(57)【要約】実施形態は、生存細胞（ＶＣ）を、ＧＩ壁組織または他の組織部位を含むＧＩ管の中に送達するための嚥下可能デバイス、調製物、および方法を提供する。特定の実施形態は、ＶＣを腸壁または他の部位の中に送達するためのカプセル等の嚥下可能デバイスを提供する。ＶＣは、それらがＧＩ管組織または他の場所の中に挿入されるまで、それらがＧＩ管を通過する際、ＶＣを保護する、カプセル内に配置される組織穿刺シェル内に含有されることができる。シェルは、望ましくは、嚥下可能カプセル内に含有され、シェルに対する力の印加によってカプセルから中実組織の中に送達され、ＶＣを組織の中に放出するように中実組織内で生分解するような形状、サイズ、および材料粘稠度を有する。シェルまたは他の構造内で、ＶＣは、選択された期間にわたってＶＣの生存能力を保存する、生存能力持続ゲル中に維持されることができる。
2019512298.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の固形ＧＩ組織の中に生存細胞を送達するための物品であって、
前記ＧＩ中実組織の中への穿刺のために構成される、シェルであって、組織穿刺端部と、力印加端部と、内部を画定する壁とを有する、シェルと、
前記シェルの内部の生存細胞の塊と、
を備え、
前記細胞は、生存能力持続ゲル中に存在し、
前記シェルは、ｉ）前記細胞の生存能力を外部環境から保護し、ｉｉ）嚥下可能カプセル内に含有され、ｉｉｉ）前記力印加端部に対する力の印加によって、前記カプセルから前記固形ＧＩ組織の中に送達され、ｉｖ）前記生存細胞を前記固形ＧＩ組織の中に放出するように前記中実組織内で生分解するような形状および材料粘稠度を有する、
物品。
【請求項２】
前記固形ＧＩ組織は、腸壁組織、小腸壁組織、または腹膜壁組織である、請求項１に記載の物品。
【請求項３】
前記シェルは、前記シェルの壁の内面の少なくとも一部上に防湿障壁を含み、前記防湿障壁は、前記生存能力持続ゲルからの水分を含む、前記内部に存在する水分からの前記シェルの分解を緩慢にするか、または防止するように構成される、請求項１に記載の物品。
【請求項４】
前記防湿障壁は、前記シェルの壁が生分解するか、または前記防湿障壁が前記シェル壁によって完全に支持されていないとき、身体の組織内の外力から機械的に剪断または分解するように構成される、請求項３に記載の物品。
【請求項５】
前記防湿障壁は、コーティングを備える、請求項３に記載の物品。
【請求項６】
前記生存能力持続ゲルは、アルギン酸、ヒドロゲル、タンパク質、グリコサミノグリカン、および多糖類のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の物品。
【請求項７】
前記組織穿刺端部と対向する前記シェルの内面上に位置付けられる衝撃吸収構造をさらに備え、前記衝撃吸収構造は、前記物品が前記中実組織の中に挿入されるとき、前記生存細胞に対する損傷を最小限にするように、前記力印加端部から付与される力の一部を吸収するように構成される、請求項１に記載の物品。
【請求項８】
前記ゲルの粘弾性性質は、前記ゲルが、前記物品が前記中実組織の中に挿入されるとき、前記生存細胞に対する損傷を最小限にするように、前記力印加端部から付与される力の一部を吸収するための衝撃吸収媒体として作用するように選択される、請求項１に記載の物品。
【請求項９】
前記粘弾性性質は、約２００〜約１，０００パスカルの範囲内の貯蔵弾性率を含む、請求項８に記載の物品。
【請求項１０】
前記シェルは、少なくとも約１２時間の期間にわたって生分解するように構成される、請求項１に記載の物品。
【請求項１１】
前記期間は、１２時間〜５日の範囲内である、請求項１０に記載の物品。
【請求項１２】
前記シェルは、生分解性金属を含む、請求項１に記載の物品。
【請求項１３】
前記生分解性金属は、マグネシウム、鉄、および亜鉛から成る群から選択される、請求項１２に記載の物品。
【請求項１４】
前記シェルは、生分解性ポリマーを含む、請求項１に記載の物品。
【請求項１５】
前記生分解性ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）、およびマルトースから成る群から選択される、請求項１４に記載の物品。
【請求項１６】
前記シェル壁は、開窓を有する、請求項１に記載の物品。
【請求項１７】
前記開窓は、流体および小分子の通過を可能にするが、前記細胞およびゲルを含有するように定寸される、請求項１６に記載の物品。
【請求項１８】
前記開窓は、０．５ｍｍ〜５ｍｍの範囲内の幅または０．８ｍｍ２〜８０ｍｍ２の範囲内の面積を有する、請求項１７に記載の物品。
【請求項１９】
前記開窓は、超音波撮像されるときに前記物品のための音波発生マーカとして機能するように成形および定寸される、請求項１７に記載の物品。
【請求項２０】
前記開窓は、超音波撮像されるときに分解の程度のインジケーションを提供するように構成される、請求項１９に記載の物品。
【請求項２１】
前記細胞は、治療細胞、腸内分泌細胞、胃−腸内分泌細胞、または腸−腸内分泌細胞である、請求項１に記載の物品。
【請求項２２】
前記生存細胞は、膵臓Ｂ細胞、Ｌ細胞、Ｋ細胞、Ｇ細胞、Ｉ細胞、免疫細胞、幹細胞、間葉系幹細胞、および造血幹細胞から成る群から選択される、請求項２１に記載の物品。
【請求項２３】
前記シェルは、前記物品が前記患者の腸管を通して移動する際の加熱に起因する、冷蔵または凍結された細胞の解凍および蘇生を緩慢にするために、断熱性である、請求項１に記載の物品。
【請求項２４】
前記シェルは、凍結からの構造的損傷に耐性がある材料を含む、請求項１に記載の物品。
【請求項２５】
前記シェルは、凍結に応じた前記ゲルの拡張のための余裕を提供するために、前記生存能力持続ゲルを用いて部分的にのみ充填され、前記物品は、前記凍結ゲルの拡張から構造的に損傷しない、請求項１に記載の物品。
【請求項２６】
前記シェルの内部の容積は、凍結に応じた前記ゲルの拡張のための余裕を提供するために、前記生存能力持続ゲルを用いて部分的にのみ充填され、前記物品は、前記凍結ゲルの拡張から構造的に損傷しない、請求項１に記載の物品。
【請求項２７】
前記シェルの内部容積は、前記ゲルを用いて約５０〜９１％充填される、請求項１に記載の物品。
【請求項２８】
前記シェルの内部容積は、前記ゲルを用いて約９０〜９１％充填される、請求項２７に記載の物品。
【請求項２９】
前記生存能力持続ゲルは、前記細胞の生存能力を保存するために、少なくとも部分的に、酸素で飽和される、請求項１に記載の物品。
【請求項３０】
前記生存能力持続ゲルは、前記細胞の生存能力を保存するために、少なくとも部分的に、窒素または他の不活性ガスで飽和される、請求項１に記載の物品。
【請求項３１】
患者の固形ＧＩ組織の中に生存細胞を送達するための物品であって、
前記ＧＩ中実組織の中への穿刺のために構成される、シェルであって、組織穿刺端部と、力印加端部と、内部を画定する壁とを有する、シェルと、
前記シェルの内部の生存細胞の塊と、
を備え、
前記細胞は、生存能力持続ゲル中に存在し、
前記シェルは、ｉ）前記細胞の生存能力を外部環境から保護し、ｉｉ）嚥下可能カプセル内に含有され、ｉｉｉ）前記力印加端部に対する力の印加によって、前記カプセルから前記固形ＧＩ組織の中に送達され、ｉｖ）前記生存細胞を前記固形ＧＩ組織の中に放出するように前記中実組織内で生分解するような形状および材料粘稠度を有し、
前記ゲルの粘弾性性質は、前記ゲルが、前記物品が前記中実組織の中に挿入されるとき、前記生存細胞に対する損傷を最小限にするように、前記力印加端部から付与される力の一部を吸収するための衝撃吸収媒体として作用するように選択される、
物品。
【請求項３２】
前記粘弾性性質は、約２００〜約１，０００パスカルの範囲内の貯蔵弾性率を含む、請求項３１に記載の物品。
【請求項３３】
患者の固形ＧＩ組織の中に生存細胞を送達するための物品であって、
前記ＧＩ中実組織の中への穿刺のために構成される、シェルであって、組織穿刺端部と、力印加端部と、内部を画定する壁と、前記シェルの壁の内面上に存在する防湿障壁とを有し、前記防湿障壁は、前記シェルの内部に存在する水分からの前記シェルの分解を緩慢にするか、または防止するように構成される、シェルと、
前記シェルの内部の生存細胞の塊と、
を備え、
前記細胞は、生存能力持続ゲル中に存在し、
前記シェルは、ｉ）前記細胞の生存能力を外部環境から保護し、ｉｉ）嚥下可能カプセル内に含有され、ｉｉｉ）前記力印加端部に対する力の印加によって、前記カプセルから前記固形ＧＩ組織の中に送達され、ｉｖ）前記生存細胞を前記固形ＧＩ組織の中に放出するように前記中実組織内で生分解するような形状および材料粘稠度を有し、
前記防湿障壁は、前記シェル壁が生分解する、または前記防湿障壁が前記シェル壁によって完全に支持されていないとき、身体の組織内の外力から機械的に剪断または分解するように構成される、
物品。
【請求項３４】
患者の中実組織の中に生存細胞を送達するための方法であって、
物品を前記患者に投与するステップであって、前記物品は、生存状態における治療細胞の塊を含有する、ステップと、
前記物品を前記中実組織の中に穿刺させるステップであって、前記物品の少なくとも一部は、生存状態において前記組織内に前記細胞を放出するように生分解する、ステップと、
を含む、方法。
【請求項３５】
前記中実組織は、ＧＩ組織、腸壁組織、小腸壁組織、または腹膜壁組織である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記送達された細胞は、小腸、大腸、または胃の粘膜もしくは内層の一部に再播種する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記投与するステップは、前記患者が前記物品を嚥下することを含み、前記物品は、前記患者の胃腸管を通して前記患者の腸まで通過する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記物品は、前記腸内の腸壁の中に推進される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記腸内のｐＨ変化が、前記物品の推進を誘起する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記治療細胞は、前記物品を投与するステップに先立って前記物品内で凍結され、前記細胞は、前記物品を穿刺させるステップに先立って解凍される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
前記シェルは、少なくとも約１２時間の期間にわたって生分解する、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
前記期間は、１２時間〜５日の範囲内である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記シェルは、生分解性ポリマーを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項４４】
前記生分解性ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）、およびマルトースから成る群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記シェルは、開窓を有する壁を備える、請求項３４に記載の方法。
【請求項４６】
前記開窓は、流体および小分子の通過を可能にするが、前記細胞を含有するように定寸される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記開窓は、０．５ｍｍ〜５ｍｍの範囲内の幅または０．８ｍｍ２〜８０ｍｍ２の範囲内の面積を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記細胞の少なくとも一部は、前記物品内に留まり、前記開窓から拡散する治療化合物を生産する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記生存細胞は、治療細胞、腸内分泌細胞、胃−腸内分泌細胞、または腸−腸内分泌細胞である、請求項３４に記載の方法。
【請求項５０】
前記生存治療細胞は、膵臓Ｂ細胞、Ｌ細胞、Ｋ細胞、Ｇ細胞、Ｉ細胞、免疫細胞、幹細胞、間葉系幹細胞、および造血幹細胞から成る群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
いったん組織の中に送達されると、前記細胞は、身体内で治療化合物を生産する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記治療化合物は、グルコース調整化合物、インスリン、インクレチン、またはガストリンを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記細胞の少なくとも一部は、前記物品内に留まる一方、前記治療化合物を生産する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記細胞は、生存能力持続ゲル中に存在する、請求項３４に記載の方法。
【請求項５５】
前記生存能力持続ゲルは、アルギン酸、ヒドロゲル、タンパク質、グリコサミノグリカン、および多糖類のうちの少なくとも１つを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記生存能力持続ゲルは、前記細胞の生存能力を保存するために、少なくとも部分的に、酸素で飽和される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記生存能力持続ゲルは、前記細胞の生存能力を保存するために、少なくとも部分的に、窒素または他の不活性ガスで飽和される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
患者の腸組織の中に生存細胞を経口送達するための方法であって、
生存治療細胞の塊を含有する組織穿刺物品を含有する、薬物送達デバイスを嚥下するステップであって、前記物品は、前記胃腸管を通過し、前記物品は、損なわれず、前記細胞は、生存したままである、ステップと、
前記腸内の条件に応答して、前記薬物送達デバイスから前記物品を放出するステップであって、前記物品は、前記物品に対する推進力の印加によって前記腸組織の中に穿刺され、前記細胞または前記細胞によって生産された物質を前記腸組織の中に放出する、ステップと、
を含む、方法。
【請求項５９】
前記腸組織は、腸壁組織、小腸壁組織、または腹膜壁組織である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記送達された細胞は、小腸、大腸、または胃の粘膜もしくは内層の一部に再播種する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記条件は、ｐＨまたは前記小腸内のｐＨである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記小腸内のｐＨは、約７．１を上回る、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記推進力は、拡張可能部材の拡張を用いて印加される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
前記拡張可能部材は、前記小腸または前記腸管内の他の場所におけるｐＨに応答して誘起される化学反応によって拡張される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記細胞は、前記患者によって摂取されることに先立って、仮死蘇生可能状態にある、請求項５８に記載の方法。
【請求項６６】
前記細胞は、前記嚥下可能デバイスの摂取後に蘇生される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記細胞は、前記患者の体温によって蘇生される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記細胞は、温度、血液供給、または酸素供給のうちの少なくとも１つを含む、前記腸組織内の条件によって蘇生される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記細胞は、前記患者によって嚥下されることに先立って、凍結される、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
前記細胞は、それらが前記胃腸管を通過するにつれて、少なくとも部分的に解凍される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記細胞は、前記物品によって提供される障壁によって、前記胃腸管の条件から保護される、請求項５８に記載の方法。
【請求項７２】
前記障壁は、前記物品が前記胃腸管を通過し、前記腸組織内で生分解する間、損なわれないままである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記障壁は、少なくとも約１２時間の期間にわたって生分解するように構成される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記期間は、約１〜５日の範囲内である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記シェルは、生分解性ポリマーを含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７６】
前記生分解性ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）、およびマルトースから成る群から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記シェルは、開窓を有する壁を備える、請求項５８に記載の方法。
【請求項７８】
前記開窓は、流体および小分子の通過を可能にするが、前記細胞およびゲルを含有するように構成され、前記シェルの少なくとも一部は、残りの前記シェルと比較して緩慢な生分解の速度を有する開窓を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記開窓は、約０．５μｍ〜５μｍの範囲内の幅または０．８μｍ２〜８０μｍ２の範囲内の面積を有する、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記細胞の少なくとも一部は、前記物品内に留まり、前記開窓から拡散する治療化合物を生産する、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記開窓は、超音波撮像を使用して、前記身体内の前記シェルの位置特定を可能にするための音波発生マーカとして構成され、前記方法はさらに、前記開窓を使用して前記シェルを位置特定するために、前記患者の身体を超音波撮像するステップを含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
前記開窓は、前記シェルの生分解の程度のインジケーションを提供するように構成され、前記方法はさらに、前記シェルの生分解の程度を確認するために、前記患者の身体を超音波撮像するステップを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記細胞は、生存能力持続ゲル中に存在する、請求項５８に記載の方法。
【請求項８４】
前記生存能力持続ゲルは、アルギン酸、タンパク質、グリコサミノグリカン、および多糖類のうちの少なくとも１つを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記生存能力持続ゲルは、前記細胞の生存能力を保存するために、少なくとも部分的に、酸素で飽和される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
前記生存能力持続ゲルは、前記細胞の生存能力を保存するために、少なくとも部分的に、窒素または他の不活性ガスで飽和される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
前記生存細胞は、治療細胞、腸内分泌細胞、胃−腸内分泌細胞、または腸−腸内分泌細胞である、請求項５８に記載の方法。
【請求項８８】
前記生存細胞は、膵臓Ｂ細胞、Ｌ細胞、Ｋ細胞、Ｇ細胞、Ｉ細胞、免疫細胞、幹細胞、間葉系幹細胞、および造血幹細胞から成る群から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
いったん腸組織の中に送達されると、前記細胞は、前記身体内に放出される治療化合物を生産する、請求項５８に記載の方法。
【請求項９０】
前記治療化合物は、グルコース調整化合物、インスリン、インクレチン、またはガストリンを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項９１】
前記細胞の少なくとも一部は、前記物品内に留まる一方、前記治療化合物を生産する、請求項５１に記載の方法。
【請求項９２】
患者の腸組織の中に生存細胞を経口送達するための方法であって、
仮死蘇生可能状態において生存治療細胞の塊を含有する組織穿刺物品を含有する、薬物送達デバイスを嚥下するステップであって、前記物品は、前記胃腸管を通過し、前記物品は、損なわれず、前記細胞は、生存したままである、ステップと、
前記腸内の条件に応答して、前記薬物送達デバイスから前記物品を放出するステップであって、前記物品は、前記腸組織の中に穿刺し、前記細胞または前記細胞によって生産された物質を前記腸組織の中に放出し、前記細胞は、前記患者の身体における条件によって蘇生される、ステップと、
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年３月９日に出願された“Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ａｎｄ  Ａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｆｏｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  Ｖｉａｂｌｅ  Ｃｅｌｌｓ  Ｉｎｔｏ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｉｓｓｕｅ”と題する米国仮特許出願番号第６２／３０５，８７８号に基づく優先権の利益を主張しており；その全体の内容は、参考として本明細書中に援用される。
【０００２】
本出願はまた、“Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ａｎｄ  Ａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｆｏｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  Ｖｉａｂｌｅ  Ｃｅｌｌｓ  Ｉｎｔｏ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｉｓｓｕｅ”と題する同時に出願された米国特許出願第＿＿＿＿＿＿＿＿  （代理人書類番号４２１９７−７３７．２０２）に関連し、この出願の全体の開示はすべての目的のために本明細書中に援用される。本出願の本開示は、２０１３年３月１５日に出願された米国特許出願第１３／８３７，０２５号（代理人書類番号４２１９７−７１５．５０１、今や米国特許番号第８，７３４，４２９号）からの開示を援用し、その全体の開示は、すべての目的のために本明細書によって参考として本明細書中に援用される。
【０００３】
発明の背景
１．発明の分野
本発明の実施形態は、嚥下可能生存細胞送達デバイスに関する。より具体的には、本発明の実施形態は、生存細胞を小腸および他の中実組織に送達するための嚥下可能薬剤送達デバイスに関する。
【０００４】
種々の疾患の処置のために、近年、新しい生存細胞がますます開発されているが、タンパク質、抗体、およびペプチドを含む多くは、それらが経口投与されることができないため、限定された用途を有する。これは、胃の不快感および出血を含む合併症との不良な経口耐性、胃の中の生存細胞化合物の破壊／分解、ならびに生存細胞の不良な、緩慢な、または一定しない吸収を含む、いくつかの理由に起因する。静脈内および筋肉内送達等の従来の代替生存細胞送達方法は、針刺突からの痛みおよび感染のリスク、滅菌技法の使用の要件、ならびに長い期間にわたって患者内で静脈（ＩＶ）ラインを維持することの要件および関連付けられるリスクを含む、いくつかの欠点を有する。埋込可能生存細胞送達ポンプ等の他の生存細胞送達アプローチが採用されているが、これらのアプローチは、デバイスの半恒久的な埋込を要求し、依然として静脈内送達の限定の多くを有し得る。したがって、生存細胞および他の治療剤の送達のための改良された方法の必要性がある。
【０００５】
全てが本特許出願の譲受人に譲渡された米国特許第８，７２１，６２０号、第８，７５９，２８４号、および第８，７３４，４２９号が、患者の腸へのタンパク質および他の不安定な生存細胞の送達のために最適化される嚥下可能デバイスを説明している。生存細胞調合物を送達するために非常に効果的であるが、これらのデバイスは、患者に生細胞を送達するために最適化されていない。幹細胞、治療的に有益な作用剤を分泌する細胞、および同等物等の生細胞または生存細胞の患者への送達は、膨大な臨床的利益となる見込みがあるが、効果的な送達装置、材料、およびプロトコルの不足によって妨げられている。
【０００６】
これらの理由から、ヒトおよび動物患者への生存細胞の送達のための改良された、かつ代替の装置、材料、ならびにプロトコルを提供することが、望ましいであろう。これらの目的の少なくともいくつかは、本明細書に説明および請求される本発明によって満たされる。
【背景技術】
【０００７】
２．背景技術の説明
米国特許第８，７２１，６２０号、第８，７５９，２８４号、および第８，７３４，４２９号が、上記に説明された。また、第ＵＳ２０１３／００９５０８１号および第ＵＳ２０１０／０２１５７１５号も参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第８，７２１，６２０号明細書
【特許文献２】米国特許第８，７５９，２８４号明細書
【特許文献３】米国特許第８，７３４，４２９号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１３／００９５０８１号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１０／０２１５７１５号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
本発明の実施形態は、生存細胞を、胃腸管および消化器官中に中実組織の中に送達するための物品、方法、デバイス、およびシステムを提供する。生存細胞は、治療目的および診断目的のうちの一方または両方のために送達されることができる。生存細胞は、典型的には、ヒト患者に送達されるが、また、獣医学目的のために他の哺乳類動物に送達され得る。生存細胞は、膵臓−腸内分泌細胞（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｅｎｔｅｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ）、例えば、ベータ細胞；Ｇ細胞等の胃−腸内分泌細胞（Ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｎｔｅｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ）；またはＬ細胞、Ｋ細胞、Ｉ細胞、Ｎ細胞、およびＳ細胞等の腸−腸内分泌細胞（Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｎｔｅｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ）等、種々の哺乳類細胞タイプを含み得る。それらはまた、例えば、胃腸粘膜細胞（ｇａｓｔｒｏ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｃｅｌｌｓ）を含む、種々の粘膜細胞を含み得る。送達される生存細胞は、典型的には、インスリンを生産する膵臓ベータ細胞、免疫系のタンパク質を生産する免疫細胞、Ｌ細胞、Ｋ細胞等のインクレチン生産細胞等、治療的に有益な作用剤を生産する。間葉系幹細胞、造血幹細胞、および同等物等の種々の幹細胞も、含み得る。細胞は、典型的には、通常、生存細胞が腸組織に送達される前に胃腸管を通過する経口送達ルートを介して、患者の腸組織に送達される。本発明の特定の利点は、細胞が、その送達に多くの時間がかかり得、その間に細胞の生存能力がリスクに曝される、腸組織の中への送達に先立って胃腸管を通過する際に、細胞の生存能力が維持され得ることである。
【００１０】
第１の側面では、本発明は、中実組織の中に生存細胞を送達するための物品を提供する。本物品は、典型的には、鋭利化、先突、円錐形、または他の従来の組織穿刺先端を有する、中実組織の中への自己穿刺のために構成されるシェルを含む。他の実施形態では、自己穿刺先端は、組織の中への穿刺を強化するために、電気外科手術要素（例えば、およびＲＦエネルギー給電式要素）を含み得る。生存治療細胞の塊が、生存能力を助長する条件下でシェルの内部に維持される。特定の実施形態では、細胞は、通常、アルギン酸ゲル、タンパク質ゲル、グリコサミノグリカンゲル、炭水化物ゲル、または他の従来のゲル、もしくは哺乳類細胞生存能力を維持するための公知の媒体等、生存能力持続ゲルを含む調製物中に維持される。特定の実施形態では、ゲルは、ゲルにさらなる生存能力持続品質を提供するために、酸素で飽和または部分的に飽和されることができる。これは、ゲルへの細胞の添加の前後に行われ得る。いったん細胞の中に穿刺または別様に配置されると、本物品は、組織内で分解（生分解とも称される）され、生存細胞の塊を組織の中に放出するように構成される。
【００１１】
ある実施形態では、本物品のシェルは、少なくとも１２時間の期間にわたって生分解されるように構成される、すなわち、シェルは、これが患者の胃腸管または別の場所の中にある最初の１２時間中に分解しない。多くの場合、分解のための期間は、４時間〜１年の範囲内であり、典型的には、半日〜５日であり、具体的実施形態では、１、２、３、４日である。多くの場合、細胞を胃腸管を通した通過から保護し、腸壁または他の場所の中への埋込後に可能な限り迅速に封じ込めからシェルを放出するために必要な限りにわたってだけシェルを維持することが、本発明の目的である。
【００１２】
マグネシウム、鉄、および亜鉛等の生分解性金属を含む、種々の具体的材料が、生分解性シェルのために使用され得る。例えば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）、ならびにマルトース、スクロース、および同等物等の種々の糖を含む、生分解性ポリマーもまた、有用である。さらに、１つまたはそれを上回る実施形態によると、シェルは、同一または異なる材料の複数の層を備え、これらの層は、異なる速度（例えば、時間  対  日）において分解されるように構成され得る。使用時、そのような実施形態は、例えば、インスリン等の特定の治療物質の迅速な生成が続く細胞の迅速な放出を可能にし、より長い期間の放出を可能にするためのより長い期間の放出が続く。糖尿病または他のグルコース調整障害の処置のために構成される物品の実施形態に関して、これは、疾患または疾患の短い期間およびより長い期間の処置を可能にする。分解速度の変動は、シェルの厚さ、表面積、材料、および材料性質のうちの１つまたはそれを上回るものの選択によって制御されることができる。
【００１３】
ある実施形態では、送達物品のシェルは、開窓、例えば、孔、開口、またはそれを通して形成される他の小さい通路を有し得る。開窓は、シェルの内部の内外への流体および小分子の通過を可能にするが、シェルの内部に細胞およびゲルを含有するように構成される。種々の実施形態では、開窓は、本物品内に含有される特定の細胞または複数の細胞の主直径に対する選択されたパーセンテージ（例えば、１、５、１０、２５、５０％等）に合致される選択された直径の直径を有することができる。開窓は、典型的には、約０．１〜１５μｍ、より好ましくは、約０．５〜５μｍの範囲内の幅および／または０．０３〜７００μｍ２、より好ましくは、約０．８〜８０μｍ２の範囲内の面積を有する。シェルが開窓を備えるとき、多くの細胞が、埋め込まれた組織との流体および物質交換を通して生存能力を維持し得、治療的に有用な細胞生産物を同一の開窓を通して組織に放出し得るため、これは、非生分解性材料から形成され得る。しかしながら、通常、開窓を伴っても、生分解性材料から壁を形成することが、好ましい。代替または付加的実施形態では、開窓は、超音波送受信機または他の圧電ベースの音響送受信機等の外部音響送受信機によってピング（ｐｉｎｇ）されると、固有の音響シグネチャまたはパターンを生産するように構成され得る。さらに、開窓が、本物品の生体浸食に起因して破壊されると、シェルの生体浸食の程度等のピング変化に応答するシェルの音響シグネチャが、判別されることができる。特定の実施形態では、開窓は、いかなる生体浸食も存在しないとき、ならびに２５、５０、および７５％の生体浸食が存在するとき、固有の音響パターンを生産するように構成されることができる。このように、開窓は、本物品が選択された組織部位に細胞を放出するために十分に分解したとき、これをユーザが把握するための使用可能情報を提供する。具体的音響シグネチャは、開窓のサイズおよび間隔によって生産されることができる。本物品の分解の状態に関する情報を提供するための代替または付加的実施形態では、本物品は、本物品の分解パーセントの具体的音響シグネチャを提供するように構成される、音響マーカまたは印を含むことができる。
【００１４】
第２の側面では、本発明は、小腸等の腸管および／または膵臓等の消化器官の壁における組織等の中実組織の中に生存細胞を送達するための方法を提供する。本方法は、組織穿刺部材等の物品を患者に投与するステップを含み、本物品は、生存状態における治療細胞の選択された塊または体積を含有する。典型的には、細胞の塊は、本明細書に説明される細胞および生存能力持続ゲルを備える調製物中に含有される。本物品は、次いで、中実組織の中に穿刺され、本物品の少なくとも一部は、生存状態において組織内に細胞を放出するように生分解する。細胞は、次いで、治療的に有用な作用剤および物質を生産するために利用可能であり、これは、細胞が埋め込まれた組織の中に直接放出されることができる。本方法のある実施形態では、投与するステップは、患者が、本明細書に説明される嚥下可能カプセル内に含有され得る本物品を嚥下することを含み、本物品は、患者の胃腸管を通して、患者の腸の中に通過する。いったん腸内に存在すると、本物品は、バルーンを拡張させるように、混合されることに応じてガスを生産する化学反応物を含有する拡張可能バルーン等の拡張手段と動作可能に結合することによって、腸壁の中に推進される。典型的には、これは、小腸内のより高いｐＨ等の腸内のｐＨ変化に応答して行われ、該ｐＨ変化は、腸壁の中への本物品の推進をもたらす化学反応を誘起する。本物品を腸壁の中に穿刺させ、挿入されるように推進力を生成するための他の手段もまた、想定される。例えば、推進力は、電磁力（圧電材料から）、流体静力学的力、またはばね力の使用を通して生成され得る。
【００１５】
第３の側面では、本発明は、腸管の壁における組織等の中実組織の中に生存細胞を送達するための方法を提供し、細胞は、（本物品の中に投入されることに先立つことを含む）患者に投与されることに先立って、可逆的仮死状態（ｓｕｓｐｅｎｄｅｄ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ａｎｉｍａｔｉｏｎ）にされ、それらは、治療効果を生産するように、患者に送達された後に蘇生する。そのような治療効果は、例えば、１つまたはそれを上回る治療化合物（例えば、インスリン、インテグリン等）の細胞生産物を含むことができる。典型的には、これは、患者に本物品を投与することに先立って、本物品内で細胞および／またはそれらを含有するゲルを凍結もしくは冷蔵することによって行われる。冷蔵は、５０〜３３°Ｆの範囲内の温度で行われ、好ましい範囲は、３９〜４０°Ｆであり得る。代替または変形例では、細胞および／またはそれらを含有するゲルは、本物品の中に配置されることに先立って凍結または冷蔵され得る。投与に先立って本物品およびその中の細胞を凍結または冷蔵することは、これが、栄養素を供給し、細胞生産物を除去する必要性なく、可逆的仮死状態において長い期間にわたって細胞を保存し得るため、特に有用である。しかしながら、いったん本物品が患者に投与されると、細胞は、短い期間内で解凍および加温され、蘇生した状態になり、細胞プロセスを再開し、胃腸環境からの分解のリスクがあり得る。上記に説明されるように、本物品のシェルは、今や代謝的に活性の細胞が、保護を伴わないと細胞を損傷または死滅させるであろう胃の消化条件に暴露されるであろう患者の胃腸管を通過する際、これを保護するであろう。いったん腸管の中に穿刺されると、本物品は、腸組織の中に埋め込まれ、したがって、生存細胞を放出し、それらは、ここでは、細胞生存能力が維持され得る環境にあり、それらは、それらが生産する有用な治療物質を生成することができる。これらの方法の実施形態は、本発明の物品と関連して上記に議論される、好ましい特性および寸法を有し得る物品を採用する。凍結および冷蔵以外の生存細胞の可逆的仮死状態の他の方法もまた、想定される。これらは、例えば、ゲル中でのある化合物の使用ならびに／または投与に先立つ不活性ガス（例えば、窒素）を用いたゲルの給気および細胞の凍結乾燥（または他の凍結乾燥方法）を含み得る。
【００１６】
上記に議論されるように、細胞が経口送達される実施形態に関して、凍結された、冷蔵された、または別様に仮死状態の細胞は、患者の胃腸管を通過し、本物品によって提供される障壁によって胃腸管の条件から保護される。障壁は、本物品が胃腸管を通過する間に損なわれないままであるが、障壁は、腸組織内で経時的に腐食し、細胞および／または治療的に有益な細胞生産物を経時的に放出する。使用時、そのような方法は、細胞の長期貯蔵を可能にし、患者が、細胞を含有する物品を自宅に貯蔵し、数週間から数ヶ月の長い期間にわたってそれらを服用することを可能にする。細胞が凍結または冷蔵される実施形態では、本物品自体が、凍結されるように構成されることができる。特定の実施形態では、これは、本物品の障壁機能を損ない得る、亀裂または他の構造的変形を受けることなく凍結されるように構成されることができる。さらに、物品内部の空間は、凍結に起因するゲルまたは細胞を含有する他の媒体のいずれの拡張も考慮するように、非凍結細胞を含有する物品と比較して増加され得、したがって、本物品ならびに細胞は、凍結中に損傷しない。代替として、物品内部は、凍結中のゲルの拡張に備えるために、部分的にのみ充填され得る。本第２の方法における本物品の使用のこれらの具体的材料および寸法はまた、本発明の物品に関してより詳細に説明される。
【００１７】
第４の側面では、本発明は、それによって患者が、所望の治療効果を達成するように、数日、数週間、または数ヶ月の期間にわたって生存細胞を含有する嚥下可能物品レジメンを服用し得る方法を提供する。例えば、患者は、胃、小腸、および大腸を含むＧＩ管における酸生産、粘膜構造、および細胞分化のうちの１つまたはそれを上回るものを改善するように、ある期間にわたって小腸におけるインクレチン生産を再確立するためのＬ細胞またはＫ細胞、順に、ある期間にわたって胃または小腸におけるガストリンの生産を再確立するためのグルコース調整またはＧ細胞の種々の用量を含有する物品レジメンを服用し得る。レジメンは、例えば、より低い維持投与量が続く初期投与量を含む、期間にわたって投与量を変動させることを含み得る。本第２の方法における本物品の使用のこれらの具体的材料および寸法はまた、本発明の物品に関してより詳細に説明される。
【００１８】
第５の側面では、本発明は、それによって患者が、生存細胞を含有する嚥下可能物品を服用し、所望の治療効果を生産するホルモンまたは他のペプチド生産細胞等の細胞を用いてＧＩ管の選択された部分に再播種する方法を提供する。例えば、Ｌ細胞またはＫ細胞が、インクレチンを生産し、またはＧＩ細胞が、ガストリンを生産する。具体的実施形態では、細胞は、種々の粘膜細胞を含み、胃、幽門、および十二指腸の粘膜に再播種し、胃、幽門、または十二指腸潰瘍のうちの１つもしくはそれを上回るものを処置することができる。さらに、本物品は、小腸の十二指腸または空腸および胃の幽門領域等、具体的ＧＩ器官の具体的部分に再播種するように構成されることができる。本物品は、種々のＥＵＤＲＡＧＩＴコーティング等の本明細書に説明されるｐＨ感受性コーティングならびに胃におけるより酸性度が高いｐＨ（１．５〜３．５）および小腸におけるますます酸性度が減るｐＨ（十二指腸において５．５および空腸において６．５〜６．８）等、具体的場所における具体的ｐＨに応答して分解する当分野で公知のその他の使用によって、これらの具体的領域の中に細胞を注入するように構成されることができる。
【００１９】
本発明のこれらおよび他の実施形態ならびに側面のさらなる詳細が、添付される図面を参照して下記により完全に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１Ａ】図１Ａは、嚥下可能生存細胞送達デバイスの実施形態を示す側面図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、嚥下可能生存細胞送達デバイスを含むシステムの実施形態を示す側面図である。
【図１Ｃ】図１Ｃは、嚥下可能生存細胞送達デバイスと使用説明書のセットとを含む、キットの実施形態を示す側面図である。
【図１Ｄ】図１Ｄは、生存細胞リザーバを含む、嚥下可能生存細胞送達デバイスの実施形態を示す側面図である。
【図１Ｅ】図１Ｅは、ＧＩ管内のデバイスの通過および生存細胞を送達するための本デバイスの動作を含む、嚥下可能生存細胞送達デバイスの実施形態の使用を図示する、側面図である。
【図２】図２Ａおよび２Ｂは、ｐＨ感受性生分解性コーティングを用いてコーティングされたキャップおよび本体を含む、嚥下可能生存細胞送達デバイスのためのカプセルの実施形態を図示する、側面図であり、図２Ａは、非組立状態におけるカプセルを示し、図２Ｂは、組立状態におけるカプセルを示す。
【図３Ａ】図３Ａおよび３Ｂは、展開バルーン、アライナバルーンと、送達バルーンと、仕分けられた接続管とを含有する、折り畳まれない多重バルーンアセンブリの実施形態を図示し、図３Ａは、展開バルーンの単一ドーム構成のためのアセンブリの実施形態を示し、図３Ｂは、展開バルーンの二重ドーム構成のためのアセンブリの実施形態を示す。
【図３Ｂ】図３Ａおよび３Ｂは、展開バルーン、アライナバルーンと、送達バルーンと、仕分けられた接続管とを含有する、折り畳まれない多重バルーンアセンブリの実施形態を図示し、図３Ａは、展開バルーンの単一ドーム構成のためのアセンブリの実施形態を示し、図３Ｂは、展開バルーンの二重ドーム構成のためのアセンブリの実施形態を示す。
【図３Ｃ】図３Ｃは、アライナバルーンを含む、本明細書に説明されるバルーンの１つまたはそれを上回る実施形態のために使用され得る、入れ子バルーン構成の実施形態を図示する、斜視図である。
【図４Ａ】図４Ａ−４Ｃは、多重コンパートメント展開バルーンの実施形態を図示する、側面図であり、図４Ａは、分離弁が閉鎖されている、非膨張状態におけるバルーンを示し、図４Ｂは、弁が開放され、化学反応物の混合を伴うバルーンを示し、図４Ｃは、膨張状態におけるバルーンを示す。
【図４Ｂ】図４Ａ−４Ｃは、多重コンパートメント展開バルーンの実施形態を図示する、側面図であり、図４Ａは、分離弁が閉鎖されている、非膨張状態におけるバルーンを示し、図４Ｂは、弁が開放され、化学反応物の混合を伴うバルーンを示し、図４Ｃは、膨張状態におけるバルーンを示す。
【図４Ｃ】図４Ａ−４Ｃは、多重コンパートメント展開バルーンの実施形態を図示する、側面図であり、図４Ａは、分離弁が閉鎖されている、非膨張状態におけるバルーンを示し、図４Ｂは、弁が開放され、化学反応物の混合を伴うバルーンを示し、図４Ｃは、膨張状態におけるバルーンを示す。
【図５Ａ】図５Ａ−５Ｇは、複数のバルーンアセンブリの折り畳みのための方法を図示する、側面図であり、各図における折り畳み構成は、展開バルーンの単一および二重ドーム構成の両方に適用されるが、図５Ｃは、二重ドーム構成に特有の折り畳みステップに関し、図５Ｄは、二重ドーム構成に特有の最終折り畳みステップに関し、図５Ｅは、単一ドーム構成に特有の折り畳みステップに関し、図５Ｆおよび５Ｇは、単一ドーム構成に特有の最終折り畳みステップに関する直交図である。
【図５Ｂ】図５Ａ−５Ｇは、複数のバルーンアセンブリの折り畳みのための方法を図示する、側面図であり、各図における折り畳み構成は、展開バルーンの単一および二重ドーム構成の両方に適用されるが、図５Ｃは、二重ドーム構成に特有の折り畳みステップに関し、図５Ｄは、二重ドーム構成に特有の最終折り畳みステップに関し、図５Ｅは、単一ドーム構成に特有の折り畳みステップに関し、図５Ｆおよび５Ｇは、単一ドーム構成に特有の最終折り畳みステップに関する直交図である。
【図５Ｃ】図５Ａ−５Ｇは、複数のバルーンアセンブリの折り畳みのための方法を図示する、側面図であり、各図における折り畳み構成は、展開バルーンの単一および二重ドーム構成の両方に適用されるが、図５Ｃは、二重ドーム構成に特有の折り畳みステップに関し、図５Ｄは、二重ドーム構成に特有の最終折り畳みステップに関し、図５Ｅは、単一ドーム構成に特有の折り畳みステップに関し、図５Ｆおよび５Ｇは、単一ドーム構成に特有の最終折り畳みステップに関する直交図である。
【図５Ｄ】図５Ａ−５Ｇは、複数のバルーンアセンブリの折り畳みのための方法を図示する、側面図であり、各図における折り畳み構成は、展開バルーンの単一および二重ドーム構成の両方に適用されるが、図５Ｃは、二重ドーム構成に特有の折り畳みステップに関し、図５Ｄは、二重ドーム構成に特有の最終折り畳みステップに関し、図５Ｅは、単一ドーム構成に特有の折り畳みステップに関し、図５Ｆおよび５Ｇは、単一ドーム構成に特有の最終折り畳みステップに関する直交図である。
【図５Ｅ】図５Ａ−５Ｇは、複数のバルーンアセンブリの折り畳みのための方法を図示する、側面図であり、各図における折り畳み構成は、展開バルーンの単一および二重ドーム構成の両方に適用されるが、図５Ｃは、二重ドーム構成に特有の折り畳みステップに関し、図５Ｄは、二重ドーム構成に特有の最終折り畳みステップに関し、図５Ｅは、単一ドーム構成に特有の折り畳みステップに関し、図５Ｆおよび５Ｇは、単一ドーム構成に特有の最終折り畳みステップに関する直交図である。
【図５Ｆ】図５Ａ−５Ｇは、複数のバルーンアセンブリの折り畳みのための方法を図示する、側面図であり、各図における折り畳み構成は、展開バルーンの単一および二重ドーム構成の両方に適用されるが、図５Ｃは、二重ドーム構成に特有の折り畳みステップに関し、図５Ｄは、二重ドーム構成に特有の最終折り畳みステップに関し、図５Ｅは、単一ドーム構成に特有の折り畳みステップに関し、図５Ｆおよび５Ｇは、単一ドーム構成に特有の最終折り畳みステップに関する直交図である。
【図５Ｇ】図５Ａ−５Ｇは、複数のバルーンアセンブリの折り畳みのための方法を図示する、側面図であり、各図における折り畳み構成は、展開バルーンの単一および二重ドーム構成の両方に適用されるが、図５Ｃは、二重ドーム構成に特有の折り畳みステップに関し、図５Ｄは、二重ドーム構成に特有の最終折り畳みステップに関し、図５Ｅは、単一ドーム構成に特有の折り畳みステップに関し、図５Ｆおよび５Ｇは、単一ドーム構成に特有の最終折り畳みステップに関する直交図である。
【図６】図６Ａおよび６Ｂは、送達アセンブリが取り付けられている、最終折り畳み多重バルーンアセンブリの実施形態を図示する、直交図である。
【図７】図７Ａおよび７Ｂは、カプセルの中に挿入される最終折り畳み多重バルーンアセンブリの実施形態を図示する、直交透明図である。
【図８Ａ】図８Ａは、本発明の原理に従って構築される、組織穿刺物品の実施形態の断面図である。
【図８Ｂ】図８Ｂは、本発明の原理に従って構築される、組織穿刺物品の代替実施形態の断面図である。
【図８Ｃ】図８Ｃは、本物品の内面上に防湿障壁を含む、本発明の原理に従って構築される、組織穿刺物品のまた別の代替実施形態の断面図である。
【図８Ｄ】図８Ｄは、生存細胞に対して付与される力を低減させるように構成される、本物品の内部における衝撃吸収構造および／または衝撃吸収ゲルを含む、本発明の原理に従って構築される、組織穿刺物品のまた別の代替実施形態の断面図である。
【図９】図９は、構成要素の仕分け図と、送達アセンブリの実施形態を組み立てるために使用されるステップとを提供する。
【図１０Ａ】図１０Ａ−１０Ｉは、生存治療細胞を腸壁に送達するための嚥下可能デバイスの動作の方法を図示する、仕分け図を提供する。
【図１０Ｂ】図１０Ａ−１０Ｉは、生存治療細胞を腸壁に送達するための嚥下可能デバイスの動作の方法を図示する、仕分け図を提供する。
【図１０Ｃ】図１０Ａ−１０Ｉは、生存治療細胞を腸壁に送達するための嚥下可能デバイスの動作の方法を図示する、仕分け図を提供する。
【図１０Ｄ】図１０Ａ−１０Ｉは、生存治療細胞を腸壁に送達するための嚥下可能デバイスの動作の方法を図示する、仕分け図を提供する。
【図１０Ｅ】図１０Ａ−１０Ｉは、生存治療細胞を腸壁に送達するための嚥下可能デバイスの動作の方法を図示する、仕分け図を提供する。
【図１０Ｆ】図１０Ａ−１０Ｉは、生存治療細胞を腸壁に送達するための嚥下可能デバイスの動作の方法を図示する、仕分け図を提供する。
【図１０Ｇ】図１０Ａ−１０Ｉは、生存治療細胞を腸壁に送達するための嚥下可能デバイスの動作の方法を図示する、仕分け図を提供する。
【図１０Ｈ】図１０Ａ−１０Ｉは、生存治療細胞を腸壁に送達するための嚥下可能デバイスの動作の方法を図示する、仕分け図を提供する。
【図１０Ｉ】図１０Ａ−１０Ｉは、生存治療細胞を腸壁に送達するための嚥下可能デバイスの動作の方法を図示する、仕分け図を提供する。
【図１１】図１１Ａは、ＧＩ管内でカプセルの制御された分解を生産するように位置付けられた生分解性継ぎ目を有するカプセルを含む、嚥下可能生存細胞送達デバイスの実施形態を示す。図１１Ｂは、ＧＩ管内でより小さい断片に分解された後の図１１Ａの実施形態を示す。
【図１２Ａ】図１２Ａ−Ｂは、ピストン−シリンダアセンブリを有する、カプセルの実施形態を示す。
【図１２Ｂ】図１２Ａ−Ｂは、ピストン−シリンダアセンブリを有する、カプセルの実施形態を示す。
【図１２Ｃ】図１２Ｃは、ピストン−シリンダアセンブリのアレイを有する、送達機構の実施形態を示す。
【図１２Ｄ】図１２Ｄは、ピストン−シリンダアセンブリおよび収縮弁を有する、カプセルの実施形態を示す。
【図１３Ａ】図１３Ａは、送達バルーンおよび送達コンパートメントを有する、送達機構の実施形態を示す。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、穿通針がバルーンを穿通する穿通圧力を含む、バルーン膨張圧力曲線を描写する。
【図１４】図１４は、カプセルの生分解を加速するように細孔および／または穿孔を含む、生分解性継ぎ目を有するカプセルの実施形態を示す。
【図１５】図１５Ａ−１５Ｂは、拡張可能バルーンの膨張によるカプセルの断裂のために、半径方向または側方パターンにおいて配列される断裂可能継ぎ目を有する、カプセルの実施形態を示し、図１５Ａは、膨張に先立つカプセルを示し、図１５Ｂは、バルーンの膨張によって断片に分解されたカプセルを示す。
【図１６】図１６は、拡張可能バルーンの膨張によって断裂され得る、継ぎ目によって継合される別個の部分から製作される、バルーン断裂可能カプセルの実施形態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明の実施形態は、生存細胞を身体内の種々の場所に、特に、腸壁組織の中に送達するためのデバイス、調製物、システム、および方法を提供する。多くの実施形態では、細胞は、それらが胃腸管を通して、腸管または他の場所内の選択された部位まで通過する間、細胞の生存率を維持するように構成される嚥下可能デバイスによって送達される。本明細書で使用されるように、「ＧＩ管」は、食道、胃、小腸、大腸、および肛門を指す一方、「腸管」は、小腸および大腸を指す。本発明の種々の実施形態は、腸管ならびにＧＩ管全体の中への生存細胞の送達のために構成および配列されることができる。また、多くの実施形態では、送達される細胞は、治療細胞を含み、時として、そのように称される。しかしながら、本発明の実施形態は、治療細胞のみに限定されない。特に、送達される細胞はまた、診断目的のために使用される細胞を含み得ることを理解されたい。また、種々の実施形態では、調製物１００という用語は、生存治療細胞を含む生存細胞１０１を含む調製物を説明するために使用される。調製物１００は、時として、「生存細胞調製物」、「細胞調製物」、またはただ「調製物」１００と称され、３つは全て、同義である。さらに、生存細胞１０１に加えて、種々の実施形態では、調製物１００は、本明細書に説明され、当分野で公知の１つまたはそれを上回る薬物もしくは他の治療剤、診断剤、および種々の賦形剤を含み得る。特定の実施形態では、調製物１００はまた、本明細書に説明されるような生存能力保存ゲル４９を含む。
【００２２】
ここで図１−９を参照すると、胃腸（ＧＩ）管内の送達部位ＤＳへの生存細胞１０１を含む調製物１００の送達のためのデバイス１０の実施形態が、嚥下され、腸管を通過するように定寸されるカプセル２０と、展開物品３０と、生存治療細胞１０１を含む細胞調製物１００を含有する１つまたはそれを上回る組織穿刺物品４０（シェル４０とも称される）と、展開可能アライナ６０と、送達機構７０とを備える。これは、生存細胞１０１の送達のためのデバイスの一実施形態にすぎず、アライナバルーン６０を伴わないデバイスを含む、本明細書に説明される他の実施形態も、等しく適用可能であることを理解されたい。
【００２３】
展開可能アライナ６０は、カプセル内に位置付けられ、カプセルを小腸等の腸と整合させるように構成される。典型的には、これは、カプセルの長手方向軸を腸の長手方向軸と整合させることを伴うであろうが、しかしながら、他の整合もまた、想定される。送達機構７０は、腸壁の中に生存治療細胞１０１を含有する細胞調製物１００を送達するために構成され、典型的には、拡張可能部材等の送達物品７２を含む。展開部材３０は、アライナ６０または送達機構７０のうちの少なくとも１つを展開するために構成される。本明細書にさらに説明されるように、カプセル壁の全てまたは一部は、ＧＩ管内の液体がデバイス１０による生存細胞１０１の送達を誘起することを可能にするように、それらの液体との接触によって分解可能である。本明細書で使用されるように、用語「ＧＩ管」は、食道、胃、小腸、大腸、および肛門を指す一方、「腸管」は、小腸および大腸を指す。本発明の種々の実施形態は、腸管ならびにＧＩ管全体の両方の中への生存治療細胞１０１を備える調製物１００の送達のために構成および配列されることができる。種々の筋肉内部位を含む、さらに他の送達部位もまた、考慮される。
【００２４】
組織穿刺物品４０を含むデバイス１０は、生存細胞１０１を含む液体、半液体、または固体形態の調製物１００もしくは３つ全ての組み合わせの送達のために構成されることができる。いかなる形態であっても、物品４０は、望ましくは、本物品が、（送達に先立つ患者ＧＩ管内の環境を含む）外部環境から細胞１０１の生存能力を保護し、デバイス１０／カプセル２０内に配置され、デバイス１０から腸壁（小腸または大腸）、腹膜壁、またはＧＩ管内の他の壁もしくは組織部位の中に前進され、次いで、生存細胞１０１または他の治療剤を放出するように腸壁内で分解（例えば、生分解）することを可能にするサイズ、形状、および材料粘稠度を有する。これらの機能を実施するための物品４０の材料粘稠度は、以下の、体液（例えば、腸流体）中で物品４０を構成する材料成分の硬度、多孔度、および可溶性のうちの１つまたはそれを上回るものを含む。材料粘稠度は、本物品の以下の性質および／または特性、すなわち、ｉ）本物品を作製するために使用される圧縮力、ｉｉ）当分野で公知の１つまたはそれを上回る医薬品崩壊剤の使用、ｉｉｉ）他の医薬品賦形剤の使用、ｉｖ）本物品内の粒子サイズおよび粒子分布（例えば、微粉化粒子の使用）、ならびにｖ）当分野で公知の微粉化および他の粒子形成方法の使用のうちの１つまたはそれを上回るものの選択および使用によって達成されることができる。
【００２５】
典型的には、デバイス１０および／または調製物１００は、調製物１００の一部として単一タイプの細胞１０１を送達するように構成される。しかしながら、いくつかの実施形態では、デバイス１０および／または調製物１００は、単一または複数の細胞調製物１００の中に混合され得る、第１、第２、または第３の細胞タイプを含む複数の細胞タイプ１０１の送達のために構成されることができる。複数の細胞タイプを有する実施形態に関して、各細胞タイプ１０１は、カプセル２０内の別個の組織穿刺部材４０内、または別個のコンパートメントもしくはリザーバ２７内に含有されることができる。別の実施形態では、図１ｂの実施形態に示されるように、細胞タイプ１０１を含有する細胞調製物１００の第１の投与量１０２が、穿刺部材４０の中に詰め込まれることができ、（同一物または異なる細胞１０１を含有する）細胞調製物１００の第２の投与量１０３が、カプセルの表面２５上にコーティングされることができる。調製物１０２および１０３の２つの投与量における細胞タイプ１０１は、同一であるか、または異なり得る。このように、同一または異なる細胞のバイモーダル薬物動態放出が、達成されることができる。
【００２６】
１つまたはそれを上回る実施形態では、小腸の壁または腸管もしくはＧＩ管内の他の場所の中への生存治療細胞１０１の送達のためのシステム１１は、デバイス１０と、選択された疾患、症状、または複数の症状の処置のための１つまたはそれを上回る生存治療細胞タイプ１０１を含む調製物１００を含有する物品４０とを備え得る。いくつかの実施形態では、本システムは、図１Ｂの実施形態に示されるように、デバイス１０と通信するための本明細書に説明されるハンドヘルドデバイス１３を含み得る。多くの実施形態では、システム１１はまた、図１Ｃの実施形態に示されるように、包装１２内に包装される、システム１１と使用説明書のセット１５とを含む、キット１４として構成され得る。説明書は、食事の摂取等の１つまたはそれを上回る事象もしくは血糖、コレステロール等の生理学的測定に対してデバイス１０を服用するときを患者に示すことができる。そのような実施形態では、キット１４は、処置される症状（例えば、インターフェロン処置コースによる癌の処置、乾癬等の自己免疫疾患の処置、免疫抑制剤による多発性硬化症または関節炎）に応じて、選択された投与期間、例えば、１日、１週間、または数週間にわたる生存治療細胞１０１のレジメンを含有する、複数のデバイス１０を含むことができる。
【００２７】
種々の実施形態によると、カプセル２０は、嚥下され、腸管を通過するように定寸される。サイズはまた、送達されるべき生存細胞の量、ならびに患者の体重および成人対小児の適用に応じて、調節されることができる。典型的には、カプセルは、ビタミンと同様の湾曲端を伴う管状形状を有する。これらおよび関連実施形態では、カプセル長２０Ｌは、０．５〜２インチの範囲内であり、直径２０Ｄは、０．１〜０．５インチの範囲内であり、他の寸法も、想定され得る。カプセル２０は、内部空間または容積２４ｖを画定する外面２５および内面２４を有する、カプセル壁２１ｗを含む。いくつかの実施形態では、カプセル壁２１ｗは、組織穿刺物品４０の外向き前進のために定寸される、１つまたはそれを上回る開口２６を含むことができる。デバイス１０の他の構成要素（例えば、拡張可能部材等）に加えて、内部容積は、１つまたはそれを上回るコンパートメントまたはリザーバ２７を含むことができる。
【００２８】
カプセルは、医薬分野において公知の種々の生分解性ゼラチン材料から製作されることができるが、また、（酸等に起因して）胃内での分解からキャップを保護し、次いで、続けて、小腸または腸管の他の面積内で見出されるより高いｐＨにおいて分解するように構成される、種々の腸溶性コーティング２０ｃを含むことができる。種々の実施形態では、カプセル２０は、そのうちの１つまたはそれを上回るものが生分解性であり得る、複数の部分から形成されることができる。多くの実施形態では、カプセル２０は、本体部分２０ｐ’’（本明細書では、本体２０ｐ’’）およびキャップ部分２０ｐ’（本明細書では、キャップ２０ｐ’）等の２つの部分２０ｐから形成されることができ、キャップは、例えば、本体の上方または下方に摺動させることによって、本体上に嵌合する（他の配列もまた、想定される）。キャップ２０ｐ’等の１つの部分は、第１のｐＨ（例えば、ｐＨ５．５）を上回ると分解するように構成される、第１のコーティング２０ｃ’を含むことができ、本体２０ｐ’’等の第２の部分は、第２のより高いｐＨ（例えば、６．５）を上回ると分解するように構成される、第２のコーティング２０ｃ’’を含むことができる。カプセル２０の内面２４および外面２５の両方は、カプセルのいずれの部分も、これが選択されたｐＨを有する流体に接触するまで、実質的に保存されるように、コーティング２０ｃ’および２０ｃ’’を用いてコーティングされる。本体２０ｐ’’の場合に関して、これは、バルーン７２を本体部分の内側に保ち、バルーン３０が拡張するまで展開されないように、本体２０ｐ’’の構造完全性が維持されることを可能にする。コーティング２０ｃ’および２０ｃ’’は、ＥＵＤＲＡＧＩＴという商標でＥｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓによって製造されるもの等、種々のメタクリル酸およびアクリル酸エチル系コーティングを含むことができる。カプセル２０のこれらおよび他の二重コーティング構成は、カプセル２０の一方の部分内における機構が、カプセルの他方の部分におけるものの前に作動されることを可能にする。これは、腸流体が、最初に、それらの部分に進入し、より低いｐＨコーティングが分解し、したがって、そのような流体に応答する誘因（例えば、分解可能弁）を作動させるという事実に起因する。使用時、カプセル２０のためのそのような二重コーティング実施形態は、小腸内の特定の場所（またはＧＩ管内の他の場所）への標的生存細胞送達ならびに送達プロセスにおける改良された信頼性を提供する。これは、アライナ６０等の特定の構成要素の展開が、小腸の上側面積（例えば、十二指腸）において開始し、カプセルが、生存細胞の（例えば、腸壁の中への）最適送達のために、腸内で整合されることを可能にし、かつカプセルが、依然として小腸または他の選択された場所にある間、他の構成要素の展開／作動が、腸壁の中への生存細胞送達を達成するために十分な時間を提供するように構成され得るという事実に起因する。
【００２９】
上記に議論されるように、カプセル２０の１つまたはそれを上回る部分は、種々の生分解性ポリマーを含む、当分野で公知の種々の生体適合性ポリマーから製作されることができ、これは、好ましい実施形態では、セルロース、ゼラチン材料、ＰＧＬＡ（ポリ乳酸−グリコール酸共重合体）を含むことができる。他の好適な生分解性材料は、本明細書に説明される種々の腸溶性材料、ならびにラクチド、グリコリド、乳酸、グリコール酸、パラジオキサノン、カプロラクトン、炭酸トリメチレン、カプロラクトン、それらのブレンドおよびコポリマーを含む。
【００３０】
生分解性腸溶性材料を含む、カプセル２０に対する生分解性材料の使用は、カプセルが全体的または部分的に分解することを可能にし、生存細胞送達の前、その間、またはその後にＧＩ系を通した通過を促進する。本明細書でさらに詳細に説明されるように、種々の実施形態では、カプセル２０は、より容易に腸管を通過させられる、より小さい断片２３に制御可能に分解するように、生分解性材料の継ぎ目２２を含むことができる。
【００３１】
種々の実施形態では、カプセルの壁２０ｗは、ＧＩ管内の液体、例えば、小腸内の液体との接触によって分解可能である。好ましい実施形態では、カプセル壁は、胃を通した通過中、損なわれないままであるが、次いで、小腸内で分解されるように構成される。１つまたはそれを上回る実施形態では、これは、小腸内で見出されるより高いｐＨにおいてのみ分解し、カプセルが小腸に到達する前に（その時点で、生存細胞送達プロセスが、本明細書に説明されるように、コーティングの分解によって開始される）、下層カプセル壁を胃内での分解から保護する役割を果たす、カプセル壁２０ｗ上の外側コーティングまたは層２０ｃの使用によって達成されることができる。使用時、そのようなコーティングは、小腸等の腸管の選択された部分における治療剤の標的送達を可能にする。
【００３２】
種々の実施形態では、カプセル２０は、蛍光透視法、超音波、ＭＲＩ等の１つまたはそれを上回る医療撮像モダリティを使用して、本デバイスの位置特定のための種々の放射線不透過性、音波発生、または他の材料を含むことができる。具体的実施形態では、カプセルの全てまたは一部は、図１ａおよび１ｂの実施形態に示されるように、放射線不透過性／音波発生マーカ２０ｍを含むことができる。放射線不透過性マーカ２０ｍのための好適な材料は、硫酸バリウム、化合物、二酸化チタン、およびそれらの化合物を含む。使用時、そのような材料は、ＧＩ管内のデバイス１０の位置特定ならびにその展開状態をもたらす（例えば、固有のマーカが、キャップ２０ｐ’上に、別のものが、本体２０ｐ’’上に位置付けられ、展開バルーン３０（下記に議論される）が膨張したが、送達バルーン７２が膨張していないかどうかの判定を可能にすることができる）。それらはまた、ＧＩ管を通した本デバイスの通過時間の判定を可能にするために使用されることができる。そのような情報は、特定の患者のために生存細胞の投与量を用量設定し、かつ糖尿病の処置のために服用されるインスリンの場合、患者が食事の摂取等の事象後の特定の生存細胞を服用すべきときに関する情報を提供するために使用されることができる。マーカ２０ｍはまた、カプセル２０上に位置付けられ、医師が、カプセルが損なわれていないか、または破壊されているかどうかを判定することを可能にすることができる。
【００３３】
本明細書にさらに議論されるように、多くの実施形態では、展開部材３０、送達部材７２、または展開可能アライナ６０のうちの１つもしくはそれを上回るものは、カプセル２０内に嵌合するように成形および定寸される、拡張可能バルーンに対応し得る。故に、議論を容易にするために、展開部材３０、送達部材７２、および展開可能アライナ６０は、ここでは、バルーン３０、６０、および７２と称されるが、しかしながら、種々の拡張可能デバイスを含む、他のデバイスもまた、これらの要素のために検討され、例えば、種々の形状記憶デバイス（例えば、形状記憶生分解性ポリマー螺旋から作製される拡張可能バスケット）、拡張可能圧電デバイス、および／またはカプセル２０の内部容積２４ｖに対応する拡張形状およびサイズを有する化学的に拡張可能なデバイスを含み得ることを理解されたい。
【００３４】
バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回るものは、医療デバイス分野において公知の種々のポリマーを含むことができる。好ましい実施形態では、そのようなポリマーは、低密度ＰＥ（ＬＤＰＥ）、線状低密度ＰＥ（ＬＬＤＰＥ）、中程度密度ＰＥ（ＭＤＰＥ）および高密度ＰＥ（ＨＤＰＥ）、ならびに当分野で公知の他の形態のポリエチレンに対応し得る、１つまたはそれを上回るタイプのポリエチレン（ＰＥ）を含むことができる。ポリエチレンを使用する１つまたはそれを上回る実施形態では、材料は、当分野で公知のポリマー照射方法を使用して、架橋結合され得る。特定の実施形態では、放射線ベースの架橋結合が、バルーン材料の伸展性を減少させることによって、バルーンの膨張された直径および形状を制御するように使用され得る。量または照射は、架橋結合の特定の量を達成し、順に、所与のバルーンのための伸展性の特定の量を生産するために選択され得、例えば、増加された照射は、より剛性があり、より少ない伸展性のバルーン材料を生産するために使用されることができる。他の好適なポリマーは、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、シリコーン、およびポリウレタンを含むことができる。種々の実施形態では、バルーン３０、６０、および７２はまた、医師が、バルーンの位置および物理的状態（例えば、非膨張、膨張、または穿通）を確認することを可能にするために、硫酸バリウム等の当分野で公知の種々の放射線不透過性材料を含み得る。バルーン３０、６０、および７２は、カプセル２０の内部容積２４ｖにほぼ対応する形状およびサイズを有するように、バルーンカテーテル分野において公知の種々のバルーン吹送方法（例えば、型吹送、自由吹送等）を使用して製作されることができる。種々の実施形態では、バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回るものならびに種々の接続特徴（例えば、接続管）は、単一金型から形成される、一体型構造を有することができる。そのような一体型構造を採用する実施形態は、より少ない継手がデバイス１０の１つまたはそれを上回る構成要素間に作製されなければならないため、改良された製造可能性および信頼性の利点を提供する。
【００３５】
バルーン３０、６０、および７２のための好適な形状は、テーパ状または湾曲端部分を有する、種々の円筒形形状を含む（そのような形状の実施例は、ホットドッグを含む）。いくつかの実施形態では、バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回るものの膨張されたサイズ（例えば、直径）は、（例えば、フープ応力に起因する）膨張の力からカプセルを分離させるように、カプセル２０より大きくあり得る。他の関連実施形態では、バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回るものの膨張されたサイズは、膨張されると、ｉ）カプセル２０が、蠕動収縮を誘引し、カプセルの周囲で小腸の収縮を引き起こすように、小腸の壁との十分な接触を有し、および／またはｉｉ）小腸の襞が消えるようなものであり得る。これらの結果は両方とも、カプセルおよび／または送達バルーン７２の選択された面積にわたって組織穿刺物品４０を送達するように、カプセル／バルーン表面と腸壁との間の改良された接触を可能にする。望ましくは、バルーン３０、６０、および７２の壁は、薄く、０．００５〜０．０００１インチの範囲内、より好ましくは、０．００５〜０．０００１の範囲内の壁厚さを有することができる（具体的実施形態では、０．００４、０．００３、０．００２、０．００１、および０．０００５である）。加えて、種々の実施形態では、バルーン３０、６０、または７２のうちの１つもしくはそれを上回るものは、図３Ｃの実施形態に示されるように、膨張チャンバ６０ＩＣおよび延在指部６０ＥＦを有する、入れ子バルーン構成を有することができる。膨張チャンバ６０ＩＣを接続する、接続管類６３は、ガス６８の通過のみを可能にするために狭くあり得る一方、バルーン３０の２つの半体を結合する接続管類３６は、水の通過を可能にするためにより大きくあり得る。
【００３６】
上記に示されるように、アライナ６０は、典型的には、拡張可能バルーンを備え、議論を容易にするために、ここでは、アライナバルーン６０またはバルーン６０と称される。バルーン６０は、上記に説明される材料および方法を使用して製作されることができる。これは、非拡張および拡張状態（展開状態とも称される）を有する。その拡張または展開状態では、バルーン６０は、カプセル２０に対して小腸ＳＩの蠕動収縮によって付与される力が、小腸ＳＩの長手方向軸ＬＡＩと平行方式でカプセル２０の長手方向軸２０ＬＡを整合させる役割を果たすように、カプセル２０の長さに延在する。これは、順に、腸壁ＩＷの表面と垂直方式で組織穿刺物品４０のシャフトを整合させ、腸壁ＩＷの中への組織穿刺物品４０の穿刺を強化および最適化する役割を果たす。小腸内でカプセル２０を整合させる役割を果たすことに加えて、アライナ６０はまた、送達バルーンおよび／または機構がカプセルによって妨げられないように、送達バルーン７２の膨張に先立って、送達機構７０をカプセル２０から押し出すように構成される。使用時、アライナ６０のこの押し出し機能は、カプセルの特定の部分（例えば、送達機構を覆うもの）が、生存細胞送達が起こり得る前に、分解されるのを待機する必要が必ずしもないため、治療剤の送達のための信頼性を改良する。
【００３７】
バルーン６０は、バルーン６０および３０を結合するための管６３と、バルーン６０およびバルーン７２を結合するための管６４とを含み得る、ポリマー管または他の流体結合具６２を用いて、バルーン３０および７２を含む、デバイス１０の１つまたはそれを上回る構成要素に流体的に結合され得る。管６３は、バルーン６０が、バルーン３０からの圧力（例えば、バルーン３０内の化学反応物の混合物から生成される圧力）によって拡張／膨張されることが可能であり、そして／または別様に、バルーン３０と６０との間の液体の通過が、バルーン３０および６０のうちの一方または両方の膨張のためのガス生成化学反応を開始することを可能にするように構成される。管６４は、バルーン６０によるバルーン７２の膨張を可能にするように、バルーン６０を７２に接続する。多くの実施形態では、管６４は、バルーン６０によるバルーン７２の膨張を制御するように、選択された圧力において開放するように構成される、制御弁５５を含むか、またはそれに結合される。管６４は、したがって、弁に接続する近位部分６４ｐと、弁から生じる遠位部分６４ｄとを備え得る。典型的には、近位および遠位部分６４ｐおよび６４ｄは、下記に説明されるように、弁筐体５８に接続される。
【００３８】
弁５５は、弁筐体５８のチャンバ５８ｃ内に配置される（代替として、これは、管類６４内に直接配置され得る）材料５７の三角形または他の形状区分５６を備え得る。区分５７は、管６４および／または弁チャンバ５８ｃを通したガスの通過を可能にするように、選択された圧力において、機械的に分解（例えば、断裂、剪断、剥離等）するように構成される。弁５５のための好適な材料５７は、選択可能なシール力／バースト圧力を有する、みつろうまたは他の形態のろうおよび医療分野において公知の種々の接着剤を含むことができる。弁接手５８は、（図３Ｂの実施形態に示されるように）典型的には、チャンバ５８ｃの壁をともにシールするか、または別様にチャンバを通した流体の通過を閉塞するように、材料５７の区分５６が配置される、薄い円筒形コンパートメント（生分解性材料から作製される）を備える。弁５５の放出圧力は、区分５６のサイズおよび形状のうちの１つまたはそれを上回るものの選択ならびに材料５７の選択（例えば、接着剤強度、剪断強度等の性質に関して）を通して制御されることができる。使用時、制御弁５５は、バルーン６０が、バルーン７２が膨張される前に、完全または別様に実質的に、膨張されるように、バルーン６０および７２の順序付けられた膨張を可能にする。これは、順に、組織穿刺物品４０の展開がカプセル２０によって閉塞されないように、バルーン７２が膨張する前に、バルーン６０が、バルーン７２を送達機構７０の残りとともにカプセル２０から（典型的には、本体部分２０ｐ’から）押し出すことを可能にする。使用時、そのようなアプローチは、腸壁ＩＷの中への本物品の前進が、カプセル壁２０ｗによって妨げられないため、所望の穿刺深さを達成し、かつカプセル２０内に含有されるより多数の穿刺物品４０を送達する観点の両方において、腸壁ＩＷの中への組織穿刺物品４０の穿刺の信頼性を改良する。
【００３９】
上記に議論されるように、アライナバルーン６０の膨張された長さ６０ｌは、カプセル２０が腸の蠕動収縮から小腸の側方軸と整合された状態になるために十分である。アライナ６０のための好適な膨張された長さ６０ｌは、アライナ６０の膨張前のカプセル２０の長さ２０ｌの約１／２〜２倍の範囲を含むことができる。アライナバルーン６０のための好適な形状は、ホットドッグ様形状等の種々の伸長形状を含むことができる。具体的実施形態では、バルーン６０は、第１の区分６０’と、第２の区分６０’’とを含むことができ、第１の区分６０’の拡張は、送達機構７０をカプセル２０から（典型的には、第２の区分６０’’から）前進させるように構成され、送達バルーン７２を膨張させるために使用される。これらおよび関連実施形態では、第１の区分および第２の区分６０’および６０’’は、伸縮自在式膨張を有するように構成されることができ、第１の区分６０’は、最初に、膨張し、機構７０をカプセルから（典型的には、本体部分２０ｐ’から）押し出し、第２の区分６０’’は、膨張し、送達部材７２を膨張させる。これは、第１の区分６０’が最初に膨張し（そのより小さい容積のため）、第２の区分６０’’が、第１の区分６０’が実質的に膨張されるまで膨張しないように、第２の区分６０’’よりも小さい直径および容積を有するように第１の区分６０’を構成することによって達成されることができる。一実施形態では、これは、最小圧力が区分６０’内で到達するまで、区分６０’’の中へのガスの通過を可能にしない、区分６０’および６０’’を接続する制御弁５５（上記に説明される）の使用によって促進されることができる。いくつかの実施形態では、アライナバルーンは、展開バルーンからの水または他の液体との混合に応じて反応する、化学反応物を含有することができる。
【００４０】
多くの実施形態では、展開部材３０は、展開バルーン３０として公知の拡張可能バルーンを備える。種々の実施形態では、展開バルーン３０は、ガスの使用、例えば、化学物質からのガス６９の生成によって、アライナバルーン６０の展開／拡張を促進するように構成される。ガスは、酸６６（例えば、クエン酸）および塩基６６（例えば、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、および同等物）等の固体化学反応物６５の反応によって生成され得、これは、次いで、水または他の水性液体６８と混合される。反応物の量は、バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回るものの中に選択された圧力を生産するための化学量論的方法を使用して選定される。反応物６５および液体は、バルーン３０および６０内に別個に貯蔵され、次いで、小腸内のｐＨ条件等の誘起事象に応答して、ともにもたらされることができる。反応物６５および液体６８は、いずれかのバルーン内に貯蔵されることができるが、しかしながら、好ましい実施形態では、液体６８は、バルーン３０内に貯蔵され、反応物６５は、バルーン６０内に貯蔵される。液体６８の通過を可能にし、反応および／または結果として生じるガス６９を開始するために、バルーン３０は、典型的には、下記に説明される分解可能弁５０等の分離手段５０もまた含む、コネクタ管６３を用いて、アライナバルーン６０に結合され得る。バルーン３０が液体を含有する実施形態に関して、管６３は、バルーン３０からバルーン６０への十分な水の通過を可能にし、所望の量のガスを膨張バルーン６０ならびに膨張バルーン７２に生産するために十分な直径を有する。また、バルーン３０が液体を含有するとき、バルーン３０および管６３の一方または両方は、ｉ）暴露されたバルーン３０上の小腸の蠕動収縮によってバルーン３０に印加される圧縮力、およびｉｉ）毛細管作用による管６３を通した液体の吸い上げのうちの１つまたはそれを上回るものによって、バルーン６０への液体の通過を可能にするように構成される。
【００４１】
管６３は、典型的には、弁が分解するまで、バルーン３０の内容物（例えば、水５８）をバルーン６０のもの（例えば、反応物６５）から分離する、分解可能分離弁または他の分離手段５０を含む。弁５０は、弁が、消化管内の種々の液体とともに、水への暴露に応じて開放するように、液体の水によって分解可能である、マルトース等の材料から製作されることができる。これはまた、メタクリル酸塩系コーティング等、腸流体中に見出されるより高いｐＨに応答して分解可能である材料から作製され得る。弁は、望ましくは、キャップ２０ｐ’が分解すると、弁５０がカプセルに進入する腸流体に暴露されるように、バルーン３０の上方に突出するか、そして／または別様に十分に暴露される、管６３上の場所に位置付けられる。種々の実施形態では、弁５０は、いったんキャップ２０ｐ’が分解すると、これが腸流体への明白な暴露を有するように、（図６Ａおよび６Ｂの実施形態に示されるように）バルーン３０の表面に位置するか、またはさらにその上方に突出するように位置付けられることができる。本発明の種々の実施形態は、分離弁５０のためのいくつかの構造、例えば、梁様構造（弁は、管６３および／または接続区分３６に圧接する梁を備える）、またはカラータイプ構造（弁は、管６３および／または接続区分３６にわたって位置するカラーを備える）を提供する。さらに他の弁構造もまた、想定される。
【００４２】
バルーン３０は、展開および非展開状態を有する。展開状態では、展開バルーン３０は、カプセルの端部の形状に対応する、ドーム形状３０ｄを有することができる。球状、管形状等、展開されたバルーン３０のための他の形状３０ｓもまた、想定される。反応物６５は、典型的には、少なくとも２つの反応物６６および６７、例えば、約１：２の比率を有し得る、クエン酸等の酸および炭酸水素ナトリウム等の塩基を含む。他の酸、例えば、酢酸、および塩基、例えば、水酸化ナトリウムを含む、他の反応物６５もまた、想定される。弁または他の分離手段５０が開放すると、反応物は、液体中で混合し、二酸化炭素等のガスを生産し、これは、アライナバルーン６０または他の拡張可能部材を拡張させる。
【００４３】
図３Ｂに示される代替実施形態では、展開バルーン３０は、実際には、管３６または他の接続手段３６（例えば、接続区分）によって接続される第１および第２のバルーン３０’および３０’’を備えることができる。接続管３６は、典型的には、上記に説明されるような液体および／または小腸内で見出される塩基性ｐＨ（例えば、５．５または６．５）等の特定のｐＨを有する液体によって分解可能である、分離弁５０を含む。２つのバルーン３０’および３０’’は、それぞれ、半ドーム形状３０ｈｓを有し、それらが、拡張状態にあるとき、カプセルの端部部分の中に嵌合することを可能にすることができる。弁が分解されると、２つの成分が混合し、ガスを形成し、これが、一方または両方のバルーン３０’および３０’’、順に、アライナバルーン６０を膨張させるように、一方のバルーンは、化学反応物６５（例えば、炭酸水素ナトリウム、クエン酸等）を、他方は、液体水６８を含有することができる。
【００４４】
また別の代替実施形態では、バルーン３０は、複数のコンパートメント３０ｃを有するように形成または別様に構築される、多重コンパートメントバルーン３０ｍｃを備えることができる。典型的には、コンパートメント３０ｃは、図４Ａの実施形態に示されるように、分離弁５０または他の分離手段５０によって分離される、少なくとも第１および第２のコンパートメント３４および３５を含む。多くの実施形態では、コンパートメント３４および３５は、分離弁５０が、典型的には、配置される場所である、それらの間に、少なくとも小接続区分３６を有する。液体６８、典型的には、水は、図４Ａの実施形態に示されるように、第１のコンパートメント３４内に配置され、１つまたはそれを上回る反応物６５は、第２のコンパートメント３５内に配置されることができる（典型的には、固体であるが、液体もまた、使用され得る）。弁５０が開放すると（例えば、小腸内の流体によって引き起こされる分解から）、液体６８は、コンパートメント３５に進入し（逆もまた同様である、またはその両方）、反応物６５は、液体と混合し、二酸化炭素等のガス６９を生産し、これは、バルーン３０を拡張させ、これは、順に、バルーン６０および７２のうちの１つまたはそれを上回るものを拡張させるために使用されることができる。
【００４５】
反応物６５は、典型的には、少なくとも第１および第２の反応物６６および６７、例えば、クエン酸等の酸および炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム等の塩基を含む。本明細書に議論されるように、種々の実施形態では、それらは、バルーン３０（コンパートメント３４および３５または半体３０’および３０’’を含む）およびバルーン６０のうちの１つまたはそれを上回るもの中に配置され得る。不活性ガス副産物を生産する、酸および塩基の他の組み合わせを含む、付加的反応物もまた、想定される。クエン酸およびナトリウムまたは炭酸塩を使用する実施形態に関して、２つの反応物間の比率（クエン酸対炭酸水素カリウム）は、約１：１〜約１：４の範囲内であり、具体的比率は、約１：３であり得る。望ましくは、固体反応物６５は、吸着水を殆どまたは全く有していない。故に、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム等の反応物のうちの１つまたはそれを上回るものは、バルーン３０内に配置される前に、（例えば、減圧乾燥によって）事前乾燥されることができる。他の酸、例えば、酢酸および塩基を含む、他の反応物６５もまた、想定される。反応物の組み合わせを含む、特定の反応物６５の量は、特定の化学反応ならびにバルーンの膨張体積および理想気体の法則に関する公知の化学量論方程式（例えば、ＰＶ＝ｎＲＴ）を使用して、特定の圧力を生産するように選択することができる。特定の実施形態では、反応物の量は、ｉ）腸壁の中への特定の穿刺深さを達成する、ｉｉ）バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回るもののための特定の直径を生産する、およびｉｉｉ）腸壁ＩＷに対して選択された量の力を付与するように、バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回るもののための選択された圧力を生産するように選択されることができる。特定の実施形態では、反応物（例えば、クエン酸および炭酸水素カリウム）の量および比率は、バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回るもの中で１０〜１５ｐｓｉの範囲内の圧力を達成するように選択されることができるが、より小さいおよびより大きい圧力も、想定される。再び、これらの圧力を達成するための反応物の量および比率は、公知の化学量論的方程式を使用して判定されることができる。
【００４６】
ガス６９を生産するために化学反応物６５を使用する、本発明の種々の実施形態では、化学反応物は、単独で、または展開バルーン３０と組み合わせて、アライナバルーン６０および送達バルーン７２を含む送達機構７０のうちの一方または両方を展開するための展開エンジン８０を備えることができる。展開エンジン８０はまた、２つの展開バルーン３０および３０’’（図３Ｂに示されるような二重ドーム構成）、または図４Ａに示されるような多重コンパートメントバルーン３０ｍｃを使用する実施形態を含み得る。拡張可能圧電材料（電圧の印加によって拡張する）、ばね、ならびに他の形状記憶材料および種々の熱的に拡張可能な材料の使用等、他の形態の展開エンジン８０もまた、本発明の種々の実施形態によって想定される。
【００４７】
拡張可能バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回るものはまた、典型的には、膨張後、バルーンを収縮させる役割を果たす、収縮弁５９を含む。収縮弁５９は、特定のバルーン内のガスの逃散のための開口部またはチャネルを作成するように、小腸内の流体および／またはバルーンのコンパートメントのうちの１つの中の液体への暴露に応じて分解するように構成される、生分解性材料を含むことができる。望ましくは、収縮弁５９は、弁５０よりも緩慢な速度で分解し、収縮弁が分解する前に、バルーン、３０、６０、および７２の膨張のために十分な時間を可能にするように構成される。コンパートメント化されたバルーン３０の種々の実施形態では、収縮弁５９は、図４Ａの実施形態に示されるように、バルーンの端部部分３１上に位置付けられる分解可能区分３９に対応することができる。このおよび関連実施形態では、分解可能区分３９が、液体への暴露から分解すると、バルーン壁３２は、断裂または別様に分離し、急速な収縮の高保証を提供する。複数の分解可能区分３９は、バルーン壁３２内の種々の場所に配置されることができる。
【００４８】
バルーン７２の種々の実施形態では、収縮弁５９は、図３Ｂの実施形態に示されるように、送達バルーン７２の端部７２ｅ（アライナバルーンに結合される端部に対向する）に取り付けられる管弁７３に対応することができる。管弁７３は、小腸内の流体等の流体への暴露に応じて分解する、マルトース等の材料７３ｍを用いて、選択された場所７３ｌで閉塞される管腔を有する、中空管７３ｔを備える。管７３ｔ内の閉塞材料７３ｍの場所７３ｌは、送達バルーン７２が、閉塞材料が溶解し、弁７３を開放する前に、膨張し、組織穿刺物品４０を腸壁ＩＷの中に送達するために十分な時間を提供するように選択される。典型的には、これは、管７３ｔの端部７３ｅに近接するであろうが、液体が、これが材料７３ｍに到達する前に、管管腔の中に吸い上げさせる時間を可能にするために十分ではない。１つまたはそれを上回る実施形態によると、いったん収縮弁７３が開放すると、これは、多くの実施形態では、全ての３つが流体的に接続される（アライナバルーンは、送達バルーン７２に流体的に接続され、展開バルーン３０は、アライナバルーン６０に流体的に接続される）ため、送達バルーン７２だけではなく、また、アライナバルーン６０および展開バルーン３０も収縮させる役割を果たす。収縮弁７３の開口は、収縮弁が小腸内の液体への良好な暴露を有するように、アライナバルーン６０の膨張によって、カプセル２０から押進される、送達バルーン７２の端部７２ｅ上にこれを配置することによって促進されることができる。類似する管収縮弁７３もまた、アライナバルーン６２および展開バルーン３０のうちの一方または両方の上に位置付けられることができる。これらの後者２つの場合では、管弁内の閉塞材料は、送達バルーン７２の膨張および腸壁の中への組織穿刺物品４０の前進のために十分な時間を可能にするために、ある期間にわたって分解するように構成されることができる。
【００４９】
加えて、保証された収縮のためのさらなるバックアップとして、１つまたはそれを上回る穿通要素８２（図２Ａに示される）が、バルーン（例えば、バルーン３０、６０、７２）が完全に膨張すると、これが穿通要素８２に接触し、それによって穿通されるように、カプセルの内側表面２４に取り付けられることができる。穿通要素８２は、先突先端を有する、表面２４からの短突出部を備えることができる。バルーン収縮のための手段の別の代替または付加的実施形態では、組織穿刺物品４０のうちの１つまたはそれを上回るものは、バルーン７２の壁７２ｗに直接結合され、それらが脱離すると、バルーンから離れ、そのプロセスにおいてバルーン壁を断裂させるように構成されることができる。
【００５０】
本明細書に請求される発明を具体的に参照すると、組織穿刺物品（ＴＰＡ）４０および４０’が、図８Ａおよび８Ｂに図示される。第１の例示的ＴＰＡ４０（図８Ａ）は、組織穿刺遠位先端４４と、近位基部４５とを有する、シェル４２を含む。組織穿刺遠位先端４４は、図示されるように、推進力が（矢印４８によって示されるように）先端に向かう方向において近位基部４５に印加されると、組織の中に穿刺し得る先突先端を伴う、略円錐形構造を備え得る。随意に、結合構造４７が、基部の端部表面上に提供され、ＴＰＡを本明細書に説明される推進カプセルと係合させる。シェルは、成形、機械製作、浸漬鋳造、および当分野で公知の他のポリマー製作方法のうちの１つまたはそれを上回るものによって製作されることができる。さらに、具体的実施形態によると、下記に説明される開窓を有する実施形態を含むシェルが、当分野で公知の種々の３Ｄ印刷方法を使用して製作されることができる。３Ｄ印刷の使用は、低減された汚染、製作時間、およびコストとともに、ＴＰＡの寸法の増加された正確度および精度の利益を提供する。
【００５１】
図８Ａの実施形態では、シェルまたは障壁４２は、典型的には、本願で先に記載される例示的期間内に、腸組織環境等の組織環境において経時的に生分解する、略不浸透性の壁４６を有する。種々の実施形態によると、生分解性シェル４２は、マグネシウム、鉄、亜鉛、もしくは同等物等の生分解性金属から、またはポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、もしくは同等物等の生分解性ポリマーから形成され得る。全ての場合において、生分解性シェルは、本物品がＧＩ管または他の場所における標的組織部位に埋め込まれるまで、送達される生存細胞を保護するためにシェルが損なわれないままであるように、（例えば、構造完全性の観点から）十分な耐久性を有する。患者への導入から、シェルが生存細胞を暴露および／または放出するために十分に腐食するまでにかかる時間は、シェルの特定の材料および構造を含む、種々の要因に基づいて選択されることができる。１つまたはそれを上回る実施形態では、生分解時間は、以下のｉ）シェル材料選択（例えば、特定の生分解性ポリマー）、ｉｉ）シェル壁厚さ、ｉｉｉ）シェルにわたって犠牲層を提供するためのシェル表面上の封入ピットもしくは他の腐食開始部位、または同等物のうちの１つもしくはそれを上回るものの選択によってプログラムまたは別様に制御されることができる。
【００５２】
本発明の実施形態は、生存条件における種々の細胞をヒト患者または他の哺乳類動物に経口送達するために有用である。生存細胞は、治療目的および診断目的の両方のために使用されるものを含むことができる。例えば、細胞は、インスリンもしくは種々のインクレチン等の治療剤を生産するもの、選択された細胞に分化する幹細胞、またはＧＩ管内の１つまたはそれを上回る場所における粘膜等の選択された組織部位に播種もしくは再播種するための細胞を含むことができる。本発明の実施形態は、生存膵臓ベータ細胞または他の膵臓−腸内分泌細胞を患者の消化器官または腸組織に送達するために特に有用であり、したがって、細胞は、糖尿病または他のグルコース制御症状の処置のためのインスリンを生産することができる。そのような膵臓−腸内分泌細胞は、膵臓に、またはいくつかの場合では、小腸に送達されることができ、細胞は、播種され、小腸から血流の中にインスリンを放出するように腸壁の中に組み込まれた状態になる。
【００５３】
しかしながら、本発明の実施形態は、ベータ細胞の送達に限定されず、むしろ、種々の症状の処置ならびに診断目的のために、種々の他の生存細胞塊を患者に送達するために使用されることができる。送達されるべき他の例示的生存細胞は、限定ではないが、具体的には、間葉系幹細胞および造血幹細胞を含む、ヒトおよび他の幹細胞；Ｇ細胞等の胃−腸内分泌細胞；またはＬ細胞、Ｋ細胞、Ｉ細胞、Ｎ細胞、およびＳ細胞等の腸−腸内分泌細胞を含む。それらはまた、胃または小腸の粘膜内層に再播種する目的のための胃−腸粘膜細胞を含む、種々の粘膜細胞；ならびにＴ細胞、Ｂ細胞、およびキラー細胞等のリンパ球を含む免疫系のものを含む、分化した細胞；ならびに好中球、好酸球、および単球等の顆粒球、ならびに同等物を含み得る。
【００５４】
他の実施形態では、本発明は、それによって患者が、生存細胞を含有する嚥下可能物品を服用し、治療効果を生産するホルモンまたは他のペプチド生産細胞等の細胞を用いてＧＩ管の選択された部分に再播種する方法を提供する。例えば、１つまたはそれを上回る実施形態によると、本発明は、それによって小腸またはＧＩ管内の他の場所が、インクレチンを生産するためのＬ細胞もしくはＫ細胞またはガストリンを生産するためのＧ細胞を用いて再播種される方法を提供する。具体的実施形態では、細胞は、種々の粘膜細胞を含み、胃、幽門、および十二指腸の粘膜に再播種し、例えば、胃、幽門、もしくは十二指腸潰瘍または癌もしくはその化学療法的処置に起因するそのような細胞の喪失のうちの１つまたはそれを上回るものを処置することができる。さらに、本物品は、小腸の十二指腸または空腸、および胃の幽門領域等、具体的ＧＩ器官の具体的部分に再播種するように構成されることができる。本物品は、種々のＥＵＤＲＡＧＩＴコーティング等の本明細書に説明されるｐＨ感受性コーティングならびに胃におけるより酸性度が高いｐＨ（１．５〜３．５）および小腸における酸性度がより低いｐＨ（十二指腸において５．５および空腸において６．５〜６．８）等、具体的場所における具体的ｐＨに応答して分解する当分野で公知のその他の使用によって、これらの具体的領域の中に細胞を注入するように構成されることができる。
【００５５】
１つまたはそれを上回る実施形態によると、送達されるべき細胞は、望ましくは、生存能力持続ゲル４９中に懸下されるＴＰＡの保護された内部に懸濁される。そのようなゲルは、当分野で周知であり、医療および特許文献に説明されている。好適なゲルは、典型的には、ゲルの合計重量の約４〜約２０重量％、通常、約５〜１０重量％に及ぶ重量パーセントにおけるゼラチンを含み得る（類似する体積パーセントもまた、考慮され得る）。種々の実施形態では、ゼラチンは、細胞生存能力を促進する濃度におけるコラーゲン、フィブリン、フィブリノーゲン、アルブミン、およびケラチン、ならびに／または他のグルタミン／リジンリッチペプチドのうちの１つまたはそれを上回るものと置換されるか、もしくはそれを用いて補充され得る。種々の実施形態では、ゲル４９は、シェルの中に注入され得る、プレキャストゲルであり得る（例えば、シェルが完全に形成される前に定位置に投入される）か、またはビーズもしくはミセルとして提供され得る。ゲルは、典型的には、ヒドロゲルであり、多くの実施形態では、使用に先立ってシェル内で凍結または冷蔵され得る。ヒドロゲルは、通常、ゲルによって支持されている細胞によって経時的に消費されるであろうが、そのような消費は、凍結によって一時停止されるか、および／または細胞を冷蔵温度（例えば、３３〜４５°Ｆであるが、他の温度範囲もまた、想定される）において維持することによって低減されるであろう。
【００５６】
他の実施形態では、ゲルは、ゲルと混合される架橋剤を伴うタンパク質ベースのヒドロゲルに対応し得る。また、特定の実施形態では、ゲルは、シェル内への充填に先立って、または充填後、（ガスで部分的または完全に飽和されることによって）酸素を含有し、ゲルの生存能力持続性質をさらに強化し得る。他の実施形態では、ゲルは、使用に先立って細胞の保存を強化するように、窒素または他の不活性ガスを含有し得る。関連実施形態では、ゲルは、酸素および窒素または他の不活性ガスの両方を含有することができる。そのようなガスの特定の飽和量は、生存細胞を含有する嚥下可能カプセルの意図される貯蔵寿命および貯蔵条件（例えば、カプセル１０またはＴＰＡ４０が、室温において貯蔵されるか、室温を下回って冷蔵されるか、または凍結されるかどうか）のうちの１つまたはそれを上回るものに基づいて選択されることができる。種々の実施形態によると、ゲル中の酸素の飽和レベルは、約５〜１００％に及び得る（具体的実施形態では、１０、２０、２５、３０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、および９５％である）。ゲル中の窒素または他の不活性ガスに関する飽和レベルも、類似する値を有することができる。
【００５７】
特定の実施形態によると、ヒドロゲルは、フィブリン、フィブリノーゲン、コラーゲン、アルブミン、インボルクリン、またはゼラチンと反応性であるトランスグルタミナーゼに対応し得る。タンパク質ゲルが、限定ではないが、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、およびケラチン硫酸等のグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）またはプロテオグリカンと組み合わせられることができる。タンパク質ゲルはまた、限定ではないが、デンプン、セルロース、メチルセルロース、アルギン酸、アガロース、キチンまたはキトサン、グリコーゲン、キサンタンガム、デキストラン、ウェランガム、ゲランガム、デュータンガム、およびプルラン等の多糖類と組み合わせられることができる。タンパク質ゲルはまた、限定ではないが、レシチン等の脂肪性物質と組み合わせられることができる。タンパク質ゲルはまた、限定ではないが、ＰＥＧ等の合成ポリマーと組み合わせられることができる。これが行われ得る方法のさらなる説明に関して、例えば、米国特許公開第２０１０／０２１５７１５号（その全開示が、あらゆる目的のために、参照することによって本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【００５８】
本明細書に議論されるように、多くの実施形態では、本発明は、胃腸管におけるもの等の患者の中実組織の中への生存細胞の送達のための方法を提供し、細胞は、本物品の中に投入されることに先立つことを含め、患者に投与されることに先立って、可逆的仮死状態（ｓｕｓｐｅｎｄｅｄ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ａｎｉｍａｔｉｏｎ）にされ、それらは、所望の治療効果を生産するように、患者に送達された後に蘇生する。そのような治療効果は、例えば、１つまたはそれを上回る治療化合物（例えば、インスリン、インテグリン等）を生産することを含むことができる。仮死状態はまた、細胞代謝およびプロセスが有意に緩慢にされる、緩慢な細胞活性状態を含む。典型的には、細胞は、仮死状態または緩慢な活性状態にされ、これは、患者に本物品を投与することに先立って、本物品内で細胞および／またはそれらを含有するゲルを凍結もしくは冷蔵することによって行われる。冷蔵は、５０〜３３°Ｆの範囲内の温度で行われ、好ましい範囲は、３９〜４０°Ｆであり得る。代替または変形例では、細胞および／またはそれらを含有するゲルは、本物品の中に配置されることに先立って凍結または冷蔵され得る。投与に先立って本物品およびその中の細胞を凍結することは、これが、栄養素を供給し、細胞生産物を除去する必要性なく、可逆的仮死状態において長い期間にわたって細胞を保存し得るため、特に有用である。類似する結果が、細胞を冷蔵することによっても同様に達成されることができる。しかしながら、いったん本物品が患者に投与されると、細胞は、短い期間内で解凍および加温され、蘇生した状態になり、細胞プロセスを再開する。ある細胞に関して、細胞の蘇生は、細胞に応じて、細胞が種々の治療副産物（例えば、インスリン、インクレチン、ガストリン等）の生産を再開することをもたらす。細胞および特定のタイプの仮死状態プロセス（凍結、冷蔵、凍結乾燥等）に応じて、蘇生は、細胞に栄養素をもたらし、廃棄生産物を運び去る血液供給へのアクセスをそれらに提供するように、小腸の壁等の患者の組織の中への細胞の挿入によってさらに促進されることができる、またはそれによって最初に起こり得る。凍結および冷蔵以外の生存細胞の可逆的仮死状態を生産する他の方法もまた、想定される。これらは、例えば、ゲル中のある化合物の使用ならびに／または投与に先立つ不活性ガス（例えば、窒素）を用いたゲルの飽和および細胞の凍結乾燥（または他の凍結乾燥方法）を含み得る。凍結乾燥または他の凍結乾燥方法の場合では、蘇生は、患者の中実組織の中への（例えば、小腸の壁または腸管内の他の場所等の中への）、またはそれと接触させられる細胞の挿入によって引き起こされることができ、そこで、細胞は、加温され、患者腸流体によって再水和され、患者の血液供給に暴露され、細胞に栄養素をもたらし、廃棄生産物（例えば、ＣＯ２等）を運び去る。本発明の実施形態は、例えば、幹細胞、間葉系幹細胞、Ｌ細胞、Ｋ細胞、Ｇ細胞、ベータ細胞、および同等物を含む、可逆的仮死状態にされるように凍結乾燥され得るいくつかの異なる細胞タイプを想定する。幹細胞および他の細胞タイプの凍結乾燥に関する方法論の具体的説明が、Ｚｈａｎｇ，  ｅｔ  ａｌによる「Ｐｒｅｌｉ���ｉｎａｒｙ  ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ」（Ｊ  Ｚｈｅｊｉａｎｇ  Ｕｎｉｖ  Ｓｃｉ  Ｂ．  ２０１０  Ｎｏｖ；１１（１１）：８８９−８９４）（あらゆる目的のために本明細書に組み込まれる）と題された文書に見出され得る。いったん細胞が可逆的仮死状態に保たれると、それらは、本明細書に説明される組織穿刺物品の種々の実施形態によって封入されることによって、経口送達中にその状態に保たれ得る。本物品は、細胞を種々の体液、特に、細胞を溶解もしくは別様に損傷させるか、またはそれらがその意図される標的組織部位に（例えば、小腸の壁の中に）送達され得る前にそれらをその仮死状態から覚醒させ得る、胃腸管内のものから保護するように構成されることができる。いったん本物品が標的組織部位の中に挿入されると、これは、細胞を蘇生させ、それらをその仮死状態から覚醒させる体液（例えば、血液、腸流体等）と細胞を接触させるように、本明細書に説明されるように生分解するように構成されることができる。凍結または冷蔵された細胞の場合では、本物品はまた、経口送達中を含め、ある程度の断熱を提供し、解凍および／または再加温からの細胞の望ましくない蘇生を防止する、もしくは緩慢にするように構成されることができる。代替または付加的実施形態では、本物品は、分解または別様に破壊され、（例えば、超音波または他の音響エネルギーのためのＲＦ電極もしくは圧電結晶を使用して）ＲＦまたは音響エネルギー等のエネルギーの外部送達（例えば、身体の外側）によって細胞のその積載容量を放出するように構成されることができる。このように、患者または医療提供者は、要求に応じて、意図される送達部位に細胞を放出することができる。
【００５９】
経口送達される凍結または別様に仮死状態の細胞に関して、いったん細胞が（例えば、患者の体熱によって）蘇生されると、それらは、経口送達中に胃腸環境からの分解のリスクがあり得る。故に、本明細書に説明されるシェルの種々の実施形態は、ここでは代謝的に活性の細胞が、保護を伴わないと細胞を迅速に死滅させるであろう胃の消化条件に暴露されるであろう患者の胃腸管を通過する際、これを保護するように構成されることができる。いったん腸管の中に穿刺されると、本物品は、腸組織の中に埋め込まれ、したがって、生存細胞を放出し、それらは、ここでは、細胞生存能力が維持され得る環境にあり、それらは、それらが生産する有用な治療物質を生成することができる。これらの方法の実施形態は、本発明の物品と関連して上記に議論される、好ましい特性および寸法を有し得る物品を採用する。
【００６０】
図８Ｂは、シェルまたは障壁４２’および組織穿刺遠位先端４４”を含む、ＴＰＡ４０’の代替実施形態を図示する。ＴＰＡ４０と対照的に、ＴＰＡ４０’は、流体および分子（生存細胞１０１によって生産されるもの等）の組織実施形態との交換を可能にするように定寸されるが、シェルの内部で細胞および支持ゲル４９’を保定ならびに保護する、開窓４７’、すなわち、小さい孔または開口を有するシェル壁４６’を有する。シェル４２’がそのような開窓４７’を有するとき、細胞は、開窓を通して中に拡散する酸素および栄養素を周辺組織から受容し、開窓を通した外への拡散によって組織の中に治療的に有用な代謝物および他の細胞生産物（例えば、インスリン、インテグリン、ガストリン等）を放出し得るため、必ずしも、シェル壁４６’が、完全またはさらには部分的に生分解性であることが必要なわけではない。しかしながら、通常、開窓付き壁であっても、選択された期間（例えば、数日、数週間、数ヶ月等）にわたって生分解性であることが、好ましい。開窓は、例えば、当分野で公知の溶媒方法（例えば、溶媒溶解）、レーザ削孔、および３Ｄ印刷方法を含む、ポリマーおよび他の材料科学分野で公知の種々の方法によって生産されることができる。
【００６１】
種々の実施形態では、開窓４７’は、本物品内に含有される特定の細胞または複数の細胞の大径もしくは他の主要寸法に相関する直径を有することができる。特定の実施形態では、開窓直径は、主要細胞寸法の選択されたパーセンテージ（例えば、１、５、１０、２０、５０％等）に合致されることができる。開窓４７’は、典型的には、約０．１〜１５μｍ、より好ましくは、約０．５〜５μｍの範囲内の幅および／または０．０３〜７０７μｍ２、より好ましくは、約０．７９〜７９μｍ２の範囲内の面積を有する。いくつかの実施形態によると、シェルが開窓を備えるとき、多くの細胞が、埋め込まれた組織との流体および物質交換を通して生存能力を維持し得、治療的に有用な細胞生産物を同一の開窓を通して組織に放出し得るため、これは、非生分解性材料から形成され得る。しかしながら、通常、開窓を伴っても、生分解性材料からシェル壁４６’を形成することが、好ましい。代替または付加的実施形態では、開窓は、超音波送受信機または他の圧電ベースの音響送受信機等の外部音響送受信機によってピングされると、固有の音響シグネチャまたはパターンを生産し、したがって、超音波によって、または他の音響撮像モダリティもしくは感知モダリティによって撮像されるとき、マーカ４７ｍ（例えば、音波発生マーカ）として機能するように構成され得る。さらに、開窓が、本物品の生体浸食に起因して破壊されると、シェルの生体浸食の程度等の音響ピング変化に応答するシェルの音響シグネチャが、判別されることができる。特定の実施形態では、開窓は、いかなる生体浸食も存在しないとき、ならびに２５、５０、および７５％等の生体浸食が存在するとき、固有の音響パターンを生産し、したがって、シェルの分解の程度の印４７ｉを提供するように構成されることができる。このように、開窓は、本物品／シェルが選択された組織部位に細胞を放出するために十分に分解したとき、これをユーザが把握するための実行可能情報を提供する。具体的音響シグネチャは、具体的音響反射パターンを生産するような開窓のサイズおよび間隔によって生産されることができる。具体的実施形態では、これは、開窓直径または間隔のうちの一方または両方を、開窓をピングするために使用される特定の音響信号の波長に相関させることによって達成されることができる。本物品の分解の状態に関する情報を提供するための代替または付加的実施形態では、本物品は、本物品の分解パーセントの具体的音響シグネチャを提供するように構成される、他の音響マーカ４７ｍ’または印４７ｉ’を含むことができる。
【００６２】
ここで図８ｃを参照すると、４０’’として示される（他の共通要素番号は、記載を容易にするために図８Ａと同一のままである）ＴＰＡの別の実施形態では、ＴＰＡは、シェル４２の内面４６ｉｓ上に防湿障壁４２ｂを含むことができる。防湿障壁は、ゲル４９からを含む、調製物１００からのいずれの水分からのシェル４２およびシェル壁４６の分解を緩慢にするか、または防止するように構成される。使用時、障壁４２ｂは、そのような分解を防止することによって、シェル４２およびＴＰＡ４０”の貯蔵寿命を改良する役割を果たす。いったんシェル壁４２が外側から分解し、したがって、障壁４２ｂが壁４６によってもはや完全に機械的に支持されないと、障壁は、身体内の組織から（例えば、蠕動収縮、呼吸、血流器官移動等から）コーティングに対して付与される力に起因して、剪断するか、または別様に機械的に破損するように構成される。これは、障壁のための材料およびその厚さの選定を通して達成されることができ、例えば、障壁４２ｂの厚さは、約０．０１〜０．００１インチに及び得る。より薄いコーティングは、体内の力から、および／または（例えば、シェルの断片が剥がれるときの）シェル４２の分解からもたらされる力からの剪断をより受けやすい。好ましい実施形態では、障壁４２ｂは、当分野で公知の種々の水不浸透性ポリマーコーティングを含む、コーティング４２ｂｃを含む。コーティング４２ｂｃは、当分野で公知の種々の噴霧、浸漬コーティング、およびプラズマ堆積方法を使用して付与され得る。一実施形態では、コーティング４２ｂｃは、医療材料分野で公知のブチルゴムを含み得る。
【００６３】
ここで図８ｄを参照すると、ＴＰＡをＴＰＡ４０”’として示す（全ての他の要素番号は、同一のままである）ＴＰＡの別の実施形態では、物品４０は、シェル壁４６の底部内面４６ｂｉｓ上に位置付けられる衝撃吸収構造４７ｓを含むことができる（底面は、遠位先端４４から対向する端部にある）。衝撃吸収構造４７ｓは、当分野で公知の種々の生分解性エラストマを含み得、推進力が底面に付与され、物品４０を組織の中に推進するとき、細胞１０１を含む調製物１００に底面４５から付与される力を吸収し、低減させるように構成される。付与される力は、望ましくは、調製物１００中の細胞１０１へのいずれの損傷または傷害も低減または防止するように十分に低減される。種々の実施形態では、衝撃吸収材４７ｓは、調製物１００の細胞１０１に伝達される力を、０．２ポンドを下回る、より好ましくは、０．１ポンドを下回る、さらにより好ましくは、０．０５ポンドを下回るまで低減させるように構成されることができる。そのような力低減は、衝撃吸収材４７ｓの厚さおよびデュロメータの選択によって取得されることができる。関連実施形態では、ゲル４９の粘弾性性質は、ゲルが、上記に説明されるような物品推進から細胞１０１に付与される前述の力を低減させるための衝撃吸収媒体４９ｓとして作用するように選択されることができる。力低減を達成するために選択され得るゲルの好適な粘弾性性質は、粘性および貯蔵弾性率（Ｇ）のうちの１つまたはそれを上回るものを含むことができる。特定の実施形態では、ゲルの粘性は、水のものの約１〜２０倍に及び得、貯蔵弾性率は、約２００〜１，０００パスカル（ある範囲の変形にわたる）、より好ましくは、約２００〜８００パスカル、さらにより好ましくは、約２００〜６００パスカルに及び得る。
【００６４】
生存細胞が凍結される本発明の実施形態に関して、ＴＰＡ４０は、そのような凍結を適応させるように修正されることができる。例えば、ゲル４９を含有する細胞のためのＴＰＡ内の内部空間内の空間は、障壁または壁４６’の障壁機能を妨害する亀裂等の構造的損傷を含む、ＴＰＡへの損傷を伴わずに凍結されたゲルの拡張に備えるように増加されることができる。いずれのアプローチでも、ゲル４９を用いた充填後のＴＰＡの内部の容積空隙の量は、約５〜約９０％に及び、具体的実施形態では、７．５、１０、２０、３０、４０、５０、および７５％であり得る。好ましい実施形態では、ＴＰＡ４０の内部の容積空隙の量は、約９〜約１０％に及ぶ、凍結に応じた水の体積拡張の量に対応し得る。
【００６５】
また、障壁または壁４６’を含むＴＰＡは、壁４６’の障壁機能を損ない得る、亀裂、ひび割れ等の凍結からの構造的損傷に耐性がある材料から製作されることができる。そのような耐性材料は、ポリマーおよび生物医学材料分野で公知の種々の低温耐性生体適合性ポリマーを含み得る。
【００６６】
送達機構７０の説明が、提供される。典型的には、機構は、図６Ａおよび６Ｂの実施形態に示されるように、送達バルーン７２に取り付けられる（組織穿刺物品４０を含有する）送達アセンブリ７８を含むであろう。送達バルーンの膨張は、組織穿刺物品４０を壁の中に挿入するように、送達アセンブリ７２をカプセルから腸壁ＩＷの中に外向きに係合させるための機械的力を提供する。種々の実施形態では、送達バルーン７２は、関節型アコーディオン様本体７２ｂによって接続される２つの比較的に平坦な面７２ｆを伴う伸長形状を有することができる。平坦面７２ｆは、バルーン７２の拡張に応じて、組織穿刺物品（ＴＰＡ）４０を腸壁の中に挿入するように、腸壁（ＩＷ）に圧接するように構成されることができる。ＴＰＭ４０（それ自体であるか、または下記に説明される送達アセンブリ７８の一部としてのいずれか）は、バルーン７０の片面または両面７２ｆ上に位置付けられ、腸壁の対向する側上に生存細胞含有ＴＰＡ４０の挿入を可能にすることができる。バルーン７２の面７２ｆは、各面上にいくつかの生存細胞含有ＴＰＡ４０の配置を可能にするために十分な表面積を有し得る。
【００６７】
ここで図９を参照すると、送達アセンブリ７８のアセンブリの説明が、ここで、提供される。第１のステップ３００では、１つまたはそれを上回る組織穿刺物品４０は、支持プラットフォーム７５（プラットフォーム７５としても把握される）に対応し得る、生分解性前進構造７５に離脱可能に結合されることができる。好ましい実施形態では、プラットフォーム７５は、ステップ３００に示されるように、部材４０の挿入のための１つまたはそれを上回る開口部７４を含む。開口部７４は、バルーン７２の拡張に先立って、腸壁の中へのそれらの穿刺に応じて、プラットフォームからのその取外しを可能にしながら、プラットフォーム７５内への部材４０の挿入および保定を可能にするように定寸される。支持プラットフォーム７５は、次いで、ステップ３０１に示されるように、運搬構造７６内に位置付けられることができる。運搬構造７６は、空洞または開口部７６ｃを画定する、側壁７６ｓおよび底壁７６ｂを有する、ウェル構造７６に対応し得る。プラットフォーム７５は、望ましくは、接着剤または当分野で公知の他の継合方法を使用して、底壁７６ｂの内側表面に取り付けられる。ウェル構造７６は、種々のポリマー材料を含むことができ、ポリマー処理分野で公知の減圧形成技法を使用して形成され得る。多くの実施形態では、開口部７６ｏは、ステップ３０２に示されるように、保護フィルム７７を用いて被覆されることができる。保護フィルム７７は、下記に説明されるように、依然として、組織穿刺物品４０がフィルムを穿刺することを可能にしながら、組織穿刺物品４０を湿度および酸化から保護するための障壁として機能するように選択された性質を有する。フィルム７７は、望ましくは、小腸内で生分解性であるか、そして／または消化管を通して不活性に通過するように構成される、種々の水および／または酸素不浸透性ポリマーを含むことができる。これはまた、所与の物質、例えば、酸素、水蒸気等に対して不浸透性であるように選択された特定の層を伴う、多層構造を有し得る。使用時、保護フィルム７７を採用する実施形態は、組織穿刺物品４０内の治療剤１０１の貯蔵寿命、ひいては、デバイス１０の貯蔵寿命を増加させる役割を果たす。集合的に、組織穿刺物品４０に取り付けられた支持プラットフォーム７５、ウェル構造７６、およびフィルム７７は、送達アセンブリ７８を構成することができる。組織穿刺物品４０または他の生存細胞送達手段内に含有される１つまたはそれを上回る生存細胞もしくは治療剤１０１を有する、送達アセンブリ７８は、事前製造され、貯蔵され、続けて、後でデバイス１０の製造のために使用されることができる。アセンブリ７８の貯蔵寿命はさらに、窒素等の不活性ガスを用いてシールされたアセンブリ７８の空洞７６ｃを充填することによって強化されることができる。
【００６８】
再び図６Ａおよび６Ｂを参照すると、アセンブリ７８は、バルーン７２の片面または両面７２ｆ上に位置付けられることができる。好ましい実施形態では、アセンブリ７８は、バルーン７２の拡張に応じて、腸壁ＩＷの対向する側に実質的に等しい力の分布を提供するように、（図６Ａに示されるように）両面７２ｆ上に位置付けられる。アセンブリ７８は、接着剤またはポリマー分野で公知の他の継合方法を使用して、面７２ｆに取り付けられ得る。バルーン７２の拡張に応じて、ＴＰＡ４０は、フィルム７７を通して穿刺し、腸壁ＩＷに進入し、バルーン７２の収縮に応じて、それらがプラットフォーム７５から離脱されるように、保定要素４３および／または組織穿刺の他の保定特徴（例えば、反転テーパ状シャフト４４ｔ）によってそこに保定される。
【００６９】
種々の実施形態では、バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回るものは、折り畳み、巻き上げ、または他の所望の構成においてカプセル２０の内側に詰め込まれ、カプセルの内部容積２４ｖ内の空間を節約することができる。折り畳みは、事前形成された襞または医療バルーン分野で公知の他の折り畳み特徴または方法を使用して行われることができる。特定の実施形態では、バルーン３０、６０、および７２は、選択された配向に折り畳まれ、以下のｉ）空間の節約、ｉｉ）特定の膨張されたバルーンの所望の配向の生産、およびｉｉｉ）バルーン膨張の所望のシーケンスの促進のうちの１つまたはそれを上回るものを達成することができる。図５Ａ−５Ｆに示される実施形態は、折り畳み方法および種々の折り畳み配列の実施形態を図示する。しかしながら、本折り畳み配列および結果として生じるバルーン配向は、例示であり、その他もまた、使用され得ることを理解されたい。本および関連実施形態では、折り畳みは、手動で、自動化された機械によって、またはその両方の組み合わせによって行われることができる。また、多くの実施形態では、折り畳みは、図３Ａおよび３Ｂの実施形態に示されるように、バルーン３０、６０、７０を備える、単一多重バルーンアセンブリ７（本明細書では、アセンブリ７）と、弁チャンバ５８と、仕分け接続管類６２とを使用することによって促進されることができる。図３Ａは、バルーン３０のための単一ドーム構造を有する、アセンブリ７の実施形態を示す一方、図３Ｂは、バルーン３０のための二重バルーン／ドーム構成を有する、アセンブリ７の実施形態を示す。アセンブリ７は、種々の減圧形成およびポリマー処理分野で公知の他の関連方法を使用して、所望の形状に減圧形成される、薄いポリマーフィルムを使用して製作されることができる。好適なポリマーフィルムは、約０．００３〜約０．０１０インチの範囲内（具体的実施形態では、０．００５インチ）の厚さを有するポリエチレンフィルムを含む。好ましい実施形態では、アセンブリは、アセンブリの１つまたはそれを上回る構成要素（例えば、バルーン３０、６０等）を継合する必要性を排除するように、一体型構造を有するように製作される。しかしながら、また、アセンブリ７が、複数の部分（例えば、半体）または構成要素（例えば、バルーン）から製作され、これが、次いで、ポリマー／医療デバイス分野で公知の種々の継合方法を使用して継合されることも想定される。
【００７０】
ここで図５Ａ−５Ｆ、６Ａ−Ｂ、および７Ａ−７Ｂを参照すると、第１の折り畳みステップ２１０では、バルーン６０は、弁接手５８上に折り重ねられ、バルーン７２は、そのプロセスにおいて、弁接手５８の対向する側に反転される（図５Ａ参照）。次いで、ステップ２１１では、バルーン７２は、バルーン６０および弁５８の折り畳み組み合わせに対して直角に折り畳まれる（図５Ｂ参照）。次いで、バルーン３０の二重ドーム実施形態のためのステップ２１２では、バルーン３０の２つの半体３０’および３０’’は、相互の上に折り畳まれ、弁５０を暴露させる（図５Ｃ参照、バルーン３０の単一ドーム実施形態については、それ自体の上に折り重ねられる（図５Ｅ参照）））。最終折り畳みステップ２１３が、行われ得、それによって、折り畳みバルーン３０は、弁接手５８およびバルーン６０の対向する側に１８０o折り重ねられ、図５Ｅに示される二重ドーム構成のための最終折り畳みアセンブリ８ならびに図５Ｅおよび５Ｆに示される単一ドーム構成のための最終折り畳みアセンブリ８’をもたらす。１つまたはそれを上回る送達アセンブリ７８が、次いで、ステップ２１４において、アセンブリ８に取り付けられ（典型的には、バルーン７２の面７２ｆに１つずつの２つ）、次いでカプセル２０の中に挿入され（図６Ａおよび６Ｂの実施形態に示される）最終アセンブリ９をもたらす。挿入ステップ２１５後、アセンブリ９が挿入された最終の組み立てられたバージョンのデバイス１０は、図７Ａおよび７Ｂに示される。
【００７１】
ここで図１０Ａ−１０Ｉを参照すると、生存治療細胞１０１を小腸または大腸の壁等のＧＩ管内の部位に送達するためのデバイス１０を使用する方法の説明が、提供される。ステップおよびその順序は、例示であり、他のステップおよび順序もまた、想定されることを理解されたい。デバイス１０が小腸ＳＩに進入した後、キャップコーティング２０ｃ’は、上側小腸内の塩基性ｐＨによって分解され、図１０Ｂにおけるステップ４００に示されるように、キャップ２０ｐ’の分解を引き起こす。弁５０は、次いで、小腸内の流体に暴露され、図１０Ｃにおけるステップ４０１に示されるように、弁を分解させ始める。次いで、ステップ４０２では、図１０Ｄに示されるように、バルーン３０は、（ガス６９の生成に起因して）拡張する。次いで、ステップ４０３において、バルーン６０の区分６０’が、図１０Ｅに示されるように、拡張し始め、アセンブリ７８をカプセル本体から押し出し始める。次いで、ステップ４０４では、バルーン６０の区分６０’および６０’’が、図１０Ｆに示されるように、完全に膨張した状態になり、アセンブリ７８をカプセル本体から完全に押し出し、カプセル側軸２０ＡＬを小腸の側軸ＬＡＩと整合させる役割を果たすように、カプセル長２０ｌに延在する。本時間の間、弁５５は、（バルーンが完全に膨張し、ガス６９の行き場がなくなるという事実に起因して）バルーン６０内の増加された圧力から破損し始める。次いで、ステップ４０５では、弁５５は、図１０Ｇに示されるように、完全に開放し、バルーン７２を膨張させ、これは、次いで、ここではで完全に暴露されている（本体２０ｐ’’から完全に押し出された）アセンブリ７８を腸壁ＩＷの中に半径方向外向きに押動する。次いで、ステップ４０６において、バルーン７２は、図１０Ｈに示されるように、継続して拡張し、ここで、組織穿刺物品を腸壁ＩＷの中に前進させる。次いで、ステップ４０７では、バルーン７２は、（バルーン６０および３０とともに）収縮し、引き戻され、組織穿刺物品を腸壁内ＩＷに保定させたまま残す。また、カプセルの本体部分２０ｐ”は、デバイス１０の他の生分解性部分とともに、（コーティング２０ｃ’’の分解に起因して）完全に分解される。分解されないいずれの部分も、消化からの蠕動収縮によって、小腸を通して遠位に運搬され、最終的に、排出される。
【００７２】
再び図１Ｂを参照すると、バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回るものの膨張（および、細胞調製物１００の展開）のためのｐＨ感受性分解可能コーティングおよび弁の使用の代替または補充として、種々の実施形態では、バルーンは、ｐＨセンサ９８または小腸内のカプセルの存在を検出する他の化学センサ等のセンサ９７に応答して拡張されることができる。センサ９７は、次いで、本明細書に説明されるように、信号を隔離弁５０の制御可能実施形態または制御可能隔離弁５０に結合される電子コントローラ２９ｃに送信し、開放させ、したがって、バルーン３０を拡張させることができる。ｐＨセンサ９８の実施形態は、電極ベースのセンサを含むことができるか、またはこれは、小腸内の選択されたｐＨまたは他の化学条件への暴露に応じて、収縮または拡張する、ポリマー等の機械的ベースのセンサであり得る。関連実施形態では、拡張可能／収縮可能ｐＨセンサ９８はまた、バルーン３０と６０および／またはコンパートメント３４と３５との間のチャネルを開放するように、コネクタ６３および／または３６を中心として拡張または収縮するようにセンサを構成することによる、隔離弁５０自体を含むことができる。
【００７３】
デバイス１０が小腸（またはＧＩ管内の他の場所）内にあるとき、これを検出するための別の実施形態によると、センサ９７は、腸管内の特定の場所内でカプセル１２０が受けている蠕動収縮の数を検出するための歪みゲージ等の圧力／力センサを備えることができる（そのような実施形態では、カプセル２０は、望ましくは、蠕動収縮中に小腸によって把持されるように定寸される）。ＧＩ管内の異なる場所は、異なる数の蠕動収縮を有する。例えば、小腸は、毎分１２から９回の間の収縮を有し、頻度は腸の長さの下方で減少する。したがって、１つまたはそれを上回る実施形態によると、蠕動収縮の数の検出は、カプセル２０が小腸内にあるかどうかだけではなく、腸内の相対的場所も同様に判定するために使用することができる。使用時、これらの実施形態および関連実施形態は、小腸内の特定の場所における生存治療細胞１０１および／または細胞調製物１００の放出を可能にする。
【００７４】
依然として図１Ｂを参照すると、（例えば、ｐＨ感受性コーティングおよび／またはセンサを使用する）デバイス１０による送達の内部起動の代替または補充として、いくつかの実施形態では、ユーザは、外部から信号を送信し、バルーン３０、６０、および７２のうちの１つまたはそれを上回るものを拡張させ、生存治療細胞１０１を腸壁に送達し得る。信号は、ＲＦ、磁気、または当分野で公知の他の無線信号伝達手段を用いて送信され得る。種々の実施形態では、外部起動は、制御可能隔離弁５０、例えば、ＲＦ制御小型ソレノイド弁または他の電気機械的制御弁（図示せず）の使用によって達成されることができる。他の実施形態では、制御可能隔離弁５０は、磁気的に制御された小型リードスイッチ（図示せず）等の小型磁気弁に対応し得る。そのような電気機械的または磁気ベースの弁は、ＭＥＭＳおよび他のマイクロ製造方法を使用して製作されることができる。これらの実施形態および関連実施形態では、ユーザは、デバイス１０からの受信信号１７を送信するように、図１Ｂの実施形態に示されるように、ハンドヘルド通信デバイス１３（例えば、携帯電話等のハンドヘルドＲＦデバイス）を使用することができる。そのような実施形態では、嚥下可能デバイスは、ＲＦ送受信機チップまたは他の同様の通信デバイス／回路等の送信機２８を含み得る。ハンドヘルドデバイス１３は、信号伝達手段だけではなく、また、デバイス１０が小腸またはＧＩ管内の他の場所内にあるとき、これをユーザに通知するための手段も含み得る。後者の実施形態は、（例えば、センサから入力を信号伝達することによって）本デバイスが小腸または他の場所内にあるとき、これを検出し、ユーザに伝えるように信号伝達するため、送信機２８に結合される論理リソース２９（例えば、プロセッサ２９）の使用を通して実装されることができる。論理リソース２９は、プロセスの１つまたはそれを上回る側面を制御するための（ハードウェアまたはソフトウェアのいずれかにおける）コントローラ２９ｃを含み得る。同一のハンドヘルドデバイスはまた、バルーン３０ならびにバルーン５２および６０が拡張され、選択された細胞調製物１００および生存治療細胞１０１が送達されたとき、（例えば、プロセッサ２９および送信機２８を使用して）、ユーザにアラートするように構成されることができる。このように、ユーザは、細胞調製物１００が送達されたことの確認を提供される。これは、ユーザが、他の適切な治療剤を服用し、かつ他の関連する決定（例えば、糖尿病に関して、食事をとるべきかどうか、およびどの食物を食べるべきか）を行うことを可能にする。ハンドヘルドデバイスはまた、信号を嚥下可能デバイス１０に送信し、隔離弁５０をオーバライドし、したがって、生存治療細胞１０１の送達を防止、遅延、または加速させるように構成されることができる。使用時、そのような実施形態は、ユーザが、他の症状および／または患者行動（例えば、食事をとること、眠りに就くことを決定すること、運動等）に基づいて、生存治療細胞の送達を防止、遅延、または加速するように介入することを可能にする。ユーザはまた、カプセルを嚥下した後、選択された期間において、バルーン３０または拡張可能部材３０を外部から拡張させ得る。期間は、食物がユーザのＧＩ管を通して小腸等の管内の特定の場所に移動する典型的な通過時間または通過時間の範囲に相関し得る。
【００７５】
ここで図１１Ａ−１１Ｂおよび１６を参照すると、種々の実施形態では、カプセル２０は、図１１Ａおよび１１Ｂの実施形態に示されるように、制御可能に分解し、選択可能サイズおよび形状のカプセル断片２３を生産し、ＧＩ管を通した通過を促進する、生分解性材料を含む継ぎ目２２を含むことができる。継ぎ目２２はまた、図１６の実施形態に示されるように、生分解を加速するように、継ぎ目の中への流体の進入のための細孔または他の開口部２２ｐを含むことができる。継ぎ目２２の生分解を加速するための他の手段は、継ぎ目に事前応力をかけること、および／または継ぎ目に分解核形成部位を組み込むことを含むことができる。
【００７６】
ここで図１２Ａ−１２Ｃを参照すると、嚥下可能生存細胞送達デバイス１０の他の実施形態では、デバイス１０は、１つまたはそれを上回る針もしくは他の組織穿刺物品（ＴＰＡ）４０を腸壁の中に送達するための１つまたはそれを上回るピストンシリンダアセンブリ（ＰＣＡ）２５０を含み得る。したがって、これらおよび関連実施形態では、ピストンシリンダアセンブリ（ＰＣＡ）は、送達機構７０を備える。典型的には、ピストンシリンダアセンブリ（ＰＣＡ）２５０は、実質的に、バルーン２６０等のバルーンの内側に位置付けられる。しかしながら、それらは、部分的またはさらに完全に、バルーン２６０または本明細書に説明される他のバルーンの外側に位置付けられ得る。いくつかの実施形態では、バルーン２６０は、複数の部分を備える。図１２Ａに示されるように、バルーン２６０は、２つの部分を備え、第１の部分は、第１のコンパートメント２６５を備え、第２の部分は、第２のコンパートメント２６６を備え、解放弁アセンブリ２９０によって分離される。一方の部分は、炭酸水素カリウム等の固体反応物８１０を含有し、他方の部分は、固体反応物と反応し、ＣＯ２等のガス２９９を生産する、クエン酸等の液体反応物８１１を含有する。弁アセンブリ２９０は、バルーン２６０の２つの部分２６５と２６６との間にシールを挟持および維持する、溶解可能ピンチ弁２９２上に位置付けられる、Ｏリング２７０を備える。溶解可能弁は、小腸内の流体との接触に応じて溶解する、マルトースまたは他の材料から製作される。それが起こると、バルーンの一方の部分からの流体は、他方の中の反応物と混合し、ガス２９９を生成し、バルーン２６０を膨張させる。
【００７７】
典型的には、ＰＣＡ２５０は、固体反応物を含有するバルーン２６０の部分／コンパートメント（第２のコンパートメント２６６）内に位置付けられ、適宜定寸される。１つまたはそれを上回る寸法実施形態では、バルーンは、約１２〜１６ｍｍの垂直高さを有し、好ましい実施形態は、１４ｍｍであり得る一方、バルーン２６０の内径は、１８〜２２ｍｍの範囲内であり、好ましい実施形態は、２０ｍｍであり得る。他の寸法もまた、想定される。種々の実施形態では、ＰＣＡ２５０の全てまたは一部は、マルトースまたはメチルセルロース等の溶解可能材料であり得る材料から製作される。これはまた、ＧＩ管内で不活性である、ＡＢＳおよび他のポリマーから製作されることができる。具体的実施形態では、ピストンの外側上部部分は、シリコーンから作製されることができ、これは、ＡＢＳから作製され得る、台座構造等の内側構造上に搭載される。
【００７８】
図１２Ａに示されるように、膨張していないとき、ＰＣＡ２５０は、バルーン２６０内で（バルーンの長さ軸に対して）側方方向に（水平に）位置付けられるが、バルーン２６０が膨張されると、ＰＣＡ２５０は、図１２Ｂに示されるように、垂直位置にそれ自体を再配向させる。本再配向は、いったんバルーン２６０が膨張されると、配置／形状変化によって、ならびにＰＣＡ２５０に対して力を付与し、これを垂直配向に付勢するように構成され得る（すなわち、継手は、ＰＣＡ２５０が垂直位置にあるときに作製され、次いで、ＰＣＡは、水平位置に置かれる）、バルーン壁２６１にＰＣＡ２５０を取り付ける接着剤または他の継手２６９を用いて、達成されることができる。継手２６９は、シリコーンを含む、当分野で公知の種々の弾性材料から成り得る。ＰＣＡは、シリンダ２５１（ピストンシリンダとしても把握される）の内側に位置付けられる、ピストン２５２およびピストンロッド２５３を備える。針またはＴＰＡ４０は、ピストンシリンダと連続する、針管腔２３０内のピストンロッド２５３の上方に位置する。針管腔はまた、箔またはポリマーフィルムを含み得る、被覆２３１（本明細書では、針管腔被覆）を含むことができる。ピストンとピストンロッドとの間の直径の比率は、表面積の減少から所望の圧力集中効果（例えば、２：１、３：１等）をもたらすように選択されることができる。Ｏリング２７１は、ピストン２５２とピストンシリンダ２５１との間に位置付けられ、ピストン２５２とピストンシリンダ２５１の壁との間にシールを維持する。また、圧力感受性解放部２３５が、所望の圧力（圧力閾値とも称される）がバルーン２６０の内側に蓄積するまで（例えば、５ｐｓｉ〜２０ｐｓｉ、より好ましくは、８〜１０ｐｓｉ）、シリンダ２５１の内側に位置付けられ、ピストン２５２を定位置に保つ。解放部２３５は、タブ、ラッチ、またはＯリングに対応し得る。使用時、本解放部は、針４０を所望の深さまで小腸の壁（ＩＷ）の中に駆動するために、バルーン内に十分な圧力が存在することを確実にする役割を果たす。
【００７９】
バルーン２６０の２つの部分（２６５および２６６）を分離する弁が溶解し、バルーンが膨張し始めると、ＰＣＡ２５０は、上記に記載されるように、それ自体を水平から垂直配向に再配向する。次いで、バルーン２６０内の圧力が、解放タブの解放圧力を超えると、ピストンロッドは、針（または、他のＴＰＡ）に対して前進し、針４０を針管腔２３０から小腸の壁の中に押進する。いったん針が針管腔を通して腸壁の中に通過すると、バルーン２６０は、次いで、ここでは開放している針管腔を介して収縮する。針展開後、ＰＣＡ２５０は、溶解するか、またはＧＩ管を通して害を及ぼすことなく通過するかのいずれである。
【００８０】
１つまたはそれを上回る実施形態では、送達機構７０は、図１２Ｃに示されるように、複数の針４０（または、他のＴＰＡ）の送達のために構成され得る、ＰＣＡのアレイ３５０（複数の針ＰＣＡ）を備えることができる。これらおよび関連実施形態では、ＰＣＡは、一方の端部において、中心管腔３５８を介して複数の針管腔３３０に、他方において、バルーン３５９に結合される、共通膨張マニホールド３５７を含むことができる。複数の針ＰＣＡ３５０の種々の実施形態は、２〜６本またはそれを上回る針を送達するように構成されることができる。各針は、同一または異なる生存細胞もしくは他の治療剤を含有し得る。
【００８１】
上記に記載されるように、送達バルーン２６０の収縮は、いったん針が組織の中に送達されると、バルーン収縮のためのいかなる付加的手段も必要とせずに、針管腔を通して起こる。
【００８２】
ここで図１２Ｄを参照すると、代替実施形態では、送達バルーン２６０はまた、針管腔２３０に加えて、収縮のためのバックアップまたは二次手段としての役割を果たす、別個の収縮弁アセンブリ２８０を含み得る。図１２Ｄに示されるように、収縮弁アセンブリは、送達バルーン２６０の開放端を挟持する、溶解可能ピンチ弁２８１にわたって位置付けられるＯリング２７２を備える。弁は、解放弁としてマルトースまたは他の類似する材料から作製される、溶解可能本体部分と、メチルセルロース等の外側コーティングとを含む。外側コーティング２８３は、解放弁が作動された後、１０分またはそれよりも長い期間（好ましくは、２０分）にわたって収縮弁が作動されないように、解放弁アセンブリ内の溶解可能弁より溶解するのに実質的により長い時間がかかるように構成される。これは、針が腸壁の中に十分に前進した後、収縮弁が作動されないことを確実にするためである。
【００８３】
ここで図１３Ａ−１３Ｂを参照すると、嚥下可能デバイスの１つまたはそれを上回る実施形態では、送達バルーン４６０は、針がバルーンから腸壁の中に前進される圧力を制御し、かつバルーンが穿通により収縮することを確実にするように構成される、アセンブリを含むことができる。アセンブリは、１つまたはそれを上回るＴＰＡ（本明細書では、生存細胞針とも称される）４０が取り付けられる、下側部分４６３と、１つまたはそれを上回る穿通針（穿刺部材）４５０が取り付けられる、上側部分４６４とを含むことができる。上側部分は、ＴＰＡがアセンブリから腸壁の中に前進されるための開口４３０または開口部を含み得る。上側部分４６４および下側部分４６３は、側壁４６５によって継合され得る。側壁４６５は、部分４６４および４６３が合体することを可能にするように圧潰可能であり得る。側壁４６５は、バルーン４６０が膨張していない間、上側部分４６４および下側４６３を離れるように保つために十分な剛性を有し得る。しかしながら、側壁４６５は、バルーン圧力下で圧潰する。側壁は、側壁が、バルーン４６０が膨張するまで、バルーンに共形化するように、脆弱接着剤４７０を用いて、バルーン４６０に弱く接合され得る。バルーン４６０の膨張に応じて、側壁４６５は、バルーン４６０から分離する。下側部分４６３もまた、バルーンに接合され得るが、より強力な接着剤４６９を用いると、アセンブリ全体は、図１３Ａに示されるように、バルーンと腸壁ＩＷとの間に位置付けられる。
【００８４】
送達バルーン４６０の膨張に応じて、穿通針４５０は、送達バルーンを破裂させるために、送達アセンブリの下側部分４６３および送達バルーン４６０を穿刺および穿通するように構成される。好ましくは、ＴＰＡ針４０は、穿通針４５０が下側部分４６３およびバルーン４６０と接触する前に、ＴＰＡ針４０が、すでに、アセンブリからさらに腸壁の中への途中にあるように、穿通針の長さ４５０ｌよりも十分に長い長さ４０１を有する。１つまたはそれを上回る実施形態によると、ＴＰＡ針は、穿通針よりも２５〜３００％長く、具体的実施形態では、５０、７５、１００、１５０、２００、および２５０％である。
【００８５】
１つまたはそれを上回る実施形態によると、下側部分４６３は、所望の圧力に到達するまで（例えば、４〜２０ｐｓｉ、より好ましくは、８〜１２ｐｓｉ）、穿通針が穿刺することを可能にしない材料から製作される。これは、ひいては、所望の圧力に到達するまで、ＴＰＡ針が、腸壁の中に完全に前進されないように防ぐ。いったん穿通針４５０が下側部分４６３を穿刺すると、それらは、同時に、膨張されたバルーン４６０を穿通し、収縮を確実にしながら、ＴＰＡ針４０が、完全に前進されることを可能にする。これらおよび関連実施形態は、ＴＰＡ針４０の圧力を制御し、かつバルーンが収縮することを確実にするという両方の利益を提供する。
【００８６】
図１３Ｂは、バルーン膨張圧力（ＢＩＰ）７０２と、穿通針圧力（ＰＮＰ）７０１、すなわち、時間が進行するにつれて、穿通針を前進させ、バルーン４６０および下側部分４６３を穿刺するために使用される圧力を示す。ＰＮＰは、穿通針が下側部分４６３を穿刺し始めるにつれて上昇し、ピークに達する。いったん下側部分４６３およびバルーン４６０の穿刺が完了すると、ＰＮＰは、ゼロまで降下する。ＴＰＡ針４０が、腸壁の中に完全に挿入された後、バルーン４６０の内側のガスは、開口４３０から逃散することが可能であり、ＢＩＰは、バルーン４６０が収縮するにつれて、ゼロまで降下する。種々の実施形態では、アセンブリ全体が、当分野で公知の種々の生分解性または不活性ポリマーから製作されることができる。下側部分４６３が穿刺される圧力は、下側部分４６３のための厚さおよび材料のうちの１つまたはそれを上回るものによって制御されることができる。種々の実施形態では、下側部分４６３は、当分野で公知の種々の不活性（ＡＢＳ）および／または生分解性ポリマーフィルム（例えば、メチルセルロース）を含む、ポリマーフィルムから製作されることができる。
【００８７】
１つまたはそれを上回る実施形態によると、ＴＰＡ針または他の組織穿刺物品４０は、メチルセルロースポリマーから製作されることができる。そのようなメチルセルロースポリマーは、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびその種々のポリマーを含むことができる。マルトース系ＴＰＡ針と比較したＴＰＡ針（または他の組織穿刺物品）の製作のためのそのようなメチルセルロースポリマーの使用の利点は、貯蔵中、湿度に対して殆どまたは全く感受性がないこと、低減された壁厚さ、同一の生存細胞積載容量を伴うより小さい針サイズ、ならびに研削、先鋭化、サンディング、および他の関連するプロセス等の処理を含む、製作後の針を処理する能力を含む。１つまたはそれを上回る実施形態では、メチルセルロース系ＴＰＡ針は、０．０５〜０．１５ｍｍｓの範囲内の壁厚さを有し、具体的実施形態では、０．１ｍｍｓであり得る。また、１つまたはそれを上回る実施形態では、メチルセルロース系ＴＰＡ針は、同一サイズのマルトース系ＴＰＡ針が運搬可能であるものと比較して、２５〜１５０％またはそれを上回る生存細胞を運搬し得る。１．５ｍｍの外径を有するＴＰＡ針の具体的実施形態では、メチルセルロース針は、マルトース系針と比較して、１００％またはそれを上回る生存細胞を運搬することができる。．
【００８８】
ここで図１５Ａ−１５Ｂおよび１６を参照すると、多くの実施形態では、継ぎ目２２はまた、バルーン３０または他の拡張可能部材３０の膨張によって、カプセル２０がより小さい断片に分解されることを可能にするように構成および配列されることができる。特定の実施形態では、継ぎ目２２は、その外周に沿ってカプセルを半分または他の部分断片に分解させるように、半径方向パターン２２ｒｐを有することを含む、カプセルの半径方向外周２１に対して配向されることができる。継ぎ目２２はまた、カプセルを長手方向の断片に分解させるように、カプセルの側方アクセス２０ｌａに対して長手方向に配向され得る。
【００８９】
バルーン膨張（または他の拡張可能部材３０の拡張）によってカプセル２０を解体するための代替または付加的アプローチとして、カプセル２０は、図１６の実施形態に示されるように、（接着接合部として機能する）継ぎ目２２によって形成される接合部２２ｊにおいて継合される、２つまたはそれを上回る別個の継合可能断片２３ｊ（例えば、半径方向半体）から製作されることができる。代替として、継合可能断片２３ｊは、単に、スナップ嵌合または圧入等の機械的嵌合によって継合され得る。
【００９０】
継ぎ目２２のための好適な材料は、ＰＧＬＡ、グリコール酸等の本明細書に説明される１つまたはそれを上回る生分解性材料を含むことができる。継ぎ目２２は、成形、熱溶解接合等のポリマー分野で公知の種々の継合方法を使用して、カプセル２０に取り付けられることができる。加えて、また、生分解性材料から製作されるカプセル２０の実施形態に関して、継ぎ目２２のより高速の生分解は、以下、ｉ）より高速で生分解する材料から継ぎ目を製作すること、ｉｉ）継ぎ目に事前応力を与えること、またはｉｉｉ）継ぎ目を穿孔することのうちの１つもしくはそれを上回るものによって達成されることができる。ＧＩ管内で嚥下可能デバイスの制御された分解を生産するために生分解性継ぎ目２２を使用する概念はまた、ＧＩ管を通した通過を促進し、そのようなデバイスがＧＩ管内で膠着した状態になる可能性を低減させるように、嚥下可能カメラ（または他の嚥下可能撮像デバイス）等の他の嚥下可能デバイスに適用されることができる。故に、生分解性継ぎ目２２の実施形態は、嚥下可能撮像および他の嚥下可能デバイスのために適合されることができる。
【００９１】
さらに他の実施形態では、継ぎ目２２は、外部から、または内視鏡で（または他の低侵襲性方法）投与された超音波を使用して、カプセルがより小さい断片に分解されることを可能にする、超音波エネルギー、例えば、高周波数超音波（ＨＩＦＵ）の吸収によって容易に分解される、材料から構築される、および／または構造を有することができる。
【００９２】
本発明の別の側面は、嚥下可能生存細胞送達デバイス１０の１つまたはそれを上回る実施形態を使用して、ＧＩ管の壁の中への生存細胞１０１および他の治療剤を送達するための方法を提供する。そのような方法の例示的実施形態が、ここで、説明されるであろう。生存細胞送達の説明される実施形態は、小腸ＳＩ内で起こる。しかしながら、これは、例示であり、本発明の実施形態は、胃および大腸を含むＧＩ管内のいくつかの場所に生存細胞を送達するために使用され得ることを理解されたい。議論を容易にするために、嚥下可能生存細胞送達デバイス１０は、時として、本明細書ではカプセルと称されるであろう。上記に説明されるように、種々の実施形態では、デバイス１０は、デバイス１０および使用説明書のセット１５を含む、シールされた包装１２内にキット１４として包装され得る。患者がハンドヘルドデバイス１３を使用している場合、患者は、手動で、または説明書１５もしくは包装１２上に位置するバーコード１８（または他の識別印１８）を介してのいずれかで、デバイス１３にデータを入力するように命令され得る。バーコードが使用される場合、患者は、デバイス１３上のバーコードリーダ１９を使用してバーコードを走査するであろう。包装１２を開封し、説明書１５を読み、任意の要求されるデータを入力した後、患者は、嚥下可能生存細胞送達デバイス１０の実施形態を嚥下する。生存細胞に応じて、患者は、食事（食前、食中、または食後）または血糖測定等の生理学的測定と併せて、デバイス１０を服用し得る。カプセル１０は、ＧＩ管を通過するように定寸され、図１Ｅの実施形態に示されるように、蠕動活動を通して、患者の胃Ｓを通して小腸ＳＩの中に進行する。いったんカプセル１０が小腸内に入ると、コーティング２０ｃ’および２０ｃ’’は、本発明の１つまたはそれを上回る実施形態に従って、小腸内の塩基性ｐＨ（または小腸に特有の他の化学または物理的条件）によって分解され、バルーン３０、６０、および７２を拡張させるか、または小腸ＳＩの壁の中に生存治療細胞１０１を送達する。
【００９３】
生存細胞送達後、デバイス１０は、次いで、大腸ＬＩを含む腸管を通過し、最終的に、排出される。断裂可能カプセルを有する実施形態に関して、カプセルは、バルーン３０の膨張によって、より小さい断片に即時に分解され得る。生分解性継ぎ目２２または他の生分解性部分を有するカプセル２０の実施形態に関して、カプセルは、腸管を通した通過およびそれからの排出を促進するために、腸管内でより小さい断片に分解される。生分解性組織穿刺針／部材４０を有する特定の実施形態では、針が腸壁内で膠着した場合、針は、生分解し、壁からカプセル２０を解放する。
【００９４】
センサ９７を含むデバイス１０の実施形態に関して、バルーン３０または他の拡張可能部材３０の拡張は、隔離弁５０および／または隔離弁５０に結合されるプロセッサ２９／コントローラ２９ｃの制御可能実施形態に信号を送信するセンサによってもたらされることができる。外部作動能力を含むデバイス１０の実施形態に関して、ユーザは、カプセルを嚥下した後の選択された期間においてバルーン３０（ならびにバルーン５２および６０）を外部から拡張し得る。期間は、食物がユーザのＧＩ管を通して小腸等の管内の特定の場所に移動する典型的な通過時間（例えば、３０分）または通過時間の範囲（例えば、１０分〜２時間）に相関することができる。
【００９５】
本発明の種々の実施形態の前述の説明は、例証および説明を目的として提示された。本発明を開示される精密な形態に限定することは、意図されない。多くの修正、変形例、および改善が、当業者に明白となる。例えば、本デバイスの実施形態は、種々の小児および新生児用途、ならびに種々の獣医学用途のために定寸および別様に適合されることができる。また、当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に説明される具体的デバイスおよび方法の多数の均等物を認識する、または確認することが可能である。そのような均等物は、本発明の範囲内であると見なされ、下記の添付される請求項によって網羅される。
【００９６】
一実施形態からの要素、特性、または行為は、本発明の範囲内の多数の付加的実施形態を形成するために、他の実施形態からの１つまたはそれを上回る要素、特性、もしくは行為と容易に組み替えられるか、またはそれを用いて代用されることができる。さらに、他の要素と組み合わせられるものとして示される、または説明される要素は、種々の実施形態では、独立要素として存在することができる。したがって、本発明の範囲は、説明される実施形態の詳細に限定されず、代わりに、添付される請求項によってのみ限定される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【図５Ｇ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１０Ｇ】
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【図１０Ｈ】
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【図１０Ｉ】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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