(57)【要約】  本発明は、Ｚｅｓｔｅホモログ２（ＥＺＨ２）のエンハンサーの阻害剤である新規な式（Ｉ）による化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造のための方法、および癌の治療のための療法におけるそれらの使用に関する。2019516685.tif 000051
2019516685.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2019516685.tif 000048
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；かつ
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、または（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキルはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の基により置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはメトキシである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、または（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキルはそれぞれ、ハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の基により置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ３が（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキルであり、それらのそれぞれは、ハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の基により置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ３が、フルオロまたはメチルにより置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン；
（Ｒ）−２−（１−（１−（シクロブチルメチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン；
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）エチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン；
（Ｒ）−２−（１−（１−（シクロペンチルメチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン；
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（１−（２，２−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン；
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン；
（Ｒ）−２−（１−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン；
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロペンチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン；
（Ｒ）−２−（１−（１−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン；
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン；または
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
【化２】
2019516685.tif 000049
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
遊離塩基形態である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
薬学的に許容可能な塩の形態である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
【化３】
2019516685.tif 000050
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
遊離塩基形態である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
薬学的に許容可能な塩の形態である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】
治療を必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または請求項１７に記載の医薬組成物を投与することを含んでなる、癌を治療する方法。
【請求項１９】
前記癌が脳腫瘍、膠芽腫、白血病、リンパ腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫癌、骨肉腫癌、骨の巨細胞腫瘍、および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記癌が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記癌がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または濾胞性リンパ腫である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
療法において使用するための請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
癌の治療に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
前記癌が脳腫瘍、膠芽腫、白血病、リンパ腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫癌、骨肉腫癌、骨の巨細胞腫瘍、および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項２３に記載の使用のための化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
前記癌が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される、請求項２３に記載の使用のための化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
前記癌がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または濾胞性リンパ腫である、請求項２３に記載の使用のための化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
ＥＺＨ２により媒介される障害の治療に使用するための薬剤の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２８】
前記障害が癌である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記癌が脳腫瘍、膠芽腫、白血病、リンパ腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫癌、骨肉腫癌、骨の巨細胞腫瘍、および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記癌が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
前記癌がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または濾胞性リンパ腫である、請求項２８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｚｅｓｔｅホモログ２（ＥＺＨ２）のエンハンサーを阻害する、従って、癌細胞の増殖の阻害および／またはアポトーシスの誘導に有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
エピジェネティック修飾は、細胞増殖、分化、および細胞生存を含む多くの細胞プロセスの調節に重要な役割を果たす。グローバルなエピジェネティック修飾は癌に共通しており、ＤＮＡおよび／またはヒストンのメチル化のグローバルな変化、ノンコーディングＲＮＡの調節不全、ならびにヌクレオソームリモデリングを含み、癌遺伝子、腫瘍抑制因子およびシグナル伝達経路の異常な活性化または不活性化をもたらす。しかしながら、癌において起こる遺伝子突然変異とは異なり、これらのエピジェネティック変異は、関与する酵素の選択的阻害によって逆転させることができる。ヒストンまたはＤＮＡのメチル化に関与する数種のメチル化酵素が、癌において調節不全となっていることが知られている。従って、特定のメチル化酵素の選択的阻害剤は、癌などの増殖性疾患の治療に有用であると思われる。
【０００３】
ＥＺＨ２（ヒトＥＺＨ２遺伝子：Cardoso, C, et al; European J of Human Genetics, Vol. 8, No. 3 Pages 174-180, 2000）は、ヒストンＨ３のリシン２７をトリメチル化することによって（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）標的遺伝子をサイレンシングする働きをするポリコームリプレッサー複合体２（ＰＲＣ２）の触媒サブユニットである。ヒストンＨ３は、真核細胞のクロマチン構造に含まれる５つの主要なヒストンタンパク質のうちの１つである。ヒストンは、主要な球状ドメインと長いＮ末端テールを特徴とし、「糸を通したビーズ」構造のようなヌクレオソームの構造に関わっている。ヒストンタンパク質は、高度に翻訳後修飾を受けるが、５つのヒストンのうちヒストンＨ３が最も大規模な修飾を受ける。用語「ヒストンＨ３」は、単独では、配列変異体間または修飾状態間を区別しないという点で意図的にあいまいな用語である。ヒストンＨ３は、新たに浮上したエピジェネティック分野で重要なタンパク質であり、その配列変異体および様々な修飾状態は動的かつ長期的な遺伝子調節に役割を果たすと考えられる。
【０００４】
ＥＺＨ２発現の増強は、前立腺、乳房、皮膚、膀胱、肝臓、膵臓、頭頸部の腫瘍を含む多くの固形腫瘍で見られており、癌の侵襲性、転移および不良な転帰と相関がある(Varambally et al. Nature 419:624-629, 2002; Kleer et al. Proc Natl Acad Sci USA 100:11606-11611, 2003; Breuer et al. Neoplasia 6:736-743, 2004; Bachmann et al. Prostate 65:252-259, 2005; Weikert et al. Int. J. Mol. Med. 16:349-353, 2005; Sudo et al. British Journal of Cancer 92:1754-1758, 2005; Bachmann et al. Journal of Clinical Oncology 24:268-273, 2006)。例えば、高レベルのＥＺＨ２を発現する腫瘍では前立腺切除後の再発リスクの増大が見られ、高ＥＺＨ２レベルを有する乳癌患者では、転移の増大、無病生存期間の短縮および死亡の増加が見られる(Varambally et al. Nature 419:624-629, 2002; Kleer et al. Proc Natl Acad Sci USA 100:11606-11611, 2003)。もっと最近では、ＥＺＨ２と反対の働きをするＨ３Ｋ２７デメチラーゼのＵＴＸ（遍在転写テトラトリコペプチド反復配列Ｘ(ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeats X)）における不活性化突然変異が、多くの固形腫瘍種および血液腫瘍種（腎臓腫瘍、膠芽腫、食道腫瘍、乳房腫瘍、結腸腫瘍、非小細胞肺腫瘍、小細胞肺腫瘍、膀胱腫瘍、多発性骨髄腫、および慢性骨髄性白血病を含む）で確認されており、低いＵＴＸレベルが乳癌の低い生存率と相関し、ＵＴＸ機能の低下がＨ３Ｋ２７ｍｅ３の増大および標的遺伝子の抑制をもたらすことが示唆される(Wang et al. Genes & Development 24:327-332, 2010)。これらのデータを考え合わせると、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３レベルの増大が多くの腫瘍種で癌の侵襲性に寄与すること、およびＥＺＨ２活性の阻害が治療利益を提供し得ることが示唆される。
【０００５】
多くの研究が、ｓｉＲＮＡもしくはｓｈＲＮＡによるＥＺＨ２の直接的ノックダウンまたはＳＡＨヒドロラーゼ阻害剤３−デアザネプラノシンＡ（ＤＺＮｅｐ）治療によるＥＺＨ２の間接的低下がｉｎ  ｖｉｔｒｏで癌細胞株の増殖および浸潤を、そしてｉｎ  ｖｉｖｏで腫瘍の成長を低下させることを報告している(Gonzalez et al., 2008, GBM 2009)。異常なＥＺＨ２活性が癌の進行をもたらす厳密な機構は知られていないが、多くのＥＺＨ２標的遺伝子が腫瘍抑制因子であり、このことは腫瘍抑制因子機能の低下が重要な機構であることを示唆する。さらに、不死化または初代上皮細胞におけるＥＺＨ２過剰発現は足場非依存性の増殖および浸潤を促進し、ＥＺＨ２の触媒活性を必要とする(Kleer et al. Proc Natl Acad Sci USA 100:11606-11611, 2003; Cao et al. Oncogene 27:7274-7284, 2008)。
【０００６】
従って、ＥＺＨ２活性の阻害が細胞増殖および浸潤を低下させることを示唆する強い証拠が存在する。よって、ＥＺＨ２活性を阻害する化合物は、癌の治療に有用であると思われる。
【０００７】
潜伏性のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロウイルスは、ウイルスの長い末端反復配列（ＬＴＲ）に位置するヒストンの脱アセチル化およびメチル化の結果としてサイレンシングされる。潜伏感染Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ細胞株を用いたクロマチン免疫沈降試験では、サイレンシングされたＨＩＶプロウイルスのＬＴＲにＥＺＨ２が高レベルで存在し、プロウイルスの再活性化の後に急速に脱離することが示された。ＥＺＨ２のノックダウンは、最大４０％の潜伏ＨＩＶプロウイルスを誘導した。ＥＺＨ２のノックダウンはまた、潜伏プロウイルスをＴ細胞受容体刺激などの外部刺激に増感させ、再活性化したプロウイルスの潜伏型への復帰を示した。同様に、外部刺激への応答が低い細胞集団は、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３が富化され、かつ、Ｈ３Ｋ９ｍｅ３が比較的少ないＨＩＶプロウイルスを有した。これらの所見は、ＰＲＣ２により媒介されるサイレンシングがＨＩＶ潜伏の重要な特徴であること、ヒストンメチル化の阻害剤が潜伏ＨＩＶプールを根絶するように設計された誘導戦略に有用な役割を果たし得ることを示唆する(Friedman et al. J. Virol. 85: 9078-9089, 2011)。さらなる研究で、休止中のＣＤ４＋  Ｔ細胞のｅｘ  ｖｉｖｏ培養においいて、プロウイルスプロモーターにおけるＨ３Ｋ２７脱メチル化は潜伏ＨＩＶをボリノスタットの効果に増感させることが示されている(Tripathy et al. J. Virol. 89: 8392-8405, 2015)。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）による化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関し、
【化１】
2019516685.tif 000003
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；かつ
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、または（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキルはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の基により置換されていてもよい(optionally substituted)。
【０００９】
本発明の別の面は、固形腫瘍の癌細胞にアポトーシスを誘導する、固形腫瘍癌を治療する方法に関する。
【００１０】
本発明の別の面は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬製剤に関する。
【００１１】
別の面では、癌細胞にアポトーシスを誘導することによるなど、ＥＺＨ２により媒介される障害の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が提供される。
【００１２】
別の面では、本発明は、ＥＺＨ２により媒介される疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明はさらに、ＥＺＨ２により媒介される疾患の治療における、有効治療物質としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００１３】
別の面では、本発明は、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１４】
別の面では、ＥＺＨ２により媒介される障害の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１５】
別の面では、細胞増殖疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１６】
別の面では、固形腫瘍、例えば、脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、白血病、リンパ腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫癌、骨肉腫癌、骨の巨細胞腫瘍、および甲状腺癌の治療を含む、癌の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。別の面では、血液癌、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫、特に、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）および濾胞性リンパ腫の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１７】
別の面では、本発明の式（Ｉ）の化合物と他の有効成分を併用投与する方法が提供される。
【００１８】
別の面では、ＥＺＨ２により媒介される障害の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの抗新生物薬の組合せが提供される。
【００１９】
別の面では、細胞増殖疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの抗新生物薬の組合せが提供される。
【００２０】
別の面では、固形腫瘍、例えば、脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、白血病、リンパ腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫癌、骨肉腫癌、骨の巨細胞腫瘍、および甲状腺癌の治療を含む癌の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの抗新生物薬の組合せが提供される。別の面では、血液癌、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫、特に、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）および濾胞性リンパ腫の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの抗新生物薬の組合せが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、実施例１の化合物の塩酸塩（形態ＩＩ）のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】図２は、実施例１の化合物の塩酸塩（形態ＩＩ）のラマンスペクトルを示す。
【図３】図３は、実施例１の化合物の塩酸塩（形態ＩＩ）の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図４】図４は、実施例１の化合物の塩酸塩（形態ＩＩ）の熱重量分析トレースを示す。
【図５】図５は、実施例１０の化合物の塩酸塩（形態Ｉ）のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図６】図６は、実施例１０の化合物の塩酸塩（形態Ｉ）のラマンスペクトルを示す。
【図７】図７は、実施例１０の化合物の塩酸塩（形態Ｉ）の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図８】図８は、実施例１０の化合物の塩酸塩（形態Ｉ）の熱重量分析トレースを示す。
【発明の具体的説明】
【００２２】
本発明は、上記で定義されるような式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２３】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはメトキシである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１がメチルまたはメトキシである式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ１がメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２４】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ２がメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ２がメチルまたはエチルである式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ２がメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、または（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキルであり、前記（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキルはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の基により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、または（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキルであり、前記（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキルはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の基により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、または（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキルであり、前記（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキルはそれぞれ、ハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の基により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、または（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキルであり、前記（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキルはそれぞれ、フルオロまたはメチルにより置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ３がＣ１−Ｃ４）アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ３が（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキルであり、それらはそれぞれハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の基により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ３が（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキルであり、それらはそれぞれフルオロまたはメチルにより置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ３が、フルオロまたはメチルにより置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ３が、メチルにより置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ３が、メチルにより置換されていてもよいシクロブチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２６】
本発明の特定の化合物としては、
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン；
（Ｒ）−２−（１−（１−（シクロブチルメチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン；
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）エチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン；
（Ｒ）−２−（１−（１−（シクロペンチルメチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン；
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（１−（２，２−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン；
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン；
（Ｒ）−２−（１−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン；
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロペンチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン；
（Ｒ）−２−（１−（１−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン；
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン；および
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン；
またはそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００２７】
絶対的ではないが一般に、本発明の塩は薬学的に許容可能な塩である。塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する開示の化合物の塩は、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸または桂皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）などの有機酸で処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって作製することができる。薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブトレート(phenylbutrates)、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、およびスルホン酸塩（キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩が含まれる。
【００２８】
カルボン酸または他の酸性官能基を含有する開示の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることにより作製することができる。このような薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な陽イオンを与える塩基を伴って形成される得るものであり、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、ならびにリシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸といった生理学的に許容可能な有機塩基から作製される塩が含まれる。
【００２９】
薬学的に許容可能でない他の塩も本発明の化合物の製造に有用である場合があり、これらは本発明のさらなる面をなすと考えられるべきである。シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体は薬学的に許容可能なものではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に有用であり得る。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形もしくは非結晶形で、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者は、薬学的に許容可能な溶媒和物は結晶性化合物または非結晶性化合物に関して形成可能であることを認識するであろう。結晶性溶媒和物では、結晶化の際に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、または溶媒和物は、結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物ならびに変動量の水を含有する組成物が含まれる。本発明はこのような溶媒和物を総て含む。
【００３１】
当業者ならば、その様々な溶媒和物を含め結晶形で存在する本発明の化合物は多形（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることをさらに認識するであろう。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明はこのような多形体を総て含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。
【００３２】
本発明は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の結晶形をさらに対象とする。
【００３３】
いくつかの実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合にを用いて測定した場合に、約４．５、７．７、８．９、９．５、１０．７、１２．７、１３．４、１４．３、１４．８、１４．９、１５．３、１５．７、１６．３、１６．９、１７．４、１８．３、１８．６、１９．１、２１．９、２２．４、２３．１、２４．０、２４．４、２５．０、２５．６、２６．９、２７．７、２８．８、および２９．４°２θ(degrees ２θ)からなる群から選択される少なくとも９つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約４．５、７．７、８．９、９．５、１０．７、１２．７、１３．４、１４．３、１４．８、１４．９、１５．３、１５．７、１６．３、１６．９、１７．４、１８．３、１８．６、１９．１、２１．９、２２．４、２３．１、２４．０、２４．４、２５．０、２５．６、２６．９、２７．７、２８．８、および２９．４°２θからなる群から選択される少なくとも８つの回折角または少なくとも７つの回折角または少なくとも６つの回折角または少なくとも５つの回折角または少なくとも４つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約４．５、７．７、８．９、９．５、１０．７、１２．７、１３．４、１４．３、１４．８、１４．９、１５．３、１５．７、１６．３、１６．９、１７．４、１８．３、１８．６、１９．１、２１．９、２２．４、２３．１、２４．０、２４．４、２５．０、２５．６、２６．９、２７．７、２８．８、および２９．４°２θからなる群から選択される少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
【００３４】
さらに別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約８．９、１０．７、１４．３、１４．８、１６．９、および２４．０°２θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。さらに別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、図１に実質的に従うＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
【００３５】
他の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、約４５５、４７９、５０５、５３４、５４２、５６５、６１２、６９３、７５８、７９１、８５４、９９５、１０４７、１１１４、１１４８、１２０９、１２４１、１２７９、１３１５、１３９０、１４３８、１４７３、１５５１、１６２８、１６５５、２７３５、２９１７、および２９５３ｃｍ−１のピークからなる群から選択される位置に少なくとも１２のピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、約４５５、４７９、５０５、５３４、５４２、５６５、６１２、６９３、７５８、７９１、８５４、９９５、１０４７、１１１４、１１４８、１２０９、１２４１、１２７９、１３１５、１３９０、１４３８、１４７３、１５５１、１６２８、１６５５、２７３５、２９１７、および２９５３ｃｍ−１のピークからなる群から選択される位置に少なくとも１１のピークまたは少なくとも１０のピークまたは少なくとも９つのピークまたは少なくとも８つのピークまたは少なくとも７つのピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、約４５５、４７９、５０５、５３４、５４２、５６５、６１２、６９３、７５８、７９１、８５４、９９５、１０４７、１１１４、１１４８、１２０９、１２４１、１２７９、１３１５、１３９０、１４３８、１４７３、１５５１、１６２８、１６５５、２７３５、２９１７、および２９５３ｃｍ−１のピークからなる群から選択される位置に少なくとも６つのピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。
【００３６】
さらに別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、約５０５、５３４、６１２、１２４１、１３１５、１３９０、１４３８、１４７３、１５５１、１６２８、２９１７、および２９５３ｃｍ−１のピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。さらに別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、図２に実質的に従うラマンスペクトルを特徴とする。
【００３７】
さらなる実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、図３に実質的に従う示差走査熱量測定トレースおよび／または図４に実質的に従う熱重量分析トレースを特徴とする。
【００３８】
なおさらなる実施態様では、当技術分野で通常の技量を有する者が理解するように、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、上述の実施態様を特徴づける分析データの任意の組合せを特徴とする。例えば、一つの実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、図１に実質的に従うＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび図２に実質的に従うラマンスペクトルおよび図３に実質的に従う示差走査熱量測定トレースおよび図４に実質的に従う熱重量分析トレースを特徴とする。別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、図１に実質的に従うＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび図２に実質的に従うラマンスペクトルを特徴とする。別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、図１に実質的に従うＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび図３に実質的に従う示差走査熱量測定トレースを特徴とする。別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、図１に実質的に従うＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび図４に実質的に従う熱重量分析トレースを特徴とする。別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約８．９、１０．７、１４．３、１４．８、１６．９、および２４．０°２θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、ならびに約５０５、５３４、６１２、１２４１、１３１５、１３９０、１４３８、１４７３、１５５１、１６２８、２９１７、および２９５３ｃｍ−１のピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（���−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約８．９、１０．７、１４．３、１４．８、１６．９、および２４．０°２θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、ならびに図３に実質的に従う示差走査熱量測定トレースを特徴とする。別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約８．９、１０．７、１４．３、１４．８、１６．９、および２４．０°２θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、ならびに図４に実質的に従う熱重量分析トレースを特徴とする。
【００３９】
本発明は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の結晶形をさらに対象とする。
【００４０】
いくつかの実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約８．１、１０．２、１１．２、１２．４、１２．８、１３．８、１５．３、１５．５、１６．０、１７．２、１８．３、１８．８、１９．４、１９．８、２０．６、２２．４、２３．８、２４．４、２４．９、２５．６、２６．４、および２７．４°２θからなる群から選択される少なくとも９つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約８．１、１０．２、１１．２、１２．４、１２．８、１３．８、１５．３、１５．５、１６．０、１７．２、１８．３、１８．８、１９．４、１９．８、２０．６、２２．４、２３．８、２４．４、２４．９、２５．６、２６．４、および２７．４°２θからなる群から選択される少なくとも８つの回折角または少なくとも７つの回折角または少なくとも６つの回折角または少なくとも５つの回折角または少なくとも４つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約８．１、１０．２、１１．２、１２．４、１２．８、１３．８、１５．３、１５．５、１６．０、１７．２、１８．３、１８．８、１９．４、１９．８、２０．６、２２．４、２３．８、２４．４、２４．９、２５．６、２６．４、および２７．４°２θからなる群から選択される少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
【００４１】
さらに別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約１１．２、１３．８、１５．５、１８．８、１９．４、および２２．４°２θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。さらに別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、図５に実質的に従うＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
【００４２】
他の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、約４３６、４８０、５１１、５３８、５５０、５６６、６１１、６８３、７７６、８１４、８５２、８８７、９２５、９８６、１０５０、１１４０、１１６９、１２２７、１２５２、１２７７、１３１３、１３３８、１３７３、１３９１、１４２８、１４６２、１４８２、１５５３、１６２０、２８６５、２９２２、２９５５、および２９７３ｃｍ−１のピークからなる群から選択される位置に少なくとも１２のピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、約４３６、４８０、５１１、５３８、５５０、５６６、６１１、６８３、７７６、８１４、８５２、８８７、９２５、９８６、１０５０、１１４０、１１６９、１２２７、１２５２、１２７７、１３１３、１３３８、１３７３、１３９１、１４２８、１４６２、１４８２、１５５３、１６２０、２８６５、２９２２、２９５５、および２９７３ｃｍ−１のピークからなる群から選択される位置に少なくとも１１のピークまたは少なくとも１０のピークまたは少なくとも９つのラマンスペクトルピークまたは少なくとも８つのピークまたは少なくとも７つのピークを含んでなるを特徴とする。別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、約４３６、４８０、５１１、５３８、５５０、５６６、６１１、６８３、７７６、８１４、８５２、８８７、９２５、９８６、１０５０、１１４０、１１６９、１２２７、１２５２、１２７７、１３１３、１３３８、１３７３、１３９１、１４２８、１４６２、１４８２、１５５３、１６２０、２８６５、２９２２、２９５５、および２９７３ｃｍ−１のピークからなる群から選択される位置に少なくとも６つのピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。
【００４３】
さらに別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、約６１１、１１６９、１２２７、１２７７、１３１３、１４８２、１５５３、１６２０、２９２２、および２９５５ｃｍ−１にピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。さらに別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、図６に実質的に従うラマンスペクトルを特徴とする。
【００４４】
さらなる実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、図７に実質的に従う示差走査熱量測定トレースおよび／または図８に実質的に従う熱重量分析トレースを特徴とする。
【００４５】
なおさらなる実施態様では、当技術分野で通常の技量を有する者が理解するように、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、上述の実施態様を特徴づける分析データの任意の組合せを特徴とする。例えば、一つの実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、図５に実質的に従うＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび図６に実質的に従うラマンスペクトルおよび図７に実質的に従う示差走査熱量測定トレースおよび図８に実質的に従う熱重量分析トレースを特徴とする。別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、図５に実質的に従うＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび図６に実質的に従うラマンスペクトルを特徴とする。別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、図５に実質的に従うＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび図７に実質的に従う示差走査熱量測定トレースを特徴とする。別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、図５に実質的に従うＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび図８に実質的に従う熱重量分析トレースを特徴とする。別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約１１．２、１３．８、１５．５、１８．８、１９．４、および２２．４°２θ回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、ならびに約６１１、１１６９、１２２７、１２７７、１３１３、１４８２、１５５３、１６２０、２９２２、および２９５５ｃｍ−１にピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。別���実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約１１．２、１３．８、１５．５、１８．８、１９．４、および２２．４°２θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、ならびに図７に実質的に従う示差走査熱量測定トレースを特徴とする。別の実施態様では、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約１１．２、１３．８、１５．５、１８．８、１９．４、および２２．４°２θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、ならびに図８に実質的に従う熱重量分析トレースを特徴とする。
【００４６】
ＸＲＰＤパターンは、ＸＲＰＤパターンが特定の値の±０．３°２θ内の回折角を含んでなる場合に、「約」本明細書の特定の値の回折角（°２θで表される）を含んでなると理解される。さらに、当業者には、使用される装置、湿度、温度、粉末結晶の配向、およびＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの取得に関与するその他のパラメーターが回折パターンの線の出現、強度、および位置にいくらかの変動を生じ得ることが周知であり、また、理解される。本明細書に提供される図１または５のそれに「実質的に従う」Ｘ線粉末回折パターンは、図１または５のＸＲＰＤパターンを示した化合物と同じ結晶形を有する化合物を表すと当業者により見なされると考えられるＸＲＰＤパターンである。すなわち、ＸＲＰＤパターンは、図１もしくは５のパターンと同一であり得るか、またはより高い可能性としては、やや異なり得る。このようなＸＲＰＤパターンは、本明細書に提供される回折パターンのいずれか１つの各線を必ずしも示さなくてもよく、かつ／またはデータの取得に関与する条件の違いから生じる前記線の出現、強度の若干の変化、または位置の移動を示し得る。当業者は、結晶性化合物のサンプルが、本明細書に開示されている形態と同じ形態を有するか異なる形態を有するかをそれらのＸＲＰＤパターンの比較によって決定することができる。例えば、当業者は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩のサンプルのＸＲＰＤパターンを図１と重ね、当技術分野における専門技術と知識を用いて、そのサンプルのＸＲＰＤパターンが、本明細書に開示される（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩（形態ＩＩ）のＸＲＰＤパターンに実質的に従うかどうかを容易に決定することができる。ＸＲＰＤパターンが図１に実質的に従えば、そのサンプル形態は、本明細書に開示される（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩（形態ＩＩ）と同じ形態を有すると容易かつ正確に同定することができる。同様に、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩のサンプルのＸＲＰＤパターンが図５に実質的に従えば、そのサンプル形態は、本明細書に開示される（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチ��−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩（形態Ｉ）と同じ形態を有すると容易かつ正確に同定することができる。
【００４７】
ラマンスペクトルは、ラマンスペクトルが特定の値の±５．０ｃｍ−１内のピークを含んでなる場合に、本明細書の特定の「約」の値のピーク（ｃｍ−１で表される）を含んでなると理解される。さらに、当業者には、使用される装置、湿度、温度、粉末結晶の配向、およびラマンスペクトルの取得に関与するその他のパラメーターがスペクトルの出現、強度、およびピークの位置にいくらかの変動を生じ得ることも周知であり、また、理解される。本明細書に提供される図２または６のそれに「実質的に従う」ラマンスペクトルは、図２または６のラマンスペクトルを示した化合物と同じ結晶形を有する化合物を表すと当業者により見なされると考えられるラマンスペクトルである。すなわち、ラマンスペクトルは、図２もしくは６のスペクトルと同一であり得るか、またはより高い可能性としては、やや異なり得る。このようなラマンスペクトルは、本明細書に提供されるスペクトルのいずれか１つの各ピークを必ずしも示さなくてもよく、かつ／またはデータの取得に関与する条件の違いから生じる前記ピークの出現、強度の若干の変化、または位置の移動を示し得る。当業者は、結晶性化合物のサンプルが、本明細書に開示されている形態と同じ形態を有するか異なる形態を有するかをそれらのラマンスペクトルの比較によって決定することができる。例えば、当業者は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩のサンプルのラマンスペクトルを図２と重ね、当技術分野における専門技術と知識を用いて、そのサンプルのラマンスペクトルが、本明細書に開示される（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩（形態ＩＩ）のラマンスペクトルに実質的に従うかどうかを容易に決定することができる。同様に、ラマンスペクトルが図６に実質的に従えば、そのサンプル形態は、本明細書に開示される（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩（形態Ｉ）と同じ形態を有すると容易かつ正確に同定することができる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、立体異性形で存在し得る（例えば、それは１以上の不斉炭素原子を含む）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）ならびにこれらのおよび混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物または塩は、式に示されるもの以外の互変異性形で存在してもよく、これらも本発明の範囲内に含まれると理解される。本発明は、以上に定義される特定の群のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。本発明の範囲は、立体異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体的に／ジアステレオマー的に富化された混合物を含む。以上に定義される特定の群のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。
【００４９】
本発明はまた、１以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっているということ以外は、式（Ｉ）および下記に挙げられたものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。
【００５０】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。同位体で標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ同位体および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影）において特に有用であり、総て脳撮像において有用である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換により、より大きい代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または用量要求の低減から生じる特定の治療利益を得ることができ、それゆえ、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）および下記の同位体標識化合物は一般に、以下のスキームおよび／または実施例で開示された手順を実施することにより、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手し得る同位体標識試薬を用いることによって製造可能である。
【００５１】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１以上の賦形剤（薬学分野において担体および／または希釈剤とも呼ばれる）とを含んでなる医薬組成物（医薬処方物とも呼ばれる）を提供する。賦形剤は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエント（すなわち、患者）に有害でないという意味で許容される。
【００５２】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、その組成物中で役立ち得る特定の機能に関して選択されてもよい。例えば、ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、ひと度患者に投与された本発明の１または複数の化合物の、ある器官または身体部分から別の器官または身体部分への運搬または輸送を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを向上させるそれらの能力に関して選択されてよい。
【００５３】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤には、下記の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は２つ以上の機能を果たす場合があり、どれくらいの量の賦形剤がその処方物中に存在するか、他のどんな成分がその処方物中に存在するかによって選択的機能を果たし得ることを認識するであろう。
【００５４】
当業者ならば、本発明において使用するための適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識および技能を持っている。さらに、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択する上で有用となり得る、当業者に利用可能な多くの情報源が存在する。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【００５６】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形であり得る。このような単位は、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩の治療上有効な量、または所望の治療上有効な量を達成するために所与の時点で複数の単位投与形が投与され得るような治療上有効な量の画分を含有してよい。好ましい単位用量処方物は、本明細書の上記に挙げたように、有効成分の一日用量もしくは分割用量、またはその適切な画分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、製薬技術分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。
【００５７】
医薬組成物は、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路などの適切ないずれの経路による投与にも適合可能である。このような組成物は、例えば有効成分を１または複数の賦形剤と会合させることにより、製薬分野で公知のいずれの方法によって調製してもよい。
【００５８】
経口投与に適合される場合、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤などの離散単位；散剤または顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；可食フォームまたはホイップ；水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションであり得る。本発明の化合物もしくはその塩、または本発明の医薬組成物はまた、「速溶性」医薬として投与するために、キャンディ、ウエハース、および／またはタンテープ(tongue tape)処方物中に配合してもよい。
【００５９】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、有効薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口用非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせてもよい。散剤または顆粒剤は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトールのような可食炭水化物などの医薬担体を同様に粉砕したものと混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤も存在してよい。
【００６０】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を作製し、成形されたゼラチンまたは非ゼラチン系の剤皮に充填することによって作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセル剤が摂取された際の医薬の利用度を向上するために添加することができる。
【００６１】
さらに、所望される場合または必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた本混合物に配合することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコースもしくはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム、例えば、アラビアガム、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【００６２】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグを形成し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより調剤される。粉末混合物は、適宜粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤、ならびに場合によりカルボキシメチルセルロース、およびアルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、ならびに／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤とともに混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア糊、またはセルロース系もしくはポリマー材料の溶液などの結合剤を湿らせ、スクリーンに通すことによって造粒することができる。造粒の別法として、粉末混合物を打錠機にかけることができるが、その結果、形成の不完全なスラッグが崩壊して顆粒となる。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加により、錠剤成形鋳型への粘着を防ぐように滑沢化することができる。次に、滑沢化された混合物が打錠される。本発明の化合物または塩は、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッグ化工程を経ずに、直接打錠することもできる。セラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる半透明の保護コーティングを提供することができる。異なった用量を識別するために、これらコーティングに色素を添加することができる。
【００６３】
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液は、所与の量が所定量の有効成分を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物またはその塩を、適宜着香した水溶液に溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、本発明の化合物または塩を非毒性ビヒクルに分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、天然甘味剤、サッカリン、または他の人工甘味剤なども添加することができる。
【００６４】
必要に応じて、経口投与のための単位投与処方物をマイクロカプセル化することができる。処方物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングまたは包埋することにより調製することもできる。
【００６５】
本発明においては、錠剤およびカプセル剤が医薬組成物の送達のために好ましい。
【００６６】
本発明の別の面によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩と少なくとも１種類の賦形剤とを混合（または混入）することを含んでなる、医薬組成物の調製方法が提供される。
【００６７】
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける治療の方法を提供する。本発明の化合物および組成物は、細胞増殖性疾患を治療するために使用される。本明細書で提供される方法および組成物により治療され得る病的状態には、限定されるものではないが、癌（以下にさらに述べる）、自己免疫疾患、真菌性障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、限定されるものではないが、手術、血管形成術などを含む医療行為後に誘発される増殖などが含まれる。細胞は過増殖状態でも低増殖状態（異常な状態）でもないと考えられてもなお治療が必要な場合があると認識される。例えば、創傷治癒中、細胞は「正常に」増殖しているといえるが、増殖の促進が望ましいと考えられる。よって、一つの実施態様では、本発明は、これらの障害または状態のいずれか１つに罹患したまたは罹患しようとしている細胞または患者への適用を含む。
【００６８】
本明細書で提供される組成物および方法は、特に、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍、皮膚癌、子宮頸癌、精巣癌などの腫瘍を含む癌の治療に有用であると思われる。それらは特に転移性または悪性腫瘍の治療に特に有用である。より詳しくは、本発明の組成物および方法により治療可能な癌としては、限定されるものではないが、星状細胞癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、喉頭癌、肺癌、経口癌、卵巣癌、前立腺癌および甲状腺癌および肉腫などの腫瘍種が含まれる。より具体的には、これらの化合物は、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原生癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質性細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞性腺腫、血管腫；胆道：胆嚢癌、乳頭部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍、脊索腫、オステオクロンフローマ(osteochronfroma)（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸（子宮頸癌、腫瘍前子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）；血液系：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫を治療するために使用することが���きる。よって、本明細書に示されるような用語「癌細胞」は、上記に特定された病態のいずれかのものに侵されたまたは関連する細胞を含む。
【００６９】
本発明の化合物および組成物はまた、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を治療するまたは回復させるためにも使用され得る。一つの実施態様では、ＨＩＶを有する患者に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、ＨＩＶ感染を治療する方法が提供される。別の実施態様では、ＨＩＶを有する患者に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、ＨＩＶ感染を回復させる方法が提供される。別の実施態様では、ＨＩＶ感染の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。別の実施態様では、ＨＩＶ感染の回復において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。別の実施態様では、ＨＩＶ感染の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。別の実施態様では、ＨＩＶ感染の回復において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００７０】
本化合物は、他の治療薬、特に、本化合物の活性を増強するまたは消失時間を延長する薬剤と組み合わせるか、または併用投与することができる。本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの本発明の化合物の投与と少なくとも１つの他の治療方法の使用を含んでなる。一つの実施態様では、本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの本発明の化合物の投与と外科的療法を含んでなる。一つの実施態様では、本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの本発明の化合物の投与と放射線療法を含んでなる。一つの実施態様では、組合せ療法は、本発明によれば、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの支持療法剤（例えば、少なくとも１つの制吐薬）の投与を含んでなる。一つの実施態様では、本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの他の化学療法薬の投与を含んでなる。ある特定の実施態様では、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの抗新生物薬の投与を含んでなる。さらに別の実施態様では、本発明は、本開示のＥＺＨ２阻害剤はそれら自体、活性または有意に活性はないが、単独療法として活性があってもなくてもよい別の療法と組み合わせた際に、その組合せが有用な治療転帰を与える療法計画を含んでなる。
【００７１】
用語「併用投与」およびその派生語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載のＥＺＨ２阻害化合物と、化学療法および放射線療法を含む癌治療において有用であることが知られているさらなる１または複数の有効成分との同時投与またはいずれかの個別逐次投与様式を意味する。さらなる１または複数の有効成分という用語は、本明細書で使用する場合、癌治療を必要とする患者に投与した際に有利な特性を示すことが知られる、または示す任意の化合物または治療薬を含む。好ましくは、投与が同時でない場合、これらの化合物は互い近接した時間に投与される。さらに、化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは問われず、例えば、ある化合物を局所投与し、別の化合物を経口投与してもよい。
【００７２】
一般に、治療される感受性腫瘍に対して活性を有するいずれの抗新生物薬も、本発明における癌の治療で併用投与してよい。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita, T.S. Lawrence, and S.A. Rosenberg (編), 第10版 (2014年12月5日), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者ならば、関与する薬物および癌の特定の特性に基づいて、薬剤のどの組合せが有用であるかを認識することができる。本発明において有用である典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤；白金配位錯体；アルキル化剤；抗生物薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；代謝拮抗物質；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療薬；アポトーシス促進薬；細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；熱ショックタンパク質阻害剤；癌代謝阻害剤；および癌遺伝子療法薬が挙げられる。
【００７３】
本ＥＺＨ２阻害化合物と組み合わせて使用するまたは併用投与するためのさらなる有効成分または成分の例は、抗新生物薬である。抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、化学療法薬；免疫調節薬(immuno-modulatory agents)；免疫調節薬(immune-modulators)；および免疫刺激アジュバントが挙げられる。
【００７４】
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期、すなわち有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性である細胞周期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
【００７５】
白金配位錯体は、非細胞周期特異的抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、ＤＮＡとの鎖内架橋および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【００７６】
アルキル化剤は、非細胞周期特異的抗癌剤(non-phase anti-cancer specific agents)であり、かつ、強力な求電子試薬である。一般に、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化によって核酸機能が破壊され細胞死に至る。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのスルホン酸アルキル；カルムスチンなどのニトロ尿素；ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。
【００７７】
抗生物質系抗新生物薬は、非細胞周期特異的薬剤であり、ＤＮＡと結合するかまたはＤＮＡにインターカレートする。この作用は核酸の通常の機能を乱し、細胞死に至る。抗生物質系抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリン；ならびにブレオマイシンが挙げられる。
【００７８】
トポイソメラーゼＩ阻害剤としては、限定されるものではないが、カンプトテシンが挙げられる。カンプトテシンの細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連していると考えられている。
【００７９】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。エピポドフィロトキシンは、一般に、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの三元複合体を形成してＤＮＡ鎖の切断を引き起こすことによって、細胞周期のＳ期およびＧ２期において細胞に影響を及ぼす。この鎖切断が蓄積し、細胞死をたどる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【００８０】
代謝拮抗性抗新生物薬は、ＤＮＡ合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限することによって細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する、細胞周期特異的抗新生物薬である。その結果、Ｓ期は進行せず、細胞死をたどる。代謝拮抗性抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【００８１】
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンと癌の増殖および／または増殖の低下の間に関係がある癌を治療するために有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、限定されるものではないが、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド；アミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン；酢酸メゲストロールなどのプロゲストリン；エストロゲン、アンドロゲン、および抗アンドロゲン作用薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび５α−レダクターゼ、例えば、フィナステリドおよびデュタステライド；タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなどの抗エストロゲン作用薬、および選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭＳ）；ならびに黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、ＬＨＲＨアゴニスト、およびアンタゴニスト、例えば、酢酸ゴセレリンおよびロイプロリドが挙げられる。
【００８２】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合、この変化は細胞増殖または分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、限定されるものではないが、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が挙げられる。
【００８３】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与する種々のタンパク質の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体または非受容体型キナーゼとして大きく分類することができる。
【００８４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは細胞増殖の調節に関与し、一般に、成長因子受容体と呼ばれる。これらのキナーゼの多くの不適当なまたは制御を欠いた活性化、すなわち、例えば、過剰発現または突然変異による異常なキナーゼ成長因子受容体活性は、制御を欠いた細胞増殖をもたらすことが示されている。よって、このようなキナーゼの異常な活性は悪性組織増殖に関連付けられている。結果として、このようなキナーゼの阻害剤は癌治療法を提供することができる。成長因子受容体には、例えば、上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、免疫グロブリン様および上皮細胞成長因子同一性ドメインを有するチロシンキナーゼ(tyrosine kinase with immunoglobulin-like and epidermal growth factor homology domains)（ＴＩＥ−２）、インスリン成長因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（Ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴ癌原遺伝子が挙げられる。成長受容体のいくつかの阻害剤が開発下にあり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。成長因子受容体および成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath J.C., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(6):803-818 (2000); Shawver L.K., et al., Drug Discov. Today, 2(2): 50-63 (1997);およびLofts, F. J. and Gullick W.J., “Growth factor receptors as targets.”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Kerr D.J. and Workman P. (編), (1
994年6月27日), CRC Pressに記載されている。成長因子受容体阻害剤の限定されない例としては、パゾパニブおよびソラフェニブが挙げられる。
【００８５】
成長因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと呼ばれる。抗癌薬の標的または潜在的標的となる、本発明において有用な非受容体型チロシンキナーゼには、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ブルトン型チロシンキナーゼ、およびＢｃｒ−Ａｂｌが含まれる。このような非受容体型キナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinha S. and Corey S.J., J. Hematother. Stem Cell Res., 8(5): 465-480 (2004)およびBolen, J.B., Brugge, J.S., Annu. Rev. Immunol., 15: 371-404 (1997)に記載されている。
【００８６】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬は、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰをはじめとする、様々な酵素またはアダプタータンパク質においてＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を混乱させる薬剤である。抗癌薬の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall T.E., J. Pharmacol. Toxicol. Methods, 34(3): 125-32 (1995)に記載されている。
【００８７】
セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤としては、限定されるものではないが、ＭＡＰキナーゼカスケード遮断薬、これには、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ(Mitogen or Extracellular Regulated Kinase)（ＭＥＫ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断薬が含まれる；ＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）の遮断薬を含むタンパク質キナーゼＣファミリーメンバー遮断薬；ＩｋＢキナーゼ（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）；ＰＫＢファミリーキナーゼ；ＡＫＴキナーゼファミリーメンバー；ＴＧＦβ受容体キナーゼ；ならびに限定されるものではないが、ラパマイシン（ＦＫ５０６）およびラパログ、ＲＡＤ００１またはエベロリムス（アフィニトール(AFINITOR)（商標））、ＣＣＩ−７７９またはテムシロリムス、ＡＰ２３５７３、ＡＺＤ８０５５、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−６００、ＷＹＥ−６８７およびＰｐ１２１を含むラパマイシン（ｍＴＯＲ）阻害剤の哺乳動物標的が挙げられる。セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤の例としては、限定されるものではないが、トラメチニブ、ダブラフェニブ、およびＡｋｔ阻害剤アフレセルチブおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドが挙げられる。
【００８８】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ、およびＫｕの遮断薬を含むホスファチジルイノシトール３−キナーゼファミリーメンバーの阻害剤も本発明において有用である。このようなキナーゼは、Abraham R.T., Curr. Opin. Immunol., 8(3): 412-418 (1996); Canman C.E., and Lim D.S., Oncogene, 17(25): 3301-3308 (1998); Jackson S.P., Int. J. Biochem. Cell Biol., 29(7): 935-938 (1997);およびZhong H., et al., Cancer Res., 60(6): 1541-1545 (2000)に記載されている。
【００８９】
また、ホスホリパーゼＣ遮断薬およびミオイノシトール類似体などのミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も本発明において有用である。このようなシグナル阻害剤は、Powis G., and Kozikowski A., “Inhibitors of Myo-Inositol Signaling.” in New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Kerr D.J. and Workman P. (編), (1994年6月27日), CRC Pressに記載されている。
【００９０】
シグナル伝達経路阻害剤の別の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤である。このような阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよびその他の免疫療法が含まれる。このような阻害剤は、野生型突然変異ｒａｓを含有する細胞においてｒａｓ活性化を遮断し、それにより抗増殖薬として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、Scharovsky O.G., et al., J. Biomed. Sci., 7(4): 292-298 (2000); Ashby M.N., Curr. Opin. Lipidol., 9(2): 99-102 (1998);およびBennett C.F. and Cowsert L.M., Biochim. Biophys. Acta., 1489(1): 19-30 (1999)に記載されている。
【００９１】
受容体キナーゼリガンド結合に対するアンタゴニストもまたシグナル伝達阻害剤として働き得る。この群のシグナル伝達経路阻害剤には、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体またはその他のアンタゴニストの使用が含まれる。受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体またはその他のアンタゴニストの例としては、限定されるものではないが、セツキシマブ（エルビタックス(ERBITUX（商標））、トラスツズマブ（ハーセプチン(HERCEPTIN)（商標））；トラスツズマブエメタシン（カドサイラ(KADCYLA)（商標））；ペルツズマブ（パージェタ(PERJETA)（商標））；ラパチニブ、エルロチニブ、およびゲフィチニブを含むＥｒｂＢ阻害剤；ならびに２Ｃ３  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken R.A., et al., Cancer Res., 60(18): 5117-5124 (2000)参照）が挙げられる。
【００９２】
非受容体型キナーゼ血管新生阻害剤もまた、本発明において使用が見出せる。血管新生関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上述されている（両受容体とも受容体型チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤は血管新生、主としてＶＥＧＦ発現を阻害することが示されているので、血管新生は一般に、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達に関連する。よって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明のＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２阻害剤と併用可能である。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないがそのリガンドと結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（αｖβ３）の小分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンギオスタチン（非ＲＴＫ）も、開示されている化合物と組み合わせると有用であることが分かり得る（Bruns C.J., et al., Cancer Res., 60(11): 2926-2935 (2000); Schreiber A.B., et al., Science, 232(4755): 1250-1253 (1986); Yen L., et al., Oncogene, 19(31): 3460-3469 (2000)参照）。
【００９３】
免疫療法計画に使用される薬剤もまた式（Ｉ）の化合物を組み合わせにおいて有用であり得る。ｅｒｂＢ２またはＥＧＦＲに対する免疫応答を生成するためには複数の免疫戦略がある。これらの戦略は一般に腫瘍ワクチン接種の領域である。免疫アプローチの有効性は、小分子阻害剤を用いたｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達経路の複合阻害を介して大幅に増強され得る。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫／腫瘍ワクチンアプローチの考察は、Reilly R.T., et al., Cancer Res., 60(13): 3569-3576 (2000);およびChen Y., et al., Cancer Res., 58(9): 1965-1971 (1998)に見出される。
【００９４】
アポトーシス誘導計画に使用される薬剤（例えば、Ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）もまた、本発明の組合せにおいて使用可能である。Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のメンバーはアポトーシスを遮断する。従って、Ｂｃｌ−２のアップレギュレーションは化学耐性に関連付けられている。研究によれば、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）はＢｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわち、Ｍｃｌ−１）を刺激することが示されている。従って、腫瘍においてＢｃｌ−２の発現をダウンレギュレートするように設計された戦略は、実証された臨床利益を有する。Ｂｃｌ−２に対するアンチセンス折りヌクレオチド戦略を用いたこのようなアポトーシス誘導戦略はWaters J.S., et al., J. Clin. Oncol., 18(9): 1812-1823 (2000);およびKitada S., et al., Antisense Res. Dev., 4(2): 71-79 (1994)で考察されている。小分子Ｂｃｌ−２阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ベネトクラックスが挙げられる。
【００９５】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるタンパク質キナーゼファミリーおよびそれらとサイクリンと呼ばれるタンパク質ファミリーとの相互作用が、真核細胞周期の進行を制御している。細胞周期の正常な進行には、種々のサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調した活性化および不活化が不可欠である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発下にある。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６をはじめとするサイクリン依存性キナーゼおよびそれらの阻害剤の例は、例えば、Rosania G.R., and Chang Y.T., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(2): 215-230 (2000)に記載されている。さらに、ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１は、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）の有効かつ普遍的な阻害剤として記載されている(Ball K.L., Prog. Cell Cycle Res., 3: 125-134 (1997))。ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１の発現を誘導することが知られている化合物は、胞増殖の抑制に関連付けられ、腫瘍抑制活性を有するとされ(Richon V.M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(18): 10014-10019 (2000))、細胞周期シグナル伝達阻害剤として含まれる。ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤は、ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１の転写の活性化に関連付けられ(Vigushin D.M., and Coombes R.C., Anticancer Drugs, 13(1): 1-13 (2002))、本明細書の組合せにおいて使用するための好適な細胞周期シグナル伝達阻害剤である。このようなＨＤＡＣ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、およびモセチノスタットが挙げられる。
【００９６】
プロテアソーム阻害剤は、ｐ５３タンパク質などのタンパク質を解体する細胞複合体であるプロテアソームの作用を遮断する薬剤である。いくつかのプロテアソーム阻害剤が市販され、癌の治療に関して研究されている。本明細書の組合せにおいて使用するための好適なプロテアソーム阻害剤としては、限定されるものではないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、およびカルフィルゾミブが挙げられる。
【００９７】
７０キロダルトン熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ７０）および９０キロダルトン熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ９０）は、遍在的発現する熱ショックタンパク質のファミリーである。Ｈｓｐ７０およびＨｓｐ９０は、ある種の癌のタイプで過剰発現される。数種のＨｓｐ７０およびＨｓｐ９０阻害剤が、癌の治療において研究されている。本明細書の組合せにおいて使用するためのＨｓｐ７０およびＨｓｐ９０阻害剤の例としては、限定されるものではないが、タネスピマイシンおよびラディシコールが挙げられる。
【００９８】
多くの腫瘍細胞は、正常組織の場合とは著しく異なる代謝を示す。例えば、グルコースをピルビン酸に変換する代謝プロセスである解糖の速度が高まり、乳酸はミトコンドリア内でトリカルボン酸（ＴＣＡ）サイクルによってさらに酸化されるよりもむしろ、生成されたピルビン酸は乳酸に還元される。この効果は好気条件下でも見られることが多く、ワールブルク効果として知られる。
【００９９】
筋肉細胞で発現される乳酸デヒドロゲナーゼのアイソフォームである乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）は、腫瘍細胞代謝において、ピルビン酸の乳酸への還元を行うことによって（乳酸はその後細胞外へ輸出され得る）中枢的役割を果たす。この酵素は多くの腫瘍タイプでアップレギュレートされることが示されている。ワールブルク効果で記載したグルコース代謝の変更は癌細胞の成長および増殖に重要であり、ＲＮＡ−ｉを用いたＬＤＨ−Ａのノックダウンは異種移植モデルにおいて細胞増殖および腫瘍成長の低下をもたらすことが示されている(Tennant D.A., et al., Nat. Rev. Cancer, 10(4): 267-277 (2010); Fantin V.R., et al., Cancer Cell, 9(6): 425-434 (2006))。
【０１００】
癌前駆病巣では、高レベルの脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）が見出されている。ＦＡＳの薬理学的阻害は、癌の発生および維持の両方に関与する重要な癌遺伝子の発現に影響を及ぼす。Alli P.M., et al., Oncogene, 24(1): 39-46 (2005).
【０１０１】
ＬＤＨ−Ａの阻害剤および脂肪酸生合成の阻害剤（またはＦＡＳ阻害剤）を含む癌代謝の阻害剤は、組合せにおいて使用するために好適である。
【０１０２】
癌遺伝子療法は、治療目的で癌細胞(cancer calls)を改変するための、ウイルスまたは非ウイルス遺伝子送達ベクターを用いた組換えＤＮＡ／ＲＮＡの選択的移入を含む。癌遺伝子療法の例としては、限定されるものではないが、自殺および腫瘍溶解性遺伝子療法、ならびに養子Ｔ細胞療法が挙げられる。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、「免疫調節薬」は、モノクローナル抗体を含め、免疫系に影響を与えるいずれの物質も指す。免疫調節薬は、癌の治療のための抗新生物薬として使用することができる。例えば、免疫調節薬としては、限定されるものではないが、ＣＴＬＡ−４に対する抗体またはその他のアンタゴニスト、例えば、イピリムマブ（ヤーボイ(YERVOY)（商標））、ならびにＰＤ−１に対する抗体またはその他のアンタゴニスト、例えば、ニボルマブ（オプジーボ(OPDIVO)（商標））およびペンブロリズマブ（キートルーダ(KEYTRUDA)（商標））が挙げられる。他の免疫調節薬としては、限定されるものではないが、ＰＤ−Ｌ１、ＯＸ−４０、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、４１ＢＢ、およびＧＩＴＲに対する抗体またはその他のアンタゴニストが挙げられる。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、「ＰＤ−１アンタゴニスト」は、癌細胞上で発現されるＰＤ−Ｌ１と免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上で発現されるＰＤ−１との結合を遮断する、また好ましくは、癌細胞上で発現されるＰＤ−Ｌ２と免疫細胞発現ＰＤ−１との結合も遮断するいずれの化学化合物または生体分子も意味する。ＰＤ−１およびそのリガンドの別称または異名としては、ＰＤ−１に対してはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１に対してはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４およびＢ７−Ｈ；ならびにＰＤ−Ｌ２に対してはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が含まれる。ヒトＰＤ−１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿００５００９に見出すことができる。ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５に見出すことができる。
【０１０５】
本発明の面のいずれにおいても有用なＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１と特異的に結合する、好ましくは、ヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１と特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、またはその抗原結合フラグメントが含まれる。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得、ヒト定常領域を含み得る。いくつかの実施態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施態様では、ヒト定常領域はＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施態様では、抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖフラグメントからなる群から選択される。ヒトＰＤ−１と結合し、本発明の種々の面および実施態様において有用なｍＡｂの例は、米国特許第８，５５２，１５４号；同第８，３５４，５０９号；同第８，１６８，７５７号；同第８，００８，４４９号；同第７，５２１，０５１号；同第７，４８８，８０２号；ＷＯ２００４０７２２８６；ＷＯ２００４０５６８７５；およびＷＯ２００４００４７７１に記載されている。
【０１０６】
本発明の面および実施態様のいずれにおいても有用な他のＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１と特異的に結合する、好ましくは、ヒトＰＤ−１と特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域などの定常領域に融合されたＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外部分またはＰＤ−１結合部分を含有する融合タンパク質が含まれる。ＰＤ−１と特異的に結合するイムノアドヘシン分子の例は、ＷＯ２０１００２７８２７およびＷＯ２０１１０６６３４２に記載されている。本発明の治療方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の融合タンパク質としては、ＰＤ−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質であってヒトＰＤ−１と結合するＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られる）が含まれる。
【０１０７】
ニボルマブは、オプジーボ（商標）として市販されているヒト化モノクローナル抗ＰＤ−１抗体である。ニボルマブは、数種の切除不能または転移性黒色腫の治療に指示される。ニボルマブは、Ｉｇスーパーファミリー膜貫通タンパク質であるＰＤ−１と結合して、そのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２による活性化を遮断し、細胞の活性化および腫瘍細胞または病原体に対する細胞媒介免疫応答をもたらす。活性化されたＰＤ−１は、Ｐ１３ｋ／Ａｋｔ経路の活性化の抑制によってＴ細胞の活性化およびエフェクター機能に負の調節を行う。ニボルマブの他の名称としては、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、およびＯＮＯ−４５３８が含まれる。ニボルマブのアミノ酸配列ならびに使用および作製の方法は、米国特許第８，００８，４４９号に開示されている。
【０１０８】
ペンブロリズマブは、キートルーダ（商標）として市販されているヒト化モノクローナル抗ＰＤ−１抗体である。ペンブロリズマブは、いつくかの切除不能または転移性黒色腫の治療に指示される。ペンブロリズマブのアミノ酸配列および使用方法は、米国特許第８，１６８，７５７号に開示されている。
【０１０９】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体およびその作製方法は当技術分野で公知である。ＰＤ−Ｌ１に対するこのような抗体は、ポリクローナルもしくはモノクローナル、および／または組換え、および／またはヒト化型であり得る。ＰＤ−Ｌ１抗体は、癌治療のために免疫調節薬として開発中である。
【０１１０】
例示的ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許第９，２１２，２２４号；同第８，７７９，１０８号；同第８，５５２，１５４号；同第８，３８３，７９６号；同第８，２１７，１４９号；米国特許出願公開第２０１１０２８０８７７号；ＷＯ２０１３０７９１７４；およびＷＯ２０１３０１９９０６に開示されている。ＰＤ−Ｌ１に対するさらなる例示的抗体（ＣＤ２７４またはＢ７−Ｈ１とも呼ばれる）および使用方法は、米国特許第８，１６８，１７９号；同第７，９４３，７４３号；同第７，５９５，０４８号；ＷＯ２０１４０５５８９７；ＷＯ２０１３０１９９０６；およびＷＯ２０１００７７６３４に開示されている。本発明の治療方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体としては、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃが含まれる。
【０１１１】
アテゾリズマブは、テセントリク(TECENTRIQ)（商標）として市販されている完全ヒト化モノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。アテゾリズマブは、いくつかの局所進行性または転移性尿路上皮癌の治療に指示される。アテゾリズマブは、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１およびＣＤ８０との相互作用を遮断する。
【０１１２】
ＯＸ４０としても知られるＣＤ１３４は、ＣＤ２８とは異なって休止中のナイーブＴ細胞には構成的に発現されないＴＮＦＲスーパーファミリー受容体のメンバーである。ＯＸ４０は、活性化に続いて２４〜７２時間後に発現される二次的共刺激分子であり；そのリガンドＯＸ４０Ｌも休止中の抗原提示細胞には発現されないが、それらの活性化後に発現される。ＯＸ４０の発現は、Ｔ細胞の完全な活性化に依存し；ＣＤ２８無しでは、ＯＸ４０の発現は遅延され、４分の１のレベルとなる。ＯＸ−４０抗体、ＯＸ−４０融合タンパク質およびそれらの使用方法は、米国特許第７，５０４，１０１号；同第７，７５８，８５２号；同第７，８５８，７６５号；同第７，５５０，１４０号；同第７，９６０，５１５号；ＷＯ２０１２０２７３２８；ＷＯ２０１３０２８２３１に開示されている。
【０１１３】
本発明のＥＺＨ２阻害化合物と組み合わせて使用するまたは併用投与するためのさらなる１または複数の有効成分（抗新生物薬）のさらなる例は、ＣＤ２０に対する抗体もしくは他のアンタゴニスト、レチノイド、またはその他のキナーゼ阻害剤である。このような抗体またはアンタゴニストの例としては、限定されるものではないが、リツキシマブ（リツキサン（商標）およびマブセラ（商標））、オファツムマブ（アルゼラ（商標））、およびベキサロテン（ターグレチン（商標））が挙げられる。この種の抗体またはアンタゴニストは、アルキル化剤、抗生物抗新生物薬（例えば、インターカレート剤）、他の抗新生物薬（例えば、ビンカアルカロイド）、および副腎皮質ステロイドを含む、さらなる有効薬剤とさらに組み合わせてもよい。例えば、このような組合せは、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）を含み得る。
【０１１４】
本発明のＥＺＨ２阻害化合物と組み合わせて使用するまたは併用投与するためのさらなる１または複数の有効成分（抗新生物薬）のさらなる例としては、限定されるものではないが、アミノアルキルグルコサミニドホスフェート（ＡＧＰ）を含むＴｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）アンタゴニストが挙げられる。
【０１１５】
ＡＧＰは、サイトカイン生産を刺激する、マクロファージを活性化する、自然免疫応答を促進する、および免疫動物における抗体生産を増強するためにワクチンアジュバントおよび免疫刺激薬として有用であることが知られている。ＡＧＰはＴＬＲ４の合成リガンドである。ＡＧＰおよびＴＬＲ４を介したそれらの免疫調節効果は、ＷＯ２００６０１６９９７、ＷＯ２００１０９０１２９、および／または米国特許第６，１１３，９１８号などの特許公報に開示され、文献に報告されている。さらなるＡＧＰ誘導体は、米国特許第７，１２９，２１９号、同第６，９１１，４３４号、および同第６，５２５，０２８号に開示されている。特定のＡＧＰはＴＬＲ４のアゴニストとして働くが、他のものはＴＬＲ４アンタゴニストと認識されている。
【０１１６】
本発明のＥＺＨ２阻害化合物と組み合わせて使用するまたは併用投与するためのさらなる１または複数の有効成分（抗新生物薬）のさらなる限定されない例は、ＩＣＯＳに対する抗体である。
【０１１７】
アゴニスト活性を有する、ヒトＩＣＯＳに対するマウス抗体のＣＤＲは、ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５７３５（ＷＯ２０１２１３１００４）に示されている。ＩＣＯＳに対する抗体はまたＷＯ２００８１３７９１５、ＷＯ２０１００５６８０４、ＥＰ１３７４９０２、ＥＰ１３７４９０１、およびＥＰ１１２５５８５にも開示されている。
【０１１８】
本発明のＥＺＨ２阻害化合物と組み合わせて使用するまたは併用投与するためのさらなる１または複数の有効成分（抗新生物薬）のさらなる限定されない例は、ＳＴＩＮＧ調節化合物、ＣＤ３９阻害剤ならびにＡ２ａおよびＡ２ａアデノシンアンタゴニストである。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用され得る選択抗新生物薬としては、限定されるものではないが、アバレリクス、アベマシクリブ、アビラテロン、アファチニブ、アフリバーセプト、アルドキソルビシン、アレクチニブ、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、ＡＺＤ−９２９１、ベリノスタット、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブ ベドチン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カペシタビン、セリチニブ、クロファラビン、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダラツムマブ、ダサチニブ、デガレリクス、デノスマブ、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、エロツズマブ、エンチノスタット、エンザルタミド、エピルビシン、エリブリン、フィルグラスチム、フルマチニブ、フルベストラント、フルキンチニブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、イリノテカン、イキサベピロン、イキサゾミブ、レナリドマイド、レンバチニブ、ロイコボリン、メクロレタミン、ネシツムマブ、ネララビン、ネツピタント、ニロチニブ、オビヌツズマブ、オラパリブ、オマセタキシン、オシメルチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ、パロノセトロン、パニツムマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペメトレキセド、プレリキサフォル、ポマリドミド、ポナチニブ、プララトレキサート、キザルチニブ、ラジウム−２２３、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ロラピタント、ルカパリブ、シプロイセル−Ｔ、ソニデジブ、スニチニブ、タリモジーン・ラハーパレプベック、チピラシル、トポテカン、トラベクテジン、トリフルリジン、トリプトレリン、ウリジン、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ベネトクラックス、ビンクリスチン、ビスモデギブ、およびゾレンドロン酸が挙げられる。
【０１２０】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶの治療または回復において有用であり得る１以上の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
【０１２１】
このような薬剤の例としては、限定されるものではないが、
ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えば、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、フォジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、および類似の薬剤；
非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（イミュノカル、オルチプラズなどの抗酸化活性を有する薬剤を含む）、例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビライド、イミュノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、ＧＳＫ２２４８７６１、ＴＭＣ−２７８、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン、および類似の薬剤；
プロテアーゼ阻害剤、例えば、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、および類似の薬剤；
エントリー、付着および融合阻害剤、例えば、エンフビルチド（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６、ＢＭＳ−６６３０６８およびＢＭＳ−６２６５２９、５−ヘリックスおよび類似の薬剤；
インテグラーゼ阻害剤、例えば、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、カボテグラビルおよび類似の薬剤；
成熟阻害剤、例えば、ＰＡ−３４４およびＰＡ−４５７、および類似の薬剤；ならびに
ＣＸＣＲ４および／またはＣＣＲ５阻害剤、例えば、ビクリビロク（Ｓｃｈ−Ｃ）、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロク（ＵＫ４２７，８５７）、ＴＡＫ４４９、ならびにＷＯ０２／７４７６９、ＰＣＴ／ＵＳ０３／３９６４４、ＰＣＴ／ＵＳ０３／３９９７５、ＰＣＴ／ＵＳ０３／３９６１９、ＰＣＴ／ＵＳ０３／３９６１８、ＰＣＴ／ＵＳ０３／３９７４０、およびＰＣＴ／ＵＳ０３／３９７３２に開示されているもの、ならびに類似の薬剤
が挙げられる。
【０１２２】
本発明の化合物がＨＩＶの予防または治療に有用な１以上の薬剤と組み合わせて使用され得る場合のさらなる例を表１に示す。
【０１２３】
【表１】
2019516685.tif 000004
2019516685.tif 000005
【０１２４】
本発明の化合物のＨＩＶ薬との組合せの範囲は、上述のものに限定されないが、原則として、ＨＩＶの回復または治療に有用ないずれの医薬組成物とのいずれの組合せも含む。記載したように、このような組合せにおいて、本発明の化合物および他のＨＩＶ薬は、個別に投与しても同時に投与してもよい。加えて、一方の薬剤を他方の薬剤の投与の前、同時または後であってよい。
【０１２５】
本発明の化合物は、ＨＩＶの予防または治療のために、薬理学的増強剤として有用な１以上の薬剤との、ならびに付加的化合物を伴うまたは伴わない組合せで使用され得る。このような薬理学的増強剤（または薬物動態的(pharmakinetic)ブースター）の例としては、限定されるものではないが、リトナビル、ＧＳ−９３５０、およびＳＰＩ−４５２が挙げられる。リトナビルは、１０−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−メチエチル(methyethyl)）−１−１［２−（１−メチルエチル）−４−チアゾリル］−３，６−ジオキソ−８，１１−ビス（フェニルメチル）−２，４，７，１２−テトラアザトリデカン−１３−酸，５−チアゾリルメチルエステル、［５Ｓ−（５Ｓ＊，８Ｒ＊，１０Ｒ＊，１１Ｒ＊）］であり、イリノイ州アボットパークのＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからノルビルとして入手可能である。リトナビルは、ＨＩＶ感染の治療のために他の抗レトロウイルス薬とともに指示されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。リトナビルはまた、Ｐ４５０により媒介される薬物代謝ならびにＰ糖タンパク質(P-gycoprotein)（Ｐｇｐ）細胞輸送系も阻害し、それにより、生物体内の有効化合物の濃度の上昇をもたらす。ＧＳ−９３５０は、カリフォルニア州フォスターシティのＧｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにより薬理学的増強剤として開発された化合物である。ＳＰＩ−４５２は、メリーランド州ゲーサーズバーグのＳｅｑｕｏｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより薬理学的増強剤として開発された化合物である。
【０１２６】
本明細書では、ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２を阻害し、それにより、例えば、メチル化活性化およびメチル化抑制標的遺伝子の発現レベルを調節する、またはシグナル伝達タンパク質の活性を調節することにより改善され得る自己免疫性および炎症性病態および疾患の治療または予防方法が提供される。方法は、ヒト、例えば、必要とするヒトに治療上有効な量の本明細書に記載の薬剤を投与することを含んでなり得る。
【０１２７】
炎症は、外傷に対する一群の血管、細胞および神経の応答である。炎症は、単球、好中球および顆粒球などの炎症性細胞の組織への移動として特徴づけることができる。これは通常、内皮バリア機能の低下および組織への浮腫に関連付けられる。炎症は、急性または慢性のいずれかとして分類することができる。急性炎症は、有害な刺激に対する身体の初期応答であり、血液から損傷組織への血漿および白血球の移動の増加によって達成される。生物化学的事象のカスケードは、局部的血管系、免疫系、および損傷組織内の様々な細胞を含む炎症性応答を伝搬し、成熟させる。慢性炎症として知られる長期の炎症は、炎症部位に存在する細胞種に漸進的推移をもたらし、同時的な組織の崩壊および炎症プロセスからの組織の治癒を特徴とする。
【０１２８】
感染に対する免疫応答の一部としてまたは外傷に対する急性応答として起こる場合、炎症は有益であり得、通常、自己限定的である。しかしながら、炎症は、種々の条件下で有害であり得る。これは病原体に応答した過剰な炎症の生成を含み、重大な器官損傷および死（例えば、敗血症の状態において）に至り得る。さらに、慢性炎症は一般に有害であり、多く慢性疾患の根源にあり、組織に重篤かつ不可逆的な損傷を生じる。このような状況では、免疫応答は自己組織に向けられる（自己免疫）ことが多いが、外来物に対する慢性応答も自己組織に対するバイスタンダー損傷ももたらし得る。
【０１２９】
従って、抗炎症療法の目的は、この炎症を軽減すること、存在する場合には自己免疫を阻害すること、ならびに生理学的プロセスまたは回復および組織修復の進行を可能とすることである。
【０１３０】
薬剤は、以下に例示されるように、筋骨格の炎症、血管炎症、神経炎症、消化系炎症、眼の炎症、生殖系の炎症、および他の炎症を含むいずれの組織および器官の炎症を治療するためにも使用可能である。
【０１３１】
筋骨格の炎症は、筋骨格系の任意の炎症性病態、特に、手、手首、肘、肩、顎、脊椎、首、腰、膝、足首、および足の関節を含む骨格関節に影響を及ぼす病態、ならびに筋肉を腱などの骨に接続している組織に影響を及ぼす病態を意味する。本発明の化合物で治療可能な筋骨格炎症の例としては、関節炎（例えば、骨関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、急性および慢性感染性関節炎、痛風関連関節炎および偽痛風、および若年性特発性関節炎を含む）、腱炎、滑膜炎、腱滑膜炎、滑液包炎、結合組織炎（線維筋痛症）、上顆炎、筋炎、および骨炎（例えば、パジェット病、恥骨炎、および嚢胞性線維性骨炎を含む）。
【０１３２】
眼の炎症は、眼瞼を含め、眼のいずれの構造の炎症も指す。本発明において治療可能な眼の炎症の例としては、眼瞼炎、眼瞼皮膚弛緩、結膜炎、涙腺炎、角膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、強膜炎、睫毛乱生症、およびブドウ膜炎が挙げられる。
【０１３３】
本発明において治療され得る神経系の炎症の例としては、脳炎、ギラン−バレー症候群、髄膜炎、ニューロミオトニア、睡眠発作、多発性硬化症、脊髄炎および統合失調症が挙げられる。
【０１３４】
本発明において治療可能な血管系またはリンパ系の炎症の例としては、関節硬化症、関節炎、静脈炎、血管炎、およびリンパ管炎が挙げられる。
【０１３５】
本発明において治療可能な消化系の炎症性病態の例としては、胆管炎、胆嚢炎、腸炎、全腸炎、胃炎、胃腸炎、回腸炎、および直腸炎が挙げられる。
【０１３６】
本発明において治療可能な生殖系の炎症性病態の例としては、子宮頸炎、絨毛羊膜炎、子宮内膜炎、精巣上体炎、臍炎、卵巣炎、睾丸炎、卵管炎、卵管卵巣膿腫、尿道炎、膣炎、および外陰痛が挙げられる。
【０１３７】
本薬剤は、炎症性成分を有する自己免疫性病態を治療するために使用可能である。このような病態としては、急性散在性全身性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本病、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、川崎病、紅斑性狼瘡、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、クローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性筋痛、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、限局性強皮症、サルコイドーシス、硬皮症、潰瘍性大腸炎、および白斑が挙げられる。
【０１３８】
本薬剤は、炎症性成分を有するＴ細胞媒介性過敏性疾患を治療するために使用可能である。このような病態としては、接触性過敏症、接触性皮膚炎（ツタウルシ毒によるものを含む）、蕁麻疹(uticaria)、皮膚アレルギー、呼吸器系アレルギー（枯草熱、アレルギー性鼻炎）およびグルテン過敏性腸症（セリアック病）が挙げられる。
【０１３９】
本発明において治療可能な他の炎症性病態としては、例えば、虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合組織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、肺炎、前立腺炎、腎盂腎炎、および口内炎、移植拒絶（腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（例えば、膵島細胞）、骨髄、角膜、小腸などの器官、皮膚同種異系移植、皮膚同種移植、および心臓弁異種移植、血清病、および移植片対宿主病を含む）、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群、先天性副腎過形成、非化膿甲状腺炎、癌関連高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性疱疹性皮膚炎、重度多形性紅斑、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性(astopic)皮膚炎、薬物過敏反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部状疱疹、虹彩炎およびオイリドシクリティス(oiridocyclitis)、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、劇症または散在性肺結核化学療法、成人特発性血小板減少性紫斑病、成人二次性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、固形臓器移植拒絶、敗血症が挙げられる。
【０１４０】
好ましい治療としては、移植拒絶、乾癬性関節炎、多発性硬化症、１型糖尿病、喘息、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosis)、慢性肺疾患、および炎症随伴感染性病態（例えば、敗血症）の治療のいずれか１つを含む。
【０１４１】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。このような単位は、治療される病態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および状態によって、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有してよく、または医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供してもよい。好ましい単位用量組成物は、本明細書の上記に挙げたように、有効成分の一日用量もしくは分割用量、またはその適切な画分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、製薬技術分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。
【０１４２】
医薬組成物は、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路などの適切ないずれの経路による投与にも適合可能である。このような組成物は、例えば式（Ｉ）(formal (I))の化合物を１または複数の担体または賦形剤と会合させることにより、製薬分野で公知のいずれの方法によって調製してもよい。
【０１４３】
経口投与に適合した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤などの不連続単位；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；可食フォームもしくはホイップ；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供され得る。
【０１４４】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を作製し、成形されたゼラチン剤皮に充填することによって作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセル剤が摂取された際の薬剤の利用度を向上するために添加することができる。
【０１４５】
さらに、所望される場合または必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた本混合物に配合することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコースもしくはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム、例えば、アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグを形成し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより調剤される。粉末混合物は、適宜粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤、ならびに場合によりカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、ならびに／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤とともに混合することによって調製される。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により、錠剤形成型によって造粒することができる。次に、滑沢化された混合物が打錠される。本発明の化合物は、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッグ化工程を経ずに、直接打錠することもできる。セラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを提供することができる。異なった単位用量を識別するために、これらコーティングに色素を添加することができる。
【０１４６】
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液は、所与量が所定量の式（Ｉ）の化合物を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップ剤は、本化合物を、適宜着香した水溶液に溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、本化合物を非毒性ビヒクルに分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、または天然甘味剤、またはサッカリン、または他の人工甘味剤なども添加することができる。
【０１４７】
必要に応じて、経口投与のための単位投与医薬組成物をマイクロカプセル化することができる。処方物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングまたは包埋することにより調製することもできる。
【０１４８】
直腸投与に適合した医薬組成物は、坐剤または浣腸として提供してよい。
【０１４９】
膣投与に適合した医薬組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として提供してよい。
【０１５０】
非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤および組成物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの医薬組成物は単位用量または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０１５１】
本医薬組成物は、特に上述した成分の他、対象とする処方物のタイプに関して当技術分野で慣例の他の薬剤を含んでよく、例えば、経口投与に好適なものは香味剤を含んでよいと理解されるべきである。
【０１５２】
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、意図するレシピエントの年齢および体重、治療を必要とする厳密な病態およびその重篤度、処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって異なり、最終的には投薬を指示する担当者の裁量にある。しかしながら、貧血治療のための式（Ｉ）の化合物の有効量は一般に、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエント体重／日の範囲、好適には０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。７０ｋｇの成体哺乳動物では、１日当たりの実際の量は好適には７〜７００ｍｇであり、この量は１日当たり単回用量で与えられてよく、または合計一日用量が同じとなるように１日当たり数回（例えば、２回、３回、４回、５回または６回）の分割用量で与えられてよい。有効量の塩または溶媒和物などは、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の割合として決定され得る。上記に挙げられた他の病態の治療にも同様の用量が適当であることが想定される。
【０１５３】
特定の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩を含んでなり、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の少なくとも１０重量％が、本明細書に記載の（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の結晶形（形態ＩＩ）として存在する医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩を含んでなり、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の少なくとも２０重量％、または少なくとも３０重量％、または少なくとも４０重量％、または少なくとも５０重量％、または少なくとも６０重量％、または少なくとも７０重量％、または少なくとも８０重量％、または少なくとも９０重量％が、本明細書に記載の（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の結晶形（形態ＩＩ）として存在する医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩を含んでなり、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の少なくとも９５重量％、または少なくとも９６重量％、または少なくとも９７重量％、または少なくとも９８重量％、または少なくとも９９重量％、または少なくとも９９．５重量％、または少なくとも９９．８重量％、または少なくとも９９．９重量％が、本明細書に記載の（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の結晶形（形態ＩＩ）で存在する医薬組成物に関する。
【０１５４】
特定の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩を含んでなり、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の少なくとも１０重量％が、本明細書に記載の（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の結晶形（形態Ｉ）で存在する医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩を含んでなり、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の少なくとも２０重量％、または少なくとも３０重量％、または少なくとも４０重量％、または少なくとも５０重量％、または少なくとも６０重量％、または少なくとも７０重量％、または少なくとも８０重量％、または少なくとも９０重量％が、本明細書に記載の（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の結晶形（形態Ｉ）で存在する医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩を含んでなり、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の少なくとも９５重量％、または少なくとも９６重量％、または少なくとも９７重量％、または少なくとも９８重量％、または少なくとも９９重量％、または少なくとも９９．５重量％、または少なくとも９９．８重量％、または少なくとも９９．９重量％が、本明細書に記載の（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の結晶形（形態Ｉ）で存在する医薬組成物に関する。
【０１５５】
別の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩を含んでなり、前記塩の９０重量％以下が非晶質である医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩を含んでなり、前記塩の８０重量％以下、または７０重量％以下、または６０重量％以下、または５０重量％以下、または４０重量％以下、または３０重量％以下、または２０重量％以下、または１０重量％以下が非晶質である医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩を含んでなり、前記塩の５重量％以下、または４重量％以下、または３重量％以下、または２重量％以下、または１重量％以下、または０．５重量％以下、または０．２重量％以下、または０．１重量％以下が非晶質である医薬組成物に関する。
【０１５６】
別の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩を含んでなり、前記塩の９０重量％以下が非晶質である医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩を含んでなり、前記塩の８０重量％以下、または７０重量％以下、または６０重量％以下、または５０重量％以下、または４０重量％以下、または３０重量％以下、または２０重量％、以下または１０重量％以下が非晶質である医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩を含んでなり、前記塩の５重量％以下、または４重量％以下、または３重量％以下、または２重量％以下、または１重量％以下、または０．５重量％以下、または０．２重量％以下、または０．１重量％以下が非晶質である医薬組成物に関する。
【０１５７】
別の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩を含んでなり、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の９０重量％以下が、本明細書に記載の（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の結晶形（形態ＩＩ）以外の形態で存在する医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩を含んでなり、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の８０重量％以下、または７０重量％以下、または６０重量％以下、または５０重量％以下、または４０重量％以下、または３０重量％以下、または２０重量％以下、または１０重量％以下が、本明細書に記載の（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の結晶形（形態ＩＩ）以外の形態で存在する医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩を含んでなり、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の５重量％以下、または４重量％以下、または３重量％以下、または２重量％以下、または１重量％以下、または０．５重量％以下、または０．２重量％以下、または０．１重量％以下が、本明細書に記載の（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の結晶形（形態ＩＩ）以外の形態で存在する医薬組成物に関する。
【０１５８】
別の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩を含んでなり、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の９０重量％以下が、本明細書に記載の（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の結晶形（形態Ｉ）以外の形態で存在する医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩を含んでなり、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の８０重量％以下、または７０重量％以下、または６０重量％以下、または５０重量％以下、または４０重量％以下、または３０重量％以下、または２０重量％以下、または１０重量％以下が、本明細書に記載の（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の結晶形（形態Ｉ）以外の形態で存在する医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩を含んでなり、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の５重量％以下、または４重量％以下、または３重量％以下、または２重量％以下、または１重量％以下、または０．５重量％以下、または０．２重量％以下、または０．１重量％以下が、本明細書に記載の（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンの塩酸塩の結晶形（形態Ｉ）以外の形態で存在する医薬組成物に関する。
【０１５９】
定義
用語はそれらの許容される意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義された用語を限定するのではなく、明らかにすることを意味する。
【０１６０】
本明細書において使用する場合、用語「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐型炭化水素部分を表す。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが挙げられる。
【０１６１】
「アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された、上記で定義されるアルキル基を含有する基を意味する。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された、少なくとも１個、最大４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。本発明において有用な「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられる。
【０１６２】
「ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル」、「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル」、または「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−」など、用語「アルキル」が、他の置換基と組み合わせて使用される場合、用語「アルキル」は、二価の直鎖または分岐鎖炭化水素基を包含することが意図され、その結合点はアルキル部分を介する。用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、直鎖または分岐鎖炭素基である１〜４個の炭素原子を含有するアルキル部分の１以上の炭素原子において、同じであっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子を有する基を有する基を意味することを意図する。本発明において有用な「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」基としては、限定されるものではないが、−ＣＦ３（トリフルオロメチル）、−ＣＣｌ３（トリクロロメチル）、１，１−ジフルオロエチル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルが挙げられる。本発明において有用な「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシイソプロピルが挙げられる。本発明において有用な「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−」基の例としては、限定されるものではないが、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシイソプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシイソプロピル、イソプロポキシメチル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシイソプロピル、ｔ−ブトキシメチル、ｔ−ブトキシエチル、およびｔ−ブトキシイソプロピルが挙げられる。
【０１６３】
本明細書において使用する場合、用語「シクロアルキル」は、明示された数の炭素原子を含有する非芳香族飽和環式炭化水素環を指す。用語「（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル」は、３〜５個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を指す。本発明において有用な例示的「（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが挙げられる。
【０１６４】
本明細書において使用する場合、用語「ビシクロアルキル」は、明示された数の炭素原子を含有する飽和、架橋、縮合、またはスピロ、二環式炭化水素環系を指す。例示的「（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル」基は、限定されるものではないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、オクタヒドロペンタレニル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、デカヒドロナフタレニル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［３．４］オクチル、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［３．５］ノニル、およびスピロ［４．５］デシルが挙げられる。
【０１６５】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード置換基を表す。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味することを意図する。
【０１６６】
本明細書において使用する場合、用語「されていてもよい(optionally)」は、次に記載される１または複数の事象が、発生しても、または発生しなくてもよいことを意味し、発生する１または複数の事象、および発生しない１または複数の事象の両方を含む。
【０１６７】
本明細書において使用する場合、用語「治療(treatment)」は、特定の病態を緩和すること、病態の１以上の症状を排除または軽減すること、病態の進行を緩徐化また排除すること、および過去に罹患したまたは診断された患者または対象における病態の再発を遅延させることを指す。
【０１６８】
患者において疾患を「回復させる(cure)」または「回復すること(curing)」は、定義された期間での、ヒト免疫不全ウイルスもしくは症状または症状もしくはウイルスの進行の根絶、停止または終了を表して使用される。一例として、一つの実施態様では、「回復させる」または「回復させること」は、単独でまたは１以上の他の化合物と組み合わせて、他のいずれの治療介入なく最低２年後にヒト免疫不全ウイルスの持続的ウイルス制御（例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）試験、ｂＤＮＡ（分岐鎖ＤＮＡ）試験またはＮＡＳＢＡ（核酸配列に基づく増幅）試験による検出不能なレベルの血漿ウイルス血症）を誘導および維持する治療的投与または投与の組合せを指す。上記ＰＣＲ、ｂＤＮＡおよびＮＡＳＢＡ試験は、当業者に既知および熟知された技術を用いて行われる。一例として、ヒト免疫不全ウイルスもしくは症状または症状もしくはウイルスの進行の根絶、停止、休止または終了は最低２年間維持され得る。
【０１６９】
本明細書において使用する場合、用語「有効な量」は、例えば研究者または臨床医により求められる組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物または医薬剤の量を意味する。
【０１７０】
用語「治療上有効な量」は、このような量を受容していない対応する対象に比べた場合に、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、もしくは改善の改善、または疾患もしくは障害の進展速度の低下をもたらすいずれの量も意味する。この用語はまた、その範囲に、通常の生理学的機能を増強するのに効果的な量を含む。療法における使用のために、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩は、原料化学剤として投与されてもよい。加えて、有効成分は医薬組成物として提供されてもよい。
【０１７１】
化合物の製造
略号
ＡｃＯＨ        酢酸
Ａｒ            Ａｒガス
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｕ４ＮＣｌ    塩化テトラブチルアンモニウム
ＣＨ３ＣＮ        アセトニトリル
Ｃｓ２ＣＯ３      炭酸セシウム
ＤＣＥ          １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ          １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳ            エレクトロスプレー
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ｈ              時間
Ｈ２            水素ガス
ＨＣｌ          塩酸
Ｈ２Ｏ          水
ＨＯＡｔ        １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
Ｈ２ＳＯ４        硫酸
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＡｌＨ４    水素化リチウムアルミニウム
ＭｅＯＨ        メタノール
ＭｇＳＯ４      硫酸マグネシウム
ｍｉｎ          分
Ｍ              モル
ＭＳ            質量分析
Ｎ              規定
Ｎ２              窒素ガス
ＮａＢＨ４        水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３      トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３        炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３        重炭酸ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ      ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＯＨ          水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４        硫酸ナトリウム
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ          塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＡｃ        酢酸アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ          水酸化アンモニウム
ＮＭＭ            Ｎ−メチルモルホリン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２    酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＬＭ              偏光顕微鏡
（Ｒ，Ｒ）−［ＣＯＤ］Ｉｒ［ｃｙ２ＰＴｈｒｅＰＨＯＸ］    （４Ｒ，５Ｒ）−（＋）−Ｏ−［１−ベンジル−１−（５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）−２−フェニルエチル］（ジシクロヘキシルホスフィナイト）（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボレート
ｒ．ｔ．            室温
ｓａｔ．            飽和
ＴＢＭＥ            ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
【０１７２】
一般合成スキーム
本発明の化合物は、周知の標準的な合成法を含む様々な方法によって作製することができる。例示的な一般合成法を以下に示し、その後、本発明の具体的化合物を実施例において製造する。当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成法に適合しなければ、その置換基は反応条件に適した好適な保護基で保護されてもよい。保護基は、所望の中間体または目的化合物を提供するために、一連の反応の適切な時点で除去することができる。下記のスキームの総てにおいて、合成化学の一般原則に従い、要すれば、感受性または反応性の基に対する保護基が使用される。保護基は有機合成の標準的方法(保護基に関して引用することにより本明細書の一部とされるT.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)に従って操作される。これらの基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて除去される。方法の選択、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、本発明の化合物の製法と一致するものとする。出発材料は市販されているか、または市販の出発材料から、当業者に公知の方法を用いて製造される。
【０１７３】
特定の式（Ｉ）の化合物は、スキーム１または類似の方法に従って製造することができる。イリジウムにより媒介されるボリル化とその後の適宜置換されたトリフレートとの鈴木カップリングによって、対応するカップリングオレフィンが得られる。イリジウムにより媒介されるオレフィンの不斉還元とその後の臭素化によってブロモチオフェンが得られる。パラジウムにより媒介される、ブロモチオフェンとアリルアルコールとのヘックカップリングとその後の適宜置換されたアミンによる、得られたアルデヒドの還元的アミノ化によって第二級アミンが得られる。エステルの鹸化(Saponfication)と分子内アミド形成によって精巧なチオフェンラクタムが得られる。メチルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニル保護基の除去によってピリドンが得られる。適宜置換されたアルデヒドによる還元的アミノ化によって式（Ｉ）の化合物が得られる。
【化２】
2019516685.tif 000006
【０１７４】
実験
以下の指針は、本明細書に記載の総ての実験手順に当てはまる。反応は総て、特に断りのない限り、炉で乾燥させたガラス器具を用い、陽圧窒素下で行った。示されている温度は外部温度（すなわち、槽温）であり、およその数値である。空気および水分感受性の液体は、シリンジを介して移した。試薬は受け取ったものをそのまま使用した。使用溶媒は、販売者により「無水」として挙げられているものである。溶液中の試薬に関して挙げられているモル濃度はおよその数値であり、対応する標品に対して事前に滴定を行うことなく用いた。反応は総て、特に断りのない限り、撹拌子により撹拌した。加熱は、特に断りのない限り、シリコーン油(silicon oil)を含有する加熱浴を用いて行った。マイクロ波照射（２．４５ＧＨｚで０〜４００Ｗ）により行う反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）イニシエーター２．０装置をＢｉｏｔａｇｅ（商標）マイクロ波ＥＸＰバイアル（０．２〜２０ｍＬ）およびセプタムおよびキャップとともに用いてこれを行った。溶媒およびイオン電荷に基づいて使用した照射レベル（すなわち、高、通常、低）は、販売者の仕様書に基づいた。−７０℃より低い温度への冷却は、ドライアイス／アセトンまたはドライアイス／２−プロパノールを用いて行った。乾燥剤として用いた硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウムは無水級であり、互換的に使用された。「真空」または「減圧下」で除去されると記載されている溶媒は、回転蒸発によりこれを行った。
【０１７５】
分取順相シリカゲルクロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐもしくはＩＳＣＯ（商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカートリッジ（４ｇ〜３３０ｇ）を備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（商標）ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置、またはＳＦ２５シリカゲルカートリッジ（４ｇ〜３００ｇ）を備えたＡｎａｌｏｇｉｘ（商標）ＩＦ２８０装置、またはＨＰ（商標）シリカゲルカートリッジ（１０ｇ〜１００ｇ）を備えたＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＰ１装置を使用して行った。逆相ＨＰＬＣによる精製は、特に断りのない限り、固相としてＹＭＣ−パックカラム（ＯＤＳ−Ａ  ７５×３０ｍｍ）を用いて行った。特に断りのない限り、２５ｍＬ／分  Ａ（ＣＨ３ＣＮ−０．１％ＴＦＡ）：Ｂ（水−０．１％ＴＦＡ）、１０〜８０％勾配Ａ（１０分）の移動相を、２１４ｎＭでのＵＶ検出とともに用いた。
【０１７６】
ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ（商標）ＡＰＩ  １５０シングル四重極質量分析計（ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ、ソーンヒル、オンタリオ州、カナダ）を、エレクトロスプレーイオン化法を陽イオン検出モードで用いて作動させた。ゼロエア発生器（Ｂａｌｓｔｏｎ  Ｉｎｃ．、へーバリル、ＭＡ、ＵＳＡ）から霧化ガスを生成し、６５ｐｓｉで送達し、カーテンガスは、Ｄｅｗａｒ液体窒素容器から５０ｐｓｉで送達される高純度窒素であった。エレクトロスプレーニードルにかけられる電圧は４．８ｋＶであった。オリフィスは２５Ｖに設定し、質量分析計は、０．２ａｍｕのステップマスを用い、プロファイルデータを回収しながら、０．５スキャン／秒の速度でスキャンを行った。
【０１７７】
方法Ａ  ＬＣＭＳ。  サンプルを、ハミルトン（商標）１０μＬシリンジを備えたＣＴＣ（商標）ＰＡＬオートサンプラー（ＬＥＡＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、キャルボロ、ＮＣ）を用いて質量分析計に導入し、Ｖａｌｃｏ  １０ポートインジェクションバルブに注入を行った。ＨＰＬＣポンプはＳｈｉｍａｄｚｕ（商標）ＬＣ−１０ＡＤｖｐ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、コロンビア、ＭＤ）であり、０．３ｍＬ／分、および３．２分で４．５％Ａから９０％Ｂへの直線勾配、０．４分保持で作動させた。移動相は容器Ａの１００％（Ｈ２Ｏ  ０．０２％ＴＦＡ）および容器Ｂの１００％（ＣＨ３ＣＮ  ０．０１８％ＴＦＡ）から構成された。固定相はＡｑｕａｓｉｌ（商標）（Ｃ１８）であり、カラム寸法は１ｍｍ×４０ｍｍであった。検出は２１４ｎｍでのＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳによった。
【０１７８】
方法Ｂ、ＬＣＭＳ。  あるいは、ＬＣ／ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ（商標）１１００分析ＨＰＬＣシステムを用い、１ｍＬ／分、および２．２分で５％Ａから１００％Ｂへの直線勾配、０．４分保持で作動させた。移動相は、容器Ａの１００％（Ｈ２Ｏ  ０．０２％ＴＦＡ）および容器Ｂの１００％（ＣＨ３ＣＮ  ０．０１８％ＴＦＡ）から構成された。固定相は粒径３．５μｍのＺｏｂａｘ（商標）（Ｃ８）であり、カラム寸法は２．１ｍｍ×５０ｍｍであった。検出は２１４ｎｍでのＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳによった。
【０１７９】
方法Ｃ、ＬＣＭＳ。  あるいは、キャピラリーカラム（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を備えたＭＤＳＳＣＩＥＸ（商標）ＡＰＩ  ２０００を用いた。ＨＰＬＣは、ＣＨ３ＣＮ：ＮＨ４ＯＡｃバッファーで溶出するＺｏｒｂａｘ（商標）ＳＢ−Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ、１．８μｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ（商標）１２００シリーズＵＰＬＣシステムにて行った。
【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ（商標）ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚ装置を、再処理のために使用されるＡＣＤ  Ｓｐｅｃｔ  ｍａｎａｇｅｒ  ｖ．１０とともに用いて、４００ＭＨｚで記録した。示されている多重度は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｓｘｔ＝六重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線などであり、ｂｒは幅広のシグナルを示す。そうではないことが示されない限り、ＮＭＲは総てＤＭＳＯ−ｄ６中のものである。
【０１８１】
分析的ＨＰＬＣ：  生成物は、Ａｇｉｌｅｎｔ（商標）１１００  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌクロマトグラフィーシステムにより、４．５×７５ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ（商標）ＸＤＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ）を、２ｍＬ／分、Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）中、５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）から９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）への４分勾配、１分保持で用いて分析した。
【０１８２】
中間体
中間体１
４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化３】
2019516685.tif 000007
【０１８３】
窒素下、室温で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、３−ブロモ−４−メチルチオフェン（２０．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体１．３Ｎ（９０ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を一晩撹拌した。反応物を−７８℃に冷却し、クロロギ酸メチル（１２ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、３０分間撹拌し（白色懸濁液が形成し、これは水相に留まった）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。生成物を真空下（４〜２ｍｍＨｇ）、４４〜５０℃（油浴５０〜７５℃）で短路蒸留した。主要画分と後の画分を合わせ、生成物４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１３．２ｇ、８５ｍｍｏｌ、収率７４．８％）を透明な液体として得た。MS(ES) [M+H]+ 156.8。
【０１８４】
別法として、中間体１は次のように製造した：
窒素下、室温で、ＴＨＦ（１２００ｍＬ）中、３−ブロモ−４−メチルチオフェン（２５０ｇ、１４１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体（ＴＨＦ中１．３Ｍ）の溶液（１０８６ｍＬ、１４１２ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。この反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。翌日、反応物をドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却し、クロロギ酸メチル（１５３ｍＬ、１９７７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温に温め、３時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔ２Ｏ（７５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で２０分間撹拌した。水層を再びＥｔ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、粗化合物（２３９ｇ）を淡黄色の液体として得た。粗生成物を真空下（約３ｍｍＨｇ）、短路蒸留により精製した。生成物を、加熱マントルを用いて５０〜５５℃で蒸留した。先の主要画分と後の画分を回収した。続いて、主要画分と後の画分を合わせ、低極性不純物を含有する生成物を得た。次に、残渣を０〜２０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルカラムでクロマトグラフィーに付した。ＴＬＣにより生成物に相当する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１９４ｇ、１２４２ｍｍｏｌ、収率８８％）を約９０％純度で淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.48 (d, J=1.0 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]+ 156.9。
【０１８５】
中間体２
（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミン
【化４】
2019516685.tif 000008
【０１８６】
Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中、２−メトキシ−４，６−ジメチルニコチノニトリル（１０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の冷却（氷水浴）溶液に、Ｅｔ２Ｏ中１ＭのＬｉＡｌＨ４（１２３ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を外し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、最少量の水で急冷した（水素が生成しなくなるまで）。反応物を濾過し、不溶性材料を１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた有機濾液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；１００ｇ−ＨＰ−シリカゲルカラム）を介して精製し、（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミン（８．９ｇ）を帯黄色の半固体として得た。
【０１８７】
別法として、中間体２を次のように製造した：
Ｅｔ２Ｏ（１０００ｍＬ）中、２−メトキシ−４，６−ジメチルニコチノニトリル（５０ｇ、３０８ｍｍｏｌ）の冷却（氷水浴）懸濁液に、ＴＨＦ中２ＭのＬｉＡｌＨ４（３０８ｍＬ、６１７ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。反応物を６０分間撹拌し、この際に氷浴を外した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を再冷却し（氷水浴）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）、次いで、３Ｍ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）およびさらにＨ２Ｏ（７５ｍＬ）で滴下急冷した。冷却浴を外し、ＭｇＳＯ４（山盛り１０さじ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、この再にそれをセライト（商標）で濾過した。これらの固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、母液を濃縮した。残渣を真空（高真空）下で２時間乾燥させ、（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミン（５０ｇ、収率９８％）を黄色油状物として得、これは冷凍すると固化した。MS(ES) [M+H]+ 167.0。
【０１８８】
実施例
実施例１
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化５】
2019516685.tif 000009
【０１８９】
ａ）４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル
【化６】
2019516685.tif 000010
【０１９０】
Ａｒ下、５００ｍＬの丸底フラスコに、（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（１．３ｇ、１．９６１ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３２ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた後、ｎ−ヘキサン（７５ｍＬ）中、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（１．０４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた（反応物を氷浴中で低温５〜１０℃に維持した。１分間撹拌した後、４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２０．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を加えた（気体の発生が見られた）。反応物を一晩室温で撹拌した。反応物を真空下で蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（商標）ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  ３３０ｇ、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固し、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（３３．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ、収率９２％）を無色の油状物として得、これは真空下で固化して蝋状の白色固体となった。MS(ES) [M+H]+ 200.9 (ボロン酸), 283.1 (ボロン酸塩)。
【０１９１】
ｂ）４−（１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７】
2019516685.tif 000011
【０１９２】
窒素下、−７８℃で、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、４−アセチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中１ＮのＮａＨＭＤＳ（１３０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（４５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて滴下した。反応物を−７８℃で１時間、次いで、０℃で３０分間撹拌した。反応物を冷水（５００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（商標）ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  ３３０ｇ、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。（ＵＶネガティブ、ＥｔＯＨ中Ｈ２ＳＯ４で炭化することにより可視化）。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発乾固し、４−（１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９．１ｇ、８１ｍｍｏｌ、収率７３．６％）を無色の油状物として得た（ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲは、約１６％のＮ−Ｂｏｃ−４−エチニルピペリジンを示した）MS(ES) [M+H]+ 304.0 (-イソブチレン), 283.1 (-Boc)。
【０１９３】
ｃ）４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８】
2019516685.tif 000012
【０１９４】
１，４−ジオキサン（４５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）中、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（５０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）、４−（１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６ｇ、２１１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４５ｇ、５３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｎ２で５分間バブリングすることによりパージした。反応物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃、Ｎ２下で１時間加熱した（気体が激しく発生）。反応物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（商標）ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  ３３０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜２０％）により精製し、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８．８ｇ、１６１ｍｍｏｌ、収率９１％）を淡黄色油状物として得た。MS(ES) [M+H]+ 266.1 (-Boc), [M+H]+ 278.0 (-イソブチレン, -MeOH), [M+H]+ 310.1 (-イソブチレン), [M+Na]+ 388.1。
【０１９５】
ｄ）４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化９】
2019516685.tif 000013
【０１９６】
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２流で１０分間パージした。パージした溶液に（Ｒ，Ｒ）−［ＣＯＤ］Ｉｒ［ｃｙ２ＰＴｈｒｅＰＨＯＸ］（２．６４ｇ、１．５２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物にＨ２（５０ｐｓｉ）を添加し、２２時間振盪（パールリアクター）し、この際にそれをセライト（商標）で濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣の精製（３３０グラムＩｓｃｏ（商標）シリカカラム；勾配Ｂ：３〜３０％；Ａ＝ヘプタン；Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）により、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３０．９ｇ、８０ｍｍｏｌ、収率９４％）を粘稠な油状物として得た。MS(ES) [M+H]+ 390.2。生成物の光学純度は、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ、５ミクロン、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ；２４５、２５０ｎｍ  ＵＶ；９０：１０：０．１  ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ：イソプロピルアミン、無勾配、１．０ｍＬ／分）により９７．６％ｅｅであると決定された。絶対配置は対応するＢｏｃ脱保護アミンのＬ−（＋）−酒石酸塩の小分子Ｘ線結晶学により確認した。
【０１９７】
ｅ）４−（１−（５−ブロモ−４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０】
2019516685.tif 000014
【０１９８】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３３．２ｇ、９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２０．９ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応をおよそ４時間維持し、この際にそれを水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（１．５Ｌ）で抽出した。有機液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残渣の精製により、  ４−（１−（５−ブロモ−４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｇ、７２．４ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。MS(ES) [M+H]+ 468.2, 470.2 (M+Na)。
【０１９９】
ｆ）４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−５−（３−オキソプロピル）チオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１】
2019516685.tif 000015
【０２００】
ＤＭＦ（１Ｌ）中、４−（１−（５−ブロモ−４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、プロプ−２−エン−１−オール（０．０２３Ｌ、５６０ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＣｌ（３７．４ｇ、１３４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３７．６ｇ、４４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．７７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で２時間加熱し、この際にそれを室温に冷却した。混合物を水（１．３Ｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−５−（３−オキソプロピル）チオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｇ、９４ｍｍｏｌ、収率８４％）を淡黄色油状物として得た。MS(ES) [M+H]+ 446.2 (M+Na) 464.3 (M+MeCN)。
【０２０１】
ｇ）４−（１−（５−（３−（（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロピル）−４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２】
2019516685.tif 000016
【０２０２】
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−５−（３−オキソプロピル）チオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３６．３ｇ、８６ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミン（１６．３８ｇ、９９ｍｍｏｌ）を凍結固体として加えた。反応を室温で１．５時間維持した。次に、反応物を氷浴中で１０分間冷却し、この際にＮａＢＨ４（８．１１ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を固体として加えた（いくらかの発泡／気体の発生）。この混合物を１５分間撹拌した。氷浴を外し、反応を室温で２時間撹拌した。反応物を氷浴中で再冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で急冷した。氷浴を外し、反応物を約１／４容量まで真空濃縮した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ（１５分間撹拌）、セライト（商標）で濾過し、濃縮し、４−（１−（５−（３−（（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロピル）−４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５５．５ｇ、８７ｍｍｏｌ  ＨＰＬＣによる純度９０％に基づく、収率１００％）を油状物として得た。この材料を３０分間真空乾燥させた。MS(ES) [M+H]+ 574.5。
【０２０３】
ｈ）（Ｒ）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−（３−（（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸
【化１３】
2019516685.tif 000017
【０２０４】
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）およびＴＨＦ（１３０ｍＬ）中、４−（１−（５−（３−（（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロピル）−４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｇ、９６ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ（１９２ｍＬ、９５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６３℃で２２時間加熱し、この際にそれを真空濃縮した。残渣を水（４００ｍＬ）およびＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。この混合物に６Ｎ  ＨＣｌ（１５８ｍＬ、９４９ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを５〜６（ペーパー）に調整した。この混合物をよく撹拌し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をＭｇＳＯ４（３０分間撹拌）で乾燥させ、セライト（商標）で濾過し、濃縮し、（Ｒ）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−（３−（（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（５２．５ｇ、８７ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。残渣を２時間真空乾燥させた。MS(ES) [M+H]+ 560.4。
【０２０５】
ｉ）４−（１−（５−（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４】
2019516685.tif 000018
【０２０６】
ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中、（Ｒ）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−（３−（（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（５２．５ｇ、９４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２１．５８ｇ、１１３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１５．３２ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（２５．８ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１８時間維持し、この際にそれを氷水（１５００ｍＬ）にゆっくり注いだ。この混合物を４０分間激しく撹拌した（オーバーヘッドスターラー）。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、約１時間風乾した。なお含水した固体をＤＣＭに溶かし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、セライト（商標）で濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３３０ｇ  Ｉｓｃｏ（商標）シリカカラム；勾配Ｂ：４〜４０％；Ａ＝ヘプタン  Ｂ＝３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）により残渣を精製し、４−（１−（５−（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３４．３ｇ、６０ｍｍｏｌ、収率６４％）をガラス質の黄色固体として得た。MS(ES) [M+H]+ 542.4。
【０２０７】
ｊ）（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化１５】
2019516685.tif 000019
【０２０８】
ＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中、４−（１−（５−（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３４．３ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２２２ｍＬ、８８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１５分間維持した後、７０℃で２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈し、ｐＨを濃ＮＨ４ＯＨでおよそ１１に調整した。この混合物を１５分間撹拌し、この際に層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機液を乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を１８時間真空乾燥させ、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（２９．３ｇ、６５．１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。MS(ES) [M+H]+ 428.3。
【０２０９】
ｋ）（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化１６】
2019516685.tif 000020
【０２１０】
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（１．１５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピバルアルデヒド（０．７４７ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌し、この際にＡｃＯＨ（０．３０８ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．７１０ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏで希釈した。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３と飽和Ｎａ２ＣＯ３の組合せで１０に調整した。この混合物を３０分間撹拌し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機液をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（４０ｇ  Ｉｓｃｏ（商標）シリカカラム；勾配Ｂ：１５〜９０％；Ａ＝ヘプタン；Ｂ＝３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。精製した残渣をＤＣＭで処理し、濃縮した。次に、残渣をＴＢＭＥで処理し、濃縮した（２×）。固体をさらに真空炉にて４５℃で４時間乾燥させ、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（９１２ｍｇ、１．７７７ｍｍｏｌ、収率６６．１％)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.61 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.16-3.28 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 2H), 2.62-2.73 (m, 3H), 1.93-2.20 (m, 13H), 1.74 (d, J=8.9 Hz, 1H), 1.65 (quin, J=6.7 Hz, 2H), 1.33 (d, J=9.4 Hz, 1H), 1.11-1.28 (m, 7H), 0.81 (s, 9H)。MS(ES) [M+H]+ 498.4。
【０２１１】
別法として、実施例１の化合物を次のように製造した：
ａ’）４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル
【化１７】
2019516685.tif 000021
【０２１２】
（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（１．６ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２５ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）混合物に、ｎ−ヘキサン（７５ｍＬ）中、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（１．３ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１分間撹拌した後、４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた（気体の発生が見られた）。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（２９．２ｇ、１０４ｍｍｏｌ、収率６５％）を無色の油状物として得、これは真空下で固化して蝋状の白色体となった。MS(ES) [M+H]+ 200.9 (ボロン酸)，283.1 (ボロン酸塩)。
【０２１３】
ｂ’）４−（１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８】
2019516685.tif 000022
【０２１４】
窒素下、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、４−アセチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ＴＨＦ中１Ｎのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１３０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を−７８℃で１時間維持し、この際にＴＨＦ（１００ｍＬ）中、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（４５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて滴下した。反応を１時間−７８℃、次いで０℃で３０分間維持した。反応物を冷水（５００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４−（１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８．８ｇ、８０ｍｍｏｌ、収率７３％）を無色の油状物として得た。MS(ES) [M+H]+ −イソブチレン304.0、[M+H]+-Boc 260.0。
【０２１５】
ｃ’）４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９】
2019516685.tif 000023
【０２１６】
１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（３３ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、４−（１−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３０ｇ、３５７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした。反応物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２下７０℃で２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（収率３４．５ｇ、８１％）を淡黄色油状物として得た。MS(ES) [M+H]+ −Boc 266.1、[M+H]+−イソブチレン−MeOH 278.0, [M+H]+ −イソブチレン310.1、[M+Na]+ 388.1。
【０２１７】
ｄ’）４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０】
2019516685.tif 000024
【０２１８】
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２．７ｇ、１１７ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｒ）−［ＣＯＤ］Ｉｒ［ｃｙ２ＰＴｈｒｅＰＨＯＸ］（２．８３ｇ、１．６３６ｍｍｏｌ）の溶液を、パールシェカーにて１５時間、６０ｐｓｉの水素圧で水素化した。この混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３８．３ｇ、収率８９％）を薄黄色の油状物として得た。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＹ−Ｈ、５ミクロン（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）；２４０、２５０ｎｍ  ＵＶ；１．０ｍＬ／分；９０：１０：０．１  ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ：イソプロピルアミン（無勾配））は、この材料が９８．５％ｅｅであることを示した。MS(ES) [M+H]+ 368.3。
【０２１９】
ｅ’）４−（１−（５−ブロモ−４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１】
2019516685.tif 000025
【０２２０】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７２．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＮＢＳ（４９．１ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を半分の容量まで濃縮し、亜ジチオン酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製し、４−（１−（５−ブロモ−４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７９．８ｇ、収率９１％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.24 - 3.99 (m, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 3H), 2.89 (dd, J=7.1, 8.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.51 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.31 - 1.27 (m, 1H), 1.26 - 1.22 (m, 3H), 1.20 - 1.02 (m, 2H)。MS(ES) [M+H]+ 468.2, 470.2 (M+Na)。
【０２２１】
ｆ’）４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−５−（３−オキソプロピル）チオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２】
2019516685.tif 000026
【０２２２】
ＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中、４−（１−（５−ブロモ−４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４４ｇ）の溶液に、Ｄａｒｃｏ（商標）活性炭（４０ｇ）を加えた。この混合物を４５℃で９０分間加熱し、この際にセライト（商標）で濾過し、温ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびヘプタンに溶かした。この溶液を濃縮し、真空（高真空）下で１時間乾燥させ、３８ｇの出発材料を再び得た。
【０２２３】
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中、４−（１−（５−ブロモ−４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液に、プロプ−２−エン−１−オール（２０．３ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＣｌ（２３．７ｇ、８５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２２．６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で１０〜１５分間脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルを排気し、Ｎ２（３×）を再充填し、６５℃で４０分加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１２００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、セライト（商標）で濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−５−（３−オキソプロピル）チオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２６．２ｇ、収率６５％）を得た。MS(ES) [M+H]+ 446.4 (M+Na)。
【０２２４】
ｇ’）４−（１−（５−（３−（（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロピル）−４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３】
2019516685.tif 000027
【０２２５】
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中、４−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−５−（３−オキソプロピル）チオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミン（９．４ｇ、５７ｍｍｏｌ）を凍結固体として加えた。反応を室温で１．５時間維持した。次に、反応物を氷浴中で１０分間冷却し、この際にＮａＢＨ４（４．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を固体として加えた（激しい発泡／気体の発生）。混合物を１５分間撹拌した。氷浴を外し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を氷浴中で再冷却し、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌで急冷した（１２０ｍＬ）。氷浴を外し、反応物を約１／４容量まで濃縮した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ（１５分間撹拌）、セライト（商標）で濾過し、濃縮し、４−（１−（５−（３−（（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロピル）−４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｇ、収率９９％）を白色泡沫として得た。MS(ES) [M+H]+ 574.5。
【０２２６】
ｈ’）（Ｒ）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−（３−（（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸
【化２４】
2019516685.tif 000028
【０２２７】
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）中、４−（１−（５−（３−（（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロピル）−４−（メトキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ（９３ｍＬ、４７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６３℃で１８時間加熱し、この際にそれを濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。この混合物に６Ｎ  ＨＣｌ（７７ｍＬ、４６０ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを５〜６に調整した。混合物をよく撹拌し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ（３０分間撹拌）、セライト（商標）で濾過し、濃縮し、（Ｒ）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−（３−（（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（２５ｇ、８収率０％）を得た。MS(ES) [M+H]+ 560.4。
【０２２８】
ｉ’）４−（１−（５−（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５】
2019516685.tif 000029
【０２２９】
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中、（Ｒ）−５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−（３−（（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロピル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（２５．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０．４ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（６．７４ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（１２．４ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１８時間維持し、この際にそれを氷水（１０００ｍＬ）にゆっくり注いだ。混合物を３０分間激しく撹拌した（オーバーヘッドスターラー）。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、２０分間風乾した。なお含水した固体をＤＣＭに溶かし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、セライト（商標）で濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中８〜４０％  ３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）により精製し、４−（１−（５−（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１８．２ｇ、収率７２％）を得た。MS(ES) [M+H]+ 542.3。
【０２３０】
ｊ’）（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化２６】
2019516685.tif 000030
【０２３１】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中、４−（１−（５−（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１８．２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１２６ｍＬ、５０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１５時間維持した後、７０℃で３０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを濃ＮＨ４ＯＨで約１１に調整した。混合物を１５分間撹拌し、この際に層を分離した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、および濃縮した。残渣をＴＢＭＥ（２００ｍＬ）に溶かし、４５℃の水浴中で３０分間旋回させた。白色固体が生じた。この混合物を濃縮し、さらに真空下（高真空）下で４時間乾燥させ、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（１５．６ｇ、収率１０６％）を灰白色固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。MS(ES) [M+H]+ 428.3。
【０２３２】
ｋ’）（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化２７】
2019516685.tif 000031
【０２３３】
ＤＣＥ（４００ｍＬ）中、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（２８ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピバルアルデヒド（１５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３分間撹拌し、この際にＡｃＯＨ（７．９ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４１．６ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応物を室温で４０時間撹拌した。反応物を氷およびＤＣＭに注ぎ、よく撹拌した。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３と飽和Ｎａ２ＣＯ３の組合せで約１０に調整した。混合物を１５分間撹拌し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライト（商標）で濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜８０％  ３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。精製した残渣を真空（高真空）下で１８時間乾燥させ、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（２４．５ｇ、収率７４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 (s, 9 H) 1.07 - 1.29 (m, 6 H) 1.33 (d, J=9.63 Hz, 1 H) 1.65 (quin, J=6.72 Hz, 2 H) 1.74 (d, J=10.14 Hz, 1 H) 1.92 - 2.05 (m, 3 H) 2.06 - 2.20 (m, 10 H) 2.62 - 2.73 (m, 3 H) 2.74 - 2.91 (m, 2 H) 3.16 - 3.29 (m, 2 H) 4.50 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 4.61 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 11.57 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 498.4。
【０２３４】
実施例１の化合物の結晶性塩酸塩の調製
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（２０ｍｇ）をアセトン（０．２ｍＬ）と合わせた。混合物を撹拌しながら４０℃に加熱した。この溶液にＨＣｌ水溶液（３．０Ｍ、１３μＬ）を加えた。スラリーを一晩、４０℃と５℃の間で１ｈブロックにて温度サイクルに付した。得られたスラリーを室温で撹拌し、ＰＬＭにより複屈折を確認し、濾過により単離して結晶性ＨＣｌ塩（形態Ｉ）を得、これはより大規模な調製の種晶として使用される。
【０２３５】
この実験を５０ｍｇの（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンを使用し、上記からの形態Ｉ結晶を種晶として繰り返した。しかしながら、この実験は形態ＩＩと呼ばれるＨＣｌ塩の新たな結晶形を生じた。ＨＣｌ塩の形態ＩＩは、形態Ｉの種晶から形態ＩＩへの形態変換によるより安定な形態であり、ＤＳＣにより認められる吸熱がより高いことが明らかとなった。
【０２３６】
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（４６２ｍｇ；０．９２８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら４０℃でアセトン（９．０ｍＬ；２０ｖｏｌ）と合わせた。この溶液にＨＣｌ水溶液（３．０Ｍ；３０９μＬ）、次いで、種晶（形態ＩＩ）を加えた。この混合物は数分内に沈澱を示した。このスラリーを４０℃で１時間加熱した後、０．１℃／分の冷却速度で５℃までゆっくり冷却した。次に、加熱−冷却サイクルを２４時間にわたって３回繰り返した。このスラリーを室温で１時間平衡化した。固体を濾過し、含水ケークをＸＲＰＤにより分析した。残った固体を４０℃、真空下で、窒素ブリードを用い、４時間乾燥させた。収率は、結晶性ＨＣｌ塩８９．３％（４４３ｍｇ；０．８２９ｍｍｏｌ）であった。
【０２３７】
結晶性ＨＣｌ塩はＸＲＰＤにより分析し、乾燥前後で含水ケークとしての形態ＩＩと一致した。温度データは、２００℃まで０．８％の重量損失と、２９４℃で分解を伴う大きな吸熱を示した。ＰＬＭ像は小さな不規則な形状の粒子を示した。この材料は、イオンクロマトグラフィーによる分析により決定したところ化学量論１：１塩であった。ＤＶＳデータは、４０〜７５％ＲＨの第一サイクル中に０．５％の総水分取り込みを示した。５〜８０％ＲＨの第二サイクルは、１．０％のかなり直線的な吸着、その後、８０〜９０％ＲＨの間で０．４％の低下を示した。ＤＶＳ実験後のＨＣｌ塩に関するＸＲＰＤデータは形態変化または結晶度の変化を示さなかった。
【０２３８】
この材料（形態ＩＩ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図１に示し、回折角および面間隔ｄの概要を以下の表Ｉに示す。ＸＲＰＤ分析は、ＳｉゼロバックグラウンドウエハーでのＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折装置にて、Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ（商標）ＲＴＭＳ（Ｒｅａｌ  Ｔｉｍｅ  Ｍｕｌｔｉ−Ｓｔｒｉｐ）検出器を用いて行った。取得条件は、Ｃｕ  Ｋα線、ジェネレーター電圧：４５ｋＶ、ジェネレーター電流：４０ｍＡ、ステップサイズ：０．０２°２θであった。入射ビーム側の構成：固定発散スリット（０．２５°）、０．０４ラッドソーラースリット、散乱防止スリット（０．２５°）、および１０ｍｍビームマスク。回折ビーム側の構成：固定発散スリット（０．２５°）および０．０４ラッドソーラースリット。
【０２３９】
【表２】
2019516685.tif 000032
【０２４０】
この材料（形態ＩＩ）のラマンスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ＮＸＲ  ９６５０  ＦＴ−ラマン分光計にて、分解能４ｃｍ−１、Ｎｄ：ＹＶＯ４レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）からの励起で記録した。この材料のラマンスペクトルは図２に示し、４５５．０、４７８．７、５０５．２、５３３．５、５４１．７、５６５．１、６１２．１、６９３．５、７５７．９、７９１．３、８５３．９、９９５．１、１０４６．７、１１１３．８、１１４８．２、１２０８．９、１２４０．９、１２７９．４、１３１５．４、１３９０．２、１４３７．７、１４７３．５、１５５０．７、１６２８．２、１６５４．８、２７３５．５、２９１７．４、および２９５３．０ｃｍ−１に見られる主要ピークを持つ。
【０２４１】
この材料（形態ＩＩ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、オートサンプラーおよび４０ｍＬ／分Ｎ２パージ下の冷蔵冷却システムを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１００示差走査熱量計にて記録し、図３に示す。この実験は、圧着アルミパンで加熱速度１５℃／分を用いて行った。この材料（形態ＩＩ）のＤＳＣサーモグラムは、開始温度約２５０℃、ピーク温度約２９８℃、およびエンタルピー１９５．４Ｊ／ｇの大きな単一吸熱を示した。当業者は、開始温度、ピーク温度、および吸熱エンタルピーが実験条件によって異なり得ることを認識するであろう。
【０２４２】
この材料（形態ＩＩ）の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００  Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒにて記録し、図４に示す。この実験は、Ｎ２流４０ｍＬ／分および加熱速度１５℃／分で行った。この材料（形態ＩＩ）のＴＧＡサーモグラムは、最終的な熱分解の前に見られる単一の重量損失イベントを示した。この重量損失イベントは、３０℃〜２００℃の温度範囲で、約０．８％の重量損失で起こる。
【０２４３】
実施例２
（Ｒ）−２−（１−（１−（シクロブチルメチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化２８】
2019516685.tif 000033
【０２４４】
実施例１の一般手順に従い、（Ｒ）−２−（１−（１−（シクロブチルメチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンを製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.60 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.76-2.90 (m, 2H), 2.62-2.75 (m, 3H), 2.34-2.45 (m, 1H), 2.04-2.31 (m, 11H), 1.90-2.02 (m, 2H), 1.55-1.83 (m, 8H), 1.36 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.05-1.31 (m, 7H)。MS(ES) [M+H]+ 496.4。
【０２４５】
実施例３
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）エチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化２９】
2019516685.tif 000034
【０２４６】
実施例１の一般手順に従い、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）エチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンを製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.60 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.16-3.29 (m, 2H), 2.79-2.93 (m, 2H), 2.74 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.66 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.09-2.20 (m, 9H), 1.95 (d, J=7.4 Hz, 2H), 1.59-1.83 (m, 6H), 1.38 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.07-1.29 (m, 6H), 0.81 (d, J=6.3 Hz, 6H)。MS(ES) [M+H]+ 484.4。
【０２４７】
実施例４
（Ｒ）−２−（１−（１−（シクロペンチルメチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化３０】
2019516685.tif 000035
【０２４８】
実施例１の一般手順に従い、（Ｒ）−２−（１−（１−（シクロペンチルメチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンを製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.51-11.64 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.56-4.68 (m, 1H), 4.45-4.54 (m, 1H), 3.24 (t, J=5.45 Hz, 2H), 2.74-2.93 (m, J=8.36 Hz, 3H), 2.67 (t, J=7.22 Hz, 2H), 2.12-2.20 (m, 9H), 1.96-2.11 (m, 3H), 1.66 (d, J=6.84 Hz, 8H), 1.33-1.57 (m, 5H), 1.12-1.22 (m, 7H)。MS(ES) [M+H]+ 510.5。
【０２４９】
実施例５
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（１−（２，２−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化３１】
2019516685.tif 000036
【０２５０】
実施例１の一般手順に従い、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（１−（２，２−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンを製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.58 (br. s., 1H), 5.91 (s, 1H), 4.56-4.66 (m, 1H), 4.46-4.54 (m, 1H), 3.23 (d, J=13.18 Hz, 1H), 2.74-2.87 (m, J=11.41 Hz, 2H), 2.65-2.70 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (d, J=1.52 Hz, 7H), 1.99 (s, 3H), 1.74 (d, J=8.87 Hz, 1H), 1.60-1.69 (m, J=6.84 Hz, 2H), 1.33 (d, J=7.86 Hz, 1H), 1.10-1.26 (m, 9H), 0.73-0.79 (m, 9H)。MS(ES) [M+H]+ 512.4。
【０２５１】
実施例６
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化３２】
2019516685.tif 000037
【０２５２】
ａ）（Ｒ）−５−（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化３３】
2019516685.tif 000038
【０２５３】
４−（１−（５−（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７ｍＬ）中、ＴＦＡ（５．１２ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応を３．５時間維持した。ＬＣＭＳは、約８％の出発材料が残留することを示した。この反応にさらなるＴＦＡ（０．７ｍＬ）をゆっくり滴下した。  ３０分後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応物を撹拌しながら氷、水、および飽和ＮａＨＣＯ３の混合物に注いだ。混合物をＤＣＭで希釈し、１５分間撹拌した（測定ｐＨ８）。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機液を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、（Ｒ）−５−（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（２．７ｇ）を得た。MS(ES) [M+H]+ 442.2。
【０２５４】
ｂ）（Ｒ）−２−（１−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５−（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化３４】
2019516685.tif 000039
【０２５５】
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−５−（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（１．６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−２−メチルプロピル（１．６２４ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．５４ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で６時間加熱し、この際にそれをＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、（Ｒ）−２−（１−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５−（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（１．２ｇ）を淡褐色固体として得た。MS(ES) [M+H]+ 516.4。
【０２５６】
ｃ）（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化３５】
2019516685.tif 000040
【０２５７】
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（１−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５−（（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（１．２０ｇ、２．３２７ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（３．８８ｍＬ、２３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。ＮａＨＣＯ３（０．５８６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜８０％  ３：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製し、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（９６０ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 1.23 - 1.51 (m, 12 H), 1.76 - 1.92 (m, 3 H), 1.95 - 2.13 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.30 - 2.35 (m, 3 H), 2.38 - 2.43 (m, 1 H), 2.44 - 2.49 (m, 1 H), 2.78 (t, J=7.35 Hz, 2 H), 2.85 - 2.97 (m, 2 H), 3.04 (d, J=11.41 Hz, 1 H), 3.35 - 3.43 (m, 2 H), 4.68 - 4.85 (m, 2 H), 6.15 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 502.6。
【０２５８】
実施例７
（Ｒ）−２−（１−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化３６】
2019516685.tif 000041
【０２５９】
実施例１の一般手順に従い、（Ｒ）−２−（１−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンを製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1 H) 5.91 (s, 1 H) 4.40 - 4.66 (m, 2 H) 3.24 (t, J=6.21 Hz, 2 H) 2.98 (d, J=11.15 Hz, 1 H) 2.84 - 2.92 (m, 2 H) 2.67 (t, J=7.22 Hz, 2 H) 2.15 (d, J=10.65 Hz, 9 H) 2.10 (d, J=6.59 Hz, 2 H) 1.61 - 1.86 (m, 5 H) 1.39 (d, J=11.91 Hz, 1 H) 1.10 - 1.26 (m, 6 H) 0.72 - 0.83 (m, 1 H) 0.38 - 0.45 (m, 2 H) -0.01 - 0.06 (m, 2 H)。MS(ES) [M+H]+ 482.4。
【０２６０】
実施例８
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロペンチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化３７】
2019516685.tif 000042
【０２６１】
実施例１の一般手順に従い、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロペンチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンを製造した。1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 0.90 (m, 3 H), 1.12 - 1.29 (m, 8 H), 1.29 - 1.45 (m, 3 H), 1.50 - 1.72 (m, 6 H), 1.76 (d, J=7.86 Hz, 1 H), 1.96 - 2.11 (m, 2 H), 2.11 - 2.24 (m, 11 H), 2.60 - 2.72 (m, 2 H), 2.77 (d, J=11.66 Hz, 1 H), 2.81 - 2.93 (m, 2 H), 3.19 - 3.29 (m, 2 H), 4.50 (d, J=13.69 Hz, 1 H), 4.61 (d, J=13.69 Hz, 1 H,), 5.91 (s, 1 H), 8.17 (s, 1H)。MS(ES) [M+H]+ 524.4。
【０２６２】
実施例９
（Ｒ）−２−（１−（１−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化３８】
2019516685.tif 000043
【０２６３】
実施例１の一般手順に従い、（Ｒ）−２−（１−（１−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンを製造した。1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 1.32 (d, J=6.84 Hz, 3 H), 1.49 - 1.85 (m, 20 H), 2.10 (b, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.72- 3.19 (m, 7 H), 3.35 - 3.55 (m, 4 H), 4.73 (d, J=13.94 Hz, 1 H), 4.82 (d, J=13.94 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 550.4。
【０２６４】
実施例１０
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化３９】
2019516685.tif 000044
【０２６５】
ＤＣＥ（６００ｍＬ）中、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（４３ｇ、９１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルシクロブタン−１−カルバルデヒド（１５．４３ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３分間撹拌し、この際にＡｃＯＨ（１０．８８ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を加えた。８分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７．５ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が８０％完了したことを示した。この反応混合物にさらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＬＣＭＳは、変化が無いことを示した。この混合物に１−メチルシクロブタン−１−カルバルデヒド（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌し、この際にそれを氷およびＤＣＭに注いだ。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３と飽和Ｎａ２ＣＯ３の組合せで１０に調整した。混合物を１５分間撹拌し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライト（商標）で濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３３０ｇ  Ｉｓｃｏ（商標）シリカカラム；勾配Ｂ：１０〜８０％；Ａ＝ヘプタン；Ｂ＝３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を、白色固体が沈殿するまで真空濃縮した。ヘプタンを加え、固体を濾過した。濾液を、白色沈澱が形成するまで濃縮した。固体を濾過し、ヘプタンですすいだ。濾液を、白色沈澱が形成するまで３回濃縮し、これを濾過し、ヘプタンですすいだ。合わせた固体を真空炉にて４０℃で１８時間乾燥させ、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（３７．１５ｇ、７１．４ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.10 (s, 4 H) 1.13 - 1.22 (m, 5 H) 1.35 (d, J=12.17 Hz, 1 H) 1.51 - 1.60 (m, 2 H) 1.61 - 1.88 (m, 9 H) 2.04 - 2.21 (m, 11 H) 2.58 - 2.77 (m, 4 H) 2.84 (quin, J=6.97 Hz, 1 H) 3.14 - 3.29 (m, 2 H) 4.51 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 11.59 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 510.3。
【０２６６】
実施例１０の化合物の結晶性塩酸塩の調製
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（２０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（０．２ｍＬ）と合わせた。混合物を撹拌しながら４０℃に加熱した。このスラリーにＨＣｌ水溶液（３．０Ｍ、１３μＬ）を加えた。このスラリーを３日間、４０℃と５℃の間で温度サイクルに付した。混合物を４℃に冷却し、４℃で３日間保持した。このスラリーを室温まで温め、溶媒の一部をゆっくり蒸発させた。スラリーを室温で１時間平衡化し、濾過により単離し、ラマンにより分析して結晶性ＨＣｌ塩（形態Ｉ）を得、これはより大規模な調製の種晶として使用される。
【０２６７】
ＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ、２０ｖｏｌ）を（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン（３０３．３ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）に加えた。１当量のＨＣｌ酸溶液（１９８μＬ；３Ｍ溶液）、次いで種晶（形態Ｉ）を加えた。スラリーを３日間４０から５℃の温度サイクルに付した。結晶性ＨＣｌ塩を真空濾過により単離し、３０分間風乾し、真空炉にて４０℃で一晩乾燥させた。結晶性ＨＣｌ塩の収率は７２％（２３５ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）であった。
【０２６８】
ＤＳＣデータは、２９６．６℃（ΔＨ＝１３６．５Ｊ／ｇ）で開始する急激な吸熱を示した。ＴＧＡデータは、２００℃未満で示す重量損失は無視できるものであった。２００℃〜２７０℃の間では１．６％の重量損失が見られる。ＨＣｌ塩の化学量はイオンクロマトグラフィー（ＩＣ）により１：１（親：ＨＣｌ酸）であると確認された。ＤＶＳ等温線プロットは、５〜７５％ＲＨの間で約０．５％の水分取り込みを示し、５〜９５％ＲＨの水の総取り込みは０．６％であり、これは低レベルの吸湿性を示す。ＤＶＳ後サンプルのＸＲＰＤパターンは、結晶形または結晶度の変化を示さなかった。また、真空炉にて４０℃で一晩乾燥しても結晶形は変化しなかった。
【０２６９】
この材料（形態Ｉ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図５に示し、回折角および面間隔ｄの概要を以下の表ＩＩに示す。ＸＲＰＤ分析は、ＳｉゼロバックグラウンドウエハーでのＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折装置にて、Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ（商標）ＲＴＭＳ（Ｒｅａｌ  Ｔｉｍｅ  Ｍｕｌｔｉ−Ｓｔｒｉｐ）検出器を用いて行った。取得条件は、Ｃｕ  Ｋα線、ジェネレーター電圧：４５ｋＶ、ジェネレーター電流：４０ｍＡ、ステップサイズ：０．０２°２θであった。入射ビーム側の構成：固定発散スリット（０．２５°）、０．０４ラッドソーラースリット、散乱防止スリット（０．２５°）、および１０ｍｍビームマスク。回折ビーム側の構成：固定発散スリット（０．２５°）および０．０４ラッドソーラースリット。
【０２７０】
【表３】
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【０２７１】
この材料（形態Ｉ）のラマンスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ＮＸＲ  ９６５０  ＦＴ−ラマン分光計にて、分解能４ｃｍ−１、Ｎｄ：ＹＶＯ４レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）からの励起で記録した。この材料のラマンスペクトルは図６に示し、４２１．６、４３５．５、４６８．３、４８０．１、５０４．７、５１１．４、５３７．７、５４９．９、５６６．３、６１１．１、６５８．８、６８３．１、６９３．２、７２８．０、７３７．７、７６３．９、７７６．０、７９３．６、８０６．５、８１３．７、８５１．８、８８６．９、９２４．８、９８６．３、１０００．６、１０５０．４、１１１５．８、１１３９．６、１１６９．２、１２０７．２、１２２６．７、１２５２．１、１２７６．７、１２８６．１、１３１２．７、１３３８．０、１３７２．６、１３９１．４、１４２７．９、１４６２．４、１４８２．４、１５５２．７、１５９５．３、１６２０．０、１６４６．７、２８６５．０、２９２１．８、２９５５．３、２９７３．３、および３０６２．７ｃｍ−１に見られる主要ピークを持つ。
【０２７２】
この材料（形態ＩＩ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、オートサンプラーおよび４０ｍＬ／分Ｎ２パージ下の冷蔵冷却システムを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１００示差走査熱量計にて記録し、図３に示す。この実験は、圧着アルミパンで加熱速度１５℃／分を用いて行った。この材料（形態ＩＩ）のＤＳＣサーモグラムは、開始温度約２５０℃、ピーク温度約２９８℃、およびエンタルピー１９５．４Ｊ／ｇの大きな単一吸熱を示した。当業者は、開始温度、ピーク温度、および吸熱エンタルピーが実験条件によって異なり得ることを認識するであろう。
【０２７３】
この材料（形態ＩＩ）の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００  Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒにて記録し、図４に示す。この実験は、Ｎ２流４０ｍＬ／分および加熱速度１５℃／分で行った。この材料（形態ＩＩ）のＴＧＡサーモグラムは、最終的な熱分解の前に見られる単一の重量損失イベントを示した。この重量損失イベントは、３０℃〜２６０℃の温度範囲で、約１．６％の重量損失で起こる。
【０２７４】
実施例１１
（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オン
【化４０】
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【０２７５】
実施例１の一般手順に従い、（Ｒ）−５−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２−（１−（１−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−４−オンを製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.11 - 0.33 (m, 4 H) 0.98 (s, 3 H) 1.07 - 1.28 (m, 6 H) 1.39 (d, J=12.17 Hz, 1 H) 1.59 - 1.82 (m, 5 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 2.08 - 2.29 (m, 9 H) 2.66 (t, J=7.22 Hz, 2 H) 2.81 - 2.92 (m, 2 H) 2.97 (d, J=10.39 Hz, 1 H) 3.14 - 3.31 (m, 2 H) 4.51 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 5.91 (s, 1 H) 11.58 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 496.6。
【０２７６】
アッセイプロトコール
本明細書に含まれる化合物を、ＰＲＣ２複合体内のＥＺＨ２のメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するそれらの能力に関して評価した。ヒトＰＲＣ２複合体は、Ｓｆ９細胞で５メンバーのタンパク質（ＦＬＡＧ−ＥＺＨ２、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２、ＲｂＡｐ４８、ＡＥＢＰ２）のそれぞれを共発現させた後、共精製することにより調製した。酵素活性は、トリチウム化メチル基が３Ｈ−ＳＡＭからヒストンＨ３由来のビオチン化非メチル化ペプチド基質上のリシン残基へ転移するシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で測定した。ペプチドをストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズに捕捉し、生じたシグナルをＶｉｅｗＬｕｘプレートリーダーで読み取った。
【０２７７】
パートＡ．化合物の調製
１．  固体から１００％ＤＭＳＯ中、化合物の１０ｍＭ原液を作製する。
２．  各試験化合物について３８４ウェルプレートに、ＤＭＳＯ対照用にカラム６および１８を残し、１００％ＤＭＳＯ中１１点の連続希釈液（１：４希釈、最高濃度１０ｍＭ）を設定する。
３．  希釈溶液プレートから１０ｎＬの化合物を反応プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３８４ウェルポリスチレンＮＢＳ、カタログ番号３６７３）に分注する。
【０２７８】
パートＢ．試薬調製
以下の溶液を調製する：
１．  １×基本バッファー、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２：  １Ｌの基本バッファーにつき、１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８（５０ｍＬ）、１Ｍ  ＭｇＣｌ２（２ｍＬ）、および蒸留水（９４８ｍＬ）を合わせる。
２．  １×アッセイバッファー：１０ｍＬの１×アッセイバッファーにつき、１×基本バッファー（９．９６ｍＬ）、１Ｍ  ＤＴＴ（４０ｕＬ）、および１０％Ｔｗｅｅｎ−２０（１ｕＬ）を合わせて終濃度５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＤＴＴ、０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０とする。
３．  ２×酵素溶液：１０ｍＬの２×酵素溶液につき、１×アッセイバッファー（９．９９ｍＬ）および３．２４ｕＭ  ＥＺＨ２  ５メンバーの複合体（６．１７ｕＬ）を合わせて酵素終濃度１ｎＭとする。
４．  ＳＰＡビーズ溶液：１ｍＬのＳＰＡビーズ溶液につき、ストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＲＰＮＱ０２６１、４０ｍｇ）および１×アッセイバッファー（１ｍＬ）を合わせて実施濃度４０ｍｇ／ｍＬとする。
５．  ２×基質溶液：１０ｍＬの２×基質溶液につき、４０ｍｇ／ｍＬ  ＳＰＡビーズ溶液（３７５ｕＬ）、１ｍＭビオチン化ヒストンＨ３Ｋ２７ペプチド（２００ｕＬ）、１２．５ｕＭ  ３Ｈ−ＳＡＭ（２４０ｕＬ；１ｍＣｉ／ｍＬ）、１ｍＭ冷ＳＡＭ（５７ｕＬ）、および１×アッセイバッファー（９．１３ｍＬ）を合わせて終濃度０．７５ｍｇ／ｍＬ  ＳＰＡビーズ溶液、１０ｕＭビオチン化ヒストンＨ３Ｋ２７ペプチド、０．１５ｕＭ  ３Ｈ−ＳＡＭ（約１２ｕＣｉ／ｍＬ  ３Ｈ−ＳＡＭ）、および２．８５ｕＭ冷ＳＡＭとする。
６．  ２．６７×急冷溶液：１０ｍＬの２．６７×急冷溶液につき、１×アッセイバッファー（９．７３ｍＬ）および１０ｍＭ冷ＳＡＭ（２６７ｕＬ）を合わせて終濃度１００ｕＭ冷ＳＡＭとする。
【０２７９】
パートＣ．３８４ウェルＧｒｅｎｉｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅプレートでのアッセイ反応
化合物の添加
１．  １０ｎＬ／ウェルの１０００×化合物を試験ウェル（上記に記載の通り）にスタンプする。
２．  １０ｎＬ／ウェルの１００％ＤＭＳＯをカラム６および１８（それぞれ高対照および低対照）にスタンプする。
【０２８０】
アッセイ
１．  ５ｕＬ／ウェルの１×アッセイバッファーをカラム１８（低対照反応）に分注する。
２．  ５ｕＬ／ウェルの２×基質溶液をカラム１〜２４に分注する（注：基質溶液は、マトリックスリザーバーに分注する前に均一なビーズ懸濁液を確保するために混合しなければならない）。
３．  ５ｕＬ／ウェルの２×酵素溶液をカラム１〜１７、１９〜２４に分注する。
４．  反応物を６０分間室温でインキュベートする。
【０２８１】
急冷
１．  ６ｕＬ／ウェルの２．６７×急冷溶液をカラム１〜２４にに分注する。
２．  アッセイプレートを封止し、約１分間５００ｒｐｍで回転させる。
３．  ＶｉｅｗＬｕｘ装置で１５〜６０分間プレートを暗順応させる。
【０２８２】
プレートの読み取り
１．  Ｖｉｅｗｌｕｘプレートリーダーにて６１３ｎｍ発光フィルターまたはクリアフィルタを用いてアッセイプレートを読み取る（３００秒露光）。
試薬の添加は、手動でまたは自動リキッドハンドラーを用いて行うことができる。
【０２８３】
結果
阻害パーセントは、各化合物濃度に関してＤＭＳＯ対照と相対させて計算し、得られた値をＡＢＡＳＥデータフィッティングソフトウエアパッケージ内の標準ＩＣ５０フィッティングパラメーターを用いてフィットさせた。
【０２８４】
例示化合物を一般に上記または類似のアッセイに従って試験し、ＥＺＨ２の阻害剤であることが見出された。このようなアッセイに従って試験した特定の生物学的活性以下の表に挙げる。≦１０ｎＭのＩＣ５０値は、化合物の活性が本アッセイの検出限界に近かったことを示す。アッセイの実施を繰り返すと、やや異なるＩＣ５０値が得られることがある。
【０２８５】
【表４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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