(57)【要約】  本明細書には、新規の抗癌剤によって肝臓癌を処置する組成物および方法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物またはプロドラッグであって：
【化１】
2019507133.tif 000026
式中、Ｒの各々、およびＲ１は、独立して、水素、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、あるいは１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、あるいは１つ以上のハロゲン、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ３は、水素、随意に置換されたメチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、
ここでＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立してＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６である、化合物。
【請求項２】
式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物またはプロドラッグであって：
【化２】
2019507133.tif 000027
式中、Ｒの各々、およびＲ１は、独立して、水素、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、あるいは１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、あるいは１つ以上のハロゲン、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり；および
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立してＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである、化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒの各々、およびＲ１が、独立して、１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換された、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、あるいはヘテロアリールで随意に置換された、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、水素、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、水素、あるいは１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒが、Ｈ、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ５である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
【化３−１】
2019507133.tif 000028
【化３−２】
2019507133.tif 000029
から成る群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
【化４】
2019507133.tif 000030
から成る群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１４】
被験体の肝臓癌を処置する方法であって、有効な量の請求項１または２の化合物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項１５】
化合物が肝臓癌細胞を阻害する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
化合物が癌腫瘍重量を減少させる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
化合物が癌腫瘍サイズを縮小させる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
化合物が、
【化５】
2019507133.tif 000031
から成る群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の抗癌剤によって肝臓癌を処置する組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝癌としても知られている肝臓癌は肝臓から生じる癌である。原発性肝癌は、世界で６番目に頻繁に発症する癌であり、癌死亡の第２の主要原因である。すべての原発性肝癌のおよそ７５％を占める最も頻繁に発症する肝臓癌は、肝細胞癌（ＨＣＣ）（肝細胞腫とも呼ばれる（これは、腺腫が通常良性であるため誤称である））である。ＨＣＣは、悪性になる肝細胞として知られている、肝細胞によって形成された癌である。肝細胞癌は、世界中で年間５０万件の死亡要因を占める。
【発明の概要】
【０００３】
一態様では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物またはプロドラッグが提供され：
【０００４】
【化１】
2019507133.tif 000002
式中、Ｒの各々、およびＲ１は、独立して、水素、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、あるいは１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、あるいは１つ以上のハロゲン、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ３は、水素、随意に置換されたメチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、
ここでＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立してＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６である。
【０００５】
一態様では、式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物またはプロドラッグが提供され：
【０００６】
【化２】
2019507133.tif 000003
式中、Ｒの各々、およびＲ１は、独立して、水素、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、あるいは１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、あるいは１つ以上のハロゲン、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり、および
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立してＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。
【０００７】
別の態様では、被験体の肝臓癌を処置するか又はそのリスクを減少させる方法が提供され、該方法は、以下の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物またはプロドラッグを有している治療上有効な量の抗癌剤を前記被験体に投与する工程を含み：
【０００８】
【化３】
2019507133.tif 000004
式中、Ｒの各々、およびＲ１は、独立して、水素、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、あるいは１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、あるいは１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ３は、水素、随意に置換されたメチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、
ここでＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立してＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり；および
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６である。
【０００９】
＜引用による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個々に示される程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
本発明の新規の特徴は、特に添付の請求項に明記されている。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される実施形態を明記する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られる。
【００１１】
【図１】典型的な本発明の化合物を用いて及び用いずに処置されたＴＨＰ−１異種移植片マウスの腫瘍サイズの試験結果を例示する。
【図２】典型的な本発明の化合物を用いて及び用いずに処置されたＴＨＰ−１異種移植片マウスの重量による腫瘍量の試験結果を例示する。
【図３】典型的な本発明の化合物を用いて及び用いずに処置されたＴＨＰ−１異種移植片マウスの体重の試験結果を例示する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、新規の抗癌剤およびそれによって肝臓癌を処置する方法を提供する。例えば、以下の典型的な抗癌性化合物１−１１を調製し、肝臓癌細胞上の抗癌活性のために試験した。典型的な抗癌剤は、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２−エノン（化合物Ｓ）のアナログである。しかしながら、予期せぬことに、これらの３−アミノ誘導体は、それらの３−ヒドロキシルアナログ、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２−エノンと比較して、肝臓癌細胞に対する優れた阻害を有することが発見され、それらのうちの幾つかは１０〜２０倍優れていた。続くインビボでの試験は、これらの化合物が肝臓癌処置のための優れた候補であることを確証している。
【００１３】
【化４−１】
2019507133.tif 000005
【００１４】
【化４−２】
2019507133.tif 000006
【００１５】
幾つかの実施形態において、本明細書には、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物またはプロドラッグが提供され、
【００１６】
【化５】
2019507133.tif 000007
式中、Ｒの各々、およびＲ１は、独立して、水素、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、あるいは１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、あるいは１つ以上のハロゲン、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ３は、水素、随意に置換されたメチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、
ここでＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立してＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり；および
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６である。
【００１７】
特定の実施形態では、Ｒは、水素（Ｈ）、Ｃ１−Ｃ８アルキル、あるいは１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである。特定の実施形態では、Ｒは、１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで随意に置換された、水素（Ｈ）、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。
特定の実施形態では、Ｒは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ８アルキルである。特定の実施形態では、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒは、水素、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。特定の実施形態では、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、５またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。特定の実施形態では、Ｒは、Ｈ、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ５である。特定の実施形態では、Ｒは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、あるいは１つ以上のＮＲ５Ｒ６、またはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである。
【００１８】
特定の実施形態では、Ｒ１は水素（Ｈ）である。特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、あるいは１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである。特定の実施形態では、Ｃ６−Ｃ１０アリールはフェニルである。特定の実施形態では、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリールは、ピリジル、チオフェニル、またはインドリルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、またはＣ１−Ｃ８アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、あるいは１つ以上のＮＲ５Ｒ６、またはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで随意に置換された、水素（Ｈ）、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで随意に置換された、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、メチル、チオフェニルなどのＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたメチル、ＯＨなどのＯＲ５で置換されたエチル、インドリルなどのＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたエチル、ＮＨ２などのＮＲ５Ｒ６で置換されたプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、メチル、チオフェニルなどのＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたメチル、またはＮＨ２などのＮＲ５Ｒ６で置換されたプロピルである。
【００１９】
幾つかの実施形態では、Ｒは、水素、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ５であり；およびＲ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、あるいは１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである。特定の実施形態では、ＲはＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキルである。特定の実施形態では、Ｒは水素であり、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、あるいは１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである。特に、Ｒは水素であり、Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで随意に置換された、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルある。特定の実施形態では、Ｒは水素であり、Ｒ１は、水素、メチル、チオフェニルなどのＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたメチル、ＯＨなどのＯＲ５で置換されたエチル、インドリルなどのＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたエチル、またはＮＨ２などのＮＲ５Ｒ６で置換されたプロピルである。特定の実施形態では、Ｒは水素またはメチルであり、Ｒ１は、水素、メチル、チオフェニルなどのＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたメチル、またはＮＨ２などのＮＲ５Ｒ６で置換されたプロピルである。
【００２０】
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ３Ｈ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ２はメチルである。
【００２１】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。特定の実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【００２２】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、水素（Ｈ）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、またはＣ１−Ｃ８アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ３Ｈ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。
【００２３】
幾つかの実施形態において、本明細書には、式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物またはプロドラッグが提供され、
【００２４】
【化６】
2019507133.tif 000008
式中、Ｒの各々、およびＲ１は、独立して、水素、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、あるいは１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、あるいは１つ以上のハロゲン、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり；および
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立してＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。
【００２５】
幾つかの実施形態では、Ｒの各々、およびＲ１は、独立して、１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換された、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。特定の実施形態では、Ｒは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。特定の実施形態では、Ｒは、Ｈ、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ５である。特定の実施形態では、Ｒは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ１は水素である。特定の実施形態では、Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アリールまたはヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである。特定の実施形態では、アリールはフェニルである。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、チオフェニル、またはインドリルである。
【００２６】
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ３Ｈ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ２はメチルである。
【００２７】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物またはプロドラッグが提供され、
【００２８】
【化７】
2019507133.tif 000009
式中、化合物は、
【００２９】
【化８−１】
2019507133.tif 000010
【００３０】
【化８−２】
2019507133.tif 000011
から成る群から選択される。
【００３１】
特定の実施形態では、化合物は、
【００３２】
【化９】
2019507133.tif 000012
から成る群から選択される。
【００３３】
下記は、抗癌剤治療に有用な本発明の化合物の幾つかの限定しない例である：
【００３４】
【化１０−１】
2019507133.tif 000013
【００３５】
【化１０−２】
2019507133.tif 000014
【００３６】
【化１０−３】
2019507133.tif 000015
【００３７】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、特に、それぞれの３−ヒドロキシルのアナログと比較した肝臓癌細胞の阻害におけるそれらの予期されない恩恵を考慮して、被験体の肝臓癌を処置するか又はそのリスクを減少させるのに有用である。
【００３８】
本発明に従って、被験体の肝臓癌を処置するか又はそのリスクを減少させる方法が提供され、該方法は、以下の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物またはプロドラッグを有している治療上有効な量の抗癌剤を前記被験体に投与する工程を含み：
【００３９】
【化１１】
2019507133.tif 000016
式中、Ｒの各々、およびＲ１は、独立して、水素、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、あるいは１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２の各々、およびＲ３は、独立して、水素、随意に置換されたメチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、
ここでＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立してＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６である。
【００４０】
特定の実施形態では、Ｒは、水素（Ｈ）、Ｃ１−Ｃ８アルキル、あるいは１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである。特定の実施形態では、Ｒは、１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで随意に置換された、水素（Ｈ）、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。特定の実施形態では、Ｒは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ８アルキルである。特定の実施形態では、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒは、水素、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。特定の実施形態では、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。特定の実施形態では、Ｒは、Ｈ、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ５である。特定の実施形態では、Ｒは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、あるいは１つ以上のＮＲ５Ｒ６、またはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである。
【００４１】
特定の実施形態では、Ｒ１は水素（Ｈ）である。特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、あるいは１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである。特定の実施形態では、Ｃ６−Ｃ１０アリールはフェニルである。特定の実施形態では、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリールは、ピリジル、チオフェニル、またはインドリルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、またはＣ１−Ｃ８アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、あるいは１つ以上のＮＲ５Ｒ６、またはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで随意に置換された、水素（Ｈ）、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで随意に置換された、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、メチル、チオフェニルなどのＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたメチル、ＯＨなどのＯＲ５で置換されたエチル、インドリルなどのＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたエチル、ＮＨ２などのＮＲ５Ｒ６で置換されたプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、メチル、チオフェニルなどのＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたメチル、またはＮＨ２などのＮＲ５Ｒ６で置換されたプロピルである。
【００４２】
幾つかの実施形態では、Ｒは、水素、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ５であり；およびＲ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、あるいは１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである。特定の実施形態では、ＲはＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキルである。特定の実施形態では、Ｒは水素であり、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、あるいは１つ以上のハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである。特に、Ｒは水素であり、Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで随意に置換された、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルである。特定の実施形態では、Ｒは水素であり、Ｒ１は、水素、メチル、チオフェニルなどのＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたメチル、ＯＨなどのＯＲ５で置換されたエチル、インドリルなどのＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたエチル、またはＮＨ２などのＮＲ５Ｒ６で置換されたプロピルである。特定の実施形態では、Ｒは水素またはメチルであり、Ｒ１は、水素、メチル、チオフェニルなどのＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールで置換されたメチル、またはＮＨ２などのＮＲ５Ｒ６で置換されたプロピルである。
【００４３】
前述の一般的な記載および以下の詳細な説明は、単に典型的且つ例示的なものであり、請求される主題を限定するものではないことが理解されるべきである。本出願では、単数形の使用は、特に他に明記されない限り、複数形を包含している。本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その内容が特に他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を包含することが留意されなければならない。本出願では、「または」の使用は、特に他に明記されない限り、「及び／又は」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、限定されない。
【００４４】
特に他に指示のない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が利用される。特定の定義が与えられない限り、分析化学、有機合成化学、医薬、および薬化学に関連した利用される標準名称法、およびそれらの標準の検査手順および技術が利用される。特定の事例では、標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬剤の調製、処方、および送達、並びに患者の処置に使用される。特定の実施形態では、標準的な技術は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および組織の培養と形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用される。幾つかの実施形態では、反応および精製の技術は、例えば、メーカー仕様のキットを使用して、あるいは一般に遂行されるように又は本明細書に記載されるように実行される。
【００４５】
本出願および添付の請求項の全体にわたって使用されるように、以下の用語は以下の意味を有している：
【００４６】
本明細書に使用されるような用語「アルキル」は、１−１０の炭素原子を含有している、直鎖、分枝鎖、または環状の（この場合、「シクロアルキル」としても知られている）炭化水素を意味する。アルキルの実例となる例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが挙げられる。
【００４７】
本明細書に使用されるような用語「Ｃ１−Ｃアルキル」は、１−８の炭素原子を含有している、直鎖、分枝鎖、または環状の（この場合、「シクロアルキル」としても知られる）炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロピル（ｃｙｃｌｏｐｙｌ）、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００４８】
本明細書に使用されるような用語「ハロ」または「ハロゲン」は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００４９】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を指す。アリール環は、５、６、７、８、９、またはそれ以上の炭素原子によって形成される。アリール基は随意に置換される。一態様では、アリールはフェニルまたはナフタレニルである。一態様では、アリールはフェニルである。一態様では、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アリーレン基）となり得る。一態様では、アリーレンはＣ６−Ｃ１０アリーレンである。典型的なアリーレンは、限定されないが、フェニル−１，２−エン、フェニル−１，３−エン、およびフェニル−１，４−エンを含む。
【００５０】
本明細書に使用されるように、単独で又は他の用語と組み合わせて利用される用語「ヘテロアリール」または「Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール」は、窒素、硫黄および酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子環員、および４−１０の炭素原子を有している、単環式または多環式の（例えば、２、３または４の縮合環を有している）芳香族炭化水素部分を指す。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１、２、３、または４のヘテロ原子を有する。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１、２、または３のヘテロ原子を有する。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１または２のヘテロ原子を有する。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１つのヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基が、１つを超えるヘテロ原子環員を含有しているとき、ヘテロ原子は同じであり得るか又は異なり得る。ヘテロアリール基の例は、限定されないが、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソオキサゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリルなどを含む。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は５−１０の炭素原子を有する。
【００５１】
用語「随意に置換された」または「置換された」は、参照された基が、それらの示される１つ以上の追加の基で置換され得ることを意味する。幾つかの実施形態では、追加の基が示されない場合、基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｉｃ）、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、および一置換及び二置換されたアミノ基を含むアミノ、並びにそれらの保護された誘導体から個々に且つ独立して選択され得る。例として、随意の置換基は、ハロゲン化物、−ＣＮ、−ＮＯ２、またはＬｓＲｓであってもよく、ここでＬｓはそれぞれ、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−から独立して選択され；およびＲｓはそれぞれ、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓなどのソースに見られ得る。幾つかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから選択される。幾つかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｓ−アルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２アルキルである。幾つかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から選択される。幾つかの実施形態では、置換された基は、前述の基の１つ又は２つで置換される。幾つかの実施形態では、置換された基は、前述の基の１つで置換される。幾つかの実施形態では、脂肪族炭素原子（芳香族炭素原子以外の、非環式または環式の、飽和または不飽和の炭素原子）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【００５２】
用語「アルキレン」は、二価アルキルラジカルを指す。上述の一価アルキル基のいずれかは、アルキルからの第２の水素原子の抽出によるアルキレンであってもよい。一態様では、アルキレンはＣ１−Ｃ６アルキレンである。他の態様では、アルキレンはＣ１−Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
【００５３】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有する不飽和の脂肪族基を指す。幾つかの実施形態では、Ｃ２−Ｃ８アルケニルは、前記不飽和の脂肪族基に少なくとも２つから最大８つまでの炭素を有する。
【００５４】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を有する不飽和の脂肪族基を指す。幾つかの実施形態では、Ｃ２−Ｃ８アルキニルは、前記不飽和の脂肪族基に少なくとも２つから最大８つまでの炭素を有する。
【実施例】
【００５５】
実施例１：典型的なアミン誘導体抗癌剤の調製
【００５６】
【化１２】
2019507133.tif 000017
スキーム１．４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２−エノンからのアミン誘導体抗癌剤の調製
典型的な抗癌剤を、適切なアミン試薬とともに、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２−エノン（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）からスキーム１に従って調製した。化合物１の調製のためのより詳細な実験手順は以下に提供される。
【００５７】
【化１３】
2019507133.tif 000018
【００５８】
化合物１：（４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−５−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル）シクロヘキサ−２−エノン
３０％の水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）溶液（２．６ｍＬ、６６．８ｍｍｏｌ）を、氷浴でのＮ２下におけるＭｅＯＨ（２６ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２−エノン（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、１６時間Ｎ２下において室温で撹拌した。過剰な水酸化アンモニウムを除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮して、生成物６４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、６７％）を得た。１Ｈ（６００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ １．１４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， １．５４ （３Ｈ， ｓ）， １．５４−１．５６ （ｂｒ， ６Ｈ）， １．６３ （３Ｈ， ｓ）， １．８９−１．９８ （５Ｈ， ｍ）， １．９８−２．０７ （５Ｈ， ｍ）， ２．３１−２．３８ （１Ｈ， ｍ）， ２．３９−２．４６ （１Ｈ， ｍ）， ３．５９ （３Ｈ， ｓ）， ４．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ５．０２−５．０６ （２Ｈ， ｍ）， ５．１０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）； １３Ｃ （１２５ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３） δ １５．９， １６．０， １６．１， １７．６， ２５．６， ２６．０， ２６．５， ２６．７， ３９．６， ３９．８， ４２．０， ４６．０， ５９．０， ６６．０， １２２．０， １２３．９， １２４．３， １２８．９， １３１．２， １３５．１， １３７．８， １５４．８， １９２．０；
ＥＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００５９】
化合物２−１１を、同様に調製し、分析法で確証した。化合物１−１１の調製のための試薬および条件を、以下の表１にリストする。
【００６０】
【表１】
2019507133.tif 000019
【００６１】
以下の非排他的な典型的な化合物が適宜調製される。
【００６２】
【化１４−１】
2019507133.tif 000020
【００６３】
【化１４−２】
2019507133.tif 000021
【００６４】
【化１４−３】
2019507133.tif 000022
【００６５】
【化１４−４】
2019507133.tif 000023
【００６６】
【化１４−５】
2019507133.tif 000024
【００６７】
実施例２：ＭＴＴアッセイ
ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）細胞生存率アッセイは、比色アッセイ系であり、これは、生存細胞のミトコンドリアにおけるコハク酸塩テトラゾリウム還元酵素によるテトラゾリウム成分（ＭＴＴ）の不溶性の青／紫色のホルマザン生成物への還元を測定する。複合体の吸光度は、分光測定で読み取られ、生細胞または生存細胞の数に正比例している。それ故、ホルマザン形成は、細胞の生存率を評価する且つ判定するために使用され得る。
【００６８】
ヒト肝臓癌細胞株（ＨｅｐＧ２）を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ， ＵＳＡ）から得て、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）および１００Ｕ／ｍｌのストレプトマイシンおよびペニシリン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）を補足した培地において５％のＣＯ２の３７℃で最少必須培地α（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ Ａｌｐｈａ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）中に培養した。
【００６９】
１００μＬのＨｅｐＧ２細胞（１ウェル当たり１×１０４細胞）を、９６ウェルプレートにおいて播種し、予めインキュベートした。２４時間後、細胞を、４８時間２００μＬの量で、様々な濃度の化合物１−１１、および既知の化合物４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２−エノン（化合物Ｓ）にさらした。２０μＬのＭＴＴ試薬（５ｍｇ／ｍＬ）を、各ウェルに加え、その後、４時間３７℃で５％のＣＯ２中でインキュベートした。培地を２００μＬのＤＭＳＯと交換して、ＭＴＴテトラゾリウム結晶を溶解した。マイクロプレートリーダーを使用して５７０ｎｍで吸光度を測定した。結果を表２に示す。
【００７０】
【表２】
2019507133.tif 000025
【００７１】
データは、典型的なアミン誘導体化した抗癌剤が、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２−エノンと比較して、肝臓癌細胞に対して予期せぬほどの優れた阻害を示すことを明らかに示しており、幾つかは１０−２０倍優れていた。特に、化合物１、４、５、および１０は、肝臓癌細胞に対して予期せぬほどのはるかに優れた阻害を示している。間の主な違いを有している（Ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ）
【００７２】
実施例３：肝臓癌異種移植片モデルに対する典型的な化合物１の効能試験
４〜６週齢の胸腺ヌードマウス（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）を使用して、無菌条件下でラミナーフローキャビネットにおいて維持した。ルシフェラーゼ遺伝子を運ぶヒトＨＣＣ Ｍａｈｌａｖｕ細胞（１×１０６細胞）を、５０％のマトリゲル（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， ＭＡ）を含有している２０μＬのＰＢＳ中に再懸濁し、無菌技術（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．， ２００７）によって２７ゲージの針を用いて無胸腺ヌードマウス（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）の左側肝葉に注入した。生物発光イメージングのために、動物に、０．２ｍＬの無菌の等張生理食塩水中の１５０ｍｇ／ｋｇ用量のルシフェラーゼ基質Ｄ−ルシフェリンを注入した。
【００７３】
腫瘍増殖および転移状態を、２週ごとにＸｅｎｏｇｅｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＩＶＩＳ）の画像処理システムを使用してモニタリングした。すべての画像を、ルシフェリンの腹腔内注射の後に得た（１００ｍｇ／ｋｇ体重；Ｓｙｎｃｈｅｍ， Ｅｌｋ Ｇｒｏｖｅ Ｖｉｌｌａｇｅ， ＩＬ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）。ルシフェリンの注射の１０分後に、ヌードマウスを、Ｘｅｎｏｇｅｎ ＩＶＩＳイメージングステージ上に置き、画像取得の間に継続的に鎮静させた。画像分析および生物発光定量化を、Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅのソフトウェア（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ， ＭＡ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）を使用して実行した。ＢＬＩは、ルシフェラーゼ遺伝子を発現する生細胞によって放射された光の検出に基づいている。癌を有するマウスを、４週間にわたって１週当たり５日間の１日２回、強制経口投与によって１２０ｍｇ／ｋｇのビヒクル（オリーブ油）または化合物１で処置した。体重を週２回測定した。
【００７４】
＜結果＞
図１は、典型的な試験化合物で処置したＴＨＰ−１異種移植片マウスの腫瘍サイズの縮小を示す。癌を有するマウスを、４週間、１週当たり５日間の１日２回、強制経口投与によって１２０ｍｇ／ｋｇのビヒクル（オリーブ油）または化合物１で処置した。腫瘍体積を週２回測定した。＊＊＊ビヒクル対照と比較したＰ＜０．００５。
【００７５】
図２は、試験化合物で処置したＴＨＰ−１異種移植片マウスのエンドポイントでの腫瘍重量の減少を示す。１２週目の終わりに、化合物１で処置したマウスの腫瘍量は、処置なし（対照）での腫瘍量と比較して、少なくとも４倍減少した。
【００７６】
図３は、試験化合物を用いて又は用いずに処置したＴＨＰ−１異種移植片マウスの体重変化の結果を示す。体重の変化がほとんどなかったことは、試験化合物が深刻な副作用を引き起こさなかったことを示している。
【００７７】
これらの結果は、異種移植片モデルに基づいた肝臓癌処置に対する典型的な本発明の化合物１の有効性および効能を明らかに実証している。
【００７８】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され、記載されているが、このような実施形態がほんの一例として提供されることは当業者に明白となる。多くの変更、変化および置換が、本発明から逸脱することなく当業者に想到される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用され得ることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、これらの請求項の範囲内の方法および構造並びにそれらの同等物がそれによって包含されるものであることが意図される。
【図１】
2019507133.tif 000032
【図２】
2019507133.tif 000033
【図３】
2019507133.tif 000034
【国際調査報告】
2019507133.tif 000035