(57)【要約】本出願は式Ｉの化合物：  【化１】2019507179.tif 000292 これらの化合物を含む組成物および、例えば、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状の治療のための薬剤としての、それらの使用に関する。【選択図】図１
2019507179.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物：
【化１】
2019507179.tif 000282
式中：
Ｒ１は、非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＳＲ４およびＣ１−６アルキレンＮＲ５Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とし；
Ｒ２はＣ６−１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、ならびにＲ２は非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ７、ＳＲ７およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４およびＲ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２ＨＮＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され、あるいはＲ５およびＲ６は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２ＨＮＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンＣ３−６シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキルから独立して選択され、あるいはＲ８およびＲ９は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルおよびＯＣ１−６フルオロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は各々、ＣＲ１０およびＮから独立して選択され；
Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は各々、ＣＨおよびＮから独立して選択され；
Ｒ１０はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｒ１４、Ｃ１−６アルキレンＲ１４、ＯＣ１−６アルキレンＲ１４、ＳＣ１−６アルキレンＲ１４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１１、Ｃ１−６アルキレンＳＲ１１、ＯＣ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＳＣ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ１−６アルキレンＯＲ１１、ＳＣ１−６アルキレンＯＲ１１、ＯＣ１−６アルキレンＳＲ１１、ＳＣ１−６アルキレンＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３およびＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ１１がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＳＲ１５およびＣ１−６アルキレンＮＲ１６Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１２およびＲ１３は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１２およびＲ１３がＨ以外である場合、それらは各々独立して、非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＳＲ１５およびＣ１−６アルキレンＮＲ１６Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ１２およびＲ１３は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＳＲ１５およびＣ１−６アルキレンＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ｒ１４はＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ１４がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＳＲ１５およびＣ１−６アルキレンＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ１５がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１６およびＲ１７は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１６およびＲ１７がＨ以外である場合、それらは各々、非置換であり、またはハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ１６およびＲ１７は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ａはフルオロであり；ならびに
全てのアルキルおよびアルキレン基は任意でフルオロ置換される。
【請求項２】
Ｒ１は、非置換であり、または、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６およびＣ１−６アルキレンＮＲ５Ｒ６から選択される１、２または３つの置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４およびＮＲ５Ｒ６から選択される１、２または３つの置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４およびＮＲ５Ｒ６から選択される１または２または３つの置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は下記から選択される、請求項４に記載の化合物：
【化２】
2019507179.tif 000283
。
【請求項６】
Ｒ１は下記から選択される、請求項５に記載の化合物：
【化３】
2019507179.tif 000284
。
【請求項７】
Ｒ１は下記から選択される、請求項６に記載の化合物：
【化４】
2019507179.tif 000285
。
【請求項８】
Ｒ２はＣ６−１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、ならびに、Ｒ２は非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、＝Ｏ、ＯＲ７、ＳＲ７およびＮＲ８Ｒ９から選択される１、２または３つの置換基で置換される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２はＣ６−１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、ならびに、Ｒ２は非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、＝Ｏ、ＯＲ７およびＮＲ８Ｒ９から選択される１、２または３つの置換基で置換される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２はＣ６−１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、ならびに、Ｒ２は非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、＝ＯおよびＯＲ７から選択される１または２つの置換基で置換される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２は下記：
【化５】
2019507179.tif 000286
またはその互変異性体から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２は下記：
【化６】
2019507179.tif 000287
またはその互変異性体から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２は
【化７】
2019507179.tif 000288
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５およびＲ６は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５およびＲ６はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１、２または３つの置換基で置換された３−１０員複素環を形成する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５およびＲ６はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換である３−１０員複素環を形成する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７はＨおよびＣ１−６アルキルから選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１つはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の他のものはＣＲ１０である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１０である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１つはＮであり、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の他のものはＣＨである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ５、Ｘ６およびＸ７はＣＨである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１０はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｒ１４、Ｃ１−６アルキレンＲ１４、ＯＣ１−６アルキレンＲ１４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１１、ＯＣ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ１−６アルキレンＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１およびＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１０はＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｒ１４、Ｃ１−６アルキレンＲ１４、ＯＣ１−６アルキレンＲ１４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１１、ＯＣ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ１−６アルキレンＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１およびＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１０はＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｒ１４、ＯＣ１−６アルキレンＲ１４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ１−６アルキレンＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１およびＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１０はＯＲ１１、ＯＣ１−６アルキレンＲ１４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３およびＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１０はＣ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３およびＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびヘテロアリールから選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１１は、下記から選択される非置換または置換単環式ヘテロシクロアルキルである、請求項３１に記載の化合物：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジル。
【請求項３２】
Ｒ１２およびＲ１３は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１２およびＲ１３の各々は独立して非置換であり、またはハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１２およびＲ１３は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１２およびＲ１３の各々は独立して非置換であり、またはハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１２およびＲ１３は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１２およびＲ１３の各々は非置換である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１２およびＲ１３は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１２およびＲ１３の各々は独立して、ハロで置換される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１２およびＲ１３は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１２およびＲ１３は各々、ＨおよびＣ３−１０シクロアルキルから独立して選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１２およびＲ１３は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、ＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンＲ１５から独立して選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成する、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１２およびＲ１３は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換である３−１０員複素環を形成する、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１４はＣ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１４は、下記から選択される非置換または置換単環式ヘテロシクロアルキルである、請求項４０に記載の化合物：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジル。
【請求項４２】
Ｒ１５はＨ、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルキレンＣ６−１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ１５非置換であり、またはハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１５はＨおよびＣ６−１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ１５非置換であり、またはハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１５はＨおよびＣ６−１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ１５は非置換であり、またはハロで置換される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１６およびＲ１７は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択される、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１６およびＲ１７は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから独立して選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１６およびＲ１７はＣ１−６アルキルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
下記から選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−［５−［５−［［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）−５−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イルカルバモイル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（５−カルバモイル−２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−６−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メトキシベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチルベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル４−フルオロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−［［６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボニル］アミノ］フェニル］ベンゾエート；
Ｎ−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロピリジン−４−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロ−３，５−ジメチルベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−６−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−６−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−メチル−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’，６−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−フルオロ−２−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−４−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［４−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［４−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（オキサン−４−イルアミノ）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−［５−［［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−ヒドロキシベンズアミド；
４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロピリジン−４−イル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［（３Ｓ）−３−プロパン−２−イルピロリジン−１−イル］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−［５−［５−［（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
［４−［４−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−［［６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボニル］アミノ］フェニル］−１−メチルピペラジン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５’−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［（３Ｒ）−３−メチルスルホニルピロリジン−１−イル］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（３−シアノ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２，４−ジフルオロフェニル］−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（フェニルカルバモイル）フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５’−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル］−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［３−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２，４−ジフルオロフェニル］−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−４−フルオロ−３，５−ジメチルベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（２−メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）フェニル］−３，５−ジメチルベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−３，５−ジメチルベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’，５−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（２−メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
６−アセトアミド−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−（メチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［シクロヘキシル（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［シクロヘキシル（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２，４−ジフルオロ−３−［［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２，４−ジフルオロ−５−［［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［３−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２，６−ジフルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［４−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２，６−ジフルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４’−カルバモイル−２’−フルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−フルオロ−４’−モルホリノ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５’−カルバモイル−２’−フルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５’−（（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）カルバモイル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５’−カルバモイル−２’，４’−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’，３’−ジフルオロ−４’−（（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）カルバモイル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４’−カルバモイル−２’，３’−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５’−（シクロヘキシルカルバモイル）−２’−フルオロ−４−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；および
Ｎ−（５−（５−フルオロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物。
【請求項４９】
式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物：
【化８】
2019507179.tif 000289
式中：
Ｒ１８は、非置換であり、または、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＲ２０、ＳＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、Ｃ１−６アルキレンＯＲ２０、Ｃ１−６アルキレンＳＲ２０およびＣ１−６アルキレンＮＲ２１Ｒ２２から選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１８は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とし；
Ｒ１９はＣ６−１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、ならびに、Ｒ１９は非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ２３、ＳＲ２３およびＮＲ２４Ｒ２５から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ２０およびＲ２３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルＣ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ２１およびＲ２２は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ｒ２４およびＲ２５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ２４およびＲ２５は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルおよびＯＣ１−６フルオロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ｘ８およびＸ９は各々、ＣＲ２６およびＮから独立して選択され；
Ｒ２６はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＲ２７、ＳＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、Ｒ３０、Ｃ１−６アルキレンＲ３０、ＯＣ１−６アルキレンＲ３０、ＳＣ１−６アルキレンＲ３０、Ｃ１−６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１−６アルキレンＯＲ２７、Ｃ１−６アルキレンＳＲ２７、ＯＣ１−６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、ＳＣ１−６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、ＯＣ１−６アルキレンＯＲ２７、ＳＣ１−６アルキレンＯＲ２７、ＯＣ１−６アルキレンＳＲ２７、ＳＣ１−６アルキレンＳＲ２７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９およびＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から選択され；
Ｒ２７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ２７がＨ以外である場合、それは非置換であり、または、ハロ、ＯＲ３１、ＳＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ３１、Ｃ１−６アルキレンＯＲ３１、Ｃ１−６アルキレンＳＲ３１およびＣ１−６アルキレンＮＲ３２Ｒ３３から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ２８およびＲ２９は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ２８およびＲ２９がＨ以外である場合、それらは各々独立して、非置換であり、または、ハロ、ＯＲ３１、ＳＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ３１、Ｃ１−６アルキレンＯＲ３１、Ｃ１−６アルキレンＳＲ３１およびＣ１−６アルキレンＮＲ３２Ｒ３３から選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ２８およびＲ２９は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、ＯＲ３１、ＳＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ３１、Ｃ１−６アルキレンＯＲ３１、Ｃ１−６アルキレンＳＲ３１およびＣ１−６アルキレンＮＲ３２Ｒ３３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ｒ３０はＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ３０がＨ以外である場合、それは非置換であり、または、ハロ、ＯＲ３１、ＳＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ３１、Ｃ１−６アルキレンＯＲ３１、Ｃ１−６アルキレンＳＲ３１およびＣ１−６アルキレンＮＲ３２Ｒ３３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ３１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ３１がＨ以外である場合、それは非置換であり、または、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ３２およびＲ３３は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ３２およびＲ３３がＨ以外である場合、それらは各々、非置換であり、または、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ３２およびＲ３３は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ａ２はＦであり；ならびに
全てのアルキルおよびアルキレン基は任意でフルオロ置換される。
【請求項５０】
式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物：
【化９】
2019507179.tif 000290
式中、
Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１３は、ＣＨおよびＮから独立して選択され；
Ｘ１２はＣＲ３８であり；
Ｒ３５は
【化１０】
2019507179.tif 000291
から選択され；
Ｒ３６はＣＦ３およびＣＨＦ２から選択され；
Ｒ３７はＨおよびＣＨ３から選択され；ならびに
Ｒ３８はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＲ３９、ＳＲ３９、ＮＲ４０Ｒ４１、Ｒ４２、Ｃ１−６アルキレンＲ４２、ＯＣ１−６アルキレンＲ４２、ＳＣ１−６アルキレンＲ４２、Ｃ１−６アルキレンＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ１−６アルキレンＯＲ３９、Ｃ１−６アルキレンＳＲ３９、ＯＣ１−６アルキレンＮＲ４０Ｒ４１、ＳＣ１−６アルキレンＮＲ４０Ｒ４１、ＯＣ１−６アルキレンＯＲ３９、ＳＣ１−６アルキレンＯＲ３９、ＯＣ１−６アルキレンＳＲ３９、ＳＣ１−６アルキレンＳＲ３９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、Ｃ（Ｓ）ＯＲ３９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４０Ｒ４１およびＣ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１から選択され；
Ｒ３９はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ３９がＨ以外である場合、それは非置換であり、または、ハロ、ＯＲ４３、ＳＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ４３、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４３、Ｃ１−６アルキレンＳＲ４３およびＣ１−６アルキレンＮＲ４４Ｒ４５から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４０およびＲ４１は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ４０およびＲ４１がＨ以外である場合、それらは各々独立して、非置換であり、または、ハロ、ＯＲ４３、ＳＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ４３、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４３、Ｃ１−６アルキレンＳＲ４３およびＣ１−６アルキレンＮＲ４４Ｒ４５から選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ４０およびＲ４１は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、ＯＲ４３、ＳＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ４３、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４３、Ｃ１−６アルキレンＳＲ４３およびＣ１−６アルキレンＮＲ４４Ｒ４５から独立して選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ｒ４２はＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ４２がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、ＯＲ４３、ＳＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ４３、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４３、Ｃ１−６アルキレンＳＲ４３およびＣ１−６アルキレンＮＲ４４Ｒ４５から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ４３がＨ以外である場合、それは非置換であり、または、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４４およびＲ４５は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ４４およびＲ４５がＨ以外である場合、それらは各々、非置換であり、または、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ４４およびＲ４５は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；ならびに
全てのアルキルおよびアルキレン基は任意でフルオロ置換される。
【請求項５１】
請求項１〜５０のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および／または溶媒和物、および薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項５２】
追加の治療薬をさらに含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
有効量の、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および／または溶媒和物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な、１つ以上の疾患、障害または病状を治療する方法。
【請求項５４】
前記疾患、障害または病状は新生物障害である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記新生物障害は癌である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記癌は固形癌および白血病から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記癌は、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ＭＬＬ−融合リンパ腫、原発性浸出液白血病および多発性骨髄腫から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記癌は、白血病、メラノーマ、肺癌、膀胱癌、結腸癌、脳癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌および腎臓癌から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
前記癌は、白血病、膀胱癌、脳癌、前立腺癌および神経芽細胞腫から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記癌は、膀胱癌、神経膠腫、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）およびＭＹＣＮ−増幅神経芽細胞腫から選択される、請求項５５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年３月１日に出願された米国仮特許出願第６２／３０１，６７８号（その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）からの優先権の恩典を主張する。
分野
【０００２】
本出願は、化合物、それらの調製のためのプロセス、それらを含む組成物ならびにＷＤＲ５とその結合パートナー、例えば、限定はされないが、ＭＬＬとの間の相互作用に関連する疾患および病状の治療のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒストンはＤＮＡをヌクレオソームに詰め込むための最も基本的な単位であり、ヒストンの共有結合的修飾、例えば、メチル化、アセチル化およびリン酸化は遺伝子転写の制御のために中心的役割を果たす［Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２００１、２：  ４２２−４３２；  Ｃｅｌｌ  ２００７，  １２８：  ６９３−７０５］。エピジェネティクスは、ゲノムが異なる細胞型において胚発生および細胞分化中にどのように利用されるかを制御する遺伝的変化を示す［Ｇｅｎｅｓ．  Ｄｅｖ．  ２００９；  ２３：  ７８１−３］。この可能性が、ＤＮＡ配列を変化させずに細胞間での機能の特殊化を可能にする。
【０００４】
今では、ヒストン修飾の誤制御は幅広いヒト疾患、例えば、限定はされないが、癌［Ｃｅｌｌ．，  ２００７，  １０：  ６９３−７０５；  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ．，  ２０１０，  １０：４５７−４６９］において重要な役割を果たすことがよく認識されている。混合型白血病１（ＭＬＬ１）タンパク質はヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４）メチルトランスフェラーゼであり、急性白血病のサブセットにおいて頻繁に誤制御される［Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．，  ２００４，  １０：  ５００−５０７，  Ｃｅｌｌ．  Ｓｔｅｍ．  Ｃｅｌｌ．，  ２００７，  １：３２４−３３７］。ＭＬＬ１自体は、弱いＨ３Ｋ４メチルトランスフェラーゼ活性を有するが、その酵素活性はＭＬＬ１が、ＭＬＬ１、ＷＤ反復ドメイン５タンパク質（ＷＤＲ５）、欠損、小、またはホメオティック−２−様（Ａｂｓｅｎｔ，  Ｓｍａｌｌ，  ｏｒ  Ｈｏｍｅｏｔｉｃ−２−Ｌｉｋｅ）（ＡＳＨ２Ｌ）および網膜芽細胞腫結合タンパク質５（ＲｂＢＰ５）から構成されるコア複合体中に存在する場合、劇的に増強される。最近の研究により、ＭＬＬ１とＷＤＲ５タンパク質の間の相互作用はＭＬＬ１の活性には必須であるが、ＭＬＬ２、ＭＬＬ３およびＭＬＬ４を含む他のＭＬＬファミリーメンバーの活性には必要ではないことが明確に示されている［Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．，  ２０１４，  ５３：２４７−２６１］。よって、ＭＬＬ１−ＷＤＲ５タンパク質−タンパク質相互作用をブロックすると、ＭＬＬ１  Ｈ３Ｋ４メチルトランスフェラーゼ活性の活性を特定的に阻害することができ、そのような阻害はヒト疾患、例えば、急性白血病のサブセット（その発症および進行はＭＬＬ１活性に依存する）の治療の可能性を有する。
【０００５】
ＷＤＲ５は６つの全ての哺乳類ヒストンＨ３Ｋ４メチルトランスフェラーゼの共通サブユニットである［Ｄｅｖ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１０，３３９  （２）：２４０−２４９］。ＷＤＲ５は３３４のアミノ酸を有し、７つの典型的なＷＤ４０反復ドメインを含み、各々がおよそ４０のアミノ酸を有する［Ｎａｔ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９，  １６  （７）：６７８−６８０］。構造研究により、ＷＤ４０リピートは７つのブレードのプロペラフォールドを形成し、各ブレードは４本鎖逆平行シートから構成されることが示唆される。この構造特性により、ＷＤＲ５は多くの露出面を有し、これにより有用なアダプターとなり、他のタンパク質と相互作用することが示唆される。さらに、プルダウンアッセイにより、ＷＤＲ５はジメチル化ヒストンＨ３Ｋ４ペプチドに結合することを好むことが示される［Ｎａｔ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９，  １６  （７）：６７８−６８０］。
【０００６】
ＷＤＲ５はヒストンメチル化、アセチル化、およびクロマチンリモデリング複合体の必須成分であるので、理論により制限することを望まないが、ＷＤＲ５は、複合体構造のためのアダプタータンパク質として機能すると考えられる。しかしながら、それはまた、他の生理現象の一因となり得る。ＷＤＲ５は、ウイルス誘導シグナル伝達アダプター（ＶＩＳＡ）関連複合体（これは、ウイルスに誘発されるＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）および抗ウイルス自然免疫応答の誘導において重要な役割を果たす）の構築または安定性に重要な成分である［Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ  Ｓ  Ａ．，  ２０１０，１０７（２）：８１５−８２０］。前の研究により、ＶＩＳＡはミトコンドリアの外膜に位置することが証明されている。興味深いことに、この研究により、ＷＤＲ５は前に考えられてるように核中に局在化するだけでなく、細胞質中にも豊富に存在することが明らかになった。ウイルス感染はＷＤＲ５の核からミトコンドリアに存在するＶＩＳＡ複合体への移行を誘導し、そこで、それは、ＶＩＳＡ複合体の構築および安定性に役割を果たした。これらの研究は、特に、Ｉ型ＩＦＮの誘導という結果となるウイルス誘発シグナル伝達における、ＷＤＲ５のための細胞質機能を初めて証明する［Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ  Ｓ  Ａ．，  ２０１０，１０７（２）：８１５−８２０］。
【０００７】
白血病誘発におけるＭＬＬ１−ＷＤＲ５複合体
白血病は、血液または骨髄中の白血球の異常な増加により特徴付けられる。全ての型の癌の中で、白血病の罹患率は３５歳未満の患者で最も高い。７０％超の乳幼児白血病患者が、染色体１１に関与する転座を有し、ＭＬＬ１遺伝子の他の遺伝子との融合という結果になる［Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ．，  ２００７，  ７（１１）：８２３−８３３］。ＭＬＬ１転座はまた、成人急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者のおよそ１０％において見出され、彼等は以前、他の型の癌のためのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤で治療されていた［Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ．，  ２００７，７（１１）：８２３−８３３］。
【０００８】
ＭＬＬ１はサッカロマイセス・セレビシエ遺伝子Ｓｅｔ１およびショウジョウバエ遺伝子Ｔｒｘのヒト相同体である。その遺伝子は、Ｈ３Ｋ４のメチル化を触媒する酵素をコードする［Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ．，  ２００７，  ７（１１）：８２３−８３３］。ヒストンＨ３Ｋ４のトリメチル化は活性遺伝子転写の顕著な特徴であり、このプロセスの変化はしばしば、遺伝子発現パターンの変化を引き起こす。ＭＬＬ１転座はまた幹細胞維持および発現に関与する重要な遺伝子の転写変化と関連し、よって、白血病誘発につながる。ＭＬＬ１遺伝子は、１９９１年に白血病患者において最初に発見された［Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．，２００７，７（１１）：８２３−８３３］。ＭＬＬ１遺伝子のｃＤＮＡは約１２ｋｂのヌクレオチドを含み、４０００超のアミノ酸の長さのペプチドをコードする。細胞では、未熟ＭＬＬ１タンパク質はタスパーゼにより消化され、これにより２つのペプチドとなる：３００ｋＤａのＮ末端断片および１７０ｋＤａのＣ末端断片。２つの切断ペプチドはヘテロ二量体を形成し、それは他の成分、例えばＷＤＲ５、ＲＢＢＰ５、ＡＳＨ２ＬおよびＤＰＹ３０と複合体化する。白血病患者の中には、染色体転座により、ＭＬＬ１  Ｎ末端コード領域の約４．２ｋｂのＤＮＡのいくつかの他の遺伝子との融合が得られる［Ｃａｎｃｅｒ．  Ｃｅｌｌ．，  ２００３，  ４（３）：１９７−２０７］。
【０００９】
ＭＬＬ１融合タンパク質の生成は白血病を誘発するのに十分であり、これは動物モデルにおいて証明されている［Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ．，  ２００７，  ７（１１）：８２３−８３３］。ＭＬＬ１融合物媒介白血病のメカニズムは過去２０年で広範に研究されてきた。ＭＬＬ／ＳＥＴ１ファミリーメンバーは、タンパク質ＷＤＲ５、ＲｂＢＰ５、Ａｓｈ２ＬおよびＤＰＹ−３０のホモ二量体から構成されるサブ複合体に結合された触媒ＳＥＴ−ドメイン含有サブユニットを含む、「コア複合体」（ＷＲＡＤ２）の一部である場合に最も酵素的に活性である。完全活性のためにＷＲＡＤ２に結合するＭＬＬ／ＳＥＴ１メンバーの必要性は、特別な薬物開発戦略の基本であり、ＭＬＬ／ＳＥＴ１サブユニットとＷＤＲ５の間の相互作用を中断させることが求められる。ＭＬＬ１触媒活性を薬理学的に標的にする最近の努力は、Ｗｉｎ−モチーフ模倣ペプチドおよび小−分子ペプチド模倣薬により、ＭＬＬ１−ＷＤＲ５相互作用を中断させる試みに集中してきた［Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ５３：  ５１７９−５１８５；  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２０１３，  １３５：  ６６９−６８２；  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．，  ２０１４；  ５３：２４７−２６１］。しかしながら、ほとんどのペプチドに基づく阻害剤と同様に、ＭＬＬ１−ＷＤＲ５ペプチド性阻害剤は不十分な細胞ベース活性を示し、不十分な細胞−透過性およびペプチダーゼへのそれらの感受性のために、経口バイオアベイラビリティを欠く。
【００１０】
他の癌におけるＷＤＲ５の役割
膀胱癌
ＷＤＲ５はまた、胚性幹細胞自己再生［Ｃｅｌｌ．  ２０１１；  １４５  （２）：１８３−９７］および上皮間葉転換［Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．，  ２０１１；  ４３（５）：８１１−２２］において重要な役割を果たす。最近の研究により、Ｈ２Ａ．Ｚが、膀胱癌において過剰発現されており、ＷＤＲ５およびブロモドメインＰＨＤフィンガー転写因子（ＢＰＴＦ）をその標的遺伝子まで動員することにより発癌性転写を活性化することが見出されており［Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ．  Ｃｈｒｏｍａｔｉｎ．，  ２０１３；  ６  （１）：３４．］、ＷＤＲ５は膀胱癌において役割を果たすことができるが、膀胱癌におけるその発現パターン、役割およびメカニズムは不明確なままであることが示唆される。ＷＤＲ５は、免疫組織化学（ＩＨＣ）により決定されるように、正常組織と比較して、膀胱癌組織において上方制御され、膀胱癌患者の進行腫瘍ステージおよび全生存と相関する。最近の研究では、ＷＤＲ５が、正常組織と比較して、前立腺癌組織において過剰発現されていることが見出された［Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．，  ２０１４  Ｍａｙ  ２２；  ５４  （４）：６１３−２５］。総合すると、高発現レベルのＷＤＲ５は膀胱癌についての新規分子マーカーとして機能し得る。
【００１１】
ＷＤＲ５サイレンシングは乳癌および前立腺癌において細胞増殖を低減させる［Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．，  ２０１４，  ５４  （４）：６１３−２５；  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．，  ２０１３  ５  （２）：３０２−１３］が、インビボでの詳細なメカニズムおよび役割は依然としてわかっていない。機能の獲得または損失により、ＷＤＲ５は膀胱癌細胞増殖をインビトロで、腫瘍成長をインビボで促進すること、ＷＤＲ５のサイレンシングは主にＧ０／Ｇ１期細胞周期停止を誘導することが見出された。細胞周期はサイクリンおよびサイクリン依存性キナーゼにより制御される。サイクリンＥ１およびサイクリンＥ２はＧ１〜Ｓ期移行を制御するが、一方、サイクリンＢ１はＧ２〜Ｍ期移行を制御する。その上、サイクリンＥは高悪性度、高ステージおよび侵襲性膀胱癌と関連する［Ｃｅｌｌ．  Ｃｙｃｌｅ．，  ２０１２；  １１（７）：１４６８−７６；  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．，  ２０００；１５７（３）：７８７−９４］。ＵＨＭＫ１（ＫＩＳとも指名される）が、白血病において過剰発現されており、Ｇ１〜Ｓ期移行を促進する［Ｌｅｕｋ．  Ｒｅｓ．，  ２００８；  ３２  （９）：１３５８−６５］。機構的に、ＷＤＲ５ノックダウンはサイクリンＥ１、サイクリンＥ２およびＵＨＭＫ１を阻害し、Ｇ０／Ｇ１期細胞周期停止に至らしめ、これはＧ２〜Ｍ期移行に対するサイクリンＢ１下方制御の効果を妨害する可能性がある。追加の研究により、ＭＬＬ１、ＭＬＬ／ＳＥＴ１複合体の別のコア成分のノックダウンは、サイクリンＢの発現を低減させ、Ｇ２／Ｍ期細胞周期停止を誘導することにより、ＨｅＬａ細胞増殖を抑制したことが示された［Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．  ２０１３；３２（２８）：３３５９−７０］。よって、報告されたデータによりＷＤＲ５は、細胞周期を制御することにより、膀胱癌細胞増殖をインビトロおよびインビボで促進することが示唆されるが、役割およびメカニズムはＭＬＬ１と同じではない。
【００１２】
ＷＤＲ５は癌幹細胞（ＣＳＣ）において本質的な役割を果たすと考えられる。ＣＳＣは自己再生し、複数の系列に分化することができ、強い腫瘍形成能を有する腫瘍中の細胞の小さな亜集団である。ＣＳＣは多くの悪性腫瘍において広く同定されており、膀胱癌中のＣＳＣの存在はＣｈａｎらにより見出された［Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ  Ｓ  Ａ．，  ２００９；  １０６  （３３）：１４０１６−２１］。いくつかの研究により、スフィア培養は癌幹細胞を濃縮するための有効な方法であることが見出された［Ｃｅｌｌ．  ２００７；  １３１（６）：１１０９−２３；  Ｕｒｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１２；３０（３）：３１４−８］。ＷＤＲ５および多能性転写因子はＵＭ−ＵＣ−３およびＴ２４スフィア中で上方制御されたことが観察された。機能の獲得または損失により、ＷＤＲ５はＵＭ−ＵＣ−３およびＴ２４細胞自己再生をインビトロで促進し、Ｎａｎｏｇを上方制御したことが証明された。新たに出現した証拠により、Ｎａｎｏｇが、不十分に分化した腫瘍において過剰発現されており、膀胱癌を含む様々な型の癌を有する患者の生存転帰不良と相関したことが示される［Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．，  ２００８；  ４０（５）：４９９−５０７；  Ｏｎｃｏ．  Ｔａｒｇｅｔｓ．  Ｔｈｅｒ．，  ２０１３；  ６：１２０７−２０］。その上、ＮａｎｏｇはＣＳＣ自己再生およびターゲティングにおいて重要な役割を果たす。Ｎａｎｏｇはいくつかの型の癌において有望な治療可能性を示している［Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ．  ２０１１；９  （１）：５０−６３；  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．  ２０１３；３２（３７）：４３９７−４０５］。ＷＤＲ５はＮａｎｏｇを、そのプロモーターＨ３Ｋ４ｍｅ３レベルを媒介することにより直接活性化する。総合すると、最近の所見により、ＷＤＲ５は、Ｎａｎｏｇを制御することにより膀胱癌細胞の自己再生において極めて重要な役割を果たすことが示唆される。
【００１３】
さらなる研究により、ＷＤＲ５サイレンシングは細胞アポトーシスを増加させ、シスプラチンに対する膀胱癌細胞抵抗性を減少させることが証明された。反対に、ＷＤＲ５の過剰発現はシスプラチンに対する化学療法抵抗性を増強させた。その上、ＷＤＲ５はアポトーシスタンパク質の重要なインヒビター、ＭＣＬ１［ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ２０１０；  ５８４（１４）：２９８１−９；  Ｓｃｉ  Ｒｅｐ．  ２０１４；  ４：６０９８］およびＢＩＲＣ３［Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ．２００９  ；１３（１１）：１３３３−４５］をＨ３Ｋ４ｍｅ３により直接制御する。
【００１４】
要約すると、ＷＤＲ５は膀胱癌において上方制御され、一連の発癌遺伝子をＨ３Ｋ４ｍｅ３により活性化することを介して、膀胱癌細胞増殖、自己再生および化学療法抵抗性を促進する。そのため、ＷＤＲ５は膀胱癌のための潜在的なバイオマーカー、および薬物開発のための有望な標的となる［Ｓｃｉ  Ｒｅｐ．  ２０１５；  ５：  ８２９３，  Ｇｅｎｏｍ  Ｄａｔａ．  ２０１５  ；５：２７−９．］。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）
【００１５】
ＣＥＢＰＡ遺伝子は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する患者の９％で変異している。ｐ３０と呼ばれる、短い（３０−ｋＤａ）ＣＣＡＡＴ−エンハンサー結合タンパク質−α（Ｃ／ＥＢＰα）翻訳アイソフォームの選択的発現は、ＡＭＬにおける最も一般的な型のＣＥＢＰＡ突然変異を表す。ｐ３０媒介形質転換の根底にある分子メカニズムはいまだに明らかでない。最近の研究により、正常ｐ４２アイソフォームではなく、Ｃ／ＥＢＰα  ｐ３０がＷＤＲ５、ＳＥＴ／ＭＬＬ（ＳＥＴ−ドメイン／混合系統白血病）ヒストン−メチルトランスフェラーゼ複合体の主要成分と優先的に相互作用することが示された。したがって、ｐ３０結合ゲノム領域を、ＭＬＬ依存性Ｈ３Ｋ４ｍｅ３マークについて濃縮した。自己再生のｐ３０依存性増加および骨髄分化の阻害はＷＤＲ５を必要とし、というのも、後者の下方制御は、ｐ３０依存性ＡＭＬモデルにおいて、増殖を阻害し、分化を回復させたからである。ＷＤＲ５−ＭＬＬ相互作用の小分子阻害剤は、増殖を選択的に阻害し、ｐ３０−発現ヒトＡＭＬ細胞における分化を誘導し、ｐ３０依存性形質転換のメカニズムが明らかになり、ＣＥＢＰＡ変異ＡＭＬにおける治療標的として必須ｐ３０補因子ＷＤＲ５が確立される［Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．  ２０１５  ；１１（８）：５７１−８］。
（ｃ）ＭＹＣＮ−増幅神経芽細胞腫
【００１６】
神経芽細胞腫におけるＭＹＣＮ遺伝子増幅は、侵攻性疾患と強く相関する遺伝子発現プログラムを駆動する。機構的に、標的遺伝子プロモーターでのヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４）のトリメチル化はこの転写プログラムが規定される厳しい必要条件である。ＷＤＲ５は、Ｈ３Ｋ４トリメチル化において本質的な役割を有することが見出されているヒストンＨ３Ｋ４プレゼンターである［Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１５；  ７５（２３）；  ５１４３−５４］。この理由から、この研究では、神経芽細胞腫細胞におけるＷＤＲ５媒介Ｈ３Ｋ４トリメチル化とＮ−Ｍｙｃ転写プログラムの間の関係が調査された。Ｎ−Ｍｙｃは神経芽細胞腫細胞においてＷＤＲ５発現を上方制御した。遺伝子発現分析により、ＷＤＲ５標的遺伝子は、ＭＤＭ２などのプロモーターでのＭＹＣ結合要素を有するものを含んだことが明らかになった。ＷＤＲ５は、ＭＤＭ２プロモーターで、ｐ５３ではなく、Ｎ−Ｍｙｃとタンパク質複合体を形成し、ヒストンＨ３Ｋ４トリメチル化およびＭＤＭ２転写の活性化に至らしめることが証明された。ＷＤＲ５のＲＮＡｉ媒介減衰は、変異ｐ５３ではなく、野生型の発現を上方制御し、増殖阻害およびアポトーシスと関連する効果となった。同様に、ＷＤＲ５の小分子アンタゴニストは、神経芽細胞腫細胞において、Ｎ−Ｍｙｃ／ＷＤＲ５複合体形成、Ｎ−Ｍｙｃ標的遺伝子発現、および細胞増殖を低減させた。ＭＹＣＮ−トランスジェニックマウスでは、ＷＤＲ５が、正常神経節細胞に比べて、前癌性神経節および神経芽細胞腫細胞において過剰発現された。臨床的に、神経芽細胞腫検体における上昇したレベルのＷＤＲ５は不十分な全生存の独立予測因子となった。全体としては、これらの結果は、ＷＤＲ５をＮ−Ｍｙｃ−制御転写活性化および腫瘍発生のための主要補因子として、およびＭＹＣＮ−増幅神経芽細胞腫のための新規治療標的として同定する［Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１５；  ７５（２３）；  ５１４３−５４，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．  ２０１５；５８（３）：４４０−５２．］。
【発明の概要】
【００１７】
以上で記載される通りの構造特徴により、ＷＤＲ５−ＭＬＬ結合が望ましい薬物標的となることが示唆される。よって、ＷＤＲ５タンパク質に結合し、ＷＤＲ５−相互作用パートナーとの結合について競合する作用物質は、ＷＤＲ５を含む複合体の転写活性を反転させることができる。ＷＤＲ５駆動腫瘍型、例えば白血病、膀胱癌および神経芽細胞腫を治療する現在の必要性と共に、タンパク質−タンパク質相互作用の阻害と一般に関連する挑戦を考慮して、相補的スクリーニングアプローチすなわちバーチャルスクリーニング、フォーカスドライブラリスクリーニングおよび従来の構造活性相関（ＳＡＲ）研究が実施された。これらの研究は、ＷＤＲ５タンパク質−タンパク質結合を阻害する化合物の同定へと導いた。加えて、構造活性相関研究により、特定の化学的特徴がこれらの化合物のＷＤＲ５との結合のためのより長い滞留時間に寄与することが証明された。研究により、より長い滞留時間はＷＤＲ５阻害剤中に設計することができ、血液および固形腫瘍において観察されるリガンド誘導抗増殖性効果に寄与することが示される。
【００１８】
ＷＤＲ５−ＭＬＬ１タンパク質−タンパク質結合の強力な破壊を示し、よって、癌ならびに他のＷＤＲ５媒介疾患、障害および病状の治療において有用性を有する、式（Ｉ）の新規クラスの化合物が調製されている。
【００１９】
よって、１つの態様では、本出願は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含み：
【化１】
2019507179.tif 000003
式中：
Ｒ１は、非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＳＲ４およびＣ１−６アルキレンＮＲ５Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とし；
Ｒ２はＣ６−１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、ならびにＲ２は非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ７、ＳＲ７およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４およびＲ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２ＨＮＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され、あるいはＲ５およびＲ６は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２ＨＮＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンＣ３−６シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキルから独立して選択され、あるいはＲ８およびＲ９は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルおよびＯＣ１−６フルオロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は各々、ＣＲ１０およびＮから独立して選択され；
Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は各々、ＣＨおよびＮから独立して選択され；
Ｒ１０はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｒ１４、Ｃ１−６アルキレンＲ１４、ＯＣ１−６アルキレンＲ１４、ＳＣ１−６アルキレンＲ１４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１１、Ｃ１−６アルキレンＳＲ１１、ＯＣ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＳＣ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ１−６アルキレンＯＲ１１、ＳＣ１−６アルキレンＯＲ１１、ＯＣ１−６アルキレンＳＲ１１、ＳＣ１−６アルキレンＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３およびＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ１１がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＳＲ１５およびＣ１−６アルキレンＮＲ１６Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１２およびＲ１３は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１２およびＲ１３がＨ以外である場合、それらは各々独立して、非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＳＲ１５およびＣ１−６アルキレンＮＲ１６Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ１２およびＲ１３は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＳＲ１５およびＣ１−６アルキレンＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ｒ１４はＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ１４がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＳＲ１５およびＣ１−６アルキレンＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ１５がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１６およびＲ１７は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１６およびＲ１７がＨ以外である場合、それらは各々、非置換であり、またはハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ１６およびＲ１７は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ａはフルオロであり；ならびに
全てのアルキルおよびアルキレン基は任意でフルオロ置換される。
【００２０】
別の態様では、本出願は、出願の１つ以上の化合物および担体を含む組成物を含む。
【００２１】
別の態様では、本出願は、有効量の、出願の１つ以上の化合物を細胞に投与することを含む、生体試料または患者のいずれかにおける、細胞中でのＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合を阻害するための方法を含む。
【００２２】
本出願はまた、治療的有効量の、出願の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状を治療する方法を含む。本出願の一実施形態では、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状は癌である。
【００２３】
本出願の他の特徴および利点は、下記詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体例は出願の実施形態を示しているが、例として提供されるにすぎず、特許請求の範囲はこれらの実施形態により制限されるべきでなく、全体として、説明と一致する最も広い解釈が与えられるべきであることが理解されるべきである。
【００２４】
出願の実施形態について、以下、添付の図面を参照して、より詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】複数の複合体および関連する生物学的プロセスにおけるアダプタータンパク質としてのＷＤＲ５を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
Ｉ．定義
別記されない限り、このおよび他のセクションで記載される定義および実施形態は、当業者により理解されるように好適である、本明細書で記載される本出願の全ての実施形態および態様に適用可能であることが意図される。
【００２７】
「出願の化合物」または「本出願の化合物」などという用語は、本明細書では、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅの化合物を含む式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を示す。
【００２８】
「出願の組成物」または「本出願の組成物」などという用語は、本明細書では、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅの化合物を含む式Ｉの１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含む組成物、そのような医薬組成物を示す。
【００２９】
「および／または」という用語は、本明細書では、列挙されたアイテムが個々に、または組み合わせて存在する、または使用されることを意味する。事実上、この用語は、列挙されたアイテムの「少なくとも１つ」または「１つ以上」が使用され、または存在することを意味する。「および／または」という用語はその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物に関しては、出願の化合物が、出願の化合物の個々の塩および水和物、ならびにその組み合わせ、例えば、溶媒和物の塩として存在することを意味する。
【００３０】
本出願では、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、内容が明確に別様に指示しない限り、複数の言及物を含む。例えば、「一化合物」を含む一実施形態は１つの化合物、または２つ以上の追加の化合物を有するある一定の態様を提示すると理解されるべきである。
【００３１】
「追加の」または「第２の」成分、例えば追加のまたは第２の化合物を含む実施形態では、本明細書で使用される第２の成分は、他の成分または第１の成分とは化学的に異なっている。「第３の」成分は、他の、第１および第２の成分とは異なっており、さらに列挙されたまたは「追加の」成分は同様に異なっている。
【００３２】
本出願および請求項（複数可）で使用されるように、単語「備えている」（および備えているの任意の形態、例えば「備える」および「備え」）、「有している」（および有しているの任意の形態、例えば「有する」および「有し」）、「含有している」（および含有しているの任意の形態、例えば「含有する」および「含有し」）または「含んでいる」（および含んでいるの任意の形態、例えば「含む」および「含み」）は包括的で、または制約がなく、追加の、列挙されていない要素またはプロセスステップを排除しない。
【００３３】
「から構成される」という用語および本明細書で使用されるその派生語は明言された特徴、要素、成分、基、整数、および／またはステップの存在を特定し、また、他の明言されていない特徴、要素、成分、基、整数および／またはステップの存在を排除する閉じた用語であることが意図される。
【００３４】
「から本質的に構成される」という用語は、本明細書では、明言された特徴、要素、成分、基、整数、および／またはステップならびにこれらの特徴、要素、成分、基、整数、および／またはステップの基本的および新規特性（複数可）に実質的に影響しないものの存在を特定することが意図される。
【００３５】
「好適な」という用語は、本明細書では、特別な化合物または条件の選択は実施される特定の合成操作、変換される分子（複数可）のアイデンティティおよび／または化合物のための特定用途に依存することを意味するが、選択は十分当技術分野において訓練された者の技術の範囲内である。
【００３６】
本出願の実施形態では、本明細書で記載される化合物は少なくとも１つの不斉中心を有してもよい。化合物が１を超える不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとして存在してもよい。全てのそのような異性体および任意の割合のそれらの混合物は本出願の範囲内に包含されることが理解されるべきである。化合物の立体化学は本明細書で列挙される任意の与えられた化合物において示される通りであってもよいが、そのような化合物はまたある一定の量（例えば、２０％未満、好適には１０％未満、より好適には５％未満）の、別の立体化学を有する本出願の化合物を含んでもよいことがさらに理解されるべきである。分離されたままの任意の光学異性体、純粋なもしくは部分的に精製された光学異性体またはそのラセミ混合物が本出願の範囲内に含まれることが意図される。
【００３７】
本出願の化合物はまた、異なる互変異性型で存在してもよく、化合物が形成する任意の互変異性型、ならびにその混合物が本出願の範囲内に含まれることが意図される。
【００３８】
本出願の化合物はさらに様々な多形形態で存在してもよく、任意の多形、またはそれらの混合物が本出願の範囲内に含まれることが企図される。
【００３９】
本記載は当業者により使用される多くの化学用語および略語に言及する。それにもかかわらず、選択された用語の定義は明確さおよび一貫性のために提供される。
【００４０】
「約」、「実質的に」および「およそ」という用語は、本明細書では、最終結果が有意には変化されないような、修飾された用語の合理的な偏差量を意味する。これらの程度の用語は、この偏差が修飾する単語の意味を無効にしない場合、または文脈により別様に当業者に示唆されない限り、修飾された用語の少なくとも±５％の偏差を含むものとして解釈されるべきである。
【００４１】
本明細書で開示される反応またはプロセスステップに関して本明細書で使用される、「十分な程度まで進行する」という表現は、反応またはプロセスステップが、開始材料または基質の生成物への変換が最大となる程度まで進行することを意味する。変換は開始材料または基質の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００％超が生成物に変換される場合に最大化され得る。
【００４２】
「塩基性窒素」という用語は、本明細書では、水素原子との相互作用に関与するのに使用することができる孤立電子対を有する窒素原子を示す。一実施形態では、相互作用は水素結合、イオン結合または共有結合である。一般に、塩基性窒素原子は、直鎖、分枝または環状基のいずれかにおける一級、二級または三級アルキルアミン窒素原子のいずれかである。いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子の共役酸のｐＫａは約８−１０を超える。
【００４３】
「アルキル」という用語は、本明細書では、単独で使用されるか、別の基の一部として使用されるかに関係なく、直鎖または分枝鎖、飽和アルキル基を意味する。言及したアルキル基において可能な炭素原子の数は接頭辞「Ｃｎ１−ｎ２」により示される。例えば、Ｃ１−１０アルキルという用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００４４】
「アルキレン」という用語は、それが単独で使用されるか、別の基の一部として使用されるかに関係なく、直鎖または分枝鎖、飽和アルキレン基、すなわち、その端の２つ上に置換基を含む飽和炭素鎖を意味する。言及したアルキレン基において可能な炭素原子の数は接頭辞「Ｃｎ１−ｎ２」により示される。例えば、Ｃ２−６アルキレンという用語は２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。
【００４５】
「アルケニル」という用語は、本明細書では、単独で使用されるか、別の基の一部として使用されるかに関係なく、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分枝鎖、不飽和アルキル基を意味する。言及したアルキレン基において可能な炭素原子の数は接頭辞「Ｃｎ１−ｎ２」により示される。例えば、Ｃ２−６アルケニルという用語は、２、３、４、５または６個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有するアルケニル基を意味する。
【００４６】
「フルオロアルキル」という用語は、本明細書では、水素原子の全てを含む、１つ以上がハロゲン原子により置き換えられているアルキル基を示す。一実施形態では、ハロゲンはフッ素である。別の実施形態では、ハロアルキルは少なくとも１つの−ＣＨＦ２基を含む。別の実施形態では、ハロアルキルは少なくとも１つの−ＣＦ３基を含む。
【００４７】
「フルオロ置換された」という用語は、本明細書では、水素原子の全てを含む、１つ以上がフッ素原子により置き換えられている化学基を示す。
【００４８】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書では、単独で使用されるか、別の基の一部として使用されるかに関係なく、多くの炭素原子および１つ以上の環を含む飽和炭素環基を意味する。言及したシクロアルキル基において可能な炭素原子の数は、数的接頭辞「Ｃｎ１−ｎ２」により示される。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルという用語は、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００４９】
「アリール」という用語は、本明細書では、それが単独で使用されるか、別の基の一部として使用されるかに関係なく、６〜２０個の炭素原子および少なくとも１つの芳香環を含む環状基を示す。出願の一実施形態では、アリール基は６、９または１０個の炭素原子を含み、例えばフェニル、インダニルまたはナフチルである。
【００５０】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書では、それが単独で使用されるか、別の基の一部として使用されるかに関係なく、３〜２０個の原子、好適には３〜１０個の原子、および少なくとも１つの非芳香族環（ここで、その原子の１つ以上はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨおよびＮＣ１−６アルキル、好適にはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮＣ１−６アルキルから選択されるヘテロ部分である）を含む環状基を示す。ヘテロシクロアルキル基は飽和または不飽和（すなわち、１つ以上の二重結合を含む）のいずれかであり、１つ以上の環を含む（すなわち、多環式である）。ヘテロシクロアルキル基が１を超える環を含む場合、環は結合により、縮合、架橋、スピロ縮合または連結されてもよい。ヘテロシクロアルキル基が接頭辞Ｃｎ１−ｎ２を含む場合、この接頭辞は対応する炭素環基中の炭素原子の数を示し、この場合、環原子の１つ以上、好適には１〜５が、以上で規定されるヘテロ部分で置き換えられる。ヘテロシクロアルキルとしては、単環式ヘテロシクロアルキル、例えば、限定はされないが、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジルが挙げられる。加えて、ヘテロシクロアルキルとしては、多環式ヘテロシクロアルキル、例えば、限定はされないがピロリジジニルおよびキノリジジニルが挙げられる。以上で記載される多環式ヘテロシクロアルキルに加えて、ヘテロシクロアルキルは、２つ以上の環の間の環縮合が両方の環に共通する１を超える結合および両方の環に共通する２を超える原子を含む多環式ヘテロシクロアルキルを含む。そのような架橋複素環の例としてはキヌクリジニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよび７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５１】
第一の環基が第２の環基と「縮合」されるということは、第一の環および第２の環がそれらの間に少なくとも２つの原子を共有することを意味する。
【００５２】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書では、５〜２０個の原子、好適には５〜１０個の原子、少なくとも１つの芳香環、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨおよびＮＣ１−６アルキル、好適にはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮＣ１−６アルキルから選択される少なくとも１つのヘテロ部分を含む環状基を示す。ヘテロアリール基は１つ以上の環を含む（すなわち多環式である）。ヘテロアリール基が１を超える環を含む場合、環は結合により、縮合、架橋、スピロ縮合または連結されてもよい。ヘテロアリール基が接頭辞Ｃｎ１−ｎ２を含む場合、この接頭辞は、対応する炭素環基における炭素原子の数を示し、この場合、環原子の１つ以上、好適には１〜５が、以上で規定されるヘテロ部分で置き換えられる。
【００５３】
「利用可能水素原子」または「利用可能原子」におけるような「利用可能」という用語は、置換基による置き換えが可能であることが当業者に知られている原子を示す。
【００５４】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書では、それが単独で使用されるか、別の基の一部として使用されるかに関係なく、ハロゲン原子を示し、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００５５】
「アミン」または「アミノ」という用語は、本明細書では、それが単独で使用されるか、別の基の一部として使用されるかに関係なく、一般式ＮＲＲ’の基を示し、ここで、ＲおよびＲ’は各々、水素およびアルキル基、例えばＣ１−６アルキルから独立して選択される。
【００５６】
「ａｔｍ」という用語は、本明細書では気圧を示す。
【００５７】
「ＭＳ」という用語は、本明細書では質量分析を示す。
【００５８】
「ａｑ．」という用語は、本明細書では水性を示す。
【００５９】
ＤＣＭは、本明細書では、ジクロロメタンを示す。
【００６０】
ＤＩＰＥＡは、本明細書では、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを示す。
【００６１】
ＤＭＦは、本明細書では、ジメチルホルムアミドを示す。
【００６２】
ＤＭＳＯは、本明細書では、ジメチルスルホキシドを示す。
【００６３】
ＥｔＯＡｃは、本明細書では、酢酸エチルを示す。
【００６４】
ＨＡＴＵは、本明細書では、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートを示す。
【００６５】
ＭｅＯＨは、本明細書では、メタノールを示す。
【００６６】
ＭｅＣＮは、本明細書では、アセトニトリルを示す。
【００６７】
ＨＣｌは、本明細書では、塩酸を示す。
【００６８】
ＴＦＡは、本明細書では、トリフルオロ酢酸を示す。
【００６９】
ＴＢＡＦは、本明細書では、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを示す。
【００７０】
ＣｓＦは本明細書ではフッ化セシウムである。
【００７１】
μｗａｖｅは、本明細書では、マイクロ波反応容器を示す。
【００７２】
ＳｎＡｒは、本明細書では、芳香族求核置換を表す。
【００７３】
ＬＣＭＳは、本明細書では、液体クロマトグラフィー−質量分析を示す。
【００７４】
「保護基」または「ＰＧ」などという用語は、本明細書では、分子の反応性部分を保護またはマスクし、分子の異なる部分を操作または反応させながら、分子のそれらの反応性部分における副反応を防止する化学部分を示す。操作または反応が完了した後、保護基は分子の残りの部分を劣化または分解しない条件下で除去される。好適な保護基の選択は当業者により実施することができる。多くの従来の保護基は当技術分野で知られており、例えば、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ＭｃＯｍｉｅ，  Ｊ．Ｆ．Ｗ．  Ｅｄ．，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  １９７３，  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  第３版，  １９９９およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，  第３版，  ２００３，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  （Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｓ）に記載されている。
【００７５】
「被験体」という用語は、本明細書では、哺乳類を含む、動物界の全てのメンバーを含み、好適にはヒトを示す。よって、本出願の方法はヒト治療および動物用途の両方に適用可能である。一実施形態では、被験体は哺乳類である。別の実施形態では、被験体はヒトである。
【００７６】
「薬学的に許容される」という用語は被験体、例えばヒトの治療と適合可能であることを意味する。
【００７７】
「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬組成物、すなわち、被験体への投与が可能な剤形の形成を可能にするために、活性材料成分と混合される無毒性溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバントまたは他の材料を意味する。
【００７８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、被験体の治療に好適な、またはこれと適合可能な酸付加塩または塩基付加塩のいずれかを意味する。
【００７９】
被験体の治療に好適な、またはこれと適合可能な酸付加塩は、任意の塩基性化合物の任意の無毒性有機または無機酸付加塩である。酸付加塩を形成する塩基性化合物としては、例えば、アミン基を含む化合物が挙げられる。好適な塩を形成する例示的な無機酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸、ならびに酸性金属塩、例えばオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムが挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノ、ジおよびトリカルボン酸が挙げられる。例示的な、そのような有機酸は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸および他のスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸である。一実施形態では、一または二酸塩が形成され、そのような塩は水和、溶媒和または実質的に無水形態のいずれかで存在する。一般に、酸付加塩は水および様々な親水性有機溶媒中でより可溶性であり、一般にそれらの遊離塩基形態と比べてより高い融点を示す。適切な塩のための選択基準は当業者に知られている。他の非薬学的に許容される塩、例えば、限定はされないがシュウ酸塩が、例えば、実験用、または薬学的に許容される酸付加塩へのその後の変換ための出願の化合物の単離において使用され得る。
【００８０】
被験体の治療に好適な、またはこれと適合可能な塩基付加塩は任意の酸性化合物の任意の無毒性有機または無機塩基付加塩である。塩基付加塩を形成する酸性化合物としては、例えば、カルボン酸基を含む化合物が挙げられる。好適な塩を形成する例示的な無機塩基としては、水酸化リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウムならびにアンモニアが挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機塩基としては、脂肪族、脂環式または芳香族有機アミン、例えばイソプロピルアミン、メチルアミン、トリメチルアミン、ピコリン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂、などが挙げられる。例示的な有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである［例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａＩ．，  ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９を参照されたい］。例えば、化合物内の他のどこかにあるエステル官能基（もしあれば）が加水分解されないように、適切な塩の選択は有用となり得る。適切な塩のための選択基準は当業者に知られている。
【００８１】
「溶媒和物」という用語は、本明細書では、好適な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれている化合物、または化合物の塩もしくはプロドラッグを意味する。好適な溶媒は、投与される投与量で生理的に耐容される。好適な溶媒の例はエタノール、水などである。水が溶媒である場合、分子は「水和物」と呼ばれる。出願の化合物の溶媒和物の形成は化合物および溶媒和物によって変動する。一般に、溶媒和物は、化合物を適切な溶媒に溶解させ、冷却またはアンチソルベントを使用することにより溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は典型的には周囲条件下で乾燥され、または共沸される。特別な溶媒和物を形成するための好適な条件の選択は当業者により実施することができる。
【００８２】
「治療すること」または「治療」という用語は、本明細書では、ならびに、当技術分野においてよく理解されるように、有益な、または所望の結果（臨床結果を含む）を得るためのアプローチを意味する。有益な、または所望の臨床結果としては、検出可能か検出不能かに関係なく、１つ以上の症状または病状の軽減または寛解、疾患の程度の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち悪化なし）、疾患のまん延の防止、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の寛解または緩和、疾患の再発の縮小、および緩解（一部か全体かに関係なく）が挙げられるが、それらに限定されない。「治療すること」および「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存と比べた、生存の延長を意味することができる。「治療すること」および「治療」は本明細書では、また、予防的治療も含む。例えば、早期癌を有する被験体は、進行を防止させるために治療することができ、あるいは、緩解期にある被験体は、再発を防止するために出願の化合物または組成物で治療することができる。治療方法は、被験体に、治療的有効量の、出願の化合物の１つ以上を投与することを含み、任意で単回投与から構成され、あるいは一連の投与を含む。例えば、出願の化合物は週に少なくとも１回投与される。しかしながら、別の実施形態では、化合物は被験体に２週、３週または１ヶ月に約１回投与される。別の実施形態では、化合物は１週間に約１回〜１日に約１回投与される。別の実施形態では、化合物は１日に２、３、４、５または６回投与される。治療期間の長さは様々な因子、例えば疾患、障害または病状の重症度、被験体の年齢、出願の化合物の濃度および／または活性、および／またはそれらの組み合わせに依存する。治療のために使用される化合物の有効な投与量は、特別な治療レジームの過程にわたって増加または減少し得ることもまた認識されるであろう。投与量の変化は、当技術分野で知られている標準診断アッセイにより生じ、明らかになり得る。場合によっては、慢性投与が必要とされる。例えば、化合物は被験体を治療するのに十分な量で、十分な持続期間の間、被験体に投与される。
【００８３】
疾患、障害または病状を「緩和する」ことは、障害の治療なしと比べて、疾患、障害または病状の程度および／または望ましくない臨床症状が軽減されること、および／または進行の時間経過が減速され、または長期化されることを意味する。
【００８４】
「防止」または「予防」という用語、またはその同義語は、本明細書では、疾患、障害または病状に苦しむこととなる、または疾患、障害または病状と関連する症状が現れる患者のリスクまたは確率の低減を示す。
【００８５】
「疾患、障害または病状」は、本明細書では、特にＷＤＲ５タンパク質阻害剤、例えば本明細書で記載される出願の化合物を使用して、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナー、特にＭＬＬ１の間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状を示す。
【００８６】
「ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な」という用語は、本明細書では、治療される疾患、障害または病状は、その結合パートナー、例えばＭＬＬ１へのＷＤＲ５結合、特に、増加したＷＤＲ５結合を含むいくつかの生物学的基礎（直接的または間接的）により影響され、調節され、および／またはそれを有することを意味する。そのような生物学的基礎としては、例えば、ＷＤＲ５および／またはＭＬＬ１遺伝子過剰発現またはＷＤＲ５および／またはＭＬＬ１タンパク質過剰蓄積またはＷＤＲ５媒介および／またはＭＬＬ１遺伝子発現の生成物または前駆体であるタンパク質の過剰発現が挙げられる。精密な文脈では、「ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な」は、ＷＤＲ５とＭＬＬ１の間の結合の阻害により媒介される効果を示す。より広い文脈では、「ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な」は、異常なＷＤＲ５および／またはＭＬＬ１活性からの結果としての、ヒストン３リジン４（Ｈ３Ｋ４）残基の異常なメチル化により引き起こされる多数の疾患を含むことができる。本明細書では、ＷＤＲ５はＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿０１７５８８として同定されるタンパク質［Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ２７６  （４９），  ４６５１５−４６５２２］およびこの配列を含むアイソフォーム、ならびにより短いバージョンを示す。同様に、他のＷＤＲ５タンパク質は、タンパク質データベースのいずれかにおいて特徴付けられ、記載される。本明細書では、ＭＬＬ１は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００５９３３として同定されるタンパク質［Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  １９９１，  ８８  （２３），  １０７３５−１０７３９；  ＤＮＡ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １９９５，  １４  （６），  ４７５−４８３］およびこの配列を含むアイソフォーム、ならびにより短いバージョンを示す。同様に、他のＭＬＬ１タンパク質はタンパク質データベースのいずれかで特徴付けられ、記載される。
【００８７】
「結合」という用語は、本明細書では、機能的効果に導く、２つの実体、例えば２つのタンパク質間の任意の相互作用を示す。
【００８８】
本明細書では、「有効量」または「治療的有効量」という用語は、所望の結果を達成するのに必要な投与量および期間で有効な、出願の１つ以上の化合物の量を意味する。例えば、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状を治療することとの関連で、有効量は、例えば、１つ以上の化合物の投与なしでの阻害と比べて、前記阻害を増加させる量である。一実施形態では、有効量は、被験体の疾患状態、年齢、性別および／または体重などの因子に従い変動する。さらなる実施形態では、有効量に対応する所定の１つまたは複数の化合物の量は因子、例えば、与えられる薬物（複数可）または化合物（複数可）、医薬製剤、投与経路、病状、疾患または障害のタイプ、治療される被験体のアイデンティティ、などによって変動するが、それにもかかわらず、当業者によりルーチン的に決定することができる。
【００８９】
「投与された」という用語は、本明細書では、治療的有効量の出願の１つ以上の化合物または組成物の細胞、組織、臓器または被験体への投与を意味する。
【００９０】
「新生物障害」という用語は、本明細書では、自己増殖または複製、例えば、増殖性細胞成長により特徴付けられる異常状況または状態に対する能力を有する細胞により特徴付けられた疾患、障害または病状を示す。「新生物」という用語は、本明細書では、新生物障害を有する被験体における細胞の異常な増殖および／または分裂に起因する組織の塊を示す。新生物は良性（例えば、子宮子宮筋腫および色素性母斑）、潜在的に悪性（例えば上皮内がん）または悪性（すなわち癌）であり得る。例示的な新生物障害としては、いわゆる固形腫瘍および液性腫瘍、例えば、限定はされないが、癌腫、肉腫、転移性障害（例えば、前立腺から生じる腫瘍）、造血性新生物障害（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫および他の悪性形質細胞障害）、転移性腫瘍および他の癌が挙げられる。
【００９１】
「癌」という用語は、本明細書では細胞−増殖性疾患状態を示す。
【００９２】
ＩＩ．出願の化合物および組成物
本出願は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含み：
【化２】
2019507179.tif 000004
式中：
Ｒ１は、非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＳＲ４およびＣ１−６アルキレンＮＲ５Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とし；
Ｒ２はＣ６−１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、ならびにＲ２は非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ７、ＳＲ７およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４およびＲ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２ＨＮＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され、あるいはＲ５およびＲ６は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２ＨＮＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンＣ３−６シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキルから独立して選択され、あるいはＲ８およびＲ９は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルおよびＯＣ１−６フルオロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は各々、ＣＲ１０およびＮから独立して選択され；
Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は各々、ＣＨおよびＮから独立して選択され；
Ｒ１０はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｒ１４、Ｃ１−６アルキレンＲ１４、ＯＣ１−６アルキレンＲ１４、ＳＣ１−６アルキレンＲ１４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１１、Ｃ１−６アルキレンＳＲ１１、ＯＣ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＳＣ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ１−６アルキレンＯＲ１１、ＳＣ１−６アルキレンＯＲ１１、ＯＣ１−６アルキレンＳＲ１１、ＳＣ１−６アルキレンＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３およびＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ１１がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＳＲ１５およびＣ１−６アルキレンＮＲ１６Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１２およびＲ１３は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１２およびＲ１３がＨ以外である場合、それらは各々独立して、非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＳＲ１５およびＣ１−６アルキレンＮＲ１６Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ１２およびＲ１３は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＳＲ１５およびＣ１−６アルキレンＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ｒ１４はＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ１４がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、ＣＮ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＳＲ１５およびＣ１−６アルキレンＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ１５がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１６およびＲ１７は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１６およびＲ１７がＨ以外である場合、それらは各々、非置換であり、またはハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ１６およびＲ１７は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ａはフルオロであり；ならびに
全てのアルキルおよびアルキレン基は任意でフルオロ置換される。
【００９３】
本出願はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含み：
【化３】
2019507179.tif 000005
式中：
Ｒ１は、非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４、Ｃ１−６アルキレンＳＲ４およびＣ１−６アルキレンＮＲ５Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とし；
Ｒ２はＣ６−１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、ならびにＲ２は非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ７、ＳＲ７およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４およびＲ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキルから独立して選択され、あるいはＲ５およびＲ６は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキルから独立して選択され、あるいはＲ８およびＲ９は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルおよびＯＣ１−６フルオロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は各々、ＣＲ１０およびＮから独立して選択され；
Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は各々、ＣＨおよびＮから独立して選択され；
Ｒ１０はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｒ１４、Ｃ１−６アルキレンＲ１４、ＯＣ１−６アルキレンＲ１４、ＳＣ１−６アルキレンＲ１４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１１、Ｃ１−６アルキレンＳＲ１１、ＯＣ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＳＣ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ１−６アルキレンＯＲ１１、ＳＣ１−６アルキレンＯＲ１１、ＯＣ１−６アルキレンＳＲ１１、ＳＣ１−６アルキレンＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３およびＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ１１がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＳＲ１５およびＣ１−６アルキレンＮＲ１６Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１２およびＲ１３は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１２およびＲ１３がＨ以外である場合、それらは各々、独立して、非置換であり、またはハロ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＳＲ１５およびＣ１−６アルキレンＮＲ１６Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ１２およびＲ１３は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＳＲ１５およびＣ１−６アルキレンＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ｒ１４はＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ１４がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＳＲ１５およびＣ１−６アルキレンＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ１５がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ１６およびＲ１７は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１６およびＲ１７がＨ以外である場合、それらは各々、非置換であり、または、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ１６およびＲ１７は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ａはハロであり；ならびに
全てのアルキルおよびアルキレン基は任意でフルオロ置換される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６およびＣ１−６アルキレンＮＲ５Ｒ６から選択される１、２または３つの置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とする。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４およびＮＲ５Ｒ６から選択される１、２または３つの置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とする。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４およびＮＲ５Ｒ６から選択される１または２つの置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とする。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は下記から選択される：
【化４】
2019507179.tif 000006
。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は下記から選択される：
【化５】
2019507179.tif 000007
。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は下記から選択される：
【化６】
2019507179.tif 000008
。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は下記から選択される：
【化７】
2019507179.tif 000009
。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は下記から選択される：
【化８】
2019507179.tif 000010
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は下記から選択される：
【化９】
2019507179.tif 000011
。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ６−１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ２は非置換であり、または、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、＝Ｏ、ＯＲ７、ＳＲ７およびＮＲ８Ｒ９から選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ６−１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ２は非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、＝Ｏ、ＯＲ７およびＮＲ８Ｒ９から選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ６−１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ２は非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、＝ＯおよびＯＲ７から選択される１または２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２はフェニルおよびＣ６−ヘテロアリールから選択され、Ｒ２はＦ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３および＝Ｏから選択される１〜３つの置換基で置換される。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は下記から選択される：
【化１０】
2019507179.tif 000012
。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は下記から選択される：
【化１１】
2019507179.tif 000013
。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は下記から選択される：
【化１２】
2019507179.tif 000014
。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は下記およびその互変異性体から選択される：
【化１３】
2019507179.tif 000015
。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は下記またはその互変異性体から選択される：
【化１４】
2019507179.tif 000016
。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は下記、またはその互変異性体から選択される：
【化１５】
2019507179.tif 000017
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は下記から選択される：
【化１６】
2019507179.tif 000018
。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
【化１７】
2019507179.tif 000019
である。
【０１１０】
一実施形態では、Ｒ２は
【化１８】
2019507179.tif 000020
であり、対応する互変異性体は
【化１９】
2019507179.tif 000021
である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨ、ＣＨ３およびＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨおよびＣＨ３から選択される。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１または２つの置換基で置換された３−１０員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換である３−１０員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、下記から選択される非置換または置換単環式ヘテロシクロアルキルを形成する：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジル。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨ、ＣＨ３およびＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨおよびＣＨ３から選択される。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１つはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の他のものはＣＲ１０である。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１０である。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ４はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２およびＸ３の１つはＣＲ１０であり、Ｒ１０はＨ以外である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１つはＮであり、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の他のものはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７はＣＨである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｒ１４、Ｃ１−６アルキレンＲ１４、ＯＣ１−６アルキレンＲ１４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１１、ＯＣ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ１−６アルキレンＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１およびＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｒ１４、Ｃ１−６アルキレンＲ１４、ＯＣ１−６アルキレンＲ１４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１１、ＯＣ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ１−６アルキレンＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１およびＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｒ１４、ＯＣ１−６アルキレンＲ１４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ１−６アルキレンＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１およびＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＯＲ１１、ＯＣ１−６アルキレンＲ１４、Ｃ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３およびＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＣ１−６アルキレンＮＲ１２Ｒ１３およびＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択される。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、下記から選択される非置換または置換単環式ヘテロシクロアルキルである：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジル。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は任意で、１または２つのＣ１−６アルキル、好適にはメチルで置換されたモルホリニルである。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１２およびＲ１３がＨ以外である場合、それらは各々、独立して非置換であり、またはハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから独立して選択され、ならびに、Ｒ１２およびＲ１３がＨ以外である場合、それらは各々、独立して非置換であり、またはハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１２およびＲ１３がＨ以外である場合、それらは各々、独立して非置換であり、またはハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１または２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ１２およびＲ１３の各々（Ｈ以外）は非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１２およびＲ１３がＨ以外である場合、それらは各々、独立してハロで置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３は各々、ＨおよびＣ３−１０シクロアルキルから独立して選択される。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＯＲ１５、Ｃ１−６アルキレンＳＲ１５およびＣ１−６アルキレンＮＲ１６Ｒ１７から独立して選択される１、２または３つの置換基で置換された３−１０員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンＲ１５から独立して選択される１または２つの置換基で置換された３−１０員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換である３−１０員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、下記から選択される非置換または置換単環式ヘテロシクロアルキルを形成する：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジル。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４はＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４はＣ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４はＣ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、下記から選択される非置換または置換単環式ヘテロシクロアルキルである：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジル。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は任意で、１または２つのＣ１−６アルキル、好適にはメチルで置換されたモルホリニルである。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ１５がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５はＨ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ１５がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５はＨ、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルキレンＣ６−１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ１５がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１または２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５はＨおよびＣ６−１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ１５がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１または２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５はＨおよびＣ６−１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ１５がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロで置換される。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ１６およびＲ１７がＨ以外である場合、それらは非置換であり、または、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７はＣ１−６アルキルである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は下記から選択される：
Ｎ−［５−［５−［［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）−５−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イルカルバモイル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（５−カルバモイル−２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−６−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メトキシベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチルベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル４−フルオロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−［［６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボニル］アミノ］フェニル］ベンゾエート；
Ｎ−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロピリジン−４−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロ−３，５−ジメチルベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−６−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−６−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−メチル−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’，６−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−フルオロ−２−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−４−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［４−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［４−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（オキサン−４−イルアミノ）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−［５−［［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−ヒドロキシベンズアミド；
４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロピリジン−４−イル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［（３Ｓ）−３−プロパン−２−イルピロリジン−１−イル］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−［５−［５−［（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
［４−［４−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−［［６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボニル］アミノ］フェニル］−１−メチルピペラジン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５’−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［（３Ｒ）−３−メチルスルホニルピロリジン−１−イル］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（３−シアノ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２，４−ジフルオロフェニル］−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（フェニルカルバモイル）フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５’−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル］−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［３−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２，４−ジフルオロフェニル］−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−４−フルオロ−３，５−ジメチルベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（２−メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）フェニル］−３，５−ジメチルベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−３，５−ジメチルベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’，５−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（２−メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
６−アセトアミド−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−（メチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［シクロヘキシル（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［シクロヘキシル（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２，４−ジフルオロ−３−［［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２，４−ジフルオロ−５−［［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［３−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２，６−ジフルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［４−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２，６−ジフルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４’−カルバモイル−２’−フルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−フルオロ−４’−モルホリノ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５’−カルバモイル−２’−フルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５’−（（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）カルバモイル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５’−カルバモイル−２’，４’−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’，３’−ジフルオロ−４’−（（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）カルバモイル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４’−カルバモイル−２’，３’−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５’−（シクロヘキシルカルバモイル）−２’−フルオロ−４−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−フルオロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５’−（シクロヘキシルカルバモイル）−２’−フルオロ−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；ならびに
Ｎ−（５’−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は下記から選択される：
Ｎ−［５−［５−［［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）−５−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イルカルバモイル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（５−カルバモイル−２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−６−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メトキシベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチルベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル４−フルオロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−［［６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボニル］アミノ］フェニル］ベンゾエート；
Ｎ−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロピリジン−４−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロ−３，５−ジメチルベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−６−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−６−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−メチル−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−フルオロ−２−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−４−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［４−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［４−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（オキサン−４−イルアミノ）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−［５−［［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−ヒドロキシベンズアミド；
４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロピリジン−４−イル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［（３Ｓ）−３−プロパン−２−イルピロリジン−１−イル］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−［５−［５−［（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
［４−［４−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−［［６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボニル］アミノ］フェニル］−１−メチルピペラジン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５’−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［（３Ｒ）−３−メチルスルホニルピロリジン−１−イル］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（３−シアノ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２，４−ジフルオロフェニル］−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル］−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［３−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２，４−ジフルオロフェニル］−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；ならびに
Ｎ−（５−（５−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は下記から選択される：
Ｎ−［５−［５−［［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）−５−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イルカルバモイル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（５−カルバモイル−２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−６−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチルベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル４−フルオロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−［［６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボニル］アミノ］フェニル］ベンゾエート；
Ｎ−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロピリジン−４−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロ−３，５−ジメチルベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−６−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−６−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’，６−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−フルオロ−２−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−４−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［４−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［４−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（オキサン−４−イルアミノ）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−［５−［［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−ヒドロキシベンズアミド；
４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロピリジン−４−イル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５’−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［（３Ｒ）−３−メチルスルホニルピロリジン−１−イル］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（３−シアノ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２，４−ジフルオロフェニル］−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（フェニルカルバモイル）フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５’−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル］−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［３−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２，４−ジフルオロフェニル］−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’，５−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
６−アセトアミド−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［シクロヘキシル（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［シクロヘキシル（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２，４−ジフルオロ−３−［［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２，４−ジフルオロ−５−［［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［３−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２，６−ジフルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［４−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２，６−ジフルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４’−カルバモイル−２’−フルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−フルオロ−４’−モルホリノ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５’−カルバモイル−２’−フルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５’−（（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）カルバモイル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５’−カルバモイル−２’，４’−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’，３’−ジフルオロ−４’−（（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）カルバモイル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４’−カルバモイル−２’，３’−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５’−（シクロヘキシルカルバモイル）−２’−フルオロ−４−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；ならびに
Ｎ−（５−（５−フルオロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は下記、ならびにその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物から選択される：
【化２０】
2019507179.tif 000022
2019507179.tif 000023
2019507179.tif 000024
2019507179.tif 000025
2019507179.tif 000026
2019507179.tif 000027
2019507179.tif 000028
2019507179.tif 000029
2019507179.tif 000030
。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は下記、ならびにその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物から選択される：
【化２１】
2019507179.tif 000031
。
【０１２８】
本出願はまた、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含む：
【化２２】
2019507179.tif 000032
式中：
Ｒ１８は、非置換であり、または、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＲ２０、ＳＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、Ｃ１−６アルキレンＯＲ２０、Ｃ１−６アルキレンＳＲ２０およびＣ１−６アルキレンＮＲ２１Ｒ２２から選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１８は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とし；
Ｒ１９はＣ６−１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、ならびにＲ１９は非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＯＲ２３、ＳＲ２３およびＮＲ２４Ｒ２５から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ２０およびＲ２３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキルから独立して選択され、あるいはＲ２１およびＲ２２は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ｒ２４およびＲ２５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキルから独立して選択され、あるいはＲ２４およびＲ２５は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルおよびＯＣ１−６フルオロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ｘ８およびＸ９は各々、ＣＲ２６およびＮから独立して選択され；
Ｒ２６はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＲ２７、ＳＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、Ｒ３０、Ｃ１−６アルキレンＲ３０、ＯＣ１−６アルキレンＲ３０、ＳＣ１−６アルキレンＲ３０、Ｃ１−６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１−６アルキレンＯＲ２７、Ｃ１−６アルキレンＳＲ２７、ＯＣ１−６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、ＳＣ１−６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、ＯＣ１−６アルキレンＯＲ２７、ＳＣ１−６アルキレンＯＲ２７、ＯＣ１−６アルキレンＳＲ２７、ＳＣ１−６アルキレンＳＲ２７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９およびＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から選択され；
Ｒ２７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ２７がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、ＯＲ３１、ＳＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ３１、Ｃ１−６アルキレンＯＲ３１、Ｃ１−６アルキレンＳＲ３１およびＣ１−６アルキレンＮＲ３２Ｒ３３から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ２８およびＲ２９は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ２８およびＲ２９がＨ以外である場合、それらは各々独立して、非置換であり、またはハロ、ＯＲ３１、ＳＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ３１、Ｃ１−６アルキレンＯＲ３１、Ｃ１−６アルキレンＳＲ３１およびＣ１−６アルキレンＮＲ３２Ｒ３３から選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ２８およびＲ２９は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＯＲ３１、ＳＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ３１、Ｃ１−６アルキレンＯＲ３１、Ｃ１−６アルキレンＳＲ３１およびＣ１−６アルキレンＮＲ３２Ｒ３３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ｒ３０はＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ３０がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、ＯＲ３１、ＳＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ３１、Ｃ１−６アルキレンＯＲ３１、Ｃ１−６アルキレンＳＲ３１およびＣ１−６アルキレンＮＲ３２Ｒ３３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ３１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ３１がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ３２およびＲ３３は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ３２およびＲ３３がＨ以外である場合、それらは各々、非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ３２およびＲ３３は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ａ２はＦであり；ならびに
全てのアルキルおよびアルキレン基は任意でフルオロ置換される。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２およびＣ１−６アルキレンＮＲ２１Ｒ２２から選択される１、２または３つの置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１８は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とする。いくつかの実施形態では、Ｒ１８はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＲ２０およびＮＲ２１Ｒ２２から選択される１、２または３つの置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１８は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とする。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＲ２０およびＮＲ２１Ｒ２２から選択される１または２つの置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｒ１８は少なくとも１つの塩基性窒素原子を含むことを条件とする。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は下記から選択される：
【化２３】
2019507179.tif 000033
2019507179.tif 000034
。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は下記から選択される：
【化２４】
2019507179.tif 000035
。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は下記から選択される：
【化２５】
2019507179.tif 000036
。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は下記から選択される：
【化２６】
2019507179.tif 000037
。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は下記から選択される：
【化２７】
2019507179.tif 000038
。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は下記から選択される：
【化２８】
2019507179.tif 000039
。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１９はＣ６−１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、ならびに、Ｒ１９は非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、＝Ｏ、ＯＲ２３、ＳＲ２３およびＮＲ２４Ｒ２５から選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１９はＣ６−１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、ならびに、Ｒ１９は非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、＝Ｏ、ＯＲ２３およびＮＲ２４Ｒ２５から選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１９はＣ６−１０アリールおよびヘテロアリールから選択され、ならびに、Ｒ１９は非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、＝ＯおよびＯＲ２３から選択される１または２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２はフェニルおよびＣ６−ヘテロアリールから選択され、ならびにＲ１９はＦ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３および＝Ｏから選択される１〜３つの置換基で置換される。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は下記から選択される：
【化２９】
2019507179.tif 000040
。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は下記から選択される：
【化３０】
2019507179.tif 000041
。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は下記から選択される：
【化３１】
2019507179.tif 000042
。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は下記、およびその互変異性体から選択される：
【化３２】
2019507179.tif 000043
。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は下記、またはその互変異性体から選択される：
【化３３】
2019507179.tif 000044
。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は下記、またはその互変異性体から選択される：
【化３４】
2019507179.tif 000045
。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は下記から選択される：
【化３５】
2019507179.tif 000046
。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は
【化３６】
2019507179.tif 000047
である。
【０１４５】
一実施形態では、Ｒ１９は
【化３７】
2019507179.tif 000048
であり、対応する互変異性体は
【化３８】
2019507179.tif 000049
である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はＨ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから選択される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１、２または３つの置換基で置換された３−１０員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換である３−１０員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、下記から選択される非置換または置換単環式ヘテロシクロアルキルを形成する：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジル。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２３はＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｘ８およびＸ９の１つはＮであり、Ｘ８およびＸ９の他のものはＣＲ２６である。いくつかの実施形態では、Ｘ８およびＸ９はＣＲ２６である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２６はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、Ｒ３０、Ｃ１−６アルキレンＲ３０、ＯＣ１−６アルキレンＲ３０、Ｃ１−６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１−６アルキレンＯＲ２７、ＯＣ１−６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、ＯＣ１−６アルキレンＯＲ２７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７およびＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２６はＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、Ｒ３０、Ｃ１−６アルキレンＲ３０、ＯＣ１−６アルキレンＲ３０、Ｃ１−６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１−６アルキレンＯＲ２７、ＯＣ１−６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、ＯＣ１−６アルキレンＯＲ２７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７およびＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２６はＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ２７、ＯＣ１−６アルキレンＲ３０、Ｃ１−６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９、ＯＣ１−６アルキレンＯＲ２７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７およびＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２６はＯＲ２７、ＯＣ１−６アルキレンＲ３０、Ｃ１−６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９およびＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２６はＣ１−６アルキレンＮＲ２８Ｒ２９およびＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から選択される。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２７はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２７は、下記から選択される非置換または置換単環式ヘテロシクロアルキルである：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジル。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２８およびＲ２９は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ２８およびＲ２９がＨ以外である場合、それらは各々、独立して非置換であり、またはハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２８およびＲ２９は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから独立して選択され、ならびに、Ｒ２８およびＲ２９がＨ以外である場合、それらは各々、独立して非置換であり、またはハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２８およびＲ２９は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ２８およびＲ２９がＨ以外である場合、それらは各々、独立して非置換であり、またはハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１または２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２８およびＲ２９は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｒ２８およびＲ２９の各々は非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ２８およびＲ２９は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ２８およびＲ２９がＨ以外である場合、それらは各々独立して、ハロで置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２８およびＲ２９は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２８およびＲ２９は各々、ＨおよびＣ３−１０シクロアルキルから独立して選択される。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２８およびＲ２９はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、ＯＲ３１、ＳＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ３１、Ｃ１−６アルキレンＯＲ３１、Ｃ１−６アルキレンＳＲ３１およびＣ１−６アルキレンＮＲ３２Ｒ３３から独立して選択される１、２または３つの置換基で置換された３−１０員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２８およびＲ２９はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンＲ３１から独立して選択される１または２つの置換基で置換された３−１０員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２８およびＲ２９はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換である３−１０員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２８およびＲ２９はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、下記から選択される非置換または置換単環式ヘテロシクロアルキルを形成する：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジル。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３０はＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３０はＣ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３０はＣ３−１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３０は、下記から選択される非置換または置換単環式ヘテロシクロアルキルである：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジル。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ３１がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３１はＨ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ３１がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３１はＨ、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルキレンＣ６−１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ３１がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１または２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３１はＨおよびＣ６−１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ３１がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１または２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３１はＨおよびＣ６−１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ３１がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロで置換される。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３２およびＲ３３は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ３２およびＲ３３がＨ以外である場合、それらは非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３２およびＲ３３は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３２およびＲ３３は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３２およびＲ３３はＣ１−６アルキルである。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は下記から選択される：
Ｎ−［５−［５−［［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）−５−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イルカルバモイル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（５−カルバモイル−２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メトキシベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチルベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル４−フルオロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−［［６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボニル］アミノ］フェニル］ベンゾエート；
Ｎ−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロピリジン−４−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロ−３，５−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−６−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−メチル−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−フルオロ−２−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−４−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［４−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［４−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（オキサン−４−イルアミノ）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−［５−［［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−ヒドロキシベンズアミド；
４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロピリジン−４−イル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［（３Ｓ）−３−プロパン−２−イルピロリジン−１−イル］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−［５−［５−［（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
［４−［４−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−［［６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボニル］アミノ］フェニル］−１−メチルピペラジン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５’−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［（３Ｒ）−３−メチルスルホニルピロリジン−１−イル］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（３−シアノ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２，４−ジフルオロフェニル］−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（フェニルカルバモイル）フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５’−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−４−フルオロ−３，５−ジメチルベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（２−メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）フェニル］−３，５−ジメチルベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−３，５−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’，５−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２’−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（２−メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
６−アセトアミド−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−（メチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［シクロヘキシル（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［シクロヘキシル（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２，４−ジフルオロ−３−［［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２，４−ジフルオロ−５−［［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４’−カルバモイル−２’−フルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−フルオロ−４’−モルホリノ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５’−カルバモイル−２’−フルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５’−（（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）カルバモイル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５’−カルバモイル−２’，４’−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５’−（シクロヘキシルカルバモイル）−２’−フルオロ−４−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５’−（シクロヘキシルカルバモイル）−２’−フルオロ−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；ならびに
Ｎ−（５’−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は下記から選択される：
Ｎ−［５−［５−［［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）−５−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イルカルバモイル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（５−カルバモイル−２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メトキシベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチルベンズアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル４−フルオロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−［［６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボニル］アミノ］フェニル］ベンゾエート；
Ｎ−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロピリジン−４−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−フルオロ−３，５−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２，４−ジフルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−６−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−フルオロ−２−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−４−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［４−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［４−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（オキサン−４−イルアミノ）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−［５−［［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−ヒドロキシベンズアミド；
４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロピリジン−４−イル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［（３Ｓ）−３−プロパン−２−イルピロリジン−１−イル］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−［５−［５−［（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
［４−［４−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−［［６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボニル］アミノ］フェニル］−１−メチルピペラジン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５’−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［（３Ｒ）−３−メチルスルホニルピロリジン−１−イル］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（３−シアノ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２，４−ジフルオロフェニル］−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（５−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；ならびに
Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は下記から選択される：
【化３９】
2019507179.tif 000050
。
【０１６０】
本出願はまた、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含み：
【化４０】
2019507179.tif 000051
式中、
Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１３は、ＣＨおよびＮから独立して選択され；
Ｘ１２はＣＲ３８であり；
Ｒ３５は
【化４１】
2019507179.tif 000052
から選択され；
Ｒ３６はＣＦ３およびＣＨＦ２から選択され；
Ｒ３７はＨおよびＣＨ３から選択され；ならびに
Ｒ３８はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＲ３９、ＳＲ３９、ＮＲ４０Ｒ４１、Ｒ４２、Ｃ１−６アルキレンＲ４２、ＯＣ１−６アルキレンＲ４２、ＳＣ１−６アルキレンＲ４２、Ｃ１−６アルキレンＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ１−６アルキレンＯＲ３９、Ｃ１−６アルキレンＳＲ３９、ＯＣ１−６アルキレンＮＲ４０Ｒ４１、ＳＣ１−６アルキレンＮＲ４０Ｒ４１、ＯＣ１−６アルキレンＯＲ３９、ＳＣ１−６アルキレンＯＲ３９、ＯＣ１−６アルキレンＳＲ３９、ＳＣ１−６アルキレンＳＲ３９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３９、Ｃ（Ｓ）ＯＲ３９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４０Ｒ４１およびＣ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１から選択され；
Ｒ３９はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ３９がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、ＯＲ４３、ＳＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ４３、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４３、Ｃ１−６アルキレンＳＲ４３およびＣ１−６アルキレンＮＲ４４Ｒ４５から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４０およびＲ４１は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ４０およびＲ４１がＨ以外である場合、それらは各々独立して、非置換であり、またはハロ、ＯＲ４３、ＳＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ４３、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４３、Ｃ１−６アルキレンＳＲ４３およびＣ１−６アルキレンＮＲ４４Ｒ４５から選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ４０およびＲ４１は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、ＯＲ４３、ＳＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ４３、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４３、Ｃ１−６アルキレンＳＲ４３およびＣ１−６アルキレンＮＲ４４Ｒ４５から独立して選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；
Ｒ４２はＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ４２がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、ＯＲ４３、ＳＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ４３、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４３、Ｃ１−６アルキレンＳＲ４３およびＣ１−６アルキレンＮＲ４４Ｒ４５から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ４３がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ４４およびＲ４５は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ４４およびＲ４５がＨ以外である場合、それらは各々、非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、あるいは
Ｒ４４およびＲ４５は、それらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換された３−１０員複素環を形成し；ならびに
全てのアルキルおよびアルキレン基は任意でフルオロ置換される。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１３は各々、ＣＨである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３９はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３９はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３９はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３９はヘテロシクロアルキルである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３９は、下記から選択される非置換または置換単環式ヘテロシクロアルキルである：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジル。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４０およびＲ４１は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリールおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ４０およびＲ４１がＨ以外である場合、それらは各々、独立して非置換であり、またはハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４０およびＲ４１は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから独立して選択され、ならびに、Ｒ４０およびＲ４１がＨ以外である場合、それらは各々、独立して非置換であり、またはハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４０およびＲ４１は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ４０およびＲ４１がＨ以外である場合、それらは各々、独立して非置換であり、またはハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１または２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４０およびＲ４１は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびにＲ４０およびＲ４１の各々は非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ４０およびＲ４１は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ４０およびＲ４１がＨ以外である場合、それらは各々独立して、ハロで置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４０およびＲ４１は各々、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４０およびＲ４１は各々、ＨおよびＣ３−１０シクロアルキルから独立して選択される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４０およびＲ４１はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、ＯＲ４３、ＳＲ４３、ＮＲ４４Ｒ４５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＲ４３、Ｃ１−６アルキレンＯＲ４３、Ｃ１−６アルキレンＳＲ４３およびＣ１−６アルキレンＮＲ４４Ｒ４５から独立して選択される１、２または３つの置換基で置換された３−１０員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４０およびＲ４１はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換であり、または、ハロ、ＯＲ４３、４５Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンＲ４３から独立して選択される１または２つの置換基で置換された３−１０員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４０およびＲ４１はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、非置換である３−１０員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４０およびＲ４１はそれらに付着された窒素原子と一緒になり、下記から選択される非置換または置換単環式ヘテロシクロアルキルを形成する：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジル。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４２はＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４２はＣ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４２はＣ３−１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４２は、下記から選択される非置換または置換単環式ヘテロシクロアルキルである：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジル。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ４３がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４３はＨ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから選択され、ならびに、Ｒ４３がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４３はＨ、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルキレンＣ６−１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ４３がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１または２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４３はＨおよびＣ６−１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ４３はＨ以外であるである場合、それは非置換であり、またはハロおよびＣ１−６アルキルから選択される１または２つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４３はＨおよびＣ６−１０アリールから選択され、ならびに、Ｒ４３がＨ以外である場合、それは非置換であり、またはハロで置換される。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４４およびＲ４５は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ならびに、Ｒ４４およびＲ４５がＨ以外である場合、それらは非置換であり、または、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキレンＯＨ、Ｃ１−６アルキレンＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＳＨ、Ｃ１−６アルキレンＳＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレンＮＨ２、Ｃ１−６アルキレンＮＨＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキレンＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される１、２または３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態ではＲ４４およびＲ４５は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキレンＣ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４４およびＲ４５は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４４およびＲ４５はＣ１−６アルキルである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物は下記から選択される：
Ｎ−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロピリジン−４−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニル］−６−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−フルオロ−２−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−４−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（オキサン−４−イルアミノ）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロピリジン−４−イル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５’−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イルメチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−［［（３Ｒ）−３−メチルスルホニルピロリジン−１−イル］メチル］フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（３−シアノ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２，４−ジフルオロフェニル］−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（フェニルカルバモイル）フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５’−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２−フルオロ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［シクロヘキシル（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［５−［シクロヘキシル（メチル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［２，４−ジフルオロ−５−［［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−［３−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−２，６−ジフルオロフェニル］−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］フェニル］−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５’−カルバモイル−２’−フルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２’，４’−ジフルオロ−５’−（（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）カルバモイル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５’−カルバモイル−２’，４’−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５’−（シクロヘキシルカルバモイル）−２’−フルオロ−４−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；ならびに
Ｎ−（５−（５−フルオロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物。
【０１７０】
本出願の化合物は従来通りに、１つ以上の担体を使用して、組成物に好適に製剤化される。したがって、本出願はまた、出願の１つ以上の化合物および担体を含む組成物を含む。出願の化合物は、インビボでの投与に好適な、生物学的に適合可能な形態で、被験体への投与のための医薬組成物に好適に製剤化される。したがって、本出願はさらに、出願の１つ以上の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。出願の実施形態では、医薬組成物は本明細書で記載される疾患、障害または病状のいずれかの治療において使用される。
【０１７１】
出願の化合物は被験体に、当業者により理解されるように、選択した投与経路によって様々な形態で投与される。例えば、出願の化合物は経口、吸入、非経口、頬側、舌下、経鼻、直腸、腟内、パッチ、ポンプ、局所または経皮投与により投与され、医薬組成物はそれに合うように製剤化される。いくつかの実施形態では、投与は周期的または連続送達のためのポンプによって実施される。好適な組成物の選択および調製のための従来の手順および材料成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０００−第２０版）および１９９９年に発行された米国薬局方：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  （ＵＳＰ  ２４  ＮＦ１９）に記載されている。
【０１７２】
非経口投与は胃腸（ＧＩ）管以外の全身送達経路を含み、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内（例えば、エアロゾルの使用による）、くも膜下腔内、直腸および局所（パッチまたは他の経皮送達装置の使用を含む）投与様式を含む。非経口投与は選択した期間にわたる持続注入によってもよい。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、出願の化合物は、例えば、不活性希釈剤または吸収できる可食担体と共に経口投与され、またはハードまたはソフトシェルゼラチンカプセル中に封入され、または錠剤に圧縮され、または直接、食事の食品と合体される。いくつかの実施形態では、化合物は賦形剤と合体され、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、カプレット、ペレット、顆粒、ロゼンジ、チューインガム、粉末、シロップ、エリキシル剤、ウエハース、水溶液および懸濁液、などの形態で使用される。錠剤の場合、使用される担体としては、ラクトース、コーンスターチ、クエン酸ナトリウムおよびリン酸の塩が挙げられる。薬学的に許容される賦形剤としては、結合剤（例えば、アルファー化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；あるいは湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。実施形態では、錠剤は当技術分野でよく知られた方法によりコートされる。経口投与のための錠剤、カプセル、カプレット、ペレットまたは顆粒の場合、活性材料成分の放出を制御するように設計されたｐＨ感受性腸溶コーティング、例えばＥｕｄｒａｇｉｔｓ（商標）が任意で使用される。経口剤形はまた、放出調節、例えば即時放出および時限放出、製剤を含む。放出調節製剤の例としては、例えば、コーティング錠、浸透圧送達装置、コートカプセル、マイクロカプセル化ミクロスフェア、例えば分子ふるい型粒子のような凝集粒子、または、繊維パケット中で凝集または保持される微細中空透過性繊維束、もしくは刻み中空透過性繊維の形態で使用される、例えば、徐放（ＳＲ）、持続放出（ＥＲ、ＸＲ、またはＸＬ）、時間放出または時限放出、制御放出（ＣＲ）、または連続放出物（ＣＲまたはＣｏｎｔｉｎ）が挙げられる。時限放出組成物は、例えばリポソームまたは活性化合物が差次的に分解可能なコーティングで、例えばマイクロカプセル化、複数コーティング、などにより保護されるものとして製剤化される。リポソーム送達系としては、例えば、小さな単層小胞、大きな単層小胞および多重膜小胞が挙げられる。いくつかの実施形態では、リポソームは様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成される。カプセル形態での経口投与のために、有用な担体または希釈剤としてはラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとり、またはそれらは好適には、使用前に水または他の好適なビヒクルと構成するための乾燥生成物として提供される。水性懸濁液および／またはエマルジョンが経口投与される場合、出願の化合物は好適には、乳化および／または懸濁剤と組み合わされた油相中に懸濁または溶解される。所望であれば、ある一定の甘味および／または香味および／または着色剤が添加される。経口投与のためのそのような液体調製物は従来の手段により、薬学的に許容される添加物、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは硬化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；ならびに保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸）を用いて調製される。有用な希釈剤としては、ラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１７５】
出願の化合物を凍結乾燥させ、得られた凍結乾燥物を、例えば、注射用製品の調製のために使用することもまた可能である。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、出願の化合物は非経口的に投与される。例えば、出願の化合物の溶液は、好適にはヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と混合された水中で調製される。いくつかの実施形態では、分散物がアルコールを有するまたは有さない、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯおよびそれらの混合物中でおよび油中で調製される。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含む。当業者であれば、好適な製剤の調製の仕方を知っているであろう。非経口投与では、出願の化合物の無菌溶液が通常調製され、溶液のｐＨが好適には調整され、緩衝される。静脈内用途では、溶質の総濃度は調製物を等張にするように制御されるべきである。眼内投与では、軟膏剤または滴下可能液は、例えば、当技術分野で知られている眼内送達系、例えばアプリケーターまたは点眼器により送達される。いくつかの実施形態では、そのような組成物は、粘液模倣物、例えばヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルアルコール、保存剤、例えばソルビン酸、ＥＤＴＡまたはベンジルクロムクロリド、および通常量の希釈剤または担体を含む。肺投与のためには、希釈剤または担体は、エアロゾルの形成を可能にするのに適切となるように選択される。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、出願の化合物は、従来のカテーテル法技術または注入の使用を含む、注射による非経口投与のために製剤化される。注射用製剤は、例えば、単位剤形で、例えば、アンプル中または複数投与容器中で、添加された保存剤と共に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は油性または水性ビヒクル中での無菌懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとり、配合剤、例えば懸濁、安定および／または分散剤を含む。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、容易な注射可能性が存在する程度まで流体でなければならない。あるいは、出願の化合物は好適には、使用前の、好適なビヒクル、例えば、無菌パイロジェンフリー水を用いた再構成のために無菌粉末形態である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、経鼻投与のための組成物は便宜上、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として製剤化される。鼻腔内投与または吸入による投与のために、出願の化合物は、便宜上、患者により圧迫され、ポンピングされるポンプスプレー容器からの溶液、乾燥粉末製剤または懸濁液の形態で、または加圧容器またはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物として送達される。エアロゾル製剤は典型的には、生理的に許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常、密閉容器中無菌形態で単回または複数回投与量で提供され、これは、例えば、噴霧装置と共に使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとる。あるいは、密閉容器は、単一分注装置、例えば単回投与経鼻吸入器または使用後の廃棄が意図される計量弁が取り付けられたエアロゾルディスペンサーである。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、例えば、圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロヒドロカーボンなどの有機噴射剤である噴射剤を含む。好適な噴射剤としてはジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヘプタフルオロアルカン、二酸化炭素または別の好適なガスが挙げられるが、それらに限定されない。加圧エアロゾルの場合、投与単位は好適には、計量された量を送達させるために弁を提供することにより決定される。いくつかの実施形態では、加圧容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含む。吸入器または吹送器において使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、例えば、出願の化合物およびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末ベースの粉末混合物を含んで製剤化される。エアロゾル剤形はまた、ポンプ−アトマイザの形態をとることができる。
【０１７９】
頬側または舌下投与に好適な組成物としては、錠剤、ロゼンジ、およびトローチ剤が挙げられ、ここで、出願の化合物は、糖、アラビアゴム、トラガント、またはゼラチンおよびグリセリンなどの担体と共に製剤化される。直腸投与のための組成物は、便宜上、カカオバターなどの従来の坐薬ベースを含む坐薬の形態である。
【０１８０】
出願の化合物の坐薬形態は腟内、尿道および直腸投与に有用である。そのような坐薬は、一般に、室温では固体であるが、体温では融解する物質の混合物で構築される。そのようなビヒクルを生成させるために一般的に使用される物質としては、カカオ脂（カカオバターとしても知られている）、グリセリンゼラチン、他のグリセリド、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられるが、それらに限定されない。例えば、坐薬剤形のさらなる論考のためには、下記を参照されたい：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  第１６版，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  １９８０，  ｐｐ．  １５３０−１５３３。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、出願の化合物は、標的可能薬物担体としての可溶性ポリマとカップリングされる。そのようなポリマとしては、例えば、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマ、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミド−フェノール、またはポリエチレンオキシド−ポリリジン（パルミトイル残基で置換されている）が挙げられる。さらに、いくつかの実施形態では、出願の化合物は薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマ、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマにカップリングされる。
【０１８２】
その薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含む出願の化合物は、好適にはそれら自体で使用されるが、一般に、出願の１つ以上の化合物（活性材料成分）が薬学的に許容される担体と関連させられている医薬組成物の形態で投与される。投与方法によって、医薬組成物は約０．０５ｗｔ％〜約９９ｗｔ％または約０．１０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、の活性材料成分、および約１ｗｔ％〜約９９．９５ｗｔ％または約３０ｗｔ％〜約９９．９０ｗｔ％の薬学的に許容される担体を含み、全ての重量パーセンテージは総組成物に基づく。
【０１８３】
出願の化合物は単独で、またはＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状、およびＷＤＲ５阻害剤、例えば本明細書で開示される化合物で治療可能なものを治療するのに有用な他の公知の作用物質と組み合わせて使用される。ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状を治療するのに有用な他の作用物質と組み合わせて使用される場合、出願の化合物がそれらの作用物質と同時に投与されることは一実施形態となる。本明細書では、２つの物質の被験体への「同時投与」は、両方が個人体内で同時に活性となるように、２つの物質の各々を提供することを意味する。投与の正確な詳細は２つの物質の、互いの存在下での薬物動態に依存し、２つの物質を互いの数時間以内に投与すること、または、薬物動態が好適である場合、１つの物質を他方の投与の２４時間内に投与することさえも含むことができる。好適な投与レジメンの設計は当業者にとってはルーチンである。特定の実施形態では、２つの物質は実質的に同時に、すなわち、互いの数分以内に、または両方の物質を含む単一組成物中で投与される。作用物質の組み合わせが非同時様式で被験体に投与されることは、本出願のさらなる実施形態となる。一実施形態では、本出願の化合物は、別の治療薬と、別個の単位剤形中で同時にまたは順次、あるいは一緒に単一単位剤形で投与される。したがって、本出願は出願の１つ以上の化合物、追加の治療薬、および薬学的に許容される担体を含む単一単位剤形を提供する。
【０１８４】
出願の化合物の投与量は、多くの因子、例えば、化合物の薬力学的特性、投与方法、レシピエントの年齢、健康および体重、症状の性質および程度、治療の頻度および併用治療（もしあれば）の型、および治療される被験体における化合物のクリアランス速度によって変動する。当業者は、上記因子に基づいて、適切な投与量を決定することができる。いくつかの実施形態では、出願の化合物は最初、必要に応じて、臨床反応によって、調整される好適な投与量で投与される。投与量は一般に、出願の化合物の血清レベルを約０．０１μｇ／ｃｃ〜約１０００μｇ／ｃｃ、または約０．１μｇ／ｃｃ〜約１００μｇ／ｃｃで維持するように選択される。代表例として、出願の１つ以上の化合物の経口投与量は、成人では約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、好適には約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、より好適には約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の範囲である。非経口投与では、代表的な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。経口投与では、代表的な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。坐薬形態の投与では、代表的な量は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。出願の一実施形態では、組成物は経口投与のために製剤化され、１つ以上の化合物は、好適には、０．２５、０．５、０．７５、１．０、５．０、１０．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、７５．０、８０．０、９０．０、１００．０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０または１０００ｍｇの活性材料成分／錠剤を含む錠剤の形態である。出願の実施形態では、出願の１つ以上の化合物は１日、１週間または１ヶ月に１回の用量で投与され、または総１日用量が１日に２、３または４回用量に分割される。
【０１８５】
以上において、「化合物」という用語はまた、１つ以上の化合物が言及される実施形態を含む。
【０１８６】
ＩＩＩ．出願の方法および使用
治療方法および使用
出願の化合物は、ＷＤＲ５のＭＬＬ１への結合の阻害剤であることが示されている。
【０１８７】
したがって、本出願は、有効量の、出願の１つ以上の化合物を細胞に投与することを含む、生体試料または患者のいずれかにおける、細胞中でのＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合を阻害するための方法を含む。出願はまた、細胞におけるＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合の阻害のための出願の１つ以上の化合物の使用、ならびに、細胞におけるＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合の阻害のための薬剤の調製のための出願の１つ以上の化合物の使用を含む。出願は細胞におけるＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合を阻害するために使用するための出願の１つ以上の化合物をさらに含む。
【０１８８】
全ての態様において、ＷＤＲ５のための結合パートナーはＭＬＬ１、またはその一部であることは、本出願の一実施形態となる。いくつかの実施形態では、ＷＤＲ５のための結合パートナーは、ＭＬＬ１タンパク質中のＳＥＴドメインの隣のアミノ酸残基３７６２−３７７３からなる、ＷＤＲ５相互作用（ＷＩＮ）モチーフである［Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ２８３（４７）：３２１５８−３２１６１；  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，２８３（５０）：３５２５８−３５２６４］。
【０１８９】
出願の化合物はＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合を阻害することができることが示されているので、出願の化合物は、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状を治療するのに有用である。そのため、本出願の化合物は薬剤として有用である。したがって、本出願は、薬剤として使用するための出願の化合物を含む。
【０１９０】
本出願はまた、治療的有効量の、出願の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状を治療する方法を含む。本出願はまた、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状を治療するための出願の１つ以上の化合物の使用、ならびに、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状を治療するための薬剤の調製のための出願の１つ以上の化合物の使用を含む。出願は、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状の治療において使用するための、出願の１つ以上の化合物をさらに含む。
【０１９１】
一実施形態では、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状は新生物障害である。したがって、本出願はまた、治療的有効量の、出願の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、新生物障害を治療する方法を含む。本出願はまた、新生物障害の治療のための、出願の１つ以上の化合物の使用、ならびに、新生物障害の治療のための薬剤の調製のための出願の１つ以上の化合物の使用を含む。出願は、新生物障害の治療において使用するための、出願の１つ以上の化合物をさらに含む。一実施形態では、治療は、新生物障害の少なくとも１つの症状を寛解させる、例えば、細胞増殖の低減または腫瘍体積の低減、などに有効な量で、そのような治療が必要な被験体において、実施される。
【０１９２】
本出願の別の実施形態では、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状は癌である。したがって、本出願はまた、治療的有効量の、出願の１つ以上の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、癌を治療する方法を含む。本出願はまた、癌の治療のための出願の１つ以上の化合物の使用、ならびに、癌の治療のための薬剤の調製のための出願の１つ以上の化合物の使用を含む。出願は、癌の治療において使用するための、出願の１つ以上の化合物をさらに含む。一実施形態では、化合物は被験体、例えば、癌についての素因を有する哺乳類において、癌の防止のために投与される。
【０１９３】
一実施形態では、癌は下記から選択されるが、限定はされない：急性リンパ性白血病、成人；急性リンパ性白血病、小児；急性骨髄性白血病、成人；副腎皮質がん；副腎皮質がん、小児；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍；肛門癌；星状細胞腫、小児小脳；星状細胞腫、小児脳；胆管癌、肝外；膀胱癌；膀胱癌、小児；骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳幹神経膠腫、小児；脳腫瘍、成人；脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小児；脳腫瘍、小脳星状細胞腫、小児；脳腫瘍、脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、小児；脳腫瘍、上衣腫、小児；脳腫瘍、髄芽腫、小児；脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；脳腫瘍、視覚路および視床下部神経膠腫、小児；脳腫瘍、小児（その他）；乳癌；乳癌および妊娠；乳癌、小児；乳癌、男性；気管支腺腫／カルチノイド、小児；カルチノイド腫瘍、小児；カルチノイド腫瘍、胃腸；癌腫、副腎皮質；癌腫、島細胞；原発不明の癌腫；中枢神経系リンパ腫、原発；小脳星状細胞腫、小児；脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、小児；子宮頸癌；小児癌；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性疾患；腱鞘の明細胞肉腫；結腸癌；結腸直腸癌、小児；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；子宮内膜癌；上衣腫、小児；上皮癌、卵巣；食道癌；食道癌、小児；腫瘍のユーイングファミリー；頭蓋外胚細胞腫瘍、小児；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管癌；眼癌、眼球内黒色腫；眼癌、網膜芽細胞腫；胆嚢癌；胃部（胃）癌；胃部（胃）癌、小児；消化管カルチノイド腫瘍；胚細胞腫瘍、頭蓋外、小児；胚細胞腫瘍、性腺外；胚細胞腫瘍、卵巣；妊娠性絨毛腫瘍；神経膠腫、小児脳幹；神経膠腫、小児視覚路および視床下部；ヘアリー細胞白血病；頭頸部癌；肝細胞（肝臓）癌、成人（原発）；肝細胞（肝臓）癌、小児（原発）；ホジキンリンパ腫、成人；ホジキンリンパ腫、小児；妊娠中のホジキンリンパ腫；下咽頭癌；視床下部および視覚路神経膠腫、小児；眼球内黒色腫；島細胞がん（膵島）；カポジ肉腫；腎臓癌；喉頭癌；喉頭癌、小児；白血病、急性リンパ芽球性、成人；白血病、急性リンパ芽球性、小児；白血病、急性骨髄性、成人；白血病、急性骨髄性、小児；白血病、慢性リンパ球性；白血病、慢性骨髄性；白血病、ヘアリー細胞；口唇および口腔癌；肝臓癌、成人（原発）；肝臓癌、小児（原発）；肺癌、非小細胞；肺癌、小細胞；リンパ芽球性白血病、成人急性；リンパ芽球性白血病、小児急性；リンパ性白血病、慢性；リンパ腫、ＡＩＤＳ関連；リンパ腫、中枢神経系（原発）；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞；リンパ腫、ホジキン、成人；リンパ腫、ホジキン、小児；リンパ腫、妊娠中ホジキン；リンパ腫、非ホジキン、成人；リンパ腫、非ホジキン、小児；リンパ腫、妊娠中非ホジキン；リンパ腫、原発中枢神経系；マクログロブリン血症、ワルデンストレーム；男性乳癌；悪性中皮腫、成人；悪性中皮腫、小児；悪性胸腺腫；髄芽腫、小児；メラノーマ；メラノーマ、眼内；メルケル細胞がん；中皮腫、悪性；原発不明転移性扁平上皮性頸部癌；多発性内分泌腫瘍症候群、小児；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；菌状息肉症；骨髄異形成症候群；骨髄性白血病、慢性；骨髄性白血病、小児急性；骨髄腫、多発性；骨髄増殖性疾患、慢性；鼻腔および副鼻腔癌；上咽頭癌；上咽頭癌、小児；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫、成人；非ホジキンリンパ腫、小児；妊娠中の非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺癌；口腔癌、小児；口腔および口唇癌；中咽頭癌；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣癌、小児；卵巣上皮癌；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓癌；膵臓癌、小児；膵臓癌、島細胞；副鼻腔および鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；褐色細胞腫；松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；下垂体腫瘍；形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠および乳癌；妊娠およびホジキンリンパ腫；妊娠および非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；原発肝臓癌、成人；原発肝臓癌、小児；前立腺癌；直腸癌；腎細胞（腎臓）癌；腎細胞癌、小児；腎盂および尿管、移行上皮癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫、小児；唾液腺癌；唾液腺癌、小児；肉腫、腫瘍のユーイングファミリー；肉腫、カポジ；肉腫（骨肉腫）／骨の悪性線維性組織球腫；肉腫、横紋筋肉腫、小児；肉腫、軟部組織、成人；肉腫、軟部組織、小児；セザリー症候群；皮膚癌；皮膚癌、小児；皮膚癌（メラノーマ）；皮膚がん、メルケル細胞；小細胞肺癌；小腸癌；軟部組織肉腫、成人；軟部組織肉腫、小児；原発不明扁平上皮性頸部癌、転移性；胃部（胃）癌；胃部（胃）癌、小児；テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；Ｔ−細胞リンパ腫、皮膚；精巣癌；胸腺腫、小児；胸腺腫、悪性；甲状腺癌；甲状腺癌、小児；腎盂および尿管の移行上皮癌；絨毛性腫瘍、妊娠性；小児の原発不明部位癌；小児の珍しい癌；尿管および腎盂、移行上皮癌；尿道癌；子宮肉腫；腟癌；視覚路および視床下部神経膠腫、小児；外陰癌；ワルデンストレームマクログロブリン血症；ならびにウィルムス腫瘍。前記癌の転移はまた、本明細書で記載される方法にしたがい治療することができる。
【０１９４】
一実施形態では、癌は固形癌および白血病から選択される。別の実施形態では、癌は、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ＭＬＬ−融合リンパ腫、原発性浸出液白血病および多発性骨髄腫から選択される。本出願のさらなる実施形態では、癌は白血病、メラノーマ、肺癌、膀胱癌、結腸癌、脳癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、神経芽細胞腫および腎臓癌から選択される。本出願のさらなる実施形態では、癌は、白血病、膀胱癌、脳癌、前立腺癌および神経芽細胞腫から選択される。さらなる実施形態では、癌は膀胱癌、神経膠腫、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）およびＭＹＣＮ−増幅神経芽細胞腫から選択される。
【０１９５】
一実施形態では、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状は、ＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に影響されるコントロール不良および／または異常細胞活性と関連する疾患、障害または病状である。別の実施形態では、ＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に影響されるコントロール不良および／または異常細胞活性は、細胞における増殖性活性である。したがって、出願はまた、有効量の、出願の１つ以上の化合物を細胞に投与することを含む、細胞における増殖性活性を阻害する方法を含む。本出願はまた、細胞における増殖性活性の阻害のための、出願の１つ以上の化合物の使用、ならびに、細胞における増殖性活性の阻害のための薬剤の調製のための出願の１つ以上の化合物の使用を含む。出願は、細胞における増殖性活性の阻害において使用するための出願の１つ以上の化合物をさらに含む。
【０１９６】
本出願はまた、有効量の、出願の１つ以上の化合物を細胞に投与することを含む、生体試料または被験体のいずれかにおいて、細胞におけるＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に媒介されるコントロール不良のおよび／または異常細胞活性を阻害する方法を含む。出願はまた、細胞におけるＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に媒介されるコントロール不良および／または異常細胞活性の阻害のための出願の１つ以上の化合物の使用、ならびに、細胞におけるＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に媒介されるコントロール不良および／または異常細胞活性の阻害のための薬剤の調製のための出願の１つ以上の化合物の使用を含む。出願は、細胞におけるＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に媒介されるコントロール不良および／または異常細胞活性の阻害において使用するための出願の１つ以上の化合物をさらに含む。
【０１９７】
さらなる実施形態では、本出願はまた、治療的有効量の、出願の１つ以上の化合物を、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状の治療に有用な別の公知の作用物質と組み合わせて、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状を治療する方法を含む。本出願はまた、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状の治療のための、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状の治療に有用な公知の作用物質と組み合わせた、出願の１つ以上の化合物の使用を含む。
【０１９８】
さらなる実施形態では、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介され、または治療可能な疾患、障害または病状は癌であり、出願の１つ以上の化合物は、１つ以上の追加の癌治療と組み合わせて投与される。別の実施形態では、追加の癌治療は放射線療法、化学療法、標的療法、例えば抗体療法および小分子療法、例えばチロシン−キナーゼ阻害剤、免疫療法、ホルモン療法および抗血管新生療法から選択される。
【０１９９】
出願の化合物の調製方法
スキーム１は、Ｓｕｚｕｋｉまたは関連カップリングは市販化合物Ａに対して実施され、中間体Ｂが得られる、出願の化合物までの経路の１つの実施形態を示す。Ｂのカルボン酸または適切な酸ハロゲン化物とのその後のカップリングにより、出願の化合物が得られる。
【化４２】
2019507179.tif 000053
スキーム１：ａ）ＲａＢ（ＯＨ）２またはボロン酸エステル、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、μ波、１１０℃；ｂ）Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カップリング剤またはＲ２Ｃ（Ｏ）Ｘ、ここでＸはハロゲン化物、アミンであり；（
【化４３】
2019507179.tif 000054
）。
【０２００】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、カルボン酸またはハロゲン化アシルとアニリンＡとの第１のカップリング、続いてＳｕｚｕｋｉまたは関連カップリング（スキーム２）により調製される。
【化４４】
2019507179.tif 000055
スキーム２：ａ）Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カップリング剤またはＲ２Ｃ（Ｏ）Ｘ、ここでＸはハロゲン化物、アミンであり；ｂ）ＲａＢ（ＯＨ）２またはボロン酸エステル、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、μ波、１１０℃；（
【化４５】
2019507179.tif 000056
）。
【０２０１】
出願のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、市販のニトロベンゼンＤ（Ｌ＝ＣｌまたはＢｒ；Ｍ＝ＦまたはＢｒ）から調製される。例えば、様々なピペラジンとの芳香族求核置換により、中間体Ｅが提供される。いくつかの実施形態では、還元条件下での、接触水素化および溶解金属還元（どちらもそれらの様々な形態で）を含む様々な手段によるＥの還元［Ｈｏｕｓｅ，  Ｈ．Ｏ．，  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  第２版，  Ｗ．Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．，  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  （１９７２）を参照されたい］によりアニリンＦが得られる。例えばＳｕｚｕｋｉ条件下でのＦのボロン酸またはエステルとのカップリング［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２，  ５８：９６３３−９６９５；  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００６，  ８（９），  １７８７−１７８９］により中間体Ｇが得られる。スキーム３に記載される通りの、ＦのＧへのまたはＨの式（Ｉ）への変換のための関連カップリング反応はＨｅｃｋ（オレフィン）［Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７４  ９６（４）：１１３３−１１３６］；Ｓｔｉｌｌｅ（有機スタンナン）［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９２  ８０３−８１５］；Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ（アセチレン）［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  １９７５  １６（５０）：４４６７−４４７０］およびＮｅｇｉｓｈｉ（有機亜鉛）［Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ．，  ２００５，３８（３）：７１−７８］カップリング反応を含む。
【化４６】
2019507179.tif 000057
スキーム３：ａ）ピペラジン、塩基；ｂ）ＺｎまたはＦｅ、アルコール溶媒；ｃ）ＲａＢ（ＯＨ）２またはボロン酸エステル、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、μ波、１１０℃；ｄ）Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カップリング剤またはＲ２Ｃ（Ｏ）Ｘ、ここでＸはハロゲン化物、アミンであり；（
【化４７】
2019507179.tif 000058
）。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、中間体Ｊが得られる中間体Ｉのピペラジンによる処理により調製される（スキーム４）。いくつかの実施形態では、ＪのＮ−ブロモスクシンイミド（ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｍｉｄｅ）によるブロム化で多用途中間体Ｋが得られ、これは、スキーム３に従い式（Ｉ）の化合物に変換される。
【化４８】
2019507179.tif 000059
スキーム４：ａ）ピペラジン、塩基；ｂ）Ｎ−ブロモスクシンイミド
【０２０３】
出願のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ２＝トリフルオロメチルピリドン）はスキーム５に示されるように調製される。そのため、いくつかの実施形態では、化合物Ｆ（例えば、スキーム３により調製される）の６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸塩化物（対応する酸およびＳＯＣｌ２からその場生成される）によるアシル化によりアミドＬが得られる。Ｌの酢酸ナトリウムによる酢酸中、マイクロ波条件下での加水分解（Ｈｙｄｒｏｙｌｓｉｓ）によりピリドンＭが得られる。Ｍのボロン酸またはエステルとの、例えば、Ｓｕｚｕｋｉ条件下でのカップリングにより、式（Ｉｃ）の化合物が得られる。あるいは、いくつかの実施形態では、Ｓｕｚｕｋｉカップリング中間体Ｎは、６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸塩化物によりアシル化され、Ｉｄが得られ、これはその後、化合物Ｉｃに加水分解される（スキーム５）。
【化４９】
2019507179.tif 000060
スキーム５：ａ）Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カップリング剤またはＲ２Ｃ（Ｏ）Ｘ、ここでＸはハロゲン化物アミンであり、ｂ）ＮａＯＡｃ、ＡｃＯＨ、μ波、１６０℃；ｃ）ＲａＢ（ＯＨ）２またはボロン酸エステル、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、μ波、１１０℃；（
【化５０】
2019507179.tif 000061
）。
【０２０４】
スキーム６は、式（Ｉｃ）の化合物の調製のための別の実施形態を示し、ここで、式（Ｉ）の化合物中のＲ２はトリフルオロメチルピリドンである。いくつかの実施形態では、アニリンＦの６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸［Ｒａ＝Ｍｅ］または４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸［Ｒａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＴＭＳ］（対応する酸およびアルコールからスキーム７におけるように生成される）によるアシル化によりアミドＯが得られる。いくつかの実施形態では、アミドＯはその後、ボロン酸エステルＰに変換される。Ｐの様々なハロゲン化物へのＳｕｚｕｋｉカップリングにより中間体Ｑが得られる。いくつかの実施形態では、Ｑのその後の脱保護により本出願の化合物が得られる（式Ｉｅ）。いくつかの実施形態では、式Ｉｄの化合物はＱへのＳｕｚｕｋｉカップリング、続いて脱保護により調製される（スキーム６）。
【化５１】
2019507179.tif 000062
スキーム６：ａ）Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カップリング剤  ｂ）ビピナコラトジボロン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、ＮａＯＡｃ、ジオキサン、１１０℃；ｃ）ＲｂＢ（ＯＨ）２またはボロン酸エステル、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、μ波、１１０℃；ｄ）Ｒｂ−ハロゲン化物またはＲｂ−トリフレート、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、μ波、１１０℃；ｅ）ＨＣｌまたはＴＦＡ；ｆ）ＣｓＦまたはＴＢＡＦ；（
【化５２】
2019507179.tif 000063
）。
【化５３】
2019507179.tif 000064
スキーム７：ａ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；ｂ）ＮａＨ、ＴＭＳ−ＥｔＯＨ
【０２０５】
本明細書で記載される合成方法およびプロセスを通して、適切な場合には、好適な保護基は、様々な反応物および中間体に、当業者により容易に理解される様式で付加され、その後除去されることが理解されるべきである。そのような保護基を使用するための従来の手順、ならびに、好適な保護基の例は、例えば、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  （１９９９）に記載される。化学的操作による基または置換基の別の基または置換基への変換は任意の中間体または最終生成物について、最終生成物に向かう合成経路上で実施することができることもまた理解されるべきであり、この場合、可能な変換の型は、その段階で分子が有する他の官能基の、変換において使用される条件または試薬に対する固有の不適合性によってのみ制限される。そのような固有の不適合性、ならびに適切な変換および合成ステップを好適な順で実施することによりそれらを回避する方法は当業者に容易に理解される。変換の例は本明細書で提供され、記載される変換は、変換が例示される一般的な基または置換基にのみ制限されるものではないことが理解されるべきである。他の好適な変換の言及および記載は、”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  −  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  Ｒ．Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，  ＶＨＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．  （１９８９）で与えられる。他の好適な反応の言及および記載は有機化学の教科書、例えば、”Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｍａｒｃｈ，  第４版  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  （１９９２）または”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｓｍｉｔｈ，  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，  （１９９４）で記載される。中間体および最終生成物の精製のための技術としては、例えば、カラムまたは回転板上でのストレートおよび逆相クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留および液−液または固−液抽出が挙げられ、それらは、当業者により容易に理解されるであろう。
【０２０６】
実施例
下記非限定的な例は、本出願の例示である：
【０２０７】
Ａ．一般的方法
例示的な化合物を、本明細書で記載される方法、または当技術分野で知られている他の方法を用いて合成した。別記されない限り、試薬および溶媒を商業的供給元（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｃｏｍｂｉｂｌｏｃｋ、Ｂｅｐｈａｒｍ、Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ）から入手した。
【０２０８】
化合物および／または中間体を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、ＳＱ（シングル四重極）ＭＳおよびフォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を有する、Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣシステムを使用して特徴付けた。分析カラムは逆相Ａｃｑｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）とした。勾配溶離を使用し（流速０．４ｍＬ／分）、典型的には、移動相０．１％ギ酸を含む水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含むアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始した。９５％溶媒Ａから開始して１．８分で５％までの勾配、０．５分間保持、０．５分で９５％に戻り、カラムを０．５分間平衡化。化合物を２２０または２５４ｎｍのいずれかでの紫外光（ＵＶ）吸収により検出した。ＨＰＬＣ溶媒はＢｕｒｄｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ、ＭＩ）、またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）からのものとした。
【０２０９】
場合によっては、純度を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、ガラスまたはプラスチック裏面シリカゲルプレート、例えば、例として、Ｂａｋｅｒ−ＦｌｅｘシリカゲルＩＢ２−Ｆフレキシブルシートを使用して評価した。ＴＬＣ結果は紫外光下で、またはよく知られたヨウ素蒸気および他の様々な染色技術を使用することにより視覚的に容易に検出された。
【０２１０】
化合物および／または中間体は、ＬＣＭＳにより特徴付けた。一般的条件は下記の通りである。低および高分解能質量スペクトルをＬＣ／ＭＳシステム上でエレクトロスプレーイオン化法を用いて、下記配置の機器の範囲から取得した：低分解能−ＳＱ（シングル四重極）ＭＳを有するＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣシステム；３１００（シングル四重極）ＭＳを有するＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  Ｈ−Ｃｌａｓｓシステム。Ｓｙｎａｐｔ  Ｘｅｖｏ  ＱＴｏｆが備えられた高分解能−Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＩＩシステムおよび大気圧イオン源を有するＳｙｎａｐｔ  Ｇ２Ｓ  ＱＴｏｆ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＩＩシステム。［Ｍ＋Ｈ］は化学種のプロトン化された分子イオンを示す。
【０２１１】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を、Ｂｒｕｋｅｒ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計上でＩＣＯＮ−ＮＭＲを使用して、ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下で実施した。スペクトルを、別記されない限り、２９８Ｋで測定し、溶媒化学シフトを基準とした。出願の化合物を化学合成のための従来の方法により、下記スキームにおいて概略が示される手順に従い調製した。本出願において記載されるプロセスのための開始材料は公知であり、または従来の方法により市販の化学物質から容易に調製され得る。
【０２１２】
Ｂ．化合物の合成
下記化合物をスキーム１〜７で開示される合成方法の１つ以上を使用して調製した：
実施例１：Ｎ−（５’−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化５４】
2019507179.tif 000065
【０２１３】
ステップ１：１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン
【化５５】
2019507179.tif 000066
【０２１４】
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３．４ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（３．３ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．２ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を入れた。８０℃で２時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［５−３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］により精製し、標題化合物をオレンジ色油として得た（７．９４ｇ、定量的収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．００  （ｄ、Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ２．４、８．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７  （ｔ、Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ、４Ｈ）、２．４０  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ、４Ｈ）、２．２０  （ｓ、３Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３００．０３４８、観測：３００．０３５３ｇ／ｍｏｌ。
【０２１５】
ステップ２：５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン
【化５６】
2019507179.tif 000067
【０２１６】
１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（７．９４ｇ、２７ｍｍｏｌ）、鉄粉末（７．３９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、および塩化カルシウム（３．５２ｇ、３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物に溶解し、１００℃で３時間の間還流させた。溶液をその後１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性とし、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［５−３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］により精製し、標題化合物を得た（２．７５ｇ、３９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．８３  （ｄ、Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ２．４、８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７  （ｓ、２Ｈ）、２．７６  （ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．４７  （ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．２２  （ｓ、３Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１７ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７０．０６０６、観測：２７０．０６１２ｇ／ｍｏｌ
【０２１７】
ステップ３：Ｎ−（５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化５７】
2019507179.tif 000068
【０２１８】
６−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１．８９０ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（２４．３３ｍＬ、３３５ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、８０℃で２時間の間撹拌した。溶液は透明になり、その後、２３℃まで冷却した。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下で除去し、得られた固体を２時間の間真空下で乾燥させた。乾燥残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、３０分の期間にわたって、５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（２．０１３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．８０１ｍＬ、２２．３６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物をその後、１２時間の間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、超音波処理して、全ての固体粒子を溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル［０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２］上で精製し、標題化合物を黄色固体として得た（３６６ｍｇ、１０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．２０  （ｄ、Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５  （ｓ、１Ｈ）、７．３２  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．６、２．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１  （ｓ、１Ｈ）、２．９５  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ、４Ｈ）、２．６９  （ｓ、４Ｈ）、２．４０  （ｓ、３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋について計算したＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５９．０６４３、観測：４５９．０６４７ｇ／ｍｏｌ。
【０２１９】
ステップ４：Ｎ−（５’−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化５８】
2019507179.tif 000069
【０２２０】
５ｍＬマイクロ波バイアル中で、Ｎ−（５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．１０９ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸（０．１８３ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム、無水（０．２４１ｇ、２．２７８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０２２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（０．０３６ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７．１２ｍＬ）／水（４．２７ｍＬ）の５：３混合物中に懸濁させ、白色懸濁液を得た。懸濁液を５分間撹拌し、脱ガスし、Ｎ２でパージし、６０分間１２０℃でマイクロ波処理した。２３℃まで冷却した後、全ての溶媒を減圧下で除去し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上［１−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］で精製し、標題化合物を得た（７４．９％、１０３．３ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１６  （ｓ、１Ｈ）、７．９８  （ｓ、１Ｈ）、７．４７  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ７．６、２．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ８．３、１．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ６．２、３．７  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．６、８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１  （ｓ、１Ｈ）、３．６８  （ｄｑｄ、Ｊ  ＝  １２．３、６．３、１．９  Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３  （ｓ、２Ｈ）、３．０１  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ、４Ｈ）、２．７６  （ｄ、Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８  （ｓ、４Ｈ）、２．３８  （ｓ、Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ、３Ｈ）、１．７７  （ｔ、Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６０２．５ｇ／ｍｏｌ。
【０２２１】
同じように、出願の下記追加の化合物を、スキーム１−７を使用して調製した：
【０２２２】
実施例２：Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化５９】
2019507179.tif 000070
【０２２３】
標題化合物（白色固体、７１ｍｇ、５９％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）フェニル）ボロン酸（１９２ｍｇ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１５  （ｓ、１Ｈ）、７．９８  （ｓ、１Ｈ）、７．４８  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ７．６、２．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ８．３、２．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５  −  ７．３０  （ｍ、２Ｈ）、７．１４  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．８、８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１  （ｓ、１Ｈ）、３．７１  −  ３．６７  （ｍ、４Ｈ）、３．５５  （ｓ、２Ｈ）、３．０２  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ、４Ｈ）、２．６８  （ｓ、４Ｈ）、２．４８  （ｓ、Ｊ  ＝  １１．９、７．２  Ｈｚ、４Ｈ）、２．３８  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．４ｇ／ｍｏｌ。
【０２２４】
実施例３：Ｎ−（２’−フルオロ−４’−（メトキシメトキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化６０】
2019507179.tif 000071
【０２２５】
標題化合物（白色固体、３６ｍｇ、３３％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、下記を使用して調製した：（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ベンズアミド（９３ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  ９．４６  （ｓ、１Ｈ）、７．８１  （ｓ、１Ｈ）、７．７８  （ｄ、Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７  （ｄ、Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３  （ｓ、１Ｈ）、５．４１  （ｓ、２Ｈ）、３．４６  （ｓ、４Ｈ）、２．９３  （ｓ、３Ｈ）、２．２８  （ｓ、３Ｈ）、１．８４  （ｓ、２Ｈ）、１．４３  （ｓ、６Ｈ）、１．００  （ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６９０．８ｇ／ｍｏｌ。
【０２２６】
実施例４：Ｎ−（５’−カルバモイル−２’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化６１】
2019507179.tif 000072
【０２２７】
３０ｍｇのＮ−（２’−フルオロ−４’−（メトキシメトキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例３から；３６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、４５．０％収率）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡを添加し（１ｍＬ）、懸濁液を４０℃で１時間の間加熱した。揮発物質を除去し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、標題化合物を得た（白色固体、１２ｍｇ、１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  ９．９４  （ｓ、１Ｈ）、９．５６  （ｓ、１Ｈ）、８．５２  （ｓ、１Ｈ）、８．０７  −  ８．０３  （ｍ、２Ｈ）、８．０１  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３  （ｑ、Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５  （ｄ、Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３  （ｓ、１Ｈ）、３．５２  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １９．７、１０．４  Ｈｚ、４Ｈ）、３．０３  （ｔ、Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５３４．７ｇ／ｍｏｌ。
【０２２８】
実施例５：Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化６２】
2019507179.tif 000073
【０２２９】
標題化合物（白色固体、４６ｍｇ、８６％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸（６４ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  ９．５０  （ｓ、１Ｈ）、７．９９  （ｓ、１Ｈ）、７．９５  （ｓ、１Ｈ）、７．４９  −  ７．４３  （ｍ、３Ｈ）、７．３８  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２  （ｓ、１Ｈ）、２．９３  （ｓ、４Ｈ）、２．２６  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５５９．６ｇ／ｍｏｌ。
【０２３０】
実施例６：Ｎ−（２’−フルオロ−５’−イソブトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化６３】
2019507179.tif 000074
【０２３１】
標題化合物（白色固体、３９ｍｇ、７３％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに２−フルオロ−５−イソブトキシフェニルボロン酸（６１ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１１  （ｓ、１Ｈ）、７．９８  （ｓ、１Ｈ）、７．３９  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０  −  ７．０５  （ｍ、１Ｈ）、６．９８  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ６．３、３．１  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２  （ｓ、１Ｈ）、６．８８  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ８．８、３．４  Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ、４Ｈ）、２．６８  （ｓ、４Ｈ）、２．３８  （ｓ、３Ｈ）、２．１１  −  ２．０２  （ｍ、１Ｈ）、１．０４  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４７．８ｇ／ｍｏｌ。
【０２３２】
実施例７：Ｎ−（５’−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化６４】
2019507179.tif 000075
【０２３３】
標題化合物（白色固体、３０ｍｇ、５５％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、５−（Ｎ−シクロヘキシルアミノメチル）−２−フルオロフェニルボロン酸、ピナコールエステル（９１ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  ９．４３  （ｓ、１Ｈ）、８．００  （ｓ、１Ｈ）、７．９７  （ｓ、１Ｈ）、７．４８  −  ７．４３  （ｍ、１Ｈ）、７．３８  −  ７．３０  （ｍ、２Ｈ）、７．２９  −  ７．２０  （ｍ、２Ｈ）、６．７９  （ｓ、１Ｈ）、３．８０  （ｓ、２Ｈ）、２．９０  （ｄ、Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ、４Ｈ）、２．４９  −  ２．４０  （ｍ、４Ｈ）、２．２３  （ｓ、３Ｈ）、１．８６  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ９．０、３．５  Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５  −  ０．９８  （ｍ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５８６．９ｇ／ｍｏｌ。
【０２３４】
実施例８：Ｎ−（５−（２−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化６５】
2019507179.tif 000076
【０２３５】
標題化合物（白色固体、３７ｍｇ、８４％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、２−フルオロ−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−ボロン酸（５４ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  ９．４６  （ｓ、１Ｈ）、７．９９  −  ７．９３  （ｍ、３Ｈ）、７．３３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２  （ｓ、１Ｈ）、５．１３  −  ５．０７  （ｍ、１Ｈ）、３．８６  （ｄｔ、Ｊ  ＝  １１．２、４．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１  （ｔ、Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１  （ｓ、４Ｈ）、２．５３  （ｓ、４Ｈ）、２．２６  （ｓ、３Ｈ）、２．０３  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ９．０、３．８  Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９  −  １．６１  （ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５７６．８ｇ／ｍｏｌ。
【０２３６】
実施例９：Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
【化６６】
2019507179.tif 000077
【０２３７】
ステップ１：２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン
【化６７】
2019507179.tif 000078
【０２３８】
２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（７６０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）フェニルボロン酸、ピナコールエステル（１４４６ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９９ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム試薬グレード（１１９４ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を水１，４−ジオキサン（４０μｌ）／（４μｌ）（１０：１混合物）に溶解し、白色懸濁液を得た。懸濁液を５分間撹拌し、脱ガスし、Ｎ２でパージし、６０分間１２０℃でマイクロ波処理した。溶媒を蒸発させ、１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。懸濁液を超音波処理し、水（１５ｍＬ）から抽出した。溶媒を真空で蒸発させ、粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ７．３７  −  ７．３２  （ｍ、１Ｈ）、７．２５  （ｄｄ、Ｊ  ＝２．１、４．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３  −  ７．１６  （ｍ、１Ｈ）、６．９７  （ｄ、Ｊ  ＝８．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７  （ｓ、１Ｈ）、６．７３  （ｄ、Ｊ  ＝８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１  （ｓ、２Ｈ）、３．５８  （ｔ、Ｊ  ＝４．４  Ｈｚ、４Ｈ）、３．４８  （ｓ、２Ｈ）、２．８５  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、２．３７  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、２．２５  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．７ｇ／ｍｏｌ
【０２３９】
ステップ２：２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン
【化６８】
2019507179.tif 000079
【０２４０】
２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（４６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（１８．４４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６８．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に懸濁させた。５分かくはん後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６．４ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を２３℃で９０分間撹拌した。反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル［０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２］上で精製し、標題化合物を黄色固体として得た（３６ｍｇ、５６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １０．１３  （ｓ、１Ｈ）、８．５６  （ｓ、１Ｈ）、７．９８  （ｄ、Ｊ＝９．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４  −  ７．４０  （ｍ、１Ｈ）、７．３８  （ｄ、Ｊ＝８．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６  −  ７．３２  （ｍ、１Ｈ）、７．３１  −  ７．２５  （ｍ、２Ｈ）、７．０８  （ｓ、１Ｈ）、３．６３  −  ３．５５  （ｍ、４Ｈ）、３．５４  −  ３．４９  （ｍ、２Ｈ）、２．９４  −  ２．８７  （ｍ、４Ｈ）、２．７３  −  ２．５５  （ｍ、４Ｈ）、２．４４  −  ２．３６  （ｍ、４Ｈ）、２．３３  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．８ｇ／ｍｏｌ。
【０２４１】
実施例１０：Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシベンズアミド
【化６９】
2019507179.tif 000080
【０２４２】
２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（３７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および塩化３−メトキシベンゾイル（１９．７０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７．３ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３０分間撹拌した。反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル［０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２］上で精製し、標題化合物を黄色固体として得た（４０ｍｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ９．６２  （ｓ、１Ｈ）、８．３３  （ｓ、１Ｈ）、７．５６  −  ７．４７  （ｍ、３Ｈ）、７．４３  （ｓ、１Ｈ）、７．４０  −  ７．３１  （ｍ、３Ｈ）、７．２８  （ｄ、Ｊ＝１０．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３  −  ７．１７  （ｍ、１Ｈ）、３．８８  （ｓ、３Ｈ）、３．６４  −  ３．５４  （ｍ、４Ｈ）、３．５４  −  ３．４９  （ｍ、２Ｈ）、２．９９  −  ２．８６  （ｍ、４Ｈ）、２．５８  −  ２．５２  （ｍ、４Ｈ）、２．４４  −  ２．３３  （ｍ、４Ｈ）、２．２５  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．８ｇ／ｍｏｌ。
【０２４３】
実施例１１：４−フルオロ−Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３，５−ジメチルベンズアミド
【化７０】
2019507179.tif 000081
【０２４４】
標題化合物（白色固体、５８ｍｇ、７９％）を実施例９の調製のための以上で記載される順序に従い、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸の代わりに、４−フルオロ−３，５−ジメチル安息香酸（３２．８ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ９．５８  （ｓ、１Ｈ）、８．３０  （ｓ、１Ｈ）、７．７２  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５  （ｄ、Ｊ  ＝１７．２  Ｈｚ、５Ｈ）、３．５８  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ、４Ｈ）、３．５１  （ｓ、２Ｈ）、２．９４  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ、４Ｈ）、２．６２  −  ２．５２  （ｍ、４Ｈ）、２．４１  −  ２．３５  （ｍ、４Ｈ）、２．３３  （ｓ、６Ｈ）、２．２６  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．７ｇ／ｍｏｌ。
【０２４５】
実施例１２：２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチルベンズアミド
【化７１】
2019507179.tif 000082
【０２４６】
標題化合物（白色固体、４５ｍｇ、５９％）を実施例９の調製のための以上で記載される順序に従い、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸の代わりに、２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル安息香酸（３６．８ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ９．５０  （ｓ、１Ｈ）、８．１８  （ｓ、１Ｈ）、７．６０  −  ７．４９  （ｍ、１Ｈ）、７．５５  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９  −  ７．２２  （ｍ、６Ｈ）、３．５８  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ、４Ｈ）、３．５２  （ｓ、２Ｈ）、２．９４  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、２．３８  （ｂｒ．  ｓ．、５Ｈ）、２．３４  （ｓ、３Ｈ）、２．２３  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．７ｇ／ｍｏｌ。
【０２４７】
実施例１３：Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化７２】
2019507179.tif 000083
【０２４８】
２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（１９６ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、メチルマグネシウムクロリド、３Ｍ（０．０７７ｍｌ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３０分間撹拌した。その後、メチル１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の希薄溶液を添加した。懸濁液を６５℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル［０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２］上で、続いて分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（６．５ｍｇ、８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．２８  （ｓ、１Ｈ）、８．１６  （ｓ、１Ｈ）、７．５０  （ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６  −  ７．４０  （ｍ、１Ｈ）、７．３６  （ｄ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３  −  ７．１１  （ｍ、１Ｈ）、６．９６  （ｓ、１Ｈ）、３．７２  （ｔ、Ｊ＝４．６  Ｈｚ、４Ｈ）、３．６８  （ｓ、３Ｈ）、３．５８  （ｓ、２Ｈ）、３．０３  （ｓ、４Ｈ）、２．７５  −  ２．５７  （ｍ、４Ｈ）、２．５１  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、２．３８  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．８ｇ／ｍｏｌ。
【０２４９】
実施例１４：メチル６−フルオロ−４’−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３’−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート
【化７３】
2019507179.tif 000084
【０２５０】
標題化合物（白色固体、２ｍｇ、４％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（５７ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１６  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ７．７、２．２  Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５  （ｄｄｄ、Ｊ  ＝  ８．４、４．７、２．２  Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１  （ｓ、１Ｈ）、７．４５  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．２、８．７  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３  （ｓ、１Ｈ）、３．９３  （ｓ、３Ｈ）、３．１４  （ｓ、４Ｈ）、３．０８  （ｓ、４Ｈ）、２．６８  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．７ｇ／ｍｏｌ。
【０２５１】
実施例１５：Ｎ−（５−（２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロピリジン−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化７４】
2019507179.tif 000085
【０２５２】
標題化合物（白色固体、１４ｍｇ、４３％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロピリジン−４−ボロン酸（１２ｅｑｕｉｖ．１４６ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．２２  （ｓ、１Ｈ）、８．０５  （ｄ、Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ、１Ｈ）、８．００  （ｓ、１Ｈ）、７．５１  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５  （ｓ、１Ｈ）、６．９２  （ｄ、Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ、４Ｈ）、２．７６  （ｓ、４Ｈ）、２．４５  （ｓ、３Ｈ）、１．３３  −  １．２７  （ｍ、１Ｈ）、０．６４  −  ０．６０  （ｍ、２Ｈ）、０．３９  −  ０．３５  （ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４６．８ｇ／ｍｏｌ。
【０２５３】
実施例１６：Ｎ−（５−（６−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化７５】
2019507179.tif 000086
【０２５４】
標題化合物（白色固体、３６ｍｇ、９３％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、６−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（３４ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１２  （ｓ、１Ｈ）、７．９８  （ｓ、１Ｈ）、７．９１  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ９．８、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３  （ｓ、１Ｈ）、６．７７  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４  （ｓ、４Ｈ）、２．７９  （ｓ、４Ｈ）、２．４７  （ｓ、３Ｈ）、１．２８  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ、１Ｈ）、０．６３  −  ０．５９  （ｍ、２Ｈ）、０．３７  （ｑ、Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４６．８ｇ／ｍｏｌ。
【０２５５】
実施例１７：Ｎ−（５’−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化７６】
2019507179.tif 000087
【０２５６】
標題化合物（白色固体、重炭酸塩３ｍｇ、６％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、５−（シクロプロピルアミノメチル）−２−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（６６ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１６  （ｓ、１Ｈ）、７．９８  （ｓ、１Ｈ）、７．６２  −  ７．５８  （ｍ、１Ｈ）、７．４３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．４、８．５  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３  （ｓ、１Ｈ）、４．１３  （ｓ、２Ｈ）、３．０６  （ｓ、４Ｈ）、２．８１  （ｓ、４Ｈ）、２．５１  （ｄ、Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８  （ｓ、３Ｈ）、０．７７  −  ０．７０  （ｍ、２Ｈ）、０．７０  −  ０．６２  （ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５７６．８ｇ／ｍｏｌ。
【０２５７】
実施例１８：Ｎ−（５’−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロ−３，５−ジメチルベンズアミド
【化７７】
2019507179.tif 000088
【０２５８】
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−フルオロ−３，５−ジメチルベンズアミド
【化７８】
2019507179.tif 000089
【０２５９】
５ｍＬ  ＭＷバイアル中で、４−フルオロ−３，５−ジメチル安息香酸（４９８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を含むピリジン、無水（２．４ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液にクロロリン酸ジエチル（４２８μＬ、２．９６ｍｍｏｌ）をＲＴで窒素の雰囲気において徐々に添加した。反応混合物をｒｔで２時間の間撹拌した。懸濁液が溶液になり、その後、再び懸濁液となった。これに５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（実施例１、ステップ２を参照されたい。２００ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で３時間の間加熱した。完了後、ピリジンを真空で除去し、残渣を、ジクロロメタン（３ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）の間で分配させた。懸濁液を１０分間撹拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させ、粗生成物を得た。溶媒を真空で蒸発させ、粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製し、標題化合物を得た（２３２ｍｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１５  （ｓ、１Ｈ）、８．７２  （ｄ、Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．５、２．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８  （ｓ、４Ｈ）、３．００  （ｓ、４Ｈ）、２．６５  （ｓ、３Ｈ）、２．３７  （ｄ、Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．５ｇ／ｍｏｌ。
【０２６０】
ステップ２：Ｎ−（５’−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−フルオロ−３，５−ジメチルベンズアミド
【化７９】
2019507179.tif 000090
【０２６１】
５ｍＬマイクロ波バイアル中で、Ｎ−（５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−フルオロ−３，５−ジメチルベンズアミド（０．０３０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、５−（Ｎ−シクロヘキシルアミノメチル）−２−フルオロフェニルボロン酸、ピナコールエステル（０．０７２ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム、無水（０．０７７ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（６．９１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（０．０１１ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２．３ｍＬ）／水（１．４ｍＬ）の５：３混合物中に懸濁させ、白色懸濁液を得た。懸濁液を５分間撹拌し、脱ガスし、Ｎ２でパージし、６０分間１２０℃でマイクロ波処理した。２３℃まで冷却した後、全ての溶媒を減圧下で除去し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル［１−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］上で精製し、標題化合物を得た（３６ｍｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．３９  （ｓ、１Ｈ）、７．７１  （ｓ、１Ｈ）、７．７０  （ｓ、１Ｈ）、７．５２  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ７．５、２．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８  （ｓ、２Ｈ）、７．３６  −  ７．３３  （ｍ、１Ｈ）、７．１６  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．６、８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５  （ｓ、２Ｈ）、３．０４  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ、４Ｈ）、２．６９  （ｓ、４Ｈ）、２．５４  （ｔｔ、Ｊ  ＝  １０．４、３．５  Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９  （ｓ、３Ｈ）、２．３６  （ｄ、Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ、６Ｈ）、２．００  （ｄ、Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７  （ｄ、Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６  （ｄ、Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１  −  １．１５  （ｍ、５Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．８ｇ／ｍｏｌ。
【０２６２】
実施例１９：４−フルオロ−Ｎ−（５−（２−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３，５−ジメチルベンズアミド
【化８０】
2019507179.tif 000091
【０２６３】
標題化合物（白色固体、１７ｍｇ、３８％）を実施例１８の調製のための以上で記載される順序に従い、５−（Ｎ−シクロヘキシルアミノメチル）−２−フルオロフェニルボロン酸、ピナコールエステルの代わりに、２−フルオロ−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−ボロン酸（５２ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．２８  （ｓ、１Ｈ）、７．８４  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．３、８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８  −  ７．２３  （ｍ、２Ｈ）、６．６８  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９  （ｄｄｄ、Ｊ  ＝  １２．５、８．３、４．０  Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８  （ｓ、４Ｈ）、３．８８  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ９．３、４．４  Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４  （ｄｄｄ、Ｊ  ＝  １２．０、９．０、３．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ、４Ｈ）、２．７０  −  ２．４８  （ｍ、４Ｈ）、２．２９  （ｓ、３Ｈ）、２．２６  （ｄ、Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ、６Ｈ）、２．０１  （ｄｄｄ、Ｊ  ＝  １３．０、７．５、４．３  Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２  −  １．６５  （ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．６ｇ／ｍｏｌ。
【０２６４】
実施例２０：Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
【化８１】
2019507179.tif 000092
【０２６５】
ステップ１：６−エトキシ−Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化８２】
2019507179.tif 000093
【０２６６】
１０ｍＬ  ＭＷバイアル中で、６−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−カルボン酸（０．１３８ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を含むピリジン、無水（２ｍＬ）の懸濁液に、クロロリン酸ジエチル（０．０８５ｍＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）をＲＴで窒素の雰囲気において徐々に添加した。反応混合物をＲＴで４５分間撹拌した。懸濁液が溶液となり、その後再び、懸濁液となった。これに、２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（０．０７５ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で５時間の間加熱した。完了後、ピリジンを真空で除去し、残渣を、酢酸エチル（１５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）の間で分配させた。懸濁液を１０分間撹拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させ、粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で、所望の化合物（３０ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．７ｇ／ｍｏｌ。
【０２６７】
ステップ２：Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
【化８３】
2019507179.tif 000094
【０２６８】
６−エトキシ−Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−カルボキサミド（８．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を含むエタノール（０．２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ）の溶液を８０℃まで１５分間加熱した。混合物を冷却し、真空で濃縮し、エーテルでトリチュレートし、標題化合物の塩酸塩を黄褐色固体として得た（６ｍｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １１．３５  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、１１．１９  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、１０．９０  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、１０．７１  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、１０．１５  （ｓ、１Ｈ）、８．３７  （ｓ、１Ｈ）、７．８２  （ｄ、Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、７．５７  （ｓ、１Ｈ）、７．４８  −  ７．３７  （ｍ、２Ｈ）、４．４０  （ｄ、Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７  −  ３．８７  （ｍ、８Ｈ）、３．８７  −  ３．７０  （ｍ、４Ｈ）、２．９３  （ｄ、Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．７ｇ／ｍｏｌ。
【０２６９】
実施例２１：Ｎ−（５’−（シクロプロピルメトキシ）−２’，４’−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化８４】
2019507179.tif 000095
【０２７０】
標題化合物（白色固体、７．３６ｍｇ、２０％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、５−（シクロプロピルメトキシ）−２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（５８．９ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．０６  （ｓ、１Ｈ）、７．９９  （ｓ、１Ｈ）、７．３９  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．９、７．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６  （ｔ、Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３  （ｓ、１Ｈ）、３．９３  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９  （ｓ、４Ｈ）、２．９４  （ｓ、４Ｈ）、２．５９  （ｓ、３Ｈ）、１．２９  −  １．２６  （ｍ、１Ｈ）、０．６５  −  ０．６０  （ｍ、２Ｈ）、０．３６  （ｑ、Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５６３．６ｇ／ｍｏｌ。
実施例２２：Ｎ−（５−（２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化８５】
2019507179.tif 000096
【０２７１】
標題化合物（白色固体、３４．９ｍｇ、９１％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４ｅｑｕｉｖ、７４．９ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．０９  （ｓ、１Ｈ）、７．９７  （ｓ、１Ｈ）、７．７４  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．３、８．５  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２  （ｓ、１Ｈ）、６．４１  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．４、１．１  Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６  （ｔ、Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ、４Ｈ）、３．００  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ、４Ｈ）、２．６７  （ｓ、４Ｈ）、２．３８  （ｓ、３Ｈ）、２．０６  −  ２．０２  （ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．７ｇ／ｍｏｌ。
【０２７２】
実施例２３：Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化８６】
2019507179.tif 000097
【０２７３】
標題化合物（白色固体、３０．２ｍｇ、７８％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、４−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（４ｅｑｕｉｖ．１２７ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１３  （ｓ、１Ｈ）、７．９７  （ｓ、１Ｈ）、７．４４  −  ７．３８  （ｍ、３Ｈ）、７．３３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２  （ｓ、１Ｈ）、３．７２  −  ３．６８  （ｍ、４Ｈ）、３．６６  （ｓ、２Ｈ）、３．０２  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ、４Ｈ）、２．６８  （ｓ、４Ｈ）、２．５４  （ｓ、４Ｈ）、２．３９  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．７ｇ／ｍｏｌ。
【０２７４】
実施例２４：Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチルベンズアミド
【化８７】
2019507179.tif 000098
【０２７５】
標題化合物（白色固体、３３．９ｍｇ、８０％）を、実施例１の改良手順に従い、最終ステップにおいて、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、４−（４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（４ｅｑｕｉｖ、１０８ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．４６  （ｓ、１Ｈ）、７．８０  （ｓ、１Ｈ）、７．７６  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ５．７、２．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ７．６、２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６  （ｄ、Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７  （ｓ、２Ｈ）、７．３６  −  ７．３２  （ｍ、１Ｈ）、７．１６  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．６、８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１  −  ３．６９  （ｍ、４Ｈ）、３．５６  （ｓ、２Ｈ）、３．０４  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ、４Ｈ）、２．６９  （ｓ、４Ｈ）、２．４９  （ｓ、４Ｈ）、２．４７  （ｓ、３Ｈ）、２．３９  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．７ｇ／ｍｏｌ。
【０２７６】
実施例２５：Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化８８】
2019507179.tif 000099
【０２７７】
標題化合物（白色固体、２８．９ｍｇ、９３％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、２−（２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４ｅｑｕｉｖ．５７．９ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１４  （ｓ、１Ｈ）、７．９７  （ｓ、１Ｈ）、７．４９  （ｔｄ、Ｊ  ＝  ７．８、２．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ８．３、２．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８  −  ７．３１  （ｍ、２Ｈ）、７．２５  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １１．２、８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２  （ｓ、１Ｈ）、３．０４  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ、４Ｈ）、２．７３  （ｓ、４Ｈ）、２．４２  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．７ｇ／ｍｏｌ。
【０２７８】
実施例２６：Ｎ−（４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化８９】
2019507179.tif 000100
【０２７９】
ステップ１：４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１，２−ジメチルピペラジン
【化９０】
2019507179.tif 000101
【０２８０】
１，２−ジメチル−ピペラジンジクロリド水和物（１０４ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８８９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍｌ）の溶液に、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２００ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を一度に入れた。混合物を３０分間２３℃で撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、続いて飽和ＮａＣｌ溶液およびＥｔＯＡｃと混ぜた。有機抽出物を分離し、濃縮し、標題化合物を暗赤色油として得た（２６４ｍｇ、８８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ８．０２  （ｄ、Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ２．４、８．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０  −  ２．８７  （ｍ、３Ｈ）、２．７５  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６  −  ２．５８  （ｍ、１Ｈ）、２．２０  （ｓ、５Ｈ）、０．９８  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．５。
【０２８１】
ステップ２：５−ブロモ−２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アニリン
【化９１】
2019507179.tif 000102
【０２８２】
４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１，２−ジメチルピペラジン（２６４ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）および鉄粉末（５０８ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍｌ）中に懸濁させ、８０℃で２時間の間かくはんさせた。懸濁液をＲＴまで冷却し、セライトに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル［０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２］上で精製し、標題化合物を黄色固体として得た（１９８ｍｇ、６９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ７．１２  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、６．９１  −  ６．７６  （ｍ、３Ｈ）、６．７４  −  ６．５８  （ｍ、１Ｈ）、６．０８  −  ５．８９  （ｍ、１Ｈ）、５．１２  −  ４．８６  （ｍ、１Ｈ）、５．０２  （ｂｒ．  ｓ．、２Ｈ）、４．７２  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、２．９０  （ｂｒ．  ｓ．、３Ｈ）、２．７５  −  ２．６１  （ｍ、２Ｈ）、２．３１  （ｂｒ．  ｓ．、６Ｈ）、１．９２  （ｓ、５Ｈ）、１．０４  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２８４．４。
【０２８３】
ステップ３：４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン
【化９２】
2019507179.tif 000103
【０２８４】
５−ブロモ−２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アニリン（１９４ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）フェニルボロン酸、ピナコールエステル（３５１ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム試薬グレード（４８．３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４８．３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）（１０：１混合物）中に懸濁させた。混合物を６５−７０℃で９０分間かくはんさせた。混合物を、飽和ＮａＣｌ溶液およびＥｔＯＡｃを用いて反応停止させた。相を分離し、有機抽出物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル［０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２］上で精製し、標題化合物を褐色固体として得た（２２０ｍｇ、７７％）。
【０２８５】
ステップ４：Ｎ−（４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化９３】
2019507179.tif 000104
【０２８６】
１０ｍＬ  ＭＷバイアル中で、６−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（５２．０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２．４ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の懸濁液にクロロリン酸ジエチル（４３．３ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）をＲＴで窒素の雰囲気において徐々に添加した。反応混合物をＲＴで２時間の間撹拌した。懸濁液が溶液となり、その後再び、懸濁液となった。これに、４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で１６時間の間加熱した。完了後、ピリジンを真空で除去し、残渣を、ジクロロメタン（３ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）の間で分配させた。懸濁液を１０分間撹拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させ、粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で、標題化合物を黄色粉末として得た（０．０２５ｍｍｏｌ、４０．５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝    ９．３５  （ｓ、１Ｈ）、７．８８  （ｄ、Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２  −  ７．２８  （ｍ、１Ｈ）、７．２６  −  ７．２０  （ｍ、２Ｈ）、７．１９  −  ７．１４  （ｍ、２Ｈ）、６．７２  （ｓ、１Ｈ）、３．４８  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ、４Ｈ）、３．４１  （ｓ、２Ｈ）、２．９６  −  ２．８５  （ｍ、２Ｈ）、２．８１  −  ２．６７  （ｍ、２Ｈ）、２．３８  −  ２．３２  （ｍ、１Ｈ）、２．２８  （ｂｒ．  ｓ．、６Ｈ）、２．１９  −  ２．１６  （ｍ、１Ｈ）、２．１４  （ｓ、３Ｈ）、０．９１  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．７ｇ／ｍｏｌ。
【０２８７】
実施例２７：Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化９４】
2019507179.tif 000105
【０２８８】
標題化合物（黄色固体、９．６ｍｇ、２５％）を実施例２６の調製のための以上で記載される順序に従い、１，２−ジメチル−ピペラジンジクロリド水和物の代わりに、（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジン（１１７ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．１５  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、７．９９  （ｓ、１Ｈ）、７．５０  （ｄｄ、Ｊ＝１．８、７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２  （ｄ、Ｊ＝８．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８  −  ７．２６  （ｍ、３Ｈ）、７．１７  （ｄｄ、Ｊ＝８．５、１０．５  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２  （ｓ、１Ｈ）、３．７２  （ｔ、Ｊ＝４．４  Ｈｚ、４Ｈ）、３．５８  （ｓ、２Ｈ）、３．０４  （ｄ、Ｊ＝１１．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９  （ｔ、Ｊ＝１１．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１  −  ２．５５  （ｍ、２Ｈ）、２．５４  −  ２．４８  （ｍ、４Ｈ）、２．４０  （ｓ、３Ｈ）、１．１９  （ｄ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．７ｇ／ｍｏｌ。
【０２８９】
実施例２８：（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化９５】
2019507179.tif 000106
【０２９０】
標題化合物（黄色固体、９．２ｍｇ、２４％）を実施例２６の調製のための以上で記載される順序に従い、１，２−ジメチル−ピペラジンジクロリド水和物の代わりに、（Ｒ）−１，３−ジメチルピペラジンジヒドロクロリド（１０６ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．４５  （ｓ、１Ｈ）、８．０１  （ｓ、１Ｈ）、７．５３  （ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．７  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８  −  ７．４５  （ｍ、１Ｈ）、７．４４  −  ７．４０  （ｍ、１Ｈ）、７．３７  （ｄｔ、Ｊ＝２．３、５．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８  （ｄｄ、Ｊ＝８．４、１０．５  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４  （ｓ、１Ｈ）、６．９７  −  ６．９２  （ｍ、１Ｈ）、３．７２  （ｔ、Ｊ＝４．５  Ｈｚ、４Ｈ）、３．５９  （ｓ、２Ｈ）、２．９５  （ｄ、Ｊ＝６．８  Ｈｚ、４Ｈ）、２．５２  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、２．４２  −  ２．４０  （ｍ、１Ｈ）、２．３９  （ｓ、３Ｈ）、２．１２  （ｓ、１Ｈ）、１．９５  （ｓ、１Ｈ）、１．３１  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、０．８９  （ｄ、Ｊ＝６．２  Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．７ｇ／ｍｏｌ。
【０２９１】
実施例２９：Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化９６】
2019507179.tif 000107
【０２９２】
１０ｍＬ  ＭＷバイアル中で、４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．０８０ｇ、．５２０ｍｍｏｌ）を含むピリジン（４．０ｍＬ）の懸濁液に、クロロリン酸ジエチル（０．０７５ｍＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）をＲＴで窒素の雰囲気において徐々に添加した。反応混合物をＲＴで２時間の間撹拌した。懸濁液が溶液となり、その後再び、懸濁液となった。これに２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（０．０４０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で５時間の間加熱した。完了後、ピリジンを真空で除去し、残渣を、ジクロロメタン（３ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）の間で分配させた。懸濁液を１０分間撹拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させ、粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で所望の化合物を得た（１１ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．１５  （ｓ、１Ｈ）、７．７４  （ｓ、１Ｈ）、７．３９  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ２．０、７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１  −  ７．１９  （ｍ、３Ｈ）、７．０５  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．４、１０．５  Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５  （ｓ、１Ｈ）、３．６０  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ、４Ｈ）、３．４６  （ｓ、２Ｈ）、２．９３  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ、４Ｈ）、２．５８  （ｂｒ．  ｓ．、３Ｈ）、２．３９  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、２．３５  （ｓ、３Ｈ）、２．２８  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．７ｇ／ｍｏｌ。
【０２９３】
実施例３０：Ｎ−（２’，６−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化９７】
2019507179.tif 000108
【０２９４】
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化９８】
2019507179.tif 000109
【０２９５】
１０ｍＬ  ＭＷバイアル中で、６−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（７１９ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を含むピリジン、無水（４２１０μｌ、５２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、クロロリン酸ジエチル（５１４μｌ、３．５６ｍｍｏｌ）をＲＴで窒素の雰囲気において徐々に添加した。反応混合物をＲＴで２時間の間撹拌した。懸濁液が溶液となり、その後再び、懸濁液となった。これに５−ブロモ−４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（２５０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で３時間の間加熱した。完了後、ピリジンを真空で除去し、残渣を、酢酸エチル（３ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）の間で分配させた。懸濁液を１０分間撹拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させ、粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で、所望の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１２  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３  （ｓ、１Ｈ）、７．１２  （ｄ、Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１  （ｓ、１Ｈ）、２．９６  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ、４Ｈ）、２．６４  （ｓ、４Ｈ）、２．３６  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４５９．４ｇ／ｍｏｌ。
【０２９６】
ステップ２：Ｎ−（２’，６−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化９９】
2019507179.tif 000110
５ｍＬマイクロ波バイアル中で、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２９．４１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（５９．４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム、無水（６５．３ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５．８８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（９．７０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）の２：１混合物中に懸濁させ、白色懸濁液を得た。懸濁液を５分間撹拌し、脱ガスし、Ｎ２でパージし、６０分間１２０℃でマイクロ波処理した。２３℃まで冷却した後、全ての溶媒を減圧下で除去した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル［１−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］上で精製し、標題化合物を得た（３０．６ｍｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ７．９５  （ｓ、１Ｈ）、７．８５  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ９．２、６．１  Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８  −  ７．１４  （ｍ、１Ｈ）、７．０９  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２  （ｓ、１Ｈ）、３．７４  −  ３．６６  （ｍ、４Ｈ）、３．５７  （ｓ、２Ｈ）、３．０４  （ｓ、４Ｈ）、２．６８  （ｓ、４Ｈ）、２．４９  （ｓ、４Ｈ）、２．３９  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５９２．７ｇ／ｍｏｌ。
【０２９７】
実施例３１：Ｎ−（５−（５−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１００】
2019507179.tif 000111
【０２９８】
標題化合物（白色固体、２８．５ｍｇ、６６％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、［５−フルオロ−２−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−４−イル］ボロン酸（４８．３ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．２０  （ｓ、１Ｈ）、８．０４  （ｄ、Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８  （ｓ、１Ｈ）、７．４９  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ８．３、２．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３  （ｓ、１Ｈ）、６．９１  （ｄ、Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２  −  ５．１７  （ｍ、１Ｈ）、３．９７  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ９．３、４．４  Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１  （ｄｄｄ、Ｊ  ＝  １２．２、７．７、３．３  Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ、４Ｈ）、２．７０  （ｓ、４Ｈ）、２．３９  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ、３Ｈ）、２．１２  −  ２．０４  （ｍ、２Ｈ）、１．８１  −  １．７２  （ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．７ｇ／ｍｏｌ。
【０２９９】
実施例３２：Ｎ−（５’−（シクロヘキシルカルバモイル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１０１】
2019507179.tif 000112
【０３００】
標題化合物（白色固体、３３．９ｍｇ、８９％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、［５−フルオロ−２−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−４−イル］ボロン酸（５０．７ｍｇ）を用いて調製した。（８９％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１８  （ｓ、１Ｈ）、７．９８  （ｓ、１Ｈ）、７．９７  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ７．３、２．７  Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５  −  ７．８０  （ｍ、１Ｈ）、７．４７  −  ７．４２  （ｍ、１Ｈ）、７．３６  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．４、８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２  （ｓ、１Ｈ）、３．８６  （ｄｄｄ、Ｊ  ＝  １０．５、９．３、３．９  Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ、４Ｈ）、２．７０  （ｓ、４Ｈ）、２．４４  −  ２．３７  （ｍ、３Ｈ）、２．００  −  １．９３  （ｍ、２Ｈ）、１．８５  −  １．７９  （ｍ、２Ｈ）、１．７１  −  １．６６  （ｍ、１Ｈ）、１．４６  −  １．３２  （ｍ、４Ｈ）、１．２３  （ｄｄｄｄ、Ｊ  ＝  １６．１、１２．５、９．９、６．１  Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．７ｇ／ｍｏｌ。
【０３０１】
実施例３３：Ｎ−（４’−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１０２】
2019507179.tif 000113
【０３０２】
標題化合物（白色固体、２７．６ｍｇ、６９％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、４−（Ｎ−シクロペンチルアミノメチル）−２−フルオロフェニルボロン酸、ピナコールエステル（６３．５ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１８  （ｓ、１Ｈ）、８．０３  （ｓ、１Ｈ）、７．５３  （ｔ、Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ８．６、２．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２  −  ７．２５  （ｍ、２Ｈ）、６．８５  （ｓ、１Ｈ）、３．９８  （ｓ、２Ｈ）、３．０１  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ、４Ｈ）、２．６６  （ｓ、４Ｈ）、２．３７  （ｓ、３Ｈ）、２．０３  （ｄｔ、Ｊ  ＝  １２．５、７．０  Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２  −  １．７４  （ｍ、２Ｈ）、１．６６  −  １．６０  （ｍ、２Ｈ）、１．５３  （ｄｔ、Ｊ  ＝  １５．４、７．３  Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．７ｇ／ｍｏｌ。
【０３０３】
実施例３４：Ｎ−（４’−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１０３】
2019507179.tif 000114
【０３０４】
標題化合物（白色固体、２６．８ｍｇ、６６％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノメチル）−２−フルオロフェニルボロン酸、ピナコールエステル（６５ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１８  （ｓ、１Ｈ）、８．０４  （ｓ、１Ｈ）、７．５２  （ｔ、Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ８．３、２．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０  −  ７．２５  （ｍ、２Ｈ）、６．８４  （ｓ、１Ｈ）、３．９９  （ｓ、２Ｈ）、３．０１  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ、４Ｈ）、２．７６  −  ２．７１  （ｍ、１Ｈ）、２．６６  （ｄ、Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ、４Ｈ）、２．３６  （ｓ、３Ｈ）、２．０７  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １２．７、２．４  Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５  −  １．８０  （ｍ、２Ｈ）、１．６８  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ９．８、６．８  Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８  −  １．１７  （ｍ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．６ｇ／ｍｏｌ。
【０３０５】
実施例３５：Ｎ−（５’−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１０４】
2019507179.tif 000115
【０３０６】
標題化合物（白色固体、２７．４ｍｇ、７１％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、５−（ｔ−ブチルアミノメチル）−２−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（６１．８ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．２３  （ｓ、１Ｈ）、８．１２  （ｓ、１Ｈ）、７．６１  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ７．２、１．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６  −  ７．４２  （ｍ、１Ｈ）、７．４２  −  ７．３９  （ｍ、１Ｈ）、７．３４  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．４、８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７  （ｓ、１Ｈ）、４．０５  （ｓ、２Ｈ）、３．０１  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ、４Ｈ）、２．６６  （ｓ、４Ｈ）、２．３６  （ｓ、３Ｈ）、１．３７  （ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．６ｇ／ｍｏｌ。
【０３０７】
実施例３６：４−フルオロ−Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチルベンズアミド
【化１０５】
2019507179.tif 000116
【０３０８】
４−フルオロ−３−メチル安息香酸（３０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含む塩化チオニル（０．７３ｍＬ）の混合物を６０℃で１０分間加熱し、ＲＴまで冷却し、濃縮乾固させた（白色固体）。２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（３８．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、続いてＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１時間の間撹拌し、４０℃で３０分間加熱した。追加の４−フルオロ−３−メチル安息香酸（３０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含む塩化チオニル（０．７３ｍＬ）を８０℃で３０分間加熱した。蒸発後、無色油を得、上記反応混合物に５ｍＬのＤＣＭを用いて移した。得られた混合物を一晩ＲＴで撹拌した。反応をその後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて停止させ、飽和ＮａＨＣＯ３（ｐＨ＝８）で塩基性とし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を合わせて、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、ＭｅＯＨでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（１９．０ｍｇ、３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ９．５９  （ｓ、１Ｈ）、８．２６  （ｓ、１Ｈ）、７．９１  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、７．４４  −  ７．２４  （ｍ、６Ｈ）、３．５８  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、３．５１  （ｓ、２Ｈ）、２．９３  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、２．５１  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、２．４２  −  ２．３２  （ｍ、７Ｈ）、２．２６  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．５ｇ／ｍｏｌ。
【０３０９】
実施例３７：Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１０６】
2019507179.tif 000117
【０３１０】
標題化合物（白色固体、９．１３ｍｇ、３５．６％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、（２−フルオロ−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸（３２．７ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１８  （ｓ、１Ｈ）、８．０２  （ｓ、１Ｈ）、７．５４  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ７．５、２．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ８．１、１．７  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７  （ｄｄｄ、Ｊ  ＝  ７．８、４．５、２．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．６、８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７  （ｓ、１Ｈ）、３．９６  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １１．５、３．５  Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１  （ｓ、２Ｈ）、３．４１  （ｔｄ、Ｊ  ＝  １１．９、１．６  Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ、４Ｈ）、２．９０  −  ２．８２  （ｍ、１Ｈ）、２．６６  （ｓ、４Ｈ）、２．３７  （ｓ、３Ｈ）、１．９４  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １２．６、２．０  Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０  （ｑｄ、Ｊ  ＝  １２．４、４．５  Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．４ｇ／ｍｏｌ。
【０３１１】
実施例３８：Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１０７】
2019507179.tif 000118
【０３１２】
標題化合物（白色固体、３０．３ｍｇ、７９％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、２−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（６３．８ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１３  （ｓ、１Ｈ）、７．９７  （ｓ、１Ｈ）、７．４６  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ８．３、２．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６  −  ７．１９  （ｍ、Ｊ  ＝  １４．９、６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２  （ｓ、１Ｈ）、３．７３  −  ３．７０  （ｍ、４Ｈ）、３．５７  （ｓ、２Ｈ）、３．０３  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ、４Ｈ）、２．７２  （ｓ、４Ｈ）、２．５２  −  ２．４７  （ｍ、４Ｈ）、２．４２  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．４ｇ／ｍｏｌ。
【０３１３】
実施例３９：Ｎ−（５−（３−フルオロ−２−モルホリノピリジン−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１０８】
2019507179.tif 000119
【０３１４】
標題化合物（白色固体、２０．８ｍｇ、５６％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、３−フルオロ−２−（４−モルホリノ）ピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（６０．０ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１８  （ｓ、１Ｈ）、８．０２  （ｄ、Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８  （ｓ、１Ｈ）、７．４６  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ８．３、２．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１  （ｔ、Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３  （ｓ、１Ｈ）、３．８６  −  ３．８２  （ｍ、４Ｈ）、３．４７  −  ３．４３  （ｍ、４Ｈ）、３．０５  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ、４Ｈ）、２．７５  （ｓ、４Ｈ）、２．４４  （ｓ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．２ｇ／ｍｏｌ。
【０３１５】
実施例４０：Ｎ−（５’−（（ジメチルアミノ）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１０９】
2019507179.tif 000120
【０３１６】
標題化合物（白色固体、２７．３ｍｇ、７５％）を実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、２−フルオロ−５−（ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（５５．７ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１６  （ｓ、１Ｈ）、７．９８  （ｓ、１Ｈ）、７．６０  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ７．４、２．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５  −  ７．４１  （ｍ、２Ｈ）、７．３６  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．４、８．５  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３  （ｓ、１Ｈ）、４．０３  （ｓ、２Ｈ）、３．０５  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ、４Ｈ）、２．７７  （ｓ、４Ｈ）、２．６４  （ｓ、６Ｈ）、２．４５  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．３ｇ／ｍｏｌ。
【０３１７】
実施例４１：４−フルオロ−Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１１０】
2019507179.tif 000121
【０３１８】
４−フルオロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（４４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬのＲＢＦに、塩化チオニル（０．７３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１時間の間加熱した。塩化チオニルの蒸発により、対応する塩化ベンゾイルを無色油として得た。塩化物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．０５６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（３８．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩ＲＴで撹拌した。１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で反応停止させた後、懸濁液をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーカラム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、続いて第２の精製（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）およびカチオン交換カラムにより精製し、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶離させて、標題化合物を白色固体として得た（３９．５ｍｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ＝  ８．３９  （ｓ、１Ｈ）、８．１６  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１  （ｄ、Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ２．０、７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０  −  ７．３２  （ｍ、３Ｈ）、７．１５  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．４、１０．６  Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ、４Ｈ）、３．５５  （ｓ、２Ｈ）、３．０２  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ、４Ｈ）、２．６８  （ｂｒ．  ｓ．、３Ｈ）、２．４９  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、２．４７  −  ２．４３  （ｍ、３Ｈ）、２．３８  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．３ｇ／ｍｏｌ。
【０３１９】
実施例４２：Ｎ−（５’−（（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１１１】
2019507179.tif 000122
【０３２０】
ステップ１：５−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードピリジン
【化１１２】
2019507179.tif 000123
【０３２１】
ＤＩＰＡ（１８ｍＬ、１０５．２ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）の撹拌溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（４２ｍＬ、１０５．２ｍｍｏｌ、２．５Ｍ  ＴＨＦ溶液）をアルゴン雰囲気下で一滴ずつ添加した。その後、反応混合物を３０分間同じ温度で撹拌した。続いて、２−クロロ−５−ブロモピリジン（２０ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液を添加し、１時間の間同じ温度で撹拌した。その後、ヨウ素（２６ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８０ｍＬ）の溶液を−７８℃で一滴ずつ添加し、添加の完了後、反応混合物を１６時間にわたってＲＴにした。反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（５００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を、エタノール（１２０ｍＬ）から再結晶させ、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１７ｇ、５１．５％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．９ｇ／ｍｏｌ。
ステップ２：５−ブロモ−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化１１３】
2019507179.tif 000124
【０３２２】
５−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードピリジン（２０．０ｇ、６３．０９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２００ｍＬ）の撹拌溶液に、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（１６．１５ｍＬ、１２６．１８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２４．０２ｇ、１２６．１８ｍｍｏｌ）をＲＴでアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を、１００℃まで６時間の間加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、ｎ−ペンタン（２×５００ｍＬ）および冷水（３×１０００ｍＬ）で洗浄した。分離させた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下３０℃で濃縮し、粗化合物を得た。それをカラムクロマトグラフィー（５％石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を液体化合物として得た（９．０ｇ、４４％）。ＴＬＣ：石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃ。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．０ｇ／ｍｏｌ。
【０３２３】
ステップ３：６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１１４】
2019507179.tif 000125
【０３２４】
ブチルマグネシウムクロリド（２７．８ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ、１．７Ｍ  ＴＨＦ溶液）を含むＴＨＦの溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３０．０ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を０℃で添加し、反応混合物を１０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（８０ｍＬ）で希釈し、−７８℃まで冷却した。その後、５−ブロモ−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１７．５ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間の間同じ温度で撹拌し、その後、クラッシュドライアイス上に注ぎ、それから徐々に、１６時間の間ＲＴにさせた。反応混合物を濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、粗残渣を得た。粗化合物を、ｎ−ペンタン（３０ｍＬ）から再結晶させ、高真空で乾燥させ、標題化合物をオフホワイト固体化合物として得た（１０ｇ、６６．６％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．９ｇ／ｍｏｌ。
【０３２５】
ステップ４：６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル
【化１１５】
2019507179.tif 000126
【０３２６】
６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１６．６ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）を含むアセトン（１６０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１５．５５ｇ、１１２．６ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（８．２１ｍＬ、９７．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をＲＴで温め、２時間の間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。粗化合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、ブライン（２×２００ｍＬ）および水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。分離させた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０−２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、標題化合物を液体として得た（１３ｇ、７２．２２％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．１ｇ／ｍｏｌ。
【０３２７】
ステップ５：４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸メチル
【化１１６】
2019507179.tif 000127
【０３２８】
６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル（１２．７ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１２０ｍＬ）の懸濁液に、ＴＭＳ−エタノール（４．７１ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５１．８ｇ、１５９．４ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（３．５７１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を１５分間脱ガスした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．９５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃まで２時間の間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル（石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を淡黄色液体として得た（９．０ｇ、６５％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．１５ｇ／ｍｏｌ、主フラグメントとして。
【０３２９】
ステップ６：４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸
【化１１７】
2019507179.tif 000128
【０３３０】
４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸メチル（２０ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ：４０ｍＬ：２０ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１０ｇ、２４９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間の間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物を２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化し、沈殿物を得、これを濾過し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、高真空で乾燥させ、標題化合物を、オフホワイト固体として得た（９．２ｇ、４８．４０％）。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝３０６．２ｇ／ｍｏｌ。
【０３３１】
ステップ７：Ｎ−（５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
【化１１８】
2019507179.tif 000129
【０３３２】
プロピルホスホン酸無水物溶液（０．８８１ｍＬ、１．４８１ｍｍｏｌ）を４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（０．４２７ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２９８ｍｌ、３．７０ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（９．２５ｍＬ）の混合物にＮ２下ＲＴで１滴ずつ添加した。１．５時間の撹拌後、淡黄色溶液を得た。その後、５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（実施例１、ステップ２を参照されたい、０．２５０ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を固体として添加し、反応混合物を５０℃で加熱した。粗生成物をＲＴまで冷却させた。ＴＨＦを除去し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和溶液（２５ｍＬ）の間で分配させた。有機相を分離し、水相を追加の酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を真空で蒸発させ、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製し、所望の化合物を得た（２８３ｍｇ、収率５３％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．５４  （ｓ、１Ｈ）、８．２７  （ｓ、１Ｈ）、７．３５  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．６、２．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３  （ｓ、１Ｈ）、４．５９  −  ４．５４  （ｍ、２Ｈ）、２．９９  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ、４Ｈ）、２．７５  （ｓ、４Ｈ）、２．４３  （ｓ、３Ｈ）、１．２２  −  １．１７  （ｍ、２Ｈ）、０．１０  （ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５５９．０ｇ／ｍｏｌ。
【０３３３】
ステップ８：Ｎ−（２’−フルオロ−５’−ホルミル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
【化１１９】
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５ｍＬ  ＭＷバイアル中で、Ｎ−（５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１４５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ホルミルフェニルボロン酸（６０．９ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８．３５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム試薬グレード（１１０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）（９：１混合物）に溶解し、白色懸濁液を得た。懸濁液を５分間撹拌し、脱ガスし、Ｎ２でパージし、６０分間１１０℃でマイクロ波処理した。溶媒を蒸発させ、１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。懸濁液を超音波処理し、水（１５ｍＬ）から抽出した。溶媒を真空で蒸発させ、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製し、標題化合物を得た（１２６ｍｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ９．９７  （ｓ、１Ｈ）、９．６３  （ｓ、１Ｈ）、８．５２  （ｓ、１Ｈ）、８．０２  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、７．９８  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ２．４、５．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３  −  ７．４６  （ｍ、１Ｈ）、７．３６  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５  （ｓ、１Ｈ）、４．４３  （ｔ、Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２  −  ３．２８  （ｍ、４Ｈ）、２．８７  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、２．１８  −  ２．１１  （ｍ、３Ｈ）、１．０９  −  １．０５  （ｍ、２Ｈ）、０．０４  −  −０．０２  （ｍ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６０３．８ｇ／ｍｏｌ。
【０３３４】
ステップ９：Ｎ−（５’−（（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
【化１２０】
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【０３３５】
Ｎ−（２’−フルオロ−５’−ホルミル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミン塩酸塩（１１．３９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１．１０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ（３ｍＬ）中で混合した。反応混合物を１６時間の間ＲＴで撹拌した。トリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）をその後添加し、ＲＴで、追加であと５時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させた。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製し、標題化合物を得た（３５ｍｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．２５  −  ８．１６  （ｍ、１Ｈ）、８．２５  −  ８．１６  （ｍ、１Ｈ）、８．２１  （ｓ、１Ｈ）、８．０３  （ｓ、１Ｈ）、７．７１  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １．９、７．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８  −７．５３  （ｍ、１Ｈ）、７．５０  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８  −  ７．３２  （ｍ、１Ｈ）、６．９６  （ｓ、１Ｈ）、４．３４  （ｓ、２Ｈ）、３．６４  （ｄ、Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４  −  ３．３４  （ｍ、５Ｈ）、３．２０  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９  （ｓ、３Ｈ）、２．３６  −  ２．２８  （ｍ、２Ｈ）、２．３１  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３  （ｂｒ．  ｓ．、２Ｈ）、２．０７  −  １．８９  （ｍ、２Ｈ）、１．８４  −  １．７２  （ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６２０．３ｇ／ｍｏｌ。
【０３３６】
ステップ１０：Ｎ−（５’−（（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド。
【化１２１】
2019507179.tif 000132
【０３３７】
Ｎ−（５’−（（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（３６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（１０４μＬ、１．３５５ｍｍｏｌ）を添加した。紫色溶液を１時間の間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を、カチオン交換カラムを用いて、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶離して精製し、２日間凍結乾燥させ、標題化合物を得た（３５ｍｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．２５  −  ８．１６  （ｍ、１Ｈ）、８．２５  −  ８．１６  （ｍ、１Ｈ）、８．２１  （ｓ、１Ｈ）、８．０３  （ｓ、１Ｈ）、７．７１  （ｄｄ、Ｊ＝１．９、７．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８  −７．５３  （ｍ、１Ｈ）、７．５０  （ｄ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２  （ｄ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８  −  ７．３２  （ｍ、１Ｈ）、６．９６  （ｓ、１Ｈ）、４．３４  （ｓ、２Ｈ）、３．６４  （ｄ、Ｊ＝１０．１  Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４  −  ３．３４  （ｍ、５Ｈ）、３．２０  （ｄ、Ｊ＝１１．９  Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９  （ｓ、３Ｈ）、２．３６  −  ２．２８  （ｍ、２Ｈ）、２．３１  （ｄ、Ｊ＝１１．７  Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３  （ｂｒ．  ｓ．、２Ｈ）、２．０７  −  １．８９  （ｍ、２Ｈ）、１．８４  −  １．７２  （ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．１ｇ／ｍｏｌ。
【０３３８】
実施例４３：Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１２２】
2019507179.tif 000133
【０３３９】
標題化合物（白色固体、３９ｍｇ、８９％）を実施例４２の調製のための以上で記載される順序に従い、４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミン塩酸塩の代わりに、Ｎ−メチル−３−オキセタンアミン（８．２４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．１１  （ｓ、１Ｈ）、７．９５  （ｓ、１Ｈ）、７．６３  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ２．０、７．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１  −  ７．４５  （ｍ、１Ｈ）、７．４３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．７、１０．１  Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７  （ｓ、１Ｈ）、４．７５  −  ４．６４  （ｍ、４Ｈ）、４．５５  −  ４．４７  （ｍ、１Ｈ）、４．２９  （ｓ、２Ｈ）、３．５６  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｂｒ．  ｓ．、２Ｈ）、３．２４  −  ３．２０  （ｍ、２Ｈ）、３．１２  （ｄ、Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０  （ｓ、３Ｈ）、２．７３  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．３ｇ／ｍｏｌ。
【０３４０】
実施例４４：Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１２３】
2019507179.tif 000134
【０３４１】
２０ｍＬマイクロ波バイアル中で、２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（８２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を４５℃で１６時間の間加熱した。追加の４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（８３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４５℃で３時間の間撹拌した。混合物を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ０−１００％、その後ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０−２０％）、およびカチオン交換カラムにより、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶離させて精製し、標題化合物を白色固体として得た（３３．９ｍｇ、２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３４  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、７．６０  （ｄ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１  （ｄ、Ｊ＝７．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２  −  ７．３３  （ｍ、３Ｈ）、７．２３  −  ７．１１  （ｍ、３Ｈ）、３．７２  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、３．５８  （ｂｒ．  ｓ．、２Ｈ）、３．０２  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、２．７４  −  ２．４４  （ｍ、８Ｈ）、２．３５  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．３ｇ／ｍｏｌ。
【０３４２】
実施例４５：Ｎ−（５’−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−２’−フルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１２４】
2019507179.tif 000135
【０３４３】
ステップ１：（２Ｒ，６Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１，２，６−トリメチルピペラジン
【化１２５】
2019507179.tif 000136
【０３４４】
（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジン（５．８７ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を含むエタノール（２００ｍＬ）の溶液にＴＥＡ（７．６５ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で２０分間添加し、その後、続いて、化合物４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）をＲＴでアルゴン雰囲気下で添加し、８５℃まで１６時間の間加熱した。その後、反応混合物をＲＴまで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を氷水（３００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製し、標題化合物を淡黄色液体として得た（２．５ｇ、３７．３１％）。
【０３４５】
ステップ２：５−ブロモ−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン
【化１２６】
2019507179.tif 000137
【０３４６】
（２Ｒ，６Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１，２，６−トリメチルピペラジン（７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を含むエタノール／水（７０：２０ｍＬ）の溶液にＮＨ４Ｃｌ（９．２４ｇ、１７１．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて鉄粉末（９．５９ｇ、１７１．２ｍｍｏｌ）をＲＴでアルゴン雰囲気下で添加し、８０℃まで１６時間の間加熱した。その後、反応混合物をＲＴまで冷却し、セライト床に通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾過物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。これを中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより、１００％ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用して精製し、標題化合物をオフホワイト固体として得た（４．６ｇ、７２．４％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．０９ｇ／ｍｏｌ。
【０３４７】
ステップ３：Ｎ−（５−ブロモ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１２７】
2019507179.tif 000138
【０３４８】
１０ｍＬ  ＭＷバイアル中で、６−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１１１１ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を含むピリジン、無水（６５０９μｌ、８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、クロロリン酸ジエチル（７９５μｌ、５．５０ｍｍｏｌ）をＲＴで窒素の雰囲気において徐々に添加した。反応混合物をＲＴで２時間の間撹拌した。懸濁液が溶液となり、その後再び、懸濁液となった。これに５−ブロモ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（４００ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で３時間の間加熱した。完了後、ピリジンを真空で除去し、残渣を、酢酸エチル（３ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）の間で分配させた。懸濁液を１０分間撹拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させ、粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で、所望の化合物を得た（５３７ｍｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１９  （ｄ、Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３  （ｓ、１Ｈ）、７．３２  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．６、２．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０  （ｓ、１Ｈ）、２．９３  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１  （ｔ、Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３  （ｄｄｄ、Ｊ  ＝  １０．３、６．２、３．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７  （ｓ、３Ｈ）、１．１５  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４８６．０ｇ／ｍｏｌ。
【０３４９】
ステップ４：Ｎ−（５’−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−２’−フルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１２８】
2019507179.tif 000139
【０３５０】
５ｍＬ  ＭＷバイアル中で、Ｎ−（５−ブロモ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３０．７５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、５−（Ｎ−シクロヘキシルアミノメチル）−２−フルオロフェニルボロン酸、ピナコールエステル（６３．１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム、無水（６６．９ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（６．０２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（９．９３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を水（１１８３μＬ）および１，４−ジオキサン（１９７２μＬ）に溶解し、白色懸濁液を得た。懸濁液を５分間撹拌し、脱ガスし、Ｎ２でパージし、６０分間１２０℃でマイクロ波処理した。溶媒を蒸発させ、１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。懸濁液を超音波処理し、水から抽出した。溶媒を真空で蒸発させ、生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製し、所望の化合物を得た（３４．６ｍｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１７  （ｓ、１Ｈ）、８．０６  （ｓ、１Ｈ）、７．５９  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ７．３、１．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．４、８．５  Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１  （ｓ、１Ｈ）、４．０５  （ｓ、２Ｈ）、３．０１  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８  −  ２．８０  （ｍ、１Ｈ）、２．６６  （ｔ、Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５  −  ２．４９  （ｍ、２Ｈ）、２．３６  （ｓ、３Ｈ）、２．１０  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４  （ｄ、Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０  （ｄ、Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６  −  １．２５  （ｍ、５Ｈ）、１．１６  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６１４．４ｇ／ｍｏｌ。
【０３５１】
実施例４６：Ｎ−（５’−（シクロヘキシルカルバモイル）−２’−フルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１２９】
2019507179.tif 000140
【０３５２】
標題化合物（白色固体、３５．２ｍｇ、８９％）を、実施例４５の調製のための以上で記載される順序に従い、５−（Ｎ−シクロヘキシルアミノメチル）−２−フルオロフェニルボロン酸、ピナコールエステルの代わりに、５−（シクロヘキシルカルバモイル）−２−フルオロフェニルボロン酸（４９．２ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１６  （ｓ、１Ｈ）、７．９７  （ｓ、１Ｈ）、７．９６  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ７．３、２．７  Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２  （ｄｄｄ、Ｊ  ＝  ８．６、４．６、２．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ８．３、２．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．６、８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２  （ｓ、１Ｈ）、３．８６  （ｔｔ、Ｊ  ＝  ７．８、４．２  Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．８、２．４  Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０  （ｔ、Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７  −  ２．６０  （ｍ、２Ｈ）、２．４３  （ｓ、３Ｈ）、１．９６  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．４、５．５  Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２  （ｄｔ、Ｊ  ＝  １３．０、３．３  Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９  （ｄｔ、Ｊ  ＝  １４．２、３．７  Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８  −  １．３１  （ｍ、５Ｈ）、１．１９  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８．０ｇ／ｍｏｌ。
【０３５３】
実施例４７：Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（モルホリン−４−カルボニル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１３０】
2019507179.tif 000141
【０３５４】
標題化合物（白色固体、２７．４ｍｇ、６６％）を実施例４５の調製のための以上で記載される順序に従い、５−（Ｎ−シクロヘキシルアミノメチル）−２−フルオロフェニルボロン酸、ピナコールエステルの代わりに、２−フルオロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸（４７．５ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１４  （ｓ、１Ｈ）、７．９６  （ｓ、１Ｈ）、７．６０  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ７．３、２．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６  （ｄｄｄ、Ｊ  ＝  ８．６、４．５、２．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４  −  ７．４１  （ｍ、１Ｈ）、７．３３  −  ７．２８  （ｍ、２Ｈ）、６．９２  （ｓ、１Ｈ）、３．７５  （ｓ、７Ｈ）、３．５４  （ｓ、２Ｈ）、３．０５  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９  （ｔ、Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２  （ｓ、３Ｈ）、１．１９  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋６１６．３ｇ／ｍｏｌ。
【０３５５】
実施例４８：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−ヒドロキシベンズアミド
【化１３１】
2019507179.tif 000142
【０３５６】
２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を２０ｍＬマイクロ波バイアル中で、密閉し、４５℃で一晩（１８時間）加熱した。追加の２，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４５℃で、さらに８時間の間加熱した。揮発物質を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、標題化合物を白色固体として得た（１５．４ｍｇ、１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．６５  （ｓ、１Ｈ）、７．５２  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １．９、７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６  −  ７．３５  （ｍ、４Ｈ）、７．１８  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．４、１０．５  Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ、４Ｈ）、３．５９  （ｓ、２Ｈ）、３．０５  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ、４Ｈ）、２．７７  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、２．５２  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、２．４５  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．４。
【０３５７】
実施例４９：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１３２】
2019507179.tif 000143
【０３５８】
１０ｍＬ  ＭＷバイアル中で、４−（ジフルオロメチル）−６−ヒドロキシニコチン酸（５９．０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を含むピリジン、無水（３７９μｌ、４．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、クロロリン酸ジエチル（４６．２μｌ、０．３２０ｍｍｏｌ）をＲＴで窒素の雰囲気において徐々に添加した。反応混合物をＲＴで２時間の間撹拌した。懸濁液が溶液となり、その後再び、懸濁液となった。これに２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で３時間の間加熱した。完了後、ピリジンを真空で除去し、残渣を、酢酸エチル（３ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）の間で分配させた。懸濁液を１０分間撹拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させ、粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で、所望の化合物を得た（３３ｍｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．０８  （ｓ、１Ｈ）、８．０４  （ｓ、１Ｈ）、７．４８  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ７．６、２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３  （ｄｄｄ、Ｊ  ＝  ８．６、４．５、２．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１  （ｔ、Ｊ  ＝  ５５．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．６、８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２  （ｓ、１Ｈ）、３．７１  −  ３．６８  （ｍ、４Ｈ）、３．５６  （ｓ、２Ｈ）、３．０３  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ、４Ｈ）、２．６９  （ｓ、４Ｈ）、２．４９  （ｓ、４Ｈ）、２．３９  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５５６．５４ｇ／ｍｏｌ。
【０３５９】
実施例５０：Ｎ−（５−（２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロピリジン−４−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１３３】
2019507179.tif 000144
【０３６０】
標題化合物（淡褐色固体、２５．７ｍｇ、５７％）を実施例４５の調製のための以上で記載される順序に従い、５−（Ｎ−シクロヘキシルアミノメチル）−２−フルオロフェニルボロン酸、ピナコールエステルの代わりに、２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロピリジン−４−ボロン酸（２４．６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８．２０  （ｓ、１Ｈ）、８．０５  （ｄ、Ｊ  ＝  ２．４５  Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９  （ｓ、１Ｈ）、７．５１  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．１０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４４  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．９５  （ｍ、１Ｈ）、６．９２  （ｄ、Ｊ  ＝  ５．３３  Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．０９  Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．１３  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２−２．７５  （ｍ、４Ｈ）、２．４５  （ｓ、３Ｈ）、１．２６−１．３４  （ｍ、１Ｈ），１．２１  （ｄ、Ｊ  ＝  ５．９９  Ｈｚ、６Ｈ）、０．５７−０．６７  （ｍ、２Ｈ）、０．３５−０．４０  （ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．２ｇ／ｍｏｌ。
【０３６１】
実施例５１：（Ｓ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化１３４】
2019507179.tif 000145
【０３６２】
ステップ１：６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化１３５】
2019507179.tif 000146
【０３６３】
ＲＢＦ中で、６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（９５％、粉末）（３．７８ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１０ｍＬ）の混合物をＮ２下で還流させた（７５℃）。５時間後、反応物をＲＴまで冷却し、飽和クエン酸溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１．００３ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ８．４８  （ｓ、１Ｈ）、７．０２  （ｓ、１Ｈ）、３．９６  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．５ｇ／ｍｏｌ。
【０３６４】
ステップ２：Ｎ−（５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−メトキシ−４（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化１３６】
2019507179.tif 000147
【０３６５】
プロピルホスホン酸無水物溶液（４．０４ｍｌ、６．７８ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（７６４ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（５００ｍｇ、２．２６１ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物に１滴ずつ添加した。その後、ピリジン（０．６７４ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を５０℃で１６時間の間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、揮発物質を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶解した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（ａｑ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を淡褐色固体として得た（７１４ｍｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．５０  −  ８．４１  （ｍ、１Ｈ）、８．１７  （ｄ、Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７  −  ７．２１  （ｍ、１Ｈ）、７．１４  −  ７．０６  （ｍ、２Ｈ）、３．９８  −  ３．９４  （ｍ、１Ｈ）、３．９８  −  ３．９４  （ｍ、３Ｈ）、２．８４  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ、４Ｈ）、２．６５  −  ２．３９  （ｍ、４Ｈ）、２．２２  （ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．６ｇ／ｍｏｌ。
【０３６６】
ステップ３：Ｎ−（２’−フルオロ−５’−ホルミル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化１３７】
2019507179.tif 000148
【０３６７】
Ｎ−（５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（４００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ホルミルフェニルボロン酸（１９９ｍｇ、１．１８３ｍｍｏｌ）を１，４−ドキサン（９ｍＬ）中で混合した。第三リン酸カリウム試薬グレード（３５９ｍｇ、１．６９０ｍｍｏｌ）を水溶液として添加した（３ｍＬ）。バイアルをＮ２でフラッシングし、その後、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５９．８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密閉し、混合物をマイクロ波反応器中で１１０℃まで３０分間加熱した。粗混合物をセライト上で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製し、標題化合物を淡黄色フォームとして得た（３３７ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤＬ−ｄ４）  δ  ＝  １０．０８  −  ９．９９  （ｍ、１Ｈ）、８．６５  −  ８．５６  （ｍ、１Ｈ）、８．３４  −  ８．２３  （ｍ、１Ｈ）、８．１８  −  ８．１０  （ｍ、１Ｈ）、７．９８  （ｄｄｄ、Ｊ  ＝  ２．０、４．８、８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０  −  ７．４０  （ｍ、３Ｈ）、７．２４  （ｓ、１Ｈ）、４．０８  （ｓ、３Ｈ）、３．０７  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ、４Ｈ）、２．６８  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、２．３８  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．３ｇ／ｍｏｌ。
【０３６８】
ステップ４：（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化１３８】
2019507179.tif 000149
【０３６９】
Ｎ−（２’−フルオロ−５’−ホルミル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ピロリジノール（１０．１２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）および氷酢酸、９９．８％（０．０１３ｍｌ、０．２３２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロエタン中で混合した。濁った溶液を得た。１０分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６．９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させた。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（×２）で抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。それを逆相カラム（０−５０％、水／アセトニトリル）上で精製した。標題化合物を淡黄色固体として単離した（２８．５ｍｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８．４９  （ｓ、１Ｈ）、８．１３  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、７．４１  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．０９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３５  （ｍ、１Ｈ）、７．２５  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．１９  Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２  （ｓ，１Ｈ）、７．０３−７．０９  （ｍ、１Ｈ）、４．２６  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．８５  Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７  （ｓ、３Ｈ）、３．５９−３．６８  （ｍ、２Ｈ）、２．９３  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．２８  Ｈｚ、４Ｈ）、２．６８−２．７９  （ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．６１  （ｍ、６Ｈ），２．２５  （ｓ、３Ｈ）、２．０２−２．１２  （ｍ、１Ｈ）、１．６４  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ５．０７、８．２５  Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．４４ｇ／ｍｏｌ。
【０３７０】
実施例５２：Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（（４−モルホリノピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化１３９】
2019507179.tif 000150
【０３７１】
標題化合物（白色固体、２８．５ｍｇ、７０％）を実施例５１の調製のための以上で記載される順序に従い、（Ｒ）−３−ピロリジノールの代わりに、４−モルホリノピペリジン９８％（１９．７８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８．４９  （ｓ、１Ｈ）、８．１３  （ｓ、１Ｈ）、７．３９  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．７２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３４  （ｍ、１Ｈ）、７．２５  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２３  （ｍ、１Ｈ）、７．１２  （ｓ、１Ｈ）、７．０３−７．０９  （ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．９９  （ｍ、１Ｈ）、３．９６  （ｓ、３Ｈ）、３．５８  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．４６  Ｈｚ、４Ｈ）、３．４７  （ｓ、２Ｈ）、２．８９−２．９５  （ｍ，６Ｈ）、２．５４  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、２．４７  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、２．２５  （ｓ、３Ｈ）、２．０８−２．１４  （ｍ、１Ｈ）、１．９８  （ｔ、Ｊ  ＝  １１．４９  Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１  （ｄ、Ｊ  ＝  １２．１０  Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２−１．５０  （ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋６７１．４ｇ／ｍｏｌ。
【０３７２】
実施例５３：（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（３−イソプロピルピロリジン−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化１４０】
2019507179.tif 000151
【０３７３】
標題化合物（白色固体、５２％）を、実施例５１の調製のための以上で記載される順序に従い、（Ｒ）−３−ピロリジノールの代わりに、（３Ｒ）−（＋）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（１３．２７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８．４８  （ｓ、１Ｈ）、８．１３  （ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．４３  （ｍ、１Ｈ）、７．３２  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．２７  （ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．１３  （ｍ，１Ｈ）、７．０５  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．６２、１０．３３  Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６  （ｓ、３Ｈ）、３．５４−３．６５  （ｍ、２Ｈ）、２．８３−３．０３  （ｍ、６Ｈ）、２．７６−２．８１  （ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．７１  （ｍ、６Ｈ）、２．３６  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ７．１５，９．３５  Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５  （ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．２４  （ｍ、６Ｈ）、１．９２−２．０２  （ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．７４  （ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５．６ｇ／ｍｏｌ。
【０３７４】
実施例５４：Ｎ−（５’−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化１４１】
2019507179.tif 000152
【０３７５】
標題化合物（白色固体、２９ｍｇ、７５％）を、実施例５１の調製のための以上で記載される順序に従い、（Ｒ）−３−ピロリジノールの代わりに、１−アセチルピペラジン（１４．８９ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８．４５−８．５０  （ｍ、１Ｈ）、８．１０−８．１８  （ｍ、１Ｈ）、７．４１  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．２１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．３４  （ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２７  （ｍ、２Ｈ），７．１０−７．１３  （ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．０８  （ｍ、１Ｈ）、３．９６  （ｓ、３Ｈ）、３．４８−３．５２  （ｍ、４Ｈ）、３．４３−３．４７  （ｍ、２Ｈ）、２．９３  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．４６  Ｈｚ、４Ｈ）、２．５５  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、２．３９−２．４３  （ｍ，２Ｈ）、２．３６  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６  （ｓ、３Ｈ）、１．９８  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９．４５ｇ／ｍｏｌ。
【０３７６】
実施例５５：Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化１４２】
2019507179.tif 000153
【０３７７】
標題化合物（白色固体、２３ｍｇ、６２％）を、実施例５１の調製のための以上で記載される順序に従い、（Ｒ）−３−ピロリジノールの代わりに、４−フルオロピペリジン塩酸塩（１６．２２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤＬ−ｄ４）  δ  ８．４８  （ｓ、１Ｈ）、８．１３  （ｓ、１Ｈ）、７．４０  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３５  （ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２７  （ｍ、２Ｈ）、７．１２  （ｓ、１Ｈ），７．０６  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．５６、１０．３９  Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．６５  （ｍ、１Ｈ）、３．９６  （ｓ、３Ｈ）、３．４９  （ｓ、２Ｈ）、２．９３  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．４６  Ｈｚ、４Ｈ）、２．５５  （ｂｒ．  ｓ．、６Ｈ）、２．３６  （ｂｒ．  ｓ．、２Ｈ）、２．２６  （ｓ，３Ｈ）、１．７２−１．８８  （ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．４ｇ／ｍｏｌ。
【０３７８】
実施例５６：Ｎ−（５’−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イルメチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化１４３】
2019507179.tif 000154
【０３７９】
標題化合物（白色固体、１３ｍｇ、３６％）を、実施例５１の調製のための以上で記載される順序に従い、（Ｒ）−３−ピロリジノールの代わりに、３−オキサ−６−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン（１１．５２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８．４８  （ｓ、１Ｈ）、８．１２  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、７．４４  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０７  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．３０  （ｍ、２Ｈ）、７．１２  （ｓ，１Ｈ）、７．０３−７．１０  （ｍ、１Ｈ）、４．２６  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．１３  Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６  （ｓ、３Ｈ）、３．８８  （ｂｒ．  ｓ．、２Ｈ）、３．７０  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．００  Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８  （ｄ、Ｊ  ＝  ５．６２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４  （ｄ、Ｊ  ＝  ４．２８Ｈｚ、４Ｈ）、２．４０−２．８２  （ｍ、６Ｈ）、２．２６  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋６００．５ｇ／ｍｏｌ。
【０３８０】
実施例５７：（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化１４４】
2019507179.tif 000155
【０３８１】
標題化合物（白色固体、２８ｍｇ、７１％）を、実施例５１の調製のための以上で記載される順序に従い、（Ｒ）−３−ピロリジノールの代わりに、（Ｒ）−３−（メチルスルホニル）ピロリジン（１７．３３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８．４５−８．５３  （ｍ、１Ｈ）、８．１３  （ｓ、１Ｈ）、７．４１  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．０９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．１９  Ｈｚ、２Ｈ），７．１１  （ｓ、１Ｈ）、７．０３−７．０８  （ｍ、１Ｈ）、３．９６  （ｓ、３Ｈ）、３．５７−３．６９  （ｍ、３Ｈ）、２．９３  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．２８  Ｈｚ、４Ｈ）、２．８４−２．８９  （ｍ、２Ｈ）、２．８３  （ｓ、３Ｈ）、２．４９−２．７２  （ｍ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１５  （ｑ、Ｊ  ＝  ６．８５  Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５０．４ｇ／ｍｏｌ。
【０３８２】
実施例５８：（Ｓ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化１４５】
2019507179.tif 000156
【０３８３】
標題化合物（白色固体、２２ｍｇ、６０％）を、実施例５１の調製のための以上で記載される順序に従い、（Ｒ）−３−ピロリジノールの代わりに、（Ｓ）−メチル−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミン塩酸塩（１５．９９ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８．６０  （ｓ、１Ｈ）、８．２５  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、７．５０  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４４  Ｈｚ、２Ｈ），７．２３  （ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．２１  （ｍ、１Ｈ）、４．０８  （ｓ、３Ｈ）、３．９９  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ４．１６、８．５０  Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．８９  Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．８１  （ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．６９  （ｍ、１Ｈ），３．５４−３．５９  （ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．３１  （ｍ、１Ｈ）、３．０６  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、２．６９  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、２．３９  （ｓ、３Ｈ）、２．２１  （ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．１９  （ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０３  （ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．５ｇ／ｍｏｌ。
【０３８４】
実施例５９：Ｎ−（５’−（（２，２−ジメチルモルホリノ）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化１４６】
2019507179.tif 000157
【０３８５】
標題化合物（白色固体、２７．５ｍｇ、７３％）を実施例５１の調製のための以上で記載される順序に従い、（Ｒ）−３−ピロリジノールの代わりに、２，２−ジメチルモルホリン（６．６９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８．４８  （ｓ、１Ｈ）、８．１２  （ｓ、１Ｈ）、７．４０  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．０９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．３４  （ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２７  （ｍ、２Ｈ）、７．１１  （ｓ、１Ｈ），７．００−７．０７  （ｍ、１Ｈ）、３．９６  （ｓ、３Ｈ）、３．６５  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．７１  Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０  （ｓ、２Ｈ）、２．９３  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．４６  Ｈｚ、４Ｈ）、２．５５  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、２．３２  （ｂｒ．  ｓ．、２Ｈ）、２．２６  （ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、２Ｈ）、１．１４  （ｓ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．５０ｇ／ｍｏｌ。
実施例６０：Ｎ−（５−（２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１４７】
2019507179.tif 000158
【０３８６】
標題化合物（白色固体、１１．５ｍｇ、３０％）を、実施例４５の調製のための以上で記載される順序に従い、５−（Ｎ−シクロヘキシルアミノメチル）−２−フルオロフェニルボロン酸、ピナコールエステルの代わりに、４−（（６−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）モルホリン（６１．２ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１７  （ｓ、１Ｈ）、８．１１  （ｄ、Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ９．５、２．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７  （ｓ、１Ｈ）、７．４７  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ８．３、２．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２  （ｓ、１Ｈ）、３．７２  −  ３．６９  （ｍ、４Ｈ）、３．６２  （ｓ、２Ｈ）、３．０６  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．８、２．４  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９  （ｔ、Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １５．３、９．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３  −  ２．４８  （ｍ、４Ｈ）、２．４１  （ｓ、３Ｈ）、１．１８  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋６０３．３ｇ／ｍｏｌ。
【０３８７】
実施例６１：Ｎ−（５−（２−フルオロ−５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１４８】
2019507179.tif 000159
【０３８８】
標題化合物（白色固体、１１．９ｍｇ、３０％）を、実施例１の調製のための以上で記載される順序に従い、（５−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに、４−（（６−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）モルホリン（６４．２ｍｇ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１９  （ｓ、１Ｈ）、８．１１  （ｓ、１Ｈ）、８．０６  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ９．６、２．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８  （ｓ、１Ｈ）、７．４７  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３  （ｓ、１Ｈ）、３．７２  −  ３．６９  （ｍ、４Ｈ）、３．６２  （ｓ、２Ｈ）、３．０３  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ、４Ｈ）、２．６９  （ｓ、４Ｈ）、２．５１  （ｓ、４Ｈ）、２．３９  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５７５．４ｇ／ｍｏｌ。
【０３８９】
実施例６２：Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１４９】
2019507179.tif 000160
【０３９０】
ステップ１：Ｎ−（５−クロロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１５０】
2019507179.tif 000161
【０３９１】
標題化合物（赤色固体、１２５ｍｇ、６２％）を、実施例３０の調製のための以上で記載される順序に従い、５−ブロモ−４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに、５−クロロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリンを使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４２９．０８ｇ／ｍｏｌ。
【０３９２】
ステップ２：Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１５１】
2019507179.tif 000162
【０３９３】
５ｍＬ  ＭＷバイアル中で、Ｎ−（５−クロロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２９．９７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（６７．３ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７４．１ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（６．６６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１１．００ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、水（１３１０μＬ）および１，４−ジオキサン（２１８４μＬ）に溶解し、白色懸濁液を得た。懸濁液を５分間撹拌し、脱ガスし、Ｎ２でパージし、６０分間１２０℃でマイクロ波処理した。溶媒を蒸発させ、１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。懸濁液を超音波処理し、水から抽出した。溶媒を真空で蒸発させ生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製し、所望の化合物を得た（３２．１ｍｇ、７５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．１５  （ｓ、１Ｈ）、７．９８  （ｓ、１Ｈ）、７．４９  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ７．６、１．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３  （ｍ、１Ｈ）、７．１５  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．６、８．５  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２  （ｓ、１Ｈ）、３．７１  −  ３．６９  （ｍ、４Ｈ）、３．５６  （ｓ、２Ｈ）、３．０４  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ、４Ｈ）、２．７３  （ｓ、４Ｈ）、２．５７  （ｑ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９  （ｓ、４Ｈ）、１．１７  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、３Ｈ）  ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５８８．５ｇ／ｍｏｌ。
実施例６３：Ｎ−（５’−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１５２】
2019507179.tif 000163
【０３９４】
標題化合物（白色固体、２８．９ｍｇ、６８％）を、実施例６２の調製のための以上で記載される順序に従い、４−（４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリンの代わりに、５−（Ｎ−シクロヘキシルアミノメチル）−２−フルオロフェニルボロン酸、ピナコールエステル（６８．４ｍｇ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ８．２２  （ｓ、１Ｈ）、８．１０  （ｓ、１Ｈ）、７．５８  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ７．４、２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０  （ｄｄｄ、Ｊ  ＝  ９．５、５．０、２．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．５、８．５  Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９  （ｓ、１Ｈ）、４．０２  （ｓ、２Ｈ）、３．０２  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ、４Ｈ）、２．７９  （ｔｔ、Ｊ  ＝  １０．３、３．３  Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９  （ｓ、４Ｈ）、２．５３  （ｑ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３  （ｄ、Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９  （ｄ、Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４  −  １．２１  （ｍ、５Ｈ）、１．１５  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋６００．５５ｇ／ｍｏｌ。
【０３９５】
実施例６４：（４−（２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−メチルピペラジン−２−イル）メチルピバレート
【化１５３】
2019507179.tif 000164
【０３９６】
ステップ１：（４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１−メチルピペラジン−２−イル）メタノール
【化１５４】
2019507179.tif 000165
【０３９７】
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．１８５ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（４ｍｌ）の溶液に、（１−メチル−２−ピペラジニル）メタノール（０．２２３ｇ、１．１００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で１６時間の間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃと水の間で分配させた。有機層を分離し、濃縮し、粗生成物を深紅色油状残渣として得、それを、次のステップにおいてさらに精製せずに使用した（１６２ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、４４．２％収率）、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．１ｇ／ｍｏｌ。
【０３９８】
ステップ２：（４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１−メチルピペラジン−２−イル）メチルピバレート
【化１５５】
2019507179.tif 000166
【０３９９】
（４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１−メチルピペラジン−２−イル）メタノール（１６２ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）中に懸濁させ、トリメチルアセチルクロリド（０．１２１ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を２３℃で入れた。溶液を２３℃で１６時間の間かくはんした。反応時間後、溶液をＥｔＯＡｃ／水間で分配させた。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（０−２０％、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上で精製し、標題化合物生成物を黄色固体として得た（１２８ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、２９．４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ７．９５  （ｄ、Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ２．４、８．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１  −  ６．８２  （ｍ、１Ｈ）、６．７０  −  ６．４８  （ｍ、１Ｈ）、４．１３  （ｓ、１Ｈ）、３．９０  −  ３．７５  （ｍ、１Ｈ）、３．０７  −  ２．９５  （ｍ、２Ｈ）、２．９１  −  ２．８４  （ｍ、１Ｈ）、２．７４  −  ２．６９  （ｍ、１Ｈ）、２．６３  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ９．３、１１．７  Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０  （ｄ、Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５  −  ２．２１  （ｍ、１Ｈ）、２．１９  （ｓ、４Ｈ）、１．１５  −  １．０７  （ｍ、１Ｈ）、１．０６  （ｓ、１０Ｈ）、０．９８  （ｓ、７Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４１４．５ｇ／ｍｏｌ。
【０４００】
ステップ３：（４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１−メチルピペラジン−２−イル）メチルピバレート
【化１５６】
2019507179.tif 000167
【０４０１】
（４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１−メチルピペラジン−２−イル）メチルピバレート（１２４ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を含む酢酸（２ｍＬ）の溶液に、鉄粉末（８４ｍｇ、１．４９７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０℃で１５分かくはんした。懸濁液をＡＣＮで希釈し、セライトに通して濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（０−２０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標題化合物を黄色固体として得た（９４ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、７８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ７．０７  −  ６．９３  （ｍ、１Ｈ）、６．８７  −  ６．７５  （ｍ、２Ｈ）、６．６６  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、５．０１  （ｂｒ．  ｓ．、２Ｈ）、４．２７  −  ３．９２  （ｍ、２Ｈ）、３．１３  −  ２．６０  （ｍ、５Ｈ）、２．３０  （ｂｒ．  ｓ．、３Ｈ）、１．３３  −  ０．９０  （ｍ、１５Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３８５．２ｇ／ｍｏｌ。
【０４０２】
ステップ４：（４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１−メチルピペラジン−２−イル）メチルピバレート
【化１５７】
2019507179.tif 000168
【０４０３】
４−（４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（１１０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．５５ｍｇ、１０．６７μｍｏｌ）、（４−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）−１−メチルピペラジン−２−イル）メチルピバレート（８２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム試薬グレード（９１ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）／水（２ｍｌ）の溶液に。懸濁液を７０℃で４５分間加熱した。反応時間後、混合物を濃縮し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌを用いて混ぜ、ＥｔＡＯｃで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、０−９０％、水／アセトニトリル）により精製し、標題化合物を褐色固体として得た（８２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、７３．２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ７．３４  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０  −  ７．１３  （ｍ、２Ｈ）、６．９５  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８  （ｓ、１Ｈ）、６．７３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４  （ｓ、２Ｈ）、４．２５  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４  −  ４．０１  （ｍ、１Ｈ）、３．５７  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ、４Ｈ）、３．４８  （ｓ、２Ｈ）、３．１０  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５  （ｄ、Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５  （ｔ、Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７  −  ２．４１  （ｍ、１Ｈ）、２．３６  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、２．３２  （ｓ、３Ｈ）、１．１６  （ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４９９．８ｇ／ｍｏｌ。
【０４０４】
ステップ５：４−（２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−メチルピペラジン−２−イル）メチルピバレート
【化１５８】
2019507179.tif 000169
（４−（３−アミノ−２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−メチルピペラジン−２−イル）メチルピバレート（８２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）および６−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４４．３ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、プロピルホスホン酸無水物溶液（０．２９４ｍｌ、０．４９３ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（１ｍｌ）を添加した。懸濁液を８０℃まで１６時間の間加熱した。反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固させ、セライト上にロードし、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（０−１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製し、標題化合物を褐色固体として得た（６４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、５３．８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．５５  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、９．４９  （ｓ、１Ｈ）、７．９７  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２  −  ７．３８  （ｍ、１Ｈ）、７．３７  −  ７．３０  （ｍ、２Ｈ）、７．２９  −  ７．２３  （ｍ、２Ｈ）、６．８１  （ｓ、１Ｈ）、４．１５  （ｄ、Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７  （ｓ、１Ｈ）、３．５７  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ、４Ｈ）、３．５０  （ｓ、２Ｈ）、３．１１  −  ２．９７  （ｍ、２Ｈ）、２．８６  −  ２．８２  （ｍ、１Ｈ）、２．７１  −  ２．６１  （ｍ、１Ｈ）、２．４７  −  ２．４１  （ｍ、１Ｈ）、２．３７  （ｂｒ．  ｓ．、５Ｈ）、２．３１  （ｓ、３Ｈ）、１．１１  （ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６８８．８ｇ／ｍｏｌ。
【０４０５】
実施例６５：Ｎ−（２’−フルオロ−４−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１５９】
2019507179.tif 000170
【０４０６】
（４−（２’−フルオロ−５’−（モルホリノメチル）−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−メチルピペラジン−２−イル）メチルピバレート（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（７．３２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液混合物を２３℃で５時間にわたりかくはんした。反応物を１Ｍ  ＨＣｌで中和し、濃縮乾固させ、分取ＨＰＬＣ（逆相、０−９０％、水／アセトニトリル）により精製した。最終生成物を２日間凍結乾燥させ、標題化合物を、白色固体として得た（ギ酸塩、９．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、７９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．０９  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、７．９１  （ｓ、１Ｈ）、７．６１  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ２．２、７．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９  （ｓ、２Ｈ）、７．３３  −  ７．２０  （ｍ、２Ｈ）、６．８４  （ｓ、１Ｈ）、４．３１  （ｓ、２Ｈ）、３．９５  （ｂｒ．  ｓ．、２Ｈ）、３．５９  （ｄ、Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ、３Ｈ）、３．４７  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７  −  ３．３０  （ｍ、３Ｈ）、３．１６  −  ３．０２  （ｍ、３Ｈ）、２．９１  （ｓ、３Ｈ）、２．５６  （ｓ、１Ｈ）、１．２７  −  １．１７  （ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６０４．３ｇ／ｍｏｌ。
【０４０７】
実施例６６：Ｎ−（５’−（（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６０】
2019507179.tif 000171
【０４０８】
Ｎ−（５’−（（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（２１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を含むメタノール（０．７５ｍＬ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．７５ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２．５時間の間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートさせ、所望の生成物を、淡緑色固体として得た（ＨＣｌ塩、２５ｍｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．２１  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、８．０７  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、７．８４  （ｄ、Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、７．５６  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ  ＝７．７  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５  （ｔ、Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１  −  ６．８８  （ｍ、１Ｈ）、４．４４  （ｂｒ．  ｓ．、２Ｈ）、４．０４  −  ３．８２  （ｍ、２Ｈ）、３．７３  −  ３．５３  （ｍ、６Ｈ）、３．２０  （ｂｒ．  ｓ．、４Ｈ）、２．９９  （ｓ、３Ｈ）、２．６８  （ｂｒ．  ｓ．、８Ｈ）、１．１７  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、０．８１  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ、２Ｈ）、０．５０  （ｄ、Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．５ｇ／ｍｏｌ。
【０４０９】
実施例６７：Ｎ−（５’−（（シクロヘキシル（メチル）アミノ）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６１】
2019507179.tif 000172
【０４１０】
標題化合物（ＴＦＡ塩、ベージュ固体、１５ｍｇ、８６％）を、実施例４２の調製のための以上で記載される順序に従い、４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミン塩酸塩の代わりに、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（９．８６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．２０  （ｓ、１Ｈ）、８．０３  （ｓ、１Ｈ）、７．７２  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ２．０、７．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９  −  ７．５４  （ｍ、１Ｈ）、７．５１  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．６、１０．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．００  −  ６．９３  （ｍ、１Ｈ）、４．５７  （ｄ、Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２  −  ４．２１  （ｍ、１Ｈ）、３．６４  （ｄ、Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４  −３．１４  （ｍ、２Ｈ）、３．０３  −  ２．９５  （ｍ、３Ｈ）、２．７７  （ｓ、３Ｈ）、２．６８  （ｓ、５Ｈ）、２．１９  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２  （ｄ、Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５  −  １．９４  （ｍ、２Ｈ）、１．７６  （ｄ、Ｊ  ＝  １３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５  （ｄｑ、Ｊ  ＝  ３．４、１２．２  Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９  −  １．３９  （ｍ、２Ｈ）、１．３３  −  １．２６  （ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．４ｇ／ｍｏｌ。
【０４１１】
実施例６８：Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６２】
2019507179.tif 000173
【０４１２】
Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を含むメタノール（０．７５ｍＬ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．７５ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２．５時間の間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートさせ、所望の生成物を、淡緑色固体として得た（ＨＣｌ塩、７．５ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．０９  （ｓ、１Ｈ）、７．９５  （ｓ、１Ｈ）、７．７１  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４  −  ７．４８  （ｍ、３Ｈ）、７．４３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７  −  ７．２０  （ｍ、１Ｈ）、７．１２  （ｔ、Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４  （ｓ、１Ｈ）、４．３１  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ、４Ｈ）、３．６３  −  ３．３１  （ｍ、１２Ｈ）、３．２５  （ｂｒ．  ｓ．、２Ｈ）、３．１３  −  ３．０６  （ｍ、２Ｈ）、３．０３  −  ３．０３  （ｍ、１Ｈ）、２．８７  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８１．５ｇ／ｍｏｌ。
【０４１３】
実施例６９：（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６３】
2019507179.tif 000174
【０４１４】
（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（２６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１．５ｍＬ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．７５ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２．５時間の間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートさせ、所望の生成物を黄色固体として得た（ＨＣｌ塩、２５ｍｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．１９  （ｓ、１Ｈ）、８．０９  −  ８．０４  （ｍ、１Ｈ）、７．７７  （ｄｄｄ、Ｊ  ＝  ２．１、７．３、１２．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３  −  ７．５７  （ｍ、１Ｈ）、７．５６  −  ７．５０  （ｍ、１Ｈ）、７．４７  −  ７．４１  （ｍ、１Ｈ）、７．３６  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．７、１０．３  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８  −  ６．９３  （ｍ、１Ｈ）、４．６３  −  ４．５７  （ｍ、１Ｈ）、４．５６  −  ４．５０  （ｍ、１Ｈ）、４．５０  −  ４．４０  （ｍ、１Ｈ）、３．９９  −  ３．９８  （ｍ、１Ｈ）、３．７９  −  ３．６７  （ｍ、１Ｈ）、３．６４  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７  −  ３．４３  （ｍ、１Ｈ）、３．４２  −  ３．３４  （ｍ、６Ｈ）、３．２４  （ｄ、Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２  −  ２．９７  （ｍ、３Ｈ）、２．５２  −  ２．３５  （ｍ、１Ｈ）、２．２２  −  ２．１３  （ｍ、１Ｈ）、２．１２  −  １．９７  （ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．５ｇ／ｍｏｌ。
【０４１５】
実施例７０：Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（（４−モルホリノピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６４】
2019507179.tif 000175
【０４１６】
Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（（４−モルホリノピペリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（２６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１．５ｍＬ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２．５時間の間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートさせ、所望の生成物を、白色固体として得た（ＨＣｌ塩、２８ｍｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．２２  （ｓ、１Ｈ）、８．０８  （ｓ、１Ｈ）、７．８４  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、７．５６  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７  （ｔ、Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５  （ｓ、１Ｈ）、４．５０  −  ４．４０  （ｍ、２Ｈ）、４．４５  （ｓ、２Ｈ）、４．１１  （ｄ、Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３  −  ３．８３  （ｍ、２Ｈ）、３．７３  （ｄ、Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７  −  ３．６１  （ｍ、３Ｈ）、３．６０  −  ３．５３  （ｍ、２Ｈ）、３．４３  −  ３．３４  （ｍ、４Ｈ）、３．４３  −  ３．３４  （ｍ、４Ｈ）、３．２９  −  ３．１８  （ｍ、６Ｈ）、２．９９  （ｓ、３Ｈ）、２．５０  （ｄ、Ｊ  ＝１３．０  Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０  −  ２．１１  （ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５７．５．ｇ／ｍｏｌ。
【０４１７】
実施例７１：（Ｒ）−Ｎ−（５’−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６５】
2019507179.tif 000176
【０４１８】
（Ｒ）−Ｎ−（５’−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１．５ｍＬ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２．５時間の間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートさせ、所望の生成物を白色固体として得た（ＨＣｌ塩、１８ｍｇ、８８％）。１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．２３  （ｓ、１Ｈ）、８．０９  （ｓ、１Ｈ）、７．８７  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ２．０、７．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、７．５７  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７  −７．４０  （ｍ、１Ｈ）、７．３６  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．６、１０．３  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５  （ｓ、１Ｈ）、４．７０  −  ４．５０  （ｍ、２Ｈ）、４．４３  −  ４．１６  （ｍ、１Ｈ）、４．０８  −  ３．６８  （ｍ、４Ｈ）、３．６４  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１  −  ３．３４  （ｍ、４Ｈ）、３．２７  −  ３．１９  （ｍ、２Ｈ）、３．０６  −  ２．９５  （ｍ、９Ｈ）、２．７７  −  ２．２３  （ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．５ｇ／ｍｏｌ。
【０４１９】
実施例７２：Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（ピペラジン−１−イルメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６６】
2019507179.tif 000177
【０４２０】
Ｎ−（５’−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（２６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１．５ｍＬ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２．５時間の間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートさせ、所望の生成物を白色固体として得た（ＨＣｌ塩、２５．５ｍｇ、８６％）。１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．２２  （ｓ、１Ｈ）、８．０９  （ｓ、１Ｈ）、７．９０  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １．９、７．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０  −  ７．６４  （ｍ、１Ｈ）、７．５８  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．７、１０．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５  （ｓ、１Ｈ）、４．５９  −  ４．５５  （ｍ、２Ｈ）、３．７２  −  ３．６０  （ｍ、１０Ｈ）、３．４１  −  ３．３４  （ｍ、４Ｈ）、３．２５  −  ３．１９  （ｍ、２Ｈ）、２．９９  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．３ｇ／ｍｏｌ。
【０４２１】
実施例７３：Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６７】
2019507179.tif 000178
【０４２２】
Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１．５ｍＬ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２．５時間の間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートさせ、所望の生成物を白色固体として得た（ＨＣｌ塩、１９．５ｍｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．０９  （ｓ、１Ｈ）、７．９４  （ｓ、１Ｈ）、７．７０  −  ７．６４  （ｍ、１Ｈ）、７．４９  −  ７．４５  （ｍ、１Ｈ）、７．４２  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．６、１０．４  Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４  （ｓ、１Ｈ）、４．３１  （ｓ、２Ｈ）、３．６０  −  ３．４４  （ｍ、３Ｈ）、３．３９  −  ３．３１  （ｍ、２Ｈ）、３．２９  −  ３．２２  （ｍ、６Ｈ）、３．１３  −  ３．０６  （ｍ、２Ｈ）、２．８８  （ｓ、３Ｈ）、２．３１  −  ２．１１  （ｍ、２Ｈ）、２．０７  −  １．８４  （ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．５ｇ／ｍｏｌ。
【０４２３】
実施例７４：Ｎ−（５’−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イルメチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６８】
2019507179.tif 000179
【０４２４】
Ｎ−（５’−（（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）メチル）−２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１．５ｍＬ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２．５時間の間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートさせ、所望の生成物を白色固体として得た（ＨＣｌ塩、１１ｍｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．２０  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、８．０６  （ｓ、１Ｈ）、７．８２  −  ７．７１  （ｍ、１Ｈ）、７．６５  −  ７．５６  （ｍ、１Ｈ）、７．５３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０  −  ７．３０  （ｍ、１Ｈ）、６．９６  （ｓ、１Ｈ）、４．７７  −  ４．６６  （ｍ、２Ｈ）、４．６０  −  ４．５４  （ｍ、１Ｈ）、４．４９  −  ４．４９  （ｍ、１Ｈ）、４．４６  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１  −  ４．３２  （ｍ、３Ｈ）、４．４１  −  ４．３２  （ｍ、３Ｈ）、４．２８  −  ４．１３  （ｍ、２Ｈ）、３．７９  −  ３．５８  （ｍ、３Ｈ）、３．５５  −  ３．４５  （ｍ、１Ｈ）、３．４３  −  ３．３４  （ｍ、４Ｈ）、３．２７  −  ３．１８  （ｍ、２Ｈ）、２．９９  （ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．５ｇ／ｍｏｌ。
【０４２５】
実施例７５：（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６９】
2019507179.tif 000180
【０４２６】
（Ｒ）−Ｎ−（２’−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’−（（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１．５ｍＬ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２．５時間の間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートさせ、所望の生成物を白色固体として得た（ＨＣｌ塩、２３ｍｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．０８  （ｓ、１Ｈ）、７．９８  −  ７．９２  （ｍ、１Ｈ）、７．６９  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、７．５０  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、７．４２  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５  （ｔ、Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４  （ｓ、１Ｈ）、４．５１  −  ４．４０  （ｍ、２Ｈ）、４．２６  −  ４．０５  （ｍ、１Ｈ）、３．９６  −  ３．７７  （ｍ、１Ｈ）、３．７２  −  ３．５７  （ｍ、２Ｈ）、３．５５  −  ３．５１  （ｍ、２Ｈ）、３．５５  −  ３．５１  （ｍ、２Ｈ）、３．５５  −  ３．５１  （ｍ、２Ｈ）、３．３５  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １．７、３．２  Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９  −  ３．２３  （ｍ、４Ｈ）、３．１５  −  ３．０８  （ｍ、２Ｈ）、２．９９  （ｂｒ．  ｓ．、３Ｈ）、２．８７  （ｓ、３Ｈ）、２．５７  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、２．４０  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３６．４ｇ／ｍｏｌ。
【０４２７】
実施例７６：（Ｓ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１７０】
2019507179.tif 000181
【０４２８】
（Ｓ）−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−（（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１．５ｍＬ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２．５時間の間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートさせ、所望の生成物を白色固体として得た（ＨＣｌ塩、２０ｍｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ＝  ８．０９  （ｓ、１Ｈ）、７．９９  −  ７．９０  （ｍ、１Ｈ）、７．６５  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１  −  ７．４５  （ｍ、１Ｈ）、７．４２  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６  （ｔ、Ｊ 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