(57)【要約】  本発明は、がん疾患の治療的処置において使用するための、（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーターと（ｉｉ）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片の組み合わせを提供する。Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体は、（ａ）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性；（ｂ）がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性；及び（ｃ）ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位を含み、抗体又はその抗原結合断片はヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩに対してより高い親和性で結合する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
がん疾患の治療的処置における使用のための、
（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーターと
（ｉｉ）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片であって、
（ａ）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性；
（ｂ）がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性；及び
（ｃ）ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位
を含み、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩに対してより高い親和性で結合する抗体又はその抗原結合断片と
の組み合わせ。
【請求項２】
抗体又はその抗原結合断片がモノクローナル抗体である、請求項１に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３】
免疫チェックポイントモジュレーターとＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片とが別個の標的を対象とする、請求項１又は２に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項４】
Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片が、免疫チェックポイント分子の発現の増加を誘導する、請求項１から３の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項５】
（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーター単独、又は（ｉｉ）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片単独によって誘導されるＴ細胞活性化と比較して、持続性のＴ細胞活性化を媒介する、請求項１から４の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項６】
Ｔ細胞表面抗原が、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ４０Ｌ及びＣＤ４４からなる群から選択される、請求項１から５の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項７】
Ｔ細胞表面抗原がＣＤ２８ではない、請求項１から６の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項８】
Ｔ細胞表面抗原がＣＤ２又はＣＤ３であり、好ましくはＴ細胞表面抗原がＣＤ３である、請求項６又は７に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項９】
がん及び／又は腫瘍関連抗原がＰＤ−Ｌ１ではない、請求項１から８の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１０】
がん及び／又は腫瘍関連抗原が、免疫チェックポイント分子及び／又はそのリガンドではない、請求項１から９の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１１】
がん及び／又は腫瘍関連抗原が、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、プロテオグリカン、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＳ、アルファ（ｖ）ベータ（３）−インテグリン、ＨＬＡ、ＨＬＡ−ＤＲ、ＡＳＣ、炭酸脱水酵素、ＣＤ１、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３０ ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ１３８、ｃ−ｅｒｂ−２、ＣＡＬＬＡ、ＭＨＣＩＩ、ＣＤ４４ｖ３、ＣＤ４４ｖ６、ｐ９７、ＧＭ１、ＧＭ２、ＧＭ３、ＧＤ１ａ、ＧＤ１ｂ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＴ１ｂ、ＧＴ３、ＧＱ１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＮＦＸ２、ＳＳＸ２、ＳＳＸ４、Ｔｒｐ２、ｇｐ１００、チロシナーゼ、ＭＵＣ−１、テロメラーゼ、サバイビン、ｐ５３、ＣＡ１２５、Ｗｕｅ抗原、ルイスＹ抗原、ＨＳＰ−２７、ＨＳＰ−７０、ＨＳＰ−７２、ＨＳＰ−９０、Ｐｇｐ、ＭＣＳＰ、ＥｐｈＡ２、及び細胞表面標的ＧＣ１８２、ＧＴ４６８又はＧＴ５１２からなる群から選択される、請求項１から１０の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１２】
がん及び／又は腫瘍関連抗原がＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＳ、ＧＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３及びＣＤ３８からなる群から選択され、好ましくは、がん及び／又は腫瘍関連抗原がＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＣＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０及びＣＤ３３からなる群から選択され、より好ましくは、がん及び／又は腫瘍関連抗原がＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＧＤ２及びＣＤ２０からなる群から選択され、更により好ましくは、がん及び／又は腫瘍関連抗原がＥｐＣＡＭ又はＧＤ２である、請求項１１に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１３】
抗体又はその抗原結合断片が、ＣＤ３に対する第一の特異性と、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＧＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０及びＣＤ３３からなる群から選択されるがん及び／又は腫瘍関連抗原に対する第二の特異性を含む、請求項１２に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１４】
抗体又はその抗原結合断片がＣＤ１９に対する特異性を含まない、請求項１から１３の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１５】
抗体又はその抗原結合断片がＣＥＡに対する特異性を含まない、請求項１から１４の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１６】
抗体又はその抗原結合断片が、抗ＥｐＣＡＭ×抗ＣＤ３、抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ×抗ＣＤ３、抗ＧＤ２×抗ＣＤ３及び抗ＣＤ１９×抗ＣＤ３から選択される二つの特異性を含む、請求項１３、１４及び１５の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１７】
抗体又はその抗原結合断片がＦｃ部分を含む、請求項１から１６の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１８】
抗体又はその抗原結合断片がＦｃ領域を含む、請求項１７に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１９】
ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位、特にＦｃ部分が、マウスＩｇＧ２ａ／ラットＩｇＧ２ｂである、請求項１から１８の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項２０】
抗体又はその抗原結合断片が、マウスＩｇＧ２ａ／ラットＩｇＧ２ｂ Ｆｃ領域を含む、請求項１９に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項２１】
抗体がＩｇＧ様フォーマットを有する、請求項１から２０の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項２２】
抗体又はその抗原結合断片が、異種抗体又はその抗原結合断片である、請求項１から２１の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項２３】
抗体又はその抗原結合性断片が、ラット及び／又はマウスに由来する重鎖を含む、請求項１から２２の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項２４】
抗体又はその抗原結合断片が、ラット及び／又はマウス抗体、又はその抗原結合断片である、請求項２３に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項２５】
抗体又はその抗原結合断片が、ラット／マウス抗体又はその抗原結合断片である、請求項２４に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項２６】
抗体又はその抗原結合断片が、マウスＩｇＧ２ａ／ラットＩｇＧ２ｂ抗体、又はその抗原結合断片である、請求項２６に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項２７】
抗体又はその抗原結合断片が三機能抗体、特に三機能二重特異性抗体である、請求項１から２６の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項２８】
抗体又はその抗原結合断片が、カツマキソマブ、リンホマン（ｌｙｍｐｈｏｍｕｎ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エクトマブ（ｅｋｔｏｍａｂ）からなる群から選択され、好ましくは、抗体が、カツマキソマブ及び／又はエクトマブである、請求項２７に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項２９】
免疫チェックポイントモジュレーターが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ４０、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＧＩＴＲ、ＴＮＦＲ及び／又はＦａｓＲ／ＤｃＲ３から選択される一又は複数の免疫チェックポイント分子の活性化剤又は阻害剤であるか；又はその一又は複数のリガンドの活性化剤又は阻害剤である、請求項１から２８の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３０】
免疫チェックポイントモジュレーターが、刺激性又は共刺激性チェックポイント分子の活性化剤又は阻害性チェックポイント分子の阻害剤、又はそれらの組み合わせである、請求項１から２９の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３１】
免疫チェックポイントモジュレーターが、阻害性チェックポイント分子の阻害剤、好ましくはＡ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ４０、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ及び／又はＤｃＲ３又はそのリガンドの阻害剤である、請求項２９又は３０に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３２】
免疫チェックポイントモジュレーターが、刺激性又は共刺激性チェックポイント分子の活性化剤、好ましくはＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ及び／又はＩＣＯＳ又はそのリガンドの活性化剤である、請求項２９又は３０に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３３】
免疫チェックポイントモジュレーターが抗ＣＤ２８抗体ではなく、好ましくは免疫チェックポイントモジュレーターがＣＤ２８を対象としない、請求項１から３２の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３４】
免疫チェックポイントモジュレーターが、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２の阻害剤であり；より好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターが、ＣＴＬＡ−４及び／又はＰＤ−１の阻害剤である、請求項２９から３３の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３５】
１を超える免疫チェックポイントモジュレーターが使用され、特に少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の別個の免疫チェックポイントモジュレーターが使用され、好ましくは２、３、４又は５の別個の免疫チェックポイントモジュレーターが使用され、より好ましくは２、３又は４の別個の免疫チェックポイントモジュレーターが使用され、更により好ましくは２又は３の別個の免疫チェックポイントモジュレーターが使用され、最も好ましくは２つの別個の免疫チェックポイントモジュレーターが使用される、請求項１から３４の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３６】
少なくとも（α）ＣＴＬＡ−４の阻害剤と（β）ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２の阻害剤とが使用され、好ましくは少なくとも（α）ＣＴＬＡ−４の阻害剤と（β）ＰＤ−１の阻害剤とが使用される、請求項３５に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３７】
抗体がカツマキソマブ及び／又はエクトマブであり、免疫チェックポイントモジュレーターがＣＴＬＡ−４の阻害剤である、請求項２９から３４の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３８】
免疫チェックポイントモジュレーターとＴ細胞リダイレクティング多機能抗体がほぼ同時に投与される、請求項１から３７の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３９】
免疫チェックポイントモジュレーターとＴ細胞リダイレクティング多機能抗体が逐次的に投与される、請求項１から３７の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項４０】
免疫チェックポイントモジュレーターが、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片の前に投与される、請求項３９に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項４１】
免疫チェックポイントモジュレーターが、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片の後に投与される、請求項３９に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項４２】
免疫チェックポイントモジュレーターが、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片の少なくとも６時間、好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも１８時間、更により好ましくは少なくとも２４時間、尚より好ましくは少なくとも３６時間、最も好ましくは少なくとも４８時間後に投与される、請求項４１に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項４３】
免疫チェックポイントモジュレーターが、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片の後の９６時間以内、好ましくは８４時間以内、より好ましくは７２時間以内、最も好ましくは６０時間以内に投与される、請求項４１又は４２に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項４４】
（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーターの第一回目の投与が、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片の第一回目の投与の１２〜９６時間、好ましくは２４〜８４時間、より好ましくは３６〜７２時間、最も好ましくは４８〜６０時間後に適用され；及び／又は（ｉｉ）免疫チェックポイントモジュレーターの最終回の投与が、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片の１２〜９６時間、好ましくは２４〜８４時間、より好ましくは３６〜７２時間、最も好ましくは４８〜６０時間後に適用される、請求項４１から４３の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項４５】
免疫チェックポイントモジュレーターとＴ細胞リダイレクティング多機能抗体が同じ投与経路で投与される、請求項１から４４の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項４６】
免疫チェックポイントモジュレーターとＴ細胞リダイレクティング多機能抗体が、別個の投与経路によって投与される、請求項１から４４の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項４７】
免疫チェックポイントモジュレーターとＴ細胞リダイレクティング多機能抗体が、別個の組成物で提供される、請求項１から４６の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項４８】
免疫チェックポイントモジュレーターとＴ細胞リダイレクティング多機能抗体が同じ組成物で提供される、請求項１から３８及び４５の何れか一項に記載の使用のための組み合わ
【請求項４９】
組み合わせが、ヒト対象におけるがん疾患の治療的処置における使用のためのものである、請求項１から４８の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項５０】
がん疾患が、肺がん、胃がん、卵巣がん、乳がん、メラノーマ、前立腺がん、頭頸部扁平上皮癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、膀胱腫瘍、形質細胞腫、及び／又は肉腫から選択される、請求項４９に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項５１】
Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合性断片が、０．１〜５０００μｇの範囲の単回用量、好ましくは１〜１０００μｇの範囲の単回用量、より好ましくは２μｇ〜７５０μｇの範囲の単回用量、更により好ましくは３μｇ〜７００μｇの範囲の単回用量、尚より好ましくは５μｇ〜６００μｇの範囲の単回用量、最も好ましくは１０μｇ〜５００μｇの範囲の単回用量で投与される、請求項１から５０の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項５２】
Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合性断片が、１ｍｇ以下、好ましくは０．９ｍｇ以下、より好ましくは０．８ｍｇ以下、更により好ましくは０．７５ｍｇ以下、最も好ましくは０．５ｍｇ以下の単回用量で投与される、請求項１から５１の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項５３】
Ｔ細胞リダイレクト多機能抗体又はその抗原結合性断片が、漸増する投与レジメンに従って投与される、請求項１から５２の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項５４】
（ｉｉｉ）グルココルチコイド
を更に含む、請求項１から５３の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項５５】
グルココルチコイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、酢酸コルチゾン、プレドニリデン、デフラザコート、クロプレドノール、フルオコルトロン及びブデノシド（ｂｕｄｅｎｏｓｉｄｅ）からなる群から選択され、最も好ましくはグルココルチコイドがデキサメタゾンである、請求項５４に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項５６】
グルココルチコイドが、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合性断片の投与前及び／又は免疫チェックポイントモジュレーターの投与前に投与される、請求項５４又は５５に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項５７】
グルココルチコイドが、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合性断片の投与前の６時間以内、好ましくは５時間以内、より好ましくは４時間以内、更により好ましくは３時間以内、尚より好ましくは２時間以内、最も好ましくは１時間以内、及び／又は免疫チェックポイントモジュレーターの投与前の６時間以内、好ましくは５時間以内、より好ましくは４時間以内、更により好ましくは３時間以内、尚より好ましくは２時間以内、最も好ましくは１時間以内に投与される、請求項５６に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項５８】
グルココルチコイドが、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合性断片とほぼ同時に投与され、及び／又はグルココルチコイドが、免疫チェックポイントモジュレーターとほぼ同時に投与される、請求項５４から５７の何れか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項５９】
特にヒト対象における、がん疾患の治療的処置における使用のための、
（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーターと
（ｉｉ）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片であって、
（ａ）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性；
（ｂ）がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性；及び
（ｃ）ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位
を含み、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩに対してより高い親和性で結合する抗体又はその抗原結合断片と
を含むキット。
【請求項６０】
免疫チェックポイントモジュレーター及び／又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片が、それぞれ、請求項２から２８及び／又は２９から３７の何れか一項に記載のものである、請求項５９に記載の使用のためのキット。
【請求項６１】
免疫チェックポイントモジュレーター及び／又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片が、同じ組成物で又は別個の組成物で提供される、請求項５９又は６０に記載の使用のためのキット。
【請求項６２】
Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合性断片が、単回用量で提供され、各単回用量が１ｍｇを超えず、好ましくは各単回用量が０．９ｍｇを超えず、より好ましくは各単回用量が０．８ｍｇを超えず、更により好ましくは各単回用量が０．７５ｍｇを超えず、最も好ましくは各単回用量が０．５ｍｇを超えない、請求項５９から６１の何れか一項に記載の使用のためのキット。
【請求項６３】
（ｉｉｉ）グルココルチコイド
を更に含む、請求項５９から６２の何れか一項に記載の使用のためのキット。
【請求項６４】
グルココルチコイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、酢酸コルチゾン、プレドニリデン、デフラザコート、クロプレドノール、フルオコルトロン及びブデノシドからなる群から選択され、最も好ましくはグルココルチコイドがデキサメタゾンである、請求項６３に記載の使用のためのキット。
【請求項６５】
（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーターと（ｉｉ）抗体又はその抗原結合断片と、場合によっては（ｉｉｉ）グルココルチコイドとの組み合わせを使用してがんを治療するための説明を含む添付文書又はラベルを更に含む、請求項５９から６４の何れか一項に記載の使用のためのキット。
【請求項６６】
説明が、請求項３８から４６、４９から５３、及び５６から５８の何れか一項に記載の投与レジメンを含む、請求項６５に記載の使用のためのキット。
【請求項６７】
（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーターと
（ｉｉ）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片であって、
（ａ）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性；
（ｂ）がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性；及び
（ｃ）ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位
を含み、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩに対してより高い親和性で結合する抗体又はその抗原結合断片と
を含む組成物。
【請求項６８】
免疫チェックポイントモジュレーター及び／又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片が、それぞれ、請求項２から２８及び／又は２９から３７の何れか一項に記載のものである、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
（ｉｉｉ）グルココルチコイド
を更に含む、請求項６７又は６８に記載の組成物。
【請求項７０】
グルココルチコイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、酢酸コルチゾン、プレドニリデン、デフラザコート、クロプレドノール、フルオコルトロン及びブデノシドからなる群から選択され、最も好ましくはグルココルチコイドがデキサメタゾンである、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
薬学的に許容される担体を含む、請求項６７から７０の何れか一項に記載の組成物。
【請求項７２】
医薬に使用するための、請求項６７から７１の何れか一項に記載の組成物。
【請求項７３】
特にヒト対象における、がん疾患の治療的処置における使用のための、請求項７２に記載の使用のための組成物。
【請求項７４】
処置を必要とする対象においてがんを治療的に処置するか、又は抗腫瘍応答を開始させ、増強し又は延長するための方法であって、
（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーターと
（ｉｉ）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片であって、
（ａ）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性；
（ｂ）がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性；及び
（ｃ）ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位
を含み、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩに対してより高い親和性で結合する抗体又はその抗原結合断片と
を対象に投与することを含む方法。
【請求項７５】
免疫チェックポイントモジュレーター及び／又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片が、それぞれ、請求項２から２８及び２９から３７の何れか一項に記載のものである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７６】
免疫チェックポイントモジュレーター及び／又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片が、同じ組成物で又は別個の組成物で提供される、請求項７４又は７５に記載の方法。
【請求項７７】
（ｉｉｉ）グルココルチコイド
を対象に投与することを更に含む、請求項７４から７６の何れか一項に記載の方法。
【請求項７８】
グルココルチコイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、酢酸コルチゾン、プレドニリデン、デフラザコート、クロプレドノール、フルオコルトロン及びブデノシドからなる群から選択され、最も好ましくはグルココルチコイドがデキサメタゾンである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
対象ががんと診断されたヒト対象である、請求項７４から７８の何れか一項に記載の方法。
【請求項８０】
（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーター、及び／又は（ｉｉ）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片、及び／又は場合によっては（ｉｉｉ）グルココルチコイドが、請求項３８から４６、４９から５３、及び５６から５８の何れか一項に記載の通りに投与される、請求項７４から７９の何れか一項に記載の方法。
【請求項８１】
（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーターと
（ｉｉ）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片であって、
（ａ）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性；
（ｂ）がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性；及び
（ｃ）ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位
を含み、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩに対してより高い親和性で結合する抗体又はその抗原結合断片と
の組み合わせを対象に投与することを含む、対象におけるＴ細胞活性化を延長する方法。
【請求項８２】
がんを治療的に処置するための併用療法であって、
（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーターと
（ｉｉ）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片であって、
（ａ）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性；
（ｂ）がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性；及び
（ｃ）ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位
を含み、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩに対してより高い親和性で結合する抗体又はその抗原結合断片と
の投与を含む、併用療法。
【請求項８３】
免疫チェックポイントモジュレーター及び／又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片が、それぞれ、請求項２から２８及び／又は２９から３７の何れか一項に記載のものである、請求項８２に記載の併用療法。
【請求項８４】
免疫チェックポイントモジュレーター及び／又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片が、同じ組成物で又は別個の組成物で提供される、請求項８２又は８３に記載の併用療法。
【請求項８５】
（ｉｉｉ）グルココルチコイド
を対象に投与することを更に含む、請求項８２から８４の何れか一項に記載の併用療法。
【請求項８６】
グルココルチコイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、酢酸コルチゾン、プレドニリデン、デフラザコート、クロプレドノール、フルオコルトロン及びブデノシドからなる群から選択され、最も好ましくはグルココルチコイドがデキサメタゾンである、請求項８５に記載の併用療法。
【請求項８７】
免疫チェックポイントモジュレーターとＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合性断片がヒト対象に投与される、請求項８２から８６の何れか一項に記載の併用療法。
【請求項８８】
（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーター、及び／又は（ｉｉ）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片、及び／又は場合によっては（ｉｉｉ）グルココルチコイドが、請求項３８から４６、４９から５３、及び５６から５８の何れか一項に記載の通りに投与される、請求項８２から８７の何れか一項に記載の併用療法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、がん疾患の免疫療法の分野に関し、特に、がん疾患の治療的／治癒的処置におけるＴ細胞リダイレクティング多機能抗体及び免疫チェックポイントモジュレーターの適用に関する。
【０００２】
腫瘍学における免疫療法は着実に成長している分野である。これは、ヤーボイ（登録商標）（イピリムマブ，Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、オプジーボ（登録商標）（ニボルマブ，Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）及びキイトルーダ（登録商標）（ペンブロリズマブ，Ｍｅｒｃｋ）の最近の承認によって証明されている。これらのモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）又はプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）の何れかに対するものである。第三の深く探求されたがん標的は、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）である。全てのこれらの標的は、Ｔリンパ球に対する負の重要な制御因子、いわゆる阻害性免疫チェックポイント分子であるという共通点を有する。免疫チェックポイントは、免疫応答を開始するために活性化される（刺激性又は共刺激性チェックポイント分子）又は不活性化される（阻害性チェックポイント分子）必要がある、特に所定の免疫細胞上の、免疫系の分子である。免疫チェックポイントの多くは、特異的受容体とリガンド対間の相互作用によって制御される。しばしば、がんは、免疫系による攻撃を避けるために、これらのチェックポイントを使用して免疫系から自身を防御する。
【０００３】
ＰＤ−１受容体は、活性化されたＴ細胞と他の免疫細胞、例えばＢ細胞の表面上に発現される。そのリガンド（ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２）は、樹状細胞又はマクロファージなどの抗原提示細胞と他の免疫細胞の表面上に発現される。ＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２のＰＤ１への結合は、Ｔ細胞においてシグナルを誘導し、これがＴ細胞を本質的にスイッチオフし又はそれを阻害する。非病態下では、この相互作用はＴ細胞が体内の他の細胞を攻撃するのを防ぐ。しかし、がん細胞はしばしばこの系を利用し、その表面上に高レベルのＰＤ−Ｌ１を発現する。これにより、がん細胞は、ＰＤ−１を発現するＴ細胞をスイッチオフすることができ、よって、抗がん免疫応答を抑制することができる。ＰＤ１及び／又はそのリガンドの阻害剤、例えばＰＤ１又はそのリガンドに対する阻害／アンタゴニストモノクローナル抗体は、がん細胞に対する免疫応答をブーストさせることができ、よってがんの治療に有望である。現在承認されているＰＤ１に対する阻害／アンタゴニストモノクローナル抗体の例には、オプジーボ（登録商標）（ニボルマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）及びキイトルーダ（登録商標）（ペンブロリズマブ；Ｍｅｒｃｋ）が含まれる。現在、第ＩＩ相及び／又は第ＩＩＩ相臨床段階にあるＰＤ１経路の他の阻害剤には、ピジリズマブ（ＰＤ１を阻害するｍＡｂ；ＣｕｒｅＴｅｃｈ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）、デュルバルマブ（ＰＤ−Ｌ１を阻害するｍＡｂ；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、アベルマブ（ＰＤ−Ｌ１を阻害するｍＡｂ；Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ／Ｐｆｉｚｅｒ）及びアテゾリマブ（ＰＤ−Ｌ１を阻害するｍＡｂ；Ｒｏｃｈｅ）が含まれる。
【０００４】
もう一つの承認された免疫チェックポイントモジュレーターであるヤーボイ（登録商標）（イピリムマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）に対する阻害／アンタゴニストモノクローナル抗体である。ＣＴＬＡ４はまた活性化されたＴ細胞の表面上に発現され、そのリガンドは、プロフェッショナル抗原提示細胞の表面上に発現される。ＣＴＬＡ−４は、主にリンパ節において免疫応答の初期のＴ細胞増殖を制御すると考えられ、制御性Ｔ細胞の機能に影響を及ぼす。現在、第ＩＩ相臨床段階にあるＣＴＬＡ−４の他の阻害剤は、例えば、トレメリムマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。
【０００５】
活性化Ｔ細胞上のＣＴＬＡ−４に対する天然リガンドＢ７．１及びＢ７．２並びにＰＤ−１に対するＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２の結合は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）又は共刺激受容体ＣＤ２８によって媒介される正のシグナルを阻害し、それにより免疫学的過剰反応を回避する自然の機構としてＴ細胞応答の抑制を導く。集中的な研究及び臨床開発により、ｍＡｂによる免疫チェックポイント分子の遮断が、がんと戦うために利用できる持続性のＴ細胞活性化を導くことが明らかになった。従って、免疫チェックポイントの抗体媒介性遮断は、腫瘍反応性Ｔ細胞機能をブーストさせる効果的なアプローチである。
【０００６】
免疫チェックポイント阻害（遮断）抗体は、免疫系のむしろ非特異的な活性化を介して作用するので、それらを他のがん治療レジメンと組み合わせる多数のアプローチが存在する。腫瘍量を低減させるために、免疫チェックポイント阻害（遮断）抗体が化学療法と併用されている。そのようなアプローチの欠点は、強い化学療法剤が免疫系の機能にネガティブに影響し、免疫治療薬の有効性を低下させることである。別法では、免疫チェックポイント阻害（遮断）抗体を他の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる。一例はヤーボイ（登録商標）とオプジーボ（登録商標）の併用療法であり、これはＢＲＡＦ Ｖ６００野生型、切除不能又は転移性メラノーマ患者の治療に対して２０１５年にＦＤＡによって承認されている。加えて、非小細胞肺がんにおけるデュルバルマブとトレメリムマブの併用に関する第１ｂ相治験の成功が最近報告された（Antonia, Scott等, 2016, Safety and antitumour activity of durvalumab plus tremelimumab in non-small cell lung cancer: a multicentre, phase 1b study; Lancet Oncol. 2016 Feb 5. pii: S1470-2045(15)00544-6. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00544-6. [Epub出版前]）。
【０００７】
しかし、欠点は、副作用の有意な増加である（Tsai及びDaud. Nivolumab plus Ipilimumab in the treatment of advanced melanoma. Journal of Hematology & Oncology (2015) 8:123）。 更に、チェックポイントモジュレーター同士の組み合わせは、特に腫瘍特異的抗原を標的としないため、内因性腫瘍特異的免疫を標的とするだけである。
【０００８】
上記に鑑みると、がん疾患の治療に使用するための改善された免疫療法が必要である。従って、上で概説したがんの現在の免疫療法の欠点を克服し、がんに罹患している患者の生存を改善し、副作用のリスクが低い、がん疾患の治療に使用される新規な組み合わせを提供することが本発明の目的である。
【０００９】
この目的は、以下と添付の特許請求の範囲に記載された主題事項によって達成される。
【００１０】
本発明を以下に詳細に説明するが、本発明は、ここに記載の特定の方法、プロトコル及び試薬に限定されない（それらは変わる可能性があるため）ことを理解されたい。ここで使用される用語は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定するものではないこともまた理解されたい。他に定義されない限り、ここで使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１１】
以下、本発明の要素について説明する。これらの要素は特定の実施態様と共に列挙されるが、更なる実施態様を作成するためにそれらを任意の方法かつ任意の数で組み合わせることができることを理解されたい。様々に記載された実施例及び好ましい実施態様は、本発明を、明示的に記載された実施態様のみに限定すると解釈されるべきではない。この記載は、明示的に記載された実施態様を任意の数の開示された要素及び／又は好ましい要素と組み合わせる実施態様をサポートし包含すると理解されるべきである。更に、この出願の全ての記載された要素のあらゆる順列及び組み合わせは、文脈からそうでないことが示されていない限り、本出願の記載によって開示されたと考えられるべきである。
【００１２】
この明細書と続く特許請求の範囲を通して、文脈が他の意味を必要としない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語と「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形語は、記載された部材、整数又は工程を含んでいることを意味するが、任意の他の記載されていない部材、整数又は工程を除外するものではないことが理解される。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」という用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語の特定の実施態様であり、あらゆる他の記載されていない部材、整数又は抗体が除外される。本発明の文脈において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」という用語を包含する。従って、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」並びに「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」を包含し、例えばＸを「含む」組成物は排他的にＸからなっていてもよいし、又は例えばＸ＋Ｙなどの何か更なるものを含んでいてもよい。
【００１３】
本発明を記載する文脈（特に特許請求の範囲の文脈）で使用される「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」と類似の言及は、ここで別の意味が示されていない限り又は文脈から明らかに矛盾していない限り、単数と複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。ここでの値の範囲の記載は、その範囲内に入る各々別個の値に個々に言及する簡単な方法となることが単に意図される。ここで他の意味が示されない限り、それぞれ個々の値は、それがここに個別に記載されているかのように明細書に組み込まれる。明細書の如何なる言葉も、本発明の実施に不可欠な任意の請求項非記載の要素を示していると解釈されるべきではない。
【００１４】
「実質的に」という語は、「完全に」を排除するものではなく、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まないものであってもよい。必要な場合、「実質的に」という語は本発明の定義から省略されうる。
【００１５】
数値ｘに関する「約」という用語は、ｘ±１０％を意味する。
【００１６】
［がん疾患の治療的処置における使用のための組み合わせ］
第一の態様では、本発明は、がん疾患の治療的処置における使用のための、
（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーターと
（ｉｉ）（単離された）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片であって、
（ａ）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性；
（ｂ）がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性；及び
（ｃ）ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位
を含み、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩに対してより高い親和性で結合する抗体又はその抗原結合断片と
の組み合わせを提供する。
【００１７】
免疫チェックポイントモジュレーターとＴ細胞リダイレクティング多機能抗体（ｔｒＡｂ）の組み合わせは、幾つかの独特で補完的な免疫療法を組み合わせた新規な抗がん治療アプローチである：
【００１８】
先ず、ネガティブの副作用が低減される。阻害性免疫チェックポイント分子の遮断は、大腸炎、下痢、肺炎、肝炎などの重篤な自己免疫疾患を引き起こしうるＴ細胞の強力で非特異的な活性化をもたらす。Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体との組み合わせは、活性化されたＴ細胞を健康な組織から離して腫瘍部位に運ぶ。これにより、自己免疫反応が阻害され又は低減されうる。
【００１９】
加えて、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体のＦｃ受容体結合部位は、活性化Ｆｃ受容体を介して樹状細胞（ＤＣ）又はマクロファージなどのアクセサリー細胞を補充し、刺激する。これらの細胞は、Ｔ細胞への更なる刺激をもたらし、腫瘍細胞片を取り上げ、腫瘍由来ペプチドを免疫系に提示する。従って、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体は、Ｔ細胞依存性腫瘍破壊を導くだけでなく、長く続く腫瘍特異的免疫記憶を誘導する。
【００２０】
更に、治療効果が持続性のＴ細胞活性化によって改善される。本発明者等は、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体によるＴ細胞の活性化に、免疫チェックポイント分子の発現の増加が伴い、これが、次には、活性化されたＴ細胞をダウンレギュレートすることを見出した。従って、チェックポイント阻害剤遮断抗体の組み合わせ使用は、多機能Ｔ細胞リダイレクティング抗体の直接的な抗腫瘍効果に有利な、持続性の延長されたＴ細胞活性化をもたらす。
【００２１】
従って、本発明者等によって見出されたように、本発明に係る使用のための組み合わせは、（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーター単独及び／又は（ｉｉ）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合性断片単独によって誘導されるＴ細胞活性化と比較して、特に持続性のＴ細胞活性化を媒介する。
【００２２】
要約すると、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体の免疫チェックポイントモジュレーターとの組み合わせは、単一薬物の治療的抗腫瘍効果をかなり増大させる（図１）。更に、その組み合わせは免疫チェックポイントモジュレーターの実質的なネガティブな副作用を低減させることさえできる。
【００２３】
次に、本発明に係る使用のための組み合わせの構成要素、すなわち、免疫チェックポイントモジュレーターと、Ｔ細胞表面抗原に対する特異性、がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性並びにヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位を含むＴ細胞リダイレクティング多機能抗体と、その好ましい実施態様を詳細に説明する。更に、がん疾患の治療的処置における使用とその好ましい実施態様もまた以下に詳細に記載される。（ｉ）本発明に係る使用のための組み合わせの好ましい実施態様は、免疫チェックポイントモジュレーターの好ましい実施態様を含み；（ｉｉ）本発明に係る使用のための組み合わせの好ましい実施態様は、Ｔ細胞表面抗原に対する特異性、がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性及びヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位を含むＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の好ましい実施態様を含み；及び（ｉｉｉ）本発明に係る使用のための組み合わせの好ましい実施態様は、がん疾患の治療的処置における使用の好ましい実施態様を含むことが理解される。本発明に係る使用のための組み合わせのより好ましい実施態様は、（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーターの好ましい実施態様と、Ｔ細胞表面抗原に対する特異性、がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性及びヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位を含むＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の好ましい実施態様を；又は（ｉｉ）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性、がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性及びヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位を含むＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の好ましい実施態様と、がん疾患の治療的処置における使用の好ましい実施態様を；又は（ｉｉｉ）免疫チェックポイントモジュレーターの好ましい実施態様と、がん疾患の治療的処置における使用の好ましい実施態様を含む。最も好ましくは、本発明に係る使用のための組み合わせの実施態様は、（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーターの好ましい実施態様；（ｉｉ）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性、がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性及びヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位を含むＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の好ましい実施態様；及び（ｉｉｉ）がん疾患の治療的処置における使用の好ましい実施態様を含む。
【００２４】
免疫チェックポイントモジュレーター及びＴ細胞リダイレクティング多機能抗体（又はその抗原結合断片）が別個の標的に向けられることが、本発明に係る使用のための組み合わせにおいて一般に好ましいことが理解される。言い換えると、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体（又はその抗原結合断片）は、好ましくは、本発明に係る使用のための組み合わせの免疫チェックポイントモジュレーターと同じ免疫チェックポイント分子（又はそのリガンド）を標的とする特異性又は結合部位を含まない。再び言い換えれば、免疫チェックポイントモジュレーターは、好ましくは、本発明に係る使用のための組み合わせのＴ細胞リダイレクティング多機能抗体（又はその抗原結合断片）によって標的とされる、免疫チェックポイント分子（又はそのリガンド）を調節しない。
【００２５】
［Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体］
ここで（すなわち本出願を通して）使用される場合、「抗体」という用語は、限定されないが、本発明の特徴的な性質が保持されている限り、全抗体、抗体断片、ヒト抗体、キメラ抗体、組換え抗体、ヒト化抗体、合成抗体、化学的に修飾された抗体及び遺伝子操作された抗体（変異体又は変異抗体）を含む抗体、好ましくはモノクローナル抗体の様々な形態を包含する。抗体の好ましい例には、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体、抗体模倣物、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体融合物、抗体コンジュゲート、単鎖抗体、抗体誘導体、抗体アナログ及びその断片がそれぞれ含まれる。組換え抗体、特に組換えモノクローナル抗体がより好ましい。更に、抗体は、多鎖抗体、すなわち単鎖抗体とは異なり一本を超える鎖を含む抗体であることがまた好ましい。更に、抗体又は抗原結合断片は、完全に又は部分的にヒト由来であってもヒト化されていてもよい。抗体のヒト化は、当該技術分野で知られている（例えば、Shalaby等, J. Exp. Med. 175 (1992), 217；Mocikat等, Transplantation 57 (1994), 405を参照）。好ましくは、少なくとも（６つの）ＣＤＲ（相補性決定領域）及び／又はフレームワーク領域、より好ましくは可変領域は、ヒト由来及び／又はヒト化型である。別の定義が示されない限り、「抗体」という用語は、二本の全長重鎖及び二本の全長軽鎖を含む抗体に加えて、その誘導体、変異体、及び断片をまた含む。幾つかの例では、「抗体」はより少ない鎖を含む場合がある。
【００２６】
好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。ここでは、「モノクローナル」抗体（ｍＡｂ又はｍｏＡｂ）は、幾つかの異なる免疫細胞から作製されるポリクローナル抗体とは対照的に、全て唯一の親細胞のクローンである同一の免疫細胞によって作製される抗体として理解される。一般に、特定の物質に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生することが可能である。
【００２７】
ここで使用される「ヒト抗体」という用語は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有する抗体を含むことが意図される。ヒト抗体は、最新技術において周知である（van Dijk, M. A.,及びvan de Winkel, J. G., Curr. Opin. Chem. Biol. 5 (2001) 368-374）。ヒト抗体は、内在性免疫グロブリン産生の非存在下で、完全レパートリー又はヒト抗体の選択物を免疫化時に産生することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス）において産生させることもまたできる。そのような生殖細胞系列変異マウスにおけるヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子アレイの移入は、抗原チャレンジでヒト抗体の産生をもたらすであろう（例えば、Jakobovits, A.等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993) 2551-2555；Jakobovits, A.等, Nature 362 (1993) 255-258；Bruggemann, M.等, Year Immunol. 7 (1993) 3340を参照）。ヒト抗体はまたファージディスプレイライブラリーにおいて産生されうる（Hoogenboom, H. R.及びWinter, G., J. Mol. Biol. 227 (1992) 381-388；Marks, J. D.等, J. Mol. Biol. 222 (1991) 581-597）。Ｃｏｌｅ等及びＢｏｅｒｎｅｒ等の技法がまたヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である（Cole等, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985)；及びBoerner, P.等, J. Immunol. 147 (1991) 86-95）。ここで使用される「ヒト抗体」という用語はまた例えば可変領域及び／又はＦｃ領域において修飾されて、本発明に係る特性を生じる抗体を含む。
【００２８】
ここで使用される場合、「組換え抗体」という用語は、天然には生じない全ての抗体、特に組換え手段によって調製され、発現され、作製され又は単離される抗体、例えばＣＨＯ細胞のような宿主細胞又は動物（例えば、マウス）から単離される抗体、又は宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現される抗体を含むことが意図される。そのような組換え抗体は、天然に生じる抗体と比較して、再編成された形態の可変領域及び定常領域を有する。
【００２９】
ここで使用される場合、「抗原結合断片」、「断片」及び「抗体断片」という用語は、互換的に使用され、本発明に係る使用のための抗体の特異的結合活性、特にＴ細胞表面抗原に対する特異性、がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性、及びヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位を保持する本発明の抗体の任意の断片を意味する。抗体断片の例には、限定されないが、ｓｃ（単鎖）抗体、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、ｓｃＦｖ−ＣＨ３、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ−ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ−ＣＨ３、ミニボディ、ｓｃＦｖ−ＫＩＨ、Ｆａｂ−ｓｃＦｖ−Ｆｃ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ−Ｆｃ、Ｄｉａｂｏｄｙ−Ｆｃ、及びタンデムｓｃＦｖ−Ｆｃ（例えば、Spiess C., Zhai Q.及びCarter P.J. (2015) Molecular Immunology 67: 95-106に記載）が含まれる。本発明の抗体の断片は、ペプシン又はパパインのような酵素での消化及び／又は化学的還元によるジスルフィド結合の切断を含む方法によって抗体から得ることができる。あるいは、抗体の断片は、重鎖及び／又は軽鎖の配列の一部のクローニング及び発現によって得ることができる。本発明はまた本発明の抗体の重鎖及び軽鎖に由来するＣＨ３領域を含む単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）もまた包含する。例えば、本発明は、本発明の抗体由来のＣＤＲを含むｓｃＦｖ−ＣＨ３又はｓｃＦｖ−Ｆｃを含む。また含まれるのは、重鎖又は軽鎖単量体及び二量体、単一ドメイン重鎖抗体、単一ドメイン軽鎖抗体、並びに単鎖抗体、例えば重鎖及び軽鎖可変ドメインがペプチドリンカーによって連結された単鎖Ｆｖである。本発明の抗体断片は、典型的には多価であり、上記のような様々な構造で含まれうる。例えば、ｓｃＦｖ分子は、３価の「トリアボディ」又は４価の「テトラボディ」を作製するように合成されうる。ｓｃＦｖ分子は、好ましくはＦｃ領域のドメインを含む。特許請求の範囲を含む明細書は、ある場所では、抗体の抗原結合断片、抗体断片、変異体及び／又は誘導体に明示的に言及している場合があるが、「抗体」又は「本発明の抗体」という用語は、抗体の全てのカテゴリー、すなわち、抗体の抗原結合断片、抗体断片、変異体及び誘導体を含む。
【００３０】
本発明に係る使用のための抗体又はその断片は、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその断片である。
【００３１】
ここで使用される場合、「Ｔ細胞リダイレクティング」抗体又はその断片は、Ｔ細胞表面抗原に対する特異性並びにがん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性の両方を提供する抗体又はその断片である。これにより、抗体又はその断片が、Ｔ細胞をがん細胞にリダイレクトさせることが可能になる。従って、「Ｔ細胞表面抗原に対する特異性」とは、特に、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片が、Ｔ細胞表面抗原のエピトープを認識するパラトープを含むことを意味する。換言すれば、「Ｔ細胞表面抗原に対する特異性」という語句は、特に、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片がＴ細胞表面抗原の結合部位を含むことを意味する。従って、「がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性」とは、特に、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片が、がん及び／又は腫瘍関連抗原のエピトープを認識するパラトープを含むことを意味する。換言すれば、「がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性」という語句は、特に、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片が、がん及び／又は腫瘍関連抗原のための結合部位を含むことを意味する。
【００３２】
重要なことに、ただ一つの単一特異性を示す一般的な（「通常の」）抗体とは対照的に、Ｔ細胞リダイレクティング抗体は、少なくとも二つの異なるエピトープ、すなわちがん／腫瘍細胞上の一つのエピトープとＴ細胞上の一つのエピトープに結合することができ、これにより、Ｔ細胞をがん／腫瘍細胞に「リダイレクトし」、Ｔ細胞媒介性の細胞死滅をもたらす。従って、本発明に係る使用のためのＴ細胞リダイレクティング抗体は、Ｔ細胞リダイレクティング特性を示す、すなわち、抗体は、典型的には、アネルギー状態にある腫瘍特異的Ｔ細胞を再活性化し及び／又はＴ細胞を所望の抗原に向けることができる（抗体のがん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性によって提供される）。
【００３３】
ここで使用される場合、「多機能」抗体又はその断片は、複数の別個の結合部位と同時に相互作用することができる抗体又はその断片である。本発明に係る使用のための抗体又はその断片は、（少なくとも）（ａ）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性、（ｂ）がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性、及び（ｃ）ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位を含むので、「多機能」抗体又はその断片は、少なくとも「三機能」抗体又はその断片である。「三機能」とは、抗体又はその断片が三つの別個の結合部位と同時に相互作用することができることを意味する。
【００３４】
上記のように、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）特異的結合アーム、Ｔ細胞上に発現されるＣＤ３などのＴ細胞表面抗原に特異的な第二の結合アーム、及びマクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）又はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などのアクセサリー細胞上に存在するＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのような活性化Ｆｃγ受容体に特に優先的に結合するヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位を含む。如何なる理論にも束縛されるものではないが、本発明者等は、腫瘍治療においてＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の次の作用態様を想定している（Lindhofer H, Hess J, Ruf P. Trifunctional Triomab（登録商標）antibodies for cancer therapy. In: Kontermann RE (編), Bispecific antibodies. Springer, Berlin, 2011, p. 289-312）：この作用態様における最初の重要な工程は、ＣＤ３のようなＴ細胞表面抗原とのＴＡＡの二重特異性抗体媒介架橋を介した腫瘍へのＴ細胞のリダイレクションであると考えられる。Ｔ細胞受容体複合体の成分としてのＣＤ３などのＴ細胞表面抗原の抗体媒介結合は、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）非依存的様式でＴ細胞を活性化する強力な第一の刺激であり、ＴＮＦ−ａとＩＦＮ−ｇの分泌を伴う。しかしながら、Ｔ細胞の生理学的活性化は第二のシグナルを必要とする。オプソニン化されたＴ細胞及び腫瘍細胞並びに炎症性サイトカインによって誘引されて、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩ陽性免疫細胞が、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体のＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩ結合部位を介して更に結合する。異なる免疫細胞型のクラスターが腫瘍細胞で形成される。
【００３５】
腫瘍細胞、Ｔ細胞、及びＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩ陽性アクセサリー免疫細胞からなるこの三細胞複合体形成は、幾つかの重要な結果を示唆している：第一に、アクセサリー免疫細胞とＴ細胞の相互刺激がある。Ｔ細胞とＣＤ１４陽性単球のＴ細胞リダイレクティング多機能抗体誘発性相互作用は、ＣＤ８３、ＣＤ８６、及びＣＤ４０のアップレギュレーションをもたらす（Riechelmann H,Wiesneth M, Schauwecker P, Reinhardt P, Gronau S, Schmitt A, Schroen C, Atz J, Schmitt M (2007) Adoptive therapy of head and neck squamous cell carcinoma with antibody coated immune cells: a pilot clinical trial. Cancer Immunol Immunother 56:1397-1406；Stanglmaier M, Faltin M, Ruf P, Bodenhausen A, Schroder P, Lindhofer H (2008) Bi20 (FBTA05), a novel trifunctional bispecific antibody (anti-CD20 _ anti-CD3), mediates efficient killing of B-cell lymphoma cells even with very low CD20 expression levels. Int J Cancer 123:1181-1189；Zeidler R, Mysliwietz J, Csanady M, Walz A, Ziegler I, Schmitt B, Wollenberg B, Lindhofer H (2000) The Fc-region of a new class of intact bispecific antibody mediates activation of accessory cells and NK cells and induces direct phagocytosis of tumour cells. Br J Cancer 83:261-266）。従って、Ｔ細胞は、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ又はＣＤ８０−ＣＤ８６／ＣＤ２８相互作用の形態で第二の共刺激シグナルを受ける。結果として、それらは、ＩＬ−２の高分泌及び増殖マーカーＫｉ−６７の検出を伴う強力な増殖を特徴として、大いに生理学的に活性化される。加えて、Ｔ細胞活性化マーカーＣＤ２５及びＣＤ６９がアップレギュレートされる（Riechelmann H,Wiesneth M, Schauwecker P, Reinhardt P, Gronau S, Schmitt A, Schroen C, Atz J, Schmitt M (2007) Adoptive therapy of head and neck squamous cell carcinoma with antibody coated immune cells: a pilot clinical trial. Cancer Immunol Immunother 56:1397-1406）。逆に、アクセサリー免疫細胞は、Ｔ細胞との相互作用及びＦｃｇＲ架橋によって刺激される。この刺激は、主にアクセサリー細胞によって分泌されるＩＬ−６及びＩＬ−１２などの高レベルの炎症性サイトカインが測定されるときに現れる。更に、アクセサリー細胞とＴ細胞との間のクロストークが、Ｔｈ１バイアスサイトカイン、特にＩＬ−２及びＩＦＮ−ｇの放出によって示される。最後に、標的化腫瘍細胞が、同種異系の設定並びに自己ヒトエクスビボ系において示されるように（Gronau SS, Schmitt M, Thess B, Reinhardt P, Wiesneth M, Schmitt A, Riechelmann H (2005) Trifunctional bispecific antibody-induced tumor cell lysis of squamous cell carcinomas of the upper aerodigestive tract. Head Neck 27:376-382）、異なるタイプの免疫エフェクター細胞の協奏攻撃によって効率的に破壊される。壊死及びアポトーシス腫瘍細胞及び粒子は貪食され（Riesenberg R, Buchner A, Pohla H, Lindhofer H (2001) Lysis of prostate carcinoma cells by trifunctional bispecific antibodies (alpha EpCAM _ alpha CD3). J Histochem Cytochem 49:911-917; Zeidler R, Mysliwietz J, Csanady M, Walz A, Ziegler I, Schmitt B, Wollenberg B, Lindhofer H (2000) The Fc-region of a new class of intact bispecific antibody mediates activation of accessory cells and NK cells and induces direct phagocytosis of tumour cells. Br J Cancer 83:261-266）、抗腫瘍免疫化のための理想的な必要条件である刺激性の状況においてプロフェッショナル抗原提示細胞によって処理され提示されうる。
【００３６】
驚くべきことに本発明者等によって見出されたように、ここで定義されるＴ細胞リダイレクティング多機能抗体（又はその抗原結合断片）は、ＣＴＬＡ−４などの免疫チェックポイント分子の発現の増加を誘導する（実施例２、図２参照）。従って、本発明に係る使用のための組み合わせにおいて、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体（又はその抗原結合断片）が、ＣＴＬＡ−４のような免疫チェックポイント分子の発現の増加を誘導することが好ましい。
【００３７】
好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、三機能抗体又はその三機能抗原結合断片、特に二重特異性三機能抗体又はその二重特異性三機能抗原結合性断片である。
【００３８】
本発明の文脈において、「三機能」抗体（ｔｒＡｂ）は、特に、Ｔ細胞と、特にアクセサリー免疫細胞、例えばマクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、及び／又は他のＦｃγＲＩ−、ＦｃγＲＩＩａ−及び／又はＦｃγＲＩＩＩ−発現細胞を、例えば、それらのＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩ結合部位によって標的化されたがん／腫瘍に同時に補充し活性化する特定のクラスの二重特異性抗体として理解される。よって、三機能二重特異性抗体は、二つの抗原結合部位（すなわち二つのパラトープ）を有する。典型的には、これら二つの抗原結合部位（パラトープ）は、抗体ががん／腫瘍細胞（がん／腫瘍細胞表面抗原）及びＴ細胞（Ｔ細胞表面抗原）に結合することを可能にする。同時に、例えば、それらのＦｃ部分、特にそれらのＦｃγ受容体結合部位を介して、陽性アクセサリー細胞、例えば単球／マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞又は他のＦｃγ受容体発現細胞が補充される。これらの異なるクラスのエフェクター細胞の同時活性化は、食作用及びパーフォリン媒介細胞傷害性のような様々な機構による腫瘍細胞の効率的な死滅をもたらす。典型的には、三機能抗体の正味の効果は、Ｔ細胞と特にＦｃγ受容体陽性アクセサリー細胞を腫瘍細胞に関連付け、腫瘍細胞の破壊をもたらすことである。
【００３９】
三機能抗体は、特に、（ｉ）抗体依存性細胞媒介性細胞傷害、（ｉｉ）Ｔ細胞媒介性細胞死滅、及び（ｉｉｉ）抗腫瘍免疫の誘導によって、腫瘍細胞の除去を誘起する。対照的に、第一の作用態様のみが、一般的な（モノクローナル及び単一特異性）抗体によって実際に実行される。更に、一般的な抗体とは対照的に、三機能抗体はより高い細胞傷害可能性を有し、比較的弱く発現される抗原に結合さえする。従って、三機能抗体は、一般的な抗体と比較して腫瘍細胞の除去において、等価な用量で、より強力（１０００倍を超える）である。
【００４０】
一般に、本発明に係る使用のためのＴ細胞リダイレクティング多機能抗体は、多重特異性抗体である。ここで使用される場合、「多重特異性」という用語は、例えば異なる抗原上の、例えばＴ細胞表面抗原上及びがん／腫瘍抗原上の、少なくとも二つの異なるエピトープに結合する能力を指す。従って、「二重特異性」、「三重特異性」、「四重特異性」などの用語は、抗体が結合することができる異なるエピトープの数を指す。例えば、一般的な単一特異性ＩｇＧ型抗体は、二つの同一のエピトープ結合部位（パラトープ）を有し、従って、同一のエピトープにのみ結合することができる（異なるエピトープには結合できない）。対照的に、多重特異性抗体は、少なくとも二つの異なるタイプのパラトープを有し、従って、少なくとも二つの異なるエピトープに結合することができる。ここで使用される場合、「パラトープ」とは抗体のエピトープ結合部位を指す。更に、単一「特異性」は、単一抗体における一つ、二つ、三つ又はそれ以上の同一のパラトープを意味しうる（一つの単一抗体分子における実際のパラトープ数は「価数」と呼ばれる）。例えば、単一天然ＩｇＧ抗体は、二つの同一のパラトープを有するので、単一特異性で二価である。従って、多重特異性抗体は、少なくとも二つの（異なる）パラトープを含む。従って、「多重特異性抗体」という用語は、一つを超えるパラトープを有し二つ以上の異なるエピトープに結合する能力を有する抗体を指す。「多重特異性抗体」という用語は、特に二重特異性抗体を含むが、典型的には、特に三つ以上の異なるエピトープに結合するタンパク質、例えば抗体、スカフォールド、すなわち三つ以上のパラトープを有する抗体を含む。
【００４１】
特に、多重特異性抗体又はその抗原結合断片は、二つ以上のパラトープを含み得、幾つかのパラトープは、抗体の全てのパラトープが少なくとも二つの異なるタイプのパラトープに属するように同一であり得、従って、抗体は少なくとも二つの特異性を有する。例えば、本発明に係る多重特異性抗体又はその抗原結合断片は、それぞれの二つのパラトープが同一である（すなわち同じ特異性を有する）四つのパラトープを含み得、従って、抗体又はその断片は二重特異性で四価である（二つの特異性のそれぞれに対して二つの同一のパラトープ）。従って、「一特異性」とは、特に、同じ特異性を示す一又は複数のパラトープを指し（これは典型的にはそのような一又は複数のパラトープが同一であることを意味する）、従って、「二特異性」は、それらが二の特異性のみを意味する限り、二、三、四、五、六又はそれ以上のパラトープによって実現されうる。最も好ましくは、多重特異性抗体は、（少なくとも二つの）特異性のそれぞれについて一つの単一パラトープを含み、すなわち、多重特異性抗体は、合計で少なくとも二つのパラトープを含む。例えば、二重特異性抗体は、二つの特異性のそれぞれについて一つの単一パラトープを含み、すなわち、抗体は合計で二つのパラトープを含む。また、抗体が二つの特異性のそれぞれについて二つの（同一の）パラトープを含む、すなわち抗体が合計で四つのパラトープを含むことも好ましい。好ましくは、抗体は、二つの特異性のそれぞれについて三つの（同一の）パラトープを含む、すなわち、抗体は合計で六つのパラトープを含む。
【００４２】
好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、二重特異性抗体又はその二重特異性抗原結合断片である。
【００４３】
本発明の文脈において、二重特異性抗体（ＢｉＡｂ）は、（厳密に）二つの特異性を含む。これらは、多重特異性抗体及びその抗原結合断片の最も好ましいタイプである。本発明の文脈における二重特異性抗体は、例えば、Spiess C., Zhai Q.及びCarter P.J. (2015) Molecular Immunology 67: 95-106に記載されているように、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩ結合部位を含む任意の二重特異性抗体フォーマットでありうる。例えば、ＢｉＡｂは、全抗体、例えば全ＩｇＧ様抗体、又は全抗体ではないが抗体特性を保持しているその断片でありうる。これらは小さい組換えフォーマット、例えばタンデム単一鎖可変断片分子（ｔａＦｖ）、ダイアボディ（Ｄｂ）、単鎖ダイアボディ（ｓｃＤｂ）、及びこれらの様々な他の誘導体（例えば、Byrne H.等 (2013) Trends Biotech, 31 (11): 621-632を参照（図２が様々な二重特異性抗体フォーマットを示す））。幾つかのＢｉＡｂフォーマットは、疾患過程において重要な役割を果たす標的細胞に対してエフェクター細胞をリダイレクトしうる。例えば、幾つかのＢｉＡｂフォーマットは、エフェクター細胞を腫瘍細胞に再標的化することができ、様々なＢｉＡｂコンストラクトが、例えば、エフェクター細胞の表面上のＦｃ受容体に結合してそれを誘発することによって、又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体に結合することによって、免疫系の細胞を再標的化するようにデザインされた。
【００４４】
好ましくは、多重特異性、特に二重特異性抗体、又はその抗原結合断片は、少なくとも二価であり、すなわち少なくとも二つのパラトープを有する。より好ましくは、多重特異性、特に二重特異性抗体、又はその抗原結合断片は、二価、三価、四価、又は六価である。更により好ましくは、多重特異性、特に二重特異性抗体、又はその抗原結合性断片は、二価又は四価である。最も好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、二重特異性二価抗体、すなわち二つのパラトープを有する抗体であり；一方はＴ細胞表面抗原を認識し、他方はがん及び／又は腫瘍関連抗原を認識する。
【００４５】
「多重」特異性、例えば、二重特異性、三重特異性、四重特異性等々という用語とは対照的に、多「機能」、例えば三機能等々という用語は、より一般的な意味での別個の結合部位の数を意味し、すなわち、それらは任意の結合部位（エピトープに結合するもののみではない）を含む。従って、例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩ結合部位は、多「機能」、例えば三機能等々のカテゴリーに対して「数える」のであって、多重「特異性性」、例えば、二重特異性、三重特異性、四重特異性等々のカテゴリーに対してではない。例えば、三機能抗体は、単一、二重又は三重特異性でありうるが、（抗体が二つの特異性とＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩ結合部位を有する）本発明の文脈において、三機能抗体は典型的には二重特異性である。
【００４６】
ここで使用される場合、「抗原」という用語は、適応免疫応答の受容体に対する標的、特に抗体、Ｔ細胞受容体、及び／又はＢ細胞受容体に対する標的となる任意の構造的物質を意味する。「抗原決定基」としてもまた知られる「エピトープ」は、免疫系によって、特に抗体、Ｔ細胞受容体、及び／又はＢ細胞受容体によって認識される抗原の部分（又は断片）である。従って、一つの抗原は少なくとも一つのエピトープを有し、すなわち、単一の抗原が一又は複数のエピトープを有する。抗原は、（ｉ）ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質、（ｉｉ）多糖類、（ｉｉｉ）脂質、（ｉｖ）リポタンパク質又はリポペプチド、（ｖ）糖脂質、（ｖｉ）核酸、又は（ｖｉｉ）低分子薬物又は毒素でありうる。従って、抗原は、ペプチド、タンパク質、多糖類、脂質、リポタンパク質と糖脂質を含むそれらの組み合わせ、核酸（例えば、ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、デコイＤＮＡ、プラスミド）、又は低分子薬物（例えば、シクロスポリンＡ、パクリタキセル、ドキソルビシン、メトトレキサート、５−アミノレブリン酸）、又はそれらの任意の組み合わせでありうる。好ましくは、抗原は、（ｉ）ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質、（ｉｉ）多糖類、（ｉｉｉ）脂質、（ｉｖ）リポタンパク質又はリポペプチド及び（ｖ）糖脂質から選択され；より好ましくは、抗原は、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質である。
【００４７】
［Ｔ細胞表面抗原］
ここで使用される場合、「Ｔ細胞表面抗原（のエピトープ）」とは、Ｔ細胞表面関連抗原又はＴ細胞表面特異的抗原（「Ｔ細胞表面マーカー」としても知られている）（由来のエピトープ）を指す。これらは、特に、Ｔ細胞に特異的な「ＣＤ」（表面抗原分類）分子である。ＣＤ分子は、白血球の同定及び特徴付けに有用な細胞表面マーカーである。ＣＤ命名法は１９８２年に開始されたＨＬＤＡ（ヒト白血球分化抗原）ワークショップを通じて開発され、維持されている。所定のＣＤ分子がＴ細胞上に見出されるかどうか（従って、本発明の文脈におけるＴ細胞表面抗原を表すか）は、例えば、当業者に知られている様々なソース、例えばｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ．ｃｏｍ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｈｕｍａｎ−ｃｄ−ｃｈａｒｔ．ｈｔｍ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅの「Ｈｕｍａｎ ａｎｄ Ｍｏｕｓｅ ＣＤ Ｍａｒｋｅｒ Ｈａｎｄｂｏｏｋ」（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｂｄｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｃｄ＿ｍａｒｋｅｒ＿ｈａｎｄｂｏｏｋ．ｐｄｆで検索可能）、又はｗｗｗ．ｈｃｄｍ．ｏｒｇ．から検索できる。従って、Ｔ細胞表面抗原の例には、例えば、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅの「Ｈｕｍａｎ ａｎｄ Ｍｏｕｓｅ ＣＤ Ｍａｒｋｅｒ Ｈａｎｄｂｏｏｋ」（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｂｄｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｃｄ＿ｍａｒｋｅｒ＿ｈａｎｄｂｏｏｋ．ｐｄｆで検索可能）又は「ＣＤマーカーチャート」の他のソースにおいてＴ細胞に対して陽性に示された（ヒト）ＣＤマーカーが含まれる。
【００４８】
好ましくは、Ｔ細胞表面抗原は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ４０Ｌ及びＣＤ４４からなる群から選択される。これは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片が、ＣＤ３、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ４０Ｌ及び／又はＣＤ４４から選択されるＴ細胞表面抗原のエピトープを好ましくは認識する（これに結合することができる）パラトープを含むことを意味する。前記特異性は、好ましくはＴ細胞の補充を促進する。そこで、ＣＤは、上述のように、「表面抗原分類」（cluster of differentiation）（cluster of designation又はclassification determinant）の略語である。一般に、これは細胞の免疫表現型検査のための標的を提供する細胞表面分子の同定及び研究に使用されるプロトコルとして知られている。生理学的には、ＣＤ分子は多くの様式で作用することができ、しばしば細胞にとって重要な受容体又はリガンド（受容体を活性化する分子）として作用する。シグナルカスケードが通常開始され、細胞の挙動を変化させる（細胞シグナル伝達を参照）。幾つかのＣＤタンパク質は、細胞シグナル伝達において役割を果たさないが、細胞接着などの他の機能を有する。現在、ヒトのＣＤは３６４まで番号が付けられている。本発明はＴ細胞関連ＣＤ分子に言及する。
【００４９】
好ましくは、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片が特異性を有するＴ細胞表面抗原はＣＤ２８ではない。より好ましくは、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又は抗原結合断片は、ＣＤ２８に対して何ら特異性／結合部位を含まない。
【００５０】
より好ましくは、Ｔ細胞表面抗原はＣＤ２又はＣＤ３であり、最も好ましくはＴ細胞表面抗原はＣＤ３である。これは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片が、より好ましくはＣＤ２又はＣＤ３のエピトープを認識するパラトープを含み、最も好ましくは本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片が、ＣＤ３のエピトープを認識するパラトープを含むことを意味する。ＣＤ３（表面抗原分類３）は、細胞傷害性Ｔ細胞を活性化するのを助けるＴ細胞共受容体である。ＣＤ３は、典型的にはタンパク質複合体からなり、四つの異なる鎖から構成される。哺乳動物では、複合体はＣＤ３γ鎖、ＣＤ３δ鎖、及び２本のＣＤ３ε鎖を含む。これらの鎖は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）として知られる分子及びζ鎖（ゼータ鎖）と結合し、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じる。ＴＣＲ、ζ鎖、及びＣＤ３分子は共にＴＣＲ複合体を構成する。
【００５１】
［がん及び／又は腫瘍関連抗原］
ここで使用される場合、「がん及び／又は腫瘍関連抗原（のエピトープ）」とは、がん関連抗原、がん特異的抗原、腫瘍関連抗原及び／又は腫瘍特異的抗原（のエピトープ）である。そのようなエピトープ／抗原は、典型的には、所定の種類のがん／腫瘍に特異的であるか、又は関連する。適切ながん／腫瘍エピトープ及び抗原は、例えば、がん／腫瘍エピトープデータベース、例えば、van der Bruggen P, Stroobant V, Vigneron N, Van den Eynde B. Peptide database: T cell-defined tumor antigens. Cancer Immun 2013; URL: http://www.cancerimmunity.org/peptide/（ヒト腫瘍抗原がその発現パターンに基づいて主要な４群に分類されている）；又はデータベース「Ｔａｎｔｉｇｅｎ」（TANTIGEN version 1.0, Dec 1, 2009; developed by Bioinformatics Core at Cancer Vaccine Center, Dana-Farber Cancer Institute; URL: http://cvc.dfci.harvard.edu/tadb/）から検索されうる。本発明の文脈において有用ながん関連抗原、特に腫瘍関連抗原又は組織特異的抗原の特定の例には、限定されないが次の抗原が含まれる：Ｅｐｈａ２、Ｅｐｈａ４、ＰＣＤＧＦ、ＨＡＡＨ、メソテリン；ＥＰＣＡＭ；ＮＹ−ＥＳＯ−１、糖タンパク質ＭＵＣ１及びＮＩＵＣ１０ムチンｐ５（特に突然変異型）、ＥＧＦＲ；がん抗原１２５（ＣＡ１２５）、上皮性糖タンパク質４０（ＥＧＰ４０）（Kievit等, 1997, Int. J. Cancer 71: 237-245）、扁平上皮細胞癌抗原（ＳＣＣ）（Lozza等, 1997 Anticancer Res. 17: 525-529）、カテプシンＥ（Mota等, 1997, Am. J Pathol. 150: 1223-1229）、ＣＤＣ２７（タンパク質の変異型を含む）、抗原トリオースリン酸イソメラーゼ、７０７−ＡＰ、Ａ６０マイコバクテリア抗原（Macs等, 1996, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 122: 296-300）、ＡＦＰ、アルファ（ｖ）ベータ（３）−インテグリン、ＡＲＴ−４、ＡＳＣ、ＢＡＧＥ、β−カテニン／ｍ、ＢＣＬ−２、ｂｃｒ−ａｂｌ、ｂｃｒ−ａｂｌ ｐ１９０、ｂｃｒ−ａｂｌ ｐ２１０、ＢＲＣＡ−１、ＢＲＣＡ−２、ＣＡ１９−９（Tolliver及びO'Brien, 1997, South Med. J. 90: 89-90；Tsuruta等, 1997 Urol. Int. 58: 20-24）、ＣＡ１２５、ＣＡＬＬＡ、ＣＡＭＥＬ、炭酸脱水酵素、ＣＡＰ−１、ＣＡＳＰ−８、ＣＤＣ２７／ｍ、ＣＤＫ−４／ｍ、ＣＤ１、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３０ ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４４ｖ３、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ１３８、ＣＥＡ（Huang等, Exper Rev. Vaccines (2002)1:49-63）、ｃ−ｅｒｂ−２、ＣＴ９、ＣＴ１０、Ｃｙｐ−Ｂ、Ｄｅｋ−ｃａｉｎ、ＤＡＭ−６（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＤＡＭ−１０（ＭＡＧＥ−Ｂ１）、ＥｐｈＡ２（Ｚantek等, Cell Growth Differ. (1999) 10:629-38; Carles-Kinch等, Cancer Res. (2002) 62:2840-7）、ＥｐｈＡ４（Cheng等, 2002, Cytokine Growth Factor Rev. 13:75-85）、腫瘍関連Ｔｈｏｍｓｅｎ−Ｆｒｉｅｄｅｎｒｅｉｃｈ抗原（Dahlenborg等, 1997, Int. J Cancer 70: 63-71）、ＥＬＦ２Ｍ、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１、Ｇ２５０、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７Ｂ、ＧＡＧＥ−８、ＧＤ１ａ、ＧＤ１ｂ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧｎＴ−Ｖ、ＧＭ１、ＧＭ２、ＧＭ３、ｇｐ１００（Zajac等, 1997, Int. J Cancer 71: 491-496）、ＧＴ１ｂ、ＧＴ３、ＧＱ１、ＨＡＧＥ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＬＡ、ＨＬＡ−Ｄ���、ＨＬＡ−Ａ*０２０１−Ｒ１７０Ｉ、ＨＰＶ−Ｅ７、ＨＳＰ−２７、ＨＳＰ−７０、ＨＳＰ７０−２Ｍ、ＨＳＰ−７２、ＨＳＰ−９０、ＨＳＴ−２、ｈＴＥＲＴ、ｈＴＲＴ、ｉＣＥ、アポトーシス阻害剤、例えばサバイビン、ＫＨ−１腺癌抗原（Deshpande及びDanishefsky, 1997, Nature 387: 164-166）、ＫＩＡＡ０２０５、Ｋ−ｒａｓ、ＬＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＬＤＬＲ／ＦＵＴ、ルイスＹ抗原、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−６、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｂ５、ＭＡＧＥ−Ｂ６、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ Ｄ、ＭＡＲＴ−１、ＭＡＲＴ−１／メラン−Ａ（Kawakami及びRosenberg, 1997, Int. Rev. Immunol. 14: 173-192）、ＭＣ１Ｒ、ＭＣＳＰ、ＭＤＭ−２、ＭＨＣＩＩ、ｍＴＯＲ、ミオシン／ｍ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＭ−１、ＭＵＭ−２、ＭＵＭ−３、ネオ−ポリＡポリメラーゼ、ＮＡ８８−Ａ、ＮＦＸ２、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１ａ（ＣＡＧ−３）、ＰＡＧＥ−４、ＰＡＰ、プロテイナーゼ３（Molldrem等, Blood (1996) 88:2450-7；Molldrem等, Blood (1997) 90:2529-34）、Ｐ１５、ｐ５３、ｐ９７、ｐ１９０、Ｐｇｐ、ＰＩＫ３ＣＡ、Ｐｍ１／ＲＡＲα、ＰＲＡＭＥ、プロテオグリカン、ＰＳＡ、ＰＳＭ、ＰＳＭＡ、ＲＡＧＥ、ＲＡＳ、ＲＣＡＳ１、ＲＵ１、ＲＵ２、ＳＡＧＥ、ＳＡＲＴ−１、ＳＡＲＴ−２、ＳＡＲＴ−３、ＳＰ１７、ＳＰＡＳ−１、ＳＳＸ２、ＳＳＸ４ ＴＥＬ／ＡＭＬ１、ＴＰＩ／ｍ、チロシナーゼ、ＴＡＲＰ、テロメラーゼ、ＴＲＰ−１（ｇｐ７５）、ＴＲＰ−２、ＴＲＰ−２／ＩＮＴ２、ＶＥＧＦ、ＷＴ−１、Ｗｕｅ抗原、細胞表面標的ＧＣ１８２、ＧＴ４６８又はＧＴ５１２、及びＮＹ−ＥＳＯ−１及びＬＡＧＥ−１遺伝子由来の選択的に翻訳されたＮＹ−ＥＳＯ−ＯＲＦ２及びＣＡＭＥＬタンパク質。
【００５２】
より好ましくは、がん及び／又は腫瘍関連抗原は、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、プロテオグリカン、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＳ、アルファ（ｖ）ベータ（３）−インテグリン、ＨＬＡ、ＨＬＡ−ＤＲ、ＡＳＣ、炭酸脱水酵素、ＣＤ１、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３０ ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ１３８、ｃ−ｅｒｂ−２、ＣＡＬＬＡ、ＭＨＣＩＩ、ＣＤ４４ｖ３、ＣＤ４４ｖ６、ｐ９７、ＧＭ１、ＧＭ２、ＧＭ３、ＧＤ１ａ、ＧＤ１ｂ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＴ１ｂ、ＧＴ３、ＧＱ１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＮＦＸ２、ＳＳＸ２、ＳＳＸ４、Ｔｒｐ２、ｇｐ１００、チロシナーゼ、ＭＵＣ−１、テロメラーゼ、サバイビン、ｐ５３、ＣＡ１２５、Ｗｕｅ抗原、ルイスＹ抗原、ＨＳＰ−２７、ＨＳＰ−７０、ＨＳＰ−７２、ＨＳＰ−９０、ＨＳＰ−９０、Ｐｇｐ、ＭＣＳＰ、ＥｐｈＡ２、及び細胞表面標的ＧＣ１８２、ＧＴ４６８又はＧＴ５１２からなる群から選択される。これは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片が、好ましくは、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、プロテオグリカン、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＳ、アルファ（ｖ）ベータ（３）−インテグリン、ＨＬＡ、ＨＬＡ−ＤＲ、ＡＳＣ、炭酸脱水酵素、ＣＤ１、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３０ ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ１３８、ｃ−ｅｒｂ−２、ＣＡＬＬＡ、ＭＨＣＩＩ、ＣＤ４４ｖ３、ＣＤ４４ｖ６、ｐ９７、ＧＭ１、ＧＭ２、ＧＭ３、ＧＤ１ａ、ＧＤ１ｂ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＴ１ｂ、ＧＴ３、ＧＱ１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＮＦＸ２、ＳＳＸ２、ＳＳＸ４、Ｔｒｐ２、ｇｐ１００、チロシナーゼ、ＭＵＣ−１、テロメラーゼ、サバイビン、ｐ５３、ＣＡ１２５、Ｗｕｅ抗原、ルイスＹ抗原、ＨＳＰ−２７、ＨＳＰ−７０、ＨＳＰ−７２、ＨＳＰ−９０、ＨＳＰ−９０、Ｐｇｐ、ＭＣＳＰ、ＥｐｈＡ２、及び細胞表面標的ＧＣ１８２、ＧＴ４６８又はＧＴ５１２からなる群から選択されるがん及び／又は腫瘍関連抗原のエピトープを認識する（に結合することができる）パラトープを含むことを意味する。
【００５３】
特に好ましくは、がん及び／又は腫瘍関連抗原は、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＳ、ＧＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３及びＣＤ３８からなる群から選択され、より好ましくは、がん及び／又は腫瘍関連抗原は、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＧＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３及びＣＤ３８からなる群から選択され、更により好ましくは、がん及び／腫瘍関連抗原は、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＧＤ２及びＣＤ２０からなる群から選択され、最も好ましくは、がん及び／又は腫瘍関連抗原はＥｐＣＡＭである。これは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片が、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＳ、ＧＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３及びＣＤ３８のエピトープを好ましくは認識するパラトープを含み、より好ましくは本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片が、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＧＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０又はＣＤ３３のエピトープを認識するパラトープを含み；更により好ましくは本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片が、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＧＤ２又はＣＤ２０のエピトープを認識するパラトープを含み；最も好ましくは本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片が、ＥｐＣＡＭ又はＧＤ２のエピトープを認識するパラトープを含むことを意味する。
【００５４】
Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片が特異性を有するがん及び／又は腫瘍関連抗原がＰＤ−Ｌ１ではないことがまた好ましい。より好ましくは、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片は、ＰＤ−Ｌ１に対する特異性／結合部位を含まない。より一般的には、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片が特異性を有するがん及び／又は腫瘍関連抗原が免疫チェックポイント分子及び／又はそのリガンドではないことが更により好ましい。最も好ましくは、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又は抗原結合断片は、免疫チェックポイント分子及び／又はそのリガンドに対する特異性／結合部位を含まない。
【００５５】
好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片によって認識されるがん及び／又は腫瘍関連抗原（又はそれぞれその上のエピトープ）はＥｐＣＡＭである。好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片によって認識されるがん及び／又は腫瘍関連抗原（又はそれぞれその上のエピトープ）はＧＤ２である。好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片によって認識されるがん及び／又は腫瘍関連抗原（又はそれぞれその上のエピトープ）はＨｅｒ２／ｎｅｕである。好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片によって認識されるがん及び／又は腫瘍関連抗原（又はそれぞれその上のエピトープ）はＧＤ３である。好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片によって認識されるがん及び／又は腫瘍関連抗原（又はそれぞれその上のエピトープ）はＣＤ２０である。好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片によって認識されるがん及び／又は腫瘍関連抗原（又はそれぞれその上のエピトープ）はＣＤ１９である。好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片によって認識されるがん及び／又は腫瘍関連抗原（又はそれぞれその上のエピトープ）はＣＤ３０である。あるいは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片によって認識されるがん及び／又は腫瘍関連抗原（又はそれぞれその上のエピトープ）はＣＥＡ、ＭＡＧＥ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ又はＲＡＳである。
【００５６】
好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、（ｉ）その第一の特異性、例えばその第一パラトープによって、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ４０Ｌ及びＣＤ４４、好ましくはＣＤ２又はＣＤ３、より好ましくはＣＤ３からなる群から選択されるＴ細胞表面抗原のエピトープと；（ｉｉ）その第二の特異性、例えばその第二パラトープによって、好ましくは腫瘍抗原ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＳ、ＧＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３及びＣＤ３８からなる群から選択されるがん及び／又は腫瘍関連抗原とに結合する。
【００５７】
より好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、（ｉ）その第一の特異性、例えばその第一パラトープによって、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ４０Ｌ及びＣＤ４４、好ましくはＣＤ２又はＣＤ３、より好ましくはＣＤ３からなる群から選択されるＴ細胞表面抗原のエピトープと；（ｉｉ）その第二の特異性、例えばその第二パラトープによって、好ましくは腫瘍抗原ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＳ、ＧＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３及びＣＤ３８からなる群から選択されるがん及び／又は腫瘍関連抗原とに結合する。
【００５８】
本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、好ましくは、その第一の特異性、例えば第一パラトープによって、Ｔ細胞表面抗原、好ましくはＣＤ３のエピトープに、かつその第二の特異性、例えば第二パラトープによって、腫瘍抗原ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＳ、ＧＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３及びＣＤ３８からなる群から選択されるがん及び／又は腫瘍関連抗原に又はガングリオシドＧＭ１、ＧＭ２、ＧＭ３、ＧＤ１ａ、ＧＤ１ｂ、ＧＤ３、ＧＴ１ｂ、ＧＴ３又はＧＱ１に結合する。
【００５９】
好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合性断片は、ＣＤ３に対する第一の特異性と、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＧＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０及びＣＤ３３からなる群から選択されるがん及び／又は腫瘍関連抗原に対する第二の特異性を含む。
【００６０】
Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片が特異性を有するがん及び／又は腫瘍関連抗原がＣＤ１９でないことがまた好ましい。より好ましくは、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又は抗原結合断片は、ＣＤ１９に対する特異性／結合部位を含まない。
【００６１】
Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片が特異性を有するがん及び／又は腫瘍関連抗原がＣＤ２０でないことがまた好ましい。より好ましくは、Ｔ細胞を方向転換する多機能抗体又は抗原結合性断片は、ＣＤ２０に対する特異性／結合部位を含まない。
【００６２】
Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片が特異性を有するがん及び／又は腫瘍関連抗原がＣＥＡでないことがまた好ましい。より好ましくは、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又は抗原結合断片は、ＣＥＡに対する特異性／結合部位を含まない。
【００６３】
好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ３に対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープと、ＥｐＣＡＭに対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープを含みうる（抗ＣＤ３×抗ＥｐＣＡＭ）。好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ３に対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープと、ＧＤ２に対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープを含みうる（抗ＣＤ３×抗ＧＤ２）。好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ３に対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープと、Ｈｅｒ２／ｎｅｕに対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープを含みうる（抗ＣＤ３×抗Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）。好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ３に対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープと、ＧＤ３に対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープを含みうる（抗ＣＤ３×抗ＧＤ３）。好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ３に対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープと、ＣＤ２０に対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープを含みうる（抗ＣＤ３×抗ＣＤ２０）。好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ３に対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープと、ＣＤ１９に対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープを含みうる（抗ＣＤ３×抗ＣＤ１９）。好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ３に対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープと、ＣＥＡに対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープを含みうる（抗ＣＤ３×抗ＣＥＡ）。好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ３に対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープと、ＭＡＧＥに対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープを含みうる（抗ＣＤ３×抗ＭＡＧＥ）。好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ３に対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープと、ＶＥＧＦに対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープを含みうる（抗ＣＤ３×抗ＶＥＧＦ）。好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ３に対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープと、ＥＧＦＲに対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープを含みうる（抗ＣＤ３×抗ＥＧＦＲ）。好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ３に対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープと、ｍＴＯＲに対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープを含みうる（抗ＣＤ３×抗ｍＴＯＲ）。好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ３に対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープと、ＰＩＫ３ＣＡに対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープを含みうる（抗ＣＤ３×抗ＰＩＫ３ＣＡ）。好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ３に対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープと、ＲＡＳに対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープを含みうる（抗ＣＤ３×抗ＲＡＳ）。
【００６４】
あるいは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ３に対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープと、ＣＤ３０に対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープを含みうる（抗ＣＤ３×抗ＣＤ３０）。好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ３に対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープと、ＣＤ３３に対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープを含みうる（抗ＣＤ３×抗ＣＤ３３）。好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ３に対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープと、アルボウイルスＥタンパク質エピトープに対する一つの特異性、好ましくは一つのパラトープを含みうる（抗ＣＤ３×抗アルボウイルスＥタンパク質）。
【００６５】
好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、抗ＥｐＣＡＭ×抗ＣＤ３、抗ＧＤ２×抗ＣＤ３、抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ×抗ＣＤ３、及び抗ＣＤ１９×抗ＣＤ３から選択される二つの特異性を含む。より好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、抗ＥｐＣＡＭ×抗ＣＤ３、抗ＧＤ２×抗ＣＤ３、及び抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ×抗ＣＤ３から選択される二つの特異性を含む。更により好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、抗ＥｐＣＡＭ×抗ＣＤ３及び抗ＧＤ２×抗ＣＤ３から選択される二つの特異性を含む。
【００６６】
［ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位］
本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位を含む。より好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＦｃγＲＩＩａのための結合部位を含む。ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位、例えばＦｃ領域は、多機能抗体がＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩを発現する細胞、例えばＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩ陽性アクセサリー細胞、例えば、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、並びに他のＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩ発現細胞を更に補充することを可能にする。多機能抗体は、少なくとも二重特異性（又は多重特異性）抗体であるので、好ましくは、（ｉ）Ｔ細胞及び（ｉｉ）ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩ発現細胞、例えばアクセサリー免疫細胞、例えば単球／マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞又は他のＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩ発現細胞を、（ｉｉｉ）標的がん／腫瘍細胞に同時に補充し活性化することができる。これらの異なるクラスのエフェクター細胞の同時活性化は、例えば、食作用及びパーフォリン媒介細胞傷害性のような様々な機構による腫瘍細胞の効率的な死滅をもたらす。典型的には、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩ結合部位を含む好ましい多機能抗体の正味の効果は、Ｔ細胞とＦｃ受容体陽性細胞とを標的細胞、例えば腫瘍細胞に連結させ、腫瘍細胞の破壊をもたらすことである。多機能抗体は、（ｉ）抗体依存性細胞媒介性細胞傷害、（ｉｉ）Ｔ細胞媒介性細胞死滅、及び（ｉｉｉ）抗腫瘍免疫の誘導によって腫瘍細胞の除去を誘起する。
【００６７】
一般に、Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）は、ＩｇＧに対するＦｃ受容体のファミリーである。全てのＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）は免疫グロブリンスーパーファミリーに属し、オプソニン化（マークされた）微生物の食作用を誘導する最も重要なＦｃ受容体である。このファミリーには幾つかのメンバーが含まれる：ヒトにおけるＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩａ（ＣＤ３２Ａ）、ＦｃγＲＩＩｂ（ＣＤ３２Ｂ）、ＦｃγＲＩＩＩａ（ＣＤ１６ａ）、及びＦｃγＲＩＩＩｂ（ＣＤ１６ｂ）とマウスにおけるＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩｂ、ＦｃγＲＩＩＩ、及びＦｃγＲＩＶ。ＦｃγＲファミリーの複雑さは、様々な親和性と特異性で異なったＦｃγ受容体に結合するヒト（ＩｇＧ１−ＩｇＧ４）及びマウス（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ及びＩｇＧ３）における４種の異なるＩｇＧサブクラスの存在に反映されている（概説には、Nimmerjahn F.及びRavetch J.V., 2008, Fcγ receptors as regulators of immune responses, Nat Rev Immunol 8: 34-47を参照）。伝統的には、ＦｃγＲファミリーは、特異的ＩｇＧサブクラスに対する受容体の親和性のレベル及びそれが誘発するシグナル伝達経路のタイプ、すなわちそれが阻害性であるか活性化性であるかに従って分類される。ＦｃγＲＩＩｂはマウス及びヒトにおいて保存されており、唯一の既知の抑制性ＦｃγＲである；それはその細胞質領域に含まれる免疫受容抑制性チロシンモチーフ（ＩＴＩＭ）を介して抑制シグナルを伝達する。ヒトＧＰＩアンカーＦｃγＲＩＩＩｂを除く他の全てのＦｃγＲは、それらの細胞質領域に含まれるＩＴＡＭを介してシグナル伝達経路を活性化する。ＦｃγＲＩａは、マウス及びヒトにおける唯一の既知の高親和性ＦｃγＲである。他の全てのＦｃγＲは、低ないし中マイクロモル範囲の１００−１０００倍低い親和性を有し、より広いＩｇＧサブクラス特異性を示す。抑制性ＦｃγＲＩＩｂは、最も広く発現されるＦｃγＲであり、ＮＫ細胞及びＴ細胞を除いて実質的に全ての白血球上に存在する。最後に、ＩｇＧ１の活性が抑制性ＦｃγＲＩＩｂによって負に調節されることが実証された。従って、抑制性ＦｃγＲＩＩｂはＩｇＧ応答に対して「調節性」機能を奏すると推定される。
【００６８】
ヒトＦｃγＲＩＩａ（免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）Ｆｃ受容体ＩＩａ；ＣＤ３２ａ）は、ＩｇＧに対する低親和性受容体であり、マクロファージ、好中球、好酸球、血小板及び樹状細胞上に発現される。ＦｃγＲＩＩａは、リガンド結合時に活性化シグナルを送達し、細胞溶解、食作用、脱顆粒及びサイトカイン産生を含む炎症反応の開始をもたらす。ヒトＦｃγＲＩＩａの二つの遺伝的に決定された構造的に異なるアロタイプ、すなわちＦｃγＲＩＩａ−Ｒ１３１及びＦｃγＲＩＩａ−Ｈ１３１対立遺伝子の産物が知られている。ＦｃγＲＩＩａ応答は、ＦｃγＲＩＩｂ（ＣＤ３２ｂ）などの共発現された抑制性受容体からのシグナルによって調節され得、シグナルの強さは、活性化受容体及び抑制性受容体の発現比に依存する。
【００６９】
本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位を含み、ここで抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩに対して、より高い親和性で結合する。これは、抗体又はその抗原結合断片がＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩの一つのみに結合する場合（すなわち、（ｉ）抗体又はその抗原結合断片はＦｃγＲＩに結合するがＦｃγＲＩＩａ又はＦｃγＲＩＩＩには結合しない；（ｉｉ）抗体又はその抗原結合断片はＦｃγＲＩＩａに結合するがＦｃγＲＩ又はＦｃγＲＩＩＩには結合しない；又は（ｉｉｉ）抗体又はその抗原結合断片はＦｃγＲＩＩＩに結合するがＦｃγＲＩ又はＦｃγＲＩＩａには結合しない場合）、抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのうちの一つに対して、より高い親和性で結合することを意味する。しかし、抗体又はその抗原結合断片がＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩの１を超えるものに結合する場合（すなわち、（ｉ）抗体又はその抗原結合断片はＦｃγＲＩ及びＦｃγＲＩＩａに結合するがＦｃγＲＩＩＩには結合しない；（ｉｉ）抗体又はその抗原結合断片はＦｃγＲＩＩａ及びＦｃγＲＩＩＩに結合するがＦｃγＲＩには結合しない；（ｉｉｉ）抗体又はその抗原結合断片はＦｃγＲＩ及びＦｃγＲＩＩＩに結合するがＦｃγＲＩＩａには結合しない；又は（ｉｖ）抗体又はその抗原結合断片はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及びＦｃγＲＩＩＩに結合する場合）、抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩの一つに対して、より高い親和性で結合すれば十分である。しかしながら、より好ましくは、抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのうちの二つに対して、より高い親和性で結合する。最も好ましくは、抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩの三つ全てに対して、より高い親和性で結合する。特に、（ｉ）抗体又はその抗原結合断片は、最も好ましくは、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩの各々に対して、より高い親和性で結合し、及び／又は（ｉｉ）抗体又はその抗原結合断片は、最も好ましくは、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりも、抗体又はその抗原結合断片が結合部位を含むヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩの各々に対して、より高い親和性で結合する。
【００７０】
一般に、ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及びＦｃγＲＩＩＩはＦｃ受容体を活性化するが、ヒトＦｃγＲＩＩｂは抑制性Ｆｃ受容体である。従って、上記のように、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりも高い親和性でヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩに対して結合する抗体又はその抗原結合断片は、抑制性Ｆｃ受容体よりもむしろ活性化Ｆｃ受容体に結合し、よって活性化／阻害比を活性化側にシフトさせ、抑制性ＦｃγＲＩＩｂの調節効果を低下させる。従って、食作用及び直接死滅が増加する。
【００７１】
ここで使用される場合、「ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩＩａに対してより高い親和性」とは、特に、ＦｃγＲＩＩａへの結合についての所定の抗体又はその断片のＥＣ５０（半数結合シグナル効果濃度）が、ＦｃγＲＩＩｂへの結合についての同一の抗体又はその断片のＥＣ５０よりも低いことを意味する。換言すれば、より低い濃度の抗体（又はその断片）が、ＦｃγＲＩＩｂへの半数結合よりもＦｃγＲＩＩａへの半数結合に必要とされる。例えば、ＦｃγＲＩＩａ／ＦｃγＲＩＩｂ比（これは、抗体がヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりも高い親和性でヒトＦｃγＲＩＩａに結合する場合、＞１）は、ＥＣ５０（ＦｃγＲＩＩｂ）／ＥＣ５０（ＦｃγＲＩＩａ）によって決定されうる。ＥＣ５０値は、例えば、標準的酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定されうる。あるいは、抗体又はその断片の結合親和性は、例えばRichards JO, Karki S, Lazar GA, Chen H, Dang W, Desjarlais JR (2008) Optimization of antibody binding to FcgammaRIIa enhances macrophage phagocytosis of tumor cells. Mol Cancer Ther 7:2517-2527)に記載されているような、表面プラズモン共鳴測定によってもまた決定されうる。一般に、ＦｃγＲＩＩａ及びＦｃγＲＩＩｂに対する抗体又はその断片の結合親和性は、当業者に知られている様々な方法によって決定されうる。しかし、所定の抗体又はその断片の、ＦｃγＲＩＩａ及びＦｃγＲＩＩｂに対する結合親和性は、特に、ＦｃγＲＩＩａ及びＦｃγＲＩＩｂ結合親和性を決定するために同じ方法を使用することによって得られる。
【００７２】
これは、特に、ＦｃγＲＩへの結合についての所定の抗体又はその断片のＥＣ５０（半数結合シグナル効果濃度）が、ＦｃγＲＩＩｂへの結合についての同一の抗体又はその断片のＥＣ５０よりも低いことを意味する、「ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩに対してより高い親和性」に対しても同様に適用される。換言すれば、より低い濃度の抗体（又はその断片）が、ＦｃγＲＩＩｂへの半数結合よりもＦｃγＲＩへの半数結合に必要とされる。例えば、ＦｃγＲＩ／ＦｃγＲＩＩｂ比（これは、抗体がヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりも高い親和性でヒトＦｃγＲＩに結合する場合、＞１）は、ＥＣ５０（ＦｃγＲＩＩｂ）／ＥＣ５０（ＦｃγＲＩ）によって決定されうる。ＥＣ５０値は、例えば、標準的酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定されうる。あるいは、抗体又はその断片の結合親和性は、例えばRichards JO, Karki S, Lazar GA, Chen H, Dang W, Desjarlais JR (2008) Optimization of antibody binding to FcgammaRIIa enhances macrophage phagocytosis of tumor cells. Mol Cancer Ther 7:2517-2527)に記載されているような、表面プラズモン共鳴測定によってもまた決定されうる。一般に、ＦｃγＲＩ及びＦｃγＲＩＩｂに対する抗体又はその断片の結合親和性は、当業者に知られている様々な方法によって決定されうる。しかし、所定の抗体又はその断片の、ＦｃγＲＩ及びＦｃγＲＩＩｂに対する結合親和性は、特に、ＦｃγＲＩ及びＦｃγＲＩＩｂ結合親和性を決定するために同じ方法を使用することによって得られる。
【００７３】
これは、特に、ＦｃγＲＩＩＩへの結合についての所定の抗体又はその断片のＥＣ５０（半数結合シグナル効果濃度）が、ＦｃγＲＩＩｂへの結合についての同一の抗体又はその断片のＥＣ５０よりも低いことを意味する、「ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩＩＩに対してより高い親和性」に対しても同様に適用される。換言すれば、より低い濃度の抗体（又はその断片）が、ＦｃγＲＩＩｂへの半数結合よりもＦｃγＲＩＩＩへの半数結合に必要とされる。例えば、ＦｃγＲＩＩＩ／ＦｃγＲＩＩｂ比（これは、抗体がヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりも高い親和性でヒトＦｃγＲＩＩＩに結合する場合、＞１）は、ＥＣ５０（ＦｃγＲＩＩｂ）／ＥＣ５０（ＦｃγＲＩＩＩ）によって決定されうる。ＥＣ５０値は、例えば、標準的酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定されうる。あるいは、抗体又はその断片の結合親和性は、例えばRichards JO, Karki S, Lazar GA, Chen H, Dang W, Desjarlais JR (2008) Optimization of antibody binding to FcgammaRIIa enhances macrophage phagocytosis of tumor cells. Mol Cancer Ther 7:2517-2527)に記載されているような、表面プラズモン共鳴測定によってもまた決定されうる。一般に、ＦｃγＲＩＩＩ及びＦｃγＲＩＩｂに対する抗体又はその断片の結合親和性は、当業者に知られている様々な方法によって決定されうる。しかし、所定の抗体又はその断片の、ＦｃγＲＩＩＩ及びＦｃγＲＩＩｂに対する結合親和性は、特に、ＦｃγＲＩＩＩ及びＦｃγＲＩＩｂ結合親和性を決定するために同じ方法を使用することによって得られる。
【００７４】
好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＦｃγＲＩのための結合部位を含み、抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩに対してより高い親和性で結合する。本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＦｃγＩＩＩのための結合部位を含み、抗体又はその抗原結合断片はヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりヒトＦｃγＲＩＩＩに対してより高い親和性で結合することがまた好ましい。最も好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＦｃγＲＩＩａのための結合部位を含み、抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩＩａに対してより高い親和性で結合する。
【００７５】
特に、改善されたＦｃγＲＩＩａ／ＦｃγＲＩＩｂ結合比は、抗体依存性細胞貪食を強く増加させ（ADCP; Richards JO, Karki S, Lazar GA, Chen H, Dang W, Desjarlais JR (2008) Optimization of antibody binding to FcgammaRIIa enhances macrophage phagocytosis of tumor cells. Mol Cancer Ther 7:2517-2527）、腫瘍免疫の誘導に正の効果を伴うＤＣの活性化及び成熟に有利に作用する（Boruchov AM, Heller G, Veri MC, Bonvini E, Ravetch JV, Young JW (2005) Activating and inhibitory IgG Fc receptors on human DCs mediate opposing functions. J Clin Invest 115:2914-2923; Kalergis AM, Ravetch JV (2002) Inducing tumor immunity through the selective engagement of activating Fcgamma receptors on dendritic cells. J Exp Med 195:1653-1659）。特に、Ｒｉｃｈａｒｄｓ等（２００８）は、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりも高い親和性でヒトＦｃγＲＩＩａに結合する抗体が、マクロファージによる抗体被覆標的細胞の増強された食作用を媒介することを示した（Richards JO, Karki S, Lazar GA, Chen H, Dang W, Desjarlais JR (2008) Optimization of antibody binding to FcgammaRIIa enhances macrophage phagocytosis of tumor cells. Mol Cancer Ther 7:2517-2527）。従って、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりも高い親和性でヒトＦｃγＲＩＩａに結合する、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、腫瘍細胞の増強されたマクロファージ食作用を惹起させる。好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対するよりもヒトＦｃγＲＩＩａのＲ１３１型に、より高い親和性で結合する。
【００７６】
ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩＩａに対してより高い親和性を有する例示的な抗体は、当該技術分野で知られている。例えば、Ｒｉｃｈａｒｄｓ等（２００８）は、ＦｃγＲＩＩａ／ＦｃγＲＩＩｂ比のかなりの増加を導く、Ｇ２３６Ａ置換を含むＩｇＧ１の変異体を記載している（Richards JO, Karki S, Lazar GA, Chen H, Dang W, Desjarlais JR (2008) Optimization of antibody binding to FcgammaRIIa enhances macrophage phagocytosis of tumor cells. Mol Cancer Ther 7:2517-2527）。更に、Ｌｉｎｄｈｏｆｅｒ等（２０１１）は、高ＦｃγＲＩＩａ／ＦｃγＲＩＩｂ比をまた示し（Lindhofer H, Hess J, Ruf P. Trifunctional TriomabR antibodies for cancer therapy. In: Kontermann RE (編), Bispecific antibodies. Springer, Berlin, 2011, p. 289-312）、よってマクロファージによる抗体被覆標的細胞の貪食作用の増強と腫瘍細胞の直接死滅の増加を示す、マウスＩｇＧ２ａ／ラットＩｇＧ２ｂ Ｆｃ領域を有するトリオマブ（Ｔｒｉｏｍａｂ（登録商標））抗体を記載している。
【００７７】
単にＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ又はＦｃγＲＩＩＩ結合部位が十分であるが、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片はＦｃ部分、特にＦｃ領域を含むことが好ましい。
【００７８】
ここで使用される場合、「Ｆｃ部分」という用語は、パパイン切断部位の直ぐ上流のヒンジ領域で始まり、免疫グロブリン重鎖のＣ末端で終わる免疫グロブリン重鎖の部分に由来する配列を指す。特に、「Ｆｃ部分」は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位を含む。好ましくは、「Ｆｃ部分」はＦｃγＲＩＩａのための結合部位を含む。しかしながら、Ｆｃ部分がＦｃ受容体への結合とは異なる機能性、例えば補体系のタンパク質への結合を媒介しうることがまた好ましい。この場合、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩ結合部位が、Ｆｃ部分と離れて抗体中に存在しうる。従って、「Ｆｃ部分」は、完全なＦｃ領域又はその一部（例えば、ドメイン）でありうる。好ましくは、「Ｆｃ部分」は完全なＦｃ領域の完全な機能性を媒介し、例えばＦｃ受容体結合性と、場合によっては補体系由来のタンパク質への結合性を含む。従って、本発明に従って使用される抗体は、好ましくは完全なＦｃ領域を含み、完全なＦｃ領域は、少なくともヒンジドメイン、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含む。Ｆｃ部分はまた天然に生じるＦｃ領域と比較して一又は複数のアミノ酸の挿入、欠失、又は置換を含んでいてもよい。例えば、ヒンジドメイン、ＣＨ２ドメイン又はＣＨ３ドメイン（又はその一部）の少なくとも一つが欠失されていてもよい。例えば、Ｆｃ部分は、（ｉ）ＣＨ２ドメイン（又はその一部）に融合されたヒンジドメイン（又はその一部）、（ｉｉ）ＣＨ３ドメイン（又はその一部）に融合されたヒンジドメイン（又はその一部）、（ｉｉｉ）ＣＨ３ドメイン（又はその一部）に融合されたＣＨ２ドメイン（又はその一部）、（ｉｖ）ヒンジドメイン（又はその一部）、（ｖ）ＣＨ２ドメイン（又はその一部）、又は（ｖｉ）ＣＨ３ドメイン又はその一部を含むか、又はこれらからなっていてもよい。好ましくは、Ｆｃ部分はＧ２３６Ａ置換を含む。
【００７９】
好ましくは、抗体又はその断片のＦｃ部分／Ｆｃ領域は、好ましくは少なくともＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩ、より好ましくは少なくともＦｃγＲＩＩａを発現するＦｃ受容体陽性細胞に結合する。
【００８０】
好ましくは、本発明に係る使用のための抗体（又はその断片）におけるヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位（特にＦｃ部分）はマウスＩｇＧ２ａ／ラットＩｇＧ２ｂである。これは、ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩへの結合に寄与する抗体（又はその断片）の部分がマウスＩｇＧ２ａ及び／又はラットＩｇＧ２ｂ配列であることを意味する。特に、抗体（又はその断片）は、マウスＩｇＧ２ａ及び／又はラットＩｇＧ２ｂのヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位（特にＦｃ部分）を含む。マウスＩｇＧ２ａ及びラットＩｇＧ２ｂが、ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位（特にＦｃ部分）を含むことは、ヒトにおける使用が認可されているよく知られている抗体、例えばカツマキソマブがマウスＩｇＧ２ａ／ラットＩｇＧ２ｂのＦｃ部分を含むので、当業者にはよく知られている。従って、例えばここに記載の異種抗体によって提供されるように、両方の組み合わせ（（ｉ）マウスＩｇＧ２ａの、ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位、特にＦｃ部分と（ｉｉ）ラットＩｇＧ２ｂの、ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位、特にＦｃ部分）が好ましい。最も好ましくは、抗体又はその断片は、マウスＩｇＧ２ａ／ラットＩｇＧ２ｂ Ｆｃ領域を含む。これは、特に、抗体のＦｃ領域が、（ｉ）マウスＩｇＧ２ａ Ｆｃ領域鎖と（ｉｉ）ラットＩｇＧ２ｂ Ｆｃ領域鎖からなることを意味する。特に、抗体の一方の（重）鎖はマウスＩｇＧ２ａ重鎖のＦｃ領域を含み、抗体の他方の（重）鎖はラットＩｇＧ２ｂ重鎖のＦｃ領域を含み、両方が一緒になってここに記載の抗体のＦｃ領域（「マウスＩｇＧ２ａ／ラットＩｇＧ２ｂ Ｆｃ領域」と称する）を形成する。このような抗体は、活性化ＦｃγＲＩＩａに対しては選択的に増強された結合を示すが、その阻害性対応物であるＦｃγＲＩＩｂに対しては示さない（Lindhofer H, Hess J, Ruf P. Trifunctional Triomab(登録商標) antibodies for cancer therapy. In: Kontermann RE (編), Bispecific antibodies. Springer, Berlin, 2011, p. 289-312）。
【００８１】
［抗体フォーマット］
本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、上記のような少なくとも二つの特異性と上記のようなＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩ結合部位を含んでいる限り、任意の抗体フォーマットのものでありうる。特に、多機能抗体は好ましくは全ＩｇＧ又はＩｇＧ様分子のような「全」抗体を包含するが、本発明の文脈における抗原結合断片は、好ましくは、小さい組換えフォーマット、例えばタンデム単鎖可変断片分子（ｔａＦｖ）、ダイアボディ（Ｄｂ）、単鎖ダイアボディ（ｓｃＤｂ）及びこれらの様々な他の誘導体（Byrne H.等 (2013) Trends Biotech, 31 (11): 621-632、図２が様々な二重特異性抗体フォーマットを示す；Weidle U.H.等 (2013) Cancer Genomics and Proteomics 10: 1-18、特に図１；及びChan, A.C. and Carter, P.J. (2010) Nat Rev Immu 10: 301-316、特に図３に記載）を指す。好ましい例には、限定されないが、トリオマブ及びクアドローマ抗体が含まれる。
【００８２】
従って、本発明に係る使用のための抗体又はスカフォールド構造又はその抗原結合断片は、トリオマブ；ハイブリッドハイブリドーマ（クアドローマ）；多重特異性アンチカリンプラットフォーム（Ｐｉｅｒｉｓ）；ダイアボディ；単鎖ダイアボディ；タンデム単鎖Ｆｖ断片；ＴａｎｄＡｂ、三重特異性Ａｂ（Ａｆｆｉｍｅｄ）（１０５〜１１０ｋＤａ）；Ｄａｒｔｓ（二重親和性リターゲティング；Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）；多機能組換え抗体誘導体（１１０ｋＤａ）；ドックアンドロックプラットフォーム；ノブ・イントゥ・ホール（ＫＩＨ）プラットフォーム；ヒト化二重特異性ＩｇＧ抗体（ＲＥＧＮ１９７９）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；Ｍａｂ２二重特異性抗体（Ｆ−Ｓｔａｒ）；ＤＶＤ−Ｉｇ＝二重可変ドメイン免疫グロブリン（Ａｂｂｖｉｅ）；カッパ−ラムダボディ；ＴＢＴＩ＝四価二重特異性タンデムＩｇ；及びＣｒｏｓｓＭａｂを含む群から選択されうる。
【００８３】
本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ＣｒｏｓｓＭａｂを含む二重特異性ＩｇＧ様抗体（ＢｓＩｇＧ）；ＤＡＦ（ツー・イン・ワン）；ＤＡＦ（フォー・イン・ワン）；ＤｕｔａＭａｂ；ＤＴ−ＩｇＧ；ノブ・イン・ホール共通ＬＣ；ノブ・イン・ホール・アセンブリ；電荷対（Ｃｈａｒｇｅ ｐａｉｒ）；Ｆａｂ−アーム交換；ＳＥＥＤｂｏｄｙ；トリオマブ；ＬＵＺ−Ｙ；Ｆｃａｂ；κλ−ボディ；及び直交Ｆａｂから選択されうる。これらの二重特異性抗体フォーマットは、例えば、Spiess C., Zhai Q.及びCarter P.J. (2015) Molecular Immunology 67: 95-106、特に図１と対応する説明、例えばｐ９５〜１０１に示され記載されている。
【００８４】
好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ＤＶＤ−ＩｇＧ；ＩｇＧ（Ｈ）−ｓｃＦｖ；ｓｃＦｖ−（Ｈ）ＩｇＧ；ＩｇＧ（Ｌ）−ｓｃＦｖ；ｓｃＦＶ−（Ｌ）ＩｇＧ；ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）−Ｆｖ；ＩｇＧ（Ｈ）−Ｖ；Ｖ（Ｈ）−ＩｇＧ；ＩｇＧ（Ｌ）−Ｖ；Ｖ（Ｌ）−ＩｇＧ；ＫＩＨ ＩｇＧ−ｓｃＦａｂ；２ｓｃＦｖ−ＩｇＧ；ＩｇＧ−２ｓｃＦｖ；ｓｃＦｖ４−Ｉｇ；ｓｃＦｖ４−Ｉｇ；Ｚｙｂｏｄｙ；及びＤＶＩ−ＩｇＧ（フォー・イン・ワン）を含む更なる抗原結合部分を有するＩｇＧ付加（ＩｇＧ−ａｐｐｅｎｄｅｄ）抗体から選択されうる。これらの二重特異性抗体フォーマットは、例えば、Spiess C., Zhai Q.及びCarter P.J. (2015) Molecular Immunology 67: 95-106、特に図１と対応する説明、例えばｐ９５〜１０１に示され記載されている。
【００８５】
好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ−ＣＨ３；ダイアボディ−ＣＨ３；ミニボディ；ＴｒｉＢｉミニボディ；ｓｃＦｖ−ＣＨ３ ＫＩＨ；ｓｃＦｖ−ＫＩＨ；Ｆａｂ−ｓｃＦｖ−Ｆｃ；四価ＨＣＡｂ；ｓｃＤｉａｂｏｄｙ−Ｆｃ；ダイアボディ−Ｆｃ；タンデムｓｃＦｖ−Ｆｃ；及びイントラボディを含む二重特異性抗体断片から選択されうる。これらの二重特異性抗体フォーマットは、例えば、Spiess C., Zhai Q.及びCarter P.J. (2015) Molecular Immunology 67: 95-106、特に図１と対応する説明、例えばｐ９５〜１０１に示され記載されている。
【００８６】
特に、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ−ＩｇＧ及びＣｏｖ−Ｘ−Ｂｏｄｙを含む二重特異性抗体コンジュゲートから選択されうる。これらの二重特異性抗体フォーマットは、例えば、Spiess C., Zhai Q.及びCarter P.J. (2015) Molecular Immunology 67: 95-106、特に図１と対応する説明、例えばｐ９５〜１０１に示され記載されている。
【００８７】
好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、二重特異性三機能抗体である。
【００８８】
好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ様フォーマット（ＩｇＧに基づく、「ＩｇＧタイプ」とも呼ばれる）を有し、ここでＩｇＧ様フォーマットを有する抗体は通常二つの重鎖と二つの軽鎖を含む。一般に、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）は抗体の一タイプとして知られている。ここでは、四つのペプチド鎖−抗体モノマーに典型的なＹ字型に配置された二つの同一の重鎖と二つの同一の軽鎖からなるタンパク質複合体として理解される。各ＩｇＧは、典型的には二つの抗原結合部位を有し、これは異なっていても同一であってもよい。ヒトにおける血清抗体の約７５％であり、ＩｇＧは、循環中に見出される最も一般的なタイプの抗体である。生理学的には、ＩｇＧ分子はプラズマＢ細胞によって生成され、放出される。
【００８９】
ＩｇＧ様フォーマットを有する抗体の例は、クアドローマ及び様々なＩｇＧ−ｓｃＦｖフォーマット（Byrne H.等 (2013) Trends Biotech, 31 (11): 621-632；図２Ａ〜Ｅを参照）を含み、好ましくは二つの異なるハイブリドーマの融合によって生成されるクアドローマが好ましい。ＩｇＧクラス内において、抗体は、好ましくはＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４サブクラスに基づくことができ、ＩｇＧ１クラス（また「ＩｇＧ１型」とも呼ばれる）又はＩｇＧ２（「ＩｇＧ２型」とも呼ばれる）に基づく抗体が好ましい。本発明に係る使用のための多機能抗体又は抗原結合断片は、あるいは任意の免疫グロブリンクラス（例えば、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭなど）及びサブクラス（例えば、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４など）に基づいてもよい。
【００９０】
好ましい二重特異性ＩｇＧ様抗体フォーマットは、例えば、ハイブリッドハイブリドーマ（クアドローマ）、共通の軽鎖を有するノブ・イントゥ・ホール、様々なＩｇＧ−ｓｃＦｖフォーマット、様々なｓｃＦｖ−ＩｇＧフォーマット、ツー・イン・ワンＩｇＧ、２重ＶドメインＩｇＧ、ＩｇＧ−Ｖ、及びＶ−ＩｇＧを含み、これらは、例えば、Chan, A.C.及びCarter, P.J. (2010) Nat Rev Immu 10: 301-316の図３ｃに示され、前記論文に記載されている。更に好ましい二重特異性ＩｇＧ様抗体フォーマットには、例えば、ＤＡＦ、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＩｇＧ−ｄｓｓｃＦｖ、ＤＶＤ、ＩｇＧ−ｄｓＦＶ、ＩｇＧ−ｓｃＦａｂ、ｓｃＦａｂ−ｄｓｓｃＦｖ及びＦｖ２−Ｆｃが含まれ、これらは、Weidle U.H.等 (2013) Cancer Genomics and Proteomics 10: 1 - 18の図１Ａに示され、前記論文に記載されている。更に好ましい二重特異性ＩｇＧ様抗体フォーマットには、例えば、Spiess C., Zhai Q.及びCarter P.J. (2015) Molecular Immunology 67: 95-106、特に図１と対応する説明、例えばｐ９５〜１０１に示され記載されたような、ＤＡＦ（ツー・イン・ワン）；ＤＡＦ（フォー・イン・ワン）；ＤｕｔａＭａｂ；ＤＴ−ＩｇＧ；ノブ・イン・ホール・アセンブリ；電荷対；Ｆａｂ−アーム交換；ＳＥＥＤｂｏｄｙ；トリオマブ；ＬＵＺ−Ｙ；Ｆｃａｂ；κλ−ボディ；直交Ｆａｂ；ＤＶＤ−ＩｇＧ；ＩｇＧ（Ｈ）−ｓｃＦｖ；ｓｃＦｖ−（Ｈ）ＩｇＧ；ＩｇＧ（Ｌ）−ｓｃＦｖ；ｓｃＦＶ−（Ｌ）ＩｇＧ；ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）−Ｆｖ；ＩｇＧ（Ｈ）−Ｖ；Ｖ（Ｈ）−ＩｇＧ；ＩｇＧ（Ｌ）−Ｖ；Ｖ（Ｌ）−ＩｇＧ；ＫＩＨ ＩｇＧ−ｓｃＦａｂ；２ｓｃＦｖ−ＩｇＧ；ＩｇＧ−２ｓｃＦｖ；ｓｃＦｖ４−Ｉｇ；ｓｃＦｖ４−Ｉｇ；Ｚｙｂｏｄｙ；及びＤＶＩ−ＩｇＧ（フォー・イン・ワン）が含まれる。
【００９１】
一般に、抗体の産生方法は当該分野で知られている。ヒト、ラット、マウス、ウサギ、ヤギ又はヒツジなどの哺乳動物由来のモノクローナル抗体は、例えば、Kohler及びMilstein(Nature 256 (1975), 495)、Harlow 及びLane（Antibodies, A Laboratory Manual (1988), Cold Spring Harbor）又はGalfie (Meth. Enzymol. 73 (1981), 3)又はＤＥ１９５３１３４６に記載されている一般的な方法によって産生されうる。特に、本発明に係る使用のための多機能抗体又はその抗原結合断片は、三通りの主な方法によって製造することができる：（ｉ）化学的架橋を含む化学的結合；（ｉｉ）二つの異なるハイブリドーマ細胞株の融合（例えば、Milstein等, Nature 305 (1983), 537に記載）；又は（ｉｉｉ）組換えＤＮＡ技術を含む遺伝的アプローチ（例えば、Kurucz等, J. Immunol. 154 (1995), 4576；Holliger等, Proc. Natl. Acad. Sc. USA 90 (1993), 6444に記載）。
【００９２】
好ましくは、抗体は、二つの異なるハイブリドーマ細胞株の融合によって得ることができる（例えば、Milstein等, Nature 305 (1983), 537に記載）。そこでは、所望の特異性の一つを有する抗体をそれぞれが産生する異なるハイブリドーマ細胞株が融合され、異種抗体集団を産生する細胞クローン（「クアドローマ」）のなかで所望の多機能抗体を分泌するクアドローマ（すなわち「ハイブリッド−ハイブリドーマ」）が同定され、単離されうる。
【００９３】
代替アプローチには、二つの異なるｍＡｂ及び／又はより小さい抗体断片の化学的結合が含まれる。二つの異なる抗体又は抗体断片を連結する酸化的再結合方略は、複数の天然ジスルフィド結合の再酸化の間に副反応があるため非効率的であることが分かった。化学的結合のための現在の方法は、ホモ又はヘテロ二官能性架橋試薬の使用に焦点が当てられている。
【００９４】
組換えＤＮＡ技術は、遺伝子の人為的操作により、最も多岐にわたる多機能抗体を産生しており、抗体産生のための最も多様なアプローチである（Byrne H.等 (2013) Trends Biotech, 31 (11): 621-632を参照）。従って、多機能抗体は、特に、組換えＤＮＡ技術又は（ハイブリッド）ハイブリドーマ技術によって得られる。
【００９５】
好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、異種抗体又は異種抗体断片である。ここで使用される場合、「異種」という用語は、抗体又はその抗原結合断片が、別個の免疫グロブリンサブクラス（例えば、ヒトにおけるＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４；例えば、マウス及びラットにおけるＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、及びＩｇＧ３）及び／又は別個の起源（種）のものである。
【００９６】
好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ラット及び／又はマウスに由来する重鎖を含む。ラット及び／又はマウスに「由来する」とは、特に、重鎖のＣＨ３部分の抗体のアミノ酸配列、好ましくは重鎖のＦｃ領域の抗体のアミノ酸配列が、ラット及び／又はマウス免疫グロブリン重鎖のＣＨ３部分又はＦｃ領域と、それぞれ少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９８％、更により好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは１００％の配列同一性を共有することを意味する。
【００９７】
従って、ラット及び／又はマウスに「由来する」抗体は、また、ラット及び／又はマウス免疫グロブリン重鎖とそれらの全長にわたって少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９８％、更により好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは１００％の配列同一性を共有する重鎖を含む抗体を含む。更に、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ラット及び／又はマウス抗体又は抗原結合断片であることがまた好ましい。これは、抗体又は抗原結合断片に含まれる全ての重鎖及び軽鎖が、ラット及び／又はマウス免疫グロブリン重鎖又は軽鎖と、それぞれ、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９８％、更により好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは１００％の配列同一性を共有することを意味する。
【００９８】
しかしながら、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、好ましくはヒト対象における使用のためであるので、（ヒト）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性と（ヒト）がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性を確保するために、重鎖（及び軽鎖）可変領域の少なくとも三つのＣＤＲ（相補性決定領域）及び／又はフレームワーク領域がヒト起源又はヒト化型であることが好ましい。従って、本発明に係る使用のための好ましい抗体又はその抗原結合断片は、（ｉ）ラット及び／又はマウス免疫グロブリン重鎖のそれぞれのＣＨ３部分又はＦｃ領域と少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９８％、更により好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは１００％の配列同一性を共有するＣＨ３部分、好ましくはＦｃ領域を有する重鎖を含み；かつ（ｉｉ）重鎖可変領域の少なくとも三つのＣＤＲ（相補性決定領域）及び／又はフレームワーク領域がヒト由来又はヒト化型である。より好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片の重鎖の両方は、（ｉ）ラット及び／又はマウス免疫グロブリン重鎖のそれぞれのＣＨ３部分又はＦｃ領域と少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９８％、更により好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは１００％の配列同一性を共有するＣＨ３部分、好ましくはＦｃ領域を有し；かつ（ｉｉ）重鎖可変領域の少なくとも三つのＣＤＲ（相補性決定領域）及び／又はフレームワーク領域がヒト由来又はヒト化型である。加えて、軽鎖可変領域の少なくとも三つのＣＤＲ（相補性決定領域）及び／又はフレームワーク領域もまた好ましくはヒト由来又はヒト化型である。
【００９９】
抗体がラット／マウス抗体又はその抗原結合断片であることが特に好ましい。ここで使用される場合、「ラット／マウス抗体」という用語は、
（ａ）重鎖可変領域の三つのＣＤＲ及び／又はフレームワーク領域がヒト起源又はヒト化型である点でのみラット（重）鎖と異なる（重）鎖（すなわち、ＣＤＲ及び／又はフレームワーク領域以外の全ての配列がラット（重）鎖配列である）；及び
（ｂ）重鎖可変領域の三つのＣＤＲ及び／又はフレームワーク領域がヒト由来であるか又はヒト化型である点でのみマウス（重）鎖と異なる（重）鎖（すなわち、ＣＤＲ及び／又はフレームワーク領域以外の全ての配列がマウス（重）鎖配列である）
を含む抗体を指す。
【０１００】
最も好ましくは、抗体は、マウスＩｇＧ２ａ／ラットＩｇＧ２ｂ抗体、又はその抗原結合断片である。ここで使用される場合、「マウスＩｇＧ２ａ／ラットＩｇＧ２ｂ抗体」という用語は、
（ａ）重鎖可変領域の三つのＣＤＲ及び／又はフレームワーク領域がヒト起源又はヒト化型である点でのみラットＩｇＧ２ｂ（重）鎖と異なる（重）鎖（すなわち、ＣＤＲ及び／又はフレームワーク領域以外の全ての配列がラットＩｇＧ２ｂ（重）鎖配列である）；及び
（ｂ）重鎖可変領域の三つのＣＤＲ及び／又はフレームワーク領域がヒト起源又はヒト化型である点でのみマウスＩｇＧ２ａ（重）鎖と異なる（重）鎖（すなわち、ＣＤＲ及び／又はフレームワーク領域以外の全ての配列がマウスＩｇＧ２ａ（重）鎖配列である）
を含む抗体を指す。
【０１０１】
好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、次のアイソタイプ組み合わせの一又は複数から選択される（ここで、各アイソタイプ／組み合わせは、特に、少なくともＣＤＲ及び／又はフレームワーク領域、好ましくは可変領域が、好ましくは、ヒト起源であるか又はヒト化型である−アイソタイプがラット／マウスのみを指す場合でさえも）：
−  ラット−ＩｇＧ２ｂ／マウス−ＩｇＧ２ａ、
−  ラット−ＩｇＧ２ｂ／マウス−ＩｇＧ２ｂ、
−  ラット−ＩｇＧ２ｂ／マウス−ＩｇＧ３、
−  ラット−ＩｇＧ２ｂ／ヒト−ＩｇＧ１、
−  ラット−ＩｇＧ２ｂ／ヒト−ＩｇＧ２、
−  ラット−ＩｇＧ２ｂ／ヒト−ＩｇＧ３［オリエンタルアロタイプＧ３ｍ（ｓｔ）＝プロテインＡへの結合］、
−  ラット−ＩｇＧ２ｂ／ヒト−ＩｇＧ４、
−  ラット−ＩｇＧ２ｂ／ラット−ＩｇＧ２ｃ、
−  マウス−ＩｇＧ２ａ／ヒト−ＩｇＧ３［白人アロタイプＧ３ｍ（ｂ＋ｇ）＝プロテインＡに結合せず、次に*で標識］、
−  マウスＩｇＧ２ａ／マウス−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ１−［ヒンジ］−ヒトＩｇＧ３*−［ＣＨ２−ＣＨ３］、
−  マウスＩｇＧ２ａ／ラット−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ１−［ヒンジ］−ヒトＩｇＧ３*−［ＣＨ２−ＣＨ３］、
−  マウスＩｇＧ２ａ／ヒト−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ１−［ヒンジ］−ヒト−ＩｇＧ３*−［ＣＨ２−ＣＨ３］、
−  マウス−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ１／ラット−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒトＩｇＧ１−［ヒンジ］−ヒト−ＩｇＧ３*−［ＣＨ２−ＣＨ３］、
−  マウス−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ４／ラット−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ４−［ヒンジ］−ヒト−ＩｇＧ４［ＣＨ２のＮ末端領域］−ヒト−ＩｇＧ３*［ＣＨ２のＣ末端領域：＞アミノ酸位置２５１］−ヒト−ＩｇＧ３*［ＣＨ３］、
−  ラット−ＩｇＧ２ｂ／マウス−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ１−［ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３］、
−  ラット−ＩｇＧ２ｂ／マウス−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ２−［ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３］、
−  ラット−ＩｇＧ２ｂ／マウス−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ３−［ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３，オリエンタルアロタイプ］、
−  ラット−ＩｇＧ２ｂ／マウス−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ４−［ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３］、
−  ヒト−ＩｇＧ１／ヒト−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ１−［ヒンジ］−ヒト−ＩｇＧ３*［ＣＨ２−ＣＨ３］、
−  ヒト−ＩｇＧ１／ラット−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ１−［ヒンジ］−ヒト−ＩｇＧ４［ＣＨ２のＮ末端領域］−ヒト−ＩｇＧ３*［ＣＨ２のＣ末端領域：＞アミノ酸位置２５１］−ヒト−ＩｇＧ３*［ＣＨ３］、
−  ヒト−ＩｇＧ１／マウス−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ１−［ヒンジ］−ヒト−ＩｇＧ４［ＣＨ２のＮ末端領域］−ヒト−ＩｇＧ３*［ＣＨ２のＣ末端領域：＞アミノ酸位置２５１］−ヒト−ＩｇＧ３*［ＣＨ３］、
−  ヒト−ＩｇＧ１／ラット−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ１−［ヒンジ］−ヒト−ＩｇＧ２［ＣＨ２のＮ末端領域］−ヒト−ＩｇＧ３*［ＣＨ２のＣ末端領域：＞アミノ酸位置２５１］−ヒト−ＩｇＧ３*［ＣＨ３］、
−  ヒト−ＩｇＧ１／マウス−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ１−［ヒンジ］−ヒト−ＩｇＧ２［ＣＨ２のＮ−末端領域］−ヒト−ＩｇＧ３*［ＣＨ２のＣ末端領域：＞アミノ酸位置２５１］−ヒト−ＩｇＧ３*［ＣＨ３］、
−  ヒト−ＩｇＧ１／ラット−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ１−［ヒンジ］−ヒト−ＩｇＧ３*−［ＣＨ２−ＣＨ３］、
−  ヒト−ＩｇＧ１／マウス−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ１−［ヒンジ］−ヒト−ＩｇＧ３*−［ＣＨ２−ＣＨ３］、
−  ヒト−ＩｇＧ２／ヒト−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ２−［ヒンジ］−ヒト−ＩｇＧ３*−［ＣＨ２−ＣＨ３］、
−  ヒト−ＩｇＧ４／ヒト−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ４−［ヒンジ］−ヒト−ＩｇＧ３*−［ＣＨ２−ＣＨ３］、
−  ヒト−ＩｇＧ４／ヒト−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ４−［ヒンジ］−ヒト−ＩｇＧ４［ＣＨ２のＮ末端領域］−ヒト−ＩｇＧ３*［ＣＨ２のＣ末端領域：＞アミノ酸位置２５１］−ヒト−ＩｇＧ３*［ＣＨ３］、
−  マウス−ＩｇＧ２ｂ／ラット−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ１−［ヒンジ］−ヒト−ＩｇＧ３*−［ＣＨ２−ＣＨ３］、
−  マウス−ＩｇＧ２ｂ／ヒト−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ１−［ヒンジ］−ヒト−ＩｇＧ３*［ＣＨ２−ＣＨ３］、
−  マウス−ＩｇＧ２ｂ／マウス−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ１−［ヒンジ］−ヒト−ＩｇＧ３*−［ＣＨ２−ＣＨ３］、
−  マウス−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ４／ラット−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ４−［ヒンジ］−ヒト−ＩｇＧ４−［ＣＨ２］−ヒト−ＩｇＧ３*ＣＨ３］、
−  ヒト−ＩｇＧ１／ラット［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ１［ヒンジ］−ヒト−ＩｇＧ４［ＣＨ２］−ヒト−ＩｇＧ３*［ＣＨ３］、
−  ヒト−ＩｇＧ１／マウス［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ１［ヒンジ］−ヒト−ＩｇＧ４−［ＣＨ２］−ヒト−ＩｇＧ３*［ＣＨ３］、及び
−  ヒト−ＩｇＧ４／ヒト［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ４−［ヒンジ］−ヒト−ＩｇＧ４−［ＣＨ２］−ヒトＩｇＧ３*−［ＣＨ３］。
【０１０２】
好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＩＩのための結合部位、特にＦｃ領域を含むＩｇＧ型（「ＩｇＧ様」とも呼ばれる）抗体である。より好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位、特にＦｃ領域を含む異種ラット／マウス抗体である三機能二重特異性抗体である。それにより、マウスＩｇＧ２ａ及びラットＩｇＧ２ｂのサブクラスの組み合わせを有する抗体が好ましい。ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位、特にＦｃ領域を含み、マウスＩｇＧ２ａ及びラットＩｇＧ２ｂサブクラスからなる重鎖を有し、各々が好ましくはそのそれぞれの軽鎖を有する異種ラット／マウス抗体が特に好ましい。
【０１０３】
ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位、特にＦｃ領域を含み、マウスＩｇＧ２ａ及びラットＩｇＧ２ｂサブクラスからなる重鎖を有する抗体について、特にトリオマブフォーマットの抗体について、そのような抗体がヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩＩａに対してより高い親和性で結合し、かなり改善されたＦｃγＲＩＩａ／ＦｃγＲＩＩｂ結合比を示すことが示された（Lindhofer H, Hess J, Ruf P. Trifunctional Triomab(登録商標) antibodies for cancer therapy. In: Kontermann RE (編), Bispecific antibodies. Springer, Berlin, 2011, p. 289-312）。従って、そのような抗体は、マクロファージによる抗体被覆腫瘍細胞の貪食作用の増強及び腫瘍細胞の直接的死滅の増加をもたらす。従って、そのような抗体が特に好ましい。
【０１０４】
一般に、本発明に係る使用のための多機能抗体はそのＦｃ領域における次のアイソタイプの組み合わせの一つを好ましくは示す：ラット−ＩｇＧ２ｂ／マウス−ＩｇＧ２ａ、ラット−ＩｇＧ２ｂ／マウス−ＩｇＧ２ｂ、ラット−ＩｇＧ２ｂ／ヒト−ＩｇＧ１、又はマウス−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ１／ラット−［ＶＨ−ＣＨ１，ＶＬ−ＣＬ］−ヒト−ＩｇＧ１−［ヒンジ］−ヒトＩｇＧ３*−［ＣＨ２−ＣＨ３］（ここで、*＝白人アロタイプＧ３ｍ（ｂ＋ｇ）＝プロテインＡに結合なし）。
【０１０５】
最も好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、トリオマブフォーマットである。トリオマブは、ＣＤ３に対する特異性とがん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性とを有する三機能の二重特異性ＩｇＧ様抗体である。これらのキメラは、親マウスＩｇＧ２ａとラットＩｇＧ２ｂアイソタイプに由来する、各々が一つの軽鎖と一つの重鎖を有する二つの半抗体からなる。従って、トリオマブのＦｃ領域はマウスＩｇＧ２ａ／ラットＩｇＧ２ｂである。
【０１０６】
好ましくは、本発明に係る使用のための抗体又はその抗原結合断片は、カツマキソマブ（抗ＣＤ３×抗ＥｐＣＡＭ）、ＦＢＴＡ０５／リンホマン（ｌｙｍｐｈｏｍｕｎ）（抗ＣＤ３×抗ＣＤ２０）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）（抗ＣＤ３×抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、及び／又はエクトマン（ｅｋｔｏｍｕｎ）（抗ＣＤ３×抗ＧＤ２）であり、好ましくは、抗体は、カツマキソマブ及び／又はエクトマンである。
【０１０７】
三機能二重特異性抗体の最も好ましい例は、カツマキソマブ（レモバブ（Ｒｅｍｏｖａｂ）（登録商標））（抗ＥｐＣＡＭ×抗ＣＤ３）である。レモバブ（登録商標）はＥＭＡによって２００９年に悪性腹水の治療のために承認された（Linke等 Catumaxomab - clinical development and future directions. (2010) mAbs 2:2）。三機能二重特異性抗体の更に好ましい例には、（ｉ）ＦＢＴＡ０５（「リンホマン」とも呼ばれる）、三機能抗ＣＤ３×抗ＣＤ２０抗体、（ｉｉ）エルツマキソマブ，三機能抗ＣＤ３×抗ＨＥＲ２抗体、（ｉｉｉ）エクトマン，三機能抗ＣＤ３×抗ＧＤ２抗体、及び（ｉｖ）ＴＲＢｓ０２，ヒトメラノーマに特異的な三機能抗体（Ruf等 (2004) Int J Cancer, 108: 725-732）が含まれる。
【０１０８】
［免疫チェックポイントモジュレーター］
ここで使用される場合（すなわち、本明細書を通して）、「免疫チェックポイントモジュレーター」（「チェックポイントモジュレーター」とも呼ばれる）という用語は、一又は複数のチェックポイント分子の機能を調節する（例えば、完全に又は部分的に減少させ、阻害し、妨害し、活性化し、刺激し、増加させ、強化し又は支持する）分子又は化合物を指す。従って、免疫チェックポイントモジュレーターは、「免疫チェックポイント阻害剤」（「チェックポイント阻害剤」又は「阻害剤」とも呼ばれる）又は「免疫チェックポイント活性化剤」（「チェックポイント活性化剤」又は「活性化剤」とも呼ばれる）でありうる。「免疫チェックポイント阻害剤」（「チェックポイント阻害剤」又は「阻害剤」とも呼ばれる）は、一又は複数のチェックポイント分子の機能を完全に又は部分的に減少させ、阻害し、妨害し、又は負に調節する。「免疫チェックポイント活性化剤」（「チェックポイント活性化剤」又は「活性化剤」とも呼ばれる）は、一又は複数のチェックポイント分子の機能を完全に又は部分的に活性化し、刺激し、増加させ、強化し、支持し、又は正に調節する。免疫チェックポイントモジュレーターは、典型的には、（ｉ）自己寛容及び／又は（ｉｉ）免疫応答の振幅及び／又は持続時間を調節することができる。好ましくは、本発明に従って使用される免疫チェックポイントモジュレーターは、一又は複数のヒトチェックポイント分子の機能を調節し、従って、「ヒトチェックポイントモジュレーター」である。好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）、ＣＤ４０、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＧＩＴＲ、ＴＮＦＲ及び／又はＦａｓＲ／ＤｃＲ３から選択される一又は複数の免疫チェックポイント分子の活性化剤又は阻害剤；又はその一又は複数のリガンドの活性化剤又は阻害剤である。
【０１０９】
チェックポイント分子（「免疫チェックポイント分子」又は「免疫チェックポイント」とも呼ばれる）は、典型的には免疫経路に関与し、例えばＴ細胞活性化、Ｔ細胞増殖及び／又はＴ細胞機能を調節する分子、例えばタンパク質である。従って、チェックポイントモジュレーターによって調節される（例えば、完全に又は部分的に減少させられ、阻害され、妨害され、活性化され、刺激され、増加させられ、強化され、又は支持される）免疫チェックポイント分子の機能は、典型的には、Ｔ細胞活性化、Ｔ細胞増殖及び／又はＴ細胞機能（の調節）である。よって、免疫チェックポイント分子は、自己寛容及び生理学的免疫応答の持続時間及び振幅を調節し維持する。免疫チェックポイント分子の多くは、Ｂ７：ＣＤ２８ファミリー又は腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）スーパーファミリーに属し、特異的リガンドに結合することにより、細胞質ドメインに補充されるシグナル伝達分子を活性化する（Suzuki Suzuki等, 2016：Current status of immunotherapy. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2016: doi: 10.1093/jjco/hyv201 [Epub出版前]；特に表１を参照）。
【０１１０】
Ｂ７：ＣＤ２８ファミリーは、ＣＴＬＡ−４−Ｂ７−１／Ｂ７−２経路とＰＤ−１−Ｂ７−Ｈ１（ＰＤＬ１）／Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）経路を含む免疫チェックポイント研究における最も頻繁に標的化される経路を含む。このファミリーの別のメンバーはＩＣＯＳ−ＩＣＯＳＬ／Ｂ７−Ｈ２である。そのファミリーの更なるメンバーには、ＣＤ２８、Ｂ７−Ｈ３及びＢ７−Ｈ４が含まれる。
【０１１１】
ＣＤ２８は、ほぼ全てのヒトＣＤ４＋Ｔ細胞上と全てのＣＤ８Ｔ細胞の約半分上に恒常的に発現される。その二つのリガンドと結合するのは、樹状細胞上に発現されるＣＤ８０（Ｂ７−１）及びＣＤ８６（Ｂ７−２）であり、Ｔ細胞増殖を促す。共刺激チェックポイント分子ＣＤ２８は、同じリガンドＣＤ８０及びＣＤ８６について阻害性チェックポイント分子ＣＴＬＡ４と競合する（Buchbinder E. I.及びDesai A., 2016: CTLA-4 and PD-1 Pathways - Similarities, Differences and Implications of Their Inhibition; American Journal of Clinical Oncology, 39(1): 98-106を参照）。
【０１１２】
細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４；ＣＤ１５２としても知られる）は、Ｂ７に対する結合親和性が更に高いＣＤ２８ホモログである。ＣＴＬＡ−４のリガンドは、ＣＤ２８と同様に、ＣＤ８０（Ｂ７−１）及びＣＤ８６（Ｂ７−２）である。しかし、ＣＤ２８とは異なり、ＣＴＬＡ４のＢ７への結合は刺激性シグナルを生成しないが、通常はＣＤ２８によって提供される共刺激性シグナルを妨げる。更に、Ｂ７へのＣＴＬＡ４結合は、ＣＤ２８：Ｂ７及びＴＣＲ：ＭＨＣ結合の刺激性シグナルに対抗する阻害性シグナルを生成するとさえ仮定されている。ＣＴＬＡ−４は、典型的にはリンパ節において、ナイーブＴ細胞活性化の初期段階で潜在的自己反応性Ｔ細胞を停止させるので、阻害性免疫チェックポイントの「リーダー」と考えられている（Buchbinder E. I.及びDesai A., 2016: CTLA-4 and PD-1 Pathways: Similarities, Differences and Implications of Their Inhibition; American Journal of Clinical Oncology, 39(1): 98-106）。ＣＴＬＡ４の好ましいチェックポイント阻害剤には、モノクローナル抗体ヤーボイ（登録商標）（イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）及びトレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）が含まれる。更に好ましいＣＴＬＡ−４阻害剤には、国際公開第２００１／０１４４２４号、国際公開第２００４／０３５６０７号、米国特許出願公開第２００５／０２０１９９４号及び欧州特許第１２１２４２２Ｂ１号に開示された抗ＣＴＬＡ４抗体が含まれる。更なる好ましいＣＴＬＡ−４抗体は、米国特許第５８１１０９７号、米国特許第５８５５８８７号、米国特許第６０５１２２７号、米国特許第６９８４７２０号、国際公開第０１／１４４２４号、国際公開第００／３７５０４号、米国特許出願公開第２００２／００３９５８１号及び米国特許出願公開第２００２／０８６０１４号に記載されている。本発明の文脈において使用されうる他の好ましい抗ＣＴＬＡ−４抗体には、例えば、国際公開第９８／４２７５２号；米国特許第６６８２７３６号及び米国特許第６２０７１５６号；Hurwitz等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95(17):10067-10071 (1998)；Camacho等, J. Clin. Oncology, 22(145):Abstract No. 2505 (2004) (抗体CP-675206)；Mokyr等, Cancer Res., 58:5301-5304 (1998)、米国特許第５９７７３１８号、米国特許第６６８２７３６号、米国特許第７１０９００３号、及び米国特許第７１３２２８１号に記載されているものが含まれる。本発明の文脈において、ＣＴＬＡ−４は特に好ましいチェックポイント分子である。
【０１１３】
プログラム死１受容体（ＰＤ１）はＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１及びＣＤ２７４としても知られている）とＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ及びＣＤ２７３としても知られる）の二つのリガンドを有する。ＰＤ１経路は、主に末梢組織において、免疫応答の後期段階で、以前に活性化されたＴ細胞を調節する。従って、ＰＤ１を標的とする利点は、それが腫瘍微小環境における免疫機能を回復させることができることである。ＰＤ１経路の好ましい阻害剤には、オプジーボ（登録商標）（ニボルマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、キイトルーダ（登録商標）（ペンブロリズマブ；Ｍｅｒｃｋ）、デュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＥＤＩ４７３６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；国際公開第２０１１／０６６３８９Ａ１号を参照）、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＭＰＤＬ３２８０Ａ，Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；米国特許第８２１７１４９Ｂ２号を参照）、ピディリズマブ （ＣＴ−０１１；ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ）、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＭＩＨ１（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）、ＡＭＰ−２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ，ＧＳＫ）、ＢＧＢ−Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）及びランブロリズマブ（例えば国際公開第２００８／１５６７１２号；Hamid等, 2013; N. Engl. J. Med. 369: 134-144にｈＰＤ１０９Ａとそのヒト化誘導体ｈ４０９Ａｌｌ、ｈ４０９Ａ１６及びｈ４０９Ａ１７として開示）が含まれる。
【０１１４】
誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ；ＣＤ２７８としても知られている）は、活性化Ｔ細胞上に発現される。そのリガンドは、主にＢ細胞及び樹状細胞に発現されるＩＣＯＳＬ（Ｂ７−Ｈ２；ＣＤ２７５）である。その分子は、Ｔ細胞エフェクター機能において重要であるようである。
【０１１５】
Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６としても知られている）は、元々は共刺激性分子であると理解されていたが、今では共阻害性とみなされている。Ｂ７−Ｈ３の好ましいチェックポイント阻害剤は、Ｆｃ最適化モノクローナル抗体エノブリツズマブ（Ｅｎｏｂｌｉｔｕｚｕｍａｂ）（ＭＧＡ２７１；ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ；米国特許出願公開第２０１２／０２９４７９６Ａ１号参照）である。
【０１１６】
Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１としても知られる）は、腫瘍細胞及び腫瘍関連マクロファージによって発現され、腫瘍エスケープに役割を果たす。好ましいＢ７−Ｈ４阻害剤は、Dangaj, D.等, 2013; Cancer Research 73(15): 4820-9及びJenessa B. Smith等, 2014: B7-H4の表１及び各記載に婦人科がんのための免疫療法の潜在的標的として記載された抗体である。Ｂ７−Ｈ４阻害剤の他の好ましい例には、例えば、国際公開第２０１３／０２５７７９Ａ１号及び国際公開第２０１３／０６７４９２Ａ１号に開示されているヒトＢ７−Ｈ４又は米国特許出願公開第２０１２／０１７７６４５号に開示されているようなＢ７−Ｈ４の可溶性組換え型に対する抗体が含まれる。
【０１１７】
ＴＮＦスーパーファミリーは、特に、２９のサイトカイン受容体に結合する１９のタンパク質−リガンドを含む。それらは、アポトーシス、炎症又は細胞生存のような多くの生理学的応答に関与している（Croft, M., C.A. Benedict,及びC.F. Ware, Clinical targeting of the TNF and TNFR superfamilies. Nat Rev Drug Discov, 2013.12(2): p. 147-68）。次のチェックポイント分子／経路ががん適応症に好ましい：ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０／０Ｘ４０Ｌ）、ＴＮＦＲＳＦＳ（ＣＤ４０Ｌ／ＣＤ４０）、ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７／ＣＤ７０）、ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０／ＣＤ３０Ｌ）、ＴＮＦＲＳＦ９（４−１ＢＢ／４−１ＢＢＬ）、ＴＮＦＲＳＦ１０（ＴＲＡＩＬＲ／ＴＲＡＩＬ））、ＴＮＦＲＳＦ１２（ＦＮ１４／ＴＷＥＡＫ）、ＴＮＦＲＳＦ１３（ＢＡＦＦＲＴＡＣＩ／ＡＰＲＩＬ−ＢＡＦＦ）及びＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ／ＧＩＴＲＬ）。更に好ましいチェックポイント分子／経路には、Ｆａｓリガンド及びＴＮＦＲＳＦ１（ＴＮＦα／ＴＮＦＲ）が含まれる。更に、Ｂリンパ球及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）／ヘルペスウイルス進入メディエーター（ＨＶＥＭ）経路が、ＣＴＬＡ−４遮断と同様に、免疫応答を増強するために好ましい。従って、本発明の文脈において、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０／ＯＸ４０Ｌ）、ＴＮＦＲＳＦＳ（ＣＤ４０Ｌ／ＣＤ４０）、ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７／ＣＤ７０）、、ＴＮＦＲＳＦ９（４−１ＢＢ／４−１ＢＢＬ）、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ／ＧＩＴＲＬ）、ＦａｓＲ／ＤｃＲ３／Ｆａｓリガンド、ＴＮＦＲＳＦ１（ＴＮＦα／ＴＮＦＲ）、ＢＴＬＡ／ＨＶＥＭ及びＣＴＬＡ４から選択される一又は複数のチェックポイント分子を調節する、そのようなチェックポイントモジュレーターが、がんの治療及び／又は予防における使用のために好ましい。
【０１１８】
ＯＸ４０（ＣＤ１３４又はＴＮＦＲＳＦ４としても知られる）は、エフェクター及びメモリーＴ細胞の増殖を促進するが、Ｔ調節細胞の分化及び活性を抑制し、サイトカイン産生を調節することもまたできる。ＯＸ４０のリガンドはＯＸ４０Ｌ（ＴＮＦＳＦ４又はＣＤ２５２としても知られる）である。ＯＸ４０は、Ｔ細胞受容体結合後に一過性に発現され、炎症性病変内の最も最近の抗原活性化Ｔ細胞上でのみアップレギュレートされる。ＯＸ４０の好ましいチェックポイントモジュレーターには、ＭＥＤＩ６４６９（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＥＤＩ６３８３（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＥＤＩ０５６２（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＯＸＲ０９１６（ＲＧ７８８８；Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）及びＧＳＫ３１７４９９８（ＧＳＫ）が含まれる。
【０１１９】
ＣＤ４０（ＴＮＦＲＳＦ５としても知られる）は、抗原提示細胞を含む様々な免疫系細胞によって発現される。そのリガンドは、ＣＤ１５４又はＴＮＦＳＦ５としても知られているＣＤ４０Ｌであり、活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞の表面上に一過性に発現される。ＣＤ４０シグナル伝達は樹状細胞を「ライセンス化して」成熟させ、それによってＴ細胞の活性化及び分化を誘発する。しかしながら、ＣＤ４０はまた腫瘍細胞によって発現されうる。従って、がん患者におけるＣＤ４０の刺激／活性化は、有益又は有害でありうる。従って、この免疫チェックポイントの刺激性及び阻害性モジュレーターが開発された（Sufia Butt Hassan, Jesper Freddie Sorensen, Barbara Nicola Olsen and Anders Elm Pedersen, 2014: Anti-CD40-mediated cancer immunotherapy: an update of recent and ongoing clinical trials, Immunopharmacology and Immunotoxicology, 36:2, 96-104）。ＣＤ４０チェックポイントモジュレーターの好ましい例には、（ｉ）Sufia Butt Hassan, Jesper Freddie Sorensen, Barbara Nicola Olsen and Anders Elm Pedersen, 2014: Anti-CD40-mediated cancer immunotherapy: an update of recent and ongoing clinical trials, Immunopharmacology and Immunotoxicology, 36:2, 96-104に記載されたアゴニスト抗ＣＤ抗体、例えばダセツズマブ（ＳＧＮ−４０）、ＣＰ−８７０８９３、ＦＧＫ４．５／ＦＧＫ４５及びＦＧＫ１１５、好ましくはダセツズマブ、及び（ｉｉ）Sufia Butt Hassan, Jesper Freddie Sorensen, Barbara Nicola Olsen and Anders Elm Pedersen, 2014: Anti-CD40-mediated cancer immunotherapy: an update of recent and ongoing clinical trials, Immunopharmacology and Immunotoxicology, 36:2, 96-104に記載されたアンタゴニスト抗ＣＤ抗体、例えばルカツムマブ（ＨＣＤ１２２，ＣＨＩＲ−１２．１２）が含まれる。ＣＤ４０の更に好ましい免疫チェックポイントモジュレーターは、ＳＥＡ−ＣＤ４０（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＡＤＣ−１０１３（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＰＸ００５Ｍ（Ａｐｅｘｉｇｅｎ Ｉｎｃ）及びＲＯ７００９７８９（Ｒｏｃｈｅ）を含む。
【０１２０】
ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７としても知られている）は、ナイーブＴ細胞の抗原特異的な増殖を支持し、Ｔ細胞記憶の生成において重要な役割を果たす。ＣＤ２７は、またＢ細胞の記憶マーカーでもある。リンパ球及び樹状細胞上のそのリガンドであるＣＤ７０（ＴＮＦＳＦ７又はＣＤ２７Ｌとしても知られている）の一過性の利用可能性は、ＣＤ２７の活性を調節する。更に、ＣＤ２７共刺激は、Ｔｈ１７エフェクター細胞機能を抑制することが知られている。ＣＤ２７の好ましい免疫チェックポイントモジュレーターは、バルリルマブ（Ｃｅｌｌｄｅｘ）である。ＣＤ７０の好ましい免疫チェックポイントモジュレーターには、ＡＲＧＸ−１１０（ａｒＧＥＮ−Ｘ）及びＳＧＮ−ＣＤ７０Ａ（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。
【０１２１】
ＣＤ１３７（４−１ＢＢ又はＴＮＦＲＳＦ９としても知られる）は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体ファミリーのメンバーであり、活性化Ｔ細胞の共刺激活性と益々関連している。特に、ＣＤ１３７シグナル伝達（ＴＮＦＳＦ９又は４−１ＢＢＬとしても知られているそのリガンドＣＤ１３７Ｌを介して）はＴ細胞増殖をもたらし、Ｔ細胞、特にＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化誘導細胞死から保護する。ＣＤ１３７の好ましいチェックポイントモジュレーターには、ＰＦ−０５０８２５６６（Ｐｆｉｚｅｒ）及びウレルマブ（ＢＭＳ）が含まれる。
【０１２２】
グルココルチコイド誘発ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子（ＧＩＴＲ，ＴＮＦＲＳＦ１８としても知られている）は、Ｔｒｅｇ増殖を含むＴ細胞増殖を促す。ＧＩＴＲのリガンド（ＧＩＴＲＬ，ＴＮＦＳＦ１８）は、抗原提示細胞上に主に発現される。ＧＩＴＲに対する抗体は、Ｔｒｅｇ系統の安定性の喪失を通して抗腫瘍応答を促進することが示されている。ＧＩＴＲの好ましいチェックポイントモジュレーターには、ＢＭＳ−９８６１５６（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＴＲＸ５１８（ＧＩＴＲ Ｉｎｃ）及びＭＫ−４１６６（Ｍｅｒｃｋ）が含まれる。
【０１２３】
調節される別の好ましいチェックポイント分子はＢＴＬＡである。Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２としても知られている）は、特にＣＤ８＋Ｔ細胞によって発現され、ＢＴＬＡの表面発現は、ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞のナイーブからエフェクター細胞表現型への分化の間に徐々にダウンレギュレートされる。しかしながら、腫瘍特異的ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞は高レベルのＢＴＬＡを発現する。ＢＴＬＡ発現はＴ細胞の活性化の間に誘導され、ＢＴＬＡはＴｈ１細胞上に発現されたままであり、Ｔｈ２細胞上には発現されない。ＰＤ１及びＣＴＬＡ４と同様に、ＢＴＬＡはＢ７ホモログＢ７Ｈ４と相互作用する。しかし、ＰＤ−１及びＣＴＬＡ−４とは異なり、ＢＴＬＡは、細胞表面受容体のＢ７ファミリーだけでなく、腫瘍壊死ファミリーレセプター（ＴＮＦ−Ｒ）との相互作用を介してＴ細胞阻害を示す。ＢＴＬＡは、ヘルペスウイルス進入メディエーター（ＨＶＥＭ；ヘルペスウイルス侵入メディエーター、ＣＤ２７０としても知られる）としても知られている腫瘍壊死因子（受容体）スーパーファミリー，メンバー１４（ＴＮＦＲＳＦ１４）のリガンドである。ＢＴＬＡ−ＨＶＥＭ複合体は、Ｔ細胞免疫応答を負に調節する。好ましいＢＴＬＡ阻害剤は、Alison Crawford 及びE. John Wherry, 2009: Editorial: Therapeutic potential of targeting BTLA. Journal of Leukocyte Biology 86: 5-8の表１に記載の抗体、特にそのヒト抗体である。ヒトＢＴＬＡとそのリガンドとの相互作用を遮断する、この文脈の他の好ましい抗体は、国際公開第２０１１／０１４４３８号に開示されており、例えば、国際公開第２０１１／０１４４３８号に記載されている「４Ｃ７」である。
【０１２４】
別のチェックポイント分子ファミリーは、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子の二つの主要なクラス（ＭＨＣクラスＩ及びクラスＩＩ）に関連するチェックポイント分子を含む。このファミリーには、クラスＩに対するキラーＩｇ様受容体（ＫＩＲ）及びクラスＩＩに対するリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）が含まれる。
【０１２５】
キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）は、ナチュラルキラー細胞上のＭＨＣクラスＩ分子の受容体である。ＫＩＲの例示的阻害剤は、モノクローナル抗体リリルマブ（ＩＰＨ２１０２；Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／ＢＭＳ；米国特許第８１１９７７５Ｂ２号及びBenson等, 2012, Blood 120:4324-4333参照）である。
【０１２６】
リンパ球活性化遺伝子−３（ＣＤ２２３としても知られているＬＡＧ３）シグナル伝達は、Ｔｒｅｇｓに対する作用並びにＣＤ８＋Ｔ細胞に対する直接的効果による免疫応答の抑制をもたらす。ＬＡＧ３阻害剤の好ましい例は、抗ＬＡＧ３モノクローナル抗体ＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＬＡＧ３阻害剤の他の好ましい例には、国際公開第２００９／０４４２７３Ａ２号及びBrignon等, 2009, Clin. Cancer Res. 15: 6225-6231に開示されているＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ）及びＬＡＧ３−Ｉｇ並びにヒトＬＡＧ３を遮断するマウス又はヒト化抗体（例えば、国際公開第２００８／１３２６０１Ａ１号に記載のＩＭＰ７０１）、又はヒトＬＡＧ３を遮断する完全ヒト抗体（欧州特許出願公開第２３２０９４０Ａ２号に開示されているようなもの）が含まれる。
【０１２７】
別のチェックポイント分子経路は、ＴＩＭ−３／ＧＡＬ９経路である。Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３（ＴＩＭ−３、ＨＡＶｃｒ−２としても知られる）は、活性化ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞上に発現され、Ｔｈ１及びＴｈ１７サイトカインを調節する。ＴＩＭ−３は、そのリガンドであるガレクチン−９（ＧＡＬ９）との相互作用時に細胞死を誘発することにより、Ｔｈ１／Ｔｃ１機能の負の制御因子として作用する。ＴＩＭ−３は、Ｔヘルパー１型特異的細胞表面分子であり、末梢性寛容の誘導を調節している。最近の研究は、ＴＩＭ−３抗体が抗腫瘍免疫を有意に増強できることを確かに実証している（Ngiow, S.F.等, Anti-TIM3 antibody promotes T cell IFN-gammamediated antitumor immunity and suppresses established tumors. Cancer Res, 2011. 71(10): p. 3540-51）。ＴＩＭ−３阻害剤の好ましい例としては、ヒトＴＩＭ３を標的とする抗体（例えば国際公開第２０１３／００６４９０Ａ２号に開示）又は特にJones等, 2008, J Exp Med. 205 (12): 2763-79によって開示されている抗ヒトＴＩＭ３遮断抗体Ｆ３８−２Ｅ２が含まれる。
【０１２８】
ＣＥＡＣＡＭ１（癌胎児性抗原関連細胞接着分子１）は更なるチェックポイント分子である（Huang, Y.H.等, CEACAM1 regulates TIM-3-mediated tolerance and exhaustion. Nature, 2015. 517(7534): p. 386-90；Gray-Owen, S.D.及びR.S. Blumberg, CEACAM1: contact-dependent control of immunity. Nat Rev Immunol, 2006. 6(6): p. 433-46）。ＣＥＡＣＡＭ１の好ましいチェックポイントモジュレーターは、ＣＭ−２４（ｃＣＡＭ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。
【０１２９】
別の免疫チェックポイント分子はＧＡＲＰであり、これは腫瘍が患者の免疫系を逃れる能力において役割を果たす。現在臨床治験において、候補薬（ＡＲＧＸ−１１５）は興味深い効果を発揮していると思われる。従って、ＡＲＧＸ−１１５は好ましいＧＡＲＰチェックポイントモジュレーターである。
【０１３０】
更に、様々な研究グループが、ホスファチジルセリン（「ＰＳ」とも呼ばれる）の別のチェックポイント分子ががん治療の標的とされうることを実証した（Creelan, B.C., Update on immune checkpoint inhibitors in lung cancer. Cancer Control, 2014. 21(1): p. 80-9；Yin, Y.等, Phosphatidylserine-targeting antibody induces Ml macrophage polarization and promotes myeloid-derived suppressor cell differentiation. Cancer Immunol Res, 2013. 1(4): p. 256-68）。ホスファチジルセリン（ＰＳ）の好ましいチェックポイントモジュレーターはバビツキシマブ（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ）である。
【０１３１】
もう一つのチェックポイント経路はＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒである（Zhu, Y.等, CSF1/CSF1R Blockade Reprograms Tumor-Infiltrating Macrophages and Improves Response to T-cell Checkpoint Immunotherapy in Pancreatic Cancer Models. Cancer Research, 2014. 74(18): p. 5057-5069）。ＣＳＦ１Ｒの好ましいチェックポイントモジュレーターには、ＦＰＡ００８（ＦｉｖｅＰｒｉｍｅ）、ＩＭＣ−ＣＳ４（Ｅｌｉ−Ｌｉｌｌｙ）、ＰＬＸ３３９７（Ｐｌｅｘｘｉｃｏｎ）及びＲＯ５５０９５５４（Ｒｏｃｈｅ）が含まれる。
【０１３２】
更に、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａナチュラルキラー細胞受容体は、子宮頸癌（Sheu, B.C.等, Up-regulation of inhibitory natural killer receptors CD94/NKG2A with suppressed intracellular perforin expression of tumor infiltrating CD8+ T lymphocytes in human cervical carcinoma. Cancer Res, 2005. 65(7): p. 2921-9）及び白血病（Tanaka, J.等, Cytolytic activity against primary leukemic cells by inhibitory NK cell receptor (CD94/NKG2A)-expressing T cells expanded from various sources of blood mononuclear cells. Leukemia, 2005. 19(3): p. 486-9）におけるその役割について評価されている。ＮＫＧ２Ａの好ましいチェックポイントモジュレーターはＩＰＨ２２０１（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）である。
【０１３３】
別の好ましいチェックポイント分子は、キヌレニン経路由来のインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ酵素であるＩＤＯである（Ball, H.J.等, Indoleamine 2,3-dioxygenase-2; a new enzyme in the kynurenine pathway. Int J Biochem Cell Biol, 2009. 41(3): p. 467-71）。インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）は、免疫抑制特性を有するトリプトファン異化酵素である。ＩＤＯは、Ｔ細胞及びＮＫ細胞を抑制し、Ｔｒｅｇ及び骨髄系由来サプレッサー細胞を生成及び活性化し、腫瘍血管新生を促進することが知られている。ＩＤＯ１は、多くのがんにおいて過剰発現され、腫瘍細胞が免疫系から逃れることを可能にし（Liu, X.等, Selective inhibition of ID01 effectively regulates mediators of antitumor immunity. Blood, 2010. 115(17): p. 3520-30；Ino, K.等, Inverse correlation between tumoral indoleamine 2,3-dioxygenase expression and tumor-infiltrating lymphocytes in endometrial cancer: its association with disease progression and survival. Clin Cancer Res, 2008. 14(8): p. 2310-7）、局所炎症により誘導された場合に慢性腫瘍進行を促進する（Muller, A.J.等, Chronic inflammation that facilitates tumor progression creates local immune suppression by inducing indoleamine 2,3 dioxygenase. Proc Natl Acad Sci US A, 2008. 105(44): p. 17073-8）ことが示されている。好ましいＩＤＯ阻害剤には、エキシグアミンＡ，エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０；ＩｎＣｙｔｅ）、インドキシモド（ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＮＬＧ９１９（ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＧＤＣ−０９１９（ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｆ００１２８７（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／ＢＭＳ）及び低分子、例えば、１−メチル−トリプトファン、特に１−メチル−［Ｄ］−トリプトファン及びSheridan C., 2015: IDO inhibitors move center stage in immune-oncology; Nature Biotechnology 33: 321-322の表１に挙げられているＩＤＯ阻害剤が含まれる。
【０１３４】
調節される別の好ましい免疫チェックポイント分子は、またキヌレニン代謝経路のメンバーのＴＤＯ（トリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ）である。幾つかの研究は既に、がん免疫及び自己免疫におけるＴＤＯの関心を証明している（Garber, K., Evading immunity: new enzyme implicated in cancer. J Natl Cancer Inst, 2012. 104(5): p. 349-52；Platten, M., W. Wick, 及びB.J. Van den Eynde, Tryptophan catabolism in cancer: beyond !DO and tryptophan depletion. Cancer Res, 2012. 72(21): p. 5435-40；Platten, M.等, Cancer Immunotherapy by Targeting IDOl/TDO and Their Downstream Effectors. Front Immunol, 2014. 5: p. 673）。
【０１３５】
調節される別の好ましい免疫チェックポイント分子はＡ２ＡＲである。アデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）は、腫瘍微小環境が典型的には比較的高い濃度のアデノシンを有し、これがＡ２ＡＲを活性化するので、がん療法における重要なチェックポイントとみなされる。そのようなシグナル伝達は、免疫微小環境において負の免疫フィードバックループを提供する（概説については、Robert D. Leone等, 2015: A2aR antagonists: Next generation checkpoint blockade for cancer immunotherapy. Computational and Structural Biotechnology Journal 13: 265-272を参照）。好ましいＡ２ＡＲ阻害剤には、イストラデフィリン、ＰＢＳ−５０９、ＳＴ１５３５、ＳＴ４２０６、トザデナント、Ｖ８１４４４、プレラデナント、ビパデナント、ＳＣＨ５８２６１、ＳＹＮ１１５、ＺＭ２４１３６５及びＦＳＰＴＰが含まれる。
【０１３６】
調節される別の好ましい免疫チェックポイント分子はＶＩＳＴＡである。Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ；Ｃ１０ｏｒｆ５４としても知られている）は、造血細胞上で主に発現され、腫瘍内の白血球上のＶＩＳＴＡの一貫した発現により、広範囲の固形腫瘍にわたってＶＩＳＴＡ遮断が効果的になりうる。好ましいＶＩＳＴＡ阻害剤は、最近、第１相臨床試験に入った抗ＶＩＳＴＡ抗体であるＪＮＪ−６１６１０５８８（ＩｍｍｕＮｅｘｔ）である。
【０１３７】
別の免疫チェックポイント分子はＣＤ１２２である。ＣＤ１２２は、インターロイキン−２受容体ベータサブユニットである。ＣＤ１２２は、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の増殖を増加させる。
【０１３８】
チェックポイント分子の最も好ましい例には、ＣＴＬＡ４とそのリガンドＣＤ８０及びＣＤ８６並びにＰＤ１とそのリガンドＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２を含む「ＣＴＬＡ４経路」及び「ＰＤ１経路」が含まれる（ＣＴＬＡ４及びＰＤ−１経路についての更なる詳細並びに更なる参加体は、 Buchbinder E. I. and Desai A., 2016: CTLA-4 and PD-1 Pathways - Similarities, Differences and Implications of Their Inhibition; American Journal of Clinical Oncology, 39(1): 98-106に記載されている）。より一般的には、チェックポイント分子の好ましい例には、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ４０、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＧＩＴＲ、ＴＮＦＲ及び／又はＦａｓＲ／ＤｃＲ３並びに特にそのリガンドが含まれる。
【０１３９】
しかしながら、免疫チェックポイントモジュレーターが抗ＣＤ２８抗体ではないことがまた好ましいことがある。より好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターはＣＤ２８に対してではない（すなわち、ＣＤ２８は、好ましくは、ここで定義される免疫チェックポイントモジュレーターの標的ではない）。
【０１４０】
更に、免疫チェックポイントモジュレーターはＰＤ−１の阻害剤でないことが好ましい場合もある。より好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは、ＰＤ−１経路（ＰＤ−１自体に加えて、そのリガンドＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２も含む「ＰＤ−１軸」とも呼ばれる）の阻害剤／アンタゴニストではない。
免疫チェックポイント分子は、Ｔ細胞応答の共刺激性又は阻害性相互作用の原因となる。従って、チェックポイント分子は、（ｉ）（共）刺激性チェックポイント分子と（ｉｉ）阻害性チェックポイント分子とに分けることができる。典型的には、（共）刺激性チェックポイント分子は、抗原刺激によって誘導されるＴ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達と協調して正に作用し、阻害性チェックポイント分子はＴＣＲシグナル伝達を負に調節する。（共）刺激性チェックポイント分子の例には、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ及びＩＣＯＳが含まれる。阻害性チェックポイント分子の例には、ＣＴＬＡ４並びにそのリガンドＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２と共にＰＤ１；及びＡ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ及びＦａｓＲ／ＤｃＲ３が含まれる。
【０１４１】
好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは、（共）刺激性チェックポイント分子の活性化剤又は阻害性チェックポイント分子の阻害剤又はそれらの組み合わせである。従って、免疫チェックポイントモジュレーターは、より好ましくは（ｉ）ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ及び／又はＩＣＯＳの活性化剤、又は（ｉｉ）Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ４０、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ及び／又はＦａｓＲ／ＤｃＲ３の阻害剤である。
【０１４２】
上記のように、多くのＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ１、ＰＤＬ−１、ＰＤ−Ｌ２、ＩＤＯ、ＬＡＧ−３、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ及び／又はＦａｓＲ／ＤｃＲ３モジュレーター（阻害剤／活性化剤）が知られており、それらの幾つかは既に臨床治験にあるか又は承認さえされている。これらの既知の免疫チェックポイントモジュレーターに基づいて、代替の免疫チェックポイントモジュレーターが（近い）将来に開発されうる。特に、好ましい免疫チェックポイント分子の既知のモジュレーターをそのまま使用することができ、又はそのアナログ、特に抗体のキメラ化、ヒト化又はヒト型を使用することができる。
【０１４３】
より好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは、阻害性チェックポイント分子の阻害剤である（しかし、好ましくは、刺激性チェックポイント分子の阻害剤ではない）。従って、免疫チェックポイントモジュレーターは、更により好ましくは、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ及び／又はＤｃＲ３又はそれらのリガンドの阻害剤である。
【０１４４】
また、免疫チェックポイントモジュレーターが、刺激性又は共刺激性チェックポイント分子の活性化剤であることが好ましい（しかし、好ましくは、阻害性チェックポイント分子の活性化剤ではない）。従って、免疫チェックポイントモジュレーターは、より好ましくは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ及び／又はＩＣＯＳ又はそのリガンドの活性化剤である。
【０１４５】
免疫チェックポイントモジュレーターはＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２の阻害剤であることがより好ましく、更により好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターはＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１の阻害剤であり、最も好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターはＣＴＬＡ−４及び／又はＰＤ−１の阻害剤である。ＣＴＬＡ−４の阻害剤が特に好ましい。
【０１４６】
従って、チェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ−４経路及び／又はＰＤ−１経路の既知の阻害剤から選択されうる。ＣＴＬＡ−４経路及びＰＤ−１経路の好ましい阻害剤には、モノクローナル抗体ヤーボイ（登録商標）（イピリムマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）及びトレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）並びにオプジーボ（登録商標）（ニボルマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、キイトルーダ（登録商標）（ペンブロリズマブ；Ｍｅｒｃｋ）、デュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＥＤＩ４７３６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；国際公開第２０１１／０６６３８９Ａ１号参照）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；米国特許第８２１７１４９Ｂ２号参照）、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１；ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ（Ｍｅｒｃｋ）、ＭＩＨ１（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）及びランブロリズマブ（例えば、国際公開第２００８／１５６７１２号にｈＰＤ１０９Ａ及びそのヒト化誘導体ｈ４０９Ａｌｌ、ｈ４０９Ａ１６及びｈ４０９Ａ１７として開示；Hamid等, 2013; N. Engl. J. Med. 369: 134-144）が含まれる。より好ましいチェックポイント阻害剤には、CTLA-4阻害剤ヤーボイ（登録商標）（イピリムマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）及びトレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）及び／又はＰＤ−１阻害剤オプジーボ（登録商標（ニボルマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、キイトルーダ（登録商標）（ペンブロリズマブ；Ｍｅｒｃｋ）、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１；ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＭＰ−２２４及びランブロリズマブ（例えば、国際公開第２００８／１５６７１２号にｈＰＤ１０９Ａ及びそのヒト化誘導体ｈ４０９Ａｌｌ、ｈ４０９Ａ１６及びｈ４０９Ａ１７として開示；Hamid等, 2013; N. Engl. J. Med. 369: 134-144）が含まれる。
【０１４７】
本発明の文脈では、１を超える免疫チェックポイントモジュレーター（例えば、チェックポイント阻害剤）が使用されるのが好ましく、特に少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の別個の免疫チェックポイントモジュレーター（例えば、チェックポイント阻害剤）が使用され、好ましくは２、３、４又は５の別個の免疫チェックポイントモジュレーター（例えば、チェックポイント阻害剤）が使用され、より好ましくは２、３又は４の別個の免疫チェックポイントモジュレーター（例えば、チェックポイント阻害剤）が使用され、更により好ましくは２又は３の別個の免疫チェックポイントモジュレーター（例えば、チェックポイント阻害剤）が使用され、最も好ましくは２の別個の免疫チェックポイントモジュレーター（例えば、チェックポイント阻害剤）が使用される。従って、「別個の」免疫チェックポイントモジュレーター（例えばチェックポイント阻害剤）とは、特にそれらが異なるチェックポイント分子経路を調節する（例えば阻害する）ことを意味する。
【０１４８】
好ましくは、ＰＤ−１経路の阻害剤はＣＴＬＡ−４経路の阻害剤と組み合わされる。例えば、上記のように、ニボルマブ（抗ＰＤ１）とイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ４）を用いた併用療法は、ＢＲＡＦ Ｖ６００野生型で、切除不能又は転移性のメラノーマ患者の治療のために２０１５年にＦＤＡによって承認された。加えて、非小細胞肺がんにおけるデュルバルマブ（抗ＰＤ−Ｌ１）とトレメリムマブ（抗ＣＴＬＡ４）の併用に関する第１ｂ相試験の成功が最近報告された（Antonia, Scott等, 2016, Safety and antitumour activity of durvalumab plus tremelimumab in non-small cell lung cancer: a multicentre, phase 1b study; Lancet Oncol. 2016 Feb 5. pii: S1470-2045(15)00544-6. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00544-6. [Epub出版前]）。従って、ＰＤ−１経路及びＣＴＬＡ−４経路の免疫チェックポイントモジュレーターの好ましい組み合わせは、（ｉ）ニボルマブ（抗ＰＤ１）とイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ４）又は（ｉｉ）デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６；抗ＰＤ−Ｌ１）とトレメリムマブ（抗ＣＴＬＡ４）である。それらの組み合わせ、例えば、ニボルマブ（抗ＰＤ１）とトレメリムマブ（抗ＣＴＬＡ４）又はデュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６；抗ＰＤ−Ｌ１）とイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ４）もまた好ましい。
【０１４９】
本発明の文脈における少なくとも二つの別個の免疫チェックポイントモジュレーターの他の好ましい組み合わせは、（ｉ）ＫＩＲ阻害剤とＣＴＬＡ−４阻害剤の組み合わせ、例えばリリルマブ／イピリムマブ；（ｉｉ）ＫＩＲ阻害剤とＰＤ−１経路の阻害剤、例えばＰＤ−１阻害剤の組み合わせ、例えばリリルマブ／ニボルマブ；（ｉｉｉ）例えばWoo等, 2012, Cancer Res. 72: 917-27又はButler N. S.等, 2011, Nat Immunol. 13: 188-95に記載されているような、ＬＡＧ３阻害剤とＰＤ−１経路の阻害剤、例えばＰＤ−１阻害剤又はＰＤＬ−１阻害剤の組み合わせで、そのような組み合わせの好ましい例には、ノビルマブ（Ｎｏｖｉｌｕｍａｂ）／ＢＭＳ−９８６０１６及びＰＤＲ００１／ＬＡＧ５２５が含まれる；（ｉｖ）例えば、Fu等, 2011, Cancer Res. 71: 5445-54に記載されているような、ＩＣＯＳを標的とするチェックポイントモジュレーターとＣＴＬＡ−４の阻害剤の組み合わせ；（ｖ）Curran等, 2011, PLoS One 6(4): el 9499に記載されているような、４−１ＢＢを調節するチェックポイントモジュレーターとＣＴＬＡ−４の阻害剤の組み合わせ；（ｖｉ）ＰＤ１及びＣＤ２７を標的とするチェックポイントモジュレーターの組み合わせ、例えばノビルマブ／バルリルマブ及びアテゾリズマブ／バルリルマブ；（ｖｉｉ）ＯＸ４０及びＣＴＬＡ−４を標的とするチェックポイントモジュレーターの組み合わせ、例えばＭＥＤＩ６４６９／トレメリムマブ；（ｖｉｉｉ）ＯＸ４０及びＰＤ−１を標的とするチェックポイントモジュレーターの組み合わせ、例えばＭＥＤＩ６４６９／ＭＥＤＩ４７３６、ＭＯＸＲ０９１６／ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ６３８３／ＭＥＤＩ４７３６及びＧＳＫ３１７４９９８／ペンブロリズマブ；（ｉｘ）ＰＤ−１及び４−１ＢＢを標的とするチェックポイントモジュレーターの組み合わせ、例えばノビルマブ／ウレルマブ、ペンブロリズマブ／ＰＦ−０５０８２５６６及びアベルマブ／ＰＦ−０５０８２５６６；（ｘ）ＰＤ−１及びＩＤＯを標的とするチェックポイントモジュレーターの組み合わせ、例えばイピリムマブ／インドキシモド、ペンブロリズマブ／ＩＮＣＢ０２４３６０、ＭＥＤＩ４７３６／ＩＮＣＢ０２４３６０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＧＤＣ−０９１９及びアテゾリズマブ／ＩＮＣＢ０２４３６０；（ｘｉ）ＰＤ−１及びＣＳＦ１Ｒを標的とするチェックポイントモジュレーターの組み合わせ、例えばペンブロリズマブ／ＰＬＸ３３９７、ノビルマブ／ＦＰＡ００８及びＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＯ５５０９５５４；（ｘｉｉ）ＰＤ−１及びＧＩＴＲを標的とするチェックポイントモジュレーターの組み合わせ、例えばノビルマブ／ＢＭＳ−９８６１５６及びペンブロリズマブ／ＭＫ−４１６６；（ｘｉｉｉ）ＰＤ−１及びＣＤ４０を標的とするチェックポイントモジュレーターの組み合わせ、例えばＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＯ７００９７８９；（ｘｉｖ）ＰＤ−１及びＢ７−Ｈ３を標的とするチェックポイントモジュレーターの組み合わせ、例えばペンブロリズマブ／ＭＧＡ２７１；（ｘｖ）ＣＴＬＡ−４及びＢ７−Ｈ３を標的とするチェックポイントモジュレーターの組み合わせ、例えばイピリムマブ／ＭＧＡ２７１及び（ｘｖｉ）ＫＩＲ及び４−１ＢＢを標的とするチェックポイントモジュレーターの組み合��せ、例えばリリルマブ／ウレルマブから選択される組み合わせを含みうる。
【０１５０】
最も好ましくは、本発明に係る使用のための免疫チェックポイントモジュレーターとＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその断片の組み合わせは、少なくとも（α）ＣＴＬＡ−４の阻害剤と（β）ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２の阻害剤、好ましくは少なくとも（α）ＣＴＬＡ−４の阻害剤と（β）ＰＤ−１の阻害剤を含む。そのような好ましい組み合わせの例には、ヤーボイ（登録商標）（イピリムマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）とオプジーボ（登録商標）（ニボルマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）の組み合わせ、ヤーボイ（登録商標）（イピリムマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）とキイトルーダ（登録商標）（ペンブロリズマブ；Ｍｅｒｃｋ）の組み合わせ、ヤーボイ（登録商標）（イピリムマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）とデュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）の組み合わせ、ヤーボイ（登録商標）（イピリムマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）とＭＥＤＩ４７３６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；国際公開第２０１１／０６６３８９Ａ１号参照）の組み合わせ、ヤーボイ（登録商標）（イピリムマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）とＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；米国特許第８２１７１４９Ｂ２号参照）の組み合わせ、ヤーボイ（登録商標）（イピリムマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）とピディリズマブ（ＣＴ−０１１；ＣｕｒｅＴｅｃｈ）の組み合わせ、ヤーボイ（登録商標）（イピリムマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）とＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）の組み合わせ、ヤーボイ（登録商標）（イピリムマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）とＭＳＢ−００１０７１８Ｃ（Ｍｅｒｃｋ）の組み合わせ、ヤーボイ（登録商標）（イピリムマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）とＭＩＨ１（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）の組み合わせ、ヤーボイ（登録商標）（イピリムマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）とＡＭＰ−２２４の組み合わせ、ヤーボイ（登録商標）（イピリムマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）とランブロリズマブの組み合わせ、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）とオプジーボ（登録商標）（ニボルマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）の組み合わせ、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）とキイトルーダ（登録商標）（ペンブロリズマブ；Ｍｅｒｃｋ）の組み合わせ、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）とデュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）の組み合わせ、トレメリムマブ Ｐｆｉｚｅｒ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）とＭＥＤＩ４７３６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；国際公開第２０１１／０６６３８９Ａ１号参照）の組み合わせ、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）とＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；米国特許第８２１７１４９Ｂ２号参照）の組み合わせ、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）とピディリズマブ（ＣＴ−０１１；ＣｕｒｅＴｅｃｈ）の組み合わせ、���レメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）とＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）の組み合わせ、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）とＭＳＢ−００１０７１８Ｃ（Ｍｅｒｃｋ）の組み合わせ、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）とＭＩＨ１（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）の組み合わせ、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）とＡＭＰ−２２４の組み合わせ、及びトレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）とランブロリズマブの組み合わせが含まれる。
【０１５１】
本発明の文脈では、同じチェックポイント経路の１を超える免疫チェックポイントモジュレーター（例えばチェックポイント阻害剤）が使用されるのがまた好ましく、特に同じチェックポイント経路の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の免疫チェックポイントモジュレーター（例えばチェックポイント阻害剤）が使用され、好ましくは同じチェックポイント経路の２、３、４又は５の免疫チェックポイントモジュレーター（例えばチェックポイント阻害剤）が使用され、より好ましくは同じチェックポイント経路の２、３又は４の免疫チェックポイントモジュレーター（例えば、チェックポイント阻害剤）が使用され、更により好ましくは同じチェックポイント経路の２又は３の免疫チェックポイントモジュレーター（例えば、チェックポイント阻害剤）が使用され、最も好ましくは同じチェックポイント経路の２の免疫チェックポイントモジュレーター（例えば、チェックポイント阻害剤）が使用される。調節される好ましいチェックポイント経路は、ＰＤ−１経路又はＣＴＬＡ−４経路である。例えば、ＭＥＤＩ４７３６とＭＥＤＩ０６８０の組み合わせを使用して、ＰＤ−１経路を調節し、特にＰＤ−１経路を阻害することができる。
【０１５２】
本発明の文脈では、免疫チェックポイントモジュレーターは、上記の一又は複数のチェックポイント分子の機能を完全に又は部分的に低減し、阻害し、妨害し、活性化し、刺激し、増加させ、強化し又は支持する限り、任意の種類の分子又は薬剤でありうる。特に、免疫チェックポイントモジュレーターは、チェックポイントタンパク質のような一又は複数のチェックポイント分子に、又はその前駆体に、例えばＤＮＡレベル又はＲＮＡレベルで結合し、上記のような一又は複数のチェックポイント分子の機能を調節する（例えば、完全に又は部分的に低減し、阻害し、妨害し、活性化し、刺激し、増加させ、強化し、又は支持する）。好ましい免疫チェックポイントモジュレーターは、オリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、リボザイム、アンチセンスＲＮＡ分子、免疫毒素、低分子阻害剤及び抗体又はその抗原結合断片（例えば、チェックポイント分子遮断抗体又は抗体断片、アンタゴニスト抗体又は抗体断片又はアゴニスト抗体又は抗体断片）である。
【０１５３】
好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターはオリゴヌクレオチドである。そのようなオリゴヌクレオチドは、好ましくは、タンパク質発現を減少させるため、特にチェックポイントタンパク質、例えば、上記のチェックポイント受容体又はリガンドの発現を減少させるために使用される。オリゴヌクレオチドは、典型的には２〜５０ヌクレオチド、好ましくは３〜４０ヌクレオチド、より好ましくは４〜３０ヌクレオチド、更により好ましくは５〜２５ヌクレオチド、例えば４、５、６、７、８、９又は１０ヌクレオチドを含む短いＤＮＡ又はＲＮＡ分子である。オリゴヌクレオチドは、通常、固相化学合成によって実験室において作製される。オリゴヌクレオチドは、一本鎖又は二本鎖であってもよいが、本発明の文脈では、オリゴヌクレオチドは好ましくは一本鎖である。より好ましくは、チェックポイントモジュレーターオリゴヌクレオチドは、アンチセンス−オリゴヌクレオチドである。アンチセンス−オリゴヌクレオチドは、選択された配列、特にチェックポイントタンパク質のＤＮＡ又はＲＮＡ配列（又はその断片）から選択される配列に相補的なＤＮＡ又はＲＮＡの一本鎖である。アンチセンスＲＮＡは、典型的には、ｍＲＮＡに結合することにより、例えばチェックポイントタンパク質のｍＲＮＡのメッセンジャーＲＮＡ鎖のタンパク質翻訳を防止するために使用される。アンチセンスＤＮＡは、典型的には、特異的な相補的（コーディング又はノンコーディング）ＲＮＡを標的とするために使用される。結合が生じる場合、そのようなＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッドは、酵素ＲＮアーゼＨによって分解されうる。更に、モルホリノ−アンチセンスオリゴヌクレオチドを、脊椎動物における遺伝子ノックダウンのために使用することができる。例えば、Kryczek等, 2006（Kryczek I, Zou L, Rodriguez P, Zhu G, Wei S, Mottram P, et al. B7-H4 expression identifies a novel suppressive macrophage population in human ovarian carcinoma. J Exp Med. 2006; 203:871-81）は、マクロファージにおけるＢ７−Ｈ４発現を特異的に遮断し、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）特異的Ｔ細胞を有するマウスにおけるＴ細胞増殖の増加及び腫瘍体積の減少をもたらすＢ７−Ｈ４特異的モルホリノを設計した。
【０１５４】
好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターはｓｉＲＮＡである。低分子（short）干渉ＲＮＡ又はサイレンシングＲＮＡとしても知られている低分子（small）干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）は、典型的には２０〜２５塩基対の長さの二本鎖ＲＮＡ分子のクラスである。ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）経路において、ｓｉＲＮＡは、相補的ヌクレオチド配列を持つ、チェックポイントタンパク質をコードする遺伝子のような特異的遺伝子の発現を妨害する。ｓｉＲＮＡは、転写後にｍＲＮＡが分解され、翻訳されないようにすることによって機能する。外因性ｓｉＲＮＡのトランスフェクションは遺伝子ノックダウンに使用されうるが、その効果は、特に急速に分裂する細胞において、一過性であるに過ぎない。これは、例えば、ＲＮＡ修飾によって又はｓｉＲＮＡのための発現ベクターを使用することによって克服することができる。ｓｉＲＮＡ配列はまた二本のストランド間に短いループを導入するように改変されうる。得られた転写産物は、その通常の方法でＤｉｃｅｒによって機能的ｓｉＲＮＡにプロセシングされうる低分子（short）ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ（ｓｈRNA、また「低分子（small）ヘアピンＲＮＡ」）である。ｓｈＲＮＡは、比較的低い分解速度及び代謝回転速度を有する点で、ＲＮＡｉの有益なメディエーターである。従って、免疫チェックポイントモジュレーターは好ましくはｓｈＲＮＡである。ｓｈＲＮＡは、典型的には発現ベクター、例えばプラスミド又はウイルス又は細菌ベクターの使用を必要とする。
【０１５５】
好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは免疫毒素である。免疫毒素は、毒素に結合したがん細胞などの所定の細胞上の抗原を典型的に標的とする標的化部分（抗体など）を含むキメラタンパク質である。本発明の文脈では、チェックポイント分子を標的とする標的化部分を含む免疫毒素が好ましい。免疫毒素が抗原、例えばチェックポイント分子を担持する細胞に結合する場合、免疫毒素はエンドサイトーシスによって取り込まれ、ついで毒素が細胞を死滅させることができる。免疫毒素は、好ましくは、毒素（の断片）に連結された（修飾された）抗体又は抗体断片を含む。連結については、方法は当該分野でよく知られている。免疫毒素の標的部分は、典型的には、特定の細胞型を標的とする抗体のＦａｂ部分を含む。毒素は、通常、免疫毒素の標的部分が毒素を標的細胞上の抗原に向けるように天然結合ドメインが除去された細菌又は植物タンパク質に由来するタンパク質のような細胞傷害性である。しかし、免疫毒素は、成長因子などの抗体又は抗体断片以外の標的化部分もまた含みうる。例えば、毒素と成長因子を含む組換え融合タンパク質は、組換え免疫毒素とも称される。
【０１５６】
好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは低分子薬物（「低分子阻害剤」とも呼ばれる）である。低分子薬物は、典型的には生物学的プロセス（の調節）と相互作用する低分子量（最大９００ダルトン）の有機化合物である。本発明の文脈において、免疫チェックポイントモジュレーターである低分子薬物は、上記の一又は複数のチェックポイント分子の機能を完全に又は部分的に低下させ、阻害し、妨害し、又は負に調節する、分子量が９００ダルトン以下の有機化合物である。９００ダルトンの分子量上限は、細胞膜を急速に拡散し、経口バイオアベイラビリティーの可能性を許容する。より好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターである低分子薬物の分子量は５００ダルトン以下である。例えば、当該分野で知られている様々なＡ２ＡＲアンタゴニストが５００ダルトン未満の分子量を有する有機化合物である。
【０１５７】
最も好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは、抗体又はその抗原結合断片である。そのような免疫チェックポイントモジュレーター抗体又はその抗原結合断片は、特に、免疫チェックポイント受容体に結合する抗体又はその抗原結合断片あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合する抗体を含む。好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーター抗体又はその抗原結合断片は、免疫チェックポイント受容体又は免疫チェックポイント受容体リガンドのアゴニスト又はアンタゴニストである。抗体型チェックポイントモジュレーターの例には、上記のように現在承認されている免疫チェックポイントモジュレーター、すなわちヤーボイ（登録商標）（イピリムマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、オプジーボ（登録商標）（ニボルマブ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）及びキイトルーダ（登録商標）（ペンブロリズマブ；Ｍｅｒｃｋ）及び上に記載の更なるチェックポイント受容体抗体又は抗チェックポイントリガンド抗体である。
【０１５８】
好ましくは、本発明に従って使用される組み合わせにおける免疫チェックポイントモジュレーターは、ＰＤ−１経路、特にＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２を部分的又は完全に遮断することができる抗体又は抗原結合断片（例えば、それらはＰＤ−１経路の部分的又は完全なアンタゴニストでありうる）であり、より好ましくは抗体はＰＤ−１を部分的に又は完全に遮断することができる（例えば、それらはＰＤ−１の部分的又は完全なアンタゴニストでありうる）。そのような抗体又は抗原結合断片には、抗ＰＤ−１抗体、ヒト抗ＰＤ−１抗体、マウス抗ＰＤ−１抗体、哺乳動物抗ＰＤ−１抗体、ヒト化抗ＰＤ−１抗体、モノクローナル抗ＰＤ−１抗体、ポリクローナル抗ＰＤ−１抗体、キメラ抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＰＤ−１アドネクチン、抗ＰＤ−１ドメイン抗体、単鎖抗ＰＤ−１断片、重鎖抗ＰＤ−１断片、及び軽鎖抗ＰＤ−１断片が含まれる。例えば、抗ＰＤ−１抗体は、抗原結合断片であってもよい。好ましくは、抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に結合し、（ヒト）ＰＤ−１の活性を部分的又は完全に遮断することができ（例えば、それらはＰＤ−１の部分的アンタゴニスト又は完全なアンタゴニストでありうる）、特にＰＤ−１を発現する免疫細胞の機能を解放する。
【０１５９】
好ましくは、本発明に従って使用される組み合わせにおける免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ−４経路を部分的又は完全にブロックすることができる抗体又は抗原結合断片である（例えば、それらはＣＴＬＡ−４経路の部分的又は完全なアンタゴニストでありうる）。そのような抗体又は抗原結合断片には、抗ＣＴＬＡ４抗体、ヒト抗ＣＴＬＡ４抗体、マウス抗ＣＴＬＡ４抗体、哺乳動物抗ＣＴＬＡ４抗体、ヒト化抗ＣＴＬＡ４抗体、モノクローナル抗ＣＴＬＡ４抗体、ポリクローナル抗ＣＴＬＡ４抗体、キメラ抗ＣＴＬＡ４抗体、ＭＤＸ−０１０（イピリムマブ）、トレメリムマブ、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＴＬＡ４アドネクチン、抗ＣＴＬＡ４ドメイン抗体、単鎖抗ＣＴＬＡ４断片、重鎖抗ＣＴＬＡ４断片、及び軽鎖抗ＣＴＬＡ４断片が含まれる。例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体は、抗原結合断片であってもよい。好ましくは、抗ＣＴＬＡ４抗体は、ヒトＣＴＬＡ４に結合し、ＣＴＬＡ４の活性を部分的に又は完全に遮断することができ（例えば、それらはＣＴＬＡ−４の部分的又は完全なアンタゴニストでありうる）、それによりＣＴＬＡ４を発現する免疫細胞の機能を特に解放する。
【０１６０】
［好ましい免疫チェックポイントモジュレーターと好ましいＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の好ましい組み合わせ］
上記のように、本発明に係る使用のための好ましい組み合わせは、ここに記載の好ましい免疫チェックポイントモジュレーターを含む。更に、本発明に係る使用のための好ましい組み合わせは、Ｔ細胞表面抗原に対する（好ましい）特異性、がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する（好ましい）特異性、及びヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための（好ましい）結合部位を含む、ここに記載の好ましいＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又は抗原結合断片を含む。
【０１６１】
本発明に係る使用のためのより好ましい組み合わせは、（ｉ）ここに記載の好ましい免疫チェックポイントモジュレーター、及び（ｉｉ）Ｔ細胞表面抗原に対する（好ましい）特異性、がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する（好ましい）特異性、及びヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩの（好ましい）結合部位を含む、ここに記載の好ましいＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又は抗原結合断片を含む。次に、本発明に係る使用のための好ましい組み合わせの好ましい実施態様が記載される。
【０１６２】
本発明に係る使用のための好ましい組み合わせにおいて、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体は、三機能二重特異性ＩｇＧ型抗体であり、
ａ）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性は、（ヒト）ＣＤ３に対する特異性（結合部位）であり；
ｂ）がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性は、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＧＤ２又はＣＤ２０に対する特異性（結合部位）であり；かつ
ｃ）ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩの結合部位は、マウスＩｇＧ２ａ／ラットＩｇＧ２ｂ Ｆｃ領域である。
【０１６３】
より好ましくは、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体は、カツマキソマブ及び／又はエクトマブ（ｅｋｔｏｍａｂ）である。
【０１６４】
本発明に係る使用のための組み合わせにおいて、免疫チェックポイントモジュレーターがＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２の阻害剤であることがまた好ましく、より好ましくは免疫チェックポイントモジュレーターがＣＴＬＡ−４及び／又はＰＤ−１の阻害剤である。最も好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。
【０１６５】
例えば、本発明に係る使用のための好ましい組み合わせは、
−  ａ）（ヒト）ＣＤ３に対する特異性（結合部位）；
ｂ）ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＧＤ２、又はＣＤ２０に対する特異性（結合部位）；及び
ｃ）マウスＩｇＧ２ａ／ラットＩｇＧ２ｂ Ｆｃ領域
を有する三機能二重特異性ＩｇＧ型抗体と、
−  ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２及び／又はＰＤ−１の阻害剤、好ましくはＣＴＬＡ−４及び／又はＰＤ−１の阻害剤
を含む。
【０１６６】
本発明に係る使用のための好ましい組み合わせは、
−  ａ）（ヒト）ＣＤ３に対する特異性（結合部位）；
ｂ）ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、又はＧＤ２に対する特異性（結合部位）；及び
ｃ）マウスＩｇＧ２ａ／ラットＩｇＧ２ｂ Ｆｃ領域
を有する三機能二重特異性ＩｇＧ型抗体と、
−  ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２及び／又はＰＤ−１の阻害剤、好ましくはＣＴＬＡ−４及び／又はＰＤ−１の阻害剤
を含む。
【０１６７】
最も好ましくは、本発明に係る使用のための組み合わせは、（ｉ）カツマキソマブ又はエクトマブと（ｉｉ）ＣＴＬＡ−４の阻害剤とを含む。
【０１６８】
［がん疾患の治療的処置における使用］
ここに記載の免疫チェックポイントモジュレーターと、ここに記載のＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片との組み合わせは、がん疾患の治療的処置における使用のためのものである。
【０１６９】
ここに記載の免疫チェックポイントモジュレーターと、ここに記載のＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片とのかかる組み合わせは、本実施例によって示されるように、特に治療的環境下において、チェックポイントモジュレーターの有効性を惹起させ又は増強することができる。
【０１７０】
ここで使用される場合、「治療的処置」とは、疾患の発症後の処置をいう。特に、「治療的処置」には、疾患の発症前に適用される予防的措置は含まれない。疾患の発症にはしばしば疾患の症状が伴うので、ヒト又は動物の対象は、診断後に又は対象が所定の疾患に罹患しているという少なくとも（強い）前提の下にしばしば「治療的に」処置される。治療的処置は、特に、（ｉ）疾患（状態）を寛解させ、改善し、又は治癒すること、又は（ｉｉ）疾患の進行を阻害し又は遅延させること（例えば、がん患者の平均生存時間を増加させることによる）を目的とする。しかしながら、疾患の発症の予防は、典型的には、治療的処置によって達成することはできない。
【０１７１】
ここに記載の組み合わせは、がん疾患の治療的処置のための（医薬の調製のための）使用のためのものである。本発明の文脈において使用される「疾患」という用語は、全てがヒト又は動物の体の又は正常な機能を損なうその部分の一つの異常な状態を反映し、典型的には徴候と症状を識別することによって明らかにされ、ヒト又は動物の寿命又は生活の質を低下させる点で、「障害」及び「状態」（医学的状態）という用語と、一般に同義であることが意図され、互換的に使用される。
【０１７２】
がん疾患は、特に、身体の他の部分に侵入し又は広がる可能性がある、異常な細胞増殖を伴う疾患群である。がん性細胞／組織は典型的には６つのがんの特徴を示す、すなわち、（ｉ）適切なシグナルが存在しない細胞増殖及び分裂；（ｉｉ）反対のシグナルが与えられても継続的な増殖及び分裂；（ｉｉｉ）プログラム細胞死の回避；（ｉｖ）無限数の細胞分裂；（ｖ）血管構築の促進；及び（ｖｉ）組織の浸潤及び転移の形成である。
【０１７３】
がん疾患には、アポトーシスの欠陥によって引き起こされる疾患が含まれる。がんは、固形腫瘍、血液がん、又はリンパ腺がんでありうる。特に、がんは、良性、悪性及び／又は転移性でありうる。
【０１７４】
好ましくは、がん疾患の治療的処置において、本発明に係る使用のための組み合わせは、腫瘍（又は転移）の進行する／更なる増殖を阻害し／遅延させるか、又は腫瘍のサイズ（又は転移の数）を減少させるか、又は腫瘍の再発及び／又は転移を防止する。
【０１７５】
がん疾患の好ましい例は、好ましくは、聴神経線維腫症、肛門癌、星細胞腫、基底細胞腫、ベーチェット症候群、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、脳転移、脳腫瘍、脳がん（神経膠芽腫）、乳がん（乳癌）、バーキットリンパ腫、カルチノイド、子宮頸がん、結腸癌、結腸直腸がん、体癌（corpus carcinoma）、頭蓋咽頭腫、ＣＵＰ症候群、子宮内膜癌、胆嚢がん、泌尿生殖器のがんを含む生殖器腫瘍、神経膠芽細胞腫、神経膠腫、頭頸部腫瘍、肝細胞腫、組織球性リンパ腫、ホジキン症候群又はリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、下垂体腫瘍、小腸腫瘍及び胃腸腫瘍を含む腸がん、カポジ肉腫、腎臓がん、腎臓癌、喉頭がん（laryngeal cancer）又は喉頭がん（larynx cancer）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、赤白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含む白血病、眼蓋腫瘍、肝臓がん、肝臓転移、肺癌（＝肺がん＝気管支癌）、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、及び肺腺癌、リンパ腫、リンパ腺がん、悪性メラノーマ、乳癌（＝乳がん）、髄芽細胞腫、メラノーマ、髄膜腫、菌状息肉腫、新生物疾患神経鞘腫、食道がん、食道癌（＝食道がん）、乏突起神経膠腫、卵巣がん（＝卵巣癌）、卵巣癌、膵臓癌（＝膵臓がん）、陰茎がん（penile cancer）、陰茎がん（penis cancer）、咽頭がん、下垂体腫瘍、形質細胞腫、前立腺がん（前立腺腫瘍）、直腸癌、直腸腫瘍、腎がん、腎癌、網膜芽細胞腫、肉腫、シュネーベルガー病、基底細胞及び扁平細胞癌並びに乾癬を含む皮膚がん、例えばメラノーマ又は非メラノーマ皮膚がん、尋常性天疱瘡、軟部組織腫瘍、棘細胞がん、胃がん、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、甲状腺癌、舌がん、尿道がん、子宮がん、膣がん、様々なウイルス誘発腫瘍、例えばパピローマウイルス誘発癌（例えば、子宮頸癌＝子宮頸がん）、腺癌、ヘルペスウイルス誘発腫瘍（例えば、バーキットリンパ腫、ＥＢＶ誘発Ｂ細胞リンパ腫、子宮頸癌）、Ｂ型肝炎誘発腫瘍（肝細胞癌）、ＨＴＬＶ−１及びＨＴＬＶ−２誘発リンパ腫、外陰部がん、いぼ状態又は病変等々から選択される。
【０１７６】
ここに記載の免疫チェックポイントモジュレーターとここに記載のＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその断片との組み合わせで治療されるがんの更に好ましい例には、脳がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、肺がん、肝臓がん、腎臓がん、メラノーマ、腸癌、肺癌、頭頸部扁平細胞癌、ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胃癌、子宮内膜癌、骨髄性白血病、肺扁平上皮癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、膀胱腫瘍、前骨髄球性白血病、非小細胞肺癌、形質細胞腫、及び肉腫が含まれる。
【０１７７】
より好ましくは、がん疾患は、肺がん、胃がん、卵巣がん、乳がん、メラノーマ、前立腺がん、頭頸部扁平上皮癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、膀胱腫瘍、形質細胞腫及び／又は肉腫から選択される。
【０１７８】
一般に、ここに記載の免疫チェックポイントモジュレーターとここに記載のＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその断片との「組み合わせ」とは、ここに記載の免疫チェックポイントモジュレーターによる治療が、ここに記載されているように、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその断片と併用されることを意味する。換言すれば、一成分（チェックポイントモジュレーター又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体）が、例えば、他の成分（チェックポイントモジュレーター又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の他方）と同じ日に投与されなくても、その治療スケジュールは絡み合っている。これは、本発明の文脈における「組み合わせ」は、特に、他の成分（チェックポイントモジュレーター又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の他方）を用いた治療が終了した後の一成分（チェックポイントモジュレーター又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体）による治療の開始を含まないことを意味する。より一般的には、チェックポイントモジュレーター及びＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の「絡み合った」治療スケジュール、従ってチェックポイントモジュレーターとＴ細胞リダイレクティング多機能抗体との組み合わせは、
（ｉ）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体の最初の投与（従って、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体を用いた完全な治療）が開始される前の１週間を超えて（好ましくは３日間を超えて、より好ましくは２日間を超えて、更により好ましくは１日間を超えて）チェックポイントモジュレーターの全ての投与（従って、完全なチェックポイントモジュレーター療法）が完了するわけではない；又は
（ｉｉ）チェックポイントモジュレーターの最初の投与（従って、チェックポイントモジュレーターを用いた完全な治療）が開始される前の１週間を超えて（好ましくは３日間を超えて、より好ましくは２日間を超えて、更により好ましくは１日間を超えて）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体の全ての投与（従って、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体を用いた完全治療）が完了するわけではない
ことを意味する。
【０１７９】
例えば、本発明に係る使用のためのここに記載の免疫チェックポイントモジュレーターとここに記載のＴ細胞リダイレクティング多機能抗体との組み合わせにおいて、一方の成分（チェックポイントモジュレーター又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体）が一週に一回投与され得、他方の成分（チェックポイントモジュレーター又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の他方）が一ヶ月に一回投与されうる。本発明の意味における「組み合わせ」をこの例において達成するために、毎月投与される成分は、また毎週投与される他の成分が投与される同じ週に少なくとも一回投与されることになる。
【０１８０】
上に概説したように、本発明に係る使用のための組み合わせに含められる免疫チェックポイントモジュレーター及び／又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の投与は、複数の連続投与、例えば、複数回の注射を必要としうる。従って、投与は少なくとも二回、例えば一次免疫注射として一回と、後で追加免疫注射として繰り返すことができる。
【０１８１】
特に、本発明に係る使用のための組み合わせに含められる免疫チェックポイントモジュレーター及び／又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体は、反復して又は連続的に投与されうる。本発明に係る使用のための組み合わせに含められる免疫チェックポイントモジュレーター及び／又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体は、少なくとも１、２、３又は４週間；２、３、４、５、６、８、１０、又は１２ヶ月；又は２年、３年、４年又は５年の期間の間、反復して又は連続的に投与されうる。例えば、本発明に係る使用のための組み合わせに含められる免疫チェックポイントモジュレーターは、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、１週間に１回、２週間毎、３週間毎、１ヶ月に１回又は２ヶ月に１回投与されうる。例えば、本発明に係る使用のための組み合わせに含められるＴ細胞リダイレクティング多機能抗体は、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、１週間に１回、２週間毎、３週間毎、１ヶ月に１回又は２ヶ月に１回投与されうる。
【０１８２】
好ましくは、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片は、漸増する投薬レジメンに従って投与される。一般に、「漸増する投薬レジメン」とは、初回用量（すなわち、例えば一般に又は１回の単一治療サイクルに関連して、抗体の最初の投与の単回用量）が、最終用量（すなわち、例えば一般に又は１回の単一治療サイクルに関連して、抗体の最終投与の単回用量）より少ない、抗体の反復投与を指す。特に、抗体の投薬量は、漸増する投薬レジメンの反復抗体投与にわたって増加する。特に、漸増する投薬レジメンは、増加する形で投与され、すなわち最も低い用量レベルで始まり、次のより高い用量レベルが続き、場合によっては次のより高い用量レベルが続く等々である、二つ以上の別個の「用量レベル」を含む。「用量レベル」という用語は、抗体の所定の用量／量を指す。例えば、「１０μｇ」の用量レベルは、１０μｇの抗体の単回用量が、次のより高い用量レベル（例えば、５０μｇの抗体の単回用量）が開始するまで一回又は繰り返して（例えば二又は三回）投与されることを意味する。従って、各用量レベルでは、一又は複数の（例えば、二又は三の）単回用量が投与されうる。１を超える単回用量が（単回）用量レベルで投与される場合、これは、（その用量レベルの）単回用量が同じであること、すなわち（単回）用量レベルの各単回用量で投与される抗体の量が同じであることを意味する。従って、漸増する投薬レジメンでは、初回の用量、すなわち最初の抗体投与を除いて、各単回抗体投与において、投与される単回用量は、（次のより高い用量レベルに入るための）前の抗体投与のものよりも高いか、又は（「実際の」用量レベルを維持するため）先の抗体投与のものと同じである。従って、「先の投与」という用語は、問題の（抗体）投与の直前の（抗体）投与を指す。例えば、第三（抗体）投与の場合、「先の投与」は第二（抗体）投与であるが、第一（抗体）投与ではない；又は第四（抗体）投与の場合、「先の投与」は第三（抗体）投与であるが、第一（抗体）投与又は第二（抗体）投与ではない。例えば、漸増する投薬レジメンにおいて（ｉ）初回用量は最も低い用量であり、その後の各（抗体）投与では、単回用量はそれぞれの先の（抗体）投与におけるよりも高くてもよく、一回のみの単回用量が各用量レベルで投与され；あるいは（ｉｉ）（抗体の）投与の一又は複数（しかし全てではない）では、単回用量は（１を超える単回容量が一又は複数の用量レベルにおいて、例えば各用量レベルにおいて投与されるように）先のそれぞれの（抗体）投与と同じでありうる。
【０１８３】
好ましくは、本発明に係る使用のための組み合わせは、一又は複数の治療サイクルで投与される。本発明の文脈において、治療サイクルは、その間に休止期間を有する規則的なスケジュールで繰り返されうる一又は複数の治療のコースである。例えば、本発明に係る使用のための組み合わせは、一治療サイクルで投与され得（例えば、一回の単回用量又は反復用量）で投与され得、その後、がん又は腫瘍が再発するかどうかが観察されうる。特に、がん／腫瘍が再発する場合、更なる治療サイクルが実施されうる。しかし、更なる処置サイクルがまた予防対策として実施されうる。特に、一治療サイクル内の２回の治療間（例えば、抗体の２回の単回用量の間及び／又はチェックポイントモジュレーターの２回の単回用量の間）の間隔は、好ましくは１ヶ月（３１日）を超えず、より好ましくは３週間を超えない一方、一治療サイクルの終わりと次の治療サイクルの開始の間の間隔（特に、抗体及び／又は免疫チェックポイントモジュレーターの投与に関連する）は、好ましくは少なくとも１ヶ月、好ましくは少なくとも２ヶ月、より好ましくは少なくとも３ヶ月、更により好ましくは少なくとも４ヶ月、最も好ましくは少なくとも６ヶ月である。言い換えれば、一治療サイクル内の（抗体及び／又はチェックポイントモジュレーターの）二回の治療／投与間の間隔は、好ましくは１ヶ月未満（例えば、２又は３週間を超えない）である一方、２回の治療サイクル（抗体及び／又はチェックポイントモジュレーターの投与に関する）は、好ましくは１ヶ月を超える（例えば、少なくとも２ヶ月又は３ヶ月）。
【０１８４】
好ましくは、一治療サイクルは、抗体及び／又は免疫チェックポイントモジュレーターの（ｉ）１回の単回投与又は（ｉｉ）１回の初回投与（最初の投与）と一又は複数のその後の投与を含む。患者は、一回の単回又は様々な治療サイクルを受けることができる。各治療サイクルは、典型的には２〜２８、好ましくは２〜２０、より好ましくは３〜１０、更により好ましくは５〜８、例えば６又は７の抗体及び／又は免疫チェックポイントモジュレーターの単回投与から構成される。
【０１８５】
好ましくは、一治療サイクルは、一又は複数の用量レベルを含む。換言すれば、一治療サイクルは、（ｉ）同じ単回用量の繰り返しの投与（単一の単回用量レベル）又は（ｉｉ）一又は複数の漸増する単回用量の投与（各用量レベルでは、上述のように一又は複数の単回用量が投与されうる）を含むのが好ましい。後者の場合、初期用量レベル（第一回投与の用量の投与）に続く用量レベルは、典型的には、初期用量レベルよりも高い。特に、初回用量レベルは、好ましくは、一回の単回投与のみを含み得、すなわち、最も低い用量は、治療／治療サイクルの初め（第一回目の投与）に一回のみ投与される。この場合、一又は複数の次の投与の単回用量は、初回用量よりも高い。
【０１８６】
言い換えれば、（初期用量から開始して最終用量で終わる）治療サイクル内で、各単一投与の単回用量（初期用量を除く）は、投与された先の用量よりも少なくはない、すなわちそれぞれその後の用量は先の用量と等しいか又はそれより高い。より好ましくは、治療サイクルは、上述の漸増する投薬レジメンに従う。更により好ましくは、１を超える治療サイクルが適用される場合、各治療サイクルは、上述のように漸増する投与レジメンに従う。それにより、各治療サイクルの投薬レジメンは、同じであっても異なっていてもよい。上述のように、漸増投薬量レジメンのように、以前の投与量と等しい投与量（すなわち、１回（単回）投与量レベル内で１回以上の単回投与の投与）を含むこともできる。例えば、最初の用量のみがより低くてもよく、その後に投与される全ての単一用量は同じであってもよい（そして、最初の用量よりも高い）か、又は最初の用量がより低くてもよい．２回目の投与の単回用量は、続いて投与される全ての単回用量よりも低いが、その後に投与される全ての単一用量は、好ましくは同じである（及び最初の用量及び第２の用量よりも高い）。従って、初回投与後に投与される単回用量の１つ以上が、先の投与の単回用量よりも多いことが好ましい。
【０１８７】
治療サイクルの最終用量（レベル）は、一治療サイクル内に投与されるべき抗体の最も高い単回用量；すなわち、治療サイクルの最大単回用量を典型的には反映する。特に、治療サイクルの終わりに、最大単回用量を反映する一、二、三、四、五又はそれ以上の単回用量が投与されうる。
【０１８８】
一般に、用量漸増のための指針は、安全性を保ち急速な自然増加を維持しながら、患者を治療用量以下に曝すことを避けることである。好ましくは、一回の同じ治療サイクル内で、先の用量よりも少ない単回用量はない。
【０１８９】
典型的には、単一処置サイクルは、抗体及び／又は免疫チェックポイント阻害剤の少なくとも最初の投与と第二回の投与を含む。好ましい実施態様では、単一処置サイクルは、抗体及び／又は免疫チェックポイント阻害剤の初回投与、第二投与、第三投与、第四投与、第五投与及び好ましくは第六投与を含みうる。単一処置サイクル内で、抗体及び／又は免疫チェックポイント阻害剤のその後の投与は、好ましくは、前投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１日後に適用され得、好ましくは続く投与は前の投与の２〜１５日後に適用され、より好ましくは、前の投与の２〜１０日後に適用され、更により好ましくは、前の投与の３〜８日後に適用される。
【０１９０】
本発明に係る使用のためのここに記載の免疫チェックポイントモジュレーターとここに記載のＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の組み合わせにおいて、免疫チェックポイントモジュレーターとＴ細胞リダイレクティング多機能抗体は、好ましくはほぼ同時に投与される。
【０１９１】
ここで使用される場合、「ほぼ同時に」とは、特に同時投与か、又は免疫チェックポイントモジュレーターの投与直後にＴ細胞リダイレクティング多機能抗体が投与されるか、又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の投与直後に免疫チェックポイントモジュレーターが投与されることを意味する。当業者であれば、「直後」は第二回の投与を準備するのに必要な時間、特に第二回の投与のための位置の露出と消毒並びに「投与機器」（例えば、シリンジ、ポンプ等々）の適当な準備に必要な時間を含んでいることは分かる。同時投与は、チェックポイントモジュレーターとＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の投与期間が重複している場合、又は例えば一方の成分（チェックポイントモジュレーター又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体）がより長い時間、例えば３０分、１時間、２時間又はそれ以上、例えば点滴によって投与され、他方の成分（チェックポイントモジュレーター又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体）がそのような長い時間内のある時間に投与される場合をまた含む。ほぼ同時の免疫チェックポイントモジュレーターとＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の投与は、異なる投与経路及び／又は異なる投与部位が使用される場合、特に好ましい。
【０１９２】
本発明に係る使用のためのここに記載の免疫チェックポイントモジュレーターとここに記載のＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の組み合わせにおいて、免疫チェックポイントモジュレーターとＴ細胞リダイレクティング多機能抗体が逐次的に投与されることがまた好ましい。例えば、免疫チェックポイントモジュレーターは、好ましくは、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体の前に投与される。免疫チェックポイントモジュレーターがＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の後に投与されることもまた好ましい。
【０１９３】
逐次投与では、第一成分（チェックポイントモジュレーター又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体）の投与と第二成分（チェックポイントモジュレーターとＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の他方）の投与との間の時間間隔は、好ましくは１週間以内、より好ましくは３日以内、更により好ましくは２日以内であり、最も好ましくは２４時間以内が第一成分（チェックポイントモジュレーター又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体）の投与と第二成分（チェックポイントモジュレーターとＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の他方）の投与との間のである。チェックポイントモジュレーターとＴ細胞リダイレクティング多機能抗体が、同じ日に投与されることが特に好ましく、第一成分（Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体のチェックポイントモジュレーター）の投与と第二成分（チェックポイントモジュレーターとＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の他方）の投与の間の時間は好ましくは６時間以内、より好ましくは３時間以内、更により好ましくは２時間以内、最も好ましくは１時間以内である。
【０１９４】
しかし、免疫チェックポイントモジュレーターが、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片の後に投与されることが特に好ましい。より好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーターは、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片の後、少なくとも６時間、好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも１８時間、更により好ましくは少なくとも２４時間、更により好ましくは少なくとも３６時間、最も好ましくは少なくとも４８時間に投与される。言い換えれば、好ましい実施態様では、（最初に投与される）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片の投与と（抗体の後に投与される）免疫チェックポイントモジュレーターの投与の間隔は、少なくとも６時間、好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも１８時間、更により好ましくは少なくとも２４時間、更により好ましくは少なくとも３６時間、最も好ましくは少なくとも４８時間である。例えば、（処置サイクルにおいて又は一般に）免疫チェックポイントモジュレーターの最初の投与は、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片の後、少なくとも６時間、好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも１８時間、更により好ましくは少なくとも２４時間、更により多く好ましくは少なくとも３６時間、最も好ましくは少なくとも４８時間に適用される。別の例として、（処置サイクルにおいて又は一般に）免疫チェックポイントモジュレーターの最終投与は、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片の最終投与後、少なくとも６時間、好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも１８時間、更により好ましくは少なくとも２４時間、より好ましくは少なくとも３６時間、最も好ましくは少なくとも４８時間に適用される。最も好ましくは、（処置サイクルにおいて又は一般に）免疫チェックポイントモジュレーターの各投与は、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片の各投与後、少なくとも６時間、好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも１８時間、更により好ましくは少なくとも２４時間、更に好ましくはの少なくとも３６時間、最も好ましくは少なくとも４８時間に適用される。従って、（治療サイクルにおいて又は一般に）（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーターの最初の投与は、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合性断片の最初の投与後、少なくとも６時間、好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも１８時間、更により好ましくは少なくとも２４時間、更により好ましくは少なくとも３６時間、最も好ましくは少なくとも４８時間に適用され、かつ（ｉｉ）免疫の最終投与チェックポイントモジュレーターの最終投与は、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合性断片の最終投与後、少なくとも６時間、好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも１８時間、更により好ましくは少なくとも２４時間、更により好ましくは少なくとも３６時間、最も好ましくは少なくとも４８時間に適用される。
【０１９５】
また、免疫チェックポイントモジュレーターは、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片の後、９６時間以内、好ましくは８４時間以内、より好ましくは７２時間以内、最も好ましくは６０時間以内に投与されることが好ましい。換言すれば、好ましい実施態様では、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片の投与（最初に投与される）と免疫チェックポイントモジュレーターの投与（抗体の後に投与される）の間の間隔は、９６時間以内、好ましくは８４時間以内、より好ましくは７２時間以内、最も好ましくは６０時間以内である。例えば、（処置サイクルにおいて又は一般に）免疫チェックポイントモジュレーターの最初の投与は、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片の最初の投与後、９６時間以内、好ましくは８４時間以内、より好ましくは７２時間以内、最も好ましくは６０時間以内に適用される。別の例として、（治療サイクルにおいて又は一般に）免疫チェックポイントモジュレーターの最終投与は、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片の最終投与後、９６時間以内、好ましくは８４時間以内、より好ましくは７２時間以内、及び最も好ましくは６０時間以内に適用される。最も好ましくは、（処置サイクルにおいて又は一般に）免疫チェックポイントモジュレーターの各投与は、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片の各投与後、９６時間以内、好ましくは８４時間以内、より好ましくは７２時間以内、最も好ましくは６０時間以内に適用される。従って、（治療サイクルにおいて又は一般に）（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーターの最初の投与は、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片の最初の投与後、９６時間以内、好ましくは８４時間以内、より好ましくは７２時間以内、最も好ましくは６０時間以内に適用され、かつ（ｉｉ）免疫チェックポイントモジュレーターの最終投与は、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合性断片の最終投与後、９６時間以内、好ましくは８４時間以内、より好ましくは７２時間以内、最も好ましくは６０時間以内に適用されることが特に好ましい。
【０１９６】
最も好ましくは、（処置サイクルにおいて又は一般に）（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーターの最初の投与は、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合性断片の投与後、１２〜９６時間、好ましくは２４〜８４時間、より好ましくは３６〜７２時間、最も好ましくは４８〜６０時間で適用され、及び／又は（ｉｉ）免疫チェックポイントモジュレーターの最終投与は、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合性断片の最終投与後、１２〜９６時間、好ましくは２４〜８４時間、より好ましくは３６〜７２時間、最も好ましくは４８〜６０時間で適用される。
【０１９７】
本発明者等は、驚くべきことに、ここに記載のＴ細胞リダイレクティング多機能抗体によるＴ細胞活性化後の免疫チェックポイント分子の発現の増加を見出した。本出願の実施例２に示されるように、ここに記載のＴ細胞リダイレクティング多機能抗体によるＴ細胞活性化は、免疫チェックポイント分子、特に上記のように阻害性免疫チェックポイントの「リーダー」と考えられるＣＴＬＡ−４の発現を増加させ、抗体投与後４８〜７２時間でピークに達した。これらの知見に鑑みると、がん及び腫瘍疾患の治療において重要である、ここに記載のＴ細胞リダイレクティング多機能抗体のＴ細胞活性化は、免疫チェックポイント分子の発現が増加するか又はピークにさえなるときに免疫チェックポイントモジュレーターがその作用を発揮するならば、特に延長されうる。上記の好ましい投与順序（最初に抗体、その後に免疫チェックポイントモジュレーター）と時間間隔はこれらの知見に基づいており、Ｔ細胞の活性化の延長、よってがん及び／又は腫瘍疾患の治療において効力の増加をもたらすと予想される投与スケジュールを表す。
【０１９８】
好ましくは、本発明に係る使用のための組み合わせに含められる免疫チェックポイントモジュレーターと本発明に係る使用のための組み合わせに含められるＴ細胞リダイレクティング多機能抗体は、治療的有効量で投与される。ここで使用される「治療的に有効な量」は、治療されている疾患又は状態の症状の緩和に又は疾患の進行を阻害し又は遅延させるのに十分な量である。言い換えれば、「治療的に有効な量」は、疾患又は障害の正の改変を有意に誘導するのに十分なＴ細胞リダイレクティング多機能抗体及び／又はチェックポイントモジュレーターの量、すなわち、組織、系、動物又はヒトにおいて求められている生物学的又は医薬的応答を誘発するＴ細胞リダイレクティング多機能抗体及び／又はチェックポイントモジュレーターの量を意味する。その用語はまた疾患の進行を減少させ、特に腫瘍増殖を低減させ又は阻害し、それによって求められている（免疫）応答を誘発するのに十分なＴ細胞リダイレクティング多機能抗体及び／又は免疫チェックポイントモジュレーターの量（「阻害有効量」）をまた含む。しかしながら、同時に、「治療的に有効な量」は、好ましくは重篤な副作用を回避するのに、すなわち、利益とリスクの間の合理的な関係を可能にするのに十分少ない。これら限界の決定は典型的には合理的な医学的判断の範囲内にある。Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体及び／又はチェックポイントモジュレーターの「治療的に有効な量」は、更に、治療される特定のがん状態及び治療される患者の年齢及び身体状態、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の成分（チェックポイントモジュレーター及びＴ細胞リダイレクティング多機能抗体）の活性、状態の重篤度、治療期間、付随する治療法の性質、使用される特定の薬学的に許容される担体の性質、及び主治医の知識と経験内の類似の要因に関連して変わるであろう。
【０１９９】
従って、個体へ単回又は複数回用量として投与される投薬量は、薬物動態特性、対象の状態及び特徴（性別、年齢、体重、健康、サイズ）、症状の程度、併用治療、治療頻度及び所望される効果を含む様々な要因に依存して変わる。
【０２００】
好ましくは、がん治療では、本発明に係る使用のための組み合わせに含められるＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の治療的に有効な単回用量は、約０．００１ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜５ｍｇ、より好ましくは１注射当たり約０．１ｍｇ〜２ｍｇ、又は１注射当たり約１ｎｍｏｌ〜１ｍｍｏｌ、特に１注射当たり１０ｎｍｏｌ〜１００μｍｏｌ、好ましくは１注射当たり０．１μｍｏｌ〜１０μｍｏｌである。本発明に係る使用のための組み合わせに含められるＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の治療的に有効な用量が（体重１ｋｇ当たり）、特にがん治療の場合では、約０．０１μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１μｇ／ｋｇ〜５０μｇ／ｋｇ、より好ましくは約１μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇ、更により好ましくは約２μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、最も好ましくは約２．５μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇである。
【０２０１】
より好ましくは、ここに記載のＴ細胞リダイレクティング性多機能抗体又はその抗原結合性断片は、０．１〜５０００ｍｇの範囲の単回用量、好ましくは１〜１０００μｇの範囲の単回用量、より好ましくは２μｇ〜７５０μｇの範囲の単回用量、更により好ましくは３μｇ〜７００μｇの範囲の単回用量、なおより好ましくは５μｇ〜６００μｇの範囲の単回用量、最も好ましくは１０μｇ〜５００μｇの範囲の単回用量で投与される。
【０２０２】
本発明の文脈において、「単回用量」（又は「各用量」）は、一投与時に一人の患者に投与される個々の用量である。
【０２０３】
最も好ましくは、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片は、１ｍｇ以下、好ましくは０．９ｍｇ以下、より好ましくは０．８ｍｇ以下、更により好ましくは０．７５ｍｇ以下、なおより好ましくは０．６ｍｇ以下、最も好ましくは０．５ｍｇ以下の単回用量で投与される。
【０２０４】
好ましくは、抗体又はその抗原結合断片の初期用量は、０．５〜２００μｇ、好ましくは１〜１５０μｇ、より好ましくは２〜１００μｇ、最も好ましくは５〜７０μｇの範囲である。初回用量は、最初の投与の単回用量、好ましくは１回の治療サイクルの最低用量である。
【０２０５】
好ましくは、抗体又はその抗原結合断片の最初のその後の用量レベルは、好ましくは１．１〜１０．０倍、より好ましくは１．２〜５．０倍、更に好ましくは１．５〜３．０倍、初期用量レベル（初期用量として投与される量）を超え、場合によっては、第二回目の後続用量レベルとその後の各用量レベルは、１．１〜１０．０倍、好ましくは１．５〜５．０倍、初期用量レベル（初期投与量として投与）を超える。
【０２０６】
抗体又はその抗原結合断片の最大用量（治療サイクル内）は、好ましくは、２５μｇ〜１０００μｇ、好ましくは５０μｇ〜７５０μｇ、より好ましくは７５μｇ〜５００μｇの範囲から選択される。
【０２０７】
好ましくは、本発明に係る使用のための組み合わせに含められる免疫チェックポイントモジュレーターの治療的に有効な用量は、（体重１ｋｇ当たり）、特にがん治療では、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、更により好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【０２０８】
本発明に係る使用のための組み合わせに含められるＴ細胞リダイレクティング多機能抗体と本発明に係る使用のための組み合わせに含められる免疫チェックポイントモジュレーターは、様々な投与経路によって、例えば、全身的又は局所的に投与されうる。全身投与のための経路には、一般に、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内及び腹腔内経路及び／又は鼻腔内投与経路を含む、経皮、経口及び非経口経路が含まれる。局所投与のための経路には、一般に、例えば、外用投与経路が含まれるが、腫瘍内投与のような苦痛部位への直接投与も含まれる。
【０２０９】
好ましくは、本発明に係る使用のための組み合わせに含められるＴ細胞リダイレクティング多機能抗体と本発明に係る使用のための組み合わせに含められる免疫チェックポイントモジュレーターは非経口投与経路によって投与される。より好ましくは、本発明に係る使用のための組み合わせに含められるＴ細胞リダイレクティング多機能抗体と本発明に係る使用のための組み合わせに含められる免疫チェックポイントモジュレーターは、静脈内、腫瘍内、皮内、皮下、筋肉内、鼻腔内、又は結節内経路によって投与される。更により好ましくは、本発明に係る使用のための組み合わせに含められるＴ細胞リダイレクティング多機能抗体と本発明に係る使用のための組み合わせに含められる免疫チェックポイントモジュレーターは、静脈内及び／又は皮下に投与される。
【０２１０】
好ましくは、本発明に係る使用のための組み合わせに含められるＴ細胞リダイレクティング多機能抗体と本発明に係る使用のための組み合わせに含められる免疫チェックポイントモジュレーターは、同じ投与経路によって、好ましくは同じ非経口投与経路によって、より好ましくは静脈内又は皮下に投与される。
【０２１１】
しかしながら、本発明に係る使用のための組み合わせに含められるＴ細胞リダイレクティング多機能抗体と本発明に係る使用のための組み合わせに含められる免疫チェックポイントモジュレーターは、別個の投与経路によって、好ましくは別個の非経口投与経路によって投与されることがまた好ましく、より好ましくは、本発明に係る使用のための組み合わせに含められる免疫チェックポイントモジュレーターが静脈内投与され、本発明に係る使用のための組み合わせに含められるＴ細胞リダイレクティング多機能抗体が、腫瘍内、皮内、皮下、筋肉内、又は結節内経路によって投与され、好ましくは、本発明に係る使用のための組み合わせに含められるＴ細胞リダイレクティング多機能抗体が、皮下投与される。
【０２１２】
本発明に係る使用のための組み合わせに含められるＴ細胞リダイレクティング多機能抗体と、本発明に係る使用のための組み合わせに含められる免疫チェックポイントモジュレーターは、同じ組成物又は別個の組成物で提供されうる。
【０２１３】
好ましくは、本発明に係る使用のための組み合わせに含められるＴ細胞リダイレクティング多機能抗体と、本発明に係る使用のための組み合わせに含められる免疫チェックポイントモジュレーターは、別個の組成物で提供される。従って、異なる他の成分、例えば異なるビヒクルを、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体とチェックポイントモジュレーターのために使用することができる。更に、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体と免疫チェックポイントモジュレーターは、異なる投与経路によって投与することができ、用量（特に用量の関係）を実際の必要性に応じて調整することができる。
【０２１４】
しかし、免疫チェックポイントモジュレーター及びＴ細胞リダイレクティング多機能抗体が同じ組成物で提供されることがまた好ましい。免疫チェックポイントモジュレーターとＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の両方を含むそのような組成物は、以下により詳細に記載される（「本発明に係る組成物」）。
【０２１５】
組成物が免疫チェックポイントモジュレーターのみ（Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体は含まない）、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体のみ（チェックポイントモジュレーターは含まない）又はその両方を含むかどうかにかかわらず、そのような組成物は薬学的組成物でありうる。
【０２１６】
特に、免疫チェックポイントモジュレーターのみ（Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体は含まない）、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体のみ（チェックポイントモジュレーターは含まない）又はその両方を含むそのような組成物は、好ましくは、薬学的に許容される担体及び／又はビヒクル、又は任意の賦形剤、緩衝液、安定剤、又は当業者によく知られた他の物質を場合によっては含む（薬学的）組成物である。
【０２１７】
本発明の文脈において、薬学的に許容される担体は、典型的には、薬学的組成物の液体又は非液体の基剤を含む。ここで使用される「適合性のある」という用語は、薬学的組成物のこれらの構成成分が、典型的な使用条件下で薬学的組成物の薬学的効果を実質的に低減させる相互作用が起こらないような形で、上記の抗体又はその抗原結合断片と混合することができることを意味する。薬学的に許容される担体及びビヒクルは、もちろん、それらを治療される対象への投与に適したものにするために、十分に高い純度と十分に低い毒性を有していなければならない。
【０２１８】
好ましくは、薬学的組成物は、凍結乾燥粉末の形態又は液体組成物、好ましくは水溶液の形態である。従って、本発明の薬学的組成物は、乾燥した凍結乾燥粉末として又はより好ましくは溶液（ビヒクルに溶解）で提供されうる。製造者により凍結乾燥粉末として提供される場合、それは投与の直前に適切な溶液（水溶液；例えば、場合によってはＰＢＳなどの緩衝化された、注射用水又は生理食塩水）に通常溶解される。液体医薬のバイアルは、単回使用又は複数回使用用でありうる。
【０２１９】
別の好ましい実施態様では、チェックポイントモジュレーター、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体、及び／又は（その一方又は両方を含む）薬学的組成物は凍結乾燥されない。従って、チェックポイントモジュレーター、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体及び／又は（その一方又は両方を含む）薬学的組成物は、凍結乾燥されるのではなく、溶液、好ましくは水溶液、より好ましくは水性緩衝液で提供されることが好ましい。
【０２２０】
従って、薬学的組成物が液体形態で提供されることが特に好ましい。従って、薬学的に許容される担体は、典型的には、一又は複数の（適合性のある）薬学的に許容される液体担体を含むであろう。（適合性のある）薬学的に許容される液体担体の例は、発熱物質を含まない水、等張性生理食塩水又は緩衝化（水）溶液、例えばクエン酸緩衝溶液；ポリオール、例えばポリプロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；アルギン酸、ＰＬＧＡのような更なる無機又は有機ポリマーを、好ましくは本活性薬剤に徐放性効果をもたらすために含む。好ましくは、液体薬学的組成物において、担体は、発熱物質を含まない水、等張性生理食塩水又は緩衝化（水）溶液、例えば、リン酸、クエン酸等の緩衝溶液でありうる。特に薬学的組成物の注入又は滴下のために、水又は好ましくは緩衝液、より好ましくはクエン酸緩衝液などの水性緩衝液を使用することができる。
【０２２１】
従って、薬学的組成物は、緩衝液、好ましくは有機酸緩衝液（すなわち、有機酸に基づく緩衝液）、例えばクエン酸緩衝液、コハク酸緩衝液及び酒石酸緩衝液を含むことが好ましく、より好ましくは、薬学的組成物はクエン酸緩衝液を含む。よって、有機酸緩衝液は、好ましくは、クエン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、酒石酸緩衝液、及びリン酸−クエン酸緩衝液からなる群から選択され、より好ましくは、クエン酸緩衝液、コハク酸緩衝液及び酒石酸緩衝液からなる群から選択される。緩衝液がクエン酸緩衝液であることが特に好ましい。一般に、緩衝液は、ナトリウム塩、好ましくは少なくとも３０ｍＭのナトリウム塩、カルシウム塩、好ましくは少なくとも０．０５ｍＭのカルシウム塩、及び／又は場合によってはカリウム塩、好ましくは少なくとも１ｍＭのカリウム塩を（また）含みうる。ナトリウム、カルシウム及び／又はカリウム塩は、それらのハロゲン化物の形態、例えば塩化物、ヨウ化物、又は臭化物、それらの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、又は硫酸塩等々の形態で存在していてもよい。限定するものではないが、ナトリウム塩の例には例えばＮａＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ４が含まれ、任意のカリウム塩の例には例えばＫＣｌ、ＫＩ、ＫＢｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＳＯ４が含まれ、カルシウム塩の例には、例えばＣａＣｌ２、ＣａＩ２、ＣａＢｒ２、ＣａＣＯ３、ＣａＳＯ４、Ｃａ（ＯＨ）２が含まれる。更に、前記カチオンの有機アニオンが緩衝液中に含められてもよい。
【０２２２】
薬学的組成物はまた生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）、乳酸リンゲル液又はＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を含みうる。例えば、薬学的組成物は、上記の有機酸緩衝液、好ましくはクエン酸緩衝液のような適当な緩衝液中の抗体又はその抗原結合断片の原液として提供することができ、投与直前にその原液を生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）、乳酸リンゲル液又はＰＢＳで希釈して、投与される抗体濃度を達成してもよい。
【０２２３】
更に、治療される対象への投与に適した、一又は複数の適合性のある固体又は液体充填剤又は希釈剤又はカプセル化化合物をまた薬学的組成物に使用することもできる。薬学的組成物に含められうる化合物の更なる例には、糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプン又はジャガイモデンプン；セルロースとその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース；トラガント末；麦芽；ゼラチン；獣脂；固体流動促進剤、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油、例えば、落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びカカオ脂；ポリオール、例えばポリプロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；アルギン酸が含まれる。また、必要に応じて、保存料、安定剤、抗酸化剤及び／又は他の添加剤を含めることができる。従って、薬学的組成物は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０又はＴｗｅｅｎ（登録商標）２０のような安定化剤も含みうる。場合によっては、ここに記載の抗体又はその抗原結合断片に徐放性を付与する賦形剤もまた薬学的組成物に含めることができる。
【０２２４】
好ましい実施態様では、薬学的組成物は、（ｉ）ここに記載のＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片又はここに記載の免疫チェックポイントモジュレーター；（ｉｉ）ここに記載の緩衝液；及び場合によっては（ｉｉｉ）注射用水、生理食塩水及び／又はＰＢＳに加えて、更なる成分を含まない。
【０２２５】
ここに記載の組成物、特に薬学的組成物は、反復投与による送達に適合させることができる。
【０２２６】
組成物、特に薬学的組成物の文脈で、又はそれらの調製の文脈で有用な更なる材料並びに製剤処理技術等々は、“Part 5 of Remington’s “The Science and Practice of Pharmacy”, 22版, 2012, University of the Sciences in Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins”に記載されている。
【０２２７】
処置される対象は、好ましくはヒト又は非ヒト動物、特に哺乳動物又はヒトである。より好ましくは、治療される対象は好ましくはヒトである。好ましくは、対象はがんと診断された患者である。例えば、若年（１５歳未満）又は高齢（６０歳以上）の患者を本発明に従って治療することができる。高齢の患者にとっては、医師を必要とする経路によって薬物を投与することが特に有利であり、それによってコンプライアンスが保証される。同時に、投与は好ましくは無痛でなければならない。
【０２２８】
一般に、好ましくは免疫抑制治療を受けていないがん疾患を有する患者が、年齢に関係なく、本発明に係るＴ細胞リダイレクティング多機能抗体と免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせの使用により特に利益を得ることができる。
【０２２９】
［グルココルチコイドとの併用］
好ましくは、ここに記載の本発明に係る使用のための組み合わせは、
（ｉｉｉ）グルココルチコイド
を更に含む。
【０２３０】
換言すれば、本発明に係る好ましい組み合わせは、がん疾患の治療的処置における使用のために、
（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーターと
（ｉｉ）（単離された）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片であって
（ａ）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性；
（ｂ）がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性；及び
（ｃ）ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位
を含み、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩに対してより高い親和性で結合する抗体又はその抗原結合断片と
（ｉｉｉ）グルココルチコイドと
を含む。
【０２３１】
上記の免疫チェックポイントモジュレーターの好ましい実施態様、上記のＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片の好ましい実施態様、並びに上記の組み合わせ又はその使用の好ましい実施態様（例えば、調製物、処置される疾患、投与等々に関する）は、従って、グルココルチコイドを更に含む本発明に係る組み合わせに適用されることが理解される。
【０２３２】
グルココルチコイド（ＧＣ）は、グルココルチコイド受容体に結合するコルチコステロイドの一クラスである。ＧＣは、炎症の軽減などの免疫機能の所定の態様を減少させる免疫系におけるフィードバック機構の一部である。ＧＣはがん細胞における異常な機序の幾つかを妨害することはよく知られており、よってＧＣは所定のタイプのがん（例えば、ＧＣがリンパ球増殖に抑制効果を発揮するリンパ腫や白血病など）を治療するために高用量で使用されるが、本発明の文脈においては、グルココルチコイドは、がん又は腫瘍疾患自体を治療するために投与されるのではなく、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合性断片、及び／又は免疫チェックポイントモジュレーターの有害な副作用を低減させるためである。従って、本発明の文脈では、グルココルチコイドは、（ｉ）がんのスタンドアロン処置としてでも、又は（ｉｉ）Ｃ−ＭＯＰＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プロカルバジン及びプレドニゾン）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ｍ−ＢＡＣＯＤ（メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン及びロイコボリン）及びＭＡＣＯＰ−Ｂ（メトトレキセート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、ブレオマイシン及びロイコボリン）のようながんを治療するための化学療法レジメンの一部として投与されるものでもない。特に、本発明に係る組み合わせは、好ましくは、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プロカルバジン、ドキソルビシン、メトトレキサート、及びブレオマイシンなどの（更なる）化学療法剤を含まない。更に、本発明に係る組み合わせで治療されるがん疾患は、特に、本発明に係る組み合わせがグルココルチコイドを含む場合、リンパ腫及び／又は白血病を含まない場合がある。換言すれば、好ましくは、リンパ腫及び／又は白血病以外のがん疾患は、特にそれがグルココルチコイドを含む場合、本発明に係る組み合わせで治療されうる。
【０２３３】
好ましくは、グルココルチコイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、酢酸コルチゾン、プレドニリデン、デフラザコート、クロプレドノール、フルオコルトロン及びブデノシド（ｂｕｄｅｎｏｓｉｄｅ）からなる群から選択される。
【０２３４】
最も好ましくは、グルココルチコイドはデキサメタゾンである。デキサメタゾンは非常に強いグルココルチコイド活性を示すが、ミネラロコルチコイド活性は本質的に存在しない。従って、デキサメタゾンは非常に強力なグルココルチコイドである。更に、デキサメタゾンは、長期持続性効果（生物学的半減期３６〜５４時間）を有するグルココルチコイドであり、よって長期持続性又は連続的なグルココルチコイド活性を必要とする治療に特に適している。多くの他の用途の中でも、デキサメタゾンは、心不全又は筋緊張亢進を患う患者にも特に適している。また、デキサメタゾンの強力な消炎及び免疫抑制（抗アレルギー）活性が治療上重要である。更に、デキサメタゾンのｉ.ｖ.注射後、数分以内に最大血漿濃度に達することは好都合である。
【０２３５】
好ましくは、グルココルチコイドは、静脈内（ｉ.ｖ.）又は経口（ｐ.ｏ.）投与される。
【０２３６】
グルココルチコイドの用量は、典型的には、使用されるグルココルチコイドのタイプに応じて選択される。デキサメタゾンの場合、単回投与量は、好ましくは１〜１００ｍｇ、より好ましくは２〜８０ｍｇ、更により好ましくは５〜７０ｍｇ、最も好ましくは１０〜５０ｍｇ、例えば１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇ、特に好ましくは１０又は２０ｍｇである。プレドニゾロン又はプレドニゾンの場合、用量は、典型的には、その効力が低いために高くなる。例えば、プレドニゾロン又はプレドニゾンの単回用量は、好ましくは５０〜５００ｍｇの範囲、より好ましくは１００〜４００ｍｇの範囲、更により好ましくは１５０〜３００ｍｇの範囲、最も好ましくは２００〜２５０ｍｇの範囲である。当業者であれば、様々なグルココルチコイドのよく知られたグルココルチコイド効力に基づいて、他のグルココルチコイドについて同様の用量範囲を容易に想起することができる。例えば、ベタメタゾンはデキサメタゾンと本質的に同じグルココルチコイド活性を示し、従って本質的に同じ用量で投与される一方、例えばプレドニリデンはプレドニゾン及びプレドニゾロンと本質的に同じグルココルチコイド活性を示し、従って本質的に同じ用量で投与されるであろう。
【０２３７】
一般に、グルココルチコイドは、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体、又はその抗原結合断片、及び／又は免疫チェックポイントモジュレーターの前に；Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体、又はその抗原結合断片、及び／又は免疫チェックポイントモジュレーターとほぼ同時に；又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体、又はその抗原結合断片、及び／又は免疫チェックポイントモジュレーターの後に、投与されうる。好ましくは、グルココルチコイドは、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合性断片の投与前、及び／又は免疫チェックポイントモジュレーターの投与前に投与される。従って、グルココルチコイドは、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合性断片の投与前の６時間以内、好ましくは５時間以内、より好ましくは４時間以内、更により好ましくは３時間以内、更により好ましくは２時間以内、最も好ましくは１時間以内に、及び／又は免疫チェックポイントモジュレーターの投与前の６時間以内、好ましくは５時間以内、より好ましくは４時間以内、更により好ましくは３時間以内、更により好ましくは２時間以内、最も好ましくは１時間以内に、投与されることが好ましい。
【０２３８】
例えば、上記のようなＴ細胞リダイレクティング多機能抗体（又はその抗原結合断片）及び免疫チェックポイントモジュレーターの投与の好ましい実施態様と組み合わせて、特に好ましい実施態様では、最初にグルココルチコイドが投与され、これに、例えばグルココルチコイド投与後の１又は２時間以内に投与されうるＴ細胞リダイレクティング多機能抗体（又はその抗原結合断片）が続き、その後、免疫チェックポイントモジュレーターが、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体（又はその抗原結合性断片）の投与の、例えば少なくとも６時間後、好ましくは少なくとも１２時間後、より好ましくは少なくとも２４時間後、更により好ましくは少なくとも３６時間後及び最も好ましくは少なくとも４８時間後に投与される。場合によっては、グルココルチコイドは、従って、免疫チェックポイントモジュレーターの投与前に、例えば免疫チェックポイントモジュレーターの投与前の１又は２時間以内に投与されうる。 
【０２３９】
Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体（又はその抗原結合断片）及び／又は免疫チェックポイントモジュレーターの反復投与を必要とする処置スケジュールでは、グルココルチコイドは、好ましくは、少なくとも抗体／チェックポイントモジュレーターの用量が増加される前に（例えば、漸増する投薬レジメンにおける各用量レベルの初回投与時に）投与される。より好ましくは、グルココルチコイドは、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体（又はその抗原結合断片）及び／又は免疫チェックポイントモジュレーターの各投与の前に投与される。従って、投与スケジュールの上記の特に好ましい実施態様は、好ましくは、例えばＴ細胞リダイレクティング多機能抗体（又はその抗原結合断片）及び／又は免疫チェックポイントモジュレーターの初回及び／又は最終投与を含む、各抗体／チェックポイントモジュレーター投与に適用される。
【０２４０】
また、グルココルチコイドは、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片とほぼ同時に投与され、及び／又はグルココルチコイドは、免疫チェックポイントモジュレーターとほぼ同時に投与されることが好ましい。それにより、「ほぼ同時に」という語句は、（本出願を通じて当てはまる）上で定義されたものと同じ意味を有する。
【０２４１】
［本発明に係る使用のためのキット］
更なる態様では、本発明はまた、特にヒト対象における、がん疾患の治療的処置における使用のための、
（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーターと
（ｉｉ）（単離された）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片であって
（ａ）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性；
（ｂ）がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性；及び
（ｃ）ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位
を含み、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩに対してより高い親和性で結合する抗体又はその抗原結合断片と
を含むキット、特にキットオブパーツを提供する。
【０２４２】
特に、本発明に係る使用のためのそのようなキットは、（ｉ）（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈における）上記の免疫チェックポイントモジュレーターと（ｉｉ）（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈における）上記のＴ細胞リダイレクティング多機能抗体とを含む。更に、そのようなキットは、特に上記のようなヒト対象における、上記のようながん疾患の治療的処置における使用のためのものである。換言すれば、（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈における）上記のような免疫チェックポイントモジュレーターの好ましい実施態様もまた本発明のキットにおいて好ましい。従って、（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈における）上記のようなＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の好ましい実施態様もまた本発明に係るキットにおいて好ましい。更に、（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈における）上記のようながん疾患の治療的処置における使用の好ましい実施態様はまた本発明のキットにとって好ましい。
【０２４３】
例えば、免疫チェックポイントモジュレーター及び／又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片は、上記のように、同じ組成物又は別個の組成物で提供されうる。
【０２４４】
更に、上記のようなＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合性断片の好ましい単回用量に基づいて、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合性断片は、好ましくは本発明に係るキットに単回用量で提供され、ここで、各単回用量は１ｍｇを超えず、好ましくは各単回用量は０．９ｍｇを超えず、より好ましくは各単回用量は０．８ｍｇを超えず、更により好ましくは各単回用量は０．７５ｍｇを超えず、最も好ましくは各単回用量は０．５ｍｇを超えない。
【０２４５】
加えて、本発明に係るキットは、好ましくは、
（ｉｉｉ）グルココルチコイド
を含む。再びこれに関連して、（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈における）上記のグルココルチコイドの好ましい実施態様もまた本発明に係るキットに好ましい。例えば、グルココルチコイドは、好ましくは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、酢酸コルチゾン、プレドニリデン、デフラザコート、クロプレドノール、フルオコルトロン及びブデノシドからなる群から選択され、最も好ましくはグルココルチコイドは上記のデキサメタゾンである。
【０２４６】
キットの様々な成分は一又は複数の容器に包装されうる。上記の成分は、凍結乾燥形態又は乾燥形態で提供されうるか、又は適切な緩衝液中に溶解されうる。例えば、キットは、上記のような免疫チェックポイントモジュレーターを含む（薬学的）組成物と上記のようなＴ細胞リダイレクティング多機能抗体を含む（薬学的）組成物とを含み得、例えば各組成物を別々の容器に含む。キットはまた上記のように、免疫チェックポイントモジュレーターとＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の両方を含む（薬学的）組成物を含みうる。
【０２４７】
キットは、例えば、上記の成分の保存及び／又は再構成のための緩衝液、洗浄溶液等々を含む追加の試薬をまた含みうる。
【０２４８】
加えて、本発明に係るキットオブパーツは、場合によっては使用説明書を含みうる。好ましくは、キットは、免疫チェックポイントモジュレーターとＴ細胞リダイレクティング多機能抗体との組み合わせを使用することにより、ここに記載のがん疾患を治療するための指示を含む添付文書又はラベルを更に含む。場合によっては、組み合わせ（よってキットの添付文書又はラベルの指示）は、（ｉｉｉ）上記のようなグルココルチコイドを更に含みうる。特に、上記のような本発明に係る組み合わせを使用するための指示は、上記の投与レジメン、特にその好ましい実施態様を含みうる。
【０２４９】
［本発明に係る使用のための組成物］
更なる態様では、本発明はまた
（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーターと
（ｉｉ）（単離された）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片であって
（ａ）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性；
（ｂ）がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性；及び
（ｃ）ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位
を含み、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩに対してより高い親和性で結合する抗体又はその抗原結合断片と
を含む組成物を提供する。
【０２５０】
特に、本発明に係るそのような組成物は、（ｉ）（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈における）上記の免疫チェックポイントモジュレーターと（ｉｉ）（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈における）上記のＴ細胞リダイレクティング多機能抗体とを含む。言い換えれば、（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈における）上記の免疫チェックポイントモジュレーターの好ましい実施態様もまた本発明に係る組成物において好ましい。従って、（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈における）上記のＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の好ましい実施態様もまた本発明に係る組成物において好ましい。
【０２５１】
更に、上記のような免疫チェックポイントモジュレーターと上記のようなＴ細胞リダイレクティング多機能抗体を含む組成物及びそのような組成物の好ましい実施態様は（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈において）上に記載の通りである。同じ説明、特に組成物について上に記載したものと同じ好ましい実施態様が、ここに記載の組成物に従って適用されることが理解される。
【０２５２】
例えば、本発明に係る組成物は、好ましくは、
（ｉｉｉ）グルココルチコイド
を含む。これに関連して、（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈における）上記のグルココルチコイドの好ましい実施態様もまた本発明に係る組成物に好ましい。例えば、グルココルチコイドは、好ましくは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、酢酸コルチゾン、プレドニリデン、デフラザコート、クロプレドノール、フルオコルトロン及びブデノシドからなる群から選択され、最も好ましくはグルココルチコイドは上記のデキサメタゾンである。
【０２５３】
好ましくは、組成物は、医薬における使用のためのものであり、より好ましくは、組成物は、特にヒト対象における、がん疾患の治療的処置における使用のためのものである。従って、そのような組成物は、特に上記のようなヒト対象において、上記のようながん疾患の治療的処置に使用するためのものである。換言すれば、（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈における）上記のようながん疾患の治療的処置における使用の好ましい実施態様もまた本発明に係る組成物にとって好ましい。
【０２５４】
従って、組成物は好ましくは薬学的に許容される担体を含む。そのような薬学的に許容される担体の好ましい例は上記の通りである。
【０２５５】
（薬学的）組成物が、がん疾患に罹患している対象、好ましくはヒト対象を治療するための方法において使用されることもまた好ましい。
【０２５６】
［本発明に係る方法及び併用療法］
更なる態様では、本発明は、それを必要とする対象においてがんを治療的に処置し、又は抗腫瘍応答を開始させ、増強しもしくは延長する方法であって、
（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーターと
（ｉｉ）（単離された）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片であって
（ａ）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性；
（ｂ）がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性；及び
（ｃ）ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位
を含み、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩに対してより高い親和性で結合する抗体又はその抗原結合断片と
を対象に投与することを含む方法を提供する。
【０２５７】
特に、本発明に係るそのような方法は、（ｉ）（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈において）上記のような免疫チェックポイントモジュレーターと（ｉｉ）（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈において）上記のようなＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の投与を含む。更に、そのような方法は、特に上記のようなヒト対象における、上記のようながん疾患の治療的処置に有用である。換言すれば、（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈における）上記のような免疫チェックポイントモジュレーターの好ましい実施態様が本発明に係る方法においてもまた好ましい。従って、（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈における）上記のようなＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の好ましい実施態様もまた本発明に係る方法において好ましい。更に、（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈において）上記のようながん疾患の治療的処置における使用の好ましい実施態様もまた本発明に係る方法にとって好ましい。
【０２５８】
例えば、免疫チェックポイントモジュレーター及び／又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片は、上記のように同じ組成物で又は異なる組成物で提供されうる。別の例として、本発明に係る方法は、好ましくは、対象に、
（ｉｉｉ）グルココルチコイド
を投与することを含む。これに関連して、（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈における）上述のグルココルチコイドの好ましい実施態様もまた、本発明に係る方法に好ましい。例えば、グルココルチコイドは、好ましくは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、酢酸コルチゾン、プレドニリデン、デフラザコート、クロプレドノール、フルオコルトロン及びブデノシドからなる群から選択され、最も好ましくはグルココルチコイドは上記のデキサメタゾンである。
【０２５９】
好ましくは、対象は、がんと診断されたヒト対象である。
【０２６０】
更に、本発明に係る組み合わせの文脈における上記した投与レジメンの好ましい実施態様もまた、本発明に係る方法に適用される。従って、（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーター、及び／又は（ｉｉ）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片、及び／又は場合によっては（ｉｉｉ）グルココルチコイドが、好ましくは上記のように投与される。
【０２６１】
更なる態様では、本発明はまた対象におけるＴ細胞活性化を延長する方法であって、対象に、
（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーターと
（ｉｉ）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片であって
（ａ）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性；
（ｂ）がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性；及び
（ｃ）ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位
を含み、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩに対してより高い親和性で結合する抗体又はその抗原結合断片と
の組み合わせを対象に投与することを含む方法を提供する。
【０２６２】
驚くべきことに本発明者等によって見出されたように、ここに記載のＴ細胞リダイレクティング多機能抗体（又はその抗原結合断片）は、ＣＴＬＡ−４などの免疫チェックポイント分子の発現増加を誘導する（実施例２、図２参照）。すなわち、本出願の実施例２に示されるように、ここに記載されるＴ細胞リダイレクティング多機能抗体によるＴ細胞活性化は、免疫チェックポイント分子、特に上述のように阻害性免疫チェックポイントの「リーダー」と考えられるＣＴＬＡ−４の発現を増加させた。一般に、ここに記載のＴ細胞リダイレクティング多機能抗体のＴ細胞活性化は、がん及び腫瘍疾患の治療において極めて重要である。ＣＴＬＡ−４のような免疫チェックポイント分子は、特にそれらの発現の増加のために、Ｔ細胞活性化に対抗する。従って、免疫チェックポイントモジュレーターの投与は、（免疫チェックポイントモジュレーターなしでは）抗体媒介性Ｔ細胞活性化を終結させる（又は少なくとも減少させる）であろう、免疫チェックポイント分子の発現の増加に対抗するので、Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体（又はその抗原結合断片）のＴ細胞活性化を延長する。
【０２６３】
特に、本発明に係るそのような方法は、（ｉ）（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈における）上記のような免疫チェックポイントモジュレーターと（ｉｉ）（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈における）上記のようなＴ細胞リダイレクティング多機能抗体と、場合によっては（ｉｉｉ）（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈における）上記のようなグルココルチコイドとの投与を含む。換言すれば、（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈における）上記のような免疫チェックポイントモジュレーターの好ましい実施態様もまた本発明に係る方法において好ましい。従って、（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈における）上記のようなＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の好ましい実施態様もまた本発明に係る方法において好ましい。更に、（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈における）上記のようながん疾患の治療的処置における使用の好ましい実施態様はまた（例えば、好ましい投与レジメンを含む）本発明に係る方法に対して好ましい。
【０２６４】
更なる態様では、本発明はまたがんを治療的に処置するための併用療法を提供し、ここで、併用療法は、
（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーターと
（ｉｉ）（単離された）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片であって
（ａ）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性；
（ｂ）がん及び／又は腫瘍関連抗原に対する特異性；及び
（ｃ）ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩのための結合部位
を含み、ヒトＦｃγＲＩＩｂに対してよりもヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及び／又はＦｃγＲＩＩＩに対してより高い親和性で結合する抗体又はその抗原結合断片と
の投与を含む。
【０２６５】
そのような併用療法の好ましい実施態様は、上記のＴ細胞リダイレクティング多機能抗体の好ましい実施態様、上記のチェックポイントモジュレーターの実施態様、及び／又は（より一般的には）本発明に係る使用のための組み合わせの好ましい実施態様である。本発明に係るキット及び本発明に係る（薬学的）組成物は、本発明に係る方法及び／又は併用療法に使用されうる。
【０２６６】
例えば、免疫チェックポイントモジュレーター及び／又はＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片は、上記のように同じ組成物で又は別個の組成物で提供されうる。別の例として、本発明に係る併用療法は、好ましくは、対象に、
（ｉｉｉ）グルココルチコイド
を投与することを含む。
【０２６７】
これに関連してまた、（本発明に係る使用のための組み合わせの文脈における）上記のグルココルチコイドの好ましい実施態様もまた本発明に係る併用療法に好ましい。例えば、グルココルチコイドは、好ましくは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、酢酸コルチゾン、プレドニリデン、デフラザコート、クロプレドノール、フルオコルトロン及びブデノシドからなる群から選択され、最も好ましくはグルココルチコイドは上記のようにデキサメタゾンである。
【０２６８】
そのような併用療法で治療される対象は、本発明に係る使用のための組み合わせについて記載されたものと同じである。好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーター及びＴ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片は、ヒト対象に投与される。
【０２６９】
更に、本発明に係る組み合わせの文脈において上記の投与レジメンの好ましい実施態様もまた本発明に係る併用療法に適用される。従って、（ｉ）免疫チェックポイントモジュレーター、及び／又は（ｉｉ）Ｔ細胞リダイレクティング多機能抗体又はその抗原結合断片、及び／又は場合によっては（ｉｉｉ）グルココルチコイドは、好ましくは上記のように投与される。
【図面の簡単な説明】
【０２７０】
次に添付図面の簡単な説明を記載する。図面は、本発明をより詳細に例証することを意図している。しかし、それらは、本発明の主題事項を限定することは決して意図していない。
【図１】腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に対する特異性及びＴ細胞（例えばＣＤ３）に対する特異性を含むＴ細胞リダイレクティング三機能抗体とチェックポイント分子遮断抗体をの治療的組み合わせの基礎となる仮定された機序を概略的に示す。Ｔ細胞が、三機能抗体によって活性化され、標的腫瘍細胞にリダイレクトされる。その結果、腫瘍細胞は、アポトーシス又はパーフォリン媒介細胞溶解の誘導のようなＴ細胞媒介細胞傷害性機序によって排除される。細胞傷害性Ｔ細胞に対するＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１のような阻害性免疫チェックポイント分子のアップレギュレーション（１）は、Ｔ細胞媒介性抗腫瘍活性に負の影響を及ぼす。チェックポイント分子遮断抗体による阻害性免疫チェックポイント分子の遮断は、Ｔ細胞ダウンレギュレーションを防止し、持続的なＴ細胞活性化を促進する。従って、腫瘍細胞の破壊が亢進される（２）。
【図２−１】実施例２について、三機能抗体で活性化されたＴ細胞上でのＣＴＬＡ−４発現の誘導を示す。マウス脾臓細胞からエンリッチされたＴ細胞を、（ｉ）１μｇ／ｍｌの三機能抗体Ｓｕｒｅｋ、未成熟樹状細胞（５％）、照射されたＢ７８−Ｄ１４腫瘍細胞（２．５％；上パネル）、又は（ｉｉ）１μｇ／ｍｌのＢｉＬｕ、未成熟樹状細胞（５％）及び照射されたＢ１６−ＥｐＣＡＭ腫瘍細胞（２．５％；下パネル）と共にインビトロで３７℃で３日間インキュベートした。対照については、三機能抗体は添加しなかった。毎日ＣＴＬＡ−４及びＣＤ６９の細胞表面発現を、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞を区別するＦＡＣＳ分析によって測定した。３回の独立した実験の概要を示す。エラーバーは標準偏差を示す。
【図２−２】上記
【図３】実施例３について、Ｂ７８−Ｄ１４メラノーマモデルにおける治癒的併用療法の結果を示す。ＨＢ３０４単独療法には治療効果がなかった（Ａ）：マウス（ｎ＝５）に５×１０５個のＢ７８−Ｄ１４生存腫瘍細胞を腹腔内（ｉｐ）投与し、腫瘍細胞接種後２日目及び５日目に１００μｇのＨＢ３０４抗体（ｉｐ）を投与したか（Ｂ群）又はＰＢＳビヒクル対照で処置した（Ａ群）。全生存率に差はなく、全てのマウスが死亡した（ｐ＝０．４）。ＳｕｒｅｋへのＨＢ３０４の添加は、その治療効果を増加させる（Ｂ）：マウス（ｎ＝１０）には、１×１０５のＢ７８−Ｄ１４生存腫瘍細胞をｉ.ｐ.投与し、２＋５日目に５０μｇのＳｕｒｅｋ単独（Ａ群）又は５０μｇのＳｕｒｅｋ＋１００μｇのＨＢ３０４（Ｂ群）の何れかを投与した。対照マウスには抗体を投与しなかった（Ｃ群）。ＨＢ３０４抗体と組み合わせた場合、Ｓｕｒｅｋ単独療法の全生存率は６０％から９０％に増加した（ｐ＝０．０８；ログランク）。
【図４】実施例４について、Ｂ１６−ＥｐＣＡＭメラノーマモデルにおける治癒的併用療法の結果を示す。マウス（ｎ＝１０）に１×１０５個の生存Ｂ１６−ＥｐＣＡＭ腫瘍細胞を静脈内（ｉ.ｖ.）投与し、２＋５日目に１０μｇの三機能抗体ＢｉＬｕ（Ｂ群）、又は９、１２、１９、２６、３３、４０日目に１００μｇのＣＴＬＡ−４遮断抗体ＨＢ３０４（Ｄ群）の何れかで処置し、又はマウスにＢｉＬｕ＋ＨＢ３０４の適切な併用治療を施した（Ｃ群）。対照マウスには抗体処置を施さなかった（Ａ群）
【実施例】
【０２７１】
次に、本発明の様々な実施態様及び態様を例証する特定の実施例を提示する。しかしながら、本発明は、ここに記載の特定の実施態様によって範囲が限定されるものではない。次の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるようにするために与えられる。しかし、本発明は、本発明の単一の態様の例示として意図される例示的な実施態様によって範囲は限定されず、機能的に均等な方法は本発明の範囲内である。実際、ここに記載されたものに加えて、本発明の様々な変更例は、前記説明、添付図面及び以下の実施例から当業者に容易に明らかになるであろう。そのような変更例は全て添付の特許請求の範囲内に含まれる。
【０２７２】
実施例１：三機能抗体の作製
三機能抗体（「ＴｒＡｂ」）を、記載されているようにクアドローマ技術により産生した（Ruf P, Lindhofer H. Induction of a long-lasting antitumor immunity by a trifunctional bispecific antibody. Blood. 2001; 98: 2526-2534; Ruf P, Schafer B, Eisler N, Mocikat R, Hess J, Ploscher M, Wosch S, Suckstorff I, Zehetmeier C, Lindhofer H. Ganglioside GD2-specific trifunctional surrogate antibody Surek demonstrates therapeutic activity in a mouse melanoma model. Journal of translational medicine. 2012; 10: 219）。クアドローマ由来の上清を、連続的ｐＨ溶出を適用するプロテインＡクロマトグラフィーと続くカチオン交換クロマトグラフィー精製工程により精製した。Ｓｕｒｅｋ（Eisler N, Ruf P, Mysliwietz J, Lindhofer H, Mocikat, R. Trifunctional bispecific antibodies induce tumor-specific T cells and elicit a vaccination effect. Cancer research. 2012; 72: 3958-3966；Ruf P, Schafer B, Eisler N, Mocikat R, Hess J, Ploscher M, Wosch S, Suckstorff I, Zehetmeier C, Lindhofer H. Ganglioside GD2-specific trifunctional surrogate antibody Surek demonstrates therapeutic activity in a mouse melanoma model. Journal of translational medicine. 2012; 10: 219；Eisler N, Mysliwietz J, Deppisch N, Ruf P, Lindhofer H, Mocikat R. Potential of the trifunctional bispecific antibody surek depends on dendritic cells: rationale for a new approach of tumor immunotherapy. Molecular medicine. 2013; 19: 54-61；Deppisch N, Ruf P, Eisler N, Neff F, Buhmann R, Lindhofer H, Mocikat R. Efficacy and tolerability of a GD2-directed trifunctional bispecific antibody in a preclinical model: Subcutaneous administration is superior to intravenous delivery. Molecular cancer therapeutics. 2015; 14: 1877-1883）は、親ハイブリドーマ１７Ａ２（抗マウスＣＤ３、ラットＩｇＧ２ｂ）及びＭｅ３６１（抗ＧＤ２、マウスＩｇＧ２ａ）の融合によって作製されたｔｒＡｂである（Ruf P, Jager M, Ellwart J, Wosch S, Kusterer E, Lindhofer H. Two new trifunctional antibodies for the therapy of human malignant melanoma. International journal of cancer. 2004; 108: 725-732）。ＢｉＬｕ（Ruf P, Lindhofer H. Induction of a long-lasting antitumor immunity by a trifunctional bispecific antibody. Blood. 2001; 98: 2526-2534）は同じ抗ＣＤ３特異性を含み、加えてヒトＥｐＣＡＭを認識するマウスＩｇＧ２ａ結合アームを含み、これはクローンＣ２１５由来であった。ＨＢ３０４（抗マウスＣＴＬＡ−４）の産生のために、ハムスターハイブリドーマクローンＵＣ１０−４Ｆ１０−１１（Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, Thompson CB, Bluestone JA. CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation. Immunity. 1994; 1: 405-413）を使用した。細胞株は、化学的に規定された無タンパク質培地で培養した。全ての抗体はＴｒｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＧｍｂＨによって製造された。
【０２７３】
実施例２：ＣＴＬＡ−４はｔｒＡｂ誘発Ｔ細胞活性化後にアップレギュレートされる
免疫チェックポイント分子ＣＴＬＡ−４が腫瘍特異的三機能抗体によって活性化されたＴ細胞の表面上でアップレギュレートされているかどうかを調べるために、マウス脾臓細胞由来のエンリッチされたＴ細胞を三機能抗体（Ｓｕｒｅｋ又はＢｉＬｕ；実施例１参照；１μｇ／ｍｌ）、その対応する増殖不能（照射）腫瘍標的細胞Ｂ７８−Ｄ１４（２．５％；Ｓｕｒｅｋの場合）又はＢ１６−ＥｐＣＡＭ（２．５％；ＢｉＬｕの場合）、及び未成熟樹状細胞（５％）と共にインビトロで３７℃で３日間インキュベートした。
【０２７４】
簡単に説明すると、Ｂ７８−Ｄ１４（Haraguchi M, Yamashiro S, Yamamoto A, Furukawa K, Takamiya K, Lloyd KO, Shiku H, Furukawa K. Isolation of GD3 synthase gene by expression cloning of GM3 alpha-2,8-sialyltransferase cDNA using anti-GD2 monoclonal antibody. Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America. 1994; 91: 10455-10459）及びＢ１６−ＥｐＣＡＭ（Ruf P, Lindhofer H. Induction of a long-lasting antitumor immunity by a trifunctional bispecific antibody. Blood. 2001; 98: 2526-2534）細胞を、それぞれ８．９％及び５％のウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、及び１×非必須アミノ酸を補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で増殖させた。更に、４００μｇ／ｍｌのＧ４１８及び５００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢをＢ７８−Ｄ１４に添加した。細胞を適用前にＰＢＳで十分に洗浄した。細胞形態と導入遺伝子の発現に基づいて、細胞株の同一性を定期的に確認した。未成熟ＤＣは、１００ｎｇ／ｍｌの顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）の存在下で２０％のＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン及びストレプトマイシン、５０μＭの２−メルカプトエタノール、ピルビン酸ナトリウム及び非必須アミノ酸を補充したＲＰＭＩ１６４０中でＣ５７ＢＬ／６マウスからの骨髄前駆体を培養することにより調製した。培地を２日おきに交換し、細胞を７日目に−１４０℃で凍結させた。凍結したＤＣを解凍し、計数し、Ｔ細胞刺激アッセイに直接適用した。抗ＩｇＧ＋Ｍ抗体（Dianova, Hamburg, Germany）を用いてＢリンパ球をパンニングすることによりナイーブＣ５７ＢＬ／６マウスの脾臓から単離した４×１０６個のＴ細胞を、２４ウェルプレート中で３日間、２×１０５個のＤＣ及び１０５個の照射（１００Ｇｙ）腫瘍細胞と共に共培養した。ＴｒＡｂを１μｇ／ｍｌで添加した。細胞を、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１×非必須アミノ酸、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び５０μＭの２−メルカプトエタノールを補充したＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。
【０２７５】
対照については、三機能抗体を添加しなかった。０時間、２４時間、４８時間及び７２時間の時点で、ＣＴＬＡ−４の細胞表面発現を、ＨＢ３０４抗体を使用してＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞を識別するＦＡＣＳ分析によって測定した。すなわち、ＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒフローサイトメーター及び細胞探索解析プログラム（BD Bioscience, Heidelberg, Germany）を使用する蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）によってＴ細胞分析を実施した。Ｔ細胞表面マーカーを、ＣＤ４（クローンＲＭ４−５；ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びＣＤ８（５３−６．７，ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）に対する蛍光標識ｍＡｂで直接染色した。蛍光標識したＨＢ３０４抗体を使用して、ＣＴＬＡ−４の細胞表面発現を測定した。陽性細胞のパーセンテージは、対応するアイソタイプ対照と比較して決定した。加えて、Ｔ細胞の活性化状態を、（Ｔ細胞表面マーカーＣＤ６９が蛍光標識ｍＡｂ（Ｈ１．２Ｆ３；ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で直接染色された上記のＦＡＣＳ分析によって０時間、２４時間、４８時間及び７２時間の時点で）Ｔ細胞活性化マーカーＣＤ６９を測定することによって評価した。
【０２７６】
結果を図２に示す。両方の三機能抗体が、ＣＤ４＋並びにＣＤ８＋Ｔ細胞の強い活性化を誘導し、これにＣＴＬＡ−４のアップレギュレーションが続いた。２４時間後に既にピークに達したＣＤ６９と比較して、ＣＴＬＡ−４の発現は１〜２日遅れて４８〜７２時間でピークに達した。ＣＴＬＡ−４発現は、非活性化Ｔ細胞では観察されなかった。要約すると、これらの結果は、三機能抗体によるＴ細胞の活性化に、ＣＴＬＡ−４のアップレギュレーションが続くことを明らかに実証している。
【０２７７】
実施例３：ｔｒＡｂ及び抗ＣＴＬＡ−４処置を組み合わせることにより直接的な腫瘍死滅が改善される
三機能Ｔ細胞リダイレクティング抗体と阻害性チェックポイント分子遮断抗体の併用療法の治療／治癒能力を評価するために、十分に確立されたＧＤ２＋マウスメラノーマモデルＢ７８−Ｄ１４（Ruf P, Schafer B, Eisler N, Mocikat R, Hess J, Ploscher M, Wosch S, Suckstorff I, Zehetmeier C, Lindhofer H. Ganglioside GD2-specific trifunctional surrogate antibody Surek demonstrates therapeutic activity in a mouse melanoma model. Journal of translational medicine. 2012; 10: 219）を治療的／治癒的設定において使用した。このモデル腫瘍（Ｂ１６Ｆ０由来メラノーマＢ７８−Ｄ１４）は、ＧＤ２を発現するように操作されている。このガングリオシドは、ヒトにおける小細胞肺がん及び神経芽細胞腫、神経膠腫、肉腫又はメラノーマなどの神経外胚葉起源の悪性腫瘍を標的とする有望な抗原である。
【０２７８】
ＧＤ２及びマウスＣＤ３に特異的なｔｒＡｂ Ｓｕｒｅｋ（(Ruf P, Schafer B, Eisler N, Mocikat R, Hess J, Ploscher M, Wosch S, Suckstorff I, Zehetmeier C, Lindhofer H. Ganglioside GD2-specific trifunctional surrogate antibody Surek demonstrates therapeutic activity in a mouse melanoma model. Journal of translational medicine. 2012; 10: 219）が、マウスＴ細胞上のＣＤ３受容体とＧＤ２を架橋させるサロゲートｔｒＡｂとして役立った。
【０２７９】
チェックポイント阻害剤遮断抗体の一例として、マウスＣＴＬＡ−４を対象とする、イピリムマブサロゲート抗体ＨＢ３０４（クローンＵＣ１０−４Ｆ１０−１１；Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, Thompson CB, Bluestone JA. CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation. Immunity. 1994; 1: 405-413）を使用した。
【０２８０】
Ｃ５７ＢＬ／６マウスをＴａｃｏｎｉｃ（Ｒｙ，Ｄｅｎｍａｒｋ）から購入した。動物実験は、各群に含めた５匹の雌動物で少なくとも２回実施した。ｔｒＡｂ誘発腫瘍拒絶を試験するために、マウスに１×１０５のＢ７８−Ｄ１４生存腫瘍細胞をチャレンジし、２日目及び５日目に５０μｇのＳｕｒｅｋで処置した。１００μｇのＨＢ３０４を２日目及び５日目にＳｕｒｅｋと同時に与えた。全ての細胞及び抗体を腹腔内送達させた。腫瘍細胞及びＰＢＳのみを受ける対照群を各実験に含めた。腫瘍増殖の兆候が見えるようになったらマウスを安楽死させた。全ての動物実験は動物福祉規則に従っており、管轄当局によって承認されていた。
【０２８１】
結果を図３に示す。Ｂ７８−Ｄ１４メラノーマによる致死的チャレンジの２日後に開始した三機能抗体Ｓｕｒｅｋと抗ＣＴＬＡ−４抗体ＨＢ３０４を用いた併用療法後、Ｂ７８−Ｄ１４チャレンジマウスの全生存期間が改善される。最初の実験は、Ｂ７８−Ｄ１４腫瘍モデルにおけるＨＢ３０４単独療法が無効であったことを実証した：抗体処置を受けなかった対照群と比較して生存の延長は観察されなかった（図３Ａ）。しかし、ＨＢ３０４抗体を三機能抗体（Ｓｕｒｅｋ）と組み合わせた場合、マウスの全生存期間は６０％（Ｓｕｒｅｋ単独療法）から９０％（Ｓｕｒｅｋ＋ＨＢ３０４の組み合わせ）まで増加した。この明らかに改善された全生存期間は、抗ＣＴＬＡ−４遮断抗体との三機能抗体の組み合わせがその治療効果を増加させることを実証している（図３Ｂ）。
【０２８２】
実施例４：異なる腫瘍モデルを使用してｔｒＡｂ及び抗ＣＴＬＡ−４処置を組み合わせることによって直接的腫瘍死滅がまた改善される
非免疫原性腫瘍モデルＢ７８−Ｄ１４にＣＴＬＡ−４遮断抗体を添加することにより、三機能抗体の治療効力が改善されうることを示したので（実施例３）、臨床的に関連するｔｒＡｂカツマキソマブによって認識される抗原を発現する、より免疫原性の腫瘍モデルＢ１６−ＥｐＣＡＭ（Ruf P, Lindhofer H. Induction of a long-lasting antitumor immunity by a trifunctional bispecific antibody. Blood. 2001; 98: 2526-2534）における併用療法の治療的／治癒的可能性を評価することが本実施例の目的であった。
【０２８３】
ＥｐＣＡＭ及びマウスＣＤ３に特異的であるｔｒＡｂ ＢｉＬｕ（Ruf P, Lindhofer H. Induction of a long-lasting antitumor immunity by a trifunctional bispecific antibody. Blood. 2001; 98: 2526-2534）は、マウスＴ細胞上のＣＤ３受容体とＥｐＣＡＭを架橋させるサロゲートｔｒＡｂとなった。
【０２８４】
Ｃ５７ＢＬ／６マウスをＴａｃｏｎｉｃ（Ｒｙ，Ｄｅｎｍａｒｋ）から購入した。動物実験は、各群に含めた１０匹の雌動物で少なくとも２回実施した。ｔｒＡｂ誘発腫瘍拒絶を試験するために、マウスに１×１０５の生存Ｂ１６−ＥｐＣＡＭ腫瘍細胞を静脈内（ｉ.ｖ.）チャレンジし、２日目及び５日目に１０μｇの三機能抗体ＢｉＬｕ（Ｂ群）で、又は９、１２、１９、２６、３３、４０日目に１００μｇのＣＴＬＡ−４遮断抗体ＨＢ３０４（Ｄ群）で処置し、又はマウスは両方の抗体スケジュールの併用処置を受けた（Ｃ群（Ｂ＋Ｄ群のスケジュールの組み合わせ））。対照マウスは腫瘍細胞とＰＢＳを受けたが、抗体処置を受けなかった（Ａ群）。腫瘍増殖の兆候が見えるようになったらマウスを安楽死させた。全ての動物実験は動物福祉規則に従っており、管轄当局によって承認されていた。
【０２８５】
結果を図４に示す。最初に、腫瘍チャレンジ後、９、１２、１９、２６、３３及び４０日目に６回の注射からなるＨＢ３０４維持療法を樹立した。この維持療法は、マウスの全生存期間を有意に延長し、両方の群において２０％の長期生存体を伴う三機能抗体ＢｉＬｕ単独療法に対して比較的有効であった（図４）。興味深いことに、両方の抗体の組み合わせにより、マウスの生存率を４０％まで更に増加させた。更に、ＢｉＬｕ処置Ｂ群の５９日、ＨＢ３０４処置Ｄ群の５１日と比較して、組み合わせＣ群では１１０日の最長生存期間中央値に達した。対照Ａ群のマウスは全て４１日の生存期間中央値で死亡した。従って、ＣＴＬＡ−４遮断抗体と三機能抗体ＢｉＬｕとの組み合わせは、明確なポジティブな治療効果を有していた。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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