(57)【要約】  患者における中足骨間神経腫を起因とする疼痛を、少なくとも３ヶ月の期間の間緩和する方法であって、中足骨間神経腫を起因とする疼痛を緩和するために、少なくとも第１の用量のカプサイシン、及び第１の用量の１ヶ月後以降に第２の用量のカプサイシンを、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中へまたは中足骨間隙に隣接して注射することにより投与することを含む、方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における中足骨間神経腫を起因とする疼痛を、少なくとも６ヶ月の期間の間緩和する方法であって、少なくとも第１の用量のカプサイシン及び第２の用量のカプサイシンを、中足骨間神経腫を有する前記患者の中足骨間隙中への注射により投与して、前記中足骨間神経腫を起因とする疼痛を、少なくとも６ヶ月の期間の間緩和することを含み、前記方法が、
ａ．前記第１の用量のカプサイシンが、約１５０μｇ〜約２５０μｇのカプサイシンの範囲の量であること、
ｂ．前記第２の用量のカプサイシンが、約１５０μｇ〜約２５０μｇのカプサイシンの範囲の量であること、
ｃ．前記第２の用量のカプサイシンが、前記第１の用量のカプサイシンの投与の３ヶ月後以降に投与されること、及び
ｄ．任意の追加の用量のカプサイシンが、中足骨間神経腫を有する前記患者の中足骨間隙中への注射により投与される場合、任意のかかる追加の用量が、約１５０μｇ〜約２５０μｇのカプサイシンの範囲の量であり、任意の前記追加の用量が、中足骨間神経腫を有する前記患者の中足骨間隙中への注射により投与された前回の用量のカプサイシンの投与の３ヶ月後以降に投与されることを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記第１の用量のカプサイシンが、約１７５μｇ〜約２２５μｇのカプサイシンの範囲の量である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の用量のカプサイシンが、約２００μｇのカプサイシンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記第２の用量のカプサイシンが、約１７５μｇ〜約２２５μｇのカプサイシンの範囲の量である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記第２の用量のカプサイシンが、約２００μｇのカプサイシンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記任意の追加の用量のカプサイシンが、約１７５μｇ〜約２２５μｇのカプサイシンの範囲の量である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記任意の追加の用量のカプサイシンが、約２００μｇのカプサイシンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
患者における中足骨間神経腫を起因とする疼痛を、少なくとも３ヶ月の期間の間緩和する方法であって、少なくとも第１の用量のカプサイシン及び第２の用量のカプサイシンを、中足骨間神経腫を有する前記患者の中足骨間隙中への注射により投与して、前記中足骨間神経腫を起因とする疼痛を、少なくとも３ヶ月の期間の間緩和することを含み、前記方法が、
ａ．前記第１の用量のカプサイシンが、約１００μｇ〜約１，０００μｇのカプサイシンの範囲の量であること、
ｂ．前記第２の用量のカプサイシンが、約１００μｇ〜約１，０００μｇのカプサイシンの範囲の量であること、
ｃ．前記第２の用量のカプサイシンが、前記第１の用量のカプサイシンの投与の１ヶ月後以降に投与されること、
ｄ．任意の追加の用量のカプサイシンが、中足骨間神経腫を有する前記患者の中足骨間隙中への注射により投与される場合、任意のかかる追加の用量が、約１００μｇ〜約１，０００μｇのカプサイシンの範囲の量であり、任意の前記追加の用量が、中足骨間神経腫を有する前記患者の中足骨間隙中への注射により投与された前回の用量のカプサイシンの投与の１ヶ月後以降に投与されることを特徴とする、方法。
【請求項９】
前記第１の用量のカプサイシンが、約１００μｇ〜約３００μｇのカプサイシンの範囲の量である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の用量のカプサイシンが、約１５０μｇ〜約２５０μｇのカプサイシンの範囲の量である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１の用量のカプサイシンが、約２００μｇのカプサイシンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記第２の用量のカプサイシンが、約１００μｇ〜約３００μｇのカプサイシンの範囲の量である、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第２の用量のカプサイシンが、約１５０μｇ〜約２５０μｇのカプサイシンの範囲の量である、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２の用量のカプサイシンが、約２００μｇのカプサイシンである、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記任意の追加の用量のカプサイシンが、約１００μｇ〜約３００μｇのカプサイシンの範囲の量である、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記任意の追加の用量のカプサイシンが、約１５０μｇ〜約２５０μｇのカプサイシンの範囲の量である、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記任意の追加の用量のカプサイシンが、約２００μｇのカプサイシンである、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記疼痛が、少なくとも４ヶ月の期間の間緩和される、請求項８〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記疼痛が、少なくとも５ヶ月の期間の間緩和される、請求項８〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記疼痛が、少なくとも６ヶ月の期間の間緩和される、請求項８〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記第２の用量のカプサイシンが、前記第１の用量のカプサイシンの投与の２ヶ月後以降に投与される、請求項８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記第２の用量のカプサイシンが、前記第１の用量のカプサイシンの投与の１ヶ月〜３ヶ月後の範囲の時点で投与される、請求項８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記第２の用量のカプサイシンが、前記第１の用量のカプサイシンの投与の２ヶ月〜４ヶ月後の範囲の時点で投与される、請求項８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記第２の用量のカプサイシンが、前記第１の用量のカプサイシンの投与の４ヶ月後以降に投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記第２の用量のカプサイシンが、前記第１の用量のカプサイシンの投与の５ヶ月後以降に投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記第２の用量のカプサイシンが、前記第１の用量のカプサイシンの投与の６ヶ月後以降に投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記第２の用量のカプサイシンが、前記第１の用量のカプサイシンの投与の７ヶ月後以降に投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記第２の用量のカプサイシンが、前記第１の用量のカプサイシンの投与の８ヶ月後以降に投与される請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記第２の用量のカプサイシンが、前記第１の用量のカプサイシンの投与の９ヶ月後以降に投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記第２の用量のカプサイシンが、前記第１の用量のカプサイシンの投与の１０ヶ月後以降に投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記第２の用量のカプサイシン、前記第１の用量のカプサイシンの投与の３ヶ月〜５ヶ月後の範囲の時点で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記第２の用量のカプサイシンが、前記第１の用量のカプサイシンの投与の４ヶ月〜６ヶ月後の範囲の時点で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記第２の用量のカプサイシンが、前記第１の用量のカプサイシンの投与の５ヶ月〜７ヶ月後の範囲の時点で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記第２の用量のカプサイシンが、前記第１の用量のカプサイシンの投与の６ヶ月〜８ヶ月後の範囲の時点で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記第２の用量のカプサイシンが、前記第１の用量のカプサイシンの投与の７ヶ月〜９ヶ月後の範囲の時点で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記第２の用量のカプサイシンが、前記第１の用量のカプサイシンの投与の８ヶ月〜１０ヶ月後の範囲の時点で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記第２の用量のカプサイシンが、前記第１の用量のカプサイシンの投与の９ヶ月〜１１ヶ月後の範囲の時点で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記第２の用量のカプサイシンが、前記第１の用量のカプサイシンの投与の約５ヶ月後である時点で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記第２の用量のカプサイシンが、前記第１の用量のカプサイシンの投与の約６ヶ月後である時点で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記第２の用量のカプサイシンが、前記第１の用量のカプサイシンの投与の約７ヶ月後である時点で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記第２の用量のカプサイシンの後の任意の追加の用量のカプサイシンが、前回の用量のカプサイシンの投与の約５ヶ月後である時点で投与される、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記第２の用量のカプサイシンの後の任意の追加の用量のカプサイシンが、前回の用量のカプサイシンの投与の約６ヶ月後である時点で投与される、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記第２の用量のカプサイシンの後の任意の追加の用量のカプサイシンが、前回の用量のカプサイシンの投与の約７ヶ月後である時点で投与される、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記患者が、前記第２の用量のカプサイシンの後に少なくとも２回分の追加の用量のカプサイシンを受ける、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記患者が、前記第２の用量のカプサイシンの後に少なくとも４回分の追加の用量のカプサイシンを受ける、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記患者が、前記第２の用量のカプサイシンの後に少なくとも６回分の追加の用量のカプサイシンを受ける、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
１年の期間にわたって、前記患者が、中足骨間神経腫を有する前記患者の中足骨間隙中への注射により４回分以下の用量のカプサイシンを受ける、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
１年の期間にわたって、前記患者が、中足骨間神経腫を有する前記患者の中足骨間隙中への注射により３回分以下の用量のカプサイシンを受ける、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
１年の期間にわたって、前記患者が、中足骨間神経腫を有する前記患者の中足骨間隙中への注射により２回分以下の用量のカプサイシンを受ける、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記疼痛が、少なくとも７ヶ月の期間の間緩和される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記疼痛が、少なくとも８ヶ月の期間の間緩和される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記疼痛が、少なくとも９ヶ月の期間の間緩和される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記疼痛が、少なくとも１０ヶ月の期間の間緩和される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記疼痛が、少なくとも１１ヶ月の期間の間緩和される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記疼痛が、少なくとも１２ヶ月の期間の間緩和される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記カプサイシンが、少なくとも９８重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシンとトランス−カプサイシンとの混合物である、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記カプサイシンが、少なくとも９９重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシンとトランス−カプサイシンとの混合物である、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記カプサイシンが、患者への注射のための薬学的に許容される担体を含む液状で注射可能な薬学的製剤の形態で投与される、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記液状で注射可能な薬学的製剤が、水、カプサイシン、及びポリ（エチレングリコール）を含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記液状で注射可能な薬学的製剤が、水、カプサイシン、及びポリ（エチレングリコール）から本質的になる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記ポリ（エチレングリコール）が、約３００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有する、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ポリ（エチレングリコール）が、前記薬学的製剤の約３０重量％の量で存在する、請求項５９〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記第１の用量のカプサイシン、前記第２の用量のカプサイシン、及び前記任意の追加の用量のカプサイシンが個別に、約１〜３ｍＬの範囲の体積を有する液状で注射可能な薬学的製剤である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記第１の用量のカプサイシン、前記第２の用量のカプサイシン、及び前記任意の追加の用量のカプサイシンが個別に、約２ｍＬの体積を有する液状で注射可能な薬学的製剤である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
任意の用量のカプサイシンが、前記中足骨間神経腫に隣接した組織中に注射され、それにより、前記注射を行う医療器具が、前記中足骨間神経腫中に貫入しない、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記患者が、前記カプサイシンの用量の投与後少なくとも２４時間の期間の間、カプサイシンの用量を受けた領域を熱に曝露しない、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
カプサイシンの投与前に、前記中足骨間神経腫に隣接した組織を冷却することをさらに含む、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
カプサイシンの投与後に、前記中足骨間神経腫に隣接した組織を冷却することをさらに含む、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記カプサイシンを投与することを起因とする、前記患者により経験される任意の疼痛を緩和するために、前記カプサイシンを注射する直前に局所麻酔剤を前記患者に投与することをさらに含む、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記局所麻酔剤が、カイン鎮痛剤である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記局所麻酔剤が、リドカインまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記局所麻酔剤が、前記中足骨間神経腫に隣接した組織に投与される、請求項６９〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記局所麻酔剤が、前記中足骨間神経腫を有する前記患者の足に付いている足首に投与される、請求項６９〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
任意の第２の用量または追加の用量のカプサイシンが、前記カプサイシンを注射する直前に局所麻酔剤を前記患者に投与することなく前記患者に投与され得、第２の用量または追加の用量のカプサイシンの前記投与を起因とする前記患者により経験される任意の疼痛が、注射疼痛尺度において軽度のスコア以下である、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記患者が、第３の中足骨間隙に中足骨間神経腫を有する、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記患者が、第２の中足骨間隙に中足骨間神経腫を有する、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記患者が、つま先に無感覚を経験するか、またはつま先に感覚異常を経験し、各々が、前記中足骨間神経腫を起因とする、請求項１〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記患者が、前記第１の用量のカプサイシンを投与する前の２４時間の期間のある時点で、少なくともレベル４の前記中足骨間神経腫を起因とする疼痛を経験する、請求項１〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記患者が、前記第１の用量のカプサイシンを投与する前の２４時間の期間のある時点で、少なくともレベル５の前記中足骨間神経腫を起因とする疼痛を経験する、請求項１〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記中足骨間神経腫の肥大神経が、少なくとも３ｍｍの直径を有する、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記中足骨間神経腫の肥大神経が、約４ｍｍ〜約９ｍｍの範囲の直径を有する、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記中足骨間神経腫の肥大神経が、約５ｍｍ〜約８ｍｍの範囲の直径を有する、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記中足骨間神経腫の肥大神経が、約５ｍｍ〜約６ｍｍ、約６ｍｍ〜約７ｍｍ、約７ｍｍ〜約８ｍｍ、約８ｍｍ〜約９ｍｍの範囲、または９ｍｍ超の直径を有する、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記方法が、少なくとも３ヶ月の期間の間、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１低減することを達成することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記方法が、少なくとも４ヶ月の期間の間、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１低減することを達成することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記方法が、少なくとも５ヶ月の期間の間、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１低減することを達成することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記方法が、少なくとも６ヶ月の期間の間、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１低減することを達成することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記方法が、少なくとも７ヶ月の期間の間、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１低減することを達成することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記方法が、少なくとも８ヶ月の期間の間、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１低減することを達成することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記方法が、少なくとも９ヶ月の期間の間、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１低減することを達成することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記方法が、少なくとも１０ヶ月の期間の間、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１低減することを達成することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記方法が、少なくとも１１ヶ月の期間の間、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１低減することを達成することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記方法が、少なくとも１２ヶ月の期間の間、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１低減することを達成することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記方法が、少なくとも３ヶ月の期間の間、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２低減することを達成することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記方法が、少なくとも４ヶ月の期間の間、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２低減することを達成することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記方法が、少なくとも５ヶ月の期間の間、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２低減することを達成することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記方法が、少なくとも６ヶ月の期間の間、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２低減することを達成することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記方法が、少なくとも７ヶ月の期間の間、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２低減することを達成することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記方法が、少なくとも８ヶ月の期間の間、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２低減することを達成することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
前記方法が、少なくとも９ヶ月の期間の間、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２低減することを達成することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記方法が、少なくとも１０ヶ月の期間の間、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２低減することを達成することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記方法が、少なくとも１１ヶ月の期間の間、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２低減することを達成することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記方法が、少なくとも１２ヶ月の期間の間、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２低減することを達成することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記方法が、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも３ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記方法が、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも４ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記方法が、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも５ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記方法が、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも６ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
前記方法が、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも７ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記方法が、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも８ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記方法が、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも９ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記方法が、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも１０ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
前記方法が、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも１１ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記方法が、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも１２ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
前記第１の用量のカプサイシンを投与すると、前記患者が、前記第１の用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛の低減を経験し、それが、少なくとも２ヶ月の期間の間継続する、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記第１の用量のカプサイシンを投与すると、前記患者が、前記第１の用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛の低減を経験し、それが、少なくとも２ヶ月の期間の間継続する、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記第１の用量のカプサイシンを投与すると、前記患者が、前記第１の用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛の低減を経験し、それが、少なくとも３ヶ月の期間の間継続する、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１７】
前記第１の用量のカプサイシンを投与すると、前記患者が、前記第１の用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛の低減を経験し、それが、少なくとも３ヶ月の期間の間継続する、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１８】
前記方法が、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の最も酷い神経腫の足疼痛が少なくとも３ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減することを特徴とする、請求項１〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
前記方法が、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の最も酷い神経腫の足疼痛が少なくとも４ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減することを特徴とする、請求項１〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記方法が、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の最も酷い神経腫の足疼痛が少なくとも５ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減することを特徴とする、請求項１〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２１】
前記方法が、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の最も酷い神経腫の足疼痛が少なくとも６ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減することを特徴とする、請求項１〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記方法が、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の最も酷い神経腫の足疼痛が少なくとも７ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減することを特徴とする、請求項１〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記方法が、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の最も酷い神経腫の足疼痛が少なくとも８ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減することを特徴とする、請求項１〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２４】
前記方法が、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の最も酷い神経腫の足疼痛が少なくとも９ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減することを特徴とする、請求項１〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２５】
前記方法が、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の最も酷い神経腫の足疼痛が少なくとも１０ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減することを特徴とする、請求項１〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２６】
前記方法が、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の最も酷い神経腫の足疼痛が少なくとも１１ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減することを特徴とする、請求項１〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２７】
前記方法が、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の最も酷い神経腫の足疼痛が少なくとも１２ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、前記中足骨間神経腫を起因とする前記患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減することを特徴とする、請求項１〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
前記第１の用量のカプサイシンを投与すると、前記患者が、前記第１の用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、前記中足骨間神経腫を起因とする最も酷い神経腫の足疼痛の低減を経験し、それが、少なくとも２ヶ月の期間の間継続する、請求項１〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
前記用量のカプサイシンを投与すると、前記患者が、前記第１の用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、前記中足骨間神経腫を起因とする最も酷い神経腫の足疼痛の低減を経験し、それが、少なくとも２ヶ月の期間の間継続する、請求項１〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３０】
前記用量のカプサイシンを投与すると、前記患者が、前記第１の用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、前記中足骨間神経腫を起因とする最も酷い神経腫の足疼痛の低減を経験し、それが、少なくとも３ヶ月の期間の間継続する、請求項１〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３１】
前記用量のカプサイシンを投与すると、前記患者が、前記第１の用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、前記中足骨間神経腫を起因とする最も酷い神経腫の足疼痛の低減を経験し、それが、少なくとも３ヶ月の期間の間継続する、請求項１〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３２】
第１の用量のカプサイシンを投与すると、前記患者が、前記用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、彼らの改正足部機能指数（ＦＦＩ−Ｒ）スコアにおいて少なくとも１点の改善を経験し、それが、少なくとも２ヶ月の期間の間継続する、請求項１〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３３】
前記用量のカプサイシンを投与すると、前記患者が、前記用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、彼らの改正足部機能指数（ＦＦＩ−Ｒ）スコアにおいて少なくとも２点の改善を経験し、それが、少なくとも２ヶ月の期間の間継続する、請求項１〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３４】
前記用量のカプサイシンを投与すると、前記患者が、前記用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、彼らの改正足部機能指数（ＦＦＩ−Ｒ）スコアにおいて少なくとも１点の改善を経験し、それが、少なくとも３ヶ月の期間の間継続する、請求項１〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記用量のカプサイシンを投与すると、前記患者が、前記用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、彼らの改正足部機能指数（ＦＦＩ−Ｒ）スコアにおいて少なくとも２点の改善を経験し、それが、少なくとも２ヶ月の期間の間継続する、請求項１〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記用量のカプサイシンを投与すると、前記患者が、前記用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、彼らの個別化活動評価尺度（ＰＡＲＳ）スコアにおいて少なくとも１点の改善を経験し、それが、少なくとも１ヶ月の期間の間継続する、請求項１〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記用量のカプサイシンを投与すると、前記患者が、前記用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、彼らの個別化活動評価尺度（ＰＡＲＳ）スコアにおいて少なくとも２点の改善を経験し、それが、少なくとも１ヶ月の期間の間継続する、請求項１〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
前記用量のカプサイシンを投与すると、前記患者が、前記用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、彼らの個別化活動評価尺度（ＰＡＲＳ）スコアにおいて少なくとも１点の改善を経験し、それが、少なくとも２ヶ月の期間の間継続する、請求項１〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３９】
前記用量のカプサイシンを投与すると、前記患者が、前記用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、彼らの個別化活動評価尺度（ＰＡＲＳ）スコアにおいて少なくとも２点の改善を経験し、それが、少なくとも２ヶ月の期間の間継続する、請求項１〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４０】
前記第１の用量のカプサイシンの投与前の２４時間の期間の間、前記患者が、以下
ａ．数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも４の、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛、
ｂ．数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも４の、前記中足骨間神経腫を起因とする最も酷い神経腫の足疼痛、または
ｃ．前記患者が、以下：（ｉ）前記中足骨間神経腫を起因とする中程度の疼痛、（ｉｉ）前記中足骨間神経腫を起因とする中程度の硬直、及び（ｉｉｉ）前記中足骨間神経腫を起因とする身体活動における中程度の障害のうちの少なくとも２つを経験していることを示す改正足部機能指数（ＦＦＩ−Ｒ）スコアのうちの１つ以上を患う、請求項１〜１３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４１】
前記第１の用量のカプサイシンの投与前の２４時間の期間の間、前記患者が、以下
ａ．数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも６の、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛、
ｂ．数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも６の、前記中足骨間神経腫を起因とする最も酷い神経腫の足疼痛、または
ｃ．前記患者が、以下：（ｉ）前記中足骨間神経腫を起因とする重篤な疼痛、（ｉｉ）前記中足骨間神経腫を起因とする重篤な硬直、及び（ｉｉｉ）前記中足骨間神経腫を起因とする身体活動における重篤な障害のうちの少なくとも２つを経験していることを示す改正足部機能指数（ＦＦＩ−Ｒ）スコアのうちの１つ以上を患う、請求項１〜１３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４２】
前記第１の用量のカプサイシンの投与前の２４時間の期間の間、前記患者が、以下
ａ．数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも８の、前記中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛、
ｂ．数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも８の、前記中足骨間神経腫を起因とする最も酷い神経腫の足疼痛、または
ｃ．前記患者が、以下：（ｉ）前記中足骨間神経腫を起因とする重篤な疼痛、（ｉｉ）前記中足骨間神経腫を起因とする重篤な硬直、及び（ｉｉｉ）前記中足骨間神経腫を起因とする身体活動における重篤な障害の全てを経験していることを示す改正足部機能指数（ＦＦＩ−Ｒ）スコアのうちの１つ以上を患う、請求項１〜１３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４３】
前記患者が、前記中足骨間神経腫を起因とする疼痛を緩和するための注射可能なステロイド、経口鎮痛剤を使用する治療後、または硬化薬の投与後２ヶ月を超える期間の間、前記中足骨間神経腫を起因とする疼痛からの寛解を達成しなかった、請求項１〜１４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４４】
前記患者が、約２０〜約３０歳、約３０〜約４０歳、約４０〜約５０歳、約５０〜約６０歳、もしくは約６０〜約７０歳の範囲、または７０歳を超える年齢を有する、請求項１〜１４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４５】
前記患者が、成人男性、または成人女性である、請求項１〜１４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４６】
前記患者が、小児である、請求項１〜１４４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１月２２日に申請された米国仮特許出願第６２／２８１，８７７号の利益及びそれに対する優先権を主張し、この内容は参照により組み込まれる。
【０００２】
本発明は、患者における中足骨間神経腫を起因とする疼痛を治療するための、カプサイシンの連続投薬のための方法及び組成物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
中足骨間神経腫は、典型的には、中足骨間隙の末端総指神経の圧迫により少なくとも部分的に引き起こされる足の趾間に痛みのある病態である。この病態は、第３の中足骨間隙に起こるのが最も一般的であり、発生率では、第３の中足骨間隙に続いて、第２の中足骨間隙の病変が一般的である。いくつかの事例において、患者は、第２の中足骨間隙及び第３の中足骨間隙の両方に中足骨間神経腫を患い得る。中足骨間神経腫を患う患者は、立位時及び歩行時に疼痛を経験し得、これは、つま先にまで及ぶ無感覚及び／または感覚異常を伴い得る。
【０００４】
既存の療法は、全ての患者の要求を満たさず、かつ／または著しい欠点を有する。例えば、中足骨間神経腫の疼痛からの寛解を達成するために使用される場合もある１つの手法は、総指神経の外科的切除であり、これは、病変神経の摘除、減圧手術、または神経腫の神経凍結アブレーション（ｃｒｙｏｇｅｎｉｃ  ｎｅｕｒｏａｂｌａｔｉｏｎ）を伴い得る。しかしながら、総指神経の外科的切除は、つま先における感覚の永久的な喪失に繋がり、追加の合併症を伴い得る。中足骨間神経腫の疼痛を寛解するための非外科的な選択肢には、靴の変更（例えば、つま先部分の幅が広いもの）、中足用パッドの使用、装具の使用、ステロイドもしくは硬化薬（例えば、フェノール）の中足骨間神経腫の領域への注射、及び／または経口鎮痛剤の投与が含まれる。しかしながら、これらの非外科的な選択肢は、全ての患者にとって、中足骨間神経腫を起因とする疼痛を十分に低減するのに効果的ではない。
【０００５】
したがって、中足骨間神経腫を起因とする疼痛を治療するための新しい処置が必要とされている。本発明は、この要求に取り組み、他の関連する利点を提供する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、患者における中足骨間神経腫を起因とする疼痛を治療するための、カプサイシンの連続投薬のための方法及び組成物を提供する。本方法は望ましくは、少なくとも約３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、または１年などの長時間にわたる、中足骨間神経腫を起因とする疼痛からの寛解を提供する。本方法は一般に、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により、少なくとも２回分の用量のカプサイシンを患者に投与することを伴う。好ましくは、カプサイシンの注射を行うために使用される器具は、中足骨間神経腫中に貫入せず、むしろ、カプサイシンを中足骨間神経腫に近接する組織に分散する。第１の用量のカプサイシンを投与した後、望ましくは、第２及び任意の次の用量のカプサイシンが、患者が中足骨間神経腫を起因とする任意の著しい疼痛を経験し始める前に投与される。好ましい実施形態において、単回用量のカプサイシン（例えば、２００μｇの用量のカプサイシン）により、少なくとも２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、またはさらにそれ以上（例えば、少なくとも１年）の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする疼痛が緩和される。本発明の様々な態様及び実施形態が下でさらに詳述される。
【０００７】
本発明の一態様は、少なくとも６ヶ月の期間の間、患者における中足骨間神経腫を起因とする疼痛を緩和する方法を提供する。本方法は、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により、少なくとも第１の用量のカプサイシン及び第２の用量のカプサイシンを投与して、少なくとも６ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする疼痛を緩和することを含み、ここで、本方法は、（ａ）第１の用量のカプサイシンが、約１５０μｇ〜約２５０μｇのカプサイシンの範囲の量であること、（ｂ）第２の用量のカプサイシンが、約１５０μｇ〜約２５０μｇのカプサイシンの範囲の量であること、（ｃ）第２の用量のカプサイシンが、第１の用量のカプサイシンの投与の３ヶ月後以降に投与されること、及び（ｄ）任意の追加の用量のカプサイシンが、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により投与される場合、任意のかかる追加の用量が、約１５０μｇ〜約２５０μｇのカプサイシンの範囲の量であり、任意の該追加の用量が、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により投与された前回の用量のカプサイシンの投与の３ヶ月後以降に投与されることを特徴とする。好ましい実施形態において、第１の用量のカプサイシンは、約２００μｇのカプサイシンであり、第２の用量のカプサイシンは、約２００μｇのカプサイシンであり、これは、第１の用量のカプサイシンを投与した３ヶ月〜５ヶ月後に患者に投与される。カプサイシンは好ましくは、水及びポリ（エチレングリコール）を含有する注射可能な溶液として投与され、ここで、注射可能な溶液は、約２ｍＬの体積を有する。
【０００８】
本発明の別の態様は、少なくとも３ヶ月の期間の間、患者における中足骨間神経腫を起因とする疼痛を緩和する方法を提供する。本方法は、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により、少なくとも第１の用量のカプサイシン及び第２の用量のカプサイシンを投与して、少なくとも３ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする疼痛を緩和することを含み、ここで、本方法は、（ａ）第１の用量のカプサイシンが、約１００μｇ〜約１，０００μｇのカプサイシンの範囲の量であること、（ｂ）第２の用量のカプサイシンが、約１００μｇ〜約１，０００μｇのカプサイシンの範囲の量であること、（ｃ）第２の用量のカプサイシンが、第１の用量のカプサイシンの投与の１ヶ月後以降に投与されること、及び（ｄ）任意の追加の用量のカプサイシンが、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により投与される場合、任意のかかる追加の用量が、約１００μｇ〜約１，０００μｇのカプサイシンの範囲の量であり、任意の該追加の用量が、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により投与された前回の用量のカプサイシンの投与の１ヶ月後以降に投与されることを特徴とする。好ましい実施形態において、第１の用量のカプサイシンは、約２００μｇのカプサイシンであり、第２の用量のカプサイシンは、約２００μｇのカプサイシンであり、これは、第１の用量のカプサイシンを投与した３ヶ月〜５ヶ月後に患者に投与される。カプサイシンは好ましくは、水及びポリ（エチレングリコール）を含有する注射可能な溶液として投与され、ここで、注射可能な溶液は、約２ｍＬの体積を有する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、患者における中足骨間神経腫を起因とする疼痛を治療するための、カプサイシンの連続投薬のための方法及び組成物を提供する。本方法は一般に、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により、少なくとも２回分の用量のカプサイシンを患者に投与することを伴う。好ましくは、カプサイシンの注射を行うために使用される器具は、中足骨間神経腫中に貫入せず、むしろ、カプサイシンを中足骨間神経腫に近接する組織に分散する。第１の用量のカプサイシンを投与した後、望ましくは、第２及び任意の次の用量のカプサイシンが、患者が中足骨間神経腫を起因とする任意の著しい疼痛を経験し始める前に投与される。好ましい実施形態において、単回用量のカプサイシン（例えば、２００μｇの用量のカプサイシン）により、少なくとも２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、またはさらにそれ以上（例えば、少なくとも１年）の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする疼痛が緩和される。患者が経験する疼痛の程度は、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）などの、文献に記載されている手順を使用して評価され得、疼痛は、ゼロ〜１０の尺度で患者により特徴付けられる（ゼロが「無痛」であり、１０が「最も酷いと想定される疼痛」である）。別途示されない限り、本発明の実践は、有機化学、薬理学、細胞生物学、及び生物化学の従来の技法を用いる。かかる技法は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ＆Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｅｄｓ．，１９９１−１９９２）、“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７、及び定期的更新）、及び“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ，ｅｄｓ．，１９９１）などの文献で説明されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明の様々な態様が下の項に記載されるが、ある特定の項に記載される本発明の態様は、いずれの特定の項にも限定されることはない。
【００１０】
Ｉ．定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語及び語句が下に定義される。
【００１１】
用語「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書で使用される場合、「１つ以上」を意味し、文脈が不適切でない限り複数が含まれる。
【００１２】
語句「注射疼痛尺度」は、注射によるカプサイシンの投与時に患者が経験する疼痛の指標を指し、ここで、患者が経験する疼痛の程度が、以下：（ｉ）無痛、（ｉｉ）軽度の疼痛、（ｉｉｉ）中程度の疼痛、または（ｉｖ）激痛のうちの１つとして患者により評価される。
【００１３】
本開示の化合物は、Ｃ−Ｃ二重結合を含有し得、よって、幾何異性体として存在する。本発明の化合物の個別の幾何異性体は、高純度の単一の幾何異性体を含有する市販される開始材料から、及び／または当技術分野で既知のクロマトグラフィー手順を使用して幾何異性体の混合物を分離することにより合成調製され得る。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置内にあるとして表され、ここで、用語「Ｚ」及び「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。あるいは、炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「シス」または「トランス」と称され得、ここで、「シス」は、二重結合の同じ側上での置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側上での置換基を表す。
【００１４】
化合物は、無形質形態または結晶質形態であり得、本発明は、全てのかかる無形質形態及び結晶質形態を包含する。
【００１５】
本明細書で使用される場合、用語「対象」及び「患者」は、本発明の方法により治療される生物を指す。かかる生物は好ましくは、哺乳動物（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）、及びより好ましくは、ヒトである。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、有益または所望の結果をもたらすのに十分な化合物（例えば、本発明の化合物）の量を指す。有効量は、１回以上の投与、適用、または用量で投与され得、特定の製剤または投与経路に限定されると意図されない。本明細書で使用される場合、用語「治療する」は、病態、疾患、障害などの改善をもたらす任意の効果、例えば、それらを軽減すること、低減すること、調節すること、緩和することもしくは除去すること、またはそれらの症候を緩和することを含む。
【００１７】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的組成物」は、活性剤と不活性担体または活性担体との組み合わせを指し、これにより、本組成物が、インビボまたはエクスビボで療法に使用する上で特に好適とされる。
【００１８】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」は、リン酸緩衝生理食塩水、水、乳剤（例えば、油／水または水／油乳剤など）、及び様々な種類の湿潤剤などの標準的な薬学的担体のいずれかを指す。本組成物は、安定剤及び防腐剤も含み得る。例えば、担体、安定剤、及び補助剤の例に関して、例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］を参照されたい。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩（例えば、酸または塩基）を指し、これは、対象に投与すると、本発明の化合物を提供することができる。当業者に既知であるように、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機酸及び塩基から誘導され得る。酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが含まれるが、これらに限定されない。それ自体では薬学的に許容されないが、シュウ酸などの他の酸が、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る上で中間体として有用な塩の調製において用いられる。
【００２０】
塩基の例には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ性土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア、及び式ＮＷ４＋の化合物（式中、Ｗは、Ｃ１−４アルキルである）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩（ｆｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。塩の他の例には、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、及びＮＷ４＋（式中、Ｗは、Ｃ１−４アルキル基である）などの好適なカチオンと調合された本発明の化合物のアニオンが含まれる。
【００２２】
療法に使用するために、本発明の化合物の塩が薬学的に許容されていると企図される。しかしながら、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製において使用されることが見出され得る。
【００２３】
語句「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、任意の医療治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で、動物内の細胞の少なくとも分集団においていくつかの所望の療法効果をもたらすのに効果的である本発明の化合物を含む、化合物、材料、または組成物の量を意味する。
【００２４】
語句「薬学的に許容される」は、適切な医学的良識の範囲内で、過剰な毒素、炎症、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、合理的な利益／リスク比と釣り合った状態で、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適である化合物、材料、組成物、及び／または投薬形態を指すために本明細書で用いられる。
【００２５】
本記述を通して、組成物が特定の成分を有するか、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）か、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、またはプロセス及び方法が特定のステップを有するか、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）か、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、加えて、引用される成分から本質的になるか、またはそれらからなる本発明の組成物が存在すること、引用されるプロセッシングステップから本質的になるか、またはそれらからなる本発明によるプロセス及び方法が存在することが企図される。
【００２６】
一般的事項として、パーセンテージを明示している組成物は、規定されない限り重量による。さらに、変数が定義を従ってない場合、その変数の前の定義が支配する。
【００２７】
ＩＩ．療法適用
本発明の一態様は、患者における中足骨間神経腫を起因とする疼痛を治療するための、カプサイシンの連続投薬のための方法を提供する。本方法は望ましくは、少なくとも約３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、または１年などの長時間にわたる、中足骨間神経腫を起因とする疼痛からの寛解を提供する。本方法は一般に、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により、少なくとも２回分の用量のカプサイシンを患者に投与することを伴う。好ましくは、カプサイシンの注射を行うために使用される器具は、中足骨間神経腫中に貫入せず、むしろ、カプサイシンを中足骨間神経腫に近接する組織に分散する。第１の用量のカプサイシンを投与した後、望ましくは、第２及び任意の次の用量のカプサイシンが、患者が中足骨間神経腫を起因とする任意の著しい疼痛を経験し始める前に投与される。好ましい実施形態において、単回用量のカプサイシンにより、少なくとも２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、またはさらにそれ以上（例えば、少なくとも１年）の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする疼痛が緩和される。本方法の様々な態様及び実施形態が下に記載される。
【００２８】
第１の方法
本発明の一態様は、少なくとも６ヶ月の期間の間、患者における中足骨間神経腫を起因とする疼痛を緩和する方法を提供する。本方法は、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により、少なくとも第１の用量のカプサイシン及び第２の用量のカプサイシンを投与して、少なくとも６ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする疼痛を緩和することを含み、ここで、本方法は、（ａ）第１の用量のカプサイシンが、約１５０μｇ〜約２５０μｇのカプサイシンの範囲の量であること、（ｂ）第２の用量のカプサイシンが、約１５０μｇ〜約２５０μｇのカプサイシンの範囲の量であること、（ｃ）第２の用量のカプサイシンが、第１の用量のカプサイシンの投与の３ヶ月後以降に投与されること、及び（ｄ）任意の追加の用量のカプサイシンが、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により投与される場合、任意のかかる追加の用量が、約１５０μｇ〜約２５０μｇのカプサイシンの範囲の量であり、任意の該追加の用量が、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により投与された前回の用量のカプサイシンの投与の３ヶ月後以降に投与されることを特徴とする。
【００２９】
本方法は、患者に投与されるカプサイシンの用量に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、ある特定の実施形態において、第１の用量のカプサイシンは、約１７５μｇ〜約２２５μｇのカプサイシンの範囲の量である。ある特定の実施形態において、第１の用量のカプサイシンは、約２００μｇのカプサイシンである。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、約１７５μｇ〜約２２５μｇのカプサイシンの範囲の量である。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、約２００μｇのカプサイシンである。ある特定の実施形態において、任意の追加の用量のカプサイシンは、約１７５μｇ〜約２２５μｇのカプサイシンの範囲の量である。ある特定の実施形態において、任意の追加の用量のカプサイシンは、約２００μｇのカプサイシンである。
【００３０】
第２の方法
本発明の別の態様は、少なくとも３ヶ月の期間の間、患者における中足骨間神経腫を起因とする疼痛を緩和する方法を提供する。本方法は、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により、少なくとも第１の用量のカプサイシン及び第２の用量のカプサイシンを投与して、少なくとも３ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする疼痛を緩和することを含み、ここで、本方法は、（ａ）第１の用量のカプサイシンが、約１００μｇ〜約１，０００μｇのカプサイシンの範囲の量であること、（ｂ）第２の用量のカプサイシンが、約１００μｇ〜約１，０００μｇのカプサイシンの範囲の量であること、（ｃ）第２の用量のカプサイシンが、第１の用量のカプサイシンの投与の１ヶ月後以降に投与されること、及び（ｄ）任意の追加の用量のカプサイシンが、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により投与される場合、任意のかかる追加の用量が、約１００μｇ〜約１，０００μｇのカプサイシンの範囲の量であり、任意の該追加の用量が、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により投与された前回の用量のカプサイシンの投与の１ヶ月後以降に投与されることを特徴とする。
【００３１】
本方法は、患者に投与されるカプサイシンの用量に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、ある特定の実施形態において、第１の用量のカプサイシンは、約１００μｇ〜約３００μｇのカプサイシンの範囲の量である。ある特定の実施形態において、第１の用量のカプサイシンは、約１５０μｇ〜約２５０μｇのカプサイシンの範囲の量である。ある特定の実施形態において、第１の用量のカプサイシンは、約２００μｇのカプサイシンである。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、約１００μｇ〜約３００μｇのカプサイシンの範囲の量である。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、約１５０μｇ〜約２５０μｇのカプサイシンの範囲の量である。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、約２００μｇのカプサイシンである。ある特定の実施形態において、任意の追加の用量のカプサイシンは、約１００μｇ〜約３００μｇのカプサイシンの範囲の量である。ある特定の実施形態において、任意の追加の用量のカプサイシンは、約１５０μｇ〜約２５０μｇのカプサイシンの範囲の量である。ある特定の実施形態において、任意の追加の用量のカプサイシンは、約２００μｇのカプサイシンである。
【００３２】
本方法は、疼痛が緩和されている期間に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、ある特定の実施形態において、疼痛は、少なくとも４ヶ月の期間の間緩和される。ある特定の実施形態において、疼痛は、少なくとも５ヶ月の期間の間緩和される。ある特定の実施形態において、疼痛は、少なくとも６ヶ月の期間の間緩和される。
【００３３】
本方法は、第２の用量のカプサイシンが患者に投与される時点に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の２ヶ月後以降に投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の１ヶ月〜３ヶ月後の範囲の時点で投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の２ヶ月〜４ヶ月後の範囲の時点で投与される。
【００３４】
第３の方法
本発明の別の態様は、少なくとも３ヶ月の期間の間、患者における中足骨間神経腫を起因とする疼痛を緩和する方法を提供する。本方法は、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により、少なくとも第１の用量のカプサイシン及び第２の用量のカプサイシンを投与して、少なくとも３ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする疼痛を緩和することを含み、ここで、本方法は任意に、（ａ）第１の用量のカプサイシンが、約１００μｇ〜約１，０００μｇのカプサイシンの範囲の量であること、（ｂ）第２の用量のカプサイシンが、約１００μｇ〜約１，０００μｇのカプサイシンの範囲の量であること、（ｃ）第２の用量のカプサイシンが、第１の用量のカプサイシンの投与の１週間後以降に投与されること、及び（ｄ）任意の追加の用量のカプサイシンが、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により投与される場合、任意のかかる追加の用量が、約１００μｇ〜約１，０００μｇのカプサイシンの範囲の量であり、任意の該追加の用量が、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により投与された前回の用量のカプサイシンの投与の１週間後以降に投与されることのうちの１つ以上を特徴とする。
【００３５】
第１、第２、及び第３の方法の例示的な特徴
上の方法は、第２の用量のカプサイシンが投与される時点、第２の用量のカプサイシンの後のカプサイシンの用量が投与される時点、患者に投与されるカプサイシンの合計投薬回数、本方法により提供される疼痛寛解の期間などの追加の特徴をさらに特徴とする。これらの特徴うちのいくつかが上に引用される。かかる特徴のより完全な記述が下に提供される。本発明は、これらの特徴の全ての並べ替え及び組み合わせを包含する。
【００３６】
第２の用量のカプサイシンが投与される時点
本方法は、第２の用量のカプサイシンが患者に投与される時点に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の４ヶ月後以降に投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の５ヶ月後以降に投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の６ヶ月後以降に投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の７ヶ月後以降に投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の８ヶ月後以降に投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の９ヶ月後以降に投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の１０ヶ月後以降に投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の１１ヶ月後以降に投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の１２ヶ月後以降に投与される。
【００３７】
ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の３ヶ月〜５ヶ月後の範囲の時点で投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の４ヶ月〜６ヶ月後の範囲の時点で投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の５ヶ月〜７ヶ月後の範囲の時点で投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の６ヶ月〜８ヶ月後の範囲の時点で投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の７ヶ月〜９ヶ月後の範囲の時点で投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の８ヶ月〜１０ヶ月後の範囲の時点で投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の９ヶ月〜１１ヶ月後の範囲の時点で投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の１０ヶ月〜１２ヶ月後の範囲の時点で投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の１１ヶ月〜１３ヶ月後の範囲の時点で投与される。
【００３８】
ある特定の他の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の約４ヶ月後に投与される。ある特定の他の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の約５ヶ月後に投与される。ある特定の他の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の約６ヶ月後に投与される。ある特定の他の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の約７ヶ月後に投与される。ある特定の他の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の約８ヶ月後に投与される。ある特定の他の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の約９ヶ月後に投与される。ある特定の他の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の約１０ヶ月後に投与される。ある特定の他の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の約１１ヶ月後に投与される。ある特定の他の実施形態において、第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の約１２ヶ月後に投与される。
【００３９】
中足骨間神経腫の領域内で比較的よりゆっくりとした神経成長を特徴とする状態を有する患者（例えば、真性糖尿病、中毒性ニューロパチー、または神経成長の速度を減速させる他の病態を患う患者）は、第１の用量のカプサイシンの投与と第２の用量のカプサイシンの投与との間で比較的より長期間の時間が経過する方法から利益を受ける可能性がある。例えば、ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫の領域内で比較的よりゆっくりとした神経成長を特徴とする病態を有する患者（例えば、真性糖尿病、中毒性ニューロパチー、または神経成長の速度を減速させる他の病態を患う患者）を特徴とし、第２の用量のカプサイシンが、第１の用量のカプサイシンの投与の約６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月以上後に投与される。
【００４０】
第２の用量のカプサイシンの後のカプサイシンの用量が投与される時点
本方法は、第２の用量のカプサイシンの後のカプサイシンの用量が患者に投与される時点に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンの後の任意の用量のカプサイシンは、前回の用量のカプサイシンの投与の４ヶ月後以降に投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンの後の任意の用量のカプサイシンは、前回の用量のカプサイシンの投与の５ヶ月後以降に投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンの後の任意の用量のカプサイシンは、前回の用量のカプサイシンの投与の６ヶ月後以降に投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンの後の任意の用量のカプサイシンは、前回の用量のカプサイシンの投与の７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月後以降に投与される。
【００４１】
ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンの後の任意の用量のカプサイシンは、前回の用量のカプサイシンの投与の３ヶ月〜５ヶ月後の範囲の時点で投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンの後の任意の用量のカプサイシンは、前回の用量のカプサイシンの投与の４ヶ月〜６ヶ月後の範囲の時点で投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンの後の任意の用量のカプサイシンは、前回の用量のカプサイシンの投与の５ヶ月〜７ヶ月後の範囲の時点で投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンの後の任意の用量のカプサイシンは、前回の用量のカプサイシンの投与の６ヶ月〜８ヶ月後の範囲の時点で投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンの後の任意の用量のカプサイシンは、前回の用量のカプサイシンの投与の７ヶ月〜９ヶ月後の範囲の時点で投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンの後の任意の用量のカプサイシンは、前回の用量のカプサイシンの投与の８ヶ月〜１０ヶ月後の範囲の時点で投与される。ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンの後の任意の用量のカプサイシンは、前回の用量のカプサイシンの投与の９ヶ月〜１１ヶ月後の範囲の時点で投与される。
【００４２】
ある特定の他の実施形態において、第２の用量のカプサイシンの後の任意の用量のカプサイシンは、前回の用量のカプサイシンの投与の約４ヶ月後に投与される。ある特定の他の実施形態において、第２の用量のカプサイシンの後の任意の用量のカプサイシンは、前回の用量のカプサイシンの投与の約５ヶ月後に投与される。ある特定の他の実施形態において、第２の用量のカプサイシンの後の任意の用量のカプサイシンは、前回の用量のカプサイシンの投与の約６ヶ月後に投与される。ある特定の他の実施形態において、第２の用量のカプサイシンの後の任意の用量のカプサイシンは、前回の用量のカプサイシンの投与の約７ヶ月後に投与される。ある特定の他の実施形態において、第２の用量のカプサイシンの後の任意の用量のカプサイシンは、前回の用量のカプサイシンの投与の約８ヶ月後に投与される。ある特定の他の実施形態において、第２の用量のカプサイシンの後の任意の用量のカプサイシンは、前回の用量のカプサイシンの投与の約９ヶ月後に投与される。ある特定の他の実施形態において、第２の用量のカプサイシンの後の任意の用量のカプサイシンは、前回の用量のカプサイシンの投与の約１０ヶ月後に投与される。ある特定の他の実施形態において、第２の用量のカプサイシンの後の任意の用量のカプサイシンは、前回の用量のカプサイシンの投与の約１１ヶ月後に投与される。ある特定の他の実施形態において、第２の用量のカプサイシンの後の任意の用量のカプサイシンは、前回の用量のカプサイシンの投与の約１２ヶ月後に投与される。
【００４３】
中足骨間神経腫の領域内で比較的よりゆっくりとした神経成長を特徴とする病態を有する患者（例えば、真性糖尿病、中毒性ニューロパチー、または神経成長の速度を減速させる他の病態を患う患者）は、カプサイシンの連続用量の投与間で比較的より長期間の時間が経過する方法から利益を受ける可能性がある。例えば、ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫の領域内で比較的よりゆっくりとした神経成長を特徴とする病態を有する患者（例えば、真性糖尿病、中毒性ニューロパチー、または神経成長の速度を減速させる他の病態を患う患者）を特徴とし、第２の用量のカプサイシンの後の任意の用量のカプサイシンが、前回の用量のカプサイシンの投与の約６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月以上後に投与される。
【００４４】
カプサイシンの合計投薬回数
本方法は、患者に投与されるカプサイシンの合計投薬回数に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、ある特定の実施形態において、１年の期間にわたって、患者は、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により４回分以下の用量のカプサイシンを受ける。ある特定の実施形態において、１年の期間にわたって、患者は、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により３回分以下の用量のカプサイシンを受ける。ある特定の実施形態において、１年の期間にわたって、患者は、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により２回分以下の用量のカプサイシンを受ける。
【００４５】
本方法は、第２の用量のカプサイシンの後に患者に投与されるカプサイシンの追加の投薬回数に従っても特徴付けされ得る。例えば、ある特定の実施形態において、患者は、第２の用量のカプサイシンに加えて、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１５、２０、２５、または３０回分の追加の用量のカプサイシンを受ける。ある特定の実施形態において、患者は、第２の用量のカプサイシンの後に、１〜３、１〜５、１〜１０、５〜１０、５〜１５、１０〜１５、１０〜２０、１５〜２０、または１５〜２５回分の追加の用量のカプサイシンを受ける。ある特定の好ましい実施形態において、患者は、第２の用量のカプサイシンの後に、少なくとも２回分の追加の用量のカプサイシンを受ける。さらに他の実施形態において、患者は、第２の用量のカプサイシンの後に、少なくとも４回分の追加の用量のカプサイシンを受ける。さらに他の実施形態において、患者は、第２の用量のカプサイシンの後に、少なくとも６回分の追加の用量のカプサイシンを受ける。
【００４６】
患者は、注射によりカプサイシンを継続的に受け、医学的に慎重に行う限り、何ヶ月間及びさらに数年間も、疼痛寛解の療法が疼痛に対して十分に耐容性を示し、それを十分に緩和するなど、中足骨間神経腫を起因とする疼痛を緩和し得る。
【００４７】
疼痛寛解の期間
本方法は、中足骨間神経腫を起因とする疼痛が緩和されている期間に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、ある特定の実施形態において、疼痛は、少なくとも７ヶ月の期間の間緩和される。ある特定の実施形態において、疼痛は、少なくとも８ヶ月の期間の間緩和される。ある特定の実施形態において、疼痛は、少なくとも９ヶ月の期間の間緩和される。ある特定の実施形態において、疼痛は、少なくとも１０ヶ月の期間の間緩和される。ある特定の実施形態において、疼痛は、少なくとも１１ヶ月の期間の間緩和される。ある特定の実施形態において、疼痛は、少なくとも１２ヶ月の期間の間緩和される。さらに他の実施形態において、疼痛は、約３ヶ月〜約６ヶ月、約３ヶ月〜約９ヶ月、約３ヶ月〜約１２ヶ月、約３ヶ月〜約２４ヶ月、約６ヶ月〜約１２ヶ月、約６ヶ月〜約２４ヶ月、または約１２ヶ月〜約２４ヶ月の期間の間緩和される。
【００４８】
カプサイシン
カプサイシンは、化学名Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチルノン−６−エナミドを有し、かつＣ−Ｃ二重結合の存在に起因して、シス異性体とトランス異性体との混合物として存在し得る。本方法は、患者に投与されるカプサイシンの異性体純度に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、ある特定の実施形態において、カプサイシンは、少なくとも９５重量％のトランス−カプサイシンを含有するシス−カプサイシンとトランス−カプサイシンとの混合物である。ある特定の実施形態において、カプサイシンは、少なくとも９８重量％のトランス−カプサイシンを含有するシス−カプサイシンとトランス−カプサイシンとの混合物である。ある特定の実施形態において、カプサイシンは、少なくとも９９重量％のトランス−カプサイシンを含有するシス−カプサイシンとトランス−カプサイシンとの混合物である。
【００４９】
注射用製剤
本方法は、カプサイシンを患者に投与するために使用される製剤に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、ある特定の実施形態において、カプサイシンは、患者への注射のための薬学的に許容される担体を含む液状で注射可能な薬学的製剤の形態で投与される。ある特定の実施形態において、液状で注射可能な薬学的製剤は、水、カプサイシン、及びポリ（エチレングリコール）を含む。ある特定の他の実施形態において、液状で注射可能な薬学的製剤は、水、カプサイシン、及びポリ（エチレングリコール）から本質的になる。
【００５０】
製剤は、例えば、ポリ（エチレングリコール）が約２５０ｇ／ｍｏｌ〜約３５０ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有するような製剤中で使用されるポリ（エチレングリコール）に従ってさらに特徴付けされ得る。ある特定の実施形態において、ポリ（エチレングリコール）は、約３００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有する。
【００５１】
製剤は、例えば、ポリ（エチレングリコール）が薬学的製剤の約２５％〜約３５重量％の範囲の量で存在するような製剤中で使用されるポリ（エチレングリコール）量に従ってさらに特徴付けされ得る。ある特定の実施形態において、ポリ（エチレングリコール）は、薬学的製剤の約３０重量％の量で存在する。
【００５２】
患者に投与される単位用量液体製剤の体積
本方法は、注射により患者に投与される製剤の量に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、ある特定の実施形態において、第１の用量のカプサイシン、第２の用量のカプサイシン、及び任意の追加の用量のカプサイシンは個別に、約１〜３ｍＬの範囲の体積を有する液状で注射可能な薬学的製剤である。他の実施形態において、第１の用量のカプサイシン、第２の用量のカプサイシン、及び任意の追加の用量のカプサイシンは個別に、約２ｍＬの体積を有する液状で注射可能な薬学的製剤である。
【００５３】
ある特定の他の実施形態において、投与される体積は、小児患者に投与するときなどはより少ない場合もある。ある特定の実施形態において、第１の用量のカプサイシン、第２の用量のカプサイシン、及び任意の追加の用量のカプサイシンは個別に、約０．２５〜２ｍＬ、０．２５〜１ｍＬ、０．５〜１ｍＬ、または０．５〜１．５ｍＬの範囲の体積を有する液状で注射可能な薬学的製剤である。
【００５４】
注射手順
本方法は、カプサイシンが注射される組織の相同性に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、ある特定の実施形態において、任意の用量のカプサイシンは、中足骨間神経腫に隣接した組織中に注射され、それにより、注射を行う医療器具は、中足骨間神経腫中に貫入しない。注射されるカプサイシンが、中足骨間神経腫に到達するために中足骨間神経腫に隣接した組織を通って拡散することが理解される。注射を行う医療従事者は超音波画像を使用して、カプサイシンを含有する製剤を投与するために使用される医療器具（例えば、シリンジ）のガイドを補助し得、この手順により、確実に、注射を行う医療器具が中足骨間神経腫中に貫入せず、むしろ、カプサイシンが中足骨間神経腫に隣接した組織を通って拡散することにより中足骨間神経腫に接触し得るように、カプサイシンを中足骨間神経腫に隣接した組織に送達する。
【００５５】
熱の回避
本方法は、カプサイシンが投与された後に患者が回避すべき活動に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、ある特定の実施形態において、患者は、カプサイシンの用量の投与後少なくとも２４時間の期間の間、カプサイシンの用量を受けた領域を熱に曝露しない。
【００５６】
中足骨間神経腫に隣接した組織の冷却
本方法は、カプサイシンの投与前及び／または投与後に中足骨間神経腫に隣接した組織の温度を低減するために取られるステップなどの、カプサイシンの注射を起因とする患者が経験する疼痛を最小限に抑えるために取られるステップに従ってさらに特徴付けされ得る。ある特定の実施形態において、本方法は、カプサイシンの投与前に中足骨間神経腫に隣接した組織を冷却することをさらに含む。ある特定の実施形態において、本方法は、カプサイシンの投与後に中足骨間神経腫に隣接した組織を冷却することをさらに含む。冷却することは、中足骨間神経腫を有する患者の足の表面上に冷却物品（例えば、アイスパック）を置くことを伴い得る。ある特定の実施形態において、冷却物品は、患者の足の表面上に置くように構成されたデバイスであり得、ここで、デバイスは、冷却循環流体であり得る（例えば、冷却循環流体は約５℃〜約１０℃、約１０℃〜約２０℃、約１３℃〜約１７℃の範囲、またはより好ましくは約１５℃の温度を有する）冷却流体を含む。患者の足の表面上に置くように構成されたデバイスは、患者の足を包み込むように構成され得る。デバイスは、組織冷却の所望の程度を達成するのに必要な期間の間、患者の足の上に置くことができる。ある特定の実施形態において、デバイスは、約１５〜３０分、約３０分〜６０分、約６０分〜９０分以上の期間の間、患者の足の上に置くことができる。
【００５７】
局所麻酔剤を使用する手順による疼痛の制御
本方法は、カプサイシンの注射を起因とする患者が経験する疼痛を低減するための局所麻酔剤の投与に従ってさらに特徴付けされ得る。ある特定の実施形態において、本方法は、カプサイシンを投与することを起因とする、患者が経験する任意の疼痛を緩和するために、カプサイシンを注射する直前に局所麻酔剤を患者に投与することをさらに含む。
【００５８】
局所麻酔剤は、例えば、カイン鎮痛剤であり得る。例示的なカイン鎮痛剤には、例えば、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、プロカイン、クロロカイン、プリロカイン、メピバカイン、キシロカイン、２−クロロプロカイン、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。ある特定の実施形態において、局所麻酔剤は、リドカインまたはその薬学的に許容される塩である。
【００５９】
局所麻酔の用量は、投与される麻酔、ならびに局所麻酔が投与される部位に応じるであろう。例えば、局所麻酔が部分ブロック（例えば、足首ブロック）により投与される実施形態において、麻酔の用量は、約１ｍＬ〜最大約３０ｍＬの１％溶液の麻酔剤（例えば、リドカイン）の範囲になり得る。他の実施形態において、０．２５％〜５％の麻酔剤（例えば、リドカイン）を含有する最大５ｍｇ／ｋｇの溶液の用量は、疼痛の部位または疼痛の部位に近接する領域への投与などにより神経ブロックとして投与され得る。さらに他の実施形態において、局所麻酔の用量は、約０．５ｍＬ〜約６０ｍＬの０．２５％〜５％溶液の麻酔剤の範囲になり得る。
【００６０】
本方法は、局所麻酔剤が投与される場所に従ってさらに特徴付けされ得る。ある特定の実施形態において、局所麻酔剤は、中足骨間神経腫に隣接した組織に投与される。ある特定の実施形態において、局所麻酔剤は、中足骨間神経腫を有する患者の足に付いている足首に投与される。
【００６１】
あるいは、一般的な麻酔（または、鎮静作用を引き起こす他の薬剤）は、カプサイシンの投与により引き起こされる任意の初期の痛覚過敏効果を減衰させるために使用され得る。
【００６２】
上述されるように、療法において本明細書に記載される複数の特徴は組み合わされ得る。かかる組み合わせの一例は、（ｉ）カプサイシンの投与前及び／または投与後に中足骨間神経腫に隣接した組織の温度を低減することと共に、（ｉｉ）局所麻酔剤を投与して、カプサイシンの注射を起因とする患者が経験する疼痛を低減するために取られるステップの使用である。かかる組み合わせのより具体的な例証は、（ｉ）中足骨間神経腫に隣接した組織を冷却し（例えば、冷却物品（例えば、約５℃〜約１０℃、約１０℃〜約２０℃、約１３℃〜約１７℃、またはより好ましくは約１５℃の温度を有する物品）を、神経腫を有する患者の足の表面におよそ１５分間適用する）、次いで（ｉｉ）中足骨間神経腫を有する患者の足にカプサイシンを投与するおよそ３０分前に、局所麻酔剤を中足骨間神経腫周囲の組織に投与し（例えば、リドカインの水溶液を注射する（例えば、最大４ｍＬの１％リドカイン溶液を注射することを伴い得る））、次いで、（ｉｉｉ）冷却物品（物品は、例えば、約５℃〜約１０℃、約１０℃〜約２０℃、約１３℃〜約１７℃、またはより好ましくは約１５℃の温度を有する）を、カプサイシンを受けた患者の足の表面に、例えば、約３０分〜約６０分の期間の間適用する方法である。
【００６３】
手順による疼痛を制御するために局所麻酔剤を必要とすることなく、任意の第２の用量または追加の用量のカプサイシンを投与するためのタイミング
任意の第２の用量または追加の用量のカプサイシンが、カプサイシンを注射する直前に局所麻酔剤を患者に投与することなく患者に投与され得、第２の用量または追加の用量のカプサイシンの投与を起因とする患者が経験する任意の疼痛が、注射疼痛尺度において軽度のスコア以下である方法が企図される。第２の用量または追加の用量のカプサイシンが、第１の用量または前回の用量のカプサイシンの後十分迅速に投与され、次いで、第１の用量または前回の用量のカプサイシンを起因とする疼痛の除去がカプサイシンの投与を起因とする典型的には患者が経験する疼痛をある程度または完全に緩和するには十分であることが企図される。より具体的な例証として、カプサイシンの用量により提供される鎮静の期間が６ヶ月を超える場合、６ヶ月毎に次の用量のカプサイシンを投与することにより、疼痛からの継続的な寛解が可能になり、さらに、カプサイシンの投与に伴われる一時的な疼痛を寛解するための中足骨間神経腫に隣接した組織の局所麻酔または局所冷却の任意の必要性を最小限に抑えるかまたは除去する。
【００６４】
任意の第２の用量または追加の用量のカプサイシンが、カプサイシンを注射する直前に局所麻酔剤を患者に投与することなく患者に投与され得るが、カプサイシンの投与前及び／または投与後に中足骨間神経腫に隣接した組織の温度を低減するためのステップが取られ（例えば、冷却物品（例えば、約５℃〜約１０℃、約１０℃〜約２０℃、約１３℃〜約１７℃、またはより好ましくは約１５℃の温度を有する物品）を、カプサイシンを受ける中足骨間神経腫を有する患者の足の表面に適用する）、かつ第２の用量または追加の用量のカプサイシンの投与を起因とする患者が経験する任意の疼痛が、注射疼痛尺度において軽度のスコア以下である方法も企図される。なおもさらに、任意の第２の用量または追加の用量のカプサイシンが、カプサイシンを注射する直前に局所麻酔剤を患者に投与することなく患者に投与され得、カプサイシンの投与前及び／または投与後に中足骨間神経腫に隣接した組織の温度を低減するためのステップが取られず（例えば、冷却物品（例えば、約５℃〜約１０℃、約１０℃〜約２０℃、約１３℃〜約１７℃、またはより好ましくは約１５℃の温度を有する物品）を、カプサイシンを受ける中足骨間神経腫を有する患者の足の表面に適用する）、かつ第２の用量または追加の用量のカプサイシンの投与を起因とする患者が経験する任意の疼痛が、注射疼痛尺度において軽度のスコア以下である方法も企図される。
【００６５】
「注射疼痛尺度」は、注射によるカプサイシンの投与時に患者が経験する疼痛の指標であり、ここで、患者が経験する疼痛の程度が、以下：（ｉ）無痛、（ｉｉ）軽度の疼痛、（ｉｉｉ）中程度の疼痛、または（ｉｖ）激痛のうちの１つとして患者により評価される。
【００６６】
中足骨間神経腫の場所
本方法は、中足骨間神経腫の場所に従ってさらに特徴付けされ得る。ある特定の実施形態において、患者は、第３の中足骨間隙に中足骨間神経腫を有する。ある特定の実施形態において、患者は、第２の中足骨間隙に中足骨間神経腫を有する。
【００６７】
中足骨間神経腫の特徴付け
本方法は、中足骨間神経腫を有する足のつま先の無感覚、中足骨間神経腫を有する足のつま先の感覚異常、中足骨間神経腫を起因とする患者が経験する疼痛の程度、及び／または中足骨間神経腫のサイズなどの中足骨間神経腫の特徴に従ってさらに特徴付けされ得る。
【００６８】
したがって、ある特定の実施形態において、本方法は、患者がつま先に無感覚を経験するか、またはつま先に感覚異常を経験するという特徴をさらに特徴とし、各々は、中足骨間神経腫を起因とする。
【００６９】
ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者が経験する疼痛の程度に従って特徴付けされる。ある特定の実施形態において、患者は、第１の用量のカプサイシンを投与する前の２４時間の期間のある時点で、少なくともレベル４の中足骨間神経腫を起因とする疼痛を経験する。ある特定の実施形態において、患者は、第１の用量のカプサイシンを投与する前の２４時間の期間のある時点で、少なくともレベル５の中足骨間神経腫を起因とする疼痛を経験する。ある特定の実施形態において、患者は、カプサイシンを投与する前の２４時間の期間のある時点で、少なくともレベル４の中足骨間神経腫を起因とする疼痛を経験する。ある特定の実施形態において、患者は、カプサイシンを投与する前の２４時間の期間のある時点で、少なくともレベル５の中足骨間神経腫を起因とする疼痛を経験する。
【００７０】
ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫のサイズに従って特徴付けされる。ある特定の実施形態において、中足骨間神経腫の肥大神経は、少なくとも３ｍｍの直径を有する。ある特定の実施形態において、中足骨間神経腫の肥大神経は、約４ｍｍ〜約９ｍｍの範囲の直径を有する。ある特定の実施形態において、中足骨間神経腫の肥大神経は、約５ｍｍ〜約８ｍｍの範囲の直径を有する。ある特定の実施形態において、中足骨間神経腫の肥大神経は、約５ｍｍ〜約６ｍｍ、約６ｍｍ〜約７ｍｍ、約７ｍｍ〜約８ｍｍ、約８ｍｍ〜約９ｍｍの範囲、または９ｍｍ超の直径を有する。
【００７１】
カプサイシン治療の疼痛低減効果の特徴付け
本方法は、カプサイシン治療により提供される疼痛の低減に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、ある特定の実施形態において、本方法は、ある特定の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛の低減を達成することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、少なくとも３ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１低減することを達成することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、少なくとも４ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１低減することを達成することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、少なくとも５ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１低減することを達成することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、少なくとも６ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１低減することを達成することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、少なくとも７ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１低減することを達成することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、少なくとも８ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１低減することを達成することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、少なくとも９ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１低減することを達成することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、少なくとも１０ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１低減することを達成することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、少なくとも１１ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１低減することを達成することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、少なくとも１２ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１低減することを達成することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、少なくとも１２ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１低減することを達成することを特徴とし、ここで、患者は、神経成長が中足骨間神経腫の領域において遅延される、例えば、真性糖尿病の病態にあることを特徴とする。
【００７２】
ある特定の実施形態において、本方法は、ある特定の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２低減することを達成することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、少なくとも３ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２低減することを達成することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、少なくとも４ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２低減することを達成することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、少なくとも５ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２低減することを達成することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、少なくとも６ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２低減することを達成することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、少なくとも７ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２低減することを達成することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、少なくとも８ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２低減することを達成することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、少なくとも９ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２低減することを達成することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、少なくとも１０ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２低減することを達成することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、少なくとも１１ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２低減することを達成することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、少なくとも１２ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２低減することを達成することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、少なくとも１２ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛を、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２低減することを達成することを特徴とし、ここで、患者は、神経成長が中足骨間神経腫の領域において遅延される、例えば、真性糖尿病の病態にあることを特徴とする。
【００７３】
本方法は、カプサイシンの投与後に、中足骨間神経腫を起因とする患者が経験する最大規模の疼痛に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月などのある特定の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする。したがって、ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも３ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも４ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも５ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも６ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも７ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも８ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも９ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも１０ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも１１ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも１２ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも１２ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛を低減し、ここで、患者は、神経成長が中足骨間神経腫の領域において遅延される、例えば、真性糖尿病の病態にあることを特徴とする。さらに他の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月などのある特定の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする。さらに他の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月などのある特定の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において３以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする。さらに他の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月などのある特定の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において４以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする。さらに他の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛が少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月などのある特定の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において５以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の平均の歩行時の足疼痛を低減することを特徴とする。
【００７４】
本方法は、第１の用量のカプサイシンの投与後に、中足骨間神経腫を起因とする患者が経験する疼痛の低減に従ってさらに特徴付けされ得る。したがって、ある特定の実施形態において、本方法は、第１の用量のカプサイシンを投与すると、患者が、第１の用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛の低減を経験し、それが、少なくとも２ヶ月の期間の間継続する特徴を特徴とする。ある特定の実施形態において、第１の用量のカプサイシンを投与すると、患者は、第１の用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛の低減を経験し、それは、少なくとも２ヶ月の期間の間継続する。ある特定の実施形態において、第１の用量のカプサイシンを投与すると、患者は、第１の用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛の低減を経験し、それは、少なくとも３ヶ月の期間の間継続する。ある特定の実施形態において、第１の用量のカプサイシンを投与すると、患者は、第１の用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛の低減を経験し、それは、少なくとも３ヶ月の期間の間継続する。
【００７５】
本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛が少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月などのある特定の期間の間、数値疼痛評価尺度において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減する能力に従ってさらに特徴付けされ得る。ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛が少なくとも３ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛が少なくとも４ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛が少なくとも５ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛が少なくとも６ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛が少なくとも７ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛が少なくとも８ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛が少なくとも９ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛が少なくとも１０ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛が少なくとも１１ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛が少なくとも１２ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減することを特徴とする。ある特定の実施形態において、本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛が少なくとも１２ヶ月の期間の間、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減し、ここで、患者は、神経成長が中足骨間神経腫の領域において遅延される、例えば、真性糖尿病の病態にあることを特徴とする。
【００７６】
本方法は、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛が、第１の用量のカプサイシンを投与した後、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月などのある特定の期間の間、数値疼痛評価尺度においてある特定の閾値（例えば、１または２）以下であるように、中足骨間神経腫を起因とする患者の最も酷い神経腫の足疼痛を低減する能力に従ってさらに特徴付けされ得る。ある特定の実施形態において、第１の用量のカプサイシンを投与すると、患者は、第１の用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、中足骨間神経腫を起因とする最も酷い神経腫の足疼痛の低減を経験し、それは、少なくとも２ヶ月の期間の間継続する。ある特定の実施形態において、該用量のカプサイシンを投与すると、患者は、第１の用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、中足骨間神経腫を起因とする最も酷い神経腫の足疼痛の低減を経験し、それは、少なくとも２ヶ月の期間の間継続する。ある特定の実施形態において、該用量のカプサイシンを投与すると、患者は、第１の用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも１の、中足骨間神経腫を起因とする最も酷い神経腫の足疼痛の低減を経験し、それは、少なくとも３ヶ月の期間の間継続する。ある特定の実施形態において、該用量のカプサイシンを投与すると、患者は、第１の用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも２の、中足骨間神経腫を起因とする最も酷い神経腫の足疼痛の低減を経験し、それは、少なくとも３ヶ月の期間の間継続する。
【００７７】
本方法は、患者の改正足部機能指数（ＦＦＩ−Ｒ）スコアにおける改善を達成する能力に従ってさらに特徴付けされ得る。したがって、ある特定の実施形態において、第１の用量のカプサイシンを投与すると、患者は、その用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、彼らの改正足部機能指数（ＦＦＩ−Ｒ）スコアにおいて少なくとも１点の改善を経験し、それは、少なくとも２ヶ月の期間の間継続する。ある特定の実施形態において、第１の用量のカプサイシンを投与すると、患者は、その用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、彼らの改正足部機能指数（ＦＦＩ−Ｒ）スコアにおいて少なくとも２点の改善を経験し、それは、少なくとも２ヶ月の期間の間継続する。ある特定の実施形態において、第１の用量のカプサイシンを投与すると、患者は、その用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、彼らの改正足部機能指数（ＦＦＩ−Ｒ）スコアにおいて少なくとも１点の改善を経験し、それは、少なくとも３ヶ月の期間の間継続する。ある特定の実施形態において、第１の用量のカプサイシンを投与すると、患者は、その用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、彼らの改正足部機能指数（ＦＦＩ−Ｒ）スコアにおいて少なくとも２点の改善を経験し、それは、少なくとも２ヶ月の期間の間継続する。ある特定の実施形態において、本方法は、患者が少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月の期間の間、彼らの改正足部機能指数（ＦＦＩ−Ｒ）スコアにおいて少なくとも１（または、少なくとも２または３）点の改善を経験することを特徴とする。
【００７８】
本方法は、患者の個別化活動評価尺度（ＰＡＲＳ）スコアにおける改善を達成する能力に従ってさらに特徴付けされ得る。ある特定の実施形態において、該用量のカプサイシンを投与すると、患者は、その用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、彼らの個別化活動評価尺度（ＰＡＲＳ）スコアにおいて少なくとも１点の改善を経験し、それは、少なくとも１ヶ月の期間の間継続する。ある特定の実施形態において、該用量のカプサイシンを投与すると、患者は、その用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、彼らの個別化活動評価尺度（ＰＡＲＳ）スコアにおいて少なくとも２点の改善を経験し、それは、少なくとも１ヶ月の期間の間継続する。ある特定の実施形態において、該用量のカプサイシンを投与すると、患者は、その用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、彼らの個別化活動評価尺度（ＰＡＲＳ）スコアにおいて少なくとも１点の改善を経験し、それは、少なくとも２ヶ月の期間の間継続する。ある特定の実施形態において、該用量のカプサイシンを投与すると、患者は、その用量のカプサイシンの投与後２週間以内に、彼らの個別化活動評価尺度（ＰＡＲＳ）スコアにおいて少なくとも２点の改善を経験し、それは、少なくとも２ヶ月の期間の間継続する。ある特定の実施形態において、本方法は、患者が少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月の期間の間、彼らの個別化活動評価尺度（ＰＡＲＳ）スコアにおいて少なくとも１（または、少なくとも２または３）点の改善を経験することを特徴とする。
【００７９】
本方法は、中足骨間神経腫を起因とする疼痛を緩和するためのカプサイシンの投与後の、患者の生活の質における改善に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、ある特定の実施形態において、本方法は、ヨーロッパＱｏｌ−５次元（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）尺度における改善などの患者の生活の質スコアにおける改善を特徴とする。
【００８０】
本方法は、第２の用量及び任意の次の用量のカプサイシンの投与によりもたらされる疼痛の低減の程度に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、ある特定の実施形態において、第２の用量のカプサイシンの投与は、第１の用量のカプサイシンの投与により達成される疼痛の低減を超える疼痛の低減を達成し、ここで、第２の用量におけるカプサイシンの量は、第１の用量におけるカプサイシの量以下であり、疼痛の低減は、（ｉ）その用量のカプサイシンを投与する直前に患者が経験する中足骨間神経腫を起因とする疼痛の規模を、（ｉｉ）該用量のカプサイシンの投与の４週間後である時点で患者が経験する中足骨間神経腫を起因とする疼痛の規模と比較することにより測定される。他の実施形態において、第２の用量のカプサイシンの投与は、第１の用量のカプサイシンの投与により達成される疼痛の少なくとも５０％の低減である疼痛の低減を達成し、ここで、第２の用量におけるカプサイシンの量は、第１の用量におけるカプサイシの量以下であり、疼痛の低減は、（ｉ）その用量のカプサイシンを投与する直前に患者が経験する中足骨間神経腫を起因とする疼痛の規模を、（ｉｉ）該用量のカプサイシンの投与の４週間後である時点で患者が経験する中足骨間神経腫を起因とする疼痛の規模と比較することにより測定される。他の実施形態において、第３の用量のカプサイシンの投与は、第２の用量のカプサイシンの投与により達成される疼痛の低減を超える疼痛の低減を達成し、ここで、第３の用量におけるカプサイシンの量は、第２の用量におけるカプサイシの量以下であり、疼痛の低減は、（ｉ）その用量のカプサイシンを投与する直前に患者が経験する中足骨間神経腫を起因とする疼痛の規模を、（ｉｉ）該用量のカプサイシンの投与の４週間後である時点で患者が経験する中足骨間神経腫を起因とする疼痛の規模と比較することにより測定される。他の実施形態において、第３の用量のカプサイシンの投与は、第２の用量のカプサイシンの投与により達成される疼痛の少なくとも５０％の低減である疼痛の低減を達成し、ここで、第３の用量におけるカプサイシンの量は、第２の用量におけるカプサイシの量以下であり、疼痛の低減は、（ｉ）その用量のカプサイシンを投与する直前に患者が経験する中足骨間神経腫を起因とする疼痛の規模を、（ｉｉ）該用量のカプサイシンの投与の４週間後である時点で患者が経験する中足骨間神経腫を起因とする疼痛の規模と比較することにより測定される。
【００８１】
治療のための患者集団
本方法は、治療される患者の特徴に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、ある特定の実施形態において、第１の用量のカプサイシンを投与する前の２４時間の期間の間、患者は、以下：（ａ）数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも４の、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛、（ｂ）数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも４の、中足骨間神経腫を起因とする最も酷い神経腫の足疼痛、または（ｃ）患者が（ｉ）中足骨間神経腫を起因とする中程度の疼痛、（ｉｉ）中足骨間神経腫を起因とする中程度の硬直、及び（ｉｉｉ）中足骨間神経腫を起因とする身体活動における中程度の障害のうちの少なくとも２つを経験していることを示す改正足部機能指数（ＦＦＩ−Ｒ）スコアのうちの１つ以上を患う。ある特定の他の実施形態において、第１の用量のカプサイシンを投与する前の２４時間の期間の間、患者は、以下：（ａ）数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも６の、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛、（ｂ）数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも６の、中足骨間神経腫を起因とする最も酷い神経腫の足疼痛、または（ｃ）患者が（ｉ）中足骨間神経腫を起因とする重篤な疼痛、（ｉｉ）中足骨間神経腫を起因とする重篤な硬直、及び（ｉｉｉ）中足骨間神経腫を起因とする身体活動における重篤な障害のうちの少なくとも２つを経験していることを示す改正足部機能指数（ＦＦＩ−Ｒ）スコアのうちの１つ以上を患う。ある特定の他の実施形態において、第１の用量のカプサイシンを投与する前の２４時間の期間の間、患者は、以下：（ａ）数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも８の、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛、（ｂ）数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも８の、中足骨間神経腫を起因とする最も酷い神経腫の足疼痛、または（ｃ）患者が（ｉ）中足骨間神経腫を起因とする重篤な疼痛、（ｉｉ）中足骨間神経腫を起因とする重篤な硬直、及び（ｉｉｉ）中足骨間神経腫を起因とする身体活動における重篤な障害の全てを経験していることを示す改正足部機能指数（ＦＦＩ−Ｒ）スコアのうちの１つ以上を患う。
【００８２】
ある特定の実施形態において、患者は、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛、中足骨間神経腫を起因とする最も酷い神経腫の足疼痛、改正足部機能指数（ＦＦＩ−Ｒ）スコア、及び個別化活動評価尺度（ＰＡＲＳ）のうちの１つ以上に従って特徴付けされる。したがって、ある特定の実施形態において、第１の用量のカプサイシンを投与する前の２４時間の期間の間、患者は、以下：（ａ）数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも４の、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛、（ｂ）数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも４の、中足骨間神経腫を起因とする最も酷い神経腫の足疼痛、（ｃ）患者が（ｉ）中足骨間神経腫を起因とする中程度の疼痛、（ｉｉ）中足骨間神経腫を起因とする中程度の硬直、及び（ｉｉｉ）中足骨間神経腫を起因とする身体活動における中程度の障害のうちの少なくとも２つを経験していることを示す改正足部機能指数（ＦＦＩ−Ｒ）スコア、または（ｄ）少なくとも１つの身体活動に関して少なくとも４の個別化活動評価尺度（ＰＡＲＳ）スコアのうちの１つ以上を患う。ある特定の実施形態において、第１の用量のカプサイシンを投与する前の２４時間の期間の間、患者は、以下：（ａ）数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも６の、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛、（ｂ）数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも６の、中足骨間神経腫を起因とする最も酷い神経腫の足疼痛、（ｃ）患者が（ｉ）中足骨間神経腫を起因とする重篤な疼痛、（ｉｉ）中足骨間神経腫を起因とする重篤な硬直、及び（ｉｉｉ）中足骨間神経腫を起因とする身体活動における重篤な障害のうちの少なくとも２つを経験していることを示す改正足部機能指数（ＦＦＩ−Ｒ）スコア、または（ｄ）少なくとも１つの身体活動に関して少なくとも６の個別化活動評価尺度（ＰＡＲＳ）スコアのうちの１つ以上を患う。ある特定の実施形態において、第１の用量のカプサイシンを投与する前の２４時間の期間の間、患者は、以下：（ａ）数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも８の、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の足疼痛、（ｂ）数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも８の、中足骨間神経腫を起因とする最も酷い神経腫の足疼痛、（ｃ）患者が（ｉ）中足骨間神経腫を起因とする重篤な疼痛、（ｉｉ）中足骨間神経腫を起因とする重篤な硬直、及び（ｉｉｉ）中足骨間神経腫を起因とする身体活動における重篤な障害の全てを経験していることを示す改正足部機能指数（ＦＦＩ−Ｒ）スコア、または（ｄ）少なくとも１つの身体活動に関して少なくとも８の個別化活動評価尺度（ＰＡＲＳ）スコアのうちの１つ以上を患う。
【００８３】
本方法は、患者が、ヨーロッパＱｏｌ−５次元（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）尺度における、中足骨間神経腫を起因とする疼痛または他の病態を起因とする低いスコアなどの、低い生活の質スコアを有するかどうかに従ってさらに特徴付けされ得る。
【００８４】
本方法は、以前に患者が、注射可能なステロイド、経口鎮痛剤、または硬化薬などの他の療法を使用して中足骨間神経腫を起因とする疼痛からの寛解を一時的に達成することができたかどうかに従ってさらに特徴付けされ得る。したがって、ある特定の実施形態において、本方法は、患者が、中足骨間神経腫を起因とする疼痛を緩和するための注射可能なステロイド、経口鎮痛剤を使用する治療後、または硬化薬の投与後２ヶ月を超える期間の間、中足骨間神経腫を起因とする疼痛からの寛解を達成しなかったという特徴をさらに特徴とする。
【００８５】
本方法は、患者の年齢に従ってさらに特徴付けされ得る。ある特定の実施形態において、患者は、約２０〜約３０歳、約３０〜約４０歳、約４０〜約５０歳、約５０〜約６０歳、もしくは約６０〜約７０歳の範囲、または７０歳を超える年齢を有する。
【００８６】
本方法は、男性患者または女性患者などの、患者の性別に従ってさらに特徴付けされ得る。ある特定の実施形態において、患者は、成人男性、または成人女性である。ある特定の実施形態において、患者は、トランスジェンダーのヒトである。
【００８７】
ある特定の実施形態において、患者は、小児である。
【００８８】
例示的なより具体的な方法
上に説明されるように、本明細書に記載される特徴は、組み合わされて、より具体的な方法を提供し得る。１つの例示的なより具体的な方法は、少なくとも１２ヶ月の期間の間、患者における中足骨間神経腫を起因とする疼痛を緩和する方法であり、本方法は、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により、少なくとも第１の用量のカプサイシン及び第２の用量のカプサイシンを投与して、少なくとも１２ヶ月の期間の間、中足骨間神経腫を起因とする疼痛を緩和することを含み、ここで、（ａ）第１の用量のカプサイシンは、約１００μｇ〜約１，０００μｇのカプサイシンの範囲の量であり、（ｂ）第２の用量のカプサイシンは、約１００μｇ〜約１，０００μｇのカプサイシンの範囲の量であり、（ｃ）第２の用量のカプサイシンは、第１の用量のカプサイシンの投与の約６ヶ月後に投与され、（ｄ）任意の追加の用量のカプサイシンは、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により投与され、任意のかかる追加の用量は、約１００μｇ〜約１，０００μｇのカプサイシンの範囲の量であり、任意の該追加の用量は、中足骨間神経腫を有する患者の中足骨間隙中への注射により投与された前回の用量のカプサイシンの投与の約６ヶ月後に投与される。ある特定の実施形態において、少なくとも２、３、４、５、または６回分の追加の用量のカプサイシンが投与される。ある特定の実施形態において、追加の用量のカプサイシンは、中足骨間神経腫を起因とする疼痛の継続的緩和を達成するために繰り返し患者に投与される。好ましい実施形態において、第１の用量のカプサイシンは、約２００μｇのカプサイシンであり、第２の用量のカプサイシンは、約２００μｇのカプサイシンであり、各追加の用量のカプサイシンは、約２００μｇのカプサイシンである。カプサイシンは好ましくは、水及びポリ（エチレングリコール）を含有する注射可能な溶液として投与され、ここで、注射可能な溶液は、約２ｍＬの体積を有する。
【００８９】
ＩＩＩ．注射可能な製剤
様々な注射可能な製剤は、文献に記載されており、当業者に既知である。注射可能な製剤は典型的には、水及び１つ以上の追加の成分を含有して、本製剤は対象への注射に最適になり得る。
【００９０】
本明細書に記載される方法に従ってカプサイシンを投与するとき、カプサイシンは望ましくは、注射用に製剤化される薬学的組成物の形態で投与される。ある特定の実施形態において、注射用に製剤化された薬学的組成物は、水性薬学的組成物である。
【００９１】
カプサイシンは、油、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、及び／または一般的に使用される他の溶媒中で溶解されて、注射可能または移植可能溶液を調製し得る。好適な薬学的に許容される媒体には、水性媒体、非水性媒体、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、懸濁及び分散剤、乳化剤、封鎖剤またはキレート剤、ならびにそれらの組み合わせまたは混合物が含まれる。１つ以上の溶媒が本発明の製剤中で使用されるとき、それらは、例えば、薬学的に許容される緩衝剤と組み合わされ得、例えば、約１０％〜約１００％、より好ましくは約２０％〜約１００％の範囲の量で最終製剤中に存在し得ることが理解される。
【００９２】
例示的な水性媒体には、塩化ナトリウム注射、静菌性塩化ナトリウム注射、リンガー注射、等張デキストロース注射、滅菌水注射、静菌性滅菌水注射、デキストロース乳酸化リンガー注射、及びそれらの任意の組み合わせまたは混合物が含まれる。
【００９３】
例示的な非水性非経口媒体には、植物由来の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、ピーナッツ油、及びそれらの組み合わせまたは混合物が含まれる。
【００９４】
静菌性または静真菌性濃縮液中の例示的な抗菌剤には、フェノール、クレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、エチル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００９５】
例示的な等張剤には、塩化ナトリウム、デキストロース、及びそれらの組み合わせまたは混合物が含まれる。
【００９６】
例示的な抗酸化剤には、アスコルビン酸、重硫酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせまたは混合物が含まれる。
【００９７】
例示的な懸濁及び分散剤には、ナトリウムカルボキシメチルセルオース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、それらの任意の組み合わせまたは混合物が含まれる。
【００９８】
例示的な乳化剤には、アニオン性乳化剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸カルシウム、及びそれらの組み合わせまたは混合物）、カチオン性乳化剤（例えば、セトリミド）、及び非イオン性乳化剤（例えば、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０））が含まれる。
【００９９】
金属イオンの例示的な封鎖剤またはキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが含まれる。
【０１００】
好適な界面活性剤には、ステアリルフマル酸ナトリウム、セチル硫酸ジエタノールアミン（ｄｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ  ｃｅｔｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ポリエチレングリコール、イソステアレート、ポリエトキシ化ひまし油、塩化ベンザルコニウム、ノノキシル（ｎｏｎｏｘｙｌ）１０、オクトキシノール９、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸（ポリソルベート２０、４０、６０、及び８０）、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル（ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレアート、ソルビタントリオレアート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンラウレート、ソルビタンオレアート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート、ソルビタンジオレアート、ソルビタンセスキ−イソステアレート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタントリ−イソステアレート）、それらのレシチン薬学的許容される塩及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。１つ以上の界面活性剤が本発明の製剤中で利用されるとき、それらは、例えば、薬学的に許容される媒体と組み合わされ得、最終製剤中に、例えば、約０．１％〜約２０％、より好ましくは約０．５％〜約１０％の範囲の量で存在し得る。ある特定の他の実施形態において、界面活性剤または緩衝剤は、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、及び／または抗菌剤として、カプサイシノイド投与に伴われる初期の刺痛または火傷のような不快感を阻止するように、界面活性剤は好ましくは、本明細書に前述される薬学的に許容される媒体のうちの１つ以上と組み合わされ得る。
【０１０１】
薬物安定性を提供するため、原薬の療法活性を制御するため（Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ，“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，”４ｔｈ  Ｅｄ．，１９８５）、及び／またはカプサイシン投与に伴われる初期の刺痛もしくは火傷のような不快感を阻止するために、緩衝剤も使用され得る。好適な緩衝剤には、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸ナトリウム、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。１つ以上の緩衝剤が本発明の製剤中で利用されるとき、それらは、例えば、薬学的に許容される媒体と組み合わされ得、最終製剤中に、例えば、約０．１％〜約２０％、より好ましくは約０．５％〜約１０％の範囲の量で存在し得る。ある特定の実施形態において、緩衝剤は、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、前述に対応する酸、及びそれらの組み合わせまたは混合物である。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、注射可能なカプサイシンを送達するために利用される薬学的媒体は、注射用に水中で約２０％のＰＥＧ３００、約１０ｍＭのヒスチジン、及び約５％のスクロースを含み得る。ある特定の他の実施形態において、注射可能なカプサイシンを送達するために利用される薬学的媒体は、約３０〜５０％のＰＥＧ３００を含み得る。これは、このように使用され得るか、または注射用に水中でさらに希釈されて、より大きな体積を達成し得る。
【０１０３】
注射可能な製剤は、製剤中のカプサイシンの濃度に従ってさらに特徴付けされ得る。ある特定の実施形態において、注射可能な製剤は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約０．１５ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．３５ｍｇ／ｍＬ〜約０．４５ｍｇ／ｍＬ、または約０．３７５ｍｇ／ｍＬ〜約０．４２５ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度でカプサイシンを含有する。ある特定の好ましい実施形態において、注射可能な製剤は、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．１５ｍｇ／ｍＬ、または約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度でカプサイシンを含有する。ある特定の他の好ましい実施形態において、注射可能な製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度でカプサイシンを含有する。
【０１０４】
ある特定の実施形態において、注射可能な製剤は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約０．１５ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．３５ｍｇ／ｍＬ〜約０．４５ｍｇ／ｍＬ、または約０．３７５ｍｇ／ｍＬ〜約０．４２５ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度でトランス−カプサイシンを含有する。ある特定の好ましい実施形態において、注射可能な製剤は、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．１５ｍｇ／ｍＬ、または約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度でトランス−カプサイシンを含有する。ある特定の他の好ましい実施形態において、注射可能な製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度でトランス−カプサイシンを含有する。
【０１０５】
ある特定の実施形態において、注射可能な製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．１５ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．３２５ｍｇ／ｍＬ、０．３５ｍｇ／ｍＬ、０．３７ｍｇ／ｍＬ、０．３８ｍｇ／ｍＬ、０．３９ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．４１ｍｇ／ｍＬ、０．４２ｍｇ／ｍＬ、０．４３ｍｇ／ｍＬ、０．４４ｍｇ／ｍＬ、０．４５ｍｇ／ｍＬ、０．４７５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、０．５５ｍｇ／ｍＬ、０．５７５ｍｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｍＬ、０．６２５ｍｇ／ｍＬ、０．６５ｍｇ／ｍＬ、０．６７５ｍｇ／ｍＬ、０．７ｍｇ／ｍＬ、０．７５ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ、０．９ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、または２．０ｍｇ／ｍＬの濃度でカプサイシンを含有する。ある特定の好ましい実施形態において、注射可能な製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度でカプサイシンを含有する。
【０１０６】
注射可能な製剤は、カプサイシンを溶解するために存在する溶媒に従ってさらに特徴付けされ得る。ある特定の実施形態において、注射可能な製剤中の溶媒は、水とポリエチレングリコール（例えば、約３００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有するポリエチレングリコール）との混合物である。注射可能な製剤中の水及びポリエチレングリコールの相対量が特徴付けられ得る。例えば、ある特定の実施形態において、注射可能な製剤は、溶媒としての水とポリエチレングリコール（例えば、約３００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有するポリエチレングリコール）との混合物を含有し、ここで、体積に基づいて、水は、ポリエチレングリコールより３〜６倍多く存在する。ある特定の実施形態において、注射可能な製剤は、溶媒としての水とポリエチレングリコール（例えば、約３００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有するポリエチレングリコール）との混合物を含有し、ここで、体積に基づいて、水は、ポリエチレングリコールより４〜５倍多く存在する。ある特定の実施形態において、ポリエチレングリコールは、約２５０ｇ／ｍｏｌ〜約３５０ｇ／ｍｏｌの範囲の数平均分子量を有する。
【０１０７】
注射可能な製剤は、中足骨間神経腫に近接する組織に投与される注射可能な製剤の体積に従ってさらに特徴付けされ得る。ある特定の実施形態において、単位用量につき投与される注射可能な製剤の体積は、約０．５ｍＬ〜約５ｍＬ、約０．６ｍＬ〜約４ｍＬ、約０．７ｍＬ〜約３ｍＬ、約０．８ｍＬ〜約２．５ｍＬ、または約１ｍＬ〜約２ｍＬの範囲である。ある特定の他の実施形態において、単位用量につき投与される注射可能な製剤の体積は、約１．５ｍＬ〜約２．５ｍＬの範囲である。ある特定の他の実施形態において、単位用量につき投与される注射可能な製剤の体積は、約２ｍＬである。
【０１０８】
前述の実施形態は、より具体的な注射可能な製剤を記載するために組み合わされ得る。例えば、ある特定の実施形態において、注射可能な製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のトランス−カプサイシンと、水と、ポリエチレングリコール（例えば、３００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有するポリエチレングリコール）とを含む。ある特定の実施形態において、注射可能な製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のトランス−カプサイシンと、水と、３００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有するポリエチレングリコール）とを含み、ここで、体積に基づき、水は、ポリエチレングリコールより４〜５倍多く存在する。ある特定の実施形態において、注射可能な製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のトランス−カプサイシンと、水と、３００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有するポリエチレングリコールとから本質的になり、ここで、体積に基づき、水は、ポリエチレングリコールより４〜５倍多く存在する。
【実施例】
【０１０９】
ここで概して記載されている本発明は、以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されるが、これらは、本発明のある特定の態様及び実施形態の例証の目的のためだけに含まれ、本発明を限定することを意図しない。
【０１１０】
実施例１−中足骨間神経腫に伴われる疼痛からの長期間の寛解を達成するためのカプサイシンの連続注射
中足骨間神経腫を起因とする疼痛を経験する患者は、トランス−カプサイシンを神経腫の領域に注射する（しかし、注射を行う医療器具を中足骨間神経腫そのものに挿針しない）ことにより、１回分の用量につき２００μｇのカプサイシンで、最大４回分の用量のトランス−カプサイシンを投与することにより治療される。第１の用量のトランス−カプサイシンの後、任意の次の用量のトランス−カプサイシンを前回の用量のトランス−カプサイシンの３ヶ月後以降に投与する。疼痛寛解の実験手順及び分析の方法のさらなる記述が下に提供される。
【０１１１】
治療される患者
治療される患者は、中足骨間神経腫を起因とする疼痛の寛解のためにトランス−カプサイシンを以前に受けたことがある患者である。患者は、以下の条件で今回の治験においてトランス−カプサイシン注射を受け得る。
１．少なくとも６ヶ月前にトランス−カプサイシンによる前回の注射を行い、かつ平均の（歩行時の）神経腫疼痛が２回連続でウェブ自動応答システム（ＩＷＲＳ）もしくは音声自動応答システム（ＩＶＲＳ）評価に対して≧２である場合か、または
２．トランス−カプサイシンによる前回の注射が≧３ヶ月前であるが、＜６ヶ月前であり、かつ患者が２回連続でＩＷＲＳ／ＩＶＲＳ評価に対して≧４の平均の（歩行時の）神経腫疼痛を報告する。
【０１１２】
トランス−カプサイシンの投与
神経腫の領域への超音波誘導による針の配置により、１回分の用量につき２００μｇの量でトランス−カプサイシンを注射する。１００μｇ／ｍＬの濃度でトランス−カプサイシンを含有する２ｍＬの溶液として、その用量のトランス−カプサイシンを注射する。トランス−カプサイシンの注射の３０分前に神経腫に隣接して注射する最大４ｍＬの１％リドカイン（エピネフリン不含）を用いて、局所麻酔を行う。１％リドカイン注射前の１５分間、補助的な冷却の使用を適用し、リドカイン注射後、トランス−カプサイシン注射前の３０分間、冷却を戻す。トランス−カプサイシン注射の間、冷却を取り除き、次いで、注射直後に最低３０分間及び最大１時間再度適用する。
【０１１３】
手順による疼痛が上のプロトコルにより十分に制御されている場合、次の注射を同様に行う。上のプロトコルが手順による疼痛を十分に制御していない場合、次のトランス−カプサイシン注射は、足首のレベルの後脛骨神経及び足の背側上の浅腓骨神経の分枝が遮断されて、背面及び底側両方の神経腫に冒された間隙において完全な感覚遮断を達成するように、１％リドカインの注射を使用して足首ブロックを付加し得る。
【０１１４】
ＰＥＧ−３００（およそ３００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有するポリエチレングリコール）中の２ｍｇ／ｍＬの溶液としてトランス−カプサイシンが供給され、注射前に希釈する必要がある。注射用の最終溶液が１００μｇ／ｍＬのトランス−カプサイシンの最終濃度で３０％のＰＥＧ−３００を含有するように、トランス−カプサイシンを滅菌水及びＰＥＧ−３００で希釈する。
【０１１５】
治験期間及び来院
患者は、スクリーニング／登録来院、毎月のモニタリング来院、及び電話（月によって交代で）の最大４回の治療周期に参加し、これは、各周期４回の来院、及び５２週目／治療来院の最後からなる。各治療周期は、以下の４回の来院を含む：治療来院１／治療１日目、治療来院２／１週目の電話、治療来院３／２週目の来院、及び治療来院４／４週目の来院。治療周期は、対象がトランス−カプサイシンの注射を受けると予定されている日に始まる。
【０１１６】
対象は、登録来院時に開始して治験の４８週目まで、２００μｇのトランス−カプサイシンを用いた追加の治療を受ける資格がある。この期間、対象が、彼らの神経腫疼痛に関するトランス−カプサイシンの注射を受けるための要件に合致した場合、上述の新しい治療周期が始まる。対象は、各投薬間として最低３ヶ月を含む最大４回の治療を受け得る。
【０１１７】
スクリーニング／登録来院
スクリーニングにおいて以下の手順を行う：
１．書面による同意書。
２．適格条件。
３．登録。
４．既往歴。
５．体重及び身長を含む身体検査（尿生殖器検査を除く）の完了。
６．１２誘導心電図（ＥＣＧ）。
７．臨床検査室試験：化学、血液学、尿分析。
８．尿中薬物スクリーニング。
９．妊娠の可能性がある女性用の尿妊娠試験。
１０．バイタルサイン。
１１．ＩＷＲＳ／ＩＶＲＳシステムを使用した過去２４時間及び毎週の神経腫の足疼痛の評価（ＮＰＲＳ）のトレーニング及び指示（ＮＰＲＳスコア及び救急薬の使用）。
１２．ＮＰＲＳを使用した、治験のための来院時の神経腫の足疼痛（過去２４時間にわたる平均の歩行時の疼痛及び最も酷い疼痛）。
１３．足部機能評価。
１４．生活の質（ＱｏＬ）評価。
１５．併用薬及び療法。治験の間、全ての医薬品及び非薬物療法（救急薬を含む）を記録する。
【０１１８】
毎月のモニタリング、電話及び来院
全ての対象は、治験の間、家からＩＷＲＳ／ＩＶＲＳシステムを介して毎週彼らの神経腫の足疼痛スコア及び救急薬の使用を記録する。
【０１１９】
対象は、月によって交代で行われる電話及び来院（すなわち、１ヶ月目は電話、２ヶ月目は来院、３ヶ月目は電話など）により治験の間にわたってモニターされる。各モニタリング電話において、対象は、評価を尋ねられる。
【０１２０】
最初の電話は、登録／スクリーニング来院の４週間後に行われ、各治療周期の治療来院４／治療４週目の４週間後に行われる。最初の電話の１ヶ月後に、最初の来院が行われる。
【０１２１】
対象が上述されるような適格な疼痛を有し、治験治療を受けるとき、治療周期来院１〜４を完了し、次いで、治療後モニタリングに入る。対象は、隔月で治療後の電話を受け、また、月によって交代で（隔月で）病院に戻る。
【０１２２】
毎月の電話
電話で、以下の評価が完了する：
１．有害な事象。
２．併用薬及び療法。この時点で、全ての医薬品及び非薬物療法（救急薬を含む）の詳細を記録する。
３．対象によるＩＷＲＳ／ＩＶＲＳシステム遵守を精査し、対象に毎週の入力を継続するように指示する（ＮＰＲＳスコア及び救急薬の使用）。遵守されていない場合、対象に再トレーニングを行う。
【０１２３】
毎月の来院
病院内治験のための来院の間、以下の評価が完了する：
１．バイタルサイン。
２．両方の足の感覚及び運動性検査。
３．対象によるＩＷＲＳ／ＩＶＲＳシステム入力及び遵守を精査し、対象に毎週の入力を継続するように指示する（ＮＰＲＳスコア及び救急薬の使用）。遵守されていない場合、対象に再トレーニングを行う。
４．ＮＰＲＳを使用した、治験のための来院時の神経腫の足疼痛（過去２４時間にわたる平均の歩行時の疼痛及び最も酷い疼痛）。
５．神経腫の足疼痛：対象の直近の評価からのＰＧＩＣ。
６．足部機能評価。
７．ＱｏＬ評価。
８．有害な事象。
９．併用薬及び療法。全ての医薬品及び非薬物療法（救急薬を含む）の使用の記録が必要である。
【０１２４】
治療周期（１〜４）
対象は、各治療周期の間、家でＩＷＲＳ／ＩＶＲＳシステムによる神経腫の足疼痛及び救急薬の使用の記録を継続する。
【０１２５】
治療来院１／治療１日目
注射前評価
各治療周期の治療１日目の投薬前に以下の手順を行う：
１．体重を含む身体検査（尿生殖器検査を除く）の完了。
２．ＰＫ分析のための血液の収集（ＰＫに同意した集団のみ）。
３．臨床検査室試験：化学、血液学、尿分析。
４．尿中薬物スクリーニング。
５．尿妊娠試験。
６．バイタルサイン。
７．両方の足の感覚及び運動性検査。
８．対象によるＩＷＲＳ／ＩＶＲＳシステム入力及び遵守を精査し、対象に毎週の入力を継続するように指示する（ＮＰＲＳスコア及び救急薬の使用）。遵守されていない場合、対象に再トレーニングを行う。
９．ＮＰＲＳを使用した、治験のための来院時の神経腫の足疼痛評価（過去２４時間にわたる平均の歩行時の疼痛及び最も酷い疼痛）。
１０．手順による疼痛（ベースライン、投薬前）：対象は、安静の状態で冒された足（ＮＰＲＳ、０〜１０）の現在の疼痛を評価する。
１１．足部機能評価。
１２．ＱｏＬ評価。
１３．有害な事象。
１４．併用薬及び療法。治験の間、全ての医薬品及び非薬物療法（救急薬を含む）を記録する。
【０１２６】
治療１日目の注射及び注射後の評価
補助的な冷却を使用しながら、超音波誘導による針の配置を使用してトランス−カプサイシン注射を行う。各注射に関して以下の手順を行うべきである：
ｉ．注射後の疼痛は注射後に複数回評価されるため、注射に関連する疼痛は、有害な事象として分類されない。
ｉｉ．１％リドカイン注射前の１５分間、補助的な冷却の使用を適用する。
ｉｉｉ．リドカイン注射の間、冷却デバイスを取り除き、その直後、１０分間冷却デバイスを再適用する。
●対象は、リドカイン注射の１０分（±２分）後に安静の状態で現在の疼痛を評価する。
ｉｖ．補助的な冷却を２０分間取り替える。
ｖ．リドカイン投与の３０分後、冷却デバイスを取り除く。
ｖｉ．冒された足の神経腫の領域にトランス−カプサイシンを注射する。
ｖｉｉ．トランス−カプサイシン注射の直後、冷却を適用する（最低３０分間及び最大１時間）。
【０１２７】
各治療周期の治療１日目の注射後に以下の手順を行う。注射後の疼痛は注射後に複数回評価されるため、注射に関連する疼痛は、有害な事象として捉えないことに留意する。
１．対象は、トランス−カプサイシン注射の３０分（±５分）後に安静の状態で現在の疼痛を評価する。
２．疼痛を評価するために補助的な冷却を取り除き、疼痛の評価を記録した直後に再適用する必要がある。
３．トランス−カプサイシン注射の１時間後の時点：
●補助的な冷却がなおも使用されている場合、冷却は、評価に際して取り除く必要があり、補助的な冷却は、トランス−カプサイシン注射の１時間後にはもはや使用されるべきではない。
●対象は、トランス−カプサイシン注射の１時間後に安静の状態で現在の疼痛を評価する（±１０分）。
●注射部位の評価（紅斑、浮腫）：注射の１時間後の時点。「無痛、軽度、中程度、または重篤」という分類尺度を使用して調査員または熟練の指定された者により別個に評価した。著しい紫斑または他の臨床的に著しい注射部位の反応（紅斑及び浮腫以外）は、ＡＥとして記録する必要がある。
４．トランス−カプサイシン注射の２時間後の時点：
●対象は、トランス−カプサイシン注射の２時間後に安静の状態で現在の疼痛を評価する（±１０分）。
●注射部位の評価（紅斑、浮腫）：注射の２時間後の時点。
５．ＰＫ分析（ＰＫに同意した集団のみ）及び第１の治療周期のみを対象とした、投薬の０．２５、０．５、１．５、２、４、８、１０、及び１２時間後の血液の収集；ＰＫ集団の任意の対象がトランス−カプサイシンによるさらなる治療を受ける場合、血液試料は、トランス−カプサイシン血漿濃度の算出のために、投薬前及び投薬の２時間後に取る。
６．終了時にバイタルサインを収集する（注射のおよそ２時間後、またはＰＫ集団に対しては注射の１２時間後）。
７．病院を出るとき、対象に、注射後２４時間以内は温かいもしくは熱い入浴を避けるかもしくはシャワーを浴びないように、または注射した足を熱に曝露しないように指示する必要がある。
【０１２８】
治療来院２／１週目、電話
治験員は、以下の評価のために１週目（来院２）に対象に電話をする：
１．有害な事象。
２．併用薬及び療法。全ての医薬品及び非薬物療法（救急薬を含む）の使用の記録が必要である。
【０１２９】
治療来院３／２週目、来院
対象は、以下の評価のために来院３（２週目）に病院に戻る：
１．バイタルサイン。
２．両方の足の感覚及び運動性検査。
３．注射部位の評価（紅斑、浮腫）。
４．対象によるＩＷＲＳ／ＩＶＲＳシステム入力及び遵守を精査し、対象に毎週の入力を継続するように指示する（ＮＰＲＳスコア及び救急薬の使用）。遵守されていない場合、対象に再トレーニングを行う。
５．ＮＰＲＳを使用した、治験のための来院時の神経腫の足疼痛（過去２４時間にわたる平均の歩行時の疼痛及び最も酷い疼痛）。
６．神経腫の足疼痛：対象の直近の評価からのＰＧＩＣ。
７．足部機能評価。
８．ＱｏＬ評価。
９．有害な事象。
１０．併用薬及び療法。全ての医薬品及び非薬物療法（救急薬を含む）の使用の記録が必要である。
【０１３０】
治療来院４（治療周期１〜４、４週目、来院）
対象は、以下の評価のために来院４（４週目）に病院に戻る：
１．バイタルサイン。
２．両方の足の感覚及び運動性検査。
３．注射部位の評価（紅斑、浮腫）。
４．対象によるＩＷＲＳ／ＩＶＲＳシステム入力及び遵守を精査し、対象に毎週の入力を継続するように指示する（ＮＰＲＳスコア及び救急薬の使用）。遵守されていない場合、対象に再トレーニングを行う。
５．ＮＰＲＳを使用した、治験のための来院時の神経腫の足疼痛（過去２４時間にわたる平均の歩行時の疼痛及び最も酷い疼痛）。
６．神経腫の足疼痛：対象の直近の注射からのＰＧＩＣ。
７．足部機能評価。
８．ＱｏＬ評価。
９．有害な事象。
１０．併用薬及び療法。全ての医薬品及び非薬物療法（救急薬を含む）の使用の記録が必要である。
【０１３１】
最終来院（５２週目）または早期終了来院
５２週目または早期終了時点において、対象は以下の評価のために病院に戻る：
１．体重を含む身体検査（尿生殖器検査を除く）の完了。
２．１２誘導ＥＣＧ。
３．臨床検査室試験：化学、血液学、尿分析。
４．尿中薬物スクリーニング。
５．妊娠の可能性がある女性用の尿妊娠試験。
６．バイタルサイン。
７．感覚及び運動性検査。両方の足を評価する。
８．ＮＰＲＳを使用した、治験のための来院時の神経腫の足疼痛評価（過去２４時間にわたる平均の歩行時の疼痛及び最も酷い疼痛）。
９．神経腫の足疼痛：対象の直近の評価からのＰＧＩＣ。
１０．足部機能評価。
１１．ＱｏＬ評価。
１２．有害な事象。
１３．併用薬及び療法。治験の間、全ての医薬品及び非薬物療法（救急薬を含む）の使用の記録が必要である。
【０１３２】
４８週目に最後の用量を受ける対象は、４週の治療周期評価及び全ての追加の最終来院評価の両方を同じ来院時に完了する。
【０１３３】
疼痛寛解の評価
中足骨間神経腫を起因とする疼痛からの寛解を評価する上で、以下の試験が使用されるべきである。
【０１３４】
平均の歩行時の足疼痛及び最も酷い神経腫の足疼痛
対象は、就寝時にＩＷＲＳ／ＩＶＲＳシステムを使用して、過去２４時間の期間の歩行時の彼らの平均の足疼痛スコアを毎週記録する。０〜１０のＮＰＲＳ（０＝「無痛」及び１０＝「最も酷いと想定される疼痛」）を使用して、歩行時の神経腫の足疼痛を評価する。対象は、ＮＰＲＳを使用して過去２４時間にわたって彼らの最も酷い神経腫の足疼痛も記録する。
【０１３５】
治験のための来院時に評価される神経腫の足疼痛
対象は、各治験のための来院時の、過去２４時間の期間の歩行時の彼らの平均の神経腫の足疼痛スコアを評価する。ＮＰＲＳを使用して、神経腫の足疼痛を評価する。対象は、ＮＰＲＳを使用して過去２４時間にわたって彼らの最も酷い神経腫の足疼痛も記録する。
【０１３６】
足部機能評価
予定されている病院内治験のための来院時の、いずれの機能変化も評価するために、対象は、ＦＦＩ−Ｒを完了する。
【０１３７】
患者の変化に対する全体的な印象
対象は、事象の予定に従って、各予定されている病院内治験のための来院時にＰＧＩＣを使用して、各治療周期における直近の評価と比較して、神経腫の足疼痛の変化を評価する。
【０１３８】
モートン神経腫疼痛を治療するための経口救急薬の必要性
対象は、彼らの神経腫の足疼痛のための救急薬として、経口ＯＴＣ疼痛医薬品またはセレコキシブ（１日２回、最大２００ｍｇ）などの処方箋医薬品のみを摂取してよい。ＩＷＲＳ／ＩＶＲＳシステムにおいて、対象は、対象が前の週に救急薬を使用した日数を毎週記録する。追加の救急薬の詳細を、原始文書及びｅＣＲＦにおいて治験のための来院時及びフォローアップ電話で収集し、併用薬として記録する。
【０１３９】
生活の質
予定されている病院内治験のための来院時にＥＱ−５Ｄ−５Ｌ尺度を使用して、生活の質を評価する。
【０１４０】
実施例２−中足骨間神経腫に伴われる疼痛からの長期間の寛解を達成するための２回分の用量のカプサイシンの投与
第１の用量のトランス−カプサイシン（２００μｇのトランス−カプサイシン）を投与し、次いで、少なくとも１１週間後に、第２の用量のトランス−カプサイシン（２００μｇのトランス−カプサイシン）を投与することにより、中足骨間神経腫を起因とする疼痛を経験する２７歳の成人患者を治療した。患者は、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において中足骨間神経腫を起因とする彼らの平均の歩行時の疼痛を評価し、ここで、疼痛は、患者によるゼロ〜１０（ゼロが「無痛」であり、１０が「最も酷いと想定される疼痛」である）の尺度により特徴付けられる。患者は、（ｉ）トランス−カプサイシンの注射を受ける直前及び（ｉｉ）トランス−カプサイシンの各注射を受けてから４（４）週間後に中足骨間神経腫を起因とする彼らの平均の歩行時の疼痛を評価した。患者は、トランス−カプサイシンの各投与に関して、トランス−カプサイシンの注射の４週間後に測定したとき、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の疼痛の低減を報告した。実験手順及び結果のさらなる記述が下に提供される。
【０１４１】
パートＩ−実験手順
下に記載される手順に従って、中足骨間神経腫を起因とする疼痛を経験する２７（２７）歳の成人患者にトランス−カプサイシンを投与した。この治験における第１の用量のトランス−カプサイシンを投与する前に、患者は、数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において少なくとも４の、中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の疼痛を報告した。患者は、２回分の用量のトランス−カプサイシンを受けた。
【０１４２】
トランス−カプサイシンの投与
神経腫の領域への超音波誘導による針の配置により、１回分の用量につき２００μｇの量のトランス−カプサイシンを注射した（しかし、針を中足骨間神経腫そのものに挿針しなかった）。１００μｇ／ｍＬの濃度でトランス−カプサイシンを含有する２ｍＬの溶液として、その用量のトランス−カプサイシンを注射した。トランス−カプサイシンの注射の３０分前に神経腫に隣接して注射する最大４ｍＬの１％リドカイン（エピネフリン不含）を用いて、局所麻酔を行った。１％リドカイン注射前に、補助的な冷却の使用を適用し、リドカイン注射後、トランス−カプサイシン注射前の３０分間、冷却を戻した。トランス−カプサイシン注射の間、冷却を取り除き、次いで、注射直後に再度適用した。
【０１４３】
ＰＥＧ−３００（およそ３００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有するポリエチレングリコール）中の２ｍｇ／ｍＬの溶液としてトランス−カプサイシンが供給され、注射用の最終溶液が１００μｇ／ｍＬのトランス−カプサイシンの最終濃度で３０％のＰＥＧ−３００を含有するように、注射前に滅菌水で希釈した。
【０１４４】
この治験において第１の用量のトランス−カプサイシンの投与の８３日〜１９６日後の範囲の時点で第２の用量のトランス−カプサイシンを患者に投与した。この治験において、第１の用量のトランス−カプサイシンの投与と第２の用量のトランス−カプサイシンの投与との間の平均期間は、１１６日である。
【０１４５】
中足骨間神経腫を起因とする疼痛の評価
数値疼痛評価尺度（ＮＰＲＳ）において中足骨間神経腫を起因とする彼らの平均の歩行時の疼痛を患者に評価させることにより、中足骨間神経腫を起因とする疼痛を評価し、ここで、疼痛は、患者によるゼロ〜１０（ゼロが「無痛」であり、１０が「最も酷いと想定される疼痛」である）の尺度により特徴付けられる。患者は、（ｉ）トランス−カプサイシンの注射を受ける直前及び（ｉｉ）トランス−カプサイシンの各注射を受けてから４（４）週間後に中足骨間神経腫を起因とする彼らの平均の歩行時の疼痛を評価した。
【０１４６】
パートＩＩ−結果
第１の用量のトランス−カプサイシンを受ける前に患者が報告した平均の歩行時の疼痛と比較すると、第１の用量のトランス−カプサイシンの注射の４週間後に測定された、患者が報告した中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の疼痛において１．６ポイントの低減が見られた。第２の用量のトランス−カプサイシンを受ける直前に患者が報告した平均の歩行時の疼痛と比較すると、第２の用量のトランス−カプサイシンの注射の４週間後に測定された、患者が報告した中足骨間神経腫を起因とする平均の歩行時の疼痛において２．３ポイントの低減が見られた。結果は、トランス−カプサイシンの反復注射が中足骨間神経腫を起因とする疼痛を緩和する上で効果的であることを示す。
【０１４７】
参照による組み込み
本明細書で言及されている特許文献及び科学論文の各々の全開示は、全ての目的のために参照により組み込まれる。
【０１４８】
同等物
本発明は、その真意または本質的な特徴から逸脱することなく他の特定の形態に具現化され得る。よって、前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載される本発明を限定するというよりむしろ、例証と見なされるべきである。故に、本発明の範囲は、前述の記述よりむしろ添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の意味及びそれと同等の範囲内にある全ての変更は、それに包含されることが意図される。
【国際調査報告】
2019506397.tif 000002
2019506397.tif 000003
2019506397.tif 000004
2019506397.tif 000005
2019506397.tif 000006
2019506397.tif 000007
2019506397.tif 000008