(57)【要約】  本開示は、経口で生物学的に利用可能な選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ）及びその合成に関する。本開示はさらに、癌、特に乳癌、特にＥＲ＋乳癌を含む増殖性疾患の治療における、経口で生物学的に利用可能な選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ）の利用を教示する。
2019514955.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）〜式（Ｘ）からなる群から選択される少なくとも１つの化合物又はその塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の前記少なくとも１つの化合物であって、それを必要とする哺乳動物における増殖性疾患の処置に使用するための、少なくとも１つの化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の前記少なくとも１つの化合物であって、それを必要とする哺乳動物における癌の処置に使用するための、少なくとも１つの化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の前記少なくとも１つの化合物であって、それを必要とする哺乳動物におけるエストロゲン受容体の調節に使用するための、少なくとも１つの化合物。
【請求項５】
医薬品として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記少なくとも１つの化合物を含む組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記少なくとも１つの化合物であって、下記式（Ｉ）：
【化４２】
2019514955.tif 000045
（式中、
【化４３】
2019514955.tif 000046
であり；
Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
【化４４】
2019514955.tif 000047
であり；かつ
【化４５】
2019514955.tif 000048
であり、
置換基Ｒ３の結合点は、Ｒ３の置換基ホウ素原子上にあり、置換基Ｒ４の結合点は、Ｒ４の置換基ホウ素原子上にある）
の構造である化合物、その塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物である、少なくとも１つの化合物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記少なくとも１つの化合物であって、下記式（ＩＩ）：
【化４６】
2019514955.tif 000049
（式中、
Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、又はＣＨ２ＮＨ２であり；
【化４７】
2019514955.tif 000050
であり；
Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
【化４８】
2019514955.tif 000051
であり；かつ
【化４９】
2019514955.tif 000052
であり、
置換基Ｒ３の結合点は、Ｒ３の置換基ホウ素原子上にあり、置換基Ｒ４の結合点は、Ｒ４の置換基ホウ素原子上にある）
の構造である化合物、その塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物である、少なくとも１つの化合物。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記少なくとも１つの化合物であって、下記式（ＩＩＩ）：
【化５０】
2019514955.tif 000053
（式中、
【化５１】
2019514955.tif 000054
であり；
Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
【化５２】
2019514955.tif 000055
であり；かつ
【化５３】
2019514955.tif 000056
であり、
置換基Ｒ３の結合点は、Ｒ３の置換基ホウ素原子上にあり、置換基Ｒ４の結合点は、Ｒ４の置換基ホウ素原子上にある）
の構造である化合物、その塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物である、少なくとも１つの化合物。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記少なくとも１つの化合物であって、下記式（ＩＶ）：
【化５４】
2019514955.tif 000057
（式中、
Ｒ１＝Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
Ｒ４＝Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり；
Ｒ５＝Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり；かつ
【化５５】
2019514955.tif 000058
であり、
置換基Ｒ３の結合点は、Ｒ３の置換基ホウ素原子上にある）
の構造である化合物、その塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物である、少なくとも１つの化合物。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記少なくとも１つの化合物であって、下記式（Ｖ）：
【化５６】
2019514955.tif 000059
（式中、
Ｒ１＝Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
Ｒ４＝Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり；
Ｒ５＝Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり；かつ
【化５７】
2019514955.tif 000060
であり、
置換基Ｒ３の結合点は、Ｒ３の置換基ホウ素原子上にあり、置換基Ｒ４の結合点は、Ｒ４の置換基ホウ素原子上にある）
の構造である化合物、その塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物である、少なくとも１つの化合物。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記少なくとも１つの化合物であって、下記式（ＶＩ）：
【化５８】
2019514955.tif 000061
（式中、
Ｒ１＝Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
Ｒ４＝Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり；
Ｒ５＝Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり；かつ
【化５９】
2019514955.tif 000062
であり、
置換基Ｒ３の結合点は、Ｒ３の置換基ホウ素原子上にある）
の構造である化合物、その塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物である、少なくとも１つの化合物。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記少なくとも１つの化合物であって、下記式（ＶＩＩ）：
【化６０】
2019514955.tif 000063
（式中、
【化６１】
2019514955.tif 000064
であり；かつ
【化６２】
2019514955.tif 000065
であり、
置換基Ｒ１の結合点は、Ｒ１の置換基ホウ素原子上にあり、置換基Ｒ２の結合点は、Ｒ２の置換基ホウ素原子上にある）
の構造である化合物、その塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物である、少なくとも１つの化合物。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記少なくとも１つの化合物であって、下記式（ＶＩＩＩ）：
【化６３】
2019514955.tif 000066
（式中、
【化６４】
2019514955.tif 000067
であり；かつ
【化６５】
2019514955.tif 000068
であり、
置換基Ｒ１の結合点は、Ｒ１の置換基ホウ素原子上にあり、置換基Ｒ２の結合点は、Ｒ２の置換基ホウ素原子上にある）
の構造である化合物、その塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物である、少なくとも１つの化合物。
【請求項１４】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記少なくとも１つの化合物であって、下記式（ＩＸ）：
【化６６】
2019514955.tif 000069
（式中、
【化６７】
2019514955.tif 000070
であり；
【化６８】
2019514955.tif 000071
であり；かつ
【化６９】
2019514955.tif 000072
であり、
置換基Ｒ２の結合点は、Ｒ２の置換基ホウ素原子上にあり、置換基Ｒ３の結合点は、Ｒ３の置換基ホウ素原子上にある）
の構造である化合物、その塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物である、少なくとも１つの化合物。
【請求項１５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記少なくとも１つの化合物であって、下記式（Ｘ）：
【化７０】
2019514955.tif 000073
（式中、
【化７１】
2019514955.tif 000074
であり；かつ
【化７２】
2019514955.tif 000075
であり、
置換基Ｒ１の結合点は、Ｒ１の置換基ホウ素原子上にあり、置換基Ｒ２の結合点は、Ｒ２の置換基ホウ素原子上にある）
の構造である化合物、その塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物である、少なくとも１つの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本国際出願は、２０１６年５月６日に出願された米国仮特許出願第６２／３３２，５４１号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）の利益を主張する。
【０００２】
連邦支援の研究又は開発に関する声明
本発明は、国立マイノリティ健康格差研究所（ＮＩＭＨＤ）によって付与された、助成金番号５Ｇ１２ＭＤ００７５９５による政府の支援によってなされた。政府は発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
１．技術分野
本開示は、経口で生物学的に利用可能な選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ）及びその製造方法に関する。本開示はまた、これらのＳＥＲＤを含む医薬組成物、及び癌を含むエストロゲン受容体介在病理発生の処置のためのその使用方法に関する。
【０００４】
本明細書に記載のＳＥＲＤは、乳癌、特にエストロゲン受容体（エストロゲン受容体陽性、又は「ＥＲ＋」乳癌）を発現する乳癌についての、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）及びアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）などの以前の内分泌療法の後でも疾患が進行する患者の処置としての、第１選択の補助的処方計画としての、又は第２選択の療法（setting）における有効な内分泌療法を提供することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
２．関連技術の説明
乳癌は、世界中の女性において最も一般的な癌であり続けており、２０１２年に診断された新規の症例は１７０万件を上回る（全体で２番目によく見られる癌である）。これは、全新規癌症例の約１２％、女性の全癌腫の２５％に相当する。乳癌症例の約８０％はエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）であり［１，２］、これらの患者の大半に関し、内分泌療法は、補助療法及び進行癌に対する療法（adjuvant and advanced setting）の両者における適切な選択肢である。ＥＲ＋乳癌の現在の内分泌療法には、ＳＥＲＭ（例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾールを含む）及びＳＥＲＤ（フルベストラント）［３］の３つのレジメンオプションが含まれ、結果を最適にするために、これらは種々の順序で使用することができる。タモキシフェンは、閉経前の患者及びＤＣＩＳ診断後に二次的化学予防を必要とする女性のための第１選択薬である。閉経後の女性では、進行までの期間がより良好であり、また副作用がより軽度であるために、一般にＡＩがタモキシフェンより好まれる［４，５］。しかし、進行した転移性乳癌を有する患者のほとんどは、最終的に、再発性及び／又は進行性疾患におけるＥＲαの発現を保持しながら、タモキシフェン又はＡＩ処置に対する耐性を発生する。この臨床情報は、フルベストラント（ほとんどのＡＩ−又はタモキシフェン耐性乳癌はこれに対して交差耐性でない）を使用するための有望な処置上の根拠を提供する。実際、フルベストラントは非常に有効なＳＥＲＤであることが証明されており、ＳＥＲＭ又はＡＩ処置後にも進行する乳癌の、現在唯一のＦＤＡ承認の処置薬である［６，７］。残念なことに、フルベストラントは、経口投与された場合、バイオアベイラビリティが非常に悪いため、その標準的な投与経路は筋肉内（ｉ．ｍ．）注射であり、このことによって、定常状態の血清濃度に達するまでに３〜４ヶ月かかり、その使用の普及に負の影響が及んでいた［８］。さらに、最近認可された５００ｍｇの高用量でも、ＦＩＮＤＥＲ１とＦＩＮＤＥＲ２の臨床試験では、フルベストラントのピーク血中濃度は２５ｎｇ／ｍＬ未満にとどまっており［９，１０］、患者におけるその最適効能は達成されなかった可能性があることを示唆している［７］。加えて、患者の血漿中のフルベストラント濃度が定常状態に達するまでに１ヶ月もかかる［７］。フルベストラントの有望な臨床的有用性及びその作用機序の理解の増大は、より高いバイオアベイラビリティ及び効能を有するＳＥＲＤの開発に対する動機付けとなっている［１１，１２］。したがって、少なくとも改善された生物学的利用能を有するＳＥＲＤが、依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態において、本開示のＳＥＲＤは、後に示すＳＥＲＤ構造の例でより十分に表されているように、下記式（Ｉ）：
【化１】
2019514955.tif 000003
（式中、
【化２】
2019514955.tif 000004
であり；
Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
【化３】
2019514955.tif 000005
であり；かつ
【化４】
2019514955.tif 000006
であり、
置換基Ｒ３の結合点は、Ｒ３の置換基ホウ素原子上にあり、置換基Ｒ４の結合点は、Ｒ４の置換基ホウ素原子上にある）
の化合物である。式（Ｉ）のＳＥＲＤの例はＳＥＲＤ１であり、式（Ｉ）のＳＥＲＤを合成するための一般的な合成スキームを図１に示す。
【０００７】
別の実施形態において、本開示のＳＥＲＤは、後に示すＳＥＲＤ構造の例でより十分に表されているように、下記式（ＩＩ）：
【化５】
2019514955.tif 000007
（式中、
Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、又はＣＨ２ＮＨ２であり；
【化６】
2019514955.tif 000008
であり；
Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
【化７】
2019514955.tif 000009
であり；かつ
【化８】
2019514955.tif 000010
であり、
置換基Ｒ３の結合点は、Ｒ３の置換基ホウ素原子上にあり、置換基Ｒ４の結合点は、Ｒ４の置換基ホウ素原子上にある）
の化合物である。式（ＩＩ）のＳＥＲＤの例はＳＥＲＤ２であり、式（ＩＩ）のＳＥＲＤを合成するための一般的な合成スキームを図２に示す。
【０００８】
別の実施形態において、本開示のＳＥＲＤは、後に示すＳＥＲＤ構造の例でより十分に表されているように、下記式（ＩＩＩ）：
【化９】
2019514955.tif 000011
（式中、
【化１０】
2019514955.tif 000012
であり；
Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
【化１１】
2019514955.tif 000013
であり；かつ
【化１２】
2019514955.tif 000014
であり、
置換基Ｒ３の結合点は、Ｒ３の置換基ホウ素原子上にあり、置換基Ｒ４の結合点は、Ｒ４の置換基ホウ素原子上にある）
の化合物である。式（ＩＩＩ）のＳＥＲＤの例はＳＥＲＤ３であり、式（ＩＩＩ）のＳＥＲＤを合成するための一般的な合成スキームを図３に示す。
【０００９】
別の実施形態において、本開示のＳＥＲＤは、後に示すＳＥＲＤ構造の例でより十分に表されているように、下記式（ＩＶ）：
【化１３】
2019514955.tif 000015
（式中、
Ｒ１＝Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
Ｒ４＝Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり；
Ｒ５＝Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり；かつ
【化１４】
2019514955.tif 000016
であり、
置換基Ｒ３の結合点は、Ｒ３の置換基ホウ素原子上にある）
の化合物である。式（ＩＶ）のＳＥＲＤの例はＳＥＲＤ４であり、式（ＩＶ）のＳＥＲＤを合成するための一般的な合成スキームを図４に示す。
【００１０】
別の実施形態において、本開示のＳＥＲＤは、後に示すＳＥＲＤ構造の例でより十分に表されているように、下記式（Ｖ）：
【化１５】
2019514955.tif 000017
（式中、
Ｒ１＝Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
Ｒ４＝Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり；
Ｒ５＝Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり；かつ
【化１６】
2019514955.tif 000018
であり、
置換基Ｒ３の結合点は、Ｒ３の置換基ホウ素原子上にあり、置換基Ｒ４の結合点は、Ｒ４の置換基ホウ素原子上にある）
の化合物である。式（Ｖ）のＳＥＲＤの例はＳＥＲＤ５であり、式（Ｖ）のＳＥＲＤを合成するための一般的な合成スキームを図５に示す。
【００１１】
別の実施形態において、本開示のＳＥＲＤは、後に示すＳＥＲＤ構造の例でより十分に表されているように、下記式（ＶＩ）：
【化１７】
2019514955.tif 000019
（式中、
Ｒ１＝Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３であり；
Ｒ４＝Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり；
Ｒ５＝Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり；かつ
【化１８】
2019514955.tif 000020
であり、
置換基Ｒ３の結合点は、Ｒ３の置換基ホウ素原子上にある）
の化合物である。式（ＶＩ）のＳＥＲＤの例はＳＥＲＤ６であり、式（ＶＩ）のＳＥＲＤを合成するための一般的な合成スキームを図６に示す。
【００１２】
別の実施形態において、本開示のＳＥＲＤは、後に示すＳＥＲＤ構造の例でより十分に表されているように、下記式（ＶＩＩ）：
【化１９】
2019514955.tif 000021
（式中、
【化２０】
2019514955.tif 000022
であり；かつ
【化２１】
2019514955.tif 000023
であり、
置換基Ｒ１の結合点は、Ｒ１の置換基ホウ素原子上にあり、置換基Ｒ２の結合点は、Ｒ２の置換基ホウ素原子上にある）
の化合物である。式（ＶＩＩ）のＳＥＲＤの例はＳＥＲＤ７であり、式（ＶＩＩ）のＳＥＲＤを合成するための一般的な合成スキームを図７に示す。
【００１３】
別の実施形態において、本開示のＳＥＲＤは、後に示すＳＥＲＤ構造の例でより十分に表されているように、下記式（ＶＩＩＩ）：
【化２２】
2019514955.tif 000024
（式中、
【化２３】
2019514955.tif 000025
であり；かつ
【化２４】
2019514955.tif 000026
であり、
置換基Ｒ１の結合点は、Ｒ１の置換基ホウ素原子上にあり、置換基Ｒ２の結合点は、Ｒ２の置換基ホウ素原子上にある）
の化合物である。式（ＶＩＩＩ）のＳＥＲＤの例はＳＥＲＤ８であり、式（ＶＩＩＩ）のＳＥＲＤを合成するための一般的な合成スキームを図８に示す。
【００１４】
別の実施形態において、本開示のＳＥＲＤは、後に示すＳＥＲＤ構造の例でより十分に表されているように、下記式（ＩＸ）：
【化２５】
2019514955.tif 000027
（式中、
【化２６】
2019514955.tif 000028
であり；
【化２７】
2019514955.tif 000029
であり；かつ
【化２８】
2019514955.tif 000030
であり、
置換基Ｒ２の結合点は、Ｒ２の置換基ホウ素原子上にあり、置換基Ｒ３の結合点は、Ｒ３の置換基ホウ素原子上にある）
の化合物である。式（ＩＸ）のＳＥＲＤの例はＳＥＲＤ９であり、式（ＩＸ）のＳＥＲＤ合成するための一般的な合成スキームを図９に示す。
【００１５】
別の実施形態において、本開示のＳＥＲＤは、後に示すＳＥＲＤ構造の例でより十分に表されているように、下記式（Ｘ）：
【化２９】
2019514955.tif 000031
（式中、
【化３０】
2019514955.tif 000032
であり；かつ
【化３１】
2019514955.tif 000033
であり、
置換基Ｒ１の結合点は、Ｒ１の置換基ホウ素原子上にあり、置換基Ｒ２の結合点は、Ｒ２の置換基ホウ素原子上にある）
の化合物である。式（Ｘ）のＳＥＲＤの例はＳＥＲＤ１０であり、式（Ｘ）のＳＥＲＤを合成するための一般的な合成スキームを図１０に示す。
【００１６】
好ましい実施形態において、ＳＥＲＤは、以下の構造を有し、ＳＥＲＤ１と表示される下記式（Ｉ）：
【化３２】
2019514955.tif 000034
の化合物である（図１も参照のこと）。
【００１７】
好ましい実施形態において、経口ＳＥＲＤは、以下の構造を有し、ＳＥＲＤ２と表示される下記式（ＩＩ）：
【化３３】
2019514955.tif 000035
の化合物である（図２も参照のこと）。
【００１８】
好ましい実施形態において、経口ＳＥＲＤは、以下の構造を有し、ＳＥＲＤ３と表示される下記式（ＩＩＩ）：
【化３４】
2019514955.tif 000036
の化合物である（図３も参照のこと）。
【００１９】
好ましい実施形態において、経口ＳＥＲＤは、以下の構造を有し、ＳＥＲＤ４と表示される下記式（ＩＶ）：
【化３５】
2019514955.tif 000037
の化合物である（図４も参照のこと）。
【００２０】
好ましい実施形態において、経口ＳＥＲＤは、以下の構造を有し、ＳＥＲＤ５と表示される下記式（Ｖ）：
【化３６】
2019514955.tif 000038
の化合物である（図５も参照のこと）。
【００２１】
好ましい実施形態において、経口ＳＥＲＤは、以下の構造を有し、ＳＥＲＤ６と表示される下記式（ＶＩ）：
【化３７】
2019514955.tif 000039
の化合物である（図６も参照のこと）。
【００２２】
好ましい実施形態において、経口ＳＥＲＤは、以下の構造を有し、ＳＥＲＤ７と表示される下記式（ＶＩＩ）：
【化３８】
2019514955.tif 000040
の化合物である（図７も参照のこと）。
【００２３】
好ましい実施形態において、経口ＳＥＲＤは、以下の構造を有し、ＳＥＲＤ８と表示される下記式（ＶＩＩＩ）：
【化３９】
2019514955.tif 000041
の化合物である（図８も参照のこと）。
【００２４】
好ましい実施形態において、経口ＳＥＲＤは、以下の構造を有し、ＳＥＲＤ９と表示される下記式（ＩＸ）：
【化４０】
2019514955.tif 000042
の化合物である（図９も参照のこと）。
【００２５】
好ましい実施形態において、経口ＳＥＲＤは、以下の構造を有し、ＳＥＲＤ１０と表示される下記式（Ｘ）：
【化４１】
2019514955.tif 000043
の化合物である（図１０も参照のこと）。
【００２６】
一実施形態において、本開示は、ＳＥＲＤ療法から臨床的利益を得ることができる、癌、特に乳癌を含む増殖性疾患の処置のための、少なくとも１つのＳＥＲＤの形態の医薬組成物を提供する。この組成物は、処置的に有効な量の少なくとも１つのＳＥＲＤを含み得る。
【００２７】
したがって、本開示は、増殖性疾患（癌を含む）の治療及び予防のための、式Ｉ〜Ｘのいずれか１つに係るＳＥＲＤ又はその組み合わせの使用に関し、前記増殖性疾患は、そのような使用から臨床的利益を得ることができるものである。
【００２８】
本開示の医薬組成物は、当業者に公知の任意の形態であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口送達のための製品の形態であり、前記製品形態は、濃縮物、乾燥粉末、液体、カプセル、ペレット及び丸薬からなる群より選択される。他の実施形態では、本開示の医薬組成物は、静脈内、皮内、筋肉内及び皮下投与を含む非経口投与のための製品の形態である。本明細書に開示される医薬組成物は、担体、結合剤、希釈剤、及び賦形剤をさらに含み得る。
【００２９】
また、他の態様において、本開示は、新規ＳＥＲＤ化合物及びその薬学的に許容される塩；新規ＳＥＲＤ化合物を単独で、又は少なくとも１つのさらなる処置剤と組み合わせて、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物；新規ＳＥＲＤ化合物の、単独、又は少なくとも１つのさらなる処置剤と組み合わせてのいずれかでの、乳癌を含む増殖性疾患の処置における、疾患の診断の任意の段階での使用に関する。さらなる処置剤との組み合わせは、新規ＳＥＲＤ化合物を、任意の公知の処置剤と組み合わせる形態を取ることができる。
【００３０】
本開示に係る化合物の塩には、全ての無機及び有機塩、特に、薬学的に許容される全ての無機及び有機塩、特に、薬学において慣習的に使用される、薬学的に許容される全ての無機塩及び有機塩が含まれる。
【００３１】
本開示の１つの態様は、全ての無機及び有機塩、特に、薬学的に許容される全ての無機及び有機塩、特に、薬学において慣習的に使用される、薬学的に許容される全ての無機塩及び有機塩を含む、本開示に係る化合物の塩である。
【００３２】
塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、メグルミン、アンモニウム、場合によりＮＨ３又は１〜１６個のＣ原子を有する有機アミン由来の塩、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン及びグアニジニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
塩には、水不溶性塩、及び特に水溶性塩が含まれる。
【００３４】
当業者によれば、本開示に係る式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物及びそれらの塩は、例えば、結晶形態で単離された場合、様々な量の溶媒を含み得る。したがって、本開示に係る式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物の全ての溶媒和物、特に全ての水和物、ならびに本開示に係る式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物の塩の全ての溶媒和物、特に全ての水和物は、本開示の範囲内に含まれる。
【００３５】
本開示に係る化合物及びその塩は、互変異性体の形態で存在していてよく、これは本開示の実施形態に含まれる。
【００３６】
本開示の化合物は、その構造に依存して、異なる立体異性体形態で存在し得る。これらの形態には、立体異性体又は光学的立体配座異性体（鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体（アトロプ異性体のそれらを含む））が含まれる。したがって、本開示は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物を含む。それら鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体の混合物から、純粋な立体異性体を、当技術分野で公知の方法、好ましくはクロマトグラフィー、特にアキラル又はキラル相を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の方法で単離することができる。本開示はさらに、ラセミ体を含む、上記の立体異性体の混合物の全てを、その比に関係なく含む。
【００３７】
本開示の化合物は、その構造に依存して、様々な安定同位体形態で存在し得る。これらの形態には、１つ以上の水素原子が重水素原子で置換されたもの、１つ以上の窒素原子が１５Ｎ原子で置換されたもの、又は炭素、フッ素、塩素、臭素、硫黄若しくは酸素が、それぞれの元の原子の安定同位体で置換されたものが含まれる。
【００３８】
本開示に係る化合物及び塩のいくつかは、異なる結晶形（多形体）で存在していてよく、これは本開示の範囲内にある。
【００３９】
ＳＥＲＤ化合物、ＳＥＲＤ化合物を合成する方法、ＳＥＲＤ化合物を製造する方法、及びＳＥＲＤ化合物を使用する方法を提供することは、本開示のさらなる目的である。
【００４０】
本開示の別の目的は、癌（内分泌関連癌を含むが、これに限定されない）などの増殖性疾患の兆候に、また再発の治療及び予防に有効な量の、少なくとも１つのＳＥＲＤ化合物を含む組成物、例えば医薬組成物を提供することにある。
【００４１】
本開示のさらなる目的は、癌及び癌に関連する病的状態の治療及び予防のための少なくとも１つのＳＥＲＤを含む組成物を含むキットである。キットの組成物は、少なくとも１つの担体、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの賦形剤、少なくとも１つの他の処置剤、又はそれらの混合物を含み得る。
【００４２】
本明細書中に開示されるＳＥＲＤ化合物による臨床適応症の処置方法は、処置有効量のＳＥＲＤを、それを必要とする患者に投与することによって実施することができ、この処置有効量は、１ｍｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、４ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日及び２０ｍｇ／ｋｇ／日の、患者に対するプロドラッグの投与を含み得る。或いは、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量もまた意図される。
【００４３】
ある態様において、少なくとも１つのＳＥＲＤ化合物は、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、又は９８％以上の純度を有する。好ましくは９９％以上である。
【００４４】
本開示の１つの態様は、本明細書に開示される化合物、ならびにそれらの合成に使用される中間体である。
【００４５】
以下に示され説明される本発明の特定の特徴は、添付の特許請求の範囲に指摘されているが、本発明は、特定された詳細に限定されることを意図するものではない。これは、図示された本発明の形態及び詳細、並びにその操作における種々の省略、変更、置換及び変更が、本発明の精神から何ら逸脱することなくなされ得ると、当業者が理解することによる。本発明の特徴は、それが「臨界的」又は「必須」であると明示的に述べられていない限り、臨界的でも必須でもない。
【００４６】
本開示の実施形態のこれら及び他の特徴、態様及び利点は、以下に説明される次の説明、特許請求の範囲及び添付図面を考慮すると、よりよく理解されるであろう。
【００４７】
本開示の性質、目的及び利点のさらなる理解のために、以下の詳細な説明を参照すべきであり、これは以下の図面と併せて読まれ、その中では、同様の参照番号は同様の要素を示す。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】ＳＥＲＤ１の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図２】ＳＥＲＤ２の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図３】ＳＥＲＤ３の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図４】ＳＥＲＤ４の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図５】ＳＥＲＤ５の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図６】ＳＥＲＤ６の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図７】ＳＥＲＤ７の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図８】ＳＥＲＤ８の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図９】ＳＥＲＤ９の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図１０】ＳＥＲＤ１０の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図１１】Ｔ４７Ｄ−ＫＢｆｃ細胞における、代表的なＳＥＥＤの抗エストロゲン作用を示す。
【図１２】ＭＣＦ−７  Ｅ３増殖アッセイにおける、代表的なＳＥＲＤの効果を示す。
【図１３】エストロゲン受容体α（ＥＲα）発現に対するＳＥＲＤ４の効果を示す。ウェスタンブロットは、ＧＤＣ−８１０、ＳＥＲＤ４及びＧＷ−７６０４によって、それぞれ用量依存的に劇的に下方制御された、ＭＣＦ−７細胞におけるＥＲタンパク質発現を示している。
【図１４】エストロゲン受容体α（ＥＲα）発現に対するＳＥＲＤ９の効果を示す。ウェスタンブロットは、Ａ．フルベストラント、Ｂ．ＳＥＲＤ９によって、用量依存的に劇的に下方制御されたＥＲタンパク質発現を示している。
【図１５】ＳＥＲＤ４及びＳＥＲＤ９の、高い親和性でのエストロゲン受容体α（ＥＲα）への結合を示す。
【図１６】ＳＥＲＤ４及びＧＷ７６０４の、１０ｍｇ／ｋｇ／日の経口（ｐ．ｏ．）での単回投与後の、ラットにおける経口バイオアベイラビリティを示す。
【図１７】ＳＥＲＤ９の、５ｍｇ／ｋｇのｐ．ｏ．ので単回投与後の、マウスにおける経口バイオアベイラビリティを示す。
【図１８】乳癌異種移植片を有するマウスにおける、皮下注射によって投与されたフルベストラントの有効性と比較した、２種の用量で経口投与された場合のＳＥＲＤ９の有効性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
詳細な説明
本開示をさらに説明する前に、本開示は、以下に記載される開示の特定の実施形態に限定されないことが理解されるべきである。これは、その特定の実施形態の変形がなされ得、添付の特許請求の範囲に含まれるためである。使用される用語は、特定の実施形態を説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。代わりに、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によって確定される。
【００５０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないと明確に指示していない限り、複数形を含む。本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、そうでない定義がされない限り、本開示が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００５１】
本明細書中で使用される場合、用語「最小化する」又は「低減する」、或いはその派生語は、特定の生物学的効果の完全又は部分的阻害を含む（これは、用語「最小化する」又は「低減する」が使用されている文脈から明らかである））。
【００５２】
本開示に係る化合物は、図１〜１０に示すスキームに従って調製することができる。
【００５３】
下記表１は、様々な乳癌細胞株における代表的なＳＥＲＤの細胞毒性を示す。
【表１】
2019514955.tif 000044
【００５４】
本開示に係る化合物は、それ自体公知の方法で、例えば、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣を適当な溶媒から再結晶させること、又は、適当な担体材料上でのクロマトグラフィーのような、慣用の精製方法の１つに供することによって、単離及び精製される。さらに、十分に塩基性又は酸性の官能性を有する本開示の化合物の逆相分取ＨＰＬＣは、塩（例えば、十分に塩基性である本開示の化合物の場合、トリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩、又は、十分に酸性である本開示の化合物の場合、アンモニウム塩）の形成をもたらす。このタイプの塩は、当業者に公知の様々な方法により、その遊離塩基形態又は遊離酸形態にそれぞれ変換すること、或いはその後の生物学的アッセイで塩として使用することのいずれも可能である。加えて、本開示の化合物の単離中の乾燥プロセスは、痕跡量の共溶媒、特に蟻酸又はトリフルオロ酢酸などを完全に除去せず、溶媒和物又は包接錯体を与えることがある。当業者は、その後の生物学的アッセイにおいて使用するのに、どの溶媒和物又は包接錯体が許容され得るかを認識するであろう。本明細書に記載の、単離された本開示の化合物の特定の形態（例えば、塩、遊離塩基、溶媒和物、包接錯体）は、必ずしも、特定の生物学的活性を定量するために前記化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態ではないことが理解されるべきである。
【００５５】
本開示に係る式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物の塩は、遊離化合物を適切な溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンのようなケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル、塩化メチレン又はクロロホルムなどの塩素化炭化水素、若しくはメタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの低分子量脂肪族アルコール）に溶解する（前記溶媒が所望の酸又は塩基を含むか、又は、次いで前記溶媒に所望の酸又は塩基を添加する）ことによって得ることができる。酸又は塩基は、一塩基性又は多塩基性の酸又は塩基が関与するかどうか、またどの塩が所望であるかに応じて、等モル量比又はそれとは異なる量比で、塩の調製に用いることができる。塩は、濾過、再沈殿、塩の非溶媒による沈殿、又は溶媒の蒸発によって得られる。得られた塩を遊離化合物に変換することができ、それを今度は塩に変換することができる。このようにして、薬学的に許容されない塩（例えば、産業規模での製造におけるプロセス生成物として得ることができるもの）を、当業者に公知の方法によって、薬学的に許容される塩に変換することができる。
【００５６】
本明細書中に引用された全ての参考文献は、各参考文献が参照により組み込まれると具体的かつ個々に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。いかなる参考文献の引用も、出願日前のその開示についてのものであり、先行発明であるとの理由でそのような参考文献に本開示が先行すると認められないことの自認と解釈されるべきではない。
【００５７】
上記の各々の要素、又は２つ以上の要素が一緒になって、上記のタイプとは異なる他のタイプの方法においても、有用な用途を見出す場合があることが理解されよう。さらに分析せずとも、前述のことは、本開示の要旨を十分明らかにしているので、現在の知識を適用することにより、先行技術の観点から、添付の特許請求の範囲に記載された本開示の一般的な、又は特定の態様の必須の特性をかなり構成する特徴を省略することなく、他者がそれを種々の用途に容易に適合させることができる。前述の実施形態は単なる例示として提示されている。本開示の範囲は、下記の特許請求の範囲のみによって限定されるものである。
【００５８】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2019514955.tif 000091
【図１７】
2019514955.tif 000092
【図１８】
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【国際調査報告】
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2019514955.tif 000095