(57)【要約】本開示は、分散、粉砕、溶融、および／または脱気のために、重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて患者に個別化された医薬組成物を製造するためのシステムとプロセスに関連し、これらの重ね合わせた公転運動と自転運動は薬局環境において単一の装置内で行うことができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤の中に分散された医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む組成物であって、前記組成物は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定したときに３％以下の相対標準偏差（ＲＳＤ）でＡＰＩの濃度勾配を示し、ここで前記濃度は容器中の前記組成物の少なくとも上層、中間層、および底層の濃度であり、前記組成物は患者のために個別化されている、組成物。
【請求項２】
前記ＲＳＤが２％以下である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＲＳＤが１％以下である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＡＰＩの濃度勾配がゼロである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤の中に分散された少なくとも第２のＡＰＩを含み、前記第２のＡＰＩと前記組成物は、ＨＰＬＣにより前記組成物の前記少なくとも上層、中間層、および底層で測定したときに、６％以下のＲＳＤを有する前記少なくとも第２のＡＰＩの濃度勾配を示す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記少なくとも第２のＡＰＩの前記ＲＳＤが３％以下である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記少なくとも第２のＡＰＩの前記ＲＳＤが２％以下である、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記少なくとも第２のＡＰＩの前記ＲＳＤが１％以下である、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
前記少なくとも第２のＡＰＩの濃度勾配がゼロである、請求項５に記載の組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも第２のＡＰＩが６０℃超の温度で熱に不安定であり、前記組成物が１％未満の前記少なくとも第２のＡＰＩの分解生成物を含む、請求項５から請求項９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物は、前記ＡＰＩ非存在下の前記薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤に対応する比重の５０％以内の比重を有する、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、クリーム、軟膏、ローション、乳剤、ゲル、懸濁剤、液体溶液、コロイド分散剤、トローチ、またはシロップであり、好ましくは、前記ＡＰＩは前記組成物の総重量に対して８０重量％未満の量で存在する、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤の中に分散された医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む組成物であって、前記組成物は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定したときに６％以下の相対標準偏差（ＲＳＤ）でＡＰＩの濃度勾配を示し、ここで前記濃度は容器中の前記組成物の少なくとも上層、中間層、および底層の濃度であり、前記組成物は患者のために個別化されており、前記組成物は、ＡＰＩ非存在下の前記薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤の対応する比重の５０％以内の比重を有する、組成物。
【請求項１４】
前記ＲＳＤが３％以下である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＲＳＤが１％以下である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＡＰＩの濃度勾配がゼロである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物は、ＡＰＩ非存在下の前記薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤の対応する比重の３０％以内の比重を有する、請求項１３から請求項１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物は、ＡＰＩ非存在下の前記薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤の対応する比重の２０％以内の比重を有する、請求項１３から請求項１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物は、ＡＰＩ非存在下の前記薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤の対応する比重の１０％以内の比重を有する、請求項１３から請求項１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＡＰＩが６０℃超の温度で熱に不安定であり、前記組成物が１％未満の前記ＡＰＩの分解生成物を含む、請求項１３から請求項１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、クリーム、軟膏、ローション、乳剤、ゲル、懸濁剤、液体溶液、コロイド分散剤、またはシロップであり、好ましくは、前記ＡＰＩは前記組成物の総重量に対して８０重量％未満の量で存在する、請求項１３から請求項２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤の中に分散された医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含むトローチであって、前記ＡＰＩが６０℃超の温度で熱に不安定であり、前記トローチが１％未満の前記ＡＰＩの分解生成物を含み、前記トローチは患者のために個別化されている、トロ−チ。
【請求項２３】
前記トローチがガムベースゼラチンを含む、請求項２２に記載のトローチ。
【請求項２４】
前記トローチがグリセリンを含む、請求項２３に記載のトローチ。
【請求項２５】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により前記トローチの少なくとも上層、中間層、および底層で測定したときに、６％以下の相対標準偏差（ＲＳＤ）でＡＰＩの濃度勾配を示す、請求項２２〜請求項２４のいずれか１項に記載のトローチ。
【請求項２６】
前記ＲＳＤが３％以下である、請求項２５に記載のトロ−チ。
【請求項２７】
前記ＲＳＤが２％以下である、請求項２５に記載のトローチ。
【請求項２８】
前記ＲＳＤが１％以下である、請求項２５に記載のトロ−チ。
【請求項２９】
以下の工程：
・薬局環境において、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤、および医薬品有効成分（ＡＰＩ）を中に含んでいる容器を供給する工程；
・前記容器を重ね合わせた公転運動と自転運動にかけ、前記薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤、およびＡＰＩを混合し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定したときに、６％以下の相対標準偏差（ＲＳＤ）でＡＰＩの濃度勾配を示す組成物を作製する工程を含み、ここで前記濃度は前記容器内の前記組成物の少なくとも上層、中間層、および底層の濃度である、配合方法。
【請求項３０】
前記重ね合わせた公転運動と自転運動が９００秒以下の時間の間行われ、前記ＡＰＩは前記組成物の総重量に対して８０重量％以下の量で存在する、請求項２９に記載の配合方法。
【請求項３１】
前記ＡＰＩは前記組成物の総重量に対して少なくとも０．０５重量％の量で存在する、請求項３０に記載の配合方法。
【請求項３２】
前記重ね合わせた公転運動と自転運動が２０秒から９００秒の範囲内で選択された時間の間行われる、請求項２９から請求項３１のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項３３】
前記重ね合わせた公転運動と自転運動が、前記容器の内容物に５００ｇ未満の最大Ｇ力を引き起こす、請求項２９から請求項３２のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項３４】
前記最大Ｇ力が５０から４００ｇの範囲内で選択される、請求項３３に記載の配合方法。
【請求項３５】
前記ＲＳＤが３％以下である、請求項２９から請求項３４のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項３６】
前記ＲＳＤが２％以下である、請求項２９から請求項３４のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項３７】
前記ＲＳＤが１％以下である、請求項２９から請求項３４のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項３８】
前記組成物が、クリーム、軟膏、ローション、乳剤、ゲル、懸濁剤、液体溶液、粉末、コロイド分散剤、またはシロップである、請求項２９から請求項３７のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項３９】
前記容器を前記重ね合わせた公転運動と自転運動にかけた後に、前記容器を分配要素で密封する工程を含む、請求項２９から請求項３７のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項４０】
以下の工程：
・薬局環境において、第１の比重を有する薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤、および医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む容器を供給する工程；
・前記容器を重ね合わせた公転運動と自転運動にかけ、前記薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤、およびＡＰＩを分散させて、第２の比重を有し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定したときに、６％以下の相対標準偏差（ＲＳＤ）でＡＰＩの濃度勾配を示す組成物を作製する工程を含み、
ここで前記濃度は前記容器内の前記組成物の少なくとも上層、中間層、および底層の濃度であり、前記組成物に空気を導入することなく前記第２の比重が前記第１の比重の５０％以内である、配合方法。
【請求項４１】
前記重ね合わせた公転運動と自転運動が９００秒以下の時間の間行われ、前記ＡＰＩは前記組成物の総重量に対して８０重量％未満の量で存在する、請求項４０に記載の配合方法。
【請求項４２】
前記ＡＰＩは前記組成物の総重量に対して少なくとも０．０５重量％の量で存在する、請求項４１に記載の配合方法。
【請求項４３】
前記重ね合わせた公転運動と自転運動が２０秒から９００秒の範囲内で選択された時間の間行われる、請求項４０から請求項４２のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項４４】
前記重ね合わせた公転運動と自転運動が、前記容器の内容物に５００ｇ未満の最大Ｇ力を引き起こす、請求項４０から請求項４３のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項４５】
前記最大Ｇ力が５０から４００ｇの範囲内で選択される、請求項４４に記載の配合方法。
【請求項４６】
前記ＲＳＤが３％以下である、請求項４０から請求項４５のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項４７】
前記ＲＳＤが２％以下である、請求項４０から請求項４５のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項４８】
前記ＲＳＤが１％以下である、請求項４０から請求項４５のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項４９】
前記組成物が、クリーム、軟膏、ローション、乳剤、ゲル、懸濁剤、液体溶液、コロイド分散剤、またはシロップである、請求項４０から請求項４８のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項５０】
前記容器を前記重ね合わせた公転運動と自転運動にかけた後に、前記容器を分配要素で密封する工程を含む、請求項４０から請求項４９のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項５１】
以下の工程：
・薬局環境において、ゼラチンガムベース粒子を中に含む容器を供給する工程；
・前記容器を第１の重ね合わせた公転運動と自転運動にかけ、前記粒子を分散させて溶融組成物を作製する工程；
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）を前記溶融物に添加し、ＡＰＩ含有溶融物を得る工程；
・ＡＰＩ含有溶融物を含む容器を第２の重ね合わせた公転運動と自転運動にかけてＡＰＩ含有溶融物を混合し、分散溶融組成物を得る工程；
・前記分散した溶融組成物を冷却し、固体組成物を得る工程、
を含む、配合方法。
【請求項５２】
前記第１および／または第２の重ね合わせた公転運動と自転運動が９００秒以下の時間の間行われ、前記ＡＰＩは前記組成物の総重量に対して８０重量％未満の量で存在する、請求項５１に記載の配合方法。
【請求項５３】
前記ＡＰＩは前記組成物の総重量に対して少なくとも０．０５重量％の量で存在する、請求項５２に記載の配合方法。
【請求項５４】
前記重ね合わせた公転運動と自転運動が２０秒から９００秒の範囲内で選択された時間の間行われる、請求項５１から請求項５３のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項５５】
前記重ね合わせた公転運動と自転運動が、前記容器の内容物に５００ｇ未満の最大Ｇ力を引き起こす、請求項５１から請求項５４のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項５６】
前記最大Ｇ力が５０から４００ｇの範囲内で選択される、請求項５５に記載の配合方法。
【請求項５７】
前記組成物が、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定したときに、６％以下の相対標準偏差（ＲＳＤ）でＡＰＩの濃度勾配を示し、ここで前記濃度は前記容器内の前記組成物の少なくとも上層、中間層、および底層の濃度である、請求項５１〜５６のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項５８】
前記ＲＳＤが３％以下である、請求項５７に記載の配合方法。
【請求項５９】
前記ＲＳＤが２％以下である、請求項５７に記載の配合方法。
【請求項６０】
前記ＲＳＤが１％以下である、請求項５７に記載の配合方法。
【請求項６１】
前記溶融組成物を所望の形状を有する鋳型の中で冷却し、前記所望の形状の固体組成物を得る工程を更に含む、請求項５１から請求項６０のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項６２】
前記固体組成物がトローチである、請求項６１に記載の配合方法。
【請求項６３】
前記ゼラチンガムベースが更にグリセリンを含む、請求項５１から請求項６２のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項６４】
以下の工程：
・薬局環境において、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体、または医薬品有効成分（ＡＰＩ）の粒子を中に含む容器を供給する工程であって、前記粒子は出発Ｄ５０を有し；
・前記容器を粉砕ビーズの存在下で重ね合わせた公転運動と自転運動にかけ、粉砕Ｄ５０を有する粒子を含む粉砕組成物を作製する工程であって、出発Ｄ５０と粉砕Ｄ５０は少なくとも２．５の比を有し；
・前記容器から粉砕媒体を除去する工程；
・前記粉砕組成物に薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体、またはＡＰＩの少なくとも１つを導入し、前記導入の前または後に前記容器から粉砕媒体を除去する工程；および、
・前記容器を第２の重ね合わせた公転運動と自転運動にかけ、混合した組成物を得る工程、
を含む配合方法。
【請求項６５】
前記出発Ｄ５０と粉砕Ｄ５０は２．５から１０の範囲内で選択される比を有する、請求項６４に記載の配合方法。
【請求項６６】
前記重ね合わせた公転運動と自転運動の前の粒子は出発Ｄ１０を有し、分散した組成物は粉砕Ｄ１０を有する粒子を含み、出発Ｄ１０と粉砕Ｄ１０は少なくとも１０の比を示す、請求項６４または請求項６５に記載の配合方法。
【請求項６７】
前記出発Ｄ１０と粉砕Ｄ１０は１０から３０の範囲内で選択される比を有する、請求項６６に記載の配合方法。
【請求項６８】
前記第１および／または第２の重ね合わせた公転運動と自転運動が９００秒以下の時間の間行われる、請求項６４から請求項６７のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項６９】
前記ＡＰＩは前記組成物の総重量に対して８０重量％未満の量で存在する、請求項６８に記載の配合方法。
【請求項７０】
前記ＡＰＩは前記組成物の総重量に対して少なくとも０．０５重量％の量で存在する、請求項６９に記載の配合方法。
【請求項７１】
前記重ね合わせた公転運動と自転運動が２０秒から９００秒の範囲内で選択された時間の間行われる、請求項６４から請求項７０のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項７２】
前記重ね合わせた公転運動と自転運動が、前記容器の内容物に５００ｇ未満の最大Ｇ力を引き起こす、請求項６４から請求項７１のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項７３】
前記最大Ｇ力が５０から４００ｇの範囲内で選択される、請求項７２に記載の配合方法。
【請求項７４】
前記分散した組成物が、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定したときに、６％以下の相対標準偏差（ＲＳＤ）でＡＰＩの濃度勾配を示し、ここで前記濃度は前記容器内の前記組成物の少なくとも上層、中間層、および底層の濃度である、請求項６４〜７３のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項７５】
前記ＲＳＤが３％以下である、請求項７４に記載の配合方法。
【請求項７６】
前記ＲＳＤが２％以下である、請求項７４に記載の配合方法。
【請求項７７】
前記ＲＳＤが１％以下である、請求項７４に記載の配合方法。
【請求項７８】
前記分散した組成物が、クリーム、軟膏、ローション、乳剤、ゲル、懸濁剤、液体溶液、粉末、コロイド分散剤、またはシロップである、請求項６４から請求項７７のいずれか１項に記載の配合方法。
【請求項７９】
前記容器を前記第２の重ね合わせた公転運動と自転運動にかけた後に、前記容器を分配要素で密封する工程を含む、請求項６４から請求項７８のいずれか１項に記載の配合方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に関する相互参照
本出願は、２０１６年１１月１０日に出願された米国仮特許出願番号６２/４２０，４２６の利益を主張する。上記の参照文書の内容は全体として参照することにより本願に援用される。
【０００２】
技術分野
本開示は全般として医薬組成物の配合の分野に関連し、より特異的には、改善された品質を有する配合医薬組成物のみならず、それを作るためのシステムおよび方法に関連する。
【背景技術】
【０００３】
医療施設、免許を有する薬剤師または医師は、１つ以上の医薬品有効成分（ＡＰＩ）および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または溶媒などの種々の成分を共にブレンドすることにより個々の医薬組成物を作製することで、個々の患者の必要性に合わせた薬剤製品を製造することがある。そのような活動は一般的に薬剤配合と言われている。事実上は薬剤配合の状況では、薬剤師は典型的には医薬処方箋に基づいて、個々の患者に必要に合わせた製品を調製するであろう。
【０００４】
薬剤の配合には組成物成分のブレンドが関与しており、典型的にはそれは、例えば乳棒と乳鉢を用いた手動の混合を用いて行われる。しかしながら手動での成分混合には時間がかかり、しばしば、混合のために使用される除染または滅菌が不十分な装置からの交差汚染を起こす傾向がある。汚染の危険性に加えて、手動の混合を行うことには、再現性および／または品質の課題に直面する製品が生じる結果となる、という問題もある。言い換えれば、１つの組成物から他の組成物で一定したＡＰＩ濃度、および/または１つの調製物自体の中で一定して均質なＡＰＩ濃度を有する組成物を得ることは、しばしば困難である。これは同じレシピで製造する間で実質的に品質の差をもたらし得、少なくともそのレシピの有効性に影響し得る。
【０００５】
これに関連して、手動の混合を用いた医薬組成物の配合の上記の欠点を克服するために、種々の実用的な装置がこれまでに示唆されてきた。
【０００６】
米国特許出願２０１２/０２６９０２９（Konietzko）は、制御ユニット、混合容器に嵌合し、刃（blade）で混合する器具を有するモーター駆動混合ユニット、およびリフトユニットを含む、プログラムで制御されたミキサーを述べている。リフトユニットは、刃混合器（blade mixing tool）と混合容器の間に軸方向に対する運動を作り出し、混合容器中の刃混合器を上端の位置から低い位置の間を、好ましくは一定の持ち上げ速度で移動させる。
【０００７】
多くの混合装置に伴う欠点は、それらはしばしば、混合物と接触する刃（blade）を用いた、高いせん断力を引き起こす混合に関わっていることであり、それは混合の間に熱を発生させ得るので、熱に不安定なＡＰＩが分解する。
【０００８】
それに加えてまたはその代わりに、多くの装置はしばしば、混合されるべき組成物の中に空気を取り込む。取り込まれた空気は組成物の中で空気泡を形成し、後に医薬組成物の比重を改変する。比重は参照物質の密度に対する組成物の密度の比であるから；同等にそれは、同じ所定の容量における参照物質の質量に対する組成物の質量の比である。そのような変動は上記で述べた比率を変化させるので、組成物の比重の変動を測定することができ、従って、所定の容量の組成物が充填される薬剤容器内に充填されるＡＰＩの重量内容を変化させる。これは、所定の容量について一定した量のＡＰＩを、１つの装置から他の装置へ、および同じ分配装置において１つの分配された容量から次の容量で分配する必要がある、測定された用量を分配する薬剤分配装置においては特に重大である。
【０００９】
他の場合では、医薬組成物から空気泡を排除するために取り込まれた空気を除去しなければならず、それによって医薬組成物の外観が改善される。例えば、半透明または透明のいずれかである医薬組成物の製造においては、空気泡を除去することは必須であり、なぜならば、そうしないと空気泡はその医薬組成物に不透明な区域を付与することにより、その半透明性または透明性に悪影響を及ぼすからである。しかしそのような脱気には時間がかかり、処理量（throughput）を低下させ、一般的には面倒であって全体の製造価格を増加させ得る、追加の真空構成（configuration）を必要とする。
【００１０】
それに加えてまたはその代わりに、多くの混合装置はしばしば装置に特異的な混合容器中で混合することを必要とし、それによって薬剤混合物を分配装置容器の中に注ぐ（decanting）追加の工程が必要となり、それによって注ぐ操作の間に材料を損失する危険性が増加する。装置に特異的な容器により、そのような仕様の容器で混合することができる材料の容量および／または質量も制限されるが、それは実用的観点から常に理想的である訳ではない。装置特異的な容器は、交差汚染の危険性を避けるために、ある者が同じ混合容器を再使用しようとするときには厳密な洗浄／滅菌操作も必要とするが、それは面倒であり時間がかかり得る。さもなければ、容器が使用され、各混合操作の後に廃棄される、すなわち１回使用の混合容器であるときには、運用費用と廃棄物が増加する。
【発明の概要】
【００１１】
この概要は、下記に詳細な説明の中で更に述べられる概念の選択を簡約化した形で導入するために提供される。この概要は、特許請求される主題の鍵となる観点または本質的な観点を特定することを意図するものではない。
【００１２】
改善された品質を有する改善された配合医薬組成物のみならず、それを作るための装置と方法の需要があり、それは配合医薬組成物を作るために既存の装置と方法の欠点を少なくとも部分的に軽減する。
【００１３】
１態様において本開示は、配合医薬組成物混合物の製造の間の品質の差を減少させる、および／または生産性を増加させる、および／または配合医薬組成物混合物の有効性を改善するやり方に少なくとも対処することを目的にしている。
【００１４】
１つの広い観点において本開示は、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤の中に分散された医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む組成物であって、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定したときに該組成物は、６％以下、または５％以下、または４％以下、または３％以下、または２％以下、または１％以下、または約０％の相対標準偏差（ＲＳＤ）でＡＰＩの濃度勾配を示し、ここで該濃度は容器中の該組成物の少なくとも上層、中間層、および底層の濃度であり、該組成物は患者のために個別化されている組成物に関する。
【００１５】
他の広い観点において本開示は、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤の中に分散された医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む組成物であって、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定したときに該組成物は、６％以下、または５％以下、または４％以下、または３％以下、または２％以下、または１％以下、または約０％の相対標準偏差（ＲＳＤ）でＡＰＩの濃度勾配を示し、ここで該濃度は容器中の該組成物の少なくとも上層、中間層、および底層の濃度であり、該組成物は患者のために個別化されており、該組成物は、ＡＰＩ非存在下の該薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤の対応する比重の２０％以内の比重を有する組成物に関する。
【００１６】
さらに他の観点において本開示は、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤の中に分散された医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含むトローチであって、該ＡＰＩが６０℃超の温度で熱に不安定であり、該トローチが含む該ＡＰＩの分解生成物が１％未満であり、該トローチは患者のために個別化されているトロ−チに関連する。
【００１７】
さらに他の観点において本開示は、その中に薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤、および医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含んでいる容器を供給する工程；該容器を重ね合わせた公転運動と自転運動にかけ、該薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤、およびＡＰＩを分散させ、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定したときに、６％以下、または５％以下、または４％以下、または３％以下、または２％以下、または１％以下、または約０％の相対標準偏差（ＲＳＤ）でＡＰＩの濃度勾配を示す組成物を作製する工程を含む配合方法であって、ここで該濃度は該容器内の該組成物の少なくとも上層、中間層、および底層の濃度であり、該組成物は患者のために個別化されている配合方法に関連する。
【００１８】
さらに他の観点において本開示は、その中に第１の比重を有する薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤、および医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含んでいる容器を供給する工程；該容器を重ね合わせた公転運動と自転運動にかけ、該薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤、およびＡＰＩを分散させて第２の比重を有し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定したときに、６％以下、または５％以下、または４％以下、または３％以下、または２％以下、または１％以下、または約０％の相対標準偏差（ＲＳＤ）で濃度勾配を示す組成物を作製する工程を含む配合方法であって、ここで該濃度は該容器内の該組成物の少なくとも上層、中間層、および底層の濃度であり、該組成物は患者のために個別化されており、該組成物に空気を導入することなく前記第２の比重が第１の比重の５０％以内、または４０％以内、または３０％以内、または２０％以内、または１０％以内である方法に関連する。
【００１９】
さらに他の観点において本開示は、その中にゼラチンガムベース粒子を含んでいる容器を供給する工程；該容器を第１の重ね合わせた公転運動と自転運動にかけ、該粒子を分散させて溶融組成物を作製する工程；医薬品有効成分（ＡＰＩ）を該溶融物に添加し、ＡＰＩ含有溶融物を得る工程；ＡＰＩ含有溶融物を第２の重ね合わせた公転運動と自転運動にかけてＡＰＩ含有溶融物を分散させ、分散溶融組成物を得る工程；および、該分散溶融組成物を冷却し、分散固体組成物を得る工程を含む配合方法であって、該分散した固体組成物は患者のために個別化されている方法に関連する。
【００２０】
さらに他の観点において本開示は、その中に薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体、または医薬品有効成分（ＡＰＩ）の粒子を含んでいる容器を供給する工程であって、該粒子は出発のＤ５０を有する工程；該容器を研磨ビーズの存在下で重ね合わせた公転運動と自転運動にかけ、粉砕Ｄ５０を有する粒子を含む粉砕組成物を作製する工程であって、出発Ｄ５０と粉砕Ｄ５０は少なくとも２．５の比を示す工程；該粉砕された組成物に薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体、またはＡＰＩの少なくとも１つを導入し、前記導入の前または後に該容器から粉砕媒体（grinding media）を除去する工程；および、該容器を第２の重ね合わせた公転運動と自転運動にかけて組成物を得る工程、を含む配合方法に関連する。
【００２１】
一態様において本明細書中で述べられたいずれか１つの方法は、薬局環境（pharmacy setting）において行われる。
【００２２】
他の態様において本明細書中で述べられたいずれか１つの方法は、免許を有する薬剤師の監督下で行われる。
【００２３】
他の態様において本明細書中で述べられたいずれか１つの方法は、免許を有する薬剤師または免許を有する医師によって行われる。
【００２４】
他の態様において組成物は、クリーム、軟膏、ローション、乳剤、ゲル、懸濁剤、粉末、液体溶液、コロイド分散剤、トロ−チまたはシロップであり得る。
【００２５】
他の態様において本開示の組成物は、患者のために個別化されている組成物である。
【００２６】
本開示の目的のために、「配合医薬組成物」と「患者のために個別化されている組成物」という表現は互換的に使用され、特に医療施設または認可薬局の中で作られた（製薬工業プラントの中でバッチ製造されるものとは反対に）単一組成物を言うものであり、医師の処方箋に応じて薬剤師が組み合せ、混合し、または成分を変更して、個々の患者の医学的必要性に応じて個別化された薬剤を作製する。言い換えれば、ＡＰＩ、賦形剤、希釈剤、または担体の少なくとも１つの型および／または濃度は、患者の医学的必要性に応じた組成物を作製するようにカスタマイズされている。
【００２７】
よって、標準的な、市販されている、ＦＤＡ（または他の規制機関）に認可された薬剤によって患者を治療することができない種々の状況において、配合を使用してもよい。
【００２８】
例えば患者が、市販の薬剤の中で使用されるような類の色素にアレルギーを有し得る。この場合において配合職員はその薬剤を、その色素無し、または他の色素を用いて製剤するであろう。または、錠剤を飲み込めない老人の患者または子供は時々、彼らの薬剤を、市販されていない液体または座薬の型で必要とする。懸濁剤は他の剤型に対して特定の利点を有する。幾つかの薬剤は許容される全ての媒体に不溶性であり、そのために、錠剤、カプセル、または懸濁剤として投与されなければならない。懸濁剤はその液体特性のために、錠剤やカプセル剤の飲み込みが困難である患者のための理想的な剤型を提示する。この因子は薬剤を子供へ投与する際に特に重要である。不溶性薬剤の懸濁剤は、しばしば保護剤として、外用に使用することもできる。
【００２９】
加えて、薬剤または薬剤の誘導体の懸濁剤により、不愉快な味覚をマスクすることができ、後者の例はパルミチン酸クロラムフェニコール薬剤である。最終的に懸濁剤中の薬物は、溶液中よりも化学的に安定である。これは特定の抗生物質において特に重要であり、薬剤師はしばしば、その製剤を分配する直前にそのような懸濁剤を調合することを求められる。
【００３０】
患者は時々特別なＡＰＩ用量を必要とし得、よって配合職員は、配合組成物中のＡＰＩ濃度をカスタマイズするであろう。
【００３１】
他の場合では、市販の薬剤の中のＡＰＩに対して患者はアレルギーを有し得、配合職員はＡＰＩを、その患者にとって低アレルギー性である他のものと置き換えることによりカスタマイズするであろう。
【００３２】
当業者はそのようなものが、患者に個別化した組成物の例であることを理解するであろう。
【００３３】
本開示の中で述べられる態様の全ての特徴は、互いに排他的である訳ではなく、互いに組み合わせることができる。更なる言及がなくても、１つの態様の要素を他の態様において使用することができる。下記の具体的な態様の記載を添付された図面と組み合わせて吟味することにより、本発明の他の観点と特徴は当業者に明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
具体的な態様の詳細な説明を、添付された図面を参照にして本明細書中で下記において提供するが、その図面において：
【図１】図１は、本発明の実施に従った、患者のために個別化された組成物を含んでいる瓶（jar）の断面図であり、その容器は上部、中間部、および低部に事実上分離しており、各部分がそれぞれ、本組成物の上層、中間層、および底層を含んでおり；
【図２】図２は、本発明の実施に従った、図１の患者に個別化された組成物を得るためのプロセスの流れ図であり；
【図３】図３は、本発明の実施に従った、重ね合わせた公転運動と自転運動を作動してＡＰＩを含んでいる溶融物を得、その溶融物を患者に個別化した組成物の固体剤形へ成型することを含む、図２の変法の流れ図であり；
【図４】図４は、本発明の実施に従った、粉砕媒体（grinding media）の存在下で重合わせた公転運動と自転運動を作動して、患者に個別化した組成物の少なくとも１つの成分の粒子径分布（ＰＳＤ）を低減し、所望の標的ＰＳＤにすることを含む、図２の変法の流れ図であり；
【図５】図５は、本発明の実施に従った、重ね合わせた公転運動と自転運動を作動して、患者に個別化した組成物を分散（混合）し、脱気することを含む、図２の変法の流れ図であり；
【図６】図６は、本発明の実施に従った、重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて医薬組成物を配合するためのシステムを示し；
【図７】図７は、本発明の実施に従った、図６のシステムで使用するための図１の瓶の上面図を示し；
【図８】図８は、本発明の実施に従った、図６のシステムで使用するための分配瓶の変形体の側面等角図を示し；
【図９】図９は、本発明の実施に従った、図６のシステムで使用するための、それぞれの本体がお互いに異なる大きさを各々有している分配瓶の側面等角図を示し；
【図１０Ａ】図１０Ａは、本発明の実施に従った、特定の量の組成物を含んでいる瓶の断面図を示し；
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、本発明の実施に従った、瓶の内側に置かれた容器の断面図であり、その容器は図１０Ａと同じ特定の量の組成物を含んでおり；
【図１１】図１１は、本発明の第１の実施に従った、図６のシステムで使用するための容器に使用するためのアダプターの側面等角図を示し；
【図１２】図１２は、本発明の実施に従った、容器のノズル上の雄ねじの詳細を含む、図８の容器の側面図を示し；
【図１３】図１３は、本発明の第２の実施に従った、図１１のアダプターの変形体の上面等角図を示し；
【図１４】図１４は、本発明の実施に従った、アダプターを介して瓶の内部表面に固定された容器の断面図を示し；
【図１５】図１５は、本発明の第３の実施に従った、図１１のアダプターの変形体の上面等角図を示し；
【図１６】図１６は、本発明の実施に従った、図８の容器の上に据え付けられた図１５のアダプターを含む収容システムの上面等角図を示し；
【図１７】図１７は、本発明の実施に従った、瓶の内部に置かれた収容システムの断面図を示し；
【図１８Ａ】図１８Ａは、本発明の実施に従った、容器と共に使用するための３つの突起物（prong）を有するアダプターの上面図を示し；
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、本発明の実施に従った、図１８Ａのアダプターの側面図を示し；
【図１９】図１９は、本発明の実施に従った、容器の中に置かれた図１８Ａのアダプターの上面等角図を示し；
【図２０】図２０は、本発明の実施に従った、瓶の内部に置かれた収容システムの断面図を示し；
【図２１】図２１は、本発明の実施に従った、容器と共に使用するための４つの突起物を有するアダプターの上面等角図を示し；
【図２２】図２２は、本発明の実施に従った、ゴム引き外周バンド２０１２を有するアダプターの上面等角図を示し；
【図２３Ａ】図２３Ａは、本発明の実施に従った、アダプターの基部の上に保持要素を有するアダプターの上面等角図を示し；
【図２３Ｂ】図２３Ｂは、本発明の実施に従った、瓶の断面図を示し、その瓶の内部表面の上に保持要素（図２３Ａアのダプター上の保持要素に対応している）を有している；
【図２４】図２４は、本発明の実施に従った、容器を収納して瓶の内部に位置している図１８Ａのアダプターの断面図を示し、その瓶は突起物と瓶の内部表面の間に位置している熱伝導性材料を有しており；
【図２５】図２５は、本発明の実施に従った、容器を収納して瓶の内部に位置している図１８Ａのアダプターの断面図を示し、その瓶は突起物と瓶の内部表面の間に位置している断熱性材料を有しており；
【図２６】図２６は、本発明の実施に従った、瓶の中に取り外しできるように位置しているインサートの側面図を示し；
【図２７】図２７は、本発明の実施に従った、粉砕媒体を含んでいる瓶の上面図を示し；
【図２８】図２８は、本発明の実施に従った、変動する公転、自転、および時間のパラメーターに基づいて、重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて調製した組成物中のプロゲステロンのパーセントのＳＤに対する組み合せ効果の相互作用プロファイルを示す非限定的なグラフを表し；
【図２９】図２９は、本発明の実施に従った、変動する公転、自転、および時間のパラメーターに基づいて、重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて調製した組成物中のプロゲステロンのパーセントのＳＤに関して顕著な効果を有するパラメーターのレバレッジプロットを示す非限定的なグラフを表し；
【図３０】図３０は、本発明の実施に従った、図２８と図２９のプロゲステロン組成物の分散（混合）を最適化するための望ましさ（desirability）アルゴリズムの実施を示す非限定的なグラフを表し、望ましさは、プロゲステロンのパーセンテージのＳＤがゼロであり、時間の設定は最低値（すなわち１０秒）に最小化されており；
【図３１】図３１は、本発明の実施に従った、塩化ナトリウムの当初粒子サイズ分布（ＰＳＤ）（Ａ）、および、先行技術の乳鉢と乳棒の分散（混合）プロセスに従って加工された後のＰＳＤ（Ｂ）、８ｍｍの球体（Ｃ）または円筒形（Ｄ）の粉砕媒体の存在下で重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて加工したときのＰＳＤを示す非限定的なグラフを表し；
【図３２】図３２は、本発明の実施に従った、ガバペンチンの当初粒子サイズ分布（ＰＳＤ）（Ａ）、および、先行技術の乳鉢と乳棒の分散（混合）プロセスに従って加工された後のＰＳＤ（Ｂ）、８ｍｍの球体（Ｃ）または円筒形（Ｄ）の粉砕媒体の存在下で重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて加工したときのＰＳＤを示す非限定的なグラフを表し；
【図３３】図３３は、製造者の容器から改変していない典型的なガムベースのゼラチン粒子（左）と、分散容器中に含まれているこれら多数の粒子（右）を示す。本発明の実施に従って、ブロックは約１インチの最大規模サイズを有し；
【図３４】図３４は、製造者の容器中に存在している当初サイズから切断されたガムベースのゼラチン粒子（左）と、分散容器中に含まれているこれら多数の粒子（右）を示す。本発明の実施に従って、切断された粒子は約０．５インチ未満のサイズを有し；
【図３５】図３５Ａ〜３５Ｅは、本発明の実施に従った、完全に溶融した（３５Ａ）、部分的に溶融した（３５Ｂ、３５Ｃおよび３５Ｅ）、および溶融していない（３５Ｅ）分散容器中のガムベースの例を示し；
【図３６】図３６は、本発明の実施に従った、一定時間と増加するＧ力のパラメーターに基づいて、重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて加工したときのガムベースゼラチンの溶融を示す非限定的なグラフを表し；
【図３７】図３７は、本発明の実施に従った、一定のＧ力と増加する時間のパラメーターに基づいて、重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて加工したときのガムベースゼラチンの溶融を示す非限定的なグラフを表し；
【図３８】図３８は、本発明の実施に従った、一定のＧ力と時間のパラメーターに基づき、一方で質量を増加させた、重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて加工したときのガムベースゼラチンの溶融を示す非限定的なグラフを表し；
【図３９】図３９は、本発明の実施に従った、一定の時間と変動するＧ力のパラメーターに基づき、重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて加工したときの、個別化された組成物の脱気パーセントを示す非限定的なグラフを表し；
【図４０】図４０は、本発明の実施に従った、一定のＧ力と変動する時間のパラメーターに基づいて、重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて加工したときの、個別化した組成物の脱気のパーセンテージを示す非限定的なグラフを表し；
【図４１】図４１は、本発明の実施に従った、粉砕媒体の存在下で、一定のＧ力のパラメーターに基づいて、重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて加工したとき、または対照の乳鉢と乳棒で加工したときの、２３ｇのＮａＣｌのＤ１０、Ｄ５０、およびＤ９０についての粒子径（μｍ）を示す非限定的なグラフを表し；
【図４２】図４２は、本発明の実施に従った、粉砕媒体の存在下で一定のＧ力のパラメーターに基づいて、重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて加工したとき、または対照の乳鉢と乳棒で加工したときの、５０ｇのＮａＣｌのＤ１０、Ｄ５０、およびＤ９０についての粒子径（μｍ）を示す非限定的なグラフを表し；
【図４３】図４３は、本発明の実施に従った、粉砕媒体の存在下で６０秒のパラメーターに基づいて、重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて加工したとき、または対照の乳鉢と乳棒で加工したときの、２２．９ｇのＮａＣｌのＤ１０、Ｄ５０、およびＤ９０についての粒子径（μｍ）を示す非限定的なグラフを表し；
【図４４】図４４は、本発明の実施に従った、粉砕媒体の存在下で一定のＧ力と増加する時間のパラメーターに基づいて、重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて加工したときの、ＮａＣｌ加工時の温度上昇（摂氏での増加）を示す非限定的なグラフを表し；
【図４５】図４５は、本発明の実施に従った、粉砕媒体の存在下で一定の時間と増加するＧ力のパラメーターに基づいて、重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて加工したときの、ＮａＣｌ加工時の温度上昇（摂氏での増加）を示す非限定的なグラフを表し；
【００３５】
図面においては実施形態を実施例として描く。その記載と図面が、特定の実施形態を描いて理解を助けることのみを目的としていることは、明確に理解されるべきである。それらは本発明の限界を規定することを意図するものではない。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
発明の詳細な説明
説明に役立つ態様をここでより詳細に述べる。同じ特徴は全ての図面の中に、同じ参照符号により表される。本発明の種々の態様を作りかつ使用することは下記で詳細に議論されるが、本発明は広範囲の種々の具体的な内容中に具現化され得る、数多く適用可能な発明の概念を提供するものであると認められるべきである。本明細書中で議論された具体的な態様は、本開示を作り使用するために具体的な方法の説明であるにすぎず、本開示の範囲を区切るものではない。
【００３７】
組成物
本開示の組成物は、個々の患者の医学的な必要性に応じて適合させた１つ以上の成分を含む。本組成物は、普及している配合方法（例えば手動混合）を使用することで得られる組成物と比較したときに１つ以上の特徴をさらに含み、安全性、および／または、品質および／または、有効性の観点からの改善を構成し得る。
【００３８】
１態様において本開示の組成物は、クリーム、軟膏、ローション、乳剤、ゲル、懸濁剤、粉末、液体溶液、コロイド分散剤、トロ−チまたはシロップであり得る。本開示の目的で、本記述の配合組成物は定量投薬装置（metered dose device）、および／または単位用量包装の中に包装されてもよい。定量投薬装置はある用量の配合組成物の投与を許容し、配合組成物のその用量は重量または容量によって計量されたものである。１つの非限定的な例において定量投薬装置は、キャニスター、計量バルブ、および駆動器（actuator）を含む吸入器である。キャニスターには配合組成物が入っており、一方、計量バルブは作動器が作動する毎に定量の配合組成物を分配することを可能とし、作動器はこの例では吸い口（mouthpiece）である。他の非限定的な例において、定量投薬装置は、配合組成物が入っている容器を含み、作動器は手動で操作され、計量バルブは作動器が作動する毎に定量の配合組成物を分配することを可能とする。単位用量パッケージ（「個別パッケージ」とも言われる）は、異なった受容器（recipient）の中に各単位用量を入れることにより、配合組成物をより安全かつ効率的に分配することを可能とする。単位用量は典型的には、１回に投与することが意図される少なくとも１つの配合組成物の用量を含む医薬の用量である。受容器は紙、ボール紙、プラスチック、金属および／またはガラスの材料を含んでもよい。１つの非限定的な例において受容器は紙封筒である。他の非限定的な例において、受容器は再使用可能な箱である。１つの非限定的な例において、受容器は取り外し可能な紙の蓋を有する単回使用のプラスチック箱である。受容器には、患者の名前、医薬の名前、バーコード、および／またはその単位用量を投与することを意図する時期（即ち、日、日付、および／または１日の中の時期）などの情報のタグまたはマークを付してもよい。１つの非限定的な例において、各受容器に、月曜日−朝食、月曜日−夕食、火曜日−朝食など、曜日と食事のタグを付してもよい。単位用量包装は手動で単位用量を包装することにより、または自動化された包装システムにより提供されてもよい。
【００３９】
第１の実際的な実施において、本開示の組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体の中に分散された（混合された）、少なくとも１つの医薬品有効成分（ＡＰＩ）を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した際に、その組成物は、その組成物の上層、中間層、および底層において実質的に同じＡＰＩ濃度を有するように含む。そのような組成物は本テキストにおいて「実質的に均質な組成物」と呼ばれるであろう。
【００４０】
組成物の上層、中間層、および底層において実質的に同じＡＰＩ濃度を有するという概念は図１Ａに描かれており、それは患者に個別化された組成物を含んでいる容器１０２の断面図を示しており、そこで容器１０２は上部、中間部、および底部に事実上分離しており、各々はその組成物の上層２、中間層４、および底層６をそれぞれ含んでいる。その組成物中に分散された（混合された）ＡＰＩの濃度は、その後、ＨＰＬＣなどの適切な技術を用いて層２、４、６の各々において測定される。その後、所定の組成物における２、４、６の３層のＡＰＩ濃度の間の標準偏差（ＳＤ）が測定される。アッセイの正確さと再現性を表す相対標準偏差（％ＲＳＤ）を、その後、平均に対する標準偏差の比に基づいて計算する。
【００４１】
非限定的な例において、本組成物は、ＨＰＬＣを用いて少なくとも本組成物の上層２、中間層４、および底層６で測定したときに、３％以下の相対標準偏差（％ＲＳＤ）、または２％以下のＲＳＤ、または１％以下のＲＳＤを有する、ＡＰＩの濃度勾配を示す。非限定的な態様において、ＨＰＬＣを用いて組成物の少なくとも上層２、中間層４、および底層６で測定したときに、ＡＰＩの濃度勾配はゼロ（約０％のＲＳＤ）である。
【００４２】
１態様においてＡＰＩは、本組成物の総重量に対して８０重量％以下の量で存在し得る。例えばＡＰＩは、０．０５重量％から８０重量％、または０．０５から７０重量％、または０．０５から６０重量％、または０．０５から５０重量％の範囲内で選択される量で、若しくは他の任意の所望の量で存在し得る。
【００４３】
非限定的な態様において本組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤の中に分散された（混合された）少なくとも第２のＡＰＩを含み、第２のＡＰＩとその組成物は、ＨＰＬＣを用いて、その組成物の少なくとも上層２、中間層４、および底層６で測定したときに、６％以下のＲＳＤ、または３％以下のＲＳＤ、または２％以下のＲＳＤ、または１％以下のＲＳＤを有する、少なくとも第２のＡＰＩの濃度勾配を示す。非限定的な例において、少なくとも第２のＡＰＩの濃度勾配は、ＨＰＬＣを用いて組成物の少なくとも上層２、中間層４、底層６で測定したときにゼロ（約０％ＲＳＤ）である。
【００４４】
非限定的な態様において、少なくとも第２のＡＰＩの濃度勾配は、第１のＡＰＩの濃度勾配とほぼ同じであり得る。
【００４５】
他の非限定的な態様において、少なくとも第２のＡＰＩの濃度勾配は、第１のＡＰＩの濃度勾配と大きく異なっている。
【００４６】
本発明者らにより、上記の低いＲＳＤ％値を有する様々な型の医薬組成物が調製されてきた。
【００４７】
第２の実際的な実施において本開示の組成物は、その組成物が取り込む空気のレベルが低減する様に、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体中に分散された（混合された）ＡＰＩを含む。
【００４８】
本組成物中の空気取り込みレベルを評価する１つの実際的な方法は、分散（混合）操作の前と後でその組成物の比重を測定する、および／または、本明細書中に述べられたプロセスにより調製された組成物の比重を、電子乳鉢および乳棒により混合するなどの先行技術の分散操作により調製された組成物の比重と比較することである。
【００４９】
例えば本発明者らにより、電子乳鉢および乳棒などの先行技術のプロセスを用いて医薬成分を配合すると、ある状況下では組成物中にかなりの量の空気が導入され得ることが観察された（すなわち組成物の比重の３０％超の変動）。そのような場合には、組成物中に取り込まれた空気は空気泡を作製するが、それは製品の品質の観点からは望ましくない。よって本技術分野で共通して、電子乳鉢と乳棒で混合された組成物を他の装置で更に処理し、その中に取り込まれた空気泡を除去する。よってそのような場合には、配合プロセスは少なくとも２つの装置、電子乳鉢と乳棒、および取り込まれた空気を除去するための他の装置、例えばＵｎｇｕａｔｏｒ（商標）（ガコー・インターナショナルＧｍｂＨ）の使用を含み得る。２つの装置の使用は面倒であり、操作の価格、遅延、交差汚染の可能性、材料の損失（例えば、電子乳鉢と乳棒での混合に適した１つの容器から、Ｕｎｇｕａｔｏｒに適した他の容器へのデカントを通じて）、および／または他の望ましくない効果を増やし得るが、それは本開示に鑑みて当業者に明らかとなるであろう。
【００５０】
それに対して、このテキストで後に更に議論されるように、本明細書中に述べられた重ね合わせた公転運動と自転運動は、典型的には分散（混合）プロセスの間に空気を導入することがなく、かつ、出発の組成物成分（すなわち分散の前）が当初にその中に取り込まれた空気を含んでいるならば、本明細書中で述べられる重ね合わせた公転運動と自転運動は、成分を分散する（混合する）間に組成物を脱気するであろう。これは、本テキスト中で後に更に述べられるように、本明細書中で述べられる重ね合わせた公転運動と自転運動が単一の装置の中で実施されるときには、特に有利となり得る。
【００５１】
この具体的な実施の中で、患者に個別化された本開示の組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体の中に分散された（混合された）ＡＰＩを含む。本組成物は、ＡＰＩの非存在下の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤の比重の、２０％以内、または１０％以内、または５％以内、または２％以内の比重を有する。好ましくはそのような組成物は、ＨＰＬＣを用いてその組成物の少なくとも上層２、中間層４および底層６で測定したときに、６％以下のＲＳＤ、または３％以下のＲＳＤ、または２％以下のＲＳＤ、または１％以下のＲＳＤ、またはゼロであるＲＳＤ（約０％）でＡＰＩの濃度勾配を示す。
【００５２】
１態様において本開示の組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体の中に分散された（混合された）ＡＰＩを含み、ＡＰＩがない薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体と実質的に同じ比重を有する。
【００５３】
第３の実際的な実施において本開示の組成物は、５０℃超、または６０℃超、または８０℃超の温度において熱に不安定なＡＰＩを含む。そのＡＰＩは、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体の中に分散（混合）されている。この組成物は、その熱に不安定なＡＰＩの分解生成物の１．０％未満を含む。ここでのパーセンテージが、分散（混合）前の組成物に添加された熱に不安定なＡＰＩの総重量に対する重量／重量パーセンテージを表すことを、当業者は容易に理解するであろう。
【００５４】
１つの非限定的な態様において、熱に不安定なＡＰＩの分解生成物の量は、分散前の組成物の中に添加された熱に不安定なＡＰＩの総重量に対して、０．７５％、０．５％、０．１％、０．０５％、または０．０１未満の重量／重量パーセンテージを表す。
【００５５】
本明細書の目的において、熱に不安定なＡＰＩとは、高温（例えば５０℃超、または６０℃超、または８０℃超、またはそれ以上）に曝されたときに変化または分解する活性な医薬化合物である。典型的には混合のために刃（blade）を使用する配合方法は高温となり、それは熱に不安定なＡＰＩを、ある程度変化または分解し得え、それは価格を増加させ、および／または有効なＡＰＩ濃度を有する組成物の収量を低減させ、および／またはＡＰＩの望まない分解および／または変化が生じる（おそらくは副生成物が生じる）程である。刃を使用する特定の先行技術の配合方法では、熱に不安定なＡＰＩの１．５％を超える分解生成物を有する分散組成物を得ることは非常に一般的であり得る。
【００５６】
分散組成物の中のＡＰＩ分解生成物のレベルの定量は、ＨＰＬＣ、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速薄層クロマトグラフィー（ＨＰＴＬＣ）、アニオン吸収分光法（ＡＡＳ）などを含む、本技術分野で既知の様々なクロマトグラフィーまたは分光分析の技術の１つを用いて行なえることを、読者は容易に理解するであろう。
【００５７】
第４の実際的な実施において本開示の組成物は、成型されたトローチの形であり、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体の中に分散されたＡＰＩを含んでいる。そのＡＰＩは６０℃超の温度で熱に不安定であり、その組成物は、分散前に組成物の中に添加された熱に不安定なＡＰＩの総重量に対して、熱に不安定なＡＰＩの重量／重量パーセンテージで１．０％未満の分解生成物を含む。
【００５８】
１つの非限定的な態様において、トローチ中の熱に不安定なＡＰＩの分解生成物の量は、分散の前に組成物の中に添加された熱に不安定なＡＰＩの総重量に対して、０．７５％、０．５％、０．１％、０．０５％、または０．０１％重量／重量パーセント未満を表す。
【００５９】
具体的な態様においてトローチは、かみ砕けるトローチである。
【００６０】
具体的な態様においてトローチは、ガムベースのゼラチンを含む。
【００６１】
トローチは、組成物に関して上記で述べたのと類似した特徴を有することができ、すなわち、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、トローチの少なくとも上層、中間層、および底層を測定したときに、ＡＰＩの濃度勾配が、６％以下のＲＳＤ、または３％以下のＲＳＤ、または２％以下のＲＳＤ、または１％以下のＲＳＤ、またはゼロであるＲＳＤ（約０％）である。
【００６２】
トローチ（このテキスト中で互換的に「のど飴（lozenge）とも言う」）は口の中または咽頭の中で保持されることを意図しており、１つ以上のＡＰＩが基剤の中に溶解しているかまたは分散しているかのいずれかである。トローチは典型的には、固体の経口剤型を飲み込むのが困難である患者（例えば小児または老人の患者）のために使用されるが、ゆっくりと放出されて口腔内で薬物の定量を得なければならないＡＰＩのために、または咽喉組織をＡＰＩで被覆するためにも使用される。市販ののど飴は成型によりまたは圧縮により作られる。
【００６３】
圧縮技術は典型的には、製造される固体トロ−チが口の中でゆっくりと溶解または崩壊することを意図するときに使用される。トローチの成分を圧縮するときには過度の熱がかからないので、圧縮は熱に不安定なＡＰＩを導入するときにも望ましい。
【００６４】
成型技術は典型的には、固体の、軟らかい、または咀嚼可能なトローチを製造するとき、特に、トローチに特定の形状を付与することが望まれるときに使用される。成型技術は通常、成分を高温処理して溶融物を得ること、溶融物の中にＡＰＩを分散してＡＰＩを含有する溶融物を得ること、および所望の形状を有する鋳型の中へ分散したＡＰＩを含有する溶融物を流し込むこと、および冷却してＡＰＩを含有する溶融物を所望の形状とすることが関わる。成型には通常高温（例えば９０〜１００℃）が関わるので、この技術で作られたトローチは、典型的には熱に不安定なＡＰＩを含まず、それは、そのような高温の存在により熱に不安定なＡＰＩは通常分解するかまたは副生成物へと変化するからである。このお返しとして、成型されたトローチの中に導入できるＡＰＩの性質または濃度は、特定の熱に不安定ではないサブセットに事実上制限され、それは特定の用途には実用的でない可能性がある。
【００６５】
本開示で後に説明されるように、本明細書中で述べられる重ね合わせた公転運動と自転運動を使用して、溶融物を得て、熱に不安定なＡＰＩをその中に低い温度で分散させることができ、その温度は十分に低いので、熱に不安定なＡＰＩの分解を制限し、熱に不安定なＡＰＩの分解生成物を１．０％未満、０．７５％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０５％未満、または０．０１％未満で有するトローチに成型することができるＡＰＩ含有溶融物が得られる。
【００６６】
重ね合わせた公転運動と自転運動
本明細書中で述べられる重ね合わせた公転運動と自転運動を実施することができる限り、本開示の配合医薬組成物を得るために多くの装置を使用することができる。
【００６７】
１つの非限定的な実際の実施において、本明細書中で述べられる重ね合わせた公転運動と自転運動を、遊星型ミキサー（planetary mixer）を使用して行うことができる。
【００６８】
組成物の成分を含む容器の公転と自転を継続的かつ同時に行うことにより、遊星型ミキサーは、本明細書中で述べる重ね合わせた公転運動と自転運動を行うことができる。この２つの働きにより、混合棒、混合刃（blade）、または混合媒体、または排出装置（evacuation device）は必要ではなくなり、成分を混合するのに刃を使用する他の混合装置に対して加工時間を劇的に低減することができる。１つの態様において混合時間は９００秒に過ぎない。例えば、本明細書中で述べられる重ね合わせた回転と回転運動は、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７５、１００、１２０、１５０、１８０、２４０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、または９００秒未満、またはその中に含まれる任意の値で行われてもよい。
【００６９】
そのような加工時間は、配合医薬組成物のために本技術分野で既知の配合プロセスに必要とされる加工時間と比較したときに大きく低減しており、その既知の配合プロセスは、典型的な乳鉢と乳棒のシステムまたは混合刃（blade）を有する装置などであり、組成物の中に取り込まれた空気を除去する追加の真空工程を必要とし得る。よって重ね合わせた公転運動と自転運動における加工時間は相対的に低減しているが、加工操作の強度は、得られる混合物が本質的に均質である点まで成分を分散させるのに十分に強く、混合物の内部温度がＡＰＩの分解温度の閾値に達したり、それに近くなるのを防ぐのに十分に穏やかである。
【００７０】
１態様において、重ね合わせた公転運動と自転運動のパラメーターは、少なくとも５０ｇの最大Ｇ力値を誘導してもよい（約１４９０ｍ／ｓ２に対応する）。幾つかの場合には、重ね合わせた公転運動と自転運動のパラメーターは、５００ｇ未満、または５０ｇから４００ｇあるいは７５ｇから３５０ｇの範囲内、またはそれらの範囲内の任意の適切な値の最大Ｇ値を誘導してもよい。本明細書中で述べられる重ね合わせた公転運動と自転運動を行うことにより、そのような最大Ｇ値が誘導されることは、そうしないと、先行技術の電子乳鉢と乳棒のシステムまたは混合刃を有する装置を用いては配合が困難であったり面倒であったりする組成物の配合に有利であり得る。
【００７１】
１態様において重ね合わせた公転運動と自転運動は、１分あたり少なくとも４００公転（「rpm」または「RPM」）からの公転速度を含んでよい操作パラメーターで操作される。例えば適切な公転速度は、４００から約４０００ｒｐｍ、または４００から約２０００ｒｐｍの範囲内で選択されるか、またはそれらの範囲内の任意の適切な値でもよい。
【００７２】
１態様において、重ね合わせた公転運動と自転運動は、公転と自転のｒｐｍ比を約１０：４で含んでもよい操作パラメーターで操作される。
【００７３】
特定の態様において、公転のｒｐｍ、自転のｒｐｍおよび混合時間は、設定可能なパラメーターであり、それらの値は個々に選択可能であり、または予め決定されたパラメーター値の組み合わせから選択可能である。他の態様において、公転のｒｐｍと自転のｒｐｍの間の比は設定可能なパラメーターであってもよく、よって、特定の自転のｒｐｍについて公転のｒｐｍを拘束するであろうし、またはその逆も同様である。更に遊星型ミキサーの幾何学的形状（例えば、偏心（自転の中心と公転の中心の間の距離）、容器の寸法など）は、公転のｒｐｍと自転のｒｐｍと組み合わせて、容器内で材料に感知される特定の加速（ｇまたはｍ／ｓ２で測定されるＧ力）をもたらす。幾つかの態様において、遊星型ミキサーに所望のＧ力をかけてもよく、それは遊星型ミキサーによって公転のｒｐｍおよび／または自転のｒｐｍが選択される結果となり得る。
【００７４】
他の態様において最小または最大のＧ力を特定してもよく、入力した値によって公転のｒｐｍおよび／または自転のｒｐｍの閾値をもたらす。なお更なる態様においては、特定のパラメーター（公転のｒｐｍまたは自転のｒｐｍなど）は動的であってもよく（すなわち時間により変化する）、時間関数の関数として入力されてもよく、それによって予め測定された曲線に従う。更にまだ、遊星型ミキサーにより実施される重ね合わせた公転運動と自転運動の制御可能なパラメーターは存在し、例えば混合される容器の総重量である。
【００７５】
本明細書中に開示された工程は、特にこの工程が単一の装置（すなわち遊星型ミキサー）内に統合されたときに配合産業に多くの利点を提供することを読者は容易に認識するであろう。
【００７６】
本明細書中で述べられた重ね合わせた公転運動と自転運動の様々な実施を、配合医薬組成物（すなわち患者に個別化された組成物）のための分散、粉砕（milling）、溶融、および脱気に関連してここで述べるが、それは薬局環境において単一の装置、すなわち遊星型ミキサー中で有利に行える。
【００７７】
これらの適用のそれぞれを下記のセクションの中で別個の変形のプロセスとして述べるが、それらの適用は相互に排他的ではないことを読者は理解するであろう。言い換えればこれらの適用の１つ以上を単一の遊星型ミキサーの中の同じ重ね合わせた公転と自転運動の間に行うことができ、すなわち、患者に個別化された組成物の成分を処理して混合して脱気する；または混合する、溶融して脱気する；混合して粉砕する；またはそれらのいずれかの組み合わせ、を行うことができる。
【００７８】
混合工程
図２は本開示の態様に従って、配合医薬組成物を調製する全般的な工程１００を示すフローチャートである。
【００７９】
工程１００において、重ね合わせた公転運動と自転運動は、患者に個別化された組成物を調製するための遊星型ミキサー内で、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体中にＡＰＩを分散させることにより実行され、よって実質的に均質な患者に個別化された組成物が得られる。
【００８０】
工程１１０において、そのプロセスは、組成物成分を含むように構成された容器（このテキストでは「瓶」とも言う）の中に組成物成分を提供することを含む。典型的には組成物成分は、少なくとも１つのＡＰＩと少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む。
【００８１】
工程１２０において、そのプロセスは、予め決定した（pre-determined）または決定する（determining）分散パラメーターを得ることを含み、そのパラメーターは、実質的に均質な分散組成物を得るために、重ね合わせた公転運動と自転運動を組成上で行うために必要とされる。
【００８２】
そして工程１３０において、そのプロセスは、実質的に均質な分散組成物を作製するために、少なくとも予め決定したまたは決定した（determined）分散パラメーターに基づいて、重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて組成物を分散させることを含む。
【００８３】
溶融工程
図３は本開示の態様に従って配合医薬組成物を調製するための変形プロセス１００’のフローチャートである。この変法においてプロセス１００’は、患者に個別化された組成物を調製するための遊星型ミキサー中で、最初は固体または半固体の粒子の形態の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を可逆的に溶融し、得られた溶融物にＡＰＩを導入し、溶融物中にＡＰＩを分散させ、溶融物をトローチなどの所望の形状に成型することにより実施する。
【００８４】
変法１００’は工程２１０を含み、固体または半固体の粒子の形態の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を、その粒子を含むように構成された容器中に提供する。任意にこの工程において、少なくとも１つのＡＰＩも容器の中に提供される。
【００８５】
１態様において、固体または半固体の粒子の形態の賦形剤、希釈剤、または担体は、可逆的に溶融することができるポリマー材料である。具体的な実施において、固体または半固体の粒子の形態の賦形剤、希釈剤、または担体は、ゼラチンベースの材料である。
【００８６】
工程２２０において、そのプロセスは、予め決定したまたは決定する分散パラメーターを得ることを含み、そのパラメーターは、固体または半固体の粒子に重ね合わせた公転運動と自転運動を行っておよそ粘性である溶融物を得るために必要とされる。
【００８７】
工程２３０において、そのプロセスは、少なくとも予め決定したまたは決定したパラメーターに基づいて、固体または半固体の粒子を分散させ、溶融物を得ることを含む。如何なる理論に拘束されるものではないが、重ね合わせた公転運動と自転運動は、互いの粒子に対する衝撃および／または容器の壁に対する衝撃を介して、固体または半固体の粒子を溶融することができると信じられており、よって外部熱を追加で加える必要がなく運動エネルギーを生成する。このプロセスは、固体または半固体の粒子のＴｇまたはＴｍ以下の温度で、有利に材料を溶融することができる。
【００８８】
１態様において少なくとも１つのＡＰＩは、工程２１０において容器中に導入されない。よってそのような態様において固体または半固体の粒子は、ＡＰＩの非存在下で、工程２３０で溶融されることはない。よってそのような態様において、配合医薬組成物を得るために、少なくとも１つのＡＰＩを１つの時点で導入することは必要である。これは任意の工程２４０で達成され、その工程でＡＰＩは工程２３０で得られた溶融物の中に添加され、ＡＰＩ含有溶融物が得られる。よって図３において工程２４０は任意であるとされるが、それは、少なくとも１つのＡＰＩが工程２１０で容器の中に導入され、更なるＡＰＩは組成物に添加されない場合にはその工程は捨てられ得るからである。
【００８９】
工程２５０において、そのプロセスは、予め測定されたまたは測定している第２の分配パラメ−ターを得ることを含み、それは第２の重ね合わせた公転運動と自転運動をＡＰＩ含有溶融物について行い、実質的に均質な分散した組成物を得るために必要である。
【００９０】
そこで工程２６０において、そのプロセスは、少なくとも予め決定したまたは決定した第２の分散パラメーターに基づいてＡＰＩ含有溶融物を分散することを含み、実質的に均質な分散組成物を作製することを含む。
【００９１】
そこで工程２７０において、そのプロセスは、分散組成物を所望の形状を有する鋳型に導入し、導入された分散組成物を鋳型の形状へ固化させることを含む。
【００９２】
よって工程１００’は、例えば、何らかの種類の鋳型の中に注いで形状を付与する必要がある組成物を作るときに、すなわち、配合医薬組成物をトローチ、座薬、のど飴の形に作るときに有用であり得る、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤の可逆的な溶融物を提供する。有利なことにその溶融物は、分散させるべき成分の典型的な溶融遷移温度以下の温度で、本明細書中で述べられた分散工程により得ることができるので、熱に適合しない材料からの固体分散システムの作製が可能となり得る。言い換えればそのような組成物は、典型的にはトロ−チの中では見出されない、または限られた濃度で見い出される、熱に不安定なＡＰＩを有利に導入することができる。
【００９３】
先行技術においては、そのような形状の配合組成物は典型的には、第１に固体の形態の適切な薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を十分な程度の時間熱で処理し、溶融物を得、所望のＡＰＩ（またはその混合物）を添加し、そのＡＰＩをその溶融物の中に分散して混合物を得、その混合物を鋳型の中へ注ぎ、所望の形状の配合医薬組成物を得ることにより作られる。典型的には、そのように溶融した薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤の中に導入されるＡＰＩは、熱耐性がより高く、担体、賦形剤、または希釈剤の溶融に関する高温に耐えることができる、ということに留意するべきである。次にこれは、予期されるＡＰＩの熱分解を考慮して、そのような溶融物の中に導入できるＡＰＩの性質を制限できるか、またはより高い量のＡＰＩを必要とすることになる。
【００９４】
粉砕工程
図４は本開示の態様に従って配合医薬組成物を調製する変形プロセス１００”のフローチャートである。この変法においてプロセス１００”は、患者に個別化された組成物を調製するための遊星型ミキサーの中で実施され、そのプロセスは、患者に個別化された組成物の中の成分の少なくとも１つの粒子サイズ分布（ＰＳＤ）を低減させる工程を含む。成分の１つのＰＳＤを低減させることは、得られる配合組成物（限定されるものではないが、例えば、局所クリーム、軟膏、またはゲルの場合がある）のザラザラした感じを低減させるのに有用であり得る。
【００９５】
プロセス１００”は工程３１０において、粒子の形のＡＰＩ、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤の１つなどの患者に個別化された組成物の成分を少なくとも１つ含む容器を供給し、ここで容器はその粒子を含むように構成されている。
【００９６】
工程３２０において、このプロセスは、粒子について重ね合わせた公転運動と自転運動を行うのに必要とされる、予め決定したまたは決定する分散パラメーターを得、ＰＳＤを所望の標的ＰＳＤに低減することを含む。有利には、予め決定したまたは決定した分散パラメーターは、粒子および／または粉砕媒体の互いの衝突、および／または容器内壁に対する衝突を介して分散工程の間に引き起こされるであろう、如何なる熱の生成も、ＡＰＩの分解温度に達することがないことを保証するように選択される。
【００９７】
工程３３０において、このプロセスは、粉砕媒体を容器に添加することを含む。工程３２０と３３０は任意の順番で起こり得、連続した順番には限られないことは読者にとって明らかであろう。言い換えれば、工程３３０は工程３２０の前、その間、または後に起こり得る。
【００９８】
工程３４０において、このプロセスは、少なくとも予め決定したまたは決定したパラメーターに基づいて粉砕媒体を分散し、ＰＳＤを所望の標的ＰＳＤに低減することを含む。
【００９９】
工程３５０において粉砕媒体は、分散組成物から分離している。これは容器から粉砕媒体または分散組成物のいずれかを除去することによって達成することができる。
【０１００】
工程３１０がＡＰＩの添加を含まないとき、および／または、配合処方箋のレシピが分散工程３４０の後にＡＰＩを添加することを必要とするとき、プロセスは工程３６０を含む。ＡＰＩは工程３１０で導入することもできるので、この工程は任意であることは明らかであろう。工程３６０においてＡＰＩは、工程３５０の後に得られた組成物の中に分散される。
【０１０１】
任意の工程３７０において、このプロセスは、予め決定したまたは決定する第２の分散パラメーターを得ることを含み、それらのパラメーターは工程３６０の後に得られた分散組成物について重ね合わせた公転運動と自転運動を行うのに必要とされ、それによって実質的に均質な分散組成物を得る。
【０１０２】
任意の工程３８０において、このプロセスは、少なくとも予め決定したまたは決定した第２の分散パラメーターに基づいて、重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて組成物を分散することを含み、それによって実質的に均質な分散組成物を得る。
【０１０３】
変法において、分散溶媒存在下での重ね合わせた公転運動と自転運動は、ＡＰＩについて、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体の存在下で行われることは明らかであろう。
【０１０４】
他の変法において、分散溶媒存在下での重ね合わせた公転運動と自転運動は、ＡＰＩについて、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体の非存在下で行われる。
【０１０５】
粉砕媒体の存在下でこのプロセスを行うときに、粉砕する粒子の大きさ、粉砕に使用される粉砕媒体の大きさ、および得られる粒子の大きさは、例えば；
０．００４＜ＭＳ（ＳＰ）／ＭＳ（Ｂ）＜０．１２
０．００２５＜ＭＳ（ＦＰ）／ＭＳ（ＳＰ）＜０．２５
というように選択される。
【０１０６】
ここでＭＳ（ＳＰ）は粉砕前の粒子の平均サイズ直径を表し（出発粒子）、ＭＳ（ＦＰ）は粉砕後の粒子の平均サイズ直径を表し（最終粒子）、ＭＳ（Ｂ）は粉砕ビーズの平均サイズ直径である。
【０１０７】
粉砕媒体は、これらに限定されるものではないが、例えば硬化鋼、ステンレス鋼、タングステンカーバイド、瑪瑙、焼結酸化アルミニウム、シリコン窒化物、または酸化ジルコニウムから作られた、ボール（球体）またはペレット（円筒形）を含んでもよい。
【０１０８】
脱気プロセス
図５は本開示の態様に従って配合医薬組成物を調製する変法プロセス１００’’’のフローチャートである。
【０１０９】
この変法において、プロセス１００’’’は、ＡＰＩを薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体の中に分散することにより、患者に個別化した組成物を調製するための遊星型ミキサーの中で、分散組成物中に取り込まれる空気が最小化する、または分散する前に存在していた如何なる空気も除去するようにして実施する。これは組成物の比重を制御する、および／または、得られる患者に個別化された組成物（例えば局所クリーム、軟膏またはゲルであるが、それらに限定されない）の中の空気泡の取り込みを最小化するのに有用であり得る。
【０１１０】
プロセス１００’’’は工程４１０において、ＡＰＩ、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体などの患者に個別化された組成物の成分を、これらの成分を受け入れるために構成された容器の中に提供することを含む。
【０１１１】
工程４２０においてこのプロセスは、予め決定したまたは決定する分散パラメーターを得ることを含み、それらのパラメーターは、個別化された組成物の成分について重ね合わせた公転運動と自転運動を行ってそれを分散させるのに必要とされ、その一方で、その組成物中に取り込まれる空気の標的含量を低減または維持する。
【０１１２】
工程４３０においてこのプロセスは、重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて成分を分散させることを含み、それは少なくとも予め決定したまたは決定したそれを分散するためのパラメーターに基づいて行われ、その一方で、その組成物中に取り込まれる空気の標的含量を低減または維持する。
【０１１３】
本発明の産業上利用可能性のための装置とプロセス
本明細書中で述べられた刃（blade）なしの分散パターンのプロセスは、単一装置、特に遊星型ミキサーの中で実施されてもよい。
【０１１４】
市販されている遊星型ミキサー、例えば、倉敷紡績株式会社（大阪、日本）からの、ＭＡＺＥＲＵＳＴＡＲミキサーＫＫ−３００ＳＳ、ＫＫ−４００Ｗ、もしくはＫＫ−１０００Ｗ、または株式会社シンキー（東京、日本）からの、ＴＨＩＮＫＹミキサーＡＲ−１００、ＡＲＥ−３１０、ＡＲＥ−４００ＴＷＩＮ、ＡＲＥ−５００、ＡＲＶ−５０ＬＥＤ、ＡＲＶ−３１０／３１０ＬＥＤ、ＡＲＶ−９３０−ＴＷＩＮ、ＡＲＶ−５０００、ＡＲＶ−３０００ＴＷＩＮ、およびＡＲＶ−１０ｋＴＷＩＮなどをこの目的に使用することができる。
【０１１５】
遊星型ミキサーは典型的には、いわゆる太陽歯車(sun wheel)上の、中心から一定の距離において偏心的に配置された瓶（jar）を含む。その瓶は加工されるべき成分を含んでいる容器を受け入れるように構成されている。遊星型ミキサーは、太陽歯車に公転運動を、瓶に自転運動を付与するように構成されており、ここで公転運動は自転運動とは反対の方向であることにより、容器内に含まれている成分に、空間に亘って、重ね合わせた公転運動と自転運動を含む、あるパターンの運動がかけられる。有利なことに、空間に亘るこのパターンの運動には如何なる刃も関与しておらず、すなわちこれは、空間に亘る刃を使用しない分散パターンである。粉砕媒体が容器に加えられたときに、その粉砕媒体にもこれらの重ね合わせた公転運動と自転運動がかけられ、粉砕媒体と容器の間の速度の差は、摩擦力と衝撃力の間の相互作用を作り出し、それは高い動的エネルギーを放出して容器内の材料のサイズの低減を引き起こす。
【０１１６】
特定の態様において、成分を受け入れる容器は、その上端でポンプ、スプレーノズル、アプリケーターキャップなどの分配システム要素を受け入れるように構成されている。分配システム要素は更に、例えば２０１４年２月４日に出願された米国特許出願２０１４／０２２１９４５と２０１６年２月２３日に出願されたＰＣＴ／ＣＡ２０１６／０５０１７９の中で述べられている定量的分配に適合できることは理解されるであろう。この実施は注入（decant）工程を避けるまたは除くので、材料の損失の危険性を最小化する。この実施は配合操作の後に容器を洗浄するのに要する時間も低減するが、これは典型的には、同じ容器を様々な配合医薬組成物の分配のために使用するときに存在する交差汚染の危険を避けるために必要とされる。粉砕工程を行うときに、容器がその上端に分配システム要素を受け入れる前に、容器から粉砕媒体が除去されることは好ましいことを読者は理解するであろう。
【０１１７】
そのような特徴は配合産業にも有利であり、この産業の満たされていない需要に対処するものであると信じられている。
【０１１８】
図６は、瓶ホルダー１０４の中に置かれた瓶１０２の自転と公転を通して、本明細書中で述べた重ね合わせた公転運動と自転運動をもたらすように構成された遊星型混合装置１００を含む、遊星型混合システム１０を全般的に示す。
【０１１９】
システム１０は蓋（lid）１０６を含み、それは瓶１０２のマウス（mouth）１０８の上に取り付けられている。蓋１０６は示されているようにネジ式の蓋でもよく、または例えばスナップ式の蓋でもよい。瓶１０２と蓋１０６は、例えば高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）またはポリプロピレンで作られていてもよい。
【０１２０】
瓶１０２は異なった内形寸法と外形寸法を有してもよい。図１の立断面視を参照すると瓶１０２は、瓶１０２の上部から瓶１０２の底部へと変化する内径２０２、２０４、２０６を有してもよい。例えば瓶１０２の上部における内径は、瓶１０２の底部における内径２０６よりも小さくてもよい。この勾配は２つ以上の区域において、または徐々に先細りになることによって達成されてもよい。描かれた態様において、瓶１０２は３つの区域２１２、２１４、２１６を有し、上部２１２は最も小さい内径２０２を有し、底部２１６は最も大きい内径２０６を有し、および中間部２１４の内径２０４はその間のいずれかである。上部、中間部、および底部の内径の例は、それに限定すると考えられるものではないが、それぞれ、６５から７０ｍｍ、６５から７０ｍｍ、および６５から７０ｍｍである。かわりに、上部の内径は中間部の内径２０４の９０と９９．９パーセントの間であり、中間部の内径２０４は内径２０６の９０と９９．９パーセントの間であると考えることができる。また瓶１０２について複数の高さ寸法が可能である。例えば瓶１０２の高さ寸法（外測で測定して）を、８５ｍｍから１２０ｍｍの範囲にすることができる。
【０１２１】
瓶１０２の外側は、瓶ホルダー１０４の中に受容されるように構成されてもよい。特に瓶ホルダー１０４は、周方向に間隔をあけた複数の突起（projection）１０４Ａを含んでいてもよい。それに対応して、追加で参照する図７に示されているように、従って瓶１０２は、瓶ホルダー１０４の中で瓶１０２が自由に回転することを防ぐように、突起１０４を受け入れる周方向に間隔をあけた複数の切れ込み（notch）３０２を含む。その結果として、瓶ホルダー１０４自体が回転するときのみ、瓶１０２の自転は起こるであろう。他の態様において他の自転停止機構が提供されてもよい。他の態様において、瓶１０２は他の如何なる適切な形状であってもよく、平滑、起伏のある内部表面を含んでもよく、および／または任意の適切な構造を含んでもよい。
【０１２２】
医薬組成物を入れるための様々な大きさの容器が市場に存在し、例えば（ｉ）化合物が従来のように電子乳鉢／乳棒によって分散される容器、および（ｉｉ）そこから化合物が分配される容器（ボトルとシリンジなど）がある。このテキストの中で後に議論するであろうが、システム１０は本明細書中で述べられる重ね合わせた公転運動と自転運動を、様々な大きさの容器／瓶の中で実施するように構成されてもよい。
【０１２３】
図８は容器４０２の例を示し、その容器内では医薬組成物成分は電子乳鉢／乳棒によって従来どおりに分散されるであろう。この産業における容器４０２の１例は、Ｕｎｇｕａｔｏｒ（商標）瓶（ＧＡＫＯ  Ｋｏｎｉｅｔｚｋｏ  ＧｍｂＨ、バンベルク、ドイツから入手可能）であると言われるが、近年類似の容器が作られてＳａｍｉｘ  ＧｍｂＨ、ツェラメーリス、ドイツから入手可能となっている。
【０１２４】
容器４０２は本体４０４とカバー４０６を含む。本体４０４とカバー４０６は相補的なねじ状になっていてもよい。カバー４０６はノズル４０８を含み、雌ねじがあるキャップ４１０を受け入れるために、ノズル４０８は雄ネジ４０８Ａを含んでもよい。キャップ４１０は４１０Ａで示される外径を有している。ノズル４０８は開口部（aperture）４１２を有し、キャップ４１０が除去されて本体４０４の下部からピストン（示されていない）が押されたときに、開口部４１２により容器４０２から流体が出ることできる。電子乳鉢／乳棒混合のために、キャップ４１０はカバーから除去され、カバー４０６は本体４０４から除去され、ブレードシフト（示されていない）がカバー４０６の下部から開口部４１２を通じて挿入され、モーター（示されていない）に接続されて；その間に本体には分配するべき組成物成分が充填され、そして刃が本体４０４の内部に設置され、カバー４０６は本体４０４の上に確実に戻される。
【０１２５】
図９は代わりの容器５０２Ａ、５０２Ｂおよび５０２Ｃを示す。容器５０２Ａ、５０２Ｂおよび５０２Ｃは、それぞれのシリンダー状の本体５０４、５０４’および５０４”、および駆動装置（actuator）５０６を含んでいる。駆動装置５０６は使用者によって駆動させることができ、本体５０４の中に含まれている組成物が分配される。態様に依り、駆動装置５０６は実際に組成物の計量分配をすることができる。
【０１２６】
上記から明らかであるように、医薬組成物成分を分配するのに使用される容器（例えば、容器４０２、５０２Ａ）は、必ずしも瓶１０２に対応していない。そのようなものとして、様々な態様に従って、そして図１０Ｂを参照して、瓶１０２と容器６００（通常は６００によって参照されるが、先に述べた容器４０２、５０２Ａの１つであってもよい）の間にアダプター６０２が提供される。容器６００は瓶１０２よりも少ない容量を有し、アダプター６０２によって瓶１０２の内部に固定されている。アダプターは組成物を保持せずに、むしろ容器６００を瓶１０２に固定するように設計されている。瓶１０２の中に、より少ない容量で容器６００全体が固定されているために、より少量の医薬組成物成分を、組成物の量が少なくても効率的に分配することができる。
【０１２７】
１態様において、瓶１０２は約２５０ｍｌの容量を有してもよく、一方容器６００は約１００ｍｌ、または約８０ｍｌ、または約５０ｍｌ、または約３５ｍｌ、または約３０ｍｌ、または約２０ｍｌ、または約１５ｍｌの容量を有してもよい。特定の容器の中の分配するべき組成物の特定の量についての基線高度比（ＨＢＲ）とは、その量が特定の容器の中に置かれているときに、その量の組成物によって占められる高さ寸法と、その量の組成物によって占められる底面寸法の間の割合であると定義されることは理解されるであろう。ＨＢＲは組成物が如何に効率的に分配されるであろうかを示すパラメーターであってもよく、より効率的な分配とは、分配プロセスにおいてより早く同じ程度の均質性に達するか、または、同じ分配時間でより高い程度の均質性に達するかであると定義できるであろう。
【０１２８】
引き続き図１０Ａを参照すると、瓶１０２の中に置かれた組成物６１０の例示的な量が示され、図１０Ｂを参照すると、アダプター６０２によって瓶１０２に固定された容器６００の中に同じ量の組成物６１２が置かれている。瓶１０２の中の組成物６１０によって占められている高さ寸法はＨＪにより与えられ、底面寸法はＢ２０６と言われる瓶１０２の底の内径によって与えられる。よって組成物６１０の量に関するＨＢＲは、瓶１０２についてのＨＪ／Ｂ２０６である。ここで容器６００の場合に戻ると、容器６００の中の組成物６１２によって占められる高さ寸法はＨＣにより与えられ、底面寸法は、ＢＣと言われる容器６００の底の内径によって与えられる。よって組成物６１２の量についてのＨＢＲは容器６００についてのＨＣ／ＢＣである。
【０１２９】
よって同じ量の医薬組成物について、容器６００についてのＨＢＲは、瓶１０２についてのＨＢＲよりも大きいことは明らかである。実際に組成物の量が少ないほど、瓶１０２と容器６００の間のＨＢＲの差はより大きい。この瓶１０２から容器６００へのＨＢＲの増加（同じ量の組成物について）は、瓶の底面面積と容器の底面面積の間の比の関数である。成分の特定の量と容器の大きさの特定量について、組成物が瓶１０２の中に直接置かれた場合には、ＨＢＲは望ましい範囲の外（例えば０．７５から１．５、または０．７５から１．３３、または１から１．２５でさえも）となるであろうし、組成物が容器６００の中に置かれた場合には、その望ましい範囲により近くなるか、またはその範囲内となるであろう。
【０１３０】
組成物が如何に効率的に分配されるかを示す他のパラメーターは、「容量占有容量パーセント（ＰＶＯ）」であり得る。通常は円筒形の内部容量を有する容器の中の組成物の量について、ＰＶＯを、その容器全体の内部高さ寸法に対する、その組成物によって占められる高さ寸法の比として規定してもよい。図１０Ａの例において、瓶１０２のＰＶＯは明らかに２０％より少なく、一方図１０Ｂの中の容器６００については５０％超である。よって、同じ量の組成物について、容器６００についてのＰＶＯは、瓶１０２についてよりも大きくなることは明らかであろう。実際に組成物の量が少ないほど、瓶１０２と容器６００の間のＰＶＯの差は大きくなる。
【０１３１】
他の方法で表現すると、瓶１０２と共に容器６００を使用すると、瓶の容量の１／２を占有する組成物は、組成物が容器６００の中に置かれたときには、０．７５から１．５（または０．７５と１．３３の間、または１と１．２５の間ですら）の間のＨＢＲを有することができる。
【０１３２】
そのようなものとして、より少量の組成物を処理するには瓶１０２よりも、特定の大きさを有している容器６００を使用することが望ましくあり得、それによって、より適切なＨＢＲまたはＰＶＯを得ることができる。処理するべき組成物の量が瓶１０２の容量の半分に満たないとき、または瓶の容量の４分の１に満たないとき、または瓶の容量の１０分の１に満たないときには、特にそうである。
【０１３３】
ＨＢＲまたはＰＶＯを改善するより小さな容器の使用を可能とするために、アダプター６０２は、装置１００によって処理する間に瓶１０２の中でガタガタとなることや他の不安定さを低減または防止することを助け得る。アダプター６０２は、ビン１０２の内側と容器６００の外側の間に配置されている。アダプター６０２が容器６００に取り付けられているときに、それを瓶１０２の中に差し込んで除去することができ、この理由のためにアダプター６０２を有する容器６００は、取り外し可能な「収容システム」６０６と称される。
【０１３４】
容器６００の様々なバージョンについて、アダプター６０２の様々な態様が提供されてもよい。よって容器６００が、ノズルを有する配合ボトル（容器４０２のような）であるか、または円筒形のボトル（容器５０２Ａのような）のいずれかであるかにより、アダプター６０２は様々な形状または構造を呈することができる。これをここで多少詳しく述べる。
【０１３５】
図１１は、容器４０２などのノズルを付けた容器と共に使用するためのアダプター７００の非限定的な態様を示す。アダプター７００は、その中心に開口部７０２を有する円盤の形態であってもよい。アダプター７００は３次元空間の中に、エンベロープ７０４により述べられる領域を占める。アダプター７００には空隙（void）７０６があってアダプターの重量を低減させてもよく、およびそれによって、エンベロープ７０４に関してそれが占めているアダプター７００の比重も低減させる。幾つかの態様において、空隙７０６は均質に円周方向に間隔をあけており、アダプター７００に車輪（wheel）の外観を与える。
【０１３６】
幾つかの態様において、例えば前に述べた容器４０２など、アダプター７００は容器をノズルに取り付けるように構成されている。この目的のために開口部７０２は、容器４０２のノズル４０８の形状に従って選択された次元性（dimensionality）を有している。特に図１２は、ノズル４０８の上の雄ねじ４０８Ａの詳細を示し、従って図１１に示したアダプター７００は中心開口部７０２の領域の中に雌ねじ７０８を含み、アダプター７００をノズル４０８の上でねじ止めすることができる。ノズルを付けた様々な大きさを有する容器が全てノズル４０８と同じ設計を共有するときには、同じアダプター７００が種々の容器に使用できることは理解されるべきである。
【０１３７】
図１３はアダプター９００の非限定的な代わりの態様を示し、これも開口部９０２を含むが、開口部９０２は開口部７０２よりもやや広く作られており、実際にノズル４０８の雄ねじ４０８Ａの最大径よりもやや広い。しかし開口部９０２の幅はキャップ４１０の外径４１０Ａよりも小さい（図８に示されている）。よってアダプター９００がノズル４０８の上に置かれるときには、キャップ４１０がノズル４０８の上にねじ込まれ、アダプター９００はカバー４０６とキャップ４１０の間に封入されることになる。
【０１３８】
アダプター７００、９００は、０．５ｍｍと５ｍｍの間、または１と３ｍｍの間の厚みさえ有するが、幾つかの態様においてはより薄くてもよく、他ではより厚くてもよい。設計において他に考慮することには、（ｉ）ノズル４０８の中に十分なねじ切り４０８Ａがあり、キャップ４１０をその上に確実に取り付けることができること、および、（ｉｉ）キャップ４１０がノズル４０８の上に取り付けられ（アダプター７００、９００の上部の上）、収容システム６０６が瓶１０２の中に置かれたとき（蓋１０６が瓶１０２のマウス（mouth）１０８の上に取り付けられたとき）、キャップ４１０の上部と、瓶１０２の蓋１０６の内面の間に十分な隙間（最小はゼロであり、すなわち同一平面上にある）があること、である。
【０１３９】
横揺れを緩和するために、収容システム６０６は１０２の中での摩擦に適合しなければならない。これを達成するために、図１４を参照すると、アダプター６０２が有する断面幅１００２は、瓶１０２のマウス１０８の断面幅１０８Ｗと実質的に等しいことが見られる。収容システム６０６が瓶１０２の中に置かれたときには、アダプター６０２の外縁と瓶１０２の内部表面２１８の間の最大の空間は２ｍｍ未満でもよく、幾つかの場合では１ｍｍ未満であり、幾つかの場合では１００マイクロ未満である。
【０１４０】
蓋１０６が瓶１０２のマウス１０８に取り付けられたときに、キャップ４１０（アダプター７００、９００に取り付けられた）の上部と瓶１０２の蓋１０６の下側の間に十分な隙間があることは重要であるが、過度の隙間は混合装置１００による混合の間に収容システム６０６の主軸６０８に沿った動きを許容し得ることを理解するべきである。（もちろん、主軸６０８は図面においては垂直であるように示されているが、使用時には瓶１０２はある角度で存在し、よって主軸６０８は傾いているであろう。）過度の隙間は、十分な高さ寸法を有さない小さな容器のサイズによってもたらされるが、アダプター７００、９００が使用されたときには、収容システム６０６がピストンのような仕方で動くことはないことが保証されるであろう。
【０１４１】
図１５を参照すると、アダプター１１００の代わりの態様が示されており、それは、より小さなサイズの容器において有用であろう。アダプター１１００はディスク１１０２とバンド１１０４を含み、バンド１１０４はディスク１１０２を囲み、そこから上方へ伸展している。ディスク１１０２は中心開口部１１０６を有し、それは、図１１の開口部７０２（ノズル４０８の雄ネジ４０８Ａと連結するために雌ネジとなっている）または図１３の開口部９０２（ノズル５０８よりも広い）と類似し得る。バンド１１０４は環（ring）１１０８、および任意に、へり（lip）１１１０を含む。環１１０８は、瓶１０２の上部内径２０２と実質的に同等である外径１１１２を有する。へり１１１０は環１１０８から放射状に外側に伸展するが、それはほんの僅かであり、なぜならばそれは、瓶１０２から放射状に突き出ることなく瓶１０２のマウス１０８の上に置かれるように構成されているからである。よって、へり１１１０は円形状の形状を有し、その最大直径は瓶本体１０２の外径２２０に対応する。よって環１１１０は瓶１０２の中での摩擦が適合し、瓶１０２の中間部２１４に向けて下り、一方へり１１１０は、環１１０８が瓶１０２の中に深く入れられ過ぎることを防ぐストッパーとして作用する。蓋１０６はそれでもなお瓶１０２のマウス１０８の上に置かれてもよいが、それは実際にはへり１１１０の上部表面の上に置かれている。よって蓋１０６が置かれている上部において、瓶の高さは１または２ｍｍ増加しているにすぎない。
【０１４２】
図１６に示されるように、アダプター１１００は、カバー４０６の上部表面とキャップ４１０の底部表面の間に取り付けられてもよい。収容システム６０６が瓶１０２の中に置かれているときには、様々なサイズが小さい容器４０２は、アダプター１１００によって所定の位置に取り付けられている。特にそれらは全て同じノズル４０８とキャップ４１０の形状を共有していることを考慮すると、最も大きなサイズの容器４０２は、図１５と図１６のアダプター１１００に取り付けられたときに、その容器の底部１１１４が瓶１０２の底部表面の内側の底部に触れるものであろう。
【０１４３】
よってサイズが小さな容器４０２は、アダプター１１００によって収容することができる。特に高さが低い容器は、まさにそれと同じやり方でアダプター１１００を付けることによって収容することができる。違っているのは、容器が瓶の中につり下がるであろう、ということである。これは図１７の断面図に示されている。特に容器１３０２と瓶１０２の内壁２１８の間には、直接的な接触がないことが見られる。むしろアダプター１１００が、瓶１０２の内壁２１８との唯一の接触を提供する。しかしこれは要件ではない。例えば他の態様において（示されていない）、容器１３０２のノズル４０８の上にねじ込まれるキャップ４１０は、瓶１０２の蓋１０６の下側と接触していてもよい。図１５から図１７のアダプター１１００の利点は、同じアダプター１１００が種々な大きさのノズルを付した容器、例えば５０ｍｌ、３０ｍｌ、または２０ｍｌを収容して僅かな非限定的な可能性を示すことができることであり得る。
【０１４４】
特定の容器の大きさについては、容器１３０２がアダプター１１００によって瓶１０２の中に静止して吊るされていても、操作の間に、容器１３０２の外壁と瓶１０２の内壁２１８の間に接触があり得ることを理解するべきである。これは収容システム１３０６（すなわち、アダプター１１００と含有物を含む容器１３０２）の上の装置１００によって奏せられる高い遠心力によって引き起こされ得、それは一時的に、容器１３０２および／またはアダプター１１００を、少なくとも容器１３０２の一部が瓶１０２の内壁２１８と直接に接触する点まで変形させ得る。
【０１４５】
他の態様において、分配されるべき組成物を含む容器は、ねじ込まれたノズルを有するカバーを有さない。むしろ容器は、実質的に平滑で円筒状の外形すら有する円筒形の容器であり得る。この場合にはアダプターは、両側から締めるように構成されてもよい。
【０１４６】
特に図１８Ａと図１８Ｂはそれぞれ、基部１４０２および周方向に分布している多数の突起（prong）１４０８を含む、静止状態のアダプター１４００の態様を示している。アダプター１４００は中心開口部１４１４を規定し、その開口部の中に容器５０２Ａのような容器が挿入され、突起１４０４によって囲まれてもよい。アダプター１４００は、瓶１０２の内部高さに実質的に対応する高さ寸法１４０６を有する。突起１４０４は弾力性を有し、僅かに外側に偏っていてもよい。そのために、アダプター１４００が静止しているときには（図１８Ａと図１８Ｂに示されるように瓶１０２の外側）、突起１４０４は、内側の幅１４１０と外側の幅１４１２を有するバンド様の断面１４０８を実質的に規定する。アダプター１４００の上部に近い内幅１４１０は、そのために構成された容器５０２Ａの外径５０８よりも僅かに大きい。よって図１９に示されるように隙間１５０２がある。また、静止時には、アダプター１４００の上部に近い外幅１４１２は、瓶１０２の上部内径２０２よりも僅かに大きい（図１を見よ）。ここで説明するように突起１４０４には十分な回復力があるので、それらは放射状に内向きに圧縮される。
【０１４７】
特に図２０は、収容システム１６００（アダプター１４００と容器５０２Ａを含む）が瓶１０２の内側に置かれたときの、アダプター１４００の断面図を示す。ここで突起１５０４は内向きに（中心に向って）圧縮されており、突起１４０４によって形成されたバンド様断面１４０８の内幅１４１０は、容器５０２Ａの外径５０８と実質的に同じであり、突起１４０４によって形成されたバンド様断面の外幅１４１１は、瓶１０２の上部内径２０２と実質的に同じである。その結果、容器５０２Ａは中心開口部１４１４の中の突起１４０４によって、よりぴったりと維持されている。
【０１４８】
突起１４０４の数は特に限定されない。図１８Ａと図１８Ｂの態様は、３つの突起１４０４を有するアダプター１４００を示している。しかしながら、図２１におけるような他の態様では、アダプター１７００は４つの突起１７０４を有する。
【０１４９】
アダプター１４００、１７００を作るために使用される材料の量を制限するためにアダプターは、突起１４０４、１７０４の間に、切り出し（cut-out）１５１８、１７１８を含んでもよい。その切り出しは、それぞれのアダプター１４００、１７００の全体の高さと比較して、アダプターの高さ寸法の中の切り出しによって占有される相対距離として規定される深さがある。例えば、図２１に側面図が示されているアダプター１７００について、切り出し１７１８の深さは５０％超である。図１８に側面図が示されているアダプター１４００などの他の態様において、切り出し１４１８の深さは、６０％超、７０％超、または８０％超でもよい。更なる態様においてそれは４０％と５０％の間であってもよい。
【０１５０】
切り出し１４１８、１７１８は様々な形状と構成をとってもよい。図１８Ｂと図２１において、切り出し１４１８、１７１８は、深い放物線状の形状を有している。他の態様において、切り出しはより四角い（長方形の）外観を有してもよい。
【０１５１】
特定の態様においては図１９に示されるように、容器５０２Ａは垂直の視界窓１５０４を含んでもよく、それによって使用者は、容器５０２Ａに充填されたレベルを見ることができる。従って切り取り１４１８は、視界窓１５０４の少なくとも一部分を邪魔しないような形状を有していてもよい。
【０１５２】
追加で図１４を参照としながら図１８に戻ると、アダプター１４００の基部１４０２は円形であって、瓶１０２の上部の内径２０２と実質的に同等である直径Ｄ１４０２を有してもよく、または、それより僅かに大きくてもよい（例えば、中間部の内径２０４に対応する、または最大１ｍｍまたは２ｍｍ大きくさえあってもよい）。よってアダプター１４００の基部１４０２を、瓶１０２のマウス１０８と合わせることは、瓶１０２の中にアダプター１４００を適合させることを困難に、または不可能にさえする。よって瓶１０２の中にアダプター１４００を挿入するためには、異なった技術が必要となり得る。この目的を達成するために、基部１４０２を傾けて、その後に瓶１０２のマウス１０８の上に置いて、基部１４０２の正反対にある２つの先端（extremity）１４１９と１４２０のみが、アダプター１４００の接触点２２２、２２４のそれぞれにおいて瓶の内部表面２１８と接触するようにすることができる。その後アダプター１４００を瓶の中に入れると、マウス１０８の幅の非常に僅かな拡張が引き起こされ、一方で上記の述べた２つの接触点２２２、２２４の間のいずこかでマウスの収縮をもたらす。しかしアダプター１４００はこれらの収縮領域とは接しておらず、瓶１０２は曲がることが許されないから、アダプター１４００は瓶１０２の中に入り込むことができるようになる。一旦アダプター１４００の２つの接触点２２２、２２４が瓶１０２の上部区分２１２（最小の幅を有する、すなわち上部の内径２０２）を通り過ぎ、瓶１０２の中間区分２１４（２番目に小さな幅を有する、すなわち中間部の内径２０４）へ移動したならば、瓶１０２のマウス１０８はそれの元の形状へ戻り、それは円形であり得る。
【０１５３】
円筒状の外形を有する容器５０２Ａの場合には駆動装置５０６が提供されてもよく、それによって混合組成物を、個別のディスペンサーの中に運搬しなくても、最終使用者に分配できることを理解するべきである。もちろん、駆動装置５０６は、容器５０２Ａと蓋１０６の下側の間で利用できる上部空間の一部を占め、よって混合のために本体５０４の中に置くことができる組成物の容量が制限される。よって、基本的に本体５０４からなるが、駆動装置５０６を有しない容器を提供することは可能である。この場合には、一時的なキャップ（示されていない）を容器本体５０４の上に装着してもよく、その一時的なキャップは比較的に低く（駆動装置５０６よりも低い高さ）、容器５０２Ａの本体５０４よりもより広い最大幅を有することはない。混合の後に一時的なキャップを除去し、駆動装置５０６と置き換えてもよい。一時的なキャップは、駆動装置５０６よりも低い高さ寸法を有するように設計することができるので、高さがより高い（容量がより多い）容器を収納してもよい。
【０１５４】
アダプターの設計にさらに改善を施してもよいことを当業者は理解するであろう。特にアダプターが瓶の幅よりも小さな最大幅を有するように設計されている場合には、瓶の自転運動は収容システム（アダプターと容器を含む）のすべり（slippage）を引き起こし得る。さらにすべりの量は、容器の寸法と、その中に含まれる組成物の重量および／または容量の関数であってもよい。操作上の必要性に基づいて、すべりを低減するために、種々のすべりを防ぐ機構が提供されてもよい。
【０１５５】
第１に図２２は、ゴム引き外周バンド２０１２を装着したアダプター２１００を示す。他の例においては、図２３に示すように、瓶１０２の内部表面２１８に篏合要素（engaging element）２２０２を提供してもよく、アダプター２２００に篏合要素２２０２と篏合する相補的な篏合要素（complementary engaging element）２２０４を提供してもよい。例えば、篏合要素２２０２、２２０４の１つは溝（slot）であってもよく、一方篏合要素２２０２、２２０４の他方は突起（protrusion）またはピン（pin）であってもよい。もちろん、瓶１０２の中のアダプター２２００および／または収納システムの自転運動を防ぐために、他の多くの形態の相補的な篏合要素を考案してもよい。
【０１５６】
本明細書中で述べられた刃がない分配パターンプロセスの間の性能を促進するために、さらなる改善を行えることを当業者は理解するであろう。例えば、使用者が熱を放出する組成物の混合を望む場合には、そのような熱は、分解温度閾値として知られる温度よりも上の特定の温度で、組成物中のＡＰＩを損傷するであろう。さらに図２４を参照し、伝熱性材料２３０４をアダプター１４００（または１７００）と瓶１０２の内部表面２１８の間に提供することにより、この温度に達するのを遅くすることは、本発明の範囲内である。伝熱性材料２３０４は、この空間を通常占めている単なる空気よりも、熱を放散する働きをするであろう。幾つかの場合には、フィッシャーエレクトロニックＧｍＢＨ（リューデンシャイト、ドイツ）から入手できるような、伝熱性の箔（foil）、発泡体、またはゲルを提供してもよい。
【０１５７】
他の態様において、伝熱性材料よりは、図２５に示すように、アダプター１４００と瓶１０２の内部表面２１８の間に、断熱性材料２４０４を置くのが望ましくあり得る。断熱性材料２４０４は容器５０２Ａの放熱の障壁として作用し得、容器５０２Ａの中の温度の増加をもたらすであろう。結果として、容器５０２Ａの中で、本明細書中で述べられた刃なしの分配パターンプロセスを受けている化合物を溶融することは可能であり得、それによって装置１００の新規な使用を介して、組成物の状態変化をもたらす。さらに断熱性材料２４０４の使用は溶融プロセスを加速させ得、すなわち、組成物が溶融するのにかかる時間を短縮し、よって装置１００のより効率的な使用をもたらす。
【０１５８】
図２６を参照すると、瓶１０２の中に取り外しできるように位置してもよいインサート２５０２が示されている。インサート２５０２は、底部を有する金属製カップの形態を有するが、他の態様では底部がないスリーブ（sleeve）であってもよい。インサート２５０２は例えば、硬化鋼、ステンレス鋼、タングステンカーバイド、瑪瑙、焼結酸化アルミニウム、窒化ケイ素、または酸化ジルコニウムで作られてもよい。また図２７に示すように、類似の材料で作られたボールまたはペレットなどの粉砕媒体が提供される。ある態様において、インサート２５０２は瓶１０２の内部表面２１８に適合した摩擦であり、１０ミルと１００ミルの間の厚みを有するが、他の厚みも可能である。他の態様において、インサート２５０２はより少ない容量を有し、アダプターによって瓶の中の定位置に保持されてもよく、そのアダプターは既に述べたアダプターと類似したものでもよい。結果として、装置１００の新規の使用を通じて、配合組成物の成分を粉砕することが可能であり得る。
【０１５９】
定義
本明細書の文脈において配合活動とは、市販薬（ＯＴＣ）成分または処方薬成分よりも活性が高い成分を含んでもよい化粧品組成物のために、成分を組み合わせ、混合し、または改変することにも適用する。本明細書の文脈においてＯＴＣ成分と処方成分は、「医薬品有効成分」（すなわち「ＡＰＩ」）の表現に包含される。
【０１６０】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）の例には、抗生物質、鎮痛薬、ワクチン、抗痙攣薬；抗糖尿病薬、抗真菌薬、抗腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ薬、食欲抑制剤、生体応答調節剤、心臓血管薬、中枢神経系刺激剤、避妊薬、栄養補助食品、ビタミン、ミネラル、脂質、糖質、金属、アミノ酸（および前駆体）、核酸および前駆体、造影剤、診断薬、ドパミン受容体アゴニスト、勃起不全薬、排卵誘発剤、胃腸薬、ホルモン、免疫調節剤、抗カルシウム血症剤、肥満細胞安定化剤、筋弛緩剤、栄養剤、眼科剤、骨粗鬆症治療薬、精神治療剤、副交感神経刺激薬、副交感神経遮断薬、呼吸器剤、催眠鎮静剤、皮膚および粘膜剤、禁煙剤、ステロイド、交感神経遮断剤、尿路剤、子宮弛緩剤、膣剤、血管拡張剤、降圧剤、甲状腺機能亢進剤、抗甲状腺機能亢進症剤、抗喘息薬、およびめまい薬が含まれるが、それらに限定されるものではない。
【０１６１】
特定の態様においてＡＰＩは水溶性が乏しい薬剤であるか、または高い融点を有する薬剤である。
【０１６２】
ＡＰＩは薬学的に許容可能な塩、エステル、誘導体、類似体、プロドラッグ、およびそれらの水和物の１つ以上の形態で見出されることがある。本願明細書において「薬学的に許容可能な塩」とは、酸と塩基の相互作用により形成される化合物を意図するものであると理解され、酸の水素原子は塩基の陽イオンにより置換されている。薬学的に許容可能な塩の非限定的な例には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸エステル、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩が含まれる。イオン塩を定義する他の方法は、カルボン酸官能基などの酸官能基、および薬学的に許容可能な無機または有機塩基であり得る。非限定的な塩基の例には、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムの水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア；および無置換または水酸基で置換したモノ−、ジ−、またはトリアルキルアミンなどの有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシ低級アルキルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸が含まれるが、それらに限定される訳ではない。
【０１６３】
ＡＰＩを種々の適用様式で使用してもよく、それには、錠剤、カプセル、または懸濁剤としての経口投与；経肺送達および経鼻送達；乳剤、軟膏またはクリームとしての局所投与；経皮投与；および懸濁剤、マイクロエマルジョン、またはデポ剤としての非経口投与が含まれる。
【０１６４】
本開示の目的で、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体は、固体、半固体（多かれ少なかれ粘性である流体）または流体（例えばクリームまたは乳剤）であり得る。当業者は、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体は本技術分野で知られていることを理解するであろうし、それらに限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウムのような付着防止剤；糖類およびそれらの誘導体（スクロース、ラクトース、澱粉、セルロース、または変性セルロ−ス、キシリトールなどの糖アルコール、ソルビトール、またはマルチトール）、ゼラチンなどの蛋白質類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの合成ポリマー類；着色色素または香料；溶融シリカ、タルク、および炭酸マグネシウムなどの滑剤；タルクまたはシリカなどの親水性または疎水性の滑沢剤、および脂肪（例えば植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸）；抗酸化ビタミンまたはパラベンのような合成保存剤などの保存剤；吸着剤または他の乾燥剤；活性成分を運搬するための媒体として作用するベヒクル、例えば、ワセリン、ガムベースのゼラチン、ジメチルスルホキシドおよび鉱油、または市販の製品であって例えば全てメディスカ・ファーマシューティク社（カナダ）からのものであるＶｅｒｓａＰｒｏ（商標）ゲル、ＨＲＴ（商標）クリーム、可塑化ＯｌｅａＢａｓｅ（商標）、ＰＬＯゲルＭｅｄｉｆｌｏ（商標）、Ｏｒａｌ  Ｍｉｘ（商標）、またはＶｅｒｓａＰｒｏ（商標）クリームを含む。
【０１６５】
本開示の目的のために、本記載の配合組成物を経口、経直腸、経膣、局所、経尿道、経眼投与、または経皮投与のために採用することができる。
【実施例】
【０１６６】
本開示の具体的で実用的な実施の詳細を更に下記の実施例において更に述べる。
【０１６７】
実施例１
下記の実験において、賦形剤中に分散された１０％のプロゲステロンを含んでいる１５０ｍＬの配合組成物を、本明細書中で述べられた重ね合わせた公転運動と自転運動に従って調製した。得られた組成物の特性を評価した。
【０１６８】
分散容器中で、ＵＳＰ（米国薬局方）の微粉末化したプロゲステロン（ＮＤＣ：００４３−０８、ロット５６３４５／Ｂ）１５ｇを、１２．５ｍＬのエトキシジグリコールと共に手動で粉末化した。その後容器に、１２２．７５ｍＬの薬学的に許容される賦形剤であるＶｅｒｓａＰｒｏ（商標）クリーム（ＮＤＣ：２５２９−０１、ロット５６０３５Ｄ）を充填し、遊星型ミキサー（Ｎａｚｅｒｕｓｔａｒ  ＫＫ−２５０Ｓ）中に設置した。重ね合わせた公転運動と自転運動を操作するためのパラメーターを、公転、自転、および時間の変数を含めて設定した。得られた１０％のプロゲステロン分散組成物を容器中で３層、すなわち上層（Ｔ）、中間層（Ｍ）、および底層（Ｂ）に分離した。
【０１６９】
各層のプロゲステロン濃度を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。ＨＰＬＣは既知の技術であるので、過度の努力をすることなしに当業者は、ＨＰＬＣアッセイのパラメーターを決定することができるであろう。調製されたそれぞれの製剤について、３層間のプロゲステロン濃度の間の標準偏差（ＳＤ）を測定した。実験の設計（ＤＯＥ）は、２３の完全実施要因計画（full factorial design）として組み立てた。説明操作パラメーターは、公転（×１）、自転（×２）、および時間（×３）を含む。応答変数（ｙ１）は、分散容器中の調製した組成物の３つの分離した層に由来するプロゲステロン濃度の間の標準偏差（ＳＤ）として規定した。ミキサー設定の観点からのこれらの変数のコーディングを表１に示す。
【０１７０】
【表１】
2019535708.tif 000003
【０１７１】
８つの試行実験を境界条件で実行し、３つは表２に示した中心点の値において行われた。
【０１７２】
【表２】
2019535708.tif 000004
【０１７３】
試行を無作為化し、その結果は表３に見出される。
【０１７４】
【表３−１】
2019535708.tif 000005
【表３−２】
2019535708.tif 000006
【０１７５】
混合プロセスは下記の予測三次回帰によりモデル化することができる。
【数１】
2019535708.tif 000007
【０１７６】
等式（１）において、ｘ１は公転の設定であり、ｘ２は自転の設定であり、ｘ３は時間の設定である。
【０１７７】
公転、自転、および時間を組み合わせた効果は最大の効果を有することが見出され、公転および自転がそれに続いた。時間の設定ｘ３は、それ自体では統計的に有意ではなかった。相互作用の効果は比較的に影響力が大きく、特に３つのパラメーターを全て組み合わせた効果は大きいことが見出された。相互作用の効果は図２８に見られる。
【０１７８】
パラメーターと相互作用の効果を統計学的により有意なレベルでより良く観察するために、相互作用の方法を介してモデルを誘導した。公転、自転、および時間の共依存関係はプロゲステロン濃度のＳＤに最も強い影響があり、次いで自転と公転であることが観察された。予期されたように、自転と公転速度がより速くなると、プロゲステロンのパーセンテージのＳＤが減少した。これらの関係を図２９に描く。
【０１７９】
その誘導モデルは下記の誘導方程式により表される：
【数２】
2019535708.tif 000008
【０１８０】
等式（２）においては、ｘ１は公転の設定であり、ｘ２は自転の設定であり、ｘ３は時間の設定である。
【０１８１】
三次回帰モデル（等式（１））に基づくと、分配プロセスの最適化のために望ましいアルゴリズムが引き出された。最適な条件として、望ましい状況は、プロゲステロンのパーセントのＳＤがゼロであり、時間の設定は最低値（すなわち１０秒）に最小化されるように設定した。理想的な条件は下記の混合設定：
公転、＝９、自転＝９、および時間が１、を考慮すると満たされることが見出された。この最適化は図３０に示されている。
【０１８２】
実施例２
この実施例においては、重ね合わせた公転運動と自転運動を、粉砕媒体（grinding media）の存在下で、遊星型ミキサー（planetary mixer）（Ｍａｚｅｒｕｓｔａｒ  ｋｋ−３００ｓｓ）の中で行った。下記のアッセイは、驚くべきことに、本明細書中で述べられた重ね合わせた公転運動と自転運動を、粉砕媒体の存在下で粒子を砕いて望ましい粒子径分布を得、その一方で、粉砕される材料の温度を熱に不安定なＡＰＩの典型的な分解温度より低い安全なレベルに維持するのに使用することができることを示した。
【０１８３】
簡単に言えば、容器に合計容量３２ｍｌの粉砕媒体と塩化ナトリウムを充填し、重ね合わせた公転運動と自転運動を１０００ｒｐｍ（公転）と４００ｒｐｍ（自転）で６０秒間、８ｍｍの球体の粉砕媒体（５８ビーズ）または１０ｍｍの円筒形の粉砕媒体（５８ビーズ）のいずれかと共に行った。対照の粉砕実験は乳鉢と乳棒を用いて塩化ナトリウムで行った。
【０１８４】
最初のアッセイは２０ｇの塩化ナトリウム（ＮＤＣ  ０６２９−０８；ロット番号６０２５７６／Ｂ、融点８０１℃）を用いて行った。図３１Ａは処理する前の塩化ナトリウムは、下記のμｍの粒子サイズ分布（ＰＳＤ）：２２５．５６３のＤ１０、３５４．８１９のＤ５０、および５３９．０９０のＤ９０を有していることを示している。図３１Ｂは、乳鉢と乳棒で６０秒間の対照実験はＰＳＤに実質的には変化を及ぼさないことを示し、下記のμｍの値：１７１．９８９のＤ１０、３２８．９３８のＤ５０、および５４８．５４４のＤ９０を有していた。これに対して図３１Ｃは、８ｍｍの球体による破砕は、ＰＳＤを下記のμｍのより低い値：８．４７６のＤ１０、４３．９１９のＤ５０、および１２６．１８３に大きくシフトさせたことを示し、一方、混合物の温度は熱に不安定なＡＰＩの典型的な分解温度より低い安全なレベルに維持された。同様に図３１Ｄは、円筒形で破砕してもＰＳＤは下記のより低いμｍの値：１１．８３５のＤ１０、６４．８０３のＤ５０、および１８１．６１６のＤ９０に大きくシフトすることを示し、一方、混合物の温度は熱に不安定なＡＰＩの典型的な分解温度より低い安全なレベルに維持された。この結果を下記の表４でも報告する。
【０１８５】
【表４】
2019535708.tif 000009
【０１８６】
３０ｇの塩化ナトリウムを、大きさが混ざったビーズ（すなわち８０個のビーズは８ｍｍであり、２５個のビーズは６ｍｍである）を用いて、合計重量３１０ｇについて破砕したときにも、類似した結果が得られた。破砕効率の定性的評価も遊星型ミキサーの中で、出発材料として、容器の底層に充填されている顆粒の塩化ナトリウム１０ｇ、２０ｇ、または３０ｇを８ｍｍのビーズ（球体）４５個と共に用いて、１０００ｒｐｍで６０秒間行った。この結果は、様々な重量の材料がこれらのパラメーターにより、効率的に破砕されたというものであった。
【０１８７】
第２のアッセイを、ガバペンチン（ＮＤＣ  ２４６１−０５；ロット番号６０７８３２／Ｂ；融点１６２℃）で行った。図３２Ａは破砕前のＡＰＩはμｍで下記の粒子径分布（ＰＳＤ）：９．６８８のＤ１０、５９．３９９のＤ５０、および１６４．３３４のＤ９０を有していることを示している。図３２Ｂは、６０秒間の乳鉢と乳棒の対照実験は、実質的にＰＳＤの変化を実証せず、μｍで下記の値：８．０３３のＤ１０、５３．５００のＤ５０、および１６３．２３９のＤ９０を有することを示した。それに対して図３２Ｃは、球体によって１０００ｒｐｍ（公転）と４００ｒｐｍ（自転）で６０秒間破砕すると、ＰＳＤはμｍで下記のより小さな値：１．５２４のＤ１０、９．１７０のＤ５０、および５８．９１３のＤ９０へ大きくシフトし、一方、混合物の温度はＡＰＩの分解温度より低い安全なレベルに維持されたことを示す。同様に図３２Ｄは、円筒によって１０００ｒｐｍで６０秒間破砕しても、ＰＳＤはμｍで下記のより小さな値：３．８７８のＤ１０、３３．６１６のＤ５０、および１５０．８２０のＤ９０へ大きくシフトし、一方、混合物の温度はＡＰＩの分解温度より低い安全なレベルに維持されたことを示す。結果を下記の表４Ａにも報告する。
【０１８８】
【表５】
2019535708.tif 000010
【０１８９】
１５ｇのガバペンチンを、大きさが混ざったビーズ（すなわち、８０個のビーズは８ｍｍであり、４２個のビーズは６ｍｍであった）を用いて、合計重量３１０ｇについて粉砕したときにも類似した結果が得られた。
【０１９０】
下記の出発材料と粉砕媒体を用いて、より高い設定、すなわち、２０００ｒｐｍの速度の公転と８００ｒｐｍの速度の自転を用いて他の実験も行った。
【０１９１】
【表６】
2019535708.tif 000011
【０１９２】
出発材料として２ｇの塩化ナトリウムと粉砕媒体を用いて、粒子径の減少をより容易に目で検出できる種々の設定を用いて、他の実験も行った。
【０１９３】
【表７】
2019535708.tif 000012
【０１９４】
出発材料として２ｇのガバペンチンと粉砕媒体を用いて、より低い設定、すなわち、１０００ｒｐｍの速度の公転と４００ｒｐｍの速度の自転を用いて、他の実験も行った。
【０１９５】
【表８】
2019535708.tif 000013
【０１９６】
これらの最後の結果は、処理時間３０秒と６０秒は温度を４０℃以下に保つことを示唆し、それは熱に不安定なＡＰＩの典型的な分解温度以下である。
【０１９７】
実施例３
この実施例においては、遊星型ミキサー（Ｍａｚｅｒｕｓｔａｒ  ｋｋ−３００ｓｓ）を用いた本明細書中で述べられた重ね合わせた公転運動と自転運動を、下記の分散パラメーター：処理時間３０秒または６０秒（継続的に、またはそれぞれ３０秒の２つの間隔をあけてのいずれか）、２０００ｒｐｍの公転と８００ｒｐｍの自転の分散速度、と共に用いて下記の配合医薬組成物を調製した。幾つかの場合には成分に色素を添加し、本明細書中で述べられた重ね合わせた公転運動と自転運動は、配合医薬組成物の中の着色剤を分散させるためにも使用できることを示した。
【０１９８】
【表９】
2019535708.tif 000014
【０１９９】
【表１０】
2019535708.tif 000015
【０２００】
【表１１】
2019535708.tif 000016
【０２０１】
【表１２】
2019535708.tif 000017
【０２０２】
【表１３】
2019535708.tif 000018
【０２０３】
【表１４】
2019535708.tif 000019
【０２０４】
【表１５】
2019535708.tif 000020
【０２０５】
表１１に述べられた特定の疼痛用医薬組成物において、成分の一番上に赤色色素を添加した。成分の分散に続いて、得られた混合物は早くも３０秒で実質的に均質なピンク色を有していた。
【０２０６】
【表１６】
2019535708.tif 000021
【０２０７】
赤色色素の存在下で分散しているこの特定の医薬組成物の例において、成分の一番上に赤色色素を添加した。成分の分散に続いて、得られた混合物は早くも３０秒で実質的に均質なピンク色を有していた。
【０２０８】
実施例４
この実施例では、本明細書中で述べられた重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて、遊星型ミキサー（Ｍａｚｅｒｕｓｔａｒ  ｋｋ−３００ｓｓ）の中で下記の配合医薬組成物を調製した。分散時間と分散速度のパラメーターを改変し、下記の表の中で示唆されたように分散の評価を作った。自転速度（ｒｐｍ）を、公転速度（ｒｐｍ）の４０％の値に保持した。
【０２０９】
【表１７】
2019535708.tif 000022
【０２１０】
【表１８】
2019535708.tif 000023
【０２１１】
【表１９】
2019535708.tif 000024
【０２１２】
上記の結果において、＊は混合を達成するのにＧ力が不十分であると観察されたことを意味し、＊＊は温度が熱に不安定なＡＰＩについて予め測定された閾値温度の４５℃を超えたことを意味する。この実施例において分散の質を評価するために、赤色色素を使用した。
【０２１３】
【表２０】
2019535708.tif 000025
【０２１４】
実施例５
この実施例では、本明細書中で述べられた重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて、または対照比較の刃混合装置（blade mixing device）（Ｇａｋｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いて、３つの異なったＡＰＩを下記の成分と共に含む下記の配合医薬組成物を調製した。
【０２１５】
【表２１】
2019535708.tif 000026
【０２１６】
重ね合わせた公転運動と自転運動のパラメーターは：２０００ｒｐｍを３０秒間（サンプル１−３）であった。対照比較の刃混合装置であるＵｎｇｕａｔｏｒ（商標）（サンプル４−５）のパラメーターは、速度５で１２０秒であった（サンドイッチプロトコール）。得られたそれぞれの組成物をその後、上層、中間層、および底層に分けて、各層の中の各ＡＰＩの濃度をＨＰＬＣで測定した。それぞれのＡＰＩについて、平均濃度（［］）、標準偏差（ＳＤ）、および相対標準偏差（％ＲＳＤ）を測定した。その結果を下記の表に示す。
【０２１７】
【表２２】
2019535708.tif 000027
【０２１８】
これらの結果は、重ね合わせた公転運動と自転運動を使用したときには、対照比較の刃混合装置であるＵｎｇｕａｔｏｒ（商標）に対して、平均ＲＳＤ％は顕著に低いことを示した。本発明者らはまた、所定のＡＰＩについて３％未満のＲＳＤを一貫して（ケースの８０％超）得ることができ、作製された組成物の顕著な均質性のみならず、より再現性がある結果（すなわち１つの組成物と他の組成物の間でバラツキがより少ない）を示唆している。それとは対照的に、対照比較の刃混合装置であるＵｎｇｕａｔｏｒ（商標）は、所定のＡＰＩについてより高く、変動が大きいＲＳＤ％を一貫して（ケースの８０％超）示し、組成物の均質性と結果の再現性がより低いことを示唆した。
【０２１９】
実施例６
この実施例では、４つの異なったＡＰＩを含む下記の配合医薬組成物を、下記の成分と共に、本明細書中で述べた重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて調製した。
【０２２０】
【表２３】
2019535708.tif 000028
【０２２１】
重ね合わせた公転運動と自転運動のパラメーターは：２０００ｒｐｍで３０秒（サンプル４−６）であった。対照比較の刃混合装置であるＵｎｇｕａｔｏｒ（商標）（サンプル１−３）のパラメーターは：速度５で１２０秒であった（サンドイッチプロトコール）。得られたそれぞれの組成物をその後、上層、中間層、および底層に分けて、各層の中の各ＡＰＩの濃度をＨＰＬＣで測定した。それぞれのＡＰＩについて、平均濃度（［］）、標準偏差（ＳＤ）、および相対標準偏差（％ＲＳＤ）を計算した。その結果を下記の表に示す。
【０２２２】
【表２４】
2019535708.tif 000029
【０２２３】
これらの結果は、重ね合わせた公転運動と自転運動を使用したときには、対照比較の刃混合装置であるＵｎｇｕａｔｏｒ（商標）に対して、平均ＲＳＤ％は顕著に低いことを示した。本発明者らはまた、所定のＡＰＩについて３％未満のＲＳＤを一貫して（ケースの８０％超で）得ることができ、作製された組成物の顕著な均質性のみならず、より再現性がある結果（すなわち１つの組成物と他の組成物の間でバラツキがより少ない）を示唆している。それとは対照的に、対照比較の刃混合装置であるＵｎｇｕａｔｏｒ（商標）は、所定のＡＰＩについてより高く、変動が大きなＲＳＤ％を一貫して（ケースの８０％超で）示し、組成物の均質性と結果の再現性がより低いことを示唆した。
【０２２４】
実施例7
この実施例では、特定の内部比を有する瓶容器を用いて、本明細書中で記載した重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて成分を分散させた。瓶にアダプターを備え付け、瓶容器を遊星型ミキサーの受取バスケット中に適合させた。成分は、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤、Versaproクリーム基剤およびトレーサーとして赤い染料を用いた。容器に加えたVersaproの量は、瓶容器(容器のMDライン、Medisca Pharmaceutiqueから)上の視界窓の上端に達するのに十分であった。自転速度(rpm)は公転速度(rpm)の40%の値で維持したことに留意。
【０２２５】
【表２５】
2019535708.tif 000030
【０２２６】
漏れを回避する安全な分散パラメーターは、従って、0.5分で1500 rpmであるようであり、そして瓶容器のMDラインの全てのサイズに適用可能である。
【０２２７】
実施例8
この実施例では、6.5 mlシリンジ容器(Medisca Pharmaceutique)を用いて、本明細書中で記載した重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて成分を分散させた。シリンジ容器にアダプターを備え付け、シリンジ容器を遊星型ミキサーの受取バスケット中に適合させた。用いた成分は、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤、Versaproクリーム基剤およびトレーサーとして赤い染料であった。シリンジ容器に加えたVersaproの量は6.5gであった。分散したクリームを、次いで封入した空気泡レベルおよび赤い染料の均質性分散について目視で評価した。自転速度(rpm)は公転速度(rpm)の40%の値で維持したことに留意。
【０２２８】
【表２６】
2019535708.tif 000031
【０２２９】
同様の結果が、5.0 mlのシリンジ容器(Medisca Pharmaceutique, Montreal, Canada)中に分散させた場合に得られた。
【０２３０】
実施例9
この実施例では、固体または半固体形態(すなわち、液体のように注ぐことができない限り、多かれ少なかれ粘性である)の種々の薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を、可逆的な溶融物を得るために本明細書中で記載した重ね合わせた公転運動と自転運動に供した。用いた分散パラメーターは2000 rpm公転および800 rpm自転であった。
【０２３１】
【表２７】
2019535708.tif 000032
【０２３２】
以下の段落のように、実験を異なる遊星型ミキサー装置で繰り返した。 
【０２３３】
【表２８】
2019535708.tif 000033
【０２３４】
図33は、製造者の容器から改変していない典型的なガムベースのゼラチン粒子（左）と、分散瓶中に含まれているこれら多数の粒子（右）を示す。ブロックは約１インチの最大規模サイズを有する。
【０２３５】
図34は、製造者の容器中に存在している当初サイズから切断されたガムベースのゼラチン粒子（左）と、分散瓶中に含まれているこれら多数の粒子（右）を示す。切断された粒子は約０．５インチ未満のサイズを有する。
【０２３６】
２つの小数位はかりを用いて、ゼラチンガムベースを量り取った。重量測定の操作の間、プラスチック瓶をはかりの上に置き、重さを量った(tared)。最初の実験の実行の間、50グラムを改変せずに処理した。第２の実験の実行の間、50グラムのゼラチンガムベースをより小さな切片に切った。最初の温度を、遊星型ミキサー内部に挿入する前にガムベースゼラチンの内部にチップを挿入することによって、ステンレス鋼プローブを有するデジタル温度計を用いて記録した。分散プロセスが完了すると、できる限り凝集を回避するために、ステンレス鋼プローブをゼラチンに挿入して回転させることによって、最終温度を測定した。
【０２３７】
本明細書中で記載した重ね合わせた公転運動と自転運動を用いてゼラチンガムベースを溶融し、そしてプロセスパラメーター/得られた結果を、ホットプレートを用いて実施した/得られたものと比較した。溶融したゼラチンガムベースを、溶融プロセスの前後にステンレス鋼プローブを有するデジタル温度計を用いることによって温度を測定することによって評価した。図35A-35Eは、完全に溶融した（３５Ａ）、部分的に溶融した（３５Ｂ、３５Ｃおよび３５Ｄ）、および溶融していない（３５Ｅ）ガムベースの例を示す。
【０２３８】
【表２９】
2019535708.tif 000034
【０２３９】
【表３０】
2019535708.tif 000035
【０２４０】
【表３１】
2019535708.tif 000036
【０２４１】
【表３２】
2019535708.tif 000037
【０２４２】
【表３３】
2019535708.tif 000038
【０２４３】
【表３４】
2019535708.tif 000039
【０２４４】
【表３５】
2019535708.tif 000040
【０２４５】
【表３６】
2019535708.tif 000041
【０２４６】
【表３７】
2019535708.tif 000042
【０２４７】
【表３８】
2019535708.tif 000043
【０２４８】
【表３９】
2019535708.tif 000044
【０２４９】
【表４０】
2019535708.tif 000045
【０２５０】
【表４１】
2019535708.tif 000046
【０２５１】
【表４２】
2019535708.tif 000047
【０２５２】
【表４３】
2019535708.tif 000048
【０２５３】
【表４４】
2019535708.tif 000049
【０２５４】
【表４５】
2019535708.tif 000050
【０２５５】
【表４６】
2019535708.tif 000051
【０２５６】
ホットプレート
【０２５７】
【表４７】
2019535708.tif 000052
【０２５８】
材料および方法
ホットプレート
水浴を65℃の水温に設定した。ホットプレートThermos Scientific Cimarec（商標）モデルSP131325を用いた。水を含むために容積1000 ml、直径4インチおよび高さ6インチを有するPyrex（商標）番号1003のサイズのビーカーを用いた。ゼラチンを含むために容積600 ml、直径3.5インチおよび高さ5インチを有するVeegee（商標）Glassco番号20229のサイズのビーカーを用いた。ゼラチンガムベースを溶融ビーカー中に置き、そしてタイマーを開始した。３分毎に簡単に混合しながら65℃の水温を維持した。全てのゼラチン立方体が溶融したら、時間を記録した。溶融したゼラチンガムベースの最終温度を記録した。この実験の評価を50、75および100グラムについて再生した。
【０２５９】
Mazerustar KK-300SS、KK-400およびKK-1000
２つの小数位はかりを用いて、ゼラチンガムベースを量り取った。重量測定の操作の間、プラスチック瓶をはかりの上に置き、重さを量った(tared)。異なる遊星型ミキサーの種々の容量のため、種々の量のゼラチンガム基剤を試験し、25、50、75、100、120、150、200、300および500グラムの重量を選択した。温度を、ゼラチンガムベースの内部にチップを挿入することによって、ステンレス鋼プローブを有するデジタル温度計を用いて記録した。できる限り凝集を回避するために、プロセスを繰り返し、そしてステンレス鋼プローブを回転させることによって、最終温度を測定した。
【０２６０】
Mazerustar KK-300SS
25、50および75グラムと組み合わせた180秒の期間のパラメーターを、G力およびRPMを増加させるために用いた。Mazerustar KK-300SSについて: 182 G力は1600 RPMに相当し; 230 G力は1800 RPMに相当し;そして284 G力は2000 RPMに相当する。
【０２６１】
75グラムと組み合わせた284 (2000 RPM)のG力のパラメーターを、Mazerustarにおける溶融の時間を増加させるために用いた。Mazerustar KK-300SSについて、180、300および450秒の時間を用いた。
【０２６２】
180秒と組み合わせた284 (2000 RPM)のG力のパラメーターを、Mazerustarにおける溶融の質量を増加させるために用いた。Mazerustar KK-300SSについて、25、50および75グラムの質量を用いた。
【０２６３】
300秒と組み合わせた284 (2000 RPM)のG力のパラメーターを、Mazerustarにおける溶融の質量を増加させるために用いた。Mazerustar KK-300SSについて、25、50、75および100グラムの質量を用いた。
【０２６４】
Mazerustar KK-400
75グラムと組み合わせた450秒の期間のパラメーターを、G力およびRPMを増加させるために用いた。Mazerustar KK-400について: 170 G力は1058 RPMに相当し; 226 G力は1218 RPMに相当し; そして273 G力は1340 RPMに相当する。
【０２６５】
25、50および75グラムと組み合わせた273 (1340 RPM)のG力のパラメーターを、Mazerustarにおける溶融の時間を増加させるために用いた。Mazerustar KK-400について、180、300、450および600秒の時間を用いた。
【０２６６】
100グラムと組み合わせた273 (1340 RPM)のG力のパラメーターを、Mazerustarにおける溶融の時間を増加させるために用いた。Mazerustar KK-400について、300、450および600秒の時間を用いた。
【０２６７】
180秒と組み合わせた273 (1340 RPM)のG力のパラメーターを、Mazerustarにおける溶融の質量を増加させるために用いた。Mazerustar KK-400について、25、50および75グラムの質量を用いた。
【０２６８】
300および450秒と組み合わせた284 (2000 RPM)のG力のパラメーターを、Mazerustarにおける溶融の質量を増加させるために用いた。Mazerustar KK-400について、25、50、75および100グラムの質量を用いた。
【０２６９】
600秒と組み合わせた284 (2000 RPM)のG力のパラメーターを、Mazerustarにおける溶融の質量を増加させるために用いた。Mazerustar KK-400について、25、50、75、100および150グラムの質量を用いた。
【０２７０】
Mazerustar KK-1000
200グラムと組み合わせた450秒の期間のパラメーターを、G力およびRPMを増加させるために用いた。Mazerustar KK-1000について: 149 G力は770 RPMに相当し; 186 G力は860 RPMに相当し; そして227 G力は950 RPMに相当する。
【０２７１】
200グラムと組み合わせた227 (950 RPM)のG力のパラメーターを、Mazerustarにおける溶融の時間を増加させるために用いた。Mazerustar KK-1000について、180、300、450および600秒の時間を用いた。
【０２７２】
450秒と組み合わせた227 (950 RPM)のG力のパラメーターを、Mazerustarにおける溶融の質量を増加させるために用いた。Mazerustar KK-1000について、100、200、300および500グラムの質量を用いた。
【０２７３】
結果および議論
以下は、表20および20.1〜20.20ならびに図36-38に報告した結果から推測することができる。
【０２７４】
ゼラチン粒子は、遊星運動が粒子と瓶の内部表面との間に摩擦を誘起したので、溶融した。生来、ゼラチンガムベースは粘着表面を有する。ゼラチンガムベースの塊の体積および質量は比例的に増加した。しかし、ゼラチンガムベースの同じ塊のプラスチックに粘着する表面積もまた増加するが、質量よりも低い速度である。ゼラチンの塊の質量が小さくなるにつれ、遊星型ミキサーが壁上のゼラチンの塊の質量を取り除くことがより困難となり、従って溶融することができない。
【０２７５】
結果は、溶融と遊星型ミキサーのG力/RPM速度、時間およびガムベースゼラチンの質量との間に直接的な相関があったことを示す。溶融した物質の最終温度は、G力/RPM速度が増加し、そして時間が増加するにつれて増加した。溶融した物質の最終温度は、二次関数に従い、ここで最小および最大質量はゼラチンガムベースを溶融するために用いられ得る。
【０２７６】
実施例10
この実施例では、Unguatorカートリッジを用いて成分を分散させ、本明細書中で記載した重ね合わせた公転運動と自転運動。カートリッジにアダプターを備え付け、Unguatorカートリッジを遊星型ミキサーの受取バスケット中に適合させた。用いた成分は、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤、Versaproクリーム基剤およびトレーサーとして赤い染料であった。Unguatorカートリッジに加えたVersaproの量は、Unguatorの製造業者によって推奨されている公称値であった。分散したクリームを、次いで赤い染料の均質性分散について目視で評価した。自転速度(rpm)は公転速度(rpm)の40%の値で維持したことに留意。
【０２７７】
【表４８−１】
2019535708.tif 000053
【０２７８】
【表４８−２】
2019535708.tif 000054
【０２７９】
漏れを回避する安全な分散パラメーターは、従って、0.5分で1000 rpmであるようであり、そして本明細書中で記載したアダプターを有する容器のUnguatorカートリッジラインの全てのサイズに適用可能である。
【０２８０】
実施例11
この実施例では、破砕媒体の存在下、遊星型ミキサー(Mazerustar kk-300ss, kk-400またはkk-1000)において本明細書中で記載した重ね合わせた公転運動と自転運動を用いて可変量の成分粒子の破砕を行った。容器を破砕媒体および成分粒子で満たした。以下の表に示すように、分散時間および分散速度パラメーターを改変し、そして分散の評価を行った。
【０２８１】
この表は、D10、D50およびD90などの粒子サイズ分布値について言及することに留意すべきである。これらは、粒子サイズ分布を表すための公知の方法である。例えば、D90は、サンプル中の物質の合計量の90%までおよびこれを含むサイズ分布における点が「含まれる」ことを示す。例えば、D90が844nmである場合、これはサンプルの90%が844nmまたはそれより小さいサイズを有することを意味する。
【０２８２】
【表４９】
2019535708.tif 000055
【０２８３】
【表５０】
2019535708.tif 000056
【０２８４】
【表５１】
2019535708.tif 000057
【０２８５】
【表５２】
2019535708.tif 000058
【０２８６】
【表５３】
2019535708.tif 000059
【０２８７】
方法
参照点
塩化ナトリウム(NaCl)粉末を、ステンレス鋼実験用スパチュラを用いてオリジナルのパッケージ容器(ロット番号: 613788)から取り、そして不活性プラスチック容器中に置いた。粉末(NaCl)をレーザー回折粒子寸法測定器MasterSizer 2000（登録商標）に移した。データを集め、そして分布をD10、D50およびD90で示した。これらの測定は、以下の粉砕実験アッセイについて参照点からなる。
【０２８８】
乳鉢および乳棒
２つの小数位はかりを用いて、塩化ナトリウム(NaCl)粉末(ロット#613788)を量り取った。重量測定の操作の間、重さを量ったボート(weigh boat)をはかりの上に置き、そして重さを量り(tared)、２つの異なる量の粉末(NaCl)、すなわち23グラムおよび50グラムを試験した。試験した遊星型ミキサーの体積容量の差異のため、23グラムおよび50グラムの重量を選択した。23グラムの粉末化工程から集めた結果を用いて、KK-300SSおよびKK-400を比較した。50グラムの粉末化工程から集めた結果を用いて、KK-1000と比較した。所望の質量の粉末を量り取ったら、次いで粉末(NaCl)を、重さを量ったボート(weigh boat)から乳鉢および乳棒に移した。粉末化プロセスは、タイマーが開始したら始まった。試験の間、60、180および300秒の時間を用いた。また、２人の異なる個人が粉末化プロセスを行った。粉末化の実行の時間が経過したら、粉砕した粉末(NaCl)を乳鉢から不活性プラスチック容器に移した。粉末からの3グラムの無作為なサンプルをレーザー回折粒子寸法測定器MasterSizer 2000（登録商標）中に置いた。データを集め、そして分布をD10およびD50およびD90で示した。これらの測定は、以下の粉砕実験アッセイについて参照点からなる。
【０２８９】
Mazerustar KK-300SS, KK-400およびKK-1000
２つの小数位はかりを用いて、塩化ナトリウム(NaCl)粉末(ロット#613788)を量り取った。重量測定の操作の間、ステンレス鋼ライナーをはかりの上に置き、そして重さを量った(tared)。粉末(NaCl)の２つの異なる量、22.90グラムおよび53.00グラム（それぞれそれらの各自のライナーの体積の４分の１を占める）を試験した。22.90グラムの試験はMazerustar KK-300SSおよびKK-400ユニット上で試験した。53.00グラムの試験はMazerustar KK-1000ユニット上で試験した。所望の質量の粉末を量り取ったら、直径8 mmの球状破砕媒体をステンレス鋼容器に加えた。この実験のため、22.90グラムの粉末での試験について合計106.4グラムの質量の破砕媒体を用い、53.00グラムの粉末での試験について合計245.79グラムの質量の破砕媒体を用いた。
【０２９０】
Mazerustar KK-300SS
60秒の時間を、G力およびRPMを増加させるために用いた。Mazerustar KK-300SSについて: 86 G力は1100 RPMに相当し; 120 G力は1300 RPMに相当し; 182 G力は1600 RPMに相当し; 230 G力は1800 RPMに相当する。
【０２９１】
86 (1100 RPM)のG力のパラメーターを、Mazerustarにおける粉砕の時間を増加させるために用いた。Mazerustar KK-300SSについて、60、90、120、180および300秒の時間を用いた。
【０２９２】
Mazerustar KK-400
60秒のパラメーターを、G力およびRPMを増加させるために用いた。Mazerustar KK-400について: 98 G力は804 RPMに相当し; 133 G力は935 RPMに相当し; 170 G力は1058 RPMに相当し; そして226 G力は1218 RPMに相当する。
【０２９３】
98 (804 RPM)のG力のパラメーターを、遊星型ミキサーにおける粉砕の時間を増加させるために用いた。Mazerustar KK-400について、60、90、120、180および300秒の時間を用いた。
【０２９４】
Mazerustar KK-1000
60秒のパラメーターを、G力およびRPMを増加させるために用いた。Mazerustar KK-1000について: 88 G力は590 RPMに相当し; 116 G力は680 RPMに相当し; 186 G力は960 RPMに相当し; 227 G力は960 RPMに相当する。
【０２９５】
88 (590 RPM)のG力のパラメーターを、遊星型ミキサーにおける粉砕の時間を増加させるために用いた。Mazerustar KK-1000について、60、90、120、180および300秒の時間を用いた。
【０２９６】
時間が経過したら、粉砕した粉末を不活性プラスチック容器中に置いた。粉末からの3グラムの無作為なサンプルをレーザー回折粒子寸法測定器MasterSizer 2000（登録商標）中に置いた。データを集め、そしてそして分布をD10、D50およびD90で示した。これらの測定は、以下の粉砕実験アッセイについての参照点であった。
【０２９７】
遊星型ミキサーおよび乳鉢および乳棒についての清掃は、比較的同じ期間をとった。
【０２９８】
観察
増加した時間の持続を伴う一定のＧ力
遊星型ミキサーを用いた破砕媒体の存在下での本明細書中で記載した重ね合わせた公転運動と自転運動を用いた医薬成分の配合は、従来の乳鉢および乳棒の方法と比較して非常に効率的であることが観察され得る。
【０２９９】
持続がより長くなれば、粒子はより微細になる。60秒後、遊星型ミキサーは10 μm以内の(D10)をもたらすことができた。乳鉢および乳棒は300秒後に10 μmの(D10)にかろうじて達することができた。(D50)および(D90)についての全体の粒子サイズに留意することが重要である。遊星型ミキサーは、(D50)および(D90)についての全体の粒子サイズについて60秒以内に粒子サイズを減少させることができた。180秒を超える持続について遊星型ミキサーを用いた処理後、粉末は、それによって粉末の微粉度が凝集の吸湿性を示し、より大きな粒子サイズを形成する状態に達した。
【０３００】
増加したG力を伴う一定の時間の持続
遊星型ミキサーにおいて、同じ持続についてより高いG力での粉砕が粒子サイズを減少させたことが観察され得る。170より高いG力は、粒子サイズの変化が非常に類似していたことを示した。
【０３０１】
異なるG力での60秒の温度ゲイン
60秒の一定の時間粉砕時間を維持しつつG力を増加させることは、ステンレス鋼ライナーとジルコニウム被覆ボールとの間により摩擦を発生させ、これは、次により大きな温度ゲインを作り出した。この温度ゲインは、180のG力マークが通過したら安定化した。
【０３０２】
異なる時間の持続での一定のＧ力についての温度ゲイン
温度ゲインは処理時間が増加するにつれて増加した。温度ゲインは90秒のマーク後の任意の値についてすぐに安定化した。
【０３０３】
【表５４】
2019535708.tif 000060
【０３０４】
【表５５】
2019535708.tif 000061
【０３０５】
【表５６】
2019535708.tif 000062
【０３０６】
【表５７】
2019535708.tif 000063
【０３０７】
実施例12
以下の実験では、3 APIを含む配合組成物を賦形剤中に分散させ、本明細書中で記載した重ね合わせた公転運動と自転運動に従って、またはコントロール比較混合装置として電気乳鉢および乳棒(EMP)ミキサーを用いて調製した。得られた組成物の特性を評価した。特に、この実験は、重ね合わせた公転運動と自転運動が処理容量または使用した遊星型ミキサーモデルと無関係に実施され得ることを示した。
【０３０８】
均質性は、所定の混合容器の３層（上層、中間層および底層）でAPI効力を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で測定することによって評価した。API効力は、三連バッチ上での重量/重量濃度の形態で報告した。換言すれば、統計的に有意なデータを得るために、所定の容器および体積サイズについての処方を３回繰り返した。
【０３０９】
アッセイを異なる遊星型ミキサーモデル、すなわちMazerustar KK-300SS、KK-400WおよびKK-1000WならびにEMPミキサーを用いて行った。
【０３１０】
サンプルを、VersaPro（商標）クリーム中バクロフェン2%、シクロベンザプリン6%およびジクロフェナク10%の調合を有する６つの異なるミキサー/体積構成を用いて調製した。簡潔には、バクロフェンおよび塩酸シクロベンザプリンを別個のガラス乳鉢および乳棒中に量り取った。バクロフェンおよび塩酸シクロベンザプリンを、ざらつきを有しない微粉末が形成されるまで、粉末化した。ガラス乳鉢および乳棒中で、所望の量のバクロフェン、塩酸シクロベンザプリンおよびジクロフェナクナトリウムを混合した。粉末ブレンドが粉末になり滑らかなペーストが得られるまで、所望の量のエトキシジグリコールおよびペンチレングリコールを粉末ブレンドに取り入れた。
【０３１１】
分散容器(MazerustarまたはEMP瓶)を所望の量のVersaproクリームで満たし、そしてそれぞれの装置(遊星型MazerustarまたはEMP)中に置いた。遊星型ミキサーについての公転、自転および時間の変数を含む装置を操作するためのパラメーターを設定した。
【０３１２】
得られた3 API処方組成物は、容器中で３つの層、すなわち上(T)層、中間(M)層および底(B)層に分離した。
【０３１３】
【表５８】
2019535708.tif 000064
【０３１４】
遊星型ミキサーにおける重ね合わせた公転運動と自転運動のパラメーター(サンプル1-3)は:
1. Mazerustar KK-300SS: 30秒について2000 RPM (公転) / 800 RPM (自転)(標準瓶) [284 gのG力を提供する]
2. Mazerustar KK-400W: 70秒について1340 RPM (公転) / 1340 RPM (自転) [273gのG力を提供する]
3. Mazerustar KK-1000W: 130秒について960 RPM (公転) / 950 RPM (自転) [227gのG力を提供する]
であった。
【０３１５】
EMPパラメーター(サンプル4-6)は:
4. EMP 200 mL 瓶: 120秒について上昇エンジン工程01, 混合エンジン工程06
5. EMP 300 mL 瓶: 120秒について上昇エンジン工程01, 混合エンジン工程06
6. EMP 1 L 瓶: 180秒について上昇エンジン工程01, Mix 混合エンジン工程06
であった。
【０３１６】
得られたそれぞれの組成物は、次いで上層、中間層および底層に分離し、そして各層におけるそれぞれの3 APIの濃度をHPLCで測定した。平均濃度([ ])、標準偏差(SD)および相対標準偏差(%RSD)を各APIについて計算した。結果を以下の表に示す:
【０３１７】
【表５９】
2019535708.tif 000065
【０３１８】
【表６０】
2019535708.tif 000066
【０３１９】
【表６１】
2019535708.tif 000067
【０３２０】
【表６２】
2019535708.tif 000068
【０３２１】
【表６３】
2019535708.tif 000069
【０３２２】
【表６４】
2019535708.tif 000070
【０３２３】
【表６５】
2019535708.tif 000071
【０３２４】
実施例13
以下の実験において、2 APIを含む配合組成物を賦形剤中に分散させ、本明細書中で記載した重ね合わせた公転運動と自転運動に従って、またはコントロール比較混合装置として電気乳鉢および乳棒(EMP)ミキサーを用いて調製した。得られた組成物の特性を評価した。特に、この実験は、重ね合わせた公転運動と自転運動が処理容量または使用した遊星型ミキサーモデルと無関係に実施され得ることを示した。
【０３２５】
均質性を実施例12の通り評価した。分散プロセスは実施例12と同じ装置を用いて行った。
【０３２６】
サンプルを、VersaProクリーム中エストラジオール0.05%およびエストリオール0.2%の調合を有する６つの異なるミキサー/体積構成を用いて調製した。簡潔には、エストラジオールおよびエストリオールを別個のプラスチックの重さを量ったボート(weigh boat)中に量り取った。３つの小数位はかりを用いて処方物を調製した。粉末ブレンドが粉末になり滑らかな均質な液体まで、所望の量のプロピレングリコールを粉末ブレンドに取り入れた。分散容器(MazerustarまたはEMP瓶)を所望の量のVersaproクリームで満たし、そしてそれぞれの装置(遊星型MazerustarまたはEMP)中に置いた。遊星型ミキサーについての公転、自転および時間の変数を含む装置を操作するためのパラメーターを設定した。
【０３２７】
得られた2 API処方組成物は、容器中で３つの層、すなわち上(T)層、中間(M)層および底(B)層に分離した。
【０３２８】
【表６６】
2019535708.tif 000072
【０３２９】
遊星型ミキサー(サンプル1-3)における重ね合わせた公転運動と自転運動のパラメーターおよびEMPパラメーター(サンプル4-6)は、実施例12と同じであった。
【０３３０】
得られた組成物のそれぞれを、次いで実施例12の通り分離しそして分析した。結果を以下の表に示す:
【０３３１】
【表６７】
2019535708.tif 000073
【０３３２】
【表６８】
2019535708.tif 000074
【０３３３】
【表６９】
2019535708.tif 000075
【０３３４】
【表７０】
2019535708.tif 000076
【０３３５】
【表７１】
2019535708.tif 000077
【０３３６】
【表７２】
2019535708.tif 000078
【０３３７】
【表７３】
2019535708.tif 000079
【０３３８】
実施の他の実施例は、本記載の教示を鑑みて読者に明らかとなり、従って、本明細書中でさらに記載しない。
【０３３９】
タイトルまたはサブタイトルは、読者の利便性のために本開示を通して使用され得るが、これらは本発明の範囲をいかようにも限定すべきではないことに留意せよ。さらに、特定の理論が本明細書中で提案されそして開示され得る;しかしながら、それらが正しいかまたは間違いであろうと、本発明が任意の特定の理論または作用スキームを考慮することなく本開示に従って実施される限り、それらは本発明の範囲をいかようにも限定すべきではない。
【０３４０】
本明細書を通して引用された全ての参考文献は、全ての目的のためにそれらの全体が本明細書中に参考として援用される。
【０３４１】
本明細書を通して用語の前に使用される用語「a」はその用語が言及する１つ以上を含む態様を含むことが当業者に理解されるであろう。本明細書を通して「含む(including)」、「含む(containing)」または「特徴とする(characterized by)」と同義である用語「含む(comprising)」は、包括的または制約がなく、追加の記載されていない要素または方法の工程を除外しないこともまた当業者に理解されるであろう。
【０３４２】
他に定義しない限り、本明細書中で使用される全ての技術的および科学的用語は、本開示が関連する当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含む本書類が支配する。
【０３４３】
本開示中で使用される用語「約(around)」、「約(about)」または「約(approximately)」は、当該分野で通常受け入れられる許容誤差内を一般的に意味する。従って、本明細書中に与えられる数量は、明示的に述べられない場合に用語「約(around)」、「約(about)」または「約(approximately)」が推測され得るようにこのような許容誤差を通常含む。
【０３４４】
本開示において、それぞれの種々に述べられた範囲は、各範囲の述べられた最小値と述べられた最大値との間の各数値パラメーターを含むよう連続的であることを意図する。例えば、約1〜約4インチの範囲は、約1、1、約2、2、約3、3、約4および4を含む。
【０３４５】
本開示の種々の態様が記載され例示されたが、多数の改変よび変形がなされ得ることは、本記載を考慮して当業者に明らかであろう。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲においてより具体的に定義される。
【図１】
2019535708.tif 000080
【図２】
2019535708.tif 000081
【図３】
2019535708.tif 000082
【図４】
2019535708.tif 000083
【図５】
2019535708.tif 000084
【図６】
2019535708.tif 000085
【図７】
2019535708.tif 000086
【図８】
2019535708.tif 000087
【図９】
2019535708.tif 000088
【図１０Ａ】
2019535708.tif 000089
【図１０Ｂ】
2019535708.tif 000090
【図１１】
2019535708.tif 000091
【図１２】
2019535708.tif 000092
【図１３】
2019535708.tif 000093
【図１４】
2019535708.tif 000094
【図１５】
2019535708.tif 000095
【図１６】
2019535708.tif 000096
【図１７】
2019535708.tif 000097
【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
2019535708.tif 000099
【図１９】
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【図２０】
2019535708.tif 000101
【図２１】
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【図２２】
2019535708.tif 000103
【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【国際調査報告】
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