(57)【要約】  ニコチン酸リボシド（「ＮＡＲ」）、及び１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ニコチン酸（「ＮＡＲトリアセテート」又は「ＮＡＲＴＡ」）を含むその誘導体；又は１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチン酸（「ＮＡＲＨトリアセテート」又は「ＮＡＲＨ−ＴＡ」）を含む、ニコチン酸リボシドの還元形態（「ＮＡＲＨ」）の誘導体；又は１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ニコチンアミド（「ＮＲトリアセテート」又は「ＮＲＴＡ」）を含む、ニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）の誘導体；１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチンアミド（「ＮＲＨトリアセテート」又は「ＮＲＨ−ＴＡ」）を含む、ニコチンアミドリボシドの還元形態（「ＮＲＨ」）の誘導体；又はその塩若しくはプロドラッグを含む、食物若しくは飲料用途、医薬製剤における使用、又は栄養補助食品としての使用のための組成物が提供される。細胞及び組織におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（「ＮＡＤ＋」）又はＮＡＤＨの細胞内レベルの増大を促進して、細胞及び組織の生存又は細胞及び組織全体の健康を改善するための上記の化合物の使用方法が提供される。【選択図】図８
2019514874.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象哺乳動物における細胞内ＮＡＤ＋を増大させる方法であって、
有効量の少なくとも１つの式（Ｉ−Ｈａ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
2019514874.tif 000022
（式中、Ｒ６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ’は、水素、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び複素環（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び置換又は非置換複素環（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される）；又は
式（ＩＩ−Ｈｃ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ
2019514874.tif 000023
（式中、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、式（Ｉ−Ｈａ）の化合物に関して上記に定義した通りであり、Ｒ１は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される）；
を、そのような処置を必要とする哺乳動物に送達するステップを含み、
ＮＡＤ＋生合成が増大する、ことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、式（Ｉ−Ｈａ）の化合物がＮＲＨ又はＮＲＨ−ＴＡであることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、式（ＩＩ−Ｈｃ）の化合物がＮＡＲＨ又はＮＡＲＨ−ＴＡであることを特徴とする方法。
【請求項４】
対象哺乳動物における細胞内ＮＡＤ＋を増大させる方法であって、
有効量の少なくとも１つの式（Ｉａ）化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
2019514874.tif 000024
（式中、Ｒ６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ’は、水素、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び複素環（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び置換又は非置換複素環（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択されるが；
但し、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、全てが同時に水素ではないことを条件とする）；又は
式（ＩＩａ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ
2019514874.tif 000025
（式中、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、式（Ｉａ）の化合物に関して上記に定義した通りであり、Ｒ１は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択されるが；
但し、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、全てが同時に水素ではないことを条件とする）；
を、そのような処置を必要とする哺乳動物に送達するステップを含み、
ＮＡＤ＋生合成が増大する、ことを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法において、式（Ｉａ）の化合物がＮＲＴＡであることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法において、式（ＩＩａ）の化合物がＮＡＲＴＡであることを特徴とする方法。
【請求項７】
対象哺乳動物における細胞内ＮＡＤＨを増大させる方法であって、
有効量の少なくとも１つの式（Ｉ−Ｈａ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
2019514874.tif 000026
（式中、Ｒ６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ’は、水素、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び複素環（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び置換又は非置換複素環（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される）；又は
式（ＩＩ−Ｈｃ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ
2019514874.tif 000027
（式中、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、式（Ｉ−Ｈａ）の化合物に関して上記に定義した通りであり、Ｒ１は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される）；
を、そのような処置を必要とする哺乳動物に送達するステップを含み、
ＮＡＤＨ生合成が増大する、ことを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法において、式（Ｉ−Ｈａ）の化合物がＮＲＨ又はＮＲＨ−ＴＡであることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項７に記載の方法において、式（ＩＩ−Ｈｃ）の化合物がＮＡＲＨ又はＮＡＲＨ−ＴＡであることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年４月２０日に出願された先願の米国特許仮出願第６２／３２５，２６４号明細書による利益を主張するものであり、該出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ニコチン酸リボシド（「ＮＡＲ」）、及び１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ニコチン酸（「ＮＡＲトリアセテート」又は「ＮＡＲＴＡ」を含むその誘導体；又は１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチン酸（「ＮＡＲＨトリアセテート」又は「ＮＡＲＨ−ＴＡ」）を含む、ニコチン酸リボシドの還元形態（「ＮＡＲＨ」）の誘導体；又は１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ニコチンアミド（「ＮＲトリアセテート」又は「ＮＲＴＡ」）を含む、ニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）の誘導体；１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチンアミド（「ＮＲＨトリアセテート」又は「ＮＲＨ−ＴＡ」）を含む、ニコチンアミドリボシドの還元形態（「ＮＲＨ」）の誘導体；又はその塩若しくはプロドラッグを含む組成物の、食物若しくは飲料用途、医薬製剤における使用、又は栄養補助食品としての使用に関する。本発明は更に、細胞及び組織におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（「ＮＡＤ＋」）の細胞内レベルの増大を促進して、細胞及び組織の生存又は細胞及び組織全体の健康を改善するための上記の化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ニコチン酸及びニコチンアミド、集合的にナイアシンは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）のビタミン形態である。真核生物は、キヌレニン経路を介してトリプトファンからＮＡＤ＋をｄｅ  ｎｏｖｏ合成することができ（Ｋｒｅｈｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９４５）１０１：４８９−４９０；Ｓｃｈｕｔｚ  ａｎｄ  Ｆｅｉｇｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７２）２４７：５３２７−５３３２）、ナイアシン補充は、トリプトファンに乏しい食事を有する集団に生じ得るペラグラを予防する。ニコチン酸はホスホリボシル化されてニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）となり、これは次いでアデニリル化されてニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）を形成し、これは続いてアミド化されて、ＮＡＤ＋を形成することが知られている（Ｐｒｅｉｓｓ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９５８）２３３：４８８−４９２；同書、４９３−５０）。
【０００４】
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（「ＮＡＤ＋」）は、酸化還元反応及びエネルギー代謝に関連した数種の酵素の機能に必須の酵素補因子である。（Ｋａｔｒｉｎａ  Ｌ．Ｂｏｇａｎ  ＆  Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ａｃｉｄ，Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ，ａｎｄ  Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  Ｒｉｂｏｓｉｄｅ：Ａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＡＤ＋  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  Ｖｉｔａｍｉｎｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎｓ，２８  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  １１５（２００８））。ＮＡＤ＋は、アミノ酸、脂肪酸、及び炭水化物の細胞代謝において電子担体として機能する（Ｂｏｇａｎ  ＆  Ｂｒｅｎｎｅｒ  ２００８）。ＮＡＤ＋は、下位生物における代謝機能及び寿命の延長に関与する、タンパク質デアセチラーゼのファミリーであるサーチュインの活性化因子及び基質としての役割を果たす。（Ｌａｕｒｅｎｔ  Ｍｏｕｃｈｉｒｏｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＮＡＤ＋／Ｓｉｒｔｕｉｎ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ＵＰＲ  ａｎｄ  ＦＯＸＯ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，１５４  Ｃｅｌｌ  ４３０（２０１３））。ＮＡＤ＋の補酵素活性は、その生合成及びバイオアベイラビリティの厳しい調節と共に、ＮＡＤ＋を老化過程に明らかに関与する重要な代謝監視システムとする。
【０００５】
細胞内でＮＡＤ（Ｐ）＋に変換された後、ビタミンＢ３は、２タイプの細胞内修飾における共基質として使用され、該細胞内修飾は、多数の重要なシグナル伝達事象（アデノシン二リン酸リボシル化及び脱アセチル化）を制御し、４００を超える酸化還元酵素の補因子であるため、代謝を制御する。このことは、主要な調節タンパク質の脱アセチル化、増大したミトコンドリア活性、及び酸素消費を含む一連の代謝エンドポイントによって示される。重要なことには、ＮＡＤ（Ｐ）（Ｈ）−補因子ファミリーは、準最適な細胞内濃度で存在する場合、ミトコンドリア不全及び細胞障害を促進し得る。ビタミンＢ３欠乏は、ＮＡＤ＋枯渇を介して、証明された細胞活性不全を生じ、ニコチン酸（「ＮＡ」）、ニコチンアミド（「Ｎａｍ」）、及びニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）補充による追加のＮＡＤ＋バイオアベイラビリティの有益な効果は、主として代謝作用及びミトコンドリア機能が損なわれていた細胞及び組織に認められる。
【０００６】
興味深いことに、ニコチン酸（「ＮＡ」）及びニコチンアミド（「Ｎａｍ」）の補充は、急性ビタミンＢ３欠乏に重要であるが、ニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）補充を用いたものと比較して、細胞レベルにおいてこれら３種の代謝産物の全てはＮＡＤ＋生合成に関与しているにも関わらず、同じ生理学的結果を示さない。このことは、Ｂ３−ビタミン成分の薬物動態及び体内分布の複雑さを強調している。
【０００７】
大部分の細胞内ＮＡＤ＋は、ニコチンアミド（「Ｎａｍ」）の効果的なサルベージにより再生される一方、ｄｅ  ｎｏｖｏ  ＮＡＤ＋は、トリプトファンから得られると考えられる。（Ａｎｔｈｏｎｙ  Ｒｏｎｇｖａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｎｇ  ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  ＮＡＤ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２５  ＢｉｏＥｓｓａｙｓ  ６８３（２００３））。重大なことには、これらのサルベージ及びｄｅ  ｎｏｖｏ経路は、ホスホリボシドピロホスフェート中間体を介してＮＡＤ＋を生成するために、ビタミンＢ１、Ｂ２、及びＢ６の機能的形態に明らかに依存する。ニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）は、ビタミンＢ１、Ｂ２、及びＢ６とは無関係にＮＡＤ＋が生成され得るビタミンＢ３の唯一の形態であり、ＮＡＤ＋の生成にニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）を使用するサルベージ経路は、殆どの真核生物において発現している。
【０００８】
サルベージ経路に供給される主なＮＡＤ＋前駆体は、ニコチンアミド（「Ｎａｍ」）及びニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）である。（Ｂｏｇａｎ  ＆  Ｂｒｅｎｎｅｒ  ２００８）。研究により、ニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（「ＮＭＮ」）の形成によりＮＡＤ＋合成をもたらす保存サルベージ経路で使用されることが示されている。細胞に進入した後、ニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）はＮＲキナーゼ（「ＮＲＫｓ」）によりリン酸化され、ＮＭＮを生成し、これは次いでニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ（「ＮＭＮＡＴ」）によってＮＡＤ＋に変換される（Ｂｏｇａｎ  ＆  Ｂｒｅｎｎｅｒ  ２００８）。ＮＭＮは、ミトコンドリア内でＮＡＤ＋に変換され得る有一の代謝産物であるため、ニコチンアミド（「Ｎａｍ」）及びニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）は、ＮＡＤ＋を補充し、それによりミトコンドリア燃料酸化を改善することができる２種の候補ＮＡＤ＋前駆体である。主な相違点は、ニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）が、サルベージ経路の律速段階、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＮＡＭＰＴ」）を迂回する、ＮＡＤ＋合成への直接２段階経路を有することである。ニコチンアミド（「Ｎａｍ」）は、ＮＡＤ＋を生成するのにＮＡＭＰＴ活性を必要とする。このことは、ニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）が、非常に有効なＮＡＤ＋前駆体であるという事実を強化する。逆に、食事由来のＮＡＤ＋前駆体及び／又はトリプトファンの欠乏は、皮膚炎、下痢、及び認知症により特徴付けられる疾病であるペラグラの原因となる（Ｂｏｇａｎ  ＆  Ｂｒｅｎｎｅｒ  ２００８）。要約すれば、ＮＡＤ＋は、正常なミトコンドリア機能に必要であり、ミトコンドリアは細胞の発電所であるため、ＮＡＤ＋は、細胞内のエネルギー産生に必要である。
【０００９】
ＮＡＤ＋は、当初、酸化還元酵素の補酵素として特徴付けられた。ＮＡＤ＋、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰ及びＮＡＤＰＨの間の変換は総補酵素の損失を伴わないが、ＮＡＤ＋はまた、細胞内で未知の目的のために代謝回転されることが発見された（Ｍａａｙａｎ，Ｎａｔｕｒｅ（１９６４）２０４：１１６９−１１７０）。出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）のＳｉｒ２等のサーチュイン酵素及びそのホモログは、等価のＮＡＤ＋の消費によりリシン残基を脱アセチル化し、この活性は、転写サイレンサーとしてのＳｉｒ２機能に必要である（Ｉｍａｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．（２０００）６５：２９７−３０２）。ＮＡＤ＋依存性脱アセチル化反応は、遺伝子発現の交代にだけでなく、リボソームＤＮＡ組換え及びカロリー制限に応答した寿命の延長にも必要である（Ｌｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：２１２６−２１２８；Ｌｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００２）４１８：３４４−３４８）。ＮＡＤ＋は、Ｓｉｒ２により消費されて、２’−及び３’Ｏ−アセチル化ＡＤＰ−リボース＋ニコチンアミド、並びに脱アセチル化ポリペプチドの混合物を生成する（Ｓａｕｖｅ、ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１）４０：１５４５６−１５４６３）。ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ及びｃＡＤＰリボースシンターゼを含む更なる酵素も、ＮＡＤ＋依存性であり、ニコチンアミド及びＡＤＰリボシル産物を生成する（Ｚｉｅｇｌｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２０００）２６７：１５５０−１５６４；Ｂｕｒｋｌｅ，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ（２００１）２３：７９５−８０６）。
【００１０】
ＮＡＤ＋の非補酵素特性は、ＮＡＤ＋生合成への関心を新たにした。図１は、ＮＡＲ、ＮＲ及び他の代謝中間体がどのようにＮＡＤ＋に転換されるかを記載する。要約すれば、ＮＡＲに関する生合成経路は、ＮａＭＮに直接進行した後、ＮａＡＤ、及び最終的にＮＡＤ＋を形成する。
【００１１】
最近、ＮＡＲはＮＡＤ＋前駆体として示された（Ｖ．Ｋｕｌｉｋｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｐａｐｅｒｓ  ｉｎ  Ｐｒｅｓｓ，ｐｕｂｌ．ｏｎ  Ｓｅｐｔ．１８，２０１５）。Ｋｕｌｉｋｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．は、ＮＡＲが低いマイクロモル濃度（約１マイクロモル）で細胞生存を支持する一方、生存能を維持するのに１０倍のＮＲが必要であることを示した。Ｋｕｌｉｋｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．はまた、ＮＡＲがＮＡＰＲＴとは無関係にＮＡＤ＋を生成できることを示した（ＮＲが、より高い濃度においてではあるが、Ｎａｍｐｔとしても知られるＮＡＭＰＲＴとは無関係にＮＡＤ＋を生成し得るように）。
【００１２】
本明細書に記載するＮＡＲ、又はその誘導体、塩、又はそれらのプロドラッグが、医薬品（ｐｈａｒｍａｃｕｅｔｉｃａｌｓ）、食物若しくは飲料、又は栄養補助食品中に使用されて、細胞内のＮＡＤ＋レベルを向上させ得るならば、これは当技術分野に対する有益な寄与を意味するであろう。
【発明の概要】
【００１３】
一実施形態において、本開示は、投与後にＮＡＤ＋レベルを増大させる、担体と組み合わせたＮＡＲ含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
別の実施形態では、有効量の少なくとも１つの式（Ｉａ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
2019514874.tif 000003
又は、式（ＩＩａ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
2019514874.tif 000004
を、そのような処置を必要とする個体に送達するステップを含む、対象哺乳動物における細胞内ＮＡＤ＋の増大のための方法が提供され、
式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、下記に記載する通りであり；
ＮＡＤ＋生合成が増大する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、ＮＡＤ＋生合成経路を示す。ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）及びニコチンアミドリボシド（ＮＲ）が示されている。
【図２】図２は、一実施形態における４℃の水溶液中での温度安定性を示す、経時的なＮＡＲ及びＮＲの濃度（％ｗｔ／ｗｔ）を日で示す。ｐＨは、ＮＡＲの場合、２．５、３．５及び６．２で変動し、ＮＲの場合、２．５、３．５及び４．７で変動した。
【図３】図３は、別の実施形態における２５℃の水溶液中での温度安定性を示す、経時的なＮＡＲ及びＮＲの濃度（％ｗｔ／ｗｔ）を日で示す。ｐＨは、ＮＡＲの場合、２．５、３．５及び６．２で変動し、ＮＲの場合、２．５、３．５及び４．７で変動した。
【図４】図４は、別の実施形態における４０℃の水溶液中での温度安定性を示す、経時的なＮＡＲ及びＮＲの濃度（％ｗｔ／ｗｔ）を日で示す。ｐＨは、ＮＡＲの場合、２．５、３．５及び６．２で変動し、ＮＲの場合、２．５、３．５及び４．７で変動した。
【図５】図５は、別の実施形態におけるｐＨ２．５の水溶液中でのｐＨ安定性を示す、経時的なＮＡＲ及びＮＲの濃度（％ｗｔ／ｗｔ）を日で示す。温度は、４℃、２５℃及び４０℃で変動した。
【図６】図６は、別の実施形態におけるｐＨ３．５の水溶液中でのｐＨ安定性を示す、経時的なＮＡＲ及びＮＲの濃度（％ｗｔ／ｗｔ）を日で示す。温度は、４℃、２５℃及び４０℃で変動した。
【図７】図７は別の実施形態におけるｐＨ４．７（ＮＲ）及びｐＨ６．２（ＮＡＲ）の水溶液中でのｐＨ安定性を示す、経時的なＮＡＲ及びＮＲの濃度（％ｗｔ／ｗｔ）を日で示す。温度は、４℃、２５℃及び４０℃で変動した。
【図８】図８は、別の実施形態におけるＮＡＤ＋前駆体（ニコチニルリボシド試験化合物）で補充した、対照に対する２４時間培養したＨｅｌａ細胞を示す。
【図９】図９は、対照に対するＮＡＤの倍増としての、図８のＨｅｌａ細胞培養を示す。
【図１０】図１０は、別の実施形態におけるＮＡＤ＋前駆体（ニコチニルリボシド試験化合物）で補充した、対照に対する２４時間培養したＨｅｐＧ２細胞を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
一態様において、ニコチン酸リボシド（「ＮＡＲ」）、及び１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ニコチン酸（「ＮＡＲトリアセテート」又は「ＮＡＲＴＡ」）を含むその誘導体；又は１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチン酸（「ＮＡＲＨトリアセテート」又は「ＮＡＲＨ−ＴＡ」）を含むニコチン酸リボシドの還元形態（「ＮＡＲＨ」）の誘導体；又は１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ニコチンアミド（「ＮＲトリアセテート」又は「ＮＲＴＡ」）を含むニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）の誘導体；１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチンアミド（「ＮＲＨトリアセテート」又は「ＮＲＨ−ＴＡ」）を含むニコチンアミドリボシドの還元形態（「ＮＲＨ」）の誘導体；又はその塩若しくはプロドラッグを含む、食物若しくは飲料用途、医薬製剤における使用、又は栄養補助食品としての使用のための組成物が提供される。単一活性成分として使用されるニコチンアミドリボシドは、本明細書では除外される。
【００１７】
細胞及び組織におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（「ＮＡＤ＋」）の細胞内レベルの増大を促進して、細胞及び組織の生存又は細胞及び組織全体の健康を改善するための上記の化合物の使用方法が本明細書に提供される。
【００１８】
更なる実施形態において、ＮＡＲ、ＮＲＨ、及び／又はＮＡＲＨ誘導体、ＮＲ誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、又はそれらの塩を含む医薬組成物が提供される。更なる実施形態において、本発明は、細胞及び組織におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の細胞内レベルの増大を促進して、細胞及び組織の生存並びに細胞及び組織全体の健康を改善するための、ＮＡＲ、ＮＲＨ、及び／又はＮＡＲＨ誘導体、ＮＲ誘導体、プロドラッグ、又はそれらの塩の使用方法に関する。更なる実施形態において、本発明は、ＮＡＤ＋の細胞内レベルを増大又は向上させるであろう他の確立されたＮＡＤ＋前駆体分子（「ＮＭＮ」、「ＮａＭＮ」、及びそれらの還元形態）の誘導体に関する。
【００１９】
寿命を延長し又はアポトーシスに対して保護するように処理され得る細胞としては、例えば、正常で健康な哺乳動物（又はヒト）細胞、又は遺伝子改変細胞、又は単細胞細菌若しくは酵母等の生物が挙げられる。寿命を延長し又はアポトーシスに対して保護するように処理され得る他の細胞としては、生産、消費、又は食物のための細胞、例えば非ヒト哺乳動物からの細胞（例えば、肉等）、又は植物細胞（例えば、野菜等）が挙げられる。細胞ベースの組織又は器官系の処理が想定される。疾病の、又は成長停止した、又は免疫低下細胞の処理が想定される。
【００２０】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、細胞培養物中で使用されて、ＮＡＤ＋を上方調節することができる。
【００２１】
更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、「インビトロ受精」（ＩＶＦ）手順、例えばエクスビボ細胞培養に使用することができる。
【００２２】
ニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）は、式（Ｉ）：
2019514874.tif 000005
を有するピリジニウム化合物である。
【００２３】
ニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）は、式（Ｉ−Ｈ）：
2019514874.tif 000006
を有する１，４−ジヒドロピリジン化合物として、還元形態（「ＮＲＨ」）で利用可能である。
【００２４】
特定の態様において、化合物（Ｉ）は、式（Ｉａ）：
2019514874.tif 000007
を有するＮＲ誘導体、プロドラッグ、又はそれらの塩に更に誘導体化され得る。
【００２５】
式中、Ｒ６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ’は、水素、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び複素環（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び置換又は非置換複素環（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される。
【００２６】
特定の態様において、化合物（Ｉ−Ｈ）は、式（Ｉ−Ｈａ）：
2019514874.tif 000008
を有するＮＲＨ誘導体、プロドラッグ、又はそれらの塩に更に誘導体化され得る。
【００２７】
式中、Ｒ６、Ｒ’、Ｒ７、及びＲ８は、式（Ｉａ）を有する化合物に関して上記に定義した通りである。
【００２８】
好ましい一実施形態において、式（Ｉ）を有するニコチンアミドリボシド化合物におけるリボース部分のヒドロキシル基の遊離水素は、アセチル基（ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−）で置換されて、式（Ｉａ）を有する化合物、詳細には、式（１）を有する２’，３’，５’−トリアセチル−ニコチンアミドリボシド（「ＮＲトリアセテート」又は「ＮＲＴＡ」）を形成することができる。代替的な名称としては：１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ニコチンアミド、又は１−（３−カルボキサミド−ピリジン−１−イル）−β−Ｄ−リボシド−２’，３’，５’−トリアセテート（「ＮＲトリアセテート」又は「ＮＲＴＡ」、１）が挙げられ、全て式（１）：
2019514874.tif 000009
を有する。
【００２９】
別の好ましい実施形態において、式（Ｉ−Ｈ）を有する１，４−ジヒドロニコチンアミド化合物おけるリボース部分のヒドロキシル基の遊離水素は、アセチル基（ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−）で置換されて、式（Ｉ−Ｈａ）を有する化合物、詳細には、式（２）を有する２’，３’，５’−トリアセチル−１，４−ジヒドロニコチンアミドリボシド（「ＮＲＨトリアセテート」又は「ＮＲＨ−ＴＡ」）を形成することができる。代替的な名称としては：１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチンアミド、又は１−（３−カルボキサミド−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）−β−Ｄ−リボシド−２’，３’，５’−トリアセテート（「ＮＲＨトリアセテート」又は「ＮＲＨ−ＴＡ」、２）が挙げられ、全て式（２）：
2019514874.tif 000010
を有する。
【００３０】
式（２）の化合物は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１５／０１４７２２号パンフレットに従って調製することができる。
【００３１】
ニコチン酸リボシド（「ＮａＲ」、又は「ＮＡＲ」）は、式（ＩＩ）：
2019514874.tif 000011
を有するピリジニウム化合物である。
【００３２】
ニコチン酸リボシド（「ＮＡＲ」）は、式（ＩＩ−Ｈ）：
2019514874.tif 000012
を有する１，４−ジヒドロピリジン化合物
（式中、Ｒ１は、水素（ＩＩ−Ｈａ）及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ＩＩ−Ｈｂ）から選択される）、及びそのプロドラッグ又は塩として還元形態（「ＮＡＲＨ」）で利用可能である。
【００３３】
式（ＩＩ−Ｈ）を有する化合物は、参照により組み込まれる国際公開第２０１５／０１４７２２号パンフレットに従って調製することができる。Ｒ１の選択に応じて、式（ＩＩ−Ｈ）を有する化合物は：アルキル１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチネート又は代替的にアルキル１，４−ジヒドロニコチネートリボシド（「アルキルＮＡＲＨ」）を含み（式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される（ＩＩ−Ｈｂ））；及び１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチン酸（式中、Ｒ１は、水素から選択される（ＩＩ−Ｈａ））を含む。
【００３４】
特定の態様において、式（ＩＩ）を有する化合物は、式（ＩＩａ）：
2019514874.tif 000013
を有するＮＡＲ誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、又はそれらの塩に更に誘導体化され得る。
【００３５】
式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ’、Ｒ７、及びＲ８は、式（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、及び（ＩＩ−Ｈ）を有する化合物に関して上記に定義した通りである。
【００３６】
好ましい実施形態において、式（ＩＩ）を有するニコチン酸リボシド化合物における化合物のリボース部分のヒドロキシル基の遊離水素は、アセチル基（ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−）で置換されて、式（ＩＩａ）を有するＮＡＲ誘導体、プロドラッグ、又はそれらの塩、詳細には式（３）を有する１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ニコチン酸（「ＮＡＲトリアセテート」又は「ＮＡＲＴＡ」）（式中、Ｒ１は、水素である）を形成することができる。代替的な名称としては：１−（２’，３’，５’）−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ニコチン酸、又は１−（３−カルボキシル−ピリジン−１−イル）−β−Ｄ−リボシド−２’，３’，５’−トリアセテート（「ＮＡＲトリアセテート」又は「ＮＡＲＴＡ」、３）が挙げられ、全て式（３）：
2019514874.tif 000014
を有する。
【００３７】
特定の態様において、式（ＩＩ−Ｈ）を有する化合物は、式（ＩＩ−Ｈｃ）：
2019514874.tif 000015
を有するＮＡＲＨ誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、又はそれらの塩に更に誘導体化され得る。
【００３８】
式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ’、Ｒ７、及びＲ８は、式（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈ）、及び／又は（ＩＩａ）を有する化合物に関して上記に定義した通りである。
【００３９】
好ましい一実施形態において、式（ＩＩ−Ｈ）を有する１，４−ジヒドロピリジン化合物における化合物のリボース部分のヒドロキシル基の遊離水素は、アセチル基（ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−）で置換されて、式（ＩＩ−Ｈｃ）を有するＮＡＲＨ誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、又はそれらの塩、詳細には式（４）を有する化合物を形成することができ、該化合物は、Ｒ１の選択に応じて：アルキル２’，３’，５’−トリアセチル−１，４−ジヒドロニコチネートリボシド（「アルキルＮＡＲＨトリアセテート」）（代替的にアルキル１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノ）（式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される）を含み、；及び２’，３’，５’−トリアセチル−１，４−ジヒドロニコチン酸リボシド（「ＮＡＲＨトリアセテート」又は「ＮＡＲＨ−ＴＡ」）（代替的に１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチン酸（「ＮＡＲＨトリアセテート」又は「ＮＡＲＨ−ＴＡ」）と称される）（式中、Ｒ１は、水素から選択される）を含む。
2019514874.tif 000016
【００４０】
式中、Ｒ１は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、及びその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【００４１】
特に好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素（化合物４ａ）であり、２’，３’，５’−トリアセチル−１，４−ジヒドロニコチン酸リボシド（「ＮＡＲＨトリアセテート」又は「ＮＡＲＨ−ＴＡ」、４ａ）、又は１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチン酸、又は代替的に１−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）−β−Ｄ−リボシド−２’，３’，５’−トリアセテート（「ＮＡＲＨトリアセテート」又は「ＮＡＲＨ−ＴＡ」、４ａ）としても既知である。式（４ａ）の化合物は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１５／０１４７２２号パンフレットに従って調製することができる。
【００４２】
Ｒ１が水素である式（４）を有する化合物（「ＮＡＲＨトリアセテート」、「ＮＡＲＨ−ＴＡ」、４ａ）は、コンジュゲート塩基塩としても存在することができ、ここで水素は、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム等の塩対イオンで置き換えられている。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，６６  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１（１９７７）の最新版（及びそこに引用されている参考文献）；及びＬ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｉｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．Ｖｏｌ．１３  ４５３（Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．１９９６）（及びそこに引用されている参考文献）：を参照することができ；これらは全て、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４３】
一実施形態において、（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）、及び（ＩＩ−Ｈｃ）から選択される式を有する化合物は、インビボ又はインビトロでＮＡＤ＋の生合成を向上させると考えられる特定の性質を有する。例えば、これらの化合物は、それらの還元形態で、増大した親油性を有する。
【００４４】
別の態様では、（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）、及び（ＩＩ−Ｈｃ）から選択される式を有する化合物は、特定の健康上の利益を提供するＮＡＤ＋前駆体として有用である。ＮＡＤ＋レベルは年齢又は老化過程で低下するため、１つ以上の化合物による補充は、対象の健康なＮＡＤ＋レベルを維持することが期待される。
【００４５】
理論に束縛されるものではないが、図１に示すＮＡＤ＋生合成経路から理解し得るように、ニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」、Ｉ）は、ＮＲキナーゼ（「ＮＲＫｓ」）によるリン酸化を介して、ニコチンアミンモノヌクレオチド（「ＮＭＮ」、ＩＩＩ）に変換すると考えられる。次いで、ニコチンアミドモノヌクレオチド（「ＮＭＮ」、ＩＩＩ）は、ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ（「ＮＭＮＡＴ」）によってＮＡＤ＋に変換する。ニコチンアミドモノヌクレオチド（「ＮＭＮ」、ＩＩＩ）は、ミトコンドリア内でＮＡＤ＋に変換され得る唯一の代謝産物であるため、ニコチンアミド及びニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」、Ｉ）は、ＮＡＤ＋を補充し、ミトコンドリア燃料酸化を改善し得る２つの候補ＮＡＤ＋前駆体である。しかしながら、ニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」、Ｉ）は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＮＡＭＰＴ」）の活性を介してニコチンアミドをニコチンアミドモノヌクレオチド（「ＮＭＮ」、ＩＩＩ）に変換する、サルベージ経路の律速段階を迂回するＮＡＤ＋合成への直接２段階経路を有する。Ｋｕｌｉｋｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．（近刊、２０１５）は、ＮＡＲがＮＡＰＲＴとは無関係にＮＡＤ＋を生成できることも示した（ＮＲが、より高い濃度においてではあるが、Ｎａｍｐｔとしても知られるＮＡＭＰＲＴとは無関係にＮＡＤ＋を生成し得るように）。図１は、ＮＡＲ、ＮＲ及び他の代謝中間体がどのようにＮＡＤ＋に転換されるかを更に記載する。要約すれば、ＮＡＲに関する生合成経路は、ＮａＭＮに直接進行した後、ＮａＡＤ、及び最終的にＮＡＤ＋を形成する。
【００４６】
代替的な実施形態において、理論に束縛されるものではないが、ＮＲ又はＮＡＲの還元（１，４−ジヒドロ）形態、例えばＮＲＨ及びＮＡＲＨ等（他の還元ニコチニルリボシドを含む）の使用は、代替的な生合成経路により仲介されてＮＡＤ＋を生成し、又は迂回機構においてＮＡＤＨを直接生成し得る。還元されたニコチニルリボシドは、ＮＲＫ１及び２にとって貧弱な基質であることが示されている（未発表データ）。既知のＮＡＤ生成経路を迂回し得る、ＮＭＮの還元形態（即ち、「ＮＭＮＨ」）を介したＮＡＤＨへの非ＮＲＫ仲介経路が提案されている。例えば、ＮＲＨは、ヌクレオシド輸送体を使用して細胞に進入した後、非ＮＲＫヌクレオシドキナーゼの基質となって、ＮＭＮＨに変換し得る。同様の方法で、ＮＡＲＨはＮＡＭＮＨに変換され得る。この仮説の延長において、ＮＭＮＨはＮＡＤＨに変換、指向され、かくしてＮＡＤ代謝を迂回するであろう。最終的に、増大したＮＡＤＨ産生は、この代替的機構を用いてＮＡＤ＋レベルを最後には上昇させ得る。
【００４７】
ＮＡＤ＋前駆体を送達する一方法は、食物若しくは飲料、又は栄養補助食品としてである。ＮＡＲは、そのような使用において有用なＮＡＤ＋前駆体である。いくつかの製剤研究を行って、以下のように、様々な温度及びｐＨ条件の水溶液中での、ＮＲと比較したＮＡＲの安定性を試験した。
【実施例】
【００４８】
実施例１
ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）を、ｐＨ２．５、３．５及び４．７レベルの１０００ｐｐｍ水溶液（ｗ／ｖ）中で調製した。ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）を、ｐＨ２．５、３．５及び６．２レベルの１０００ｐｐｍ水溶液（ｗ／ｖ）中で調製した。６つのサンプル溶液を様々な小型密封バイアルにアリコートし、これらは分析のために個々のサンプルプルポイント（ｐｕｌｌ  ｐｏｉｎｔ）として使用された。サンプル溶液アリコートを、研究期間中、図２〜７に示すように、４℃、２５℃及び４０℃で維持した。ＮＲ及びＮＡＲの濃度を、各々、図２〜７に示すように、研究の間中、監視した。
【００４９】
結果
ＮＡＲは、ＮＲと比較して、低温（４℃）及び周囲温度（２５℃）で、測定した全ｐＨレベルで、遥かに高い安定性を示した。４℃では、ＮＡＲアッセイは１４０日後に９５％を超えた。一般に、より高い温度及びより低いｐＨでは、ＮＡＲの安定性は、数週間で経時的に著しく低下した；しかしながら、ＮＡＲ安定性は、同じ試験パラメーターの下で比較した場合、一貫してＮＲ安定性を上回る。
【００５０】
更なる実施形態において、ＮＡＲ、又はその誘導体を含む組成物は、特定の賦形剤又は添加剤の添加により安定化させることができる。有用な添加剤としては、非限定的に乳清タンパク質、カゼイン等を挙げることができる。
【００５１】
特定の実施形態において、１つ以上のニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩の場合、乳清及び／又はカゼインタンパク質の結合を用いて、任意の液体製剤中で１つ以上の化合物を安定化させることができる。ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩を液体中で安定化させるために、特にこれらのタンパク質（単独で又は他のタンパク質との組み合わせのいずれかで）を添加することは、本発明の送達方法の別の実施形態を構成する。有用な製剤としては、栄養補助食品、飲料、栄養ドリンク等を挙げることができる。
【００５２】
一態様において、本発明は、驚くべきことに、それを必要とする対象哺乳動物にＮＡＤ＋前駆体を送達するための新規な方法を示す。特定の実施形態において、ニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）、ニコチン酸リボシド（「ＮＡＲ」）、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（「ＮＭＮ」）、又はそれらの誘導体、又はそれらの還元ピリジン誘導体、又はそれらの塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物を、前記化合物を必要とするに対象に送達するための方法が記載される。別の実施形態において、本発明は、ＮＲ、ＮＡＲ、及びＮＭＮ、又はそれらの誘導体、又はそれらの還元ピリジン誘導体、又はそれらの塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物を、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、及びピリドキシン（ビタミンＢ６）の少なくとも１つと組み合わせて、前記化合物又は化合物を必要とする対象に送達するための方法に関する。更なる別の実施形態において、本発明は、ビタミンＢ３欠乏に関連した、又はビタミンＢ３欠乏が関与する病因を有する、及び／又は増大したミトコンドリア活性から利益を得るであろう症状、疾病、疾患又は状態を処置及び／又は予防するための方法に関する。
【００５３】
理論に束縛されるものではないが、別の実施形態では、ニコチンアミドリボシド誘導体（「ＮＲ（Ｉ）誘導体」）、ニコチン酸リボシド（「ＮＡＲ」、ＩＩ）、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（「ＮＭＮ」、ＩＩＩ）、若しくはそれらの誘導体（「還元」１，４−ジヒドロピリジルを含む）、若しくはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物、又は代替的に（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）、及び（ＩＩ−Ｈｃ）から選択される式を有する化合物を伴う前記化合物の投与又は送達は、ビタミンＢ３欠乏に関連した、又はビタミンＢ３欠乏が関与する病因を有する、及び／又は増大したミトコンドリア活性から利益を得る、症状、疾病、疾患又は状態を処置及び／又は予防するであろうと考えられる。本明細書で使用するとき、用語「誘導体」は、プロドラッグ、又は上述した還元誘導体を含むことができる。
【００５４】
ニコチン酸、又はナイアシンとしても既知のビタミンＢ３は、式（ＩＶ）：
2019514874.tif 000017
を有するピリジン化合物である。
【００５５】
理論に束縛されるものではないが、図１に示すＮＡＤ＋生合成経路から理解し得るように、ビタミンＢ３（「ニコチン酸」、又は「ナイアシン」、ＩＶ）は、いくつかの中間体を介してＮＡＤ＋に変換されると考えられる。ナイアシンはニコチンアミド（「Ｎａｍ」）との混合物を含むことも既知である。本開示の目的のために、ビタミンＢ３はまた、ニコチンアミド（Ｎａｍ）若しくはニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を含み又はニコチンアミド（Ｎａｍ）若しくはニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）からなり得ることが当業者により認識され得る。これら異形の用語は、本発明の実施形態で使用される有効な組成物又は混合物を記載するために必要とされる場合、同義的に又は交換可能に使用することができる。
【００５６】
チアミンとしても既知のビタミンＢ１は、式（Ｖ）：
2019514874.tif 000018
を有する化合物である。
【００５７】
リボフラビンとしても既知のビタミンＢ２は、式（ＶＩ）：
2019514874.tif 000019
を有する化合物である。
【００５８】
最も一般的にはサプリメントとして提供される、ピリドキシンとしても既知のビタミンＢ６は、式（ＶＩＩ）：
2019514874.tif 000020
を有する化合物である。
【００５９】
理論に束縛されるものではないが、更に別の実施形態では、互いの組み合わせで、又は代替的に（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）、及び（ＩＩ−Ｈｃ）から選択される式を有する化合物との、又は代替的にビタミンＢ１（「チアミン」、Ｖ）、ビタミンＢ２（「リボフラビン」、ＶＩ）、ビタミンＢ３（「ニコチン酸」又は「ナイアシン」、ＩＶ）、及びビタミンＢ６（サプリメント形態の「ピリドキシン」、ＶＩＩ）から選択される１つ以上のビタミンとの組み合わせで、使用される、ニコチンアミドリボシド誘導体（「ＮＲ（Ｉ）誘導体」）、ニコチン酸リボシド（「ＮＡＲ」、ＩＩ）、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（「ＮＭＮ」、ＩＩＩ）、又はそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を含有する食物又は飲料製品は、別個で提供される場合と比較して、相乗的に、より高いレベルのＮＡＤ＋を、それを必要とする対象に効果的に提供するであろうと考えられる。
【００６０】
ニコチンアミドリボシド誘導体（「ＮＲ（Ｉ）誘導体」）、ニコチン酸リボシド（「ＮＡＲ」、ＩＩ）、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（「ＮＭＮ」、ＩＩＩ）、若しくはそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を、又は代替的に（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）、及び（ＩＩ−Ｈｃ）から選択される式を有する化合物を伴う前記化合物を、場合によりビタミンＢ１（「チアミン」、Ｖ）、ビタミンＢ２（「リボフラビン」、ＶＩ）、ビタミンＢ３（「ニコチン酸」又は「ナイアシン」、ＩＶ）、及びビタミンＢ６（サプリメント形態の「ピリドキシン」、ＶＩＩ）から選択される１つ以上のビタミンと組み合わせて送達することは、別個で提供される場合と比較して、より高いレベルのＮＡＤ＋を、及びニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）、又はその誘導体（「還元」誘導体を含む）、又はその塩若しくはプロドラッグ、又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）のいずれか単独と比較して、より高いレベルのＮＡＤ＋を、それを必要とする対象に効果的に提供するであろうことが期待される。
【００６１】
定義
明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を指定しない限り、複数の参照を含む。
【００６２】
本明細書で使用されるとき、用語「ニコチニル」及び「ニコチノイル」は、交換可能である。有用な一例は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）がピリジンの３位でリンカーとして機能し得る３−ニコチノイル、又は３−ニコチニルである。更に、用語「ニコチニルリボシド」は、例えばニコチンアミドリボシド又はニコチン酸リボシドを包含し得る。
【００６３】
本明細書で使用されるとき、用語「栄養薬学的に許容され得る担体」及び「薬学的に許容され得る担体」は、製剤の他の成分と適合可能であり、また使用者に有害ではない任意の担体、希釈剤、又は賦形剤を意味する。有用な賦形剤としては、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、任意の許容され得る糖（例えばマンニトール、キシリトール）が挙げられ、化粧品用途では油系が好ましい。
【００６４】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、それだけで又は他の置換基の一部として、特に述べない限り、指定される数の炭素原子を有する（即ち、Ｃ１−Ｃ６は、１〜６個の炭素を意味する）直鎖、分枝鎖又は環式鎖炭化水素（シクロアルキル）を意味する。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、及びシクロプロピルが挙げられる。（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、特にエチル、エチル、及びイソプロピルが最も好ましい。
【００６５】
本明細書で使用されるとき、用語「アルケニル」は、それだけで又は他の置換基の一部として、特に述べない限り、規定数の炭素原子を有する、安定な一不飽和又は二不飽和直鎖（不飽和は、炭素−炭素二重結合（−ＣＨ＝ＣＨ−）を意味する）、分枝鎖又は環式炭化水素基を意味する。例としては、ビニル、プロペニル（アリル）、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、及びより高次のホモログ及び異性体が挙げられる。アルケンを表す官能基は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−及びＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−により例示される。
【００６６】
本明細書で使用されるとき、用語「置換アルキル」又は「置換アルケニル」は、各々、１つ、２つ又は３つの置換基で置換された「アルキル」又は「アルケニル」を意味する。置換基は、例えば、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ≡Ｎ、及び−ＮＯ２からなる群から選択され、好ましくはハロゲン及び−ＯＨから選択され得る。置換アルキルの例としては、非限定的に２，２−ジフルオロメチル、２−カルボキシシクロペンチル、及び３−クロロプロピルが挙げられる。
【００６７】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキニル」は、それだけで又は他の置換基の一部として、特に述べない限り、規定数の炭素原子を有する、安定な炭素−炭素三重結合含有基（−Ｃ≡Ｃ−）、分枝鎖又は環式炭化水素を意味する。例としては、エチニル及びプロパルギルが挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」は、それだけで又は他の置換基の一部として、特に述べない限り、酸素原子を介して分子のその他の部分に連結している、上記に定義した指定された数の炭素原子を有するアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）及びより高次のホモログ及び異性体等を意味する。（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、特にエトキシ及びメトキシが好ましい。
【００６９】
本明細書で使用されるとき、用語「カルバミル」又は「カルバモイル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’基を意味し、Ｒ及びＲ’は、独立して、水素若しくはヒドロカルビル官能基から選択され、又はＲ及びＲ’は、一緒になって複素環を形成する。カルバミル基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【００７０】
本明細書で使用されるとき、用語「シアノ」は、それだけで又は他の置換基の一部として、特に述べない限り、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
【００７１】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアルキル」は、それだけで又は他の置換基の一部として、特に述べない限り、規定数の炭素原子並びに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１つ又は２つのヘテロ原子からなる安定な直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の位置（ヘテロ原子が結合している断片と、ヘテロアルキル基のその他の部分との間を含む）に配置されてもよく、またヘテロアルキル基の最も先端の炭素原子に結合してもよい。例としては：−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、及び−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ３等のように、２つまでのヘテロ原子が連続してもよい。
【００７２】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それだけで又は他の置換基の一部として、特に述べない限り、一価フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。
【００７３】
本明細書で使用されるとき、用語「ニトロ」は、それだけで又は他の置換基の一部として、特に述べない限り、−ＮＯ２基を意味する。
【００７４】
本明細書で使用されるとき、用語「（Ｃｘ−Ｃｙ）ペルフルオロアルキル」（式中、ｘ＜ｙ）は、最小のｘ個の炭素原子及び最大のｙ個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、ここで全水素原子は、フッ素原子で置き換えられている。−（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキルが好ましく、−（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキルがより好ましく、−ＣＦ３が最も好ましい。
【００７５】
本明細書で使用されるとき、用語「芳香族」は、一般に、芳香族特性を有する（即ち、（４ｎ＋２）非局在化π（ｐｉ）電子を有する（ｎは、整数である））１つ以上の多不飽和環を有する炭素環又は複素環を指す。
【００７６】
本明細書で使用されるとき、用語「アリール」は、それだけで又は他の置換基の一部として、特に述べない限り、１つ以上の環（典型的には、１つ、２つ又は３つの環）を含む炭素環式芳香族系を意味し、そのような環は、ビフェニルのようにペンダント状に互いに結合し得、又はナフタレンのように縮合し得る。例としては、フェニル；アントラニル；及びナフチルが挙げられる。フェニル及びナフチルが好ましく、フェニルが最も好ましい。
【００７７】
本明細書で使用されるとき、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」は、それだけで又は他の置換基の一部として、特に述べない限り、炭素原子並びに独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子からなる非置換の又は置換された、安定な単環式又は多環式複素環式環系を意味し、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されてもよく、窒素原子は、場合により四級化されてもよい。複素環式系は、特に述べない限り、安定な構造を与える任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合することができる。
【００７８】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」は、それだけで又は他の置換基の一部として、特に述べない限り、芳香族特性を有する複素環を意味する。同様に、用語「ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」は、１〜３個の炭素アルキレン鎖がヘテロアリール基に結合した官能基、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−ピリジルを意味する。用語「置換ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」は、ヘテロアリール基が置換されているヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル官能基を意味する。多環式ヘテロアリールは、縮合環を含むことができる。例としては、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン等が挙げられる。多環式ヘテロアリールは、部分的に飽和された１つ以上の環を含むことができる。例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン、及び２，３−ジヒドロベンゾフリルが挙げられる。
【００７９】
非芳香族複素環の例としては：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシド等の単環式基が挙げられる。
【００８０】
ヘテロアリール基の例としては：ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、特に２−及び４−ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、特に２−ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、特に３−及び５−ピラゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾニル、１，２，４−トリアゾニル、１，３，４−トリアゾニル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、並びに１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【００８１】
多環式複素環は、芳香族及び非芳香族多環式複素環の両方を含む。多環式複素環の例としては：インドリル、特に３−、４−、５−、６−、及び７−インドリル；インドリニル；インダゾリル、特に１Ｈ−インダゾール−５−イル；キノリル；テトラヒドロキノリル；イソキノリル、特に１−及び５−イソキノリル；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル；シンノリル；キノキサリニル、特に２−及び５−キノキサリニル；キナゾリニル；フタラジニル；１，８−ナフチリジニル；１，４−ベンゾジオキサニル；クマリル；ジヒドロクマリル；ナフチリジニル、特に３，４−及び１，５−ナフチリジニル；ベンゾフリル、特に５−、６−、及び７−ベンゾフリル；２，３−ジヒドロベンゾフリル；１，２−ベンゾイソオキサゾリル；ベンゾチエニル、特に３−、４−、５−、６−、及び７−ベンゾチエニル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾチアゾリル、特に２−ベンゾチアゾリル及び５−ベンゾチアゾリル；プリニル；ベンゾイミダゾリル、特に２−ベンゾイミダゾリル；ベンゾトリアゾリル；チオキサンチニル；カルバゾリル；カルボリニル；アクリジニル；ピロリジジニル；ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、特に１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；並びにキノリジジニルが挙げられる。４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、及び１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルが特に好ましい。
【００８２】
前述したヘテロシクリル及びヘテロアリール部分のリストは、代表を意図し、限定するものではない。
【００８３】
本明細書で使用されるとき、用語「置換された」は、特に述べない限り、他の基に結合した、置換基として水素を置き換えた原子又は原子団を意味する。アリール及びヘテロアリール基の場合、用語「置換された」は、特に述べない限り、任意のレベルの置換、即ち一、二、三、四、又は五置換（そのような置換が可能である場合）を指す。置換基は独立して選択され、置換は、化学的に利用可能な任意の位置に存在し得る。
【００８４】
本明細書で使用されるとき、用語「アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」は、それだけで又は他の置換基の一部として、特に述べない限り、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン鎖がアリール基に結合している官能基、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニルを意味する。例としては、アリール（ＣＨ２）−及びアリール（ＣＨ（ＣＨ３））−が挙げられる。本明細書で使用されるとき、用語「置換アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」は、それだけで又は他の置換基の一部として、特に述べない限り、アリール基が置換されているアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル官能基を意味する。置換アリール（ＣＨ２）−が好ましい。同様に、本明細書で使用されるとき、用語「複素環（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」は、それだけで又は他の置換基の一部として、特に述べない限り、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン鎖が複素環式基に結合している官能基、例えばモルホリノ−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味する。本明細書で使用されるとき、用語「置換ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」は、ヘテロアリール基が置換されているヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル官能基を意味する。
【００８５】
本発明の化合物又は誘導体の塩
本発明の化合物は、塩の形態をとることができる。用語「塩」は、本発明の化合物である遊離酸又は遊離塩基の付加塩を包含する。本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容され得る塩」は、特に述べない限り、医薬用途における有用性を与える範囲の毒性プロファイルを有する塩を指す。
【００８６】
薬学的に許容され得る好適な酸付加塩は、無機酸から又は有機酸から調製することができる。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸が挙げられる。適切な有機酸は：脂肪族；環式脂肪族；芳香族；芳香脂肪族；複素環式；カルボン酸；及びスルホン酸クラスの有機酸から選択することができ、その例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン、コハク酸、グリコール、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸が挙げられる。（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）、及び（ＩＩ−Ｈｃ）から選択される式を有する本発明の例において、ピリジン基、又は縮合環ピリジンを含む化合物、例えばアザインドールは、無機酸又は強有機酸、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸の塩として単離することができる。（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）、及び（ＩＩ−Ｈｃ）から選択される式を有する化合物、即ち、アミノ基を含有する化合物の本発明の例において、前記化合物は、無機酸又は強酸、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸の塩として単離することができる。
【００８７】
本発明の化合物の薬学的に許容され得る好適な塩基付加塩としては、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、及び遷移金属塩を含む金属塩、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛塩等が挙げられる。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、塩基性アミン、例えばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、トロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、及びプロカイン等から作製される有機塩も含む。
【００８８】
これらの塩の全ては、例えば、適切な酸又は塩基を（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）、及び（ＩＩ−Ｈｃ）から選択される式を有する化合物と反応させることにより、（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）、及び（ＩＩ−Ｈｃ）から選択される式を有する対応する化合物から、従来の手段により調製することができる。好ましくは、塩は結晶形態であり、好ましくは好適な溶媒からの塩（ｓａｌｅ）の結晶化により調製される。当業者は、例えば参照により本明細書に組み込まれるＰ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２）に記載されているように、好適な塩形態を調製及び選択する方法を知るであろう。
【００８９】
投与経路
化合物は、任意の経路により投与することができ、該経路としては、非限定的に経口、舌下、頬側、眼球、経肺、直腸、及び非経口投与、又は経口若しくは経鼻噴霧（例えば、噴霧蒸気、液滴、又は固体粒子の吸入）として、が挙げられる。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋内、動脈内、腹腔内、鼻腔内、腟内、膀胱内（例えば、膀胱へ）、皮内、経皮、局所、又は皮下投与が挙げられる。後に薬物の全身又は局所放出を起こす制御製剤において、１つ以上のＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨ、又はＮＡＲＨ誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物、又は塩を含む）を患者の体内に滴下注入することも本発明の範囲内に想定される。例えば、薬物の肝臓への注射又は注入が想定される。例えば、薬物はデポー内に局在させて、循環に制御放出されてもよい。化合物は、親誘導体「ＮＲ」自体（Ｉ）のみを除外する。
【００９０】
ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩を、単独で、又は本明細書に記載したビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで投与又は提供するステップを含む、哺乳動物対象、例えばヒトにおけるビタミンＢ３欠乏に関連した、又はビタミンＢ３欠乏が関与する病因を有する、及び／又は増大したミトコンドリア活性から利益を得るであろう症状、疾病、疾患又は状態を処置及び／又は予防するための本方法の実施形態は、以前に示されていない。
【００９１】
加えて、哺乳動物対象、例えばヒトにおけるビタミンＢ３欠乏に関連した、又はビタミンＢ３欠乏が関与する病因を有する、及び／又は増大したミトコンドリア活性から利益を得るであろう症状、疾病、疾患又は状態を処置及び／又は予防するための本方法の実施形態は、ビタミンＢ３欠乏に関連した、又はビタミンＢ３欠乏が関与する病因を有する、及び／又は増大したミトコンドリア活性から利益を得るであろう症状、疾病、疾患又は状態を処置及び／又は予防する既存の技術の限界に対処する。
【００９２】
特定の実施形態において、本発明は、ビタミンＢ３欠乏に関連した、又はビタミンＢ３欠乏が関与する病因を有する症状、疾病、疾患又は状態を処置及び／又は予防するための方法を提供する。記載した方法に従って処置及び／又は予防し得る、ビタミンＢ３欠乏に関連した、又はビタミンＢ３欠乏が関与する病因を有する例示的な症状、疾病、疾患又は状態としては、消化障害、疲労、口内炎、嘔吐、循環不良、口腔内の熱傷、腫大した赤色舌（ｓｗｏｌｌｅｎ  ｒｅｄ  ｔｏｎｇｕｅ）、及び鬱病が挙げられる。重度のビタミンＢ３欠乏は、亀裂した鱗状皮膚、認知症、及び下痢により特徴付けられる早老状態であるペラグラとして既知の状態の原因となり得る。早老又は加速された老化により特徴付けられる他の状態としては、コケイン症候群、ニール・ディングウォール症候群、早老症等が挙げられる。
【００９３】
特定の実施形態において、本発明は、増大したミトコンドリア活性から利益を得るであろう症状、疾病、疾患又は状態を処置及び／又は予防するための方法を提供する。増大したミトコンドリア活性とは、ミトコンドリアの総数（例えばミトコンドリアの質量）を維持しながらミトコンドリアの活性を増大させること、ミトコンドリアの数を増大させることによりミトコンドリア活性を増大させること（例えば、ミトコンドリアの新生を刺激することにより）、又はそれらの組み合わせを指す。特定の実施形態において、増大したミトコンドリア活性から利益を得るであろう症状、疾病、疾患又は状態としては、ミトコンドリア不全に関連した症状、疾病、疾患又は状態が挙げられる。
【００９４】
特定の実施形態において、増大したミトコンドリア活性から利益を得るであろう症状、疾病、疾患又は状態を処置及び／又は予防するための方法は、ミトコンドリア不全に苦しむ対象を特定するステップを含み得る。分子遺伝学的、病理的、及び／又は生化学的分析を含み得る、ミトコンドリア不全を診断する方法は、Ｂｒｕｃｅ  Ｈ．Ｃｏｈｅｎ  ＆  Ｄｅｂｏｒａｈ  Ｒ．Ｇｏｌｄ，Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｃｙｔｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ：ｗｈａｔ  ｗｅ  ｋｎｏｗ  ｓｏ  ｆａｒ，６８  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｊ．Ｍｅｄ．６２５（２００１）に概略されている。ミトコンドリア不全を診断する一方法は、Ｔｈｏｒ−Ｂｙｒｎｅｉｅｒスケールである（例えば、Ｃｏｈｅｎ  ＆  Ｇｏｌｄ  ２００１；Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃｈａｉｎ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ：Ａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，３６  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２６０（１９９６）参照）。
【００９５】
ミトコンドリアは、殆ど全てのタイプの真核生物細胞の生存及び適切な機能に非常に重要である。実際には、任意の細胞タイプにおけるミトコンドリアは、それらの機能に影響する先天性又は後天性欠陥を有し得る。それ故、呼吸鎖機能に影響するミトコンドリア欠陥の臨床的に有意な徴候及び症状は、細胞間の欠陥ミトコンドリアの分布、及びそれらの欠損の重症度、及び冒された細胞による生理学的要求に応じて様々である。高いエネルギー要求を有する非分裂組織、例えば神経組織、骨格筋、及び心筋は、特にミトコンドリア呼吸鎖不全に感受性であるが、任意の器官系が影響を受け得る。
【００９６】
ミトコンドリア不全に関連した症状、疾病、疾患及び状態は、ミトコンドリア呼吸鎖活性の欠損が、哺乳動物におけるそのような症状、疾病、疾患又は状態の病態生理の発達に寄与する症状、疾病、疾患及び状態を含む。これは、１）ミトコンドリア呼吸鎖の１つ以上の成分の活性における先天性遺伝的欠損を含み、そのような欠損は、ａ）加齢中の酸化的損傷；ｂ）高い細胞内カルシウム；ｃ）冒された細胞の一酸化窒素への暴露；ｄ）低酸素症若しくは虚血；ｅ）ミトコンドリアの軸索輸送における微小管関連の欠損；又はｆ）ミトコンドリア脱共役タンパク質の発現を原因とする。
【００９７】
増大したミトコンドリア活性から利益を得るであろう症状、疾病、疾患又は状態としては、一般に、例えば、フリーラジカル仲介による酸化的傷害が組織変性をもたらす疾病、細胞が不適切にアポトーシスを経る疾病、及び細胞がアポトーシスを経ない疾病が挙げられる。増大したミトコンドリア活性から利益を得るであろう例示的な症状、疾病、疾患又は状態としては、例えば、ＡＤ（アルツハイマー病）、ＡＤＰＤ（アルツハイマー病及びパーキンソン病）、ＡＭＤＦ（運動失調、ミオクローヌス及び聴覚損失）、自己免疫性疾病、ループス、ループスエリテマトーデス、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）、白内障、癌、ＣＩＰＯ（ミオパチー及び眼筋麻痺を伴う慢性偽性腸閉塞）、先天性筋ジストロフィー、ＣＰＥＯ（慢性進行性外眼筋麻痺）、ＤＥＡＦ（母性遺伝聴覚損失又はアミノグリコシド−誘導聴覚損失）、ＤＥＭＣＨＯ（認知症及び舞踏病）、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、ＤＩＤ−ＭＯＡＤ（糖尿病尿崩症、糖尿病、視神経萎縮症、聴覚損失）、ＤＭＤＦ（糖尿病及び聴覚損失）、ジストニア、運動不耐性、ＥＳＯＣ（てんかん、卒中、視神経萎縮症、及び認知減退）、ＦＢＳＮ（家族性両側線状体壊死）、ＦＩＣＰ（致死性乳児心筋症プラス、ＭＥＬＡＳ関連心筋症）、ＧＥＲ（胃腸逆流）、ＨＤ（ハンチントン病）、ＫＳＳ（カーンズ・セイヤー症候群）、「遅発性」ミオパチー、ＬＤＹＴ（レーベル遺伝性視神経症及びジストニア）、リー症候群、ＬＨＯＮ（レーベル遺伝性視神経症）、ＬＩＭＭ（致死型乳児ミトコンドリアミオパチー）、ＭＤＭ（ミオパチー及び糖尿病）、ＭＥＬＡＳ（ミトコンドリア脳ミオパチー、乳酸アシドーシス、及び卒中様症状の発現）、ＭＥＰＲ（ミオクローヌスてんかん及び精神運動発達退行）、ＭＥＲＭＥ（ＭＥＲＲＦ／ＭＥＬＡＳオーバーラップ疾病）、ＭＥＲＲＦ（ミオクローヌスてんかん及び赤色ぼろ筋線維）、ＭＨＣＭ（母性遺伝肥大型心筋症）、ＭＩＣＭ（母性遺伝心筋症）、ＭＩＬＳ（母性遺伝リー症候群）、ミトコンドリア脳心臓ミオパチー、ミトコンドリア脳ミオパチー、ＭＭ（ミトコンドリアミオパチー）、ＭＭＣ（母系ミオパチー及び心筋症）、ＭＮＧＩＥ（ミオパチー及び外眼筋麻痺、神経障害、胃腸、脳症）、多系統ミトコンドリア疾患（ミオパチー、脳症、盲目、難聴、末梢神経障害）、ＮＡＲＰ（神経原性筋肉脆弱、運動失調、及び網膜色素変性症；この位置における代替の表現型は、リー病として報告された）、ＰＤ（パーキンソン病）、ピアソン症候群、ＰＥＭ（進行性脳症）、ＰＥＯ（進行性外眼筋麻痺）、ＰＭＥ（進行性ミオクローヌスてんかん）、ＰＭＰＳ（ピアソン髄−膵臓症候群）、乾癬、ＲＴＴ（レット症候群）、統合失調症、ＳＩＤＳ（乳幼児突然死症候群）、ＳＮＨＬ（感音難聴）、可変家族性症状（Ｖａｒｉｅｄ  Ｆａｍｉｌｉａｌ  Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）（痙性対麻痺から多系統進行性疾患及び致死性心筋症の範囲の臨床症状、体幹運動失調、構音障害、高度難聴、精神退行、下垂、眼麻痺、抹消サイクロン（ｄｉｓｔａｌ  ｃｙｃｌｏｎｅｓ）、並びに糖尿病）、又はウォルフラム症候群が挙げられる。
【００９８】
増大したミトコンドリア活性から利益を得るであろう他の症状、疾病、疾患及び状態としては、例えば、フリートライヒ運動失調及び他の運動失調、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及び他の運動ニューロン疾患、黄斑変性症、てんかん、アルパース症候群、多発性ミトコンドリアＤＮＡ欠失症候群、ＭｔＤＮＡ欠乏症候群、複合体Ｉ欠乏、複合体ＩＩ（ＳＤＨ）欠乏、複合体ＩＩＩ欠乏、シトクロムｃオキシダーゼ（ＣＯＸ、複合体ＩＶ）欠乏、複合体Ｖ欠乏、アデニンヌクレオチドトランスロケーター（ＡＮＴ）欠乏、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）欠乏、乳酸酸性尿を伴うエチルマロン酸酸性尿、感染中の衰退を伴う難治性てんかん、感染中の衰退を伴うアスペルガー症候群、感染中の衰退を伴う自閉症、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、感染中の衰退を伴う脳性麻痺、感染中の衰退を伴う失読症、実質的に遺伝性の血小板減少症及び白血病症候群、ＭＡＲＩＡＨＳ症候群（ミトコンドリア運動失調、回帰感染、失語症、低尿酸血症／ミエリン形成不全、発作、及びジカルボン酸酸性尿）、ＮＤ６ジストニア、感染中の衰退を伴う周期性嘔吐症候群、乳酸酸性尿を伴う３−ヒドロキシイソ酪酸酸性尿、乳酸酸性尿を伴う糖尿病、ウリジン応答性神経性症状群（ＵＲＮＳ）、拡張型心筋症、脾リンパ腫、又は尿細管性アシドーシス／糖尿病／アタクシス（Ａｔａｘｉｓ）症候群が挙げられる。
【００９９】
別の実施形態において、本発明は、非限定的に、外傷後頭部傷害及び脳浮腫、卒中（本発明の方法は、再灌流傷害の処置又は予防に有用である）、レビー小体認知症、肝腎症候群、急性肝不全、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、癌の抗転移／前分化療法、突発性鬱血性心疾患、心房細動（非心臓弁）、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、突発性心臓ブロック、急性心筋梗塞における再灌流傷害の予防、家族性偏頭痛、過敏性腸症候群、非Ｑ波心筋梗塞の二次予防、月経前症候群、肝腎症候群における腎不全の予防、抗リン脂質抗体症候群、子癇／子癇前症、一時的（Ｏｏｐａｕｓｅ）不妊症、虚血性心疾患／狭心症、並びにシャイ・ドレーガー及び未分類自律神経障害症候群から生じるミトコンドリア疾患に苦しむ哺乳動物（例えばヒト）の処置のための方法を提供する。
【０１００】
尚別の実施形態では、薬理学的薬物関連副作用に関連したミトコンドリア疾患の処置のための方法が提供される。ミトコンドリア疾患に関連した薬剤のタイプとしては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＤＨＯＤの阻害剤等が挙げられる。逆転写酵素阻害剤の例としては、例えば、アジドチミジン（ＡＺＴ）、スタブジン（Ｄ４Ｔ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジダノシン（ＤＤＩ）、フルオロヨードアラウラシル（ＦＩＡＵ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル等が挙げられる。プロテアーゼ阻害剤の例としては、例えば、リトナビル、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル等が挙げられる。ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤ）の阻害剤の例としては、例えば、レフルノミド、ブレキナル等が挙げられる。
【０１０１】
逆転写酵素阻害剤は、逆転写酵素だけでなく、ポリメラーゼγも阻害し、ポリメラーゼγは、ミトコンドリア機能に必要である。従って、ポリメラーゼγ活性の阻害（例えば、逆転写酵素阻害剤による）は、ミトコンドリア不全及び／又はミトコンドリア質量の低下をもたらし、これは患者において高乳酸塩血症として表れる。このタイプの状態は、ミトコンドリア数の増加、及び／又はミトコンドリア機能の改善から利益を得る可能性がある。
【０１０２】
ミトコンドリア疾病の一般的症状としては、心筋症、筋肉脆弱及び萎縮症、発達遅延（運動、言語、認知、又は実行機能を含む）、運動失調、てんかん、腎細尿管アシドーシス、末梢神経障害、視神経症、自律神経障害、神経原性腸不全、感音性聴覚損失、神経因性膀胱不全、拡張型心筋症、偏頭痛、肝不全、乳酸酸性尿、及び糖尿病が挙げられる。
【０１０３】
例示的な実施形態において、本発明は、治療的有効量の少なくとも１つのニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩を、単独で又は少なくとも１つのビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ）との組み合わせで、哺乳動物（例えばヒト）に投与することによる、増大したミトコンドリア活性から利益を得るであろう疾病又は疾患を処置するための方法を提供する。例示的な疾病又は疾患としては、例えば、神経筋疾患（例えば、フリートライヒ運動失調、筋ジストロフィー、多発性硬化症等）、ニューロン不安定性の疾患（例えば、発作性疾患、偏頭痛等）、発達遅延、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症等）、虚血、腎細尿管アシドーシス、年齢関連の神経変性及び認知減退、化学療法疲労、年齢関連の又は化学療法誘導による閉経又は月経周期若しくは排卵の不規則さ、ミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリア損傷（例えばカルシウム蓄積、興奮毒性、一酸化窒素暴露、低酸素症等）、及びミトコンドリア脱制御が挙げられる。
【０１０４】
最も一般的な遺伝性運動失調であるフリートライヒ運動失調（ＦＡ）の根底にある遺伝子欠陥は、最近特定され、「フラタキシン」と称されている。ＦＡでは、正常な発達期間の後、協調における欠損が発生し、これが典型的には３０〜４０歳で麻痺及び死に進行する。最も重度に冒される組織は、脊髄、末梢神経、心筋、及び膵臓である。患者は、典型的には運動制御を失い、車椅子に拘束され、通常、心不全及び糖尿病を患う。ＦＡの遺伝的基礎は、フラタキシンをコードする遺伝子のイントロン領域内のＧＡＡトリヌクレオチド反復を含む。これらの反復の存在により、遺伝子の転写及び発現の低下がもたらされる。フラタキシンは、ミトコンドリア鉄含有量の調節に関与する。細胞フラタキシン含有量が正常以下の場合、ミトコンドリア内に過剰な鉄が蓄積し、酸化的損傷及びその結果としてのミトコンドリア変性及び不全を促進する。フラタキシン遺伝子イントロン内に中程度の数のＧＡＡ反復が存在する場合、運動失調の重度の臨床的表現型は発生しない場合がある。しかしながら、これらの中程度の長さの伸長トリヌクレオチドは、非糖尿病集団の約５％と比較して、非インスリン依存性糖尿病を有する患者の２５〜３０％に見出される。特定の実施形態において、ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩は、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで、フリートライヒ運動失調、心筋不全、糖尿病、及び糖尿病様末梢神経障害の合併症を含む、フラタキシンの欠損又は欠陥に関連した疾患を有する哺乳動物（例えばヒト）の処置に使用することができる。
【０１０５】
筋ジストロフィーは、多くの場合、骨格筋の萎縮及び心筋不全をもたらす神経筋構造及び機能の悪化に関与する疾病のファミリーを指す。デュシェンヌ型筋ジストロフィーの場合、特定のタンパク質、ジストロフィンの突然変異又は欠損がその病因に関係している。ジストロフィン遺伝子が不活性化されたマウスは、筋ジストロフィーのいくつかの特徴を示し、ミトコンドリア呼吸鎖活性のおよそ５０％欠損を有する。神経筋変性に関する最終的な通常経路は、殆どの場合、カルシウム仲介によるミトコンドリア機能の障害である。特定の実施形態において、ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩は、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで、筋ジストロフィーを有する哺乳動物（例えばヒト）における筋肉機能能力の減退速度の低下、及び筋肉機能状態の改善に使用することができる。
【０１０６】
てんかんは、多くの場合、ミトコンドリア細胞症を有する患者に存在し、分離した症状の発現又は一日多数回生じる一連の発作の重篤さ及び頻度、例えば欠神、緊張性、弛緩性、ミオクローヌス性、及びんかん重積状態を含む。特定の実施形態において、ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩は、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで、発作活動の頻度及び重篤さを低減することを含む、ミトコンドリア不全に続発する発作を有する哺乳動物（例えばヒト）の処置に使用することができる。
【０１０７】
神経学的又は神経心理学的発達の遅延は、多くの場合、ミトコンドリア疾病を有する子供に見出される。神経連絡の発達及びリモデリングは、特にニューロン膜及びミエリンの合成に関与する集中的な生合成活性を必要とし、ニューロン膜及びミエリンの合成の両方は、ピリミジンヌクレオチドを補因子として必要とする。ウリジンヌクレオチドは、糖の活性化並びに糖脂質及び糖タンパク質への糖の移動に関与する。シチジンヌクレオチドは、ウリジンヌクレオチドから誘導され、ホスファチジルコリンのような主要な膜リン脂質成分の合成に非常に重要であり、ホスファチジルコリンは、そのコリン部分をシチジンジホスホコリンから受容する。ミトコンドリア不全（ミトコンドリアＤＮＡ欠陥又は興奮毒性（ｅｘｉｃｉｔｏｔｏｘｉｃ）若しくは一酸化窒素仲介によるミトコンドリア不全のような後天性若しくは条件的欠陥のいずれかに起因する）又は障害されたピリミジン合成をもたらす他の状態の場合、細胞増殖及び軸索伸長は、ニューロン相互接続及び回路の発達における重大な段階で障害され、言語、運動、社会性、実行機能、及び認知スキルのような神経心理学的機能の発達の遅延又は停止をもたらす。自閉症においては、例えば大脳リン酸化合物の磁気共鳴分光法測定は、膜合成に関与するウリジンジホスホ糖及びシチジンヌクレオチド誘導体のレベルの低下により示される膜及び膜前駆体の全体的な合成不足（ｕｎｄｅｒｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）が存在することを示す。発達遅延により特徴付けられる疾患としては、レット症候群、広汎性発達遅延（又はＰＤＤ−ＮＯＳ、自閉症のような特定の下位区分から区別するための、「他に指定されない広汎性発達遅延」）、自閉症、アスペルガー症候群、及び注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）が挙げられ、これらは、実行機能の根底にある神経回路の発達における遅延又はずれとして認識され始めている。特定の実施形態において、ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩は、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで、神経発達遅延（例えば、運動、言語、実行機能、及び認知スキルに関与する）、又は、神経系における神経学的及び神経心理学的発達、並びに筋肉及び内分泌腺のような非神経組織における体細胞発達の他の遅延又は停止を有する哺乳動物（例えばヒト）の処置に有用であり得る。
【０１０８】
酸素欠乏は、複合体ＩＶにおけるシトクロムｃ再酸化のための末端電子受容体の細胞を奪うことによるミトコンドリア呼吸鎖活性の直接阻害、及び、特に神経系における二次後無酸素興奮毒性及び一酸化窒素形成による間接阻害の両方をもたらす。無酸素脳症、狭心症又は鎌状赤血球貧血クリーゼのような状態において、組織は、比較的低酸素である。そのような場合、ミトコンドリア活性を増大させる化合物は、患部組織を低酸素の有害効果から保護し、二次遅延細胞死を減弱し、低酸素組織ストレス及び損傷からの回復を促進する。特定の実施形態において、ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩は、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで、脳に対する虚血性又は低酸素傷害後の遅延した細胞死（大脳虚血の発症から約２〜５日後に生じる海馬又は皮質のような領域内のアポトーシス）の処置及び／又は予防に有用であり得る。
【０１０９】
腎不全に起因するアシドーシスは、多くの場合、根底にある呼吸鎖不全が、先天性であるか又は虚血若しくはシスプラチンのような細胞傷害性薬物により誘導されたもののいずれであっても、ミトコンドリア疾病を有する患者に観察される。腎細尿管アシドーシスは、多くの場合、外来重炭酸ナトリウムを投与して血液及び組織ｐＨを維持する必要がある。特定の実施形態において、ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩は、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで、ミトコンドリア呼吸鎖欠損を原因とする腎細尿管アシドーシス及び他の形態の腎不全の処置及び／又は予防に有用であり得る。
【０１１０】
ミトコンドリアＤＮＡ損傷は、ミトコンドリアＤＮＡの脆弱性が高いこと及び修復効率が低いことの両方に起因して、酸化ストレス又はシスプラチンのような癌化学療法剤に付された細胞内で、核ＤＮＡ損傷よりも広範かつ長期間持続する。ミトコンドリアＤＮＡは核ＤＮＡよりも損傷に感受性であり得るが、いくつかの状況下では、化学的発癌物質による変異誘発に比較的耐性である。これは、ミトコンドリアが、それらの欠陥ゲノムを修復することを試みるよりはむしろ、それらを破壊することにより、いくつかのタイプのミトコンドリアＤＮＡ損傷に応答するためである。このことは細胞傷害性化学療法後の期間に全体的なミトコンドリア不全をもたらす。シスプラチン、マイトマイシン、及びシトキサンのような化学療法剤の臨床的使用は、多くの場合、衰弱させる「化学療法疲労」、即ちそのような薬剤の血液及び胃腸毒性からの回復後であっても持続し得る長期間の脆弱及び運動不耐性が不随する。特定の実施形態において、ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩は、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで、ミトコンドリア不全関連した癌化学療法の副作用の処置及び／又は予防に有用であり得る。
【０１１１】
特定の実施形態において、ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩は、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで、ミトコンドリアミオパチーの処置及び／又は予防に有用であり得る。ミトコンドリアミオパチーは、軽度の緩徐進行性の外眼筋脆弱から、重篤な致死性乳児ミオパチー及び多系統脳ミオパチーまでの範囲に及ぶ。いくつかの症候群は定義されており、いくつかはそれらの間で重複する。筋肉を冒す確立された症候群としては、進行性外眼筋麻痺、カーンズ・セイヤー症候群（眼筋麻痺、色素性網膜症、心臓伝導欠陥、小脳性運動失調、及び感音性聴覚損失を伴う）、ＭＥＬＡＳ症候群（ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、及び卒中様症状の発現）、ＭＥＲＦＦ症候群（ミオクローヌスてんかん及び赤色ぼろ線維）、肢帯筋分布弱体化、及び乳児ミオパチー（良性又は重度及び致死的）が挙げられる。修正Ｇｏｍｏｒｉトリクローム染料により染色した筋肉生検標本は、ミトコンドリアの過剰蓄積による赤色ぼろ線維を示す。基質輸送及び利用、クレブス回路、酸化的リン酸化、又は呼吸鎖における生化学的欠陥は、検出可能である。母系、非メンデル遺伝パターンで伝達された多数のミトコンドリアＤＮＡ点変異及び欠失が記載されている。核コード化ミトコンドリア酵素の突然変異が起こる。
【０１１２】
特定の実施形態において、ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩は、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで、カルシウム蓄積、興奮毒性、一酸化窒素暴露に起因する毒性障害、薬物誘導毒性障害、又は低酸素症等の、ミトコンドリアに対する毒性障害に苦しむ患者の処置に有用であり得る。
【０１１３】
特に興奮性組織における細胞傷害の基礎的機構は、形質膜を介した漏れ、又は細胞内カルシウム処理機構の欠陥のいずれかの結果としての、細胞内への過剰なカルシウム流入を含む。ミトコンドリアは、カルシウム隔離の主要な部位であり、呼吸鎖からのエネルギーを、ＡＴＰ合成よりもカルシウム取込みのために優先的に利用し、ミトコンドリアへのカルシウム取込みはエネルギー伝達能力の減弱をもたらすため、該優先的利用はミトコンドリアの機能不全の下方スパイラルをもたらす。
【０１１４】
興奮性アミノ酸によるニューロンの過剰な刺激は、中枢神経系における細胞死又は傷害の通常の機構である。グルタミン酸受容体、特にＮＭＤＡ受容体と称されるサブタイプの活性化は、部分的には、興奮毒性刺激中の細胞内カルシウムの上昇によってミトコンドリア不全をもたらす。逆に、ミトコンドリア呼吸及び酸化的リン酸化における欠損により、細胞が興奮毒性刺激に対して感作され、正常細胞に対しては無毒であろうレベルの興奮毒性神経伝達物質又は毒素への曝露中に細胞死又は傷害がもたらされる。
【０１１５】
一酸化窒素（約１マイクロモル）は、シトクロムオキシダーゼ（複合体ＩＶ）を阻害し、それによりミトコンドリア呼吸を阻害し；更に、一酸化窒素（ＮＯ）への長期の暴露により、複合体Ｉ活性が不可逆的に低下する。従って、生理学的又は病態生理学的濃度のＮＯにより、ピリミジン生合成が阻害される。一酸化窒素は、中枢神経系の炎症性及び自己免疫性疾病を含む様々な神経変性疾患に関与しており、ニューロンに対する興奮毒性及び低酸素後の損傷の媒介に関与している。
【０１１６】
酸素は、呼吸鎖における末端の電子受容体である。酸素欠乏により、電子伝達系活性が障害され、ピリミジン合成の減弱、及び酸化的リン酸化によるＡＴＰ合成の減弱がもたらされる。ヒト細胞は、ウリジン及びピルベート（又は、ＮＡＤＨを酸化して解糖ＡＴＰ産生を最適化するのに同様に有効な薬剤）が提供された場合、事実上嫌気性の条件下で増殖し、生存能を保持する。
【０１１７】
特定の実施形態において、ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩は、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで、ミトコンドリア脱制御に関連した疾病又は疾患の処置及び／又は予防に有用であり得る。
【０１１８】
呼吸鎖成分をコードするミトコンドリアＤＮＡの転写は、核因子を必要とする。ニューロンの軸索では、ミトコンドリアは核に向かって前後に往復して呼吸鎖活性を維持する必要がある。軸索輸送が、低酸素症、又は、微小管の安定性に影響を及ぼすタキソールのような薬物によって障害された場合、核から遠いミトコンドリアは、シトクロムオキシダーゼ活性の喪失を受ける。従って、ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩を、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで用いる処置は、核−ミトコンドリア相互作用の促進に有用であり得る。
【０１１９】
ミトコンドリアは、特に１つ以上の呼吸鎖成分における欠陥によって、代謝性中間体から酸素分子への電子の秩序ある伝達が障害されると、ミトコンドリア呼吸鎖から漏出するため、フリーラジカル及び反応性酸素種の主な供給源である。酸化的損傷を低減するために、細胞は、ミトコンドリア脱共役タンパク質（ＵＣＰ）（そのいくつかは同定されている）を発現することにより代償を行ない得る。ＵＣＰ−２は、酸化的損傷、炎症性サイトカイン、又は過剰脂質負荷、例えば脂肪肝及び脂肪性肝炎に応答して転写される。ＵＣＰは、ミトコンドリア内膜を通したプロトン勾配を放電させることにより、実際には、代謝によって生成されるエネルギーを消耗し、細胞を、酸化的傷害の低減の代償としてエネルギーストレスに対して脆弱にすることにより、ミトコンドリアからの反応性酸素種の漏出を低減する。
【０１２０】
本発明によるニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及びＩＩＩ）、又はその還元誘導体の塩
本発明のニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及びＩＩＩ）の使用方法は、塩の形態をとることができる。用語「塩」は、本発明の方法におけるニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及びＩＩＩ）又はその誘導体である遊離酸又は遊離塩基の付加塩を包含する。用語「薬学的に許容され得る塩」は、医薬用途における有用性を提供する範囲の毒性プロファイルを有する塩を指す。
【０１２１】
薬学的に許容され得る好適な酸付加塩は、無機酸から又は有機酸から調製することができる。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族、環式脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸クラスの有機酸から選択することができ、その例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン、コハク酸、グリコール、グルコン酸、乳酸，リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸が挙げられる。ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及びＩＩＩ）又はその誘導体、即ち、アミノ基及びピリジニウム基を含む化合物の使用の本発明の例において、前記化合物は、無機酸又は強有機酸、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸の塩として単離することができる。
【０１２２】
本発明の方法のニコチニル化合物の薬学的に許容され得る好適な塩基付加塩としては、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、及び遷移金属塩を含む金属塩、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛塩等が挙げられる。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、塩基性アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、トロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、及びプロカイン等から作製される有機塩も含む。
【０１２３】
場合により、塩基性対イオン、又はアニオンが存在する場合、前記塩基性対イオン又はアニオンは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ギ酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、カルバミン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、メチル臭化物、メチル硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、及びトリフルオロ酢酸アニオンからなる群から選択され；
場合により、塩基性対イオン、又はアニオンは、内部塩であり；
場合により、塩基性対イオン、又はアニオンは、モノカルボン酸、ジカルボン酸、又はポリカルボン酸から選択される置換又は非置換カルボン酸のアニオンであり；
場合により、塩基性対イオン、又はアニオンは、置換モノカルボン酸のアニオンであり、更に場合により置換プロパン酸（プロパン酸塩又はプロピオン酸塩）のアニオン、又は置換酢酸（酢酸塩）のアニオン、又はヒドロキシル−プロパン酸のアニオン、又は２−ヒドロキシプロパン酸のアニオン（乳酸であり；乳酸のアニオンは乳酸塩アニオンである）、又はトリクロロ酢酸塩、トリブロモ酢酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩から選択されるトリハロ酢酸塩アニオンから選択され；
場合により、塩基性対イオン、又はアニオンは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、又は酪酸から選択される非置換モノカルボン酸のアニオン（各々、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、及び酪酸塩アニオン）であり；
場合により、塩基性対イオン、又はアニオンは、置換又は非置換アミノ酸、即ち、アミノモノカルボン酸のアニオン、又は、場合によりグルタミン酸及びアスパラギン酸から選択されるアミノジカルボン酸のアニオン（各々、グルタミン酸塩及びアルパラギン酸塩アニオン）であり；
場合により、塩基性対イオン、又はアニオンは、アスコルビン酸のアニオン（アスコルビン酸塩アニオン）であり；
場合により、塩基性対イオン、又はアニオンは、フッ化物、塩化物、臭化物、又はヨウ化物アニオンから選択されるハロゲン化物アニオンであり；
場合により、塩基性対イオン、又はアニオンは、置換又は非置換スルホン酸塩、更に場合によりトリフルオロメタンスルホン酸塩、トリブロモメタンスルホン酸塩、又はトリクロロメタンスルホン酸塩から選択されるトリハロメタンスルホン酸塩のアニオンであり；
場合により、塩基性対イオン、又はアニオンは、置換又は非置換炭酸塩のアニオン、更に場合により炭酸水素塩のアニオンである。
【０１２４】
これらの塩の全ては、従来の手段により、対応するニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及びＩＩＩ）又はその誘導体から、例えば適切な酸又は塩基をニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及びＩＩＩ）又はその誘導体と反応させることにより調製することができる。塩は、結晶形態、又は代替的に乾燥若しくは凍結乾燥形態が好ましい。当業者は、例えばＰ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２）に記載されているように、好適な形態を調製及び選択する方法を知るであろう。
【０１２５】
本発明の送達及び投与システム
本明細書に記載される方法は、毎日、又は一日置き、又は週に１回、高用量のニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩を、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで、例えば丸剤の形態で、対象に投与するステップを含み得る。高用量のニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩が、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで、毎日、対象に投与される実施形態では、ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩は、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで、一日１回投与され得る。別の実施形態では、それは、一日２回又は３回投与される。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、高用量のニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩は、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで、少なくとも１２時間の間、対象に送達するために、例えばニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩を、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで、ネオ粒子（ｎｅｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）中に包埋又はカプセル化することにより、徐放製剤中で投与される。ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩が、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで、徐放製剤中で対象に投与される実施形態では、高用量のニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩は、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで、例えば、少なくとも約１２、１５、１８、２４、又は３６時間、又はより長時間の間の持続送達のために投与され得る。別の実施形態では、それは、１日以上の間の持続送達のために投与される。更なる別の実施形態では、それは、１週間以上の間の持続送達のために投与される。別の実施形態では、移植可能な装置が使用されて、特定の組織、例えば耳又は眼等における徐放又は時間放出を行うことができる。
【０１２７】
特定の実施形態において、ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩は、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで、栄養補助食品製剤中で投与される。「栄養補助食品」は、その栄養学的利益以外の更なる利益を提供する任意の機能的食物（飲料を含む）である。好ましい実施形態において、約０．１重量％〜約９９重量％、又は約０．１重量％〜約１０重量％のニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩（単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで）を含有する栄養補助食品が提供される。好ましい実施形態では、本明細書に記載した高用量のニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩は、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで、食物又は飲料の１回の分量で投与される。好ましい製剤では、合計２５ｍｇのニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩（単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで）と同等以上の生理学的効果を有する量のニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩（単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで）を含む単一剤形が提供される（例えば、８液量オンスの分量の飲料、例えば水、風味付けされた水、又はフルーツジュース等）。別の実施形態では、８液量オンス当たり、約１０、１５、２０、２５、５０、６０、７５、８０、１００、１５０、２００ｍｇ、又はそれを超えるニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩（単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで）の生理学的効果と同等以上の生理学的効果を有する量の総ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩（単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで）を含む単一剤形が提供される。好ましい別の実施形態では、１００ｍｇニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩（単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで）の生理学的効果と同等以上の生理学的効果を有する総量のニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩（単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで）を含む単一剤形が提供される（例えば、栄養バー等の食物の１回分）。いくつかの実施形態において、食物は、１回分当たり１００〜５００ｋｃａｌを供給する。別の実施形態では、１００〜５００ｋｃａｌ当たり、２０、５０、６０、７５、８０、１００、１５０、２００、２５０ｍｇ、又はそれを超えるニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩（単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで）の生理学的効果と同等以上の生理学的効果を有する総量のニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩（単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで）を含む単一剤形が提供される。「総量のニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩（単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで）」という表現は、単一剤形中に存在するニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩（単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで）の総量を指す。
【０１２８】
様々な実施形態において、ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩を、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで含む栄養補助食品は、任意の様々な食物又は飲物であり得る。例えば、栄養補助食品は、栄養飲物、ダイエット飲物（例えば、Ｓｌｉｍｆａｓｔ（商標）、Ｂｏｏｓｔ（商標）等）、並びにスポーツ飲料、ハーブ飲料、及び他の栄養強化飲料等の飲物を含むことができる。加えて、栄養補助食品は、焼いた食品、例えばパン、ウエハース、クッキー、クラッカー、プリッツェル、ピザ、及びロール、インスタント（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｅａｔ）朝食シリアル、ホットシリアル、パスタ製品、フルーツスナック、塩味スナック、穀物スナック等のスナック、栄養バー、並びにマイクロ波ポップコーン、ヨーグルト、チーズ、及びアイスクリーム等の乳製品、ハードキャンディ、ソフトキャンディ、及びチョコレート等の甘味物品、飲料、動物飼料、ドッグフード及びキャットフード等のペット用食物、水産養殖食物、例えば魚用食物及びエビ飼料、並びに特殊用途の食物、例えばベビーフード、乳児用調製粉乳、病院食、医療食品、スポーツ食品、性能食品若しくは栄養バー、又は栄養強化食物、家庭又は食物サービス用途用の食物プレブレンド又はミックス、例えばスープ又はグレービーのプレブレンド、デザートミックス、夕食用ミックス、ベーキングミックス、例えばパンミックス、及びケーキミックス、及びベーキングフラワー等のヒト又は動物消費が意図される食物を含むことができる。特定の実施形態において、食物又は飲料は、ブドウ、クワ、ブルーベリー、ラズベリー、ピーナッツ、牛乳、酵母、又はそれらの抽出物の１つ以上を含まない。
【０１２９】
特定の実施形態において、本発明のニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩を、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）に送達する方法、及び、哺乳動物（例えばヒト）における、ビタミンＢ３欠乏に関連した又はビタミンＢ３欠乏が関与する病因を有する、及び／又は増大したミトコンドリア活性から利益を得るであろう症状、疾病、疾患又は状態の処置及び／又は予防方法は、乳児用調製粉乳を送達又は投与するステップを含む。
【０１３０】
有用な組成物は、単独の又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）と組み合わせた、ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩から選択される１つ以上の化合物を含むことができる。
【０１３１】
ＮＲ（Ｉ）誘導体、又はＮＡＲ（ＩＩ）及び／若しくはＮＭＮ（ＩＩＩ）、若しくはそれらの誘導体の経口製剤が想定される。１つ以上のニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩の有用な治療的投与量は、非限定的に、ヒト個体において約０．１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの範囲であり得る。別の好適な用量範囲は、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇである。別の好適な用量範囲は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇである。別の好適な用量範囲は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩は、各々、薬学的に又は栄養薬学的に許容され得る担体を含む医薬又は栄養補助食品の組成物として、経口的に又は局所的に処方され得る。１つ以上のニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩を含む医薬組成物の一実施形態において、１つ以上の化合物（ｃｏｍｏｐｕｎｄｓ）の好適なレベルは、組成物の総重量を基準として約０．０１重量％〜約５０重量％の範囲であり得る。ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩を含む医薬組成物の別の実施形態では、１つ以上の化合物の好適なレベルは、組成物の総重量を基準として約０．１重量％〜約１０重量％の範囲であり得る。
【０１３２】
好適な脂肪源の例としては、典型的には、高オレインベニバナ油、大豆油、分割ヤシ油（中鎖トリグリセリド、ＭＣＴ油）、高オレインヒマワリ油、トウモロコシ油、キャノーラ油、ココナツ、パーム及びパーム核油、水産物油、綿実油、クルミ油、コムギ胚芽油、ゴマ油、タラ肝油、並びにピーナッツ油が挙げられる。上記に列挙した任意の１つの脂肪、又は適宜、それらの任意の組み合わせが使用され得る。他の好適な脂肪は、当業者に容易に明らかとなる。
【０１３３】
本発明の方法に使用される栄養配合物は、単回又は多回使用容器内に包装及び密封された後、周囲条件下で、約３６カ月以上まで、より典型的には１２〜約２４カ月間保管することができる。多回使用容器の場合、これらの包装物は、最終ユーザーにより開放された後、繰り返し使用のために覆われ得るが、但し、覆われた包装物は、次いで周囲条件下で保管され（例えば、極端な温度を避ける）、内容物は約１か月等以内で使用される。
【０１３４】
ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩（単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで）を含む、哺乳動物（例えばヒト）が好む栄養補助食品組成物を送達するのに有用な経口製剤用の組成物は、当技術分野にて既知である。ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩（単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで）を含む、送達に有用な乳幼児栄養補助食品組成物は、例えば、不活性希釈剤若しくは吸収可能な食用担体と共に経口投与することができ、又は硬若しくは軟シェルゼラチンカプセル剤に封入することができ、又は圧縮して錠剤とすることができ、又は食事の食物に直接組み込むことができる。経口投与の場合、ニコチニル化合物（Ｉ誘導体、ＩＩ、及び／又はＩＩＩ）又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩を、単独で又はビタミン（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩ）との組み合わせで含む食物組成物は、賦形剤と共に組み込まれて、接種可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、縣濁剤、シロップ剤、オブラート剤等の形態で使用することができる。錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、以下も含むことができる：トラガカントガム、アカシア、トウモロコシ澱粉、又はゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸等の錠剤崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；及びショ糖、乳糖、又はサッカリン等の甘味剤を加えることができ、又はペパーミント、ウィンターグリーンの油、又はサクランボ香味料等の香味剤。単位剤形がカプセル剤の場合、カプセル剤は、上記のタイプの材料に加えて、液体担体を含むことができる。様々な他の材料は、コーティングとして存在し、又は投与単位の物理的形態を別様に変更するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤、又はカプセル剤は、セラック、糖、又はその両方で被覆することができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料、並びにサクランボ又はオレンジ風味等の香味料を含むことができる。水中油エマルションは、これが水混和性であり、従ってその油性が遮蔽されるため、乳幼児又は子供における経口用途により適したものであり得る。そのようなエマルションは、薬学にて周知である。
【０１３５】
実施例Ａ
材料及び方法：Ｈｅｌａ細胞培養
Ｈｅｌａ細胞（継代５〜９回）を、１０％血清を有する細胞培地ＤＭＥＭ中で成長させ、１ｍＬの培地を含むウェル当たり３ｘ１０５細胞の密度で６ウェルプレート内に一晩播種した。ウェルを吸引し、ＰＢＳで洗浄し、２ｍＬの新鮮な細胞培地を加えた。各ウェルに２μＬの新たに調製した１００ｍＭの対応するＮＡＤ＋前駆体（ニコチニルリボシド試験化合物）の水溶液を加えて、１００μＭ／ウェルの最終濃度を与えた後、３７℃で２４時間インキュベートした。培地を吸引し、ウェルをＰＢＳで洗浄し、各条件に関して１ｘ１０５細胞を単離し、ＥＮＺＹＣＨＲＯＭ（商標）ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨアッセイキット（Ｅ２ＮＤ−１００）を使用して、製造業者のプロトコル（ＢｉｏＡｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｈａｙｗａｒｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）に従って分析した。この標準的なアッセイは、５６５ｎｍでのＮＡＤ＋／ＮＡＤＨの定量的比色測定を提供する。
2019514874.tif 000021
【０１３６】
表１において、試験化合物は上記に定義した通りであるが、用語「環式」は２’，３’−ジアセチル−５’−ニコチノイルリボラクトンを指し、これは、ラクトン開環後の１−（２’，３’−ジアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ニコチン酸の前駆体であり；更なるエステラーゼ加水分解は、ＮＡＲを提供する。別の有用な環式誘導体は、還元類似体２’，３’−ジアセチル−５’−（１，４−ジヒドロニコチノイル）リボラクトンであり、これは、ラクトン開環後の１−（２’，３’−ジアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４，−ジヒドロニコチン酸の前駆体であり；更なるエステラーゼ加水分解は、ＮＡＲＨを提供する。
【０１３７】
結果及び考察
表１に示すように、ニコチニル誘導体の各々は、対照と比較して、著しい及び再現可能な増大を示した（細胞内のＮＡＤ含有量は、処理化合物の非存在下で測定した）。
【０１３８】
更に、図９は、対照に対するＮＡＤの倍増としての同じデータを示す。図８は、１００μＭの対応するＮＡＤ＋前駆体（ニコチニルリボシド試験化合物）で補充した成長培地中で２４時間培養したＨｅｌａ細胞（ｎ＝４）内の、対照に対する絶対ＮＡＤ値（μＭ）の測定値を示す（細胞内のＮＡＤ含有量は、処理化合物の非存在下で測定した）。対照値は、各反復データセットに関して決定した。
【０１３９】
実施例Ｂ
材料及び方法：ＨｅｐＧ２細胞培養
ＨｅｐＧ２細胞（継代５〜１０回）を、１０％  ＦＢＳ血清及び１％  ｐｅｎ−ｓｔｒｉｐを有する細胞培地ＥＭＥＭ中で成長させた。細胞を、平底低蒸発蓋を有するＣｏｒｎｉｎｇ（ＲＥＦ  ３５３０４６）６ウェル組織培養プレート内に播種した。１ｍＬの培地を含むウェル当たり密度３ｘ１０５の細胞を、３７℃で２４時間、一晩インキュベートした。ウェルを吸引し、ＰＢＳで洗浄し、２ｍＬの新鮮細胞培地を加えた。各ウェルは、２μＬの新たに調製した１００ｍＭの対応するＮＡＤ＋前駆体（ニコチニルリボシド試験化合物）の水溶液を有して１００μＭ／ウェルの最終濃度を与え、３７℃で２４時間インキュベートした。培地を吸引し、ウェルをＰＢＳで洗浄し、各条件に関して１ｘ１０５細胞を単離し、ＥＮＺＹＣＨＲＯＭ（商標）ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨアッセイキット（Ｅ２ＮＤ−１００）（ロット番号ＢＨ０１Ａ０４）を使用して製造業者のプロトコル（ＢｉｏＡｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｈａｙｗａｒｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）に従って分析した。
【０１４０】
結果及び考察
図１０に示すように、ニコチニル誘導体のいくつかは、対照と比較して、著しい及び再現可能な増大を示した（細胞内のＮＡＤ含有量は、処理化合物の非存在下で測定した）。図１０は、１００μＭの対応するＮＡＤ＋前駆体（ニコチニルリボシド試験化合物）で補充した成長培地中で２４時間培養したＨｅｐＧ２細胞内の絶対ＮＡＤ値（μＭ）の、対照に対する測定値を示す（細胞内のＮＡＤ含有量は、処理化合物の非存在下で測定した）。対照値は、各反復データセットに関して決定した。
【０１４１】
目下特許請求されている本発明を記載する文脈における（特に特許請求の範囲の文脈における）用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び同様の指示の使用は、本明細書に特に示されない限り、又は文脈により明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈される。本明細書の値の範囲の引用は、特に本明細書に示されない限り、単に、その範囲内に含まれる別個の各値を個々に参照する簡潔な方法の役割を果たすことが意図され、別個の各値は、該値が個々に本明細書に引用されるが如く、明細書に組み込まれる。用語「約」の使用は、およそ±１０％の範囲の、規定値の上方又は下方のいずれかの値を記載することが意図され；別の実施形態では、値は、およそ±５％の範囲の、規定値の上方又は下方のいずれかの値の範囲であり得；別の実施形態では、およそ±２％の範囲の、規定値の上方又は下方のいずれかの値の範囲であり得；別の実施形態では、値は、およそ±１％の範囲の、規定値の上方又は下方のいずれかの値の範囲であり得る。前述の範囲は、文脈によって明らかにされることが意図され、更なる限定は示唆されない。本明細書に記載した全方法は、本明細書に特に示されない限り、又は文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で行うことができる。本明細書に提供する任意の及び全部の例、又は例示的な言語（例えば、「例えば、〜等」）の使用は、特に主張されない限り、単に本発明の理解をより容易にすることを意図し、本発明の範囲に限定を課すわけではない。明細書の言語のいずれも、本発明の実施に不可欠であるとして、特許請求されない任意の要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【０１４２】
前述の明細書において、本発明はその特定の実施形態に関連して記載され、説明を目的として多数の詳細が示されてきたが、本発明は、追加の実施形態を受け入れる余地があり、本明細書に記載した特定の詳細は、本発明の基本的な原理から逸脱することなく大幅に変更され得ることが当業者には明らかであろう。
【０１４３】
本明細書に引用した全ての参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。本発明は、本発明の趣旨又は本質的な特性から逸脱することなく他の特定の形態で具体化することができ、従って、特許請求の範囲は本発明の範囲を示すため、前述の明細書ではなく添付の特許請求の範囲を参照するべきである。
【図１】
2019514874.tif 000028
【図２】
2019514874.tif 000029
【図３】
2019514874.tif 000030
【図４】
2019514874.tif 000031
【図５】
2019514874.tif 000032
【図６】
2019514874.tif 000033
【図７】
2019514874.tif 000034
【図８】
2019514874.tif 000035
【図９】
2019514874.tif 000036
【図１０】
2019514874.tif 000037
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月27日(2018.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象哺乳動物における細胞内ＮＡＤ＋を増大させるための方法における使用のための、式（Ｉ−Ｈａ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
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（式中、Ｒ６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換又は非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ’は、水素、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び複素環（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換又は非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び置換又は非置換複素環（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択されるが；
但し、Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、Ｒ’が−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの場合、Ｒ７及びＲ８の各々は、水素、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’ではないことを条件とし；
更に、Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’が−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの場合、Ｒ７及びＲ８の各々は、水素、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’ではないことを条件とする）；又は
式（ＩＩ−Ｈｃ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ
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（式中、Ｒ６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換又は非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ’は、水素、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び複素環（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換又は非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び置換又は非置換複素環（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される）；
であって、前記方法が、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ−Ｈａ）の化合物又は式（ＩＩ−Ｈｃ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを、そのような処置を必要とする哺乳動物に送達するステップを含み、
ＮＡＤ＋生合成が増大する、ことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、式（Ｉ−Ｈｃ）の化合物がＮＡＲＨ又はＮＡＲＨ−ＴＡであることを特徴とする方法。
【請求項３】
対象哺乳動物における細胞内ＮＡＤ＋を増大させるための方法における使用のための、式（Ｉａ）化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
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（式中、Ｒ６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換又は非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ’は、水素、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び複素環（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換又は非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び置換又は非置換複素環（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択されるが；
但し、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、全てが同時に水素ではないことを条件とし；
更に、Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、Ｒ’が（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの場合、Ｒ７及びＲ８の各々は、水素、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’ではないことを条件とし；
更に、Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’が（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの場合、Ｒ７及びＲ８の各々は、水素、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’ではないことを条件とする）；又は
式（ＩＩａ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
2019514874.tif 000041
（式中、Ｒ６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換又は非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ’は、水素、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び複素環（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換又は非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び置換又は非置換複素環（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択されるが；
但し、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、全てが同時に水素ではないことを条件とする）；
であって、前記方法が、有効量の少なくとも１つの式（Ｉａ）の化合物又は式（ＩＩａ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを、そのような処置を必要とする哺乳動物に送達するステップを含み、
ＮＡＤ＋生合成が増大する、ことを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法において、式（ＩＩａ）の化合物がＮＡＲＴＡであることを特徴とする方法。
【請求項５】
対象哺乳動物における細胞内ＮＡＤＨを増大させる方法における使用のための、式（Ｉ−Ｈａ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
2019514874.tif 000042
（式中、Ｒ６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換又は非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ’は、水素、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び複素環（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換又は非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び置換又は非置換複素環（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される）；又は
式（ＩＩ−Ｈｃ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ
2019514874.tif 000043
（式中、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、式（Ｉ−Ｈａ）の化合物に関して上記に定義した通りであり、Ｒ１は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される）；
であって、前記方法が、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ−Ｈａ）の化合物又は式（ＩＩ−Ｈｃ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを、そのような処置を必要とする哺乳動物に送達するステップを含み、
ＮＡＤＨ生合成が増大する、ことを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法において、式（Ｉ−Ｈａ）の化合物がＮＲＨ又はＮＲＨ−ＴＡであることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項５に記載の方法において、式（ＩＩ−Ｈｃ）の化合物がＮＡＲＨ又はＮＡＲＨ−ＴＡであることを特徴とする方法。
【請求項８】
対象哺乳動物における細胞内ＮＡＤ＋を増大させるための方法における使用のための、化合物ＮＲＴＡ、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、前記方法が、有効量の化合物ＮＲＴＡ、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを、そのような処置を必要とする哺乳動物に送達するステップを含み、
ＮＡＤ＋生合成が増大する、ことを特徴とする方法。
【国際調査報告】
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