(57)【要約】  エクト−５′−ヌクレオチダーゼによるAMPからアデノシンへの変換を調節する化合物、該化合物を含有する組成物、および該化合物を合成する方法を提供する。エクト−５′−ヌクレオチダーゼにより媒介される、癌関連疾患や免疫関連疾患を含む多岐にわたる疾患、障害および状態の治療および／または予防のためのそのような化合物と組成物の使用も提供する。
2019535720.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式を有する化合物：
【化１】
2019535720.tif 000075
または医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物であって、上式中、
Ｒ1aおよびＲ1bは独立に、水素、場合により置換されるＣ1〜Ｃ6 アルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換される-Ｃ(Ｒ2aＲ2b)-アリール、-(ＣＲ2aＲ2b)-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ3、-Ｃ(Ｒ2aＲ2b)-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ｒ3 、および-Ｃ(Ｒ2aＲ2b)Ｃ(Ｏ)ＯＲ3から成る群より選択され；場合により、Ｒ1a とＲ1b 基が一緒になって５員から６員の複素環を形成し；
各Ｒ2aとＲ2bは独立に、Ｈおよび場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
各Ｒ3は独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、および場合により置換されるアリールから成る群より選択され；
Ｒ5a とＲ5bは独立に、Ｈ、場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ3、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルおよびアリールから成る群より選択され；
各Ｘは独立にＯ、ＮＨおよびＳから成る群より選択され；
Ａは
【化２】
2019535720.tif 000076
から成る群より選択され、その各々は場合により１〜５個のＲ6置換基で置換され、そして下付きのｎは０〜３の整数であり；
ＺはＮＨ、ＮＲ6およびＯから成る群より選択され；
各Ｒ6は独立に、ＣＨ3、ＯＲg、ＣＮ、Ｆおよび場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルから成る群より選択され；または隣接した環の頂点上の２つのＲ6基が場合により一緒に結合して、環の頂点として少なくとも１つのヘテロ原子を有する５員環もしくは６員環を形成し；そして
Hetは
【化３】
2019535720.tif 000077
から成る群より選択され；
ここで波線は化合物の残部への付着点を示し、各Ｇは、存在する場合、独立にＮおよびＣＲeから成る群より選択され；そして
ＲaはＨ、ＮＨ2、ＮＨＲ7a、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7a、ＮＲ7aＲ7b、Ｒ7a、ＯＨ、ＳＲ7aおよびＯＲ7aから成る群より選択され；
ＲbはＨ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＲ7a、ＮＲ7aＲ7b、Ｒ7a、ＯＨ、およびＯＲ7aから成る群より選択され；
ＲcとＲdは独立に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ7a、ＮＲ7aＲ7b、Ｒ7a、ＯＨ、ＯＲ7a、ＳＲ7a、ＳＯ2Ｒ7a、-Ｘ1-ＮＨ2、-Ｘ1-ＮＨＲ7a、-Ｘ1-ＮＲ7aＲ7b、-Ｘ1-ＯＨ、-Ｘ1-ＯＲ7a、-Ｘ1-ＳＲ7a および-Ｘ1-ＳＯ2Ｒ7aから成る群より選択され；
各Ｒeは独立に、Ｈ、ハロゲン、および場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
各Ｒgは独立に、Ｈおよび-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1〜Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
各Ｘ1はＣ1〜Ｃ4アルキレンであり；そして
各Ｒ7aとＲ7bは独立に、場合により置換されるＣ1〜Ｃ10アルキル、場合により置換されるＣ2〜Ｃ10アルケニル、場合により置換されるＣ2〜Ｃ10アルキニル、場合により置換されるＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、場合により置換されるＣ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換される４〜７員のシクロヘテロアルキル、場合により置換される４〜７員のシクロヘテロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換されるアリールＣ2〜Ｃ4アルケニル、場合により置換されるアリールＣ2〜Ｃ4アルキニル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換されるヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルケニル、および場合により置換されるヘテロアリールＣ2〜Ｃ4アルキニルから成る群より選択され；またはＲ7a とＲ7b は同一の窒素原子に結合された時に、場合により一緒になって４〜７員の複素環を形成し、該複素環は場合によりアリール環に縮合される、前記化合物、それのまたは医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａが
【化４】
2019535720.tif 000078
であり、場合により１〜５個のＲ6で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが次の群：
【化５】
2019535720.tif 000079
から成る群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Hetが
【化６】
2019535720.tif 000080
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒcが水素以外の基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
次の群：
【化７】
2019535720.tif 000081
から選択された式を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｘが酸素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒeが水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒgが水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5aがＨ、場合により置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ3、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、およびアリール(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから成る群より選択され、そしてＲ5bがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5aがＨ、場合により置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ3、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、およびアリール(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから成る群より選択され、Ｒ5bがＨであり、そして各ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5aがＨ、場合により置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ3、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびアリール(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから成る群より選択され、Ｒ5bがＨであり、各ＸがＯであり、そしてＲ1aとＲ1bがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Hetが
【化８】
2019535720.tif 000082
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5aが場合により置換されるＣ1〜Ｃ3アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ2)アルキル、およびフェニル(Ｃ1〜Ｃ2)アルキルから成る群より選択され、Ｒ5bがＨであり、各ＸがＯであり、そしてＲ1aとＲ1bがＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5aが場合により置換されるＣ1〜Ｃ3アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ2)アルキル、およびフェニル(Ｃ1〜Ｃ2)アルキルから成る群より選択され、Ｒ5bがＨであり、各ＸがＯであり、Ｒ1aとＲ1bがＨであり、ＲeがＨであり、そしてＲaがＮＨ2、ＮＨＲ7a、およびＮＨＲ7aＲ7bから成る群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5aが場合により置換されるＣ1〜Ｃ3アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ2)アルキル、およびフェニル(Ｃ1〜Ｃ2)アルキルから成る群より選択され、Ｒ5bがＨであり、各ＸがＯであり、Ｒ1aとＲ1bがＨであり、ＲeがＨであり、ＲcがＨ以外であり、そしてＲaがＮＨＲ7aである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ7aが場合により置換されるＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、場合により置換されるＣ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換される４〜７員のシクロヘテロアルキル、および場合により置換される４〜７員のシクロヘテロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群より選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ7aがＣ3〜Ｃ7シクロアルキルまたは４〜７員のシクロヘテロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ7aがシクロペンチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
下式：
【化９】
2019535720.tif 000083
を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1aとＲ2aがＨであり；各ＸがＯであり；ＲgがＨであり；そしてＲcがClである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
下式：
【化１０】
2019535720.tif 000084
を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1aとＲ1bがＨであり；各ＸがＯであり；ＲgがＨであり；そしてＲcがClである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
下式：
【化１１】
2019535720.tif 000085
を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
下式：
【化１２】
2019535720.tif 000086
を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
下式：
【化１３】
2019535720.tif 000087
を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1aとＲ1bがＨであり；各ＸがＯであり；ＲgがＨであり；そしてＲcがClである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
下式：
【化１４】
2019535720.tif 000088
を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ1aとＲ1bがＨであり；各ＸがＯであり；ＲgがＨであり；そしてＲcがClである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
下式：
【化１５】
2019535720.tif 000089
を有する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
下式：
【化１６】
2019535720.tif 000090
を有する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
表１の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物と医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３４】
少なくとも一部はCD73により媒介される疾患、障害または状態を治療する方法であって、治療を必要とする対象に請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３５】
前記化合物がCD73媒介性免疫抑制の進行を逆転または停止させるのに有効な量で投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記疾患、障害または状態が癌である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記癌が、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、頸癌、胃癌、子宮内膜癌、脳腫瘍、肝臓癌、膀胱癌、卵巣癌、精巣癌、頭頸部の癌、皮膚癌（黒色腫と基底細胞癌を含む）、中皮内層癌、白血球の癌（リンパ腫と白血病を含む）、食道癌、乳癌、筋肉の癌、結合組織癌、肺癌（小細胞肺癌と非小細胞肺癌を含む）、副腎、甲状腺、腎臓または骨の癌であるか；あるいは神経膠芽腫、中皮種、腎細胞癌、胃癌、肉腫（カポジ肉腫を含む）、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、または睾丸セミノーマである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記癌が黒色腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、肉腫、卵巣癌およびカポジ肉腫からなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患、障害または状態が、関節リウマチ、腎機能不全、紅斑性狼瘡（ループス）、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血、線維筋痛、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁硬化症、動脈硬化、骨粗しょう症、パーキンソン病、感染症、クローン病、潰瘍性結腸炎、アレルギー性接触皮膚炎および他の皮膚炎、全身性硬化症、および多発性硬化症からなる群より選択された、免疫関連の疾患、障害または状態である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
請求項１〜３２の化合物と少なくとも１つの追加の治療薬とを含む組み合わせ。
【請求項４１】
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、化学療法薬、免疫および／または炎症調節薬、高コレステロール血症用薬、または抗感染症薬である、請求項４０に記載の組み合わせ。
【請求項４２】
前記少なくとも１つの追加の治療薬が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項４０に記載の組み合わせ。
【請求項４３】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも１つの追加の治療薬とを含むキット。
【請求項４４】
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、化学療法薬、免疫および／または炎症調節薬、高コレステロール血症用薬、または抗感染症薬である、請求項４３に記載のキット。
【請求項４５】
前記少なくとも１つの追加の治療薬が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項４３に記載のキット。
【請求項４６】
対象において癌を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物と免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項４７】
前記投与が放射線治療の前、同時または後である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物と前記免疫チェックポイント阻害剤が併用して投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物と前記免疫チェックポイント阻害剤が連続して投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物が前記免疫チェックポイント阻害剤の後に投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物が前記免疫チェックポイント阻害剤の前に投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
前記免疫チェックポイント阻害剤がイプリムマブ、ニボルマブおよびラムブロリズマブからなる群より選択される、請求項４２、４５および４６のいずれか一項に記載の組み合わせ、キットまたは方法。
【請求項５３】
対象において癌を治療する方法であって、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物の有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項５４】
前記癌が、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、頸癌、胃癌、子宮内膜癌、脳腫瘍、肝臓癌、膀胱癌、卵巣癌、精巣癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌（黒色腫と基底細胞癌を含む）、中皮内層癌、白血球の癌（リンパ腫と白血病を含む）、食道癌、乳癌、筋肉の癌、結合組織癌、肺癌（小細胞肺癌と非小細胞肺癌を含む）、副腎、甲状腺、腎臓または骨の癌；神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、および睾丸セミノーマである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記癌が黒色腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣癌およびカポジ肉腫からなる群より選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記投与が放射線療法の前、同時または後である、請求項５３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、2016年11月18日に出願の米国仮出願第62/424,241号の優先権を主張し、その全内容が参考として本明細書中に援用される。
【０００２】
連邦政府の支援の下で研究と開発を行った発明への権利に関する言及
適用なし。
【０００３】
付録として提出する、コンパクトディスク上の「配列表」、表、またはコンピュータ・プログラム・リストへの参照。
適用なし。
【０００４】
発明の背景
ＡＴＰやアデノシンのようなプリンヌクレオチドとヌクレオシドにより媒介される、細胞外シグナル伝達の一形式であるプリン作動性シグナル伝達は、細胞機能の調節をもたらす細胞中および／または細胞周辺でのプリン作動性受容体の活性化を必要とする。大部分の細胞はヌクレオチドを放出する能力を有し、それは一般に制御された細胞外放出を介して起こる（Praetorius, H.A.; Leipziger, J. (2010年３月１日) Ann Rev Physiology 72(1): 377-393参照）。放出されたヌクレオチドは、次いでエクトヌクレオチダーゼと呼ばれる様々な細胞膜結合型酵素により細胞外的に加水分解され得る。
【０００５】
エクトヌクレオチダーゼは、免疫系、心臓血管系、中枢神経系、呼吸器系をはじめとする多数の系に影響を及ぼす内因性モジュレータであるアデノシンへのＡＴＰの変換を触媒する。アデノシンはまた、様々な組織において線維化を促進する。アデノシン生産の第一段階において、CD39（Cluster of Differentiation 39）としても知られるエクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ１（ENTPD1）がＡＴＰをＡＤＰに加水分解し、次いでＡＤＰをＡＭＰに加水分解する。次の段階で、CD73（Cluster of Differentiation）としても知られる５′−ヌクレオチダーゼのエクト(ecto)（NT5Eまたは5NTとも称される）によりＡＭＰがアデノシンに変換される。
【０００６】
CD39とCD73の酵素活性は、様々な細胞（例えば免疫細胞）に伝達されるプリン作動性シグナルの持続時間、大きさおよび化学的性質を調整する上で戦略的役割を果たす。それらの酵素活性の変更は、幾つかの病態生理学的事象、例えば癌、自己免疫疾患、感染、アテローム性動脈硬化症および虚血再灌流傷害といった事象の経路を変化させるかまたはそのアウトカムを決定づけることができ、このことはそれらのエクト酵素が様々な疾患を管理するための新規治療の標的（ターゲット）となることを示唆する。
【０００７】
モノクローナル抗体、siRNAまたは小分子によるCD73阻害は、腫瘍の成長と転移を遅らせる（Stagg, J. (2010) PNAS U.S.A. 107: 1547-52）。例えば、抗CD73抗体療法は、動物モデルにおいて乳癌の成長と転移を阻害することが証明された（Stagg, J. (2010年１月26日) PNAS U.S.A., 107(4): 1547-52）。加えて、CD73を特異的に結合する抗体の使用が、出血性疾患（例えば血友病）の治療のために評価されている（米国特許第9,090,697号）。最近、治療上有用なCD73小分子阻害剤を開発する幾つかの取り組みが行われている。例えば、Bhattarai他（(2015) J Med Chem 58:6248-63）は、α，β−メチレン−ＡＤＰ（AOPCP）の誘導体と類似体を研究しており、それらは最も代謝的に安定で、有力でかつ選択的な既知のCD73阻害剤の１つである。また、プリンCD73誘導体は特許文献（WO 2015/164573号公報）中に報告されている。しかしながら、小分子の開発は、例えば理想の代謝安定性より低いことで妨げられている。
【０００８】
癌においてCD73が果たす役割、並びに他の疾患、障害および状態の多岐にわたる配列を考えると、医療従事者に入手可能なCD73阻害剤は現在欠けており、新規なCD73阻害剤並びにそれに関連した組成物と方法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
発明の簡単な概要
本発明は、５′−ヌクレオチダーゼのエクト（ecto）（NT5Eまたは5NT；CD73としても知られる）によるＡＭＰからアデノシンへの変換を調節する化合物、並びに該化合物を含有する組成物（例えば医薬組成物）に関する。そのような化合物と、それらの合成方法、並びに組成物が下記に詳細に記載される。
【００１０】
本発明は、全体的にまたは一部がCD73により媒介される、多岐にわたる疾患、障害および状態の治療および／または予防のための斯かる化合物および組成物の使用にも関する。CD73阻害剤は、癌、線維症、神経学的および神経変性性の疾患（例えば抑うつやパーキンソン病）、脳虚血および心臓虚血疾患、免疫関連疾患、並びに免疫成分に関する疾患をはじめとする多岐配列の疾患の治療に関連付けられている。〔例えばSorrentino他（2013）OncoImmunol, 2:e2248, doi:10.4161/onci.22448；およびRegateiro他(2012) Clin. Exp. Immunol. 171:1-7を参照のこと〕。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、CD73の免疫抑制活性および／または抗炎症活性を阻害する働きをし、そのような阻害が望ましい場合に治療的または予防的治療薬として有用である。異なって指摘されない限り、本発明の化合物の使用を本明細書中に記載する場合、そのような化合物が組成物の形（例えば医薬組成物の形）であってもよいことを理解すべきである。
【００１１】
本明細書中で用いる場合、用語「CD73阻害剤」、「CD73遮断剤」、「アデノシン阻害剤」、「NT5E阻害剤」、「5NT阻害剤」および他の全ての関連技術用語は、直接的または間接的のいずれかで、治療効果を示すインビトロアッセイ、インビボモデルおよび／または他の手段においてCD73受容体を調節することができる化合物を指す。この用語は、ヒト対象において少なくとも何らかの治療的有用性を示す化合物も指す。
【００１２】
本発明の化合物はCD73の阻害によりそれらの活性を果たすと考えられるが、該化合物の根本的な作用機序の精密な解明は、本発明を実施するのに要求されない。例えば、本発明化合物は、少なくとも一部は、プリン作動性シグナル伝達経路の別の成分（例えばCD39）の調節（例えば抑制）を通してそれらの効果を発揮することもできる。プリン作動性シグナル伝達系は、（主に）ＡＴＰおよびそれの細胞外分解生成物であるアデノシンの合成、放出、作用および細胞外不活性化の一因となるトランスポーター、酵素および受容体から成る（Sperlagh, B.他（2012年12月）Neuropsychopharmacologia Hungarica 14(4):231-38）。CD73の阻害は減少したアデノシンを生じるので、CD73阻害剤は、アデノシンによりまたはアデノシン受容体のＡ1、Ａ2A, Ａ2BおよびＡ3に対するそれの作用により媒介される疾患もしくは障害の治療に用いることができる。〔Yegutkin, GG (2008年５月)Biochemica Biophysica Acta 1783(5): 673-94を参照のこと〕。
【００１３】
本開示の目的上、プリン作動性シグナル伝達経路は、次の成分を含むものとして説明することができる。第一成分としてのプリン作動性受容体（P1、P2XおよびP2Y）は、ＡＴＰまたはアデノシンの放出に応答するものとして様々な生理学的機能（例えば胃腸平滑筋の弛緩）を媒介する膜受容体である。一般に、全ての細胞が、しばしば調節された細胞外放出を通して、ヌクレオチドを細胞外環境に放出する能力を有する。第二成分としてのヌクレオシドトランスポーター（NT）は、細胞膜を貫通してヌクレオシド基質（例えばアデノシン）を輸送する膜トランスポータータンパク質である。アデノシンの細胞外濃度は、NTにより、おそらく、トランスポーター機能と受容体シグナル伝達とを接続するフィードバックループの形で、NTにより調節されるにちがいない。前に記載した通り、エクトヌクレオチダーゼ（CD73とCD39）がヌクレオチドを細胞外環境へと加水分解して放出し、更に追加の成分を含む。プリン作動性シグナル伝達過程の別の成分は、パネキシンであり、特にパネキシン１チャネル（PANX1）は、P2X／P2Yプリン作動性シグナル伝達経路の不可欠な構成成分であり、病態生理学的ＡＴＰ放出への重要な寄与因子である。
【００１４】
１つの特定態様では、本発明は下式（Ｉ）を有する化合物：
【００１５】
【化１】
2019535720.tif 000003
【００１６】
〔Ｒ1a および Ｒ1b は独立に、水素、場合により置換されるＣ1〜Ｃ6 アルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換される-Ｃ(Ｒ2aＲ2b)-アリール、-Ｃ(Ｒ2aＲ2b)-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ3、-Ｃ(Ｒ2aＲ2b)-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ｒ3 および-Ｃ(Ｒ2aＲ2b)Ｃ(Ｏ)ＯＲ3から成る群より選択され；場合により、Ｒ1a とＲ1b 基が一緒になって５員から６員の複素環を形成し；
各Ｒ2aとＲ2b は独立に、Ｈおよび場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
各Ｒ3 は独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、および場合により置換されるアリールから成る群より選択され；
Ｒ5a とＲ5b は独立に、Ｈ、場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ3、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルおよびアリールから成る群より選択され；
各ＸはＯ、ＮＨおよびＳから成る群より選択され；
Ａは
【００１７】
【化２】
2019535720.tif 000004
【００１８】
から成る群より選択され、その各々は場合により１〜５個のＲ6置換基で置換され、そして下付きのｎは０〜３の整数であり；
ＺはＮＨ、ＮＲ6およびＯから成る群より選択され；
各Ｒ6は独立に、ＣＨ3、ＯＲg、ＣＮ、Ｆおよび場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルから成る群より選択され；または隣接した環の頂点上の２つのＲ6基が場合により一緒に結合して、環の頂点として少なくとも１つのヘテロ原子を有する５員環もしくは６員環を形成し；そして
Hetは
【００１９】
【化３】
2019535720.tif 000005
【００２０】
から成る群より選択され；
ここで波線は化合物の残部への付着点を示し、各Ｇは、存在する場合、独立にＮおよびＣＲeから成る群より選択され；そして
ＲaはＨ、ＮＨ2、ＮＨＲ7a、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7a、ＮＲ7aＲ7b、Ｒ7a、ＯＨ、ＳＲ7aおよびＯＲ7aから成る群より選択され；
ＲbはＨ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＲ7a、ＮＲ7aＲ7b、Ｒ7a、ＯＨ、およびＯＲ7aから成る群より選択され；
ＲcとＲdは独立に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ7a、ＮＲ7aＲ7b、Ｒ7a、ＯＨ、ＯＲ7a、ＳＲ7a、ＳＯ2Ｒ7a、-Ｘ1-ＮＨ2、-Ｘ1-ＮＨＲ7a、-Ｘ1-ＮＲ7aＲ7b、-Ｘ1-ＯＨ、-Ｘ1-ＯＲ7a、-Ｘ1-ＳＲ7a および-Ｘ1-ＳＯ2Ｒ7aから成る群より選択され；
各Ｒe は独立に、Ｈ、ハロゲン、および場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
各Ｒgは独立に、Ｈおよび-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1〜Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
各Ｘ1はＣ1〜Ｃ4アルキレンであり；そして
各Ｒ7a とＲ7bは独立に、場合により置換されるＣ1〜Ｃ10アルキル、場合により置換されるＣ2〜Ｃ10アルケニル、場合により置換されるＣ2〜Ｃ10アルキニル、場合により置換されるＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、場合により置換されるＣ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換される４〜７員のシクロヘテロアルキル、場合により置換される４〜７員のシクロヘテロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換されるアリールＣ2〜Ｃ4アルケニル、場合により置換されるアリールＣ2〜Ｃ4アルキニル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換されるヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルケニル、および場合により置換されるヘテロアリールＣ2〜Ｃ4アルキニルから成る群より選択され；またはＲ7a とＲ7b は同一の窒素原子に結合された時に、場合により一緒になって４〜７員の複素環を形成し、該複素環は場合によりアリール環に縮合される〕
を提供する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の少なくとも１つのCD73阻害剤の治療有効量を対象に投与することを含む、対象（例えばヒト）の癌を治療または予防する方法に関する。本発明は、CD73媒介性免疫抑制の進行を逆転または停止させるのに有効な量のCD73阻害剤を対象者に投与することにより、該対象者の癌を治療または予防する方法を含む。幾つかの実施形態では、CD73媒介性免疫抑制は抗原提示細胞（ＡＰＣ）により媒介される。
【００２２】
本明細書に記載の化合物および組成物を使って治療することができる癌の例としては、限定されないが、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、頸癌、胃癌、子宮内膜癌、脳腫瘍、肝臓癌、膀胱癌、卵巣癌、精巣癌、頭頸部の癌、皮膚癌（黒色腫と基底細胞癌を含む）、中皮内層癌、白血球の癌（リンパ腫と白血病を含む）、食道癌、乳癌、筋肉の癌、結合組織癌、肺癌（小細胞肺癌と非小細胞肺癌を含む）、副腎、甲状腺、腎臓または骨の癌；神経膠芽腫、中皮種、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、および睾丸セミノーマが挙げられる。本発明の幾つかの実施形態では、癌は黒色腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、肉腫、卵巣癌またはカポジ肉腫である。本発明の化合物および組成物での治療の候補となる癌については、下記に更に記載することにする。
【００２３】
本発明は、骨髄移植または末梢血幹細胞移植を受けた被験者を治療する方法であって、腫瘍抗原に対する遅延型過敏症反応を増加させる、移植後悪性の再発までの時間を遅らせる、無再発の移植後生存期間を増加させる、および／または移植後の長期生存期間を延長させるのに十分な、CD73阻害剤の治療有効量を投与することによる方法に関する。
【００２４】
ある実施形態では、本発明は、少なくとも１つのCD73阻害剤（例えば本発明の新規阻害剤）の治療有効量を対象（例えばヒト）に投与することを含む、該対象の感染性疾患（例えばウイルス感染）を治療または予防する方法に関する。いくつかの実施形態では、感染性疾患がウイルス感染（例えば慢性ウイルス感染）、細菌感染、真菌感染、または寄生虫感染である。ある実施形態では、ウイルス感染がヒト免疫不全症ウイルスまたはサイトメガロウイルス感染である。
【００２５】
更に別の実施形態では、本発明は、本発明の少なくとも１つのCD73阻害剤を用いて、免疫関連の疾患、障害および状態；炎症成分を有する疾患；並びに前記のものに関連する疾患を治療および／または予防する方法に関する。免疫に関連する疾患、障害および状態の例は下記に記載される。
【００２６】
CD73活性の調節により完全にまたは部分的に治療または予防することができる別の疾患、障害および状態は、本発明のCD73阻害剤化合物の適応症の候補である。
【００２７】
本発明は更に、１以上の追加の剤と併用した本明細書に記載のCD73阻害剤の使用に関する。そのような１以上の追加の剤は何らかのCD73調節活性を有してよく、そして／またはそれらは異なる作用機序を通して機能してもよい。いくつかの実施形態では、そのような剤は放射線（例えば局所放射線療法または全身放射線療法）および／または非薬理学的性質の他の治療法を含む。併用療法を用いる場合、CD73阻害剤（１または複数）と１つの追加の剤が単一組成物または複数組成物の形であることができ、そして該治療法を同時に、連続して、またはある種の他のレジメンを通して施すこができる。一例として、本発明は、放射線段階の後に化学療法段階が続くという治療レジメンを意図する。併用療法は相加的または相乗的効果を有することができる。併用療法の他の利点は下記に記載される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本発明は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植または他のタイプの移植療法と併用した、本明細書に記載のCD73阻害剤の使用を更に含む。
【００２９】
特定の実施形態では、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤と併用した本明細書に記載のCD73機能の阻害剤の使用を意図する。免疫チェックポイントの遮断は、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらし、ヒト癌治療において有望なアプローチであることが証明されている。その幾つかが様々なタイプの腫瘍細胞において選択的に上方制御（アップレギュレーション）されるため、遮断薬の候補である、免疫チェックポイント（リガンドと受容体）の例としては、PD1（プログラム細胞死タンパク質１）；PDL1（PD1リガンド）；BTLA（ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター）；CTLA4（細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４）；TIM3（Ｔ細胞膜タンパク質３）；LAG3（リンパ球活性化遺伝子３）；A2aR（アデノシンA2a受容体A2aR）；およびキラー細胞抑制受容体が挙げられる。免疫チェックポイント阻害剤およびそれを用いた併用療法については、本明細書中のどこかで詳細に検討される。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、対象者において癌を治療する方法であって、少なくとも１つのCD73阻害剤と少なくとも１つの化学療法剤の治療有効量を該対象者に投与することを含み、そのような剤としては、限定されないが、アルキル化剤（例えばナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、メクロレタミン、メルファランおよびウラシルマスタード；チオテパなどのアジリジン；ブスルファンなどのメタンスルホン酸エステル；ヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、ロムスチンおよびストレプトゾシン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えばイリノテカン）；白金錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；生物還元性アルキル化剤、例えばマイトマイシン、プロカルバジン、ダカルバジンおよびアルトレタミン；ＤＮＡ鎖切断剤（例えばブレオマイシン）；トポイソメラーゼII阻害剤（例えばアムサクリン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ドキソルビシン、エトポシドおよびテニポシド）；ＤＮＡ副溝結合剤（例えばプリカミジン）；代謝拮抗剤（例えば葉酸拮抗剤、例えばメトトレキセートやトリメトレキセート；ピリミジン拮抗剤、例えばフルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、CB3717、アザシチジン、シタラビンおよびフロクスウリジン；プリン拮抗剤、例えばメルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチン；アスパルギナーゼ；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えばヒドロキシ尿素）；チューブリン相互作用剤（例えばビンクリスチン、エストラムスチン、ビンブラスチン、ドセタキソール、エポチロン誘導体およびパクリタキセル）；ホルモン剤（例えばエストロゲン；結合型エストロゲン；エチニルエストラジオール；ジエチルスチルベステロール；クロルトリアニセン；イデネストロール；プロゲスチン、例えばカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロンおよびメゲストロール；並びにアンドロゲン、例えばテストステロン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロンおよびメチルテストステロン）；副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロン）；黄体形成ホルモン放出剤または性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤（例えば酢酸ロイプロリドおよび酢酸ゴセレリン）；並びに抗ホルモン抗原（例えばタモキシフェン、フルタミドなどの抗アンドロゲン剤、ミトタンやアミノグルテチミドなどの抗アドレナリン剤）が挙げられる。本発明はまた、当該分野で公知の他の剤（例えば三酸化ヒ素）および将来開発されるであろう他の化学療法剤と併用したCD73阻害剤の使用を意図する。
【００３１】
癌を治療する方法に係るいくつかの実施形態において、少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせた治療有効量のCD73阻害剤の投与は、いずれかの剤を単独で投与することにより観察される癌生存率よりも大きい癌生存率をもたらす。癌を治療する方法に係るさらなる実施態様において、少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせた治療有効量のCD73阻害剤の投与は、いずれかの薬剤を単独で投与することにより観察される腫瘍サイズの縮小または腫瘍成長の遅延よりも大きい、腫瘍サイズの縮小または腫瘍成長の遅延をもたらす。
【００３２】
さらなる実施形態において、本発明は、少なくとも１つのCD73阻害剤と少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤（STI）の治療有効量を対象者に投与することを含む、対象の癌を治療または予防する方法に関する。特定の実施形態において、少なくとも１つのSTIがbcr／ablキナーゼ阻害剤、表皮増殖因子（EGF）受容体阻害剤、her-2／neu受容体阻害剤、およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（FTI）から成る群より選択される。他の候補となるSTI剤は、本明細書の他の箇所に記載されている。
【００３３】
本発明はまた、少なくとも１つの化学療法剤および／または放射線療法と併用してCD73阻害剤を投与することを含む、対象者における腫瘍細胞の除去率を増大させる方法に関し、ここで結果として生じる腫瘍細胞の除去率は、CD73阻害剤、化学療法剤または放射線療法のいずれかを単独で投与することにより得られる除去率よりも大きい。
【００３４】
さらなる実施形態において、本発明は、少なくとも１つのCD73阻害剤とCD73阻害剤以外の少なくとも１つの免疫調節剤の治療有効量を対象者に投与することを含む、対象者の癌を治療する方法を提供する。
【００３５】
本発明は、対象者（例えばヒト）において感染性疾患（例えばウイルス感染）を治療または予防する方法であって、少なくとも１つのCD73阻害剤の治療有効量と抗感染症薬（例えば１種以上の抗菌剤）の治療有効量とを対象者（例えばヒト）に投与することを含む方法の実施態様を意図する。
【００３６】
追加の実施形態において、感染性疾患の治療は、本発明のCD73阻害剤の治療有効量の投与と組み合わせたワクチンの同時投与を通して行われる。ある実施形態では、ワクチンは例えば抗HIVワクチンをはじめとする抗ウイルスワクチンである。別の実施態様において前記ワクチンは、結核またはマラリアに対して有効である。さらに別の実施態様においてワクチンは、腫瘍ワクチン（例えば黒色腫に対して有効なワクチン）である；腫瘍ワクチンは、遺伝的に改変された腫瘍細胞または遺伝的に改変された細胞系、例えば顆粒球マクロファージ刺激因子（GM-CSF）を発現するようにトランスフェクトされた遺伝的に改変された腫瘍細胞または遺伝的に改変された細胞系を含むことができる。特定の実施形態では、該ワクチンは１種以上の免疫原性ペプチドおよび／または樹状細胞を包含する。
【００３７】
CD73阻害剤と少なくとも１つの追加の治療剤とを投与することによる感染の治療に向けられるある実施形態では、CD73阻害剤と追加の治療薬の両方を投与した後に観察される感染の症状が、そのいずれかを単独で投与した後に観察される感染の同症状よりも改善される。いくつかの実施形態では、観察される感染の症状が、ウイルス量の減少、 CD4+ Ｔ細胞数の増加、日和見感染の減少、生存期間の延長、慢性感染の根絶またはそれらの組み合わせであり得る。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、細胞外プリン作動性シグナル伝達の簡略表現を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
発明の詳細な説明
本発明をさらに説明する前に、本発明は本明細書に記載する特定の実施態様に限定されないこと、そして本明細書で使用する用語は特定の実施態様を説明するためだけのものであって、本発明を限定するものではないことも理解すべきである。
【００４０】
ある範囲の値が与えられる場合、その範囲の上限と下限との間の、下限の単位の1/10までの各々の挟まれた値（特に別の指定がなければ）、およびその記載された範囲内の別の記載値または挟まれた値が本発明に包含される。より小さい範囲の上限と下限は、独立して、その小さい範囲の中に含まれてよく、記載の範囲の中の任意の具体的に除外される限界次第であるが、本発明に包含される。記載の範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの中に含まれる限界の一方または両方を除く範囲も本発明に含まれる。特に異なって定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語と科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００４１】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形の「a」、「an」および「the」は、文脈上 異なって明確に指示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。請求項は任意選択要素を排除するように作成されてもよいことにさらに留意されたい。 従って、この記述は、請求項の要素の列挙または「否定的」限定の使用に関連して、「もっぱら」、「〜のみ」といった排他的な用語の使用のための前提として役立つためのものである。
【００４２】
本明細書に記載される刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供される。さらに、 提供される公開日は、実際に公開された日付とは異なる場合があり、それは自主的に確認する必要があるかもしれない。
【００４３】
〔総論〕
癌と診断される患者の数と癌に起因する死亡者数は増加し続けている。化学療法と放射線療法を含む伝統的な治療アプローチは、癌（例えば腫瘍）がそのような治療を回避するように進化していくにつれて、 全体的に患者が寛容することが困難になり、効果が効かなくなってきている。最近の実験的証拠は、CD73阻害剤が癌（例えば乳癌）処置のための新たな重要な治療法でありうることを示している。
【００４４】
CD73阻害剤がCD73の抗炎症活性および／またはCD73の免疫抑制活性を阻害する働きをし、よってCD73阻害剤が例えば免疫抑制性疾患（例えばHIVやAIDS）を治療するのに有用でありうることを、有望なデータは裏付けている。CD73の阻害はまた、抑うつのような神経学的または神経精神的疾患または障害を有する患者に対して重要な治療方策である。
【００４５】
本発明は、特に、CD73阻害活性を有する小分子化合物、並びにその組成物、該化合物および組成物を本明細書中に記載の疾患、障害および状態の治療と予防のために使用する方法に向けられる。
【００４６】
〔定義〕
特に断らない限り、次の用語は下記に示す意味を有するものである。他の用語は本明細書中のいずれかの箇所で定義される。
【００４７】
用語「アルキル」とは、それ自体または他の置換基の一部として、特に異なって指摘されない限り、指定された炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する（すなわち、Ｃ1〜Ｃ8は１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。
【００４８】
用語「シクロアルキル」とは、示された数の環原子を有する炭化水素環（例えばＣ3〜Ｃ6シクロアルキル）を指し、完全に飽和されているかまたは環の頂点の間に１個以下の二重結合を有する炭化水素環を指す。「シクロアルキル」はまた、二環式または多環式炭化水素環、例えばビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン等を意味する。
【００４９】
用語「シクロヘテロアルキル」は、示された数の環頂点（または構成員）を有し、かつＮ、ＯおよびＳから選択された１〜５個のヘテロ原子を有するシクロアルキル環を指し、ここでそれらのヘテロ原子は１〜５個の炭素頂点と置き換わり、そして前記窒素および硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は場合により四級化される。シクロヘテロアルキルは、単環式、二環式または多環式環系であることができる。シクロヘテロアルキル基の非限定的例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン等が挙げられる。シクロヘテロアルキル基は環炭素またはヘテロ原子を経由して分子の残部に結合することができる。
【００５０】
本明細書中で用いる場合、本明細書中に描写されるいずれかの化学構造中の単結合、二重結合または三重結合と交差する波線
【００５１】
【化４】
2019535720.tif 000006
【００５２】
は、分子の残部への単結合、二重結合または三重結合の結合点を表す。更に、環（例えばフェニル環）の中心の方に延びる結合は、利用可能な環頂点のいずれかの所での結合を示す意味である。当業者は、環に結合していると示された複数の置換基が、安定な化合物を提供するかまたは別なふうに立体的に適合する環頂点を占有することを理解するであろう。二価成分の場合、表示はいずれかの配向（前方または逆向き）を含むことを意味する。例えば、基「-C(O)NH-」は、-C(O)NH-または-NHC(O)-のいずれかの向きでの結合を包含し、同様に「-O-CH2CH2-」は-O-CH2CH2-と-CH2CH2-O-の両方を包含する意味である。
【００５３】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、それらの通常の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を経由して分子の残部に結合されたアルキル基を指す。更に、ジアルキルアミノ基の場合、アルキル部分は同一でも異なってもよく、そして一緒になって各々が結合される窒素原子と共に３〜７員の環を形成することもできる。従って、ジアルキルアミノまたは−ＮＲaＲbとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル等を含むことを意味する。
【００５４】
用語「アリールアルキル」と「ヘテロアリールアルキル」は、それらの従来の意味で用いられ、そしてアリール基またはヘテロアリール基がＣ1〜Ｃ4アルキレンリンカーを介して分子の残部に結合されている基を指す。「アリールアルキル」の典型例はフェニルメチル（またはベンジル）である。同様に、「ヘテロアリールアルキル」の典型例は、例えば、３−ピリジルプロピルである。「場合により置換された」という語が「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」の用語のいずれかを記載するために用いられる場合、これは、該アリールまたはヘテロアリール部分が場合により下記の定義のように置換され、そしてアルキル部分が場合により下記の定義のように置換されるそれらの基を指すことを意味する。
【００５５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体または別の置換基の一部として、異なって指摘されない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。更に、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含む意味である。例えば、用語「Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等を含むことを意味する。
【００５６】
用語「アリール」は、特に異なって指摘されない限り、単環または多環（三環まで）であることができ、多環の場合は一緒に縮合されるかまたは共有結合的に連結される、多不飽和の、典型的には芳香族性の炭化水素基を意味する。アリール基の非限定例は、フェニル、ナフチルおよびビフェニルを含む。
【００５７】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜５個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指し、ここで窒素原子と硫黄原子は場合により酸化され、そして窒素原子は場合により四級化される。ヘテロアリール基はヘテロ原子を経由して分子の残部に結合することができる。ヘテロアリール基の非限定例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。ヘテロアリール環の置換基は、後述の許容される置換基の群より選択することができる。
【００５８】
上記用語（例えば「アルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、いくつかの実施形態では、場合により置換されるだろう。各種の基について選択される置換基は下記に与えられる。
【００５９】
アルキル基の任意置換基（しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルと呼ばれるそれらの基を含む）は、０〜(２ｍ’＋１)の数（ここでｍ’はそれらの基の中の炭素原子の総数である）の、
【００６０】
【化５】
2019535720.tif 000007
【００６１】
から選択される種々の基であることができる。Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’は、それぞれ独立して、水素、非置換Ｃ1〜Ｃ8アルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシもしくはＣ1 〜Ｃ8チオアルコキシ基、 または非置換アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を指す。Ｒ’とＲ”が同一窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と一緒になって３、４、５、６または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意味する。
【００６２】
同様に、アリール基とヘテロアリール基のための任意置換基は多様であり、一般に、
【００６３】
【化６】
2019535720.tif 000008
【００６４】
から選択され、ここで数字は０から芳香族環系上の未閉塞の（オープンな）原子価の総数までの範囲に及び；そしてＲ’、Ｒ”およびＲ”’は水素、Ｃ1〜Ｃ8 アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2 〜Ｃ8アルケニルおよびＣ2 〜Ｃ8アルキニルから独立して選択される。他の適切な置換基には、１〜４個の炭素原子数のアルキレン鎖により環原子に結合した前記アリール置換基の各々が含まれる。
【００６５】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、場合により式-Ｔ-Ｃ(Ｏ)-(ＣＨ2)q-Ｕ-の置換基で置換されてよく、ここでＴとＵ は独立に-ＮＨ-、-Ｏ-、-ＣＨ2-、または単結合であり、ｑは０〜２の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、場合により式-Ａ-(ＣＨ2)r-Ｂ-の置換基で置換されてよく、ここでＡとＢは独立に-ＣＨ2-、-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’-または単結合であり、そしてｒは１〜３の整数である。そのように形成された新規環の単結合の１つは、場合により二重結合により置き換えられてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基が場合により、式-(ＣＨ2)s-Ｘ-(ＣＨ2)t-の置換基で置換されてよく、ここでｓとｔは独立に０〜３の整数であり、そしてＸは-Ｏ-、-ＮＲ’-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-または-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’-である。-ＮＲ’-および-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’-中の置換基Ｒ’は、水素または非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される。
【００６６】
本明細書中で用いる場合の用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Si）を含むものとする。
【００６７】
用語「医薬的に許容される塩」とは、本明細書中に記載される化合物上に見つかる特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むものを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形を、ニートでまたは適当な不活性溶媒中で、十分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容される無機塩基から得られる塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。医薬的に許容される有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三級アミンの塩があり、例えば置換アミン、環状アミン、天然のアミン等、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形を、ニートでまたは適当な不活性溶媒中で、十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸等のような無機酸から誘導される塩、並びに比較的非毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸塩のようなアミノ酸の塩、並びにグルクロン酸やガラクツロン酸等のような有機酸の塩も包含される（例えば、Berge, S.M.,他、”Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと）。本発明の幾つかの特定化合物は、塩基性官能基と酸性官能基を両方含み、そのため該化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換することが可能である。
【００６８】
化合物の中性形は、塩を塩基または酸と接触させ、そして親化合物を通常のやり方で単離することにより再生させることができる。該化合物の親形態は、ある種の物理的性質（例えば極性溶媒中の溶解性）に関して様々な塩の形態とは異なっている。しかしながら、別の面では、他のそれらの塩は本発明の目的上の化合物の親形態と同等である。
【００６９】
塩の形に加えて、本発明は、プロドラッグ形である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供するために生理学的条件下で容易に化学変化を受ける化合物である。更に、プロドラッグは、生体外（ex vivo）環境中で化学的または生化学的方法により、本発明の化合物へとゆっくりと変換させることができる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素試薬または化学試薬とともに経皮パッチリザーバーに入れると、本発明の化合物にゆっくりと変換することができる。
【００７０】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形だけでなく溶媒和形で、例えば水和形で存在することができる。一般に、溶媒和形は非溶媒和形と等価であり、本発明の範囲内に含まれるものである。本発明のある種の化合物は、多結晶質または非晶質形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形態が本発明により期待される用途に関して等価であり、本発明の範囲内に含まれるものと意図される。
【００７１】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体（例えば別個の鏡像異性体）は全て本発明の範囲内に含まれる。立体化学的描写が示される場合、異性体のうちの１つが存在し、かつ他の異性体が実質的に存在しないことを意味する。別の異性体が「実質的に存在しない」とは、２つの異性体が少なくとも80／20の比、より好ましくは90／10、または95／5、またはそれ以上の比であることを示す。ある態様では、異性体の１つが少なくとも99％の量で存在するだろう。
【００７２】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の１つ以上の所に非天然の比率の原子同位体を含むことができる。同位体の非天然の比率とは、天然に認められる量から問題の原子の100％からなる量までの範囲として定義することができる。 例えば、該化合物は放射性同位体、例えばトリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−125（125Ｉ）もしくは炭素−14（14Ｃ）または非放射性同位体、例えば重水素（2Ｈ）もしくは炭素−13（13Ｃ）を含んでよい。そのような同位体バリエーションは、本明細書中の他の箇所に記載されるものに追加の有用性を提供することができる。例えば、本発明の化合物は、限定されないが、診断薬および／または画像診断薬、または細胞傷害性／放射能毒性治療薬をはじめとする、追加の有用性を見出すことができる。さらに、本発明の化合物の同位体変種は、高められた安全性、寛容性または効能に貢献することができる、改変された薬物動態的および薬力学的性質を有することができる。本発明の化合物の全ての同位体変種は、放射性であるかどうかに関係なく、本発明の範囲内に含まれるものと意図される。
【００７３】
用語「患者」または「対象」はヒトまたは非ヒト動物（例えば哺乳動物）を指すために相互交換可能に用いられる。
【００７４】
用語「投与」、「投与する」等は、それらが例えば対象、細胞、組織、臓器または生物学的液体に使用するとき、例えばCD73阻害剤、それを含む医薬組成物または診断薬を、該対象、細胞、組織、臓器または生物学的液体と接触させることを指す。細胞に関する場合、投与は、或る試薬の該細胞への接触、並びにある試薬の液体への接触を含み、その場合、該液体は細胞と接触状態にある。
【００７５】
用語「治療する」「治療すること」、「治療」等は、疾患、障害もしくは状態、またはそれらの症状が、対象を苦しめている疾患、障害または状態の根本的原因の少なくとも１つを、あるいは対象を苦しめている疾患、障害または状態に伴う症状の少なくとも１つを、一時的にもしくは永久的に、除去、低減、抑制、軽減または緩和するために、前記疾患、障害もしくは状態またはそれらの症状が診断され、観察された後に、開始される作用の過程（例えばCD73阻害剤またはそれを含む医薬組成物を投与する過程）を指す。よって、治療は、活動性疾患を抑制する（例えば疾患、障害もしくは状態のまたはそれに伴う臨床的症状の発生または更なる進行を停止させる）ことを含む。
【００７６】
本明細書中で用いられる用語「治療が必要な」とは、対象が治療を必要とするかまたは治療から恩恵を受けるであろう医師または他の介護者により行われる判断を指す。この判断は、医師または介護者の専門知識の分野内である様々な要因に基づいて行われる。
【００７７】
用語「予防する」、「予防すること」、「予防」とは、疾患、障害、状態等を発生する対象のリスクを一時的にもしくは永久的に、防止する、抑制する、阻害するまたは減少させる、あるいは一般的に特定の疾患、障害もしくは状態にかかりやすい対象に関しては、それの開始を遅らせるような方法で（例えば疾患、障害、状態もしくはそれの症状の発生の前に）開始される作用の過程（例えばCD73阻害剤またはそれを含む医薬組成物を投与する過程）を指す。ある場合、この用語は、疾患、障害または状態の進行を遅くすることまたは有害な状態もしくは他の形で望ましくない状態への進行を阻害することも指す。
【００７８】
本明細書中で用いられる用語「予防が必要な」とは、対象が予防を必要とするかまたは予防的処置から恩恵を受けるであろう医師または他の介護者により行われる判断を指す。この判断は、医師または介護者の専門知識の分野内である様々な要因に基づいて行われる。
【００７９】
「治療有効量」という表現は、単独でまたは医薬組成物の一部としてそして単回投与でまたは連続した投与の一部としてのいずれかで、対象に投与すると疾患、障害または状態の任意の症状、局面または特徴に対する任意の検出可能なプラス効果を有することができる量で、薬剤を対象に投与することを指す。治療有効量は、関連する生理学的効果を測定することにより確かめることができ、それは投薬レジメンや対象の状態の診断分析などと連携して調節することができる。一例として、投与後の特定時点におけるCD73阻害剤（または例えばそれの代謝産物）の血中濃度の測定が、治療有効量が適用されているかどうかの指標となることができる。
【００８０】
「変化を達成するのに十分な量で」という表現は、特定の治療薬の投与前（例えば基底レベル）と投与後に測定される指示物質のレベルの間に検出可能な差があることを意味する。指示物質（インジケータ）は任意の客観的パラメータ（例えば血中濃度）または主観的パラメータ（例えば健全であるという対象の感覚）を含む。
【００８１】
用語「小分子」とは、約10 kDa未満、約2 kDa未満または約1 kDa未満である分子量を有する化合物を指す。小分子としては、限定されないが、無機分子、有機分子、無機成分を含む有機分子、放射性原子を含む分子、および合成分子が挙げられる。治療的には、小分子は、巨大分子に比べて細胞に容易に透過性であり、分解を受けにくく、かつ免疫応答を惹起しにくいであろう。
【００８２】
用語「リガンド」は、例えば、受容体のアゴニストとしてまたはアンタゴニストとして作用することができるペプチド、ポリペプチド、膜関連型もしくは膜結合型分子、またはそれの複合体を指す。リガンドは天然型と合成型のリガンドを含み、例えばサイトカイン、サイトカイン変異体、類似体、ミューテイン（変異タンパク質）、および抗体由来の結合成分、並びに小分子を包含する。この用語は、アゴニストでもアンタゴニストでもないが、それの生物学的性質（例えばシグナル伝達または細胞接着）に有意に影響を及ぼすことなく受容体に結合することができる剤も包含する。更に、該用語は、例えば化学的方法または組換え法により、膜結合型リガンドの可溶性形態に変更されている膜結合型リガンドを含む。リガンドまたは受容体は完全に分子内であることができる、すなわち、それが細胞質、核または他の何らかの細胞内区画の中に存在しうる。リガンドと受容体の複合体は「リガンド−受容体複合体」と呼ばれる。
【００８３】
用語「阻害剤」および「アンタゴニスト（拮抗剤）」、または「活性化剤」および「アゴニスト（作用剤）」は、それぞれ、例えばリガンド、受容体、補因子、遺伝子、細胞、組織または臓器の活性化に対する、阻害性分子または活性化分子を指す。阻害剤は、例えば遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体または細胞の活性化を減少させる、遮断する、妨害する、遅延させる、不活性化する、不感受性にする、または下方制御する分子である。活性化剤は、例えば遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体または細胞を増加させる、活性化する、促進する、活性化を強化する、感作する、または上方制御する分子である。阻害剤は、構成的活性を減少させる、阻止するまたは不活性化する分子として定義することもできる。「アゴニスト（作用剤）」は、標的と相互作用して標的の活性化の増加を引き起こすかまたは促進する分子である。「アンタゴニスト（拮抗剤）」は、アゴニストの作用と拮抗する分子である。アンタゴニストはアゴニストの活性化を防止し、減少させ、阻害し、または中和し、そしてアンタゴニストは更に、たとえ特定されたアゴニストが全く存在しなくても、標的（例えば標的受容体）の構成的活性を防止し、阻害しまたは減少させることができる。
【００８４】
用語「調節（モジュレート）する」、「調節」等は、CD73の機能または活性を直接的にまたは間接的に増加または減少させる分子の能力を指す。モジュレーターは、単独で作用してもよく、またはそれは補因子、例えばタンパク質、金属イオンもしくは小分子を使用してもよい。モジュレーターの例としては、小分子化合物および他の生物有機分子が挙げられる。小分子化合物の多数のライブラリー（例えばコンビナトリアル・ライブラリー）が商業的に入手可能であり、それはモジュレーターを同定するための出発点として働くことができる。当業者は、そのような化合物ライブラリーをスクリーニングして所望の性質を有する１つ以上の化合物を同定することができる１つ以上のアッセイ（例えば生化学アッセイまたは細胞ベースのアッセイ）を開発することが可能であり；その後、熟練した医薬品化学者が、例えばそれの類似体と誘導体を合成し評価することにより、そのような１つ以上の化合物を最適化することができる。合成および／または分子モデル化研究は、活性化因子（アクチベーター）の同定に利用することもできる。
【００８５】
分子の「活性」とは、該分子のリガンドまたは受容体への結合；触媒活性；遺伝子発現または細胞のシグナル伝達、分化もしくは成熟を刺激する能力；抗原活性；別分子の活性の調節；等を説明または言及することができる。用語「増殖活性」は、例えば、正常細胞分割、並びに癌、腫瘍、異形成、細胞形質転換、転移および血管新生を促進するか、それに必要であるか、またはそれと具体的に関連付けられる活性を包含する。
【００８６】
本明細書中で用いる場合、「同等の」、「同等の活性」、「〜に匹敵する活性」、「同等の効果」、「〜に匹敵する効果」等は、定量的におよび／または定性的に見ることができる相対語である。この用語の意味はしばしばそれらが用いられる状況に依存する。一例として、両方とも受容体を活性化する２つの剤は、定性的観点からは同等の効果を有するとして見なすことができるが、当該技術に受け入れられるアッセイ（例えば用量応答アッセイ）または当該技術に受け入れられる動物モデルにおいて測定すると、一方の剤が他方の剤の活性のわずか20％を達成することができる場合には、その２つの剤は定量的観点から同等の効果を持たないと見なすことができる。１つの結果を別の結果と比較すると（例えば１つの結果を参照標準に比較すると）、「同等の」とはしばしば（常にではないが）、１つの結果が参照標準から35％未満だけ、30％未満だけ、25％未満だけ、20％未満だけ、15％未満だけ、10％未満だけ、７％未満だけ、５％未満だけ、４％未満だけ、３％未満だけ、２％未満だけ、または１％未満だけ外れていることを意味する。特定の実施形態では、１つの結果が15％未満だけ、10％未満だけ、または５％未満だけ参照標準から外れているならば、その結果は参照標準と同等である。一例として、限定でないが、活性または作用は、効能、安定性、溶解性または免疫原性を指すことができる。
【００８７】
「実質的に純粋」は、ある成分が組成物の全含有量の約50％超を占めることを示し、典型的には全ポリペプチド含量の約60％超を占めることを示す。より典型的には、「実質的に純粋」は、全組成物の少なくとも75％、少なくとも85％、少なくとも90％またはそれ以上が着目の成分であるような組成物を指す。ある場合、ポリペプチドは組成物の全含有量の約90％超、または約95％超を占めるであろう。
【００８８】
用語「特異的に結合する」または「選択的に結合する」は、リガンド／受容体、抗体／抗原、または他の結合ペアに言及する場合、タンパク質と別の生物製剤の不均一集団の中に該タンパク質が存在することの決定因子である結合反応を指す。よって、指定の条件下で、特定のリガンドは特定の受容体に結合するが、試料中に存在する別のタンパク質には有意な量で結合しない意図する方法の抗体、または抗体の抗原結合部位から誘導された結合性組成物は、任意の他の抗体またはそれから誘導された結合性組成物との親和性より少なくとも２倍大きく、少なくとも10倍大きく、少なくとも20倍大きく、または少なくとも100倍大きい親和性で、それの抗原にまたはその変異体もしくはミューテインに結合する。特定の実施形態では、抗体はScatchard分析（Munsen他、1980 Analyt. Biochem. 107:220-239）により測定すると、約109リットル／モルより大きい親和性を有するだろう。
【００８９】
例えば細胞、組織、臓器または生物体の「応答」という用語は、生物学的区画の中の濃縮、密集、接着もしくは移動、遺伝子の発現率または分化の状態といった生化学的もしくは生理学的挙動の変化を包含する。ここで該変化は、活性化、刺激もしくは処置と、または遺伝的プログラミングのような内部機構と相関性がある。ある状況では、用語「活性化」、「刺激」等は、内部機構により、並びに外部もしくは環境因子により、制御されるような細胞活性化を指す。一方で「阻害」、「下方制御」等の用語はそれと反対の作用を指す。
【００９０】
本明細書中で互換的に用いられる「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、任意の長さのアミノ酸のポリマー形を指し、これは遺伝的にコードされるまたは遺伝的にコードされないアミノ酸、化学的もしくは生化学的に修飾されたまたは誘導体化されたアミノ酸、および修飾されたポリペプチド骨格を有するポリペプチドを包含する。この用語は、融合タンパク質、例えば限定されないが、Ｎ末端メチオニン残基を有するかまたは有さない、非相同アミノ酸配列を有する融合タンパク質、非相同および相同リーダー配列を有する融合タンパク質；免疫学的に標識されたタンパク質などを含む。
【００９１】
本明細書中で用いる場合、用語「変異体」および「相同体」は、それぞれ参照アミノ酸または核酸配列に類似しているアミノ酸またはＤＮＡ配列を指すために互換的に用いられる。この用語は、天然に存在する変異体と天然に存在しない変異体を包含する。天然に存在する変異体としては、相同体（それぞれアミノ酸配列またはヌクレオチド配列が種ごとに互いに異なっているポリペプチドと核酸）および対立遺伝子変異体（それぞれアミノ酸配列またはヌクレオチド配列が種内で個体ごとに異なっているポリペプチドと核酸）を包含する。よって、変異体および相同体は、天然に存在するＤＮＡ配列とそれによりコードされるタンパク質、並びにタンパク質または遺伝子のスプライス変異体を包含する。この用語は、天然に存在するＤＮＡ配列から１つ以上の塩基が異なっているが、遺伝暗号の縮重のためにまだそれでも天然に存在するタンパク質に対応するアミノ酸配列へと翻訳される核酸配列も包含する。天然に存在しない変異体および相同体は、アミノ酸またはヌクレオチド配列中に変更を含むポリペプチドおよび核酸であって、配列中の変更が人工的に導入されるもの（例えばミューテイン）；例えば、該変更がヒトの介入により（「人間の手」により）実験室で作製されるものを含む。従って、天然に存在しない変異体および相同体は、１つ以上の保存的置換および／または標識（タグ）および／または結合体(コンジュゲート)により、天然に存在する配列とは異なるものを指すこともできる。
【００９２】
本明細書中で用いる用語「ミューテイン」は、広範には変異型組換えタンパク質を指す。それらのタンパク質は一般に単一のまたは複数のアミノ酸置換を有し、部位特異的またはランダム突然変異誘発を受けているクローン化遺伝子より、または完全に合成の遺伝子より、しばしば誘導される。
【００９３】
用語「ＤＮＡ」、「核酸」、「核酸分子」、「ポリヌクレオチド」等は、本明細書中で互換的に用いられ、任意の長さのポリマー形、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチドのいずれかのヌクレオチドの、またはその類似体のポリマー形を指す。ポリヌクレオチドの非限定例としては、直鎖状または環状核酸、メッセンジャーＲＮＡ（mRNA）、相補的ＤＮＡ（cDNA）、組換えポリヌクレオチド、ベクター、プローブ、プライマー等が挙げられる。
【００９４】
５′−ヌクレオチダーゼのエクトおよびそれの阻害
ヒトCD73（５′−ヌクレオチダーゼ、エクト；NT5E；または5NTとも称する）は、574アミノ酸残基のタンパク質である（受入番号AAH6593）。真核細胞のCD73は、Ｎ末端ドメインとＣ末端ドメインがヒンジ領域により連結されており、該酵素を大きなドメイン移動を受けられるようにし、開放形と閉鎖形のコンホメーション間を切り替え可能にする、２つの構造ドメインを有する非共有結合的ホモ二量体として機能する（Knapp, K.他(2012) Structure 20:2161-73）。
【００９５】
本明細書中で用いる場合、用語「CD73阻害剤」、「CD73遮断剤」、「アデノシン５′−ヌクレオチダーゼ、エクト阻害剤」、「NT5E阻害剤」、「5NT阻害剤」および他の全ての関連技術に受け入れられる用語は、インビトロ（in vitro）アッセイ、インビトロモデル、および／または治療効果を示す他の手段において、直接的にもしくは間接的にCD73受容体を活性調節することができる化合物を指す。この用語は、ヒト対象において少なくとも何らかの治療的有用性を示す化合物も指す。CD73阻害剤は、競合的、非競合的または不可逆的CD73阻害剤であることができる。「競合的CD73阻害剤」は、触媒部位でCD73酵素活性を可逆的に阻害する化合物であり；「非競合的CD73阻害剤」は、非触媒部位でCD73酵素活性を可逆的に阻害する化合物であり；そして「不可逆的CD73阻害剤」は、酵素と共に共有結合（または酵素機能を阻害する別の安定な手段）を形成することによりCD73酵素活性を不可逆的に取り除く化合物である。
【００９６】
CD73阻害剤は、ATPやアデノシンのようなプリン・ヌクレオチドとヌクレオシドにより媒介される細胞外シグナル伝達の１つの形態であるプリン作動性シグナル伝達を調節することができる。プリン作動性シグナル伝達は、細胞および／または周辺細胞でのプリン作動性受容体の活性化を伴い、細胞機能の調節を誘導する。CD73の酵素活性は、様々な細胞（例えば免疫細胞）に伝達されるプリン作動性シグナルの持続期間、大きさおよび化学的性質を調整（キャリブレート）する役割を担っている。それらの酵素活性の変更は、癌、自己免疫および炎症性疾患、感染、アテローム動脈硬化症および虚血再灌流傷害をはじめとする幾つかの病態生理学的事象の過程を変化させるかまたは該事象のアウトカムを決定づけることができ、このことは、それらのエクト酵素が様々な疾患を管理（マネージメント）するための新規な治療上の標的に相当することを示唆する。
【００９７】
CD73を過剰発現する組織を用いそしてCD73ノックアウトマウスを用いる研究は、CD73阻害剤が黒色腫、肺癌、前立腺癌、および乳癌に対して潜在的有用性があるという証拠を提供した（例えばSadej R. (2006) Melanoma Res 16:21-22を参照のこと）。CD73の高発現レベルが腫瘍の血管新生、侵襲性、化学療法に対する耐性および転移と関連があるために、腫瘍の進行と転移を制御するのにCD73阻害剤を用いることができる。他の可能な有用性は本明細書中のいずれかの箇所に記載される。
【００９８】
上述したように、本発明の化合物はCD73の阻害によりそれらの活性に影響を及ぼすと考えられるが、作用機序の基礎となる該化合物の正確な解明は本発明の実施に必要ではない。例えば、該化合物は、少なくとも一部は、プリン作動性シグナル伝達経路の別の構成成分（例えばCD39）の調節（例えば阻害）を通してそれらの活性を作用させることもできる。プリン作動性シグナル伝達系は、（主として）ATPおよびそれの細胞外分解生成物であるアデノシンの合成、放出、作用および細胞外不活性化を担う、トランスポーター、酵素および受容体から成る（Sperlagh, B.他（2012年12月）Neuropsychopharmacologia Hungarica 14(4): 231-38）。図１は、細胞外プリン作動性シグナル伝達の簡易化表示を描写する図である（例えば、North RA (2002年10月)Physiological Reviews 82(4):1013-67を参照のこと）。その中に指摘されるように、シグナル伝達過程の調節のための幾つかの潜在的機会が存在する。しかしながら、当業者に明らかなように、それらの機会のうちの幾つかは他のものよりも扱いやすい。
【００９９】
望ましい特徴を有するCD73阻害剤の同定
本発明は、一部は、治療的に関連性がある少なくとも１つの性質または特徴を有するCD73の阻害剤の同定を図る。阻害剤候補は、例えば、技術分野に受け入れられるアッセイまたはモデルを用いることにより同定することができ、その例は当業者に明白であろう。本明細書に記載の化合物のCD73阻害活性を決定するために用いられるアッセイは、実験の部において記述される。
【０１００】
同定後、阻害剤候補は、該阻害剤の特徴に関するデータ（例えば薬物動態パラメータ）を提供する技術を用いることにより、更に評価することができる。阻害剤候補と参照標準（これは現存の阻害剤の「クラスの中で最良のもの（best of class）」であってよい）との比較は、そのような候補の潜在的な実現可能性を示す。
【０１０１】
参照または指標化合物として働くことができるCD73阻害剤は、Bhattarai他〔（2015）J Med Chem 58:6248-63〕により記載されたα，β−メチレン−ＡＤＰ（AOPCP）およびそれの誘導体と類似体、並びにPCT公報2015/164573に報告されたプリンCD73誘導体を包含する。当業者により後で同定された別の参照化合物も、CD73阻害剤候補の実現可能性を評価するのに用いることができる。
【０１０２】
本発明の化合物
本明細書中に提供されるのは、式（Ｉ）を有する化合物：
【０１０３】
【化７】
2019535720.tif 000009
【０１０４】
またはそれの医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物であり、ここで
Ｒ1a および Ｒ1b は独立に、水素、場合により置換されるＣ1〜Ｃ6 アルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換される-Ｃ(Ｒ2aＲ2b)-アリール、-Ｃ(Ｒ2aＲ2b)-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＯＲ3、-Ｃ(Ｒ2aＲ2b)-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ｒ3 、および-Ｃ(Ｒ2aＲ2b)Ｃ(Ｏ)ＯＲ3から成る群より選択され；場合により、Ｒ1a とＲ1b 基が一緒になって５員から６員の複素環を形成し；
各Ｒ2aとＲ2b は独立に、Ｈおよび場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルから成る群より選択され；各Ｒ3 は独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、および場合により置換されるアリールから成る群より選択され；
Ｒ5a とＲ5b は独立に、Ｈ、場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ3、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよびアリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから成る群より選択され；
各ＸはＯ、ＮＨおよびＳから成る群より選択され；
Ａは
【０１０５】
【化８】
2019535720.tif 000010
【０１０６】
から成る群より選択され、その各々は場合により１〜５個のＲ6置換基で置換され、そして下付きのｎは０〜３の整数であり；
ＺはＮＨ、ＮＲ6およびＯから成る群より選択され；
各Ｒ6は独立に、ＣＨ3、ＯＲg、ＣＮ、Ｆおよび場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルから成る群より選択され；または隣接した環の頂点上の２つのＲ6基が場合により一緒に結合して、環の頂点として少なくとも１つのヘテロ原子を有する５員環もしくは６員環を形成し；そして
Hetは
【０１０７】
【化９】
2019535720.tif 000011
【０１０８】
から成る群より選択され；
ここで波線は化合物の残部への付着点を示し、各Ｇは、存在する場合、独立にＮおよびＣＲeから成る群より選択され；そして
ＲaはＨ、ＮＨ2、ＮＨＲ7a、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7a、ＮＲ7aＲ7b、Ｒ7a、ＯＨ、ＳＲ7aおよびＯＲ7aから成る群より選択され；
ＲbはＨ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＲ7a、ＮＲ7aＲ7b、Ｒ7a、ＯＨ、およびＯＲ7aから成る群より選択され；
ＲcとＲdは独立に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ7a、ＮＲ7aＲ7b、Ｒ7a、ＯＨ、ＯＲ7a、ＳＲ7a、ＳＯ2Ｒ7a、-Ｘ1-ＮＨ2、-Ｘ1-ＮＨＲ7a、-Ｘ1-ＮＲ7aＲ7b、-Ｘ1-ＯＨ、-Ｘ1-ＯＲ7a、-Ｘ1-ＳＲ7a および-Ｘ1-ＳＯ2Ｒ7aから成る群より選択され；
各Ｒeは独立に、Ｈ、ハロゲン、および場合により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
各Ｒgは独立に、Ｈおよび-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1〜Ｃ6アルキルから成る群より選択され；
各Ｘ1はＣ1〜Ｃ4アルキレンであり；そして
各Ｒ7aとＲ7bは独立に、場合により置換されるＣ1〜Ｃ10アルキル、場合により置換されるＣ2〜Ｃ10アルケニル、場合により置換されるＣ2〜Ｃ10アルキニル、場合により置換されるＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、場合により置換されるＣ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換される４〜７員のシクロヘテロアルキル、場合により置換される４〜７員のシクロヘテロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換されるアリールＣ2〜Ｃ4アルケニル、場合により置換されるアリールＣ2〜Ｃ4アルキニル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換されるヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルケニル、および場合により置換されるヘテロアリールＣ2〜Ｃ4アルキニルから成る群より選択され；またはＲ7a とＲ7b は同一の窒素原子に結合された時に、場合により一緒になって４〜７員の複素環を形成し、該複素環は場合によりアリール環に縮合される。
【０１０９】
上式について、用語「場合により置換される」という用語は、アルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基の語に接続して用いられる。それらの基の各々の中で、選択される任意の置換基は次の通りである：
・アルキル基：
【０１１０】
【化１０】
2019535720.tif 000012
【０１１１】
ここでＲ’、Ｒ”およびＲ’”は各々独立に、水素、非置換のＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキルを表す。Ｒ’とＲ”が同一の窒素原子に結合される時、またはＲ”とＲ’”が同一の窒素原子に結合される時、それらはその窒素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員または７員環を形成することができる。
例えば、-ＮＲ’Ｒ”は１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含む意味である。
・シクロアルキル基とシクロヘテロアルキル基：「アルキル基」について上述した置換基も、シクロアルキルとシクロヘテロアルキル基に利用できる。更に、シクロアルキルとシクロヘテロアルキル基の各々は場合によりオキソ（＝Ｏ）で置換されてもよい。
・アリール基とヘテロアリール基：
【０１１２】
【化１１】
2019535720.tif 000013
【０１１３】
ここで、Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルおよびＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから選択される。
幾つかの実施形態では、Ｒ1aとＲ1b基は一緒になって５員または６員の複素環を形成することができる。そのような実施形態では、Ｒ1a基とＲ1b基の任意の適当な部分が、それによって複素環を形成することができる共有結合であってよい。例えば、ある実施形態では、Ｒ1aが置換されたベンジル基であり、そしてＲ1b基がエチル基であり、ここでエチル基の２位とベンジル炭素とが共有結合を形成することができる。別の実施形態では、Ｒ1aがフェニル基であり、そしてＲ1b基がメチル基であり、該フェニル基のオルト位と該メチル基とが共有結合を形成することができる。更に別の実施形態では、Ｒ1aがプロピル基であり、そしてＲ1b基がブチル基であり、該プロピル基の１位と該エチル基の２位とが共有結合を形成することができる。Ｒ1aとＲ1bの別の組み合わせも考えられる。
【０１１４】
１つの特定の実施形態では、Ａが式
【０１１５】
【化１２】
2019535720.tif 000014
【０１１６】
を有し、場合により１〜５個のＲ6で置換される、式（Ｉ）の化合物が提供される。Ａの一部分としての任意のＲ6置換基は、更に、ＺがＮＲ6である時に存在するＲ6置換基である。
【０１１７】
別の特定の実施形態の群では、Ａが下記
【０１１８】
【化１３】
2019535720.tif 000015
【０１１９】
（ここで各Ｒgは独立にＨおよびＣ(Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキルから成る群より選択される）
から成る群より選択された式を有する、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１２０】
更に別の特定の実施形態では、Hetが下式
【０１２１】
【化１４】
2019535720.tif 000016
【０１２２】
（ここで各Ｇは独立にＮおよびＣＲeから成る群より選択される）を有する、式（Ｉ）の化合物が提供される。幾つかの特定の実施形態では、ＲcがＨ以外のものである。
【０１２３】
更に別の特定の実施形態では、次の下位式：
【０１２４】
【化１５】
2019535720.tif 000017
【０１２５】
（ここで各Ｒgは独立にＨおよびＣ(Ｏ)−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから成る群より選択される）の１つにより表される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
式（Ｉ）に戻って、ある態様では、Ｒ5aがＨ、場合により置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ3、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、およびアリール(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから成る群より選択され、そしてＲ5bがＨである。
【０１２６】
別の実施形態では、Ｒ5aがＨ、場合により置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ3、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、およびアリール(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから成る群より選択され、Ｒ5bがＨであり、そして各ＸがＯである。
【０１２７】
更に別の実施形態では、Ｒ5aがＨ、場合により置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ3、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびアリール(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから成る群より選択され、Ｒ5bがＨであり、各ＸがＯであり、そしてＲ1aとＲ1bがＨである。
【０１２８】
特定の実施形態の別の群では、Hetが
【０１２９】
【化１６】
2019535720.tif 000018
【０１３０】
（ここでＲa、ＲcおよびＲeは上記式（Ｉ）に関して与えられた意味を有する）
から選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１３１】
上記亜属の更なる特定の実施形態では、Ｒ5aが場合により置換されるＣ1〜Ｃ3アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ2)アルキルおよびフェニル(Ｃ1〜Ｃ2)アルキルから成る群より選択され、Ｒ5bがＨであり、各ＸがＯであり、そしてＲ1aとＲ1bがＨである。
【０１３２】
上記亜属の更なる特定の実施形態では、Ｒ5aが場合により置換されるＣ1〜Ｃ3アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ2)アルキルおよびフェニル(Ｃ1〜Ｃ2)アルキルから成る群より選択され、Ｒ5bがＨであり、各ＸがＯであり、Ｒ1aとＲ1bがＨであり、ＲeがＨであり、そしてＲaがＮＨ2、ＮＨＲ7a、およびＮＲ7aＲ7bから成る群より選択される。
【０１３３】
上記亜属の更に別の特定の実施形態では、Ｒ5aが場合により置換されるＣ1〜Ｃ3アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ2)アルキルおよびフェニル(Ｃ1〜Ｃ2)アルキルから成る群より選択され、Ｒ5bがＨであり、各ＸがＯであり、Ｒ1aとＲ1bがＨであり、ＲeがＨであり、ＲcがＨ以外であり、そしてＲaがＮＨＲ7aである。
【０１３４】
式（Ｉ）および本明細書に記載の亜属のいくつかの実施形態では、Ｒ5aが場合により置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ3、アリール(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから成る群より選択される。更なる特定の実施形態では、Ｒ5aがメチル、エチル、エチル−２−オール、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ベンジルおよびシクロプロピルメチルからなる群より選択される。
【０１３５】
式（Ｉ）および本明細書に記載の亜属のいくつかの実施形態では、Ｒaが存在する場合にはＮＨＲ7aまたはＮＲ7aＲ7bであり、そしてＲ7aが場合により置換されるＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、場合により置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換される４〜７員のシクロヘテロアルキル、および場合により置換される４〜７員のシクロヘテロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群より選択される。Ｒ7bは存在する場合はＣ1〜Ｃ4アルキルである。
【０１３６】
式（Ｉ）および本明細書に記載の亜属のいくつかの実施形態では、Ｒaが存在する場合にはＮＨＲ7aまたはＮＲ7aＲ7bであり、そしてＲ7aがＣ3〜Ｃ7シクロアルキルまたは４〜７員のシクロヘテロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ7bは存在する場合にはＣ1〜Ｃ4アルキルである。
【０１３７】
式（Ｉ）および本明細書に記載の亜属のいくつかの実施形態では、Ｒaが存在する場合にはＮＨＲ7aまたはＮＲ7aＲ7bであり、そしてＲ7aがシクロペンチルである。Ｒ7bは存在する場合にはＣ1〜Ｃ4アルキルである。
【０１３８】
式（Ｉ）の更に別の特定の実施形態は、下記より選択された下位の式を有する：
【０１３９】
【化１７】
2019535720.tif 000019
【０１４０】
【化１８】
2019535720.tif 000020
【０１４１】
ここでＸ、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ5a、Ｒ7a、Ｒ7bおよびＲcは式（Ｉ）および本明細書に記載の特定の実施形態に関して与えられた意味を有し；そして各Ｒgは独立にＨおよびＣ(Ｏ)−Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択される。
【０１４２】
式IIa、IIIa、IIcおよびIIIcの幾つかの特定の実施形態においては、Ｒ1aとＲ1bはＨであり；各ＸはＯであり；ＲgはＨであり；そしてＲcはClである。それらの式の更に別の実施形態では、Ｒ5aはメチル、エチルおよびシクロプロピルメチルからなる群より選択される。
【０１４３】
式IIb、IIIb、IIdおよびIIIdの幾つかの特定の実施形態では、Ｒ1aとＲ1bはＨであり；各ＸはＯであり；ＲgはＨであり；ＲcはClであり；そしてＲ7bはＣＨ3である。それらの式の更に別の実施形態では、Ｒ5aはメチル、エチルおよびシクロプロピルメチルからなる群より選択される。
【０１４４】
更に別の特定の実施形態では、表１に記載されるような化合物が提供される。
【０１４５】
〔合成方法〕
一般に、本明細書中に与えられる化合物は、下記の実施例に記載のような従来法により調製することができる。
【０１４６】
〔阻害剤の特徴を強化するための改変〕
本明細書中に開示される治療法および／またはそれらが投与される形式の複数の物理的性質の１つを改善することがしばしば有益であり、時には必要不可欠である。物理的性質の改善は、例えば、水溶解性、生物学的利用性（バイオアベイラビリティ）、血中半減期、および／または治療薬半減期を増加させる方法；および／または生物活性を調節する方法を包含する。
【０１４７】
当業界で既知の改変としては、peg化、Fc融合、およびアルブミン融合が挙げられる。一般的には高分子剤（例えばポリペプチド）に関連するけれども、そのような改変が近年、特定の小分子を用いて評価されている。一例として、Chiang, M.他（J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(9):3370-73）は、免疫グロブリンFcドメインに結合されたアデノシン２a受容体の小分子アゴニストを記載している。小分子−Fc結合体は、Fc受容体とアデノシン２a受容体間の有力な相互作用を保持しており、未結合の小分子に比較して優れた性質を示した。小分子治療薬へのPEG分子の共有結合も記載されている（Li, W.他、Progress in Polymer Science, 2013 38:421-44）。
【０１４８】
〔治療的および予防的用途〕
本発明は、広範囲の疾病、障害および／または状態、並びに／またはその症状の治療または予防における、CD73阻害剤の使用に関する。特定の用途については下記に詳細に記載するが、本発明はそれに限定されないことを理解すべきである。更に、特定の疾患、障害および状態の一般カテゴリーが下記に記載されるが、その疾患、障害および状態の中には複数のカテゴリーのメンバーであるものもあり、開示されたカテゴリーのいずれのメンバーでもないものもある。
【０１４９】
腫瘍学関連障害。本発明によれば、CD73阻害剤は増殖性疾患または障害、例えば癌、例えば子宮癌、頸癌、乳癌、前立腺癌、精巣癌、消化管癌（例えば食道癌、中咽頭癌、胃癌、小腸または大腸癌、結腸癌または直腸癌）、腎臓癌、腎細胞癌、膀胱癌、骨肉腫、骨髄癌、皮膚癌、頭頸部癌、肝臓癌、膀胱癌、心臓癌、肺癌、膵臓癌、唾液腺癌、副腎癌、甲状腺癌、脳腫瘍（例えば神経膠腫）、ガングリオン（結節腫）、中枢神経系（CNS）および末梢神経系（PNS）の癌、並びに造血系および免疫系（例えば脾臓や胸腺）の癌を、予防または治療するために用いることができる。本発明はまた、別の癌関連疾患、障害または状態、例えば免疫原性腫瘍、非免疫原性腫瘍、潜伏性腫瘍、ウイルス誘発癌（例えば、上皮細胞癌、内皮細胞癌、扁平細胞癌および乳頭腫ウイルス癌）、腺癌、リンパ腫、癌腫、黒色腫、白血病、骨髄腫、肉腫、奇形腫、化学物質誘発癌、転移癌および血管形成を治療または予防する方法も提供する。本発明は、例えば調節Ｔ細胞および／またはCD8+Ｔ細胞の活性を調節することにより、腫瘍細胞または癌細胞抗原に対する耐容性を減少させることを図る（例えばRamirez-Montagut他（2003）Oncogene 22:3180-87;およびSawaya他（2003）New Engl.J. Med. 349:1501-09を参照のこと）。特定の実施形態では、腫瘍または癌が結腸癌、卵巣癌、乳癌、黒色腫、肺癌、神経芽腫、または白血病である。癌関連の疾患、障害および状態という用語の使用は、広義には直接的または間接的に癌に関連がある状態を指し、そして血管新生や前がん状態、例えば異形成を含むことを意図する。
【０１５０】
ある実施形態では、癌が転移性であるかまたは転移性になるリスクがあり、または広汎性組織に発生することがあり、血液または骨髄の癌（例えばリンパ腫）を包含する。いくつかの更なる実施形態では、本発明の化合物はＴ細胞寛容を克服するために用いることができる。
【０１５１】
ある実施形態では、本発明は、増殖性状態、癌、腫瘍、または前癌状態を、CD73阻害剤および少なくとも１つの追加の治療剤もしくは診断剤（その例は本明細書中のいずれかの箇所に記載される）で治療する方法を提供する。
【０１５２】
免疫関連の障害および免疫成分を有する障害。本明細書中で用いる場合、「免疫疾患」、「免疫状態」、「免疫障害」、「炎症性疾患」、「炎症状態」、「炎症性障害」等の用語は、広域には免疫関連の状態（例えば自己免疫疾患）または、何らかの治療効果が得られるように本明細書に記載のCD73阻害剤により治療することができる免疫成分を有する障害を包含するものであると意図される。そのような状態はしばしば他の疾患、障害および状態と密接に絡み合う。一例として、「免疫状態」は、例えば癌、腫瘍および血管新生といった増殖性状態；免疫系による根絶に抵抗する感染症（急性と慢性）、腫瘍、癌を指すことができる。
【０１５３】
本発明のCD73阻害剤は、免疫応答を増加または増強するため；ワクチン効率を高めることを含む、免疫化を改善するため；および炎症を増加させるために用いることができる。免疫不全性疾患に関連した免疫不全症、免疫抑制薬処置、急性および／または慢性感染、並びに老化は、本明細書中に開示された化合物を使って治療することができる。CD73阻害剤は、医原的に誘導された免疫抑制を患っている患者、例えば骨髄移植、化学療法または放射線療法を受けた者の免疫系を刺激するために用いることもできる。
【０１５４】
本開示の特定の実施形態では、CD73阻害剤は、アジュバント活性を提供することにより抗原に対する免疫応答を増加または強化するために用いられる。特定の実施形態では、少なくとも１つの抗原またはワクチンが、該抗原またはワクチンに対する免疫応答を延長するために本発明の少なくとも１つのCD73阻害剤と組み合わせて対象に投与される。少なくとも１つの抗原性物質またはワクチン成分、例えば限定されないが、ウイルス、細菌および真菌またはそれの部分、タンパク質、ペプチド、腫瘍特異的抗原、および核酸ワクチンを、本発明の少なくとも１つのCD73阻害剤と組み合わせて含有する、治療組成物も提供される。
【０１５５】
微生物関連疾患。CD73の免疫抑制活性と抗炎症活性を阻害することにより、本発明は、CD73阻害剤での治療が有益でありうる任意のウイルス性、細菌性、真菌性、寄生虫性または他の感染性疾患、障害および／または状態の治療および／または予防における本明細書に記載のCD73阻害剤の使用に関する。そのような疾患および障害の例としては、HIVおよびAIDS、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus）および連鎖球菌（Streptococcus）感染（例えば、それぞれスタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)およびストレプトコッカス・サンギニス(Streptococcus sanguinis)）、リューシュマニア、トキソプラズマ、トリコモナス、ジアルジア、カンジダ・アルビカンス、炭疽菌（Bacillus anthracis）および緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）が挙げられる。本発明の化合物は敗血症の治療、細菌増殖の低減または阻害、炎症性サイトカインの減少または阻害に用いることができる。
【０１５６】
ＣＮＳ関連および神経学的障害。本発明の実施形態は、CD73の阻害が、認識機能や運動機能の障害に関連した疾患をはじめとする、中枢神経系に何らかの関連がある神経学的、神経精神病学的、神経変性的または他の疾患、障害および状態を有する患者に対する、重要な治療方針であることもできる。例としては、パーキンソン病、錐体外路症候群（EPS）、ジストニア、座礁症、遅発性ジスキネジー、不穏下肢症候群（RLS）、てんかん、睡眠時間周期的脚運動（PLMS）、注意欠陥障害、抑うつ、不安、痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、脳虚血、出血性脳卒中、くも膜下出血、外傷性脳損傷が挙げられる。
【０１５７】
他の疾患。本発明の実施形態は、少なくともあるレベルのCD73阻害から有益となりうる他の任意の疾患の治療または予防のために、対象に本明細書に記載のCD73阻害剤を投与することを図る。そのような疾患、障害および状態としては、例えば、心血管系（例えば心臓虚血）、胃腸（例えばクローン病）、代謝性（例えば糖尿病）、肝臓（例えば肝線維症、NASH、NAFLD）、肺（例えばCOPDおよび喘息）、眼（例えば糖尿病性網膜症）および腎臓（例えば腎不全）の障害が挙げられる。
【０１５８】
ある実施形態では、本発明のCD73阻害剤は、スタチン（例えばロバスタチンやプラバスタチン）を服用している対象において、スタチンで誘発されるアデノシン生産を阻害するために、またはスタチンによって引き起こされる血中グルコースの増加を低減もしくは減少させるために用いることができる。
【０１５９】
〔医薬組成物〕
本発明のCD73阻害剤は、対象への投与に適当な組成物の形であることができる。一般に、そのような組成物は、１または複数のCD73阻害剤と、１つ以上の医薬的に許容されるまたは生理学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤とを含む、「医薬組成物」である。ある実施形態では、CD73阻害剤は治療上許容される量で存在する。医薬組成物は、本明細書中に記載される治療法および予防法並びに使用法を実施するために、対象に生体外（ex vivo）または生体内（in vivo）で投与することができる。
【０１６０】
本発明の医薬組成物は、意図する投与の方法または経路に適合するように製剤化することができ；例示的な投与経路は本明細書に記載される。更に、医薬組成物は、本発明により意図される疾患、障害および状態を治療または予防するために、本明細書に記載のような他の治療活性のある剤または化合物と併用することができる。
【０１６１】
活性成分（例えばCD73機能の阻害剤）を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ、ロゼンジ錠、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性粉剤または粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ、液剤、マイクロビーズ、またはエリキシル剤として、経口使用に適した形であることができる。経口使用のための医薬組成物は、医薬組成物の製造のための当業界で既知の任意方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりの良い製剤を提供するために、１つ以上の剤、例えば甘味剤、風味剤、着色剤および保存剤を含むことができる。錠剤、カプセル剤等は、錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容される賦形剤とともに活性成分を含有する。それらの賦形剤は、例えば、希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばでんぷん、ゼラチンまたはアカシア；および潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであることができる。
【０１６２】
経口投与に適当な錠剤、カプセル剤等は、消化管における崩壊と吸収を遅らせ、それによって持続作用を提供するための既知技術によりコーティングされてもされなくてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートやグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を使用してよい。それらは更に、当該技術分野で既知の技術によりコーティングし、制御放出用の浸透圧治療用錠剤を造形してもよい。追加の剤は、投与される組成物の送達を制御するために、生物分解性または生体適合性粒子、またはポリマー物質、例えばポリエステル、ポリアミン酸、ヒドロゲル、ポリビニルピロリドン、ポリ無水物、ポリグリコール酸、エチレン−酢酸ビニル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン、またはラクチド／グリコリドコポリマー、ポリラクチド／グリコリドコポリマー、またはエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含む。例えば、経口薬剤は、コアセルベーション技術によりもしくは界面重合により、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセル、またはポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルの使用により調製されたマイクロカプセル中に、あるいはコロイド状薬物送達システム（DDS）において封入することができる。コロイド状分散系は、巨大分子複合体、ナノカプセル、マイクロスフェア、マイクロビーズ、並びに脂質ベースの系、例えば水中油型乳剤、ミセル、混合ミセルおよびリポソームを含む。上記製剤の調製方法は当業者に明白であろう。
【０１６３】
経口用製剤は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンもしくは微結晶セルロースと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒質、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして、提供することもできる。
【０１６４】
水性懸濁液剤は、それの製造に適当な賦形剤と混合して活性物質を含有する。そのような賦形剤は懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；分散剤または湿潤剤、例えばそれぞれ、天然のホスファチド（例えばレシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、または脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノラウレート)、または脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート）であることができる。水性懸濁液剤は１つ以上の保存剤を含むこともできる。
【０１６５】
油状懸濁液剤は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油中に、または鉱物油、例えば液体パラフィン中に懸濁させることにより、製剤化することができる。油状懸濁液剤は、増粘剤、例えば蜜ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。上記に挙げたような甘味剤、および香味剤を添加して、口当たりの良い経口製剤を提供することができる。
【０１６６】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適当である分散性粉剤および粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存剤と混合した形で活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤並びに懸濁化剤は本明細書中に例示される。
【０１６７】
本明細書中に提供される医薬組成物は、水中油型乳剤の形であってもよい。油性相は植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱物油、例えば液体パラフィン、またはそれらの混合油であることができる。適当な乳化剤は天然のゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム；天然のホスファチド、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸から誘導されたエステルまたは部分エステル；ヘキシトール無水物、例えばソルビタンモノオレエート；および部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。
【０１６８】
医薬組成物は典型的には、本発明による治療有効量のCD73阻害剤と、１つ以上の医薬的にかつ生理学的に許容される処方薬とを含む。適当な医薬的に許容されるまたは生理学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤としては、限定されないが、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸および亜硫酸ナトリウム）、保存剤（例えばベンジルアルコール、メチルパラベン、エチルもしくはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、溶剤、充填剤、増量剤、界面活性剤、緩衝剤、賦形剤、希釈剤、および／またはアジュバントが挙げられる。例えば、適当な賦形剤は生理食塩溶液、またはクエン酸緩衝化塩溶液であり、これらには非経口投与用医薬組成物において汎用される他の物質を補足することが可能である。中性緩衝化生理食塩水または血清アルブミンと混合された生理食塩水は追加の例示的賦形剤である。当業者は、本発明に期待される医薬組成物および剤形において使用することができる様々な緩衝剤を容易に理解するだろう。典型的な緩衝剤としては、限定されないが、医薬的に許容される弱酸、弱塩基、またはそれの混合物が挙げられる。一例として、緩衝剤成分は、水溶性物質、例えばリン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸およびそれらの塩であることができる。許容される緩衝剤には、例えば、トリス緩衝剤、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２−エタンスルホン酸）（HEPES）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（MES）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（MES）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（MOPS）、およびＮ−トリス〔ヒドロキシメチル〕メチル−３−アミノプロパンスルホン酸（TAPS）がある。
【０１６９】
医薬組成物は、製剤化された後、無菌のバイアル中に、溶液、懸濁液、ゲル、乳液、固体、または乾燥もしくは凍結乾燥粉末として保存することができる。そのような製剤は、すぐに使用できる形、使用前に再構成を必要とする凍結乾燥形、使用前に希釈を必要とする液体形、または他の許容される形態で保存することができる。幾つかの態様では、医薬組成物は使い捨て容器、例えば使い捨てバイアル、アンプル、シリンジまたは自己注射器（例えばEpiPen（登録商標）に似たもの）中に提供され、また一方で他の実施形態では多回使用容器（例えばマルチユースバイアル）が提供される。
【０１７０】
製剤は、体内からの迅速な分解または排出に対して組成物を保護するための担体を含むことができ、例えばリポソーム、ヒドロゲル、プロドラッグおよびマイクロカプセル化送達システムをはじめとする制御放出製剤であることもできる。例えば、単独でのまたはワックスと併用してのグリセリルモノステアレートやグリセリルステアレートのような時間遅延材料を使用してよい。任意の薬物送達装置、例えば移植片（例えば移植可能ポンプ）やカテーテル装置、低速注入ポンプおよび装置を用いてCD73阻害剤を送達させることができ、その全てが当業者に周知である。
【０１７１】
一般的に皮下または筋肉内に投与されるデポー注射剤は、限定された期間にわたり本明細書に開示されるCD73阻害剤を放出させるために利用することができる。デポー注射剤は、固体またはオイルベースであり、通常は本明細書に開示されるような少なくとも１つの製剤成分を含む。当業者は可能な製剤とデポー注射剤の使用に精通している。
【０１７２】
本発明の医薬組成物は、無菌の注射用水性または油性懸濁液の形であることもできる。この懸濁液は既知技術に従って、本明細書中に言及される適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使って製剤化することができる。無菌の注射製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶剤中の無菌注射液または懸濁液、１，３−ブタンジオール中の溶液として、であることができる。使用することができる許容される希釈剤、溶剤および分散媒としては、水、リンガー液、等張塩化ナトリウム溶液、Cremophor ELTM（BASF, Parsippany, NJ）またはリン酸緩衝化生理食塩水（PBS）、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、およびそれらの適当な混合物が挙げられる。加えて、無菌の固定油が従来の溶剤または分散媒として使用されている。このためには、合成モノまたはジグリセリドといった任意のブランドの固定油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製における用途を見出す。特定の注射製剤の持続性吸収は、吸収を遅らせる剤（例えばモノステアリン酸アルミニウムやゼラチン）を含めることにより達成することができる。
【０１７３】
本発明は、直腸投与のために坐剤の形でのCD73阻害剤の投与も期待される。坐剤は、常温では固体であるが直腸温度で溶解する適当な非刺激性の賦形剤と薬剤とを混合することにより調製することができ、従ってそれは直腸内で溶解して薬剤を放出するだろう。そのような物質としては、限定されないが、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１７４】
本発明により意図されるCD73阻害剤は、現在既知であるかまたは将来開発されるであろう任意の他の適当な医薬製剤（例えば経鼻または吸入用のスプレー剤）の形であってもよい。
【０１７５】
投与経路
本発明は、任意の適当な方法でCD73阻害剤およびその組成物を投与することを図る。適当な投与経路としては、経口、非経口〔例えば筋肉内、静脈内、皮下（例えば注射もしくはインプラント）、腹腔内、関節内、腹腔内、脳内（実質内）および脳室内、鼻腔内、室内、舌下、眼内、直腸内、局所（例えば経皮）、口腔および吸入〕が挙げられる。通常は皮下または筋肉内投与されるデポー注射剤を使用して、限定された時間に渡り本明細書に開示されるCD73阻害剤を放出させることも可能である。
【０１７６】
本発明の特定の実施形態は経口投与に向けられる。
【０１７７】
併用療法
本発明は、単独でのまたは１つ以上の治療薬と組み合わせたCD73阻害剤の使用に関する。追加の活性治療薬は小型の化学分子；高分子、例えばタンパク質、抗体、ペプチボディ、ペプチド、DNA、RNA、またはそのような高分子の断片；または細胞もしくは遺伝子療法薬であることができる。そのような併用療法では、様々な活性剤がしばしば異なる、相補的な作用機序を有する。そのような併用療法は、１つ以上の薬剤の減量を可能にし、１つ以上の薬剤に関連した有害事象を低減または排除することにより、特に有利であることができる。更に、そのような併用療法は、根本的な疾病、障害または状態に対する相乗的な治療効果または予防効果を有することができる。
【０１７８】
本明細書中で用いる場合、「組み合わせ」とは、別々に投与することができる、例えば別々の投与のために別々に製剤化される療法（例えばキットで提供されるような）および単一製剤において一緒に投与することができる療法（例えば「同時処方」）を含むことを意味する。
【０１７９】
ある実施形態では、CD73阻害剤は連続的に投与または適用され、例えば１つの剤が１つ以上の別の剤の前に投与される。別の実施形態では、CD73阻害剤は同時に投与され、例えば２以上の剤が同時にまたはほぼ同時に投与され；ここで前記２以上の剤は別個の２以上の製剤中に存在するかまたは単一製剤の中に統合される（すなわち同時処方）。２以上の剤が連続的にまたは同時に投与されるかどうかに関わらず、それらは本発明の目的のために併用して投与されると考えられる。
【０１８０】
本発明のCD73阻害剤は、少なくとも１つの別の（活性）剤と組み合わせて、その状況下で適当な任意の方法で使用することができる。一実施形態では、少なくとも１つの活性剤と少なくとも１つの本発明のCD73阻害剤による処置が、一定期間に渡り維持される。別の実施形態では、少なくとも１つの活性剤による処置が低減または中断され（例えば対象が安定している時）、一方で本発明のCD73阻害剤での処置は一定の投薬レジメンにおいて維持される。更なる実施形態では、少なくとも１つの活性剤での処置が低減または中断され（例えば対象が安定している時）、一方で本発明のCD73阻害剤での処置が増加される（例えばより高用量、より高頻度の投薬、またはより長期間の治療レジメン）。更に別の実施形態では、少なくとも１つの剤での処置が維持され、そして本発明のCD73阻害剤での処置が低減または中断される（例えばより低用量、より低頻度の投薬、またはより短期間の治療レジメン）。更に別の実施形態では、少なくとも１つの活性剤での処置と本発明のCD73阻害剤での処置が低減または中断される（例えばより低用量、より低頻度の投薬、またはより短期間の治療レジメン）。
【０１８１】
腫瘍関連疾患。本発明は、増殖性状態、癌、腫瘍、または前癌の疾患、障害もしくは状態を、CD73阻害剤と少なくとも１つの追加の治療薬または診断薬で治療および／または予防する方法を提供する。
【０１８２】
ある実施形態では、本発明は腫瘍増殖の腫瘍抑制のための方法であって、腫瘍増殖の相加的または相乗的抑制を達成するためにシグナル伝達阻害剤（STI）と組み合わせた本発明のCD73阻害剤の投与を含む方法を提供する。本明細書中で用いる場合、「シグナル伝達阻害剤」という用語は、シグナル伝達経路の１つ以上の工程を選択的に阻害する剤を指す。本発明のシグナル伝達阻害剤（STI）は、(i) bcr/ablキナーゼ阻害剤（例えばGLEEVEC）；(ii) キナーゼ阻害剤と抗体を含む表皮増殖因子（EGF）受容体阻害剤；(iii) her-2/neu受容体阻害剤（例えばHERCEPTIN）；(iv) AktファミリーキナーゼまたはAkt経路の阻害剤（例えばラパマイシン）；(v) 細胞周期キナーゼ阻害剤（例えばフラボピリドール）；および(vi) ホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤を包含する。免疫活性調節に関係する剤も、癌患者における腫瘍増殖の抑制のために本発明のCD73阻害剤と組み合わせて使用することができる。
【０１８３】
化学療法剤の例としては、限定されないが、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド；アルキルスルホネート、例えばブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレデパおよびウレドパ；エチレンイミンおよびメチルアメラミン、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロールメラミン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えばアクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（5-FU）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プレロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5-FU；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補給剤、例えばフロリン酸；アセグラクトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルホルミチン（elformithine）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット（phenamet）；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド(Ara−C）；シクロホスファミド；チオテ���；タキソイド、例えばパクリタキセルおよびドキセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金および白金配位錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（VP-16）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；CPT11；トポイソメラーゼ阻害剤；ジフルオロメチルオルニチン（DMFO）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；並びに上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。
【０１８４】
化学療法薬はまた、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害する作用を果たす抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、オナプリストンおよびトレミフェン；並びに抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン；並びに上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸または誘導体を含む。ある実施形態では、併用療法は、ホルモンまたは関連ホルモン剤の投与を含む。
【０１８５】
CD73阻害剤と組み合わせて使用できる追加の治療法は、放射線療法、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、モノクローナル抗体と毒素との複合体、Ｔ細胞アジュバント、骨髄移植、または抗原提示細胞（例えば樹状細胞療法）、そのような抗原提示細胞を刺激するのに用いられるTLRアゴニストも含む。
【０１８６】
ある実施形態では、本発明は、抗腫瘍活性を有する免疫細胞が癌患者に投与されるという、個別化免疫療法の新規でかつ有望な形態である養子細胞療法と組み合わせた、本明細書に記載の化合物の使用を意図する。養子細胞療法は、例えばキメラ抗原受容体（CAR）またはＴ細胞受容体(TCR)を発現させるように操作された腫瘍浸潤性リンパ球（TIL）とＴ細胞とを使って詳しく調査されている。養子細胞療法は一般に、個体からＴ細胞を採取し、それらを特異的な抗原を標的するようにまたはそれらの抗腫瘍作用を増強するように遺伝的に改変し、それらを十分な数に増幅し、そして遺伝的に改変されたＴ細胞を癌患者に注入することを含む。患者からＴ細胞を採取することができ、増殖された細胞が後に再注入される（例えば自家注入）かまたはドナー患者（例えば同種）から採取することができる。
【０１８７】
ある実施形態では、本発明は、遺伝子発現をサイレンシングするためのRNA干渉に基づく療法と組み合わせた、本発明の化合物の使用を図る。RNAiは、長鎖の二本鎖RNAから小さな干渉性RNA（siRNA）への開裂から始まる。siRNAの一方の鎖がRNA誘発性サイレンシング複合体（RISC）として知られているリボ核タンパク質複合体中に取り込まれ、次いで取り込まれたsiRNA鎖に少なくとも部分的に相補的であるmRNA分子を同定するために用いられる。RISCは該mRNAに結合するかまたはそれを切断することができ、その両方とも翻訳を阻害する。
【０１８８】
免疫チェックポイント阻害剤。本発明は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた本明細書に記載のCD73機能の阻害剤の使用を図る。
【０１８９】
全ての癌に特徴的である膨大な数の遺伝的およびエピジェネティック変化は、免疫系が腫瘍細胞をそれらの正常な相当物から区別するために利用できる、多様な抗原セットを提供する。Ｔ細胞の場合、Ｔ細胞受容体（TCR）による抗原認識を通して開始される免疫応答の最終的な強度（例えば、サイトカイン産生または増殖のレベル）と質（例えば、サイトカイン産生のパターンなどの生成される免疫応答の種類）は、同時刺激シグナルと阻害シグナルとの間のバランス（免疫チェックポイント）によって調節される。正常な生理学的条件下では、免疫チェックポイントは、免疫系が病原体感染に応答している場合に、自己免疫の防止（すなわち自己免疫寛容の維持）にとって、更に損傷からの組織の保護にとっても、極めて重要である。免疫チェックポイントタンパク質の発現は、重要な免疫耐性機構として腫瘍により異常調節されうる。
【０１９０】
種々の型の腫瘍細胞において一部が選択的にアップレギュレートされ、遮断の候補である免疫チェックポイント（リガンドおよび受容体）の例としては、PD1（プログラム細胞死タンパク質１）；PDL1（PD1リガンド）；BTLA（ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター）；CTLA4（細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４）；TIM3（Ｔ細胞膜タンパク質３）；LAG3（リンパ球活性化遺伝子３）；TIGIT（IgおよびITIMドメインを有するＴ細胞免疫受容体）；A2aR（アデノシンA2a受容体A2aR）；およびそれらの構造的特性に基づいて次の２クラスに分けることができるキラー細胞抑制阻害受容体：i)キラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）およびii)Ｃ型レクチン受容体（II型膜貫通受容体ファミリーのメンバー）が挙げられる。他の十分に定義されていない免疫チェックポイントが文献に記載されており、受容体〔例えば2B4（CD244としても知られる）受容体〕およびリガンド〔例えばある種のB7ファミリー阻害性リガンド、例えばB7-H3（CD276としても知られる）とB7-H4（B7-S1、B7xおよびVCTN1としても知られる）〕の両者を含む。［Pardoll (2012年４月) Nature Rev. Cancer 12:252-64を参照のこと］。
【０１９１】
本発明は、上記の免疫チェックポイント受容体とリガンドの阻害剤、並びにまだ記載されていない免疫チェックポイント受容体とリガンドの阻害剤と組み合わせた、本明細書に記載のCD73機能の阻害剤の使用を図る。免疫チェックポイントの幾つかのモジュレーターは現在入手可能であるが、他のものは開発の後期段階にある。概説すると、2011年に黒色腫の治療について承認された時点で、完全にヒト化されたCTLA4モノクローナル抗体であるイピリムマブ（YERVOY；Bristol-Myers Squibb社）は、米国にて規制当局の承認を受けた最初の免疫チェックポイント阻害剤となった。CTLA4と抗体を含む融合タンパク質（CTLA4-Ig；アバトセプト（abatcept）（ORENCIA；Bristol-Myers Squibb社））が関節リウマチの治療に使用されており、そして他の融合タンパク質がエプスタイン・バーウイルスに感作された腎移植患者に有効であることが示されている。PD1抗体が開発中であり（例えば、ニボルマブ（nivolumab）(Bristol-MyersSquibb社)）とラムブロリズマブ（lambrolizumab）(Merck社)）そして抗PDL1抗体も評価されている（例えば、MPDL3280A(Roche社)）。ニボルマブは、黒色腫、肺癌、腎臓癌の患者において有望であることが示されている。
【０１９２】
本発明は、上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸または誘導体を包含する。
【０１９３】
代謝性及び心血管疾患。本発明は、CD73阻害剤と少なくとも１種の追加の治療薬または診断薬とを用いて、特定の心血管および／または代謝関連疾患、障害、状態並びにこれらに関連する障害を、治療および／または予防する方法を提供する。
【０１９４】
高コレステロール血症（およびアテローム性動脈硬化症）の治療のための併用療法に有用な治療薬の例としては、コレステロールの酵素的合成を阻害するスタチン類（例えばクレストール、レスコール、リピトール、メバコール、プラバコール、ゾコール）；コレステロールを封鎖し、その吸収を阻止する胆汁酸樹脂（例えばコレスチド、ロコレスト、プレバライト、ケストラン、ウェルコール）；コレステロール吸収を阻止するエゼチミベ（ZETIA）；トリグリセリドを低下させ、HDLを適度に増加させるフィブリン酸（例えばトリコール）；LDLコレステロールとトリグリセリドを適度に低下させるナイアシン（例えばナイアコール(NIACOR)）；および／または上記の組合せ（例えば、ビトリン(VYTORIN)（エゼチミベとシンバスタチンの組み合わせ））が挙げられる。本明細書に記載のCD73阻害剤と併用することができる代替コレステロール治療には、様々なサプリメントやハーブ（例えばニンニク、ポリコサノール、グッグル）が含まれる。
【０１９５】
本発明は、上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸または誘導体を包含する。
【０１９６】
免疫関連障害および炎症性成分を有する障害。本発明は、CD73阻害剤と少なくとも１種の追加の治療薬または診断薬とを用いて、免疫関連疾患、障害および状態；並びに炎症性成分を有する疾患、障害、および状態を、治療および／または予防するための方法を提供する。
【０１９７】
併用療法に有用な治療薬の例は、根底にある疾患、障害または状態に特異的であり、当業者に周知である。
【０１９８】
微生物疾患。本発明は、CD73阻害剤と少なくとも１種の追加の治療薬または診断薬（例えば１種以上の別の抗ウイルス剤および／または１種以上のウイルス療法に関連しない剤）を用いて、ウイルス性、細菌性、真菌性および寄生虫性の疾患、障害および状態、並びにそれらに関連する障害を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１９９】
このような併用療法は、様々なウイルス生活環の段階を標的とし、様々な作用機序を有する抗ウイルス剤を包含し、そのようなものとしては特に限定されるものではないが、ウイルスの脱殻の阻害剤（例えばアマンタジンとリマンチジン）；逆転写酵素阻害剤（例えばアシクロビル、ジドブジンおよびラミブジン）；インテグラーゼを標的とする剤；ウイルスDNAへの転写因子の付着を阻止する剤；翻訳に影響を及ぼす剤（例えばアンチセンス分子）（例えばホミビルセン）；翻訳／リボザイム機能を調節する剤；プロテアーゼ阻害剤；ウイルス集合モジュレーター（例えばリファンピシン）；抗レトロウイルス剤、例えばヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（例えばアジドチミジン（AZT）、ddl、ddC、3TC、d4T）；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えばエファビレンツ、ネビラピン）；ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤；およびウイルス粒子の放出を防止する剤（例えばザナミビルとオセルタミビル）が挙げられる。ある種のウイルス感染症（例えばHIV）の治療および／または予防は、しばしば抗ウイルス剤の一群（「カクテル」）を必要とする。
【０２００】
CD73阻害剤との併用が期待される他の抗ウイルス剤としては、特に限定されるものではないが、以下が含まれる：アバカビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリジェン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビレルテト、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダビシン、ドコサノール、エドクスジン、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスフォネット、http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitor ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、種々のインターフェロン（例えば、ペグインターフェロンα−2a）、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネキサビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、スタブジン、テラプレビル、テノフォビル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、トルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジンおよびザルシタビン。
【０２０１】
本発明は、抗寄生虫剤と組み合わせた、本明細書に記載のCD73機能の阻害剤の使用を意図する。そのような薬剤には、特に限定されないが、チアベンダゾール、パモ酸ピランテル、メベンダゾール、プラジカンテル、ニクロサミド、ビチオノール、オキサムニキン、メトリホネート、イベルメクチン、アルベンダゾール、エフロルニチン、メラルソプロール、ペンタミジン、ベンズニダゾール、ニフルチモックスおよびニトロイミダゾールが含まれる。当業者は、寄生虫疾患の治療に有用であり得る他の薬剤をよく理解している。
【０２０２】
本発明の実施形態は、細菌性疾患の治療または予防に有用な剤と組み合わせた、本明細書に記載のCD73阻害剤の使用を図る。抗菌剤は、作用機序に基づいて、化学構造に基づいて、活性スペクトルに基づいてなど、様々な方法で分類することができる。抗菌剤の例としては、細菌細胞壁を標的とするもの（例えばセファロスポリンとペニシリン）または細胞膜を標的とするもの（例えばポリミキシン）か、 あるいは重要な細菌酵素を妨害するもの（例えばスルホンアミド、リファマイシンおよびキノリン）が挙げられる。タンパク質合成を標的とする大部分の抗菌剤（例えばテトラサイクリンとマクロライド）は静菌性であるが、一方でアミノグリコシドなどの剤は殺菌性である。抗菌剤を分類する別の手段は、それらの標的特異性に基づく；「狭域スペクトル」薬剤は、特定のタイプの細菌（例えば連鎖球菌Streptococcusなどのグラム陽性細菌）を標的とし、「広域スペクトル」薬剤は、より広範囲の細菌に対して活性を有する。当業者は、特定の細菌感染症における使用に適切な抗菌剤の種類を十分認識している。
【０２０３】
本発明の実施態様は、真菌性疾患の治療または予防に有用な剤と組み合わせた、本明細書に記載のCD73阻害剤の使用を図る。抗真菌剤としては、ポリエン類（例えばアンホテリシン、ナイスタチンおよびピマリシン）；アゾール類（例えばフルコナゾール、イトラコナゾールおよびケトコナゾール）；アリルアミン（例えばナフチフィンとテルビナフィン）およびモルホリン類（例えばアモロルフィン）；並びに代謝拮抗物質（例えば５−フルオロシトシン）が挙げられる。
本発明は、上記の薬剤（および薬剤クラスのメンバー）の医薬的に許容される塩、酸または誘導体を包含する。
【０２０４】
投薬
本発明のCD73阻害剤は、例えば、投与の目標（例えば所望する分解の程度）；製剤を投与しようとする対象の年齢、体重、性別、健康状態と身体状態；投与経路；および疾患、障害、状態またはそれの症状の性質に依存する量で、対象に投与することができる。投与レジメンは、投与される剤に関連した任意の有害作用の存否、性質および程度も考慮に入れることができる。有効な投与量と投与形式は、例えば、安全性や用量漸増試験、インビボ試験（例えば動物モデル）および当業者に既知の他の方法から、容易に決定することができる。
【０２０５】
一般に、投与パラメータは、投与量が対象にとって不可逆的に毒性でありうる量よりも少ない投与量（最大許容量（MTD））でかつ対象に測定可能な効果をもたらすのに必要な量以上であることを定める。そのような量は例えば、投与経路や他の因子を考慮に入れて、ADMEに関連する薬物動態パラメータと薬力学パラメータによって決定される。
【０２０６】
有効量（ED）は、それを服用する対象者の一部分において治療応答または所望の効果をもたらす剤の用量または量である。薬剤の「50％有効量」またはED50は、それが投与される集団の50％において治療応答または所望の効果をもたらす剤の用量または量である。ED50は、薬剤の効果の合理的な予測（reasonable expectance）の指標としてよく用いられるが、それは必ずしも、臨床医が全ての関連因子を考慮して適当であると判断するかもしれない用量ではない。よって、ある状況では、有効量は計算上のED50よりも低く、更に別の状況では、有効量が計算上のED50と同じである。
【０２０７】
加えて、本発明のCD73阻害剤の有効量は、対象に単回投与または複数回投与で投与される時、健常な対象に関して所望の結果を生じる量であることができる。例えば、特定の障害を経験している対象の場合、有効量は、その障害の診断パラメータ、尺度、マーカー等を、少なくとも約５％、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、または90％超、改善する量であることができ、ここで100％は、正常な対象により提示される診断パラメータ、尺度、マーカー等として定義される。
【０２０８】
ある実施形態では、本発明により期待されるCD73阻害剤は、所望の治療効果を得るために、一日当たり対象の体重１キログラムあたり、約0.01 mg/kg〜約50 mg/kgの投与レベル、または約１mg/kg〜約25 mg/kgの投与レベルで、１日１回または数回、投与（例えば経口投与）することができる。
【０２０９】
経口剤の投与用には、組成物は、1.0〜1000ミリグラムの活性成分、特に1.0、3.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、および1000.0ミリグラムの活性成分を含有する錠剤、カプセル剤等の形で提供することができる。
【０２１０】
ある特定の実施形態では、所望のCD73阻害剤の投与量は、「単位剤形」中に含まれる。「単位剤形」という語句は、物理的に個別の単位を指し、その各単位が、予め決められた量のCD73阻害剤を単独で、または１つ以上の追加の剤と組み合わせて、所望の効果をもたらすのに十分である量で含有する。単位剤形のパラメータが特定の剤と達成されるべき効果に依存することは理解されるであろう。
【０２１１】
キット
本発明はまた、CD73阻害剤およびそれの医薬組成物を含むキットを提供することを意図する。キットは一般に、下記に記載されるように様々な構成要素を収容する物理的構造の形態であり、そして例えば上記方法の実施において利用することができる。
【０２１２】
キットは、対象への投与に適した医薬組成物の形態であり得る、１以上の本明細書に開示されるCD73阻害剤を含むことができる（例えば滅菌容器中に提供される）。CD73阻害剤は、すぐ使用できる形（例えば錠剤またはカプセル剤）または例えば、投与前に再構成や希釈を必要とする形（例えば粉末）で提供することができる。CD73阻害剤が使用者による再構成や希釈の必要がある形の場合、キットは、CD73阻害剤と共にまたは別々にパッケージングされた、希釈剤（例えば滅菌水）、緩衝液、医薬的に許容される賦形剤等も含むことができる。併用療法が考慮される場合、キットは、複数の薬剤を別々に含有してもよく、またはキット中に既に一緒に組み合わされていてもよい。キットの各構成成分は、個別の容器内に封入されてもよく、様々な容器の全部が単一パッケージ内に存在してもよい。本発明のキットは、その中に収容された構成成分を適切に維持するために必要な条件（例えば冷凍または凍結）に合わせて設計することができる。
【０２１３】
キットは、その中の構成成分の識別情報を含むラベルまたは添付文書、およびそれらの使用説明書（例えば、活性成分の投与パラメータ、臨床薬理学、例えば作用機序、薬物動態学および薬力学、有害作用、禁忌など）を含むことができる。ラベルまたは添付文書には、ロット番号と有効期限などの製造元情報を含めることができる。ラベルまたは添付文書は、例えば、構成成分を収容している物理的構造の中に組み込まれてもよく、物理的構造の内部に別々に収容されてもよく、またはキットの構成成分に添付されてもよい（例えばアンプル、チューブまたはバイアルに）。
【０２１４】
ラベルまたは添付文書は、ディスク（例えばハードディスク、カード、メモリーディスク）、CD-ROMまたはDVD-ROM/RAM、DVD、MP3などの光ディスク、磁気テープ、RAMやROMのような電子記憶媒体またはそれらのハイブリッド、例えば磁気／光学式記憶媒体、FLASH（登録商標）媒体またはメモリーカードなどのコンピュータ可読媒体をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、実際の指令がキット中に存在せず、例えばインターネットを介して、リモートソース（発信源）から指令を取得するための手段が用意される。
【実施例】
【０２１５】
以下の実施例は、本発明をいかに構成し使用するかについての完全な開示と説明を当業者に提供するために提示されるものであり、発明者が発明と見なすものの範囲を限定することを意図するものではなく、以下の実験が実施されたこと、またはそれらが実施される可能性のある実験の全てであることを表すものでもない。現在時制で記載されている例示的な記載は必ずしも実際に実施されたのではなく、むしろその記載がその中に説明された性質のデータ等を生成するために実施できることを、理解されたい。使用される数字（例えば量、温度など）に関して正確さを保つために最善を尽くしたが、いくらかの実験誤差や偏差を考慮に入れるべきである。
【０２１６】
特に別記しない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度（℃）であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。以下のような標準的な略語が使用される：wt＝野生型；bp＝塩基対；kb＝キロ塩基；nt＝ヌクレオチド；aa＝アミノ酸；ｓまたはsec＝秒；min＝分；hまたはhr＝時間；ng＝ナノグラム；μg＝マイクログラム；mg＝ミリグラム；g＝グラム；kg＝キログラム；dlまたはdL＝デシリットル；μlまたはμL＝マイクロリットル；mlまたはmL＝ミリリットル；lまたはL＝リットル；μM＝マイクロモル濃度；mM＝ミリモル濃度；M＝モル濃度；kDa＝キロダルトン；i.m.＝筋肉内（に）；i.p.＝腹腔内（に）；SCまたはSQ＝皮下（に）；QD＝毎日；BID＝１日２回；QW＝毎週；QM＝毎月；HPLC＝高速液体クロマトグラフィー；BW＝体重；U＝単位；ns＝統計上有意でない；PBS＝リン酸緩衝化生理食塩水；IHC＝免疫組織化学；DMEM＝ダルベッコ改変イーグル培地；EDTA＝エチレンジアミン四酢酸。
【０２１７】
LC：Agilent 1100シリーズ；質量分析器：Agilent G6120BA、シングル四重極型；LC-MS法：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18、4.6×100 mm、3.5μM、35℃、流速1.5 mL/分、０→100％の2.5分間の勾配、100％Ｂで0.5分間洗浄；Ａ＝0.1％ギ酸／５％アセトニトリル／94.9％水；Ｂ＝0.1％ギ酸／5％水／94.9％アセトニトリル。
フラッシュカラム：ISCO Rf+
逆相HPLC：ISCO-EZ；カラム：Kinetex 5μm EVO C18 100A；250×21.2 mm（Phenomenex）
【０２１８】
〔実施例１〕
〔（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチル｝カルバモイル）メチル〕ホスホン酸の合成
【０２１９】
【化１９】
2019535720.tif 000021
【０２２０】
工程ａ：MeOH（60 mL）中の２，６−ジクロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（13.5 g、30ミリモル）、シクロペンチルアミン（3.2 mL、33ミリモル、1.1当量）およびトリエチルアミン（4.6 mL、33ミリモル、1.1当量）の混合物を室温（rt）にて一晩攪拌した。MeOH中7 M NH3（20 mL）を加え、反応液をrtで１日間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。ESI MS [M+H]+ C15H21ClN5O4について計算値370.1、実測値370.2。
【０２２１】
工程ｂ：工程ａからの生成物をアセトン（100 mL）と2,2−ジメトキシプロパン（40 mL）中に溶かし、そこにp-TsOH・H2O（7.1 g、37.5ミリモル、1.25当量）を加えた。反応混合物をrtで一晩攪拌し、次いでブライン（100 mL）で希釈し、そして飽和NaHCO3（200 mL）で注意深くクエンチングした。EtOAc（２×200 mL）で抽出した後、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得、それを精製せずに次の工程に使用した（12.2 g、98％）。ESI MS [M+H]+ C18H25ClN5O4について計算値410.2、実測値410.1。
【０２２２】
工程ｃ：1)ピリジン（5 mL）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（1.68 g、8.8ミリモル）を、ピリジン（45 mL）中の工程ｂの生成物（3.0 g、7.33ミリモル）の溶液に0℃にて滴下添加した。生じた混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで室温に温めた。一晩攪拌した後、反応液を濃縮して乾固させた。得られた粗製物質を酢酸エチル中に再構成し、飽和NaHCO3とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（SiO2、EtOAcとヘキサンの10〜60％勾配）後、所望のトシレート（3.61 g、87％）が得られた。ESI MS [M+H]+ C25H30ClN5O6Sについて計算値564.2、実測値564.2。
2) DMF（8.85 mL）中の上記トシレート（1.0 g、1.77ミリモル）の溶液に、アジ化ナトリウム（345 mg、5.31ミリモル）を加えた。生じた懸濁液を密封し、80℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機相を水とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。更に精製せずに標題化合物（548 mg）を使用した。ESI MS [M+H]+ C18H23ClN8O3について計算値435.2、実測値435.2。
【０２２３】
工程ｄ：THF（6.3 mL）と水（0.42 mL）の中の工程ｃの生成物（548 mg、1.26ミリモル）の溶液に、室温にてトリフェニルホスフィン（992 mg、3.78ミリモル）を添加した。一晩攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、1 M NaOH、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（SiO2、メタノールとCH2Cl2の０→10％勾配）後に標題化合物が得られた。ESI MS [M+H]+ C18H25ClN6O3について計算値409.2、実測値409.2。
【０２２４】
工程ｅ：1) DMF（6 mL）中の工程ｄの生成物（1.26ミリモル）、ジエチルホスホノ酢酸（1.51ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（1.10 mL、6.3ミリモル）の溶液に、室温でHATU（574 mg、1.51ミリモル）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、10％クエン酸、飽和NaHCO3、水およびブラインで順次洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（SiO2、メタノールとCH2Cl2の０〜10％勾配）後、標題化合物が得られた（553 mg、75％、二段階）。ESI MS [M+H]+ C24H36ClN6O7Pについて計算値587.2、実測値587.3。
【０２２５】
2) アセトニトリル（5 mL）中の上記生成物（540 mg、0.921ミリモル）の溶液に、トリメチルシリルブロミド（1 mL）を添加した。反応液を室温で３時間攪拌し、水（1 mL）を加え、反応液を一晩攪拌した。反応液を窒素流の下で濃縮し、水（3 mL）で希釈し、そして調製用HPLC（C18、0.1％TFAを含むアセトニトリルと水の勾配）により直接精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.51 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 5.3, 3.4 Hz, 1H), 3.93 (td, J = 5.5, 3.3 Hz, 1H), 3.39 (dt, J = 14.4, 5.4 Hz, 2H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 2.15 - 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.44 (m, 6H)。ESI MS [M+H]+ C17H24ClN6O7Pについて計算値491.1、実測値491.2。
【０２２６】
〔実施例２〕
〔（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチル｝（メチル）カルバモイル）メチル〕ホスホン酸の合成
【０２２７】
【化２０】
2019535720.tif 000022
【０２２８】
工程ａ：1) ジクロロエタン（125 mL）中の実施例１の工程ｂからの生成物（6.29 g）の0℃溶液に、デスマーチン（Dess-Martin）ペリオジナン（7.17 g、16.9ミリモル）を添加した。生じた懸濁液を室温に温め、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1 M NaOH、水およびブラインで順次洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物質を更に精製せずに次の工程に使用した。ESI MS [M+H2O+H]+ C18H24ClN5O5について計算値426.2、実測値426.3。
【０２２９】
2) 前の工程からの粗製アルデヒドを装填したフラスコに、ジクロロエタン（150 mL）を添加した。生じた溶液にメチルアミン（水中40重量％、2.4 g、30.6ミリモル）に続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（3.89 g、18.4ミリモル）を添加した。２時間後に反応を終わらせ、酢酸エチルと1 M NaOHの間に分配させた。有機相を水とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（SiO2、メタノールとCH2Cl2の０〜15％勾配）による精製は、オフホワイト色固体として標題化合物（2.7 g、43％）を与えた。ESI MS [M+H]+ C19H27ClN6O3について計算値423.2、実測値423.3。
【０２３０】
工程ｂ：1) DMF（3.5 mL）中の工程ａの生成物（146 mg、0.345ミリモル）、ジエチルホスホノ酢酸（81 mg、0.414ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（0.30 mL、1.73ミリモル）の溶液に、室温でHATU（157 mg、0.414ミリモル）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、10％クエン酸、飽和NaHCO3、水およびブラインで順次洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（SiO2、メタノールとCH2Cl2の０〜10％勾配）後、アセトニドが保護されたホスホノ−アセトアミド（125 mg、60％）が得られた。ESI MS [M+H]+ C25H38ClN6O7Pについて計算値601.2、実測値601.4。
【０２３１】
2) アセトニトリル（5 mL）中の上記生成物（125 mg）の溶液に、トリメチルシリルブロミド（0.5 mL）を添加した。反応液を室温で３時間攪拌し、水（0.5 mL）を加え、反応液を一晩攪拌させておいた。反応液を窒素流の下で濃縮し、水（5 mL）で希釈し、そして調製用HPLC（C18、0.1％TFAを含むアセトニトリルと水の勾配）により直接精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 - 8.40 (m, 0.6H), 8.39 - 8.32 (m, 0.4H), 5.83 (d, 0.4H), 5.80 (d, J = 6.2 Hz, 0.6H), 5.28 - 4.93 (m, 0.4H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.56 - 4.34 (m, 1H), 4.18 - 4.00 (m, 2H), 3.90 - 3.70 (m, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.02 - 2.82 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 1.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 16.3 Hz, 3H), 1.66 - 1.44 (m, 4H)。ESI MS [M-H]- C18H26ClN6O7Pについて計算値503.1、実測値503.1。
【０２３２】
〔実施例３〕
〔（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチル｝（エチル）カルバモイル）メチル〕ホスホン酸の合成
【０２３３】
【化２１】
2019535720.tif 000023
【０２３４】
エチルアミン塩酸塩とトリエチルアミンから出発して、実施例２と同じ手順を使って標題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (回転異性体の混合物、400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 - 8.29 (m, 2H), 5.91 - 5.69 (m, 1H), 5.04 (s, 0.5H), 4.71 (s, 0H), 4.59 - 4.49 (m, 0H), 4.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.50 - 3.33 (m, 2H), 3.26 (dt, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H), 2.94 - 2.62 (m, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 - 1.43 (m, 5H), 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H)。ESI MS [M-H]- C19H28ClN6O7Pについて計算値517.1、実測値517.2。
【０２３５】
〔実施例４〕
〔（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチル｝（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）メチル〕ホスホン酸の合成
【０２３６】
【化２２】
2019535720.tif 000024
【０２３７】
エタノールアミンから出発して、実施例２と同じ手順を使って標題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (回転異性体の混合物、400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 - 8.17 (m, 2H), 5.83 - 5.64 (m, 1H), 4.97 (s, 0.5H), 4.67 - 4.51 (m, 0.5H), 4.49 - 4.30 (m, 0.5H), 4.15 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.71 (m, 1H), 3.52 - 3.32 (m, 2H), 3.07 - 2.81 (m, 1H), 2.72 (d, J = 21.1 Hz, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.58 - 1.41 (m, 4H)。ESI MS [M-H]- C19H28ClN6O8Pについて計算値533.1、実測値533.2。
【０２３８】
〔実施例５〕
〔（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチル｝（プロパン−２−イル）カルバモイル）メチル〕ホスホン酸の合成
【０２３９】
【化２３】
2019535720.tif 000025
【０２４０】
イソプロピルアミンから出発して、実施例２と同じ手順を使って標題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (回転異性体の混合物、400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 1H), 5.84 (d, J = 4.2 Hz, 0.5H), 5.78 (d, J = 6.3 Hz, 0.5H), 4.79 - 4.68 (m, 0.5H), 4.51 - 4.35 (m, 1H), 4.30 - 4.08 (m, 3H), 3.99 (q, J = 5.6 Hz, 0.5H), 3.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 14.2, 4.8 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 14.1, 6.8 Hz, 1H), 3.04 - 2.80 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 0.5H), 2.05 - 1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 4H), 1.20 - 0.93 (m, 6H)。ESI MS [M-H]- C20H30ClN6O7Pについて計算値531.2、実測値531.2。
【０２４１】
〔実施例６〕
｛〔ベンジル(｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチル｝)カルバモイル]メチル｝ホスホン酸の合成
【０２４２】
【化２４】
2019535720.tif 000026
【０２４３】
ベンジルアミンから出発して、実施例２と同じ手順を使って標題化合物が白色固体として得られた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 - 8.24 (m, 2H), 7.45 - 7.03 (m, 5H), 5.89 - 5.70 (m, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 0.5H), 4.72 - 4.36 (m, 3H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 3.94 - 3.61 (m, 1H), 3.54 - 3.30 (m, 0.5H), 3.12 - 2.96 (m, 0.5H), 2.92 - 2.64 (m, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 4H)。ESI MS [M-H]- C24H30ClN6O7Pについて計算値579.2、実測値579.3。
【０２４４】
〔実施例７〕
２−（Ｎ−｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチル｝−２−ホスホノアセトアミド）酢酸の合成
【０２４５】
【化２５】
2019535720.tif 000027
【０２４６】
グリシンtert-ブチルエステル塩酸塩から出発して、実施例２と同じ手順を使って標題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (回転異性体の混合物、400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 - 8.29 (m, 3H), 5.82 (d, J = 4.6 Hz, 0.5H), 5.78 (d, J = 6.5 Hz, 0.5H), 5.26 - 4.96 (m, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 0.5H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 4.57 - 4.37 (m, 2H), 4.28 (br. s, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 0.5H), 4.13 (s, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 3.99 - 3.71 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 14.3, 7.8 Hz, 1H), 3.11 - 2.64 (m, 3H), 2.06 - 1.84 (m, 2H), 1.72 (br. s, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 4H)。ESI MS [M-H]- C19H26ClN6O9Pについて計算値547.1、実測値547.2。
【０２４７】
〔実施例８〕
〔（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチル｝（シクロプロピルメチル）カルバモイル）メチル〕ホスホン酸の合成
【０２４８】
【化２６】
2019535720.tif 000028
【０２４９】
シクロプロピルメチルアミンから出発して、実施例２と同じ手順を使って標題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (回転異性体の混合物、400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 0.5H), 8.34 - 8.23 (m, 1.5H), 5.81 (d, J = 4.1 Hz, 0.5H), 5.76 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 4.52 - 4.35 (m, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 1.5H), 3.48 (d, J = 10.4 Hz, 0.5H), 3.36 (dd, J = 15.5, 6.3 Hz, 0.5H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 0.5H), 2.97 - 2.63 (m, 2H), 1.92 (br. s, 2H), 1.70 (br. s, 2H), 1.63 - 1.45 (m, 4H), 1.20 - 0.86 (m, 1H), 0.48 - 0.28 (m, 2H), 0.20 - 0.07 (m, 2H)。ESI MS [M-H]- C21H30ClN6O7Pについて計算値543.2、実測値543.2。
【０２５０】
〔実施例９〕
〔（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−{２−クロロ−６−[シクロペンチル（メチル）アミノ]−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチル｝（シクロプロピルメチル）カルバモイル）メチル〕ホスホン酸の合成
【０２５１】
【化２７】
2019535720.tif 000029
【０２５２】
シクロプロピルメチルアミンから出発して、実施例１および実施例２と同じ手順を使って標題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (回転異性体の混合物、400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 5.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 5.9, 4.7 Hz, 0.5H), 4.46 (dd, J = 5.3, 4.0 Hz, 0.5H), 4.17 - 4.05 (m, 3H), 3.86 (td, J = 9.0, 8.3, 4.3 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 15.3, 6.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 0.5H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.79 - 1.55 (m, 9H), 1.07 - 0.84 (m, 1H), 0.49 - 0.32 (m, 2H), 0.24 - 0.10 (m, 2H). ESI MS [M-H]- C22H32ClN6O7Pについて計算値557.2、実測値557.2。
【０２５３】
〔実施例１０〕
〔（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−クロロ−６−[シクロペンチル（メチル）アミノ]−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチル｝（エチル）カルバモイル）メチル〕ホスホン酸の合成
【０２５４】
【化２８】
2019535720.tif 000030
【０２５５】
エチルアミン塩酸塩から出発して、実施例１および実施例２と同じ手順を使って標題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (回転異性体の混合物、400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 5.86 (d, J = 4.4 Hz, 0.5H), 5.82 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 6.3, 4.6 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 4.8 Hz, 0.5H), 4.11 (tt, J = 5.7, 2.8 Hz, 3H), 3.85 - 3.66 (m, 2H), 3.44 (dq, J = 14.6, 7.4 Hz, 3H), 3.34 - 3.20 (m, 1H), 2.94 - 2.66 (m, 3H), 1.92 - 1.57 (m, 2H), 1.80 - 1.54 (m, 9H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H)。ESI MS [M-H]- C20H30ClN6O7Pについて計算値531.2、実測値531.2。
【０２５６】
〔実施例１１〕
〔（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−｛[（３Ｓ）−オキソラン−３−イル]アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチル｝（メチル）カルバモイル）メチル〕ホスホン酸の合成
【０２５７】
【化２９】
2019535720.tif 000031
【０２５８】
（Ｓ）−２−アミノテトラヒドロフランから出発して、実施例１および実施例２と同じ手順を使って標題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (回転異性体の混合物、400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.43 (m, 1.6H), 8.38 (d, J = 1.3 Hz, 0.4H), 5.83 (d, J = 4.5 Hz, 0.4H), 5.81 - 5.77 (m, 0.6H), 4.61 (app s, 1.4H), 4.50 (s, 0.6H), 4.16 - 4.01 (m, 2H), 3.94 - 3.67 (m, 5H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.97 - 2.79 (m, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 0.4H), 2.26 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 1H)。ESI MS [M-H]- C17H24ClN6O8Pについて計算値505.1、実測値505.3。
【０２５９】
〔実施例１２〕
〔（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[６−クロロ−４−（シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチル｝（メチル）カルバモイル）メチル〕ホスホン酸の合成
【０２６０】
【化３０】
2019535720.tif 000032
【０２６１】
工程ａ：ヌクレオシド誘導体（22 g、49.3ミリモル）をMeOH（100 mL）に溶かし、０℃に冷却した。そこにシクロペンチルアミン（5.1 g、51.8ミリモル、1.05当量）とトリエチルアミン（7.2 mL、51.8ミリモル、1.05当量）を加え、反応混合物を０℃で15分間、次にrtで４時間攪拌した。MeOH中の7 M NH3（60 mL）を添加し、反応液をrtにて１日間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。ESI MS [M+H]+ C15H21ClN5O4について 計算値370.1、実測値370.2。
【０２６２】
工程ｂ：アセトン（20 mL）と２，２−ジメトキシプロパン（20 mL）中の工程ａの生成物（4.2 g、11.4ミリモル）の懸濁液に、p-TsOH・H2O (0.646 g、3.4ミリモル、0.3当量)を加えた。反応混合物をrtで30分間攪拌し、次いで蒸発させた。その残渣を飽和NaHCO3 (10 mL)とH2O (50 mL)と共に攪拌した。白色固体をろ過により取り、H2O (２×30 mL) で洗浄し、真空乾燥した (4.2 g、90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.28 (dd, J = 6.1, 1.8 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 6.2, 2.1 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.79 - 1.52 (m, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。ESI MS [M+H]+ C18H25ClN5O4についての計算値410.2、実測値410.2。
【０２６３】
工程ｃ：アセトニドが保護されたヌクレオシド（2 g、4.9ミリモル）をCH2Cl2 (50 mL)中に溶かし、０℃に冷却した。固体のNaHCO3 (412 mg、4.9ミリモル)を加え、次いでデス・マーチン（Dess-Martin）ペリオジナン（2.5 g、5.9ミリモル、1.2当量)を添加し、反応混合物をrtで１時間攪拌した（またはLCMS分析が出発物質をもはや示さなくなるまで）。反応混合物を飽和水性NaHCO3 でクエンチングし、有機相を分離し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。ESI MS [M+H]+ C18H23ClN5O4についての計算値408.1、実測値408.2。
【０２６４】
工程ｄ：工程ｃの生成物をCH2Cl2（100 mL）に溶かし、MeNH2（4.2 mL、49ミリモル、10当量）の40％水性溶液と共にrtにて10分間攪拌した。そこにNa(OAc)3BH（2.1 g、9.8ミリモル、２当量）を添加し、反応液をrtにて１時間攪拌し、次いでNa(OAc)3BHの追加部分（2.1 g、9.8ミリモル、２当量）を加え、更に2.5時間攪拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3（50 mL）でクエンチングし、有機相を分離し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2, Hex→100% EtOAc）により精製して黄色固体を得た (540 mg、26％)。ESI MS [M+H]+ C19H28ClN6O3についての計算値423.2、実測値423.3。
【０２６５】
工程ｅ：無水DMF（8 mL）中の工程ｄの生成物（530 mg、1.25ミリモル）、ジエチルホスホノ酢酸（247 mg、1.25ミリモル）およびDIPEA（263μL、1.5ミリモル、1.2当量）の混合物に、固体のHATU（574 mg、1.5ミリモル、1.2当量）を加えた。反応混合物をrtで１時間攪拌し、次いでH2O（30 mL）で希釈し、MTBE (３×10 mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗生成物を与え、それを精製せずに次の工程に使用した。ESI MS [M+H]+ C25H39ClN6O7Pについての計算値601.2、実測値601.1。
【０２６６】
工程ｆ：工程ｅからの粗生成物（330 mg、0.55ミリモル）を無水CH3CN（5 mL）に溶かし、そこにTMS-Br（0.5 mL）を加え、反応液をrtにて一晩攪拌した。H2O（1 mL）でクエンチングし、rtで４時間、またはLCMS分析がアセトニド保護基の完全な開裂を示すまで、攪拌した。反応混合物を蒸発させ、逆相HPLCにより精製し（C18カラム、0.1％TFAを含むアセトニトリルと水の０→30％勾配）、41％の収率で白色固体（140 mg）として生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.76 - 8.61 (m, 1H), 8.32 - 8.18 (m, 1H), 6.05 - 5.95 (m, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.16 - 2.67 (m, 4H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.78 - 1.45 (m, 6H)。 ESI MS [M+H]+ C18H27ClN6O7Pについての計算値505.1、実測値505.3。
【０２６７】
〔実施例１３〕
〔（｛[(２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ)−５−[６−クロロ−４−（シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（シクロプロピルメチル）カルバモイル）メチル〕ホスホン酸の合成
【０２６８】
【化３１】
2019535720.tif 000033
【０２６９】
標題化合物は、シクロプロピルメチルアミンから出発して、実施例１２と同じ手順を使って白色固体として得られた。1H NMR（回転異性体の混合物、400 MHz, DMSO-d6）δ8.73 - 8.60 (m, 1H), 8.27 - 8.14 (m, 1H), 6.10 - 5.83 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 5.1, 4.7 Hz, 0.5H), 4.40 (d, J = 6.3 Hz, 0.5H), 4.36 - 4.31 (m, 0.5H), 4.30 - 4.21 (m, 0.5H), 4.20 - 4.13 (m, 0.5H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 4.00 (d, J = 13.8 Hz, 0.5H), 3.74 (m, 1H), 3.50 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.24 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 0.5H), 2.62 - 2.53 (m, 0.5H), 2.08 - 1.86 (m, 2H), 1.71 (br. s, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 4H), 0.93 - 0.78 (m, 1H), 0.48 - 0.26 (m, 2H), 0.25 - 0.01 (m, 2H)。ESI MS [M-H]- C21H30ClN6O7Pについての計算値543.2、実測値543.2。
【０２７０】
〔実施例１４〕
〔（｛[(２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ)−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メチル〕ホスホン酸の合成
【０２７１】
【化３２】
2019535720.tif 000034
【０２７２】
工程ａ：２，６−ジクロロプリン（3.6 g、18.8ミリモル）を90 mLのアセトニトリル中に溶かし、それをCs2CO3（7.5 g、23ミリモル、1.2当量）で処理した。混合物を室温で30分間攪拌した。既知のブロモ誘導体（8.75 g、21ミリモル、1.1当量）を100 mLのアセトニトリル中に溶かし、それを滴下漏斗により前記混合物に滴下添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物をシリカゲルのパッド上でろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を使って精製し、77％の収率で白色固体（7.72 g）として生成物を得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d）δ8.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.10 (ddt, J = 8.5, 3.1, 0.9 Hz, 4H), 7.74 - 7.36 (m, 6H), 6.64 (dd, J = 21.8, 2.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.69 (m, 1H), 5.40 (ddd, J = 49.9, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 2H), 4.62 (q, J = 4.0 Hz, 1H)。ESI MS [M+H]+ C24H17Cl2FN4O5についての計算値531.1、実測値531.1。
【０２７３】
工程ｂ：1) 無水EtOH（5 mL)中の工程ａからの二塩化物（0.75 g、1.4ミリモル）、シクロペンチルアミン（0.2 mL、2.1ミリモル、1.5当量）およびEt3N（0.4 mL、2.8ミリモル、2.0当量）を70℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、生成物をろ過により収集し、更に精製することなく次の工程に使用した（白色固体、0.69 g、73％）。ESI MS [M+H]+ C29H28ClFN5O5についての計算値580.2、実測値580.3。
【０２７４】
2) 上記の生成物（0.68 g、１ミリモル）とK2CO3（0.4 g、3ミリモル、３当量）を10 mLのエタノールに溶かし、室温で４時間攪拌した。次いで反応混合物をシリカゲルパッド上でろ過し、濃縮した。反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）を使って精製し、白色固体として生成物を得た（88％、0.33 g）。ESI MS [M+H]+ C15H20ClFN5O3についての計算値372.1、実測値372.3。
【０２７５】
工程ｃ：1) DCM（12 mL)中に溶かした上記工程のジオール（875 mg; 2.35ミリモル）とイミダゾール（456 mg、6.70ミリモル）の溶液を0℃に冷却し、そこにTBSCl（674 mg、4.47ミリモル）を固体状態で一度に添加した。生じた混合物を室温に温め、１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％→30％EtOAc）により精製し、白色固体として所望の生成物を得た（946 mg; 83％）。
【０２７６】
2) ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（4 mL）とTHF（20 mL)中に溶かした上記工程の生成物（987 mg、2.03ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（34 mg、0.203ミリモル）の溶液を、室温で14時間攪拌した。反応液をトリエチルアミンでクエンチングし、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルプラグに通過させた（EtOAc)。
【０２７７】
3) 残渣をTHF（17 mL)に再溶解し、0℃に冷却し、TBAF（2.05 mL、THF中1.0 M 溶液）を滴下添加した。混合物を0℃で30分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（DCM中０〜5％MeOH）により精製し、無色油状物として所望の生成物を得た（742 mg、80％）。ESI MS [M+H]+ C20H27ClFN5O4についての計算値456.2、実測値456.3。
【０２７８】
工程ｄ：1) ジクロロエタン（10 mL)中の工程ｃの生成物（470 mg、1.03ミリモル）の０℃の溶液に、デスマーチン（Dess-Martin）ペルヨージナン（522 mg、1.27ミリモル）を添加した。生じた懸濁液を室温に温め、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1 M NaOH、水およびブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物質を次の工程に直接使用した。
【０２７９】
2) 粗製アルデヒドを装填したフラスコに、ジクロロエタン（5 mL)を加えた。生じた溶液にメチルアミン（水中40wt％、400 mg、5.15ミリモル）に続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（262 mg、1.24ミリモル）を添加した。６時間後に反応を終了し、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（SiO2、メタノールとCH2Cl2の５→20％勾配）による精製は、オフホワイト色固体として標題化合物を与える（75 mg、11％）。ESI MS [M+H]+ C21H30ClFN6O3についての計算値469.2、実測値469.3。
【０２８０】
工程ｅ：1) DMF（2 mL)中の工程ｄからの生成物（75 mg、0.16ミリモル）、ジエチルホスホノ酢酸（38 mg、0.19ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（84μL、0.48ミリモル）の溶液に、室温においてHATU（72 mg、0.19ミリモル）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、そして10％クエン酸、飽和NaHCO3、水およびブラインで順次洗浄した。有機相をMgSO4 上で乾燥し、減圧濃縮した。生じたホスホノ−アセトアミドを更に精製せずに使用した。
【０２８１】
2) アセトニトリル（2.5 mL)中の上記生成物の溶液に、トリメチルシリルブロミド（0.25 mL)を添加した。反応液を室温で３時間攪拌し、水（0.25 mL)を加え、反応液を一晩攪拌しておいた。反応液を窒素流のもとで濃縮し、水（5 mL）で希釈し、調製用HPLC（C18、0.1％TFAを含むアセトニトリルと水の勾配）により直接精製した。1H NMR（回転異性体の混合物、400 MHz, DMSO-d6）δ 8.36 - 8.28 (m, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 0H), 6.34 - 6.14 (m, 1H), 5.21 - 5.07 (m, 1H), 5.04 - 4.86 (m, 1H), 4.42 - 4.22 (m, 2H), 4.04 - 3.88 (m, 1H), 3.83 - 3.60 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.97 - 2.60 (m, 3H), 1.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.41 (m, 5H)。ESI MS [M-H]- C18H25ClFN6O6Pについての計算値505.1、実測値505.1。
【０２８２】
〔実施例１５〕
２−（｛[（２Ｓ）−１−オキソ−１−（プロパン−２−イルオキシ）プロパン−２−イル]アミノ｝(フェノキシ）ホスホリル）酢酸の合成
【０２８３】
【化３３】
2019535720.tif 000035
【０２８４】
工程ａ：ピリジン（100 mL）中の〔２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル〕ホスホン酸（17.5ミリモル）の溶液に、フェノール（6.33 g、67.22ミリモル）、H-Ala-OiPr・HCl（4.39 g、26.19ミリモル）およびトリエチルアミン（27 mL、192ミリモル）を加えた。この懸濁液に、カニューレを介してピリジン（100 mL)中のトリフェニルホスフィン（15.6 g、59.3ミリモル）とアルドリチオール（13.5 g、61.1ミリモル）の新たに調製した溶液を添加した。反応液を60℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、酢酸エチルで希釈し、10％クエン酸、飽和NaHCO3、水およびブラインで順次洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。２回のクロマトグラフィー分離（SiO2、EtOAcとヘキサンの勾配；続いてSiO2、メタノールとCH2Cl2の０〜10％勾配）の後、所望の生成物（2.21 g、30％）が得られた。ESI MS [M+H]+ C21H26NO6Pについての計算値420.2、実測値420.2。
【０２８５】
工程ｂ：エタノール（50 mL)中の工程ａの生成物（2.21 g、5.27ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下でPd/C（10％湿重量、250 mg）を加えた。窒素雰囲気を水素で置換し、反応液を室温で攪拌した。１時間増分で、250 mgのPd/Cを合計750 mgまで添加し、その際、各時間ごとに添加前に水素を窒素で置換し、続いて反応液に水素をスパージ（拡散）させた。５時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通してろ過し、減圧濃縮し、標題化合物を得た（1.50 g、86％）。該生成物は、1H NMRにより評価すると純度90％より高く、更に精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（ジアステレオマー混合物、400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (ddd, J = 8.6, 7.5, 3.7 Hz, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 5.63 (ddd, J = 23.0, 12.5, 9.9 Hz, 1H), 4.84 (dp, J = 7.5, 6.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 5.9, 2.4 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 9H)。ESI MS [M+H]+ C14H20NO6Pについての計算値330.1、実測値330.2。
【０２８６】
〔実施例１６〕
プロパン−２−イル＝（２Ｓ）−２−（｛[(｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−〔２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メチル]（フェノキシ）ホスホリル｝アミノ）プロパノエートの合成
【０２８７】
【化３４】
2019535720.tif 000036
【０２８８】
工程ａ：実施例２の工程ａの生成物（500 mg、1.18ミリモル）をアセトニトリル（5 mL)に溶かし、そこに6N HCl（1 mL）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌し、次いでアセトニトリル（20 ml）で希釈し、減圧濃縮して乾固させ、所望のアミン塩酸塩を得た。それを次の反応にそのまま使用した。ESI MS [M+H]+ C16H23ClN6O3についての計算値383.2、実測値383.3。
【０２８９】
工程ｂ：工程ａからの生成物（1.18ミリモル）を装填したスクリューキャップ付バイアルに、DMF（6 mL)に続いて実施例１５からのプロチド(Protide)ホスホルアミデート（388 mg、1.18ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（617μL、3.54ミリモル）を添加した。続いてHATU（448 mg、1.18ミリモル）を添加し、混合物を１時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、そして10％クエン酸、飽和NaHCO3、水およびブラインで順次洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（SiO2、メタノールとCH2Cl2の０→10％勾配）により、所望の生成物（206 mg、25％）が得られた。1H NMR（ジアステレオマーと回転異性体の混合物、400 MHz, DMSO-d6）δ 8.47 (s, 1H), 8.42 - 8.31 (m, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 7.18 - 7.03 (m, 4H), 5.83 (dd, J = 11.2, 5.4 Hz, 2H), 5.63 (d, J = 5.6 Hz, 0H), 5.56 - 5.24 (m, 4H), 4.88 - 4.75 (m, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 0H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 3H), 3.94 - 3.68 (m, 3H), 3.59 - 3.42 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.31 - 3.12 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 1.96 (d, J = 27.9 Hz, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 3H), 1.63 - 1.47 (m, 6H), 1.24 - 1.01 (m, 14H)。ESI MS [M+H]+ C30H41ClN7O8Pについての計算値694.2、実測値694.4。
【０２９０】
〔実施例１７〕
メチル＝（２Ｓ）−２−（｛[(｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−〔２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メチル]（フェノキシ）ホスホリル｝アミノ）プロパノエートの合成
【０２９１】
【化３５】
2019535720.tif 000037
【０２９２】
標題化合物は、実施例１６と同じ手順を使って白色固体として得られた：1H NMR（ジアステレオマーと回転異性体の混合物、400 MHz、DMSO-d6）δ 8.46 - 8.40 (m, 0.6H), 8.36 - 8.34 (m, 0.3H), 8.33 - 8.26 (m, 1.2H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.15 - 7.02 (m, 3H), 5.81 (dd, J = 13.7, 5.2 Hz, 1H), 5.66 - 5.38 (m, 2H), 5.35 (app d, J = 6.1 Hz, 0.4H), 5.28 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 0.7H), 4.69 - 4.56 (m, 0.6H), 4.56 - 4.47 (m, 0.4H), 4.47 - 4.33 (m, 0.6H), 4.22 - 4.01 (m, 2H), 4.00 - 3.65 (m, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 3H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.43 (m, 4H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 1.2H), 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 0.5H)。ESI MS [M+H]+ C28H37ClN7O8Pについて計算値666.2、実測値666.3。
【０２９３】
〔実施例１８〕
プロパン−２−イル＝（２Ｓ）−２−（｛[(｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メチル]（｛[（２Ｓ）−１−オキソ−１−（プロパン−２−イルオキシ）プロパン−２−イル]アミノ｝）ホスホリル｝アミノ）プロパノエートの合成
【０２９４】
【化３６】
2019535720.tif 000038
【０２９５】
工程ａ：ピリジン（90 mL)中の〔２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル〕ホスホン酸（17.5ミリモル）の溶液に、H-Ala-OiPr・HCl（11.7 g、69.84ミリモル）とトリエチルアミン（24 mL、175ミリモル）を添加した。この懸濁液に、ピリジン（90 mL)中のトリフェニルホスフィン（14.1 g、69.84ミリモル）とアルドリチオール（15.4 g、69.8ミリモル）の新しく調製した溶液を、カニューレを介して添加した。反応液を60℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、10％クエン酸、飽和NaHCO3、水およびブラインで順次洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（SiO2、メタノールとCH2Cl2の０→15％勾配）により所望の生成物を精製した。所望のアミデートを含む画分を逆相クロマトグラフィー（C18、0.1％ギ酸を含むMeCNとH2Oの勾配）により再精製した。ESI MS [M+H]+ C21H33N2O7Pについて計算値457.2、実測値457.3。
【０２９６】
工程ｂ：窒素雰囲気下でエタノール（2 mL)中の工程ａからの生成物（47 mg、0.103ミリモル）の溶液に、Pd/C（湿重量で10％、50 mg）を加えた。窒素雰囲気を水素で置換し、反応液を室温で攪拌した。５時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通してろ過し、減圧濃縮して標題化合物（38 mg)を与えた。それを更に精製せずに使用した。ESI MS [M+H]+ C14H27N2O7Pについての計算値367.2、実測値367.3。
【０２９７】
工程ｃ：実施例１６工程ａからの生成物（0.15ミリモル）を装填したスクリューキャップ付バイアルに、DMF（2 mL）に続いて工程ｂからのビスホスホルアミデート（0.10ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（90 μL、0.515ミリモル）を添加した。続いてHATU（47 mg、0.124ミリモル）を添加し、混合物を１時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、10％クエン酸、飽和NaHCO3、水およびブラインで順次洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（SiO2、酢酸エチルとヘキサンの勾配）により所望の生成物（42 mg、57％）が得られた。1H NMR（ジアステレオマーと回転異性体の混合物、400 MHz、DMSO-d6）δ 8.49 (s, 0.6H), 8.43 - 8.31 (m, 1.3H), 5.84 (d, J = 4.3 Hz, 0.4H), 5.80 (d, J = 6.1 Hz, 0.6H), 5.12 - 4.97 (m, 0.6H), 4.93 - 4.80 (m, 2H), 4.69 - 4.38 (m, 5H), 4.23 - 4.02 (m, 3H), 3.89 - 3.70 (m, 4H), 3.61 - 3.42 (m, 1H), 3.10 - 2.75 (m, 5H), 1.92 (s, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 3H), 1.66 - 1.48 (m, 4H), 1.34 - 1.10 (m, 18H)。ESI MS [M+H]+ C30H48ClN8O9Pについての計算値731.3、実測値731.4。
【０２９８】
〔実施例１９〕
プロパン−２−イル＝（２Ｓ）−２−（｛[(｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−４−ヒドロキシ−３−[（２−メチルプロパノイル）オキシ]オキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メチル]（フェノキシ）ホスホリル｝アミノ）プロパノエートの合成
【０２９９】
【化３７】
2019535720.tif 000039
【０３００】
ピリジン（3.6 mL)中の実施例１６生成物（250 mg、0.36ミリモル）の溶液に、０℃においてイソブチリルクロリド（38μL、0.36ミリモル）をシリンジで滴下添加した。反応液を室温に加温し、２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、生じた残渣を酢酸エチル中に再構成し、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（C18、0.1％ギ酸を含むMeCNとH2Oの勾配）により精製し、凍結乾燥後、白色粉末として標題化合物（166 mg、60％）を得た。1H NMR（ジアステレオマーと回転異性体の混合物、400 MHz、DMSO-d6）δ 8.49 - 8.32 (m, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 6.98 (m, 3H), 6.17 - 6.01 (m, 1H), 5.90 - 5.80 (m, 1H), 5.59 - 5.43 (m, 1.5H), 5.36 (t, J = 10.9 Hz, 0.5H), 4.88 - 4.68 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 0.5H), 4.04 - 3.76 (m, 3H), 3.62 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 0.5H), 3.30 (s, 3H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.67 - 2.51 (m, 1.5H), 1.91 (s, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.64 - 1.45 (m, 5H), 1.21 - 0.87 (m, 20H)。ESI MS [M+H]+ C34H47ClN7O9Pについての計算値764.3、実測値764.4。
【０３０１】
〔実施例２０〕
Ｎ−｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝−２−[４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２λ5−ジオキサホスフィナン−２−イル]−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
【０３０２】
【化３８】
2019535720.tif 000040
【０３０３】
工程ａ：ジクロロメタン（5 mL)中の前記アセトニド（実施例２、工程ｂ１、545 mg、1.00ミリモル）とDMF（20μL）に、塩化オキサリル（186μL、2.20ミリモル）を室温で滴下添加した。反応混合物を45℃で90分間加熱した。次いで反応液を濃縮した。その残渣にEt3N（418μL、3.00ミリモル）とジクロロメタン（5 mL)を加え、混合物を-20℃に冷却し、ジクロロメタン（5 mL)中の１−（３−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオール（187 mg、1.00ミリモル）の溶液を滴下添加した。反応混合物を-20℃で30分間攪拌し、室温に温め、更に１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０→５％MeOH)により精製し、黄色固体として所望の生成物を得た（241 mg、35％）。
【０３０４】
工程ｂ：TFA／H2O（6.9 mL、１：１比）中の工程ａからの生成物（241 mg、0.346ミリモル）の溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相HPLC（C18カラム、0.1％TFAを含むアセトニトリルと水の０→60％勾配）により精製し、白色固体として所望の生成物を得た（170 mg、75％、P-Cジアステレオマーの３：２混合物）。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 8.51 - 8.29 (m, 2H), 7.55 - 7.29 (m, 4H), 5.88 - 5.57 (m, 2H), 4.70 - 4.02 (m, 6H), 3.96 - 3.65 (m, 1H), 3.58 - 3.25 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 3.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.20 - 1.84 (m, 4H), 1.63 (d, J = 63.1 Hz, 6H)。ESI MS [M+H]+ C27H34Cl2N6O7Pについての計算値655.2、実測値655.2。
【０３０５】
〔実施例２１〕
ジフェニル＝〔（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メチル〕ホスホネートの合成
【０３０６】
【化３９】
2019535720.tif 000041
【０３０７】
標題化合物は、２当量のフェノールを使って実施例２０と同様なやり方で合成した：1H NMR（回転異性体の１：１混合物、400 MHz、DMSO-d6) δ 8.42 - 8.40 (m, 1H), 8.35 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 4H), 7.26 - 7.13 (m, 4H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 5.87 - 5.82 (m, 1H), 4.67 - 4.24 (m, 4H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.72 - 3.37 (m, 3H), 3.07 (s, 1.5H), 2.86 (s, 1.5H), 2.05 - 1.41 (m, 8H)。ESI MS [M+H]+ C30H34ClN6O7Pについての計算値656.2、実測値657.3。
【０３０８】
〔実施例２２〕
〔（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メチル〕（フェノキシ）ホスフィン酸の合成
【０３０９】
【化４０】
2019535720.tif 000042
【０３１０】
標題化合物は、１当量のフェノールを使って実施例２０と同様なやり方で合成した：1H NMR（回転異性体の２：１混合物、400 MHz、DMSO-d6）δ 8.32 - 8.24 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 4H), 5.82 - 5.80 (m, 2H), 5.10 - 3.37 (m, 6H), 3.20 - 2.98 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.67 - 1.42 (m, 6H)。ESI MS [M-H]- C24H30ClN6O7Pについての計算値579.2、実測値579.3。
【０３１１】
〔実施例２３〕
Ｎ−｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１，３，２λ5−ベンゾジオキサホスフィニン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３１２】
【化４１】
2019535720.tif 000043
【０３１３】
前記ホスホン酸クロリド（230 mg、0.39ミリモル）を無水CH2Cl2（5 mL）に溶かし、０℃に冷却した。そこに固体の２−（ヒドロキシメチル）フェノール（72 mg、0.58ミリモル、1.5当量）に続いてトリエチルアミン（217μL、1.56ミリモル、４当量）を添加した。反応液を０℃で１時間攪拌し、次いでトリフルオロ酢酸（3 mL)でクエンチングし、rtにて５時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、逆相HPLC（C18カラム、0.1％TFAを含むアセトニトリルと水の０〜40％勾配）により精製し、11％の収率で白色固体として生成物（32 mg）を得た：1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 7.39 - 6.97 (m, 4H), 5.86 - 5.75 (m, 1H), 5.55 - 5.23 (m, 3H), 4.66 - 4.38 (m, 2H), 4.25 - 3.98 (m, 2H), 3.90 - 3.60 (m, 2H), 3.57 - 3.23 (m, 6H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.45 (m, 6H)。ESI MS [M+H]+ C25H31ClN6O7Pについての計算値593.2、実測値593.3。
【０３１４】
〔実施例２４〕
Ｎ−｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−３，１，２λ5−ベンゾオキサザホスフィニン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３１５】
【化４２】
2019535720.tif 000044
【０３１６】
1）ジクロロメタン（8.6 mL）中に溶かした実施例２０の工程ａ１の生成物（250 mg、0.43ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（374 μL、2.15ミリモル）の溶液に、２−アミノベンジルアルコール（106 mg、0.86ミリモル）を一度に添加した。反応液を一晩攪拌したのち濃縮して乾固させた。生じた残渣を次の工程にそのまま使用した。ESI MS [M+H]+ C28H35ClN7O6Pについての計算値632.2、実測値632.3。
【０３１７】
2）前記工程の生成物の入ったスクリューキャップ付バイアルに、90％v/v TFA/H2Oを添加した。その混合物を15分間攪拌し、酢酸エチルと飽和NaHCO3の間に分配させた。有機相をブランで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をDMSO（2mL）中に再構成し、調製用HPLC（C18、0.1％ギ酸を含むMeCNとH2Oの勾配）により標題化合物が単離された。1H NMR（ジアステレオマーと回転異性体の混合物、400 MHz, DMSO-d6）δ 8.53 - 8.29 (m, 3H), 7.27 - 7.09 (m, 2H), 6.93 - 6.79 (m, 2H), 5.85 - 5.73 (m, 1H), 5.62 (d, J = 5.7 Hz, 0.5H), 5.49 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 5.38 (dd, J = 5.9, 2.8 Hz, 0.5H), 5.29 (dd, J = 5.8, 4.8 Hz, 0.5H), 5.24 - 4.96 (m, 2H), 4.68 - 4.50 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 0.5H), 4.18 - 3.95 (m, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.26 - 3.07 (m, 2H), 3.08 - 2.91 (m, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 3H).  ESI MS [M+H]+ C25H31ClN7O6Pについての計算値592.2、実測値592.2。
【０３１８】
〔実施例２５〕
Ｎ−｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝−Ｎ−メチル−２−（８−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−３，１，２λ5−ベンゾオキサザホスフィニン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３１９】
【化４３】
2019535720.tif 000045
【０３２０】
標題化合物は、３−メチル−２−アミノベンジルアルコールから、実施例２４と同じ手順を使って白色固体として得られた：1H NMR（ジアステレオマーと回転異性体の混合物、400 MHz、DMSO-d6) δ 8.45 - 8.27 (m, 2H), 7.86 - 7.68 (m, 1H), 7.15 - 6.92 (m, 2H), 6.88 - 6.75 (m, 1H), 5.85 - 5.73 (m, 1H), 5.48 (d, J = 6.2 Hz, 0.5H), 5.37 (d, J = 5.8 Hz, 0.5H), 5.28 (dd, J = 9.7, 4.8 Hz, 0.5H), 5.14 - 4.95 (m, 2H), 4.65 - 4.36 (m, 1H), 4.25 - 3.86 (m, 1H), 3.78 - 3.56 (m, 1H), 3.22 - 2.84 (m, 3H), 2.28 - 2.11 (m, 3H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 4H)。ESI MS [M+H]+ C26H33ClN7O6Pについての計算値606.2、実測値606.3。
【０３２１】
〔実施例２６〕
ビス（｛[（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル]オキシ｝メチル）（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メタンホスホネートの合成
【０３２２】
【化４４】
2019535720.tif 000046
【０３２３】
工程ａ：前記アセトニド（実施例２、工程ｂ１、500 mg、0.92ミリモル）を窒素下に置き、これを2 mLの無水DMFに溶解した。生じた溶液にクロロメチルイソプロピルカーボネート（1.3 mL、9.2ミリモル、10当量）に続いてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（1.6 mL、9.2ミリモル、15当量）を添加した。その混合物を60℃に９時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を減圧濃縮し、粗製残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（C18カラム、0.1％ギ酸を含むアセトニトリルと水の０→100％勾配）により精製し、白色固体としてモノアルキル化生成物（26ａ、90 mg、15％）とビスアルキル化生成物（26ｂ、220 mg、31％)を得た。
【０３２４】
工程ｂ：工程ａからの生成物26ｂ（220 mg）を4 mLの90% TFA／水中に0℃で溶解した。周囲温度で15分間攪拌した後、混合物を減圧濃縮し、粗製残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ18カラム、0.1％ギ酸を含むアセトニトリルと水の０→100％勾配）により精製し、白色固体として生成物を得た。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 8.42 (s, 0.6H), 8.37 - 8.33 (m, 1.4H), 5.83 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 5.68 - 5.48 (m, 4H), 5.36 (dd, J = 13.0, 5.3 Hz, 1H), 4.89 - 4.76 (m, 2H), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 0.8H), 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 0.6H), 4.43 (d, J = 7.4 Hz, 0.8H), 4.16 (d, J = 5.3 Hz, 0.5H), 4.07 (dt, J = 7.2, 3.8 Hz, 2H), 3.86 - 3.62 (m, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.82 (s, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.55 (d, J = 8.5 Hz, 5H), 1.24 (dt, J = 6.2, 1.2 Hz, 13H)。ESI MS [M+H]+ C28HClN6O13Pについての計算値737.2、実測値737.3。
【０３２５】
〔実施例２７〕
〔（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メチル〕（｛[（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル]オキシ｝メトキシ）ホスフィン酸の合成
【０３２６】
【化４５】
2019535720.tif 000047
【０３２７】
標題化合物は、化合物26ａから実施例２６と同様なやり方で合成した：1H NMR（回転異性体の混合物、400 MHz, DMSO-d6）δ 8.42 (s, 0.6H), 8.34 (d, J = 1.2 Hz, 0.4H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 0.8H), 5.82 (d, J = 4.4 Hz, 0.3H), 5.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 11.1 Hz, 0.8H), 5.02 (s, 0.5H), 4.84 - 4.70 (m, 1H), 4.60 (s, 0.4H), 4.49 (s, 1H), 4.41 (d, J = 8.8 Hz, 1.5H), 4.14 (s, 1.3H), 4.06 (s, 2H), 3.73 (s, 1.5H), 3.44 (s, 1.3H), 2.98 (d, J = 23.1 Hz, 2H), 2.78 (s, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.70 (s, 2H), 1.54 (s, 4H), 1.21 (dt, J = 6.3, 1.1 Hz, 7H)。ESI MS [M+H]+ C23H35ClN6O10Pについての計算値621.2、実測値621.3。
【０３２８】
〔実施例２８〕
ビス〔（エトキシカルボニル）オキシ〕メチル（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メタンスルホネートの合成
【０３２９】
【化４６】
2019535720.tif 000048
【０３３０】
標題化合物は実施例２６と同様なやり方で合成した：1H NMR（回転異性体の混合物、400 MHz、DMSO-d6）δ 8.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.40 - 8.26 (m, 1H), 5.90 - 5.73 (m, 1H), 5.69 - 5.43 (m, 4H), 5.43 - 5.26 (m, 1H), 5.01 (s, 0.5H), 4.61 (s, 0.6H), 4.52 (s, 0.4H), 4.41 (d, J = 7.4 Hz, 0.7H), 4.24 - 4.11 (m, 4H), 4.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.84 - 3.58 (m, 1H), 3.50 - 3.33 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 4H), 1.26 - 1.16 (m, 6H)。ESI MS [M+H]+ C26H39ClN6O13Pについての計算値709.2、実測値709.3。
【０３３１】
〔実施例２９〕
〔（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メチル〕（｛[（エトキシカルボニル）オキシ]メトキシ｝）ホスフィン酸の合成
【０３３２】
【化４７】
2019535720.tif 000049
【０３３３】
標題化合物は実施例２７と同様なやり方で合成した：1H NMR（回転異性体の混合物、400 MHz, DMSO-d6）δ 8.53 - 8.12 (m, 2H), 6.52 (s, 0.4H), 5.77 (d, J = 25.6 Hz, 1H), 5.51 - 5.30 (m, 1H), 5.18 (s, 0.4H), 4.49 (d, J = 56.9 Hz, 1H), 4.24 - 4.00 (m, 3H), 2.90 (d, J = 134.9 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.54 (s, 4H), 1.19 (td, J = 7.1, 3.6 Hz, 3H)。ESI MS [M+H]+ C22H33ClN6O10Pについての計算値607.2、実測値607.3。
【０３３４】
〔実施例３０〕
ビス〔（メトキシカルボニル）オキシ〕メチル（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メタンホスホネートの合成
【０３３５】
【化４８】
2019535720.tif 000050
【０３３６】
標題化合物は、実施例２６と同じ手順を使って白色固体として得られた：1H NMR（回転異性体の混合物、400 MHz、DMSO-d6）δ 8.45 - 8.22 (m, 2 H), 5.83 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1 H), 5.66 - 5.46 (m, 5 H), 5.34 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 4.73 - 4.37 (m, 2 H), 4.20 - 4.00 (m, 2 H), 3.77 (t, J = 2.6 Hz, 6 H), 3.52 - 3.35 (m, 2 H), 3.05 - 2.73 (m, 3 H), 2.05 - 1.84 (m, 2 H), 1.75 - 1.43 (m, 6 H)。 ESI MS [M+H]+ C24H35ClN6O13Pについての計算値681.2、実測値681.3。
【０３３７】
〔実施例３１〕
〔（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メチル〕（｛[（メトキシカルボニル）オキシ]メトキシ｝）ホスフィン酸の合成
【０３３８】
【化４９】
2019535720.tif 000051
【０３３９】
標題化合物は、実施例２７と同じ手順を使って白色固体として得られた：1H NMR（回転異性体の混合物、400 MHz、DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1 H), 8.39 - 8.29 (m, 1 H), 5.86 - 5.77 (m, 1 H), 5.54 - 5.44 (m, 3 H), 4.70 - 4.37 (m, 2 H), 4.20 - 4.05 (m, 2 H), 3.74 (s,  3H), 3.34 (s, 3 H, HDOにより遮蔽), 3.07 - 2.77 (m, 3 H), 1.96 - 1.91 (m, 2 H), 1.78 - 1.45 (m, 6 H)。ESI MS [M+H]+ C21H31ClN6O10Pについての計算値593.2、実測値593.3。
【０３４０】
〔実施例３２〕
ビス（｛[（２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル]オキシ｝メチル）（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メタンホスホネートの合成
【０３４１】
【化５０】
2019535720.tif 000052
【０３４２】
標題化合物は、実施例２６と同じ手順を使って白色固体として得られた：1H NMR（回転異性体の混合物、400 MHz、DMSO-d6）δ 8.41 - 8.36 (m, 0.6H), 8.36 - 8.33 (m, 0.4H), 8.30 (app d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.87 - 5.76 (m, 1H), 5.64 - 5.45 (m, 6H), 5.33 (dd, J = 5.9, 1.6 Hz, 0.4H), 5.30 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 0.6H), 4.67 - 4.48 (m, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 0.6H), 4.18 - 3.99 (m, 2H), 3.90 - 3.59 (m, 6H), 3.51 - 3.32 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.08 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 4H), 0.92 - 0.85 (m, 18H)。ESI MS [M+H]+ FORMULAについての計算値793.3、実測値793.4。
【０３４３】
〔実施例３３〕
〔（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メチル〕（｛[（２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル]オキシ｝メトキシ）ホスフィン酸の合成
【０３４４】
【化５１】
2019535720.tif 000053
【０３４５】
標題化合物は、実施例２７と同じ手順を使って白色固体として得られた：1H NMR（回転異性体の混合物、400 MHz, DMSO-d6）δ 8.45 - 8.24 (m, 2H), 5.82 (d, J = 4.5 Hz, 0.4H), 5.79 (d, J = 6.2 Hz, 0.6H), 5.58 - 5.39 (m, 2H), 4.69 - 4.32 (m, 2H), 4.18 - 3.97 (m, 2H), 3.84 - 3.66 (m, 3H), 3.55 - 3.32 (m, 1H), 3.16 - 2.71 (m, 5H), 2.08 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 5H)。ESI MS [M+H]+ C25H38ClN6O10Pについての計算値649.2、実測値649.3。
【０３４６】
〔実施例３４〕
ビス（｛[（２−メトキシエトキシ）カルボニル]オキシ｝メチル）（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メタンホスホネートの合成
【０３４７】
【化５２】
2019535720.tif 000054
【０３４８】
標題化合物は、実施例２６と同じ手順を使って白色固体として得られた：1H NMR（回転異性体の混合物、400 MHz、DMSO-d6) δ 8.45 - 8.19 (m, 2 H), 5.87 - 5.68 (m, 1 H), 5.68 - 5.26 (m, 5 H), 4.69 - 4.35 (m, 2 H), 4.31 - 3.96 (m, 5 H), 3.87 - 3.59 (m, 1 H), 3.59 - 3.50 (m, 3 H), 3.49 - 3.19 (m, 5 H), 3.00 - 2.73 (m, 3 H), 2.04 - 1.84 (m, 2 H), 1.80 - 1.65 (m, 2 H), 1.65 - 1.46 (m, 4 H)。ESI MS [M+H]+ C28H43ClN6O15Pについての計算値769.2、実測値769.3。
【０３４９】
〔実施例３５〕
〔（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メチル〕（｛[（２−メトキシエトキシ）カルボニル]オキシ｝メトキシ）ホスフィン酸の合成
【０３５０】
【化５３】
2019535720.tif 000055
【０３５１】
標題化合物は、実施例２７と同じ手順を使って白色固体として得られた：1H NMR（回転異性体の混合物、400 MHz、DMSO-d6) δ 8.53 - 8.23 (m, 2 H), 5.82 (dd, J = 15.0, 5.2 Hz, 1 H), 5.50 (t, J = 10.6 Hz, 3 H), 4.66 - 4.36 (m, 1 H), 4.24 (tt, J = 4.0, 2.4 Hz, 1 H), 4.08 (s, 1 H), 3.76 (s, 1 H), 3.58 - 3.50 (m, 6 H, HDOにより遮蔽), 3.25 (s, 3 H), 3.06 - 2.77 (m, 3 H), 2.07 - 1.84 (m, 2 H), 1.79 - 1.44 (m, 6 H)。ESI MS [M+H]+ C23H35ClN6O11Pについての計算値637.2、実測値637.3。
【０３５２】
〔実施例３６〕
[（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メチル]（｛[（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ]メトキシ｝）ホスホリル｝オキシ）メチル＝２，２−ジメチルプロパン酸エステルの合成
【０３５３】
【化５４】
2019535720.tif 000056
【０３５４】
標題化合物は、実施例２６と同様なやり方で合成した：1H NMR（回転異性体の混合物、400 MHz、DMSO-d6）δ 8.43 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 0.3H), 5.82 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 1H), 5.58 (td, J = 14.2, 13.7, 5.6 Hz, 4H), 5.36 (dd, J = 11.5, 5.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 0.4H), 4.64 (s, 0.7H), 4.53 (s, 0.4H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.16 (s, 0.4H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.91 - 3.61 (m, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.89 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.56 (s, 4H), 1.15 (d, J = 8.2 Hz, 18H)。ESI MS [M+H]+ C30H47ClN6O11Pについての計算値733.3、実測値733.3。
【０３５５】
〔実施例３７〕
[（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メチル]（｛[（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ]メトキシ｝）ホスフィン酸の合成
【０３５６】
【化５５】
2019535720.tif 000057
【０３５７】
標題化合物は、実施例２７と同様なやり方で合成した：1H NMR（回転異性体の混合物、400 MHz、DMSO-d6）δ 8.43 (s, 0.4H), 8.34 (s, 0.4H), 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.91 - 5.69 (m, 1H), 5.62 - 5.31 (m, 2H), 5.02 (s, 0.6H), 4.60 (s, 0.6H), 4.41 (s, 1H), 4.10 (d, J = 31.6 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.94 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 2.79 (s, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.70 (s, 2H), 1.54 (s, 4H), 1.19 - 1.05 (m, 8H)。ESI MS [M+H]+ C24H37ClN6O9Pについての計算値619.2、実測値619.3。
【０３５８】
〔実施例３８〕
ビス（｛[（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル]オキシ｝メチル）（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（シクロプロピルメチル）カルバモイル）メタンホスホネートの合成
【０３５９】
【化５６】
2019535720.tif 000058
【０３６０】
標題化合物は、実施例２６と同じ手順を使って白色固体として得られた：1H NMR（回転異性体の混合物、400 MHz、DMSO-d6）δ 8.47 - 8.18 (m, 2H), 5.86 - 5.73 (m, 1H), 5.62 - 5.43 (m, 6H), 5.33 (dd, J = 6.1, 2.3 Hz, 0.4H), 5.27 (dd, J = 4.9, 2.3 Hz, 0.6H), 4.85 - 4.73 (m, 2H), 4.68 (br s, 0.6H), 4.57 - 4.32 (m, 1.4H), 4.21 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.67 (m, 2H), 3.53 - 3.34 (m, 2H), 3.26 - 3.01 (m, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.45 (m, 5H), 1.27 - 1.17 (m, 12H), 1.03 - 0.89 (m, 1H), 0.38 (h, J = 5.1 Hz, 2H), 0.16 (dt, J = 12.5, 8.4 Hz, 2H)。ESI MS [M+H]+ C31H46ClN6O13Pについての計算値777.3、実測値777.4。
【０３６１】
〔実施例３９〕
[（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−[２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル]−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（シクロプロピルメチル）カルバモイル）メチル]（｛[（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル]オキシ｝メトキシ）ホスフィン酸の合成
【０３６２】
【化５７】
2019535720.tif 000059
【０３６３】
実施例２７と同じ手順を使って白色固体として得られた：1H NMR（回転異性体の混合物、400 MHz、DMSO-d6）δ 8.40 (s, 0.6H), 8.35 - 8.27 (m, 1.4H), 5.81 (d, J = 4.0 Hz, 0.4H), 5.76 (d, J = 6.0 Hz, 0.6H), 5.51 - 5.37 (m, 2H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 0.4H), 4.51 - 4.35 (m, 1.6H), 4.21 - 4.01 (m, 2.4H), 3.90 - 3.76 (m, 2.6H), 3.22 - 2.74 (m, 4H), 2.02 - 1.82 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.64 - 1.44 (m, 4H), 1.25 - 1.16 (m, 6H), 1.05 - 0.84 (m, 1H), 0.45 - 0.30 (m, 2H), 0.23 - 0.07 (m, 2H)。ESI MS [M+H]+ C26H38ClN6O10Pについての計算値661.2、実測値661.3。
【０３６４】
〔実施例４０〕
ビス（｛[（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル]オキシ｝メチル）（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−｛[（３Ｓ）−オキソラン−３−イル]アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メタンホスホネートの合成
【０３６５】
【化５８】
2019535720.tif 000060
【０３６６】
実施例２６と同じ手順を使って白色固体として得られた：1H NMR（回転異性体の混合物、400 MHz、DMSO-d6）δ 8.61 - 8.28 (m, 2H), 5.82 (app dd, J = 12.0, 5.0 Hz, 1H), 5.66 - 5.43 (m, 5H), 5.37 - 5.27 (m, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 2H), 4.57 (d, J = 35.6 Hz, 2H), 4.19 - 3.99 (m, 2H), 3.95 - 3.64 (m, 4H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.18 (br s, 1H), 2.08 - 1.84 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 12H)。ESI MS [M+H]+ C27H40ClN6O14Pについての計算値739.2、実測値739.3。
【０３６７】
〔実施例４１〕
〔（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−｛[（３Ｓ）−オキソラン−３−イル]アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メチル〕（｛[（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル]オキシ｝メトキシ）ホスフィン酸の合成
【０３６８】
【化５９】
2019535720.tif 000061
【０３６９】
標題化合物は、実施例２７と同じ手順を使って白色固体として得られた：1H NMR（回転異性体の混合物、400 MHz, DMSO-d6）δ 8.60 - 8.46 (m, 1.6H), 8.41 (s, 0.4H), 5.82 (d, J = 4.1 Hz, 0.4H), 5.76 (d, J = 5.9 Hz, 0.6H), 5.43 - 5.31 (m, 1.6H), 5.31 - 5.13 (m, 0.4H), 4.80 - 4.71 (m, 0.6H), 4.68 - 4.42 (m, 1.4H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 4H), 2.77 - 2.63 (m, 4H), 2.27 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.80 (m, 1H), 1.26 - 1.09 (m, 6H)。ESI MS [M+H]+ C22H32ClN6O11Pについての計算値623.2、実測値623.3。
【０３７０】
〔実施例４２〕
ビス（｛[（２−メトキシエトキシ）カルボニル]オキシ｝メチル）（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−｛[（３Ｓ）−オキソラン−３−イル]アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メタンホスホナートの合成
【０３７１】
【化６０】
2019535720.tif 000062
【０３７２】
標題化合物は、実施例２６と同じ手順を使って白色固体として得られた：1H NMR（回転異性体の混合物、400 MHz、DMSO-d6）δ 8.59 - 8.33 (m, 2H), 5.84 (d, J = 4.6 Hz, 0.4H), 5.81 (d, J = 6.1 Hz, 0.6H), 5.65 - 5.45 (m, 5H), 5.34 (d, J = 5.9 Hz, 0.4H), 5.33 - 5.28 (m, 0.6H), 4.67 - 4.48 (m, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 4H), 4.18 - 3.99 (m, 2H), 3.93 - 3.64 (m, 4H), 3.60 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 4H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 4H), 3.26 - 3.18 (m, 5H), 2.96 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.29 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 1.82 (m, 1H)。ESI MS [M+H]+ C27H40ClN6O16Pについての計算値771.2、実測値771.3。
【０３７３】
〔実施例４３〕
ビス〔（エトキシカルボニル）オキシ〕メチル（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−｛[（３Ｓ）−オキソラン−３−イル]アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メタンホスホネートの合成
【０３７４】
【化６１】
2019535720.tif 000063
【０３７５】
標題化合物は、実施例２６と同じ手順を使って白色固体として得られた：ESI MS [M+H]+ C25H36ClN6O14Pについての計算値711.2、実測値711.3。
【０３７６】
〔実施例４４〕
〔（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−｛[（３Ｓ）−オキソラン−３−イル]アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メチル〕（｛[（エトキシカルボニル）オキシ]メトキシ｝）ホスフィン酸の合成
【０３７７】
【化６２】
2019535720.tif 000064
【０３７８】
標題化合物は、実施例２７と同じ手順を使って白色固体として得られた：1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 8.59 - 8.45 (m, 1.6H), 8.40 (s, 0.4H), 5.83 (d, J = 4.4 Hz, 0.4H), 5.79 (d, J = 6.1 Hz, 0.6H), 5.51 - 5.41 (m, 3H), 4.61 (br s, 1.6H), 4.50 (br s, 0.4H), 4.18 - 4.09 (m, 2.4H), 4.09 - 4.02 (m, 1.6H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.86 (m, 1H), 1.28 - 1.10 (m, 3H)。ESI MS [M+H]+ C21H30ClN6O11Pについての計算値609.1、実測値609.3。
【０３７９】
〔実施例４５〕
ビス（｛〔（２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕オキシ｝メチル）（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−｛[（３Ｓ）−オキソラン−３−イル]アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メタンホスホネートの合成
【０３８０】
【化６３】
2019535720.tif 000065
【０３８１】
標題化合物は、実施例２６と同じ手順を使って白色固体として得られた：1H NMR（回転異性体の混合物、400 MHz、DMSO-d6）δ 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.1 Hz, 0.6H), 8.39 (d, J = 1.1 Hz, 0.3H), 5.83 (d, J = 4.4 Hz, 0.4H), 5.80 (d, J = 6.1 Hz, 0.6H), 5.63 - 5.49 (m, 5H), 5.36 (dd, J = 5.9, 1.1 Hz, 0.4H), 5.33 (dd, J = 4.9, 1.1 Hz, 0.6H), 4.67 - 4.48 (m, 2H), 4.18 - 3.98 (m, 1H), 3.94 - 3.54 (m, 10H), 3.49 - 3.34 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.84 (m, 1H), 0.88 (s, 21H)。ESI MS [M+H]+ C31H48ClN6O14Pについての計算値795.3、実測値795.5。
【０３８２】
〔実施例４６〕
〔（｛[（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−｛[（３Ｓ）−オキソラン−３−イル]アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メチル｝（メチル）カルバモイル）メチル〕（｛[（２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル]オキシ｝メトキシ）ホスフィン酸の合成
【０３８３】
【化６４】
2019535720.tif 000066
【０３８４】
標題化合物は、実施例２７と同じ手順を使って白色固体として得られた：1H NMR（回転異性体の混合物、400 MHz、DMSO-d6）δ 8.60 - 8.46 (m, 1.6H), 8.40 (s, 0.4H), 5.82 (d, J = 4.4 Hz, 0.4H), 5.81 - 5.75 (m, 0.6H), 5.51 - 5.36 (m, 2H), 4.69 - 4.42 (m, 2H), 4.17 - 3.97 (m, 1H), 3.94 - 3.66 (m, 6H), 3.59 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 0.4H), 3.12 - 2.65 (m, 6H), 2.28 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 1H), 0.87 (s, 9H)。ESI MS [M+H]+ C24H36ClN6O11Pについての計算値651.2、実測値651.3。
【０３８５】
【表１−１】
2019535720.tif 000067
【０３８６】
【表１−２】
2019535720.tif 000068
【０３８７】
【表１−３】
2019535720.tif 000069
【０３８８】
【表１−４】
2019535720.tif 000070
【０３８９】
【表１−５】
2019535720.tif 000071
【０３９０】
【表１−６】
2019535720.tif 000072
【０３９１】
【表１−７】
2019535720.tif 000073
【０３９２】
【表１−８】
2019535720.tif 000074
【０３９３】
表１：具体例（有効性：CD73のIC50：＋は＞１μMを意味し、＋＋は100 nM〜１μMを意味し、＋＋＋は＜100 nMを意味する。
【図１】
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【国際調査報告】
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