(57)【要約】  本開示の態様は、ムスカリン性アンタゴニストおよびムスカリン性アゴニストを含む組成物を用いて対象における多汗症を処置するための方法を含む。特定の実施形態による方法の実施において、ムスカリン性アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、およびムスカリン性アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量は、対象に投与され、対象における多汗症の軽減、およびムスカリン性アンタゴニストの口渇の副作用の軽減に十分である。本方法を実施するための組成物、および１つ以上の本組成物を含む用量単位もまた記載される。【選択図】図１０
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする対象において、ムスカリン性アンタゴニストを用いて多汗症を処置し、前記ムスカリン性アンタゴニストの口渇の副作用を軽減する方法において、前記方法が、
ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を、前記対象に投与するステップを含み、
前記投与が多汗症の軽減に有効であり、
前記投与が前記ムスカリン性アンタゴニストの口渇の副作用を軽減させるのに十分であることを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記対象が、原発性限局性腋窩多汗症を有すると診断されることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、前記対象が、原発性限局性手掌多汗症を有すると診断されることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法において、前記対象が、足底多汗症を有すると診断されることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法において、前記対象が、頭蓋顔面多汗症を有すると診断されることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法において、前記対象が、全身性多汗症を有すると診断されることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法において、前記対象が、術後代償性発汗を有すると診断されることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法において、前記ムスカリン性アンタゴニストが、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法において、ムスカリン性アゴニストがピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項８または９に記載の方法において、前記組成物が約５〜約３０ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法において、前記組成物が、約７．５ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法において、前記組成物が、約５．０ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項９〜１２のいずれか１項に記載の方法において、前記組成物が、約５〜約３０ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法において、前記組成物が、約７．５ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の方法において、前記組成物が、約５．０ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法において、前記組成物を１日あたり１回投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法において、前記組成物を１日あたり２回投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法において、前記組成物を１ヶ月以上投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法において、前記組成物を１年以上投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項８〜１９のいずれか１項に記載の方法において、前記組成物が、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出組成物と、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む遅発性即時放出組成物とを含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項８〜２０のいずれか１項に記載の方法において、前記対象において、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の最大血漿濃度、およびピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の最大血漿濃度が、およそ同時に生じるように、前記組成物が処方されることを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法において、前記組成物中の前記ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の２０％未満が、対象への投与の約２０分後に放出され、前記組成物中の前記ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の９０％以上が、その約３０分後に放出されるように、前記遅発性即時放出組成物が処方されることを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項２１に記載の方法において、前記組成物が、
オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩；および
複数のピロカルピンビーズを含み、各ピロカルピンビーズが、
コア；
前記コアの上に位置する、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の層；ならびに
前記第１の層の上に位置する、ヒドロキシプロピルセルロースおよびエチルセルロースを含む第２の層を含むことを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項２１に記載の方法において、前記組成物が、
オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩；および
複数のピロカルピンミニタブレットを含み、各ピロカルピンミニタブレットが、
ピロカルピンを含むコア；および
コーティングポリマーを含むコーティング層を含むことを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法において、前記コーティング層が、セルロース、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース、マルトデキストリン、スクロース、修飾デンプン、アルギン酸の塩、可溶性ガム、カラギーナン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される糖または多糖を含むことを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項２４に記載の方法において、コーティング層がポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）を含むことを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法において、口渇視覚的アナログスケールによって決定される場合、口渇が軽減されることを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法において、口渇発生率／重症度アンケートで対象によって報告される場合、口渇が軽減されることを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法において、多汗症疾患重症度スケールによって測定される場合、多汗症が軽減されることを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法において、腋窩、足底または手掌の重量分析によって測定される場合、多汗症が軽減されることを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法において、多汗症視覚的定量化スケールによって測定される場合、多汗症が軽減されることを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法において、多汗症視覚的アナログスケールによって測定される場合、多汗症が軽減されることを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法において、経皮硬膜外水蒸気損失によって測定される場合、多汗症が軽減されることを特徴とする方法。
【請求項３４】
必要とする対象において、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を用いて多汗症を処置し、オキシブチニンの口渇の副作用をピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を用いて軽減する方法において、前記方法が、
５〜３０ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および５〜３０ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を対象に投与するステップを含み、
前記対象において、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の最大血漿濃度、およびピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の最大血漿濃度が、およそ同時に生じるように、前記組成物が処方され、
前記投与が、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の単独での投与と少なくとも同様に、対象における多汗症を軽減するのに有効であり、
前記投与が、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の口渇の副作用を軽減させるのに十分であることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許文書の開示の一部には、（著作権またはマスクワーク）保護の対象となる資料が含まれる。（著作権またはマスクワークの）権利者は、特許商標庁の特許書類または記録に記載されているように、何人による特許文書または特許開示のファクシミリ複製にも異議を有しないが、その他の点では全ての（著作権またはマスクワークの）権利を留保する。
【０００２】
序論
汗は人間の生存に不可欠な生理機能であり、体の冷却材として機能し、体を過熱から保護する。エクリン腺は、蒸発による熱損失を促進することによって身体の温度を制御するのに役立つ、無臭で透明な液体を分泌する。アポクリン腺は、しばしば腋窩および性器付近に見られる、より濃い体液を生成する。エクリンおよびアポクリン汗腺は両方、神経によって活性化される。
【０００３】
多汗症は、体温の調節に必要な量を超える異常な発汗量を特徴とする障害である。多汗症は、全身性、または手、足、脇の下、性器部分を含む、身体の特定の部位に対する局在性であり得る。アメリカ人の２〜３％は、脇の下（腋窩多汗症）、手掌（手掌多汗症）または足の裏（足底多汗症）の過度の発汗に苦しんでいると推定される。長期化した多汗症により、冷たく湿った手、脱水および皮膚感染が生じる可能性がある。しかしながら、多汗症に罹患している最も一般的な対象は、精神的、感情的および社会的な観点から、生活の質への重大な負荷を経験しており、これはしばしばその病状に適応するようにライフスタイルを変更するものであり、職業的、学問的および社会的生活を不能にすることがある。
【発明の概要】
【０００４】
本開示の態様は、ムスカリン性アンタゴニストおよびムスカリン性アゴニストを含む組成物を用いて対象における多汗症を処置するための方法を含む。特定の実施形態による方法の実施において、ムスカリン性アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、およびムスカリン性アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩を有する組成物の治療有効量は、対象に投与され、対象における多汗症の軽減、およびムスカリン性アンタゴニストの口渇の副作用の軽減に十分である。本方法を実施するための組成物、および１つ以上の本組成物を含む用量単位もまた記載される。
【０００５】
特定のムスカリン性アゴニスト、特にピロカルピンは、発汗の増加を引き起こすことが知られている。例えば、サラジェン（登録商標）（ピロカルピンＨＣｌ）製品添付文書（（著作権）２００３  ＭＧＩ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）を参照。したがって、本方法による、ムスカリン性アンタゴニストおよびムスカリン性アゴニスト（ピロカルピンなど）の両方を含む組成物の投与が、ムスカリン性アンタゴニストの口渇の副作用を軽減しながら多汗症を効果的に処置することは、予想外であった。驚くべきことに、本明細書に示されるように、ムスカリン性アゴニストは、多汗症の処置におけるムスカリン性アンタゴニストの有効性を低下させず、ピロカルピンなどのムスカリン性アゴニストの投与で一般的に予想されるような対象における発汗の増加を生じないことが見出された。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、一実施形態によるピロカルピンビーズの製造方法を示す。
【図２】図２は、一実施形態による遅発性即時放出ピロカルピンビーズの溶解プロファイルを示す。
【図３】図３は、一実施形態によるオキシブチニン顆粒の製造方法を示す。
【図４】図４は、一実施形態によるゼラチンカプセル中の即時放出オキシブチニン顆粒の溶解プロファイルを示す。
【図５】図５は、一実施形態によるオキシブチニンおよびピロカルピンの組成物を対象グループに投与するための臨床研究計画のスキームを示す。
【図６】図６は、一実施形態による処置を評価するために使用される腋窩多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳａ）を示す。
【図７】図７は、一実施形態による処置を評価するために使用される手掌多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳｐ）を示す。
【図８】図８は、一実施形態による発汗を評価するために使用される多汗症視覚的アナログスケール（ＨＨＶＡＳ）を示す。
【図９】図９は、一実施形態によるオキシブチニンの投与によって引き起こされる口渇を評価するために使用される口渇視覚的アナログスケールを示す。
【図１０】図１０は、一実施形態による修正された皮膚科的生活品質指数によって測定される生活の質の改善を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本開示の態様は、ムスカリン性アンタゴニストおよびムスカリン性アゴニストを含む組成物を有する対象における多汗症を処置するための方法および組成物を含む。特定の実施形態による方法の実施において、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を有する組成物の治療有効量は、対象に投与され、対象における多汗症の軽減、および対象におけるムスカリン性アンタゴニストの口渇の副作用の軽減に十分である。
【０００８】
本開示がより詳細に記載される前に、本開示は記載される特定の実施形態に限定されず、よって当然のことながら変更され得るということを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定を意図するものではないということも理解されたい。
【０００９】
ある範囲の値が提供される場合、その範囲の上限と下限との間にある各値（他に明確な指示がない限り、下限の単位の１／１０刻み）およびその所定範囲内における任意の他の所定値またはその間にある値は、本開示内に包含される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立してより小さい範囲に含まれてもよく、また、所定範囲内で具体的に除外された任意の限界を条件として、本開示内に包含されてもよい。所定範囲が限界の一方または両方を含む場合、含まれる限界のいずれかまたは両方を除く範囲もまた本開示に含まれる。
【００１０】
特定の範囲は、前に用語「約」が付された数値で本明細書において提示される。用語「約」は、それが前に付された正確な数、およびその用語が前に付された数に近いまたは近似した数のための逐語的サポートを提供するために本明細書で使用される。ある数が具体的に列挙された数に近いまたは近似しているかを判断するにおいて、近いまたは近似した列挙されていない数は、それが提示される文脈において、具体的に列挙された数と実質的に等価な数であり得る。いくつかの実施形態において、用語「約」は、値を修飾するために使用される場合、用語「約」によって修飾される値の１５％以内、例えば１０％以内、例えば５％以内の値を包含する。
【００１１】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および物質と類似または等価な任意の方法および物質もまた、本開示の実施または試験において使用することができるが、代表的な例示的方法および物質を以下に記載する。
【００１２】
本明細書に引用される全ての刊行物および特許は、各個別の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれ、刊行物が関連的に引用される方法および／または物質を開示ならびに記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。任意の刊行物の引用は、出願日前の開示のために行われるものであり、先に開示されていることによって本開示がそのような刊行物に先行する権利を有しないことを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、提供された公開日は、実際に公開された日付と異なる可能性もあり、独立して確認する必要があり得る。
【００１３】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。特許請求の範囲は、列挙された要素を除外するように起草されてもよいことにさらに留意されたい。よって、この記載は、特許請求の範囲の要素の列挙に関連した「単に（ｓｏｌｅｌｙ）」、「のみ（ｏｎｌｙ）」などの排他的な用語の使用、または「否定的な」限定の使用に先立つ基礎として役立つことを意図している。
【００１４】
本開示を読むと当業者にとって明らかなように、本明細書に記載および図示される個々の実施形態はそれぞれ、本開示の範囲または趣旨から逸脱することなく、任意の他のいくつかの実施形態の特徴と容易に分離されまたは組み合わせられ得る個別の構成要素および特徴を有する。任意の列挙された方法は、列挙された事象の順序で、または論理的に可能な他の順序で実施することができる。
【００１５】
本開示の様々な実施形態をさらに記載するにおいて、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療的有効量を投与することによる多汗症の処置方法が、より詳細に最初にレビューされる。次に、本開示の方法を実施するための組成物および用量単位が記載される。
【００１６】
多汗症の処置方法
上記に概要を記載したように、本開示の態様は、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を有する組成物を対象に投与することによる多汗症の処置方法を含む。本開示の実施形態において、本方法は、原発性（限局性）多汗症または二次性多汗症の処置において使用され得る。いくつかの実施形態において、本方法は、腋窩多汗症、手掌多汗症、足底多汗症、または頭蓋顔面多汗症などの局在性多汗症の処置を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、全身性多汗症または術後代償性発汗の処置を含む。処置とは、対象を苦しめる多汗症に関連する症状または特徴の少なくとも改善が達成されることを意味し、ここで、改善は、対象が経験する過度の発汗の低減などの、重症度の少なくとも低減を指す広い意味で使用される。よって、処置はまた、病態または少なくともそれに関連する症状もしくは特徴が完全に阻止され（例えば、発生を予防され）、または停止され（例えば、終止され）、その結果、対象がもはや病態または少なくとも病態を特徴付ける症状に苦しまない状態を含む。「多汗症の処置」という語句は、本明細書において、その慣習的な意味で使用され、対象が経験する過度の発汗を低減、改善または完全に排除することを指す。特定の実施形態において、多汗症の処置は、対象が経験する過度の発汗を低減すること、例えば、対象によって報告され、または重量測定評価、多汗症疾患重症度スケール（ＨＤＳＳ）、経皮硬膜外水蒸気損失の測定（例えば、Ｖａｐｏｍｅｔｅｒ、Ｄｅｌｆｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｋｕｏｐｉｏ  Ｆｉｎｌａｎｄ）、多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳ、例えばＨＨＶＱＳａまたはＨＨＶＱＳｐ）、多汗症視覚的アナログスケール（ＨＨＶＡＳ）もしくはそれらの任意の組み合わせによって決定される、対象による過度の発汗が５％以上低減される場合を含む。例えば、本方法は、多汗症を処置することを含み得、処置は、対象によって報告され、または重量測定評価、多汗症疾患重症度スケール（ＨＤＳＳ）、経皮硬膜外水蒸気損失の測定（例えば、Ｖａｐｏｍｅｔｅｒ、Ｄｅｌｆｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｋｕｏｐｉｏ  Ｆｉｎｌａｎｄ）、多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳ、例えばＨＨＶＱＳａまたはＨＨＶＱＳｐ）、多汗症視覚的アナログスケール（ＨＨＶＡＳ）もしくはそれらの任意の組み合わせによって決定される、過度の発汗を１０％以上、例えば約２５％以上、例えば約５０％以上、例えば約７５％以上、例えば９０％以上低減するのに十分であり、対象が経験する過度の発汗を９９％以上低減することを含む。他の実施形態において、多汗症の処置は、対象が経験する過度の発汗を完全に排除することを含む。
【００１７】
いくつかの実施形態において、処置は、対象によって報告され、または重量測定評価、多汗症疾患重症度スケール（ＨＤＳＳ）、経皮硬膜外水蒸気損失の測定（例えば、Ｖａｐｏｍｅｔｅｒ、Ｄｅｌｆｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｋｕｏｐｉｏ  Ｆｉｎｌａｎｄ）、多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳ、例えばＨＨＶＱＳａまたはＨＨＶＱＳｐ）、多汗症視覚的アナログスケール（ＨＨＶＡＳ）もしくはそれらの任意の組み合わせによって決定される、過度の発汗を約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約７５％〜約９０％、または約９０％〜約９９％低減するのに十分である。
【００１８】
以下により詳細に記載されるように、本組成物は、一定量のムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および一定量のムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む。本開示の特定の態様によれば、ムスカリン性アゴニストは、口渇などの、ムスカリン性アンタゴニストによって引き起こされる１つ以上の副作用を軽減するのに十分な量で組成物中に存在する。特定の場合において、ムスカリン性アンタゴニストはオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩であり、ムスカリン性アゴニストはピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩であり、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩は、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の投与によって引き起こされる１つ以上の副作用を軽減するのに十分な量で組成物中に存在する。特定の実施形態において、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩は、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩によって引き起こされる口渇を軽減するのに十分な量で存在する。ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ピロカルピンまたはピロカルピンＨＣｌ）は、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、オキシブチニンまたはオキシブチニンＨＣｌ）とともに、対象によって報告され、または口渇視覚的アナログスケール（ＤＭＶＡＳ）、唾液流量の測定、口渇重症度／発生率アンケート（例えば、本明細書に記載される）、もしくはそれらの組み合わせによって評価される、約２５％以上、例えば約５０％以上、例えば約７５％以上、例えば約９０％以上、例えば約９５％以上であり、約９９％以上を含む、口渇の緩和に十分な量で対象に投与され得る。
【００１９】
いくつかの実施形態において、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ピロカルピンまたはピロカルピンＨＣｌ）は、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、オキシブチニンまたはオキシブチニンＨＣｌ）とともに、対象によって報告され、または口渇視覚的アナログスケール（ＤＭＶＡＳ）、唾液流量の測定、口渇重症度／発生率アンケート（例えば、本明細書に記載される）、もしくはそれらの組み合わせによって評価される、口渇の重症度を約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％、約７５％〜約９０％、約９０％〜約９５％、または約９５％〜約９９％低減するのに十分な量で対象に投与され得る。
【００２０】
特定の実施形態において、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ピロカルピンまたはピロカルピンＨＣｌ）は、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、オキシブチニンまたはオキシブチニンＨＣｌ）とともに、対象によって報告され、または口渇視覚的アナログスケール（ＤＭＶＡＳ）、唾液流量の測定、口渇重症度／発生率アンケート（例えば、本明細書に記載される）、もしくはそれらの組み合わせによって評価される、ムスカリン性アンタゴニストによって引き起こされる口渇を完全に緩和するのに十分な量で対象に投与される。
【００２１】
いくつかの実施形態において、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ピロカルピンまたはピロカルピンＨＣｌ）は、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、オキシブチニンまたはオキシブチニンＨＣｌ）とともに、対象によって報告され、または口渇視覚的アナログスケール（ＤＭＶＡＳ）、唾液流量の測定、口渇重症度／発生率アンケート（例えば、本明細書に記載される）、もしくはそれらの組み合わせによって評価される、中等度〜重度の口渇の発生率を約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％、約７５％〜約９０％、約９０％〜約９５％、または約９５％〜約９９％低減するのに十分な量で対象に投与され得る。
【００２２】
特定の実施形態において、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ピロカルピンまたはピロカルピンＨＣｌ）は、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、オキシブチニンまたはオキシブチニンＨＣｌ）とともに、対象によって報告され、または口渇視覚的アナログスケール（ＤＭＶＡＳ）、唾液流量の測定、口渇重症度／発生率アンケート（例えば、本明細書に記載される）、もしくはそれらの組み合わせによって評価される、ムスカリン性アンタゴニストによって引き起こされる中等度〜重度の口渇の発生率を完全に排除するのに十分な量で対象に投与される。
【００２３】
特定のムスカリン性アゴニストは、特にピロカルピンでは、例えば発汗の増加を引き起こすことが知られており、これは例えば、Ｊａｃｏｂｓ：Ａ  Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  Ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｘｅｒｏｓｔｏｍｉａ，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９９６；１０｛Ｓｕｐｐｌ｝：１６−２０、およびＣｈｅｓｈｉｒｅ  ａｎｄ  Ｆｅａｌｅｙ：Ｄｒｕｇ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｈｙｐｅｒｈｉｄｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｙｐｏｈｉｄｒｏｓｉｓ  Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｄｒｕｇ  Ｓａｆｅｔｙ，２００８；３１（２）：１０９−１２６、およびサラジェン（登録商標）（ピロカルピンＨＣｌ）の製品添付文書（（著作権）２００３  ＭＧＩ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）に示される。そのような教示に鑑みて予想外に、ムスカリン性アンタゴニストとムスカリン性アゴニストとを組み合わせて対象に投与しても、対象における発汗の増加を生じず、多汗症処置においてムスカリン性アンタゴニストの有効性を有意に減少させないことが見出された。以下の実施例のセクションでより詳細に記載されるように、本開示にしたがってムスカリン性アンタゴニストおよびムスカリン性アゴニストを含む組成物を投与する場合、組成物は、例えば、対象によって報告され、または重量測定評価、多汗症疾患重症度スケール（ＨＤＳＳ）、経皮硬膜外水蒸気損失の測定（例えば、Ｖａｐｏｍｅｔｅｒ、Ｄｅｌｆｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｋｕｏｐｉｏ  Ｆｉｎｌａｎｄ）、多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳ、例えばＨＨＶＱＳａまたはＨＨＶＱＳｐ）、多汗症視覚的アナログスケール（ＨＨＶＡＳ）もしくはそれらの任意の組み合わせによって測定されるものなどの、対象が経験する過度の発汗を低減することによる多汗症の処置に有効である。
【００２４】
特定の実施形態において、本開示に従うムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の投与は、対象による過度の発汗を低減することによる多汗症の処置において、少なくとも、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の単独での投与と同様に有効である。本文脈において「少なくとも同様に有効である」とは、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩と、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩との組み合わせを含む組成物が、対象によって報告され、または重量測定評価、多汗症疾患重症度スケール（ＨＤＳＳ）、経皮硬膜外水蒸気損失の測定（例えば、Ｖａｐｏｍｅｔｅｒ、Ｄｅｌｆｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｋｕｏｐｉｏ  Ｆｉｎｌａｎｄ）、多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳ、例えばＨＨＶＱＳａまたはＨＨＶＱＳｐ）、多汗症視覚的アナログスケール（ＨＨＶＡＳ）もしくはそれらの任意の組み合わせによって測定される、対象における多汗症の軽減において、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩を単独で投与する場合の少なくとも７０％有効であり、例えば少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９７％有効であり、対象における多汗症の軽減において、ムスカリン性アンタゴニストまたは薬学的に許容される塩を単独で投与する場合の少なくとも９９％有効である場合を含む。
【００２５】
特定の実施形態において、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の本組成物は、対象によって報告され、または重量測定評価、多汗症疾患重症度スケール（ＨＤＳＳ）、経皮硬膜外水蒸気損失の測定（例えば、Ｖａｐｏｍｅｔｅｒ、Ｄｅｌｆｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｋｕｏｐｉｏ  Ｆｉｎｌａｎｄ）、多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳ、例えばＨＨＶＱＳａまたはＨＨＶＱＳｐ）、多汗症視覚的アナログスケール（ＨＨＶＡＳ）もしくはそれらの任意の組み合わせによって測定される、対象が経験する過度の発汗の低減において、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の単独での投与と等しく有効である。
【００２６】
特定の実施形態において、本開示に従うムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩と、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩とを組み合わせた投与は、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の単独での投与に対し、多汗症の処置におけるムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の有効性を実質的に低下させない。例えば、実施形態において、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、多汗症の処置において、重量測定評価、多汗症疾患重症度スケール（ＨＤＳＳ）、経皮硬膜外水蒸気損失の測定（例えば、Ｖａｐｏｍｅｔｅｒ、Ｄｅｌｆｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｋｕｏｐｉｏ  Ｆｉｎｌａｎｄ）、多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳ、例えばＨＨＶＱＳａまたはＨＨＶＱＳｐ）、多汗症視覚的アナログスケール（ＨＨＶＡＳ）によって測定される、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の有効性を３０％以下低減させ、例えば２５％以下、例えば２０％以下、例えば１５％以下、例えば１０％以下、例えば５％以下、例えば２％以下低減させ、重量測定評価、多汗症疾患重症度スケール（ＨＤＳＳ）、経皮硬膜外水蒸気損失の測定（例えば、Ｖａｐｏｍｅｔｅｒ、Ｄｅｌｆｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｋｕｏｐｉｏ  Ｆｉｎｌａｎｄ）、多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳ、例えばＨＨＶＱＳａまたはＨＨＶＱＳｐ）、多汗症視覚的アナログスケール（ＨＨＶＡＳ）によって測定される、１％以下を含む。特定の実施形態において、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、多汗症の処置において、重量測定評価、多汗症疾患重症度スケール（ＨＤＳＳ）、経皮硬膜外水蒸気損失の測定（例えば、Ｖａｐｏｍｅｔｅｒ、Ｄｅｌｆｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｋｕｏｐｉｏ  Ｆｉｎｌａｎｄ）、多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳ、例えばＨＨＶＱＳａまたはＨＨＶＱＳｐ）、多汗症視覚的アナログスケール（ＨＨＶＡＳ）によって測定される、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の有効性を全く（すなわち、０％）低減させない。
【００２７】
本開示の実施形態において、対象における多汗症の処置方法が提供される。「対象」とは、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を含む組成物を投与されるヒトまたは生物を意味する。よって、本開示の対象は、哺乳動物、例えば、ヒトおよび他の霊長類（チンパンジーおよび他の類人猿ならびにサル種）などを含み得るが、これらに限定されず、特定の実施形態において、対象はヒトである。
【００２８】
本開示の実施形態において、方法は、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む。ムスカリン性アンタゴニストは、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭ５ムスカリン受容体アイソフォームの遮断薬などのムスカリン性アセチルコリン受容体の活性を遮断する任意のタイプの抗コリン薬であってもよい。いくつかの実施形態において、本方法における使用に適したムスカリン性アンタゴニストは、オキシブチニン、トルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、フェソテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ）、イミダフェナシン、プロピベリンもしくはジシクロミンまたはその薬学的に許容される塩の１つ以上である。特定の実施形態において、ムスカリン性アンタゴニストは、オキシブチニン（４−ジエチルアミノブタ−２−イニル２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン酸）またはその薬学的に許容される塩である。
【００２９】
対象の生理学に応じて、対象に投与されるムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の量は異なってもよく、例えば０．５ｍｇ以上、例えば１．５ｍｇ以上、例えば２．５ｍｇ以上、例えば３．０ｍｇ以上、例えば３．５ｍｇ以上、例えば４．０ｍｇ以上、例えば４．５ｍｇ以上、例えば５．０ｍｇ以上、例えば５．５ｍｇ以上、例えば６．０ｍｇ以上、例えば６．５ｍｇ以上、例えば７．０ｍｇ以上、例えば７．５ｍｇ以上、例えば８．０ｍｇ以上、例えば８．５ｍｇ以上、例えば９．０ｍｇ以上、例えば９．５ｍｇ以上であり、１０ｍｇ以上を含む。例えば、対象に投与されるムスカリン性アンタゴニストの量は、０．５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲であってもよく、例えば１ｍｇ〜４０ｍｇ、例えば２ｍｇ〜４０ｍｇ、例えば３ｍｇ〜３０ｍｇ、例えば４ｍｇ〜２５ｍｇ、例えば５ｍｇ〜２０ｍｇであり、５ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば７．５ｍｇを含む。特定の実施形態において、対象に投与されるムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の量は、７．５ｍｇである。他の実施形態において、対象に投与されるムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の量は５．０ｍｇである。
【００３０】
特定の実施形態において、ムスカリン性アンタゴニストは、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩であり、対象に投与されるオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の量は、例えば０．５ｍｇ以上、例えば１．５ｍｇ以上、例えば２．５ｍｇ以上、例えば３．０ｍｇ以上、例えば３．５ｍｇ以上、例えば４．０ｍｇ以上、例えば４．５ｍｇ以上、例えば５．０ｍｇ以上、例えば５．５ｍｇ以上、例えば６．０ｍｇ以上、例えば６．５ｍｇ以上、例えば７．０ｍｇ以上、例えば７．５ｍｇ以上、例えば８．０ｍｇ以上、例えば８．５ｍｇ以上、例えば９．０ｍｇ以上、例えば９．５ｍｇ以上であり、１０ｍｇ以上を含む。例えば、対象に投与されるオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の量は、０．５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲であってもよく、例えば１ｍｇ〜４５ｍｇ、例えば２ｍｇ〜４０ｍｇ、例えば３ｍｇ〜３０ｍｇ、例えば４ｍｇ〜２５ｍｇ、例えば５ｍｇ〜２０ｍｇであり、５ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば７．５ｍｇを含む。特定の実施形態において、対象に投与されるオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の量は、７．５ｍｇである。他の実施形態において、対象に投与されるオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の量は、５．０ｍｇである。
【００３１】
本開示の実施形態において、ムスカリン性アゴニストは、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭ５ムスカリン受容体アイソフォームの活性化薬などのムスカリン性アセチルコリン受容体の活性を活性化する任意のタイプの薬剤であってもよい。いくつかの実施形態において、本方法における使用に適したムスカリン性アゴニストは、ピロカルピン、コリン、アセチルコリン、カルバコール、メタコリン、ベタネコール、ムスカリン、ニコチン、またはオキソトレモリンの１つ以上である。特定の実施形態において、ムスカリン性アゴニストは、ピロカルピン（（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン）またはその薬学的に許容される塩である。
【００３２】
対象の生理学および投与されるムスカリン性アゴニストの量に応じて、対象に投与されるムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の量は異なってもよく、例えば０．５ｍｇ以上、例えば１．５ｍｇ以上、例えば２．５ｍｇ以上、例えば３．０ｍｇ以上、例えば３．５ｍｇ以上、例えば４．０ｍｇ以上、例えば４．５ｍｇ以上、例えば５．０ｍｇ以上、例えば５．５ｍｇ以上、例えば６．０ｍｇ以上、例えば６．５ｍｇ以上、例えば７．０ｍｇ以上、例えば７．５ｍｇ以上、例えば８．０ｍｇ以上、例えば８．５ｍｇ以上、例えば９．０ｍｇ以上、例えば９．５ｍｇ以上であり、１０ｍｇ以上を含む。例えば、対象に投与されるムスカリン性アゴニストの量は、０．５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲であってもよく、例えば１ｍｇ〜４５ｍｇ、例えば２ｍｇ〜４０ｍｇ、例えば３ｍｇ〜３０ｍｇ、例えば４ｍｇ〜２５ｍｇ、例えば５ｍｇ〜２０ｍｇであり、３ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば７．５ｍｇを含む。特定の実施形態において、対象に投与されるムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の量は、７．５ｍｇである。他の実施形態において、対象に投与されるムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の量は５．０ｍｇである。
【００３３】
特定の実施形態において、ムスカリン性アゴニストは、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩であり、対象に投与されるピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の量は、０．５ｍｇ以上、例えば１．５ｍｇ以上、例えば２．５ｍｇ以上、例えば３．０ｍｇ以上、例えば３．５ｍｇ以上、例えば４．０ｍｇ以上、例えば４．５ｍｇ以上、例えば５．０ｍｇ以上、例えば５．５ｍｇ以上、例えば６．０ｍｇ以上、例えば６．５ｍｇ以上、例えば７．０ｍｇ以上、例えば７．５ｍｇ以上、例えば８．０ｍｇ以上、例えば８．５ｍｇ以上、例えば９．０ｍｇ以上、例えば９．５ｍｇ以上であり、１０ｍｇ以上を含む。例えば、対象に投与されるピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の量は、０．５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲であってもよく、例えば１ｍｇ〜４５ｍｇ、例えば２ｍｇ〜４０ｍｇ、例えば３ｍｇ〜３０ｍｇ、例えば４ｍｇ〜２５ｍｇ、例えば５ｍｇ〜２０ｍｇであり、３ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば７．５ｍｇを含む。特定の実施形態において、対象に投与されるピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の量は、７．５ｍｇである。他の実施形態において、対象に投与されるピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の量は、５．０ｍｇである。
【００３４】
対象に投与されるムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩とムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の質量比は、１：１〜１：２．５、１：２．５〜１：５、１：５〜１：１０、１：１０〜１：２５、１：２５〜１：５０、１：５０〜１：１００またはその範囲で異なってもよい。例えば、ムスカリン性アンタゴニストがオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩であり、ムスカリン性アゴニストがピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩である場合、対象に投与されるオキシブチニンとピロカルピンの質量比は、１：１〜１：１０、または１：５〜１：２５、または１：１０〜１：５０、または１：２５〜１：１００の範囲であってもよい。
【００３５】
いくつかの実施形態において、対象に投与されるムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩とムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の質量比は、１：１〜１：２．５、１：２．５〜１：５、１：５〜１：１０、１：１０〜１：２５、１：２５〜１：５０、１：５０〜１：１００またはその範囲である。例えば、ムスカリン性アンタゴニストがオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩であり、ムスカリン性アゴニストがピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩である場合、対象に投与されるピロカルピンとオキシブチニンの質量比は、１：１〜１：１０、または１：５〜１：２５、または１：１０〜１：５０、または１：２５〜１：１００の範囲であってもよい。
【００３６】
したがって、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の投与量は異なってもよく、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、例えば１日あたり０．１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日あたり０．１ｍｇ／ｋｇ〜１８ｍｇ／ｋｇ、例えば１日あたり０．１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、例えば１日あたり０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇであり、１日あたり０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇを含む。他の実施形態において、投与量は、０．１〜６．５ｍｇ／ｋｇで１日あたり４回（ＱＩＤ）、例えば０．１〜５ｍｇ／ｋｇＱＩＤ、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇＱＩＤの範囲であってもよい。他の実施形態において、経口投与量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜８．５ｍｇ／ｋｇで１日あたり３回（ＴＩＤ）、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇＴＩＤ、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇＴＩＤであってもよく、０．１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇＴＩＤを含む。さらに他の実施形態において、経口投与量は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１３ｍｇ／ｋｇで１日あたり２回（ＢＩＤ）、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜１２ｍｇ／ｋｇＢＩＤ、例えば５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇＢＩＤの範囲であってもよく、０．１ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇＢＩＤを含む。
【００３７】
実施形態において、対象に投与されるムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の１日総量は、２．５ｍｇ以上、例えば５ｍｇ以上、例えば７．５ｍｇ以上、例えば１０ｍｇ以上、例えば１５ｍｇ以上、例えば２０ｍｇ以上、例えば２５ｍｇ以上であり、３０ｍｇ以上を含む。例えば、対象に投与されるムスカリン性アンタゴニストの１日総量は、０．５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲であってもよく、例えば１ｍｇ〜４０ｍｇ、例えば２ｍｇ〜４０ｍｇ、例えば３ｍｇ〜３０ｍｇ、例えば４ｍｇ〜２５ｍｇ、例えば５ｍｇ〜２０ｍｇであり、５ｍｇ〜１０ｍｇを含む。特定の場合において、ムスカリン性アンタゴニストは、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩であり、対象に投与されるオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の１日総量は、２．５ｍｇ以上、例えば５ｍｇ以上、例えば７．５ｍｇ以上、例えば１０ｍｇ以上、例えば１５ｍｇ以上、例えば２０ｍｇ以上、例えば２５ｍｇ以上であり、３０ｍｇ以上を含み、例えば０．５ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば１ｍｇ〜４０ｍｇ、例えば２ｍｇ〜４０ｍｇ、例えば３ｍｇ〜３０ｍｇ、例えば４ｍｇ〜２５ｍｇ、例えば５ｍｇ〜２０ｍｇであり、５ｍｇ〜１０ｍｇを含む。
【００３８】
実施形態において、対象に投与されるムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の１日総量は、２．５ｍｇ以上、例えば５ｍｇ以上、例えば７．５ｍｇ以上、例えば１０ｍｇ以上、例えば１５ｍｇ以上、例えば２０ｍｇ以上、例えば２５ｍｇ以上であり、３０ｍｇ以上を含む。例えば、対象に投与されるムスカリン性アゴニストの１日総量は、０．５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲であってもよく、例えば１ｍｇ〜４０ｍｇ、例えば２ｍｇ〜４０ｍｇ、例えば３ｍｇ〜３０ｍｇ、例えば４ｍｇ〜２５ｍｇ、例えば５ｍｇ〜２０ｍｇであり、５ｍｇ〜１０ｍｇを含む。特定の場合において、ムスカリン性アゴニストは、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩であり、対象に投与されるピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の１日総量は、２．５ｍｇ以上、例えば５ｍｇ以上、例えば７．５ｍｇ以上、例えば１０ｍｇ以上、例えば１５ｍｇ以上、例えば２０ｍｇ以上、例えば２５ｍｇ以上であり、３０ｍｇ以上を含み、例えば０．５ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば１ｍｇ〜４０ｍｇ、例えば２ｍｇ〜４０ｍｇ、例えば３ｍｇ〜３０ｍｇ、例えば４ｍｇ〜２５ｍｇ、例えば５ｍｇ〜２０ｍｇであり、５ｍｇ〜１０ｍｇを含む。
【００３９】
投与される化合物の量は、対象の生理学、対象によるムスカリン性アンタゴニストおよびムスカリン性アゴニストの吸収率、ならびに所望の治療効果の大きさに依存する。投与スケジュールは、１日あたり５回、１日あたり４回、１日あたり３回、１日あたり２回、１日あたり１回、１週間あたり３回、１週間あたり２回、１週間あたり１回、１ヶ月あたり２回、１ヶ月あたり１回、およびそれらの任意の組み合わせを含み得るが、それらに限定されない。
【００４０】
本方法の実施において、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩）およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩）を含む組成物は、資格のある医療従事者によって判断される、多汗症の種類（例えば、全身性、手掌、足底、腋窩、頭蓋顔面、術後代償性発汗など）および病状の重症度に応じて、異なる期間、対象の多汗症を処置するために投与され得る。例えば、本組成物は、１週間以上、例えば３週間以上、例えば１ヶ月以上、例えば３ヶ月以上、例えば６ヶ月以上、例えば９ヶ月以上、例えば１年以上、および５年以上を含む期間、多汗症を処置するために投与されてもよい。
【００４１】
特定の実施形態において、本開示の組成物は、関連した病状または関連しない病状を処置するために、他の薬剤の前に、同時に、または後に、経口投与され得る。他の薬剤と同時に提供される場合、本発明の組成物は、同一の組成物中または異なる組成物中で提供され得る。例えば、併用療法は、本開示の組成物、および鎮痛剤などの少なくとも１つの他の薬剤を含む医薬組成物を投与することによって達成することができ、これは特定の経口投与レジメンにしたがって、治療上有効な用量を組み合わせて含む。別個の医薬組成物の投与は、対象が受けている治療においてこれらの物質の組み合わせの治療効果が生じる限り、同時にまたは異なる時間に（すなわち、連続的に、いずれかの順序で、同じ日に、または異なる日に）行うことができる。
【００４２】
ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、所望のまたは対象にとって適切な任意の好都合なプロトコル、例えば、錠剤、カプセル、薄膜、粉末、懸濁液、溶液、シロップ、分散液またはエマルジョンによって対象に投与される。以下にさらに詳細に記載するように、本組成物は、医薬製剤における通常の成分、例えば、１つ以上の担体、結合剤、潤滑剤、賦形剤（例えば、制御放出特性を付与するため）、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤、着色剤、またはさらなる活性剤を含有していてもよい。特定の実施形態において、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出ビーズ、およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む遅発性即時放出ビーズを含むカプセル剤である。例えば、即時放出オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および遅発性即時放出ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含有するカプセルを、対象に経口投与し得る。
【００４３】
実施形態において、本方法によって処置される対象は、陽性の処置応答を示す。「陽性の治療応答」とは、対象が多汗症の軽減または排除を示すことを意味する。例えば、本開示によって提供される方法に対する陽性の治療応答を示す対象は、対象によって報告され、または重量測定評価、多汗症疾患重症度スケール（ＨＤＳＳ）、経皮硬膜外水蒸気損失の測定（例えば、Ｖａｐｏｍｅｔｅｒ、Ｄｅｌｆｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｋｕｏｐｉｏ  Ｆｉｎｌａｎｄ）、多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳ、例えばＨＨＶＱＳａまたはＨＨＶＱＳｐ）、多汗症視覚的アナログスケール（ＨＨＶＡＳ）もしくはそれらの任意の組み合わせによって決定される、腋下、手掌、足底、頭蓋顔面多汗症、全身性多汗症、術後代償性発汗の低減または排除を含む応答を示し得るが、これらに限定されない。
【００４４】
処置レジメンは、単回用量単位の投与または複数回用量単位の投与を含み得る。特定の実施形態において、処置レジメンは、複数回用量単位の投与を含む。特に他に明記しない限り、本明細書で使用される「用量単位」とは、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、オキシブチニンまたはオキシブチニンＨＣｌ）およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ピロカルピンまたはピロカルピンＨＣｌ）を含有する組成物の予め測定した量を指す。「単回用量単位」は、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩とムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩との組み合わせの単回単位であり、単回用量単位が治療有効量の組成物を提供する。「複数回用量単位」または「複数（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）用量単位」または「複数（ｍｕｌｔｉｐｌｅ）用量単位」は、少なくとも２つの単回用量単位を指す。
【００４５】
本明細書で言及されるように、投与間隔は、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量の単回投与（例えば、経口、注射、静脈内など）である。「複数回投与間隔」とは、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の２回以上の投与が、連続した様式で対象に行われることを意味する。よって、第１の投与量は、対象によって除去されるかまたは完全に消費され、第２の投与量が対象に投与される。本開示の実施方法では、処置レジメンは、２回以上の投与間隔、例えば３回以上の投与間隔、例えば４回以上の投与間隔、例えば５回以上の投与間隔を含んでもよく、１０回以上の投与間隔を含む。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、長期間にわたって複数回用量を投与することによる慢性多汗症の処置を含む。あるいは、またはさらに、本開示の方法および組成物は、比較的短期間、例えば１〜２週間、単回または複数回用量で急性状態（例えば、他の薬物によって引き起こされる多汗症）を処置するために投与され得る。
【００４６】
複数回投与間隔の処置レジメンにおける投与間隔の間の期間は、対象の生理学に応じて、または医療従事者によって決定される処置レジメンによって異なり得る。特定の場合において、複数回投与処置レジメンにおける投与間隔の間の期間は、予め決定され、規則的な間隔で続き得る。よって、投与間隔の間の時間は異なってもよく、０．５時間以上、例えば１時間以上、例えば２時間以上、例えば４時間以上、例えば８時間以上、例えば１２時間以上、例えば１６時間以上、例えば２４時間以上、例えば４８時間以上であってもよく、７２時間以上を含む。
【００４７】
他の例では、投与間隔の間の期間は、投与間隔の間の時間において医療従事者によって決定された１つ以上の以前の投与間隔に対する対象の応答（例えば、過度の発汗の減少量）に依存し得る。例えば、投与間隔に応じて過度の発汗が望ましく減少しない場合、または投与間隔の間に過剰な発汗が増加する場合、その後の用量間隔が開始され得る。さらに他の例では、投与間隔の間の期間は、対象によって報告され、または重量測定評価、多汗症疾患重症度スケール（ＨＤＳＳ）、経皮硬膜外水蒸気損失の測定（例えば、Ｖａｐｏｍｅｔｅｒ、Ｄｅｌｆｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｋｕｏｐｉｏ  Ｆｉｎｌａｎｄ）、多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳ、例えばＨＨＶＱＳａまたはＨＨＶＱＳｐ）、多汗症視覚的アナログスケール（ＨＨＶＡＳ）もしくはそれらの任意の組み合わせによって決定される、過度の発汗の減少に依存し得る。
【００４８】
いくつかの実施形態において、方法は、複数日にわたる投与間隔を含む。「複数日投与」とは、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩が、１日より長い、例えば２日以上、例えば３日以上、例えば５日以上、例えば７日以上であり、１０日以上を含む期間にわたって対象に投与されることを意味する。
【００４９】
特定の実施形態において、対象に投与されるムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の量は、特定の薬物動態プロファイルを達成するのに十分である。本明細書で使用される「ＰＫプロファイル」は、血液または血漿中の薬物濃度のプロファイルを指す。そのようなプロファイルは、経時的な薬物濃度の関係（すなわち、「濃度−時間ＰＫプロファイル」）または薬物濃度対用量数の関係（すなわち、「濃度−用量ＰＫプロファイル」）であり得る。ＰＫプロファイルは、ＰＫパラメータを特徴とする。本明細書で使用される「ＰＫパラメータ」は、血液または血漿中の薬物濃度の程度を指し、例えば、１）血液または血漿中で達成される薬物の最大濃度「薬物Ｃｍａｘ」、２）Ｃｍａｘを達成する摂取後の経過時間「薬物Ｔｍａｘ」、３）選択された期間（ｔ）にわたる薬物放出の時間経過の曲線下面積（ＡＵＣ）を用いて測定することができる、選択された期間にわたる血液または血漿中に存在する薬物の総濃度「薬物暴露」、である。１つ以上のＰＫパラメータの修正により、修正されたＰＫプロファイルが提供される。
【００５０】
本開示の用量単位の特徴を説明する目的で、ＰＫプロファイルを定義する「ＰＫパラメータ値」は、薬物Ｃｍａｘ（例えば、ムスカリン性アンタゴニストまたはムスカリン性アゴニストＣｍａｘ）、全薬物曝露（例えば、曲線下面積）（例えば、ムスカリン性アゴニスト曝露のムスカリン性アンタゴニスト）、および１／（薬物Ｔｍａｘ）（１／Ｔｍａｘの減少は、標準Ｔｍａｘに対するＴｍａｘの遅延を示す）（例えば、１／ムスカリン性アンタゴニスト、または１／ムスカリン性アゴニストＴｍａｘ）を含む。したがって、標準ＰＫパラメータ値に対するＰＫパラメータ値の減少は、例えば、薬物Ｃｍａｘの減少、薬物暴露の減少、および／または遅延したＴｍａｘを示し得る。
【００５１】
いくつかの実施形態において、方法は、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の最大血漿濃度がほぼ同時に達成されるような、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物の投与を含む。換言すれば、組成物（以下により詳細に記載される）は、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の最大濃度が、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の最大濃度と同時に血漿中で達成されるように処方される。
【００５２】
特定の実施形態において、本開示の用量単位は、ムスカリン性アンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、またはムスカリン性アゴニストもしくはその薬学的に許容される塩のいずれかの修正されたＰＫプロファイル、例えば、所与のムスカリン性アンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩またはムスカリン性アゴニストもしくはその薬学的に許容される塩を単独で投与することによって達成されるＰＫプロファイルとは異なるＰＫプロファイルを提供するよう適合させることができる。例えば、用量単位は、ムスカリン性アンタゴニストまたはムスカリン性アゴニスト単独の用量の摂取と比較して、薬物Ｃｍａｘの減少、薬物Ｔｍａｘの遅延および／または薬物曝露の減少の少なくとも１つを提供し得る。そのような修正は、用量単位中のムスカリン性アンタゴニストとムスカリン性アゴニストとの組み合わせによる。
【００５３】
実施形態において、用量単位は、単一用量の摂取後に所望のＰＫプロファイル（例えば、濃度−時間ＰＫプロファイル）を提供するように適合させることができる。用量単位は、複数回用量単位（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４またはそれ以上の用量単位）の摂取後に所望のＰＫプロファイル（例えば、濃度−用量ＰＫプロファイル）を提供するように適合させることができる。
【００５４】
特定の実施形態において、用量単位中のムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩とムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩との組み合わせは、単回用量の摂取後に所望の（または「予め選択された」）ＰＫプロファイル（例えば、濃度−時間ＰＫプロファイル）を提供し得る。そのような用量単位のＰＫプロファイルは、予め選択された薬物Ｃｍａｘ、予め選択された薬物Ｔｍａｘ、または予め選択された薬物曝露の１つ以上を特徴とし得る。用量単位のＰＫプロファイルは、ムスカリン性アンタゴニストまたはムスカリン性アゴニストの等価用量から達成されるＰＫプロファイルと比較して修正することができる。
【００５５】
所望のＰＫプロファイルを提供するムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩とムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の相対量の組み合わせは、一定量のムスカリン性アンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、および増加する量のムスカリン性アゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、または一定量のムスカリン性アゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、および増加する量のムスカリン性アンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩を投与することによって特定することができる。次いで、１つ以上のＰＫパラメータ、例えば、薬物Ｃｍａｘ、薬物Ｔｍａｘ、および薬物曝露が評価され得る。所望のＰＫプロファイルを提供するムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の相対量は、用量単位において使用されるムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の量として特定される。アッセイは、異なる相対量のムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を用いて行うことができる。
【００５６】
インビボアッセイは、複数の用量単位（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、またはそれ以上）の摂取後に所望の濃度−用量ＰＫプロファイルを提供する用量単位を提供する、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩とムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の組み合わせを特定するために使用され得る。エクスビボアッセイは、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を、動物の組織および／またはその内容物（腸など）への直接投与によって行うことができ、結紮腸の内腔への注射による導入（例えば、消化管ループ、または腸管ループ、アッセイ、または反転消化管アッセイ）を含む。エクスビボアッセイはまた、動物からの組織および／またはその内容物を切除し、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を、そのような組織および／または内容物に導入することによって行うことができる。
【００５７】
例えば、単回用量単位に所望される予め測定された量のムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩が選択される（例えば、有効な血漿薬物レベルを提供する量）。次いで、試験される複数の単回用量単位とＰＫパラメータとの間の関係につき、複数の単回用量単位が選択される。例えば、濃度−用量ＰＫプロファイルが、２、３、４、５、６、７、８、９または１０用量単位の摂取のために設計される場合、同じ用量単位数の摂取と等価なムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の量が決定される（「高用量」と称される）。複数用量単位は、薬物Ｃｍａｘが単回用量単位の摂取に対して修正された、摂取した錠剤の数に基づいて選択することができる。アッセイは、治療上有効な単回用量単位を得るために、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の好適な組み合わせを特定するために使用され得る。
【００５８】
ムスカリン性アンタゴニストおよびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含有する多汗症の処置のための組成物
上記に概要を記載したように、本開示の態様はまた、上記方法の実施に適したムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を含む。目的の組成物は、多汗症の処置を必要とする対象に投与するために所望のまたは適切な任意の好適な形態をとり、錠剤、カプセル、薄膜、粉末、懸濁液、溶液、シロップ、分散液またはエマルジョンの形態であってもよい。組成物はまた、医薬製剤における通常の成分、例えば、１つ以上の担体、結合剤、潤滑剤、賦形剤（例えば、制御放出特性を付与するため）、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤、着色剤、またはさらなる活性剤を含有し得る。本明細書に記載される「医薬組成物」は、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩と、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤との組み合わせを指し、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩はそれぞれ対象に投与される。
【００５９】
上記に概要を記載したように、本組成物は、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む。「薬学的に許容される塩」は、化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。このような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩；酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファ―スルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成される酸付加塩；または（２）化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンで置換されたときに形成される塩；または化合物中に存在する酸性プロトンがエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位したときに形成される塩、が含まれる。
【００６０】
特定の実施形態において、本発明の組成物はまた、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメルソールおよびこれらの任意の組み合わせなどの、微生物増殖を防止または阻止するための抗菌剤を含むことができる。
【００６１】
１つ以上の酸化防止剤を使用することもできる。酸化、ひいては組成物の劣化を減少または防止することができる酸化防止剤は、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびこれら任意の組み合わせを含み得る。
【００６２】
１つ以上の界面活性剤もまた、本発明の組成物に含まれ得る。例えば、適切な界面活性剤は、「Ｔｗｅｅｎ２０」および「Ｔｗｅｅｎ８０」などのポリソルベート、およびＦ６８およびＦ８８（ＢＡＳＦ、Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）などのプルロニック；ソルビタンエステル；レシチンおよび他のホスファチジルコリンなどのリン脂質、（好ましくはリポソーム型ではないが）ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸および脂肪酸エステルなどの脂質；コレステロールなどのステロイド；ＥＤＴＡなどのキレート剤；および亜鉛および他の陽イオンを含み得るが、これらに限定されない。
【００６３】
酸または塩基もまた、本発明の組成物中に存在し得る。例えば、酸は、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびこれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。塩基の例は、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、およびこれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００６４】
経口投与組成物中の個々の賦形剤の量は、賦形剤の性質および機能、経口投与送達溶媒および組成物の特定の必要性に応じて異なる。いくつかの例において、個々の賦形剤の最適量は、ルーチン的な実験、すなわち、異なる量の賦形剤（低い〜高い範囲）を含む組成物を調製し、安定性および他のパラメータを調べ、次いで重大な副作用なく最適な性能が達成される範囲を決定すること、によって決定される。しかしながら、一般的に、賦形剤は、経口投与組成物中に、約１重量％〜約９９重量％、例えば約５重量％〜約９８重量％、例えば約１５重量％〜約９５重量％の賦形剤を含み、３０重量％未満を含む。目的の組成物に使用され得る他の賦形剤と一緒の医薬賦形剤は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，第１９版，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，第５２版，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）、およびＫｉｂｂｅ，Ａ．Ｈ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第３版，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，２０００に記載され、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００６５】
対象組成物が経口製剤である場合、医薬組成物は、錠剤、粉末、顆粒またはカプセルを製造するための適切な添加剤を含んでもよく、例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプ&#8203;&#8203;ンまたはジャガイモデンプンなどの通常の添加剤；結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのなどの結合剤；トウモロコシデンプ&#8203;&#8203;ン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；および所望により、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤および香味剤を用いてもよい。
【００６６】
組成物は、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む。ムスカリン性アンタゴニストは、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭ５ムスカリン受容体アイソフォームの遮断薬などのムスカリン性アセチルコリン受容体の活性を遮断する任意のタイプの抗コリン薬であってもよい。いくつかの実施形態において、ムスカリン性アンタゴニストは、オキシブチニン、トルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、フェソテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ）、イミダフェナシン、プロピベリンもしくはジシクロミンまたはその薬学的に許容される塩の１つ以上である。特定の実施形態において、ムスカリン性アンタゴニストは、オキシブチニン（４−ジエチルアミノブタ−２−イニル２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン酸）またはその薬学的に許容される塩である。
【００６７】
本組成物中のムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の量は異なってもよく、例えば０．５ｍｇ以上、例えば１．５ｍｇ以上、例えば２．５ｍｇ以上、例えば３．０ｍｇ以上、例えば３．５ｍｇ以上、例えば４．０ｍｇ以上、例えば４．５ｍｇ以上、例えば５．０ｍｇ以上、例えば５．５ｍｇ以上、例えば６．０ｍｇ以上、例えば６．５ｍｇ以上、例えば７．０ｍｇ以上、例えば７．５ｍｇ以上、例えば８．０ｍｇ以上、例えば８．５ｍｇ以上、例えば９．０ｍｇ以上、例えば９．５ｍｇ以上であり、１０ｍｇ以上を含む。例えば、目的の組成物中のムスカリン性アンタゴニストの量は、０．５ｍｇ〜２５ｍｇであってもよく、例えば１ｍｇ〜２０ｍｇ、例えば２ｍｇ〜１５ｍｇであり、３ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば７．５ｍｇを含む。特定の実施形態において、ムスカリン性アンタゴニストは、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩であり、目的の組成物は、０．５ｍｇ以上、例えば１．５ｍｇ以上、例えば２．５ｍｇ以上、例えば３．０ｍｇ以上、例えば３．５ｍｇ以上、例えば４．０ｍｇ以上、例えば４．５ｍｇ以上、例えば５．０ｍｇ以上、例えば５．５ｍｇ以上、例えば６．０ｍｇ以上、例えば６．５ｍｇ以上、例えば７．０ｍｇ以上、例えば７．５ｍｇ以上、例えば８．０ｍｇ以上、例えば８．５ｍｇ以上、例えば９．０ｍｇ以上、例えば９．５ｍｇ以上のオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含み、１０ｍｇ以上のオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含む。例えば、目的の組成物は、０．５ｍｇ〜２５ｍｇ、例えば１ｍｇ〜２０ｍｇ、例えば２ｍｇ〜１５ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含んでもよく、３ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば７．５ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００６８】
組成物はまた、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む。ムスカリン性アゴニストは、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭ５ムスカリン受容体アイソフォームの活性化薬などのムスカリン性アセチルコリン受容体の活性を活性化する任意のタイプの薬剤であってもよい。いくつかの実施形態において、ムスカリン性アゴニストは、ピロカルピン、コリン、アセチルコリン、カルバコール、メタコリン、ベタネコール、ムスカリン、ニコチン、またはオキソトレモリンの１つ以上である。特定の実施形態において、ムスカリン性アゴニストは、ピロカルピン（（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン）である。
【００６９】
本組成物中のムスカリン性アゴニストまたは薬学的に許容される塩の量は異なってもよく、例えば０．５ｍｇ以上、例えば１．５ｍｇ以上、例えば２．５ｍｇ以上、例えば３．０ｍｇ以上、例えば３．５ｍｇ以上、例えば４．０ｍｇ以上、例えば４．５ｍｇ以上、例えば５．０ｍｇ以上、例えば５．５ｍｇ以上、例えば６．０ｍｇ以上、例えば６．５ｍｇ以上、例えば７．０ｍｇ以上、例えば７．５ｍｇ以上、例えば８．０ｍｇ以上、例えば８．５ｍｇ以上、例えば９．０ｍｇ以上、例えば９．５ｍｇ以上であり、１０ｍｇ以上を含む。例えば、目的の組成物中のムスカリン性アゴニストの量は、０．５ｍｇ〜２５ｍｇであってもよく、例えば１ｍｇ〜２０ｍｇ、例えば２ｍｇ〜１５ｍｇであり、３ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば７．５ｍｇを含む。特定の実施形態において、ムスカリン性アゴニストは、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩であり、目的の組成物は、０．５ｍｇ以上、例えば１．５ｍｇ以上、例えば２．５ｍｇ以上、例えば３．０ｍｇ以上、例えば３．５ｍｇ以上、例えば４．０ｍｇ以上、例えば４．５ｍｇ以上、例えば５．０ｍｇ以上、例えば５．５ｍｇ以上、例えば６．０ｍｇ以上、例えば６．５ｍｇ以上、例えば７．０ｍｇ以上、例えば７．５ｍｇ以上、例えば８．０ｍｇ以上、例えば８．５ｍｇ以上、例えば９．０ｍｇ以上、例えば９．５ｍｇ以上のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含み、１０ｍｇ以上のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む。例えば、目的の組成物は、０．５ｍｇ〜２５ｍｇ、例えば１ｍｇ〜２０ｍｇ、例えば２ｍｇ〜１５ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含んでもよく、３ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば７．５ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００７０】
本組成物中のムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩とムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の比は、１：１〜１：２．５、１：２．５〜１：５、１：５〜１：１０、１：１０〜１：２５、１：２５〜１：５０、１：５０〜１：１００またはその範囲で異なってもよい。例えば、ムスカリン性アンタゴニストがオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩であり、ムスカリン性アゴニストがピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩である場合、対象に投与されるオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩とピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の質量比は、１：１〜１：１０、または１：５〜１：２５、または１：１０〜１：５０、または１：２５〜１：１００の範囲であってもよい。いくつかの実施形態において、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩とムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の質量比は、１：１〜１：２．５、１：２．５〜１：５、１：５〜１：１０、１：１０〜１：２５、１：２５〜１：５０、１：５０〜１：１００またはその範囲である。例えば、ムスカリン性アゴニストがピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩であり、ムスカリン性アンタゴニストがオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩である場合、対象に投与されるピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩とオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の質量比は、１：１〜１：１０、または１：５〜１：２５、または１：１０〜１：５０、または１：２５〜１：１００の範囲であってもよい。
【００７１】
特定の実施形態において、目的の組成物は、用量単位として処方され、用量単位中のムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩のそれぞれの投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜１８ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇであり、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇを含む。他の実施形態において、本組成物は、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩のそれぞれを、０．１〜６．５ｍｇ／ｋｇで１日あたり４回（ＱＩＤ）、例えば０．１〜５ｍｇ／ｋｇＱＩＤ、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇＱＩＤの用量で投与できるように処方される。他の実施形態において、本組成物は、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩のそれぞれを、０．０１〜８．５ｍｇ／ｋｇで１日あたり３回（ＴＩＤ）、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇＴＩＤ、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇＴＩＤの用量で投与できるように処方され、０．１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇＴＩＤを含む。他の実施形態において、本組成物は、ムスカリン性アンタゴニストおよびムスカリン性アゴニストのそれぞれを、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１３ｍｇ／ｋｇで１日あたり２回（ＢＩＤ）、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜１２ｍｇ／ｋｇＢＩＤ、例えば５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇＢＩＤの用量で投与できるように処方され、０．１ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇＢＩＤを含む。
【００７２】
特定の実施形態において、目的の組成物は、即時放出ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および遅発性即時放出ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含むように処方される。例えば、本組成物は、即時放出オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩、および遅発性即時放出ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含み得る。即時放出および遅発性即時放出という用語は、本明細書において、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩が投与後にそれぞれ放出されるタイミングを指すその通常の意味で用いられる。
【００７３】
いくつかの実施形態において、即時放出ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、オキシブチニンまたはオキシブチニンＨＣｌ）は、対象への組成物の投与の１０分以下以内に、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の５０％以上、例えば６０％以上、例えば７５％以上、例えば９０％以上、例えば９５％以上を放出するように処方され、対象への組成物の投与の１０分以下以内に９９％以上を含む。特定の場合において、即時放出ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、オキシブチニンまたはオキシブチニンＨＣｌ）は、対象への組成物の投与直後に、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の５０％以上、例えば６０％以上、例えば７５％以上、例えば９０％以上、例えば９５％以上を放出するように処方され、対象への組成物の投与直後に９９％以上を含む。
【００７４】
実施形態において、即時放出ムスカリン性アンタゴニストは、粉末、微粒子または顆粒として処方され得る。ムスカリン性アンタゴニストは、セルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、マルトデキストリン、スクロース、修飾デンプン、アルギン酸塩、可溶性ガム、カラギーナン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、不溶性ガム、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、シェラック、およびポリビニルアセテートフタレート、またはこれらの組み合わせなどのポリマーを含み得る。特定の実施形態において、ムスカリン性アンタゴニスト成分は、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリドンを含むオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の顆粒である。
【００７５】
他の実施形態において、ムスカリン性アンタゴニスト成分は、ベヘン酸グリセリル、脂肪酸のグリセロールエステル、ジベヘン酸グリセリル、ベヘノイルマクロゴグリセリド（ｂｅｈｅｎｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、ジステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウロイルマクロゴグリセリド（ｌａｕｒｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、ステアロイルマクロゴグリセリド（ｓｔｅａｒｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、ａｂｉｔｅｃ製品、グリセリルモノオレエート、中鎖モノおよびジグリセリド、グリセリルモノカプリレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ステアレート、水添植物油、水添綿実油、水添大豆油、水添大豆油およびキャスターワックス、ポリオキシエチレン８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン６カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン３２ラウリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン６ｐｒｏｐ．グリコールエステル、ポリオキシエチレン７ココナッツグリセリド、ポリオキシエチレン３０ココナッツグリセリド、ポリオキシエチレン８０ココナッツグリセリド、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン２６グリセリルエーテル、ポリオキシエチレン３５大豆グリセリド、ポリオキシエチレン２０ソルビトール、ポリオキシプロピレン３ミリスチルエーテル、ポリオキシプロピレン１０セトステアリルエーテル、パーム核アミドジエタノールアミド、トリグリセロールモノオレエート、ｓａｓｏｌ製品、水添ココグリセリド、パルミチン酸セチル、トリミリスチン、トリパルミチン、トリステアリン、水添パーム油、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、セテアリルアルコール、セチルアルコール、カプリン酸トリグリセリド、アセチル化グリセリド、グリセリルココエート、およびポリエチレングリコールなどの脂質賦形剤をさらに含んでもよい。
【００７６】
他の実施形態において、ムスカリン性アンタゴニスト成分は、タルク、モノグリセリド、ジグリセリド、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸マグネシウムなどの脱粘着剤または滑剤をさらに含んでもよい。
【００７７】
さらに他の実施形態において、即時放出ムスカリン性アンタゴニストは、コアの上に積層されたムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、オキシブチニンまたはオキシブチニンＨＣｌ）を有するコアを含むビーズとして処方される。いくつかの実施形態において、コアは、最終処方されたビーズの総重量の約１０％〜約９０％を構成する。いくつかの実施形態において、コアは、最終処方されたビーズの総重量の約２５％〜約８５％を構成する。いくつかの実施形態において、コアは、最終処方されたビーズの総重量の約４０％〜約８０％を構成する。いくつかの実施形態において、コアは、最終処方されたビーズの総重量の約８０％を構成する。いくつかの実施形態において、コアは、最終処方されたビーズの総重量の約７５％を構成する。いくつかの実施形態において、コアは、最終処方されたビーズの総重量の約８５％を構成する。
【００７８】
いくつかの実施形態において、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の溶液を調製し、次いでコア上に噴霧し、次いで乾燥させる。噴霧および乾燥の行為により、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の層がビーズ上に形成される。いくつかの実施形態において、溶液は、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩をより効率的にコアに接着させるポリマーを含む。剤形中に存在するムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の量は、層の厚さを制御することによって制御することができる。層がより厚いほど、より多くのムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩が剤形中に存在する。ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の層が水性媒体（例えば、胃液または腸液）に暴露されると、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、直ちに水性媒体に溶解する。
【００７９】
いくつかの実施形態において、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の層は、ビーズの総重量の約１％〜約５０％を構成する。いくつかの実施形態において、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の層は、ビーズの総重量の約２％〜約４０％を構成する。いくつかの実施形態において、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の層は、ビーズの総重量の約４％〜約２５％を構成する。いくつかの実施形態において、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の層は、ビーズの総重量の約５％〜約１５％を構成する。いくつかの実施形態において、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の層は、ビーズの総重量の約５．５％〜約１０％を構成する。いくつかの実施形態において、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の層は、ビーズの総重量の約６％を構成する。いくつかの実施形態において、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の層は、ビーズの総重量の約６．５％を構成する。いくつかの実施形態において、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の層は、ビーズの総重量の約７％を構成する。いくつかの実施形態において、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の層は、ビーズの総重量の約８％を構成する。
【００８０】
ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、セルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、マルトデキストリン、スクロース、修飾デンプン、アルギン酸塩、可溶性ガム、カラギーナン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、不溶性ガム、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、シェラック、およびポリビニルアセテートフタレートなどのフィルム形成ポリマーを用いてコア上に積層され得る。
【００８１】
ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の層はまた、上記のように、脂質賦形剤、脱粘着剤および滑剤を含み得る。
【００８２】
いくつかの実施形態において、遅発性即時放出ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ピロカルピンまたはピロカルピンＨＣｌ）は、組成物中のムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ピロカルピンまたはピロカルピンＨＣｌ）の２０％以下が対象への投与の約２０分後に放出され、組成物中のムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の７５％以上がその約３０分後に放出されるように処方される。これらの実施形態において、組成物中のムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ピロカルピンまたはピロカルピンＨＣｌ）の２０％以下、例えば１５％以下、例えば１０％以下、例えば５％以下、例えば３％以下が、対象への投与の約２０分後に放出され、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ピロカルピンまたはピロカルピンＨＣｌ）の１％以下が対象への投与の約２０分後に放出されることを含む。２０分後、遅発性即時放出ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、その約３０分後に、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の７５％以上、例えば８０％以上、例えば８５％以上、例えば９０％以上、例えば９５％以上、例えば９７％以上が放出されるように処方され、９９％以上を含む。特定の実施形態において、投与の２０分後、組成物は、その約３０分後にムスカリン性アゴニストの１００％を放出するように処方される。
【００８３】
特定の実施形態において、遅発性即時放出ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、図２に一般的に示される放出プロファイルにしたがってムスカリン性アゴニストを放出するように処方される。
【００８４】
特定の実施形態において、遅発性即時放出ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、コアの上にコーティングされたムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ピロカルピンまたはピロカルピンＨＣｌ）の第１の層、およびムスカリンアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む層の上にコーティングされた少なくとも１つのポリマーを含む第２の層を有するコアを含むビーズとして処方される。
【００８５】
これらの実施形態において、コアは、糖ビーズ（例えば、Ｐａｕｌａｒ球）、微結晶セルロース、Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）１００、Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）２００、Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）３５０、Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）５００、Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）７００、またはＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）１０００などのＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）コア（Ｇｌａｔｔ  Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｒａｍｓｅｙ  Ｎ．Ｊ．）を含み得るが、これらに限定されない。他の実施形態において、コアは、例えば、ポリマー混合物を調製し、混合物を押し出し、押出された混合物を球状化して球状または半球状のビーズを形成することによって、新規に調製される。いくつかの実施形態において、ビーズは、水性媒体への暴露によってビーズが膨潤し、活性成分が迅速かつ効率的に放出されるように、膨潤性である。いくつかの実施形態において、コアは、最終処方されたビーズの総重量の約１０％〜約５０％を構成する。いくつかの実施形態において、コアは、最終処方されたビーズの総重量の約１５％〜約４０％を構成する。いくつかの実施形態において、コアは、最終処方されたビーズの総重量の約２０％〜約３０％を構成する。いくつかの実施形態において、コアは、最終処方されたビーズの総重量の約２０％を構成する。いくつかの実施形態において、コアは、最終処方されたビーズの総重量の約２５％を構成する。特定の実施形態において、コアは、Ｃｅｌｌｅｔｓ７００微結晶セルロースビーズを含む。
【００８６】
いくつかの実施形態において、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ピロカルピンまたはピロカルピンＨＣｌ）を含む第１の層がコア上に形成される。いくつかの実施形態において、第１の層は、ビーズの総重量の約１％〜約５０％を構成する。いくつかの実施形態において、第１の層は、ビーズの総重量の約２％〜約４０％を構成する。いくつかの実施形態において、第１の層は、ビーズの総重量の約５％〜約３０％を構成する。いくつかの実施形態において、第１の層は、ビーズの総重量の約７％〜約２５％を構成する。いくつかの実施形態において、第１の層は、ビーズの総重量の約８％〜約１５％を構成する。いくつかの実施形態において、第１の層は、ビーズの総重量の約８％を構成する。いくつかの実施形態において、第１の層は、ビーズの総重量の約１０％を構成する。いくつかの実施形態において、第１の層は、ビーズの総重量の約１２％を構成する。いくつかの実施形態において、第１の層は、ビーズの総重量の約１５％を構成する。
【００８７】
特定の実施形態において、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含有する第１の層は、セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、マルトデキストリン、スクロース、修飾デンプン、アルギン酸塩、可溶性ガム、カラギーナン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、不溶性ガム、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、シェラック、およびポリビニルアセテートフタレート、およびこれらの組み合わせなどのポリマーをさらに含む。
【００８８】
いくつかの実施形態において、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含有する第１の層は、タルク、モノグリセリド、ジグリセリド、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸マグネシウムなどの脱粘着剤または滑剤をさらに含んでもよい。
【００８９】
他の実施形態において、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含有する第１の層は、ベヘン酸グリセリル、脂肪酸のグリセロールエステル、ジベヘン酸グリセリル、ベヘノイルマクロゴグリセリド（ｂｅｈｅｎｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、ジステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウロイルマクロゴグリセリド（ｌａｕｒｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、ステアロイルマクロゴグリセリド（ｓｔｅａｒｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、ａｂｉｔｅｃ製品、グリセリルモノオレエート、中鎖モノおよびジグリセリド、グリセリルモノカプリレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ステアレート、水添植物油、水添綿実油、水添大豆油、水添大豆油およびキャスターワックス、ポリオキシエチレン８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン６カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン３２ラウリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン６ｐｒｏｐ．グリコールエステル、ポリオキシエチレン７ココナッツグリセリド、ポリオキシエチレン３０ココナッツグリセリド、ポリオキシエチレン８０ココナッツグリセリド、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン２６グリセリルエーテル、ポリオキシエチレン３５大豆グリセリド、ポリオキシエチレン２０ソルビトール、ポリオキシプロピレンミリスチルエーテル、ポリオキシプロピレン１０セトステアリルエーテル、パーム核アミドジエタノールアミド、トリグリセロールモノオレエート、ｓａｓｏｌ製品、水添ココグリセリド、パルミチン酸セチル、トリミリスチン、トリパルミチン、トリステアリン、水添パーム油、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、セテアリルアルコール、セチルアルコール、カプリン酸トリグリセリド、アセチル化グリセリド、グリセリルココエート、およびポリエチレングリコールなどの脂質賦形剤を含む。
【００９０】
特定の実施形態において、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含有する第１の層は、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびタルクを含む。
【００９１】
いくつかの実施形態において、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の遅発性即時放出製剤は、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の層の上に形成されるポリマー層（第２の層）を含む。適切なポリマーは、セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、マルトデキストリン、スクロース、修飾デンプン、アルギン酸塩、可溶性ガム、カラギーナン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、不溶性ガム、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、シェラック、およびポリビニルアセテートフタレート、およびこれらの組み合わせなどのポリマーを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、第２の層は、ビーズの総重量の約１％〜約５０％を構成する。いくつかの実施形態において、第２の層は、ビーズの総重量の約２％〜約４０％を構成する。いくつかの実施形態において、第２の層は、ビーズの総重量の約５％〜約３０％を構成する。いくつかの実施形態において、第２の層は、ビーズの総重量の約７％〜約２５％を構成する。いくつかの実施形態において、第２の層は、ビーズの総重量の約８％〜約１５％を構成する。いくつかの実施形態において、第２の層は、ビーズの総重量の約８％を構成する。いくつかの実施形態において、第２の層は、ビーズの総重量の約１０％を構成する。いくつかの実施形態において、第２の層は、ビーズの総重量の約１２％を構成する。いくつかの実施形態において、第２の層は、ビーズの総重量の約１５％を構成する。
【００９２】
特定の実施形態において、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の層の上にコーティングされたポリマー層は、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含む。ヒドロキシプロピルセルロース対エチルセルロースの重量比は、約５：１〜約１：５の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロース対エチルセルロースの重量比は、約４：１〜約１：４である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースとエチルセルロースの重量比は、約３：１〜約１：３である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースとエチルセルロースの重量比は、約２：１〜約１：２である。他の実施形態において、エチルセルロース対ヒドロキシプロピルセルロースの重量比は、約５：１〜約１：５の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、エチルセルロース対ヒドロキシプロピルセルロースの重量比は、約４：１〜約１：４である。いくつかの実施形態において、エチルセルロース対ヒドロキシプロピルセルロースの重量比は、約３：１〜約１：３である。いくつかの実施形態において、エチルセルロース対ヒドロキシプロピルセルロースの重量比は、約２：１〜約１：２である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロース対エチルセルロースの重量比は、約１：１である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の層の上にコーティングされたポリマー層は、フタレート系可塑剤、トリメリテート、アジペート系可塑剤、セバケート系可塑剤、有機リン酸塩、マレイン酸塩、スルホンアミド、グリコールまたはポリエーテル、アセチル化モノグリセリド、およびクエン酸アルキルなどの可塑剤を含む。可塑剤は、ビーズの総重量の約１％〜約５０％の間で存在し得る。いくつかの実施形態において、可塑剤は、ビーズの総重量の約２％〜約４０％の間で存在する。いくつかの実施形態において、可塑剤は、ビーズの総重量の約３％〜約２０％の間で存在する。いくつかの実施形態において、可塑剤は、ビーズの総重量の約４％〜約１０％の間で存在する。いくつかの実施形態において、可塑剤は、ビーズの総重量の約４％で存在する。いくつかの実施形態において、可塑剤は、ビーズの総重量の約４．５％で存在する。いくつかの実施形態において、可塑剤は、ビーズの総重量の約５％で存在する。いくつかの実施形態において、可塑剤は、ビーズの総重量の約５．５％で存在する。いくつかの実施形態において、可塑剤は、ビーズの総重量の約６％で存在する。いくつかの実施形態において、可塑剤は、ビーズの総重量の約６．５％で存在する。
【００９４】
例えば、フタレート系可塑剤は、ビス（２−エチルヘキシル）（ＤＥＨＰ）フタレート、ジイソノニルフタレート（ＤＩＮＰ）、ビス（ｎ−ブチル）フタレート（ＤｎＢＰ、ＤＢＰ）、ブチルベンジルフタレート（ＢＢｚＰ）、ジイソデシルフタレート（ＤＩＤＰ）、ジ−ｎ−オクチルフタレート（ＤＯＰまたはＤｎＯＰ）、ジイソオクチルフタレート（ＤＩＯＰ）、ジエチルフタレート（ＤＥＰ）、ジイソブチルフタレート（ＤＩＢＰ）およびジ−ｎ−ヘキシルフタレートであってもよい。いくつかの実施形態において、トリメリテートは、トリメチルトリメリテート（ＴＭＴＭ）、トリ−（２−エチルヘキシル）トリメリテート（ＴＥＨＴＭ−ＭＧ）、トリ−（ｎ−オクチル、ｎ−デシル）トリメリテート（ＡＴＭ）、トリ−（ヘプチル、ノニル）トリメリテート（ＬＴＭ）、およびｎ−オクチルトリメリテート（ＯＴＭ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、アジぺート系可塑剤は、ビス（２−エチルヘキシル）アジペート（ＤＥＨＡ）、ジメチルアジペート（ＤＭＡＤ）、モノメチルアジペート（ＭＭＡＤ）、およびジオクチルアジペート（ＤＯＡ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、セバケート系可塑剤はジブチルセバケート（ＤＢＳ）である。いくつかの実施形態において、マレイン酸塩はマレイン酸ジブチル（ＤＢＭ）またはマレイン酸ジイソブチル（ＤＩＢＭ）である。いくつかの実施形態において、スルホンアミドは、オルトまたはパラＮ−エチルトルエンスルホンアミド（ＥＴＳＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド（ＨＰ  ＢＳＡ）、およびＮ−（ｎ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（ＢＢＳＡ−ＮＢＢＳ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、有機リン酸塩は、トリクレジルホスフェート（ＴＣＰ）またはトリブチルホスフェート（ＴＢＰ）である。いくつかの実施形態において、グリコールまたはポリエーテルは、トリエチレングリコールジヘキサノエート（３Ｇ６、３ＧＨ）、テトラエチレングリコールジヘプタノエート（４Ｇ７）、およびポリエチレングリコールからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、クエン酸アルキルは、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、クエン酸トリブチル（ＴＢＣ）、クエン酸アセチルトリブチル（ＡＴＢＣ）、クエン酸トリオクチル（ＴＯＣ）、クエン酸アセチルトリオクチル（ＡＴＯＣ）、クエン酸トリヘキシル（ＴＨＣ）、クエン酸アセチルトリヘキシル（ＡＴＨＣ）、クエン酸ブチリルトリヘキシル（ＢＴＨＣ、クエン酸トリヘキシルｏ−ブチリル）、およびクエン酸トリメチル（ＴＭＣ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、可塑剤は、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、グリセリン、トリアセチン、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、鉱物油、アセチル化モノグリセリド、およびオレイン酸からなる群から選択される。特定の実施形態において、ムスカリン性アゴニスト層の上の層は、ジブチルセバケートを含む。
【００９５】
いくつかの実施形態において、第２の層の重量は、第２の層の適用前のビーズの重量の約５０％〜約３００％である。いくつかの実施形態において、第２の層の重量は、第２の層の適用前のビーズの重量の約７５％〜約２５０％である。いくつかの実施形態において、第２の層の重量は、第２の層の適用前のビーズの重量の約７５％である。いくつかの実施形態において、第２の層の重量は、第２の層の適用前のビーズの重量の約１００％である。いくつかの実施形態において、第２の層の重量は、第２の層の適用前のビーズの重量の約１２５％である。いくつかの実施形態において、第２の層の重量は、第２の層の適用前のビーズの重量の約１５０％である。いくつかの実施形態において、第２の層の重量は、第２の層の適用前のビーズの重量の約１７５％である。いくつかの実施形態において、第２の層の重量は、第２の層の適用前のビーズの重量の約２００％である。いくつかの実施形態において、第２の層の重量は、第２の層の適用前のビーズの重量の約２２５％である。いくつかの実施形態において、第２の層の重量は、第２の層の適用前のビーズの重量の約２５０％である。
【００９６】
特定の実施形態において、本組成物のムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の成分は、以下を含むビーズを含む：
微結晶コア；
微結晶コアの上にコーティングされた、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびタルクを含有する第１の層；ならびに
第１の層の上にコーティングされた、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびジブチルセバケートを含有する第２の層。
【００９７】
特定の実施形態において、本組成物のムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩の成分は、以下を含むビーズを含む：
ビーズの総重量の約２０％である微結晶コア；
ビーズの総重量の約８％の量で存在するピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩、ビーズの総重量の約８％の量で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびビーズの総重量の約４％の量で存在するタルクを含有する、微結晶コアの上の第１の層；ならびに
ビーズの総重量の約２６％の量で存在するエチルセルロース、ビーズの総重量の約２６％の量で存在するヒドロキシプロピルセルロース、およびビーズの総重量の約５％の量で存在するジブチルセバケートを含有する、第１の層の上にコーティングされた第２の層。
【００９８】
特定の実施形態において、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含有する本組成物は、２０１１年４月１日出願の米国特許出願公開第２０１１／０２４４０５１号明細書に記載のものであり、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００９９】
特定の実施形態において、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含むコアと、コーティングポリマーを含むコーティング層とを含むミニタブレットとして処方される。
【０１００】
いくつかの実施形態において、コアは、最終処方されたミニタブレットの総重量の約７０％〜約９９％を構成する。いくつかの実施形態において、コアは、最終処方されたミニタブレットの総重量の約７５％〜約９７％を構成する。いくつかの実施形態において、コアは、最終処方されたミニタブレットの総重量の約８０％〜約９５％を構成する。いくつかの実施形態において、コアは、最終処方されたミニタブレットの総重量の約８５％〜約９５％を構成する。いくつかの実施形態において、コアは、最終処方されたミニタブレットの総重量の約８８％〜約９５％を構成する。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、ムスカリン性アゴニスト（例えば、ピロカルピン）またはその薬学的に許容される塩と、ポリマーとを含むストック溶液が調製され、次いで、当技術分野で周知の方法を使用して流動床に噴霧される。いくつかの実施形態において、流動床はセルロース床である。これらの実施形態のいくつかにおいて、流動床は微結晶セルロース床である。さらなる実施形態において、流動床はケイ化微結晶セルロース床である。いくつかの実施形態において、流動床は、例えば、ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ５０などのＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、コアは浸透圧剤をさらに含む。特定の場合において、浸透圧剤は、コアを急速に崩壊させ、コアが胃液または腸液などの水性媒体と接触するとすぐにＡＰＩを放出させる。いくつかの実施形態において、浸透圧剤は無機塩である。これらの実施形態のいくつかにおいて、塩はアルカリ金属の塩である。さらなる実施形態において、塩はアルカリ金属のハロゲン塩である。いくつかの実施形態において、塩は、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウムおよびヨウ化カリウムからなる群から選択される。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、コアは崩壊剤を含む。いくつかの実施形態において、崩壊剤は架橋ポリマーである。これらの実施形態のいくつかにおいて、架橋ポリマーは架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）である。他の実施形態において、崩壊剤は、修飾デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウムである。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、コアはさらに潤滑剤を含む。いくつかの実施形態において、潤滑剤はタルクまたはシリカなどの鉱物である。他の実施形態において、潤滑剤は脂肪、例えば植物ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、または誘導体化ステアリン酸である。いくつかの実施形態において、誘導体化ステアリン酸は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩）は、コアの約０．１重量％〜約５重量％でコア中に存在する。他の実施形態において、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、約０．３重量％〜約４重量％、または約０．５重量％〜約３重量％でコア中に存在する。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、コア中の流動床、すなわちセルロースは、コアの約４０重量％〜約７５重量％、またはコアの約４５重量％〜約７０重量％、またはコアの約４８重量％〜約６５重量％で存在する。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、コアポリマーは、コアの約４重量％〜約１５重量％、または約５重量％〜約１２重量％、またはコアの約５重量％〜約１０重量％で存在する。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、崩壊剤は、コアの約５重量％〜約３５重量％、または約５重量％〜約２５重量％、または約１０重量％〜約３０重量％、または約１０重量％〜約２０重量％、またはコアの約１２重量％〜約１７重量％で存在する。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、塩は、コアの約１０重量％〜約５０重量％、または約１０重量％〜約４０重量％、または約１２重量％〜約３７重量％、またはコアの約１５重量％〜約３５重量％で存在する。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、潤滑剤は、コアの約０．２重量％〜約２重量％、または約０．５重量％〜約１．７重量％、またはコアの約０．５重量％〜約１．５重量％で存在する。
【０１１１】
目的のミニタブレットでは、コアはコーティング層でコーティングされている。特定の実施形態において、水性媒体、例えば胃液または腸液へのコアの曝露を遅延させるために、コーティング層が処方される。コーティング層は、コーティングポリマーを含む。特定の実施形態において、コーティングポリマーはセルロースポリマーである。これらの実施形態のいくつかにおいて、セルロースポリマーは微結晶セルロースである。他の実施形態において、コーティングポリマーは誘導体化セルロース、例えばアルキル化セルロースである。これらの実施形態のいくつかにおいて、誘導体化セルロースは、エチルセルロース、プロピルセルロースおよびヒドロキシルプロピルセルロースからなる群から選択される。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、コーティング層の適用により、コーティング層の適用前のミニタブレットの重量の約１％〜約５０％の重量増加が生じる。したがって、例えば、コーティング層の適用前のコアの重量をＸとすると、コーティング層の適用後、重量増加が１％の場合、ミニタブレットの重量は１．０１Ｘであり、重量増加が５０％の場合、ミニタブレットの重量は１．５Ｘである。いくつかの実施形態において、重量増加は約５％〜約４５％である。いくつかの実施形態において、重量増加は約５％〜約４０％である。いくつかの実施形態において、重量増加は約５％〜約３５％である。いくつかの実施形態において、重量増加は約５％〜約３０％である。いくつかの実施形態において、重量増加は約１０％〜約２５％である。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、コーティングポリマーは、糖または多糖を含む。これらの実施形態のいくつかにおいて、糖または多糖は、セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、マルトデキストリン、スクロース、修飾デンプン、アルギン酸の塩、可溶性ガムおよびカラギーナンからなる群から選択される。他の実施形態において、コーティングポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）を含む。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、コーティングポリマーは、２つ以上のポリマーの混合物である。いくつかの実施形態において、混合物は、エチルセルロース（ＥＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含む。特定の場合において、ＥＣは、コーティングの重量の約６０％〜約９５％、または重量の約６０％〜約８５％、または約６１重量％〜約８４重量％、または約６１重量％〜約８２重量％で存在する。特定の場合において、ＨＰＣは、コーティングの重量の約５％〜約３５％、または重量の約５％〜約２０％、または約７重量％〜約１７重量％、または約７重量％〜約１６重量％で存在する。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、コーティングはさらに潤滑剤を含む。いくつかの実施形態において、潤滑剤はタルクまたはシリカなどの鉱物である。いくつかの実施形態において、潤滑剤は、コーティングの重量の約１％〜約２０％、または約５重量％〜約１７重量％、または約１０重量％〜約１６重量％で存在する。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、コーティングはさらに可塑剤を含む。いくつかの実施形態において、可塑剤は、フタレート系可塑剤、トリメリテート、アジペート系可塑剤、セバケート系可塑剤、有機リン酸塩、マレイン酸塩、スルホンアミド、グリコールまたはポリエーテル、アセチル化モノグリセリド、およびクエン酸アルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、セバケート系可塑剤はジブチルセバケート（ＤＢＳ）である。いくつかの実施形態において、可塑剤は、コーティングの重量の約１％〜約２０％、または約５重量％〜約１５重量％、または約７重量％〜約１０重量％で存在する。
【０１１７】
特定の実施形態において、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩）を含む本ミニタブレットは、２０１３年１０月１１日出願の米国特許出願公開第２０１４／０１０５９７６号明細書に記載のものであり、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１８】
実施形態を含む、本明細書に記載される主題の態様は、単独で、または１つ以上の他の態様または実施形態と組み合わせて有益であり得る。記載を限定することなく、１〜３４の番号を付した本開示の特定の非限定的な態様を以下に提供する。本開示を読むにおいて当業者に明らかであるように、個別に番号が付された態様はそれぞれ、先行するまたは後に続く個別に番号が付された任意の態様と用いるまたは組み合わせることができる。これは、そのような態様の組み合わせ全てにつきサポートを提供することを意図しており、以下に明示的に提供される態様の組み合わせに限定されるものではない。
１．必要とする対象において、ムスカリン性アンタゴニストを用いて多汗症を処置し、前記ムスカリン性アンタゴニストの口渇の副作用を軽減する方法であって、前記方法が、
ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を、前記対象に投与することを含み、
前記投与が多汗症の軽減に有効であり、
前記投与が前記ムスカリン性アンタゴニストの口渇の副作用を軽減させるのに十分である、方法。
２．前記対象が、原発性限局性腋窩多汗症を有すると診断される、１に記載の方法。
３．前記対象が、原発性限局性手掌多汗症を有すると診断される、１に記載の方法。
４．前記対象が、足底多汗症を有すると診断される、１に記載の方法。
５．前記対象が、頭蓋顔面多汗症を有すると診断される、１に記載の方法。
６．前記対象が、全身性多汗症を有すると診断される、１に記載の方法。
７．前記対象が、術後代償性発汗を有すると診断される、１に記載の方法。
８．前記ムスカリン性アンタゴニストが、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩である、１〜７のいずれか１項に記載の方法。
９．前記ムスカリン性アゴニストが、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩である、１〜８のいずれか１項に記載の方法。
１０．前記組成物が約５〜約３０ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含む、８または９に記載の方法。
１１．前記組成物が、約７．５ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含む、１０に記載の方法。
１２．前記組成物が、約５．０ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含む、１１に記載の方法。
１３．前記組成物が、約５〜約３０ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む、９〜１２のいずれか１項に記載の方法。
１４．前記組成物が、約７．５ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１３に記載の方法。
１５．前記組成物が、約５．０ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む、１３に記載の方法。
１６．前記組成物を１日あたり１回投与することを含む、１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
１７．前記組成物を１日あたり２回投与することを含む、１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
１８．前記組成物を１ヶ月以上投与することを含む、１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
１９．前記組成物を１年以上投与することを含む、１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
２０．前記組成物が、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出組成物と、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む遅発性即時放出組成物とを含む、８〜１９のいずれか１項に記載の方法。
２１．前記対象において、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の最大血漿濃度、およびピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の最大血漿濃度が、およそ同時に生じるように、前記組成物が処方された、８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
２２．前記組成物中の前記ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の２０％未満が、対象への投与の約２０分後に放出され、前記組成物中の前記ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の９０％以上が、その約３０分後に放出されるように、前記遅発性即時放出組成物が処方された、２１に記載の方法。
２３．前記組成物が、
オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩；および
複数のピロカルピンビーズを含み、各ピロカルピンビーズが、
コア；
前記コアの上に位置する、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の層；ならびに
前記第１の層の上に位置する、ヒドロキシプロピルセルロースおよびエチルセルロースを含む第２の層を含む、
２１に記載の方法。
２４．前記組成物が、
オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩；および
複数のピロカルピンミニタブレットを含み、各ピロカルピンミニタブレットが、
ピロカルピンを含むコア；および
コーティングポリマーを含むコーティング層を含む、
２１に記載の方法。
２５．前記コーティング層が、セルロース、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース、マルトデキストリン、スクロース、修飾デンプン、アルギン酸の塩、可溶性ガム、カラギーナン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される糖または多糖を含む、２４に記載の方法。
２６．前記コーティング層がポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）を含む、２４に記載の方法。
２７．口渇視覚的アナログスケールによって決定される場合、口渇が軽減される、１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
２８．口渇発生率／重症度アンケートで対象によって報告される場合、口渇が軽減される、１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
２９．多汗症疾患重症度スケールによって測定される場合、多汗症が軽減される、１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
３０．腋窩、足底または手掌の重量分析によって測定される場合、多汗症が軽減される、１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
３１．多汗症視覚的定量化スケールによって測定される場合、多汗症が軽減される、１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
３２．多汗症視覚的アナログスケールによって測定される場合、多汗症が軽減される、１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
３３．経皮硬膜外水蒸気損失によって測定される場合、多汗症が軽減される、１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
３４．必要とする対象において、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を用いて多汗症を処置し、オキシブチニンの口渇の副作用をピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を用いて軽減する方法であって、前記方法が、
５〜３０ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および５〜３０ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を対象に投与することを含み、
前記対象において、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の最大血漿濃度、およびピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の最大血漿濃度が、およそ同時に生じるように、前記組成物が処方され、
前記投与が、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の単独での投与と少なくとも同様に、対象における多汗症を軽減するのに有効であり、
前記投与が、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の口渇の副作用を軽減させるのに十分である、方法。
【０１１９】
以下の実施例は、例示のために提供されるものであり、限定するためのものではない。具体的には、以下の実施例は、本開示を実施するための特定の実施形態である。これらの実施例は、例示的目的によるものであり、決して本開示の範囲を限定することを意図したものではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関し、正確性を確保するための努力がなされているが、いくらかの実験誤差および偏差は当然許されるべきである。
【実施例】
【０１２０】
ムスカリン性アンタゴニストおよびムスカリン性アゴニスト製剤の調製例
ムスカリン性アンタゴニスト成分およびムスカリン性アゴニスト成分を含有するカプセルを調製した。ムスカリン性アンタゴニスト（オキシブチニン−オキシブチニンＨＣｌとして）を顆粒として調製し、ムスカリン性アゴニスト（ピロカルピン−ピロカルピンＨＣｌとして）を多層ビーズとして調製した。７．５ｍｇのオキシブチニンＨＣｌ顆粒および７．５ｍｇのピロカルピンＨＣｌ多層ビーズを含有するカプセルを以下に記載するように調製した。
【０１２１】
活性物質
オキシブチニンＨＣｌは白色の結晶性粉末である。ピロカルピンＨＣｌは、白色〜ほぼ白色の結晶性粉末である。
【０１２２】
原料
表１に、ムスカリン性アンタゴニスト成分およびムスカリン性アゴニスト成分を含有するカプセルを調製するのに使用される化合物を列挙する。
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【０１２３】
ピロカルピンビーズ
不活性微結晶セルロースビーズを、即時放出ピロカルピンＨＣｌを含有する薬物層および遅発性放出ポリマー層の２層でコーティングした。ピロカルピン遅発性即時放出ビーズの全体的な処方を表２に要約する。図１は、表２に列挙した成分を有するピロカルピンビーズの製造方法を示す。表３〜４は、ピロカルピンビーズを調製するためのプロセスパラメータを提供する。
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【０１２４】
調製したピロカルピンビーズを、０．１Ｎ  ＨＣｌ中での溶解につき試験し、ピロカルピンの遅発性即時放出プロファイルを提供した。図２は、表２にしたがって調製されたビーズの溶解プロファイルを示す。
【０１２５】
オキシブチニン顆粒
高剪断オキシブチニンＨＣｌ顆粒を調製した。オキシブチニンＨＣｌ即時放出顆粒の全体的な処方を表５に要約する。図３は、表５に列挙した成分を有するオキシブチニン顆粒の製造方法を示す。表６は、オキシブチニン顆粒を調製するためのプロセスパラメータを提供する。
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【０１２６】
オキシブチニン顆粒をサイズ０のゼラチンカプセルに手動で充填し、これを０．１Ｎ  ＨＣｌ中で溶解につき試験し、オキシブチニンの即時放出プロファイルを提供した。図４は、表５にしたがって調製されたオキシブチニン顆粒の溶解プロファイルを示す。
【０１２７】
オキシブチニンおよびピロカルピンを有する多汗症の処置のための組成物
上記のコーティングしたピロカルピンＨＣｌビーズおよびオキシブチニンＨＣｌ顆粒を、サイズ０のゼラチンカプセル中にカプセル化した。表７に、多汗症の処置のために調製された製剤を要約する。
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【０１２８】
Ｘｃｅｌｏｄｏｓｅ１２０Ｓ半自動カプセル化装置を用いて各カプセルにオキシブチニンＨＣｌ顆粒を部分的に充填した。カプセルは、Ｘｃｅｌｏｄｏｓｅによって部分的に１０のグループに充填された。８９．９ｍｇのピロカルピンＨＣｌビーズを計量し、手動で各カプセルに充填した。キャップを手動で各カプセル上に置き、各カプセルを手動で閉じた。ＴＨＶＤ−１０２［７．５／７．５］は、７．５ｍｇのオキシブチニンＨＣｌおよび７．５ｍｇのピロカルピンＨＣｌを含有する、多汗症を有する対象を処置するための、本実施例で調製された組成物である（以下に詳述する）。
【０１２９】
ムスカリン性アンタゴニストおよびムスカリン性アゴニストを含む組成物の治療有効量による多汗症の処置
臨床研究の目的
本試験の１つの目的は、原発性限局性多汗症（例えば、腋窩および／または手掌）を有する対象におけるＴＨＶＤ−１０２［７．５／７．５］（上記で調製されたオキシブチニンおよびピロカルピンを含む組成物）の安全性および有効性を評価することを含む。この試験の他の目的は、ＴＨＶＤ−１０２［７．５／７．５］（オキシブチニン＋ピロカルピン）を投与されている対象の口渇および生活の質を評価することを含む。
【０１３０】
臨床研究設計
臨床試験は、無作為化された二重盲検、プラセボ対照、およそ１８人の対象のクロスオーバー試験であった。適格認定後、対象は６つのグループ／シーケンスのうちの１つに無作為に割り振られ、その間、３つの各試験処置を連続的処置期間内に受けた。各２１日間の二重盲検処置期間の前に、少なくとも７日間のウォッシュアウト期間が設けられた。その後の試験処置の割り当ては、そのグループに処方された連続的３元クロスオーバー設計によるものであった。最終試験処置期間または早期試験処置中止を完了した後、全ての対象は、試験終了の来診を完了した（最後の試験処置投与の約１４日後。図５は、臨床試験設計のスキームを示す。
【０１３１】
上記のように、これは全ての対象が３つの試験処置（３つの二重盲検処置期間の各々において１つ）を受けるというクロスオーバー設計試験であった。クロスオーバー設計の使用は、より少ない対象数を許容し、各対象が自身の制御で行動する場合、より低い変動性をもたらした。
【０１３２】
本試験の前にオキシブチニン投与期間があり、その間、対象はオキシブチニン５ｍｇを毎日２回経口で投与された。これは、口渇視覚的アナログスケール（ＤＭＶＡＳ）を使用して測定することができる、抗ムスカリン誘発性の口渇を有する対象を特定するのに役立つよう組み込まれた。ＤＭＶＡＳでは、１００ｍｍスケールで２５ｍｍの最小スコアを要した。
【０１３３】
プラセボは、安全のための対照薬および多汗症における有効性の対照薬として使用され、ＴＨＶＤ−１０２［７．５／７．５］およびオキシブチニンは両方、プラセボと比較された。
【０１３４】
オキシブチニン７．５ｍｇの活性対照は、抗ムスカリン誘発性の口渇症状の発生率および重症度に対するＴＨＶＤ−１０２［７．５／７．５］の対照薬である。
【０１３５】
対象は、試験処置投与の６つのグループ／シーケンスのうちの１つに無作為に割り振られた。各シーケンスは、２１日間の処置期間への以下の連続的クロスオーバー割り当てを含む：
●オキシブチニン７．５ｍｇ単独経口ＢＩＤ；
●ＴＨＶＤ−１０２［７．５／７．５］（オキシブチニン７．５ｍｇとピロカルピン７．５ｍｇの組み合わせ）経口ＢＩＤ；および
●プラセボ経口ＢＩＤ。
【０１３６】
臨床試験に参加するためには、対象は、処置期間１の１日目に多汗症疾患重症度スケール（ＨＤＳＳ）スコアの３または４、およびオープンラベルのオキシブチニン投与期間後にＤＭＶＡＳスコアの少なくとも２５ｍｍを含む、適格基準を満たしていなければならなかった。最初に、合計２１人の対象について、３〜４人の対象を各グループ／シーケンスに無作為に割り振り、少なくとも１８人の完了した対象を確保した。３つ全ての二重盲検処置期間を完了しなかった対象は入れ替えられた。
【０１３７】
適格認定後、対象は６つのグループ／シーケンスのうちの１つに無作為に割り振られ、その間、３つの各試験処置を連続的な２１日の二重盲検処置期間内に受けた。各二重盲検処置期間の前に、少なくとも７日間のウォッシュアウト期間が設けられた。
【０１３８】
その後の試験処置割り当ては、対象が割り当てられたグループに対して処方された連続的３元クロスオーバー設計にしたがって割り当てられた。試験処置の割り当てを表８に要約する。
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【０１３９】
対象は、適格性の確認後に無作為化され、登録された。全ての対象に同じ用量のＴＨＶＤ−１０２［７．５／７．５］およびオキシブチニンを投与した。対象は１日のほぼ同じ時間帯（例えば、午前７時と午後７時）に試験処置を受けるよう指示された。全ての試験来診は、試験評価の日内変動を避けるため、および適用可能であれば、当日朝の試験処置投与時から少なくとも４時間を許容するため、ほぼ同じ時刻に実施した。対象は、２１日目の評価の前に予定される、試験処置の朝用量を服用するよう指示された。対象が、予定されている試験薬の投与を逃した場合、その暦日中の任意の時間に服用することとされ、対象は、各暦日に２回以上の試験処置を投与しないよう、および前の投与から６時間以内に投与しないよう指示された。試験薬投与の間の１２時間の間隔により、２４時間に近いカバー範囲および一貫した用量強度を提供するが意図された。
【０１４０】
試験薬のコンプライアンスは、未使用の試験薬が返還される各来診時に評価された。返還された試験薬の量は、投与されていることが期待される調剤された試験薬の量と比較した。不適切な試験薬コンプライアンス（＜８０％）を有する対象は、試験処置を中断され得た。
【０１４１】
対象は、各処置期間の終了時（２１日目）に安全性および有効性評価のために試験場所に戻り、その後の処置期間は、十分なウォッシュアウト期間を許容するために、前の期間の終了後少なくとも７日間で開始された。
【０１４２】
３つ全ての処置期間の終了時（または早期研究中止の場合）、対象は、フォローアップのため、最後の試験処置の約１４日後、安全性評価のために試験場所に戻った（試験終了時来診）。
【０１４３】
有効性／活性に関する試験評価は、以下を含む：
●多汗症重症度スケール（ＨＤＳＳ）
●重量測定評価（腋窩［紙］および／または手掌［紙＋手袋］）
●密閉チャンバ装置Ｄｅｌｆｉｎ  ＶａｐｏＭｅｔｅｒを用いた水蒸気損失率
●腋窩および／または手掌の多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳ、例えば、ＨＨＶＱＳａまたはＨＨＶＱＳｐ）
●多汗症視覚的アナログスケール（ＨＨＶＡＳ）
●口渇視覚的アナログスケール（ＤＭＶＡＳ）
●修正された皮膚科的生活品質指数によって評価される皮膚科特有のＨＲＱＯＬ
●口渇に関する質問（口渇の重症度／発生率アンケート）
●経表皮水蒸気喪失（腋窩および手掌）−Ｖａｐｏｍｅｔｅｒ、Ｄｅｌｆｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｋｕｏｐｉｏ、Ｆｉｎｌａｎｄ
【０１４４】
試験評価は、ベースライン（各処置期間の１日目）、処置終了時（各処置期間の２１日目）、および試験終了時（ＥＯＳ）来診（最後の試験薬投与の約１４日後）で行われた。２１〜２８日目の試験処置期間を完了した対象は、「２１日目の来診」まで処方通り試験処置を継続するよう指示された。
【０１４５】
口渇は有害事象として記録されず、ＤＭＶＡＳおよび口渇に関する質問（口渇重症度／発生率アンケート）によってのみ記録された。
【０１４６】
早期に試験処置を中止した対象は、最後の試験処置投与の約１４日後にＥＯＳ来診を完了するように求められた。対象は、全ての来診時に安全性および併用薬使用についてモニターされた。
【０１４７】
有効性の測定
多汗症重症度スケール（ＨＤＳＳ）
ＨＨＤＳは、ＰＦＨ患者の疾患重症度を評価するためのツールである（Ｌｏｗｅ，２００４；Ｓｔｒｕｔｔｏｎ，２００４；Ｓｏｌｉｓｈ，２００５；Ｋｏｗａｌｓｋｉ，２００６）。
【０１４８】
ＨＤＳＳは、「多汗症の重症度をどのように評価するか」という質問に答えることによる、対象が自身の多汗症の重症度を評価するように求められる自己管理評価である。スケールは選択肢として４つのスコアを有する
１．私の発汗は全く目立たず、日々の活動を全く妨げない
２．私の発汗は許容できる程度であるが、日々の活動を妨げることがある
３．私の発汗はほとんど許容できる程度でなく、日々の活動を頻繁に妨げる
４．私の発汗は許容できない程度であり、常に日々の活動を妨げる
これらの評価はベースラインとして得た（各処置期間の開始時および各処置期間の終了時）。
【０１４９】
多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳ）
腋窩多汗症を有する対象は、腋窩の多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳａ）を完了するように求められ、手掌多汗症を有する対象は、手掌の多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳｐ）を完了するように求められた。腋窩および手掌多汗症の両方を有する対象は、両方の評価を完了することとされた。これらの評価はベースラインとして得た（各処置期間の開始時および各処置期間の終了時。
【０１５０】
腋窩（ＨＨＶＱＳａ）
対象は、２つの指示に応答することによって腋窩多汗症を定量化するように求められた：
１．先週の最悪の経験を最もよく表した画像を選択せよ。
２．先週の最も一般的な経験を最もよく表している画像を選択せよ。
【０１５１】
各要求の下に、以下の見出しを有する腋窩の４つの説明的な図があった：
１．通常
２．湿っている
３．濡れている
４．滴っている
【０１５２】
図６は、腋窩多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳａ）を示す。
【０１５３】
手掌（ＨＨＶＱＳｐ）
対象は、２つの指示に応答することによって手掌多汗症を定量化するように求められた：
１．先週の最悪の経験を最もよく表した画像を選択せよ。
２．先週の最も一般的な経験を最もよく表している画像を選択せよ。
【０１５４】
各要求の下に、以下の見出しを有する両手の４つの説明的な図があった：
１．通常の手
２．湿った手
３．濡れた手
４．滴っている手
【０１５５】
図７は、手掌多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳｐ）を示す。
【０１５６】
多汗症視覚的アナログスケール（ＨＨＶＡＳ）
ＨＨＶＡＳを使用して、本臨床試験中の対象における発汗の重症度を定量化した。対象は、連続的スケールで線を描くことによって、疾患重症度を示すよう指示される。連続的スケールの長さは１００ｍｍであった。スコアは、左アンカーから、対象が描いた線が（１００ｍｍ）のスケールを二等分するところまでの距離を測定することによって決定した。距離を測定し、ミリメートル（ｍｍ）で記録した。図８は、発汗を評価するために使用される多汗症視覚的アナログスケールを示す。
【０１５７】
口渇視覚的アナログスケール（ＤＭＶＡＳ）
ＤＭＶＡＳは、本臨床試験中に対象が経験する口渇の重症度を定量化するために使用される。対象は、連続的スケールで線を描くことによって、疾患重症度を示すよう指示される。スコアは、左アンカーから、対象が描いた線が（１００ｍｍ）のスケールを二等分するところまでの距離を測定することによって決定した。距離を測定し、ミリメートル（ｍｍ）で記録した。図９は、オキシブチニンの投与によって引き起こされる口渇を評価するために使用される口渇視覚的アナログスケールを示す。
【０１５８】
口渇に関する質問（口渇の重症度／発生率アンケート）
各処置期間の終了時に、試験場所のスタッフは、口渇の発生率について対象に質問した。本評価は、対象がＤＭＶＡＳおよびＤＴＶＡＳを完了した後に発生し、口渇症状の発生率および重症度ならびに取られた是正措置に関する質問を含んでいた。研究者は、以下のスクリプト（（著作権）２０１２、Ｔｈｏｍａｓ  ＴｒｅｍｂｌａｙおよびＲｏｂｉｎ  Ａｌｌｇｒｅｎ）を使用して、非批判的、非主観的方法で対象に質問をして、口渇の発生率を導くよう指示された。
●（最近の）試験処置を開始してから口渇があったか（処置期間１，２および３の終了時）。
対象が、口渇が発生したことを示した場合、研究者は次のスクリプトを使用して口渇を認定すること。
●「軽度」、「中等度」、または「重度」のうち、あなたが経験した口渇を最もよく表している用語はどれか。
●口渇を緩和するために追加で液体を飲んだか。
●口渇を緩和するためにハードキャンディまたは他のタイプのロゼンジを使用する必要があったか。
●口を湿らせ、または乾燥を緩和するために、何か他のタイプの製品を使用したか。
●「０」は「全く重症ではない」であり、「１０」は「考えられる中で最も重症である」である、０〜１０までのスケールにおいて、あなたが経験した最悪の口渇をどのように評価するか。
【０１５９】
重力測定試験
各試験処置前後の対象によって生成された汗の量を定量するために、重量測定試験を用いた。
【０１６０】
腋窩重量測定試験
腋窩多汗症を有する対象は、重量測定試験前の２４時間、腋窩領域（両側）に局所制汗剤および局所脱臭剤を適用することを控えるように求められた。重量測定試験前の夕方に、対象は脇の下を剃り、マイルドな石鹸（例えばカスティール石鹸）を用いてその部位を徹底的に洗浄し、残留する脱臭剤または制汗剤を確実に除去した。
【０１６１】
対象が予定された腋窩重量測定試験前の２４時間以内に制汗剤を使用した場合、重量測定試験は実施されず、対象は再指示および再スケジュールされた。重力測定試験が遅れた対象は、再スケジュールされた試験が完了するまで、プロトコルごとに試験薬を投与され続けた。
【０１６２】
予定された腋窩重量測定試験前の夕方に対象が脇の下を剃って洗浄することを怠ったが、制汗剤を使用しなかった場合、重量測定試験前に脇の下を剃って洗浄し、重量測定試験をスケジュールどおりに実施した。
【０１６３】
重力試験の前に、腋窩領域を吸収性の非リント生産布（例えば、ガーゼスポンジ）を用いて完全に乾燥させた。腋窩の乾燥後、４×６インチの吸収性コットンガーゼパッド（または等価物）およびそれが包装された袋を計量し、袋からガーゼを取り出し、半分に折り畳み、腋窩の天井部分に置き、対象は、通常の圧力で腕を胴に付けた状態で５分間休息するように指示された。
【０１６４】
５分の完了時に、ガーゼを取り出し、同じ袋に戻して直ちに計量した。試験前および試験後のガーゼの重量差を記録した。
【０１６５】
手掌重力測定試験
重力測定試験の前に、対象はマイルドな石鹸を用いて手を洗い、吸収性の非リント生産布（例えば、ガーゼスポンジまたはペーパータオル）を用いて手を完全に乾燥させた。手を乾燥させた後、予め計量した綿手袋を対象の手のそれぞれに装着し、綿手袋を予め計量したニトリル手袋で覆った。水分の損失を防ぐため、手袋を手首の周りにしっかりとテープで留めた。対象は、手袋に入った手を横に下げて（水分の喪失を防ぐために）５分間休息するよう指示された。
【０１６６】
５分の完了時に、綿およびニトリル手袋を取り、直ちに計量した。試験前および試験後の手袋の重量差を記録した。
【０１６７】
経表皮水蒸気損失
皮膚を通した水蒸気の損失を測定することができる携帯型デバイスであるＤｅｌｆｉｎ  ＶａｐｏＭｅｔｅｒ（Ｄｅｌｆｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ．、Ｋｕｏｐｉｏ、Ｆｉｎｌａｎｄ）を使用して、原発性多汗症の処置結果を評価した。これは、ドラフト（空調および呼吸、ならびにドアおよび窓の開閉）からのいかなる干渉も排除し、経表皮水分損失の正確な測定を可能にする、閉鎖測定チャンバを有する携帯型非侵襲的器具である。チャンバは、相対湿度および温度のセンサを含む。
【０１６８】
発汗の定量化を標準化するため、全ての対象は、外部干渉を低減するために測定前に２０〜３０分間休息した。測定は温度制御環境（２１〜２４℃）で行った。
【０１６９】
測定のために、装置は、皮膚に対して垂直に配置され、読み取りが完了したことを通知するまで（通常は１０秒間）、皮膚表面と接触したままであった。蒸発速度は、閉鎖チャンバ内の相対湿度の増加に基づき、装置によって自動的に計算された。この測定値は、単位時間（ｈ）あたりの蒸発面積（ｍ２）に対する水分量（ｇ）の増加を表し、したがって、測定単位はｇ／ｍ２／ｈである。
【０１７０】
腋窩経表皮水蒸気喪失
装置を、縦溝／折り畳みの上部の腋窩皮膚に対して垂直に配置し、腕を閉じた。経表皮水分損失評価は、重量測定試験の前に、両腋窩で行った。
【０１７１】
手掌の経表皮水蒸気喪失
測定は、両手の小指球領域で行った。
【０１７２】
修正された皮膚科的生活品質指数（ｍＤＬＱＩ）
ＤＬＱＩ（Ｆｉｎｌａｙ、Ｋａｈｎ  １９９４）は、皮膚疾患に罹患している成人の健康に関する生活の質を定量化するために用いられる自己管理評価であり、皮膚疾患が前週の健康に関する生活の質の異なる側面に及ぼした影響の認知に関する１０の質問からなる。１６歳以上の成人多汗症患者で有効性が確認されている（Ｓｗａｒｔｌｉｎｇ  ２００１）。この研究では、ＤＬＱＩを修正して、指示およびアンケート項目における「皮膚」を「発汗」に置き換えた。
【０１７３】
臨床研究集団
潜在的な対象は、患者に照会できる地域の皮膚科医に接触することによって、広告によって、およびソーシャルメディアキャンペーンによって特定された。対象は試験センターに連絡をとり、電話面接で事前にスクリーニングされ、適格であれば対人で評価した。上記のように、潜在的な対象は、ＤＭＶＡＳを使用して測定可能な抗ムスカリン誘発性の口渇症状を示している必要があった。試験グループには、原発性多汗症を有する１８歳〜７０歳の男女が含まれた。
【０１７４】
以下の参加基準に基づいて対象を試験に含めた：
１．書面による／署名したインフォームドコンセントを提供することができる。
２．インフォームドコンセントの時点で１８〜７０歳。
３．原発性限局性手掌および／または腋窩多汗症の確定診断。
４．以下に定義される適切な腎機能および肝機能：
ａ．血清クレアチニンおよび推定クレアチニンクリアランスが正常範囲上限の１．５倍未満であること、および
ｂ．ＡＬＴまたはＡＳＴ＜正常上限の１．５倍。
５．最初の試験薬投与前の７日以内に潜在的な妊娠可能性のある女性につき、血清妊娠試験陰性であり、臨床試験期間中は効果的な避妊法を使用する意思がある。
６．試験期間中の試験プロトコルに従う意思および能力。
７．来診１でのＨＤＳＳスコアが３または４。
８．手掌多汗症を有する対象につき、来診１での多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳ）における「濡れた手」または「滴っている手」の評価。
９．来診２で、口渇／喉渇視覚的アナログスケール（ＤＭ／ＴＶＡＳ）スコアが＞２５ｍｍ。
１０．オキシブチニン投与期間の１日目または、試験ＴＨＶＤ４０２  ２０１の一部としてオキシブチニン投与期間を完了した場合は処置期間１の１日目に、手掌多汗症を有する、または腋窩多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳａ）で「濡れている」または「滴っている」を有する対象につき、手掌多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳｐ）で「濡れた手」または「滴っている手」の評価。
１１．オキシブチニン投与期間の２１日目に、口渇視覚的アナログスケール（ＤＭＶＡＳ）スコア≧２５ｍｍ。試験ＴＨＶＤ４０２  ２０１に参加し、オキシブチニン投与期間後に少なくとも２５ｍｍのＤＭＶＡＳが記録された対象は、この試験で期間中にオープンラベルのオキシブチニン投与期間を完了する必要はなく、これらの対象は、処置期間１でこの試験を開始することができる。
【０１７５】
対象は以下の除外基準に基づいて試験から除外した：
１．以下を含むオキシブチニンおよび／またはピロカルピンへの禁忌：
ａ．尿貯留または重度の膀胱流出閉塞
ｂ．胃貯留、胃腸閉塞障害（例えば、幽門狭窄症）、または胃運動性の低下
ｃ．狭窄性緑内障または急性虹彩炎
ｄ．重症筋無力症
ｅ．薬物治療を必要とする喘息、慢性気管支炎またはＣＯＰＤ
ｆ．制御されていない高血圧を含む、重度の心臓血管疾患
ｇ．既知の胆石症もしくは胆道疾患またはその疑い
ｈ．既知の腎疝痛もしくは腎石症またはその疑い
ｉ．ピロカルピンまたはオキシブチニンに対する過去の過敏症。
ｊ．オキシブチニンまたはピロカルピンの投与が患者に重大なリスクをもたらす可能性のある他の条件
２．スクリーニング前８ヶ月間のボトックス（登録商標）（オナボツリヌス毒素Ａ）処置、またはスクリーニング前２ヶ月間のイオン導入。
３．腋窩のエクリン腺またはアポクリン腺の局所外科的切除の経験
４．研究者の意見による、対象が信頼できる対象でなく、正確なデータを提供しないであろう一切の理由。
【０１７６】
全ての対象は、熱および／または日光への長時間の暴露に対して警告される。
【０１７７】
統計
試験処置（ＴＨＶＤ−１０２［７．５／７．５］、オキシブチニンまたはプラセボ）について有効性および安全性分析を行った。連続的なデータを、記述統計量（平均、ＳＤ、中央値、最小、最大）を用いて要約し、カテゴリデータを頻度表に要約した。処置効果を測定するためのベースラインとして最初のおよび各後続処置期間の１日目を使用して、Ｗｉｌｃｏｘｏｎの符号順位検定を実施した。有害事象の発生率および重症度に関して安全性分析を実施した。ｐ値≦０．０５は統計的に有意であるとみなした。オキシブチニン単独とＴＨＶＤ−１０２［７．５／７．５］との一次比較を以下のパラメータにおいてプラセボと、および互いに比較して行った：
●多汗症重症度スケール（ＨＤＳＳ）
●重力測定（腋窩および／または手掌）
●閉鎖チャンバ装置を用いた水蒸気損失率
●多汗症視覚的定量化スケール（ＨＨＶＱＳ）
●多汗症視覚的アナログスケール（ＨＨＶＡＳ）
●口渇視覚的アナログスケール（ＤＭＶＡＳ）
●口渇に関する質問（口渇の重症度／発生率アンケート）
●修正された皮膚科的生活品質指数によって評価される皮膚科特有のＨＲＱＯＬ
●バイタルサイン
【０１７８】
臨床試験による全体的な結論
●ＴＨＶＤ−１０２［７．５／７．５］は一般的に忍容性が良好であった。予期しない副作用は観察されなかった。抗ムスカリン性副作用の発生率およびタイプは、オキシブチニンの先の試験で観察されたものよりも大きくなかった。試験においてムスカリン性副作用の発生は認められなかった。
●ＴＨＶＤ−１０２［７．５／７．５］は、原発性限局性多汗症の処置に有効であった。有効性の３つの尺度のそれぞれにおいて統計的に有意な効果があった：
１）多汗症疾患重症度スケール（ｐ＝０．０３〜０．０５）
ＴＨＶＤ−１０２［７．５／７．５］＝１．０６±１．１１；オキシブチニン＝１．３３±１．０３；プラセボ＝０．５±０．６２
１ポイント低下＝発汗の５０％低減；２ポイント＝８０％低減
２）多汗症視覚的アナログスケール（ｐ＝０．０１）
３）多汗症視覚的定量化スケール（ｐ＝０．００５〜０．０７）
ＴＨＶＤ−１０２［７．５／７．５］の有効性は、いずれのカテゴリーにおいてもオキシブチニンの効力と有意に異ならなかった。
【０１７９】
表９に、上記の３つの尺度による有効性の測定を要約する。
2019506401.tif 000011
【０１８０】
●ＴＨＶＤ−１０２［７．５／７．５］およびオキシブチニンは、プラセボに対し生活の質（ｍＤＬＱＩ）の有意な改善をもたらした（それぞれ、ｐ＜０．０２およびｐ＜０．０４）。生活の質の改善は、オキシブチニンで示されたものと有意に異ならなかった（ｐ＝０．７２）。図１０は、プラセボと比較したＴＨＶＤ−１０２［７．５／７．５］による生活の質の改善を示す。
●２つの異なる尺度を使用して、ＴＨＶＤ−１０２［７．５／７．５］は、オキシブチニンと比較して統計的に有意な口渇の低減を示した。口渇視覚的アナログスケール（表１０）を使用した口渇の重症度、およびアンケート（表１１）を用いた中等度〜重度の口渇の発生率において、有意な低減が示された。無または軽度対中等度または重度の発生率（ＴＨＶＤ−１０２［７．５／７．５］対オキシブチニンｐ＝０．０２）。口渇視覚的アナログスケール（ＴＨＶＤ−１０２［７．５／７．５］対オキシブチニンｐ＝０．０５）
2019506401.tif 000012
2019506401.tif 000013
【０１８１】
前述の開示は、理解を明確にする目的で例示および実施例によっていくらか詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲の趣旨または範囲から逸脱することなく、本開示の教示に照らしてこれに特定の変更および修正を加えることが可能であることは、当業者にとって容易に明らかである。
【０１８２】
したがって、上記は単に本開示の原理を説明するに過ぎない。当業者は、本明細書に明示的に記載または図示していないものであっても、本開示の原理を具体化し、その趣旨および範囲内に含まれる様々な構成を考案できることが理解されよう。さらに、本明細書に記載された全ての例および条件付き文言は、主に、本開示の原理および発明者が当該技術を促進することに寄与した概念の理解において読み手を補助することを意図したものであり、そのような具体的に記載した実施例および条件に限定することなく解釈されるべきである。さらに、本開示の原理、態様、および実施形態、ならびにその具体的な例を記載する本明細書における全ての記述は、その構造的および機能的等価物の両方を包含することが意図される。さらに、そのような等価物は、現在知られている等価物および将来開発される等価物の両方、すなわち、構造にかかわらず同じ機能を果たす任意の開発された要素を含むことが意図される。したがって、本開示の範囲は、本明細書に示され記載される例示的な実施形態に限定されることを意図しない。むしろ、本開示の範囲および趣旨は、添付の特許請求の範囲によって具体化される。
【図１】
2019506401.tif 000014
【図２】
2019506401.tif 000015
【図３】
2019506401.tif 000016
【図４】
2019506401.tif 000017
【図５】
2019506401.tif 000018
【図６】
2019506401.tif 000019
【図７】
2019506401.tif 000020
【図８】
2019506401.tif 000021
【図９】
2019506401.tif 000022
【図１０】
2019506401.tif 000023
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月21日(2019.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする対象において、ムスカリン性アンタゴニストを用いて多汗症を処置し、前記ムスカリン性アンタゴニストの口渇の副作用を軽減するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【国際調査報告】
2019506401.tif 000024
2019506401.tif 000025