(57)【要約】  ビシクロ-置換ピラゾロンアゾ誘導体またはその塩を含有する医薬組成物およびその製造方法を開示する。具体的には、本発明で開示する医薬組成物は、(Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-(2-(3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-4(5H)-イリデン)ヒドラジノ)フェニル)フラン-2-カルボン酸またはその薬剤的に許容される塩、およびセルロース、結晶セルロース、乳糖およびデンプンから任意に選択される少なくとも１つのフィラーを含有する。該組成物は、良い安定性、溶解率、およびイオアベイラビリティを有し、製造方法は、シンプルで、経済的で、迅速である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィラーがセルロース、結晶セルロース、乳糖およびデンプンから成る群から選択される少なくとも１つである、(Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-(2-(3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-4(5H)-イリデン)ヒドラジノ)フェニル)フラン-2-カルボン酸またはその薬剤的に許容される塩およびフィラーを含有する医薬組成物。
【請求項２】
フィラーがセルロース、結晶セルロース、乳糖およびデンプンから成る群から選択される少なくとも２つであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
フィラーがセルロース、結晶セルロース、乳糖およびデンプンから成る群から選択される少なくとも２つを前もって混合することによって調製された複合補助物質であり、該フィラーは、好ましくはセルロース-乳糖、結晶セルロース-乳糖および乳糖-結晶セルロース-デンプンから成る群から選択される少なくとも１つ、より好ましくはセルロース-乳糖および結晶セルロース-乳糖、そして最も好ましくはセルロース-乳糖であることを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
フィラーが、医薬組成物の全重量に対して、4-95重量%、好ましくは60-92重量%、より好ましくは70-90重量%の量で存在することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
医薬組成物が崩壊剤も含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
崩壊剤が金属元素フリーの崩壊剤、好ましくは乾燥デンプン、アルファ化デンプン、アジピン酸、アルギン酸、ゼラチン化デンプン、水和二酸化ケイ素、架橋ポリビニルピロリドンおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択される少なくとも１つ、より好ましくはアルファ化デンプンおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
崩壊剤が、医薬組成物の全重量に対して、5-30重量%、好ましくは8-20重量%の量で存在することを特徴とする、請求項５または６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
(Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-(2-(3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-4(5H)-イリデン)ヒドラジノ)フェニル)フラン-2-カルボン酸またはその薬剤的に許容される塩の粒子径D90が10-100 μm、好ましくは10-50 μmであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
(Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-(2-(3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-4(5H)-イリデン)ヒドラジノ)フェニル)フラン-2-カルボン酸またはその薬剤的に許容される塩の粒子径D50が1-20 μm、好ましくは3-20 μmであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
(Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-(2-(3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-4(5H)-イリデン)ヒドラジノ)フェニル)フラン-2-カルボン酸の薬剤的に許容される塩が、エタノールアミン塩、コリン塩、メグルミン塩またはトロメタミン塩、好ましくはジエタノールアミン塩であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
医薬組成物が、結合剤、滑沢剤、界面活性剤および流動化剤から成る群から任意に選択される少なくとも1つの賦形剤も含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ステップ：
ａ）(Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-(2-(3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-4(5H)-イリデン)ヒドラジノ)フェニル)フラン-2-カルボン酸またはその薬剤的に許容される塩をフィラー、崩壊剤、および結合剤、滑沢剤、界面活性剤および流動化剤から成る群から任意に選択される少なくとも1つの賦形剤と混合する；
ｂ）ステップａ）で得られた混合物を造粒し、次いでそれを圧縮または直接圧縮して錠剤にする
を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
該方法がステップｂ）で得られた顆粒を滑沢剤と混合して錠剤を調製またはカプセルに充填するステップも含むことを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤の分野に属し、具体的には(Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-(2-(3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-4(5H)-イリデン)ヒドラジノ)フェニル)フラン-2-カルボン酸またはその薬剤的に許容される塩、およびセルロース、結晶セルロース、乳糖およびデンプンから成る群から任意に選択される少なくとも１つのフィラーを含有する医薬組成物に関する。該組成物は、良い安定性、溶解率、バイオアベイラビリティ等を有する。
【背景技術】
【０００２】
トロンボポエチン（TPO）は、巨核球増殖分化因子（MGDF）とも呼ばれるが、巨核球形成の調節と骨髄巨核球からの血小板の産生で重要な役割を果たす332アミノ酸の糖化ポリペプチドである（非特許文献１〜５）。
【０００３】
血小板は、血液凝固に必要である。血小板数が非常に低いとき、患者は出血による死の危険にある。それ故、TPOは、種々の血液疾患の治療に用いられてきた。
【０００４】
特許文献１は、以下に示す構造の(Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-(2-(3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-4(5H)-イリデン)ヒドラジノ)フェニル)フラン-2-カルボン酸（以下、化合物Aと呼ぶ）を開示している。それは、血小板の産生を増やし、血小板欠損により生じる疾患などの種々の血液疾患の治療に有用であるトロンボポエチン（TPO）受容体アゴニストである。同時に、それは、血小板減少症、特に癌やリンパ腫の治療における化学療法、放射線治療および骨髄移植により生じた血小板減少性症状の治療にも有用である。特許文献２は、(Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-(2-(3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-4(5H)-イリデン)ヒドラジノ)フェニル)フラン-2-カルボン酸の一連の薬剤的に許容される塩を開示している。
【化１】
2019506371.tif 000002
【０００５】
しかしながら、(Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-(2-(3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-4(5H)-イリデン)ヒドラジノ)フェニル)フラン-2-カルボン酸またはその薬剤的に許容される塩は、湿気と熱に不安定である。特に、それは貧弱な熱安定性を有し、容易に分解する。同時に、種々の補助物質の存在によって、化合物Aの分解が該薬物の製造中に加速される。更に、慣用の医薬補助物質と共に製造した組成物は水分を吸収し易く、溶解率に影響して、in vivoでのバイオアベイラビリティを減少させる。それ故、良い安定性、溶解率およびバイオアベイラビリティを持つ(Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-(2-(3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-4(5H)-イリデン)ヒドラジノ)フェニル)フラン-2-カルボン酸の製剤を提供することは当業者にとってチャレンジである。
【０００６】
直接打錠法は、シンプルで、経済的で、迅速な新しい錠剤製造方法であり、錠剤化分野においてホットスポットとなっている。従来の錠剤製造の不利益：１．操作が複雑である；２．水の添加により容易に分解する薬物に適さない；３．加熱乾燥過程の存在における熱過敏性薬物に適さない、を回避することができる。しかしながら、直接打錠は、選択した補助物質に対する高い必要条件を有している。単一の補助物質の殆んどは直接打錠の基本的必要条件を満たすことができず、複数の補助物質を一緒に働かせる必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】CN101679286A
【特許文献２】CN1021592175A
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Kuter et al., Proc.Nat.Acad.Sci.USA 91: 11104-11108(1994)
【非特許文献２】Barley et al., Cell 77: 1117-1124(1994)
【非特許文献３】Kaushansky et al., Nature 369: 568-571(1994)
【非特許文献４】Wendling et al., Nature 369: 571-574(1994)
【非特許文献５】Sauvageet al., Nature 369: 533-538(1994)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
複合補助物質は、一定のプロセスを経て２以上の補助物質を一緒に適当な比率で均等に混合することによって得られる新しい補助物質である。それは、機能的相乗作用と均一な性能を持っている。同時に、新薬の物理的化学的特性、安全性および安定性の増大した要件と共に、医薬補助物質の機能についてより多くの高い基準が設定されている。市場に現存している単一の補助物質は、全ての必要条件を十分に満たすことはできない。複合補助物質の開発と応用が、医薬補助物質の分野でトレンドとなっている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、(Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-(2-(3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-4(5H)-イリデン)ヒドラジノ)フェニル)フラン-2-カルボン酸またはその薬剤的に許容される塩およびフィラーを含有する医薬組成物を提供し、該フィラーはセルロース、結晶セルロース、乳糖およびデンプンから成る群から選択される少なくとも１つであり、好ましくはフィラーはセルロース、結晶セルロース、乳糖およびデンプンから成る群から選択される少なくとも２つである。フィラーは、セルロース、結晶セルロース、乳糖およびデンプンから成る群から選択される少なくとも２つを前もって混合することによって調製された複合補助物質であってもよい。薬物は良い圧縮性と均一性を有し、その溶解率とバイオアベイラビリティは優れている。本発明の好ましい実施態様において、医薬組成物の溶解試験を、37±0.5°C、パドルスピード50rpmで、溶解培地として0.5% Tween 80のpH 6.8のリン酸溶液を用い、中国薬局方２０１５年版の第II巻付録に記載された溶解率試験の第２法（パドル法）に従って行い、そして活性薬物の溶解率は45分で90％以上、または60分で94％以上である。
【００１１】
さらに、本発明のフィラーは、好ましくはセルロース-乳糖、結晶セルロース-乳糖および乳糖-結晶セルロース-デンプンから成る群から選択される少なくとも１つ、より好ましくはセルロース-乳糖および結晶セルロース-乳糖、そして最も好ましくはセルロース-乳糖である。
【００１２】
本発明で記載した複合補助物質は、少なくとも２つの医薬補助物質を一定の重量比で物理的に混合することによって得ることができる。物理的混合としては、湿式造粒混合、乾式造粒混合およびホットメルト押出し混合が挙げられる。混合後、製粉と篩を行う。
【００１３】
本願において“結晶セルロース-乳糖”とは、例えば約75重量％の乳糖と約25重量％の結晶セルロースからなる噴霧乾燥混合物などの乳糖と結晶セルロースの噴霧乾燥混合物をいう。“結晶セルロース-乳糖”は、Meggle社から販売されているmicrocellac 100であってもよいが、これらに限られない。
【００１４】
本願において用語“セルロース-乳糖”とは、例えば約75重量％の乳糖と約25重量％の粉末セルロースからなる噴霧乾燥混合物などの乳糖と粉末セルロースの噴霧乾燥混合物をいう。“セルロース-乳糖”は、Meggle社から販売されているセルロース-乳糖（略してC80）であってもよいが、これらに限られない。
【００１５】
本願において用語“圧縮性”は、圧縮性指数またはハウスナー比によって特徴づけられる。これらの２つの指数は、粉末圧縮性を特徴づける特徴的なパラメータである。圧縮性指数 = (1-タップ密度 / かさ密度) × 100%、ハウスナー比 = かさ密度/ タップ密度。
【００１６】
本願において用語“均一性”は、含量均一性試験に従って測定する。１０個の錠剤を試験に用い、１００の標識量で各錠剤の相対含量Xをそれぞれ測定する。平均値X、標準偏差S、および標識量と平均値の間の差の絶対値A (|100-X|)を計算する。中国薬局方により、A+1.80S≦15.0の場合、サンプルの含量均一性は要件に適合し；A+1.80S > 15.0の場合は、サンプルの含量均一性は要件に適合しない。本願において用語“RSD”とは、相対標準偏差をいう。
【００１７】
本発明の医薬組成物の含量均一性を測定する方法は、当業者に知られている。１つの錠剤を適切な大きさの測定フラスコに入れ、適量の希釈液（アセトニトリル‐水）を添加する。混合液を３０分間振とうして崩壊させ、次いで２分間超音波下において溶解させる。混合液を室温に冷却し、次いで希釈液で目盛線まで希釈して、よく浸透する。混合液を１０分間遠心分離する（スピードは10,000 rpm）。上澄み液を採取し、希釈液で希釈して、よく浸透する。10 mlの上澄み液を正確に測り採って、液体クロマト装置に注入する。クロマトグラフを記録して、含量を測定し、要件の適合を調べる。
【００１８】
特定の粘度、一定の流動性および圧縮性を有する粉末は、本発明の複合補助物質を他の補助物質と特定の比率で混合することにより調製できる。混合物は、制御可能な粒子径、粒子径分布、および水での膨潤後の一定の粘度を有している。混合物を活性薬物と混合した後、造粒、打錠または直接打錠を行う。得られた錠剤は、要件に適合する安定な溶解率を有している。
【００１９】
本発明の活性成分(Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-(2-(3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-4(5H)-イリデン)ヒドラジノ)フェニル)フラン-2-カルボン酸またはその薬剤的に許容される塩は、医薬組成物の全重量に対して、0.5-26重量%、好ましくは2.0-11重量%の量で存在する。
【００２０】
本発明のフィラーは、医薬組成物の全重量に対して、4-95重量%、好ましくは60-92重量%、より好ましくは70-90重量%の量で存在する。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、また、アジピン酸、アルギン酸、ゼラチン化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、水和二酸化ケイ素、クエン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース（微結晶）セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、デンプン（乾燥デンプン、小麦デンプン、米デンプン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファ化デンプン、アルファ化デンプンである）、酢酸フタル酸セルロース、ステアリン酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トラガント末、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポビドン、無水クエン酸、メチルセルロース、またはリン酸二水素カルシウムから成る群から選択される崩壊剤、好ましくは金属元素フリーの崩壊剤も含有する。本発明の金属元素は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはアルミニウムである。金属崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クエン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、合成ケイ酸アルミニウムまたはリン酸二水素カルシウムである。即ち、本発明の医薬組成物中の崩壊剤は、好ましくは金属を含有するこれらの崩壊剤ではない。
【００２２】
本発明の崩壊剤は、更に好ましくは乾燥デンプン、アルファ化デンプン、アジピン酸、アルギン酸、水和二酸化ケイ素、架橋ポリビニルピロリドンおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択される少なくとも１つ、より好ましくはアルファ化デンプンおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択される少なくとも１つである。それは、長時間置いたときに医薬組成物の安定性の問題を解決することができる。同時に、それは、サンプルの吸湿性を著しく減少させて、貯蔵を容易にすることができる。得られた医薬組成物は、良い溶解率とバイオアベイラビリティを有している。
【００２３】
本発明の崩壊剤は、医薬組成物の全重量に対して、5-30重量%、好ましくは8-20重量%の量で存在する。
【００２４】
本発明の活性成分(Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-(2-(3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-4(5H)-イリデン)ヒドラジノ)フェニル)フラン-2-カルボン酸またはその薬剤的に許容される塩の90％粒子径（D90と略す）は、10-100 μm、好ましくは10-50 μmであり、そして/または50%粒子径（D50と略す）は、1-20 μm、好ましくは3-20 μmである。活性成分は、賦形剤と容易に混合される。得られた医薬組成物は、より良いin vitro溶解挙動と含量均一性を有している。このような粒子径は、次の方法によって得られる：
【００２５】
大きな粒子径を持つ(Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-(2-(3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-4(5H)-イリデン)ヒドラジノ)フェニル)フラン-2-カルボン酸またはその薬剤的に許容される塩を、制御温度下でチョッパー、ハンマーミル、ジェットミル、極低温ミル、エアフロー粉砕機などを用いて必要な粒子径が得られるまで粉砕する。
【００２６】
大きな粒子径を持つ(Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-(2-(3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-4(5H)-イリデン)ヒドラジノ)フェニル)フラン-2-カルボン酸またはその薬剤的に許容される塩を、また、必要な補助物質と一緒に粉砕し、それによって必要な粒子径を得る一方で、より均一な医薬混合物を得る。
【００２７】
本発明の(Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-(2-(3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-4(5H)-イリデン)ヒドラジノ)フェニル)フラン-2-カルボン酸の薬剤的に許容される塩は、エタノールアミン塩、コリン塩、メグルミン塩またはトロメタミン塩から成る群から選択され、好ましくは次の構造：
【化２】
2019506371.tif 000003
を持つジエタノールアミン塩（以下、化合物Bという）である。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、また、結合剤、界面活性剤、流動化剤、滑沢剤から成る群から任意に選択される少なくとも1つの賦形剤を含んでいてもよい。滑沢剤は、技術分野で慣用的に用いられ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸の1つ以上から選択されるものである。好ましくは、滑沢剤は、医薬組成物の全重量に対して、0.5重量%-2重量%の量で存在する。結合剤は、技術分野で慣用的に用いられ、ポリ酢酸ビニル樹脂、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2906、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ビニルピロリドン-酢酸ビニル共重合体、ポビドン、アルファ化デンプン、およびデンプンの1つ以上から選択されるものである。好ましくは、結合剤は、医薬組成物の全重量に対して、2重量%-5重量%の量で存在する。
【００２９】
本発明の流動化剤は、技術分野で慣用的に用いられ、水和シリカ（コロイド状二酸化ケイ素）、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、リン酸三カルシウム、タルク、コーンスターチおよびケイ酸アルミニウムマグネシウムから成る群から選択されるものである。
【００３０】
本発明の界面活性剤は、技術分野で慣用的に用いられ、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤から成る群から選択されるものである。イオン性界面活性剤は、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、アミノ酸などである；非イオン性界面活性剤は、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート（Tween 80）、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体（ポロクサマー）、ラウリル硫酸ナトリウムなどである。
【００３１】
本発明で用いる(Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-(2-(3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-4(5H)-イリデン)ヒドラジノ)フェニル)フラン-2-カルボン酸またはその薬剤的に許容される塩は、特許文献１および２に開示された方法に従って得ることができ、または商業的に購入できる。適切な重量比と粒子径を持った複合補助物質は、上述の物理的な混合方法によって調製することができる。要件に適合する前もって混合した補助物質も、また商業的に購入することができ、例えばセルロース-乳糖C80、Microcelac 100などである。他の慣用的な医薬補助物質は、商業的に購入できる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】実施例１〜６の錠剤の溶解プロフィールを示す図である。
【図２】実施例７〜８の錠剤および比較例１〜２の錠剤の溶解プロフィールを示す図である。
【図３】実施例９〜１２の錠剤および比較例３〜４の錠剤の溶解プロフィールを示す図である。
【図４】実施例１３〜１５の錠剤および比較例５の錠剤の溶解プロフィールを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
発明の詳細な説明
本発明を以下の実施例および試験例により更に詳細に説明する。これらの実施例および試験例は説明するためだけのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１〜６
【００３４】
化合物B、セルロース-乳糖C80、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを表１に示した比率で秤量した。化合物B、セルロース-乳糖C80および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをよく混合し、次いでステアリン酸マグネシウムを添加してよく混合した。得られた物質を直接圧縮して所望の錠剤にした。
【表１】
2019506371.tif 000004
【試験例１】
【００３５】
溶解試験
実施例１〜６の錠剤の溶解率を、中国薬局方２０１５年版の第II巻付録に記載された溶解率試験の第２法（パドル法）に従って測定した。溶解試験は、37±0.5°Cおよびパドルスピード50rpmで溶解培地として0.5% Tween 80のpH 6.8リン酸溶液（500 ml）を用いて行った。表２のデータは、薬物の溶解率が45分で90％か、それ以上であり、60分で94％か、それ以上であることを示している。錠剤は、このように良い溶解特性を有しており、溶解プロフィールを図1に示す。
【表２】
2019506371.tif 000005
実施例７〜８、比較例１〜２
【００３６】
化合物を、それぞれ粉砕し、異なる粒子径の原料物質を得て、すぐに使えるようにした。異なる粒子径の化合物B、セルロース-乳糖C80、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを表３に示した比率で秤量した。化合物B、セルロース-乳糖C80および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをよく混合し、次いでステアリン酸マグネシウムを添加してよく混合した。得られた物質を直接圧縮して所望の錠剤にした。
【表３】
2019506371.tif 000006
【試験例２】
【００３７】
溶解試験
実施例７〜８および比較例１および２の錠剤の溶解率を、中国薬局方２０１５年版の第II巻付録に記載された溶解率試験の第２法（パドル法）に従って測定した。溶解試験は、37±0.5°Cおよびパドルスピード50rpmで溶解培地として0.5% Tween 80のpH 6.8リン酸溶液（500 ml）を用いて行った。表４のデータは、実施例７〜８の錠剤の薬物溶解が迅速で完全であり；比較例１の薬物溶解率が45分で86％で、60分で90％であり；比較例２の薬物溶解率が45分で85.4％で、60分で87.3％であり；比較例１および２の溶解が不完全であり、溶解特性が実施例７および８のものより著しく劣っていることを示している。溶解プロフィールを図２に示す。
【表４】
2019506371.tif 000007
実施例９〜１２、比較例３および４
【００３８】
化合物B、フィラー（セルロース-乳糖C80、乳糖または結晶セルロースなど）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを表５に示した比率で秤量した。化合物B、フィラーおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをよく混合し、次いでステアリン酸マグネシウムを添加してよく混合した。得られた物質を直接圧縮して所望の錠剤にした。物質の圧縮率を表６に示す。
【表５】
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【表６】
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表６に示すように、比較例２および３（単一の補助物質乳糖、結晶セルロースまたはマンニトールがフィラーとして用いられている）の物質圧縮性は、実施例９〜１２（複合補助物質が用いられている）のものより劣っていることが錠剤の製造過程から判る。
【表７】
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表７に示したように、比較例３〜４および実施例９〜１２の薬物の含量の一様性（または均一性）を測定した。各比較例および実施例における薬物の含量均一性（A + 1. 8S）は、全て15％以下である。しかしながら、実施例９〜１２のRSDは低く、薬物の含量均一性は複合補助物質を用いた場合、良いことを示している。
【試験例３】
【００３９】
溶解試験
実施例９〜１２および比較例３および４の錠剤の溶解率を、中国薬局方２０１５年版の第II巻付録に記載された溶解率試験の第２法（パドル法）に従って測定した。溶解試験は、37±0.5°Cおよびパドルスピード50rpmで溶解培地として0.5% Tween 80のpH 6.8リン酸溶液（500 ml）を用いて行った。表８のデータは、セルロース-乳糖またはMicrocellac100を含有する実施例９〜１２の錠剤では化合物Bの溶解が迅速で完全であり、しかしながら比較例３および４の錠剤においては薬物溶解が遅くて不完全であることを示している。溶解プロフィールを図３に示す。
【表８】
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実施例１３〜１５、比較例５〜６
【００４０】
化合物B、セルロース-乳糖C80、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルスターチナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを表９に示した比率で秤量した。化合物B、セルロース-乳糖C80および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルスターチナトリウムをよく混合し、次いでステアリン酸マグネシウムを添加してよく混合した。得られた物質を直接圧縮して所望の錠剤にした。物質の圧縮率を表１０に示す。
【表９】
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【表１０】
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低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを崩壊剤として用いる物質の圧縮性がカルボキシメチルスターチナトリウムを崩壊剤として用いる物質のものより劣っていることが錠剤の製造過程を通じてわかる。
【試験例４】
【００４１】
溶解試験
実施例１３〜１５および比較例５〜６の錠剤の溶解率を、中国薬局方２０１５年版の第II巻付録に記載された溶解率試験の第２法（パドル法）に従って測定した。溶解試験は、37±0.5°Cおよびパドルスピード50rpmで溶解培地として0.5% Tween 80のpH 6.8リン酸溶液（500 ml）を用いて行った。表１１のデータは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する実施例１３〜１５の錠剤では薬物溶解が迅速で完全であるが、しかしながら低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有しない比較例５〜６の錠剤においては薬物溶解が遅くて不完全であることを示している。溶解プロフィールを図４に示す。
【表１１】
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【試験例５】
【００４２】
安定性試験
化合物Bを、それぞれセルロース-乳糖（cellactose 80）、セルロースと乳糖（75％：25％）の単なる混合物、噴霧乾燥乳糖（Flowlac 100）、結晶セルロースPH302、または結晶セルロースPH302と1：10の比率で混合した。上記混合物と化合物Bを、それぞれ40°C/RH75%/open、40°C/RH75%/closed、または60°C/closedの条件下に２週間と４週間置いた。外観と関連物質の変化を観察した。結果を表１２に示す。
【表１２】
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表のデータから分るように、化合物Bを複合フィラーセルロース-乳糖と混合することによって得られた混合物は、化合物Bをセルロースと乳糖の単なる混合物と混合することによって得られたものより安定であり、化合物Bを単独フィラー結晶セルロース、乳糖などと混合することによって得られた混合物より著しく安定である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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