(57)【要約】  ビタミンＤアナログである新規二芳香族化合物、それらの調製方法、並びにこれらの化合物の１種以上を含む、化粧用調合物、皮膚科用調合物、及び医薬調合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019506366.tif 000013
（式中
・ＸとＹは両方とも−ＣＨ２−であるか、或いは、ＸとＹの一方は−ＣＨ２−であり、他方は−Ｏ−であり；且つ
・Ｒ１はメチル基又はエチル基であり；且つ
・Ａは炭素又は酸素であり；且つ
・Ｚ１とＺ２の一方はヒドロキシル基を表し、他方は水素原子であり；且つ
・Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、水素原子、メチル基、エチル基、又はＣＦ３基を表すか、或いは、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素と共にシクロプロピル基を形成し；且つ
・式中、破線／実線
【化２】
2019506366.tif 000014
は、炭素−炭素単結合か炭素−炭素二重結合のいずれかを表すが、但し、前記結合のうち２つが二重結合である場合、これらの結合が共役することを条件とし；且つ
・Ｒ６とＲ７の一方は水素原子を表し、他方はラジカルＲ８を表し、式中、Ｒ４は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ９基（式中、ｎは、１、２、３又は４である）を表し；且つ、Ｒ５は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、又は（ＣＨ２）ｎＯＲ１０基（式中、ｎは、１、２、又は３である）を表し、
式中、Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立に、水素原子、メチル基、又はエチル基を表す）による化合物。
【請求項２】
Ｒ１がエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３が、互いに独立に、エチル基、又はＣＦ３基を表す、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４とＲ５が異なり、水素原子及びメチル基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ−ａ）
【化３】
2019506366.tif 000015
による化合物。
【請求項６】
式（Ｉ−ｂ）
【化４】
2019506366.tif 000016
による化合物。
【請求項７】
式（Ｉ−ｃ）
【化５】
2019506366.tif 000017
による化合物。
【請求項８】
式（Ｉ−ｄ）
【化６】
2019506366.tif 000018
による化合物。
【請求項９】
式（Ｉ−ｅ）
【化７】
2019506366.tif 000019
による化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ−ｆ）
【化８】
2019506366.tif 000020
による化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含む化粧品組成物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物の量が、前記化粧品組成物の総重量に対して０．００００１〜０．１重量％の範囲である、請求項１１に記載の化粧品組成物。
【請求項１３】
しわ及び／若しくはこじわをなめらかにし、且つ／又はそれらの容積及び深さを減少させる方法であって、請求項１１又は１２のいずれか一項に記載の化粧品組成物を罹患部分に適用する工程を含む方法。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の１種以上の化合物を含む皮膚科用組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の１種以上の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、スチレン誘導体のヒドロホウ素化と、それに続いて、生じた有機ボランとアリールハロゲニドとのｓｐ２−ｓｐ３鈴木クロスカップリングにより１，２ジフェニルエタンコア構造を形成する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ビタミンＤアナログである新規二芳香族化合物に関する。本発明は、さらに、それらの調製方法並びにこれらの化合物の１種以上を含む化粧用調合物、皮膚科用調合物、及び医薬調合物に関する。
【０００２】
ビタミンＤは、例えば、体内のカルシウムとリン酸塩のバランスを維持するのに必須であり、健康な骨を作って維持し、細胞分裂及び分化を制御し、免疫系を調整する一群の脂溶性化合物を含む。
【０００３】
欧州食品安全機関（ＥＦＳＡ）は、健康上の利益がビタミンＤの食事による摂取に関して確立されたことを確認した：
・ビタミンＤは免疫系の正常な機能に寄与する。
・ビタミンＤは骨及び歯の正常な発達に寄与する。
・ビタミンＤは転倒のリスクを減少させ得る。転倒は骨折の危険因子である。
・単独又はビタミンＤと組み合わせたカルシウムの摂取と、骨折のリスク低減に寄与し得るＢＭＤの喪失を減少させることとの間の関係が確立された。
・食事によるビタミンＤの摂取と、免疫系及び炎症反応の正常な機能への寄与、正常な筋機能の維持、並びに正常な心血管機能の維持との間の関係が確立された。標的集団は一般集団であると仮定される。
・カルシウム及びビタミンＤは、正常な骨の維持に必要とされる。
・食事によるビタミンＤの摂取と、正常な骨及び歯の維持、カルシウム及びリンの吸収及び利用、並びに正常な血液カルシウム濃度、並びに正常な細胞分裂との間の関係が確立された。
・ビタミンＤは、小児の骨の正常な成長及び発達に必要とされる。
・カルシウム及びビタミンＤは、閉経後の女性における骨塩の喪失を減少させ得る。低い骨密度は、骨粗鬆症による骨折の発生の危険因子である。
【０００４】
さらに、いくつかの研究は、ビタミンＤが抗癌作用を有し得ること、及びビタミンＤ欠乏症又は低ビタミンＤ状態が、体が自身の細胞及び器官を攻撃する過度に活発な免疫応答である自己免疫疾患の発生のリスク増加と関連し得ることを示した。ビタミンＤ活性の広さ及び規模は、数種の疾患及び障害の治療の可能性を示唆している。
【０００５】
新たに開発されたビタミンＤアナログも、ビタミンＤの多くの治療的な性質を有することが示され、いくつかは、様々な種類の癌及び骨粗鬆症の治療並びに免疫抑制のための前臨床及び臨床試験において試験されたか、又は試験されつつある。
【０００６】
米国特許出願公開第２００４／０２２４９２９Ａ１号明細書は生物学的活性を示すビタミンＤアナログを記載しているが、この文書の開示は当業者を本発明に誘導できなかった。
【０００７】
驚くべきことに、式（Ｉ）
【化１】
2019506366.tif 000002
（式中
・ＸとＹは両方とも−ＣＨ２−であるか、或いは、ＸとＹの一方は−ＣＨ２−であり、他方は−Ｏ−であり；且つ
・Ｒ１はメチル基又はエチル基であり；且つ
・Ａは炭素又は酸素であり；且つ
・Ｚ１とＺ２の一方はヒドロキシル基を表し、他方は水素原子であり；且つ
・Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、水素原子、メチル基、エチル基、又はＣＦ３基を表すか、或いは、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素と共にシクロプロピル基を形成し；且つ
・式中、破線／実線
【化２】
2019506366.tif 000003
は、炭素−炭素単結合か炭素−炭素二重結合のいずれかを表すが、但し、前記結合のうち２つが二重結合である場合、これらの結合が共役することを条件とし；且つ
・Ｒ６とＲ７の一方は水素原子を表し、他方はラジカルＲ８を表し、式中
Ｒ４は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ９基（式中、ｎは、１、２、３又は４である）を表し；且つ、Ｒ５は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、又は（ＣＨ２）ｎＯＲ１０基（式中、ｎは、１、２、又は３である）を表し、
式中、Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立に、水素原子、メチル基、又はエチル基を表す）による新たな化合物が、化粧用途、皮膚科用途、及び医薬用途において非常に効率よいことが見いだされた。
【０００８】
本発明による全実施形態における特に好ましい化合物は、Ｒ１がエチルである式（Ｉ）の化合物である。
【０００９】
Ａが炭素である式（Ｉ）の化合物がさらに好ましく、Ａが炭素であり、破線／実線のうち２つが共役二重結合である式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００１０】
Ｒ２とＲ３が、それらが結合している炭素と共にシクロプロピル基を形成する場合、Ｚ２がヒドロキシル基を表すことがさらに好ましい。
【００１１】
Ｒ２、Ｒ３が、互いに独立に、エチル基、又はＣＦ３基を表す式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００１２】
Ｒ４とＲ５が異なり、水素原子及びメチル基を表す式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００１３】
Ｒ２、Ｒ３が、互いに独立に、エチル又はトリフルオロメチルから選択され、Ｒ４とＲ５が異なり、水素原子及びメチル基を表す式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００１４】
本発明が、（該当する場合）本発明による化合物を、例えば、純粋なエナンチオマーなどの光学的に純粋な異性体として、又は例えば、ラセミ体などの異なる異性体の混合物として包含することが充分に理解される。
【００１５】
本発明は、上記で示された化合物の調製方法にさらに関する。
【００１６】
本発明による全実施形態のために特に好ましい化合物は、下記に列記される式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、及び／又はＩ−ｆ：
【化３】
2019506366.tif 000004
【化４】
2019506366.tif 000005
【化５】
2019506366.tif 000006
【化６】
2019506366.tif 000007
による化合物である。
【００１７】
本発明による化合物は、ビタミンＤの生物学的性質に類似な生物学的性質、特に、ビタミンＤ又はその誘導体の受容体に関するアゴニスト活性など、ビタミンＤ応答配列（ＶＤＲＥ）のトランス活性化の性質を有する。ビタミンＤ又はそれらの誘導体は、例えば、ビタミンＤ２又はＤ３の誘導体及び特に１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３（カルシトリオール）を意味すると理解される。
【００１８】
ビタミンＤ受容体又はその誘導体に関するこのアゴニスト活性は、遺伝子転写の研究の分野で認められている方法によりインビトロで示すことができる（Ｈａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｆｏｒ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｅ，ｖｏｌ．１，Ｎｏ  １，Ａｐｒｉｌ  １９９６）。
【００１９】
例としては、請求項記載の化合物のヒトビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）アゴニスト活性は、真核細胞株中での細胞ベースのトランス活性化アッセイを利用して試験できる。レポータープラスミドコンストラクト及び酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ−結合ドメインに連結したヒトＶＤＲのリガンド結合ドメインを含むハイブリッドレセプターコンストラクトを使用するコトランスフェクションの後、培養された細胞は、ＶＤＲアゴニストにより刺激された。ハイブリッドＶＤＲ−ＧＡＬ４受容体はＶＤＲアゴニストと結合し、ルシフェラーゼ遺伝子（レポーターコンストラクト）のプロモーター中のＧＡＬ４応答配列によりルシフェラーゼレポーター発現をトランス活性化する。ＶＤＲアゴニスト結合及びトランス活性化は、ルシフェラーゼルミネセンス活性の測定により決定される。最大半量活性化の有効濃度（ＥＣ５０）は、用量反応実験によりＶＤＲアゴニストに関して決定された。本発明によるこの試験のプロトコル方法の詳細は、実験の項に記載される。
【００２０】
本発明による化合物は、細胞増殖及び／又は分化の分野及び良性か悪性かを問わない外胚葉起源の組織（皮膚、上皮など）の過剰増殖の分野で著しい活性を有する。それらは、例えば、創傷治癒を支援するように好都合に利用できる。本発明による化合物は、さらに、皮膚の完全性における加齢関連の損傷と戦うために、すなわち、光誘発性であるか経時的であるかを問わない皮膚の加齢の兆候（例えば、しわ又はこじわ）を和らげるために、且つ／又は瘢痕形成障害を治療するために使用できる。それらは、以下の治療分野においてさらに特に非常に好適である：
・尋常性ざ瘡、黒にきび、多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）、酒さ、嚢胞性ざ瘡、集簇性ざ瘡、老人性ざ瘡、続発性ざ瘡、例えば、日光性ざ瘡、薬剤性ざ瘡、又は職業性ざ瘡など、分化及び増殖と関係する角化症に関連する皮膚科の病気；
・細胞増殖障害のある又はない、皮膚か粘液か爪かを問わない全形態の乾癬、及びさらには乾癬性リウマチ、又は湿疹などの皮膚のアトピー若しくは呼吸性アトピー、又は歯肉肥大など、炎症性及び／又は免疫アレルギー性要素を有する皮膚科の病気；
・免疫学的要素を有する皮膚科又は全身の病気；アクトピック（ａｃｔｏｐｉｃ）皮膚炎；乾癬；
・ざ瘡の過剰脂漏症又は単純性脂漏症などの皮脂機能障害；
・紫外線への暴露、光誘発性か経時的であるかを問わない皮膚の老化、色素沈着、及び日光角化症、又は経時的若しくは光化学作用による加齢と関連するあらゆる病理による皮膚疾患；
・瘢痕形成障害又は伸展線、乾燥した皮膚の治療；
・関節炎などの炎症性の病気、カポジ症候群などの皮膚又は全身レベルのウイルス由来の病気；
・眼科の病気、特に角膜障害；
・乳癌、白血病、ミエロジスプラシック症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、及びリンパ腫、マルピーギ上皮の細胞の癌腫、及び消化器癌、メラノーマ、及び骨肉腫など、ビタミンＤ受容体を有するか、又はそれにより誘導されることが可能な癌の癌性又は前癌性状態；
・様々な原因の脱毛症、特に、化学療法又は放射線による脱毛症など毛包機能に関連する疾患；
・自己免疫疾患、１型糖尿病、多発性硬化症、狼瘡及び狼瘡型の病気、喘息、糸球体腎炎などの免疫の病気；ＡＩＤＳ、結核、免疫拒絶などの免疫系の選択的な機能不全；自然免疫不全、上気道感染、インフルエンザ、皮膚アレルギーの場合などの免疫調節障害；
・ビタミンＤの欠乏並びに血漿及び骨中のミネラルの恒常性の他の病気、例えば、くる病、ビタミンＤ抵抗性くる病、骨軟化症、変形性関節症、特に閉経期女性の場合の骨粗鬆症、腎性骨異栄養症、又は副甲状腺機能の病気；サルコペニア及び転倒などの筋の痛み及び衰弱関連の障害；
・動脈硬化症、高血圧、肺機能、又は心筋梗塞などの心血管系の病気；並びに非インスリン依存性糖尿病並びに認知症及びアルツハイマーなどの認知関連の欠損。
【００２１】
本発明による化合物は、皮膚の完全性及び創傷治癒における加齢関連の損傷の治療に特に適している。それらは、化粧分野に、特に体及び髪の衛生のための製品に、並びに特にスキンケア（フェイスケアを含む）製品に好都合に使用できる。これらの製品は、例えば、ざ瘡になりやすい皮膚の治療に、皮膚及び／若しくは髪の脂の多い外観と戦うために、日光の有害な作用に対する保護において、又は生理学的に乾燥した皮膚の治療において有用になり得る。それらは、（光）加齢誘発性の皮膚構造及び機能の欠陥、光誘発性又は自然の老化及びそれに関連する症状、例えば、皮膚菲薄化、しわ形成、及びこじわなどを予防するのに使用できる。
【００２２】
このように、本発明は、しわ及び／若しくはこじわをなめらかにする方法並びに／又はそれらの容積及び深さを減少させる方法であって、全ての定義及び選択物が本明細書中に与えられている本発明による化粧品組成物を罹患部分に適用する工程を含む方法にも関する。
【００２３】
用語「化粧品組成物」は、皮膚及び／若しくは頭皮の外観を処置し、手入れし、又は改善するために使用される組成物を指す。特定の好都合な化粧品組成物は、スキンケア及び／又はフェイスケア組成物である。
【００２４】
本発明による化粧品組成物（すなわち、少なくとも１種の本発明による化合物を含む組成物）は、好ましくは局所適用向けであり、局所適用は、特に皮膚などのケラチン性物質への外用と理解されるものとする。
【００２５】
本発明の化粧品組成物は、クリーム、ワックス、ペースト、軟膏、ローション、ミルク、ムース、ゲル、オイル、トニック、エアゾール、及びスプレーを含む多種多様な製品タイプとして製剤できる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ローション、クリーム、ゲル、及びスプレーに製剤される。これらの製品形態は、非限定的に、ハンドローション及びボディローション、フェイスクリーム、顔用保湿剤、老化防止調合物、ファンデーションを含むメイクアップなどを含む多くの用途に使用できる。そのような製品を製剤するのに必要とされる追加の成分は製品タイプにより様々であり、当業者により定型的に選択され得る。
【００２６】
本発明による化粧品組成物中の式（Ｉ）の化合物の量は、化粧品組成物の総重量に対して少なくとも０．１ｐｐｍ（０．００００１重量％）である。本発明の全実施形態において、式（Ｉ）の化合物の量は、化粧品組成物の総重量に対して、好ましくは約０．００００１〜０．５重量％の範囲で、より好ましくは０．００００１〜０．１重量％の範囲で、最も好ましくは０．０００１〜０．１重量％の範囲で選択される。式（Ｉ）の化合物の量は、所望の有益な効果を達成するために当業者により調整され得る。
【００２７】
本発明による化粧品組成物は、例えば、式（Ｉ）の化合物を化粧品として許容できる担体と混合することにより、従来の方法により調製できる。
【００２８】
本明細書での用語「化粧品として許容できる担体」は、ケラチン性物質と適合性のある生理的に許容できる媒体を指す。好適な担体（別名「化粧品基剤」又は「化粧品基礎製剤」）は当技術分野に周知であり、（最終使用）用途に応じて選択される。好ましくは、本発明の担体は、皮膚への適用に好適であり、例えば、クリーム、ミルク、ローション、軟膏、溶液、スプレー、マスク、セラム、水分散液、ファンデーション、クリームゲル、ゲルなどを構成する。そのような担体は、当業者に周知であり、好ましくは、１種以上の化粧品用担体油及び他の化粧成分を含んで、多種多様なスキンケア製品を製造できる。
【００２９】
したがって、本発明の化粧品組成物（担体を含む）は、水溶性成分と油溶性成分の両方を含むことがあり、従来の化粧品用補助剤及び添加剤、例えば、水、脂肪性物質、（エッセンシャル）オイル、ワックス、有機溶媒、保存剤／酸化防止剤、安定剤、シリコーン、増粘剤、柔軟剤、乳化剤、消泡剤、審美的な成分（香料など）、界面活性剤、アニオン性、カチオン性、非イオン性、若しくは両性ポリマー若しくはこれらの混合物、噴射剤、酸性化剤若しくは塩基性化剤、染料、色素／着色剤、研磨剤、吸収剤、キレート剤及び／若しくは金属封鎖剤、液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、アストリンゼント、顔料、又はそのような組成物に通常製剤されるあらゆる他の成分を含み得る。
【００３０】
本発明に従うと、本発明による化粧品組成物は、特に：湿潤剤；ヒドロキノン、アゼライン酸、コーヒー酸、又はコウジ酸などの脱色剤；軟化剤；グリセロール、ＰＥＧ  ４００、チアモルホリノン、及びその誘導体又は尿素などの水和剤；ケトコナゾール又はポリメチレン−４，５−イソチアゾリン−３−オンなどの抗真菌剤；ミノキシジル（２，４−ジ−アミノ−６−ピペリジノピリミジン３−オキシド）及びその誘導体、ジアゾキシド（７−クロロ−３−メチル−１，２，４−ベンゾ−チアジアジン１，１−ジオキシド）及びフェニトイン（５，５−ジフェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン）などの髪の再生を支持する薬剤；非ステロイド性抗炎症剤；カロテノイド、特にβ−カロテンなど、化粧品組成物に従来使用されている追加の化粧品として有効な成分も含み得る。
【００３１】
例示的な有効成分は、皮膚美白剤；ＵＶフィルター；色素沈着過度の治療のための薬剤；炎症の予防又は低減のための薬剤；引締め剤、保湿剤、鎮静剤、及び／又は刺激剤、並びに弾力性及び皮膚バリアを改善する薬剤をさらに包含する。
【００３２】
本明細書において有用な化粧品として有効な成分は、いくつかの場合において、２つ以上の利点を与えることも、２つ以上の作用様式で作用することもある。
【００３３】
本発明による（１種以上の）化合物は、さらに、レチノイドと組み合わせて、酸化防止剤と共に、α−ヒドロキシ酸若しくはα−ケト酸若しくはそれらの誘導体と共に、又はイオンチャネルブロッカーと共に好都合に使用できる。本発明による好ましいα−ヒドロキシ酸若しくはα−ケト酸又はそれらの誘導体は、例えば、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸、アスコルビン酸、並びにそれらの塩、アミド及び／又はエステルである。
【００３４】
本発明の化粧品組成物での使用に好適な化粧品用賦形剤、希釈剤、補助剤、添加剤、並びにスキンケア産業において通常使用される有効成分は、例えば、非限定的に、オンラインＩＮＦＯ  ＢＡＳＥによりアクセス可能な（ｈｔｔｐ：／／ｏｎｌｉｎｅ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ／ｊｓｐ／Ｈｏｍｅ．ｊｓｐ）、米国パーソナルケア製品協議会（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃｏｕｎｃｉｌ）によるｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ＆  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ／）に記載されている。
【００３５】
有効成分並びに化粧品用賦形剤、希釈剤、補助剤、添加剤などの必要な量は、所望の製品形態及び用途に基づき、当業者により容易に決定され得る。追加の成分は、適切と思われる通り、油相にも、水相にも、別にも加えられ得る。
【００３６】
当然ながら、当業者は、本発明による化合物の好都合な効果が、想定される追加物若しくは複数の追加物により有害に影響されないか、又は著しく有害に影響されないように、上述の任意選択の追加成分及びそれらの量を選択するように注意するだろう。
【００３７】
少なくとも１種の本発明による化合物を含む皮膚科用組成物も好都合であり、皮膚の治療及び／又は粘膜の治療向けである。それらは、膏薬、クリーム、ミルク、軟膏、パウダー、湿った綿棒、溶液、ゲル、スプレー、ローション、若しくは懸濁液の形態で、又はパッチ及び／若しくはハイドロゲル若しくは制御放出を可能にする他の剤形の形態で存在し得る。
【００３８】
上述の皮膚科用組成物は、１種以上の本発明による化合物を、臨床的適応に応じて、組成物の総重量に対して、０．００００１〜２重量％、好ましくは０．０００１〜１重量％の濃度で含む。
【００３９】
本発明に従うと、本発明による皮膚科用組成物は、特に、Ｓ−カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステアミン、それらの塩及びそれらの誘導体、又はベンゾイルペルオキシドなどの抗脂漏剤又は抗ざ瘡剤；コルチコステロイド；アントラリン及びその誘導体及び最後にエイコエステル（ｅｉｃｏｅｓｔｅｒｓ）及びアミドなどの抗乾癬剤など、皮膚科用組成物に従来使用される追加の皮膚科的に有効な成分も含み得る。
【００４０】
本発明による化粧品組成物又は皮膚科用組成物は、溶媒又は脂肪性物質中の懸濁剤液又は分散液の形態でも、或いは、エマルション若しくはマイクロエマルション（特に、水中油型（Ｏ／Ｗ）又は油中水型（Ｗ／Ｏ）タイプ、水中シリコーン（Ｓｉ／Ｗ）又はシリコーン中水（Ｗ／Ｓｉ）タイプ、ＰＩＴ−エマルション、多重エマルション（例えば、油中水中油型（Ｏ／Ｗ／Ｏ）又は水中油中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）タイプのもの）、ピッカリングエマルション、ハイドロゲル、アルコール性ゲル、リポゲル、一相若しくは多相溶液、若しくはベシクル分散液の形態、又はペンにより、マスクとして、若しくはスプレーとして適用可能である他の通常の形態でもよい。
【００４１】
組成物が、特に、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｓｉ／Ｗ、Ｗ／Ｓｉ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ多相エマルション又はピッカリングエマルションなどのエマルションである場合、そのような化粧用エマルション中に存在する油相の量は、好ましくは、化粧品組成物の総重量に対して、１０〜６０重量％の範囲、好ましくは１５〜５０重量％の範囲、最も好ましくは１５〜４０重量％の範囲など、少なくとも１０重量％である。
【００４２】
好ましい一実施形態において、本発明による組成物は、Ｏ／Ｗ乳化剤の存在下で水相中に分散した油相を含む水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルションの形態である。そのようなＯ／Ｗエマルションの調製は当業者に周知である。
【００４３】
本発明による組成物がＯ／Ｗエマルションである場合、それは、好都合には、クエン酸ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリルＳＥ（自己乳化型）、ステアリン酸、ステアリン酸の塩、ポリグリセリル−３−メチルグリコースジステアラート（ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｃｏｓｅｄｉｓｔｅａｒａｔｅ）のリストから選択される少なくとも１種のＯ／Ｗ−又はＳｉ／Ｗ−乳化剤を含む。さらなる好適な乳化剤は、リン酸エステル及びその塩、例えば、リン酸セチル（例えば、ＤＳＭニュートリショナル・プロダクツ（ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ．）のアンフィソル（Ａｍｐｈｉｓｏｌ）（登録商標）Ａとして）、セチルリン酸ジエタノールアミン（例えば、ＤＳＭニュートリショナル・プロダクツのアンフィソル（登録商標）ＤＥＡとして）、リン酸セチルカリウム（例えば、ＤＳＭニュートリショナル・プロダクツのアンフィソル（登録商標）Ｋとして）、セテアリル硫酸ナトリウム、オレイン酸グリセリルリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｏｌｅａｔｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、水素化植物グリセリドホスファート及びこれらの混合物である。さらなる好適な乳化剤は、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、ソルビタントリオレアート、セテアリルグルコシド、ラウリルグルコシド、デシルグルコシド、ステアロイルグルタミン酸ナトリウム、ポリステアリン酸スクロース、及び水和ポリイソブテン（ｈｙｄｒａｔｅｄ  ｐｏｌｙｉｓｏｂｕｔｅｎｅ）である。さらに、１種以上の合成ポリマーが乳化剤として使用され得る。例えば、ＰＶＰエイコセンコポリマー、アクリラート／Ｃ１０−３０アルキルアクリラートクロスポリマー、及びこれらの混合物。
【００４４】
少なくとも１種のＯ／Ｗ、それぞれ（ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）Ｓｉ／Ｗ乳化剤は、化粧品組成物の総重量に対して、好ましくは０．５〜１０重量％の量で、特に０．５〜６重量％の範囲で、より好ましくは０．５〜５重量％の範囲で、最も好ましくは１〜４重量％の範囲で使用される。
【００４５】
本発明による化粧品組成物に使用すべき特定の好適なＯ／Ｗ乳化剤は、好都合には、８−１０アルキルエチルホスファート、Ｃ９−１５アルキルホスファート、セテアレス−２リン酸、セテアレス−５リン酸、セテス−８リン酸、セテス−１０リン酸、リン酸セチル、Ｃ６−１０パレス−４リン酸、Ｃ１２−１５パレス−２リン酸、Ｃ１２−１５パレス−３リン酸、ＤＥＡ−セテアレス−２リン酸、ＤＥＡ−リン酸セチル、ＤＥＡ−オレス−３リン酸、セチルリン酸カリウム、デセス−４リン酸、デセス−６リン酸、及びトリラウレス−４リン酸などのリン酸エステル乳化剤を包含する。
【００４６】
本発明による化粧品組成物に使用すべき特定の好適なＯ／Ｗ乳化剤は、例えば、ＤＳＭニュートリショナル・プロダクツ  カイザーアウークシュト（Ｋａｉｓｅｒａｕｇｓｔ）でアンフィソル（登録商標）Ｋとして市販されているセチルリン酸カリウムである。
【００４７】
別の特定の好適なクラスのＯ／Ｗ乳化剤は、例えば、（ＩＮＣＩ名）オリーブ油脂肪酸セテアリル及びオリーブ油脂肪酸ソルビタン（化学組成：オリーブ油脂肪酸のソルビタンエステル及びセテアリルエステル）として知られる、商標オリベム（ＯＬＩＶＥＭ）１０００で販売されるオリーブ油から誘導された非イオン性自己乳化型系である。
【００４８】
特定の一実施形態において、本発明は、セチルリン酸カリウムであるＯ／Ｗ乳化剤の存在下で水相に分散された油相を含むＯ／Ｗエマルションの形態の、全ての定義及び選択物が本明細書中に与えられている化粧品組成物に関する。そのようなＯ／Ｗエマルション中の油相の量は、好ましくは少なくとも１０重量％、より好ましくは１０〜６０重量％の範囲、最も好ましくは、１５〜４０重量％の範囲など１５〜５０重量％の範囲である。
【００４９】
本発明による化粧品組成物及び皮膚科用組成物は、一般に、３〜１０の範囲のｐＨ、好ましくは４〜８の範囲のｐＨ、最も好ましくは４〜７．５の範囲のｐＨを有する。ｐＨは、必要に応じて、好適な酸、例えば、クエン酸、又は塩基、例えば、水酸化ナトリウム（例えば、水溶液として）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ  Ｃａｒｅ）、トロメタミン（トリズマベース（Ｔｒｉｚｍａ  Ｂａｓｅ））及びアミノメチルプロパノール（ＡＭＰ−Ｕｌｔｒａ  ＰＣ  ２０００）などにより、当技術分野における標準的な方法に従って容易に調整できる。
【００５０】
皮膚に適用すべき化粧品組成物の量は決定的ではなく、当業者により容易に調整され得る。好ましくは、量は、好ましくは０．１〜２ｍｇ／ｃｍ２皮膚の範囲など０．１〜３ｍｇ／ｃｍ２皮膚の範囲で、最も好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｃｍ２皮膚の範囲で選択される。
【００５１】
他の実施形態において、本発明は、１種以上の本発明による化合物を含む医薬組成物を包含する。
【００５２】
本発明は、以下の非限定的な例を参照してさらに説明されるが、パーセンテージは全て、特記されない限り総重量に対する重量によるものである。
【００５３】
［実施例］
［装置及び材料］
分析クロマトグラムは、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １００Å、１．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ２分析カラム及び２００〜４００ｎｍ波長範囲で運転するＰＤＡ検出器を備えたウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ液体クロマトグラフィーで測定した。Ｈ２Ｏ＋０．０２％ＴＦＡ（Ａ相）及びＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ（Ｂ相）を、溶離液として０．５ｍＬ／分の流量で使用した。
【００５４】
低分解能質量スペクトルを、ポジティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋）モードで運転しｍ／ｚ範囲１００〜１５００で検出するウォーターズＳｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ質量分析計と接続されたＡｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １００Å、１．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ２分析カラム及び２００〜４００ｎｍ波長範囲で運転するＰＤＡ検出器を備えたウォーターズＡｃｑｕｉｔｙ  Ｉ−Ｃｌａｓｓ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ液体クロマトグラフィーで測定した。Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ（Ａ’相）及びＭｅＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ（Ｂ’相）を、溶離液として０．６ｍＬ／分の流量で使用した。
【００５５】
逆相での分取精製を、ウォーターズ２７６７Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ及びウォーターズＦＣＩＩ自動フラクションコレクターを備えたウォーターズ高速液体クロマトグラフィーＬＣ−２５２５で、Ｇｒｏｍ  Ｓａｐｈｉｒ  １１０  Ｃ１８  １０μｍ  ５０×３００ｍｍ２分取カラム並びに２２０及び２５４ｎｍで運転するウォーターズ  ２４８７二重波長紫外可視検出器を使用して実施した。
【００５６】
Ｈ２Ｏ＋０．０７％ＴＦＡ（Ａ”相）及びＭｅＣＮ＋０．０７％ＴＦＡ（Ｂ”相）を、溶離液として５５ｍＬ／分の流量で使用した。
【００５７】
シリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ、メルク（Ｍｅｒｃｋ））を、フラッシュクロマトグラフィーによる精製のための固定相として使用した。
【００５８】
核磁気共鳴スペクトルを、１Ｈ用に３００ＭＨｚで１３Ｃ用に７５．５ＭＨｚで運転する５ｍｍ  ＢＢＯ  ＢＢ−１Ｈプローブヘッドを備えたブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）Ａｖａｎｃｅ  ３００分光計で測定した。スペクトルを、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）又は全重水素化メチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）中で記録し、残留溶媒シグナル（ＣＤＣｌ３：７．２６ｐｐｍ、１Ｈ；７７．０ｐｐｍ、１３Ｃ；ｄ６−ＤＭＳＯ：２．５４ｐｐｍ、１Ｈ；３９．５ｐｐｍ１３Ｃ）を基準とした。
【００５９】
空気及び水に敏感な反応は全てアルゴン下で実施し、反応容器を乾燥棚中で８０℃で一晩乾燥させた。ＴＨＦをナトリウム／ベンゾフェノン上で使用前に蒸留し、ＤＣＭをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、他の試薬及び溶媒は全て受け取ったまま使用した。
【００６０】
【表１】
2019506366.tif 000008
【００６１】
［合成プロトコル］
生成物は、可変部分及びエチレンブリッジにより接続したアルキル化又はフッ素化された定常部分からなる。同じ３工程の一般手順を全生成物の調製に利用した：可変部分に対応する保護されたアリールブロミドを、対応するスチレン中で、鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）クロスカップリングにより、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムをビニル源として使用して変換した（工程Ｉ）；スチレン誘導体をヒドロホウ素化し、次いで、アリールブロミドとしてのアルキル化又はフッ素化された定常部分への鈴木ｓｐ２−ｓｐ３クロスカップリングに利用した（工程ＩＩ）；生じた保護された生成物を鹸化により脱アセチル化すると（工程ＩＩＩ）、遊離の生成物が生じた。３工程の一般的な合成手順を以下のサブセクションに与える。
【００６２】
１つの不斉中心を有する生成物はラセミ体として得られ、いくつかの不斉中心を有する生成物はジアステレオマーの混合物として得られる。予備的にジアステレオマーを分離する試みはしなかった；ジアステレオ異性体シグナルの分離が分析機器上で起こった場合、およそのシグナル比を与える。
【００６３】
［一般的な合成手順］
［工程Ｉ：ビニル化（文献の手順を改変）］
［Ｇ．Ａ．Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｒ．Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７１，９６８１（２００６）］
保護されたアリールブロミド、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．００当量）、及びＰＰｈ３（０．０６当量）を耐圧反応器に入れ、０．０２当量の１０ｍＭ  ＰｄＣｌ２のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９：１）溶液を加え、反応器を密閉し、磁気撹拌しながら一晩穏やかな還流に加熱した。混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ／ｍｍｏｌアリールブロミド）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２×４．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に抽出し、ブライン（４．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した；精製後、生じたスチレンを０．０１当量の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールと加え、アルゴン下で１８℃で保存し、自発的な重合を防いだ。
【００６４】
［工程ＩＩ：ｓｐ２−ｓｐ３クロスカップリング（文献の手順を改変）］
［Ａ．Ｆｕｒｓｔｎｅｒ，Ａ．Ｌｅｉｔｎｅｒ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２，２９０（２００１）］
工程Ｉで得られたスチレン（１．３３当量）を反応ガラスに与え、それを排気してＡｒ圧力（３×）下に置いた。０．６７当量の９−ボラ−［３．３．１］−ビシクロノナン二量体及びＴＨＦ（２．０ｍＬ／ｍｍｏｌアリールブロミドカップリングパートナー）を加え、混合物を室温で混合した。５時間後、カリウムメチラート（１．３４当量）を加えた。アリールブロミドカップリングパートナーをＴＨＦ（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌアリールブロミド）で希釈し、反応混合物に加えた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３当量）及び１，３−ビス−（２，６−ジ−イソプロピル−フェニル）−イミダゾリウムクロリド（０．０６当量）を別なフラスコに与え、ＴＨＦ（２．０ｍＬ／ｍｍｏｌアリールブロミド）を加え、１５分間室温で撹拌した後、生じた溶液を反応混合物に加え、次いでそれを穏やかな還流に加熱した。２．５時間後、混合物を室温に冷却し、セライトパッドでろ過し、それをＴＨＦで数回すすいだ。母液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（３５ｍＬ／ｍｍｏｌアリールブロミド）に吸収させ、Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ／ｍｍｏｌアリールブロミド）で洗浄し、水相をＤＣＭ（２×６ｍＬ／ｍｍｏｌアリールブロミド）で逆抽出し、貯めた有機相を１５％ＮＨ４Ｃｌ（１６ｍＬ／ｍｍｏｌアリールブロミド）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の保護された生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ）により精製した。
【００６５】
［工程ＩＩＩ：最終的な脱保護］
工程ＩＩで得られた保護された生成物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解させ、Ａｒ下で０℃に冷却した。ＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（３当量）をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ／ｍＬ  ＭｅＯＨ）に溶解させ、保護された生成物溶液に撹拌しながら加えた。ＵＰＬＣ分析により判断して鹸化が完了した後、混合物の約半分を減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔ（４ｍＬ／ｍＬ  ＭｅＯＨ）及び５％ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ／ｍＬ  ＭｅＯＨ）に吸収させた。水相をＡｃＯＥｔ（１ｍＬ／ｍＬ  ＭｅＯＨ）で抽出し、貯めた有機抽出物を５％ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ／ｍＬ  ＭｅＯＨ）及びブライン（２ｍＬ／ｍＬ  ＭｅＯＨ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＤＣＭに吸収させ、減圧下で蒸発乾固させた。
【００６６】
［実施例１：式Ｉ−ａによる化合物］
［１−（４−（３−（（３Ｅ，５Ｅ）−７−エチル−７−ヒドロキシノナ−３，５−ジエン−３−イル）フェネチル）フェニル）ブタン−１，３−ジオール］
［工程Ｉ］
９６２ｍｇの１，３−ジアセトキシ−１−（４’−ブロモフェニル）−ブタン（２．９１ｍｍｏｌ）及び４０２ｍｇのビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２．９１ｍｍｏｌ）から、５３３ｍｇの１，３−ジアセトキシ−１−（４’−スチリル）−ブタン（Ｖ８Ｐ）を、分取ＨＰＬＣ精製後に油として得た（収率６５％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分  １００％Ｂ）：１．５８分（多いジアステロマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ））、１．６０（少ないジアステレオマー）。シグナル比：２：１。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分  １００％Ｂ’）：１．５４分（多いジアステレオマー）、１．５６（少ないジアステレオマー）。シグナル比：２：１。
ＬＲ−ＭＳ（多いジアステレオマー）：ｍ／ｚ  ２１７．２（［Ｍ−ＡｃＯ］＋、計算値２１７．１１）。
【００６７】
［工程ＩＩ］
３７５ｍｇのＶ８Ｐ（１．３３ｍｍｏｌ）及び３４８ｍｇの（４Ｅ，６Ｅ）−７−（３’−ブロモフェニル）−３−エチル−ノナ−４，６−ジエン−３−オール（ＬＯＨ、９３％、１．０ｍｍｏｌ）から、３０２ｍｇの１−（４’−（１”，３”−ジアセトキシブチル）−フェニル）−２−（３’−（（４”Ｅ，６”Ｅ）−３”−エチル−ノナ−４”，６”−ジエン−３”−オール−７”−イル）−フェニル）−エタン（Ｉ−ａＡｃ）を、４：１〜３：１のＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ中でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に油として得た（収率５７％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分  １００％Ｂ）：１．９８分（多いジアステレオマー）、２．０１分（少ないジアステレオマー）。シグナル比：２：１。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分  １００％Ｂ’）：１．９２分（多いジアステレオマー）、１．９５分（少ないジアステレオマー）。シグナル比：２：１。
ＬＲ−ＭＳ（多いジアステレオマー）：ｍ／ｚ  ５４３．４（［Ｍ＋Ｎａ］＋、計算値５４３．３１）。
【００６８】
［工程ＩＩＩ］
３００ｍｇのＩ−ａＡｃ（０．５６ｍｍｏｌ）及び７１ｍｇのＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（１．６９ｍｍｏｌ）から、２４６ｍｇの標記化合物Ｉ−ａを油として得た（収率９５％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分  １００％Ｂ）：１．７４分（少ないジアステレオマー）、１．７７分（多いジアステレオマー）。シグナル比：３：７。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分  １００％Ｂ’）：１．７０分（少ないジアステレオマー）、１．７２分（多いジアステレオマー）。シグナル比：１：３。
ＬＲ−ＭＳ（多いジアステレオマー）：ｍ／ｚ  ４５９．４（［Ｍ＋Ｎａ］＋、計算値４５９．２９）。
【００６９】
［実施例２：式Ｉ−ｂによる化合物］
［１−（４−（３−（（３Ｅ，５Ｅ）−８，８，８−トリフルオロ−７−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）オクタ−３，５−ジエン−３−イルフェネチル）フェニル）プロパン−１，３−ジオール］
［工程Ｉ］
２．０１ｇの１，３−ジアセトキシ−１−（４’−ブロモフェニル）−プロパン（６．０ｍｍｏｌ）及び８２８ｍｇのビニルトリフルオロホウ酸カリウム（６．０ｍｍｏｌ）から、８７７ｍｇの１，３−ジアセトキシ−１−（４’−スチリル）−プロパン（Ｖ７Ｐ）を、分取ＨＰＬＣ精製後に油として得た（収率５５％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分  １００％Ｂ）：１．５１分。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分  １００％Ｂ’）：１．４９分。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２６．０（［Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＣＮ］＋、計算値３２６．１４）。
【００７０】
［工程ＩＩ］
３２５ｍｇのＶ７Ｐ（１．２１ｍｍｏｌ）及び３６３ｍｇの（３Ｅ，５Ｅ）−６−（３’−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−オクタ−３，５−ジエン−２−オール（ＦＯＨ、０．９０ｍｍｏｌ）から、１０３ｍｇの１−（４’−（１”，３”−ジアセトキシプロピル）−フェニル）−２−（３’−（（３”Ｅ，５”Ｅ）−１”，１”，１”−トリフルオロ−２”−トリフルオロメチル−オクタ−３”，５”−ジエン−２”−オール−６”−イル）−フェニル）−エタン（Ｉ−ｂＡｃ）を、４：１〜３：１のＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ中でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で油として得た（収率１８％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分  １００％Ｂ）：１．８７分。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分  １００％Ｂ’）：１．８４分。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６０９．５（［Ｍ＋Ｎａ］＋、計算値６０９．２１）。
【００７１】
［工程ＩＩＩ］
１０２ｍｇのＩ−ｂＡｃ（０．１６ｍｍｏｌ）及び２１ｍｇのＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（０．４９ｍｍｏｌ）から、８５ｍｇの標記化合物Ｉ−ｂを濃い油として得た（収率９９％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分  １００％Ｂ）：１．６５分。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分  １００％Ｂ’）：１．６３分。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７．３（［Ｍ−Ｈ２Ｏ−ＯＨ］＋、計算値４６７．１８）。
【００７２】
［実施例３：式Ｉ−ｃによる化合物］
［１−（４−（３−（（３Ｅ，５Ｅ）−７−エチル−７−ヒドロキシノナ−３，５−ジエン−３−イル）フェネチル）フェニル）プロパン−１，３−ジオール］
［工程Ｉ］
２．０１ｇの１，３−ジアセトキシ−１−（４’−ブロモフェニル）−プロパン（６．０ｍｍｏｌ）及び８２８ｍｇのビニルトリフルオロホウ酸カリウム（６．０ｍｍｏｌ）から、８７７ｍｇの１，３−ジアセトキシ−１−（４’−スチリル）−プロパン（Ｖ７Ｐ）を、分取ＨＰＬＣ精製後に油として得た（収率５５％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分  １００％Ｂ）：１．５１分。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分  １００％Ｂ’）：１．４９分。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２６．０（［Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＣＮ］＋、計算値３２６．１４）。
【００７３】
［工程ＩＩ］
３７５ｍｇのＶ７Ｐ（１．４０ｍｍｏｌ）及び３４８ｍｇの（４Ｅ，６Ｅ）−７−（３’−ブロモフェニル）−３−エチル−ノナ−４，６−ジエン−３−オール（ＬＯＨ、９３％、１．０ｍｍｏｌ）から、２８６ｍｇの１−（４’−（１”，３”−ジアセトキシプロピル）−フェニル）−２−（３’−（（４”Ｅ，６”Ｅ）−３”−エチル−ノナ−４”，６”−ジエン−３”−オール−７”−イル）−フェニル）−エタン（Ｉ−ｃＡｃ）を、４：１〜３：１のＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ中でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に油として得た（収率５５％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分  １００％Ｂ）：１．９３分。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分  １００％Ｂ’）：１．９０分。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２９．５（［Ｍ＋Ｎａ］＋、計算値５２９．２９）。
【００７４】
［工程ＩＩＩ］
２８５ｍｇのＩ−ｃＡｃ（０．５５ｍｍｏｌ）及び７０ｍｇのＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（１．６５ｍｍｏｌ）から、２３７ｍｇの標記化合物Ｉ−ｃを濃い油として得た（定量的収率）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分  １００％Ｂ）：１．６７分。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分  １００％Ｂ’）：１．６４分。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５．５（［Ｍ＋Ｎａ］＋、計算値４４５．２７）。
【００７５】
［実施例４：式Ｉ−ｄによる化合物］
［１−（４−（３−（３Ｅ，５Ｅ）−７−エチル−７−ヒドロキシノナ−３，５−ジエン−３−イル）フェネチル）フェニル−２−メチルプロパン−１，３−ジオール］
［工程Ｉ］
１．０１ｇの１，３−ジアセトキシ−１−（４’−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン（３．０ｍｍｏｌ）及び４１４ｍｇのビニルトリフルオロホウ酸カリウム（３．０ｍｍｏｌ）から、４４６ｍｇの１，３−ジアセトキシ−１−（４’−スチリル）−２−メチルプロパン（Ｖ９Ｐ）を、分取ＨＰＬＣ精製後に油として得た（収率５１％、ＮＭＲによると、誘導体は約４％の出発物質を含んでいた）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分  １００％Ｂ）：１．５４分。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分  １００％Ｂ’）：１．４８分。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１７．２（［Ｍ−ＡｃＯ］＋、計算値２１７．１１）、３４０．２（［Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＣＮ］＋、計算値３４０．１７）。
【００７６】
［工程ＩＩ］
３８７ｍｇのＶ９Ｐ（約４％出発物質を含む、１．３３ｍｍｏｌ）及び３４８ｍｇの（４Ｅ，６Ｅ）−７−（３’−ブロモフェニル）−３−エチル−ノナ−４，６−ジエン−３−オール（ＬＯＨ、９３％、１．０ｍｍｏｌ）から、２９８ｍｇの１−（４’−（１”，３”−ジアセトキシ−２”−メチルプロピル）−フェニル）−２−（３’−（（４”Ｅ，６”Ｅ）−３”−エチル−ノナ−４”，６”−ジエン−３”−オール−７”−イル）−フェニル）−エタン（Ｉ−ｄＡｃ）を、４：１〜３：１のＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ中でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で油として得た（収率５７％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分  １００％Ｂ）：１．９４分。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分  １００％Ｂ’）：１．９６分。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３．４（［Ｍ−ＯＨ］＋、計算値５０３．３２）５４３．３（［Ｍ＋Ｎａ］＋、計算値５４３．３１）。
【００７７】
［工程ＩＩＩ］
２９７ｍｇのＩ−ｄＡｃ（０．５６ｍｍｏｌ）及び７１ｍｇのＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（１．６９ｍｍｏｌ）から、２４７ｍｇの標記化合物Ｉ−ｄを油として得た（収率９７％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分  １００％Ｂ）：１．７５分（少ないジアステレオマー）、１．７７分（多いジアステレオマー）。シグナル比：１：４。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分  １００％Ｂ’）：１．７３分。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．４（［Ｍ−ＯＨ］＋、計算値４１９．３０）、４５９．４（［Ｍ＋Ｎａ］＋、計算値４５９．２９）。
【００７８】
［実施例５：式Ｉ−ｅによる化合物］
［１−４−（３−（（３Ｅ，５Ｅ）−７−エチル−７−ヒドロキシノナ−３，５−ジエン−３−イル）フェネチル）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ペンタン−１，５−ジオール］
［工程Ｉ］
６５０ｍｇの１，５−ジアセトキシ−１−（４’−ブロモフェニル）−２−アセトキシメチルペンタン（１．５３ｍｍｏｌ）及び２１１ｍｇのビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．５３ｍｍｏｌ）から、４４５ｍｇの１，５−ジアセトキシ−１−（４’−スチリル）−２−アセトキシメチルペンタン（Ｖ１１Ｐ）を、２：１〜１：１のＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ中でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で油として得た（収率６７％、ＮＭＲによると、誘導体は約１５％の出発物質を含んでいた）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分  １００％Ｂ）：１．５５分。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分  １００％Ｂ’）：１．５３分。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５．３（［Ｍ＋Ｎａ］＋、計算値３８５．１６）。
【００７９】
［工程ＩＩ］
４４０ｍｇのＶ１１Ｐ（約１５％の出発物質を含む、１．０１ｍｍｏｌ）及び３４８ｍｇの（４Ｅ，６Ｅ）−７−（３’−ブロモフェニル）−３−エチル−ノナ−４，６−ジエン−３−オール（ＬＯＨ、９３％、１．０ｍｍｏｌ）から、２４５ｍｇの１−（４’−（１”，５”−ジアセトキシ−２”−アセトキシメチルペンチル）−フェニル）−２−（３’−（（４”Ｅ，６”Ｅ）−３”−エチル−ノナ−４”，６”−ジエン−３”−オール−７”−イル）−フェニル）−エタン（Ｉ−ｅＡｃ）を、３：１〜２：１のＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ中でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に油として得た（収率３９％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分  １００％Ｂ）：１．９４分。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分  １００％Ｂ’）：１．９０分。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８９．６（［Ｍ−ＯＨ］＋、計算値５８９．３５）、６２９．４（［Ｍ＋Ｎａ］＋、計算値６２９．３５）。
【００８０】
［工程ＩＩＩ］
２４４ｍｇのＩ−ｅＡｃ（０．３９ｍｍｏｌ）及び６６ｍｇのＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（１．５６ｍｍｏｌ）から、１６８ｍｇの標記化合物Ｉ−ｅを油として得た（収率８８％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分  １００％Ｂ）：１．６１分。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分  １００％Ｂ’）：１．５８分。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３．４（［Ｍ−ＯＨ］＋、計算値４６３．３２）、５０３．５（［Ｍ＋Ｎａ］＋、計算値５０３．３１）。
【００８１】
［実施例６：式Ｉ−ｆによる化合物］
［１−（４−｛２−［３−（（１Ｅ，３Ｅ）−１，５−ジエチル−５−ヒドロキシ−ヘプタ−１，３−ジエニル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−２−メチルブタン−１，３−ジオール］
［工程Ｉ］
６７０ｍｇの１，３−ジアセトキシ−１−（４’−ブロモフェニル）−２−メチルブタン（１．９３ｍｍｏｌ）及び２６６ｍｇのビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．９３ｍｍｏｌ）から、３４７ｍｇの１，３−ジアセトキシ−１−（４’−スチリル）−２−メチルブタン（Ｖ１０Ｐ）を、分取ＨＰＬＣ精製後に油として得た（収率６１％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分  １００％Ｂ）：１．６４分（少ない）、１．６７分（多い）。シグナル比：２：３。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分  １００％Ｂ’）：１．６２分（少ない）、１．６４分（多い）。シグナル比：１：２。
ＬＲ−ＭＳ（大きいシグナル）：ｍ／ｚ  ３４５．３（［Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＣＮ］＋、計算値３４５．１７）。
【００８２】
［工程ＩＩ］
３４０ｍｇのＶ１０Ｐ（１．１６ｍｍｏｌ）及び３４８ｍｇの（４Ｅ，６Ｅ）−７−（３’−ブロモフェニル）−３−エチル−ノナ−４，６−ジエン−３−オール（ＬＯＨ、９３％、１．０ｍｍｏｌ）から、３０８ｍｇの１−（４’−（１”，３”−ジアセトキシ−２”−メチルブチル）−フェニル）−２−（３’−（（４”Ｅ，６”Ｅ）−３”−エチル−ノナ−４”，６”−ジエン−３”−オール−７”−イル）−フェニル）−エタン（Ｉ−ｆＡｃ）を、４：１〜３：１のＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ中でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に油として得た（収率５７％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分  １００％Ｂ）：２．０３分（小さいシグナル）、２．０６分（大きいシグナル）。シグナル比：２：３。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分  １００％Ｂ’）：１．９８分（小さいシグナル）、２．００分（大きいシグナル）。シグナル比：１：２。
ＬＲ−ＭＳ（大きいシグナル）：ｍ／ｚ  ５５７．４４（［Ｍ＋Ｎａ］＋、計算値５５７．３２）。
【００８３】
［工程ＩＩＩ］
３０７ｍｇのＩ−ｆＡｃ（０．５６ｍｍｏｌ）及び７１ｍｇのＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（１．６９ｍｍｏｌ）から、２２８ｍｇの標記化合物Ｉ−ｆを油として得た（収率９５％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分  １００％Ｂ）：１．８４分。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分  １００％Ｂ’）：１．８０分。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３．４（［Ｍ−ＯＨ］＋、計算値４３３．３１）、４７３．５（［Ｍ＋Ｎａ］＋、計算値４７３．３０）。
【００８４】
［比較例１：］
本発明によらない、式（Ｃｏｍｐ１）による化合物。
【化７】
2019506366.tif 000009
【００８５】
［工程Ｉ］
６３０ｍｇの１，６−ジアセトキシ−１−（４’−ブロモフェニル）−２−アセトキシメチルヘキサン（１．４６ｍｍｏｌ）及び２０２ｍｇのビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．４６ｍｍｏｌ）から、３０８ｍｇの１，６−ジアセトキシ−１−（４’−スチリル）−２−アセトキシメチルヘキサン（Ｖ１２Ｐ）を、分取ＨＰＬＣ精製後に油として得た（収率５５％）。ＮＭＲによると、ジアステレオマーの比率は４：１であった。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分  １００％Ｂ）：１．６１分。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分  １００％Ｂ’）：１．５９分。
ＬＲ−ＭＳ（大きいシグナル）：ｍ／ｚ  ３９９．３（［Ｍ＋Ｎａ］＋、計算値３９９．１８）。
【００８６】
［工程ＩＩ］
３００ｍｇのＶ１２Ｐ（０．７９ｍｍｏｌ）及び２６６ｍｇの（４Ｅ，６Ｅ）−７−（３’−ブロモフェニル）−３−エチル−ノナ−４，６−ジエン−３−オール（ＬＯＨ、９３％、０．７７ｍｍｏｌ）から、８７ｍｇの１−（４’−（１”，６”−ジアセトキシ−２”−アセトキシメチルヘキシル）−フェニル）−２−（３’−（（４”Ｅ，６”Ｅ）−３”−エチル−ノナ−４”，６”−ジエン−３”−オール−７”−イル）−フェニル）−エタン（Ｃｏｍｐ１Ａｃ）を、３：１〜２：１のＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ中でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で油として得た（収率１７％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分  １００％Ｂ）：１．９８分。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分  １００％Ｂ’）：１．９４分。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８９．６（［Ｍ−ＯＨ］＋、計算値５８９．３５）、６２９．４（［Ｍ＋Ｎａ］＋、計算値６２９．３５）。
【００８７】
［工程ＩＩＩ］
８３ｍｇのＣｏｍｐ１Ａｃ（０．１２ｍｍｏｌ）及び２１．５ｍｇのＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（０．５０ｍｍｏｌ）から、５６ｍｇの標記化合物Ｉ−ｅを油として得た（収率９２％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分  １００％Ｂ）：１．６５分。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分  １００％Ｂ’）：１．６１分。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１７．５（［Ｍ＋Ｎａ］＋、計算値５１７．３２）。
【００８８】
［比較例２：］
米国特許出願公開第２００４／０２２４９２９Ａ１号明細書の実施例１の化合物は本発明による化合物に構造的に近いため、この化合物を調製した（Ｃｏｍｐ２）。
【００８９】
［化合物のヒトビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）アゴニスト活性の試験］
全実施例化合物−本発明による化合物及び比較例の化合物−の活性を以下の通り試験した。
【００９０】
一過性導入を、アール平衡塩類溶液を含みＬ−グルタミンを含まず、１０％ウシ胎児血清（シグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．）、ザンクト・ガレン（Ｓｔ．Ｇａｌｌｅｎ）、スイス（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ））、２ｍＭグルタマックス（ｇｌｕｔａｍａｘ）（ライフテクノロジーズ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＡＧ）、バーゼル（Ｂａｓｅｌ）、スイス）、０．１ｍＭ非必須アミノ酸（ライフテクノロジーズ）、及び１ｍＭピルビン酸ナトリウム（ライフテクノロジーズ）を補った最小必須培地（イーグル（Ｅａｇｌｅ））中で３７℃で５％ＣＯ２中で増殖させたＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ、モルスアイム（Ｍｏｌｓｈｅｉｍ）、フランス（Ｆｒａｎｃｅ））において実施した。導入のために、白色９６ウェル透明底細胞培養プレート（コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）、バーゼル、スイス）中のウェル（８０μｌ）あたり７．５×１０４細胞を、アール平衡塩類溶液を含みＬ−グルタミン及びフェノールレッドを含まず、１０％活性炭処理ウシ胎児血清（ハイクローンラボラトリーズ（ＨｙＣｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ローガン（Ｌｏｇａｎ）、ユタ州（ＵＴ）、アメリカ合衆国（ＵＳＡ））、２ｍＭグルタマックス、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、及び１ｍＭピルビン酸ナトリウムを補った最小必須培地（イーグル）中に播種した。細胞を、翌日の刺激の前に、８０％超のコンフルエンスでポリエチレン−イミン系トランスフェクションにより一過性導入した。化合物ストックを、事前にＰＢＳで希釈されたＤＭＳＯ中に調製し（０．４５％最終ＤＭＳＯ濃度）、トランスフェクション混合物の細胞への添加の５時間後それぞれの希釈液に加えた。細胞を再びさらに１６時間インキュベートしてから、ホタル及びウミシイタケルシフェラーゼ活性を、連続的に、同じ細胞抽出物中で、確立されたプロトコル（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＡＧ）、デューベンドルフ（Ｄｕｂｅｎｄｏｒｆ）、スイス）に従って緩衝液を使用して測定した。トランスフェクション効率は、ｐＲＬ−ＴＫウミシイタケルシフェラーゼレポーター発現を対照とした。リガンド−結合ドメインのＶＤＲは、ＧＡＬ４  ＤＮＡ−結合ドメイン（アミノ酸１〜１４７）へのフュージョンとして、ゲートウェイ（ＧＡＴＥＷＡＹ）（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ツーク（Ｚｕｇ）、スイス）適合性バージョンのｐＣＭＶ−ＢＤ（ストラタジーン（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐ．）、サンタクララ（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ）、カリフォルニア州（ＣＡ）、アメリカ合衆国）から発現した。ｐＦＲ−Ｌｕｃ（ストラタジーン）をレポータープラスミドとして使用して、ＶＤＲアゴニスト結合及びトランス活性化を決定した。
【００９１】
［結果］
結果を表１に与える：
【００９２】
【表２】
2019506366.tif 000010
【００９３】
結果は、比較化合物Ｃｏｍｐ１及びＣｏｍｐ２に対して本発明の化合物の驚くほどはるかに強い活性を示す。
【００９４】
［実施例４：化粧品組成物］
表２は、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、及び／又はＩ−ｃによる１種（又はそれ以上）の化合物が、示される量（組成物の総重量に基づいた重量％）で組み込まれている例示的なＯ／Ｗエマルションを略述する。
【００９５】
【表３】
2019506366.tif 000011
【００９６】
【表４】
2019506366.tif 000012
【国際調査報告】
2019506366.tif 000021
2019506366.tif 000022
2019506366.tif 000023
2019506366.tif 000024