(57)【要約】ＩＤＨ１変異またはＩＤＨ２変異を持つ患者においてがんを処置するための、方法および組成物が提供される。一実施形態では、治療有効量の変異ＩＤＨ１阻害剤を対象に投与することによって、血液悪性腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、ここで血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。
2019507721.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において血液学的悪性腫瘍を処置する方法であって、次式
【化４】
2019507721.tif 000020
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）を前記対象に投与するステップを含み、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる悪性腫瘍である、方法。
【請求項２】
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
対象において固形腫瘍を処置する方法であって、次式
【化５】
2019507721.tif 000021
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）を前記対象に投与するステップを含み、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、方法。
【請求項５】
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
対象において血液学的悪性腫瘍を処置する方法であって、次式
【化６】
2019507721.tif 000022
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）を、ＲＡＳ経路阻害剤と組み合わせて前記対象に投与するステップを含み、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子および変異ＲＡＳの存在によって特徴付けられる悪性腫瘍である、方法。
【請求項８】
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
対象において固形腫瘍を処置する方法であって、次式
【化７】
2019507721.tif 000023
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）を、ＲＡＳ経路阻害剤と組み合わせて前記対象に投与するステップを含み、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子および変異ＲＡＳの存在によって特徴付けられる、方法。
【請求項１１】
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｘ変異である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳまたはＲ１３２Ｇ変異である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＲＡＳ経路阻害剤が、ＭＥＫキナーゼ阻害剤である、請求項７から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＭＥＫキナーゼ阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記悪性腫瘍が、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）であり、前記方法が、治療有効量の化合物２を前記対象に投与するステップを含む、請求項１または７に記載の方法。
【請求項１８】
前記悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記固形腫瘍が、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり、前記方法が、治療有効量の化合物２を前記対象に投与するステップを含む、請求項４または１０に記載の方法。
【請求項２０】
化合物２の用量が、約２０〜約２０００ｍｇ／日である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
化合物２の用量が、約５０〜５００ｍｇ／日である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異について、前記生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）前記がんが、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる場合、前記対象を、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む、方法。
【請求項２３】
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記がん対象を、ＩＤＨ１阻害剤を用いて処置するステップをさらに含む、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＩＤＨ１阻害剤が、化合物２である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せを用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異について、前記生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）前記がんが、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子および変異ＲＡＳの存在によって特徴付けられる場合、前記対象を、ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤を含む組合せ治療を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む方法。
【請求項２８】
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＩＤＨ１阻害剤が、化合物２である、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＲＡＳ経路阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記がんが、固形腫瘍または血液悪性腫瘍である、請求項２２から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記血液悪性腫瘍が、ＡＭＬである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記がんが、再発性または難治性である、請求項２２から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記対象が、３つまたはそれ未満の同時に生じる変異を有する、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＮＲＡＳ変異が、残基Ｇ１２、Ｇ１３またはＱ６１に存在する、請求項２、５、８および１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
対象において血液学的悪性腫瘍を処置する方法における使用のための化合物であって、次式
【化８】
2019507721.tif 000024
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）であり、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる悪性腫瘍である、化合物。
【請求項３９】
対象において固形腫瘍を処置する方法における使用のための化合物であって、次式
【化９】
2019507721.tif 000025
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）であり、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、化合物。
【請求項４０】
対象において血液学的悪性腫瘍を処置する方法における使用のための化合物であって、ＲＡＳ経路阻害剤と組み合わされた、次式
【化１０】
2019507721.tif 000026
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）であり、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在およびＲＡＳ変異の存在によって特徴付けられる悪性腫瘍である、化合物。
【請求項４１】
対象において固形腫瘍を処置する方法における使用のための化合物であって、ＲＡＳ経路阻害剤と組み合わされた、次式
【化１１】
2019507721.tif 000027
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）であり、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在およびＲＡＳ変異の存在によって特徴付けられる、化合物。
【請求項４２】
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、請求項３８から４１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項４３】
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、請求項３８から４１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項４４】
ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｘ変異である、請求項３８から４３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項４５】
ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳまたはＲ１３２Ｇ変異である、請求項３８から４３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項４６】
前記ＲＡＳ経路阻害剤が、ＭＥＫキナーゼ阻害剤である、請求項４０から４５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項４７】
前記ＭＥＫキナーゼ阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される、請求項４６に記載の使用のための化合物。
【請求項４８】
前記悪性腫瘍が、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病、またはリンパ腫であり、前記方法が、治療有効量の化合物２を前記対象に投与するステップを含む、請求項３８または４０に記載の使用のための化合物。
【請求項４９】
前記悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項４８に記載の使用のための化合物。
【請求項５０】
前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、請求項４９に記載の使用のための化合物。
【請求項５１】
前記固形腫瘍が、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、肉腫、または非小細胞肺がんであり、前記方法が、治療有効量の化合物２を前記対象に投与するステップを含む、請求項３９または４１に記載の使用のための化合物。
【請求項５２】
化合物２の用量が、約２０〜約２０００ｍｇ／日または約５０〜約５００ｍｇ／日である、請求項３８から５１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５３】
ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異について、前記生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）前記がんが、変異対立遺伝子ＩＤＨ１の存在、およびＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる場合、前記対象を、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む、方法。
【請求項５４】
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
がん対象においてがんを処置するための方法における使用のためのＩＤＨ１阻害剤であって、前記がん対象が、請求項５３に記載の方法によって識別されており、任意選択で前記ＩＤＨ１阻害剤が化合物２である、ＩＤＨ１阻害剤。
【請求項５７】
ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せを用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異について、前記生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）前記がんが、変異対立遺伝子ＩＤＨ１および変異ＲＡＳの存在によって特徴付けられる場合、前記対象を、ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤を含む組合せ治療を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む、方法。
【請求項５８】
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
がん対象においてがんを処置するための方法における使用のためのＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤であって、前記がん対象が、請求項５７に記載の方法によって識別されており、任意選択で前記ＲＡＳ経路阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択され、任意選択で前記ＩＤＨ１阻害剤が化合物２である、ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤。
【請求項６１】
前記がんが、固形腫瘍または血液悪性腫瘍であり、任意選択で前記血液悪性腫瘍がＡＭＬであり、任意選択で前記血液悪性腫瘍が再発性または難治性ＡＭＬである、請求項５３から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記がんが、固形腫瘍であり、任意選択で前記固形腫瘍が、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項５３から６０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年２月２６日に出願された米国仮出願番号第６２／３００，７２１号、および２０１５年１２月４日に出願された同６２／２６３，５８０号に基づく優先権の利益を主張しており、これら出願の各々の開示は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【０００２】
分野
本明細書では、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、血液学的悪性腫瘍および固形腫瘍を含めた悪性腫瘍を処置する方法が提供される。一実施形態では、悪性腫瘍を処置するための方法は、ＩＤＨ１阻害剤またはＩＤＨ２阻害剤を、ＲＡＳ経路を標的にする１種または複数種の化合物と組み合わせて投与するステップを含み、ここで悪性腫瘍は、それぞれＩＤＨ１またはＩＤＨ２の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。一態様では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、血液学的悪性腫瘍および固形腫瘍を含めた悪性腫瘍を処置する方法における使用のためのＩＤＨ１阻害剤が本明細書で提供される。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は、悪性腫瘍を処置するための方法における使用のためのＲＡＳ経路を標的にする１種または複数種の化合物と組み合わせて提供することができ、ここで悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。
【背景技術】
【０００３】
背景
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、イソクエン酸から２−オキソグルタル酸（すなわち、α−ケトグルタル酸）への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、２つの別個のサブクラスに属し、そのうちの一方は、電子受容体としてＮＡＤ（＋）を利用し、他方は、ＮＡＤＰ（＋）を利用する。ミトコンドリアマトリックスに局在する３つのＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼと、一方がミトコンドリア酵素であり、他方が主に細胞質酵素である２つのＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼの、５つのイソクエン酸デヒドロゲナーゼが報告されている。各ＮＡＤＰ（＋）依存性アイソザイムは、ホモ二量体である。
【０００４】
ＩＤＨ１（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＮＡＤＰ＋）、細胞質酵素）は、ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＣＤ、ＩＤＰＣまたはＰＩＣＤとしても公知である。この遺伝子によってコードされたタンパク質は、細胞質およびペルオキシソームに見出されるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。このタンパク質は、ＰＴＳ−１ペルオキシソーム標的化シグナル配列を含有する。ペルオキシソーム内にこの酵素が存在するということは、この酵素が、ペルオキシソーム内部の還元、例えば２，４−ジエノイル−ＣｏＡから３−エノイル−ＣｏＡへの変換のためのＮＡＤＰＨの再生、ならびに２−オキソグルタル酸を消費するペルオキシソーム反応、すなわちフィタン酸のアルファ−ヒドロキシル化において役割を果たすことを示唆している。細胞質酵素は、細胞質のＮＡＤＰＨ生成において重要な役割を果たす。
【０００５】
ヒトＩＤＨ１遺伝子は、４１４アミノ酸のタンパク質をコードする。ヒトＩＤＨ１のためのヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、それぞれＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００５８９６．２およびＮＰ＿００５８８７．２に見出すことができる。また、ＩＤＨ１のためのヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、例えば、Nekrutenkoら、Mol.  Biol.  Evol.  １５巻：１６７４〜１６８４頁（１９９８年）；Geisbrechtら、J.  Biol.  Chem.  ２７４巻：３０５２７〜３０５３３頁（１９９９年）；Wiemannら、Genome  Res.  １１巻：４２２〜４３５頁（２００１年）；The  MGC  Project  Team、Genome  Res.  １４巻：２１２１〜２１２７頁（２００４年）；Lubecら、UniProtKBへの提出物（２００８年１２月）；Kullmannら、EMBL/GenBank/DDBJデータベースへの提出物（１９９６年６月）；およびSjoeblomら、Science  ３１４巻：２６８〜２７４頁（２００６年）に記載されている。
【０００６】
ＩＤＨ２（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＮＡＤＰ＋）、ミトコンドリア）は、ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＨＭ、ＩＤＰＭ、ＩＣＤ−ＭまたはｍＮＡＤＰ−ＩＤＨとしても公知である。この遺伝子によってコードされたタンパク質は、ミトコンドリアに見出されるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。このタンパク質は、中間代謝およびエネルギー生成においてある役割を果たす。このタンパク質は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体と密に会合または相互作用し得る。ヒトＩＤＨ２遺伝子は、４５２アミノ酸のタンパク質をコードする。ＩＤＨ２のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、それぞれＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００２１６８．２およびＮＰ＿００２１５９．２として見出すことができる。ヒトＩＤＨ２のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、例えば、HuhらがEMBL/GenBank/DDBJデータベースに提出したもの（１９９２年１１月）およびThe  MGC  Project  Team、Genome  Res.  １４巻：２１２１〜２１２７頁（２００４年）にも記載されている。
【０００７】
非変異型、例えば野生型のＩＤＨ１およびＩＤＨ２は、イソクエン酸からα−ケトグルタル酸（α−ＫＧ）への酸化的脱炭酸を触媒し、それによって、例えば以下の正反応においてＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）に還元する。
イソクエン酸＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α−ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）＋Ｈ＋。
【０００８】
ある特定のがん細胞に存在するＩＤＨ１およびＩＤＨ２の変異は、α−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する、酵素の新しい能力をもたらすことが発見された。２ＨＧは、野生型のＩＤＨ１またはＩＤＨ２によっては形成されない。２ＨＧの生成は、がんの形成および進行に寄与すると考えられている（Dang,  Lら、Nature  ４６２巻：７３９〜４４頁、２００９年）。
ＩＤＨ１変異酵素の選択的阻害剤の開発は、ＩＤＨ１変異を持つＡＭＬ患者に治療上の利益の可能性を提供してきた。診療所では、芽球集団の低減および分化した機能的血液細胞の利益を伴う応答を得ることに成功しつつある。しかし、全体的に良好な応答を伴う患者でも、遺伝子負荷が存在する。したがって、ＩＤＨ１変異を有するがんを処置するための改善された療法が必要である。
ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異酵素の選択的阻害剤の開発は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異を持つがん患者に、治療上の利益の可能性を提供してきた。ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異を持つがん患者を処置するための、改善された治療が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Nekrutenkoら、Mol.  Biol.  Evol.  １５巻：１６７４〜１６８４頁（１９９８年）
【非特許文献２】Geisbrechtら、J.  Biol.  Chem.  ２７４巻：３０５２７〜３０５３３頁（１９９９年）
【非特許文献３】Wiemannら、Genome  Res.  １１巻：４２２〜４３５頁（２００１年）
【非特許文献４】The  MGC  Project  Team、Genome  Res.  １４巻：２１２１〜２１２７頁（２００４年）
【非特許文献５】Lubecら、UniProtKBへの提出物（２００８年１２月）
【非特許文献６】Sjoeblomら、Science  ３１４巻：２６８〜２７４頁（２００６年）
【非特許文献７】Huhら、EMBL/GenBank/DDBJデータベースへの提出物（１９９２年１１月）
【非特許文献８】The  MGC  Project  Team、Genome  Res.  １４巻：２１２１〜２１２７頁（２００４年）
【非特許文献９】Dang,  Lら、Nature  ４６２巻：７３９〜４４頁、２００９年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
要旨
一実施形態では、治療有効量の変異ＩＤＨ１阻害剤を対象に投与することによって、血液悪性腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、ここで血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。また本明細書では、血液悪性腫瘍を処置する方法における使用のための変異ＩＤＨ１阻害剤が提供され、ここで血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＮＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。
【００１１】
一実施形態では、治療有効量の変異ＩＤＨ２阻害剤を対象に投与することによって、血液悪性腫瘍血液悪性腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、ここで血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。
【００１２】
一実施形態では、治療有効量の変異ＩＤＨ１阻害剤を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて対象に投与することによって、血液悪性腫瘍血液悪性腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、ここで血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。
【００１３】
一実施形態では、治療有効量の変異ＩＤＨ２阻害剤を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて対象に投与することによって、血液悪性腫瘍血液悪性腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、ここで血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。
【００１４】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、血液悪性腫瘍血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性形質細胞様樹状細胞新生物を処置する方法であって、治療有効量の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種（isotopologue）、プロドラッグもしくは多形（化合物１）を対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。
【００１５】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、血液学的悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を処置する方法であって、治療有効量の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体（isotopologue）、プロドラッグもしくは多形体（化合物２）を対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。一実施形態では、進行性血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。一実施形態では、進行性血液悪性腫瘍は、再発性または難治性ＡＭＬである。
【００１６】
また本明細書では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性形質細胞様樹状細胞新生物を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。一実施形態では、進行性血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられるＡＭＬである。一実施形態では、進行性血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる再発性または難治性ＡＭＬである。
【００１７】
一態様では、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。一態様では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる再発性または難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。
【００１８】
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。
【００１９】
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。
【００２０】
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる骨髄性肉腫を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。
【００２１】
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる多発性骨髄腫を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。
【００２２】
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられるリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。
【００２３】
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。
【００２４】
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる芽球性形質細胞様樹状細胞新生物を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。
【００２５】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ２の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる、血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性形質細胞様樹状細胞新生物を処置する方法であって、治療有効量の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグもしくは多形（化合物１）を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、化合物１は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される、治療有効量のＭＥＫキナーゼ阻害剤と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。
【００２６】
一実施形態では、対象において、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる、血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を処置する方法であって、治療有効量の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグもしくは多形（化合物２）を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる、血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性形質細胞様樹状細胞新生物を処置する方法における使用のための、ＲＡＳ経路を標的にする１種または複数種の化合物と組み合わされた化合物２が本明細書で提供される。一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法における使用のための、ＲＡＳ経路を標的にする１種または複数種の化合物と組み合わされた化合物２が本明細書で提供される。一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を処置する方法における使用のための、ＲＡＳ経路を標的にする１種または複数種の化合物と組み合わされた化合物２が本明細書で提供される。一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を処置する方法における使用のための、ＲＡＳ経路を標的にする１種または複数種の化合物と組み合わされた化合物２が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる骨髄性肉腫を処置する方法における使用のための、ＲＡＳ経路を標的にする１種または複数種の化合物と組み合わされた化合物２が本明細書で提供される。一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる多発性骨髄腫を処置する方法における使用のための、ＲＡＳ経路を標的にする１種または複数種の化合物と組み合わされた化合物２が本明細書で提供される。一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられるリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）を処置する方法における使用のための、ＲＡＳ経路を標的にする１種または複数種の化合物と組み合わされた化合物２が本明細書で提供される。一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を処置する方法における使用のための、ＲＡＳ経路を標的にする１種または複数種の化合物と組み合わされた化合物２が本明細書で提供される。一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる芽球性形質細胞様樹状細胞新生物を処置する方法における使用のための、ＲＡＳ経路を標的にする１種または複数種の化合物と組み合わされた化合物２が本明細書で提供される。
【００２７】
一実施形態では、化合物２は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される、治療有効量のＭＥＫキナーゼ阻害剤と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。一実施形態では、進行性血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられるＡＭＬである。一実施形態では、進行性血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる再発性または難治性ＡＭＬである。
【００２８】
一実施形態では、化合物２は、トラメチニブと組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、セルメチニブと組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ビニメチニブと組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＰＤ−３２５９０１と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、コビメチニブと組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＣＩ−１０４０と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＰＤ０３５９０１と組み合わせて対象に投与される。
【００２９】
一実施形態では、治療有効量の変異ＩＤＨ１阻害剤を対象に投与することによって、固形腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、ここで固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。一実施形態では、固形腫瘍を処置する方法における使用のための変異ＩＤＨ１阻害剤が本明細書で提供され、ここで固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。
【００３０】
一実施形態では、治療有効量の変異ＩＤＨ２阻害剤を対象に投与することによって、固形腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、ここで固形腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。一実施形態では、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。
【００３１】
一実施形態では、治療有効量の変異ＩＤＨ１阻害剤を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて対象に投与することによって、固形腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、ここで固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。一態様では、固形腫瘍を処置する方法における使用のための、ＲＡＳ経路を標的にする１種または複数種の化合物と組み合わされた変異ＩＤＨ１阻害剤が本明細書で提供され、ここで固形腫瘍は、変異ＩＤＨ１および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。一実施形態では、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。
【００３２】
一実施形態では、治療有効量の変異ＩＤＨ２阻害剤を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて対象に投与することによって、固形腫瘍を処置する方法が本明細書で提供され、ここで固形腫瘍は、変異ＩＤＨ２、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。一実施形態では、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。
【００３３】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫もしくは胆管細胞癌（例えば神経膠腫）を処置するか、または血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物１を対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。
【００３４】
一実施形態では、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物２を対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。
【００３５】
一実施形態では、対象において、それぞれＩＤＨ２の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫もしくは胆管細胞癌（例えば神経膠腫）を処置するか、または血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物１を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、化合物１は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される、治療有効量のＭＥＫキナーゼ阻害剤と組み合わせて対象に投与される。
【００３６】
一実施形態では、対象において、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物２を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、化合物２は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される、治療有効量のＭＥＫキナーゼ阻害剤と組み合わせて対象に投与される。
【００３７】
一実施形態では、化合物２は、トラメチニブと組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、セルメチニブと組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ビニメチニブと組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＰＤ−３２５９０１と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、コビメチニブと組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＣＩ−１０４０と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＰＤ０３５９０１と組み合わせて対象に投与される。
【００３８】
本明細書に記載される処置方法は、化合物２を用いる処置の前、最中または後に、様々な評価ステップをさらに含み得る。一実施形態では、この方法は、化合物２を単独で、またはＲＡＳ経路阻害剤、例えば本明細書に記載されるＲＡＳ経路阻害剤と組み合わせて用いる処置の前、最中または後に、対象を評価するステップを含む。一実施形態では、この方法は、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異などの変異を評価するステップを含む。この評価は、骨髄、末梢血、および骨髄または末梢血から単離された単核細胞を含めた試料タイプの分析によって達成され得る。一実施形態では、核酸、例えばＤＮＡは、試料から抽出され、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異が存在するかどうかを決定するためにシークエンシングによって分析される。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、化合物１の形態１のＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）を示す図である。
【００４０】
【図２】図２は、化合物１の形態２のＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）を示す図である。
【００４１】
【図３】図３は、化合物１の形態３のＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）を示す図である。
【００４２】
【図４】図４は、化合物１の形態４のＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）を示す図である。
【００４３】
【図５】図５は、化合物１の形態５のＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）を示す図である。
【００４４】
【図６】図６は、化合物１の形態６のＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）を示す図である。
【００４５】
【図７】図７は、化合物２の形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）を示す図である。
【００４６】
【図８】図８は、化合物２の形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す図である。
【００４７】
【図９】図９は、化合物２の形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す図である。
【００４８】
【図１０】図１０は、化合物２の形態ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）を示す図である。
【００４９】
【図１１】図１１は、化合物２の形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す図である。
【００５０】
【図１２】図１２は、化合物２の形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す図である。
【００５１】
【図１３−１】図１３は、化合物１を用いて処置した試料におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異を含む同時変異（comutation）を、応答分類に従って示す図である。
【図１３−２】同上。
【図１３−３】同上。
【図１３−４】同上。
【図１３−５】同上。
【００５２】
【図１４】図１４は、化合物２を用いて処置した試料におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異を含む同時変異を、応答分類に従って示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
以下の説明に記載されるか、または図に例示される構成の詳細および構成要素の配置は、限定することを意味しない。本発明を実施するための他の実施形態および異なるやり方は、明確に含まれる。また、本明細書で使用される表現および用語は、説明を目的としており、限定するものとみなされるべきではない。「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「有する」、「含有する」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」および本明細書のそれらの変化形の使用は、その後に列挙される項目およびその均等物、ならびにさらなる項目を包含することを意味する。
【００５４】
定義
「変異ＩＤＨ２阻害剤」または「ＩＤＨ２変異体（単数または複数）の阻害剤」という用語は、ＩＤＨ２変異サブユニットに結合し、例えば、二量体、例えば変異ＩＤＨ２サブユニットのホモ二量体、または変異および野生型サブユニットのヘテロ二量体の形成を阻害することによって、新たな活性（neoactivity）を阻害する分子、例えば、ポリペプチド、ペプチドもしくは小分子（例えば、１，０００ダルトン未満の分子）またはアプタマー（aptomer）を意味する。一部の実施形態では、新たな活性の阻害は、変異ＩＤＨ２阻害剤がない状態の活性と比較して、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％である。一実施形態では、変異ＩＤＨ２阻害剤は、化合物１である。
【００５５】
「変異型ＩＤＨ１阻害剤」または「ＩＤＨ１変異体（単数または複数）の阻害剤」という用語は、ＩＤＨ１変異サブユニットに結合し、例えば、二量体、例えば変異型ＩＤＨ１サブユニットのホモ二量体、または変異体および野生型サブユニットのヘテロ二量体の形成を阻害することによって、新たな活性（neoactivity）を阻害する分子、例えばポリペプチド、ペプチドもしくは小分子（例えば、１，０００ダルトン未満の分子）またはアプタマー（aptomer）を意味する。一部の実施形態では、新たな活性の阻害は、変異型ＩＤＨ１阻害剤がない状態の活性と比較して、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％である。一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「野生型」という用語は、自然に生じる場合の典型的なまたは最も一般的な特徴の形態（例えば、遺伝子の配列もしくは存在、またはタンパク質の配列、存在、レベルもしくは活性）および他のすべてが比較される基準を指す。当業者によって理解される通り、本明細書で使用される場合、野生型は、自然に最も一般的に生じる場合の典型的な遺伝子配列（単数または複数）または遺伝子発現レベルを指す。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「同時に生じる変異」は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異に加えて、本明細書のがん対象に存在する１つまたは複数の遺伝子変異を指す。
【００５８】
「ＲＡＳ経路阻害剤」または「ＲＡＳ標的化化合物」という用語は、原形質膜とのＲＡＳタンパク質の会合を阻害する化合物、ならびにＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達カスケードを含めたＲＡＳの下流のシグナル伝達カスケードを標的にする化合物を指す。本明細書で使用するための例示的なＲＡＳ経路阻害剤には、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、セルメチニブ、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２）、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ（ＸＬ５１８）、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１が含まれるが、それらに限定されない。
【００５９】
「高レベルの２ＨＧ」という用語は、変異型ＩＤＨ１対立遺伝子を持っている対象において、変異型ＩＤＨ１対立遺伝子を持っていない対象に存在するよりも１０％、２０％  ３０％、５０％、７５％、１００％、２００％、５００％多いまたはそれよりも多い２ＨＧが存在することを意味する。「高レベルの２ＨＧ」という用語は、細胞内、腫瘍内、腫瘍を含む臓器内、または体液内の２ＨＧの量を指すことができる。
【００６０】
「体液」という用語は、胎児を取り囲む羊水、房水、血液（例えば、血漿）、血清、脳脊髄液、耳垢、消化粥、カウパー線液、膣液、間質液、リンパ液、母乳、粘液（例えば、鼻漏もしくは痰）、胸水、膿汁、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物、または嘔吐物の１つまたは複数を含む。
【００６１】
「阻害」または「予防」という用語は、完全なおよび部分的な阻害および予防の両方を含む。阻害剤は、所期の標的を完全にまたは部分的に阻害することができる。
【００６２】
「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことを意図する。例示的なヒト対象には、障害、例えば本明細書に記載される障害を有するヒト患者（患者と呼ばれる）または正常な対象が含まれる。本発明の一態様の「非ヒト動物」という用語は、あらゆる脊椎動物、例えば、非哺乳動物（例えば鳥類、両生類、爬虫類）および哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、家畜および／または農業に有用な動物、例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等を含む。
【００６３】
「処置する」という用語は、疾患／障害（例えば、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、進行性血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）もしくはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を含めた血液悪性腫瘍、または神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、もしくは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含めた固形腫瘍、あるいはそれぞれＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）もしくは芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、または固形腫瘍、例えば、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫もしくは胆管細胞癌（例えば神経膠腫）、または血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ））の発症もしくは進行の低減、抑制、減弱、減少、抑止もしくは安定化、疾患／障害の重症度の緩和、または疾患／障害と関連する症状の改善を意味する。
【００６４】
一実施形態では、進行性血液悪性腫瘍は、再発性または難治性である。一実施形態では、固形腫瘍は、再発性または難治性である。
【００６５】
障害を処置するのに有効な、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグもしくは多形体を含めた化合物の量、または「治療有効量」もしくは「治療有効用量」は、対象に単回または複数回用量で投与されると、細胞の処置に有効であるか、またはこのような処置がない状態で予測されるものを上回る、障害を有する対象の治癒、軽減、緩和もしくは改善に有効な薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグまたは多形体を含めた化合物の量を指す。
【００６６】
追加のがん治療剤と関連して本明細書で使用される「併用投与」という用語は、追加のがん治療剤が、単一の剤形（例えば、前述の化合物および第２の治療剤を含む組成物）の一部として、または別個の複数の剤形として、本明細書で提供される化合物と一緒に投与され得ることを意味する。あるいは、追加のがん治療剤は、本明細書で提供される化合物の投与の前、その投与に連続して、またはその投与の後に、投与することができる。このような組合せ治療処置では、本明細書で提供される化合物および第２の治療剤（単数または複数）の両方は、従来の方法によって投与される。本明細書で提供される化合物および第２の治療剤の両方を含む組成物を対象に投与することは、その第２の治療剤、任意の他の第２の治療剤または本明細書で提供される任意の化合物を、前記対象に、処置過程中の別の時間に別々に投与することを除外しない。追加のがん処置と関連して本明細書で使用される「併用投与」という用語は、追加のがん処置が、本明細書で提供される化合物の投与の前、その投与に連続して、その投与と同時に、またはその投与の後に生じ得ることを意味する。
【００６７】
本明細書で使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、１つまたは複数の選択された立体中心において選択された立体化学を有する化合物が、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％濃縮されている調製物を意味する。
【００６８】
「濃縮されている」という用語は、調製物の少なくとも指定されたパーセンテージが、１つまたは複数の選択された立体中心において選択された立体化学を有する化合物であることを意味する。
【００６９】
「結晶性」という用語は、高度に規則的な化学的構造を有する固体を指す。特に、結晶性化合物１は、化合物１の１つまたは複数の単結晶形として生成され、結晶性化合物２は、化合物２の１つまたは複数の単結晶形として生成され得る。本願の目的では、「結晶形態」、「単結晶形態」および「多形体」という用語は同義であり、これらの用語は、異なる特性（例えば、異なるＸＲＰＤパターンおよび／または異なるＤＳＣ走査結果）を有する結晶を互いに区別する。「多形体」という用語には、材料の典型的に異なる溶媒和物である疑似多形体が含まれ、したがってそれらの特性は、互いに異なっている。したがって、化合物１のそれぞれ別個の多形および疑似多形は、本明細書では別個の単結晶形であるとみなされ、化合物２のそれぞれ別個の多形および疑似多形は、本明細書では別個の単結晶形であるとみなされる。
【００７０】
「実質的に結晶性」という用語は、少なくとも特定の重量パーセントが結晶性であり得る形態を指す。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージである。一部の実施形態では、実質的に結晶性の化合物１とは、少なくとも７０％が結晶性である化合物１を指す。他の実施形態では、実質的に結晶性の化合物１は、少なくとも９０％が結晶性である化合物１を指す。一部の実施形態では、実質的に結晶性の化合物２は、少なくとも７０％が結晶性である化合物２を指す。他の実施形態では、実質的に結晶性の化合物２は、少なくとも９０％が結晶性である化合物２を指す。
【００７１】
「単離された」という用語は、化合物の少なくとも特定の重量パーセントの特定の結晶形態となり得る形態を指す。特定の重量パーセンテージは、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または９０％〜１００％の間の任意のパーセンテージである。
【００７２】
「溶媒和物または溶媒和物化」という用語は、その結晶形態を含めた本発明の化合物と、１つまたは複数の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。ある特定の場合、例えば１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は、単離することができる。「溶媒和物または溶媒和物化」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、例えば、水和物、エタノレートまたはメタノレートが含まれる。
【００７３】
「水和物」という用語は、溶媒分子が、定義された化学量論量で存在するＨ２Ｏである溶媒和物であり、水和物には、例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物が含まれ得る。
【００７４】
「混合物」という用語は、組合せの相状態（例えば、液体または液体／結晶性）に関わらず、混合物の組み合わされた要素を指すために使用される。
【００７５】
「播種」という用語は、結晶性材料を添加して、再結晶化または結晶化を惹起することを指すために使用される。
【００７６】
「貧溶媒」という用語は、その結晶形態を含めた化合物が、低い可溶性を示す溶媒を指すために使用される。
【００７７】
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本発明の一態様の化合物と一緒に対象に投与することができ、化合物の薬理学的活性を破壊せず、治療的な量の化合物を送達するのに十分な用量で投与される場合に非毒性である、担体またはアジュバントを指す。
【００７８】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、この用語が言及する化合物の非毒性の酸付加塩または塩基付加塩を指す。薬学的に許容される塩の例は、Bergeら、１９７７年、「Pharmaceutically  Acceptable  Salts.」J.  Pharm.  Sci.  ６６巻、１〜１９頁に論じられている。
【００７９】
「約」という用語は、およそ、その領域内、ほぼ、またはその辺りを意味する。「約」という用語が、数値範囲と併せて使用される場合、この用語は、その境界値を、記載される数値よりも大きい値および記載される数値よりも小さい値に拡大することによって、その範囲を修正する。一般に「約」という用語は、本明細書では、記載されている値よりも大きい数値および記載されている値よりも小さい数値を、１０％の分散率で修正するために使用される。
【００８０】
化合物
Ａ．化合物１
一実施形態では、化合物１は、次式
【化１】
2019507721.tif 000003
を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形である。
【００８１】
また化合物１は、１つまたは複数の同位体置換を含み得る（「同位体置換体」）。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含めた任意の同位体形態であってよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含めた任意の同位体形態であってよく、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含めた任意の同位体形態であってよく、他もまた同様である。例えば、化合物１は、Ｈ、Ｃおよび／またはＯの特定の同位体形態が、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％濃縮されている。
【００８２】
また化合物１は、ある特定の実施形態では、複数の互変異性体形態で表される場合があり、このような場合、本発明の一態様は、単一の互変異性体形態だけが表されている場合があっても（例えば、ケト−エノール互変異性体）、本明細書に記載される化合物１のあらゆる互変異性体形態を明確に含む。化合物１のあらゆるこのような異性体形態は、本明細書に明確に含まれる。化合物１の合成は、その全体が参照によって組み込まれる、２０１３年７月２５日公開の米国特許出願公開第２０１３−０１９０２８７−Ａ１号に記載されている。
【００８３】
化合物１の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を調製、精製および／または取り扱うことが好都合であり、または望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、Bergeら、１９７７年、「Pharmaceutically  Acceptable  Salts.」J.  Pharm.  Sci.  ６６巻、１〜１９頁に論じられている。
【００８４】
例えば、化合物１がアニオン性であるか、またはアニオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨ−は、−Ｎ−−であり得る）を有する場合、塩は、適切なカチオンを用いて形成することができる。適切な無機カチオンの例として、アルカリ金属イオン、例えばＮａ＋およびＫ＋、アルカリ土類カチオン、例えばＣａ２＋およびＭｇ２＋、ならびに他のカチオン、例えばＡｌ３＋が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えばリシンおよびアルギニンから導出されたものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【００８５】
化合物１がカチオン性であるか、またはカチオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨＲは、−ＮＨ２Ｒ＋であり得る）を有する場合、塩は、適切なアニオンを用いて形成することができる。適切な無機アニオンの例として、以下の無機酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸から導出されたアニオンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８６】
適切な有機アニオンの例として、以下の有機酸、２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸から導出されたアニオンが挙げられるが、それらに限定されない。一実施形態では、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩を含む。適切なポリマー性有機アニオンの例として、以下のポリマー酸、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから導出されたアニオンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８７】
したがって、本明細書で提供される方法および医薬組成物で使用するための化合物１には、化合物１自体、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物または多形体が含まれる。化合物１の代謝産物は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２０１５／００６５９２号に開示されている。本明細書で提供される化合物１は、選択された生物学的特性、例えば特定組織への標的化を増強するために、適切な官能性を付加することによって修飾し、プロドラッグに変換することができる。このような修飾（すなわち、プロドラッグ）は、当技術分野で公知であり、それには、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的透過を増大し、経口利用能を増大し、注射による投与を可能にするために溶解度を増大し、代謝を変え、排出速度を変えるものが含まれる。プロドラッグの例として、対象に投与されると活性な化合物を提供することができる、エステル（例えば、リン酸エステル、アミノ酸（例えば、バリン）エステル）、カルバミン酸エステルおよび他の薬学的に許容される誘導体が挙げられる。
【００８８】
化合物１は、様々な固体形態で存在し得ることが判明した。一実施形態では、純粋な結晶形態を含む固体形態が本明細書で提供される。別の実施形態では、溶媒和物化形態および非晶質形態を含む固体形態が本明細書で提供される。本開示は、ある特定の固体形態の化合物１を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される形態の化合物１を含む組成物を提供する。提供される組成物の一部の実施形態では、化合物１は、１つまたは複数の固体形態の混合物として存在する。提供される組成物の一部の実施形態では、化合物１は、単一形態で存在する。
【００８９】
一実施形態では、化合物１は、単結晶形態、または本明細書に記載される単結晶形態のいずれか１つである。化合物１の結晶形の合成は、共にそれらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２０１５年２月５日公開の国際公開第２０１５／０１７８２１号および２０１５年２月４日公開の米国仮出願第６１／１１２，１２７号に記載されている。また、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤、および化合物１を含む医薬組成物が提供され、ここで化合物１は、単結晶形態、または本明細書に記載される結晶形態のいずれか１つである。また、医薬組成物を調製するための化合物１の使用が提供され、ここで化合物１は、単結晶形態、または本明細書に記載される単結晶形態のいずれか１つである。
【００９０】
本明細書では、化合物１の結晶形態を説明するための特徴付け情報の分類が提供される。しかし、このような特定の形態が所与の組成物中に存在することを当業者が決定するために、このような情報がすべて必要とされるわけではなく、特定の形態の決定は、当業者が特定の形態の存在を確立するのに十分であると認識する特徴付け情報の任意の一部を使用して達成することができ、例えば単一の特徴的なピークであっても、このような特定の形態が存在することを当業者が理解するのに十分であり得ることを理解されたい。
【００９１】
一実施形態では、化合物１の少なくとも特定の重量パーセンテージは、結晶性である。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、
【００９２】
８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージであり得る。化合物１の特定の重量パーセンテージが結晶性である場合、化合物１の残部は、化合物１の非晶質形態である。結晶性化合物１の非限定的な例として、化合物１の単結晶形態または異なる単結晶形態の混合物が挙げられる。一部の実施形態では、化合物１は、少なくとも９０重量％が結晶性である。一部の他の実施形態では、化合物１は、少なくとも９５重量％が結晶性である。
【００９３】
別の実施形態では、結晶性化合物１の特定の重量パーセンテージは、特定の単結晶形態または単結晶形態の組合せである。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージであり得る。別の実施形態では、化合物１は、少なくとも９０重量％が単結晶形態である。別の実施形態では、化合物１は、少なくとも９５重量％が単結晶形態である。
【００９４】
化合物１の以下の説明では、本発明の実施形態は、本明細書で論じられる１つまたは複数の特性によって特徴付けられる、化合物１の特定の結晶形態を参照して説明することができる。結晶形態を特徴付ける説明は、結晶性化合物１中に存在し得る異なる結晶形態の混合物を説明するために使用することもできる。しかし、化合物１の特定の結晶形態は、特定の結晶形態への言及に関して、またはそれに関係なく、本明細書に記載される結晶形態の特徴の１つまたは複数によって特徴付けることもできる。
【００９５】
結晶形態は、以下に示す詳細な説明および実例によってさらに示される。表１〜６に記載されるＸＲＰＤピークは、データを得るために使用される機器に応じて±０．２°変わり得る。表１〜６に記載されるＸＲＰＤピークの強度は、１０％変わり得る。
【００９６】
形態１
一実施形態では、単結晶形態態である化合物１の形態１は、ＣｕＫα放射線を使用して得られた、図１に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表１に示されているデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表１に示されている通り、図１から得られたピークの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例えば、多形体は、表１に示されているピークの１個または２個または３個または４個または５個または６個または７個または８個または９個によって特徴付けることができる。
【表１】
2019507721.tif 000004
【００９７】
別の実施形態では、形態１は、８．９、１３．０、１８．９、２３．８および２８．１°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。別の実施形態では、形態１は、８．９、１８．９および２３．８°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。
【００９８】
形態２
一実施形態では、単結晶形態である化合物１の形態２は、ＣｕＫα放射線を使用して得られた、図２に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表２に示されているデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表２に示されている通り、図２から得られたピークの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例えば、多形体は、表２に示されているピークの１個または２個または３個または４個または５個または６個または７個または８個または９個によって特徴付けることができる。
【表２】
2019507721.tif 000005
【００９９】
別の実施形態では、形態２は、１２．７、１７．１、１９．２、２３．０および２４．２°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。別の実施形態では、形態２は、１２．７、１９．２および２４．２°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。
【０１００】
形態３
一実施形態では、単結晶形態態である化合物１の形態３は、ＣｕＫα放射線を使用して得られた、図３に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表３に示されているデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表３に示されている通り、図３から得られたピークの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例えば、多形体は、表３に示されているピークの１個または２個または３個または４個または５個または６個または７個または８個または９個によって特徴付けることができる。
【表３】
2019507721.tif 000006
【０１０１】
別の実施形態では、形態３は、６．８、１０．６、１３．６、１４．２および１９．２°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。別の実施形態では、形態３は、１０．６、１４．２および１９．２°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。
【０１０２】
形態４
一実施形態では、単結晶形態態である化合物１の形態４は、ＣｕＫα放射線を使用して得られた、図４に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表４に示されているデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表４に示されている通り、図４から得られたピークの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例えば、多形体は、表４に示されているピークの１個または２個または３個または４個または５個または６個または７個または８個または９個によって特徴付けることができる。
【表４】
2019507721.tif 000007
【０１０３】
別の実施形態では、形態４は、７．２、１３．６、１８．５、１９．３、２１．９および２３．５°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。別の実施形態では、形態４は、１３．６、１８．５、および２３．５°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。
【０１０４】
形態５
一実施形態では、単結晶形態態である化合物１の形態５は、ＣｕＫα放射線を使用して得られた、図５に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表５に示されているデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表５に示されている通り、図５から得られたピークの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例えば、多形体は、表５に示されているピークの１個または２個または３個または４個または５個または６個または７個または８個または９個によって特徴付けることができる。
【表５】
2019507721.tif 000008
【０１０５】
別の実施形態では、形態５は、６．４、８．４、９．８、１７．８および１９．７°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。別の実施形態では、形態５は、８．４および９．８°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。
【０１０６】
形態６
一実施形態では、単結晶形態態である化合物１の形態６は、ＣｕＫα放射線を使用して得られた、図６に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表６に示されているデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表６に示されている通り、図６から得られたピークの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例えば、多形体は、表６に示されているピークの１個または２個または３個または４個または５個または６個または７個または８個によって特徴付けることができる。
【表６】
2019507721.tif 000009
【０１０７】
別の実施形態では、形態６は、８．１、１４．１、１６．４、１７．３、２０．５および２４．１°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。別の実施形態では、形態６は、８．１、１６．４、１７．３および２４．１°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。
【０１０８】
Ｂ．化合物２
化合物２は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、または多形である。化合物２は、以下の化学的構造を有する。
【化２】
2019507721.tif 000010
【０１０９】
また化合物２は、１つまたは複数の同位体置換を含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含めた任意の同位体形態（「同位体置換体」）であってよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含めた任意の同位体形態であってよく、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含めた任意の同位体形態であってよく、他もまた同様である。例えば、化合物２は、Ｈ、Ｃおよび／またはＯの特定の同位体形態が、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％濃縮されている。
【０１１０】
また化合物２は、ある特定の実施形態では、複数の互変異性体形態で表される場合があり、このような場合、本発明の一態様は、単一の互変異性体形態だけが表されている場合があっても（例えば、ケト−エノール互変異性体）、本明細書に記載される化合物２のあらゆる互変異性体形態を明確に含む。化合物２のあらゆるこのような異性体形態は、本明細書に明確に含まれる。化合物２の合成は、その全体が参照によって組み込まれる、２０１３年７月２５日公開の米国特許出願公開第２０１３−０１９０２４９−Ａ１号に記載されている。
【０１１１】
化合物２の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を調製、精製および／または取り扱うことが好都合であり、または望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、Bergeら、１９７７年、「Pharmaceutically  Acceptable  Salts.」J.  Pharm.  Sci.  ６６巻、１〜１９頁に論じられている。
【０１１２】
例えば、化合物２がアニオン性であるか、またはアニオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨ−は、−Ｎ−−であり得る）を有する場合、塩は、適切なカチオンを用いて形成することができる。適切な無機カチオンの例として、アルカリ金属イオン、例えばＮａ＋およびＫ＋、アルカリ土類カチオン、例えばＣａ２＋およびＭｇ２＋、ならびに他のカチオン、例えばＡｌ３＋が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えばリシンおよびアルギニンから導出されたものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０１１３】
化合物２がカチオン性であるか、またはカチオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨＲは、−ＮＨ２Ｒ＋であり得る）を有する場合、塩は、適切なアニオンを用いて形成することができる。適切な無機アニオンの例として、以下の無機酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸から導出されたアニオンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１４】
適切な有機アニオンの例として、以下の有機酸、２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸から導出されたアニオンが挙げられるが、それらに限定されない。適切なポリマー性有機アニオンの例として、以下のポリマー酸、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから導出されたアニオンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１５】
したがって、本明細書で提供される方法および医薬組成物で使用するための化合物２には、化合物２自体、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグまたは多形体が含まれる。本明細書で提供される化合物２は、選択された生物学的特性、例えば特定組織への標的化を増強するために、適切な官能性を付加することによって修飾し、プロドラッグに変換することができる。このような修飾（すなわち、プロドラッグ）は、当技術分野で公知であり、それには、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的透過を増大し、経口利用能を増大し、注射による投与を可能にするために溶解度を増大し、代謝を変え、排出速度を変えるものが含まれる。プロドラッグの例として、対象に投与されると活性な化合物を提供することができる、エステル（例えば、リン酸エステル、アミノ酸（例えば、バリン）エステル）、カルバミン酸エステルおよび他の薬学的に許容される誘導体が挙げられる。
【０１１６】
化合物２は、様々な固体形態で存在し得ることが判明した。一実施形態では、純粋な結晶形態を含む固体形態が本明細書で提供される。別の実施形態では、溶媒和物化形態および非晶質形態を含む固体形態が本明細書で提供される。本開示は、ある特定の固体形態の化合物２を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される形態の化合物２を含む組成物を提供する。提供される組成物の一部の実施形態では、化合物２は、１つまたは複数の固体形態の混合物として存在する。提供される組成物の一部の実施形態では、化合物２は、単一形態で存在する。
【０１１７】
一実施形態では、化合物２は、単結晶形態、または本明細書に記載される単結晶形態のいずれか１つである。化合物２の結晶形態の合成は、国際公開第２０１５／１３８８３７号および同第２０１５／１３８８３９号に記載されており、両者とも、２０１５年９月１７日に公開され、それらの全体が参照によって共に本明細書に組み込まれる。また、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤、および化合物２を含む医薬組成物が提供され、ここで化合物２は、単結晶形態、または本明細書に記載される結晶形態のいずれか１つである。また、医薬組成物を調製するための化合物２の使用が提供され、ここで化合物２は、単結晶形態、または本明細書に記載される単結晶形態のいずれか１つである。
【０１１８】
本明細書では、化合物２の結晶形態を説明するための特徴付け情報の分類が提供される。しかし、このような特定の形態が所与の組成物中に存在することを当業者が決定するために、このような情報がすべて必要とされるわけではなく、特定の形態の決定は、当業者が特定の形態の存在を確立するのに十分であると認識する特徴付け情報の任意の一部を使用して達成することができ、例えば単一の特徴的なピークであっても、このような特定の形態が存在することを当業者が理解するのに十分であり得ることを理解されたい。
【０１１９】
一実施形態では、化合物２の少なくとも特定の重量パーセンテージは、結晶性である。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージであり得る。化合物２の特定の重量パーセンテージが結晶性である場合、化合物２の残部は、化合物２の非晶質形態である。結晶性化合物２の非限定的な例として、化合物１の単結晶形態または異なる単結晶形態の混合物が挙げられる。一部の実施形態では、化合物２は、少なくとも９０重量％が結晶性である。一部の他の実施形態では、化合物２は、少なくとも９５重量％が結晶性である。
【０１２０】
別の実施形態では、結晶性化合物２の特定の重量パーセンテージは、特定の単結晶形態または単結晶形態の組合せである。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージであり得る。別の実施形態では、化合物２は、少なくとも９０重量％が単結晶形態である。別の実施形態では、化合物２は、少なくとも９５重量％が単結晶形態である。
【０１２１】
化合物２の以下の説明では、本発明の実施形態は、本明細書で論じられる１つまたは複数の特性によって特徴付けられる、化合物２の特定の結晶形態を参照して説明することができる。結晶形態を特徴付ける説明は、結晶性化合物２中に存在し得る異なる結晶形態の混合物を説明するために使用することもできる。しかし、化合物２の特定の結晶形態は、特定の結晶形態への言及に関して、またはそれに関係なく、本明細書に記載される結晶形態の特徴の１つまたは複数によって特徴付けることもできる。
【０１２２】
結晶形態は、以下に示す詳細な説明および実例によってさらに示される。表１〜２に記載されるＸＲＰＤピークは、データを得るために使用される機器に応じて±０．２°変わり得る。表１〜２に記載されるＸＲＰＤピークの強度は、１０％変わり得る。
【０１２３】
形態Ｉ
一実施形態では、単結晶形態態である化合物２の形態Ｉは、ＣｕＫａ放射線を使用して得られた、図７に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表７に示されているデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表７に示されている通り、図７から得られたピークの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例えば、多形体は、表７に示されているピークの１個または２個または３個または４個または５個または６個または７個または８個または９個によって特徴付けることができる。
【表７−１】
2019507721.tif 000011
【表７−２】
2019507721.tif 000012
【０１２４】
別の実施形態では、形態Ｉは、８．６、１５．６、１８．５、２０．６、２１．６、および２６．４°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。別の実施形態では、形態Ｉは、８．６、１５．６、１８．５、および２１．６°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。
【０１２５】
別の実施形態では、形態Ｉは、図８に示されている示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けることができる。ＤＳＣグラフでは、試料の温度の関数としての熱流をプロットしており、温度変化率は、約１０℃／分である。プロファイルは、約１４０．１℃の開始温度と約１４９．９℃における溶融を伴う吸熱転移によって特徴付けられる。
【０１２６】
別の実施形態では、形態Ｉは、図９に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。ＴＧＡプロファイルでは、温度の関数としての試料の重量のパーセント損失をグラフ化しており、温度変化率は、約１０℃／分である。重量損失は、温度が約２９．０℃から１２５．０℃に変化する場合、試料重量の約０．４４％の損失となる。
【０１２７】
形態ＩＩ
一実施形態では、単結晶形態である化合物２の形態ＩＩは、ＣｕＫａ放射線を使用して得られた、図１０に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表８に示されているデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表８に示されている通り、図１０から得られたピークの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例えば、多形体は、表８に示されているピークの１個または２個または３個または４個または５個または６個または７個または８個または９個または１０個によって特徴付けることができる。
【表８−１】
2019507721.tif 000013
【表８−２】
2019507721.tif 000014
【０１２８】
別の実施形態では、形態ＩＩは、９．８、１１．６、１９．６、２２．５、２３．０、および３１．４°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。別の実施形態では、形態ＩＩは、９．８、１１．６、１９．６、および２３．０°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。
【０１２９】
別の実施形態では、形態ＩＩは、図１１に示されている示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けることができる。ＤＳＣグラフでは、試料の温度の関数としての熱流をプロットしており、温度変化率は、約１０℃／分である。プロファイルは、約６２．７℃の開始温度と約７２．５℃における溶融を伴う吸熱転移、および約１４５．６℃の開始温度と約１５３．６℃における溶融を伴う吸熱転移によって特徴付けられる。
【０１３０】
別の実施形態では、形態ＩＩは、図１２に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。ＴＧＡプロファイルでは、温度の関数としての試料の重量のパーセント損失をグラフ化しており、温度変化率は、約１０℃／分である。重量損失は、温度が約２９．３℃から１７０．３℃に変化する場合、試料重量の約０．５７％の損失となる。
【０１３１】
他の実施形態は、本明細書で論じられる単結晶形態のいずれかの前述の特徴の組合せによって特徴付けられる、化合物２の単結晶形態を対象とする。特徴付けは、特定の多形体について説明されるＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣの１つまたは複数の任意の組合せによるものであってよい。例えば、化合物２の単結晶形態は、ＸＲＰＤ走査の主なピークの位置に関するＸＲＰＤの結果の任意の組合せ、および／またはＸＲＰＤ走査から得られたデータから導出されたパラメータの１つもしくは複数の任意の組合せによって特徴付けることができる。化合物２の単結晶形態は、指定の温度範囲にわたって試料と関連する重量損失のＴＧＡ決定、および／または特定の重量損失転移が始まる温度によって特徴付けることもできる。熱流転移中の最大熱流と関連する温度のＤＳＣ決定、および／または試料が熱流転移を受け始める温度により、結晶形態を特徴付けることもできる。ある範囲の相対湿度（例えば、０％〜９０％）にわたって水分収着／脱着を測定することによって決定される試料の重量変化、および／または化合物２の分子１個当たりの水の収着／脱着の変化により、化合物２の単結晶形態を特徴付けることもできる。
【０１３２】
ＲＡＳ標的化化合物
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、１つまたは複数の第２の薬剤の併用投与を含み、ここで第２の薬剤は、ＲＡＳ標的化剤である。一実施形態では、第２の薬剤は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよび／またはＨＲＡＳを標的にする。
【０１３３】
一態様では、第２の薬剤は、ＲＡＳシグナル伝達経路の下流構成要素、例えばＲａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路を標的にする。ＲＡＳ癌遺伝子を標的にする例示的な第２の薬剤は、参照によって本明細書に組み込まれるTakashimaら、Expert  Opin  Ther  Targets.  ２０１３年５月；１７巻（５号）：５０７〜５３１頁によって記載されている。
【０１３４】
一実施形態では、第２の薬剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、第２の薬剤は、ＭＥＫキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、第２の薬剤は、ＥＲＫキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、第２の薬剤は、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、第２の薬剤は、ＡＫＴキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、第２の薬剤は、ｍ−ＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
【０１３５】
一実施形態では、第２の薬剤は、ＭＥＫキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、ＭＥＫキナーゼ阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、セルメチニブ、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２）、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ（ＸＬ５１８）、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される。
【０１３６】
組成物および投与経路
一実施形態では、治療有効量の変異型ＩＤＨ２阻害剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、化合物１である。
【０１３７】
一実施形態では、治療有効量の変異型ＩＤＨ１阻害剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。
【０１３８】
一実施形態では、本明細書で提供される方法で利用される化合物は、薬学的に許容される担体またはアジュバントと一緒に、薬学的に許容される組成物に製剤化した後、対象に投与することができる。別の実施形態では、このような薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載されるものを含めた疾患または病状の調節を達成するのに有効な量の追加の治療剤をさらに含む。
【０１３９】
本発明の一態様の医薬組成物において使用することができる、薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル、医薬剤形で使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ類または他の類似のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、それらに限定されない。シクロデキストリン、例えばα−、β−およびγ−シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体、例えば２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含めたヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載される化合物１または化合物２の送達を増強するために有利に使用することができる。
【０１４０】
一実施形態では、医薬組成物は、化合物１および添加剤を含む。一実施形態では、化合物１および添加剤を含む医薬組成物は、経口投与のためのものである。一実施形態では、添加剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、流動促進剤、または滑沢剤である。
【０１４１】
一実施形態では、医薬組成物は、化合物２および添加剤を含む。一実施形態では、化合物２および添加剤を含む医薬組成物は、経口投与のためのものである。一実施形態では、添加剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、流動促進剤、または滑沢剤である。
【０１４２】
一実施形態では、賦形剤は、微結晶性セルロースである。
【０１４３】
一実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【０１４４】
一実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。
【０１４５】
一実施形態では、湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【０１４６】
一実施形態では、安定剤は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルである。
【０１４７】
一実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
【０１４８】
一実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム（magnesiun）である。
【０１４９】
一実施形態では、医薬組成物は、化合物１または化合物２および添加剤を含む。一実施形態では、化合物１または化合物２および添加剤を含む医薬組成物は、経口投与のためのものである。
【０１５０】
化合物１または化合物２のための経口送達型式として、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、溶液剤、懸濁液剤、およびシロップ剤が挙げられるが、それらに限定されず、その経口送達型式は、カプセル化されていても、カプセル化されていなくてもよい複数の顆粒剤、ビーズ剤、散剤またはペレット剤を含むこともできる。このような型式は、本明細書では、化合物１または化合物２を含有する「薬物コア」と呼ぶこともできる。
【０１５１】
本明細書の特定の実施形態は、錠剤またはカプセル剤である固体経口剤形を提供する。ある特定の実施形態では、製剤は、化合物１または化合物２を含む錠剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、化合物１または化合物２を含むカプセル剤である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤またはカプセル剤は、１種または複数種の添加剤、例えば、流動促進剤、賦形剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤、造粒剤、結合剤、ポリマー、およびコーティング剤などを任意選択で含む。ある特定の実施形態では、製剤は、即時放出錠剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、例えば実質的に胃内で活性医薬成分（ＡＰＩ）を放出する、制御放出錠剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、軟質ゼラチンカプセル剤である。ある特定の実施形態では、カプセル剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、即時放出カプセル剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、例えば実質的に胃内でＡＰＩを放出する、即時または制御放出カプセル剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、投与後に実質的に口内で溶解する、急速崩壊錠剤である。ある特定の実施形態では、本明細書の実施形態は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる悪性腫瘍を処置するための医薬組成物を調製するための、化合物１の使用を包含し、ここで組成物は、経口投与のために調製される。ある特定の実施形態では、本明細書の実施形態は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる悪性腫瘍を処置する医薬組成物を調製するための、化合物２の使用を包含し、その組成物は、経口投与のために調製される。
【０１５２】
本明細書の特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象（例えば、ヒト）において特定のＡＵＣ値（例えば、ＡＵＣ（０〜ｔ）またはＡＵＣ（０〜∞））を達成する、化合物１または化合物２を含む医薬製剤（例えば、即時放出の経口製剤および／または実質的に胃内でＡＰＩを放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、少なくとも約２５ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ−時間／ｍＬ、少なくとも約２２５０ｎｇ−時間／ｍＬ、または少なくとも約２５００ｎｇ−時間／ｍＬのＡＵＣ値を達成する経口製剤を提供する。特定の実施形態では、ＡＵＣの決定は、投与後の動物またはヒトボランティアの血液試料から得られた時間−濃度薬物動態プロファイルから得られる。
【０１５３】
本明細書の特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象において特定の最大血漿濃度（「Ｃｍａｘ」）を達成する、化合物１または化合物２を含む医薬製剤（例えば、即時放出の経口製剤および／または実質的に胃内でＡＰＩを放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約２５００ｎｇ／ｍＬの化合物１または化合物２のＣｍａｘを達成する経口製剤を提供する。
【０１５４】
本明細書の特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象において最大血漿濃度までの特定の時間（「Ｔｍａｘ」）を達成する、化合物１または化合物２を含む医薬製剤（例えば、即時放出の経口製剤および／または実質的に胃内でＡＰＩを放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、約１０分未満、約１５分未満、約２０分未満、約２５分未満、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、約６０分未満、約６５分未満、約７０分未満、約７５分未満、約８０分未満、約８５分未満、約９０分未満、約９５分未満、約１００分未満、約１０５分未満、約１１０分未満、約１１５分未満、約１２０分未満、約１３０分未満、約１４０分未満、約１５０分未満、約１６０分未満、約１７０分未満、約１８０分未満、約１９０分未満、約２００分未満、約２１０分未満、約２２０分未満、約２３０分未満、または約２４０分未満のシチジン類似体のＴｍａｘを達成する経口製剤を提供する。特定の実施形態では、Ｔｍａｘ値は、製剤が経口投与された時間から測定される。
【０１５５】
本明細書の特定の実施形態は、化合物１または化合物２を含む、腸溶コーティングを有する経口剤形を提供する。特定の実施形態は、細孔を有する、透過性または部分的に透過性の（例えば「漏出性」）腸溶コーティングを提供する。特定の実施形態では、透過性または部分的に透過性の腸溶コーティング錠剤は、化合物１または化合物２を、実質的に胃内で即時放出方式により放出する。
【０１５６】
本明細書では、経口投与されると、例えば実質的に胃内で放出するように、化合物１または化合物２の吸収および／または有効な送達を最大化するために設計された剤形が提供される。したがって、本明細書のある特定の実施形態は、経口投与されると、例えば実質的に胃内でＡＰＩを即時放出するように設計された、医薬添加剤を使用する化合物１または化合物２の固体経口剤形を提供する。特定の即時放出製剤は、具体的な量の化合物１または化合物２、ならびに任意選択で１種または複数種の添加剤を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、即時放出錠剤または即時放出カプセル剤（例えば、ＨＰＭＣカプセル剤など）であり得る。
【０１５７】
本明細書では、本明細書で提供される化合物１または化合物２を含む、本明細書で提供される製剤（例えば、即時放出の経口製剤および／または実質的に胃内でＡＰＩを放出する製剤）を製作する方法が提供される。特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、例えば関連文献に記載されている通り、医薬製剤分野の技術者に公知の従来の方法を使用して調製することができる。例えば、REMINGTON、THE  SCIENCE  AND  PRACTICE  OF  PHARMACY、第２０版、Lippincott  Williams  &  Wilkins（２０００年）；ANSELら、PHARMACEUTICAL  DOSAGE  FORMS  AND  DRUG  DELIVERY  SYSTEMS、第７版、Lippincott  Williams  &  Wilkins、（１９９９年）；GIBSON、PHARMACEUTICAL  PREFORMULATION  AND  FORMULATION、CRC  Press（２００１年）を参照されたい。
【０１５８】
特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤（例えば、即時放出の経口製剤、実質的に胃内でＡＰＩを放出する製剤、または実質的に口内で溶解する急速崩壊製剤）は、具体的な量の化合物１または化合物２を含む。特定の実施形態では、製剤における化合物１または化合物２の具体的な量は、例えば約１０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約４０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約６０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約８０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１２０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１４０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１６０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１８０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２２０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２４０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２６０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２８０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約３００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約３２０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約３４０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約３６０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約３８０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約４００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約４２０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約４４０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約４６０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約４８０ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約５００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約６００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約７００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約８００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約９００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１０００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１１００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１２００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１３００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１４００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１５００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１６００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１７００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１８００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約１９００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２０００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２１００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２２００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２３００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２４００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約２５００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約３０００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約４０００ｍｇである。一実施形態では、具体的な量は、約５０００ｍｇである。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、製剤は、当技術分野において認識されている標準の錠剤処理手順および装備を使用して製造される錠剤である。ある特定の実施形態では、錠剤を形成するための方法は、化合物１または化合物２を単独で含むか、または例えば、担体、添加物質、ポリマーなどの１種もしくは複数種の添加剤と組み合わせて含む、粉末性、結晶性および／または顆粒性の組成物の直接的な圧縮である。ある特定の実施形態では、直接的な圧縮の代替として、錠剤は、湿式造粒または乾燥造粒プロセスを使用して調製することができる。ある特定の実施形態では、錠剤は、圧縮ではなく、湿潤しているか、またはそうでなければ扱いやすい材料で出発して成型される。ある特定の実施形態では、圧縮および造粒の技術が使用される。
【０１６０】
ある特定の実施形態では、製剤は、当技術分野において認識されている標準のカプセル剤処理手順および装備を使用して製造され得るカプセル剤である。ある特定の実施形態では、化合物１または化合物２および植物油または非水性、水混和性材料、例えばポリエチレングリコールなどの混合物を含有する、軟質ゼラチンカプセル剤を調製することができる。ある特定の実施形態では、固体粉状担体、例えば、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、またはゼラチンなどと組み合わされた、化合物１または化合物２の顆粒を含有する、硬質ゼラチンカプセル剤を調製することができる。ある特定の実施形態では、硬質ゼラチンカプセル剤シェルは、ゼラチンおよび少量の可塑剤、例えばグリセロールを含むカプセル剤組成物から調製することができる。ある特定の実施形態では、ゼラチンの代替として、カプセル剤シェルは、炭水化物材料から製作することができる。ある特定の実施形態では、カプセル剤組成物は、必要とされる場合にはポリマー、着色剤、香味剤および乳白剤をさらに含み得る。ある特定の実施形態では、カプセル剤は、ＨＰＭＣを含む。
【０１６１】
ある特定の実施形態では、化合物１または化合物２の製剤は、化合物の著しい加水分解を引き起こさない水性溶媒を使用して調製される。特定の実施形態では、化合物１または化合物２の製剤は、製剤中の化合物の著しい加水分解を引き起こさない水性溶媒を使用して薬物コアに適用されるコーティングを含有する錠剤である。ある特定の実施形態では、薬物コアをコーティングするための溶媒として、水が用いられる。ある特定の実施形態では、化合物１または化合物２の経口剤形は、水性溶媒を使用して薬物コアに適用されたフィルムコーティングを含有する錠剤である。特定の実施形態では、フィルムコーティングのための溶媒として、水が用いられる。特定の実施形態では、化合物１または化合物２を含有する錠剤は、医薬組成物を分解しない水性溶媒を使用してフィルムコーティングされる。特定の実施形態では、医薬組成物を分解しないフィルムコーティング溶媒として、水が使用される。ある特定の実施形態では、化合物１または化合物２、ならびに水性フィルムコーティングを含む経口剤形は、経口送達されると薬物を即時放出する。ある特定の実施形態では、化合物１または化合物２、ならびに水性フィルムコーティングを含む経口剤形は、経口投与されると、上部胃腸管、例えば胃に薬物を制御放出する。特定の実施形態では、水性系のフィルムコーティングを含む錠剤は、化合物１または化合物２をＡＰＩとして含む。
【０１６２】
ある特定の実施形態では、ａ）具体的な量の化合物１または化合物２、ｂ）実質的に上部胃腸管で、例えば胃内で化合物１または化合物２の放出を制御するための、薬物放出を制御する構成要素、ならびにｃ）任意選択で１種または複数種の添加剤を含む、実質的に胃内への化合物１または化合物２の経口投与のための制御放出医薬製剤が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、化合物１または化合物２を含む経口剤形は、医薬組成物および任意選択の添加剤を含む薬物コアを含む、制御放出錠剤またはカプセル剤として調製される。任意選択で、「シールコーティング」または「シェル」が適用される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物１または化合物２を含む、本明細書で提供される製剤は、治療有効量の化合物１または化合物２、経口投与されると実質的に胃内で化合物１または化合物２の放出を制御する、薬物放出を制御する構成要素、ならびに任意選択で１種または複数種の添加剤を含む、制御放出錠剤またはカプセル剤である。
【０１６３】
特定の実施形態は、胃液に曝露されると膨潤して、製剤を胃に貯留させ、実質的に胃内でポリマーマトリックスから化合物１または化合物２を徐放する、ポリマーマトリックスである薬物放出を制御する構成要素を提供する。ある特定の実施形態では、このような製剤は、製剤化の最中に化合物１または化合物２を適切なポリマーマトリックスに組み込むことによって調製することができる。このような製剤の例は、当技術分野で公知である。例えば、その全体がそれぞれ参照によって本明細書に組み込まれる、Shellら、米国特許公開第２００２／００５１８２０号（出願番号第０９／９９０，０６１号）；Shellら、米国特許公開第２００３／００３９６８８号（出願番号第１０／０４５，８２３号）；Guslerら、米国特許公開第２００３／０１０４０５３号（出願番号第１０／０２９，１３４号）を参照されたい。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、薬物放出を制御する構成要素は、薬物含有コアを取り囲むシェルを構成することができ、そのシェルは、例えば、コアから化合物１または化合物２を拡散させ、胃液に曝露されると、胃に貯留するサイズまで膨潤することによって製剤の胃内貯留を促進することにより、コアから化合物１または化合物２を放出する。ある特定の実施形態では、このような製剤は、最初に、化合物１または化合物２、ならびに１種もしくは複数種の添加剤の混合物を圧縮して、薬物コアを形成し、別の粉末化混合物を薬物コア上に圧縮させてシェルを形成するか、または薬物コアを、適切な材料から製作されたカプセル剤シェルで封入することによって、調製することができる。このような製剤の例は、当技術分野で公知である。例えば、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、Bernerら、米国特許公開第２００３／０１０４０６２号（出願番号第１０／２１３，８２３号）を参照されたい。
【０１６５】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬製剤は、化合物１または化合物２、ならびに任意選択で「薬物コア」を形成するための１種または複数種の添加剤を含有する。任意選択の添加剤には、例えば当技術分野で公知の、例えば賦形剤（増量剤）、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、保存剤、着色剤、香味剤、結合剤、添加剤補助剤、流動促進剤、透過増強用添加剤、可塑剤等が含まれる。医薬組成物においていくつかの物質が１つより多い目的を果たすことが、当業者には理解されよう。例えば、いくつかの物質は、圧縮後に錠剤を一緒に保持する一助となる結合剤であり、一方で、錠剤が標的送達部位に到達したら、錠剤を崩壊させる一助となる崩壊剤でもある。添加剤の選択およびその使用量は、経験ならびに当技術分野で利用可能な標準手順および参考文献の考察に基づいて、調剤者によって容易に決定され得る。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１種または複数種の結合剤を含む。結合剤は、例えば錠剤に粘着性質を付与し、したがって圧縮後に錠剤を無傷のままにすることを確実にするために使用することができる。適切な結合剤には、中でも、デンプン（トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、ブドウ糖およびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ワックス、ならびに天然および合成ガム、例えばアカシア  アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等を含む）、ｖｅｅｇｕｍ、カルボマー（例えば、ｃａｒｂｏｐｏｌ）、ナトリウム、デキストリン、グアーガム、水素化植物油、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＬＡＳＤＯＮＥ）、微結晶性セルロースが含まれるが、それらに限定されない。結合剤には、例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、カルボマー（cabomer）、カラゲニン、セルロースアセテートフタレート、セラトニア、キトサン、菓子用の糖、コポビドン、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、エチルセルロース、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、イヌリン、ラクトース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、マルトース、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリメチルアクリレート、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸、スクロース、およびゼインも含まれる。結合剤は、適切であると決定される場合、薬物コアに対して、薬物コアの約２％ｗ／ｗ、薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％ｗ／ｗ、薬物コアの約１０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２２％ｗ／ｗ、薬物コアの約２４％ｗ／ｗ、薬物コアの約２６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２８％ｗ／ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３４％ｗ／ｗ、薬物コアの約３６％ｗ／ｗ、薬物コアの約３８％ｗ／ｗ、薬物コアの約４０％ｗ／ｗ、薬物コアの約４２％ｗ／ｗ、薬物コアの約４４％ｗ／ｗ、薬物コアの約４６％ｗ／ｗ、薬物コアの約４８％ｗ／ｗ、薬物コアの約５０％ｗ／ｗ、薬物コアの約５２％ｗ／ｗ、薬物コアの約５４％ｗ／ｗ、薬物コアの約５６％ｗ／ｗ、薬物コアの約５８％ｗ／ｗ、薬物コアの約６０％ｗ／ｗ、薬物コアの約６２％ｗ／ｗ、薬物コアの約６４％ｗ／ｗ、薬物コアの約６６％ｗ／ｗ；薬物コアの約６８％ｗ／ｗ、薬物コアの約７０％ｗ／ｗ、薬物コアの約７２％ｗ／ｗ、薬物コアの約７４％ｗ／ｗ、薬物コアの約７６％ｗ／ｗ、薬物コアの約７８％ｗ／ｗ、薬物コアの約８０％ｗ／ｗ、薬物コアの約８２％ｗ／ｗ、薬物コアの約８４％ｗ／ｗ、薬物コアの約８６％ｗ／ｗ、薬物コアの約８８％ｗ／ｗ、薬物コアの約９０％ｗ／ｗ、薬物コアの約９２％ｗ／ｗ、薬物コアの約９４％ｗ／ｗ、薬物コアの約９６％ｗ／ｗ、薬物コアの約９８％ｗ／ｗ、またはそれよりも多い量であり得る。ある特定の実施形態では、特定の結合剤の適量は、当業者によって決定される。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１種または複数種の賦形剤を含む。賦形剤は、実用的なサイズの錠剤が最終的に提供されるように、例えば嵩を増大するために使用することができる。適切な賦形剤には、中でも、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ）、超微粒セルロース、アルファ化（pregelitinized）デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、リン酸水素カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ）、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ソルビトールおよびタルクが含まれる。賦形剤には、例えば、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、圧縮糖、菓子用の糖、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト、カオリン、ラクチトール（lacitol）、ラクトース、マンニトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム
、マルトデキストリン、マルトース、中鎖トリグリセリド、微結晶性セルロース、微結晶性ケイ化セルロース、粉末化（powered）セルロース、ポリデキストロース、ポリメチル
アクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、タルク、トラガント、トレハロース、およびキシリトールも含まれる。賦形剤は、錠剤またはカプセル剤に望ましい体積を得るために算出された量で使用することができる。ある特定の実施形態では、賦形剤は、重量／重量で、薬物コアの約５％もしくはそれよりも多い、約１０％もしくはそれよりも多い、約１５％もしくはそれよりも多い、約２０％もしくはそれよりも多い、約２２％もしくはそれよりも多い、約２４％もしくはそれよりも多い、約２６％もしくはそれよりも多い、約２８％もしくはそれよりも多い、約３０％もしくはそれよりも多い、約３２％もしくはそれよりも多い、約３４％もしくはそれよりも多い、約３６％もしくはそれよりも多い、約３８％もしくはそれよりも多い、約４０％もしくはそれよりも多い、約４２％もしくはそれよりも多い、約４４％もしくはそれよりも多い、約４６％もしくはそれよりも多い、約４８％もしくはそれよりも多い、約５０％もしくはそれよりも多い、約５２％もしくはそれよりも多い、約５４％もしくはそれよりも多い、約５６％もしくはそれよりも多い、約５８％もしくはそれよりも多い、約６０％もしくはそれよりも多い、約６２％もしくはそれよりも多い、約６４％もしくはそれよりも多い、約６８％もしくはそれよりも多い、約７０％もしくはそれよりも多い、約７２％もしくはそれよりも多い、約７４％もしくはそれよりも多い、約７６％もしくはそれよりも多い、約７８％もしくはそれよりも多い、約８０％もしくはそれよりも多い、約８５％もしくはそれよりも多い、約９０％もしくはそれよりも多い、または約９５％もしくはそれよりも多い、薬物コアの約１０％〜約９０％ｗ／ｗの間、薬物コアの約２０％〜約８０％ｗ／ｗの間、薬物コアの約３０％〜約７０％ｗ／ｗの間、薬物コアの約４０％〜約６０％ｗ／ｗの間の量で使用される。ある特定の実施形態では、特定の賦形剤の適量は、当業者によって決定される。
【０１６８】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１種または複数種の滑沢剤を含む。滑沢剤は、例えば、錠剤の製造を容易にするために使用することができる。適切な滑沢剤の例として、例えば、植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびカカオ油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸が挙げられる。ある特定の実施形態では、ステアリン酸塩は、存在する場合、薬物含有コアのおよそ２重量％以下である。滑沢剤のさらなる例として、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛が挙げられる。特定の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。ある特定の実施形態では、滑沢剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約０．２％ｗ／ｗ、薬物コアの約０．４％ｗ／ｗ、薬物コアの約０．６％ｗ／ｗ、薬物コアの約０．８％ｗ／ｗ、薬物コアの約１．０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１．２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１．４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１．６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１．８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２．０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２．２％ｗ／ｗ、薬物コアの約２．４％ｗ／ｗ、薬物コアの約２．６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２．８％ｗ／ｗ、薬物コアの約３．０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３．５％ｗ／ｗ、薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コアの約４．５％ｗ／ｗ、薬物コアの約５％ｗ／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約７％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％ｗ／ｗ、薬物コアの約１０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２５％ｗ／ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３５％ｗ／ｗ、薬物コアの約４０％ｗ／ｗ、薬物コアの約０．２％〜約１０％ｗ／ｗの間、薬物コアの約０．５％〜約５％ｗ／ｗの間、または薬物コアの約１％〜約３％ｗ／ｗの間の量で存在する。ある特定の実施形態では、特定の滑沢剤の適量は、当業者によって決定される。
【０１６９】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１種または複数種の崩壊剤を含む。崩壊剤は、例えば、錠剤の崩壊を容易にするために使用することができ、例えば、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ガムまたは架橋ポリマーであり得る。崩壊剤には、例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、ＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ）およびデンプンも含まれる。追加の崩壊剤には、例えば、アルギン酸カルシウム、キトサン、ドクサートナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポビドンが含まれる。ある特定の実施形態では、崩壊剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約１％ｗ／ｗ、薬物コアの約２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３％ｗ／ｗ、薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コアの約５％ｗ／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約７％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％ｗ／ｗ、薬物コアの約９％ｗ／ｗ、薬物コアの約１０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２２％ｗ／ｗ、薬物コアの約２４％ｗ／ｗ、薬物コアの約２６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２８％ｗ／ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３２％ｗ／ｗよりも多い、薬物コアの約１％〜約１０％ｗ／ｗの間、薬物コアの約２％〜約８％ｗ／ｗの間、薬物コアの約３％〜約７％ｗ／ｗの間、または薬物コアの約４％〜約６％ｗ／ｗの間の量で存在する。ある特定の実施形態では、特定の崩壊剤の適量は、当業者によって決定される。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１種または複数種の安定剤を含む。安定剤（吸収増強剤とも呼ばれる）は、例えば、例として酸化反応を含めた薬物分解反応を阻害または遅延させるために、使用することができる。安定化剤には、例えば、ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、アカシア、アルブミン、アルギン酸、ステアリン酸アルミニウム、アルギン酸アンモニウム、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ベントナイト、ブチル化ヒドロキシトルエン、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、カラゲニン、セラトニア、コロイド状二酸化ケイ素、シクロデキストリン、ジエタノールアミン、エデト酸塩、エチルセルロース、エチレングリコールパルミトステアリン酸エステル、モノステアリン酸グリセリン、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、転化糖、レシチン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、モノエタノールアミン、ペクチン、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸カリウム、カリウムポラクリリン、ポビドン、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、ラフィノース、酢酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ソルビトール、ステアリルアルコール、スルホブチル（sufobutyl）−ｂ−シクロデキストリン、トレハロース、白ろう、キサンタンガム、キシリトール、黄ろう、および酢酸亜鉛が含まれる。ある特定の実施形態では、安定剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約１％ｗ／ｗ、薬物コアの約２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３％ｗ／ｗ、薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コアの約５％ｗ／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約７％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％ｗ／ｗ、薬物コアの約９％ｗ／ｗ、薬物コアの約１０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２２％ｗ／ｗ、薬物コアの約２４％ｗ／ｗ、薬物コアの約２６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２８％ｗ／ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１％〜約１０％ｗ／ｗの間、薬物コアの約２％〜約８％ｗ／ｗの間、薬物コアの約３％〜約７％ｗ／ｗの間、または薬物コアの約４％〜約６％ｗ／ｗの間の量で存在する。ある特定の実施形態では、特定の安定剤の適量は、当業者によって決定される。
【０１７１】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１種または複数種の流動促進剤を含む。流動促進剤は、例えば、粉末組成物もしくは粒状物の流動特性を改善するか、または投与精度を改善するために使用することができる。流動促進剤として機能し得る添加剤には、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、デンプン、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末化セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、デンプン、第三リン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。ある特定の実施形態では、流動促進剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約１％ｗ／ｗ未満、薬物コアの約１％ｗ／ｗ、薬物コアの約２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３％ｗ／ｗ、薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コアの約５％ｗ／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約７％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％ｗ／ｗ、薬物コアの約９％ｗ／ｗ、薬物コアの約１０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２２％ｗ／ｗ、薬物コアの約２４％ｗ／ｗ、薬物コアの約２６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２８％ｗ／ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１％〜約１０％ｗ／ｗの間、薬物コアの約２％〜約８％ｗ／ｗの間、薬物コアの約３％〜約７％ｗ／ｗの間、または薬物コアの約４％〜約６％ｗ／ｗの間の量で存在する。ある特定の実施形態では、特定の流動促進剤の適量は、当業者によって決定される。
【０１７２】
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸内、経鼻、口腔内頬側、膣内により、または埋込式リザーバーを介して、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与することができる。一実施形態では、医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有することができる。ある場合には、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を増強するために、製剤のｐＨを、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液を用いて調整することができる。本明細書で使用される非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。
【０１７３】
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、例えば注射可能な無菌水性または油性懸濁液として、注射可能な無菌調製物の形態であり得る。この懸濁液は、当技術分野で公知の技術に従って、適切な分散化または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０など）および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。注射可能な無菌調製物は、例えば１，３−ブタンジオール溶液としての、非毒性の非経口で許容される賦形剤または溶媒中の注射可能な無菌溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張食塩水が含まれる。さらに、溶媒または懸濁化媒体として、従来、無菌固定油が用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた、任意の無刺激性固定油を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、製剤上許容される天然油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらをポリオキシエチレン化したものと同様に、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール賦形剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロース、または乳濁液およびもしくは懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤において一般に使用される類似の分散化剤を含有することもできる。他の一般に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ類もしくはＳｐａｎ類、および／または薬学的に許容される固形、液体、もしくは他の剤形の製造に一般に使用される他の類似の乳化剤もしくは生体利用能増強剤も、製剤化の目的で使用することができる。
【０１７４】
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、本発明の一態様の化合物を、室温では固体であるが、直腸温度で液体となり、したがって直腸内で溶融して、活性な構成要素を放出する適切な非刺激性の添加剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれるが、それらに限定されない。
【０１７５】
本明細書で提供される医薬組成物の局所投与は、所望の処置が、局所適用によって容易に到達可能な領域または臓器を伴う場合に有用である。医薬組成物は、皮膚に局所適用するためには、担体に懸濁または溶解した活性な構成要素を含有する適切な軟膏を用いて製剤化されるべきである。本発明の一態様の化合物を局所投与するための担体には、鉱油、液体石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が含まれるが、それらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、適切な乳化剤と共に担体に懸濁または溶解した活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームを用いて製剤化することができる。適切な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、それらに限定されない。本明細書で提供される医薬組成物は、直腸坐剤製剤または適切な浣腸製剤によって、下部腸管に局所適用することもできる。局所経皮パッチも、本明細書に含まれる。
【０１７６】
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤分野で周知の技術に従って調製され、生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生体利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または当技術分野で公知の他の可溶化もしくは分散化剤を用いて調製することができる。
【０１７７】
一実施形態では、本明細書で提供される組成物は、例えば、注射、静脈内、動脈内、真皮下、腹腔内、筋肉内もしくは皮下により、または経口、口腔内頬側、経鼻、経粘膜、局所、点眼用調製物により、または吸入によって、４〜１２０時間ごとに体重１ｋｇ当たり約０．５〜約１００ｍｇの範囲の投与量、もしくは１ｍｇ〜１０００ｍｇ／用量の間の投与量で、または特定の薬物の要件に従って投与することができる。本明細書の方法は、所望のまたは記載される効果を達成するための、有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図する。一実施形態では、医薬組成物は、１日約１〜約６回、または持続注入として投与される。このような投与は、長期または救急治療として使用することができる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与方法に応じて変わる。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。あるいは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０１７８】
前述の用量よりも少ないまたは多い用量が必要となる場合がある。任意の特定の対象のための具体的な投与量および処置レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、疾患、状態もしくは症状の重症度および過程、疾患、状態もしくは症状に対する対象の体内動態、ならびに担当医の判断を含めた様々な因子に応じて決まる。
【０１７９】
対象の状態を改善するには、必要に応じて、維持用量の本明細書で提供される化合物、組成物または組合せを投与することができる。その後、投与量もしくは投与頻度、またはその両方は、症状の関数として、症状が所望のレベルに軽減されたら、その改善された状態が保持されるレベルまで低減することができる。しかし、対象は、病状の任意の再発に基づいて、長期間にわたって間欠的処置が必要となる場合がある。
【０１８０】
化合物２の固体分散体
ある特定の実施形態では、化合物２は、化合物２、および固体分散体（例えば、非晶質固体分散体）の一部としての１種または複数種のポリマーを含む組成物で投与される。一部の実施形態では、固体分散体は、化合物２、および１種または複数種のポリマーを含む。一部の実施形態では、固体分散体は、化合物２、１種または複数種のポリマー、および１種または複数種の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、固体分散体は、化合物２、および１種のポリマーを含む。一部の実施形態では、固体分散体は、化合物２、１種のポリマー、および界面活性剤を含む。
【０１８１】
ある特定の実施形態では、化合物２を含む本明細書で提供される固体分散体は、化合物２の純粋な結晶形態（例えば、形態１または形態２）と比較して、化合物２の溶解度を増強し、したがって、固体分散体を対象に経口投与する際の曝露を改善する。一実施形態では、固体分散体は、化合物２、１種または複数種のポリマー、および任意選択で１種または複数種の溶解度を増強する界面活性剤を含む。
【０１８２】
例えば、形態１の水溶性は、約０．０２５ｍｇ／ｍＬ〜約０．０３５ｍｇ／ｍＬであり、形態２の水溶性は、約０．００８ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１０ｍｇ／ｍＬである。
【０１８３】
形態２は、ｐＨ６．１の絶食状態を模擬した腸液（ＦＡＳＳＩＦ）への４時間目における溶解度が約０．０１８ｍｇ／ｍＬである。比較として、非晶質スプレー乾燥分散体は、ＦＡＳＳＩＦへの３時間目における溶解度が約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．５０ｍｇ／ｍＬである。
【０１８４】
一部の実施形態では、固体分散体は、対象に投与された場合、そのままの非晶質化合物２の投与と比較して、化合物２が少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％多く曝露される。一部の実施形態では、固体分散体は、対象に投与された場合、純粋な結晶性化合物２の投与と比較して、化合物２が少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％多く曝露される。
【０１８５】
ラットおよびサルの薬物動態研究では、そのままの非晶質の投与が示す曝露と比較して、固体分散体の経口剤形の投与時に穏やかな曝露改善が観測される。例えば、５０％ｗ／ｗの化合物２および５０％ｗ／ｗのポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）を含有する固体分散体は、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、そのままの非晶質化合物２と比較して曝露度がおよそ２倍高い。７０％ｗ／ｗの化合物２および３０％ｗ／ｗの経口剤形を含有する固体分散体の曝露には、そのままの非晶質化合物２と比較して有意な差異はない。雄性カニクイザルでは、５０％ｗ／ｗの化合物２および５０％ｗ／ｗのヒプロメロース（hpromellose）アセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含有する固体分散体の曝露は、そのままの非晶質化合物２と比較して有意な差異を示さない。同様に、５０％ｗ／ｗの化合物２および５０％ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣ−フタレート）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する固体分散体は、そのままの非晶質化合物２と比較して有意な差異を示さない。そのままの非晶質治療化合物は、一般に、動物研究における投与のために使用されるが、ヒトへの投与に適した剤形ではない。
【０１８６】
実施例４のラット薬物動態研究で説明される通り、化合物２の曝露は、純粋な結晶性化合物２の形態２と比較して、固体分散体の剤形が投与される場合に改善される。
【０１８７】
一部の実施形態では、固体分散体中の化合物２の少なくとも一部は、非晶質状態である（例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％）。他の実施形態では、固体分散体は、結晶性化合物２を実質的に含まない。
【０１８８】
一部の実施形態では、この組成物は、化合物２およびポリマーを含む非晶質固体（例えばスプレー乾燥させた）分散体である。非晶質固体分散体は、例えば約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満の結晶性化合物２を含むことができ、例えば結晶性化合物２を実質的に含まない。
【０１８９】
一実施形態では、固体分散体は、所定のレベルの物理的および／または化学的安定性を示す。例えば、固体分散体は、密閉防水容器、例えば、琥珀色ガラスバイアル、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器または乾燥剤を含むＨＤＰＥ容器に入れたねじれナイロン紐を有する二重ポリエチレンバッグ中２５℃で保存すると、非晶質化合物２を約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、または約９９％保持する。
【０１９０】
一部の実施形態では、ポリマーは、保存されると（例えば２〜８℃、例えば４℃または室温で）、ポリマーを伴わない非晶質化合物２と比較して、化合物２の化学的または物理的安定性（例えば、調節した示差走査熱量計によって測定される）を、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％）増大する。
【０１９１】
固体分散体は、一般に、ガラス転移温度を示し、分散体は、ガラス状固形からゴム状組成物に転移する。一般に、ガラス転移温度が高いほど、分散体の物理的安定性が高い。ガラス転移温度の存在は、一般に、組成物（例えば分散体）の少なくとも大部分が、非晶質状態であることを示す。医薬品としての適用に適した固体分散体のガラス転移温度（Ｔｇ）は、一般に、少なくとも約５０℃である。一部の実施形態では、より高い温度が好ましい。したがって、一部の実施形態では、本明細書に開示される固体分散体は、Ｔｇが少なくとも約１００℃である（例えば、少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１３０℃、少なくとも約１３５℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも約１５０℃、少なくとも約１６０℃、少なくとも約１７０℃、少なくとも約１７５℃、少なくとも約１８０℃、または少なくとも約１９０℃）。一部の実施形態では、Ｔｇは、約２００℃までである。一部の実施形態では、Ｔｇは、約１３０℃までである（例えば、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１１１℃、少なくとも約１１２℃、少なくとも約１１３℃、少なくとも約１１４℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１１６℃、少なくとも約１１７℃、少なくとも約１１８℃、少なくとも約１１９℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２１℃、少なくとも約１２２℃、少なくとも約１２３℃、少なくとも約１２４℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１２１６℃、少なくとも約１２７℃、少なくとも約１２８℃、少なくとも約１２９℃、または少なくとも約１３０℃）。別段の注記がない限り、本明細書に開示されるガラス転移温度は、乾燥条件下で測定される。
【０１９２】
一部の実施形態では、固体分散体は、ポリマー（単数または複数）を伴わない非晶質化合物２のガラス転移温度よりも高いガラス転移温度を有する。一部の実施形態では、固体分散体は、ポリマー（単数または複数）を伴わない非晶質化合物２の緩和率よりも低い緩和率を有する。
【０１９３】
固体分散体中のポリマーの例として、セルロース誘導体（例えば、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））、エチルセルロース、またはセルロースアセテートフタレート；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ポリビニルエステル、例えばポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）；アクリレート、例えばポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）；シクロデキストリン（例えば、ベータ−シクロデキストリン）；ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド、ｃｏ−グリコリド酸（ＰＬＧＡ）；ならびに例えばポリビニルピロリドン（polyvinylpyrollidone）−ビニルアセテート（ＰＶＰ−ＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル、およびアセテート−ポリエチレングリコールコポリマー、メチルアクリレート／メタクリル酸コポリマーを含むコポリマーおよびその誘導体；Ｓｏｌｕｐｌｕｓ；Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ；ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【０１９４】
一部の実施形態では、固体分散体は、１種の水溶性ポリマーを含む。一部の実施形態では、固体分散体は、１種の部分的に水溶性のポリマーを含む。一部の実施形態では、ポリマーは、セルロースポリマーである。
【０１９５】
一部の実施形態では、ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ（例えば、異なるグレードのＨＰＭＣＡＳ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧまたはＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ）である。一部の実施形態では、ポリマーは、ＰＶＡＰである。一部の実施形態では、ポリマーは、ＨＰＭＣ（例えば、異なるグレードのＨＰＭＣ：ＨＭＰＣ６０ＳＨ５０、ＨＰＭＣＥ５０またはＨＰＭＣＥ１５）である。一部の実施形態では、ポリマーは、ＨＰＭＣＰ（例えば、異なるグレードのＨＰＭＣＰ：例えば、ＨＭＰＣＰ−ＨＰ５５）である。
【０１９６】
一部の実施形態では、ポリマーは、ｐＨ依存性の腸溶ポリマーである。このようなｐＨ依存性の腸溶ポリマーには、セルロース誘導体（例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ））、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはその塩（例えば、（ＣＭＣ−Ｎａ）などのナトリウム塩）；セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、およびメチルセルロースアセテートフタレート（ＭＣＡＰ）、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ）、またはそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０１９７】
一部の実施形態では、ポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、例えばＨＭＰＣＡＳ−ＨＧとしても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである。
【０１９８】
別の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、不溶性架橋ポリマー、例えばポリビニルピロリドン（例えば、Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）である。別の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
【０１９９】
一部の実施形態では、１種または複数種のポリマーは、固体分散体中に、約１０％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗの間（例えば、約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの間、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの間、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの間、または約１５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、例えば約３０％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、例えば約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、または約５４％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約４８％ｗ／ｗ、約４８．５％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５０．５％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５１．５％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、または約５２．５％ｗ／ｗの量で存在する。
【０２００】
一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約３５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約５０％ｗ／ｗの量で存在する。
【０２０１】
一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約１０％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ（例えば、約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの間、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの間、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの間、または約１５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、例えば約３０％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、例えば約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、または約５４％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約４８％ｗ／ｗ、約４８．５％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５０．５％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５１．５％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、または約５２．５％ｗ／ｗの量で存在する。
【０２０２】
一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約３５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約５０％ｗ／ｗの量で存在する。
【０２０３】
別の実施形態では、固体分散体は、約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの化合物２、および約２０％ｗ／ｗ〜約８０％のポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、約２５％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗの化合物２、および約２５％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗのポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの化合物２、および約３０％ｗ／ｗ〜約７０％のポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、約３５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの化合物２、および約３５％ｗ／ｗ〜約６５％のポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの化合物２、および約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗのポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの化合物２、および約４５％ｗ／ｗ〜約５５％のポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、約５０％ｗ／ｗの化合物２、および約５０％ｗ／ｗのポリマー（単数または複数）を含む。
【０２０４】
別の実施形態では、固体分散体は、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの化合物２、および約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ（例えば、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧもしくはＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、または他のグレード、例えばＬＦ、ＭＦ、ＨＦもしくはＬＧ）またはＰＶＡＰを含む。別の実施形態では、固体分散体は、約５０％ｗ／ｗの化合物２、および約５０％ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳを含む。
【０２０５】
一部の実施形態では、固体分散体はまた、界面活性剤または不活性な薬学的に許容される物質を含む。固体分散体中の界面活性剤の例として、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ビタミンＥまたはその誘導体（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、ドクセートナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（例えばＴｗｅｅｎ  ２０およびＴｗｅｅｎ  ８０）、ポロキサマー類（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ  ３３５およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７）、モノオレイン酸グリセリル、Ｓｐａｎ  ６５、Ｓｐａｎ  ２５、Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０、プルロニックコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ−１２３）、およびそれらの混合物が挙げられる。一部の実施形態では、界面活性剤は、ＳＬＳである。一部の実施形態では、界面活性剤は、ビタミンＥまたはその誘導体（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）である。
【０２０６】
一部の実施形態では、界面活性剤は、固体分散体中に、約０．１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、例えば約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、界面活性剤は、固体分散体中に、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、界面活性剤は、固体分散体中に、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で存在する。
【０２０７】
固体分散体を調製するためのプロセス
一部の実施形態では、固体分散体は、本明細書に記載されるプロセスに従って調製することができる。一般に、使用できる方法には、混合物から溶媒もしくは溶媒混合物を速やかに除去すること、または溶融試料を冷却することを含む方法が含まれる。このような方法には、回転蒸発、フリーズドライ（すなわち、凍結乾燥）、真空乾燥、溶融凝固、および溶融押出が含まれるが、それらに限定されない。本開示の一実施形態は、スプレー乾燥によって得られた固体分散体を含む。一実施形態では、スプレー乾燥によって得られた生成物は、溶媒または溶媒混合物を除去するために乾燥される。
【０２０８】
本明細書に開示される調製物、例えば医薬組成物は、化合物２、１種または複数種のポリマー、および適切な溶媒または溶媒混合物を含む混合物をスプレー乾燥することによって得ることができる。スプレー乾燥は、例えば、固体および溶媒または溶媒混合物を含有する液体混合物を噴霧し、溶媒または溶媒混合物を除去することを含む。溶媒または溶媒混合物は、不揮発性溶媒、例えば氷酢酸を含有することもできる。噴霧は、例えば、二流体ノズルもしくは圧力ノズルもしくは電気的音波（electrosonic）ノズルを介して、または回転ディスクによって行うことができる。
【０２０９】
スプレー乾燥は、液体供給物を、乾燥微粒子形態に変換する。スプレー乾燥は、一般に、液体供給溶液を噴霧して液滴スプレーにし、その液滴を、乾燥チャンバ内で高温の空気またはガスと接触させることを含む。スプレーは、一般に、回転（輪）またはノズル噴霧器のいずれかによって生成される。液滴からの水分蒸発および乾燥粒子の形成は、制御された温度および気流条件の下で進行する。
【０２１０】
任意選択で、二次乾燥プロセス、例えば流動床乾燥または真空乾燥を使用して、残留溶媒（および他の添加物質、例えば氷酢酸）を、薬学的に許容されるレベルに低減することができる。典型的に、スプレー乾燥は、高度に分散した液体懸濁液または溶液（例えば、噴霧された溶液）および十分な体積の高温の空気またはガス（例えば、窒素、例えば、純粋な窒素）を接触させて、液滴を蒸発させ、乾燥させることを含む。スプレー乾燥される調製物は、選択されたスプレー乾燥装置を使用して噴霧することができる任意の溶液、粗懸濁液、スラリー、コロイド分散液、またはペーストであり得る。標準手順では、調製物は、フィルターを通した温風流（またはガス、例えば窒素）にスプレーされ、この温風流またはガスが、溶媒を蒸発させ、乾燥生成物を収集器（例えば、サイクロン）に移す。次に、使用済みの温風またはガスからは、溶媒（または任意の添加物質、例えば氷酢酸を含む溶媒混合物）が排出され（例えば、次にフィルターに通される）、あるいは使用済みの温風またはガスは、溶媒または溶媒混合物を捕捉し潜在的に再利用するための凝縮器に送られる。例えば、ガス（例えば、窒素）が使用される場合、次にそのガスは、任意選択で再利用され、再び加熱され、密閉ループ系のユニットに戻される。スプレー乾燥を実施するために、商業的に利用可能なタイプの装置を使用することができる。例えば、市販のスプレー乾燥機は、Ｂｕｃｈｉ  Ｌｔｄ．およびＮｉｒｏによって製造されている（例えば、Ｎｉｒｏによって製造されたスプレー乾燥機のＰＳＤライン）。
【０２１１】
スプレー乾燥は、典型的に、約１％〜約３０％または約５０％まで、好ましくは少なくとも約１０％の材料の固体負荷（すなわち、治療活性のある化合物と添加剤）を用いる。一部の実施形態では、１０％未満の固体負荷では、収量が低く、容認しがたく長い実行時間がかかる場合がある。一般に、固体負荷の上限は、得られる溶液の粘度（例えばポンプ注入能）、および溶液への構成要素の溶解度によって影響を受ける。一般に、溶液の粘度によって、得られる粉末生成物中の粒子のサイズを決定することができる。
【０２１２】
スプレー乾燥のための技術および方法は、Perry's  Chemical  Engineering  Handbook、第６版、R.  H.  Perry、D.  W.  GreenおよびJ.  O.  Maloney編、McGraw-Hill  Book  Co.（１９８４年）；およびMarshall「Atomization  and  Spray-Drying」５０巻、Chem.  Eng.  Prog.  Monogr.  第２号（１９５４年）に見出すことができる。一般に、スプレー乾燥は、約４０℃〜約２００℃、例えば約７０℃〜約１５０℃、好ましくは約４０℃〜約６０℃、約５０℃〜約５５℃、または約８０℃〜約１１０℃、例えば約９０℃の入口温度で実施される。スプレー乾燥は、一般に、約２０℃〜約１００℃、例えば約２５℃〜約３０℃（例えば、約２６℃）、約４０℃〜約５０℃、約５０℃〜約６５℃、例えば約５６℃〜約５８℃の出口温度で実施される。
【０２１３】
溶媒または溶媒混合物の除去には、その後の乾燥ステップ、例えばトレイ乾燥、流動床乾燥（例えば、およそ室温〜約１００℃）、真空乾燥、マイクロ波乾燥、回転ドラム乾燥または二円錐真空乾燥（例えば、およそ室温〜約２００℃）が必要とされる場合がある。
【０２１４】
一実施形態では、スプレー乾燥は、流動化スプレー乾燥（ＦＳＤ）である。ＦＳＤのステップには、例えば、液体供給溶液（例えば、溶媒（単数または複数）に溶解または懸濁した化合物２ならびに任意選択でポリマー（単数または複数）および／または界面活性剤（単数または複数）を含有する）を調製すること、スプレー乾燥機の乾燥チャンバに送達する際に、例えばＦＳＤモードで操作して、供給溶液を噴霧すること（例えば、圧力ノズル、回転噴霧器もしくはディスク、二流体ノズル、または他の噴霧方法を用いる）、乾燥チャンバ内で加熱空気または加熱ガス（例えば、窒素）を用いて供給溶液を乾燥させて、生成物を得ること（ここで、より大きい生成物粒子は、分離し、例えば離脱し、一方で微細物は、空気またはガスのストリームによって乾燥チャンバの最上部まで（例えば、自然対流によって）およびサイクロンまで運ばれる）、ならびに微細物を、乾燥チャンバに再導入すること（例えば、乾燥チャンバの最上部に、またはチャンバの中心に対して軸方向に）（ここで、再導入された微細物は、新しく形成された生成物と凝集して、凝集生成物を産生することができ、凝集生成物が十分に大きい場合には、その生成物は分離し、分離するのに十分大きくない場合には、凝集生成物は、対流によってチャンバの最上部およびサイクロンに運ばれ、チャンバに再導入される）を含むことができる。このプロセスは、離脱するのに十分に大きい凝集生成物が形成されるまで、反復される。微細物は、供給パイプを介して、サイクロンから乾燥チャンバに再導入され得る。
【０２１５】
一部の実施形態では、供給溶液は、加熱空気または加熱ガスによって乾燥されるのではなく、その代わりにスプレー凝固されてもよく、例えばこのプロセスのために、チャンバは、室温（例えば、２１±４℃）にされるか、または冷却され、例えば冷却ガス（例えば、窒素）が使用される。
【０２１６】
ＦＳＤは、第１の流動化チャンバ内に凝集化生成物を収集することをさらに含むことができ、その後、凝集化生成物を、第１の流動化チャンバから第２の流動化チャンバに放出させることができ、そこで乾燥後プロセスを行うことができる。
【０２１７】
次に、凝集化生成物（例えば、分離して乾燥チャンバに入れられる）は、第２の流動化チャンバから第３の流動化チャンバに移すことができ、そこで凝集化生成物は冷却される。次に、凝集化生成物（例えば、非晶質化合物の固体分散体）は、さらに処理され得る。例えば、生成物は、直接的に圧縮され得る。生成物は、任意選択で、例えば直接的な圧縮の前に、界面活性剤、添加剤、または薬学的に許容される担体とブレンドされ得る。生成物は、任意選択で、さらに処理され、例えば、溶融顆粒物（granulate）、界面活性剤、
添加剤、および／または薬学的に許容される担体と共に製粉し、造粒し、ブレンドし、かつ／または混合され得る。
【０２１８】
ＦＳＤは、市販のスプレー乾燥機により、流動化スプレー乾燥機モード（ＦＳＤモード）で操作して実施され得る。ＦＳＤは、開放サイクルモードまたは密閉サイクルモード（例えば、乾燥ガス、例えば、窒素が再利用される）のいずれかで達成され得る。ＦＳＤで使用するのに適したスプレー乾燥機の例として、Ｎｉｒｏ製の乾燥機（例えば、Ｎｉｒｏによって製造されたスプレー乾燥機のＰＳＤライン：ＰＨＡＲＭＡＳＤ（商標）；ＣｈｅｍｉｃａｌまたはＳＤライン乾燥機）が挙げられる。ＦＳＤは、本質的に、微細物を乾燥チャンバに再導入可能にするように構成されている任意のスプレー乾燥機で実施され得る。
【０２１９】
さらなる溶媒を除去するために、例えば、真空もしくは流動床乾燥機、または二重円錐もしくは二円錐事後乾燥機、またはタンブル乾燥機における追加の事後乾燥を、必要に応じて行うことができ／適用することができる。一部の実施形態では、事後乾燥ステップが実施される。
【０２２０】
溶媒または溶媒混合物を除去するために、真空乾燥、スプレー乾燥、流動化スプレー乾燥、トレイ乾燥、凍結乾燥、ロータリーエバポレーター処理（rotovapping）、および他の乾燥手順を適用することができる。適切な処理パラメータを使用してこれらの方法のいずれかを本開示に従って適用することによって、非晶質状態の化合物２を、最終的な固体分散体生成物で提供する。望ましい特性（例えば、４０〜２００ミクロン、例えば４０〜１５０ミクロンの中央粒径（ｄ５０））、粉末バルク密度＞０．２ｇ／ｍｌ（例えば、０．２〜０．５ｇ／ｍｌ）、または＞０．２５ｇ／ｍｌ、改善された粉末流動性（例えば、低粘着力、粒子間の低内部摩擦）、および／または低ＯＶＩ（有機揮発性不純物）を有する乾燥粉末、例えば、ＩＣＨ限界値未満および／または使用者用の仕様書）を有する分散体、例えば粉末をもたらす、適切な条件（例えば、スプレー乾燥機の低出口温度、低沸点溶媒の使用、加熱ガスの使用）を使用すると、分散体は、剤形に直接的に圧縮され得る。
【０２２１】
一部の実施形態では、入口温度は、約５０℃〜約２００℃の間、例えば約６０℃〜約１５０℃の間、約７０℃〜約１００℃の間、約６０℃〜約９５℃の間、約６５℃〜約８５℃の間、約７０℃〜約９０℃の間、約８５℃〜約９５℃の間、または約７０℃〜約８５℃の間である。
【０２２２】
一部の実施形態では、出口温度は、およそ室温（例えば、ＵＳＰによる室温（例えば、２１±４℃））〜約８０℃の間、例えば約２５℃〜約７５℃の間、約３０℃〜約６５℃の間、約３５℃〜約７０℃の間、約４０℃〜約６５℃の間、約４５℃〜約６０℃の間、約３５℃〜約４５℃の間、約３５℃〜約４０℃の間、または約３７℃〜約４０℃の間である。
【０２２３】
一部の実施形態では、流動床の温度設定点（床ごとの温度は、別の床に選択された温度とは独立に選択される）は、およそ室温（例えば、ＵＳＰによる室温（例えば、２１±４℃））〜約１００℃の間、例えば約３０℃〜約９５℃の間、約４０℃〜約９０℃の間、約５０℃〜約８０℃の間、約６０℃〜約８５℃の間、約６５℃〜約９５℃の間、または約８０℃〜約９５℃の間である。
【０２２４】
ＦＳＤは、化合物２を含有する混合物に対して実施することができる。例えば、ＦＳＤを、化合物２、および１種または複数種のポリマー、および任意選択で１種または複数種の界面活性剤、および任意選択で１種または複数種の追加の添加剤（単数または複数）を含有する混合物に対して実施して、例えば経口剤形（例えば、錠剤）に直接的に圧縮することができる、その非晶質化合物２の固体分散体を得ることができる。あるいは、分散体は、圧縮の前に、１種または複数種の添加剤とブレンドすることができる。
【０２２５】
一実施形態では、化合物２の固体分散体を調製するためのプロセスは、
ａ）化合物２、１種または複数種のポリマー、および１種または複数種の溶媒の混合物を形成するステップと、
ｂ）溶液から溶媒（単数または複数）を急速に除去して、化合物２および１種または複数種のポリマーを含む固体非晶質分散体を形成するステップと
を含む。１種または複数種のポリマーおよび１種または複数種の溶媒は、本明細書に開示されるもののいずれかであり得る。
【０２２６】
一部の実施形態では、溶媒は、スプレー乾燥によって除去される。一部の実施形態では、固体分散体は、対流型トレイ乾燥機を使用してトレイ乾燥させられる。一部の実施形態では、固体分散体は、ふるいにかけられる。
【０２２７】
一実施形態では、化合物２は、結晶性である。別の実施形態では、化合物２は、非晶質である。
【０２２８】
当業者によって理解される通り、スプレー乾燥を行うことができ、スプレー乾燥は、しばしば不活性ガス、例えば窒素の存在下で行われる。ある特定の実施形態では、スプレー乾燥を伴うプロセスは、二酸化炭素または二酸化炭素を含む混合物を含む超臨界流体の存在下で行うことができる。
【０２２９】
別の実施形態では、化合物２の固体分散体を調製するためのプロセスは、
ａ）化合物２、ポリマー、および溶媒の混合物を形成するステップと、
ｂ）混合物をスプレー乾燥させて、化合物２およびポリマーを含む固体分散体を形成するステップと
を含む。
【０２３０】
残留溶媒に関するＩＣＨまたは所与の仕様書未満まで、湿式スプレー乾燥させた分散体の事後乾燥および／または研磨を任意選択で実施することができる。
【０２３１】
これらのプロセスを使用して、本明細書に開示される医薬組成物を調製することができる。これらのプロセスで使用される構成要素の量および特徴は、本明細書に開示される通りであり得る。
【０２３２】
一部の実施形態では、溶媒は、化合物２およびポリマー（単数または複数）を溶解または懸濁させるための１種または複数種の揮発性溶媒を含む。一部の実施形態では、１種または複数種の溶媒は、化合物２およびポリマー（単数または複数）を完全に溶解させる。
【０２３３】
一部の実施形態では、１種または複数種の溶媒は、揮発性溶媒（例えば、塩化メチレン、アセトン、メタノール、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはそれらの混合物）である。適切な揮発性溶媒の例として、治療活性のある化合物を、単独でまたは別の共溶媒と組み合わせて溶解または懸濁させる溶媒が挙げられる。一部の実施形態では、溶媒（単数または複数）は、治療活性のある化合物を完全に溶解させる。一部の実施形態では、溶媒は、アセトンである。一部の実施形態では、溶媒は、メタノールである。
【０２３４】
一部の実施形態では、溶媒は、不揮発性溶媒（例えば、有機酸、例えば氷酢酸、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または水）である。一部の実施形態では、不揮発性溶媒は、溶媒系の構成要素である。例えば、不揮発性溶媒は、溶媒中の構成要素として、約１％〜約２０％ｗ／ｗ（例えば、約３％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ）で存在する。
【０２３５】
一部の実施形態では、溶媒は、溶媒混合物である。例えば、溶媒は、約０％〜約３０％のアセトンおよび約７０％〜約１００％のメタノールを含むことができ、または溶媒は、約０％〜約４０％のアセトンおよび約６０％〜約１００％のメタノールを含むことができる。メタノールとアセトンの他の例示的な比には、８０：２０、７５：２５、７０：３０、６０：４０、５５：４５、および５０：５０が含まれる。
【０２３６】
一部の実施形態では、溶媒は、少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む溶媒の組合せである。例えば、溶媒は、揮発性溶媒および不揮発性溶媒の両方を含む構成要素の組合せである。一部の実施形態では、溶媒系は、揮発性溶媒の組合せ、または溶媒、例えばメタノールおよびアセトンと不揮発性溶媒、例えば氷酢酸との組合せである。例えば、溶媒系は、約４０％〜約８０％のメタノール、約２０％〜約３５％のアセトン、および約１％〜約１５％の氷酢酸（例えば、約５０％〜約７０％のメタノール、約２５％〜約３０％のアセトン、および約３％〜約１２％の氷酢酸）を含む。
【０２３７】
一部の実施形態では、溶媒系は、揮発性溶媒の組合せ、または溶媒、例えばメタノールおよびアセトンと不揮発性溶媒、例えば水との組合せである。例えば、溶媒系は、約４０％〜約８０％のメタノール、約２０％〜約３５％のアセトン、および約０．１％〜約１５％の水（例えば、約５０％〜約７０％のメタノール、約２５％〜約３０％のアセトン、および約１％〜約５％の水）を含む。
【０２３８】
ある特定の実施形態では、固体分散体の医薬組成物は、本明細書に記載されるプロセスによって製作することができる。例えば、（ａ）化合物２、および（ｂ）１種または複数種のポリマー、ならびに任意選択で１種または複数種の界面活性剤および任意選択で１種または複数種の追加の添加剤の、固体分散体。
【０２３９】
化合物２の固体分散体を含有する医薬組成物
ある特定の実施形態では、（ａ）化合物２およびポリマーを含む固体分散体、ならびに（ｂ）１種または複数種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。薬学的に許容される担体の例は、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤である。
【０２４０】
一部の実施形態では、医薬組成物は、それらに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、乳濁液剤および水性懸濁液剤、分散液剤、ならびに溶液剤を含めた任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。
【０２４１】
一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤である。
【０２４２】
一部の実施形態では、医薬組成物は、化合物２の直接的に圧縮された剤形を含む。
【０２４３】
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、充填剤を含む。充填剤は、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、エチルセルロース、ソルビトール、デンプン、スクロース、リン酸カルシウム、粉末化セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、イソマルト、またはそれらの混合物であり得る。一部の実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロースである。
【０２４４】
一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約１０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗの間（例えば、約１５％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの間、約２０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗの間、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間、または約２８％ｗ／ｗ〜約３２％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約２０％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗ、例えば約２５％ｗ／ｗ〜約３４％ｗ／ｗ、または約２６％ｗ／ｗ〜約３３％ｗ／ｗ、または約２７％ｗ／ｗ〜約３２％ｗ／ｗ、例えば約２８％ｗ／ｗ、約２８．５％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約２９．５％ｗ／ｗ  約３０％ｗ／ｗ、約３０．５％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、または約３１．５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約２９％ｗ／ｗ、約２９．１％ｗ／ｗ、約２９．２％ｗ／ｗ、約２９．３％ｗ／ｗ、約２９．４％ｗ／ｗ、約２９．５％ｗ／ｗ、約２９．６％ｗ／ｗ、約２９．７％ｗ／ｗ、約２９．８％ｗ／ｗ、約２９．９％ｗ／ｗ、または約３０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約２９．５％ｗ／ｗの量で存在する。
【０２４５】
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、崩壊剤を含む。崩壊剤は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、粉末化セルロース、ケイ酸カルシウム、クロスポビドン、アルギン酸カルシウム、メチルセルロース、キトサン、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、またはそれらの混合物であり得る。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
【０２４６】
一部の実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物中に、約１％ｗ／ｗ〜１５％ｗ／ｗの間（例えば、約３％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗの間、約４％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの間、約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間、または約６％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物中に、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ  約５％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、または約６．５％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約７．５％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約８．５％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約９．５％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物中に、約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物中に、約６％ｗ／ｗの量で存在する。
【０２４７】
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、湿潤剤を含む。湿潤剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（例えばＴｗｅｅｎ  ２０およびＴｗｅｅｎ  ８０）、ポロキサマー類（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ  ３３５およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７）、モノオレイン酸グリセリル、またはそれらの混合物であり得る。一部の実施形態では、湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【０２４８】
一部の実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗの間（例えば、約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの間、約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの間、または約１％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ  約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、または約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物中に、約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物中に、約１％ｗ／ｗの量で存在する。
【０２４９】
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、流動促進剤を含む。流動促進剤は、例えば、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、タルク、デンプン、およびそれらの混合物であり得る。一部の実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
【０２５０】
一部の実施形態では、流動促進剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗの間（例えば、約１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗの間、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間、または約１．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤は、医薬組成物中に、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ  約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤は、医薬組成物中に、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、または約３％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤は、医薬組成物中に、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤は、医薬組成物中に、約２％ｗ／ｗの量で存在する。
【０２５１】
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、滑沢剤を含む。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸スクロース、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸マグネシウム、またはそれらの混合物であり得る。一部の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０２５２】
一部の実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗの間（例えば、約１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗの間、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間、または約１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物中に、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ  約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、または約２．５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物中に、約０．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物中に、約１．５％ｗ／ｗの量で存在する。
【０２５３】
一部の実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の総重量の約２５重量％〜８５重量％を構成する。一部の実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の総重量の約５０重量％〜約７０重量％を構成する。
【０２５４】
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の総重量の約１５％〜４５％を構成し、および１種または複数種のポリマーは、医薬組成物の総重量の約１５％〜４５％を構成する。
【０２５５】
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約２０％ｗ／ｗを構成し、１種または複数種のポリマーは、医薬組成物の約４０％ｗ／ｗを構成する。
【０２５６】
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約２５％ｗ／ｗを構成し、１種または複数種のポリマーは、医薬組成物の約３５％ｗ／ｗを構成する。
【０２５７】
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約３０％ｗ／ｗを構成し、１種または複数種のポリマーは、医薬組成物の約３０％ｗ／ｗを構成する。
【０２５８】
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約３５％ｗ／ｗを構成し、１種または複数種のポリマーは、医薬組成物の約２５％ｗ／ｗを構成する。
【０２５９】
一部の実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの間を構成し、充填剤は、医薬組成物の約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間を構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間を構成し、湿潤剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの間を構成し、流動促進剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間を構成し、滑沢剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗの間を構成し、それによって合計１００重量％の組成物となる。
【０２６０】
一部の実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを構成し、充填剤は、医薬組成物の約２９．５％ｗ／ｗを構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約６％ｗ／ｗを構成し、湿潤剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、流動促進剤は、医薬組成物の約２％ｗ／ｗを構成し、滑沢剤は、医薬組成物の約１．５％ｗ／ｗを構成する。
【０２６１】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間の化合物２  約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間のヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間の微結晶性セルロース、約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの間のラウリル硫酸ナトリウム、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗの間のステアリン酸マグネシウムを含み、それによって合計１００重量％の組成物となる。
【０２６２】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗの化合物２  約３０％ｗ／ｗのヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、約２９．５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約６％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約１％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム、約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、および約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２６３】
一部の実施形態では、固体分散体、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤は、粒内に添加される。一部の実施形態では、追加量の充填剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤は、粒外に添加される。
【０２６４】
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒内に添加される以下の構成要素を含み、固体分散体は、医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗを構成し、充填剤は、医薬組成物の約１８％ｗ／ｗ〜約２６％ｗ／ｗを構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約２％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗを構成し、湿潤剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、流動促進剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、滑沢剤は、医薬組成物の約０．２５％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗを構成する。
【０２６５】
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒外に添加される以下の構成要素を含み、追加量の充填剤は、医薬組成物の約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗを構成し、追加量の崩壊剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗを構成し、追加量の流動促進剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、追加量の滑沢剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、それらは粒外に添加される。
【０２６６】
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒内に添加される以下の構成要素を含み、固体分散体は、医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを構成し、充填剤は、医薬組成物の約２１．５％ｗ／ｗを構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約４％ｗ／ｗを構成し、湿潤剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、流動促進剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、滑沢剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗを構成する。
【０２６７】
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒外に添加される以下の構成要素を含み、追加量の充填剤は、医薬組成物の約８％ｗ／ｗを構成し、追加量の崩壊剤は、医薬組成物の約２％ｗ／ｗを構成し、追加量の流動促進剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、追加量の滑沢剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、それらは粒外に添加される。
【０２６８】
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒内に添加される以下の構成要素を含み、化合物２およびヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散体は、医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗを構成し、微結晶性セルロースは、医薬組成物の約１８％ｗ／ｗ〜約２６％ｗ／ｗを構成し、クロスカルメロースナトリウムは、医薬組成物の約２％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗを構成し、ラウリル硫酸ナトリウムは、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、コロイド状二酸化ケイ素は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、ステアリン酸マグネシウムは、医薬組成物の約０．２５％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗを構成する。
【０２６９】
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒外に添加される以下の構成要素を含み、追加量の微結晶性セルロースは、医薬組成物の約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗを構成し、追加量のクロスカルメロースナトリウムは、医薬組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗを構成し、追加量のコロイド状二酸化ケイ素は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、追加量のステアリン酸マグネシウムは、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、それらは粒外に添加される。
【０２７０】
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒内に添加される以下の構成要素を含み、化合物２およびヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散体は、医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを構成し、微結晶性セルロースは、医薬組成物の約２１．５％ｗ／ｗを構成し、クロスカルメロースナトリウムは、医薬組成物の約４％ｗ／ｗを構成し、ラウリル硫酸ナトリウムは、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、コロイド状二酸化ケイ素は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、ステアリン酸マグネシウムは、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗを構成する。
【０２７１】
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒外に添加される以下の構成要素を含み、追加量の微結晶性セルロースは、医薬組成物の約８％ｗ／ｗを構成し、追加量のクロスカルメロースナトリウムは、医薬組成物の約２％ｗ／ｗを構成し、追加量のコロイド状二酸化ケイ素は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、追加量のステアリン酸マグネシウムは、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、それらは粒外に添加される。
【０２７２】
使用方法
ＮＲＡＳ癌遺伝子の変異状態は、化合物１で処置した場合には、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるがん、および化合物２で処置した場合には、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるがんにおける応答と関連することが観測された。いかなる特定の動作理論にも拘泥するものではないが、ＮＲＡＳ癌遺伝子の体細胞変異は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬにおける化合物１を用いる処置に対する抵抗性、およびＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬにおける化合物２を用いる処置に対する抵抗性と関連し得る。
【０２７３】
ある特定の実施形態では、Ｇ１２、Ｇ１３およびＱ６１から選択される１つまたは複数の部位におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるがんにおける化合物２を用いる処置に対する抵抗性と関連し得る。
【０２７４】
ある特定の実施形態では、６つまたはそれよりも多い他の変異と同時に生じるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるがんにおける化合物２を用いる処置に対する抵抗性と関連し得る。ある特定の実施形態では、６つまたはそれよりも多い他の変異と同時に生じる、Ｇ１２、Ｇ１３およびＱ６１から選択される１つまたは複数の部位におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるがんにおける化合物２を用いる処置に対する抵抗性と関連し得る。
【０２７５】
ある特定の実施形態では、Ｇ１２、Ｇ１３およびＱ６１から選択される１つまたは複数の部位におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬにおける化合物２を用いる処置に対する抵抗性と関連し得る。
【０２７６】
ある特定の実施形態では、６つまたはそれよりも多い他の変異と同時に生じるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬにおける化合物２を用いる処置に対する抵抗性と関連し得る。ある特定の実施形態では、６つまたはそれよりも多い他の変異と同時に生じる、Ｇ１２、Ｇ１３およびＱ６１から選択される１つまたは複数の部位におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬにおける化合物２を用いる処置に対する抵抗性と関連し得る。
【０２７７】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ２阻害剤を投与することによって、対象におけるがんを処置、防止または管理するステップを包含し、がんは、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ２阻害剤は化合物１である。
【０２７８】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤を投与することによって、対象におけるがんを処置、防止または管理するステップを包含し、がんは、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は化合物２である。
【０２７９】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤を投与することによって、対象におけるがんを処置、防止または管理するステップを包含し、がんは、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、および例えば部位Ｇ１２、Ｇ１３またはＱ６１におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は化合物２である。ある特定の実施形態では、がんは、再発性または難治性である。
【０２８０】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤を投与することによって、対象におけるがんを処置、防止または管理するステップを包含し、がんは、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在、および３つまたはそれより少ない同時に存在する変異を有することによって特徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は化合物２である。ある特定の実施形態では、がんは、再発性または難治性である。
【０２８１】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ２阻害剤を投与することによって、対象におけるがんを処置、防止または管理するステップを包含し、がんは、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、Ｇ１２、Ｇ１３およびＱ６１から選択される１つまたはそれより多くの部位におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在、および３つまたはそれより少ない同時に存在する変異を有することによって特徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は化合物２である。ある特定の実施形態では、がんは、再発性または難治性である。
【０２８２】
一実施形態では、治療有効量の化合物１を投与することによって、対象において固形腫瘍を処置、防止または管理する方法が本明細書で提供され、ここで固形腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。一実施形態では、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。
【０２８３】
一実施形態では、治療有効量の化合物２を投与することによって、対象において固形腫瘍を処置、防止または管理する方法が本明細書で提供され、ここで固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。一実施形態では、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。
【０２８４】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ２阻害剤を投与することによって、対象において固形腫瘍を処置、防止または管理するステップを包含し、ここでがんは、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、および例えば部位Ｇ１２、Ｇ１３またはＱ６１におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。一実施形態では、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。
【０２８５】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤を投与することによって、対象において固形腫瘍を処置、防止または管理するステップを包含し、ここでがんは、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在、および３つまたはそれより少ない同時に存在する変異を有することによって特徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。一実施形態では、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。
【０２８６】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤を投与することによって、対象において固形腫瘍を処置、防止または管理するステップを包含し、ここでがんは、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、部位Ｇ１２、Ｇ１３およびＱ６１から選択される１つまたはそれより多くの部位におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在、および３つまたはそれより少ない同時に存在する変異を有することによって特徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。一実施形態では、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。
【０２８７】
一実施形態では、治療有効量の化合物１を投与することによって、対象において血液学的悪性腫瘍を処置、防止または管理する方法が本明細書で提供され、ここで血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。
【０２８８】
一実施形態では、治療有効量の化合物２を投与することによって、対象において血液学的悪性腫瘍を処置、防止または管理する方法が本明細書で提供され、ここで血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性または難治性である。
【０２８９】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤を投与することによって、対象において血液学的悪性腫瘍を処置、防止または管理するステップを包含し、ここでがんは、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、および例えば部位Ｇ１２、Ｇ１３またはＱ６１におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性または難治性である。
【０２９０】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤を投与することによって、対象において血液学的悪性腫瘍を処置、防止または管理するステップを包含し、ここでがんは、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在、および３つまたはそれより少ない同時に存在する変異を有することによって特徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性または難治性である。
【０２９１】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ２阻害剤を投与することによって、対象において血液学的悪性腫瘍を処置、防止または管理するステップを包含し、ここでがんは、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、部位Ｇ１２、Ｇ１３およびＱ６１から選択される１つまたはそれより多くの部位におけるＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在、および３つまたはそれより少ない同時に存在する変異を有することによって特徴付けられる。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性または難治性である。
【０２９２】
ある特定の実施形態では、この方法は、治療有効量のＩＤＨ２阻害剤、例えば化合物１を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて投与することによって、対象においてがんを処置、防止または管理するステップを包含し、ここでがんは、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。一実施形態では、ＲＡＳ経路を標的にする化合物は、ＭＥＫキナーゼ阻害剤化合物である。一実施形態では、ＭＥＫキナーゼ阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される。
【０２９３】
ある特定の実施形態では、この方法は、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて投与することによって、対象においてがんを処置、防止または管理するステップを包含し、ここでがんは、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。一実施形態では、ＲＡＳ経路を標的にする化合物は、ＭＥＫキナーゼ阻害剤化合物である。一実施形態では、ＭＥＫキナーゼ阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される。
【０２９４】
ある特定の実施形態では、この方法は、治療有効量のＩＤＨ２阻害剤、例えば化合物１を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて投与することによって、対象において固形腫瘍を処置、防止または管理するステップを包含し、ここで固形腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。一実施形態では、ＲＡＳ経路を標的にする化合物は、ＭＥＫキナーゼ阻害剤化合物である。一実施形態では、ＭＥＫキナーゼ阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される。
【０２９５】
ある特定の実施形態では、この方法は、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて投与することによって、対象において固形腫瘍を処置、防止または管理するステップを包含し、ここで固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。一実施形態では、ＲＡＳ経路を標的にする化合物は、ＭＥＫキナーゼ阻害剤化合物である。一実施形態では、ＭＥＫキナーゼ阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される。
【０２９６】
一実施形態では、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。
【０２９７】
ある特定の実施形態では、この方法は、治療有効量のＩＤＨ２阻害剤、例えば化合物１を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて投与することによって、対象において血液悪性腫瘍を処置、防止または管理するステップを包含し、ここで血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。一実施形態では、ＲＡＳ経路を標的にする化合物は、ＭＥＫキナーゼ阻害剤化合物である。一実施形態では、ＭＥＫキナーゼ阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される。
【０２９８】
ある特定の実施形態では、この方法は、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２を、ＲＡＳ経路を標的にする治療有効量の１種または複数種の化合物と組み合わせて投与することによって、対象において血液悪性腫瘍を処置、防止または管理するステップを包含し、ここで血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。一実施形態では、ＲＡＳ経路を標的にする化合物は、ＭＥＫキナーゼ阻害剤化合物である。一実施形態では、ＭＥＫキナーゼ阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される。
【０２９９】
一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。
【０３００】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象、例えば患者におけるまたは患者由来のがん細胞を、治療有効量の化合物１と接触させるステップを含み、ここでがん細胞は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象、例えば患者におけるまたは患者由来のがん細胞を、治療有効量の化合物２と接触させるステップを含み、ここでがん細胞は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる。接触は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、またはｅｘ  ｖｉｖｏで行うことができる。一実施形態では、この方法は、がん細胞をｉｎ  ｖｉｖｏで接触させるステップを含む。
【０３０１】
一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異について、生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる場合、対象を、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対象として識別された対象は、ＩＤＨ１阻害剤で処置される。
【０３０２】
一実施形態では、がん対象においてがんを処置する方法における使用のための、ＩＤＨ１阻害剤が提供され、ここで、がん対象は、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異について、生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる場合、対象を、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む方法によって識別されている。
【０３０３】
一実施形態では、ＩＤＨ２阻害剤を用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ２変異およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異について、生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる場合、対象を、ＩＤＨ２阻害剤を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、ＩＤＨ２阻害剤を用いる処置に適したがん対象として識別された対象は、ＩＤＨ２阻害剤で処置される。
【０３０４】
一実施形態では、化合物１を用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ２変異およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異について、生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる場合、対象を、化合物１を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、化合物１を用いる処置に適したがん対象として識別された対象は、化合物１で処置される。
【０３０５】
一実施形態では、化合物２を用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異について、生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる場合、対象を、化合物２を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、化合物２を用いる処置に適したがん対象として識別された対象は、化合物２で処置される。
【０３０６】
また、がん対象においてがんを処置するための方法における使用のための化合物２が提供され、ここでがん対象は、化合物２を用いる処置に適したがん対象を識別する方法によって識別されており、この方法は、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異について、生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる場合、対象を、化合物２を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む。
【０３０７】
別の実施形態では、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるがんを有する複数のがん対象から、ＩＤＨ２阻害剤を用いる処置に適した１または複数のがん対象を識別するための方法が本明細書で提供される。この方法は、ＩＤＨ２阻害剤を用いる処置に適した複数のがん対象から、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられるがんを有する１または複数のがん対象を識別するステップを含む。一実施形態では、１つまたは複数の適切な対象は、ＩＤＨ２阻害剤で処置される。
【０３０８】
別の実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるがんを有する複数のがん対象から、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適した１または複数のがん対象を識別するための方法が本明細書で提供される。この方法は、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適した複数のがん対象から、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられるがんを有する１または複数のがん対象を識別するステップを含む。一実施形態では、１つまたは複数の適切な対象は、ＩＤＨ１阻害剤で処置される。
【０３０９】
また、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるがんを有する１または複数のがん対象においてがんを処置するための方法における使用のためのＩＤＨ１阻害剤が提供され、ここで１または複数のがん対象は、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適した複数のがん対象から、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられるがんを有する１または複数のがん対象を識別するステップを含む方法によって識別される。
【０３１０】
別の実施形態では、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるがんを有する複数のがん対象から、化合物１を用いる処置に適した１または複数のがん対象を識別するための方法が本明細書で提供される。この方法は、化合物１を用いる処置に適した複数のがん対象から、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられるがんを有する１または複数のがん対象を識別するステップを含む。一実施形態では、１つまたは複数の適切な対象は、化合物１で処置される。
【０３１１】
別の実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるがんを有する複数のがん対象から、化合物２を用いる処置に適した１または複数のがん対象を識別するための方法が本明細書で提供される。この方法は、化合物２を用いる処置に適した複数のがん対象から、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる１または複数のがん対象を識別するステップを含む。一実施形態では、１つまたは複数の適切な対象は、化合物２で処置される。
【０３１２】
また、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるがんを有する１または複数のがん対象においてがんを処置するための方法における使用のための化合物２が提供され、ここで１または複数のがん対象は、化合物２を用いる処置に適した複数のがん対象から、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられるがんを有する１または複数のがん対象を識別するステップを含む方法によって識別される。
【０３１３】
一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せを用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異について、生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる場合、対象を、ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤を含む組合せ治療を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、組合せ治療を用いる処置に適したがん対象として識別された対象は、ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せで処置される。一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択されるＭＥＫキナーゼ阻害剤である。
【０３１４】
一実施形態では、ＩＤＨ２阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せを用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ２変異およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異について、生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる場合、対象を、ＩＤＨ２阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤を含む組合せ治療を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、組合せ治療を用いる処置に適したがん対象として識別された対象は、ＩＤＨ２阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せで処置される。一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択されるＭＥＫキナーゼ阻害剤である。
【０３１５】
一実施形態では、化合物１およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せを用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ２変異およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異について、生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる場合、対象を、化合物１およびＲＡＳ経路阻害剤を含む組合せ治療を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、組合せ治療を用いる処置に適したがん対象として識別された対象は、化合物１およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せで処置される。一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される。
【０３１６】
一実施形態では、化合物２およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せを用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異について、生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる場合、対象を、化合物２およびＲＡＳ経路阻害剤を含む組合せ治療を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、組合せ治療を用いる処置に適したがん対象として識別された対象は、化合物２およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せで処置される。
【０３１７】
また、がん対象においてがんを処置するための方法における使用のためのＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せが提供され、ここでがん対象は、ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せを用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異について、生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる場合、対象を、ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤を含む組合せ治療を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む方法によって識別されている。
【０３１８】
一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される。
【０３１９】
別の実施形態では、複数のがん対象から、ＩＤＨ２阻害剤、例えば化合物１、およびＲＡＳ経路阻害剤、例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１を含む組合せ治療を用いる処置に適した１または複数のがん対象を識別するための方法が本明細書で提供される。この方法は、ＩＤＨ２阻害剤、例えば化合物１、およびＲＡＳ経路阻害剤、例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１を含む組合せ治療を用いる処置に適した複数のがん対象から、１または複数のがん対象を識別するステップを含み、ここでがんは、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。一実施形態では、１つまたは複数の適切な対象は、ＩＤＨ２阻害剤、例えば化合物１、およびＲＡＳ経路阻害剤、例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１の組合せで処置される。
【０３２０】
別の実施形態では、複数のがん対象から、ＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２、およびＲＡＳ経路阻害剤、例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１を含む組合せ治療を用いる処置に適した１または複数のがん対象を識別するための方法が本明細書で提供される。この方法は、ＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２、およびＲＡＳ経路阻害剤、例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１を含む組合せ治療を用いる処置に適した複数のがん対象から、１または複数のがん対象を識別するステップを含み、ここでがんは、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。一実施形態では、１つまたは複数の適切な対象は、ＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２、およびＲＡＳ経路阻害剤、例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１の組合せで処置される。
【０３２１】
また、１または複数のがん対象においてがんを処置するための方法における使用のための、ＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２、およびＲＡＳ経路阻害剤、例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１の組合せが提供され、ここで１または複数のがん対象は、ＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２、およびＲＡＳ経路阻害剤、例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１を含む組合せ治療を用いる処置に適した複数のがん対象から、１または複数のがん対象を識別するステップを含む方法によって識別され、ここでがんは、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、および変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられる。
【０３２２】
一実施形態では、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の存在によって特徴付けられるがんを有する１または複数のがん対象は、ＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２で処置されない。一実施形態では、変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳの存在によって特徴付けられるがんを有する１または複数のがん対象は、ＩＤＨ２阻害剤、例えば化合物１で処置されない。
【０３２３】
ある特定の実施形態では、ＩＤＨ１変異体（例えば、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｃ、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｌ、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｖ、ＩＤＨ１のＲ１３２ＳまたはＩＤＨ１のＲ１３２ＧＦ）に対する化合物２の阻害活性は、ＰＣＴ出願国際公開第２０１３／１０７２９１号および米国特許出願公開第２０１３／０１９０２４９号の実施例Ａに記載されている方法によって試験することができる。ある特定の実施形態では、ＩＤＨ２変異体に対する化合物１の阻害活性は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１３／０１９０２８７号に記載されている方法または類似の方法によって試験することができる。
【０３２４】
本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、それぞれＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性形質細胞様樹状細胞新生物である。本明細書に記載される方法の他の実施形態では、血液悪性腫瘍は、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）である。一実施形態では、血液悪性腫瘍は、進行性血液悪性腫瘍である。
【０３２５】
本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる再発性または難治性ＡＭＬである。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる骨髄性肉腫である。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）である。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）である。本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる芽球性形質細胞様樹状細胞新生物である。
【０３２６】
本明細書で提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、それぞれＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（例えば神経膠腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、肉腫、または非小細胞肺がんである。
【０３２７】
本明細書で提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。
【０３２８】
本明細書で提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる神経膠腫である。本明細書で提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるメラノーマである。本明細書で提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる軟骨肉腫である。本明細書で提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる胆管細胞癌（例えば神経膠腫）である。本明細書で提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）である。本明細書で提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる肉腫である。本明細書で提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる非小細胞肺がんである。
【０３２９】
一実施形態では、処置される悪性腫瘍は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、ここでＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異は、患者においてαケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新しい能力をもたらす。この実施形態の一態様では、変異型ＩＤＨ１は、Ｒ１３２Ｘ変異を有する。この実施形態の一態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳおよびＲ１３２Ｇから選択される。別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。さらに別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈである。この実施形態の一態様では、変異ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｑ変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｗ変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｌ変異である。この実施形態の別の態様では、変異ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｋ変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｇ変異である。
【０３３０】
一実施形態では、悪性腫瘍は、ＩＤＨ１のアミノ酸１３２における変異（例えば、存在する変化したアミノ酸）の存在および特異的性質を決定するために、細胞試料を配列決定することによって分析することができる。一実施形態では、悪性腫瘍は、ＩＤＨ２のアミノ酸１４０および／または１７２における変異（例えば、存在する変化したアミノ酸）の存在および特異的性質を決定するために、細胞試料を配列決定することによって分析することができる。
【０３３１】
理論に拘泥するものではないが、出願人らは、ＩＤＨ１変異が、α−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新しい能力をもたらす、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ変異が、体内のがん細胞の性質または位置に関わらず、あらゆるタイプのがんのサブセットを特徴付けると考える。したがって、本明細書に記載される化合物２および方法は、それぞれこのような活性を付与するＩＤＨ１の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ１のＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異の存在によって特徴付けられる、進行性血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を含めた血液悪性腫瘍を処置するのに有用である。
【０３３２】
一実施形態では、処置される進行性血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。一部の実施形態では、ＡＭＬは、再発性および／または難治性である。他の実施形態では、ＡＭＬは、未処置である。一部の実施形態では、ＡＭＬは、６０歳およびそれよりも高齢の患者において再発性および／または難治性である。一部の実施形態では、ＡＭＬは、６０歳およびそれよりも高齢の患者において未処置である。一部の実施形態では、ＡＭＬは、６０歳未満の患者において再発性および／または難治性である。一実施形態では、化合物２は、ＡＭＬのための第１選択の処置として投与される。一実施形態では、化合物２は、ＡＭＬのための第２選択、第３選択、または第４選択の処置として投与される。一実施形態では、化合物２は、ＡＭＬのための第１選択の処置の後に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＡＭＬのための第２選択、第３選択、または第４選択の処置の後に投与される。一実施形態では、化合物２は、最初の再発後に投与される。一実施形態では、化合物２は、初期導入の失敗後に投与される。一実施形態では、化合物２は、再導入の失敗後に投与される。一実施形態では、化合物２の投与は、移植の前、最中または後に生じ得る。一実施形態では、化合物２は、移植後の再発後に投与される。一実施形態では、ＡＭＬが表われるのは、ＭＰＤの後である。一実施形態では、ＡＭＬが表われるのは、ＭＤＳおよびＣＭＭＬの後である。
【０３３３】
別の態様では、本明細書に記載される化合物２および方法は、それぞれこのような活性を付与するＩＤＨ１の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ１のＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異の存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置するのに有用である。
【０３３４】
別の態様では、理論に拘泥するものではないが、出願人らは、ＩＤＨ２変異が、α−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新しい能力をもたらす、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ変異が、体内のがん細胞の性質または位置に関わらず、あらゆるタイプのがんのサブセットを特徴付けることを見出した。したがって、本明細書で提供される化合物、組成物および方法は、このような活性を付与するＩＤＨ２の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ変異の存在によって特徴付けられる、任意のタイプのがんを処置するのに有用である。
【０３３５】
したがって、本明細書に記載される化合物１および方法は、それぞれこのような活性を付与するＩＤＨ２の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ変異の存在によって特徴付けられる、進行性血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性形質細胞様樹状細胞新生物を含めた血液悪性腫瘍を処置するのに有用である。
【０３３６】
別の態様では、本明細書に記載される化合物２および方法は、それぞれこのような活性を付与するＩＤＨ２の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ変異の存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（例えば神経膠腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、肉腫、または非小細胞肺がんを処置するのに有用である。
【０３３７】
一実施形態では、悪性腫瘍は、腫瘍細胞の少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０％が、診断または処置時に、ＩＤＨ１変異、特にＩＤＨ１のＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異、あるいはＩＤＨ２変異、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑ、Ｒ１４０ＷもしくはＲ１４０Ｌおよび／またはＲ１７２ＫもしくはＲ１７２Ｇ変異を持つ腫瘍である。
【０３３８】
一実施形態では、悪性腫瘍の処置の有効性は、対象における２ＨＧのレベルを測定することによってモニタリングされる。典型的に、２ＨＧのレベルは、処置の前に測定され、そのレベルが高いことは、化合物１または化合物２の使用を指示する。高いレベルが確立されると、有効性を確立するために、処置の過程中および／または処置の終結後に、２ＨＧのレベルが決定される。ある特定の実施形態では、２ＨＧのレベルは、処置の過程中および／または処置の終結後に初めて決定される。処置の過程中および処置後の２ＨＧレベルの低下は、有効性を示す。同様に、処置の過程中または処置後に２ＨＧレベルが上昇していないと決定されることも有効性を示している。典型的に、２ＨＧの測定は、悪性腫瘍の処置の有効性の他の周知の決定、例えば腫瘍および／または他のがん関連病変の数およびサイズの低減、対象の全体的な健康の改善、ならびに悪性腫瘍の処置有効性と関連する他のバイオマーカーの変化と一緒に利用される。
【０３３９】
２ＨＧは、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願国際公開第２０１１／０５０２１０号および米国特許出願公開第２０１２／０１２１５１５号の方法、または類似の方法によって、試料中に検出され得る。例示的な方法では、２ＨＧは、ＬＣ／ＭＳによって試料中に検出され得る。試料は、メタノールと８０：２０で混合され、３，０００ｒｐｍにおいて４℃で２０分間遠心分離される。得られた上清を収集し、−８０℃で保存した後、２−ヒドロキシグルタル酸レベルを評価するためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳを行うことができる。様々な異なる液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分離方法を使用することができる。各方法は、ネガティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ、−３．０ｋＶ）によって、注入された代謝産物の標準溶液に対して最適化されたＭＳパラメータを用いて多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで操作されるトリプル四重極質量分析計に連結することができる。代謝産物は、逆相クロマトグラフィーによって、既に報告されている方法（Luoら、J  Chromatogr  A  １１４７巻、１５３〜６４頁、２００７年）の変形形態に従って、水性移動相中のイオン対形成剤として１０ｍＭトリブチルアミンを使用して分離することができる。ある方法は、ＴＣＡ代謝産物の分離が可能である。ｔ＝０、５０％Ｂ；ｔ＝５、９５％Ｂ；ｔ＝７、９５％Ｂ；ｔ＝８、０％Ｂ（ここで、Ｂは、１００％メタノールの有機移動相を指す）。別の方法は、２−ヒドロキシグルタル酸に特異的なものであり、５０％〜９５％Ｂ（先に定義される緩衝液）の高速直線勾配で５分間かけて行われる。Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ、１００ｍｍ×２ｍｍ、粒径２．１μｍ（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ）を、前述の通りカラムとして使用することができる。代謝産物は、ピーク面積を、既知の濃度の純粋な代謝産物標準と比較することによって定量することができる。例えば、Mungerら、Nat  Biotechnol  ２６巻、１１７９〜８６頁、２００８
年に記載されている通り、１３Ｃ−グルタミンからの代謝産物の流動研究を実施することができる。
【０３４０】
一実施形態では、２ＨＧは、直接的に評価される。
【０３４１】
別の実施形態では、分析方法を実施するプロセスにおいて形成された２ＨＧの誘導体が評価される。例として、このような誘導体は、ＭＳ分析において形成された誘導体であり得る。誘導体には、例えばＭＳ分析で形成された、塩付加物、例えばＮａ付加物、水和変種、または塩付加物、例えばＮａ付加物でもある水和変種が含まれ得る。
【０３４２】
別の実施形態では、２ＨＧの代謝誘導体が評価される。その例としては、２ＨＧが存在する結果として構築されもしくは増大するまたは低減する種、例えば、Ｒ−２ＨＧなどの２ＨＧと相関するグルタル酸またはグルタミン酸が挙げられる。
【０３４３】
例示的な２ＨＧ誘導体として、脱水誘導体、例えば以下に提供される化合物またはその塩付加物が挙げられる。
【化３】
2019507721.tif 000015
【０３４４】
２ＨＧは、遺伝性代謝障害である２−ヒドロキシグルタル酸性尿において蓄積されることが公知である。この疾患は、２ＨＧをα−ＫＧに変換する酵素である２−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼの欠損によって引き起こされる（Struys,  E.  A.ら、Am  J  Hum  Genet  ７６巻、３５８〜６０頁（２００５年））。２−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ欠損を有する患者は、ＭＲＩおよびＣＳＦ分析によって評価される通り、脳内に２ＨＧが蓄積し、白質脳症を発症し、脳腫瘍を発症する危険性が高い（Aghili,  M.、Zahedi,  F.およびRafiee、J  Neurooncol  ９１巻、２３３〜６頁（２００９年）；Kolker,  S.、Mayatepek,  E.およびHoffmann,  G.  F.  Neuropediatrics  ３３巻、２２５〜３１頁（２００２年）；Wajner,  M.、Latini,  A.、Wyse,  A.  T.およびDutra-Filho,  C.  S.  J  Inherit  Metab  Dis  ２７巻、４２７〜４８頁（２００４年））。さらに、２ＨＧの脳内レベルが上昇すると、ＲＯＳレベルが増大し（Kolker,  S.ら、Eur  J  Neurosci  １６巻、２１〜８頁（２００２年）；Latini,  A.ら、Eur  J  Neurosci  １７巻、２０１７〜２２頁（２００３年））、がんの危険性の増大に潜在的に寄与する可能性がある。ＮＭＤＡ受容体アゴニストとして作用する２ＨＧの能力は、この効果に寄与し得る（Kolker,  S.ら、Eur  J  Neurosci  １６巻、２１〜８頁（２００２年））。２ＨＧは、グルタミン酸および／またはαＫＧを利用する酵素を競合的に阻害することによって、細胞に対して毒性を有することもできる。これらには、アミノおよび核酸の生合成のためにグルタミン酸の窒素の利用を可能にするトランスアミナーゼ、ならびにαＫＧ依存性プロリルヒドロキシラーゼ、例えばＨｉｆ１−アルファレベルを調節するものが含まれる。
【０３４５】
本明細書に記載される処置法は、化合物１または化合物２を用いる処置の前および／または後に、様々な評価ステップをさらに含むことができる。
【０３４６】
一実施形態では、化合物１または化合物２を、単独で、またはＲＡＳ経路阻害剤と組み合わせて用いる処置の前および／または後に、この方法は、悪性腫瘍の成長、サイズ、重量、侵襲性、段階および／または他の表現型を評価するステップをさらに含む。
【０３４７】
一実施形態では、この方法は、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異などの変異を評価するステップを含む。この評価は、骨髄、末梢血、および骨髄または末梢血から単離された単核細胞を含めた試料タイプの分析によって達成され得る。一実施形態では、核酸、例えばＤＮＡは、試料から抽出され、ＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異が存在するかどうかを決定するためにシークエンシングによって分析される。
【０３４８】
一実施形態では、化合物１を、単独で、またはＲＡＳ経路阻害剤と組み合わせて用いる処置の前および／または後に、この方法は、悪性腫瘍のＩＤＨ２遺伝子型を評価するステップをさらに含む。このステップは、当技術分野で通常の方法、例えばＤＮＡシークエンシング、イムノ分析、および／または２ＨＧの存在、分布もしくはレベルの評価によって達成することができる。一実施形態では、化合物２を、単独で、またはＲＡＳ経路阻害剤と組み合わせて用いる処置の前および／または後に、この方法は、悪性腫瘍のＩＤＨ１遺伝子型を評価するステップをさらに含む。このステップは、当技術分野で通常の方法、例えばＤＮＡシークエンシング、イムノ分析、および／または２ＨＧの存在、分布もしくはレベルの評価によって達成することができる。
【０３４９】
一実施形態では、この方法は、化合物１または化合物２を、単独またはＲＡＳ経路阻害剤と組み合わせて用いる処置の前および／または後に、対象における２ＨＧレベルを決定するステップをさらに含む。このステップは、分光学的分析、例えば磁気共鳴系分析、例えばＭＲＩおよび／またはＭＲＳ測定、体液の試料分析、例えば血清もしくは脊髄液の分析、または外科的材料の分析によって、例えば質量分光法によって達成することができる。
【０３５０】
一実施形態では、化合物１およびＲＡＳ経路阻害剤は、同時に投与される。一実施形態では、化合物１およびＲＡＳ経路阻害剤は、逐次的に投与される。一実施形態では、化合物２およびＲＡＳ経路阻害剤は、同時に投与される。一実施形態では、化合物２およびＲＡＳ経路阻害剤は、逐次的に投与される。
【０３５１】
一実施形態では、化合物１は、処置される疾患および対象の状態に応じて、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内（intracistemal）注射もしくは注入、皮下注射、または移植片）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮もしくは局所的）投与経路によって投与することができる。化合物１は、単独で、または１種もしくは複数種の活性剤と一緒に、適切な投与単位で、投与経路ごとに適した薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを用いて製剤化することができる。
【０３５２】
一実施形態では、化合物２は、処置される疾患および対象の状態に応じて、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内（intracistemal）注射もしくは注入、皮下注射、または移植片）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮もしくは局所的）投与経路によって投与することができる。化合物２は、単独で、または１種もしくは複数種の活性剤と一緒に、適切な投与単位で、投与経路ごとに適した薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを用いて製剤化することができる。
【０３５３】
一実施形態では、本明細書で提供される方法で投与される化合物１または化合物２の量は、例えば約５ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の間の範囲であり得る。一実施形態では、その範囲は、約１０ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約２０ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約５０ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約１００ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約１００ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約１５０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約１５０ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日の間である。ある特定の実施形態では、特定の投与量は、例えば約１０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約２０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約７５ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１２０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約２００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約２５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約３００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約３５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約４００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約４５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約５００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約６００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約７００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約８００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約９００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１，０００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１，２００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１，５００ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、特定の投与量は、例えば約１０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約２０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約７５ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１２０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約２００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約２５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約３００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約３５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約４００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約４５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約５００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約６００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約７００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約８００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約９００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１，０００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１，２００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１，５００ｍｇ／日までである。
【０３５４】
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物または剤形中の化合物１または化合物２の量は、例えば約５ｍｇ〜約２，０００ｍｇの間の範囲であり得る。一実施形態では、その範囲は、約１０ｍｇ〜約２，０００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約２０ｍｇ〜約２，０００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの間である。ある特定の実施形態では、特定量は、例えば約１０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約７５ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約５００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約６００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約６５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約７００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約８００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約９００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１，０００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１，２００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１，５００ｍｇである。ある特定の実施形態では、特定量は、例えば約１０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約２０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約７５ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１２０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約２００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約２５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約３００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約３５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約４００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約４５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約５００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約６００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約７００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約８００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約９００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１，０００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１，２００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１，５００ｍｇまでである。
【０３５５】
一実施形態では、化合物１または化合物２は、単回投与、例えば単回ボーラス注射、または経口錠剤もしくは丸剤などとして送達することができ、あるいは経時的に、例えば経時的な持続注入または経時的な分割ボーラス投与により送達することができる。一実施形態では、化合物１は、例えば、患者が安定な疾患もしくは退行を経験するまで、または患者が疾患の進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、必要に応じて反復して投与することができる。安定な疾患またはその欠如は、当技術分野で公知の方法、例えば患者の症状の評価、身体検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩ走査を使用して画像化された腫瘍の可視化、および他の一般に許容される評価様式によって決定される。
【０３５６】
ある特定の実施形態では、化合物１または化合物２は、サイクルで患者に投与される（例えば、１週間にわたって毎日投与され、次に、最長３週間にわたって投与しない休薬期間がある）。サイクルの治療では、ある一定期間にわたって活性剤を投与し、その後、ある一定期間にわたって休薬期間があり、この逐次的投与が反復される。サイクルの治療は、耐性の発生を低減し、副作用を回避もしくは低減し、かつ／または処置の有効性を改善することができる。
【０３５７】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１または化合物２を、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、２６回、２７回、２８回、２９回、３０回、３１回、３２回、３３回、３４回、３５回、３６回、３７回、３８回、３９回、４０回、または４０回よりも多いサイクルで投与するステップを含む。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約３回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約４回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約５回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約６回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約７回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約８回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約９回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１０回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１１回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１２回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１３回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１４回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１５回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１６回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１７回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１８回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１９回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２０回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２１回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２２回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２３回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２４回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２５回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２６回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２７回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２８回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２９回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約３０回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約３０回よりも多いサイクルである。
【０３５８】
ある特定の実施形態では、処置サイクルは、数日間にわたって（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、または１４日よりも長い）、それを必要とする対象に投与される化合物１または化合物２の複数回投与を含み、任意選択でその後、処置投与休止期間（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、または２８日よりも長い）を含む。
【０３５９】
一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害剤、例えばＭＥＫキナーゼ阻害剤は、処置される疾患および対象の状態に応じて、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植片）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮または局所的）投与経路によって投与することができる。一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害剤は、単独で、あるいは化合物１および／または１つもしくは複数の活性剤と一緒に、適切な投与単位で、投与経路ごとに適した薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを用いて製剤化することができる。一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害剤は、単独で、あるいは化合物２および／または１つもしくは複数の活性剤と一緒に、適切な投与単位で、投与経路ごとに適した薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを用いて製剤化することができる。
【０３６０】
一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害剤は、例えば、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）または経口経路によって投与される。本明細書のある特定の実施形態は、ＲＡＳ経路阻害剤と化合物１もしくは化合物２および／または１つもしくは複数のさらなる活性剤の併用投与を提供して、それを必要とする対象において相乗的治療効果をもたらす。併用投与される活性剤（単数または複数）は、本明細書に記載される通り、がん治療剤であってよい。ある特定の実施形態では、併用投与される活性剤（単数または複数）は、ＩＤＨ１の阻害剤であってよい。ある特定の実施形態では、併用投与される活性剤（単数または複数）は、ＩＤＨ２の阻害剤であってよい。ある特定の実施形態では、併用投与される薬剤（単数または複数）は、例えば経口または注射（例えば、ＩＶまたはＳＣ）によって投与することができる。
【０３６１】
ある特定の実施形態では、処置サイクルは、数日間にわたって（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、または１４日よりも長い）、それを必要とする対象に投与されるＲＡＳ経路阻害剤の複数回投与を含み、任意選択でその後、処置投与休止期間（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、または２８日よりも長い）を含む。本明細書で提供される方法に適した投与量には、例えば、治療有効量および予防有効量が含まれる。
【０３６２】
一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害剤は、単回投与、例えば単回ボーラス注射、または経口錠剤もしくは丸剤などとして送達することができ、あるいは経時的に、例えば経時的な持続注入または経時的な分割ボーラス投与により送達することができる。一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害剤は、例えば、患者が安定な疾患もしくは退行を経験するまで、または患者が疾患の進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、必要に応じて反復して投与することができる。安定な疾患またはその欠如は、当技術分野で公知の方法、例えば患者の症状の評価、身体検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩ走査を使用して画像化された腫瘍の可視化、および他の一般に許容される評価様式によって決定される。
【０３６３】
一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害剤は、１日１回投与することができ、または複数回の１日用量、例えば１日２回、１日３回、および１日４回に分割することができる。一実施形態では、投与は、連続的（すなわち、連日１日１回または毎日）、間欠的、例えばサイクル（すなわち、薬物が投与されない数日間、数週間または数カ月間の休薬期間を含む）であってよい。一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害剤は、ある一定期間にわたって、毎日、例えば１日１回または１回より多く投与される。一実施形態では、ＲＡＳ経路阻害剤は、間欠的に、すなわち規則的または不規則的な間隔で停止および開始して投与される。
【０３６４】
患者集団
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、処置される対象は、動物、例えば哺乳動物または非ヒト霊長類である。特定の実施形態では、対象は、ヒト患者である。対象は、男性または女性であってよい。
【０３６５】
特に、本明細書で提供される方法による処置を受け入れられる対象には、ＩＤＨ１および／またはＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、ならびにＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられるがんを有する対象が含まれる。
【０３６６】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法による処置を受け入れられる対象には、ＩＤＨ１および／またはＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられ、変異ＲＡＳ、例えば変異ＮＲＡＳまたは変異ＫＲＡＳによってさらに特徴付けられるがんを有する対象が含まれる。
【０３６７】
一実施形態では、本明細書で提供される方法による処置を受け入れられる対象には、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、進行性血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を有する対象が含まれる。
【０３６８】
一実施形態では、本明細書で提供される方法による処置を受け入れられる対象には、それぞれＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、進行性血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性形質細胞様樹状細胞新生物を有する対象が含まれる。
【０３６９】
一実施形態では、本明細書で提供される方法による処置を受け入れられる対象には、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する対象が含まれる。
【０３７０】
一実施形態では、本明細書で提供される方法による処置を受け入れられる対象には、それぞれＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（例えば神経膠腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、肉腫、または非小細胞肺がんを有する対象が含まれる。
【０３７１】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法による処置を受け入れられる対象には、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられ、１つまたは複数のＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異によってさらに特徴付けられる、進行性血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を有する対象が含まれる。
【０３７２】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法による処置を受け入れられる対象には、それぞれＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられ、１つまたは複数のＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異によってさらに特徴付けられる、進行性血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性形質細胞様樹状細胞新生物を有する対象が含まれる。
【０３７３】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法による処置を受け入れられる対象には、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられ、１つまたは複数のＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異によってさらに特徴付けられる、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する対象が含まれる。
【０３７４】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法による処置を受け入れられる対象には、それぞれＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられ、１つまたは複数のＲＡＳ変異、例えばＮＲＡＳ変異またはＫＲＡＳ変異によってさらに特徴付けられる、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（例えば神経膠腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、肉腫、または非小細胞肺がんを有する対象が含まれる。
【０３７５】
また、一部の疾患または障害は、ある特定の年齢群において、よりありふれて見られるが、対象の年齢に関係なく対象を処置する方法が包含される。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１８歳のヒト患者である。一部の実施形態では、患者は、１０歳、１５歳、１８歳、２１歳、２４歳、３５歳、４０歳、４５歳、５０歳、５５歳、６５歳、７０歳、７５歳、８０歳、または８５歳もしくはそれよりも高齢である。
【０３７６】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、がんのための処置をまだ受けていない対象の処置を包含する。他の実施形態では、この方法は、既に処置を受けているが、標準治療に非応答性である対象、ならびに現在がんの処置を受けている対象を処置するステップを包含する。例えば、対象は、当業者に公知のがんのための標準処置レジメンを用いて、既に処置されていてよく、または現在処置されていてもよい。
【０３７７】
先の詳細な説明および添付の実施例は、単に例示的なものであり、主題の範囲を制限すると解釈されないことが理解される。開示される実施形態への様々な変更および修正は、当業者に明らかとなろう。それらに限定されるものではないが、本明細書で提供される使用方法に関するものを含めた、このような変更および修正は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書で参照される特許、特許公開、および他の刊行物は、参照によって組み込まれる。
【実施例】
【０３７８】
本明細書で使用される場合、実施例において使用される記号および慣習は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかにかかわらず、現代科学文献、例えば、Journal  of  the  American  Chemical  SocietyまたはJournal  of  Biological  Chemistryにおいて使用されているものと一致する。具体的には、それらに限定されるものではないが、実施例においておよび本明細書を通して、以下の略語が使用され得る。ＣＲ＝完全寛解、ＣＲｉ＝不完全血球数回復を伴う完全寛解（remision）、ＣＲｐ＝不完全血小板回復を伴う完全寛解、ＭＬＦＳ＝形態的白血病がない状態、ｍＮＲＡＳ＝変異神経芽細胞腫ＲＡＳウイルス癌遺伝子ホモログ、ｍｔ＝変異体、ＮＲＡＳ＝神経芽細胞腫ＲＡＳウイルス癌遺伝子ホモログ、ＮＲＡＳｗｔ＝野生型神経芽細胞腫ＲＡＳウイルス癌遺伝子ホモログ、ＶＡＦ＝バリアント対立遺伝子頻度、ＯＲＲ＝全奏効率、ＰＤ＝進行性疾患、ＰＲ＝部分応答、ＳＤ＝安定な疾患、ｗｔ＝野生型、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍＬ（マイクロリットル）、Ｍ（モル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍＭ（マイクロモル）、ｈｒまたはｈｒｓ（１時間または数時間）、ｍｉｎ（分）。別段の指定がない限り、本明細書で提供される化合物における含水量は、カールフィッシャー（ＫＦ）法によって決定される。
（実施例１）
ＩＤＨ２変異を伴う進行性血液悪性腫瘍を有する対象における経口投与された化合物１の、第１／２相、多施設、非盲検、用量漸増および拡大、安全性、薬物動態、薬力学、ならびに臨床活性研究
【０３７９】
適応症：ＩＤＨ２変異を伴う進行性血液悪性腫瘍を有する患者の処置。
【０３８０】
第１相（用量漸増およびパート１拡大）の目的
【０３８１】
第１の目的
【０３８２】
進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、２８日サイクルの１〜２８日目に経口投与される単剤として、連続的に投与した化合物１を用いる処置の安全性および認容性をアセスメントすること。
【０３８３】
進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、化合物１の最大耐性用量（ＭＴＤ）または最大投与用量（ＭＡＤ）および／または推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定すること。
【０３８４】
第２の目的
【０３８５】
進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、化合物１の用量制限毒性（ＤＬＴ）を説明すること。
【０３８６】
進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、化合物１およびその代謝産物の薬物動態（ＰＫ）を特徴付けること。
【０３８７】
化合物１および２−ヒドロキシグルタル酸塩（hydroxygluturate）（２−ＨＧ）のＰＫ／薬力学（ＰＤ）関係を特徴付けること。
【０３８８】
進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、化合物１と関連する臨床活性を特徴付けること。
【０３８９】
第２相の目的
【０３９０】
第１の目的
【０３９１】
ＩＤＨ２変異を伴う再発性または難治性ＡＭＬを有する対象のための処置としての化合物１の有効性をアセスメントすること。
【０３９２】
第２の目的
【０３９３】
ＩＤＨ２変異を伴う再発性または難治性ＡＭＬを有する対象における、化合物１の安全性プロファイルをさらに評価すること。
【０３９４】
ＩＤＨ２変異を伴う再発性または難治性ＡＭＬを有する対象における、化合物１およびその代謝産物の薬物動態（ＰＫ）を特徴付けること。
【０３９５】
化合物１および２−ヒドロキシグルタル酸塩（２−ＨＧ）のＰＫ／薬力学（ＰＤ）関係を特徴付けること。
【０３９６】
研究設計
【０３９７】
これは、ＩＤＨ２変異を伴う進行性血液悪性腫瘍を有する対象における経口投与した化合物１の、第１／２相、多施設、非盲検、３つのパート（第１相用量漸増、第１相パート１拡大、および第２相）、安全性、ＰＫ／ＰＤ、および臨床活性評価である。この研究は、化合物１のＭＴＤ／ＭＡＤおよび／またはＲＰ２Ｄを決定するための用量漸増相、安全性、認容性、および臨床活性をさらに評価するための拡大相（パート１）、ならびにＲＰ２Ｄにおける化合物１の臨床的な有効性をアセスメントし、ＩＤＨ２変異を持つ難治性および再発性ＡＭＬを有する対象における安全性をさらに評価するための第２相を含む。
【０３９８】
第１相／用量漸増相
【０３９９】
第１相部分では、この研究は、選択された集団において化合物１のＭＴＤ／ＭＡＤおよび／またはＲＰ２Ｄを決定するための用量漸増相、ならびに安全性、認容性および臨床活性をさらに評価するための拡大相（パート１拡大）を含む。第２相部分（過去のパート２拡大）によって、ＩＤＨ２変異を伴う難治性または再発性ＡＭＬを有する対象における、化合物１の有効性、安全性、認容性および臨床活性に関する情報をさらに提供する。
【０４００】
用量漸増相：用量漸増相は、標準「３＋３」設計を利用する。用量漸増相中、標準治療の候補にならない≧６０歳の、未処置の再発性もしくは難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または芽球過剰を伴う難治性貧血を伴う骨髄異形成症候群を有する、同意した適格な対象は、化合物１の用量を６５０ｍｇのＱＤ用量を超えない用量まで増大する逐次的コホートに登録される。各投与コホートには、最少３人の対象が登録される。研究の用量漸増部分中、各投与コホートに登録された第１の３人の対象は、−３日目（すなわち、毎日の投与を開始する３日前）に研究薬物の単回投与を受け、薬物濃度、ならびに２−ＨＧおよびα−ＫＧレベルを評価するための安全性およびＰＫ／ＰＤアセスメントを、７２時間にわたって受ける。研究薬物の次の投与は、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）に行われ、その時点から、毎日の投与が始まる。初期投与スケジュールは、１日２回である（およそ１２時間ごと）。新しく得られたデータに基づいて、１日１回の投与スケジュールも実施された。代替投与スケジュール（例えば、負荷用量の後、１日１回の投与）は、臨床研究チームによって合意された場合に、用量漸増および拡大相において調査し続けることができる。コホートの第３の対象に処置を始める時点で、複数の対象がスクリーニングプロセスに存在する場合には、医療監視者の承認により、２人までの追加の対象を登録することができる。これらの追加の対象について、−３日目から１日目までのＰＫ／ＰＤアセスメントは、医療監視者との議論に従って任意選択である。
【０４０１】
用量漸増相中の投与の安全性を、スポンサーの被指名人（医療責任者）、研究医療監視者、および研究者から構成された臨床研究チームによって評価する。臨床研究チームは、用量漸増を行うかどうかを決定するために、各コホートから新しく得られた安全性データを判定する。
【０４０２】
毒性重症度を、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの有害事象一般用語基準（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３に従って類別する。ＤＬＴは、以下に概説される通り定義される。
【０４０３】
非血液学系
【０４０４】
ＵＤＰ（ウリジン二リン酸）−グルクロノシルトランスフェラーゼ１ファミリー、ポリペプチドＡ１（ＵＧＴ１Ａ１）変異を有する対象における≧グレード３の血中ビリルビンの増大を除く、すべての臨床的に著しい非血液毒性ＣＴＣＡＥ≧グレード３。ＵＧＴ１Ａ１変異を有する対象において、＞５×正常上限（ＵＬＮ）の血中ビリルビンの増大は、ＤＬＴとみなされ得る。
【０４０５】
血液学系
【０４０６】
サイクル１の治療を開始してから少なくとも４２日後の、≧グレード３の好中球減少症または血小板減少症の持続（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０３による、白血病に特異的な基準、すなわち、研究薬物の開始から２８日目またはそれよりも後の、白血病の証拠がない骨髄細胞充実性＜５％）と定義される持続的骨髄抑制。白血病に特異的な類別は、血球減少症のために使用されるべきである（ベースラインからの低下パーセンテージに基づく：５０〜７５％＝グレード３、＞７５％＝グレード４）。
【０４０７】
研究中の集団における頻発する並存症および併用医薬品に起因して、有害事象（ＡＥ）を特定の薬物に帰することは困難である。したがって、化合物１に無関係であると明らかに決定することができないすべてのＡＥは、ＤＬＴの決定に関するとみなされ、臨床研究チームによって判定される。臨床研究チームは、ＤＬＴを指定する必要があるかどうかを決定するため、ＤＬＴ基準によって明確に定義されない、いかなる他の緊急毒性も判定する。
【０４０８】
第３の対象が、２８日のＤＬＴ評価期間（すなわち、サイクル１）を完了した後、ＤＬＴが観測されない場合には、臨床研究チームによる安全性判定に従って、研究は、用量漸増を用いて次のコホートに進められる。第１のサイクル中に３人のうち１人の対象がＤＬＴを経験する場合、３人の追加の対象が、そのコホートに登録される。追加の３人の対象が、誰もＤＬＴを経験しない場合、臨床研究チームによる安全性判定に従って、次のコホートで用量漸増を継続することができる。第１のサイクル中に、コホートの２人またはそれよりも多い対象がＤＬＴを経験する場合、用量漸増は停止され、次のより低い用量レベルがＭＴＤと明言される。ＭＴＤコホートに対象が３人だけが含まれていた場合、追加の３人の対象を、その用量レベルで登録して、６人のうち＜２人の対象がその用量でＤＬＴを経験することを確認する。あるいは、非耐性用量レベルと過去の耐性用量レベルの間の中間用量レベルを調査し、６人のうち＜２人の対象がその用量でＤＬＴを経験する場合には、ＭＴＤと明言することができる。
【０４０９】
投与コホートごとの化合物１の用量増大は、加速滴定設計によって誘導され、用量は、化合物１に関係するＮＣＩ  ＣＴＣＡＥグレード２またはそれよりも高い毒性が、コホートの任意の対象に観測されるまで、１つのコホートから次のコホートで倍増される（１００％増大）。臨床研究チームによる評価後、その後の用量増大は、ＭＴＤが決定されるまで５０％またはそれ未満にされる。用量の絶対的増大パーセントは、過去の投与コホートで見られた任意の毒性のタイプおよび重症度を前提として、臨床研究チームによって決定される。ＭＴＤは、６人のうち＜２人の対象においてＤＬＴを引き起こす最高用量である。
【０４１０】
潜在的に臨床的に関連する用量で処置された対象の人数を最適化するために、医療監視者の承認により、対象内用量漸増が許可される。
【０４１１】
パート１拡大相
【０４１２】
パート１拡大相中、安全性、ＰＫ／ＰＤ、および予備的な臨床活性データは、臨床研究チームによって継続的に判定される。
【０４１３】
パート１では、アーム１つ当たりＩＤＨ２変異型血液悪性腫瘍を有するおよそ２５人の対象の４つの非無作為化コホートが、以下の通り登録される。
【０４１４】
アーム１：再発性もしくは難治性ＡＭＬおよび年齢≧６０歳、または年齢に関係なく骨髄移植（ＢＭＴ）後に再発しているＡＭＬを有する任意の対象。
【０４１５】
アーム２：ＢＭＴ後に再発しているＡＭＬを有する対象を除く、再発性または難治性ＡＭＬおよび年齢＜６０歳。
【０４１６】
アーム３：標準ケア化学療法を辞退している、未処置ＡＭＬおよび年齢≧６０歳。
【０４１７】
アーム４：アーム１〜３に適格とされない、ＩＤＨ２変異型進行性血液悪性腫瘍。
【０４１８】
第２相
【０４１９】
研究の極めて重要な部分である第２相によって、以下の通り定義されるＩＤＨ２変異型の再発性または難治性ＡＭＬを有する対象において継続中の用量漸増相で決定された、推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）の化合物１の有効性および安全性プロファイルをさらに確立する。
【０４２０】
同種移植後に再発している対象。
【０４２１】
二次性または遅発性再発性の対象。
【０４２２】
初期導入または再導入処置に対して不応性の対象。
【０４２３】
ＮＣＣＮ指針に従って危険状態が低い患者を除く、初期処置から１年以内に再発している対象。低い細胞遺伝学的危険性：ｉｎｖ（１６）、＋（１６；１６）、ｔ（８；２１）、ｔ（１５；１７）。
【０４２４】
対象およそ１２５人が、治験のこの部分に登録される。
【０４２５】
一般研究実施
【０４２６】
インフォームドコンセント後に、すべての対象は、Ｃ１Ｄ１前の２８日以内にスクリーニング手順を受けて、適格性を決定される。すべての対象は、骨髄穿刺液および末梢血からＩＤＨ２変異型疾患を確認される必要がある。用量漸増相およびパート１拡大の対象については、ＩＤＨ２変異状態の文書による証明は、後ろ向きに実施する中央実験室試験を伴う、地方現場試験に基づき得る。第２相の対象は、研究処置前のスクリーニング中に、中央実験室試験に基づいてＩＤＨ２変異状態を有している必要がある。追加のスクリーニング手順には、病歴、手術歴および医薬品歴、生殖系列変異分析のための口腔内頬側スワブ、身体検査、生命徴候、Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ腫瘍群（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、左心室駆出分画（ＬＶＥＦ）の評価、臨床的実験室アセスメント（血液学、化学、凝固、および血清妊娠試験）、骨髄生検および穿刺液、２−ＨＧおよびα−ＫＧ測定のための血液および骨髄試料、ならびにＵＧＴ１Ａ１変異状態の決定のための血液が含まれる。さらに、パート１拡大の対象は、スクリーニング中に、２−ＨＧおよびα−ＫＧ測定のための尿試料、ならびにコレステロールおよび４β−ＯＨ−コレステロールレベルのための血液試料が収集される。
【０４２７】
用量漸増およびパート１拡大
【０４２８】
化合物１の毎日の投与を開始する３日前（−３日目）に、用量漸増相の各コホートに登録された第１の３人の対象およびパート１拡大の各アームに登録された第１の１５人の対象は、診療所内で化合物１の単回投与を受け、化合物１、その代謝産物（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン）、２−ＨＧ、およびα−ＫＧの血中濃度および尿中濃度を決定するために、連続の血液および尿試料を提供する。全７２時間のＰＫ／ＰＤプロファイルを実施し、対象は、−３日目に、研究現場に１０時間滞在し、２４時間、４８時間および７２時間目の試料のために、それぞれ−２日目、−１日目および１日目に戻る必要がある。診療所内期間中の−３日目に、臨床観察および連続１２誘導ＥＣＧおよび生命徴候アセスメントを実施する。化合物１を用いる毎日の処置を、Ｃ１Ｄ１に開始し、−３日目のＰＫ／ＰＤアセスメントを受けなかった用量漸増相およびパート１拡大の対象については、臨床観察および連続１２誘導ＥＣＧおよび生命徴候アセスメントを、Ｃ１Ｄ１の化合物１の初回投与後８時間にわたって実施する。
【０４２９】
用量漸増相およびパート１拡大の対象はまた、Ｃ１Ｄ１５、Ｃ２Ｄ１、およびＣ４Ｄ１に１０時間にわたってＰＫ／ＰＤアセスメントを受ける。後に化合物１、２−ＨＧ、およびα−ＫＧ濃度を決定するために、投与前の血液試料（トラフ）を、Ｃ１Ｄ１（−３日目のＰＫ／ＰＤアセスメントを受けなかった対象について）、Ｃ１Ｄ８、Ｃ１Ｄ２２、Ｃ２Ｄ１５、Ｃ３Ｄ１、Ｃ３Ｄ１５、Ｃ５Ｄ１およびすべてのサイクルの１日目に得る。これらの対象は、スクリーニング時、Ｃ１Ｄ１５、Ｃ２Ｄ１およびその後のすべてのサイクルの１日目の投与前、ならびに処置訪問の終了時に、ＰＫ／ＰＤ評価のために採尿する。利用可能な骨髄生検試料を、２−ＨＧおよびα−ＫＧレベルについてもアセスメントする。
【０４３０】
第２相
【０４３１】
治験の第２相部分の対象は、−３日目のアセスメントを受ける必要はない。これらの対象は、サイクル１および２の１日目に実施される８時間のＰＫ／ＰＤプロファイルを受け、２４時間のＰＫ／ＰＤをアセスメントするために、Ｃ１Ｄ２およびＣ２Ｄ２に投与前の血液試料（トラフ）を得る。ＰＫ／ＰＤアセスメントのための追加の血液試料を、サイクル３の１日目の投与前（３０分以内）および処置訪問の終了時に採取する。サイクル１および２の１日目に、同時刻による１２誘導ＥＣＧを３回実施し、処置訪問の終了時にも、３回のＥＣＧを得るべきである。サイクル３で始まるすべてのサイクルの１日目、および経過観察訪問時に、単回の１２誘導ＥＣＧを実施する。利用可能な骨髄生検試料を、２−ＨＧおよびα−ＫＧレベルについてアセスメントする。
【０４３２】
他の安全性アセスメント（すべての相）
【０４３３】
すべての対象は、処置期間中に、身体検査、生命徴候、ＥＣＯＧ  ＰＳ、１２誘導ＥＣＧ、ＬＶＥＦの評価、および臨床的実験室アセスメント（血液学、化学、凝固、および妊娠試験）を含めた安全性アセスメントを受ける。
【０４３４】
臨床活性アセスメント
【０４３５】
第１相（用量漸増およびパート１拡大）
【０４３６】
用量漸増相およびパート１拡大の対象は、スクリーニング時、Ｃ１Ｄ１５、Ｃ２Ｄ１およびＣ３Ｄ１、その後、研究薬物処置中、投与遅延および／もしくは投与中断とは独立に２８日ごと（末梢血だけ）もしくは５６日ごと（骨髄生検および／または穿刺液ならびに末梢血）に、ならびに／または疾患の進行が疑われる任意の時点で、骨髄生検および／または穿刺液ならびに末梢血を含めた対象の疾患の程度をアセスメントされる。すべての対象における処置に対する応答および処置の決定は、改変されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）応答基準または研究中の悪性腫瘍についての他の適切な応答基準に基づいて、研究者によって決定される。
【０４３７】
第２相
【０４３８】
治験の第２相部分に登録された対象について、骨髄生検および／または穿刺液ならびに末梢血を含めた疾患の程度を、スクリーニング時、Ｃ２Ｄ１、その後１２カ月間通して２８日ごとに、およびその後、研究薬物処置中、投与遅延および／もしくは投与中断とは独立に５６日ごとに、ならびに／または疾患の進行が疑われる任意の時点でアセスメントする。適格性、処置の決定、および処置に対する応答は、改変されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）応答基準に基づいて、研究者によって決定される。応答は、Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ａｄｊｕｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＲＡＣ）によっても後ろ向きにアセスメントされる。
【０４３９】
処置の終了および経過観察
【０４４０】
対象は、疾患が進行するか、または許容されない毒性が発生するまで、化合物１を用いる処置を継続することができる。
【０４４１】
証拠は、がん関連ＩＤＨ変異が正常な細胞分化を妨害し、潜在的な癌代謝産物である２−ＨＧの異常生成によって腫瘍発生を促進することを裏付けている。化合物１は、ＩＤＨ２変異によって誘導された分化妨害を逆行させ、適切な細胞分化を促進することによって、抗腫瘍効果をもたらすことができる。
【０４４２】
化合物１の独特の作用機序のため、臨床応答は、細胞傷害剤によって観測される応答とは異なる。化合物１による応答は、治療の２つまたはそれよりも多いサイクルの後に生じる場合があり、末梢血および／または骨髄中の白血球増多の開始期間後に、分化様症候群と呼ばれている発熱、体液貯留、低酸素症および皮膚発疹である対応する臨床徴候および症状をまれに伴って生じる場合がある。
【０４４３】
したがって、細胞傷害性の化学療法剤から得た経験に基づいて開発された標準アセスメント基準は、この新規なクラスのＩＤＨ２阻害剤のための完全かつ正確な応答アセスメントを提供しない。したがって、対象のアセスメントが、最初の２サイクル以内に進行と類似の徴候を示す状況では、研究薬物の中断には注意を要し、特に対象の臨床状態が、限定されるものではないが、疾患の進行を示す急速な悪化の徴候および症状が存在しないことによって裏付けられる通り安定であり、かつ／または全体的な状態が安定であるか、もしくは改善されている状況では、医療監視者との議論が必要である。
【０４４４】
適用できる応答基準に従って疾患進行（ＰＤ）を経験している対象は、ＰＤを確認するために、２８日後に反復される疾患のアセスメントを受けるべきであり、確認を待ちながら前述の処置を継続するオプションを有する。評価の反復によってＰＤが確認される場合には、対象は研究処置を中断し、生存経過観察相に進む。
【０４４５】
安定な疾患または進行性疾患を有する対象は、研究者の裁量および医療監視者の承認で、化合物１を用いる研究処置を受け続けることができる。
【０４４６】
すべての対象は、処置終了時アセスメントを受けるべきであり（研究薬物の最終投与からおよそ５日以内）、さらに、経過観察安全性アセスメントは、最終投与の２８日後にスケジュールされるべきである。さらに、すべての対象は、死亡、同意の撤回、または研究終了まで、そのいずれが最初に生じようと、疾患状態、全生存、および研究対象でない抗新生物治療の開始について毎月追跡される。
【０４４７】
化合物１を用いる処置に対する適切な応答を達成し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けるのに必要な他の基準を満たす対象は、研究治療の中断後にＨＳＣＴに進むことができる。これらの対象は、この状況で化合物１の全体的な臨床的利益を裏付けるために、再発または研究終了まで結果について研究で追跡される。
【０４４８】
ＨＳＣＴ後に再発した対象は、再発性ＩＤＨ２変異体陽性疾患を有していることが確認され、化合物１の最終投与以来、ＨＳＣＴ以外に他のがん処置が投与されておらず（ＨＳＣＴ過程で使用される抗新生物治療、例えば移植前レジメンまたは導入型レジメンおよび抗ＧＶＨＤ予防法［すなわち、メトトレキセート］を除く）、対象が、組入れ／除外基準に列挙されている安全性パラメータを満たし、治験が公開されている場合には、医療監視者の承認および研究者の裁量で、化合物１を用いる処置をリスタートするのに適格とされ得る。対象は、ＨＳＣＴの前に化合物１による処置を中断した時点で、同じ用量およびスケジュールで、化合物１による治療を再開する。
【０４４９】
ＨＳＣＴ後に再発し、処置をリスタートしない選択をした対象を含めたすべての対象は、その後、研究薬物の中断から死亡または研究終了まで、生存状態および研究対象でない抗新生物治療のアセスメントのために毎月追跡される。
【０４５０】
対象の人数（予定）
【０４５１】
最少で合計およそ２９１人の対象が、研究（すなわち、用量漸増、パート１拡大、および治験の第２相部分）への登録を予定される。
【０４５２】
ＭＴＤ／ＭＡＤの識別には、１つの用量レベルにつき５人までの対象を用いて化合物１の１３の用量レベル／スケジュールの評価が必要であると想定すると、ＭＴＤ／ＭＡＤに６人の対象が必要であることを除き、研究の用量漸増部分中、６６人の対象が登録される。用量漸増中のコホート拡大のため、ＰＫ／ＰＤ、安全性もしくは臨床活性について評価できない対象の置換えのため、または予定された漸増スキームもしくはＭＴＤ／ＭＡＤ以外の代替投与レジメンを評価して、ＲＰ２Ｄおよびレジメン（単数または複数）を最適化するために、追加の対象が必要になる場合がある。２０１５年４月現在、５つの用量レベル（３０ｍｇ〜１５０ｍｇにわたる）をＢＩＤスケジュールで評価し、８つの用量レベル（５０ｍｇ〜６５０ｍｇにわたる）をＱＤスケジュールで評価した。
【０４５３】
特定の血液悪性腫瘍サブセットで、最少２５人の追加の対象の４つのコホート（最少で合計１００人の対象）が、研究のパート１拡大に登録される。
【０４５４】
治験の第２相部分には、ＩＤＨ２変異を伴う再発性または難治性ＡＭＬを有するおよそ１２５人の対象が登録される。ＰＫ／ＰＤ、安全性および／もしくは臨床活性について評価できない対象の置換えのため、または代替投与レジメンの評価のために、追加の対象が必要になる場合がある。最終的な全試料サイズは、観測された毒性率、および評価拡大のために登録された対象の数に従って調整することができる。
【０４５５】
組入れ基準
【０４５６】
対象は、研究に登録するには、以下の基準のすべてを満たさなければならない。
１．対象は、≧１８歳でなければならない。
２．対象は、以下を含めた進行性血液悪性腫瘍を有していなければならない。
第１相／用量漸増
・世界保健機関（ＷＨＯ）基準によるＡＭＬの診断。
〇難治性または再発性疾患（骨髄中＞５％芽球の再出現と定義される）。
〇≧６０歳であり、担当医に従って、かつ医療監視者の承認により、年齢、パフォーマンスステータスおよび／または有害な危険因子に起因して、標準治療の候補にならない未処置ＡＭＬ。
・過剰芽球を伴う難治性貧血（サブタイプＲＡＥＢ−１またはＲＡＥＢ−２）を伴う、ＷＨＯ分類によるＭＤＳの診断、または再発性もしくは難治性である、改訂国際予後判定システム（ＩＰＳＳ−Ｒ）によって高危険性とみなされるＭＤＳの診断、または対象が、担当医に従って、かつ医療監視者の承認により、対象の状態にとって臨床的利益をもたらすことが公知の確立された治療に対して不耐性である（すなわち、対象は、臨床的利益をもたらすことが公知のレジメンの候補であってはならない）。（組入れ／排除基準を満たす、他の再発性および／または原発性の難治性血液がん、例えばＣＭＭＬを有する対象は、医療監視者の承認により、個々の場合に応じて考慮され得る）。
第１相／パート１拡大
・アーム１：再発性もしくは難治性ＡＭＬおよび年齢≧６０歳、または年齢に関係なくＢＭＴ後に再発しているＡＭＬを有する任意の対象。
・アーム２：ＢＭＴ後に再発しているＡＭＬを有する対象を除く、再発性または難治性ＡＭＬおよび年齢＜６０歳。
・アーム３：標準ケア化学療法を辞退している、未処置ＡＭＬおよび年齢≧６０歳。
・アーム４：アーム１〜３に適格とされないＩＤＨ２変異型進行性血液悪性腫瘍。
第２相
・世界保健機関（ＷＨＯ）基準によるＡＭＬ、および以下によって定義される再発性または難治性疾患の診断。
〇同種移植後に再発している対象、
〇二次性または遅発性再発性の対象、
〇初期導入または再導入処置に対して不応性の対象、
〇ＮＣＣＮ指針に従って危険状態が低い患者を除く、初期処置から１年以内に再発している対象。低い細胞遺伝学的危険性：ｉｎｖ（１６）、＋（１６；１６）、ｔ（８；２１）、ｔ（１５；１７）。
３．対象は、文書により証明されたＩＤＨ２遺伝子変異型疾患を有していなければならない。
・用量漸増相およびパート１拡大の対象については、ＩＤＨ２変異は、地方評価に基づき得る。（中央化試験は、後ろ向きに実施される）。
４．治験の第２相部分の対象については、適格性を確認するために、スクリーニング中に骨髄穿刺液および末梢血の試料におけるＩＤＨ２変異の中央試験が必要とされる。対象は、研究中に連続の骨髄試料採取、末梢血試料採取、および尿試料採取を受けることができなくてはならない。
・ＡＭＬまたはＭＤＳの診断および評価を、骨髄穿刺および生検によって行う。穿刺液が入手不可能（すなわち、「穿刺不能」）である場合、診断は、コア生検から行うことができる。
・すべての対象について、骨髄穿刺液および末梢血試料のスクリーニングが必要とされる。適切な穿刺液が得られない場合には、
〇研究処置の開始前２８日以内に標準ケアの一部として骨髄穿刺液および生検が実施されていない、かつ
〇骨髄穿刺液、生検および染色末梢血スメアのスライドが、地方および中央の両方の病理判定者に利用可能でない
限り、骨髄生検を収集しなければならない。
５．対象は、インフォームドコンセントを理解することができ、署名する意思がなければならない。そうでなければインフォームドコンセントを提供することができない対象の代わりに、現場および／または現場の施設内審査委員会（ＩＲＢ）／医療機関内倫理委員会（ＩＥＣ）によって許容され、承認された場合には、法的に権限のある代表者が同意することができる。
６．対象は、０〜２のＥＣＯＧ  ＰＳを有していなければならない。
７．血小板数≧２０，０００／μＬ（このレベルを達成するための輸血は許容される）。基礎悪性腫瘍に起因して、＜２０，０００／μＬのベースライン血小板数を有する対象は、医療監視者の承認により適格とされる。
８．対象は、以下によって証拠付けられる適切な肝機能を有していなければならない。
・医療監視者による承認後に、ジルベール疾患、ＵＧＴ１Ａ１の遺伝子変異、または臓器への白血病の関与に起因しているとみなされない限り、血清総ビリルビン≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）、
・臓器への白血病の関与に起因しているとみなされない限り、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦３．０×ＵＬＮ。
９．対象は、以下によって証拠付けられる適切な腎機能を有していなければならない。
・血清クレアチニン≦２．０×ＵＬＮ、または
・コックロフト−ゴールト糸球体濾過率（ＧＦＲ）推定式：
（１４０−年齢）×（重量ｋｇ）×（女性の場合は０．８５）／７２×血清クレアチニン
に基づいて、クレアチニンクリアランス＞４０ｍＬ／分。
１０．対象は、任意の過去の手術、放射線療法、またはがんの処置を意図した他の治療の任意の臨床的に関連する毒性作用から回復していなければならない。（残存グレード１の毒性、例えばグレード１の末梢神経障害または残存性脱毛症を有する対象は、医療監視者の承認により許容される）。
１１．生殖能を有する女性対象は、研究薬物の開始前に医学的に管理された妊娠試験を受けることに同意しなければならない。第１の妊娠試験は、スクリーニング時（第１の研究薬物投与前の７日以内）、および第１の研究薬物投与の当日に実施され、投与前およびその後のすべてのサイクルの１日目の投与前に陰性であることが確認される。
１２．生殖能を有する女性対象は、治療の開始前７日以内に血清妊娠試験陰性を有していなければならない。生殖能を有する対象は、子宮摘出術、両側卵巣摘出術もしくは卵管閉塞術を受けていないか、または連続で少なくとも２４カ月間、自然閉経（すなわち、月経が全くなかった）後ではない（すなわち、過去連続２４カ月間の任意の時点で月経があった）、性的に成熟した女性と定義される。生殖能を有する女性、ならびに生殖可能な男性および生殖能を有するその女性パートナーは、インフォームドコンセントの提出時から、研究中および化合物１の最終投与後１２０日間（女性および男性）、性交を控えるか、または２つの高度に有効な避妊形態を使用することに同意しなければならない。高度に有効な避妊形態は、ホルモン経口避妊薬、注射剤、パッチ、子宮内装置、二重バリア法（例えば、殺精子性泡状物質、クリームまたはゲルを伴う合成コンドーム、ペッサリー、または子宮頸管キャップ）、または男性パートナーの不妊手術と定義される。
１３．研究訪問スケジュール（すなわち、特定の研究訪問について特に断りがない限り、研究現場における診療所訪問は義務である）および他のプロトコール要件を遵守することができる。
【０４５７】
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす対象は、研究に登録されない。
１．化合物１の初回投与から６０日以内に造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けた対象、またはスクリーニング時にＨＳＣＴ後の免疫抑制治療中であるか、もしくは臨床的に著しい移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有する対象。（安定な用量の、ＨＳＣＴ後の経口ステロイドおよび／または進行中の皮膚ＧＶＨＤのための局所ステロイドの使用は、医療監視者の承認により許容される）。
２．研究薬物投与の初日の＜１４日前に、全身性抗がん治療または放射線療法を受けた対象。（白血球増多（白血球細胞［ＷＢＣ］計数＞３０，０００／μＬ）を有する対象の末梢性白血病芽球を制御するためのヒドロキシ尿素は、登録前および化合物１の開始後は許容される）。
３．研究薬物投与の初日の＜１４日前に、小分子治験薬を受けた対象。さらに、化合物１の初回投与は、治験薬の５半減期以上の期間が経過する前に行うべきではない。
４．治療範囲が狭い以下の感受性ＣＹＰ基質医薬品：パクリタキセル（ＣＹＰ２Ｃ８）ワルファリン、フェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ９）、Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、チオリダジン（ＣＹＰ２Ｄ６）、テオフィリンおよびチザニジン（ＣＹＰ１Ａ２）を摂取している対象は、投与前５半減期以上の範囲内に他の医薬品に移行できない限り、研究から除外される。
５．Ｐ−ｇｐおよびＢＣＲＰ輸送体感受性基質であるジゴキシンおよびロスバスタチンを摂取している対象は、投与前５半減期超の範囲内に他の医薬品に移行できない限り、研究から除外されるべきである。
６．潜在的に根治的な抗がん治療が利用可能である対象。
７．妊娠中または授乳中の対象。
８．スクリーニング訪問中または研究薬物投与の初日に、抗感染性治療を必要とする活動的な重症感染症を有するか、または未解明の発熱＞３８．５℃を有する対象（研究者の裁量で、腫瘍熱を有する対象は、登録することができる）。
９．化合物１の構成要素のいずれかに対して公知の過敏症を有する対象。
１０．Ｃ１Ｄ１からおよそ２８日以内に得た心エコー図（ＥＣＨＯ）またはマルチゲート収集法（ＭＵＧＡ）走査によって、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩもしくはＩＶのうっ血性心不全、またはＬＶＥＦ＜４０％を有する対象。
１１．スクリーニングから最近６カ月以内に心筋梗塞の病歴を有する対象。
１２．スクリーニング時に制御の効かない高血圧（収縮期圧［ＢＰ］＞１８０ｍｍＨｇまたは拡張期ＢＰ＞１００ｍｍＨｇ）を有する対象は除外される。高血圧を制御するための２種またはそれよりも多い医薬品を必要とする対象は、医療監視者の承認により適格とされる。
１３．公知の不安定なまたは制御の効かない狭心症を有する対象。
１４．重症のおよび／または制御の効かない心室性不整脈の公知の病歴を有する対象。
１５．スクリーニング時に、ＱＴｃＦ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ等式に基づいて補正されたＱＴ）間隔≧４５０ミリ秒、またはＱＴ延長もしくは不整脈性事象の危険性を増大する他の因子（例えば、心不全、低カリウム血症、長ＱＴ間隔症候群の家族歴）を有する対象。脚ブロックおよび延長ＱＴｃ間隔を有する対象は、潜在的な組入れについて医療監視者によって判定されるべきである。
１６．投与前５半減期以上の範囲内に他の医薬品に移行できない限り、ＱＴ間隔を延長することが公知の医薬品を摂取している対象。
１７．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による公知の感染症、または活動的なＢ型肝炎もしくはＣ型肝炎を有する対象。
１８．インフォームドコンセントに署名し、協力し、または研究に参加する対象の能力を妨害する可能性が高いと研究者によってみなされる、任意の他の医学的または心理学的状態を有する対象。
１９．公知の嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺、または経口投与される薬物の摂取もしくは胃腸管吸収を制限する他の状態を有する対象。
２０．活動的な中枢神経系（ＣＮＳ）白血病または公知のＣＮＳ白血病を示唆する臨床症状を有する対象。脳脊髄液の評価は、スクリーニング中に白血病によるＣＮＳ関与が臨床的に疑われる場合にだけ必要とされる。
２１．白血病の生命を危うくする差し迫った重症合併症、例えば制御の効かない出血、低酸素症もしくはショックを伴う肺炎、および／または播種性血管内凝固を有する対象。
２２．治験だけの第２相部分では、ＩＤＨの阻害剤を用いる処置を既に受けた対象。
【０４５８】
治験用薬、投与量および投与方法
【０４５９】
化合物１（２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩）は、遊離塩基当量の強度で５、１０、２５、５０、１００、１５０および２００ｍｇの経口投与錠剤として提供される。
【０４６０】
第１相／用量漸増
【０４６１】
研究の用量漸増部分の各コホートの第１の３人の対象およびパート１拡大の各アームの第１の１５人の対象は、−３日目に研究薬物の単回投与を受ける。研究薬物の次の投与は、Ｃ１Ｄ１に投与され、その時点から対象は、２８日サイクルの１日目から２８日目までの毎日の投与を開始する。投与は、Ｃ１Ｄ１で開始して継続され、サイクル間に休止期間はない。−３日目のＰＫ／ＰＤアセスメントを受ける必要がない対象は、Ｃ１Ｄ１で化合物１の毎日の投与を開始する。
【０４６２】
対象は、研究薬物投与前の２時間および研究薬物投与後の１時間は、絶食する必要がある（水は許容される）。
【０４６３】
対象に投与される化合物１の用量は、対象が研究資格を得たときの登録に対してどの投与コホートが公開されているかに依存して決まる。対象の第１のコホートに投与される化合物１の出発用量は３０ｍｇであり、１日２回経口投与され、投与される化合物１の最大投与用量は６５０ｍｇであり、１日１回経口投与される。
【０４６４】
第１相／パート１拡大および第２相
【０４６５】
評価のために推奨される化合物１の出発用量は、１００ｍｇのＱＤである。これは、ＡＧ２２１−Ｃ−００１において現在までに観測された化合物１の安全性、ＰＫ、薬力学および臨床活性に基づく。薬力学的応答の評価によって、サイクル２の１日目までには２−ＨＧ血漿レベルが持続的に低減され、Ｒ１４０Ｑ変異を伴うほとんどの対象において、すべての用量で９８％まで阻害されたことが実証された。用量の増大は、Ｒ１７２Ｋ変異を伴う対象における、２−ＨＧのより多くの曝露および阻害と関連する。重要なことに、１００ｍｇでＱＤにより処置された対象４４人の予備的な有効性データは、３６．４％の全奏効率を示している。したがって、用量１００ｍｇは、Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋ変異のいずれかを伴う対象において、２−ＨＧの阻害を適切に達成するはずである。さらに、≧グレード３を含めた１００ｍｇにおける安全性プロファイルは、より低用量の安全性プロファイルと一致している。
【０４６６】
対象内用量漸増は可能である。
【０４６７】
実施例１に記載される治験から得られた臨床試料のサブセットを、スクリーニング時に分析した。試料タイプには、骨髄、末梢血、および骨髄または末梢血から単離された単核細胞が含まれていた。これらの試料からＤＮＡを抽出し、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｈｅｍｅ  Ｐａｎｅｌ、http://foundationone.com/learn.phpを参照）で次世代シークエンシング技術を使用して配列決定した。
【０４６８】
処置期間
【０４６９】
対象は、疾患が進行するか、または許容されない毒性が発生するまで、化合物１を用いる処置を継続することができる。適用できる応答基準に従って疾患進行を経験しているが、研究者の意見により処置から利益を受けている対象は、医療監視者の承認により、研究薬物の継続が許容され得る。
【０４７０】
研究終了
【０４７１】
研究終了は、以下の時点と定義される。
・すべての対象が、化合物１を用いる処置を中断し、少なくとも１２カ月間、生存について追跡されたか、もしくは死亡したか、追跡しようとして見失ったか、もしくは少なくとも１２カ月間の経過観察の前に同意を撤回した
・またはプロトコールおよび／もしくは統計的分析計画（ＳＡＰ）において予め特定されている通り、第１分析、第２分析および／もしくは探索分析に必要な、最後の対象からの最終データ点の受取日のどちらが後日になろうとも、それらのいずれか。
【０４７２】
評価基準
【０４７３】
安全性
【０４７４】
ＤＬＴ、重篤な有害事象（ＳＡＥ）および中断をもたらすＡＥの決定；安全性実験室パラメータ；身体検査知見；生命徴候；１２誘導ＥＣＧ；ＬＶＥＦ；ならびにＥＣＯＧ  ＰＳを含めた、ＡＥのモニタリング。
【０４７５】
ＡＥの重症度は、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０３によってアセスメントする。
【０４７６】
薬物動態および薬力学
【０４７７】
化合物１およびその代謝産物（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン）の濃度時間プロファイルを決定するための連続血液試料採取。化合物１およびその代謝産物（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン）の濃度を決定するための尿試料採取（用量漸増およびパート１拡大の対象だけ）。２−ＨＧおよびα−ＫＧレベルを決定するための血液および骨髄試料採取。
【０４７８】
臨床活性
【０４７９】
改変されたＩＷＧ応答基準または研究中の悪性腫瘍に基づく他の適切な応答基準に基づいて、処置に対する応答を決定するための血液および骨髄の連続試料採取。
【０４８０】
主要有効性エンドポイントである全奏効率（ＯＲＲ）は、完全寛解（ＣＲ）、不完全血小板回復を伴うＣＲ（ＣＲｐ）、骨髄ＣＲ（ｍＣＲ）（ＡＭＬを有する対象については、形態的白血病がない状態［ＭＬＦＳ］）、不完全血液学的回復を伴うＣＲ（ＣＲｉ）、および部分寛解（ＰＲ）を含めた応答者率と定義される。完全寛解率（ＣＲＲ）、寛解／応答期間、無再発性生存、全生存、および寛解／応答までの時間を含めた、臨床活性の他の尺度をまとめる。
【０４８１】
第１相用量漸増／パート１拡大については、改変されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）応答基準を使用して現場研究者によってアセスメントされる奏効率の有効性分析は、最大の解析対象集団において、用量レベルごと、拡大アーム、および適切な場合には全体において実施される。パート１拡大アームの分析には、拡大アームの対象と同じ用量／レジメンを受けた、個々のアームの適格性基準を満たす、用量漸増相の対象も含まれ得る。
【０４８２】
治験の第２相部分については、化合物１の主要有効性分析は、改変されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）応答基準に基づいて、研究者によって決定される。また応答は、最大の解析対象集団（ＦＡＳ）を使用し、Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ａｄｊｕｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＲＡＣ）によって後ろ向きにアセスメントされる。非常に重要な裏付けのための分析は、ＦＡＳにおける応答の中央による独立判定に基づく。
【０４８３】
ある特定の実施形態では、ＮＲＡＳの体細胞変異によって特徴付けられるＡＭＬを有する患者は、化合物１の処置に対して抵抗性である。
【０４８４】
ある特定の実施形態では、化合物１およびＲＡＳ経路を標的にする１種または複数種の化合物（例えばトラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１を含めたＭＥＫ化合物）を含む組合せ治療は、ＮＲＡＳの体細胞変異によって特徴付けられるＡＭＬを有する患者のＡＭＬを処置するのに有効である。
（実施例２）
ＮＲＡＳ変異状態および化合物１の応答
【０４８５】
実施例１に記載される治験から得られた臨床試料のサブセットを、スクリーニング時に分析した。試料タイプには、骨髄、末梢血、および骨髄または末梢血から単離された単核細胞が含まれていた。これらの試料からＤＮＡを抽出し、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（http://foundationone.com/learn.phpを参照）で次世代シークエンシング技術を使用して配列決定した。
【０４８６】
分析した一組の試料の特徴を、表９に提示する。
【表９】
2019507721.tif 000016
【０４８７】
実施例１に記載される治験における臨床集団の特徴を、表１０に提示する。
【表１０−１】
2019507721.tif 000017
【表１０−２】
2019507721.tif 000018
分析
【０４８８】
分析した一組において、合計６０の遺伝子が、少なくとも１つの変異を持つと識別された（ＩＤＨ２遺伝子を含む）。フィッシャーの直接確率検定を実施して、臨床応答との体細胞変異の関連を評価した（応答者には、表１１中、＋と示されるＣＲ、ＣＲｐ、ＣＲｉおよびＰＲが含まれ、非応答者には、−と示されるＳＤおよびＰＤが含まれる）。Ｐ値を、多重検定補正によって調整した。
結果
【０４８９】
ＮＲＡＳは、変異状態が化合物１への応答と著しく関連する唯一の遺伝子であった。図１３は、応答分類によるＮＲＡＳ変異を含めた同時変異を視覚的に提示している。図１３は、遺伝子が≧２において変異した患者だけについての、スクリーニング訪問時の骨髄の特性を明らかにしている。図１３では、遺伝子（ｙ軸）は、ＩＤＨ１を除いて頻度の高いものから順に示されており、患者（ｘ軸）は、応答によって、次に変化の類似性によって分類されており、評価可能な応答を有する用量漸増相の患者だけを含めた。
【０４９０】
以下の表１１は、分析結果を提示している。
【表１１】
2019507721.tif 000019
【０４９１】
変異状態の陽性（＋）は、ＮＲＡＳの任意の公知の変異（単数または複数）を意味し、陰性（−）は、ＮＲＡＳの変異が存在しなかったことを意味する。
【０４９２】
陽性応答状態（＋）には、ＣＲ、ｍＣＲおよびＰＲが含まれ、陰性応答状態（−）には、安定な疾患（ＳＤ）および進行性（pregressive）疾患（ＰＤ）が含まれる。
【０４９３】
表１１のデータから分かる通り、ＮＲＡＳの公知の体細胞変異は、安定な疾患（ＳＤ）および進行性患者によって代表される化合物１の非応答者において、より頻繁に存在する。
（実施例３）
ＩＤＨ１変異を伴う進行性血液悪性腫瘍を有する対象における経口投与された化合物２の、第１相、多施設、非盲検、用量漸増、安全性、薬物動態、薬力学、および臨床活性研究
【０４９４】
適応症：ＩＤＨ１変異を伴う進行性血液悪性腫瘍を有する患者の処置。
【０４９５】
目的
【０４９６】
第１の目的
【０４９７】
進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、２８日サイクルの１〜２８日目に経口投与される単剤として、連続的に投与した化合物２を用いる処置の安全性および認容性をアセスメントすること。初期投与レジメンは、１日２回である（およそ１２時間ごと）。新しく得られたデータに基づいて保証される場合、併用コホートにおいて異なる投与スケジュールを使用する同じ１日総用量の投与を含めた、代替投与スケジュール（例えば、１日１回または１日３回）は、臨床研究チームによって合意された場合に調査することができる。
【０４９８】
進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、化合物２の最大耐性用量（ＭＴＤ）および／または推奨される第２相用量を決定すること。
【０４９９】
拡大相のアーム１に登録されている、ＩＤＨ１変異を伴う再発性または難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する対象における、ＡＧ−１２０の臨床活性をアセスメントすること。
【０５００】
第２の目的
【０５０１】
進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、化合物２の用量制限毒性（ＤＬＴ）を説明すること。
【０５０２】
進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、化合物２の薬物動態（ＰＫ）を特徴付けること。
【０５０３】
化合物２および２−ヒドロキシグルタル酸塩（２ＨＧ）のＰＫ／薬力学（ＰＤ）関係を評価すること。
【０５０４】
進行性血液悪性腫瘍を有する対象における、化合物２と関連する臨床活性を特徴付けること。
【０５０５】
方法論
【０５０６】
この研究は、ＩＤＨ１変異を伴う進行性血液悪性腫瘍を有する対象における経口投与した化合物２の、第１相、多施設、非盲検、用量漸増、安全性、ＰＫ／ＰＤ、および臨床活性評価である。この研究は、選択された集団において化合物２のＭＴＤおよび／またはＲＰ２Ｄを決定するための用量漸増相、その後、安全性、認容性および臨床活性をさらに評価するための拡大アームを含む。
【０５０７】
用量漸増相
【０５０８】
用量漸増相は、標準「３＋３」設計を利用する。用量漸増相中、標準治療の候補にならない≧６０歳の、未処置の再発性もしくは難治性ＡＭＬ、または過剰芽球を伴う難治性貧血を伴う骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する、同意した適格な対象は、化合物２の用量を増大する逐次的コホートに登録される。各投与コホートには、最少３人の対象の登録が予定される。研究の用量漸増相中、各投与コホートに登録された第１の３人の対象は、まず、３日目（すなわち、毎日の投与を開始する３日前）に研究薬物の単回投与を受け、薬物濃度および２−ＨＧレベルを評価するためのＰＫ／ＰＤアセスメントを、７２時間にわたって受ける。研究薬物の次の投与は、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）に行われ、その時点から、毎日の投与が始まる。初期投与レジメンは、１日２回であった（およそ１２時間ごと）。新しく得られたデータに基づいて、１日１回（およそ２４時間ごと）の投与スケジュールが実施された。併用コホートにおいて異なる投与スケジュールを使用する同じ１日総用量の投与を含めた、代替投与スケジュールは、臨床研究チームによって合意された場合に調査することができる。コホートの第３の対象に処置を始める時点で、複数の対象がスクリーニングプロセスに存在する場合には、医療監視者の承認により、２人までの追加の対象を登録することができる。これらの追加の対象について、３日目から１日目までのＰＫ／ＰＤアセスメントは、医療監視者との議論に従って、任意選択で考慮され得る。
【０５０９】
用量漸増相中の投与の安全性を、スポンサー（医療責任者）、研究医療監視者、および研究者から構成された臨床研究チームによって評価する。臨床研究チームは、用量漸増を行うかどうかを決定するために、各コホートから新しく得られた安全性データを判定する。
【０５１０】
毒性重症度を、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの有害事象一般用語基準（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３に従って類別する。ＤＬＴは、以下に概説される通り定義される。
【０５１１】
非血液学系
【０５１２】
すべての非血液毒性ＣＴＣＡＥ≧グレード３。
【０５１３】
血液学系
【０５１４】
サイクル１の治療を開始してから少なくとも４２日後の、白血病がない状態（芽球計数＜５％）の、≧グレード４の好中球減少症または血小板減少症の持続を伴う持続的骨髄抑制。
【０５１５】
研究中の集団において頻発する並存症および併用医薬品に起因して、有害事象（ＡＥ）を特定の薬物に帰することは困難である。したがって、化合物２に無関係であると明らかに決定することができないすべてのＡＥは、ＤＬＴの決定に関するとみなされ、臨床研究チームによって判定される。臨床研究チームは、ＤＬＴ指定が必要であるかどうかを決定するために、ＤＬＴ基準によって明確に定義されない、いかなる他の緊急毒性も判定する。
【０５１６】
第３の対象が、２８日のＤＬＴ評価期間（すなわち、サイクル１）を完了した後、ＤＬＴが観測されない場合には、臨床研究チームによって安全性判定が行われた後、研究は、用量漸増を用いて次のコホートに進められる。第１のサイクル中に３人のうち１人の対象がＤＬＴを経験する場合、３人の追加の対象が、そのコホートに登録される。追加の３人の対象が、誰もＤＬＴを経験しない場合、臨床研究チームによって安全性判定が行われた後、次のコホートで用量漸増を継続することができる。第１のサイクル中に、コホートの２人またはそれよりも多い対象がＤＬＴを経験する場合、用量漸増は停止され、次のより低い用量レベルがＭＴＤと明言される。あるいは、ＭＴＤを超える用量レベルと過去の用量レベルの間の中間用量レベルを調査し、６人のうち＜２人の対象がその用量でＤＬＴを経験する場合には、ＭＴＤと明言することができる。ＭＴＤコホートに対象が３人だけが含まれていた場合、追加の３人の対象を、その用量レベルで登録して、６人のうち＜２人の対象がその用量でＤＬＴを経験することを確認する。
【０５１７】
投与コホートごとのＡＧ−１２０の用量増大は、加速滴定設計によって誘導され、１日用量は、ＡＧ−１２０に関係するＣＴＣＡＥグレード２またはそれよりも高い毒性が、コホートの任意の対象に観測されるまで、１つのコホートから次のコホートで倍増され得る（１００％増大）。臨床研究チームによる評価後、その後の用量増大は、ＭＴＤが決定されるまで、観測された毒性、ならびに潜在的ＰＫおよびＰＫ／ＰＤデータによって誘導される。１日用量の絶対的増大パーセントは、過去の投与コホートで見られた任意の毒性のタイプおよび重症度を前提として、臨床研究チームによって決定される（ただし、決して１００％を超えない）。ＭＴＤは、６人のうち＜２人の対象においてＤＬＴを引き起こす最高用量である。
【０５１８】
用量漸増相中にＤＬＴが識別されない場合、用量漸増は、ＰＫ／ＰＤの進行中のアセスメントおよび観測された任意の臨床活性によって決定される通り、予測された臨床的に有効な最大曝露を超える少なくとも２つの用量レベルについて継続することができ、これは、拡大相で並列に行うことができる。
【０５１９】
潜在的に臨床的に関連する用量で処置された対象の人数を最適化するために、医療監視者の承認により、対象内用量漸増が許可される。
【０５２０】
拡大相
【０５２１】
用量漸増相から得られた推奨される用量および投与レジメンの決定後、拡大相を公開して、特定の血液悪性腫瘍を有する対象における用量をさらに調査する。拡大相中、アーム１つ当たりＩＤＨ１変異型血液悪性腫瘍を有する対象およそ２５人の４つの非無作為化アームが、以下の通り登録される。
【０５２２】
アーム１：以下の通り定義される再発性または難治性ＡＭＬ。
移植後に再発している対象、
二次性または遅発性再発性の対象、
初期導入または再導入処置に対して不応性の対象、
ＮＣＣＮ指針バージョン１．２０１５に従って危険状態が低い患者を除く、初期処置から１年以内に再発している対象。
【０５２３】
アーム２：研究者に従って、かつ医療監視者の承認により、年齢、併発状態、パフォーマンスステータスおよび／または有害な危険因子に起因して、標準治療の候補にならない未処置ＡＭＬ。
【０５２４】
アーム３：標準ケア処置オプションが利用可能でない、他の非ＡＭＬのＩＤＨ１変異型の再発性および／または難治性の進行性血液悪性腫瘍。例えば、
低メチル化剤（単数または複数）が失敗した後に再発性または難治性となっている、医療監視者の承認による骨髄異形成症候群。
医療監視者の承認による再発性および／または原発性の難治性慢性骨髄単球性白血病［ＣＭＭＬ］。
標準ケアが失敗したか、または研究者に従って、かつ医療監視者の承認により、標準ケア処置オプションが利用可能でない、他の非ＡＭＬのＩＤＨ１変異型の再発性および／または難治性の進行性血液悪性腫瘍。
【０５２５】
アーム４：利用可能な標準ケアが失敗したか、または研究者に従って、かつ医療監視者の承認により、年齢、併発状態、パフォーマンスステータスおよび／もしくは有害な危険因子に起因して、標準ケアを受けることができない、アーム１に適格とされない再発性ＡＭＬ患者。
【０５２６】
拡大相のアーム１について、安全性および無益のための中間分析を、第１の２５人の対象が処置され、２つのサイクルについて追跡されたか、または初期に中断した時点で実施する。完全寛解（ＣＲ）、不完全血小板回復を伴うＣＲ（ＣＲｐ）、形態的白血病がない状態（ＭＬＦＳ）、不完全血液学的回復を伴うＣＲ（ＣＲｉ）、および部分寛解（ＰＲ）のすべての応答を含むものとして定義される客観的奏効率（ＯＲＲ）が、＜１５％（すなわち、＜４人の応答者）である場合、アーム１への追加の登録は、終了することができる。ＯＲＲが≧１５％である場合、追加のおよそ１００人の対象が登録される。中間分析のための登録は行われない。
【０５２７】
一般研究実施
【０５２８】
インフォームドコンセント後に、すべての対象は、Ｃ１Ｄ１前の２８日以内にスクリーニング手順を受けて、適格性を決定される。すべての対象は、骨髄穿刺液および／または生検からＩＤＨ１のＲ１３２遺伝子変異型疾患を確認される必要がある。用量漸増相の対象については、文書による証明は、後ろ向きに実施する中央実験室試験を伴う、地方現場試験に基づき得る。拡大相の対象は、処置前のスクリーニング中に、中央実験室試験に基づいてＩＤＨ１のＲ１３２遺伝子変異型疾患を有している必要がある。追加のスクリーニング手順には、病歴、手術歴および医薬品歴、生殖系列変異分析のための口腔内頬側スワブ、完全な身体検査、生命徴候、Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ腫瘍群（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、左心室駆出分画（ＬＶＥＦ）、臨床的実験室アセスメント（血液学、化学、凝固、検尿、および血清妊娠試験）、骨髄生検および／または穿刺液、ならびに２−ＨＧ測定および他の探索アセスメントのための血液および骨髄試料が含まれる。さらに、用量漸増相の対象は、スクリーニング中に、２ＨＧ測定のための尿試料、ならびに血漿コレステロールおよび４β−ＯＨ−コレステロールレベルの決定のための血液試料を有する。
【０５２９】
用量漸増相
【０５３０】
化合物２の毎日の投与を開始する３日前（−３日目）に、用量漸増相の各コホートに登録された第１の３人の対象は、診療所内で化合物２の単回投与を受け、化合物２および２−ＨＧの濃度を決定するために、連続の血液および尿試料を提供する。全７２時間のＰＫ／ＰＤプロファイルを実施し、対象は、−３日目に、研究現場に１０時間滞在し、２４時間、４８時間および７２時間目の試料のために、それぞれ−２日目、−１日目および１日目に戻る必要がある。化合物２を用いる毎日の処置を、Ｃ１Ｄ１に開始し、−３日目のＰＫ／ＰＤアセスメントを受けなかった用量漸増相の対象は、臨床観察のために、Ｃ１Ｄ１投与後４時間、診療所内に滞在するべきである。
【０５３１】
用量漸増相の対象はまた、Ｃ１Ｄ１５およびＣ２Ｄ１の両方で１０時間にわたってＰＫ／ＰＤアセスメントを受ける。化合物２および２−ＨＧ濃度を決定するために、追加の投与前尿および／または血液試料採取を、Ｃ１Ｄ８、Ｃ１Ｄ２２、Ｃ２Ｄ１５、Ｃ３Ｄ１、Ｃ３Ｄ１５およびその後のすべてのサイクルの１日目に実施する。利用可能な骨髄生検試料を、２−ＨＧレベルについてもアセスメントする。
【０５３２】
拡大相：拡大相の対象は、−３日目のアセスメントを受ける必要はない。これらの対象は、サイクル１および２の１日目に実施される８時間のＰＫ／ＰＤプロファイルを受ける。ＰＫ／ＰＤアセスメントのための追加の血液試料を、サイクル１の８日目および１５日目、サイクル３の１日目、その後のすべてのサイクルの１日目の投与前（３０分以内）、ならびに処置訪問の終了時に採取する。サイクル１および２の１日目に、同時刻による１２誘導ＥＣＧを３回実施し、処置訪問の終了時にも、３回のＥＣＧを実施する。スクリーニング時、サイクル１の８日目および１５日目の投与４時間後、サイクル３で始まるすべてのサイクルの１日目、ならびに経過観察訪問時に、単回の１２誘導ＥＣＧを実施する。利用可能な骨髄生検試料を、２−ＨＧレベルについてアセスメントする。
【０５３３】
他の安全性アセスメント
【０５３４】
すべての対象は、処置期間中に、身体検査、生命徴候、ＥＣＯＧ  ＰＳ、１２誘導ＥＣＧ、ＬＶＥＦ、および臨床的実験室アセスメント（血液学、化学、凝固、検尿、および妊娠試験）を含めた安全性アセスメントを受ける。
【０５３５】
臨床活性アセスメント
【０５３６】
すべての対象は、スクリーニング時、１５日目（用量漸増相だけ）、２９日目、その後１２カ月間通して２８日ごとに、次にその後、研究薬物処置中、投与遅延および／もしくは投与中断とは独立に５６日ごとに、ならびに／または疾患の進行が疑われる任意の時点で、骨髄生検および／または穿刺液ならびに末梢血を含めて対象の疾患の程度をアセスメントされる。用量漸増中の１５日目の骨髄評価は、研究処置の継続状態を決定するために使用されるべきでないことに留意されたい。すべての対象における処置に対する応答および処置の決定は、改変されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）応答基準または研究中の悪性腫瘍についての他の適切な応答基準に基づいて、研究者によって決定される。拡大相に登録された再発性または難治性ＡＭＬを有する対象については、応答も、独立審査委員会によってアセスメントされる。
【０５３７】
処置の終了および経過観察
【０５３８】
対象は、疾患の進行、他の許容されない毒性の発生、妊娠の確認、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けていること、死亡、同意の撤回、経過観察しようとして見失ったか、またはスポンサーが研究を終了するまで、そのいずれが最初に生じようと、化合物２を用いる処置を継続することができる。適用できる応答基準に従って疾患進行を経験しているが、研究者の意見により処置から利益を受けている対象は、医療監視者の承認により、研究薬物の継続が許容され得る。
【０５３９】
すべての対象は、処置終了時アセスメントを受けるべきであり（研究薬物の最終投与からおよそ５日以内）、さらに、経過観察安全性アセスメントは、最終投与の２８日後にスケジュールされるべきである。
【０５４０】
化合物２を用いる処置に対する適切な応答を達成し、ＨＳＣＴを受けるのに必要な他の基準を満たす対象は、化合物２の中断後にＨＳＣＴに進むことができ、疾患再発、死亡、同意の撤回、経過観察しようとして見失ったか、または研究終了まで、疾患評価（ほぼ毎月、標準ケアとして）および受けていた任意の新しい骨髄移植（ＢＭＴ）前抗新生物治療について、研究により追跡される。対象は、ＨＳＣＴを受けるために化合物２を中断するがＨＳＣＴに対して不適格であるとみなされる場合、医療監視者の承認により、化合物２をリスタートすることができる。ＨＳＣＴに失敗し、再発性ＩＤＨ１変異体陽性疾患を有している対象は、医療監視者の承認により、化合物２を用いる処置をリスタートするのに適格とされ得る。
【０５４１】
ＨＳＣＴ後に再発し、処置をリスタートしない選択をした対象を含めたすべての対象は、生存経過観察に入り、研究薬物の中断から死亡、同意の撤回、経過観察しようとして見失ったか、または研究終了まで、生存状態およびＢＭＴ前抗新生物治療のアセスメントのために、毎月連絡をとる。
【０５４２】
対象がもはや化合物２を受けていない間、すなわちＨＳＣＴまたは生存経過観察期間は、併用医薬品を回避する必要はない。
【０５４３】
対象の人数（予定）
【０５４４】
およそ２３６人の対象が、研究に登録されると推定される。
【０５４５】
ＭＴＤの識別には、１つの用量レベルにつき３〜５人の対象を用いてＡＧ−１２０の７つの用量レベルの評価が必要であると想定すると、ＭＴＤに６人の対象が必要であることを除き、研究の用量漸増部分中、３６人の対象が登録される。
【０５４６】
特定の血液悪性腫瘍の、それぞれおよそ２５人の対象の４つのコホート（合計１００人の対象）が、研究の拡大相に最初に登録され、アーム１には、中間分析における安全性および臨床活性の判定に応じて、再発性または難治性ＡＭＬを有する追加の対象１００人を登録することが可能である。
【０５４７】
追加の対象は、用量漸増のアセスメント、代替投与レジメンの評価、または安全性、ＰＫ、ＰＫ／ＰＤ、もしくはＲＰ２Ｄの選択を誘導するために使用される予備的な臨床活性のさらなる調査について評価不可能である対象を置き換えるために、用量漸増中に登録され得る。
【０５４８】
診断および主な組入れ基準
【０５４９】
組入れ基準
対象は、研究に登録するには、以下の基準のすべてを満たさなければならない。
対象は、≧１８歳でなければならない。
対象は、以下を含めた進行性血液悪性腫瘍を有していなければならない。
【０５５０】
用量漸増相
世界保健機関（ＷＨＯ）基準によって定義される、再発性および／または原発性の難治性ＡＭＬ、あるいは
≧６０歳であり、担当医に従って、かつ医療監視者の承認により、年齢、パフォーマンスステータス、および／もしくは有害な危険因子に起因して、標準治療の候補にならない未処置ＡＭＬ、
過剰芽球を伴う難治性貧血（サブタイプＲＡＥＢ−１またはＲＡＥＢ−２）を伴うか、または再発性もしくは難治性である、改訂国際予後判定システム（ＩＰＳＳ−Ｒ）、Greenbergら、Blood.  ２０１２年；１２０巻（１２号）：２４５４〜６５頁によって高危険性とみなされる骨髄異形成症候群、または対象が、担当医に従って、かつ医療監視者の承認により、対象の状態にとって臨床的利益をもたらすことが公知の確立された治療に対して不耐性である（すなわち、対象は、臨床的利益をもたらすことが公知のレジメンの候補であってはならない）。
（組入れ基準／排除基準を満たす、他の再発性および／または原発性の難治性血液がん、例えばＣＭＭＬを有する対象は、医療監視者の承認により、個々の場合に応じて考慮され得る）。
【０５５１】
拡大相
【０５５２】
アーム１：以下の通り定義される再発性または難治性ＡＭＬ。
移植後に再発している対象、
二次性または遅発性再発性の対象、
初期導入または再導入処置に対して不応性の対象、
ＮＣＣＮ指針バージョン１．２０１５に従って危険状態が低い患者を除く、初期処置から１年以内に再発している対象。
【０５５３】
アーム２：研究者に従って、かつ医療監視者の承認により、年齢、併発（cormorbid）状態、パフォーマンスステータス、および／または有害な危険因子に起因して、標準治療の候補にならない未処置ＡＭＬ。
【０５５４】
アーム３：標準ケア処置オプションが利用可能でない、他の非ＡＭＬのＩＤＨ１変異型の再発性および／または難治性の進行性血液悪性腫瘍。例えば、
低メチル化剤（単数または複数）が失敗した後に再発性または難治性となっている、医療監視者の承認による骨髄異形成症候群。
医療監視者の承認による再発性および／または原発性の難治性ＣＭＭＬ。
標準ケアが失敗したか、または研究者に従って、かつ医療監視者の承認により、標準ケア処置オプションが利用可能でない、他の非ＡＭＬのＩＤＨ１変異型の再発性および／または難治性の進行性血液悪性腫瘍。
【０５５５】
アーム４：利用可能な標準ケアが失敗したか、または研究者に従って、かつ医療監視者の承認により、年齢、併発状態、パフォーマンスステータスおよび／もしくは有害な危険因子に起因して、標準ケアを受けることができない、アーム１に適格とされない再発性ＡＭＬ患者。
【０５５６】
対象は、文書により証明されたＩＤＨ１のＲ１３２遺伝子変異型疾患を有していなければならない。
用量漸増相の対象について、ＩＤＨ１変異は、地方による評価に基づき得る。（中央化試験は、後ろ向きに実施される。）
拡大相の対象については、適格性を確認するために、スクリーニング中にＩＤＨ１遺伝子変異型疾患の中央試験が必要である。
【０５５７】
対象は、研究中に連続の骨髄試料採取、末梢血試料採取、および尿試料採取を受け入れられなくてはならない。
ＡＭＬまたはＭＤＳの診断および評価を、骨髄穿刺および／または生検によって行う。穿刺液が入手不可能（すなわち、「穿刺不能」）である場合、診断は、コア生検から行うことができる。
【０５５８】
対象は、インフォームドコンセントを理解することができ、署名する意思がなければならない。そうでなければインフォームドコンセントを提供することができない対象の代わりに、現場および／または現場の施設内倫理委員会（ＩＲＢ）によって許容され、承認された場合には、法的に権限のある代表者が同意することができる。
【０５５９】
対象は、０〜２のＥＣＯＧ  ＰＳを有していなければならない。
【０５６０】
血小板数≧２０，０００／μＬ（このレベルを達成するための輸血は許容される）。基礎悪性腫瘍に起因して、＜２０，０００／μＬのベースライン血小板数を有する対象は、医療監視者の承認により適格とされる。
【０５６１】
対象は、以下によって証拠付けられる適切な肝機能を有していなければならない。
ジルベール疾患または白血病の関与に起因しているとみなされない限り、血清総ビリルビン≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）、
白血病の関与に起因しているとみなされない限り、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦３．０×ＵＬＮ。
【０５６２】
対象は、以下によって証拠付けられる適切な腎機能を有していなければならない。
血清クレアチニン≦２．０×ＵＬ、または
コックロフト−ゴールト糸球体濾過率（ＧＦＲ）推定式：（１４０−年齢）×（重量ｋｇ）×（女性の場合は０．８５）／７２×血清クレアチニン、に基づいて、クレアチニンクリアランス＞４０ｍＬ／分。
【０５６３】
対象は、任意の過去の手術、放射線療法、またはがんの処置を意図した他の治療の任意の臨床的に関連する毒性作用から回復していなければならない。（残存グレード１の毒性、例えばグレード１の末梢神経障害または残存性脱毛症を有する対象は、医療監視者の承認により許容される）。
【０５６４】
生殖能を有する女性対象は、研究薬物の開始前に医学的に管理された妊娠試験を受けることに同意しなければならない。第１の妊娠試験は、スクリーニング時（第１の研究薬物投与前の７日以内）、および第１の研究薬物投与の当日に実施され、投与前およびその後のすべてのサイクルの１日目に陰性であることが確認される。
【０５６５】
生殖能を有する女性対象は、治療の開始前７日以内に血清妊娠試験陰性を有していなければならない。生殖能を有する対象は、子宮摘出術、両側卵巣摘出術もしくは卵管閉塞術を受けていないか、または連続で少なくとも２４カ月間、自然閉経（すなわち、月経が全くなかった）後ではない（すなわち、過去連続２４カ月間の任意の時点で月経があった）、性的に成熟した女性と定義される。生殖能を有する女性、ならびに生殖可能な男性および生殖能を有するその女性パートナーは、インフォームドコンセントの提出時から、研究中および化合物２の最終投与後９０日間（女性および男性）、性交を控えるか、または２つの高度に有効な避妊形態を使用することに同意しなければならない。高度に有効な避妊形態は、ホルモン経口避妊薬、注射剤、パッチ、子宮内装置、二重バリア法（例えば、殺精子性泡状物質、クリームまたはゲルを伴う合成コンドーム、ペッサリー、または子宮頸管キャップ）、または男性パートナーの不妊手術と定義される。
【０５６６】
除外基準
【０５６７】
以下の基準のいずれかを満たす対象は、研究に登録されない。
【０５６８】
変異体に特異的なＩＤＨ１阻害剤を用いる過去の処置を既に受けており、治療が進行した対象。
【０５６９】
化合物２の初回投与から６０日以内に造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けた対象、またはスクリーニング時にＨＳＣＴ後の免疫抑制治療中であるか、もしくは臨床的に著しい移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有する対象。（安定な用量の、ＨＳＣＴ後の経口ステロイドおよび／または進行中の皮膚ＧＶＨＤのための局所ステロイドの使用は、医療監視者の承認により許容される）。
【０５７０】
研究薬物投与の初日の＜１４日前に、全身性抗がん治療または放射線療法を受けた対象。（白血球増多（白血球細胞［ＷＢＣ］計数＞３０，０００／μＬ）を有する対象の末梢性白血病芽球を制御するためのヒドロキシ尿素は、登録前および化合物２の開始後は許容される）。
【０５７１】
研究薬物投与の初日の＜１４日前に、治験薬を受けた対象。さらに、化合物２の初回投与は、治験薬の５半減期以上の期間が経過する前に行うべきではない。
【０５７２】
感受性チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４基質医薬品を摂取している対象は、投与前５半減期以上の範囲内に他の医薬品に移行できない限り、または医薬品を研究中に適切にモニタリングできない限り、研究から除外される。
【０５７３】
Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）輸送体感受性基質医薬品を摂取している対象は、投与前５半減期以上の範囲内に他の医薬品に移行できない限り、または医薬品を研究中に適切にモニタリングできない限り、研究から除外される。
【０５７４】
潜在的に根治的な抗がん治療が利用可能である対象。
【０５７５】
妊娠中または授乳中の対象。
【０５７６】
スクリーニング訪問中または研究薬物投与の初日に、抗感染性治療を必要とする活動的な重症感染症を有するか、または未解明の発熱＞３８．５℃を有する対象（研究者の裁量で、腫瘍熱を有する対象は、登録することができる）。
【０５７７】
化合物２の構成要素のいずれかに対して公知の過敏症を有する対象。
【０５７８】
Ｃ１Ｄ１からおよそ２８日以内に得た心エコー図（ＥＣＨＯ）またはマルチゲート収集法（ＭＵＧＡ）走査によって、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩもしくはＩＶのうっ血性心不全、またはＬＶＥＦ＜４０％を有する対象。
【０５７９】
スクリーニングから最近６カ月以内に心筋梗塞の病歴を有する対象。
【０５８０】
公知の不安定なまたは制御の効かない狭心症を有する対象。
【０５８１】
重症のおよび／または制御の効かない心室性不整脈の公知の病歴を有する対象。
【０５８２】
スクリーニング時に、ＱＴｃ間隔≧４５０ミリ秒、またはＱＴ延長もしくは不整脈性事象の危険性を増大する他の因子（例えば、心不全、低カリウム血症、長ＱＴ間隔症候群の家族歴）を有する対象。脚ブロックおよび延長ＱＴｃ間隔を有する対象は、潜在的な組入れについて医療監視者によって判定されるべきである。
【０５８３】
投与前５半減期以上の範囲内に他の医薬品に移行できない限り、または医薬品を研究中に適切にモニタリングできない限り、ＱＴ間隔を延長することが公知の医薬品を摂取している対象。
【０５８４】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による公知の感染症、または活動的なＢ型肝炎もしくはＣ型肝炎を有する対象。
【０５８５】
インフォームドコンセントに署名し、協力し、または研究に参加する対象の能力を妨害する可能性が高いと研究者によってみなされる、任意の他の医学的または心理学的状態を有する対象。
【０５８６】
公知の嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺、または経口投与される薬物の摂取もしくは胃腸管吸収を制限する他の状態を有する対象。
【０５８７】
活動的な中枢神経系（ＣＮＳ）白血病または公知のＣＮＳ白血病を示唆する臨床症状を有する対象。脳脊髄液の評価は、スクリーニング中に白血病によるＣＮＳ関与が臨床的に疑われる場合にだけ必要とされる。
【０５８８】
白血病の生命を危うくする差し迫った重症合併症、例えば制御の効かない出血、低酸素症もしくはショックを伴う肺炎、および／または播種性血管内凝固を有する対象。
【０５８９】
治験用薬、投与量および投与方法
【０５９０】
化合物２は、１０、５０、２００、および２５０ｍｇの強度の経口投与錠剤として提供される。
【０５９１】
研究の用量漸増部分の各用量漸増コホートの第１の３人の対象は、−３日目に研究薬物の単回投与を受ける。研究薬物の次の投与は、Ｃ１Ｄ１に投与され、その時点から対象は、２８日サイクルの１日目から２８日目までの毎日の投与を開始し、保証される場合には代替投与レジメンの調査が計画される。投与は、Ｃ１Ｄ１で開始して継続され、サイクル間に休止期間はない。−３日目のＰＫ／ＰＤアセスメントを受ける必要がない対象は、Ｃ１Ｄ１で化合物２の毎日の投与を開始する。
【０５９２】
対象に投与される化合物２の用量は、対象が研究資格を得たときの登録に対してどの投与コホートが公開されているかに依存して決まる。用量漸増相の対象の第１のコホートに投与されるＡＧ−１２０の出発用量は１００ｍｇであり、１日２回経口投与される（２００ｍｇ／日）。拡大相の対象のための出発用量およびレジメン（５００ｍｇでＱＤ）は、安全性、ＰＫ、ＰＫ／ＰＤ、および研究の用量漸増相から得られた臨床活性結果に基づき、１０、５０および２００ｍｇの強度の経口投与錠剤として提供される。
【０５９３】
処置期間
【０５９４】
対象は、疾患の進行、他の許容されない毒性の発生、妊娠の確認、ＨＳＣＴを受けていること、死亡、同意の撤回、経過観察しようとして見失ったか、またはスポンサーが研究を終了するまで、そのいずれが最初に生じようと、化合物２を用いる処置を継続することができる。適用できる応答基準に従って疾患進行を経験しているが、研究者の意見により処置から利益を受けている対象は、医療監視者の承認により、研究薬物の継続が許容され得る。
【０５９５】
研究終了
【０５９６】
研究終了は、すべての対象が、化合物２を用いる処置を中断し、少なくとも１２カ月間、生存について追跡されたか、または死亡したか、追跡しようとして見失ったか、または１２カ月間の経過観察の前に同意を撤回した時点と定義される。
【０５９７】
評価基準
【０５９８】
安全性
【０５９９】
ＤＬＴ、重篤な有害事象（ＳＡＥ）および中断をもたらすＡＥの決定；安全性実験室パラメータ；身体検査知見；生命徴候；１２誘導ＥＣＧ；ＬＶＥＦ；ならびにＥＣＯＧ  ＰＳを含めた、ＡＥのモニタリング。
【０６００】
ＡＥの重症度は、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０３によってアセスメントする。
【０６０１】
薬物動態および薬力学
【０６０２】
化合物２の濃度時間プロファイルを決定するための連続血液試料採取。２−ＨＧレベルを決定するための血液および骨髄試料採取。化合物２の尿中濃度および２−ＨＧレベルを決定するための尿試料採取（用量漸増対象だけ）。
【０６０３】
臨床活性
【０６０４】
ＡＭＬにおける改変されたＩＷＧ応答基準または研究中の悪性腫瘍に基づく他の適切な応答基準に基づいて、処置に対する応答を決定するための血液および骨髄の連続試料採取。
【０６０５】
改変されたＩＷＧまたは研究中の疾患の他の適切な応答基準を使用して、現場研究者によってアセスメントされる、処置に対する応答を一覧にする。応答は、ＣＲ、ＣＲｐ、ｍＣＲ（ＡＭＬを有する対象については、形態的白血病がない状態［ＭＬＦＳ］）、ＣＲｉ、およびＰＲのすべての応答を含めた、最良の客観的応答分類、完全寛解率（ＣＲＲ）、および客観的奏効率（ＯＲＲ）によってまとめられる。完全寛解期間、応答期間、無再発性生存、全生存、および寛解／応答までの時間を含めた、臨床活性の他の尺度をまとめる。
【０６０６】
拡大相のための化合物２の臨床活性の主要分析は、最大の解析対象集団を使用し、研究者による応答の判定（ＣＲＲ、ＯＲＲ、および寛解／応答期間）に基づく。非常に重要な裏付けのための分析は、中央の独立判定に基づく。追加の有効性分析は、有効性解析対象集団を使用して実施され得る。
【０６０７】
化合物２についての治験から得られた臨床試料のサブセットの分析を実施した。図１４は、化合物２に関する応答分類に従って、ＮＲＡＳ変異を視覚的に提示する。図１４は、遺伝子が≧２において変異した患者だけについての、スクリーニング訪問時の骨髄の特性を明らかにする。図１４では、遺伝子（ｙ軸）は、ＩＤＨ２を除いて頻度の高いものから順に示されており、患者（ｘ軸）は、応答によって、次に変化の類似性によって分類されており、評価可能な応答を有する用量漸増相の患者だけが含まれていた。
【０６０８】
改変されたＩＷＧまたは研究中の疾患の他の適切な応答基準を使用して、現場研究者によってアセスメントされる、処置に対する応答を一覧にする。応答は、ＣＲ、ＣＲｐ、ｍＣＲ（ＡＭＬを有する対象については、形態的白血病がない状態［ＭＬＦＳ］）、ＣＲｉ、およびＰＲのすべての応答を含めた、最良の客観的応答分類、完全寛解率（ＣＲＲ）、および客観的奏効率（ＯＲＲ）によってまとめられる。完全寛解期間、応答期間、無再発性生存、全生存、および寛解／応答までの時間を含めた、臨床活性の他の尺度をまとめる。
【０６０９】
拡大相のための化合物２の臨床活性の主要分析は、最大の解析対象集団を使用し、研究者による応答の判定（ＣＲＲ、ＯＲＲ、および寛解／応答期間）に基づく。非常に重要な裏付けのための分析は、中央の独立判定に基づく。追加の有効性分析は、有効性解析対象集団を使用して実施され得る。
（実施例４）
一組の試料の分析
【０６１０】
実施例３に記載した化合物２についての治験から得られた臨床試料のサブセットを、試料の変異について分析した。図１４は、化合物２に関する応答分類に従って、ＮＲＡＳ変異を含めた同時変異を視覚的に提示している。図１４は、遺伝子が≧２において変異した患者だけについての、スクリーニング訪問時の骨髄の特性を明らかにしている。図１４では、遺伝子（ｙ軸）は、ＩＤＨ２を除いて頻度の高いものから順に示されており、患者（ｘ軸）は、応答によって、次に変化の類似性によって分類されており、評価可能な応答を有する用量漸増相の患者だけが含まれていた。
【０６１１】
ある特定の実施形態では、ＮＲＡＳの体細胞変異によって特徴付けられるＡＭＬを有する患者は、化合物２の処置に対して抵抗性である。
【０６１２】
ある特定の実施形態では、化合物２およびＲＡＳ経路を標的にする１種または複数種の化合物（例えばトラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０またはＰＤ０３５９０１を含めたＭＥＫ化合物）を含む組合せ治療は、ＮＲＡＳの体細胞変異によって特徴付けられるＡＭＬを有する患者のＡＭＬを処置するのに有効である。
【０６１３】
いくつかの実施形態のいくつかの態様をこうして記載してきたが、当業者であれば、様々な変更、修正および改善を容易に想到することを理解されたい。このような変更、修正および改善は、本開示の一部であることが意図され、本発明の精神および範囲に含まれることが意図されている。したがって、先の説明および図は、単なる例示的なものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３−１】
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【図１３−２】
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【図１３−３】
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【図１３−４】
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【図１３−５】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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