(57)【要約】  本発明は、正常眼圧緑内障を有する患者の眼内圧を降下させる方法であって、正常眼圧緑内障を有する対象の眼を、有効量の式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出プロスタグランジン誘導体を含む医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
正常眼圧緑内障を有する患者において眼内圧を降下させる方法における使用のための、式（Ｉ）
Ｒ−Ｘ−Ｙ−ＯＮＯ２      （Ｉ）
［式中、
Ｒは、式（ＩＩ）：
【化１１】
2019534296.tif 000013
（式中、記号
【化１２】
2019534296.tif 000014
は、単結合を表わし、
Ｌは、
【化１３】
2019534296.tif 000015
である）
で示されるプロスタグランジン残基であり、
Ｘは、−Ｏ−であり、
Ｙは、下記意味：
− 直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン
を有する二価の基である］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
プロスタグランジン残基Ｒが、ラタノプロストである、請求項１記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）で示される化合物が、
【化１４】
2019534296.tif 000016
からなる群より選択される、請求項１又は２記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）で示される化合物が、化合物（１）
【化１５】
2019534296.tif 000017
である、請求項１記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）で示される化合物が、眼科的に許容し得る賦形剤を含む眼科用医薬製剤として投与される、請求項１〜４のいずれか一項記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）で示される化合物が、ベータブロッカー、炭酸脱水酵素阻害剤及びアドレナリンアゴニストからなる群より選択される更なる有効成分と共に投与される、請求項１〜３のいずれか一項記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
化合物（１）が、ベータブロッカー、炭酸脱水酵素阻害剤及びアドレナリンアゴニストからなる群より選択される更なる有効成分と共に投与される、請求項４記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）で示される化合物及びさらなる有効成分が、眼科的に許容し得る賦形剤を含む眼科用医薬製剤として投与される、請求項６又は７記載の使用のための式（Ｉ）で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
正常眼圧緑内障（ＮＴＧ）は、低眼圧緑内障、正常眼圧緑内障又は正常眼圧性緑内障とも呼ばれる。ＮＴＧは、開放隅角緑内障を模倣するが、眼圧（ＩＯＰ）上昇の所見がない進行性視神経障害である。ＮＴＧは、眼圧が正常範囲を超えることなく視神経に損傷が生じる緑内障の形態である。一般的には、「正常な」ＩＯＰ範囲は、１２〜２２mmHgである。
【０００２】
ＮＴＧの原因は未だ不明である。研究者は、一部の視神経が比較的低い眼圧レベルにより損傷される理由を研究し続けている。ＮＴＧの原因は知られておらず、正常な眼圧により一部の眼が損傷する理由から、ほとんどの医師は、薬物療法、レーザー療法及び外科的技術を使用して、眼圧をできるだけ低くすることによって正常眼圧緑内障を処置している。
【０００３】
一酸化窒素供与プロスタグランジン誘導体は、開放隅角緑内障（ＯＡＧ）又は高眼圧症（ＯＨＴ）の処置のためのＩＯＰ降下化合物として研究されている。
【０００４】
国際公開公報ＷＯ第２００５／０６８４２１号、同第２００９／１３６２８１号、同第２００７／０００６４１号及び同第２００７／００６４２号には、プロスタグランジンＦ２αアナログの一酸化窒素供与誘導体、例えば、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト及びタフルプロストが記載されている。これらの一酸化窒素供与プロスタグランジン誘導体により、それらの対応する親化合物より高い眼圧降下効力が示された。
【０００５】
ラタノプロステンブノド（ＬＢＮ）として公知であり、以下に開示される本発明の化合物（１）は、現在、原発性開放隅角緑内障（ＯＡＧ）又は高眼圧症（ＯＨＴ）を有する患者の処置のための臨床開発中である。Am J Ophthalmology 2016; Vol. 168:250−259及びOphthalmology 2016; Vol 123(5): 965 - 973には、開放隅角緑内障（ＯＡＧ）又は高眼圧症（ＯＨＴ）を有する対象において、０．０２４％ ラタノプロステンブノと０．５％ マレイン酸チモロールとの眼内圧降下効果を比較した２回の研究の結果が開示されている。
【０００６】
Adv Ther (2016) 33: 1612 - 1627には、開放隅角緑内障又は高眼圧症を有する日本人対象において、１年にわたるラタノプロステンブノドの長期安全性及び眼内圧有効性を評価した研究の結果が開示されている。
【０００７】
開放隅角緑内障は、眼内の液圧の上昇及び眼内圧の上昇に関連する緑内障の最も一般的な形態である。
【０００８】
局所プロスタグランジン、例えば、ラタノプロスト、ビマトプロスト及びトラボプロストは、ＮＴＧを処置するための第一選択治療である（Br J Ophthalmol. 2004, 88, 630 - 634；Clinical Ophthalmology 2012, 6, 1547 - 1552）。
【０００９】
アルファ２アドレナリンアゴニスト（例：ブリモニドリン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例：ドルゾラミド）及びベータ−アドレナリン性アンタゴニスト（例：チモロール）は、ＮＴＧを有する患者におけるＩＯＰを降下させるのに使用することができる他の局所剤である。
【００１０】
単独療法により眼内圧が十分に降下しない場合、プロスタグランジンに加えて、第２選択処置が選択される。併用療法により滴下回数を増やすことなく、単独療法より良好な圧力抑制を提供することができる場合でも、患者が２種類の薬剤の副作用に曝されるという潜在的な懸念がある。
【００１１】
例えば、高齢患者では、ベータブロッカーに関連する潜在的な全身性副作用のために、ベータブロッカーの併用療法への使用は、注意深く処方されるべきである。特定のベータブロッカーは、夜間の全身性低血圧及び視神経低血圧を引き起こす（Journal of Ophthalmology, Vol. 2014, ID 720385, 6 pages.）。
【００１２】
したがって、眼内圧を降下させ、有効かつ安全な治療を提供する他の治療剤が必要とされている。
【００１３】
本発明の一酸化窒素放出プロスタグランジンＦ２αアナログにより、正常範囲の眼内圧を有する眼において持続的な降圧効果が示され、更に、それらは、小柱網及びブドウ膜強膜経路の両方を通る房水の流出を増加させることにより作用する二重作用性ＩＯＰ降下剤である。それらの補完的な作用モードのために、本発明の一酸化窒素放出プロスタグランジンＦ２αアナログにより、眼圧のより良好な抑制が提供される。
【００１４】
発明の概要
一態様において、本発明は、正常眼圧緑内障を有する患者の眼内圧を降下させる方法であって、正常眼圧緑内障を有する対象の眼を、有効量の、以下に更に記載される式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出プロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩もしくは立体異性体を含む医薬組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、正常眼圧緑内障を処置する方法であって、正常眼圧緑内障を有する対象の眼を、有効量の、式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出プロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩もしくは立体異性体を含む医薬組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
【００１６】
本発明の方法について、医薬組成物を、眼科的に許容し得る媒体中の液剤、懸濁剤又は乳剤として投与することができる。
【００１７】
医薬組成物は、ベータ−ブロッカー、炭酸脱水酵素阻害剤及びアドレナリンアゴニストからなる群より選択される少なくとも１つのメンバーを更に含んでもよい。
【００１８】
本発明の方法について、対象の眼内圧は、医薬組成物と接触させる前には、１２〜２２mmHg又は２１mmHg以下又は１９mmHg以下である。対象の眼内圧を、少なくとも３mmHg又は少なくとも４mmHg降下させることができる。加えて、前記対象の降下した眼内圧を、少なくとも６ヶ月間又は少なくとも１年間持続させることができる。
【００１９】
本発明の方法について、医薬組成物を、少なくとも４週間又は少なくとも３ヶ月又は少なくとも６ヶ月又は少なくとも９ヶ月又は少なくとも１２ヶ月間、前記対象に投与することができる。
【００２０】
本発明の方法について、医薬組成物を、１日１回又は１日２回、対象に投与することができる。
【００２１】
別の態様では、本発明は、正常眼圧緑内障を有する患者の眼内圧を降下させる方法であって、正常眼圧緑内障を有する対象の眼を、有効量の、以下に更に記載される下記分子構造
【化１】
2019534296.tif 000002
を有する一酸化窒素供与プロスタグランジンＦ２αアナログ（化合物（１））又はその薬学的に許容し得る塩もしくは立体異性体を含む医薬組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、正常眼圧緑内障を処置する方法であって、正常眼圧緑内障を有する対象の眼を、有効量の一酸化窒素供与プロスタグランジンＦ２αアナログ（化合物（１））又はその薬学的に許容し得る塩もしくは立体異性体を含む医薬組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
【００２３】
本発明の方法について、化合物（１）を含む医薬組成物を、眼科的に許容し得る媒体中の液剤、懸濁剤又は乳剤として投与することができる。
【００２４】
医薬組成物は、ベータ−ブロッカー、炭酸脱水酵素阻害剤及びアドレナリンアゴニストからなる群より選択される少なくとも１つのメンバーを更に含んでもよい。
【００２５】
本発明の方法について、対象の眼内圧は、医薬組成物と接触させる前には、１２〜２２mmHg又は２１mmHg以下又は１９mmHg以下である。対象の眼内圧を、少なくとも３mmHg又は少なくとも４mmHg降下させることができる。加えて、前記対象の降下した眼内圧を、少なくとも６ヶ月間又は少なくとも１年間持続させることができる。
【００２６】
本発明の方法について、一酸化窒素供与プロスタグランジンＦ２αアナログ（化合物（１））を含む医薬組成物を、少なくとも４週間又は少なくとも３ヶ月又は少なくとも６ヶ月又は少なくとも９ヶ月又は少なくとも１２ヶ月間、前記対象に投与することができる。
【００２７】
本発明の方法について、一酸化窒素供与プロスタグランジンＦ２αアナログ（化合物（１））を含む医薬組成物を、１日１回又は１日２回、対象に投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】０．０２４％ 化合物（１）で処置された対象の各来院についての、ベースライ２１mmHg以下を有する他眼における平均日内ＩＯＰ（午前８時、正午１２時及び午後４時での測定の平均）を示す。
【図２】０．０２４％ 化合物（１）で処置された対象について、各外来でのベースラインＩＯＰ  １９mmHg以下の、処置研究及び非研究（他眼）の眼における平均ＩＯＰ（午前１０時に測定）を示す。
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明の目的は、正常眼圧緑内障を有する患者における眼内圧を降下させるための又は正常眼圧緑内障を処置するための方法における、式（Ｉ）で示される化合物の使用であり、ここで、式（Ｉ）
Ｒ−Ｘ−Ｙ−ＯＮＯ２      （Ｉ）
で示される化合物において、
Ｒは、式（ＩＩ）：
【化２】
2019534296.tif 000003
（式中、記号
【化３】
2019534296.tif 000004
は、単結合を表わし、
Ｌは、
【化４】
2019534296.tif 000005
である）
で示されるプロスタグランジン残基であり、
Ｘは、−Ｏ−であり、
Ｙは、下記意味：
− 直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン
を有する二価の基である。
【００３０】
本発明の別の目的は、正常眼圧緑内障を有する患者における眼内圧を降下させるための又は正常眼圧緑内障を処置するための、式（Ｉ）で示される化合物の使用であり、ここで、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒは、ラタノプロストのプロスタグランジン残基である。
【００３１】
本発明の別の目的は、正常眼圧緑内障を有する患者における眼内圧を降下させるための又は正常眼圧緑内障を処置するための、式（Ｉ）で示される化合物の使用であり、ここで、式（Ｉ）で示される化合物は、
【化５】
2019534296.tif 000006
からなる群より選択される。
【００３２】
本発明の別の目的は、正常眼圧緑内障を有する患者における眼内圧を降下させるための又は正常眼圧緑内障を処置するための、式（Ｉ）で示される化合物の使用であり、ここで、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒは、化合物（１）
【化６】
2019534296.tif 000007
である。
【００３３】
本発明の別の目的は、正常眼圧緑内障を有する患者における眼内圧を降下させるための又は正常眼圧緑内障を処置するための、上記定義された式（Ｉ）で示される化合物、並びにベータ−ブロッカー、炭酸脱水酵素阻害剤及びアドレナリンアゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの更なる有効成分の使用である。
【００３４】
本発明の別の目的は、正常眼圧緑内障を有する患者の眼内圧を降下させるための又は正常眼圧緑内障を処置するための、上記定義された化合物（１）、並びにベータ−ブロッカー、炭酸脱水酵素阻害剤及びアドレナリンアゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの更なる有効成分の使用である。
【００３５】
式（Ｉ）で示される化合物、特に化合物（１）は、患者の眼内圧が１２〜２２mmHg又は２１mmHg以下又は１９mmHg以下である場合に、正常眼圧緑内障を有する患者の眼内圧を降下させる又は正常眼圧緑内障を処置するのに使用することができる。
【００３６】
上記定義された式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物は、１日１回又は１日２回、少なくとも４週間又は少なくとも３ヶ月間又は少なくとも６ヶ月間又は少なくとも９ヶ月間又は少なくとも１２ヶ月間投与される。
【００３７】
上記言及されたように、また、本発明の目的は、少なくとも本発明の式（Ｉ）で示される化合物を、製薬分野で通常利用される非毒性アジュバント及び／又は担体と共に含有する、医薬組成物でもある。
【００３８】
好ましい投与経路は局所である。
【００３９】
本発明の化合物は、眼科的に許容し得る媒体中の液剤、懸濁剤又は乳剤（分散液剤）として投与することができる。本明細書で使用する場合、「眼科的に許容し得る媒体」という用語は、化合物と非反応性であり、患者への投与に適した任意の物質又は物質の組み合わせを指す。
【００４０】
患者の眼への局所適用に適した水性媒体が好ましい。
【００４１】
本発明の眼科用組成物に使用するのに望まくあることができる他の成分は、抗菌剤、保存剤、共溶媒、界面活性剤及び粘度向上剤を含む。
【００４２】
プロスタグランジンニトロ誘導体の用量は、標準的な臨床技術により決定することができ、Physician’s Desk Reference, Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J., 58th Ed., 2004；The pharmacological basis of therapeutics, Goodman and Gilman, J. G. Hardman, L. e. Limbird, Tenth Edに報告されているように、対応する誘導体化がされていない市販のプロスタグランジン化合物について記載されているものと同じ範囲又はそれ未満である。
【００４３】
該組成物は、活性化合物の１適用あたりに、０．１〜０．３０μg、特に１〜１０μgを含有する。
【００４４】
処置は、約３０μlに相当する一滴の組成物を患者の眼に１日約１〜２回投与することで有利に行うことができる。
【００４５】
本発明の化合物は、緑内障又は高眼圧症の処置に有用であることが公知の他の薬剤と共に、別々に又は組み合わせてのいずれかで使用することができることが、更に企図される。例えば、本発明の化合物は、（ｉ）ベータ−ブロッカー、例えば、チモロール、ベタキソロ−ル、レボブノロ−ル等（ＵＳ第４，９５２，５８１号を参照のこと）；（ｉｉ）炭酸脱水酵素阻害剤、例えば、ブリンゾラミド；（ｉｉｉ）クロニジン誘導体、例えば、アプラクロニジン又はブリモニジンを含むアドレナリンアゴニスト（ＵＳ第５，８１１，４４３号を参照のこと）と組み合わせることができる。また、上記報告された化合物のニトロオキシ誘導体、例えば、ベータ−ブロッカーのニトロオキシ誘導体、例えば、ＵＳ第６，２４２，４３２号に記載されているものとの組み合わせも企図される。
【００４６】
本明細書で使用する場合、ＮＴＧは、１２〜２２mmHgのＩＯＰ範囲を有する患者を指す。
【００４７】
ＮＴＧは、損傷の徴候について視神経を観察することにより診断することができる。第１の例として、検眼鏡が、眼の近くに保持される。暗室において、検眼鏡からの光により、医師は瞳孔を通して見て、視神経の形状や色を調べることができる。カップ状にあるか又は健康なピンク色ではない神経が、懸念材料である。第２の例は、視野試験である。この試験では、患者の完全な視野のマップが生成される。医師は、この試験を使用して、視神経への損傷により引き起こされる可能性のある視力喪失の領域をチェックすることができる。これは、視野の中心付近から縁までのどこかで起こる人の視力のわずかな変化として現れるであろう。これらの変化は、必ずしも患者に自覚されるものではない。
【００４８】
本発明の化合物は、下記のように合成することができる。
【００４９】
合成手順
上記定義された一般式（Ｉ）で示される化合物を、
ｉ）式（ＩＩＩ）
【化７】
2019534296.tif 000008
［式中、記号
【化８】
2019534296.tif 000009
は、単結合を表わし、
Ｌは、
【化９】
2019534296.tif 000010
であり、
Ｐは、Ｈ又はヒドロキシル保護基、例えば、シリルエーテル、例えば、トリメチルシリル、tert−ブチル−ジメチルシリル又はアセチル及びT. W. Greene 「Protective groups in organic synthesis」, Harvard University Press, 1980, 2nd edition, p.14 - 118に記載されているものであり、
Ｗは、−ＯＨ、Ｃｌ又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ５アルキルである］
で示される化合物を、式（ＩＶ）Ｚ−Ｙ−Ｑ
［式中、
Ｙは、上記定義されたとおりであり、Ｚは、ＨＸ又はＺ１であり、Ｘは、上記定義されたとおりであり、Ｚ１は、塩素、臭素、ヨウ素、メシル、トシルからなる群より選択され、
Ｑは、−ＯＮＯ２又はＺ１である］
で示される化合物と反応させることにより、かつ
ｉｉ）ＱがＺ１である場合、工程ｉ）で得られた化合物を、適切な有機溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ＤＭＦ中で、硝酸塩源、例えば、硝酸銀、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸鉄、硝酸亜鉛又は硝酸テトラアルキルアンモニウム（ここで、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである）と反応させること（同反応を、暗所において、室温から溶媒の沸点までの温度で行う。好ましい硝酸塩源は、硝酸銀である）により、ニトロ誘導体に変換することにより、かつ
ｉｉｉ）場合により、工程ｉ）又はｉｉ）で得られた化合物を、T. W. Greene 「Protective groups in organic synthesis」, Harvard University Press, 1980, 2ndedition, p. 68 - 86に記載されているように脱保護すること（フッ化物イオンは、シリルエーテル保護基を除去するのに好ましい方法である）により、
調製することができる。
【００５０】
−式（ＩＩＩ）（式中、Ｗ＝−ＯＨ及びＰ＝Ｈ）で示される化合物と式（ＩＶ）（式中、Ｙ及びＱは、上記定義されたとおりであり、Ｚは、ＨＸである）で示される化合物との反応を、脱水剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）、及び触媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で行うことができる。この反応を、乾燥させた不活性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素中において、−２０℃〜４０℃の温度で行う。この反応は、３０分〜３６時間の範囲の時間内で完了する。
【００５１】
式（ＩＩＩ）（式中、Ｗ＝−ＯＨ及びＰ＝Ｈ）で示される化合物は市販されている。
【００５２】
式（ＩＩＩ）（式中、Ｗ＝−ＯＨであり、Ｐは、ヒドロキシル保護基である）で示される化合物を、対応する化合物（式中、Ｐ＝Ｈ）から、当技術分野において周知のように、例えば、T. W. Greene 「Protective groups in organic synthesis」, Harvard University Press, 1980, 2ndedition, p.14 - 118に記載されているように調製することができる。
【００５３】
−式（ＩＩＩ）（式中、Ｗ＝−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１であり、ここで、Ｒ１は、上記定義されたとおりであり、Ｐ＝Ｈ又はヒドロキシル保護基である）で示される化合物と式（ＩＶ）（式中、Ｙは、上記定義の通りであり、Ｚは、−ＯＨであり、Ｑは、−ＯＮＯ２である）で示される化合物との反応を、触媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で行うことができる。この反応を、不活性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素中において、−２０℃〜４０℃の温度で行う。この反応を、３０分〜３６時間の範囲内で完了させる。
【００５４】
−式（ＩＩＩ）（式中、Ｗ＝−ＯＨ、Ｐ＝Ｈ、Ｌは上記定義されている）で示される化合物と式（ＩＶ）（式中、Ｙは、上記定義されたとおりであり、Ｚは、Ｚ１であり、Ｑは、−ＯＮＯ２である）で示される化合物との反応を、有機塩基、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン又は無機塩基、例えば、アルカリ土類金属炭酸塩もしくは水酸化物、炭酸カリウム、炭酸セシウムの存在下で、不活性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素中において、−２０℃〜４０℃、好ましくは、５℃〜２５℃の温度で行うことができる。この反応を、１〜８時間の範囲内で完了させる。Ｚ１が塩素又は臭素の中から選択される場合、この反応を、ヨウ素化合物、例えば、ＫＩの存在下で行う。
【００５５】
式（ＩＩＩ）（式中、Ｗ＝Ｃｌであり、Ｐは、上記定義されたとおりである）で示される化合物と式（ＩＶ）（式中、Ｙは、上記定義されたとおりであり、Ｚは、−ＯＨであり、Ｑは、−ＯＮＯ２である）で示される化合物との反応を、有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ピリジンの存在下で行うことができる。この反応を、不活性有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素中において、−２０℃〜４０℃の温度で行う。この反応を、３０分〜３６時間の範囲内で完了させる。
【００５６】
式（ＩＩＩ）（式中、Ｗ＝Ｃｌ）で示される化合物を、対応する酸（式中、Ｗ＝−ＯＨ）から、塩化チオニル又は塩化オキサリル、ＰＩＩＩ又はＰＶのハロゲン化物との、不活性溶媒、例えば、トルエン、クロロホルム、ＤＭＦ中での反応により得ることができる。
【００５７】
式ＨＯ−Ｙ−ＯＮＯ２（式中、Ｙは、上記定義されたとおりである）で示される化合物を、下記のように得ることができる。対応するジオール誘導体は、市販されているか又は周知の反応により合成され、ＨＯ−Ｙ−Ｚ１（式中、Ｚ１は、上記定義されたとおりである）に、周知の反応により、例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリル、ＰＩＩＩ又はＰＶのハロゲン化物、塩化メシル、塩化トシルとの反応により、不活性溶媒、例えば、トルエン、クロロホルム、ＤＭＦ等中において変換される。ニトロ誘導体への変換を、上記されたように行う。代替的に、ジオール誘導体を、硝酸及び無水酢酸との反応により、文献で周知の方法に従って、−５０℃〜０℃の温度範囲でニトロ化することができる。
【００５８】
式Ｚ１−Ｙ−ＯＮＯ２（式中、Ｙ及びＺ１は、上記定義されたとおりである）で示される化合物を、市販されているか又は文献で周知の方法に従って合成されるハロゲン誘導体Ｚ１−Ｙ−Ｈａｌから、上記されたニトロ誘導体への変換により得ることができる。
【００５９】
式Ｈ−Ｘ−Ｙ−Ｚ１（式中、Ｘ、Ｙ及びＺ１は、上記定義されたとおりである）で示される化合物は、市販されているか又は文献で周知の方法に従って合成されるヒドロキシル誘導体Ｈ−Ｘ−Ｙ−ＯＨから、周知の反応により、例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリル、ＰＩＩＩ又はＰＶのハロゲン化物、塩化メシル、塩化トシルとの、不活性溶媒、例えば、トルエン、クロロホルム、ＤＭＦ等中においての反応により得ることができる。
【００６０】
参考例１
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２α（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸  ４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（化合物１）の合成
Ｉ  合成経路
【化１０】
2019534296.tif 000011
【００６１】
ＩＩ  実験
ＩＩ．１  ４−ブロモブタノールの調製
テトラヒドロフラン（１２．５ｇ、１７３mmol）を５〜１０℃に冷却した反応器に窒素下で充填した。ついで、臭化水素（７．０ｇ、８６．５mmol）をゆっくり加え、この反応媒体を５〜１０℃で４．５時間の期間にわたって撹拌した。この混合物を２２．５ｇ 冷水で希釈し、この溶液のｐＨを、温度を５〜１０℃に維持しながら、２７．６５％ 水酸化ナトリウム（２．０ｇ）を加えることにより、ｐＨ＝５〜７に調節した。ついで、この溶液をジクロロメタン（１３．２５ｇ）で２回抽出した。合わせた有機相を２５％ ブライン（７．５ｇ）で洗浄し、２７．６５％ 水酸化ナトリウムにより、ｐＨ＝６〜７に調節し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ジクロロメタンを蒸発させ、粗製の４−ブロモブタノール（１０．３ｇ、６６．９mmol）を収率約７７％で得た。
【００６２】
ＩＩ．２  ４−ブロモブチルナイトラートの調製
−５〜５℃に冷却した反応器中で、発煙硝酸（８．５ｇ、１３５mmol）をジクロロメタン（１８．０ｇ、２１２mmol）中の９８％ 硫酸（１３．０ｇ、１３０mmol）の溶液にゆっくり加えた。ついで、４−ブロモブタノール（１０．２ｇ、６６．６mmol）をこの混合物に加え、この反応媒体を−５〜５℃で２〜５時間の期間にわたって撹拌した。この混合物を、温度を−５℃〜３℃に維持しながら、冷水（１１０ｇ）に注いだ。デカンテーション後、上部水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、２７．６５％ 水酸化ナトリウムの添加によりｐＨ＝６〜７に調節し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ジクロロメタンを真空下で蒸発させ、粗製の４−ブロモブチルナイトラート（１２．７ｇ、６４．１mmol）を収率約９６％で回収した。
【００６３】
ＩＩ．３  ［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸  ４−（ニトロオキシ）ブチルエステルの調製
ラタノプロスト酸（９７．７％、Ｓ異性体＜１％）（２１３mg、０．５４mmol）を５．０ｇ 無水ＤＭＦに溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（２０６mg、１．４９mmol）、ＫＩ（７７mg、０．４６mmol）及び４−ブロモブチルニトラート（８０５mg、塩化メチレン中の２５％w/w、１．０２mmol）を添加した。この反応混合物を加熱し、ロータリーエバポレーターにおいて、４５〜５０℃で撹拌した。
【００６４】
１．５時間後、ＴＬＣ（Ｓｉ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、５％）では、開始酸が示されなかった。
【００６５】
この反応混合物を酢酸エチル １００mlで希釈し、ブライン（３×５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、黄色がかった油状物（４２０mg）を与えた。
【００６６】
１Ｈ  ＮＭＲ／１３Ｃ  ＮＭＲにより、一部の開始材料である４−ブロモブチルナイトラート及びＤＭＦと共に、主要生成物としてターゲット分子が示された。
【００６７】
ＨＰＬＣには、開始酸は示されなかった。残留溶媒、４−ブロモブチルナイトラート及びターゲットエステルが、主なピークであった。ブチルナイトラートエステルは、ラタノプロストと同様のＵＶスペクトルを示し、相対保持時間は、予想どおりであった。
【００６８】
装置：Bruker  ３００ＭＨｚ
溶媒：ＣＤＣｌ３
【００６９】
1H-NMR (CDCl3) ?: 7.29-7.19 (5H, m, Ar); 5.45 (1H, m, CH=CH); 5.38 (1H, m, CH=CH); 4.48 (2H, t, CH2-ONO2); 4.18 (1H, m, CH-OH); 4.10 (2H, t, COOCH2); 3.95 (1H, m, CH-OH); 3.68 (1H, m, CH-OH); 2.87-2.60 (2H, m); 2.35 (2H, t); 2.25 (2H,m); 2.13 (2H,m); 1.90-1.35 (16H, m)。
13C-NMR (CDCl3) ppm: 173.94 (C=O); 142.14; 129.55 (C5); 129.50 (C6); 128.50; 125.93 78.80 (C11); 74.50 (C9); 72.70(C-ONO2); 71.39 (C15); 63.57; 52.99 (C12); 51.99 (C8); 41.30 (C10); 39.16 (C16); 33.66; 32.21; 29.73; 27.04; 26.70; 25.04; 24.91; 23.72; 15.37。
【００７０】
参考例２
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸  ３−（ニトロオキシ）プロピルエステル（化合物３）の合成
化合物を、ラタノプロスト酸及び３−ブロモプロパノールから開始して、化合物１について記載された手順を使用して合成する。
【００７１】
参考例３
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸  ２−（ニトロオキシ）エチルエステル（化合物２）の合成
化合物を、ラタノプロスト酸及び２−ブロモエタノールから開始して、化合物１について記載された手順を使用して合成する。
【００７２】
参考例４
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸  ６−（ニトロオキシ）ヘキシルエステル（化合物５）の合成
化合物を、ラタノプロスト酸及び６−ブロモヘキサノールから開始して、化合物１について記載された手順を使用して合成する。
【００７３】
参考例５
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸  ２−（ニトロオキシ）−１−メチルエチルエステル（化合物４）の合成
化合物を、ラタノプロスト酸及び１−ブロモ−２−プロパノールから開始して、化合物１について記載された手順を使用して合成する。
【００７４】
参考例６
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸２  −（ニトロオキシ）プロピルエステル（化合物６）の合成
化合物を、ラタノプロスト酸及び２−クロロ−１−プロパノールから開始して、化合物１について記載された手順を使用して合成する。
【００７５】
参考例７
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２α（Ｒ＊），３α，５α］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸  ４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（化合物１）を使用する眼科用組成物
【表１】
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バッファー：
ＮａＣｌ  ４．１mg/ml
ＮａＨ２ＰＯ４（無水物）  ４．７４mg/ml
ＮａＨ２ＰＯ４（一水和物）  ４．６mg/ml
【００７６】
実施例１
正常範囲のＩＯＰを有する眼における一酸化窒素供与プロスタグランジンＦ２αアナログ（化合物（１））の眼内圧（ＩＯＰ）降下効果の評価
１．ベースラインＩＯＰ≦２１mmHgの眼における化合物（１）による眼内圧降下
以下で報告される知見は、開放隅角緑内障又は高眼圧症を有する対象において、媒体に溶解させた化合物（１）の０．０２４％ 溶液の眼内圧（ＩＯＰ）降下効果を評価した、２回の多施設二重マスク平行群第３相臨床試験の結果の事後解析から得られる。
【００７７】
１８歳以上の対象に、１日１回夜に一滴の化合物（１）の０．０２４％ 溶液を、そして朝に媒体を、又は１日２回、０．５％ マレイン酸チモロールを、３ヶ月間滴下した（活性制御有効相）。その後、全ての対象に、化合物（１）を１回目の研究では更に９ヶ月間又は２回目の研究（非盲検安全性延長期）では３ヶ月間滴下した。
【００７８】
眼内圧（ＩＯＰ）を、ベースライン、２週間、６週間、３ヶ月、６ヶ月（両方の研究）並びに９ヶ月及び１２ヶ月（１回目の研究のみ）を含む全ての来院時において、午前８時、正午１２時及び午後４時に測定した。
【００７９】
０．０２４％ 化合物（１）で１日１回夜に（ｎ＝５０；１２ヶ月までの処置）又は０．５％ マレイン酸チモロールで１日２回（ｎ＝１７；３ヶ月間の処置）処置した、ベースラインにおいて正常ＩＯＰを有する研究対象でない眼（すなわち、他眼）を特定し、ＩＯＰアウトカムを、記述統計及び平均についての両側９５％信頼区間（ＣＩ）を使用してまとめた。
【００８０】
正常ＩＯＰを、主に白人集団において、２１mmHg以下（平均日内；午前８時、正午１２時及び午後４時の測定値の平均）と定義した。
【００８１】
結果
化合物（１）により、１２ヶ月の研究期間にわたって、ベースラインで正常範囲のＩＯＰを有する眼において、ＩＯＰが４．２〜４．９mmHg降下した。
【００８２】
研究の３ヶ月有効相の間に、化合物（１）により、ベースラインで正常範囲のＩＯＰを有する眼において、ＩＯＰが４．６〜４．９mmHg降下し、一方、マレイン酸チモロールにより、ＩＯＰが３．６〜４．５mmHg降下した。
【００８３】
この結果から、化合物（１）が正常範囲のＩＯＰを有する眼におけるＩＯＰ降下に有効であり、マレイン酸チモロールより有効であると考えられることが示された。
【００８４】
マレイン酸チモロールは、ベータ−ブロッカーであり、緑内障の治療に使用される主要なＩＯＰ降下剤の１つである。
【００８５】
図１に、０．０２４％ 化合物（１）で処置された対象の各来院についての、ベースライ２１mmHg以下を有する他眼における平均日内ＩＯＰ（午前８時、正午１２時及び午後４時での測定の平均）を示す。
【００８６】
９〜１２ヶ月のデータについては、１回目の研究（ｎ＝２７）を指す。
【００８７】
正常ＩＯＰを、主に白人集団における２１mmHg以下（平均日内）と定義した。
【００８８】
化合物（１）により、正常な眼内圧（ＩＯＰ）の眼を有する集団において、眼内圧を４．２〜４．９mmHg降下させた。
【００８９】
その結果から、０．０２４％ 化合物（１）の１日１回の夜間の投与が正常範囲のＩＯＰを有する眼におけるＩＯＰ降下に有効であることが示される。
【００９０】
図１に、各来院の午前８時、正午１２時及び午後４時での平均ＩＯＰを示す。
【００９１】
２．ベースラインＩＯＰ  １９mmHg以下の眼における化合物（１）による眼内圧降下
以下に報告される知見が、開放隅角緑内障（正常眼圧緑内障、色素性緑内障又は偽粘液剥脱性緑内障を含む）又は高眼圧症を有する日本人対象において、媒体に溶解させた化合物（１）の０．０２４％ 溶液のＩＯＰ降下効果を評価した、単一群、多施設、非盲検第３相臨床試験の結果の事後解析から得られる。
【００９２】
方法
２０歳以上の対象に、化合物（１）の０．０２４％ 溶液を１滴、１日１回夜に１２ヶ月間滴下した。眼内圧をベースラインにある午前１０時に測定し、その後４週間毎に合計１３回の来院について測定した。０．０２４％ 化合物（１）で１日１回夜に処置した、ベースラインにおいて正常ＩＯＰを有する研究及び非研究（すなわち、他眼）の眼を特定し（処置研究及び処置他眼についてそれぞれ、ｎ＝６６及びｎ＝７９）、ＩＯＰアウトカムを、記述統計及び平均についての両側９５％信頼区間（ＣＩ）を使用してまとめた。
【００９３】
アジア人集団が典型的には非アジア人集団より低いＩＯＰを有するため、正常ＩＯＰを、日本人集団において、１９mmHg以下（午前１０時に測定された平均ＩＯＰ）と定義した。
【００９４】
結果
化合物（１）により、１２ヶ月の試験期間にわたり、ベースラインでの正常範囲のＩＯＰを有する日本人集団において、ＩＯＰが、研究眼で３．４〜４．２mmHg及び処置他眼で３．２〜３．９mmHg降下した。
【００９５】
図２に、０．０２４％ 化合物（１）で処置された対象について、各外来でのベースラインＩＯＰ  １９mmHg以下の、処置研究及び非研究（他眼）の眼における平均ＩＯＰ（午前１０時に測定）を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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