(57)【要約】頭痛、頭痛に関連する症状、羞明、または頭痛に関連する有害作用を処置するための医薬組成物および方法を提供する。５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含む小さな平滑微粒子も本明細書中に提供する。経口投与用の組成物についても本明細書中に記載する。これに関し、該組成物は、活性作用物質、例えば、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストおよび１以上の制吐薬の組み合わせを含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む医薬組成物：
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含み、（ａ）各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有し；または（ｂ）各第１の微粒子は、約５５％〜約６５％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、
（ｉ）コア；および
（ｉｉ）コアを包囲する層、前記層は制吐薬を含む；
を含む。
【請求項２】
各第１の微粒子がさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
医薬的に許容しうる賦形剤が非医薬活性成分である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
非医薬活性成分が、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、アルカリ金属ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、炭酸カルシウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの要素を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも１つの要素が微結晶セルロースである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
各第１の微粒子が約６０％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
各第１の微粒子が約４０％の非医薬活性成分（重量／重量）を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
各第１の微粒子が約１００μｍ〜約５００μｍの平均径を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
各第２の微粒子中のコアを包囲する層が、コアに直接隣接している、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
各第２の微粒子中のコアが制吐薬を含まない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
各第２の微粒子中のコアが糖球を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
各第２の微粒子中のコアを包囲する層が、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１以上の医薬的に許容しうる賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、タルク、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
各第２の微粒子が約２％〜約１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（重量／重量）を含む、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
各第２の微粒子が約０．１％〜約２％のタルク（重量／重量）を含む、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
各第２の微粒子が約１％〜約３％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（重量／重量）を含む、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
各第２の微粒子が約１０％〜約４０％の制吐薬（重量／重量）を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
各第２の微粒子が約５０％〜約７０％のコア（重量／重量）を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
各第２の微粒子が約７００μｍ〜約１２００μｍの平均径を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
各第１の微粒子がさらに、第１のコーティングを含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
各第２の微粒子がさらに、第２のコーティングを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
各第２の微粒子が約５％〜約１５％の第２のコーティング（重量／重量）を含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
第１または第２のコーティングが、ポリビニルアルコール、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セラック、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
コーティングがポリビニルアルコールを含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
コーティングがポリビニルアルコールである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストがトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩が、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、または医薬的に許容しうるその塩を含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩が、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む、請求項２６または２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩が、約７０ｍｇ〜約１１０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩が、約９０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する、請求項２８または２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
スマトリプタンの医薬的に許容しうる塩がコハク酸スマトリプタンを含む、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
コハク酸スマトリプタンが約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇの量で存在する、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
コハク酸スマトリプタンが約１２６ｍｇの量で存在する、請求項３１または３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
制吐薬が、プロメタジン、オンダンセトロン、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメトベンズアミド、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、カンナビノイド、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒヨスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、または医薬的に許容しうるその塩を含む、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
制吐薬がプロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩が、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩が、約１１ｍｇ、約２２ｍｇ、または約４４ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する、請求項３５または３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
プロメタジンの医薬的に許容しうる塩が塩酸プロメタジンを含む、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
塩酸プロメタジンが約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
塩酸プロメタジンが、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇの量で存在する、請求項３８または３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比が約１：２〜約１５：１である、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比が約３：２〜約１１：１である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比が、約３：１〜約７：１または約１：１〜約５：１である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比が、約９：２〜約１１：２または約４：２〜約６：２である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比が、約５：１または２．５：１である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
制吐薬の少なくとも約８５％が、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
制吐薬の少なくとも約９２％が、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
制吐薬の少なくとも約９４％が、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
制吐薬の少なくとも約９６％が、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約７５％が、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８７％が、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９３％が、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９８％が、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
請求項１〜５３のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、経口剤形。
【請求項５５】
以下を含む医薬組成物を含む、カプセル：
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含み、（ａ）各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有し；または（ｂ）各第１の微粒子は、約５５％〜約６５％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、
（ｉ）コア；および
（ｉｉ）コアを包囲する層、前記層は制吐薬を含む；
を含む。
【請求項５６】
各第１の微粒子がさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む、請求項５５に記載のカプセル。
【請求項５７】
医薬的に許容しうる賦形剤が非医薬活性成分である、請求項５６に記載のカプセル。
【請求項５８】
非医薬活性成分が、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、アルカリ金属ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、炭酸カルシウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの要素を含む、請求項５７に記載のカプセル。
【請求項５９】
少なくとも１つの要素が微結晶セルロースである、請求項５８に記載のカプセル。
【請求項６０】
各第１の微粒子が約６０％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む、請求項５５〜５９のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項６１】
各第１の微粒子が約４０％の非医薬活性成分（重量／重量）を含む、請求項５５〜６０のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項６２】
各第１の微粒子が約１００μｍ〜約５００μｍの平均径を有する、請求項５５〜６１のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項６３】
各第２の微粒子中のコアを包囲する層が、コアに直接隣接している、請求項５５〜６２のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項６４】
各第２の微粒子中のコアが制吐薬を含まない、請求項５５〜６３のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項６５】
各第２の微粒子中のコアが糖球を含む、請求項５５〜６４のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項６６】
各第２の微粒子中のコアを包囲する層が、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含む、請求項５５〜６５のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項６７】
１以上の医薬的に許容しうる賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、タルク、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項６６に記載のカプセル。
【請求項６８】
各第２の微粒子が約２％〜約１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（重量／重量）を含む、請求項６６または６７に記載のカプセル。
【請求項６９】
各第２の微粒子が約０．１％〜約２％のタルク（重量／重量）を含む、請求項６６または６７に記載のカプセル。
【請求項７０】
各第２の微粒子が約１％〜約３％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（重量／重量）を含む、請求項６６または６７に記載のカプセル。
【請求項７１】
各第２の微粒子が約１０％〜約４０％の制吐薬（重量／重量）を含む、請求項５５〜７０のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項７２】
各第２の微粒子が約５０％〜約７０％のコア（重量／重量）を含む、請求項５５〜７１のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項７３】
各第２の微粒子が約７００μｍ〜約１２００μｍの平均径を有する、請求項５５〜７２のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項７４】
各第１の微粒子がさらに、第１のコーティングを含む、請求項５５〜７３のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項７５】
各第２の微粒子がさらに、第２のコーティングを含む、請求項５５〜７４のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項７６】
第２の微粒子が約５％〜約１５％の第２のコーティング（重量／重量）を含む、請求項７５に記載のカプセル。
【請求項７７】
第１または第２のコーティングが、ポリビニルアルコール、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セラック、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項７４〜７６のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項７８】
コーティングがポリビニルアルコールを含む、請求項７７に記載のカプセル。
【請求項７９】
コーティングがポリビニルアルコールである、請求項７８に記載のカプセル。
【請求項８０】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストがトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む、請求項５５〜７９のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項８１】
トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩が、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、または医薬的に許容しうるその塩を含む、請求項８０に記載のカプセル。
【請求項８２】
トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩が、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む、請求項８０または８１に記載のカプセル。
【請求項８３】
スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩が、約７０ｍｇ〜約１１０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する、請求項８２に記載のカプセル。
【請求項８４】
スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩が、約９０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する、請求項８２または８３のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項８５】
スマトリプタンの医薬的に許容しうる塩がコハク酸スマトリプタンを含む、請求項８２〜８４のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項８６】
コハク酸スマトリプタンが約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇの量で存在する、請求項８５に記載のカプセル。
【請求項８７】
コハク酸スマトリプタンが約１２６ｍｇの量で存在する、請求項８５または８６に記載のカプセル。
【請求項８８】
制吐薬が、プロメタジン、オンダンセトロン、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメトベンズアミド、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、カンナビノイド、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒヨスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、または医薬的に許容しうるその塩を含む、請求項５５〜８７のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項８９】
制吐薬がプロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む、請求項５５〜８８のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項９０】
プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩が、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する、請求項８９に記載のカプセル。
【請求項９１】
プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩が、約１１ｍｇ、約２２ｍｇ、または約４４ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する、請求項８９または９０に記載のカプセル。
【請求項９２】
プロメタジンの医薬的に許容しうる塩が塩酸プロメタジンを含む、請求項８９〜９１のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項９３】
塩酸プロメタジンが約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する、請求項９２に記載のカプセル。
【請求項９４】
塩酸プロメタジンが、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇの量で存在する、請求項９２または９３に記載のカプセル。
【請求項９５】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比が約１：２〜約１５：１である、請求項５５〜９４のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項９６】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比が約３：２〜約１１：１である、請求項９５に記載のカプセル。
【請求項９７】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比が、約３：１〜約７：１または約１：１〜約５：１である、請求項９５に記載のカプセル。
【請求項９８】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比が、約９：２〜約１１：２または約４：２〜約６：２である、請求項９５に記載のカプセル。
【請求項９９】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比が、約５：１または約２．５：１である、請求項９５に記載のカプセル。
【請求項１００】
制吐薬の少なくとも約３２％が、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される、請求項５５〜９９のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項１０１】
制吐薬の少なくとも約６３％が、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される、請求項５５〜９９のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項１０２】
制吐薬の少なくとも約７９％が、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される、請求項５５〜９９のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項１０３】
制吐薬の少なくとも約８８％が、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される、請求項５５〜９９のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項１０４】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約５６％が、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される、請求項５５〜１０３のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項１０５】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８１％が、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される、請求項５５〜１０３のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項１０６】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８７％が、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される、請求項５５〜１０３のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項１０７】
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９２％が、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される、請求項５５〜１０３のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項１０８】
以下を含む医薬組成物を含む、カプセル：
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含み、（ａ）各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有し；または（ｂ）各第１の微粒子は、約５５％〜約６５％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、
（ｉ）コア；および
（ｉｉ）コアを包囲する層、前記層は制吐薬を含む；
を含む；
これに関し、４０℃で１カ月間保管したカプセルの溶出プロフィールは、
５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約４７％が約５分以内に放出されるか、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約６９％が約１５分以内に放出されるか、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８０％が約３０分以内に放出されるか、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８６％が約６０分以内に放出され；そして、
５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、制吐薬の少なくとも約３５％が約５分以内に放出されるか、制吐薬の少なくとも約６３％が約１５分以内に放出されるか、制吐薬アゴニストの少なくとも約７４％が約３０分以内に放出されるか、制吐薬の少なくとも約８４％が約６０分以内に放出される；
である。
【請求項１０９】
４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約６０％が約５分以内に放出される、請求項１０８に記載のカプセル。
【請求項１１０】
４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８１％が約１５分以内に放出される、請求項１０８に記載のカプセル。
【請求項１１１】
４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８８％が約３０分以内に放出される、請求項１０８に記載のカプセル。
【請求項１１２】
４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９３％が約６０分以内に放出される、請求項１０８に記載のカプセル。
【請求項１１３】
４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、制吐薬の少なくとも約４３％が約５分以内に放出される、請求項１０８〜１１２のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項１１４】
４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、制吐薬の少なくとも約７３％が約１５分以内に放出される、請求項１０８〜１１２のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項１１５】
４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、制吐薬の少なくとも約８４％が約３０分以内に放出される、請求項１０８〜１１２のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項１１６】
４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、制吐薬の少なくとも約９２％が約６０分以内に放出される、請求項１０８〜１１２のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項１１７】
以下を含む医薬組成物を含む、カプセル：
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、
（ｉ）約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇのコハク酸スマトリプタン；および
（ｉｉ）約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇの微結晶セルロース；
を含む；ならびに
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、
（ｉ）約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの塩酸プロメタジン；
（ｉｉ）約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇの糖球；
（ｉｉｉ）約２．５ｍｇ〜約１５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；
（ｉｖ）約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇのタルク；
（ｖ）約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）；および
（ｖｉ）約５ｍｇ〜約３０ｍｇのコーティング：
を含む。
【請求項１１８】
各第１の微粒子が約５００μｍ未満の平均径を有する、請求項１１７に記載のカプセル。
【請求項１１９】
以下を含む医薬組成物を含む、カプセル：
（ｉ）約１２６ｍｇのコハク酸スマトリプタン；および
（ｉｉ）約８４ｍｇの微結晶セルロース；
を含む複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有する；ならびに
（ｉ）約２５ｍｇの塩酸プロメタジン；
（ｉｉ）約６６．６ｍｇの糖球；
（ｉｉｉ）約６．６ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；
（ｉｖ）約１．２ｍｇのタルク；
（ｖ）約２．５ｍｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）；および
（ｖｉ）約１０．２ｍｇのコーティング；
を含む複数の第２の微粒子。
【請求項１２０】
以下を含む医薬組成物を含む、カプセル：
（ｉ）約１２６ｍｇのコハク酸スマトリプタン；および
（ｉｉ）約８４ｍｇの微結晶セルロース；
を含む複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有する；ならびに
（ｉ）約５０ｍｇの塩酸プロメタジン；
（ｉｉ）約１３３．２ｍｇの糖球；
（ｉｉｉ）約１３．２ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；
（ｉｖ）約２．４ｍｇのタルク；
（ｖ）約５ｍｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）；および
（ｖｉ）約２０．４ｍｇのコーティング；
を含む複数の第２の微粒子。
【請求項１２１】
頭痛の処置を必要としている被験者における頭痛の処置方法であって、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項５４に記載の経口剤、または請求項５５〜１１９のいずれか一項に記載のカプセルを、前記被験者に投与することを含む方法。
【請求項１２２】
頭痛の処置が急性または予防的である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
頭痛が片頭痛である、請求項１２０または１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
頭痛が急性片頭痛または慢性片頭痛である、請求項１２０〜１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２５】
頭痛が、前兆を伴うまたは伴わない片頭痛である、請求項１２３または１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
頭痛が群発頭痛である、請求項１２０〜１２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２７】
医薬組成物、経口剤またはカプセルが、頭痛に関連する悪心および頭痛に関連する嘔吐の処置に用いられる、請求項１２０〜１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
医薬組成物、経口剤またはカプセルが、１日１回、２回または３回の使用に適している、請求項１２０〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
医薬組成物、経口剤またはカプセルが、約４時間毎〜約６時間毎の使用に適している、請求項１２０〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３０】
医薬組成物、経口剤またはカプセルの２回目の用量が、被験者が１回目の用量に対し応答した後に用いられる、請求項１２０〜１２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３１】
医薬組成物、経口剤またはカプセルの１回目の用量の後の用量が、少なくとも２時間離して与えられる、請求項１２０〜１３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３２】
２４時間にわたる５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大用量が２００ｍｇを超えない、請求項１２０〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３３】
軽度〜中等度の肝障害を有する被験者における５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大１回用量が５０ｍｇを超えない、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
羞明の処置を必要としている被験者における羞明の処置方法であって、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項５４に記載の経口剤、または請求項５５〜１１９のいずれか一項に記載のカプセルを、前記被験者に投与することを含む方法。
【請求項１３５】
羞明の処置が急性または予防的である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
医薬組成物、経口剤またはカプセルが光過敏の処置に用いられる、請求項１３４または１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
医薬組成物、経口剤またはカプセルにより、頭痛に関連する悪心または頭痛に関連する嘔吐が処置される、請求項１３４〜１３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
医薬組成物、経口剤またはカプセルにより、頭痛に関連する悪心および頭痛に関連する嘔吐が処置される、請求項１３４〜１３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３９】
投与が１日１回、２回または３回である、請求項１３４〜１３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４０】
投与が約８時間毎〜約１２時間毎である、請求項１３４〜１３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４１】
医薬組成物、経口剤またはカプセルの２回目の用量が、被験者が１回目の用量に対し応答した後に投与される、請求項１３４〜１４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４２】
医薬組成物、経口剤またはカプセルの１回目の用量の後の用量が、少なくとも２時間離して与えられる、請求項１３４〜１４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４３】
２４時間にわたる５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大用量が２００ｍｇを超えない、請求項１３４〜１４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４４】
軽度〜中等度の肝障害を有する被験者における５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大１回用量が５０ｍｇを超えない、請求項１４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]本出願は、２０１６年３月４日提出の米国仮特許出願第６２／３０４０７４号および２０１６年１１月１日提出の米国仮特許出願第６２／４１５９９１号の優先権を主張するものであり、これらの内容を全体を本明細書中で参考として援用する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]利用可能な疼痛用医薬品は、典型的には個別用量で提供される。これらの医薬品の治療効果は、それらを悪心嘔吐など疼痛以外の病気の緩和をもたらすことができる他の医薬品と組み合わせることにより改善することができる。場合によっては、疼痛を患う被験者は、これら追加的な病気に悩んでいる。したがって、併用療法は、疼痛緩和の有効な治療の必要性にも対処することができる。
【発明の概要】
【０００３】
[0003]本明細書中に提供するのは微粒子であって、該微粒子は、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含み、該微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有し、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８０％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル）によって測定して、３７＋／−０．５℃において微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、微粒子はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、該医薬的に許容しうる賦形剤は、非医薬活性成分である。いくつかの態様において、該非医薬活性成分は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、アルカリ金属ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、炭酸カルシウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの要素を含む。いくつかの態様において、該少なくとも１つの要素は微結晶セルロースである。いくつかの態様において、該微粒子は、均質混合物の形態にある。いくつかの態様において、該微粒子は、約６０％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、該微粒子は、約１００μｍ〜約５００μｍの平均径を有する。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８１％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８９％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９２％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９４％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約２０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストは、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、または医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、スマトリプタンの医薬的に許容しうる塩は、コハク酸スマトリプタンを含む。
【０００４】
[0004]本明細書中に提供するのは微粒子であって、該微粒子は、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含み、該微粒子は、約５５％〜約６５％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含み、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８０％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル）によって測定して、３７＋／−０．５℃において微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、微粒子はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、該医薬的に許容しうる賦形剤は、非医薬活性成分である。いくつかの態様において、該非医薬活性成分は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、アルカリ金属ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、炭酸カルシウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの要素を含む。いくつかの態様において、該少なくとも１つの要素は微結晶セルロースである。いくつかの態様において、該微粒子は、均質混合物の形態にある。いくつかの態様において、該微粒子は、約６０％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、該微粒子は、約１００μｍ〜約５００μｍの平均径を有する。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８１％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８９％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９２％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９４％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約２０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストは、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、または医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、スマトリプタンの医薬的に許容しうる塩は、コハク酸スマトリプタンを含む。
【０００５】
[0005]本明細書中に提供するのは微粒子であって、該微粒子は、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含む。これに関し、（ａ）該微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有し；そして（ｂ）該微粒子は、約５５％〜約６５％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、微粒子はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、該医薬的に許容しうる賦形剤は、非医薬活性成分である。いくつかの態様において、該非医薬活性成分は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、アルカリ金属ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、炭酸カルシウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの要素を含む。いくつかの態様において、該少なくとも１つの要素は微結晶セルロースである。いくつかの態様において、該微粒子は、均質混合物の形態にある。いくつかの態様において、該微粒子は、約６０％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、該微粒子は、約１００μｍ〜約５００μｍの平均径を有する。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８１％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８９％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９２％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９４％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約２０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストは、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、または医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、スマトリプタンの医薬的に許容しうる塩は、コハク酸スマトリプタンを含む。
【０００６】
[0006]本明細書中に提供するのは、
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含み、（ａ）各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有し；または（ｂ）各第１の微粒子は、約５５％〜約６５％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、（ｉ）コア；および（ｉｉ）コアを包囲する層、前記層は制吐薬を含む；を含む；
を含む医薬組成物である。いくつかの態様において、各第１の微粒子はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、該医薬的に許容しうる賦形剤は、非医薬活性成分である。いくつかの態様において、該非医薬活性成分は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、アルカリ金属ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、炭酸カルシウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの要素を含む。いくつかの態様において、該少なくとも１つの要素は微結晶セルロースである。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約６０％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約４０％の非医薬活性成分（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約１００μｍ〜約５００μｍの平均径を有する。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアを包囲する層は、コアに直接隣接している。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアは、制吐薬を含まない。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアは、糖球（sugar sphere）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアを包囲する層は、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、タルク、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約２％〜約１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約０．１％〜約２％のタルク（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約１％〜約３％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約１０％〜約４０％の制吐薬（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約５０％〜約７０％のコア（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約７００μｍ〜約１２００μｍの平均径を有する。いくつかの態様において、各第１の微粒子はさらに、第１のコーティングを含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子はさらに、第２のコーティングを含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約５％〜約１５％の第２のコーティング（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、第１または第２のコーティングは、ポリビニルアルコール、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セラック、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、コーティングはポリビニルアルコールを含む。いくつかの態様において、コーティングはポリビニルアルコールであ���。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストは、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、または医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約７０ｍｇ〜約１１０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約９０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、スマトリプタンの医薬的に許容しうる塩は、コハク酸スマトリプタンを含む。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンは、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンは、約１２６ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、制吐薬は、プロメタジン、オンダンセトロン、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメトベンズアミド(trimethyobenzamide)、メトクロプラミド(metoclopromide)、ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン(bietanautine)、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール(methallatal)、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル(oxyperndyl)、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロプロペラジン(prochloperazine)、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、カンナビノイド、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒヨスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、または医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、制吐薬は、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約１１ｍｇ、約２２ｍｇ、または約４４ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、プロメタジンの医薬的に許容しうる塩は、塩酸プロメタジンを含む。いくつかの態様において、塩酸プロメタジンは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、塩酸プロメタジンは、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約１：２〜約１５：１である。いくつかの態様において、５Ｈ��１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約３：２〜約１１：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約３：１〜約７：１または約１：１〜約５：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約９：２〜約１１：２または約４：２〜約６：２である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約５：１または約２．５：１である。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約８５％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約９２％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約９４％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約９６％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約７５％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８７％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９３％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９８％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。
【０００７】
[0007]本明細書中に提供するのは、
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含み、（ａ）各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有し；または（ｂ）各第１の微粒子は、約５５％〜約６５％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、（ｉ）コア；および（ｉｉ）コアを包囲する層、前記層は制吐薬を含む；を含む；
を含む医薬組成物を含む、経口剤形である。いくつかの態様において、各第１の微粒子はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、該医薬的に許容しうる賦形剤は、非医薬活性成分である。いくつかの態様において、該非医薬活性成分は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、アルカリ金属ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、炭酸カルシウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの要素を含む。いくつかの態様において、該少なくとも１つの要素は微結晶セルロースである。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約６０％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約４０％の非医薬活性成分（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約１００μｍ〜約５００μｍの平均径を有する。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアを包囲する層は、コアに直接隣接している。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアは、制吐薬を含まない。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアは、糖球を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアを包囲する層は、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、タルク、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約２％〜約１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約０．１％〜約２％のタルク（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約１％〜約３％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約１０％〜約４０％の制吐薬（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約５０％〜約７０％のコア（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約７００μｍ〜約１２００μｍの平均径を有する。いくつかの態様において、各第１の微粒子はさらに、第１のコーティングを含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子はさらに、第２のコーティングを含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約５％〜約１５％の第２のコーティング（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、第１または第２のコーティングは、ポリビニルアルコール、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セラック、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、コーティングはポリビニルアルコールを含む。いくつかの態様において、コーティングはポリビニルアルコール���ある。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストは、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、または医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約７０ｍｇ〜約１１０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約９０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、スマトリプタンの医薬的に許容しうる塩は、コハク酸スマトリプタンを含む。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンは、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンは、約１２６ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、制吐薬は、プロメタジン、オンダンセトロン、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメトベンズアミド、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、カンナビノイド、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒヨスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、または医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、制吐薬は、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約１１ｍｇ、約２２ｍｇ、または約４４ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、プロメタジンの医薬的に許容しうる塩は、塩酸プロメタジンを含む。いくつかの態様において、塩酸プロメタジンは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、塩酸プロメタジンは、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約１：２〜約１５：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約３：２〜���１１：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約３：１〜約７：１または約１：１〜約５：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約９：２〜約１１：２または約４：２〜約６：２である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約５：１または約２．５：１である。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約８５％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約９２％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約９４％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約９６％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約７５％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８７％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９３％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９８％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。
【０００８】
[0008]本明細書中に提供するのは、
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含み、（ａ）各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有し；または（ｂ）各第１の微粒子は、約５５％〜約６５％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、（ｉ）コア；および（ｉｉ）コアを包囲する層、前記層は制吐薬を含む；を含む；
を含む医薬組成物を含む、カプセルである。いくつかの態様において、各第１の微粒子はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、該医薬的に許容しうる賦形剤は、非医薬活性成分である。いくつかの態様において、該非医薬活性成分は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、アルカリ金属ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、炭酸カルシウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの要素を含む。いくつかの態様において、該少なくとも１つの要素は微結晶セルロースである。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約６０％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約４０％の非医薬活性成分（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約１００μｍ〜約５００μｍの平均径を有する。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアを包囲する層は、コアに直接隣接している。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアは、制吐薬を含まない。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアは、糖球を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアを包囲する層は、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、タルク、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約２％〜約１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約０．１％〜約２％のタルク（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約１％〜約３％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約１０％〜約４０％の制吐薬（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約５０％〜約７０％のコア（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約７００μｍ〜約１２００μｍの平均径を有する。いくつかの態様において、各第１の微粒子はさらに、第１のコーティングを含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子はさらに、第２のコーティングを含む。いくつかの態様において、第２の微粒子は、約５％〜約１５％の第２のコーティング（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、第１または第２のコーティングは、ポリビニルアルコール、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セラック、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、コーティングはポリビニルアルコールを含む。いくつかの態様において、コーティングはポリビニルアルコールで���る。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストは、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、または医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約７０ｍｇ〜約１１０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約９０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、スマトリプタンの医薬的に許容しうる塩は、コハク酸スマトリプタンを含む。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンは、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンは、約１２６ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、制吐薬は、プロメタジン、オンダンセトロン、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメトベンズアミド、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、カンナビノイド、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒヨスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、または医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、制吐薬は、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約１１ｍｇ、約２２ｍｇ、または約４４ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、プロメタジンの医薬的に許容しうる塩は、塩酸プロメタジンを含む。いくつかの態様において、塩酸プロメタジンは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、塩酸プロメタジンは、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約１：２〜約１５：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約３：２〜約���１：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約３：１〜約７：１または約１：１〜約５：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約９：２〜約１１：２または約４：２〜約６：２である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約５：１または約２．５：１である。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約３２％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約６３％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約７９％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約８８％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約５６％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８１％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８７％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９２％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。
【０００９】
[0009]本明細書中に提供するのは、
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含み、（ａ）各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有し；または（ｂ）各第１の微粒子は、約５５％〜約６５％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、（ｉ）コア；および（ｉｉ）コアを包囲する層、前記層は制吐薬を含む；を含む；
を含む医薬組成物を含むカプセルであって、
４０℃で１カ月間保管した該カプセルの溶出プロフィールが、
５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約４７％が約５分以内に放出されるか、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約６９％が約１５分以内に放出されるか、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８０％が約３０分以内に放出されるか、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８６％が約６０分以内に放出され；そして、
５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、制吐薬の少なくとも約３５％が約５分以内に放出されるか、制吐薬の少なくとも約６３％が約１５分以内に放出されるか、制吐薬アゴニストの少なくとも約７４％が約３０分以内に放出されるか、制吐薬の少なくとも約８４％が約６０分以内に放出される；
である、前記カプセルである。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約６０％が約５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８１％が約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８８％が約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９３％が約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、制吐薬の少なくとも約４３％が約５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、制吐薬の少なくとも約７３％が約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、制吐薬の少なくとも約８４％が約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、制吐薬の少なくとも約９２％が約６０分以内に放出される。
【００１０】
[0010]本明細書中に提供するのは、
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、（ｉ）約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇのコハク酸スマトリプタン；および（ｉｉ）約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇの微結晶セルロース；を含む；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、（ｉ）約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの塩酸プロメタジン；（ｉｉ）約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇの糖球；（ｉｉｉ）約２．５ｍｇ〜約１５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；（ｉｖ）約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇのタルク；（ｖ）約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）；および（ｖｉ）約５ｍｇ〜約３０ｍｇのコーティング；を含む；
を含む医薬組成物を含む、カプセルである。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有する。
【００１１】
[0011]本明細書中に提供するのは、
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、（ｉ）約１２６ｍｇのコハク酸スマトリプタン；および（ｉｉ）約８４ｍｇの微結晶セルロース；を含み；各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有する；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、（ｉ）約２５ｍｇの塩酸プロメタジン；（ｉｉ）約６６．６ｍｇの糖球；（ｉｉｉ）約６．６ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；（ｉｖ）約１．２ｍｇのタルク；（ｖ）約２．５ｍｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）；および（ｖｉ）約１０．２ｍｇのコーティング；を含む；
を含む医薬組成物を含む、カプセルである。
【００１２】
[0012]本明細書中に提供するのは、
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、（ｉ）約１２６ｍｇのコハク酸スマトリプタン；および（ｉｉ）約８４ｍｇの微結晶セルロース；を含み；各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有する；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、（ｉ）約５０ｍｇの塩酸プロメタジン；（ｉｉ）約１３３．２ｍｇの糖球；（ｉｉｉ）約１３．２ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；（ｉｖ）約２．４ｍｇのタルク；（ｖ）約５ｍｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）；および（ｖｉ）約２０．４ｍｇのコーティング；を含む；
を含む医薬組成物を含む、カプセルである。
【００１３】
[0013]本明細書中に提供するのは、頭痛の処置を必要としている被験者における頭痛の処置方法であって、
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含み、（ａ）各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有し；または（ｂ）各第１の微粒子は、約５５％〜約６５％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、（ｉ）コア；および（ｉｉ）コアを包囲する層、前記層は制吐薬を含む；を含む；
を含む医薬組成物を、前記被験者に投与することを含む方法である。いくつかの態様において、各第１の微粒子はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、該医薬的に許容しうる賦形剤は、非医薬活性成分である。いくつかの態様において、該非医薬活性成分は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、アルカリ金属ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、炭酸カルシウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの要素を含む。いくつかの態様において、該少なくとも１つの要素は微結晶セルロースである。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約６０％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約４０％の非医薬活性成分（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約１００μｍ〜約５００μｍの平均径を有する。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアを包囲する層は、コアに直接隣接している。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアは、制吐薬を含まない。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアは、糖球を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアを包囲する層は、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、タルク、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約２％〜約１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約０．１％〜約２％のタルク（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約１％〜約３％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約１０％〜約４０％の制吐薬（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約５０％〜約７０％のコア（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約７００μｍ〜約１２００μｍの平均径を有する。いくつかの態様において、各第１の微粒子はさらに、第１のコーティングを含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子はさらに、第２のコーティングを含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約５％〜約１５％の第２のコーティング（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、第１または第２のコーティングは、ポリビニルアルコール、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セラック、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、コーティングはポリビニルアルコールを含む。いくつかの態様において、コーティング���ポリビニルアルコールである。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストは、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、または医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約７０ｍｇ〜約１１０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約９０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、スマトリプタンの医薬的に許容しうる塩は、コハク酸スマトリプタンを含む。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンは、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンは、約１２６ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、制吐薬は、プロメタジン、オンダンセトロン、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメトベンズアミド、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、カンナビノイド、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒヨスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、または医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、制吐薬は、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約１１ｍｇ、約２２ｍｇ、または約４４ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、プロメタジンの医薬的に許容しうる塩は、塩酸プロメタジンを含む。いくつかの態様において、塩酸プロメタジンは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、塩酸プロメタジンは、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約１：２〜約１５：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬���重量比は、約３：２〜約１１：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約３：１〜約７：１または約１：１〜約５：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約９：２〜約１１：２または約４：２〜約６：２である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約５：１または約２．５：１である。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約８５％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約９２％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約９４％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約９６％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約７５％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８７％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９３％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９８％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、頭痛の処置は、急性または予防的である。いくつかの態様において、頭痛は片頭痛である。いくつかの態様において、頭痛は急性片頭痛または慢性片頭痛である。いくつかの態様において、頭痛は、前兆を伴うまたは伴わない片頭痛である。いくつかの態様において、頭痛は群発頭痛である。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルは、頭痛に関連する悪心および頭痛に関連する嘔吐の処置に用いられる。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルは、１日１回、２回または３回の使用に適している。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルは、約４時間毎〜約６時間毎の使用に適している。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルの２回目の用量は、被験者が１回目の用量に対し応答した後に用いられる。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルの１回目の用量の後の用量は、少なくとも２時間離して与えられる。いくつかの態様において、２４時間にわたる５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大用量は２００ｍｇを超えない。いくつかの態様において、軽度〜中等度の肝障害を有する被験者における５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大１回用量は５０ｍｇを超えない。
【００１４】
[0014]本明細書中に提供するのは、頭痛の処置を必要としている被験者における頭痛の処置方法であって、
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含み、（ａ）各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有し；または（ｂ）各第１の微粒子は、約５５％〜約６５％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、（ｉ）コア；および（ｉｉ）コアを包囲する層、前記層は制吐薬を含む；を含む；
を含む医薬組成物を含む経口剤形を、前記被験者に投与することを含む方法である。いくつかの態様において、各第１の微粒子はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、該医薬的に許容しうる賦形剤は、非医薬活性成分である。いくつかの態様において、該非医薬活性成分は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、アルカリ金属ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、炭酸カルシウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの要素を含む。いくつかの態様において、該少なくとも１つの要素は微結晶セルロースである。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約６０％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約４０％の非医薬活性成分（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約１００μｍ〜約５００μｍの平均径を有する。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアを包囲する層は、コアに直接隣接している。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアは、制吐薬を含まない。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアは、糖球を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアを包囲する層は、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、タルク、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約２％〜約１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約０．１％〜約２％のタルク（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約１％〜約３％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約１０％〜約４０％の制吐薬（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約５０％〜約７０％のコア（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約７００μｍ〜約１２００μｍの平均径を有する。いくつかの態様において、各第１の微粒子はさらに、第１のコーティングを含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子はさらに、第２のコーティングを含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約５％〜約１５％の第２のコーティング（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、第１または第２のコーティングは、ポリビニルアルコール、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セラック、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、コーティングはポリビニルアルコールを含む。いくつかの態様において���コーティングはポリビニルアルコールである。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストは、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、または医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約７０ｍｇ〜約１１０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約９０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、スマトリプタンの医薬的に許容しうる塩は、コハク酸スマトリプタンを含む。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンは、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンは、約１２６ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、制吐薬は、プロメタジン、オンダンセトロン、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメトベンズアミド、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、カンナビノイド、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒヨスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、または医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、制吐薬は、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約１１ｍｇ、約２２ｍｇ、または約４４ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、プロメタジンの医薬的に許容しうる塩は、塩酸プロメタジンを含む。いくつかの態様において、塩酸プロメタジンは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、塩酸プロメタジンは、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約１：２〜約１５：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴ���ストと制吐薬の重量比は、約３：２〜約１１：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約３：１〜約７：１または約１：１〜約５：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約９：２〜約１１：２または約４：２〜約６：２である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約５：１または約２．５：１である。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約８５％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約９２％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約９４％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約９６％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約７５％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８７％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９３％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９８％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、頭痛の処置は、急性または予防的である。いくつかの態様において、頭痛は片頭痛である。いくつかの態様において、頭痛は急性片頭痛または慢性片頭痛である。いくつかの態様において、頭痛は、前兆を伴うまたは伴わない片頭痛である。いくつかの態様において、頭痛は群発頭痛である。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルは、頭痛に関連する悪心および頭痛に関連する嘔吐の処置に用いられる。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルは、１日１回、２回または３回の使用に適している。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルは、約４時間毎〜約６時間毎の使用に適している。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルの２回目の用量は、被験者が１回目の用量に対し応答した後に用いられる。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルの１回目の用量の後の用量は、少なくとも２時間離して与えられる。いくつかの態様において、２４時間にわたる５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大用量は２００ｍｇを超えない。いくつかの態様において、軽度〜中等度の肝障害を有する被験者における５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大１回用量は５０ｍｇを超えない。
【００１５】
[0015]本明細書中に提供するのは、頭痛の処置を必要としている被験者における頭痛の処置方法であって、
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含み、（ａ）各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有し；または（ｂ）各第１の微粒子は、約５５％〜約６５％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、（ｉ）コア；および（ｉｉ）コアを包囲する層、前記層は制吐薬を含む；を含む；
を含む医薬組成物を含むカプセルを、前記被験者に投与することを含む方法である。いくつかの態様において、各第１の微粒子はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、該医薬的に許容しうる賦形剤は、非医薬活性成分である。いくつかの態様において、該非医薬活性成分は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、アルカリ金属ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、炭酸カルシウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの要素を含む。いくつかの態様において、該少なくとも１つの要素は微結晶セルロースである。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約６０％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約４０％の非医薬活性成分（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約１００μｍ〜約５００μｍの平均径を有する。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアを包囲する層は、コアに直接隣接している。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアは、制吐薬を含まない。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアは、糖球を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアを包囲する層は、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、タルク、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約２％〜約１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約０．１％〜約２％のタルク（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約１％〜約３％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約１０％〜約４０％の制吐薬（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約５０％〜約７０％のコア（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約７００μｍ〜約１２００μｍの平均径を有する。いくつかの態様において、各第１の微粒子はさらに、第１のコーティングを含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子はさらに、第２のコーティングを含む。いくつかの態様において、第２の微粒子は、約５％〜約１５％の第２のコーティング（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、第１または第２のコーティングは、ポリビニルアルコール、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セラック、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、コーティングはポリビニルアルコールを含む。いくつかの態様において、���ーティングはポリビニルアルコールである。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストは、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、または医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約７０ｍｇ〜約１１０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約９０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、スマトリプタンの医薬的に許容しうる塩は、コハク酸スマトリプタンを含む。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンは、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンは、約１２６ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、制吐薬は、プロメタジン、オンダンセトロン、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメトベンズアミド、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、カンナビノイド、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒヨスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、または医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、制吐薬は、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約１１ｍｇ、約２２ｍｇ、または約４４ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、プロメタジンの医薬的に許容しうる塩は、塩酸プロメタジンを含む。いくつかの態様において、塩酸プロメタジンは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、塩酸プロメタジンは、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約１：２〜約１５：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニ���トと制吐薬の重量比は、約３：２〜約１１：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約３：１〜約７：１または約１：１〜約５：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約９：２〜約１１：２または約４：２〜約６：２である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約５：１または約２．５：１である。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約３２％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約６３％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約７９％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約８８％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約５６％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８１％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８７％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９２％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、頭痛の処置は、急性または予防的である。いくつかの態様において、頭痛は片頭痛である。いくつかの態様において、頭痛は急性片頭痛または慢性片頭痛である。いくつかの態様において、頭痛は、前兆を伴うまたは伴わない片頭痛である。いくつかの態様において、頭痛は群発頭痛である。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルは、頭痛に関連する悪心および頭痛に関連する嘔吐の処置に用いられる。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルは、１日１回、２回または３回の使用に適している。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルは、約４時間毎〜約６時間毎の使用に適している。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルの２回目の用量は、被験者が１回目の用量に対し応答した後に用いられる。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルの１回目の用量の後の用量は、少なくとも２時間離して与えられる。いくつかの態様において、２４時間にわたる５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大用量は２００ｍｇを超えない。いくつかの態様において、軽度〜中等度の肝障害を有する被験者における５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大１回用量は５０ｍｇを超えない。
【００１６】
[0016]本明細書中に提供するのは、頭痛の処置を必要としている被験者における頭痛の処置方法であって、
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、（ｉ）約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇのコハク酸スマトリプタン；および（ｉｉ）約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇの微結晶セルロース；を含む；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、（ｉ）約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの塩酸プロメタジン；（ｉｉ）約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇの糖球；（ｉｉｉ）約２．５ｍｇ〜約１５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；（ｉｖ）約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇのタルク；（ｖ）約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）；および（ｖｉ）約５ｍｇ〜約３０ｍｇのコーティング；を含む；
を含む医薬組成物を含むカプセルを、前記被験者に投与することを含む方法である。本明細書中に提供するのは、頭痛の処置を必要としている被験者における頭痛の処置方法であって、
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、（ｉ）約１２６ｍｇのコハク酸スマトリプタン；および（ｉｉ）約８４ｍｇの微結晶セルロース；を含み；各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有する；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、（ｉ）約２５ｍｇの塩酸プロメタジン；（ｉｉ）約６６．６ｍｇの糖球；（ｉｉｉ）約６．６ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；（ｉｖ）約１．２ｍｇのタルク；（ｖ）約２．５ｍｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）；および（ｖｉ）約１０．２ｍｇのコーティング；を含む；
を含む医薬組成物を含むカプセルを、前記被験者に投与することを含む方法である。本明細書中に提供するのは、頭痛の処置を必要としている被験者における頭痛の処置方法であって、
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、（ｉ）約１２６ｍｇのコハク酸スマトリプタン；および（ｉｉ）約８４ｍｇの微結晶セルロース；を含み；各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有する；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、（ｉ）約５０ｍｇの塩酸プロメタジン；（ｉｉ）約１３３．２ｍｇの糖球；（ｉｉｉ）約１３．２ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；（ｉｖ）約２．４ｍｇのタルク；（ｖ）約５ｍｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）；および（ｖｉ）約２０．４ｍｇのコーティング；を含む；
を含む医薬組成物を含むカプセルを、前記被験者に投与することを含む方法である。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有する。いくつかの態様において、頭痛の処置は、急性または予防的である。いくつかの態様において、頭痛は片頭痛である。いくつかの態様において、頭痛は急性片頭痛または慢性片頭痛である。いくつかの態様において、頭痛は、前兆を伴うまたは伴わない片頭痛である。いくつかの態様において、頭痛は群発頭痛である。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルは、頭痛に関連する悪心および頭痛に関連する嘔吐の処置に用いられる。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルは、１日１回、２回または３回の使用に適している。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルは、約４時間毎〜約６時間毎の使用に適している。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルの２回目の用量は、被験者が１回目の用量に対し応答した後に用いられる。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルの１回目の用量の後の用量は、少なくとも２時間離して与えられる。いくつかの態様において、２４時間にわたる５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大用量は２００ｍｇを超えない。いくつかの態様において、軽度〜中等度の肝障害を有する被験者における５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大１回用量は５０ｍｇを超えない。
【００１７】
[0017]本明細書中に提供するのは、頭痛の処置を必要としている被験者における頭痛の処置方法であって、
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含み、（ａ）各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有し；または（ｂ）各第１の微粒子は、約５５％〜約６５％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、（ｉ）コア；および（ｉｉ）コアを包囲する層、前記層は制吐薬を含む；を含む；
を含む医薬組成物を含むカプセルであって、
４０℃で１カ月間保管した該カプセルの溶出プロフィールが、
５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約４７％が約５分以内に放出されるか、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約６９％が約１５分以内に放出されるか、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８０％が約３０分以内に放出されるか、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８６％が約６０分以内に放出され；そして、
５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、制吐薬の少なくとも約３５％が約５分以内に放出されるか、制吐薬の少なくとも約６３％が約１５分以内に放出されるか、制吐薬アゴニストの少なくとも約７４％が約３０分以内に放出されるか、制吐薬の少なくとも約８４％が約６０分以内に放出される；
である前記カプセルを、前記被験者に投与することを含む方法である。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約６０％が約５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８１％が約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８８％が約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９３％が約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、制吐薬の少なくとも約４３％が約５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、制吐薬の少なくとも約７３％が約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、制吐薬の少なくとも約８４％が約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、制吐薬の少なくとも約９２％が約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、頭痛の処置は、急性または予防的である。いくつかの態様において、頭痛は片頭痛である。いくつかの態様において、頭痛は急性片頭痛または慢性片頭痛である。いくつかの態様において、頭痛は、前兆を伴うまたは伴わない片頭痛である。いくつかの態様において、頭痛は群発頭痛である。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルは、頭痛に関連する悪心および頭痛に関連する嘔吐の処置��用いられる。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルは、１日１回、２回または３回の使用に適している。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルは、約４時間毎〜約６時間毎の使用に適している。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルの２回目の用量は、被験者が１回目の用量に対し応答した後に用いられる。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルの１回目の用量の後の用量は、少なくとも２時間離して与えられる。いくつかの態様において、２４時間にわたる５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大用量は２００ｍｇを超えない。いくつかの態様において、軽度〜中等度の肝障害を有する被験者における５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大１回用量は５０ｍｇを超えない。
【００１８】
[0018]本明細書中に提供するのは、羞明の処置を必要としている被験者における羞明の処置方法であって、
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含み、（ａ）各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有し；または（ｂ）各第１の微粒子は、約５５％〜約６５％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、（ｉ）コア；および（ｉｉ）コアを包囲する層、前記層は制吐薬を含む；を含む；
を含む医薬組成物を、前記被験者に投与することを含む方法である。いくつかの態様において、各第１の微粒子はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、該医薬的に許容しうる賦形剤は、非医薬活性成分である。いくつかの態様において、該非医薬活性成分は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、アルカリ金属ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、炭酸カルシウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの要素を含む。いくつかの態様において、該少なくとも１つの要素は微結晶セルロースである。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約６０％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約４０％の非医薬活性成分（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約１００μｍ〜約５００μｍの平均径を有する。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアを包囲する層は、コアに直接隣接している。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアは、制吐薬を含まない。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアは、糖球を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアを包囲する層は、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、タルク、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約２％〜約１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約０．１％〜約２％のタルク（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約１％〜約３％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約１０％〜約４０％の制吐薬（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約５０％〜約７０％のコア（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約７００μｍ〜約１２００μｍの平均径を有する。いくつかの態様において、各第１の微粒子はさらに、第１のコーティングを含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子はさらに、第２のコーティングを含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約５％〜約１５％の第２のコーティング（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、第１または第２のコーティングは、ポリビニルアルコール、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セラック、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、コーティングはポリビニルアルコールを含む。いくつかの態様において、コーティング���ポリビニルアルコールである。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストは、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、または医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約７０ｍｇ〜約１１０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約９０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、スマトリプタンの医薬的に許容しうる塩は、コハク酸スマトリプタンを含む。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンは、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンは、約１２６ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、制吐薬は、プロメタジン、オンダンセトロン、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメトベンズアミド、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、カンナビノイド、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒヨスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、または医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、制吐薬は、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約１１ｍｇ、約２２ｍｇ、または約４４ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、プロメタジンの医薬的に許容しうる塩は、塩酸プロメタジンを含む。いくつかの態様において、塩酸プロメタジンは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、塩酸プロメタジンは、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約１：２〜約１５：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬���重量比は、約３：２〜約１１：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約３：１〜約７：１または約１：１〜約５：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約９：２〜約１１：２または約４：２〜約６：２である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約５：１または約２．５：１である。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約８５％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約９２％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約９４％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約９６％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約７５％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８７％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９３％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９８％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、羞明の処置は、急性または予防的である。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルは、光過敏の処置に用いられる。いくつかの態様では、医薬組成物、経口剤またはカプセルにより、頭痛に関連する悪心または頭痛に関連する嘔吐が処置される。いくつかの態様では、医薬組成物、経口剤またはカプセルにより、頭痛に関連する悪心および頭痛に関連する嘔吐が処置される。いくつかの態様において、投与は、１日１回、２回または３回である。いくつかの態様において、投与は、約４時間毎〜約６時間毎である。いくつかの態様において、投与は、約８時間毎〜約１２時間毎である。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルの２回目の用量は、被験者が１回目の用量に対し応答した後に投与される。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルの１回目の用量の後の用量は、少なくとも２時間離して与えられる。いくつかの態様において、２４時間にわたる５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大用量は２００ｍｇを超えない。いくつかの態様において、軽度〜中等度の肝障害を有する被験者における５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大１回用量は５０ｍｇを超えない。
【００１９】
[0019]本明細書中に提供するのは、羞明の処置を必要としている被験者における羞明の処置方法であって、
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含み、（ａ）各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有し；または（ｂ）各第１の微粒子は、約５５％〜約６５％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、（ｉ）コア；および（ｉｉ）コアを包囲する層、前記層は制吐薬を含む；を含む；
を含む医薬組成物を含む経口剤形を、前記被験者に投与することを含む方法である。いくつかの態様において、各第１の微粒子はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、該医薬的に許容しうる賦形剤は、非医薬活性成分である。いくつかの態様において、該非医薬活性成分は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、アルカリ金属ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、炭酸カルシウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの要素を含む。いくつかの態様において、該少なくとも１つの要素は微結晶セルロースである。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約６０％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約４０％の非医薬活性成分（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約１００μｍ〜約５００μｍの平均径を有する。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアを包囲する層は、コアに直接隣接している。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアは、制吐薬を含まない。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアは、糖球を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアを包囲する層は、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、タルク、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約２％〜約１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約０．１％〜約２％のタルク（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約１％〜約３％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約１０％〜約４０％の制吐薬（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約５０％〜約７０％のコア（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約７００μｍ〜約１２００μｍの平均径を有する。いくつかの態様において、各第１の微粒子はさらに、第１のコーティングを含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子はさらに、第２のコーティングを含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約５％〜約１５％の第２のコーティング（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、第１または第２のコーティングは、ポリビニルアルコール、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セラック、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、コーティングはポリビニルアルコールを含む。いくつかの態様において���コーティングはポリビニルアルコールである。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストは、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、または医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約７０ｍｇ〜約１１０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約９０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、スマトリプタンの医薬的に許容しうる塩は、コハク酸スマトリプタンを含む。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンは、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンは、約１２６ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、制吐薬は、プロメタジン、オンダンセトロン、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメトベンズアミド、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、カンナビノイド、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒヨスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、または医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、制吐薬は、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約１１ｍｇ、約２２ｍｇ、または約４４ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、プロメタジンの医薬的に許容しうる塩は、塩酸プロメタジンを含む。いくつかの態様において、塩酸プロメタジンは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、塩酸プロメタジンは、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約１：２〜約１５：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴ���ストと制吐薬の重量比は、約３：２〜約１１：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約３：１〜約７：１または約１：１〜約５：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約９：２〜約１１：２または約４：２〜約６：２である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約５：１または約２．５：１である。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約８５％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約９２％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約９４％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約９６％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約７５％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８７％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９３％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９８％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、羞明の処置は、急性または予防的である。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルは、光過敏の処置に用いられる。いくつかの態様では、医薬組成物、経口剤またはカプセルにより、頭痛に関連する悪心または頭痛に関連する嘔吐が処置される。いくつかの態様では、医薬組成物、経口剤またはカプセルにより、頭痛に関連する悪心および頭痛に関連する嘔吐が処置される。いくつかの態様において、投与は、１日１回、２回または３回である。いくつかの態様において、投与は、約４時間毎〜約６時間毎である。いくつかの態様において、投与は、約８時間毎〜約１２時間毎である。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルの２回目の用量は、被験者が１回目の用量に対し応答した後に投与される。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルの１回目の用量の後の用量は、少なくとも２時間離して与えられる。いくつかの態様において、２４時間にわたる５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大用量は２００ｍｇを超えない。いくつかの態様において、軽度〜中等度の肝障害を有する被験者における５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大１回用量は５０ｍｇを超えない。
【００２０】
[0020]本明細書中に提供するのは、羞明の処置を必要としている被験者における羞明の処置方法であって、
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含み、（ａ）各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有し；または（ｂ）各第１の微粒子は、約５５％〜約６５％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、（ｉ）コア；および（ｉｉ）コアを包囲する層、前記層は制吐薬を含む；を含む；
を含む医薬組成物を含むカプセルを、前記被験者に投与することを含む方法である。いくつかの態様において、各第１の微粒子はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、該医薬的に許容しうる賦形剤は、非医薬活性成分である。いくつかの態様において、該非医薬活性成分は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、アルカリ金属ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、炭酸カルシウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの要素を含む。いくつかの態様において、該少なくとも１つの要素は微結晶セルロースである。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約６０％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約４０％の非医薬活性成分（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約１００μｍ〜約５００μｍの平均径を有する。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアを包囲する層は、コアに直接隣接している。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアは、制吐薬を含まない。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアは、糖球を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子中のコアを包囲する層は、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、タルク、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約２％〜約１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約０．１％〜約２％のタルク（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約１％〜約３％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約１０％〜約４０％の制吐薬（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約５０％〜約７０％のコア（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、約７００μｍ〜約１２００μｍの平均径を有する。いくつかの態様において、各第１の微粒子はさらに、第１のコーティングを含む。いくつかの態様において、各第２の微粒子はさらに、第２のコーティングを含む。いくつかの態様において、第２の微粒子は、約５％〜約１５％の第２のコーティング（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、第１または第２のコーティングは、ポリビニルアルコール、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セラック、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、コーティングはポリビニルアルコールを含む。いくつかの態様において、���ーティングはポリビニルアルコールである。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストは、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、または医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約７０ｍｇ〜約１１０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約９０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、スマトリプタンの医薬的に許容しうる塩は、コハク酸スマトリプタンを含む。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンは、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンは、約１２６ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、制吐薬は、プロメタジン、オンダンセトロン、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメトベンズアミド、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、カンナビノイド、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒヨスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、または医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、制吐薬は、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約１１ｍｇ、約２２ｍｇ、または約４４ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の量で存在する。いくつかの態様において、プロメタジンの医薬的に許容しうる塩は、塩酸プロメタジンを含む。いくつかの態様において、塩酸プロメタジンは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、塩酸プロメタジンは、約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約１：２〜約１５：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニ���トと制吐薬の重量比は、約３：２〜約１１：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約３：１〜約７：１または約１：１〜約５：１である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約９：２〜約１１：２または約４：２〜約６：２である。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと制吐薬の重量比は、約５：１または約２．５：１である。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約３２％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約６３％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約７９％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約８８％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約５６％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８１％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８７％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９２％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、羞明の処置は、急性または予防的である。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルは、光過敏の処置に用いられる。いくつかの態様では、医薬組成物、経口剤またはカプセルにより、頭痛に関連する悪心または頭痛に関連する嘔吐が処置される。いくつかの態様では、医薬組成物、経口剤またはカプセルにより、頭痛に関連する悪心および頭痛に関連する嘔吐が処置される。いくつかの態様において、投与は、１日１回、２回または３回である。いくつかの態様において、投与は、約４時間毎〜約６時間毎である。いくつかの態様において、投与は、約８時間毎〜約１２時間毎である。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルの２回目の用量は、被験者が１回目の用量に対し応答した後に投与される。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルの１回目の用量の後の用量は、少なくとも２時間離して与えられる。いくつかの態様において、２４時間にわたる５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大用量は２００ｍｇを超えない。いくつかの態様において、軽度〜中等度の肝障害を有する被験者における５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大１回用量は５０ｍｇを超えない。
【００２１】
[0021]本明細書中に提供するのは、羞明の処置を必要としている被験者における羞明の処置方法であって、
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、（ｉ）約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇのコハク酸スマトリプタン；および（ｉｉ）約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇの微結晶セルロース；を含む；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、（ｉ）約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの塩酸プロメタジン；（ｉｉ）約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇの糖球；（ｉｉｉ）約２．５ｍｇ〜約１５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；（ｉｖ）約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇのタルク；（ｖ）約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）；および（ｖｉ）約５ｍｇ〜約３０ｍｇのコーティング；を含む；
を含む医薬組成物を含むカプセルを、前記被験者に投与することを含む方法である。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有する。本明細書中に提供するのは、羞明の処置を必要としている被験者における羞明の処置方法であって、
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、（ｉ）約１２６ｍｇのコハク酸スマトリプタン；および（ｉｉ）約８４ｍｇの微結晶セルロース；を含み；各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有する；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、（ｉ）約２５ｍｇの塩酸プロメタジン；（ｉｉ）約６６．６ｍｇの糖球；（ｉｉｉ）約６．６ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；（ｉｖ）約１．２ｍｇのタルク；（ｖ）約２．５ｍｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）；および（ｖｉ）約１０．２ｍｇのコーティング；を含む；
を含む医薬組成物を含むカプセルを、前記被験者に投与することを含む方法である。本明細書中に提供するのは、羞明の処置を必要としている被験者における羞明の処置方法であって、
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、（ｉ）約１２６ｍｇのコハク酸スマトリプタン；および（ｉｉ）約８４ｍｇの微結晶セルロース；を含み；各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有する；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、（ｉ）約５０ｍｇの塩酸プロメタジン；（ｉｉ）約１３３．２ｍｇの糖球；（ｉｉｉ）約１３．２ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；（ｉｖ）約２．４ｍｇのタルク；（ｖ）約５ｍｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）；および（ｖｉ）約２０．４ｍｇのコーティング；を含む；
を含む医薬組成物を含むカプセルを、前記被験者に投与することを含む方法である。いくつかの態様において、羞明の処置は、急性または予防的である。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルは、光過敏の処置に用いられる。いくつかの態様では、医薬組成物、経口剤またはカプセルにより、頭痛に関連する悪心または頭痛に関連する嘔吐が処置される。いくつかの態様では、医薬組成物、経口剤またはカプセルにより、頭痛に関連する悪心および頭痛に関連する嘔吐が処置される。いくつかの態様において、投与は、１日１回、２回または３回である。いくつかの態様において、投与は、約４時間毎〜約６時間毎である。いくつかの態様において、投与は、約８時間毎〜約１２時間毎である。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルの２回目の用量は、被験者が１回目の用量に対し応答した後に投与される。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルの１回目の用量の後の用量は、少なくとも２時間離して与えられる。いくつかの態様において、２４時間にわたる５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大用量は２００ｍｇを超えない。いくつかの態様において、軽度〜中等度の肝障害を有する被験者における５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大１回用量は５０ｍｇを超えない。
【００２２】
[0022]本明細書中に提供するのは、羞明の処置を必要としている被験者における羞明の処置方法であって、
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含み、（ａ）各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有し；または（ｂ）各第１の微粒子は、約５５％〜約６５％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、（ｉ）コア；および（ｉｉ）コアを包囲する層、前記層は制吐薬を含む；を含む；
を含む医薬組成物を含むカプセルであって、
４０℃で１カ月間保管した該カプセルの溶出プロフィールが、
５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約４７％が約５分以内に放出されるか、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約６９％が約１５分以内に放出されるか、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８０％が約３０分以内に放出されるか、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８６％が約６０分以内に放出され；そして、
５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、制吐薬の少なくとも約３５％が約５分以内に放出されるか、制吐薬の少なくとも約６３％が約１５分以内に放出されるか、制吐薬アゴニストの少なくとも約７４％が約３０分以内に放出されるか、制吐薬の少なくとも約８４％が約６０分以内に放出される；
である前記カプセルを、前記被験者に投与することを含む方法である。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約６０％が約５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８１％が約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８８％が約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９３％が約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、制吐薬の少なくとも約４３％が約５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、制吐薬の少なくとも約７３％が約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、制吐薬の少なくとも約８４％が約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃においてカプセルを５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、制吐薬の少なくとも約９２％が約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、羞明の処置は、急性または予防的である。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルは、光過敏の処置に用いられる。いくつかの態様では、医薬組成物、経口剤またはカプセルにより、頭痛に関連する悪心または頭痛に関連する嘔吐が処置される。いくつかの態様では、医薬組成物、経口剤またはカプセルにより、頭痛に関連する悪心および頭痛に関連する嘔吐が処置される。いくつかの態様��おいて、投与は、１日１回、２回または３回である。いくつかの態様において、投与は、約４時間毎〜約６時間毎である。いくつかの態様において、投与は、約８時間毎〜約１２時間毎である。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルの２回目の用量は、被験者が１回目の用量に対し応答した後に投与される。いくつかの態様において、医薬組成物、経口剤またはカプセルの１回目の用量の後の用量は、少なくとも２時間離して与えられる。いくつかの態様において、２４時間にわたる５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大用量は２００ｍｇを超えない。いくつかの態様において、軽度〜中等度の肝障害を有する被験者における５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの最大１回用量は５０ｍｇを超えない。
【００２３】
[0023]本明細書中に提供するのは、制吐薬を含む微粒子、組成物およびカプセルであって、該制吐薬が速放性マトリックス中にあるものである。いくつかの態様において、制吐薬は、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩である。いくつかの態様において、プロメタジンは塩酸プロメタジンである。いくつかの態様において、プロメタジンは、約１２．５ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、塩酸プロメタジンは、約１２．５ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、塩酸プロメタジンは、２５ｍｇまたは５０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、プロメタジン塩基は、２２ｍｇまたは４４ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、カプセルは、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇのスマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩および約１２．５〜約６０ｍｇのプロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、カプセルは、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇのコハク酸スマトリプタンおよび約１２．５〜約６０ｍｇの塩酸プロメタジンを含む。いくつかの態様において、カプセルは、約１２６ｍｇのコハク酸スマトリプタンおよび約５０ｍｇの塩酸プロメタジンを含む。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】[0024]図１は、未充填（左、側面および底面図）または微粒子が充填されている（右）代表的カプセルを例示している。微粒子は、縮尺どおりに示されてはいない。
【図２】[0025]図２は、未充填（左、上面、側面および底面図）または微粒子が充填されている（右）他の代表的カプセルを例示している。微粒子は、縮尺どおりに示されてはいない。
【図３】[0026]図３は、内部糖コア、活性医薬成分（“ＡＰＩ”）を含む層、および所望によるコーティング層を含む、代表的微粒子を例示している。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
[0027]本明細書中に記載するすべての公表物、特許および特許出願は、個々の公表物、特許および特許出願のそれぞれが、参考として援用されると具体的かつ個別に示されている場合と同じ程度に、参考として援用される。本明細書中に開示する用語と援用した参考文献中の用語が一致しない場合、本明細書中の用語を優先させる。
【００２６】
[0028]本開示は一般に、本明細書中で以下にさらに記載するように、１以上の状態の緩和、寛解または排除を必要としている被験者において１以上の状態を緩和、寛解または排除するための多数の医薬的に活性な作用物質を含む組成物を対象とする。
定義
[0029]“治療的有効量”は、本明細書中に記載する医薬組成物に関連して用いる場合、治療を必要としている被験者に治療結果をもたらすのに足る１以上の医薬的活性作用物質（１以上）の量である。例えば、治療結果としては、限定されるものではないが、被験者による疼痛、片頭痛、悪心、嘔吐、羞明、音恐怖症または臭気恐怖症が挙げられる。
【００２７】
[0030]“治療的に同等”は、本明細書中に記載する医薬組成物に関連して用いる場合、医薬的に活性な作用物質の遊離塩基の治療的有効量と同等である、医薬的に活性な作用物質の医薬的に許容しうる塩の量または分量をさす。
【００２８】
[0031]特記するか文脈から明らかでない限り、本明細書中で用いる場合、数または数の範囲に関連する“約”という用語は、提示した数およびその＋／−１０％の数、あるいは、範囲について挙げた値の場合、挙げた下限値より１０％小さい、および挙げた上限値より１０％大きいことを意味すると理解する。
【００２９】
[0032]いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、治療的有効量の第１の医薬的に活性な作用物質を含む複数の第１の微粒子；ならびに、治療的有効量の第２の医薬的に活性な作用物質を含む複数の第２の微粒子；を含む。本明細書中に開示する医薬的に活性な作用物質は、本明細書中に記載する医薬組成物に用いることができる。いくつかの態様において、医薬的に活性な作用物質は、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストまたは制吐薬である。
【００３０】
[0033]いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、
複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇのコハク酸スマトリプタン；および約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇの微結晶セルロース；を含む；ならびに、
複数の第２の微粒子、これに関し、各第２の微粒子は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの塩酸プロメタジン；約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇの糖球；約２．５ｍｇ〜約１５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇのタルク；約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）；および約５ｍｇ〜約３０ｍｇのコーティング；を含む；
を含む。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有する。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、
約１２６ｍｇのコハク酸スマトリプタン；および約８４ｍｇの微結晶セルロース；を含む、複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有する；ならびに、
約２５ｍｇの塩酸プロメタジン；約６６．６ｍｇの糖球；約６．６ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；約１．２ｍｇのタルク；約２．５ｍｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）；および約１０．２ｍｇのコーティング；を含む。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、
約１２６ｍｇのコハク酸スマトリプタン；および約８４ｍｇの微結晶セルロース；を含む、複数の第１の微粒子、これに関し、各第１の微粒子は、約５００μｍ未満の平均径を有する；ならびに、
約５０ｍｇの塩酸プロメタジン；約１３３．２ｍｇの糖球；約１３．２ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；約２．４ｍｇのタルク；約５ｍｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）；および約２０．４ｍｇのコーティング；を含む、複数の第２の微粒子；
を含む。
５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト
[0034]いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含む。代表的な５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストとしては、限定なしで、エルゴタミンおよびトリプタンファミリーの化合物が挙げられる。代表的なトリプタンとしては、限定なしで、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、およびナラトリプタンが挙げられる。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、トリプタンまたはトリプタン類似体を含む。トリプタン類似体は一般に、片頭痛および頭痛の処置に用いられるトリプタミン系薬物のファミリーである。それらの作用は、神経終末および頭蓋血管（それらの収縮を引き起こす）におけるセロトニン受容体への結合と、これに続く炎症誘発性の神経ペプチド放出の阻害に起因する。代表的なトリプタンとしては、スマトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、およびナラトリプタン、ならびに医薬的に許容しうるそれらの塩が挙げられる。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物に用いられるトリプタンは、遊離塩基であるか、医薬的に許容しうるその塩の形態、例えばコハク酸塩の形態にある。いくつかの態様において、トリプタンは、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩である。
【００３１】
[0035]いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、約１．０ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約１．０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１．０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇの用量で存在する、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、約１．０ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．０ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７．０ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８．０ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９．０ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０．０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１．０ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２．０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．０ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４．０ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５．０ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２３ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２４ｍｇ、約２４．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２５．５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２６．５ｍｇ、約２７ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約２８ｍｇ、約２８．５ｍｇ、約２９ｍｇ、約２９．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３０．５ｍｇ、約３１ｍｇ、約３１．５ｍｇ、約３２ｍｇ、約３２．５ｍｇ、約３３ｍｇ、約３３．５ｍｇ、約３４ｍｇ、約３４．５ｍｇ、約３５ｍｇ、約３５．５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３６．５ｍｇ、約３７ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約３８ｍｇ、約３８．５ｍｇ、約３９ｍｇ、約３９．５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４０．５ｍｇ、約４１ｍｇ、約４１．５ｍｇ、約４２ｍｇ、約４２．５ｍｇ、約４３ｍｇ、約４３．５ｍｇ、約４４ｍｇ、約４４．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約４５．５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４６．５ｍｇ、約４７ｍｇ、約４７．５ｍｇ、約４８ｍｇ、約４８．５ｍｇ、約４９ｍｇ、約４９．５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２０．５ｍｇ、約１２１ｍｇ、約１２１．５ｍｇ、約１２２ｍｇ、約１２２．５ｍｇ、約１２３ｍｇ、約１２３．５ｍｇ、約１２４ｍｇ、約１２４．５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２５．５ｍｇ、約１２６ｍｇ、約１２６．５ｍｇ、約１２７ｍｇ、約１２７．５ｍｇ、約１２８ｍｇ、約１２８．５ｍｇ、約１２９ｍｇ、約１２９．５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、または約２００ｍｇの投与量で存在する、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、トリプタンは、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩である。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、トリプタンの医薬的に許容しうる塩を、本明細書中に開示するトリプタンの投与量と治療的に同等の分量で含む。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、スマトリプタンの医薬的に許容しうる塩を、約９０ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と治療的に同等の分量で含む。
【００３２】
[0036]いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物中に存在するスマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩の量は、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１００ｍｇのスマトリプタン遊離塩基と同等である。いくつかの態様において、スマトリプタンの医薬的に許容しうる塩は、コハク酸スマトリプタンである。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物中に存在するコハク酸スマトリプタンの量は、約３５ｍｇ、約７０ｍｇ、約１２６ｍｇ、または約１４０ｍｇである。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物中に存在するスマトリプタン遊離塩基の量は、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約１００ｍｇである。
【００３３】
[0037]いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇの遊離塩基の用量で存在する、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、スマトリプタンの医薬的に許容しうる塩は、コハク酸スマトリプタンである。
【００３４】
[0038]いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、約１．０ｍｇ〜  約５０ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約１．０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約５．０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約５．０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１．０ｍｇ〜約５．０ｍｇ、約５．０ｍｇ〜約１０．０ｍｇ、約１０．０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約５０ｍｇの用量で存在する、アルモトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、約１．０ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．０ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７．０ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８．０ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９．０ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０．０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１．０ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２．０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２３ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２４ｍｇ、約２４．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２５．５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２６．５ｍｇ、約２７ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約２８ｍｇ、約２８．５ｍｇ、約２９ｍｇ、約２９．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３０．５ｍｇ、約３１ｍｇ、約３１．５ｍｇ、約３２ｍｇ、約３２．５ｍｇ、約３３ｍｇ、約３３．５ｍｇ、約３４ｍｇ、約３４．５ｍｇ、約３５ｍｇ、約３５．５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３６．５ｍｇ、約３７ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約３８ｍｇ、約３８．５ｍｇ、約３９ｍｇ、約３９．５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４０．５ｍｇ、約４１ｍｇ、約４１．５ｍｇ、約４２ｍｇ、約４２．５ｍｇ、約４３ｍｇ、約４３．５ｍｇ、約４４ｍｇ、約４４．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約４５．５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４６．５ｍｇ、約４７ｍｇ、約４７．５ｍｇ、約４８ｍｇ、約４８．５ｍｇ、約４９ｍｇ、約４９．５ｍｇ、または約５０ｍｇの用量で存在する、アルモトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、アルモトリプタンの医薬的に許容しうる塩は、リンゴ酸アルモトリプタンである。
【００３５】
[0039]いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、約１０．０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約１０．０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約１０．０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１０．０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約９０ｍｇ、または約９０ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で存在する、エレトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、約１０．０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約１０．０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１．０ｍｇ、約１２．０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．０ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４．０ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５．０ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２３ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２４ｍｇ、約２４．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２５．５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２６．５ｍｇ、約２７ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約２８ｍｇ、約２８．５ｍｇ、約２９ｍｇ、約２９．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３０．５ｍｇ、約３１ｍｇ、約３１．５ｍｇ、約３２ｍｇ、約３２．５ｍｇ、約３３ｍｇ、約３３．５ｍｇ、約３４ｍｇ、約３４．５ｍｇ、約３５ｍｇ、約３５．５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３６．５ｍｇ、約３７ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約３８ｍｇ、約３８．５ｍｇ、約３９ｍｇ、約３９．５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４０．５ｍｇ、約４１ｍｇ、約４１．５ｍｇ、約４２ｍｇ、約４２．５ｍｇ、約４３ｍｇ、約４３．５ｍｇ、約４４ｍｇ、約４４．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約４５．５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４６．５ｍｇ、約４７ｍｇ、約４７．５ｍｇ、約４８ｍｇ、約４８．５ｍｇ、約４９ｍｇ、約４９．５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、または約１００ｍｇの用量で存在する、エレトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、エレトリプタンの医薬的に許容しうる塩は、臭化水素酸エレトリプタンである。
【００３６】
[0040]いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、約０．５ｍｇ〜約１０．０ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約０．５ｍｇ〜約５．０ｍｇ、約１．０ｍｇ〜約３．０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約３．０ｍｇ、約３．０ｍｇ〜約４．５ｍｇ、約４．５ｍｇ〜約６．０ｍｇ、約６．０ｍｇ〜約７．５ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約９．０ｍｇ、約９．０ｍｇ〜約１０．０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１．０ｍｇ、約１．０ｍｇ〜約２．０ｍｇ、約２．０ｍｇ〜約３．０ｍｇ、約３．０ｍｇ〜約４．０ｍｇ、約４．０ｍｇ〜約５．０ｍｇ、約５．０ｍｇ〜約６．０ｍｇ、約６．０ｍｇ〜約７．０ｍｇ、約７．０ｍｇ〜約８．０ｍｇ、または約８．０ｍｇ〜約９．０ｍｇの用量で存在する、フロバトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、約０．５ｍｇ〜約１０．０ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．０ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７．０ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８．０ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９．０ｍｇ、約９．５ｍｇ、または約１０．０ｍｇの用量で存在する、フロバトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、フロバトリプタンの医薬的に許容しうる塩は、コハク酸フロバトリプタンである。
【００３７】
[0041]いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、約１．０ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約１．０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約１．０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１．０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１．０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１．０ｍｇ〜約５．０ｍｇ、約５．０ｍｇ〜約１０．０ｍｇ、約１０．０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約５０ｍｇの用量で存在する、リザトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、約１．０ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．０ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７．０ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８．０ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９．０ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０．０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１．０ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２．０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２３ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２４ｍｇ、約２４．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２５．５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２６．５ｍｇ、約２７ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約２８ｍｇ、約２８．５ｍｇ、約２９ｍｇ、約２９．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３０．５ｍｇ、約３１ｍｇ、約３１．５ｍｇ、約３２ｍｇ、約３２．５ｍｇ、約３３ｍｇ、約３３．５ｍｇ、約３４ｍｇ、約３４．５ｍｇ、約３５ｍｇ、約３５．５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３６．５ｍｇ、約３７ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約３８ｍｇ、約３８．５ｍｇ、約３９ｍｇ、約３９．５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４０．５ｍｇ、約４１ｍｇ、約４１．５ｍｇ、約４２ｍｇ、約４２．５ｍｇ、約４３ｍｇ、約４３．５ｍｇ、約４４ｍｇ、約４４．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約４５．５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４６．５ｍｇ、約４７ｍｇ、約４７．５ｍｇ、約４８ｍｇ、約４８．５ｍｇ、約４９ｍｇ、約４９．５ｍｇ、または約５０ｍｇの用量で存在する、リザトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、リザトリプタンの医薬的に許容しうる塩は、安息香酸リザトリプタンである。
【００３８】
[0042]いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、約１．０ｍｇ〜約２５ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約１．０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１．０ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１．０ｍｇ〜約７．５ｍｇ、約１．０ｍｇ〜約７．０ｍｇ、約７．０ｍｇ〜約１４ｍｇ、約１４ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１．０ｍｇ〜約２．５ｍｇ、約２．５ｍｇ〜約５．０ｍｇ、約５．０ｍｇ〜約７．５ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２．５ｍｇ、約１２．５ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１７．５ｍｇ、約１７．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約２５ｍｇの用量で存在する、ゾルミトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、約１．０ｍｇ〜約２５ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．０ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７．０ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８．０ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９．０ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０．０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１．０ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２．０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２３ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２４ｍｇ、約２４．５ｍｇ、または約２５ｍｇの用量で存在する、ゾルミトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。
【００３９】
[0043]いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、約０．５ｍｇ〜約２５ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約７．５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約５．０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約４．０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約３．０ｍｇ、約３．０ｍｇ〜約５．０ｍｇ、約５．０ｍｇ〜約１０．０ｍｇ、約１０．０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１．０ｍｇ〜約４．０ｍｇ、約４．０ｍｇ〜約７．０ｍｇ、または約７．０ｍｇ〜約１０．０ｍｇの用量で存在する、ナラトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、約１．０ｍｇ〜約２５ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．０ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７．０ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８．０ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９．０ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０．０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１．０ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２．０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２３ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２４ｍｇ、約２４．５ｍｇ、または約２５ｍｇの用量で存在する、ナラトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、ナラトリプタンの医薬的に許容しうる塩は、塩酸ナラトリプタンである。
制吐薬
[0044]いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、１以上の制吐薬を含む。代表的な制吐薬としては、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメトベンズアミド、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、カンナビノイド、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒヨスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、および医薬的に許容しうるその塩が挙げられる。制吐薬としては、Ｈ１アゴニスト、Ｈ１アンタゴニスト、Ｈ２アゴニスト、Ｈ２アンタゴニスト、Ｈ３アゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト、Ｈ４アゴニスト、およびＨ４アンタゴニストも挙げられる。そのようなアゴニストおよびアンタゴニストの例としては、限定されるものではないが、２−（ｍ−フルオロフェニル）−ヒスタミン、アゼラスチン、ブクリジン、カルビノキサミン、セトリジン(cetrizine)、クレマスチン、シプロヘプタジン、デスロラチジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、エメダスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、オロパタジン、フェニンダミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、スコポラミン、メピラミン、テルフェナジン、アステミゾール、トリプロリジン、ジマプリット、インプロミジン、アンタミン(amthamine)、シメチジン、ラニチジン、ニザチジン、ファモチジン、Ｒ−アルファ−メチルヒスタミン、イメチット(imetit)、インメピップ(immepip)、チオペラミド、ヨードフェンプロピット、クロベンプロピット、クロザピン、および医薬的に許容しうるそれらの塩が挙げられる。いくつかの態様において、第２の医薬的に活性な作用物質は制吐薬である。いくつかの態様において、制吐薬はプロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩である。
【００４０】
[0045]いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約０．５ｍｇ〜約１２．５ｍｇ、約１２．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約９５ｍｇの用量で存在する、制吐薬または医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．０ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７．０ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８．０ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９．０ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０．０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１．０ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２．０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２３ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２４ｍｇ、約２４．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２５．５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２６．５ｍｇ、約２７ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約２８ｍｇ、約２８．５ｍｇ、約２９ｍｇ、約２９．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、または約１００ｍｇの用量で存在する制吐薬を含む。いくつかの態様において、制吐薬は、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩である。いくつかの態様において、制吐薬は、鎮静状態を防止または低下させるような用量で提供される。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、制吐薬の医薬的に許容しうる塩を、本明細書中に開示する制吐薬投与量と治療的に同等の分量で含む。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、プロメタジンの医薬的に許容しうる塩を、約１１ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の分量で含む。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、プロメタジンの医薬的に許容しうる塩を、約２２ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の分量で含む。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、プロメタジンの医薬的に許容しうる塩を、約４４ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の分量で含む。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、プロメタジンの医薬的に許容しうる塩を、約２２．３ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の分量で含む。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、プロメタジンの医薬的に許容しうる塩を、約４４．６ｍｇのプロメタジン遊離塩基と治療的に同等の分量で含む。
医薬的に許容しうる塩
[0046]いくつかの態様において、本明細書中に開示する組成物中に用いられる作用物質は、遊離塩基、医薬的に許容しうる塩、プロドラッグ、類似体または錯体の形態である。いくつかの場合において、医薬的に活性な作用物質は、医薬的に許容しうる塩の形態である。さまざまな態様において、組成物中の医薬的に活性な作用物質に関し、医薬的に許容しうる塩としては、限定されるものではないが、金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、およびリチウム塩；アルカリ土類金属、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など；有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；およびアミノ酸塩、例えば、アルギニン酸塩(arginate salt)、アスパラギン酸塩(asparginate salt)、グルタミン酸塩など；が挙げられる。
【００４１】
[0047]いくつかの態様において、医薬的に許容しうる塩としては、重酒石酸塩、重酒石酸塩水和物、塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、重酒石酸塩ヘミ五水和物、ペンタフルオロプロピオン酸塩、臭化水素酸塩、ムチン酸塩、リン酸塩二塩基性、リン酸塩一塩基性、酢酸塩三水和物、ビス（ヘプタフルオロ酪酸塩）、ビス（ペンタフルオロプロピオン酸塩）、ビス（カルボン酸ピリジン）、ビス（トリフルオロ酢酸塩）、クロルハイドレート、および硫酸塩五水和物が挙げられる。いくつかの態様において、作用物質は、プロメタジン、医薬的に許容しうるその塩、またはそのチオセミカルバゾン、ｐ−ニトロフェニルヒドラゾン、ｏ−メチルオキシム、セミカルバゾン、またはビス（メチルカルバメート）が挙げられる。他の代表的な医薬的に許容しうる塩としては、例えば、水溶性および水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホネート）、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾエート(benzonate)、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラリエート(clavulariate)、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フィウナレート(fiunarate)、フマル酸塩、グルセプテート、グルコサン塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエート、エンボネート(einbonate)）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチレート(sulfosaliculate)、スラメート(suramate)、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオダイド、および吉草酸塩が挙げられる。水和物は、医薬的に許容しうる塩の他の例である。いくつかの態様において、第２の医薬的に活性な作用物質は、第１の医薬的に活性な作用物質の有害作用を低減または排除することができる。
医薬的に許容しうる賦形剤
[0048]いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含む。本明細書中に開示する医薬組成物のための代表的な医薬的に許容しうる賦形剤としては、限定されるものではないが、バインダー、崩壊剤、超崩壊剤、潤滑剤、希釈剤、充填剤、香味剤、流動促進剤、収着剤、可溶化剤、キレート化剤、乳化剤、増粘剤、分散剤、安定剤、沈殿防止剤、吸着剤、顆粒化剤、防腐剤、緩衝剤、着色剤および甘味剤、またはそれらの組み合わせが挙げられる。バインダーの例としては、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セラトニア(ceratonia)、キトサン、綿実油、デキストレート(dextrates)、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、ベヘン酸グリセリル、ガラクトマンナン多糖類、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ラクトース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、ヒマワリ油、植物油、トコフェルソラン、ゼイン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。崩壊剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ラクトース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。潤滑剤の例としては、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、鉱油、パルミチン酸、ミリスチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸亜鉛、安息香酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組み合わせが挙げられる。希釈剤の例としては、タルク、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、酢酸セルロース、トウモロコシデンプン、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エリトリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト、カオリン、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶セルロース、ポリデキストロース、ポリメタクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、トラガカント、トレハロース、キシリトール、またはそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの態様において、医薬的に許容しうる賦形剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。いくつかの態様において、医薬的に許容しうる賦形剤は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）である。いくつかの態様において、医薬的に許容しうる賦形剤はタルクである。いくつかの態様において、医薬的に許容しうる賦形剤は微結晶セルロースである。
第１の微粒子
[0049]本明細書中に開示するのは、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含む第１の微粒子である。いくつかの態様において、各第１の微粒子はさらに、非医薬活性成分を含む。いくつかの態様において、第１の微粒子は、ビーズ、顆粒、小球、またはペレット（例えば、マイクロペレットまたはミニペレット）である。
サイズ
[0050]いくつかの態様において、各第１の微粒子は、さまざまなサイズを有する。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、同一サイズを有する。いくつかの態様において、標的および最大微粒子サイズは、微粒子のサイズ分布を含め、ＵＳＰ＜７８６＞または他の適切に実証されている方法に従った分析的篩い分けにより決定される。微粒子サイズをもたらすのに用いられる代表的フィルターとしては、限定なしで、＃３０、＃４０、＃６０、＃１００および＃１４０サイズのメッシュスクリーンが挙げられ、これは、それぞれ直径５９０μｍ、４２０μｍ、２５０μｍ、１４９μｍ、および１０５μｍに対応する。いくつかの態様において、各第１の微粒子の平均径は、約５０μｍ〜約１０００μｍ、例えば、限定されるものではないが、約５０μｍ、約６０μｍ、約７０μｍ、約８０μｍ、約９０μｍ、約１００μｍ、約１１０μｍ、約１２０μｍ、約１３０μｍ、約１４０μｍ、約１５０μｍ、約１６０μｍ、約１７０μｍ、約１８０μｍ、約１９０μｍ、約２００μｍ、約２１０μｍ、約２２０μｍ、約２３０μｍ、約２４０μｍ、約２５０μｍ、約２６０μｍ、約２７０μｍ、約２８０μｍ、約２９０μｍ、約３００μｍ、約３１０μｍ、約３２０μｍ、約３３０μｍ、約３４０μｍ、約３５０μｍ、約３６０μｍ、約３７０μｍ、約３８０μｍ、約３９０μｍ、約４００μｍ、約４１０μｍ、約４２０μｍ、約４３０μｍ、約４４０μｍ、約４５０μｍ、約４６０μｍ、約４７０μｍ、約４８０μｍ、約４９０μｍ、約５００μｍ、約５１０μｍ、約５２０μｍ、約５３０μｍ、約５４０μｍ、約５５０μｍ、約５６０μｍ、約５７０μｍ、約５８０μｍ、約５９０μｍ、約６００μｍ、約６１０μｍ、約６２０μｍ、約６３０μｍ、約６４０μｍ、約６５０μｍ、約６６０μｍ、約６７０μｍ、約６８０μｍ、約６９０μｍ、約７００μｍ、約７１０μｍ、約７２０μｍ、約７３０μｍ、約７４０μｍ、約７５０μｍ、約７６０μｍ、約７７０μｍ、約７８０μｍ、約７９０μｍ、約８００μｍ、約８１０μｍ、約８２０μｍ、約８３０μｍ、約８４０μｍ、約８５０μｍ、約８６０μｍ、約８７０μｍ、約８８０μｍ、約８９０μｍ、約９００μｍ、約９１０μｍ、約９２０μｍ、約９３０μｍ、約９４０μｍ、約９５０μｍ、約９６０μｍ、約９７０μｍ、約９８０μｍ、約９９０μｍまたは約１０００μｍである。いくつかの態様において、各第１の微粒子の平均径は、約５００μｍ未満である。いくつかの態様において、各微粒子の平均径は、１００μｍ〜約５００μｍ、例えば、限定されるものではないが、約１００μｍ〜約２００μｍ、約１００μｍ〜約３００μｍ、約１００μｍ〜約４００μｍ、約２００μｍ〜約３００μｍ、約２００μｍ〜約４００μｍ、約２００μｍ〜約５００μｍ、約３００μｍ〜約５００μｍ、または約４００μｍ〜約５００μｍである。
組成
コア
[0051]いくつかの態様において、各第１の微粒子は５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含む。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストは、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩である。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、少なくとも約５０％の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、第１の微粒子中の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの量は、約５０％〜約９０％（重量／重量）、例えば、限定されるものではないが、約５０％〜約８０％（重量／重量）、約５０％〜約７０％（重量／重量）、約５０％〜約６０％（重量／重量）、約６０％〜約９０％（重量／重量）、約７０％〜約９０％（重量／重量）、約８０％〜約９０％（重量／重量）、約５５％〜約６５％（重量／重量）、約５５％〜約７５％（重量／重量）、または約５５％〜約８５％（重量／重量）である。いくつかの態様において、第１の微粒子中の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの量は、約５０％〜約９０％（重量／重量）、例えば、限定されるものではないが、約５０％（重量／重量）、約５５％、約６０％（重量／重量）、約６５％（重量／重量）、約７０％（重量／重量）、約７５％（重量／重量）、約８０％（重量／重量）、約８５％（重量／重量）、または約９０％（重量／重量）である。
【００４２】
[0052]いくつかの態様において、各第１の微粒子は非医薬活性成分を含む。いくつかの態様において、非医薬活性成分は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、アルカリ金属ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、炭酸カルシウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。いくつかの態様において、非医薬活性成分は微結晶セルロースである。いくつかの態様において、各第１の微粒子は、約５０％以下の非医薬活性成分（重量／重量）を含む。いくつかの態様において、第１の微粒子中の非医薬活性成分の量は、約１０％〜約５０％（重量／重量）、例えば、限定されるものではないが、約１０％〜約４０％（重量／重量）、約１０％〜約３０％（重量／重量）、約１０％〜約２０％（重量／重量）、約２０％〜約５０％（重量／重量）、約３０％〜約５０％（重量／重量）、または約４０％〜約５０％（重量／重量）である。いくつかの態様において、第１の微粒子中の非医薬活性成分の量は、約１０％〜約５０％（重量／重量）、例えば、限定されるものではないが、約１０％（重量／重量）、約１５％（重量／重量）、約２０％（重量／重量）、約２５％（重量／重量）、約３０％（重量／重量）、約３５％（重量／重量）、約４０％（重量／重量）、約４５％（重量／重量）、または約５０％（重量／重量）である。
コーティング
[0053]いくつかの場合、本明細書中に開示する第１の微粒子は、コーティング材料、例えばシーラントでコーティングされている。いくつかの態様において、コーティング材料は水溶性である。いくつかの態様において、コーティング材料は、ポリマー、可塑剤、顔料、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、コーティング材料は、フィルムコーティング、例えば、光沢フィルム、ｐＨ非依存性フィルムコーティング、水性フィルムコーティング、乾燥粉末フィルムコーティング（例えば完全乾燥粉末フィルムコーティング）、またはそれらの任意の組み合わせの形態である。いくつかの態様において、コーティング材料は高付着性である。いくつかの態様において、コーティング材料は、低レベルの透水性をもたらす。いくつかの態様において、コーティング材料は、酸素バリヤー保護をもたらす。いくつかの態様において、コーティング材料により、薬物活性成分の迅速な放出のための即時崩壊が可能になる。いくつかの態様において、コーティング材料は、着色されているか、透明であるか、白色である。いくつかの態様において、コーティング材料は透明である。代表的なコーティング材料としては、限定なしで、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテートサクシネート）、セラック、アルギン酸ナトリウム、およびゼインが挙げられる。いくつかの態様において、コーティング材料はＰＶＡを含むかＰＶＡである。いくつかの態様において、コーティング材料は、ＨＰＭＣを含むかＨＰＭＣである。代表的なＰＶＡ系コーティング材料としては、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩが挙げられる。いくつかの場合、コーティング材料は、各第１の微粒子の重量の約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０％である。いくつかの場合、コーティング材料は、各第１の微粒子の全重量の約１％〜約１５％、例えば、限定されるものではないが、約５％〜約１０％、約６％〜約１０％、約７％〜約１０％、約８％〜約１０％、または約９％〜約１０％に相当する。いくつかの場合、コーティング材料は、各第１の微粒子の重量の約２％より多く、約３％より多く、約４％より多く、約５％より多く、約６％より多く、約７％より多く、約８％より多く、約９％より多く、または約１０％より多い。いくつかの場合、コーティング材料は、各第１の微粒子の重量の約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、または約１０％未満である。
溶出
[0054]溶出プロフィールを測定するための方法の例を、実施例４および５に示す。いくつかの観点において、溶出速度は、３７±０．５℃において、５００ｍＬの脱気した０．１Ｎ  ＨＣｌ（すなわち、ｐＨ１．１）の溶出流体中、５０ｒｐｍの速度で、ＵＳＰ装置２（パドル装置）によって測定する。いくつかの場合、溶出試料は、ＨＰＬＣにより分析する。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８０％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル）によって測定して、３７＋／−０．５℃において微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８１％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において第１の微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８９％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において第１の微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９２％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において第１の微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９４％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において第１の微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約２０分以内に放出される。
第２の微粒子
[0055]本明細書中に開示するのは、コアおよびコアを包囲する層を含み、該層が制吐薬を含む、第２の微粒子である。いくつかの態様において、第２の微粒子は、ビーズ、顆粒、小球、またはペレット（例えば、マイクロペレットまたはミニペレット）である。いくつかの態様において、第２の微粒子はコーティングを含む。
サイズ
[0056]いくつかの態様において、各第２の微粒子は、さまざまなサイズを有する。いくつかの態様において、各第２の微粒子は、同一サイズを有する。いくつかの態様において、標的および最大微粒子サイズは、微粒子のサイズ分布を含め、ＵＳＰ＜７８６＞または他の適切にバリデートされている方法に従った分析的篩い分けにより決定される。微粒子サイズをもたらすのに用いられる代表的フィルターとしては、限定なしで、＃１６、＃１８、＃２０および＃２５サイズのメッシュスクリーンが挙げられ、これは、それぞれ直径１１９０μｍ、１０００μｍ、８４０μｍおよび７１０μｍに対応する。いくつかの態様において、各第２の微粒子の平均径は、約５００μｍ〜約１５００μｍ、例えば、限定されるものではないが、約５００μｍ、約５１０μｍ、約５２０μｍ、約５３０μｍ、約５４０μｍ、約５５０μｍ、約５６０μｍ、約５７０μｍ、約５８０μｍ、約５９０μｍ、約６００μｍ、約６１０μｍ、約６２０μｍ、約６３０μｍ、約６４０μｍ、約６５０μｍ、約６６０μｍ、約６７０μｍ、約６８０μｍ、約６９０μｍ、約７００μｍ、約７１０μｍ、約７２０μｍ、約７３０μｍ、約７４０μｍ、約７５０μｍ、約７６０μｍ、約７７０μｍ、約７８０μｍ、約７９０μｍ、約８００μｍ、約８１０μｍ、約８２０μｍ、約８３０μｍ、約８４０μｍ、約８５０μｍ、約８６０μｍ、約８７０μｍ、約８８０μｍ、約８９０μｍ、約９００μｍ、約９１０μｍ、約９２０μｍ、約９３０μｍ、約９４０μｍ、約９５０μｍ、約９６０μｍ、約９７０μｍ、約９８０μｍ、約９９０μｍ、約１０００μｍ、約１０１０μｍ、約１０２０μｍ、約１０３０μｍ、約１０４０μｍ、約１０５０μｍ、約１０６０μｍ、約１０７０μｍ、約１０８０μｍ、約１０９０μｍ、約１１００μｍ、約１１１０μｍ、約１１２０μｍ、約１１３０μｍ、約１１４０μｍ、約１１５０μｍ、約１１６０μｍ、約１１７０μｍ、約１１８０μｍ、約１１９０μｍ、約１２００μｍ、約１２１０μｍ、約１２２０μｍ、約１２３０μｍ、約１２４０μｍ、約１２５０μｍ、約１２６０μｍ、約１２７０μｍ、約１２８０μｍ、約１２９０μｍ、約１３００μｍ、約１３１０μｍ、約１３２０μｍ、約１３３０μｍ、約１３４０μｍ、約１３５０μｍ、約１３６０μｍ、約１３７０μｍ、約１３８０μｍ、約１３９０μｍ、約１４００μｍ、約１４１０μｍ、約１４２０μｍ、約１４３０μｍ、約１４４０μｍ、約１４５０μｍ、約１４６０μｍ、約１４７０μｍ、約１４８０μｍ、約１４９０μｍ、または約１５００μｍである。いくつかの態様において、第２の微粒子の平均径は、約７００μｍ〜約１２００μｍ、例えば、限定されるものではないが、約７００μｍ〜約１１００μｍ、約７００μｍ〜約１０００μｍ、約７００μｍ〜約９００μｍ、約７００μｍ〜約８００μｍ、約８００μｍ〜約１２００μｍ、約９００μｍ〜約１２００μｍ、約１０００μｍ〜約１２００μｍ、または約１１００μｍ〜約１２００μｍである。
組成
コア
[0057]いくつかの態様において、各第２の微粒子はコアを含む。いくつかの態様において、コアは、不活性コア、例えば、糖球（ノンパレイユ）または微結晶セルロース球である。いくつかの態様において、不活性コアは、糖球（例えばｓｕｇｌｅｔｓＴＭまたはＳｕｒｅＳｐｈｅｒｅｓＴＭ）である。いくつかの態様において、糖球は、スクロースまたはスクロースとデンプンの混合物を含む。いくつかの態様において、糖球は多層を含む。いくつかの態様において、糖球は、スクロースのコア、スクロース層およびトウモロコシデンプン層を含む。いくつかの態様において、糖球の直径は、２１２μｍ〜約８５０μｍである。いくつかの態様において、糖球の直径は、約２５０μｍ〜約３５５μｍ、約３５５μｍ〜約５００μｍ、約４２５μｍ〜約５００μｍ、約５００μｍ〜約６００μｍ、約６１０μｍ〜約７１０μｍ、約７１０μｍ〜約８５０μｍ、約８５０μｍ〜約１０００μｍ、約８５０μｍ〜約１１８０μｍ、または約１０００μｍ〜約１４００μｍである。いくつかの態様において、不活性コアは、微結晶セルロース球（例えばｃｅｌｌｅｔｓＴＭまたはｃｅｌｅｐｈｅｒｅＴＭ）である。いくつかの態様において、微結晶セルロース球の直径は、約１０６μｍ〜約２１２μｍ、約１５０μｍ〜約３００μｍ、約３００μｍ〜約５００μｍ、約５００μｍ〜約７１０μｍ、または約７１０μｍ〜約８５０μｍである。
【００４３】
[0058]いくつかの態様において、コアは、第２の微粒子の全重量の約４０％〜約９０％（重量／重量）、例えば、約４０％〜約８０％（重量／重量）、約４０％〜約７０％（重量／重量）、約５０％〜約７０％（重量／重量）、約４０％〜約６０％（重量／重量）、約４０％〜約５０％（重量／重量）、約５０％〜約９０％（重量／重量）、約５０％〜約６０％（重量／重量）、約６０％〜約９０％（重量／重量）、約７０％〜約９０％（重量／重量）、または約７０％〜約８０％（重量／重量）に相当する。いくつかの態様において、コアは、第２の微粒子の全重量の約４０％〜約９０％（重量／重量）、例えば、約４０％（重量／重量）、約４５％（重量／重量）、約５０％（重量／重量）、約５５％（重量／重量）、約６０％（重量／重量）、約６５％（重量／重量）、約７０％（重量／重量）、約７５％（重量／重量）、約８０％（重量／重量）、約８５％、または約９０％（重量／重量）に相当する。
コアを包囲する層
[0059]いくつかの態様において、各第２の微粒子は、コアを包囲する活性成分層を含む。いくつかの態様において、コアを包囲する活性成分層は、コアに直接隣接している。いくつかの態様において、活性成分層は、多種多様な活性成分を含む。いくつかの態様において、活性成分層は、本明細書中に開示する制吐薬を含む。いくつかの態様において、活性成分層は、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、活性成分層はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、活性成分層は、当分野で公知の方法により不活性コア上に施用されている。いくつかの態様において、活性成分層は、溶液または懸濁液積層により施用される。いくつかの態様では、活性成分および医薬的に許容しうる賦形剤を、水または有機溶媒に溶出または懸濁する。いくつかの態様において、医薬的に許容しうる賦形剤は、崩壊剤、潤滑剤、バインダー、希釈剤などを含む。いくつかの態様において、医薬的に許容しうる賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、タルク、およびそれらの任意の組み合わせを含む。
【００４４】
[0060]いくつかの態様において、各第２の微粒子は制吐薬を含む。いくつかの態様において、制吐薬は、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩である。いくつかの態様において、第２の微粒子中の制吐薬の量は、約５％〜約４０％（重量／重量）、例えば、限定されるものではないが、約５％〜約３０％（重量／重量）、約５％〜約２５％（重量／重量）、約１０％〜約４０％（重量／重量）、約１０％〜約３０％（重量／重量）、約２０％〜約４０％（重量／重量）、約２０％〜約３０％（重量／重量）、または約２０％〜約２５％（重量／重量）である。いくつかの態様において、第２の微粒子中の制吐薬の量は、約５％〜約４０％（重量／重量）、例えば、限定されるものではないが、約５％（重量／重量）、約６％（重量／重量）、約７％（重量／重量）、約８％（重量／重量）、約９％（重量／重量）、約１０％（重量／重量）、約１１％（重量／重量）、約１２％（重量／重量）、約１３％（重量／重量）、約１４％（重量／重量）、約１５％（重量／重量）、約１６％（重量／重量）、約１７％（重量／重量）、約１８％（重量／重量）、約１９％（重量／重量）、約２０％（重量／重量）、約２１％（重量／重量）、約２２％（重量／重量）、約２３％（重量／重量）、約２４％（重量／重量）、約２５％（重量／重量）、約２６％（重量／重量）、約２７％（重量／重量）、約２８％（重量／重量）、約２９％（重量／重量）、約３０％（重量／重量）、約３１％（重量／重量）、約３２％（重量／重量）、約３３％（重量／重量）、約３４％（重量／重量）、約３５％（重量／重量）、約３６％（重量／重量）、約３７％（重量／重量）、約３８％（重量／重量）、約３９％（重量／重量）、または約４０％（重量／重量）である。
【００４５】
[0061]いくつかの態様において、薬物層中の制吐薬の量は、約５０％〜約９０％（重量／重量）、例えば、限定されるものではないが、約５０％〜約８０％（重量／重量）、約６０％〜約８０％（重量／重量）、約５０％〜約７０％（重量／重量）、約６５％〜約７５％（重量／重量）、または約５５％〜約８５％（重量／重量）である。
【００４６】
[0062]いくつかの態様において、各第２の微粒子は、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、医薬的に許容しうる賦形剤は、第２の微粒子の全重量の約２％〜約１５％、例えば、限定されるものではないが、約５％〜約１５％（重量／重量）、約５％〜約１０％（重量／重量）、または約５％〜約９％（重量／重量）に相当する。いくつかの態様において、第２の微粒子の薬物層中の医薬的に許容しうる賦形剤の量は、約１０％〜約５０％（重量／重量）、例えば、限定されるものではないが、約１０％〜約４０％（重量／重量）、約２０％〜約４０％（重量／重量）、約２５％〜約３５％（重量／重量）、または約１５％〜約４５％（重量／重量）である。
【００４７】
[0063]いくつかの態様において、各第２の微粒子中に含まれる医薬的に許容しうる賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、タルク、およびそれらの任意の組み合わせを含む。
【００４８】
[0064]いくつかの態様において、各第２の微粒子に含まれる医薬的に許容しうる賦形剤の１つは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。いくつかの態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、第２の微粒子の全重量の約２％〜約１０％、例えば、限定されるものではないが、約５％〜約１０％（重量／重量）、約５％〜約９％（重量／重量）、約５％〜約８％（重量／重量）、または約５％〜約７％（重量／重量）に相当する。いくつかの態様において、第２の微粒子の薬物層中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、約１０％〜約３０％（重量／重量）、例えば、限定されるものではないが、約１０％〜約２５％（重量／重量）、約１０％〜約２０％（重量／重量）、約１５％〜約２５％（重量／重量）、または約１５％〜約２０％（重量／重量）である。
【００４９】
[0065]いくつかの態様において、各第２の微粒子に含まれる医薬的に許容しうる賦形剤の１つは、タルクである。いくつかの態様において、タルクは、第２の微粒子の全重量の約０．５％〜約３％、例えば、限定されるものではないが、約０．５％〜約２．５％（重量／重量）、約０．５％〜約２％（重量／重量）、約０．５％〜約１．５％（重量／重量）、または約１％〜約１．５％（重量／重量）に相当する。いくつかの態様において、第２の微粒子の薬物層中のタルクの量は、約１％〜約５％（重量／重量）、例えば、限定されるものではないが、約１％〜約４％（重量／重量）、約２％〜約４％（重量／重量）、約２％〜約３．５％（重量／重量）、または約２．５％〜約３．５％（重量／重量）である。
【００５０】
[0066]いくつかの態様において、各第２の微粒子に含まれる医薬的に許容しうる賦形剤の１つは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）である。いくつかの態様において、Ｌ−ＨＰＣは、第２の微粒子の全重量の約１％〜約５％、例えば、限定されるものではないが、約１％〜約４％（重量／重量）、約１％〜約３％（重量／重量）、約２％〜約３％（重量／重量）、または約１．５％〜約２．５％（重量／重量）に相当する。いくつかの態様において、第２の微粒子の薬物層中のＬ−ＨＰＣの量は、約４％〜約１０％（重量／重量）、例えば、限定されるものではないが、約５％〜約９％（重量／重量）、約６％〜約８％（重量／重量）、約４％〜約８％（重量／重量）、または約６％〜約９％（重量／重量）である。
コーティング
[0067]いくつかの場合、本明細書中に開示する第２の微粒子は、コーティング材料、例えばシーラントでコーティングされている。いくつかの態様において、コーティング材料は水溶性である。いくつかの態様において、コーティング材料は、ポリマー、可塑剤、顔料、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、コーティング材料は、フィルムコーティング、例えば、光沢フィルム、ｐＨ非依存性フィルムコーティング、水性フィルムコーティング、乾燥粉末フィルムコーティング（例えば完全乾燥粉末フィルムコーティング）、またはそれらの任意の組み合わせの形態である。いくつかの態様において、コーティング材料は高付着性である。いくつかの態様において、コーティング材料は、低レベルの透水性をもたらす。いくつかの態様において、コーティング材料は、酸素バリヤー保護をもたらす。いくつかの態様において、コーティング材料により、薬物活性成分の迅速な放出のための即時崩壊が可能になる。いくつかの態様において、コーティング材料は、着色されているか、透明であるか、白色である。いくつかの態様において、コーティング材料は透明である。代表的なコーティング材料としては、限定なしで、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテートサクシネート）、セラック、アルギン酸ナトリウム、およびゼインが挙げられる。いくつかの態様において、コーティング材料はＰＶＡを含むかＰＶＡである。いくつかの態様において、コーティング材料は、ＨＰＭＣを含むかＨＰＭＣである。代表的なＰＶＡ系コーティング材料としては、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩが挙げられる。いくつかの場合、コーティング材料は、各第２の微粒子の重量の約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０％である。いくつかの場合、コーティング材料は、第２の微粒子の全重量の約１％〜約１５％、例えば、限定されるものではないが、約５％〜約１０％、約６％〜約１０％、約７％〜約１０％、約８％〜約１０％、または約９％〜約１０％に相当する。いくつかの場合、コーティング材料は、第２の微粒子の重量の約２％より多く、約３％より多く、約４％より多く、約５％より多く、約６％より多く、約７％より多く、約８％より多く、約９％より多く、または約１０％より多い。いくつかの場合、コーティング材料は、第２の微粒子の重量の約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、または約１０％未満である。
溶出
[0068]溶出プロフィールを測定するための方法の例を、実施例４および５に示す。いくつかの観点において、溶出速度は、３７±０．５℃において、５００ｍＬの脱気した０．１Ｎ  ＨＣｌ（すなわち、ｐＨ１．１）の溶出流体中、５０ｒｐｍの速度で、ＵＳＰ装置２（パドル装置）によって測定する。いくつかの場合、溶出試料は、ＨＰＬＣにより分析する。
【００５１】
[0069]いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約９５％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル）によって測定して、３７＋／−０．５℃において第１の微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約１００％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において第１の微粒子を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。
【００５２】
[0070]本明細書中に開示するのは、制吐薬を含む微粒子、組成物およびカプセルであって、該制吐薬が速放性マトリックス中にあるものである。いくつかの態様において、制吐薬は、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩である。いくつかの態様において、プロメタジンは、塩酸プロメタジンである。いくつかの態様において、プロメタジンは、約１２．５ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、塩酸プロメタジンは、約１２．５ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、塩酸プロメタジンは、２５ｍｇまたは５０ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、プロメタジン塩基は、２２ｍｇまたは４４ｍｇの量で存在する。いくつかの態様において、カプセルは、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇのスマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩、および約１２．５ｇ〜約６０ｍｇのプロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、カプセルは、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇのコハク酸スマトリプタンおよび約１２．５〜約６０ｍｇの塩酸プロメタジンを含む。いくつかの態様において、カプセルは、約１２６ｍｇのコハク酸スマトリプタンおよび約５０ｍｇの塩酸プロメタジンを含む。
カプセル
[0071]いくつかの観点において、本明細書中に開示する医薬組成物は、別個の単位に封入されている。いくつかの態様において、別個の単位はカプセルまたはパケットである。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、カプセルに入れられている。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、複数の微粒子を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、複数の第１の微粒子および複数の第２の微粒子を含む。いくつかの態様において、複数の第１の微粒子は、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含む。いくつかの態様において、複数の第１の微粒子は、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、複数の第１の微粒子は、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、複数の第１の微粒子は、コハク酸トリプタンを含む。いくつかの態様において、複数の第２の微粒子は、制吐薬を含む。いくつかの態様において、複数の第２の微粒子は、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、複数の第２の微粒子は、塩酸プロメタジンを含む。図１および２は、２つのタイプのビーズを含有する代表的カプセルを例示しており、一方のビーズは、本明細書中に記載する制吐薬を含み、他方のビーズは、本明細書中に記載する５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストを含む。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、複数の第３の微粒子を含む。いくつかの態様において、複数の第３の微粒子は、複数の第２の微粒子中に存在するものとは異なる制吐薬を含む。
【００５３】
[0072]第１の微粒子および第２の微粒子に関し本明細書中で開示する量および重量比は、頭痛（例えば片頭痛または群発頭痛）の処置に好都合な特徴を提供する。第１の微粒子および第２の微粒子に関し本明細書中で開示する量および重量比は、片頭痛に関連する悪心および／または片頭痛に関連する嘔吐の処置に好都合な特徴を提供する。いくつかの態様において、カプセルは、限定されるものではないが、天然もしくは合成ゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、加工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、またはそれらの組み合わせなどの材料を用いて形成される。いくつかの態様において、カプセルは、防腐剤、着色および不透明剤、香味剤および甘味剤、糖、胃耐性物質、またはそれらの組み合わせを用いて形成される。いくつかの態様において、カプセルはコーティングされている。いくつかの態様において、カプセルを覆うコーティングとしては、限定されるものではないが、即時放出性コーティング、保護コーティング、腸溶または遅延放出性コーティング、持続放出性コーティング、バリヤーコーティング、シールコーティング、またはそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの態様において、本明細書中のカプセルは、硬質または軟質である。いくつかの態様において、カプセルはシームレスである。いくつかの態様では、微粒子を軟らかい食品に振りかけて噛まずに飲み込むことができるように、カプセルを破壊する。いくつかの態様において、カプセルの形状およびサイズも多様である。カプセルの形状の例としては、限定されるものではないが、円形、楕円形、管状、長方形、ねじ切り型、または非標準的形状が挙げられる。カプセルのサイズは、微粒子の体積に従って多様であることができる。いくつかの態様において、カプセルのサイズは、微粒子および粉末の体積に基づき調整される。硬質または軟質ゼラチンカプセルは、標準的カプセル形状を含む単体単位として、従来法に従って製造することができる。単体軟質ゼラチンカプセルは、典型的には、例えば、３〜２２ミニム（１ミニムは０．０６１６ｍＬと等しい）のサイズ、および楕円形、長方形、または他の形状で、提供することができる。ゼラチンカプセルは、従来法に従って、例えば、典型的には標準的形状および従来（０００）、（００）、（０）、（１）、（２）、（３）、（４）および（５）と表されているさまざまな標準的サイズを有し、密封されているか密封されていない、２片の硬質ゼラチンカプセルとして製造することもできる。もっとも大きい数字は、もっとも小さなサイズに対応する。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物（例えばカプセル）は、全体として飲み込まれる。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物（例えばカプセル）は、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８，１９または２０分以内に、口中で完全には崩壊しない。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、フィルムではない。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、口腔内投与用ではない。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物（例えばカプセル）は、胃または腸で溶解する。
【００５４】
[0073]いくつかの態様において、本明細書中に開示するカプセルは、２８ｍｇ〜１２５ｍｇ、例えば、約９０ｍｇ〜約１０２ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１１４ｍｇ、約１０３ｍｇ〜約１１７ｍｇ、約７６ｍｇ〜約８６ｍｇ、約７１ｍｇ〜約８１ｍｇ、約６１ｍｇ〜約７１ｍｇ、約５７ｍｇ〜約６５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５１ｍｇ、約３７ｍｇ〜約４３ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４１ｍｇ、または約２６ｍｇ〜約３０ｍｇの正味重量を有する。いくつかの場合、カプセルは、約１１８ｍｇ、約１０７ｍｇ、約１１０ｍｇ、約９５ｍｇ、約８１ｍｇ、約７５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６０ｍｇ、約４７ｍｇ、約４０ｍｇ、約３８ｍｇ、または約２８ｍｇの正味重量を有する。いくつかの場合、カプセルは、約０．１〜０．９ｍＬ、例えば、約０．６ｍＬ〜約０．８ｍＬ、約０．４ｍＬ〜約０．６ｍＬ、約０．３ｍＬ〜約０．５ｍＬ、約０．２ｍＬ〜約０．４ｍｌＬ、または約０．１ｍＬ〜約０．３ｍＬの範囲の体積を有する。いくつかの場合、カプセルは、約０．９ｍＬ、約０．８ｍＬ、約０．７ｍＬ、約０．６ｍＬ、約０．５ｍＬ、約０．４ｍＬ、約０．３５ｍＬ、約０．３ｍＬ、約０．２５ｍＬ、約０．２ｍＬ、約０．１５  ｍＬ、または約０．１ｍＬの体積を有する。いくつかの場合、カプセルの本体は、長さ約９ｍｍ〜約２０ｍｍ、例えば、長さ約１７ｍｍ〜約２０ｍｍ、長さ約１７ｍｍ〜約１９ｍｍ、長さ約１６ｍｍ〜約２０ｍｍ、長さ約１５ｍｍ〜約１９ｍｍ、長さ約１４ｍｍ〜約１８ｍｍ、長さ約１３ｍｍ〜約１７ｍｍ、長さ約１２ｍｍ〜約１６ｍｍ、長さ約１１ｍｍ〜約１５ｍｍ、長さ約１０ｍｍ〜約１４ｍｍ、長さ約９ｍｍ〜約１３ｍｍ、長さ約９ｍｍ〜約１２ｍｍ、長さ約９ｍｍ〜約１１ｍｍ、または長さ約９ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲である。いくつかの場合、カプセルの本体は、長さ約１８ｍｍ、長さ約１７ｍｍ、長さ約１６ｍｍ、長さ約１５ｍｍ、長さ約１４ｍｍ、長さ約１３ｍｍ、長さ約１２ｍｍ、長さ約１１ｍｍ、長さ約１０ｍｍ、または長さ約９ｍｍである。いくつかの場合、カプセルのキャップは、長さ約６ｍｍ〜約１２ｍｍ、例えば、長さ約１０ｍｍ〜約１２ｍｍ、長さ約９ｍｍ〜約１１ｍｍ、長さ約８ｍｍ〜約１０ｍｍ、長さ約７ｍｍ〜約９ｍｍ、または長さ約６ｍｍ〜約８ｍｍの範囲である。いくつかの場合、カプセルのキャップは、長さ約１１ｍｍ、長さ約１０ｍｍ、長さ約９ｍｍ、長さ約８ｍｍ、長さ約７ｍｍ、または長さ約６ｍｍである。いくつかの場合、カプセルの本体は、約４ｍｍ〜約９ｍｍ、例えば、約６ｍｍ〜約８ｍｍ、約７ｍｍ〜約９ｍｍ、約７ｍｍ〜約８ｍｍ、約５ｍｍ〜約７ｍｍ、または約４ｍｍ〜約６ｍｍの範囲の外径を有する。いくつかの場合、カプセルの本体は、約９ｍｍ、約８ｍｍ、約７ｍｍ、約６ｍｍ、約５ｍｍ、または約４ｍｍの外径を有する。いくつかの場合、カプセルのキャップは、約４ｍｍ〜約９ｍｍ、例えば、約７ｍｍ〜約９ｍｍ、約６ｍｍ〜約９ｍｍ、約７ｍｍ〜約８ｍｍ、約５ｍｍ〜約７ｍｍ、または約４ｍｍ〜約６ｍｍの範囲の外径を有する。いくつかの場合、カプセルのキャップは、約９ｍｍ、約８ｍｍ、約７ｍｍ、約６ｍｍ、約５ｍｍ、または約４ｍｍの外径を有する。いくつかの場合、閉じたカプセルの全長は、約１０ｍｍ〜約２４ｍｍ、例えば、約２���ｍｍ〜約２４ｍｍ、または約２１ｍｍ〜約２３ｍｍ、約２０ｍｍ〜約２２ｍｍ、約１９ｍｍ〜約２１ｍｍ、約１８ｍｍ〜約２０ｍｍ、約１７ｍｍ〜約１９ｍｍ、約１６ｍｍ〜約１８ｍｍ、約１５ｍｍ〜約１７ｍｍ、約１４ｍｍ〜約１６ｍｍ、約１３ｍｍ〜約１５ｍｍ、約１２ｍｍ〜約１４ｍｍ、約１１ｍｍ〜約１３ｍｍ、または約１０ｍｍ〜約１２ｍｍの範囲である。いくつかの場合、閉じたカプセルの全長は、約２２ｍｍ、約２４ｍｍ、約２３ｍｍ、約２１ｍｍ、約２０ｍｍ、約１９ｍｍ、約１８ｍｍ、約１７ｍｍ、約１６ｍｍ、約１５ｍｍ、約１４ｍｍ、約１３ｍｍ、約１２ｍｍ、約１１ｍｍ、または約１０ｍｍである。いくつかの場合、カプセルは、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約６００ｇ、約５００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４００ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３００ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２００ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約７５ｍｇの容量、および約０．６ｇ／ｍＬ〜約１．２ｇ／ｍＬ、例えば、約０．６ｇ／ｍＬ、ｇ／ｍＬ  ０．８ｇ／ｍＬ、ｇ／ｍＬ  １ｇ／ｍＬ、またはｇ／ｍＬ  １．２ｇ／ｍＬの粉末密度を有する。いくつかの場合、カプセルは長方形である。
カプセル中の投与量
[0074]いくつかの観点において、本明細書中に開示する医薬組成物は、多数の医薬的に活性な作用物質を同一または異なる投与量で含む。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、本明細書中に開示する５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストおよび本明細書中に開示する制吐薬を含む。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストなどの医薬的に活性な作用物質は、本明細書中でさらに記載するように投与量が多様であり、制吐薬などの医薬的に活性な作用物質の投与量は、用いる特定の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストに従って調整される。
【００５５】
[0075]いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩およびプロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む。いくつかの態様において、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約１０．０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１．０ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２．０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．０ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４．０ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５．０ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２３ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２４ｍｇ、約２４．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２５．５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２６．５ｍｇ、約２７ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約２８ｍｇ、約２８．５ｍｇ、約２９ｍｇ、約２９．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３０．５ｍｇ、約３１ｍｇ、約３１．５ｍｇ、約３２ｍｇ、約３２．５ｍｇ、約３３ｍｇ、約３３．５ｍｇ、約３４ｍｇ、約３４．５ｍｇ、約３５ｍｇ、約３５．５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３６．５ｍｇ、約３７ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約３８ｍｇ、約３８．５ｍｇ、約３９ｍｇ、約３９．５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４０．５ｍｇ、約４１ｍｇ、約４１．５ｍｇ、約４２ｍｇ、約４２．５ｍｇ、約４３ｍｇ、約４３．５ｍｇ、約４４ｍｇ、約４４．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約４５．５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４６．５ｍｇ、約４７ｍｇ、約４７．５ｍｇ、約４８ｍｇ、約４８．５ｍｇ、約４９ｍｇ、約４９．５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２０．５ｍｇ、約１２１ｍｇ、約１２１．５ｍｇ、約１２２ｍｇ、約１２２．５ｍｇ、約１２３ｍｇ、約１２３．５ｍｇ、約１２４ｍｇ、約１２４．５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２５．５ｍｇ、約１２６ｍｇ、約１２６．５ｍｇ、約１２７ｍｇ、約１２７．５ｍｇ、約１２８ｍｇ、約１２８．５ｍｇ、約１２９ｍｇ、約１２９．５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約  １００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇの用量で存在し、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ���約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．０ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７．０ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８．０ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９．０ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０．０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１．０ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２．０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２３ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２４ｍｇ、約２４．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２５．５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２６．５ｍｇ、約２７ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約２８ｍｇ、約２８．５ｍｇ、約２９ｍｇ、約２９．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約１２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１２．５ｍｇ、約１２．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約９５ｍｇの用量で存在する。
【００５６】
[0076]いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、コハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンは、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約１０．０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１．０ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２．０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．０ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４．０ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５．０ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２３ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２４ｍｇ、約２４．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２５．５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２６．５ｍｇ、約２７ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約２８ｍｇ、約２８．５ｍｇ、約２９ｍｇ、約２９．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３０．５ｍｇ、約３１ｍｇ、約３１．５ｍｇ、約３２ｍｇ、約３２．５ｍｇ、約３３ｍｇ、約３３．５ｍｇ、約３４ｍｇ、約３４．５ｍｇ、約３５ｍｇ、約３５．５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３６．５ｍｇ、約３７ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約３８ｍｇ、約３８．５ｍｇ、約３９ｍｇ、約３９．５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４０．５ｍｇ、約４１ｍｇ、約４１．５ｍｇ、約４２ｍｇ、約４２．５ｍｇ、約４３ｍｇ、約４３．５ｍｇ、約４４ｍｇ、約４４．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約４５．５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４６．５ｍｇ、約４７ｍｇ、約４７．５ｍｇ、約４８ｍｇ、約４８．５ｍｇ、約４９ｍｇ、約４９．５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２０．５ｍｇ、約１２１ｍｇ、約１２１．５ｍｇ、約１２２ｍｇ、約１２２．５ｍｇ、約１２３ｍｇ、約１２３．５ｍｇ、約１２４ｍｇ、約１２４．５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２５．５ｍｇ、約１２６ｍｇ、約１２６．５ｍｇ、約１２７ｍｇ、約１２７．５ｍｇ、約１２８ｍｇ、約１２８．５ｍｇ、約１２９ｍｇ、約１２９．５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇの用量で存在し、塩酸プロメタジンは、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．０ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７．０ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８．０ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９．０ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０．０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１．０ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２．０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２３ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２４ｍｇ、約２４．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２５．５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２６．５ｍｇ、約２７ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約２８ｍｇ、約２８．５ｍｇ、約２９ｍｇ、約２９．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約１２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１２．５ｍｇ、約１２．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約９５ｍｇの用量で存在する。
【００５７】
[0077]いくつかの態様において、第１の活性医薬成分（例えば、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩、例えばコハク酸スマトリプタン）と第２の活性医薬成分（例えば制吐薬、例えば、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩、例えば塩酸プロメタジン）の重量比は、それぞれ約１：２〜約１５：１、例えば、約１：２、約１：１、約２：１、約２．５：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１１：１、約１２：１、約１３：１、約１４：１、または約１５：１である。いくつかの態様において、第１の活性医薬成分（例えば、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩、例えばコハク酸スマトリプタン）と第２の活性医薬成分（例えば制吐薬、例えば、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩、例えば塩酸プロメタジン）の重量比は、約３：２〜約１１：１、約３：１〜約７：１、約１：１〜約５：１、約９：２〜約１１：２、約４：２〜約６：２、約５：１、または約２．５：１である。いくつかの態様において、第１の活性医薬成分（例えば、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩、例えばコハク酸スマトリプタン）と第２の活性医薬成分（例えば制吐薬、例えば、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩、例えば塩酸プロメタジン）の重量比は、約５：１である。いくつかの態様において、第１の活性医薬成分（例えば、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩、例えばコハク酸スマトリプタン）と第２の活性医薬成分（例えば制吐薬、例えば、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩、例えば塩酸プロメタジン）の重量比は、約２．５：１である。
【００５８】
[0078]いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、または約４００ｍｇの複数の第１の微粒子を含む。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約１７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約２７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約３２５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約３７５ｍｇ、約３７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１６５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１９５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約２５５ｍｇ、約２５５ｍｇ〜約２８５ｍｇ、約２８５ｍｇ〜約３１５ｍｇ、約３１５ｍｇ〜約３４５ｍｇ、または約３４５ｍｇ〜約３７５ｍｇの複数の第１の微粒子を含む。
【００５９】
[0079]いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約２５ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３２．５ｍｇ、約３５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４２．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約４７．５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５２．５ｍｇ、約５５ｍｇ、約５７．５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６２．５ｍｇ、約６５ｍｇ、約６７．５、約７０ｍｇ、約７２．５ｍｇ、約７５ｍｇ、約７７．５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約８５ｍｇ、約８７．５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９２．５ｍｇ、約９５ｍｇ、約９７．５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０２．５ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１０７．５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１７．５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２２．５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２７．５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３２．５ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１３７．５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０２．５ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２０７．５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１２．５ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２１７．５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２２．５ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２２７．５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３２．５ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２３７．５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、または約３００ｍｇの複数の第２の微粒子を含む。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇの複数の第２の微粒子を含む。
【００６０】
[0080]いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、複数の第１の微粒子および複数の第２の微粒子を含む。いくつかの態様において、複数の第１の微粒子は、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、または約４００ｍｇの範囲の量で存在し、複数の第２の微粒子は、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、例えば、限定されるものではないが、約２５ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３２．５ｍｇ、約３５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４２．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約４７．５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５２．５ｍｇ、約５５ｍｇ、約５７．５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６２．５ｍｇ、約６５ｍｇ、約６７．５、約７０ｍｇ、約７２．５ｍｇ、約７５ｍｇ、約７７．５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約８５ｍｇ、約８７．５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９２．５ｍｇ、約９５ｍｇ、約９７．５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０２．５ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１０７．５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１７．５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２２．５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２７．５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３２．５ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１３７．５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０２．５ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２０７．５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１２．５ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２１７．５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２２．５ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２２７．５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３２．５ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２３７．５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、または約３００ｍｇの範囲の量で存在する。
溶出
[0081]溶出プロフィールを測定するための方法の例を、実施例４および５に示す。いくつかの観点において、溶出速度は、３７±０．５℃において、５００ｍＬの脱気した０．１Ｎ  ＨＣｌ（すなわち、ｐＨ１．１）の溶出流体中、５０ｒｐｍの速度で、ＵＳＰ装置２（パドル装置）によって測定する。いくつかの場合、溶出試料は、ＨＰＬＣにより分析する。
【００６１】
[0082]いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬的に活性な作用物質の１００％の溶出は、規定時間内に起こる。いくつかの態様において、本明細書中に開示する５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストおよび制吐薬は両方とも、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、１５分以内に約６０％以上の溶出速度を有する。いくつかの態様において、本明細書中に開示する５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストまたは制吐薬は両方とも、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、１５分以内に約６０％以上の溶出速度を有する。
【００６２】
[0083]いくつかの態様において、本明細書中に開示する５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストおよび制吐薬は両方とも、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、３０分以内に約８０％以上の溶出速度を有する。いくつかの態様において、本明細書中に開示する５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストまたは制吐薬は両方とも、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、３０分以内に約８０％以上の溶出速度を有する。
【００６３】
[0084]いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約３２％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約４７％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約５３％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１０分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約６９％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１０分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約６３％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約７８％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約７１％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約２０分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約８２％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約２０分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約７９％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約８７％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約８５％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約４５分以内に放出される。いくつか��態様において、制吐薬の少なくとも約９２％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約４５分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約８８％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約９４％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、制吐薬の少なくとも約１００％は、２５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約９０分以内に放出される。いくつかの場合、制吐薬はプロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩である。いくつかの場合、プロメタジン塩は塩酸プロメタジンである。
【００６４】
[0085]いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約５６％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約６６％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約７３％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８０％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８１％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８５％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８４％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約２０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８８％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約２０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８７％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９０％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出され���。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９１％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約４５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９３％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約４５分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９２％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９４％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９７％は、２５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約９０分以内に放出される。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９８％は、２５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約９０分以内に放出される。いくつかの場合、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストは、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩である。いくつかの場合、トリプタンは、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩である。いくつかの場合、スマトリプタンの医薬的に許容しうる塩は、コハク酸スマトリプタンである。
【００６５】
[0086]いくつかの態様において、溶出プロフィールは、４０℃で１カ月間保管した後に測定される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、制吐薬の少なくとも約３５％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、制吐薬の少なくとも約４３％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、制吐薬の少なくとも約５４％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、制吐薬の少なくとも約６４％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、制吐薬の少なくとも約６３％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、制吐薬の少なくとも約７３％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、制吐薬の少なくとも約６８％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約２０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、制吐薬の少なくとも約７９％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約２０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、制吐薬の少なくとも約７４％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、制吐薬の少なくとも約８４％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、制吐薬の少なくとも約８０％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約４５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、制吐薬の少なくとも約８９％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約４５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、制吐薬の少なくとも約８４％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、制吐薬の少なくとも約８８％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、制吐薬の少なくとも約９９％は、２５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約９０分以内に放出される。いくつかの場合、制吐薬はプロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩である。いくつかの場合、プロメタジン塩は塩酸プロメタジンである。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約４７％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約６０％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約６２％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約７６％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約６９％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８１％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約１５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約７４％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約２０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８５％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約２０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８０％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８８％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約３０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８４％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約４５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９１％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約４５分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約８６％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９３％は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約６０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９６％は、２５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約９０分以内に放出される。いくつかの態様において、４０℃で１カ月間保管した後、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの少なくとも約９８％は、２５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、約９０分以内に放出される。いくつかの場合、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストは、トリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩である。いくつかの場合、トリプタンは、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩である。いくつかの場合、スマトリプタンの医薬的に許容しうる塩は、コハク酸スマトリプタンである。
【００６６】
[0087]いくつかの場合、本明細書中に開示する制吐薬は、本明細書中に開示する５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストより遅い速度で溶解する。いくつかの場合、制吐薬は、５０ｒｐｍで回転している装置２（パドル装置）によって測定して、３７＋／−０．５℃において医薬組成物を５００ｍＬの溶出流体（０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．１）と接触させた後、５分後、１０分後、１５分後、２０分後、または３０分後に、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストより少ない溶出によって特徴付けられる。
【００６７】
[0088]いくつかの態様において、本明細書中に開示する作用物質のすべてより少ない溶出は、約１分〜約９０分で起こる（例えば、作用物質の約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％または９９．９％の溶出）。
安定性
[0089]いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、少なくとも約３０日間、６０日間、９０日間、６カ月間、１年間、１８カ月間、２年間、３年間、４年間または５年間にわたり安定であり、例えば、医薬組成物中の各活性医薬作用物質の約８０％〜１００％、例えば、約８０％、９０％、９５％または１００％は、例えば実施例７のＨＰＬＣ法のような高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定して、安定である。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物中の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（例えば、スマトリプタンなどのトリプタン）または医薬的に許容しうるその塩（例えばコハク酸スマトリプタン）の約８０％〜１００％は、少なくとも約３０、６０、９０、１８０、３６０、５４０または７２０日間、例えば９０日間を超えて安定であり、これは、実施例７の方法のようなＨＰＬＣによって測定することができる。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト（例えば、スマトリプタンなどのトリプタン）または医薬的に許容しうるその塩（例えばコハク酸スマトリプタン）の約８０％、８５％、９０％、９５％または１００％（例えば約９５％）は、３０日間以上にわたり安定であり、これは、実施例７の方法のようなＨＰＬＣによって測定することができる。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物中の制吐薬（例えば、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩、例えば塩酸プロメタジン）の約８０％〜１００％は、少なくとも約３０、６０、９０、１８０、３６０、５４０または７２０日間、例えば９０日間を超えて安定であり、これは、実施例７の方法のようなＨＰＬＣによって測定することができる。いくつかの態様において、制吐薬（例えば、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩、例えば塩酸プロメタジン）の約８０％、８５％、９０％、９５％または１００％（例えば約１００％）は、３０日間以上にわたり安定であり、これは、実施例７の方法のようなＨＰＬＣによって測定することができる。
処置方法
[0090]いくつかの観点において、疼痛の処置方法であって、疼痛の処置を必要としている被験者に、治療的有効量の本明細書中に開示する５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストおよび制吐薬のそれぞれを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストはトリプタンである。いくつかの態様において、制吐薬はプロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩である。いくつかの観点において、疼痛の処置方法であって、疼痛の処置を必要としている被験者に、治療的有効量の５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストまたは医薬的に許容しうるその塩を含む複数の第１の微粒子；および、治療的有効量の制吐薬を含む複数の第２の微粒子；を包含する医薬組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。いくつかの態様において、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストはトリプタンである。いくつかの態様において、制吐薬はプロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩である。
【００６８】
[0091]いくつかの観点において、疼痛の処置方法であって、疼痛の処置を必要としている被験者に、治療的有効量のトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む複数の微粒子；および、治療的有効量の制吐薬を含む粉末；を包含する医薬組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。いくつかの観点において、疼痛の処置方法であって、疼痛の処置を必要としている被験者に、治療的有効量の制吐薬を含む複数の微粒子；および、治療的有効量のトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む粉末；を包含する医薬組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。いくつかの観点において、疼痛の処置方法であって、疼痛の処置を必要としている被験者に、治療的有効量の制吐薬を含む第１の粉末；および、治療的有効量のトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む第２の粉末；を包含する医薬組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００６９】
[0092]いくつかの態様において、本明細書中に記載する複数の微粒子は、別個の単位に封入されている。いくつかの態様において、別個の単位はカプセルまたはパケットである。いくつかの態様において、疼痛の処置方法であって、本明細書中に記載する複数の微粒子を含有するカプセルまたはパケットを投与することを含む方法を提供する。いくつかの態様において、疼痛の処置方法は、複数の微粒子を食品または軟らかい食品に振りかけて噛まずに飲み込むことができるように、カプセルまたはパケットを破壊することを包含する。いくつかの態様において、疼痛は、頭痛、例えば、慢性頭痛、群発頭痛、または片頭痛と関連する。一態様において、片頭痛は前兆を伴って生じる。いくつかの態様において、片頭痛は、例えば、限定されるものではないが、嘔吐、悪心、羞明または臭気恐怖症などの症状を伴う。
【００７０】
[0093]いくつかの態様において、羞明は、光過敏(light sensitivity)または光過敏症(light hypersensitivity)によって特徴付けられる。いくつかの場合、羞明は、急性虹彩炎もしくはブドウ膜炎（眼内の炎症）、眼への熱傷、角膜剥離、角膜潰瘍、薬物の副作用、コンタクトレンズの過剰装着、または合わないコンタクトレンズの装着、眼の疾患、損傷、または感染症（霰粒腫、上強膜炎、緑内障）、眼が散大しているときの検眼、髄膜炎、片頭痛、または眼の手術からの回復に起因する。いくつかの場合、羞明は片頭痛と関連する。いくつかの場合、羞明は悪心および嘔吐と関連する。いくつかの場合、羞明は悪心または嘔吐と関連する。
【００７１】
[0094]いくつかの態様において、本明細書中で定義する医薬組成物は、手術または術後炎症に続く眼の痛み、かゆみ、灼熱感および／もしくは刺痛、ならびに／または羞明を減少させるためのものである。いくつかの態様において、本明細書中で定義する医薬組成物は、瞳孔散大時に与えられる。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、処置が予防的(prophylactic)である場合の羞明の処置に用いられる。場合によっては、本明細書中に開示する医薬組成物は、処置が防止的(preventative)である場合の羞明の処置に用いられる。いくつかの場合、防止的処置は、片頭痛頻度を低下させるためのものである。いくつかの場合、本明細書中に開示する医薬組成物は、処置が先制的である場合の羞明の処置に用いられる。いくつかの場合、先制的処置は、羞明の誘因が期間限定または予測可能である場合に用いられる。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、処置が急性である場合の羞明の処置に用いられる。いくつかの場合、処置は、羞明の進行を停止または防止するためのものである。いくつかの場合、急性処置は、痛みを軽減するために発作中に開始する。いくつかの場合、本明細書中に開示する医薬組成物は、羞明の防止的、急性および／または先制的処置に用いられる。
【００７２】
[0095]いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、処置が予防的な場合の頭痛の処置に用いられる。場合によっては、本明細書中に開示する医薬組成物は、処置が防止的である場合の頭痛の処置に用いられる。いくつかの場合、防止的処置は、片頭痛頻度を低下させるためのものである。いくつかの場合、本明細書中に開示する医薬組成物は、処置が先制的である場合の頭痛の処置に用いられる。いくつかの場合、先制的処置は、頭痛の誘因が期間限定または予測可能である場合に用いられる。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、処置が急性である場合の頭痛の処置に用いられる。いくつかの場合、処置は、片頭痛の進行を停止または防止するためのものである。いくつかの場合、急性処置は、痛みを軽減するために発作中に開始する。いくつかの場合、本明細書中に開示する医薬組成物は、頭痛の防止的、急性および／または先制的処置に用いられる。
【００７３】
[0096]いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、慢性片頭痛の処置に用いられる。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、処置が予防的な場合の片頭痛の処置に用いられる。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、処置が急性片頭痛の処置である場合の片頭痛の処置に用いられる。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、処置が慢性片頭痛の処置である場合の片頭痛の処置に用いられる。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、前兆を伴う片頭痛の処置に用いられる。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、前兆を伴わない片頭痛の処置に用いられる。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、群発頭痛の処置に用いられる。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、悪心または嘔吐の処置に用いられる。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、悪心および嘔吐の処置に用いられる。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、頭痛に関連する悪心または頭痛に関連する嘔吐の処置に用いられる。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、頭痛に関連する悪心および頭痛に関連する嘔吐の処置に用いられる。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、片頭痛に関連する悪心または片頭痛に関連する嘔吐の処置に用いられる。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、片頭痛に関連する悪心および片頭痛に関連する嘔吐の処置に用いられる。
【００７４】
[0097]いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物（例えばカプセル）は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９または約２０分以内に口中で完全には崩壊しない。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、フィルムではない。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、口腔内投与用ではない。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物（例えばカプセル）は、胃または腸で溶解する。
【００７５】
[0098]いくつかの態様において、被験者は哺乳類、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジーまたはヒヒである。いくつかの態様において、被験者はヒトである。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物を投与される被験者は、約５５才以上、約６０才以上、約６５才以上、または約７０才以上である。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物を投与される被験者は、１８才以上である。いくつかの態様において、被験者は３５才〜４５才である。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物を投与される被験者は、頭痛の既往歴を有する。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物を投与される被験者は、片頭痛の既往歴を有する。
【００７６】
[0099]いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物は、被験者（例えば患者）に、片頭痛の開始時に、被験者（例えば患者）の必要に応じ、または医師による決定および指示に応じて投与される。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物を投与される被験者は、トリプタン投与に関連する有害作用を患っている。有害作用の例としては、例えば片頭痛に関連する悪心および／または嘔吐が挙げられる。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、注射用または錠剤のトリプタン療法に関連する望ましくない副作用、例えば、フラッシング、発汗、めまい、疲労、刺痛、嗜眠、めまい感、口内乾燥、胸焼け、腹痛、腹部痙攣、衰弱、熱感もしくは冷感、錠剤および経鼻スプレーに由来する苦味、および注射部位に由来する局所的灼熱感を、低減または防止する。
【００７７】
[00100]いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、被験者に、約１２〜２４時間ごと、約１２時間ごと、または約２４時間ごとに投与される。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、被験者に、約８〜約１２時間ごとに投与される。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、１日１回、２回または３回投与される。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、１日２回より多く投与されない。いくつかの態様において、本明細書中に開示する医薬組成物の２回目の用量は、被験者が１回目の用量に対し応答した後に投与される。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物の１回目の用量の後の用量は、少なくとも２時間離して与えられる。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物の２４時間にわたる最大用量は、２００ｍｇを超えない。いくつかの態様において、軽度〜中等度の肝障害を有する被験者における本明細書中に記載する医薬組成物の最大１回用量は、５０ｍｇを超えない。
【００７８】
[00101]いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む本明細書中に記載する医薬組成物は、被験者に、約１２〜２４時間ごと、約１２時間ごと、または約２４時間ごとに投与される。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む本明細書中に記載する医薬組成物は、被験者に、約４〜約６時間ごとに投与される。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む本明細書中に記載する医薬組成物は、被験者に、約８〜約１２時間ごとに投与される。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む本明細書中に記載する医薬組成物は、１日１回、２回または３回投与される。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む本明細書中に記載する医薬組成物は、１日２回より多く投与されない。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む本明細書中に開示する医薬組成物の２回目の用量は、被験者が１回目の用量に対し応答した後に投与される。いくつかの態様において、１回目の用量の後の用量は、少なくとも２時間離して与えられる。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む本明細書中に開示する医薬組成物の２４時間にわたる最大用量は、２００ｍｇを超えない。いくつかの態様において、コハク酸スマトリプタンおよび塩酸プロメタジンを含む本明細書中に開示する医薬組成物の最大１回用量は、軽度〜中等度の肝障害を有する被験者において５０ｍｇを超えない。いくつかの態様において、投薬頻度は、被験者、状態の重症度、および予想される治療期間を評価する専門家によって、決定または評価される。
【００７９】
[00102]いくつかの観点において、疼痛の処置方法であって、疼痛の処置を必要としている被験者に、治療的有効量のトリプタン；制吐薬を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの態様において、疼痛は頭痛である。いくつかの態様において、頭痛は片頭痛である。いくつかの態様において、頭痛は群発頭痛である。いくつかの態様において、該方法は羞明の処置にも有用である。いくつかの態様において、羞明は片頭痛と関連する。いくつかの態様において、頭痛の処置方法は、頭痛の処置を必要としている被験者に、治療的有効量のスマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩；プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物を、投与することを含む。いくつかの態様において、頭痛の処置方法は、頭痛の処置を必要としている被験者に、治療的有効量のスマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩；プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物を、投与することを含む。
製造方法
[00103]いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物の製造方法を提供する。いくつかの態様において、本明細書中に記載する医薬組成物は、標準的技術により、当業者に公知の標準的装置を用いて調製される。
【００８０】
[00104]いくつかの態様において、トリプタン（例えば、スマトリプタンまたは医薬的に許容しうるその塩）などの活性医薬成分を含む複数の第１の微粒子は、狭いサイズ分布で小球形ペレットを形成することを含むプロセス法により調製される。いくつかの態様において、第１の微粒子は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、アルカリ金属ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、炭酸カルシウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される非医薬活性成分を含む。望ましい粒子サイズを達成したら、強度を改善するためにペレットをシールコーティングしてもよく、その後、ペレットを望ましい含水量になるまで乾燥する。あらゆる過大または過小な生産物を篩い分けにより除去し、得られるペレットはサイズ分布が狭い。いくつかの態様では、第１の微粒子をサイズ＃４０〜＃１４０の一組のスクリーンに通して篩い分けして、さらに粒子サイズ範囲を決定する。いくつかの態様では、複数の微粒子をコーティング材料と混合する。一例において、コーティングは噴霧により実施される。
【００８１】
[00105]いくつかの態様において、制吐薬などの活性医薬成分を含む複数の第２の微粒子は、活性成分を不活性コアの外側上に積層することを含むプロセス法により調製される。いくつかの態様において、不活性コアは糖球である。いくつかの態様において、不活性コアは微結晶セルロース球である。
【００８２】
[00106]いくつかの態様では、制吐薬（例えば、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩）を含む溶液または懸濁液を、噴霧により不活性コア上に積層する。噴霧プロセスとしては、粒子を噴霧する方向に応じて、上部噴霧、接線噴霧、底部噴霧（Ｗｕｒｓｔｅｒプロセス）またはロータープロセスが挙げられる。いくつかの態様において、溶液または懸濁液積層は、底部噴霧（Ｗｕｒｓｔｅｒプロセス）を用いて行われる。いくつかの態様において、制吐薬（例えば、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩）を含む溶液または懸濁液はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、医薬的に許容しうる賦形剤は、崩壊剤を含む。いくつかの態様において、医薬的に許容しうる賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。いくつかの態様において、医薬的に許容しうる賦形剤は、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を含む。いくつかの態様において、医薬的に許容しうる賦形剤は、タルクを含む。いくつかの態様では、制吐薬（例えば、プロメタジンまたは医薬的に許容しうるその塩）をヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合し、医薬的に許容しうる溶媒（例えば水）に溶解した後、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、タルク、およびそれらの任意の組み合わせを加える。いくつかの態様では、得られた溶液／懸濁液を不活性コア上に噴霧する。いくつかの態様では、望ましい効力に達したら、望ましい残留含水量になるまで微粒子を乾燥する。いくつかの態様では、あらゆる過大または過小な生産物を篩い分けにより除去し、得られるペレットはサイズ分布が狭い。
【００８３】
[00107]いくつかの態様において、活性成分層は、粉末積層により施用される。いくつかの態様において、粉末層は活性成分のみを含む。いくつかの態様において、粉末層は、活性成分および医薬的に許容しうる賦形剤を含む。いくつかの態様において、医薬的に許容しうる賦形剤は、バインダー、潤滑剤、不活性充填剤などを含む。粉末積層は、多種多様な処理技術を用いて行うことができる。いくつかの態様において、粉末積層は、回転式流動床により行われる。望ましい効力に達するまで、バインダーおよび／または賦形剤の有無にかかわらず水、有機溶媒であることができる医薬的に許容しうる液体を、乾燥粉末を施用しつつ、不活性コアに施用する。望ましい効力に達したら、強度を改善するためにペレットをシールコーティングしてもよく、その後、ペレットを望ましい含水量になるまで乾燥する。あらゆる過大または過小な生産物を篩い分けにより除去し、得られるペレットはサイズ分布が狭い。
【００８４】
[00108]いくつかの態様において、得られた第２の微粒子は、ｖｅｃｔｏｒ流動床乾燥機に移される。いくつかの態様において、乾燥機は、乾燥パラメーター、例えば、限定されるものではないが、５５〜６５℃または７０℃の入口温度、２０〜３０℃または３０〜４０℃の出口温度、２０〜４５℃または２１〜４２℃の生産物温度、４５〜７５分の総時間、１８０〜７４０Ｌｐｍ（１分あたりのリットル）での送風が設定されている。いくつかの態様において、乾燥段階後の乾燥減量（ＬＯＤ）値は、１．５〜３％である。いくつかの態様では、第２の微粒子をサイズ＃１４〜＃２０の一組のスクリーンに通して篩い分けして、さらに粒子サイズ範囲を決定する。いくつかの態様では、複数の微粒子をコーティング材料と混合する。一例において、コーティングは噴霧により実施される。
【実施例】
【００８５】
[00109]以下の実施例は例示のために提供され、制限を目的とするものではない。
実施例１．スマトリプタン微粒子の調製
コハク酸スマトリプタンのミル粉砕  
[00110]取り外しができない形で所定の位置に取り付けられているガードおよびカバーと、フィーダー入口のカバーを、ジェットミルに配置した。粉末フィーダーの設定を、５００ｇ／分（±２００ｇ／分）の粉末を送達するように調整した。コハク酸スマトリプタンＵＳＰ（５００ｇ）を粉末フィーダーに入れた。空気を加圧し、空気の入口圧を、ユーティリティのマニホールドの調節器を用いて８０ｐｓｉｇにした。Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒテーブルの手動調節弁を用いて、粉砕空気(grind air)弁を約５０ｐｓｉｇに設定し、供給空気弁を５０ｐｓｉｇに設定した。粉末供給のスイッチを入れ、ミル粉砕プロセスを開始した。ミル粉砕したコハク酸スマトリプタンを、二重ライニングのポリエチレン袋に入れ、ポリ袋用タイで密封した。
スマトリプタンペレットの形成（プロセスを３回繰り返した）
[00111]ＣＰＳ−３０インサート（４５°のロータープレート角、位置１および３にある急勾配バッフル、中央位置に配置されたアトマイザー、粉末フィーダー、排出ドラムを備える）に、微粉砕したコハク酸スマトリプタン（９ｋｇ）および微結晶セルロース（５．２５ｋｇ、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）を入れた。粉末フィーダーに、追加的な微結晶セルロース（０．７５ｋｇ、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）を入れた。粉末は、ロータリーアトマイザーから離しておいた。ＣＰＳ−３０インサートを所定の位置に押し込む。ＣＰＳ−３０ローカルパネル上で、空気パージ調節器を１．０ｂａｒ（±０．２ｂａｒ）まで開き、ロータリーアトマイザー用の空気調節器を、速度が５０００ｒｐｍ（±３００ｐｍ）に達して安定化するまで開いた。プロセスを、５００ｇ／分での“噴霧”に切り替えた。ローター駆動装置を始動させ、プロセス空気体積が１４立方フィート／分(CFM)に達したときに２８０ｒｐｍ（±２０ｒｐｍ）の速度に調整した。５００ｇ／分を３分間継続し、以下の段階を続けた：
・３分目に噴霧速度を２００ｇ／分（±１０ｇ／分）に低下させ；
・２．５ｋｇの水を噴霧した後、ローター速度を３００ｒｐｍに上昇させ；そして
・２．５ｋｇの水を噴霧した後、噴霧速度を１６０ｇ／分（±１０ｇ／分）に低下させた。
【００８６】
[00112]ペレットをＣＰＳ−３０試料ポートから収集した。湿ったペレットの標的サイズ約２５０μｍに対し、湿ったペレットのサイズが目視観察で約２００〜４００μｍの範囲内になったら、粉末フィーダーを取り付け、追加的な微結晶セルロースを２５０ｇ／分（±２０ｇ／分）で施用した。粉末フィーダー中の粉末がなくなったら粉末フィーダーを止めた。噴霧も停止させた。
【００８７】
[00113]ペレットを２〜４分間回転ドラムにかけた後、排出容器に排出させた。
スマトリプタンペレットの乾燥
[00114]以下の設定を用いて、温度が５２℃に達するまでペレットを乾燥した：
【００８８】
【表１】
2019507181.tif 000003
【００８９】
[00115]残留水分を確認した。水分が２％未満になったら乾燥プロセスを停止させた（水分が２％を超えていた場合、乾燥プロセスをさらに１０分間継続させた）。
[00116]ペレットを、二重ライニングが施されているポリエチレンライニング容器に排出させた。
粒子サイズ
[00117]粒子のサイズは、標準的Ｕ．Ｓ．メッシュスクリーンおよびパンを取り付けたＲｏ−Ｔａｐ（登録商標）を用いて評価した（振とう５分間）。
【００９０】
[00118]排出材料を、Ｕ．Ｓ．標準＃４０メッシュスクリーンおよびＵ．Ｓ．標準＃１４０メッシュスクリーンを用いてシーブカット(sieve cut)した。
ブレンディング
[00119]コハク酸スマトリプタンペレット（効力６０％、シーブカット４０／１４０）をＶ−ブレンダーに入れた。ペレットを４分間ブレンドした。その後、ペレットを、風袋を測ってある二重ポリエチレンライニング容器に排出させた。
実施例２．プロメタジン微粒子の調製
薬物積層溶液の調製
[00120]精製水、ＵＳＰ、（６５ｋｇ）の重量を、適切なサイズの容器で測定した。プロペラミキサーを始動させた。混合しつつ塩酸プロメタジン、ＵＳＰ３８（９．３８ｋｇ）を加え、透明溶液が得られるまで混合した。溶液を混合しつつ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２．５ｋｇ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５  ＬＶ  Ｐｒｅｍｉｕｍ）を徐々に加え、透明溶液が得られるまで混合を継続した（約３０分）。
【００９１】
[00121]精製水、ＵＳＰ、（１５．４７ｋｇ）の重量を、適切なサイズの容器で測定した。ホモジナイザーを始動させた。混合しつつタルク（０．４７ｋｇ、Ｐｈａｒｍａ  ４００  ＵＳＰ）を徐々に加え、タルクが均一に分散するまで均質化を継続した。ホモジナイザーをミキサーと置き換えた。タルク分散液を空気ミキサーで混合しつつ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＮＦ（０．９４ｋｇ、ＬＨ−３１）を徐々に加え、均一な分散液が得られるまで混合を継続した。
【００９２】
[00122]プロメタジン／ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を混合しつつ、タルク／Ｌ−ＨＰＣ分散液を徐々に加えた。その後、混合物を最低１０分間混合した。プロメタジン溶液／分散液の重量を記録した。
トップコーティング溶液の調製
[00123]精製水、ＵＳＰ、（２１．６９ｋｇ）の重量を、適切なサイズの容器で測定した。プロペラミキサーを始動させた。混合しつつＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅフィルムコーティングシステム（３．８３ｋｇ、８５Ｆ１８４２２白色粉末）を徐々に加え、混合を約３０分間継続した。トップコーティング溶液の重量を記録した。
薬物層分散液／溶液の噴霧
[00124]ディップチューブを容器の側面に固定し、ディップチューブ底部と容器底部の間に隙間を残しておいた。ＨＳカラーを有する１８”Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを備える流動床を、少なくとも１０分間予熱した。
【００９３】
[00125]Ｓｕｇｌｅｔｓ（登録商標）糖球（２５ｋｇ、ＰＦ０１０  ７１０／８５０  Ｓｕｇｌｅｔｓ）を、１８”Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを備える流動床に入れ、以下の初期標的処理条件を用いて薬物積層分散液／溶液の噴霧を開始した：
【００９４】
【表２】
2019507181.tif 000004
【００９５】
[00126]標準＃１８メッシュスクリーン（または適切なもの）を用いて凝集を確認した。薬物積層の噴霧が終了したら、精製水、ＵＳＰ、（０．１ｋｇ）を薬物積層溶液の容器に加え、先に用いたものと同じパラメーターを用いてラインをパージした。薬物積層溶液のラインおよびディップチューブを取り外した。
トップコーティング溶液の噴霧
[00127]薬物積層溶液の容器を取り外し、トップコート溶液の容器と置き換えた。新しいディップチューブを配置し、スプレーワンド(spray wand)に接続した。ペレットを１分以上乾燥した後、以下の初期標的処理条件を用いてトップコーティング溶液を噴霧した。
【００９６】
【表３】
2019507181.tif 000005
【００９７】
[00128]標準＃１４メッシュスクリーン（または適切なもの）を用いて凝集を確認した。トップコート層の噴霧が終了したら、精製水、ＵＳＰ、（０．１ｋｇ）をトップコート溶液の容器に加え、先に用いたものと同じパラメーターを用いてラインをパージし、ペレットを最低５分間乾燥した。
最終生産物
[00129]完成品を、風袋を測ってある二重ポリエチレンライニング容器に排出させた。最終生産物を、Ｓｗｅｃｏ  Ｕ．Ｓ．標準＃１４メッシュおよびＳｗｅｃｏ  Ｕ．Ｓ．  標準＃２０メッシュを用いて篩い分けした。
実施例３．カプセル配合物の調製
[00130]スマトリプタン微粒子およびプロメタジン微粒子を実施例１および実施例２に開示するように生じさせた後、一緒にカプセルに封入した。成分のリストを表１および表２に示す。
【００９８】
【表４】
2019507181.tif 000006
【００９９】
【表５】
2019507181.tif 000007
【０１００】
[00131]スマトリプタン（効力６０％、シーブカット４０／１４０）微粒子（２１０±５％  ｍｇ）およびプロメタジンＨＣｌ（効力２２．３％）をコーティングした微粒子（１１２．１±５％  ｍｇ）を、サイズ０のカプセル（Ｃｏｎｉ−Ｓｎａｐ、乳白色）に封入した。カプセルを不透明なＨＤＰＥボトルに入れた。スマトリプタンおよびプロメタジンを含むカプセルの配合は、表３に記載するとおりである。
【０１０１】
【表６】
2019507181.tif 000008
【０１０２】
実施例４．カプセル配合物の調製
[00132]スマトリプタン微粒子およびプロメタジン微粒子を実施例１および実施例２に開示するように生じさせた後、一緒にカプセルに封入した。成分のリストを表４および表５に示す。
【０１０３】
【表７】
2019507181.tif 000009
【０１０４】
【表８】
2019507181.tif 000010
【０１０５】
[00133]スマトリプタン（効力６０％、シーブカット４０／１４０）微粒子（２１０±５％  ｍｇ）およびプロメタジンＨＣｌ（効力２２．３％）をコーティングした微粒子（２２４．２±５％  ｍｇ）を、サイズ０のカプセル（Ｃｏｎｉ−Ｓｎａｐ、乳白色）に封入した。カプセルを不透明なＨＤＰＥボトルに入れた。スマトリプタンおよびプロメタジンを含むカプセルの配合は、表６に記載するとおりである。
【０１０６】
【表９】
2019507181.tif 000011
【０１０７】
実施例５．ＵＳＰバスケット法による溶出測定
[00134]活性成分の溶出速度を測定するために、３７．０＋／−０．５℃においてＵＳＰ装置１（バスケット装置）を９００ｍＬの脱気した０．０１Ｎ  ＨＣｌ（すなわち、ｐＨ２．０）の溶出流体と一緒に用いて、溶出試験を実施する。溶出試料は、ＨＰＬＣにより分析した。
【０１０８】
[00135]０．０１Ｎ  ＨＣｌの溶出媒体は、約５ｍＬの濃（１２Ｎ）塩酸を６Ｌの水と十分に混合することにより調製する。プロメタジンＨＣｌ保存標準溶液は、５０ｍＬメスフラスコ中の１４．０ｍｇの乾燥塩酸プロメタジンＵＳＰ標準品に約３０ｍＬの溶出媒体を加え、溶出媒体で定容に希釈し、十分に混合することにより調製する。使用標準溶液は、最初に１４．０ｍｇのコハク酸スマトリプタンＵＳＰ標準品を約６０ｍＬの溶出媒体と十分に混合した後、調製したコハク酸スマトリプタン溶液中にピペットで１０．０ｍＬの塩酸プロメタジン保存溶液を加えることにより調製する。得られた溶液を溶出媒体で定容に希釈し、十分に混合する。コハク酸スマトリプタンおよびプロメタジンＨＣｌ使用標準ＡおよびＢ中のスマトリプタンの名目濃度は０．１０ｍｇ／ｍＬ（遊離塩基として）であり、プロメタジンＨＣｌは０．０２８ｍｇ／ｍＬであった。スマトリプタンのラベルクレーム(label claim)は遊離塩基としてであり、したがって、最終標準濃度は、塩−対−塩基換算係数：（２９５．４０／４１３．４９）を乗じることにより適宜に換算する。
【０１０９】
[00136]用いられる溶出装置は、３７．０℃±０．５℃において１００ｒｐｍの速度のＵＳＰ装置１（バスケット）である。溶出媒体（９００ｍＬ）に、少なくとも１０分間ヘリウムを散布した。シンカーおよび容器あたり１つ、Ｎ＝６の試料を試験した。５、１５、３０および４５分の各時点において、各溶出容器からの５ｍＬのアリコートを０．４５μｍナイロン膜シリンジフィルターに通して濾過した後、ＨＰＬＣ分析を行う。
【０１１０】
[00137]ＨＰＬＣ条件：流速：１．０ｍＬ／分；注入体積：５μＬ；カラム温度：４０℃；波長：２５４ｎｍ；操作時間：７分間；移動相Ａは水中の０．２％  ＴＦＡであり、これは２．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を１Ｌの水と十分に混合することにより調製した；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．２％  ＴＦＡ、これは２．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を１Ｌのアセトニトリルと十分に混合することにより調製した；および、用いた勾配は以下の表６のとおりであった。
【０１１１】
【表１０】
2019507181.tif 000012
【０１１２】
[00138]スマトリプタンおよびプロメタジンのおおよその保持時間は、それぞれ２．８分および４．８分である。
[00139]計算。放出パーセントの計算は、以下の式を用いて行う。プロメタジンの放出パーセント（プロフィール）：
【０１１３】
【数１】
2019507181.tif 000013
【０１１４】
式中：
Ｒｕ＝試料調製物中のプロメタジンのピーク面積
Ｒｓ＝すべての使用標準Ａ注入物中のプロメタジンの平均ピーク面積
Ｃｓｔｄ＝塩酸プロメタジンの使用標準Ａ濃度、純度に関し調整したもの（μｇ／ｍＬ）
Ｖｄ＝採取時の溶出媒体の体積（ｍＬ）
Ｒｉ＝個々の採取時点において試料調製物から得たプロメタジンのピーク面積
Ｖｉ＝採取時点において容器から取り出した試料の体積（ｍＬ）
ＬＣ＝ラベルクレーム（２５ｍｇまたは２５０００μｇ）
１００＝パーセントへの換算
[00140]スマトリプタンの放出パーセント（プロフィール）：
【０１１５】
【数２】
2019507181.tif 000014
【０１１６】
式中：
Ｒｕ＝試料調製物中のスマトリプタンのピーク面積
Ｒｓ＝すべての使用標準Ａ注入物中のスマトリプタンの平均ピーク面積
Ｃｓｔｄ＝スマトリプタンの使用標準Ａ濃度、コハク酸塩を純度および遊離塩基への換算に関し調整したもの（μｇ／ｍＬ）
Ｖｄ＝採取時の溶出媒体の体積（ｍＬ）
Ｒｉ＝個々の採取時点において試料調製物から得たスマトリプタンのピーク面積
Ｖｉ＝採取時点において容器から取り出した試料の体積（ｍＬ）
ＬＣ＝ラベルクレーム（９０ｍｇまたは９００００μｇ）
１００＝パーセントへの換算
実施例６．ＵＳＰパドル法による溶出測定
[00141]活性成分の溶出速度を測定するために、３７．０＋／−０．５℃においてＵＳＰ装置２（パドル装置）を５００ｍＬの脱気した０．１Ｎ  ＨＣｌ（すなわち、ｐＨ１．１）の溶出流体と一緒に用いて、溶出試験を実施した。溶出試料は、ＨＰＬＣにより分析した。
【０１１７】
[00142]０．１Ｎ  ＨＣｌの溶出媒体は、約８５ｍＬの濃（１２Ｎ）塩酸を１０Ｌの水と混合することにより調製した。プロメタジンＨＣｌ保存標準溶液は、５０ｍＬメスフラスコ中の２５．０ｍｇの乾燥塩酸プロメタジンＵＳＰ標準品に約３０ｍＬの溶出媒体を加え、溶出媒体で定容に希釈し、十分に混合することにより調製した。使用標準溶液は、最初に２５．２ｍｇのコハク酸スマトリプタンＵＳＰ標準品を約６０ｍＬの溶出媒体と十分に混合した後、調製したコハク酸スマトリプタン溶液中にピペットで１０．０ｍＬの塩酸プロメタジン保存溶液を加えることにより調製する。得られた溶液を溶出媒体で定容に希釈し、十分に混合する。コハク酸スマトリプタンの名目濃度は０．２５２ｍｇ／ｍＬであり、プロメタジンＨＣｌは０．０５ｍｇ／ｍＬであった。
【０１１８】
[00143]用いられる溶出装置は、３７．０℃±０．５℃において５０ｒｐｍの速度のＵＳＰ装置２（パドル装置）である。溶出媒体（５００ｍＬ）に、少なくとも１０分間ヘリウムを散布した。Ｎ＝６の試料を試験した。５、１０、１５、２０、３０、４５、６０および９０分（最終時点は２５０ｒｐｍ）のサンプリング時点。フィルター：ＱＬＡ  １０μｍインラインフルフロー多孔質フィルターまたは同等のもの；ｃｈｒｏｍａｆｉｌ  １．０μｍオンラインガラス繊維膜フィルターまたは同等のもの。
溶出手順
[00144]溶出装置を組み立て、パドルを、下端と容器の下側内表面の間の距離が試験中つねに２５ｍｍ±２ｍｍ内であるように位置決めした。この段階を、６つの容器それぞれで繰り返した。速度（５０ｒｐｍ）および温度（３７．０℃±０．５℃）を設定した。あらかじめヘリウムパージにより脱気してある６つの容器それぞれに、５００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液を入れた。脱気は脱気剤または他の適した手段を用いて行った。溶出媒体を平衡化して温度を設定し、溶出媒体の温度を温度計または熱電対で確認した後、溶出を開始した。六（６）個のカプセルのそれぞれを正確に秤量し、重量を記録した。溶出試験を開始した。各カプセルをシンカーを用いて容器内に降下させ、記録した各カプセル重量にステーションが割り当てられていることに留意する。シャフトを５０ｒｐｍで回転させた。試料を溶出オートサンプラーで５、１０、１５、２０、３０、４５、６０および９０分目にＨＰＬＣバイアル中に採取するか、手動で採取した。フィルター（ＱＬＡ  １０μｍインラインフルフロー多孔質フィルターまたは同等のもの；ｃｈｒｏｍａｆｉｌ  １．０μｍオンラインガラス繊維膜フィルターまたは同等のもの）を利用し、少なくとも最初の５ｍＬの濾液は廃棄し、透明な濾液をＨＰＬＣバイアルに移した。６０分の時点で試料を採取した後、パドルの回転速度を次の９０分の時点まで２５０ｒｐｍに上昇させた。
【０１１９】
[00145]ＨＰＬＣ条件：流速：１．０ｍＬ／分；注入体積：１０μＬ；カラム温度：４０℃±２℃；波長：２４０ｎｍ；操作時間：７分間；移動相Ａは水中の０．２％  ＴＦＡであり、これは２．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を１Ｌの水と十分に混合することにより調製した；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．２％  ＴＦＡ、これは２．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を１Ｌのアセトニトリルと十分に混合することにより調製した；および、用いた勾配は以下の表８のとおりであった。
【０１２０】
【表１１】
2019507181.tif 000015
【０１２１】
[00146]スマトリプタンおよびプロメタジンのおおよその保持時間は、それぞれ２．６分および４．８分である。
計算
[00147]Ｗａｔｅｒ（登録商標）溶出オートサンプラーを利用した場合、Ｅｍｐｏｗｅｒ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いてプロフィールを計算した。計算は、バリデートされたエクセル表計算ソフトを用いて実施する。サンプリングを手動で実施した場合、計算では体積補正を考慮に入れた。所定の時点において薬物製品中に溶出しているプロメタジンＨＣｌおよびコハク酸スマトリプタンの量を、以下のように計算した：
[00148]最初のサンプリング時点に関する計算：
【０１２２】
【数３】
2019507181.tif 000016
【０１２３】
式中：
Ｒ１＝最初のサンプリング点でのプロメタジンＨＣｌまたはコハク酸スマトリプタンの放出量／カプセル、ｍｇ
Ａｓｐｌ＝試料溶液中のプロメタジンＨＣｌまたはコハク酸スマトリプタンのピーク面積
Ａｓｔｄ＝すべての標準１ブラケティング注入物(standard 1 bracketing injection)中のプロメタジンＨＣｌまたはコハク酸スマトリプタンの平均ピーク面積
Ｃｓｔｄ＝プロメタジンＨＣｌまたはコハク酸スマトリプタンの濃度、以下のように純度に関し調整したもの（μｇ／ｍＬ）
プロメタジンＨＣｌ標準：
【０１２４】
【数４】
2019507181.tif 000017
【０１２５】
コハク酸スマトリプタン標準：
【０１２６】
【数５】
2019507181.tif 000018
【０１２７】
Ｗｓｔｄ＝標準からのプロメタジンＨＣｌまたはコハク酸スマトリプタンの重量、ｍｇ
Ｐｓｔｄ＝プロメタジンＨＣｌまたはコハク酸スマトリプタン標準の純度係数
％Ｒ１＝最初の時点でのプロメタジンＨＣｌまたはコハク酸スマトリプタンの放出％
ＬＣ＝試料のラベルクレーム（プロメタジンＨＣｌで２５ｍｇ、またはコハク酸スマトリプタンで１２６ｍｇ）
[00149]後続のサンプリング時点に関する計算：
【０１２８】
【数６】
2019507181.tif 000019
【０１２９】
式中：
Ｒｎ＝ｎ番目の時点でのプロメタジンＨＣｌまたはコハク酸スマトリプタンの放出量／カプセル、ｍｇ
Ａｓｐｌ＝試料溶液中のプロメタジンＨＣｌまたはコハク酸スマトリプタンのピーク面積
Ａｓｔｄ＝すべての標準１ブラケッティング注入物中のプロメタジンＨＣｌまたはコハク酸スマトリプタンの平均ピーク面積
Ｃｓｔｄ＝プロメタジンＨＣｌまたはコハク酸スマトリプタンの濃度、以下のように純度に関し調整したもの（μｇ／ｍＬ）
プロメタジンＨＣｌ標準：
【０１３０】
【数７】
2019507181.tif 000020
【０１３１】
コハク酸スマトリプタン標準：
【０１３２】
【数８】
2019507181.tif 000021
【０１３３】
Ｗｓｔｄ＝標準からのプロメタジンＨＣｌまたはコハク酸スマトリプタンの重量、ｍｇ
Ｐｓｔｄ＝プロメタジンＨＣｌまたはコハク酸スマトリプタン標準の純度係数
ｎ＝サンプリング時点（整数１、２、３、・・・）
Ｖ＝採取した試料体積、ｍＬ
Ｒｎ−１＝（ｎ−１）番目の時点でのプロメタジンＨＣｌまたはコハク酸スマトリプタンの放出量／カプセル、ｍｇ
Ｒｎ−２＝（ｎ−２）番目の時点でのプロメタジンＨＣｌまたはコハク酸スマトリプタンの放出量／カプセル、ｍｇ
％Ｒｎ＝ｎ番目の時点でのプロメタジンＨＣｌまたはコハク酸スマトリプタンの放出％
ＬＣ＝試料のラベルクレーム（プロメタジンＨＣｌで２５ｍｇ、またはコハク酸スマトリプタンで１２６ｍｇ）
[00150]ＵＳＰ装置２（パドル）により測定したプロメタジンおよびスマトリプタンペレットの溶出測定値を表９に示す。
【０１３４】
【表１２】
2019507181.tif 000022
【０１３５】
[00151]ＵＳＰ装置２（パドル）により測定したプロメタジンおよびスマトリプタン（シェルなしでカプセル内容物を用いた）の溶出測定値を表１０に示す。
【０１３６】
【表１３】
2019507181.tif 000023
【０１３７】
[00152]ＵＳＰ装置２（パドル）により測定したプロメタジンおよびスマトリプタン（カプセル中）の溶出測定値を表１１に示す。小バッチ。
【０１３８】
【表１４】
2019507181.tif 000024
【０１３９】
[00153]ＵＳＰ装置２（パドル装置）により測定したプロメタジンおよびスマトリプタン（カプセル中）の溶出測定値を表１２に示す。大バッチ。
【０１４０】
【表１５】
2019507181.tif 000025
【０１４１】
[00154]ＵＳＰ装置２（パドル装置）により測定したプロメタジンおよびスマトリプタン（カプセル中）の溶出測定値を表１３に示す。４０℃で１カ月保管後に記録した。
【０１４２】
【表１６】
2019507181.tif 000026
【０１４３】
実施例７．不純物のプロフィール（関連物質）
関連物質の百分率を、ＨＰＬＣを用いて測定した。
[00155]プロメタジンＨＣｌ保存選択性溶液を、ピーク同定ＣＲＳ用の約２ｍｇのＥＰプロメタジンを正確に秤量し、１ｍＬの希釈液（７５０ｍＬの移動相Ａおよび２５０ｍＬのアセトニトリルを混合することにより調製した）中に移した後、ボルテックスにかけて溶解することにより調製した。コハク酸スマトリプタン保存選択性溶液を、約２ｍｇのＵＳＰコハク酸スマトリプタン関連不純物ＲＳを正確に秤量し、１ｍＬの希釈液（７５０ｍＬの移動相Ａおよび２５０ｍＬのアセトニトリルを混合することにより調製した）中に移した後、ボルテックスにかけて溶解することにより調製する。
試料の調製
[00156]１０個のカプセルを無作為に選択し、秤量した。１０個のカプセルの内容物を５００ｍＬメスフラスコに移した。３００ｍＬの希釈液を加え、混合物を氷浴中で４０分間、または断続的な旋回で完全に崩壊するまで、音波処理に付した。温度を室温に平衡化し、さらに希釈液を定容まで加えた。
【０１４４】
[00157]プロメタジンＨＣｌ不純物試料溶液：保存溶液試料を０．４５μｍＰＶＤＦ膜、シリンジフィルターまたは０．４５μｍＰＴＦＥｗ／ＧＭＦ膜、シリンジフィルターに通して濾過し、最初の５ｍＬを廃棄し、約２０ｍＬを適したガラス容器に収集した。ＨＰＬＣバイアルを濾液で満たした。
【０１４５】
[00158]コハク酸スマトリプタン不純物試料溶液：１０ｍＬの濾液を１００ｍＬメスフラスコにピペットで移し、希釈液を定容まで加えた。
[00159]コハク酸スマトリプタン選択性溶液中のスマトリプタンの保持時間（ＲＴ）は、５．４〜６．６分である。プロメタジンＨＣｌ選択性溶液中のプロメタジンのＲＴは、４４．１〜５３．９である。同定されているスマトリプタン関連不純物および同定されているプロメタジン関連不純物の相対保持時間（ＲＲＴ）を、表１４にまとめる。
【０１４６】
【表１７】
2019507181.tif 000027
【０１４７】
[00160]ＨＰＬＣ条件：流速：２．０ｍＬ／分；注入体積：１５μＬ；カラム温度：３０℃±２℃；波長：コハク酸スマトリプタン関連化合物で２２８ｎｍおよびプロメタジンＨＣｌ関連化合物で２５２ｎｍ；操作時間：７３分間；移動相Ａは水中の０．２％  ＴＦＡであり、これは２．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を１Ｌの水と十分に混合することにより調製した；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．２％  ＴＦＡ、これは２．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を１Ｌのアセトニトリルと十分に混合することにより調製した；および、用いた勾配は以下の表１５のとおりであった。
【０１４８】
【表１８】
2019507181.tif 000028
【０１４９】
[00161]スマトリプタンおよびプロメタジンのおおよその保持時間は、それぞれ６分および４９分である。
計算。
【０１５０】
[00162]すべての既知および未知の不純物を、以下の面積パーセントにより計算した：
【０１５１】
【数９】
2019507181.tif 000029
【０１５２】
式中：
Ｒｕ＝試料溶液中の関連物質のピーク面積
Ｒｔ＝プロメタジンまたはスマトリプタンのピーク面積と試料溶液中の各ピークに対応するすべての関連物質の面積の合計
ＲＲＦ＝関連物質の相対応答係数
[00163]プロメタジンおよびスマトリプタン（カプセル中）の不純物プロフィールを表１６に示す。
【０１５３】
【表１９】
2019507181.tif 000030
【０１５４】
実施例８．安定性試験
[00164]配合物の４０℃で１カ月後の安定性について試験した。計算
アッセイ−パーセントラベルクレーム：
【０１５５】
【数１０】
2019507181.tif 000031
【０１５６】
式中：
Ａｓａｍｐｌｅ＝試料調製物中のプロメタジンまたはスマトリプタンのピーク面積
ＡＳＴＤ＝すべての標準Ａ注入物中のプロメタジンまたはスマトリプタンの平均ピーク面積
ＣＳＴＤ＝塩酸プロメタジンおよびスマトリプタン標準Ａの濃度（μｇ／ｍＬ）、純度および遊離塩基への換算（スマトリプタンのみ）を含む
ＮＣ＝用いたカプセルの数
ＬＣ＝ラベルクレーム：９０ｍｇ（スマトリプタン）または２５ｍｇ（塩酸プロメタジン）
Ｄ＝希釈係数
１００＝百分率への換算
関連物質に関する面積％
【０１５７】
【数１１】
2019507181.tif 000032
【０１５８】
式中：
ＡＲＳ：試料調製物中の関連物質のピーク面積
ＡＭａｉｎ：試料調製物中のプロメタジンまたはスマトリプタンのピーク面積
ＡＳｕｍ  ＲＩ：試料調製物中のすべての関連物質の面積の合計≧ＬＯＱ
１００：百分率への換算
[00165]４０℃で１カ月後保管したプロメタジンおよびスマトリプタン（カプセル中）の不純物プロフィールを表１７に示す。
【０１５９】
【表２０】
2019507181.tif 000033
【０１６０】
実施例９．配合物の臨床試験
[00166]スマトリプタン／プロメタジン配合物の薬物動態を評価するために、臨床試験を実施する。対照した結果を得るために、試験では、スマトリプタン／プロメタジン配合物で処置した被験者からのデータを、比較製品で処置した被験者から得たデータと比較する。処置経過の全体にわたって、薬物動態分析以外の観察を考慮に入れるべきである。考慮すべき追加的所見のカテゴリーとしては、限定なしで、安全性、患者の体質との相関（遺伝的またはその他）、および有効性の所見が挙げられる。試験は、単回投与、非盲検、無作為化、３期間、３処置クロスオーバー試験に関するものであり、健康な成人被験者に、断食条件下で、１期間に１回用量のスマトリプタン／プロメタジン配合物（９０ｍｇのコハク酸スマトリプタン／５０ｍｇのプロメタジンＨＣｌの カプセル）、１期間に別の１回用量のＩＭＩＴＲＥＸ（登録商標）（コハク酸スマトリプタン）錠１００ｍｇ、および１期間に別の１回用量のプロメタジンＨＣｌ錠５０ｍｇを与える。より具体的には、被験者は、３処置期間中に、以下に挙げる各処置を無作為に受ける：
処置Ａ：試験配合物
コハク酸スマトリプタン／プロメタジンＨＣｌ
９０ｍｇ／５０ｍｇ  カプセル
用量＝１×９０ｍｇ／５０ｍｇ  カプセル
処置Ｂ：比較製品
ＩＭＩＴＲＥＸ（登録商標）（コハク酸スマトリプタン）錠、１００ｍｇ
用量＝１×１００ｍｇ  錠剤
ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ
処置Ｃ：比較製品
プロメタジンＨＣｌ錠、５０ｍｇ
用量＝１×５０ｍｇ  錠剤
Ｚｙｄｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
[00167]あるいは、処置Ｃは、多数の錠剤の合計５０ｍｇの１回用量、例えば、４×１２．５ｍｇまたは２×２５ｍｇで、投与することもできる。
【０１６１】
[00168]各薬物投与は、少なくとも７日間のウォッシュアウト期間で分離する。１０時間の終夜断食の後、各用量を約２４０ｍＬ（８液量オンス）の室温の水と一緒に経口投与する。投与した後、投与後４時間目まで摂食は許されない。投与と一緒に与えられる２４０ｍＬの室温の水を除き、投与の１時間前から１時間後まで水の摂取は許されない。各試験期間についての投与に関し、食事は同じであり、ほぼ同じ時間に予定される。
【０１６２】
[00169]各試験期間中に、各投与の前、および、各投与後の投与後４８時間までの選択した時間に、４ｍＬの血液試料を採取する。血漿薬物動態試料を、バリデートされた分析法を用いてスマトリプタンおよびプロメタジンについて分析する。ノンコンパートメント法を用いて各配合物について適切な薬物動態パラメーターを計算する。これに加えて、スクリーニング時および試験終了時に、臨床検査室検査のために血液および尿を採集する。
【０１６３】
[00170]この試験で投与される各被験者は、臨床現場で用意された無作為化計画に基づいて割り付けられる連続した処置(treatment sequence)を受ける。被験者は、最初の試験期間中に処置Ａ、処置Ｂまたは処置Ｃのいずれかを受けるように無作為化される。最低７日間のウォッシュアウトの後、別の処置を受けるように各被験者をクロスオーバーする。さらに最低７日間のウォッシュアウトの後、最終処置を受けるように被験者をクロスオーバーする。試験終了時に、各被験者は１回用量の処置Ａ、１回用量の処置Ｂ、および１回用量の処置Ｃを受けている。
薬物動態分析：
[00171]バリデートされたアッセイを用いて、血漿試料をスマトリプタンおよびプロメタジンについて分析する。少なくとも１つの試験期間を完了したすべての評価可能な被験者からの試料を分析する。ノンコンパートメント分析を用いてスマトリプタンおよびプロメタジンについての薬物動態パラメーターを計算し、スマトリプタンの用量における１０ｍｇの差異に対し１０％の調整を行う。以下の薬物動態パラメーターを決定する。
【０１６４】
[00172]定量限界未満（ＢＬＱ）である濃度−時間データは、データ要約および記述統計学においてゼロとして処理する。薬物動態分析では、ＢＬＱ濃度を、時間ゼロから最初の定量化可能な濃度が観察される時に至るまでゼロとして処理する；埋め込まれた(embedded)および／または末端のＢＬＱ濃度は“不明”として処理する。実際のサンプリング時間を薬物動態パラメーターの計算に用いる。以下の薬物動態パラメーターを決定する。
【０１６５】
[00173]最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびＣｍａｘまでの時間（Ｔｍａｘ）は、データから直接とる。排出速度定数λｚは、血漿濃度−時間曲線の末端ｌｏｇ−線形セグメントの傾きの負の値として計算される；用いるデータ範囲は、濃度対時間の半対数プロットの目視検査により決定される。排出半減期（Ｔ１／２）は、以下の式に従って計算する：Ｔ１／２＝０．６９３／λＺ。
【０１６６】
[00174]定量限界（ＬＯＱ）を超える濃度を有する最終試料に対する曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）は、線形台形法を用いて計算され、以下を用いて無限大まで外挿される：ＡＵＣｉｎｆ＝ＡＵＣｌａｓｔ＋Ｃｌａｓｔ／λＺ［式中、Ｃｌａｓｔは最終濃度≧ＬＯＱである］。これに加えて、プロメタジンおよびスマトリプタンについて以下の部分ＡＵＣを計算する：ＡＵＣ（０−０．２５）、ＡＵＣ（０−０．５）、ＡＵＣ（０−０．７５）、ＡＵＣ（０−１．０）、ＡＵＣ（０−１．５）、ＡＵＣ（０−２．０）、ＡＵＣ（０−３．０）、およびＡＵＣ（０−４．０）。このクロスオーバー試験において、定量可能な投与前濃度が観察される場合、被験者のデータを精査して、投与前濃度の大きさおよび薬物動態パラメーターに対する考えうる影響を評価する。投与前濃度がそれぞれのＣｍａｘ（投与前濃度が観察される試験期間中の）の５％を超える場合、被験者の特定の分析物に関する濃度を薬物動態分析から除外するが、被験者のデータは報告書の濃度−時間リストに残される。投与前濃度がそれぞれのＣｍａｘの５％未満である場合、被験者のデータは調整なしで薬物動態分析に用いられる；しかしながら、特定の分析物を除外した分析も提供される。投与前濃度に基づく除外は、薬物動態報告書に文書化される。
【０１６７】
[00175]被験者が試験中に嘔吐を経験する場合、被験者のデータを精査して、薬物動態パラメーターに対する嘔吐症状の発現の考えうる影響を評価する。所定の分析物および処置に関し嘔吐が平均Ｔｍａｘの２倍以内に起こる場合、その被験者のデータは薬物動態分析に関し評価可能ではないとみなす。この場合、被験者の特定の分析物に関する濃度を薬物動態分析から除外するが、被験者のデータは報告書の濃度−時間リストに残される。嘔吐が平均Ｔｍａｘの２倍以降に起こる場合、被験者のデータは薬物動態分析に用いられる。嘔吐症状の発現に基づく除外は、薬物動態報告書に文書化される。
【０１６８】
[00176]濃度−時間データおよび薬物動態パラメーターは、記述統計学（ｎ、平均、ＳＤ、ＣＶ％、最小値、中央値、および最大値）を用いて、処置および分析物に関して要約される。少なくとも１つの試験期間を完了したすべての評価可能な被験者が、薬物動態分析に包含される。薬物動態の計算は、適切なソフトウェア、例えばＰｈｏｅｎｉｘＴＭ   ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（バージョン６．３以上、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）および／またはＳＡＳ（登録商標）（バージョン９．３以上、ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．）を用いて実施する。
統計分析：
[00177]処置の全体にわたるスマトリプタンおよびプロメタジンについての対数変換した薬物動態パラメーターＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、およびＡＵＣｉｎｆの比較は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルおよび２つの片側ｔ検定法を用いて実施される。処置の全体にわたって、初期全身暴露の比較のために、スマトリプタンおよびプロメタジンについての部分ＡＵＣ［ＡＵＣ（０−０．２５）、ＡＵＣ（０−０．５）、ＡＵＣ（０−０．７５）、ＡＵＣ（０−１．０）、ＡＵＣ（０−１．５）、ＡＵＣ（０−２．０）、ＡＵＣ（０−３．０）、およびＡＵＣ（０−４．０）］を分析に包含させる。ＡＮＯＶＡモデルは、シーケンス、シーケンス内の被験者、処置、および期間についてのファクターを包含する。幾何平均の比（試験対基準）および９０％信頼区間を報告する。
【０１６９】
[00178]Ｗｉｌｃｏｘｏｎ符号付き順位検定を用いて、処置の全体にわたりスマトリプタンおよびプロメタジンのＴｍａｘ値を比較する。所定の分析物に関し処置間の考えうる差を評価するために、各処置に関するＴｍａｘ値の中央値および範囲をｐ値とともに報告する。有意差は、アプリオリにｐ＜０．０５と定義する。
【０１７０】
[00179]プロメタジンに関するＴｍａｘの２つの代替分析も計画される。試験のクロスオーバー設計の被験者内感受性を利用するために、対応のあるｔ検定を用いて個々の被験者内でプロメタジンの最大濃度までの時間を比較して、Ｔｍａｘ（試験）＜Ｔｍａｘ（比較）である被験者の数および百分率を決定し、ｐ値を求める。非変換プロメタジンＴｍａｘも、処置の全体にわたり、シーケンス、シーケンス内の被験者、および処置期間についてのファクターを含むＡＮＯＶＡモデルを用いて比較する：ＬＳ平均の比（試験対基準）、９０％信頼区間およびｐ値を報告する。
【０１７１】
[00180]統計分析は、適切なソフトウェア、例えばＰｈｏｅｎｉｘＴＭ   ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（バージョン６．３以上、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）および／またはＳＡＳ（登録商標）（バージョン９．３以上、ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．）を用いて実施する。
【０１７２】
[00181]本明細書中に記載する特定の態様を本明細書に示し記載したが、そのような態様は例示のために提供されたにすぎない。当業者は、本発明から逸脱することなく、多数の変動、変更、および置き換えを行なうことができるであろう。本発明の実施に際し、本明細書中に記載する本発明の態様に代わるさまざまな態様を採用することができることを理解すべきである。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの同等物は、それらに包含されるものとする。
【図１】
2019507181.tif 000034
【図２】
2019507181.tif 000035
【図３】
2019507181.tif 000036
【国際調査報告】
2019507181.tif 000037
2019507181.tif 000038
2019507181.tif 000039
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