(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関する。式Ｉの化合物は、哺乳動物における心臓疾患、障害または状態の治療に有用である。
2019506442.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019506442.tif 000149
（Ｉ）
（式中、
ｎは０、１および２から選択される整数であり；
ｍは０、１および２から選択される整数であり；
Ｒ１〜Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨおよびＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される基であり；
Ｒ５〜Ｒ９は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣ３〜７シクロアルキル、ＳＣ３〜７シクロアルキルから選択される基であり；
Ｒ１０はＨおよびＣ１〜６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキルから選択される基であり；
Ｒ１１はＣ１〜６アルキレン−ＯＨ；Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｃ１〜６アルキレンは場合によりフェニルで置換されており、Ｃ１〜６アルキルは場合によりハロゲン、例えばＦで置換されている）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ；Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−フェニル（式中、フェニルは場合によりＣ１〜６アルキルから選択される基で置換されている）；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）；場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたヘテロシクリル；Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｇ（式中、Ｒｇは、場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたヘテロアリールである）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｈ（式中、Ｒｈは、場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたヘテロシクリルである）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｊ（式中、Ｒｊは、場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたＣ３〜７シクロアルキルである）；およびＣ１〜６アルキレン−Ｒｋ（式中、Ｒｋは、場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたフェニルである）から選択される基であり；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮおよびＣ１〜６アルキレン−ＣＦ３から選択される基であり；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と場合によりＯ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する単環式または二環式３〜１０員脂肪族複素環を形成し、単環式または二環式複素環は場合により、Ｃ１〜６アルキル；オキソ；ＯＨ；Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；ＮＲｋＲｌ（式中、ＲｋおよびＲｌは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）；およびＣ１〜６アルキレン−ＮＲｍＲｎ（式中、ＲｍおよびＲｎは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）から選択される基で置換されている）
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｍが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択され、ＲａおよびＲｂがＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＨ、ＦおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択され、ＲａおよびＲｂがＨおよびＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がＨ、ＦおよびＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択され、ＲａおよびＲｂがＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がＨ、ＦおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択され、ＲａおよびＲｂがＨおよびＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がＨ、ＦおよびＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４がＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４がＨ、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５がＨから選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＣ１〜６アルキル、ＳＣ３〜７シクロアルキルおよびＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６がＨ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ−シクロブチル、ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８がＨ、ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８がＨ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９がＨから選択される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０がＨおよびＣＨ３から選択される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１１がＣ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｃ１〜６アルキレンはフェニルで置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｃ１〜６アルキルはハロゲンで置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−フェニル；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄはＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆはＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される）；ヘテロシクリル；Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｇ（式中、Ｒｇは、場合によりＣ１〜６アルキルから選択される基で置換されたヘテロアリールである）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｈ（式中、Ｒｈはヘテロシクリルである）から選択される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１１がＣ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル（式中、Ｃ１〜３アルキレンは１個のフェニルで置換されている）、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル（式中、Ｃ１〜３アルキルはＦで置換されている）、Ｃ１〜３アルキレン−Ｓ−ＣＨ３、Ｃ１〜３アルキレン−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキレン−フェニル；Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄはＨおよびＣＨ３から独立に選択される）；Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆはＨおよびＣＨ３から独立に選択される）；Ｏから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式４〜５員脂肪族複素環から選択されるヘテロシクリル；Ｃ１〜３アルキレン−Ｒｇ（式中、Ｒｇは、場合によりＣＨ３から選択される基で置換された、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式芳香環系から選択されるヘテロアリールである）；Ｃ１〜３アルキレン−Ｒｇ（式中、Ｒｇは、場合によりＣＨ３から選択される基で置換された、ＯおよびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式芳香環系から選択されるヘテロアリールである）；Ｃ１〜３アルキレン−Ｒｈ（式中、Ｒｈは、ＯおよびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員脂肪族複素環から選択されるヘテロシクリルである）から選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１１がＣＨ（ＣＨ３）２−ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（Ｐｈ）ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ２フェニル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）４ＮＨ２、（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）４Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−オキサゾリル、１個のＣＨ３で置換されたＣＨ２−オキサゾリル、２個のＣＨ３で置換されたＣＨ２ＣＨ２−オキサゾリル、１個のＣＨ３で置換されたＣＨ２−イミダゾリル、ＣＨ２−チアゾリル、１個のＣＨ３で置換されたＣＨ２−チアゾリル、ＣＨ２−オキセタニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、１個のＣＨ３で置換されたＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、１個のＣＨ３で置換されたＣＨ２−ピリジニル、１個のＣＨ３で置換されたＣＨ２−ピラゾリル、１個のＣＨ３で置換されたＣＨ２−１，２，４−トリアゾリル、１個のＣＨ３で置換されたＣＨ２−１，３，４−オキサジアゾリル、ＣＨ２ＣＨ２−ピリミジニル、ＣＨ２−ピリミジニル、ＣＨ２ＣＨ２−ピペラジニル、ＣＨ２−ベンゾオキサゾリルから選択される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１２がＨおよびＣ１〜６アルキル、例えばＨ、ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、場合によりＣ１〜６アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲｋＲｌ（式中、ＲｋおよびＲｌはＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される）；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｍＲｎ（式中、ＲｍおよびＲｎはＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される）から選択される基で置換されたアジリジニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよび２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタニルから選択される、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素を含有する単環式または二環式３〜７員脂肪族複素環を形成する、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、場合によりＣ１〜６アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲｋＲｌ（式中、ＲｋおよびＲｌはＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される）；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｍＲｎ（式中、ＲｍおよびＲｎはＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される）から選択される基で置換された選択されるアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよび２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタニルから選択される、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素を含有する単環式または二環式３〜７員脂肪族複素環を形成する、請求項１から２２または２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、場合によりＯＨ、Ｃ１〜３アルキレン−ＯＨおよびＮＲｋＲｌ（式中、ＲｋおよびＲｌはＨおよびＣ１〜３アルキルから独立に選択される）から選択される基で置換されたアジリジニル；場合によりＯＨから選択される基で置換されたピロリジニル；モルホリニル；場合によりＯＨから選択される基で置換されたピペリジニル；場合によりＯＨから選択される基で置換されたアゼチジニル；場合によりＣ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲｍＲｎ（式中、ＲｍおよびＲｎはＨおよびＣ１〜３アルキルから独立に選択される）から選択される基で置換されたピペラジニル；および２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタニルから選択される、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素を含有する単環式または二環式３〜７員脂肪族複素環を形成する、請求項１から２２、２７または２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、場合によりＯＨ、ＣＨ２−ＯＨおよびＮ（ＣＨ３）２から選択される基で置換されたアジリジニル；場合によりＯＨから選択される基で置換されたピロリジニル；モルホリニル；ピペリジニル；場合によりＯＨから選択される基で置換されたピペリジニル；アゼチジニル；場合によりＯＨから選択される基で置換されたアゼチジニル；場合によりＣＨ３、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、ＳＯ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基で置換されたピペラジニル；および２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタニルから選択される、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素を含有する単環式または二環式３〜７員脂肪族複素環を形成する、請求項１から２２、２７、２８または２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
以下から選択される、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物：
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−エタンスルホンアミドエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（オキソラン−２−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
４−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル｝−１−メチルピペラジン−２−オン、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（フェニルメタンスルホンアミド）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
エチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート、
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（ピペラジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
（−）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
（＋）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（ピペリジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（モルホリン−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
（＋）１−（アゼチジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−｛２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
４−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウム、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
（−）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
（＋）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
メチル（２Ｒ）−２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝プロパノアート、
メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート、
エチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート、
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−エチル−３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−エチル−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−（カルバモイルメチル）−Ｎ−エチル−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−エチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−エチル−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート、
（−）メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート、
（＋）メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（カルバモイルメチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
メチル４−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（２−メトキシアセトアミド）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝エチルＮ−エチルカルバマート、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、および
エチルＮ−｛［２−（｛２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］メチル｝カルバマート、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）−３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）−３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（異性体１）、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（異性体２）、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）−３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）−３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド（異性体１）、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド（異性体２）、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（シクロブチルスルファニル）フェニル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド、
３−［（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（メチルスルファニル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、および
３−［（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
または
その薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
医薬品として使用するための、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物と、場合により薬学的に許容される添加剤、例えば担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３４】
哺乳動物、例えばヒトにおける心臓疾患、障害または状態を治療する方法に使用するための、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
心臓の異常律動または変異および運動誘発性狭心症に関連する心臓疾患、障害または状態を治療する方法に使用するための、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
心臓不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈、徐脈性不整脈および心臓手術または心臓アブレーション処置後に生じる異常律動からなる群から選択される心臓疾患、障害または状態を治療する方法に使用するための、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
哺乳動物、例えばヒトにおける心臓疾患、障害または状態を治療する方法であって、治療上有効量の少なくとも１種の請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物を、前記治療を必要とする哺乳動物に投与する方法。
【請求項３８】
哺乳動物における前記心臓疾患、障害または状態が心臓不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈、徐脈性不整脈および心臓手術または心臓アブレーション処置後に生じる異常律動からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、哺乳動物における心臓疾患、障害または状態を治療するための医薬品としておよび医薬品を製造するための前記化合物の使用に関する。本発明はまた、前記新規な化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
心臓は筋肉であり、毎秒１〜３回収縮することによって循環に血液を送り込む。心拍は、個々の心臓筋肉細胞（心筋細胞）の同時収縮によって引き起こされる。細胞収縮の同期は電気的心臓刺激波動（心臓活動電位）によって支配され、これは洞房結節（ｓｉｎｅ  ｎｏｄｅ）のペースメーカー細胞で発生し、特定の伝導系を通して迅速に心臓全体に広がる。
【０００３】
刺激波動の発生および刺激波動の伝導における障害は、疾患、薬物治療または電解質不均衡の結果として起こり得る。刺激波動のこのような障害は、不整脈または律動異常と呼ばれ、不安、塞栓、失神または突然死につながる可能性がある。最も単純な形態では、不整脈は、正常な心臓洞調律とは異なる全てを網羅する。障害は、単純な動悸から徐脈および頻脈を含む壊滅的な心室細動に至るまで何でも網羅し得る。
【０００４】
分子レベルでは、イオンチャネルと呼ばれる一群のタンパク質が、細胞膜を横切って電流を伝導することができるので、心臓における電気的事象の根底をなす。よって、様々な種類のイオンチャネルが、心臓活動電位の発生および伝達、自律神経系による心拍数の調節、ならびに個々の心臓細胞における収縮過程に役立っている。そのため、様々な種類のイオンチャネルは、抗不整脈心臓薬の明白な標的であり、市販されている多くの抗不整脈薬は、イオンチャネルとの相互作用によってその効果を発揮する。
【０００５】
抗不整脈薬は、通常、いわゆるＳｉｎｇｈ  Ｖａｕｇｈａｎ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ分類にしたがって４つの主なクラスに分類される：クラスＩ化合物は全て、心臓電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する。いくつかのクラスＩ化合物は、心臓活動電位に影響を及ぼす追加の効果を有し、これがさらに３つのサブクラスに細分化される根拠となる：
クラスＩＡ化合物は、活動電位を延長するキニジン、プロカインアミドまたはジソピラミドなどのナトリウムチャネル阻害剤であり；
クラスＩＢ化合物は、活動電位を短縮するリドカイン、メキシレチン、トカイニドまたはフェニトインなどのナトリウムチャネル阻害剤であり；
クラスＩＣ化合物は、活動電位持続時間を変化させないフレカイニド、モリシジンまたはプロパフェノンなどのナトリウムチャネル阻害剤である。
【０００６】
クラスＩ化合物は、開口状態または不活性状態中にナトリウムチャネルと相互作用し、閉鎖状態中（拡張期中）にチャネルから解離する。解離速度が、それらが頻度依存性チャネル阻害を示すかどうかを決定する。クラスＩ化合物のいくつかは、ナトリウムチャネル阻害効果に加えて、カリウムまたはカルシウム透過性チャネルのサブタイプも阻害する。
【０００７】
クラスＩＩ化合物は、β−アドレナリン受容体阻害剤であり、アテノロール、メトプロロール、チモロールまたはプロプラノロールなどの薬物を含む。β−アドレナリン受容体阻害剤は、心臓β１−受容体に対して選択的であり得る、またはβ１−受容体およびβ２−受容体に対する親和性を有し得る。化合物のいくつかは、内因性のβ刺激効果も有する。
【０００８】
クラスＩＩＩ化合物は、活動電位を延長するアミオダロン、ドロネダロン、ソタロール、イブチリドおよびドフェチリドなどのカリウムチャネル阻害剤である。
【０００９】
クラスＩＶ化合物は、ベラパミルなどのＬ型カルシウムチャネルの阻害剤である。
【００１０】
小コンダクタンスカルシウム活性化カリウム（ＳＫ）チャネルは、Ｃａ２＋活性化Ｋ＋チャネルのファミリーに属する。３つのＳＫチャネルサブタイプ、すなわちＳＫ１、ＳＫ２およびＳＫ３（ゲノム命名法を使用するとＫＣＮＮ１−３に対応）がクローニングされている。これらのチャネルの活性は、チャネルに構成的に結合しているカルモジュリンを介した遊離細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の濃度によって決定される。ＳＫチャネルは、［Ｃａ２＋］ｉによって密に調節されており、生理的範囲において、約０．１μＭまでの［Ｃａ２＋］ｉで閉鎖されるが、１μＭの［Ｃａ２＋］ｉで完全に活性化される。カリウム、オープンまたは活性ＳＫチャネルに選択的であることは、細胞の膜電位に過分極性の影響を及ぼす。ＳＫチャネルは、中枢神経系（ＣＮＳ）および心臓を含む末梢組織において広く発現される。
【００１１】
活性ＳＫチャネルの過分極作用は、興奮性細胞の発火パターンおよび興奮性の制御において重要な役割を果たす。アパミンおよびＮ−メチルビククリンなどのＳＫチャネル阻害剤は、興奮性を高めることが実証されている一方、ＳＫチャネルオープナー１−ＥＢＩＯは電気活性を低下させることができる。電圧に依存しない経路を介したＣａ２＋流入量が膜電位に非常に感受性である非興奮性細胞では、ＳＫチャネルの活性化が駆動力を増加させる一方、ＳＫチャネルの阻害剤は脱分極効果を有するので、カルシウムの駆動力を減少させる。
【００１２】
ＳＫチャネル阻害剤は、Ｃａ２＋活性化小コンダクタンスＫ＋チャネルを通してカリウムイオン（Ｋ＋）の伝導を損なう医薬品である。この障害は、例えば、Ｃａ２＋結合の防止へのイオン伝導の直接阻害、すなわちチャネル活性化に対する絶対的な要求、またはカルシウム感受性の低下から生じる電流の減少によって得ることができる。
【００１３】
ＳＫチャネルおよびＳＫチャネルモジュレーターの概説は、Ｗｕｌｆｆ  Ｈら：「Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ−  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ−Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｃａｌｃｉｕｍ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｃｕｒｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００７  １４  １４３７〜１４５７；およびＬｉｅｇｅｏｉｓ  Ｊ−Ｆら：「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ（ＳＫ）ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａ  ｎｅｗ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３  １０  ６２５〜６４７に見出され得る。
【００１４】
［Ｃａ２＋］ｉと膜電位を結びつけることにおけるＳＫチャネルの重要な役割に基づいて、ＳＫチャネルは新規な治療剤を開発するための興味深い標的であり、近年、抗不整脈治療に使用するＳＫチャネルの阻害剤の可能性が確立されている。例えば、Ｎａｔｔｅｌ  Ｓ；Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００９  ５８７  １３８５〜１３８６；Ｄｉｎｅｓｓ  ＪＧ、Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  ＵＳ、Ｎｉｓｓｅｎ  ＪＤ、Ａｌ−Ｓｈａｈｉｂ  Ｂ、Ｊｅｓｐｅｒｓｅｎ  Ｔ、Ｇｒｕｎｎｅｔ  Ｍ、Ｈａｎｓｅｎ  ＲＳ；Ｃｉｒｃ．Ａｒｒｈｙｔｈｍ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２０１０  ３  ３８０〜９０；およびＤｉｎｅｓｓら；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ２０１１  ５７  １１２９〜１１３５を参照されたい。
【００１５】
国際公開第２００６／０１３２１０号パンフレットは、一定の２−アミノベンズイミダゾール誘導体、および小コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルのモジュレーターとしてのその使用を記載している。
【発明の概要】
【００１６】
本発明の化合物は、小コンダクタンスカルシウム活性化カリウム（ＳＫ）チャネルの阻害剤または負のモジュレーターであり、本明細書に記載される自動パッチクランプシステムで実証される１０００μＭ未満のＩＣ５０値を有し、強力な薬物候補と考えられる。これらの化合物のいくつかはまた、原体に適し、医薬製剤を製造するのに重要な物理化学的特性を有する。さらに、これらの化合物のいくつかは、医薬品としての使用に適したものとなる薬物動態学的特性を有する。
【００１７】
広範な態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019506442.tif 000003
（式中、
ｎは０、１および２から選択される整数であり；
ｍは０、１および２から選択される整数であり；
Ｒ１〜Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨおよびＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される基であり；
Ｒ５〜Ｒ９は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣ３〜７シクロアルキル、ＳＣ３〜７シクロアルキルから選択される基であり；
Ｒ１０はＨおよびＣ１〜６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキルから選択される基であり；
Ｒ１１はＣ１〜６アルキレン−ＯＨ；Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｃ１〜６アルキレンは場合によりフェニルで置換されており、Ｃ１〜６アルキルは場合によりハロゲン、例えばＦで置換されている）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ；Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−フェニル（式中、フェニルは場合によりＣ１〜６アルキルから選択される基で置換されている）；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）；場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたヘテロシクリル；Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｇ（式中、Ｒｇは、場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたヘテロアリールである）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｈ（式中、Ｒｈは、場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたヘテロシクリルである）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｊ（式中、Ｒｊは、場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたＣ３〜７シクロアルキルである）；およびＣ１〜６アルキレン−Ｒｋ（式中、Ｒｋは、場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたフェニルである）から選択される基であり；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮおよびＣ１〜６アルキレン−ＣＦ３から選択される基であり；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と場合によりＯ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する単環式または二環式３〜１０員脂肪族複素環を形成し、単環式または二環式複素環は場合により、Ｃ１〜６アルキル；オキソ；ＯＨ；Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；ＮＲｋＲｌ（式中、ＲｋおよびＲｌは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）；およびＣ１〜６アルキレン−ＮＲｍＲｎ（式中、ＲｍおよびＲｎは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）から選択される基で置換されている）
またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１８】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化２】
2019506442.tif 000004
（式中、
ｎは０、１および２から選択される整数であり；
ｍは０、１および２から選択される整数であり；
Ｒ１〜Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨおよびＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される基であり；
Ｒ５〜Ｒ９は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣ３〜７シクロアルキル、ＳＣ３〜７シクロアルキルから選択される基であり；
Ｒ１０はＨおよびＣ１〜６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキルから選択される基であり；
Ｒ１１はＣ１〜６アルキレン−ＯＨ；Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ；Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−フェニル（式中、フェニルは場合によりＣ１〜６アルキルから選択される基で置換されている）；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）；場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたヘテロシクリル；Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｇ（式中、Ｒｇは、場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたヘテロアリールである）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｈ（式中、Ｒｈは、場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたヘテロシクリルである）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｊ（式中、Ｒｊは、場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたＣ３〜７シクロアルキルである）；およびＣ１〜６アルキレン−Ｒｋ（式中、Ｒｋは、場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたフェニルである）から選択される基であり；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮおよびＣ１〜６アルキレン−ＣＦ３から選択される基であり；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と場合によりＯ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する単環式または二環式３〜１０員脂肪族複素環を形成し、単環式または二環式複素環は場合により、Ｃ１〜６アルキル；オキソ；ＯＨ；Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；ＮＲｋＲｌ（式中、ＲｋおよびＲｌは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）；およびＣ１〜６アルキレン−ＮＲｍＲｎ（式中、ＲｍおよびＲｎは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）から選択される基で置換されている）
またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１９】
一実施形態では、ｍが０である。
【００２０】
さらなる実施形態では、ｎが０である。別の実施形態では、ｎが１である。
【００２１】
さらなる実施形態では、Ｒ１がＨおよびＣ１〜６アルキル−ＯＨから選択される。典型的には、Ｒ１がＨ、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。
【００２２】
さらなる実施形態では、Ｒ２がＨおよびＣ１〜６アルキル−ＮＲａＲｂから選択され、ＲａおよびＲｂがＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２およびＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される。典型的には、Ｒ２がＨおよびＣ１〜６アルキル−ＮＲａＲｂから選択され、ＲａおよびＲｂがＨおよびＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される。例えば、Ｒ２はＨおよびＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００２３】
さらなる実施形態では、Ｒ３がＨおよびＣ１〜６アルキル−ＮＲａＲｂから選択され、ＲａおよびＲｂがＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２およびＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される。典型的には、Ｒ３がＨおよびＣ１〜６アルキル−ＮＲａＲｂから選択され、ＲａおよびＲｂがＨおよびＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される。例えば、Ｒ３はＨおよびＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００２４】
さらなる実施形態では、Ｒ４がＨおよびＣ１〜６アルキル−ＯＨから選択される。典型的には、Ｒ４がＨ、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。
【００２５】
さらなる実施形態では、Ｒ５がＨから選択される。
【００２６】
さらなる実施形態では、Ｒ６がＨ、ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１〜６アルキルから選択される。典型的には、Ｒ６がＨ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００２７】
さらなる実施形態では、Ｒ７がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される。典型的には、Ｒ７がＨ、Ｆ、ＣｌおよびＣＨ３から選択される。
【００２８】
さらなる実施形態では、Ｒ８がＨ、ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１〜６アルキルから選択される。典型的には、Ｒ８がＨ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００２９】
さらなる実施形態では、Ｒ９がＨから選択される。
【００３０】
さらなる実施形態では、Ｒ１０がＨから選択される。
【００３１】
さらなる実施形態では、Ｒ１１がＣ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−フェニル；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄはＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆはＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される）；ヘテロシクリル；Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｇ（式中、Ｒｇは、場合によりＣ１〜６アルキルから選択される基で置換されたヘテロアリールである）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｈ（式中、Ｒｈはヘテロシクリルである）から選択される。典型的には、Ｒ１１がＣ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ１〜３アルキレン−Ｓ−ＣＨ３、Ｃ１〜３アルキレン−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキレン−フェニル；Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄはＨおよびＣＨ３から独立に選択される）；Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆはＨおよびＣＨ３から独立に選択される）；Ｏから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式４〜５員脂肪族複素環から選択されるヘテロシクリル；Ｃ１〜３アルキレン−Ｒｇ（式中、Ｒｇは、場合によりＣＨ３から選択される基で置換された、ＯおよびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式芳香環系から選択されるヘテロアリールである）；Ｃ１〜３アルキレン−Ｒｈ（式中、ＲｈはＯおよびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員脂肪族複素環から選択されるヘテロシクリルである）から選択される。例えば、Ｒ１１はＣＨ（ＣＨ３）２−ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ２フェニル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）４ＮＨ２、（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）４Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−オキサゾリル、１個のＣＨ３で置換されたＣＨ２−イミダゾリル、ＣＨ２−オキセタニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２ＣＨ２−ピペラジニルから選択される。
【００３２】
さらなる実施形態では、Ｒ１２がＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される。典型的には、Ｒ１２がＨ、ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００３３】
別の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、場合によりＣ１〜６アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲｋＲｌ（式中、ＲｋおよびＲｌはＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される）；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｍＲｎ（式中、ＲｍおよびＲｎはＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される）から選択される基で置換されたアジリジニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよび２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタニルから選択される、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素を含有する単環式または二環式３〜７員脂肪族複素環を形成する。典型的には、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、場合によりＣ１〜６アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲｋＲｌ（式中、ＲｋおよびＲｌはＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される）；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｍＲｎ（式中、ＲｍおよびＲｎはＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される）から選択される基で置換されたアジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよび２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタニルから選択される、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素を含有する単環式または二環式３〜７員脂肪族複素環を形成する。特に、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、場合によりＯＨ、Ｃ１〜３アルキレン−ＯＨおよびＮＲｋＲｌ（式中、ＲｋおよびＲｌはＨおよびＣ１〜３アルキルから独立に選択される）から選択される基で置換されたアジリジニル；場合によりＯＨから選択される基で置換されたピロリジニル；モルホリニル；場合によりＯＨから選択される基で置換されたピペリジニル；場合によりＣ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲｍＲｎ（式中、ＲｍおよびＲｎはＨおよびＣ１〜３アルキルから独立に選択される）から選択される基で置換されたピペラジニル；および２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタニルから選択される、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素を含有する単環式または二環式３〜７員脂肪族複素環を形成する。例えば、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、場合によりＯＨ、ＣＨ２−ＯＨおよびＮ（ＣＨ３）２から選択される基で置換されたアジリジニル；場合によりＯＨから選択される基で置換されたピロリジニル；モルホリニル；場合によりＯＨから選択される基で置換されたピペリジニル；場合によりＣＨ３、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、ＳＯ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基で置換されたピペラジニル；および２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタニルから選択される、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素を含有する単環式または二環式３〜７員脂肪族複素環を形成する。
【００３４】
さらなる実施形態では、本発明の化合物が以下から選択される：
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−エタンスルホンアミドエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（オキソラン−２−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
４−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル｝−１−メチルピペラジン−２−オン、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（フェニルメタンスルホンアミド）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
エチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート、
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（ピペラジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
（−）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
（＋）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（ピペリジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（モルホリン−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
（＋）１−（アゼチジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−｛２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
４−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウム、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
（−）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
（＋）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
メチル（２Ｒ）−２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝プロパノアート、
メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート、
エチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート、
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−エチル−３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−エチル−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−（カルバモイルメチル）−Ｎ−エチル−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−エチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−エチル−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート、
（−）メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート、
（＋）メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（カルバモイルメチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
メチル４−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（２−メトキシアセトアミド）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝エチルＮ−エチルカルバマート、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、および
エチルＮ−｛［２−（｛２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］メチル｝カルバマート；
または
その薬学的に許容される塩。
【００３５】
さらなる実施形態では、本発明の化合物が以下から選択される：
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）−３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）−３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）−３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）−３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）−３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）−３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド、
（＋）−３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド、
（−）−３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（シクロブチルスルファニル）フェニル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド、
３−［（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（メチルスルファニル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、および
３−［（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
または
その薬学的に許容される塩。
【００３６】
さらなる態様では、本発明は、医薬品として使用するための、例えば上記実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物に関する。
【００３７】
さらなる態様では、本発明は、例えば上記の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物と、場合により薬学的に許容される添加剤、例えば担体または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００３８】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物、例えばヒトにおける心臓疾患、障害または状態を治療する方法に使用するための、例えば上記実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物に関する。一実施形態では、疾患、障害または状態が心臓の異常律動または変異および運動誘発性狭心症に関連する、心臓疾患、障害または状態を治療する方法における使用のためのものである。別の実施形態では、心臓不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈および徐脈性不整脈からなる群から選択される心臓疾患、障害または状態を治療する方法における使用のためのものである。
【００３９】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物、例えばヒトにおける心臓疾患、障害または状態を治療する方法であって、治療上有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を、前記治療を必要とする哺乳動物に投与する方法に関する。さらなる実施形態では、哺乳動物における前記心臓疾患、障害または状態が、心臓不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈および徐脈性不整脈からなる群から選択される。
【００４０】
なおさらなる態様では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、以下のステップを含む方法に関する：
【化３】
2019506442.tif 000005
ａ）式（１）のアルデヒドを、アンモニウム塩（例えば、ギ酸アンモニウム）の影響下、（２）とマロン酸誘導体の反応、引き続いてその後の加熱下での脱カルボキシル化により、式（２）のβ−アミノ酸に変換する；
ｂ）β−アミノ酸（２）を、強酸（例えば、塩酸、硫酸）の影響下、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）と反応させることによって、または最初に、塩化チオニルなどの試薬により酸塩化物に活性化し、次いで、アルコールと反応させることによって、エステル誘導体（３）に変換する；
ｃ）β−アミノエステル（３）を、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）の影響下、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、チオホスゲンと反応させることによって、イソチオシアネート誘導体（４）に変換する；
ｄ）イソチオシアネート（４）を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、ベンゼン−１，２−ジアミン誘導体（８）と反応させて、チオ尿素生成物（５）を得る；
ｅ）チオ尿素誘導体（５）を、適切な溶媒（メタノールまたはアセトニトリルなど）中、ヨード酢酸の影響および加熱下で起こる環形成反応によって、または適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）中加熱により水銀塩（例えば、酸化水銀）の影響下で行われる（５）の環化によって（６）を得ることによって、２−アミノベンズイミダゾール誘導体（６）に変換する；
ｆ）２−アミノベンズイミダゾールエステル誘導体（６）を、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）中アミンＮＨＲ１１Ｒ１２と反応させて、加熱（還流まで）またはマイクロ波（加熱により）を照射して、アミン誘導体（７）を得る；
ｇ）場合により、２−アミノベンズイミダゾール誘導体（７）がラセミ混合物である場合、これを、溶離液として適切な有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、メタノールもしくはエタノール、またはこれらの混合物、時々アンモニア、トリエチルアミン、トリフルオロ酢酸、酢酸などの添加剤を用いる）を用いる、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー、例えば順相または逆相クロマトグラフィーによって、２つのエナンチオマー（７ａ）および（７ｂ）に分離する。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
広範な態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化４】
2019506442.tif 000006
（式中、
ｎは０、１および２から選択される整数であり；
ｍは０、１および２から選択される整数であり；
Ｒ１〜Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨおよびＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される基であり；
Ｒ５〜Ｒ９は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣ３〜７シクロアルキル、ＳＣ３〜７シクロアルキルから選択される基であり；
Ｒ１０はＨおよびＣ１〜６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキルから選択される基であり；
Ｒ１１はＣ１〜６アルキレン−ＯＨ；Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ；Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−フェニル（式中、フェニルは場合によりＣ１〜６アルキルから選択される基で置換されている）；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）；場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたヘテロシクリル；Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｇ（式中、Ｒｇは、場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたヘテロアリールである）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｈ（式中、Ｒｈは、場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたヘテロシクリルである）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｊ（式中、Ｒｊは、場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたＣ３〜７シクロアルキルである）；およびＣ１〜６アルキレン−Ｒｋ（式中、Ｒｋは、場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたフェニルである）から選択される基であり；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮおよびＣ１〜６アルキレン−ＣＦ３から選択される基であり；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と場合によりＯ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する単環式または二環式３〜１０員脂肪族複素環を形成し、単環式または二環式複素環は場合により、Ｃ１〜６アルキル；オキソ；ＯＨ；Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；ＮＲｋＲｌ（式中、ＲｋおよびＲｌは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）；およびＣ１〜６アルキレン−ＮＲｍＲｎ（式中、ＲｍおよびＲｎは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）から選択される基で置換されている）
またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４２】
一実施形態では、ｍが０である。別の実施形態では、ｍが１である。
【００４３】
さらなる実施形態では、ｎが０である。別の実施形態では、ｎが１である。
【００４４】
なおさらなる実施形態では、ｍが０であり、ｎが０である。さらなる実施形態では、ｍが０であり、ｎが１である。
【００４５】
さらなる実施形態では、Ｒ１がＨから選択される基である。
【００４６】
さらなる実施形態では、Ｒ１がＨおよびハロゲンから選択される基である。
【００４７】
さらなる実施形態では、Ｒ１がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である。
【００４８】
さらなる実施形態では、Ｒ１がＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される基である。
【００４９】
さらなる実施形態では、Ｒ１がＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから選択される基である。
【００５０】
さらなる実施形態では、Ｒ１がＣＨ３およびＯＣＨ３から選択される基である。
【００５１】
さらなる実施形態では、Ｒ１がＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基である。典型的には、Ｒ１がＨ、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される基である。
【００５２】
さらなる実施形態では、Ｒ１がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される基である。
【００５３】
さらなる実施形態では、Ｒ１がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される基である。
【００５４】
さらなる実施形態では、Ｒ１がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される基である。
【００５５】
さらなる実施形態では、Ｒ１がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される基である。
【００５６】
さらなる実施形態では、Ｒ１がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨおよびＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される基である。
【００５７】
さらなる実施形態では、Ｒ２がＨから選択される。
【００５８】
さらなる実施形態では、Ｒ２がＨおよびハロゲンから選択される基である。
【００５９】
さらなる実施形態では、Ｒ２がＦから選択される基である。
【００６０】
さらなる実施形態では、Ｒ２がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である。
【００６１】
さらなる実施形態では、Ｒ２がＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される基である。
【００６２】
さらなる実施形態では、Ｒ２がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される基である。
【００６３】
さらなる実施形態では、Ｒ２がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される基である。
【００６４】
さらなる実施形態では、Ｒ２がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される基である。
【００６５】
さらなる実施形態では、Ｒ２がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される基である。
【００６６】
さらなる実施形態では、Ｒ２がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨおよびＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される基である。
【００６７】
さらなる実施形態では、Ｒ２がＨおよびＣ１〜６アルキル−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２およびＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルから選択される基である。典型的には、Ｒ２がＨおよびＣ１〜６アルキル−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂがＨおよびＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシから独立に選択される。例えば、Ｒ２はＨおよびＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３から選択される基である。
【００６８】
さらなる実施形態では、Ｒ３がＨから選択される。
【００６９】
さらなる実施形態では、Ｒ３がＨおよびハロゲンから選択される基である。
【００７０】
さらなる実施形態では、Ｒ３がＦから選択される基である。
【００７１】
さらなる実施形態では、Ｒ３がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である。
【００７２】
さらなる実施形態では、Ｒ３がＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される基である。
【００７３】
さらなる実施形態では、Ｒ３がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される基である。
【００７４】
さらなる実施形態では、Ｒ３がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される基である。
【００７５】
さらなる実施形態では、Ｒ３がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される基である。
【００７６】
さらなる実施形態では、Ｒ３がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される基である。
【００７７】
さらなる実施形態では、Ｒ３がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨおよびＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される基である。
【００７８】
さらなる実施形態では、Ｒ３がＨおよびＣ１〜６アルキル−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２およびＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルから選択される基である。典型的には、Ｒ３がＨおよびＣ１〜６アルキル−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、ＨおよびＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシから選択される基である。例えば、Ｒ３はＨおよびＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３から選択される基である。
【００７９】
さらなる実施形態では、Ｒ４がＨから選択される。
【００８０】
さらなる実施形態では、Ｒ４がＨおよびハロゲンから選択される基である。
【００８１】
さらなる実施形態では、Ｒ４がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である。
【００８２】
さらなる実施形態では、Ｒ４がＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される基である。
【００８３】
さらなる実施形態では、Ｒ４がＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基である。典型的には、Ｒ４がＨ、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される基である。
【００８４】
さらなる実施形態では、Ｒ４がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択されるから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される基である。
【００８５】
さらなる実施形態では、Ｒ４がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される基である。
【００８６】
さらなる実施形態では、Ｒ４がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから選択される基である。
【００８７】
さらなる実施形態では、Ｒ４がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される基である。
【００８８】
さらなる実施形態では、Ｒ４がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、Ｈ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨおよびＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される基である。
【００８９】
さらなる実施形態は上記のＲ１〜Ｒ４の任意の組合せに関し、例えば一実施形態ではＲ１〜Ｒ４が全てＨである、または別の実施形態ではＲ１〜Ｒ４の３つがＨであり、１つがＨを除くＲ１〜Ｒ４のいずれか１つについて上に定義される基から選択されることが理解されるべきである。例えば、Ｒ２〜Ｒ４が全てＨであり、Ｒ１がＣ１〜６アルキレン−ＯＨである。さらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が全てＨであり、Ｒ２がＣ１〜６アルキル−ＮＲａＲｂから選択される基であり、ＲａおよびＲｂが独立に、ＨおよびＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシから選択される基である。
【００９０】
さらなる実施形態では、Ｒ５がＨから選択される。
【００９１】
さらなる実施形態では、Ｒ５がハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２およびＣ１〜６アルキルから選択される基である。
【００９２】
さらなる実施形態では、Ｒ５がＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＳ−Ｃ１〜６アルキルから選択される基である。
【００９３】
さらなる実施形態では、Ｒ５がＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣ３〜７シクロアルキルおよびＳＣ３〜７シクロアルキルから選択される基である。
【００９４】
さらなる実施形態では、Ｒ６がＨ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２およびＣ１〜６アルキルから選択される基である。
【００９５】
さらなる実施形態では、Ｒ６がＨ、ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１〜６アルキルから選択される基である。
【００９６】
さらなる実施形態では、Ｒ６がハロゲン、ＣＦ３およびＣ１〜６アルキルから選択される基である。
【００９７】
さらなる実施形態では、Ｒ６がＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＳ−Ｃ１〜６アルキルから選択される基である。
【００９８】
さらなる実施形態では、Ｒ６がＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＣ１〜６アルキル、ＳＣ３〜７シクロアルキル、例えばＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ−シクロブチルから選択される基である。
【００９９】
さらなる実施形態では、Ｒ６がＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣ３〜７シクロアルキルおよびＳＣ３〜７シクロアルキルから選択される基である。
【０１００】
典型的には、Ｒ６がＨ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【０１０１】
さらなる実施形態では、Ｒ７がＨから選択される。
【０１０２】
さらなる実施形態では、Ｒ７がＨ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２およびＣ１〜６アルキルから選択される基である。
【０１０３】
さらなる実施形態では、Ｒ７がＨ、ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１〜６アルキルから選択される基である。
【０１０４】
さらなる実施形態では、Ｒ７がＨ、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である。
【０１０５】
さらなる実施形態では、Ｒ７がハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である。
【０１０６】
さらなる実施形態では、Ｒ７がハロゲン、ＣＦ３およびＣ１〜６アルキルから選択される基である。
【０１０７】
さらなる実施形態では、Ｒ７がＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＳ−Ｃ１〜６アルキルから選択される基である。
【０１０８】
さらなる実施形態では、Ｒ７がＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣ３〜７シクロアルキルおよびＳＣ３〜７シクロアルキルから選択される基である。
【０１０９】
典型的には、Ｒ７がＨ、Ｆ、ＣｌおよびＣＨ３から選択される基である。
【０１１０】
さらなる実施形態では、Ｒ８がＨから選択される。
【０１１１】
さらなる実施形態では、Ｒ８がＨ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２およびＣ１〜６アルキルから選択される基である。
【０１１２】
さらなる実施形態では、Ｒ８がＨ、ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１〜６アルキルから選択される基である。
【０１１３】
さらなる実施形態では、Ｒ８がハロゲン、ＣＦ３およびＣ１〜６アルキルから選択される基である。
【０１１４】
さらなる実施形態では、Ｒ８がハロゲン、ＣＦ３およびＣ１〜６アルキルから選択される基である。
【０１１５】
さらなる実施形態では、Ｒ８がＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＳ−Ｃ１〜６アルキルから選択される基である。
【０１１６】
さらなる実施形態では、Ｒ８がＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣ３〜７シクロアルキルおよびＳＣ３〜７シクロアルキルから選択される基である。
【０１１７】
典型的には、Ｒ８がＨ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ３から選択される基である。
【０１１８】
さらなる実施形態では、Ｒ９がＨから選択される。
【０１１９】
さらなる実施形態では、Ｒ９がハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２およびＣ１〜６アルキルから選択される基である。
【０１２０】
さらなる実施形態では、Ｒ９がＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＳ−Ｃ１〜６アルキルから選択される基である。
【０１２１】
さらなる実施形態では、Ｒ９がＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣ３〜７シクロアルキルおよびＳＣ３〜７シクロアルキルから選択される基である。
【０１２２】
さらなる実施形態は上記のＲ５〜Ｒ９の任意の組合せに関し、例えばＲ５〜Ｒ９の４つがＨであり、１つがＨを除くＲ５〜Ｒ９のいずれか１つについて上に定義される基から選択されることが理解されるべきである。例えば、Ｒ５、Ｒ７〜Ｒ９が全てＨであり、Ｒ６がハロゲン、ＣＦ３およびＣ１〜６アルキルから選択される基である。さらなる実施形態では、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９が全てＨであり、Ｒ６およびＲ７が独立に、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である。
【０１２３】
さらなる実施形態では、Ｒ１０がＨから選択される。
【０１２４】
さらなる実施形態では、Ｒ１０がＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である。
【０１２５】
さらなる実施形態では、Ｒ１０がＣＨ３から選択される。
【０１２６】
さらなる実施形態では、Ｒ１０がＨ、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される基である。
【０１２７】
さらなる実施形態では、Ｒ１０がＨおよびフッ素原子、例えば１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキルから選択される基である。
【０１２８】
さらなる実施形態では、Ｒ１１がＣ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキレン−ＣＮから選択される基である。特に、Ｒ１１はＣ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ１〜３アルキレン−Ｓ−ＣＨ３、Ｃ１〜３アルキレン−ＣＮから選択される基である。典型的には、Ｒ１１がＣＨ（ＣＨ３）２−ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３およびＣＨ２ＣＮから選択される基である。
【０１２９】
さらなる実施形態では、Ｒ１１がＣ１〜３アルキレン−Ｏ−ＣＨ３から選択される基、例えばＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１３０】
さらなる実施形態では、Ｒ１１がＣ１〜３アルキレン−ＣＮから選択される基、例えばＣＨ２ＣＮである。
【０１３１】
さらなる実施形態では、Ｒ１１がＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｃ１〜６アルキレンはフェニルで置換されている）およびＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｃ１〜６アルキルはハロゲンで置換されている）から選択される基である。
【０１３２】
さらなる実施形態では、Ｒ１１がＣ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル（式中、Ｃ１〜３アルキレンは１個のフェニルで置換されている）およびＣ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル（式中、Ｃ１〜３アルキルはＦ置換されている）から選択される基である。
【０１３３】
さらなる実施形態では、Ｒ１１がＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（Ｐｈ）ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３およびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３から選択される基である。
【０１３４】
さらなる実施形態では、Ｒ１１がＣ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルから選択される基である。特に、Ｒ１１はＣ１〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキルから選択される基である。典型的には、Ｒ１１がＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３から選択される基である。
【０１３５】
さらなる実施形態では、Ｒ１１がＣ１〜６アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−フェニルから選択される基である。特に、Ｒ１１はＣ１〜３アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキレン−フェニルから選択される基である。典型的には、Ｒ１１がＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ２フェニルから選択される基である。
【０１３６】
さらなる実施形態では、Ｒ１１がＣ１〜６アルキレン−ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄはＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆはＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される）から選択される基である。特に、Ｒ１１はＣ１〜４アルキレン−ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄはＨおよびＣＨ３から独立に選択される）；Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆはＨおよびＣＨ３から独立に選択される）から選択される基である。典型的には、Ｒ１１がＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）４ＮＨ２、（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）４Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２およびＣＨ２ＣＯＮＨ２から選択される基である。
【０１３７】
さらなる実施形態では、Ｒ１１がヘテロシクリル；Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｇ（式中、Ｒｇは、場合によりＣ１〜６アルキルから選択される基で置換されたヘテロアリールである）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｈ（式中、Ｒｈはヘテロシクリルである）から選択される基である。特に、Ｒ１１は、Ｏから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式４〜５員脂肪族複素環から選択されるヘテロシクリル；Ｃ１〜３アルキレン−Ｒｇ（式中、Ｒｇは、場合によりＣＨ３から選択される基で置換された、ＯおよびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式芳香環系から選択されるヘテロアリールである）；Ｃ１〜３アルキレン−Ｒｈ（式中、ＲｈはＯおよびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員脂肪族複素環から選択されるヘテロシクリルである）から選択される基である。典型的には、Ｒ１１がオキセタニル、テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−オキサゾリル、１個のＣＨ３で置換されたＣＨ２−イミダゾリル、ＣＨ２−オキセタニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニルおよびＣＨ２ＣＨ２−ピペラジニルから選択される基である。
【０１３８】
さらなる実施形態では、Ｒ１１がＣ１〜３アルキレン−Ｒｇ（式中、Ｒｇは、場合によりＣＨ３から選択される基で置換された、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式芳香環系から選択されるヘテロアリールである）から選択される基である。
【０１３９】
さらなる実施形態では、Ｒ１１がＣ１〜３アルキレン−Ｒｇ（式中、Ｒｇは、場合によりＣＨ３から選択される基で置換された、ＯおよびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式芳香環系から選択されるヘテロアリールである）から選択される基である。
【０１４０】
さらなる実施形態では、Ｒ１１が１個のＣＨ３で置換されたＣＨ２−オキサゾリル、２個のＣＨ３で置換されたＣＨ２ＣＨ２−オキサゾリル、ＣＨ２−チアゾリル、１個のＣＨ３で置換されたＣＨ２−チアゾリル、ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、１個のＣＨ３で置換されたＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、１個のＣＨ３で置換されたＣＨ２−ピリジニル、１個のＣＨ３で置換されたＣＨ２−ピラゾリル、１個のＣＨ３で置換されたＣＨ２−１，２，４−トリアゾリル、１個のＣＨ３で置換されたＣＨ２−１，３，４−オキサジアゾリル、ＣＨ２ＣＨ２−ピリミジニル、ＣＨ２−ピリミジニルおよびＣＨ２−ベンゾオキサゾリルから選択される基である。
【０１４１】
さらなる実施形態では、Ｒ１１が、場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたヘテロシクリルから選択される基である。
【０１４２】
さらなる実施形態では、Ｒ１１がＣ１〜６アルキレン−Ｒｇ（式中、Ｒｇは、場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたヘテロアリールである）から選択される基である。
【０１４３】
さらなる実施形態では、Ｒ１１がＣ１〜６アルキレン−Ｒｈ（式中、Ｒｈは、場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたヘテロシクリルである）から選択される基である。
【０１４４】
さらなる実施形態では、Ｒ１１がＣ１〜６アルキレン−Ｒｊ（式中、Ｒｊは、場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたＣ３〜７シクロアルキルである）から選択される基である。
【０１４５】
さらなる実施形態では、Ｒ１１がＣ１〜６アルキレン−Ｒｋ（式中、Ｒｋは、場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨから選択される基で置換されたフェニルである）から選択される基である。
【０１４６】
さらなる実施形態では、Ｒ１１がＣ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−フェニル；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄはＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆはＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される）；ヘテロシクリル；Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｇ（式中、Ｒｇは、場合によりＣ１〜６アルキルから選択される基で置換されたヘテロアリールである）；Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｈ（式中、Ｒｈはヘテロシクリルである）から選択される基である。典型的には、Ｒ１１がＣ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ１〜３アルキレン−Ｓ−ＣＨ３、Ｃ１〜３アルキレン−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキレン−フェニル；Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄはＨおよびＣＨ３から独立に選択される）；Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆはＨおよびＣＨ３から独立に選択される）；Ｏから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式４〜５員脂肪族複素環から選択されるヘテロシクリル；Ｃ１〜３アルキレン−Ｒｇ（式中、Ｒｇは、場合によりＣＨ３から選択される基で置換された、ＯおよびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式芳香環系から選択されるヘテロアリールである）；Ｃ１〜３アルキレン−Ｒｈ（式中、ＲｈはＯおよびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員脂肪族複素環から選択されるヘテロシクリルである）から選択される基である。例えば、Ｒ１１はＣＨ（ＣＨ３）２−ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ２フェニル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）４ＮＨ２、（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）４Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−オキサゾリル、１個のＣＨ３で置換されたＣＨ２−イミダゾリル、ＣＨ２−オキセタニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２ＣＨ２−ピペラジニルから選択される基である。
【０１４７】
さらなる実施形態では、Ｒ１２がＨ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキレン−ＯＨから選択される基である。
【０１４８】
さらなる実施形態では、Ｒ１２がＣ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＣＮおよびＣ１〜４アルキレン−ＣＦ３から選択される基である。
【０１４９】
さらなる実施形態では、Ｒ１２がＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である。特に、Ｒ１２はＨおよびＣ１〜４アルキルから選択される基である。一実施形態では、Ｒ１２がＨから選択される。別の実施形態では、Ｒ１２がＣ１〜４アルキル、例えばＣ１〜３アルキルから選択される。典型的には、Ｒ１２がＨ、ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ３から選択される基である。
【０１５０】
別の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と、場合によりＯ、ＳおよびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式３〜７員脂肪族複素環を形成し、単環式または二環式複素環が場合によりＣ１〜６アルキル；オキソ；ＯＨ；Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；ＮＲｋＲｌ（式中、ＲｋおよびＲｌは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）；およびＣ１〜６アルキレン−ＮＲｍＲｎ（式中、ＲｍおよびＲｎは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）から選択される基で置換されている。
【０１５１】
さらなる実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と、場合によりＯ、ＳおよびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員脂肪族複素環を形成し、単環式複素環が場合によりＣ１〜６アルキル；オキソ；ＯＨ；Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；ＮＲｋＲｌ（式中、ＲｋおよびＲｌは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）；およびＣ１〜６アルキレン−ＮＲｍＲｎ（式中、ＲｍおよびＲｎは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）から選択される基で置換されている。
【０１５２】
さらなる実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と、場合によりＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員脂肪族複素環を形成し、単環式複素環が場合によりＣ１〜６アルキル；オキソ；ＯＨ；Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；ＮＲｋＲｌ（式中、ＲｋおよびＲｌは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）；およびＣ１〜６アルキレン−ＮＲｍＲｎ（式中、ＲｍおよびＲｎは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）から選択される基で置換されている。
【０１５３】
さらなる実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と、場合によりＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員脂肪族複素環を形成し、単環式複素環が場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される基で置換されている。
【０１５４】
さらなる実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素とＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員脂肪族複素環を形成し、単環式複素環が場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される基で置換されている。
【０１５５】
さらなる実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素を含有する単環式４〜６員脂肪族複素環を形成し、単環式複素環が場合によりＣ１〜６アルキル、ＯＨおよびＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される基で置換されている。特に、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素を含有する単環式４〜６員脂肪族複素環を形成する。このようなアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルは、場合により１個のＯＨで置換されている。
【０１５６】
さらなる実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と、場合によりＯから選択される１個のヘテロ原子を含有する二環式７員脂肪族複素環を形成し、二環式複素環が場合によりＣ１〜６アルキル；オキソ；ＯＨ；Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；ＮＲｋＲｌ（式中、ＲｋおよびＲｌは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）；およびＣ１〜６アルキレン−ＮＲｍＲｎ（式中、ＲｍおよびＲｎは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）から選択される基で置換されている。一実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と、場合によりＯから選択される１個のヘテロ原子を含有する二環式７員脂肪族複素環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と、Ｏから選択される１個のヘテロ原子を含有する二環式７員脂肪族複素環を形成する。
【０１５７】
別の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、場合によりＣ１〜６アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲｋＲｌ（式中、ＲｋおよびＲｌはＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される）；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｍＲｎ（式中、ＲｍおよびＲｎはＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される）から選択される基で置換されたアジリジニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよび２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタニルから選択される、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素を含有する単環式または二環式３〜７員脂肪族複素環を形成する。
【０１５８】
典型的には、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、場合によりＣ１〜６アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲｋＲｌ（式中、ＲｋおよびＲｌはＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される）；Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｍＲｎ（式中、ＲｍおよびＲｎはＨおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される）から選択される基で置換されたアジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよび２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタニルから選択される、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素を含有する単環式または二環式３〜７員脂肪族複素環を形成する。特に、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、場合によりＯＨ、Ｃ１〜３アルキレン−ＯＨおよびＮＲｋＲｌ（式中、ＲｋおよびＲｌはＨおよびＣ１〜３アルキルから独立に選択される）から選択される基で置換されたアジリジニル；場合によりＯＨから選択される基で置換されたピロリジニル；モルホリニル；場合によりＯＨから選択される基で置換されたピペリジニル；場合によりＣ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲｍＲｎ（式中、ＲｍおよびＲｎはＨおよびＣ１〜３アルキルから独立に選択される）から選択される基で置換されたピペラジニル；および２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタニルから選択される、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素を含有する単環式または二環式３〜７員脂肪族複素環を形成する。例えば、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、場合によりＯＨ、ＣＨ２−ＯＨおよびＮ（ＣＨ３）２から選択される基で置換されたアジリジニル；場合によりＯＨから選択される基で置換されたピロリジニル；モルホリニル；場合によりＯＨから選択される基で置換されたピペリジニル；場合によりＣＨ３、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、ＳＯ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される１個または２個などの基で置換されたピペラジニル；および２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタニルから選択される、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素を含有する単環式または二環式３〜７員脂肪族複素環を形成する。
【０１５９】
別の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、ＯＨから選択される基で置換されたピペリジニル；アゼチジニル；およびＯＨから選択される基で置換されたアゼチジニルから選択される、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素を含有する単環式または二環式３〜７員脂肪族複素環を形成する。
さらなる実施形態では、本発明の化合物が以下から選択される：
【０１６０】
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−エタンスルホンアミドエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（オキソラン−２−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
４−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル｝−１−メチルピペラジン−２−オン、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（フェニルメタンスルホンアミド）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
エチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート、
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（ピペラジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
（−）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
（＋）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（ピペリジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（モルホリン−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
（＋）１−（アゼチジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−｛２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン、
４−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウム、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
（−）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
（＋）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
メチル（２Ｒ）−２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝プロパノアート、
メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート、
エチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート、
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−エチル−３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−エチル−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−（カルバモイルメチル）−Ｎ−エチル−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−エチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−エチル−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート、
（−）メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート、
（＋）メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（カルバモイルメチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
メチル４−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（２−メトキシアセトアミド）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝エチルＮ−エチルカルバマート、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、
（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド、および
エチルＮ−｛［２−（｛２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］メチル｝カルバマート；
または
その薬学的に許容される塩。
【０１６１】
さらなる実施形態では、本発明の化合物が以下から選択される：
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）−３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）−３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）−３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）−３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）−３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）−３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド、
（＋）−３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド、
（−）−３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（シクロブチルスルファニル）フェニル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド、
３−［（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（メチルスルファニル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、および
３−［（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
または
その薬学的に許容される塩。
【０１６２】
さらなる態様では、本発明は、医薬品として使用するための、例えば上記実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物に関する。
【０１６３】
さらなる態様では、本発明は、例えば上記の実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物と、場合により薬学的に許容される添加剤、例えば担体または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１６４】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物、例えばヒトにおける心臓疾患、障害または状態を治療する方法に使用するための、例えば上記実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物に関する。一実施形態では、疾患、障害または状態が心臓の異常律動または変異および運動誘発性狭心症に関連する、心臓疾患、障害または状態を治療する方法における使用のためのものである。別の実施形態では、心臓不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈および徐脈性不整脈からなる群から選択される心臓疾患、障害または状態を治療する方法における使用のためのものである。
【０１６５】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物、例えばヒトにおける心臓疾患、障害または状態を治療する方法であって、治療上有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を、前記治療を必要とする哺乳動物に投与する方法に関する。さらなる実施形態では、哺乳動物における前記心臓疾患、障害または状態が、心臓不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈および徐脈性不整脈からなる群から選択される。
【０１６６】
心臓疾患
本発明の文脈において、心臓疾患、障害または状態は、それだけに限らないが、心臓の異常律動または変異および運動誘発性狭心症を含む、任意の心臓疾患、障害または状態である。
【０１６７】
より具体的な実施形態では、心臓疾患、障害または状態が、心臓の異常律動または変異および運動誘発性狭心症に関連する任意の心臓疾患、障害または状態である。
【０１６８】
より具体的な実施形態では、心臓疾患、障害または状態が、心臓の異常律動に関連する任意の心臓疾患、障害または状態である。
【０１６９】
より具体的な実施形態では、心臓の異常律動に関連する心臓疾患、障害または状態が、心臓不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈および徐脈性不整脈から選択される。
【０１７０】
別の実施形態では、本発明の心臓疾患、障害または状態が、心筋虚血、心筋梗塞、心肥大または心筋症によって引き起こされる異常律動である。
【０１７１】
別の実施形態では、本発明の心臓疾患、障害または状態が、心臓手術または心臓アブレーション処置後に生じる異常律動である。
【０１７２】
さらに具体的な実施形態では、心臓の異常律動に関連する心臓疾患、障害または状態が、遺伝性疾患によって引き起こされる心臓不整脈である。
【０１７３】
なおさらに好ましい実施形態では、心臓の異常律動に関連する心臓疾患、障害または状態が心臓不整脈である。
【０１７４】
好ましい実施形態では、心臓の異常律動に関連する心臓疾患、障害または状態が心房細動である。
【０１７５】
特定の実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物が、正常な洞調律への急性電気的除細動による心房細動の治療に有用である。
【０１７６】
別の特定の実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物が、正常な洞調律を維持し、心房細動の新たなエピソードの発生を回避または低減することによって心房細動の治療に有用である。
【０１７７】
心房細動の薬理学的治療
本発明の文脈において、また当業者に理解されるように、心房細動の治療は急性電気的除細動または洞調律の維持またはその両方である。急性転換は、心房細動を正常な心臓洞調律に変換する能力を有する化合物の適用として定義される。正常な洞調律は、標準的な１２誘導心電図上の正常な規則的ｐ−波を有する成人の安静時の４０〜１００拍動の周波数での規則的な安定心拍動として定義される。洞調律の維持は、非処理対照と比較して、化合物が心房細動の再発なしに経時的に正常な安定した洞調律を維持する能力、または化合物が正常な洞調律への心房細動の再発の発生を有意に減少させる能力として定義される。
【０１７８】
一般的方法の説明
スキーム１は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するために使用することができる合成アプローチの１つを要約している。
スキーム１：
【化５】
2019506442.tif 000007
【０１７９】
多数のアルデヒド（１）は市販されている、または文献に記載される多くの経路によって容易に調製することができる。アルデヒド（１）を、広範な方法、例えばアンモニウム塩（例えば、ギ酸アンモニウム）の影響下での（２）とマロン酸誘導体の反応、引き続いてその後の加熱下での脱カルボキシル化によってβ−アミノ酸（２）に変換することができる。さらに、多数のβ−アミノ酸（２）および誘導体（そのエステルおよびアミドなど）もまた、商業的供給源から入手可能である。β−アミノ酸（２）を、強酸（例えば、塩酸、硫酸）の影響下、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）と反応させることによって、または最初に塩化チオニルなどの試薬により酸塩化物に活性化し、次いで、アルコールと反応させることによって、そのエステル誘導体（３）に変換することができる。酸をエステルに変換する多くの他の確立された方法が文献に記載されている。β−アミノエステル（３）を、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）の影響下、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、チオホスゲンと反応させることによってイソチオシアネート誘導体（４）に変換することができる。イソチオシアネート（４）は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で広範囲のベンゼン−１，２−ジアミン誘導体（８）と反応してチオ尿素生成物（５）をもたらすことができる。広範囲のベンゼン−１，２−ジアミン誘導体（８）は商業的に入手可能である、または文献に記載される確立された方法（例えば、市販の置換ベンゼン出発材料のニトロ化およびその後の還元）によって容易に調製することができる。チオ尿素誘導体（５）を、適切な溶媒（メタノールまたはアセトニトリルなど）中、ヨード酢酸の影響および加熱下で起こる環形成反応によって、２−アミノベンズイミダゾール誘導体（６）に変換することができる。（６）を得るための（５）の環化を、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）中での加熱により、水銀塩（例えば、酸化水銀）の影響下で行うこともできる。２−アミノベンズイミダゾールエステル誘導体（６）は、広範囲の市販のアミンと反応して、アミド誘導体（７）をもたらすことができる。この反応は、適当な溶媒（例えばアセトニトリル）中（６）とアミンとの混合物を加熱（還流まで）またはマイクロ波（加熱による）の照射に供することによって行うことができる。２−アミノベンズイミダゾール誘導体（７）はラセミ混合物であり得、これをキラル固定相を用いるクロマトグラフィーを含む様々な方法によって２つのエナンチオマー（７ａ）および（７ｂ）に分離することができる。これは、時々添加剤（例えば、アンモニア、トリエチルアミン、トリフルオロ酢酸、酢酸）を用いる、溶離液として適切な溶媒混合物（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、メタノール、エタノール）を用いる、順相または逆相クロマトグラフィーであり得る。
【０１８０】
上記の方法は、適切な出発アルデヒド（１）で開始することによって、ｍ＝０、１または２である一般式（１）の化合物を調製するために適用可能である。多数のアルデヒド（１）（ｍ＝０、１、２）は市販されている、または文献に記載される多くの十分に確立された方法によって容易に調製することができる。
【０１８１】
ｎ＝０である一般式（Ｉ）の化合物は、α−アミノ酸（２）（ｎ＝０）で開始することによって、上記一般的方法によって製造することもできる。多数のα−アミノ酸は市販されている、または文献に記載される多くの十分に確立された方法によって容易に調製することができる。
【０１８２】
この方法は、種々のＲ１〜Ｒ９基を有する広範囲の誘導体に適している。場合により、Ｒ１〜Ｒ９が化学的保護基を有することが必要となり得る（例えば、Ｒ１〜Ｒ９が−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＲ、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ等などの置換基を有する場合）。保護基は、適切な脱保護ステップによって除去することができる。
【０１８３】
当業者であれば、上記の方法におけるステップの順序を調整または変更することが必要であり得、このような順序の変更が、反応スキームおよび方法ステップの付随する説明において上記の方法の態様に包含されることを理解するだろう。
【０１８４】
さらに、当業者であれば、上記および下記の方法で中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要があり得ることを理解するだろう。
【０１８５】
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシのための適切な保護基には、場合により置換されたおよび／または不飽和アルキル基（例えば、メチル、アリル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、ＡｃＯ（アセトキシ）、ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、ＰＭＢ（ｐ−メトキシベンジル）およびテトラヒドロピラニルが含まれる。カルボン酸のための適切な保護基には、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはベンジルエステルが含まれる。アミノのための適切な保護基には、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）−エトキシ−メチルまたは２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）が含まれる。Ｓのための適切な保護基には、Ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＨ２、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシラン）が含まれる。
【０１８６】
官能基の保護および脱保護は、上述の方法における反応の前または後に行うことができる。
【０１８７】
さらに、当業者であれば、本発明の化合物を、代替的に、および場合によっては、より都合のよい様式で得るために、前記の個々の方法ステップを異なる順序で行うことができる、および／または個々の反応を経路全体において異なる段階で行うことができる（すなわち、特定の反応に関連して前記とは異なる中間体に、置換基を付加する、および／または化学変換を行うことができる）ことを認識するだろう。これにより、保護基の必要性が否定されたり、必要になったりし得る。
【０１８８】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を有し、さらなる不斉中心を有してもよく、分離された、純粋なまたは部分的に精製された光学異性体の形態の任意の光学異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）、およびラセミ混合物、すなわち立体異性体の混合物を含むそれらの混合物が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。特に、４原子価結合がＲ１０、ＮＨ、（Ｃ）ｎおよび（Ｃ）ｍに結合し、２つの光学異性体、Ｒ型およびＳ型を生じる不斉中心である式（Ｉ）の炭素原子。一実施形態では、本発明の化合物がＳ型を有する。別の実施形態では、本発明の化合物がＲ型を有する。さらなる実施形態では、本発明の化合物がラセミ混合物である。
【０１８９】
本文脈において、エナンチオマー型を指定する場合、化合物がエナンチオマー過剰である、例えば本質的に純粋なモノエナンチオマー型であると理解される。したがって、本発明の一実施形態は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９６％、好ましくは少なくとも９８％のエナンチオマー過剰率を有する本発明の化合物に関する。
【０１９０】
ラセミ体は、公知の方法、例えば、光学活性酸によるジアステレオマー塩の分離、および塩基による処理による光学活性アミン化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。ラセミ体を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性マトリクスのクロマトグラフィーに基づく。本発明の化合物を、ジアステレオマー誘導体の形成によって分割することもできる。当業者に公知の光学異性体を分割するためのさらなる方法を使用してもよい。このような方法には、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ、Ａ．ＣｏｌｌｅｔおよびＳ．Ｗｉｌｅｎ、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９８１）によって論じられているものが含まれる。光学活性化合物を、光学活性出発材料から調製することもできる。
【０１９１】
さらに、二重結合または完全もしくは部分的に飽和した環系が分子中に存在する場合、幾何異性体が形成され得る。分離された、純粋なもしくは部分的に精製された幾何異性体またはそれらの混合物としての任意の幾何異性体が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。同様に、回転が制限された結合を有する分子も、幾何異性体を形成し得る。これらもまた、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０１９２】
さらに、本発明の化合物のいくつかは、異なる互変異性体で存在することができ、化合物が形成することができる任意の互変異性体が本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０１９３】
なおさらなる実施形態では、化合物Ｉが遊離形態である。一実施形態では、遊離形態が無水物である。別の実施形態では、遊離形態が溶媒和物（例えば、水和物）である。
【０１９４】
さらなる実施形態では、化合物が結晶形である。当業者は、多形体を見出すために試験を行うことができ、このような多形体は、本明細書で使用される「結晶形」という用語に包含されることが意図される。
【０１９５】
本明細書中に開示される化合物および医薬組成物が上記治療に使用される場合、治療上有効量の少なくとも１種の化合物が前記治療を必要とする哺乳動物に投与される。
【０１９６】
本明細書で使用される「遊離形態」という用語は、遊離塩基または遊離酸であり、場合によっては、塩の形態ではない式（Ｉ）の化合物を意味する。
【０１９７】
本明細書で使用される「Ｃ１〜ｘアルキル」という用語は、１〜ｘ個の炭素原子を含有するアルキル基、例えばＣ１〜３、Ｃ１〜４、Ｃ１〜５またはＣ１〜６、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルを意味し、分岐Ｃ３〜６アルキル、例えばイソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルも含む。Ｃ１〜６アルキルなどのＣ１〜ｘアルキルがＦなどのハロゲンなどの基で置換されている場合、このようなＦ、例えば３個のＦが１個の炭素（ＣＦ３）または２個の炭素（ＣＦ２−ＣＦ）または３個の炭素（ＣＦ−ＣＦ−ＣＦ）に結合していることを意味する。
【０１９８】
本明細書で使用される「Ｃ１〜ｘアルキレン」という用語は、１〜ｘ個の炭素原子を含有するアルキレン基、例えばＣ１〜３、Ｃ１〜４、Ｃ１〜５またはＣ１〜６、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンを意味し、分岐Ｃ３〜６アルキレン、例えばイソプロピレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、イソペンチレン、３−メチルブチレン、２，２−ジメチルプロピレン、ｎ−ヘキシレン、２−メチルペンチレン、２，２−ジメチルブチレン、２，３−ジメチルブチレンも含む。
【０１９９】
本明細書で使用される「Ｃ１〜ｘアルコキシ」または「Ｏ−Ｃ１〜ｘアルキル」（互換的に使用される）という用語は、１〜ｘ個の炭素原子を含有するアルキル基、例えばＣ１〜５またはＣ１〜６に共有結合した１個の酸素原子、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシまたはｎ−ヘキシルオキシを意味する。
【０２００】
本明細書で使用される「Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含有する環状アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよび１−メチルシクロプロピルを意味する。
【０２０１】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、二重結合を有する酸素原子を意味し、＝Ｏとしても示される。
【０２０２】
本明細書で使用される「ＣＮ」という用語は、ニトリル（三重結合によって連結されたＣおよびＮ）を意味する。
【０２０３】
本明細書で使用される「Ｃ（＝Ｏ）」という用語は、カルボニル基を意味する。
【０２０４】
「Ｃ１〜６アルキル」または「Ｃ１〜６アルキレン」が別の基または原子に結合している場合、例えばＣ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、ＳＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−フェニル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｇ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｈ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｊでは、１個のこのような基または原子がＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキレンの炭素原子のいずれか１個に共有結合し得ることを意味する。
【０２０５】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ヨード（Ｉ）およびブロモ（Ｂｒ）から選択される原子を意味する。
【０２０６】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、それだけに限らないが、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリドニル、ピリミドニル、キノリニル、アザキノリル、イソキノリニル、アザイソキノリル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、ベンソザゾイル（ｂｅｎｓｏｚａｚｏｙｌ）、アザベンゾキサゾイル、ベンゾチアゾイルまたはアザベンゾチアゾイルを含む、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜１０個、例えば１〜６個などの１個または複数のヘテロ原子を含有する単環式または二環式芳香環系を意味する。
【０２０７】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、それだけに限らないが、アジリジニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリドニルまたは２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタニルを含む、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜７個、例えば１〜５個などの１個または複数のヘテロ原子を含有する単環式または二環式３〜１０員脂肪族複素環を意味する。
【０２０８】
本明細書で使用される「５員または６員複素芳香環」という用語は、１つの５員複素芳香環または１つの６員複素芳香環を意味する。５員複素芳香環は５個の環原子を含み、そのうち１〜４個がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である。６員複素芳香環は６個の環原子を含み、そのうち１〜５個がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である。例としては、チオフェン、フラン、ピラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンが挙げられる。このような複素芳香環が置換基である場合、これらはチオフェニル、フラニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルと呼ばれる。オキサゾイル、チアゾイル、チアジアゾイル、オキサジアゾイルおよびピリドニルも含まれる。
【０２０９】
「Ｒ１１およびＲ１２が、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素と、場合によりＯ、ＳおよびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式３〜１０員脂肪族複素環を形成する」場合、Ｃ１〜６アルキル；オキソ；ＯＨ；Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；ＮＲｋＲｌ（式中、ＲｋおよびＲｌは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）；およびＣ１〜６アルキレン−ＮＲｍＲｎ（式中、ＲｍおよびＲｎは独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される基である）から選択される基で置換されており；このような基、例えば１個または２個の基は、このような置換が不安定な複素環を提供しない限り、任意の炭素原子、Ｏ、ＳまたはＮなどの脂肪族複素環の任意のメンバーに結合し得る。
【０２１０】
本明細書で使用される「治療」および「治療する」という用語は、疾患または障害などの状態に対抗する目的での患者の管理およびケアを意味する。この用語は、患者が苦しんでいる所与の状態のための全範囲の治療、例えば症状もしくは合併症を緩和するため、疾患、障害もしくは状態の進行を遅延させるため、症状および合併症を緩和もしくは軽減するため、および／または疾患、障害もしくは状態を治癒もしくは排除するため、ならびに状態を予防するための活性化合物の投与を含み、予防とは、疾患、状態または障害に対抗する目的での患者の管理およびケアとして理解されるべきであり、症状または合併症の開始を防止するための活性化合物の投与を含む。治療は、急性または慢性のいずれかで行うことができる。治療すべき患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトであるが、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジおよびブタなどの動物も含まれ得る。
【０２１１】
本明細書で使用される本発明の式（Ｉ）の化合物の「治療上有効量」という用語は、所与の疾患およびその合併症の臨床症状を治癒、緩和または部分的に阻止するのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量が「治療上有効量」として定義される。各目的のための有効量は、疾患または傷害の重症度ならびに対象の体重および全身状態に依存する。適切な投与量の決定は、慣用的な実験を用いて、値のマトリクスを構築し、マトリクス中の異なる点を試験することによって達成することができ、これは全て訓練された医師または獣医師の通常の技能の範囲内である。
【０２１２】
なおさらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、場合により薬学的に許容される添加剤、例えば担体または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０２１３】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される添加剤」は、限定されないが、医薬組成物を製造するために本発明の化合物を製剤化する際に当業者が使用を考える担体、賦形剤、希釈剤、補助剤、着色剤、芳香剤、保存剤等を意図している。
【０２１４】
本発明の組成物に使用され得る補助剤、希釈剤、賦形剤および／または担体は、式（１）の化合物および医薬組成物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害でないという意味において薬学的に許容されるものでなければならない。好ましくは、組成物は、アレルギー反応などの有害反応を引き起こす可能性のある物質を含有すべきでない。本発明の医薬組成物に使用され得る補助剤、希釈剤、賦形剤および担体は、当業者に周知である。
【０２１５】
上記のように、本明細書に開示される組成物、特に医薬組成物は、本明細書に開示される化合物に加えて、少なくとも１種の薬学的に許容される補助剤、希釈剤、賦形剤および／または担体をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、１〜９９重量％の前記少なくとも１種の薬学的に許容される補助剤、希釈剤、賦形剤および／または担体と、１〜９９重量％の本明細書に開示される化合物とを含む。有効成分と薬学的に許容される補助剤、希釈剤、賦形剤および／または担体の合計量が、組成物、特に医薬組成物の１００重量％超を構成することはできない。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるただ１種の化合物が、上記の目的のために使用される。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される化合物の２種以上が、上記の目的のために組み合わせて使用される。
【０２１８】
本明細書に示される化合物を含む組成物、特に医薬組成物は、経口、静脈内、局所、腹腔内、経鼻、頬側、舌下もしくは皮下投与、または例えばエアゾールもしくは空気懸濁微粉末の形態での気道を介した投与に適合させることができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、ナノ粒子、結晶、非晶質物質、溶液、経皮パッチまたは坐剤の形態であってもよい。
【０２１９】
この方法のさらなる実施形態は、本明細書の実験節に記載されており、各個々の方法および各出発材料は、実施形態の一部を形成し得る実施形態を構成する。
【０２２０】
上記の実施形態は、実施形態が本発明の１つまたは複数の特定の態様に関することが指定されていない限り、本明細書に記載される態様のいずれか１つ（例えば、「治療する方法」、「医薬組成物」、「医薬としての使用するための化合物」、または「方法に使用するための化合物」など）ならびに本明細書に記載される実施形態のいずれか１つを指すとみなされるべきである。
【０２２１】
本明細書に引用された刊行物、特許出願および特許を含む全ての参考文献は、あたかも各参考文献が個別的にかつ具体的に参照により組み込まれることが示され、その全体が本明細書に示されていると同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２２２】
全ての見出しおよび小見出しは、本明細書において便宜上使用されているにすぎず、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２２３】
本明細書中で他に指示されない限り、また文脈と明らかに矛盾しない限り、その全ての可能な変形における上記要素の任意の組合せが本発明に包含される。
【０２２４】
本発明を説明する文脈において使用される「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語ならびに同様の指示対象は、本明細書中で他に指示されない限り、また文脈と明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含すると解釈されるべきである。
【０２２５】
本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書中で他に指示されない限り、範囲内に入る各別個の値に個別に言及する簡易法として役立つことを単に意図しており、各別個の値はあたかも本明細書に個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。特に明記しない限り、本明細書で提供される全ての正確な値は、対応する近似値を表す（例えば、特定の因子または測定に関して提供される全ての正確な例示的な値は、適宜、「約」によって修飾された対応する近似測定値も提供するとみなすことができる）。
【０２２６】
本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で他に指示されない限り、また文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。
【０２２７】
本明細書で提供される任意のおよび全ての例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく示すことを意図しており、特に指示しない限り本発明の範囲を限定するものではない。明細書中のいかなる言語も、明示的に述べられていない限り、要素が本発明の実施に必須であることを示すものと解釈されるべきではない。
【０２２８】
本明細書における特許書類の引用および組み込みは、便宜上のためにすぎず、このような特許書類の有効性、特許性および／または実施可能性についてのいかなる見解も反映していない。
【０２２９】
１つまたは複数の要素に関連して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を使用する本発明の任意の態様または実施形態の本明細書の記載は、特に明記しない限り、また文脈と明らかに矛盾しない限り、１つまたは複数の特定の要素「からなる」、「から本質的になる」または「を実質的に含む」本発明の類似の態様または実施形態の支持を提供することを意図している（例えば、特定の要素を含むとして本明細書に記載される組成物は、特に明記しない限り、また文脈と明らかに矛盾しない限り、その要素からなる組成物も記載するものと理解されるべきである）。
【０２３０】
本発明は、適用法によって許容される最大範囲まで、本明細書に提示される態様または請求項に列挙される主題の全ての改変および均等物を含む。
【０２３１】
本発明を以下の例によってさらに説明するが、これらの例は保護の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。前記説明および以下の例に開示される特徴は、別々とその任意の組合せの両方で、その多様な形態で本発明を実現するための材料となり得る。
【０２３２】
実験手順
自動パッチクランプ
ヒトＳＫ３チャネル（ｈＫＣａ２．３）を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞上で、ＱＰａｔｃｈ  １６ＨＴシステムおよびシングルホールＱｐｌａｔｅｓ（Ｂｉｏｌｉｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓｏｐｈｉｏｎ、デンマーク）を用いて、自動ホールセルパッチクランプ記録を行った。細胞を培養し、正常細胞培養手順を用いて実験用に調製した。１実験につき合計４〜５百万個の細胞を使用した。Ｑｐａｔｃｈはギガシール、ホールセル形成、化合物の適用、電流の記録を自動的に行う。ｈＫＣａ２．３電流を、ｍＭ：ＫＣｌ  １０８；ＫＯＨ／ＥＧＴＡ（エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸）３１．２５／１０；ＣａＣｌ２  ８．１；ＭｇＣｌ２  １．２；ＨＥＰＥＳ（２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸）１０；ＫＯＨ  １５（ｐＨはＨＣｌでｐＨ＝７．２に調整）からなる細胞内溶液を用いて、対称Ｋ＋溶液中で記録した。遊離カルシウム濃度は４００ｎＭと計算された。細胞外溶液は、ｍＭ：ＫＣｌ  １５０；ＣａＣｌ２  ０．１；ＭｇＣｌ２  ３；ＨＥＰＥＳ  １０；グルコース  １０、ＫＯＨによりｐＨ＝７．４からなっていた。細胞を０ｍＶで保持し、ｈＫＣａ２．３電流を、５秒ごとに印加される−８０ｍＶから＋８０ｍＶ（２００ｍｓの持続時間）の線形電圧勾配によって誘発した。化合物適用プロトコルは、５０〜２００秒間続く１２記録期間からなっていた：１）細胞外溶液におけるベースライン記録；２）完全有効性、迅速な結合および解離速度によって特徴付けられる陽性対照Ｎ−メチルビククリン（１００μＭ）の適用；３〜４）洗い出し；５〜９）ＩＣ５０値を確立するための試験化合物濃度の増加；１０〜１１）洗い出し；１２）化合物ＮＳ８５９３（Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン）（１μＭ）による陽性対照。データを、１０ｋＨｚ、４次ベッセルフィルタ、カットオフ周波数３ｋＨｚでサンプリングした。電流を減衰のために補填した。効力を、ＳＫチャネル活性の半分を阻害するのに必要な濃度として定量し、ＩＣ５０値として報告した。試験される本発明の化合物の全ての効果を、Ｎ−メチルビククリンの観察される阻害効果に正規化した。
【０２３３】
結果
記載される例は、ＳＫ３チャネルの強力な阻害剤であり、上記の自動パッチクランプアッセイにおいて以下のＩＣ５０を示した：
例：１、６、８、９、１０、１７、１７ａ、１７ｂ、１８、２０、２１、２２、２３、２７、２９、３０、３１、３２、３４、３４ａ、３４ｂ、３８、３８ａ、３９ａ、３９ｂ、４０ａ、４１、４１ａ、４１ｂ、４２、４２ａ、４２ｂ、４３、４６、４７、４８、５４、５５、５６、５６ａ、５６ｂ、５７、５７ａ、５７ｂ、５８、５９、５９ａ、５９ｂ、６１、６３、６５、６５ａ、６５ｂ、６７、６７ａ、６７ｂ、６８、６８ａ、６８ｂ、６９ａ、６９ｂ、７０ａ、７０ｂ、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３および９４は全て、１０μＭ未満のＩＣ５０を有する。
例：２、３、４ａ、４ｂ、５、７、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１９、２４、２５、２６、２７ａ、２８、３３、３５、３６、３７、３８ｂ、４０ｂ、４４、４５、４９、５０、５１、５２、５３、６０、６２、６４、６６、９５および９６は全て、１０μＭ超１００μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２３４】
材料および方法
市販の試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。蛍光およびＫＭｎＯ４溶液［ＫＭｎＯ４溶液処方：ＫＭｎＯ４  １．５ｇ、Ｋ２ＣＯ３  １０ｇおよび１０％ＮａＯＨ  １．２５ｍＬを水２００ｍＬに溶解する］への浸漬、引き続く炭化による検出を用いて、シリカゲル６０−Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）で分析的ＴＬＣを行った。化合物の精製は、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ、Ｓｗａｍｂｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、インド）カラムクロマトグラフィーによって行った。重水素化ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３またはＣＤ３ＯＤをＮＭＲの溶媒として使用することにより、１Ｈ、１３Ｃおよび２Ｄ  ＣＯＳＹなどのＮＭＲスペクトルを、周囲温度で、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ４００ＭＨｚ分光計（１Ｈの場合４００ＭＨｚ、１３Ｃの場合１００ＭＨｚ）により記録した。化学シフトをδ百万分率（ｐｐｍ）で報告する。ＥＳＩ−ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ１２００シリーズＭＳシングル四重極６１３０質量分析計で記録した。
【０２３５】
実験節で使用される略語：
ＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＰｙＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＥＤＣ・ＨＣｌ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＢＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート
【０２３６】
Ｇｒａｃｅフラッシュクロマトグラフィーシステム：
Ｇｒａｃｅ  ＲＥＶＥＬＥＲＩＳ（登録商標）Ｐｒｅｐ精製システムを使用して、シリカで予め充填したフラッシュカートリッジを用いて、フラッシュクロマトグラフィーによる試料精製を行った：
【０２３７】
使用したカラム：
高純度フラッシュカラムシリカ（順相）；
１２ｇ、６０Ａ、最大圧力３５０ｐｓｉ（２４ｂａｒ）、
２４ｇ、６０Ａ、最大圧力３５０ｐｓｉ（２４ｂａｒ）、
４０ｇ、６０Ａ、最大圧力３５０ｐｓｉ（２４ｂａｒ）、
８０ｇ、６０Ａ、最大圧力３５０ｐｓｉ（２４ｂａｒ）。
溶媒：ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３およびＭｅＯＨ。
【０２３８】
例１：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
【化６】
2019506442.tif 000008
【０２３９】
ステップ１：３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸の調製
【化７】
2019506442.tif 000009
マロン酸（２９８．８２ｇ、２８７２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３６２．１４ｇ、５７４３ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５００ｇ、２８７３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０００ｍＬ）中混合物を１２時間還流した。反応混合物を蒸発させてエタノールを除去し、残渣をアセトン（２５００ｍＬ）で研和した。固体を濾過し、乾燥させると、３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（２５５ｇ）が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）δ  ７．８７−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，５．６Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３４（Ｍ＋１）．
【０２４０】
ステップ２：メチル３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート塩酸塩の調製
【化８】
2019506442.tif 000010
０℃に冷却した３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（ステップ１から）（７５ｇ、３２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）中懸濁液に、塩化チオニル（４６．６５ｍＬ、６４４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を周囲温度に加温し、２０時間還流した。反応混合物を蒸発乾固すると、メチル３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートの塩酸塩（５５ｇ）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，８．０Ｈｚ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，８．０Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４７．８（Ｍ＋１）．
【０２４１】
ステップ３：メチル３−イソチオシアナト−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートの調製
【化９】
2019506442.tif 000011
０℃に冷却したメチル３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート塩酸塩（ステップ２から）（６５ｇ、２３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中懸濁液に、チオホスゲン（３５．４ｍＬ、ｄ＝１．５、４６１ｍｍｏｌ）、引き続いて１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で攪拌した。１時間後、反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固すると、メチル３−イソチオシアナト−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（６０ｇ）が赤色ガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５−７．５４（ｍ，４Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．２Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８９．１（Ｍ＋）．
【０２４２】
ステップ４：メチル３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートの調製。
【化１０】
2019506442.tif 000012
メチル３−イソチオシアナト−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（ステップ３から）（６０ｇ、２０７ｍｍｏｌ）および１，２−フェニレンジアミン（２２．４３ｇ、２０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（８５ｇ）を褐色ガムとして得て、これをクロロホルム中７％メタノールで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製すると、メチル３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（５５ｇ）が褐色がかったガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．７８−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６９（ｂｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，６．４Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋１）．
【０２４３】
ステップ５：メチル３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートの調製
【化１１】
2019506442.tif 000013
メチル３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（ステップ４から）（５５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）のメタノール（５５０ｍＬ）中溶液に、ヨード酢酸（３２．１９ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物（９０ｇ）を得て、これを溶離液としてクロロホルム中７％メタノールを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製すると、メチル３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（３７ｇ）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．８３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｂｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６４．０（Ｍ＋１）．
【０２４４】
例１、ステップ６：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
【化１２】
2019506442.tif 000014
メチル３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（ステップ５から）（０．３６ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）および２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミン（０．２５３ｇ、２．４７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中懸濁液を、１４０℃で１時間マイクロ波照射した。粗生成物を、溶離液としてクロロホルム中３％メタノールを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−エタンスルホンアミドエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（０．０７５ｇ）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ），６．８５（ｓ，２Ｈ），５．４０−５．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１５．５６Ｈｚ），３．１９−３．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４４，１２．１２Ｈｚ），２．７７−２．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０４，１４．３６Ｈｚ），２．６８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２，１４．２８Ｈｚ），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ），１．９８（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２３．２（Ｍ＋１）．
例１（ステップ６）の調製について記載される上記の一般的なマイクロ波法を以下の例の調製に使用した。
【０２４５】
例２：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミンを使用した以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって調製した。
【化１３】
2019506442.tif 000015
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０，１５．０Ｈｚ），７．３４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２，２６．６Ｈｚ）７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ），７．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ），６．８４（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ），３．３９−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４．２（Ｍ＋１）．
【０２４６】
例３：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−エタンスルホンアミドエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりにＮ−（２−アミノエチル）エタン−１−スルホンアミドを使用した以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって調製した。
【化１４】
2019506442.tif 000016
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＆Ｄ２Ｏ））δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８１（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．３２，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８４．２（Ｍ＋１）．
【０２４７】
例４：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを使用した以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって調製した。
【化１５】
2019506442.tif 000017
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＆Ｄ２Ｏ）：７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２４，１６．８Ｈｚ），７．１（ｄ，２Ｈ，７．５６Ｈｚ），６．８８（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５２，１５．０４Ｈｚ），３．３３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ＋１）．
上記例のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離した。カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×４．６）ｍｍ  ５ｕ；移動相「Ａ」：ヘキサン：エタノール（８０：２０）；流量：１．０ｍｌ／分。
【０２４８】
例４ａ：（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
（−）エナンチオマーがカラムから最初に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８６（ｂｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），７．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），６．８４（ｂｓ，２Ｈ），５．３９−５．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，１５．２Ｈｚ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．００−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６７（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ＋１）．
【０２４９】
例４ｂ：（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
（＋）エナンチオマーがカラムから２番目に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８８（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），６．８５（ｂｓ，２Ｈ），５．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．０１−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６７（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ＋１）．
【０２５０】
例５：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン。
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりにピペリジン−４−オールを使用した以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって調製した。
【化１６】
2019506442.tif 000018
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），７．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ），７．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．２４Ｈｚ），６．８８（ｂｓ，２Ｈ），５．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７，７．６Ｈｚ），３．１５−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８４（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｂｓ，２Ｈ），１．２０−１．１４（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３．２（Ｍ＋１）．
【０２５１】
例６：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン。
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりにアゼチジン−３−オールを使用した以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって調製した。
【化１７】
2019506442.tif 000019
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３２Ｈｚ），７．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．７１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．３７（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．６７（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５．２（Ｍ＋１）．
【０２５２】
例７：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりにオキセタン−３−イルメタンアミンを使用した以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって調製した。
【化１８】
2019506442.tif 000020
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．４４Ｈｚ），６．８４（ｂｓ，２Ｈ），５．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ），４．４２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１６，７．６０Ｈｚ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９６Ｈｚ），３．２９−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ），２．７６−２．６３（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋１）．
【０２５３】
例８：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（オキソラン−２−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりにオキソラン−２−イルメタンアミンを使用した以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって調製した。
【化１９】
2019506442.tif 000021
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６０Ｈｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），７．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２２．８０Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０，１６．８Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），６．８８−６．７９（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．００Ｈｚ），３．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３２．００Ｈｚ），３．１３−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２８−１．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３．２（Ｍ＋１）．
【０２５４】
例９：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに（３Ｓ）−オキソラン−３−アミンを使用した以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって調製した。
【化２０】
2019506442.tif 000022
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），７．５９−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ），６．８８（ｓ，２Ｈ），５．３９−５．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８４，１５．２Ｈｚ），４．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．９２Ｈｚ），３．６７−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４９（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋１）．
【０２５５】
例１０：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりにオキセタン−３−アミンを使用した以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって調製した。
【化２１】
2019506442.tif 000023
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０，１０．０Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ），７．１１−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．８０，５．６０Ｈｚ），５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ），４．７２−４．５９（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ），４．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ），２．７９−２．６５（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５．２（Ｍ＋１）．
【０２５６】
例１１：４−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル｝−１−メチルピペラジン−２−オン。
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに１−メチルピペラジン−２−オンを使用した以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって調製した。
【化２２】
2019506442.tif 000024
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ−ｄ４）δ  ７．８７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２，２３．２Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６（ｔ，１Ｈ，，Ｊ＝８Ｈｚ）７．４０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２，６Ｈｚ），７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ），５．６３−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４６．２（Ｍ＋１）．
【０２５７】
例１２：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（フェニルメタンスルホンアミド）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりにＮ−（２−アミノエチル）−１−フェニルメタンスルホンアミドを使用した以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって調製した。
【化２３】
2019506442.tif 000025
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．６９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，９Ｈ），５．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４６．２（Ｍ＋１）．
【０２５８】
例１３：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン。
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに（３Ｒ）−ピペリジン−３−オールを使用した以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって調製した。
【化２４】
2019506442.tif 000026
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４３（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３．２（Ｍ＋１）．
【０２５９】
例１４：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン；トリフルオロ酢酸。
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールを使用した以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって調製した。
【化２５】
2019506442.tif 000027
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．８５（ｂｓ，２Ｈ），９．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），７．７１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２０，５．８４Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．１６，５．８４Ｈｚ），５．４４−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｂｓ，１Ｈ），４．３１−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２８−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋１）．
【０２６０】
例１５：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン；トリフルオロ酢酸。
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールを使用した以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって調製した。
【化２６】
2019506442.tif 000028
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．８５（ｂｓ，２Ｈ），９．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），５．４５−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｂｓ，１Ｈ），４．３０−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７３（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋１）．
【０２６１】
例１６：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに３−アミノプロパン−１−オールを使用した以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって調製した。
【化２７】
2019506442.tif 000029
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２０），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），６．８３（ｂｓ，２Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ，），４．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），３．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．００，１１．６０Ｈｚ），３．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４０，１３．２０Ｈｚ），２．７４−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７．２（Ｍ＋１）．
【０２６２】
例１７：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに３−（メチルアミノ）プロパン−１−オールを使用した以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって調製した。
【化２８】
2019506442.tif 000030
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８０），７．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．１６，５．８０Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．１６，５．７６Ｈｚ），５．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ），３．５９−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ＋１）．
上記生成物を順相ＨＰＬＣ（条件：Ｃｈｉｒａｌ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｘ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×４．６）ｍｍ  ５μ／ヘキサン：ＥｔＯＨ中２０ｍＭアンモニア（７０：３０）／流量：１．０ｍｌ／分）によって分割して、２つのエナンチオマーを得た。
【０２６３】
例１７ａ：（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
（−）エナンチオマーがカラムから最初に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．４６−５．４２（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ＋１）；［α］Ｄ２７．６＝（−）１７．２３°（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．６５）．
【０２６４】
例１７ｂ：（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
（＋）エナンチオマーがカラムから２番目に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），５．４６−５．４２（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），１．７３−１．６６（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ＋１）；［α］Ｄ２７．８＝（＋）１４．７５（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．７０）
【０２６５】
例１８：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに１，３−オキサゾール−２−イルメタンアミンを使用した以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって調製した。
【化２９】
2019506442.tif 000031
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），６．８７−６．８２（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０），４．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ），２．８５−２．７４（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０．２（Ｍ＋１）．
【０２６６】
例１９：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミンを使用した以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって調製した。
【化３０】
2019506442.tif 000032
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ａｎｄ  Ｄ２Ｏ）：δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），４．８６−４．４９（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３．２（Ｍ＋１）．
【０２６７】
例２０：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド。
ステップ１で３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに３−クロロ−４−メチルベンズアルデヒドおよびステップ６で２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに２−（エチルアミノ）エタン−１−オールを使用した以外は、例１（ステップ１〜ステップ６）について記載される方法によって調製した。
【化３１】
2019506442.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９４（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８８，１０．８４Ｈｚ），３．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ），３．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ），３．４２−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１．２（Ｍ＋１）．
【０２６８】
例２１：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに２−アミノアセトニトリルを使用した以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって調製した。
【化３２】
2019506442.tif 000034
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６４（ｂｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），８．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ），４．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ），２．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８８．２（Ｍ＋１）．
【０２６９】
例２２：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを使用した以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって調製した。
【化３３】
2019506442.tif 000035
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１５（ｂｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．８９（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４．２（Ｍ＋１）．
【０２７０】
例２３：エチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート；塩酸。
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりにエチル２−アミノアセタートを使用した以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって調製した。
【化３４】
2019506442.tif 000036
−５℃の３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（例２１）（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液を、ガス状ＨＣｌで３０分間パージした。溶液を周囲温度に加温させ、１２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、標記生成物（０．０７５ｇ）が塩酸塩として灰白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８４（ｂｓ，２Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），９．７８（ｂｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），８．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ），７．６９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３６，１４．２Ｈｚ），４．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），３．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８，１５，５２Ｈｚ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３２，１５．５６Ｈｚ），１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．２（Ｍ＋１）．
【０２７１】
例２４：Ｎ−（２−アミノエチル）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド。
【化３５】
2019506442.tif 000037
【０２７２】
ステップ１：メチル２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート塩酸塩。
【化３６】
2019506442.tif 000038
市販の２−アミノ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（７ｇ、３２ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）中十分攪拌溶液に、塩化チオニル（４．６ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１６時間還流した。反応混合物を濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄すると、標記化合物が塩酸塩（７ｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３２（ｓ，３Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３４．０（Ｍ＋１）．
【０２７３】
ステップ２：メチル２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート
【化３７】
2019506442.tif 000039
メチル２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（ステップ１から）（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（１５．３ｇ、６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６０ｍＬ）中混合物を、１４５℃の電子レンジで３時間照射した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０．０３クロロホルム／メタノール）によって精製すると、所望の生成物が灰白色固体（１２ｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ），６．９０（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５０．０（Ｍ＋１）．
【０２７４】
例２４、ステップ３：Ｎ−（２−アミノエチル）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド。
【化３８】
2019506442.tif 000040
メチル２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（ステップ２から）（１ｍｍｏｌ）およびエタン−１，２−ジオンジアミン（１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物を、１３０℃の電子レンジで３時間照射した。粗生成物を、溶離液としてクロロホルム中１５％メタノールを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（０．０５ｇ）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＆Ｄ２Ｏ）：δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６４，１８．３２Ｈｚ），７．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．００Ｈｚ），６．８９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．１６，５．７６Ｈｚ），５．５９（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４４，１３．１０Ｈｚ），３．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７２，１３．０２Ｈｚ），２．５４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．４４，１６．４４Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８．２（Ｍ＋１）．
【０２７５】
例２５：２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド。
エタン−１，２−ジアミンの代わりに［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミンを使用した以外は、例２４（ステップ３）について記載される方法によって調製した。
【化３９】
2019506442.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６，２０．４Ｈｚ），７．６５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２，１８．９６Ｈｚ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），３．０１−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２０．２（Ｍ＋１）．
【０２７６】
例２６：２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（ピペラジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン。
エタン−１，２−ジアミンの代わりにピペラジンを使用した以外は、例２４（ステップ３）について記載される方法によって調製した。
【化４０】
2019506442.tif 000042
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＆Ｄ２Ｏ）δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ），７．６８−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），６．８６（ｂｓ，２Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ），３．５７−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４．２（Ｍ＋１）．
【０２７７】
例２７：２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン。
エタン−１，２−ジアミンの代わりに１−メチルピペラジンを使用した以外は、例２４（ステップ３）について記載される方法によって調製した。
【化４１】
2019506442.tif 000043
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４４Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ），７．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ），６．９２−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ），３．６４−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，４Ｈ），１．８４−１．８２（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８．２（Ｍ＋１）．
上記生成物を、順相ＨＰＬＣ（条件：Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ  ５μ／ヘキサン：エタノール（７０：３０）／流量：１．０ｍｌ／分）によって２つのエナンチオマーに分割した。
【０２７８】
例２７ａ：（−）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン。
（−）異性体がカラムから最初に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２０Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ），６．８８（ｂｓ，２Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），３．６７−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，４Ｈ），１．８４−１．８２（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８．２（Ｍ＋１）；［α］Ｄ２６．７＝（−）１３８．００°（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．１）．
【０２７９】
例２７ｂ：（＋）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン。
（＋）異性体がカラムから２番目に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．９６Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ），７．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ），６．９２−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），３．６４−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，４Ｈ），１．８４−１．８２（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８．２（Ｍ＋１）；［α］Ｄ２６．６＝（＋）１３７．００°（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．１）．
【０２８０】
例２８：２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン；塩酸。
エタン−１，２−ジアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミンを使用した以外は、例２４（ステップ３）について記載される方法によって調製した。
【化４２】
2019506442.tif 000044
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６９．８４Ｈｚ），９．９３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ），７．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ），７．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），７．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．２４Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ），６．２１−６．１５（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．２９−４．１０（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８．２（Ｍ＋１）．
【０２８１】
例２９：２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン。
エタン−１，２−ジアミンの代わりにピロリジンを使用した以外は、例２４（ステップ３）について記載される方法によって調製した。生成物を、溶離液としてクロロホルム中３％メタノールを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【化４３】
2019506442.tif 000045
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ），６．８９（ｂｓ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ），３．８４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．６８（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９．２（Ｍ＋１）．
【０２８２】
例３０：２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド。
ピロリジンの代わりに２−（メチルアミノ）エタン−１−オールを使用した以外は、例２９について記載される方法によって調製した。
【化４４】
2019506442.tif 000046
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），７．５１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１６Ｈｚ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．１８−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），３．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４８Ｈｚ），３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ），３．０７（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３．２（Ｍ＋１）．
【０２８３】
例３１：２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（ピペリジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン。
ピロリジンの代わりにピペリジンを使用した以外は、例２９について記載される方法によって調製した。
【化４５】
2019506442.tif 000047
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ），７．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，５Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３．２（Ｍ＋１）．
【０２８４】
例３２：２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−（モルホリン−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン。
ピロリジンの代わりにモルホリンを使用した以外は、例２９について記載される方法によって調製した。
【化４６】
2019506442.tif 000048
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ），７．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ），６．９２−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），３．７７−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４５（ｍ，６Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５．２（Ｍ＋１）．
【０２８５】
例３３：２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン。
ピロリジンの代わりに１−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジンを使用した以外は、例２９について記載される方法によって調製した。
【化４７】
2019506442.tif 000049
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５７（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ），７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ），６．８９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９６，１２．５０Ｈｚ），６．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９２Ｈｚ），２．８１（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１１．２（Ｍ＋１）．
【０２８６】
例３４：１−（アゼチジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン。
ピロリジンの代わりにアゼチジンを使用した以外は、例２９について記載される方法によって調製した。
【化４８】
2019506442.tif 000050
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ），７．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），６．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４８Ｈｚ），５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），４．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．００Ｈｚ），４．０５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ），３．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ），３．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．３６Ｈｚ），２．２７−２．１８（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５．２（Ｍ＋１）．
上記生成物を、順相ＨＰＬＣ（条件：Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＩＡ（２５０×４．６）ｍｍ  ５μ／ヘキサン中０．１％ジエチルアミン：エタノール（７０：３０）／流量：１．０ｍｌ／分）によって２つのエナンチオマーに分割した。キラルＨＰＬＣ分離から得られた生成物を濃縮し、エーテルに溶解し、塩化水素のエーテル中飽和溶液（２ｍＬ）を添加した。形成した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させると、２つの異性体が塩酸塩として得られた。
【０２８７】
例３４ａ：（＋）１−（アゼチジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン；塩酸。
（＋）異性体が最初にカラムから溶出し、これを灰白色固体として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８２（ｂｓ，２Ｈ），９．８３（ｂｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ），７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７２），７．４４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７６，３．１６Ｈｚ），７．２４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８４，３．１６Ｈｚ），５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ），４．５７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），４．００（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．６８Ｈｚ），３．８７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ），２．２９−２．１６（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５．２（Ｍ＋１）；［α］Ｄ２４．４＝（＋）１４３．４７８°（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．１１５）．
【０２８８】
例３４ｂ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン；塩酸。
（−）異性体が２番目にカラムから溶出し、これを灰白色固体として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８５（ｂｓ，２Ｈ），９．８３（ｂｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ），７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８０），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），４．５８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ），４．００（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ），３．８８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ），２．２３（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５．２（Ｍ＋１）；［α］Ｄ２４．５＝（−）１５５．００°（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．１００）．
【０２８９】
例３５：２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド。
ピロリジンの代わりにオキセタン−３−アミンを使用した以外は、例２９について記載される方法によって調製した。
【化４９】
2019506442.tif 000051
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４８（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．２０，７．２０Ｈｚ），６．９１−６．８７（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），４．７０−４．６５（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ），４．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１．２（Ｍ＋１）．
【０２９０】
例３６：２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−１−｛２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オン。
ピロリジンの代わりに２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンを使用した以外は、例２９について記載される方法によって調製した。
【化５０】
2019506442.tif 000052
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ），７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），７．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ），６．９２−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），４．７６，（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ），４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ），４．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ），４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４４Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７．２（Ｍ＋１）．
【０２９１】
例３７：４−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウムヨージド。
ピロリジンの代わりに１，１−ジメチルピペラジン−１−イウムヨージドを使用した以外は、例２９について記載される方法によって調製した。
【化５１】
2019506442.tif 000053
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．８（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ），７．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．００Ｈｚ），４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．００Ｈｚ），３．７１−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３２．２（Ｍ＋）．
【０２９２】
例３８：２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド。
ピロリジンの代わりに２−（エチルアミノ）エタン−１−オールを使用した以外は、例２９について記載される方法によって調製した。
【化５２】
2019506442.tif 000054
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ−ｄ４）：δ  １０．５３（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），７．１７（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６−３．３（ｍ，４Ｈ），３．２−３．１（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７．２（Ｍ＋１）．
上記の生成物をＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃ−４（２５０×４．６）ｍｍ  ５ｕ、移動相「Ａ」：ヘキサン：ＥＴＯＨ中２０ｍＭアンモニア（９５：０５）；流量：１．０ｍｌ／分）によって２つのエナンチオマーに分割した。
【０２９３】
例３８ａ：（−）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド。
（−）異性体がカラムから最初に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２８Ｈｚ），７．６９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４８Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），６．８８（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７．２（Ｍ＋１）；［α］Ｄ２７．２＝−９６．５（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．２０）
【０２９４】
例３８ｂ：（＋）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド。
（＋）異性体がカラムから２番目に溶出した。
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５２Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ），６．１５−６．０６（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ），４．６（ｓ，１Ｈ），３．６２−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．００（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９４（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７．２（Ｍ＋１）；［α］Ｄ２７．０＝＋１０５．（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．２０）．
【０２９５】
例３９：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド。
【化５３】
2019506442.tif 000055
メチル３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロパノアート［３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒドを使用した以外は、メチル３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートについて記載される方法によって調製した（例１ステップ１〜５）］（１．２５ｇ、４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中溶液に、２−（エチルアミノ）エタン−１−オール（０．８５ｇ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器中８０℃で２時間照射した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物（２．０ｇ）を得て、これを溶離液としてクロロホルム中４％メタノールを使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製すると、３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド（０．８ｇ）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．８１（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），５．２６−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．９（ｓ，０．５Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．７Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５．２（Ｍ＋１）．
上記化合物をキラルＳＦＣを使用して２つのエナンチオマーに分割した。［分解方法：Ｌｕｘ  Ｃ１、移動相：ＩＰＡ中２０ｍＭアンモニア、流量：４ｍｌ／分］
【０２９６】
例３９ａ：（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド
（−）エナンチオマーがカラムから最初に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ−ｄ４）δ  ７．６０−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．００（ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），５．４４−５．２３（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．３４（ｍ，５Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１．７Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５．２（Ｍ＋１）；［α］Ｄ２４．８＝−３２．００°（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．２）．
【０２９７】
例３９ｂ：（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド。
（＋）エナンチオマーがカラムから２番目に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）δ  ７．４３−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），５．４５−５．４２（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．３７（ｍ，５Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．７Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５．２（Ｍ＋１）；［α］Ｄ２４．９＝＋２５．４０°（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．２）．
【０２９８】
例４０：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド。
【化５４】
2019506442.tif 000056
メチル３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）プロパノアート［３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−３−メチルベンズアルデヒドを使用した以外は、メチル３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートについて記載される方法によって調製した（例１ステップ１〜５）］（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、２−（エチルアミノ）エタン−１−オール（１．０３ｇ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器中１００℃で２時間照射した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物（２．５ｇ）を得て、これを溶離液としてクロロホルム中５％メタノール使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（０．４ｇ）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），５．４４−５．４２（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．４Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１．２（Ｍ＋１）．
上記生成物をキラルＳＦＣによって２つのエナンチオマーに分割した。分割方法：［ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ、移動相：メタノール中２０ｍＭアンモニア、流量：３ｍｌ／分］
【０２９９】
例４０ａ：（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド。
（−）エナンチオマーがカラムから最初に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝９．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，２Ｈ），５．４６−５．４４（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．３６（ｍ，５Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１．２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１．８Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１．２（Ｍ＋１）；［α］Ｄ２５．０＝−５２．００°（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．２）
【０３００】
例４０ｂ：（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド。
（＋）エナンチオマーがカラムから２番目に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），５．４５−５．４２（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．３６（ｍ，５Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．８Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１．２（Ｍ＋１）；［α］Ｄ２５．０＝＋５５．１０°（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．２）．
【０３０１】
例４１：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの調製。
【化５５】
2019506442.tif 000057
２−メトキシエタン−１−アミンの代わりに２−（エチルアミノ）エタン−１−オールを使用した以外は、例４２について記載される方法によって標記化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１２．０Ｈｚ），３．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ），３．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ），３．４３−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０１（ｔｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，）．
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋１）
上記生成物をキラルＳＦＣによって２つのエナンチオマーに分割した。
方法：カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ；移動相：メタノール中２０ｍＭアンモニア；流量：３．０ｍＬ／分。
【０３０２】
例４１ａ：（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
（−）エナンチオマーがカラムから最初に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１２．０Ｈｚ），３．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ），３．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ），３．４４−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０４（ｔｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋１）；［α］Ｄ２５＝−１８．０（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．２７２）．
【０３０３】
例４１ｂ：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの調製。
（＋）エナンチオマーがカラムから２番目に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９４（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１２．０Ｈｚ），３．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ），３．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ），３．４２−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０４（ｔｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋１）；［α］Ｄ２５．１＝＋１５．５（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．２３８）．
【０３０４】
例４２：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの調製。
【化５６】
2019506442.tif 000058
メチル３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（例１ステップ５から）（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中溶液に、２−メトキシエタン−１−アミン（０．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で加熱した。５時間後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物（２ｇ）を得て、これを溶離液としてクロロホルム中８％メタノールを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製すると、３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（１ｇ）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ−ｄ４）：δ  ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．８，６．０Ｈｚ），６．９６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０，７．２Ｈｚ），５．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），３．３１−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋１）．
上記生成物を、キラルＳＦＣによって２つの異性体に分割した。方法：カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ；移動相「Ａ」：メタノール中２０ｍＭアンモニア；流量：１．０ｍｌ／分。
【０３０５】
例４２ａ：（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
（−）エナンチオマーがカラムから最初に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ−ｄ４）：δ  ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，９．６Ｈｚ），３．４７−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋１）；［α］Ｄ２５．４＝−３９．５（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．２２）．
【０３０６】
例４２ｂ：（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
（＋）エナンチオマーがカラムから２番目に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ−ｄ４）：δ  ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．４１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２，６．０Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ），５．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，９．６Ｈｚ），３．４６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１４．８Ｈｚ），３．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１４．４Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋１）；［α］Ｄ２５．５＝＋３３．５（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．２４）．
【０３０７】
例４３：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
【化５７】
2019506442.tif 000059
化合物（例１ステップ５から）（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液に、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタン−１−アミン（０．１２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、次いで、４時間還流した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物（０．２２ｇ）を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、標記化合物（０．０５２ｇ）が無色ガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），７．７８（ｂｓ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．４２−５．４０（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ＋１）．
【０３０８】
例４４：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
２−メトキシ−Ｎ−メチルエタン−１−アミンの代わりにメチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミンを使用した以外は、例４３について記載される方法によって調製した。
【化５８】
2019506442.tif 000060
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．４４−５．４１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２０．２（Ｍ＋１）．
【０３０９】
例４５：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
２−メトキシ−Ｎ−メチルエタン−１−アミンの代わりに［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）アミンを使用した以外は、例４３について記載される方法によって調製した。
【化５９】
2019506442.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ），７．７０−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８，４．２０Ｈｚ），３．８１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．８８，６．８４Ｈｚ），３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８．２（Ｍ＋１）．
【０３１０】
例４６：メチル（２Ｒ）−２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝プロパノアート。
【化６０】
2019506442.tif 000062
【０３１１】
ステップ１：３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
【化６１】
2019506442.tif 000063
３−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（例１ステップ１から）（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．８５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、引き続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を蒸発させてｔ−ブタノールを除去した。水相を１．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ約４）、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸が無色ガム（３．５ｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．６６−７．５０（ｍ，４Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
【０３１２】
ステップ２：メチル（２Ｓ）−２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド）プロパノアート。
【化６２】
2019506442.tif 000064
０℃の３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（ステップ１から）（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（０．６２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９６９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中懸濁液に、メチル（２Ｓ）−２−アミノプロパノアート（１．２９ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度に加温させ、１２時間攪拌した。反応混合物を攪拌しながら砕いた氷水（５０ｍｌ）に注ぎ入れ、こうして形成した沈殿を濾過し、真空下で乾燥させると、標記生成物（０．３ｇ）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ７．６５−７．５５（ｍ，４Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．６７（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３８（ｍ，１２Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋１）．
【０３１３】
ステップ３：メチル（２Ｓ）−２−｛３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝プロパノアートの調製。
【化６３】
2019506442.tif 000065
−５℃のメチル（２Ｓ）−２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド）プロパノアート（ステップ２から）（０．３ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１２２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度に加温させ、１２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、標記化合物（０．２２８ｇ）が灰白色固体として得られた。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１９．２（Ｍ＋１）．
【０３１４】
ステップ４：メチル（２Ｓ）−２−｛３−イソチオシアナト−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝プロパノアートの調製。
【化６４】
2019506442.tif 000066
０℃のメチル（２Ｓ）−２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド）プロパノアート（ステップ３から）（０．２ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、チオホスゲン（０．０４８ｍＬ、０．６２８ｍｍｏｌ）、引き続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度に加温させ、１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、標記生成物（０．２ｇ）が赤色ガムとして得られた。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６１．２（Ｍ＋１）．
【０３１５】
ステップ５：メチル（２Ｓ）−２−（３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド）プロパノアートの調製。
【化６５】
2019506442.tif 000067
メチル（２Ｓ）−２−｛３−イソチオシアナト−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝プロパノアート（ステップ４から）（０．２５ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）および１，２−フェニレンジアミン（０．０７５ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を周囲温度で１２時間攪拌した。次いで、これを、クロロホルム中３％メタノールで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（０．３２５ｇ）が褐色ガムとして得られた。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９．２（Ｍ＋１）．
【０３１６】
例４６、ステップ６：メチル（２Ｒ）−２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝プロパノアート。
【化６６】
2019506442.tif 000068
メチル（２Ｓ）−２−（３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド）プロパノアート（ステップ５から）（０．２１ｇ、４４８ｍｍｏｌ）、酸化水銀（ＩＩ）（０．１９４ｇ、８９６ｍｍｏｌ）および硫黄（０．００３ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中懸濁液を２時間還流した。反応混合物をメタノール（３×２５ｍＬ）によりｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾液を蒸発させて粗生成物を得て、これを溶離液としてクロロホルム中４％メタノールを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（０．１９５ｇ）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ７．８０（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２０，５．６０Ｈｚ），５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８０Ｈｚ），４．３３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６４（ｓ，１．５Ｈ），３．６３（ｓ，１．５Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．２（Ｍ＋１）．
【０３１７】
例４７：メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート。
ステップ２でメチル（２Ｓ）−２−アミノプロパノアートの代わりにメチル２−（エチルアミノ）アセタートを使用した以外は、例４６（ステップ２〜６）について記載される方法によって調製した。
【化６７】
2019506442.tif 000069
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，１Ｈ），１．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），１．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４９．２（Ｍ＋１）．
【０３１８】
例４８：エチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート。
【化６８】
2019506442.tif 000070
メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート（例４７から）（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を６時間還流した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物が黄色ガム（２８ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．４５−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．０７（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３．２（Ｍ＋１）．
【０３１９】
例４９：Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
ステップ２でメチル（２Ｓ）−２−アミノプロパノアートの代わりに２−（エチルアミノ）エタン−１−オールおよびステップ５でベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに（２，３−ジアミノフェニル）メタノールを使用したこと以外は、例４６（ステップ２〜６）について記載される方法によって調製した。
【化６９】
2019506442.tif 000071
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）δ  ７．８９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２０，１９．６Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．００Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６０，１５．２Ｈｚ），５．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１１．６Ｈｚ），３．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ），３．５６−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４０，１６．４Ｈｚ），１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１．２（Ｍ＋１）．
【０３２０】
例５０：Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
ステップ２でメチル（２Ｓ）−２−アミノプロパノアートの代わりに２−（メチルアミノ）アセトニトリルおよびステップ５でベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに（２，３−ジアミノフェニル）メタノールを使用したこと以外は、例４６（ステップ２〜６）について記載される方法によって調製した。
【化７０】
2019506442.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２０，１６．４０Ｈｚ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０，１６．００Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３２．２（Ｍ＋１）．
【０３２１】
例５１：Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
ステップ２でメチル（２Ｓ）−２−アミノプロパノアートの代わりに２−（メチルアミノ）アセトニトリルおよびステップ５でベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに２−（２，３−ジアミノフェニル）エタン−１−オールを使用したこと以外は、例４６（ステップ２〜６）について記載される方法によって調製した。
【化７１】
2019506442.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｉｃ  Ａｃｉｄ−ｄ４）：δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），５．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４０，８．０Ｈｚ），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６０Ｈｚ），３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１６．８Ｈｚ），３．１９−３．０５（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４６．２（Ｍ＋１）．
【０３２２】
例５２：Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−エチル−３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
ステップ２でメチル（２Ｓ）−２−アミノプロパノアートの代わりに２−（エチルアミノ）アセトニトリルおよびステップ５でベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに２−（２，３−ジアミノフェニル）エタン−１−オールを使用したこと以外は、例４６（ステップ２〜６）について記載される方法によって調製した。
【化７２】
2019506442.tif 000074
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），５．６９−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２０Ｈｚ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ），３．６１−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０．２（Ｍ＋１）．
【０３２３】
例５３：Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−エチル−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
ステップ２でメチル（２Ｓ）−２−アミノプロパノアートの代わりに２−（エチルアミノ）アセトニトリルおよびステップ５でベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに（２，３−ジアミノフェニル）メタノールを使用したこと以外は、例４６（ステップ２〜６）について記載される方法によって調製した。
【化７３】
2019506442.tif 000075
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）δ  ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），５．７６−５．７２（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６０Ｈｚ），４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．６２−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，４．８Ｈｚ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４６．２（Ｍ＋１）．
【０３２４】
例５４：Ｎ−（カルバモイルメチル）−Ｎ−エチル−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
ステップ２でメチル（２Ｓ）−２−アミノプロパノアートの代わりに２−（エチルアミノ）アセトアミドおよびステップ５でベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに（２，３−ジアミノフェニル）メタノールを使用したこと以外は、例４６（ステップ２〜６）について記載される方法によって調製した。
【化７４】
2019506442.tif 000076
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）δ  ７．９０−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｂｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．３４−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．０６（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），１．０４（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６４．０（Ｍ＋１）．
【０３２５】
例５５：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−エチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
ステップ２でメチル（２Ｓ）−２−アミノプロパノアートの代わりに２−（エチルアミノ）アセトニトリルを使用した以外は、例４６（ステップ２〜６）について記載される方法によって調製した。
【化７５】
2019506442.tif 000077
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ），４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．６４−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１６．８Ｈｚ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１６．２（Ｍ＋１）．
【０３２６】
例５６：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
ステップ２でメチル（２Ｓ）−２−アミノプロパノアートの代わりに２−（メチルアミノ）アセトニトリルを使用した以外は、例４６（ステップ２〜６）について記載される方法によって調製した。
【化７６】
2019506442.tif 000078
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１６．４Ｈｚ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１６．０Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２．０（Ｍ＋１）．
上記生成物をキラルＳＦＣ（カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ、移動相：メタノール中２０ｍＭアンモニア、流量：０．９ｍＬ／分）によって２つのエナンチオマーに分割した。
【０３２７】
例５６ａ．（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
（−）エナンチオマーがカラムから最初に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１６．４Ｈｚ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１６．０Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２．０（Ｍ＋１）；［α］Ｄ２６．１＝−１９．６８（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．３１５）；
【０３２８】
例５６ｂ．（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
（＋）エナンチオマーがカラムから２番目に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１５．２Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２．０（Ｍ＋１）；［α］Ｄ２５＝＋２３．４２（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．３８）．
【０３２９】
例５７：メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート。
ステップ２でメチル（２Ｓ）−２−アミノプロパノアートの代わりにメチル２−（メチルアミノ）アセタートを使用した以外は、例４６（ステップ２〜６）について記載される方法によって調製した。
【化７７】
2019506442.tif 000079
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７７（ｂｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），９．４７（ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），５．４２−５．４１（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２９（ｍ，０．５Ｈ），４．０９（ｓ，２．０Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．１０（ｍ，１．５Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．２［Ｍ＋１］．
上記生成物をキラルＳＦＣ［（カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ、移動相：メタノール中２０ｍＭアンモニア、流量：０．９ｍＬ／分）］によって２つのエナンチオマーに分割した。
【０３３０】
例５７ａ．（−）メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート。
（−）エナンチオマーがカラムから最初に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５４−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．２４（ｄ，０．５Ｈ，１４．４Ｈｚ），４．１０（ｄ，１．５Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．２［Ｍ＋１］；［α］Ｄ２４．９＝−１０．８５（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．１７５）．
【０３３１】
例５７ｂ．（＋）メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート。
（＋）エナンチオマーがカラムから２番目に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５６Ｈｚ），７．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９４（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ），４．１９（ｑ，０．５Ｈ，１８．５６Ｈｚ），４．０９（ｄ，１．５Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），３．０９（ｓ，２Ｈ），３．０２５−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．２［Ｍ＋１］；［α］Ｄ２５．９＝＋１８．２６（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．１１５）．
【０３３２】
例５８：Ｎ−エチル−３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
ステップ２でメチル（２Ｓ）−２−アミノプロパノアートの代わりにエチル［２−（メチルスルファニル）エチル］アミンおよびステップ５でベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに（２，３−ジアミノフェニル）メタノールを使用したこと以外は、例４６（ステップ２〜６）について記載される方法によって調製した。
【化７８】
2019506442.tif 000080
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）δ  ７．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２６−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，８．０Ｈｚ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．３９（ｍ，５Ｈ），３．１９−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１．３Ｈ），２．０５（ｓ，１．７Ｈ），１．１６（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０２（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１．２（Ｍ＋１）．
【０３３３】
例５９：メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート。
ステップ２でメチル（２Ｓ）−２−アミノプロパノアートの代わりにメチル２−アミノアセタートを使用した以外は、例４６（ステップ２〜６）について記載される方法によって調製した。
【化７９】
2019506442.tif 000081
メチル２−（３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド）アセタート（１０．０ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）、酸化水銀（ＩＩ）（９．５３ｇ、４４．００ｍｍｏｌ）および硫黄（０．１４ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中懸濁液を２時間還流した。反応混合物を、繰り返しメタノール（４×１００ｍＬ）洗浄してｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させて、粗生成物（１０．２ｇ）を得て、これを溶離液としてクロロホルム中４％メタノールを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製すると、メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート（５．５ｇ）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．８４（ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），８．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．８０（ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），６．８４（ｂｓ，２Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２８，１４．４Ｈｚ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５６，１４．６８Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ＋１）．
上記生成物を、キラルＳＦＣ（カラム：ｃｈｉｒａｌ  ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ（２５０ｘ４．６）ｍｍ  ５ｕ、移動相「Ａ」：ヘキサン中０．１％ＤＥＡ：エタノール（８０：２０）流量：１．０ｍＬ／分）によって２つのエナンチオマーに分割した。
【０３３４】
例５９ａ：（−）メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート。
（−）エナンチオマーがカラムから最初に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．８２（ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），８．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．８０（ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８／．４Ｈｚ），６．８８−６．７９（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ＋１）；［α］Ｄ２８＝−３７．１９（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．４０６）．
【０３３５】
例５９ｂ：（＋）メチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート。
（＋）エナンチオマーがカラムから２番目に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．８３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８８−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ＋１）；）；［α］Ｄ２８＝＋３６．９６（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．３７６）．
【０３３６】
例６０：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（カルバモイルメチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
【化８０】
2019506442.tif 000082
０℃のメチル２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝アセタート（上で調製した例５７）（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液に、メタノール中アンモニア（７Ｎ、１．５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度に加温し、１２時間攪拌した。反応物を蒸発させて粗生成物を得た。これを、溶離液としてクロロホルム中５％メタノールを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（０．１１５ｇ）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１５（ｂｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（ｔ，１Ｈ，７．２Ｈｚ），７．５８−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，５．２Ｈｚ），５．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０５−４．０１（ｍ，０．５Ｈ），３．９１−３．７５（ｍ，１．５Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０５−３２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２０．２（Ｍ＋１）．
【０３３７】
例６１：メチル４−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート。
【化８１】
2019506442.tif 000083
【０３３８】
ステップ１：２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸の調製。
【化８２】
2019506442.tif 000084
メチル２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（例２４、ステップ２から）（０．３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ．５Ｈ２Ｏ（４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、１．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化（ｐＨ約５）した。形成した固体を濾過し、乾燥させた。粗生成物をジクロロメタン：ヘキサン（１：３）で研和し、濾過し、乾燥させると、標記生成物が灰白色固体（２５０ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ａｎｄ  Ｄ２Ｏ）δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ），７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ）７．２５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ）．
【０３３９】
例６１、ステップ２：メチル４−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製。
【化８３】
2019506442.tif 000085
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（ステップ１から）（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。次いで、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２４９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間攪拌した。メチルピペラジン−１−カルボキシラート（８６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。粗生成物をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、標記生成物（１５ｍｇ）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．６８Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４８），７．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５６）７．１７（ｂｓ，１Ｈ），６．８９（ｂｓ，２Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２．２（Ｍ＋１）．
【０３４０】
例６２：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（２−メトキシアセトアミド）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
【化８４】
2019506442.tif 000086
メチル３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（例１ステップ５から）を、例６１ステップ１について記載される方法によって、３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸に変換した。０℃の、得られた３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（０．２５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．４５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、ｄ＝０．７２ｇ／ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、エチル（２−アミノエチル）カルバマート（０．０９５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度に加温させ、１２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物（０．３５ｇ）を得た。これを分取ＨＰＬＣによって精製した。分取ＨＰＬＣから得られた所望の生成物画分を真空下で濃縮すると、（０．０４ｇ）がトリフルオロ酢酸塩として無色ガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８２（ｂｓ，２Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｂｓ，１Ｈ），５．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ），３．０４−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ），１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６４．２（Ｍ＋１）．
【０３４１】
例６３：２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝エチルＮ−エチルカルバマート。
【化８５】
2019506442.tif 000087
０℃の３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（例６２と同様に調製）（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．８９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ、ｄ＝０．７２ｇ／ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、２−アミノエチルカルバマート２，２，２−トリフルオロアセタートを添加し、周囲温度に加温させ、１２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物（０．５５ｇ）を得た。これを分取ＨＰＬＣによって精製した。分取ＨＰＬＣから得られた所望の生成物画分を真空下で濃縮すると、トリフルオロ酢酸塩としての標記生成物（０．０７ｇ）が無色ガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８４（ｂｓ，２Ｈ），９．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２１−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６４．２（Ｍ＋１）．
【０３４２】
例６４：２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
【化８６】
2019506442.tif 000088
【０３４３】
ステップ１：メチル２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート塩酸塩の調製
【化８７】
2019506442.tif 000089
市販の２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中十分攪拌溶液に、塩化チオニル（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、２０時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄すると、塩酸塩としての標記化合物が白色固体（２．５ｇ）として得られた。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋１）．
【０３４４】
ステップ２：メチル２−イソチオシアナト−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートの調製
【化８８】
2019506442.tif 000090
メチル２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート塩酸塩（ステップ１から）（１．５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中懸濁液に、０℃でチオホスゲン（０．７ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、引き続いて１０％重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、メチル２−イソチオシアナト−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（１．５ｇ）が黄色ガムとして得られた。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８９．９（Ｍ＋１）．
【０３４５】
ステップ３：メチル２−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートの調製。
【化８９】
2019506442.tif 000091
メチル２−イソチオシアナト−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（ステップ２から）（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および１，２−フェニレンジアミン（０．５６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ；１：０．０３クロロホルム／メタノール）によって精製すると、所望の生成物メチル２−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートが黄色ガム（１ｇ）として得られた。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８．２（Ｍ＋１）．
【０３４６】
ステップ４：メチル２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートの調製
【化９０】
2019506442.tif 000092
メチル２−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（ステップ３から）（０．３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ヨード酢酸（０．１４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間還流した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標記生成物（０．１５ｇ）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２０，９．２０Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，５．２０，１４．４０Ｈｚ），３．３１−３．２５（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋１）．
【０３４７】
例６４、ステップ５：２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの調製。
【化９１】
2019506442.tif 000093
メチル２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（ステップ４から）（０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−（エチルアミノ）エタン−１−オール（０．１５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を、１２０℃の電子レンジで３時間照射した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標記生成物（６５ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．２４−５．１８（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．１４（ｍ，３Ｈ），１．０８−１．０２（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ＋１）．
【０３４８】
例６５：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド；トリフルオロ酢酸。
【化９２】
2019506442.tif 000094
【０３４９】
３−アミノ−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）プロパン酸の調製
【化９３】
2019506442.tif 000095
マロン酸（８．６５ｇ、８３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１０．５ｇ、１６６．０ｍｍｏｌ）および３−エチル−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１、第４４巻、３３０２〜３３１０頁に記載される方法によって調製することができる）（１１．５ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍＬ）中混合物を１６時間還流した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣をアセトン（５０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間攪拌した。形成した固体を濾過し、乾燥させると、標記生成物（３．０ｇ）が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．２５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１２．２（Ｍ＋１）．
【０３５０】
ステップ２：３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）プロパン酸の調製。
【化９４】
2019506442.tif 000096
３−アミノ−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）プロパン酸（ステップ１から）（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２．４ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１５分後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．５５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、これを周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣をクエン酸の飽和水溶液（約１０ｍＬ、ｐＨ：１〜２）で酸性化した。水層を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記生成物（０．５ｇ）白色固体が得られた。これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０６（ｂｓ，１Ｈ，−ＣＯＯＨ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，−ＮＨ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｑ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１２．２（Ｍ＋１，ｌｏｓｓ  ｏｆ  Ｂｏｃ）．
【０３５１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−１−（３−エチル−４−フルオロフェニル）エチル｝カルバマートの調製
【化９５】
2019506442.tif 000097
３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）プロパン酸（ステップ２から）（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．１１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、引き続いて２−（エチルアミノ）エタノール（０．６４４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＢＯＰ試薬（３．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、これを周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（４×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物（１．９ｇ）を黄色ガムとして得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｓｙｓｔｅｍおよび２４．０ｇ充填済フラッシュシリカカートリッジを使用）によって精製し、生成物画分をヘキサン中２５〜３５％酢酸エチルを使用して溶出すると、標記生成物（１．５ｇ）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．９２（ｂｓ，１Ｈ），４．８１（ｂｓ，１Ｈ），３．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．２９−３．２２（ｍ，４Ｈ）２．９７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．７９−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９５（ｔｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８，７．２Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３．２（Ｍ＋１）．
【０３５２】
ステップ４：３−アミノ−Ｎ−エチル−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミドの調製
【化９６】
2019506442.tif 000098
窒素雰囲気下ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−１−（３−エチル−４−フルオロフェニル）エチル｝カルバマート（ステップ３から）（２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を周囲温度にゆっくり加温し、２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮すると、標記化合物（１．４ｇ）が黄色ガムとして得られた。これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８３．２（Ｍ＋１）．
【０３５３】
ステップ５：Ｎ−エチル−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−イソチオシアナトプロパンアミドの調製。
【化９７】
2019506442.tif 000099
３−アミノ−Ｎ−エチル−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド（ステップ４から）（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、チオホスゲン（１．４２５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、３０分後、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）溶液を添加し、これを周囲温度で攪拌した。４時間後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、これをジクロロメタン（５×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物（１．５ｇ）が黄色液体として得られた。これをさらに精製することなく次のステップにもっていくことができた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．４５−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６７−３．３４（ｍ，５Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０３５４】
ステップ６：３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−Ｎ−エチル−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミドの調製。
【化９８】
2019506442.tif 000100
窒素雰囲気下Ｎ−エチル−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−イソチオシアナトプロパンアミド（ステップ５から）（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびベンゼン−１，２−ジアミン（０．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中攪拌溶液を、周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）で希釈し、水層をジクロロメタン（５×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、灰白色固体を得た。これをＧｒａｃｅ（１２．０ｇ充填済フラッシュカートリッジを使用）によって精製し、生成物画分をヘキサン中９０〜１００％酢酸エチルで溶出すると、標記生成物（１．５ｇ）が灰白色固体として得られた。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３．２（Ｍ＋１）．
【０３５５】
例６５、ステップ７：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド；トリフルオロ酢酸の調製。
【化９９】
2019506442.tif 000101
３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−Ｎ−エチル−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド（ステップ６から）（１．５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、ヨード酢酸（０．８１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、これを窒素雰囲気下、６５℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮して黄色ガムを得た。これを、クロロホルム中３〜４％メタノールを使用して溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｓｙｓｔｅｍおよび４０ｇ充填済フラッシュシリカカートリッジを使用）によって精製すると、標記生成物（１．２ｇ）が灰白色固体として得られた。上記生成物はヨード酢酸を含有するので、これをジクロロメタン（３×１００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の生成物（１．０ｇ）が灰白色固体として得られた。これを分取ＨＰＬＣ−ＴＦＡ法によってさらに精製した。分取ＨＰＬＣ分離後、生成物画分を濃縮すると、所望の生成物（０．３７０ｇ）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．４８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．３６−３．５６（ｍ，５Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０９（ｔｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９．２（Ｍ＋１）．
上記生成物をＳＦＣキラルＨＰＬＣによって２つのエナンチオマーに分離した。方法情報：カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ＳＢ、共溶媒：ＩＰＡ中２０ｍＭアンモニア、注入体積：５ｍＬ、試料ウェル：Ｐ２：４Ｂ、カラム温度：２７．７℃、ＣＯ２流量：２．１ｍＬ、共溶媒流量：０．９ｍＬ、共溶媒百分率：３０、合計流量：３ｍＬ。
【０３５６】
例６５ａ：（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド；トリフルオロ酢酸。
（−）エナンチオマーが灰白色固体としてカラムから最初に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６），５．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，８．８４Ｈｚ），３．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ），３．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．５９−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），１．０８（ｔｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０６，７．１２Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９．２（Ｍ＋１）．
【０３５７】
例６５ｂ：（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド；トリフルオロ酢酸の調製
（−）エナンチオマーが灰白色固体としてカラムから２番目に溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６８），７．４１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ），３．７７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２４，１１．３６Ｈｚ），３．３９−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ），１．０８（ｔｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０８，７．０８Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９．２（Ｍ＋１）．
【０３５８】
例６６：エチルＮ−｛［２−（｛２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］メチル｝カルバマートの調製。
【化１００】
2019506442.tif 000102
【０３５９】
ステップ１：エチルＮ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）カルバマートの調製。
【化１０１】
2019506442.tif 000103
窒素雰囲気下２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメタンアミン（７．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）（Ａｌａｎｔｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、特許：米国特許出願公開第２００６／１７３１８３号明細書、頁／頁段１１１〜１１２に記載されているように調製することができる）の氷冷（０℃）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中氷冷溶液に、トリエチルアミン（１４．８ｍＬ、１０６．０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、エチルクロロホルマート（６．０ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度にゆっくり加温し、５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（４×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記生成物が白色固体として得られた。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．６３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３８．３（Ｍ＋１）．
【０３６０】
ステップ２：エチルＮ−［（３，４−ジアミノフェニル）メチル］カルバマートの調製。
【化１０２】
2019506442.tif 000104
エチルＮ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）カルバマート（ステップ１から）（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５００ｍＬ）中攪拌溶液に、ラネーＮｉ（２．８８ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、１００％ｗ／ｗ、メタノールで５回洗浄した後）を添加し、これをバルーン圧力下、周囲温度で１６時間水素化した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、メタノール（１０００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮すると、標記生成物（３．０ｇ）が褐色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３５（ｂｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１０．２（Ｍ＋１）．
【０３６１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマートの調製。
【化１０３】
2019506442.tif 000105
窒素雰囲気下３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（ステップ２から）（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）および２−（エチルアミノ）エタノール（０．４４ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン中氷冷（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６２ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＢＯＰ試薬（１．７３ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して過剰の溶媒を除去し、これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、これを酢酸エチル（４×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色ガムを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｓｙｓｔｅｍおよび２４．０ｇ充填済フラッシュシリカカートリッジを使用）によって精製し、生成物をヘキサン中７５〜８０％酢酸エチルを使用して溶出すると、標記生成物（１．２ｇ）が無色ガムとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６３−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），５．０２（ｂｓ，１Ｈ），４．８０（ｂｓ，１Ｈ，−ＯＨ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），３．３４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．２８−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｔｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５．２（Ｍ＋１）．
【０３６２】
ステップ４：３−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの調製
【化１０４】
2019506442.tif 000106
窒素雰囲気下ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマート（ステップ３から）（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中氷冷（０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３８ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を周囲温度にゆっくり加温し、１６時間攪拌した。反応混合物を高真空下で濃縮すると、標記化合物（０．７ｇ、７０．３６％）が白色ゲルとして得られた。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０５．２（Ｍ＋１）．
【０３６３】
ステップ５：Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−イソチオシアナト−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの調製。
【化１０５】
2019506442.tif 000107
窒素雰囲気下３−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（ステップ４から）（０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５．０ｍＬ）中攪拌溶液に、チオホスゲン（０．２８３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０分後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応塊をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記生成物（０．３３ｇ）が黄色ガムとして得られた。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７０−７．４７（ｍ，４Ｈ），５．５２（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，４．０Ｈｚ），３．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．０６（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．１２（ｔｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７．２（Ｍ＋１）．
【０３６４】
ステップ６：エチルＮ−（｛４−アミノ−３−［（｛２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバモチオイル）アミノ］フェニル｝メチル）カルバマートおよびエチルＮ−（｛３−アミノ−４−［（｛２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバモチオイル）アミノ］フェニル｝メチル）カルバマート。
【化１０６】
2019506442.tif 000108
【化１０７】
2019506442.tif 000109
エチルＮ−［（３，４−ジアミノフェニル）メチル］カルバマート（ステップ２から）（０．１０３ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−イソチオシアナト−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（ステップ５から）（０．１７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中攪拌溶液を、窒素雰囲気下、室温で１６時間で攪拌した。反応混合物を濃縮すると、標記生成物の混合物（０．２７ｇ、約８：２の比）が褐色ガムとして得られた。この混合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５６．２（Ｍ＋１）．
【０３６５】
例６６、ステップ７：エチルＮ−｛［２−（｛２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］メチル｝カルバマートの調製。
【化１０８】
2019506442.tif 000110
窒素雰囲気下、ステップ６からの生成物の混合物（０．２７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、ヨード酢酸（０．１２７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（４×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗標記生成物（０．１５ｇ）を得た。これを、１：１の酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｓｙｓｔｅｍおよび２４．０ｇ充填済フラッシュシリカカートリッジを使用）によって精製すると、（０．１２ｇ）が黄色ガムとして得られた。これを分取ＨＰＬＣ−ＴＦＡ法によってさらに精製すると、標記化合物（０．０６９ｇ、２３．６２％）が灰白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ７．８５（ｑ，２Ｈ  Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６２−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０９（ｔｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２２．２（Ｍ＋１）．
【０３６６】
例６７：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化１０９】
2019506442.tif 000111
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに２−（トリフルオロメトキシ）エタン−１−アミンを使用する以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって標記例を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８５（ｂｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），８．２５（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９−６．８２（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．２０，１４．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．４０，１４．４０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１．２（Ｍ＋１）．
上記例のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離した。カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ；共溶媒：ＩＰＡ中２０ｍＭアンモニア；共溶媒百分率：３０；総流量：３ｍＬ／分；背圧：１００ｂａｒ。
【０３６７】
例６７ａ：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（異性体１）
異性体１は１．３１分でカラムから溶出した。
【化１１０】
2019506442.tif 000112
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８５（ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），８．２５（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９−６．８２（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．８０，１４．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．２０，１２．６０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１．２（Ｍ＋１）．
【０３６８】
例６７ｂ：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（異性体２）
異性体２は２．９２分でカラムから溶出した。
【化１１１】
2019506442.tif 000113
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８４（ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），８．２５（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），６．８７−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．８０，１４．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．００，１３．４０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１．２（Ｍ＋１）．
【０３６９】
例６８：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタン−１−アミンを使用する以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって標記例を調製する。
【化１１２】
2019506442.tif 000114
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｑ，Ｊ＝４．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６８，１４．５８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．００，１４．６０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５．１（Ｍ＋１）．
上記例のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離した。カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ；移動相：ＣＯ２：ＩＰＡ中２０ｍＭアンモニア（共溶媒）；共溶媒百分率：４０；総流量：４ｍＬ／分；背圧：１００ｂａｒ。
【０３７０】
例６８ａ：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（異性体１）
異性体１は０．９２分でカラムから溶出した。
【化１１３】
2019506442.tif 000115
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｑ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１４．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．２０，１４．４０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５．１（Ｍ＋１）．
【０３７１】
例６８ｂ：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（異性体２）
異性体２は１．４２分でカラムから溶出した。
【化１１４】
2019506442.tif 000116
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｑ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．００，１４．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．２０，１４．４０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５．１（Ｍ＋１）．
【０３７２】
例６９：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエタン−１−アミンを使用する以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって標記例を調製する。
【化１１５】
2019506442.tif 000117
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋１）．
上記例のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離した。カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ、共溶媒：ＩＰＡ中２０ｍＭアンモニア、共溶媒百分率：４０、総流量：４ｍＬ／分；背圧：１００ｂａｒ。
【０３７３】
例６９ａ：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（異性体１）
異性体１は１．０８分でカラムから溶出した。
【化１１６】
2019506442.tif 000118
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．２０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，５Ｈ）５．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．００，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．４，Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．４０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．６０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋１）．
【０３７４】
例６９ｂ：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（異性体２）
異性体２は２．０９分でカラムから溶出した。
【化１１７】
2019506442.tif 000119
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ）７．１０（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．４０，１０．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．４０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８０，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．４０，１４．４０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋１）．
【０３７５】
例７０：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド
【化１１８】
2019506442.tif 000120
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（ステップ１）の代わりに３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンズアルデヒドおよび２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミン（ステップ６）の代わりに（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエタン−１−アミンを使用する以外は、例１（ステップ１〜６）について記載される方法によって標記例を調製する。
ＭＳ：ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋１）．
上記例のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離した。カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ、共溶媒：ＩＰＡ中２０ｍＭアンモニア、共溶媒百分率：３０、総流量：３ｍＬ／分、背圧：１００ｂａｒ。
【０３７６】
例７０ａ：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド（異性体１）
異性体１は１．９５分でカラムから溶出した。
【化１１９】
2019506442.tif 000121
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，５Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．２４，１４．２０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋１）．
【０３７７】
例７０ｂ：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド（異性体２）
異性体２は２．６３分でカラムから溶出した。
【化１２０】
2019506442.tif 000122
ＭＳ：ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋１）．
【０３７８】
例７１：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化１２１】
2019506442.tif 000123
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに１，２−オキサゾール−３−イルメタンアミンを使用する以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって標記例を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｑ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１５．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１５．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．２０，１４．６０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ：４３０．１（Ｍ＋１）．
【０３７９】
例７２：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化１２２】
2019506442.tif 000124
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメタンアミンを使用する以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって標記例を調製する。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８０．１（Ｍ＋１）．
【０３８０】
例７３：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化１２３】
2019506442.tif 000125
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに１−メトキシプロパン−２−アミンを使用する以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって標記例を調製する。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋１）．
【０３８１】
例７４：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化１２４】
2019506442.tif 000126
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）エタン−１−アミンを使用する以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって標記例を調製する。
ＭＳ：ｍ／ｚ：４７２．１（Ｍ＋１）．
【０３８２】
例７５：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化１２５】
2019506442.tif 000127
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに１，３−チアゾール−２−イルメタンアミンを使用する以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって標記例を調製する。
ＭＳ：ｍ／ｚ：４４６．１（Ｍ＋１）．
【０３８３】
例７６：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化１２６】
2019506442.tif 000128
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに１−（６−メチルピリジン−２−イル）エタン−１−アミンを使用する以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって標記例を調製する。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６８．１（Ｍ＋１）．
【０３８４】
例７７：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化１２７】
2019506442.tif 000129
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メタンアミンを使用する以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって標記例を調製する。
ＭＳ：ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋１）．
【０３８５】
例７８：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化１２８】
2019506442.tif 000130
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりにピリミジン−５−イルメタンアミンを使用する以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって標記例を調製する。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４１．２（Ｍ＋１）．
【０３８６】
例７９：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化１２９】
2019506442.tif 000131
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミンの代わりに（２−メチルピリジン−４−イル）メタンアミンを使用する以外は、例１（ステップ６）について記載される方法によって標記例を調製する。
ＭＳ：ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋１）．
【０３８７】
例８０：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパンアミド
【化１３０】
2019506442.tif 000132
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（ステップ１）の代わりに４−フルオロ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドおよび２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミン（ステップ６）の代わりに２−メトキシエタン−１−アミンを使用する以外は、例１（ステップ１〜６）について記載される方法によって標記例を調製する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｑ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｑ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．００，１４．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．２０，１４．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５．２（Ｍ＋１）．
【０３８８】
例８１：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド
【化１３１】
2019506442.tif 000133
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（ステップ１）の代わりに３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンズアルデヒドおよび２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミン（ステップ６）の代わりに２−（トリフルオロメトキシ）エタン−１−アミンを使用する以外は、例１（ステップ１〜６）について記載される方法によって標記例を調製する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｑ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．６０，１４．８０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９３．１（Ｍ＋１）．
【０３８９】
例８２：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド
【化１３２】
2019506442.tif 000134
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（ステップ１）の代わりに３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンズアルデヒドおよび２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミン（ステップ６）の代わりに２−メトキシエタン−１−アミンを使用する以外は、例１（ステップ１〜６）について記載される方法によって標記例を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｑ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１４．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．２０，１４．８０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３９．２（Ｍ＋１）．
【０３９０】
例８３：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド
【化１３３】
2019506442.tif 000135
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（ステップ１）の代わりに３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよび２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミン（ステップ６）の代わりに２−（トリフルオロメトキシ）エタン−１−アミンを使用する以外は、例１（ステップ１〜６）について記載される方法によって標記例を調製する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ８．００（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，３Ｈ），５．９７（ｑ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．００，１４．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．２０，１４．８０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７．１（Ｍ＋１）．
【０３９１】
例８４：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド
【化１３４】
2019506442.tif 000136
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（ステップ１）の代わりに３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよび２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミン（ステップ６）の代わりに２−メトキシエタン−１−アミンを使用する以外は、例１（ステップ１〜６）について記載される方法によって標記例を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ７．５４−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｑ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，３Ｈ），５．４９（ｑ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１４．６０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，１４．６０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２３．２（Ｍ＋１）．
【０３９２】
例８５：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド
【化１３５】
2019506442.tif 000137
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（ステップ１）の代わりに３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよび２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミン（ステップ６）の代わりに２−アミノアセトニトリルを使用する以外は、例１（ステップ１〜６）について記載される方法によって標記例を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ７．５７−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．８０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，３Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．２０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１５．００Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．２０，１４．８０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋１）．
【０３９３】
例８６：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（シアノメチル）−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）プロパンアミド
【化１３６】
2019506442.tif 000138
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（ステップ１）の代わりに４−フルオロ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドおよび２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミン（ステップ６）の代わりに２−アミノアセトニトリルを使用する以外は、例１（ステップ１〜６）について記載される方法によって標記例を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．２０，６．００Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，４Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．２０，９．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝１７．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１４．６０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．６０，１４．８０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６６．１（Ｍ＋１）．
【０３９４】
例８７：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（シクロブチルスルファニル）フェニル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパンアミド
【化１３７】
2019506442.tif 000139
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（ステップ１）の代わりに３−（シクロブチルスルファニル）ベンズアルデヒドおよび２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミン（ステップ６）の代わりに２−メトキシエタン−１−アミンを使用する以外は、例１（ステップ１〜６）について記載される方法によって標記例を調製する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）δ  ７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０，４．８Ｈｚ），３．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，６Ｈｚ），３．４８−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），２．５１（ｓ，２Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．１０（Ｍ＋１）．
【０３９５】
例８８：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド
【化１３８】
2019506442.tif 000140
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（ステップ１）の代わりに３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよび２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミン（ステップ６）の代わりに１，２−オキサゾール−３−イルメタンアミンを使用する以外は、例１（ステップ１〜６）について記載される方法によって標記例を調製する。
ＭＳ：ｍ／ｚ：４４６．１（Ｍ＋１）．
【０３９６】
例８９：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド
【化１３９】
2019506442.tif 000141
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（ステップ１）の代わりに３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンズアルデヒドおよび２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミン（ステップ６）の代わりに１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメタンアミンを使用する以外は、例１（ステップ１〜６）について記載される方法によって標記例を調製する。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１２．１（Ｍ＋１）．
【０３９７】
例９０：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド
【化１４０】
2019506442.tif 000142
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（ステップ１）の代わりに３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよび２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミン（ステップ６）の代わりに１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメタンアミンを使用する以外は、例１（ステップ１〜６）について記載される方法によって標記例を調製する。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９６．１（Ｍ＋１）．
【０３９８】
例９１：３−［（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド
【化１４１】
2019506442.tif 000143
３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（ステップ２）の代わりに３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸およびベンゼン−１，２−ジアミン（ステップ４）の代わりに４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンおよび２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミン（ステップ６）の代わりに２−メトキシエタン−１−アミンを使用する以外は、例１（ステップ２〜６）について記載される方法によって標記例を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．０６−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｑ，Ｊ＝１４．００Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３９．１（Ｍ＋１）．
【０３９９】
例９２：３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（メチルスルファニル）フェニル］プロパンアミド
【化１４２】
2019506442.tif 000144
３−エチル−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（ステップ１）の代わりに３−（メチルスルファニル）ベンズアルデヒドおよび２−（エチルアミノ）エタノール（ステップ３）の代わりに２−メトキシエタン−１−アミンを使用する以外は、例６５（ステップ１〜７）について記載される方法によって標記例を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ７．４０（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，３Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．２０，９．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．００，１４．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．２０，１４．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５．１（Ｍ＋１）．
【０４００】
例９３：３−［（４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化１４３】
2019506442.tif 000145
３−エチル−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（ステップ１）の代わりに３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよび２−（エチルアミノ）エタノール（ステップ３）の代わりに２−メトキシエタン−１−アミンおよびベンゼン−１，２−ジアミン（ステップ６）の代わりに３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンを使用する以外は、例６５（ステップ１〜７）について記載される方法によって標記例を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．２０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１４．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．６０，１４．６０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋１）．
【０４０１】
例９４：３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化１４４】
2019506442.tif 000146
３−エチル−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（ステップ１）の代わりに３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよび２−（エチルアミノ）エタノール（ステップ３）の代わりに２−（トリフルオロメトキシ）エタン−１−アミンおよびベンゼン−１，２−ジアミン（ステップ６）の代わりに（２，３−ジアミノフェニル）メタノールを使用する以外は、例６５（ステップ１〜７）について記載される方法によって標記例を調製する。
ＭＳ：ｍ／ｚ：４９１．１（Ｍ＋１）．
【０４０２】
例９５：３−［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化１４５】
2019506442.tif 000147
３−エチル−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（ステップ１）の代わりに３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよび２−（エチルアミノ）エタノール（ステップ３）の代わりに２−メトキシエタン−１−アミンおよびベンゼン−１，２−ジアミン（ステップ６）の代わりに４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミンを使用する以外は、例６５（ステップ１〜７）について記載される方法によって標記例を調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡｃＯＨ−ｄ４）：δ  ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｑ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１４．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．２０，１４．６０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３．２（Ｍ＋１）．
【０４０３】
例９６：３−［（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化１４６】
2019506442.tif 000148
３−エチル−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（ステップ１）の代わりに３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよび２−（エチルアミノ）エタノール（ステップ３）の代わりに２−メトキシエタン−１−アミンおよびベンゼン−１，２−ジアミン（ステップ６）の代わりに４−フルオロ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用する以外は、例６５（ステップ１〜７）について記載される方法によって標記例を調製する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ａｎｄ  Ｄ２Ｏ）：δ  １０．９０（ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１２．２８Ｈｚ，１Ｈ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．８８，８．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．１０（ｍ，７Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３９．１（Ｍ＋１）．
【国際調査報告】
2019506442.tif 000150
2019506442.tif 000151
2019506442.tif 000152