
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の分野において知られているいずれかの方法によって調製され得る。一般的に、かかる調製方法は、本明細書に記載される化合物（すなわち「活性成分」）を担体もしくは添加剤および／または１つ以上の他の補助的な成分と結合させることと、それから、必要なおよび／または望ましい場合には、生成物を望ましい単回用量または複数回用量の単位に成形および／またはパッケージングすることを包含する。
【０１９９】
医薬組成物は、バルクで、単一の単位用量として、および／または単一の単位用量の複数として調製、パッケージング、および／または販売され得る。「単位用量」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の個別的な量である。活性成分の量は、一般的には、対象に投与されるであろう活性成分の投与量および／またはかかる投与量の便利な分数、例えばかかる投与量の１／２もしくは１／３に等しい。
【０２００】
活性成分、薬学的に許容し得る賦形剤および／またはあらゆる追加の成分の相対量は、処置される対象のアイデンティティー、サイズ、および／または状態に応じて、およびさらに、組成物が投与される経路に応じて、変化し得る。組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の間の活性成分を含んでよい。
【０２０１】
提供される医薬組成物の製造に使用される、薬学的に許容し得る賦形剤としては、不活性希釈剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および／または油が挙げられる。例えば、ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および香料も、組成物中に存在してもよい。
【０２０２】
例示の希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２０３】
例示の造粒剤および／または分散剤としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（starch 1500）、微晶質デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum)、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２０４】
例示の界面活性剤および／または乳化剤としては、以下が挙げられる：天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイドクレー（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、およびプロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Tween（登録商標）20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Tween（登録商標）80）、ソルビタンモノパルミテート（Span（登録商標）40）、ソルビタンモノステアラート（Span（登録商標）60）、ソルビタントリステアレート（Span（登録商標）65）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Span（登録商標）80））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Myrj（登録商標）45）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびSolutol（登録商標））、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Cremophor（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij（登録商標）30））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic（登録商標）F-68、poloxamer P-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサート・ナトリウム、および／またはそれらの混合物。
【０２０５】
例示の結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワルゴム(panwar gum)、ガッチゴム(ghatti gum)、イサポール殻(isapol husk)の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum（登録商標））、および落葉松アラボガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０２０６】
例示の保存剤としては、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、抗原虫性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤が挙げられる。ある態様において、保存剤は抗酸化剤である。他の態様において、保存剤はキレート剤である。
【０２０７】
例示の酸化防止剤としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２０８】
例示のキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えばクエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸塩ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、および酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示の抗菌性保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
【０２０９】
例示の抗真菌性保存剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
【０２１０】
例示のアルコール保存剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０２１１】
例示の酸性保存剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
【０２１２】
その他の他の保存剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム(deteroxime mesylate)、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant（登録商標）Plus、Phenonip（登録商標）、メチルパラベン、Germall（登録商標）115、Germaben（登録商標）II、Neolone（登録商標）、Kathon（登録商標）、およびEuxyl（登録商標）が挙げられる。
【０２１３】
例示の緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド(calcium hydroxide phosphate)、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２１４】
例示の潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２１５】
例示の天然オイルとしては、以下の油が挙げられる：アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレント種子、ルリジサ、カデ、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ヒマシ油、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、アマニ、ゲラニオール、ヘチマ、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォームシード、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パームカーネル(kernel)、桃カーネル、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サザンカ、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベル、クルミ、および小麦胚芽。例示の合成油としては、限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２１６】
経口および非経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含んでよい。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、アジュバントを、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、および香料などを含むことができる。非経口投与のためのある態様において、本明細書に記載のコンジュゲートは、可溶化剤と、例えば、Cremophor（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などと、混合される。
【０２１７】
注射用製剤、例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、周知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液中の、無菌の注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルジョンであることができる。使用可能な許容し得るビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として、従来から使用されている。この目的のために、あらゆる無刺激性の固定油が、合成モノ−またはジ−グリセリドを含めて使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【０２１８】
注射用製剤は例えば、細菌保持フィルターを通す濾過により、または、使用の前に、滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０２１９】
薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、低い水溶性の、結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは次に、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって、達成してよい。
【０２２０】
直腸または膣投与のための組成物は、典型的には、本明細書に記載のコンジュゲートを、ココアバター、ポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製可能な坐剤、または周囲温度では固体であるが、体温では液体となり、したがって直腸または膣腔で融解して活性成分を放出する、坐剤ワックスである。
【０２２１】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤を含む。かかる固体剤形において、活性成分は、少なくとも１つの、不活性な薬学的に許容し得る賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと、および／または、（ａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など、（ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、（ｃ）湿潤剤(humectant)、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤(solution retarding agent)、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤(wetting agent)、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、（ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレー、および（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と、混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【０２２２】
同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬理学の技術分野で知られている他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて、調製することができる。それらは、任意に不透明化剤を含んでもよく、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管の特定の部分において、任意に遅延様式で、放出する組成物であることができる。使用され得る封入組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、使用することができる。
【０２２３】
活性成分は、上述の１以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野で知られている他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。かかる固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。かかる固体剤形は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の追加的な物質、例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどを、含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。それらは、任意に不透明化剤を含んでもよく、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管の特定の部分において、任意に遅延様式で、放出する組成物であることができる。使用することができるカプセル化剤の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０２２４】
本明細書に記載の化合物の局所および／または経皮投与用の剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、および／または貼付剤を含むことができる。一般に、活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容し得る担体または賦形剤、および／または必要に応じて、あらゆる必要な保存剤および／または緩衝剤と混合される。さらに本開示は、経皮貼付剤の使用を意図し、これは多くの場合、活性成分の身体への制御送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、例えば、活性成分を適切な媒体中に溶解および／または分配することによって、調製することができる。代替的にまたは付加的に、速度は、速度制御膜を提供することにより、および／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に分散させることにより、制御することができる。
【０２２５】
本明細書に記載の皮内医薬組成物の送達に使用するための好適なデバイスとしては、短針デバイスを含む。皮内組成物は、皮膚への針の有効侵入長を制限するデバイスにより、投与することができる。代替的にまたは付加的に、従来の注射器を、皮内投与の古典的なマントー法で使用することができる。液体ジェット注射器を介して、および／または角質層を貫通して真皮に達するジェットを生成する針を介して、液体製剤を真皮に送達するジェット式注射デバイスは、好適である。圧縮ガスを使用して粉末形態の化合物を皮膚の外側の層を通って真皮へと加速する、衝撃(ballistic)粉末／粒子送達デバイスは、好適である。
【０２２６】
局所投与に適した製剤としては、限定はされないが、リニメント剤、ローション剤などの液剤および／または半液剤、クリーム剤、軟膏剤などの水中油型および／または油中水型エマルジョン、および／またはペースト剤、および／または溶液剤および／または懸濁液剤が挙げられる。局所投与製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）活性成分を含んでもよく、ただし活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度まで高くすることができる。局所投与のための製剤はさらに、本明細書に記載の１種以上の追加の成分を含んでもよい。
【０２２７】
本明細書に記載の医薬組成物は、口腔を介した肺投与に適した製剤として、調製、包装、および／または販売することができる。かかる製剤は、有効成分を含みかつ、約０．５〜約７ｎｍ、または約１〜約６ｎｍの範囲の直径を有する、乾燥粒子を含んでもよい。かかる組成物は、便利には、乾燥粉末の形態であって、噴射剤の流れを導いて粉末を分散させる乾燥粉末リザーバを備えたデバイスを用いて、および／または、密閉された容器中の低沸点噴射剤中に溶解または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの、自己推進溶媒／粉末分注容器を用いて、投与される。かかる粉末剤は、重量において粒子の少なくとも９８％が０．５ｎｍより大きい直径を有し、数において粒子の少なくとも９５％が７ｎｍ未満の直径を有する。代替的に、重量において粒子の少なくとも９５％が１ｎｍより大きい直径を有し、数において粒子の少なくとも９０％が６ｎｍ未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含んでもよく、単位用量形態で便利に提供される。
【０２２８】
低沸点噴射剤は、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を一般に含む。一般に噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してもよく、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。噴射剤はさらに、液体非イオン性および／もしくは固体アニオン性界面活性剤、および／または固体希釈剤（これは有効成分を含む粒子と同程度の粒径を有してもよい）などの、追加成分をさらに含んでよい。
【０２２９】
肺送達のために製剤化された本明細書に記載の医薬組成物は、有効成分を、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で提供することができる。かかる製剤は、活性成分を含む任意に滅菌性の水性および／または希釈アルコール溶液および／または懸濁液として、調製、包装、および／または販売されることができ、あらゆる噴霧および／または微粒化デバイスを用いて、便利に投与され得る。かかる製剤はさらに、限定はされないが以下を含む１種以上の追加の成分、例えばサッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、および／またはメチルヒドロキシベンゾエート等の保存剤を含んでもよい。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１〜約２００ｎｍの範囲の平均直径を有してよい。
【０２３０】
肺送達に有用であるとして本明細書に記載された製剤は、本明細書に記載の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、約０．２〜５００μｍの平均粒子を有する、粗い粉末である。かかる製剤は、鼻孔の近くに保持された粉末の容器から、鼻腔を通した急速な吸入によって投与される。
【０２３１】
経鼻投与のための製剤は、例えば、わずか０．１％（ｗ／ｗ）から１００％（ｗ／ｗ）という多量の活性成分を含んでもよく、および１種以上の本明細書中に記載の追加の成分を含んでいてもよい。本明細書に記載の医薬組成物は、口腔内投与のための製剤として、調製、包装、および／または販売することができる。かかる製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製した錠剤、および／またはロゼンジの形態であってもよく、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでよく、バランスは、経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物と、任意に、本明細書に記載の１種以上の追加の成分を含む。代替的に、口腔内投与用の製剤は、活性成分を含有する粉末、および／またはエアロゾル化および／または微粒化された溶液および／または懸濁液を含んでよい。かかる粉末化、エアロゾル化、および／またはエアロゾル化製剤は、分散された場合、約０．１〜約２００ｎｍの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを有していてもよく、さらに、本明細書に記載の１種以上の追加の成分を含んでもよい。
【０２３２】
本明細書に記載の医薬組成物は、眼への投与のための製剤として、調製、包装、および／または販売することができる。かかる製剤は、例えば点眼剤の形態であってもよく、例えば、水性または油性液体担体または賦形剤中の、活性成分の０．１〜１．０％（ｗ／ｗ）の溶液および／または懸濁液を含む。かかる滴剤は、さらに、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載の１種以上の追加の成分を含んでよい。有用な他の眼科的に投与可能な製剤としては、微結晶形態および／またはリポソーム製剤中に活性成分を含むものが挙げられる。点耳剤、および／または点眼剤もまた本開示の範囲内であると考えられる。
【０２３３】
本明細書で提供される医薬組成物の説明は、ヒトへの投与に適した医薬組成物に主として向けられているが、かかる組成物は、一般的にあらゆる種類の動物への投与に適していると当業者に理解されるであろう。ヒトへの投与に適した医薬組成物を、様々な動物への投与に適した組成物にするための改変はよく理解されており、獣医薬理学の当業者は、かかる改変を、通常の実験を用いて設計および／または実施することができる。
【０２３４】
本明細書で提供される化合物は典型的には、投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与量単位形態で処方される。しかし、本明細書に記載の組成物の１日総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で医師によって決定されることが、理解されるであろう。あらゆる特定の対象または生物に対する具体的な治療有効用量レベルは、様々な要因に依存し、これには、処置される疾患および障害の重症度；使用される特定の活性成分の活性；使用される特定の組成物;対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事；投与の時間、投与経路、および使用される特定の活性成分の排出速度；処置期間;使用される特定の活性成分と組み合わせて、またはこれと同時に使用される薬物；および、医療分野で知られている類似の要因を含む。
【０２３５】
本明細書で提供される化合物および組成物は、あらゆる経路で、例えば経腸（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、インターダーマル(interdermal)、直腸、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤、クリーム剤、および／または滴剤によるものなど）、粘膜、経鼻、口腔内、舌下；気管内点滴注入、気管支点滴注入、および／または吸入によって；および／または経口スプレー、鼻腔スプレーおよび／またはエアロゾルとして、投与することができる。具体的に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、血液および／またはリンパ供給を介した局所投与、および／または患部への直接適用である。一般的には、投与の最も適切な経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境でのその安定性）、および／または対象の状態（例えば、対象が経口投与を耐容できるかどうか）、を含む、種々の要因に依存する。ある態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、対象の眼への局所投与に適している。
【０２３６】
有効量を達成するために要求される化合物の厳密な量は、例えば対象の種、年齢、および一般的状態、副作用または障害の重さ、特定の化合物のアイデンティティー、投与モード、ならびに同類に依存して対象毎に変わるであろう。有効量は、単回用量（例えば単回経口用量）または複数回用量（例えば、複数回経口用量）として包含され得る。ある態様において、複数回用量が対象に投与または生体試料、組織、もしくは細胞に適用されるときには、複数回用量のいずれか２つの用量は、本明細書に記載される化合物の、異なるかまたは実質的に同じ量を包含する。ある態様において、複数回用量が対象に投与または生体試料、組織、もしくは細胞に適用されるときには、複数回用量を対象に投与または複数回用量を生体試料、組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日３用量、１日２用量、１日１用量、２日に１用量、３日に１用量、毎週１用量、２週間に１用量、３週間に１用量、または４週間に１用量である。ある態様において、複数回用量を対象に投与または複数回用量を生体試料、組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日あたり１用量である。ある態様において、複数回用量を対象に投与または複数回用量を生体試料、組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日あたり２用量である。ある態様において、複数回用量を対象に投与または複数回用量を生体試料、組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日あたり３用量である。ある態様において、複数回用量が対象に投与または生体試料、組織、もしくは細胞に適用されるときには、複数回用量の第１の用量および最後の用量の間の期間は１日、２日、４日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、７年、１０年、１５年、２０年、または対象、組織、もしくは細胞の寿命である。ある態様において、複数回用量の第１の用量および最後の用量の間の期間は３ヶ月、６ヶ月、または１年である。ある態様において、複数回用量の第１の用量および最後の用量の間の期間は対象、組織、または細胞の寿命である。ある態様において、本明細書に記載される用量（例えば、単回用量、または複数回用量のいずれかの用量）は、独立して、本明細書に記載される化合物の０．１μｇと１μｇとの間（両端を含む）、０．００１ｍｇと０．０１ｍｇとの間、０．０１ｍｇと０．１ｍｇとの間、０．１ｍｇと１ｍｇとの間、１ｍｇと３ｍｇとの間、３ｍｇと１０ｍｇとの間、１０ｍｇと３０ｍｇとの間、３０ｍｇと１００ｍｇとの間、１００ｍｇと３００ｍｇとの間、３００ｍｇと１，０００ｍｇとの間、または１ｇと１０ｇとの間を包含する。ある態様において、本明細書に記載される用量は、独立して本明細書に記載される化合物の１ｍｇと３ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。ある態様において、本明細書に記載される用量は、独立して本明細書に記載される化合物の３ｍｇと１０ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。ある態様において、本明細書に記載される用量は、独立して本明細書に記載される化合物の１０ｍｇと３０ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。ある態様において、本明細書に記載される用量は、独立して最初と最後を含めて本明細書に記載される化合物の３０ｍｇと１００ｍ��との間（両端を含む）を包含する。
【０２３７】
本明細書に記載の用量範囲は、提供される医薬組成物の、成人への投与のための指針を提供する。例えば、小児または青年に投与する量は、医師または当業者によって決定することができ、成人に投与するより少ないか、または同一であることができる。
【０２３８】
本明細書に記載の化合物または組成物は、１以上の追加の医薬品（例えば、治療的および／または予防的に活性な薬剤）と組み合わせて投与され得る。化合物または組成物は、それらの活性（例えば、疾患の処置を、それを必要とする対象に行うことにおける、疾患の予防を、それを必要とする対象に行うことにおける、対象、生体試料、組織または細胞のタンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ）の活性を阻害することにおける、活性（例えば、効力および／または有効性））を改善する、生物学的利用能を改善する、安全性を改善する、薬物耐性を低下させる、代謝を減少および／または変更する、排出する阻害する、および／または、対象、生体試料、組織または細胞における分布を変更する、追加の医薬品と組み合わせて、投与され得る。化合物または組成物は、それらの活性（例えば、以下：必要としている対象における疾患を処置すること、必要としている対象における疾患を予防すること、必要としている対象における疾患の発生のリスクを低減すること、ウイルスの複製を阻害すること、ウイルスを死滅させること、対象または細胞におけるブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害すること、対象または細胞におけるブロモドメインの活性を阻害すること、対象または細胞における、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインの、第２タンパク質（例えば、ヒストン）のアセチル−リシン残基への結合を阻害すること、転写伸長を調整する（例えば、阻害する）こと、対象または細胞における、ブロモドメイン含有タンパク質により調節される遺伝子の発現（例えば転写）を調整する（例えば、阻害する）こと、細胞のアポトーシスを誘導すること、対象におけるアポトーシスを誘導すること、対象または細胞におけるＧ１停止を誘導すること、における、活性（例えば、効力および／または有効性））、生物学的利用能、および／または安全性を改善する、薬剤耐性を低下させる、それらの代謝を減少および／または変更する、それらの排出を阻害する、および／または対象の体内でのそれらの分布を変更する、追加の医薬品と組み合わせて、投与することができる。使用される治療法が、同じ障害に対して所望の効果を達成できる、および／または、異なる効果を達成できることもまた理解されるであろう。ある態様において、本明細書に記載の化合物および追加の医薬品を含む本明細書に記載の医薬組成物は、化合物と追加の医薬品の両方ではなく、その１つを含む医薬組成物には存在しない相乗効果を示す。
【０２３９】
化合物または組成物は、例えば併用療法として有用であり得る、１以上の追加の医薬品と同時に、その前に、またはその後に、投与され得る。医薬品は、治療的に活性な薬剤を含む。医薬品はまた、予防的に活性な薬剤も含む。医薬品は、小有機分子を、例えば薬物化合物（例えば、ヒトまたは獣医学的使用のために米国食品医薬品局によって承認された、米国連邦規則集（ＣＦＲ）に提供されている化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結された小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞を含む。ある態様において、追加の医薬品は、疾患（例えば、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、痛みを伴う症状、精神障害、または代謝性障害）を処置および／または予防するのに有用な医薬品である。それぞれの追加の医薬品は、その医薬品について決定された用量および／または時間スケジュールで、投与されてもよい。追加の医薬品はまた、本明細書に記載の化合物または組成物と互いに一緒に単回用量で、および／または、単回用量の本明細書に記載の化合物または組成物とともに、投与されてもよく、あるいは、異なる用量で個別に投与されてもよい。レジメンにおいて使用するための特定の組合せには、本明細書に記載の化合物の、追加の医薬品（単数または複数）に対する適合性、および／または、達成される所望の治療効果および／または予防効果が、考慮されるであろう。一般に、併用される追加の品（単数または複数）は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの態様において、組み合わせで利用されるレベルは、個別で利用されるレベルよりも低くなるであろう。
【０２４０】
追加の医薬品は、抗増殖剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、心臓血管剤、コレステロール低下剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、避妊剤、鎮痛剤、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。ある態様において、追加の医薬品は抗増殖剤（例えば抗がん剤）である。ある態様において、追加の医薬品は抗白血病剤である。ある態様において、追加の医薬品はABITREXATE（メトトレキサート）、ADE、Adriamycin RDF（ドキソルビシン塩酸塩）、Ambochlorin（クロラムブシル）、ARRANON（ネララビン）、ARZERRA（オファツムマブ）、BOSULIF（ボスチニブ）、BUSULFEX（ブスルファン）、CAMPATH（アレムツズマブ）、CERUBIDINE（ダウノルビシン塩酸塩）、CLAFEN（シクロホスファミド）、CLOFAREX（クロファラビン）、CLOLAR（クロファラビン）、CVP、CYTOSAR-U（シタラビン）、CYTOXAN（シクロホスファミド）、ERWINAZE（Asparaginase Erwinia Chrysanthemi）、FLUDARA（フルダラビンリン酸エステル）、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、GAZYVA（オビヌツズマブ）、GLEEVEC（イマチニブメシル酸塩）、Hyper-CVAD、ICLUSIG（ポナチニブ塩酸塩）、IMBRUVICA（イブルチニブ）、LEUKERAN（クロラムブシル）、LINFOLIZIN（クロラムブシル）、MARQIBO（ビンクリスチン硫酸塩リポソーム）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、ミトキサントロン塩酸塩、MUSTARGEN（メクロレタミン塩酸塩）、MYLERAN（ブスルファン）、NEOSAR（シクロホスファミド）、ONCASPAR（ペグアスパラガーゼ）、PURINETHOL（メルカプトプリン）、PURIXAN（メルカプトプリン）、ルビドマイシン（ダウノルビシン塩酸塩）、SPRYCEL（ダサチニブ）、SYNRIBO（オマセタキシンメペスクシネート）、TARABINE PFS（シタラビン）、TASIGNA（ニロチニブ）、TREANDA（ベンダムスチン塩酸塩）、TRISENOX（三酸化ヒ素）、VINCASAR PFS（ビンクリスチン硫酸塩）、ZYDELIG（イデラリシブ）、またはその組み合わせである。ある態様において、追加の医薬品は抗リンパ腫剤である。ある態様において、追加の医薬品はABITREXATE（メトトレキサート）、ABVD、ABVE、ABVE-PC、ADCETRIS（ブレンツキシマブベドチン）、ADRIAMYCIN PFS（ドキソルビシン塩酸塩）、ADRIAMYCIN RDF（ドキソルビシン塩酸塩）、AMBOCHLORIN（クロラムブシル）、AMBOCLORIN（クロラムブシル）、ARRANON（ネララビン）、BEACOPP、BECENUM（カルムスチン）、BELEODAQ（ベリノスタット）、BEXXAR（トシツモマブおよびヨウ素Ｉ１３１トシツモマブ）、BICNU（カルムスチン）、BLENOXANE（ブレオマイシン）、CARMUBRIS（カルムスチン）、CHOP、CLAFEN（シクロホスファミド）、COPP、COPP-ABV、CVP、CYTOXAN（シクロホスファミド）、DEPOCYT（シタラビンリポソーム）、DTIC-DOME（ダカルバジン）、EPOCH、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、FOLOTYN（プララトレキサート）、HYPER-CVAD、ICE、IMBRUVICA（イブルチニブ）、INTRON A（組み換え体インターフェロンアルファ−２ｂ）、ISTODAX（ロミデプシン）、LEUKERAN（クロラムブシル）、LINFOLIZIN（クロラムブシル）、ロムスチン、MATULANE（プロカルバジン塩酸塩）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、MOPP、MOZOBIL（プレリキサフォル）、MUSTARGEN（メクロレタミン塩酸塩）、NEOSAR（シクロホスファミ���）、OEPA、ONTAK（デニロイキンディフティトックス）、OPPA、R-CHOP、REVLIMID（レナリドミド）、RITUXAN（リツキシマブ）、STANFORD V、TREANDA（ベンダムスチン塩酸塩）、VAMP、VELBAN（ビンブラスチン硫酸塩）、VELCADE（ボルテゾミブ）、VELSAR（ビンブラスチン硫酸塩）、VINCASAR PFS（ビンクリスチン硫酸塩）、ZEVALIN（イブリツモマブチウキセタン）、ZOLINZA（ボリノスタット）、ZYDELIG（イデラリシブ）、またはその組み合わせである。ある態様において、追加の医薬品はREVLIMID（レナリドミド）、DACOGEN（デシタビン）、VIDAZA（アザシチジン）、CYTOSAR-U（シタラビン）、IDAMYCIN（イダルビシン）、CERUBIDINE（ダウノルビシン）、LEUKERAN（クロラムブシル）、NEOSAR（シクロホスファミド）、FLUDARA（フルダラビン）、LEUSTATIN（クラドリビン）、またはその組み合わせである。ある態様において、追加の医薬品はABITREXATE（メトトレキサート）、ABRAXANE（アルブミン安定化ナノ粒子パクリタキセル製剤）、AC、AC-T、ADE、ADRIAMYCIN PFS（ドキソルビシン塩酸塩）、ADRUCIL（フルオロウラシル）、AFINITOR（エベロリムス）、AFINITOR DISPERZ（エベロリムス）、ALDARA（イミキモド）、ALIMTA（ペメトレキセド二ナトリウム）、AREDIA（パミドロン酸二ナトリウム）、ARIMIDEX（アナストロゾール）、AROMASIN（エキセメスタン）、AVASTIN（ベバシズマブ）、BECENUM（カルムスチン）、BEP、BICNU（カルムスチン）、BLENOXANE（ブレオマイシン）、CAF、CAMPTOSAR（イリノテカン塩酸塩）、CAPOX、CAPRELSA（バンデタニブ）、CARBOPLATIN-TAXOL、CARMUBRIS（カルムスチン）、CASODEX（ビカルタミド）、CEENU（ロムスチン）、CERUBIDINE（ダウノルビシン塩酸塩）、CERVARIX（組み換え体ＨＰＶ二価ワクチン）、CLAFEN（シクロホスファミド）、CMF、COMETRIQ（カボザンチニブ−ｓ−リンゴ酸塩）、COSMEGEN（ダクチノマイシン）、CYFOS（イホスファミド）、CYRAMZA（ラムシルマブ）、CYTOSAR-U（シタラビン）、CYTOXAN（シクロホスファミド）、DACOGEN（デシタビン）、DEGARELIX、DOXIL（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE、DOX-SL（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、DTIC-DOME（ダカルバジン）、EFUDEX（フルオロウラシル）、ELLENCE（エピルビシン塩酸塩）、ELOXATIN（オキサリプラチン）、ERBITUX（セツキシマブ）、ERIVEDGE（ビスモデギブ）、ETOPOPHOS（リン酸エトポシド）、EVACET（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、FARESTON（トレミフェン）、FASLODEX（フルベストラント）、FEC、FEMARA（レトロゾール）、FLUOROPLEX（フルオロウラシル）、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、FOLFIRI、FOLFIRI-BEVACIZUMAB、FOLFIRI-CETUXIMAB、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL（組み換え体ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）四価ワクチン）、GEMCITABINE-CISPLATIN、GEMCITABINE-OXALIPLATIN、GEMZAR（ゲムシタビン塩酸塩）、GILOTRIF（アファチニブ二マレイン酸塩）、GLEEVEC（イマチニブメシル酸塩）、GLIADEL（カルムスチンインプラント）、GLIADEL WAFER（カルムスチンインプラント）、HERCEPTIN（トラスツズマブ）、HYCAMTIN（トポテカン塩酸塩）、IFEX（イホスファミド）、IFOSFAMIDUM（イホスファミド）、INLYTA（アキシチニブ）、INTRON A（組み換え体インターフェロンアルファ−２ｂ）、IRESSA（ゲフィチニブ）、IXEMPRA（イキサベピロン）、JAKAFI（ルキソリチニブリン酸塩）、JEVTANA（カバジタキセル）、KADCYLA（ado-トラスツズマブエムタンシン）、KEYTRUDA（ペムブロリズマブ）、KYPROLIS（カルフィルゾミブ）、LIPODOX（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、LUPRON（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT-3 MONTH（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT-4 MONTH（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT-PED（酢酸ロイプロリド）、MEGACE（酢酸メゲストロール）、MEKINIST（トラメチニブ）、METHAZOLASTONE（テモゾロミド）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、MITOXANTRONE HYDROCHLORIDE、MITOZYTREX（マイトマイシンｃ）、MOZOBIL（プレリキサフォル）、MUSTARGEN（メクロレタミン塩酸塩）、MUTAMYCIN（マイトマイシンｃ）、MYLOSAR（アザシチジン）、NAVELBINE（ビノレルビン酒石酸塩）、NEOSAR（シクロホスファミド）、NEXAVAR（ソラフェニブトシル酸塩）、NOLVADEX（タモキシフェンクエン酸塩）、NOVALDEX（タモキシフェンクエン酸塩）、OFF、PAD、PARAPLAT（カルボプラチン）、PARAPLATIN（カルボプラチン）、PEG-INTRON（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、PEMETREXED DISODIUM、PERJETA（ペルツズマブ）、PLATINOL（シスプラチン）、PLATINOL-AQ（シスプラチン）、POMALYST（ポマリドミド）、プレドニゾン、PROLEUKIN（アルデスロイキン）、PROLIA（デノスマブ）、PROVENGE（シプリューセル−ｔ）、REVLIMID（レナリドミド）、RUBIDOMYCIN（ダウノルビシン塩酸塩）、SPRYCEL（ダサチニブ）、STIVARGA（レゴラフェニブ）、SUTENT（スニチニブリンゴ酸塩）、SYLATRON（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、SYLVANT（シルツキシマブ）、SYNOVIR（サリドマイド）、TAC、TAFINLAR（ダブラフェニブ）、TARABINE PFS（シタラビン）、TARCEVA（エルロチニブ塩酸塩）、TASIGNA（ニロチニブ）、TAXOL（パクリタキセル）、TAXOTERE（ドセタキセル）、TEMODAR（テモゾロミド）、THALOMID（サリドマイド）、TOPOSAR（エトポシド）、TORISEL（テムシロリムス）、TPF、TRISENOX（三酸化ヒ素）、TYKERB（ラパチニブ二トシル酸塩）、VECTIBIX（パニツムマブ）、VEIP、VELBAN（ビンブラスチン硫酸塩）、VELCADE（ボルテゾミブ）、VELSAR（ビンブラスチン硫酸塩）、VEPESID（エトポシド）、VIADUR（酢酸ロイプロリド）、VIDAZA（アザシチジン）、VINCASAR PFS（ビンクリスチン硫酸塩）、VOTRIENT（パゾパニブ塩酸塩）、WELLCOVORIN（ロイコボリンカルシウム）、XALKORI（クリゾチニブ）、XELODA（カペシタビン）、XELOX、XGEVA（デノスマブ）、XOFIGO（塩化ラジウム２２３）、XTANDI（エンザルタミド）、YERVOY（イピリムマブ）、ZALTRAP（ziv-アフリベルセプト）、ZELBORAF（ベムラフェニブ）、ZOLADEX（ゴセレリン酢酸塩）、ZOMETA（ゾレドロン酸）、ZYKADIA（セリチニブ）、ZYTIGA（酢酸アビラテロン）、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、ドビチニブ乳酸塩（TKI258、CHIR-258）、BIBW 2992（TOVOK（商標））、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120（VARGATEF（登録商標））、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ（AV-951）、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、および／またはXL228）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（ベルケード））、mTOR阻害剤（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（CCI-779）、エベロリムス（RAD-001）、リダホロリムス、AP23573（Ariad）、AZD8055（AstraZeneca）、BEZ235（Novartis）、BGT226（Norvartis）、XL765（Sanofi Aventis）、PF-4691502（Pfizer）、GDC0980（Genetech）、SF1126（Semafoe）およびOSI-027（OSI））、オブリマーセン、ゲムシタビ���、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルビジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクチン、プロカルバジン、ディスコデルモライド、カルモマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチルメラミン、またはその組み合わせである。ある態様において、追加の医薬品は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１２）の結合剤または阻害剤である。ある態様において、追加の医薬品はタンパク質キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンタンパク質キナーゼ阻害剤）である。ある態様において、追加の医薬品は、エピジェネティックまたは転写モジュレーター（例えば、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）、リジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤）、抗有糸分裂薬（例えば、タキサンおよびビンカアルカロイド）、ホルモン受容体モジュレーター（例えば、エストロゲン受容体モジュレーターおよびアンドロゲン受容体モジュレーター）、細胞シグナル伝達経路阻害剤（例えば、チロシンタンパク質キナーゼ阻害剤）、タンパク質安定性のモジュレーター（例えば、プロテアソーム阻害剤）、Ｈｓｐ９０阻害剤、グル
ココルチコイド、オールトランスレチノイン酸、および分化を促進する他の薬剤からなる群から選択される。ある態様において、本明細書に記載される化合物または医薬組成物は抗がん治療との組み合わせで投与され得、外科手術、放射線療法、移植（例えば幹細胞移植、骨髄移植）、免疫療法、および化学療法を包含するが、これらに限定されない。
【０２４１】
さらに本開示に包摂されるのは、キット（例えば、医薬パック）である。提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物または化合物、および容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の適切な容器）を含んでもよい。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意にさらに、本明細書に記載の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための薬学的賦形剤を含有する、第２の容器を含んでもよい。いくつかの態様において、第１の容器および第２の容器内に提供される、本明細書に記載の医薬組成物または化合物は、混合されて１単位剤形を形成する。
【０２４２】
したがって、一側面において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を含む第一の容器を含むキットが提供される。ある態様において、キットは、それを必要とする対象において、疾患（例えば、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、痛みを伴う症状、精神障害、または代謝障害）の処置に有用である。ある態様において、キットは、それを必要とする対象において、疾患（例えば、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、痛みを伴う症状、精神障害、または代謝障害）の予防に有用である。ある態様において、キットは、対象、生体試料、組織、または細胞におけるタンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ）の活性（例えば、増加した活性などの異常な活性）を阻害するために有用である。ある態様において、キットは細胞においてアポトーシスを誘導するために有用である。
【０２４３】
ある態様において、本明細書に記載のキットは、キットに含まれる化合物または医薬組成物を使用するための説明書をさらに含む。本明細書に記載のキットはまた、米国食品医薬品局（FDA）などの規制当局によって要求される情報を含み得る。ある態様において、キットに含まれる情報は処方情報である。ある態様において、キットおよび説明書は、それを必要とする対象において、疾患（例えば、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、痛みを伴う症状、精神障害、または代謝障害）の処置を提供する。ある態様において、キットおよび説明書は、それを必要とする対象において、疾患（例えば、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、痛みを伴う症状、精神障害、または代謝障害）の予防を提供する。ある態様において、キットおよび説明書は、対象、生体試料、組織、または細胞におけるＣＤＫの活性（例えば、増加した活性などの異常な活性）を調節（例えば、阻害）することを提供する。ある態様において、キットおよび説明書は、細胞におけるアポトーシスの誘導を提供する。本明細書に記載のキットは、別々の組成物として本明細書に記載の１つ以上の追加の医薬品を含み得る。
【０２４４】
処置および使用の方法
本開示は、タンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ）の活性（例えば、増加または減少した活性などの異常な活性）を調節（例えば、阻害または増加）する方法を提供する。本開示は、対象または細胞において、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１２）の活性（例えば、望ましくない活性、増加した活性、正常レベルを超える活性、または減少した活性などの異常な活性）を調節（例えば、阻害または増加）する方法を提供する。ある態様において、ＣＤＫはＣＤＫ１２の変異型である。本開示はまた、それを必要とする対象において、タンパク質キナーゼの異常な活性（例えば、増加した活性）に関連する疾患、例えば、増殖性疾患、筋骨格系疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、痛みを伴う症状、精神障害、代謝障害、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患などの広範囲の疾患の処置のための方法も提供する。本発明は、対象における増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳がん、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳がん、神経芽細胞腫、肺がん、大腸がん）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患）の処置または予防のための方法を提供する。
【０２４５】
別の側面において、本開示は、対象または細胞におけるタンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ、（例えば、ＣＤＫ１２））の活性を調節する方法を提供する。ある態様において、対象においてタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法が提供される。ある態様において、キナーゼはＣＤＫ１２の変異型である。ある態様において、細胞においてタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法が提供される。ある態様において、対象においてタンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１２））の活性を増加させる方法が提供される。本明細書に記載の化合物は、キナーゼ阻害活性；サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害する能力；サイクリン依存性キナーゼ１２（ＣＤＫ１２）を阻害する能力；別のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害することなく、サイクリン依存性キナーゼ１２（ＣＤＫ１２）を阻害する能力；がんの処置における治療効果および／または予防効果；Ｍｙｃ依存性がんの処置における治療効果および／または予防効果；および／または既存の化学療法剤より優れている治療プロファイル（例えば、最適な安全性および治療効果）を示し得る。ある態様において、別のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ７）を阻害することなくＣＤＫ１２を阻害する方法が提供される。ある態様において、別のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害することなく、変異型のサイクリン依存性キナーゼ１２（ＣＤＫ１２）を阻害する方法が提供される。
【０２４６】
ある態様において、本明細書に記載の対象または細胞におけるタンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ、（例えば、ＣＤＫ１２））の活性を少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％減少させる方法が提供される。ある態様において、対象または細胞におけるタンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ、（例えば、ＣＤＫ１２））の活性は、本明細書に記載の方法によって少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％減少する。いくつかの態様において、対象または細胞におけるタンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ、（例えば、ＣＤＫ１２））の活性は、前記方法によって選択的に阻害される。いくつかの態様において、対象または細胞におけるタンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ、（例えば、ＣＤＫ１２））の活性は、前記方法によって選択的に減少する。
【０２４７】
特定の理論に縛られることを望むものではないが、ある態様において、本明細書に記載の化合物は、阻害されているタンパク質キナーゼに結合（例えば、共有結合的に修飾）することができる。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、タンパク質キナーゼに結合（例えば、共有結合的に修飾）することができる。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、タンパク質キナーゼのシステイン残基と共有結合することができる。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、他のキナーゼと共有結合することなく、ＣＤＫ１２の残基Ｃｙｓ１０３９と共有結合することができる。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＣＤＫ７のＣｙｓ３１２と共有結合することなく、ＣＤＫ１２の残基Ｃｙｓ１０３９と共有結合することができる。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＣＤＫ１２の他の残基と共有結合することなく、ＣＤＫ１２の残基Ｃｙｓ１０３９と共有結合することができる。ある態様において、前記化合物はＣＤＫ１２（例えば、ＣＤＫ１２のＣｙｓ１０３９）を共有結合的に修飾することができる。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＣＤＫ１２の残基Ｃｙｓ１０３９を共有結合的に修飾することができる。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、他のキナーゼを共有結合的に修飾することなく、ＣＤＫ１２の残基Ｃｙｓ１０３９を共有結合的に修飾することができる。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＣＤＫ７のＣｙｓ３１２を共有結合的に修飾することなく、ＣＤＫ１２の残基Ｃｙｓ１０３９を共有結合的に修飾することができる。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＣＤＫ１２の他の残基を共有結合的に修飾することなく、ＣＤＫ１２の残基Ｃｙｓ１０３９を共有結合的に修飾することができる。
【０２４８】
別の側面において、本開示は、対象においてタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供し、該方法は、対象に、本明細書において記載される化合物またはその医薬組成物の有効量（例えば治療有効量）を投与することを含む。別の側面において、本開示は生体試料におけるタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供し、方法は、生体試料を本明細書に記載されるような化合物またはその医薬組成物の有効量と接触させることを含む。別の側面において、本開示は組織におけるタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供し、方法は、組織を本明細書に記載されるような化合物またはその医薬組成物の有効量と接触させることを含む。
【０２４９】
別の側面において、本開示は細胞におけるタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供し、方法は、細胞を本明細書に記載されるような化合物またはその医薬組成物の有効量と接触させることを含む。
【０２５０】
ある態様において、処置されている対象は、哺乳動物である。ある態様において、対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜化された動物である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコなどの愛玩動物である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜動物である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯類、イヌまたは非ヒト霊長類などの研究動物である。ある態様において、対象は、トランスジェニックマウスまたはトランスジェニックブタなどの非ヒトトランスジェニック動物である。
【０２５１】
ある態様において、化合物または組成物と接触している生体試料は、乳房組織、骨髄、リンパ節、リンパ組織、脾臓、または血液である。
【０２５２】
ある態様において、化合物または組成物と接触している細胞はインビトロで存在する。ある態様において、化合物または組成物と接触している細胞はインビボで存在する。ある態様において、化合物または組成物と接触している細胞はエクスビボで存在する。ある態様において、化合物または組成物と接触している細胞は悪性細胞（例えば、悪性血液細胞）である。ある態様において、化合物または組成物と接触している細胞は悪性造血幹細胞（例えば、悪性骨髄性細胞または悪性リンパ性細胞）である。ある態様において、化合物または組成物と接触している細胞は悪性リンパ球（例えば、悪性Ｔ細胞または悪性Ｂ細胞）である。ある態様において、化合物または組成物と接触している細胞は、悪性赤血球、悪性白血球、または悪性血小板である。ある態様において、化合物または組成物と接触している細胞は、悪性好中球、悪性マクロファージ、または悪性形質細胞である。ある態様において、化合物または組成物と接触している細胞は癌細胞である。ある態様において、化合物または組成物と接触している細胞は癌乳房細胞である。ある態様において、化合物または組成物と接触している細胞は肉腫細胞である。ある態様において、化合物または組成物と接触している細胞は、乳房組織由来の肉腫細胞である。
【０２５３】
本明細書において記載される化合物を用いて処置または予防されるべき増殖性疾患は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）などのキナーゼの過剰発現と関連していてもよい。真核生物の細胞分裂のプロセスは、広く、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２およびＭと称される一連の逐次的な期に分けられる。細胞周期の多様な期を通しての正確な進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）として知られるタンパク質のファミリー、およびサイクリンと称されるそれらのコグネートタンパク質パートナーの多様なセットの、空間的および時間的制御に決定的に依存することが示されている。ＣＤＫは、ＣＤＣ２（別名ＣＤＫ１）に相同なセリン−スレオニンキナーゼタンパク質であって、配列依存的な状況における多様なポリペプチドのリン酸化においてＡＴＰを基質として利用することができるものである。サイクリンは、「サイクリンボックス」と称される約１００アミノ酸を含む相同領域により特徴づけられるタンパク質のファミリーである。「サイクリンボックス」は、特異的なＣＤＫパートナータンパク質に対して結合すること、およびこれについての選択性を定義することにおいて用いられる。
【０２５４】
細胞周期全体にわたる多様なＣＤＫおよびサイクリンの発現レベル、分解速度、タンパク質レベル、および活性レベルの調節は、ＣＤＫが酵素的に活性となる一連のＣＤＫ／サイクリン複合体の周期性形成をもたらす。これらの複合体の形成は、別々の細胞周期チェックポイントを通しての継代を制御し、それにより、細胞分裂のプロセスが継続することを可能にする。所与の細胞周期チェックポイントにおいて必須の生化学的条件を満たすことに失敗すること、例えば、必要とされるＣＤＫ／サイクリン複合体を形成することに失敗することにより、細胞周期停止および／または細胞のアポトーシスがもたらされ得る。異常な細胞増殖は、しばしば、正確な細胞周期制御の喪失に起因し得る。ＣＤＫ酵素活性の阻害は、したがって、異常分裂している細胞が、その分裂を停止させるかおよび／または細胞死する手段を提供する。ＣＤＫおよびＣＤＫ複合体の多様性、ならびに細胞周期を調節することにおけるそれらの重要な役割は、定義された生化学的原理に基づいて選択される広域性の潜在的治療標的を提供する。
【０２５５】
ある態様において、本明細書に記載の化合物を使用して処置または予防される増殖性疾患は、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１２）の過剰発現に関連し得る。
【０２５６】
ＣＤＫ１２およびＣＤＫ１３は、それらのキナーゼドメインにおいて９２％の同一性を共有するＣｄｃ２関連タンパク質である（Chen et al., Exp. Neurol., 2014, 261, 10-21）。ＣＤＫ１２は、細胞プロセスにおいて重要な役割を果たし、例えば、ＲＮＡＰＩＩとＤＮＡの相互作用を安定させることによって転写およびスプライシングの機構を制御し、ＤＤＲ遺伝子の発現を調節することによってＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）およびゲノムの安定性の維持を制御する。ＣＤＫ１２の過剰発現は、転写およびタンパク質レベルの両方で、乳がん疾患の病理学的パラメータと相関することが見出されている。
【０２５７】
増殖性疾患は、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ１２）の異常な活性に関連していてもよい。ＣＤＫ（例えばＣＤＫ１２）の異常な活性は、上昇した、および／または不適切なＣＤＫの活性であってよい。細胞周期の進行の調節解除は、増殖性疾患の特徴であり、増殖性疾患の多くは、しばしば、上昇した、および／または不適切なＣＤＫの活性化を通して、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ１２）の活性の一部の成分において異常を有する。ＣＤＫ１２の触媒活性の阻害は、細胞周期ＣＤＫのリン酸化を遮断することにより、細胞周期の進行を阻害すると予期され、さらに、細胞分裂のエフェクターの転写を阻害するであろう。ある態様において、ＣＤＫ１２は過剰発現されないが、ＣＤＫ１２の活性が上昇しているか、および／または不適切である。ある態様において、ＣＤＫ１２が過剰発現され、ＣＤＫ１２の活性が上昇しているか、および／または不適切である。本明細書に記載の化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、および組成物は、ＣＤＫ７の活性を阻害し得、増殖性疾患の処置および／または予防に有用であり得る。本明細書において記載される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物は、ＣＤＫ１２の活性を阻害することができ、増殖性疾患を処置および／または予防することにおいて有用であり得る。
【０２５８】
増殖性疾患はまた、生体試料または対象中の細胞のアポトーシスの阻害と関連していてもよい。本明細書において記載されるかまたは当該分野において公知の全ての型の生体試料が、本発明の範囲内であるものとして企図される。アポトーシスは、プログラムされた細胞死のプロセスである。アポトーシスの阻害は、制御されない細胞増殖をもたらし得、したがって、増殖性疾患を引き起こし得る。発現マイクロアレイにおいて明らかにされるように、ＣｙｃＫ／Ｃｄｋ１２複合体は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣ末端ドメインにおけるＳｅｒ２のリン酸化およびヒト遺伝子の小サブセットの発現を制御する。ＤＮＡ損傷応答遺伝子（すなわち、癌遺伝子）の発現の制御を通じて、ＣｙｃＫ／Ｃｄｋ１２は細胞をゲノム不安定性から保護する。ある態様において、ＣＤＫ１２によって制御されるＤＮＡ損傷応答遺伝子は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＡＴＲ、ＦＡＮＣＩ、またはＦＡＮＣＤ２である。ある態様において、ＣＤＫ１２によって制御されるＤＮＡ損傷応答遺伝子は、ＢＲＣＡ１、ＨＥＲ２、ＡＴＲ、ＦＡＮＣ１、およびＦＡＮＣＤ２である。ある態様において、ＣＤＫ１２によって制御されるＤＮＡ損傷応答遺伝子はＢＲＣＡ１である。ある態様において、ＣＤＫ１２によって制御されるＤＮＡ損傷応答遺伝子はＨＥＲ２である。ある態様において、ＤＮＡ損傷応答遺伝子はＣＤＫ１２によって下方制御される。
【０２５９】
ある態様において、本明細書において記載される化合物を用いて処置または予防されるべき増殖性疾患は、がんである。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型のがんは、本発明の範囲内であるものとして企図される。ある態様において、増殖性疾患は、ＢＣＬ−２抗アポトーシス性タンパク質（例えば、ＭＣＬ−１および／またはＸＩＡＰ）に関連するがん（例えば、ＢＣＬ−２抗アポトーシス性タンパク質に対する依存性に関連するがん）である。ある態様において、増殖性疾患は、ＭＹＣ（転写因子をコードする遺伝子）の過剰発現に関連するがんである。ある態様において、がんは、ＭＹＣ依存性のがんである。ある態様において、増殖性疾患は、ＢＲＣＡ１の増幅に関連するがんである。ある態様において、増殖性疾患は、ＨＥＲ２の増幅に関連するがんである。ある態様において、増殖性疾患は血液悪性腫瘍である。ある態様において、増殖性疾患は血液がんである。
ある態様において、増殖性疾患は、血液学的悪性疾患である。ある態様において、増殖性疾患は、白血病である。ある態様において、増殖性疾患は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、リンパ腫である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、バーキットリンパ腫である。ある態様において、増殖性疾患は、ホジキンリンパ腫である。ある態様において、増殖性疾患は、非ホジキンリンパ腫である。ある態様において、増殖性疾患は、多発性骨髄腫である。ある態様において、増殖性疾患は、メラノーマである。ある態様において、増殖性疾患は、大腸がんである。ある態様において、増殖性疾患は、乳がんである。ある態様において、増殖性疾患は再発性乳がんである。ある態様において、増殖性疾患は変異型乳がんである。ある態様において、増殖性疾患はＨＥＲ２＋乳がんである。ある態様において、増殖性疾患はＨＥＲ２乳がんである。ある態様において、増殖性疾患は、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）である。ある態様において、増殖性疾患は、骨がんである。ある態様において、増殖性疾患は、骨肉腫である。ある態様において、増殖性疾患は、ユーイング肉腫である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、脳がんである。いくつかの態様において、増殖性疾患は、神経芽細胞腫である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、肺がんである。いくつかの態様において、増殖性疾患は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、非小細胞肺がんである。いくつかの態様において、増殖性疾患は、良性新生物である。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の良性新生物は、本発明の範囲内であるものとして企図される。いくつかの態様において、増殖性疾患は、血管新生に関連する。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の血管新生は、本発明の範囲内であるものとして企図される。ある態様において、増殖性疾患は、炎症性疾患である。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の炎症性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。ある態様において、炎症性疾患は、関節リウマチである。
【０２６０】
ある態様において、増殖性疾患は急性炎症性疾患である。ある態様において、急性炎症性疾患は関節リウマチ、クローン病、または線維症である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、自己炎症性疾患である。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の自己炎症性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。いくつかの態様において、増殖性疾患は、自己免疫性疾患である。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の自己免疫性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。
【０２６１】
本発明の別の側面は、生体試料、組織、細胞または対象においてキナーゼの活性を阻害する方法に関する。ある態様において、キナーゼは、ＣＤＫである。ある態様において、キナーゼは、ＣＤＫ１２である。ある態様において、キナーゼは、ＣＤＫ１２の変異型である。ある態様において、キナーゼの活性は、キナーゼの異常な活性または望ましくない活性である。ある態様において、キナーゼの活性は、キナーゼの増加した活性である。ある態様において、キナーゼの活性の阻害は、不可逆的である。他の態様において、キナーゼの活性の阻害は、可逆的である。ある態様において、キナーゼの活性を阻害する方法は、本明細書において記載される化合物を、キナーゼに共有結合的に付着させることを含む。
【０２６２】
本発明においてまた提供されるのは、生体試料または対象における遺伝子の転写を阻害する方法である。ある態様において、ＣＤＫ１２の活性によって制御される遺伝子の転写は、発明の化合物によって阻害され得る。ある態様において、ＣＤＫ１２の活性によって制御される遺伝子の転写は、発明の化合物によって阻害され得る。ある態様において、ＣＤＫ１２の活性によってそれらの転写が阻害され得る遺伝子は、ＢＲＣＡ１、ＦＡＮＣＩ、ＡＴＲ、ＦＡＮＣＤ２、ＡＰＥＸ１、ＮＥＫ９、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＡＴＭ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＯＲＣ３Ｌ、ＭＤＣ１、ＴＥＲＦ２、ＥＲＣＣ４、ＦＡＮＣＦ、ＰＡＲＰ９、ＲＵＮＸ１、ＭＹＢ、ＴＡＬ１、ＭＣＬ１、ＭＹＣ、ＢＣＬ２、ＥＴＳ１、およびＥＷＳ−ＦＬＩからなる群から選択される１つ以上の遺伝子である。ある態様において、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投与することは、ＢＲＣＡ１、ＦＡＮＣＩ、ＡＴＲ、ＦＡＮＣＤ２、ＡＰＥＸ１、ＮＥＫ９、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＡＴＭ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＯＲＣ３Ｌ、ＭＤＣ１、ＴＥＲＦ２、ＥＲＣＣ４、ＦＡＮＣＦ、ＰＡＲＰ９、ＲＵＮＸ１、ＭＹＢ、ＴＡＬ１、ＭＣＬ１、ＭＹＣ、ＢＣＬ２、ＥＴＳ１、およびＥＷＳ−ＦＬＩからなる群から選択される１つ以上の遺伝子を上方制御するであろう。本発明はまた、ＢＲＣＡ１、ＦＡＮＣＩ、ＡＴＲ、ＦＡＮＣＤ２、ＡＰＥＸ１、ＮＥＫ９、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＡＴＭ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＯＲＣ３Ｌ、ＭＤＣ１、ＴＥＲＦ２、ＥＲＣＣ４、ＦＡＮＣＦ、ＰＡＲＰ９、ＲＵＮＸ１、ＭＹＢ、ＴＡＬ１、ＭＣＬ１、ＭＹＣ、ＢＣＬ２、ＥＴＳ１、およびＥＷＳ−ＦＬＩからなる群から選択される１つ以上の遺伝子を上方制御する方法を提供し、前記方法は、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投与することを含む。本発明はまた、ＢＲＣＡ１、ＦＡＮＣＩ、ＡＴＲ、ＦＡＮＣＤ２、ＡＰＥＸ１、ＮＥＫ９、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＡＴＭ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＯＲＣ３Ｌ、ＭＤＣ１、ＴＥＲＦ２、ＥＲＣＣ４、ＦＡＮＣＦ、ＰＡＲＰ９、ＲＵＮＸ１、ＭＹＢ、ＴＡＬ１、ＭＣＬ１、ＭＹＣ、ＢＣＬ２、ＥＴＳ１、およびＥＷＳ−ＦＬＩからなる群から選択される１つ以上の遺伝子を上方制御するための本明細書に記載の化合物の使用を提供し、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投与することを含む。
【０２６３】
本発明はまた、生体試料、組織、細胞または対象において細胞増殖を阻害する方法を提供する。
【０２６４】
なお別の側面において、本発明は、生体試料、組織、細胞または対象において細胞のアポトーシスを誘導する方法を提供する。
【０２６５】
ある態様において、本明細書において記載される方法は、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物の有効量を、対象に投与するか、または生体試料をこれと接触させることを含む。ある態様において、本明細書において記載される方法は、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはその医薬組成物の有効量を、対象に投与するか、または生体試料をこれと接触させることを含む。ある態様において、化合物を、生体試料と接触させる。ある態様において、化合物を、対象に投与する。ある態様において、化合物を、本明細書において記載される１つ以上のさらなる医薬品と組み合わせて投与する。さらなる医薬品は、抗増殖剤であってもよい。ある態様において、さらなる医薬品は、抗がん剤である。さらなる医薬品はまた、キナーゼ阻害剤であってもよい。ある態様において、さらなる医薬品は、ＣＤＫの阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、ＣＤＫ１２の阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、ＣＤＫ１２の選択的阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、ＣＤＫ１２の非選択的阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、別のＣＤＫの阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、別のＣＤＫの選択的阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、別のＣＤＫの非選択的阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、フラボピリドール、トリプトライド、SNS-032（BMS-387032）、PHA-767491、PHA-793887、BS-181、(S)-CR8、(R)-CR8、またはNU6140である。ある態様において、さらなる医薬品は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）の阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）の阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、ＡＧＣキナーゼの阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、カルモジュリン依存性キナーゼ（ＣａＭキナーゼ）の阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、カゼインキナーゼ１の阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、ＳＴＥキナーゼの阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、チロシンキナーゼの阻害剤である。
【０２６６】
いくつかの態様において、さらなる医薬品は、トポイソメラーゼ阻害剤、ＭＣＬ１阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、ＢＣＬ−ｘＬ阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＢＲＣＡ１阻害剤、ＢＲＣＡ２阻害剤、ＨＥＲ１阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、十文字ヒストンデメチラーゼ阻害剤、またはＤＮＡ損傷誘導因子である。いくつかの態様において、さらなる医薬品は、エトポシド、オバトクラックス（obatoclax）、ナビトクラックス（navitoclax）、ＪＱ１、４−（（（５’−クロロ−２’−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−［２，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル、JIB04、またはシスプラチンである。いくつかの態様において、さらなる医薬品は、エトポシド、オバトクラックス、またはナビトクラックスであり、処置されるべき疾患は、乳がん、例えば、三種陰性乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、ＨＥＲ２陰性乳がん、ＥＲ陽性乳がん、ＥＲ陰性乳がん、またはＥＲ／ＰＲ陽性乳がんである。いくつかの態様において、さらなる医薬品は、エトポシド、JIB04、またはシスプラチンであり、処置されるべき疾患は、ユーイング肉腫である。いくつかの態様において、さらなる医薬品は、JQ1またはNVP2であり、処置されるべき疾患は、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、単芽球性白血病、または巨核芽球性白血病である。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物はさらに、本明細書において記載されるさらなる医薬品の組み合わせを含む。
【０２６７】
本発明の化合物または組成物は、生体試料または対象において、さらなる医薬品により誘導されるＣＤＫ１２の阻害を、相乗的に増強することができる。したがって、本発明の化合物または組成物とさらなる医薬品との組み合わせは、本発明の化合物または組成物なしでさらなる医薬品を用いる処置に対して耐性の増殖性疾患を処置することにおいて有用であり得る。
【０２６８】
いくつかの態様において、タンパク質キナーゼの活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、非選択的に阻害される。いくつかの態様において、阻害されるタンパク質キナーゼの活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、異なるタンパク質（例えば、異なるタンパク質キナーゼ）の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、ＣＤＫ（例えばＣＤＫ１２）の活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、異なるタンパク質の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、ＣＤＫ１２の活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、別のＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ７またはＣＤＫ１３）の活性と比較して、選択的に阻害される。
【０２６９】
異なるタンパク質（例えば、異なるタンパク質キナーゼ）に対して、あるタンパク質キナーゼの活性を阻害する際の本明細書に記載される化合物または医薬組成物の選択性は、タンパク質キナーゼの活性を阻害する際の化合物または医薬組成物のＩＣ５０値で割った異なるタンパク質の活性を阻害する際の化合物または医薬組成物のＩＣ５０値の商によって測定され得る。異なるタンパク質に対して、あるタンパク質キナーゼについての本明細書に記載される化合物または医薬組成物の選択性は、化合物または医薬組成物とタンパク質キナーゼとのアダクトのＫｄ値で割った化合物または医薬組成物と異なるタンパク質とのアダクトのＫｄ値の商によって測定され得る。ある態様において、選択性は少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも３０倍、少なくとも１００倍、少なくとも３００倍、少なくとも１，０００倍、少なくとも３，０００倍、少なくとも１０，０００倍、少なくとも３０，０００倍、または少なくとも１００，０００倍である。ある態様において、選択性は１００，０００倍以下、１０，０００倍以下、１，０００倍以下、１００倍以下、１０倍以下、または２倍以下である。上で参照された範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも２倍かつ１０，０００倍以下）もまた本開示の範囲内である。
【０２７０】
ある態様において、本明細書において記載されるキットは、本明細書において記載される化合物または医薬組成物を含む第１の容器を含む。ある態様において、本明細書において記載されるキットは、それを必要とする対象において増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳がん、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳がん、神経芽細胞腫、肺がん、大腸がん）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患）を処置すること、それを必要とする対象において増殖性疾患を予防すること、対象、生体試料、組織もしくは細胞においてタンパク質キナーゼ（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ１２））の活性を阻害すること、ならびに／または細胞においてアポトーシスを誘導することにおいて、有用である。
【０２７１】
ある態様において、本明細書において記載されるキットは、さらに、キット中に含まれる化合物または医薬組成物を使用するための説明を含む。本明細書において記載されるキットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局により必要とされる情報を含んでもよい。ある態様において、キット中に含まれる情報は、処方情報である。ある態様において、キットおよび説明は、それを必要とする対象において増殖性疾患を処置すること、それを必要とする対象において増殖性疾患を予防すること、対象、生体試料、組織もしくは細胞においてタンパク質キナーゼ（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ１２））の活性を阻害すること、ならびに／または細胞においてアポトーシスを誘導することを提供する。本明細書において記載されるキットは、本明細書において記載される１つ以上のさらなる医薬品を、個別の組成物として含んでもよい。
【０２７２】
例
本明細書において記載される発明がより完全に理解され得るために、以下の例を記載する。本願において記載される合成例および生物学的例は、本明細書において提供される化合物、医薬組成物および方法を説明するために提供され、決してそれらの範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２７３】
選択した化合物の構造活性分析
本明細書に記載の選択化合物を構造活性分析について評価した。Invitrogen生化学アッセイからの他のＣＤＫキナーゼに対する、例示的な化合物ＢＳＪ−０１−１７５−１のＩＣ５０値の例示的な結果を表１に示す。インビトロのキナーゼアッセイは、Life technologyによって、各々のキナーゼについてＡＴＰ濃度＝Ｋｍで２回行った。ジャーカット細胞に対するＩＣ５０は抗増殖アッセイからのものであり、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、およびＣＤＫ９に対するＩＣ５０は、Life technologyからの生化学キナーゼ阻害アッセイからのものである。表１Ａと表１を参照されたい。
【表１−１】
2019535749.tif 000212
【表１−２】
2019535749.tif 000213
【０２７４】
ジャーカット細胞に対する抗増殖活性のアッセイ
ジャーカット細胞を３０，０００細胞／ウェルで播種し、示した化合物の用量設定で処理した。細胞を７２時間増殖させた。細胞をCELLTITER GLO（Promega）を用いてアッセイし、細胞代謝活性の指標であるＡＴＰの存在量を測定することにより、細胞生存率を決定した。ＤＭＳＯＰ＝.cent値と比較して、結果を、発光としての相対としてグラフ化し、計算した。曲線をＰＲＩＳＭを用いて作成し、ＩＣ５０値を決定した。表１Ａを参照されたい。
【０２７５】
選択した化合物についての抗増殖活性のアッセイ
本明細書に記載の選択化合物を抗増殖活性について評価した。抗増殖活性（ｎＭ）についてのアッセイの例示的な結果を表２に示す。ＨＡＰ１ ＷＴおよびＣＤＫ１２ Ｃ１０３９Ｓ／ＣＤＫ１３ Ｃ１０１７Ｓ二重変異体細胞を９６ウェルプレートに１２，０００細胞／ウェルの密度で播種した。２４時間後、次いで細胞を１ｎＭから１０μＭの１０ｐｔ用量漸増フォーマットの化合物ＢＳＪ−０１−１７５−１またはＤＭＳＯ対照で７２時間処理した。７２時間後、CellTiter−Glo発光細胞生存度アッセイ（Promega）を用いて細胞をアッセイし、細胞代謝活性の指標である各試料細胞集団中に存在するＡＴＰの量を測定することにより、細胞生存率を決定した。結果を、７２時間でのＤＭＳＯ対照の割合としてグラフ化する。すべてのデータ点は、生物学的に三重に行った。ＣＤＫ１２（Ｃ１０３９Ｓ）およびＣＤＫ１３（Ｃ１０１７Ｓ）において推定上の阻害剤抵抗性の変異を発現するＨＡＰ１細胞は、対照ＷＴ ＨＡＰ１細胞と比較して、化合物ＢＳＪ−０１−１７５−１に対して約半分の感受性がある。この結果は、細胞内の化合物活性の一部がＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３の共有結合阻害に由来し、標的とするシステイン（ＣＤＫ１２中のＣ１０３９およびＣＤＫ１３中のＣ１０１７）のより低い求核性のセリンへの変異が、化合物ＢＳＪ−０１−１７５−１の抗増殖活性のいくつかを救済するのに十分であることを示す。化合物ＢＳＪ−１−０１７５−１の抗増殖効果は、ＣＤＫ１２およびＣＤＫ１３における重要なシステインの変異によって部分的に救済されることを見出した。
【表２】
2019535749.tif 000214
【０２７６】
選択した化合物についてのプルダウンアッセイ
ジャーカット細胞を、ＴＨＺ１（１μＭ）、化合物ＢＳＪ−０１−１７５−１（１μＭ）、またはＤＭＳＯビヒクル対照で６時間処理した。次いで、各処理条件からの清澄化した細胞溶解物を１μＭのＴＨＺ１−ビオチン（ＣＤＫ７−サイクリンＨ、ＣＤＫ１２−サイクリンＫ、およびＣＤＫ１３−サイクリンＫ複合体に結合する濃度）のいずれかと共にインキュベートした。溶解物をＴＨＺ１−ビオチンと共に４℃で終夜インキュベートした。その後のストレプトアビジン被覆ビーズの添加は、示したタンパク質複合体の免疫沈降を可能にする。溶解緩衝液でビーズを洗浄した後、免疫沈降したタンパク質をＳＤＳ緩衝液中で沸騰させることによってビーズから溶出した。サイクリンＫについてのウエスタンブロッティングを使用して、沈殿したＣＤＫ１２−サイクリンＫまたはＣＤＫ１３−サイクリンＫ複合体を同定した。サイクリンＨについてのウエスタンブロッティングを使用して、沈殿したＣＤＫ７−サイクリンＨ複合体を同定した。ＴＨＺ１および化合物ＢＳＪ−０１−１７５−１がそれらの意図する標的に共有結合するため、これらの化合物による細胞の前処理は、ＴＨＺ１−ビオチンによるこれらのタンパク質複合体のその後の捕捉および免疫沈降を阻止すると期待した。ウエスタンブロットデータは、ＴＨＺ１が細胞内ＣＤＫ１２−サイクリンＫ、ＣＤＫ１３−サイクリンＫおよびＣＤＫ７−サイクリンＨ複合体に結合する一方、化合物ＢＳＪ−０１−１７５−１は細胞内ＣＤＫ１２−サイクリンＫおよびＣＤＫ１３−サイクリンＫ複合体に選択的に結合することを示す（ＣＤＫ７−サイクリンＨには結合しない）。図１は、ＴＨＺ１−ビオチンプローブを用いたサイクリンＫプルダウンのこのプルダウンアッセイの結果を示す。例示的な化合物ＢＳＪ−０１−１７５−１が、ＣＤＫ７−サイクリンＨ複合体ではなく、細胞内ＣＤＫ１２／１３−サイクリンＫ複合体に選択的に結合することを示す。
【０２７７】
別の実験では、ジャーカット細胞を、ＤＭＳＯまたは１．０μＭの例示的な化合物ＢＳＪ−０１−０３３、ＢＳＪ−０１−１７５、ＢＳＪ−０１−２０２、ＢＳＪ−０２−１３９、ＢＳＪ−０２−１０９およびＢＳＪ−０２−１０８で処理した。処理の６時間後、細胞を洗浄し、溶解緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＮＰ−４０、５ｍＭのＥＤＴＡ、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤）に再懸濁し、そして氷上で３０分間溶解することによって回収した。溶解物を１５，０００ｒｐｍで３０分間の遠心分離により清澄化した。ビオチン標識ＴＨＺ１を溶解物に１μＭまで添加し、４℃で終夜回転させた。ストレプトアビジン−アガロースビーズを洗浄し、３０μＬのスラリーを各溶解物に添加し、４℃で１時間回転させた。ビーズを溶解緩衝液で５回洗浄し、５０μＬの２×ＬＤＳ緩衝液を各試料に添加した。試料を煮沸し、等量のタンパク質をゲルにロードした。ゲルをニトロセルロースに移し、サイクリンＫおよびサイクリンＨについてブロットした。図２は、このプルダウンアッセイの結果を示す。
【０２７８】
本明細書に記載の化合物の調製
本明細書で提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示されている場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件も使用することができる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒によって異なり得るが、かかる条件は、日常的な最適化手順によって当業者によって決定され得る。
【０２７９】
例１．Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニル）アクリルアミド（ＢＳＪ−０１−０３３）の合成
【化２０３】
2019535749.tif 000215
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ニトロフェノキシ）シクロヘキサンアミン
【化２０４】
2019535749.tif 000216
３．０ｍＬの無水ＤＭＦ中のＮａＨ（０．８ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサノールＨＣｌ塩（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、０．５時間撹拌し続け、次いで１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．４６５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃でさらに０．５時間撹拌し続け、次いで室温まで温め、２時間撹拌し続けた。１．０ｍＬのＨ２Ｏを滴下して反応を停止させた。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物（６２３ｍｇ、８０％）を褐色の固体として得た。LC-MS (m/z): 237 [M+H]+。
【０２８０】
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ニトロフェノキシ）シクロヘキシル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【化２０５】
2019535749.tif 000217
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ニトロフェノキシ）シクロヘキサンアミン（５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬのＮＭＰに溶解し、０．２ｍＬのＤＩＰＥＡを加え、混合物を１４０℃まで加熱し、５時間撹拌し続けた。次いで反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS (m/z): 604 [M+H]+。
【０２８１】
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アミノフェノキシ）シクロヘキシル）−５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【化２０６】
2019535749.tif 000218
ＳｎＣｌ２（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、５．０ｍＬのエチルエステル（４．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の最後の工程から得た５−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ニトロフェノキシ）シクロヘキシル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンの溶液に加えた。混合物を８０℃まで加熱し、２時間撹拌し続けた。次いで反応混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、２００ｍＬのＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ＝４：１）で抽出し、食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS (m/z): 574 [M+H]+。
【０２８２】
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アミノフェノキシ）シクロヘキシル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【化２０７】
2019535749.tif 000219
２．０ｍＬの１ＮのＮａＯＨ水溶液を、２．０ｍＬのジオキサン中の最後の工程から得られたＮ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アミノフェノキシ）シクロヘキシル）−５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンの懸濁液に加え、室温で５時間撹拌した。次いで２．０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加えて反応を停止させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、標題の化合物を得た（３８．９ｍｇ、３ステップで７５％）。LC-MS (m/z): 434 [M+H]+。
【０２８３】
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニル）アクリルアミド（ＢＳＪ−０１−０３３）
【化２０８】
2019535749.tif 000220
１．０ｍＬのＤＣＭ中の塩化アクリル（３．４６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、２．０ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮ中のＮ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アミノフェノキシ）シクロヘキシル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬのＤＩＰＥＡの溶液に滴下し、０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）により精製して、凍結乾燥後に標題の化合物（１４．８ｍｇ、８７％）を明黄色の固体として得た。LC-MS (m/z): 488 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49-7.31 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 7.09-6.96 (m, 2H), 6.76 (dt, J = 14.7, 7.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 2.22 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.50 (m, 2H), 1.43 (d, J = 11.9 Hz, 2H)。
【０２８４】
例２．（Ｅ）−Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド（ＢＳＪ−０１−１７５）の合成
【化２０９】
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１．０ｍＬのＤＣＭ中の（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（６．３４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を、２．０ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮ中のＮ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アミノフェノキシ）シクロヘキシル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬのＤＩＰＥＡの冷溶液（０℃）に滴下した。０℃で０．５時間後、ＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（１．０ｍＬ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで１．５ｍＬのＤＭＳＯを加え、続いて減圧下で低沸点溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、凍結乾燥後に標題の化合物（１１ｍｇ、５８％）を明黄色の固体として得た。LC-MS (m/z): 545 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 50.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 
7.13 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.76 (dt, J = 14.7, 7.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.22 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.50 (m, 2H), 1.43 (d, J = 11.9 Hz, 2H)。
【０２８５】
例３．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド（ＢＳＪ−０１−１９３）の合成
【化２１０】
2019535749.tif 000222
３−（４−ニトロフェノキシ）シクロヘキサンアミン
【化２１１】
2019535749.tif 000223
３−アミノシクロヘキサノールＨＣｌ塩（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、３．０ｍＬの無水ＤＭＦ中のＮａＨ（０．８ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃でゆっくり加え、０．５時間撹拌し続け、次いで、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．４６５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃でさらに０．５時間撹拌し続け、次いで室温まで温め、２時間撹拌し続けた。１．０ｍＬのＨ２Ｏを滴下して反応を停止させた。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物（６２３ｍｇ、８０％）を褐色の固体として得た。LC-MS (m/z): 237 [M+H]+。
５−クロロ−Ｎ−（３−（４−ニトロフェノキシ）シクロヘキシル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【化２１２】
2019535749.tif 000224
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および３−（４−ニトロフェノキシ）シクロヘキサンアミン（５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬのＮＭＰに溶解し、０．２ｍＬのＤＩＰＥＡを加え、混合物を１４０℃まで加熱し、５時間撹拌し続けた。次いで反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS (m/z): 604 [M+H]+。
【０２８６】
Ｎ−（３−（４−アミノフェノキシ）シクロヘキシル）−５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【化２１３】
2019535749.tif 000225
ＳｎＣｌ２（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、５．０ｍＬのエチルエステル（４．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の最終工程から得られた５−クロロ−Ｎ−（３−（４−ニトロフェノキシ）シクロヘキシル）−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンの溶液に加えた。混合物を８０℃まで加熱し、２時間撹拌し続けた。次いで反応混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、２００ｍＬのＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ＝４：１）で抽出し、食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS (m/z): 574 [M+H]+。
【０２８７】
Ｎ−（３−（４−アミノフェノキシ）シクロヘキシル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【化２１４】
2019535749.tif 000226
２．０ｍＬの１ＮのＮａＯＨ水溶液を、２．０ｍＬのジオキサン中の最後の工程から得られたＮ−（３−（４−アミノフェノキシ）シクロヘキシル）−５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンの懸濁液に加え、室温で５時間撹拌した。次いで２．０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加えて反応を停止させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、標題の化合物を得た（３工程で３８．８ｍｇ、７５％）。LC-MS (m/z): 434 [M+H]+。
【０２８８】
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド
【化２１５】
2019535749.tif 000227
１．０ｍＬのＤＣＭ中の（Ｅ）−４−ブロモブト−２−エノイルクロリド（６．３４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を、２．０ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮ中のＮ−（３−（４−アミノフェノキシ）シクロヘキシル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬのＤＩＰＥＡの冷溶液（０℃）に滴下した。０℃で０．５時間後、ＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（１．０ｍＬ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで１．５ｍＬのＤＭＳＯを加え、続いて減圧下で低沸点溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、凍結乾燥後に標題の化合物（１１ｍｇ、５８％）を明黄色の固体として得た。LC-MS (m/z): 545[M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 50.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.76 (dt, J = 14.7, 7.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.22 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.50 (m, 2H), 1.43 (d, J = 11.9 Hz, 2H)。
【０２８９】
例４．（Ｅ）−Ｎ−（６−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド（ＢＳＪ−０１−２０２）の合成
【化２１６】
2019535749.tif 000228
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２１７】
2019535749.tif 000229
３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（４８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬのＮＭＰに溶解し、０．８ｍＬのＤＩＰＥＡを加え、混合物を１４０℃まで加熱し、５時間撹拌し続けた。次いで反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題の化合物（６２０ｍｇ、９１％）を得た。LC-MS (m/z): 568 [M+H]+。
【０２９０】
（Ｒ）−（３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（５−ニトロピリジン−２−イル）メタノン
【化２１８】
2019535749.tif 000230
５ｍＬのＭｅＯＨ中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン中の２．０ｍＬの４Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、蒸発乾固した。次いで残渣を５．０ｍＬのＤＣＭに溶解し、０．５ｍＬのＤＩＰＥＡを加え、混合物を０℃まで冷却した。塩化５−ニトロピコリノイル（３６．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し続けた後、蒸発乾固した。残渣をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS (m/z): 618 [M+H]+。
【０２９１】
（Ｒ）−（５−アミノピリジン−２−イル）（３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化２１９】
2019535749.tif 000231
ＳｎＣｌ２（３４０．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのエチルエステル（４．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の最後の工程から得られた（Ｒ）−（３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（５−ニトロピリジン−２−イル）メタノンの溶液に加えた。混合物を８０℃まで加熱し、２時間撹拌し続けた。次いで反応混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、２００ｍＬのＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ＝４：１）で抽出し、食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS (m/z): 588 [M+H]+。
【０２９２】
（Ｒ）−（５−アミノピリジン−２−イル）（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化２２０】
2019535749.tif 000232
２．０ｍＬの１ＮのＮａＯＨ水溶液を、２．０ｍＬのジオキサン中の最後の工程から得られた（Ｒ）−（５−アミノピリジン−２−イル）（３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノンの溶液に加え、室温で５時間撹拌した。次いで２．０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加えて反応を停止させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、標題の化合物（４工程で４０ｍｇ、５０％）を得た。LC-MS (m/z): 448 [M+H]+。
【０２９３】
（Ｅ）−Ｎ−（６−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド
【化２２１】
2019535749.tif 000233
１．０ｍＬのＤＣＭ中の（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（６．３４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を、２．０ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮ中の（Ｒ）−（５−アミノピリジン−２−イル）（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（１６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬのＤＩＰＥＡの冷溶液（０℃）に滴下した。０℃で０．５時間後、ＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（１．０ｍＬ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで１．５ｍＬのＤＭＳＯを加え、続いて減圧下で低沸点溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、凍結乾燥後に標題の化合物（１２ｍｇ、６１％）を明黄色の固体として得た。LC-MS (m/z): 559 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 - 11.79 (m, 1H), 10.81-10.54 (M, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.92 - 8.57 (m, 1H),  8.39-8.22 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.29 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.16-7.05 (m, 1H), 6.91 - 6.68 (m, 1H), 6.56-6.39 (m, 1H), 3.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.85 - 3.61 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.17-1.94 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.45 (m, 2H)。
【０２９４】
例５．Ｎ−（６−（３−（５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（ＢＳＪ−０２−０５７）の合成
【化２２２】
2019535749.tif 000234
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２２３】
2019535749.tif 000235
３−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（５３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（４８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬのＮＭＰに溶解し、０．８ｍＬのＤＩＰＥＡを加え、混合物を１４０℃まで加熱し、５時間撹拌し続けた。次いで反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題の化合物（５９４ｍｇ、８１％）を得た。LC-MS (m/z): 612 [M+H]+。
【０２９５】
（Ｒ）−（３−（５−ブロモ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（５−ニトロピリジン−２−イル）メタノン
【化２２４】
2019535749.tif 000236
５ｍＬのＭｅＯＨ中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン中の２．０ｍＬの４Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、蒸発乾固した。次いで残渣を５．０ｍＬのＤＣＭに溶解し、０．５ｍＬのＤＩＰＥＡを加え、混合物を０℃まで冷却した。塩化５−ニトロピコリノイル（３６．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し続けた後、蒸発乾固した。残渣をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS (m/z): 662 [M+H]+。
【０２９６】
（Ｒ）−（５−アミノピリジン−２−イル）（３−（５−ブロモ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化２２５】
2019535749.tif 000237
ＳｎＣｌ２（３４０．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのエチルエステル（４．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の最後の工程から得られた（Ｒ）−（３−（５−ブロモ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（５−ニトロピリジン−２−イル）メタノンの溶液に加えた。混合物を８０℃まで加熱し、２時間撹拌し続けた。次いで反応混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、２００ｍＬのＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ＝４：１）で抽出し、食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS (m/z): 632 [M+H]+。
【０２９７】
（Ｒ）−（５−アミノピリジン−２−イル）（３−（５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化２２６】
2019535749.tif 000238
２．０ｍＬの１ＮのＮａＯＨ水溶液を、２．０ｍＬのジオキサン中の最後の工程から得られた（Ｒ）−（３−（５−ブロモ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（５−ニトロピリジン−２−イル）メタノンの溶液に加え、室温で５時間撹拌した。次いで２．０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加えて反応を停止させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）で精製して標題の化合物を得た（４工程で５１ｍｇ、５１％）。LC-MS (m/z): 492 [M+H]+。
【０２９８】
Ｎ−（６−（３−（５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド
【化２２７】
2019535749.tif 000239
１．０ｍＬのＤＣＭ中の塩化アクリル（３．４６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、２．０ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮ中の（Ｒ）−（５−アミノピリジン−２−イル）（３−（５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬのＤＩＰＥＡの溶液に滴下し、０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）により精製して、凍結乾燥後に標題の化合物（１７．２ｍｇ、９０％）を明黄色の固体として得た。LC-MS (m/z): 546 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 - 11.70 (m, 1H), 10.69 - 10.25 (m, 1H), 8.94 - 8.69 (m, 1H), 8.65 - 8.34 (m, 1H), 8.34 - 7.93 (m, 1H), 7.81 - 7.56 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.45 (ddd, J = 21.8, 16.7, 10.0 Hz, 1H), 6.37 - 6.22 (m, 1H), 5.94-5.83 (m, 1H), 4.67-4.37 (m, 1H), 3.20 - 2.78 (m, 1H), 2.15 - 1.59 (m, 3H), 1.53 (qt, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.37 - 1.14 (m, 2H)。
【０２９９】
例６．（Ｅ）−Ｎ−（６−（３−（５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド（ＢＳＪ−０２−０５８）の合成
【化２２８】
2019535749.tif 000240
１．０ｍＬのＤＣＭ中の（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（６．３４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を、２．０ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮ中の（Ｒ）−（５−アミノピリジン−２−イル）（３−（５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬのＤＩＰＥＡの冷溶液（０℃）に滴下した。０℃で０．５時間後、ＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（１．０ｍＬ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで１．５ｍＬのＤＭＳＯを加え、続いて減圧下で低沸点溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、凍結乾燥後に標題の化合物（１２ｍｇ、６１％）を明黄色の固体として得た。LC-MS (m/z): 603 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (dd, J = 13.1, 3.1 Hz, 1H), 10.87-10.64 (m, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.91-8.75 (m, 1H), 8.66 - 8.35 (m, 3H), 8.23 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.17 - 7.91 (m, 1H), 7.76-7.61 (m, 2H), 7.44 - 7.24 (m, 2H), 7.21-7.02 (m, 2H), 6.80 (ddd, J = 15.2, 12.7, 7.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 24.4, 15.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.22 - 2.90 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.17 - 1.84 (m, 2H), 1.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.70 - 1.46 (m, 2H), 1.32 - 1.14 (m, 1H)。
【０３００】
例７．（Ｅ）−Ｎ−（６−（３−（５−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド（ＢＳＪ−０３−０５５）の合成
【化２２９】
2019535749.tif 000241
１．０ｍＬのＤＣＭ中の塩化アクリル（３．４６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、２．０ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮ中の（Ｒ）−（５−アミノピリジン−２−イル）（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（１６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬのＤＩＰＥＡの溶液に滴下し、０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）により精製して、凍結乾燥後に標題の化合物（１７．２ｍｇ、９０％）を明黄色の固体として得た。LC-MS (m/z): 502 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.98-8.67 (m, 1H),  8.39-8.22 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.29 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.16-7.05 (m, 1H), 6.85-6.61 (m, 1H), 6.56-6.39 (m, 1H), 3.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.85-3.61 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.27-1.99 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.71-1.45 (m, 2H)。
【０３０１】
例８．（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド（ＢＳＪ−０２−１３９）の合成
【化２３０】
2019535749.tif 000242
（Ｒ）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【化２３１】
2019535749.tif 000243
５ｍＬのＭｅＯＨ中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン中の２．０ｍＬの４Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、蒸発乾固した。次いで残渣を３ｍＬのジオキサンに溶解し、３ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、混合物を２時間撹拌した。次いで、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを７に調節した。得られた混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）により精製して、凍結乾燥後に標題の化合物（５４ｍｇ、９２％）を明黄色の固体として得た。LC-MS (m/z): 328 [M+H]+。
【０３０２】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【化２３２】
2019535749.tif 000244
０．１ｍＬのＤＩＰＥＡおよび１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦ中の（Ｒ）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を７０℃まで加熱し、８時間撹拌し続けた。次いで反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を５ｍＬのエチルエステル（４．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に再溶解し、ＳｎＣｌ２（３４０．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃まで加熱し、２時間撹拌し続けた。次いで反応混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、２００ｍＬのＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ＝４：１）で抽出し、食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、凍結乾燥後に標題の化合物（５９ｍｇ、８５％）を灰色の固体として得た。LC-MS (m/z): 419 [M+H]+。
【０３０３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【化２３３】
2019535749.tif 000245
１．０ｍＬのＤＣＭ中の塩化アクリル（３．４６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、２．０ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮ中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−３−イル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬのＤＩＰＥＡの溶液に滴下し、０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）により精製して、凍結乾燥後に標題の化合物（１５ｍｇ、９１％）を明黄色の固体として得た。LC-MS (m/z): 473 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.61 - 8.38 (m, 1H), 8.33 - 7.91 (m, 1H), 7.84 - 7.51 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.25 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59-6.42 (m, 1H), 6.34- 6.20 (m, 1H), 5.90-5.85 (m, 1H), 4.67-4.36(m, 1H), 3.22 - 2.80 (m, 1H), 2.05 - 1.62 (m, 3H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.38 - 1.16 (m, 2H).
【０３０４】
例９．（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド（ＢＳＪ−０２−１０９）の合成
【化２３４】
2019535749.tif 000246
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【化２３５】
2019535749.tif 000247
０．１ｍＬのＤＩＰＥＡおよび２−フルオロ−５−ニトロピリジン（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦ中の（Ｒ）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を７０℃まで加熱し、８時間撹拌し続けた。次いで反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を５ｍＬのエチルエステル（４．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に再溶解し、ＳｎＣｌ２（３４０．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃まで加熱し、２時間撹拌し続けた。次いで反応混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、２００ｍＬのＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ＝４：１）で抽出し、食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、凍結乾燥後に標題の化合物（６１ｍｇ、８５％）を灰色の固体として得た。LC-MS (m/z): 420 [M+H]+。
【０３０５】
（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド
【化２３６】
2019535749.tif 000248
１．０ｍＬのＤＣＭ中の塩化アクリル（３．４６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、２．０ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮ中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬのＤＩＰＥＡの溶液に滴下し、０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）により精製して、凍結乾燥後に標題の化合物（１４ｍｇ、９１％）を明黄色の固体として得た。LC-MS (m/z): 474 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (t, J = 21.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H), 6.38 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.06 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 24.8, 13.0 Hz, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.74-1.56 (m, 2H)。
【０３０６】
例１０．（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（６−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド（ＢＳＪ−０２−１０８）の合成
【化２３７】
2019535749.tif 000249
１．０ｍＬのＤＣＭ中の（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（６．３４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を、２．０ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮ中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬのＤＩＰＥＡの冷溶液（０℃）に滴下した。０℃で０．５時間後、ＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（１．０ｍＬ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで１．５ｍＬのＤＭＳＯを加え、続いて減圧下で低沸点溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、凍結乾燥後に標題の化合物（１６ｍｇ、８６％）を明黄色の固体として得た。LC-MS (m/z): 531 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.68 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.9-7.66 (m, 1H), 7.46 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (s, 2H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.22-6.03 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.16-3.99 (m, 3H), 3.26-3.08 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.19 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.76-1.51 (m, 2H)。
【０３０７】
例１１．（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アクリルアミド（ＢＳＪ−０３−００５）の合成
【化２３８】
2019535749.tif 000250
例１１は例８と同様の手順で合成した。LC-MS (m/z): 505 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 2.22 - 1.93 (m, 4H), 1.92 - 1.62 (m, 2H), 1.55 (qd, J = 11.9, 4.0 Hz, 1H)。
【０３０８】
例１２．（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−５−メトキシ−２−メチルフェニル）アクリルアミド（ＢＳＪ−０３−０１４）
【化２３９】
2019535749.tif 000251
例１２は例８と同様の手順で合成した。LC-MS (m/z): 517 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 36.4 Hz, 3H), 6.52 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.3, 2.1 Hz, 1H), 3.14 (qd, J = 7.4, 4.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.96 - 1.51 (m, 3H), 1.26 (s, 7H)。
【０３０９】
例１３．Ｎ−（４−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−フルオロフェニル）アクリルアミド（ＢＳＪ−０３−１６１）
【化２４０】
2019535749.tif 000252
例１３は例１と同様の手順で合成した。LC-MS (m/z): 506 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 13.5, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 1.67 - 1.46 (m, 2H), 1.46 - 1.20 (m, 1H)。
【０３１０】
例１４．（Ｅ）−Ｎ−（４−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド（ＢＳＪ−０３−１６２）
【化２４１】
2019535749.tif 000253
例１４は例２と同様の手順で合成した。LC-MS (m/z): 563 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 13.3, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.09 (m, 4H), 6.73 (dt, J = 14.8, 7.2 Hz, 1H), 6.49 - 6.33 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.17 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 1.68 - 1.48 (m, 2H), 1.48 - 1.18 (m, 1H)。
【０３１１】
例１５．（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メチルフェニル）アクリルアミド（ＢＳＪ−０３−０１２）
【化２４２】
2019535749.tif 000254
例１５は例８と同様の方法で合成した。LC-MS (m/z): 487 [M+H]+。
【０３１２】
例１６．（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）アクリルアミド（ＢＳＪ−０３−０１８）
【化２４３】
2019535749.tif 000255
例１６は例８と同様の方法で合成した。LC-MS (m/z): 491 [M+H]+。
【０３１３】
例１７（Ｅ）−Ｎ−（４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド（ＢＳＪ−０３−１４９）
【化２４４】
2019535749.tif 000256
例１７は例２と同様の手順で合成した。LC-Mz (m/z) 546  [M+H]+。
【０３１４】
均等物および範囲
クレームにおいて、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、１または１より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の１以上のメンバー間に「または」を含むクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、１つ、１つより多いか、または、すべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、あるいはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本発明は、その群のうち、厳密に１つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を含む。本発明は、その群のメンバーのうち、１つより多いかまたはすべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を含む。
【０３１５】
その上、本発明は、列挙されたクレームの１以上からの１以上の限定、要素、節および記述用語が別のクレーム中へ導入されるすべての変動、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属するいずれの請求項も、同じ基本クレームに従属するいずれか他の請求項中に見出される１以上の限定を含むように修飾され得る。要素が、例えばマーカッシュ群形式において列挙されたものとして提示されている場合、要素の各下位群もまた開示されており、いずれの要素（単数または複数）も群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の側面が、特定の要素および／または特徴を含むとして見なされる場合、本発明のある態様または本発明のある側面は、かかる要素および／または特徴からなるか、または、実質的にそれからなると理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの態様は、本明細書中、in haec verbaで具体的に記載されていない。用語「含むこと(comprising)」および「含有すること(containing)」が、オープンであることを意図し、追加の要素またはステップの包含を容認することにもまた留意する。範囲が与えられたとき、エンドポイントも含まれる。その上、別段の指示がないか、またはそれとは別に、文脈および当業者の理解から明らかでない場合に限り、範囲として表現された値は、いずれか具体的な数値、または、本発明の異なる態様において述べられた範囲内の下位の範囲を、文脈が明確に別段の指図をしない限り範囲の下限の単位の１０倍まで、想定し得る。
【０３１６】
本願は種々の発行済み特許、公開特許出願、雑誌記事、および他の公刊物を参照し、それらの全ては参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれる参照のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合には、本明細書がコントロールするものとする。加えて、先行技術に属する本発明のいずれかの特定の態様は請求項のいずれかの１つ以上からはっきりと除外され得る。かかる態様は当業者に知られていると思われるので、それらは除外が本明細書においてはっきりと示されていない場合であっても除外され得る。本発明のいずれかの特定の態様は、先行技術の存在に関するか否かにかかわらず、いずれかの請求項からいずれかの理由で除外され得る。
【０３１７】
当業者は、本明細書に記載される具体的な態様の多くの均等物を認識するか、またはせいぜい通例の実験作業を用いて確かめる能力があるであろう。本明細書に記載される本発明の態様の範囲は上の明細書に限定されることを意図されず、むしろ添付の請求項に示されている通りである。当業者は、次の請求項において定義される本発明の趣旨または範囲から離れることなしに、本明細書の種々の変更および改変がなされ得るということを理解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2019535749.tif 000282
2019535749.tif 000283
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