(57)【要約】  本発明は、インプラントを処理する方法であって、インプラントの表面を、超音波処理下、約５０℃〜約９０℃の温度で、少なくとも１種のホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドで処理するステップを含む、方法に関する。この方法は、この方法により、表面被覆率が特に高く、結果として、インプラントの生体適合性の改善および骨結合の改善をもたらすホスホン酸化合物の単層の、インプラント表面への形成が可能になることから、非常に有利である。本発明は、この方法によって得ることができる表面処理されたインプラントにさらに関し、特に、本発明は、表面が金属、金属合金またはセラミック製であるインプラントであって、ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドが、インプラントの表面に結合しており、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって決定される金属含有量対リン含有量比で表したインプラント表面被覆率が基準最大表面被覆率の少なくとも７０％である単層を形成している、インプラントを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
インプラントを処理する方法であって、以下のステップ：
−  インプラントの表面を、超音波処理下、約５０℃〜約９０℃の温度で、少なくとも１種のホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドで処理するステップ
を含む、方法。
【請求項２】
ホスホン酸化合物で処理するステップが、超音波処理下、約６０℃〜約７０℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ホスホン酸化合物で処理するステップの前に、インプラントの表面を洗浄剤で前処理するステップであって、
洗浄剤がホスフェートを含まないアルカリ性液体濃縮物の０．５％（ｖ／ｖ）〜５％（ｖ／ｖ）水溶液であり、液体濃縮物のｐＨが１２よりも高く、液体濃縮物が約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）のメチルグリシンジアセテートおよび約１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の無機塩基を含み、前記０．５％（ｖ／ｖ）〜５％（ｖ／ｖ）水溶液のｐＨが１１に等しいかそれよりも高い、ステップをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
洗浄剤で前処理するステップが、約５０℃〜約９０℃の温度で行われる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
洗浄剤で前処理するステップが、超音波処理下で行われる、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
表面が金属、金属合金またはセラミック製であるインプラントであって、ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドがインプラントの表面に結合しており、Ｘ線光電子分光法によって決定される金属含有対リン含有量比で表したインプラント表面被覆率が基準最大表面被覆率の少なくとも７０％である単層を形成しており、
基準最大表面被覆率が、Ｘ線光電子分光法によって決定される金属含有量対リン含有量比で表した表面被覆率であって、インプラントを、まず、超音波処理下、６５℃の温度で３０分の期間、ｐＨが１２よりも高い、ホスフェートを含まないアルカリ性液体洗浄濃縮物の２％（ｖ／ｖ）水溶液で前処理し、次いで、超音波処理下、６５℃の温度で、使用した水のすすぎ後のｐＨが６．２±０．５になるまで水ですすぎ、次いで、超音波処理下、６５℃の温度で６０分の期間、ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドの５ｍＭ水溶液で処理した場合に得られ、前記液体洗浄濃縮物が、５％（ｗ／ｗ）〜１５％（ｗ／ｗ）のメチルグリシンジアセテートおよび１％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の水酸化カリウムを含み、前記液体濃縮物のｐＨが１２よりも高い、表面被覆率を指す、インプラント。
【請求項７】
ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドがインプラントの表面に結合しており、Ｘ線光電子分光法によって決定される金属含有量対リン含有量比で表したインプラント表面被覆率が前記基準最大表面被覆率の少なくとも約９０％である単層を形成している、請求項６に記載のインプラント。
【請求項８】
ホスホン酸化合物が、１〜６つのホスホン酸基で置換されているＣ１〜３０炭化水素であって、任意選択で、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の基で置換されており、さらに、前記炭化水素に含まれる１個または複数の炭素原子が、任意選択で、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子でそれぞれ置き換えられている、炭化水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法または請求項６もしくは７に記載のインプラント。
【請求項９】
ホスホン酸化合物が、１〜６つのホスホン酸基で置換されているＣ１〜１５炭化水素である、請求項１〜５もしくは８のいずれか一項に記載の方法または請求項６〜８のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１０】
前記炭化水素が、３〜６つのホスホン酸基で置換されている、請求項８もしくは９に記載の方法または請求項８もしくは９に記載のインプラント。
【請求項１１】
ホスホン酸化合物が、３〜６つのホスホン酸基で置換されているＣ１〜１０アルカンである、請求項１〜５もしくは８〜１０のいずれか一項に記載の方法または請求項６〜１０のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１２】
ホスホン酸化合物が、３または４つのホスホン酸基で置換されている直鎖状Ｃ２〜６アルカンである、請求項１〜５もしくは８〜１１のいずれか一項に記載の方法または請求項６〜１１のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１３】
ホスホン酸化合物が、メタンホスホン酸、エタンホスホン酸、プロパン−１−ホスホン酸、プロパン−２−ホスホン酸、メタン−１，１−ジホスホン酸、エタン−１，１−ジホスホン酸、エタン−１，２−ジホスホン酸、プロパン−１，１−ジホスホン酸、プロパン−２，２−ジホスホン酸、プロパン−１，２−ジホスホン酸、プロパン−１，３−ジホスホン酸、エタン−１，１，１−トリホスホン酸、エタン−１，１，２−トリホスホン酸、プロパン−１，１，１−トリホスホン酸、プロパン−１，１，２−トリホスホン酸、プロパン−１，１，３−トリホスホン酸、プロパン−１，２，２−トリホスホン酸、プロパン−１，２，３−トリホスホン酸、ブタン−１，１，１−トリホスホン酸、ブタン−１，１，２−トリホスホン酸、ブタン−１，１，３−トリホスホン酸、ブタン−１，１，４−トリホスホン酸、ブタン−１，２，２−トリホスホン酸、ブタン−２，２，３−トリホスホン酸、ブタン−１，３，３−トリホスホン酸、ブタン−１，２，３−トリホスホン酸、ブタン−１，２，４−トリホスホン酸、ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸、ペンタン−２，２，５−トリホスホン酸、ヘキサン−１，１，６−トリホスホン酸、ヘキサン−２，２，６−トリホスホン酸、プロパン−１，１，１，２−テトラホスホン酸、プロパン−１，１，１，３−テトラホスホン酸、プロパン−１，１，２，２−テトラホスホン酸、プロパン−１，１，２，３−テトラホスホン酸、プロパン−１，１，３，３−テトラホスホン酸、プロパン−１，２，２，３−テトラホスホン酸、ブタン−１，１，４，４−テトラホスホン酸、ペンタン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、ヘキサン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、ヘプタン−１，４，４，７−テトラホスホン酸、オクタン−１，４，４，８−テトラホスホン酸、ノナン−１，５，５，９−テトラホスホン酸、ペンタン−１，１，３，５，５−ペンタホスホン酸、ペンタン−１，１，２，４，５，５−ヘキサホスホン酸、ｔｅｒｔ−ブチルホスホン酸、２−メチル−プロパン−１，１，１−トリホスホン酸、２−メチル−プロパン−１，１，３−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−プロパン−１，３−ジホスホン酸、２−メチル−プロパン−１，１，３，３−テトラホスホン酸、２−メチル−ブタン−１，１，１−トリホスホン酸、３−メチル−ブタン−１，１，１−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−プロパン−１，１−ジホスホン酸、２−メチル−ブタン−１，１，３−トリホスホン酸、２−メチル−ブタン−１，１，４−トリホスホン酸、３−メチル−ブタン−２，２，４−トリホスホン酸、３−メチル−ブタン−１，１，４−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ブタン−１，３−ジホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ブタン−１，４−ジホスホン酸、３−メチル−ブタン−１，１，２−トリホスホン酸、２−メチル−ブタン−１，１，４，４−テトラホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，１，１−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，１−ジホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，１，３−トリホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，１，４−トリホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，３，３−トリホスホン酸、４−メチル−ペンタン−２，２，５−トリホスホン酸、４−メチル−ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，３−ジホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，３，４−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，４−ジホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，５−ジホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，３，５−トリホスホン酸、４−メチル−ペンタン−１，２，５−トリホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、３−メチル−ペンタン−１，１，１−トリホスホン酸、３−メチル−ペンタン−１，１，２−トリホスホン酸、３−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，１−ジホスホン酸、３−メチル−ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸、３−（トリホスホノ−メチル）−ペンタン、３−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，５−ジホスホン酸、３−メチル−ペンタン−２，２，５−トリホスホン酸、２−メチル−ヘキサン−１，１，１−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ヘキサン−１，６−ジホスホン酸、２−メチル−ヘキサン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、４−メチル−ヘプタン−１，１，１−トリホスホン酸、４−メチル−ヘプタン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、２−メチル−オクタン−１，１，１−トリホスホン酸、２−メチル−オクタン−１，１，８，８−テトラホスホン酸、３−（ビスホスホノ−メチル）−ブタン−１，１，４，４−テトラホスホン酸、３−（ビスホスホノ−メチル）−ペンタン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）、ビニルホスホン酸、１−プロペン−３−ホスホン酸、２−プロペン−３−ホスホン酸、１−プロペン−２−ホスホン酸、エテン−１，１−ジホスホン酸、エテン−１，２−ジホスホン酸、１−プロペン−１，１−ジホスホン酸、１−プロペン−３，３−ジホスホン酸、１−プロペン−１，２−ジホスホン酸、１−プロペン−２，３−ジホスホン酸、１−プロペン−１，３−ジホスホン酸、１−エテン−１，１，２−トリホスホン酸、１−プロペン−３，３，３−トリホスホン酸、１−プロペン−１，１，２−トリホスホン酸、１−プロペン−２，３，３−トリホスホン酸、１−プロペン−１，１，３−トリホスホン酸、１−プロペン−１，３，３−トリホスホン酸、１−プロペン−１，２，３−トリホスホン酸、１−ブテン−４，４，４−トリホスホン酸、２−ブテン−４，４，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，１，２−トリホスホン酸、２−ブテン−３，４，４−トリホスホン酸、１−ブテン−３，４，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，１，３−トリホスホン酸、２−ブテン−１，１，３−トリホスホン酸、１−ブテン−２，４，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，１，４−トリホスホン酸、２−ブテン−１，１，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，４，４−トリホスホン酸、１−ブテン−３，３，４−トリホスホン酸、１−ブテン−２，３，３−トリホスホン酸、１−ブテン−１，３，３−トリホスホン酸、１−ブテン−１，２，３−トリホスホン酸、２−ブテン−２，３，４−トリホスホン酸、１−ブテン−２，３，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，２，４−トリホスホン酸、２−ブテン−１，２，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，３，４−トリホスホン酸、２−ペンテン−１，１，５−トリホスホン酸、２−ペンテン−１，５，５−トリホスホン酸、１−ペンテン−１，５，５−トリホスホン酸、２−ペンテン−１，４，４−トリホスホン酸、１−ペンテン−１，４，４−トリホスホン酸、１−ヘキセン−１，１，６−トリホスホン酸、２−ヘキセン−１，１，６−トリホスホン酸、３−ヘキセン−１，１，６−トリホスホン酸、２−ヘキセン−１，６，６−トリホスホン酸、１−ヘキセン−１，６，６−トリホスホン酸、１−ヘキセン−１，５，５−トリホスホン酸、２−ヘキセン−１，５，５−トリホスホン酸、３−ヘキセン−２，２，６−トリホスホン酸、１−プロペン−２，３，３，３−テトラホスホン酸、１−プロペン−１，３，３，３−テトラホスホン酸、１−プロペン−１，２，３，３−テトラホスホン酸、１−プロペン−１，１，３，３−テトラホスホン酸、１−ブテン−１，１，４，４−テトラホスホン酸、２−ブテン−１，１，４，４−テトラホスホン酸、１−ペンテン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、２−ペンテン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、１−ヘキセン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、２−ヘキセン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、３−ヘキセン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、１−ヘプテン−１，４，４，７−テトラホスホン酸、２−ヘプテン−１，４，４，７−テトラホスホン酸、１−オクテン−１，４，４，８−テトラホスホン酸、２−オクテン−１，４，４，８−テトラホスホン酸、３−オクテン−１，５，５，８−テトラホスホン酸、１−ノネン−１，５，５，９−テトラホスホン酸、２−ノネン−１，５，５，９−テトラホスホン酸、３−ノネン−１，５，５，９−テトラホスホン酸、１−シクロペンチル−ホスホン酸、１，１−シクロペンチル−ジホスホン酸、１，２−シクロペンチル−ジホスホン酸、１，３−シクロペンチル−ジホスホン酸、１−シクロヘキシル−ホスホン酸、１，１−シクロヘキシル−ジホスホン酸、１，２−シクロヘキシル−ジホスホン酸、１，３−シクロヘキシル−ジホスホン酸、１，４−シクロヘキシル−ジホスホン酸、およびフェニル−１−ホスホン酸から選択される、請求項１〜５もしくは８のいずれか一項に記載の方法または請求項６〜８のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１４】
ホスホン酸化合物が、プロパン−１，１，３，３−テトラホスホン酸である、請求項１〜５もしくは８〜１３のいずれか一項に記載の方法または請求項６〜１３のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１５】
ホスホン酸化合物が、ビスホスホン酸であり、
ビスホスホン酸が、好ましくは、エチドロン酸、クロドロン酸、アレンドロン酸、チルドロン酸、ネリドロン酸、オルパドロン酸、リセドロン酸、パミドロン酸、イバンドロン酸、ゾレドロン酸、インカドロン酸、ミノドロン酸およびＥＢ−１０５３から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法または請求項６もしくは７に記載のインプラント。
【請求項１６】
ホスホン酸化合物が、１〜６つのホスホン酸基で置換されているアミノ酸であるか、またはホスホン酸化合物が、１〜６つのホスホン酸基で置換されている、２〜１５アミノ酸残基のペプチドである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法または請求項６もしくは７に記載のインプラント。
【請求項１７】
インプラントが、歯科用アバットメント、冠動脈ステント、歯科インプラント、股関節インプラント、脊柱インプラント、小関節インプラント、肩インプラントまたは膝インプラントである、請求項１〜５もしくは８〜１６のいずれか一項に記載の方法または請求項６〜１６のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１８】
インプラントの表面が、チタン、クロム、ニオブ、タンタル、バナジウム、ジルコニウム、アルミニウム、コバルト、ニッケル、ステンレス鋼または前述の金属のうちの任意のものの合金製である、請求項１〜５もしくは８〜１７のいずれか一項に記載の方法または請求項６〜１７のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１９】
インプラントの表面が、チタンまたはチタン合金製である、請求項１〜５もしくは８〜１８のいずれか一項に記載の方法または請求項６〜１８のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項２０】
インプラントの表面が、グレード４チタン、Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖ合金、Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖ  ＥＬＩ合金、チタン−ニオブ合金またはチタン−ジルコニウム合金製である、請求項１〜５もしくは８〜１９のいずれか一項に記載の方法または請求項６〜１９のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項２１】
インプラントの表面が、コバルト−クロム合金製である、請求項１〜５もしくは８〜１８のいずれか一項に記載の方法または請求項６〜１８のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項２２】
インプラントの表面が、金属または金属合金の酸化物、カーバイド、窒化物、酸窒化物、炭窒化物またはオキシカーバイドであるセラミック製であり、前記金属または金属合金が、チタン、クロム、ニオブ、タンタル、バナジウム、ジルコニウム、アルミニウム、コバルト、ニッケル、ステンレス鋼およびそれらの合金から選択される、請求項１〜５もしくは８〜１７のいずれか一項に記載の方法または請求項６〜１７のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項２３】
請求項１〜５または８〜２２のいずれか一項に記載の方法によって得ることができるインプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インプラントを処理する方法であって、インプラントの表面を、好ましくは超音波処理下、約５０℃〜約９０℃の温度で、少なくとも１種のホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドで処理するステップを含む方法に関する。この方法は、この方法により、表面被覆率が特に高く、結果として、インプラントの生体適合性の改善および骨結合の改善をもたらすホスホン酸化合物の単層の、インプラント表面への形成が可能になることから、非常に有利である。本発明は、この方法によって得ることができる表面処理されたインプラントにさらに関し、特に、本発明は、表面が金属、金属合金またはセラミック製であるインプラントであって、ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドが、インプラントの表面に結合しており、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって決定される金属含有量対リン含有量比で表したインプラント表面被覆率が基準最大表面被覆率の少なくとも７０％である単層を形成している、インプラントを提供する。
【背景技術】
【０００２】
インプラントの生体適合性および骨結合が不十分だと、インプラント療法を受けている患者に深刻な問題が生じることがある。生体適合性および骨結合の不足によるインプラントのゆるみおよび故障は、再置換手術および患者のさらなる費用負担につながることがある。生体適合性を改善するための一戦略は、インプラント表面を可能な限り周辺組織に対して自然な外観にし、したがって生体液および生体分子との自然な相互作用を可能にすることにある。ホスホン酸化合物によるインプラントの処理により、インプラントの生体適合性および骨結合が強化されることが見出されている。特に、ホスホン酸化合物によるインプラント表面の処理により、ホスホン酸基の親水性、およびインプラント表面に高い湿潤性を付与し、生体分子との相互作用をもたらす、自然に存在するミネラル、すなわちヒドロキシアパタイトとのそれらの類似性によって、生体適合性の改善を達成することが可能になる（Ｖｉｏｒｎｅｒｙ  Ｃら、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、２００２、１８、２５８２〜２５８９；Ｖｉｏｒｎｅｒｙ  Ｃら、Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ、２００２、６２、１４９〜１５５；Ｇｉｔｔｅｎｓ  ＲＡら、Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ、２０１４、１０（７）、２９０７〜２９１８）。さらに、ホスホン酸化合物による、骨に固定されるインプラントの処理により、表面に骨伝導性が付与され、それによって骨結合が強化されることが実証されている（ｖｏｎ  Ｓａｌｉｓ−Ｓｏｇｌｉｏ  Ｍら、Ｊ  Ｆｕｎｃｔ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ、２０１４、５（３）、１３５〜１５７）。
【０００３】
骨への結合強度および骨結合を強化するために、骨内インプラントの表面をホスホン酸化合物で処理する方法が、ＥＰ−Ａ−１３４３５４５およびＥＰ−Ａ−１３５１７２２に詳細に記載されている。この方法では、ホスホン酸化合物により、インプラント表面に強固に結合した分子の単層が形成される。これは、ホスホン酸分子と金属、金属合金およびセラミックインプラントの表面の酸化物との間で起こる化学反応の結果である。
【０００４】
ＥＰ−Ａ−１３４３５４５に教示されているような、ホスホン酸化合物によるインプラントの表面処理は、前臨床および臨床研究においてさらに評価されている。特に、ホスホン酸化合物による歯科インプラントの表面処理により、インプラント表面に単層が形成され、骨結合が改善し、インプラント付近のより良好な周辺骨レベルが維持されたことが、前臨床および臨床試験の両方において示されている（ｖｏｎ  Ｓａｌｉｓ−Ｓｏｇｌｉｏ  Ｍら、Ｊ  Ｆｕｎｃｔ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ、２０１４、５（３）、１３５〜１５７；Ｅｓｐｏｓｉｔｏ  Ｍら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｏｒａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔｏｌ、２０１３、６（３）、２２７〜２３６；Ｋａｔｓｏｕｌｉｓ  Ｊら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｄｅｎｔａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔｏｌ、２０１４、１０（２）、７０〜７２）。これらの研究で使用されたインプラントの表面に結合したリン酸化合物の単層は、ＥＰ−Ａ−１３４３５４５に記載の方法を適用することによって得られた。
【０００５】
ＥＰ−Ａ−１３４３５４５およびＥＰ−Ａ−１３５１７２２に記載されているような、ホスホン酸化合物によるインプラントの表面処理で得られた臨床結果は、非常に励みになるものではあるが、インプラントの生体適合性および骨結合のさらなる改善への必要性が、進行形でなお存在する。
【０００６】
ＥＰ−Ａ−２７６９７４１は、金属基板およびビスホスホネートを含む具体的なインプラント式医療機器を開示しており、ここでは、ビスホスホネートの両方のリン原子が同じ炭素原子に共有結合している。これらのインプラント式医療機器では、ビスホスホネートは金属基板の外部表面を、単層としてかつ最外側層として連続して被覆する。しかしながら、この文献には、ビスホスホネートによる金属基板の表面の処理における超音波処理の使用については教示も示唆も一切されておらず、この文献には、特に、以下でさらに議論および実証されるような、この処理ステップにおける、高温と併せた超音波処理の使用に起因する有利な効果を指摘する何らかのヒントまたは示唆は提示されていない。
【０００７】
ＷＯ２０１４／０４８５５５は、その表面がリン酸層で被覆されたセラミック体を含む、ある特定の歯科インプラントまたはアバットメントに関する。これらのインプラントまたはアバットメントは、インプラントまたはアバットメントのセラミック体を、リン酸塩緩衝水溶液、すなわちリン酸の塩を含有する溶液で処理することによって調製される。しかしながら、この文献において教示されている歯科インプラントまたはアバットメントのいずれも、いかなるホスホン酸化合物を用いても処理されない。この文献において開示されている、ある特定の実施例の具体的な状況では、それぞれのインプラントの表面は、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦで清浄される。この洗浄剤、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦは、水酸化カリウムを含有するが、メチルグリシンジアセテートを含有しない（ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘと対照的に）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の状況では、ホスホン酸化合物によるインプラントの表面処理を、超音波処理を使用しながら、約５０℃〜約９０℃の高温、特に約６５℃で行った場合、インプラント表面に結合したホスホン酸化合物のより高密度の単層を得ることができることが、驚くべきことに見出された。添付の実施例においても実証されるように、こうして処理されたインプラントは、ホスホン酸化合物での表面被覆率の改善を示し、これはインプラント表面に結合したホスホン酸化合物の量が増加したことを反映している。インプラント表面に結合したホスホン酸化合物の量がより多いことの結果として、インプラントの生体適合性の改善および骨結合の改善がもたらされる。
【０００９】
高温でのホスホン酸化合物によるインプラントの表面処理における超音波処理の使用により、ホスホン酸化合物のさらにより高密度の単層の、インプラント表面への形成がもたらされ（特に、実施例２２〜２４を参照されたい）、結果として、こうして処理されたインプラントの生体適合性および骨結合のさらなる改善を得ることが可能になる。
【００１０】
とりわけ、本発明の方法によって達成される、ホスホン酸化合物によるインプラントの表面被覆率の改善は、ホスホン酸化合物間の水素結合を通じたホスホン酸化合物の多層の、インプラント表面への形成とは根本的に異なる。典型的には、ＥＰ−Ａ−１３４３５４５およびＥＰ−Ａ−１３５１７２２に記載されているような、既知の処理方法において高濃度のホスホン酸化合物が用いられる場合に生じる、このようなホスホン酸化合物の多層の形成は、インプラント表面に直接結合したホスホン酸化合物の量を増加させず、さらに、ホスホン酸化合物の追加の層はそれゆえにはがれ落ちやすく、したがって骨結合を損なう可能性があるため、不都合である。これと対照的に、本発明の表面処理方法では、そうでなければ、既知の表面処理方法において使用される場合、不都合なホスホン酸化合物の多層の形成がもたらされたであろう高濃度のホスホン酸化合物であっても、ホスホン酸化合物の高密度の単層の形成が可能になる。
【００１１】
したがって、表面が、生体適合性および骨結合を強化する、ホスホン酸化合物の特に密度の高い単層で被覆された、本発明に従って処理されたインプラントは、インプラント表面が、生体適合性および骨結合のあまり明白ではない強化をもたらすホスホン酸化合物の低密度の単層で被覆された、ホスホン酸化合物で処理された既知のインプラント、または安定性および骨結合に関して不都合であるホスホン酸化合物の多層で被覆されたインプラント表面に対して、非常に有利である。
【００１２】
したがって、本発明は、生体適合性および骨結合が改善された、ホスホン酸化合物で処理されたインプラント、ならびに生体適合性および骨結合が強化された、表面処理されたインプラントの製造を可能にする、ホスホン酸化合物によるインプラントの表面処理の改善された方法を提供する問題を解決する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、第１の態様では、本発明は、インプラントを処理する方法であって、以下のステップ：
−  インプラントの表面を、約５０℃〜約９０℃の温度で、少なくとも１種のホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドで処理するステップ
を含む、方法を提供する。
【００１４】
第２の態様では、本発明は、表面処理されたインプラントを製造する方法であって、本発明の第１の態様の方法を行って、表面処理されたインプラントを得るステップを含む、方法を提供する。
【００１５】
第３の態様では、本発明は、本発明の第１または第２の態様の方法によって得ることができるインプラントにさらに関する。
さらに、第４の態様では、本発明は、表面が金属、金属合金またはセラミック製であるインプラントであって、ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドが、インプラントの表面に結合しており、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって決定される金属含有量対リン含有量比で表したインプラント表面被覆率が基準最大表面被覆率の少なくとも７０％である単層を形成しており、
基準最大表面被覆率が、Ｘ線光電子分光法によって決定される金属含有量対リン含有量比で表した表面被覆率であって、インプラントを、超音波処理下、６５℃の温度で３０分の期間、ｐＨが１２よりも高いホスフェートを含まないアルカリ性液体洗浄濃縮物の２％（ｖ／ｖ）水溶液で最初に前処理し、次いで、超音波処理下、６５℃の温度で、使用した水のすすぎ後のｐＨが６．２±０．５になるまで水ですすぎ、次いで、超音波処理下、６５℃の温度で６０分の期間、ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドの５ｍＭ水溶液で処理した場合に得られ、前記液体洗浄濃縮物が、５％（ｗ／ｗ）〜１５％（ｗ／ｗ）のメチルグリシンジアセテートおよび１％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の水酸化カリウムを含み、前記液体洗浄濃縮物のｐＨが１２よりも高い、表面被覆率を指す、インプラントに関する。この第４の態様によるインプラントは、例えば、本発明の第１または第２の態様の方法によって製造することができる。
【００１６】
一般的なおよび好ましい特徴および実施形態についての以下の記載は、そうでないことが明示的に示されない限り、特に、本発明の上記第１、第２、第３および第４の態様によるものを含む、本明細書において提供される方法およびインプラントのそれぞれに関する。
【００１７】
本発明の第１または第２の態様による方法は、インプラントの表面を、約５０℃〜約９０℃の温度で、少なくとも１種のホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドで処理するステップを含む。ホスホン酸化合物で処理するこのステップは、好ましくは、約５５℃〜約７５℃の温度、より好ましくは約６０℃〜約７０℃の温度、さらにより好ましくは約６５℃の温度で行われる。ホスホン酸化合物で処理するこのステップが超音波処理下で行われることが、さらに好ましい。
【００１８】
ホスホン酸化合物（または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミド）は、それが１つまたは複数のホスホン酸基を含む限り、特に限定されない。
例えば、ホスホン酸化合物は、１〜６つのリン酸基で置換されているＣ１〜３０炭化水素であって、任意選択で、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数（例えば、１、２、３または４つ）の基で置換されており、さらに、前記炭化水素に含まれる１個または複数（例えば、１、２、３または４個）の炭素原子が、任意選択で、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子でそれぞれ置き換えられている、炭化水素であってもよい。前記炭化水素は、好ましくは、１〜１５個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有する。炭化水素は、飽和であっても不飽和であってもよく、炭化水素は、好ましくは飽和である。さらに、炭化水素は、環式および／または非環式炭化水素部分で構成されていてもよいが、炭化水素は、好ましくは非環式炭化水素（例えば、その両方が直鎖状であっても分枝状であってもよい、アルカンまたはアルケン）であり、炭化水素は、より好ましくはアルカン、特に直鎖状アルカンである。炭化水素は、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される１つもしくは複数（例えば、１、２もしくは３つ）の基でさらに置換されていてもよく、ならびに／または炭化水素に含まれる１個もしくは複数（例えば、１もしくは２個）の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子でそれぞれ置き換えられていてもよいが、炭化水素がヒドロキシまたはハロゲンで置換されていないこと、およびその炭素原子のいずれもヘテロ原子で置き換えられていないことが好ましい。炭化水素は、１、２、３、４、５または６つのホスホン酸基、好ましくは３、４、５または６つのホスホン酸基、より好ましくは３または４つのホスホン酸基、さらにより好ましくは４つのホスホン酸基で置換されている。
【００１９】
したがって、ホスホン酸化合物は、１〜６つのホスホン酸基で置換されているＣ１〜１５炭化水素（特に、Ｃ１〜１５アルカンまたはＣ２〜１５アルケン）であることが、特に好ましい。より好ましくは、ホスホン酸化合物は、３〜６つのホスホン酸基で置換されているＣ１〜１０アルカン（これは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、好ましくは直鎖状である）である。さらにより好ましくは、ホスホン酸化合物は、３または４つのホスホン酸基、特に４つのホスホン酸基で置換されている直鎖状Ｃ２〜６アルカンである。
【００２０】
このようなホスホン酸化合物、特に、１〜６つのホスホン酸基で置換されている非環式飽和直鎖状炭化水素（例えば、直鎖状Ｃ１〜１０アルカン）であるホスホン酸化合物の例としては、メタンホスホン酸、エタンホスホン酸、プロパン−１−ホスホン酸、プロパン−２−ホスホン酸、メタン−１，１−ジホスホン酸、エタン−１，１−ジホスホン酸、エタン−１，２−ジホスホン酸、プロパン−１，１−ジホスホン酸、プロパン−２，２−ジホスホン酸、プロパン−１，２−ジホスホン酸、プロパン−１，３−ジホスホン酸、エタン−１，１，１−トリホスホン酸、エタン−１，１，２−トリホスホン酸、プロパン−１，１，１−トリホスホン酸、プロパン−１，１，２−トリホスホン酸、プロパン−１，１，３−トリホスホン酸、プロパン−１，２，２−トリホスホン酸、プロパン−１，２，３−トリホスホン酸、ブタン−１，１，１−トリホスホン酸、ブタン−１，１，２−トリホスホン酸、ブタン−１，１，３−トリホスホン酸、ブタン−１，１，４−トリホスホン酸、ブタン−１，２，２−トリホスホン酸、ブタン−２，２，３−トリホスホン酸、ブタン−１，３，３−トリホスホン酸、ブタン−１，２，３−トリホスホン酸、ブタン−１，２，４−トリホスホン酸、ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸、ペンタン−２，２，５−トリホスホン酸、ヘキサン−１，１，６−トリホスホン酸、ヘキサン−２，２，６−トリホスホン酸、プロパン−１，１，１，２−テトラホスホン酸、プロパン−１，１，１，３−テトラホスホン酸、プロパン−１，１，２，２−テトラホスホン酸、プロパン−１，１，２，３−テトラホスホン酸、プロパン−１，１，３，３−テトラホスホン酸、プロパン−１，２，２，３−テトラホスホン酸、ブタン−１，１，４，４−テトラホスホン酸、ペンタン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、ヘキサン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、ヘプタン−１，４，４，７−テトラホスホン酸、オクタン−１，４，４，８−テトラホスホン酸、ノナン−１，５，５，９−テトラホスホン酸、ペンタン−１，１，３，５，５−ペンタホスホン酸、またはペンタン−１，１，２，４，５，５−ヘキサホスホン酸が挙げられる。最も好ましくは、ホスホン酸化合物は、プロパン−１，１，３，３−テトラホスホン酸である。
【００２１】
さらに、ホスホン酸化合物、特に、１〜６つのホスホン酸基で置換されている非環式飽和分枝炭化水素（例えば、分枝Ｃ４〜１０アルカン）であるホスホン酸化合物の例としては、ｔｅｒｔ−ブチルホスホン酸、２−メチル−プロパン−１，１，１−トリホスホン酸、２−メチル−プロパン−１，１，３−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−プロパン−１，３−ジホスホン酸、２−メチル−プロパン−１，１，３，３−テトラホスホン酸、２−メチル−ブタン−１，１，１−トリホスホン酸、３−メチル−ブタン−１，１，１−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−プロパン−１，１−ジホスホン酸、２−メチル−ブタン−１，１，３−トリホスホン酸、２−メチル−ブタン−１，１，４−トリホスホン酸、３−メチル−ブタン−２，２，４−トリホスホン酸、３−メチル−ブタン−１，１，４−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ブタン−１，３−ジホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ブタン−１，４−ジホスホン酸、３−メチル−ブタン−１，１，２−トリホスホン酸、２−メチル−ブタン−１，１，４，４−テトラホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，１，１−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，１−ジホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，１，３−トリホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，１，４−トリホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，３，３−トリホスホン酸、４−メチル−ペンタン−２，２，５−トリホスホン酸、４−メチル−ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，３−ジホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，３，４−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，４−ジホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，５−ジホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，３，５−トリホスホン酸、４−メチル−ペンタン−１，２，５−トリホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、３−メチル−ペンタン−１，１，１−トリホスホン酸、３−メチル−ペンタン−１，１，２−トリホスホン酸、３−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，１−ジホスホン酸、３−メチル−ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸、３−（トリホスホノ−メチル）−ペンタン、３−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，５−ジホスホン酸、３−メチル−ペンタン−２，２，５−トリホスホン酸、２−メチル−ヘキサン−１，１，１−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ヘキサン−１，６−ジホスホン酸、２−メチル−ヘキサン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、４−メチル−ヘプタン−１，１，１−トリホスホン酸、４−メチル−ヘプタン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、２−メチル−オクタン−１，１，１−トリホスホン酸、２−メチル−オクタン−１，１，８，８−テトラホスホン酸、３−（ビスホスホノ−メチル）−ブタン−１，１，４，４−テトラホスホン酸、または３−（ビスホスホノ−メチル）−ペンタン−１，１，５，５−テトラホスホン酸が挙げられる。
【００２２】
ホスホン酸化合物、特に、１〜６つのホスホン酸基で置換されている非環式飽和分枝炭化水素（例えば、分枝Ｃ４〜１５アルカン）であって、前記炭化水素に含まれる１個または複数（例えば、１、２、３または４個）の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子でそれぞれ置き換えられている、炭化水素であるホスホン酸化合物の別の例は、化合物ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）である。
【００２３】
ホスホン酸化合物、特に、１〜６つのホスホン酸基で置換されている非環式不飽和炭化水素（例えば、直鎖状または分枝Ｃ２〜１０アルケン）であるホスホン酸化合物のさらなる例としては、ビニルホスホン酸、１−プロペン−３−ホスホン酸、２−プロペン−３−ホスホン酸、１−プロペン−２−ホスホン酸、エテン−１，１−ジホスホン酸、エテン−１，２−ジホスホン酸、１−プロペン−１，１−ジホスホン酸、１−プロペン−３，３−ジホスホン酸、１−プロペン−１，２−ジホスホン酸、１−プロペン−２，３−ジホスホン酸、１−プロペン−１，３−ジホスホン酸、１−エテン−１，１，２−トリホスホン酸、１−プロペン−３，３，３−トリホスホン酸、１−プロペン−１，１，２−トリホスホン酸、１−プロペン−２，３，３−トリホスホン酸、１−プロペン−１，１，３−トリホスホン酸、１−プロペン−１，３，３−トリホスホン酸、１−プロペン−１，２，３−トリホスホン酸、１−ブテン−４，４，４−トリホスホン酸、２−ブテン−４，４，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，１，２−トリホスホン酸、２−ブテン−３，４，４−トリホスホン酸、１−ブテン−３，４，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，１，３−トリホスホン酸、２−ブテン−１，１，３−トリホスホン酸、１−ブテン−２，４，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，１，４−トリホスホン酸、２−ブテン−１，１，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，４，４−トリホスホン酸、１−ブテン−３，３，４−トリホスホン酸、１−ブテン−２，３，３−トリホスホン酸、１−ブテン−１，３，３−トリホスホン酸、１−ブテン−１，２，３−トリホスホン酸、２−ブテン−２，３，４−トリホスホン酸、１−ブテン−２，３，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，２，４−トリホスホン酸、２−ブテン−１，２，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，３，４−トリホスホン酸、２−ペンテン−１，１，５−トリホスホン酸、２−ペンテン−１，５，５−トリホスホン酸、１−ペンテン−１，５，５−トリホスホン酸、２−ペンテン−１，４，４−トリホスホン酸、１−ペンテン−１，４，４−トリホスホン酸、１−ヘキセン−１，１，６−トリホスホン酸、２−ヘキセン−１，１，６−トリホスホン酸、３−ヘキセン−１，１，６−トリホスホン酸、２−ヘキセン−１，６，６−トリホスホン酸、１−ヘキセン−１，６，６−トリホスホン酸、１−ヘキセン−１，５，５−トリホスホン酸、２−ヘキセン−１，５，５−トリホスホン酸、３−ヘキセン−２，２，６−トリホスホン酸、１−プロペン−２，３，３，３−テトラホスホン酸、１−プロペン−１，３，３，３−テトラホスホン酸、１−プロペン−１，２，３，３−テトラホスホン酸、１−プロペン−１，１，３，３−テトラホスホン酸、１−ブテン−１，１，４，４−テトラホスホン酸、２−ブテン−１，１，４，４−テトラホスホン酸、１−ペンテン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、２−ペンテン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、１−ヘキセン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、２−ヘキセン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、３−ヘキセン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、１−ヘプテン−１，４，４，７−テトラホスホン酸、２−ヘプテン−１，４，４，７−テトラホスホン酸、１−オクテン−１，４，４，８−テトラホスホン酸、２−オクテン−１，４，４，８−テトラホスホン酸、３−オクテン−１，５，５，８−テトラホスホン酸、１−ノネン−１，５，５，９−テトラホスホン酸、２−ノネン−１，５，５，９−テトラホスホン酸、または３−ノネン−１，５，５，９−テトラホスホン酸が挙げられる。
【００２４】
ホスホン酸化合物、特に、１〜６つのホスホン酸基で置換されている環式飽和または不飽和炭化水素（例えば、Ｃ３〜７シクロアルカン、Ｃ３〜７シクロアルケンまたはＣ６〜１４アレン）であるホスホン酸化合物のなおさらなる例としては、１−シクロペンチル−ホスホン酸、１，１−シクロペンチル−ジホスホン酸、１，２−シクロペンチル−ジホスホン酸、１，３−シクロペンチル−ジホスホン酸、１−シクロヘキシル−ホスホン酸、１，１−シクロヘキシル−ジホスホン酸、１，２−シクロヘキシル−ジホスホン酸、１，３−シクロヘキシル−ジホスホン酸、１，４−シクロヘキシル−ジホスホン酸またはフェニル−１−ホスホン酸が挙げられる。
【００２５】
ホスホン酸化合物は、ビスホスホン酸、特に、同じ炭素原子に結合した２つのホスホン酸基を含むホスホン酸化合物であってもよい。ビスホスホン酸は、化合物の公知のクラスを形成し、例えば、Ｆｌｅｉｓｃｈ  Ｈ、Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ｉｎ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐａｔｉｅｎｔ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ、２０００；またはＲｕｓｓｅｌｌ  ＲＧら、Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ  Ｉｎｔ．２００８、１９（６）、７３３〜７５９にさらに記載されている。このようなホスホン酸化合物の例としては、特に、エチドロン酸、クロドロン酸、アレンドロン酸、チルドロン酸、ネリドロン酸、オルパドロン酸、リセドロン酸、パミドロン酸、イバンドロン酸、ゾレドロン酸、インカドロン酸、ミノドロン酸またはＥＢ−１０５３が挙げられる。
【００２６】
ホスホン酸化合物はさらに、１〜６つ（すなわち、１、２、３、４、５または６つ、好ましくは、１、２、３または４つ、より好ましくは、１または２つ）のホスホン酸基で置換されているアミノ酸であってもよい。アミノ酸は、例えば、タンパク質を構成する２０種の標準α−アミノ酸（すなわち、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒもしくはＶａｌ）、またはタンパク質を構成しないおよび／もしくは非標準α−アミノ酸（例えば、オルニチン、シトルリン、ホモリジン、ピロリジン、４−ヒドロキシプロリン、α−メチルアラニン（すなわち、２−アミノイソ酪酸）、ノルバリン、ノルロイシン、ターロイシン（ｔｅｒｌｅｕｃｉｎｅ）（すなわち、ｔｅｒｔ−ロイシン）、ラビオニン、シクロペンチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、ピリジルアラニン、チエニルアラニン、シクロヘキシルグリシンもしくはフェニルグリシンなど）、β−アミノ酸（例えば、β−アラニンなど）、γ−アミノ酸（例えば、γ−アミノ酪酸、イソグルタミンもしくはスタチンなど）、またはδ−アミノ酸のうちのいずれか１種であってもよい。アミノ酸が、α−アミノ酸（これは、Ｌ−異性体であってもＤ−異性体であってもよく、好ましくはＬ−異性体である）、より好ましくは、タンパク質を構成する２０種の標準α−アミノ酸（これらのそれぞれは、Ｌ−異性体であってもＤ−異性体であってもよく、好ましくはＬ−異性体である）のうちの１種であることが好ましく、ホスホン酸基（複数可）がアミノ酸の側鎖に結合していることがさらに好ましい。このようなホスホン酸化合物の例としては、２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸および以下に示すさらなる化合物（これらのそれぞれは好ましくは、それぞれのＬ−異性体の形態である）：
【００２７】
【化１】
2019506279.tif 000002
【００２８】
が挙げられる。
ホスホン酸化合物は、１〜６つ（すなわち、１、２、３、４、５または６つ、好ましくは、３、４、５または６つ、より好ましくは、３または４つ）のホスホン酸基で置換されている、２〜１５アミノ酸残基のペプチドであってもよい。ペプチドに含まれるアミノ酸残基は、好ましくは、α−アミノ酸（これらはそれぞれ、Ｌ−異性体またはＤ−異性体として存在してもよく、好ましくは、すべてがＬ−異性体として存在する）、より好ましくは、タンパク質を構成する２０種の標準α−アミノ酸（これらはそれぞれ、Ｌ−異性体またはＤ−異性体として存在してもよく、好ましくは、すべてがＬ−異性体として存在する）から選択される。ホスホン酸基（複数可）が、ペプチドに含まれる１つまたは複数のアミノ酸残基の側鎖に結合していることが、さらに好ましい。
【００２９】
さらに、ホスホン酸化合物は、アミノ酸配列ＲＧＤ（すなわち、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）を含有し、１〜６つ（すなわち、１、２、３、４、５または６つ、例えば、３または４つ）のホスホン酸基で置換されている、３〜１５アミノ酸残基のペプチドであってもよい。アミノ酸配列ＲＧＤを含有するペプチド（ＲＧＤ含有ペプチドとも称する）は、好ましくは、ＲＧＤ、ＧＲＧＤ、ＲＧＤＥ、ＲＧＤＴ、ＲＧＤＳ、ＧＲＧＤＳ、ＧＲＧＤＳＰ、ＧＲＧＤＳＰＣ、ＧＲＧＤＳＰＫ、ＧＲＧＤＳＣ、ＲＧＤＳＰＡＳＳＫＰ、ＧＲＧＤＮＰ、ＧＲＧＤＴＰ、ＲＧＤＣ、ＲＧＤＶ、ＤＲＧＤＳ、ＹＲＧＤＳ、ｒＧＤＷ、ＧＦＲＧＤＧＱ、ＣＲＧＤＦＰＡＳＳＣ、ｃ（ＲＧＤｆＫ）、ｃ（ＲＧＤｆＶ）、シレンジタイド、ｃ（ＲＧＤｆＣ）、ｃ（ＲＧＤｙＫ）、ｃ（ＧＲＧＤＳＰＡ）およびｃ（ＧＲＧＤＳＰ）から選択される。ホスホン酸基（複数可）は、好ましくは、ＲＧＤ含有ペプチドに含まれる１つまたは複数のアミノ酸残基の側鎖に結合している。
【００３０】
ホスホン酸化合物は同様に、１〜６つ（すなわち、１、２、３、４、５または６つ、例えば、３または４つ）のホスホン酸基で置換されている、薬学的に活性な薬剤（例えば、治療薬）であってもよい。特に、ホスホン酸化合物は、これらのそれぞれが、１〜６つ（すなわち、１、２、３、４、５または６つ、好ましくは、３または４つ）のホスホン酸基で置換されている、スタチン、鎮痛薬、抗炎症剤またはビタミンＤであってもよい。ビタミンＤは、例えば、１個または複数（好ましくは１個）の炭素原子が基−Ｏ−（Ｃ１〜１０アルキル）で置換されている、ビタミンＤ（好ましくは、ビタミンＤ３）であってもよく、ここで、ホスホン酸基（複数可）は基（複数可）−Ｏ−（Ｃ１〜１０アルキル）に結合している。ビタミンＤは、例えば、１個または複数（好ましくは１個）の炭素原子が基−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜１０アルキル）で置換されている、ビタミンＤ（好ましくは、ビタミンＤ３）であってもよく、ここで、ホスホン酸基（複数可）は基（複数可）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜１０アルキル）に結合している。スタチンは、例えば、これらのそれぞれにおいて、オキソオキサン環に結合した−ＯＨ基が、基−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜１０アルキル）として存在してもよい、シンバスタチン、ロバスタチンまたはメバスタチンであってもよく、ここで、ホスホン酸基（複数可）は基−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜１０アルキル）に結合している。スタチンは、例えば、１個または複数（好ましくは１個）の炭素原子が基−Ｏ−（Ｃ１〜１０アルキル）で置換されているスタチン（例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、メバスタチンまたはアトルバスタチン）であってもよく、ここで、ホスホン酸基（複数可）は基（複数可）−Ｏ−（Ｃ１〜１０アルキル）に結合している。スタチンは、例えば、１個または複数（好ましくは１個）の炭素原子が基−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜１０アルキル）で置換されているスタチン（例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、メバスタチンまたはアトルバスタチン）であってもよく、ここで、ホスホン酸基（複数可）は基（複数可）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜１０アルキル）に結合している。ホスホン酸化合物はさらに、これらのそれぞれが、１〜６つ（すなわち、１、２、３、４、５または６つ好ましくは、１、２、３または４つ）のホスホン酸基で置換されている、アスピリンまたはイブプロフェンであってもよい。アスピリンまたはイブプロフェンは、これらのそれぞれにおいて、１個または複数（例えば、１または２個）の水素原子がＣ１〜１０アルキル基で置き換えられている、アスピリンまたはイブプロフェンであってもよく、ここで、ホスホン酸基（複数可）はＣ１〜１０アルキル基（複数可）に結合している。
【００３１】
ビタミンＤ部分を含むホスホン酸化合物の例を、以下に示す：
【００３２】
【化２】
2019506279.tif 000003
【００３３】
スタチン部分を含むホスホン酸化合物の例を、以下に示す：
【００３４】
【化３】
2019506279.tif 000004
【００３５】
アスピリン部分を含むホスホン酸化合物の例を、以下（とりわけ、２−（２−ホスホノアセトキシ）安息香酸を含む）に示す：
【００３６】
【化４】
2019506279.tif 000005
【００３７】
イブプロフェン部分を含むホスホン酸化合物の例を、以下（式中、各Ｒは、示された基から独立して選択される）に示す：
【００３８】
【化５】
2019506279.tif 000006
【００３９】
上で説明したように、インプラントの表面は、少なくとも１種のホスホン酸化合物（例えば、上記の具体的なホスホン酸化合物のうちのいずれか１種を含む）または薬学的に許容されるその（例えば、上記の具体的なホスホン酸化合物のうちのいずれか１種の）塩、エステルもしくはアミドで処理される。
【００４０】
ホスホン酸化合物の（例えば、上記の具体的なホスホン酸化合物のうちのいずれか１種の）薬学的に許容される塩は、特に限定されず、ホスホン酸化合物の１つまたは複数のホスホン酸基および対応する数の生理学的に許容されるカチオンから形成される任意の薬学的に許容される塩であってもよい。そのような塩の例としては、とりわけ、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩）、亜鉛塩、アンモニウム塩、脂肪族アミン塩（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカイン、メグルミン、エチレンジアミンもしくはコリン塩）、アラルキルアミン塩（例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ベンザチンもしくはベネタミン塩）、複素環式芳香族アミン塩（例えば、ピリジン、ピコリン、キノリンもしくはイソキノリン塩）、四級アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、ベンジルトリエチルアンモニウム、ベンジルトリブチルアンモニウム、メチルトリオクチルアンモニウムもしくはテトラブチルアンモニウム塩）、または塩基性アミノ酸塩（例えば、アルギニン、リシンもしくはヒスチジン塩）が挙げられる。好ましくは、ホスホン酸化合物の（例えば、上記の具体的なホスホン酸化合物のうちのいずれか１種の）薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、より好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩またはテクネチウム塩である。
【００４１】
ホスホン酸化合物の（例えば、上記の具体的なホスホン酸化合物のうちのいずれか１種の）薬学的に許容されるエステルは、好ましくは、アルキルホスホン酸エステルである、すなわち、化合物のホスホン酸基のうち１つまたは複数（例えば、すべて）が、基−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）（−Ｏ−アルキル）または−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−アルキル）（−Ｏ−アルキル）の形態で存在する。アルキルホスホン酸エステルは、より好ましくはＣ１〜６アルキルホスホン酸エステルである。さらにより好ましくは、ホスホン酸化合物の薬学的に許容されるエステルは、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｎ−ペンチルエステルまたはｎ−ヘキシルエステルである。
【００４２】
ホスホン酸化合物の（例えば、上記の具体的なホスホン酸化合物のうちのいずれか１種の）薬学的に許容されるアミドは、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホスホンアミデートである、すなわち、化合物のホスホン酸基のうち１つまたは複数（例えば、すべて）が、基−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−Ｎ（アルキル）２または−Ｐ（＝Ｏ）［−Ｎ（アルキル）２］−Ｎ（アルキル）２の形態で存在する。Ｎ，Ｎ−ジアルキルホスホンアミデートは、より好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）ホスホンアミデートである。さらにより好ましくは、前記Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）ホスホンアミデートに含まれるＣ１〜６アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルから選択される。
【００４３】
ホスホン酸化合物の（例えば、上記の具体的なホスホン酸化合物のうちのいずれか１種の）薬学的に許容されるアミドは、ホスホン酸化合物およびアミノ酸またはペプチドから形成することもできる。特に、ホスホン酸化合物に含まれるホスホン酸基のうち１つまたは複数（例えば、すべて）は、アミノ酸に含まれるアミノ基またはペプチドに含まれるアミノ基とともに、ホスホン酸アミド基（すなわち、ホスホンアミデート基）を形成し得る。前記ペプチドは、好ましくは、２〜１５アミノ酸残基のペプチドである。ペプチドは、３〜１５アミノ酸残基のペプチドであって、前記ペプチドは、アミノ酸配列ＲＧＤを含有する。このようなＲＧＤ含有ペプチドの例としては、特に、ＲＧＤ、ＧＲＧＤ、ＲＧＤＥ、ＲＧＤＴ、ＲＧＤＳ、ＧＲＧＤＳ、ＧＲＧＤＳＰ、ＧＲＧＤＳＰＣ、ＧＲＧＤＳＰＫ、ＧＲＧＤＳＣ、ＲＧＤＳＰＡＳＳＫＰ、ＧＲＧＤＮＰ、ＧＲＧＤＴＰ、ＲＧＤＣ、ＲＧＤＶ、ＤＲＧＤＳ、ＹＲＧＤＳ、ｒＧＤＷ、ＧＦＲＧＤＧＱ、ＣＲＧＤＦＰＡＳＳＣ、ｃ（ＲＧＤｆＫ）、ｃ（ＲＧＤｆＶ）、シレンジタイド、ｃ（ＲＧＤｆＣ）、ｃ（ＲＧＤｙＫ）、ｃ（ＧＲＧＤＳＰＡ）、またはｃ（ＧＲＧＤＳＰ）が挙げられる。
【００４４】
本発明に従って使用されることになるホスホン酸化合物は、異なる異性体、特に立体異性体（例えば、幾何異性体（もしくはシス／トランス異性体）、鏡像異性体およびジアステレオマーを含む）、または互変異性体の形態で存在し得る。ホスホン酸化合物のすべてのこのような異性体が、混合されて、または純粋もしくは実質的に純粋な形態でのいずれかで、本発明において使用されることが企図される。立体異性体について、本発明は、ホスホン酸化合物の単離された光学異性体およびそれらの任意の混合物（特に、ラセミ混合物／ラセミ体を含む）の使用を包含する。ラセミ体は、例えば、分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって、分解することができる。個々の光学異性体は、光学活性塩基による塩の形成に続く結晶化を介して、ラセミ体から得ることもできる。本発明は、ホスホン酸化合物の任意の互変異性体の使用をさらに包含する。
【００４５】
さらに、ホスホン酸化合物は、本明細書において上で記載および定義される通り、そのホスホン酸基のそれぞれが、独立して、ホスホン酸エステル基（本明細書において上でさらに記載される通り、薬学的に許容されるエステルを形成する）の形態であってもよく、ホスホン酸アミド基（本明細書において上でさらに記載される通り、薬学的に許容されるアミドを形成する）の形態であってもよい、ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩でもあり得る。
【００４６】
インプラントの表面が、ホスホン酸化合物のエステルまたはアミドではなく、少なくとも１種のホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、上記の具体的なホスホン酸化合物または塩のうちのいずれか１種を含み、最も好ましくは、プロパン−１，１，３，３−テトラホスホン酸である）で処理されることが好ましい。
【００４７】
ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミド（特にホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩）が、インプラント表面を処理するために、約０．１ｍＭ〜約２５ｍＭの濃度（すなわち、約０．１ｍｍｏｌ／Ｌ〜約２５ｍｍｏｌ／Ｌ）で、より好ましくは約０．５ｍＭ〜約１０ｍＭの濃度で、さらにより好ましくは約０．７ｍＭ〜約７ｍＭの濃度で、なおさらにより好ましくは約１ｍＭ〜約５ｍＭの濃度で用いられることが、さらに好ましい。このような濃度の使用により、ホスホン酸化合物の特に密な単層のインプラント表面への形成が可能になる。
【００４８】
ＥＰ−Ａ−１３４３５４５およびＥＰ−Ａ−１３５１７２２に記載されているような、既知の表面処理方法における高濃度のホスホン酸化合物（例えば、１ｍＭを超える）の使用により、典型的には、ホスホン酸化合物の多層の不都合な形成がもたらされるが、本発明の第１または第２の態様の方法では、ホスホン酸化合物のこのような多層の、インプラント表面への形成が防止される。理論に縛られることなく、本発明の方法における、ホスホン酸化合物の多層の形成の防止は、ホスホン酸化合物でインプラント表面を処理するステップの間の、ホスホン酸化合物間の水素結合の抑制に起因する。したがって、本発明の方法は、高濃度のホスホン酸化合物を用いる場合であっても、ホスホン酸化合物の高密度の単層の形成が可能になることから、非常に有利である。さらにまた、本発明の方法では、ホスホン酸化合物を、高濃度を含む、幅広い範囲の異なる濃度にわたって使用することができ、これにより、方法の実施が容易になり、その適合性が高まるため、有利である。
【００４９】
ホスホン酸化合物で処理するステップの継続時間（すなわち、インキュベーション時間）は、特に限定されず、例えば、約５分〜約１２０分、好ましくは約１０分〜約８０分、より好ましくは約４０分〜約６０分であってもよい。
【００５０】
インプラントの表面は、１種のホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドでのみ（すなわち、単一の種類の化合物でのみ）処理されてもよく、インプラントの表面は、２種以上の異なるホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドで（すなわち、２つ以上の異なる種類の化合物で）処理されてもよい。１種の化合物のみによるインプラント表面の処理が好ましい。
【００５１】
インプラントの表面を、約５０℃〜約９０℃の温度で、少なくとも１種のホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドで処理するステップでは、インプラントの表面全体、またはインプラント表面の一部分のみ（例えば、５０％以上、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、いっそうより好ましくは少なくとも９５％などの、実質的な部分）を処理することが可能である。これは、例えば、インプラント全体またはその一部分のみを、ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドを含む水性組成物（特に水溶液）に供することによって、またはインプラント表面の一部分をマスキングしてインプラント全体を水性組成物（上記の通りの）に供することによって達成することができる。実質的にインプラントの表面全体、最も好ましくは表面全体を、少なくとも１種のホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドで処理することが好ましい。ホスホン酸化合物によるインプラント表面の処理は、例えば、インプラントを、対応するホスホン酸化合物の水性組成物（特に水溶液）中に入れる、漬ける、または浸すことによって行うことができる。
【００５２】
本発明の第１または第２の態様による方法は、ホスホン酸化合物で処理するステップの前に、インプラントの表面を洗浄剤で前処理するステップをさらに含み得る。洗浄剤で前処理するこのステップは、好ましくは、約５０℃〜約９０℃の温度、より好ましくは約５５℃〜約７５℃の温度、さらにより好ましくは約６０℃〜約７０℃の温度、なおさらにより好ましくは約６５℃の温度で行われる。洗浄剤で前処理するステップが超音波処理下で行われることが、さらに好ましい。洗浄剤によるインプラント表面のこのような前処理は、これにより、その後適用されるホスホン酸化合物（複数可）のインプラント表面への結合が促進されるため、有利である。
【００５３】
上記の前処理ステップにおいて使用される洗浄剤は、特に限定されず、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは過酸化水素であってもよい。好ましくは、洗浄剤は、（ｉ）ホスフェートを含まないアルカリ性洗浄剤であり、ならびに／または（ｉｉ）キレート剤および無機塩基を含む。より好ましくは、洗浄剤は、キレート剤および無機塩基を含む、ホスフェートを含まないアルカリ性洗浄剤である。キレート剤は、好ましくは、メチルグリシン二酢酸（ＭＧＤＡもしくはＤＬ−アラニン−Ｎ，Ｎ−二酢酸としても公知）またはその塩（例えば、メチルグリシン二酢酸三ナトリウム）である。さらに、無機塩基は、好ましくは、水酸化カリウムおよび／または水酸化ナトリウム、より好ましくは水酸化カリウムである。
【００５４】
洗浄剤がホスフェートを含まないアルカリ性液体濃縮物の水溶液であり、液体濃縮物のｐＨが１２よりも高く、液体濃縮物が、約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）のメチルグリシンジアセテートおよび約１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の無機塩基（これは好ましくは、水酸化カリウムおよび／または水酸化ナトリウムであり、より好ましくは水酸化カリウムである）を含み、濃縮物の水溶液のｐＨが１１に等しいかそれよりも高いことが、特に好ましい。より好ましくは、前記水溶液は、ホスフェートを含まないアルカリ性液体濃縮物の０．５％（ｖ／ｖ）〜５％（ｖ／ｖ）水溶液、さらにより好ましくは、１％（ｖ／ｖ）〜３％（ｖ／ｖ）水溶液、いっそうより好ましくは２％（ｖ／ｖ）水溶液である。したがって、洗浄剤がホスフェートを含まないアルカリ性液体濃縮物の２％（ｖ／ｖ）水溶液であり、液体濃縮物のｐＨが１２よりも高く、液体濃縮物が、約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）、例えば、約１０％（ｗ／ｗ）のメチルグリシンジアセテートおよび約１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）、例えば、約３％（ｗ／ｗ）の無機塩基（これは好ましくは、水酸化カリウムおよび／または水酸化ナトリウムであり、より好ましくは水酸化カリウムである）を含み、前記２％（ｖ／ｖ）水溶液のｐＨが１２よりも高いことが、さらにより好ましい。ホスフェートを含まないアルカリ性液体濃縮物の水溶液が、水溶液の総体積に対して、少なくとも約７０％（ｖ／ｖ）の水、より好ましくは少なくとも約８０％（ｖ／ｖ）の水、さらにより好ましくは少なくとも約８５％（ｖ／ｖ）の水、さらにより好ましくは少なくとも約９０％（ｖ／ｖ）の水、なおさらにより好ましくは少なくとも約９５％（ｖ／ｖ）の水を含むことが、さらに好ましく、最も好ましくは、ホスフェートを含まないアルカリ性液体濃縮物の水溶液は、水およびホスフェートを含まないアルカリ性液体濃縮物のみを含む（すなわち、これらからなる）。
【００５５】
ホスフェートを含まないアルカリ性液体濃縮物は、約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）のメチルグリシンジアセテートおよび約１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の無機塩基、好ましくは約８％（ｗ／ｗ）〜約１２％（ｗ／ｗ）のメチルグリシンジアセテートおよび約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の無機塩基、より好ましくは約１０％（ｗ／ｗ）のメチルグリシンジアセテートおよび約３％（ｗ／ｗ）の無機塩基を含む。無機塩基は、好ましくは、水酸化カリウムおよび／または水酸化ナトリウムであり、より好ましくは水酸化カリウムである。ホスフェートを含まないアルカリ性液体濃縮物は、１種または複数の界面活性剤、例えば、１種もしくは複数の両性界面活性剤（例えば、５％（ｗ／ｗ）未満）および／または１種もしくは複数のアニオン界面活性剤（例えば、５％（ｗ／ｗ）未満）をさらに含み得る。対応するホスフェートを含まないアルカリ性液体濃縮物の例は、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘ（例えば、Ｂｏｒｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＡＧ、Ｚｕｃｈｗｉｌ、ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄからまたはＡｐｐｌｉＣｈｅｍ  ＧｍｂＨ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙから市販されている）である。したがって、洗浄剤が、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘの０．５％（ｖ／ｖ）〜５％（ｖ／ｖ）水溶液であり、前記水溶液のｐＨが１１に等しいかそれよりも高いことが特に好ましく、洗浄剤が、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘの２％（ｖ／ｖ）水溶液であり、前記水溶液のｐＨが１２よりも高いことがさらにより好ましい。ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘのこのような水溶液は、例えば、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘを水で希釈することによって調製することができる。
【００５６】
洗浄剤で前処理するステップが行われる（例えば、本明細書において上でさらに記載される通り）場合、この前処理ステップの継続時間は、特に限定されず、例えば、約１分〜約６０分、好ましくは約１分〜約３０分、より好ましくは約２分〜約１５分、さらにより好ましくは約３分〜約１０分（例えば、約５分）であってもよい。
【００５７】
本発明の第１または第２の態様の方法において、処理されることになるインプラントは、好ましくは、それが化学薬剤に供される任意のステップの後に、水ですすがれるべきであることが認識される。したがって、洗浄剤で前処理するステップが実施される場合、方法は、洗浄剤で前処理するステップの後かつホスホン酸化合物で処理するステップの前に、インプラントの表面を水ですすぐ第１のステップをさらに含むことが好ましい。同様に、方法は、ホスホン酸化合物で処理するステップの後に、インプラントの表面を水ですすぐ第２のステップ（このステップは、その前に他のいかなるすすぐステップが実施されたかに関わらず、「第２の」すすぐステップと称する）をさらに含むことが好ましい。水ですすぐ第１のステップおよび／または第２のステップは、それぞれ、好ましくは、約５０℃〜約９０℃の温度、より好ましくは約５５℃〜約７５℃の温度、さらにより好ましくは約６０℃〜約７０℃の温度、いっそうより好ましくは約６５℃の温度で行われる。水ですすぐ第１のステップおよび／または第２のステップは、それぞれ、超音波処理下で行われることがさらに好ましい。さらに、水ですすぐ第１のステップおよび／または第２のステップは、それぞれ、使用した水のすすぎ後のｐＨが６．２±０．５になるまで繰り返されることが好ましい。水ですすぐ第１のステップおよび／または第２のステップが繰り返される場合、それぞれのすすぐステップは、好ましくは超音波処理下、上記の温度で少なくとも１回行われることが有利であるが、対応するすすぐステップの任意の反復は、温度および超音波処理の使用に関して変動してもよい（例えば、室温でおよび／または超音波処理なしで行われてもよい）。
【００５８】
本発明によると、第１または第２の態様による方法のすべてのステップを、約５０℃〜約９０℃の温度、好ましくは約５５℃〜約７５℃の温度、より好ましくは約６０℃〜約７０℃の温度、さらにより好ましくは約６５℃の温度で行うことが可能である。さらに、それぞれの方法のすべてのステップを、超音波処理下で行ってもよい。
【００５９】
したがって、本発明の第１または第２の態様による方法は、好ましくは、以下のステップ：
−  インプラントの表面を洗浄剤で前処理するステップと、
−  インプラントの表面を水ですすぐステップと、
−  インプラントの表面を、ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドで処理するステップと、
−  インプラントの表面を水ですすぐステップと
を（示した順序で）含み、上述のステップのすべては、超音波処理下、約５５℃〜約７５℃の温度で行われる。上述のステップのそれぞれは、好ましくは、本明細書において上で詳細に記載される通りに行われる。
【００６０】
本発明のインプラント、すなわち、第１の態様に従ってホスホン酸化合物で処理されることになるインプラント、第２の態様の方法において製造されることになるインプラント、および本発明の第３または第４の態様のインプラントは、特に限定されず、例えば、骨に固定されるインプラントまたは軟組織に接するインプラントであってもよい。
【００６１】
軟組織に接するインプラントおよび骨に固定されるインプラントの両方は、生体適合性および／または骨結合の改善から利益を受け得、したがって、本発明は、これらの種類の両方のインプラントの処理に関する。軟組織に接するインプラントの例としては、とりわけ、歯科用アバットメントまたはステント（例えば、冠動脈ステント）が挙げられる。骨に固定されるインプラントの例としては、とりわけ、歯科インプラント、股関節インプラント（例えば、股関節ステム、股関節ボールもしくは股関節キャップ）、脊柱インプラント（例えば、脊椎ケージ、脊椎ディスク、脊椎ネジもしくは医療用ネジ）、小関節インプラント、肩インプラントまたは膝インプラント（例えば、脛骨板もしくは大腿部品）が挙げられる。
【００６２】
歯科用アバットメントは、歯科インプラントの上面に置かれるかまたは埋め込まれる連結具であり、この上に、置換え用の歯、固定架工義歯またはオーバーデンチャーが置かれる。歯科用アバットメントは、チタンもしくはチタン合金またはセラミック製であることが多い。
【００６３】
冠動脈ステントは、狭窄または罹患動脈を処置するために使用される、展開可能なメッシュ様チューブである。ステントは、金属、例えばステンレス鋼、またはニッケル−チタン合金製であることが多い。
【００６４】
歯科インプラントとしては、例えば、欠損歯を置き換えるための骨内歯科インプラント（Ｂｒｕｎｅｔｔｅ  ＤＭら、Ｔｉｔａｎｉｕｍ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００１）が挙げられる。最も一般に使用される骨内インプラントは、平行もしくはテーパーネジ成形円筒などの歯根形成相似器官、またはカスタムメイドの歯根形成歯科インプラントである。市販の純チタンおよびチタン合金（例えば、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ）は、歯科インプラントの最も一般的な材料である。さらに、イットリウム安定化ジルコニア、ジルコニアおよびアルミナ合金、チタンおよびジルコニウム合金製の歯科インプラントが、より一般的になりつつある。
【００６５】
股関節インプラントは、典型的には、３つの構成要素：ステム、ボールおよびカップで構成される。股関節ステムは、金属またはセラミック製であり得る。ボールおよびカップには、複数の変化形が存在し得る：メタル・オン・ポリエチレン、ボールが金属製であり、カップがポリエチレン製であるかまたはプラスチックライニングを有するもの；セラミック・オン・ポリエチレン、ボールがセラミック製であり、カップがポリエチレン製であるかまたはプラスチックライニングを有するもの；メタル・オン・メタル、ボールおよびカップの両方が金属製のもの；セラミック・オン・セラミック、ボールがセラミック製であり、カップがセラミックライニングを有するもの；セラミック・オン・メタル、ボールがセラミック製であり、カップが金属ライニングを有するもの。
【００６６】
脊柱インプラントは、例えば、椎弓根スクリュー、脊椎ケージまたは脊椎ディスクであり、ステンレス鋼またはチタンもしくはチタン合金またはコバルト−クロムまたはセラミック製であることが多い椎弓根スクリューは、脊髄分節のグリップとなり、ロッドと連結することができる強固な固定点として作用する。脊椎ケージは、椎間板スペースにおいて使用される。ケージは、骨補填材が、ケージを通って脊椎骨間に拡がることを可能にする、多孔質チタンまたはタンタルの円筒であり得る。コバルトクロム製である、またはコバルトクロムとポリエチレンの組合せで作製され得る脊椎ディスクは、隣接する脊椎骨間の緩衝材として作用し、脊椎骨間の距離を保つ天然の椎間板を置き換え、脊柱の可動性を維持する。
【００６７】
小関節インプラントは、手、指、手首、足首または足関節用に意図されたインプラントである。それらには、複数の設計および材料の組合せ（例えば、金属、セラミックおよびプラスチック）が存在する。
【００６８】
肩インプラントは、典型的には、３つの構成要素：粗面化されたチタンまたはチタン合金製であり得るステム、平滑なチタンもしくはチタン合金またはコバルト−クロム製であり得るボール、平滑なプラスチック製であり得る、カップ状表面のソケットで構成される。
【００６９】
膝インプラントは、典型的には、いくつかの構成要素：大腿骨、脛骨および膝蓋骨インプラントで構成される。大腿骨インプラントは、金属（例えば、チタンまたはコバルトクロム系合金）製であり得、表面が平滑であり、大腿骨の端部に合致する。脛骨インプラントは、典型的には、２つの部分：脛骨に合致する金属ベースプレート（例えば、チタンまたはコバルト−クロム系合金）、およびベースプレートと大腿骨の端部を覆う金属インプラントの間のスペーサーとして役立つ、ベースプレートに取り付けられた超高分子量ポリエチレン表面からなる。最後に、膝蓋骨の裏側を覆うインプラントは、典型的には、超高分子量ポリエチレン製である。
【００７０】
インプラントは、特に、歯科骨内インプラントなどの骨内インプラントであってもよい。さらに、インプラントは、例えば、ネジ、プレート、ネイルまたはピンの形態であってもよい。
【００７１】
インプラントの表面は、任意の好適な材料で作製されてもよい。特に、インプラントの表面は、金属、金属合金またはセラミック製であってもよい（または、これらからなってもよい）。
【００７２】
インプラントの表面が、金属または金属合金製である（または、これらからなる）場合、前記表面は、チタン、クロム、ニオブ、タンタル、バナジウム、ジルコニウム、アルミニウム、コバルト、ニッケル、ステンレス鋼または前述の金属のうちの任意のものの合金製である（または、これらからなる）ことが好ましい。より好ましくは、インプラントの表面は、チタンもしくはチタン合金、例えば、グレード４チタン、Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖ合金（グレード５チタン）、Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖ  ＥＬＩ合金（グレード２３チタン、好ましくは、ＡＳＴＭ  Ｆ１３６−１３規格、ＤＯＩ：１０．１５２０／Ｆ０１３６に定義される通りのＴｉ−６Ａｌ−４Ｖ  ＥＬＩ）、チタン−ニオブ合金、またはチタン−ジルコニウム合金製である（または、これらからなる）。さらに好ましい金属合金は、コバルト−クロムであり、したがって、インプラントの表面も、コバルト−クロム合金製であってもよい（または、これらからなってもよい）。
【００７３】
インプラントの表面が、セラミック製である（または、これからなる）場合、前記セラミックは、金属のもしくは金属合金の酸化物、カーバイド、窒化物、酸窒化物、炭窒化物またはオキシカーバイド（例えば、本明細書において上で言及される具体的な金属または金属合金のうちのいずれか１種のものを含む）であることが好ましい。特に、前記金属または金属合金は、チタン、クロム、ニオブ、タンタル、バナジウム、ジルコニウム、アルミニウム、コバルト、ニッケル、ステンレス鋼またはこれらの金属のうちの任意のものの合金であってもよい。好ましいセラミックの具体的な例としては、酸化チタン、炭化チタン、窒化チタン、酸窒化チタン、炭窒化チタン、チタンオキシカーバイド、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、酸化ケイ素、酸化アルミニウム／酸化ジルコニウムまたは酸化アルミニウム／酸化ジルコニウム／酸化イットリウムが挙げられる。したがって、インプラントの表面は、酸化チタン、炭化チタン、窒化チタン、酸窒化チタン、炭窒化チタンおよびチタンオキシカーバイドから選択されるセラミック製である（または、これからなる）ことが好ましい。インプラントの表面が、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、酸化ケイ素、酸化アルミニウム／酸化ジルコニウムおよび酸化アルミニウム／酸化ジルコニウム／酸化イットリウムから選択されるセラミック製である（または、これからなる）ことも好ましい。
【００７４】
インプラントの大部分は、インプラント表面と同じ材料で作製されていてもよく、異なる材料で作製されていてもよいが、典型的には同じ材料で作製されている。インプラント全体も、インプラント表面と同じ材料で作製されていてもよい。本発明によるホスホン酸化合物による処理では、特に関係するのは、インプラント表面（例えば、約１０ｎｍの深さまで）の材料である。
【００７５】
インプラントは、任意の表面トポロジーをさらに有してもよい。したがって、インプラントは、表面が平滑であってもよく、粗表面であってもよい。インプラントは、その表面の１つまたは複数の部分（例えば、１つまたは複数の側面）に平滑な表面トポロジーを有し、その表面の１つまたは複数の他の部分に（例えば、１つまたは複数の他の側面に）粗表面トポロジーを有してもよい。
【００７６】
本発明の第１の態様によるインプラントを処理する方法により、表面処理されたインプラントの製造がもたらされる。第２の態様によれば、本発明は、表面処理されたインプラントを製造する方法であって、第１の態様の方法と同じステップを含み得る方法にも関する。こうして得られた表面処理されたインプラントは、さらに、包装中に入れられてもよい。本発明は、本明細書において上で記載したこの方法の好ましいまたは例示の実施形態のうちの任意のものを含む、第１または第２の態様の方法によって得ることができるインプラントにも関する。
【００７７】
本発明の第４の態様によるインプラントは、表面が金属、金属合金またはセラミック製であるインプラントであって、ある（すなわち、少なくとも１種の）ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドが、インプラントの表面に結合しており、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって決定される金属含有量対リン含有量比で表したインプラント表面被覆率が、基準最大表面被覆率（これは、さらに以下で定義される）の少なくとも７０％である単層を形成している、インプラントである。このインプラントは、その表面が、インプラントの生体適合性の改善および骨結合の改善をもたらすホスホン酸化合物（または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミド）の特に密な単層で被覆されているために、ホスホン酸化合物で処理された既知のインプラントと比較して、非常に有利である。これと対照的に、既知のホスホン酸化合物で処理されたインプラントは、インプラント表面が、生体適合性および骨結合のあまり明白ではない改善をもたらすホスホン酸化合物の低密度の単層で被覆されているか、またはインプラント表面が、ホスホン酸化合物の追加の層が最終的にはがれ落ちる可能性があり、したがって、骨結合を損なう可能性があるため不都合であるホスホン酸化合物の多層で被覆されている。本発明の第４の態様によるインプラントは、例えば、本発明の第１または第２の態様の方法を使用して製造することができる。
【００７８】
好ましくは、ホスホン酸化合物（または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミド）は、インプラントの表面に結合し、Ｘ線光電子分光法によって決定される金属含有量対リン含有量比で表したインプラント表面被覆率が、基準最大表面被覆率の少なくとも約７５％、より好ましくは基準最大表面被覆率の少なくとも約８０％、さらにより好ましくは基準最大表面被覆率の少なくとも約８５％、さらにより好ましくは基準最大表面被覆率の少なくとも約９０％、なおさらにより好ましくは基準最大表面被覆率の少なくとも約９５％、いっそうより好ましくは基準最大表面被覆率の少なくとも約９８％、最も好ましくは基準最大表面被覆率の少なくとも約９９％である単層を形成する。
【００７９】
上述の「基準最大表面被覆率」は、任意の所与のホスホン酸化合物で処理されることになる任意の所与のインプラントについて決定され得る参照値である。具体的には、基準最大表面被覆率とは、Ｘ線光電子分光法によって決定される金属含有量対リン含有量比で表した表面被覆率であって、インプラント（すなわち、対応する未処理のインプラント）を、超音波処理下、６５℃の温度で３０分の期間、ｐＨが１２よりも高いホスフェートを含まないアルカリ性液体洗浄濃縮物の２％（ｖ／ｖ）水溶液で最初に前処理し、次いで、超音波処理下、６５℃の温度で、使用した水のすすぎ後のｐＨが６．２±０．５になるまで水ですすぎ、次いで、超音波処理下、６５℃の温度で６０分の期間、ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドの５ｍＭ水溶液で処理した場合に得られ、前記液体洗浄濃縮物が、５％（ｗ／ｗ）〜１５％（ｗ／ｗ）のメチルグリシンジアセテートおよび１％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の水酸化カリウムを含み、前記液体洗浄濃縮物のｐＨが１２よりも高い、表面被覆率を指す。したがって、液体洗浄濃縮物は、例えば、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘであってもよい。液体洗浄濃縮物は、好ましくは、１０％（ｗ／ｗ）のメチルグリシンジアセテート、３％（ｗ／ｗ）の水酸化カリウムおよび水を含み（または、さらにより好ましくは、これらからなり）、ｐＨが１２よりも高い（例えば、ｐＨ≧１４）。２％（ｖ／ｖ）水溶液は、洗浄濃縮物の２％（ｖ／ｖ）溶液を得るように、ホスフェートを含まないアルカリ性液体洗浄濃縮物を水と混合することによって調製することができる。同様に、ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドの５ｍＭ水溶液は、５ｍＭ水溶液を得るように、対応する化合物を水と混合することによって調製することができる。超音波処理は、好ましくは、超音波浴中で、超音波を３０ｋＨｚの周波数で適用することによって実施される。基準最大表面被覆率は、任意の所与のインプラントおよび任意の所与のホスホン酸化合物（または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミド、または２種以上のそのような化合物の任意の所与の混合物）について決定され得る参照値であること、ならびに結果として、基準最大表面被覆率は、目的のインプラントの場合におけるのと同じインプラントおよび同じホスホン酸化合物（または同じ薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミド、またはホスホン酸化合物、塩、エステルもしくはアミドの同じ混合物）を使用して決定されること、ならびに目的のインプラントの場合に処理されたのと同じインプラント表面の部分（好ましくはインプラント表面全体）が、この参照値の決定のために処理されなくてはならないことが理解される。さらに、上記の最大表面被覆率は参照値であるため、本発明の第４の態様のインプラントは、それぞれのホスホン酸化合物の単層でのインプラント表面被覆率が、基準最大表面被覆率の１００％を超える場合もあることが理解される。
【００８０】
金属含有量に対するリン含有量の比率は、第４の態様によるインプラントの、それぞれのホスホン酸化合物（複数可）での表面被覆率を確立すること、およびそのようなホスホン酸化合物（複数可）で処理されたそのようなインプラントについての対応する基準最大表面被覆率を確立することの両方のために、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって決定されることになる。ＸＰＳ分析では、試験材料中の電子を、それらがそれらの原子から、最終的にはサンプル表面から離脱するほど強力に、Ｘ線で励起する。これらの光電子の動態エネルギーは、半球形分析器で分析することができ、したがって、それらの結合エネルギーを計算することができる。これにより、表面の上から５〜１０ｎｍにおける化学組成を、各元素の％原子濃度（本明細書では「含有量」とも称する）として定量的に決定することが可能になる。分析の面積は、典型的には、７００μｍ×７００μｍである。サーベイスペクトルは、典型的には、結合エネルギー０ｅＶ〜１２００ｅＶの間で記録する。
【００８１】
金属含有量に対するリン含有量の比率がより高いことは、インプラント表面に結合した、対応するホスホン酸化合物（複数可）の量がより多いことを示している。リン（Ｐ）含有量は、例えば、インプラント表面の有機不純物の存在（または非存在）（例えば、環境からの炭化水素の吸収による）によってもたらされる炭素含有量の変動からの、あらゆる可能性のある干渉を除外するために、金属含有量との関係で考察する。ＸＰＳによって決定されることになる金属含有量は、インプラント表面の材料中に含まれる金属の総含有量に対応する。例えば、表面がチタン合金Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖ（「グレード５チタン」）製であるインプラントの場合、チタン（Ｔｉ）、アルミニウム（Ａｌ）およびバナジウム（Ｖ）の含有量を合計することで、対応するインプラントの金属含有量を決定することができる。同様に、ＸＰＳによって決定される以下の元素の含有量を合計して、対応するインプラントの金属含有量を決定することができる：表面がチタン製であるインプラントについて、チタン；表面がステンレス鋼製であるインプラントについて、鉄、ニッケルおよびクロム；表面がコバルトクロム製であるインプラントについて、コバルト、クロムおよびモリブデン；表面がＹＺＴジルコニア（イットリア安定化ジルコニア）製であるインプラントについて、ジルコニウムおよびイットリウム；表面がＢｉｏｌｏｘセラミック（ＣｅｒａｍＴｅｃ  ＧｍｂＨ、Ｐｌｏｃｈｉｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）製であるインプラントについて、ジルコニウムおよびアルミニウム；表面がＡＴＺジルコニア（アルミナ強化ジルコニア）製であるインプラントについて、ジルコニウムおよびアルミニウム；または表面がイットリアで安定化されたアルミナ強化ジルコニア製であるインプラントについて、ジルコニウム、アルミニウムおよびイットリウム。インプラント表面の（少なくとも）金属Ｍｇ、Ａｌ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｚｎ、Ｓｒ、Ｙ、Ｚｒ、Ｎｂ、Ｍｏ、Ｔｃ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｈｆ、Ｔａ、ＰｔおよびＡｕの含有量（より好ましくは、金属Ｍｇ、Ａｌ、Ｓｉ、Ｋ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｇａ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ｙ、Ｚｒ、Ｎｂ、Ｍｏ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｃｄ、Ｉｎ、Ｓｎ、Ｓｂ、Ｈｆ、Ｔａ、Ｗ、Ｐｔ、ＡｕおよびＰｂの含有量）が、ＸＰＳによって決定されることが好ましい。次いで、前述の金属のうち、測定閾値よりも多い含有量で存在するものすべての含有量を合計して、インプラントの金属含有量を確立することができる。ＸＰＳ測定は、例えば、実施例８に記載の通りに行うことができる。ＸＰＳ測定手順は、例えば、Ｃｈａｓｔａｉｎ  Ｊ＆Ｋｉｎｇ  ＲＣ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｘ−ｒａｙ  ｐｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ：ａ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｂｏｏｋ  ｏｆ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｓｐｅｃｔｒａ  ｆｏｒ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＸＰＳ  ｄａｔａ、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｄｅｎ  Ｐｒａｉｒｉｅ、ＭＮ、ＵＳＡ、１９９２；Ｃｒｉｓｔ  ＢＶ、Ｈａｎｄｂｏｏｋｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｉｃ  ＸＰＳ  Ｓｐ��ｃｔｒａ、第１〜５巻、ＸＰＳ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＬＬＣ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ、ＵＳＡ、２００４；Ｂｒｉｇｇｓ  Ｄ＆Ｇｒａｎｔ  ＪＴ（編）、Ｓｕｒｆａｃｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｂｙ  Ａｕｇｅｒ  ａｎｄ  Ｘ−ｒａｙ  ｐｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ、ＩＭ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、２００３；またはＷａｔｔｓ  ＪＦ、Ｖａｃｕｕｍ、１９９４、４５（６〜７）、６５３〜６７１にさらに記載されている。
【００８２】
インプラントの表面のホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドの単層の存在は、当技術分野で公知の技術を使用して実証することができる。例えば、インプラント表面のホスホン酸化合物の層の厚さは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）による深さプロファイリングを使用して測定することができる。特に、ＸＰＳによる深さプロファイリングは、典型的には、イオンガンスパッタリングサイクルのシーケンスをＸＰＳ測定と組み合わせることを含み、ここで、イオンガンは、スイッチを切る前の規定の期間、材料をエッチングするために使用され、次いでＸＰＳスペクトルが得られる。新しい表面を各スパッタリングサイクルに曝し、その原子組成をＸＰＳによって分析することができる。そのようなスパッタリングサイクルに続くＸＰＳ測定は、ホスホン酸化合物の層がなくなるまで持続することができ、これは、リンピーク（Ｐ２ｐ）の消失によって反映される。こうして測定されたホスホン酸化合物層の厚さが、対応するホスホン酸化合物の１個の分子のサイズに対応する場合、この層はホスホン酸化合物の単層（すなわち、単分子層）であると結論づけることができる。
【００８３】
特に、インプラント、インプラント表面の材料およびインプラント表面に結合したホスホン酸化合物（または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミド）の種類を含む、第４の態様によるインプラントのさらなる特徴は、好ましくは、本発明の第１の態様の方法に関連して、本明細書において上で記載される通りである。
【００８４】
以下の定義は、他に具体的に示されない限り、本明細書全体を通してあてはまる。
「超音波処理」という用語は、典型的には、約１６ｋＨｚに等しいかこれよりも大きい周波数の音エネルギー（「超音波」とも称する、例えば約１６ｋＨｚ〜約２００ＭＨｚ、好ましくは約２０ｋＨｚ〜約２ＭＨｚ、より好ましくは約２５ｋＨｚ〜約２００ｋＨｚ、さらにより好ましくは約３０ｋＨｚ〜約１００ｋＨｚ）のサンプルへの適用を指す。したがって、方法ステップが、「超音波処理下」で行われる場合、対応するステップは、上記の周波数のうちの任意のもので、音を適用しながら（例えば、超音波浴中で）実施されるべきである。
【００８５】
「ホスホン酸基」という用語は、対応する化合物の残りの炭素原子に結合した、基−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）２を指す。結果として、これは、ホスホン酸基、すなわち、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）２を指さない。「ホスホン酸化合物」は、化合物の炭素原子に結合した少なくとも１つの基−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）２を含有する。
【００８６】
「炭化水素」（または「炭化水素化合物」）という用語は、炭素原子および水素原子からなる化合物を指す。炭化水素は飽和であっても不飽和であってもよい。炭化水素はさらに、非環式（すなわち、非環状）であっても環式であってもよく、または炭化水素は、非環式および環式両方の基／サブユニットで構成されていてもよい。非環式炭化水素または炭化水素に含まれる非環式基／サブユニットは、直鎖状であっても分枝状であってもよい。「Ｃ１〜３０炭化水素」は、１〜３０個の炭素原子を有する炭化水素を表す。例示的な炭化水素化合物としては、とりわけ、アルカン、アルケン、アルキン、シクロアルカン、シクロアルケン、アレンまたは前述の化合物のうちの２種以上で構成された複合分子（例えば、アルキルシクロアルカン、アルキルシクロアルケン、アルキルアリールアルケン、アリールアルカンまたはアルキニルアレンなど）が挙げられる。
【００８７】
「炭化水素基」という用語は、炭素原子および水素原子からなる基を指す。炭化水素基は飽和であっても不飽和であってもよい。炭化水素基はさらに、非環式であっても環式であってもよく、または炭化水素基は、非環式および環式両方の基／サブユニットで構成されていてもよい。非環式炭化水素基または炭化水素基中の非環式サブユニットは、直鎖状であっても分枝状であってもよい。「Ｃ１〜３０炭化水素基」は、１〜３０個の炭素原子を有する炭化水素基を表す。例示的な炭化水素基としては、とりわけ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたは前述の基のうちの２種以上で構成された複合基（例えば、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルアリールアルケニル、アリールアルキルまたはアルキニルアリールなど）が挙げられる。
【００８８】
「脂環式」という用語は、環式基との関連で使用され、対応する環式基が非芳香族であることを表す。
「アルカン」という用語は、直鎖状であっても分枝状であってもよい飽和非環式炭化水素化合物を指す。したがって、「アルカン」は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合をまったく含まない。「Ｃ１〜５アルカン」は、１〜５個の炭素原子を有するアルカンを表す。アルカンの例としては、とりわけ、メタン、エタン、プロパン（例えば、ｎ−プロパンもしくはイソプロパン）、またはブタン（例えば、ｎ−ブタン、イソブタン、ｓｅｃ−ブタンもしくはｔｅｒｔ−ブタン）が挙げられる。
【００８９】
「アルキル」という用語は、直鎖状であっても分枝状であってもよい一価の飽和非環式炭化水素基を指す。したがって、「アルキル」基は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合をまったく含まない。「Ｃ１〜５アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を表す。アルキル基の例としては、とりわけ、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピルもしくはイソプロピル）、またはブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル）が挙げられる。
【００９０】
「アルケン」という用語は、直鎖状であっても分枝状であってもよく、１つまたは複数（例えば、１または２つ）の炭素−炭素二重結合を含む不飽和非環式炭化水素化合物を指すが、これは炭素−炭素三重結合をまったく含まない。「Ｃ２〜５アルケン」という用語は、２〜５個の炭素原子を有するアルケンを表す。アルケンの例としては、とりわけ、エテン、プロペン、ブテン、ブタジエン（例えば、ブタ−１，３−ジエン）、ペンテンまたはペンタジエン（例えば、イソプレン）が挙げられる。
【００９１】
「アルケニル」という用語は、直鎖状であっても分枝状であってもよく、１つまたは複数（例えば、１または２つ）の炭素−炭素二重結合を含む一価の不飽和非環式炭化水素基を指すが、これは炭素−炭素三重結合をまったく含まない。「Ｃ２〜５アルケニル」という用語は、２〜５個の炭素原子を有するアルケニル基を表す。アルケニル基の例としては、とりわけ、エテニル、プロペニル（例えば、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イルもしくはプロパ−２−エン−１−イル）、ブテニル、ブタジエニル（例えば、ブタ−１，３−ジエン−１−ジエン−１−イルもしくはブタ−１，３−ジエン−２−イル）、ペンテニルまたはペンタジエニル（例えば、イソプレニル）が挙げられる。
【００９２】
「アルキン」という用語は、直鎖状であっても分枝状であってもよく、１つまたは複数（例えば、１または２つ）の炭素−炭素三重結合および任意選択で１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む、不飽和非環式炭化水素化合物を指す。「Ｃ２〜５アルキン」という用語は、２〜５個の炭素原子を有するアルキンを表す。アルキンの例としては、とりわけ、エチン、プロピンまたはブチンが挙げられる。
【００９３】
「アルキニル」という用語は、直鎖状であっても分枝状であってもよく、１つまたは複数（例えば、１または２つ）の炭素−炭素三重結合および任意選択で１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む、一価の不飽和非環式炭化水素基を指す。「Ｃ２〜５アルキニル」という用語は、２〜５個の炭素原子を有するアルキニル基を表す。アルキニル基の例としては、とりわけ、エチニル、プロピニル（例えば、プロパルギル）、またはブチニルが挙げられる。
【００９４】
「シクロアルカン」という用語は、単環式環ならびに架橋環、スピロ環および／または縮合環系（これは、例えば、２または３つの環で構成されていてもよく、例えば、２または３つの縮合環で構成された縮合環系などである）を含む、飽和環式炭化水素化合物を指す。「シクロアルカン」とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、デカリン（すなわち、デカヒドロナフタレン）、またはアダマンタンを指し得る。他に定義されない限り、「シクロアルカン」は、好ましくは、Ｃ３〜１１シクロアルカンを指し、より好ましくは、Ｃ３〜７シクロアルカンを指す。
【００９５】
「シクロアルキル」という用語は、単環式環ならびに架橋環、スピロ環および／または縮合環系（これは、例えば、２または３つの環で構成されていてもよく、例えば、２または３つの縮合環で構成された縮合環系などである）を含む、飽和炭化水素環基を指す。「シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル（すなわち、デカヒドロナフチル）、またはアダマンチルを指し得る。他に定義されない限り、「シクロアルキル」は、好ましくは、Ｃ３〜１１シクロアルキルを指し、より好ましくは、Ｃ３〜７シクロアルキルを指す。
【００９６】
「シクロアルケン」という用語は、単環式環ならびに架橋環、スピロ環および／または縮合環系（これは、例えば、２または３つの環で構成されていてもよく、例えば、２または３つの縮合環で構成された縮合環系などである）を含む、不飽和環式であるが、非芳香族の炭化水素化合物であって、１つまたは複数（例えば、１または２つ）の炭素−炭素二重結合を含み、炭素−炭素三重結合をまったく含まない前記炭化水素化合物を指す。「シクロアルケン」は、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプテンまたはシクロヘプタジエンを指し得る。他に定義されない限り、「シクロアルケン」とは、好ましくは、Ｃ３〜１１シクロアルケンを指し、より好ましくは、Ｃ３〜７シクロアルケンを指す。
【００９７】
「シクロアルケニル」という用語は、単環式環ならびに架橋環、スピロ環および／または縮合環系（これは、例えば、２または３つの環で構成されていてもよく、例えば、２または３つの縮合環で構成された縮合環系などである）を含む、不飽和脂環式（非芳香族）炭化水素環基であって、１つまたは複数（例えば、１または２つ）の炭素−炭素二重結合を含み、炭素−炭素三重結合をまったく含まない、前記炭化水素環基を指す。「シクロアルケニル」は、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニルまたはシクロヘプタジエニルを指し得る。他に定義されない限り、「シクロアルケニル」とは、好ましくは、Ｃ３〜１１シクロアルケニルを指し、より好ましくは、Ｃ３〜７シクロアルケニルを指す。
【００９８】
「アレン」という用語は、単環式芳香族環、ならびに少なくとも１つの芳香族環を含有する架橋環および／または縮合環系（例えば、２または３つの縮合環で構成された環系であり、これらの縮合環のうち少なくとも１つが芳香族であるもの；または２もしくは３つの環で構成された架橋環系であり、これらの架橋環のうち少なくとも１つが芳香族であるもの）を含む、芳香族環式炭化水素化合物を指す。「アレン」は、例えば、ベンゼン（すなわち、Ｃ６Ｈ６）、ナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インダン、インデン、アントラセン、フェナントレン、９Ｈ−フルオレンまたはアズレンを指し得る。他に定義されない限り、「アレン」は、好ましくは、６〜１４個の環原子、より好ましくは６〜１０個の環原子を有し、さらにより好ましくは、ベンゼンまたはナフタレンを指し、最も好ましくは、ベンゼンを指す。
【００９９】
「アリール」という用語は、単環式芳香族環、ならびに少なくとも１つの芳香族環を含有する架橋環および／または縮合環系（例えば、２または３つの縮合環で構成された環系であり、これらの縮合環のうち少なくとも１つが芳香族であるもの；または２もしくは３つの環で構成された架橋環系であり、これらの架橋環のうち少なくとも１つが芳香族であるもの）を含む、芳香族炭化水素環基を指す。「アリール」は、例えば、フェニル、ナフチル、ジアリニル（すなわち、１，２−ジヒドロナフチル）、テトラリニル（すなわち、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、インダニル、インデニル（例えば、１Ｈ−インデニル）、アントラセニル、フェナントレニル、９Ｈ−フルオレニルまたはアズレニルを指し得る。他に定義されない限り、「アリール」は、好ましくは、６〜１４個の環原子、より好ましくは６〜１０個の環原子を有し、さらにより好ましくは、フェニルまたはナフチルを指し、最も好ましくは、フェニルを指す。
【０１００】
「ハロゲン」（または「ハロゲン基」）という用語は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、またはヨード（−Ｉ）を指す。
「アミノ酸」という用語は、少なくとも１つのカルボン酸基および少なくとも１つのアミノ基を含む化合物を指す。「アミノ酸」は、α−アミノ酸、特にタンパク質を構成する２０種の標準α−アミノ酸（すなわち、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびはＶａｌ）のうちのいずれか１種だけでなく、タンパク質を構成しないおよび／または非標準α−アミノ酸（例えば、オルニチン、シトルリン、ホモリジン、ピロリジン、４−ヒドロキシプロリン、α−メチルアラニン（すなわち、２−アミノイソ酪酸）、ノルバリン、ノルロイシン、ターロイシン（ｔｅｒｔ−ロイシン）、ラビオニン、または例えば、シクロペンチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、ピリジルアラニン、チエニルアラニン、シクロヘキシルグリシンもしくはフェニルグリシンのような、側鎖が環式基（例えば、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基）で置換されているアラニンもしくはグリシンなど）、またはβ−アミノ酸（例えば、β−アラニン）、γ−アミノ酸（例えば、γ−アミノ酪酸、イソグルタミンもしくはスタチン）、またはδ−アミノ酸であり得る。他に定義されない限り、「アミノ酸」はα−アミノ酸であることが好ましく、より好ましくは、アミノ酸は、（好ましくはＬ−異性体の形態の）タンパク質を構成する２０種の標準α−アミノ酸のうちのいずれか１種である。
【０１０１】
「ペプチド」という用語は、１つのアミノ酸のアミノ基と別のアミノ酸のカルボキシル基の間に形成されたアミド結合を介して連結した２つ以上のアミノ酸のポリマーを指す。アミノ酸残基とも称される、ペプチドに含まれるアミノ酸は、タンパク質を構成する２０種の標準α−アミノ酸（すなわち、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌ）からだけでなく、タンパク質を構成しないおよび／または非標準α−アミノ酸（例えば、オルニチン、シトルリン、ホモリジン、ピロリジン、４−ヒドロキシプロリン、α−メチルアラニン（すなわち、２−アミノイソ酪酸）、ノルバリン、ノルロイシン、ターロイシン（ｔｅｒｔ−ロイシン）、ラビオニン、または例えば、シクロペンチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、ピリジルアラニン、チエニルアラニン、シクロヘキシルグリシンもしくはフェニルグリシンのような、側鎖が環式基（例えば、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基）で置換されているアラニンもしくはグリシンなど）、ならびにβ−アミノ酸（例えば、β−アラニン）、γ−アミノ酸（例えば、γ−アミノ酪酸、イソグルタミンもしくはスタチン）、およびδ−アミノ酸から選択され得る。好ましくは、ペプチドに含まれるアミノ酸残基は、α−アミノ酸、より好ましくは、タンパク質を構成する２０種の標準α−アミノ酸（これらは、Ｌ−異性体またはＤ−異性体として存在してもよく、好ましくは、すべてがＬ−異性体として存在する）から選択される。ペプチドは、修飾されていなくてもよく、例えば、そのＮ−末端において、そのＣ−末端においておよび／またはそのアミノ酸残基のうちの任意のものの側鎖における官能基において（特に、１つまたは複数のＬｙｓ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕおよび／またはＡｒｇ残基の側鎖官能基において）修飾されていてもよい。そのような修飾としては、例えば、Ｗｕｔｓ  ＰＧ＆Ｇｒｅｅｎｅ  ＴＷ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００６に、対応する官能基について記載されている保護基のうちの任意のものの結合を挙げることができる。そのような修飾としては、１つまたは複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖（ＰＥＧ化ペプチドを形成する）の共有結合、１つまたは複数の脂肪酸（例えば、１つまたは複数のＣ８〜３０アルカン酸またはアルケン酸、脂肪酸アシル化ペプチドを形成する）のグリコシル化および／またはアシル化も挙げることができる。ペプチドに含まれるアミノ酸残基は、例えば、直鎖状分子鎖として存在してもよく（直鎖状ペプチドを形成する）、１つまたは複数の環を形成してもよい（環式ペプチドに対応する）。ペプチドは、２個以上の同一または異なる分子からなるオリゴマーも形成し得る。ペプチドの略称は、例えば、シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｌｙｓ）を指す「ｃ（ＲＧＤｆＫ）」など、当技術分野で周知である。
【０１０２】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式芳香族環、ならびに少なくとも１つの芳香族環を含有する架橋環および／または縮合環系（例えば、２または３つの縮合環で構成された環系であり、これらの縮合環のうち少なくとも１つが芳香族であるもの；または２もしくは３つの環で構成された架橋環系であり、これらの架橋環のうち少なくとも１つが芳香族であるもの）を含む芳香族環基であって、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または複数（例えば、１、２、３、または４個など）の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子であり、１個もしくは複数のＳ環原子（存在する場合）および／または１個もしくは複数のＮ環原子（存在する場合）は、任意選択で酸化されていてもよく、さらに、１個または複数の炭素環原子は、任意選択で酸化されていてもよい（すなわち、オキソ基を形成する）、前記芳香族環基を指す。例えば、前記芳香族環基に含まれる各ヘテロ原子含有環は、１もしくは２個のＯ原子および／または１もしくは２個のＳ原子（これは、任意選択で酸化されていてもよい）および／または１、２、３もしくは４個のＮ原子（これは、任意選択で酸化されていてもよい）を含有してもよく、ただし、対応するヘテロ原子含有環のヘテロ原子の総数が１〜４個であり、対応するヘテロ原子含有環に少なくとも１個の炭素環原子（これは、任意選択で酸化されていてもよい）が存在することが条件である。「ヘテロアリール」は、例えば、チエニル（すなわち、チオフェニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル（すなわち、フラニル）、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル（例えば、２Ｈ−１−ベンゾピラニルもしくは４Ｈ−１−ベンゾピラニル）、イソクロメニル（例えば、１Ｈ−２−ベンゾピラニル）、クロモニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロリル）、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル（すなわち、ピリジニル、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル（例えば、３Ｈ−インドリル）、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナントロリニル（例えば、［１，１０］フェナントロリニル、［１，７］フェナントロリニルもしくは［４，７］フェナントロリニル）、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル（すなわち、フラザニル）もしくは１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルもしくは１，３，４−チアジアゾリル）、フェノキサジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリ���、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（すなわち、ベンゾチエニル）、トリアゾリル（例えば、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルもしくは４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、トリアジニル（例えば、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニルもしくは１，３，５−トリアジニル）、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ジヒドロフロピリジニル（例えば、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジニルもしくは１，３ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルもしくはイミダゾ［３，２−ａ］ピリジニル）、キナゾリニル、チエノピリジニル、テトラヒドロチエノピリジニル（例えば、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル）、ジベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル（例えば、１，３−ベンゾジオキサニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニル）、またはクマリニルを指し得る。他に定義されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または複数（例えば、１、２、３または４個）の環ヘテロ原子を含み、１個もしくは複数のＳ環原子（存在する場合）および／または１個もしくは複数のＮ環原子（存在する場合）は、任意選択で酸化されており、１個または複数の炭素環原子は、任意選択で酸化されている、５〜１４員（より好ましくは５〜１０員）単環式環または縮合環系を指し、さらにより好ましくは「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または複数（例えば、１、２または３個）の環ヘテロ原子を含み、１個もしくは複数のＳ環原子（存在する場合）および／または１個もしくは複数のＮ環原子（存在する場合）は、任意選択で酸化されており、１個または複数の炭素環原子は、任意選択で酸化されている、５または６員単環式環を指す。さらに、他に定義されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、特に好ましくは、ピリジニル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジル）、イミダゾリル、チアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、チエニル（すなわち、チオフェニル）、またはピリミジニルを指す。
【０１０３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式環ならびに架橋環、スピロ環および／または縮合環系（これは、例えば、２または３つの環で構成されていてもよく、例えば、２または３つの縮合環で構成された縮合環系などである）を含む飽和環基であって、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または複数（例えば、１、２、３または４個など）の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素原子であり、１個もしくは複数のＳ環原子（存在する場合）および／または１個もしくは複数のＮ環原子（存在する場合）は、任意選択で酸化されていてもよく、さらに、１個または複数の炭素環原子は、任意選択で酸化されていてもよい（すなわち、オキソ基を形成する）、前記環基を指す。例えば、前記飽和環基に含まれる各ヘテロ原子含有環は、１もしくは２個のＯ原子および／または１もしくは２個のＳ原子（これは、任意選択で酸化されていてもよい）および／または１、２、３もしくは４個のＮ原子（これは、任意選択で酸化されていてもよい）を含有してもよく、ただし、対応するヘテロ原子含有環のヘテロ原子の総数が１〜４個であり、対応するヘテロ原子含有環に少なくとも１個の炭素環原子（これは、任意選択で酸化されていてもよい）が存在することが条件である。「ヘテロシクロアルキル」は、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル（例えば、１，４−ジアゼパニル）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル（例えば、モルホリン−４−イル）、チオモルホリニル（例えば、チオモルホリン−４−イル）、オキサゼパニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル（すなわち、チオラニル）、１，３−ジチオラニル、チアニル、チエパニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニルまたは２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルを指し得る。他に定義されない限り、「ヘテロシクロアルキル」は、好ましくは、単環式環または縮合環系（例えば、２つの縮合環で構成された縮合環系）である、３〜１１員飽和環基であって、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または複数（例えば、１、２、３または４個）の環ヘテロ原子を含有し、１個もしくは複数のＳ環原子（存在する場合）および／または１個もしくは複数のＮ環原子（存在する場合）は、任意選択で酸化されており、１個または複数の炭素環原子は、任意選択で酸化されている前記環基を指し、より好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または複数（例えば、１、２または３個）の環ヘテロ原子を含有し、１個もしくは複数のＳ環原子（存在する場合）および／または１個もしくは複数のＮ環原子（存在する場合）は、任意選択で酸化されており、１個または複数の炭素環原子は、任意選択酸化されている、５〜７員飽和単環式環基を指す。さらに、他に定義されない限り、「ヘテロシクロアルキル」は、さらにより好ましくは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロフラニルを指す。
【０１０４】
「任意選択」、「任意選択で」および「〜てもよい」という用語は、示された特徴が存在してもよいが、非存在となり得ることを示す。「任意選択の」、「任意選択で」または「〜てもよい」という用語が使用される場合は常に、本発明は、具体的には、両方の可能性、すなわち、対応する特徴が存在すること、または、代替的に、対応する特徴が非存在であることに関する。例えば、「Ｘは、任意選択で、Ｙで置換されている」（または、「ＸはＹで置換されていてもよい」）という表現は、ＸがＹで置換されているか、または置換されていないことのいずれかを意味する。同様に、組成物の構成要素が、「任意選択」であることが示されている場合、本発明は、具体的には、両方の可能性、すなわち、対応する構成要素が存在する（組成物に含有される）こと、または対応する構成要素が組成物に非存在であることに関する。
【０１０５】
様々な基および化合物が、本明細書において、「任意選択で置換されている」と称される。一般に、これらの基または化合物は、１つまたは複数の置換基、例えば、１、２、３または４つなどの置換基を有し得る。置換基の最大数は、置換された部分の結合可能な部位の数によって限定されることが理解される。他に定義されない限り、本明細書において言及される「任意選択で置換されている」基または化合物は、好ましくは、２つ以下の置換基を有し、特に、１つの置換基のみを有し得る。さらに、他に定義されない限り、任意選択の置換基が非存在であること、すなわち、対応する基または化合物が置換されていないことが好ましい。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、他に明示的に示されないまたは文脈と矛盾しない限り、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という用語は、「１つまたは複数」および「少なくとも１つ」と交換可能に使用される。したがって、例えば、その表面に「１つの（ａ）」ホスホン酸化合物が結合したインプラントとは、その表面に「少なくとも１つの」ホスホン酸化合物（または「１つまたは複数の」ホスホン酸化合物）が結合したインプラントを指すと解釈することができる。
【０１０７】
「約」という用語は、好ましくは、示された数値の±１０％、より好ましくは、示された数値の±５％、特に、示された正確な数値を指す。「約」という用語が、範囲の端値との関連で使用される場合、「約」は、好ましくは、その示された数値の下限値−１０％からその示された数値の上限値＋１０％までの範囲、より好ましくは、下限値−５％から上限値＋５％までの範囲、さらにより好ましくは、下限値および上限値の正確な数値によって定義される範囲を指す。「約」という用語が、オープンエンドな範囲の端値との関連で使用される場合、「約」は、好ましくは、下限値−１０％または上限値＋１０％から開始する対応する範囲、より好ましくは、下限値−５％または上限値＋５％から開始する範囲、さらにより好ましくは、対応する端値の正確な数値によって定義されるオープンエンドな範囲を指す。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」または「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」）という用語は、他に明示的に示されないまたは文脈と矛盾しない限り、「とりわけ〜を含有すること」、すなわち、「さらなる任意選択の要素のうち、〜を含有すること」を意味する。これに加えて、この用語は、より狭い意味の「から本質的になること」および「からなること」も含む。例えば、「ＢおよびＣを含むＡ］という用語は、「とりわけＢおよびＣを含有するＡ」を意味し、ここで、Ａは、さらなる任意選択の要素を含有し得る（例えば、「Ｂ、ＣおよびＤを含有するＡ」も包含される）が、この用語は、「ＢおよびＣから本質的になるＡ」の意味および「ＢおよびＣからなるＡ］の意味も含む（すなわち、ＢおよびＣ以外の他の構成要素はＡに含まれない）。
【０１０９】
他に具体的に示されない限り、本明細書において言及されるすべての特性およびパラメータ（例えば、「％（ｖ／ｖ）」または「ｍｇ／ｍｌ」の単位で示される任意の量／濃度および任意のｐＨ値を含む）は、好ましくは、標準周囲温度および圧力条件、特に２０℃（２９３．１５Ｋ）の温度および１０１．３２５ｋＰａ（１ａｔｍ）の気圧で決定される。
【０１１０】
さらに、他に示されない限り、工業規格、薬局方または製造業者のマニュアルへの任意の言及は、本明細書の優先日（すなわち、最も早い提出日）の時点で入手可能であった対応する最新バージョンを指す。
【０１１１】
本発明は、具体的には、一般的なおよび／または好ましい特徴／実施形態の任意の組合せを含む、本明細書に記載の特徴および実施形態のそれぞれのおよびすべての組合せに関することが理解されるべきである。
【０１１２】
本明細書では、特許出願および科学論文を含むいくつかの文献が引用される。これらの文献の開示は、本発明の特許性に関連するとみなされるものではないが、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。より具体的には、すべての言及された文献は、各個別の文献が具体的かつ個別に参照により組み込まれると示されるのと同程度に参照により組み込まれる。
【０１１３】
本発明は、以下の項目に特に関する。
１．インプラントを処理する方法であって、以下のステップ：
−  インプラントの表面を、約５０℃〜約９０℃の温度で、少なくとも１種のホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドで処理するステップ
を含む、方法。
２．ホスホン酸化合物で処理するステップが、約５５℃〜約７５℃の温度で行われる、項目１の方法。
３．ホスホン酸化合物で処理するステップが、約６０℃〜約７０℃の温度で行われる、項目１または２の方法。
４．ホスホン酸化合物で処理するステップが、約６５℃の温度で行われる、項目１〜３のいずれか１つの方法。
５．ホスホン酸化合物で処理するステップが、超音波処理下で行われる、項目１〜４のいずれか１つの方法。
６．ホスホン酸化合物が、１〜６つのホスホン酸基で置換されているＣ１〜３０炭化水素であり、前記炭化水素が、任意選択で、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の基で置換されており、さらに、前記炭化水素に含まれる１個または複数の炭素原子が、任意選択で、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子でそれぞれ置き換えられている、項目１〜５のいずれか１つの方法。
７．ホスホン酸化合物が、１〜６つのホスホン酸基で置換されているＣ１〜１５炭化水素である、項目１〜６のいずれか１つの方法。
８．ホスホン酸化合物が、３〜６つのホスホン酸基で置換されているＣ１〜１０アルカンである、項目１〜７のいずれか１つの方法。
９．ホスホン酸化合物が、３または４つのホスホン酸基で置換されている直鎖状Ｃ２〜６アルカンである、項目１〜８のいずれか１つの方法。
１０．ホスホン酸化合物が、メタンホスホン酸、エタンホスホン酸、プロパン−１−ホスホン酸、プロパン−２−ホスホン酸、メタン−１，１−ジホスホン酸、エタン−１，１−ジホスホン酸、エタン−１，２−ジホスホン酸、プロパン−１，１−ジホスホン酸、プロパン−２，２−ジホスホン酸、プロパン−１，２−ジホスホン酸、プロパン−１，３−ジホスホン酸、エタン−１，１，１−トリホスホン酸、エタン−１，１，２−トリホスホン酸、プロパン−１，１，１−トリホスホン酸、プロパン−１，１，２−トリホスホン酸、プロパン−１，１，３−トリホスホン酸、プロパン−１，２，２−トリホスホン酸、プロパン−１，２，３−トリホスホン酸、ブタン−１，１，１−トリホスホン酸、ブタン−１，１，２−トリホスホン酸、ブタン−１，１，３−トリホスホン酸、ブタン−１，１，４−トリホスホン酸、ブタン−１，２，２−トリホスホン酸、ブタン−２，２，３−トリホスホン酸、ブタン−１，３，３−トリホスホン酸、ブタン−１，２，３−トリホスホン酸、ブタン−１，２，４−トリホスホン酸、ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸、ペンタン−２，２，５−トリホスホン酸、ヘキサン−１，１，６−トリホスホン酸、ヘキサン−２，２，６−トリホスホン酸、プロパン−１，１，１，２−テトラホスホン酸、プロパン−１，１，１，３−テトラホスホン酸、プロパン−１，１，２，２−テトラホスホン酸、プロパン−１，１，２，３−テトラホスホン酸、プロパン−１，１，３，３−テトラホスホン酸、プロパン−１，２，２，３−テトラホスホン酸、ブタン−１，１，４，４−テトラホスホン酸、ペンタン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、ヘキサン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、ヘプタン−１，４，４，７−テトラホスホン酸、オクタン−１，４，４，８−テトラホスホン酸、ノナン−１，５，５，９−テトラホスホン酸、ペンタン−１，１，３，５，５−ペンタホスホン酸、またはペンタン−１，１，２，４，５，５−ヘキサホスホン酸である、項目１〜６のいずれか１つの方法。
１１．ホスホン酸化合物が、プロパン−１，１，３，３−テトラホスホン酸である、項目１〜１０のいずれか１つの方法。
１２．ホスホン酸化合物が、ｔｅｒｔ−ブチルホスホン酸、２−メチル−プロパン−１，１，１−トリホスホン酸、２−メチル−プロパン−１，１，３−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−プロパン−１，３−ジホスホン酸、２−メチル−プロパン−１，１，３，３−テトラホスホン酸、２−メチル−ブタン−１，１，１−トリホスホン酸、３−メチル−ブタン−１，１，１−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−プロパン−１，１−ジホスホン酸、２−メチル−ブタン−１，１，３−トリホスホン酸、２−メチル−ブタン−１，１，４−トリホスホン酸、３−メチル−ブタン−２，２，４−トリホスホン酸、３−メチル−ブタン−１，１，４−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ブタン−１，３−ジホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ブタン−１，４−ジホスホン酸、３−メチル−ブタン−１，１，２−トリホスホン酸、２−メチル−ブタン−１，１，４，４−テトラホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，１，１−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，１−ジホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，１，３−トリホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，１，４−トリホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，３，３−トリホスホン酸、４−メチル−ペンタン−２，２，５−トリホスホン酸、４−メチル−ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，３−ジホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，３，４−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，４−ジホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，５−ジホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，３，５−トリホスホン酸、４−メチル−ペンタン−１，２，５−トリホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、３−メチル−ペンタン−１，１，１−トリホスホン酸、３−メチル−ペンタン−１，１，２−トリホスホン酸、３−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，１−ジホスホン酸、３−メチル−ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸、３−（トリホスホノ−メチル）−ペンタン、３−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，５−ジホスホン酸、３−メチル−ペンタン−２，２，５−トリホスホン酸、２−メチル−ヘキサン−１，１，１−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ヘキサン−１，６−ジホスホン酸、２−メチル−ヘキサン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、４−メチル−ヘプタン−１，１，１−トリホスホン酸、４−メチル−ヘプタン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、２−メチル−オクタン−１，１，１−トリホスホン酸、２−メチル−オクタン−１，１，８，８−テトラホスホン酸、３−（ビスホスホノ−メチル）−ブタン−１，１，４，４−テトラホスホン酸、３−（ビスホスホノ−メチル）−ペンタン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、またはジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）である、項目１〜６のいずれか１つの方法。
１３．ホスホン酸化合物が、ビニルホスホン酸、１−プロペン−３−ホスホン酸、２−プロペン−３−ホスホン酸、１−プロペン−２−ホスホン酸、エテン−１，１−ジホスホン酸、エテン−１，２−ジホスホン酸、１−プロペン−１，１−ジホスホン酸、１−プロペン−３，３−ジホスホン酸、１−プロペン−１，２−ジホスホン酸、１−プロペン−２，３−ジホスホン酸、１−プロペン−１，３−ジホスホン酸、１−エテン−１，１，２−トリホスホン酸、１−プロペン−３，３，３−トリホスホン酸、１−プロペン−１，１，２−トリホスホン酸、１−プロペン−２，３，３−トリホスホン酸、１−プロペン−１，１，３−トリホスホン酸、１−プロペン−１，３，３−トリホスホン酸、１−プロペン−１，２，３−トリホスホン酸、１−ブテン−４，４，４−トリホスホン酸、２−ブテン−４，４，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，１，２−トリホスホン酸、２−ブテン−３，４，４−トリホスホン酸、１−ブテン−３，４，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，１，３−トリホスホン酸、２−ブテン−１，１，３−トリホスホン酸、１−ブテン−２，４，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，１，４−トリホスホン酸、２−ブテン−１，１，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，４，４−トリホスホン酸、１−ブテン−３，３，４−トリホスホン酸、１−ブテン−２，３，３−トリホスホン酸、１−ブテン−１，３，３−トリホスホン酸、１−ブテン−１，２，３−トリホスホン酸、２−ブテン−２，３，４−トリホスホン酸、１−ブテン−２，３，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，２，４−トリホスホン酸、２−ブテン−１，２，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，３，４−トリホスホン酸、２−ペンテン−１，１，５−トリホスホン酸、２−ペンテン−１，５，５−トリホスホン酸、１−ペンテン−１，５，５−トリホスホン酸、２−ペンテン−１，４，４−トリホスホン酸、１−ペンテン−１，４，４−トリホスホン酸、１−ヘキセン−１，１，６−トリホスホン酸、２−ヘキセン−１，１，６−トリホスホン酸、３−ヘキセン−１，１，６−トリホスホン酸、２−ヘキセン−１，６，６−トリホスホン酸、１−ヘキセン−１，６，６−トリホスホン酸、１−ヘキセン−１，５，５−トリホスホン酸、２−ヘキセン−１，５，５−トリホスホン酸、３−ヘキセン−２，２，６−トリホスホン酸、１−プロペン−２，３，３，３−テトラホスホン酸、１−プロペン−１，３，３，３−テトラホスホン酸、１−プロペン−１，２，３，３−テトラホスホン酸、１−プロペン−１，１，３，３−テトラホスホン酸、１−ブテン−１，１，４，４−テトラホスホン酸、２−ブテン−１，１，４，４−テトラホスホン酸、１−ペンテン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、２−ペンテン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、１−ヘキセン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、２−ヘキセン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、３−ヘキセン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、１−ヘプテン−１，４，４，７−テトラホスホン酸、２−ヘプテン−１，４，４，７−テトラホスホン酸、１−オクテン−１，４，４，８−テトラホスホン酸、２−オクテン−１，４，４，８−テトラホスホン酸、３−オクテン−１，５，５，８−テトラホスホン酸、１−ノネン−１，５，５，９−テトラホスホン酸、２−ノネン−１，５，５，９−テトラホスホン酸、または３−ノネン−１，５，５，９−テトラホスホン酸である、項目１〜６のいずれか１つの方法。
１４．ホスホン酸化合物が、１−シクロペンチル−ホスホン酸、１，１−シクロペンチル−ジホスホン酸、１，２−シクロペンチル−ジホスホン酸、１，３−シクロペンチル−ジホスホン酸、１−シクロヘキシル−ホスホン酸、１，１−シクロヘキシル−ジホスホン酸、１，２−シクロヘキシル−ジホスホン酸、１，３−シクロヘキシル−ジホスホン酸、１，４−シクロヘキシル−ジホスホン酸またはフェニル−１−ホスホン酸である、項目１〜６のいずれか１つの方法。
１５．ホスホン酸化合物が、ビスホスホン酸である、項目１〜６のいずれか１つの方法。
１６．ホスホン酸化合物が、エチドロン酸、クロドロン酸、アレンドロン酸、チルドロン酸、ネリドロン酸、オルパドロン酸、リセドロン酸、パミドロン酸、イバンドロン酸、ゾレドロン酸、インカドロン酸、ミノドロン酸またはＥＢ−１０５３である、項目１〜６および１５のいずれか１つの方法。
１７．ホスホン酸化合物が、１〜６つのホスホン酸基で置換されているアミノ酸である、項目１〜５のいずれか１つの方法。
１８．ホスホン酸化合物が、１〜６つのホスホン酸基で置換されている、２〜１５アミノ酸残基のペプチドである、項目１〜５のいずれか１つの方法。
１９．ホスホン酸化合物が、アミノ酸配列ＲＧＤを含有し、ペプチドが１〜６つのホスホン酸基で置換されている、３〜１５アミノ酸残基のペプチドである、項目１〜５および１８のいずれか１つの方法。
２０．前記ペプチドが、ＲＧＤ、ＧＲＧＤ、ＲＧＤＥ、ＲＧＤＴ、ＲＧＤＳ、ＧＲＧＤＳ、ＧＲＧＤＳＰ、ＧＲＧＤＳＰＣ、ＧＲＧＤＳＰＫ、ＧＲＧＤＳＣ、ＲＧＤＳＰＡＳＳＫＰ、ＧＲＧＤＮＰ、ＧＲＧＤＴＰ、ＲＧＤＣ、ＲＧＤＶ、ＤＲＧＤＳ、ＹＲＧＤＳ、ｒＧＤＷ、ＧＦＲＧＤＧＱ、ＣＲＧＤＦＰＡＳＳＣ、ｃ（ＲＧＤｆＫ）、ｃ（ＲＧＤｆＶ）、シレンジタイド、ｃ（ＲＧＤｆＣ）、ｃ（ＲＧＤｙＫ）、ｃ（ＧＲＧＤＳＰＡ）、およびｃ（ＧＲＧＤＳＰ）から選択される、項目１９の方法。
２１．ホスホン酸化合物が、１〜６つのホスホン酸基で置換されているスタチン、１〜６つのホスホン酸基で置換されている鎮痛薬、１〜６つのホスホン酸基で置換されている抗炎症剤、または１〜６つのホスホン酸基で置換されているビタミンＤである、項目１〜５のいずれか１つの方法。
２２．ホスホン酸化合物が、１〜６つのホスホン酸基で置換されているアスピリン、または１〜６つのホスホン酸基で置換されているイブプロフェンである、項目１〜５のいずれか１つの方法。
２３．インプラントの表面が、前記ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩で処理される、項目１〜２２のいずれか１つの方法。
２４．ホスホン酸化合物の薬学的に許容される塩が、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である、項目１〜２３のいずれか１つの方法。
２５．ホスホン酸化合物の薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩またはテクネチウム塩である、項目１〜２３のいずれか１つの方法。
２６．ホスホン酸化合物の薬学的に許容されるエステルが、Ｃ１〜６アルキルホスホン酸エステルである、項目１〜２２のいずれか１つの方法。
２７．ホスホン酸化合物の薬学的に許容されるエステルが、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｎ−ペンチルエステルまたはｎ−ヘキシルエステルである、項目１〜２２および２６のいずれか１つの方法。
２８．ホスホン酸化合物の薬学的に許容されるアミドが、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）ホスホンアミデートである、項目１〜２２のいずれか１つの方法。
２９．前記Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）ホスホンアミデートに含まれるＣ１〜６アルキル基が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルから選択される、項目２８の方法。
３０．インプラントの表面が、ホスホン酸化合物の薬学的に許容されるアミドで処理され、前記アミドが、ホスホン酸化合物およびアミノ酸から形成される、項目１〜１６のいずれか１つの方法。
３１．インプラントの表面が、ホスホン酸化合物の薬学的に許容されるアミドで処理され、前記アミドが、ホスホン酸化合物および２〜１５アミノ酸残基のペプチドから形成される、項目１〜１６のいずれか１つの方法。
３２．薬学的に許容されるアミドが、ホスホン酸化合物および３〜１５アミノ酸残基のペプチドから形成され、前記ペプチドがアミノ酸配列ＲＧＤを含有する、項目３１の方法。
３３．前記ペプチドが、ＲＧＤ、ＧＲＧＤ、ＲＧＤＥ、ＲＧＤＴ、ＲＧＤＳ、ＧＲＧＤＳ、ＧＲＧＤＳＰ、ＧＲＧＤＳＰＣ、ＧＲＧＤＳＰＫ、ＧＲＧＤＳＣ、ＲＧＤＳＰＡＳＳＫＰ、ＧＲＧＤＮＰ、ＧＲＧＤＴＰ、ＲＧＤＣ、ＲＧＤＶ、ＤＲＧＤＳ、ＹＲＧＤＳ、ｒＧＤＷ、ＧＦＲＧＤＧＱ、ＣＲＧＤＦＰＡＳＳＣ、ｃ（ＲＧＤｆＫ）、ｃ（ＲＧＤｆＶ）、シレンジタイド、ｃ（ＲＧＤｆＣ）、ｃ（ＲＧＤｙＫ）、ｃ（ＧＲＧＤＳＰＡ）、およびｃ（ＧＲＧＤＳＰ）から選択される、項目３２の方法。
３４．ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドが、約０．５ｍＭ〜約１０ｍＭの濃度で用いられる、項目１〜３３のいずれか１つの方法。
３５．インプラントの表面が、２種以上の異なるホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドで処理される、項目１〜３４のいずれか１つの方法。
３６．ホスホン酸化合物で処理するステップの前に、インプラントの表面を洗浄剤で前処理するステップをさらに含む、項目１〜３５のいずれか１つの方法。
３７．洗浄剤で前処理するステップが、約５０℃〜約９０℃の温度で行われる、項目３６の方法。
３８．洗浄剤で前処理するステップが、約５５℃〜約７５℃の温度で行われる、項目３６または３７の方法。
３９．洗浄剤で前処理するステップが、約６０℃〜約７０℃の温度で行われる、項目３６〜３８のいずれか１つの方法。
４０．洗浄剤で前処理するステップが、約６５℃の温度で行われる、項目３６〜３９のいずれか１つの方法。
４１．洗浄剤で前処理するステップが、超音波処理下で行われる、項目３６〜４０のいずれか１つの方法。
４２．洗浄剤が、ホスフェートを含まないアルカリ性洗浄剤である、項目３６〜４１のいずれか１つの方法。
４３．洗浄剤が、キレート剤および無機塩基を含む、項目３６〜４２のいずれか１つの方法。
４４．洗浄剤が、メチルグリシン二酢酸またはその塩を含む、項目３６〜４３のいずれか１つの方法。
４５．洗浄剤がホスフェートを含まないアルカリ性液体濃縮物の０．５％（ｖ／ｖ）〜５％（ｖ／ｖ）水溶液であり、液体濃縮物のｐＨが１２よりも高く、液体濃縮物が約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）のメチルグリシンジアセテートおよび約１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の無機塩基を含み、前記０．５％（ｖ／ｖ）〜５％（ｖ／ｖ）水溶液のｐＨが１１に等しいかそれよりも高い、項目３６〜４４のいずれか１つの方法。
４６．洗浄剤がホスフェートを含まないアルカリ性液体濃縮物の２％（ｖ／ｖ）水溶液であり、液体濃縮物のｐＨが１２よりも高く、液体濃縮物が約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）のメチルグリシンジアセテートおよび約１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の無機塩基を含み、前記２％（ｖ／ｖ）水溶液のｐＨが１２よりも高い、項目３６〜４５のいずれか１つの方法。
４７．無機塩基が、水酸化カリウムおよび／または水酸化ナトリウムである、項目４３〜４６のいずれか１つの方法。
４８．洗浄剤で前処理するステップの後かつホスホン酸化合物で処理するステップの前に、インプラントの表面を水ですすぐ第１のステップをさらに含む、項目３６〜４７のいずれか１つの方法。
４９．水ですすぐ第１のステップが、約５０℃〜約９０℃の温度で行われる、項目４８の方法。
５０．水ですすぐ第１のステップが、約５５℃〜約７５℃の温度で行われる、項目４８または４９の方法。
５１．水ですすぐ第１のステップが、約６０℃〜約７０℃の温度で行われる、項目４８〜５０のいずれか１つの方法。
５２．水ですすぐ第１のステップが、約６５℃の温度で行われる、項目４８〜５１のいずれか１つの方法。
５３．水ですすぐ第１のステップが、超音波処理下で行われる、項目４８〜５２のいずれか１つの方法。
５４．水ですすぐ第１のステップが、使用した水のすすぎ後のｐＨが６．２±０．５になるまで繰り返される、項目４８〜５３のいずれか１つの方法。
５５．ホスホン酸化合物で処理するステップの後に、インプラントの表面を水ですすぐ第２のステップをさらに含む、項目１〜５４のいずれか１つの方法。
５６．水ですすぐ第２のステップが、約５０℃〜約９０℃の温度で行われる、項目５５の方法。
５７．水ですすぐ第２のステップが、約５５℃〜約７５℃の温度で行われる、項目５５または５６の方法。
５８．水ですすぐ第２のステップが、約６０℃〜約７０℃の温度で行われる、項目５５〜５７のいずれか１つの方法。
５９．水ですすぐ第２のステップが、約６５℃の温度で行われる、項目５５〜５８のいずれか１つの方法。
６０．水ですすぐ第２のステップが、超音波処理下で行われる、項目５５〜５９のいずれか１つの方法。
６１．水ですすぐ第２のステップが、使用した水のすすぎ後のｐＨが６．２±０．５になるまで繰り返される、項目５５〜６０のいずれか１つの方法。
６２．方法のすべてのステップが、約５０℃〜約９０℃の温度で行われる、項目１〜６１のいずれか１つの方法。
６３．方法のすべてのステップが、約５５℃〜約７５℃の温度で行われる、項目１〜６２のいずれか１つの方法。
６４．方法のすべてのステップが、約６０℃〜約７０℃の温度で行われる、項目１〜６３のいずれか１つの方法。
６５．方法のすべてのステップが、約６５℃の温度で行われる、項目１〜６４のいずれか１つの方法。
６６．方法のすべてのステップが、超音波処理下で行われる、項目１〜６５のいずれか１つの方法。
６７．以下のステップ：
−  インプラントの表面を洗浄剤で前処理するステップと、
−  インプラントの表面を水ですすぐステップと、
−  インプラントの表面を、ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドで処理するステップと、
−  インプラントの表面を水ですすぐステップと
を含み、上述のステップのすべてが、超音波処理下、約５５℃〜約７５℃の温度で行われる、項目１〜６６のいずれか１つの方法。
６８．インプラントが、骨に固定されるインプラントまたは軟組織に接するインプラントである、項目１〜６７のいずれか１つの方法。
６９．インプラントが、歯科用アバットメント、冠動脈ステント、歯科インプラント、股関節インプラント、脊柱インプラント、小関節インプラント、肩インプラントまたは膝インプラントである、項目１〜６８のいずれか１つの方法。
７０．インプラントが、骨内インプラントである、項目１〜６９のいずれか１つの方法。
７１．インプラントが、歯科骨内インプラントである、項目１〜７０のいずれか１つの方法。
７２．インプラントが、ネジ、プレート、ネイルまたはピンの形態である、項目１〜７１のいずれか１つの方法。
７３．インプラントの表面が、金属、金属合金またはセラミック製である、項目１〜７２のいずれか１つの方法。
７４．インプラントの表面が、金属または金属合金製である、項目１〜７３のいずれか１つの方法。
７５．インプラントの表面が、チタン、クロム、ニオブ、タンタル、バナジウム、ジルコニウム、アルミニウム、コバルト、ニッケル、ステンレス鋼または前述の金属のうちの任意のものの合金製である、項目１〜７４のいずれか１つの方法。
７６．インプラントの表面が、チタンまたはチタン合金製である、項目１〜７５のいずれか１つの方法。
７７．インプラントの表面が、グレード４チタン、Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖ合金（グレード５チタン）、Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖ  ＥＬＩ合金（グレード２３チタン）、チタン−ニオブ合金またはチタン−ジルコニウム合金製である、項目１〜７６のいずれか１つの方法。
７８．インプラントの表面が、コバルト−クロム合金製である、項目１〜７５のいずれか１つの方法。
７９．インプラントの表面が、セラミック製である、項目１〜７３のいずれか１つの方法。
８０．インプラントの表面が、金属または金属合金の、酸化物、カーバイド、窒化物、酸窒化物、炭窒化物またはオキシカーバイドであるセラミック製である、項目１〜７３および７９のいずれか１つの方法。
８１．前記金属または金属合金が、チタン、クロム、ニオブ、タンタル、バナジウム、ジルコニウム、アルミニウム、コバルト、ニッケル、ステンレス鋼およびそれらの合金から選択される、項目８０の方法。
８２．インプラントの表面が、酸化チタン、チタンカーバイド、窒化チタン、酸窒化チタン、炭窒化チタンおよびチタンオキシカーバイドから選択されるセラミック製である、項目１〜７３および７９〜８１のいずれか１つの方法。
８３．インプラントの表面が、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、酸化ケイ素、酸化アルミニウム／酸化ジルコニウムおよび酸化アルミニウム／酸化ジルコニウム／酸化イットリウムから選択されるセラミック製である、項目１〜７３および７９のいずれか１つの方法。
８４．項目１〜８３のいずれか１つの方法を行って、表面処理されたインプラントを得るステップを含む、表面処理されたインプラントを製造する方法。
８５．表面処理されたインプラントを包装中に入れるステップをさらに含む、項目８４の方法。
８６．項目１〜８５のいずれか１つの方法によって得ることができるインプラント。
８７．表面が金属、金属合金またはセラミック製であるインプラントであって、ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドがインプラントの表面に結合しており、Ｘ線光電子分光法によって決定される金属含有量対リン含有量比で表したインプラント表面被覆率が基準最大表面被覆率の少なくとも７０％である単層を形成しており、
基準最大表面被覆率が、Ｘ線光電子分光法によって決定される金属含有量対リン含有量比で表した表面被覆率であって、インプラントを、まず、超音波処理下、６５℃の温度で３０分の期間、ｐＨが１２よりも高い、ホスフェートを含まないアルカリ性液体洗浄濃縮物の２％（ｖ／ｖ）水溶液で前処理し、次いで、超音波処理下、６５℃の温度で、使用した水のすすぎ後のｐＨが６．２±０．５になるまで水ですすぎ、次いで、超音波処理下、６５℃の温度で６０分の期間、ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドの５ｍＭ水溶液で処理した場合に得られ、前記液体洗浄濃縮物が、５％（ｗ／ｗ）〜１５％（ｗ／ｗ）のメチルグリシンジアセテートおよび１％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の水酸化カリウムを含み、前記液体濃縮物のｐＨが１２よりも高い、表面被覆率を指す、インプラント。
８８．ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドがインプラントの表面に結合しており、Ｘ線光電子分光法によって決定される金属含有量対リン含有量比で表したインプラント表面被覆率が前記基準最大表面被覆率の少なくとも約８０％である単層を形成している、項目８７のインプラント。
８９．ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドがインプラントの表面に結合しており、Ｘ線光電子分光法によって決定される金属含有量対リン含有量比で表したインプラント表面被覆率が前記基準最大表面被覆率の少なくとも約９０％である単層を形成している、項目８７または８８のインプラント。
９０．ホスホン酸化合物が、１〜６つのホスホン酸基で置換されているＣ１〜３０炭化水素であり、前記炭化水素が、任意選択で、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の基で置換されており、さらに、前記炭化水素に含まれる１個または複数の炭素原子が、任意選択で、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子でそれぞれ置き換えられている、項目８７〜８９のいずれか１つのインプラント。
９１．ホスホン酸化合物が、１〜６つのホスホン酸基で置換されているＣ１〜１５炭化水素である、項目８７〜９０のいずれか１つのインプラント。
９２．ホスホン酸化合物が、３〜６つのホスホン酸基で置換されているＣ１〜１０アルカンである、項目８７〜９１のいずれか１つのインプラント。
９３．ホスホン酸化合物が、３または４つのホスホン酸基で置換されている直鎖状Ｃ２〜６アルカンである、項目８７〜９２のいずれか１つのインプラント。
９４．ホスホン酸化合物が、メタンホスホン酸、エタンホスホン酸、プロパン−１−ホスホン酸、プロパン−２−ホスホン酸、メタン−１，１−ジホスホン酸、エタン−１，１−ジホスホン酸、エタン−１，２−ジホスホン酸、プロパン−１，１−ジホスホン酸、プロパン−２，２−ジホスホン酸、プロパン−１，２−ジホスホン酸、プロパン−１，３−ジホスホン酸、エタン−１，１，１−トリホスホン酸、エタン−１，１，２−トリホスホン酸、プロパン−１，１，１−トリホスホン酸、プロパン−１，１，２−トリホスホン酸、プロパン−１，１，３−トリホスホン酸、プロパン−１，２，２−トリホスホン酸、プロパン−１，２，３−トリホスホン酸、ブタン−１，１，１−トリホスホン酸、ブタン−１，１，２−トリホスホン酸、ブタン−１，１，３−トリホスホン酸、ブタン−１，１，４−トリホスホン酸、ブタン−１，２，２−トリホスホン酸、ブタン−２，２，３−トリホスホン酸、ブタン−１，３，３−トリホスホン酸、ブタン−１，２，３−トリホスホン酸、ブタン−１，２，４−トリホスホン酸、ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸、ペンタン−２，２，５−トリホスホン酸、ヘキサン−１，１，６−トリホスホン酸、ヘキサン−２，２，６−トリホスホン酸、プロパン−１，１，１，２−テトラホスホン酸、プロパン−１，１，１，３−テトラホスホン酸、プロパン−１，１，２，２−テトラホスホン酸、プロパン−１，１，２，３−テトラホスホン酸、プロパン−１，１，３，３−テトラホスホン酸、プロパン−１，２，２，３−テトラホスホン酸、ブタン−１，１，４，４−テトラホスホン酸、ペンタン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、ヘキサン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、ヘプタン−１，４，４，７−テトラホスホン酸、オクタン−１，４，４，８−テトラホスホン酸、ノナン−１，５，５，９−テトラホスホン酸、ペンタン−１，１，３，５，５−ペンタホスホン酸、またはペンタン−１，１，２，４，５，５−ヘキサホスホン酸である、項目８７〜９０のいずれか１つのインプラント。
９５．ホスホン酸化合物が、プロパン−１，１，３，３−テトラホスホン酸である、項目８７〜９４のいずれか１つのインプラント。
９６．ホスホン酸化合物が、ｔｅｒｔ−ブチルホスホン酸、２−メチル−プロパン−１，１，１−トリホスホン酸、２−メチル−プロパン−１，１，３−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−プロパン−１，３−ジホスホン酸、２−メチル−プロパン−１，１，３，３−テトラホスホン酸、２−メチル−ブタン−１，１，１−トリホスホン酸、３−メチル−ブタン−１，１，１−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−プロパン−１，１−ジホスホン酸、２−メチル−ブタン−１，１，３−トリホスホン酸、２−メチル−ブタン−１，１，４−トリホスホン酸、３−メチル−ブタン−２，２，４−トリホスホン酸、３−メチル−ブタン−１，１，４−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ブタン−１，３−ジホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ブタン−１，４−ジホスホン酸、３−メチル−ブタン−１，１，２−トリホスホン酸、２−メチル−ブタン−１，１，４，４−テトラホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，１，１−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，１−ジホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，１，３−トリホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，１，４−トリホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，３，３−トリホスホン酸、４−メチル−ペンタン−２，２，５−トリホスホン酸、４−メチル−ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，３−ジホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，３，４−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，４−ジホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，５−ジホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，３，５−トリホスホン酸、４−メチル−ペンタン−１，２，５−トリホスホン酸、２−メチル−ペンタン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、３−メチル−ペンタン−１，１，１−トリホスホン酸、３−メチル−ペンタン−１，１，２−トリホスホン酸、３−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，１−ジホスホン酸、３−メチル−ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸、３−（トリホスホノ−メチル）−ペンタン、３−（ホスホノ−メチル）−ペンタン−１，５−ジホスホン酸、３−メチル−ペンタン−２，２，５−トリホスホン酸、２−メチル−ヘキサン−１，１，１−トリホスホン酸、２−（ホスホノ−メチル）−ヘキサン−１，６−ジホスホン酸、２−メチル−ヘキサン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、４−メチル−ヘプタン−１，１，１−トリホスホン酸、４−メチル−ヘプタン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、２−メチル−オクタン−１，１，１−トリホスホン酸、２−メチル−オクタン−１，１，８，８−テトラホスホン酸、３−（ビスホスホノ−メチル）−ブタン−１，１，４，４−テトラホスホン酸、３−（ビスホスホノ−メチル）−ペンタン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、またはジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）である、項目８７〜９０のいずれか１つのインプラント。
９７．ホスホン酸化合物が、ビニルホスホン酸、１−プロペン−３−ホスホン酸、２−プロペン−３−ホスホン酸、１−プロペン−２−ホスホン酸、エテン−１，１−ジホスホン酸、エテン−１，２−ジホスホン酸、１−プロペン−１，１−ジホスホン酸、１−プロペン−３，３−ジホスホン酸、１−プロペン−１，２−ジホスホン酸、１−プロペン−２，３−ジホスホン酸、１−プロペン−１，３−ジホスホン酸、１−エテン−１，１，２−トリホスホン酸、１−プロペン−３，３，３−トリホスホン酸、１−プロペン−１，１，２−トリホスホン酸、１−プロペン−２，３，３−トリホスホン酸、１−プロペン−１，１，３−トリホスホン酸、１−プロペン−１，３，３−トリホスホン酸、１−プロペン−１，２，３−トリホスホン酸、１−ブテン−４，４，４−トリホスホン酸、２−ブテン−４，４，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，１，２−トリホスホン酸、２−ブテン−３，４，４−トリホスホン酸、１−ブテン−３，４，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，１，３−トリホスホン酸、２−ブテン−１，１，３−トリホスホン酸、１−ブテン−２，４，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，１，４−トリホスホン酸、２−ブテン−１，１，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，４，４−トリホスホン酸、１−ブテン−３，３，４−トリホスホン酸、１−ブテン−２，３，３−トリホスホン酸、１−ブテン−１，３，３−トリホスホン酸、１−ブテン−１，２，３−トリホスホン酸、２−ブテン−２，３，４−トリホスホン酸、１−ブテン−２，３，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，２，４−トリホスホン酸、２−ブテン−１，２，４−トリホスホン酸、１−ブテン−１，３，４−トリホスホン酸、２−ペンテン−１，１，５−トリホスホン酸、２−ペンテン−１，５，５−トリホスホン酸、１−ペンテン−１，５，５−トリホスホン酸、２−ペンテン−１，４，４−トリホスホン酸、１−ペンテン−１，４，４−トリホスホン酸、１−ヘキセン−１，１，６−トリホスホン酸、２−ヘキセン−１，１，６−トリホスホン酸、３−ヘキセン−１，１，６−トリホスホン酸、２−ヘキセン−１，６，６−トリホスホン酸、１−ヘキセン−１，６，６−トリホスホン酸、１−ヘキセン−１，５，５−トリホスホン酸、２−ヘキセン−１，５，５−トリホスホン酸、３−ヘキセン−２，２，６−トリホスホン酸、１−プロペン−２，３，３，３−テトラホスホン酸、１−プロペン−１，３，３，３−テトラホスホン酸、１−プロペン−１，２，３，３−テトラホスホン酸、１−プロペン−１，１，３，３−テトラホスホン酸、１−ブテン−１，１，４，４−テトラホスホン酸、２−ブテン−１，１，４，４−テトラホスホン酸、１−ペンテン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、２−ペンテン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、１−ヘキセン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、２−ヘキセン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、３−ヘキセン−１，１，６，６−テトラホスホン酸、１−ヘプテン−１，４，４，７−テトラホスホン酸、２−ヘプテン−１，４，４，７−テトラホスホン酸、１−オクテン−１，４，４，８−テトラホスホン酸、２−オクテン−１，４，４，８−テトラホスホン酸、３−オクテン−１，５，５，８−テトラホスホン酸、１−ノネン−１，５，５，９−テトラホスホン酸、２−ノネン−１，５，５，９−テトラホスホン酸、または３−ノネン−１，５，５，９−テトラホスホン酸である、項目８７〜９０のいずれか１つのインプラント。
９８．ホスホン酸化合物が、１−シクロペンチル−ホスホン酸、１，１−シクロペンチル−ジホスホン酸、１，２−シクロペンチル−ジホスホン酸、１，３−シクロペンチル−ジホスホン酸、１−シクロヘキシル−ホスホン酸、１，１−シクロヘキシル−ジホスホン酸、１，２−シクロヘキシル−ジホスホン酸、１，３−シクロヘキシル−ジホスホン酸、１，４−シクロヘキシル−ジホスホン酸またはフェニル−１−ホスホン酸である、項目８７〜９０のいずれか１つのインプラント。
９９．ホスホン酸化合物が、ビスホスホン酸である、項目８７〜９０のいずれか１つのインプラント。
１００．ホスホン酸化合物が、エチドロン酸、クロドロン酸、アレンドロン酸、チルドロン酸、ネリドロン酸、オルパドロン酸、リセドロン酸、パミドロン酸、イバンドロン酸、ゾレドロン酸、インカドロン酸、ミノドロン酸またはＥＢ−１０５３である、項目８７〜９０および９９のいずれか１つのインプラント。
１０１．ホスホン酸化合物が、１〜６つのホスホン酸基で置換されているアミノ酸である、項目８７〜８９のいずれか１つのインプラント。
１０２．ホスホン酸化合物が、１〜６つのホスホン酸基で置換されている、２〜１５アミノ酸残基のペプチドである、項目８７〜８９のいずれか１つのインプラント。
１０３．ホスホン酸化合物が、アミノ酸配列ＲＧＤを含有し、ペプチドが１〜６つのホスホン酸基で置換されている、３〜１５アミノ酸残基のペプチドである、項目８７〜８９および１０２のいずれか１つのインプラント。
１０４．前記ペプチドが、ＲＧＤ、ＧＲＧＤ、ＲＧＤＥ、ＲＧＤＴ、ＲＧＤＳ、ＧＲＧＤＳ、ＧＲＧＤＳＰ、ＧＲＧＤＳＰＣ、ＧＲＧＤＳＰＫ、ＧＲＧＤＳＣ、ＲＧＤＳＰＡＳＳＫＰ、ＧＲＧＤＮＰ、ＧＲＧＤＴＰ、ＲＧＤＣ、ＲＧＤＶ、ＤＲＧＤＳ、ＹＲＧＤＳ、ｒＧＤＷ、ＧＦＲＧＤＧＱ、ＣＲＧＤＦＰＡＳＳＣ、ｃ（ＲＧＤｆＫ）、ｃ（ＲＧＤｆＶ）、シレンジタイド、ｃ（ＲＧＤｆＣ）、ｃ（ＲＧＤｙＫ）、ｃ（ＧＲＧＤＳＰＡ）、およびｃ（ＧＲＧＤＳＰ）から選択される、項目１０３のインプラント。
１０５．ホスホン酸化合物が、１〜６つのホスホン酸基で置換されているスタチン、１〜６つのホスホン酸基で置換されている鎮痛薬、１〜６つのホスホン酸基で置換されている抗炎症剤、または１〜６つのホスホン酸基で置換されているビタミンＤである、項目８７〜８９のいずれか１つのインプラント。
１０６．ホスホン酸化合物が、１〜６つのホスホン酸基で置換されているアスピリン、または１〜６つのホスホン酸基で置換されているイブプロフェンである、項目８７〜８９のいずれか１つのインプラント。
１０７．前記ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩が、インプラントの表面に結合している、項目８７〜１０６のいずれか１つのインプラント。
１０８．ホスホン酸化合物の薬学的に許容される塩が、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である、項目８７〜１０７のいずれか１つのインプラント。
１０９．ホスホン酸化合物の薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩またはテクネチウム塩である、項目８７〜１０７のいずれか１つのインプラント。
１１０．ホスホン酸化合物の薬学的に許容されるエステルが、Ｃ１〜６アルキルホスホン酸エステルである、項目８７〜１０６のいずれか１つのインプラント。
１１１．ホスホン酸化合物の薬学的に許容されるエステルが、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｎ−ペンチルエステルまたはｎ−ヘキシルエステルである、項目８７〜１０６および１１０のいずれか１つのインプラント。
１１２．ホスホン酸化合物の薬学的に許容されるアミドが、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）ホスホンアミデートである、項目８７〜１０６のいずれか１つのインプラント。
１１３．前記Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）ホスホンアミデートに含まれるＣ１〜６アルキル基が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルから選択される、項目１１２のインプラント。
１１４．ホスホン酸化合物の薬学的に許容されるアミドが、インプラントの表面に結合しており、前記アミドが、ホスホン酸化合物およびアミノ酸から形成される、項目８７〜１００のいずれか１つのインプラント。
１１５．ホスホン酸化合物の薬学的に許容されるアミドが、インプラントの表面に結合しており、前記アミドが、ホスホン酸化合物および２〜１５アミノ酸残基のペプチドから形成される、項目８７〜１００のいずれか１つのインプラント。
１１６．薬学的に許容されるアミドが、ホスホン酸化合物および３〜１５アミノ酸残基のペプチドから形成され、前記ペプチドがアミノ酸配列ＲＧＤを含有する、項目１１５のインプラント。
１１７．前記ペプチドが、ＲＧＤ、ＧＲＧＤ、ＲＧＤＥ、ＲＧＤＴ、ＲＧＤＳ、ＧＲＧＤＳ、ＧＲＧＤＳＰ、ＧＲＧＤＳＰＣ、ＧＲＧＤＳＰＫ、ＧＲＧＤＳＣ、ＲＧＤＳＰＡＳＳＫＰ、ＧＲＧＤＮＰ、ＧＲＧＤＴＰ、ＲＧＤＣ、ＲＧＤＶ、ＤＲＧＤＳ、ＹＲＧＤＳ、ｒＧＤＷ、ＧＦＲＧＤＧＱ、ＣＲＧＤＦＰＡＳＳＣ、ｃ（ＲＧＤｆＫ）、ｃ（ＲＧＤｆＶ）、シレンジタイド、ｃ（ＲＧＤｆＣ）、ｃ（ＲＧＤｙＫ）、ｃ（ＧＲＧＤＳＰＡ）、およびｃ（ＧＲＧＤＳＰ）から選択される、項目１１６のインプラント。
１１８．骨に固定されるインプラントまたは軟組織に固定されるインプラントである、項目８７〜１１７のいずれか１つのインプラント。
１１９．歯科用アバットメント、冠動脈ステント、歯科インプラント、股関節インプラント、脊柱インプラント、小関節インプラント、肩インプラントまたは膝インプラントである、項目８７〜１１８いずれか１つのインプラント。
１２０．骨内インプラントである、項目８７〜１１９のいずれか１つのインプラント。
１２１．歯科骨内インプラントである、項目８７〜１２０のいずれか１つのインプラント。
１２２．ネジ、プレート、ネイルまたはピンの形態である、項目８７〜１２１のいずれか１つのインプラント。
１２３．インプラントの表面が、金属または金属合金製である、項目８７〜１２２のいずれか１つのインプラント。
１２４．インプラントの表面が、チタン、クロム、ニオブ、タンタル、バナジウム、ジルコニウム、アルミニウム、コバルト、ニッケル、ステンレス鋼または前述の金属のうちの任意のものの合金製である、項目８７〜１２３のいずれか１つのインプラント。
１２５．インプラントの表面が、チタンまたはチタン合金製である、項目８７〜１２４のいずれか１つのインプラント。
１２６．インプラントの表面が、グレード４チタン、Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖ合金（グレード５チタン）、Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖ  ＥＬＩ合金（グレード２３チタン）、チタン−ニオブ合金またはチタン−ジルコニウム合金製である、項目８７〜１２５のいずれか１つのインプラント。
１２７．インプラントの表面が、コバルト−クロム合金製である、項目８７〜１２４のいずれか１つのインプラント。
１２８．インプラントの表面が、セラミック製である、項目８７〜１２２のいずれか１つのインプラント。
１２９．インプラントの表面が、金属または金属合金の、酸化物、カーバイド、窒化物、酸窒化物、炭窒化物またはオキシカーバイドであるセラミック製である、項目８７〜１２２および１２８のいずれか１つのインプラント。
１３０．前記金属または金属合金が、チタン、クロム、ニオブ、タンタル、バナジウム、ジルコニウム、アルミニウム、コバルト、ニッケル、ステンレス鋼およびそれらの合金から選択される、項目１２９のインプラント。
１３１．インプラントの表面が、酸化チタン、チタンカーバイド、窒化チタン、酸窒化チタン、炭窒化チタンおよびチタンオキシカーバイドから選択されるセラミック製である、項目８７〜１２２および１２８〜１３０のいずれか１つのインプラント。
１３２．インプラントの表面が、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、酸化ケイ素、酸化アルミニウム／酸化ジルコニウムおよび酸化アルミニウム／酸化ジルコニウム／酸化イットリウムから選択されるセラミック製である、項目８７〜１２２および１２８のいずれか１つのインプラント。
１３３．項目１〜８５のいずれか１つの方法によって得ることができる、項目８７〜８９のいずれか１つのインプラント。
【０１１４】
本発明は、以下の例示的な図面によっても記載される。添付の図面は以下を示している。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】本発明による方法（実施例１２）またはＥＰ−Ａ−１３４３５４５による比較方法（実施例１３）のいずれかを使用して、その表面をホスホン酸化合物で処理したグレード４チタン円筒のリン対金属比（「リン／金属」）を示す図である。実施例１４を参照されたい。
【図２】本発明に従って異なる温度で、またはより低温（参照）で、その表面をホスホン酸化合物で処理したグレード４チタン円筒のリン対金属比（「リン／金属」）を示す図である。実施例１５を参照されたい。
【図３】異なる期間の前処理洗浄ステップを実施して、本発明に従ってその表面をホスホン酸化合物で処理したグレード４チタン円筒のリン対金属比（「リン／金属」）を示す図である。実施例１６を参照されたい。
【図４】本発明に従って異なる期間、その表面をホスホン酸化合物で処理したグレード４チタン円筒のリン対金属比（「リン／金属」）を示す図である。実施例１７を参照されたい。
【図５】本発明による方法（実施例１８）またはＥＰ−Ａ−１３４３５４５による比較方法（実施例１９）のいずれかを使用して、その表面をホスホン酸化合物で処理したコバルトクロムディスクのリン対金属比（「リン／金属」）を示す図である。実施例２０を参照されたい。
【図６】ＸＰＳを使用した深さプロファイリングによる、セラミックディスクの表面のホスホン酸化合物の層の厚さの決定を示す図である（実施例２７を参照されたい）。
【発明を実施するための形態】
【０１１６】
【実施例】
【０１１７】
ここで、本発明を、以下の実施例を参照することによって記載するが、これらの実施例は単なる例示であり、本発明の範囲の限定として解釈されるべきではない。
実施例１
グレード２３チタンの歯科インプラント（バルク組成原子濃度チタン９０％、アルミニウム６％、バナジウム４％、長さ１１．０ｍｍ、直径３．７５ｍｍ）を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。歯科インプラントを、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘ（これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である）の２％（ｖ／ｖ）水溶液４０ｍｌに浸した。溶液を超音波浴（出力周波数３０ｋＨｚ）中に入れ、６５℃で３０分間超音波処理した。インプラントを洗浄剤溶液から取り出し、４０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、４０ｍｌの水で４回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、４０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、インプラントを、１，１，３，３−プロパンテトラホスホン酸の０．７ｍＭ水溶液５ｍｌ中に入れた。溶液を超音波浴中に入れ、６５℃で１０分間超音波処理した。インプラントを、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で１回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。歯科インプラントを、乾燥機中、真空下（およそ２０ｍｂａｒ）で少なくとも３時間、Ｐ２Ｏ５により乾燥させた。
【０１１８】
実施例２
セラミックディスク（バルク組成原子濃度アルミニウム８０％、ジルコニア２０％、長さ１．５ｍｍ、直径１０．０ｍｍ）を、平滑な表面とした。ディスクを、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘ（これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である）の２％（ｖ／ｖ）水溶液４０ｍｌに浸した。溶液を超音波浴（出力周波数３０ｋＨｚ）中に入れ、６５℃で３０分間超音波処理した。ディスクを洗浄剤溶液から取り出し、５０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、５０ｍｌの水で４回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理した。次いで、ディスクを、１，１，３，３−プロパンテトラホスホン酸の０．７ｍＭ水溶液１０ｍｌ中に入れた。溶液を超音波浴中に入れ、６５℃で６０分間超音波処理した。ディスクを、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で１回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理した。ディスクを、乾燥機中、真空下（およそ２０ｍｂａｒ）で少なくとも３時間、Ｐ２Ｏ５により乾燥させた。
【０１１９】
実施例３
セラミック歯科インプラント（イットリアで安定化したアルミナ強化ジルコニア、長さ１１．０ｍｍ、直径３．８ｍｍ）を、平滑な表面とした。歯科インプラントを、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘ（これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である）の２％（ｖ／ｖ）水溶液５０ｍｌに浸した。溶液を超音波浴（出力周波数３０ｋＨｚ）中に入れ、７０℃で１５分間超音波処理した。このステップをもう一度繰り返した。インプラントを洗浄剤溶液から取り出し、５０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、５０ｍｌの水で３回すすぎ、７０℃で２分間超音波処理した。次いで、インプラントを、１，１，３，３−プロパンテトラホスホン酸の０．７ｍＭ水溶液１５ｍｌ中に入れた。溶液を超音波浴中に入れ、７０℃で６０分間超音波処理した。インプラントを、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で２回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。歯科インプラントを、乾燥機中、真空下（およそ２０ｍｂａｒ）で少なくとも３時間、Ｐ２Ｏ５により乾燥させた。
【０１２０】
実施例４
１０個のグレード２３チタンの歯科インプラント（バルク組成原子濃度チタン９０％、アルミニウム６％、バナジウム４％、長さ１１．０ｍｍ、直径３．７５ｍｍ）を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。歯科インプラントを、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘ（これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である）の２％（ｖ／ｖ）水溶液４００ｍｌに浸した。溶液を超音波浴（出力周波数３０ｋＨｚ）中に入れ、６５℃で３０分間超音波処理した。インプラントを洗浄剤溶液から取り出し、４００ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、４００ｍｌの水で４回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、４００ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、インプラントを１つずつ、１，１，３，３−プロパンテトラホスホン酸の０．７ｍＭ水溶液５ｍｌ中に入れた。溶液を超音波浴中に入れ、６５℃で１０分間超音波処理した。ホスホン酸化合物による処理後、各インプラントを、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で１回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。歯科インプラントを、乾燥機中、真空下（およそ３０ｍｂａｒ）で少なくとも３時間、Ｐ２Ｏ５により乾燥させた。
【０１２１】
実施例５（比較例）
グレード２３チタンの歯科インプラント（バルク組成原子濃度チタン９０％、アルミニウム６％、バナジウム４％、長さ１３．０ｍｍ、直径３．７５ｍｍ）を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。インプラントを、１，１，３，３−プロパンテトラホスホン酸の０．７ｍＭ水溶液１３ｍｌに浸した。溶液を超音波浴中に入れ、室温で１０分間超音波処理した。インプラントを、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温で１分間超音波処理した。歯科インプラントを、加熱オーブン（およそ７０℃）中で少なくとも１時間、乾燥させた。この表面処理は、ＥＰ−Ａ−１３４３５４５に記載の表面処理に従う。
【０１２２】
実施例６（比較例）
セラミックディスク（バルク組成原子濃度アルミニウム８０％、ジルコニア２０％、長さ５．０ｍｍ、直径１５．０ｍｍ）の一面を平滑な表面とし、他方の面を粗面とした。サンプルを、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘ（これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である）の２％（ｖ／ｖ）水溶液３０ｍｌに浸した。溶液を超音波浴（出力周波数３０ｋＨｚ）中に入れ、室温で５分間超音波処理した。次いで、溶液を除去し、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘの新鮮な２％（ｖ／ｖ）水溶液で置き換えた。超音波処理を、室温で５分間繰り返した。この洗浄ステップを、合計で４回繰り返した。ディスクを洗浄剤溶液から取り出し、３０ｍｌの水で６回すすぎ、室温で５分間超音波処理した。２回目から最後のすすぎまでの水を試験し、ｐＨが６．２よりも高いことを見出した。次いで、ディスクを、１，１，３，３−プロパンテトラホスホン酸の０．７ｍＭ水溶液２０ｍｌ中に入れた。溶液を十分にかき混ぜ、室温で３０分間静置した。これを再度簡単にかき混ぜ、さらに５分間静置した。ディスクを、２０ｍｌの水で３回すすぎ、室温でかき混ぜた。セラミックディスクを、乾燥機中、真空下（およそ２０ｍｂａｒ）で少なくとも３時間、Ｐ２Ｏ５により乾燥させた。この表面処理は、ＥＰ−Ａ−１３４３５４５に記載の表面処理に従う。
【０１２３】
実施例７（比較例）
セラミックディスク（ＥＺＹ９５Ｂｉｏ−ＴＺＰ、バルク組成原子濃度ジルコニア＋イットリア＋ＨｆＯ２＝９９．９％、長さ５．０ｍｍ、直径１．２５ｍ）を、平滑な表面とした。サンプルを、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘ（これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である）の２％（ｖ／ｖ）水溶液３０ｍｌに浸した。溶液を超音波浴（出力周波数３０ｋＨｚ）中に入れ、室温で５分間超音波処理した。次いで、溶液を除去し、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘの新鮮な２％（ｖ／ｖ）水溶液で置き換えた。超音波処理を、室温で５分間繰り返した。この洗浄ステップを、合計で４回繰り返した。サンプルを洗浄剤溶液から取り出し、６５ｍｌの水で６回すすぎ、室温で５分間超音波処理した。２回目から最後のすすぎまでの水を試験し、ｐＨが５．８であったことを見出した。ディスクを再度、３０ｍｌの水で４回すすぎ、室温で５分間超音波処理した。最後のすすぎの水を試験し、ｐＨが５．９であったことを見出した。これは許容できると考えられた。次いで、ディスクを、１，１，３，３−プロパンテトラホスホン酸の０．７ｍＭ水溶液１．５ｍｌ中に入れた。溶液を十分にかき混ぜ、室温で３０分間静置した。これを再度簡単にかき混ぜ、さらに５分間静置した。ディスクを、２０ｍｌの水で３回すすぎ、室温でかき混ぜた。セラミックディスクを、乾燥機中、真空下（およそ２０ｍｂａｒ）で少なくとも３時間、Ｐ２Ｏ５により乾燥させた。この表面処理は、ＥＰ−Ａ−１３４３５４５に記載の表面処理に従う。
【０１２４】
実施例８
実施例１〜７に記載される通りの、１種のホスホン酸化合物による表面処理に続き、サンプルをＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって分析した。ＸＰＳ分析は、同心半球分析器を備えるＫｒａｔｏｓ（Ｋｒａｔｏｓ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、Ｕ．Ｋ．）製のＡｘｉｓ  Ｕｌｔｒａ分光計で、単色化アルミニウムアノードＸ線源（Ａｌ  Ｋα１，２  １４８６．６ｅＶ、半値全幅ｆｗｈｍ＝０．８５ｅＶ、１５ｋＶ、１５０Ｗ）を使用して実施した。サンプルは、１０−８〜１０−７Ｐａの超真空条件下で調査した。スペクトルを、表面に対して９０°の射出角で取った。３００×７００μｍ２または７００×７００μｍ２のサンプル面積を、サーベイスキャンについて８０．０ｅＶの通過エネルギーで分析した。分光計を、Ｃｕ  ２ｐ３／２（９３２．７ｅＶ）およびＡｕ  ４ｆ７／２（８４．０ｅＶ）シグナルを使用することによってキャリブレーションした。原子濃度を決定するために使用した表面感度因子は、機器のものであった。スペクトルは、ガウス／ローレンツ（９０〜７０／１０〜３０）ピーク形状を仮定することによって、バックグラウンド除去後にピーク合致させた。０ｅＶ〜１２００ｅＶの間のすべてのピークを検査した。各元素の％原子濃度を以下の表に示す。
【０１２５】
【表１】
2019506279.tif 000007
【０１２６】
リン対金属比率（「リン／金属」）を、リンの％原子濃度を、分析したサンプル中に予想されるすべての金属の％原子濃度の和で除することによって計算した。本発明による表面処理方法（実施例１〜４）で得られたリン対金属比率を、比較例５〜７において得られた（ＥＰ−Ａ−１３４３５４５に記載の表面処理に従って得られた）ものと比較した場合、本発明による方法で得られた比率は、比較例５〜７において得られたものよりも有意に高いことが見出されたが、このことは、本発明の表面処理方法によって、より良好な表面被覆率が得られたことを示している。実施例４により処理したインプラントのＸＰＳ結果により、１，１，３，３−プロパンテトラホスホン酸の０．７ｍＭ溶液５ｍｌを使用して、最大８個の歯科インプラントを処理できることがさらに示された。
【０１２７】
実施例９
１０個のグレード２３チタンの歯科インプラント（バルク組成原子濃度チタン９０％、アルミニウム６％、バナジウム４％、長さ１１．０ｍｍ、直径３．７５ｍｍ）を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。歯科インプラントを、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘ（これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である）の２％（ｖ／ｖ）水溶液４００ｍｌに浸した。溶液を超音波浴（出力周波数３０ｋＨｚ）中に入れ、６５℃で３０分間超音波処理した。インプラントを洗浄剤溶液から取り出し、４００ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、４００ｍｌの水で４回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、４００ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、インプラントを２つのグループに分けて、０．７ｍＭ、２ｍＭ、３．５ｍＭ、５ｍＭ、７ｍＭの濃度の１，１，３，３−プロパンテトラホスホン酸５ｍｌ中に入れた。溶液を超音波浴中に入れ、６５℃で１０分間超音波処理した。ホスホン酸化合物による処理後、各インプラントを、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で１回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。インプラントを、乾燥機中、真空下（およそ３０ｍｂａｒ）で少なくとも３時間、Ｐ２Ｏ５により乾燥させた。サンプルをＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって分析した。実施例８に記載のものと同じ分析条件を使用した。各元素の％原子濃度を以下の表に示す。
【０１２８】
【表２】
2019506279.tif 000008
【０１２９】
リン対金属比率を計算すると、試験した各濃度で同じであった。これにより、すべての濃度におけるホスホン酸分子の完全な単層の形成が示された。
実施例１０
４個のセラミック歯科インプラント（イットリアで安定化したアルミナ強化ジルコニア、長さ１１．０ｍｍ、直径３．８ｍｍ）を、平滑な表面とした。歯科インプラントを、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘ（これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である）の２％（ｖ／ｖ）水溶液３００ｍｌに浸した。溶液を超音波浴（出力周波数３０ｋＨｚ）中に入れ、７０℃で１５分間超音波処理した。このステップをもう一度繰り返した。インプラントを洗浄剤溶液から取り出し、３００ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、３００ｍｌの水で３回すすぎ、７０℃で２分間超音波処理した。次いで、インプラントを、０．７ｍＭ、２．５ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭの濃度の１，１，３，３−プロパンテトラホスホン酸１５ｍｌ中に入れた。溶液を超音波浴中に入れ、７０℃で６０分間超音波処理した。処理後、インプラントを、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で１回すすぎ、７０℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。インプラントを、乾燥機中、真空下（およそ２０ｍｂａｒ）で少なくとも３時間、Ｐ２Ｏ５により乾燥させた。サンプルをＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって分析した。実施例８に記載のものと同じ分析条件を使用した。各元素の％原子濃度を以下の表に示す。
【０１３０】
【表３】
2019506279.tif 000009
【０１３１】
リン対金属比率を計算すると、試験した各濃度で同じであった。これにより、すべての濃度におけるホスホン酸分子の完全な単層の形成が示された。
実施例１１
グレード５チタンの歯科インプラント（バルク組成原子濃度チタン９０％、アルミニウム６％、バナジウム４％、長さ１１．０ｍｍ、直径３．７５ｍｍ）を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とする。歯科インプラントを、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘ（これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である）の２％（ｖ／ｖ）水溶液３０ｍｌに浸す。溶液を超音波浴（出力周波数３０ｋＨｚ）中に入れ、６５℃で１５分間超音波処理する。インプラントを洗浄剤溶液から取り出し、３０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、３０ｍｌの水で４回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、３０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜる。次いで、インプラントを、以下のホスホン酸のうちの１種の０．５ｍＭ水溶液５ｍｌ中に入れる：プロパン−１−ホスホン酸（ＰＡ−１）、プロパン−１，３−ジホスホン酸（ＰＡ−２）、ｔｅｒｔ−ブチルホスホン酸（ＰＡ−３）、１−プロペン−３−ホスホン酸（ＰＡ−４）、１−シクロヘキシルホスホン酸（ＰＡ−５）、フェニル−１−ホスホン酸（ＰＡ−６）、ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）（ＰＡ−７）、２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸（ＰＡ−８）、２−（２−ホスホノアセトキシ）安息香酸（ＰＡ−９）、エチドロン酸（ＰＡ−１０）。溶液を超音波浴中に入れ、６５℃で１０分間超音波処理する。インプラントを、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で１回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜる。歯科インプラントを、乾燥機中、真空下（およそ２０ｍｂａｒ）で少なくとも３時間、Ｐ２Ｏ５により乾燥させる。サンプルをＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって分析する。実施例８に記載のものと同じ分析条件を使用する。各元素の予想％原子濃度を以下の表に示す。
【０１３２】
【表４】
2019506279.tif 000010
【０１３３】
実施例１２
２個のグレード４チタンの円筒（バルク組成原子濃度チタン１００％、長さ６．０ｍｍ、直径２．４ｍｍ）を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。円筒を、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘ（これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である）の２％（ｖ／ｖ）水溶液６ｍｌに浸した。溶液を超音波浴（出力周波数３０ｋＨｚ）中に入れ、６５℃で１５分間超音波処理した。円筒を洗浄剤溶液から取り出し、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で４回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、円筒を、１，１，３，３−プロパンテトラホスホン酸の０．７ｍＭ水溶液６ｍｌ中に入れた。溶液を超音波浴中に入れ、６５℃で１５分間超音波処理した。円筒を、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で１回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。円筒を、乾燥機中、真空下（およそ２０ｍｂａｒ）で少なくとも３時間、Ｐ２Ｏ５により乾燥させた。
【０１３４】
実施例１３（比較例）
２個のグレード４チタンの円筒（バルク組成原子濃度チタン１００％、長さ６．０ｍｍ、直径２．４ｍｍ）を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。円筒を、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘ（これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である）の２％（ｖ／ｖ）水溶液６ｍｌに浸した。溶液を超音波浴（出力周波数３０ｋＨｚ）中に入れ、室温で１５分間超音波処理した。円筒を洗浄剤溶液から取り出し、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で４回すすぎ、室温で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、円筒を、１，１，３，３−プロパンテトラホスホン酸の０．７ｍＭ水溶液６ｍｌ中に入れた。溶液を十分にかき混ぜ、室温で１５分間静置した。円筒を、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。円筒を、乾燥機中、真空下（およそ２０ｍｂａｒ）で少なくとも３時間、Ｐ２Ｏ５により乾燥させた。この表面処理は、ＥＰ−Ａ−１３４３５４５に記載の表面処理に従う。
【０１３５】
実施例１４
実施例１２および１３に記載される通りの、１種のホスホン酸化合物による表面処理に続き、サンプルをＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって分析した。実施例８に記載のものと同じ分析条件を使用した。各元素の％原子濃度を以下の表に示す。
【０１３６】
【表５】
2019506279.tif 000011
【０１３７】
リン対金属比率（「リン／金属」）を計算すると、図１にも例示するように、本発明による方法（実施例１２）で得られた比率は、実施例１３に記載の比較方法で得られたものよりも有意に高かったことが見出された。このことは、本発明の表面処理方法によって、より良好な表面被覆率が得られたことを示している。
【０１３８】
実施例１５
１２個のグレード４チタンの円筒（バルク組成原子濃度チタン１００％、長さ６．０ｍｍ、直径２．４ｍｍ）を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。円筒を２個ずつ、６つのガラスボトルに入れ、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘ（これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である）の２％（ｖ／ｖ）水溶液６ｍｌに浸した。６つの溶液を超音波浴（出力周波数３０ｋＨｚ）中に入れ、それぞれ４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃および９０℃で、１５分間超音波処理した。円筒を洗浄剤溶液から取り出し、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で４回すすぎ、それぞれ４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃および９０℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、円筒を２個ずつ、６つのガラスボトルに入れ、１，１，３，３−プロパンテトラホスホン酸の０．７ｍＭ水溶液６ｍｌに浸した。６つの溶液を超音波浴中に入れ、それぞれ４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃および９０℃で、１５分間超音波処理した。円筒を、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で１回すすぎ、それぞれ４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃および９０℃で、２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。円筒を、乾燥機中、真空下（およそ２０ｍｂａｒ）で少なくとも３時間、Ｐ２Ｏ５により乾燥させた。
【０１３９】
次いで、サンプルをＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって分析した。実施例８に記載のものと同じ分析条件を使用した。各元素の％原子濃度を以下の表に示す。
【０１４０】
【表６】
2019506279.tif 000012
【０１４１】
リン対金属比率（「リン／金属」）を計算すると、５０℃以上の温度で、より良好な表面被覆率が得られたことが見出された。このことは、図２にも例示されている。
実施例１６
６個のグレード４チタンの円筒（バルク組成原子濃度チタン１００％、長さ６．０ｍｍ、直径２．４ｍｍ）を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。円筒を２個ずつ、３つのガラスボトルに入れ、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘ（これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である）の２％（ｖ／ｖ）水溶液６ｍｌに浸した。３つの溶液を超音波浴（出力周波数３０ｋＨｚ）中に入れ、６５℃で、それぞれ５、１５および３０分間超音波処理した。円筒を洗浄剤溶液から取り出し、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で４回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、円筒を２個ずつ、３つのガラスボトルに入れ、１，１，３，３−プロパンテトラホスホン酸の０．７ｍＭ水溶液６ｍｌに浸した。３つの溶液を超音波浴中に入れ、６５℃で１５分間超音波処理した。円筒を、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で１回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。円筒を、乾燥機中、真空下（およそ２０ｍｂａｒ）で少なくとも３時間、Ｐ２Ｏ５により乾燥させた。
【０１４２】
次いで、サンプルをＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって分析した。実施例８に記載のものと同じ分析条件を使用した。各元素の％原子濃度を以下の表に示す。
【０１４３】
【表７】
2019506279.tif 000013
【０１４４】
リン対金属比率（「リン／金属」）を計算すると、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘによる前処理を、超音波処理を用いて５分間実施した場合、良好な表面被覆率が得られたことが見出された。このことは、図３にも例示されている。
【０１４５】
実施例１７
８個のグレード４チタンの円筒（バルク組成原子濃度チタン１００％、長さ６．０ｍｍ、直径２．４ｍｍ）を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。円筒を２個ずつ、４つのガラスボトルに入れ、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘ（これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である）の２％（ｖ／ｖ）水溶液６ｍｌに浸した。４つの溶液を超音波浴（出力周波数３０ｋＨｚ）中に入れ、６５℃で１５分間超音波処理した。円筒を洗浄剤溶液から取り出し、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で４回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、円筒を２個ずつ４つのガラスボトルに入れ、１，１，３，３−プロパンテトラホスホン酸の０．７ｍＭ水溶液６ｍｌに浸した。４つの溶液を超音波浴中に入れ、６５℃で、それぞれ５、１０、３０および６０分間超音波処理した。円筒を、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で１回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。円筒を、乾燥機中、真空下（およそ２０ｍｂａｒ）で少なくとも３時間、Ｐ２Ｏ５により乾燥させた。
【０１４６】
次いで、サンプルをＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって分析した。実施例８に記載のものと同じ分析条件を使用した。各元素の％原子濃度を以下の表に示す。
【０１４７】
【表８】
2019506279.tif 000014
【０１４８】
リン対金属比率（「リン／金属」）を計算すると、ホスホン酸による処理を、超音波処理を用いて１０〜６０分間実施した場合、良好な表面被覆率が得られたことが見出された。このことは、図４にも示されている。
【０１４９】
実施例１８
２個のコバルトクロムディスク（バルク組成原子濃度コバルト６４％、クロム２８％、モリブデン６％、他の元素２％、長さ１．５ｍｍ、直径５．０ｍｍ）を、機械加工表面とした。２個のディスクをガラスボトルに入れ、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘ（これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である）の２％（ｖ／ｖ）水溶液６ｍｌに浸した。溶液を超音波浴（出力周波数３０ｋＨｚ）中に入れ、６５℃で１５分間超音波処理した。ディスクを洗浄剤溶液から取り出し、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で４回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、ディスクをガラスボトルに入れ、１，１，３，３−プロパンテトラホスホン酸の０．７ｍＭ水溶液４ｍｌに浸した。溶液を超音波浴中に入れ、６５℃で１５分間超音波処理した。ディスクを、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で１回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。ディスクを、乾燥機中、真空下（およそ２０ｍｂａｒ）で少なくとも３時間、Ｐ２Ｏ５により乾燥させた。
【０１５０】
実施例１９（比較例）
２個のコバルトクロムディスク（バルク組成原子濃度コバルト６４％、クロム２８％、モリブデン６％、他の元素２％、長さ１．５ｍｍ、直径５．０ｍｍ）を、機械加工表面とした。２個のディスクをガラスボトルに入れ、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘ（これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である）の２％（ｖ／ｖ）水溶液６ｍｌに浸した。溶液を超音波浴（出力周波数３０ｋＨｚ）中に入れ、室温で１５分間超音波処理した。ディスクを洗浄剤溶液から取り出し、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で４回すすぎ、室温で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、ディスクをガラスボトルに入れ、１，１，３，３−プロパンテトラホスホン酸の０．７ｍＭ水溶液４ｍｌに浸した。溶液を十分にかき混ぜ、室温で１５分間静置した。ディスクを、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。ディスクを、乾燥機中、真空下（およそ２０ｍｂａｒ）で少なくとも３時間、Ｐ２Ｏ５により乾燥させた。この表面処理は、ＥＰ−Ａ−１３４３５４５に記載の表面処理に従う。
【０１５１】
実施例２０
実施例１８および１９に記載される通りの、１種のホスホン酸化合物による表面処理に続き、サンプルをＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって分析した。実施例８に記載のものと同じ分析条件を使用した。各元素の％原子濃度を以下の表に示す。
【０１５２】
【表９】
2019506279.tif 000015
【０１５３】
リン対金属比率（「リン／金属」）を計算すると、本発明による方法（実施例１８）で得られた比は、実施例１９に記載の比較方法で得られたものよりも有意に高かったことが見出されたが、このことは、より良好な表面被覆率が、本発明の表面処理方法により得られたことを示している。このことは、図５にも例示されている。
【０１５４】
実施例２１
１２個のグレード４チタンの円筒（バルク組成原子濃度チタン１００％、長さ６．０ｍｍ、直径２．４ｍｍ）を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。円筒を２個ずつ、６つのガラスボトルに入れ、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘ（これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である）の２％（ｖ／ｖ）水溶液６ｍｌに浸した。６つの溶液を超音波浴（出力周波数３０ｋＨｚ）中に入れ、６５℃で、１５分間超音波処理した。円筒を洗浄剤溶液から取り出し、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で４回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、円筒を２個ずつ、６つのガラスボトルに入れ、報告された濃度で、以下の表に記載のホスホン酸化合物６ｍｌに浸した。６つの溶液を超音波浴中に入れ、６５℃で１５分間超音波処理した。円筒を、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で１回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。円筒を、乾燥機中、真空下（およそ２０ｍｂａｒ）で少なくとも３時間、Ｐ２Ｏ５により乾燥させた。
【０１５５】
次いで、サンプルをＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって分析した。実施例８に記載のものと同じ分析条件を使用した。各元素の％原子濃度を以下の表に示す。
【０１５６】
【表１０】
2019506279.tif 000016
【０１５７】
リン対金属比率（「リン／金属」）を計算すると、本発明による方法を使用して、チタン円筒を、様々なホスホン酸化合物で成功裡に処理することができたことが見出された。
実施例２２
３個のグレード４チタン円筒（バルク組成原子濃度チタン１００％、長さ６．０ｍｍ、直径２．４ｍｍ）を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。円筒を３つのガラスボトルに入れ、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘ（これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である）の２％（ｖ／ｖ）水溶液５ｍｌに浸した。溶液を超音波浴（出力周波数３０ｋＨｚ）中に入れ、６５℃で１５分間超音波処理した。円筒を洗浄剤溶液から取り出し、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で４回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、円筒を３つのガラスボトルに入れ、１，１，３，３−プロパンテトラホスホン酸の０．７ｍＭ水溶液３ｍｌに浸した。溶液を超音波浴中に入れ、６５℃で１５分間超音波処理した。円筒を、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で１回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。円筒を、乾燥機中、真空下（およそ２０ｍｂａｒ）で少なくとも３時間、Ｐ２Ｏ５により乾燥させた。
【０１５８】
実施例２３
３個のグレード４チタン円筒（バルク組成原子濃度チタン１００％、長さ６．０ｍｍ、直径２．４ｍｍ）を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。円筒を３つのガラスボトルに入れ、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘ（これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である）の２％（ｖ／ｖ）水溶液５ｍｌに浸した。溶液を超音波浴（出力周波数３０ｋＨｚ）中に入れ、６５℃で１５分間超音波処理した。円筒を洗浄剤溶液から取り出し、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で４回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、円筒を３つのガラスボトルに入れ、１，１，３，３−プロパンテトラホスホン酸の０．７ｍＭ水溶液３ｍｌに浸した。溶液を十分にかき混ぜ、６５℃で１５分間静置した。円筒を、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で１回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。円筒を、乾燥機中、真空下（およそ２０ｍｂａｒ）で少なくとも３時間、Ｐ２Ｏ５により乾燥させた。
【０１５９】
実施例２４
実施例２２および２３に記載される通りの、１種のホスホン酸化合物による表面処理に続き、サンプルをＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって分析した。実施例８に記載のものと同じ分析条件を使用した。各元素の％原子濃度を以下の表に示す。
【０１６０】
【表１１】
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【０１６１】
リン対金属比率（「リン／金属」）を計算すると、ホスホン酸化合物による表面処理の間の超音波処理の使用（実施例２２）により、超音波処理が実施されない場合のホスホン酸化合物による表面処理（実施例２３）と比較した場合、より良好な表面被覆率がもたらされたことが見出された。
【０１６２】
実施例２５
３個のグレード４チタン円筒（バルク組成原子濃度チタン１００％、長さ６．０ｍｍ、直径２．４ｍｍ）を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。円筒を３つのガラスボトルに入れ、１，１，３，３−プロパンテトラホスホン酸の０．７ｍＭ水溶液３ｍｌに浸した。溶液を超音波浴（出力周波数３０ｋＨｚ）中に入れ、６５℃で１５分間超音波処理した。円筒を、１０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で１回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。円筒を、乾燥機中、真空下（およそ２０ｍｂａｒ）で少なくとも３時間、Ｐ２Ｏ５により乾燥させた。
【０１６３】
実施例２６
実施例２２及び２５に記載される通りの、１種のホスホン酸化合物による表面処理に続き、サンプルをＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって分析した。実施例８に記載のものと同じ分析条件を使用した。各元素の％原子濃度を以下の表に示す。
【０１６４】
【表１２】
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【０１６５】
リン対金属比率（「リン／金属」）を計算すると、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘを使用しない場合の表面処理（実施例２５）と比較した場合、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘを用いた前処理により、表面被覆率が高くなる（実施例２２）ことが見出された。
【０１６６】
実施例２７
２個のセラミックディスク（イットリア安定化ジルコニア、長さ５．０ｍｍ、直径１．０ｍｍ）を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。ディスクを、ｄｅｃｏｎｅｘ１５ＰＦ−ｘ（これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である）の２％（ｖ／ｖ）水溶液８０ｍｌに浸した。溶液を超音波浴（出力周波数３０ｋＨｚ）中に入れ、７０℃で１５分間超音波処理した。このステップをもう一度繰り返した。ディスクを洗浄剤溶液から取り出し、９０ｍｌの水で２回すすぎ、室温でかき混ぜ、９０ｍｌの水で３回すすぎ、７０℃で２分間超音波処理した。次いで、ディスクを２つのガラスボトルに入れ、１，１，３，３−プロパンテトラホスホン酸の０．７ｍＭ水溶液２．５ｍｌに浸した。溶液を超音波浴中に入れ、７０℃で６０分間超音波処理した。ディスクを、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜ、１０ｍｌの水で１回すすぎ、６５℃で２分間超音波処理し、１０ｍｌの水で１回すすぎ、室温でかき混ぜた。ディスクを、乾燥機中、真空下（およそ２０ｍｂａｒ）で少なくとも３時間、Ｐ２Ｏ５により乾燥させた。
【０１６７】
表面処理に続き、ホスホン酸層の厚さを、ＸＰＳを使用した深さプロファイリングによって決定した。イオンガンスパッタリングサイクルを、ＸＰＳ測定と交互に行った。イオンガンを使用して、材料を規定の期間エッチングした。いったんスイッチを切り、ＸＰＳスペクトルを得た。深さプロファイリングを、Ｋｒａｔｏｓ  ＡＸＩＳ  Ｎｏｖａ高分解能分光計を使用して実施した。Ａｌ標準源を測定に使用した。深さプロファイルスパッタリングを、４ｍｍ×４ｍｍの面積に対して、１００μＡの抽出器電流で、３．８ｋｅＶ  Ａｒ＋ビームをスキャンすることによって実施した。これらの条件下で測定したＴａ２Ｏ５標準のスパッタ速度（６ｍｍ／分）を使用して、およそのスパッタ深さにおけるスパッタ時間を変換した。以下のスパッタ時間：０、５、１０、２０、３０、４０、６０秒の後に、スペクトルを測定した。スペクトルを、ガウス／ローレンツ（９０〜７０／１０〜３０）ピーク形状を仮定することによって、バックグラウンド除去後にピーク合致させた。０ｅＶ〜１２００ｅＶの間のすべてのピークを検査した。各元素の％原子濃度を以下の表に示す。
【０１６８】
【表１３】
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【０１６９】
これらの結果は、ディスクの最外側面にホスホン酸化合物が結合していることを示している。リンピークは、１０秒のスパッタリング後、検出限界（０．５％）に近い％原子濃度で測定された。このことは、ホスホン酸化合物が、厚さ約１ｎｍ（これは、分子のサイズである）の単層を形成したことを示した。このことは、図６にも示されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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