(57)【要約】少なくとも１種のゲムシタビン、少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセル、および少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を使用してがんを処置する方法およびそれらを含むキット。本明細書では、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、ゲムシタビンから選択される治療有効量の少なくとも１種のゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルから選択される治療有効量の少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセルと組み合わせて含む組合せ物を、被験体に投与するステップを含む方法が開示される。
2019506392.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体におけるがんを処置するための方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、
【化１０】
2019506392.tif 000018
治療有効量の少なくとも１種のゲムシタビン、および／または
治療有効量の少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセル
を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む方法。
【請求項２】
前記がんが、少なくとも１つの以前の化学療法レジメンで進行した、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
被験体を以前の化学療法レジメンに再感作するための方法であって、がんが以前の化学療法で進行した被験体に、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物
【化１１】
2019506392.tif 000019
を投与するステップを含む方法。
【請求項４】
がん幹細胞の生存および／または自己複製を同時に阻害し、低減しおよび／または減少させ、ならびにがんを有する被験体における膵臓がん細胞から選択された不均一ながん細胞の生存および／または増殖を阻害し、低減しおよび／または減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、
治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、
【化１２】
2019506392.tif 000020
治療有効量の少なくとも１種のゲムシタビン、および／または
治療有効量の少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセル
を投与するステップを含む方法。
【請求項５】
被験体におけるがん再燃を予防する方法であって、前記被験体に、
治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、
【化１３】
2019506392.tif 000021
治療有効量の少なくとも１種のゲムシタビン、および／または
治療有効量の少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセル
を投与するステップを含む方法。
【請求項６】
前記少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物、
【化１４】
2019506392.tif 000022
プロドラッグ、誘導体、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの溶媒和物から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記がんが、膵臓がんである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記膵臓がんが、転移性膵管腺癌である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物が、１日当たり約４８０ｍｇの用量で投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物が、分割用量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物が、約２４０ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が、標準化学療法で予め処置されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１種のゲムシタビンが、約１０００ｍｇのゲムシタビン／ｍ２の週１回の注入として投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセルが、約１２５ｍｇのゲムシタビン／ｍ２の週１回の注入として投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記がんが、進行性、転移性、切除不能、または再発性である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、
【化１５】
2019506392.tif 000023
少なくとも１種のゲムシタビン、および／または
少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセル
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年１月２０日に出願された米国仮特許出願第62/281,004号の優先権の利益を米国特許法§１１９の下に主張し、この出願の内容はその全体が本明細書において参照として援用される。
【０００２】
本明細書では、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、ゲムシタビンから選択される治療有効量の少なくとも１種のゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルから選択される治療有効量の少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセルと組み合わせて含む組合せ物を、被験体に投与するステップを含む方法が開示される。
【０００３】
一部の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）を有する化合物、
【化１】
2019506392.tif 000003
プロドラッグ、誘導体、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの溶媒和物から選択される。
【０００４】
一部の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）を有する化合物、
【化２】
2019506392.tif 000004
薬学的に許容されるその塩、および前述のいずれかの溶媒和物から選択される。
【背景技術】
【０００５】
がんによる死亡者は、米国だけでも毎年数十万人に達する。手術、放射線療法、および化学療法による、がんのある特定の形態の処置は進歩しているにもかかわらず、多くの種類のがんは、本質的に治癒不能である。特定のがんに対して有効な処置が利用可能な場合でも、このような処置の副作用は重症であり得、患者のクオリティオブライフの望ましくない低下をもたらすおそれがある。
【０００６】
ほとんどの従来の化学療法剤は、著しい毒性を有しており、特に進行性固形腫瘍を有する患者に対して限られた有効性しかない。従来の化学療法剤は、非がん性細胞ならびにがん性細胞に損傷を引き起こす。このような化学療法化合物の治療指数（すなわち、がん性細胞と正常細胞を区別する治療能力の尺度）は、非常に低い場合がある。しばしば、がん細胞を死滅させるのに有効な化学療法薬の用量は、正常細胞、特に頻繁に細胞分裂する正常細胞（例えば、上皮細胞および骨髄細胞）も死滅させる。正常細胞が治療によって影響を受ける場合、副作用には、しばしば抜け毛、造血抑制、および悪心が含まれる。患者の全体的な健康状態に応じて、これらの有害事象は、化学療法のさらなる投与を妨げるおそれがあり、または最低でもがん患者に極めて不快な副作用をもたらすおそれがある。腫瘍退縮を伴って化学療法に応答するがん患者にさえ、がんは、化学療法への初期応答後にしばしば急速に再燃する。このような再発性がんは、しばしば、化学療法に対して高度に抵抗性または不応性である。以下に論じる通り、がん幹細胞（ＣＳＣ）または高い幹細胞性を有するがん細胞（高幹細胞性がん細胞）は、急速な腫瘍再発およびさらなる伝統的な化学療法に対する抵抗性の原因となる。
【０００７】
幹細胞性、幹細胞性シグナル伝達経路の調節不全、伝統的ながん治療に対する抵抗性、および転移傾向というＣＳＣの少なくとも４つの特性が、悪性腫瘍に寄与すると考えられる。
【０００８】
本明細書で使用される場合、「幹細胞性」は、一般に、自己複製し、がん幹細胞に形質転換する幹細胞集団の能力を意味する（Gupta  PBら、Nat.  Med.  ２００９年；１５巻（９号）：１０１０〜１０１２頁）。ＣＳＣは、腫瘍における全がん細胞集団のごくわずかな割合を形成するが（Clarke  MF、Biol.  Blood  Marrow  Transplant.  ２００９年；１１巻（２号、付録２）：１４〜１６頁）、腫瘍の大半を構成する、分化したがん細胞の不均一な系列を生じる（Guptaら、２００９年を参照のこと）。さらに、ＣＳＣは、転移によって体内の他の部位に伝播し、そこで新しい腫瘍の成長を結実する能力を有する（Jordan  CTら、N.  Engl.  J.  Med.  ２００６年；３５５巻（１２号）：１２５３〜１２６１頁）。
【０００９】
ＣＳＣにおける幹細胞特性の誘導および維持は、それらに限定されるものではないが、ヤヌスキナーゼ／シグナル伝達兼転写活性化因子（ＪＡＫ／ＳＴＡＴ）、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ（Ｄｅｓｅｒｔ（ＤＨＨ）、Ｉｎｄｉａｎ（ＩＨＨ）、およびＳｏｎｉｃ（ＳＨＨ））／ＰＡＴＣＨＥＤ／（ＰＴＣＨ１）／ＳＭＯＯＴＨＥＮＥＤ（ＳＭＯ）、ＮＯＴＣＨ／ＤＥＬＴＡ−ＬＩＫＥ（ＤＬＬ１、ＤＬＬ３、ＤＬＬ４）／ＪＡＧＧＥＤ（ＪＡＧ１、ＪＡＧ２）／ＣＳＬ（ＣＢＦ１／Ｓｕ（Ｈ）／Ｌａｇ−１）、ＷＮＴ／ＡＰＣ／ＧＳＫ３／β−カテニン／ＴＣＦ４およびＮＡＮＯＧ（Boman  BMら、J.  Clin.  Oncol.  ２００８年；２６巻（１７号）：２８２８〜２８３８頁）と関連するシグナル伝達経路を含めた、幹細胞性シグナル伝達経路の進行性調節不全によって増幅する。
【００１０】
ＣＳＣにおけるこれらの幹細胞性シグナル伝達経路の異常な調節（Bomanら、２００８年を参照のこと）は、ＣＳＣにおける化学療法および放射線処置に対して抵抗性を付与し、それによって最終的にがんの再燃および伝播をもたらすと推定される。したがって、化学療法および放射線は、腫瘍において急速に分裂する大量のがん細胞の大部分を死滅させるが、ＣＳＣにおける幹細胞性シグナル伝達経路の調節不全によって、ＣＳＣは化学療法によって誘導される細胞死を回避できるようになり、生存ＣＳＣが、原発腫瘍から遠位にある体内部位に転移する能力をどのようにして獲得するかについても説明することができる。
【００１１】
シグナル伝達兼転写活性化因子３（急性期応答因子、ＡＰＲＦ、ＤＮＡ結合タンパク質ＡＰＲＦ、ＡＤＭＩＯ３、ＨＩＥＳとしても公知であり、本明細書ではＳＴＡＴ３と呼ばれる）は、いくつかのサイトカインシグナル伝達経路の接合点で機能するＳＴＡＴ５ａおよびＳＴＡＴ５ｂを含めた、７種の普遍的な転写因子、ＳＴＡＴ１〜ＳＴＡＴ６のファミリーのメンバーである。例えば、ＳＴＡＴは、受容体関連チロシンキナーゼ様ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）によって、または例えば、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、ＡＢＬ、ＫＤＲ、ｃ−ＭＥＴもしくはＨＥＲ２などの内因性チロシンキナーゼ活性を有する受容体によって活性化され得る。受容体関連キナーゼによってチロシンがリン酸化されると、リン酸化ＳＴＡＴタンパク質（「ｐＳＴＡＴ」）は、ホモ二量体またはヘテロ二量体として二量体化し、細胞質から核へと移行し、そこで標的遺伝子のプロモーターの特異的ＤＮＡ応答エレメントに結合し、遺伝子発現を誘導する。例えば図１。Catlett-Falcone,  R.ら、Immunity、１９９９年、１０巻（１号）：１０５〜１５頁；Bromberg,  J.  F.ら、Cell、１９９９年、９８巻（３号）：２９５〜３０３頁；Kanda,  N.ら、Oncogene、２００４年、２３巻（２８号）：４９２１〜２９頁；Schlette,  E.  J.ら、J  Clin  Oncol、２００４年、２２巻（９号）：１６８２〜８８頁；Niu,  G.ら、Oncogene、２００２年、２１巻（１３号）：２０００〜０８頁；Xie,  T.  X.ら、Oncogene、２００４年、２３巻（２０号）：３５５０〜６０頁。
【００１２】
ＳＴＡＴ２、４および６は、主に免疫応答を調節し、ＳＴＡＴ３は、ＳＴＡＴ１およびＳＴＡＴ５と共に、細胞周期を制御する遺伝子（サイクリンＤ１、Ｄ２、およびｃ−ＭＹＣ）、細胞生存を制御する遺伝子（ＢＣＬ−ＸＬ、ＢＣＬ−２、ＭＣＬ−１）、および血管新生を制御する遺伝子（ＨＩＦ１α、ＶＥＧＦ）の発現を調節する（Furqanら、Journal  of  Hematology  &  Oncology（２０１３年）６巻：９０頁）。ＳＴＡＴ３はまた、腫瘍免疫監視および免疫細胞動員の非常に重要な負の調節因子である。Kortylewski,  M.ら、Nat.  Med.、２００５年、１１巻（１２号）：１３１４〜２１頁；Burdelya,  L.ら、J.  Immunol.、２００５年、１７４巻（７号）：３９２５〜３１頁；およびWang,  T.ら、Nat.  Med.、２００４年、１０巻（１号）：４８〜５４頁。
【００１３】
正常細胞では、ＳＴＡＴ３活性化は、一過性であり、厳密に調節され、例えば約３０分間から数時間継続する。しかし、主な癌腫のすべてならびに一部の血液学的腫瘍を含めた多種多様なヒトのがんでは、ＳＴＡＴ３は異常活性になることが見出されている（Linら、Oncogene（２０００年）１９巻、２４９６〜２５０４頁；Bromberg  J.  Clin.  Invest.（２００２年）１０９巻：１１３９〜１１４２頁；Buettnerら、Clinical  Cancer  Research（２００２年）８巻、９４５〜９５４頁；Frank  Cancer  Letters  ２５１巻（２００７年）１９９〜２１０頁  Yuら、Nature  Reviews  Cancer（２００４年）４巻、９７〜１０５頁）。持続的に活性なＳＴＡＴ３は、すべての乳がんおよび肺がん、ならびに結腸直腸がん（ＣＲＣ）、卵巣がん、肝細胞癌、および多発性骨髄腫の半分超において存在し、すべての頭／頸部がんの９５％超において存在する。上に論じられている通り、ＳＴＡＴ３は、それらに限定されるものではないが、ＢＣＬ−ＸＬ、ｃ−ＭＹＣ、サイクリンＤ１、ＩＤＯ１、ＰＤＬ１、ＶＥＧＦ、ＭＭＰ−２、およびサバイビンを含めた、細胞周期、細胞生存、発癌、腫瘍浸潤、および転移に関与する多数の遺伝子を標的とする強力な転写調節因子である。これらのＳＴＡＴ３応答性遺伝子の集団発現は、がん幹細胞の生存および増殖に必要な、がん幹細胞（ＣＳＣ）の幹細胞性を維持する。
【００１４】
アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ＳＴＡＴ３のドミナントネガティブ形態、および／またはＳＴＡＴ３依存性チロシンキナーゼ活性の標的化阻害を使用する、ＳＴＡＴ３シグナル伝達の抑止によって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏの両方でがん細胞の成長停止、アポトーシス、および転移頻度の低減が引き起こされるが、このことは、ＣＳＣ幹細胞性が、ＳＴＡＴ３転写因子の構成的活性化に依存することを示唆している。Pedranzini,  L.ら、J  Clin.  Invest.、２００４年、１１４巻（５号）：６１９〜２２頁；Bromberg,  J.  F.ら、Cell、１９９９年、９８巻（３号）：２９５〜３０３頁；Darnell,  J.  E.、Nat.  Med.、２００５年、１１巻（６号）：５９５〜９６頁；およびZhang,  L.ら、Cancer  Res、２００７年、６７巻（１２号）：５８５９〜６４頁。したがって、ＳＴＡＴ３は、広範ながんにわたって、ＣＳＣの生存および自己複製能において中心的役割を演じ得る。したがって、ＳＴＡＴ３は、がん幹細胞の生存を阻害し、転移を予防するのに有望な標的として浮上してきた。ＣＳＣに対して活性を有する抗ＳＴＡＴ３剤は、がん患者にとって非常に有望である（Boman,  B.  M.ら、J.  Clin.  Oncol.２００８年、２６巻（１７号）：２７９５〜９９頁）。
【００１５】
上に論じた通り、ＣＳＣ（例えば、腫瘍開始細胞、がん幹様細胞、幹様がん細胞、高度腫瘍原性細胞、または超悪性細胞とも呼ばれる）は、普通は幹細胞と関連する特徴を有しているがん細胞の亜集団（固形腫瘍または血液がん内に見出される）である。これらの細胞は、化学療法によって通常の非幹性がん細胞を低減した後、より急速に成長するおそれがあり、これは、化学療法後のがんの頻繁な再燃の原因となる機構となり得る。非腫瘍原性であるがん細胞の大半とは対照的に、ＣＳＣは、腫瘍原性（腫瘍形成性）である。ヒト急性骨髄性白血病では、これらの細胞の発生頻度は、１０，０００分の１未満である。Bonnet,  D.およびJ.  E.  Dick、Nat.  Med.、１９９７年、３巻（７号）：７３０〜３７頁。ＣＳＣが、別個の集団としてほぼすべての腫瘍型に存在し、腫瘍塊の大半を形成し、疾患を表現型的に特徴付ける分化細胞を生じることを示唆する証拠が増えつつある。ＣＳＣは、基本的に、発癌、がん転移、がん再発、および再燃の原因となることが実証されている。例えば、図３。
【００１６】
ＣＳＣは、従来の化学療法に対して本来的に抵抗性であり、このことは、ＣＳＣが、腫瘍細胞の大半を死滅させる従来の治療によって取り残されていることを意味する。例えば、図２。したがって、ＣＳＣの存在は、がんの処置および治療に関していくつかの意味合いを有する。これらには、例えば、疾患の同定、選択的薬物標的、がん転移および再発の予防、化学療法および／または放射線療法に対して不応性のがんの処置、化学療法または放射線療法に対して本来的に抵抗性のがんの処置、ならびにがんと闘う新しい戦略の開発が含まれる。
【００１７】
がん処置の有効性は、試験の初期段階において、しばしば、死滅させる腫瘍塊の量によって測定される。ＣＳＣは、腫瘍細胞集団のごくわずかな割合を形成し、分化したそれらの子孫とは著しく異なる生物学的特徴を有するので、腫瘍塊の測定は、幹細胞に特異的に作用する薬物について選択することができない。実際、ＣＳＣは、放射線抵抗性であり、化学療法薬および標的化薬に対して不応性である。正常な体性幹細胞は、化学療法剤に対して自然に抵抗性であり、薬物を排出する様々なポンプ（例えば、多剤耐性タンパク質ポンプ）、より高いＤＮＡ修復能を有し、細胞代謝回転速度が遅い（化学療法剤は、急速に複製する細胞を自然に標的とする）。正常な幹細胞の変異型対応物であるＣＳＣも、治療を生き延びさせる類似の機能を有することができる。換言すれば、従来の化学療法は、新しい細胞を産生できない腫瘍の大半を形成する、分化した（または分化している）細胞を死滅させる。例えば、図２。腫瘍を生じたＣＳＣの集団は、手付かずのままとなり、疾患を再燃させるおそれがある。さらに、化学療法剤を用いる処置は、化学療法抵抗性のＣＳＣしか残さず、後に続く腫瘍も、化学療法に対して抵抗性となる可能性が増大するおそれがある。がん幹細胞は、放射線治療（ＸＲＴ）に対して抵抗性であることも実証されている。Hambardzumyanら、Cancer  Cell、２００６年、１０巻（６号）：４５４〜５６頁；およびBaumann,  M.ら、Nat.  Rev.  Cancer、２００８年、８巻（７号）：５４５〜５４頁。
【００１８】
生存ＣＳＣは、腫瘍を再生息させ、再燃を引き起こすおそれがあるので、ＣＳＣに対する戦略を含む抗がん治療は、非常に有望である。Jones  RJら、J  Natl  Cancer  Inst.  ２００４年；９６巻（８号）：５８３〜５８５頁。ＣＳＣ経路を標的化することによって、侵襲性の切除不可能な腫瘍および難治性または再発性がんを有する患者を処置し、腫瘍転移および再発を予防することが可能になり得る。したがって、ＣＳＣ経路を標的化する特異的治療の開発は、がん患者、特に転移性疾患に罹患している患者の生存およびクオリティオブライフを改善し得る。例えば、図２。この未開発の潜在性を開くには、ＣＳＣの自己複製および生存にとって選択的に重要である経路の同定および検証が必要となり得る。過去に、がんおよび胚幹細胞または成体幹細胞における腫瘍発生に根本的な複数の経路が解明されてきたが、がん幹細胞の自己複製および生存のための経路は、まだ探求されている。
【００１９】
ＣＳＣを同定および単離するための方法が報告されている。使用されている方法は主に、薬物を排出するＣＳＣの能力を調査する、またはがん幹細胞と関連する表面マーカーの発現に基づいている。
【００２０】
例えば、ＣＳＣは、多くの化学療法剤に対して抵抗性なので、ＣＳＣが、ＡＢＣＧ２（ＢＣＲＰ−１）、および他のＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）スーパーファミリーメンバーなどの薬物排出ポンプを、ほぼ普遍的に過剰発現するということは、驚くには当たらない。Ho,  M.  M.ら、Cancer  Res.、２００７年、６７巻（１０号）：４８２７〜３３頁；Wang,  J.ら、Cancer  Res.、２００７年、６７巻（８号）：３７１６〜２４頁；Haraguchi,  N.ら、Stem  Cells、２００６年、２４巻（３号）：５０６〜１３頁；Doyle,  L.  A.およびD.  D.  Ross、Oncogene、２００３年、２２巻（４７号）：７３４０〜５８頁；Alvi,  A.  J.ら、Breast  Cancer  Res.、２００３年、５巻（１号）：Ｒ１〜Ｒ８頁；Frank,  N.  Y.ら、Cancer  Res.、２００５年、６５巻（１０号）：４３２０〜３３頁；およびSchatton,  T.ら、Nature、２００８年、４５１巻（７１７６号）：３４５〜４９頁。したがって、造血性および白血病性幹細胞を富化させるのに元々使用されていたサイドポピュレーション（ＳＰ）技術は、ＣＳＣを同定し、単離するためにも用いられた。Kondo,  T.ら、Proc.  Natl  Acad.  Sci.  USA、２００４年、１０１巻（３号）：７８１〜８６頁。Goodellらによって最初に説明されたこの技術は、Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２などの蛍光色素の特異的なＡＢＣ輸送体依存性排出を活用して、ＣＳＣが富化される細胞集団を定義付ける。Doyle,  L.  A.およびD.  D.  Ross、Oncogene、２００３年、２２巻（４７号）：７３４０〜５８頁；およびGoodell,  M.  A.ら、J.  Exp.  Med.、１９９６年、１８３巻（４号）：１７９７〜８０６頁。具体的には、ＳＰは、ベラパミルを用いて薬物排出を妨害することによって明らかとなり、この時点で、色素はそれ以上ＳＰから汲み出され得ない。
【００２１】
ＣＳＣを腫瘍の大半と区別する特異的マーカーを見出すことにも努力が注がれてきた。正常な成体幹細胞と元々関連するマーカーは、ＣＳＣにもマークを付し、ＣＳＣの増強された腫瘍原性と共分離することが見出されている。ＣＳＣによって一般に発現される表面マーカーには、ＣＤ４４、ＣＤ１３３、およびＣＤ１６６が含まれる。Al-Hajj,  M.ら、Proc.  Natl  Acad.  Sci.  USA、２００３年、１００巻（７号）：３９８３〜８８頁；Collins,  A.  T.ら、Cancer  Res.、２００５年、６５巻（２３号）：１０９４６〜５１頁；Li,  C.ら、Cancer  Res.、２００７年、６７巻（３号）：１０３０〜３７頁；Ma,  S.ら、Gastroenterology、２００７年、１３２巻（７号）：２５４２〜５６頁；Ricci-Vitiani,  L.ら、Nature、２００７年、４４５巻（７１２３号）：１１１〜１５頁；Singh,  S.  K.ら、Cancer  Res.、２００３年、６３巻（１８号）：５８２１〜２８頁；およびBleau,  A.  M.ら、Neurosurg.  Focus、２００８年、２４巻（３〜４号）：Ｅ２８頁。これらの表面マーカー（複数可）の特異的発現に主に基づいて腫瘍細胞を分類することは、現在までに説明されている高度に腫瘍原性のＣＳＣの大部分を占めている。したがって、これらの表面マーカーは、がん細胞系からおよび腫瘍組織の大半からのＣＳＣの同定および単離に関して妥当性を検証されている。
【００２２】
一部の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、ＣＳＣの成長および生存の阻害剤である。米国特許第８，８７７，８０３号によれば、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、約０．２５μＭの細胞ＩＣ５０により、ＳＴＡＴ３経路活性を阻害する。少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、米国特許第８，８７７，８０３号の、例えば実施例１３に従って合成され得る。一部の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、がんを処置する方法で使用される。ＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３３５６６の実施例６によれば、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、進行がんを有する患者の臨床治験に入るために選択された。米国特許第８，８７７，８０３号およびＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３３５６６の開示は、任意の目的でそれらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
驚くべきことに、臨床治験では、ＳＴＡＴ３の発現レベルが高い患者ほど、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を用いる処置後に、全生存期間の延長を示した。したがって、処置前のがん患者、少なくともＣＲＣ患者において見出されるｐＳＴＡＴ３のレベルが高いほど、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含む処置を投与した際の全生存率（ＯＳ）が高い。
さらに、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、少なくとも１種のゲムシタビン、および少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセルの処置の組合せによって、転移性膵管腺癌（ｍＰＤＡＣ）を有する患者において、耐久性のある応答を伴う抗腫瘍活性が得られる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】米国特許第８，８７７，８０３号明細書
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Gupta  PBら、Nat.  Med.  ２００９年；１５巻（９号）：１０１０〜１０１２頁
【非特許文献２】Clarke  MF、Biol.  Blood  Marrow  Transplant.  ２００９年；１１巻（２号、付録２）：１４〜１６頁
【非特許文献３】Jordan  CTら、N.  Engl.  J.  Med.  ２００６年；３５５巻（１２号）：１２５３〜１２６１頁
【非特許文献４】Boman  BMら、J.  Clin.  Oncol.  ２００８年；２６巻（１７号）：２８２８〜２８３８頁
【非特許文献５】Catlett-Falcone,  R.ら、Immunity、１９９９年、１０巻（１号）：１０５〜１５頁
【非特許文献６】Bromberg,  J.  F.ら、Cell、１９９９年、９８巻（３号）：２９５〜３０３頁
【非特許文献７】Kanda,  N.ら、Oncogene、２００４年、２３巻（２８号）：４９２１〜２９頁
【非特許文献８】Schlette,  E.  J.ら、J  Clin  Oncol、２００４年、２２巻（９号）：１６８２〜８８頁
【非特許文献９】Niu,  G.ら、Oncogene、２００２年、２１巻（１３号）：２０００〜０８頁
【非特許文献１０】Xie,  T.  X.ら、Oncogene、２００４年、２３巻（２０号）：３５５０〜６０頁
【非特許文献１１】Furqanら、Journal  of  Hematology  &  Oncology（２０１３年）６巻：９０頁
【非特許文献１２】Kortylewski,  M.ら、Nat.  Med.、２００５年、１１巻（１２号）：１３１４〜２１頁
【非特許文献１３】Burdelya,  L.ら、J.  Immunol.、２００５年、１７４巻（７号）：３９２５〜３１頁
【非特許文献１４】Wang,  T.ら、Nat.  Med.、２００４年、１０巻（１号）：４８〜５４頁
【非特許文献１５】Linら、Oncogene（２０００年）１９巻、２４９６〜２５０４頁
【非特許文献１６】Bromberg  J.  Clin.  Invest.（２００２年）１０９巻：１１３９〜１１４２頁
【非特許文献１７】Buettnerら、Clinical  Cancer  Research（２００２年）８巻、９４５〜９５４頁
【非特許文献１８】Frank  Cancer  Letters  ２５１巻（２００７年）１９９〜２１０頁
【非特許文献１９】Yuら、Nature  Reviews  Cancer（２００４年）４巻、９７〜１０５頁
【非特許文献２０】Pedranzini,  L.ら、J  Clin.  Invest.、２００４年、１１４巻（５号）：６１９〜２２頁
【非特許文献２１】Bromberg,  J.  F.ら、Cell、１９９９年、９８巻（３号）：２９５〜３０３頁
【非特許文献２２】Darnell,  J.  E.、Nat.  Med.、２００５年、１１巻（６号）：５９５〜９６頁
【非特許文献２３】Zhang,  L.ら、Cancer  Res、２００７年、６７巻（１２号）：５８５９〜６４頁
【非特許文献２４】Boman,  B.  M.ら、J.  Clin.  Oncol.２００８年、２６巻（１７号）：２７９５〜９９頁
【非特許文献２５】Bonnet,  D.およびJ.  E.  Dick、Nat.  Med.、１９９７年、３巻（７号）：７３０〜３７頁
【非特許文献２６】Hambardzumyanら、Cancer  Cell、２００６年、１０巻（６号）：４５４〜５６頁
【非特許文献２７】Baumann,  M.ら、Nat.  Rev.  Cancer、２００８年、８巻（７号）：５４５〜５４頁
【非特許文献２８】Jones  RJら、J  Natl  Cancer  Inst.  ２００４年；９６巻（８号）：５８３〜５８５頁
【非特許文献２９】Ho,  M.  M.ら、Cancer  Res.、２００７年、６７巻（１０号）：４８２７〜３３頁
【非特許文献３０】Wang,  J.ら、Cancer  Res.、２００７年、６７巻（８号）：３７１６〜２４頁
【非特許文献３１】Haraguchi,  N.ら、Stem  Cells、２００６年、２４巻（３号）：５０６〜１３頁
【非特許文献３２】Doyle,  L.  A.およびD.  D.  Ross、Oncogene、２００３年、２２巻（４７号）：７３４０〜５８頁
【非特許文献３３】Alvi,  A.  J.ら、Breast  Cancer  Res.、２００３年、５巻（１号）：Ｒ１〜Ｒ８頁
【非特許文献３４】Frank,  N.  Y.ら、Cancer  Res.、２００５年、６５巻（１０号）：４３２０〜３３頁
【非特許文献３５】Schatton,  T.ら、Nature、２００８年、４５１巻（７１７６号）：３４５〜４９頁
【非特許文献３６】Kondo,  T.ら、Proc.  Natl  Acad.  Sci.  USA、２００４年、１０１巻（３号）：７８１〜８６頁
【非特許文献３７】Doyle,  L.  A.およびD.  D.  Ross、Oncogene、２００３年、２２巻（４７号）：７３４０〜５８頁
【非特許文献３８】Goodell,  M.  A.ら、J.  Exp.  Med.、１９９６年、１８３巻（４号）：１７９７〜８０６頁
【非特許文献３９】Al-Hajj,  M.ら、Proc.  Natl  Acad.  Sci.  USA、２００３年、１００巻（７号）：３９８３〜８８頁
【非特許文献４０】Collins,  A.  T.ら、Cancer  Res.、２００５年、６５巻（２３号）：１０９４６〜５１頁
【非特許文献４１】Li,  C.ら、Cancer  Res.、２００７年、６７巻（３号）：１０３０〜３７頁
【非特許文献４２】Ma,  S.ら、Gastroenterology、２００７年、１３２巻（７号）：２５４２〜５６頁
【非特許文献４３】Ricci-Vitiani,  L.ら、Nature、２００７年、４４５巻（７１２３号）：１１１〜１５頁
【非特許文献４４】Singh,  S.  K.ら、Cancer  Res.、２００３年、６３巻（１８号）：５８２１〜２８頁
【非特許文献４５】Bleau,  A.  M.ら、Neurosurg.  Focus、２００８年、２４巻（３〜４号）：Ｅ２８頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
一部の実施形態では、がんを処置するための方法であって、式（Ｉ）を有する化合物、
【化３】
2019506392.tif 000005
プロドラッグ、誘導体、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの溶媒和物から選択される治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、ゲムシタビン、プロドラッグ、誘導体、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの溶媒和物から選択される治療有効量の少なくとも１種のゲムシタビン、ならびにｎａｂ−パクリタキセル、プロドラッグ、誘導体、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの溶媒和物から選択される治療有効量の少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセルを、それを必要とする被験体に投与するステップを含む方法が、本明細書において開示される。
【００２６】
一部の実施形態では、がんを処置するための方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、治療有効量の少なくとも１種のゲムシタビン、および治療有効量の少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセルを、それを必要とする被験体に投与するステップを含む方法が、本明細書において開示される。
【００２７】
少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、少なくとも１種のゲムシタビン、および少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセル化合物は、患者に、同時に、共に、別個に、および／または順次に投与され得る。したがって、ある特定の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種のゲムシタビンは、患者に、同時に、共に、別個に、および／または順次に投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセルは、患者に、同時に、共に、別個に、および／または順次に投与される。
【００２８】
少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、単回または分割用量で毎日投与され得る。少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセルは、週１回投与され得る。少なくとも１種のゲムシタビンは、週１回投与され得る。
【００２９】
一部の実施形態では、被験体を少なくとも１つの治療レジメンに感作するための方法であって、式（Ｉ）を有する化合物、
【化４】
2019506392.tif 000006
プロドラッグ、誘導体、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの溶媒和物から選択される治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む方法が本明細書において開示される。
【００３０】
一部の実施形態では、被験体を少なくとも１つの治療レジメンに感作するための方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む方法が本明細書において開示される。
【００３１】
一部の実施形態では、被験体を少なくとも１つの以前の治療レジメンに再感作するための方法であって、式（Ｉ）を有する化合物、
【化５】
2019506392.tif 000007
プロドラッグ、誘導体、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの溶媒和物から選択される治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む方法が本明細書において開示される。
【００３２】
一部の実施形態では、被験体を少なくとも１つの以前の治療レジメンに再感作するための方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む方法が本明細書において開示される。
【００３３】
一部の実施形態では、少なくとも１つの以前の治療レジメンは、化学療法レジメンから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの以前の治療レジメンは、ゲムシタビンレジメンから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの以前の治療レジメンは、タキサン化学療法レジメンから選択される。
【００３４】
一部の実施形態では、被験体を化学療法レジメンに再感作するための方法であって、式（Ｉ）を有する化合物、
【化６】
2019506392.tif 000008
プロドラッグ、誘導体、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの溶媒和物から選択される治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む方法が本明細書において開示される。
【００３５】
一部の実施形態では、被験体を化学療法レジメンに再感作するための方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む方法が本明細書において開示される。
【００３６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）を有する化合物、プロドラッグ、誘導体、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種の化合物を含むキットが開示される。一部の実施形態では、ゲムシタビン、プロドラッグ、誘導体、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種のゲムシタビンを含むキットが開示される。一部の実施形態では、ｎａｂ−パクリタキセル、プロドラッグ、誘導体、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセルを含むキットが開示される。
【００３７】
本開示の態様および実施形態は、記載されており、または以下の詳細な説明から容易に明らかである。先の概要および以下の詳細な説明の両方は、単に例示的および説明的であり、特許請求の範囲を制限することを意図しないことを理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、がんのＳＴＡＴ３経路を示す。
【００３９】
【図２】図２は、がん幹細胞に特異的な従来のがん治療を示す。
【００４０】
【図３】図３は、がん幹細胞からの不均一ながん細胞の形成を示す。
【００４１】
【図４】図４は、本開示のある特定の実施形態による、ヌードマウスにおけるヒト結腸がん異種移植腫瘍（ＳＷ４８０）におけるｐ−ＳＴＡＴ３およびβ−カテニンタンパク質レベルに対する、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン処置の例示的な効果を示す。
【００４２】
【図５】図５Ａおよび５Ｂは、本開示のある特定の実施形態による、異種移植腫瘍マウスモデルにおける膵管腺癌（ＰＤＡＣ）に対する、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよびゲムシタビン処置の例示的な効果を示す。
【００４３】
【図６】図６は、本開示のある特定の実施形態による、異種移植腫瘍マウスモデルにおける腫瘍体積に対する、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、および２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンとゲムシタビン処置の組合せ物の例示的な（examplary）効果を示す。
【００４４】
【図７】図７は、本開示のある特定の実施形態による、臨床治験に登録した患者における標的病変（最良効果）、具体的には臨床治験のＲＰ２Ｄ決定部分の変化百分率を示す。ｘ軸は、個々の患者を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
以下は、本明細書で使用される用語の定義である。本明細書における群または用語について提供される初期定義は、別段に示されない限り、本明細書を通してその群もしくは用語に個々に、または別の群の一部として適用される。
【００４６】
「約」という用語が数値範囲と併用される場合、この用語は、その境界を、それらの数値より上および下に拡大することによって、その範囲を修正する。一般に本明細書では、「約」という用語は、ある数値を、記載値より上および下に、２０％、１０％、５％、または１％の分散率によって修正するために使用される。一部の実施形態では、「約」という用語は、ある数値を、記載値より上および下に、１０％の分散率によって修正するために使用される。一部の実施形態では、「約」という用語は、ある数値を、記載値より上および下に、５％の分散率によって修正するために使用される。一部の実施形態では、「約」という用語は、ある数値を、記載値より上および下に、１％の分散率によって修正するために使用される。
【００４７】
本教示および特許請求の範囲において、本明細書で使用される「および／または」という句は、そのように結合した要素、すなわちある場合には接続的に存在し、他の場合には離接的に存在する要素の「いずれかまたは両方」を意味すると理解されるべきである。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む」などの制限がない言葉と併用される場合、一実施形態ではＡだけ（任意選択でＢ以外の要素を含む）を指し、別の実施形態ではＢだけ（任意選択でＡ以外の要素を含む）を指し、さらに別の実施形態ではＡおよびＢの両方（任意選択で他の要素を含む）等を指すことができる。
本明細書である範囲の値が列挙される場合、その範囲の値は、その範囲内の各値および部分範囲を包含することを意図される。例えば、「１〜５ｍｇ」は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１〜２ｍｇ、１〜３ｍｇ、１〜４ｍｇ、１〜５ｍｇ、２〜３ｍｇ、２〜４ｍｇ、２〜５ｍｇ、３〜４ｍｇ、３〜５ｍｇ、および４〜５ｍｇを包含することを意図される。
【００４８】
「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、本明細書では、それらの最も広範な意味で使用される。これらの用語は、本明細書に記載される化合物または医薬組成物を、被験体に導入する任意の方法を指し、例えば、化合物を、被験体に全身的に、局所的にまたはｉｎ  ｓｉｔｕで導入することを含み得る。したがって、被験体内で組成物から生成された本開示の化合物（組成物が化合物を含むかどうかを問わず）は、これらの用語に包含される。これらの用語は、「全身」または「全身的に」という用語と関連して使用される場合、一般に、血流中の化合物または組成物のｉｎ  ｖｉｖｏでの全身吸収または蓄積、その後の全身にわたる分布を指す。
【００４９】
「被験体」という用語は、一般に、本明細書に記載される化合物または医薬組成物が投与され得る生物を指す。被験体は、ヒトまたはヒト細胞を含めた、哺乳動物または哺乳動物細胞であり得る。またこの用語は、細胞、またはこのような細胞のドナーもしくはレシピエントを含む生物を指す。様々な実施形態では、「被験体」という用語は、本明細書に記載される化合物または医薬組成物のレシピエントとなるべき、ヒト、哺乳動物および非哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、マウス、ウサギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類、魚、線虫、および昆虫を含めた任意の動物（例えば、哺乳動物）を指すが、それらに限定されない。ある状況において、ヒト被験体に言及する「被験体」および「患者」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。
【００５０】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、当技術分野で一般に許容される通りのその意味を指す。この用語は、一般に、細胞、組織、系、動物またはヒトにおいて必須の生物学的または医学的応答を誘発する、化合物または組成物の量を指す。例えば、疾患または障害と関連する測定可能なパラメータが少なくとも約２５％低下すると所与の臨床処置が有効とみなされる場合、その疾患または障害の処置のための薬物の治療有効量は、そのパラメータを少なくとも約２５％低下するのに必要な量である。
【００５１】
がんの処置に言及する「治療有効量」は、以下の効果の１つまたは複数を引き出すことができる量を意味する：（１）成長の緩徐または完全な成長停止を含む、がんもしくは腫瘍の成長のある程度の阻害、（２）がんもしくは腫瘍細胞の数の減少、（３）腫瘍サイズの減少、（４）末梢臓器へのがんもしくは腫瘍細胞の浸潤の阻害（すなわち、低減、緩徐、または完全な停止）、（５）転移の阻害（すなわち、低減、緩徐、または完全な停止）、（６）腫瘍の退縮もしくは拒絶をもたらし得るが必須ではない、抗腫瘍免疫応答の増強、または（７）がんもしくは腫瘍と関連する１つもしくは複数の測定可能な症状からのある程度の解放。一部の実施形態では、「治療有効量」は、全身的に、局所的に、またはｉｎ  ｓｉｔｕで投与される量（例えば、被験体においてｉｎ  ｓｉｔｕで生成される化合物の量）を指す。治療有効量は、個体の病状、年齢、性別、および体重などの因子、ならびに個体において所望の応答を誘発する１種または複数種の抗がん剤の能力に従って変わり得る。また「治療有効量」は、任意の毒性または有害作用よりも、治療上有益な効果が上回る量である。
【００５２】
本明細書で使用される「処置すること」、「処置」、「処置する」、「軽減すること」または「軽減する」という用語は、（１）診断された病理学的状態または障害を治癒し、緩徐し、その症状を緩和し、および／またはその進行を止める治療方策と、（２）標的とされる病理学的状態または障害の発生を予防または緩徐する、予防的（prophylactic）または予防（preventative）方策（「予防すること」または「予防する」）の両方を指す。したがって処置を必要とするものには、既に障害を有しているもの、障害を有する傾向があるもの、および障害が予防されるべきものが含まれる。
【００５３】
「がんを処置すること」、「がんの処置」という用語またはそれらと等価な語句は、がん細胞の複製を低減、減少もしくは阻害すること、がんの伝播（転移の形成）を低減、減少もしくは阻害すること、腫瘍サイズを低減すること、腫瘍の数を低減すること（すなわち腫瘍の負荷を低減すること）、体内のがん性細胞の数を低下もしくは減少させること、外科的除去もしくは他の抗がん治療後のがんの再発を予防すること、および／または測定可能な処置エンドポイント（すなわち、アウトカム）を回復させることを意味する。
【００５４】
本明細書で使用される「相乗作用」、「相乗的」、「相乗的に」または「増強された」という用語は、複合効果をもたらす、２つまたはそれよりも多い構成成分の相互作用または組合せの効果が、それらの別個の効果の総和（または「相加効果」）を上回ることを指す。
【００５５】
「がん」という用語は、制御の効かない増殖、不死性、転移能、急速な成長および増殖速度、ならびにある特定の形態学的特色などの、がんを引き起こす細胞に典型的な特徴を有する細胞の存在を指す。しばしば、がん細胞は、腫瘍または塊の形態であるが、このような細胞は、被験体内に単独で存在する場合があるか、または白血病もしくはリンパ腫細胞などの独立な細胞として血流中を循環する場合がある。
【００５６】
「がん」という用語は、例えば、ＡＩＤＳ関連がん、乳がん、消化／胃腸管のがん、内分泌および神経内分泌がん、眼のがん、尿生殖器がん、胚細胞がん、婦人科がん、頭頸部がん、血液がん、筋骨格がん、神経性がん、呼吸器／胸部がん、皮膚がん、小児期がんならびに原発不明がんを含む。
【００５７】
例示的なＡＩＤＳ関連がんとして、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫およびカポジ肉腫が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５８】
例示的な乳がんとして、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）、トリプルネガティブ乳がん（腫瘍細胞が、プロゲステロン、エストロゲン、およびＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体に対してネガティブである場合）、炎症性乳がん、転移性乳がん、妊娠中の乳がん、乳頭パジェット病、葉状腫瘍、腺様嚢胞（adenoid  cystic）（または腺嚢胞（adenocystic））癌、低悪性度の腺扁平上皮癌、髄様癌、管状癌、乳頭状癌、粘液性（膠様）癌、乳房のリンパ腫、乳腺腺筋上皮腫、乳房の巨細胞肉腫、乳房の平滑筋肉腫、乳房の血管肉腫、葉状嚢肉腫（cystosarcoma  phylloides）、および乳房の脂肪肉腫、乳房のカルチノイド腫瘍、腺房細胞癌、オンコサイト癌（乳房上皮オンコサイトーマ）、粘表皮癌、乳房の紡錘細胞癌、乳房の扁平上皮癌、乳房の分泌癌（若年性分泌癌）、乳房の化生癌、乳房の浸潤性微小乳頭癌、乳房の腺様嚢胞癌、篩状癌、乳房の筋線維芽細胞腫（乳房の良性紡錘間質性腫瘍）、ならびに乳房のグリコーゲンに富む明細胞癌が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５９】
消化／胃腸管の例示的ながんとして、肛門がん、肛門領域のがん、虫垂がん、胃腸管カルチノイド腫瘍、胆管がん、カルチノイド腫瘍、胃腸管がん、結腸がん、食道がん、胆嚢がん、胃腸管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、肝臓がん、膵臓がん、直腸がん、結腸直腸腺癌、小腸がん、胃食道接合部（ＧＥＪ）がん、胃腺癌および胃（stomach）（胃（gastric））がんが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６０】
例示的な内分泌がんおよび神経内分泌がんとして、副腎皮質癌、胃腸管カルチノイド腫瘍、島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、副腎皮質癌、メルケル細胞癌、非小細胞肺神経内分泌腫瘍、小細胞肺神経内分泌腫瘍、副甲状腺がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、および甲状腺がんが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６１】
例示的な尿生殖器がんとして、膀胱がん、腎臓（腎細胞）がん、陰茎がん、前立腺がん、腎盂および尿管がん、移行細胞、精巣がん、尿道がん、ウィルムス腫瘍、ならびに他の小児期腎臓腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６２】
例示的な婦人科のがんとして、子宮頸がん、子宮内膜がん、子宮がん、卵管がん、妊娠性絨毛腫瘍、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、低悪性度の潜在的な卵巣腫瘍、原発性腹膜がん、子宮肉腫、腟がんおよび外陰がんが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６３】
例示的な頭頸部がんとして、下咽頭がん、喉頭がん、唇および口腔のがん、原発不明転移性扁平上皮頸部がん、口のがん、上咽頭がん、口腔がん、唇および口腔咽頭がん、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、咽頭がん、唾液腺がん、咽喉がん、ならびに甲状腺がんが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６４】
例示的な血液がんとして、白血病、急性リンパ芽球性白血病、成人急性リンパ芽球性白血病、小児期急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児期急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人ホジキンリンパ腫、小児期ホジキンリンパ腫、妊娠中のホジキンリンパ腫、菌状息肉症、小児期非ホジキンリンパ腫、成人非ホジキンリンパ腫、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、セザリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、慢性骨髄増殖性新生物、ランゲルハンス細胞組織球症、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、骨髄異形成症候群および骨髄異形成／骨髄増殖性新生物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６５】
例示的な筋骨格がんとして、骨がん、ユーイング肉腫、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、小児期横紋筋肉腫、軟骨肉腫および軟組織肉腫が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６６】
例示的な神経性がんとして、成人脳腫瘍、小児期脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、多形神経膠芽腫、非定型奇形腫様／ラブドイド中枢神経系腫瘍、胚性中枢神経系腫瘍、胚細胞中枢神経系腫瘍、星状細胞腫、上衣腫、シュワン細胞腫、髄芽細胞腫、髄膜腫  頭蓋咽頭腫、神経芽細胞腫、下垂体腫瘍、下垂体腺腫、ならびに原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６７】
例示的な呼吸器／胸部がんとして、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、悪性中皮腫、胸腺腫および胸腺癌が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６８】
例示的な皮膚がんとして、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、カポジ肉腫、黒色腫、メルケル細胞癌、皮膚がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、眼内黒色腫およびセザリー症候群が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６９】
がんには、上記がんのいずれかの難治性のもの、または上記がんの１つもしくは複数の組合せが含まれる。例示されるがんの一部は、一般用語に含まれ、この用語に含まれる。例えば、一般用語である泌尿器がんには、膀胱がん、前立腺がん、腎臓がん、精巣がん等が含まれ、別の一般用語である肝胆道がんには、肝臓がん（これ自体、肝細胞癌または胆管細胞癌を含む一般用語である）、胆嚢がん、胆道がん、または膵臓がんが含まれる。泌尿器がんと肝胆道がんの両方は、本開示によって企図され、「がん」という用語に含まれる。
【００７０】
「がん」という用語には、「固形腫瘍」も含まれる。本明細書で使用される場合、「固形腫瘍」という用語は、肉腫、癌腫、およびリンパ腫などの異常な腫瘍塊を形成する、がんなどの状態を指す。固形腫瘍の例として、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経内分泌腫瘍、胸腺腫（thyomas）、線維性腫瘍、転移性結腸直腸がん（ｍＣＲＣ）等が挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、固形腫瘍疾患は、腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌等である。
【００７１】
一部の実施形態では、がんは、胃腺癌、胃食道接合点（ＧＥＪ）腺癌、胃食道腺癌、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ；すなわち、エストロゲン受容体（ＥＲ−）、プロゲステロン受容体（ＰＲ−）、およびＨＥＲ２（ＣＤ３４０（分化３４０のクラスター）としても公知の受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２、癌原遺伝子Ｎｅｕ、ＥＲＢＢ２（ヒト）；ＨＥＲ２−）に対して試験によってネガティブとされる乳がん）、卵巣がん、プラチナ製剤抵抗性（platinum-resistant）卵巣がん（ＰＲＯＣ）、膵臓腺癌、黒色腫、小細胞肺がん、および胆管細胞癌から選択される。一部の実施形態では、がんは、膵臓腺癌である。一部の実施形態では、がんは、膵管腺癌である。
【００７２】
例示的な膵臓神経内分泌腫瘍（膵臓ＮＥＴまたはＰＮＥＴ）として、ガストリノーマ（ゾリンジャー−エリソン症候群）、グルカゴノーマ、インスリノーマ（isulinomas）、ソマトスタチノーマ、ＶＩＰ産生腫瘍（ヴェルナー−モリソン症候群）、水様性下痢および低カリウム血症無酸症（ＷＤＨＡ）症候群、非機能性島細胞腫瘍、ならびに多発性内分泌腺腫症１型（ＭＥＮ１；ウェルマー症候群としても公知）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７３】
例示的な膵臓外分泌腫瘍として、腺癌、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）、腺房細胞癌、膵管内乳頭粘液性新生物（ＩＰＭＮ）、粘液性嚢胞腺癌、固形偽性乳頭状（pseudopapillary）新生物および膵芽腫が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７４】
一部の実施形態では、がんのそれぞれは、切除不能、進行性、難治性、再発性、または転移性である。
【００７５】
本明細書で使用される「進行する」、「進行した」および「進行」という用語は、以下の少なくとも１つを指す：（１）進行性疾患（ＰＤ）の以前の治療（例えば、化学療法）に対する応答、（２）以前の治療（例えば、化学療法）を用いる処置後の、１つまたは複数の新しい病変の出現、および（３）研究による最小合計（これは、研究によりベースライン合計が最小である場合には、そのベースライン合計を含む）を参照として、標的病変の直径の合計の少なくとも５％（例えば、１０％、２０％）の増大。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「感作すること」という用語またはそれと等価な語句（例えば、「感作する」または「感作」）は、治療レジメン（例えば、化学療法、標的化治療、または免疫療法）に対して、既に抵抗性、非応答性またはいくらか応答性であった被験体を、その治療レジメンに対して感受性、応答性またはより応答性にすることを意味する。ある特定の実施形態では、「感作すること」という用語またはそれと等価な語句には、このような治療レジメンへの以前の曝露によって、ある治療レジメン（例えば、化学療法、標的化治療、または免疫療法）に対して抵抗性、非応答性またはやや応答性となった被験体を、その治療レジメンに対して感受性、応答性またはより応答性にする、「再感作すること」またはそれと等価な語句が含まれる。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物」という用語は、式（Ｉ）を有する化合物、
【化７】
2019506392.tif 000009
プロドラッグ、誘導体、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの溶媒和物から選択される化合物を意味する。
【００７８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）を有する化合物のプロドラッグまたは誘導体は、ＳＴＡＴ３阻害剤である。式（Ｉ）を有する化合物のプロドラッグの非限定的な例は、米国付与前特許出願公開第２０１２／０２５２７６３号に化合物番号４０１１および４０１２として記載されている、リン酸エステルおよびリン酸ジエステル、ならびにまた米国特許第９，１５０，５３０号に記載されている適切な化合物である。式（Ｉ）を有する化合物の誘導体の非限定的な例として、米国特許第８，９７７，８０３号に開示されている誘導体が挙げられる。米国付与前特許出願公開第２０１２／０２５２７６３号、ならびに米国特許第９，１５０，５３０号および同第８，９７７，８０３号の開示は、任意の目的のためにそれらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、「少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物」という用語は、式（Ｉ）を有する化合物、
【化８】
2019506392.tif 000010
前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの溶媒和物から選択される化合物を意味する。
【００７９】
以下に示される式（Ｉ）を有する化合物
【化９】
2019506392.tif 000011
は、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、ナパブカシン、またはＢＢＩ６０８としても知られている場合があり、その互変異性体を含む。
【００８０】
その結晶形を含めた２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、および追加のがん幹細胞性阻害剤を調製する適切な方法は、ＷＯ２００９／０３６０９９、ＷＯ２００９／０３６１０１、ＷＯ２０１１／１１６３９８、ＷＯ２０１１／１１６３９９、およびＷＯ２０１４／１６９０７８として公開されている共同所有ＰＣＴ出願に記載されており、各出願の内容は、任意の目的でその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「少なくとも１種のゲムシタビン」という用語は、ゲムシタビン、プロドラッグ、誘導体、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの溶媒和物から選択される化合物を意味する。ある特定の実施形態では、「少なくとも１種のゲムシタビン」という用語は、ゲムシタビン、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの溶媒和物から選択される化合物を意味する。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセル」という用語は、ｎａｂ−パクリタキセル、プロドラッグ、誘導体、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの溶媒和物から選択される化合物を意味する。ある特定の実施形態では、「少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセル」という用語は、ｎａｂ−パクリタキセル、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および前述のいずれかの溶媒和物から選択される化合物を意味する。
【００８３】
「塩（複数可）」という用語は、本明細書で使用される場合、無機および／または有機の酸および塩基を用いて形成された酸性塩および／または塩基性塩を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答および／または同類のものなしに被験体の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Bergeらは、J.  Pharmaceutical  Sciences（１９７７年）６６巻：１〜１９頁で薬学的に許容される塩を詳説している。
【００８４】
薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸を用いて形成され得る。適切な無機酸の非限定的な例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸が挙げられる。適切な有機酸の非限定的な例として、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、およびマロン酸が挙げられる。適切な薬学的に許容される塩の他の非限定的な例として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。一部の実施形態では、塩が誘導され得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（trifluoracetic  acid）、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸が含まれる。
【００８５】
塩は、開示の化合物の単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製され得、または化合物を適切な塩基もしくは酸とそれぞれ反応させることなどによって別個に調製され得る。塩基から誘導された薬学的に許容される塩の非限定的な例として、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。適切なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の非限定的な例として、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩が挙げられる。適切な薬学的に許容される塩のさらなる非限定的な例として、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、および対イオン（例えばハロゲン化イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオン）を使用して形成されたアミンカチオンが挙げられる。塩が誘導され得る適切な有機塩基の非限定的な例として、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩から選択され得る。
【００８６】
「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物の１つまたは複数の分子を、１種または複数種の溶媒の１つまたは複数の分子と共に含む凝集物を表す。本開示の化合物の溶媒和物には、例えば水和物が含まれる。
【００８７】
一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルは、２８日サイクルごとの１日目、８日目および１５日目に、レジメンに従って投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビン（例えば、約１０００ｍｇ／ｍ２またはその分率（例えば、２５％、５０％、７５％、または９０％））は、週１回投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビン（例えば、約１０００ｍｇ／ｍ２またはその分率（例えば、２５％、５０％、７５％、または９０％））は、最長７週間にわたって週１回投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビン（例えば、約１０００ｍｇ／ｍ２またはその分率（例えば、２５％、５０％、７５％、または９０％））は、４週間のうち３週間にわたって週１回投与される。一部の実施形態では、ｎａｂ−パクリタキセル（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、または約２６０ｍｇ／ｍ２）は、週１回投与される。一部の実施形態では、ｎａｂ−パクリタキセル（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、または約２６０ｍｇ／ｍ２）は、最長７週間にわたって週１回投与される。一部の実施形態では、ｎａｂ−パクリタキセル（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、または約２６０ｍｇ／ｍ２）は、４週間のうち３週間にわたって週１回投与される。一部の実施形態では、ｎａｂ−パクリタキセル（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、または約２６０ｍｇ／ｍ２）は、３週間ごとに投与される。
【００８８】
本明細書に開示される少なくとも１種の化合物は、医薬組成物の形態であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、１種または複数種の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含むことができ、１種または複数種の化合物は、被験体において少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物に変換されることが可能である（すなわち、プロドラッグ）。
【００８９】
本明細書で使用される「担体」という用語は、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、あるいは対象医薬化合物を身体のある臓器もしくは部分から身体の別の臓器もしくは部分に運搬もしくは輸送することに関与する、またはそうすることができる被包材料などを意味する。各担体は、製剤のその他の成分と適合することができ、患者にとって有害でないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体、担体、および／または希釈剤の非限定的な例として、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに医薬製剤で用いられる他の適合性のある非毒性物質が挙げられる。湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマー、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および賦香剤、保存剤、ならびに抗酸化剤も、組成物中に存在し得る。
【００９０】
一部の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、約８０ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲の量で投与され得る。一部の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、約１６０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の量で投与され得る。一部の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、約３００ｍｇ〜約７００ｍｇの範囲の量で投与され得る。一部の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、約７００ｍｇ〜約１２００ｍｇの範囲の量で投与され得る。一部の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、約８００ｍｇ〜約１１００ｍｇの範囲の量で投与され得る。一部の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、約８５０ｍｇ〜約１０５０ｍｇの範囲の量で投与され得る。一部の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、約９６０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の量で投与され得る。一部の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物の総量は、１日１回投与される。一部の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、約４８０ｍｇの用量で毎日投与される。一部の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、約９６０ｍｇの用量で毎日投与される。一部の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、約１０００ｍｇの用量で毎日投与される。一部の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物の総量は、分割用量で（１回より多く）毎日、例えば１日２回（ＢＩＤ）またはより頻繁に投与される。一部の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、約８０ｍｇ〜約７５０ｍｇの範囲の量で１日２回投与され得る。一部の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、約８０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の量で１日２回投与され得る。一部の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、約２４０ｍｇの用量で１日２回投与される。一部の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、約４８０ｍｇの用量で１日２回投与される。一部の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、約５００ｍｇの用量で１日２回投与される。
【００９１】
経口投与に適した、本明細書に開示される医薬組成物は、それぞれ所定量の本開示の少なくとも１種の化合物を含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（風味付け基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用する）、散剤、顆粒剤、水性もしくは非水性液体中液剤、水性もしくは非水性液体中懸濁剤、水中油乳剤、油中水乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、トローチ剤（pastille）（不活性基剤、例えばゼラチン、グリセリン、スクロース、および／またはアカシアを使用する）および／または含嗽剤の形態であり得る。
【００９２】
本明細書に開示される医薬組成物は、ボーラス剤、舐剤、またはペースト剤として投与され得る。
【００９３】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）は、１種または複数種の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／または以下のいずれか：充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／もしくはアカシアなど；保湿剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、炭酸ナトリウム、およびデンプングリコール酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、およびポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマーなど；吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物；ならびに着色剤と混合され得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含み得る。ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等などの賦形剤を使用して、類似のタイプの固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。
【００９４】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれ得る。液体剤形は、活性成分に加えて、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などを含有し得る。さらに、化合物を可溶化するために、シクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが使用され得る。
【００９５】
医薬組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、賦香剤、ならびに保存剤を含み得る。懸濁剤は、本開示による化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などを含有し得る。
【００９６】
直腸または膣内投与のための本明細書に開示される医薬組成物は、坐剤として提示され得、この坐剤は、本開示による１種または複数種の化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含み、室温では固体であるが体温で液体になり、したがって直腸または膣腔内で溶融し、本開示の化合物を放出する、１種または複数種の適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製され得る。膣内投与に適した医薬組成物には、当技術分野で適切であることが公知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡状物質またはスプレー製剤も含まれ得る。
【００９７】
本開示の医薬組成物または医薬錠剤の局所または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤が含まれ得る。医薬組成物または医薬錠剤は、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝液または噴霧剤と、無菌条件下で混合され得る。
【００９８】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本開示の医薬組成物または医薬錠剤に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。
【００９９】
散剤およびスプレー剤は、本開示の医薬組成物または医薬錠剤に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。さらに、スプレー剤は、通例の噴霧剤、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含有し得る。
【０１００】
眼科用製剤、眼の軟膏剤、散剤、液剤等も、本開示の範囲に含まれることが企図される。
【０１０１】
非経口投与に適した組成物は、少なくとも１種もしくは複数種の薬学的に許容される無菌等張水性もしくは非水性液剤、分散剤（dispersion）、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に注入可能な滅菌液剤もしくは分散剤に再構築され得る滅菌散剤を含むことができ、これらは、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有し得る。
【０１０２】
様々な実施形態では、本明細書に記載される組成物は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および１種または複数種の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、または１種もしくは複数種のポリオキシグリセリド（polyoxylglyceride）である。例えば、ポリオキシグリセリドは、ラウロイルポリオキシグリセリド（時としてＧｅｌｕｃｉｒｅ（商標）と呼ばれる）またはリノレオイルポリオキシグリセリド（時としてＬａｂｒａｆｉｌ（商標）と呼ばれる）であり得る。このような組成物の例は、その内容全体が本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３３５６６に示されている。
【０１０３】
前述の通り、本明細書で開示される方法は、被験体における異常なＳＴＡＴ３経路活性に関係する少なくとも１つの障害を処置することができる。異常なＳＴＡＴ３経路活性は、リン酸化ＳＴＡＴ３（「ｐＳＴＡＴ３」）またはその代替の上流もしくは下流調節因子の発現によって、あるいは核に局在するｐＳＴＡＴ３の検出を介して同定され得る。
【０１０４】
ＳＴＡＴ３経路は、サイトカイン、例えばＩＬ−６に応答して、または１つもしくは複数のチロシンキナーゼ、例えば、ＥＧＦＲ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＫＤＲ、ｃ−ＭＥＴ、ＳＲＣおよびＨＥＲ２によって活性化され得る。例えば、図１参照。ＳＴＡＴ３の下流エフェクターには、ＢＣＬ−ＸＬ、ｃ−ＭＹＣ、サイクリンＤ１、ＶＥＧＦ、ＭＭＰ−２、およびサバイビンが含まれるが、それらに限定されない。同上。ＳＴＡＴ３経路は、表１に示される通り、多種多様ながんにおいて異常に活性であることが見出された。持続的に活性なＳＴＡＴ３経路は、乳がんおよび肺がん、肝細胞癌、多発性骨髄腫の半分超において生じ得、頭頸部がんの９５％超において生じ得る。ＳＴＡＴ３経路を妨害することによって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏでがん細胞の成長停止、アポトーシス、および転移頻度の低減が引き起こされる。活性化ＳＴＡＴ３は、いくつかの自己免疫性および炎症性疾患においても実証されている。さらに、インターロイキン−６媒介性炎症は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、冠動脈疾患、高血圧、骨粗鬆症（Osteroprorosis）、２型糖尿病および認知症の原因となる共通起源であることが開示されており、ｇｐ１３０−ＪＡＫＳ−ＳＴＡＴは、ＩＬ−６によって活性化された主経路であることが開示されているので、ＳＴＡＴ３経路を阻害することによって、これらの疾患も同様に処置または予防することができる。Libby,  P.ら、Circulation、２００２年、１０５巻（９号）：１１３５〜４３頁；Stephens,  J.  W.ら、Mol.  Genet.  Metab.、２００４年、８２巻（２号）：１８０〜８６頁；Cesari,  M.ら、Circulation、２００３年、１０８巻（１９号）：２３１７〜２２頁；Orshal,  J.  M.およびR.  A.  Khalil、Am.  J.  Physiol.  Regul.  Integr.  Comp.  Physiol.、２００４年、２８６巻（６号）：Ｒ１０１３〜２３頁；  Manolagas,  S.  C.、Bone、１９９５年、１７巻（２号、付録）：６３Ｓ〜６７Ｓ頁；およびYaffe,  K.ら、Neurology、２００３年、６１巻（１号）：７６〜８０頁。
【０１０５】
【表１−１】
2019506392.tif 000012
【表１−２】
2019506392.tif 000013
【表１−３】
2019506392.tif 000014
【０１０６】
一部の実施形態では、少なくとも１つの障害は、異常なＳＴＡＴ３経路活性を有するがんから選択され得る。例えば、活性化ｐＳＴＡＴ３は、膵臓がん細胞において検出された（Weiら、Oncogene（２００３年）２２巻（３号）：３１９〜３２９頁；Scholzら、Gastroenterology（２００３年）１２５巻：８９１〜９０５頁；Toyonagaら、Cancer  Lett.（２００３年）１０；２０１巻（１号）：１０７〜１６頁；Qiuら、Cancer  Sci.（２００７年）９８巻（７号）：１０９９〜１０６頁）。
【０１０７】
一部の実施形態では、少なくとも１つの障害は、異常なＳＴＡＴ３経路活性に関係する自己免疫性疾患、および異常なＳＴＡＴ３経路活性に関係する炎症性疾患から選択され得る。一部の実施形態では、異常なＳＴＡＴ３経路活性に関係する疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、喘息、アレルギー、および全身性紅斑性狼瘡から選択され得る。
【０１０８】
一部の実施形態では、少なくとも１つの障害は、異常なＳＴＡＴ３経路活性に関係するＣＮＳ疾患から選択され得る。一部の実施形態では、ＣＮＳ疾患は、自己免疫性脱髄障害、アルツハイマー、脳卒中、虚血再灌流傷害、および多発性硬化症から選択され得る。一部の実施形態では、少なくとも１つの障害は、炎症によって引き起こされ、異常なＳＴＡＴ３経路活性に関係する疾患から選択される。一部の実施形態では、炎症によって引き起こされ、異常なＳＴＡＴ３経路活性に関係する疾患は、末梢血管疾患、冠動脈疾患、高血圧、骨粗鬆症、２型糖尿病、および認知症から選択され得る。
【０１０９】
最近の研究は、腫瘍を再生することができるがん幹細胞を開示している。例えば、図３を参照のこと。これらのがん幹細胞は、継続的な悪性成長、がん転移、再発、およびがん薬物耐性と機能的に連結していることが開示されている。がん幹細胞およびそれらの分化した子孫は、著しく異なる生物学的特徴を有すると思われる。がん幹細胞およびそれらの分化した子孫は、特徴的であるが希少な集団として、腫瘍内に留まる。従来のがん薬物スクリーニングは、腫瘍塊の量の測定に依存しており、したがって、幹細胞に対して特異的に作用する薬物を同定することができない。実際、がん幹細胞は、標準化学療法に対して抵抗性であることが開示されており、標準化学療法処置後に富化され（例えば図２を参照のこと）、それによって、難治性がんおよび再発がもたらされるおそれがある。がん幹細胞は、放射線療法に対して抵抗性であることも実証されている。Baumann,  M.ら、Nat.  Rev.  Cancer、２００８年、８巻（７号）：５４５〜５４頁。がん幹細胞が単離された、報告されているがん型には、乳がん、頭部がん、頸部がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、結腸直腸癌、前立腺がん、黒色腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、肝臓がん、髄芽腫、脳腫瘍、および白血病が含まれる。ＳＴＡＴ３は、がん幹細胞の生存および自己複製因子として同定された。したがって、ＳＴＡＴ３阻害剤は、がん幹細胞を死滅させることができ、および／またはがん幹細胞自己複製を阻害することができる。一部の実施形態によれば、１つまたは複数のがん幹細胞とは、自己複製能を有しており、腫瘍原性であるがん幹細胞の微小集団を指す。
【０１１０】
本明細書では、がん幹細胞の生存および／または自己複製を阻害し、低減しおよび／または減少させる方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の少なくとも１種のゲムシタビンと組み合わせて投与するステップを含む方法が開示される。本明細書では、がん幹細胞の生存および／または自己複製を阻害し、低減しおよび／または減少させる方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセルと組み合わせて投与するステップを含む方法が開示される。また本明細書では、がん幹細胞の生存および／または自己複製を阻害し、低減しおよび／または減少させる方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の少なくとも１種のゲムシタビンおよび治療有効量の少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセルと組み合わせて投与するステップを含む方法が開示される。一部の実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物に含まれる。
【０１１１】
本明細書では、被験体における従来の化学療法および／または標的化治療に不応性の少なくとも１つのがんを処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の少なくとも１種のゲムシタビンと組み合わせて投与するステップを含む方法が開示される。また本明細書では、被験体における従来の化学療法および／または標的化治療に不応性の少なくとも１つのがんを処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセルと組み合わせて投与するステップを含む方法が開示される。本明細書では、被験体における従来の化学療法および／または標的化治療に不応性の少なくとも１つのがんを処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の少なくとも１種のゲムシタビンおよび治療有効量の少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセルと組み合わせて投与するステップを含む方法が開示される。様々な実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物に含まれる。
【０１１２】
本明細書では、手術、腫瘍学治療（例えば、化学療法）、または放射線治療が失敗した被験体における再発性がんを処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の少なくとも１種のゲムシタビンと組み合わせて投与するステップを含む方法が開示される。本明細書では、手術、腫瘍学治療（例えば、化学療法）、または放射線治療が失敗した被験体における再発性がんを処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセルと組み合わせて投与するステップを含む方法が開示される。本明細書では、手術、腫瘍学治療（例えば、化学療法）、または放射線治療が失敗した被験体における再発性がんを処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の少なくとも１種のゲムシタビンおよび治療有効量の少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセルと組み合わせて投与するステップを含む方法が開示される。様々な実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物に含まれる。
【０１１３】
本明細書では、被験体におけるがん転移を処置または予防する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の少なくとも１種のゲムシタビンと組み合わせて投与するステップを含む方法が開示される。また本明細書では、被験体におけるがん転移を処置または予防する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセルと組み合わせて投与するステップを含む方法が開示される。また本明細書では、被験体におけるがん転移を処置または予防する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の少なくとも１種のゲムシタビンおよび治療有効量の少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセルと組み合わせて投与するステップを含む方法が開示される。様々な実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物に含まれる。
【０１１４】
本明細書では、被験体におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の少なくとも１種のゲムシタビンと組み合わせて投与するステップを含む方法が開示される。本明細書では、被験体におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセルと組み合わせて投与するステップを含む方法が開示される。本明細書では、被験体におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の少なくとも１種のゲムシタビンおよび治療有効量の少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセルと組み合わせて投与するステップを含む方法が開示される。様々な実施形態では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物に含まれる。
【０１１５】
一部の実施形態では、がんは、転移性膵管腺癌であり得る。一部の実施形態では、がんは、難治性であり得る。一部の実施形態では、がんは、再発性であり得る。一部の実施形態では、がんは、転移性であり得る。一部の実施形態では、がんは、活性化ｐＳＴＡＴ３の過剰発現と関連し得る。一部の実施形態では、がんは、核のβ−カテニン局在と関連し得る。
【実施例】
【０１１６】
以下、本開示の様々な特色をさらに例示するために、実施例が提供される。これらの実施例はまた、本発明を実施するのに有用な方法論を例示する。これらの実施例は、特許請求される本発明を限定しない。
【０１１７】
本明細書に開示される方法は、治療有効量の少なくとも１種のゲムシタビン、少なくとも１種のｎａｂ−パクリタキセル、および少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む。
（実施例１）
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物である２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの腫瘍細胞に対する効果を、化合物で処置した腫瘍細胞または化合物で処置していない腫瘍細胞（対照）を、ヒトｐ−ＳＴＡＴ３およびβ−カテニンに特異的な抗体を使用して、免疫蛍光染色を用いて分析することによって研究した。図４に示される通り、ヒトｐ−ＳＴＡＴ３およびβ−カテニンについて陽性染色の腫瘍細胞は、式（Ｉ）の化合物である２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンによって有効に阻害された。
（実施例２）
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物である２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの、ヌードマウスにおけるヒトＰＤＡＣ異種移植腫瘍（Ｐａｃａ−２）に対する効果を研究した。具体的には、Ｐａｃａ−２ヒト膵臓がんを有する免疫抑制マウスに、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（２０ｍｇ／ｋｇ）もしくはビヒクル対照をＩＰで毎日与えるか、またはゲムシタビン（１２０ｍｇ／ｋｇ）もしくはビヒクル対照をＩＰで３日ごとに与えた。処置中、腫瘍サイズを周期的に評価した。各点は、５つの腫瘍の平均＋ＳＥＭを表す。図５Ａおよび５Ｂに示される通り、式（Ｉ）の化合物である２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンは、腫瘍成長の阻害に有効であったが、ゲムシタビンは、腫瘍成長に対してわずかな効果しか示さなかった。
（実施例３）
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物である２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、ゲムシタビン、および２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンとゲムシタビンの組合せの効果を研究した。具体的には、確立されたヒト膵臓腺癌（Ｐａｎｃ−１）を有する免疫抑制マウスを、ビヒクル対照、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（１００ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ｂｉｄ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ、８０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、ｑ３ｄ）、または２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンとゲムシタビンの組合せ物で処置した。処置中、腫瘍サイズを周期的に評価した。各点は、５つの腫瘍の平均＋ＳＥＭを表す。図６に示される通り、マウスモデルにおいて、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンまたはゲムシタビンは、腫瘍成長の阻害においてある特定の効果を示したが、組合せ物は、腫瘍成長を著しく低減した。
（実施例４）
【０１２１】
転移性膵管腺癌（ｍＰＤＡＣ）を有する患者における、式（Ｉ）の化合物である２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンとゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルとの組合せの効果を、第Ｉｂ相延長、非盲検多施設研究において研究した。
【０１２２】
その臨床研究では、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンとｎａｂ−パクリタキセルおよびゲムシタビンとの組合せの、安全性、忍容性および第ＩＩ相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）、ＰＫプロファイル、ならびに抗がん活性の徴候を、転移性膵臓がんを有する成人患者においてアセスメントした。各処置サイクルでは、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを、４週間にわたって２４０ｍｇでＢＩＤ投与し、ｎａｂ−パクリタキセル１２５ｍｇ／ｍ２およびゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ２を４週間のうち３週間にわたって週１回投与して組み合わせた。処置は２８日サイクルで継続した。
【０１２３】
さらに、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンとゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルとの組合せの薬物動態プロファイルおよび薬力学（バイオマーカー）を研究した。
【０１２４】
ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルが許容される治療選択肢である、組織学的または細胞学的に確認された転移性膵臓腺癌を有する４６〜７９歳の合計３７人の患者が、非盲検多施設第Ｉｂ相研究に登録された（表２参照）。３７人の患者のうち、２９人の患者（７８％）は処置未経験であり、８人の患者（２２％）は、ネオアジュバント全身治療を受けており、５人の患者（１４％）は、予めゲムシタビン処置に曝露された。
【０１２５】
【表２】
2019506392.tif 000015
【０１２６】
患者は、２８日サイクルでＢＢＩ−６０８の連続的経口投与を１日２回受けた。標準のゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルレジメンを、２８日の研究サイクルごとに１日目、８日目および１５日目に投与した。具体的には、疾患が進行するか、許容されない毒性が生じるか、または別の中断基準が満たされるまで、ＢＢＩ−６０８を、２４０ｍｇでＢＩＤ投与し、ゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ２およびｎａｂ−パクリタキセル１２５ｍｇ／ｍ２を４週間のうち３週間にわたって週１回投与して組み合わせた。薬物動態および薬力学を評価し、客観的腫瘍応答を、固形腫瘍における応答評価基準（Response  Evaluation  Criteria  In  Solid  Tumors）（ＲＥＣＩＳＴ  １．１）を使用して、８週間ごとにアセスメントした。
【０１２７】
登録した３７人の患者のうち、３０人を、応答について評価することができた。
【０１２８】
抗がん活性を、ｍＰＤＡＣを有する患者において観測した（図７参照）。例えば、表３および図７に示される通り、３０人の評価可能な患者のうち２８人（９３％）において疾患制御（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）が観測され、２４人の患者（８０％）が腫瘍退縮し、そのうち１人の患者がＣＲを達成し（３％）、１４人の患者（４７％）がＰＲを達成した（ＲＥＣＩＳＴ  １．１：３１〜１００．０％の退縮）。処置応答について評価できなかった７人の患者のうち、３人が、臨床的な進行に起因して処置を停止し、１人が非服薬順守に起因して処置を停止し、３人が同意を撤回した。登録した患者３７人（処置意図（intent-to-treat））のうち、疾患制御（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）が２８人の患者（７６％）で観測され、腫瘍退縮が２４人の患者（６５％）で観測され、そのうち１人の患者がＣＲを達成し（３％）、１４人の患者がＰＲを達成した（３８％）。
【０１２９】
この研究では、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（２４０ｍｇ、ＢＩＤ  ｑ１２時間）と、完全用量のゲムシタビンとｎａｂ−パクリタキセルの組合せによって、抗腫瘍活性が有効に促進されたことが実証された。
【０１３０】
【表３】
2019506392.tif 000016
【０１３１】
２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、ゲムシタビン、およびｎａｂ−パクリタキセルの組合せは、典型的にゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルと関連するものを上回る新しい有害事象が観測されず、十分に忍容性があった。この組合せ処置では、用量制限毒性が観測されず、安全性プロファイルは、各薬剤の安全性プロファイルに個々に類似していた。著しい薬物動態相互作用は、観測されなかった。
【０１３２】
観測された有害事象の大部分は、グレード１または２の胃腸管有害事象であった（表４参照）。例えば、ナパブカシンと関係する最も一般的な有害事象（ＡＥ）には、９人の患者で観測されたグレード１の下痢、腹痛、悪心、および疲労と、グレード３のＡＥが含まれていた：５人の患者（疲労）、１人の患者（下痢）、１人の患者（脱水）、１人の患者（悪心）および１人の患者（低カリウム血症）（表４参照）。著しい薬物動態相互作用は、観測されなかった。胃腸管有害事象は、止痢剤および制吐支援薬を用いて容易に管理することができる。
【０１３３】
【表４】
2019506392.tif 000017
【０１３４】
本開示の多くの特色および利点は、詳細な本明細書から明らかであり、したがって、添付の特許請求の範囲によって、本開示の真の趣旨および範囲に含まれる本開示のこのようなすべての特色および利点を包含することが意図される。さらに、数々の改変および変更は、当業者に容易に思い当たるので、本開示は、したがって例示され記載されている正確な構成および操作に限定されることは望ましくなく、本開示の範囲に含まれるすべての適切な改変および等価物が用いられ得る。
【図１】
2019506392.tif 000024
【図２】
2019506392.tif 000025
【図３】
2019506392.tif 000026
【図４】
2019506392.tif 000027
【図５】
2019506392.tif 000028
【図６】
2019506392.tif 000029
【図７】
2019506392.tif 000030
【国際調査報告】
2019506392.tif 000031
2019506392.tif 000032
2019506392.tif 000033
2019506392.tif 000034
2019506392.tif 000035