(57)【要約】  本開示は、一般にニコチン配合物、それを含むネブライザーシステム及び吸入を介したその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチン配合物であって、ニコチン及び緩衝液を含み、前記配合物が、ｐＨ６未満を有し、前記ニコチンが、少なくとも９５％の純度を有し、前記配合物の総質量に基づく前記ニコチンの百分率が、０．５〜８％の範囲内である、ニコチン配合物。
【請求項２】
前記緩衝液が、クエン酸緩衝液である、請求項１に記載の配合物。
【請求項３】
３．５〜４．５の範囲内のｐＨを有する、請求項に１記載のニコチン配合物。
【請求項４】
前記配合物が、約４のｐＨを有するエアロゾルである、請求項１に記載のニコチン配合物。
【請求項５】
前記配合物が、噴射剤のないエアロゾルである、請求項４に記載のニコチン配合物。
【請求項６】
エアロゾルであって、ニコチン配合物を含み、前記エアロゾルが、最大１０マイクロメートルのＭＭＡＤを有する液滴を含み、前記ニコチン配合物が、ニコチン及び緩衝液を含み、ｐＨ６未満を有し、前記ニコチンが、少なくとも９５％の純度を有する、エアロゾル。
【請求項７】
０．３〜７マイクロメートルの範囲内のＭＭＡＤを有する液滴を含む、請求項６に記載のエアロゾル。
【請求項８】
ニコチン及び前記緩衝液から本質的になる、請求項６に記載のエアロゾル。
【請求項９】
ネブライザーであって、エアロゾルを生成させるために構成される多孔質媒体、液体を前記多孔質媒体に拡散させ、それによって前記多孔質媒体を湿潤させるために構成される取り換え可能な湿潤機構及び圧力勾配を前記多孔質媒体に導入するために構成されるガス流路を含み、前記液体が、ニコチン及び緩衝液を含むニコチン配合物を含み、前記ニコチン配合物が、ｐＨ６未満を有する、ネブライザー。
【請求項１０】
前記ニコチンが、前記配合物の前記活性成分のみであり、少なくとも９５％の純度を有する、請求項９に記載のネブライザー。
【請求項１１】
前記配合物の総質量に基づく前記ニコチンの百分率が、０．１〜１０％の範囲内である、請求項９に記載のネブライザー。
【請求項１２】
ネブライザーであって、エアロゾルを生成させるために構成される多孔質媒体、液体を吸収するために構成される液体吸収材料、前記液体吸収材料を前記多孔質媒体に対して加圧し、それによって前記多孔質媒体を前記液体吸収材料に吸収された前記液体で湿潤させるために構成される湿潤機構、及び圧力勾配を前記多孔質媒体に導入するために構成されるガス流路を含み、前記液体が、ニコチン及び緩衝液を含むニコチン配合物を含み、前記ニコチン配合物が、ｐＨ６未満を有する、ネブライザー。
【請求項１３】
前記ニコチンが、前記配合物の前記活性成分のみであり、少なくとも９５％の純度を有する、請求項１２に記載のネブライザー。
【請求項１４】
前記配合物の総質量に基づく前記ニコチンの百分率が、０．１〜１０％の範囲内である、請求項１２に記載のネブライザー。
【請求項１５】
前記ニコチン配合物が、約４のｐＨを有する、請求項１２に記載のネブライザー。
【請求項１６】
ネブライザーのカートリッジであって、液体を前記多孔質媒体に拡散させ、それによって前記多孔質媒体を湿潤させるために構成される多孔質媒体及び取替え可能な湿潤機構を含み、前記多孔質媒体が、複数の細孔を含み、少なくとも幾つかの前記複数の細孔が、ニコチン及び緩衝液を含むニコチン配合物を含む液体を含み、前記ニコチン配合物が、少なくとも６のｐＨを有する、ネブライザーのカートリッジ。
【請求項１７】
前記取替え可能な湿潤機構が、回転可能な細長い部材を含む、請求項１６に記載のネブライザーのカートリッジ。
【請求項１８】
前記回転可能な細長い部材が、前記回転可能な細長い部材を取り替えるか又はその前記取替えを誘導するために構成されるアクチュエーターを更に含む、請求項１７に記載のネブライザーのカートリッジ。
【請求項１９】
前記回転可能な細長い部材が、第１の磁石を含み、第２の磁石を動かすことによって、前記回転可能な細長い部材の取替えが誘導されるように、前記アクチュエーターが、前記第１の磁石と磁気的に関連する前記第２の磁石を含む、請求項１７に記載のネブライザーのカートリッジ。
【請求項２０】
ネブライザー本体に挿入されるために構成される、請求項１６に記載のネブライザーのカートリッジ。
【請求項２１】
前記ネブライザー本体が、エアロゾルを送達するために構成される開口部を含む、請求項２０に記載のネブライザーのカートリッジ。
【請求項２２】
ネブライザーのカートリッジであって、前記多孔質媒体に対して加圧し、それによってエアロゾルを生成させるために構成される多孔質媒体及び液体吸収材料を含み、前記液体吸収材料が、そこに吸収される液体を含み、前記液体が、ニコチン及び緩衝液を含むニコチン配合物を含み、前記配合物が、ｐＨ６未満を有する、ネブライザーのカートリッジ。
【請求項２３】
前記ニコチンが、前記配合物の前記活性成分のみであり、少なくとも９５％の純度を有する、請求項２２に記載のネブライザーのカートリッジ。
【請求項２４】
前記配合物の総質量に基づく前記ニコチンの百分率が、０．１〜１０％の範囲内である、請求項２２に記載のネブライザーのカートリッジ。
【請求項２５】
前記ニコチン配合物が、約４のｐＨを有する、請求項２２に記載のネブライザーのカートリッジ。
【請求項２６】
前記液体吸収材料が、スポンジを含む、請求項２２に記載のネブライザーのカートリッジ。
【請求項２７】
前記液体吸収材料に送達される前記液体を収容するために構成される容器を更に含む、請求項２２に記載のネブライザーのカートリッジ。
【請求項２８】
ネブライザー本体に挿入されるために構成される、請求項２２に記載のネブライザーのカートリッジ。
【請求項２９】
それを必要としている患者の病気又は疾患を治療するための方法であって、唯一の前記活性成分としてニコチン及び緩衝液を含むニコチン配合物を含むエアロゾルを、吸入を介してそれを必要としている患者に投与することを含み、前記ニコチン配合物が、ｐＨ６未満を有する、方法。
【請求項３０】
前記ニコチンが、少なくとも９５％の純度を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記疾患が、ニコチン禁断症状症候群である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記患者が、前記呼吸器系に関連する病気又は疾患を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
病気又は疾患を治療するための請求項１〜４のいずれか１項以上に記載の前記ニコチン配合物の使用。
【請求項３４】
病気又は疾患を治療するための請求項９〜１５のいずれか１項以上に記載の前記ネブライザーの使用。
【請求項３５】
病気又は疾患を治療するための請求項１６〜２８のいずれか１項以上に記載の前記ネブライザーのカートリッジの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般にニコチン配合物、それを含むネブライザーシステム及び吸入を介したその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ネブライザーは、一般にエアロゾルの薬剤を、呼吸器系を経由して患者に送達するために使用される。望ましくは、薬剤を効果的に送達するためにエアロゾルの液滴の直径は、物体又は器官（ネブライザーのノズル内表面及び口腔周囲など）によって妨げられることなく患者の肺に到達するように十分に小さく、かつ呼気の吐き出し時に肺に残存するように十分に大きくなければならない。
【０００３】
ニコチンは、タバコ製品の発癌性物質にさらされることなくタバコ中毒に対する代替として使用するために幾つかの形態で利用可能である。
【０００４】
米国特許第４，９５３，５７２号は、タバコの喫煙頻度の減少を補助するための方法及び組成物について開示し、本方法は、液滴サイズが１〜１０マイクロメートルで、少なくともｐＨ７であり、吸入ごとに約０．００５ｍｇ〜約０．０３ｍｇの低濃度のニコチンを含有するエアロゾルスプレーを投与することを含む。
【０００５】
米国特許第２００８／００６６７４１号は、薬物を患者の呼吸器系に送達するためのシステム及び方法を開示しており、薬物は、大気圧と比較して正圧で、清浄な空気中において供給され、薬物は、ニコチンであってよい。
【０００６】
米国特許第２０１４／０２６１４７４号は、ニコチンを、気道領域を目標として送達し、望ましくない感覚が最小限で、欲求に対して最大限の影響を及ぼすシステム及び肺の深部への送達を目標とし、上気道及び中枢気道の付着を最小限に抑える、ニコチン吸入システムよるニコチンの経肺投与に関する方法について開示している。
【０００７】
本発明の発明者らは、ＷＯ／２０１６／０５９６３０において、エアロゾルを生成させるために構成される多孔質媒体、液体を多孔質媒体に拡散させ、それによって多孔質媒体を湿潤させるために構成される取替え可能な湿潤機構及び圧力勾配を多孔質媒体に導入するために構成されるガス流路を含むネブライザーを開示している。
【発明の概要】
【０００８】
ニコチン配合物の吸入による投与に関して、薬物動態及び全体的な使用者の満足度の観点を含む、タバコと生物学的に同等である、ニコチン配合物に対する要求は満たされていない。
【０００９】
以下の実施形態及びそれらの態様は、例示的かつ説明的であることを意味し、範囲を限定しない、配合物、ネブライザーシステム及び方法と関連して記載され、示される。様々な実施形態では、１つ以上の上記問題が、減少するか又は取り除かれ、一方、その他の実施形態は、その他の利点又は改善に関する。
【００１０】
幾つかの実施形態によれば、ｐＨ６未満の純粋なニコチンを含むエアロゾルを生成させ、多孔質媒体及び取り換え可能な拡散機構又は液体吸収材料を使用して前記エアロゾルを送達させるための配合物、装置、システム及び方法が本明細書で提供される。有利には、本明細書で開示されたニコチン配合物は、吸入を介して送達されるとき、タバコに類似した薬物動態を示し、それによって安全で煙がない喫煙者にとって有効な代替を提供する。具体的には、本明細書で開示されたニコチン配合物は、吸入を介して送達されるとき、タバコと比較して８０〜１００％の範囲内のＡＵＣ及び３〜５分のＴｍａｘを示す。さらに、本明細書で開示されたニコチン配合物は、吸入を介して送達されるとき、吸入による投与量に大いに比例するＣｍａｘをもたらす。したがって、本明細書で開示された配合物は、特に呼吸器系に関連する病気又は疾患を患うか又はそれにかかりやすい患者の喫煙の禁断症状に対処するために適している。
【００１１】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン及び緩衝液を含むニコチン配合物が提供され、配合物は、ｐＨ６未満を有し、ニコチンは、少なくとも９５％の純度を有する。
【００１２】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、水性ニコチン配合物である。幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、水性緩衝液である。
【００１３】
幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液及びそれらの組合せから選択される。幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、クエン酸緩衝液を含む。
【００１４】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物の総質量に基づくニコチンの百分率は、０．１〜１０％の範囲内である。幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物の総質量に基づくニコチンの百分率は、０．５〜８％の範囲内である。幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物の総質量に基づくニコチンの百分率は、０．７〜６％の範囲内である。幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物の総質量に基づくニコチンの百分率は、１〜４％の範囲内である。
【００１５】
幾つかの実施形態によれば、配合物中のニコチンの濃度は、２〜２００ｍｇ／ｍｌの範囲内である。幾つかの実施形態によれば、配合物中のニコチンの濃度は、３〜９０ｍｇ／ｍｌの範囲内である。幾つかの実施形態によれば、配合物中のニコチンの濃度は、４〜７５ｍｇ／ｍｌの範囲内である。幾つかの実施形態によれば、配合物中のニコチンの濃度は、７．５〜６０ｍｇ／ｍｌの範囲内である。幾つかの実施形態によれば、配合物中のニコチンの濃度は、１０〜４０ｍｇ／ｍｌの範囲内である。
【００１６】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、ｐＨ６未満を有する。幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、３．０〜５．０の範囲内のｐＨを有する。幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、３．５〜４．５の範囲内のｐＨを有する。幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、約４のｐＨを有する。
【００１７】
幾つかの実施形態によれば、ニコチンは、ニコチン配合物中において単独の活性成分である。
【００１８】
幾つかの実施形態によれば、配合物は、少なくとも１種類の抗咳剤を更に含む。
【００１９】
幾つかの実施形態によれば、配合物は、少なくとも１種類の防腐剤を更に含む。
【００２０】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、エアロゾルである。幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、噴射剤のないエアロゾルである。
【００２１】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物を含むエアロゾルが提供され、前記エアロゾルは、最大１０マイクロメートルのＭＭＡＤを有する液滴を含み、ニコチン配合物は、ニコチン及び緩衝液を含み、配合物は、ｐＨ６未満を有し、ニコチンは、少なくとも９５％の純度を有する。
【００２２】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、水性ニコチン配合物である。幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、水性緩衝液である。
【００２３】
幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液及びそれらの組合せから選択される。幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、クエン酸緩衝液を含む。
【００２４】
幾つかの実施形態によれば、ニコチンは、ニコチン配合物中において唯一の活性成分である。
【００２５】
幾つかの実施形態によれば、エアロゾルは、０．３〜７マイクロメートルの範囲内のＭＭＡＤを有する液滴を含む。
【００２６】
幾つかの実施形態によれば、病気又は疾患を治療するために本明細書で開示されたニコチン配合物の使用が提供される。
【００２７】
幾つかの実施形態によれば、エアロゾルを生成させるために構成される多孔質媒体、液体を多孔質媒体に拡散させ、それによって多孔質媒体を湿潤させるために構成される取り換え可能な湿潤機構、及び圧力勾配を多孔質媒体に導入するために構成されるガス流路を含むネブライザーが提供され、液体は、ニコチン及び緩衝液を含むニコチン配合物を含み、配合物は、ｐＨ６未満を有する。
【００２８】
幾つかの実施形態によれば、ニコチンは、ニコチン配合物中において単独の活性成分である。幾つかの実施形態によれば、ニコチンは、少なくとも９５％の純度を有する。
【００２９】
幾つかの実施形態によれば、配合物の総質量に基づくニコチンの百分率は、０．１〜１０％の範囲内である。
【００３０】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、３．５〜４．５の範囲内のｐＨを有する。幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、約４のｐＨを有する。
【００３１】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、水性ニコチン配合物である。幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、水性緩衝液である。
【００３２】
幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液及びそれらの組合せから選択される。幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、クエン酸緩衝液を含む。
【００３３】
幾つかの実施形態によれば、取替え可能な湿潤機構は、回転可能な細長い部材を含む。
【００３４】
幾つかの実施形態によれば、回転可能な細長い部材は、多孔質媒体の表面の端から端まで移動するように構成され、それによって液体を表面に均一か又は半均一に拡散させる。
【００３５】
幾つかの実施形態によれば、回転可能な細長い部材は、軸方向に移動可能である。
【００３６】
幾つかの実施形態によれば、回転可能な細長い部材は、多孔質媒体のおおよそすべての表面を覆うために移動可能である。
【００３７】
幾つかの実施形態によれば、細長い部材は、商業的にはテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標））として知られているポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）又は任意のその他の適切なコーティング材料で少なくとも部分的に覆われる。
【００３８】
幾つかの実施形態によれば、細長い部材は、細長い管状部材である。幾つかの実施形態によれば、細長い部材は、機械的にその部材に接続されたアクチュエーターによって移動可能である。幾つかの実施形態によれば、細長い部材は、ネブライザー内の空気流によって移動可能であり、及び／又は多孔質材料の至る所を移動可能である。
【００３９】
幾つかの実施形態によれば、細長い部材は、ローラーである。幾つかの実施形態によれば、細長い部材は、塗抹装置である。幾つかの実施形態によれば、細長い部材は、拡散装置である。幾つかの実施形態によれば、細長い部材は、少なくとも一部の液体を多孔質媒体の少なくとも幾つかの細孔に押し通すために構成される。
【００４０】
幾つかの実施形態によれば、ネブライザーは、前記多孔質媒体の表面から前記取替え可能な湿潤機構を持ち上げるために構成されるスペーサーを更に含む。幾つかの実施形態によれば、前記スペーサーは、前記取替え可能な湿潤機構と一体化して形成される。幾つかの実施形態によれば、前記スペーサーは、前記取替え可能な湿潤機構内に突出部を含む。幾つかの実施形態によれば、前記スペーサーは、前記取替え可能な湿潤機構と前記多孔質媒体の表面の間に置くために構成される。幾つかの実施形態によれば、前記スペーサーは、前記取替え可能な湿潤機構の低摩擦による取替えを容易にするために構成される環状物を含む。
【００４１】
幾つかの実施形態によれば、ネブライザーは、前記取替え可能な湿潤機構によって拡散させるための、液体を前記多孔質媒体の表面に制御可能に展開させるために構成される液体展開機構を更に含む。幾つかの実施形態によれば、前記液体展開機構は、導管を含む。幾つかの実施形態によれば、前記導管は、液体を液体源から得るために構成される受入れ端部、及び液体を前記多孔質媒体の表面に展開させるために構成される展開端部を有する。幾つかの実施形態によれば、前記導管の前記展開端部は、柔軟性があり、前記取替え可能な湿潤機構の取替えによって柔軟に移動させ、それによって液体を前記多孔質媒体の表面における２箇所以上の場所で展開させるために構成される。
【００４２】
幾つかの実施形態によれば、ネブライザーは、エアロゾルを患者の呼吸器系に送達するために構成される開口部を更に含む。
【００４３】
幾つかの実施形態によれば、取替え可能な湿潤機構は、回転可能な細長い部材を取り替えるか又はその取替えを誘導するために構成されるアクチュエーターを更に含む。
【００４４】
用語「取替え」は、本明細書で使用するとき、任意の１つ以上の用語、移動、端から端まで移動と互換性があってよい。この用語は、多孔質媒体の少なくとも１つの表面の端から端までの湿潤機構の動き又はその表面に沿う湿潤機構の動きを意味してよい。
【００４５】
幾つかの実施形態によれば、回転可能な細長い部材は、第１の磁石を含み、第２の磁石を動かすことによって回転可能な細長い部材の取替えが誘導されるように、アクチュエーターは、前記第１の磁石と磁気的に関連する第２の磁石を含む。
【００４６】
幾つかの実施形態によれば、前記第１の磁石及び／又は第２の磁石は、複数の磁石を含む。幾つかの実施形態によれば、１つ以上の複数の磁石は、電磁石を含む。
【００４７】
幾つかの実施形態によれば、アクチュエーターは、回転可能な細長い部材を取り替えるために構成されるモーターを含む。
【００４８】
幾つかの実施形態によれば、病気又は疾患を治療するために上述のネブライザーの使用が提供される。
【００４９】
幾つかの実施形態によれば、エアロゾルを生成させるために構成される多孔質媒体、液体を吸収するために構成される液体吸収材料、液体吸収材料を多孔質媒体に対して加圧し、それによって多孔質媒体を液体吸収材料に吸収された液体で湿潤させるために構成される湿潤機構及び圧力勾配を多孔質媒体に導入するために構成されるガス流路を含むネブライザーが提供され、液体は、ニコチン及び緩衝液を含むニコチン配合物を含み、配合物は、ｐＨ６未満を有する。幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、水性ニコチン配合物である。幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、水性緩衝液である。
【００５０】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、ニコチン及び緩衝液からなる。
【００５１】
幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液及びそれらの組合せから選択される。幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、クエン酸緩衝液を含む。
【００５２】
幾つかの実施形態によれば、ニコチンは、ニコチン配合物中において唯一の活性成分である。幾つかの実施形態によれば、ニコチンは、少なくとも９５％の純度を有する。幾つかの実施形態によれば、ニコチンの百分率は、０．１〜１０％の範囲内である。
【００５３】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、３．５〜４．５の範囲内のｐＨを有する。幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、約４のｐＨを有する。
【００５４】
幾つかの実施形態によれば、液体吸収材料は、スポンジ、薄い織物及び発泡体から選択される。
【００５５】
幾つかの実施形態によれば、液体吸収材料は、スポンジを含む。
【００５６】
幾つかの実施形態によれば、スポンジは、連続気泡発泡体及び／又は独立気泡発泡体を含む。
【００５７】
幾つかの実施形態によれば、液体吸収材料は、多孔質媒体によって生成されるエアロゾルに対してインパクターとして作用するために構成される。
【００５８】
幾つかの実施形態によれば、液体吸収材料は、多孔質媒体によって生成されるエアロゾルに対してフィルターとして作用するために構成される。
【００５９】
幾つかの実施形態によれば、液体吸収材料は、ニコチン配合物を含む組成物を含み、前記組成物は、液体吸収材料内に少なくとも部分的に吸収される。
【００６０】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物を含む組成物は、液体吸収材料内に吸収される。
【００６１】
幾つかの実施形態によれば、ネブライザーは、液体吸収材料に送達される液体を収容するために構成される第１の容器を更に含む。
【００６２】
幾つかの実施形態によれば、ネブライザーは、ニコチン配合物を含む少なくとも１種類の組成物を収容するために構成される第２の容器を更に含む。
【００６３】
幾つかの実施形態によれば、液体は、水を含む。
【００６４】
幾つかの実施形態によれば、ガス流路は、ガス源に接続されている。
【００６５】
幾つかの実施形態によれば、病気又は疾患を治療するために上述のネブライザー及びそれに含まれるニコチン配合物の使用が提供される。
【００６６】
幾つかの実施形態によれば、多孔質媒体を含むネブライザーのカートリッジが提供され、多孔質媒体は、複数の細孔を含み、少なくとも幾つかの前記複数の細孔は、ニコチン及び緩衝液を含むニコチン配合物を含む液体を含み、ニコチン配合物は、ｐＨ６未満を有する。
【００６７】
幾つかの実施形態によれば、ニコチンは、ニコチン配合物中において唯一の活性成分である。
【００６８】
幾つかの実施形態によれば、液体を多孔質媒体に拡散させ、それによって多孔質媒体を湿潤させるために構成される多孔質媒体及び取り換え可能な湿潤機構を含むネブライザーのカートリッジが提供され、多孔質媒体は、複数の細孔を含み、少なくとも幾つかの前記複数の細孔が、ニコチン及び緩衝液を含むニコチン配合物を含む液体を含み、ニコチン配合物は、ｐＨ６未満を有する。
【００６９】
幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、クエン酸緩衝液である。
【００７０】
幾つかの実施形態によれば、ニコチンは、少なくとも９５％の純度を有する。
【００７１】
幾つかの実施形態によれば、ニコチンの百分率は、０．５〜２％の範囲内である。
【００７２】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、３．５〜４．５の範囲内のｐＨを有する。幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、約４のｐＨを有する。
【００７３】
幾つかの実施形態によれば、取替え可能な湿潤機構は、回転可能な細長い部材を含む。
【００７４】
幾つかの実施形態によれば、回転可能な細長い部材は、回転可能な細長い部材を取り替えるか又はその取り換えを誘導するために構成されるアクチュエーターを更に含む。
【００７５】
幾つかの実施形態によれば、回転可能な細長い部材は、第１の磁石を含み、第２の磁石を動かすことによって回転可能な細長い部材の取替えが誘導されるように、アクチュエーターは、前記第１の磁石と磁気的に関連する第２の磁石を含む。
【００７６】
幾つかの実施形態によれば、ネブライザーのカートリッジは、ネブライザー本体に挿入されるために構成される。
【００７７】
幾つかの実施形態によれば、ネブライザー本体は、エアロゾルを送達するために構成される開口部を含む。
【００７８】
幾つかの実施形態によれば、病気又は疾患の治療のために上述のネブライザーのカートリッジ及びそれに含まれるニコチン配合物の使用が提供される。
【００７９】
幾つかの実施形態によれば、多孔質媒体に対して加圧し、それによってエアロゾルを生成させるために構成される多孔質媒体及び液体吸収材料を含むネブライザーのカートリッジが提供され、液体吸収材料は、少なくとも部分的にそこに吸収される液体を含み、前記液体は、ニコチン及び緩衝液を含むニコチン配合物を含み、配合物は、ｐＨ６未満を有する。
【００８０】
用語「部分的にそこに吸収される」は、本明細書で使用するとき、多孔質材料の細孔に吸収される液体の百分率を意味し、０％は、すべてのその細孔が液体を含まない多孔質材料を意味する。したがって、部分的にそこに吸収されるとは、少なくとも０．００５％の細孔が、液体を含有するか又は液体で占められた多孔質材料においてあいている空間の全量が、０．００５％である多孔質材料を意味してよい。幾つかの実施形態によれば、部分的にそこに吸収されるとは、多孔質材料内における少なくとも０．００１％液体含有量を意味する。幾つかの実施形態によれば、部分的にそこに吸収されるとは、多孔質材料内における少なくとも０．０５％液体含有量を意味する。幾つかの実施形態によれば、部分的にそこに吸収されるとは、多孔質材料内における少なくとも０．０１％液体含有量を意味する。幾つかの実施形態によれば、部分的にそこに吸収されるとは、多孔質材料内における少なくとも０．５％液体含有量を意味する。幾つかの実施形態によれば、部分的にそこに吸収されるとは、多孔質材料内における少なくとも０．１％液体含有量を意味する。幾つかの実施形態によれば、部分的にそこに吸収されるとは、多孔質材料内における少なくとも１％液体含有量を意味する。幾つかの実施形態によれば、部分的にそこに吸収されるとは、多孔質材料内における少なくとも５％液体含有量を意味する。幾つかの実施形態によれば、部分的にそこに吸収されるとは、多孔質材料内における少なくとも１０％液体含有量を意味する。幾つかの実施形態によれば、部分的にそこに吸収されるとは、多孔質材料内における少なくとも２０％液体含有量を意味する。幾つかの実施形態によれば、部分的にそこに吸収されるとは、多孔質材料内における少なくとも３０％液体含有量を意味する。幾つかの実施形態によれば、部分的にそこに吸収されるとは、多孔質材料内における少なくとも４０％液体含有量を意味する。幾つかの実施形態によれば、部分的にそこに吸収されるとは、多孔質材料内における少なくとも５０％液体含有量を意味する。
【００８１】
幾つかの実施形態によれば、部分的にそこに吸収されるとは、多孔質媒体の表面及び表面の直近（表面下）に位置する細孔の体積内における液体の含有量を意味してよい。幾つかの実施形態によれば、表面下の体積は、表面〜表面から約５０マイクロメートルの深さまで広げてよい。
【００８２】
幾つかの実施形態によれば、部分的にそこに吸収されるとは、少なくとも０．５％の表面及び表面下の細孔が液体を含有する多孔質材料を意味する。幾つかの実施形態によれば、部分的にそこに吸収されるとは、表面及び表面下の細孔における少なくとも１％液体含有量を意味する。幾つかの実施形態によれば、部分的にそこに吸収されるとは、表面及び表面下の細孔における少なくとも１０％液体含有量を意味する。幾つかの実施形態によれば、部分的にそこに吸収されるとは、表面及び表面下の細孔における少なくとも２０％液体含有量を意味する。幾つかの実施形態によれば、部分的にそこに吸収されるとは、表面及び表面下の細孔における少なくとも３０％液体含有量を意味する。幾つかの実施形態によれば、部分的にそこに吸収されるとは、表面及び表面下の細孔における少なくとも４０％液体含有量を意味する。幾つかの実施形態によれば、部分的にそこに吸収されるとは、表面及び表面下の細孔における少なくとも５０％液体含有量を意味する。幾つかの実施形態によれば、部分的にそこに吸収されるとは、表面及び表面下の細孔における少なくとも６０％液体含有量を意味する。
【００８３】
幾つかの実施形態によれば、ニコチンは、ニコチン配合物中において唯一の活性成分である。幾つかの実施形態によれば、ニコチンは、少なくとも９５％の純度を有する。
【００８４】
幾つかの実施形態によれば、ニコチンの百分率は、０．３〜１０％の範囲内である。
【００８５】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、３．５〜４．５の範囲内のｐＨを有する。幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、約４のｐＨを有する。
【００８６】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、水性ニコチン配合物である。幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、水性緩衝液である。
【００８７】
幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、クエン酸緩衝液及びリン酸緩衝液から選択される。幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、クエン酸緩衝液である。
【００８８】
幾つかの実施形態によれば、液体吸収材料は、スポンジ、薄い織物及び発泡体から選択される。
【００８９】
幾つかの実施形態によれば、液体吸収材料は、スポンジを含む。
【００９０】
用語「スポンジ」は、本明細書で使用するとき、吸収性で、多孔質及び／又は繊維状の、天然又は合成材料を意味する。通常は、スポンジは、セルロース、ポリウレタン、ポリオレフィン等などの湿潤可能な気泡材料から製造される。
【００９１】
多孔質媒体は、空洞及び固体部分を有する２相生成物と理解される。一般に、連続気泡スポンジにおいては、空洞が相互に連接され、固体部分は、空洞を定め、これもまた相互に連接される。その結果、個々の細孔の内部表面が、隣接した細孔から接触可能である、このような構造は、複数の細孔を有する。対照的に、独立気泡スポンジでは、個々の細孔は、分離し、独立している。
【００９２】
幾つかの実施形態によれば、スポンジは、連続気泡発泡体を含む。
【００９３】
幾つかの実施形態によれば、スポンジは、独立気泡発泡体である。幾つかの実施形態によれば、スポンジは、連続気泡発泡体及び／又は独立気泡発泡体を含む。
【００９４】
幾つかの実施形態によれば、スポンジは、メラミン発泡体、メラミン−ホルムアルデヒド樹脂、ポリウレタン発泡体、尿素−ホルムアルデヒド樹脂、ポリエーテル発泡体、ポリエステル発泡体、不飽和ポリエステル樹脂、エポキシ樹脂、フェノール−ホルムアルデヒド樹脂、ポリビニルアセタール発泡体、ポリビニルアセテート発泡体、ビニル発泡体、アクリル発泡体、ポリスチレン発泡体、ナイロン発泡体、シアノアクリレート発泡体、シリコーン発泡体、ポリエチレン発泡体、ポリビニルブチラール発泡体、ポリビニルネオプレン発泡体、ポリビニルアルコール発泡体、発泡体、ポリイソシアネート発泡体、セルロース、綿、紙、でんぷん、フェルト、ポリビニルアルコール及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される材料から製造される。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態である。
【００９５】
本明細書で使用するとき、用語「多孔質」は、その外部表面から材料へ広がる、１つ以上の細孔、クラック、亀裂、バグ及び空洞を含む任意の材料を意味する。さらに、用語「細孔」は、クラック、亀裂、バグ及び空洞を含み、包含する。多孔質材料として、例えば、スポンジ、フェルト、紙、砂、綿−石英ウール（ｗｏｏｌ  ｓｉｌｉｃａ）、コンクリート、アルミのケイ酸塩、金属、鉱物、ポリマー、セラミック、複合材料、アスファルト、レンガ及びモルタルを挙げてよい。通常は、細孔によって、水性溶液などの液体材料を含む流体がそれを通して流れることが可能になる。
【００９６】
幾つかの実施形態によれば、ネブライザーのカートリッジは、液体吸収材料に送達される液体を収容するために構成される容器を更に含む。
【００９７】
幾つかの実施形態によれば、ネブライザーのカートリッジは、ネブライザー本体に挿入されるために構成される。
【００９８】
幾つかの実施形態によれば、病気又は疾患の治療のために上述のネブライザーのカートリッジ及びそれに含まれるニコチン配合物の使用が提供される。
【００９９】
幾つかの実施形態によれば、病気又は疾患の治療に使用するためのニコチン配合物が提供される。配合物は、本明細書で開示されたネブライザー及び／又はネブライザーのカートリッジ内に含まれてよい。
【０１００】
幾つかの実施形態によれば、それを必要としている患者にニコチン及び緩衝液を含み、ｐＨ６未満を有するニコチン配合物を含むエアロゾルを、吸入を介して投与することを含む、それを必要としている患者の病気又は疾患を治療するための方法が提供される。
【０１０１】
幾つかの実施形態によれば、ニコチンは、ニコチン配合物中において唯一の活性成分である。幾つかの実施形態によれば、ニコチンは、少なくとも９５％の純度を有する。
【０１０２】
幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、クエン酸緩衝液である。
【０１０３】
幾つかの実施形態によれば、疾患は、ニコチン禁断症状症候群である。
【０１０４】
幾つかの実施形態によれば、患者は、呼吸器系に関連する病気又は疾患を有する。
【０１０５】
幾つかの実施形態によれば、病気は、喘息である。
【０１０６】
幾つかの実施形態によれば、ニコチンを含むエアロゾルを生成させる方法が提供され、本方法は、以下を含む。
【０１０７】
エアロゾルを生成させるために構成される多孔質媒体、液体を多孔質媒体に拡散させ、それによって多孔質媒体を湿潤させるために構成される取り換え可能な湿潤機構及びガス流路を含むネブライザーを提供することを含み、前記多孔質媒体は、２つの面を有し、第１の面は、取り換え可能な湿潤機構に面し、；ニコチン及び緩衝液を含むニコチン配合物を含む液体を提供し、ニコチン配合物は、ｐＨ６未満を有し、；取り換え可能な湿潤機構を操作し、それによって液体を多孔質媒体の前記第１の面に拡散させ、；ガス流路は圧力源と接続し、圧力勾配を多孔質媒体に導入し、それによってエアロゾルを多孔質媒体の第１の面に生成させ、エアロゾルは、液滴を含む。
【０１０８】
幾つかの実施形態によれば、ニコチンは、ニコチン配合物中において唯一の活性成分である。幾つかの実施形態によれば、ニコチンは、少なくとも９５％の純度を有する。幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、水性クエン酸緩衝液である。
【０１０９】
幾つかの実施形態によれば、ニコチンエアロゾルを生成させる方法が提供され、本方法は、エアロゾルを生成させるために構成される多孔質媒体、液体を吸収するために構成される液体吸収材料、液体吸収材料を多孔質媒体に対して加圧するために構成される湿潤機構、及び圧力勾配を多孔質媒体に導入するために構成されるガス流路を含むネブライザーを提供することを含み、多孔質媒体は、２つの面を有し、第１の面は、液体吸収材料に面し、；ニコチン及び緩衝液を含むニコチン配合物を含む液体を提供し、ニコチン配合物は、ｐＨ６未満を有し、；液体吸収材料は、液体で湿潤し、；液体吸収材料を多孔質媒体に対して加圧し、；多孔質媒体に圧力勾配を導入し、それによってエアロゾルを多孔質媒体の第１の面に生成させ、エアロゾルは、液滴を含む。
【０１１０】
幾つかの実施形態によれば、ニコチンは、ニコチン配合物中において唯一の活性成分である。幾つかの実施形態によれば、ニコチンは、少なくとも９５％の純度を有する。
【０１１１】
幾つかの実施形態によれば、本方法は、ニコチンエアロゾルを、それを必要としている患者の呼吸器系に送達することを更に含む。
【０１１２】
幾つかの実施形態によれば、本方法は、以下の工程を少なくとももう１回反復することを更に含む。：液体吸収材料を多孔質媒体に対して加圧する工程、圧力勾配を多孔質媒体に導入する工程、及びエアロゾルを多孔質媒体の第１の面に生成させ、エアロゾルは、液滴を含む工程。
【０１１３】
幾つかの実施形態によれば、加圧は、繰り返しにわたって変化する加圧力を適用することを含む。
【０１１４】
幾つかの実施形態によれば、本方法は、洗浄液を提供すること及び洗浄液を有する以下の工程を反復すること：液体吸収材料を液体で湿潤させること、液体吸収材料を多孔質媒体に対して加圧すること、圧力勾配を多孔質媒体に導入すること、及びエアロゾルを多孔質媒体の第１の面に生成させ、エアロゾルは、液滴を含むことを更に含む。
【０１１５】
幾つかの実施形態によれば、多孔質媒体は剛直である。幾つかの実施形態によれば、多孔質媒体は、金属から製造される。幾つかの実施形態によれば、多孔質媒体は、２つの平らな面を有し、液体が、それらを通して加圧されるとき平らなままである。幾つかの実施形態によれば、液体が、それらに吸収されるか又は部分的に吸収される場合、多孔質媒体は剛直である。
【０１１６】
本開示の特定の実施形態は、上記利点の幾つか若しくは全てを含むか又は全く含まなくてもよい。１つ以上の技術的利点は、本発明に含まれる図、説明及び特許請求の範囲から当業者に容易に明らかであってよい。さらに、特定の利点が、上記に列挙される一方で、様々な実施形態は、列挙された利点の全て若しくは幾つかを含むか又は全く含まなくもよい。
【０１１７】
上記の例示的態様及び実施形態に加えて、更なる態様及び実施形態が、図の参照及び以下の発明を実施するための形態の考察によって明らかとなる。
【０１１８】
実施形態について図解による実施例は、本明細書に添付した図を参照して以下に記載される。図では、２つ以上の図において現れる同一の構成、部品又は部分は、一般にそれらが現れる全ての図において同一の数字で表記される。あるいは、２つ以上の図において現れる部品又は部分は、それらが現れる異なる図において異なる数字で表記してよい。図に示す構成部品の寸法及び特徴は、一般に便宜上、明瞭に提示するために選択され、必ずしも縮尺を示さない。図を以下に記載する。
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
【図１】本発明のネブライザーからもたらされるエアロゾル及びｐＨ＝４に調整されたクエン酸緩衝液中において１０ｍｇ／ｍｌのニコチンを含む配合物について、インパクター部分の質量分布を示す。
【図２】ｐＨ＝４に調整されたクエン酸緩衝液中において１０ｍｇ／ｍｌのニコチンを含む配合物を有する、本発明のネブライザーからもたらされるエアロゾルについて、累積質量分布を示す。
【図３】幾つかの実施形態の多孔質媒体を有する、ネブライザー内における構成部品の分解立体図を概略的に示す。
【図４】幾つかの実施形態の多孔質媒体を有する、ネブライザー内における構成部品の斜視図を概略的に示す。
【図５Ａ】０．２２ｍｇ（正方形；１日）、０．４５ｍｇ（菱形；２日）、０．６７ｍｇ（円；３日）の投与量におけるニコチン配合物の吸入前後及びタバコの喫煙（三角形；４日）前後で得た平均血漿ニコチン濃度対時間を示す。
【図５Ｂ】図５Ａの一部であり、それぞれの日における４回目の吸入を示す。
【図５Ｃ】図５Ａの一部であり、それぞれ日における４回目の吸入後の６０分までを示す。
【図５Ｄ】図５Ｂで提示された値の数値上で最良のフィッティングである。
【図６】ｐＨ＝４に調整されたクエン酸緩衝液中において１０ｍｇ／ｍｌ（正方形）、２０ｍｇ／ｍｌ（円）、３０ｍｇ／ｍｌ（菱形）及び４０（三角形）ｍｇ／ｍｌのニコチンを含む４種類のニコチン配合物を有する、本明細書で開示されたネブライザーからもたらされるエアロゾルについて、インパクター部分の質量分布を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１２０】
以下の記述において、本開示の様々な態様が記載される。本開示の異なる態様の完全な理解を得るために、説明を目的として、特定の構成及び詳細が記述される。しかしまた、本明細書で提示されている特定の詳細なしで、本開示を実施してもよいことは、当業者に明らかである。さらに、本開示を不明瞭にしないために周知の特徴は、省略するか又は簡略化してよい。
【０１２１】
本開示が、より詳細に記載される前に、本開示は、記載される特定の実施形態に限定されず、そのようなものであるから、当然、変化してよいことを理解すべきである。本明細書に使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるので、制限することを意図しないこともまた理解すべきである。
【０１２２】
本開示を読むと当業者には明らかであり、本明細書に記載され、示される個々の実施形態は、それぞれ別個の構成要素及び特徴を有し、本開示の範囲又は趣旨から逸脱することなく、任意のその他の幾つかの実施形態の特徴から容易に切り離すか又はそれらと組み合わせてよい。任意の列挙した方法は、列挙した事象の順番又は論理的に可能な任意のその他の順番で実施することができる。
【０１２３】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン及び緩衝液を含み、ｐＨ６未満を有する、ニコチン配合物が提供され、ニコチンは、少なくとも９５％の純度を有する。
【０１２４】
本明細書で使用するとき、用語「純度」及び「純粋な」は、不純物としてその他の化学的化合物を含有し得る化合物の化学的純度に関し、特定の化合物は、少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％、最も好ましくは少なくとも約９９．５重量％の量で存在する。通常は、ＨＰＬＣによって純度を測定することができる。具体的には、一般にニコチンの組成物中に存在する不純物として脱水素化されたミオスミン又は酸化コチニン及びニコチン−Ｎ−酸化物などのそれに関連する酸化副生成物が挙げられる。したがって、用語「少なくとも９５％の純度を有するニコチン」は、ニコチン関連不純物が、組成物中のニコチンの重量と比較して５％以下の重量で存在する、組成物について記載することを意味する。
【０１２５】
用語「配合物」は、本明細書で使用するとき、一般にニコチンなどの活性成分及び任意に担体を含有し、配合物が、本明細書に記載される呼吸装置を通して移動するとき配合物が、正圧によって患者の肺に送達され／吸入され／吹きこまれる形態であるような物理特性を有する、任意の混合物、溶液、懸濁液等を意味する。担体は、活性薬剤とともに送達させるために、適合性があり、製薬上許容できる任意の流動性薬剤であってよい。
【０１２６】
用語「緩衝液」は、ｐＨの変化に抵抗する、弱酸及びその塩又は弱塩基及びその塩のいずれかを含有する一般的な溶液の記載として周知である。例えば、用語「クエン酸緩衝液」は、クエン酸及びこれに限定されないがクエン酸ナトリウムなどの脱プロトン化されたクエン酸アニオンを含む溶液を記載することを意図する。
【０１２７】
幾つかの実施形態によれば、配合物として、１〜２００ｍｇ／ｍｌ、２〜１５０ｍｇ／ｍｌ、３〜１００ｍｇ／ｍｌ、４〜８０ｍｇ／ｍｌ、１０〜４０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ又は約４０ｍｇ／ｍｌのニコチンを含有する希釈された純粋なニコチン溶液が挙げられる。
【０１２８】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物中におけるニコチンの百分率は、０．１〜１０％の範囲内である。幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物中におけるニコチンの百分率は、０．３〜８％の範囲内である。幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物中におけるニコチンの百分率は、０．５〜６％の範囲内である。幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物中におけるニコチンの百分率は、１〜４％の範囲内である。幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物中におけるニコチンの百分率は、約１％である。幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物中におけるニコチンの百分率は、約２％である。幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物中におけるニコチンの百分率は、約３％である。幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物中におけるニコチンの百分率は、約４％である。
【０１２９】
本明細書で使用され、液体組成物中のニコチンの百分率に関するとき、特に明示されない限り、体積比又はｗ／ｗ％が表される。例えば、語句「ニコチンの百分率は、０．５〜２％の範囲内である」は、溶液について１つの重量単位が、ニコチンについて０．００５〜０．０２の重量単位を含む溶液を意味する。具体的には、１ｇｒのニコチンを９９ｇｒの水に添加することによって、１％ニコチンの１００ｍｌ溶液が得られる。
【０１３０】
幾つかの実施形態によれば、配合物中のニコチンの濃度は、２〜２００ｍｇ／ｍｌの範囲内である。幾つかの実施形態によれば、配合物中のニコチンの濃度は、３〜９０ｍｇ／ｍｌの範囲内である。幾つかの実施形態によれば、配合物中のニコチンの濃度は、４〜７５ｍｇ／ｍｌの範囲内である。幾つかの実施形態によれば、配合物中のニコチンの濃度は、７．５〜６０ｍｇ／ｍｌの範囲内である。幾つかの実施形態によれば、配合物中のニコチンの濃度は、１０〜４０ｍｇ／ｍｌの範囲内である。幾つかの実施形態によれば、配合物中のニコチンの濃度は、約１０ｍｇ／ｍｌである。幾つかの実施形態によれば、配合物中のニコチンの濃度は、約２０ｍｇ／ｍｌである。幾つかの実施形態によれば、配合物中のニコチンの濃度は、約３０ｍｇ／ｍｌである。幾つかの実施形態によれば、配合物中のニコチンの濃度は、約４０ｍｇ／ｍｌである。
【０１３１】
幾つかの実施形態によれば、配合物は、約ｐＨ３〜約ｐＨ５の範囲のｐＨを有する。幾つかの実施形態によれば、配合物は、約ｐＨ３．５〜約ｐＨ４．５の範囲のｐＨを有する。幾つかの実施形態によれば、配合物は、約４のｐＨを有する。
【０１３２】
本明細書で使用するとき、用語「約」は、明記した値について±２０％又は±１０％の値の範囲を意味する。例えば、語句「約４のｐＨを有する」は、４の±２０％若しくはｐＨ＝３．２〜ｐＨ＝４．８又は４の±１０％若しくはｐＨ＝３．６〜ｐＨ＝４．４を含む。
【０１３３】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、水性ニコチン配合物である。幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、水性緩衝液である。
【０１３４】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、水を含む。幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、水を含む。
【０１３５】
幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、約ｐＨ３〜約ｐＨ５の範囲内のｐＨで有用である。幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、約ｐＨ３〜約ｐＨ５の範囲における溶液のｐＨを維持する。幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、吸入溶液で使用するために認可されている。
【０１３６】
幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、クエン酸緩衝液、アセテート緩衝液及びリン酸緩衝液からなる群から選択される。幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、クエン酸緩衝液である。幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、リン酸緩衝液である。
【０１３７】
幾つかの実施形態によれば、配合物は、甘味料を更に含む。幾つかの実施形態によれば、甘味料は、サッカリン、アスパルテーム、デキストロース及びフルクトースを含む人工甘味料からなる群から選択される。
【０１３８】
幾つかの実施形態によれば、配合物は、唯一の活性成分としてニコチンを含む。
【０１３９】
用語「活性成分」は、多くの場合、ある薬理学的及び又は生物学的に有益な効果をもたらす、薬剤、活性成分の化合物若しくはその他の物質又はそれらの組成物及び混合物を意味する。特定の活性成分への参照は、必要に応じて、活性成分及びその製薬上許容できる塩を含めるものとする。
【０１４０】
幾つかの実施形態によれば、配合物は、少なくとも１種類の抗咳剤を更に含む。
【０１４１】
用語「抗咳剤」は、本明細書で使用するとき、咳及び炎症並びに咳をする恐れのある大きな呼吸経路におけるその他の不具合の抑制、緩和又は防止のために使用される活性薬剤を意味する。抗咳剤として、咳を抑制するために使用される咳止め及び咳を緩和する一方、粘液及び痰の生成を促進させる去痰剤が挙げられるが、これらに限定されない。抗咳剤は、吸入によるエアロゾルの投与を容易にし得る。
【０１４２】
幾つかの実施形態によれば、少なくとも１種類の抗咳剤は、去痰剤、咳止め又は双方から選択される。幾つかの実施形態によれば、少なくとも１種類の抗咳剤は、メントール、デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ヒドロコドン、カラミフェンデキストロルファン（ｃａｒａｍｉｐｈｅｎ  ｄｅｘｔｒｏｒｐｈａｎ）、３−メトキシモルヒナン又はモルヒナン−３−オール、カルベタペンタン、コデイン、アセチルシステイン及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【０１４３】
幾つかの実施形態によれば、配合物は、少なくとも１種類の防腐剤を更に含む。幾つかの実施形態によれば、防腐剤は、ベンジルアルコール、プロピルパラベン、メチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアルコール、クロロブタノール、ソルビン酸カリウム、フェノール、ｍ−クレゾール、ｏ−クレゾール、ｐ−クレゾール、クロロクレゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【０１４４】
幾つかの実施形態によれば、エアロゾルを生成させるために構成される多孔質媒体、液体を多孔質媒体に拡散させ、それによって多孔質媒体を湿潤させるために構成される取り換え可能な湿潤機構、及び圧力勾配を多孔質媒体に導入するために構成されるガス流路を含むネブライザーが提供され、液体は、ニコチン及び緩衝液を含み、ｐＨ６未満を有するニコチン配合物を含む。
【０１４５】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン及び緩衝液を含み、ｐＨ６未満を有する、ニコチン配合物を含むエアロゾルが提供される。
【０１４６】
驚くべきことに、本明細書で開示された配合物の噴霧は、すなわち、ｐＨ６未満をし、ニコチン及び緩衝液を含む配合物が、肺に到達するように、そこへの途中において沈殿物よりも十分に小さい空気動力学的中央粒子径（ｍａｓｓ  ｍｅｄｉａｎ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ（ＭＭＡＤ））を有する液滴をもたらすことが見いだされた。肺に到達する小さな液滴によってニコチン治療薬の効果的な呼吸器送達が可能になる。これは、肺へのニコチンの送達を最大化させる場合、包括的な利点である一方、口内や咽喉へのその付着を最小化させることは、呼吸器系に関連する病気又は疾患の治療において重要である。
【０１４７】
ＭＭＡＤとしても既知である、用語「液滴径」及び「空気動力学的中央粒子径（ｍａｓｓ  ｍｅｄｉａｎ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）」は、本明細書で使用するとき、互換性がある。ＭＭＡＤは、一般に質量中央粒径としてみなされる。ＭＭＡＤは、エアロゾル中の液滴径対累積質量分率（％）をプロットすることによって求めてよい。ＭＭＡＤは、次に累積質量分率が５０％である場合の点に相当する補間した液滴径によって決定してよい。この点は、それぞれの溶液において、その値を超える液滴で質量の半分を担いその値未満の液滴で残りの半分を担う粒径について、求めた値を示す。
【０１４８】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物を含むエアロゾルが提供され、前記エアロゾルは、最大１０マイクロメートルのＭＭＡＤを有する液滴を含み、ニコチン配合物は、ニコチン及び緩衝液を含み、ニコチン配合物は、ｐＨ６未満を有し、ニコチンは、少なくとも９５％の純度を有する。
【０１４９】
幾つかの実施形態によれば、エアロゾルは、０．３〜７マイクロメートルの範囲内のＭＭＡＤを有する液滴を含む。幾つかの実施形態によれば、ＭＭＡＤは、２〜１０マイクロメートルの範囲内である。幾つかの実施形態によれば、エアロゾルは、１０マイクロメートル未満のＭＭＡＤを有する液滴を含む。幾つかの実施形態によれば、エアロゾルは、０．３〜７マイクロメートルの範囲内のＭＭＡＤ有する液滴を含む。幾つかの実施形態によれば、ＭＭＡＤは、５マイクロメートル未満である。
【０１５０】
幾つかの実施形態によれば、エアロゾルは、約０．４〜７μｍの範囲内の幾何標準径（Ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｄｉａｍｅｔｅｒ（ＧＳＤ））を有する液滴を含む。幾つかの実施形態によれば、エアロゾルは、約２〜５μｍの範囲内のＧＳＤを有する液滴を含む。
【０１５１】
幾つかの実施形態によれば、エアロゾルを生成させるために構成される多孔質媒体、液体を吸収するために構成される液体吸収材料、液体吸収材料を多孔質媒体に対して加圧し、それによって多孔質媒体を液体吸収材料に吸収された液体で湿潤させるために構成される湿潤機構及び圧力勾配を多孔質媒体に導入するために構成されるガス流路を含むネブライザーが提供され、液体は、ニコチン及び緩衝液を含むニコチン配合物を含み、ニコチン配合物は、ｐＨ６未満を有する。
【０１５２】
幾つかの実施形態によれば、多孔質媒体は、使い捨てである。
【０１５３】
幾つかの実施形態によれば、多孔質媒体は、棒、カプセル又は平らな円盤の形態である。
【０１５４】
本明細書で開示されたネブライザーは、幾つかの状況下で吸入器として機能してよい。したがって、用語「ネブライザー」及び「吸入器」は、本明細書で使用するとき、互換性があってよい。
【０１５５】
本明細書で使用するとき、用語「エアロゾル」又は「エアロゾル化された薬物」は、ガス中における固体又は液体粒子の懸濁液を意味する。本明細書で使用するとき、「エアロゾル」又は「エアロゾル化された薬物」は、一般に固体又は液体形態から、懸濁された固体又は液体の薬物粒子を含む吸入可能な形態へと蒸発された薬物か、霧状にされた薬物か又は別の方法で変換された薬物を意味するために使用してよい。幾つかの実施形態によれば、薬物粒子は、ニコチン粒子を含む。
【０１５６】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、噴射剤のないエアロゾルである。
【０１５７】
用語「噴射剤」は、本明細書で使用するとき、単一又は組み合わせて、室温で高い蒸気圧を発し、約室温（２５°Ｃ）〜約−２５°Ｃの沸点を有する、薬理学的に不活性な液体を意味する。
【０１５８】
幾つかの実施形態によれば、ニコチンは、ニコチン配合物中において唯一の活性成分である。幾つかの実施形態によれば、ニコチンは、少なくとも９５％の純度を有する。
【０１５９】
幾つかの実施形態によれば、配合物中におけるニコチンの百分率は、０．１〜１０％の範囲内である。
【０１６０】
幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、クエン酸緩衝液を含む水性緩衝液である。
【０１６１】
幾つかの実施形態によれば、緩衝液は、水性クエン酸緩衝液である。
【０１６２】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物は、約４のｐＨを有する。
【０１６３】
ニコチンは、本出願の医療用出入口及び送達の方法によって、タバコ製品の発癌性物質にさらされることなくタバコ中毒に対する、有益性及び代替物が提案される以外に幾つかの形態で利用できる。
【０１６４】
幾つかの実施形態によれば、液体吸収材料は、全体的に又は部分的に液体を取り出し可能で吸収することができる、スポンジ、薄い織物、発泡材料、布又は任意のその他の材料であり、液体は、ニコチン配合物を含む。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態である。
【０１６５】
幾つかの実施形態によれば、液体吸収材料は、小さな直径の液滴がその構造を通過できるようにし、大きな直径の液滴がその材料を通過することを妨げるために構成される。
【０１６６】
幾つかの実施形態によれば、液体吸収材料は、大きな直径の液滴が、液体吸収材料によって妨げられるようにそれらの直径に応じて液滴の通過をろ過するために構成される。
【０１６７】
用語「スポンジ」及び「液体吸収材料」は、本明細書で使用するとき、それらに物理的圧力を適用することによって、液体が、混和し、取り込まれ、引き込まれるか又はしみこむことができ、吸収された液体の一部又は全量／体積を放出する任意の材料を意味する。物理的圧力は、例えば材料を固体構造に対して加圧することによって達成されてよい。
【０１６８】
幾つかの実施形態によれば、液体吸収材料は、２つの面を有し、第１面は、湿潤機構に面し、第２の面は、多孔質媒体に面する。幾つかの実施形態によれば、湿潤機構は、液体吸収材料の第１の面に面する移動可能な固体媒体である。幾つかの実施形態によれば、湿潤機構は、液体吸収材料の第１の面に極めて接近している。幾つかの実施形態によれば、湿潤機構は、液体吸収材料の第１の面に取り付けられている。
【０１６９】
用語「取り付けられている」は、本明細書で使用するとき、連結される、接合される、はり付けられる、固定される等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７０】
幾つかの実施形態によれば、多孔質媒体は、２つの面を有し、第１面は、液体吸収材料に面し、第２の面は、ガス流路に面する。幾つかの実施形態によれば、多孔質媒体の第１の面は、液体吸収材料及びガス流路に面する。幾つかの実施形態によれば、液体吸収材料及び多孔質媒体は、極めて接近している。幾つかの実施形態によれば、液体吸収材料の第１の面及び多孔質媒体の第１の面は、極めて接近している。
【０１７１】
いずれの理論又は機構にも束縛されるものではないが、多孔質媒体の圧力勾配は、圧力値が、多孔質媒体の体積内部で変化するように、多孔質材料の第１の面における圧力と多孔質材料の第２の面における圧力間の異なる値の存在に反映する。これらの値は、多孔質媒体における第１の面における圧力値から第２の面における圧力値への範囲で変化する。
【０１７２】
幾つかの実施形態によれば、ネブライザーは、持ち運び可能である。幾つかの実施形態によれば、ネブライザーは、手持ち式のネブライザーである。
【０１７３】
幾つかの実施形態によれば、ガス流路は、圧力勾配を多孔質媒体に導入するために構成されるガス送達流路である。幾つかの実施形態によれば、ガス流路は、加圧ガスを多孔質媒体に導入するために構成されるガス送達流路である。幾つかの実施形態によれば、ガス流路は、準加圧ガス（ｓｕｂ−ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｇａｓ）を多孔質媒体に導入するために構成されるガス吸引流路である。
【０１７４】
用語「流路」は、本明細書で使用するとき、任意の１つ以上の用語、出入口、通路、開口部、オリフィス、パイプ等と互換性がある。
【０１７５】
幾つかの実施形態によれば、加圧ガス容器は、加圧ガスを、ガス流路を通して多孔質媒体に送達し、超大気圧を多孔質媒体の１つの面に生成させ、それによって圧力勾配を多孔質媒体に誘導するために構成される。
【０１７６】
用語「加圧ガス」は、本明細書で使用するとき、用語「圧縮ガス」と互換性があり、大気圧を超える圧力下のガスを意味する。
【０１７７】
幾つかの実施形態によれば、真空容器又は準大気圧容器は、ガスを、ガス流路を通して吸引し、準大気圧を多孔質媒体の１つの面に生成させ、それによって圧力勾配を多孔質媒体内に誘導するために構成される。
【０１７８】
幾つかの実施形態によれば、ガス流路は、ガス源に接続されている。幾つかの実施形態によれば、ガス源は、ガス容器などの移動が可能なガス源である。幾つかの実施形態によれば、ガス源は、ポンプでガスをガス送達流路に送るか又はそれから送ることによって、圧力勾配を多孔質媒体に導入するために構成されるガスポンプである。幾つかの実施形態によれば、ガス源は、加圧ガスを収容し、加圧ガスを加圧ガス送達流路に放出することによって圧力勾配を多孔質媒体に誘導するために構成される加圧ガス容器である。
【０１７９】
幾つかの実施形態によれば、ネブライザーは、エアロゾルを患者の呼吸器系に送達するために構成される開口部を更に含む。幾つかの実施形態によれば、開口部は、ノズルに接続されている。幾つかの実施形態によれば、開口部は、ノズルに機械的に接続されている。幾つかの実施形態によれば、ノズルは、着脱可能である。
【０１８０】
用語「ノズル」及び「出口」は、本明細書で使用するとき、互換性がある。
【０１８１】
幾つかの実施形態によれば、湿潤機構は、圧力を液体吸収媒体上に適用するために構成される機械的機構である。幾つかの実施形態によれば、湿潤機構は、圧力を液体吸収媒体上に適用するために構成される空気圧駆動式の機構である。幾つかの実施形態では、湿潤機構は、アクチュエーターと一体である。幾つかの実施形態によれば、湿潤機構は、あらかじめ定められた体積の液体を、所望の圧力で直接多孔質媒体の表面に送達するために適合された定量ポンプを含む。
【０１８２】
幾つかの実施形態によれば、ネブライザーは、移動が可能である。幾つかの実施形態によれば、ネブライザーは、持ち運び可能である。幾つかの実施形態によれば、ネブライザーは、手持ち式である。幾つかの実施形態によれば、ネブライザーは、移動が可能な電源によって作動する。
【０１８３】
幾つかの実施形態によれば、液体吸収材料を有する少なくとも１つのカートリッジの上位装置として働くために構成されるネブライザーのハウジングが提供される。ハウジングは、任意の１つ以上の多孔質媒体、開口部、開口部に接続されているノズル、１つ以上の液体を収容する容器、薬学的に活性な薬剤及びそれを含む組成物並びにそれらの組合せを更に含んでよい。
【０１８４】
幾つかの実施形態によれば、ネブライザーのハウジングは、移動が可能である。幾つかの実施形態によれば、ハウジングは、手持ち式である。幾つかの実施形態によれば、ネブライザーは、移動が可能な電源によって作動する。幾つかの実施形態によれば、カートリッジは、使い捨てである。幾つかの実施形態によれば、カートリッジは、リサイクル可能である。幾つかの実施形態によれば、液体吸収材料は、使い捨てである。幾つかの実施形態によれば、カートリッジは、再利用可能である。
【０１８５】
幾つかの実施形態によれば、ネブライザーは、数ある中でサーバー、データーベース、個人向け機器（コンピューター、携帯電話）と無線通信するために構成される。
【０１８６】
幾つかの実施形態によれば、ネブライザーは、カートリッジをハウジングに導入することによって組み立てられる。
【０１８７】
幾つかの実施形態によれば、ハウジング、エアロゾルを患者に送達するために構成されるハウジング内の開口部、カートリッジ（カートリッジは、液体吸収材料及び少なくとも１つの多孔質な表面を有し、エアロゾルを生成させるために構成される多孔質媒体並びに液体吸収材料を、多孔質媒体又は多孔質媒体の表面に対して加圧するために構成される湿潤機構を含む）を収容するために構成される容器、湿潤機構を制御するために構成されるアクチュエーター及び圧力勾配を多孔質媒体に導入するためのガス流路を含むネブライザーシステムが提供される。
【０１８８】
幾つかの実施形態によれば、カートリッジを収容するために構成される容器を含むネブライザーシステムが提供される。組合せでは、ネブライザーのハウジング及びカートリッジは、以下の部品を含む。：液体吸収材料、多孔質表面を有する多孔質媒体、湿潤機構及び少なくとも１つの液体又は薬剤容器。
【０１８９】
様々な組合せのハウジング又はカートリッジ内に上記の部品を含んでよい。；本開示においてその他の可能な組合せを制限されることなく、これらの組合せの幾つかの例を例示目的のために以下に示す。
【０１９０】
幾つかの実施形態によれば、ハウジングは、容器、多孔質媒体、液体又は薬剤容器及び湿潤機構を含み、一方、カートリッジは、液体吸収材料を含む。
【０１９１】
幾つかの実施形態によれば、ハウジングは、容器、多孔質媒体及び液体又は薬剤容器を含み、一方、カートリッジは、液体吸収材料及び湿潤機構を含む。
【０１９２】
幾つかの実施形態によれば、ハウジングは、容器及び液体又は薬剤容器を含み、一方、カートリッジは、多孔質媒体、液体吸収材料及び湿潤機構を含む。
【０１９３】
幾つかの実施形態によれば、ハウジングは、容器及び多孔質媒体を含み、一方、カートリッジは、液体又は薬剤容器、液体吸収材料及び湿潤機構を含む。
【０１９４】
幾つかの実施形態によれば、ハウジングは容器を含み、一方、カートリッジは、液体又は薬剤容器、液体吸収材料、多孔質媒体及び湿潤機構を含む。
【０１９５】
幾つかの実施形態によれば、ハウジングは、少なくとも２つの容器を含み、第１の容器は、液体吸収材料を含むカートリッジを収容するために構成され、第２の容器は、液体又は薬剤の容器を収容するために構成される。
【０１９６】
幾つかの実施形態によれば、液体吸収材料は、薬剤であらかじめ浸される。幾つかの実施形態によれば、あらかじめ浸された液体吸収材料は、密閉されるか又は半密閉される。幾つかの実施形態によれば、シールは、使用時に破壊されるか又は別の方法で取り除かれるために構成される。幾つかの実施形態によれば、シールは、例えば、ネブライザーシステムのアクチュエーターによって自動的に破壊されるか又は別の方法で取り除かれるために構成される。幾つかの実施形態によれば、シールは、使用者によってその使用前に手で取り除かれるか破壊されるために構成される。
【０１９７】
幾つかの実施形態によれば、ネブライザーシステムは、液体を収容する容器から液体吸収材料へ液体の放出を制御するために構成される制御機構を更に含む。幾つかの実施形態によれば、制御機構は、ゆっくりとした放出方法及び／又は段階的な放出方法で液体の放出を制御するために構成される。幾つかの実施形態によれば、ネブライザーシステムは、薬剤又は液体を、それらを収容する容器から液体吸収材料へと展開させるために構成される展開機構を更に含む。
【０１９８】
幾つかの実施形態によれば、ネブライザーシステム又はカートリッジは、組成物のエアロゾル投与前に、薬剤の再構成とその希釈を可能にする、薬剤を液体と混合するための薬剤調製機構を含む。
【０１９９】
幾つかの実施形態によれば、ネブライザーシステムの幾つかの機構は、多孔質媒体の均一又は半均一な湿潤を提供するために構成される。幾つかの実施形態によれば、機構は、液体吸収材料及び湿潤機構以外の機構である。このような機構の例として、噴霧機構、拭き取り機構等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
幾つかの実施形態によれば、多孔質媒体からなるネブライザーのカートリッジが提供され、多孔質媒体は、複数の細孔を含み、少なくとも幾つかの前記複数の細孔は、ニコチン及び緩衝液を含むニコチン配合物を含む液体を含み、ニコチン配合物は、ｐＨ６未満を有する。
【０２０１】
本明細書で使用するとき、「呼吸器系」は、酸素の取り入れ及び二酸化炭素の吐き出しを担う体における器官システムを意味する。システムは、一般に鼻から肺胞への、全ての空気の通路を含む。哺乳類ではそれは、一般に肺、気管支、細気管支、気管、鼻腔及び横隔膜を含むと考えられる。本開示の目的に関して薬物を「呼吸器系」に送達することは、薬物が、呼吸器系における１つ以上の空気の通路、特に肺に送達されることを示す。
【０２０２】
液滴径と気道内におけるその付着との間の相関関係が、確立されている。直径、約１０マイクロメートルの液滴は、中咽頭及び鼻腔領域の付着に適しており、；直径、約２〜４マイクロメートルの液滴は、中枢気道の付着に適しており、ニコチンを、それを必要とする患者に送達するために特に有益である場合がある。
【０２０３】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン配合物を医薬組成物内に含んでよい。幾つかの実施形態によれば、医薬組成物は、ニコチン以外の１種類以上の薬学的に活性な薬剤を含んでよい。幾つかの実施形態によれば、１種類以上の薬学的に活性な薬剤は、吸入に適しているか又は吸入用に調製してよい。幾つかの実施形態によれば、１種類以上の薬学的に活性な薬剤は、吸入を通した病状の治療に関する。幾つかの実施形態によれば、少なくとも１種類の医薬組成物は、ニコチン及び緩衝液を含むニコチン配合物を含み、ニコチン配合物は、ｐＨ６未満を有し、ニコチンは、少なくとも９５％の純度を有する。
【０２０４】
本明細書で使用するとき、「医薬組成物」は、呼吸器系を経由して患者に投与するために適している、ニコチンなどの１種類以上の薬学的に活性な薬剤を含む組成物の調製物を意味する。
【０２０５】
幾つかの実施形態によれば、医薬組成物は、少なくとも１種類以上の製薬上許容できる担体を更に含む。その他の実施形態では、医薬組成物は、１種類以上の安定剤を更に含んでよい。
【０２０６】
幾つかの実施形態によれば、ネブライザーは、治療上有効量のニコチン配合物を含有するエアロゾルを提供する。
【０２０７】
本明細書で使用するとき、用語「治療上有効量」は、ある期間にわたって投与される生体における、特定の病気又は疾患における少なくとも部分的な症状の兆候、例えばニコチン禁断症状を防止するか又は改善するニコチン配合物の製薬上許容できる量を意味する。
【０２０８】
幾つかの実施形態によれば、ネブライザーは、ニコチンの有効量を含有するエアロゾルを提供する。
【０２０９】
本明細書で使用するとき、用語「ニコチンの有効量」は、タバコの喫煙時に吸収されるニコチンの量範囲内である、ニコチンの量を意味する。
【０２１０】
本明細書で例示されるように（例えば、実施例４及び５）、本発明のネブライザー及び配合物は、ニコチンの有効投与量を提供し、それは、タバコの喫煙によって肺を通して送達されるニコチンの量に相当する。いずれの理論又は作用機構にも束縛されるものではないが、本明細書で開示されたネブライザーを使用してニコチン配合物を吸入することにより肺に到達する多量のニコチンは、約２．５〜３マイクロメートルの範囲内のＭＭＡＤを有する、エアロゾルの小さな液滴に起因する。このような小さな液滴は、約４％の高ニコチン濃度で生成されるエアロゾルでさえ維持されることを留意されたい。したがって、本明細書で開示されたネブライザー及びニコチン配合物を使用して、高ニコチン濃度で吸入され、肺に到達できる。対照的に、約７〜８のｐＨを有する溶液は、通常、溶質の肺への送達を妨げ、それによって所望の治療効果を提供することができない低量にいたる、大きな液滴を有するエアロゾルをもたらすと思われる。
【０２１１】
幾つかの実施形態によれば、ニコチン及び緩衝液を含むニコチン配合物を含むエアロゾルを、患者に吸入を介して投与することを含む、それを必要としている患者の病気又は疾患を治療するための方法が提供され、ニコチン配合物は、ｐＨ６未満を有する。
【０２１２】
幾つかの実施形態によれば、疾患は、ニコチン禁断症状症候群である。
【０２１３】
幾つかの実施形態によれば、患者は、呼吸器の病気又は疾患を有している。幾つかの実施形態によれば、呼吸器の病気又は疾患は、肺疾患である。
【０２１４】
幾つかの実施形態によれば、病気は、喘息、気管支炎、気腫、肺感染、嚢胞性線維症、ＡＡＴ欠乏症、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、ＩＲＤＳ、ＢＰＤ及びＭＡＳからなる群から選択される。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態である。
【０２１５】
幾つかの実施形態によれば、患者は、数ある中で喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、急性気管支炎、嚢胞性線維症、肺炎、結核、肺胞間の脆弱な連結（ｆｒａｇｉｌｅ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｌｖｅｏｌｉ）、肺水腫、様々な形態の肺癌、急性呼吸窮迫症候群、塵肺症、口腔癌及び咽頭癌、気管腫瘍及び間質性肺疾患などの気道、肺胞又は間質に影響する呼吸器の病気を有する。
実施例
実施例１：吸入用配合物の調製
【０２１６】
以下の実験で使用される配合物の溶液は、ｐＨ＝４に調整されたクエン酸緩衝液中においてニコチンを含む。１．５ｍｌニコチン（約１．５ｇｒ）を、ｐＨ＝４に到達（１．６２ｍｌ）するまで、クエン酸緩衝液（０．１Ｍ）及び６Ｍの塩酸と混ぜ合わせ、１５０ｍｌの最終体積まで注入するために水を添加することによって溶液を調製した。配合物中のニコチン量は、１５０ｍｌ溶液中において約１．５ｇｒ又は１０ｍｇ／ｍｌのニコチンである。同様に、上記手順に従って１５０ｍｌの溶液中において、それぞれ３ｇｒのニコチン、４．５ｇｒのニコチン及び６ｇｒのニコチンを使用し、２０ｍｇ／ｍｌのニコチン、３０ｍｇ／ｍｌのニコチン及び４０ｍｇ／ｍｌのニコチンを有する吸入用配合物を調製した。ニコチンの体積分率は、１０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ及び４０ｍｇ／ｍｌのニコチンを有する配合物に対して、それぞれ約１％ｖ／ｖ、２％ｖ／ｖ、３％ｖ／ｖ及び４％である。
実施例２：配合物特定試験
【０２１７】
様々な配合物の特性を決定するために分析方法を適用した。例えば、約１％ｖ／ｖのニコチンの体積分率を有する配合物（１０ｍｇ／ｍｌに相当は、そのＩＲスペクトルが、ニコチンの標準的なＩＲスペクトルと一致した場合、無色−黄色っぽい色を示した。
【０２１８】
例示的配合物の溶液について関連物質のコチニン、ミオスミン及びニコチン−Ｎ−酸化物の存在をＨＰＬＣによって調べた。溶液は、１％未満のコチニン、１％未満のミオスミン及び３％未満ニコチン−Ｎ−酸化物を含有することが見いだされた。
実施例３：インパクター部分上の質量分布：
【０２１９】
粒径分布試験を実施例１の１０ｍｇ／ｍｌのニコチン配合物を用いカスケードインパクターで確認される方法を使用して実施した。中央径の境界は１．５〜３マイクロメートルの範囲で変化し、５マイクロメートル未満の粒子／液滴に関する境界は、７０％だった。結果を図１に示し、多孔質媒体及び取替え可能な湿潤機構を含む、本明細書で開示されたネブライザーで霧状にされた配合物に関する。
【０２２０】
霧状溶液の相対質量をその粒径に対して測定し、０．４３マイクロメートルと１０マイクロメートル超の間で測定された。
【０２２１】
図１は、それぞれ粒径群についてエアロゾルの相対質量を示す、エアロゾルにおけるインパクター部分の質量分布を示す図であり、粒径群は、０．４３〜０．７マイクロメートル；０．７〜１．１マイクロメートル；１．１〜２．２マイクロメートル；２．２〜３．３マイクロメートル；３．３〜４．７マイクロメートル；４．７〜５．８マイクロメートル；５．８〜９マイクロメートル；及び１０マイクロメートル超である。
【０２２２】
図１に見られるように、エアロゾルの質量の大部分は、１．１〜４．７マイクロメートルの範囲の直径を有する液滴でもたらされた。より具体的には、１．１〜２．２マイクロメートルの範囲の液滴は、エアロゾルの総質量の約３０％を占め、；２．２〜３．３マイクロメートルの範囲の液滴は、エアロゾルの総質量の約２１％を占め、；３．３〜４．７マイクロメートルの範囲の液滴は、エアロゾルの総質量の約２３％を占める。合計で１．１〜４．７マイクロメートルの範囲の液滴は、エアロゾルの総質量の約７４％であるのに対して、５．８マイクロメートル超又は０．７マイクロメートル未満の直径を有する液滴への寄与は、エアロゾルの非常に少量だった。
【０２２３】
表１に４つの別個の実験による液滴の粒径分布の結果を列挙する。結果を微細粒子部分：１マイクロメートル未満；３マイクロメートル未満；５マイクロメートル未満；及び５マイクロメートル超の部分に分類した。平均値、９５％ＣＩ、標準偏差及び％ＲＳＤもまた盛り込んでいる。エアロゾルの総質量の半分超が、３マイクロメートルまでの直径を有する液滴で送達されたことが表１から明らかである。さらに、エアロゾルの質量の２０％のみが、５マイクロメートル超の大きな液滴で送達された。１マイクロメートルまでの直径の液滴で質量のわずか６％未満が送達されるとき、非常に小さな液滴もまた、送達されたエアロゾルの質量の少量を占めることができた。
【表１】
2019512470.tif 000002
【０２２４】
送達された質量を液滴の直径の関数としてプロットした４つの別個の実験における、空気動力学的中央粒子径（ｍａｓｓ  ｍｅｄｉａｎ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ（ＭＭＡＤ））及び幾何標準偏差（ＧＳＤ）の結果を表２に列挙する。平均値、９５％ＣＩ、標準偏差及び％ＲＳＤもまた盛り込んでいる。表２は、粒子のＭＭＡＤが、２．５１マイクロメートルであることを示し、表１に示す結果とも一致し、エアロゾルの質量の大部分が、１と３マイクロメートルの間の直径を有する液滴に集中していたことを示す。
【表２】
2019512470.tif 000003
【０２２５】
最終的に、図２は、実験におけるエアロゾルの累積質量分布を示す図である。累積質量分率対液滴径（マイクロメートル）を示す。点線は、その値を超える液滴で質量の半分を担い、その値未満の液滴で残りの半分を担う粒径について、求めた値を示す。かさねて、質量の半分が２．６マイクロメートル未満の直径を有する液滴で送達されたことがわかる。また１．２５マイクロメートル未満の直径を有する液滴及び５マイクロメートル超の直径を有する液滴は、エアロゾルの非常に少量のみを占めた。
実施例４：薬物動態−消費者製品試験
【０２２６】
幾つかの実施形態によれば、ネブライザーで生成されたエアロゾルの効能及び忍容性を決定するために、非盲検の消費者製品試験を５人の健康な男性ボランティアで実施した。
【０２２７】
簡潔には、最新の試験で使用されたネブライザーは、ドロップ・オン・デマンド機構に従って機能するデスクトップ装置だった。ネブライザーは、多孔質ディスク３０８及びニコチン配合物を保持する使い捨て容器（ガラスシリンジ４１２の形態）としてそれぞれ機能する、図３及び４に示すようなモジュール式の使い捨てカプセルを収納する。カプセルは、テフロンコーティングされた磁石３１８及びハウジング３２２を更に収容する。
【０２２８】
エアロゾルの生成は、多孔質膜を通した液体の強力な供給によって引き起こされるのではなく、湿潤した多孔質媒体を通して空気が進むことによって引き起こされる。
【０２２９】
ここで消費者製品試験において使用されるネブライザーについてモジュラー式カプセル３０８及び攪拌モーターアセンブリ３００の構成部品の分解立体図を構成する図３を参照する。攪拌モーターは、デスクトップユニットの一部であり、カプセルの磁石における回転を誘導するために機能する。攪拌モーター３０４は、デスクトップユニットの一部であり、テフロンコーティングされた磁石３１８において回転を誘導するために機能する。攪拌モーターの基部３０６の上端に位置する攪拌モーター３０４は、加圧空気を収容し、また多孔質媒体３０８のハウジングとして使用されるステンレス鋼のハウジング内部に重ねて収納される。エアロゾル生成カプセル３０８は、カプセルの上端フランジ３１６及びカプセル固定クランプ３２０によって攪拌モーター３０４のハウジングと接続され、分離されてよい。攪拌モーターハウジング（図示せず）は、カプセルハウジング３２２を含むカプセルが、接続され、それに固定され、加圧空気が供給されるときにのみ加圧される。圧力は、多孔質媒体３０８によってもたらされる流れへの抵抗力によって増大する。圧力レベルは、多孔質ディスクの多孔率及びそれらを通して進む体積空気流量によって決定される。カプセル内においてテフロンコーティングされた磁石３１８は、攪拌モーター３０６の磁石の回転によって回転するために誘導され、送達された液体を多孔質媒体３０８の表面の端から端まで均一に拡散させるために機能する。アセンブリは、マウスピース３２４を更に含む。
【０２３０】
ここで消費者製品試験に使用されるネブライザーについて加圧されたコア４００の斜視図を構成する図４を参照する。モジュラー式カプセルは、多孔質媒体４０２、ステンレス鋼のカプセルチューブ４０８、ステンレス鋼のマウスピースアダプター４１０、テフロンコーティングされた磁石４０６、及び柔軟性のあるシリコーンチューブ４１６を有する曲がったステンレス鋼ニードル４１４からなる。あらかじめ充填されたシリンジ４１２は、カプセルに接続され、液体の所定の体積が、シリンジプランジャー４１８でステップモーター（図示せず）を介して実施される機械的圧縮によって押し出された。液体は、シリンジ４１２から曲がったニードル４１４及びシリコーンチューブ４１６を経由して多孔質媒体４０２の表面に移動する。磁石４０６の回転は、液体を多孔質媒体４０２の表面の端から端まで拡散させるために機能し、液体の高収量でのエアロゾル投与が可能になる。
【０２３１】
消費者製品試験時に外部コンプレッサー（示されていない）からの加圧空気が、デスクトップユニットを介し、多孔質媒体４０２を通して供給された。多孔質媒体４０２の表面が湿潤していたので、エアロゾルが生成された。所望の量の液体が、使用者による操作時にシリンジ４１２からカプセルへと移動した。使用者による操作は、息による作動又は機械的な作動で行われてよい。息による作動モードでは、使用者の吸入によって引き起こされる圧力の減少が、差圧センサー（示されていない）によって感知された。差圧センサーは、チューブを経由してカプセルに接続され、したがって圧力の変化を感知できる。差圧センサーは、ステップモーター（示されていない）を作動させるマイクロプロセッサーと連通している。ステップモーターは、圧力をシリンジ４１８のプランジャーに適用するレバーに接続されている。シリンジから４〜６．５マイクロリットルの液滴が供給されるようにステップの長さを選択した。
【０２３２】
集積回路及びソフトウェアによってステップモーターを制御した。シングルステップの長さは、再プログラムすることによって変化させることができるが、使用者によって設定することはできない。差分センサー（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｓｅｎｓｏｒ）及び情報によって感知される、（息による又は機械的な）使用者の操作は、マイクロプロセッサーへ伝えられた。操作によってステップモーターのシングルステップが引き起こされた。これによって、固定量の液体が、シリンジから多孔質媒体（例えば、円盤）の表面へと移動した。通常は、この体積は４〜６．５マイクロリットルの範囲内であり、約５秒で完全にエアロゾル化された。一旦作動したシステムとって、６秒間の任意の追加操作は関係ない。多孔質ディスクの表面に過剰な液体が蓄積することを防止するために、追加操作に対するこの一時的な不感応性を設計した。この品質保証機構によって、一連の明確に定められた工程において行われるエアロゾル投与が保証される。
【０２３３】
ネブライザーを使用した吸入を介して、増加する投与量の手順に従って３つの投与量レベルでニコチン配合物を投与した。患者は、試験開始の前日、すなわち、活性生成物の第１の投与を受ける前日にプラシーボ配合物−生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ水性溶液）を使用してエアロゾル及びネブライザーに慣れた。
【０２３４】
患者は、以下の３つの投与レベルで、３日連続で生成物を投与された。１日目に各サイクルで０．２２ｍｇ、２日目に各サイクルで０．４５ｍｇ及び３日目に各サイクルで０．６７ｍｇ。４日目に患者は、タバコを吸った。１日〜３日目における吸入の各サイクルに関して、患者にエアロゾルをネブライザーのマウスピースから４秒間吸入するように指示した。試験時に４サイクルの吸入スケジュールを毎日実施した。毎日のサイクル間の時間は、１時間だった。各サイクルは、２回の連続的な吸入間で１５秒有する、特定の吸入回数（６、１３又は１９）を含み、各サイクルは、１日に４回繰り返され、４時間連続で行った。毎日のサイクルは、以下の通りだった。：
１日目（０．２２ｍｇ）−１サイクルごとに６回吸入；
２日目（０．４５ｍｇ）−１サイクルごとに１３回吸入；
３日目（０．６７ｍｇ）−１サイクルごとに１９回吸入；及び
４日目−約１ｍｇのニコチンを含有するタバコを１０回の吸入をそれぞれ約２秒間続けることを通して喫煙
【０２３５】
試験の間中、個々の治療は、１名の患者が、それぞれ部屋で投与間において少なくとも１０分の空気清浄時間を有する所定の時間で投与されるように、専用の部屋で連続的に空気を抜き出しながら管理される。
【０２３６】
実験のそれぞれ日において血液サンプルを以下のように採取した。：
（ｉ）  第１の３回の１時間ごとの吸入／喫煙：ニコチン配合物の吸入直前及びその２分後；
（ｉｉ）  それぞれの日における４回目の吸入（又は４日目では喫煙）において（例えば４時間目）、血液サンプルを０分（吸入／喫煙前）、最後の吸入／喫煙の直後及び最後の吸入／喫煙から２、４、６、８、１０、１５、２０、３０、４０、６０、１２０、１８０、２４０、３００及び３６０分後に採取した。
【０２３７】
図５Ａは、４日間の実験にわたる、４回すべての毎日のサイクルに対する１日／投与（又はタバコの喫煙）ごとの、時間経過に対する平均ニコチン血漿濃度を示す。結果は、標準偏差で示される。左の垂直な軸は１日目〜３日目における全ての吸入による投与量の濃度スケールを示し、一方、右の垂直な軸（タバコ）は、４日目におけるタバコ喫煙に相当する濃度スケールを示す。ピークはそれぞれの１時間ごとの吸入サイクル後における血中ニコチン濃度を示す。それぞれの毎日の投与に対する最大濃度及び時間、Ｃｍａｘ及びＴｍａｘの分析は、それぞれ毎日のサイクルにおける４回目の前後で採取した薬物動態データから得た（図５Ｂ）。ゼロ時間（ｔ０）は吸入サイクルにおける最後の吸入（４回目）の開始を意味する。時間を分で示し、ｔ０の前の全ての時間の値を負の値で示した。
【０２３８】
図５Ｂは、それぞれの治療に対する平均ニコチン血漿濃度対毎日の投与における４回目の時間を示す。
【０２３９】
図５Ｃは、図４で示された平均値に対する数値上で最良のフィッティングを示す。
【０２４０】
異なる治療に対する、毎日の実験における４回目に基づいて計算されたＣｍａｘ及びＴｍａｘ値について表３に要約する。
【表３】
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【０２４１】
結果より、試験した投与の全てに対する平均Ｔｍａｘ値が、１〜６分の範囲内であり、タバコのＴｍａｘ値に類似していることが示される。さらに、Ｃｍａｘが、吸入による投与量に大いに比例し、本明細書で開示されたデータから容易な推定を可能にし、必要とする投与量によって、通常は、２０〜３０ｎｇ／ｍｌの範囲内である、タバコのＣｍａｘに類似したＣｍａｘを含む、任意の所定のＣｍａｘ値に達することが結果から明らかである。例えば、０．２２ｍｇの吸入に対応する平均Ｃｍａｘは、１．４３ｎｇ／ｍｌであり、０．６６ｍｇの吸入に対応する平均Ｃｍａｘは、４．４９ｎｇ／ｍｌであるという事実に基づいて、本明細書で開示された配合物及び吸入器を使用した約４〜６ｍｇのニコチンの吸入は、約２０〜３０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘをもたらすと推定することができる。
実施例５：使用者の実験−臨床試験
【０２４２】
上記の実施例４に記載される非盲検試験に参加した患者全てに、試験時のそれらの印象及び全体的な感触に関連する、それらの満足度及びその他の要因に関してアンケートを完了するように指示した。アンケートには、表４に示すように１０個の質問が含まれていた。評価の全てを１０点のスケールで作成し、１０は、最大満足度等を示し、１は、最大不満足度等を示す。
【０２４３】
アンケートの結果は、吸入による高投与量対する高評価の明らかな傾向の存在を示す。０．６６ｍｇの吸入に対する平均点は、１０個の質問のうち９個に関して最も高かった。比較のための習慣的なタバコの喫煙は、唯一１個の質問に対して最も高い平均点を示し、一方、１０個の質問のうち７個に関して最も低い平均点を示した。
【０２４４】
使用者によって得られた評価は、ネブライザーを通した実施例１のニコチン配合物の吸入は、主に０．６６ｍｇの投与量に関して、使用者の体験の観点からタバコの喫煙よりも有利であることを示唆する。上記の図５Ａ〜５Ｄ及び表３で示すように０．６６ｍｇの投与量に関する薬物動態は、タバコと類似しており、高い評価の満足度を説明し得る。
【表４】
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実施例５：市販製品の薬物動態
【０２４５】
図５Ａ〜Ｄ及び表３に示す結果によって、本明細書で開示されたニコチン配合物の薬物動態特性が示され、配合物は、タバコに類似した薬物動態を有するという事実が際立つ。具体的には、試験した投与量の全てに対する平均Ｔｍａｘは、４〜６分の範囲であり、タバコに類似しており、時間に対する濃度特性は、全ての試験した吸入による投与量とタバコの間で類似している。加えて、吸入による投与量とＣｍａｘの間の高い比例関係によって、タバコに類似したＣｍａｘ、すなわち２０〜３０ｎｇ／ｍｌの範囲内などの、任意の所望のＣｍａｘ値を得るために必要であり、予想される吸入による投与量の適切な推定が可能になる。
【０２４６】
対照的に、表５に示すようにタバコと同等の薬物動態をもたらす一般的な市販製品はない。
【表５】
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【０２４７】
表５は、現在の市販製品の大部分は、一般的なタバコの範囲内のＴｍａｘ及びＣｍａｘに達することが、困難であることを示す。表５に列挙したものなどの一般的な市販製品のＴｍａｘ値は、一般的なタバコのＴｍａｘよりはるかに長い。さらに、一般的な市販製品のＣｍａｘは、タバコの喫煙で達成される平均Ｃｍａｘ値より低い。
実施例６：ニコチン濃度の関数としての質量分布
【０２４８】
粒径分布試験をカスケードインパクターで確認される方法を使用して実施した。
【０２４９】
図６に示す結果は、実施例１に記載される１０〜４０ｍｇ／ｍｌのニコチン配合物を有し、本明細書で開示されたネブライザーで霧状にされた溶液に関する。
【０２５０】
霧状溶液の相対質量をその粒径に対して測定し、０．４３マイクロメートルと１０マイクロメートル超の間で測定された。
【０２５１】
図６は、実験におけるエアロゾルの累積質量分布を示す図である。ｐＨ＝４に調整されたクエン酸緩衝液中において、１０ｍｇ／ｍｌ（正方形）、２０ｍｇ／ｍｌ（円）、３０ｍｇ／ｍｌ（菱形）及び４０ｍｇ／ｍｌ（三角形）のニコチンを含む４種類の配合物に関する、累積質量分率対液滴径（マイクロメートル）を示す。それぞれ溶液のＭＭＡＤを上記のように測定した。結果によって、配合物中のニコチン濃度の増加は、得られた液滴のＭＭＡＤに関して穏やかな影響を有し、すなわち、ＭＭＡＤは、濃度が１０から４０ｍｇ／ｍｌへと４倍に増えたとき、約２．６から約３．０マイクロメートルへと増加したことが示される。図６はまた、１．２５マイクロメートル未満の直径を有する液滴及び５マイクロメートル超の直径を有する液滴を示すが、それらは、エアロゾルの非常に少量を占める。データによって、本明細書で開示されたニコチン配合物は、１０ｍｇ／ｍｌよりも高いニコチン濃度をなし、それらが小さなＭＭＡＤを維持する場合、ニコチンを肺に送達するために適用可能であることが示唆される。
【０２５２】
本発明は、その特定実施形態に関連して記載されるが、当業者にとって明白な多数の代替、修正及び変形が、存在してよいことが明らかである。本発明は、本明細書で説明される構成の詳細及び構成要素の構成並びに／又は方法の適用に必ずしも限定されないことを理解すべきである。その他の実施形態を実行してもよく、１つの実施形態を様々な方法で実施してもよい。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲内に含まれる、このような代替、修正及び変形の全てを包含する。 
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６】
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【国際調査報告】
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