(57)【要約】  本発明は噴霧器を用いるチオトロピウムの投与の治療方法に関する。本発明はまた、噴霧器を用いてチオトロピウムの滅菌噴霧用組成物を投与することによる、炎症性または閉塞性気道疾患の治療方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
振動メッシュ噴霧器によって噴霧用組成物を投与して、約０．２５μｇ／分〜約２０μｇ／分の吸入用量送達速度でエアロゾルを発生させることを含む、臭化チオトロピウムの投与方法。
【請求項２】
振動メッシュ噴霧器によって噴霧用組成物を投与して、
（ｉ）約１〜約３の、前記噴霧用組成物の放出された液滴の径分布の幾何標準偏差、
（ｉｉ）約２．５ミクロン〜約１０．５ミクロンの、前記噴霧用組成物の液滴の空気力学的質量中央径、もしくは
（ｉｉｉ）前記のいずれかの任意の組み合わせ
の１または複数を有するエアロゾルを発生させることを含む、臭化チオトロピウムの投与方法。
【請求項３】
前記エアロゾルが、Ｄ１０が約５ミクロン以下、Ｄ５０が約１０ミクロン以下、Ｄ９０が約２０ミクロン以下、スパン［（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０］が約５以下、または前記のいずれかの任意の組み合わせの液滴径分布を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記エアロゾルの微粒子用量が１０％以上である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記エアロゾルの微粒子分率が約１０％〜約６０％である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記噴霧用組成物が約１ｍｃｇ〜約１００ｍｃｇの臭化チオトロピウムを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記噴霧用組成物が、前記振動メッシュ噴霧器によって投与される場合に、約１０％〜約７０％の送達用量を示す、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記噴霧用組成物を噴霧するのに要する時間が約１〜約１５分である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記噴霧用組成物が、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約１８，０００μｇの塩化ナトリウムと、
（ｃ）約２０μｇのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含み、前記組成物のｐＨが約２．７である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記噴霧用組成物が、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約０．９％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
（ｃ）０．００１％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含み、前記組成物のｐＨが約２．７である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記噴霧用組成物が、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約１８，０００μｇの塩化ナトリウムと、
（ｃ）２００μｇのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含み、前記組成物のｐＨが約２．７である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記噴霧用組成物が、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約０．９％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
（ｃ）０．０１％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含み、前記組成物のｐＨが約２．７である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記噴霧用組成物が、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約１８，０００μｇの塩化ナトリウムと、
（ｃ）約４００μｇのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含み、前記組成物のｐＨが約２．７である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記噴霧用組成物が、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約０．９％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
（ｃ）０．０２％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含み、前記組成物のｐＨが約２．７である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
振動メッシュ噴霧器によって、臭化チオトロピウムを含む噴霧用組成物を投与して、約０．２５μｇ／分〜約２０μｇ／分の吸入用量送達速度でエアロゾルを発生させることを含む、炎症性または閉塞性気道疾患の治療方法。
【請求項１６】
振動メッシュ噴霧器によって、臭化チオトロピウムを含む噴霧用組成物を投与して、
（ｉ）約１〜約３の、前記噴霧用組成物の放出された液滴の径分布の幾何標準偏差、
（ｉｉ）約２．５ミクロン〜約１０．５ミクロンの、前記噴霧用組成物の液滴の空気力学的質量中央径、もしくは
（ｉｉｉ）前記のいずれかの任意の組み合わせ
の１または複数を有するエアロゾルを発生させることを含む、炎症性または閉塞性気道疾患の治療方法。
【請求項１７】
前記疾患がＣＯＰＤである、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記エアロゾルが、Ｄ１０が約５ミクロン以下、Ｄ５０が約１０ミクロン以下、Ｄ９０が約２０ミクロン以下、スパン［（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０］が約５以下、または前記のいずれかの任意の組み合わせの液滴径分布を有する、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記エアロゾルの微粒子用量が１０％以上である、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記エアロゾルの微粒子分率が約１０％〜約６０％である、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記噴霧用組成物が約１ｍｃｇ〜約１００ｍｃｇの臭化チオトロピウムを含む、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記噴霧用組成物が、前記振動メッシュ噴霧器によって投与される場合に、約１０％〜約７０％の送達用量を示す、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記噴霧用組成物を噴霧するのに要する時間が約１〜約１５分である、請求項１５〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記噴霧用組成物が、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約１８，０００μｇの塩化ナトリウムと、
（ｃ）２０μｇのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含み、前記組成物のｐＨが約２．７である、請求項１５〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記噴霧用組成物が、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約０．９％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
（ｃ）０．００１％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含み、前記組成物のｐＨが約２．７である、請求項１５〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記噴霧用組成物が、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約１８，０００μｇの塩化ナトリウムと、
（ｃ）２００μｇのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含み、前記組成物のｐＨが約２．７である、請求項１５〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記噴霧用組成物が、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約０．９％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
（ｃ）０．０１％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含み、前記組成物のｐＨが約２．７である、請求項１５〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記噴霧用組成物が、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約１８，０００μｇの塩化ナトリウムと、
（ｃ）４００μｇのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含み、前記組成物のｐＨが約２．７である、請求項１５〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記噴霧用組成物が、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約０．９％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
（ｃ）約０．０２％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含み、前記組成物のｐＨが約２．７である、請求項１５〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２０１６年１１月１６日出願のインド特許出願第２０１６２１０３９０５７号の優先権を主張し、上記出願は本記載をもって参照により援用される。
【０００２】
本発明は噴霧器を用いるチオトロピウムの投与の治療方法に関する。本発明はまた、噴霧器を用いてチオトロピウムの滅菌噴霧用組成物を投与することによる、炎症性または閉塞性気道疾患の治療方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
呼吸器障害には多くの気道疾患が含まれる。最も広く見られ且つ重篤な疾病の中に喘息及び慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）がある。
【０００４】
ＣＯＰＤは、気道及び気嚢の弾力性の喪失、肺胞壁の破壊、気道の炎症、ならびに気道における高粘性の痰の生成を特徴とする慢性疾患である。これらの影響の全てによって気道の閉塞が起こり、患者の呼吸が困難になる。一方、喘息は、咳、喘鳴、及び息切れを特徴とする、肺の気道が関与する慢性疾患である。
【０００５】
現在利用可能な治療の選択肢としては、コルチコステロイド、ベータアゴニスト、抗コリン作用薬、及び去痰薬が挙げられる。
【０００６】
チオトロピウムは、米国において、Ｓｐｉｒｉｖａ  Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）の商品名で、噴射剤を含まない定用量吸入器として認可されている。この製品は「Ｒｅｓｐｉｍａｔ装置」と共に認可されている。この装置は複雑であり、患者はこの装置に合せて呼吸することが必要である。
【０００７】
炎症性または閉塞性気道疾患の治療のための更なる治療法の選択肢、特にＣＯＰＤ及び喘息の患者向けのより簡便で改良された治療法の選択肢が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】インド特許出願第２０１６２１０３９０５７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、噴霧器を用いてチオトロピウムもしくはその薬学的に許容される塩の噴霧用組成物を投与することによる、炎症性または閉塞性気道疾患の治療方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一実施形態は、それを必要とする対象への、噴霧器を用いる治療有効量のチオトロピウムまたはその薬学的に許容される塩（臭化チオトロピウムなど）の送達方法に関する。
【００１１】
別の実施形態は、それを必要とする対象に、噴霧器を用いてチオトロピウムもしくはその薬学的に許容される塩（臭化チオトロピウムなど）を投与することを含む、炎症性または閉塞性気道疾患の治療方法に関する。
【００１２】
更なる実施形態は、
（ｉ）有効量のチオトロピウムもしくはその薬学的に許容される塩（臭化チオトロピウムなど）と、
（ｉｉ）噴霧器と、
（ｉｉｉ）炎症性もしくは閉塞性気道疾患の治療における使用の説明書と
を備える、対象における炎症性または閉塞性気道疾患を治療するためのキットに関する。
【００１３】
別の実施形態は、それを必要とする対象への、噴霧器を用いるチオトロピウムまたはその薬学的に許容される塩（臭化チオトロピウムなど）の噴霧用組成物の送達方法に関する。
【００１４】
更なる実施形態は、それを必要とする対象に、噴霧器を用いてチオトロピウムもしくはその薬学的に許容される塩（臭化チオトロピウムなど）の噴霧用組成物を投与することを含む、炎症性または閉塞性気道疾患の治療方法に関する。
【００１５】
更に別の実施形態は、
（ｉ）有効量のチオトロピウムもしくはその薬学的に許容される塩（臭化チオトロピウムなど）を含む噴霧用組成物と、
（ｉｉ）噴霧器と、
（ｉｉｉ）炎症性もしくは閉塞性気道疾患の治療における使用の説明書と
を備える、対象における炎症性または閉塞性気道疾患を治療するためのキットに関する。
【００１６】
一実施形態において、上記噴霧用組成物は、チオトロピウムまたはその薬学的に許容される塩（臭化チオトロピウムなど）を含む吸入用の単位用量医薬溶液である。上記噴霧用組成物は好ましくは無菌である。
【００１７】
好ましい一実施形態において、上記噴霧用組成物は、ベンザルコニウム塩（例えば塩化ベンザルコニウム）などの四級アンモニウム防腐剤を始めとする、但しこれらに限定されない防腐剤を含まないか、または実質的に含まない。
【００１８】
更に別の実施形態は、チオトロピウムまたはその薬学的に許容される塩（臭化チオトロピウムなど）を含む、吸入用の滅菌、単位用量噴霧用医薬溶液であって、錯化剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその塩など）を含まないか、または実質的に含まない上記溶液である。例えば、上記医薬溶液が含有する錯化剤は、組成物または溶液の総重量を基準として、約０．１重量％未満（例えば、約０．０５％未満、約０．０２％未満、または約０．００８％未満）であってよい。上記医薬溶液は、ベンザルコニウム塩（例えば塩化ベンザルコニウム）などの四級アンモニウム防腐剤を始めとする、但しこれらに限定されない防腐剤も含まないか、または実質的に含まなくてもよい。
【００１９】
一実施形態は、
（ｉ）チオトロピウムまたはその薬学的に許容される塩（臭化チオトロピウムなど）と、
（ｉｉ）水と
を含み、防腐剤及び／もしくは錯化剤を含まないか、または実質的に含まない噴霧用組成物である。上記噴霧用組成物は好ましくは溶液である。
【００２０】
更に別の実施形態は、チオトロピウムまたはその薬学的に許容される塩（臭化チオトロピウムなど）を含み、
（ａ）ＥＤＴＡもしくはその塩、
（ｂ）塩化ベンザルコニウムなどのベンザルコニウム塩、または
（ｃ）それらの両方
を含まない、あるいは実質的に含まない、噴霧による吸入のための滅菌噴霧用医薬溶液である。
【００２１】
更に別の実施形態は、噴霧器を用いる投与に適した医薬溶液であって、上記医薬溶液の１００％の総重量を基準として、
（ａ）約０．０００５％〜約０．００８％ｗ／ｗのチオトロピウムまたはその薬学的に許容される塩（例えば臭化チオトロピウム）と、
（ｂ）約０％〜約０．００８％ｗ／ｗのＥＤＴＡ二ナトリウムと、
（ｃ）約０％〜約０．９％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
（ｄ）水と
から本質的になり、ｐＨが約２〜約４（例えば約２．７）である上記医薬溶液である。
【００２２】
別の実施形態において、上記噴霧用組成物は、
約０．００２％〜約０．０１％ｗ／ｗのチオトロピウムまたは任意のその薬学的に許容される塩（臭化チオトロピウムなど）と、
約０％〜約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡと、
約０．９％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと
を含み、防腐剤を含まないか、または実質的に含まず、且つｐＨが約２．０〜約４．０の範囲である。
【００２３】
本明細書において提供される噴霧用組成物または溶液は、好ましくは無菌である。本明細書において提供される噴霧用組成物または溶液の保存寿命は長期であってよい、すなわち、上記組成物または溶液は長期の保存の間に安定である。上記噴霧用組成物は、適宜のＬＤＰＥ容器、環状オレフィンポリマー容器、環状オレフィンコポリマー容器、またはガラス容器中、２５℃で３ヶ月もしくは６ヶ月間または１、２、もしくは３年間貯蔵した後に、該組成物中に、チオトロピウムまたはその塩の初期の量の約８０％超、例えば約８５％超、約９０％超、約９５％超、または約９８％超を含有していてもよい。上記安定性はアレニウス速度論を用いて測定することができる。
【００２４】
本明細書に記載の噴霧用組成物は、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、メッシュ噴霧器、または呼吸作動型噴霧器を用いて送達してもよい。
【００２５】
更なる実施形態は、（例えば、ＣＯＰＤに伴う気管支けいれんの軽減に用いるための）チオトロピウムまたはその薬学的に許容される塩を含む吸入溶液の製造方法である。一実施形態において、上記方法は、
（ａ）チオトロピウムまたはその塩を水に溶解するステップと、
（ｂ）任意選択で、緩衝液、錯化剤、等張化剤、もしくはそれらの任意の組み合わせなどの１種または複数種の薬学的に許容される添加剤をステップ（ａ）の溶液に添加するステップと、
（ｃ）任意選択で、薬学的に許容される酸で、上記溶液（例えば、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液）のｐＨを（例えば、２〜４のｐＨに）調整するステップと、
（ｄ）任意選択で、上記溶液を（例えば、０．２ミクロンのフィルターで）ろ過するステップと、
（ｅ）適宜の容器に上記溶液を充填するステップと
を含む。
【００２６】
別の実施形態において、上記方法は、
（ａ）チオトロピウムまたはその塩を水に溶解するステップと、
（ｂ）任意選択で、緩衝液、錯化剤、等張化剤、もしくはそれらの任意の組み合わせなどの１種または複数種の薬学的に許容される添加剤をステップ（ａ）の溶液に添加するステップと、
（ｃ）任意選択で、薬学的に許容される酸で、上記溶液（例えば、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の溶液）のｐＨを（例えば、２〜４のｐＨに）調整するステップと、
（ｄ）上記溶液を（例えば、０．２ミクロンのフィルターで）ろ過するステップと、
（ｅ）適宜の容器に上記溶液を充填するステップと
を含む。
【００２７】
本発明の他の目的、特徴、及び利点は、以下の本発明の詳細な説明及び添付の図面に鑑みれば、当業者には明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
投与方法
本発明の一実施形態は、それを必要とする対象への、チオトロピウムまたはその薬学的に許容される塩の投与方法であって、上記対象に噴霧器を用いて上記チオトロピウムまたはその薬学的に許容される塩を投与することによる上記方法である。上記方法は、本明細書に記載の噴霧用組成物（噴霧用溶液など）を、噴霧器を用いて投与することを含んでいてよい。
【００２９】
上記方法は、治療有効量のチオトロピウムまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含むことが好ましい。
【００３０】
治療方法
別の実施形態は、それを必要とする対象に、噴霧器を用いてチオトロピウムもしくはその薬学的に許容される塩を投与することによる、炎症性または閉塞性気道疾患（喘息及びＣＯＰＤなど）の治療方法である。上記方法は、本明細書に記載の噴霧用組成物（噴霧用溶液など）を、噴霧器を用いて投与することを含んでいてよい。
【００３１】
キット
更に別の実施形態は、
（ｉ）有効量のチオトロピウムもしくはその薬学的に許容される塩を含む噴霧用組成物と、
（ｉｉ）噴霧器と、
（ｉｉｉ）炎症性もしくは閉塞性気道疾患の治療における使用の説明書と
を備える、対象における炎症性または閉塞性気道疾患を治療するためのキットである。
【００３２】
チオトロピウム
好ましいチオトロピウムの塩は、（例えば、その一水和物の形態での）臭化チオトロピウムである。臭化チオトロピウムの分子量は４７２．４１６ｇ／ｍｏｌであり、実験式はＣ１９Ｈ２２ＢｒＮＯ４Ｓ２である。臭化チオトロピウム（（１α，２β、４β，７β）−７−［（ヒドロキシジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンブロミド）は水にやや難溶であり、メタノールに可溶である。臭化チオトロピウム一水和物の確立された化学構造は以下の通りである。
【化１】
2019535714.tif 000002
【００３３】
チオトロピウムの塩としては、その酸付加塩及び塩基塩、ならびにそれらの任意の混合物が挙げられるが、これらに限定はされない。チオトロピウムの好適な塩としては、臭化物、塩化物、及びヨウ化物塩などのハロゲン化物塩が挙げられるが、これらに限定はされない。これらの及びその他の塩は、例えば、米国特許第ＲＥ３９，８２０号に記載され、該特許文献は、本記載をもって、参照によりその全体が援用される。
【００３４】
チオトロピウムの異なる形態としては、結晶形態、非晶形態、一水和物形態、及び非晶形態が挙げられる。臭化チオトロピウム一水和物の調製は、米国特許第６，７７７，４２３号に記載され、該特許文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。チオトロピウム及びその塩を投与すると、気管支を拡張する作用があり、ＣＯＰＤに伴う症状を軽減することができる。好ましい一実施形態において、上記噴霧用組成物または溶液は、非晶質臭化チオトロピウム（例えば、非晶質無水臭化チオトロピウム）の形態のチオトロピウムを含む。
【００３５】
噴霧用組成物
チオトロピウムは、水もしくは水性アルコール溶液または薬学的に許容される量の浸透圧剤を含む他の任意の水溶液を含む、但しこれらに限定されない、種々の薬学的に許容されるビヒクル中で提供されてもよい。
【００３６】
上記噴霧用組成物（噴霧用溶液など）は、医薬組成物または溶液の単位投与量当たり、約０．００１ｍｇ〜約０．３ｍｇのチオトロピウムまたはその塩（臭化チオトロピウムなど）、例えば約０．０１０ｍｇ〜約０．２８０ｍｇ、約０．０２０ｍｇ〜約０．２６０ｍｇ、約０．０２５ｍｇ〜約０．２４０ｍｇ、約０．００５ｍｇ〜約０．１ｍｇ、約０．００５ｍｇ〜約０．０５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約０．０４ｍｇ、約０．０２〜約０．０７ｍｇ、約０．０４ｍｇ〜約０．０８ｍｇ、約０．０４ｍｇ〜約０．１０ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．１５ｍｇ、約０．１０ｍｇ〜約０．１９ｍｇ、約０．１５ｍｇ〜約０．２０ｍｇ、約０．２０ｍｇ〜約０．２５ｍｇ、または約０．２６ｍｇ〜約０．３０ｍｇのチオトロピウムまたはその塩（例えば臭化チオトロピウム）を含んでいてもよい。
【００３７】
本発明の別の実施形態において、治療有効量のチオトロピウムは、以下の中間的な範囲の臭化チオトロピウム、すなわち、約０．０００２重量％〜約０．０２重量％、約０．０００３重量％〜約０．０１重量％、約０．０００５重量％〜約０．００８重量％、約０．０００２重量％〜約０．００１重量％、約０．００１重量％〜約０．００５重量％、約０．００６重量％〜約０．０１０重量％、約０．０１１重量％〜約０．０１５重量％、約０．０１６重量％〜約０．０２０重量％、約０．０２１重量％〜約０．０２５重量％、または約０．０２６重量％〜約０．０３０重量％を含む、約０．０００１重量％〜約０．０３０重量％の臭化チオトロピウムを含んでいてもよい。
【００３８】
別の実施形態において、上記噴霧用チオトロピウム組成物中のチオトロピウムまたはその塩（例えば臭化チオトロピウム）の量は、約１μｇ〜約１００μｇまたは約１０μｇ〜約８０μｇ、例えば、約５μｇ、約１０μｇ、約１５μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約３５μｇ、約４０μｇ、約４５μｇ、約５０μｇ、約５５μｇ、約６０μｇ、約６５μｇ、約７０μｇ、約７５μｇ、約８０μｇ、約８５μｇ、約９０μｇ、約９５μｇ、または約１００μｇ（当量のチオトロピウム遊離塩基に基づいて）である。
【００３９】
上記噴霧用組成物は、臭化チオトロピウム、及び１種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含んでいてもよい。好適な薬学的に許容される添加剤としては、ｐＨ調整剤、等張剤、キレート剤、界面活性剤、抗酸化剤、及び薬学的に許容されるビヒクルが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００４０】
上記噴霧用組成物は、防腐剤（ベンザルコニウム及びその塩など）を実質的に含まないか、または含まなくてもよく、好ましくは実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない。防腐剤に関連して、用語「実質的に含まない」（例えば、「実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない」）とは、当該防腐剤が、当該噴霧用組成物の防腐剤として実質的に作用するのに十分な量で存在しないことを意味する。塩化ベンザルコニウムの量が噴霧用組成物の防腐剤として実質的に作用するのに十分な量ではない場合、当該組成物は「実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｆｒｅｅ）」または「実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｆｒｅｅ  ｏｆ  ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）」。一実施形態において、塩化ベンザルコニウムが存在する濃度は、当該組成物の総重量を基準として、０．００８％ｗ／ｗ未満であってよい。別の実施形態において、１種または複数種の防腐剤が存在する合計の濃度は、当該組成物の総重量を基準として、０．００８％ｗ／ｗ未満であってよい。
【００４１】
一般には、噴霧用組成物は塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を含有する。塩化ベンザルコニウムのよく起こる問題点は、当該の溶液を短い間隔で繰り返し投与すると、塩化ベンザルコニウムが逆説的気管支収縮を引き起こす場合があり、且つ頻繁に塩化ベンザルコニウムに曝露されると職業性喘息を生じる場合があることである。別の問題点は、塩化ベンザルコニウムは、患者が吸入すると用量依存性の気管支収縮を引き起こす可能性があることである。本発明の噴霧用組成物は塩化ベンザルコニウムなしで提供されてもよく、それによって本発明の噴霧用組成物は短期間での反復投与に適したものとなる。また、実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない噴霧用組成物を患者に投与することにより、塩化ベンザルコニウム単独、または他の添加剤及び／もしくは上記活性薬剤との組み合わせに伴う副作用の付随的な発生のしやすさが低下する。また、それによって塩化ベンザルコニウムに伴う毒性及び他の副作用もなくなる。
【００４２】
上記噴霧用組成物は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその塩などの錯化剤を含まないか、または実質的に含まなくてもよい。添加剤ＥＤＴＡ及びその塩を除くことまたはその濃度を低減することは、咳に伴う逆説的作用の低減に寄与する。
【００４３】
好適な錯化剤としては、ＥＤＴＡ及びエデト酸二ナトリウムなどのその塩が挙げられるが、これらに限定はされない。上記噴霧用チオトロピウム組成物は、約０．００１％ｗ／ｗの錯化剤、約０．０１％ｗ／ｗの錯化剤、または約０．０２％の錯化剤を含有していてもよい。上記噴霧用チオトロピウム組成物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬの錯化剤、約０．１ｍｇ／ｍＬの錯化剤、または約０．２ｍｇ／ｍＬの錯化剤を含有していてもよい。
【００４４】
上記噴霧用チオトロピウム組成物は、約０．００１％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム、約０．０１％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム、または約０．０２％のエデト酸二ナトリウムを含有していてもよい。上記噴霧用チオトロピウム組成物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬのエデト酸二ナトリウム、約０．１ｍｇ／ｍＬのエデト酸二ナトリウム、または約０．２ｍｇ／ｍＬのエデト酸二ナトリウムを含有していてもよい。
【００４５】
噴霧用組成物は、
（ｉ）チオトロピウムまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）水と
を含有していてもよく、防腐剤、錯化剤、またはその両方を含まないか、または実質的に含まない。好ましい一実施形態において、上記組成物は防腐剤及び錯化剤を含まないか、または実質的に含まない。
【００４６】
上記噴霧用組成物のｐＨは、約２．０〜約６．０、例えば約２．０〜約４．０であってよい。臭化チオトロピウム組成物の好ましいｐＨ範囲は、約２．０〜約４．５、例えば約２．５〜３．５、または約２．７〜約３．２である。上記噴霧用組成物中のチオトロピウム塩の長期安定性のためには、低いｐＨレベル、例えば約３．２より低いレベルが好ましい。別の実施形態において、上記噴霧用組成物のｐＨは約２．２〜約２．９である。上記ｐＨは、１種または複数種の薬学的に許容される酸を添加することによって調整することができる。好適な薬学的に許容される酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、及びリン酸、ならびに上記のいずれかの任意の組合せなどの無機酸が挙げられるが、これらに限定はされない。他の好適な薬学的に許容される酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、及び上記のいずれかの任意の組合せなどの有機酸が挙げられるが、これらに限定はされない。一実施形態において、上記ｐＨは１Ｎ塩酸または１Ｎ硫酸を用いて調整される。別の実施形態において、上記ｐＨは、アスコルビン酸、フマル酸、及びクエン酸から選択される１種または複数種の有機酸を用いて調整される。好ましい有機酸はクエン酸である。所望であれば、特に、酸であって、それらの酸性化特性に加えて他の特性も有する上記の酸、例えばクエン酸またはアスコルビン酸などの、例えば香味料または抗酸化剤として作用する酸の場合には、上記の酸の混合物を用いてもよい。上記噴霧用組成物は、ｐＨを制御するために、約０．１〜約１．０％（ｗ／ｗ）の濃度でクエン酸ナトリウム、及び約０．１〜１．０％（ｗ／ｗ）の濃度でクエン酸を含有していてもよい。
【００４７】
特定の実施形態において、上記チオトロピウム噴霧用組成物のｐＨは、約２．０〜約６．０、好ましくは約２．０〜約４．５、より好ましくは約２．５〜約３．５、例えば約２．５〜約３．０であってよい。上記チオトロピウム噴霧用組成物のｐＨは、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、または約３．５であってよい。好ましい一実施形態において、上記ｐＨは約２．７である。
【００４８】
上記噴霧用組成物は任意選択で緩衝液を含んでいてもよい。約２．０〜約８．０のｐＨ範囲の一般的及び生物学的緩衝液としては、酢酸、バルビタール、ホウ酸、ブリトン・ロビンソン、カコジル酸、クエン酸、コリジン、ギ酸、マレイン酸、マッキルベイン、リン酸、ｐｒｉｄｅａｕｘ−Ｗａｒｄ、コハク酸、クエン酸−リン酸−ホウ酸（Ｔｅｏｒｅｌｌ−Ｓｔａｎｈａｇｅｎ）、ｖｅｒｏｎａｌ  ａｃｅｔａｔｅ、ＭＥＳ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、ＡＤＡ、ＡＣＥＳ、ＰＩＰＥＳ、ＭＯＰＳＯ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパン、ＢＥＳ、ＭＯＰＳ、ＴＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＤＩＰＳＯ、ＭＯＢＳ、ＴＡＰＳＯ、ＴＲＩＺＭＡ、ＨＥＰＰＳＯ、ＰＯＰＳＯ、ＴＥＡ、ＥＰＰＳ、ＴＲＩＣＩＮＥ、ＧＬＹ−ＧＬＹ、ＢＩＣＩＮＥ、ＨＥＰＢＳ、ＴＡＰＳ、及びＡＭＰＤ緩衝液が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００４９】
上記噴霧用組成物の重量モル浸透圧濃度は、約２００〜５００ｍＯｓｍ／ｋｇであってよい。上記噴霧用組成物は、イオン性塩（例えば、約０．０００１％ｗ／ｖ〜約２６４％ｗ／ｖのイオン性塩）などの等張化剤を含んでいてもよい。好適な等張化剤としては、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、乳酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、アスコルビン酸、酒石酸ナトリウムビスマス（ｂｉｓｍｕｔｈ  ｓｏｄｉｕｍ  ｔａｒｔｒａｔｅ）、ホウ酸、塩化カルシウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸、デキストロース、ジエタノールアミン、ジメチルスルホキシド、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム一水和物、フルオレセインナトリウム、フルクトース、ガラクトース、グリセリン、乳酸、ラクトース、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、酢酸カリウム、塩素酸カリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、硝酸カリウム、リン酸カリウム、硫酸カリウム、プロピレングリコール、硝酸銀、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化ナトリウム、カコジル酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、乳酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソルビトール、スクロース、酒石酸、トリエタノールアミン、尿素、ウレタン、ウリジン、硫酸亜鉛、及び上記のいずれかの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００５０】
上記噴霧用組成物は浸透圧調整剤を含んでいてもよい。好適な浸透圧調整剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化亜鉛、塩化カルシウム、及び上記のいずれかの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定はされない。他の浸透圧調整剤としては、マンニトール、グリセリン、デキストロース、及び上記のいずれかの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００５１】
上記噴霧用組成物中の上記薬学的に許容されるビヒクルとしては、水及び任意選択で共溶媒が挙げられる。吸入に適し、且つ共溶媒と水との混合物中にチオトロピウム（またはその塩）を溶解または可溶化することができる任意の共溶媒を用いることができる。好適な共溶媒の例としては、例えば、アルコール、エーテル、炭化水素、及びペルフルオロカーボンが挙げられる。上記共溶媒は短鎖極性アルコールであることが好ましい。上記共溶媒は、エタノールまたはイソプロパノールなどの、１〜６の炭素原子を有する脂肪族アルコールであることがより好ましい。好ましい共溶媒はエタノールである。好適な炭化水素の非限定的な例としては、ｎ−ブタン、イソブタン、ペンタン、ネオペンタン、及びイソペンタンが挙げられる。好適なエーテルの非限定的な例としては、ジメチルエーテル及びジエチルエーテルが挙げられる。好適なペルフルオロカーボンの非限定的な例としては、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロシクロブタン、及びペルフルオロペンタンが挙げられる。
【００５２】
好適な界面活性剤としては、Ｃ５〜２０脂肪アルコール、Ｃ５〜２０脂肪酸、Ｃ５〜２０脂肪酸エステル、レシチン、グリセリド、プロピレングリコールエステル、ポリオキシエチレン、ポリソルベート、ソルビタンエステル、炭水化物、及び上記のいずれかの任意の組み合わせが挙げられる。Ｃ５〜２０脂肪酸、上記Ｃ５〜２０脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、上記Ｃ５〜２０脂肪酸のトリグリセリド、及び上記Ｃ５〜２０脂肪酸のソルビタンエステルが好ましい。好ましい一実施形態において、上記界面活性剤は、オレイン酸、ソルビタンモノ、ジ、またはトリオレアート、及び上記のいずれかの任意の組み合わせから選択される。
【００５３】
好適な抗酸化剤としては、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール、及び上記のいずれかの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００５４】
上記組成物の容積は、約０．１ｍｌ〜約５ｍｌ、例えば約１ｍｌ〜約３ｍｌ、または約１．５ｍｌ〜約２．５ｍｌであってよい。別の実施形態において、上記組成物の容積は、約０．０５ｍｌ〜約１．０ｍｌ、例えば約０．１ｍｌ〜約０．９ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．８ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．７ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．６ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．５ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．４ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．３ｍｌ、または約０．１ｍｌ〜約０．２ｍｌである。
【００５５】
噴霧器を用いる投与に適した噴霧用組成物は、上記噴霧用溶液の１００％の総重量を基準として、
（ａ）約０．０００５％〜約０．００８％ｗ／ｗのチオトロピウムまたはその薬学的に許容される塩（例えば臭化チオトロピウム）と、
（ｂ）約０％〜約０．００８％ｗ／ｗのＥＤＴＡ二ナトリウムと、
（ｃ）約０％〜約０．９％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
（ｄ）水と
から本質的になり、該組成物のｐＨは約２〜約４（例えば約２．７）である。
【００５６】
上記噴霧用組成物は、
約０．００２％〜約０．０１％ｗ／ｗのチオトロピウムまたはその薬学的に許容される塩（例えば臭化チオトロピウム）と、
約０％〜約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡと、
約０．９％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと
を含んでいてもよく、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を実質的に含まず、且つ該組成物のｐＨは約２．０〜約４．０の範囲である。
【００５７】
一実施形態において、上記噴霧用組成物は、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約０．９％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
（ｃ）約０．００１％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含む。上記組成物のｐＨは、好ましくは約２．７である。一実施形態において、上記噴霧用組成物の容積は２ｍＬである。別の実施形態において、上記噴霧用組成物は、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約１８，０００μｇの塩化ナトリウムと、
（ｃ）２０μｇのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含む。上記組成物の容積はまた、約０．１ｍｌ〜約５ｍｌ、例えば約１ｍｌ〜約３ｍｌ、または約１．５ｍｌ〜約２．５ｍｌであってもよい。別の実施形態において、上記組成物の容積は、約０．０５ｍｌ〜約１．０ｍｌ、例えば約０．１ｍｌ〜約０．９ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．８ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．７ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．６ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．５ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．４ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．３ｍｌ、または約０．１ｍｌ〜約０．２ｍｌである。
【００５８】
一実施形態において、上記噴霧用組成物は、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約０．９％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
（ｃ）約０．０１％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含む。上記組成物のｐＨは、好ましくは約２．７である。一実施形態において、上記噴霧用組成物の容積は２ｍＬである。別の実施形態において、上記噴霧用組成物は、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約１８，０００μｇの塩化ナトリウムと、
（ｃ）２００μｇのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含む。上記組成物の容積はまた、約０．１ｍｌ〜約５ｍｌ、例えば約１ｍｌ〜約３ｍｌ、または約１．５ｍｌ〜約２．５ｍｌであってもよい。別の実施形態において、上記組成物の容積は、約０．０５ｍｌ〜約１．０ｍｌ、例えば約０．１ｍｌ〜約０．９ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．８ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．７ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．６ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．５ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．４ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．３ｍｌ、または約０．１ｍｌ〜約０．２ｍｌである。
【００５９】
別の実施形態において、上記噴霧用組成物は、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約０．９％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
（ｃ）約０．０２％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含む。上記組成物のｐＨは、好ましくは約２．７である。一実施形態において、上記噴霧用組成物の容積は２ｍＬである。別の実施形態において、上記噴霧用組成物は、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約１８，０００μｇの塩化ナトリウムと、
（ｃ）４００μｇのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含む。上記組成物の容積はまた、約０．１ｍｌ〜約５ｍｌ、例えば約１ｍｌ〜約３ｍｌ、または約１．５ｍｌ〜約２．５ｍｌであってもよい。別の実施形態において、上記組成物の容積は約０．０５ｍｌ〜約１．０ｍｌ、例えば約０．１ｍｌ〜約０．９ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．８ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．７ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．６ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．５ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．４ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．３ｍｌ、または約０．１ｍｌ〜約０．２ｍｌである。
【００６０】
別の実施形態において、上記噴霧用組成物は、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約０．９％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
（ｃ）約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含む。上記組成物のｐＨは、好ましくは約２．７である。一実施形態において、上記噴霧用組成物の容積は２ｍＬである。上記組成物の容積はまた、約０．１ｍｌ〜約５ｍｌ、例えば約１ｍｌ〜約３ｍｌ、または約１．５ｍｌ〜約２．５ｍｌであってもよい。別の実施形態において、上記組成物の容積は約０．０５ｍｌ〜約１．０ｍｌ、例えば約０．１ｍｌ〜約０．９ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．８ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．７ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．６ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．５ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．４ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．３ｍｌ、または約０．１ｍｌ〜約０．２ｍｌである。
【００６１】
更に別の実施形態は、振動メッシュ噴霧器によって噴霧用組成物を投与することを含む、ＣＯＰＤなどの炎症性または閉塞性気道疾患の治療方法であって、上記噴霧用組成物が、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約０．９％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
（ｃ）約０．００１％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含む、上記方法である。上記組成物のｐＨは、好ましくは約２．７である。一実施形態において、上記噴霧用組成物の容積は２ｍＬである。別の実施形態において、上記噴霧用組成物は、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約１８，０００μｇの塩化ナトリウムと、
（ｃ）２０μｇのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含む。上記組成物の容積はまた、約０．１ｍｌ〜約５ｍｌ、例えば約１ｍｌ〜約３ｍｌ、または約１．５ｍｌ〜約２．５ｍｌであってもよい。別の実施形態において、上記組成物の容積は約０．０５ｍｌ〜約１．０ｍｌ、例えば約０．１ｍｌ〜約０．９ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．８ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．７ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．６ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．５ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．４ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．３ｍｌ、または約０．１ｍｌ〜約０．２ｍｌである。
【００６２】
更に別の実施形態は、振動メッシュ噴霧器によって噴霧用組成物を投与することを含む、ＣＯＰＤなどの炎症性または閉塞性気道疾患の治療方法であって、上記噴霧用組成物が、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約０．９％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
（ｃ）約０．０１％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含む、上記方法である。上記組成物のｐＨは、好ましくは約２．７である。一実施形態において、上記噴霧用組成物の容積は２ｍＬである。別の実施形態において、上記噴霧用組成物は、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約１８，０００μｇの塩化ナトリウムと、
（ｃ）２００μｇのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含む。上記組成物の容積はまた、約０．１ｍｌ〜約５ｍｌ、例えば約１ｍｌ〜約３ｍｌ、または約１．５ｍｌ〜約２．５ｍｌであってもよい。別の実施形態において、上記組成物の容積は約０．０５ｍｌ〜約１．０ｍｌ、例えば約０．１ｍｌ〜約０．９ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．８ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．７ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．６ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．５ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．４ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．３ｍｌ、または約０．１ｍｌ〜約０．２ｍｌである。
【００６３】
更に別の実施形態は、振動メッシュ噴霧器によって噴霧用組成物を投与することを含む、ＣＯＰＤなどの炎症性または閉塞性気道疾患の治療方法であって、上記噴霧用組成物が、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約０．９％ｗ／ｗの塩化ナトリウムと、
（ｃ）約０．０２％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含む、上記方法である。上記組成物のｐＨは、好ましくは約２．７である。一実施形態において、上記噴霧用組成物の容積は２ｍＬである。別の実施形態において、上記噴霧用組成物は、
（ａ）約１０〜約８０μｇの臭化チオトロピウムと、
（ｂ）約１８，０００μｇの塩化ナトリウムと、
（ｃ）４００μｇのエデト酸二ナトリウムと、
（ｄ）塩酸と、
（ｅ）水と
を含む。上記組成物の容積はまた、約０．１ｍｌ〜約５ｍｌ、例えば約１ｍｌ〜約３ｍｌ、または約１．５ｍｌ〜約２．５ｍｌであってもよい。別の実施形態において、上記組成物の容積は約０．０５ｍｌ〜約１．０ｍｌ、例えば約０．１ｍｌ〜約０．９ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．８ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．７ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．６ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．５ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．４ｍｌ、約０．１ｍｌ〜約０．３ｍｌ、または約０．１ｍｌ〜約０．２ｍｌである。
【００６４】
本明細書において提供される噴霧用組成物の保存寿命は長期であってよい、すなわち上記組成物は長期の保存の間に安定である。上記噴霧用組成物は、適宜のＬＤＰＥ容器、環状オレフィンポリマー容器、環状オレフィンコポリマー容器、またはガラス容器中、２５℃で３ヶ月もしくは６ヶ月間または１、２、もしくは３年間貯蔵した後に、該組成物中に、チオトロピウムまたはその塩の初期の量の約８０％超、例えば約８５％超、約９０％超、約９５％超、または約９８％超を含有していてもよい。上記安定性はアレニウス速度論を用いて測定することができる。
【００６５】
上記噴霧用組成物は予め充填された容器に収納してもよい。
【００６６】
上記噴霧用組成物は、単位用量の低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）容器、ポリプロピレン容器、または環状ポリオレフィン容器に収納してもよい。それぞれの単位用量容器を金属箔袋に入れてもよく、それぞれの金属箔袋は２以上の単位用量容器を収納していてもよい。単位用量容器を収納したそれぞれの金属箔袋を、棚置用のカートンに入れてもよい。
【００６７】
噴霧器装置
上記噴霧用組成物と共に使用するのに好適な噴霧器装置としては、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、メッシュ噴霧器、及び呼吸作動型噴霧器、より好ましくはメッシュ噴霧器が挙げられる。
【００６８】
ジェット噴霧器は、気流をベンチュリノズルに通して液体を噴霧することによって動作する。気体によって生じる負圧により、リザーバから流入する液体の速度が増加する。ジェット用の開口部の後ろに配置された邪魔板があり、液滴径を更に低減する。ジェット噴霧器の利点は、取り扱いが容易で、設計が堅牢なことである。しかしながら、ジェット噴霧器は騒音があり、噴霧時間が長い。市販のジェット噴霧器としては、Ａｃｏｒｎ−Ｉ（登録商標）、Ａｃｏｒｎ−ＩＩ（登録商標）、ＡｑｕａＴｏｗｅｒ（登録商標）、ＡＶＡ−ＮＥＢ（登録商標）、Ｃｉｒｒｈｕｓ（登録商標）、Ｄａｒｔ（登録商標）、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  ６４６（登録商標）、Ｄｏｗｎｄｒａｆｔ（登録商標）、Ｆａｎ  Ｊｅｔ（登録商標）、ＭＢ−５（登録商標）、Ｍｉｓｔｙ  Ｎｅｂ（登録商標）、ＰＡＲＩ  ＬＣ  ＪＥＴ（登録商標）、ＰＡＲＩ−ＪＥＴ（登録商標）、Ｓａｌｔｅｒ  ８９００（登録商標）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ（登録商標）、Ｕｐｄｒａｆｔ−ＩＩ（登録商標）、及びＷｈｉｓｐｅｒ  Ｊｅｔ（登録商標）が挙げられる。
【００６９】
超音波噴霧器は圧電結晶技術に基づいて動作する。簡単に説明すると、超音波噴霧器は、高周波で振動してエアロゾルを生成する圧電結晶を備える。しかしながら、超音波噴霧器は、装置の加熱（これにより超音波噴霧器は熱に不安定な活性薬剤に対して不向きとなる）、残留量が大きいこと、及び粘性溶液を噴霧できないことなどの制限を抱えている。市販の超音波噴霧器としては、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ−Ｐｕｌｍｏｓｏｎｉｃ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ  Ｐｏｕｌｅｎｃ−Ｒｏｒｅｒ−Ｆｉｓｏｎｅｂ（登録商標）、Ｏｍｒｏｎ  ＮＥ−Ｕ１（登録商標）、及びＢｅｕｒｅｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  ＩＨ３０（登録商標）が挙げられる。
【００７０】
メッシュ噴霧器は比較的新しい装置であり、上記ジェット噴霧器及び超音波噴霧器に対して多くの利点がある。この噴霧器は一般に、メッシュ板、または精密に開けられた孔であって、該孔の径がエアロゾル化した液滴の径を制御する上記孔を有する有孔板を使用する。圧電素子が上記メッシュ板と接触しており、このメッシュ板が電流の供給時に振動する。上記噴霧用組成物は上記メッシュと直接接触しており、該メッシュは振動時に当該の液体をエアロゾルの液滴に変換し、これを患者が吸入することができる。上記振動の結果として濃厚なエアロゾルが生成され、これを患者に投与することができる。メッシュ噴霧器は、静的メッシュ噴霧器または振動メッシュ噴霧器のいずれかであってよい。静的メッシュ噴霧器は、超音波トランスデューサーによって発生した振動の下で静的メッシュを通して液体を押し出す。振動メッシュ噴霧器は、メッシュの振動またはメッシュの変形を用いてエアロゾルを発生させる。市販のメッシュ噴霧器としては、ＯｍｒｏｎのＭｉｃｒｏ  Ａｉｒ（登録商標）、Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓのｉ−Ｎｅｂ（登録商標）、ＡｃｔｉｖａｅｒｏのＡｋｉｔａ（登録商標）、ＡｅｒｏｇｅｎのＡｅｒｏＮｅｂ  Ｇｏ（登録商標）、ＡｅｒｏＮｅｂ  Ｐｒｏ（登録商標）、ＡｅｒｏＮｅｂ  Ｓｏｌｏ（登録商標）、及びＡｅｒｏｖｅｃｔのＡｅｒｏｖｅｃｔ  Ｒｘ（登録商標）が挙げられる。
【００７１】
噴霧器装置によって投与される場合、上記噴霧用組成物により、約０．２５μｇ／分〜約２０μｇ／分の吸入用量送達速度が達成されてもよい。
【００７２】
振動メッシュ噴霧器によって投与される上記噴霧用組成物は、約１〜約３の、上記噴霧用組成物の放出された液滴の径分布の幾何標準偏差を有するエアロゾルを与えてもよい。
【００７３】
振動メッシュ噴霧器によって投与される上記噴霧用組成物は、約２．５ミクロン〜約１０．５ミクロンの、上記噴霧用組成物の液滴の空気力学的質量中央径を有するエアロゾルを与えてもよい。
【００７４】
振動メッシュ噴霧器によるチオトロピウムの噴霧用組成物の投与方法であって、上記組成物が、約１ｍｃｇ〜約１００ｍｃｇのチオトロピウムを含み、振動メッシュ噴霧器により投与される場合に、約２．５ミクロン〜約１０．５ミクロンの空気力学的質量中央径、及び約１〜約３の放出された液滴の分布の幾何標準偏差を有するエアロゾルを与える上記方法。
【００７５】
振動メッシュ噴霧器によって投与される上記噴霧用組成物は、１０％以上の微粒子用量を与えてもよい。
【００７６】
振動メッシュ噴霧器中で上記噴霧用組成物を投与することによって得られる微粒子分率は、約１０％〜約６０％であってよい。
【００７７】
本発明の噴霧用組成物は、振動メッシュ噴霧器によって呼吸シミュレータ（ＢＲＳ）に投与される場合に、約１０％〜約７０％の送達用量を示す。
【００７８】
本発明の噴霧用組成物は、振動メッシュ噴霧器によって投与される場合に、Ｄ１０が約５ミクロン以下、Ｄ５０が約１０ミクロン以下、Ｄ９０が約２０ミクロン以下、且つスパン［（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０］が約５以下である液滴径分布を示す。
【００７９】
上記噴霧用組成物を上記噴霧器装置から噴霧するのに要する時間は約１〜約１５分であってよい。
【００８０】
定義
本明細書全体を通して、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの変化形は、文脈上別段の必要がない限り、非排他的に解釈されるべきものであることを理解されたい。すなわち、これらの語の使用は、具体的に記載されていない１または複数の要素を包含することを含意していてもよい。
【００８１】
用語「対象」はヒトを含むが、これに限定はされない。
【００８２】
治療薬を用いて適応症を治療するための治療薬の「有効量」は、臨床医及び当業者によって認知されるはずであり、該有効量は、治療しようとする疾病、あるいは予防しようとする疾病の１または複数の症状を治療、軽減、緩和、改善、排除、または予防するのに有効な、さもなければ、上記疾病またはその影響における臨床的に認識可能な好ましい変化を生じさせるのに有効な量を含む。
【００８３】
「吸入用量送達速度」とは、吸入用量の当該薬物が噴霧され、投与され、且つ患者の肺に送達される速度である。
【００８４】
用語「幾何標準偏差」とは、当該粒度データに対して最も適合する対数正規関数の幾何学的幅である。
【００８５】
用語「空気力学的質量中央径」とは、一般的には多分散母集団中の、複数の粒子の空気力学的中央径である。「空気力学的径」とは、一般的には空気中で、ある粉体と同一の沈降速度を有する単位密度球の径であり、したがって、エアロゾル化された粉体または他の分散粒子または粒子製剤を、その沈降挙動に関してキャラクタライズするのに有用な方法である。上記空気力学的径は、粒子または粒子の形状、密度、及び粒子または粒子の物理的径を包含する。本明細書においては、文脈上別段の指示がない限り、ＭＭＡＤはカスケードインパクション法によって測定される。
【００８６】
用語「微粒子用量」とは、＜５ミクロンの空気力学的径を有する当該エアロゾル化された薬物粒子の、μｇまたは全用量の百分率で表された用量である。
【００８７】
用語「微粒子分率」とは、微粒子用量の取り出された全用量に対する比である。
【００８８】
用語「Ｄ１０」とは、粒子の母集団の１０％がその値よりも下に存在する粒径値である。
【００８９】
用語「Ｄ５０」とは、母集団の５０％がその値よりも下に存在し、母集団の５０％がその値よりも上に存在する粒径値である。
【００９０】
用語「Ｄ９０」とは、母集団の９０％がその値よりも下に存在する粒径値である。
【００９１】
用語「重量基準」とは、当該噴霧用組成物の全重量の「％ｗ／ｗ」を指す。
【実施例】
【００９２】
以下の実施例は本発明を更に例証するが、限定するものではない。
【００９３】
実施例１
【表１】
2019535714.tif 000003
製造方法：
１．製造用容器にバッチ量の８５％の注射用水（ＷＦＩ）を採取する。ＷＦＩを２０〜２５℃に冷却する。
２．上記に撹拌下でバッチ量の塩化ナトリウムを添加し、溶解する。溶液の透明性を確認する。
３．上記に撹拌下でバッチ量のエデト酸二ナトリウムを添加し、溶解する。溶液の透明性を確認する。
４．ｐＨを確認し、０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを２．７に調整する。
５．上記に撹拌下でバッチ量の臭化チオトロピウム無水物を添加し、溶解する。溶液の透明性を確認する。
６．バルクの容積まで補充する。分析用のバルク試料を送付する。
７．０．２２μｍのＰＶＤＦフィルターを通してバルクをろ過する。
８．ＬＤＰＥバイアルにバルクを充填する。
【００９４】
上記に例示した組成物の内容物を、Ｏｍｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏ  Ａｉｒ  ＮＥ−Ｕ２２などの振動メッシュ噴霧器のリザーバに注ぎ込んだ。次いで、これらの組成物を次世代インパクター（ＮＧＩ）装置を用いて評価した。ＮＧＩ装置は気道のいくつかの構成要素を模擬している。ＮＧＩ装置から得られるデータは、気道の種々の部分に沈着する薬物の割合を表したものである。これにより、嚥下された薬物対吸入された薬物の比、装置内に残留した薬物と標的部位に到達した薬物の比の推定値が得られる。評価尺度としては、微粒子分率（ＦＰＦ）、微粒子用量（ＦＰＤ）、空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、幾何標準偏差（ＧＳＤ）などが挙げられるが、これらに限定はされない。以下の表は、Ｏｍｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏ  Ａｉｒ  ＮＥ−Ｕ２２などの振動メッシュ噴霧器における上記噴霧用組成物の性能である。
【表２】
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【００９５】
実施例２
【表３】
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製造方法：
１．バッチ量の８５％の注射用水を採取する。注射用水を２０〜２５℃に冷却する。
２．上記に撹拌下で塩化ナトリウムを添加し、溶解する。溶液の透明性を確認する。
３．上記に撹拌下でエデト酸二ナトリウムを添加し、溶解する。溶液の透明性を確認する。
４．ｐＨを確認し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを２．７に調整する。
５．上記に撹拌下で臭化チオトロピウム無水物を添加し、溶解する。溶液の透明性を確認する。
６．バルクの容積まで補充する。
７．０．２２μのＰＶＤＦフィルターを通してバルクをろ過する。
８．ＬＤＰＥバイアルへのバルクの充填。
【００９６】
上記の実施例２に例示した組成物の内容物を種々の振動メッシュ噴霧器のリザーバに注ぎ込み、次いで次世代インパクター（ＮＧＩ）装置を用いて送達を評価した。
【表４】
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【表５】
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【００９７】
上記の実施例２に例示した組成物の内容物を種々の振動メッシュ噴霧器のリザーバに注ぎ込み、次いで呼吸シミュレータ（ＢＲＳ）装置を用いて送達を評価した。
【表６】
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【００９８】
上記噴霧用組成物の液滴径分布を分析した。３種の異なる振動メッシュ噴霧器の結果を以下に示す。
装置１：
【表７】
2019535714.tif 000009
装置２：
【表８】
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装置３：
【表９】
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【００９９】
略語：
ＮＧＩ＝次世代インパクター
ＭＯＣ＝マイクロオリフィスコレクター
ＦＰＤ＝微粒子用量
ＦＰＦ＝微粒子分率
ＩＳＭ＝インパクターで径を測定した粒子の質量
ＭＭＡＤ＝空気力学的質量中央径
ＧＳＤ＝幾何標準偏差
【国際調査報告】
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