(57)【要約】  本発明は、粒径が制御され、見かけの溶解度が増加し、且つ溶解速度が増加した安定な複合体を含み、活性化合物としてアイバカフトール及びルマカフトール、それらの塩、又はそれらの誘導体を含み、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）媒介疾患の治療に有用である医薬組成物を対象とする。より具体的に、本発明の複合体を含む医薬組成物は、瞬時再分散性を有し、見かけの溶解度及び透過性が増加し、明らかな食べ物による影響がなく、正確な投薬及び溶液の形で再構成された複合体の容易な投与の機会を提供する。また本発明は、本発明による複合体を製剤化及び製造する方法、それを含有する医薬組成物、その使用、並びに複合体及びその組成物を用いる治療の方法にも関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
改良された物理化学的特性及び増強された生物学的性能を有する医薬合剤組成物であって、
ｉ．      アイバカフトール複合体製剤又はその医薬組成物、及び
ｉｉ．    ルマカフトール複合体製剤又はその医薬組成物、及び
ｉｉｉ．  任意選択で、薬学的に許容される賦形剤、
を含み、
前記アイバカフトール複合体製剤又はその医薬組成物が、
ｉ．      アイバカフトール又はその塩若しくは誘導体、
ｉｉ．    モノ−、ジ−、及びトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノ−及びジエステルからなるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロクサマー（酸化エチレンと酸化プロピレンブロックの共重合体）、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、酸化エチレン／酸化プロピレン四官能性ブロック共重合体、並びにｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートから選ばれる少なくとも１つの複合体形成剤、並びに
ｉｉｉ．  任意選択で、薬学的に許容される賦形剤
を含み、
前記ルマカフトール複合体製剤又はその医薬組成物が、
ｉ．      ルマカフトール又はその塩若しくは誘導体、
ｉｉ．    モノ−、ジ−、及びトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノ−及びジエステルからなるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロクサマー（酸化エチレンと酸化プロピレンブロックの共重合体）、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、ポリオキシ１５ヒドロキシステアレート、酸化エチレン／酸化プロピレン四官能性ブロック共重合体、並びにｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートから選ばれる少なくとも１つの複合体形成剤、並びに
ｉｉｉ．  任意選択で、薬学的に許容される賦形剤
を含み、
前記複合体製剤又はそれらの医薬合剤組成物が１０ｎｍ〜６００ｎｍの粒径を有し、前記医薬合剤組成物が以下の特徴：
ａ）生理学的関連媒体に瞬時に再分散可能である、
ｂ）固体形態並びにコロイド溶液及び／又は分散液中で安定である、
ｃ）アイバカフトール複合体及びルマカフトール複合体製剤又はそれらの医薬組成物は、水に対する見かけの溶解度が少なくとも１ｍｇ／ｍＬである、
ｄ）アイバカフトール複合体及びルマカフトール複合体製剤又はそれらの医薬組成物が、ＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦ生体関連媒体に分散したとき、少なくともアイバカフトールについては０．２＊１０−６ｃｍ／秒及びルマカフトールについては２＊１０−６ｃｍ／秒のＰＡＭＰＡ透過性を有し、少なくとも６か月間経時的に減少しない、
ｅ）増加した溶解速度を有し、８０％のアイバカフトール及び８０％のルマカフトールが医薬組成物から５分以内に生体関連媒体に放出される、
ｆ）明らかな食べ物による影響を示さない、
ｇ）アイバカフトールとルマカフトールの両方に関して向上した生物学的利用能を有する
のうち少なくとも１つを有する、医薬合剤組成物。
【請求項２】
前記複合体が１０ｎｍ〜６００ｎｍの範囲の粒径を有する、請求項１に記載の医薬合剤組成物。
【請求項３】
前記複合体が１０ｎｍ〜４００ｎｍの範囲の粒径を有する、請求項２に記載の医薬合剤組成物。
【請求項４】
前記複合体が固体形態でＸ線非晶性を示す、請求項１に記載の医薬合剤組成物。
【請求項５】
前記複合体若しくはそれらの医薬組成物又は前記医薬合剤組成物が、ａ）〜ｇ）に記載の特性のうち少なくとも２つを有する、請求項１に記載の医薬合剤組成物。
【請求項６】
前記複合体若しくはそれらの医薬組成物又は医薬合剤組成物が、ａ）〜ｇ）に記載の特性のうち少なくとも３つを有する、請求項５に記載の医薬合剤組成物。
【請求項７】
前記医薬合剤組成物又は前記複合体又はそれらの医薬組成物が、瞬時再分散性を有し、水に対する見かけの溶解度が少なくとも１ｍｇ／ｍＬであり、明らかな食べ物による影響を示さず、正確な投薬及び溶液の形で再構成された医薬合剤組成物の容易な投与の機会を提供する、請求項６に記載の複合体。
【請求項８】
前記複合体又はそれらの医薬合剤組成物が、瞬時再分散性を有し、水、ＦａＳＳＩＦ、又はＦｅＳＳＩＦ生体関連媒体に分散したとき、ＰＡＭＰＡ透過性が少なくともアイバカフトールについては０．２＊１０−６ｃｍ／秒であり、ルマカフトールについては２＊１０−６ｃｍ／秒であり、少なくとも６か月間経時的に減少せず、明らかな食べ物による影響を示さず、正確な投薬及び溶液の形で再構成された医薬合剤組成物の容易な投与の機会を提供する、請求項６に記載の医薬合剤組成物。
【請求項９】
前記アイバカフトール複合体製剤の複合体形成剤がビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及び任意選択でポロクサマーであり、前記ルマカフトール複合体製剤の複合体形成剤がビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である、請求項１に記載の医薬合剤組成物。
【請求項１０】
前記アイバカフトール複合体及びルマカフトール複合体製剤の前記薬学的に許容される賦形剤が、デオキシコール酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、クエン酸、メグルミン、及びラウリル硫酸ナトリウムから選ばれる、請求項１に記載の医薬合剤組成物。
【請求項１１】
前記薬学的に許容される賦形剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１０に記載の医薬合剤組成物。
【請求項１２】
ｉ．      アイバカフトール複合体製剤、及び
ｉｉ．    ルマカフトール複合体製剤、及び
ｉｉｉ．  任意選択で、薬学的に許容される賦形剤
を含み、
前記アイバカフトール複合体製剤が、
ｉ．      アイバカフトール、
ｉｉ．    複合体形成剤としてビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及び任意選択でポロクサマー、並びに
ｉｉｉ．  賦形剤としてラウリル硫酸ナトリウム
を含み、
前記アイバカフトール複合体製剤が、５８８ｃｍ−１、６２８ｃｍ−１、７６７ｃｍ−１、８４２ｃｍ−１、９６２ｃｍ−１、１０１９ｃｍ−１、１１０８ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１２４０ｃｍ−１、１３４３ｃｍ−１、１３７０ｃｍ−１、１４２５ｃｍ−１、１４６５ｃｍ−１、１５２５ｃｍ−１、１５６７ｃｍ−１、１６６６ｃｍ−１、及び１７３２ｃｍ−１での赤外線（ＡＴＲ）ピークを特徴とし、５５２ｃｍ−１、６４８ｃｍ−１、８２６ｃｍ−１、８４５ｃｍ−１、８８８ｃｍ−１、９３２ｃｍ−１、１０２６ｃｍ−１、１０６２ｃｍ−１、１０８２ｃｍ−１、１１２９ｃｍ−１、１１４０ｃｍ−１、１２０８ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、１２６２ｃｍ−１、１２８４ｃｍ−１、１２９５ｃｍ−１、１３６１ｃｍ−１、１４５０ｃｍ−１、１５２８ｃｍ−１、１５７３ｃｍ−１、１６１８ｃｍ−１、１６７７ｃｍ−１、１７３８ｃｍ−１、７４６ｃｍ−１、２８８４ｃｍ−１、及び２９３６ｃｍ−１でのラマンシフトを特徴とし、
前記ルマカフトール複合体製剤組成物が、
ｉ．      ルマカフトール、
ｉｉ．    複合体形成剤としてビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、及び
ｉｉｉ．  賦形剤としてラウリル硫酸ナトリウム
を含み、
前記ルマカフトール複合体製剤が、６３５ｃｍ−１、７０３ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８３７ｃｍ−１、１０２１ｃｍ−１、１１６５ｃｍ−１、１２３１ｃｍ−１、１２８８ｃｍ−１、１３６９ｃｍ−１、１４２３ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、１４９４ｃｍ−１、１６６７ｃｍ−１、及び１７３１ｃｍ−１での赤外線（ＡＴＲ）ピークを特徴とし、５５３ｃｍ−１、６０２ｃｍ−１、６３５ｃｍ−１、６５４ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８４１ｃｍ−１、８９９ｃｍ−１、９３４ｃｍ−１、１００２ｃｍ−１、１０２１ｃｍ−１、１１１７ｃｍ−１、１２０５ｃｍ−１、１２３２ｃｍ−１、１３１０ｃｍ−１、１３５２ｃｍ−１、１３７２ｃｍ−１、１４２８ｃｍ−１、１４４４ｃｍ−１、１４９７ｃｍ−１、１５９２ｃｍ−１、１６０９ｃｍ−１、１６７７ｃｍ−１、及び１７３７ｃｍ−１でのラマンシフトを特徴とする、請求項１に記載の医薬合剤組成物。
【請求項１３】
２５〜２５０ｍｇのルマカフトール当量ルマカフトール複合体製剤と組み合わせて５０〜３００ｍｇのアイバカフトール当量アイバカフトール複合体製剤を含む、請求項１に記載の医薬合剤組成物。
【請求項１４】
アイバカフトール複合体製剤又はその医薬組成物及びルマカフトール複合体製剤又はその医薬組成物を、前記医薬組成物の総重量に対して約１０．０重量％〜１００．０重量％の範囲の合計量で含む、請求項１又は１２のいずれかに記載の医薬合剤組成物。
【請求項１５】
アイバカフトール複合体製剤又はその医薬組成物及びルマカフトール複合体製剤又はその医薬組成物を、前記医薬組成物の総重量に対して約５０．０重量％〜１００．０重量％の範囲の合計量で含む、請求項１又は１２のいずれかに記載の医薬合剤組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が増加した溶解速度を有する、請求項１に記載の医薬合剤組成物。
【請求項１７】
アイバカフトール、及びビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合体形成剤、及び任意選択でポロクサマーを含有する薬学的に許容される溶液を、ラウリル硫酸ナトリウムである少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する水溶液と混合するステップを含む、請求項１に記載の前記アイバカフトールの複合体を調製する方法。
【請求項１８】
ルマカフトール及びビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合体形成剤を含有する薬学的に許容される溶液を、ラウリル硫酸ナトリウムである少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する水溶液と混合するステップを含む、請求項１に記載の前記ルマカフトールの複合体を調製する方法。
【請求項１９】
アイバカフトール、及びルマカフトール、及びビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合体形成剤を含有する薬学的に許容される溶液を、ラウリル硫酸ナトリウムである少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する水溶液と混合するステップを含む、請求項１に記載の前記アイバカフトールとルマカフトールの複合体を調製する方法。
【請求項２０】
連続流装置で行われる、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記連続流装置がマイクロ流体装置である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記薬理学的に許容される溶媒の前記薬理学的に許容される溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、又はそれらの組み合わせから選ばれる、請求項１７〜２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記薬学的に許容される溶液の前記薬理学的に許容される溶媒が、メタノール、テトラヒドロフラン、又はテトラヒドロフランとメタノールの溶媒混合物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記薬理学的に許容される溶媒が互いに且つ前記水溶液と混和可能であり、前記水性溶媒が最終溶液の重量の０．１〜９９．９％を含む、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の前記医薬合剤組成物を薬学的に許容される担体とともに含む医薬合剤組成物。
【請求項２６】
経口投与、肺投与、直腸投与、結腸投与、非経口投与、嚢内投与、膣内投与、腹膜内投与、眼投与、耳投与、局所投与、頬側投与、鼻内投与、又は局所外用投与に適している、請求項２５に記載の医薬合剤組成物。
【請求項２７】
前記組成物が経口投与に適している、請求項２６に記載の医薬合剤組成物。
【請求項２８】
請求項２５に記載の前記医薬組成物を含み、ここで前記組成物が、請求項１に記載の前記複合体製剤の速溶性顆粒を含む、医薬合剤組成物。
【請求項２９】
前記速溶性顆粒がサッシェ剤形の製造に適している、請求項２８に記載の医薬合剤組成物。
【請求項３０】
ＣＦＴＲ媒介疾患の治療で使用するための請求項１に記載の医薬合剤組成物。
【請求項３１】
前記ＣＦＴＲ媒介疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固線維素溶解欠陥症、例えば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症、例えば、家族性高コレステロール血症、Ｉ型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、ライソソーム蓄積症、例えば、アイセル病／偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型低身長症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、幾つかのポリグルタミン神経障害、例えば、ハンチントン病、脊髄小脳性失調症１型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、及び筋強直性ジストロフィー、並びに海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥に起因）、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、又はシェーグレン病、骨粗しょう症、骨減少症、骨治癒、及び骨成長（骨修復、骨再生、骨再吸収の減少、及び骨沈着の増加を含む）、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、例えば、先天性ミオトニー（トムソン型及びベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、ライソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、並びに、繊毛の構造及び／又は機能の遺伝性不全に対する用語である原発性繊毛機能不全症候群（ＰＣＤ）（内臓逆位症を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても知られる）、内臓逆位症を伴わないＰＣＤ及び繊毛無形成を含む）から選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
治療有効量の請求項１に記載の前記医薬合剤組成物又は請求項２５に記載の前記医薬組成物を投与することを含む、ＣＦＴＲ媒介疾患の治療方法。
【請求項３３】
前記医薬組成物が１つ以上の追加活性薬剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬合剤組成物。
【請求項３４】
前記追加活性薬剤がＣＦＴＲ媒介疾患の治療のために使用される薬剤から選択される、請求項３３に記載の医薬合剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粒径が制御され、見かけの溶解度が増加し、且つ溶解速度が増加した安定な複合体を含み、活性化合物としてアイバカフトール及びルマカフトール、それらの塩、又はそれらの誘導体を含み、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）媒介疾患の治療に有用である医薬組成物を対象とする。より具体的に、本発明の複合体を含む医薬組成物は、瞬時再分散性を有し、見かけの溶解度及び透過性が増加し、明らかな食べ物による影響がなく、正確な投薬及び溶液の形で再構成された複合体の容易な投与の機会を提供する。さらに本発明は、本発明による複合体を製剤化及び製造する方法、それを含有する医薬組成物、その使用、並びに複合体及びその組成物を使用する治療の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カリデコ（KALYDECO）（登録商標）錠の活性成分はアイバカフトールであり、次の化学名を有する。Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−４オキソキノリン−３−カルボキサミド。その分子式はＣ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ３であり、その分子量は３９２．４９である。アイバカフトールは以下の構造式を有する。
【化１】
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【０００３】
アイバカフトールは、水にほとんど溶けない（＜０．０５マイクログラム／ｍＬ）白色からオフホワイト色の粉末である。水溶性に乏しいので、広範な製剤化への取り組みが必要とされ、結果として経口投与に適したアイバカフトールの噴霧乾燥分散体がもたらされた。１５０ｍｇのアイバカフトールを含有する経口投与用の薄青色のカプセル型のフィルムコート錠剤として、アイバカフトールの噴霧乾燥された分散体を含有するカリデコ（登録商標）が入手可能である。各錠剤は、不活性成分、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロースアセテートサクシネートコハク酸エステル、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する。錠剤フィルムコートは、カルナウバワックス、ＦＤ＆Ｃブルー＃２、ＰＥＧ３３５０、ポリビニルアルコール、タルク、及び二酸化チタンを含有する。印刷インキは、水酸化アンモニウム、酸化鉄ブラック、プロピレングリコール、及びシェラックを含有する。
【０００４】
アイバカフトールはＣＦＴＲタンパク質の増強剤である。ＣＦＴＲタンパク質は、複数の器官の上皮細胞の表面に存在するクロライドチャネルである。アイバカフトールは、ＣＦＴＲタンパク質のチャネル開口確率（又はゲーティング）を増強することによって、塩化物イオンの輸送の増加を促進する。
【０００５】
摂食状態の健常ボランティアに１５０ｍｇの単回投与を経口で施行した後、約４時間でピーク血漿濃度（ｔｍａｘ）が生じ、ＡＵＣ及びＣｍａｘの平均（±ＳＤ）はそれぞれ、１０，６００（５２６０）ｎｇ＊時／ｍＬ及び７６８（２３３）ｎｇ／ｍＬであった。１２時間毎の投与後、アイバカフトールの定常状態血漿濃度は３〜５日目に到達し、蓄積率は２．２〜２．９であった。
【０００６】
脂肪を含有する食品とともに投与されたとき、アイバカフトールの曝露は約２倍から４倍増加した。したがって、カリデコ（登録商標）は脂肪含有食品とともに投与されるべきである。脂肪含有食品の例としては、卵、バター、ピーナッツバター、及びチーズピザが含まれる。中央値（範囲）ｔｍａｘは摂食状態で約４．０（３．０；６．０）時間である。
【０００７】
摂食状態における２７５ｍｇのカリデコ（登録商標）の単回投与後のアイバカフトールの見かけの分布容積（Ｖｚ／Ｆ）の平均は健常人とＣＦ患者で同様であった。摂食状態の健常ボランティアに１５０ｍｇを１２時間毎に７日間経口投与した後、見かけの分布容積の平均（±ＳＤ）は３５３（１２２）Ｌであった。
【０００８】
ヒトにおいアイバカフトールは広範囲に代謝される。インビトロ及び臨床研究では、アイバカフトールは主にＣＹＰ３Ａによって代謝されることが示されている。Ｍ１及びＭ６は、ヒトにおけるアイバカフトールの２つの主要代謝産物である。Ｍ１はアイバカフトールの約１／６の効力を有し、薬理学的に活性があると考えられている。Ｍ６は、アイバカフトールの１／５０未満の効力を有し、薬理学的に活性があるとは考えられていない。
【０００９】
経口投与後、大部分のアイバカフトール（８７．８％）は代謝変換後に糞便中に排出される。主要な代謝産物であるＭ１及びＭ６は、排出された総量の約６５％を占め、２２％がＭ１、４３％がＭ６であった。変化していない親剤（unchanged parent）としてのアイバカフトールの尿中排出はごくわずかであった。見かけの末期半減期は単回投与後約１２時間であった。アイバカフトールの見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）の平均は健常人とＣＦ患者で同様であった。健常人において１５０ｍｇの投与量のＣＬ／Ｆ（ＳＤ）は１７．３（８．４）Ｌ／時であった。
【００１０】
ルマカフトールはオルカンビ（ORKAMBI）（登録商標）錠の有効成分の１つであり、次の化学名を有する：３−［６−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３−メチルピリジン−２−イル］安息香酸。ルマカフトールの分子式はＣ２４Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ５である。ルマカフトールの分子量は４５２．４１である。その構造式は以下の通りである。
【化２】
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【００１１】
アイバカフトールは、水にほとんど溶けない（０．０２ｍｇ／ｍＬ）白色からオフホワイト色の粉末である。
【００１２】
オルカンビ（登録商標）は、２００ｍｇのルマカフトールと１２５ｍｇのアイバカフトールを含有する経口投与用のピンク色の楕円形のフィルムコート錠として入手可能である。オルカンビ（登録商標）の各錠は、２００ｍｇのルマカフトール、１２５ｍｇのアイバカフトール、及び以下の不活性成分を含有する：セルロース、微結晶、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロースアセテートサクシネート、ステアリン酸マグネシウム、ポビドン、及びラウリル硫酸ナトリウム。錠剤フィルムコートは、カルミン、ＦＤ＆Ｃブルー＃１、ＦＤ＆Ｃブルー＃２、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タルク、及び二酸化チタンを含有する。印刷インキは、水酸化アンモニウム、酸化鉄ブラック、プロピレングリコール、及びシェラックを含有する。
【００１３】
ルマカフトールはＦ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲのコンフォメーション安定性を向上させ、結果として成熟タンパク質の細胞表面へのプロセッシングと輸送の増加をもたらす。ルマカフトールは、Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲ突然変異を有する初代ヒト気管支上皮培養物及び他の細胞株においてＣＦＴＲタンパク質に直接作用して、細胞表面でのＦ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲの量、安定性、及び機能を増加させ、結果として塩化物イオンの輸送の増加をもたらすることがインビトロでの研究によって示されている。
【００１４】
ルマカフトールの複数回経口投与に続いて、ルマカフトールの曝露は１日１回５０〜１０００ｍｇの投与量におおよそ比例して増加した。ＣＦをもつ対象では、ルマカフトールのＣｍａｘ及びＡＵＣはまた、ルマカフトール１日１回２５ｍｇ〜１２時間おき４００ｍｇの投与量範囲にわたる投与量にほぼ比例して増加する。脂肪含有食品とともに与えられたとき、ルマカフトールの曝露は約１．６倍〜２．０倍増加した。最大濃度（ｔｍａｘ）の中央値（範囲）時間は、摂食状態で約４．０（２．０，９．０）時間である。
【００１５】
ルマカフトールは約９９％が血漿タンパク質、主にアルブミンに結合している。摂食状態の嚢胞性線維症（ＣＦ）患者に２００ｍｇを２４時間毎に２８日間経口投与した後、見かけの分布容積の平均（±ＳＤ）は８６．０（６９．８）Ｌであった。
【００１６】
ＣＦ患者のルマカフトールの半減期は約２６時間である。ルマカフトールの典型的な見かけのクリアランスＣＬ／Ｆ（ＣＶ）は、ＣＦ患者の２３８Ｌ／時（２９．４％）と推定された。
【００１７】
ルマカフトールはヒトでは広範に代謝されず、排出ルマカフトールの大部分（５１％）は糞便中で変化していない。尿中のルマカフトール及びその代謝産物の排出は極めて少なかった（全放射能のわずか８．６％が尿中で回収され、０．１８％は変化していない親剤であった）。インビトロ及び生体内のデータは、ルマカフトールが主に酸化及びグルクロン酸抱合を介して代謝されることを示す。
【００１８】
ルマカフトールは、結腸直腸腺癌（Ｃａｃｏ−２）細胞系で評価された低い水溶性及び高い透過性を有する。ｐＨに依存した溶解性が観察されたが、ルマカフトール原薬は、ｐＨ１．０〜ｐＨ８．０の水及び緩衝溶液にほとんど溶けない。したがって、ルマカフトールはＢＣＳクラス２（低溶解性／高透過性）化合物であることが示唆されている。
【００１９】
ルマカフトールはＢＣＳクラスＩＩと考えられているため、原薬（drug substance）は、粒径が小さくなり、可能性として生物学的利用能が向上するように、開発の初期にジェットミル粉砕された。これらの研究に基づいて、薬物規格におけるルマカフトール粒径の制御が確立された。
【００２０】
懸濁剤、カプセル、及び錠剤を含むルマカフトールの単剤及び合剤の開発においてさまざまな製剤が使用されてきた。健常ボランティアの単回投与試験では、ルマカフトールの異なる製剤の比較曝露が見られた。懸濁剤の曝露は、カプセル及び錠剤に見られるものよりも低い。初期の臨床研究は、アイバカフトールとルマカフトールとの共投与で行われた。別個の錠剤と比較して、固定投与量合剤錠剤の相対的生物学的利用能を評価するために交差試験（００７）を行った。錠剤及びＦＤＣは生物学的に同等であると思われ、標準生物学的同等基準を満たさない唯一のパラメーターはアイバカフトールのＣｍａｘ（ＧＬＳＭＲ［９０％ＣＩ］−１．２０［１．０９，１．３３］）である。しかし、これは実用上許容可能であり、錠剤製剤のＰＫの結果はＦＤＣにも適用可能であると考えることができる。
【００２１】
ルマカフトール／アイバカフトールの単回投与を脂肪含有食品とともに施行した場合、絶食状態での服用と比べて、ルマカフトールの曝露は約２倍高く、アイバカフトールの曝露は約３倍高かった。
【００２２】
アイバカフトールと組み合わせたルマカフトールの複数回経口投与施行後、ルマカフトールの曝露は一般に、２４時間毎に２００ｍｇから１２時間毎に４００ｍｇの範囲にわたって投与量に比例して増加した。ルマカフトールのｔｍａｘの中央値（範囲）は摂食状態で約４．０時間（２．０；９．０）である。
【００２３】
ルマカフトールと組み合わせたアイバカフトールの複数回経口投与施行後、アイバカフトールの曝露は一般に、１２時間毎に１５０ｍｇから１２時間毎に２５０ｍｇまで投与量とともに増加した。アイバカフトールのｔｍａｘの中央値（範囲）は摂食状態で約４．０時間（２．０；６．０）である。
【００２４】
アイバカフトール及びルマカフトールの投与を取り巻く主な医学的な懸念事項は、現在の製剤を正確に投与できなくする、両化合物が示す明らかな食べ物による影響に関連する。これは、現在の固定投与量錠剤製剤がその化合物の小児への投与を禁じられている小児患者に広く当てはまる。
【００２５】
ルマカフトールと組み合わせてアイバカフトールを含有する従来の製剤及び利用可能な薬物送達システムに関連する課題を克服するために、アイバカフトール又はその塩又はその誘導体、複合体形成剤、及び薬学的に許容される賦形剤の複合体製剤と、ルマカフトール又はその塩又はその誘導体、複合体形成剤、及び薬学的に許容される賦形剤の複合体製剤を含む新規医薬組成物が調製された。本発明の新規医薬組成物は、瞬時再分散性、見かけの溶解度の増加、瞬時溶解性、見かけの透過性の増加を特徴とし、食べ物による影響を示さず、有効成分の正確な投与を可能にする。
【００２６】
これらの課題を克服しようと試みるのにさまざまな方法が用いられてきた。例えば、国際公開第／２０１４／１１８８０５号パンフレット、国際公開第／２０１４／１２５５０６号パンフレット、国際公開第／２０１５／０７０３３６号パンフレット、国際公開第／２０１４／１３５０９６号パンフレット、特開第２０１４−０９７９６４号、中国特許出願公開第１０４７２５３１４号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２４６０３１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０１８２５１７号明細書、国際公開第２０１５１６０７８７号パンフレット、米国特許出願公開第２０１５０２４６０３１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０１８２５１７号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２４６０３１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０１８２５１７号明細書、国際公開第２０１５０７３２３１号パンフレット、欧州特許第２８７２１２２号明細書、米国特許出願公開第２０１５００２４０４７号明細書、欧州特許第２８２６７７６号明細書、米国特許出願公開第２０１５００１０６２８号明細書、欧州特許第２８１９６７０号明細書、米国特許出願公開第２０１４０２５５４８３号明細書、米国特許出願公開第２０１４０２２１４２４号明細書、米国特許出願公開第２０１４０１６３０６８号明細書、米国特許第７４９５１０３号明細書、米国特許第８３２４２４２号明細書、米国特許第８３５４４２７号明細書、米国特許第８７５４２２４号明細書、米国特許第７，４９５，１０３号明細書、米国特許第８，５０７，５３４号明細書、米国特許第８，６５３，１０３号明細書、米国特許第８，７１６，３３８号明細書、米国特許第８，８４６，７１８号明細書、米国特許第８，９９３，６００号明細書、国際公開第２０１５１７５７７３号パンフレット、国際公開第２００９０７６１４１号パンフレット、国際公開第２０１１１２７２９０号パンフレット、国際公開第２０１３１１２８０４号パンフレット、国際公開第２０１１１２７２４１号パンフレット、米国特許出願公開第２０１３００８５１５８号明細書、米国特許出願公開第２０１３０２９６３７９号明細書、米国特許出願公開第２０１４０２２１４３０号明細書、米国特許出願公開第２０１４０１６３０６８号明細書、米国特許出願公開第２０１５０１９６５３９号明細書、米国特許出願公開第２０１６００３９８００号明細書、米国特許出願公開第２０１５０１４００９４号明細書、及び国際公開第２０１５０７３２３１号パンフレットを参照されたい。
【発明の概要】
【００２７】
１．改良された物理化学的特性及び増強された生物学的性能を有する医薬合剤組成物であって、
ｉ．      アイバカフトール複合体製剤又はその医薬組成物、及び
ｉｉ．    ルマカフトール複合体製剤又はその医薬組成物、及び
ｉｉｉ．  任意選択で、薬学的に許容される賦形剤、
を含み、
前記アイバカフトール複合体製剤又はその医薬組成物が、
ｉ．      アイバカフトール又はその塩若しくは誘導体、
ｉｉ．    モノ−、ジ−、及びトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノ−及びジエステルからなるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロクサマー（酸化エチレンと酸化プロピレンブロックの共重合体）、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、酸化エチレン／酸化プロピレン四官能性ブロック共重合体、並びにｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートから選ばれる少なくとも１つの複合体形成剤、並びに
ｉｉｉ．  任意選択で、薬学的に許容される賦形剤
を含み、
前記ルマカフトール複合体製剤又はその医薬組成物が、
ｉ．      ルマカフトール又はその塩若しくは誘導体、
ｉｉ．    モノ−、ジ−、及びトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノ−及びジエステルからなるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロクサマー（酸化エチレンと酸化プロピレンブロックの共重合体）、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、ポリオキシ１５ヒドロキシステアレート、酸化エチレン／酸化プロピレン四官能性ブロック共重合体、並びにｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートから選ばれる少なくとも１つの複合体形成剤、並びに
ｉｉｉ．  任意選択で、薬学的に許容される賦形剤
を含み、
前記複合体製剤又はそれらの医薬合剤組成物が１０ｎｍ〜６００ｎｍの粒径を有し、前記医薬合剤組成物が以下の特徴
ａ）生理学的関連媒体に瞬時に再分散可能である、
ｂ）固体形態並びにコロイド溶液及び／又は分散液中で安定である、
ｃ）アイバカフトール複合体及びルマカフトール複合体製剤又はそれらの医薬組成物は、水に対する見かけの溶解度が少なくとも１ｍｇ／ｍＬである、
ｄ）アイバカフトール複合体及びルマカフトール複合体製剤又はそれらの医薬組成物が、ＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦ生体関連媒体に分散したとき、少なくともアイバカフトールについては０．２＊１０−６ｃｍ／秒及びルマカフトールについては２＊１０−６ｃｍ／秒のＰＡＭＰＡ透過性を有し、少なくとも６か月間経時的に減少しない、
ｅ）増加した溶解速度を有し、８０％のアイバカフトール及び８０％のルマカフトールが医薬組成物から５分以内に生体関連媒体に放出される、
ｆ）明らかな食べ物による影響を示さない、
ｇ）アイバカフトールとルマカフトールの両方に関して向上した生物学的利用能を有する
のうち少なくとも１つを有する医薬合剤組成物。
２．前記複合体が１０ｎｍ〜６００ｎｍの範囲の粒径を有する項目（Point）１に記載の医薬合剤組成物。
３．前記複合体が１０ｎｍ〜４００ｎｍの範囲の粒径を有する項目２に記載の医薬合剤組成物。
４．前記複合体が固体形態でＸ線非晶性を示す項目１に記載の医薬合剤組成物。
５．前記複合体若しくはそれらの医薬組成物又は前記医薬合剤組成物が、ａ）〜ｇ）に記載の特性のうち少なくとも２つを有する項目１に記載の医薬合剤組成物。
６．前記複合体若しくはそれらの医薬組成物又は医薬合剤組成物が、ａ）〜ｇ）に記載の特性のうち少なくとも３つを有する項目５に記載の医薬合剤組成物。
７．前記医薬合剤組成物又は前記複合体又はそれらの医薬組成物が、瞬時再分散性を有し、水に対する見かけの溶解度が少なくとも１ｍｇ／ｍＬであり、明らかな食べ物による影響を示さず、正確な投薬及び溶液の形で再構成された医薬合剤組成物の容易な投与の機会を提供する項目６に記載の複合体。
８．前記複合体又はそれらの医薬合剤組成物が、瞬時再分散性を有し、水、ＦａＳＳＩＦ、又はＦｅＳＳＩＦ生体関連媒体に分散したとき、ＰＡＭＰＡ透過性が少なくともアイバカフトールについては０．２＊１０−６ｃｍ／秒であり、ルマカフトールについては２＊１０−６ｃｍ／秒であり、少なくとも６か月間経時的に減少せず、明らかな食べ物による影響を示さず、正確な投薬及び溶液の形で再構成された医薬合剤組成物の容易な投与の機会を提供する項目６に記載の医薬合剤組成物。
９．アイバカフトール複合体製剤の複合体形成剤がビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及び任意選択でポロクサマーであり、ルマカフトール複合体製剤の複合体形成剤がビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である項目１に記載の医薬合剤組成物。
１０．前記アイバカフトール複合体及びルマカフトール複合体製剤の前記薬学的に許容される賦形剤が、デオキシコール酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、クエン酸、メグルミン、及びラウリル硫酸ナトリウムから選ばれる項目１に記載の医薬合剤組成物。
１１．前記薬学的に許容される賦形剤がラウリル硫酸ナトリウムである項目１０に記載の医薬合剤組成物。
１２．
ｉ．      アイバカフトール複合体製剤、及び
ｉｉ．    ルマカフトール複合体製剤、及び
ｉｉｉ．  任意選択で、薬学的に許容される賦形剤、
を含み、
前記アイバカフトール複合体製剤が、
ｉ．      アイバカフトール、
ｉｉ．    複合体形成剤としてビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及び任意選択でポロクサマー、並びに
ｉｉｉ．  賦形剤としてラウリル硫酸ナトリウム
を含み、
前記アイバカフトール複合体製剤が、５８８ｃｍ−１、６２８ｃｍ−１、７６７ｃｍ−１、８４２ｃｍ−１、９６２ｃｍ−１、１０１９ｃｍ−１、１１０８ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１２４０ｃｍ−１、１３４３ｃｍ−１、１３７０ｃｍ−１、１４２５ｃｍ−１、１４６５ｃｍ−１、１５２５ｃｍ−１、１５６７ｃｍ−１、１６６６ｃｍ−１、及び１７３２ｃｍ−１での赤外線（ＡＴＲ）ピークを特徴とし、５５２ｃｍ−１、６４８ｃｍ−１、８２６ｃｍ−１、８４５ｃｍ−１、８８８ｃｍ−１、９３２ｃｍ−１、１０２６ｃｍ−１、１０６２ｃｍ−１、１０８２ｃｍ−１、１１２９ｃｍ−１、１１４０ｃｍ−１、１２０８ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、１２６２ｃｍ−１、１２８４ｃｍ−１、１２９５ｃｍ−１、１３６１ｃｍ−１、１４５０ｃｍ−１、１５２８ｃｍ−１、１５７３ｃｍ−１、１６１８ｃｍ−１、１６７７ｃｍ−１、１７３８ｃｍ−１、７４６ｃｍ−１、２８８４ｃｍ−１、及び２９３６ｃｍ−１でのラマンシフトを特徴とし、
前記ルマカフトール複合体製剤組成物が、
ｉ．      ルマカフトール、
ｉｉ．    複合体形成剤としてビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、及び
ｉｉｉ．  賦形剤としてラウリル硫酸ナトリウム
を含み、
前記ルマカフトール複合体製剤が、６３５ｃｍ−１、７０３ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８３７ｃｍ−１、１０２１ｃｍ−１、１１６５ｃｍ−１、１２３１ｃｍ−１、１２８８ｃｍ−１、１３６９ｃｍ−１、１４２３ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、１４９４ｃｍ−１、１６６７ｃｍ−１、及び１７３１ｃｍ−１での赤外線（ＡＴＲ）ピークを特徴とし、５５３ｃｍ−１、６０２ｃｍ−１、６３５ｃｍ−１、６５４ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８４１ｃｍ−１、８９９ｃｍ−１、９３４ｃｍ−１、１００２ｃｍ−１、１０２１ｃｍ−１、１１１７ｃｍ−１、１２０５ｃｍ−１、１２３２ｃｍ−１、１３１０ｃｍ−１、１３５２ｃｍ−１、１３７２ｃｍ−１、１４２８ｃｍ−１、１４４４ｃｍ−１、１４９７ｃｍ−１、１５９２ｃｍ−１、１６０９ｃｍ−１、１６７７ｃｍ−１、及び１７３７ｃｍ−１でのラマンシフトを特徴とする項目１に記載の医薬合剤組成物。
１３．２５〜２５０ｍｇのルマカフトール当量ルマカフトール複合体製剤と組み合わせて５０〜３００ｍｇのアイバカフトール当量アイバカフトール複合体製剤を含む項目１に記載の医薬合剤組成物。
１４．アイバカフトール複合体製剤又はその医薬組成物及びルマカフトール複合体製剤又はその医薬組成物を、医薬組成物の総重量に対して約１０．０重量％〜１００．０重量％の範囲の合計量で含む項目１又は１２のいずれかに記載の医薬合剤組成物。
１５．アイバカフトール複合体製剤又はその医薬組成物及びルマカフトール複合体製剤又はその医薬組成物を、医薬組成物の総重量に対して約５０．０重量％〜１００．０重量％の範囲の合計量で含む項目１又は１２のいずれかに記載のる医薬合剤組成物。
１６．増加した溶解速度を有する項目１に記載の医薬合剤組成物。
１７．アイバカフトール、及びビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及び任意選択でポロクサマーである複合体形成剤を含有する薬学的に許容される溶液を、ラウリル硫酸ナトリウムである少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する水溶液と混合するステップを含む項目１に記載の前記アイバカフトールの複合体を調製する方法。
１８．ルマカフトール及びビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合体形成剤を含有する薬学的に許容される溶液を、ラウリル硫酸ナトリウムである少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する水溶液と混合するステップを含む項目１に記載のルマカフトールの複合体を調製する方法。
１９．アイバカフトール、及びルマカフトール、及びビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合体形成剤を含有する薬学的に許容される溶液を、ラウリル硫酸ナトリウムである少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する水溶液と混合するステップを含む項目１に記載のアイバカフトールとルマカフトールの複合体を調製する方法。
２０．連続流装置で行われる項目１７〜１９に記載の方法。
２１．前記連続流装置がマイクロ流体装置である項目２０に記載の方法。
２２．前記薬理学的に許容される溶媒の薬理学的に許容される溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、又はそれらの組み合わせから選ばれる項目１７〜２１に記載の方法。
２３．前記薬学的に許容される溶液の薬理学的に許容される溶媒が、メタノール、テトラヒドロフラン、又はテトラヒドロフランとメタノールの溶媒混合物である項目２２に記載の方法。
２４．前記薬理学的に許容される溶媒が互いに且つ水溶液と混和可能であり、前記水性溶媒が最終溶液の重量の０．１〜９９．９％を含む項目１７〜１９に記載の方法。
２５．項目１に記載の医薬合剤組成物を薬学的に許容される担体とともに含む医薬合剤組成物。
２６．経口投与、肺投与、直腸投与、結腸投与、非経口投与、嚢内投与、膣内投与、腹膜内投与、眼投与、耳投与、局所投与、頬側投与、鼻内投与、又は局所外用投与に適している項目２５に記載の医薬合剤組成物。
２７．前記医薬組成物が経口投与に適している項目２６に記載の医薬合剤組成物。
２８．項目２５に記載の前記医薬組成物を含み、ここで前記組成物が項目１に記載の前記複合体製剤の速溶性顆粒を含む医薬合剤組成物。
２９．前記速溶性顆粒がサッシェ剤形の製造に適している項目２８に記載の医薬合剤組成物。
３０．ＣＦＴＲ媒介疾患の治療で使用するための項目１に記載の医薬合剤組成物。
３１．前記ＣＦＴＲ媒介疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固線維素溶解欠陥症、例えば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症、例えば、家族性高コレステロール血症、Ｉ型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、ライソソーム蓄積症、例えば、アイセル病／偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型低身長症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシス（glycanosis）ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、幾つかのポリグルタミン神経障害、例えば、ハンチントン病、脊髄小脳性失調症１型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、及び筋強直性ジストロフィー、並びに海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥に起因）、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、又はシェーグレン病、骨粗しょう症、骨減少症、骨治癒、及び骨成長（例えば、骨修復、骨再生、骨再吸収の減少、及び骨沈着の増加）、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、例えば、先天性ミオトニー（トムソン型及びベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、ライソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、並びに繊毛の構造及び／又は機能の遺伝性不全に対する用語である原発性繊毛機能不全症候群（ＰＣＤ）、例えば、内臓逆位症を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても知られる）、内臓逆位症を伴わないＰＣＤ、及び繊毛無形成から選択される項目２８に記載の使用。
３２．治療有効量の項目１に記載の医薬合剤組成物又は項目２５に記載の医薬組成物を投与することを含むＣＦＴＲ媒介疾患の治療法。
３３．前記医薬組成物が１つ以上の追加活性薬剤をさらに含む項目１に記載の医薬合剤組成物。
３４．前記追加活性薬剤がＣＦＴＲ媒介疾患の治療のために使用される薬剤から選択される項目３１に記載の医薬合剤組成物。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本明細書で開示されるのは、
ａ）安定したアイバカフトール複合体製剤、及び
ｂ）安定したルマカフトール複合体製剤、及び
ｃ）任意選択で、薬学的に許容される賦形剤
の混合物を含む医薬合剤組成物である。
【００２９】
幾つかの実施形態では、本発明の医薬合剤組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、補助剤、担体、活性薬剤、又はそれらの組み合わせをさらに含みうる。
【００３０】
ある実施形態では、前記医薬合剤組成物は経口投与に適している。
【００３１】
幾つかの実施形態では、前記医薬合剤組成物は、サッシェ剤形態の液体分散性顆粒として経口投与に適している。
【００３２】
幾つかの実施形態では、前記医薬合剤組成物の１日のヒト投与量は、本発明の医薬組成物を必要量で投与することによって体重に基づいて調整することができる。
【００３３】
ある実施形態では、前記医薬合剤組成物は０歳から経口で投与することができる。
【００３４】
ある実施形態では、前記複合体製剤及び前記医薬組成物は、ＣＦＴＲ媒介疾患の治療用医薬（medicament）の製造に使用するためのものである。
【００３５】
ある実施形態では、前記複合体製剤及び前記医薬組成物は、ＣＦＴＲ媒介疾患のために使用される。
【００３６】
ＣＦＴＲ媒介疾患は、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固線維素溶解欠陥症、例えば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症、例えば、家族性高コレステロール血症、Ｉ型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、ライソソーム蓄積症、例えば、アイセル病／偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型低身長症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、幾つかのポリグルタミン神経障害、例えば、ハンチントン病、脊髄小脳性失調症１型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、及び筋強直性ジストロフィー、並びに海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥に起因）、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、又はシェーグレン病、骨粗しょう症、骨減少症、骨治癒、及び骨成長（例えば、骨修復、骨再生、骨再吸収の減少、及び骨沈着の増加）、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、例えば、先天性ミオトニー（トムソン型及びベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、ライソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、並びに繊毛の構造及び／又は機能の遺伝性不全に対する用語である原発性繊毛機能不全症候群（ＰＣＤ）、例えば、内臓逆位症を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても知られる）、内臓逆位症を伴わないＰＣＤ、及び繊毛無形成、から選択される。
【００３７】
ある実施形態では、ＣＦＴＲ媒介疾患を治療する方法は、本明細書に記載の治療有効量の複合体製剤又はそれらの医薬合剤組成物を投与することを含む。
【００３８】
ある実施形態では、前記医薬組成物は１つ以上の追加活性薬剤をさらに含む。
【００３９】
ある実施形態では、前記追加活性薬剤は、ＣＦＴＲ媒介疾患の治療のために使用される薬剤から選ばれる。
【００４０】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、アイバカフトール複合体製剤を、ルマカフトール複合体製剤、及び任意選択で追加の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含み、以下の特性のうち少なくとも１つを有することを特徴とする。
ａ）生理学的関連媒体に瞬時に再分散可能である
ｂ）固体形態並びにコロイド溶液及び／又は分散液中で安定である、
ｃ）アイバカフトール複合体及び／又はルマカフトール複合体製剤は水に対する見かけの溶解度が少なくとも１ｍｇ／ｍＬである、
ｄ）ＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦ生体関連媒体に分散したとき、アイバカフトール複合体及び／又はルマカフトール複合体製剤はＰＡＭＰＡ透過性が、少なくともアイバカフトールについては０．２＊１０−６ｃｍ／秒であり、ルマカフトールについては２＊１０−６ｃｍ／秒であり、少なくとも６か月間経時的に減少しない、
ｅ）増加した溶解速度が増加し、８０％のアイバカフトール及び８０％のルマカフトールが医薬組成物から５分以内に生体関連媒体に放出される、
ｆ）明らかな食べ物による影響を示さない、
ｇ）アイバカフトールとルマカフトールの両方に関して生物学的利用能が増加する。
【００４１】
以下に、本発明で使用されるアイバカフトール複合体について詳しく述べる。
【００４２】
本発明で使用されるアイバカフトール複合体製剤は、アイバカフトール、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合体形成剤、任意選択でポロクサマー、及び薬学的に許容される賦形剤としてラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記複合体は、以下の特性のうち少なくとも１つを有することを特徴とする。
ａ）生理学的関連媒体に瞬時に再分散可能である、
ｂ）固体形態並びにコロイド溶液及び／又は分散液中で安定である、
ｃ）水に対する見かけの溶解度が少なくとも１ｍｇ／ｍＬである、
ｄ）ＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦ生体関連媒体に分散したとき、ＰＡＭＰＡ透過性が少なくとも０．２＊１０−６ｃｍ／秒であり、少なくとも６か月間経時的に減少しない、
ｅ）明らかな食べ物による影響を示さない。
【００４３】
ある実施形態では、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は、ａ）〜ｅ）に記載の特性のうち少なくとも２つを有する。
【００４４】
ある実施形態では、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は、ａ）〜ｅ）に記載の特性のうち少なくとも３つを有する。
【００４５】
本発明で使用されるアイバカフトール製剤は、瞬時再分散性を有し、見かけの溶解度及び透過性が増加し、明らかな食べ物による影響がなく、正確な投薬及び溶液の形で再構成された複合体の容易な投与の機会を提供する。
【００４６】
アイバカフトールという表現は一般に、アイバカフトール又はその塩又はその誘導体に対して使用される。
【００４７】
ある実施形態では、本発明で使用されるアイバカフトール複合体に使用される前記複合体形成剤は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及び任意選択でポロクサマーである。
【００４８】
ある実施形態では、本発明で使用されるアイバカフトール複合体に使用される前記複合体形成剤は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である。
【００４９】
ある実施形態では、前記ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体は、ビニルピロリドン：酢酸ビニルモノマーの重量比が６０：４０である。
【００５０】
ある実施形態では、前記ポロクサマーはポロクサマー３３８である。
【００５１】
ある実施形態では、前記ポロクサマーはポロクサマー４０７である。
【００５２】
ある実施形態では、本発明で使用されるアイバカフトール複合体に使用される前記薬学的に許容される賦形剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００５３】
ある実施形態では、本発明で使用されるアイバカフトール複合体に使用される複合体形成剤は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及びポロクサマーであり、前記薬学的に許容される賦形剤はラウリル硫酸ナトリウムであり、
ａ）前記アイバカフトール複合体は、５８８ｃｍ−１、６２８ｃｍ−１、７６７ｃｍ−１、８４２ｃｍ−１、９６２ｃｍ−１、１０１９ｃｍ−１、１１０８ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１２４０ｃｍ−１、１３４３ｃｍ−１、１３７０ｃｍ−１、１４２５ｃｍ−１、１４６５ｃｍ−１、１５２５ｃｍ−１、１５６７ｃｍ−１、１６６６ｃｍ−１、及び１７３２ｃｍ−１での特徴的な吸収ピークを有する赤外線（ＡＴＲ）スペクトルを特徴とし、
ｂ）前記アイバカフトール複合体は、５５２ｃｍ−１、６４８ｃｍ−１、８２６ｃｍ−１、８４５ｃｍ−１、８８８ｃｍ−１、９３２ｃｍ−１、１０２６ｃｍ−１、１０６２ｃｍ−１、１０８２ｃｍ−１、１１２９ｃｍ−１、１１４０ｃｍ−１、１２０８ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、１２６２ｃｍ−１、１２８４ｃｍ−１、１２９５ｃｍ−１、１３６１ｃｍ−１、１４５０ｃｍ−１、１５２８ｃｍ−１、１５７３ｃｍ−１、１６１８ｃｍ−１、１６７７ｃｍ−１、１７３８ｃｍ−１、７４６ｃｍ−１、２８８４ｃｍ−１、及び２９３６ｃｍ−１での特徴的なラマンシフトを有する。
【００５４】
幾つかの実施形態では、組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、補助剤、担体、活性薬剤、又はそれらの組み合わせをさらに含みうる。
【００５５】
ある実施形態では、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は、粒径が１０ｎｍ〜６００ｎｍである。
【００５６】
ある実施形態では、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は、粒径が１０ｎｍ〜４００ｎｍの範囲である。
【００５７】
ある実施形態では、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は、生理学的関連媒体に瞬時に再分散可能である。
【００５８】
ある実施形態では、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は、市販されている形の単剤及び合剤（カリデコ（登録商標）及びオルカンビ（登録商標））の両方と比較して溶解速度が増加する。
【００５９】
ある実施形態では、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は、固体形態並びにコロイド溶液及び／又は分散液中で安定である。
【００６０】
ある実施形態では、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は、水に対する見かけの溶解度が少なくとも１ｍｇ／ｍＬである。
【００６１】
ある実施形態では、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は、固体形態でＸ線非晶性を示す。
【００６２】
ある実施形態では、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は、蒸留水に分散したとき、ＰＡＭＰＡ透過性が少なくとも０．２＊１０−６ｃｍ／秒であり、少なくとも６か月間経時的に減少しない。
【００６３】
ある実施形態では、本発明で使用されるアイバカフトール複合体の曝露の変動は、市販されている形の単剤及び合剤（カリデコ（登録商標）及びオルカンビ（登録商標））の両方と比較して有意に減少している。
【００６４】
ある実施形態では、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は、明らかな食べ物による影響がなく、正確な投薬及び溶液の形での再構成された複合体の容易な投与の機会を提供する。
【００６５】
ある実施形態では、本発明で使用される前記の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及びポロクサマー及びラウリル硫酸ナトリウムを含有するアイバカフトール複合体又はその医薬組成物は、図１１に示されるラマンスペクトル及び図１２に示されるＡＴＲスペクトルを特徴とする。
【００６６】
ある実施形態では、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は、５５２ｃｍ−１、６４８ｃｍ−１、８２６ｃｍ−１、８４５ｃｍ−１、８８８ｃｍ−１、９３２ｃｍ−１、１０２６ｃｍ−１、１０６２ｃｍ−１、１０８２ｃｍ−１、１１２９ｃｍ−１、１１４０ｃｍ−１、１２０８ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、１２６２ｃｍ−１、１２８４ｃｍ−１、１２９５ｃｍ−１、１３６１ｃｍ−１、１４５０ｃｍ−１、１５２８ｃｍ−１、１５７３ｃｍ−１、１６１８ｃｍ−１、１６７７ｃｍ−１、１７３８ｃｍ−１、７４６ｃｍ−１、２８８４ｃｍ−１、及び２９３６ｃｍ−１での特徴的なラマンシフトを特徴とする。
【００６７】
ある実施形態では、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は、１０８２ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、１２８４ｃｍ−１、１３６１ｃｍ−１、１５２８ｃｍ−１、１６１８ｃｍ−１、及び１７３８ｃｍ−１での特徴的なラマンシフトを特徴とする。
【００６８】
ある実施形態では、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は、５８８ｃｍ−１、６２８ｃｍ−１、７６７ｃｍ−１、８４２ｃｍ−１、９６２ｃｍ−１、１０１９ｃｍ−１、１１０８ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１２４０ｃｍ−１、１３４３ｃｍ−１、１３７０ｃｍ−１、１４２５ｃｍ−１、１４６５ｃｍ−１、１５２５ｃｍ−１、１５６７ｃｍ−１、１６６６ｃｍ−１、及び１７３２ｃｍ−１に特徴的なピークをもつＡＴＲスペクトルを特徴とする。
【００６９】
ある実施形態では、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は、６２８ｃｍ−１、７６７ｃｍ−１、１１０８ｃｍ−１、１３７０ｃｍ−１、１４６５ｃｍ−１、及び１６６６ｃｍ−１に特徴的なピークをもつＡＴＲスペクトルを特徴とする。
【００７０】
ある実施形態では、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は、
ａ）アイバカフトール又はアイバカフトールを含む活性化合物の組み合わせ、
ｂ）ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及び任意選択でポロクサマーである複合体形成剤、並びに
ｃ）薬学的に許容される賦形剤としてラウリル硫酸ナトリウム
を含む。
【００７１】
ある実施形態では、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合体形成剤、任意選択でポロクサマー４０７又はポロクサマー３３８であるポロクサマー、及びラウリル硫酸ナトリウムである薬学的に許容される賦形剤を、複合体の総重量に対して約１．０重量％〜約９５．０重量％を含む合計量で含む。
【００７２】
ある実施形態では、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合体形成剤、任意選択でポロクサマー４０７又はポロクサマー３３８であるポロクサマー、及びラウリル硫酸ナトリウムである薬学的に許容される賦形剤を、複合体の総重量に対して約約５０重量％〜約９５重量％を含む合計量で含む。
【００７３】
本発明で使用されるアイバカフトールの安定した複合体は、
ａ．５〜４０重量％のアイバカフトール又はその塩若しくは誘導体、
ｂ．２０〜８０重量％のビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、
ｃ．５〜４０重量％のラウリル硫酸ナトリウム、
及び任意選択で
ｄ．０〜５０重量％のポロクサマー
を含む。
【００７４】
本発明で使用されるアイバカフトールの安定した複合体の製造は、アイバカフトール及び少なくとも１つの複合体形成剤及び任意選択で１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含有する薬学的に許容される溶液を、任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する水溶液と混合する工程を含む。
【００７５】
ある実施形態では、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は混合工程によって得られる。
【００７６】
ある実施形態では、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は連続流混合工程によって得られる。
【００７７】
ある実施形態では、前記方法は連続流装置で行われる。
【００７８】
ある実施形態では、前記連続流装置はマイクロ流体装置である。
【００７９】
ある実施形態では、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は、粉砕法、高圧ホモジナイゼーション法、カプセル化法、及び固体分散法によって得られない。
【００８０】
ある実施形態では、前記薬学的に許容される溶液の溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、メチル−エチルケトン、又はそれらの組み合わせから選ばれる。
【００８１】
ある実施形態では、前記薬理学的に許容される溶媒はテトラヒドロフランである。
【００８２】
ある実施形態では、前記薬理学的に許容される溶媒及び前記水溶液は相容性がある。
【００８３】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の０．１〜９９．９％を含む。
【００８４】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の５０〜９０％を含む。
【００８５】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の５０〜８０％を含む。
【００８６】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の５０〜７０％を含む。
【００８７】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の５０〜６０％を含む。
【００８８】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の４５〜５５％を含む。
【００８９】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の５０％を含む。
【００９０】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の３５〜４５％を含む。
【００９１】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の２５〜３５％を含む。
【００９２】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の１５〜２５％を含む。
【００９３】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の５〜１５％を含む。
【００９４】
ある実施形態では、医薬組成物はアイバカフトール複合体を薬学的に許容される担体と一緒に含む。
【００９５】
以下に、本発明で使用されるルマカフトール複合体について詳しく述べる。
【００９６】
本発明で使用されるルマカフトール複合体製剤は、ルマカフトール、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合体形成剤、及び薬学的に許容される賦形剤としてラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記複合体は、以下の特性のうち少なくとも１つを有することを特徴とする。
ａ）生理学的関連媒体に瞬時に再分散可能である、
ｂ）固体形態並びにコロイド溶液及び／又は分散液中で安定である、
ｃ）水に対する見かけの溶解度が少なくとも１ｍｇ／ｍＬである、
ｄ）ＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦ生体関連媒体に分散したとき、ＰＡＭＰＡ透過性が少なくとも２＊１０−６ｃｍ／秒であり、少なくとも１か月間、好ましくは６か月間経時的に減少しない、
ｅ）インビトロで明らかな食べ物による影響を示さない。
【００９７】
ある実施形態では、本発明で使用される前記ルマカフトール複合体は、ａ）〜ｅ）に記載の特性のうち少なくとも２つを有する。
【００９８】
ある実施形態では、本発明で使用される前記ルマカフトール複合体は、ａ）〜ｅ）に記載の特性のうち少なくとも３つを有する。
【００９９】
本発明で使用されるルマカフトール複合体製剤は、瞬時再分散性を有し、絶食及び摂食状態シミュレーションにおける見かけの溶解度及び透過性が増加し、完全な吸収及び食べ物による影響の排除をもたらすことが予想され、正確な投薬及び溶液の形での再構成された複合体の容易な投与の機会を提供する。
【０１００】
ルマカフトールという表現は一般に、ルマカフトール又はその塩又はその誘導体に対して使用される。
【０１０１】
ある実施形態では、本発明で使用されるルマカフトール複合体に使用される前記複合体形成剤は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である。
【０１０２】
ある実施形態では、前記ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体は、ビニルピロリドン：酢酸ビニルモノマーの比が６０：４０である。
【０１０３】
ある実施形態では、本発明で使用されるルマカフトール複合体に使用される前記薬学的に許容される賦形剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【０１０４】
ある実施形態では、前記ルマカフトール複合体製剤は、
ａ）５５３ｃｍ−１、６０２ｃｍ−１、６３５ｃｍ−１、６５４ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８４１ｃｍ−１、８９９ｃｍ−１、９３４ｃｍ−１、１００２ｃｍ−１、１０２１ｃｍ−１、１１１７ｃｍ−１、１２０５ｃｍ−１、１２３２ｃｍ−１、１３１０ｃｍ−１、１３５２ｃｍ−１、１３７２ｃｍ−１、１４２８ｃｍ−１、１４４４ｃｍ−１、１４９７ｃｍ−１、１５９２ｃｍ−１、１６０９ｃｍ−１、１６７７ｃｍ−１、及び１７３７ｃｍ−１でのラマンシフト；並びに
ｂ）６３５ｃｍ−１、７０３ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８３７ｃｍ−１、１０２１ｃｍ−１、１１６５ｃｍ−１、１２３１ｃｍ−１、１２８８ｃｍ−１、１３６９ｃｍ−１、１４２３ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、１４９４ｃｍ−１、１６６７ｃｍ−１、及び１７３１ｃｍ−１での赤外線（ＡＴＲ）ピーク
を特徴とする。
【０１０５】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、補助剤、担体、活性薬剤、又はそれらの組み合わせをさらに含みうる。
【０１０６】
ある実施形態では、本発明で使用される前記ルマカフトール複合体は、粒径が１０ｎｍ〜５００ｎｍである。
【０１０７】
ある実施形態では、前記粒径は１０ｎｍ〜２５０ｎｍである。
【０１０８】
ある実施形態では、本発明で使用される前記ルマカフトール複合体は、ルマカフトールの市販されている形態（結晶形のルマカフトール）と比較して溶解速度が増加する。
【０１０９】
ある実施形態では、本発明で使用される前記ルマカフトール複合体は、固体形態並びにコロイド溶液及び／又は分散液中で安定である。
【０１１０】
ある実施形態では、本発明で使用される前記ルマカフトール複合体は、水に対する見かけの溶解度が少なくとも１ｍｇ／ｍＬである。
【０１１１】
ある実施形態では、本発明で使用される前記ルマカフトール複合体は、固体形態でＸ線非晶性を示す。
【０１１２】
ある実施形態では、本発明で使用される前記ルマカフトール複合体は、蒸留水に分散したとき、ＰＡＭＰＡ透過性が少なくとも２＊１０−６ｃｍ／秒であり、少なくとも１か月間、好ましくは６か月間経時的に減少しない。
【０１１３】
ある実施形態では、本発明で使用される前記ルマカフトール複合体の曝露の変動は、市販の形態（オルカンビ（登録商標））と比較して有意に減少している。
【０１１４】
ある実施形態では、本発明で使用される前記ルマカフトール複合体は、インビトロで明らかな食べ物による影響がなく、正確な投薬及び溶液の形での再構成された複合体の容易な投与の機会を与える。
【０１１５】
ある実施形態では、本発明で使用される前記ルマカフトール複合体又はその医薬組成物は、図１３に示されるラマンスペクトル及び図１４に示されるＡＴＲスペクトルを特徴とする。
【０１１６】
ある実施形態では、本発明で使用される前記ルマカフトール複合体は、５５３ｃｍ−１、６０２ｃｍ−１、６３５ｃｍ−１、６５４ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８４１ｃｍ−１、８９９ｃｍ−１、９３４ｃｍ−１、１００２ｃｍ−１、１０２１ｃｍ−１、１１１７ｃｍ−１、１２０５ｃｍ−１、１２３２ｃｍ−１、１３１０ｃｍ−１、１３５２ｃｍ−１、１３７２ｃｍ−１、１４２８ｃｍ−１、１４４４ｃｍ−１、１４９７ｃｍ−１、１５９２ｃｍ−１、１６０９ｃｍ−１、１６７７ｃｍ−１、及び１７３７ｃｍ−１でのラマンシフトを特徴とする。
【０１１７】
ある実施形態では、本発明で使用される前記ルマカフトール複合体は、６３５ｃｍ−１、７０３ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８３７ｃｍ−１、１０２１ｃｍ−１、１１６５ｃｍ−１、１２３１ｃｍ−１、１２８８ｃｍ−１、１３６９ｃｍ−１、１４２３ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、１４９４ｃｍ−１、１６６７ｃｍ−１、及び１７３１ｃｍ−１での赤外線（ＡＴＲ）ピークを特徴とする。
【０１１８】
ある実施形態では、本発明で使用される前記ルマカフトール複合体は、
ａ）ルマカフトール又はルマカフトールを含む活性化合物の組み合わせ、
ｂ）ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合体形成剤、及び
ｃ）賦形剤としてラウリル硫酸ナトリウム
を含む。
【０１１９】
ある実施形態では、本発明で使用される前記ルマカフトール複合体製剤は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合体形成剤及びラウリル硫酸ナトリウムである薬学的に許容される賦形剤を、複合体の総重量に対して約１．０重量％〜約９５．０重量％の範囲の合計量で含む。
【０１２０】
ある実施形態では、本発明で使用される前記ルマカフトール複合体は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合体形成剤を含み、ラウリル硫酸ナトリウムである薬学的に許容される賦形剤を複合体の総重量の５０重量％〜約９５重量％含む。
【０１２１】
本発明で使用されるルマカフトールの安定した複合体は、
ａ．５〜４０重量％のルマカフトール、その塩、又はその誘導体、
ｂ．５０〜９０重量％のビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、
ｃ．０．０１〜４０重量％のラウリル硫酸ナトリウム
を含む。
【０１２２】
本発明で使用されるルマカフトールの安定した複合体の製造は、ルマカフトール及び少なくとも１つの複合体形成剤及び任意選択で１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含有する薬学的に許容される溶液を、任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する水溶液と混合する工程を含む。
【０１２３】
ある実施形態では、本発明で使用される前記ルマカフトール複合体は混合工程によって得られる。
【０１２４】
ある実施形態では、本発明で使用される前記ルマカフトール複合体は連続流混合工程によって得られる。
【０１２５】
ある実施形態では、前記方法は連続流装置で行われる。
【０１２６】
ある実施形態では、前記連続流装置はマイクロ流体装置である。
【０１２７】
ある実施形態では、本発明で使用される前記ルマカフトール複合体は、粉砕法、高圧ホモジナイゼーション法、カプセル化法、及び固体分散法によって得られない。
【０１２８】
ある実施形態では、前記薬学的に許容される溶液の溶媒は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、メチル−エチルケトン、又はそれらの組み合わせから選ばれる。
【０１２９】
ある実施形態では、前記薬理学的に許容される溶媒はメタノールである。
【０１３０】
ある実施形態では、前記薬理学的に許容される溶媒及び前記水溶液は相容性がある。
【０１３１】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の０．１〜９９．９％を含む。
【０１３２】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の５０〜９０％を含む。
【０１３３】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の５０〜８０％を含む。
【０１３４】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の５０〜７０％を含む。
【０１３５】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の５０〜６０％を含む。
【０１３６】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の４５〜５５％を含む。
【０１３７】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の５０％を含む。
【０１３８】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の３５〜４５％を含む。
【０１３９】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の２５〜３５％を含む。
【０１４０】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の１５〜２５％を含む。
【０１４１】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の５〜１５％を含む。
【０１４２】
ある実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体と一緒に複合体を含む。
【０１４３】
ある実施形態では、複合体形成剤は、それ自体又は薬学的に許容される賦形剤と一緒に、非共有結合性二次相互作用を通して有効医薬成分と複合体構造を形成する機能を有する。二次相互作用は、イオン性相互作用、水素結合、双極子−双極子相互作用、双極子誘起双極子相互作用、ロンドン分散力、π−π相互作用、及び疎水的相互作用などの静電的相互作用を通して形成することができる。複合体形成剤、薬学的に許容される（accepted）賦形剤、及び有効成分は、そのような複合体構造を、非共有結合性二次相互作用を通して形成できる複合体形成剤、薬学的に許容される賦形剤、及び有効成分の群から選択される。
【０１４４】
以下に、本発明で使用される医薬合剤組成物について詳しく述べる。
【０１４５】
本発明において使用される医薬合剤組成物は、
ａ）アイバカフトール、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合体形成剤、任意選択でポロクサマー、及び薬学的に許容される賦形剤としてラウリル硫酸ナトリウムを含むアイバカフトール複合体製剤、並びに
ｂ）ルマカフトール、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合体形成剤、及び薬学的に許容される賦形剤としてラウリル硫酸ナトリウムを含むルマカフトール複合体製剤、並びに
ｃ）任意選択で、追加の薬学的に許容される賦形剤
を含み、
前記医薬合剤組成物は、以下の特性のうち少なくとも１つを有することを特徴とする。
ａ）生理学的関連媒体に瞬時に再分散可能である、
ｂ）固体形態並びにコロイド溶液及び／又は分散液中で安定である、
ｃ）水に対する見かけの溶解度がアイバカフトールもルマカフトールも少なくとも１ｍｇ／ｍＬである、
ｄ）ＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦ生体関連媒体に分散したとき、アイバカフトールとルマカフトール複合体製剤の両方に関してＰＡＭＰＡ透過性が、少なくともアイバカフトールについては０．２＊１０−６ｃｍ／秒であり、ルマカフトールについては２＊１０−６ｃｍ／秒であり、６か月間経時的に減少しない、
ｅ）インビトロで明らかな食べ物による影響を示さない。
【０１４６】
ある実施形態では、本発明で使用される前記医薬合剤組成物は、ａ）〜ｅ）に記載の特性のうち少なくとも２つを有する。
【０１４７】
ある実施形態では、本発明で使用される前記医薬合剤組成物は、ａ）〜ｅ）に記載の特性のうち少なくとも３つを有する。
【０１４８】
本発明で使用される医薬合剤組成物は、瞬時再分散性を有し、絶食及び摂食状態シミュレーションにおける見かけの溶解度及び透過性が増加し、完全な吸収及び食べ物による影響の排除をもたらすことが予想され、正確な投薬及び溶液の形での再構成された複合体の容易な投与の機会を提供する。
【０１４９】
幾つかの実施形態では、前記医薬合剤組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、補助剤、担体、活性薬剤、又はそれらの組み合わせをさらに含みうる。
【０１５０】
ある実施形態では、本発明で使用される前記医薬合剤組成物は、市販の形態（オルカンビ（登録商標））と比較して溶解速度が増加する。
【０１５１】
ある実施形態では、本発明で使用される前記医薬合剤組成物は、固体形態並びにコロイド溶液及び／又は分散液中で安定である。
【０１５２】
ある実施形態では、本発明で使用される前記医薬合剤組成物は、水又は生体関連媒体に分散したとき、アイバカフトールとルマカフトール複合体製剤の両方に関してＰＡＭＰＡ透過性が少なくともアイバカフトールについては０．２＊１０−６ｃｍ／秒であり、ルマカフトールについては２＊１０−６ｃｍ／秒であり、少なくとも６か月間経時的に減少しない。
【０１５３】
ある実施形態では、本発明で使用される前記医薬合剤組成物の曝露の変動は、市販の形態（オルカンビ（登録商標））と比較して有意に減少している。
【０１５４】
ある実施形態では、本発明で使用される前記医薬合剤組成物は、インビトロで明らかな食べ物による影響がなく、正確な投薬及び溶液の形で再構成された医薬合剤組成物の容易な投与の機会を与える。
【０１５５】
ある実施形態では、本発明で使用される前記医薬合剤組成物は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及び任意選択でポロクサマーである複合体形成剤並びにラウリル硫酸ナトリウムである薬学的に許容される賦形剤を、医薬合剤組成物の総重量に対して約１．０重量％〜約９５．０重量％の範囲の合計量で含む。
【０１５６】
ある実施形態では、本発明で使用される前記医薬合剤組成物は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及び任意選択でポロクサマーである複合体形成剤を含み、ラウリル硫酸ナトリウムである薬学的に許容される賦形剤は医薬合剤組成物の総重量の５０重量％〜約９５重量％を含む。
【０１５７】
ある実施形態では、前記医薬合剤組成物は、５０〜３００ｍｇのアイバカフトール当量アイバカフトール複合体製剤を、２５〜２５０ｍｇのルマカフトール当量ルマカフトール複合体製剤と組み合わせて含む。
【０１５８】
ある実施形態では、本発明で使用される医薬合剤組成物の製造は、アイバカフトール及び少なくとも１つの複合体形成剤及び任意選択で１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含有する薬学的に許容される溶液を、任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する水溶液と混合し、得られた溶液混合物を固化する工程、並びにルマカフトール及び少なくとも１つの複合体形成剤及び任意選択で１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含有する薬学的に許容される溶液を、任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する水溶液と混合し、得られた溶液混合物を固化する工程、並びに固化したアイバカフトール及びルマカフトール複合体製剤を混合及び顆粒化する工程を含む。
【０１５９】
ある実施形態では、本発明で使用される医薬合剤組成物の製造は、アイバカフトール及びルマカフトール及び少なくとも１つの複合体形成剤及び任意選択で１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含有する薬学的に許容される溶液を、任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する水溶液と混合する工程を含む。
【０１６０】
ある実施形態では、本発明で使用される前記アイバカフトール複合体は混合工程によって得られる。
【０１６１】
ある実施形態では、本発明で使用される前記ルマカフトール複合体は混合工程によって得られる。
【０１６２】
ある実施形態では、アイバカフトールとルマカフトールの前記複合体は、本発明において使用されるは混合工程によって得られる。
【０１６３】
ある実施形態では、前記混合工程は連続流混合工程である。
【０１６４】
ある実施形態では、前記方法は連続流装置で行われる。
【０１６５】
ある実施形態では、前記連続流装置はマイクロ流体装置である。
【０１６６】
ある実施形態では、前記薬学的に許容される溶液の溶媒は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、メチル−エチルケトン、又はそれらの組み合わせから選ばれる。
【０１６７】
ある実施形態では、前記薬理学的に許容される溶媒は、メタノールとテトラヒドロフランの溶媒混合物である。
【０１６８】
ある実施形態では、前記薬理学的に許容される溶媒及び前記水溶液は相容性がある。
【０１６９】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の０．１〜９９．９％を含む。
【０１７０】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の５０〜９０％を含む。
【０１７１】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の５０〜８０％を含む。
【０１７２】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の５０〜７０％を含む。
【０１７３】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の５０〜６０％を含む。
【０１７４】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の４５〜５５％を含む。
【０１７５】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の５０％を含む。
【０１７６】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の３５〜４５％を含む。
【０１７７】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の２５〜３５％を含む。
【０１７８】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の１５〜２５％を含む。
【０１７９】
ある実施形態では、前記水溶液は最終溶液の重量の５〜１５％を含む。
【０１８０】
ある実施形態では、医薬組成物は複合体を薬学的に許容される担体と一緒に含む。
【０１８１】
アイバカフトール複合体及びルマカフトール複合体製剤を含む本発明の医薬合剤組成物は、（ａ）経口投与、肺投与、直腸投与、結腸投与、非経口投与、嚢内投与、膣内投与、腹膜内投与、眼投与、耳投与、局所投与、頬側投与、鼻内投与、若しくは局所外用投与からなる群より選択される投与用に、（ｂ）液体分散体、ゲル剤、エアロゾル、軟膏、クリーム、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセルからなる群より選択され剤形に、（ｃ）放出制御製剤、速溶性製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、パルス放出製剤、及び混合即放及び制御放出製剤（mixed immediate release and controlled release formulation）からなる群より選択される剤形に、又は（ｄ）（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）のいずれかの組み合わせに製剤化することができる。
【０１８２】
医薬合剤組成物は、さまざまなタイプの薬学的に許容される賦形剤を加えることによって、固体、液体、局所での経口投与（粉末、軟膏、若しくはドロップ）、又は局所外用投与及び同種のもののために製剤することができる。
【０１８３】
ある実施形態では、本発明の剤形は固体剤形であるが、いずれの薬学的に許容される剤形も利用することができる。
【０１８４】
経口投与用固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末（サッシェ剤）、及び顆粒が挙げられるが、これらに限定されない。そのような固体剤形では、本発明の複合体製剤は以下のうち少なくとも１つと混合される。１つ以上の不活性賦形剤（又は担体）：（ａ）ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、デキストレート、デキストリン、エリトリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトール、デンプン、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムなどの充填剤又は増量剤、（ｂ）サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、サイクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、タウマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸などの甘味料、着香料、芳香（aromatizing）剤、及び芳香（perfuming）剤、（ｃ）セルロース誘導体、アクリル酸誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、デンプン誘導体、デキストロース、デキストレート、デキストリン、マルトース、マルトデキストリンなどの結合剤、（ｄ）クロスポビドン、発泡性組成物、クロスカルメロースナトリウム及び他のセルロース誘導体、デンプングリコール酸ナトリウム及び他のデンプン誘導体、アルギン酸、ある特定の複合ケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）アクリル酸塩、セルロース誘導体、パラフィンなどの溶解遅延剤、（ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）ポリソルベート、セチルアルコール、及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（ｈ）タルク、ステアリン酸、及びその誘導体、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルベヘネート、中鎖トリグリセリド又はそれらの混合物などの滑沢剤。カプセル、錠剤、及び丸剤については、それらの剤形は緩衝も含みうる。
【０１８５】
ある実施形態では、本発明の剤形はサッシェ剤の形態での液体分散性顆粒である。
【０１８６】
ある実施形態では、前記液体分散性顆粒は、前記アイバカフトール複合体製剤及び前記ルマカフトール複合体製剤及び任意選択で薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１８７】
ある実施形態では、前記薬学的に許容される賦形剤は、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、デキストレート、デキストリン、エリトリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトール、デンプン、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムなどの充填剤又は増量剤の群から選択される。
【０１８８】
ある実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、サイクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、タウマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸などの甘味料、着香料、芳香剤、及び芳香剤の群から選択される。
【０１８９】
本明細書でさらに開示されるのは、
ａ．２５〜９５％のアイバカフトール複合体及びルマカフトール複合体製剤を含む医薬合剤組成物、
ｂ．５〜７５％の充填剤又は増量剤、
ｃ．０．５〜２５％の結合剤、
ｄ．０．１〜５％の甘味料、着香料、芳香剤、及び芳香剤、
を含む液体分散性顆粒であり、
前記液体分散性顆粒は３分以内に液体に分散し、前記液体分散性顆粒は湿式法又は乾式法によって得られる。
【０１９０】
ある実施形態では、前記分散時間は０．１分〜１０分である。
【０１９１】
ある実施形態では、前記分散時間は０．１分〜５分である。
【０１９２】
ある実施形態では、前記分散時間は０．１分〜３分である。
【０１９３】
ある実施形態では、前記分散時間は０．１分〜１分である。
【０１９４】
ある実施形態では、前記液体分散性顆粒のハウスナー比は１．２５未満であり、より好ましくは１．００〜１．１８である。
【０１９５】
ある実施形態では、前記液体分散性顆粒のハウスナー比は１．００〜１．１８である。
【０１９６】
ある実施形態では、前記液体分散性顆粒の粒径（Ｄ（９０））は２０００マイクロメートル未満である。
【０１９７】
ある実施形態では、６０〜９９％の前記液体分散性顆粒は１６０〜１２００マイクロメートルの粒径範囲にある。
【０１９８】
ある実施形態では、前記液体は、水、唾液、他の生理学的又は生物学的に許容される流体である。
【０１９９】
本発明の医薬合剤組成物の利点としては、限定されるものではないが、（１）物理的及び化学的安定性、（２）瞬時再分散性、（３）治療可能時間域におけるコロイド溶液又は分散体中での安定性、（４）従来の製剤と比較した見かけの溶解度及び透過性の増加、（５）明らかな食べ物による影響がなく、正確な投薬及び溶液の形で再再構成された複合体製剤の容易な投与の機会を与えること、（６）良好な加工適性が挙げられる。
【０２００】
本発明の有益な特徴は以下の通りである。水、生物学的関連媒体、例えば、生理食塩水、ｐＨ＝２．５のＨＣｌ溶液、ＦｅｓｓｉＦ、及びＦａｓｓｉＦ媒体、並びに消化管液での本発明の医薬組成物良好／瞬時再分散性、並びに治療可能時間域におけるコロイド溶液及び／又は分散液中での充分な安定性。
【０２０１】
ある実施形態では、本発明の医薬合剤組成物は見かけの溶解度及び透過性を増加させる。幾つかの実施形態では、医薬合剤組成物の見かけの溶解度及び透過性は少なくとも１ｍｇ／ｍＬ及び０．２＊１０−６ｃｍ／秒である。
【０２０２】
本発明の医薬合剤組成物は、瞬時再分散性を有し、見かけの溶解度及び透過性が増加し、明らかな食べ物による影響がなく、正確な投薬及び再分散固体の容易な投与の機会を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０２０３】
本明細書に組み込まれ、その一部をなす添付の図面は、本発明のある特定の実施形態を図示するにすぎず、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。それらの図面は当業者に本発明の具体的な形態を説明するのに役立つことを意味する。
【図１】図１は、フロー最適化の間に製造されたアイバカフトール複合体フォーミュラの物理的外観及び安定性を示す。
【図２】図２は、アイバカフトールとルマカフトールの複合体製剤の単剤及び合剤での見かけの溶解度を示す。
【図３】図３は、本発明の医薬組成物からのアイバカフトール及びルマカフトールの消化管模擬溶出を示す。
【図４】図４は、組み合わせての噴霧乾燥及び粉末混合によって調製された医薬合剤組成物からのアイバカフトール及びルマカフトール溶出を示す。
【図５】図５は、アイバカフトール複合体製剤及びルマカフトール複合体製剤のＰＡＭＰＡ透過性を示す。
【図６】図６は、粉末混合によって調製された医薬合剤組成物のアイバカフトール複合体製剤及びルマカフトール複合体製剤のＰＡＭＰＡ透過性を示す。
【図７】図７は、組み合わせて噴霧乾燥することによって調製された医薬合剤組成物のアイバカフトール複合体製剤及びルマカフトール複合体製剤のＰＡＭＰＡ透過性を示す。
【図８】図８は、さまざまな条件で保存されたアイバカフトール複合体及びルマカフトール複合体製剤のＰＡＭＰＡ透過性を示す。
【図９】図９は、さまざまな条件で保存された医薬組成物中のアイバカフトール複合体及びルマカフトール複合体製剤のＰＡＭＰＡ透過性を示す。
【図１０】図１０は、アイバカフトール複合体（Ａ）及び複合体ルマカフトール（Ｂ）製剤のＳＥＭ写真を示す。
【図１１】図１１は、結晶性アイバカフトール（Ａ）、凍結乾燥アイバカフトール（Ｂ）、アイバカフトール複合体製剤（Ｃ）、プラシーボ試料（アイバカフトールの非存在下で調製）（Ｄ）、ルビスコールＶＡ６４（Ｅ）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｆ）及びポロクサマー（ポロクサマー３３８−プルロニックＦ１０８）プルロニックＦ１０８（Ｇ）のラマンスペクトルを示す。
【図１２】図１２は、結晶性アイバカフトール（Ａ）、非晶性アイバカフトール（Ｂ）、アイバカフトール複合体製剤（Ｃ）、プラシーボ（アイバカフトールなしで調製）（Ｄ）、ルビスコールＶＡ６４（Ｅ）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｆ）、及びポロクサマー（ポロクサマー３３８−プルロニックＦ１０８）（Ｇ）のＡＴＲスペクトルを示す。
【図１３】図１３は、結晶性ルマカフトール（Ａ）、非晶性ルマカフトール（Ｂ）、ルマカフトール複合体製剤（Ｃ）、プラシーボ（Ｄ）、ルビスコールＶＡ６４（Ｅ）、ＳＤＳ（Ｆ）のラマンスペクトルを示す。
【図１４】図１４は、結晶性ルマカフトール（Ａ）、非晶性ルマカフトール（Ｂ）、ルマカフトール複合体製剤（Ｃ）、プラシーボ（Ｄ）、ルビスコールＶＡ６４（Ｅ）、ＳＤＳ（Ｆ）のＡＴＲスペクトルを示す。
【図１５Ａ】図１５は、結晶性アイバカフトール（Ａ、Ｃ）、アイバカフトール複合体製剤（Ａ）、結晶性ルマカフトール（Ｂ、Ｃ）、ルマカフトール複合体製剤（Ｂ）、及び組み合わせて噴霧乾燥されたアイバカフトール複合体及びルマカフトール複合体製剤（Ｃ）のＸＲＤディフラクトグラムを示す。
【図１５Ｂ】図１５は、結晶性アイバカフトール（Ａ、Ｃ）、アイバカフトール複合体製剤（Ａ）、結晶性ルマカフトール（Ｂ、Ｃ）、ルマカフトール複合体製剤（Ｂ）、及び組み合わせて噴霧乾燥されたアイバカフトール複合体及びルマカフトール複合体製剤（Ｃ）のＸＲＤディフラクトグラムを示す。
【図１５Ｃ】図１５は、結晶性アイバカフトール（Ａ、Ｃ）、アイバカフトール複合体製剤（Ａ）、結晶性ルマカフトール（Ｂ、Ｃ）、ルマカフトール複合体製剤（Ｂ）、及び組み合わせて噴霧乾燥されたアイバカフトール複合体及びルマカフトール複合体製剤（Ｃ）のＸＲＤディフラクトグラムを示す。
【図１６】図１６は、結晶性アイバカフトール、アイバカフトールの固体分散体、及びアイバカフトール複合体製剤のＰＡＭＰＡ透過性を示す。
【図１７】図１７は、さまざまなアイバカフトール製剤の見かけの溶解度の比較のデータを示す。
【図１８】図１８は、アイバカフトール及びアイバカフトール複合体製剤の固体分散体の比較溶出試験を示す。
【図１９】図１９は、アイバカフトールとルマカフトール製剤の異なる粒径を示す。
【図２０】図２０は、ルマカフトール製剤の見かけの溶解度を示す。
【図２１】図２１は、ルマカフトール製剤の比較ＰＡＭＰＡ透過性を示す。
【図２２】図２２は、相異なる医薬製剤からのアイバカフトールの溶出を示す。
【図２３】図２３は、相異なる医薬製剤からのルマカフトールの溶出を示す。
【図２４】図２４は、さまざまなオルカンビ（登録商標）同等アイバカフトールとルマカフトールの製剤の比較ＰＡＭＰＡ透過性を示す。
【図２５】図２５は、３ｍｇ／ｋｇの投与量でのビーグル犬への絶食及び摂食状態における新規複合体の経口投与後のアイバカフトールの血漿中濃度を示す（Ｎ＝４）。
【図２６】図２６は、３ｍｇ／ｋｇの投与量でのビーグル犬への絶食及び摂食状態における新規複合体の経口投与後の薬物動態パラメーターを示す（Ｎ＝４）。
【実施例】
【０２０４】
以下の例によってさらに本発明の具体的な実施形態を示す。これらの例は、説明のためにのみ開示されており、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないことを理解されたい。
【０２０５】
アイバカフトール複合体製剤の製造
本発明のアイバカフトール複合体製剤の溶液混合物を混合工程で調製した。５００ｍｇのアイバカフトール及び１５００ｍｇのビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体（ルビスコールＶＡ６４）及び１０００ｍｇのポロクサマー（ポロクサマー３３８−プルロニックＦ１０８）を１００ｍＬのテトラヒドロフランに含有する溶液１を、５００ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを１００ｍＬの超純水に含有する水溶液２とさまざまな流量で混ぜた。１：１の溶媒１：溶媒２比を用いた。アイバカフトール複合体製剤のコロイド溶液を大気圧及び２０〜５０℃の温度にて製造した。製造したコロイド溶液の外観及び安定性をモニターした。製造したアイバカフトール複合体製剤のコロイド溶液中での物理的外観及び安定性に基づいて、噴霧乾燥実験用に最良の組成物を選択した。図１に結果をまとめる。
【０２０６】
コロイド溶液の固化を噴霧乾燥法で行った。テトラヒドロフラン中での５ｍｇ／ｍＬのアイバカフトール、１５ｍｇ／ｍＬのビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体（ルビスコールＶＡ６４）、及び１０ｍｇ／ｍＬのポロクサマー（ポロクサマー３３８−プルロニックＦ１０８）、並びに水中での５ｍｇ／ｍＬのラウリル硫酸ナトリウムを出発濃度として選んだ。溶液の比は１：１の比において最適であることが判明した。固体粉末を得るために、最適なパラメーターセットで調製されたアイバカフトール複合体製剤のコロイド溶液を噴霧乾燥した（ヤマトＤＬ−４１０／ＧＡＳ４１０）。噴霧乾燥過程を最適化した。最適な製造パラメーターは、Ｔｉｎｌｅｔ＝９５℃、Ｖａｉｒ＝０．８ｍ３／分、Ｍｉｎ＝１８ｍＬ／分、ｐ＝１バール、Ｔｏｕｔ＝５８〜５９℃であることが判明した。
【０２０７】
ルマカフトール複合体製剤の製造
ルマカフトール複合体製剤の溶液混合物を連続流混合工程（continuous flow mixing approach）で調製した。４０ｍｇのルマカフトールと１８０ｍｇのビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体を２０ｍＬのメタノールに溶かすことによって２０ｍＬの溶液１を調製した。ルマカフトール複合体製剤を製造するために、調製した溶液１を、２４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを８０ｍＬの水に含有する溶液２と１：４の体積比で混ぜた。ルマカフトール複合体製剤の溶液混合物を大気圧及び周囲温度にて製造した。生成した溶液混合物をドライアイスで凍結した後、真空ポンプと、−１１０℃の氷凝縮器を備えた凍結乾燥機を使用して凍結乾燥した。噴霧乾燥もルマカフトール複合体製剤の溶液混合物から固体粉末を製造するのに適用できた。
【０２０８】
医薬合剤組成物の製造
本発明の医薬組成物は、アイバカフトールとルマカフトール複合体製剤の粉末を混ぜることによって調製した。結果として得られた医薬組成物は、１２５：２００の活性化合物当量比のアイバカフトール複合体とルマカフトール複合体製剤を含有した。
【０２０９】
本発明の医薬合剤組成物の溶液混合物を混合工程で調製した。１９２ｍｇのアイバカフトール及び３０８ｍｇのルマカフトール及び１０００ｍｇのビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体（ルビスコールＶＡ６４）をメタノールとテトラヒドロフランの体積比が５：２の１００ｍＬの溶媒混合物に含有する溶液１を、１５０ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを４００ｍＬの超純水に含有する水溶液２とさまざまな流量で混ぜた。溶媒１：溶媒２比は１：４であった。アイバカフトール複合体製剤のコロイド溶液を大気圧及び２５℃の温度にて製造した。コロイド溶液の固化を噴霧乾燥法で行った。体積比が５：２のメタノール：テトラヒドロフラン溶媒混合物中での１．９２ｍｇ／ｍＬのアイバカフトール、３．０８ｍｇ／ｍＬのルマカフトール、及び１０ｍｇ／ｍＬのビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体（ルビスコールＶＡ６４）、並びに水中での０．３７５ｍｇ／ｍＬのラウリル硫酸ナトリウムを出発濃度として選んだ。溶液１の溶液２との比は１：４の比において最適であることが判明した。固体粉末を得るために、調製した溶液混合物を噴霧乾燥した（ヤマトＤＬ−４１０／ＧＡＳ４１０）。噴霧乾燥過程を最適化した。最適な製造パラメーターは、Ｔｉｎｌｅｔ＝９０℃、Ｖａｉｒ＝０．８５ｍ３／分、Ｍｉｎ＝２０ｍＬ／分、噴霧圧力＝１バール、Ｔｏｕｔ＝５０℃であることが判明した。
【０２１０】
アイバカフトール複合体製剤の液体分散性顆粒の調製
本発明のアイバカフトール複合体製剤を含む液体分散性顆粒は湿式又は乾式造粒法によって得ることができる。
【０２１１】
乾式造粒法としては、アイバカフトール複合体の粉末製剤の圧縮物へのスラッギング又はロール圧縮や、圧縮物の適切なメッシュサイズをもつ顆粒への粉砕が挙げられるが、これに限定されない。得られた顆粒は薬学的に許容される賦形剤と混合することができる。
【０２１２】
乾式造粒法はアイバカフトール複合体製剤の粉末混合物にも適用できる。粉末混合物は、アイバカフトール複合体の粉末製剤と薬学的に許容される賦形剤からなり、粉末を混合することによって調製される。スラッギング又はロール圧縮を使用して、粉末混合物から圧縮物が製造される。次いで、圧縮物を適切なメッシュサイズをもつ顆粒に粉砕する。
【０２１３】
湿式造粒法は、アイバカフトール複合体の粉末製剤を保湿すること（直接造粒）又は薬学的に許容される賦形剤を薬学的に許容される結合剤の水溶液を用いて保湿し、それをアイバカフトール複合体の粉末製剤と混合すること（間接造粒）を包含する。顆粒の粒径は、乾燥工程前後の物理的衝撃によって制御することができる。
【０２１４】
本発明のアイバカフトール複合体製剤の液体分散性顆粒を、０．５トンの負荷を使用して、適切な量のアイバカフトール複合体粉末混合物を圧縮することによって調製した。粉末混合物は、アイバカフトールの複合体の固体製剤と、甘味剤、着香剤、芳香剤、及び芳香剤の群から選択される薬学的に許容される賦形剤とからなる。圧縮物の高さは０．８〜１．０ｍｍの間が最適であることが判明した。圧縮物を物理的衝撃によって粉砕して顆粒を形成した。１６０〜８００マイクロメーターの粒径が得られるように適切なメッシュサイズでふるい分けすることによって顆粒の粒径を制御した。
【０２１５】
ルマカフトール複合体製剤の液体分散性顆粒の調製
本発明のルマカフトール複合体製剤を含む液体分散性顆粒は湿式又は乾式造粒法によって得ることができる。
【０２１６】
乾式造粒法としては、複合体ルマカフトールの粉末製剤の圧縮物へのスラッギング又はロール圧縮や、圧縮物の適切なメッシュサイズをもつ顆粒への粉砕が挙げられるが、これに限定されない。得られた顆粒は薬学的に許容される賦形剤と混合することができる。
【０２１７】
乾式造粒法はルマカフトール複合体製剤の粉末ブレンド混合物にも適用できる。粉末混合物は、複合体ルマカフトールの粉末製剤と薬学的に許容される賦形剤からなり、粉末を混合することによって調製される。スラッギング又はロール圧縮を使用して、粉末混合物から圧縮物が製造される。次いで、圧縮物を適切なメッシュサイズをもつ顆粒に粉砕する。
【０２１８】
湿式造粒法は、複合体ルマカフトールの粉末製剤を保湿すること（直接造粒）又は薬学的に許容される賦形剤を薬学的に許容される結合剤の水溶液を用いて保湿し、それを複合体ルマカフトールの粉末製剤と混合すること（間接造粒）を包含する。顆粒の粒径は、乾燥工程前後の物理的衝撃によって制御することができる。
【０２１９】
本発明のルマカフトール複合体製剤の液体分散性顆粒を、０．５トンの負荷を使用して、適切な量の複合体ルマカフトール粉末混合物を圧縮することによって調製した。粉末混合物は、ルマカフトールの複合体の固体製剤と、甘味剤、着香剤、芳香剤、及び芳香剤の群から選択される薬学的に許容される賦形剤とからなる。圧縮物の高さは０．８〜１．０ｍｍの間が最適であることが判明した。圧縮物を物理的衝撃によって粉砕して顆粒を形成した。１６０〜８００マイクロメーターの粒径が得られるように適切なメッシュサイズでふるい分けすることによって顆粒の粒径を制御した。
【０２２０】
本発明の医薬合剤組成物の液体分散性顆粒の調製
【０２２１】
本発明の医薬合剤組成物の液体分散性顆粒は、アイバカフトール複合体製剤とルマカフトール複合体製剤の液体分散性顆粒若しくは小粒を混合すること、又はアイバカフトール複合体製剤をルマカフトール複合体製剤と混合した後に造粒、小粒化すること、又はアイバカフトール複合体製剤とルマカフトール複合体製剤の液体分散性顆粒若しくは小粒を固体形態のアイバカフトール複合体製剤若しくはルマカフトール複合体製剤と混合することによって得ることができる。
【０２２２】
本発明の医薬合剤組成物の液体分散性顆粒は、組み合わせて噴霧乾燥することによって調製した医薬合剤組成物の適切な量を、０．５〜３トンの負荷を用いて圧縮することによって得ることができる。粉末は、医薬合剤組成物の固体製剤と、甘味剤、着香剤、芳香剤、及び芳香剤の群から選択される薬学的に許容される賦形剤とからなる。圧縮物の高さは０．８〜１．０ｍｍの間が最適であることが判明した。圧縮物を物理的衝撃によって粉砕して顆粒を形成した。１６０〜８００マイクロメーターの粒径が得られるように適切なメッシュサイズでふるい分けすることによって顆粒の粒径を制御した。
【０２２３】
混合（Blending）及び混合（mixing）としては、容器の回転又は高剪断混合が挙げられる、これらに限定されない。
【０２２４】
比較溶解度試験
見かけの溶解度をＵＶ−ＶＩＳ分光法又はＲＰ−ＨＰＬＣで室温にて測定した。試料を超純水に１〜２０ｍｇ／ｍＬの有効成分当量濃度範囲で分散させた。得られた溶液を１００ｎｍの使い捨てシリンジフィルターで濾過した。濾液中の活性成分含量をＵＶ−Ｖｉｓ分光光度法又はＲＰ−ＨＰＬＣによって測定し、見かけの溶解度を計算した。濾液は１００ｎｍの孔径のフィルターを用いて濾過して取り除けなかった粒子を含み可能性がある。図２は結果を示す。
【０２２５】
本発明のアイバカフトール複合体製剤の見かけの溶解度は、１、２．５、５、１０、及び２０ｍｇ／ｍＬのアイバカフトール当量製剤を超純水に分散させたとき、それぞれ、０．９９１、２．３５６、４．９２４、９．４６３ｍｇ／ｍＬ、及び１８．４７４であった。
【０２２６】
アイバカフトール複合体製剤の見かけの溶解度は１８．４７４ｍｇ／ｍＬであった。
【０２２７】
本発明のルマカフトール複合体製剤の見かけの溶解度は、１、１０、及び２０ｍｇ／ｍＬのルマカフトール当量製剤を超純水に分散させたとき、それぞれ、０．９５０、９．８３９、及び１４．９１３ｍｇ／ｍＬであった。製剤化されていない結晶ルマカフトールの見かけの溶解度は０．０３２ｍｇ／ｍＬであることが判明した。
【０２２８】
ルマカフトール複合体製剤は１４．９１３ｍｇ／ｍＬであった。
【０２２９】
粉末混合によって調製された本発明の医薬合剤組成物の見かけの溶解度は、１、５、１０、及び２０ｍｇ／ｍＬのルマカフトール当量製剤を超純水に分散させたとき、それぞれ、ルマカフトールについては、１．００９、４．６９６７、９．５９１ｍｇ／ｍＬ、及び１９．９４９３ｍｇ／ｍＬであり、アイバカフトールについては、０．６１１７、２．８４４４、５．７５５３ｍｇ／ｍＬ、及び１１．３１８７ｍｇ／ｍＬであった。
【０２３０】
粉末混合によって調製された本発明の医薬合剤組成物の見かけの溶解度は、ルマカフトールについては１９．９４９３ｍｇ／ｍＬであり、アイバカフトールについては１１．３１８７ｍｇ／ｍＬであった。
【０２３１】
組み合わせて噴霧乾燥することによって調製された本発明の医薬合剤組成物の見かけの溶解度は、１、５、１０、及び２０ｍｇ／ｍＬのルマカフトール当量製剤を超純水に分散させたとき、それぞれ、ルマカフトールについては、０．９６５６、４．８２５３、８．９０９９ｍｇ／ｍＬ、及び１９．２６６０ｍｇ／ｍＬであり、アイバカフトールについては、０．５９６９、３．０１０５、５．５３９７ｍｇ／ｍＬ、及び１２．０４６７ｍｇ／ｍＬであった。
【０２３２】
噴霧乾燥によって調製された本発明の医薬合剤組成物の見かけの溶解度は、ルマカフトールについては１９．２６６０ｍｇ／ｍＬであり、アイバカフトールについては１２．０４６７ｍｇ／ｍＬであった。
【０２３３】
溶出試験
消化管模擬薬物溶出試験を、上記混合医薬合剤組成物を精製水に分散させることによって行った。分散液は、１ｍｇ／ｍＬのルマカフトール及び０．６２５ｍｇ／ｍＬのアイバカフトール（オルカンビ（登録商標）と同一の混合物）を含有した。３０分間の保持時間の後、ｐＨに１．６に設定するために、模擬胃液（ＳＧＦ  Ｖ２）を（絶食状態シミュレーション）又はｐＨを５．８に上げるためにＦｅＳＳＩＦ緩衝液を（摂食状態シミュレーション）分散液に添加した。６０分間の保持時間の後、マレイン酸溶液を加えて絶食状態模擬分散液のｐＨをｐＨ＝６．５に設定した。さらに、ＦａＳＳＩＦ溶液を分散液に加えて腸のシミュレーションにおける断食状態を確実なものにした。摂食状態シミュレーションの場合、ＦｅＳＳＩＦ溶液を分散液に加えた。
【０２３４】
混合医薬合剤組成物からのルマカフトール及びアイバカフトールの溶出量を、異なる時点で０．１μｍの孔径のフィルターで濾過した後にＲＰ−ＨＰＬＣで測定した。絶食状態及び摂食状態の両模擬状態ともに、混合及び顆粒複合体製剤からのアイバカフトール及びルマカフトールの溶出は瞬間的で、５分以内に本発明の薬学的組成物から８５％を超えるアイバカフトール及びルマカフトールが溶出した（図３）。
【０２３５】
薬物溶出試験を、粉末混合又は組み合わせて噴霧乾燥することによって調製した医薬合剤組成物を水に分散させることによって行った。ルマカフトール及びアイバカフトールの溶出量を、異なる時点で０．１μｍの孔径のフィルターで濾過した後にＲＰ−ＨＰＬＣで測定した。組み合わせて噴霧乾燥することによって調製したアイバカフトール及びルマカフトールの溶出は瞬間的で、５分以内に本発明の医薬組成物から８５％を超えるアイバカフトール及びルマカフトールが水に溶出した（図４）。
【０２３６】
比較インビトロＰＡＭＰＡアッセイ
複合体製剤のＰＡＭＰＡ透過性を測定し、製剤化していない結晶参照活性化合物と比較した。ＰＡＭＰＡ透過性測定は、M. Kansi et al. (Journal of medicinal chemistry, 41, (1998) pp 1007)に記載のものをS. Bendels et al (Pharmaceutical research, 23 (2006) pp 2525)に基づいて改変して行った。透過性は、ＰＶＤＦ膜（ミリポア、米国）で支えた２０％大豆レシチンを含むドデカンからなる人工膜を横切る９６ウェルプレートアッセイで測定した。レシーバー（receiver）コンパートメントは、１％ドデシル硫酸ナトリウムを補充したリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）であった。アッセイは室温で行い、インキュベーション時間は、超純水、ＦａＳＳＩＦ、及びＦｅＳＳＩＦでそれぞれ４時間であった。レシーバーコンパートメント中の濃度は、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度法又はＲＰ−ＨＰＬＣ法（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｍｕｌｔｉｓｃａｎ  ＧＯ分光光度計又はＴｈｅｒｍｏ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＨＰＬＣ若しくはＲｉｇｏｌ  Ｌ−３０００シリーズＨＰＬＣ）で測定した。
【０２３７】
ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ媒体におけるアイバカフトール複合体製剤及びルマカフトール複合体製剤のＰＡＭＰＡ透過性を測定した。ＵＶ−ＶＩＳで測定してアイバカフトールについては０．５＊１０−６ｃｍ／秒、ルマカフトールについては２＊１０−６ｃｍ／秒を超えることが判明した（図５）。
【０２３８】
粉末混合によって調製した医薬合剤組成物のＰＡＭＰＡ透過性を水、ＦａＳＳＩＦ、及びＦｅＳＳＩＦ媒体で測定した。ＵＶ−ＶＩＳで測定してアイバカフトールについては０．５＊１０−６ｃｍ／秒、ルマカフトールについては２＊１０−６ｃｍ／秒を超えることが判明した（図６）。
【０２３９】
組み合わせて噴霧乾燥することによって調製した医薬合剤組成物のＰＡＭＰＡ透過性を水、ＦａＳＳＩＦ、及びＦｅＳＳＩＦ媒体で測定した。ＨＰＬＣで測定してアイバカフトールでは０．２＊１０−６ｃｍ／秒、ルマカフトールでは１．５＊１０−６ｃｍ／秒を超えることが判明した（図７）。
【０２４０】
固体複合体製剤の安定性
本発明のアイバカフトール複合体、ルマカフトール複合体製剤、及び医薬組成物の物理的安定性を、ＰＡＭＰＡアッセイを用いてモニターした。さまざまな条件で試料を保存した後、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ媒体でＰＡＭＰＡ透過性を測定した。室温又は４０℃／７５％相対湿度での６か月の保存は、ＲＰ−ＨＰＬＣによって測定された試験条件のいずれの下でもアイバカフトール複合体及びルマカフトール複合体の測定ＰＡＭＰＡ透過性の有意な減少を示さなかった（図８）。医薬合剤は、４０℃／７５％相対湿度で保存した場合、２か月を超えて安定性を示した（図９）。
【０２４１】
構造解析
アイバカフトール複合体製剤とルマカフトール複合体製剤の形態を、ＦＥＩ  Ｑｕａｎｔａ  ３Ｄ走査型電子顕微鏡を使用して調べた。アイバカフトール複合体製剤は、粒径が５０ｎｍ未満の球状粒子を含む一方で、ルマカフトール複合体製剤の球状粒子は、粒径が１００ｎｍ未満の範囲であった（図１０）。
【０２４２】
構造解析は、ＡＴＲによるＶｅｒｔｅｘ  ７０  ＦＴ−ＩＲとＨＯＲＩＢＡ  ＪｏｂｉｎＹｖｏｎ  ＬａｂＲＡＭ  ＨＲ  ＵＶ−ＶＩＳ−ＮＩＲ装置を使用して行った。
【０２４３】
本発明で使用されるアイバカフトール複合体製剤は、図１１に示されるラマンスペクトル及び図１２に示されるＡＴＲスペクトルを特徴とする。
【０２４４】
本発明で使用されるアイバカフトール複合体製剤は、５５２ｃｍ−１、６４８ｃｍ−１、８２６ｃｍ−１、８４５ｃｍ−１、８８８ｃｍ−１、９３２ｃｍ−１，１０２６ｃｍ−１、１０６２ｃｍ−１、１０８２ｃｍ−１、１１２９ｃｍ−１、１１４０ｃｍ−１、１２０８ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、１２６２ｃｍ−１、１２８４ｃｍ−１、１２９５ｃｍ−１、１３６１ｃｍ−１、１４５０ｃｍ−１、１５２８ｃｍ−１、１５７３ｃｍ−１、１６１８ｃｍ−１、１６７７ｃｍ−１、１７３８ｃｍ−１、７４６ｃｍ−１、２８８４ｃｍ−１、及び２９３６ｃｍ−１でのラマンシフトを特徴とする。
【０２４５】
本発明で使用されるアイバカフトール複合体製剤は、１０８２ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、１２８４ｃｍ−１、１３６１ｃｍ−１、１５２８ｃｍ−１、１６１８ｃｍ−１、及び１７３８ｃｍ−１でのラマンシフトを特徴とする。
【０２４６】
本発明で使用されるアイバカフトール複合体製剤は、５８８ｃｍ−１、６２８ｃｍ−１、７６７ｃｍ−１、８４２ｃｍ−１、９６２ｃｍ−１、１０１９ｃｍ−１、１１０８ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１２４０ｃｍ−１、１３４３ｃｍ−１、１３７０ｃｍ−１、１４２５ｃｍ−１、１４６５ｃｍ−１、１５２５ｃｍ−１、１５６７ｃｍ−１、１６６６ｃｍ−１、及び１７３２ｃｍ−１に特徴的なピークをもつ赤外線（ＡＴＲ）スペクトルを特徴とする。
【０２４７】
本発明で使用されるアイバカフトール複合体製剤は、６２８ｃｍ−１、７６７ｃｍ−１、１１０８ｃｍ−１、１３７０ｃｍ−１、１４６５ｃｍ−１、及び１６６６ｃｍ−１に特徴的なピークをもつＡＴＲスペクトルを特徴とする。
【０２４８】
本発明で使用されるルマカフトール複合体製剤は、図１３に示される５５３ｃｍ−１、６０２ｃｍ−１、６３５ｃｍ−１、６５４ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８４１ｃｍ−１、８９９ｃｍ−１、９３４ｃｍ−１、１００２ｃｍ−１、１０２１ｃｍ−１、１１１７ｃｍ−１、１２０５ｃｍ−１、１２３２ｃｍ−１、１３１０ｃｍ−１、１３５２ｃｍ−１、１３７２ｃｍ−１、１４２８ｃｍ−１、１４４４ｃｍ−１、１４９７ｃｍ−１、１５９２ｃｍ−１、１６０９ｃｍ−１、及び１６７７ｃｍ−１での特徴的なラマンシフトを特徴とする。
【０２４９】
本発明で使用されるルマカフトール複合体製剤は、５５３ｃｍ−１、６５４ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８４１ｃｍ−１、８９９ｃｍ−１、１１１７ｃｍ−１、１２０５ｃｍ−１、１３１０ｃｍ−１、１３７２ｃｍ−１、１４２８ｃｍ−１、１６７７ｃｍ−１、及び１７３７ｃｍ−１での特徴的なラマンシフトを特徴とする。
【０２５０】
本発明で使用されるルマカフトール複合体製剤は、図１４に示される６３５ｃｍ−１、７０３ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８３７ｃｍ−１、１０２１ｃｍ−１、１１６５ｃｍ−１、１２３１ｃｍ−１、１２８８ｃｍ−１、１３６９ｃｍ−１、１４２３ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、１４９４ｃｍ−１、１６６７ｃｍ−１、及び１７３１ｃｍ−１での特徴的な赤外線（ＡＴＲ）ピークを特徴とする。
【０２５１】
本発明で使用されるルマカフトール複合体製剤は、７０３ｃｍ−１、８３７ｃｍ−１、１２３１ｃｍ−１、１３６９ｃｍ−１、及び１６６７ｃｍ−１での特徴的な赤外線（ＡＴＲ）ピークを特徴とする。
【０２５２】
アイバカフトール複合体、ルマカフトール複合体製剤、及び医薬合剤組成物の構造を、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析（Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＰＷ１０５０／１８７０  ＲＴＧ粉末回折計）で調べた。測定値は、複合体及び合剤製剤中のアイバカフトール及びルマカフトールはともにＸＲＤ非晶性であることを示した（図１５）。４３及び４４  ２θでのディフラクトグラムの特徴的な反射は、試料ホルダーに起因する可能性がある。
【０２５３】
比較製剤試験
アイバカフトールは、カリデコ（登録商標）の商品名でその固体分散形態で販売されている。アイバカフトールの固体分散体の製造は、米国特許出願公開第２０１４０２２１４２４Ａ１号明細書に記載されている。その特許出願に記載の製造方法を用いて、アイバカフトールの固体分散体を比較分析アッセイ用に調製した。メチルエチルケトン（ＭＥＫ）と水の比がＭＥＫ９０重量％：水１０重量％の溶媒系を、マグネチックスターラーと熱回路を備えた反応容器中で２０〜３０℃に熱した。この溶媒系に、ヒプロメロースアセテートサクシネートポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）、ラウリル硫酸ナトリウム、及びアイバカフトールを、ヒプロメロースアセテートサクシネート１９．５重量％：ＳＬＳの０．５重量％：アイバカフトール８０重量％の比で加えた。得られた混合物を噴霧乾燥法により固体製剤化した。
【０２５４】
比較分析アッセイを使用して、本発明の固体分散法及び連続流混合によって調製した製剤の物理化学的特性を調べた。
【０２５５】
固体分散体のＰＡＭＰＡ透過性は、水ＦａＳＳＩＦで検出することができなかったが、ＦｅＳＳＩＦ条件（図１６）では本発明のアイバカフトール複合体製剤の透過性は７０％であった。
【０２５６】
比較による見かけの溶解度の測定から、アイバカフトール複合体製剤の見かけの溶解度が少なくとも０．９９ｍｇ／ｍＬであるのに対して、結晶性アイバカフトール、物理的混合物中のアイバカフトール、ラウリル硫酸ナトリウム水溶液中の非晶質アイバカフトール、及び固体分散体の見かけの溶解度は０．１ｍｇ／ｍＬ未満であることが示された（図１７）。
【０２５７】
水を用いて行った比較溶出試験は、顆粒複合体製剤からのアイバカフトールの溶出が瞬間的であり、１０分以内にアイバカフトール複合体製剤から９０％のアイバカフトールが溶出したのに対して、６０分で固体分散体から０％のアイバカフトールが溶出した（図１８）。
【０２５８】
固体分散体の調製に使用された賦形剤の存在下でアイバカフトールをボールミル粉砕した。結晶性ルマカフトールを、複合体形成剤（ルビスコールＶＡ６４）及び薬学的に許容される賦形剤（ＳＤＳ）の非存在下及びそれらの存在下でボールミル粉砕した。ボールミル粉砕のパラメーターは以下の通りであった。
スピード：          ５００ｒｐｍ
粉砕時間：          １時間
ボールの数：        直径が１０ｍｍのもの２５個
粉砕容器の材質：    Ｓｉ２Ｎ３
粉砕試料の量：      １２ｍＬのミリＱ水中で１００ｍｇのＡＰＩ当量質量
【０２５９】
粉砕後、容器を５ｍＬのミリＱ水で洗い流した。生成物を塩氷上で凍結させた後、−１１０℃の氷凝縮器を備えた凍結乾燥機を真空ポンプとともに用いて凍結乾燥した。得られた製剤の材料及びインビトロでの性質を、本発明のルマカフトールとアイバカフトールの複合体製剤と比較した。
【０２６０】
製剤の粒径を再溶解分散液／溶液中のＤＬＳ法によって測定した。結果を図１９にまとめる。ボールミル粉砕した結晶性ルマカフトールは精製水にほとんど再分散できず、結果として可視粒子をもつ懸濁液を生じ、粒径を決定することができなかった。
【０２６１】
２０ｍｇのルマカフトール当量製剤を再分散させた場合、ルマカフトール複合体製剤の見かけの溶解度は１４．９１３ｍｇ／ｍＬであった（図２０）。
【０２６２】
製剤のＰＡＭＰＡ透過性をＦａＳＳＩＦ生体関連媒体で測定し、比較した。ルマカフトール複合体製剤のＰＡＭＰＡ透過性は４．６５１であったのに対し、ボールミル粉砕した結晶性ルマカフトールでは０．２８８であった（図２１）。
【０２６３】
アイバカフトールとルマカフトールの複合体製剤の粉末混合物のＧＩ模擬溶出は、インビトロで、アイバカフトールとルマカフトールの両方で食べ物による影響が完全に排除されたことを示す。溶出データに基づいて、インビトロ試験において有意に増加した吸収又は完全な吸収が予想される。粉末混合物からのアイバカフトール及びルマカフトールの溶出は、５分以内に８０％を超えた（図２２及び図２３）。
【０２６４】
比較すると、アイバカフトールの固体分散体からのアイバカフトールの溶出は、ＦｅｓｓｉＦ条件で５倍の増加を示し、生体内の摂食状態でのアイバカフトール吸収の有意な差を示唆している。溶出の増加は、ボールミル粉砕したアイバカフトールの固体分散体並びにルビスコールＶＡ６４、プルロニックＦ１０８及びＳＤＳとともにボールミル粉砕したアイバカフトールでは、それぞれ３倍及び１．５倍であった。結晶性材料からのルマカフトールの溶出は、ＦａＳＳＩＦとＦｅＳＳＩＦの両媒体で１０％未満であった。ルマカフトールの溶出は、粒径が減少すると増加したが、いずれの試験条件においても４０％を超えなかった。ＦａＳＳＩＦ条件と比較して、ＦｅＳＳＩＦ媒体において２倍の溶出の差が観察された（図２２及び図２３）。
【０２６５】
さまざまな組成物のＰＡＭＰＡ透過性を測定し、比較した。本発明の医薬組成物のアイバカフトール複合体及びルマカフトール複合体製剤のＰＡＭＰＡ透過性は、試験した製剤のインビトロに比べて優れていた（図２４）。
【０２６６】
薬物動態
インビトロアッセイ
絶食及び摂食状態のシミュレーションにおいて急速で且つ完全な溶出及び透過性の増加を示すインビトロデータ（図２、図３、図１９、及び図２０）に基づいて、ルマカフトール複合体製剤は完全な吸収及び食べ物による影響の排除を達成することが予想される。
【０２６７】
大型動物における生体内ＰＫ試験
本発明の顆粒アイバカフトール複合体製剤を３ｍｇ／ｋｇの投与量で用いたビーグル犬での試験を絶食状態及び摂食状態で行った。顆粒複合体製剤を再溶解分散体として動物に経口で投与した。食べ物による影響はわずか１．１倍であった（ヒトにおける食べ物による影響は摂食状態で２〜４倍高く、そのため高脂肪食の後に該薬剤を摂取しなければならない）。曝露は参照物質曝露と比べて１．２５倍高かった。Ｃｍａｘはアイバカフトール複合体製剤では幾分低かったが、より重要なパラメーターであるＣ２４ｈでは、アイバカフトール複合体は１．４倍高かった（図２５及び図２６）。
【０２６８】
上記から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認でき、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明のさまざまな変更及び修正を加えて本発明をさまざまな使用及び条件に適合させることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年11月7日(2017.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
物理化学的特性及び生物学的性能が向上した医薬合剤組成物であって、
ｉ．      アイバカフトール複合体製剤又はその医薬組成物、及び
ｉｉ．    ルマカフトール複合体製剤又はその医薬組成物、及び
ｉｉｉ．  任意選択で、薬学的に許容される賦形剤、
を含み、
前記アイバカフトール複合体製剤又はその医薬組成物が、
ｉ．      アイバカフトール又はその塩、
ｉｉ．    モノ−、ジ−、及びトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノ−及びジエステルからなるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロクサマー（酸化エチレンと酸化プロピレンブロックの共重合体）、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、酸化エチレン／酸化プロピレンテトラ機能性ブロック共重合体、並びにｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートから選ばれる少なくとも１つの複合体形成剤、並びに
ｉｉｉ．  薬学的に許容される賦形剤
を含み、
前記ルマカフトール複合体製剤又はその医薬組成物が、
ｉ．      ルマカフトール又はその塩、
ｉｉ．    モノ−、ジ−、及びトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノ−及びジエステルからなるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロクサマー（酸化エチレンと酸化プロピレンブロックの共重合体）、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、ポリオキシ１５ヒドロキシステアレート、酸化エチレン／酸化プロピレンテトラ機能性ブロック共重合体、並びにｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートから選ばれる少なくとも１つの複合体形成剤、並びに
ｉｉｉ．  薬学的に許容される賦形剤
を含み、
前記複合体製剤又はそれらの医薬合剤組成物が１０ｎｍ〜６００ｎｍの粒径を有し、前記医薬合剤組成物が以下の特徴：
ａ）生理学的関連媒体に瞬時に再分散可能である、
ｂ）固体形態並びにコロイド溶液及び／又は分散液中で安定である、
ｃ）アイバカフトール複合体及びルマカフトール複合体製剤又はそれらの医薬組成物は、水に対する見かけの溶解度が少なくとも１ｍｇ／ｍＬである、
ｄ）アイバカフトール複合体及びルマカフトール複合体製剤又はそれらの医薬組成物が、ＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦ生体関連媒体に分散したとき、少なくともアイバカフトールについては０．２＊１０−６ｃｍ／秒及びルマカフトールについては２＊１０−６ｃｍ／秒のＰＡＭＰＡ透過性を有し、少なくとも６か月間経時的に減少しない、
ｅ）増加した溶解速度を有し、８０％のアイバカフトール及び８０％のルマカフトールが医薬組成物から５分以内に生体関連媒体に放出される、
ｆ）明らかな食べ物による影響を示さない、
ｇ）アイバカフトールとルマカフトールの両方に関して向上した生物学的利用能を有する
のうち少なくとも１つを有する、医薬合剤組成物。
【請求項２】
前記複合体が１０ｎｍ〜４００ｎｍの範囲の粒径を有する、請求項１に記載の医薬合剤組成物。
【請求項３】
前記複合体が固体形態でＸ線非晶性を示す、請求項１に記載の医薬合剤組成物。
【請求項４】
前記複合体若しくはそれらの医薬組成物又は前記医薬合剤組成物が、ａ）〜ｇ）に記載の特性のうち少なくとも２つを有する、請求項１に記載の医薬合剤組成物。
【請求項５】
前記複合体若しくはそれらの医薬組成物又は医薬合剤組成物が、ａ）〜ｇ）に記載の特性のうち少なくとも３つを有する、請求項４に記載の医薬合剤組成物。
【請求項６】
前記医薬合剤組成物又は前記複合体又はそれらの医薬組成物が、瞬時再分散性を有し、水に対する見かけの溶解度が少なくとも１ｍｇ／ｍＬであり、明らかな食べ物による影響を示さず、正確な投薬及び溶液の形で再構成された医薬合剤組成物の容易な投与の機会を提供する、請求項５に記載の複合体。
【請求項７】
前記複合体又はそれらの医薬合剤組成物が、瞬時再分散性を有し、水、ＦａＳＳＩＦ、又はＦｅＳＳＩＦ生体関連媒体に分散したとき、ＰＡＭＰＡ透過性が少なくともアイバカフトールについては０．２＊１０−６ｃｍ／秒であり、ルマカフトールについては２＊１０−６ｃｍ／秒であり、少なくとも６か月間経時的に減少せず、明らかな食べ物による影響を示さず、正確な投薬及び溶液の形で再構成された医薬合剤組成物の容易な投与の機会を提供する、請求項５に記載の医薬合剤組成物。
【請求項８】
前記アイバカフトール複合体製剤の複合体形成剤がビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及び任意選択でポロクサマーであり、前記ルマカフトール複合体製剤の複合体形成剤がビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である、請求項１に記載の医薬合剤組成物。
【請求項９】
前記アイバカフトール複合体及びルマカフトール複合体製剤の前記薬学的に許容される賦形剤が、デオキシコール酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、クエン酸、メグルミン、及びラウリル硫酸ナトリウムから選ばれる、請求項１に記載の医薬合剤組成物。
【請求項１０】
前記薬学的に許容される賦形剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項９に記載の医薬合剤組成物。
【請求項１１】
ｉ．      アイバカフトール複合体製剤、及び
ｉｉ．    ルマカフトール複合体製剤、及び
ｉｉｉ．  任意選択で、薬学的に許容される賦形剤
を含み、
前記アイバカフトール複合体製剤が、
ｉ．      アイバカフトール、
ｉｉ．    複合体形成剤としてビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体及び任意選択でポロクサマー、並びに
ｉｉｉ．  賦形剤としてラウリル硫酸ナトリウム
を含み、
前記アイバカフトール複合体製剤が、５８８ｃｍ−１、６２８ｃｍ−１、７６７ｃｍ−１、８４２ｃｍ−１、９６２ｃｍ−１、１０１９ｃｍ−１、１１０８ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１２４０ｃｍ−１、１３４３ｃｍ−１、１３７０ｃｍ−１、１４２５ｃｍ−１、１４６５ｃｍ−１、１５２５ｃｍ−１、１５６７ｃｍ−１、１６６６ｃｍ−１、及び１７３２ｃｍ−１での赤外線（ＡＴＲ）ピークを特徴とし、５５２ｃｍ−１、６４８ｃｍ−１、８２６ｃｍ−１、８４５ｃｍ−１、８８８ｃｍ−１、９３２ｃｍ−１、１０２６ｃｍ−１、１０６２ｃｍ−１、１０８２ｃｍ−１、１１２９ｃｍ−１、１１４０ｃｍ−１、１２０８ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、１２６２ｃｍ−１、１２８４ｃｍ−１、１２９５ｃｍ−１、１３６１ｃｍ−１、１４５０ｃｍ−１、１５２８ｃｍ−１、１５７３ｃｍ−１、１６１８ｃｍ−１、１６７７ｃｍ−１、１７３８ｃｍ−１、７４６ｃｍ−１、２８８４ｃｍ−１、及び２９３６ｃｍ−１でのラマンシフトを特徴とし、
前記ルマカフトール複合体製剤組成物が、
ｉ．      ルマカフトール、
ｉｉ．    複合体形成剤としてビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、及び
ｉｉｉ．  賦形剤としてラウリル硫酸ナトリウム
を含み、
前記ルマカフトール複合体製剤が、６３５ｃｍ−１、７０３ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８３７ｃｍ−１、１０２１ｃｍ−１、１１６５ｃｍ−１、１２３１ｃｍ−１、１２８８ｃｍ−１、１３６９ｃｍ−１、１４２３ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、１４９４ｃｍ−１、１６６７ｃｍ−１、及び１７３１ｃｍ−１での赤外線（ＡＴＲ）ピークを特徴とし、５５３ｃｍ−１、６０２ｃｍ−１、６３５ｃｍ−１、６５４ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、８４１ｃｍ−１、８９９ｃｍ−１、９３４ｃｍ−１、１００２ｃｍ−１、１０２１ｃｍ−１、１１１７ｃｍ−１、１２０５ｃｍ−１、１２３２ｃｍ−１、１３１０ｃｍ−１、１３５２ｃｍ−１、１３７２ｃｍ−１、１４２８ｃｍ−１、１４４４ｃｍ−１、１４９７ｃｍ−１、１５９２ｃｍ−１、１６０９ｃｍ−１、１６７７ｃｍ−１、及び１７３７ｃｍ−１でのラマンシフトを特徴とする、請求項１に記載の医薬合剤組成物。
【請求項１２】
２５〜２５０ｍｇのルマカフトール当量ルマカフトール複合体製剤と組み合わせて５０〜３００ｍｇのアイバカフトール当量アイバカフトール複合体製剤を含む、請求項１に記載の医薬合剤組成物。
【請求項１３】
アイバカフトール複合体製剤又はその医薬組成物及びルマカフトール複合体製剤又はその医薬組成物を、前記医薬組成物の総重量に対して約１０．０重量％〜１００．０重量％の範囲の合計量で含む、請求項１又は１１のいずれかに記載の医薬合剤組成物。
【請求項１４】
アイバカフトール複合体製剤又はその医薬組成物及びルマカフトール複合体製剤又はその医薬組成物を、前記医薬組成物の総重量に対して約５０．０重量％〜１００．０重量％の範囲の合計量で含む、請求項１又は１１のいずれかに記載の医薬合剤組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物が増加した溶解速度を有する、請求項１に記載の医薬合剤組成物。
【請求項１６】
アイバカフトール、及びビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合体形成剤、及び任意選択でポロクサマーを含有する薬学的に許容される溶液を、ラウリル硫酸ナトリウムである少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する水溶液と混合するステップを含む、請求項１に記載の前記アイバカフトールの複合体を調製する方法。
【請求項１７】
ルマカフトール及びビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合体形成剤を含有する薬学的に許容される溶液を、ラウリル硫酸ナトリウムである少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する水溶液と混合するステップを含む、請求項１に記載の前記ルマカフトールの複合体を調製する方法。
【請求項１８】
アイバカフトール、及びルマカフトール、及びビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である複合体形成剤を含有する薬学的に許容される溶液を、ラウリル硫酸ナトリウムである少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する水溶液と混合するステップを含む、請求項１に記載の前記アイバカフトールとルマカフトールの複合体を調製する方法。
【請求項１９】
連続流装置で行われる、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記連続流装置がマイクロ流体装置である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記薬理学的に許容される溶媒の前記薬理学的に許容される溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、又はそれらの組み合わせから選ばれる、請求項１６〜２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記薬学的に許容される溶液の前記薬理学的に許容される溶媒が、メタノール、テトラヒドロフラン、又はテトラヒドロフランとメタノールの溶媒混合物である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記薬理学的に許容される溶媒が互いに且つ前記水溶液と混和可能であり、前記水性溶媒が最終溶液の重量の０．１〜９９．９％を含む、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の前記医薬合剤組成物を薬学的に許容される担体とともに含む医薬合剤組成物。
【請求項２５】
経口投与、肺投与、直腸投与、結腸投与、非経口投与、嚢内投与、膣内投与、腹膜内投与、眼投与、耳投与、局所投与、頬側投与、鼻内投与、又は局所外用投与に適している、請求項２４に記載の医薬合剤組成物。
【請求項２６】
前記組成物が経口投与に適している、請求項２５に記載の医薬合剤組成物。
【請求項２７】
請求項２４に記載の前記医薬組成物を含み、ここで前記組成物が、請求項１に記載の前記複合体製剤の速溶性顆粒を含む、医薬合剤組成物。
【請求項２８】
前記速溶性顆粒がサッシェ剤形の製造に適している、請求項２７に記載の医薬合剤組成物。
【請求項２９】
ＣＦＴＲ媒介疾患の治療で使用するための請求項１に記載の医薬合剤組成物。
【請求項３０】
前記ＣＦＴＲ媒介疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固線維素溶解欠陥症、例えば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症、例えば、家族性高コレステロール血症、Ｉ型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、ライソソーム蓄積症、例えば、アイセル病／偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型低身長症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、幾つかのポリグルタミン神経障害、例えば、ハンチントン病、脊髄小脳性失調症１型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、及び筋強直性ジストロフィー、並びに海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥に起因）、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、又はシェーグレン病、骨粗しょう症、骨減少症、骨治癒、及び骨成長（骨修復、骨再生、骨再吸収の減少、及び骨沈着の増加を含む）、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、例えば、先天性ミオトニー（トムソン型及びベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、ライソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、並びに、繊毛の構造及び／又は機能の遺伝性不全に対する用語である原発性繊毛機能不全症候群（ＰＣＤ）（内臓逆位症を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても知られる）、内臓逆位症を伴わないＰＣＤ及び繊毛無形成を含む）から選択される、請求項２９に記載の使用のための組成物。
【請求項３１】
治療有効量の請求項１に記載の前記医薬合剤組成物又は請求項２４に記載の前記医薬組成物を投与することを含む、ＣＦＴＲ媒介疾患の治療方法。
【請求項３２】
前記医薬組成物が１つ以上の追加活性薬剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬合剤組成物。
【請求項３３】
前記追加活性薬剤がＣＦＴＲ媒介疾患の治療のために使用される薬剤から選択される、請求項３２に記載の医薬合剤組成物。
【国際調査報告】
2019514898.tif 000033
2019514898.tif 000034
2019514898.tif 000035