(57)【要約】  本発明は、ピラノース環がα−Ｄ−ガラクトピラノースであり、Ａが（２）および（３）から選択される一般式（１）の化合物に関する。式（１）の化合物は、ガレクチン−３などのガレクチンとヒトなどの哺乳動物のリガンドとの結合に関連する障害の治療方法における使用に適している。さらに、本発明は、ガレクチン−３などのガレクチンとヒトなどの哺乳動物のリガンドとの結合に関する障害の治療方法に関する。
2019522007.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）のＤ−ガラクトピラノース化合物であって、
【化１】
2019522007.tif 000112
式中、
ピラノース環はα−Ｄ−ガラクトピラノースであり、
Ａは、
【化２】
2019522007.tif 000113
および
【化３】
2019522007.tif 000114
から選択され、
式中、Ｈｅｔ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３および場合によりＦで置換されたＳＣＨ３から選択される基で場合により置換されたピリジニル、または、Ｈ、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３および場合によりＦで置換されたＳＣＨ３から選択される基で場合により置換されたピリミジルから選択され、
式中、Ｒ１−Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３および場合によりＦで置換されたＳＣＨ３からなる群から独立して選択され、
ＸはＳ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され、
Ｂ１は、ａ）５員または６員ヘテロ芳香環で置換され、場合により、ＣＮ、ハロゲン、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３、場合によりＦで置換されたＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、およびＲ１４−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ１４はＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される）から選択される置換基で置換されたＣ１−６アルキルまたは分枝Ｃ３−６アルキル；または、フェニルで置換され、場合により、ＣＮ、ハロゲン、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３、場合によりＦで置換されたＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＨおよびＲ１５−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ１５はＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される）から選択される置換基で置換されたＣ１−６アルキル、ｂ）ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（式中、Ｒ２２およびＲ２３はＨ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピルおよびイソプロピルから独立して選択される）、場合によりＦで置換されたＣ１−３アルキル、場合によりＦで置換されたシクロプロピル、場合によりＦで置換されたイソプロピル、場合によりＦで置換されたＯＣ１−３アルキル、場合によりＦで置換されたＯ−シクロプロピル、場合によりＦで置換されたＯ−イソプロピル、ＮＲ２８Ｒ２９（式中、Ｒ２８およびＲ２９はＨ、Ｃ１−３アルキルおよびイソプロピルから独立して選択される）、ＯＨ、およびＲ１６−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ１６はＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される）から選択される基で場合により置換されたフェニルまたはナフチルなどのアリール、ｃ）ハロゲン、ＣＮ、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３、場合によりＦで置換されたＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、およびＲ１７−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ１７はＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される）から選択される置換基で場合により置換されたＣ５−７シクロアルキル、ｄ）ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５（式中、Ｒ２４およびＲ２５はＨ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピルおよびイソプロピルから独立して選択される）、場合によりＦで置換されたＣ１−３アルキル、場合によりＦで置換されたシクロプロピル、場合によりＦで置換されたイソプロピル、場合によりＦで置換されたＯＣ１−３アルキル、場合によりＦで置換されたＯ−シクロプロピル、場合によりＦで置換されたＯ−イソプロピル、ＮＲ３０Ｒ３１（式中、Ｒ３０およびＲ３１はＨ、Ｃ１−３アルキルおよびイソプロピルから独立して選択される）、ＯＨ、およびＲ１８−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ１８はＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される）から選択される基で場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルなどのヘテロ環、および、ｅ）Ｃ１−６アルキルまたは分枝Ｃ３−６アルキル、から選択される上記化合物、または
その薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ａが式２から選択され、式中、Ｒ１−Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、場合によりＦで置換されたメチル、および場合によりＦで置換されたＯＣＨ３から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが式２から選択され、式中、Ｒ１およびＲ５がＨから選択され、Ｒ２−Ｒ４がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが式２から選択され、式中、Ｒ１およびＲ５がＨから選択され、Ｒ２およびＲ４がＦから選択され、Ｒ３がＢｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが式２から選択され、式中、Ｒ１およびＲ５がＨから選択され、Ｒ２がＦから選択され、Ｒ３−Ｒ４がＣｌから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが式２から選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５がＨから選択され、Ｒ３およびＲ４がＦおよびＣｌから選択される、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが式３から選択され、式中、Ｈｅｔ１が、Ｂｒ、ＦおよびＣｌから選択される基で場合により置換されたピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが式３から選択され、式中、Ｈｅｔ１は、ＦおよびＣｌから選択される基で置換されたピリジニルである、請求項１または７に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＳから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂ１が、ハロゲン、ＣＮ、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３、場合によりＦで置換されたＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、Ｒ１６−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される）、−ＣＯＯＨ、ＮＲ２８Ｒ２９（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよびイソプロピルから独立して選択される）および−ＣＯＮＨ２から選択される基で場合により置換されたフェニルまたはナフチルなどのアリールから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂ１が、フェニル、またはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニルから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂ１が、Ｃｌなどのハロゲンから選択される２個の置換基で置換されたフェニルから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂ１が、ハロゲン、ＣＮ、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３、場合によりＦで置換されたＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３０Ｒ３１（式中、Ｒ３０およびＲ３１は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよびイソプロピルから独立して選択される）、およびＲ１８−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される）から選択される基で場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルなどのヘテロ環から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂ１が、ハロゲンおよびＣＮ、例えばＣｌ、ＢｒおよびＣＮから選択される基で置換されたピリジニルから選択される、請求項１〜９および１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
４−ブロモ−５−シアノ−２−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
４−クロロ−５−シアノ−２−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
２−クロロ−４−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−ブロモ−２−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
４−クロロ−２−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−ブロモ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド；
５−クロロ−６−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−ブロモ−２−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル−３−デオキシ−３−［４−（３，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，５−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
３，４−ジクロロフェニル−３−デオキシ−３−［４−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；および
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（５−クロロ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
医薬として使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物と、場合により薬学的に許容される添加物、例えば担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
ヒトなどの哺乳動物におけるリガンドへのガレクチン−３の結合に関連する障害を治療するための方法で使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の使用のための化合物であって、前記障害が、炎症；線維症、例えば肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科的線維症および皮膚および心臓の線維症；瘢痕；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；外科的癒着；敗血症性ショック；癌、例えば癌腫、肉腫、白血病およびリンパ腫、例えばＴ細胞リンパ腫；転移性の癌；自己免疫疾患、例えば乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス；代謝障害；心臓病；心不全；病理学的血管新生、例えば眼の血管新生または眼の血管新生に関連する疾患または状態、例えば癌に関連する血管新生；眼疾患、例えば加齢性黄斑変性症および角膜血管新生；アテローム性動脈硬化症；代謝性疾患、例えば糖尿病；喘息および他の間質性肺疾患、例えばヘルマンスキー・パドラク症候群、中皮腫；肝臓疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝炎からなる群から選択される、上記化合物。
【請求項２０】
ヒトなどの哺乳動物におけるリガンドへのガレクチン−３の結合に関連する障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物が、前記治療を必要とする哺乳動物に投与される、上記方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、前記障害が、炎症；線維症、例えば肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科的線維症および皮膚および心臓の線維症；瘢痕；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；外科的癒着；敗血症性ショック；癌、例えば癌腫、肉腫、白血病およびリンパ腫、例えばＴ細胞リンパ腫；転移性の癌；自己免疫疾患、例えば乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス；代謝障害；心臓病；心不全；病理学的血管新生、例えば眼の血管新生または眼の血管新生に関連する疾患または状態、例えば癌に関連する血管新生；眼疾患、例えば加齢性黄斑変性症および角膜血管新生；アテローム性動脈硬化症；代謝性疾患、例えば糖尿病；喘息および他の間質性肺疾患、例えばヘルマンスキー・パドラク症候群、中皮腫；肝臓疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝炎からなる群から選択される、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、医薬品としての化合物の使用、および哺乳類における炎症；線維症；瘢痕；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；外科的癒着；敗血症性ショック；癌；自己免疫疾患；代謝障害；心臓病；心不全；病理学的血管新生；眼疾患；アテローム性動脈硬化症；代謝性疾患；喘息および他の間質性肺疾患；および肝障害の治療のための医薬品の製造における化合物の使用に関する。本発明は、この新規化合物を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ガレクチンは、特有の炭水化物認識ドメイン（ＣＲＤ）を有するタンパク質である（Ｌｅｆｆｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００４）。これは、アミノ酸約１３０個（約１５ｋＤａ）の密接に折り畳まれたβサンドイッチであり、１）β‐ガラクトース結合部位、および２）アミノ酸約７個の配列モチーフに十分な類似性があり、その大部分（約６残基）がβ‐ガラクトース結合部位を構成するという２つの定義される特徴を有する。しかしながら、天然糖類のしっかりとした結合にはβ‐ガラクトース部位に隣接する部位が必要であり、これらの異なる選択性がガレクチンに天然糖類に対する異なる精密な特異性を与える。
【０００３】
最近のヒト、マウスおよびラットのゲノム配列の完成により、１つの哺乳動物ゲノムにおいて約１５種のガレクチンおよびガレクチン様タンパク質が種間でわずかに変化していることが明らかになった（Ｌｅｆｆｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００４）。
【０００４】
ガレクチンサブユニットは、単一のペプチド鎖内に１個または２個のＣＲＤのいずれかを含むことができる。第１のカテゴリーであるモノＣＲＤガレクチンは、脊椎動物においてモノマーまたはダイマー（２種）として生じ得る。最もよく研究されたガレクチンは、ダイマーガレクチン−１と、溶液中ではモノマーであるがリガンドと会合すると凝集して多量体になるガレクチン−３である（Ｌｅｐｕｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）。これらは最初に発見されたガレクチンであり、多くの組織に豊富に含まれている。
【０００５】
現在、ＰｕｂＭｅｄにはガレクチンについて５７００以上の出版物があり、ほとんどが、上述したように、ガレクチン−１（＞１４００）およびガレクチン−３（＞２８００）についてである。強い証拠が、例えば炎症および癌、ならびに発達におけるガレクチンの役割を示唆している（Ｂｌｉｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１５、Ｅｂｒａｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。
【０００６】
ガレクチンは、遊離リボソーム上のシグナルペプチドなしで、細胞質ゾルタンパク質として合成される。それらのＮ末端は、細胞質ゾルタンパク質の典型的な修飾であるアセチル化され、それらは長期間細胞質ゾルに存在する（分泌タンパク質の典型ではない）。そこから、それらは核、特定の細胞質ゾル部位を標的とし得るか、または、まだ知られていないが、おそらく例えばＩＬ−１の搬出（Ｌｅｆｆｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００４；Ａｒｔｈｕｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）と同様に、非古典的（非ＥＲ−ゴルジ）経路によって（誘導されるか、または構成的に）分泌され得る。ガレクチンはまた、これらの全ての区画で機能することができ、ガレクチン−３については、評価の高い機関誌に発表されたしっかりした証拠が、核内のＲＮＡスプライシング、細胞質ゾル内のアポトーシスの阻害、破壊された小胞周囲の蓄積、繊管の中心を構成する微小管との関連、細胞シグナル伝達と接着に対する様々な細胞外効果の役割を裏付けている（Ｅｌｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．２０１５、Ｆｕｎａｓａｋａ  ｅｔ  ａｌ．２０１４、Ａｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１５、Ｃｌａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。他のガレクチンはまた、アポトーシスを増強し、ある細胞の細胞周期および分化を調節することによって、細胞質ゾル内で作用し得る。ほとんどのガレクチンは、糖タンパク質（例えば、ラミニン、インテグリンおよびＩｇＥ受容体）を架橋することによって細胞外にも作用し、おそらく超分子秩序配列を形成し（Ｅｌｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）、それによって細胞接着を調節し、細胞内シグナルを誘導し得る。これに関連して、近年、細胞内輸送および糖タンパク質受容体の細胞表面提示に影響を及ぼす膜内でのミクロドメイン（格子）の形成を含むこれらのガレクチン機能の分子メカニズムの出現が見られる（Ｅｌｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）。これは、細胞培養、ヌル変異体マウス、およびガレクチンまたはガレクチン阻害剤で処理した動物で証明されている。
【０００７】
ガレクチン−３阻害剤の潜在的な治療的使用
ガレクチン−３は多様な現象に関与しており、したがって阻害剤は複数の用途を有する可能性がある（Ｂｌａｎｃｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。これを特異性の欠如または科学的な焦点の欠如と考えることは容易である。したがって、アスピリンおよびシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−ＩＩ）との類推は有用である。ＣＯＸは、広範囲のプロスタグランジンの前駆体を生成し、したがって、多様な配列の生物学的メカニズムに関与する。それらの阻害剤、アスピリンおよび他のＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）も、広範かつ多様な効果を有する。それにもかかわらず、これらの阻害剤は医学的に非常に有用であり、いくつかの異なる特定の有用性を有する。
【０００８】
したがって、ガレクチンが、ＣＯＸのように、基本的な生物学的調節メカニズムの一部である場合（まだ知られていないが）、異なる状況で異なる目的のために「本質的に使用される」可能性が高い。ガレクチン阻害剤は、ＮＳＡＩＤのようにシステム全体を一掃することは期待されないが、バランスを少し傾けることは期待される。
【０００９】
炎症の抑制
ガレクチン−３の炎症促進性の役割は、炎症部位における細胞の誘導、免疫細胞に対する様々な効果（例えば、好中球における酸化的バーストおよび単球における走化性）、およびヌル変異体マウスの主に好中球およびマクロファージにおける炎症応答の低下によって示される（Ｂｌｉｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１５、Ａｒｔｈｕｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）。重要なことに、最近の研究では、ガレクチン−３がマクロファージＭ２の分化および筋線維芽細胞の活性化に重要な律速因子であることが確認されており、線維症の発症に影響を与える（Ｍａｃｋｉｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２００８；Ｍａｃｋｉｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１２、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。
【００１０】
炎症は、侵入する生物および組織損傷に対する身体の保護的応答である。しかし、炎症は、不均衡である場合しばしば破壊的であり、多くの疾患において病理の一部として発生する。このため、炎症の薬理学的調節に大きな医学的関心がある。ガレクチン−３阻害剤は、これに利用可能な武器に重要な添加物を提供すると期待されている。
【００１１】
線維症関連疾患の治療
線維化におけるガレクチン−３の可能性のある役割についての考えは、マクロファージ分化に関する細胞およびｅｘ  ｖｉｖｏ研究（Ｍａｃｋｉｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２００８）、ならびに
マクロファージ分化および筋線維芽細胞活性化に関するｉｎ  ｖｉｖｏ研究（Ｍａｃｋｉｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）に由来する。簡単に言えば、この仮説によると、ガレクチン−３は、細胞表面の滞留を延長し、したがって、例えばＴＧＦ−β受容体など（ＭａｃＫｉｎｎｏｎ、２０１２）、特定の受容体の応答性を増強することが示され（Ｅｌｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）、これにより、代替マクロファージのＭ２マクロファージへの分化および筋線維芽細胞活性化が調節される。
【００１２】
したがって、ガレクチン−３は、ＴＧＦ−βシグナル伝達および代替マクロファージ分化および筋線維芽細胞活性化の内因性エンハンサーとしての良好な候補であるため、ガレクチン−３阻害剤は、線維症および有害な組織リモデリングの治療に非常に有用であり得る。
【００１３】
癌の治療
多数の免疫組織化学的研究が、癌における特定のガレクチンの発現の変化を示し（Ｔｈｉｊｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１５；Ｅｂｒａｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）、例えばガレクチン−３は現在甲状腺癌の確立された組織化学マーカーである。癌におけるガレクチン−３の役割についての直接的な証拠は、主にマウスモデルに由来する。対になった腫瘍細胞株（ガレクチン−３の発現の減少または増加を伴う）において、ガレクチン−３の誘導はより多くの腫瘍および転移をもたらし、ガレクチン−３の抑制は腫瘍および転移を少なくする。ガレクチン−３は、抗アポトーシス性であることによって腫瘍増殖を増強するか、血管新生を促進するか、または細胞接着に影響を与えることによって転移を促進することが提唱されている。さらに、最近の証拠は、ガレクチン−３が腫瘍微小環境において重要な役割を果たすことを示している（Ｒｕｖｏｌｏ、２０１５）。ガレクチン−３はまた、腫瘍細胞とＴリンパ球（Ｔ細胞）などの免疫細胞との間の相互作用を調節すると考えられており、ガレクチン−３の阻害はＴ細胞活性を回復させることが示されている（Ｄｅｍｏｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１０、Ｋｏｕｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１５、Ｍｅｎｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）。上記から、ガレクチン−３の阻害剤が有益な抗癌効果を有するであろうことは明らかである。実際、ガレクチン−３を阻害すると言われているが証明はされていない糖類は、抗癌効果を有することが報告されている。我々自身の研究では、ＣＲＤを含むガレクチン−３の断片は、優性阻害の阻害剤として作用することにより、マウスモデルにおいて乳癌を阻害した（Ｊｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３）。より最近では、小分子を用いたガレクチン−３の阻害は、細胞アッセイおよびｅｘ  ｖｉｖｏにおいて、放射線および標準アポトーシス促進剤に対する腫瘍細胞感受性を実際に大きく増強することが示されている（Ｂｌａｎｃｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ、２０１５）。
【００１４】
また、他のガレクチンは、低分化癌細胞において頻繁に過剰発現されるか、または特定の癌タイプにおいて誘導される（Ｔｈｉｊｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１５；Ｅｂｒａｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。ガレクチン−１は、活性化されたＴ細胞においてアポトーシスを誘導し、ｉｎ  ｖｉｖｏで自己免疫疾患に対して顕著な免疫抑制効果を有する（Ｂｌｉｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）。したがって、癌におけるこれらのガレクチンの過剰発現は、腫瘍が宿主によって惹起されたＴ細胞応答に対してそれ自体を防御するのを助ける可能性がある。
【００１５】
ガレクチン−１、ガレクチン−３、ガレクチン−７およびガレクチン−９のヌル変異体マウスが樹立され、これらは健康であり、動物飼育条件において明らかに正常に再現される。しかし、さらなる研究では、主に免疫細胞の機能においてであるが（Ｂｌｉｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）、他の細胞タイプにおいても（Ｖｉｇｕｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）、異なる種類の攻撃下での微妙な表現型が明らかにされている。発現部位、特異性および他の特性の相違により、異なるガレクチンが互いに機能的に置き換わることはあり得ない。ヌル変異体マウスにおける観察は、ガレクチンが、正常な動物飼育条件下で観察され得るような基本的な生命維持機能に必須ではないことを示すであろう。その代わりに、ガレクチンは正常な機能のオプティマイザである、および／または動物飼育条件では見られないストレス条件には不可欠である。ヌル変異体マウスに強い影響がないことは、ガレクチン阻害剤を薬物としてより好都合にする可能性がある。ガレクチン活性が上で示唆したような病理学的条件に寄与するが正常条件にはあまり寄与しない場合、それらの阻害は望ましくない副作用をより少なくするであろう。
【００１６】
血管新生の治療
ＶＥＧＦ受容体２（ＶＥＧＦＲ−２）を介してシグナル伝達する血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、主要な血管新生経路である。ガレクチン−１（Ｇａｌ−１）およびガレクチン−３（Ｇａｌ−３）の両方がＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ−２シグナル伝達経路の重要なモジュレーターであることを示す研究が発表されている（Ｃｒｏｃｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。ガレクチン阻害剤ＴＤＸが病理学的血管新生に対して有効性を有することが期待されることも発表されている（Ｃｈｅｎ  ２０１２）
【００１７】
既知の阻害剤
天然リガンド
固相結合アッセイおよび阻害アッセイによって、ガレクチンに結合する能力を有するいくつかの糖類および複合糖質が同定された（Ｌｅｆｆｌｅｒ、２００１およびＬｅｆｆｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００４参照）。全てのガレクチンは０．５〜１ｍＭのＫｄでラクトースに結合する。Ｄ‐ガラクトースの親和性は５０〜１００倍低い。Ｎ‐アセチルラクトサミンおよび関連する二糖類はラクトースと同様に結合するが、特定のガレクチンについては、より悪いかまたは最大１０倍良好に結合することができる。ガレクチン−３のための最良の小さな糖リガンドは、ラクトースまたはＬａｃＮＡｃ残基に結合した血液型Ａ決定基を担持するものであり、ラクトースよりも約５０倍良好に結合することが見出された。ガレクチン−１はこれらの糖類に対する嗜好性は示さない。
【００１８】
ポリラクトサミン型のより大きな糖類が、ガレクチンの好ましいリガンドとして提案されている。溶液中では、ポリラクトサミンを有する糖ペプチドを用いて、ガレクチン−１ではなく、ガレクチン−３についてこの証拠があった（Ｌｅｆｆｌｅｒ  ａｎｄ  Ｂａｒｏｎｄｅｓ、１９８６）。修飾された植物ペクチン多糖類は、ガレクチン−３に結合することが報告されている（Ｐｉｅｎｔａ  ｅｔ  ａｌ．１９９５）。
【００１９】
ガレクチン−３リガンドとして同定された上記天然糖類は、胃での酸加水分解および酵素分解の影響を受け易いため、医薬組成物中の活性成分としての使用に適していない。さらに、天然糖類は本質的に親水性であり、経口投与後に胃腸管から容易に吸収されない。
【００２０】
ガレクチン特異性
上記の小さな天然糖による阻害を用いたガレクチン特異性の研究は、全てのガレクチンがラクトース、ＬａｃＮＡｃおよび関連する二糖類を結合するが、ガレクチン−３はある種のより長い糖類をはるかによく結合することを示した（Ｌｅｆｆｌｅｒ  ａｎｄ  Ｂａｒｏｎｄｅｓ、１９８６）。これらのより長い糖類は、延長された結合溝に結合するガラクトースのＣ−３位（例えば、ラクトースまたはＬａｃＮＡｃ）に追加の糖残基が付加されることによって特徴付けられた。この溝の形状はガレクチン間で異なり、同じ伸長が異なるガレクチンによって等しく結合されないことを示唆している。
【００２１】
合成阻害剤
抗癌活性を有するアミノ酸と結合した糖は、血清中の天然化合物として最初に同定されたが、その後、合成類似体が作られた（Ｇｌｉｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．１９９６）。それらの中で、アミノ酸に結合したラクトースまたはガラクトースを有するものは、ガレクチンを阻害するが、対応する誘導体化されていない糖とほぼ同じ効力でしかない。ガレクチン−３を阻害する化学修飾型のシトラスペクチン（Ｐｌａｔｔ  ａｎｄ  Ｒａｚ、１９９２）は、ｉｎ  ｖｉｖｏで抗腫瘍活性を示す（Ｐｉｅｎｔａ  ｅｔ  ａｌ．１９９５；Ｎａｎｇｉａ−Ｍａｋｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００２）。
【００２２】
４個以下のラクトース部分を有するクラスター分子は、ガレクチン−３に結合すると強い多価作用を示したが、ガレクチン−１およびガレクチン−５では示さなかった（Ｖｒａｓｉｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．２００３）。７個のガラクトース、ラクトース、またはＮ−アセチルラクトサミン残基を有するシクロデキストリンベースのグリコクラスターも、ガレクチン−３に対して強力な多価作用を示したが、ガレクチン−１およびガレクチン−７に対しては多価作用はそれほど強くなかった（Ａｎｄｒｅ  ｅｔ  ａｌ．２００４）。ラクトース残基で多価にされたスターバーストデンドリマー（Ａｎｄｒｅ  ｅｔ  ａｌ．１９９９）およびグリコポリマー（Ｐｏｈｌ  ｅｔ  ａｌ．１９９９；Ｄａｖｉｄ  ｅｔ  ａｌ．２００４）は、ガレクチン−３阻害剤として説明されており、ラクトースと比較するとわずかに改善された有効性をもつ。ガレクチン−３リガンドとして同定された上記の合成化合物は、それらが本質的に親水性であり、経口投与後に胃腸管から容易に吸収されないため、医薬組成物中の活性成分としての使用に適していない。
【００２３】
上記の天然のオリゴ糖、グリコクラスター、グリコデンドリマー、およびグリコポリマーは、極性が高すぎ、大きすぎて吸収されず、場合によっては患者に免疫応答を生じるのに十分な大きさである。さらに、それらは、胃での酸加水分解および酵素加水分解の影響を受け易い。したがって、小さな合成分子が必要である。
【００２４】
チオジガラクトシドは、合成かつ加水分解的に安定であるが極性の阻害剤であり、Ｎ−アセチルラクトサミン（Ｌｅｆｆｌｅｒ  ａｎｄ  Ｂａｒｏｎｄｅｓ、１９８６）とほぼ同様に効率的であることが知られている。Ｃ−３’に芳香族アミドまたは置換ベンジルエーテルを有するＮ−アセチルラクトサミン誘導体は、ガレクチン−３の非常に効率的な阻害剤であることが実証されており、４．８μＭというかつてないほど低いＩＣ５０値を有し、この値は天然のＮ−アセチルラクトサミンジサッカライドと比較して２０倍の改善である（Ｓｏｒｍｅ  ｅｔ  ａｌ．２００２、Ｓｏｒｍｅ  ｅｔ  ａｌ．２００３ｂ）。これらの誘導体は、芳香族アミド部分の存在によって全体的に極性が低く、したがってｉｎ  ｖｉｖｏでのガレクチンの阻害剤としてより適している。さらに、Ｃ３−トリアゾリルガラクトシドは、いくつかのガレクチンの対応するＣ３−アミドと同じように強力な阻害剤であることが実証されている。したがって、適切に構造化された任意のガラクトースＣ３置換基は、増強されたガレクチン親和性を付与し得る。
【００２５】
しかし、Ｃ３アミドおよびＣ３トリアゾリル誘導体化化合物は、ガラクトースおよびＮ−アセチルラクトサミン糖部分にグリコシド結合が存在するためにｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解を受け易く、ガレクチン−３の強力な小分子阻害剤であるがさらに改善された親和性および安定性が望ましい。したがって、Ｏ−グリコシド加水分解的および酵素的に不安定な結合がない、チオジガラクトシドの３，３’−ジアミド−または３，３’−ジトリアゾリル誘導体化に基づく阻害剤が開発されている（Ｃｕｍｐｓｔｅｙ  ｅｔ  ａｌ．２００５ｂ、Ｃｕｍｐｓｔｅｙ  ｅｔ  ａｌ．２００８、Ｓａｌａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１０、ＷＯ／２００５／１１３５６９およびＵＳ２００７１８５０４１、ＷＯ／２００５／１１３５６８、ＵＳ７，６３８，６２３Ｂ２、Ｔ．Ｄｅｌａｉｎｅ、２０１６、ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ  １０．１００２／ｃｂｉｃ．２０１６００２８５）。これらの阻害剤はまた、いくつかのガレクチンに対して（低いｎＭ範囲のＫｄに至るまで）優れた親和性を示した。それにもかかわらず、ガレクチンに対して高い親和性を示すが、３，３’−誘導体化チオジガラクトシドは、３−Ｎ−誘導体化ガラクトース構成要素に到達するための二重反転反応を含むそれらの多段階合成において、依然として不利益を含む。さらに、チオジガラクトシド中の１個のガラクトース環のシクロヘキサン置換は、ガラクトース環を模倣し、したがって、ジアミド−およびジトリアゾリル−チオジガラクトシド誘導体の効率に近いガレクチン−１およびガレクチン−３阻害剤を提供することが証明されている（ＷＯ／２０１０／１２６４３５）。Ｄ−ガラクトピラノース単位を置換シクロヘキサンと置換することにより、極性が低下し、代謝感受性も低下する可能性が高く、したがって、薬物様特性が改善される。
【００２６】
先に記載したいくつかの化合物は、ＷＯ／２００５／１１３５６８に記載されている以下の一般式
【化１】
2019522007.tif 000003
およびＷＯ／２００５／１１３５６９に記載されている
【化２】
2019522007.tif 000004
を有し、ＲＩはＤ−ガラクトースであり得る。
【００２７】
最近公開されたＵＳ２０１４００９９３１９、ＷＯ２０１４０６７９８６および（Ｔ．Ｄｅｌａｉｎｅ、２０１６、ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ  １０．１００２／ｃｂｉｃ．２０１６００２８５）には、
【化３】
2019522007.tif 000005
の化合物が開示されており、両方のフェニル環上のメタ位にトリアゾール環に関してフッ素（Ｆ）を有する。この化合物は、肺線維症の有望な薬剤候補であることが示されており、特に高親和性のガレクチン−３に対して非常に選択的である。
【００２８】
一連の小さなＣ１またはＣ１およびＣ３−置換ガラクトピラノシドが、ガレクチン−３およびガレクチン−１に対する親和性を示すことが開示されている。β‐Ｄ−ガラクトピラノシドは、ガレクチン−３に対して約９１μＭ、ガレクチン−１に対して１９０μＭのＫｄを有するラクトースと同じ範囲またはそれ以下の親和性を有すると報告されている（Ｇｉｇｕｅｒｅ、Ｄ  ｅｔ．ａｌ．２０１１、２００８、２００６）。
【化４】
2019522007.tif 000006
【００２９】
ガレクチン−３またはガレクチン−１に対する親和性を有する対応するα−アノマーが、ラクトースよりも優れていることは示されておらず、開示もされていない。
【発明の概要】
【００３０】
本発明の化合物は、予期せぬことにガレクチン−３に対する非常に高い親和性を示した新規なα−Ｄ−ガラクトピラノース化合物であり、新規な有力な候補薬物と考えられる。本発明の化合物は、ガレクチン−１に対する選択性も有する。これらの化合物のいくつかは、低クリアランスおよび高い生物学的利用能など、例えば経口投与のための非常に良好なＰＫ特性を有する。
【００３１】
広範な態様において、本発明は、式（１）のＤ−ガラクトピラノース化合物であって、
【化５】
2019522007.tif 000007
式中、
ピラノース環はα−Ｄ−ガラクトピラノースであり、
Ａは、
【化６】
2019522007.tif 000008
および
【化７】
2019522007.tif 000009
から選択され、
式中、Ｈｅｔ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３および場合によりＦで置換されたＳＣＨ３から選択される基で場合により置換されたピリジニル、または、Ｈ、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３および場合によりＦで置換されたＳＣＨ３から選択される基で場合により置換されたピリミジルから選択され、
式中、Ｒ１−Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３および場合によりＦで置換されたＳＣＨ３からなる群から独立して選択され、
ＸはＳ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され、
Ｂ１は、ａ）５員または６員ヘテロ芳香環で置換され、場合により、ＣＮ、ハロゲン、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３、場合によりＦで置換されたＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、およびＲ１４−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ１４はＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される）から選択される置換基で置換されたＣ１−６アルキルまたは分枝Ｃ３−６アルキル；または、フェニルで置換され、場合により、ＣＮ、ハロゲン、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３、場合によりＦで置換されたＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＨおよびＲ１５−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ１５はＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される）から選択される置換基で置換されたＣ１−６アルキル、ｂ）ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（式中、Ｒ２２およびＲ２３はＨ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピルおよびイソプロピルから独立して選択される）、場合によりＦで置換されたＣ１−３アルキル、場合によりＦで置換されたシクロプロピル、場合によりＦで置換されたイソプロピル、場合によりＦで置換されたＯＣ１−３アルキル、場合によりＦで置換されたＯ−シクロプロピル、場合によりＦで置換されたＯ−イソプロピル、ＮＲ２８Ｒ２９（式中、Ｒ２８およびＲ２９はＨ、Ｃ１−３アルキルおよびイソプロピルから独立して選択される）、ＯＨ、およびＲ１６−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ１６はＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される）から選択される基で場合により置換されたフェニルまたはナフチルなどのアリール、ｃ）ハロゲン、ＣＮ、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３、場合によりＦで置換されたＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、およびＲ１７−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ１７はＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される）から選択される置換基で場合により置換されたＣ５−７シクロアルキル、ｄ）ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５（式中、Ｒ２４およびＲ２５はＨ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピルおよびイソプロピルから独立して選択される）、場合によりＦで置換されたＣ１−３アルキル、場合によりＦで置換されたシクロプロピル、場合によりＦで置換されたイソプロピル、場合によりＦで置換されたＯＣ１−３アルキル、場合によりＦで置換されたＯ−シクロプロピル、場合によりＦで置換されたＯ−イソプロピル、ＮＲ３０Ｒ３１（式中、Ｒ３０およびＲ３１はＨ、Ｃ１−３アルキルおよびイソプロピルから独立して選択される）、ＯＨ、およびＲ１８−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ１８はＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される）から選択される基で場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルなどのヘテロ環、および、ｅ）Ｃ１−６アルキルまたは分枝Ｃ３−６アルキル、から選択される上記化合物、または
その薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００３２】
一実施形態では、Ａは式２から選択され、式中、Ｒ１〜Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、場合によりＦで置換されたメチル、および場合によりＦで置換されたＯＣＨ３から独立して選択される。さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、式中、Ｒ１およびＲ５はＨから選択され、Ｒ２〜Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される。さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、式中、Ｒ１およびＲ５はＨおよびＲ２から選択され、Ｒ４はＦから選択され、Ｒ３はＢｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される。さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、式中、Ｒ１およびＲ５はＨから選択され、Ｒ２はＦから選択され、Ｒ３〜Ｒ４はＣｌから選択される。さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はＨおよびＲ３から選択され、Ｒ４はＦおよびＣｌから選択される。
【００３３】
さらなる実施形態では、Ａは式３から選択され、式中、Ｈｅｔ１は、Ｂｒ、ＦおよびＣｌから選択される基で場合により置換されたピリジニルである。さらなる実施形態では、Ａは式３から選択され、式中、Ｈｅｔ１は、ＦおよびＣｌから選択される基で置換されたピリジニルである。
【００３４】
さらなる実施形態では、ＸはＳから選択される。
【００３５】
さらなる実施形態では、Ｂは、ハロゲン、ＣＮ、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３、場合によりＦで置換されたＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、Ｒ１６−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される）、−ＣＯＯＨ、ＮＲ２８Ｒ２９（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよびイソプロピルから独立して選択される）、−ＣＯＮＨ２から選択される基で場合により置換されたフェニルまたはナフチルなどのアリールから選択される。さらなる実施形態では、Ｂは、フェニル、またはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニルから選択される。さらなる実施形態では、Ｂは、Ｃｌなどのハロゲンから選択される２個の置換基で置換されたフェニルから選択される。
【００３６】
さらなる実施形態では、Ｂは、ハロゲン、ＣＮ、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３、場合によりＦで置換されたＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３０Ｒ３１（式中、Ｒ３０およびＲ３１は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよびイソプロピルから独立して選択される）、およびＲ１８−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される）から選択される基で場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルなどのヘテロ環から選択される。さらなる実施形態では、Ｂは、ハロゲンおよびＣＮ、例えばＣｌ、ＢｒおよびＣＮから選択される基で置換されたピリジニルから選択される。
【００３７】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、
４−ブロモ−５−シアノ−２−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
４−クロロ−５−シアノ−２−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
２−クロロ−４−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−ブロモ−２−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
４−クロロ−２−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−ブロモ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド；
５−クロロ−６−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−ブロモ−２−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル−３−デオキシ−３−［４−（３，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，５−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
３，４−ジクロロフェニル−３−デオキシ−３−［４−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、および
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（５−クロロ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
から選択される。
【００３８】
さらなる態様において、本発明は医薬として使用するための式（１）の化合物に関する。
【００３９】
さらなる態様において、本発明は、先の請求項のいずれか一項に記載の化合物、および場合により担体および／または賦形剤などの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物に関する。
【００４０】
さらなる態様において、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるリガンドへのガレクチン−３の結合に関連する障害を治療するための方法において使用するための本発明の式（１）の化合物に関する。さらなる実施形態では、障害は、炎症；線維症、例えば肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科的線維症および皮膚および心臓の線維症；瘢痕；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；外科的癒着；敗血症性ショック；癌、例えば癌腫、肉腫、白血病およびリンパ腫、例えばＴ細胞リンパ腫；転移性の癌；自己免疫疾患、例えば乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス；代謝障害；心臓病；心不全；病理学的血管新生、例えば眼の血管新生または眼の血管新生に関連する疾患または状態、例えば癌に関連する血管新生；眼疾患、例えば加齢性黄斑変性症および角膜血管新生；アテローム性動脈硬化症；代謝性疾患、例えば糖尿病；喘息および他の間質性肺疾患、例えばヘルマンスキー・パドラク症候群、中皮腫；肝臓疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝炎からなる群から選択される。
【００４１】
さらなる態様において、本発明は、ヒトなどの哺乳動物のリガンドへのガレクチン−３の結合に関連する障害の治療方法に関し、治療有効量の本発明の式（１）の少なくとも１つの化合物が、その治療を必要とする哺乳動物に投与される。本発明のさらなる実施形態では、障害は、炎症；線維症、例えば肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科的線維症および皮膚および心臓の線維症；瘢痕；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；外科的癒着；敗血症性ショック；癌、例えば癌腫、肉腫、白血病およびリンパ腫、例えばＴ細胞リンパ腫；転移性の癌；自己免疫疾患、例えば乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス；代謝障害；心臓病；心不全；病理学的血管新生、例えば眼の血管新生または眼の血管新生に関連する疾患または状態、例えば癌に関連する血管新生；眼疾患、例えば加齢性黄斑変性症および角膜血管新生；アテローム性動脈硬化症；代謝性疾患、例えば糖尿病；喘息および他の間質性肺疾患、例えばヘルマンスキー・パドラク症候群、中皮腫；肝臓疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝炎からなる群から選択される。
【００４２】
本発明の別の態様は、本発明の式（１）の化合物を、式（１）の化合物とは異なる治療活性化合物（「異なる治療活性化合物」と交換可能）と共に投与することを含む併用療法に関する。一実施形態では、本発明は、式（１）の化合物と、哺乳類のリガンドへのガレクチン−３の結合に関連する障害の治療に使用するための異なる治療活性化合物との組み合わせに関する。そのような障害は以下に開示される。
【００４３】
本発明の一実施形態では、治療有効量の本発明の式（１）の少なくとも１つの化合物を、それを必要とする哺乳動物に異なる治療活性化合物と組み合わせて投与する。さらなる実施形態では、式（１）の化合物と異なる治療活性化合物との組み合わせを、炎症；線維症、例えば肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科的線維症および皮膚および心臓の線維症；瘢痕；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；外科的癒着；敗血症性ショック；癌、例えば癌腫、肉腫、白血病およびリンパ腫、例えばＴ細胞リンパ腫；転移性の癌；自己免疫疾患、例えば乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス；代謝障害；心臓病；心不全；病理学的血管新生、例えば眼の血管新生または眼の血管新生に関連する疾患または状態、例えば癌に関連する血管新生；眼疾患、例えば加齢性黄斑変性症および角膜血管新生；アテローム性動脈硬化症；代謝性疾患、例えば糖尿病；喘息および他の間質性肺疾患、例えばヘルマンスキー・パドラク症候群、中皮腫；肝臓疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝炎からなる群から選択される障害に罹患している哺乳動物に投与する。
【００４４】
式（１）の化合物を異なる治療活性化合物と組み合わせて投与することによって治療、管理および／または予防し得る癌の例として挙げられる癌の非限定的な群は、結腸癌腫、乳癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、絨毛癌、セミノーム、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、膠芽腫、神経鞘腫、頭蓋咽頭腫（ｃｒａｎｉｏｐｈａｒｉｎｇｉｏｍａｓ）、神経線維腫、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫（ｃｒａｎｉｏｐｈａｒｙｎｇｉｏｍａ）、脳室上衣腫、松果体腫瘍、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫、白血病およびリンパ腫、急性リンパ球性白血病および急性骨髄性真性赤血球増加症、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、直腸癌、泌尿器癌、子宮癌、口腔癌、皮膚癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、脳腫瘍、肝臓癌、喉頭癌、食道癌、乳癌、小児急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、胸腺ＡＬＬ、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病、骨髄単球性白血病、急性巨核球様白血病、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、およびＴ細胞白血病、小細胞肺癌および大細胞非小細胞肺癌、急性顆粒球性白血病、胚細胞腫瘍、子宮体癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌、慢性リンパ性白血病、毛様細胞性白血病および甲状腺癌から選択される。
【００４５】
本発明のいくつかの態様において、本発明の式（１）の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つのさらなる治療剤の投与は、治療上の相乗作用を示す。本発明の方法のいくつかの態様において、本発明の式（１）の少なくとも１つの化合物およびさらなる治療剤の両方を投与した後に観察される治療に対する応答の測定値は、本発明の式（１）の少なくとも１つの化合物または追加の治療剤単独のいずれかを投与した後に観察される治療に対する同じ応答の測定値よりも改善される。
【００４６】
本発明のさらなる態様は、本発明の式（１）の化合物を、式（１）の化合物とは異なる抗線維化化合物と共に、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む併用療法に関する。さらなる実施形態では、このような抗線維化化合物は、ピルフェニドン、ニンテダニブ、シムツズマブ（ＧＳ−６６２４、ＡＢ００２４）、ＢＧ０００１１（ＳＴＸ１００）、ＰＲＭ−１５１、ＰＲＭ−１６７、ＰＥＧ−ＦＧＦ２１、ＢＭＳ−９８６０２０、ＦＧ−３０１９、ＭＮ−００１、ＩＷ００１、ＳＡＲ１５６５９７、ＧＳＫ２１２６４５８、およびＰＢＩ−４０５０の抗線維化化合物の非限定的な群から選択されてもよい。
【００４７】
本発明のさらなる態様は、式（１）の化合物を、化学療法または放射線療法などのさらなる従来の癌治療、または免疫刺激物質による治療、遺伝子治療、抗体による治療、および樹状細胞を用いた治療と組み合わせて、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む併用療法に関する。
【００４８】
一実施形態において、式（１）の化合物は、抗腫瘍化学療法剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と共に投与される。さらなる実施形態では、抗新生物化学療法剤は、全トランス型レチノイン酸、アクチミド、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イリノテカン、レナリドマイド、ロイコボリン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、レブリミド、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択される。一実施形態では、本薬剤の組み合わせで使用するための化学療法剤は、それ自体、異なる化学療法剤の組み合わせであり得る。適切な組み合わせには、ＦＯＬＦＯＸおよびＩＦＬが含まれる。ＦＯＬＦＯＸは、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、およびオキサリプラチンを含む組み合わせである。ＩＦＬ治療には、イリノテカン、５−ＦＵ、およびロイコボリンが含まれる。
【００４９】
本発明のさらなる実施形態では、さらなる従来の癌治療には放射線療法が含まれる。いくつかの実施形態では、放射線療法には腫瘍に送達される局在化放射線療法が含まれる。いくつかの実施形態では、放射線療法には全身照射が含まれる。
【００５０】
本発明の他の実施形態では、さらなる癌治療は、例えばサイトカインおよび抗体などの免疫刺激物質の群から選択される。そのようなサイトカインは、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｉ型ＩＦＮ、インターロイキン２１、インターロイキン２、インターロイキン１２およびインターロイキン１５からなる群から選択され得るが、これらに限定されない。抗体は、好ましくは、抗ＣＤ４０抗体または抗ＣＴＬＡ−４抗体などの免疫刺激抗体である。免疫賦活物質は、免疫抑制細胞（例えば制御性Ｔ細胞）または因子を枯渇させることができる物質であってもよく、この物質は、例えばＥ３ユビキチンリガーゼであってもよい。Ｅ３ユビキチンリガーゼ（ＨＥＣＴ、ＲＩＮＧおよびＵ−ｂｏｘタンパク質）は免疫細胞機能の重要な分子調節物質として出現しており、各々がタンパク質分解破壊のための特異的阻害分子を標的とすることによって感染中の免疫応答の調節に関与している可能性がある。いくつかのＨＥＣＴおよびＲＩＮＧ  Ｅ３タンパク質は、免疫自己寛容の誘導および維持にも関連しており、ｃ−Ｃｂｌ、Ｃｂｌ−ｂ、ＧＲＡＩＬ、ＩｔｃｈおよびＮｅｄｄ４は各々Ｔ細胞増殖因子の産生および増殖を負に調節する。
【００５１】
本発明のいくつかの実施形態では、式（１）の化合物は、チェックポイント阻害剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と共に投与される。本発明のいくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＥＡＣＡＭ１、ガレクチン−９、ＴＩＭ３、ＣＤ８０、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−２、ＣＤ１５５、ＣＤ２２６、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ９６、ＬＡＧ３、ＧＩＴＦ、ＯＸ４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＩＤＯおよびＴＤＯの非限定的な標的群の１つ以上で作用している。これらは既知の標的であり、これらの標的のいくつかはＭｅｌｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ（２０１５）に記載されている。
【００５２】
本発明のいくつかの実施形態では、式（１）の化合物は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と共に投与される。
【００５３】
本発明のいくつかの実施形態では、式（１）の化合物は、ＣＴＬＡ４経路の１つ以上の阻害剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と共に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４経路の阻害剤は、ＣＴＬＡ４に対する１つ以上の抗体から選択される。
【００５４】
本発明のいくつかの実施形態では、式（１）の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ経路の１つ以上の阻害剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と共に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ経路の１つ以上の阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２に対する１つ以上の抗体から選択される。
【００５５】
さらなる態様において、本発明は、工程ａ１を含む、ＸおよびＢ１が式（１）で上記のように定義される式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の調製プロセスに関し、
【化８】
2019522007.tif 000010
工程ａ１では、ＣｕＩにより触媒されるジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いて、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒中で式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物と反応させて、式ＩＩＩの化合物を得る。
【００５６】
さらなる態様において、本発明は、工程ａ２を含む、式Ｖおよび／または式ＶＩの化合物（式中、Ｂ１は式１について定義したとおりである）またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の調製プロセスに関し、
【化９】
2019522007.tif 000011
工程ａ２では、式ＩＶの化合物を酢酸などの溶媒中の過酸化水素などの酸化剤、あるいはジクロロメタンなどの不活性溶媒中の３−クロロペルオキシ安息香酸と反応させて、式Ｖおよび／または式ＶＩの化合物を得る。
【００５７】
さらなる態様において、本発明は、工程ａ３および工程ａ４を含む式Ｉの化合物（式中、Ｘは硫黄として定義され、Ｂ１は式１で上記のように定義される）またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の調製プロセスに関し、
【化１０】
2019522007.tif 000012
工程ａ３では、化合物ＶＩＩを、ジクロロメタンまたはクロロホルムとしての不活性溶媒中でＢＦ３  Ｅｔ２Ｏなどのルイス酸の存在下で、ジクロロメチルメチルエーテルまたはＰＣｌ５などの塩素化試薬と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物を得る。
【００５８】
工程ａ４では、ＤＭＦなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、式ＶＩＩＩの化合物をＢ１−ＸＨ（式中Ｘは硫黄として定義される）のような求核試薬と反応させて、式Ｉの化合物を得る。
【００５９】
さらなる態様において、本発明は、工程ａ５および工程ａ６を含む式Ｉの化合物（式中、
Ｘは硫黄として定義され、Ｂ１は式１として定義される）またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の調製プロセスに関し、
【化１１】
2019522007.tif 000013
工程ａ５では、式ＶＩＩＩの化合物をカリウムチオアセタートなどの硫黄求核剤と反応させて、ＤＭＦなどの不活性溶媒中に化合物ＩＸを得る。
【００６０】
工程ａ６では、ＤＭＦなどの不活性溶媒中、ジメチルアミンなどの塩基を用いて、式ＩＸの化合物を式Ｂ−Ｌ（式中、Ｌはフッ素、塩素または臭素などの脱離基として定義される）の化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得る。
【００６１】
さらなる態様において、本発明は、工程ａ７を含む式ＩＩの化合物の調製プロセスに関し、
【化１２】
2019522007.tif 000014
工程ａ７では、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム−（ＩＩ）−クロライド、ヨウ化銅およびジイソプロピルエチルアミンのような塩基などのパラジウム触媒を用いて、式Ｘの化合物（式中、Ｌは臭素などの脱離基として定義され、Ｗ１は上記のように定義される）をトリメチルシラン−アセチレンと反応させて、式ＩＩの化合物を得る。
【００６２】
さらなる態様において、本発明は、工程ａ８−ａ１０を含む式ＸＩＶの化合物の調製プロセスに関し、
【化１３】
2019522007.tif 000015
工程ａ８では、ＤＭＦなどの不活性溶媒中で、水素化ナトリウムなどの塩基を使用して、式ＸＩの化合物をジメチルカルバモイルクロライドなどの活性化チオアミドと反応させて、式ＸＩＩの化合物を得る。
【００６３】
工程ａ９では、式ＸＩＩの化合物を高温で加熱して、化合物ＸＩＩＩを形成する。
【００６４】
工程ａ１０では、式ＸＩＩＩの化合物を水酸化カリウムなどの塩基と反応させて、式ＸＩＶの化合物を得る。
【００６５】
さらなる態様において、本発明は、工程ａ１１を含む式ＸＶＩの化合物の調製プロセスに関し、
【化１４】
2019522007.tif 000016
工程ａ１１では、式ＸＶの化合物（式中、Ｗ１は上記で定義したとおりである）を、不活性溶媒中のＮ−クロロスクシンイミドなどの塩素化試薬と反応させて、ＸＶＩなどの塩素化化合物を得る。
【００６６】
さらなる態様において、本発明は、工程ａ１２を含む式ＸＶＩＩＩの化合物の調製プロセスに関し、
【化１５】
2019522007.tif 000017
工程ａ１２では、式ＸＶＩＩの化合物（式中、Ｗ１は上記で定義したとおりである）を、ＣｕＣｌ２および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、式ＸＶＩＩＩの化合物を得る。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
本発明の式（１）の化合物は、特に、ピラノース環がα−Ｄ−ガラクトピラノースである点で、先行技術の化合物とは異なる。さらに、本発明の式（１）の化合物は、α−Ｄ−ガラクトピラノースの１位および３位の特定の置換基により高い親和性を有する点で先行技術の化合物とは異なる。当業者は、既知の文献に従ってαおよびβアノマーの両方の同一または類似の活性を予期するかもしれないが、本発明者らは、式（１）の本発明の化合物が、対応するβアノマーと比較して、ガレクチン−３に対する増加した親和性を有することを見出したことを強調することが重要である。
【００６８】
一般に、式（１）の化合物は、対応するβ−アノマーと比較して、ガレクチン−３親和性に関して＞１０倍優れている。
【００６９】
広範な態様において、本発明は、式（１）のＤ−ガラクトピラノース化合物に関し、
【化１６】
2019522007.tif 000018
式中、
ピラノース環はα−Ｄ−ガラクトピラノースであり、
Ａは、
【化１７】
2019522007.tif 000019
および
【化１８】
2019522007.tif 000020
から選択され、
式中、Ｈｅｔ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３および場合によりＦで置換されたＳＣＨ３から選択される基で場合により置換されたピリジニル、または、Ｈ、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３および場合によりＦで置換されたＳＣＨ３から選択される基で場合により置換されたピリミジルから選択され、
式中、Ｒ１−Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３および場合によりＦで置換されたＳＣＨ３からなる群から独立して選択され、
ＸはＳ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され、
Ｂ１は、ａ）５員または６員ヘテロ芳香環で置換され、場合により、ＣＮ、ハロゲン、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３、場合によりＦで置換されたＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、およびＲ１４−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ１４はＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される）から選択される置換基で置換されたＣ１−６アルキルまたは分枝Ｃ３−６アルキル；または、フェニルで置換され、場合により、ＣＮ、ハロゲン、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３、場合によりＦで置換されたＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＨおよびＲ１５−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ１５はＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される）から選択される置換基で置換されたＣ１−６アルキル、ｂ）ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（式中、Ｒ２２およびＲ２３はＨ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピルおよびイソプロピルから独立して選択される）、場合によりＦで置換されたＣ１−３アルキル、場合によりＦで置換されたシクロプロピル、場合によりＦで置換されたイソプロピル、場合によりＦで置換されたＯＣ１−３アルキル、場合によりＦで置換されたＯ−シクロプロピル、場合によりＦで置換されたＯ−イソプロピル、ＮＲ２８Ｒ２９（式中、Ｒ２８およびＲ２９はＨ、Ｃ１−３アルキルおよびイソプロピルから独立して選択される）、ＯＨ、およびＲ１６−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ１６はＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される）から選択される基で場合により置換されたフェニルまたはナフチルなどのアリール、ｃ）ハロゲン、ＣＮ、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３、場合によりＦで置換されたＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、およびＲ１７−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ１７はＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される）から選択される置換基で場合により置換されたＣ５−７シクロアルキル、ｄ）ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２５（式中、Ｒ２４およびＲ２５はＨ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピルおよびイソプロピルから独立して選択される）、場合によりＦで置換されたＣ１−３アルキル、場合によりＦで置換されたシクロプロピル、場合によりＦで置換されたイソプロピル、場合によりＦで置換されたＯＣ１−３アルキル、場合によりＦで置換されたＯ−シクロプロピル、場合によりＦで置換されたＯ−イソプロピル、ＮＲ３０Ｒ３１（式中、Ｒ３０およびＲ３１はＨ、Ｃ１−３アルキルおよびイソプロピルから独立して選択される）、ＯＨ、およびＲ１８−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ１８はＣ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される）から選択される基で場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルなどのヘテロ環、および、ｅ）Ｃ１−６アルキルまたは分枝Ｃ３−６アルキル、あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物から選択される。
【００７０】
一実施形態では、Ａは式２から選択され、式中、Ｒ１〜Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、場合によりＦで置換されたメチル、および場合によりＦで置換されたＯＣＨ３から独立して選択される。さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、式中、Ｒ１およびＲ５はＨから選択され、Ｒ２〜Ｒ４はハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される。さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、式中、Ｒ１およびＲ５はＨから選択され、Ｒ２−Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される。さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、式中、Ｒ１およびＲ５はＨおよびＲ２から選択され、Ｒ４はＦから選択され、Ｒ３はＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される。さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、式中、Ｒ１およびＲ５はＨおよびＲ２から選択され、Ｒ４はＦから選択され、Ｒ３はＢｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される。さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、式中、Ｒ１およびＲ５はＨから選択され、Ｒ２はＦから選択され、Ｒ３〜Ｒ４はＣｌから選択される。さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はＨから選択され、Ｒ３およびＲ４はハロゲン、例えばＦおよびＣｌから選択される。
【００７１】
さらなる実施形態では、Ａは式３から選択され、式中、Ｈｅｔ１は、ハロゲンから選択される基で場合により置換されたピリジニルである。さらなる実施形態では、Ａは式３から選択され、式中、Ｈｅｔ１は非置換ピリジニルである。さらなる実施形態では、Ａは式３から選択され、式中、Ｈｅｔ１は、Ｂｒ、ＦおよびＣｌから選択される基で場合により置換されたピリジニルである。さらなる実施形態では、Ａは式３から選択され、式中、Ｈｅｔ１は、ＦおよびＣｌから選択される基で置換されたピリジニルである。さらなる実施形態では、Ａは式３から選択され、式中、Ｈｅｔ１は、ＦおよびＣｌから選択される１つの基で置換されたピリジニルである。
【００７２】
さらなる実施形態では、ＸはＳから選択される。
【００７３】
さらなる実施形態では、Ｂ１は、ハロゲン、ＣＮ、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３、場合によりＦで置換されたＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、Ｒ１６−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される）、−ＣＯＯＨ、ＮＲ２８Ｒ２９（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよびイソプロピルから独立して選択される）および−ＣＯＮＨ２から選択される基で場合により置換されたフェニルまたはナフチルなどのアリールから選択される。さらなる実施形態では、Ｂ１は、フェニル、またはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニルから選択される。さらなる実施形態では、Ｂ１は、非置換フェニルから選択される。さらなる実施形態では、Ｂ１は、Ｃｌなどのハロゲンから選択される２個の置換基で置換されたフェニルから選択される。
【００７４】
さらなる実施形態では、Ｂ１は、ハロゲン、ＣＮ、場合によりＦで置換されたメチル、場合によりＦで置換されたＯＣＨ３、場合によりＦで置換されたＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ３０Ｒ３１（式中、Ｒ３０およびＲ３１は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよびイソプロピルから独立して選択される）、およびＲ１８−ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択される）から選択される基で場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルなどのヘテロ環から選択される。さらなる実施形態では、Ｂ１は、ハロゲンおよびＣＮ、例えばＣｌ、ＢｒおよびＣＮから選択される基で置換されたピリジニルから選択される。さらなる実施形態では、Ｂ１は、ハロゲンおよびＣＮ、例えばＣｌ、ＢｒおよびＣＮから選択される１、２または３個の置換基で置換されたピリジニルから選択される。さらなる実施形態では、Ｂ１は、ハロゲンおよびＣＮ、例えばＣｌ、ＢｒおよびＣＮから選択される１個または２個の置換基で置換されたピリジニルから選択される。
【００７５】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、
４−ブロモ−５−シアノ−２−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
４−クロロ−５−シアノ−２−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
２−クロロ−４−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−ブロモ−２−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
４−クロロ−２−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−ブロモ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド；
５−クロロ−６−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−ブロモ−２−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル−３−デオキシ−３−［４−（３，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，５−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
３，４−ジクロロフェニル−３−デオキシ−３−［４−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド；
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、および
３，４−ジクロロフェニル３−デオキシ−３−［４−（５−クロロ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシドから選択される。
【００７６】
さらなる態様において、本発明は、医薬として使用するための本発明の式（１）の化合物に関する。
【００７７】
さらなる態様において、本発明は、本発明の式（１）の化合物および場合により薬学的に許容される添加剤、例えば担体および／または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００７８】
さらなる態様において、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるリガンドへのガレクチン−３の結合に関連する障害を治療するための方法において使用するための本発明の式（１）の化合物に関する。一実施形態では、障害は、炎症；線維症、例えば肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科的線維症および皮膚および心臓の線維症；瘢痕；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；外科的癒着；敗血症性ショック；癌、例えば癌腫、肉腫、白血病およびリンパ腫、例えばＴ細胞リンパ腫；転移性の癌；自己免疫疾患、例えば乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス；代謝障害；心臓病；心不全；病理学的血管新生、例えば眼の血管新生または眼の血管新生に関連する疾患または状態、例えば癌に関連する血管新生；眼疾患、例えば加齢性黄斑変性症および角膜血管新生；アテローム性動脈硬化症；代謝性疾患、例えば糖尿病；喘息および他の間質性肺疾患、例えばヘルマンスキー・パドラク症候群、中皮腫；肝臓疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝炎からなる群から選択される。式（１）の化合物を投与することによって治療、管理および／または予防し得る癌の例として挙げられる癌の非限定的な群は、結腸癌腫、乳癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、絨毛癌、セミノーム、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、膠芽腫、神経鞘腫、頭蓋咽頭腫（ｃｒａｎｉｏｐｈａｒｉｎｇｉｏｍａｓ）、神経線維腫、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫（ｃｒａｎｉｏｐｈａｒｙｎｇｉｏｍａ）、脳室上衣腫、松果体腫瘍、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫、白血病およびリンパ腫、急性リンパ球性白血病および急性骨髄性真性赤血球増加症、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、直腸癌、泌尿器癌、子宮癌、口腔癌、皮膚癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、脳腫瘍、肝臓癌、喉頭癌、食道癌、乳癌、小児急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、胸腺ＡＬＬ、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病、骨髄単球性白血病、急性巨核球様白血病、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、およびＴ細胞白血病、小細胞肺癌および大細胞非小細胞肺癌、急性顆粒球性白血病、胚細胞腫瘍、子宮体癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部癌、慢性リンパ性白血病、毛様細胞性白血病および甲状腺癌を含む。これらの障害の各々は単一の実施形態と考えられ、そのような疾患または障害に特異的な請求の対象にすることができる。
【００７９】
さらなる態様において、本発明は、ヒトなどの哺乳動物のリガンドへのガレクチン−３の結合に関連する障害の治療方法に関し、治療有効量の本発明の式（１）の少なくとも１つの化合物が、その治療を必要とする哺乳動物に投与される。一実施形態では、障害は、炎症；線維症、例えば肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科的線維症および皮膚および心臓の線維症；瘢痕；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；外科的癒着；敗血症性ショック；癌、例えば癌腫、肉腫、白血病およびリンパ腫、例えばＴ細胞リンパ腫；転移性の癌；自己免疫疾患、例えば乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス；代謝障害；心臓病；心不全；病理学的血管新生、例えば眼の血管新生または眼の血管新生に関連する疾患または状態、例えば癌に関連する血管新生；眼疾患、例えば加齢性黄斑変性症および角膜血管新生；アテローム性動脈硬化症；代謝性疾患、例えば糖尿病；喘息および他の間質性肺疾患、例えばヘルマンスキー・パドラク症候群、中皮腫；肝臓疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝炎からなる群から選択される。これらの障害の各々は単一の実施形態と考えられ、そのような疾患または障害に特異的な請求の対象にすることができる。
【００８０】
当業者であれば、プロセスａ１〜ａ１２の工程の順序を調整または変更することが必要であり得ること、また、そのような順序の変更は、反応スキームおよびプロセス工程の添付の説明において上に記載したようなプロセスの態様に包含されることを理解するであろう。
【００８１】
さらに、当業者であれば、上記および以下に記載されるプロセスおよび中間体化合物の官能基は、保護基によって保護される必要があり得ることを理解するであろう。
【００８２】
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシの適切な保護基には、場合により置換されたおよび／または不飽和のアルキル基（例えば、メチル、アリル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、ＡｃＯ（アセトキシ）ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、ＰＭＢ（ｐ−メトキシベンジル）およびテトラヒドロピラニルが含まれる。カルボン酸の適切な保護基には、（Ｃ１−６）−アルキルまたはベンジルエステルが含まれる。アミノの適切な保護基には、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）−エトキシ−メチルまたは２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）が含まれる。Ｓに適した保護基には、Ｓ−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＨ２、ＴＩＰＳが含まれる。
【００８３】
官能基の保護および脱保護は、上述のプロセスにおける任意の反応の前または後に行うことができる。
【００８４】
さらに、当業者であれば、本発明の化合物を別の方法で、場合によってはより好都合な方法で得るために、前述の個々のプロセス工程を異なる順序で実施することができ、および／または個々の反応を全体の経路の異なる段階で行うことができる（すなわち、特定の反応に関連して先に言及したものとは異なる中間体に、置換基を加えるおよび／または化学変換を行うことができる）ことを理解されるであろう。これにより、保護基の必要性が否定されたり、必要になったりすることがある。
【００８５】
さらなる実施形態では、化合物（１）は遊離形態である。本明細書で使用される「遊離形態で」は、置換基に応じて、酸形態または塩基形態のいずれかの式（１）の化合物、または中性化合物としての化合物を意味する。遊離形態は、さらなる酸塩または塩基塩をもたない。一実施形態では、遊離形態は無水物である。別の実施形態では、遊離形態は溶媒和物（例えば、水和物）である。
【００８６】
さらなる実施形態では、化合物（１）は結晶形態である。当業者は、多形体を見出すために試験を実施することができ、そのような多形体は、本明細書で使用される「結晶形態」という用語に包含されることが意図される。
【００８７】
本明細書中に開示される化合物および医薬組成物が上記治療に使用される場合、少なくとも１つの化合物の治療有効量がその治療を必要とする哺乳動物に投与される。
【００８８】
本明細書で使用される用語「Ｃ１−ｘアルキル」は、１−ｘ炭素原子を含むアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルなどのＣ１−５またはＣ１−６である。
【００８９】
本明細書で使用される用語「分枝Ｃ３−６アルキル」は、３〜６個の炭素原子を含む分枝アルキル基を意味し、例えば、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルが挙げられる。
【００９０】
本明細書で使用される用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよび１−メチルシクロプロピルが挙げられる。
【００９１】
本明細書で使用される用語「Ｃ５−７シクロアルキル」は、５〜７個の炭素原子を含む環状アルキル基を意味し、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが挙げられる。
【００９２】
本明細書で使用される用語「オキソ」は、二重結合を有する酸素原子を意味し、Ｏ＝としても示される。
【００９３】
本明細書で使用される用語「ＣＮ」は、ニトリルを意味する。
【００９４】
本明細書で使用される用語「５員または６員ヘテロ芳香環」は、１個の５員ヘテロ芳香環または１個の６員ヘテロ芳香環を意味する。５員ヘテロ芳香環は５個の環原子を含み、そのうち１〜４個はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である。６員ヘテロ芳香環は６個の環原子を含み、そのうち１〜５個はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である。例としては、チオフェン、フラン、ピラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンが含まれる。そのようなヘテロ芳香環が置換基である場合、それらはチオフェニル、フラニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルと呼ばれる。また、オキサゾイル、チアゾイル、チアジアゾイル、オキサジアゾイルおよびピリドニルも含まれる。
【００９５】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルなどのヘテロ環」は、１つ以上のヘテロ原子を含む１つ以上の３〜７員環系からなるヘテロ環を意味し、そのような環系は場合により芳香族であってもよい。本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、単環式または二環式の芳香環系を意味し、１〜１０個など、例えばＯ、ＳおよびＮから選択される１〜６個の１つ以上のヘテロ原子を含有し、限定されるものではないが、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリドニル、ピリミドニル、キノリニル、アザキノリル、イソキノリニル、アザイソキノリル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、ベンゾアゾイル、アザベンゾキサゾイル、ベンゾチアゾイル、またはアザベンゾチアゾイルを含む。本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環式または二環式の３〜７員脂肪族ヘテロ環を意味し、１〜７個、例えばＯ、ＳおよびＮから選択される１〜５個の１個以上のヘテロ原子を含有し、限定されるものではないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、またはピペリジニルを含む。
【００９６】
本明細書で使用される用語「治療」および「治療する」は、疾患または障害などの状態に対抗する目的での患者の管理およびケアを意味する。この用語は、患者が罹患している所与の状態に対する治療の全範囲を含むことを意図し、例えば、活性化合物を投与して、症状または合併症を緩和すること、疾患、障害または状態の進行を遅延させること、症状または合併症を緩和または軽減すること、および／または疾患、障害もしくは状態を治癒または排除すること、ならびに状態を予防することが挙げられ、ここで、予防は疾患、状態または障害に対抗する目的で患者を管理およびケアすることと理解すべきであり、症状または合併症の発症を予防するために活性化合物を投与することを含む。治療は、急性または慢性のいずれかの方法で行うことができる。治療されるべき患者は、好ましくは哺乳動物であり、特にヒトであるが、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタなどの動物も含むことができる。
【００９７】
本明細書で使用する本発明の式（１）の化合物の「治療有効量」という用語は、所与の疾患およびその合併症の臨床症状を治癒、緩和または部分的に阻止するのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量を「治療有効量」と定義する。各目的のための有効量は、疾患または傷害の重篤度ならびに対象の体重および全身状態に依存する。適切な投薬量の決定は、慣例的な実験を用いて、値のマトリクスを構築し、マトリクス中の異なる点を試験することによって達成することができ、これは全て訓練された医師または獣医師の通常の技能の範囲内であることが理解されよう。
【００９８】
さらなる態様において、本発明は、式（１）の化合物、および場合により薬学的に許容される添加剤、例えば担体または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００９９】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される添加剤」は、限定されるものではないが、当業者が医薬組成物を作るために本発明の化合物を製剤化するときに使用すると考えるであろう担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、着色剤、香料、防腐剤などを含む。
【０１００】
本発明の組成物に使用され得るアジュバント、希釈剤、賦形剤および／または担体は、式（１）の化合物および医薬組成物の他の成分と適合性があるという意味で薬学的に許容されなければならず、そのレシピエントに対して有害であってはならない。好ましくは、組成物は、アレルギー反応などの有害反応を引き起こす可能性のある物質を含有してはならない。本発明の医薬組成物に使用され得るアジュバント、希釈剤、賦形剤および担体は、当業者に周知である。
【０１０１】
上記のように、本明細書に開示される組成物、特に医薬組成物は、本明細書に開示される化合物に加えて、少なくとも１つの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤および／または担体をさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤および／または担体を１〜９９重量％含み、本明細書に開示される化合物を１〜９９重量％含む。活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤および／または担体との合計量は、組成物、特に医薬組成物の１００重量％を超えてはならない。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される１つの化合物のみが、上記の目的のために使用される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている２つ以上の化合物を上記の目的のために組み合わせて使用する。
【０１０４】
組成物、特に本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、経口、静脈内、局所、腹腔内、経鼻、バッカル、舌下または皮下投与に適合させることができ、または、例えばエアロゾルあるいは空気中に浮遊した微粉末の形態で、気道を介して投与するために適合させることができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、ナノ粒子、結晶、非晶質物質、溶液、経皮パッチまたは坐剤の形態であり得る。
【０１０５】
プロセスのさらなる実施形態は、本明細書の実験の項に記載されており、各個々のプロセスおよび各出発物質は、実施形態の一部を形成することができる実施形態を構成する。
【０１０６】
上記の実施形態は、本明細書に記載される態様のいずれか１つ（例えば、「治療方法」、「医薬組成物」、「医薬品として使用するための化合物」、または「方法における使用のための化合物」など）、ならびに本明細書に記載される実施形態のいずれか１つを参照していると見なされるべきであるが、ある実施形態が本発明の特定の態様または複数の態様に関するものであることが特定されている場合を除く。
【０１０７】
本明細書に引用された刊行物、特許出願および特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が個々にかつ具体的に参照により組み入れられることが示され、その全体が本明細書に記載されているのと同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０８】
全ての見出しおよび小見出しは、便宜のためにのみここで使用されており、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１０９】
本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、全ての可能な変形における上記要素の任意の組み合わせが本発明に包含される。
【０１１０】
本発明を説明する文脈において使用される用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および同様の指示対象は、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。
【０１１１】
本明細書における値の範囲の列挙は、範囲内の各別個の値を個別に指す簡略な方法として使用することのみを意図するが、本明細書中に異なるように示され、各別個の値が本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれている場合を除く。別段の記載がない限り、本明細書で提供される全ての正確な値は、対応する近似値を表す（例えば、特定の因子または測定に関して提供される全ての正確な例示的な値は、適宜、「約」によって修飾される対応する近似測定値も提供すると考えることができる。
【０１１２】
本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。
【０１１３】
本明細書で提供される任意のおよび全ての例、または例示的な言葉（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく示すことを意図しており、他に指示されない限り本発明の範囲を限定するものではない。明細書中のいかなる言語も、明示的に述べられていない限り、要素が本発明の実施に不可欠であることを示すものと解釈されるべきではない。
【０１１４】
本明細書における特許書類の引用および組み込みは、便宜上のみであり、そのような特許書類の有効性、特許性および／または実施可能性についてのいかなる見解も反映していない。
【０１１５】
要素を参照して「含む」、「有する」、「含む」（包含する）または「含む」（含有する）などの用語を使用する本発明の任意の態様または実施形態の本明細書の記載は、別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、その特定の要素「からなる」、「から本質的になる」、または「を実質的に含む」本発明の同様の態様または実施形態の支持を提供することを意図する（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、別段の記載がないか、または文脈によって明らかに矛盾する場合を除き、その要素からなる組成物についても説明していると理解されるべきである）。本発明は、適用法によって許容される最大範囲において、本明細書に提示された態様または請求項に列挙される主題の全ての改変および均等物を含む。
【０１１６】
以下の例によって本発明をさらに説明するが、これらの例は保護の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。前述の説明および以下の例に開示された特徴は、別々に、およびそれらの任意の組み合わせで、本発明をその多様な形態で実現するための材料となり得る。
【０１１７】
実験手順
Ｋｄ値の評価
ガレクチンに対する例１−２２の親和性は、蛍光異方性アッセイによって決定し、組成物は、ガレクチンとフルオレセン標識サッカライドプローブとの間の相互作用の阻害剤として用いた（Ｓｏｒｍｅ、Ｐ．、Ｋａｈｌ−Ｋｎｕｔｓｓｏｎ、Ｂ．、Ｈｕｆｌｅｊｔ、Ｍ．、Ｎｉｌｓｓｏｎ、Ｕ．Ｊ．、Ｌｅｆｆｌｅｒ  Ｈ．（２００４）「ガレクチン−リガンド相互作用を評価するための分析ツールとしての蛍光偏光（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｓ  ａｎ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｔｏｏｌ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．）」、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３４：３６−４７（Ｓｏｒｍｅ  ｅｔ  ａｌ．２００４）、「ガレクチン−１の一価相互作用（Ｍｏｎｏｖａｌｅｎｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｇａｌｅｃｔｉｎ−１）」、Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ、Ｅｍｍａ；Ｌａｒｕｍｂｅ、Ａｍａｉａ；Ｔｅｊｌｅｒ，Ｊｏｈａｎ；Ｔｕｌｌｂｅｒｇ、Ｅｒｉｋ；Ｒｙｄｂｅｒｇ、Ｈａｎｎａ；Ｓｕｎｄｉｎ、Ａｎｄｅｒｓ；Ｋｈａｂｕｔ、Ａｒｅｅｊ；Ｆｒｅｊｄ、Ｔｏｒｂｊｏｒｎ；Ｌｏｂｓａｎｏｖ、Ｙｕｒｉ  Ｄ．；Ｒｉｎｉ、Ｊａｍｅｓ  Ｍ．；ｅｔ  ａｌ．Ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１０）、４９（４４）、９５１８−９５３２（Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）参照）。このアッセイはまた、ガレクチン−３に対する高親和性を有するように構築された以下のプローブを使用することにより、ガレクチン−３に対する化合物の高親和性を測定することができるように適合され、低濃度のガレクチン−３（５０ｎＭ）の使用を可能にした。このような低濃度のガレクチンでタンパク質の損失を防ぐために、１００ｎＭのアルブミンを担体として含めた。
【化１９】
2019522007.tif 000021
【０１１８】
【表１−１】
2019522007.tif 000022
【表１−２】
2019522007.tif 000023
【表１−３】
2019522007.tif 000024
【表１−４】
2019522007.tif 000025
【表１−５】
2019522007.tif 000026
【表１−６】
2019522007.tif 000027
【０１１９】
【表２】
2019522007.tif 000028
【０１２０】
例および中間体の合成
一般的な手順：
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、２５℃で４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥШ５００機器で記録した。化学シフトは、残留溶媒を内部標準として用いてｐｐｍ単位で報告される。多重性ピークは、ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｄｄ，二重項の二重項；ｔ，三重項；ｄｔ，三重項の二重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ  ｓ，広域一重項のように示す。
【０１２１】
ＬＣ−ＭＳスペクトルは、ＥＳ（＋）イオン化モードで操作するＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ質量分析計と連結したＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣで取得した。カラムは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）またはＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）を用いた。溶媒Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ）、または溶媒Ａ（水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）および溶媒Ｂ（アセトニトリル）を用いた。波長は２５４ｎＭであった。
【０１２２】
分取ＨＰＬＣはＧｉｌｓｏｎ２１５で行った。フローは、２５ｍＬ／分カラム：ＸＢｒｉｇｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍＯＢＤ（１９×２５０ｍｍ）カラムであった。波長は２５４ｎＭであった。溶媒Ａ（水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）および溶媒Ｂ（アセトニトリル）を用いた。
【０１２３】
次の略語を使用する。
Ｃａｌｃｄ：計算値
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化質量分析法
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ：酢酸エチル
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＯＤ−ｄ４：重水素化メタノール
ＭＳ：質量分析
ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＥ：石油エーテル
Ｐｒｅｐ：分取
ｒｔ：室温
ＴＢＳＯＴｆ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＵＶ：紫外線
【０１２４】
例１−２２は、それらの対応する中間体ｉ１〜ｉ２２から作製した。
例１
４−ブロモ−５−シアノ−２−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化２０】
2019522007.tif 000029
４−ブロモ−５−シアノ−２−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２、３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／Ｈ２Ｏ（５／３／１）（２ｍＬ）溶液を、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をＨＰＬＣ（０〜４２％のＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を用いるＣ−１８カラム）で精製して、標題化合物を白色固体（５ｍｇ）として得た。
［Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ４Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は５５８．０、実測値は５５８．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１２５】
例２
４−クロロ−５−シアノ−２−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化２１】
2019522007.tif 000030
４−クロロ−５−シアノ−２−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（０．５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を０〜４２％のＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を用いてＣ−１８カラムで精製して、標題化合物１３ｍｇ（３６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．３９（ｍ，２Ｈ）．
［Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ４Ｓ］＋（Ｍ＋Ｈ）＋のＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値は５１４．１、実測値は５１４．２であった。
【０１２６】
例３
２−クロロ−４−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化２２】
2019522007.tif 000031
２−クロロ−４−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（４５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／Ｈ２Ｏ（２．５／１．５／０．５）（２ｍＬ）溶液を、室温で４時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をＨＰＬＣで精製して、２０ｍｇの白色固体として生成物を得た。
［Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は４８９．０、実測値は４８９．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．８１−３．６４（ｍ，２Ｈ）．
【０１２７】
例４
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化２３】
2019522007.tif 000032
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２、３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／Ｈ２Ｏ（２．５／１．５／０．５）（１ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。
混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をＨＰＬＣで精製して、標題化合物を白色固体（６ｍｇ、７５％）として得た。
［Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ４Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は５１４．０、実測値は５１４．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１２８】
例５
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化２４】
2019522007.tif 000033
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２、３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／Ｈ２Ｏ（２．５／１．５／０．５）（２ｍＬ）溶液を、室温で４時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をＨＰＬＣで精製して、生成物を白色固体（１０ｍｇ、６０％）として得た。
［Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ４Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は５５８．０、実測値は５５８．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１２９】
例６
５−ブロモ−２−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化２５】
2019522007.tif 000034
５−ブロモ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２、３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／Ｈ２Ｏ（２．５／１．５／０．５）（１ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。
混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をＨＰＬＣで精製して、標題化合物を白色固体（８．２ｍｇ、３７％）として得た。
［Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ４Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は５５８．０、実測値は５５８．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，２Ｈ）．
【０１３０】
例７
４−クロロ−２−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化２６】
2019522007.tif 000035
４−クロロ−２−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＮａＯＣＨ３／メタノール（０．０５Ｍ、２ｍＬ）に溶解した。次いで、混合物を室温で２時間攪拌した。完了後、ＤＯＷＥＸ  ５０ｗｘ８−２００イオン交換樹脂を添加し（ＰＨ＝７）、反応混合物を濾過した。流出液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（８ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），Ｈｚ，２Ｈ），４．９０−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，２Ｈ）．
［Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は４８９．０、実測値は４８９．０であった。
【０１３１】
例８
５−ブロモ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド
【化２７】
2019522007.tif 000036
５−ブロモ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／Ｈ２Ｏ（１０／３／１）（２ｍＬ）溶液を室温で２０時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を白色固体（２０ｍｇ、６１％）として得た。
［Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値は５４９．０、実測値は５４９．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６４（ｍ，２Ｈ）．
【０１３２】
例９
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド
【化２８】
2019522007.tif 000037
５−クロロ−３−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＮａＯＣＨ３／メタノール（０．０５Ｍ、２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。完了後、ＤＯＷＥＸ  ５０ｗｘ８−２００イオン交換樹脂を添加し（ｐＨ＝７）、混合物を濾過した。濾液を濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（２２ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。
［Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は５０５．０、実測値は５０５．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，２Ｈ）．
【０１３３】
例１０
５−クロロ−６−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化２９】
2019522007.tif 000038
５−クロロ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／Ｈ２Ｏ（０．５／０．３／０．１）（０．９ｍＬ）溶液を、室温で４時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、生成物を白色固体（１７ｍｇ、２６％）として得た。
［Ｃ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は５３０．０、実測値は５３０．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６２（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１３４】
例１１
５−ブロモ−２−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化３０】
2019522007.tif 000039
５−ブロモ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（２０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／Ｈ２Ｏ（０．５／０．３／０．１）（０．９ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、生成物を白色固体（７ｍｇ、４３％）として得た。
［Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＣｌＦ２Ｎ５Ｏ４Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は５７４．０、実測値は５７４．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，２Ｈ）．
【０１３５】
例１２
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化３１】
2019522007.tif 000040
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／Ｈ２Ｏ（０．５／０．３／０．１）（０．９ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を白色固体（１５ｍｇ、２２．９％）として得た。
［Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＣｌＦ２Ｎ５Ｏ４Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は５７４．０、実測値は５７４．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１３６】
例１３
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化３２】
2019522007.tif 000041
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／Ｈ２Ｏ（０．５／０．３／０．１）（０．９ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を白色固体（１０ｍｇ、４１％）として得た。
［Ｃ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は５３０．０、実測値は５３０．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１３７】
例１４
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド
【化３３】
2019522007.tif 000042
５−クロロ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／Ｈ２Ｏ（５／３／１）（１．８ｍＬ）溶液を室温で２０時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を白色固体（２５ｍｇ、７５％）として得た。
［Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ４Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は４９７．０、実測値は４９７．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，２Ｈ）．
【０１３８】
例１５
５−クロロ−３−ピリジル−３−デオキシ−３−［４−（３，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化３４】
2019522007.tif 000043
５−クロロ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１，２、３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／Ｈ２Ｏ（５／３／１）（１．８ｍＬ）溶液を、室温で２０時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を白色固体（２３ｍｇ、８６％）として得た。
［Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ４Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は５３９．０、実測値は５３９．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，２Ｈ）．
【０１３９】
例１６
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，５−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド
【化３５】
2019522007.tif 000044
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，５−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／Ｈ２Ｏ（５／３／１）（１．８ｍＬ）溶液を室温で２０時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を白色固体（３５ｍｇ、８８．２％）として得た。
［Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は４８５．０、実測値は４８５．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．４８（ｍ，２Ｈ）．
【０１４０】
例１７
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド
【化３６】
2019522007.tif 000045
５−クロロ−３−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／Ｈ２Ｏ（５／３／１）（１．８ｍＬ）溶液を室温で２０時間攪拌した。
混合物を蒸発乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を白色固体（３８ｍｇ、７１．９％）として得た。
［Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は５４９．０、実測値は５４９．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，２Ｈ）．
【０１４１】
例１８
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド
【化３７】
2019522007.tif 000046
５−クロロ−３−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド（３０．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を水（１ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）、ＴＥＡ（０．５ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１）で溶離するＰｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、標題化合物１５ｍｇ（６２．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，２Ｈ）．
［Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ３ＦＮ４Ｏ４Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は５２１、実測値は５２１であった。
【０１４２】
例１９
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化３８】
2019522007.tif 000047
５−クロロ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（６０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／Ｈ２Ｏ（５／３／１）（１．８ｍＬ）溶液を室温で２０時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を白色固体（１８ｍｇ、３７．８％）として得た。
［Ｃ１９Ｈ１７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は４８７．０、実測値は４８７．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，２Ｈ）．
【０１４３】
例２０
３，４−ジクロロフェニル−３−デオキシ−３−［４−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化３９】
2019522007.tif 000048
５−クロロ−３−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（４５．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を水（１ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）、ＴＥＡ（０．５ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１）で溶出する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物５ｍｇ（１４．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．６８（ｍ，２Ｈ）．
［Ｃ１９Ｈ１７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は４８７，４８９、実測値は４８７，４８９であった。
【０１４４】
例２１
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化４０】
2019522007.tif 000049
５−クロロ−３−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／Ｈ２Ｏ（５／３／１）（１．８ｍＬ）溶液を室温で２０時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を白色固体（３３ｍｇ、８２．５％）として得た。
［Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ３Ｎ４Ｏ７Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は５０３．０、実測値は５０３．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．９，６．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１４５】
例２２
３，４−ジクロロフェニル−３−デオキシ−３−［４−（５−クロロ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化４１】
2019522007.tif 000050
３，４−ジクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（５−クロロ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を水（１ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１）で溶出する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物２５．０ｍｇ（６２．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ９．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｑｄ，Ｊ＝１１．４，６．１Ｈｚ，２Ｈ）．
［Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ３ＦＮ４Ｏ４Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は５０３，５０５、実測値は５０３，５０５であった。
【０１４６】
中間体ｉ１〜ｉ２０
ｉ１）４−ブロモ−５−シアノ−２−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−１−クロロ−３−デオキシ−β‐Ｄ−ガラクトピラノシド
【化４２】
2019522007.tif 000051
１，２，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−β‐Ｄ−ガラクトピラノシド（５．０ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）、五塩化リン（３．０７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、乾燥塩化メチレン（５０ｍＬ）、三フッ化ホウ素ジメチルエーテラート（７６．３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、反応混合物をＤＣＭ（１２０ｍＬ×２）で希釈し、次いで氷冷水（６０ｍＬ×３）、飽和氷冷ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、氷冷水（３０ｍＬ×２）で再度洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をトルエンと共蒸発させて、標題化合物４．５１０ｇ（９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
【０１４７】
アセチル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化４３】
2019522007.tif 000052
２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−１−クロロ−３−デオキシ−β‐Ｄ−ガラクトピラノシド（１．６ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３ＣＯＳＫ（１．０５ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を室温で２０時間添加した。水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して所望の生成物（９００ｍｇ、５０％）を得た。
［Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ８Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は３９０．０、実測値は３９０．０であった。
【０１４８】
４−ブロモ−５−シアノ−２−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化４４】
2019522007.tif 000053
アセチル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、４、６−ジブロモニコチノニトリル（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２０時間攪拌した。水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して所望の生成物（４５ｍｇ、３４％）を得た。
［Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ７Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は５２８．０、実測値は５２８．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）．
【０１４９】
４−ブロモ−５−シアノ−２−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化４５】
2019522007.tif 000054
４−ブロモ−５−シアノ−２−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．０７ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリフルオロフェニルアセチレン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下、室温で２０時間攪拌した。水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、所望の生成物（４０ｍｇ、４３％）を得た。
［Ｃ２６Ｈ２１ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ７Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は６８４．０、実測値は６８４．０であった。
【０１５０】
ｉ２）４−クロロ−５−シアノ−２−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
４−クロロ−５−シアノ−２−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化４６】
2019522007.tif 000055
アセチル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリジン−３−カルボニトリル（２６６．５８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）に溶解した。ジエチルアミン（１１２．７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を１ＭＮａＨＳＯ４（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥＡ／ＰＥ形態の勾配０−２５％を用いてシリカゲルカラムで精製して、標題化合物２００ｍｇ（４０％）を得た。
［Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ５Ｏ７Ｓ］＋（Ｍ＋Ｈ）＋のＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値は４８４．１、実測値は４８４．１であった。
【０１５１】
４−クロロ−５−シアノ−２−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化４７】
2019522007.tif 000056
４−クロロ−５−シアノ−２−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（２６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびトリメチル−［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチニル］シラン（１８４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。ＣｕＩ（３０．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（８１．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、残留物を０〜４０％のＥＡ／ＰＥの勾配を使用してシリカゲルカラムで精製して、標題化合物６０ｍｇ（１７％）を得た。
［Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ７Ｓ］＋（Ｍ＋Ｈ）＋のＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値は６４０．１、実測値は６４０．１であった。
【０１５２】
ｉ３）２−クロロ−４−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
２−クロロ−４−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化４８】
2019522007.tif 000057
アセチル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、２−クロロ−４−フルオロピリジン（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で攪拌しながら２０時間攪拌した。
水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製し、生成物（５０ｍｇ）を得た。
［Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ７Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は４５９．０、実測値は４５９．０であった。
【０１５３】
２−クロロ−４−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化４９】
2019522007.tif 000058
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリメチル−［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチニル］シラン（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製し、生成物（４５ｍｇ）を得た。
［Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ７Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は６１５．０、実測値は６１５．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．２，１１．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）．
【０１５４】
ｉ４）５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
および
ｉ５）５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシドおよび５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化５０】
2019522007.tif 000059
および
【化５１】
2019522007.tif 000060
アセチル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−５−クロロピコリノニトリル（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２０時間攪拌した。水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、標記生成物を混合物（５０ｍｇ）として得た。
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
［Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ７Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は４８４．０、実測値は４８４．０であった。
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
［Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ７Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は５２８．０、実測値は５２８．０であった。
【０１５５】
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（ｉ４）
【化５２】
2019522007.tif 000061
および
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（ｉ５）
【化５３】
2019522007.tif 000062
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシドおよび５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５０ｍｇ）の混合物に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１１０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、トリメチル−［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチニル］シラン（１６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、ｉ４（１０ｍｇ）およびｉ５（２０ｍｇ）を得た。
【０１５６】
ｉ４）５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
［Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ７Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は６４０．０、実測値は６４０．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０３（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．
【０１５７】
ｉ５）５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
［Ｃ２６Ｈ２１ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ７Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は６８４．０、実測値は６８４．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２４−３．９８（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０１５８】
ｉ６）５−ブロモ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
５−ブロモ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシドおよび５−クロロ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化５４】
2019522007.tif 000063
【化５５】
2019522007.tif 000064
アセチル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−５−クロロピコリノニトリル（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２０時間攪拌した。水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製し、粗生成物混合物（４５ｍｇ）を得た。
【０１５９】
５−ブロモ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
［Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ７Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は５２８．０、実測値は５２８．０であった。
【０１６０】
５−クロロ−６−シアノ−３−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
［Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ７Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は４８４．０、実測値は４８４．０であった。
【０１６１】
ｉ６）５−ブロモ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
および
５−クロロ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化５６】
2019522007.tif 000065
【化５７】
2019522007.tif 000066
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシドおよび
５−クロロ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（４５ｍｇ）の混合物に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ），ＣｓＦ（１１０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、トリエチル−［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチニル］シラン（１６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下、室温で２０時間攪拌した。水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、標題化合物ｉ６（１０ｍｇ）および５−クロロ−６−シアノ−３−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（１８ｍｇ）を得た。
【０１６２】
ｉ６）５−ブロモ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
［Ｃ２６Ｈ２１ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ７Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は６８４．０、実測値は６８４．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．９７（ｍ，１０Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ）．
【０１６３】
５−クロロ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
［Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ７Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は６４０．０、実測値は６４０．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０４（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０１６４】
ｉ７）４−クロロ−２−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
Ｏ−４−クロロピリジン−２−イルジメチルカルバモチオアート
【化５８】
2019522007.tif 000067
４−クロロピリジン−２−オール（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロオクタン（１．８ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモチオイルクロライド（１．３ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０％〜５０％）で精製して標題化合物８００ｍｇ（５４．６％）を得た。
［Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ２ＯＳ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は２１７．０、実測値は２１７．０であった。
【０１６５】
Ｓ−［（５−クロロ−３−ピリジル）］Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモチオアート
【化５９】
2019522007.tif 000068
Ｏ−［（５−クロロ−３−ピリジル）］Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモチオアート（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）をフェノキシベンゼン（１０ｍＬ）に溶解し、５ｍＬの還流フェノキシベンゼンに添加した。２時間後、反応混合物を冷却し、１００ｇのＳｉＯ２で濾過してフェノキシベンゼンを除去し、続いてＰＥ：ＥＡ＝１：２で溶離して、生成物４５０ｍｇ（７２．６％）を黄色固体として得た。
［Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ２ＯＳ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は２１７．０、実測値は２１７．０であった。
【０１６６】
４−クロロピリジン−２−チオール
【化６０】
2019522007.tif 000069
２０ｍＬのエタノール／水＝３：１中のＳ−４−クロロピリジン−２−イルジメチルカルバモチオアート（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で２時間加熱した。混合物を約１００ｍｌに濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを２Ｍ塩酸でｐＨ６に調整した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：５〜１：２、ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ、３０ｍｌ／分、順相シリカ、ｕｖ２５４）で精製して、生成物１００ｍｇ（４５％）を黄色油状物として得た。
［Ｃ５Ｈ４ＣｌＮＳ］−［Ｍ−Ｈ］−のｍ／ｚ計算値は１４４．０、実測値は１４４．０であった。
【０１６７】
４−クロロ−２−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化６１】
2019522007.tif 000070
Ｃｓ２ＣＯ３（４２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁し、続いて４−クロロピリジン−２−チオール（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−１−クロロ−３−デオキシ−β‐Ｄ−ガラクトピラノシド（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）、０．５Ｍクエン酸（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、生成物３０ｍｇ（１３％）を白色固体として得た。
［Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ７Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は４５９．０、実測値は４５９．０であった。
【０１６８】
４−クロロ−２−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化６２】
2019522007.tif 000071
４−クロロ−２−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、トリメチル−［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチニル］シラン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ヨード銅（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を窒素で３回パージした。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜１：２、ＩＳＣＯ（登録商標）１２ｇ、２０ｍｌ／分、順相シリカ、ｕｖ２５４）で精製して、標題化合物２５ｍｇ（４２％）を黄色固体として得た。
［Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ７Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は６１５．０、実測値は６１５．０であった。
【０１６９】
ｉ８）５−ブロモ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
Ｏ−［（５−ブロモ−３−ピリジル）］Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモチオアート
【化６３】
2019522007.tif 000072
５−ブロモピリジン−３−オール（１７．４ｇ、０．１０ｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１５Ｌ）溶液に、水素化ナトリウム（２．６４ｇ、０．１１ｍｏｌ、鉱油中９６％）を０℃で添加し、続いて０℃で３０分間攪拌した。ジメチルチオカルバモイルクロライド（１４．８３ｇ、０．１２ｍｏｌ）を反応混合物に加え、続いて室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、標的化合物の形成を示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝５％〜４０％、ＩＳＣＯ（登録商標）１２０ｇ、５０ｍＬ／分、順相シリカゲル、ｕｖ２５４）で精製して、標的化合物（９．９３ｇ、収率３６．５％）を黄色油状物として得た。
［Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２ＯＳ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値は２６１．０、実測値は２６１．０であった。
【０１７０】
Ｓ−［（５−ブロモ−３−ピリジル）］Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモチオアート
【化６４】
2019522007.tif 000073
Ｏ−［（５−ブロモ−３−ピリジル）］Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモチオアート（９．９３ｇ、０．０４ｍｏｌ）をフェノキシベンゼン（１００ｍＬ）に溶解した。混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝５％〜５０％、ＩＳＣＯ１２０ｇ、５０ｍＬ／分、順相シリカゲル、ＵＶ２５４）でフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して、標的化合物Ｓ−［（５−ブロモ−３−ピリジル）］Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモチオアート（４．６３ｇ、収率４３．８％）を黄色固体として得た。
［Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２ＯＳ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値は２６１．０、実測値は２６１．０であった。
【０１７１】
３−ブロモ−５−メトキシ−ベンゼンチオール
【化６５】
2019522007.tif 000074
Ｓ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモチオアート（１．０４４ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（８９７．２１ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を、エタノール／水（４０ｍＬ、３／１）中に溶解した。反応混合物を還流下で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は、出発材料の総消費量を示した。混合物を濃縮し、続いて１０％ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物をエーテル（１５ｍＬ×３）で洗浄した。水層を水性ＫＨＳＯ４で酸性化してｐＨ約２に調整し、続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
［Ｃ５Ｈ４ＢｒＮＳ］−［Ｍ−Ｈ］−のＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値は１８８．９、実測値は１８８．０であった。
【０１７２】
５−ブロモピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化６６】
2019522007.tif 000075
０℃で５−ブロモピリジン−３−チオール（６５８．６７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（８２．９９ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで、２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−１−クロロ−３−デオキシ−β‐Ｄ−ガラクトピラノシド（１．０１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間攪拌した後、室温に冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得、これをＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝５−４０％、ＩＳＣＯ（登録商標）４０ｇ、３０ｍＬ／分、順相シリカゲル、ｕｖ２５４）により精製して、標題化合物（６５０ｍｇ、収率４４．７％）を白色固体として得た。
［Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ７Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値は５０３．０、実測値は５０３．０であった。
【０１７３】
５−ブロモ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化６７】
2019522007.tif 000076
５−ブロモ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．１０ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下、室温で２０時間攪拌した。水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、所望の生成物（４０ｍｇ、５９％）を得た。
［Ｃ２５Ｈ２２ＢｒＣｌＦ２Ｎ４Ｏ７Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値は６７５．０、実測値は６７５．０であった。
【０１７４】
ｉ９）５−クロロ−３−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
（（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン
【化６８】
2019522007.tif 000077
５−ブロモ−２−クロロ−１，３−ジフルオロベンゼン（１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（３４８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、５０℃で２０時間加熱した。溶媒を除去すると残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して生成物（４００ｍｇ、３７％）を得た。
［Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＦ２Ｓｉ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値は２４５．０、実測値は２４５．０であった。
【０１７５】
ｉ４３）５−クロロピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
Ｏ−［（５−クロロ−３−ピリジル）］Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモチオアート
【化６９】
2019522007.tif 000078
５−クロロピリジン−３−オール（１０ｇ、０．１０ｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（１．９０ｇ、０．１０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、続いてジメチルチオカルバモイルクロライド（１０．５０ｇ、０．１０ｍｏｌ）を添加し、続いて室温で２０時間攪拌した。反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（４００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をコンビフラッシュ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５）のクロマトグラフィーで精製して、標題化合物６．２ｇ（２８．７％）を褐色油状物として得た。
［Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ２ＯＳ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は２１７．０、実測値は２１７．０であった。
【０１７６】
Ｓ−［（５−クロロ−３−ピリジル）］Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモチオアート
【化７０】
2019522007.tif 000079
Ｏ−［（５−クロロ−３−ピリジル）］Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモチオアート（６．２ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）をフェノキシベンゼン（３０ｍＬ）に溶解し、５ｍＬの還流フェノキシベンゼンに添加した。２時間後、反応混合物を冷却し、２００ｇのＳｉＯ２に通してフェノキシベンゼンを除去し、引き続いてＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２で溶離して、標題化合物４．５ｇ（７３％）を黄色固体として得た。
［Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ２ＯＳ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は２１７．０、実測値は２１７．０であった。
【０１７７】
５−クロロピリジン−３−チオール
【化７１】
2019522007.tif 000080
Ｓ−［（５−クロロ−３−ピリジル）］Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモチオアート（３．５ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３．２４ｇ、８１ｍｍｏｌ）を１６０ｍＬのエタノール／水＝３：１に溶解し、還流下で２時間加熱した。反応混合物を約１００ｍＬまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、ＨＣｌ（２Ｍ）の添加によりｐＨを約６に調整した。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５〜１：２、ＩＳＣＯ、４０ｇ、４０ｍｌ／分、順相シリカ、ｕｖ２５４）のクロマトグラフィーで精製して、２．０ｇ（８５％）の５−クロロピリジン−３−チオールを黄色油状物として得た。
［Ｃ５Ｈ４ＣｌＮＳ］−［Ｍ−Ｈ］−のｍ／ｚ計算値は１４４．０、実測値は１４４．０であった。
【０１７８】
５−クロロピリジン−３−イル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化７２】
2019522007.tif 000081
ＮａＨ（３０３．４４ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に懸濁させた。５−クロロピリジン−３−チオール（１０００ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、３−アジド−３−デオキシ−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−１−クロロ−β‐Ｄ−ガラクトピラノシド（１９２３．６８ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３時間加熱した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）、０．５Ｍクエン酸（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、標題化合物９００ｍｇ（２８．５％）を白色固体として得た。
［Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ７Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は４５９．０、実測値は４５９．０であった。
【０１７９】
５−クロロ−３−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化７３】
2019522007.tif 000082
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の５−クロロ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、（（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヨード銅（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を窒素で３回パージした。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜１：２、ＩＳＣＯ（登録商標）１２ｇ、２０ｍｌ／分、順相シリカ、ｕｖ２５４）で精製して、標題化合物４５ｍｇ（５６％）を黄色固体として得た。
［Ｃ２５Ｈ２２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ７Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は６３１．０、実測値は６３１．０であった。
【０１８０】
ｉ１０）５−クロロ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
および
ｉ１１）５−ブロモ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
５−クロロ−６−シアノ−３−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
および
５−ブロモ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化７４】
2019522007.tif 000083
【化７５】
2019522007.tif 000084
アセチル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル（２８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ジエチルアミン（０．１５ｍｌ）を添加した。反応物を室温で２０時間攪拌した。水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、生成物（１３０ｍｇ、３８％）を得た。
【０１８１】
５−クロロ−６−シアノ−３−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
［Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ７Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は４８４．０、実測値は４８４．０であった。
【０１８２】
５−ブロモ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
［Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ７Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は５２８．０、実測値は５２８．０であった。
【０１８３】
ｉ１０）５−クロロ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
および
ｉ１１）５−ブロモ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化７６】
2019522007.tif 000085
【化７７】
2019522007.tif 000086
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の５−クロロ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシドおよび５−ブロモ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（１３０ｍｇ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．２３ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（８２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロ−フェニル）エチニル−トリメチル−シラン（１３２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、生成物ｉ１０（８０ｍｇ）およびｉ１１（２０ｍｇ）を得た。
【０１８４】
ｉ１０）５−クロロ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
［Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ７Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は６５６．０、実測値は６５６．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．７，４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０１８５】
ｉ１１）５−ブロモ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
［Ｃ２６Ｈ２１ＢｒＣｌＦ２Ｎ５Ｏ７Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は７００．０、実測値は７００．０であった。
【０１８６】
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
および
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化７８】
2019522007.tif 000087
【化７９】
2019522007.tif 000088
アセチル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル（２８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ジエチルアミン（０．１５ｍｌ）を添加した。反応物を室温で攪拌しながら２０時間攪拌した。水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、生成混合物（１５０ｍｇ、４８％）を得た。
【０１８７】
５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
［Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ７Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は５２８．０、実測値は５２８．０であった。
【０１８８】
５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
［Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ７Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は４８４．０、実測値は４８４．０であった。
【０１８９】
ｉ１２）５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
および
ｉ１３）５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化８０】
2019522007.tif 000089
【化８１】
2019522007.tif 000090
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシドおよび５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（１５０ｍｇ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロ−フェニル）エチニル−トリメチル−シラン（１４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下、室温で２０時間攪拌した。水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、生成物ｉ１２（８０ｍｇ）およびｉ１３（３０ｍｇ）を得た。
【０１９０】
ｉ１２）５−ブロモ−６−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
［Ｃ２６Ｈ２１ＢｒＣｌＦ２Ｎ５Ｏ７Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は７００．０、実測値は７００．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．７，１１．８，６．３Ｈｚ，４Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０１９１】
ｉ１３）５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
［Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ７Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は６５６．０、実測値は６５６．０であった。
【０１９２】
ｉ１４）５−クロロ−３−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
２，６−ジフルオロ−４−（２−トリメチルシリルエチニル）ベンゾニトリル
【化８２】
2019522007.tif 000091
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（１３１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、エチニル（トリメチル）シラン（４５１ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、室温で２０時間加熱した。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製し、標題化合物（１００ｍｇ、１９％）を得た。
［Ｃ１２Ｈ１１Ｆ２ＮＳｉ］［Ｍ］のｍ／ｚ計算値は２３５．０、実測値は２３５．０、［Ｍ−１５］のｍ／ｚ計算値は２２０．０、実測値は２２０．０であった。
【０１９３】
５−クロロ−３−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化８３】
2019522007.tif 000092
５−クロロ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、２，６−ジフルオロ−４−（２−トリメチルシリルエチニル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ヨード銅（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を添加した。反応容器を窒素で３回パージした。反応物を濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜１：２、ＩＳＣＯ（登録商標）１２ｇ、２５ｍｌ／分、順相シリカ、ｕｖ２５４）で精製して、生成物（４２ｍｇ、６２％）を得た。
［Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ７Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は６２２．０、実測値は６２２．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０９（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．
【０１９４】
ｉ１５）５−クロロ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
２−（３，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）エチニル−トリメチル−シラン
【化８４】
2019522007.tif 000093
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、エチニル（トリメチル）シラン（３７６ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、室温で２０時間加熱した。溶媒を除去すると残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、生成物（６０ｍｇ、１１％）を得た。
［Ｃ１２Ｈ１１Ｆ５Ｓｉ］［Ｍ］のｍ／ｚ計算値は２７８．０、実測値は２７８．０、［Ｍ−１５］のｍ／ｚ計算値は２６３．０、実測値は２６３．０であった。
【０１９５】
５−クロロ−３−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化８５】
2019522007.tif 000094
５−クロロ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、２−（３，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）エチニル−トリメチル−シラン（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を添加した。反応容器を窒素で３回パージした。反応物を濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜１：２、ＩＳＣＯ（登録商標）１２ｇ、２５ｍｌ／分、順相シリカ、ｕｖ２５４）で精製して、標題化合物（３３ｍｇ、４５％）を得た。
［Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ７Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は６６５．０、実測値は６６５．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．４，１１．７，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．
【０１９６】
ｉ１６）５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，５−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
２−（３，５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）エチニル−トリメチル−シラン
【化８６】
2019522007.tif 000095
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−メチル−ベンゼン（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液にＣｕＩ（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、エチニル（トリメチル）シラン（４７４ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、１００℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１００−２００のシリカ（５ｇ）を添加した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、標題化合物（１００ｍｇ、１８．５％）を得た。
［Ｃ１２Ｈ１４Ｆ２Ｓｉ］［Ｍ］のｍ／ｚ計算値は２２４．０、実測値は２２４．０、［Ｍ−１５］のｍ／ｚ計算値は２０９．０、実測値は２０９．０であった。
【０１９７】
５−クロロ−３−ピリジル３−デオキシ−３−［４−（３，５−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド
【化８７】
2019522007.tif 000096
５−クロロ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、２−（３，５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）エチニル−トリメチル−シラン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ヨード銅（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を添加した。反応容器を窒素で３回パージした。反応物を濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜１：２、ＩＳＣＯ（登録商標）１２ｇ、２５ｍｌ／分、順相シリカ、ｕｖ２５４）で精製して、標題化合物（５０ｍｇ、５６％）を得た。
［Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ７Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は６１１．０、実測値は６１１．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．４，１１．７，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．
【０１９８】
ｉ１７）５−クロロ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）エチニル−トリメチル−シラン
【化８８】
2019522007.tif 000097
２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−５−ヨード−ベンゼン（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、エチニル（トリメチル）シラン（３０８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、室温で２０時間攪拌した。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製し、標題化合物（１００ｍｇ、２２．１％）を得た。
［Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＦ２Ｓｉ］［Ｍ］のｍ／ｚ計算値は２８７．０、実測値は２８７．０、［Ｍ−１５］のｍ／ｚ計算値は２７２．０、実測値は２７２．０であった。
【０１９９】
５−クロロ−３−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化８９】
2019522007.tif 000098
３−アジド−３−デオキシ−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−１−（５−クロロピリジン−３−チオール−イル）−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、２−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−フェニル）エチニル−トリメチル−シラン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を添加した。反応容器を窒素で３回パージした。反応物を濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜１：２、ＩＳＣＯ（登録商標）１２ｇ、２５ｍｌ／分、順相シリカ、ｕｖ２５４）で精製して、標題化合物（６５ｍｇ、８８．３％）を得た。
［Ｃ２５Ｈ２２ＢｒＣｌＦ２Ｎ４Ｏ７Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は６７５．０、実測値は６７５．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．０３（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．
【０２００】
ｉ１８）５−クロロ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−アニリン
【化９０】
2019522007.tif 000099
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−アニリン（２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＣＳ（１．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を還流下で２時間攪拌し、冷却し、水とＫ２ＣＯ３１０％の混合物に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／酢酸エチル８０／２０）で精製して、標題化合物１．５０ｇ（６３．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−３．９２（ｂｒ，２Ｈ）．
【０２０１】
５−ブロモ−１，２−ジクロロ−３−フルオロ−ベンゼン
【化９１】
2019522007.tif 000100
６０℃に加熱したアセトニトリル（１０ｍｌ）中のジクロロ銅（１．４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−アニリン（１．２０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を５０分かけて滴加した。６０℃で１時間攪拌後、混合物を２０％塩酸（５０ｍｌ）に注ぎ、エーテル（２×３０ｍｌ）で抽出した。粗生成物を、ヘキサンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物１．１０ｇ（８４．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ）．
【０２０２】
（（３，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン
【化９２】
2019522007.tif 000101
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１，２−ジクロロ−３−フルオロベンゼン（０．５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１７ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（２２４ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアミン（２０７５ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニル（トリメチル）シラン（４０３ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を移動相としてヘキサンを用いてカラムで精製して、標題化合物１８０ｍｇ（３３．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝９．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．１８（ｓ，９Ｈ）．
【０２０３】
５−クロロ−３−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化９３】
2019522007.tif 000102
５−クロロ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）および２−（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）エチニル−トリメチル−シラン（５７ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。次いで、ＣｓＦ（３３．１ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５６０ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間攪拌した。ＣｕＩ（６．２３ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ＰＥ／ＥＡ２：１＝１：１）で精製して、標題化合物３０．０ｍｇ（４２．５％）を得た。
［Ｃ２５Ｈ２２Ｃｌ３ＦＮ４Ｏ７Ｓ］＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は６４７、実測値は６４７であった。
【０２０４】
ｉ１９）５−クロロ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）エチニル−トリメチル−シラン
【化９４】
2019522007.tif 000103
４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロ−ベンゼン（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液にＣｕＩ（１３６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、エチニル（トリメチル）シラン（４６９，４．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、５０℃で２０時間加熱した。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、２８％）を得た。
［Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＦＳｉ］［Ｍ］のｍ／ｚ計算値は２２６．０、実測値は２２６．０、［Ｍ−１５］のｍ／ｚ計算値は２１１．０、実測値は２１１．０であった。
【０２０５】
５−クロロ−３−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化９５】
2019522007.tif 000104
５−クロロ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、２−（３，５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）エチニル−トリメチル−シラン（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ヨード銅（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を添加した。反応容器を窒素で３回パージした。反応物を濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜１：２、ＩＳＣＯ（登録商標）１２ｇ、２５ｍｌ／分、順相シリカ、Ｕ２５４）で精製して、標題化合物（６０ｍｇ、９０％）を得た。
［Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ７Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は６１３．０、実測値は６１３．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．４，１１．７，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．
【０２０６】
ｉ２０）５−クロロ−３−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
３−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン
【化９６】
2019522007.tif 000105
ジイソプロピルアミン（５７５０ｍｇ、５６．８ｍｍｏｌ）中の３−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８１．２ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（３１１ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニル（トリメチル）シラン（４１９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、ヘキサンを移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して標題化合物１５０ｍｇ（２７．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），０．２０（ｓ，９Ｈ）．
【０２０７】
３，４−ジクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化９７】
2019522007.tif 000106
３，４−ジクロロベンゼンチオール（４．６１ｇ、０．０３ｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５Ｌ）溶液に、ＮａＨ（０．５３ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−１−クロロ−３−デオキシ−β‐Ｄ−ガラクトピラノシド（４．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２０時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）、０．５Ｍクエン酸（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を単離し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、標題化合物５．１ｇ（８１％）を白色固体として得た。［Ｃ１８Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ７Ｓ］＋［Ｍ＋ＮＨ４］＋のｍ／ｚ計算値は５０９．０、実測値は５０９．０であった。
【０２０８】
５−クロロ−３−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化９８】
2019522007.tif 000107
３，４−ジクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および
２−（５−フルオロ‐３−ピリジル）エチニル−トリメチル−シラン（８５ｍｇ、０．４０６ｍｏｌ）の混合物をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）に溶解した。次いでＣｓＦ（３０．９ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１７４ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間攪拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（５．８０ｍｇ、０．０３０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ＰＥ／ＥＡ２：１＝１：１）で精製して、標題化合物４５．０ｍｇ（７２．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．１，１１．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０２０９】
ｉ２１）５−クロロ−３−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
２−（３，４−ジクロロフェニル）エチニル−トリメチル−シラン
【化９９】
2019522007.tif 000108
４−ブロモ−１，２−ジクロロ−ベンゼン（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（１２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、エチニル（トリメチル）シラン（４３５，４．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、５０℃で２０時間加熱した。溶媒を除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、２４．１％）を得た。
［Ｃ１１Ｈ１２Ｃｌ２Ｓｉ］［Ｍ］のｍ／ｚ計算値は２４２．０、実測値は２４２．０、［Ｍ−１５］のｍ／ｚ計算値は２２７．０、実測値は２２７．０であった。
【０２１０】
５−クロロ−３−ピリジル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化１００】
2019522007.tif 000109
５−クロロ−３−ピリジル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、２−（３，４−ジクロロフェニル）エチニル−トリメチル−シラン（１３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を添加した。反応容器を窒素で３回パージした。反応物を濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜１：２、ＩＳＣＯ（登録商標）１２ｇ、２５ｍｌ／分、順相シリカ、ｕｖ２５４）で精製して、標題化合物（５０ｍｇ、７３％）を得た。
［Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ３Ｎ４Ｏ７Ｓ］−［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値は６２９．０、実測値は６２９．０であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．
【０２１１】
ｉ２２）３，４−ジクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（５−クロロ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
３−クロロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン
【化１０１】
2019522007.tif 000110
ジイソプロピルアミン（１５ｍＬ）中の
３−ブロモ−５−クロロピリジン（０．５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７４．２ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（２８４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニル（トリメチル）シラン（３８３ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２３０ｍｇ（４２．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），０．１９（ｓ，９Ｈ）．
【０２１２】
３，４−ジクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（５−クロロ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド
【化１０２】
2019522007.tif 000111
３，４−ジクロロフェニル２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および２−（５−クロロ−３−ピリジル）エチニル−トリメチル−シラン（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）に溶解した。次いで、ＣｓＦ（３０．９ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１７４ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間攪拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（５．８０ｍｇ、０．０３０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ＰＥ／ＥＡ２：１＝１：１）で精製して、標題化合物４５．０ｍｇ（７０．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−３．９４（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）．
【０２１３】
参考文献
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Ｃｌａｒｅ  ＤＫ、Ｍａｇｅｓｃａｓ  Ｊ、Ｐｉｏｌｏｔ  Ｔ、Ｄｕｍｏｕｘ  Ｍ、Ｖｅｓｑｕｅ  Ｃ、Ｐｉｃｈａｒｄ  Ｅ、Ｄａｎｇ  Ｔ、Ｄｕｖａｕｃｈｅｌｌｅ  Ｂ、Ｐｏｉｒｉｅｒ  Ｆ、Ｄｅｌａｃｏｕｒ  Ｄ．（２０１４）「基底部ＭＴＯＣは、繊毛拍動の調整に必要なピラーＭＴを組織する（Ｂａｓａｌ  ｆｏｏｔ  ＭＴＯＣ  ｏｒｇａｎｉｚｅｓ  ｐｉｌｌａｒ  ＭＴｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｅａｔｉｎｇ  ｃｉｌｉａ）」、Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ．５  ：４８８８。
Ｃｕｍｐｓｔｅｙ，Ｉ．，Ｃａｒｌｓｓｏｎ，Ｓ．，Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．ａｎｄ  Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．（２００５）「１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼンからのフェニルチオ−β‐Ｄ−ガラクトピラノシドライブラリーの合成：ガレクチン−７の効率的かつ選択的モノサッカライド阻害剤の発見（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｐｈｅｎｙｌ  ｔｈｉｏ−β−Ｄ−ｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ  ｌｉｂｒａｒｙ  ｆｒｏｍ  １，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−２，４−ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ：ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−７）」、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．３：１９２２−１９３２。
Ｃｕｍｐｓｔｅｙ，Ｉ．，Ｓｕｎｄｉｎ，Ａ．，Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．ａｎｄ  Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．（２００５）「ガレクチン−３の高親和性阻害剤としてのＣ２−対称チオジガラクトシドビス−ベンズアミド誘導体：二重アルギニン−アレーン相互作用による効率的なレクチン阻害（Ｃ２−Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ  ｔｈｉｏｄｉｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ  ｂｉｓ−ｂｅｎｚａｍｉｄｏ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−３：Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｌｅｃｔｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｄｏｕｂｌｅ  ａｒｇｉｎｉｎｅ−ａｒｅｎｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）」、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４４：５１１０−５１１２。
Ｃｕｍｐｓｔｅｙ，Ｉ．，Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ，Ｅ．，Ｓｕｎｄｉｎ，Ａ．，Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．ａｎｄ  Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．（２００８）「アルギニン−アレーン相互作用を介したガレクチン−リガンド相互作用の二重親和性増幅：芳香族ジアミド−チオジガラクトシドを用いた合成、熱力学および計算的研究（Ｄｏｕｂｌｅ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａｒｇｉｎｉｎｅ−ａｒｅｎｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ，ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ，ａｎｄ  ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｄｉａｍｉｄｏ−ｔｈｉｏｄｉｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅｓ）」、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１４：４２３３−４２４５。
Ｄｅｌａｉｎｅ，Ｔ．，Ｃｕｍｐｓｔｅｙ，Ｉ．，Ｉｎｇｒａｓｓｉａ，Ｌ．，Ｌｅ  Ｍｅｒｃｉｅｒ，Ｍ．，Ｏｋｅｃｈｕｋｗｕ，Ｐ．，Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．，Ｋｉｓｓ，Ｒ．，ａｎｄ  Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．（２００８）「ガレクチン阻害チオジガラクトシドエステル誘導体は、培養肺および前立腺癌細胞において抗遊走効果を有する（Ｇａｌｅｃｔｉｎ−Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｔｈｉｏｄｉｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ  Ｅｓｔｅｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  Ｈａｖｅ  Ａｎｔｉ−Ｍｉｇｒａｔｏｒｙ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｃｕｌｔｕｒｅｄ  Ｌｕｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ）」、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５１；８１０９−８１１４。
Ｄｅｍｏｔｔｅ、Ｎ．、Ｗｉｅｅｒｓ、Ｇ．、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｓｍｉｓｓｅｎ、Ｐ．、Ｍｏｓｅｒ、Ｍ．、Ｓｃｈｍｉｄｔ、Ｃ．、Ｔｈｉｅｌｅｍａｎｓ、Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２０１０）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７０；７４７６−７４８８。
Ｅｂｒａｈｉｍ  ＡＨ、Ａｌａｌａｗｉ  Ｚ、Ｍｉｒａｎｄｏｌａ  Ｌ、Ｒａｋｈｓｈａｎｄａ  Ｒ、Ｄａｈｌｂｅｃｋ  Ｓ、Ｎｇｕｙｅｎ  Ｄ、Ｊｅｎｋｉｎｓ  Ｍ１、Ｇｒｉｚｚｉ  Ｆ、Ｃｏｂｏｓ  Ｅ、Ｆｉｇｕｅｒｏａ  ＪＡ、Ｃｈｉｒｉｖａ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉ  Ｍ（２０１４「癌におけるガレクチン：発癌性、診断および治療（Ｇａｌｅｃｔｉｎｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ：ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ）」、Ａｎｎ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．２０１４  Ｓｅｐ；２（９）：８８。
Ｅｌｏｌａ  ＭＴ，Ｂｌｉｄｎｅｒ  ＡＧ，Ｆｅｒｒａｇｕｔ  Ｆ，Ｂｒａｃａｌｅｎｔｅ  Ｃ，Ｒａｂｉｎｏｖｉｃｈ  ＧＡ．（２０１５）
「レクチン−グリカン複合体による細胞表面受容体の構築、構成および調節（Ａｓｓｅｍｂｌｙ，ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ−ｓｕｒｆａｃｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｂｙ  ｌｅｃｔｉｎ−ｇｌｙｃａｎ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）」、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２０１５  Ｊｕｌ  １；４６９（１）：１−１６。
Ｆａｒｋａｓ，Ｉ．；Ｓｚａｂｏ，Ｉ．Ｆ．；Ｂｏｇｎａｒ，Ｒ．；Ａｎｄｅｒｌｅ，Ｄ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９７６，４８，１３６−１３８。
Ｆｕｎａｓａｋａ  Ｔ、Ｒａｚ  Ａ、Ｎａｎｇｉａ−Ｍａｋｋｅｒ  Ｐ．（２０１４）「ガレクチン−３の核輸送とその治療への影響（Ｎｕｃｌｅａｒ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−３  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」、Ｓｅｍｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．２０１４  Ａｕｇ；２７：３０−８。
Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｄ．；Ｂｏｎｉｎ，Ｍ．−Ａ．；Ｃｌｏｕｔｉｅｒ，Ｐ．；Ｐａｔｎａｍ，Ｒ．；Ｓｔ−Ｐｉｅｒｒｅ，Ｃ．；Ｓａｔｏ，Ｓ．；Ｒｏｙ，Ｒ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８，１６，７８１１−７８２３。
Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｄ．；Ａｎｄｒｅ，Ｓ．；Ｂｏｎｉｎ，Ｍ．−Ａ．；Ｂｅｌｌｅｆｌｅｕｒ，Ｍ．−Ａ．；Ｐｒｏｖｅｎｃａｌ，Ａ．；Ｃｌｏｕｔｉｅｒ，Ｐ．；Ｐｕｃｃｉ，Ｂ．；Ｒｏｙ，Ｒ．；Ｇａｂｉｕｓ，Ｈ．−Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１１，１９，３２８０−３２８７。
Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｄ．，Ｐａｔｎａｍ，Ｒ．，Ｂｅｌｌｅｆｌｅｕｒ，Ｍ．−Ａ．，Ｓｔ．−Ｐｉｅｒｒｅ，Ｃ．，Ｓａｔｏ，Ｓ．，ａｎｄ  Ｒｏｙ，Ｒ．（２００６）「ガレクチン−１およびガレクチン−３の阻害剤としての炭水化物トリアゾールおよびイソオキサゾール（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｔｒｉａｚｏｌｅｓ  ａｎｄ  ｉｓｏｘａｚｏｌｅｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｇａｌｅｃｔｉｎｓ−１  ａｎｄ  −３）」、Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ：２３７９−２３８１。
Ｇｌｉｎｓｋｙ、Ｇ．Ｖ．、Ｐｒｉｃｅ、Ｊ．Ｅ．、Ｇｌｉｎｓｋｙ、Ｖ．Ｖ．、Ｍｏｓｓｉｎｅ、Ｖ．Ｖ．、Ｋｉｒｉａｋｏｖａ、Ｇ．、ａｎｄ  Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｊ．Ｂ．（１９９６）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５６：５３１９−５３２４。
「合成ガレクチン−３阻害剤は、Ｉｎ  ＶｉｔｒｏおよびＩｎ  Ｖｉｖｏでのタキソール誘発アポトーシスに対する転移性癌細胞感受性を増加させる（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  Ｔａｘｏｌ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ）」、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  １１；９０１−９０９。
Ｈｕｆｌｅｊｔ、Ｍ．Ｅ．ａｎｄ  Ｌｅｆｆｌｅｒ、Ｈ．（２００４）「正常組織および癌におけるガレクチン−４（Ｇａｌｅｃｔｉｎ−４  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｔｉｓｓｕｅｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ）」、Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ．Ｊ．２０：２４７−２５５。
Ｉｎｇｒａｓｓｉａ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）「ラクトシル化ステロイドは、マウスリンパ腫およびヒト膠芽細胞腫の実験モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ治療上の利益に寄与する（Ａ  Ｌａｃｔｏｓｙｌａｔｅｄ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｂｅｎｅｆｉｔｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｍｏｕｓｅ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）」、Ｊ．Ｍｅｄ．ＣＨｅｍ．４９：１８００−１８０７。
Ｊｏｈｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．，Ｋａｈｌ−Ｋｎｕｔｓｓｏｎ，Ｂ．，Ｓｖｅｎｓｓｏｎ，Ｉ．，ａｎｄ  Ｊａｒｖｉｓ，Ｇ．Ａ．（２００３）「切除ガレクチン−３は、ヒト乳癌の正孔性ヌードマウスモデルにおける腫瘍成長および転移を阻害する（Ｔｒｕｎｃａｔｅｄ  Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｉｎ  Ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ  Ｎｕｄｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ）」、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９：２３７４−２３８３。
Ｋｏｕｏ、Ｔ．、Ｈｕａｎｇ、Ｌ．、Ｐｕｃｓｅｋ、Ａ．Ｂ．、Ｃａｏ、Ｍ．、Ｓｏｌｔ、Ｓ．、Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ、Ｔ．、Ｊａｆｆｅｅ、Ｅ．（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｏｎｏｌ．Ｒｅｓ．３：４１２−２３。
Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．ａｎｄ  Ｂａｒｏｎｄｅｓ，Ｓ．Ｈ．（１９８６）「３つの可溶性ラット肺レクチンの置換型および非置換型哺乳動物β−ガラクトシドへの結合の特異性（Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｒａｔ  ｌｕｎｇ  ｌｅｃｔｉｎｓ  ｔｏ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｎｄ  ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｂｅｔａ−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅｓ）」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１：１０１１９−１０１２６。
Ｌｅｆｆｌｅｒ、Ｈ．「ガレクチンの構造と機能−哺乳類の炭水化物認識システムにおける概要（Ｇａｌｅｃｔｉｎｓ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  −−  Ａ  Ｓｙｎｏｐｓｉｓ  ｉｎ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、（Ｃｒｏｃｋｅｒ、Ｐ．ｅｄ．）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、２００１  ｐｐ．５７−８３。
Ｌｅｆｆｌｅｒ、Ｈ．、Ｃａｒｌｓｓｏｎ、Ｓ．、Ｈｅｄｌｕｎｄ、Ｍ．、Ｑｉａｎ、Ｙ．ａｎｄ  Ｐｏｉｒｉｅｒ、Ｆ．（２００４）「ガレクチンの紹介（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｇａｌｅｃｔｉｎｓ）」、Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ．Ｊ．１９：４３３−４４０。
Ｌｅｐｕｒ  Ａ、Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ  Ｅ、Ｎｉｌｓｓｏｎ  ＵＪ、Ｌｅｆｆｌｅｒ  Ｈ．（２０１２）「リガンドはガレクチン−３タンパク質自己会合を誘導した（Ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−３  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｅｌｆ−ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．）」、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０１２  Ｊｕｎ  ２２；２８７（２６）：２１７５１−６。
Ｌｉ  ＬＣ，Ｌｉ  Ｊ，Ｇａｏ  Ｊ．（２０１４）「ガレクチン−３の機能と線維性疾患におけるその役割（Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−３  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）」、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２０１４  Ｎｏｖ；３５１（２）：３３６−４３。
ＭａｃＫｉｎｎｏｎ，Ａ．Ｃ．，Ｆａｒｎｗｏｒｔｈ，Ｓ．Ｌ．，Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｃ．，Ｈｏｄｋｉｎｓｏｎ，Ｐ．Ｓ．、Ｋｉｐａｒｉ、Ｔ．、Ｌｅｆｆｌｅｒ、Ｈ．、Ｎｉｌｓｓｏｎ、Ｕ．Ｊ．、Ｈａｓｌｅｔｔ、Ｃ．、Ｈｕｇｈｅｓ、Ｊ．、ａｎｄ  Ｓｅｔｈｉ  Ｔ．（２００８）「ガレクチン−３による代替マクロファージ活性化の調節（Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３）」、Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．１８０；２６５０−２６５８。
Ｍａｃｋｉｎｎｏｎ、Ａ．、Ｇｉｂｂｏｎｓ、Ｍ．、Ｆａｒｎｗｏｒｔｈ、Ｓ．、Ｌｅｆｆｌｅｒ、Ｈ．、Ｎｉｌｓｓｏｎ、Ｕ．Ｊ．、Ｄｅｌａｉｎｅ、Ｔ．、Ｓｉｍｐｓｏｎ、Ａ．、Ｆｏｒｂｅｓ、Ｓ．、Ｈｉｒａｎｉ、Ｎ．、Ｇａｕｌｄｉｅ、Ｊ．Ｓｅｔｈｉ  Ｔ．（２０１２）「ガレクチン−３によるＴＧＦ−β１に駆動される肺線維症の調節（Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＴＧＦ−β１  ｄｒｉｖｅｎ  ｌｕｎｇ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｂｙ  Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３）」、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，ｉｎ  ｐｒｅｓｓ。
Ｍａｓｓａ，Ｓ．Ｍ．，Ｃｏｏｐｅｒ，Ｄ．Ｎ．Ｗ．，Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．，Ｂａｒｏｎｄｅｓ，Ｓ．Ｈ．（１９９３）「内在性レクチンであるＬ−２９は、正の協同作用で複合糖質リガンドに結合する（Ｌ−２９，ａｎ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｃｔｉｎ，ｂｉｎｄｓ  ｔｏ  ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｉｔｙ）」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３２：２６０−２６７。
Ｍｅｌｅｒｏ，Ｉ．，Ｂｅｒｍａｎ，Ｄ．Ｍ．，Ａｚｎａｒ，Ｍ．Ａ．，Ｋｏｒｍａｎ，Ａ．Ｊ．，Ｇｒａｃｉａ，Ｊ．Ｌ．Ｐ．，Ｈａａｎｅｎ，Ｊ．（２０１５）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，１５：４５７−４７２。
Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ，Ｅ．Ａ．，Ｌｅ  Ｒｏｙ，Ｃ．，Ｄｉ  Ｇｕｇｌｉｅｌｍｏ，Ｇ．Ｍ．，Ｐａｗｌｉｎｇ，Ｊ．，Ｃｈｅｕｎｇ，Ｐ．，Ｇｒａｎｏｖｓｋｙ，Ｍ．，Ｎａｂｉ，Ｉ．Ｒ．，Ｗｒａｎａ，Ｊ．Ｌ．，ａｎｄ  Ｄｅｎｎｉｓ，Ｊ．Ｗ．（２００４）「ゴルジ体Ｎ−グリカンプロセッシングおよびエンドサイトーシスによるサイトカイン受容体の調節（Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｂｙ  Ｇｏｌｇｉ  Ｎ−ｇｌｙｃａｎ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ）」、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０６：１２０−１２４。
Ｐｉｅｎｔａ，Ｋ．Ｊ．，Ｎａｉｋ，Ｈ．，Ａｋｈｔａｒ，Ａ．，Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｋ．，Ｒｅｐｌｏｇｅ，Ｔ．Ｓ．，Ｌｅｈｒ，Ｊ．，Ｄｏｎａｔ，Ｔ．Ｌ．，Ｔａｉｔ，Ｌ．，Ｈｏｇａｎ，Ｖ．，ａｎｄ  Ｒａｚ，Ａ．（１９９５）「変性シトラスペクチンの経口投与によるラット前立腺癌モデルにおける自発的転移の阻害（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｏｄｅｌ  ｂｙ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｃｉｔｒｕｓ  ｐｅｃｔｉｎ）」、Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ８７、３４８−３５３。
Ｒａｍｏｓ−Ｓｏｒｉａｎｏ，Ｊ．；Ｎｉｓｓ，Ｕ．；Ａｎｇｕｌｏ，Ｊ．；Ａｎｇｕｌｏ，Ｍ．；Ｍｏｒｅｎｏ−Ｖａｒｇａｓ，Ａ．Ｊ．；Ｃａｒｍｏｎａ，Ａ．Ｔ．；Ｏｈｌｓｏｎ，Ｓ．；Ｒｏｂｉｎａ，Ｉ．Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１３，１９，１７９８９−１８００３。
Ｒｕｖｏｌｏ、Ｐ．Ｐ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｅｌｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１５）Ｅ−ｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ、タイトル：「腫瘍微小環境の保護者としてのガレクチン−３（Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３  ａｓ  ａ  ｇｕａｒｄｉａｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ  ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）」、ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎ−ｌｉｎｅ  ８  Ａｐｒｉｌ  ２０１５：（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅｄｉｒｅｃｔ．ｃｏｍ／ｓｃｉｅｎｃｅ／ａｒｔｉｃｌｅ／ｐｉｉ／Ｓ０１６７４８８９１５００２７００），
Ｓａｌａｍｅｈ，Ｂ．Ａ．，Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．ａｎｄ  Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．（２００５）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５：３３４４−３３４６。
Ｓａｌａｍｅｈ、Ｂ．Ａ．、Ｃｕｍｐｓｔｅｙ、Ｉ．、Ｓｕｎｄｉｎ、Ａ．、Ｌｅｆｆｌｅｒ、Ｈ．ａｎｄ  Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．（２０１０）、「高親和性ガレクチン−３阻害剤としての１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルチオジガラクトシド誘導体（１Ｈ−１，２，３−Ｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ  ｔｈｉｏｄｉｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １８：５３６７−５３７８。
Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ，Ｅ．，Ｌａｒｕｍｂｅ，Ａ．，Ｔｅｊｌｅｒ，Ｊ．，Ｔｕｌｌｂｅｒｇ，Ｅ．，Ｒｙｄｂｅｒｇ，Ｈ．，Ｓｕｎｄｉｎ，Ａ．，Ｋｈａｂｕｔ，Ａ．，Ｆｒｅｊｄ，Ｔ．，Ｌｏｂｓａｎｏｖ，Ｙ．Ｄ．，Ｒｉｎｉ，Ｊ．Ｍ．，Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ（２０１０）、「ガレクチン−１の一価相互作用（Ｍｏｎｏｖａｌｅｎｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−１）」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４９：９５１８−９５３２。
Ｓｏｒｍｅ，Ｐ．，Ｑｉａｎ，Ｙ．，Ｎｙｈｏｌｍ，Ｐ．−Ｇ．，Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．，Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．（２００２）「Ｎ−アセチルラクトサミンの３’−誘導体化に基づくガレクチン−３の低マイクロモーラー阻害剤（Ｌｏｗ  ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−３  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ３’−ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−ａｃｅｔｙｌｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ）」、ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ  ３：１８３−１８９。
Ｓｏｒｍｅ，Ｐ．，Ｋａｈｌ−Ｋｎｕｔｓｓｏｎ，Ｂ．，Ｗｅｌｌｍａｒ，Ｕ．，Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｌｅｆｆｌｅｒ  Ｈ．（２００３ａ）「ガレクチン−リガンド相互作用を研究するための蛍光偏光（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｓｔｕｄｙ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）」、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．３６２：５０４−５１２。
Ｓｏｒｍｅ，Ｐ．，Ｋａｈｌ−Ｋｎｕｔｓｓｏｎ，Ｂ．，Ｗｅｌｌｍａｒ，Ｕ．，Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ，Ｂ．−Ｇ．，Ｌｅｆｆｌｅｒ  Ｈ．，ａｎｄ  Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．（２００３ｂ）、「ガレクチン阻害剤の設計と合成（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｇａｌｅｃｔｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．３６３：１５７−１６９。
Ｓｏｒｍｅ，Ｐ．，Ｋａｈｌ−Ｋｎｕｔｓｓｏｎ，Ｂ．，Ｈｕｆｌｅｊｔ，Ｍ．，Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｌｅｆｆｌｅｒ  Ｈ．（２００４）、「ガレクチン−リガンド相互作用を評価するための分析ツールとしての蛍光偏光（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｓ  ａｎ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｔｏｏｌ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）」、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３４：３６−４７。
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【国際調査報告】
2019522007.tif 000115
2019522007.tif 000116
2019522007.tif 000117