(57)【要約】  本発明は、（ａ）活性原薬としてリラグルチド；（ｂ）クエン酸ナトリウム、アルギニン、リン酸水素二ナトリウム、グリシンまたはそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される緩衝剤；（ｃ）グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、キシリトールおよびトレハロースから選択される張度調整剤、ならびに（ｄ）フェノール、クレゾール、レゾルシノール、メチルパラベン、プロピルパラベンまたはそれらのあらゆる組み合わせから選択される保存剤、を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、前記医薬組成物の調製のためのプロセスにも関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）  活性原薬としてリラグルチド；
ｂ）  クエン酸ナトリウム、アルギニン、リン酸水素二ナトリウム、グリシンまたはそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される緩衝剤；
ｃ）  グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、キシリトールおよびトレハロースから選択される張度調整剤；
ｄ）  フェノール、クレゾール、レゾルシノール、メチルパラベン、プロピルパラベンまたはそれらのあらゆる組み合わせから選択される保存剤
を含む医薬組成物。
【請求項２】
緩衝剤がリン酸水素二ナトリウムである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
緩衝剤がクエン酸ナトリウムである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
緩衝剤がアルギニンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
緩衝剤がグリシンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
張度調整剤がプロピレングリコールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
張度調整剤がグリセロールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
張度調整剤がマンニトールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
張度調整剤がトレハロースである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
張度調整剤がキシリトールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ｐＨが７．０〜に８．５に維持されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の医薬組成物の調製のためのプロセスであって、
ａ）  クエン酸ナトリウム、アルギニン、リン酸水素二ナトリウム、グリシンからなる群から選択される緩衝剤；プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、トレハロースおよびマンニトールから選択される張度調整剤；および保存剤を、水に溶解すること；
ｂ）  工程（ａ）の溶液にリラグルチドを添加し、混合して溶解すること
ｃ）  工程（ｂ）の溶液のｐＨを約７．０〜８．５のｐＨ範囲に調節すること
を含む、前記プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年１１月２２日に出願された我々のインド特許出願IN 201641039908の優先権の利益を主張し、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
リラグルチドはＧＬＰ−１の類似体であり、それはＧＬＰ−１受容体アゴニストとして作用する。それはヒトＧＬＰ−１に対して９７％のアミノ酸相同性を有する（ＡＡ７〜３７）。ＧＬＰ−１は３４位で操作されており、ここでリジンがアルギニンに置き換えられている。
リラグルチドは、血中の糖（グルコース）のレベルを低下させるために使用される注射薬である。それは２型糖尿病を治療するために使用される。
【０００３】
リラグルチドは、インクレチンの効果を模倣しているので、インクレチン模倣薬と呼ばれる薬のクラスに属する。ヒト‐グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）などのインクレチンは、食物に反応して腸によって産生され血中に放出されるホルモンである。
【０００４】
ＧＬＰ−１は膵臓からのインスリンの分泌を増加させ、胃腸からのグルコースの吸収を遅くし、グルカゴンの作用を減少させる。（グルカゴンは肝臓によるグルコース産生を増加させるホルモンである。）
これら３つの作用すべてが血中のグルコースレベルを低下させる。加えて、ＧＬＰ−１は食欲を減少させる。リラグルチドは合成ＧＬＰ−１類似体である。
【背景技術】
【０００５】
本開示の背景および先行技術
Victoza（登録商標）（リラグルチド［ｒＤＮＡ由来］注射）、皮下投与用溶液は、２０１０年に米国で最初の承認を取得した。Victozaは、２型糖尿病の成人の血糖コントロールを改善するための食事および運動の補助として示される、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体作動薬である（１）。Victoza（登録商標）はNovo Nordisk A / Sの登録商標である。
US 6268343は、リラグルチドおよびその製剤を開示する。
【０００６】
先行技術において、リラグルチドの適切な組成物を提供するためのいくつかの努力がなされている。
US8846618およびUS8114833は、ａ）リラグルチドが有効成分であり、ｂ）プロピレングリコールが張度調整剤であり、ｃ）緩衝剤としてリン酸水素二ナトリウム、保存剤としてフェノール、およびビヒクルとしてＷＦＩを使用する、リラグルチド注射製剤の組成物を開示する。プロピレングリコールは、前記製剤中に約４〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、製剤は７．０〜１０．０のｐＨを有する。
【０００７】
WO 2016/038521 A1は、緩衝剤としてリン酸二カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび無水リン酸水素二ナトリウムを含むリラグルチド注射製剤の組成物を開示する。
【０００８】
CN105126082 Aは、緩衝剤システムとしてクエン酸および炭酸塩の混合物を用いたリラグルチド薬物調合物を開示する。当該調合物は、リラグルチド、緩衝剤、等張調整剤または安定化剤および保存剤を含む。
【０００９】
WO 2017147783は、リラグルチド組成物およびそれらの調製プロセスを開示している。
製造が容易である、安定な代替のリラグルチド製剤を開発する必要がある。本発明は、安定で製造が容易な製剤への上記の必要性に取り組む。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の概要
本発明は、リラグルチドを活性原薬（active drug substance）として、クエン酸ナトリウム、アルギニン、リン酸水素二ナトリウムおよびグリシンの群からの緩衝剤、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、キシリトールおよびトレハロースからの張度調整剤を保存剤と共に含む医薬組成物に関する。
【００１１】
これらの医薬組成物の安定性は、ストレス条件下で改善されることが見出された。高分子量の変種、親水性の変種などの不純物および総不純物が制御されていることが見出された。不純物発生速度は、従来技術と比較して著しく低い。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明の側面は、活性原薬としてリラグルチドと、クエン酸ナトリウム、アルギニン、リン酸水素二ナトリウムおよびグリシンの群からの緩衝剤と、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、キシリトールおよびトレハロースからの張度調整剤とを、保存剤と共に含む医薬組成物を提供することである。
【００１３】
以下を含む医薬組成物：
ａ）  活性原薬としてリラグルチド。
ｂ）  クエン酸ナトリウム、アルギニン、リン酸水素二ナトリウム、グリシンまたはそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される緩衝剤。
ｃ）  グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、キシリトールおよびトレハロースから選択される張度調整剤。
ｄ）  フェノール、クレゾール、レゾルシノール、メチルパラベン、プロピルパラベンまたはそれらのあらゆる組み合わせから選択される保存剤。
【００１４】
この側面の一態様によれば、保存剤は、フェノール、クレゾール、レゾルシノール、メチルパラベン、プロピルパラベンなどからなる群から選択される。
【００１５】
本発明の他の側面は、以下を含むリラグルチドの医薬組成物の調製のためのプロセスを提供する：
（ｉ）  グリシン、アルギニン、クエン酸ナトリウムおよびリン酸水素二ナトリウムからなる群から選択される緩衝剤；グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、キシリトールおよびトレハロースからの張度調整剤；および保存剤を水に溶解すること；
（ｉｉ）  工程（ｉ）の溶液にリラグルチドを添加し、撹拌して溶解すること；
（ｉｉｉ）  工程（ｉｉ）の溶液のｐＨをｐＨ調節剤で約７．０〜約８．５のｐＨ範囲に調節すること。
【００１６】
この側面の一実施形態によれば、保存剤は、フェノール、クレゾール、レゾルシノール、メチルパラベン、プロピルパラベンなどからなる群から選択される。
本明細書で使用される「リラグルチド」という用語は、リラグルチドならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、キレート、および錯体を含む。
【００１７】
本明細書で使用される「緩衝剤」という用語は、ｐＨが経時的に変化するのを防ぐためにリラグルチド組成物に添加される化合物を指す。適切な緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、アルギニン、リン酸水素二ナトリウムおよびグリシンからなる群から選択される。
【００１８】
プロピレングリコールが、本発明の医薬組成物において等張剤として好ましく使用される。しかしながら、それはグリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、キシリトールおよびトレハロースまたはそれらの組み合わせで置き換えるか、または組み合わせて使用することができる。
【００１９】
適切な保存剤は、フェノール、クレゾール、レゾルシノール、メチルパラベン、プロピルパラベンなどからなる群から選択される。
本明細書で使用される「ｐＨ調節剤」という用語は、ｐＨを所望の範囲に調節するために使用される剤を指す。ｐＨ調節剤の適切な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび塩酸を含む。
【００２０】
図面の簡単な説明
本開示が容易に理解され実用的な効果がもたらされるように、添付の図面を参照して例示されている例示的な態様をここで参照する。以下の詳細な説明と共に図面は、本明細書に組み込まれてその一部を形成し、本開示にしたがって、態様をさらに例示し、様々な原理および利点を説明するのに役立つ：
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】異なるｐＨにおけるリラグルチド原薬（ＤＳ）の溶解度プロフィールを示す図である。
【図２】ストレス条件下で異なる緩衝剤について観察された総不純物の傾向を示す図である。
【図３】異なる張度調整剤について観察された分解速度（すなわち総不純物のレベル）を示す図である。
【図４】選択された製剤において観察された分解速度（すなわち総不純物のレベル）の比較を示す図である。
【００２２】
リラグルチドは４．９近くのｐＩを有し、水性ビヒクル中でのその溶解は最適ｐＨの選択により促進され得る。先行技術に基づいて、ｐＩより高いｐＨのみを溶解性および安定性についてスクリーニングする。
【００２３】
ｐＨスクリーニングを、ＧＬＰ−１類似体１２ｍｇ／ｍｌを用いて、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、および９．０で行った。一定容量および掻き混ぜ（agitation）で、上記のように異なるｐＨに維持した緩衝剤中で溶解度を確認した。溶解度は目視分析およびＨＰＬＣに基づく定量化による溶液の分析によって確認した。
【００２４】
異なるｐＨにおけるリラグルチド原薬（ＤＳ）の溶解度プロフィールを図１に示す。
ｐＨ７．０より下では、ＤＳは３０分の撹拌後も完全には溶解しなかった（図１）。リラグルチドはｐＨ７．５以上で完全に溶解した。
【００２５】
【表１】
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【００２６】
目視分析から見出され、ＨＰＬＣに基づく方法による含有量分析（表１）によって確認されるように、ｐＨ７．０を超えると、ＤＳは最大の溶解度を示すことが観察された。
【００２７】
より高いアルカリ性条件での不純物の発生を避けるために、より高いｐＨへの暴露を避けた。リラグルチドを中性付近のｐＨで溶解し、完全に溶解した後、ｐＨを目標ｐＨに調節した。ｐＨ６．４〜７．５で溶解を行い、完全な溶解の後、溶液のｐＨを７．０〜８．５に調節した。
【００２８】
リラグルチド製剤のための緩衝剤：
リラグルチド製剤の調製に用いた緩衝剤は、アルギニン（Ｌ）（Arginine (L)）、グルタミン酸（一ナトリウム一水和物）（Glutamic acid (Monosodium- monohydrate)）、グリシン（Glycine）、ヒスチジン（Histidine）、リン酸水素二ナトリウム二水和物（Disodium hydrogen phosphate dihydrate）、リン酸ナトリウム一塩基一水和物（Sodium phosphate monobasic monohydrate）、クエン酸ナトリウム（Sodium citrate）、重炭酸ナトリウム（Sodium bicarbonate）およびＴＲＩＳであった（表２）。原薬を各緩衝剤と混合し、溶解度および分解速度論について分析した。
【００２９】
これらの緩衝剤の濃度は３ｍＭから１００ｍＭであった。
ストレス条件での安定性プロファイル（図２）、および総不純物の上昇率に基づいて、クエン酸ナトリウム、アルギニン、グリシン、およびリン酸水素二ナトリウムをグループから選択した。
最適緩衝剤の濃度範囲は、３〜６０ｍＭであったが、これに限定されない。
【００３０】
【表２】
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【００３１】
ストレス条件下で異なる緩衝液について観察された総不純物傾向を図２に示す。
【００３２】
リラグルチド製剤のための張度調整剤のスクリーニング
異なる張度調整剤をリラグルチドで異なる濃度でスクリーニングした。張度は、１ｋｇ当たりのmOsmolで測定した。検討した張度調整剤のリストは、アルギニン（Ｌ）、グリセロール、ヒスチジン、マンニトール、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、ソルビトール、スクロース、トレハロースおよびキシリトールであった。張度調整剤の濃度は、表３のように浸透圧を達成するように維持した。
総不純物に対する分解速度（図３）に基づいて、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、トレハロースおよびキシリトールを張度調整剤として選択した。
【００３３】
【表３】
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【００３４】
異なる張度調整剤について観察された分解速度（すなわち総不純物のレベル）を図３に示す。
【００３５】
【表４】
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【００３６】
上で検討した張度調整剤の濃度は、以下に記載される範囲であったが、これに限定されない。
グリセロールの濃度範囲は０．５〜５％であった。
マンニトールの濃度範囲は１〜２０％であった。
プロピレングリコールの濃度範囲は０．５〜１０％であった。
トレハロースの濃度範囲は０．２〜２０％であった。
キシリトールの濃度範囲は０．５〜５０％であった。
【００３７】
リラグルチド製剤の製造プロセス：
リラグルチド製剤を調製する方法は以下の工程を含む：
１．  保存剤、緩衝剤および張度調整剤を注射のために十分な水に溶解すること。
２．  上記の溶液に原薬を加え、混合して溶解すること。
３．  ＮａＯＨ／ＨＣｌを加えてｐＨを調節すること。
４．  最終溶液のｐＨは７．０〜８．５の間にあるべきである。
【００３８】
最適な製剤組成：
製剤をスクリーニングした緩衝剤および張度調整剤から調製し、そして総不純物、高分子量の変異体および親水性不純物について分析した。ストレス条件における分解速度（すなわち、各不純物の上昇速度）を比較した。保存剤およびリラグルチドを使用して調製された選択された、選択した緩衝剤および選択した張度調整剤の異なる組成物を表５に示す。
【００３９】
【表５】
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【００４０】
製剤中の緩衝剤（すなわち、アルギニン、グリシン、クエン酸ナトリウムおよびリン酸水素二ナトリウム）の濃度は、約４ｍＭ〜５０ｍＭの範囲内であったが、これに限定されない。
張度調整剤の濃度は、浸透圧を維持するように調節した。
【００４１】
グリセロールの濃度範囲は約１．２％〜約３．５％、マンニトールの濃度範囲は約１．５％〜約１０％、プロピレングリコールの濃度範囲は約０．５％〜約４％、トレハロースの濃度範囲は約０．２％〜約４％、キシリトールの濃度範囲は約０．５％〜約３０％であった。
最終濃度として約３．５〜６．０ｍｇ／ｍｌでフェノールを各製剤に保存剤として添加し、ＷＦＩをビヒクルとして使用した。
【００４２】
リラグルチド医薬組成物の調製のためのプロセスは、以下を含む：
ａ）  表５から選択される緩衝剤、またはそれらの組み合わせ；表５から選択される張度調整剤；および防腐剤を水に溶解すること
（ｂ）  工程（ａ）の溶液にリラグルチドを添加し、それを混合して溶解すること。
（ｃ）  工程（ｂ）の溶液のｐＨを約７．０〜８．５のｐＨに調節すること。
【００４３】
不純物のレベルを製剤の調製直後および安定性の時点にわたって分析した。各時点で不純物のレベルを定量し、傾向をプロットしました。
【００４４】
総不純物、高分子量変異体および親水性変異体を、それぞれ逆相ＨＰＬＣ、高性能サイズ排除クロマトグラフィーおよび逆相ＨＰＬＣ法を用いて分析する。
【００４５】
【表６】
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【００４６】
選択された製剤において観察された分解速度（すなわち総不純物のレベル）の比較を図４に示す。
上記の結果は、上記の表に開示されている組成物が安定であることを実証している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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