(57)【要約】  本発明は、ホットメルト押出のための固体分散体組成物、その調製方法、及び当該組成物の、マラリア原虫による病気を予防及び／又は治療するために用いられる薬剤の調製における使用を提供する。当該組成物は、デコキネート５重量％〜３０重量％、高分子担体材料６０重量％〜９０重量％及び界面活性剤０重量％〜１０重量％を含む。組成物の調製方法は、ホットメルト温度で当該組成物をホットメルト押出するステップを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
デコキネート５重量％〜３０重量％、
高分子担体材料６０重量％〜９０重量％、及び
界面活性剤０重量％〜１０重量％を含む、ことを特徴とするホットメルト押出のための組成物。
【請求項２】
前記高分子担体材料は、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、コポビドン、ポビドン又はポリエチレングリコールのうちの１種又は２種以上の組合せである、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体は、Ｓｏｌｕｐｌｕｓであり、
好ましくは、前記コポビドンは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４であり、
好ましくは、前記ポビドンは、ポビドンｋ１７、ポビドンｋ２５、ポビドンｋ３０又はポリビニルピロリドン−１０であり、
好ましくは、前記ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール６０００又はポリエチレングリコール４０００である、ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴールグリセロールラウレート、マクロゴールグリセロールステアレート又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のうちのいずれか１種又は複数種の組合せである、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記マクロゴールグリセロールラウレートは、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４であり、
好ましくは、前記マクロゴールグリセロールステアレートは、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３であり、
好ましくは、前記ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０である、ことを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
ホットメルト温度で、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物をホットメルト押出するステップを含む、デコキネート固体分散体の調製方法。
【請求項７】
前記ホットメルト温度は、５０〜２００℃であり、好ましくは、１２０〜２００℃である、ことを特徴とする請求項６に記載の調製方法。
【請求項８】
前記ホットメルト押出は、ホットメルト押出機で行い、
好ましくは、前記ホットメルト押出機のスクリュー回転速度は、１５〜３００ｒｐｍであり、更に好ましくは、２０〜１５０ｒｐｍである、ことを特徴とする請求項６又は７に記載の調製方法。
【請求項９】
請求項６〜８のいずれか一項に記載の調製方法により調製される、デコキネート固体分散体。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項９に記載のデコキネート固体分散体の、マラリア原虫による病気を予防及び／又は治療するために用いられる薬剤の調製における使用であって、
好ましくは、前記病気は、三日熱マラリア、熱帯熱マラリア、四日熱マラリア、卵形マラリア及びサルマラリアのうちのいずれか１種又は複数種である、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬技術分野に関し、具体的に、ホットメルト押出のための組成物、当該ホットメルト押出組成物を使用してホットメルト押出製品を調製する方法、調製されたデコキネート固体分散体、前記組成物及びデコキネート固体分散体の製薬における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
マラリア（ｍａｌａｒｉａ）は、ハマダラカ（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ）の刺咬又はマラリア原虫を運んでいる患者の血液の輸入により、マラリア原虫に感染した昆虫媒介性疾患である。人体に寄生するマラリア原虫は、三日熱マラリア（Ｔｅｒｔｉａｎ  ｍａｌａｒｉａ）原虫、四日熱マラリア（Ｑｕａｒｔａｎ  ｍａｌａｒｉａ）原虫、熱帯熱マラリア（Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  ｍａｌａｒｉａ）原虫及び卵形マラリア（Ｏｖａｌｅ  ｍａｌａｒｉａ）原虫の４種類がある。更に、人間もサルも罹患可能なマラリアは、サルマラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｋｎｏｗｌｅｓｉ）により引き起こされる。この病気は、主に周期的・規則的に、熱、多汗、虚弱、吐き気、頭痛として表れ、長期的に複数回表れた後に、貧血と脾腫大症を引き起こす。熱帯熱マラリアの患者は迅速に治療しないと、大脳マラリアや死を招く。医務従事者の長年にわたる努力により、中国国内のマラリア発症率は非常に低い水準まで低下した。１９９２年の統計によると、全国の発症人数は既に７万人まで低下している。中国国内では、三日熱マラリア原虫と熱帯熱マラリア原虫が主であり、他の３種類は少ない。近年でも国外から送り込まれたか、又は出国観光者が持ち込んだ病例がいくつもある。しかし、全世界の発症状況から見ると、マラリアは依然として多くの国や地域で流行しており、特にアフリカ、東南アジア及び中南米の複数の国では、熱帯熱マラリアによる死亡率が非常に高い。世界保健機関（ＷＨＯ）が近年統計した数字に基づくと、世界ではいまだ３４億人近くがマラリアを罹患するリスクにあり、そのうちの１２億人が高リスクにある。毎年、約６２万人はマラリアで死亡し、そのうち、７０％以上は５歳以下の子供である。
【０００３】
宿主によると、マラリア原虫は、人間に感染するマラリア原虫と他の動物に感染するマラリア原虫に分けられる。人間に感染するマラリア原虫のライフサイクルは、人体内とハマダラカ体内との２つの部分に分けられる。人体内において、更に肝臓ステージと赤血球ステージに分けられる。中国の科学家が発明した抗マラリア薬であるアルテミシニン及び大部分の伝統的な抗マラリア薬、例えばクロロキンは、赤血球ステージに作用する薬剤であるが、肝臓ステージにおけるマラリア原虫に対しては抑制作用がない。現在、アルテミシニンは、最も主要な抗マラリア薬である。中国のメーカーが、９０％のアルテミシニン原薬を提供している。世界保健機関における３つの完成薬のサプライヤは、いずれも外国企業であり、その原因は国外でのニーズが大きいアルテミシニン剤形が中国国内にないためである。全世界において、すでにマラリア原虫の既存の抗マラリア薬に対する薬剤耐性が現れてきている。マラリア原虫は、クロロキンやスルホンアミド類に対する薬剤耐性が広く現れている以外に、抗マラリア第一選択薬、即ちアルテミシニンに基づく併用療法におけるコア薬剤であるアルテミシニン組成物に対する薬剤耐性も現れた（Ａｒｉｅｙ、Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  ｍａｌａｒｉａ．Ｎａｔｕｒｅ  ５０５、５０−５５、２０１４）。プリマキン類は、肝臓ステージに使用される新しい抗マラリア薬である。しかし、このような薬は、非常に強い副作用がある。一部のマラリア患者の急性溶血性貧血を引き起こすだけでなく、赤血球ステージにおける熱帯熱マラリア原虫に対しては完全に効き目がないため、症状を抑える薬剤としては応用できない。肝臓ステージに効く複数の薬、例えばアトバコン／プログアニルからなる複方マラロン（Ｍａｌａｒｏｎｅ）などもあるが、値段が高く、一般患者にはその負担が難しい。以上から推論すると、国際市場では、罹患しやすい人々を守るために、効率が良く、低毒で、安価で、薬剤耐性が無い新型抗マラリア薬が必要である。
【０００４】
デコキネート（Ｄｅｃｏｑｕｉｎａｔｅ、ＣＡＳ番号：１８５０７−８９−６）はコクシジウム（ｃｏｃｃｉｄｉｕｍ）抑制薬剤であり、主に家禽や牛、馬、羊等の家畜に使用され、中国を含む全世界に広く使用される。主な作用部位は腸であり、抗コクシジウム感染に使用される。近年、デコキネートは体外実験においても体内実験においても、マラリア原虫の抑制、死滅に非常に強い作用が発見されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１１、３３４：１３７２−７）。抗マラリアの薬効の点においては、現在の抗マラリア薬と比べて明らかな利点がある。（ＪＩＤ  ２０１２：２０５：１２７８−８６）その作用メカニズムとは、マラリア原虫ミトコンドリアのシトクロムｂｃ１複合体を抑制することである。デコキネートは、マラリア原虫に対して肝臓ステージにおける発達にも、赤血球ステージにおける成長にも、抑制作用がある。動物用薬剤としても、動物毒性実験において、デコキネートに明らかな副作用及び毒性作用は見られていない。本特許発明者と他の研究者の実験研究の結果として、クロロキンに対して薬剤耐性があるマラリア原虫は、デコキネートに対して薬剤耐性がないことが証明された（デコキネートナノ製剤とその調製方法及び使用、ＪＩＤ  ２０１２：２０５：１２７８−８６を参照）。また、研究によると、デコキネートは、神経毒性サルコシスチス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ）（Ｉｎｔｅｒｎ  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｒｅｓ  Ｖｅｔ  Ｍｅｄ．Ｖｏｌ．１０、Ｎｏ．１、２０１２）とトキソプラズマ（Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｒｅｃｏｒｄ、１９９６
【０００５】
４３４−４３６）にも非常に良い死滅作用があることが確認された。
【０００６】
分子量４１７．５４、低水溶性、高親油性（ｌｏｇ  Ｋｏｗ値：５．２〜５．５）であるデコキネートは、化学的合成により調製できる。デコキネートの水溶性は非常に低く、腸における吸収率が悪い。抗コクシジウム症の動物用薬剤として使用すると、腸を経由せずに体内に吸収されて薬効を発揮できる。しかし、経口剤型が、依然として最も便利な投与方法であるため、デコキネート抗マラリア薬として使用するために発展させるには、腸からの効果的に吸収についての課題を解決しなければならない。
【０００７】
体外に対する生物活性が高い難溶化合物に対しては、塩にする、溶解度を増加させる、粒径を減少させる等の方法により、薬剤の腸吸収及び生物利用度を増加できる。デコキネートを塩にしてその水溶性を増加させることに注力した様々な試みは、いずれもまだ効果を奏していない。界面活性剤を添加する方法又は粒径を減少させる方法により調製した製剤は、デコキネートの体内における放出及び抗マラリアの薬効を向上できる。しかし、このような方法は、通常有機溶剤が必要で、多くのプロセス及び長期間の後続製作過程が必要である。ホットメルト法によってデコキネート固体分散体を調製する方法は、難水溶性の課題をある程度解决したが、プロセスが煩雑で、化合物が熱分解されやすく、完成薬に加工しにくく、動物用薬剤にしか適さない。
【０００８】
固体分散はよく使われる製剤方法である。当該方法は、コロイド、微結晶又は無定形材料を含む難水溶性又は水不溶性の薬剤分子であり、水を添加する前に、固形状で他の水溶性物質に均一に分散される。ホットメルト押出法は、近年薬剤学分野において難溶化合物の課題を解决するために発展してきた新しい技術である。当該技術は、固体分散技術及び機械調製プロセスの優勢を結び付け、ホットメルト押出機の段階的加熱、ツインスクリュー回動及びダイ装置により、材料の搬送、混合、剪断、溶融及び押出を行う。押出品は固体分散体である。この方法には有機溶剤は必要がなく、小規模又は大規模の調製を連続的に行うことができるため、研究、開発に適するだけでなく、商業的生産にも適する。しかし、熱が不安定の薬剤又は高分子担体に対し、ホットメルト法又はホットメルト押出法は適しない。薬剤又は補助材料の分解、関連物質の発生は、薬剤の薬効と安全性を低下させるため、これもホットメルト押出法の使用を回避すべき主な原因となっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、ホットメルト押出のための組成物、当該ホットメルト押出組成物を使用してホットメルト押出製品を調製する方法、調製されたデコキネート固体分散体、及び前記組成物及びデコキネート固体分散体の製薬における使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、以下の技術的手段によって上記目的を実現する。
【００１１】
第１の態様において、本発明は、デコキネート５重量％〜３０重量％、高分子担体材料６０重量％〜９０重量％、及び界面活性剤０重量％〜１０重量％を含む、ことを特徴とするホットメルト押出のための組成物を提供する。
【００１２】
好ましい実施態様において、前記高分子担体材料は、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、コポビドン、ポビドン又はポリエチレングリコールのうちの１種又は２種以上の組合せである。
【００１３】
更に好ましい実施態様において、前記ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体はＳｏｌｕｐｌｕｓであり、前記Ｓｏｌｕｐｌｕｓは固体溶液及び可溶化の二重作用を果たす。
【００１４】
更に好ましい実施態様において、前記コポビドンはＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４であり、前記Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４は湿化作用を有し、装填量を向上でき、固体分散体の再溶解（ｒｅｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）に寄与する。
【００１５】
更に好ましい実施態様において、前記ポビドンは、ポビドンｋ１７、ポビドンｋ２５、ポビドンｋ３０又はポリビニルピロリドン−１０であり、前記ポビドンは湿化作用を有し、可溶化及び固体分散体の再溶解に寄与する。
【００１６】
更に好ましい実施態様において、前記ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール６０００又はポリエチレングリコール４０００であり、前記ポリエチレングリコールは、溶融中に主に溶融温度を適切に低下させる作用を果たすため、活性成分であるデコキネートの分解発生可能性を低下させ、処方の取り扱いやすさの増加に有利であるが、処方の物理安定性を低下させる。また、ポリエチレングリコールは、活性成分であるデコキネートの体内の血液における循環時間、延長半減期を更に延長でき、薬効の向上に有利である。
【００１７】
好ましい実施態様において、前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴールグリセロールラウレート、マクロゴールグリセロールステアレート又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のうちのいずれか１種又は複数種の組合せであり、前記界面活性剤は難溶性化合物の水溶性を補強する製剤補助材料であり、活性成分であるデコキネートを分子又は極小粒子の状態でその中に分散でき、デコキネートの水溶性の補強に有利である。
【００１８】
更に好ましくは、前記マクロゴールグリセロールラウレートはＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４である。
【００１９】
更に好ましくは、前記マクロゴールグリセロールステアレートはＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３である。
【００２０】
更に好ましくは、前記ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油はＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０であり、前記Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０は、組成物の溶融中に溶融温度の範囲、接着製剤の各組成を適切に調節し、且つ活性成分であるデコキネートの分解が発生する可能性を低下させる作用を果たすことができ、密度が均一なデコキネート固体分散体の形成に有利である。
【００２１】
また、本発明に採用された高分子材料は、熱可塑性挙動を有し、溶融状態で変形でき、且つ高度な熱安定性、無毒、可溶化等を特徴とする。本発明に選択された界面活性剤は、臨床製薬に使用可能であることがＣＦＤＡ及びＦＤＡ等の認証局により承認された、安全でリスクがないホットメルト補助材料でもある。
【００２２】
第２の態様において、本発明は、ホットメルト温度で、第１の様態に記載の組成物をホットメルト押出するステップを含むデコキネート固体分散体の調製方法を提供する。
【００２３】
具体的な実施態様において、前記ホットメルト押出はホットメルト押出機で行う。具体的に、第１の様態に記載の組成物を均一に混合した後に、ツインスクリューホットメルト押出機に添加し、機器において異なる区画での異なる温度による処理、ツインスクリュー押圧の押し、ダイ成形の加工を経て、押出品を室温で自然に冷却させた後に、長尺状の固体混合体になった。前記長尺状の固体混合体は、剪断、粉碎加工を経て、粉末状のデコキネート固体分散体を得た。
【００２４】
好ましい実施態様において、前記ホットメルト押出温度は５０〜２００℃であり、好ましくは、１２０〜２００℃であり、好ましくは、前記ホットメルト押出機のスクリュー回転速度は１５〜３００ｒｐｍであり、更に好ましくは２０〜１５０ｒｐｍである。
【００２５】
デコキネート固体分散体の調製中に、原料組成物の組成に応じてホットメルト温度を調節する必要があり、活性成分であるデコキネートと補助材料である高分子担体材料とを分子レベルで効果的に混合させるだけでなく、デコキネート及び補助材料の熱分解を回避する必要もある。
【００２６】
物質は、晶体と非晶体に分けられ、晶体の溶融開始温度は、融点と呼ばれることはよく理解されている。融点は、固体がその物理的状態を固体から液体に遷移（溶融）する温度であり、一般的にＴｍで示す。有機化合物にとしては、一般的に一定の融点を有する。即ち、一定の圧力では、固液二相の間の変化は非常に鋭い。初期溶融から完全溶融までの温度、即ち融点範囲又は溶融範囲、融解範囲は、一般的に狭いが、他の物質が混合されると、その融点を低下させ、且つ溶融範囲も長くなる。デコキネートの融点は２４２〜２４６℃である。本発明の発明者は、デコキネートを含むホットメルト押出のための特定な組成の組成物を設計することにより、デコキネートは高分子担体材料、界面活性剤等の補助材料と混融される場合、それ自身の融点より低い温度で液体になることが可能であるため、これも熱分解の可能性を低下させ、その元の構造及び薬効活性の保存に有利である。
【００２７】
第３の様態において、本発明は、第２の様態に記載の調製方法により調製されるデコキネート固体分散体を提供する。
【００２８】
以上に述べたように、本発明におけるデコキネート固体分散体の調製中に、その活性成分であるデコキネートの化学構造は、如何なる変化もしないため、その薬効活性は、何の損失もない。調製されたデコキネート固体分散体は、水相に懸濁しやすく、水相において均一系であり、且つ１週間内に何の沈降も発生しない。また、本発明におけるデコキネート固体分散体のデコキネート放出速度と溶出度も明らかに向上させ、生物利用度と動物体内の抗マラリア薬効も明らかに向上させる。
【００２９】
第４の様態において、本発明は、第１の様態に記載の組成物又は第３の様態に記載のデコキネート固体分散体の、マラリア原虫による病気を予防及び／又は治療するために用いられる薬剤の調製における使用を提供する。
【００３０】
好ましくは、前記病気は、三日熱マラリア、熱帯熱マラリア、四日熱マラリア、卵形マラリア及びサルマラリアのうちのいずれか１種又は複数種である。
【００３１】
前記デコキネート固体分散体は、必要に応じて錠剤、粒子、充填カプセル等の経口剤形に調製できる。
【００３２】
本発明に採用されたホットメルト押出技術は、無定形固体分散体を製造するための技術である。デコキネートは、溶融又は溶解によって担体物質に分散され、且つそれと混合され、無定形とするデコキネートを発生・安定させる。単純なホットメルト法と比べて、ホットメルト押出技術は、機械プロセスの優勢を有し、均一混合効果が非常によく、且つ活性成分と全ての製剤成分は熱分解現象が無く、且つ、工程の全体に有機溶剤が必要ないため、環境汚染を減少させ、且つ加工工程を簡略化させる。
【００３３】
固体分散体として存在するデコキネートは、固体溶液又は溶解体としても認識されている。機能性賦形剤、例えば界面活性剤、バインダー等も混合物に添加され、溶融加工プロセスを補助し、且つ製剤を飲んだ後の溶出効率を増加させる。溶出効率の向上は、腸吸収の効果を補強し、生物利用度と体内の生物活性を大きくする。溶融物は、成形された出口により押し出され、且つ急速に冷却された後に、固体、単相、ガラス状の無定形基材に保持され、更にこのような基材は、安定して保持できるようにラックに格納される。それと同時に、押出品の形状を決定し、下流で剤形に加工しやすいように、押出後加工設備を更に採用してもよい。一般的に、これらの押出材料は、伝統的な経口固体剤形、例えば錠剤又はカプセルに混入できるようその粒子を減らすように研磨され、同時に薬剤に望まれる放出曲線も維持する。
【００３４】
本発明は、ホットメルト押出技術を採用してデコキネート固体分散体を調製する。発明者は、特定の製剤補助材料、特定の主薬と補助材料との配合比を選択することにより、デコキネートが高分子担体材料、界面活性剤等の補助材料と混融される場合、それ自身の融点より低い温度で液体になることが可能であり、熱分解の可能性を大幅に低下させ、元の構造及び薬効活性の保存に有利である。更に、発明者は、機械パラメータを最適化することにより、活性化合物であるデコキネートとホットメルト補助材料を均一に溶融させ、押出品を均質にさせ、デコキネート経口の生物利用度及び薬効の補強において、有機溶剤法よりも優れる。更に有機溶剤法及びホットメルト法の調製による関連製品と比べても、本発明の調製方法は、生産効率を向上させやすいため、実験室での成果をパイロットレベル及び産業化レベルまで発展させやすく、更に臨床応用まで普及させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】実施例１、比較例１で調製したデコキネート固体分散体及びデコキネート原薬の体外溶出度の比較である。
【図２】実施例２、比較例２で調製したデコキネート固体分散体及びデコキネート原薬の体外溶出度の比較である。
【図３】実施例３、比較例３で調製したデコキネート固体分散体及びデコキネート原薬の体外溶出度の比較である。
【図４】実施例４、比較例４で調製したデコキネート固体分散体及びデコキネート原薬の体外溶出度の比較である。
【図５】実施例５、比較例５で調製したデコキネート固体分散体及びデコキネート原薬の体外溶出度の比較である。
【図６】実施例６、比較例６で調製したデコキネート固体分散体及びデコキネート原薬の体外溶出度の比較である。
【図７】実施例７、比較例７で調製したデコキネート固体分散体及びデコキネート原薬の体外溶出度の比較である。
【図８】実施例８、比較例８で調製したデコキネート固体分散体及びデコキネート原薬の体外溶出度の比較である。
【図９】図９Ａは、原薬化合物（標準品）であるデコキネートの熱重量（ＴＧ）の分析図であり、図９Ｂは、実施例１で調製したデコキネート固体分散体において、デコキネートの高圧液体クロマトグラフィー分析図である。
【図１０】原薬化合物であるデコキネート、実施例１で調製したデコキネートを含むホットメルト押出物、実施例１におけるデコキネート以外の他の組成のホットメルト押出物及びデコキネートと補助材料との常温での物理混合の示差走査熱分析図（ＤＳＣ）である。
【図１１】デコキネート原薬（即ち標準品）の高圧液体クロマトグラフィー図である。
【図１２】比較例３でホットメルト法により調製したデコキネート固体分散体における、デコキネートの高圧液体クロマトグラフィー図であり、当該図は、単純なホットメルト法により調製した後に、デコキネートの高圧液体クロマトグラフィー図におけるピークタイプが明らかに変化していたことを示す。
【図１３】実施例３でホットメルト押出（ＨＭＥ）技術により調製したデコキネート固体分散体における、デコキネートの高圧液体クロマトグラフィー図であり、当該図は、ホットメルト押出技術により調製した後に、デコキネートの高圧液体クロマトグラフィー図におけるピークタイプ及び滞留時間がいずれも変化していないことを示す。
【図１４】実施例１及び比較例１における薬剤動態学であり、このうち、縦座標は、血漿におけるデコキネートの濃度を示し、横座標は、動物血液サンプリング時間を示す。
【図１５】実施例１で調製した製品の動物薬効実験であり、このうち、ＤＱは、実施例１で調製したデコキネート固体分散体グループを示し、その剤量は、デコキネート／１ｋｇ体重で計算する。生理食塩水グループは、陰性対照として使用し、ＰＱは、プリマキングループを示し、陽性対照として使用し、その剤量は、３０ｍｇプリマキン／１ｋｇ体重である。縦座標は、動物血におけるマラリア原虫の感染率を示し、横座標は、実験グループを示し、図において、マラリア原虫に感染された後の７日目の結果を示す。
【図１６】図１５に示す実施例１の製品の動物薬効実験の後続実験における動物生存率の統計である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明を理解しやすくするため、本発明では以下の実施例を挙げる。当業者であれば、下記実施例は本発明を理解するためのものに過ぎず、本発明を具体的に制限するものと見なすべきではないことがわかるはずである。
【００３７】
＜以下の実施例における使用原料及びその供給源＞
デコキネート（Ｄｅｃｏｑｕｉｎａｔｅ、浙江金伯士製薬有限公司、ロット番号：１３０８０２、分子量：４１７．５３）、
ロラタジン標準品（ロット番号：１００６１５−２０１４０４、含有量：９９．７％、中国食品医薬品検定研究院）、
新型補助材料のポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（ドイツｂａｓｆ社）、
マクロゴールグリセロールラウレートＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（フランスＧａｔｔｅｆｏｓｓe）、
マクロゴールグリセロールステアレートＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３（フランスＧａｔｔｅｆｏｓｓe）、
ポリビニルピロリドン−１０（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｅｎｅ１０、ＰＶＰ１０、分子量：１００００、米国Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、
コポビドンＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４、ポビドンｋ１７、ポビドンｋ２５、又はポビドンｋ３０（ドイツｂａｓｆ社）、
ポリオキシエチレン４０硬化ヒマシ油Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０（ドイツｂａｓｆ社）、
ポリエチレングリコールはＰＥＧ８０００、ＰＥＧ６０００又はＰＥＧ２０００（米国Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）であり、
ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ、ｓｏｄｉｕｍ  ｌａｕｒｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ、米国Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）。
【００３８】
＜実施例１＞
本実施例は、活性成分であるデコキネート、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４及びＰＥＧ６０００を含むホットメルト押出のための組成物からホットメルト押出法によってデコキネート固体分散体を調製する。前記ホットメルト押出のための組成物において、組成物総量に対する質量％で、デコキネートが１０％で、Ｓｏｌｕｐｌｕｓが５３％で、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４が２７％で、ＰＥＧ６０００が１０％である。具体的な調製工程は以下のとおりである。
【００３９】
デコキネート３ｇ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ１６ｇ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４コポビドン８ｇ、ＰＥＧ６０００  ３ｇを秤量し、且つそれらを均一に混合する。ツインスクリューホットメルト押出機のホットメルト温度を１２０〜１６０℃にし、全ての実際温度が設定温度に達した際に、混合材料を添加しはじめ、且つスクリューをゆっくりと起動する。開始回転数は２０ｒｐｍであり、機器表示パネルにおける圧力及びトルクを観察する。数字が正常な範囲に表示されれば、スクリュー回転数を１５０ｒｐｍに加速し、段階的加熱、混合、溶融、押圧の工程を経て、溶融物をダイから長尺状に出し、室温ですぐに固体に冷却させ、粉碎処理した後にデコキネート固体分散体の粉末を得た。
【００４０】
本実施例で調製したデコキネート固体分散体の基材は均質で、水において均一相である。粒径測定は、粒子平均粒径が２〜５μｍにあることを示しており、累積溶出百分率は、９０ｍｉｎ内で７５％以上に達する（図１）。
【００４１】
＜実施例２＞
本実施例は、活性成分であるデコキネート、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４及びＳＤＳを含むホットメルト押出のための組成物からホットメルト押出法によってデコキネート固体分散体を調製する。前記ホットメルト押出のための組成物において、組成物総量に対する質量％で、デコキネートが１０％で、Ｓｏｌｕｐｌｕｓが６５％で、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４が１５％で、ＳＤＳが１０％である。具体的な調製工程は以下のとおりである。
【００４２】
デコキネート２ｇ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ１３ｇ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４コポビドン３ｇ、ＳＤＳ２ｇを秤量し、均一に混合する。ホットメルト押出機のパラメータの設定及び給料後の操作ステップは実施例１と同じである。
【００４３】
本実施例で調製したデコキネート固体分散体の基材は均質で、水において均一相である。粒径測定は、粒子平均粒径が２〜５μｍにあることを示しており、累積溶出百分率は、９０ｍｉｎ内で９５％以上に達する（図２）。
【００４４】
＜実施例３＞
本実施例は、活性成分であるデコキネート、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４及びＳｏｌｕｐｌｕｓを含むホットメルト押出のための組成物からホットメルト押出法によってデコキネート固体分散体を調製する。前記ホットメルト押出のための組成物において、組成物総量に対する質量％で、デコキネートが２０％で、Ｓｏｌｕｐｌｕｓが６２．３３％で、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４が１７．６６％である。具体的な調製工程は以下のとおりである。
【００４５】
デコキネート６ｇ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ１８．７ｇ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４コポビドン５．３ｇを秤量し、均一に混合する。ホットメルト押出機のパラメータの設定及び給料後の操作ステップは実施例１と同じである。
【００４６】
本実施例で調製したデコキネート固体分散体の基材は均質で、水において均一相である。ＨＰＬＣ分析は、デコキネート標準品（図１１）と比べて、その活性成分であるデコキネートの滞留時間も含有量も変化していない（図１３）ことを示しており、粒径測定は、粒子平均粒径が２〜５μｍであることを示しており、累積溶出百分率は、９０ｍｉｎ内で９５％以上に達する（図３）。
【００４７】
＜実施例４＞
本実施例は、活性成分であるデコキネート、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ及びＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４を含むホットメルト押出のための組成物からホットメルト押出法によってデコキネート固体分散体を調製する。前記ホットメルト押出のための組成物において、組成物総量に対する質量％で、デコキネートが２０％で、Ｓｏｌｕｐｌｕｓが５３％、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４が２７％である。具体的な調製工程は以下のとおりである。
【００４８】
デコキネート６ｇ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ１６ｇ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４コポビドン８ｇを秤量し、均一に混合する。ホットメルト押出機のパラメータの設定及び給料後の操作ステップは実施例１と同じである。
【００４９】
本実施例で調製したデコキネート固体分散体の基材は均質で、水において均一相である。粒径測定は、粒子平均粒径が２〜５μｍにあることを示しており、累積溶出百分率は、９０ｍｉｎ内で９０％以上に達する（図４）。
【００５０】
＜実施例５＞
本実施例は、活性成分であるデコキネートとポビドンＰＶＰ１０を含むホットメルト押出のための組成物からホットメルト押出法によってデコキネート固体分散体を調製する。前記ホットメルト押出のための組成物において、組成物総量に対する質量％で、デコキネートが１０％であり、ＰＶＰ１０が９０％である。具体的な調製工程は以下のとおりである。
【００５１】
デコキネート２ｇ、ポビドンＰＶＰ１０  １８ｇを秤量し、均一に混合する。ホットメルト押出機のパラメータの設定及び給料後の操作ステップは実施例１と同じである。
【００５２】
粒径測定は、粒子平均粒径が２〜５μｍにあることを示しており、累積溶出百分率は、９０ｍｉｎ内で９５％以上に達する（図５）。
【００５３】
＜実施例６＞
本実施例は、活性成分であるデコキネート、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４及びＰＥＧ６０００を含むホットメルト押出のための組成物からホットメルト押出法によってデコキネート固体分散体を調製する。前記ホットメルト押出のための組成物において、組成物総量に対する質量％で、デコキネートが１０％であり、Ｓｏｌｕｐｌｕｓが１５％であり、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４が６５％であり、ＰＥＧ６０００が１０％である。具体的な調製工程は以下のとおりである。
【００５４】
デコキネート２ｇ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ３ｇ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４コポビドン１３ｇ、ＰＥＧ６０００  ２ｇを秤量し、均一に混合する。ホットメルト押出機のパラメータの設定及び給料後の操作ステップは実施例１と同じである。
【００５５】
本実施例で調製したデコキネート固体分散体の基材は均質で、水において均一相である。粒径測定は、粒子平均粒径が２〜５μｍにあることを示しており、累積溶出百分率は、９０ｍｉｎ内で７５％以上に達する（図６）。
【００５６】
＜実施例７＞
本実施例は、活性成分であるデコキネート、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ及びＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４を含むホットメルト押出のための組成物からホットメルト押出法によってデコキネート固体分散体を調製する。前記ホットメルト押出のための組成物において、組成物総量に対する質量％で、デコキネートが１０％であり、Ｓｏｌｕｐｌｕｓが６０％であり、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４が３０％である。具体的な調製工程は以下のとおりである。
【００５７】
デコキネート３ｇ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ１８ｇ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４コポビドン９ｇを秤量し、均一に混合する。ツインスクリューホットメルト押出機のホットメルト温度を１２０〜２００℃にし、他のステップは実施例１と同じである。
【００５８】
本実施例で調製したデコキネート固体分散体の基材は均質で、水において均一相である。粒径測定は、粒子平均粒径が２〜５μｍにあることを示しており、累積溶出百分率は、６０ｍｉｎ内で７５％以上に達する（図７）。
【００５９】
＜実施例８＞
本実施例は、活性成分であるデコキネート、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ及びＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４を含むホットメルト押出のための組成物からホットメルト押出法によってデコキネート固体分散体を調製する。前記ホットメルト押出のための組成物において、組成物総量に対する質量％で、デコキネートが２０％であり、Ｓｏｌｕｐｌｕｓが７１％であり、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４が９％である。具体的な調製工程は以下のとおりである。
【００６０】
デコキネート６ｇ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ２１．３ｇ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４コポビドン２．７ｇを秤量し、均一に混合する。ホットメルト押出機のパラメータの設定及び給料後の操作ステップは実施例１と同じである。
【００６１】
本実施例で調製したデコキネート固体分散体の基材は均質で、水において均一相である。粒径測定は、粒子平均粒径が２〜５μｍにあることを示しており、累積溶出百分率は、９０ｍｉｎ内で８０％以上に達する（図８）。
【００６２】
発明者は、上記実施例における製品に対して高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析と示差走査熱（ＤＳＣ）分析（具体的な分析方法は後続で説明する）を行う。ＨＰＬＣ分析結果は、デコキネート標準品（図１１）と比べて、全ての実施例の製品における活性成分であるデコキネートの滞留時間も含有量も変化がなく、実施例１におけるＨＰＬＣ分析と一致する（図９Ｂ）ことを示す。ＤＳＣ分析結果は、デコキネート標準品と比べて、全ての実施例の製品における活性成分であるデコキネートが既に製剤補助材料と溶融していることを示している。
【００６３】
＜比較例１＞
本比較例は、活性成分であるデコキネート、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ及びＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４を含むホットメルト押出のための組成物からホットメルト押出法によってデコキネート固体分散体を調製する。前記ホットメルト押出のための組成物において、組成物総量に対する質量％で、デコキネートが１０％であり、Ｓｏｌｕｐｌｕｓが６０％であり、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４が３０％である。具体的な調製工程は以下のとおりである。
【００６４】
デコキネート３ｇ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ１８ｇ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４コポビドン９ｇを秤量し、均一に混合する。ホットメルト押出機のパラメータの設定及び給料後の操作ステップは実施例１と同じである。
【００６５】
本比較例で調製したデコキネート固体分散体の基材は均質で、水において均一相である。ＨＰＬＣ分析は、デコキネート標準品と比べて、その活性成分であるデコキネートの滞留時間も含有量も変化していないことを示しており、粒径測定は、粒子平均粒径が２〜５μｍにあることを示し、累積溶出百分率は、６０ｍｉｎ内で８０％以上に達する（図１）。
【００６６】
＜比較例２＞
本比較例は、活性成分であるデコキネート、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ及びＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４を含むホットメルト押出のための組成物からホットメルト押出法によってデコキネート固体分散体を調製する。前記ホットメルト押出のための組成物において、組成物総量に対する質量％で、デコキネートが１０％であり、Ｓｏｌｕｐｌｕｓが７０％であり、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４が２０％である。具体的な調製工程は以下のとおりである。
【００６７】
デコキネート２ｇ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ１４ｇ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４コポビドン４ｇを秤量し、均一に混合する。ホットメルト押出機のパラメータの設定及び給料後の操作ステップは実施例１と同じである。
【００６８】
本実施例で調製したデコキネート固体分散体の基材は均質で、水において均一相である。ＨＰＬＣ分析は、デコキネート標準品と比べて、その活性成分であるデコキネートの滞留時間も含有量も変化していないことを示し、粒径測定は、粒子平均粒径が２〜５μｍにあることを示し、累積溶出百分率は、６０ｍｉｎ内で２０％未満である（図２）。
【００６９】
＜比較例３＞
本比較例は、活性成分であるデコキネート、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４及びＳｏｌｕｐｌｕｓを含む組成物からホットメルト法によってデコキネート固体分散体を調製する。前記組成物において、組成物総量に対する質量％で、デコキネートが２０％であり、Ｓｏｌｕｐｌｕｓが６２．３３％であり、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４が１７．６６％である。具体的な調製工程は以下のとおりである。
【００７０】
デコキネート０．６ｇ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ１．８７ｇ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４コポビドン０．５３ｇを秤量し、均一に混合する。１６０℃で加熱し、３ｍｉｎ溶融する。溶融しながら攪拌し、室温で冷却させる。
【００７１】
ＨＰＬＣ分析は、デコキネート標準品と比べて、本比較例で調製したデコキネート固体分散体のデコキネートのピークタイプが少し変化したことを示している（図１２）。この調製方法は、活性成分であるデコキネートにある程度の熱分解を引き起こすことができ、デコキネート固体分散体の累積溶出百分率は、６０ｍｉｎ内で２０％未満である（図３）ことを表明している。
【００７２】
＜比較例４＞
本比較例は、活性成分であるデコキネート、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ及びＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４を含む組成物からホットメルト法によってデコキネート固体分散体を調製する。前記組成物において、組成物総量に対する質量％で、デコキネートが２０％であり、Ｓｏｌｕｐｌｕｓが５３％であり、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４が２７％である。具体的な調製工程は以下のとおりである。
【００７３】
デコキネート０．６ｇ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ１．６ｇ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４コポビドン０．８ｇを秤量し、均一に混合する。１６０℃で加熱し、３ｍｉｎ溶融する。溶融しながら攪拌し、室温で冷却させる。
本比較例で調製したデコキネート固体分散体の累積溶出百分率は、６０ｍｉｎ内で２０％未満である（図４）。
【００７４】
＜比較例５＞
本比較例は、活性成分であるデコキネートとＳｏｌｕｐｌｕｓを含むホットメルト押出のための組成物からホットメルト押出法によってデコキネート固体分散体を調製する。前記ホットメルト押出のための組成物において、組成物総量に対する質量％で、デコキネートが１０％であり、Ｓｏｌｕｐｌｕｓが９０％である。具体的な調製工程は以下のとおりである。
【００７５】
デコキネート２ｇ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ１８ｇを秤量し、均一に混合する。ホットメルト押出機のパラメータの設定及び給料後の操作ステップは実施例１と同じである。
【００７６】
ＨＰＬＣ分析は、デコキネート標準品と比べて、得られた生成物の活性成分であるデコキネートの滞留時間も含有量も変更していないことを示し、粒径測定は、粒子平均粒径が２〜５μｍにあることを示し、累積溶出百分率は６０ｍｉｎ内で２０％以下である（図５）。
【００７７】
＜比較例６＞
本比較例は、活性成分であるデコキネート、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ及びＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４を含むホットメルト押出のための組成物からホットメルト押出法によってデコキネート固体分散体を調製する。前記ホットメルト押出のための組成物において、組成物総量に対する質量％で、デコキネートが１０％であり、Ｓｏｌｕｐｌｕｓが２０％であり、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４が７０％である。具体的な調製工程は以下のとおりである。
【００７８】
デコキネート２ｇ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ４ｇ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４コポビドン１４ｇを秤量し、均一に混合する。ホットメルト押出機のパラメータの設定及び給料後の操作ステップは実施例１と同じである。
【００７９】
本実施例で調製したデコキネート固体分散体の基材は均質で、水において均一相である。ＨＰＬＣ分析は、デコキネート標準品と比べて、その活性成分であるデコキネートの滞留時間も含有量も変更していないことを示し、粒径測定は、粒子平均粒径が２〜５μｍにあることを示し、累積溶出百分率は、６０ｍｉｎ内で２０％未満である（図６）。
【００８０】
＜比較例７＞
本比較例は、活性成分であるデコキネート、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ及びＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４を含むホットメルト押出のための組成物からホットメルト押出法によってデコキネート固体分散体を調製する。前記ホットメルト押出のための組成物において、組成物総量に対する質量％で、デコキネートが１０％であり、Ｓｏｌｕｐｌｕｓが６０％であり、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４が３０％である。具体的な調製工程は以下のとおりである。
【００８１】
デコキネート３ｇ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ１８ｇ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４コポビドン９ｇを秤量し、均一に混合する。ツインスクリューホットメルト押出機のホットメルト温度を１２０〜２４０℃にし、他のステップは実施例１と同じである。
【００８２】
ＨＰＬＣ分析は、デコキネート標準品と比べて、その活性成分であるデコキネートの滞留時間も含有量も変更していないことを示し、粒径測定は、粒子平均粒径が２〜５μｍにあることを示し、累積溶出百分率は、６０ｍｉｎ内で２０％以下である（図７）。
【００８３】
＜比較例８＞
本実施例は、活性成分であるデコキネート、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ及びＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４を含むホットメルト押出のための組成物からホットメルト押出法によってデコキネート固体分散体を調製する。前記ホットメルト押出のための組成物において、組成物総量に対する質量％で、デコキネートが２０％であり、Ｓｏｌｕｐｌｕｓが７１％であり、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４が９％である。具体的な調製工程は以下のとおりである。
【００８４】
デコキネート６ｇ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ２１．３ｇ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４コポビドン２．７ｇを秤量し、均一に混合する。ツインスクリューホットメルト押出機のホットメルト温度を１２０〜２４０℃にし、他のステップは実施例１と同じである。
【００８５】
ＨＰＬＣ分析は、デコキネート標準品と比べて、その活性成分であるデコキネートの滞留時間も含有量も変更していないことを示しており、粒径測定は、粒子平均粒径が２〜５μｍにあることを示しており、累積溶出百分率は、６０ｍｉｎ内で２０％以下である（図８）。
【００８６】
以上の実施例及び比較例で調製した製品の性能及び効果実験及び結果分析は以下のとおりである。
【００８７】
＜熱重量分析＞
原薬デコキネートを秤量して熱重量分析を行う。使用する機器は、１／１００００精度の天秤（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、ザルトリウス科学機器有限公司から購買し、型番：ＢＳＡ１２４Ｓ）と熱重量分析計（ドイツＮＥＴＺＳＣＨ社、型番：ＴＧ２０９Ｆ１）である。
【００８８】
検出条件として、窒素：２０ｍＬ／ｍｉｎ、走査工程：室温を３５０℃に上昇し、昇温速度：１０℃／ｍｉｎであり、検出基準が熱分析法通則ＪＹ／Ｔ  ０１４−１９９６である。デコキネートの熱重量分析により、デコキネートが２５０．５℃であると、重量は９９％にまで低下することが明らかになり、化合物が非常に安定し、熱分解が発生しないことを説明しており、極小さく損失した一部は水分子と判定できる。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ＶＡ６４及びＰＥＧ６０００に対する熱重量分析は、これらのホットメルト押出のための高分子担体補助材料が熱安定性を有することも示している。
【００８９】
図９Ａは原薬化合物デコキネートの熱重量分析図である。図９Ａから分かるように、デコキネート（ＤＱ）が２５０．５℃であると、重量は９９％まで低下するため、化合物が当該温度であると、依然として非常に安定し、熱分解を発生しないことを説明しており、極小さく損失した一部は水分子と判定できる。図９Ｂは実施例１で調製したデコキネート固体分散体において、デコキネートの高圧液体クロマトグラフィー図の分析である。調製された製品のデコキネートのピークタイプも滞留時間も変化しておらず、且つ図１３に示す実施例３における製品の高圧液体クロマトグラフィー分析結果と一致することを示しており、本発明で調製したホットメルト押出製品における活性成分であるデコキネートは、熱分解を発生しないことを説明している。
【００９０】
＜示差走査熱（ＤＳＣ）分析＞
各実施例で調製したデコキネートホットメルト押出試料を秤量してＤＳＣ測定をそれぞれ行う。参照物は、デコキネート原薬、製剤補助材料のみのホットメルト押出物、及びデコキネートと製剤補助材料との室温での物理混合物である。使用する機器が、１／１００００精度の天秤（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、ザルトリウス科学機器有限公司から購買し、型番：ＢＳＡ  １２４Ｓ）と示差走査熱量計（ドイツＮＥＴＺＳＣＨ社  ＤＳＣ  ２０４Ｆ１）である。
【００９１】
使用方法として、Ｎ２：２０ｍＬ／ｍｉｎ、昇温工程：室温から１０℃／ｍｉｎの速度で２６５℃に上昇し、検出基準：ＪＹ／Ｔ０１４−１９９６である。
【００９２】
ここで、原薬化合物デコキネート、実施例１で調製したデコキネートを含むホットメルト押出物、実施例１におけるデコキネート以外の他の組成のホットメルト押出物及び実施例１におけるデコキネートと補助材料と常温での物理混合のＤＳＣの分析比較図のみを示している（図１０）。図１０から分かるように、実施例１で調製したデコキネート固体分散体において、デコキネートと他の高分子担体補助材料とは既に一体となっている。デコキネートの補助材料を含まないホットメルト押出物は、典型的なデコキネートピークタイプがなく、また、デコキネートと補助材料との常温での物理混合物に対してＤＳＣ分析を行う際、９０℃未満の温度では、該混合物と原薬化合物デコキネートとに１つの重なる峰があるが、２４０℃以上であると、ほとんど重ならない。これはＤＳＣ分析を行う際、温度が上昇した後に、デコキネートと補助材料にも相当程度の融合が現れた可能性がある。
【００９３】
＜体外溶出試験＞
溶出媒体は、濃度が０．１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）と１０ｍｍｏｌ（ｍＭ）のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）との溶液である。使用する機器は、ＲＣ−６溶出度測定器（天津）である。溶解装置パラメータは、３７℃、５０ｒｐｍ、パドル法である。各溶出カップにいずれも９００ｍｌの溶出媒体を添加し、機器を起動する。各カップにおける媒体温度が３７℃に達した後に、相応する試料を添加し、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、４０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、９０ｍｉｎ、１２０ｍｉｎ、１８０ｍｉｎ、２４０ｍｉｎ、２７０ｍｉｎでそれぞれ１ｍｌをサンプリングし、１ｍｌの溶出媒体を補充する。取り出された試料を０．４５μｍのミリポアフィルタを通過し、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０）で溶出されたデコキネートの量を測定するために用いられる濾液を取り出す。ＨＰＬＣの移動相は、エタノールが８０％であり、水が２０％であり、測定波長が２６０ｎｍである。
【００９４】
表１は、実施例及び比較例における各組成が占める百分率、ホットメルト温度（ＴＭ）及び体外溶出率をまとめている。ただし、ＳはＳｏｌｕｐｌｕｓを示し、ＶＡ６４はコポビドンＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４を示し、ＰＶＰ１０はポリビニルピロリドン−１０を示し、ＳＤＳはドデシル硫酸ナトリウムを示し、ＰＥＧ６０００はポリエチレングリコール６０００を示す。
【００９５】
【表１】
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【００９６】
図１〜図８は実施例１〜８、比較例１〜８で調製したデコキネート固体分散体及びデコキネート原薬の体外溶出結果の比較図。
【００９７】
図１〜図８、表１の結果から分かるように、比較例（比較例１以外）で調製したデコキネート固体分散体及びデコキネート原薬と比べて、本発明の実施例で調製したデコキネート固体分散体は、明らかによりよい体外溶出度を有する。比較例１は、体外溶出効果がよいが、その体内の薬剤動態学が明らかに実施例１におけるデコキネート固体分散体より劣っている（以下で説明する薬剤動態学実験及びその実験結果、図１４を参照）。
【００９８】
＜薬剤動態学実験＞
薬剤動態学実験に用いられるデコキネート標準曲線の制定は、まずデコキネートを０．１ｍｇ／ｃｃの濃度でエタノールに溶解し、次にエタノールで一連の濃度（０．０３μｇ／ｍｌ〜３０μｇ／ｍｌ）に希釈し、全部で８つの段階濃度になる。４５μｌのブランク血漿ごとに５μｌのデコキネート標準液、濃度が１０μｇ／ｍｌである５μｌの内部標準ロラタジンを添加し、３０ｓｅｃボルテックスして均一に混合し、１５０μｌの蛋白沈降剤エタノールをそれぞれ添加する。２ｍｉｎボルテックスした後に、４℃で１５０００ｒｐｍで高速遠心し、５ｍｉｎ遠心し、１００μｌの上清液を取り出して自動試料注入装置の小管に注入し（注入量が５μｌである）、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を行う。品質制御の試料はデコキネート１０、３００、２４００ｎｇ／ｍｌであり、処理方法は以上のとおりである。クロマトグラフィー分析カラムは、ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ、４．６ｍｍ  Ｘ  ５０ｍｍ、Ｐａｒｔ  Ｎｏ．１８６０００４８２、Ｓ／Ｎ、０３０８３４３２５１３２０３であり、移動相は、０．１％ギ酸を含むメタノール、０．１％ギ酸を含む水（９０：１０、ｖ／ｖ）であり、流速は６００μｌ／ｍｉｎであり、カラム温度は３０℃であり、試料注入装置の温度は１５℃である。
【００９９】
本発明の薬剤動態学実験に使用した動物は雄ラット（ｓｐｒａｇｕｅ−ｄａｗｌｅｙ  ｍａｌｅ  ｒａｔｓ）である。投与する前に、まず体重を秤量する。一般的には１８０〜２００ｇである。全部のラットの投与剤量は２０ｍｇ／Ｋｇである。デコキネート固体分散体の粉末を精密に秤量し、生理食塩水で超音波溶解し、２ｍｇ／ｍｌの薬濃度を含む懸濁液に調製する。動物の体重ごとに異なる体積を取り出し、胃内投与する。投与した後に、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈｒ、２ｈｒ、４ｈｒ、６ｈｒ、８ｈｒ、２４ｈｒ、４８ｈｒ、７２ｈｒでそれぞれ尾部の静脈から２５０μｌの全採血を行い、遠心機によって４℃、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心し、上清血漿を取り出し、−８０℃の冷蔵庫に保存して分析する。蛋白沈降方法を採用して血漿試料を処理する。エタノールを選択して蛋白沈降試薬とする。試料分析する前の処理として、５０μｌの薬を含む血漿を取り出し、濃度が１０μｇ／ｍｌである５μｌの内部標準ロラタジン標準溶液（エタノール溶解）を添加し、３０ｓｅｃボルテックスして均一に混合し、１５０μｌの蛋白沈降剤エタノールをそれぞれ添加する。他のステップは、上記標準曲線の調製と同じである。
【０１００】
表２は実施例１及び比較例１で調製したデコキネート固体分散体の主な薬剤動態学パラメータの各評価である。
【０１０１】
【表２】
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【０１０２】
図１４は実施例１及び比較例１の薬剤動態学曲線であり、ただし、縦座標は、血漿におけるデコキネートの濃度を示し、横座標は、動物血液サンプリング時間を示す。
【０１０３】
表２及び図１４から分かるように、実施例１における体外溶出率は比較例１より効果的ではないが、動物体において同じ時点の血漿濃度は比較例１の約２倍であり、半減期も比較例１より２倍強長い。２種の製剤組成を比較すると分かるように、その違いは、実施例１にＰＥＧ６０００を含むが、比較例１にＰＥＧ６０００を含まないことである。本発明者の設計において、ポリエチレングリコールを適宜添加した後、活性成分であるデコキネートが体内の血液における循環時間、延長半減期を延長できるだけでなく、動物体におけるデコキネート血液中の濃度を向上でき、薬効の向上に有利である。
【０１０４】
＜体内薬効実験＞
実験用雌（ＮＩＨ）マウスが到達した後に、少なくとも７日間培養する。投与しはじめた時のマウスの年齢は７週間である。各ケージに１匹のマウスのみを培養する。室温は１８℃〜２６℃であり、相対湿度は３４％〜６８％であり、１２ｈｒの明暗交替切換がある。試験前及び試験中の餌は標準飼育食品（ａｄｌｉｂｉｔｕｍ）である。この実験は、動物実験に関する法規を基準として厳密に行う（Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ、ＮＲＣ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、２０１１  ｅｄｉｔｉｏｎ）。動物実験に使用されたデコキネート懸濁液は実施例１におけるサンプルであり、生理食塩水で調製し、更に超音波処理装置で５ｍｉｎ超音波処理する。毎回の動物実験は、少なくとも３回繰り返し、各グループ毎回５匹のマウスを使用するため、各グループで少なくとも１５匹のマウスをテストする。ＮＩＨ雌マウスのマラリア原虫感染方法として、各マウスの尾静脈に５万のＰ．ベルゲイマラリア原虫（Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ  ＡＮＫＡ）のスポロゾイトを注射する。胃内（経口）投与は、マラリア原虫感染の前日、当日及び次の日の３回に分けられる。陽性対照は、肝臓ステージにおけるマラリア原虫に作用した抗マラリア薬であるプリマキンである。担体ブランクとは、デコキネート以外のデコキネート固体分散体における成分を意味する。担体ブランクにおけるいずれかの成分は、抗マラリア活性がない。その結果は、生理食塩水を陰性対照として得た結果と一致である。虫血率の検出方法は、通常の赤血球で、赤血球数／１ｍｍ３血液を計数し、且つ薄い血液のフィルムを製造し、３％のＧｉｅｍｓａを２０ｍｉｎ染色し、油浸レンズ（ｏｉｌ  ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ）で１０００個当たりの赤血球に感染された赤血球数を計数し、赤血球感染率（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ  ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｒａｔｅ、ＥＩＲ、‰）を得た。生存率の計算は、感染された後の２２日目に統計を行う。
【０１０５】
図１５は実施例１で調製した製品の動物薬効実験であり、実施例１の製品剤量はデコキネート／１ｋｇ体重で計算し、陰性対照グループは生理食塩水で、陽性対照グループはプリマキン３０ｍｇ／１ｋｇ体重で、縦座標は、動物血におけるマラリア原虫の感染率を示し、横座標は、実験グループを示す。図は、マラリア原虫に感染された後の７日目の結果を示す。図１６は図１５に示す実施例１における製品の動物薬効実験の後続実験における動物生存率の統計である。
【０１０６】
図１５、図１６から分かるように、実施例１における製剤は、デコキネート３ｍｇ／１ｋｇ体重、デコキネート１０ｍｇ／１ｋｇ体重、及びデコキネート３０ｍｇ／１ｋｇ体重の剤量でマウスに投与された後に、血漿において、いずれもマラリア原虫を検出していない。この３種類の剤量は、いずれもマウスをマラリア原虫スポロゾイトに感染されることを効果的に阻止できることを説明している。また、２１日目まで観察すると、本発明におけるデコキネート固体分散体又はプリマキンを投与した動物は、いずれも生存したが、抗マラリア薬を使用しなかった対照グループの動物は全部死亡した。
【０１０７】
本発明は以上の実施例によって本発明の製品、使用及び使用形態を説明したが、上記詳細な使用及び使用形態に限定されるものではなく、即ち、上記詳細な使用及び使用形態でしか実施できないことを意味するものではないことを出願人より声明する。当業者であれば、本発明に対するあらゆる改善、本発明の原材料に対する均等な置換、及び補助成分の添加、具体的な形態の選択等は、すべて本発明の保護範囲および開示範囲に含まれることがわかるはずである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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