(57)【要約】  本発明は、プロテインチロシンキナーゼに対する阻害作用を有するアミノピリミジン系化合物、それを含む医薬組成物、およびその調製と使用に関する。具体的に、本発明は、式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、およびその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグもしくは同位素異性体を開示し、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｙ、Ｒ６、Ｗ、Ａ、ｍおよびｎが、明細書の記載のように定義される。本発明の化合物は、例えば細胞増殖性疾患、癌、免疫性疾患のようなプロテインチロシンキナーゼ関連疾患の治療および／または予防に用いられる。【化１】2019522011.tif 000214
2019522011.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体。
【化１】
2019522011.tif 000182
但し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基からなる群から選択され；
Ｌは、結合、ＮＲ７、Ｏ、Ｃ（Ｒ７）２またはＳからなる群から選択され；ここで、各Ｒ７が、独立して、Ｈ、例えばＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基のような置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、または以下の構造から選択され；
【化２】
2019522011.tif 000183
ここで、Ｒ３、Ｒ４とＲ５は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基または３〜８員複素環基からなる群から選択され、ここで、上記の基が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；Ｒ８とＲ９が、それぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され、あるいはＲ８とＲ９は、それらにつながる窒素原子とともに、例えばＣ１−Ｃ６アルキル基で置換された複素環基のような置換されていてもよい４〜６員複素環基を形成し；
Ｗは、結合、Ｃ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０、ＯまたはＳからなる群から選択され；ここで、Ｒ１０が化学的に許容される限り、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、または２であり；
環Ａは以下の構造から選択され：
【化３】
2019522011.tif 000184
ここで、環Ａが１〜６個のＲ１１置換基で置換されてもよく、その中に、各Ｘ４は、独立してＣ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、各Ｘ５は、独立してＣ（Ｒ１１）２またはＮＲ１１からなる群から選択され；また、環Ａは、
【化４】
2019522011.tif 000185
ではなく；
Ｒ１１は、化学的に許容される限り、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；或いは、ここで、２つの隣接するＲ１１は、置換されていてもよいＣ５−Ｃ８炭素環基、置換されていてもよい５〜８員複素環基、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、または置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基をともに形成する。
【請求項２】
前記化合物は、式（ＩＩＩ）で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体。
【化５】
2019522011.tif 000186
但し、Ｙは、
【化６】
2019522011.tif 000187
からなる群から選択され；
好ましくは、Ｙは、
【化７】
2019522011.tif 000188
からなる群から選択され；
好ましくは、Ｙは、
【化８】
2019522011.tif 000189
であり；
好ましくは、Ｙは、
【化９】
2019522011.tif 000190
であり；
且つ、Ｒ１〜Ｒ６、Ｌ、Ａ、およびｎは、請求項１のように定義される。
【請求項３】
前記化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体。
【化１０】
2019522011.tif 000191
但し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ６、Ａ、およびｎは、請求項１のように定義される。
【請求項４】
環Ａは、
【化１１】
2019522011.tif 000192
【化１２】
2019522011.tif 000193
【化１３】
2019522011.tif 000194
からなる群から選択されること；
好ましくは、環Ａは、
【化１４】
2019522011.tif 000195
からなる群から選択されること；
Ｒ１１は、独立してＨ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；或いは、ここで、２つの隣接するＲ１１は、置換されていてもよい５〜８員複素環基をともに形成すること；
を特徴とする、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体。
【請求項５】
Ｌは、結合、ＮＲ７、ＯまたはＳからなる群から選択され；ここで、Ｒ７が、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基または３〜８員複素環基からなる群から選択され、ここで、上記の基が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、その中に、Ｒ８とＲ９が、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらに連結する窒素原子とともに、置換されていてもよい４〜６員複素環基を形成すること；
好ましくは、
Ｌは、結合またはＮＲ７からなる群から選択され；ここで、Ｒ７が、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、
ｎは０または１であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基または３〜８員複素環基からなる群から選択され、ここで、上記の基が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、その中に、Ｒ８とＲ９が、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらに連結する窒素原子とともに、置換されていてもよい４〜６員複素環基を形成すること；
好ましくは、−（Ｌ）ｎ−Ｒ６は、
【化１５】
2019522011.tif 000196
【化１６】
2019522011.tif 000197
からなる群から選択されること；
好ましくは、−（Ｌ）ｎ−Ｒ６は、
【化１７】
2019522011.tif 000198
からなる群から選択されること；
好ましくは、−（Ｌ）ｎ−Ｒ６は、
【化１８】
2019522011.tif 000199
からなる群から選択されること；
好ましくは、−（Ｌ）ｎ−Ｒ６は、
【化１９】
2019522011.tif 000200
からなる群から選択されること；
を特徴とする、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；
−（Ｌ）ｎ−Ｒ６は、
【化２０】
2019522011.tif 000201
からなる群から選択され；
環Ａは、
【化２１】
2019522011.tif 000202
からなる群から選択され；
ここで、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；或いは、ここで、２つの隣接するＲ１１は、置換されていてもよい５〜８員複素環基をともに形成すること；
を特徴とする、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体。
【請求項７】
環Ａは、
【化２２】
2019522011.tif 000203
であり；
−（Ｌ）ｎ−Ｒ６は、
【化２３】
2019522011.tif 000204
からなる群から選択されること；
を特徴とする、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体。
【請求項８】
−（Ｌ）ｎ−Ｒ６は、
【化２４】
2019522011.tif 000205
であり；
環Ａは、
【化２５】
2019522011.tif 000206
からなる群から選択されること；
を特徴とする、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体。
【請求項９】
前記化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体。
【化２６】
2019522011.tif 000207
但し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−シクロプロピル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、または−シクロプロピル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−ｉＰｒ、１−プロペン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、−ＯＭｅ、または−ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＭｅ、または−ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１２は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−ｉＰｒ、１−プロペン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、−ＯＭｅ、または−ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１２は、−Ｍｅ、−ｉＰｒ、または−ＣＨ２Ｆからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；好ましくは、Ｒ１３は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−ｉＰｒ、１−プロペン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、−ＯＭｅ、または−ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１３は、−Ｍｅまたは−ｉＰｒからなる群から選択される。
【請求項１０】
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、または−シクロプロピル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＭｅ、または−ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
Ｒ１２は、−Ｍｅ、−ｉＰｒ、または−ＣＨ２Ｆからなる群から選択され；
Ｒ１３は、−Ｍｅまたは−ｉＰｒからなる群から選択される；
を特徴とする、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体。
【請求項１１】
前記化合物は、式（ＩＶ−ａ）で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体。
【化２７】
2019522011.tif 000208
但し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｆからなる群から選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基；好ましくは、Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＣＨ３からなる群から選択され；
Ａは、
【化２８】
2019522011.tif 000209
からなる群から選択される。
【請求項１２】
【化２９】
2019522011.tif 000210
【化３０】
2019522011.tif 000211
【化３１】
2019522011.tif 000212
【化３２】
2019522011.tif 000213
からなる群から選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位素異性体、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
ＥＧＦＲによる疾患の治療のための薬物を調製することへの、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグあるいは同位素異性体、もしくは請求項１３に記載の医薬組成物の使用；好ましくは、前記のＥＧＦＲによる疾患は、癌、細胞増殖性疾患、炎症、感染症、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患からなる群から選択され；好ましくは、前記の癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、および上咽頭癌からなる群から選択される。
【請求項１５】
ＥＧＦＲによる疾患を治療するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグあるいは同位素異性体、もしくは請求項１３に記載の医薬組成物；好ましくは、前記のＥＧＦＲによる疾患は、癌、細胞増殖性疾病、炎症、感染症、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患からなる群から選択され；好ましくは、前記の癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、および上咽頭癌からなる群から選択される。
【請求項１６】
被験者に、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグあるいは同位素異性体、もしくは請求項１３に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、被験者におけるＥＧＦＲによる癌を治療する方法；前記のＥＧＦＲによる疾患は、癌、細胞増殖性疾病、炎症、感染症、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患からなる群から選択され；好ましくは、前記の癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、および上咽頭癌からなる群から選択される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬分野に属し、具体的に、プロテインチロシンキナーゼに対する阻害作用を有するアミノピリミジン系化合物、それらを含む医薬組成物、およびそれらの調製方法と使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
上皮成長因子受容体（即ち、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ−１またはＨＥＲ１）はＥｒｂＢ受容体ファミリーのメンバーの一つで、ＥｒｂＢ受容体ファミリーには、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ−１）、ＨＥＲ２／ｃ−ｎｅｕ（ＥｒｂＢ−２）、Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ−３）およびＨｅｒ４（ＥｒｂＢ−４）の４種類の密接に関連する受容体型チロシンキナーゼのメンバーが含まれる。ＥＧＦＲは細胞外タンパク質リガンドの上皮成長因子ファミリー（ＥＧＦファミリー）のメンバーの細胞表面受容体である。ＥＧＦＲの発現や活性に影響を与える突然変異は、癌を引き起こす可能性がある。ＥＧＦＲは、肺癌、乳癌、脳腫瘍などの多くの固形腫瘍において、失調状態にあることが報告された。上皮癌の３０％はＥＧＦＲや家族の突然変異、増幅または失調に関連していると推定された。
【０００３】
抗体または小分子阻害薬（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ）によるＥＧＦＲの阻害に基づく治療法が開発された。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の場合、ゲフィチニブとエルロチニブは１０％〜４０％の患者に有益である。しかしながら、一定の期間で治療した後、ゲフィチニブやエルロチニブに対する獲得耐性は大きな臨床問題となった。薬物耐性の主な原因の１つはＥＧＦＲの「門番」であるＴ７９０Ｍの新しい突然変異によることが研究により確認された。そして、研究開発者はＢＩＢＷ２９９２のようなＴ７９０Ｍに対する阻害剤を開発し、それは臨床試験で優位性を示した。しかし、ＥＧＦＲのＴ７９０Ｍの突然変異を標的とするこれらの阻害剤は、野生型ＥＧＦＲに対してもかなりの阻害活性を有し、それに起因する重篤な毒性や副作用はその臨床応用を制限する。そのため、野生型ではなく、突然変異体のみを標的とする、より効果的なタイプのＥＧＦＲの選択的阻害剤をさらに開発する必要がある。
【０００４】
ＥＧＦＲ突然変異型の末期非小細胞肺癌に対して、ゲフィチニブ、エルロチニブなどのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ-ＴＫＩ）は注目される治療効果を達成したが、ＥＧＦＲ-ＴＫＩが非小細胞肺癌の治療における一次耐性または二次耐性は、末期非小細胞肺癌を治療する際の新たな課題であることが分かり、新たな探索を展開し、対策を見つけることが必要である。
【０００５】
ＡＺＤ９２９１とＣＯ−１６８６などの化合物を含む第三世代およびそれ以降のＥＧＦＲ阻害剤は、不可逆的にＥＧＦＲを阻害し、且つＴ７９０Ｍ耐性突然変異を持つ患者には高い有効性があるが、野生型ＥＧＦＲに対して依然として阻害作用を有する。
【０００６】
したがって、Ｔ７９０Ｍ突然変異を効果的に阻害できるだけでなく、野生型と比較してＴ７９０Ｍ突然変異に対して高い選択性を持つ新しいＥＧＦＲ阻害剤をさらに開発することが必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、より優れたＥＧＦＲキナーゼ阻害活性および耐性変異Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒの両方に対する高い選択性を有し、且つＥＧＦＲキナーゼに介する疾患の治療、予防及び減軽するために利用できる、新しいアミノピリミジン系化合物ならびにそれを含む組成物およびその使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
すなわち、本発明の要旨は、以下の通りである。
【０００９】
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体を提供する。
【００１０】
【化１】
2019522011.tif 000003
【００１１】
但し、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基からなる群から選択され；
Ｌは、結合、ＮＲ７、Ｏ、Ｃ（Ｒ７）２またはＳからなる群から選択され；ここで、各Ｒ７が、独立してＨ、例えばＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基のような置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、または以下の構造から選択され；
【００１２】
【化２】
2019522011.tif 000004
【００１３】
ここで、Ｒ３、Ｒ４とＲ５は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基或３〜８員複素環基からなる群から選択され、ここで、上記の基が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；その中、Ｒ８とＲ９が、それぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され、あるいはＲ８とＲ９は、それらにつながる窒素原子と一緒に、例えばＣ１−Ｃ６アルキル基で置換された複素環基のような置換されていてもよい４〜６員複素環基を形成し；
Ｗは、結合、Ｃ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０、ＯまたはＳからなる群から選択され；ここで、Ｒ１０が化学的に許容される限り、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、または２であり；
環Ａは以下の構造から選択され：
【００１４】
【化３】
2019522011.tif 000005
【００１５】
ここで、各Ｘ１は、独立してＣ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１、ＯまたはＳからなる群から選択され、各Ｘ２とＸ３は、独立してＣ（Ｒ１１）２またはＮＲ１１から選択され、その中、Ｘ１とＸ２が母核に結合できる部位であり；
環Ｂは、５員炭素環基、５員複素環基、または５員ヘテロアリール基からなる群から選択され、また、環Ｂは１〜３個のＲ１１置換基で置換されてもよく；
Ｒ１１は、化学的に許容される限り、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；或いは、２つの隣接するＲ１１は、置換されていてもよいＣ５−Ｃ８炭素環基、置換されていてもよい５〜８員複素環基、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、または置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基を一緒に形成することができる。
【００１６】
この態様の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）で表される化合物である上記の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体である。
【００１７】
【化４】
2019522011.tif 000006
【００１８】
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ６、Ｗ、Ａ、ｍおよびｎは、上記のように定義される。
【００１９】
この態様の好ましい実施形態は、式（ＩＩＩ）で表される化合物である上記の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体である。
【００２０】
【化５】
2019522011.tif 000007
【００２１】
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｙ、Ｒ６、Ａおよびｎは、上記のように定義される。
【００２２】
この態様の好ましい実施形態は、式（ＩＶ）で表される化合物である上記の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体である。
【００２３】
【化６】
2019522011.tif 000008
【００２４】
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ６、Ａよびｎは、上記のように定義される。
【００２５】
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物である。
【００２６】
但し、環Ａは、
【００２７】
【化７】
2019522011.tif 000009
【００２８】
からなる群から選択される構造であり、また、環Ａが１〜６個のＲ１１置換基で置換されてもよく；
好ましくは、環Ａは、
【００２９】
【化８】
2019522011.tif 000010
【００３０】
からなる群から選択される構造であり、また、環Ａが１〜６個のＲ１１置換基で置換されてもよく；
好ましくは、環Ａは、
【００３１】
【化９】
2019522011.tif 000011
【００３２】
からなる群から選択される構造であり、また、環Ａが１〜６個のＲ１１置換基で置換されてもよく、ここで、各Ｘ４が独立してＣ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、各Ｘ５が独立してＣ（Ｒ１１）２またはＮＲ１１からなる群から選択され；
好ましくは、環Ａは、
【００３３】
【化１０】
2019522011.tif 000012
【００３４】
からなる群から選択される構造であり、また、環Ａが１〜６個のＲ１１置換基で置換されてもよく、ここで、各Ｘ４が独立してＣ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、各Ｘ５が独立してＣ（Ｒ１１）２またはＮＲ１１原子からなる群から選択され；
好ましくは、環Ａは、
【００３５】
【化１１】
2019522011.tif 000013
【００３６】
【化１２】
2019522011.tif 000014
【００３７】
【化１３】
2019522011.tif 000015
【００３８】
【化１４】
2019522011.tif 000016
【００３９】
からなる群から選択され；
好ましくは、環Ａは、
【００４０】
【化１５】
2019522011.tif 000017
【００４１】
からなる群から選択され；
より好ましくは、環Ａは、
【００４２】
【化１６】
2019522011.tif 000018
【００４３】
からなる群から選択され；
ここで、化学的に許容される限り、Ｒ１１は、独立してＨ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１１は、独立してＨ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１１は、独立してＨ、−Ｆ、メチル基、イソプロピル基、または１−プロペン−２−イルからなる群から選択され；あるいは、２つの隣接するＲ１１は、置換されていてもよいＣ５−Ｃ８炭素環基、置換されていてもよい５〜８員複素環基、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、または置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基をともに形成することができ；
最も好ましくは、環Ａは、
【００４４】
【化１７】
2019522011.tif 000019
【００４５】
からなる群から選択される。
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物である。
【００４６】
但し、Ｙは、
【００４７】
【化１８】
2019522011.tif 000020
【００４８】
からなる群から選択される構造であり、
Ｙは、
【００４９】
【化１９】
2019522011.tif 000021
【００５０】
からなる群から選択される構造であり、
好ましくは、Ｙは、
【００５１】
【化２０】
2019522011.tif 000022
【００５２】
から選択される構造であり、
ここで、Ｒ３、Ｒ４とＲ５は、独立してＨ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ３、Ｒ４とＲ５は、独立してＨまたはハロゲンからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はすべてＨである。
【００５３】
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物であり、但し、ｍが１または２であり；好ましくは、ｍが１である。
【００５４】
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物であり、但し、Ｒ１がＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１がＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１がＨまたはハロゲンからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１がＨまたはＦからなる群から選択される。
【００５５】
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物であり、但し、Ｒ２がＨ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２がＨ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２がＨ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ２がＨまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ２がメトキシ基である。
【００５６】
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物である。
【００５７】
但し、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、または４〜７員複素環基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、または５〜６員複素環基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ６は、エチル基、または６員複素環基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ６は、エチル基、または２つのＮヘテロ原子を含む６員複素環基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ６は、エチル基、またはピペラジニルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、またはＮＲ８Ｒ９で置換されてもよく；好ましくは、Ｒ６は、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、またはＮＲ８Ｒ９で置換されてもよく；より好ましくは、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、またはＮＲ８Ｒ９で置換されてもよく；
ここで、Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され；より好ましくは、Ｒ８とＲ９はともにメチル基であり；
或いは、Ｒ８とＲ９は、それらにつながる窒素原子と一緒に、例えばＣ１−Ｃ６アルキル基で置換された素環基のような置換されていてもよい４〜６員複素環基を形成する。
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物であり、ただし、ｎは０または１である。
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物であり、ただし、Ｌは、ＮＲ７、Ｏ、Ｃ（Ｒ７）２、またはＳからなる群から選択され；好ましくは、Ｌは、ＮＲ７、Ｏ、またはＳからなる群から選択され；より好ましくは、Ｌは、ＮＲ７であり；ここで、Ｒ７は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ７は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ７は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ７はメチル基である。
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物であり、ただし、−（Ｌ）ｎ−Ｒ６基はＮ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２であり、或いは
【００５８】
【化２１】
2019522011.tif 000023
【００５９】
【化２２】
2019522011.tif 000024
【００６０】
からなる群から選択される。
【００６１】
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物である。
【００６２】
但し、
Ｗは、Ｃ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０、ＯまたはＳからなる群から選択され；好ましくは、Ｗは、ＮＲ１０、ＯまたはＳからなる群から選択され；より好ましくは、ＷはＮＲ１０であり；
化学的に許容される限り、Ｒ１０はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１０はＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１０はＨまたは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１０はＨである。
【００６３】
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物であり、ただし、Ｒ１はＨまたはＦから選択され；Ｒ２はメトキシ基であり；−（Ｌ）ｎ−Ｒ６はＮ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２または４−メチルピペラジン−１−イルから選択され；また、存在する場合、Ｌは、
【００６４】
【化２３】
2019522011.tif 000025
【００６５】
である。
【００６６】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。具体的な実施形態では、本発明の化合物は、前記医薬組成物中に有効な量で提供される。具体的な実施形態では、本発明の化合物は、治療に有効な量で提供される。具体的な実施形態では、本発明の化合物は、予防に有効な量で提供される。
【００６７】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、さらに他の治療薬とを含む医薬組成物を提供する。
【００６８】
別の態様では、本発明提供了包含本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体、ならびに他の治療薬および薬学的に許容される担体、アジュバント、または媒体を含むキットを提供する。
【００６９】
別の態様では、本発明は、被験者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要とする被験者においてＥＧＦＲ変異による癌（例えば、Ｔ７９０Ｍ変異、Ｌ８５８Ｒ変異、およびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ二重変異を有する癌などのＥＧＦＲ変異による癌を含む）の関連病状を治療する方法を提供する。具体的な実施形態では、前記ＥＧＦＲによる癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、上咽頭癌等からなる群から選択される。具体的な実施形態では、経口、皮下、静脈内、または筋肉内で前記化合物を投与する。具体的な実施形態では、長期に前記化合物を投与する。
【００７０】
後述する具体的な実施形態、実施例および特許請求の範囲から、本発明の他の目的と利点は、当業者にとって明らかである。
【００７１】
定義
化学定義
【００７２】
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
範囲の値が挙げられる場合、その範囲内の各値および部分範囲を含む。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、およびＣ５−Ｃ６のアルキル基を含む。
【００７３】
本明細書中に記載される場合、以下に定義される部分のいずれかは、種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義は、以下に記載されるようなそれらの範囲内の置換された部分を含むことが、理解されるべきである。他に記載されない限り、用語「置換」は、以下に記載されるように定義される。
【００７４】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基のことを指し、本明細書中では「低級アルキル基」とも称される。一部の実施形態において、Ｃ１−Ｃ４アルキル基は特に好ましい。前記のアルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ-プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ-ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ-ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ-ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ-ブチル（Ｃ４）、ｎ-ペンチル（Ｃ５）、３-ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３-メチル-２-ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）およびｎ-ヘキシル（Ｃ６）が挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換アルキル基」）か、または、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基のような１個以上の置換基で置換されている（「置換アルキル基」）。一部の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。一部の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。
【００７５】
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、２〜６個の炭素原子と１個以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことを指す。１個以上の炭素−炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２-ブテニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１-ブテニル）。一部の実施形態において、Ｃ２−４アルケニル基は特に好ましい。前記のアルケニル基の例として、エテニル（Ｃ２）、１-プロペニル（Ｃ３）、２-プロペニル（Ｃ３）、１-ブテニル（Ｃ４）、２-ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等が挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換アルケニル基」）か、または、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基のような１個以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル基」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２−６アルケニル基である。一部の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２−６アルケニル基である。
【００７６】
「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」とは、２〜６個の炭素原子、１個以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合）、および必要に応じて、１個以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことを指す。一部の実施形態において、Ｃ２−４アルキニル基は特に好ましい。一部の実施形態において、アルキニル基は、二重結合を全く含まない。１個以上の炭素−炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２-ブチニル）か、または末端に存在し得る（例えば、１-ブチニル）。前記のアルキニル基の例として、エチニル（Ｃ２）、１-プロピニル（Ｃ３）、２-プロピニル（Ｃ３）、１-ブチニル（Ｃ４）、２-ブチニル（Ｃ４）、ペンチニル（Ｃ５）、３-メチルブト-１-イニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）等が挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換アルキニル基」）か、または、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基のような１個以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル基」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２−６アルキニル基である。
【００７７】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、−ＯＲ基のことを指し、ここで、Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基は特に好ましい。具体的に、前記のアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ｎ-ペントキシ、ｎ-ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」とは、−ＳＲ基のことを指し、ここで、Ｒは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基は特に好ましい。具体的に、前記のＣ１−Ｃ６アルキルチオ基として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、および１，２−ジメチルブチルチオが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」とは、−ＮＨＲまたは−ＮＲ２基のことを指し、ここで、Ｒは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基は特に好ましい。具体的に、前記のＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基として、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ-ブチルアミノ、ｔｅｒｔ-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、およびジエチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
「Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基」とは、−（＝Ｏ）Ｒ基のことを指し、ここで、Ｒは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基は特に好ましい。例示的な前記のＣ１−Ｃ６アルカノイル基として、−（＝Ｏ）ＣＨ３、−（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）のことを指す。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、Ｆ、−ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、ＦまたはＣｌである。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、Ｆである。
【００８２】
したがって、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基」と「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基」とは、１個以上のハロゲン基に置換された前記の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」と「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」のことを指す。一部の実施形態において、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基は特に好ましく、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基はより好ましい。一部の実施形態において、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ基は特に好ましく、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基はより好ましい。例示的な前記のハロアルキル基として、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、２，２，２−トリフルオロ−１，１−エチル−エチル等が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な前記のハロアルコキシ基として、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
「Ｃ３−Ｃ８炭素環基」とは、３〜８個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のことを指す。一部の実施形態において、５〜８個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基であるＣ５−Ｃ８炭素環基は好ましい。一部の実施形態において、３〜６個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基であるＣ３−Ｃ６炭素環基は好ましい。一部の実施形態において、５個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基である５員炭素環基は好ましい。
【００８４】
炭素環基は、上記の炭素環基の環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、炭素環基の環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を示す。例示的な前記の炭素環基として、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロペンタジエニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
別段特定されない限り、炭素環基の各存在は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換炭素環基」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換炭素環基」）。一部の実施形態において、炭素環基は非置換Ｃ３−Ｃ８炭素環基である。一部の実施形態において、炭素環基は置換Ｃ３−Ｃ８炭素環基である。
【００８６】
「３〜８員の複素環基」とは、環炭素原子および１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜８員の非芳香環系のことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される。その中には、炭素、窒素、硫黄およびリン原子もそれらの酸化状態で存在してもよく、例えばＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｐ（Ｏ）などである。１個以上の窒素原子を含む複素環基において、結合価が許容される限り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。
【００８７】
一部の実施形態において、環炭素原子と１〜３個の環ヘテロ原子を有する４〜７員非芳香環系である４〜７員の複素環基は好ましい。
【００８８】
一部の実施形態において、環炭素原子と１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香環系である５〜８員の複素環基は好ましい。
【００８９】
一部の実施形態において、環炭素原子と１〜３個の環ヘテロ原子を有する４〜６員非芳香環系である４〜６員の複素環基は好ましい。
【００９０】
一部の実施形態において、環炭素原子と１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香環系である５〜６員の複素環基は好ましい。
【００９１】
一部の実施形態において、環炭素原子和１〜３個の環ヘテロ原子を有する５員非芳香環系である５員の複素環基はより好ましい。
【００９２】
一部の実施形態において、上述３〜８員の複素環基、４〜７員の複素環基、５〜８員の複素環基、４〜６員の複素環基、５〜６員の複素環基、および５員の複素環基は、窒素、酸素および硫黄（好ましくは窒素または酸素）から選択される環ヘテロ原子を１〜３個（より好ましくは１個または２個）含む。別段特定されない限り、複素環基の各存在は、独立して、置換されていてもよい、すなわち、置換されない（「非置換複素環基」）か、または１個以上の置換基で置換されている（「置換複素環基」）。
【００９３】
一部の実施形態において、複素環基は、非置換３〜８員の複素環基である。
【００９４】
一部の実施形態において、複素環基は、置換３〜８員の複素環基である。複素環基には、結合点が炭素環基の環上に存在する、上記の複素環基の環が１つ以上の炭素環基と縮合した環系、または、結合点が複素環基の環上に存在する、上記の複素環基の環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、そのような場合、環員数は、引き続き複素環系内の環の員数を示す。
【００９５】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員複素環基として、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
１個のヘテロ原子を含む例示的な４員複素環基として、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員複素環基として、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５-ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
２個のヘテロ原子を含む例示的な５員複素環基として、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、オキサチオラニル（ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｙｌ）（１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、およびオキサゾリジン-２-オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
３個のヘテロ原子を含む例示的な５員複素環基として、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
１個のヘテロ原子を含む例示的な６員複素環基として、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
２個のヘテロ原子を含む例示的な６員複素環基として、ジヒドロピラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
３個のヘテロ原子を含む例示的な６員複素環基として、トリアジナニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
１個または２個のヘテロ原子を含む例示的な７員複素環基として、アゼパニル、ジアゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
１個または２個のヘテロ原子を含む例示的な８員複素環基として、アゾカニル、オキセカニル、チオカニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、およびオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員複素環基（本明細書中で５，６−二環式複素環基とも称される）として、インドリニル、イソインドリニル、インドリニルジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
Ｃ６アリール環に縮合された例示的な６員複素環基（本明細書中で６，６−二環式複素環基とも称される）として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
「Ｃ６−Ｃ１４アリール基」とは、６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）の基（「Ｃ６−１４アリール基」）のことを指す。
【０１０８】
一部の実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール基」；例えば、フェニル）。
【０１０９】
一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール基」；例えば、１-ナフチルおよび２-ナフチルなどのナフチル）。
【０１１０】
一部の実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール基」；例えば、アントラシル）。
【０１１１】
「Ｃ６−Ｃ１４アリール基」は、上記のアリール環が１つ以上の炭素環基または複素環基と縮合した環系も含み、ここで、原子団または結合点は、上記のアリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き続き上記のアリール環系内の炭素原子の数を示す。典型的なアリール基として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン（ａｃｅｐｈｅｎａｎｔｈｒｙｌｅｎｅ）、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ-インダセン、ｓ-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-２，４-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンから得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
具体的に、アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチルを含む。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換アリール基」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アリール基」）。一部の実施形態において、アリール基は非置換Ｃ６−１４アリール基である。一部の実施形態において、アリール基は置換Ｃ６−１４アリール基である。
【０１１３】
「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６または１０個のπ電子を有する）の基のことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。
【０１１４】
一部の実施形態において、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５員の単環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６個のπ電子を有する）の基である５員ヘテロアリール基は好ましく、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。
【０１１５】
１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合価が許容される限り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、上記のヘテロアリール環が１つ以上の炭素環基または複素環基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、上記のヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環員数は、引き続きヘテロアリール環系内の環の員数を示す。
【０１１６】
別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロアリール基」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール基」）。
【０１１７】
一部の実施形態において、ヘテロアリール基は非置換５〜１０員ヘテロアリール基である。
【０１１８】
一部の実施形態において、ヘテロアリール基は置換５〜１０員ヘテロアリール基である。
【０１１９】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、テトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基として、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
例示的な５，６-二環式ヘテロアリール基として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
例示的な６，６-二環式ヘテロアリール基として、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。。
【０１２９】
本明細書中で定義されるような、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環基、複素環基、アリール基、およびヘテロアリール基等は、置換されていてもよい。一般に、用語「置換される」は、用語「されていてもよい」があるかまたはないかに関係なく、ある基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換（例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの）を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。
【０１３０】
別段示されない限り、「置換された」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所定の構造内の２つ以上の位置が置換されるとき、置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。
【０１３１】
用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基（安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基）による置換を含む。
【０１３２】
本発明では、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、且つ安定した部分を形成する、本明細書中に記載される水素置換基および／または任意の好適な置換基を有し得る。
【０１３３】
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
【０１３４】
または、炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂもしくは＝ＮＯＲｃｃ基で置換される；
【０１３５】
Ｒａａの各存在は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
【０１３６】
Ｒｂｂの各存在は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
【０１３７】
Ｒｃｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
【０１３８】
Ｒｄｄの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得る；
【０１３９】
Ｒｅｅの各存在は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、アリール、複素環基、およびヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換される；
【０１４０】
Ｒｆｆの各存在は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、複素環基或ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換される；
【０１４１】
Ｒｇｇの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル基、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル基）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル基）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル基）（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル基、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル基、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、−ＳＯＣ１−６アルキル基、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル基）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル基）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル基、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル基、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル基）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６全ハロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０炭素環基、Ｃ６−１０アリール基、３〜１０員複素環基、５〜１０員ヘテロアリール基であるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ−は、対イオンである。
【０１４２】
例示的な窒素原子上の置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上記の通りである。
【０１４３】
その他定義
用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩のことを指す。
【０１４４】
薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１-１９において詳細に記載している。
【０１４５】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。
【０１４６】
他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
【０１４７】
適切な塩基から誘導される薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。
【０１４８】
さらなる薬学的に許容される塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
【０１４９】
投与される「被験者」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験者（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物である。
【０１５０】
「疾患」、「障害」および「病状」は、本明細書中で交換可能に使用される。
他に特定されない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療性治療」）を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為（「予防性治療」）を想定する。
【０１５１】
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するために充分な量のことを指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、治療される疾患、投与様式、ならびに被験者の年齢、健康状態、および病状などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療有効量および予防有効量を含む。
【０１５２】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または病状に関連する１つまたは１つより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供する、単独でまたは他の治療法と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または病状の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
【０１５３】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは病状、またはその疾患、障害もしくは病状に関連する１つもしくは１つより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または病状の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の薬剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
【０１５４】
「組み合わせ」及び関連用語は、本発明の治療剤を同時に又は順次投与することを意味する。例えば、本発明の化合物は、別々の単位製剤で他の治療剤と同時に又は順次に投与したり、単一の単位製剤で他の治療剤と同時に投与したりすることができる。
【０１５５】
「ＥＧＦＲによる癌」とは、ＥＧＦＲ遺伝子の不適切な高発現を特徴とする癌、またはＥＧＦＲ核酸分子やポリペプチドの生物活性を変化させるＥＧＦＲ遺伝子変異を特徴とする癌である。ＥＧＦＲによる癌症は、脳、血液、結合組織、肝臓、口、筋肉、脾臓、胃、精巣、および気管を含むあらゆる組織で発生する可能性がある。ＥＧＦＲによる癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、上咽頭癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
「ＥＧＦＲ変異」または「ＥＧＦＲ変異体」は、ＥＧＦＲタンパク質またはＥＧＦＲコード配列のアミノ酸またはヌクレオチド配列における１つ以上の欠失、置換または付加を含む。ＥＧＦＲ突然変異は、野生型ＥＧＦＲと比較してチロシンキナーゼ活性を保持または増加させる限り、一つまたは複数の欠失、置換または付加、またはその断片を含むこともできる。具体的なＥＧＦＲ変異では、キナーゼまたはリン酸化活性は野生型ＥＧＦＲと比較して増加または減少させることができる（例えば、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、さらには１００％）。例示的なＥＧＦＲ変異には、Ｔ７９０Ｍ変異、Ｌ８５８Ｒ変異、およびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ二重変異が含まれるが、これらに限定されない。
【発明を実施するための形態】
【０１５７】
化合物
本明細書において、「本発明の化合物」とは、以下の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）と（ＩＶ）で表れる化合物、およびその薬学的に許容される塩。前記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）、（ＩＶ）と（ＩＶ−ａ）で表れる化合物、およびその薬学的に許容される塩は、それらの可能な立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体のいずれも含まれる。
【０１５８】
一つの態様では、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体に関する。
【０１５９】
【化２４】
2019522011.tif 000026
【０１６０】
但し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基からなる群から選択され；
Ｌは、結合、ＮＲ７、Ｏ、Ｃ（Ｒ７）２またはＳからなる群から選択され；ここで、各Ｒ７が、独立してＨ、例えばＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基のような置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、または以下の構造から選択され；
【０１６１】
【化２５】
2019522011.tif 000027
【０１６２】
ここで、Ｒ３、Ｒ４とＲ５は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基または３〜８員複素環基からなる群から選択され、ここで、上記の基が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；その中、Ｒ８とＲ９が、それぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され、あるいはＲ８とＲ９は、それらに連結する窒素原子とともに、例えばＣ１−Ｃ６アルキル基で置換された複素環基のような置換されていてもよい４〜６員複素環基を形成し；
Ｗは、結合、Ｃ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０、ＯまたはＳからなる群から選択され；ここで、Ｒ１０が化学的に許容される限り、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、または２であり；
環Ａは以下の構造から選択され：
【０１６３】
【化２６】
2019522011.tif 000028
【０１６４】
ここで、各Ｘ１は、独立してＣ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１、ＯまたはＳからなる群から選択され、各Ｘ２とＸ３は、独立してＣ（Ｒ１１）２またはＮＲ１１から選択され、その中に、Ｘ１とＸ２が母核に結合できる部位であり；
環Ｂは、５員炭素環基、５員複素環基、または５員ヘテロアリール基からなる群から選択され、また、環Ｂは１〜３個のＲ１１置換基で置換されてもよく；
Ｒ１１は、化学的に許容される限り、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；或いは、ここで、２つの隣接するＲ１１は、置換されていてもよいＣ５−Ｃ８炭素環基、置換されていてもよい５〜８員複素環基、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、または置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基をともに形成することができる。
【０１６５】
この実施形態において、好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、またはシクロプロピル基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、メチル基、またはシクロプロピルからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１は、ＨまたはＦからなる群から選択される。
【０１６６】
この実施形態において、好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ２は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ２はメトキシである。
【０１６７】
この実施形態において、好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、または３〜８員複素環基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基または４〜７員複素環基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基または５〜６員複素環基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ６は、エチル基または６員複素環基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ６は、エチル基または１個もしくは２個のＮヘテロ原子を含有する６員複素環基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ６は、エチル基または２個のＮヘテロ原子を含有する６員複素環基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ６は、エチル基、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ６は、エチル基またはピペラジニルからなる群から選択される。
【０１６８】
Ｒ６の前記の実施形態において、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基で置換してもよく；好ましくは、Ｒ６は、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基で置換してもよく；より好ましくは、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基で置換してもよく；より好ましくは、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基で置換してもよい。
【０１６９】
ここで、Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ８とＲ９はともにメチル基である。或いは、Ｒ８とＲ９は、それらにつながる窒素原子とともに、例えばＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換された複素環基のような置換されていてもよい４〜６員複素環基を形成し；或いは、Ｒ８とＲ９は、それらにつながる窒素原子とともに、例えばＣ１−Ｃ６アルキル基で置換された複素環基のような置換されていてもよい４〜６員複素環基を形成し；より好ましくは、Ｒ８とＲ９は、それらにつながる窒素原子とともに、１個のＮヘテロ原子、または２個のＮヘテロ原子、または１個のＮヘテロ原子、および１個のＯヘテロ原子を含有する４〜６員複素環基を形成し、この複素環基はＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよく；より好ましくは、Ｒ８とＲ９は、それらにつながる窒素原子とともに、１個のＮヘテロ原子、または２個のＮヘテロ原子、または１個のＮヘテロ原子、および１個のＯヘテロ原子を含有する４〜６員複素環基を形成し、この複素環基はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されてもよい。
【０１７０】
この実施形態において、好ましくは、Ｌは、ＮＲ７、Ｏ、Ｃ（Ｒ７）２またはＳからなる群から選択され；好ましくは、Ｌは、ＮＲ７、ＯまたはＳからなる群から選択され；より好ましくは、ＬはＮＲ７である。
【０１７１】
Ｌの前記の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ７は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ７は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；より好ましくは、Ｒ７はメチル基である。
この実施形態において、好ましくは、環Ａは、
【０１７２】
【化２７】
2019522011.tif 000029
【０１７３】
からなる群から選択され、ここで、環Ａが１〜６個のＲ１１置換基で置換されてもよく；
好ましくは、環Ａは、
【０１７４】
【化２８】
2019522011.tif 000030
【０１７５】
からなる群から選択され、ここで、環Ａが１〜６個のＲ１１置換基で置換されてもよく；
好ましくは、環Ａは
【０１７６】
【化２９】
2019522011.tif 000031
【０１７７】
からなる群から選択され、ここで、環Ａが１〜６個のＲ１１置換基で置換されてもよく；
好ましくは、環Ａは、
【０１７８】
【化３０】
2019522011.tif 000032
【０１７９】
からなる群から選択され、ここで、環Ａが１〜６個のＲ１１置換基で置換されてもよく、また、各Ｘ４は、独立して、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、各Ｘ５は、独立して、Ｃ（Ｒ１１）２またはＮＲ１１からなる群から選択され；
好ましくは、環Ａは、
【０１８０】
【化３１】
2019522011.tif 000033
【０１８１】
からなる群から選択され、ここで、環Ａが１〜６個のＲ１１置換基で置換されてもよく、また、各Ｘ４は、独立して、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、各Ｘ５は、独立して、Ｃ（Ｒ１１）２またはＮＲ１１からなる群から選択され；
好ましくは、環Ａは、
【０１８２】
【化３２】
2019522011.tif 000034
【０１８３】
からなる群から選択され、ここで、環Ａが１〜６個のＲ１１置換基で置換されてもよく、また、各Ｘ４は、独立して、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、各Ｘ５は、独立して、Ｃ（Ｒ１１）２またはＮＲ１１からなる群から選択され；
好ましくは、環Ａは、
【０１８４】
【化３３】
2019522011.tif 000035
【０１８５】
【化３４】
2019522011.tif 000036
【０１８６】
【化３５】
2019522011.tif 000037
【０１８７】
【化３６】
2019522011.tif 000038
【０１８８】
からなる群から選択され；
好ましくは、環Ａは、
【０１８９】
【化３７】
2019522011.tif 000039
【０１９０】
からなる群から選択され；
好ましくは、環Ａは、
【０１９１】
【化３８】
2019522011.tif 000040
【０１９２】
からなる群から選択され；
好ましくは、環Ａは、
【０１９３】
【化３９】
2019522011.tif 000041
【０１９４】
からなる群から選択され；
好ましくは、環Ａは、
【０１９５】
【化４０】
2019522011.tif 000042
【０１９６】
からなる群から選択される。
【０１９７】
環Ａの前記の実施形態において、化学的に許容される限り、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、−Ｆ、メチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル、１−プロペン−２−イル、メトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、シクロプロピルからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、−Ｆ、メチル基、イソプロピル基或１−プロペン−２−イルからなる群から選択され；或いは、２つの隣接するＲ１１は、置換されていてもよいＣ５−Ｃ８炭素環基、置換されていてもよい５〜８員複素環基、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、または置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基をともに形成することができる。
【０１９８】
最も好ましくは、環Ａは、
【０１９９】
【化４１】
2019522011.tif 000043
【０２００】
からなる群から選択され；
最も好ましくは、環Ａは、
【０２０１】
【化４２】
2019522011.tif 000044
【０２０２】
からなる群から選択される。
【０２０３】
この実施形態において、好ましくは、ＹはＨであり；好ましくは、Ｙは、
【０２０４】
【化４３】
2019522011.tif 000045
【０２０５】
からなる群から選択され、
より好ましくは、Ｙは、
【０２０６】
【化４４】
2019522011.tif 000046
【０２０７】
からなる群から選択される。
【０２０８】
Ｙの前記の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈまたはハロゲンからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、すべてＨである。
【０２０９】
この実施形態において、好ましくは、Ｗは、Ｃ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳからなる群から選択され；好ましくは、Ｗは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳからなる群から選択され；より好ましくは、ＷはＮＲ１０である。
【０２１０】
Ｗの前記の実施形態において、化学的に許容される限り、Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１０は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１０は、Ｈ或置換されていてもよいＣ１−６アルキル基からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ１０はＨである。
【０２１１】
この実施形態において、好ましくは、ｍは１または２であり；好ましくは、ｍは１であり；より好ましくは、ｍは０である。
【０２１２】
この実施形態において、好ましくは、ｎは０であり；好ましくは、ｎは１である。
【０２１３】
この実施形態において、好ましくは、
Ｌは、結合、ＮＲ７、Ｏ、またはＳからなる群から選択され；ここで、Ｒ７は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、または３〜８員複素環基からなる群から選択され、ここで、前記の基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されても良く、また、Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；或いは、Ｒ８とＲ９は、それらにつながる窒素原子とともに、置換されていてもよい４〜６員複素環基を形成し；
この実施形態において、好ましくは、
Ｌは、結合またはＮＲ７からなる群から選択され；ここで、Ｒ７は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；
ｎは０または１であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、または３〜８員複素環基からなる群から選択され、ここで、前記の基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されても良く、また、Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらにつながる窒素原子とともに、置換されていてもよい４〜６員複素環基を形成し；
この実施形態において、好ましくは、−（Ｌ）ｎ−Ｒ６は、
【０２１４】
【化４５】
2019522011.tif 000047
【０２１５】
【化４６】
2019522011.tif 000048
【０２１６】
からなる群から選択される。
【０２１７】
好ましくは、−（Ｌ）ｎ−Ｒ６は、
【０２１８】
【化４７】
2019522011.tif 000049
【０２１９】
からなる群から選択され；
好ましくは、−（Ｌ）ｎ−Ｒ６は、
【０２２０】
【化４８】
2019522011.tif 000050
【０２２１】
からなる群から選択され；
好ましくは、−（Ｌ）ｎ−Ｒ６は、
【０２２２】
【化４９】
2019522011.tif 000051
【０２２３】
からなる群から選択され；
他の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式（ＩＩ）で表される化合物であり、
【０２２４】
【化５０】
2019522011.tif 000052
【０２２５】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ６、Ｗ、Ａ、ｍ、およびｎは、上記のように定義される。
【０２２６】
他の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式（ＩＩＩ）で表される化合物であり、
【０２２７】
【化５１】
2019522011.tif 000053
【０２２８】
但し、Ｙは、
【０２２９】
【化５２】
2019522011.tif 000054
【０２３０】
からなる群から選択され；
好ましくは、Ｙは、
【０２３１】
【化５３】
2019522011.tif 000055
【０２３２】
からなる群から選択され；
好ましくは、Ｙは、
【０２３３】
【化５４】
2019522011.tif 000056
【０２３４】
であり；
好ましくは、Ｙは、
【０２３５】
【化５５】
2019522011.tif 000057
【０２３６】
であり；
また、Ｒ１−Ｒ６、Ｌ、Ａ、およびｎは、上記のように定義される。
【０２３７】
他の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式（ＩＶ）で表される化合物であり、
【０２３８】
【化５６】
2019522011.tif 000058
【０２３９】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ６、Ａ、およびｎは、上記のように定義される。
【０２４０】
他の実施形態において、本発明は前記の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体に関し、
但し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；
−（Ｌ）ｎ−Ｒ６は、
【０２４１】
【化５７】
2019522011.tif 000059
【０２４２】
からなる群から選択され；
環Ａは、
【０２４３】
【化５８】
2019522011.tif 000060
【０２４４】
からなる群から選択され；
ここで、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；或いは、２つの隣接するＲ１１は、置換されていてもよい５〜８員複素環基をともに形成する。
【０２４５】
他の実施形態において、本発明は前記の化合物に関し、
但し、環Ａは、
【０２４６】
【化５９】
2019522011.tif 000061
【０２４７】
であり；
−（Ｌ）ｎ−Ｒ６は、
【０２４８】
【化６０】
2019522011.tif 000062
【０２４９】
からなる群から選択される。
【０２５０】
他の実施形態において、本発明は前記の化合物に関し、
但し、−（Ｌ）ｎ−Ｒ６は、
【０２５１】
【化６１】
2019522011.tif 000063
【０２５２】
であり；
環Ａは、
【０２５３】
【化６２】
2019522011.tif 000064
【０２５４】
からなる群から選択される。
【０２５５】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−ａ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体に関し、
【０２５６】
【化６３】
2019522011.tif 000065
【０２５７】
但し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−ｉＰｒ、１−プロペン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、−ＯＭｅ、または−ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＭｅ、または−ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１２は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−ｉＰｒ、１−プロペン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、−ＯＭｅ、または−ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１２は、−Ｍｅ、−ｉＰｒ、または−ＣＨ２Ｆからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１３は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；好ましくは、Ｒ１３は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−ｉＰｒ、１−プロペン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、−ＯＭｅ、または−ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１３は、−Ｍｅまたは−ｉＰｒからなる群から選択される。
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１はＨであり、且つＲ２とＲ１１−Ｒ１３は上記のように定義される。
【０２５８】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１はハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであり、好ましくは−Ｃｌまたは−Ｂｒであり）であり、且つＲ２とＲ１１−Ｒ１３は上記のように定義される。
【０２５９】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１は−ＣＮであり、且つＲ２とＲ１１−Ｒ１３は上記のように定義される。
【０２６０】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（例えば、−ＣＨ３）であり、且つＲ２とＲ１１−Ｒ１３は上記のように定義される。
【０２６１】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基（例えば、−ＣＦ３）であり、且つＲ２とＲ１１−Ｒ１３は上記のように定義される。
【０２６２】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３）であり、且つＲ２とＲ１１−Ｒ１３は上記のように定義される。
【０２６３】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ−ａ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体に関し、
【０２６４】
【化６４】
2019522011.tif 000066
【０２６５】
但し、
Ｒ１は置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基であり；好ましくは、Ｒ１は−シクロプロピル基であり；
且つＲ２とＲ１１−Ｒ１３は上記のように定義される。
【０２６６】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ２は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３）であり、且つＲ１とＲ１１−Ｒ１３は上記のように定義される。
【０２６７】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ２は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基（例えば、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３）であり、且つＲ１とＲ１１−Ｒ１３は上記のように定義される。
【０２６８】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１１はＨであり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１２およびＲ１３は上記のように定義される。
【０２６９】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１１はハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒ）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１２およびＲ１３は上記のように定義される。
【０２７０】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（例えば、−Ｍｅまたは−ｉＰｒ）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１２およびＲ１３は上記のように定義される。
【０２７１】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１１は置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基（例えば、１−プロペン−２−イル）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１２およびＲ１３は上記のように定義される。
【０２７２】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基（例えば、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１２およびＲ１３は上記のように定義される。
【０２７３】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基（例えば、−ＯＭｅまたは−ＯＣ（ＣＨ３）３）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１２およびＲ１３は上記のように定義される。
【０２７４】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１２はＨであり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１３は上記のように定義される。
【０２７５】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１２はハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒ）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１３は上記のように定義される。
【０２７６】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１２は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（例えば、−Ｍｅまたは−ｉＰｒ）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１３は上記のように定義される。
【０２７７】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１２は置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基（例えば、１−プロペン−２−イル）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１３は上記のように定義される。
【０２７８】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１２は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基（例えば、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３、好ましくは−ＣＨ２Ｆ）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１３は上記のように定義される。
【０２７９】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１２は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基（例えば、−ＯＭｅまたは−ＯＣ（ＣＨ３）３）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１３は上記のように定義される。
【０２８０】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１３はＨであり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２は上記のように定義される。
【０２８１】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１３はハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒ）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２は上記のように定義される。
【０２８２】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１３は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（例えば、−Ｍｅまたは−ｉＰｒ）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２は上記のように定義される。
【０２８３】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１３は置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基（例えば、１−プロペン−２−イル）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２は上記のように定義される。
【０２８４】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１３は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基（例えば、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２は上記のように定義される。
【０２８５】
好ましい前記の実施形態において、Ｒ１３は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基（例えば、−ＯＭｅまたは−ＯＣ（ＣＨ３）３）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２は上記のように定義される。
【０２８６】
他の実施形態において、本発明は、前記の式（ＩＩＩ−ｂ）で表される化合物に関し、
【０２８７】
【化６５】
2019522011.tif 000067
【０２８８】
但し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−ｉＰｒ、１−プロペン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、−ＯＭｅ、または−ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＭｅ、または−ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
他の実施形態において、本発明は、前記の式（ＩＩＩ−ｂ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体に関し、
【０２８９】
【化６６】
2019522011.tif 000068
【０２９０】
但し、
Ｒ１は置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基であり；好ましくは、Ｒ１は−シクロプロピル基であり；
Ｒ２とＲ１１は、上記のように定義される。
【０２９１】
他の実施形態において、本発明は、前記の式（ＩＶ−ａ）で表される化合物、または或その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体に関し、
【０２９２】
【化６７】
2019522011.tif 000069
【０２９３】
但し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１はＨまたは−Ｆからなる群から選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２はＨまたは−ＯＣＨ３からなる群から選択され；
【０２９４】
Ａは、
【化６８】
2019522011.tif 000070
【０２９５】
からなる群から選択される。
【０２９６】
最も好ましい実施形態において、本発明の化合物は、
【０２９７】
【化６９】
2019522011.tif 000071
【０２９８】
【化７０】
2019522011.tif 000072
【０２９９】
【化７１】
2019522011.tif 000073
【０３００】
【化７２】
2019522011.tif 000074
【０３０１】
である。
【０３０２】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。
【０３０３】
本発明には、本発明の化合物のすべての適切な同位体誘導体も含む。本発明化合物の同位体誘導体は、少なくとも一つの原子が、同じ原子番号を有するが原子質量において天然に典型的に見られる原子質量と異なる原子によって置換されていると定義される。本発明の化合物に導入できる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓおよび３６Ｃｌが挙げる。例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体を導入したものなどの本発明の化合物の一部の同位体誘導体は、薬物および／または基質の組織分布に関する研究に用いることができる。トリチウム化（即ち、３Ｈ）と炭素−１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、その製造と検出が容易であるため特に好ましい。また、同位体（例えば、重水素、すなわち２Ｈ）で置換されることは、体内の半減期の増加または投与量の減少など、代謝の安定性が高くなることにより得られる治療上の利点を提供することができるため、好ましい場合がある。本発明の化合物の同位体誘導体は、通常、説明した方法や、以下の実施例で説明するような、適切な試薬の適切な同位体誘導体を用いる常法により製造することができる。
【０３０４】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、非晶質または結晶質のいずれでもよい。また、本発明の化合物は、１種または複数の結晶として存在してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のすべての非晶質または結晶形をその範囲に含む。「結晶多形」とは、特定の結晶が堆積して並んだ化合物の結晶形（あるいはその塩、水和物または溶媒和物）を指す。すべての多形体は同じ元素組成を有する。異なる結晶形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光電特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により、優勢な結晶形が生じる可能性がある。化合物の様々な多形体は、異なる条件下で結晶化することによって調製できる。
【０３０５】
当業者は、多くの有機化合物が、溶媒中で反応するか、または溶媒から沈殿あるいは結晶化して、当該溶媒と複合体を形成し得ることを理解できる。これらの複合体を「溶媒和物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
【０３０６】
さらに、プロドラッグも本発明の明細書に含まれる。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで、例えば血液中での加水分解によって医学的な効果を有する活性形態に変換される化合物を指す。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉとＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．  １４，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７、およびＤ．  Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．  ＲａｍｏｎとＨ．  Ｂａｒｂｒａ、“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （１９９６）  １９（２）  １１５−１３０に記載されたが、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
【０３０７】
プロドラッグは、患者に投与されると、インビボで式（Ｉ）で表される化合物を放出する任意の共有結合の担体である。プロドラッグは、典型的には、修飾が通常の操作またはインビボで切断されて母体化合物を生じることができるように官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、例えば、水酸基、アミンまたはメルカプト基が任意の基に結合している本発明化合物が含まれ、それらを患者に投与すると、切断されて、水酸基、アミンまたはメルカプト基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表例としては、式（Ｉ）で表される化合物とアルコール、メルカプトおよびアミン官能基とのアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いることができる。エステル自体は活性を有してもよく、および／またはヒトの体内の条件下で加水分解してもよい。適切な薬学的に許容されるインビボで加水分解可能なエステル基には、人体中で容易に分解して母体酸またはその塩を放出する基が含まれる。
【０３０８】
医薬組成物、製剤およびキット
他の様態では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
【０３０９】
本発明の薬学的に許容される賦形剤とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【０３１０】
本発明は、キット（例えば、医薬パック）も含む。提供されるキットは、本発明の化合物、ほかの治療剤、ならびに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第１および第２の容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散パッケージ、あるいは他の適切な容器）を含む。一部の実施形態において、提供されるキットは、また、本発明の化合物および／または他の治療薬を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第３の容器も有しても良い。一部の実施形態において、第１の容器および第２の容器内の本発明の化合物を他の治療薬と組み合わせて単位製剤を形成して提供する。
【０３１１】
以下の製剤の実施例は、本発明に従って調製され得る代表的な医薬組成物を例証している。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【０３１２】
例示的な製剤１-錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で０．３〜３０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり０．１〜１０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０３１３】
例示的な製剤２-錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で３０〜９０ｍｇの錠剤（１０〜３０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０３１４】
例示的な製剤３-錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で９０〜１５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり３０〜５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０３１５】
例示的な製剤４-錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で１５０〜２４０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり５０〜８０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０３１６】
例示的な製剤５-錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０〜９０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０３１７】
例示的な製剤６-錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で２７０〜４５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり９０〜１５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０３１８】
例示的な製剤７-錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で４５０〜９００ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１５０〜３００ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０３１９】
例示的な製剤８-カプセル：本発明の化合物を、乾燥粉末としてデンプン希釈剤とおおよそ１：１重量比で混合し得る。その混合物を２５０ｍｇのカプセル（カプセル１つあたり１２５ｍｇの活性な化合物）に充填する。
【０３２０】
例示的な製剤９-液体：本発明の化合物（１２５ｍｇ）を、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混合し、得られた混合物を混ぜて、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９，５０ｍｇ）の事前に調製された水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および着色料を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、充分な水を加えることにより、総体積を５ｍＬにする。
【０３２１】
例示的な製剤１０-注射剤：本発明の化合物を、滅菌された緩衝食塩水の注射可能な水性媒質に、おおよそ５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解または懸濁する。
【０３２２】
投与
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術がある。
【０３２３】
通常、有効量で本発明によって提供する化合物を投与する。治療される病状、選択される投与方式、実際に投与される化合物、患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む状況に応じて、実際に投与される化合物の量は医師によって決定される。
【０３２４】
本明細書に記載した病状を予防するために使用される場合、本発明によって提供される化合物は、前記の病状を発症するリスクのある被験者に投与され、典型的には、医師の推奨に基づいて上記の用量レベルで投与される。特定の病状を発症するリスクのある被験者には、典型的には、前記の病状の家族歴史を有する被験者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって前記の病状を発症しやすい被験者が含まれる。
【０３２５】
本発明によって提供される医薬組成物（「長期投与」）は長期的に投与することもできる。長期投与とは、例えば３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわたって化合物またはその医薬組成物を投与できるか、または、例えば被験者の余生において無期限に連続的に投与できることを指す。たとえば、一部の実施形態において、長期投与は、例えば治療ウィンドウ内で、長期間にわたって血液中に一定レベルの前記の化合物を提供することを意図している。
【０３２６】
本発明の医薬組成物は、様々な投与方式を用いてさらに送達することができる。例えば、一部の実施形態において、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベルまで増加させるために、ボーラス注射によって投与することができる。ボーラス用量の配置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験者の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。
【０３２７】
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、一般的に、組成物を、精確な投薬量で投与できるために、単位投与量で提供される。用語「単位製剤」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位製剤としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々な担体または賦形剤および加工助剤である。
【０３２８】
経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与量が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
【０３２９】
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量である。
【０３３０】
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ  ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えない。
【０３３１】
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
【０３３２】
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
【０３３３】
経皮の組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所用軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混合性軟膏基剤と混合される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮の製剤および成分のすべてが、本発明に提供される範囲内に含まれる。
【０３３４】
本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
【０３３５】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【０３３６】
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０３３７】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８個のα-１，４-結合グルコース単位からなるα-、β-およびγ-シクロデキストリンである。ある特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ-シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌとしても知られるスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照のこと。一部の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル-β-シクロデキストリン（例えば、水において１０〜５０％）を含む。
【０３３８】
併用
本発明の化合物またはその組成物を、前記の疾患を治療するための他の治療剤と併用して投与することができる。公知の化治療剤の例には、これらに限定されないが、アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、タキソール（ｔａｘｏｌ）、インターフェロン、白金誘導体、タキサン（ｔａｘａｎｅ）（例えば、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ））、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ））、アントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ）（例えば、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ））、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）（例えば、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ））、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ））、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、アクチノマイシンＤ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ  Ｄ）、ドラスタチン１０（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ  １０）、コルヒチン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、エメチン（ｅｍｅｔｉｎｅ）、トリメトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、メトプリン（ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、アンフォテリシン（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ）、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ））、５−フルオロウラシル、カンプトセシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、シスプラチン、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、及びＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）が含まれる。他の実施形態では、本発明の化合物を、ＡｖａｓｔｉｎまたはＶＥＣＴＩＢＩＸなどの生物剤と併用して投与する。
【０３３９】
一部の実施形態において、本発明の化合物またはその組成物を、アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、ＢＣＧライブ、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、フルオロウラシル、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、カンプトセシン、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、セレコクシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、シクロホスファミド、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、アクチノマイシンＤ、ダルベポエチンアルファ（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ  ａｌｆａ）、ダウノルビシン、デニロイキン（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エポエチンアルファ（ｅｐｏｅｔｉｎ  ａｌｆａ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ゲフィチニブ、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、酢酸ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ  ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ａｃｅｔａｔｅ）、ヒドロキシウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メシル酸イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、酢酸ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、メルカプトプリン（ｍｅｒｃａ���ｔｏｐｕｒｉｎｅ）、６−ＭＰ、メスナ（ｍｅｓｎａ）、メトトレキサート、メトキサレン（ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）、マイトマイシンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ナンドロロン（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ）、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、パクリタキセル、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）、パミドロネート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、ペガデマーゼ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）、ペグアスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、ペメトレキセド・二ナトリウム（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ポルフィマーナトリウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒ  ｓｏｄｉｕｍ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、キナクリ（ｑｕｉｎａｃｒｉｎｅ）、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、マレイン酸スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ  ｍａｌｅａｔｅ）、タルク、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、テモゾロマイド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、６−ＴＧ、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、トポテカン、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード（ｕｒａｃｉｌ  ｍｕｓｔａｒｄ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）、またはゾレドロン酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）のいずれか１つまたは複数から選択される抗増殖剤または化学療法薬と併用して投与する。
【０３４０】
本発明の阻害剤と併用できる他の治療剤の例には、これらに限定されないが：塩酸ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ）およびリバスティグミン（Ｅｘｅｌｏｎ）などのアルツハイマー病のための治療；Ｌ-ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）およびアマンタジンなどのパーキンソン病のための治療；β-インターフェロン（例えば、ＡｖｏｎｅｘおよびＲｅｂｉｆ）、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）およびミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤；アルブテロールおよびモンテルカスト（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ）などのぜんそくのための治療；ジプレキサ、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドールなどの統合失調症を治療するための薬剤；コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ-１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジンなどの抗炎症薬；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリンおよびスルファサラジンなどの免疫調節薬および免疫抑制薬；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん剤、イオンチャンネルブロッカー、リルゾールおよび抗パーキンソン病薬などの神経栄養因子；β-ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸薬、カルシウムチャンネルブロッカーおよびスタチンなどの循環器疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬などの肝疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子などの血液障害を治療するための薬剤；ならびに、γ-グロブリンなどの免疫不全障害を治療するための薬剤が含まれる。
【０３４１】
これらの追加の薬剤は、複数投薬レジメンの一部として、本発明の化合物を含む組成物とは別個に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中に本発明の化合物と一緒に混合された単一製剤の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与する場合、２つの活性薬剤を、同時か、順次か、または互いにある時間内（通常互いに５時間以内）で提供することができる。
【０３４２】
治療
本発明は、治療を必要とする被験者に本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグ或いは同位体誘導体、もしくは本発明の医薬組成物を投与する工程を含む、プロテインチロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲキナーゼ）を阻害する方法、または疾患（例えば、癌、細胞増殖性疾患、炎症、感染症、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患）を治療する方法を提供する。
【０３４３】
本発明の化合物は、ＥＧＦＲによる癌の治療に用いることができる。特に、この化合物は、ＥＧＦＲ変異体を発現するＥＧＦＲによる癌の治療、およびＲＴＫＩ療法（例えば、エルロチニブまたはゲフィチニブ）に対して難治なＥＧＦＲによる癌の治療に用いることができる。
【０３４４】
本発明の化合物は、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体の阻害剤であり、したがって、１種以上のＥＧＦＲ変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはそれらの組み合わせ、具体的な例として、Ｔ７９０Ｍ変異、Ｌ８５８Ｒ変異、およびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ二重変異が挙げられる）の活性に関連する１種以上の病状の治療に適している。したがって、特定の実施形態において、本発明は、必要とする患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグ或いは同位体誘導体、もしくは本発明の医薬組成物を投与する工程を含む、変異型ＥＧＦＲによる病状を治療する方法を提供する。
【０３４５】
本発明の化合物によって治療可能な癌としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＳ）、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、上咽頭癌などの過剰増殖性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物はまた、このような治療を必要とする患者において、癌の再発を予防する維持作用を果たすためにも用いることができる。
【０３４６】
本発明の化合物の有効量は、通常、１日あたり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ化合物／ｋｇ患者の体重、好ましいは０．１ｍｇ〜２５ｍｇの化合物／ｋｇ患者の体重で、１回または複数回投与する。通常、本発明の化合物は、この治療を必要とする患者に、患者１人当たり約１ｍｇ〜約３５００ｍｇの範囲の1日投与量で、好ましいは１０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の1日投与量で投与することができる。例えば、患者あたりの1日投与量は１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇであってもよい。
【０３４７】
毎日、毎週（または数日間隔）、または間欠スケジュールで、１回または複数回投与することができる。例えば、毎週（例えば毎週の月曜日）のペースのうえ、１日に１回または複数回、不定期または数週間で、例えば、４〜１０循環で、前記の化合物を投与することができる。或いは、毎週で、例えば、毎週、週次ベースで与えられてもよい。数日間（例えば、２〜１０日間）毎日投与した後に、数日間（例えば、１〜３０日間）化合物を投与せず、そして、このサイクルを任意に繰り返すか、または所定の回数、例えば４〜１０回で繰り返す。例えば、本発明の化合物は、５日間毎日連続的に投与し、次いで９日間中断し、さらに５日間毎日連続的に投与し、次いで９日間中断するようなサイクルを任意に繰り返すか、または計４〜１０回で繰り返すことができる。
【０３４８】
ＥＧＦＲ-ＴＫＩ（例えば、エルロチニブまたはゲフィチニブ）が本発明の化合物と併用される場合、この併用療法における各成分は、単一療法の投与量と投与方法で投与できる。例えば、エルロチニブは、非小細胞肺癌の治療には１日当たり１５０ｍｇで、そして膵臓癌の治療には１日当たり１００ｍｇで経口投与されている。別の例では、ゲフィチニブは、非小細胞肺癌の治療には１日当たり２５０ｍｇで経口投与されている。
【０３４９】
ＥＧＦＲ−ＴＫＩ（例えば、エルロチニブまたはゲフィチニブ）を本発明化合物と併用すると、一方または両方の成分の投与量レベルは、単独で使用される場合よりも低下することが好ましい。
【実施例】
【０３５０】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することではなく、本発明を例示することを目的として本発明の請求項で保護する方法と化合物を実施、製造、評価する完全な開示および説明を当業者に提供するために、提供される。
【０３５１】
合成方法
本発明の化合物は、本分野における通常の方法で、適宜な試薬、原料を用いて、当業者に既知された精製方法により調製された。
【０３５２】
以下、本発明の式Ｉで表れる構造の化合物の調製方法をより具体的に説明するが、これらの具体的な方法は、本発明を何ら限定するものではない。本発明の化合物は、本明細書に記載する合成方法、または当業者に知られている各種の合成方法を任意に組み合わせて容易に製造することもできる。このような組み合わせは、当業者が容易に行うことができる。
【０３５３】
通常、調製において、各反応は一般的に不活性溶媒中に室温〜還流温度（例えば０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃）で行う。通常、反応時間は０．１〜６０時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
【０３５４】
中間体化合物の合成
中間体化合物４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
【０３５５】
【化７３】
2019522011.tif 000075
【０３５６】
工程１  化合物Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成。
氷浴中で、トリエチルアミン（ＴＥＡ，２３．５８ｍＬ）とイソプロピルアミン（１０ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に無水酢酸（１６．１５ｍＬ）をゆっくり滴下し、滴下が完了した後、室温で一晩撹拌して反応した。減圧下でジクロロメタンを除去した。ジエチルエーテルを加え、さらに大量の炭酸カリウムを加え、混合物を一晩撹拌した。固体を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮して、収率１００％で無色透明の油状物１６．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１０２．１（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）４．１４-３．９９（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３５７】
工程２  化合物（Ｅ）−Ｎ’−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミジンの合成。
室温下で、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（９．００ｇ，４３．２７ｍｍｏｌ）とＮ−イソプロピルアセトアミド（８．７４ｇ，８６．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ｍＬ）のトルエン溶液（１３０ｍＬ）にオキシ塩化リン（６．５ｍＬ）を加え、反応液を還流下で攪拌して３時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で反応液を除去する。粗生成物を１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で３〜４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）、収率９５．６％で淡黄色の固体１２．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．１（Ｍ＋１）。
【０３５８】
工程３  化合物６−ブロモ−４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
窒素ガス保護下で、（Ｅ）−Ｎ’−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミジン（４．５０ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフランに、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（３．６５ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）、収率９５．６％で淡黄色の固体４．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７１．１（Ｍ＋１）。
【０３５９】
工程４  化合物４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
窒素ガス保護下で、酢酸パラジウム（２８ｍｇ）とトリシクロヘキシルホスフィン（５４．３ｍｇ）を６−ブロモ−４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）に加え、ビス（ピナコラート）ジボロン（４２２ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３２６ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，５ｍＬ）溶液に加え、窒素ガス保護下、１００℃で２時間反応した。室温まで冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：１）、収率７４．３％で２６０ｍｇ淡黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１９．３（Ｍ＋１）。
【０３６０】
中間体化合物Ｎ−（５ーアミノー２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
【０３６１】
【化７４】
2019522011.tif 000076
【０３６２】
工程１  化合物（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。
氷浴中で、Ｂｏｃ無水物（７．０５ｇ，３２．２０ｍｍｏｌ）を４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロアニリン（４．０ｇ，２１．５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（ＴＥＡ，３．６０ｇ，３５．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６５ｍＬ）混合液にゆっくり滴下し、滴下終了後、反応液を４０℃で一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２：１）、収率５８．８％で黄色固体３．６ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．２（Ｍ＋１）。
【０３６３】
工程２  化合物（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（２．１４ｇ，２０．４０ｍｍｏｌ）を、（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ，２１．５０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，４．９２ｍＬ，２７．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｍＬ）混合液に加え、反応液を９０℃で５時間反応した。室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して５．０ｇ褐色油状物が得られ、これを精製することなく、そのまま次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６９．３（Ｍ＋１）。
【０３６４】
工程３  化合物（５ーアミノー４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。
Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）のメタノール（６５ｍＬ）溶液に加え、水素バルーン下で一晩撹拌した。セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）、二つの段階の収率８６．８％で黄褐色油状物４．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３９．３（Ｍ＋１）。
【０３６５】
工程４化合物（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。
室温下で、３−クロロプロピオニルクロリド（１．８０ｇ，１４．２０ｍｍｏｌ）を、（５ーアミノー４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ，１１．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９５ｍＬ）と水（９．５ｍＬ）との混合溶液に加え、室温下で、１時間反応した。水酸化ナトリウム（２．４０ｇ）を反応液に添加し、反応を６５℃で一晩反応させた。室温まで冷却し、反応液を減圧下で濃縮した。残渣水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）、収率６９．２％で黄褐色固体３．２０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．３（Ｍ＋１）。
【０３６６】
工程５化合物Ｎ−（５ーアミノー２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
【０３６７】
室温下で、塩化水素のメタノール溶液（４Ｍ，５ｍＬ）を（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）に加え、反応を攪拌して一晩反応させ、減圧下でメタノールを除去し、飽和の炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、収率９５％で黄色固体２９２ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９３．３（Ｍ＋１）。
【０３６８】
中間体化合物２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの合成。
【０３６９】
【化７５】
2019522011.tif 000077
【０３７０】
５-フルオロ-２−ニトロアニソール（１．５ｇ，８．７ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１．０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．４ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，５ｍＬ）反応液を８０℃に加熱し、１８時間反応させた後、室温まで冷却し、５０ｍＬ水を添加し、濾過により得られた沈殿物を直接に次の工程に用いた。水素ガス雰囲気下で、沈殿物を３０ｍＬメタノールに溶解し、ラネーニッケル（２００ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で５時間反応させ、ろ過した後にろ液を集め、カラムクロマトグラフィーによって分離精製して収率８５％で生成物２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン１．６ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２１．３（Ｍ＋１）。
【０３７１】
中間体化合物６−（２−クロロ−５-フルオロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
【０３７２】
【化７６】
2019522011.tif 000078
【０３７３】
窒素ガス雰囲気下で、２，４−ジクロロ−５-フルオロピリミジン（５１７ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５８３ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）を、水１ｍＬとエチレングリコールジメチルエーテル５ｍＬの混合溶液に溶解し、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４．７ｍｇ，６６μｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱した後、４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル溶液（４０ｍＬ）を加え、該温度下で４時間攪拌させた後、水３０ｍＬを加え、さらに２５分間攪拌し、ろ過して、８０℃でろ過ケーキを乾燥してイソプロパノールで濾過ケーキを洗浄し、干燥させて、収率６０％で生成物６−（２−クロロ−５-フルオロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール４２５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．７（Ｍ＋１）。
【０３７４】
中間体化合物４-フルオロ-１-イソプロピル-２−メトキシ−６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
【０３７５】
【化７７】
2019522011.tif 000079
【０３７６】
工程１  化合物５−ブロモ−３-フルオロ-Ｎ１−イソプロピルベンゼン−１，２−ジアミンの合成。
化合物４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−２ニトロアニリン（４．０８ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、氷浴で冷却し、炭酸セシウム（５．５９ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を加え、均一に攪拌した。イソプロピルアミン（１．０１ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、滴下終了後、自然昇温して一晩反応させた。不溶性固体を吸引濾過により除去し、合わせた濾液を蒸発乾固させて白色固体が得られ、そのまま次の工程に用いた。前工程の生成物にエタノール−水（４／１，ｖ／ｖ，３０ｍＬ）を加えて溶解し、還元鉄粉（５．７４ｇ）と塩化アンモニウム（１．８０ｇ）を添加し、９０℃に加熱して還流させ、２．５時間反応した。室温まで冷却し、不溶性固体を吸引濾過により除去し、減圧下で大部分のエタノールを蒸留除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、ＥＡ２０ｍＬで抽出して分液した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて合計３．９３ｇの粗生成物を得た。
【０３７７】
工程２  化合物６−ブロモ−４-フルオロ-１-イソプロピル-１，３-ジヒドロ-２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２-オンの合成。
化合物５−ブロモ−３-フルオロ-Ｎ１−イソプロピルベンゼン−１，２−ジアミンの粗生成物１．０ｇに、室温下で、４ｍＬの無水ＤＭＦを加え、攪拌して溶解させ、その後、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール，０．６６ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）を添加して、室温下で一晩反応させた。２０ｍＬの水に注ぎ、ＥＡ（５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて粗生成物を得た。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
【０３７８】
工程３  化合物６−ブロモ−２−クロロ−４-フルオロ-１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
化合物６−ブロモ−４-フルオロ-１-イソプロピル-１，３-ジヒドロ-２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２-オンに、オキシ塩化リン５ｍＬ、トルエン５ｍＬを加え、窒素ガス保護下で９０℃に加熱し、攪拌して７２時間反応させ、反応液を冷却した後、氷浴で冷却した飽和炭酸水素ナトリウム−ＥＡ（２０ｍＬ−１０ｍＬ）に注ぎ、１０分間攪拌し、分液させた。有機相を蒸発乾固させてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ，ｖ／ｖ，２０／１）で生成物０．５７ｇを得た。
【０３７９】
工程４  中間体化合物４-フルオロ-１-イソプロピル-２−メトキシ−６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
化合物６−ブロモ−２−クロロ−４-フルオロ-１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．５７ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解し、ナトリウムメトキシド（０．６５ｇ，１１．７５ｍｍｏｌ）を一度に加え、室温下で攪拌して一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳモニタリングは、反応が完了したことを示し、飽和塩化アンモニウム水溶液０．５ｍＬを滴下して反応をクエンチし、水５０ｍＬを加え、ＥＡ（１０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて白色固体生成物を得た。精製せず、そのまま次の工程に用いた。窒素ガス保護下で、前記の白色固体、ビス（ピナコラート）ジボロン（５９７ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５７７ｍｇ，５．８８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に加え、均一に攪拌して窒素ガスで５次置換した後、酢酸パラジウム（２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し窒素ガスで３次置換し、油浴で９０℃に加熱し攪拌して１．５時間反応させ、反応液を室温に冷却し、水５０ｍＬを加え、ＰＥ−ＥＡ（ｖ／ｖ，１／１，１０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせ、蒸発乾固させてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ，ｖ／ｖ，４／１）で合計０．４９ｇの化合物５１を得た。
【０３８０】
中間体化合物４-フルオロ-１−シクロプロピル−２-メチル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、及び中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１−シクロプロピル−４-フルオロ-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
【０３８１】
【化７８】
2019522011.tif 000080
【０３８２】
工程１  化合物Ｎ−シクロプロピルアセトアミドの合成。
氷浴中で、無水酢酸（１６ｍＬ）をトリエチルアミン（２３ｍＬ）とイソプロピルアミン（９ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にゆっくり滴下し、滴下終了後、室温下で攪拌し、一晩反応させた。減圧下でジクロロメタンを除去した。ジエチルエーテルを加え、さらに大量の炭酸カリウムを加え、混合物を一晩撹拌した。固体を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮して収率１００％で１７ｇの無色透明の油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１００．１（Ｍ＋１）。
【０３８３】
工程２  化合物（Ｅ）−Ｎ’−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミジンの合成。
室温下で、オキシ塩化リン（６．７０ｍＬ）を、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（１０．０ｇ，４８．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソシクロプロピルアセトアミド（９．５０ｇ，９６．００ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１０ｍＬ）のトルエン溶液（１５０ｍＬ）に加え、反応液を還流させ、攪拌して３時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で反応液を除去した。粗生成物を１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で３〜４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）、収率８６．５％で白色固体１２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８９．１（Ｍ＋１）。
【０３８４】
工程３  化合物（６−ブロモ−４-フルオロ-１−シクロプロピル−２−メチル）−１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
窒素ガス保護下で、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（７．００ｇ，６２．５ｍｍｏｌ）を（Ｅ）−Ｎ’−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミジン（１２ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に加え、８０℃で２時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：１）、収率８１．１％で淡黄色の固体１０．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６９．１（Ｍ＋１）。
【０３８５】
工程４  中間体化合物４-フルオロ-１−シクロプロピル−２-メチル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
窒素ガス保護下で酢酸パラジウム（８００ｍｇ）とトリシクロヘキシルホスフィン（１．６０ｇ）を、６−ブロモ−４-フルオロ-１−シクロプロピル−２-メチル-１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール（１０ｇ，３７．１７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１４ｇ，５５．７６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１０．９ｇ，１１１．５１ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，１００ｍＬ）溶液に加え、窒素ガス保護下、１００℃で２時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：１）、収率７３．２％で白色固体８．６０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１７．３（Ｍ＋１）。
【０３８６】
工程５  中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１−シクロプロピル−４-フルオロ-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
窒素ガス保護下で、アセトニトリル（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）を、４-フルオロ-１−シクロプロピル−２-メチル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．００ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（５６６ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８３９ｍｇ，７．９１ｍｍｏｌ）、及びビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（１１１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、窒素ガス保護下、８０℃で攪拌し、２時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、飽和食塩水でろ液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：１）、収率９４．３％で白色固体９００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０３．１（Ｍ＋１）。
【０３８７】
中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
【０３８８】
【化７９】
2019522011.tif 000081
【０３８９】
工程１  化合物５−ブロモ−３-フルオロ-Ｎ-イソプロピル-２−ニトロアニリンの合成。
氷浴中で、炭酸セシウム（５．８６ｇ，１８．００ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（１．０６ｇ，１８．００ｍｍｏｌ）を順次に５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（４．２８ｇ，１８．００ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に加え、反応液を室温まで自然昇温し、一晩攪拌し、セライトで濾過し、ろ液減圧下で濃縮して粗生成物を得た。精製せず、そのまま次の工程の反応に用いた。収率は１００％である。
【０３９０】
工程２  化合物５−ブロモ−３-フルオロ-Ｎ１−イソプロピルアミンベンゼン−１，２−ジアミンの合成。
前記の粗生成物をエタノールと水の混合溶媒（３０ｍＬ，ｖ／ｖ＝３／１）に溶解し、還元鉄粉（６．０５ｇ，１０８ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（２．９１ｇ，５４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温し２．５時間還流させ、室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５０：１）、収率９６．６％で褐色液体４．２９６ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４７．１（Ｍ＋１）。
【０３９１】
工程３  化合物（６−ブロモ−４-フルオロ-１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２-イル）メタノールの合成。
６Ｎの稀塩酸（１５ｍＬ）と水（２３ｍＬ）を、５−ブロモ−３-フルオロ-Ｎ１−イソプロピルアミンベンゼン−１，２−ジアミン（４．００ｇ，１６．２６ｍｍｏｌ）とグリコール酸（６．１８ｇ，８１．３０ｍｍｏｌ）の混合物に加え、還流して２時間反応させ、室温まで冷却し、濃アンモニア水でｐＨをアルカリ性に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）、収率７９．８％で淡黄固体３．７ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．２（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ，１Ｈ），４．９７-４．８５（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３９２】
工程４  化合物６−ブロモ−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
氷浴中で、ＤＡＳＴフッ素化試薬（０．６４ｍＬ，４．８０ｍｍｏｌ）を（６−ブロモ−４-フルオロ-１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２-イル）メタノール（１．１４ｇ，４．００ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にゆっくり加え、反応液を氷浴中で３０分間反応させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：１）、収率７５．４％で淡黄固体８６０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８９．２（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３９３】
工程５  中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
窒素ガス保護下で、ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（８１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３４０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３６０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２３０ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１６ｍＬ）混合物に加え、窒素ガス保護下、１００℃で一晩反応させた。
反応液を室温まで冷却し、窒素ガス保護下で２，４−ジクロロピリミジン（２１３ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２５０ｍｍｏｌ，２．３６ｍｍｏｌ）、ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（８１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、および水（４ｍＬ）を反応液に加え、窒素ガス保護下で，反応を８０℃に昇温し２．５時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）、収率７６．１％で黄色固体２９０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２３．２（Ｍ＋１）。
【０３９４】
中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成。
【０３９５】
【化８０】
2019522011.tif 000082
【０３９６】
工程１  ５−ブロモ−Ｎ３−イソプロピルピリジン−２，３−ジアミンの合成。
室温下で、氷酢酸（０．８６ｍＬ，１５．００ｍｍｏｌ）を５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（２．８２ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）とアセトン（８７０ｍｇ，１５．００ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に加え、室温下で、５時間攪拌した。氷浴で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドン（４．７７ｇ，２２．５０ｍｍｏｌ）バッチで加え、反応液を自然昇温し、室温下で一晩反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相をそれぞれ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝３５：１）、収率４７．８％で固体１．５を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（Ｂｒ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０-３．４４（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３９７】
工程２  ６−ブロモ−１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成。
無水酢酸（２ｍＬ）を５−ブロモ−Ｎ３−イソプロピルピリジン−２，３−ジアミン（１．５０ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に加え、反応液を１２５℃で還流させ、２時間反応した。室温まで冷却した。減圧下で反応液を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相をそれぞれ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２５：１）、収率４７．８％で固体１．４ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．０（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３９８】
工程３  中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成。
合成工程は、中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と同様に、収率９１．１％で生成物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５１０ｍｇ白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．８（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３９９】
中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１-イソプロピル-２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成。
【０４００】
【化８１】
2019522011.tif 000083
【０４０１】
工程１  ６−ブロモ−１-イソプロピル-１，３-ジヒドロ-２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２-オンの合成。
室温下で、ＣＤＩ（４．５ｇ，６２７．８３ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−Ｎ３−イソプロピルピリジン−２，３−ジアミン（１．６ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に加え、室温下で一晩反応させ、水を加え、反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２５：１），収率８３．０％で白色固体１．００ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．０（Ｍ＋１）。
【０４０２】
工程２  ６−ブロモ−２−クロロ−１-イソプロピル-１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成。
室温下で、６−ブロモ−１-イソプロピル-１，３-ジヒドロ-２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２-オン（１．００ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｍＬ）に溶解し、還流させ、一晩反応し、室温まで冷却し、減圧で反応液を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを中性に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相をそれぞれ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）、収率８８．５％で白色固体９５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７４．０（Ｍ＋１）。
【０４０３】
工程３  ６−ブロモ−２−メトキシ−１-イソプロピル-１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成。
氷浴中で、ナトリウムメトキシド（２４５ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−２−クロロ−１-イソプロピル-１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、自然昇温し、攪拌させて一晩反応した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）、収率９３．０％で白色固体４５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．０（Ｍ＋１）。
【０４０４】
工程４  中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１-イソプロピル-２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成。
合成工程は、中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と同様に、収率７５．９％で白色固体１８５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．１（Ｍ＋１）。
【０４０５】
中間体化合物１-イソプロピル-２−メトキシ−６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、および６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１-イソプロピル-２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
【０４０６】
【化８２】
2019522011.tif 000084
【０４０７】
工程１  ６−ブロモ−１-イソプロピル-１，３-ジヒドロ-２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２-オンの合成。
室温下で、ＣＤＩ（６５０ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−Ｎ１−イソプロピルベンゼン−１，２−ジアミン（９１２ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、室温下で、一晩反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２５：１）、収率８３．０％で黄褐色固体８５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．４（Ｍ＋１）。
【０４０８】
工程２  ６−ブロモ−２−クロロ−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
室温下で、６−ブロモ−１-イソプロピル-１，３-ジヒドロ-２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２-オン（８５０ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）に溶解し、還流させ３日間反応し、室温まで冷却し、減圧下で反応液を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを中性に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相をそれぞれ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）、収率９０．４％で固体８５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７２．９（Ｍ＋１）。
【０４０９】
工程３  ６−ブロモ−２−メトキシ−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
氷浴中で、ナトリウムメトキシド（４２０ｍｇ，７．８０ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−２−クロロ−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８５０ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、自然昇温し、攪拌して一晩反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）、収率７１．０％で黄褐色固体５７０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６９．０（Ｍ＋１）。
【０４１０】
工程４  中間体化合物１-イソプロピル-２−メトキシ−６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で，ＴＣＨＰ（５２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）とＰｄ（Ｏａｃ）２（２０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−２−メトキシ−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５２０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５７０ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（５５０ｍｇ，５．６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１３ｍＬ）混合物に加え、窒素ガス保護下で、１００℃下２時間反応させた。室温まで冷却し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４：１）、収率９５．２％で黄褐色固体５６２ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１７．１（Ｍ＋１）。
【０４１１】
工程５  中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１-イソプロピル-２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で，Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、１-イソプロピル-２−メトキシ−６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５６２ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（３２０ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（４８０ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合物に加え、窒素ガス保護下で反応を８０℃に昇温し２．５時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）、収率１００％で白色固体５８２ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０３．０（Ｍ＋１）。
【０４１２】
中間体化合物５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）-オンの合成。
【０４１３】
【化８３】
2019522011.tif 000085
【０４１４】
工程１  ５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）-オンの合成。
室温下で、ＣＤＩ（１．９５ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）を、２ーアミノー４−ブロモフェノール（１．８８ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に加え、８５℃で還流させ、２時間反応し、室温まで冷却した。２Ｎの稀塩酸で反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、収率１００％で黄褐色固体２．１５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ−１）。
【０４１５】
工程２  ５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）-オンの合成。
室温下で、ヨードメタン（７９５ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を、５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）-オン（１．００ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．２９ｇ，９．３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に滴下し、反応在室温下で、一晩反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、液減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して収率８５．５％で黄褐色固体９１０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２８．０（Ｍ−１）。
【０４１６】
工程３  中間体化合物５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）-オンの合成。
合成工程は、中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と同様に、収率７５．９％で生成物５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）-オン（３４０ｍｇ，白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６２．０（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８-８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）．
【０４１７】
中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-１-イソプロピル-１Ｈ−インダゾールの合成。
【０４１８】
【化８４】
2019522011.tif 000086
【０４１９】
工程１  ６−ブロモ−４-フルオロ-１Ｈ−インダゾールの合成。
室温下で、ヒドラジン（１０ｍＬ）を４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（５．００ｇ，２２．６０ｍｍｏｋ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に加え、反応液を９５℃で１．５時間反応させ、室温まで冷却し、氷水混合物に加え、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、加圧濃縮して収率７１．０％で黄色固体３．５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１５．１（Ｍ＋１）。
【０４２０】
工程２  ６−ブロモ−４-フルオロ-１-イソプロピル-１Ｈ−インダゾールの合成。
室温下で、２−ヨードプロパン（１．５８ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−４-フルオロ-１Ｈ−インダゾール（１．６０ｇ，７．４４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．５０ｇ，１１．１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（８ｍＬ）に滴下し、室温下で一晩反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、液減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝９：１）、収率５０．２％で淡黄色の固体９６０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５７．０（Ｍ−１）。
【０４２１】
工程３  中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-１-イソプロピル-１Ｈ−インダゾールの合成。
合成工程は、中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と同様に、収率７６．８％で生成物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-１-イソプロピル-１Ｈ−インダゾール（４４７ｍｇ，白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．０（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０４２２】
中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１-イソプロピル-１Ｈ−インダゾールの合成。
【０４２３】
【化８５】
2019522011.tif 000087
【０４２４】
工程１  ６−ブロモ−１-イソプロピル-１Ｈ−インダゾールの合成
室温下で、２−ヨードプロパン（２．００ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２．００ｇ，１０．１５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．９６ｇ，１４．２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に滴下し、反応在室温下で、一晩反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、液減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）、収率４８．０３％で淡黄色の油状物１．１７ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４０．９（Ｍ−１）。
【０４２５】
工程２  中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１-イソプロピル-１Ｈ−インダゾールの合成。
合成工程は、中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と同様に、収率６３．９％で生成物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１-イソプロピル-１Ｈ−インダゾール（２９０ｍｇ，白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７３．０（Ｍ＋１）。
【０４２６】
中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−８-フルオロ-２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジンの合成。
【０４２７】
【化８６】
2019522011.tif 000088
【０４２８】
工程１  化合物５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−アミンの合成。
窒素ガス保護下で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ，５．４７ｇ，３０．５７ｍｍｏｌ）を数回に分けて３−フルオロピリジン−２−アミン（３．３６ｇ，２９．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下、室温で２時間反応させた。減圧下で濃縮しアセトニトリルを除去し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水でろ液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）、収率８７．３％で白色固体５．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９１．１（Ｍ＋１）。
【０４２９】
工程２  化合物６−ブロモ−８-フルオロ-２−メチルイミダゾ［１，２-ａ］ピリジンの合成。
１−ブロモプロパン−２−オン（１０．００ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−アミン（７．００ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下で還流させ、一晩反応した。室温まで冷却し、固体を徐々に析出させ、ろ過して冷エタノールで洗浄し、真空乾燥して収率４１．８％で白色固体３．５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２９．１（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１６-８．０９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０４３０】
工程３  化合物６−ブロモ−８-フルオロ-３-ヨード-２−メチルイミダゾ［１，２-ａ］ピリジンの合成。
ヨウ素の単体（４．６０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−８-フルオロ-２−メチルイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン（３．５０ｇ，１５．３０ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（２．０１ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下、室温で３時間反応させた。減圧下で濃縮しメタノールを除去し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで（１００ｍＬｘ３）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水でろ液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：１）、収率５１．７％で白色固体２．８ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５５．１（Ｍ＋１）。
【０４３１】
工程４  化合物６−ブロモ−８-フルオロ-２メチル−３−（プロプ-１-エン−２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジンの合成。
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−８-フルオロ-３-ヨード-２−メチルイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン（１．１７ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（５５７ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．１６ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶媒に加え、窒素ガス保護下、８０℃で１時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０：１）、収率６７．４．９％で白色固体６００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６９．１（Ｍ＋１）。
【０４３２】
工程５  中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−８-フルオロ-２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジンの合成。
合成工程は、中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と同様に、収率１００％で生成物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−８-フルオロ-２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン（８００ｍｇ，白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０３．０（Ｍ＋１）。
【０４３３】
中間体化合物６-（２-クロロピリミジン-４-イル）-８-フルオロ-２-メチル-イミダゾ［１，２-ａ］ピリジンの合成。
【０４３４】
【化８７】
2019522011.tif 000089
【０４３５】
合成工程は、中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と同様に、収率８０．００％で生成物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−８-フルオロ-２-メチル-イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン（６３０ｍｇ，白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６３．０（Ｍ＋１）。
【０４３６】
中間体化合物４−ｔｅｒｔ-ブトキシ−１-イソプロピル-２-メチル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、および６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４−ｔｅｒｔ-ブトキシ−１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
【０４３７】
【化８８】
2019522011.tif 000090
【０４３８】
工程１化合物６−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ-ブトキシ）−１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（３．６５ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を（Ｅ）−Ｎ’−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミジン（４．５０ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフランに加え、７０℃で２時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）、収率：９５．６％で淡黄色の固体混合物４．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７１．１（Ｍ＋１）＆３２４．１（Ｍ＋１）
【０４３９】
工程２  中間体化合物４−ｔｅｒｔ-ブトキシ−１-イソプロピル-２-メチル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で、酢酸パラジウム（４６６ｍｇ）とトリシクロヘキシルホスフィン（９００ｍｇ）を、前記の混合物（５．００ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７．００ｇ）、および酢酸カリウム（５．４０ｇ）の無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶媒に加え、窒素ガス保護下、１００℃で２時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：１）、生成物４−ｔｅｒｔ-ブトキシ−１-イソプロピル-２-メチル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．３ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７３．３（Ｍ＋１）。
【０４４０】
工程３  中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４−ｔｅｒｔ-ブトキシ−１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で、アセトニトリル（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１-イソプロピル-２-メチル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６００ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（２９０ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４３０ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）、およびビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（５６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、窒素ガス保護下、８０℃で攪拌し、２時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、飽和食塩水でろ液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２：１）、収率１００％で生成物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４−ｔｅｒｔ-ブトキシ−１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７００ｍｇ，黄色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ：３５９．１（Ｍ＋１）。
【０４４１】
中間体化合物５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−７-フルオロ-２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成。
【０４４２】
【化８９】
2019522011.tif 000091
【０４４３】
工程１：化合物２ーアミノー４−ブロモ−６−フルオロフェノールの合成
室温下で、ＳｎＣｌ２・２ＨＯ（１４．３ｇ，６３．５０ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−２-フルオロ-６−ニトロフェノール（３．００ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）に加え、反応液を還流させ、２時間反応した。室温まで冷却し、氷水に加え、さらに０．５時間攪拌し続けた。減圧下でエタノールを除去し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、液減圧下で濃縮して収率７６．４％で淡黄色の固体２．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０６．１（Ｍ＋１）。
【０４４４】
工程２：化合物５−ブロモ−７-フルオロ-２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
２ーアミノー４−ブロモ−６−フルオロフェノール（７００ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）のオルト酢酸トリエチル（２０ｍＬ）に、反応液を１５０℃で還流させ、２時間反応した。室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、液減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）、収率７６．５％で淡黄色の固体６００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２９．９（Ｍ＋１）。
【０４４５】
工程３  中間体化合物５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−７-フルオロ-２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成。
合成工程は、中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と同様に、収率９８．２０％で生成物５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−７-フルオロ-２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（７００ｍｇ，白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．１（Ｍ＋１）。
【０４４６】
中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成。
【０４４７】
【化９０】
2019522011.tif 000092
【０４４８】
工程１：化合物Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）アセトアミドの合成
室温下で、無水酢酸（９ｍＬ）を４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（３．００ｇ，１４．４２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３０ｍＬ）に滴下し、反応液を室温下で２時間反応させた。氷水に加え、固体をろ過、ジクロロメタンでろ過ケーキを溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して収率８５．２８％で淡黄色の固体３．０５８ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４９．１（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）．
【０４４９】
工程２：化合物６−ブロモ−４-フルオロ-２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
炭酸セシウム（８．００ｇ）をＮ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）アセトアミド（３．００ｇ）の無水ＮＭＰ（１９ｍＬ）に加え、反応液を１５０℃で還流させ、２時間反応した。室温まで冷却し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、液減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝９：１）、収率２７．６％で淡黄色の固体７６０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３０．０（Ｍ＋１）。
【０４５０】
工程３  中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成。
合成工程は、中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と同様に、収率９８．２０％で６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（７００ｍｇ白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．０（Ｍ＋１）。
【０４５１】
中間体化合物５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−７-フルオロ-ベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成。
【０４５２】
【化９１】
2019522011.tif 000093
【０４５３】
工程１  化合物５−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
２ーアミノー４−ブロモ−６−フルオロフェノール（１．２０ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）のオルト酢酸トリエチル（２０ｍＬ）に、反応液を１５０℃で還流させ、２時間反応した。室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：１）、収率６４．２％で淡黄色の固体８００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１５．９（Ｍ＋１）。
【０４５４】
工程２  ５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−７-フルオロ-ベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成。
合成工程は、中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と同様に、収率５６．２％で生成物５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−７-フルオロ-ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５００ｍｇ黄白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．１（Ｍ＋１）。
【０４５５】
中間体化合物１-イソプロピル-２-メチル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、および６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
【０４５６】
【化９２】
2019522011.tif 000094
【０４５７】
工程１  ５−ブロモ−Ｎ-イソプロピル-２−ニトロアニリンの合成。
氷浴中で、炭酸カリウム（５．０２ｇ，３６．３６ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（１．５５ｍＬ，１８．１８ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２-フルオロ-１−ニトロベンゼン（４．００ｇ，１８．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に順次に加え、反応液を室温に自然昇温し、一晩攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色固体４．６２ｇを得た。精製せず、そのまま次の工程の反応に用いた。
【０４５８】
工程２  ５−ブロモ−Ｎ１−イソプロピルベンゼン−１，２−ジアミンの合成。
前記の粗生成物をエタノールと水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝２００ｍＬ／８０ｍＬ）に加え、亜ジチオン酸ナトリウム（１８．４６ｇ，８９．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で一晩反応させ、セライトで濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、減圧下でエタノールを除去し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色液体４．１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２９．１（Ｍ＋１）。
【０４５９】
工程３  ６−ブロモ−１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
５−ブロモ−Ｎ１−イソプロピルベンゼン−１，２−ジアミン（２．６ｇ，１１．４０ｍｍｏｌ）を氷酢酸（４０ｍＬ）に加え、反応を還流させ、２時間反応した。室温まで冷却し、減圧下で酢酸を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約７に調整し、ジクロロメタン（５０ｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）、収率：８０．１０％で黄褐色固体２．３１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５３．１（Ｍ＋１）。
【０４６０】
工程４  中間体化合物１-イソプロピル-２-メチル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で、ＴＣＨＰ（４６０ｍｇ）とＰｄ（Ｏａｃ）２（２３０ｍｇ）を、６−ブロモ−２-メチル-１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．３０ｇ，９．１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．５０ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２．７０ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）混合物に加え、窒素ガス保護下、１００℃で２時間反応させた。室温まで冷却し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２：１）、収率５８．６％で１．６０ｇ黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０１．２（Ｍ＋１）。
【０４６１】
工程５  中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、１-イソプロピル-２-メチル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（２９８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（４４２ｍｇ，４．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合物に加え、窒素ガス保護下で反応を８０℃に昇温し、２．５時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）、収率１００％で７００ｍｇ白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．２（Ｍ＋１）。
【０４６２】
中間体化合物１-イソプロピル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、および６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
【０４６３】
【化９３】
2019522011.tif 000095
【０４６４】
工程１  ６−ブロモ−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
５−ブロモ−Ｎ１−イソプロピルベンゼン−１，２−ジアミン（１．５０ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）をギ酸（５０ｍＬ）に加え、反応を還流させ、２時間反応した。室温まで冷却し、減圧下でギ酸を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約７に調整し、ジクロロメタン（５０ｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝５０：１）、収率：８９．５％で黄褐色固体１．４０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３８．２（Ｍ＋１）。
【０４６５】
工程２  １-イソプロピル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で、ＴＣＨＰ（２８０ｍｇ）とＰｄ（Ｏａｃ）２（１４０ｍｇ）を、６−ブロモ−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．４０ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．２０ｇ，８．８６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．７０ｇ，１７．７２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）混合物に加え、窒素ガス保護下、１００℃で２時間反応させた。室温まで冷却し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２：１）、収率９４．３％で黄色油状物１．６０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．２（Ｍ＋１）。
【０４６６】
工程３  ６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、１-イソプロピル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６００ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（３７５ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（５５６ｍｇ，５．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）との混合物に加え、窒素ガス保護下で反応を８０℃に昇温し、２．５時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）、収率５２．５２％で黄色固体３００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７３．１（Ｍ＋１）。
【０４６７】
中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１-イソプロピル-２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
【０４６８】
【化９４】
2019522011.tif 000096
【０４６９】
工程１  ６−ブロモ−１-イソプロピル-２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
５−ブロモ−Ｎ１−イソプロピルベンゼン−１，２−ジアミン（９２０ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に加え、反応を８０℃で一晩反応させた。室温まで冷却し、減圧下でトリフルオロ酢酸を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約７に調整し、ジクロロメタン（５０ｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）、収率：７３．３％で淡黄色の固体９００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０６．９（Ｍ＋１）。
【０４７０】
工程２  ６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１-イソプロピル-２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
合成工程は、中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と同様に、収率１００％で生成物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１-イソプロピル-２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５７６ｍｇ白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４１．０（Ｍ＋１）。
【０４７１】
中間体化合物５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−７-フルオロ-１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２-イル）−１Ｈ−インダゾールの合成。
【０４７２】
【化９５】
2019522011.tif 000097
【０４７３】
工程１  ５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒドの合成。
ＮＢＳ（７．５０ｇ，４２．００ｍｍｏｌ）を２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（５．００ｇ，３５．２０ｍｍｏｌ）の濃硫酸（３７．７ｍＬ）に加え、反応液を６０℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、氷水に加え、１０分間攪拌し、石油エーテルで抽出し、飽和の食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（１００％石油エーテル）、収率２５．０％で油状物２．３ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２１．１（Ｍ＋１）。
【０４７４】
工程２  （Ｅ）−５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド−Ｏ−メチルオキシムの合成。
炭酸カリウム（１．７３ｇ）を、５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（２．３ｇ）およびメトキシアミン塩酸塩（０．９６ｇ）のＤＭＥ（２６ｍＬ）溶液に加え、反応を４５℃で一晩反応させ、室温まで冷却し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮液をカラムで分離して（１００％石油エーテル）、収率８９．１％で油状物２．３４２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．２（Ｍ＋１）。
【０４７５】
工程３  ５−ブロモ−７-フルオロ-１Ｈ−インダゾールの合成
ヒドラジン水和物（９．５ｍＬ）を（Ｅ）−５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド−Ｏ−メチルオキシム（２．３４ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液に加え、９０℃で４日間反応させた。減圧下でテトラヒドロフランを除去し、残渣を酢酸エチルで溶解させ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４：１）、収率４８．９％で白色固体１．００を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１５．０（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４７６】
工程４  ５−ブロモ−７-フルオロ-１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２-イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
室温下で、ｐ−トルエンスルホン酸（４０ｍｇ）を、５−ブロモ−７-フルオロ-１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）と３，４-ジヒドロ-２Ｈ−ピラン（０．７８ｇ，９．２８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に加え、反応液を室温下で一晩反応させた。飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０：１）、収率８６．８％で白色固体１．２０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９９．０（Ｍ＋１）。
【０４７７】
工程５  中間体化合物５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−７-フルオロ-１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２-イル）−１Ｈ−インダゾールの合成。
合成工程は、中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と同様に、収率９０．３６％で黄白色固体６００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３３．０（Ｍ＋１）。
【０４７８】
中間体化合物５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−７-フルオロ-１-メチル-１Ｈ−インダゾールの合成。
【０４７９】
【化９６】
2019522011.tif 000098
【０４８０】
工程１  ５−ブロモ−７-フルオロ-２-メチル-２Ｈ−インダゾール和５−ブロモ−７-フルオロ-１-メチル-１Ｈ−インダゾールの合成。
氷浴中で水素化ナトリウム（８０ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−７-フルオロ-１Ｈ−インダゾール（６００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に加え、室温に昇温し、１時間反応させた。さらに、氷浴で温度を低下させ、ヨードメタン（０．２６ｍＬ，４．１８ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、室温に昇温し、２時間反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４：１−２：１）、１９０ｍｇ白色固体Ｂ（５−ブロモ−７-フルオロ-２-メチル-２Ｈ−インダゾール）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２９．０（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４８１】
工程２  中間体化合物５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−７-フルオロ-１-メチル-１Ｈ−インダゾールの合成。
合成工程は、中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と同様に、収率７５．６％で生成物５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−７-フルオロ-１-メチル-１Ｈ−インダゾール（２９５ｍｇ黄白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６３．０（Ｍ＋１）。
【０４８２】
中間体化合物５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−７-フルオロ-２-メチル-２Ｈ−インダゾールの合成。
【０４８３】
【化９７】
2019522011.tif 000099
【０４８４】
合成工程は、中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と同様に、収率８３．５％で生成物５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−７-フルオロ-２-メチル-２Ｈ−インダゾール（１８０ｍｇ黄白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６３．１（Ｍ＋１）。
【０４８５】
中間体化合物５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−７-フルオロ-２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）−２Ｈ−インダゾールの合成。
【０４８６】
【化９８】
2019522011.tif 000100
【０４８７】
工程１  ５−ブロモ−７-フルオロ-３-ヨード-１Ｈ−インダゾールの合成。
室温下で、水酸化ナトリウム（３９３ｍｇ，７．０１ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−７-フルオロ-１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）とヨウ素の単体（１．１９ｍｇ，４．６８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に数回で分けて加え、室温下で攪拌して２時間反応させた。飽和のチオ硫酸ナトリウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和の食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：１）、収率７６．９％で６１０ｍｇ黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４０．９（Ｍ＋１）．
【０４８８】
工程２  ５−ブロモ−７-フルオロ-３-ヨード-２-メチル-２Ｈ−インダゾールの合成。
氷浴中で水素化ナトリウム（８６ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−７-フルオロ-３-ヨード-１Ｈ−インダゾール（６１０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に加え、室温まで昇温し、１時間反応させた。さらに、氷浴で温度を低下させ、ヨードメタン（０．１７ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、室温まで昇温し、２時間反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０：１）、収率２９．９％で白色固体１９０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．８（Ｍ＋１）．
【０４８９】
工程３  ５−ブロモ−７-フルオロ-２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）−２Ｈ−インダゾールの合成。
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｇ）を、５−ブロモ−７-フルオロ-３-ヨード-２-メチル-２Ｈ−インダゾール（４８０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（２１５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８８０ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合溶媒に加え、窒素ガス保護下、８０℃で１時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０：１）、収率：５０．６％で淡黄色油状物１８５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７１．０（Ｍ＋１）。
【０４９０】
工程４  ５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−７-フルオロ-２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）−２Ｈ−インダゾールの合成。
合成工程は、中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と同様に、収率９５．３％で生成物５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−７-フルオロ-２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）−２Ｈ−インダゾール（１９０ｍｇ黄白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０２．９（Ｍ＋１）。
【０４９１】
中間体化合物５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）−２Ｈ−インダゾールの合成。
【０４９２】
【化９９】
2019522011.tif 000101
【０４９３】
工程１  ５−ブロモ−３-ヨード-１Ｈ−インダゾールの合成。
室温下で、水酸化ナトリウム（４．２７ｇ，７６．１３ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（５．００ｇ，２５．３８ｍｍｏｌ）とヨウ素の単体（１２．９ｇ，５０．７５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に数回で分けて加え、室温下で攪拌して２時間反応させた。飽和のチオ硫酸ナトリウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和の食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して収率９０．０％で８ｇ黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．２（Ｍ＋１）。
【０４９４】
工程２  ５−ブロモ−３-ヨード-２-メチル-２Ｈ−インダゾールの合成。
氷浴中で、水素化ナトリウム（５００ｍｇ，１２．００ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−３-ヨード-１Ｈ−インダゾール（３．２０ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に加え、室温に昇温して１時間反応させた。さらに、氷浴で温度を低下させ、ヨードメタン（１．２５ｍＬ，２０．００ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、室温に昇温して２時間反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０：１）、収率２３．９％で白色固体８００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３６．７（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ）.
【０４９５】
工程３  ５−ブロモ−２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）−２Ｈ−インダゾールの調製
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−３-ヨード-２-メチル-２Ｈ−インダゾール（８００ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（３９０ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．５６ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合溶媒に加え、反応在窒素ガス保護下、８０℃で１時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）、収率：７３．３％で淡黄色油状物４４０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５１．０（Ｍ＋１）。
【０４９６】
工程４  中間体化合物５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）−２Ｈ−インダゾールの合成。
合成工程は、中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と同様に、収率９２．０％で生成物５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）−２Ｈ−インダゾール（４６０ｍｇ黄白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８５．０（Ｍ＋１）。
【０４９７】
中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成。
【０４９８】
【化１００】
2019522011.tif 000102
【０４９９】
工程１  ６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成。
室温下で、ＮＩＳ（１．５０ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）を６−クロロ−３−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．０ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に数回に分けて加え、反応を還流させ、一晩攪拌した。飽和のチオ硫酸ナトリウム溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和の食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して収率９０．０％で黄色固体１．１３ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．１（Ｍ＋１）。
【０５００】
工程２  ６−クロロ−３−（プロプ-１-エン−２-イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍｇ）を６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．０ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（６０２ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（８００ｍｇ，７．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合溶媒に加え、窒素ガス保護下、８０℃で１時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）、収率：７４．１％で淡黄色油状物５０９ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９４．１（Ｍ＋１）。
【０５０１】
工程３  中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成。
合成工程は、中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と同様に、収率２７．６％で生成物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２２０ｍｇ黄白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３２．０（Ｍ＋１）。
【０５０２】
中間体化合物８−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１-イソプロピル-５，６-ジヒドロ-４Ｈ−イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）-オンの合成。
【０５０３】
【化１０１】
2019522011.tif 000103
【０５０４】
工程１  ３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸メチルの合成。
氷浴下、クロロギ酸メチル（１９．９０ｍＬ，２５８ｍｍｏｌ）を１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１０．８ｍＬ，８５．８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４７．６ｇ，３４４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）にゆっくり滴下した。滴下終了後、室温下で、１０分間攪拌し、５０℃に昇温して５時間反応させた。室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、石油エーテル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して油状物１６．３ｇを得た。そのまま次の工程の反応に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９２．１（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０-７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０-３．７６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０５０５】
工程２  ６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸メチルの合成。
氷浴中で、ＮＢＳ（１６．７ｇ，９３．８３ｍｍｏｌ）を、３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（１６．３ｇ，８５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に数回に分けて加え、室温下で、攪拌して一晩反応させた。水（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、石油エーテル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して固体２２．１ｇを得た。そのまま次の工程の反応に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７１．１（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１-７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８-３．７２（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０５０６】
工程３  ６−ブロモ−８-ニトロ-３，４-ジヒドロキノリン-１（２Ｈ）−カルボン酸メチルの合成。
氷浴中で、６−ブロモ−３，４-ジヒドロキノリン-１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（２．６９ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（１．８５ｇ，１４．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液にゆっくり滴下した。反応液を０℃で１．５時間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、減圧下でアセトニトリルを除去し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせてそれぞれ飽和の炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）、収率２８．４％で淡黄色の固体８９０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１５．０（Ｍ＋１）。
【０５０７】
工程４  ８−ブロモ−５，６-ジヒドロ-４Ｈ−イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）-オンの合成。
還元鉄粉（８６０ｍｇ，１５．３３ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−８-ニトロ-３，４-ジヒドロキノリン-１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（６９０ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（８ｍＬ）溶液に加えた。反応液を８０℃で２．５時間反応させ、室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液に水を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物用ｎ−ヘキサンで精製して収率６１．０％で淡黄色の固体３４０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５３．０（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０３-１．９１（ｍ，２Ｈ）．
【０５０８】
工程５  ８−ブロモ−１-イソプロピル-５，６-ジヒドロ-４Ｈ−イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）-オンの合成。
氷浴中で、水素化ナトリウム（８０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を８−ブロモ−５，６-ジヒドロ-４Ｈ−イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）-オン（３４０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に数回に分けて加え、室温下で、攪拌して一晩反応させた。水で反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和の食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／１）、収率７６．２％で３００ｍｇ淡黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９５．０（Ｍ＋１）。
【０５０９】
工程６  中間体化合物８−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１-イソプロピル-５，６-ジヒドロ-４Ｈ−イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）-オンの合成。
合成工程は、中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と同様に、収率６７．３％で生成物８−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１-イソプロピル-５，６-ジヒドロ-４Ｈ−イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）-オン（３００ｍｇ白色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２９．０（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２-２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５１０】
中間体化合物８−（２-クロロピリミジン-４-イル）−２−メトキシ−５，６-ジヒドロ-４Ｈ−イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリンの合成。
【０５１１】
【化１０２】
2019522011.tif 000104
【０５１２】
工程１  ８−ブロモ−２−クロロ−５，６-ジヒドロ-４Ｈ−イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリンの合成。
室温下で、８−ブロモ−５，６-ジヒドロ-４Ｈ−イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）-オン（２．６０ｇ，１０．３１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３０ｍＬ）とトルエン（１０ｍＬ）との混合溶液に溶解し、反応を還流させて一晩反応し、室温まで冷却し、減圧下で反応液を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを中性に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相をそれぞれ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：１）、収率５２．４％で白色固体１．４６ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．９（Ｍ＋１）。
【０５１３】
工程２  ８−ブロモ−２−メトキシ−５，６-ジヒドロ-４Ｈ−イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリンの合成。
氷浴中で、ナトリウムメトキシド（７３０ｍｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を８−ブロモ−２−クロロ−５，６-ジヒドロ-４Ｈ−イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン（７５０ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に加え、自然昇温し、攪拌して一晩反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）、収率７６．０％で淡黄色の固体５６０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６７．０（Ｍ＋１）。
【０５１４】
工程３  中間体化合物８−（２-クロロピリミジン-４-イル）−２−メトキシ−５，６-ジヒドロ-４Ｈ−イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリンの合成。
合成工程は、中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と同様に、収率６６．４％で生成物８−（２-クロロピリミジン-４-イル）−２−メトキシ−５，６-ジヒドロ-４Ｈ−イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン（３００ｍｇ黄色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０１．０（Ｍ＋１）。
【０５１５】
中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チオフェンの合成。
【０５１６】
【化１０３】
2019522011.tif 000105
【０５１７】
合成工程は、中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成工程５と同様に、収率６６．４％で生成物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チオフェン（１２０ｍｇ黄色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４８．０（Ｍ＋１）。
【０５１８】
中間体化合物Ｎ−（５ーアミノー２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
【０５１９】
【化１０４】
2019522011.tif 000106
【０５２０】
工程１  化合物（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。
氷浴中で、Ｂｏｃ無水物（７．０５ｇ，３２．２０ｍｍｏｌ）を、４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロアニリン（４．０ｇ，２１．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ，３．６０ｇ，３５．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６５ｍＬ）の混合液にゆっくり滴下し、滴下終了後、反応液を４０℃で一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２：１）、収率：５８．８％で黄色固体３．６ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．２（Ｍ＋１）。
【０５２１】
工程２  化合物（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（２．１４ｇ，２０．４０ｍｍｏｌ）を、（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロベンゼン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ，２１．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，４．９２ｍＬ，２７．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｍＬ）の混合液に加え、反応液を９０℃で５時間反応させた。室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して褐色油状物５．０ｇを得た。これを精製することなく、そのまま次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６９．３（Ｍ＋１）。
【０５２２】
工程３  化合物（５−アミノ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。
Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を、（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）のメタノール（６５ｍＬ）溶液に加え、水素バルーン下で一晩撹拌した。セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）、二つの段階の収率８６．８％で黄褐色油状物４．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３９．３（Ｍ＋１）。
【０５２３】
工程４  化合物（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。
室温下で、３−クロロプロピオニルクロリド（１．８０ｇ，１４．２０ｍｍｏｌ）を、（５ーアミノー４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ，１１．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９５ｍＬ）と水（９．５ｍＬ）との混合溶液に加え、室温下で１時間反応させた。水酸化ナトリウム（２．４０ｇ）を反応液に加え、６５℃で一晩反応させた。室温まで冷却し、反応液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）、収率６９．２％で黄褐色固体３．２０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．３（Ｍ＋１）。
【０５２４】
工程５  中間体化合物Ｎ−（５ーアミノー２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
室温下で、塩化水素のメタノール溶液（４Ｍ，５ｍＬ）を（（５−アクリルアミド基−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）に加え、反応を攪拌して一晩反応させ、減圧下でメタノールを除去し、飽和の炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して収率９５％で黄色固体２９２ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９３．３（Ｍ＋１）。
【０５２５】
中間体化合物５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
【０５２６】
【化１０５】
2019522011.tif 000107
【０５２７】
工程１  ２−（ジフルオロメトキシ）−４-フルオロ-１−ニトロベンゼンの合成。
室温下で、炭酸カリウム（６．６０ｇ，４７．７ｍｍｏｌ）を、５-フルオロ-２−ニトロフェノール（５．０ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）とジフルオロクロロ酢酸ナトリウム（７．３０ｇ，４７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に加え、反応液を９０℃で５時間反応させた。減圧下でＤＭＦを除去し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３０：１）、収率６３．３％で黄色油状物４．１７ｇを得た。
【０５２８】
工程２  ２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロアニリンの合成
１０％のＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を２−（ジフルオロメトキシ）−４-フルオロ-１−ニトロベンゼン（４．１７ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に加え、水素ガス（バルーン）下、室温で一晩反応させ、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５０：１）、収率８３．７％で淡黄色油状物２．９８２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７８．１Ｍ＋１）。
【０５２９】
工程３  ２−（ジフルオロメトキシ）−４-フルオロ-５−ニトロアニリンの合成
０℃で、２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロアニリン（１．５ｇ）を３ｍＬの濃硫酸に溶解し、硝酸カリウム（１．１ｇ）を少しずつ加え、室温で攪拌し反応させ、ＬＣ−ＭＳで反応終了を検出した後、系を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３氷水にゆっくり注ぎ、固体を析出させ、吸引濾過を行い、ろ液に６０ｍＬのジクロロメタンを加えて３回抽出し、ろ過ケーキをジクロロメタン抽出液に溶解した後、もう一回再次ろ過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３０：１）、収率６９．１％で褐色油状物１．３ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２３．１Ｍ＋１）。
【０５３０】
工程４  中間体化合物５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成
室温下で、炭酸カリウム（２．０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を、２−（ジフルオロメトキシ）−４-フルオロ-５−ニトロアニリン（１．６ｇ，７．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（１．１ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）に加えた。８０℃で３時間反応させた。室温まで冷却した。セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）、収率４５．５％で赤褐色油固体２．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０５．２Ｍ＋１）。
【０５３１】
中間体化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−エトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
【０５３２】
【化１０６】
2019522011.tif 000108
【０５３３】
工程１  ２−エトキシ−４-フルオロ-１−ニトロベンゼンの合成。
５-フルオロ-２−ニトロフェノール（５．０ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．１７ｇ，９５．４ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＤＭＦに懸濁し、ヨードエタン（５．００ｍＬ，６３．６ｍｍｏｌ）を滴下し、３７０℃に昇温し攪拌して反応させ、ＴＬＣで反応終了を検出した後、系を氷水に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０：１）、収率８３．１％で黄色油状物４．８ｇを得た。
【０５３４】
工程２  ２−エトキシ−４−フルオロアニリンの合成
１０％のＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を、２−エトキシ−４-フルオロ-１−ニトロベンゼン（４．８ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に加え、水素ガス（バルーン）下、室温で一晩反応させ、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５０：１）、生成物である淡黄色油状物３．８ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１５６．１（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｂｒ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５３５】
工程３  ２−エトキシ−４-フルオロ-５−ニトロアニリンの合成
０℃で、２−エトキシ−４−フルオロアニリン（２．０ｇ．１２．９０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの濃硫酸に溶解し、硝酸カリウム（１．５６ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、室温に自然昇温し、攪拌して、ＬＣ−ＭＳで反応終了を検出した後、系を１００ｍＬの氷水にゆっくり注ぎ、濃アンモニア水を滴下してｐＨを７〜８に調整し、酢酸エチルを加えて数回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して収率２０．０％で褐色固体５１２ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０１．０Ｍ＋１）。
【０５３６】
工程４  中間体化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−エトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成
室温下で、炭酸カリウム（９８３ｍｇ，７．１２ｍｍｏｌ）を、２−（エトキシ）−４-フルオロ-５−ニトロアニリン（５１２ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（５４５ｍｇ，５．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）に加えた。８０℃で３時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）、収率６３．３％で赤褐色油状物６３５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８３．２（Ｍ＋１）。
【０５３７】
中間体化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１-メチル-２-ニトロ-５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
【０５３８】
【化１０７】
2019522011.tif 000109
【０５３９】
工程１  ４-フルオロ-１-ニトロ-２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンの合成。
２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（１０ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０．５ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＴＨＦに懸濁し、トリフルオロエタノール（６．２９ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下で一晩反応させ、ＴＬＣで反応終了を検出した後、系を氷水に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０：１）、収率９９．８％で黄色固体１５ｇを得た。
【０５４０】
工程２  ４-フルオロ-２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリンの合成
４-フルオロ-１-ニトロ-２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（１５ｇ，６２．７６ｍｍｏｌ）をエタノールと水との混合溶媒（５０ｍＬ，ｖ／ｖ＝４／１）に溶解し、還元鉄粉（２１ｇ，０．３８ｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１０ｇ，０．１９ｍｏｌ）を加え、反応液を昇温して２．５時間還流させ、室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０：１）、収率８５．９％で生成物である黄色油状物１１．８ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１０．１（Ｍ＋１）．
【０５４１】
工程３  ４-フルオロ-５-ニトロ-２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリンの合成
０℃で、４-フルオロ-２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン（３．００ｇ．１４．３５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ濃硫酸に溶解し、硝酸カリウム（１．７０ｇ，１７．２２ｍｍｏｌ）を系内に少しずつ添加した後、５℃に自然昇温し、攪拌して、ＴＬＣで反応終了を検出した後、系を１００ｍＬの氷水にゆっくり注ぎ、酢酸エチルを加えて数回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色固体３．２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．０Ｍ＋１）。
【０５４２】
工程４  中間体化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１-メチル-２-ニトロ-５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン−１，４−ジアミンの合成
室温下で、炭酸カリウム（３．５ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）を、４-フルオロ-５-ニトロ-２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン（３．２ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（１．９０ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）に加えた。８０℃で３時間反応させ、室温まで冷却した。セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）、収率７５．６％で赤褐色油油状物３．２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３７．１Ｍ＋１）。
【０５４３】
中間体化合物Ｎ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−メトキシ−Ｎ２-メチル-３−ニトロベンゼン−２，５−ジアミンの合成。
【０５４４】
【化１０８】
2019522011.tif 000110
【０５４５】
工程１６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジンの合成。
氷浴中で水素化ナトリウム（１．０ｇ，２５ｍｍｏｌ，６０％）を、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（４．８０ｇ，２５ｍｍｏｌ）と無水メタノール（８００ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に少しずつ加え、反応をゆっくり昇温し、室温下で、一晩反応させ、ＴＬＣで反応終了を検出した後、減圧下で濃縮しテトラヒドロフランを除去し、系を氷水に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３０：１）、収率６４％で黄色固体３ｇを得た。
【０５４６】
工程２  ６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミンの合成
６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（１．００ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）をエタノールと水との混合溶媒（４０ｍＬ，ｖ／ｖ＝４／１）に溶解し、還元鉄粉（１．８９ｇ，３１．９２ｍｏｌ）と塩化アンモニウム（８４６ｍｇ，１５．９６ｍｏｌ）を加え、反応液を昇温して１．５時間還流させ、室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０：１）、収率９４．６％で黄色固体０．８ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１５９．０（Ｍ＋１）．
【０５４７】
工程３  Ｎ−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３-イル）アセトアミドの合成
氷浴中で、塩化アセチル（３９７ｍｇ，５．０６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）を、６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン（８００ｍｇ，５．０６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（９８１ｍｇ，７．５９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に滴下し、攪拌して１．５時間反応させた。反応液を５０ｍＬの水、５０ｍＬの１Ｎ稀塩酸、および８０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下で蒸発乾固させて、収率９８．８％で淡黄色の固体１．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０１．１（Ｍ＋１）。
【０５４８】
工程４：Ｎ−（６−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロピリジン−３-イル）アセトアミドの合成
１００ｍＬの一口フラスコに、Ｎ−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３-イル）アセトアミド（１．１０ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）および１０ｍＬの無水トリフルオロ酢酸を加え、氷塩浴で−１０℃に冷却し、発煙硝酸（０．１ｍＬ）を低下し、温度を−５℃以下に制御し、滴下終了後、氷塩浴で２時間反応させ続けた。反応物を砕氷にゆっくり加えて固体を析出させ、ろ過した。得られた粗生成物を６０℃で乾燥させ、酢酸エチルで精製して収率７３．９％で黄色固体１．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．１（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９２（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
【０５４９】
工程５  Ｎ−（６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロピリジン−３-イル）アセトアミドの合成
Ｎ−（６−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロピリジン−３-イル）アセトアミド（１．００ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（６３０ｍｇ，６．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を８０℃で３時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）、収率９３．８％で赤褐色油状物１．２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．２（Ｍ＋１）。
【０５５０】
工程６  中間体化合物Ｎ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−メトキシ−Ｎ２-メチル-３−ニトロベンゼン−２，５−ジアミンの合成
【０５５１】
濃塩酸（０．６ｍＬ）を、Ｎ−（６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロピリジン−３-イル）アセトアミド（１．２ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）に加え、６０℃で一晩反応させた。反応液を減圧下で蒸発乾固させて、２００ｍＬのジクロロメタンと１６０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、気泡が出るまで撹拌した後、有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）、収率３０．８％で赤褐色油状物３２０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２７０．１（Ｍ＋１）。
【０５５２】
実施例化合物の合成
実施例１  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５−クロロ−４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０５５３】
【化１０９】
2019522011.tif 000111
【０５５４】
工程１  化合物６−（２，５−ジクロロピリミジン−４-イル）−４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
化合物２，４，５−トリクロロピリミジン（２０６ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、化合物４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３５７ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を一口フラスコに加え、窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下でＤＭＦ（５ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，２ｍＬ）を順次に添加し、６０℃で攪拌して２時間反応させた。加熱を止め、反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥＡ，Ｖ／Ｖ，１．５／１）、収率３１％で合計１１８ｍｇの白色固体を得た。
【０５５５】
工程２  化合物５−クロロ−４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミンの合成。
化合物６−（２，５−ジクロロピリミジン−４-イル）−４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１１８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロアニリン（７８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔ−ｐｈｏｓ（２０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２８３ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を窒素ガス保護下で一口フラスコに加えた後、無水ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、窒素ガスで３回置換し、９０℃で加熱し、攪拌して一晩反応させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥＡ，Ｖ／Ｖ，１／１）、合計３０ｍｇの灰色固体を得た。
【０５５６】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５−クロロ−４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
化合物５−クロロ−４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（３０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に均一に分散させ、トリメチルエチレンジアミン（１３ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を順次に加え、９０℃に加熱して還流させ、１．５時間反応した。反応液を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて赤色油状物を得た。赤色油状物をエタノール−水（４ｍＬ＋１ｍＬ）に溶解し、還元鉄粉（４２ｍｇ）と塩化アンモニウム（１３ｍｇ）を加え、９０℃で加熱して還流させ、５時間反応した。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて、得られた油状物に１０ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）を加えて溶解させ、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液２ｍＬを添加し、氷浴で冷却した。上記の２相系に１Ｍの塩化アクリロイル（０．１２ｍＬ）を滴下し、氷浴中で３０分間反応させた。分液して、有機相を蒸発乾固させ、分取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，３０／１）、合計１０ｍｇの灰色がかった淡緑色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９６．３（Ｍ＋１）。
【０５５７】
実施例２  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５-メチル-４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０５５８】
【化１１０】
2019522011.tif 000112
【０５５９】
工程１  化合物６−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４-イル）−４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
化合物２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（２００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、化合物４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３９１ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５２ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を一口フラスコに加え、窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下でＤＭＦ（５ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，２．５ｍＬ）を順次に添加し、８０℃で攪拌して３．５時間反応させた。加熱を止め、反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥＡ，Ｖ／Ｖ，２／１）、収率５３．６％で合計２１０ｍｇの白色固体を得た。
【０５６０】
工程２  化合物４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミンの合成。
化合物６−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４-イル）−４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２１０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロアニリン（１４７ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、およびｐＴＳＡ（４５４ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を窒素ガス保護下で一口フラスコに加えた後、無水ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、窒素ガスで３回置換し、１００℃で加熱、攪拌して２４時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥＡ，Ｖ／Ｖ，１／１）、合計１６２ｍｇの灰色固体を得た。
【０５６１】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５-メチル-４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
化合物４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン（１４９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）均一に分散させ、トリメチルエチレンジアミン（３９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を順次に加え、９０℃で加熱して還流させ、２時間反応した。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて赤色油状物を得た。赤色油状物をエタノール−水（４ｍＬ＋１ｍＬ）に溶解し、還元鉄粉（１０６ｍｇ）と塩化アンモニウム（３４ｍｇ）を添加し、９０℃で加熱して還流させ、５時間反応した。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて、得られた油状物に１０ｍＬのＤＣＭを加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬを添加し、氷浴で冷却した。上記の２相系に０．１５Ｍの塩化アクリロイル（３ｍＬ）を滴下し、氷浴中で３０分間反応させた。分液して有機相を蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）合計３０ｍｇの白色固体を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６４-７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４０-７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５６２】
実施例３  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５−メトキシ−４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０５６３】
【化１１１】
2019522011.tif 000113
【０５６４】
工程１  化合物６−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４-イル）−４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
化合物２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（１９２ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、化合物４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３１０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を一口フラスコに加え、窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下でＤＭＦ（５ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，２ｍＬ）を順次に加え、６０℃で攪拌して３時間反応させた。加熱を止め、反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発乾固させて粗生成物２２０ｍｇを得た。
【０５６５】
工程２  化合物４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−メトキシピリミジン−２−アミンの合成。
化合物６−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４-イル）−４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２２０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロアニリン（１４５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔ−ｐｈｏｓ（４０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５３７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を窒素ガス保護下で一口フラスコに加えた後、無水ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、窒素ガスで３回置換し、９０℃で加熱、攪拌して一晩反応させた。ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を合わせて溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、得られた固体にＤＣＭ−ＰＥ（Ｖ／Ｖ，１／４）を添加して１０分間還流させ、自然冷却し、ろ過して固体を回収し、収率６７％で合計２５７ｍｇの灰色固体を得た。
【０５６６】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５−メトキシ−４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
化合物４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−メトキシピリミジン−２−アミン（２５７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に均一に分散させ、トリメチルエチレンジアミン（６５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４７ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を順次に添加し、９０℃で加熱、還流して１．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて赤色油状物を得た。赤色油状物をエタノール−水（４ｍＬ＋１ｍＬ）に溶解し、還元鉄粉（１７８ｍｇ）と塩化アンモニウム（５７ｍｇ）を加え、９０℃で加熱、還流して４．５時間反応させた。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて、得られた油状物に１０ｍＬのＤＣＭを添加して溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２ｍＬを加えて氷浴で冷却した。上記の２相系に１Ｍの塩化アクリロイル（１ｍＬ）を滴下し、氷浴中で３０分間反応した。分液して有機相を蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，３０／１）、合計８０ｍｇの灰白色固体を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．５０（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２-５．６３（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝２７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５６７】
実施例４  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５−トリフルオロメチル−４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０５６８】
【化１１２】
2019522011.tif 000114
【０５６９】
工程１  化合物４−クロロ−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンの合成。
化合物２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（７００ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）に１５ｍＬの無水ｔｅｒｔ−ブタノールを加え、攪拌して溶解させ、４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロアニリン（６００ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）とジイソプロピル基エチルアミン（４１７ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を順次に添加した後、６０℃に加熱して一晩反応させた。反応を室温まで冷却し、ろ過して固体（２４４ｍｇ）を回収した。
【０５７０】
工程２  化合物４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンの合成。
化合物４−クロロ−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２４４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、化合物４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２３３ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を一口フラスコに加え、窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下でＤＭＦ（６ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，１．４ｍＬ）を順次に添加し、６０℃で攪拌し２時間反応させた。加熱を止め、反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発乾固させて粗生成物を得た。ＰＥ／ＥＡ（石油エーテル／酢酸エチル：３ｍＬ／３ｍＬ）で還流精製して精製物１０７ｍｇを得た。
【０５７１】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５−トリフルオロメチル−４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
化合物４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１０７ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に均一に分散させ、トリメチルエチレンジアミン（２５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を順次に添加し、９０℃で加熱、還流して０．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて赤色油状物を得た。赤色油状物をエタノール−水（４ｍＬ＋１ｍＬ）に溶解し、還元鉄粉（５０ｍｇ）と塩化アンモニウム（１７ｍｇ）を添加し、９０℃で加熱、還流して３時間反応させた。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて、得られた油状物に１０ｍＬのＤＣＭを加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２ｍＬを添加し、氷浴で冷却した。上記の２相系に１Ｍの塩化アクリロイル（０．４ｍＬ）を滴下し、氷浴中で３０分間反応させた。分液して有機相を蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，３０／１）、灰白色固体（４０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．６２（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０-５．７２（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５７２】
実施例５  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（５-フルオロ-１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール［１，２−ａ］ピロール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０５７３】
【化１１３】
2019522011.tif 000115
【０５７４】
工程１  化合物５，５−ジメチルピロリジン−２-オンの合成。
アクリル酸エチル（１．２４ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）、２−ニトロプロパン（１．１０ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン，１８９ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、加熱、還流して一晩反応させた。反応を室温まで冷却し、４Ｎの塩酸２０ｍＬ、ＥＡ  ２０ｍＬを加え、分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させて黄緑色油状物を得た。上記の油状物を３０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、５％のＰｄ／Ｃ（２３４ｍｇ）を添加し、４気圧の水素ガスを流して室温で７２時間反応した。吸引ろ過してパラジウム炭素を除去し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させて粗生成物（１．４ｇ）を得た。
【０５７５】
工程２  化合物（Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イミンの合成。
化合物５，５−ジメチルピロリジン−２-オンを３０ｍＬのトルエンに溶解し、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（２．８ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）、およびオキシ塩化リン（１．９ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を順次に加えた後に、１１０℃で加熱して還流させ、５時間反応した。氷浴で反応液を冷却し、ＥＡ  １０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、１０分間攪拌し、分液した。有機相を蒸発乾固させてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ，ｖ／ｖ，２／１）で化合物５３（２．２７ｇ）を得た。
【０５７６】
工程３  化合物７−ブロモ−５-フルオロ-１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールの合成。
化合物（Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イミンを２０ｍＬのジメチルスルホキシド、水酸化カリウム（０．８４ｇ，１４．９８ｍｍｏｌ）を一度に加え、窒素ガス保護下で１００℃に加熱し攪拌して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、２００ｍＬの水に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を蒸発乾固させてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ，ｖ／ｖ，３／１）で６８９ｍｇの生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３-３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）。
【０５７７】
工程４  化合物５-フルオロ-１，１−ジメチル−７−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールの合成。
化合物７−ブロモ−５-フルオロ-１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（６９８ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６８０ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１１５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（７１５ｍｇ，７．２９ｍｍｏｌ）を、窒素ガス保護下で５ｍＬの無水ジメチルスルホキシドに加え、均一に攪拌し、窒素ガスで３回置換し、酢酸パラジウム（６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換し、９０℃で加熱、攪拌して４５分間反応させた。反応を室温まで冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ、ＥＡ−ＰＥ（ｖ／ｖ，１／１，１０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせ、蒸発乾固させて粗生成物を得た。そのまま次の工程に用いた。
【０５７８】
工程５  化合物７−（２-クロロピリミジン-４-イル）−５-フルオロ-１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールの合成。
窒素ガス保護下で、化合物５-フルオロ-１，１−ジメチル−７−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン−２-イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール、２，４−ジクロロピリミジン（３６２ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（４．８ｍＬ）を８ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで３回置換し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換した後、６０℃で加熱、攪拌して１時間反応させた。反応系を室温まで冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過してろ液を回収し、減圧下で蒸発乾固させて粗生成物（７９３ｍｇ）を得た。そのまま次の工程に用いた。
【０５７９】
工程６  化合物４−（５-フルオロ-１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ｄ］イミダゾール−７-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミンの合成。
化合物７−（２-クロロピリミジン-４-イル）−５-フルオロ-１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールを１０ｍＬの無水ジオキサンに溶解し、４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロアニリン（４６６ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、ｐＴＳＡ（ｐ−トルエンスルホンアミド，１．７２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を順次に加え、１００℃に加熱し、攪拌して一晩反応させた。ジオキサンを蒸発乾固させ、ＤＣＭ２０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、１０分間攪拌し、吸引ろ過して、分液した。有機相を蒸発乾固させてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，ｖ／ｖ，８０／１）で得られた固体を濃縮し、ＰＥ−ＥＡ（ｖ／ｖ，１／１，２０ｍＬ）で還流させ、１時間精製し、精製物（４１４ｍｇ）を得た。
【０５８０】
工程７  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（５-フルオロ-１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール［１，２−ａ］ピロール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
化合物４−（５-フルオロ-１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ｄ］イミダゾール−７-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミンをアセトニトリル（１０ｍＬ）に均一に分散させ、トリメチルエチレンジアミン（１０９ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４６ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を順次に加え、９０℃で加熱して還流させ、２時間反応した。反応液を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて赤色油状物を得た。赤色油状物をエタノール−水（８ｍＬ＋２ｍＬ）に溶解し、還元鉄粉（１９９ｍｇ）と塩化アンモニウム（９５ｍｇ）を加え、１００℃で加熱、還流して４．５時間反応させた。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて、得られた油状物に１０ｍＬのＤＣＭを加えて溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬを添加し、氷浴で冷却した。上記の２相系に１Ｍの塩化アクリロイル（１．７ｍＬ）を滴下し、氷浴中で３０分間反応させた。分液して有機相を蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）、灰白色固体（９０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．４９（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２-７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６３-２．４８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）。
【０５８１】
実施例６  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０５８２】
【化１１４】
2019522011.tif 000116
【０５８３】
工程１  化合物４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミンの合成。
窒素ガス保護下で、中間体化合物４-フルオロ-１-イソプロピル-２−メトキシ−６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、２，４−ジクロロピリミジン（４７８ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２．８ｍＬ）を５ｍＬのＤＭＦに加え、窒素ガスで３回置換し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素ガスで３回置換した後、６０℃で加熱、攪拌して３５分間反応させた。反応系を室温まで冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過してろ液を回収し、減圧下で蒸発乾固させて、灰色固体の粗生成物を得た。そのまま次の工程に用いた。窒素ガス保護下で、上記の灰色固体を１５ｍＬの無水ジオキサンに溶解し、４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロアニリン（２６６ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔ−ｐｈｏｓ（４２ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１６ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を順次に添加し、窒素ガスで３回置換し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃で攪拌して一晩反応させた。ろ過で不溶性固体を除去し、ジオキサンを蒸発乾固させてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製物（２９３ｍｇ）を得た。
【０５８４】
工程２  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
化合物４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（１５７ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に均一に分散させ、トリメチルエチレンジアミン（５１ｍｇ）、炭酸カリウム（６９ｍｇ）を順次に添加し、９０℃で加熱、還流して２．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて赤色油状物を得た。赤色油状物をエタノール−水（８ｍＬ＋２ｍＬ）に溶解し、還元鉄粉（１１２ｍｇ）と塩化アンモニウム（３７ｍｇ）を加え、１００℃で加熱、還流して一晩反応させた。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて、得られた油状物に５ｍＬのＤＣＭを加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬを加え、氷浴で冷却した。上記の２相系に１Ｍの塩化アクリロイル（０．７ｍＬ）を滴下し、氷浴中で３０分間反応させた。分液して有機相を蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，３０／１）、生成物８０ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．５９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３-７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２５-３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５８５】
実施例７  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０５８６】
【化１１５】
2019522011.tif 000117
【０５８７】
２−ジメチルアミノエタノール（１３０ｍｇ，１．４５６ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（２．５ｍＬ）に加えて溶解させ、水素化ナトリウム（５８ｍｇ，１．４５６ｍｍｏｌ）、４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（１３７ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）を順次に添加し、室温で７５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液０．５ｍＬを滴下して反応をクエンチし、水５０ｍＬを加え、ＥＡ（１０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて赤色油状物を得た。赤色油状物をエタノール−水（１０ｍＬ＋２．５ｍＬ）に溶解し、還元鉄粉（８１ｍｇ）と塩化アンモニウム（３２ｍｇ）を加え、８０℃で加熱、還流して一晩反応させた。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて、得られた油状物に５ｍＬのＤＣＭを加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬを加え、氷浴で冷却した。上記の２相系に１Ｍの塩化アクリロイル（０．４５ｍＬ）を滴下し、氷浴中で３０分間反応させた。分液して有機相を蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，３０／１）、生成物５０ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．８３-９．３４（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００-７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１８-７．００（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１-６．２０（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔｔ，Ｊ＝１６．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），４．２１-４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｄ，６Ｈ）。
【０５８８】
実施例８  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５−ブロモ−４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０５８９】
【化１１６】
2019522011.tif 000118
【０５９０】
工程１  化合物６−（５−ブロモ−２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
化合物５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（２００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、化合物４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２７９ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３７ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を二口フラスコに加え、窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下でＤＭＦ（５ｍＬ）と２ＭのＮａ２ＣＯ３（１．８ｍＬ，３．５１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で攪拌して３時間反応させた。加熱を止め、反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発乾固させて粗生成物（１８５ｍｇ）を得た。
【０５９１】
工程２  化合物５−ブロモ−４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミンの合成。
化合物６−（５−ブロモ−２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１８５ｍｇ）、４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロアニリン（４０８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ｐＴＳＡ（３３２ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を窒素ガス保護下で一口フラスコに加えた後、無水ジオキサン（２ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、１００℃で加熱、攪拌して２４時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥＡ，Ｖ／Ｖ，１／１）、灰色固体（１６６ｍｇ）を得た。
【０５９２】
工程３  化合物Ｎ１−（５−ブロモ−４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−Ｎ４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メトキシ−Ｎ４-メチル−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
化合物５−ブロモ−４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（１６６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に加えて均一に分散させ、トリメチルエチレンジアミン（３９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を順次に添加し、９０℃で加熱して還流させ、２時間反応した。反応液を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて赤色油状物１５３ｍｇを得た。
【０５９３】
工程４  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５−ブロモ−４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
化合物Ｎ１−（５−ブロモ−４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−Ｎ４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メトキシ−Ｎ４-メチル−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン（１５３ｍｇ）をエタノール−水（４ｍＬ＋１ｍＬ）に溶解し、還元鉄粉（１０６ｍｇ）と塩化アンモニウム（３４ｍｇ）を加え、９０℃で加熱して還流させ、５時間反応した。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて、得られた油状物に１０ｍＬのＤＣＭを加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬを加え、氷浴で冷却した。上記の２相系に０．１５Ｍの塩化アクリロイル（２．５ｍＬ）滴下し、氷浴中で３０分間反応させた。分液して有機相を蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）、白色固体（５４ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）１０．０６（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｑ，Ｊ＝１３．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，５Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５９４】
実施例９  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５−シクロプロピル−４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０５９５】
【化１１７】
2019522011.tif 000119
【０５９６】
化合物Ｎ１-（５−ブロモ−４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−Ｎ４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メトキシ−Ｎ４-メチル−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン（３７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６．４ｍｇ，０．０７５ｍｏｌ）、トリシクロプロピルホスフィン（６．７ｍｇ，０．０２４μｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｏａｃ）２（２．８ｍｇ，０．０１３ｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（３４ｍｇ，０．０１６ｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下でトルエン（５ｍＬ）を添加し、１００℃で２時間攪拌した。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）で淡黄色の固体２０ｍｇを得た。エタノール（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）に溶解し、還元鉄粉（５６ｍｇ）と塩化アンモニウム固体（３４ｍｇ）を加え、加熱して２時間還流させた。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて希釈し、ろ過し、ろ液を濃縮して１８ｍｇの褐色油状液体を得た。１３ｍＬのジクロロメタンを加えて溶解させ、３ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、氷水浴中で０．１５Ｍの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液０．７Ｌを滴下し、氷水浴中で３０分間攪拌させた。分液し、水相をジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）で白色固体１６ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．６６（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５９７】
実施例１０  Ｎ−（２−（２−メトキシ−エチル−オキシ）−５−（（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０５９８】
【化１１８】
2019522011.tif 000120
【０５９９】
工程１  化合物４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミンの合成。
化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７４０ｍｇ）を１０ｍＬの無水ジオキサンに溶解し、４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロアニリン（４５２ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、ｐＴＳＡ（２．２６ｇ，１３．１６ｍｍｏｌ）を順次に添加し、１１５℃に加熱し攪拌して一晩反応させた。ジオキサンを蒸発乾固させて、氷浴中でＥＡ  ２０ｍＬ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、１０分間攪拌し、吸引ろ過し、分液した。有機相を蒸発乾固させてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，ｖ／ｖ，８０／１）で得られた固体を濃縮し、ＰＥ−ＥＡ（ｖ／ｖ，１／１，２０ｍＬ）還流して１時間精製し精製物（２００ｍｇ）を得た。
【０６００】
工程２  化合物Ｎ−（２−（２−メトキシ−エチル−オキシ）−５−（（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
エチレングリコールモノメチルエーテル（１６７ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（６０％，９７ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で３０分間攪拌した。化合物４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（４ｍＬ）溶液をゆっくり添加し、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、１０ｍＬのＥＡと１０ｍＬの飽和食塩水液を加え、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、１６６ｍｇの褐色油状液体を得た。エタノール（１０ｍＬ）で溶解し、水（２ｍＬ）、還元鉄粉（１２３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、加熱して２時間還流させた。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、氷水浴中で１．０Ｍの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液（０．５３ｍＬ）を滴下し、３０分間攪拌した。分液し、水相をジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）で白色固体粉末（５１ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．５７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５-５．６６（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１-４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７３-３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０６０１】
実施例１１  Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）（チオ）−５−（（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０６０２】
【化１１９】
2019522011.tif 000121
【０６０３】
２−ジメチルアミノエチルメルカプタン塩酸塩（２３４ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（６０％，８０ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で３０分間攪拌した。化合物４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくり加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮して１０ｍＬのＥＡと１０ｍＬの飽和食塩水液を加え、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して１７３ｍｇの褐色油状液体を得た。エタノール（１０ｍＬ）で溶解し、水（２ｍＬ）、還元鉄粉（１２３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、加熱して２時間還流させた。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を添加し、氷水浴中で１．０Ｍの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液（０．５３ｍＬ）を滴下し３０分間攪拌した。分液し、水相をジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）で白色固体粉末４６ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．６４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０６０４】
実施例１２  Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）（オキシ）−５−（（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０６０５】
【化１２０】
2019522011.tif 000122
【０６０６】
２−ジメチルアミノエタノール（４９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（６０％，２４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で３０分間攪拌した。化合物４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液をゆっくり加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、３ｍＬのＥＡと３ｍＬの飽和食塩水液を加え、水相を酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、４３ｍｇの褐色油状液体を得た。エタノール（３ｍＬ）で溶解し、水（１ｍＬ）、還元鉄粉（４１ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、加熱して２時間還流した。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を添加し、氷水浴中で１．０Ｍの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液（０．１８ｍＬ）を滴下し、３０分間攪拌した。分液し、水相をジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）で白色固体粉末（２０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．６６（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４５-２．３９（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０６０７】
実施例１３  Ｎ−（２−（４−モルホリノピペリジン）−１-イル）−５−（（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０６０８】
【化１２１】
2019522011.tif 000123
【０６０９】
化合物４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、４−（４−ピペリジニル）モルホリン（６７．４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１８３ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して一晩還流した。反応液を濃縮し、１０ｍＬのＥＡと１０ｍＬの飽和食塩水分液を加え、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、１８０ｍｇの褐色油状液体を得た。エタノール（１０ｍＬ）で溶解し、水（２ｍＬ）、還元鉄粉（１２３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、加熱して２時間還流させた。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、氷水浴中で１．０Ｍの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液（０．５３ｍＬ）を滴下し、氷水浴中で３０分間攪拌した。分液し、水相をジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）で白色固体粉末（９０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９９-１．６９（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０６１０】
実施例１４  Ｎ−（２−（４−エトキシピペリジン）−１-イル）−５−（（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０６１１】
【化１２２】
2019522011.tif 000124
【０６１２】
工程１  化合物４−エトキシピペリジン塩酸塩の合成。
化合物４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却してＮａＨ（６０％，２８８ｍｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、氷水浴中で３０分間攪拌した。ヨードエタン（０．８５ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を一度加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、１０ｍＬのＥＡと１０ｍＬの飽和食塩水液を加え、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、無色の油状液体（２．２０ｇ）を得た。上記の得られた油状液体（２．２０ｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を濃縮して白色固体（１．３３ｇ）を得た。
【０６１３】
工程２  化合物Ｎ−（２−（４−エトキシピペリジン）−１-イル）−５−（（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
化合物４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、化合物４−エトキシピペリジン塩酸塩（８２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２７４ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を加え、加熱して一晩還流した。反応液を濃縮し、１０ｍＬのＥＡと１０ｍＬの飽和食塩水液を加え、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、１５６ｍｇの褐色油状液体を得た。エタノール（１０ｍＬ）で溶解し、水（２ｍＬ）、還元鉄粉（１２３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、加熱して２時間還流させた。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を添加し、氷水浴中で１．０Ｍの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液（０．５３ｍＬ）を滴下し、氷水浴中で３０分間攪拌した。分液し、水相をジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）で白色固体粉末（７４ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３-３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１０-２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７８-２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８４-１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２９-１．２３（ｍ，４Ｈ）。
【０６１４】
実施例１５  Ｎ−（２−（４−メトキシピペリジン）−１-イル）−５−（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０６１５】
【化１２３】
2019522011.tif 000125
【０６１６】
工程１化合物４−メトキシピペリジン塩酸塩の合成。
化合物４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却してＮａＨ（６０％，２８８ｍｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、氷水浴中で３０分間攪拌した。ヨードメタン（０．６５ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、１０ｍＬのＥＡと１０ｍＬの飽和食塩水液を加え、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、無色の油状液体（２．１２ｇ）を得た。上記の得られた油状液体（２．１２ｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を濃縮して白色固体を得た（１．４２ｇ）。
【０６１７】
工程２  化合物Ｎ−（２−（４−メトキシピペリジン）−１-イル）−５−（（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
化合物４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、化合物４−メトキシピペリジン塩酸塩（７８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２７４ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を加え、加熱して一晩還流した。反応液を濃縮し、１０ｍＬのＥＡと１０ｍＬの飽和食塩水液を加え、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、１６７ｍｇの褐色油状液体を得た。エタノール（１０ｍＬ）で溶解し、水（２ｍＬ）、還元鉄粉（１２３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、加熱して２時間還流させた。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、氷水浴中で１．０Ｍの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液（０．５３ｍＬ）を滴下し、氷水浴中で３０分間攪拌した。分液し、水相をジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）で白色固体粉末（９０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．６１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０８-２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．８４-１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０６１８】
実施例１６  Ｎ−（２−モルホリノ）−５−（（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０６１９】
【化１２４】
2019522011.tif 000126
【０６２０】
化合物４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、モルホリン（６７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１８３ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して一晩還流した。反応液を濃縮し、１０ｍＬのＥＡと１０ｍＬの飽和食塩水液を加え、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、１６７ｍｇの褐色油状液体を得た。エタノール（１０ｍＬ）で溶解し、水（２ｍＬ）、還元鉄粉（１２３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、加熱して２時間還流させた。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、氷水浴中で１．０Ｍの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液（０．５３ｍＬ）を加え、氷水浴中で３０分間攪拌した。分液し、水相をジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）で白色固体粉末（９０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．６５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４８-６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０６２１】
実施例１７  Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１-イル）−５−（（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０６２２】
【化１２５】
2019522011.tif 000127
【０６２３】
化合物４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（４-フルオロ-２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ），４−ヒドロキシピペリジン（５０ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１８３ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して一晩還流した。反応液を濃縮し、１０ｍＬのＥＡと１０ｍＬの飽和食塩水液を加え、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、１６７ｍｇの褐色油状液体を得た。エタノール（１０ｍＬ）で溶解し、水（２ｍＬ）、還元鉄粉（１２３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４７ｍｇ，０．８８０ｍｍｏｌ）を加え、加熱して２時間還流させた。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、氷水浴中で１．０Ｍの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液（０．５３ｍＬ）を滴下し、氷水浴中で３０分間攪拌した。分液し、水相をジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）で白色固体粉末（３３ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，０Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．０９-３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．３，２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８４-１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
【０６２４】
実施例１８  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５−シアノ−４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０６２５】
【化１２６】
2019522011.tif 000128
【０６２６】
工程１  化合物４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリルの合成。
化合物４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（２００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、化合物４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３４３ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を二口フラスコに加え、窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下でＤＭＦ（５ｍＬ）と２ＭのＮａ２ＣＯ３（２ｍＬ）を加え、６０℃で攪拌し２時間反応させた。加熱を止め、反応液を室温まで冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して（Ｐ／Ｅ，Ｖ／Ｖ，１．５／１）白色固体（２２７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を得た。
【０６２７】
工程２  化合物４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボニトリルの合成。
化合物４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（４６１ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷水浴で冷却してｍ−ＣＰＢＡ（５８２ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、カラムクロマトグラフィー（Ｐ／Ｅ，Ｖ／Ｖ，１／１）で淡黄色油状液体（５０４ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を得た。
【０６２８】
工程３  化合物２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）−４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−５−カルボニトリルの合成。
化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン（４００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬＤＭＦに溶解し、氷水浴中で６０％のＮａＨ（６５ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１０分間攪拌した。化合物４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボニトリル（５０４ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。２ｍＬのメタノールを加え、反応液を濃縮し、得られた固体に１５ｍＬの水と１５ｍＬのＥＡを加え、分液し、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、ＥＡを合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで化合物（２２０ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）を得た。
【０６２９】
工程４  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５−シアノ−４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
化合物２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）−４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（２２０ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）で溶解し、水（２ｍＬ）、還元鉄粉（１０９ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４２ｍｇ，０．７８３ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して２時間還流させた。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加えて，氷水浴中で１．０Ｍの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液（０．５９ｍＬ）を滴下し、氷水浴中で３０分間攪拌した。分液し、水相をジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，Ｖ／Ｖ，２０／１）で白色固体粉末（７６ｍｇ）を得た。
【０６３０】
実施例１９  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５-フルオロ-４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０６３１】
【化１２７】
2019522011.tif 000129
【０６３２】
窒素ガス保護下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６０ｍｇ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（８０ｍｇ）を、６−（２−クロロ−５-フルオロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２８１ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５ーアミノー２-（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（１７０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の２-メチル-２−ブタノール（１０ｍＬ）に加え、反応液を窒素ガス保護下、１００℃で３時間反応させ、室温まで冷却し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）収率：３８．８％で１３０ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．３（Ｍ＋１）＋、純度は９２．７７％（ＨＰＬＣ），１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９-５．６５（ｍ，１Ｈ），４．８７-４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２５-３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７０-２．５８（ｍ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０６３３】
実施例２０  Ｎ−（５−（（４−（１−シクロプロピル−４-フルオロ-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０６３４】
【化１２８】
2019522011.tif 000130
【０６３５】
工程１  化合物Ｎ１−（４−（１−シクロプロピル−４-フルオロ-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−Ｎ４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メトキシ−Ｎ４-メチル-５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
【０６３６】
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（Ｏａｃ）２（２６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（１３５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、中間体化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１−シクロプロピル−４-フルオロ-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン（３１１ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７６０ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に加え、反応液窒素ガス保護下で１００℃下一晩反応させ、室温まで冷却し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）、３６０ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．２（Ｍ＋１）。
【０６３７】
工程２  化合物Ｎ４−（４−（１−シクロプロピル−４-フルオロ-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成
１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を、化合物Ｎ１−（４−（１−シクロプロピル−４-フルオロ-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−Ｎ４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メトキシ−Ｎ４-メチル-５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン（３６０ｍｇ）のメタノール溶液に加え、水素ガス（バルーン）下、室温下で一晩反応させ、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝８：１）、二つの段階の収率４６．７％で２７０ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋１）。
【０６３８】
工程３  化合物Ｎ−（５−（（４−（１−シクロプロピル−４-フルオロ-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
窒素ガス保護下で、化合物Ｎ４−（４−（１−シクロプロピル−４-フルオロ-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミン（２５０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、反応体系を−２０℃に冷却し、該温度下で塩化アクリロイル（０．７６ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ，０．６１８ｍｍｏｌ／ｍＬ）を３０分間攪拌し、水を加え、有機相を分離して、水和飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を回収して減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）収率４５．７％で１２０ｍｇの黄色固体を得た。ＨＰＬＣ：９４．７２％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５８．２（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０-８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．５９-６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３６-３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０４-２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４９-２．４８（ｍ，２Ｈ）．２．３０（ｓ，６Ｈ），１．２０-１．１５（ｍ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０７-１．０１（ｍ，２Ｈ）．
【０６３９】
実施例２１  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０６４０】
【化１２９】
2019522011.tif 000131
【０６４１】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、収率７０．０％で３５０ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５５．３（Ｍ＋１）。
【０６４２】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、２１０ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．３（Ｍ＋１）。
【０６４３】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４-フルオロ-２−（フルオロメチル）−１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率５０．１％で黄色固体生成物１２０ｍｇを得た。ＨＰＬＣ：９８．２５％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．３（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．７４-５．６８（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２２-３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７２-２．５１（ｍ，９Ｈ），２．０４-２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０６４４】
実施例２２  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０６４５】
【化１３０】
2019522011.tif 000132
【０６４６】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、収率５２．１％で２７０ｍｇの黄褐色油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．１（Ｍ＋１）。
【０６４７】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、９０ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９０．２（Ｍ＋１）。
【０６４８】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、黄色固体の生成物１５ｍｇを得た。ＨＰＬＣ：９７．１９％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４３．５（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７８-６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８６-４．７２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０７-２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４９-２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０６４９】
実施例２３  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（１-イソプロピル-２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０６５０】
【化１３１】
2019522011.tif 000133
【０６５１】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（１-イソプロピル-２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、１００ｍｇの黄褐色油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３６．２（Ｍ＋１）。
【０６５２】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（１-イソプロピル-２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、３５ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．３（Ｍ＋１）。
【０６５３】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（１-イソプロピル-２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、８ｍｇ固体を得た。収率：２０．４％。収率：９３．６８％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６０．２（Ｍ＋１）。
【０６５４】
実施例２４  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（１-イソプロピル-２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０６５５】
【化１３２】
2019522011.tif 000134
【０６５６】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（１-イソプロピル-２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［４，５−ｂ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、黄褐色油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．１（Ｍ＋１）。
【０６５７】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（１-イソプロピル-２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［４，５−ｂ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成
【０６５８】
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率６１．９％で３００ｍｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．１（Ｍ＋１）。
【０６５９】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（１-イソプロピル-２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
【０６６０】
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率：５９．６％で２００ｍｇの固体を得た。ＨＰＬＣ：９４．２６％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５９．１（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．４７-６．３５（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７-５．７０（ｍ，１Ｈ），４．６９-４．５８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９２-２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４１-２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０６６１】
実施例２５  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（３-メチル-２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの調製
【０６６２】
【化１３３】
2019522011.tif 000135
【０６６３】
工程１  化合物５−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４-イル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）-オンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）黄褐色油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．０（Ｍ＋１）。
【０６６４】
工程２  化合物５−（２−（（５ーアミノー４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４-イル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）-オンの合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率２０％で１１０ｍｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６１．１（Ｍ＋１）。
【０６６５】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（３-メチル-２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの合成
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率：５０．４％で６０ｍｇを得た。ＨＰＬＣ：９７．８３％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１８．１（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０６（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３-８．０７（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．６３-６．４８（ｍ，１Ｈ），６．３０-６．１８（ｍ，１Ｈ），５．７９-５．７５（ｍ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５９-２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）．
【０６６６】
実施例２６  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-１Ｈ−インダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０６６７】
【化１３４】
2019522011.tif 000136
【０６６８】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-１Ｈ−インダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２３．１（Ｍ＋１）。
【０６６９】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-１Ｈ−インダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率４７．４％で３６０ｍｇのオレンジ色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．２（Ｍ＋１）。
【０６７０】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-１Ｈ−インダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率５５．１％で２２０ｍｇの黄色固体を得た。ＨＰＬＣ：９７．２７％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４７．２（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．５０-６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９５-２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４１-２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０６７１】
実施例２７  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（１-イソプロピル-１Ｈ−インダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０６７２】
【化１３５】
2019522011.tif 000137
【０６７３】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（１-イソプロピル-１Ｈ−インダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）黄褐色固体３６０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．１（Ｍ＋１）。
【０６７４】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-１Ｈ−インダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率５１．３％で２５８ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７５．２（Ｍ＋１）。
【０６７５】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（１-イソプロピル-１Ｈ−インダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率４６．２％で１３５ｍｇの黄色固体を得た。ＨＰＬＣ：９８．６０％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４３．２（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．６３-８．４６（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．５６-６．３９（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３-５．０２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９６-２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４５-２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０６７６】
実施例２８  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（８-フルオロ-３-イソプロピル-２−メチルイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０６７７】
【化１３６】
2019522011.tif 000138
【０６７８】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（８-フルオロ-２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．２（Ｍ＋１）。
【０６７９】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（８-フルオロ-２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率４７．３％で３３６ｍｇのオレンジ色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０７．２（Ｍ＋１）。
【０６８０】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（８-フルオロ-３-イソプロピル-２−メチルイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率５５．１％で１２０ｍｇの黄色固体を得た。ＨＰＬＣ：９５．４７％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．２（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５４-８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（Ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６０-３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９１-２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３７-２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０６８１】
実施例２９  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（８-フルオロ-２−メチルイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０６８２】
【化１３７】
2019522011.tif 000139
【０６８３】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（８-フルオロ-２-メチル-イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
【０６８４】
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．１（Ｍ＋１）。
【０６８５】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（８-フルオロ-２-メチル-イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率３０．２％で１６０ｍｇのオレンジ色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６５．２（Ｍ＋１）。
【０６８６】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（８-フルオロ-２−メチルイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率：５９．６％で１０８ｍｇの黄色固体を得た。ＨＰＬＣ：９７．９２％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１９．２（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）．
【０６８７】
実施例３０  Ｎ−（５−（（４−（４−（ｔｅｒｔ-ブトキシ）−１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０６８８】
【化１３８】
2019522011.tif 000140
【０６８９】
工程１  化合物Ｎ１−（４−（４−（ｔｅｒｔ-ブトキシ）−１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−Ｎ４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メトキシ−Ｎ４-メチル-５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９１．２（Ｍ＋１）。
【０６９０】
工程２  化合物Ｎ４−（４−（４−ｔｅｒｔ-ブトキシ）−１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン１，２，４−トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、２２０ｍｇ淡黄色の固体，二つの段階の収率３０．２％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．３（Ｍ＋１）。
【０６９１】
工程３  化合物Ｎ−（５−（（４−（４−（ｔｅｒｔ-ブトキシ）−１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率２３．４％で５４ｍｇの黄色固体を得た。ＨＰＬＣ：９６．８８％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６１５．４（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．７９-６．４８（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１２-２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
【０６９２】
実施例３１  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（７-フルオロ-２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０６９３】
【化１３９】
2019522011.tif 000141
【０６９４】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（７-フルオロ-２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９６．２（Ｍ＋１）。
【０６９５】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（７-フルオロ-２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率２３．５％で１２５ｍｇのオレンジ色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．１（Ｍ＋１）。
【０６９６】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（７-フルオロ-２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）収率４１．０％で５５ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＨＰＬＣ：９１．５３％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．２（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．５２−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．３０（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．７１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４６-２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）．
【０６９７】
実施例３２  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４-フルオロ-２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０６９８】
【化１４０】
2019522011.tif 000142
【０６９９】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（４-フルオロ-２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９６．２（Ｍ＋１）。
【０７００】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（４-フルオロ-２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率２３．５％で１２５ｍｇのオレンジ色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．１（Ｍ＋１）。
【０７０１】
工程６  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４-フルオロ-２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）収率ＨＰＬＣ：９８．４３％で１０ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．２（Ｍ＋１）．
【０７０２】
実施例３３  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０７０３】
【化１４１】
2019522011.tif 000143
【０７０４】
窒素ガス保護下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９４ｍｇ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（１２０ｍｇ）を、中間体化合物５−（２-クロロピリミジン-４-イル）−７-フルオロ-ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１９０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５ーアミノー２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（２２０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２７０ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）の無水２-メチル-２−ブタノール（２０ｍＬ）に加え、反応液を窒素ガス保護下、１００℃で３時間一晩反応し、室温まで冷却し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）、収率１０．４％で黄褐色固体４０ｍｇを得た。ＨＰＬＣ：９６．０１％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．２（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４０-２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）。
【０７０５】
実施例３４  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５-フルオロ-４−（８-フルオロ-３-イソプロピル-２−メチルイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０７０６】
【化１４２】
2019522011.tif 000144
【０７０７】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（５-フルオロ-４−（８-フルオロ-２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．１（Ｍ＋１）。
【０７０８】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（５-フルオロ-４−（８-フルオロ-２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率４７．３％で９０ｍｇのオレンジ色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．２（Ｍ＋１）。
【０７０９】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５-フルオロ-４−（８-フルオロ-３-イソプロピル-２−メチルイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率５０．８％で５０ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．３（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．２７-６．２１（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５０-３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２４-３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１３-２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
【０７１０】
実施例３５  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０７１１】
【化１４３】
2019522011.tif 000145
【０７１２】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［４，５−ｂ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、黄褐色油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１９．３（Ｍ＋１）。
【０７１３】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［４，５−ｂ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成。
還元鉄粉（９０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（４３ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を、化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［４，５−ｂ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンのエタノールと水と（８ｍＬ／２ｍＬ）の混合溶液に加え、反応を還流させ、２時間反応し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝８：１）二つの段階の収率３５．２％で１２０ｍｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８９．３（Ｍ＋１）。
【０７１４】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率３６．９％で５０ｍｇを得た。ＨＰＬＣ：９５．９７％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４３．７（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４２（ｂｒ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０７１５】
実施例３６  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０７１６】
【化１４４】
2019522011.tif 000146
【０７１７】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［４，５−ｂ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、黄褐色油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋１）。
【０７１８】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［４，５−ｂ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率３６．８％で２８０ｍｇの薄緑色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７５．２（Ｍ＋１）。
【０７１９】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（１-イソプロピル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率１６．９％で５０ｍｇを得た。ＨＰＬＣ：９６．４８％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２９．２（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２−５．７１（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．８１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０７２０】
実施例３７  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（１-イソプロピル-２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０７２１】
【化１４５】
2019522011.tif 000147
【０７２２】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（１-イソプロピル-２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［４，５−ｂ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）２５０ｍｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７３．２（Ｍ＋１）。
【０７２３】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（１-イソプロピル-２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［４，５−ｂ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率６．３４％で５８ｍｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４１．９（Ｍ＋１）。
【０７２４】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（１-イソプロピル-２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、４０ｍｇの粗生成物を得た。分取ＴＬＣでさらに精製して収率３６．９％で１８ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＨＰＬＣ：９６．６５％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９７．２（Ｍ＋１）＋，１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６１-８．４５（ｍ，２Ｈ），８．３９-８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００-４．８５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２３-３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８３-２．５０（ｍ，１１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０７２５】
実施例３８  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（７-フルオロ-１Ｈ−インダゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０７２６】
【化１４６】
2019522011.tif 000148
【０７２７】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（７-フルオロ-１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２-イル）−１Ｈ−インダゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６５．１（Ｍ＋１）。
【０７２８】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（７-フルオロ-１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２-イル）−１Ｈ−インダゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つ段階の収率７１．０％で５７０ｍｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．２（Ｍ＋１）。
【０７２９】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（７-フルオロ-１Ｈ−インダゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率６１．９％で３９０ｍｇの灰黄色固体であるＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（７-フルオロ-１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２-イル）−１Ｈ−インダゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２（Ｍ＋１）。
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を上記の灰黄色固体（３９０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、室温下で２時間反応した。減圧下で反応液を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨをアルカリ性に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）収率７５．２％で２５０ｍｇの灰黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋１），ＨＰＬＣ：９５．５９％。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８４（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．５３-６．４０（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９４-２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３９-２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）．
【０７３０】
実施例３９  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（７-フルオロ-１-メチル-インダゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０７３１】
【化１４７】
2019522011.tif 000149
【０７３２】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（７-フルオロ-１-メチル-１Ｈ−インダゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１１：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．２（Ｍ＋１）。
【０７３３】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（７-フルオロ-１-メチル-１Ｈ−インダゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率４３．７％で２１７ｍｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６５．１（Ｍ＋１）。
【０７３４】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（７-フルオロ-１-メチル-１Ｈ−インダゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率４９．３％で１２０ｍｇの灰黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１９．２（Ｍ＋１），ＨＬＰＣ：９３．４８％。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９７-２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４２-２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）．
【０７３５】
実施例４０  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（７-フルオロ-２-メチル-２Ｈ−インダゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０７３６】
【化１４８】
2019522011.tif 000150
【０７３７】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（７-フルオロ-２-メチル-２Ｈ−インダゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１１：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．２（Ｍ＋１）。
【０７３８】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（７-フルオロ-２-メチル-２Ｈ−インダゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率３７．５％で１２０ｍｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６５．２（Ｍ＋１）。
【０７３９】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（７-フルオロ-２-メチル-２Ｈ−インダゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率４９．３％で１２０ｍｇの灰黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１９．３（Ｍ＋１），ＨＰＬＣ：９７．６９％，１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９９-２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４９-２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）．
【０７４０】
実施例４１  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（７-フルオロ-３-イソプロピル-２-メチル-２Ｈ−インダゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０７４１】
【化１４９】
2019522011.tif 000151
【０７４２】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（７-フルオロ-２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）−２Ｈ−インダゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１１：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．２（Ｍ＋１）。
【０７４３】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（７-フルオロ-３-イソプロピル-２-メチル-２Ｈ−インダゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率２５．１％で８０ｍｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０７．２（Ｍ＋１）。
【０７４４】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（７-フルオロ-３-イソプロピル-２-メチル-２Ｈ−インダゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率１７．０％で１５ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．２（Ｍ＋１），ＨＰＬＣ：９８．８２％。
【０７４５】
実施例４２  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（３-イソプロピル-２-メチル-２Ｈ−インダゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０７４６】
【化１５０】
2019522011.tif 000152
【０７４７】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）−２Ｈ−インダゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１１：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１７．１（Ｍ＋１）。
【０７４８】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（３-イソプロピル-２-メチル-２Ｈ−インダゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率４５．４％で３６０ｍｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８９．２（Ｍ＋１）。
【０７４９】
工程３化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（−３-イソプロピル-２-メチル-２Ｈ−インダゾール−５-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率：１２．５％で５０ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４３．７（Ｍ＋１），ＨＰＬＣ：９５．９３％。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６０-３．５２（ｍ，１Ｈ），２．９３-２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３８-２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０７５０】
実施例４３  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０７５１】
【化１５１】
2019522011.tif 000153
【０７５２】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１１：１）黄褐色油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．２（Ｍ＋１）。
【０７５３】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率２０．９％で７４ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．１（Ｍ＋１）。
【０７５４】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率６８．９％で５７ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋１），ＨＰＬＣ：９７．９７％。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．５４-６．４１（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９９-２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４８-２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）．
【０７５５】
実施例４４  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（１-イソプロピル-２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン−８-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０７５６】
【化１５２】
2019522011.tif 000154
【０７５７】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（１-イソプロピル-２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン−８-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１１：１）黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．１（Ｍ＋１）。
【０７５８】
工程２  化合物８−（２−（（５−アミノ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４-イル）−１-イソプロピル-５，６-ジヒドロ-４Ｈ−イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）-オンの合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率５６．５％で２５５ｍｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３０．１（Ｍ＋１）。
【０７５９】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（１-イソプロピル-２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン−８-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝８：１）収率４８．０％で１３５ｍｇの灰黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５８５．２（Ｍ＋１）＋，ＨＰＬＣ：９９．１４％，１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９-７．０２（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．３２-６．１９（ｍ，１Ｈ），５．８０-５．７４（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４-２．８６（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４２-２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．０９-２．００（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０７６０】
実施例４５  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（２−メトキシ−５，６-ジヒドロ-４Ｈ−イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン−８-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの調製
【０７６１】
【化１５３】
2019522011.tif 000155
【０７６２】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ４−（４−（２−メトキシ−５，６-ジヒドロ-４Ｈ−イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン−８-イル）ピリミジン−２-イル）−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、赤褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３３．２（Ｍ＋１）。
【０７６３】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ４−（４−（２−メトキシ−５，６-ジヒドロ-４Ｈ−イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン−８-イル）ピリミジン−２-イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率２７．９％で１３９ｍｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０３．２（Ｍ＋１）。
【０７６４】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（２−メトキシ−５，６-ジヒドロ-４Ｈ−イミダゾ［４，５，１-ｉｊ］キノリン−８-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝９：１）収率４６．７％で７０ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５７．２（Ｍ＋１）＋，ＨＰＬＣ：９７．９１％，１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０６（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０７６５】
実施例４６  Ｎ−（５−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０７６６】
【化１５４】
2019522011.tif 000156
【０７６７】
工程１  化合物Ｎ１−（４−（ベンゾ［ｄ］チオフェン−６-イル）ピリミジン−２-イル）−Ｎ４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メトキシ−Ｎ４-メチル-５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、４８６ｍｇの赤褐色油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７９．４（Ｍ＋１）。
【０７６８】
工程２  化合物Ｎ４−（４−（ベンゾ［ｄ］チオフェン−６-イル）ピリミジン−２-イル）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率２７．０％で１８４ｍｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．１Ｍ＋１）。
【０７６９】
工程３  化合物Ｎ−（５−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、１８５ｍｇの黄色固体を得た。ＴＬＣによって収率２４．２％で５０ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．１（Ｍ＋１）＋，ＨＰＬＣ：９７．９２％，１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２１（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６-８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．５６-６．３８（ｍ，２Ｈ），５．９１-５．７８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９６-２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３５-２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）．
【０７７０】
実施例４７  Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（（２−（ジメチルアミノエチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの調製
【０７７１】
【化１５５】
2019522011.tif 000157
【０７７２】
工程１  化合物２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−Ｎ４-メチル-５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、３５５ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７３．１（Ｍ＋１）。
【０７７３】
工程２  化合物５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールｌ−６-イル）ピリミジン−２-イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率５２．９％で２３５ｍｇの黄褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４３．２Ｍ＋１）。
【０７７４】
工程３  化合物Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（（２−（ジメチルアミノエチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの合成
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率２４．２％で８０ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９７．１（Ｍ＋１），ＨＰＬＣ：９５．７９％，１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．３１-６．２７（ｍ，１Ｈ），６．２６-６．２２（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７９-５．７６（ｍ，１Ｈ），４．８８-４．７３（ｍ，１Ｈ），３．１５-３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６９-２．５２（ｍ，１４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０７７５】
実施例４８  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−エトキシ−５−（（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの調製
【０７７６】
【化１５６】
2019522011.tif 000158
【０７７７】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−エトキシ−Ｎ４−（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、５００ｍｇの赤色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．１（Ｍ＋１）。
【０７７８】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−エトキシ−Ｎ４−（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率４６．４％で２５６ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２１．３Ｍ＋１）。
【０７７９】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−エトキシ−５−（（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率２４．２％で１５０ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７５．６（Ｍ＋１），ＨＰＬＣ：９７．２２％，１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．５６-６．３４（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８-５．６３（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．１９-４．０７（ｍ，２Ｈ），２．９７-２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４５-２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７８０】
実施例４９  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アクリルアミドの調製
【０７８１】
【化１５７】
2019522011.tif 000159
【０７８２】
工程１  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−Ｎ１-メチル-２-ニトロ-５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、４３５ｍｇの赤色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．２（Ｍ＋１）。
【０７８３】
工程２  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピリミジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）−Ｎ１-メチル-５−（２，２，２−トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程２と同様にして、二つの段階の収率３３．９％で２９０ｍｇの黄緑色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７５．６Ｍ＋１）。
【０７８４】
工程３  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率４３．７％で１４０ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６２９．２（Ｍ＋１），ＨＰＬＣ：９４．６２％，１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．３４-６．１９（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８２-５．６７（ｍ，１Ｈ），４．８６-４．７５（ｍ，３Ｈ），３．１０-３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５０-２．４０（ｍ，８Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０７８５】
実施例５０  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（１-イソプロピル-２−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
【０７８６】
【化１５８】
2019522011.tif 000160
【０７８７】
工程１  化合物６−ブロモ−１-イソプロピル-２−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
５−ブロモ−Ｎ１−イソプロピルベンゼン−１，２−ジアミン（３．００ｍ，１３．１０ｍｍｏｌ）を氷酢酸−ｄ４（１５ｍＬ）に加え、反応を還流させ、２時間反応した。室温まで冷却し、減圧下で酢酸を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約７に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）収率：８０．２２％で２．６８ｇの赤褐色油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．１（Ｍ＋１）。
【０７８８】
工程２  化合物１-イソプロピル-２−（メチル−ｄ３）−６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で、ＴＣＨＰ（５００ｍｇ）とＰｄ（Ｏａｃ）２（２５０ｍｇ）を、化合物６−ブロモ−１-イソプロピル-２−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．６８ｇ，１０．４７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．００ｇ，１５．７０ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３．００ｇ，３１．４１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）混合物に加え、窒素ガス保護下で、１００℃で２時間反応した。室温まで冷却し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２：１）収率６９．３％で２．２ｇの黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．２（Ｍ＋１）。
【０７８９】
工程３  化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−１-イソプロピル-２−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２２０ｍｇ）を、１-イソプロピル-２−（メチル−ｄ３）−６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．２ｇ，７．２６ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（１．３０ｇ，８．７１ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１．９０ｇ，１８．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８ｍＬ）と水（６ｍＬ）との混合物に加え、窒素ガス保護下で反応を８０℃に昇温し、２．５時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）収率１００％で２．７ｇ白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．２（Ｍ＋１）。
【０７９０】
工程４  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（１-イソプロピル-２−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ベンゾ［４，５−ｂ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、黄褐色油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２２．３（Ｍ＋１）。
【０７９１】
工程５  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（１-イソプロピル-２−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ベンゾ［４，５−ｂ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成。
還元鉄粉（１．３０ｇ，２３．０８ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（６００ｍｇ，１１．５４ｍｍｏｌ）を、化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（４−（１-イソプロピル-２−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ベンゾ［４，５−ｂ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンのエタノールと水（１６ｍＬ／４ｍＬ）との混合溶液に加え、還流して２時間反応させ、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝８：１）三つの段階の収率４２．１％で１．５０ｇの黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９２．２（Ｍ＋１）。
【０７９２】
工程６  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（１-イソプロピル-２−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率：６７．７％で１．１３ｇを得た。ＨＰＬＣ：９７．４２％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４６．２（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４４．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２２-７．９８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝６９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９６-２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４０-２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．
【０７９３】
実施例５１  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（２-メチル-１−（プロピル−２−イル−２−ｄ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの調製
【０７９４】
【化１５９】
2019522011.tif 000161
【０７９５】
工程１  化合物５−ブロモ−ｎ−（４−メトキシフェニル）−２-ニトロ-ｎ−（イソプロピル−２−イル−２−ｄ）アニリンの合成。
室温下で、炭酸カリウム（２４８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）とｎ−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−ｄ−２−アミン（１６４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２-フルオロ-１−ニトロベンゼン（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に順次に添加し、反応を１００℃に昇温し５時間反応した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬＸ３）で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、液減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２５：１）収率３８．１％で１３０ｍｇの淡黄色の固体を得た。ｌｃ−ｍｓ（ａｐｃｉ）：Ｍ／Ｚ＝３８０．１（ｍ＋１）。
【０７９６】
工程２  化合物５−ブロモ−２-ニトロ-Ｎ−（プロピル−２−イル−２−ｄ）アニリンの合成。
化合物５−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２-ニトロ-Ｎ−（イソプロピル基−２−基−２−ｄ）アニリン（７００ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を４Ｎの塩化水素のジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、反応を還流させ、４．５時間攪拌した。減圧下でジオキサンを除去し、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液をｐＨ＞７に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝９９：１）収率９４．４％で４５０ｍｇの淡黄色液体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６０．１（Ｍ＋１）。
【０７９７】
工程３  化合物５−ブロモ−Ｎ１−（プロピル−２−イル−２−ｄ）フェニル−１，２−ジアミンの合成。
化合物５−ブロモ−２-ニトロ-Ｎ−（プロピル−２−イル−２−ｄ）アニリン（４５０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を、エタノールと水との混合溶媒（ｖ／ｖ＝２０ｍＬ／８ｍＬ）に溶解し、亜ジチオン酸ナトリウム（９００ｍｇ）を加え、室温下で一晩反応させ、セライトで濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、減圧下でエタノールを除去し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０：１）収率８２．８％で３２８ｍｇの褐色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３０．１（Ｍ＋１）。
【０７９８】
工程４  化合物６−ブロモ−２-メチル-１−（プロピル−２−イル−２−ｄ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
化合物５−ブロモ−Ｎ１−（プロピル−２−イル−２−ｄ）フェニル−１，２−ジアミン（８８５ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１５ｍＬ）に加え、反応を還流させ、２時間反応した。室温まで冷却し、減圧下で酢酸を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約７に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）収率８６．７％で８４４ｍｇの赤褐色油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．１（Ｍ＋１）。
【０７９９】
工程５  化合物２-メチル-１−（プロピル−２−イル−２−ｄ）−６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で、ＴＣＨＰ（１４０ｍｇ）とＰｄ（Ｏａｃ）２（１００ｍｇ）を、６−ブロモ−２-メチル-１−プロピル−２−イル−２−ｄ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８４０ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２７ｇ）、および酢酸カリウム（９８７ｍｇ）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合物に加え、窒素ガス保護下、１００℃で２時間反応した。室温まで冷却し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２：１）収率５６．５％で５６６ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０２．２（Ｍ＋１）。
【０８００】
工程６  化合物６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−２-メチル-１−（プロピル−２−イル−２−ｄ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１００ｍｇ）を、２-メチル-１−（プロピル−２−イル−２−ｄ）−６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５６６ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（３３６ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（４９８ｍｇ，４．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）との混合物に加え、窒素ガス保護下で反応を８０℃に昇温し、２．５時間反応した。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）収率９２．７％で５００ｍｇの白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．２（Ｍ＋１）。
【０８０１】
工程７  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-Ｎ４−（４−（２-メチル-１−（プロピル−２−イル−２−ｄ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（Ｏａｃ）２（１２０ｍｇ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（２００ｍｇ）を、６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−２-メチル-１−（プロピル−２−イル−２−ｄ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５００ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン（４６７ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．４０ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下、反応液を１００℃で一晩反応させ、室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）褐色油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．３（Ｍ＋１）。
【０８０２】
工程８  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-Ｎ４−（４−（２-メチル-１−（プロピル−２−イル−２−ｄ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）ベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成。
還元鉄粉（６ｅｑ）と塩化アンモニウム（３ｅｑ）を、Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-Ｎ４−（４−（２-メチル-１−（プロピル−２−イル−２−ｄ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンのエタノールと水（１６ｍＬ／４ｍＬ）との混合溶液に加え、還流させ、２時間反応し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝８：１）三つの段階の収率３５．３％で３００ｍｇの赤色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９０．２（Ｍ＋１）。
【０８０３】
工程９  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（２-メチル-１−（プロピル−２−イル−２−ｄ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率３３．２％で１１０ｍｇを得た。ＨＰＬＣ：９５．１４％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４４．２（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５６（ｂｒ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２８-３．２１（ｍ，５Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），２．５９-２．５６（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．
【０８０４】
実施例５２  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（２-メチル-１−（プロピル−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの調製
【０８０５】
【化１６０】
2019522011.tif 000162
【０８０６】
工程１  ５−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２-ニトロ-Ｎ−（イソプロピル−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）アニリンの合成。
室温下で、炭酸カリウム（４．１０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）とＮ−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，１，１，３，３，３−ｄ６−２−アミン（１．８５ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２-フルオロ-１−ニトロベンゼン（２．１８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に順次に添加し、反応を１００℃に昇温し、５時間反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２５：１）収率８０％で３．００ｇの淡黄色液体を得た，ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８５．１（Ｍ＋１）。
【０８０７】
工程２  ５−ブロモ−２-ニトロ-Ｎ−（プロピル−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）アニリンの合成。
５−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２-ニトロ-Ｎ−（イソプロピル−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）アニリン（３．００ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）を４Ｎの塩化水素のジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、反応を還流させ、４．５時間攪拌した。減圧下でジオキサンを除去し、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＞７に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝９９：１）収率７５％で１．５４ｇの淡黄色液体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６５．１（Ｍ＋１）。
【０８０８】
工程３  ５−ブロモ−Ｎ１−（プロピル−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）フェニル−１，２−ジアミンの合成。
５−ブロモ−２-ニトロ-Ｎ−（プロピル−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）アニリン（１．５４ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）を、エタノールと水との混合溶媒（ｖ／ｖ＝１２０ｍＬ／５０ｍＬ）に加え、亜ジチオン酸ナトリウム（５．９３ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で一晩反応させ、セライトで濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、減圧下でエタノールを除去し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０：１）収率７３．２％で１．００ｇの淡黄色液体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３５．１（Ｍ＋１）。
【０８０９】
工程４  ６−ブロモ−２-メチル-１−（プロピル−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
５−ブロモ−Ｎ１−（プロピル−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）フェニル−１，２−ジアミン（１．００ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０ｍＬ）に加え、反応を還流させ、２時間反応した。室温まで冷却し、減圧下で酢酸を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約７に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１）収率８０．２２％で５８０ｍｇの赤褐色油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５９．１（Ｍ＋１）．
【０８１０】
工程５  ２-メチル-１−（プロピル−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）−６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。
窒素ガス保護下で、ＴＣＨＰ（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とＰｄ（Ｏａｃ）２（１５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−２-メチル-１−（プロピル−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３８０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３７０ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合物に加え、窒素ガス保護下、１００℃で２時間反応した。室温まで冷却し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２：１）収率６９．８％で２６６ｍｇの黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０７．２（Ｍ＋１）。
【０８１１】
工程６  ６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−２-メチル-１−（プロピル−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８０ｍｇ）を、２-メチル-１−（プロピル−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）−６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５６０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（３２０ｍｇ，１７ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（４．００ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合物に加え、窒素ガス保護下で反応を８０℃に昇温し、２．５時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）収率１００％で５６０ｍｇの白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９３．２（Ｍ＋１）。
【０８１２】
工程７  化合物Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-Ｎ４−（４−（２-メチル-１−（プロピル−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンの合成。
合成工程は、実施例２０の工程１と同様にして、４００ｍｇの棕褐色油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．３（Ｍ＋１）。
【０８１３】
工程８  Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-Ｎ４−（４−（２-メチル-１−（プロピル−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）ベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成
還元鉄粉（６ｅｑ）と塩化アンモニウム（３ｅｑ）を、Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１-メチル-Ｎ４−（４−（２-メチル-１−（プロピル−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）−２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンのエタノールと水と（１６ｍＬ／４ｍＬ）の混合溶液に加え、還流させ、２時間反応し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝８：１）三つの段階の収率４１．５％で３７０ｍｇの赤色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．２（Ｍ＋１）。
【０８１４】
工程９  化合物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（２-メチル-１−（プロピル−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの合成。
合成工程は、実施例２０の工程３と同様にして、収率４８．７％で２００ｍｇを得た。ＨＰＬＣ：９５．５５％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４９．２（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７４-６．４４（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０-５．７０（ｍ，１Ｈ），４．８４-４．７２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．０９-２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５０-２．２７（ｍ，８Ｈ）．
【０８１５】
実施例５３  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（化合物５）の調製
【０８１６】
【化１６１】
2019522011.tif 000163
【０８１７】
具体的な合成工程は以下の通りである。
【０８１８】
【化１６２】
2019522011.tif 000164
【０８１９】
工程１  化合物３の合成。
窒素ガス保護下で、エチレングリコールジメチルエーテル（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）を、４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-６−（４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２−ジオキサボロラン-２-イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物１，２６０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（化合物２，１２２．２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１７ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、およびビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（５０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応窒素ガス保護下、８０℃で攪拌して１時間反応した。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、飽和食塩水でろ液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し３３０ｍｇの淡黄色の固体を得た。そのまま次の工程の反応に用いた。収率は１００％である。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０５．１（Ｍ＋１）。
【０８２０】
工程２  化合物５の合成。
窒素ガス保護下で、無水ジオキサン（４ｍＬ）を、６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物３，３３０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５ーアミノー２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（化合物４，２９０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６６７ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８ｍｇ）、および４，５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔ−Ｐｈｏｓ，４９ｍｇ）の混合物に加え、反応窒素ガス保護下、１１０℃で攪拌して一晩反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）粗生成物を得た。分取ＴＬＣで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨｖ／ｖ＝１５／１）２５ｍｇの黄色固体を得た。収率は５．４４％である。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．４（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）９．９１（ｂｒ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２-８．１３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７-５．７０（ｍ，２Ｈ），４．９０-４．７４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６９-２．６２（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５１-２．４８（ｍ，９Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０８２１】
実施例５４  ４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物７）の調製
【０８２２】
【化１６３】
2019522011.tif 000165
【０８２３】
具体的な合成工程は以下の通りである。
【０８２４】
【化１６４】
2019522011.tif 000166
【０８２５】
工程１  化合物７の合成。
ｐ−トルエンスルホン酸（１５０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を、６−（２-クロロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物３，１３０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、および２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（化合物６，１１１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍＬ）溶液に加え、マイクロ波反応を利用して１８０℃で１時間反応した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整し、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１３：１）収率１９．４％で淡黄色固体４０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９０．３（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０-４．７１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２１-３．１４（ｍ，４Ｈ），２．６７-２．５３（ｍ，７Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０８２６】
実施例５５  ５-フルオロ-４−（４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６-イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物９）
【０８２７】
【化１６５】
2019522011.tif 000167
【０８２８】
具体的な合成工程は以下の通りである。
【０８２９】
【化１６６】
2019522011.tif 000168
【０８３０】
窒素ガス保護下で、ｔｅｒｔ−アミルアルコール（５ｍＬ）を、６−（２−クロロ−５-フルオロピリミジン-４-イル）−４-フルオロ-１-イソプロピル-２-メチル-１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物８，２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（化合物６，１６５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１４ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ）、およびＸａｎｔ−Ｐｈｏｓ（４６ｍｇ）の混合物に加え、反応窒素ガス保護下、１００℃で攪拌して３時間反応した。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１３：１）４７ｍｇの黄色固体を得た。収率は１４．９％である。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．３（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）８．４９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（Ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１６（Ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５６（Ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０８３１】
実施例５６  Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５-フルオロ-４−（８-フルオロ-２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン−６-イル）ピリミジン−２-イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（化合物１８）の調製
【０８３２】
【化１６７】
2019522011.tif 000169
【０８３３】
具体的な合成工程は以下の通りである。
【０８３４】
【化１６８】
2019522011.tif 000170
【０８３５】
工程１  化合物１１の合成。
窒素ガス保護下で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ，５．４７ｇ，３０．５７ｍｍｏｌ）を、３−フルオロピリジン−２−アミン（化合物１０，３．３６ｇ，２９．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）に少しずつ加え、反応窒素ガス保護下、室温で２時間反応した。減圧下で濃縮してアセトニトリルを除去し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水でろ液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）収率８７．３％で５．０ｇの白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９１．１（Ｍ＋１）。
【０８３６】
工程２  化合物１２の合成。
１−ブロモプロパン−２-オン（１０．００ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−アミン（化合物１１，７．００ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下で還流して一晩反応させた。室温まで冷却し、固体をゆっくり析出させ、ろ過し、冷エタノールで洗浄し、真空乾燥して収率４１．８％で３．５ｇの白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２９．１（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１６-８．０９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０８３７】
工程３  化合物１３の合成。
ヨウ素の単体（４．６０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−８-フルオロ-２−メチルイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン（化合物１２，３．５０ｇ，１５．３０ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（２．０１ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下、室温で３時間反応した。減圧下で濃縮してメタノールを除去し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水でろ液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：１）収率５１．７％で２．８ｇの白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５５．１（Ｍ＋１）。
【０８３８】
工程４  化合物１５の合成。
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−８-フルオロ-３-ヨード-２−メチルイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン（化合物１３，１．１７ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（化合物１４，５５７ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．１６ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合溶媒に加え、窒素ガス保護下、８０℃で１時間反応した。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０：１）収率６７．４．９％で６００ｍｇの白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６９．１（Ｍ＋１）。
【０８３９】
工程５  化合物１７の合成。
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−８-フルオロ-２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン（化合物１５，６６０ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７５０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（４９０ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）溶媒に加え、窒素ガス保護下、８０℃で２時間反応した。室温まで冷却し、窒素ガス保護下で、２，４−ジクロロ−５-フルオロピリミジン（化合物１６，４１０ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５２０ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）、および水（４ｍＬ）を反応液に添加し、窒素ガス保護下、８０℃で２時間反応し、室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝３：１）収率７６．２％で６００ｍｇの白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２１．１（Ｍ＋１）。
【０８４０】
工程６  化合物１８の合成。
窒素ガス保護下で、ｔｅｒｔ−アミルアルコール（１０ｍＬ）を、６−（２−クロロ−５-フルオロピリミジン-４-イル）−８-フルオロ-２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン（化合物１７，１２５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５ーアミノー２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（化合物４，１２５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ）、およびＸａｎｔ−Ｐｈｏｓ（４０ｍｇ）の混合物に加え、窒素ガス保護下、１００℃で攪拌して３時間反応した。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）粗生成物の固体を得た。ＴＬＣで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨｖ／ｖ＝１０／１）収率１１．９％で２６ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７７．６（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）９．６０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３３-３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１４-２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８６-２．６３（ｍ，９Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０８４１】
実施例５７  ５-フルオロ-４−（８-フルオロ-２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン−６-イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物１９）
【０８４２】
【化１６９】
2019522011.tif 000171
【０８４３】
具体的な合成工程は以下の通りである。
【０８４４】
【化１７０】
2019522011.tif 000172
【０８４５】
窒素ガス保護下で、ｔｅｒｔ−アミルアルコール（１０ｍＬ）を、６−（２−クロロ−５-フルオロピリミジン-４-イル）−８-フルオロ-２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン（化合物１７，２６０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（化合物６，１５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３４ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ）、およびＸａｎｔ−Ｐｈｏｓ（８０ｍｇ）の混合物に加え、窒素ガス保護下、１００℃で攪拌して３時間反応した。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１３：１）収率１４．９％で１１５ｍｇの濃い黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．６（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）８．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６８-５．６４（ｍ，１Ｈ），５．３２-５．２９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１９-３．１４（ｍ，４Ｈ），２．６１-２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０８４６】
実施例５８  ５-フルオロ-４−（８-フルオロ-２−メチルイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン−６-イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物２０）
【０８４７】
【化１７１】
2019522011.tif 000173
【０８４８】
具体的な合成工程は以下の通りである。
【０８４９】
【化１７２】
2019522011.tif 000174
【０８５０】
ｐ−トルエンスルホン酸（２６９ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を、６−（２−クロロ−５-フルオロピリミジン-４-イル）−８-フルオロ-２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン（化合物１７，２５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、および２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（化合物６，１７２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液に加え、マイクロ波反応を利用して１８０℃で１．５時間反応した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整し、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラムで分離して（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１３：１）粗生成物である淡黄色の固体５０ｍｇを得た。ＴＬＣで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨｖ／ｖ＝１２／１）収率８．８％で３２ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．５（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（δ／ｐｐｍ）８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５０-７．４５（ｍ，１Ｈ），６．６３-６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５８-６．５５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２４-３．１７（ｍ，４Ｈ），２．６６-２．５９（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０８５１】
実施例５９  ５-フルオロ-４−（８-フルオロ-３-イソプロピル-２−メチルイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン−６-イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物２１）
【０８５２】
【化１７３】
2019522011.tif 000175
【０８５３】
具体的な合成工程は以下の通りである。
【０８５４】
【化１７４】
2019522011.tif 000176
【０８５５】
室温下で、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を、５-フルオロ-４−（８-フルオロ-２-メチル-３−（プロプ-１-エン−２-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン−６-イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物１９，８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶媒に加え、水素ガスバルーン下で攪拌し４８時間反応した。セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して収率５０％で４０ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．１（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ／ｐｐｍ）８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６３-７．５４（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５１-３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２２-３．１２（ｍ，４Ｈ），２．６３-２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０８５６】
生物活性試験
（１）キナーゼ阻害作用
試薬および消耗品：
ＷＴＥＧＦＲ（Ｃａｒｎａ，カタログ番号０８−１１５）、ＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ］（Ｃａｒｎａ，カタログ番号０８−５０２）、ＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ］（Ｃａｒｎａ，カタログ番号０８−５１０）、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ａ７６９９−１Ｇ）、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｄ２６５０）、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，カタログ番号３３６５）、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，カタログ番号７８４０７６）、ＨＴＲＦＫｉｎａｓｅＴＫキット（Ｃｉｓｂｉｏ，カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＪ）、エルロチニブ（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ，カタログ番号Ｓ７７８７）、ＥＧＦＲ［ｄ７４６−７５０］（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号ＰＶ６１７８）、５ｘキナーゼ緩衝液Ａ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号ＰＶ３１８６）、キナーゼトレーサー１９９（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号ＰＶ５８３０）、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ(R)Ｅｕ−ａｎｔｉ−ＧＳＴ抗体（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号ＰＶ５５９４）。
【０８５７】
具体的な実験方法：
化合物の調製：試験化合物をＤＭＳＯに溶解して２０ｍＭの母液とする。その後、ＤＭＳＯにおいて、等倍での３倍希釈を１０回行い。薬を加える際、さらに緩衝液で１０倍希釈する。
ＷＴＥＧＦＲ及びＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ］キナーゼアッセイ：５ｘキナーゼ緩衝液Ａにおいて、ＷＴＥＧＦＲまたはＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ］キナーゼを、予め希釈して調整した異なる濃度の化合物と１０分間混合させ、各濃度について、ｄｕｐｌｉｃａｔｅで行った。対応する基質とＡＴＰを加え、室温で２０分間反応した（その中に、陰性、陽性の対照を設ける：陰性はブランク対照であり、陽性はエルロチニブである）。反応後、検出試薬（ＨＴＲＦＫｉｎａｓｅＴＫキット中の試薬）を添加し、室温で３０分間インキュベートした後、Ｅｖｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーで各濃度における本発明化合物の存在下での酵素活性を測定し、異なる濃度の化合物の酵素活性に対する阻害活性を計算した。その後、４パラメータ方程式に基づいて、Ｇｒａｐｈｐａｄ５．０ソフトウェアによって異なる濃度の化合物での酵素活性の抑制活性をフィッティングし、ＩＣ５０値を算出した。ここで、ＡはＩＣ５０≦１ｎＭであることを表し、ＢはＩＣ５０が１−５０ｎＭであることを表し、ＣはＩＣ５０が５０−１００ｎＭであることを表し、ＤはＩＣ５０＞１００ｎＭであることを表す。
【０８５８】
上記のキナーゼ阻害実験において本発明の化合物を測定したところ、本発明の化合物は、ＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ］に対して、強力な活性およびＷＴＥＧＦＲより優れた選択性を有することが見出された。代表的な実施例の化合物の結果を以下の表１に纏める。
【０８５９】
【表１】
2019522011.tif 000177
【０８６０】
【表２】
2019522011.tif 000178
【０８６１】
【表３】
2019522011.tif 000179
【０８６２】
（２）細胞毒性実験
ＭＴＳ法を用いて、本発明の化合物のインビトロで培養された３つの腫瘍細胞株に対するインビトロ抗増殖活性を調べた。実験の結果は、本発明の化合物がインビトロで培養された癌細胞のインビトロ増殖に対して阻害効果を有することを示し、その中でも、肺癌細胞のインビトロ増殖に対する阻害作用は、皮膚癌細胞のインビトロ増殖に対する阻害作用より強い。
【０８６３】
細胞株：
皮膚癌細胞Ａ４３１（米国タイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から購入）；肺癌細胞ＮＣＩ−Ｈ１９７５（米国タイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から購入）、およびＨＣＣ８２７（米国タイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から購入）；両方とも、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。
【０８６４】
試薬および消耗品：
ＲＰＭＩ−１６４０（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号Ａ１０４９１−０１）；ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号１００９９１４１）；０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡ（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号２５２００）；ペニシリン−ストレプトマイシン、液体（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号１５１４０−１２２）；ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｄ２６５０）；ＭＴＳ試験キット（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ番号Ｇ３５８１）、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，カタログ番号３３６５）。
【０８６５】
具体的な実験方法：
化合物の調製：試験化合物をＤＭＳＯに溶解して２０ｍＭの母液とし、−２０℃で保存する。使用するとき、ＤＭＳＯなどにより、等グラジェントでの３倍希釈を１０回行う。薬を加える際、さらにＲＰＭＩ１６４０培地で４倍希釈する。
ＭＴＳ細胞生存率アッセイ：対数増殖期の細胞を０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡで消化し、最適化された密度で９６ウェルプレートに１５０μＬを接種した。２４時間後、培地で４倍希釈された化合物を５０μｌＬ／ウェルで加えた（一般的に選択された１０個の濃度：１００、３３．３、１１．１、３．７０、１．２３、０．４１２、０．１３７、０．０４５７、０．０１５２、０．００５０８μＭ）。同じ体積の０．５％のＤＭＳＯを加えたウェルを対照とした。細胞を７２時間培養した後、ＭＴＳで細胞生存率をアッセイした。
【０８６６】
具体的な操作：細胞を接着させ、培地を捨て、そして２０μＬのＭＴＳおよび１００μＬの培地を含有する混合物を各ウェルに添加した。インキュベーターに１〜４時間入れてインキュベートした後、ＯＤ４９０を検出し、ＯＤ６５０値を参照として使用した。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを用いて用量反応曲線を作成し、ＩＣ５０を計算した。ここで、ＡはＩＣ５０≦１０ｎＭであることを表し、ＢはＩＣ５０が１０−１００ｎＭであることを表し、ＣはＩＣ５０が１００−４００ｎＭであることを表し、ＤはＩＣ５０が４００−１０００ｎＭであることを表し、ＥはＩＣ５０≧１０００ｎＭであることを表す。
上記の細胞毒性実験において本発明の化合物を測定したところ、本発明の化合物は、肺癌細胞ＮＣＩ−Ｈ１９７５およびＨＣＣ８２７に対して、強力な活性および皮膚癌細胞Ａ４３１より優れた選択性を有することが見出された。代表的な実施例の癌細胞のインビトロ増殖に対する阻害作用の結果を以下の表２に纏める。
【０８６７】
【表４】
2019522011.tif 000180
【０８６８】
【表５】
2019522011.tif 000181
【０８６９】
これらの実施形態は本発明を説明するためだけであって、本発明の範囲を限定するためではないこと、実施形態に具体的な条件が明記されていない実験方法は、通常、従来の条件に従うか、メーカーによって推奨される条件に従うことを理解すべきである。特に断らない限り、部とパーセントは重量部と重量パーセントである。
【０８７０】
以上、具体的な好ましい実施形態によって本発明をさらに詳細に説明したが、本発明の具体的な実施がこれらの説明に限定されない。当業者にとって、本発明の思想を逸脱することなく、いくつかの簡単な推論や代替ができることは、本発明の保護範囲に含まれるものとみなされる。
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月4日(2019.4.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体。
【化１】
2019522011.tif 000215
但し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルカノイル基からなる群から選択され；
Ｌは、結合、ＮＲ７、Ｏ、Ｃ（Ｒ７）２またはＳからなる群から選択され；ここで、各Ｒ７が、独立して、Ｈ、例えばＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基のような置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、または以下の構造から選択され；
【化２】
2019522011.tif 000216
ここで、Ｒ３、Ｒ４とＲ５は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基または３〜８員複素環基からなる群から選択され、ここで、上記の基が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；Ｒ８とＲ９が、それぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され、あるいはＲ８とＲ９は、それらにつながる窒素原子とともに、例えばＣ１−Ｃ６アルキル基で置換された複素環基のような置換されていてもよい４〜６員複素環基を形成し；
ｎは０、１、または２であり；
環Ａは以下の構造から選択され：
【化３】
2019522011.tif 000217
ここで、環Ａが１〜６個のＲ１１置換基で置換されてもよく、その中に、各Ｘ４は、独立してＣ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、各Ｘ５は、独立してＣ（Ｒ１１）２またはＮＲ１１からなる群から選択され；また、環Ａは、
【化４】
2019522011.tif 000218
ではなく；
Ｒ１１は、化学的に許容される限り、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；或いは、ここで、２つの隣接するＲ１１は、置換されていてもよいＣ５−Ｃ８炭素環基、置換されていてもよい５〜８員複素環基、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、または置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基をともに形成する。
【請求項２】
Ｙは
【化５】
2019522011.tif 000219
からなる群から選択され；
好ましくは、Ｙは
【化６】
2019522011.tif 000220
からなる群から選択され；
好ましくは、Ｙは、
【化７】
2019522011.tif 000221
であり；
好ましくは、Ｙは
【化８】
2019522011.tif 000222
であり；
且つ、Ｒ１〜Ｒ６、Ｌ、Ａ、およびｎは、請求項１のように定義されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体。
【請求項３】
前記化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体。
【化９】
2019522011.tif 000223
但し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ６、Ａ、およびｎは、請求項１のように定義される。
【請求項４】
環Ａは、
【化１０】
2019522011.tif 000224
【化１１】
2019522011.tif 000225
【化１２】
2019522011.tif 000226
からなる群から選択されること；
好ましくは、環Ａは、
【化１３】
2019522011.tif 000227
からなる群から選択されること；
Ｒ１１は、独立してＨ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；或いは、ここで、２つの隣接するＲ１１は、置換されていてもよい５〜８員複素環基をともに形成すること；
を特徴とする、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体。
【請求項５】
Ｌは、結合、ＮＲ７、ＯまたはＳからなる群から選択され；ここで、Ｒ７が、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基または３〜８員複素環基からなる群から選択され、ここで、上記の基が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、その中に、Ｒ８とＲ９が、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらに連結する窒素原子とともに、置換されていてもよい４〜６員複素環基を形成すること；
好ましくは、
Ｌは、結合またはＮＲ７からなる群から選択され；ここで、Ｒ７が、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、
ｎは０または１であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基または３〜８員複素環基からなる群から選択され、ここで、上記の基が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、その中に、Ｒ８とＲ９が、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらに連結する窒素原子とともに、置換されていてもよい４〜６員複素環基を形成すること；
好ましくは、−（Ｌ）ｎ−Ｒ６は
【化１４】
2019522011.tif 000228
からなる群から選択されること；
好ましくは、−（Ｌ）ｎ−Ｒ６は
【化１５】
2019522011.tif 000229
からなる群から選択されること；
好ましくは、−（Ｌ）ｎ−Ｒ６は
【化１６】
2019522011.tif 000230
からなる群から選択されること；
好ましくは、−（Ｌ）ｎ−Ｒ６は
【化１７】
2019522011.tif 000231
からなる群から選択されること；
を特徴とする、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；
−（Ｌ）ｎ−Ｒ６は、
【化１８】
2019522011.tif 000232
からなる群から選択され；
環Ａは
【化１９】
2019522011.tif 000233
からなる群から選択され；
ここで、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；或いは、ここで、２つの隣接するＲ１１は、置換されていてもよい５〜８員複素環基をともに形成すること；
を特徴とする、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体。
【請求項７】
環Ａは、
【化２０】
2019522011.tif 000234
であり；
−（Ｌ）ｎ−Ｒ６は、
【化２１】
2019522011.tif 000235
からなる群から選択されること；
を特徴とする、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体。
【請求項８】
−（Ｌ）ｎ−Ｒ６は、
【化２２】
2019522011.tif 000236
であり；
環Ａは、
【化２３】
2019522011.tif 000237
からなる群から選択されること；
を特徴とする、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体。
【請求項９】
前記化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体。
【化２４】
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但し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６炭素環基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−シクロプロピル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、または−シクロプロピル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−ｉＰｒ、１−プロペン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、−ＯＭｅ、または−ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＭｅ、または−ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１２は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−ｉＰｒ、１−プロペン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、−ＯＭｅ、または−ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１２は、−Ｍｅ、−ｉＰｒ、または−ＣＨ２Ｆからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；好ましくは、Ｒ１３は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−ｉＰｒ、１−プロペン−２−イル、−ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、−ＯＭｅ、または−ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１３は、−Ｍｅまたは−ｉＰｒからなる群から選択される。
【請求項１０】
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、または−シクロプロピル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＭｅ、または−ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
Ｒ１２は、−Ｍｅ、−ｉＰｒ、または−ＣＨ２Ｆからなる群から選択され；
Ｒ１３は、−Ｍｅまたは−ｉＰｒからなる群から選択される；
を特徴とする、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体。
【請求項１１】
前記化合物は、式（ＩＶ−ａ）で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体。
【化２５】
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但し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｆからなる群から選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基；好ましくは、Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＣＨ３からなる群から選択され；
Ａは、
【化２６】
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からなる群から選択される。
【請求項１２】
【化２７】
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【化２８】
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【化２９】
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【化３０】
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からなる群から選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位素異性体、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
ＥＧＦＲによる疾患を治療するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグあるいは同位素異性体、もしくは請求項１３に記載の医薬組成物；好ましくは、前記のＥＧＦＲによる疾患は、癌、細胞増殖性疾病、炎症、感染症、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患からなる群から選択され；好ましくは、前記の癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、および上咽頭癌からなる群から選択される。
【国際調査報告】
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