(57)【要約】式（ＩＩＩ）2019512515.tif 000282または表Ａに記載の化合物またはこれらの立体異性体、医薬として許容され得る塩もしくはエステル、前記化合物および少なくとも１つの医薬として許容され得る添加剤を含む医薬組成物、ならびに治療有効量の前記化合物を対象に投与するステップを含む、対象における前立腺がんを処置する方法。また、対象において前立腺がんを処置する方法であって、治療有効量の薬剤を対象に投与するステップを含み、該薬剤が式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはこれらの医薬として許容され得る塩もしくはエステルである方法が本明細書において開示される。
2019512515.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式ＩＩＩに記載の化合物
【化２３８】
2019512515.tif 000246
［式中、
【化２３９】
2019512515.tif 000247
により表される結合は、単結合または二重結合であり、
Ｒ２０は、（ａ）Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、ハロもしくはペンタフルオロスルファニルで置換されたフェニル、（ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたチオフェニル、または（ｃ）Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルで置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ２３は、（ａ）ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、ペンタフルオロスルファニル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルから選択される置換基で一置換もしくは二置換されたフェニル、（ｂ）ピリミジニル、（ｃ）シクロアルキル、または（ｄ）ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２４およびＲ２５は、
【化２４０】
2019512515.tif 000248
により表される結合が二重結合である場合には存在しないか、またはＲ２４およびＲ２５は、独立して、水素、ジュウテリウム、Ｃ１−Ｃ３ペルハロアルキル、ハロもしくはシアノであるか、またはＲ２４およびＲ２５は、一体となって、−ＣＨ２−を形成し、
Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素、ジュウテリウムまたはハロであり、
Ｒ２４〜Ｒ２７が、水素である場合、Ｒ２０は、ハロゲン置換フェニルではない］；あるいは
（ｉｉ）表Ａにおける化合物［表中、各Ｒは、独立して、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、ハロ、ペンタフルオロスルファニル、−Ｃ（Ｏ）ＯアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルであり、Ｒ２８は、Ｏ、Ｎ（ＣＨ３）またはＣＨ２であり、Ｒ２９は、Ｎ、ＯまたはＳであり、Ｒ３０は、ＣＨまたはＮである］
【表Ａ−１】
2019512515.tif 000249
【表Ａ−２】
2019512515.tif 000250
【表Ａ−３】
2019512515.tif 000251
【表Ａ−４】
2019512515.tif 000252
から選択される、化合物またはこれらの立体異性体、医薬として許容され得る塩もしくはエステル。
【請求項２】
Ｒ２０が、
−ＣＦ３、−ＳＦ５もしくは−Ｆで置換されたフェニル；
−ＣＨ３で置換されたチオフェニル；または
−ＣＦ３で置換されたシクロヘキシル
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２０が、フェニルまたはシクロヘキシルであり、Ｃ４位において置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２３が、
−ＣＦ３で置換されたフェニル；
２つのハロ置換基、ハロおよび−ＣＦ３、ハロおよび−ＣＨ３、もしくはハロおよびシアノで二置換されたフェニル；
ピリミジニル；
シクロヘキシル；または
ヘテロシクロヘキシル
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２３が、二置換フェニルであり、それらの２つの置換基は、互いにパラである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、
【化２４１】
2019512515.tif 000253
【化２４２】
2019512515.tif 000254
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、
【化２４３】
2019512515.tif 000255
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、
【化２４４】
2019512515.tif 000256
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、
【化２４５】
2019512515.tif 000257
【化２４６】
2019512515.tif 000258
【化２４７】
2019512515.tif 000259
【化２４８】
2019512515.tif 000260
【化２４９】
2019512515.tif 000261
【化２５０】
2019512515.tif 000262
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも１つの医薬として許容され得る添加剤および請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、
【化２５１】
2019512515.tif 000263
である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、
【化２５２】
2019512515.tif 000264
である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化２５３】
2019512515.tif 000265
である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化２５４】
2019512515.tif 000266
【化２５５】
2019512515.tif 000267
【化２５６】
2019512515.tif 000268
【化２５７】
2019512515.tif 000269
【化２５８】
2019512515.tif 000270
【化２５９】
2019512515.tif 000271
【化２６０】
2019512515.tif 000272
である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
治療有効量の、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、対象において前立腺がんを処置する方法。
【請求項１６】
前記前立腺がんが去勢抵抗性前立腺がんである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が経口投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記方法が、アンドロゲン除去療法と組み合わせて使用される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記薬剤がアビラテロンと共投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記薬剤がエンザルタミドと共投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記方法が、前記薬剤による処置を必要とする対象を特定するステップをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、
【化２６１】
2019512515.tif 000273
である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が、
【化２６２】
2019512515.tif 000274
である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、
【化２６３】
2019512515.tif 000275
である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、
【化２６４】
2019512515.tif 000276
【化２６５】
2019512515.tif 000277
【化２６６】
2019512515.tif 000278
【化２６７】
2019512515.tif 000279
【化２６８】
2019512515.tif 000280
【化２６９】
2019512515.tif 000281
である、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１６年３月２４日に出願された米国出願第１５／０８０，２３７号の一部継続出願である。これは参考として本明細書において援用されている。
【０００２】
政府支援の承認
本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）により拠出された政府支援の助成金第ＧＭ０６７０８２号によりなされたものである。政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）は現在治療不能であり、前立腺がんを米国における男性のがん死亡の第二の主因にしている。アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）後に再発した患者において、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の過剰発現、突然変異、過敏化および／または腫瘍内アンドロゲン合成を含む複数の機序により、ＡＲが活性化される。ステロイドホルモンであるテストステロンおよびジヒドロテストステロンは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の核移行およびその後の活性化を引き起こす主要な内在性アンドロゲンである。過剰発現およびノックダウン研究により、ＡＲが鍵となる分子決定因子であり、ＣＲＰＣの優れた治療標的であることが実証されている。テストステロン合成の強力な阻害剤であるアビラテロン、ならびにＡＲアンタゴニストであるＭＤＶ３１００（エンザルタミド）およびビカルタミドが臨床で使用されていることは、かなりの数のＣＲＰＣ患者においてＡＲが依然として見込みのある標的である事を示している。
【化１】
2019512515.tif 000003
【０００４】
ステロイド受容体スーパーファミリーの一員であるアンドロゲン受容体（ＡＲ）は、アンドロゲン応答性遺伝子の発現を調節するリガンド依存性転写因子である。細胞内輸送は、ＡＲを含む多くの転写因子の制御において重要な機序である。その標的遺伝子にアクセスするために、転写因子は核への局在化を必要とする。細胞質における転写因子の保持はその活性を妨げる。したがって、ＡＲの作用の鍵となる制御ステップは、その核移行である。アンドロゲン感受性細胞において、ＡＲはリガンドの不在下で細胞質に局在化される。アンドロゲンの添加によりＡＲは核へ移行し、標的遺伝子をトランス活性化する。しかし、ＣＲＰＣ細胞において、ＡＲはアンドロゲンの不在下であっても核に留まり、アンドロゲン応答性遺伝子をトランス活性化して、前立腺腫瘍の調節不能な成長をもたらす。したがって、ＡＲの核局在化を遮断でき、核ＡＲを分解でき、そして／または核ＡＲ活性を抑制できる新規な取り組みが、ＣＲＰＣに対する有効な療法を提供することができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要旨
本明細書において、
Ｒ２０−（Ｚ）ｂ−（Ｙ）ｃ−（Ｒ２１）ａ−（Ｘ）ｄ−Ｒ２２−Ｒ２３
の式Ｉ（式中、Ｒ２０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、チオ含有基またはセレノ含有基であり；Ｚは、アルカンジイル、置換アルカンジイル、シクロアルカンジイルまたは置換シクロアルカンジイルであり；Ｙは、Ｓ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−またはＮＲ１０（式中Ｒ１０はＨまたはアルキルである）であり；Ｒ２１は、アルカンジイル、置換アルカンジイル、シクロアルカンジイル、置換シクロアルカンジイル、アルカジエニル、置換アルカジエニル、シクロアルケンジイル、置換シクロアルケンジイル、アルカトリエニル、置換アルカトリエニルであり；Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ２２は、少なくとも１つの二価のアミノラジカルを含む部分であり；Ｒ２３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、チオ含有基、セレノ含有基であり；ａは、０または１であり；ｂは、０または１であり；ｃは、０または１であり；ｄは、０または１である）
を有する化合物またはこれらの医薬として許容され得る塩もしくはエステルが開示される。いくつかの実施形態において、Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｙは、Ｓではない。ある実施形態において、Ｒ２１は、シクロアルカンジイルである。Ｒ２１が、シクロアルカンジイルである場合、Ｒ２０は、少なくとも１つのハロゲンで場合により置換されたフェニルであり得、かつ／またはＲ２３は、少なくとも１つのハロゲンおよび／もしくは少なくとも１つのアルキルで置換されたフェニルであり得る。
【０００６】
また、対象において前立腺がんを処置する方法であって、治療有効量の薬剤を対象に投与するステップを含み、該薬剤が式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはこれらの医薬として許容され得る塩もしくはエステルである方法が本明細書において開示される。
【０００７】
前述の事は、添付の図面を参照しながら進められる下記の詳細な説明から、より明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１Ａ】図１Ａから１Ｄは化合物の構造を示す表である。
【図１Ｂ】図１Ａから１Ｄは化合物の構造を示す表である。
【図１Ｃ】図１Ａから１Ｄは化合物の構造を示す表である。
【図１Ｄ】図１Ａから１Ｄは化合物の構造を示す表である。
【０００９】
【図２Ａ】図２Ａから２Ｉはさらなる化合物の構造を示す。
【図２Ｂ】図２Ａから２Ｉはさらなる化合物の構造を示す。
【図２Ｃ】図２Ａから２Ｉはさらなる化合物の構造を示す。
【図２Ｄ】図２Ａから２Ｉはさらなる化合物の構造を示す。
【図２Ｅ】図２Ａから２Ｉはさらなる化合物の構造を示す。
【図２Ｆ】図２Ａから２Ｉはさらなる化合物の構造を示す。
【図２Ｇ】図２Ａから２Ｉはさらなる化合物の構造を示す。
【図２Ｈ】図２Ａから２Ｉはさらなる化合物の構造を示す。
【図２Ｉ】図２Ａから２Ｉはさらなる化合物の構造を示す。
【００１０】
【図３Ａ】図３Ａから３Ｅは、化合物のうちのいくつかに関するアッセイの結果を示す。Ｃ４−２細胞にＰＳＡ６．１−Ｌｕｃ、ＧＦＰ−ＡＲおよびｐＲＬ−ＣＭＶをトランスフェクトし、その後表示の用量を用いて２４時間処置した。ルシフェラーゼアッセイのために、細胞をｐａｓｓｉｖｅ  ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で溶解し、ホタルルシフェラーゼ（Ｆｉｒｅｆｌｙ）およびウミシイタケルシフェラーゼ（Ｒｅｎｉｌｌａ  ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）両方の活性を、Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＬｍａｘＩＩ３８４  ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。ホタルルシフェラーゼの値をウミシイタケルシフェラーゼ（ｐＲＬ−ＣＭＶ）に対して正規化した。プロットされた値は、それぞれ３連に実施したものを平均し、ＤＭＳＯ対照に対して正規化されたホタルルシフェラーゼ活性を表す。このアッセイは、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１３０５５７９３号により詳細に記載されており、当該出願は参照により本明細書に組み込まれる。
【図３Ｂ】図３Ａから３Ｅは、化合物のうちのいくつかに関するアッセイの結果を示す。Ｃ４−２細胞にＰＳＡ６．１−Ｌｕｃ、ＧＦＰ−ＡＲおよびｐＲＬ−ＣＭＶをトランスフェクトし、その後表示の用量を用いて２４時間処置した。ルシフェラーゼアッセイのために、細胞をｐａｓｓｉｖｅ  ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で溶解し、ホタルルシフェラーゼ（Ｆｉｒｅｆｌｙ）およびウミシイタケルシフェラーゼ（Ｒｅｎｉｌｌａ  ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）両方の活性を、Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＬｍａｘＩＩ３８４  ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。ホタルルシフェラーゼの値をウミシイタケルシフェラーゼ（ｐＲＬ−ＣＭＶ）に対して正規化した。プロットされた値は、それぞれ３連に実施したものを平均し、ＤＭＳＯ対照に対して正規化されたホタルルシフェラーゼ活性を表す。このアッセイは、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１３０５５７９３号により詳細に記載されており、当該出願は参照により本明細書に組み込まれる。
【図３Ｃ】図３Ａから３Ｅは、化合物のうちのいくつかに関するアッセイの結果を示す。Ｃ４−２細胞にＰＳＡ６．１−Ｌｕｃ、ＧＦＰ−ＡＲおよびｐＲＬ−ＣＭＶをトランスフェクトし、その後表示の用量を用いて２４時間処置した。ルシフェラーゼアッセイのために、細胞をｐａｓｓｉｖｅ  ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で溶解し、ホタルルシフェラーゼ（Ｆｉｒｅｆｌｙ）およびウミシイタケルシフェラーゼ（Ｒｅｎｉｌｌａ  ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）両方の活性を、Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＬｍａｘＩＩ３８４  ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。ホタルルシフェラーゼの値をウミシイタケルシフェラーゼ（ｐＲＬ−ＣＭＶ）に対して正規化した。プロットされた値は、それぞれ３連に実施したものを平均し、ＤＭＳＯ対照に対して正規化されたホタルルシフェラーゼ活性を表す。このアッセイは、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１３０５５７９３号により詳細に記載されており、当該出願は参照により本明細書に組み込まれる。
【図３Ｄ】図３Ａから３Ｅは、化合物のうちのいくつかに関するアッセイの結果を示す。Ｃ４−２細胞にＰＳＡ６．１−Ｌｕｃ、ＧＦＰ−ＡＲおよびｐＲＬ−ＣＭＶをトランスフェクトし、その後表示の用量を用いて２４時間処置した。ルシフェラーゼアッセイのために、細胞をｐａｓｓｉｖｅ  ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で溶解し、ホタルルシフェラーゼ（Ｆｉｒｅｆｌｙ）およびウミシイタケルシフェラーゼ（Ｒｅｎｉｌｌａ  ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）両方の活性を、Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＬｍａｘＩＩ３８４  ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。ホタルルシフェラーゼの値をウミシイタケルシフェラーゼ（ｐＲＬ−ＣＭＶ）に対して正規化した。プロットされた値は、それぞれ３連に実施したものを平均し、ＤＭＳＯ対照に対して正規化されたホタルルシフェラーゼ活性を表す。このアッセイは、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１３０５５７９３号により詳細に記載されており、当該出願は参照により本明細書に組み込まれる。
【図３Ｅ】図３Ａから３Ｅは、化合物のうちのいくつかに関するアッセイの結果を示す。Ｃ４−２細胞にＰＳＡ６．１−Ｌｕｃ、ＧＦＰ−ＡＲおよびｐＲＬ−ＣＭＶをトランスフェクトし、その後表示の用量を用いて２４時間処置した。ルシフェラーゼアッセイのために、細胞をｐａｓｓｉｖｅ  ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で溶解し、ホタルルシフェラーゼ（Ｆｉｒｅｆｌｙ）およびウミシイタケルシフェラーゼ（Ｒｅｎｉｌｌａ  ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）両方の活性を、Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＬｍａｘＩＩ３８４  ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。ホタルルシフェラーゼの値をウミシイタケルシフェラーゼ（ｐＲＬ−ＣＭＶ）に対して正規化した。プロットされた値は、それぞれ３連に実施したものを平均し、ＤＭＳＯ対照に対して正規化されたホタルルシフェラーゼ活性を表す。このアッセイは、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１３０５５７９３号により詳細に記載されており、当該出願は参照により本明細書に組み込まれる。
【００１１】
【図４】図４は、２−（（イソオキサゾール−４−イルメチル）チオ）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エタノン１の合成を示している反応スキームである。
【００１２】
【図５】図５は、改変のゾーンを示している２−（（イソオキサゾール−４−イルメチル）チオ）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エタノンの化学構造である。
【００１３】
【図６】図６は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。試薬および条件：（ａ）Ｔ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ（室温）、一晩、５２〜９８％；（ｂ）ＬｉＡｌＨ４、乾燥ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、０℃、１時間、４２％；（ｃ）ＮａＩＯ４、ＭｅＯＨ（メタノール）、Ｈ２Ｏ、ｒｔ、１５時間、６８％；（ｄ）ｍ−ＣＰＢＡ（メタ−クロロペルオキシ安息香酸）、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１５時間、４４％。
【００１４】
【図７】図７は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。試薬および条件：（ａ）Ｔ３Ｐ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、一晩、６２〜９６％；（ｂ）リンドラー触媒、キノリン、Ｈ２、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、定量的；（ｃ）ＣｒＣｌ２、ＣＨ２ＩＣｌ、ＴＨＦ、還流、一晩、５７％。
【００１５】
【図８】図８は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。試薬および条件：（ａ）２−クロロアセチルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、一晩、９９％；（ｂ）クロロメタンスルホニルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、一晩、８５％；（ｃ）ＮａＨ、ＴＨＦ、ｒｔ、１〜２日間、４〜９９％；（ｄ）ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）、Ｅｔ３Ｎ、トルエン、還流、一晩、１７〜６５％。
【００１６】
【図９】図９は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。試薬および条件：（ａ）Ｂｏｃ２Ｏ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、一晩、７８％；（ｂ）ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、ＰｈＮＴｆ２（Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンアミド（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌ−ｂｉｓ（ｔｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ））、ＴＨＦ、−７８℃〜ｒｔ、４時間、７８％；（ｃ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＬｉＣｌ、Ｎａ２ＣＯ３、（２−Ｍｅ）ＰｈＢ（ＯＨ）２、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、Ｈ２Ｏ、６０℃、３時間、７８％；（ｄ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ（エタノール）、ｒｔ、１４時間、９０％；（ｅ）ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１６時間、定量的；（ｆ）２−クロロアセチルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ｒｔ、２２時間、７９％；（ｇ）２５、ＮａＨ、ＴＨＦ、ｒｔ、１日間、３０％。
【００１７】
【図１０Ａ】図１０Ａは、Ｃ４−２細胞中のＰＳＡ駆動ルシフェラーゼ活性に対する、表示濃度の化合物５８３番の効果を示すグラフである。
【００１８】
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、ＢｒｄＵアッセイにおけるＣ４−２の細胞増殖に対する、表示濃度の化合物５８３番の効果を示す。
【００１９】
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、ＢｒｄＵアッセイにおけるＰＣ３の細胞増殖に対する、表示濃度の５８３番の類似体の効果を示す。
【００２０】
【図１１】図１１は、Ｃ４−２細胞中のＰＳＡ駆動ルシフェラーゼ活性に対する、表示濃度の化合物５７１番の効果を示すグラフである。
【００２１】
【図１２】図１２は、２２Ｒｖ１異種移植腫瘍体積に対する、表示濃度の化合物ＪＪ−４５０の効果を示しているグラフである。ＪＪ−４５０を毎日、ｉ．ｐ．注射した。
【００２２】
【図１３】図１３は、ＬＮＣａＰ異種移植腫瘍体積に対する表示濃度の化合物ＪＪ−４５０の効果および投与経路を示しているグラフである。ＪＪ−４５０を毎週月曜日から土曜日まで６回投与した。
【００２３】
【図１４】図１４〜３５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図１５】図１４〜３５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図１６】図１４〜３５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図１７】図１４〜３５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図１８】図１４〜３５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図１９】図１４〜３５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図２０】図１４〜３５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図２１】図１４〜３５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図２２】図１４〜３５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図２３】図１４〜３５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図２４】図１４〜３５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図２５】図１４〜３５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図２６】図１４〜３５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図２７】図１４〜３５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図２８】図１４〜３５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図２９】図１４〜３５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図３０】図１４〜３５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図３１】図１４〜３５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図３２】図１４〜３５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図３３】図１４〜３５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図３４】図１４〜３５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【図３５】図１４〜３５は、開示の化合物のある実施形態の合成を示している反応スキームである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
詳細な説明
用語および方法の下記の説明は、本化合物、組成物および方法をより詳細に記載するため、および本開示の実施において当業者を導くために提供される。本開示に使用される専門用語が単に特定の実施形態および実施例を説明する目的であり、限定する意図のものではないこともまた理解すべきである。
【００２５】
化合物「の投与」および「を投与すること」は、本明細書に記載の化合物、化合物のプロドラッグまたは医薬組成物を提供することを意味すると理解すべきである。化合物または組成物は、別の人物により対象に投与されてもよく（例えば静脈内）または対象により自己投与（例えば錠剤）されてもよい。
【００２６】
「アルカンジイル」または「シクロアルカンジイル」は、脂肪族または脂環式の炭化水素に由来する、それぞれ一般式−ＣｎＨ２ｎ−または−ＣｎＨ２ｎ−２−の二価ラジカルを指す。「シクロアルケンジイル」は、シクロアルケンに由来する一般式−ＣｎＨ２ｎ−４−の二価のラジカルを指す。
【００２７】
「脂肪族」という用語は、上記のようなアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン化アルキルおよびシクロアルキル基を含むと定義される。「低級脂肪族」基は、１から１０個の炭素原子を有する分枝型または非分枝型の脂肪族基である。
【００２８】
「アルキル」という用語は、１から２４個の炭素原子の分枝型または非分枝型の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどを指す。「低級アルキル」基は、１から６個の炭素原子を有する分枝型または非分枝型の飽和炭化水素である。好ましいアルキル基は１から４個の炭素原子を有する。アルキル基は、例えば、１またはそれを超える水素原子が、ハロゲン、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アリール、アルケニルまたはカルボキシルなどの置換基で置換された「置換アルキル」であってもよい。例えば、低級アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチルまたはヘキシルであり得、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチルまたは２−シクロヘキシルエチルであり得、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシまたはヘキシルオキシであり得、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニルまたは５−ヘキセニルであり得、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルまたは５−ヘキシニルであり得、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルは、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルであり得、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチルであり得、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシヘキシルまたは６−ヒドロキシヘキシルであり得、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルまたはヘキシルオキシカルボニルであり得、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオであり得、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシまたはヘキサノイルオキシであり得る。
【００２９】
「アルキルアリール」という用語は、アルキル基がアリール基の水素原子と置換された基を指す。例としては、−Ａｒ−Ｒ（式中、Ａｒはアリーレン基であり、Ｒはアルキル基である）である。
【００３０】
「アルコキシ」という用語は、１から２０個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子（「低級アルコキシ」と称される）、より好ましくは１から４個の炭素原子を含む、結合点において酸素原子を含む直鎖、分枝型または環状炭化水素構造およびこれらの組み合わせを指す。「アルコキシ基」の例は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、場合によりアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシまたはヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基であり得る）により表される。適切なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００３１】
「アルコキシカルボニル」は、アルコキシ置換カルボニルラジカル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは場合により置換されたアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは類似部分を表す）を指す。
【００３２】
「アルキニル」は、炭素と水素とだけを含有し、特に明記されない限り通常１から１２個の炭素原子を含有し、１またはそれを超える三重結合を含有する、環状、分枝型または直鎖の基を指す。アルキニル基は非置換であっても、または置換されていてもよい。「低級アルキニル」基は、１から６個の炭素原子を含有するアルキニル基である。
【００３３】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は独立して水素、上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり得る）により表される。適切なアミド基はアセトアミドである。
【００３４】
「アミン」または「アミノ」という用語は、式−ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボニル｛例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’（式中、Ｒ’’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルであり得る）、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり得る｝の基を指す。例えば、「アルキルアミノ」または「アルキル化アミノ」は、ＲまたはＲ’のうちの少なくとも１つがアルキルである−ＮＲＲ’を指す。
【００３５】
「アミノカルボニル」は単独または組み合わせで、アミノ置換カルボニル（カルバモイル）ラジカルを意味し、アミノラジカルは場合により、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルなどで一置換または二置換されてもよい。アミノカルボニル基は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（式中、Ｒは置換された基またはＨである）であり得る。「アミノカルボニル」はアミド基を含む。適切なアミノカルボニル基はアセトアミドである。
【００３６】
「類似体」は、親化合物とは化学構造が異なる分子、例えばホモログ（化学構造または質量の増大による違い、例えばアルキル鎖の長さの違いまたは１つもしくはそれを超える（ｏｎｅ  ｏｆ  ｍｏｒｅ）同位元素の包含）、分子断片、１つもしくはそれを超える官能基が異なる構造またはイオン化の変化である。類似体は必ずしも親化合物から合成されるとは限らない。構造類似体は多くの場合、定量的構造活性相関解析（ＱＳＡＲ）使用して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１９版（１９９５）、第２８章）に開示されている技術などを用いて、見出される。誘導体は基本構造に由来する分子である。
【００３７】
「動物」は、生きている多細胞脊椎生物を指し、例えば哺乳動物およびトリを含むカテゴリーである。哺乳動物という用語は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物の両方を含む。同様に、「対象」という用語はヒト対象および非ヒト対象の両方を含み、トリおよび非ヒト哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、コンパニオン・アニマル（イヌおよびネコなど）、家畜（ブタ、ヒツジ、ウシなど）ならびにビッグキャットなどの野生動物を含む。対象という用語は、生物のライフサイクルの段階に関係なく適用される。したがって、対象という用語は、その生物（すなわち、その生物が哺乳動物であるか、または飼い慣らされたトリまたは野鳥などのトリであるかどうか）に依存して、子宮内（ｉｎ  ｕｔｅｒｏ）または胚内（ｉｎ  ｏｖｏ）の生物にもあてはまる。
【００３８】
「アリール」という用語は、任意の炭素系芳香族基を指し、限定するものではないが、フェニル、ナフチルなどを含む。「アリール」という用語は「ヘテロアリール基」もまた含み、これは、少なくとも１つのヘテロ原子が芳香族基の環内に組み込まれている芳香族基として定義される。ヘテロ原子の例としては、限定するものではないが、窒素、酸素、イオウおよびリンが挙げられる。アリール基は、限定するものではないが、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハロゲン化物、ニトロ、アミノ、エステル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボン酸もしくはアルコキシを含む１またはそれを超える基で置換されていてもよく、またはアリール基は非置換であってもよい。
【００３９】
「アリールアルキル」という用語は、少なくとも１つの水素原子がアリール基により置換されたアルキル基を指す。アリールアルキル基の例は、ベンジル基である。
【００４０】
「カルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−の基を指す。カルボニル含有基は、アシル基、アミド、カルボキシ基、エステル、尿素、カルバメート、カーボネートおよびケトンならびにアルデヒド、例えば−ＣＯＲまたは−ＲＣＨＯ（式中、Ｒは脂肪族、ヘテロ脂肪族（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシルまたは第２級、第３級もしくは第４級アミンである）に基づく置換基を含む、炭素−酸素二重結合（Ｃ＝Ｏ）を含有する任意の置換基を含む。
【００４１】
「カルボキシル」は−ＣＯＯの基を指す。置換カルボキシルは−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは脂肪族、ヘテロ脂肪族（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）、アルキル、ヘテロアルキルまたはカルボン酸もしくはエステルである）を指す。
【００４２】
「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子で構成される非芳香族炭素系環を指す。シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、環の炭素原子のうちの少なくとも１個が、限定するものではないが、窒素、酸素、イオウまたはリンなどのヘテロ原子で置換された、上で定義したようなシクロアルキル基である。
【００４３】
「共投与」または「共投与すること」という用語は、第１の薬剤と第２の薬剤との一般的な同じ時間枠内の投与を指し、（共投与は正確に同じ瞬間の投与も含むが）正確に同じ瞬間に投与する必要はない。したがって、共投与は、同じ日もしくは異なる日、または同じ週もしくは異なる週に行われてもよい。第１の薬剤と第２の薬剤が同じ組成物中に含まれていてもよく、またはこれらがそれぞれ個別に別の組成物に含まれていてもよい。ある実施形態において、２つの薬剤は、これらのそれぞれの生体活性の期間が重複する時間枠の間に投与され得る。したがって、この用語は２種またはそれを超える薬剤の連続投与ならびに同一の時間幅を持った投与を含む。
【００４４】
「誘導体」は、親化合物に由来するまたは理論的に誘導可能な化合物または化合物の部分を指す。
【００４５】
「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル基」という用語は、アルキル基に存在する１またはそれを超える水素原子がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）で置換された、上で定義したようなアルキル基を指す。
【００４６】
「ヒドロキシル」という用語は、式−ＯＨにより表される。
【００４７】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシル基で置換されたアルキル基を指す。「アルコキシアルキル基」という用語は、少なくとも１つの水素原子が上記のアルコキシ基で置換されたアルキル基として定義される。
【００４８】
「阻害」は、疾患または状態の完全な発症を阻害することを指す。「阻害」はまた、対照と比較した生体活性または結合の何らかの量的または質的減少を指す。
【００４９】
「Ｎ−複素環式」は、少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含む、単環式または二環式の環または環系を指す。この環または環系は概して、１から９個の炭素原子をヘテロ原子（単数または複数）に加えて含み、飽和、不飽和であっても（疑似芳香族を含む）芳香族であってもよい。「擬似芳香族」という用語は、厳密には芳香族ではないが、電子の非局在化により安定化され、芳香環と同様の様式で挙動する環系を指す。芳香族は、擬似芳香環系、例えばピロリル環を含む。
【００５０】
５員単環式Ｎ−複素環の例としては、ピロリル、Ｈ−ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３および１，２，４オキサジアゾリルを含む）  イソオキサゾリル、フラザニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアゾリル（１，２，３および１，３，４トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３および１，３，４チアジアゾリルを含む）およびジチアゾリルが挙げられる。６員単環式Ｎ−複素環の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびトリアジニルが挙げられる。複素環は、場合により広範囲の置換基、好ましくはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、シアノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノにより置換されていてもよい。Ｎ−複素環基は、炭素環、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルと縮合されてもよい。
【００５１】
８、９および１０員の二環式複素環の例としては、１Ｈチエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾトリアジニルなどが挙げられる。これらの複素環は、場合により、例えばＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、シアノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノにより置換されていてもよい。他のことが定義されない限り、場合により置換されたＮ−複素環は、ピリジニウム塩および適切な環窒素のＮ−オキシド形態を含む。
【００５２】
Ｎ−複素環の例としては、架橋基、例えばアザビシクロ（例えばアザビシクロオクタン）などがさらに挙げられる。
【００５３】
「立体異性体」は、同じ分子式および同じ結合された原子配列を有するがそれらの原子の空間における３次元配向だけが異なる異性体である。慣例により、読み手に向かって紙面から出てきている結合を示すために、太い楔形の結合が用いられ、紙面を背にして読み手から離れていく結合を示すために、点線の楔形の結合が用いられる。楔形ではない太い結合と点線の結合との対は、同じ配向の結合、すなわち、両方がページから出てきている結合の対または両方がページを背にしている結合の対を示すために用いられる。
【００５４】
「医薬組成物」は、担体、希釈剤および／またはアジュバントを含めた１つまたはそれを超える無毒性の医薬として許容され得る添加剤ならびに場合により他の生体活性成分とともに、ある量（例えば、単位投与量）の１つまたはそれを超える開示の化合物を含む、組成物である。そのような医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）に開示されている技術などの標準的な薬学的製剤化の技術によって調製され得る。
【００５５】
「医薬として許容され得る塩またはエステル」という用語は、例えば、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などを含む、無機酸および有機酸の塩を含む、従来の手段により調製された塩またはエステルを指す。ここで開示される化合物の「医薬として許容され得る塩」は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などのカチオンから形成される塩ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよびテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの塩基から形成される塩もまた含む。これらの塩は、標準的手順により、例えば、遊離酸と適切な有機または無機塩基とを反応させることによって調製され得る。本明細書に記載された化学化合物はいずれも、これらの医薬として許容され得る塩として代替的に投与することができる。「医薬として許容され得る塩」は遊離の酸、塩基および両性イオン型もまた含む。適切な医薬として許容され得る塩の記載は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ（２００２）に見出すことができる。本明細書に開示の化合物が酸性官能基、例えばカルボキシ基を含む場合、その場合の、カルボキシ基に対する適切な医薬として許容され得るカチオンペアは当業者には周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第４級アンモニウムカチオンなどが挙げられる。このような塩は当業者には公知である。「薬学的に許容され得る塩」のさらなる例については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照されたい。
【００５６】
「医薬として許容され得るエステル」としては、カルボキシル基を含むように修飾された、本明細書に記載の化合物に由来するエステルが挙げられる。ｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解性エステルは、ヒトまたは動物の体内で加水分解され、親の酸またはアルコールを生成するエステルである。したがって、代表的なエステルとしては、エステル基（ｅｓｔｅｒ  ｇｒｏｕｐｉｎｇ）のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、メチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、シクロアルキル、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合により置換された、例えばフェニル）またはアミノから選択されるカルボン酸エステル；スルホン酸エステル、例えばアルキル−またはアリールアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；またはアミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）が挙げられる。「医薬として許容され得るエステル」はまた、モノ−、ジ−またはトリリン酸エステルなどの無機エステルを含む。このようなエステルにおいて、特に明記されない限り、存在する任意のアルキル部分は、１から１８個の炭素原子、詳細には１から６個の炭素原子、より詳細には１から４個の炭素原子を含有することが有利である。このようなエステルに存在する任意のシクロアルキル部分は、３から６個の炭素原子を含有することが有利である。このようなエステルに存在する任意のアリール部分は、上記の炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌｙｌ）の定義に示したように場合により置換されたフェニル基を含むことが有利である。したがって、医薬として許容され得るエステルとしては、アセチル、ｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ２２脂肪酸エステル、または例えば、パルモイル（ｐａｌｍｏｙｌ）、ステアロイルなど長鎖の直鎖もしくは分枝型の不飽和もしくはオメガ−６単不飽和脂肪酸が挙げられる。別のアリールまたはヘテロアリールエステルとしては、ベンゾイル、ピリジルメチロイルなどが挙げられ、これらはいずれも上記の炭素環の定義に示したように置換されていてもよい。さらなる医薬として許容され得るエステルとしては、例えばロイシル、イソロイシルおよび特にはバリルなどの脂肪族Ｌ−アミノ酸エステルが挙げられる。
【００５７】
治療使用のために、化合物の塩は、対イオンが医薬として許容され得る塩である。しかし、医薬として許容され得ない酸および塩基の塩もまた、例えば、医薬として許容され得る化合物の調製または精製において使用を見出すことができる。
【００５８】
上述の医薬として許容され得る酸および塩基の付加塩は、該化合物が形成可能な治療活性のある非毒性の酸および塩基の付加塩の形態を含むことを意味する。医薬として許容され得る酸付加塩は、このような適切な酸で塩基の形態を処理することによって簡便に得ることができる。適切な酸としては、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸が挙げられる。逆に、前記塩形態は適切な塩基で処理することによって遊離の塩基形態に変換可能である。
【００５９】
酸性プロトンを含有する化合物もまた、適切な有機および無機塩基で処理することによって、これらの非毒性の金属またはアミン付加塩形態に変換することができる。適切な塩基塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの塩、有機の塩基との塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミンとの塩ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどとの塩が挙げられる。
【００６０】
上記の「付加塩」という用語は、本明細書に記載の化合物が形成可能な溶媒和物もさらに含む。このような溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００６１】
前述の「第４級アミン」という用語は、該化合物が、化合物の塩基性窒素と、適切な４級化剤、例えば、場合により置換されたアルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物またはアリールアルキルハロゲン化物、例えばヨウ化メチルもしくはヨウ化ベンジルとの間の反応により形成可能な第４級アンモニウム塩と定義される。優れた脱離基を有する他の反応物質、例えば、アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネートおよびアルキルｐ−トルエンスルホネートもまた使用することができる。第４級アミンは正荷電窒素を有する。医薬として許容され得る対イオンとしては、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ酢酸および酢酸のイオンが挙げられる。選択された対イオンはイオン交換樹脂を使用して導入することができる。
【００６２】
本明細書に記載の化合物が、金属を結合、キレート化、錯体形成する特性を有し、したがって、金属錯体または金属キレートとして存在し得ることは理解されると思われる。
【００６３】
本明細書に記載の化合物のいくつかは、これらの互変異性型として存在し得る。
【００６４】
「対象」という用語は、ヒトおよび獣医対象の両方を含む。
【００６５】
「治療有効量」または「診断有効量」は、指定の薬剤により処置される対象において所望の効果を得るために十分な指定薬剤の量を指す。理想的には、薬剤の治療有効量または診断有効量は、対象において実質的な細胞毒性効果を引き起こさずに疾患を阻害または処置するために十分な量である。薬剤の治療有効量または診断有効量は、処置される対象、苦痛の重症度および治療用組成物の投与様式に依存すると思われる。
【００６６】
「処置」は、疾患または病態が発症した後で疾患または病態の兆候または症状を改善する、治療的介入を指す。本明細書において使用する場合、疾患または病態に関して「改善すること」という用語は、処置の任意の観察可能な有益な効果を指す。有益な効果は、例えば、感染しやすい対象において疾患の臨床症状の発症の遅延、疾患のいくらかもしくはすべての臨床症状の重症度の減少、疾患の進行の遅延、対象の全体的健康もしくは幸福な状態の改善により、または特定の疾患に特異的な当分野において周知の他のパラメーターにより証明され得る。「疾患を処置すること」という語句は、例えば、がんまたは易感染性免疫系に関連する疾患などの疾患のリスクのある対象または疾患を有する対象における、疾患または状態の完全な発症の阻害を含む。疾患または状態を「予防すること」は、疾患の兆候を示していない、または早期兆候だけを示す対象に、病理もしくは状態の発症のリスクを低減させる、または病理もしくは状態の重症度の低減の目的のために組成物を予防的に投与することを指す。
【００６７】
開示の化合物のプロドラッグもまた、本明細書において企図される。プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏの生理的作用、例えば加水分解、代謝などにより、プロドラッグを対象に投与した後で活性化合物に化学的に改変される、活性または不活性な化合物である。本テキストを通して使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、誘導体の得られたｉｎ  ｖｉｖｏ生体内変換産物が、本明細書に記載の化合物において定義される活性薬物であるような、薬学的に許容され得る誘導体、例えばエステル、アミドおよびホスフェートを意味する。プロドラッグは好ましくは極めて優れた水溶解度、バイオアベイラビリティの増加を有し、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性阻害剤に容易に代謝される。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、改変が慣用的操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかによって親化合物に切断されるような方法で、化合物中に存在する官能基を改変することによって調製され得る。プロドラッグの調製および使用に伴う適切性および技術は、当業者に周知である。エステルを伴うプロドラッグの一般的考察に関しては、ＳｖｅｎｓｓｏｎおよびＴｕｎｅｋ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。
【００６８】
「プロドラッグ」という用語はさらに、プロドラッグを対象に投与した場合、本発明の活性親薬物をｉｎ  ｖｉｖｏで放出する、任意の共有結合された担体を含むことが意図される。プロドラッグは多くの場合、活性薬剤の医薬品と比較して強化された特性、例えば溶解度およびバイオアベイラビリティを有するので、本明細書に開示の化合物はプロドラッグの形態で送達され得る。したがって、本開示の化合物のプロドラッグ、プロドラッグの送達方法およびこのようなプロドラッグを含有する組成物もまた企図される。開示の化合物のプロドラッグは、通常、改変が慣用的操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで切断され、親化合物を得るような様式で、化合物中に存在する１またはそれを超える官能基を改変することによって調製される。プロドラッグとしては、ｉｎ  ｖｉｖｏで切断され、それぞれ対応するアミノおよび／またはホスホネート基を得る任意の基により官能化された、ホスホネートおよび／またはアミノ基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、限定するものではないが、アシル化アミノ基および／またはホスホネートエステルもしくはホスホネートアミド基を有する化合物が挙げられる。特定の実施例において、プロドラッグは、イソプロピルホスホネートエステルなどの低級アルキルホスホネートエステルである。
【００６９】
開示の化合物の保護化誘導体もまた企図される。開示の化合物に使用されるさまざまな適切な保護基が、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９に開示されている。
【００７０】
概して、保護基は分子の残りの部分に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法は当業者には周知であり、酸加水分解、水素化分解などを含む。１つの好ましい方法は、エステルの除去、例えば、Ｌｅｗｉｓの酸性条件を使用したホスホネートエステルの切断、例えば、遊離のホスホネートを得るためのＴＭＳ−Ｂｒ媒介エステル切断などを伴う。第２の好ましい方法は、保護基の除去、例えば、アルコール、酢酸およびこれらの混合物などの適切な溶媒系においてパラジウム炭素を利用する水素化分解によるベンジル基の除去を伴う。ｔ−ブトキシカルボニル保護基を含むｔ−ブトキシ系の基は、水、ジオキサンおよび／または塩化メチレンなどの適切な溶媒系において無機酸または有機酸、例えばＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を利用して除去され得る。アミノおよびヒドロキシ官能性アミノの保護に適切な、別の例示的保護基はトリチルである。他の従来の保護基は公知であり、適切な保護基は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９を考慮して当業者により選択され得る。アミンが脱保護された場合、得られた塩は容易に中和され遊離のアミンを得ることができる。同様に、ホスホン酸部分などの酸部分が保護をはずされた場合、該化合物は酸性化合物またはこれらの塩として単離され得る。
【００７１】
本開示の化合物の特定の例は１またはそれを超える不斉中心を含み、したがって、これらの化合物はさまざまな立体異性体型で存在し得る。したがって、化合物および組成物は、個々の純粋な鏡像異性体、またはラセミ混合物を含む立体異性体混合物として提供され得る。ある実施形態において、本明細書に開示の化合物は、実質的に高光学純度形態、例えば、鏡像体過剰率９０％、鏡像体過剰率９５％、鏡像体過剰率９７％または高光学純度形態などの鏡像体過剰率９９％を超えるように合成または精製される。
【００７２】
いくつかの実施形態において、置換されている基（例えば置換アルキル）は、置換されている基（例えば置換アリール）で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、一緒に連結されている置換されている基の数は２までに限られる（例えば、置換アルキルは置換アリールで置換され、該アリールに存在する置換基はさらには置換されていない）。いくつかの実施形態において、置換されている基は別の置換されている基で置換されていない（例えば、置換アルキルは非置換アリールで置換されている）。
概要
【００７３】
ＣＲＰＣはすべての前立腺がん死の原因となり、最終的にすべての前立腺がんはＣＲＰＣに発展すると思われる。ＣＲＰＣの現在のところ最もよい処置はＭＤＶ３１００（エンザルタミド）であり、ＭＤＶ３１００はアンドロゲン受容体に結合する。ＭＤＶ３１００は多数のアンドロゲン依存性前立腺がん細胞系に対して有効である。しかし、アンドロゲン依存性前立腺がん細胞系２２Ｒｖ１に対しては無効である。本明細書に開示の化合物は、２２Ｒｖ１を含むすべての被験アンドロゲン依存性細胞系に対して有効であり、有望で特有の特性を有する。
【００７４】
該化合物のいくつかは、Ｃ４−２細胞においてＰＳＡ−ルシフェラーゼ発現のマイクロモル以下の阻害を示す。さらに、アンドロゲン依存性細胞系における細胞増殖が有意に減少されるが、一方、アンドロゲン独立性細胞系における増殖には影響を与えない。
薬剤
【００７５】
本明細書において、前立腺がん、特に去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用可能な薬剤を開示する。この薬剤は、ＡＲの核局在化を阻害し得、および／または去勢抵抗性前立腺がん中のＡＲレベルを低下させ得る。
【００７６】
一実施形態において、薬剤は、式Ｉ：
Ｒ２０−（Ｚ）ｂ−（Ｙ）ｃ−（Ｒ２１）ａ−（Ｘ）ｄ−Ｒ２２−Ｒ２３
を有する化合物またはこれらの医薬として許容され得る塩もしくはエステルであり、式中、
Ｒ２０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、チオ含有基、セレノ含有基、ハロゲン化物またはニトロ含有基であり、
Ｚは、アルカンジイル、置換アルカンジイル、シクロアルカンジイルまたは置換シクロアルカンジイルであり、
ＹはＳ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、またはＮＲ１０（式中、Ｒ１０はＨまたはアルキル（好ましくはメチル）である）であり、
Ｒ２１はアルカンジイル、置換アルカンジイル、シクロアルカンジイル、置換シクロアルカンジイル、アルカジエニル、置換アルカジエニル、シクロアルケンジイル、置換シクロアルケンジイル、アルカトリエニルまたは置換アルカトリエニルであり、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ２２は、少なくとも１つの二価アミノラジカルを含む部分であり、
Ｒ２３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、チオ含有基、またはセレノ含有基であり、
ａは０または１であり、
ｂは０または１であり、
ｃは０または１であり、ならびに
ｄは０または１である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｙは、Ｓではない。ある実施形態において、Ｒ２１は、シクロプロパンジイルなどのシクロアルカンジイルである。Ｒ２１が、シクロアルカンジイルである場合、Ｒ２０は、少なくとも１つのハロゲンで場合により置換されたフェニルであり得、かつ／またはＲ２３は、少なくとも１つのハロゲンおよびまたは少なくとも１つのアルキルで置換されたフェニルであり得る。
【００７８】
ある実施形態において、Ｒ２０は、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル（例えば、ジメチルなどのジアルキル置換、ヒドロキシ置換、ヒドロキシアルキル置換またはこれらの組み合わせ）、オキサゾリル、置換オキサゾリル（例えば、ジメチルなどのジアルキル置換、ヒドロキシ置換、ヒドロキシアルキル置換またはこれらの組み合わせ）シクロヘキシル、置換シクロヘキシル（例えば、ヒドロキシ置換シクロヘキシル）、ピペリジニル、置換ピペリジニル（例えば、ヒドロキシ置換ピペリジニル）、オキサシクロペンチル、置換オキサシクロペンチル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）、オキサシクロヘキサニル、置換オキサシクロペンチル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）、チオフェニル、置換チオフェニル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）、フェニル、置換フェニル（例えば、ヒドロキシアルキル置換またはハロゲン置換）、ピリジニル、置換ピリジニル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）、インドリル、置換インドリル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）、フラニル、置換フラニル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）、イミダゾリル、置換イミダゾリル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）から選択される。好ましい実施形態において、Ｒ２０は、置換イソオキサゾリル、特にジアルキル（例えば、ジメチル）置換イソオキサゾリル（ｉｓｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、フェニル、または置換フェニル（特に、ハロゲン置換フェニル（例えば、フルオロフェニル））である。
【００７９】
ある実施形態において、Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ３アルカンジイルまたは置換Ｃ１−Ｃ３アルカンジイル（例えば、メチルまたはジメチルなどのアルキル置換）、好ましくはＣ１アルカンジイル（−ＣＨ２−）、Ｃ３アルカンジイル（−（ＣＨ２）３−）、またはシクロアルカンジイル、好ましくはシクロプロパンジイルから選択される。ある実施形態において、Ｒ２１は、
【化２】
2019512515.tif 000004
である。
【００８０】
ある実施形態において、Ｒ２２は、
【化３】
2019512515.tif 000005
【化４】
2019512515.tif 000006
（式中、Ｒ１１からＲ１４は、Ｒ１１からＲ１４の少なくとも１つがアルキルであることを条件として、それぞれ個別にＨまたはアルキルである）から選択される。ある実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれアルキル（例えばメチル）であり、Ｒ１１およびＲ１４はそれぞれＨである。ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１４はそれぞれアルキル（例えばメチル）であり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれＨである。
【００８１】
ある実施形態において、Ｒ２２は、Ｎ−複素環基の二価のラジカルである。例示的Ｎ−複素環基としては、ピペラジニル、置換ピペラジニル、アザビシクロ（例えば、アザビシクロオクタン）および置換アザビシクロが挙げられる。
【００８２】
ある実施形態において、Ｒ２３は、フェニル、置換フェニル（例えば、ジメチル置換などのアルキル置換フェニル、またはクロロ置換もしくはフルオロ置換などのハロゲン置換、またはアミノ置換もしくはアミノアルキル置換；アルキニル置換フェニル）、ピペリジニル、置換ピペリジニル（例えば、アミノ置換）、フラニル、置換フラニル（例えば、アミノアルキル置換またはアミノ置換）、ピリジニル、置換ピリジニル（例えば、アミノアルキル置換またはアミノ置換）、ピリミジニル、置換ピリミジニル（例えば、アミノアルキル置換またはアミノ置換）、ナフテニル（ｎａｐｈｔｈｅｎｙｌ）、置換ナフテニル、（例えば、アミノアルキル置換またはアミノ置換）、チアゾール、置換チアゾール（例えば、アミノアルキル置換またはアミノ置換）；イソインダゾリル、置換イソインダゾリル（例えば、アミノアルキル置換またはアミノ置換）；トリアゾリルまたは置換トリアゾリル（例えば、アミノアルキル置換またはアミノ置換）から選択される。Ｒ２３は、２個またはそれより多くの置換基（例えば、アルキル置換基およびハロゲン置換基）を有し得る。好ましくは、Ｒ２３は、構造：
【化５】
2019512515.tif 000007
（式中、Ｒ１〜Ｒ５のうちの少なくとも１つがＨではないことを条件として、Ｒ１〜Ｒ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲンまたはシアノである）を有する置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１〜Ｒ５のうちの少なくとも１つはアルキル（例えばメチル）、ハロゲンまたはシアノである。ある実施形態において、Ｒ１はアルキル、ハロゲンまたはシアノである。ある実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、そしてＲ４はハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ１〜Ｒ５のうちの少なくとも１つはヒドロキシ置換アルキニルである。
【００８３】
ある実施形態において、Ｚは、Ｃ１−Ｃ３アルカンジイル、好ましくは−ＣＨ２−から選択される。
【００８４】
ある実施形態において、Ｒ２０はフェニルまたは置換イソオキサゾリルであり、ｂは０であり、ｃは１であり、ａは１であり、Ｒ２１は−ＣＨ２−であり、ＹはＳであり、Ｘは−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−であり、Ｒ２２は：
【化６】
2019512515.tif 000008
であり、ならびにＲ２３は置換フェニルである。
【００８５】
ある実施形態において、Ｒ２０は、置換フェニルであり、ｂは、０であり、ｃは、０であり、Ｒ２１は、シクロプロパンジイルであり、ａは、１であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ｄは、１であり、Ｒ２２は、
【化７】
2019512515.tif 000009
であり、Ｒ２３は、置換フェニルである。１つのこのような実施形態において、Ｒ２０は、ハロフェニルであり、Ｒ２３は、ハロおよびアルキルで置換されたフェニルである。
【００８６】
ある実施形態において、Ｒ２１は−ＣＨ２−であり、ＹはＳであり、ならびにＸは−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−である。
【００８７】
ある実施形態において、Ｒ２２は：
【化８】
2019512515.tif 000010
である。
【００８８】
ある実施形態において、Ｙは、Ｓ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−であり；Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００８９】
ある実施形態において、ｂは０であり、ｃは０であり、ａは１であり、ならびにＸは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００９０】
ある実施形態において、ｂは０であり、ｃは０であり、ａは１であり、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ならびにＲ２１はアルカンジイル（特に−ＣＨ２ＣＨ２−）、
【化９】
2019512515.tif 000011
である。
【００９１】
ある実施形態において、ｂは０であり、ｃは０であり、ａは１であり、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２１はアルカンジイル（特に−ＣＨ２ＣＨ２−）、
【化１０】
2019512515.tif 000012
であり、ならびにＲ２２は
【化１１】
2019512515.tif 000013
である。
【００９２】
ある実施形態において、ｂは０であり、ｃは０であり、ａは１であり、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２１はアルカンジイル（特に−ＣＨ２ＣＨ２−）、
【化１２】
2019512515.tif 000014
であり、Ｒ２２は
【化１３】
2019512515.tif 000015
であり、Ｒ２０はフェニル、置換フェニル、または置換イソオキサゾリルであり、ならびにＲ２３は置換フェニルである。
【００９３】
さらなる実施形態において、薬剤は式ＩＩ：
Ｒ３０−（Ｚ’）ｂ−（Ｙ’）−（Ｒ３１）ａ−Ｘ’−Ｒ３２−Ｒ３３
を有する化合物またはこれらの医薬として許容され得る塩もしくはエステルであり、式中、
Ｒ３０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、チオ含有基、またはセレノ含有基であり、
Ｚ’はアルカンジイルまたは置換アルカンジイルであり、
Ｙ’はＳであり、
Ｒ３１は、アルカンジイルまたは置換アルカンジイルであり、
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３２は、少なくとも１つの二価アミノラジカルを含む部分であり、
Ｒ３３は、少なくとも１つのハロゲンまたはシアノで置換されたフェニルであり、
ａは０または１であり、ならびに
ｂは０または１である。
【００９４】
ある実施形態において、Ｒ３０は、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル（例えば、ジメチルなどのジアルキル置換、ヒドロキシ置換、ヒドロキシアルキル置換またはこれらの組み合わせ）、オキサゾリル、置換オキサゾリル（例えば、ジメチルなどのジアルキル置換、ヒドロキシ置換、ヒドロキシアルキル置換、またはこれらの組み合わせ）  シクロヘキシル、置換シクロヘキシル（例えば、ヒドロキシ置換シクロヘキシル）、ピペリジニル、置換ピペリジニル（例えば、ヒドロキシ置換ピペリジニル）、オキサシクロペンチル、置換オキサシクロペンチル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）、オキサシクロヘキサニル、置換オキサシクロペンチル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）、チオフェニル、置換チオフェニル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）、フェニル、置換フェニル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）、ピリジニル、置換ピリジニル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）、インドリル、置換インドリル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）、フラニル、置換フラニル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）、イミダゾリル、置換イミダゾリル（例えば、ヒドロキシアルキル置換）から選択される。好ましい実施形態において、Ｒ３０は置換イソオキサゾリル、特にジアルキル（例えば、ジメチル）置換イソオキサゾリルまたはフェニルである。
【００９５】
ある実施形態において、Ｚ’は、Ｃ１−Ｃ３アルカンジイルから選択され、好ましくは−ＣＨ２−である。
【００９６】
ある実施形態において、Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ３アルカンジイルまたは置換Ｃ１−Ｃ３アルカンジイル（例えば、メチルまたはジメチルなどのアルキル置換）、好ましくはＣ１アルカンジイルから選択される。
【００９７】
ある実施形態において、Ｒ３２は：
【化１４】
2019512515.tif 000016
【化１５】
2019512515.tif 000017
から選択される。
【００９８】
好ましくは、Ｒ３３は、構造：
【化１６】
2019512515.tif 000018
（式中、Ｒ１〜Ｒ５のうちの少なくとも１つがハロゲンまたはシアノであることを条件に、Ｒ１〜Ｒ５はそれぞれ個別に、Ｈ、アルキル、ハロゲンまたはシアノである）を有する置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、アルキル、ハロゲンまたはシアノである。
【００９９】
ある実施形態において、Ｒ３０は置換イソオキサゾリルであり、ｂは１であり、ａは１であり、Ｒ２１は−ＣＨ２−であり、ならびにＲ３２は：
【化１７】
2019512515.tif 000019
である。
【０１００】
さらなる実施形態において、薬剤は、式ＩＩＩ：
【化１８】
2019512515.tif 000020
に記載の化合物またはこれらの立体異性体、医薬として許容され得る塩もしくはエステルであり、式中、
【化１９】
2019512515.tif 000021
により表される結合は、単結合または二重結合である。Ｒ２０は、（ａ）Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、ハロもしくはペンタフルオロスルファニルで置換されたフェニル、（ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたチオフェニル、または（ｃ）Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルで置換されたシクロアルキルである。Ｒ２３は、（ａ）ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、ペンタフルオロスルファニル（−ＳＦ５）、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルから選択される置換基で一置換もしくは二置換されたフェニル、（ｂ）ピリミジニル、（ｃ）シクロアルキル、または（ｄ）ヘテロシクロアルキルである。Ｒ２４およびＲ２５は、
【化２０】
2019512515.tif 000022
により表される結合が二重結合である場合には存在しないか、またはＲ２４およびＲ２５は、独立して、水素、ジュウテリウム、Ｃ１−Ｃ３ペルハロアルキル、ハロもしくはシアノであるか、またはＲ２４およびＲ２５は、一体となって、−ＣＨ２−を形成する。Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素、ジュウテリウムまたはハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２４〜Ｒ２７が、水素である場合、Ｒ２０は、ハロ置換フェニルではない。
【０１０１】
いくつかの例において、Ｒ２０は、−ＣＦ３、−ＳＦ５もしくは−Ｆで置換されたフェニル；−ＣＨ３で置換されたチオフェニル；または−ＣＦ３で置換されたシクロヘキシルである。ある例において、Ｒ２０は、フェニルまたはシクロヘキシルであり、Ｃ４位において置換されている。他の例において、Ｒ２０は、Ｃ３位において置換されたフェニルである。
【０１０２】
前述の例のいずれかにおいて、Ｒ２３は、−ＣＦ３で置換されたフェニル；２つのハロ置換基、ハロおよび−ＣＦ３、ハロおよび−ＣＨ３もしくはハロおよびシアノで二置換されたフェニル；ピリミジニル；シクロヘキシル；またはヘテロシクロヘキシル（例えば、Ｏ、Ｎ（Ｈ）もしくはＮ（ＣＨ３）から選択されるヘテロ原子もしくは基を含む）であり得る。いくつかの例（ｅｘｍａｐｌｅｓ）において、Ｒ２３は、二置換フェニルであり、それらの２つの置換基は、互いにパラである。
【０１０３】
例示的な化合物を図１Ａ〜１Ｄおよび２Ａ〜２Ｉに示す。図２Ａ〜２Ｉについては、各Ｒは、独立して、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、ハロ、ペンタフルオロスルファニル、−Ｃ（Ｏ）ＯアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルである。
【０１０４】
図４は、ゾーンモデルに概略を説明した改変を受けやすい親構造合成を示す。イソオキサゾール２ａを、３，５−ジメチルイソオキサゾールのクロロメチル化または対応するアルコールを通して得て、チオール２ｂに変換し得る。チオレート形成の塩基性条件下で塩化物２ｄを用いて２ｂをｉｎ  ｓｉｔｕでアルキル化して、１を得る。ピリダジン合成のための公知の方法が数多く存在し、２ｃの調製は、例えば、これらの方法の１つである、アニリンから出発する方法に従い得る。クロロアセチルクロリドによる２ｃのアシル化により２ｄが提供される。図５は、化合物１についての改変のゾーンを示す。ゾーン１および４に関する構成要素は、広範囲の化学的多様性を包括するように選択されており、さらに、これらは市販されており、したがって分割型合成プランに容易に投入される。ゾーン２は、ゾーン１からゾーン３の間の距離を保つ、すなわち、窒素が適切に間隔をあけるいくつかのジアミンを含有し得るが、このゾーンは、ゾーン１からゾーン４の間の距離全体および配向を維持する必要を調べるために、単純な窒素リンカーに縮小される。ゾーン３は、別のスペーサー機能を含有するが、アミドカルボニル基は、タンパク質の結合部位との特異的相互作用にも関与し得る。したがって、カルボキシル官能基とハロゲン化物求核試薬との間の距離は変動し得ると思われ、カルボニル基はさらにスルホニル官能基と置き換えられ得る。
【０１０５】
下記に記載されるように、Ｔ３Ｐを用いるアミドカップリング条件下で、市販のカルボン酸３ａおよびＮ−アリール化ピペラジン４ａ〜ｈから直接、化合物５ａ〜ｈを合成した（スキーム１（図６）および表１）（Ｂａｓａｖａｐｒａｂｈｈｕら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０１３，４５，１５６９−１６０１）。ゾーン２におけるジアミンリンカーを、類似体５ｉ〜５ｍの合成を通して、より詳細に調べた。これらの標的分子の場合、必要なジアミン４ｉ〜ｍを、モノＢｏｃ保護されたジアミンとブロモアレーンとのＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリングによって調製した（Ｃａｂｅｌｌｏ−Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，２０３０−２０３９；Ｌａｒｓｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００８，６４，２９３８−２９５０）。水素化アルミニウムリチウムによるアミド５ｂの還元によって、ジアミン６を得た。ゾーン４類似体の最初のセットに対して、チオエーテル５ｂをまた、過ヨウ素酸ナトリウムおよびｍ−クロロペルベンゾエートを用いてそれぞれスルホキシド１２およびスルホン１３に優れた収率で酸化した（スキーム１、図６）。
【０１０６】
イソオキサゾール環の代わりにフェニル基を有するさらなるゾーン４およびゾーン５類似体をカルボン酸３ｂ〜３ｇから得た（スキーム２（図７）および表１）。ピペラジン４ｂへのカップリングによって、アミド７〜１１および１６を高収率で得た。アルキニルアミド１０を、リンドラー触媒を用いてさらにｃｉｓ−アルケン１４に水素化した。ｃｉｓ−アルケン１４のＳｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈシクロプロパン化（Ｃｏｎｃｅｌｌｏｎら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，２９８１−２９８４）によって、ｃｉｓ−シクロプロパン１５を調製し、一方で、市販のｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸３ｇとピペラジン４ｂとのカップリングによって、ｔｒａｎｓ−シクロプロパン１６を得た。
【０１０７】
２−クロロアセチルクロリドまたはクロロメタンスルホニルクロリドのいずれかによるピペラジン４ｂのアシル化によって、ゾーン３〜４におけるさらなる改変を行って、対応するアミド１７ａまたはスルホンアミド１７ｂを優れた収率で形成した（スキーム３（図８）および表１）。１７ａと１７ｂとのＳＮ２反応によって、エーテル１８ａ、アミン１８ｂおよびチオエーテル１８ｃを得た。カルボン酸３ａから出発して、クルチウス転位、ならびに中間体であるイソシアネート１９をアミン４ｂおよびアルコール４ｎに付加することによって、それぞれ尿素２０ａおよびカルバメート２０ｂを中程度の収率で得た（スキーム３、図８）（ＷＯ２００５／０８５２７５）。
【０１０８】
ゾーン２に強い立体構造制約を加えるために、有橋二環式環を導入した（スキーム４（図９）および表１）。ノルトロピノン塩酸塩２１のＢｏｃ保護の後、ＮａＨＭＤＳによるエノール化およびＮ−フェニルトリフルイミドによるエノレートの捕捉により、ビニルトリフレート２２を優れた収率で得た。鈴木カップリングを用いて、ｏ−トリル基を組み込み、スチレン二重結合をＰｄ／Ｃで還元して、２３をジアステレオマーの混合物として得た。分離せずに、この混合物を脱保護し、α−クロロアセチルクロリドでアシル化した。最後に、その塩化物を、チオール２５および水素化ナトリウムを用いて置換して、チオエーテルを得た。ジアステレオマー２６ａおよび２６ｂをＳｉＯ２によるクロマトグラフィーによって分離して、両方の類似体を中度の収率で得た。
【０１０９】
【表１−１】
2019512515.tif 000023
【表１−２】
2019512515.tif 000024
【０１１０】
医薬組成物および使用方法
【０１１１】
本明細書に開示の薬剤は、前立腺がん、特に去勢抵抗性前立腺がんの処置のために対象に投与することができる。ある実施形態において、対象は、本明細書に開示の薬剤に応答性であり得る去勢抵抗性前立腺がんを有することが特定される。例えば、前立腺がんに対処するために、アビラテロンまたはＭＤＶ３１００による処置を含む任意の形態のアンドロゲン除去療法または抗アンドロゲン療法を提供された患者が、本明細書に開示の薬剤による処置の候補となる。
【０１１２】
薬剤の投与は、未処置の対照去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）細胞と比較してＣＲＰＣ細胞においてアンドロゲン受容体の核内レベルを低下させ得る。核内アンドロゲン受容体レベルの低下は、その活性化の阻害が予想される。アンドロゲン受容体活性化の低下は、アンドロゲン応答性遺伝子、例えば前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）を測定することによって決定することができる。
【０１１３】
ある実施形態において、薬剤は、別の治療薬、例えば、免疫刺激剤、抗がん剤、抗生物質またはこれらの組み合わせなどと共投与され得る。特に、ＡＲの核局在化を標的とする薬剤が、ＣＲＰＣの処置において標準的アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）またはアビラテロン（ａｂｉｒａｔｒｏｎｅ）と組み合わせて使用することができる。ＭＤＶ３１００（エンザルタミド）は、リガンド結合ドメインを標的にするのに対して、本薬剤は、アンドロゲン受容体の他のドメイン（単数または複数）を標的にするので、１つの実施形態において、本薬剤は、ＭＤＶ３１００と共投与され、それにより、相乗的な結果がもたらされ得る。
【０１１４】
本明細書に開示の薬剤は、対象に投与するための医薬組成物中に含まれ得る。対象に投与するための医薬組成物は、少なくとも１つのさらなる医薬として許容され得る添加剤、例えば担体、増粘剤、希釈剤、バッファー、保存料、界面活性剤などを、選択された分子に加えて含むことができる。医薬組成物は、１またはそれを超えるさらなる活性成分、例えば抗菌剤、抗炎症剤、麻酔薬などをさらに含むことができる。これらの製剤に有用な医薬として許容され得る担体は従来通りの担体である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ著、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、第１９版（１９９５）は、本明細書に開示の化合物の医薬としての送達に適切な組成物および製剤を記載している。
【０１１５】
医薬組成物は、注射可能な流体、経口送達流体（例えば、溶液または懸濁液）、経鼻送達流体（例えば、エアロゾルまたは蒸気として送達するため）、半固体の形態（例えば、局所的クリーム）または固体の形態、例えば、散剤、丸剤、錠剤もしくはカプセルの形態などの投薬単位形態（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍ）で存在し得る。
【０１１６】
概して、担体の性質は用いられる投与の特定の様式に依存すると思われる。例えば、非経口製剤は通常、医薬としておよび生理学的に許容され得る流体、例えば、水、生理食塩水、平衡塩溶液、水性デキストロース、グリセロールなどをビヒクルとして含む、注射可能な流体を含有する。固体組成物（例えば散剤、丸薬、錠剤またはカプセルの形態）に関しては、従来の非毒性固体担体は、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプンまたはステアリン酸マグネシウムを含むことができる。生物学的に中性の担体に加えて、投与される医薬組成物は、微量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、保存料およびｐＨ緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートを含有することができる。
【０１１７】
本明細書に開示の薬剤は、経口、直腸、鼻腔内、肺内もしくは経皮の送達、または他の表面への局所送達を含む、さまざまな粘膜投与様式により対象に投与することができる。場合により、薬剤は、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、関節内、腹腔内、髄腔内、脳室内または非経口経路を含む、非粘膜経路により投与することができる。他の別の実施形態において、薬剤は、対象を起源とする細胞、組織または臓器に直接曝露することによりｅｘ  ｖｉｖｏで投与することができる。
【０１１８】
医薬組成物を製剤化するために、薬剤はさまざまな医薬として許容され得る添加剤ならびに該化合物の分散のための基剤またはビヒクルを組み合わせることができる。望ましい添加剤としては、限定するものではないが、ｐＨ調整剤、例えば、アルギニン、水酸化ナトリウム、グリシン、塩酸、クエン酸などが挙げられる。加えて、局所麻酔剤（例えば、ベンジルアルコール）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール）、吸着阻害剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０またはＭｉｇｌｙｏｌ８１２）、溶解促進剤（例えば、シクロデキストリンおよびこれらの誘導体）、安定剤（例えば、血清アルブミン）および還元剤（例えば、グルタチオン）が挙げられ得る。当分野において周知の多数の他の適切なアジュバントの中で、水酸化アルミニウム（例えば、Ａｍｐｈｏｇｅｌ、Ｗｙｅｔｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＮＪ）、フロイントアジュバント、ＭＰＬ（商標）（３−Ｏ−デアシル化モノホスホリルリピドＡ；Ｃｏｒｉｘａ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、ＩＮ）およびＩＬ−１２（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）などのアジュバントが組成物中に含まれ得る。組成物が液体である場合、製剤の浸透圧はふつう、０．９％（ｗ／ｖ）生理食塩水の浸透圧を１としたものと関連して測定した場合、実質的な不可逆的組織損傷を投与部位に誘導しない値に調整される。概して、溶液の浸透圧は約０．３から約３．０、例えば約０．５から約２．０または約０．８から約１．７の値に調整される。
【０１１９】
薬剤は、基剤またはビヒクルに分散させることができ、該基剤またはビヒクルは化合物および任意の所望の添加物を分散させる能力を有する親水性化合物を含むことができる。基剤は、広範囲の適切な化合物から選択することができ、これらは限定するものではないが、ポリカルボン酸またはこれらの塩、カルボン酸無水物（例えば、無水マレイン酸）と他のモノマー（例えば、（メタ）アクリル酸メチル、アクリル酸など）とのコポリマー、親水性ビニルポリマー、例えば、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど、ならびに天然ポリマー、例えばキトサン、コラーゲン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒアルロン酸およびこれらの非毒性金属塩を含む。多くの場合、生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）コポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ（ヒドロキシ酪酸−グリコール酸）コポリマーおよびこれらの混合物が基剤またはビヒクルとして選択される。代替または追加として、合成脂肪酸エステル、例えばポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステルなどをビヒクルとして採用することができる。親水性ポリマーおよび他のビヒクルは単独または組み合わせとして使用することができ、部分結晶化、イオン結合、架橋などによりビヒクルに構造完全性の強化をもたらすことができる。ビヒクルは、流体または粘性溶液、ゲル、ペースト、粉末、マイクロスフィアおよび粘膜表面に直接貼り付けるフィルムを含むさまざまな形態で提供され得る。
【０１２０】
薬剤は、さまざまな方法に従って基剤またはビヒクルと組み合わせることができ、薬剤の放出はビヒクルの拡散、崩壊または関連する水路の形成であり得る。ある状況においては、薬剤は、適切なポリマー、例えば２−シアノアクリル酸イソブチル（例えば、Ｍｉｃｈａｅｌら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４３：１−５、１９９１を参照されたい）から調製されたマイクロカプセル（マイクロスフィア）またはナノカプセル（ナノスフィア）中に分散され、生体適合性分散媒体に分散され、持続送達および長期にわたる生体活性をもたらす。
【０１２１】
開示の組成物は、または、生理学的条件に近づくことが必要とされる場合に、医薬として許容され得るビヒクル物質、例えば、ｐＨ調整剤および緩衝化剤、浸透圧調整剤、湿潤剤など、例えば酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウレートおよびオレイン酸トリエタノールアミンを含有することができる。固体組成物に関しては、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む、従来の非毒性の医薬として許容され得るビヒクルが使用できる。
【０１２２】
薬剤投与のための医薬組成物はまた、溶液、マイクロエマルジョンまたは高濃度の活性成分に適切な他の秩序構造として製剤化することができる。ビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）およびこれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒体であってよい。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散性製剤の場合所望の粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、マンニトールおよびソルビトールなどのポリアルコールまたは塩化ナトリウムを組成物中に含むことが望ましいと思われる。化合物の長期吸収は、吸収を延ばす薬剤、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物中に含むことによってもたらすことができる。
【０１２３】
ある実施形態において、薬剤は、時間放出製剤、例えば徐放性ポリマーを含む組成物で投与することができる。これらの組成物は、急速な放出から保護するビヒクル、例えば、ポリマー、マイクロカプセル化送達系または生体付着性ゲルなどの制御放出ビヒクルを用いて調製することができる。開示のさまざまな組成物の長期送達は、組成物中に吸収を延ばす薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムヒドロゲルおよびゼラチンを含むことによってもたらすことができる。制御放出製剤が望ましい場合、本開示に従った使用に適切な制御放出結合剤は、活性薬剤に対して不活性であり、該化合物および／または他の生体活性薬剤を組み込み可能な任意の生体適合性制御放出材料を含む。多数のこのような材料が当分野において公知である。有用な制御放出結合剤は、それらの送達後生理学的条件下（例えば、粘膜表面または体液の存在下）でゆっくり代謝される材料である。適切な結合剤としては、限定するものではないが、持続放出製剤に使用することに関して当分野において周知の生体適合性ポリマーおよびコポリマーが挙げられる。適切な生体適合性化合物は、非毒性であり、周囲組織に対して不活性であり、ならびに鼻への刺激、免疫応答、炎症などの重大な有害副作用を誘発しない。適切な生体適合性化合物は、同様に生体適合性であり、容易に身体から排出される代謝産物に代謝される。
【０１２４】
本開示に使用するための例示的ポリマー材料としては、限定するものではないが、加水分解性エステル結合を有するコポリマー性およびホモポリマー性ポリエステルに由来するポリマーマトリックスが挙げられる。これらのうちの多くは、生分解性であり、毒性のないまたは低い分解産物をもたらすことが当分野において公知である。例示的ポリマーとしては、ポリグリコール酸およびポリ乳酸、ポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（Ｄ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）およびポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）が挙げられる。他の有用な生分解性または生体侵食性（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）ポリマーとしては、限定するものではないが、ポリ（イプシロン−カプロラクトン）、ポリ（イプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−乳酸）、ポリ（イプシロン．−カプロラクトン−ＣＯ−グリコール酸）、ポリ（ベータ−ヒドロキシ酪酸）、ポリ（アルキル−２−シアノアクリレート（ｐｏｌｙ（ａｌｋｙｌ−２−ｃｙａｎｏａｃｒｉｌａｔｅ）））、ヒドロゲル、例えば、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）（例えば、Ｌ−ロイシン、グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸など）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（２−ヒドロキシエチルＤＬ−アスパルトアミド）、ポリアセタールポリマー、ポリオルトエステル、ポリカーボネート、ポリマレアミド、多糖類、およびこれらのコポリマーなどのポリマーが挙げられる。このような製剤を調製するための多くの方法が当業者に周知である（例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７８を参照されたい）。他の有用な製剤としては、制御放出マイクロカプセル（米国特許第４，６５２，４４１号および第４，９１７，８９３号）、マイクロカプセルおよび他の製剤を作るために有用な乳酸−グリコール酸コポリマー（米国特許第４，６７７，１９１号および第４，７２８，７２１号）および水溶性ペプチドのための持続放出組成物（米国特許第４，６７５，１８９号）が挙げられる。
【０１２５】
本開示の医薬組成物は、製造、保存および使用の条件下で通常無菌であり、安定である。滅菌溶液は、必要量の化合物を、本明細書に列挙した成分の１つまたは組み合わせを必要に応じて含む適切な溶媒に組み込み、その後ろ過滅菌を行うことによって調製することができる。概して、分散液は、化合物および／または他の生体活性薬剤を基礎分散媒体および本明細書に列挙した成分からの他の必要な成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥およびフリーズドライを含み、これらにより、化合物＋任意の追加の所望の成分の粉末が、あらかじめ滅菌ろ過されたこれらの溶液から得られる。微生物の作用の予防は、さまざまな抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどにより達成することができる。
【０１２６】
本開示のさまざまな処置方法に従って、薬剤は、処置および予防が探求されている障害の対処に関連する、従来の方法論に一致した様式で対象に送達することができる。本明細書の開示に従って、予防的または治療的有効量の薬剤が、選択された疾患もしくは状態またはこれらの１もしくはそれを超える症状を予防、阻害および／または改善するために十分な時間および条件下で、このような処置を必要とする対象に投与される。
【０１２７】
薬剤の投与は、予防目的または治療目的のいずれであってもよい。予防的に提供される場合、薬剤は、任意の症状に先立って提供される。薬剤の予防的投与は、任意の後続の疾患過程を予防または改善するために機能する。治療的に提供される場合、化合物は、疾患または感染の症状の発生時（またはその少し後に）提供される。
【０１２８】
予防目的および治療目的のために、薬剤は、経口経路により、または単回ボーラス送達で、長期にわたる連続送達（例えば、連続した経皮、粘膜または静脈内送達）または反復投与プロトコル（例えば、１時間に１回、１日に１回または１週間に１回の反復投与プロトコル）を通して対象に投与することができる。薬剤の治療有効投与量は、上記のような標的となる疾患または状態に関連する１またはそれを超える症状または検出可能な状態を緩和するような臨床的に意味のある結果をもたらす長期の予防または処置計画の範囲内で反復用量として提供することができる。有効投与量の決定は、本文脈において通常、動物モデル研究それに続くヒト臨床試験に基づき、対象において標的となる疾患症状または状態の発症または重症度を有意に低下させる投与プロトコルにより導かれる。これに関する適切なモデルとしては、例えば、ネズミ、ラット、トリ、ブタ、ネコ、非ヒト霊長類および当分野において公知の他の許容される動物モデル対象が挙げられる。または、有効な投与量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルを使用して決定することができる。このようなモデルを使用すれば、化合物の治療有効量（例えば、所望の免疫応答を引き出す、または標的となる疾患の１もしくはそれを超える症状を緩和するために有効な量）を投与するための適切な濃度および用量を決定するために必要なことは通常の計算および調整だけである。代替の実施形態において、薬剤の有効量または有効用量は、治療または診断目的のいずれかのために、本明細書に記載の疾患または状態に相関する１またはそれを超える選択された生体活性を単純に阻害または強化することができる。
【０１２９】
薬剤の実際の投与量は、疾患の兆候および対象の特定の状況（例えば、対象の年齢、大きさ、健康、症状の程度、感受性因子など）、投与の時間および経路、同時に投与された他の薬物または処置ならびに対象における所望の活性または生体応答を引き起こす薬剤の具体的薬理学などの因子に従って変動する。投与計画は、最適な予防または治療応答を提供するために調整することができる。治療有効量はまた、薬剤のいずれの毒性または有害な副作用を、治療的に有益な効果が臨床期間中に上回る量である。本開示の方法および製剤の範囲内で薬剤の治療有効量の限定されない範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約０．０５ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．２ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、主治医により標的部位（例えば、肺または全身循環）において所望の濃度を維持するように変更することができる。送達様式、例えば、経表皮、直腸、経口、肺または経鼻の送達か、静脈内または皮下送達かに基づき、より高い濃度またはより低い濃度を選択することができる。投与量はまた、投与された製剤、例えば、肺内スプレーか散剤か、持続放出経口製剤か注射による微粒子か、または経皮送達製剤かなどの放出速度に基づき調整することができる。
【０１３０】
ある実施形態を、下記の番号で箇条書きにより以下に記載する。
【０１３１】
１．（ｉ）式ＩＩＩに記載の化合物
【化２１】
2019512515.tif 000025
（式中、
【化２２】
2019512515.tif 000026
により表される結合は、単結合または二重結合であり；Ｒ２０は、（ａ）Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、ハロもしくはペンタフルオロスルファニルで置換されたフェニル、（ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたチオフェニル、または（ｃ）Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルで置換されたシクロアルキルであり；Ｒ２３は、（ａ）ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、ペンタフルオロスルファニル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルから選択される置換基で一置換もしくは二置換されたフェニル、（ｂ）ピリミジニル、（ｃ）シクロアルキル、または（ｄ）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２４およびＲ２５は、
【化２３】
2019512515.tif 000027
により表される結合が二重結合である場合には存在しないか、またはＲ２４およびＲ２５は、独立して、水素、ジュウテリウム、Ｃ１−Ｃ３ペルハロアルキル、ハロもしくはシアノであるか、またはＲ２４およびＲ２５は、一体となって、−ＣＨ２−を形成し；Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素、ジュウテリウムまたはハロであり、Ｒ２４〜Ｒ２７が、水素である場合、Ｒ２０は、ハロ置換フェニルではない）；あるいは
【０１３２】
（ｉｉ）表Ａにおける化合物（表中、各Ｒは、独立して、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、ハロ、ペンタフルオロスルファニル、−Ｃ（Ｏ）ＯアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルであり、Ｒ２８は、Ｏ、Ｎ（ＣＨ３）またはＣＨ２であり、Ｒ２９は、Ｎ、ＯまたはＳであり、Ｒ３０は、ＣＨまたはＮである）
【表Ａ−１】
2019512515.tif 000028
【表Ａ−２】
2019512515.tif 000029
【表Ａ−３】
2019512515.tif 000030
から選択される、化合物またはこれらの立体異性体、医薬として許容され得る塩もしくはエステル。
【０１３３】
２．Ｒ２０が、−ＣＦ３、−ＳＦ５もしくは−Ｆで置換されたフェニル；−ＣＨ３で置換されたチオフェニル；または−ＣＦ３で置換されたシクロヘキシルである、第１項に記載の化合物。
【０１３４】
３．Ｒ２０が、フェニルまたはシクロヘキシルであり、Ｃ４位において置換されている、第２項に記載の化合物。
【０１３５】
４．Ｒ２３が、−ＣＦ３で置換されたフェニル；２つのハロ置換基、ハロおよび−ＣＦ３、ハロおよび−ＣＨ３、またはハロおよびシアノで二置換されたフェニル；ピリミジニル；シクロヘキシル；またはヘテロシクロヘキシルである、第１項から第３項のいずれか一項に記載の化合物。
【０１３６】
５．Ｒ２３が、二置換フェニルであり、それらの２つの置換基は、互いにパラである、第４項に記載の化合物。
【０１３７】
６．該化合物が、
【化２４】
2019512515.tif 000031
である、第１項に記載の化合物。
【０１３８】
７．該化合物が、
【化２５】
2019512515.tif 000032
である、第１項に記載の化合物。
【０１３９】
８．該化合物が、
【化２６】
2019512515.tif 000033
である、第１項に記載の化合物。
【０１４０】
９．該化合物が、
【化２７】
2019512515.tif 000034
【化２８】
2019512515.tif 000035
【化２９】
2019512515.tif 000036
【化３０】
2019512515.tif 000037
【化３１】
2019512515.tif 000038
【化３２】
2019512515.tif 000039
である、第１項に記載の化合物。
【０１４１】
１０．少なくとも１つの医薬として許容され得る添加剤および第１項から第９項のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【０１４２】
１１．該化合物が、第６項に列挙された化合物である、第１０項に記載の医薬組成物。
【０１４３】
１２．該化合物が、
【化３３】
2019512515.tif 000040
である、第１０項に記載の医薬組成物。
【０１４４】
１３．該化合物が、
【化３４】
2019512515.tif 000041
である、第１０項に記載の医薬組成物。
【０１４５】
１４．該化合物が、第９項に列挙された化合物である、第１０項に記載の医薬組成物。
【０１４６】
１５．治療有効量の、第１項から第９項のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、対象において前立腺がんを処置する方法。
【０１４７】
１６．該前立腺がんが、去勢抵抗性前立腺がんである、第１５項に記載の方法。
【０１４８】
１７．該化合物が、経口投与される、第１５項または第１６項に記載の方法。
【０１４９】
１８．該方法が、アンドロゲン除去療法と組み合わせて使用される、第１５項から第１７項のいずれか一項に記載の方法。
【０１５０】
１９．該薬剤が、アビラテロンと共投与される、第１５項から第１８項のいずれか一項に記載の方法。
【０１５１】
２０．該薬剤が、エンザルタミドと共投与される、第１５項から第１８項のいずれか一項に記載の方法。
【０１５２】
２１．該方法が、該薬剤による処置を必要とする対象を特定するステップをさらに含む、第１５項から第２０項のいずれか一項に記載の方法。
【０１５３】
２２．該化合物が、第６項に列挙された化合物である、第１５項から第２１項のいずれか一項に記載の方法。
【０１５４】
２３．該化合物が、
【化３５】
2019512515.tif 000042
である、第１５項から第２１項のいずれか一項に記載の方法。
【０１５５】
２４．該化合物が、
【化３６】
2019512515.tif 000043
である、第１５項から第２１項のいずれか一項に記載の方法。
【０１５６】
２５．該化合物が、第９項に列挙された化合物である、第１５項から第２１項のいずれか一項に記載の方法。
【実施例】
【０１５７】
１．生物学的材料および方法
材料
【０１５８】
リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）溶液は、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。トリプシン−ＥＤＴＡ溶液、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ）１６４０培地、エタノール（２００ｐｒｏｏｆ）、ピューロマイシン粉末およびＧ４１８粉末は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン−ストレプトマイシン溶液は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（ＮＹ，ＵＳＡ）から購入した。Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（登録商標）Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍは、Ｐｒｏｍｅｇａ（ＷＩ，ＵＳＡ）から購入した。ＰＳＡ６．１−−ｌｕｃプラスミドは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ（ＢＣ，ＣＡ）のＤｒ．Ｍａｒｉａｎｎｅ  Ｓａｄａｒからの寄贈品であり、ｐＲＬ−ＴＫウミシイタケルシフェラーゼレポータープラスミドは、Ｐｒｏｍｅｇａ（ＷＩ，ＵＳＡ）から購入した。Ｃ４−２去勢抵抗性前立腺がん細胞株は、Ｄｒ．Ｌｅｌａｎｄ  Ｗ．Ｋ．Ｃｈｕｎｇ（Ｃｅｄａｒｓ−Ｓｉｎａｉ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ）の厚意により提供された。
【０１５９】
２．化学反応
通則
【０１６０】
水分および空気に感受性の反応は、Ｎ２またはＡｒ雰囲気下で行い、これらの反応に使用したガラス器具は、使用する前にＮ２またはＡｒ下で火炎乾燥させ、冷却した。ＴＨＦおよびＥｔ２Ｏは、ナトリウム／ベンゾフェノンケチルから蒸留した。ＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２は、ＣａＨ２から蒸留した。１，４−ジオキサンは、Ａｃｒｏｓから購入し（Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ  ｂｏｔｔｌｅ）、受け取ったまま使用した。Ｅｔ３Ｎは、ＣａＨ２から蒸留し、ＫＯＨと一緒に保管した。トルエンは、活性アルミナろ過システムに通すことによって精製した。融点は、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ  ＩＩ装置を用いて決定し、補正されていない。赤外スペクトルは、Ｓｍｉｔｈｓ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ＩｄｅｎｔｉｆｙＩＲ  ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて決定した。高分解能質量スペクトルは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＵＫ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｑ−ＴＯＦ  Ｕｌｔｉｍａ  ＡＰＩ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｅｘａｃｔｉｖｅ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ  ＬＣ−ＭＳにおいて得た。自動カラムクロマトグラフィーは、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆを用いて行った。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ装置において得た。化学シフト（δ）は、内部標準として使用した残留溶媒のピークδ１Ｈ／１３Ｃ（溶媒）：７．２６／７７．００（ＣＤＣｌ３）；２．０５／２９．８４（アセトン−ｄ６）；２．５０／３９．５２（ＤＭＳＯ−ｄ６）、３．３１／４９．００（ＣＤ３ＯＤ）を用いて百万分率で報告し；以下のとおり集計される：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｂｒｓ＝幅広一重線、ｄ＝二重線、ｂｒｄ＝幅広二重線、ｔ＝三重線、ａｐｐ  ｔ＝見かけ上三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線）、プロトン数および結合定数（単数または複数）。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、プロトンデカップリングパルスシーケンスを用いて７５ＭＨｚ、１００ＭＨｚまたは１２５ＭＨｚにおいて得て、観察されたピークによって集計する。ＣＤＣｌ３は、使用前に、乾燥された塩基性アルミナに通してろ過した。薄層クロマトグラフィーは、予めコーティングされたシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（ＥＭＤ、厚さ２５０μｍ）を用いて行い、可視化は、ＰＭＡ溶液（１００ｍＬの９５％ＥｔＯＨ中の５ｇのリンモリブデン酸）、Ｖａｕｇｈｎ試薬（１００ｍＬの３．５Ｎ  Ｈ２ＳＯ４溶液中の４．８ｇの（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏおよび０．２ｇのＣｅ（ＳＯ４）２）またはＫＭｎＯ４溶液（１００ｍＬの０．１％ＮａＯＨ溶液中の１．５ｇのＫＭｎＯ４および１．５ｇのＫ２ＣＯ３）で染色することによって、２５４ｎｍのＵＶ光を用いて行った。粗反応混合物は、ＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ，Ｓｉｌｉａ−Ｐ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉｌｉｃａ  ＧｅｌまたはＳｉｌｉａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｐ６０、４０〜６３μｍ）を用いて精製した。最終生成物は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｅｘａｃｔｉｖｅ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）を使用して、ＵＶ（２１０、２２０および２５４ｎｍ）、ＥＬＳ（噴霧器４５℃、蒸発器４５℃、Ｎ２流１．２５ＳＬＭ）およびＭＳ検出を用いるＲＰ（逆相）ＨＰＬＣ（Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ−１８、１００×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ）によって解析されたとき、＞９５％の純度であった。他のすべての材料は、商業的供給源から入手し、受け取ったまま使用した。
【０１６１】
実施例１
合成および特徴付け
化合物のうちのいくつかの合成を、下記に詳細に記載する：
【化３７】
2019512515.tif 000044
【０１６２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＢＲＥ４５４−６４）。マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（１５４ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（０．０９５２ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）、（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（０．０３９３ｇ、０．０６１９ｍｍｏｌ、７．５ｍｏｌ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１９２ｇ、０．０２０６ｍｍｏｌ）および脱気したトルエン（２．１ｍＬ）をＡｒ下で投入した。２−ブロモ−６−ヨードトルエン（１２１μＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、密閉したバイアル中で８０℃において１９時間加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過して、真空中で濃縮した。この混合物をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色の油状物質として生成物を得た（０．０９５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３２％）：  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  7.30  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.02  (t,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  6.95  (d,  J  =  7.5  Hz,  1  H),  3.57  (m,  4  H),  2.83  (t,  J  =  4.5  Hz,  4  H),  2.40  (s,  3  H),  1.49  (s,  9  H).
【化３８】
2019512515.tif 000045
【０１６３】
１−（４−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）エタン−１−オン（ＢＲＥ４５４−７５）。０℃のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のＢＲＥ４５４−６４（０．０７７０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．３ｍＬ）で処理し、０℃において２時間撹拌した。黄色の固体をろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させ、さらなる精製はせずに次のステップに続けた。
【０１６４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）中の（［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］チオ）酢酸（０．０３５０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）ピペラジン塩酸塩およびトリエチルアミン（１２１μＬ、０．８７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、１８４μＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、２０時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（３：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、使用前に０．１％Ｅｔ３Ｎで塩基洗浄）により精製して、無色の油状物質として生成物を得た（０．０７６２ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、定量的、ＥＬＳＤにより純度１００％）：IR  (ATR)  2921,  2820,  1637,  1587,  1562,  1460,  1428,  1282,  1237,  1195,  1136,  1038,  994,  913,  780,  731,  714  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.32  (dd,  J  =  0.8,  7.6  Hz,  1  H),  7.03  (t,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  6.94  (dd,  J  =  0.8,  8.0  Hz,  1  H),  3.77  (br  s,  2  H),  3.63  (s,  2  H),  3.63-3.57  (m,  2  H),  3.23  (s,  2  H),  2.90  (t,  J  =  4.4  Hz,  2  H),  2.88-2.83  (m,  2  H),  2.43  (s,  3  H),  2.40  (s,  3  H),  2.31  (s,  3  H);  13C-NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ  167.6,  166.8,  159.7,  152.2,  132.9,  128.1,  127.4,  126.6,  118.3,  109.7,  52.1,  51.8,  46.8,  42.2,  32.1,  23.8,  18.2,  11.1,  10.2;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２ＢｒＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４３８．０８４５、実測値４３８．０８３１。
【化３９】
2019512515.tif 000046
【０１６５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｏ−トリル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（ＢＲＥ４５４−６６）。マイクロ波バイアルに、１−Ｂｏｃ−ホモピペラジン（２２３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（０．１１６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（０．０４７８ｇ、０．０７５２ｍｍｏｌ、７．５％ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２３３ｇ、０．０２５１ｍｍｏｌ、Ｐｄとして２．５％ｍｏｌ）および脱気したトルエン（２．８ｍＬ）をＡｒ下で投入した。２−ブロモトルエン（０．１７５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を密閉したバイアル中で８０℃において１９時間加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色の油状物質として生成物を得た（０．１３９ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ、４８％）：IR  (ATR)  2973,  2828,  1689,  1598,  1491,  1457,  1411,  1364,  1233,  1215,  1156,  1122,  878,  761,  725  cm-1;  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3,  rt,  回転異性体)  δ  7.16  (d,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  7.12  (d,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  7.04  (d,  J  =  7.5  Hz,  1  H),  6.95  (t,  J  =  7.0  Hz,  1  H),  3.62-3.52  (m,  4  H),  3.12-3.04  (m,  4  H),  2.31  (s,  3  H),  2.00-1.88  (m,  2  H),  1.49  (s,  9  H);  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3,  rt,  回転異性体)  δ  155.6,  155.5,  153.9,  153.8,  132.9,  130.9,  126.5,  123.1,  120.8  (2  C),  79.3,  56.2,  56.0,  55.5,  55.2,  48.4,  48.0,  46.2,  45.4,  29.0,  28.9,  28.5,  18.5;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１７Ｈ２７Ｎ２Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値２９１．２０６７、実測値２９１．２０６２。
【化４０】
2019512515.tif 000047
【０１６６】
１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）エタン−１−オン（ＢＲＥ４５４−５８）。ＣＨ２Ｃｌ２（２．２ｍＬ）中の（［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］チオ）酢酸（０．０４５０ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン（０．０５６５ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９３μＬ、０．６７１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、２３７μＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、２０時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、使用前に０．１％Ｅｔ３Ｎで塩基洗浄）により精製して、透明な無色の油状物質として生成物を得た（０．０８８１ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、定量的、ＥＬＳＤにより純度９９．９％）：IR  (ATR)  2921,  2818,  1635,  1592,  1489,  1438,  1270,  1224,  1195,  1148,  1039,  924,  910,  818,  728  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.11  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  6.99  (dd,  J  =  2.0,  8.0  Hz,  1  H),  6.94  (d,  J  =  2.4  Hz,  1  H),  3.76  (t,  J  =  4.8  Hz,  2  H),  3.63  (s,  2  H),  3.59  (t,  J  =  4.8  Hz,  2  H),  3.23  (s,  2  H),  2.91  (t,  J  =  4.8  Hz,  2  H),  2.86  (t,  J  =  4.8  Hz,  2  H),  2.43  (s,  3  H),  2.30  (s,  3  H),  2.27  (s,  3  H);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ  167.6,  166.8,  159.7,  151.7,  132.1,  131.8,  130.9,  123.7,  119.7,  109.7,  51.6,  51.5,  46.8,  42.2,  32.0,  23.7,  17.4,  11.1,  10.2;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２ＣｌＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３９４．１３５１、実測値３９４．１３４０。
【化４１】
2019512515.tif 000048
【０１６７】
１−（（（フェニルチオ）メチル）スルホニル）−４−（ｏ−トリル）ピペラジン（ＢＲＥ４５４−８４）。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（９．８ｍＬ）中の、１−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０．５００ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液をクロロメタンスルホニルクロリド（０．４６０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）で処理し、徐々に室温に温め、１４時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機部分を水（２×１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗固体をＳｉＯ２（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中の０．１％Ｅｔ３Ｎで予備処理）のプラグに通してろ過し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで完全に洗浄して、オレンジ色の固体として生成物を得た（０．６７６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、８５％）：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.21-7.17  (m,  2  H),  7.05-7.00  (m,  2  H),  4.57  (s,  2  H),  3.63  (t,  J  =  4.8  Hz,  4  H),  2.98  (t,  J  =  5.2  Hz,  4  H),  2.31  (s,  3  H).
【０１６８】
ＤＭＦ（０．２８ｍＬ）中の、この生成物（０．０４００ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、チオフェノール（０．０６１０ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０９０３ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃において２日間撹拌した。この反応混合物を塩水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し（２×１０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（１：４ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、透明な無色の油状物質として生成物を得た（０．０２５７ｇ、０．０７０９ｍｍｏｌ、５１％）：IR  (ATR)  3054,  2918,  2823,  1598,  1581,  1493,  1440,  1342,  1324,  1262,  1225,  1153,  1112,  1070,  954,  765,  744,  725,  691  cm-1;  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  7.59  (d,  J  =  7.5  Hz,  2  H),  7.39-7.30  (m,  3  H),  7.21-7.14  (m,  2  H),  7.02  (t,  J  =  7.5  Hz,  1  H),  6.98  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  4.33  (s,  2  H),  3.51  (t,  J  =  4.5  Hz,  4  H),  2.92  (t,  J  =  4.5  Hz,  4  H),  2.28  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  150.7,  133.4,  132.7,  131.2,  131.1,  129.4,  128.1,  126.7,  123.9,  119.4,  54.2,  51.8,  46.8,  17.7;ＨＲＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ２Ｓ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３６３．１１９５、実測値３６３．１１９０。
【化４２】
2019512515.tif 000049
【０１６９】
２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エタノン（５ａ）。ＣＨ２Ｃｌ２（１．２５ｍＬ）中の２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）酢酸３ａ（０．０２００ｇ、０．０９９４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−フェニルピペラジン４ａ（０．０１９０ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４１μＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、１０５μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、２日間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶液として液体をロード、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（１０〜１００％）、生成物は６０％で溶出）により精製して、無色の固体として５ａを得た（０．０３３０ｇ、０．０９５５ｍｍｏｌ、９６％、ＥＬＳＤにより純度１００％）：Mp  74-75  °C;  IR  (ATR)  2856,  2802,  1627,  1599,  1496,  1440,  1416,  1229,  1141,  1034,  909,  765,  698  cm-1;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.26-7.21  (m,  1  H),  6.89-6.83  (m,  3  H),  3.72  (app  t,  2  H,  J  =  5.2  Hz),  3.56  (s,  2  H),  3.56-3.54  (m,  2  H),  3.18  (s,  2  H),  3.15-3.10  (m,  2  H),  2.34  (s,  3  H),  2.23  (s,  3  H);  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3)  δ  166.5,  165.8,  158.6,  149.8,  128.2,  119.6,  115.6,  108.7,  48.5,  48.3,  45.3,  40.7,  31.0,  22.7,  10.0,  9.1;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３４６．１５８４、実測値：３４６．１５７１。
【化４３】
2019512515.tif 000050
【０１７０】
２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）−１−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５ｂ）。ＣＨ２Ｃｌ２（１．２５ｍＬ）中の２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）酢酸（３ａ、０．０２００ｇ、０．０９９４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ｏ−トリル）ピペラジン４ｂ（０．０２１０ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４１μＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、１０５μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、２日間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶液として液体をロード、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（１０〜１００％）、生成物は４０％で溶出）により精製して、無色の固体として５ｂを得た（０．０３４８ｇ、０．０９６８ｍｍｏｌ、９７％、ＥＬＳＤにより純度１００％）：Mp  89-91  °C;  IR  (ATR)  2959,  2828,  1631,  1492,  1430,  1261,  1226,  1138,  1036,  979,  959,  776,  726  cm-1;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.18  (dd,  2  H,  J  =  9.0,  7.5  Hz),  7.01  (dd,  2  H,  J  =  14.1,  9.0  Hz),  3.76  (app  t,  2  H,  J  =  4.9  Hz),  3.63  (s,  2  H),  3.59  (app  t,  2  H,  J  =  4.9  Hz),  3.24  (s,  2  H),  2.93  (app  t,  2  H,  J  =  4.9  Hz),  2.88  (app  t,  2  H,  J  =  4.9  Hz),  2.43  (s,  3  H),  2.32  (s,  3  H),  2.30  (s,  3  H);  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3)  δ  166.5,  165.8,  158.7,  149.6,  131.7,  130.2,  125.7,  122.8,  118.1,  108.7,  50.8,  50.6,  46.0,  41.3,  31.1,  22.7,  16.7,  10.0,  9.1;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３６０．１７４０、実測値３６０．１７２５。
【化４４】
2019512515.tif 000051
【０１７１】
２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）−１−（４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５ｃ）。ＣＨ２Ｃｌ２（１．２５ｍＬ）中の２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）酢酸（３ａ、０．０２００ｇ、０．０９９４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ｍ−トリル）ピペラジン（４ｃ、２１μＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４１μＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、１０５μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、２日間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶液として液体をロード、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（１０〜１００％）、６０％で溶出）により精製して、黄色の油状物質として５ｃを得た（０．０３４３ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ、９６％、ＥＬＳＤにより純度９９．５％）：IR  (ATR)  2918,  2819,  1635,  1600,  1493,  1424,  1244,  1192,  1145,  995,  957,  775,  729,  694  cm-1;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.17  (app  t,  1  H,  J  =  7.8  Hz),  6.75-6.72  (m,  3  H),  3.76  (app  t,  2  H,  J  =  5.2  Hz),  3.61  (s,  2  H),  3.60-3.58  (m,  2  H),  3.23  (s,  2  H),  3.17  (ddd,  4  H,  J  =  5.5,  5.2,  5.0  Hz),  2.41  (s,  3  H),  2.32  (s,  3  H),  2.28  (s,  3  H);  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3)  δ  166.5,  165.8,  158.6,  149.8,  138.0,  128.1,  120.5,  116.5,  112.8,  108.7,  48.6,  48.5,  45.3,  40.8,  31.0,  22.7,  20.7,  10.0,  9.1;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３６０．１７４０、実測値：３６０．１７２５。
【化４５】
2019512515.tif 000052
【０１７２】
２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）−１−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５ｄ）。ＣＨ２Ｃｌ２（１．２５ｍＬ）中の２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）酢酸（３ａ、０．０２００ｇ、０．０９９４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ｐ−トリル）ピペラジン（４ｄ、２１μＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４１μＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、１０５μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、２日間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶液として液体をロード、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（（１０〜１００％）、６０％で溶出）により精製して、赤色の固体として５ｄを得た（０．０２６６ｇ、０．０７４０ｍｍｏｌ、７４％、ＥＬＳＤにより純度１００％）：Mp  83-85  °C;  IR  (ATR)  2855,  2801,  1627,  1514,  1440,  1416,  1261,  1230,  1142,  1043,  960,  815,  724  cm-1;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.10  (d,  2  H,  J  =  8.1  Hz),  6.85  (d,  2  H,  J  =  8.1  Hz),  3.77  (app  t,  2  H,  J  =  4.7  Hz),  3.61-3.58  (m,  4  H),  3.23  (s,  2  H),  3.13  (ddd,  4  H,  J  =  5.6,  5.5,  4.7  Hz),  2.41  (s,  3  H),  2.28,  (s,  6  H);  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3)  δ  167.5,  166.8,  159.7,  148.7,  130.3,  129.8,  117.0,  109.7,  50.1,  49.9,  46.4,  41.8,  32.1,  23.7,  20.4,  11.0,  10.1;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３６０．１７４０、実測値３６０．１７２５。
【化４６】
2019512515.tif 000053
【０１７３】
２−（４−（２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）アセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（ＭＫ４１５−６２；５ｅ）。ＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）中の（［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］チオ）酢酸（３ａ、０．０２８０ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（４ｅ、０．０２５３ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５６μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、１４０μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、２０時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（９５：５、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の固体として５ｅを得た（０．０３９０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、８０％、ＥＬＳＤにより純度９９．９％）：Mp  142-143  °C;  IR  (neat)  2919,  2216,  1637,  1593,  1420,  1232  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.61  (dd,  1  H,  J  =  7.6,  1.6  Hz),  7.51  (ddd,  1  H,  J  =  8.4,  7.6,  1.6  Hz),  7.09  (dt,  1  H,  J  =  7.6,  0.9  Hz),  7.02  (d,  1  H,  J  =  8.4  Hz),  3.82  (app  t,  2  H,  J  =  4.8  Hz),  3.67  (app  t,  2  H,  J  =  4.8  Hz),  3.62  (s,  2  H),  3.24  (s,  2  H),  3.24-3.21  (m,  2  H)  3.15  (app  t,  2  H,  J  =  5.4  Hz),  2.41  (s,  3  H),  2.28  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ167.6,  166.7,  159.6,  154.9,  134.3,  133.9,  122.7,  118.9,  118.0,  109.7,  106.7,  51.9,  51.1,  46.6,  41.8,  32.1,  23.7,  11.0,  10.1;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３７１．１５４２、実測値３７１．１５３６。
【化４７】
2019512515.tif 000054
【０１７４】
２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）−１−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（ＢＲＥ４５４−５４；５ｆ）。ＣＨ２Ｃｌ２（３．８ｍＬ）中の２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）酢酸（３ａ、０．０７５８ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン（４ｆ、０．０８１４ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２６２μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、３９９μＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、２０時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（３：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、使用前に０．１％Ｅｔ３Ｎで塩基洗浄）により精製して、淡黄色の油状物質として５ｆを得た（０．１３４ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、９８％、ＥＬＳＤにより純度１００％）：IR  (ATR)  2918,  2827,  1636,  1613,  1500,  1439,  1237,  1195,  1147,  1031,  909,  811,  753,  725  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.10-6.90  (m,  4  H),  3.79  (app  t,  2  H,  J  =  5.2  Hz),  3.63-3.59  (m,  4  H),  3.23  (s,  2  H),  3.10  (app  t,  2  H,  J  =  4.8  Hz),  3.05  (app  t,  2  H,  J  =  5.2  Hz),  2.28  (s,  3  H),  2.42  (s,  3  H);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ  167.5,  166.8,  159.7,  155.7  (d,  JC-F  =  245.0  Hz),  139.4  (d,  JC-F  =  8.8  Hz),  124.5  (d,  JC-F  =  3.8  Hz),  123.3  (d,  JC-F  =  8.8  Hz),  119.2  (d,  JC-F  =  2.5  Hz),  116.3  (d,  JC-F  =  20.0  Hz),  109.7,  50.7  (d,  JC-F  =  2.5  Hz),  50.3  (d,  JC-F  =  2.5  Hz),  46.6,  41.9,  32.1,  23.7,  11.1,  10.2;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２ＦＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３６４．１４９０、実測値３６４．１４７４。
【化４８】
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【０１７５】
２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）−１−（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５ｇ）。シュレンクフラスコに、ピペラジン（０．０５００ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（０．１００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（０．００５１ｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００５０ｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）および脱気したトルエン（５ｍＬ）をＮ２下で投入した。１−ブロモナフタレン（７５μＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を１１０℃において２４時間加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、真空中で濃縮した。得られた１−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン（４ｇ）を、さらなる精製はせずに次の反応に使用した。
【０１７６】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）酢酸（３ａ、０．０５８０ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン４ｇ（０．０７５０ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１４μＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、２８８μＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、２０時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（９５：５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の油状物質として５ｇを得た（０．０７００ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、２ステップで６５％、ＥＬＳＤにより純度９９．９％）：IR  (neat)  2919,  1637,  1435,  1398,  1215,  1192  cm-1;  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  8.21  (d,  1  H,  J  =  7.5  Hz),  7.85  (d,  1  H,  J  =  7.5  Hz),  7.61  (d,  1  H,  J  =  8.0  Hz),  7.54-7.49  (m,  2  H),  7.42  (d,  1  H,  J  =  8.0  Hz),  7.08  (d,  1  H,  J  =  7.5  Hz),  3.73-3.66  (m,  4  H),  3.64  (s,  2  H),  3.28  (s,  2  H),  3.27-2.85  (m,  4  H),  2.45  (s,  3  H),  2.32  (s,  3  H);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ  167.6,  166.8,  159.7,  148.7,  134.7,  128.7,  128.5,  126.0,  125.7  (2  C),  124.2,  123.0,  115.0,  109.7,  52.9,  52.7,  47.0,  42.4,  32.1,  23.7,  11.1,  10.2;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３９６．１７４６、実測値３９６．１７４０。
【化４９】
2019512515.tif 000056
【０１７７】
２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）−１−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５ｈ）。ＣＨ２Ｃｌ２（１．２５ｍＬ）中の２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）酢酸（３ａ、０．０２００ｇ、０．０９９４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン（４ｈ、０．０２３０ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４１μＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、１０５μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、２日間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶液として液体をロード、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（１０〜１００％、５０〜７０％で溶出）により精製して、無色の固体として５ｈを得た（０．０１９５ｇ、０．０５１９ｍｍｏｌ、５２％、ＥＬＳＤにより純度１００％）：Mp  91-93  °C;  IR  (ATR)  2997,  2926,  2812,  1626,  1500,  1447,  1243,  1223,  1143,  1023,  979,  751,  741,  726  cm-1;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.06-7.01  (m,  1  H),  6.95-6.87  (m,  3  H),  3.87  (s,  3  H),  3.80  (app  t,  2  H,  J  =  5.0  Hz),  3.64-3.62  (m,  4  H),  3.23  (s,  2  H),  3.07  (app  t,  2  H,  J  =  5.0  Hz),  3.03  (app  t,  2  H,  J  =  5.0  Hz),  2.41  (s,  3  H),  2.28  (s,  3  H);  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3)  δ  167.4,  166.7,  159.8,  152.2,  140.4,  123.6,  121.0,  118.4,  111.3,  109.7,  55.4,  50.7,  50.5,  46.7,  42.0,  32.1,  23.7,  11.0,  10.1;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ２３Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３７６．１６８９、実測値３７６．１６７３。
【化５０】
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【０１７８】
２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチル（ｏ−トリル）アミノ）エチル）アセトアミド（５ｉ）。ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）酢酸（３ａ、０．０６０８ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−（ｏ−トリル）エタン−１，２−ジアミン（４ｉ、０．０５００ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１５μＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、２９２μＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、２０時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（３：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、使用前に０．１％Ｅｔ３Ｎで塩基洗浄）により精製して、淡黄色の油状物質として５ｉを得た（０．０７５２ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、７５％、ＥＬＳＤにより純度９９．６％）：IR  (ATR)  2932,  2795,  1640,  1598,  1493,  1451,  1421,  1393,  1196,  1108,  1047,  766,  738  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3,  室温,  357  KでDMSO-d6中で一体化している回転異性体の混合物)  δ  7.20-7.12  (m,  2  H),  7.07-6.95  (m,  2  H),  3.59,  3.58  (2s,  2  H),  3.54  (t,  1  H,  J  =  6.6  Hz),  3.39  (t,  1  H,  J  =  6.6  Hz),  3.16-3.08  (m,  3  H),  2.97,  2.95  (2s,  4  H),  2.71,  2.67  (2s,  3  H),  2.38  (s,  3  H),  2.30  (s,  2  H),  2.27,  2.26  (3s,  4  H);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3,  室温,  357  KでDMSO-d6中で一体化している回転異性体の混合物)  δ  169.2,  168.8,  166.7  (2  C),  159.7,  151.7,  150.8,  133.8,  132.9,  131.4,  131.2,  126.7,  126.5,  124.0,  123.2,  120.2,  119.9,  109.8,  53.9,  53.2,  48.4,  46.4,  43.3,  42.3,  36.7,  33.8,  32.4,  31.6,  23.7,  23.4,  18.2,  18.0,  11.0  (2  C),  10.1;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２８Ｎ３Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３６２．１８９７、実測値３６２．１８９０。
【化５１】
2019512515.tif 000058
【０１７９】
２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）−１−（４−（ｏ−トリル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタン−１−オン（ＢＲＥ４５４−７６；５ｊ）。ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ｏ−トリル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（２９ａ、０．０７５０ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．６ｍＬ）で処理し、０℃において２時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、黄色の固体の４ｊをＥｔ２Ｏ中に沈殿させ、その溶液からろ別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させ、さらなる精製はせずに次のステップに使用した。
【０１８０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２．３ｍＬ）中の２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）酢酸（３ａ、０．０４６０ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ｏ−トリル）−１，４−ジアゼパン塩酸塩（４ｊ、０．２５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５９μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、２４２μＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、２０時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（３：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０．１％Ｅｔ３Ｎで塩基洗浄）により精製して、透明な無色の油状物質として５ｊを得た（０．０８５４ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、定量的、ＥＬＳＤにより純度１００％）：IR  (ATR)  2945,  2825,  1634,  1598,  1491,  1447,  1423,  1215,  1194,  1136,  915,  762,  726  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3,  室温,  回転異性体の混合物)  δ  7.20  (app  d,  1  H,  J  =  7.6  Hz),  7.17  (app  t,  1  H,  J  =  7.6  Hz),  7.05  (app  d,  1  H,  J  =  7.6  Hz),  7.01  (app  dt,  1  H,  J  =  7.2,  2.0  Hz),  3.82-3.78  (m,  2  H),  3.71-3.65  (m,  4  H),  3.24-3.20  (m,  3  H),  3.15  (t,  1  H,  J  =  5.2  Hz),  3.12-3.07  (m,  2  H),  2.46  (app  s,  3  H),  2.32  (2s,  6  H),  2.04  (sept,  2  H,  J  =  6.0  Hz);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3,  室温,  回転異性体の混合物)  δ  168.9,  168.8,  166.9,  166.8,  159.8  (2  C),  153.4,  153.3,  132.9  (2  C),  131.1  (2  C),  126.7,  126.6,  123.6,  123.4,  120.8,  120.7,  109.9,  56.4,  55.8,  55.5,  54.9,  50.1,  47.6,  47.2,  44.9,  32.2,  32.0,  29.5,  28.2,  23.7,  18.5  (2  C),  11.1,  10.2  (2  C);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ２８Ｎ３Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３７４．１８９７、実測値３７４．１８８３。
【化５２】
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【０１８１】
１−（２，６−ジメチル−４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）−２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）エタノン（５ｋ）。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）酢酸（３ａ、０．０３００ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液を、３，５−ジメチル−１−（ｏ−トリル）ピペラジン（４ｋ、０．０３５０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５９μＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、１５０μＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、２０時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（９５：５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、淡黄色の油状物質として５ｋを得た（０．０４５０ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、８２％、ＥＬＳＤにより純度９９．８％）：IR  (neat)  2975,  1629,  1491,  1422,  1327,  1127  cm-1;  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ7.22-7.19  (m,  2  H),  7.06-7.02  (m,  2  H),  4.68  (brs,  1  H),  4.05  (brs,  1  H),  3.73-3.70  (m,  1  H),  3.66-3.61  (m,  1  H),  3.30-3.19  (m,  2  H),  2.98-2.96  (m,  2  H),  2.94-2.89  (m,  1  H),  2.81-2.78  (m,  1 H),  2.44  (s,  3  H),  2.41  (s,  3  H),  2.31  (s,  3  H),  1.55  (d,  3  H,  J  =  6.0  Hz),  1.48  (d,  3  H,  J  =  6.0  Hz);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ  168.2,  166.7,  151.2,  133.3,  131.2,  126.8,  124.1,  119.6,  109.8,  57.0,  56.8,  49.8,  45.8,  32.0,  23.6,  21.6,  20.3,  18.2,  11.0,  10.1;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ３０Ｎ３Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３８８．２０５９、実測値３８８．２０５３。
【化５３】
2019512515.tif 000060
【０１８２】
１−（３，５−ジメチル−４−フェニルピペラジン−１−イル）−２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）エタン−１−オン（５ｌ）。０℃のＴＨＦ（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート（２９ｂ、０．０３３０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．７０ｍＬ）で処理し、０℃において１．５時間および室温において１．５時間撹拌した。黄色の固体をろ別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させ、得られた粗４ｌを次のステップに直接使用した。
【０１８３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．１ｍＬ）中の２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）酢酸３ａ（０．０２２９ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジメチル−１−フェニルピペラジン塩酸塩（４ｌ、０．０２５８ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７９μＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、１２１μＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、２０時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（１：１、アセトン／ヘキサン、使用前に０．１％Ｅｔ３Ｎで塩基洗浄）により精製して、無色の油状物質として５ｌを得た（０．０３２２ｇ、０．０８６２ｍｍｏｌ、７６％、ＥＬＳＤにより純度１００％）：IR  (ATR)  2967,  2931,  1639,  1597,  1493,  1449,  1377,  1319,  1272,  1238,  1151,  1091,  886,  771,  731,  703  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.31  (t,  2  H,  J  =  7.6  Hz),  7.18  (t,  1  H,  J  =  7.2  Hz),  7.10  (d,  2  H,  J  =  7.6  Hz),  4.42  (ddd,  1  H,  J  =  12.8,  4.0,  2.4  Hz),  3.70-3.60  (m,  3  H),  3.29-3.18  (m,  2  H),  3.10-2.93  (m,  3  H),  2.67  (dd,  1  H,  J  =  13.2,  10.4  Hz),  2.43  (s,  3  H),  2.30  (s,  3  H),  0.77  (d,  3  H,  J  =  6.4  Hz),  0.76  (d,  3  H,  J  =  5.6  Hz);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  167.1,  166.8,  159.7,  148.5,  128.9,  126.4,  125.6,  109.8,  56.0,  55.6,  53.4,  48.7,  31.9,  23.7,  18.2,  18.2,  11.1,  10.2;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ２８Ｎ３Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３７４．１８９７、実測値３７４．１８８７。
【化５４】
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【０１８４】
１−（３，５−ジメチル−４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル）−２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）エタン−１−オン（５ｍ）。０℃のＴＨＦ（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２９ｃ、０．０４００ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．８０ｍＬ）で処理し、０℃において１．５時間および室温において１．５時間撹拌した。黄色の沈殿物が形成し、この固体をろ別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させ、得られた粗４ｍを次のステップに直接使用した。
【０１８５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）中の２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）酢酸（３ａ、０．０２６４ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジメチル−１−（ｍ−トリル）ピペラジン塩酸塩（４ｍ、０．０３１６ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９１μＬ、０．６５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、１３９μＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、２０時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（３：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、使用前に０．１％Ｅｔ３Ｎで塩基洗浄）により精製して、透明な無色の油状物質として５ｍを得た（０．０４００ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、７９％、ＥＬＳＤにより純度１００％）：IR  (ATR)  2966,  2929,  1637,  1602,  1451,  1376,  1319,  1271,  1194,  1149,  1108,  1088,  911,  889,  788,  730,  709  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.18  (t,  1  H,  J  =  7.6 Hz),  6.97  (d,  1  H,  J  =  7.6  Hz),  6.90-6.88  (m,  2  H),  4.41  (app  d,  1  H,  J  =  12.8  Hz),  3.64  (brs,  3  H),  3.27-3.19  (m,  2  H),  3.15-2.91  (m,  3  H),  2.67  (t,  1  H,  J  =  9.2  Hz),  2.43  (s,  3  H),  2.32  (s,  3 H),  2.30,  (s,  3  H),  0.77  (br  app  s,  6  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  167.1,  166.8,  159.7,  148.4,  138.7,  128.7,  127.1,  126.4,  123.4,  109.8,  56.0,  55.6,  53.4,  48.7,  32.0,  23.7,  21.4,  18.3,  18.2,  11.1,  10.2;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ３０Ｎ３Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３８８．２０５３、実測値３８８．２０４６。
【化５５】
2019512515.tif 000062
【０１８６】
３，５−ジメチル−４−（（（２−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）エチル）チオ）メチル）イソオキサゾール（６）。０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）−１−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５ｂ、０．０３８７ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ溶液、１２０μＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）で処理し、０℃において１時間撹拌し、次いで、ロッシェル塩（ＮａＫＣ４Ｈ４Ｏ６、飽和水溶液、１ｍＬ）で反応停止させた。この混合物を０℃においてさらに１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×１５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶液として液体をロード、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、生成物は５％ＭｅＯＨで溶出）により精製して、無色の油状物質を得た。この油状物質を、ピペットカラムのＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜５：９５，ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によりさらに精製して、無色の油状物質として６を得た（０．０１５５ｇ、０．０４４９ｍｍｏｌ、４２％、ＥＬＳＤにより純度１００％）：IR  (neat)  3393,  2925,  2814,  1637,  1599,  1493,  1448,  1424,  1372,  1227,  1195,  1130,  1041,  1006,  931,  763,  723  cm-1;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.16  (app  t,  2 H,  J  =  7.4  Hz),  7.03-6.95  (m,  2  H),  3.75  (t,  1  H,  J  =  5.7  Hz),  3.50  (s,  2  H),  2.93  (app  t,  4  H,  J  =  4.5  Hz),  2.63  (brs,  8  H),  2.38  (s,  3  H),  2.30  (s,  3  H),  2.29  (s,  3  H);  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3)  δ  165.9,  159.6,  151.4,  132.6,  131.0,  126.6,  123.2,  119.0,  110.5,  77.2,  58.1,  53.6,  51.6,  29.1,  24.0,  23.5,  17.8,  11.1,  10.2;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２８ＯＮ３Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３４６．１９４８、実測値３４６．１９４６。
【化５６】
2019512515.tif 000063
【０１８７】
２−（ベンジルチオ）−１−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）エタノン（７）。ＣＨ２Ｃｌ２（３．０５ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）酢酸３ｂ（０．０４４０ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（ｏ−トリル）ピペラジン４ｂ（０．０５２１ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０１μＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、２５６μＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、２日間撹拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶液として液体をロード、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（１０〜１００％））により精製して、黄色の油状物質として７を得た（０．０６３５ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、７７％、ＥＬＳＤにより純度１００％）：IR  (ATR)  2917,  1815,  1634,  1598,  1492,  1437,  1223,  1150,  1031,  975,  761,  700  cm-1;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.45-7.23  (m,  7  H),  7.06-7.01  (m,  2  H),  3.89  (s,  2  H),  3.79  (app  t,  2  H,  J  =  4.9  Hz),  3.59  (app  t,  2  H,  J  =  4.9  Hz),  3.30  (s,  2  H),  2.95-2.90  (m,  4  H),  2.37  (s,  3  H);  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3)  δ  167.7,  150.9,  137.7,  132.8,  131.2,  129.3,  128.5,  127.2,  126.7,  123.8,  119.3,  51.9,  51.7,  46.9,  42.4,  36.3,  32.4,  17.8;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３４１．１６８２、実測値：３４１．１６７４。
【化５７】
2019512515.tif 000064
【０１８８】
４−フェニル−１−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン（８）。ＣＨ２Ｃｌ２（３．０５ｍＬ）中のフェニルブタン酸（３ｃ、０．０５００ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ｏ−トリル）ピペラジン（４ｂ、０．０６５７ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８５μＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、３２２μＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶液として液体をロード、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（１０〜１００％）、３０％で溶出）により精製して、無色の油状物質として８を得た（０．０８６３ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、８８％、ＥＬＳＤにより純度１００％）：IR  (ATR)  3024,  2917,  2813,  1641,  1492,  1432,  1223,  1150,  1025,  761,  722  cm-1;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.36-7.31  (m,  2  H),  7.27-7.18  (m,  5  H),  7.07-6.99  (m,  2  H),  3.80  (app  t,  2  H,  J  =  4.8  Hz),  3.55  (app  t,  2  H,  J  =  4.8  Hz),  2.88  (app  t,  4  H,  J  =  4.8  Hz),  2.75  (t,  2  H,  J  =7.5  Hz),  2.41  (t,  2  H,  J  =  7.5  Hz),  2.36  (s,  3  H),  2.06  (ddd,  2  H,  J  =  7.9,  7.7,  7.3  Hz);  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3)  δ  171.2,  150.8,  141.6,  132.6,  131.0,  128.4,  128.3,  126.6,  125.8,  123.6,  119.0,  51.9,  51.6,  45.9,  41.9,  35.2,  32.3,  26.6,  17.7;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３２３．２１１８、実測値：３２３．２１１０。
【化５８】
2019512515.tif 000065
【０１８９】
２−（フェニルチオ）−１−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（９）。ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の２−（フェニルチオ）酢酸（３ｄ、０．０５００ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ｏ−トリル）ピペラジン（４ｂ、０．０６４２ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８３μＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、３１５μＬ、０．４４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、３日間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶液として液体をロード、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（０〜３０％）、２０〜３０％で溶出）により精製して、透明な無色の油状物質として９を得た（０．０７４６ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、７７％、ＥＬＳＤにより純度１００％）：IR  (ATR)  3057,  2947,  2911,  2856,  2815,  1639,  1598,  1492,  1482,  1382,  1275,  1223,  1203,  1149,  1115,  1032,  974,  950,  909,  762,  738,  723,  690  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.48  (dd,  2  H,  J  =  7.6,  1.2  Hz),  7.34  (app  t,  2  H,  J  =  7.6  Hz),  7.26-7.17  (m,  3  H),  7.02  (app  t,  1  H,  J  =  7.6  Hz),  6.98  (app  d,  1  H,  J  =  7.6  Hz),  3.81  (s,  2  H),  3.76  (app  t,  2  H,  J  =  4.8  Hz),  3.63  (app  t,  2  H,  J  =  4.8  Hz),  2.91  (app  t,  2  H,  J  =  4.8  Hz),  2.86  (t,  2  H,  J  =  4.8  Hz),  2.33  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  167.1,  150.7,  134.9,  132.7,  131.2,  130.3,  129.1,  127.0,  126.7,  123.8,  119.2,  51.9,  51.6,  47.0,  42.5,  36.7,  17.8;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３２７．１５２６、実測値３２７．１５１４。
【化５９】
2019512515.tif 000066
【０１９０】
３−フェニル−１−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン（１０）。ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のフェニルプロピオール酸（３ｅ、０．２００ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ｏ−トリル）ピペラジン（４ｂ、０．２９０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５７０μＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、１．４５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、３日間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶液として液体をロード、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（１０〜１００％）、生成物は４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、無色の固体として１０を得た（０．４０１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、９６％、ＥＬＳＤにより純度＞９９．９％）：:Mp  127-129  °C;  IR  (neat)  3037,  2907,  2857,  2206,  1616,  1491,  1424,  1279,  1226,  1207,  1035,  923,  758,  726,  686  cm-1;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.59-7.56  (m,  2  H),  7.43-7.34  (m,  3  H),  7.22-7.16  (m,  2  H),  7.05-6.99  (m,  2  H),  3.99  (app  t,  2  H,  J  =  5.0  Hz),  3.85  (app  t,  2  H,  J  =  5.0  Hz),  2.99  (app  t,  2  H,  J  =  5.0  Hz),  2.92  (app  t,  2  H,  J  =  5.0  Hz),  2.35  (s,  3  H);  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3)  δ  153.2,  150.8,  132.8,  132.4,  131.2,  130.1,  128.6,  126.8,  123.9,  120.5,  119.3,  90.9,  81.2,  52.2,  51.5,  47.7,  42.1,  17.8;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ２１ＯＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３０５．１６４８、実測値３０５．１６４３。
【化６０】
2019512515.tif 000067
【０１９１】
（Ｅ）−３−フェニル−１−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１１）。ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−桂皮酸（３ｆ、０．０４００ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（ｏ−トリル）ピペラジン（４ｂ、０．０５７０ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１１３μＬ、０．８１０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、２９０μＬ、０．４０５ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、３日間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）および塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶液として液体をロード、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（１０〜１００％）、生成物は３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、黄色の固体として１１を得た（０．０５２０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、６２％、ＥＬＳＤにより純度＞９９％）：Mp  110-111  °C;  IR  (neat)  3045,  2920,  2840,  1643,  1595,  1423,  1327,  1225,  1152,  986,  765,  710,  682  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.72  (d,  1  H,  J  =  11.4  Hz),  7.55  (dd,  2  H,  J  =  6.8,  1.4  Hz),  7.41-7.36  (m,  3  H),  7.20  (dd,  2  H,  J  =  14.6,  7.4  Hz),  7.02  (ddd,  2  H,  J  =  14.6,  7.4,  0.6  Hz),  6.95  (d,  1  H,  J  =  15.6  Hz),  3.90  (brs,  2  H),  3.81  (brs,  2  H),  2.96  (brs,  4  H),  2.36  (s,  3  H);  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3)  δ  165.5,  150.8,  142.8,  135.2,  132.7,  131.1,  129.6,  128.8,  127.7,  126.6,  123.7,  119.2,  117.1,  52.1,  51.6,  46.4,  42.6,  17.8;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ２３ＯＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３０７．１８０５、実測値３０７．１７９６。
【化６１】
2019512515.tif 000068
【０１９２】
２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）スルフィニル）−１−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１２）。０℃のＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）中の２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）−１−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５ｂ、０．０５００ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．１４ｍＬ）中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．０３０１ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。得られた不均一な混合物を室温に温め、１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅのプラグに通してろ過し（ＭｅＯＨ）、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の泡沫状物質として１２を得た（０．０３５６ｇ、０．０９４８ｍｍｏｌ、６８％、ＥＬＳＤにより純度１００％）：IR  (ATR)  2917,  2818,  1631,  1599,  1493,  1441,  1384,  1275,  1224,  1195,  1151,  1053,  1028,  911,  764,  727  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.21-7.15  (m,  2  H),  7.02  (app  t,  1  H,  J  =  7.2  Hz),  6.97  (app  d,  1  H,  J  =  8.0  Hz),  4.18  (d,  1  H,  J  =  14.0  Hz),  3.90-3.84  (m,  5  H),  3.64  (app  t,  2  H,  J  =  4.4  Hz),  2.95  (app  t,  2  H,  J  =  4.4  Hz),  2.85  (brs,  2  H),  2.45  (s,  3  H),  2.32  (s,  3  H),  2.31  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  169.2,  162.9,  159.9,  150.4,  132.7,  131.2,  126.7,  124.0,  119.2,  104.5,  53.7,  52.0,  51.5,  47.0,  46.8,  42.5,  17.7,  11.6,  10.3;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３７６．１６８９、実測値３７６．１６８４。
【化６２】
2019512515.tif 000069
【０１９３】
２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）スルホニル）−１−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１３）。ＣＨ２Ｃｌ２（０．６５ｍＬ）中の２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）−１−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５ｂ、０．０４２９ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（７０ｗｔ．％、０．０５７６ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）で２つに分けて処理した。この反応混合物を室温において１５時間撹拌し、１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で反応停止させ、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色の泡沫状物質として１３を得た（０．０２０３ｇ、０．０５１９ｍｍｏｌ、４４％、ＥＬＳＤにより純度１００％）：IR  (ATR)  2919,  2819,  1641,  1599,  1493,  1445,  1318,  1225,  1150,  1126,  1030,  911,  765,  728  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.21-7.16  (m,  2  H),  7.05-6.98  (m,  2  H),  4.36  (s,  2  H),  4.09  (s,  2  H),  3.85  (app  brs,  2  H),  3.72  (brt,  2  H,  J  =  4.0  Hz),  3.00  (brt,  2  H,  J  =  4.0  Hz),  2.93  (brt,  2  H,  J  =  4.4  Hz),  2.50  (s,  3  H),  2.35  (s,  3  H),  2.33  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  170.1,  160.7,  160.3,  150.3,  132.7,  131.2,  126.7,  124.0,  119.2,  101.8,  54.9,  51.7,  51.4,  48.3,  47.8,  43.0,  17.8,  11.5,  10.2;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ４Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３９２．１６３９、実測値３９２．１６３３。
【化６３】
2019512515.tif 000070
【０１９４】
（Ｚ）−３−フェニル−１−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１４）。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の３−フェニル−１−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン（１０、０．１０３ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液に、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．１２０ｇ）およびキノリン（１５μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、Ｈ２をパージして充填し（バルーン、２×）、４５分間撹拌し、ＳｉＯ２に通してろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＣＨ２Ｃｌ２溶液として改変乾式ロード、０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント、生成物は２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、黄色の油状物質として１４を得た（０．１０４ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、定量的、ＥＬＳＤにより純度９９．６％）：IR  (neat)  3022,  2914,  2815,  1513,  1597,  1493,  1434,  1364,  1223,  1149,  1115,  1034,  973,  913,  855,  762,  722,  698  cm-1;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.41-7.30  (m,  5  H),  7.17-7.11  (m,  2  H),  6.98  (t,  1  H,  J  =  7.1  Hz),  6.81  (d,  1  H,  J  =  7.8  Hz),  6.71  (d,  1  H,  J  =  12.6  Hz),  6.07  (d,  1  H,  J  =  12.6  Hz),  3.81  (app  brt,  2  H,  J  =  4.8  Hz),  3.48  (app  t,  2  H,  J  =  4.8  Hz),  2.81  (app  t,  2  H,  J  =  4.8  Hz),  2.44  (app  t,  2  H,  J  =  4.8  Hz),  2.25  (s,  3  H);  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3)  δ  167.6,  150.9,  135.6,  133.5,  132.7,  131.1,  128.7,  128.6,  128.5,  126.6,  123.7,  123.2,  119.1,  51.5,  51.3,  46.8,  41.7,  17.7;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ２３ＯＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３０７．１８０５、実測値３０７．１８００。
【化６４】
2019512515.tif 000071
【０１９５】
（２−フェニルシクロプロピル）（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）メタノン（１５）。Ｎ２下、室温のＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の無水ＣｒＣｌ２（０．０４８６ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＣＨ２ＩＣｌ（２０μＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）中の（Ｚ）−３−フェニル−１−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１４、０．０２００ｇ、０．０６５３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この反応混合物を１８時間還流撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）を加えることによって反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（４：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、茶色の油状物質として１５を得た（０．０１２０ｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ、５７％、ＥＬＳＤにより純度１００％）：IR  (neat)  2920,  1638,  1491,  1457,  1340,  1223,  1028  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.30-7.27  (m,  2  H),  7.22-7.11  (m,  5  H),  6.98  (dt,  1  H,  J  =  7.2,  1.2  Hz),  6.72  (dd,  1  H,  J  =  7.9,  0.8  Hz),  3.93-3.90  (m,  1  H),  3.77-3.73  (m,  1  H),  3.60-3.53  (m,  1  H),  3.30-3.22  (m,  1  H),  2.75-2.72  (m,  2  H),  2.50-2.41  (m,  1  H),  2.26  (s,  3  H),  2.24-2.16  (m,  1  H),  2.10-2.00  (m,  1  H),  1.87  (dd,  1  H,  J  =  12.4,  5.8  Hz),  1.40-1.33  (m,  1  H),  0.92-0.80  (m,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  167.2,  150.9,  137.6,  132.7,  131.0,  128.2,  127.4,  126.5,  126.4,  123.6,  119.2,  51.9,  51.6,  45.7,  42.3,  24.4,  24.1,  17.7,  10.6□ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２５ＯＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３２１．１９６７、実測値３２１．１９６１。
【化６５】
2019512515.tif 000072
【０１９６】
（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−フェニルシクロプロピル）（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）メタノン（１６）。ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（３ｇ、０．０４００ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（ｏ−トリル）ピペラジン（４ｂ、０．０５４０ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１００μＬ、０．７４０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、２６０μＬ、０．３７０ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、室温に温め、３日間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）および塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶液として液体をロード、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント（１０〜９０％）、生成物は２０％で溶出）により精製して、黄色の油状物質として１６を得た（０．０６７６ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、８６％、ＥＬＳＤにより純度＞９９．９％）：IR  (neat)  3026,  2912,  2814,  1631,  1600,  1493,  1440,  1381,  1223,  1150,  1033,  919,  910,  760,  723,  696  cm-1;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.32-7.26  (m,  2  H),  7.23-7.12  (m,  5  H),  7.01  (dd,  2  H,  J  =  11.1,  7.5  Hz),  3.79  (brs,  4  H),  2.90  (brs,  4  H),  2.52  (brpent,  1  H,  J  =  4.6  Hz),  2.33  (s,  3  H),  2.02  (pent,  1  H,  J  =  4.6  Hz),  1.71  (pent,  1  H,  J  =  4.6  Hz),  1.34-1.26  (m,  2  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  170.6,  150.9,  141.0,  132.7,  131.2,  128.6,  126.7,  126.3,  126.1,  123.8,  119.2,  52.2,  51.7,  46.2,  25.6,  23.3,  17.9,  16.2;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２５ＯＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３２１．１９６１、実測値３２１．１９５７。
【化６６】
2019512515.tif 000073
【０１９７】
２−クロロ−１−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１７ａ）（Ｇｌｅｎｎｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，２３７５−２３８０；Ｊｏｒａｎｄ−Ｌｅｂｒｕｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，３９７４−３９７８．）。ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中の、クロロアセチルクロリド（０．６９８ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１２．６ｍＬ）中の１−（ｏ−トリル）ピペラジン（４ｂ、１．００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。この反応混合物を徐々に室温に温め、１６時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液および塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗固体をＳｉＯ２のプラグに通してろ過し（３：７ＥｔＯＡｃ／ヘキサンｖ／ｖ１％Ｅｔ３Ｎ）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で完全に洗浄して、オフホワイトの固体として１７ａを得た（１．３７ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、９９％）：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.22-7.16  (m,  2  H),  7.05-6.99  (m,  2  H),  4.12  (s,  2  H),  3.78  (app  t,  2  H,  J  =  4.8  Hz),  3.67  (app  t,  2  H,  J  =  4.8  Hz),  2.97  (app  t,  2  H,  J  =  4.8  Hz),  2.91  (app  t,  2  H,  J  =  4.8  Hz),  2.33  (s,  3  H).
【化６７】
2019512515.tif 000074
【０１９８】
１−（（クロロメチル）スルホニル）−４−（ｏ−トリル）ピペラジン（１７ｂ）（Ｚｈｏｕら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００８，１０，２５１７−２５２０．）。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（９．８ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．３９０ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）中の１−（ｏ−トリル）ピペラジン（４ｂ、０．５００ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロメタンスルホニルクロリド（０．４６０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃において撹拌し、徐々に室温に温め、１４時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗固体をＳｉＯ２のプラグに通してろ過し（３：７、１％Ｅｔ３Ｎを含むＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で完全に洗浄した。合わせたろ液を真空中で濃縮して、オレンジ色の固体として１７ｂを得た（０．６７６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、８５％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.19  (t,  2  H,  J  =  8.1  Hz),  7.03  (t,  2  H,  J  =  8.1  Hz),  4.56  (s,  2  H),  3.63  (app  t,  4  H,  J  =  5.0  Hz),  2.99  (app  t,  4  H,  J  =  5.0  Hz),  2.32  (s,  3  H);  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3)  δ  150.6,  132.7,  131.2,  126.8,  124.1,  119.4,  54.5,  51.9,  47.1,  17.7.
【化６８】
2019512515.tif 000075
【０１９９】
２−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１８ａ）。ＴＨＦ（０．４８ｍＬ）中の（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタノール（２７、０．０３０２ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、０．０１９０ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃において３０分間撹拌し、２−クロロ−１−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１７ａ、０．０６００ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、２０時間撹拌し、塩水（１ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（３：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、淡黄色の油状物質として１８ａを得た（０．０７３５ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、９０％、ＥＬＳＤにより純度１００％）：IR  (ATR)  2918,  2817,  1645,  1599,  1493,  1443,  1369,  1273,  1225,  1116,  1030,  977,  764,  725  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.21-7.16  (m,  2  H),  7.02  (dt,  1  H,  J  =  7.6,  1.2  Hz),  6.97  (app  d,  1  H,  J  =  8.0  Hz),  4.41  (s,  2  H),  4.17  (s,  2  H),  3.77  (brs,  2  H),  3.59  (app  t,  2  H,  J  =  4.8  Hz),  2.89  (app  t,  4  H,  J  =  3.6  Hz),  2.41  (s,  3  H),  2.32  (s,  3  H),  2.30  (s,  3  H);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ  167.8,  167.5,  159.8,  150.7,  132.7,  131.2,  126.7,  123.9,  119.2,  110.5,  68.7,  61.7,  52.1,  51.7,  45.6,  42.3,  17.8,  11.1,  10.1;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３４４．１９６９、実測値３４４．１９６０。
【化６９】
2019512515.tif 000076
【０２００】
２−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１８ｂ）。ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の２−クロロ−１−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１７ａ、０．０５３４ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−メチルベンジルアミン（２３μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７３０ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を５時間加熱還流し、室温に冷却し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、淡黄色の油状物質として１８ｂを得た（０．０５９０ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、９９％、ＬＣＭＳにより純度＞９５％）：IR  (neat)  2933,  2816,  1640,  1450,  1491,  1222  cm-1;  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ7.39-7.33  (m,  4  H),  7.31-7.27  (m,  1  H),  7.23-7.19  (m,  2  H),  7.04  (t,  1  H,  J  =  7.5  Hz),  7.01  (d,  1  H,  J  =  8.0  Hz),  3.77  (brs,  2  H),  3.71-3.69  (m,  2  H),  3.61  (s,  2  H),  3.27  (s,  2  H),  2.91-2.87  (m,  4  H),  2.35  (s,  3  H)  2.34  (s,  3  H);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ150.9,  138.1,  132.6,  131.1,  129.1,  128.2,  127.2,  126.6,  123.6,  119.1,  62.0,  60.3,  52.1,  51.7,  46.1,  42.4,  42.2,  17.8;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３３８．２２３８、実測値３３８．２２１１。
【化７０】
2019512515.tif 000077
【０２０１】
３，５−ジメチル−４−（（（（（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）メチル）チオ）メチル）イソオキサゾール（１８ｃ）。ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、０．０２００ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、０℃において、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタンチオール（２５、０．０５３６ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この反応混合物を１０分間撹拌し、１−（（クロロメチル）スルホニル）−４−（ｏ−トリル）ピペラジン（１７ｂ、０．０３６０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温において２日間撹拌し、反応停止させ（水）、抽出した（ＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（１：４ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、粗１８ｃを得て、これを分取ＴＬＣ（２：３、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によってさらに精製して、無色の油状物質として１８ｃを得た（２．０ｍｇ、０．００５０６ｍｍｏｌ、４％、ＥＬＳＤにより純度１００％）：IR  (neat)  2924,  1636,  1450,  1420,  1320,  1152  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.20  (t,  2  H,  J  =  7.7  Hz),  7.06-7.00  (m,  2  H),  3.87  (s,  2  H),  3.76  (s,  2  H),  3.58  (app  t,  4  H,  J  =  4.8  Hz),  2.99  (app  t,  4  H,  J  =  4.8  Hz),  2.44  (s,  3  H),  2.32  (s,  3  H),  2.31  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  167.5,  159.7,  150.6,  132.7,  131.2,  126.8,  124.0,  119.4,  108.7,  51.8,  48.6,  47.0,  24.1,  17.8,  11.1,  10.2；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１８Ｈ２６Ｏ３Ｎ３Ｓ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３９６．１４１６、実測値３９６．１４１０。
【化７１】
2019512515.tif 000078
【０２０２】
Ｎ−（（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）メチル）−４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−カルボキサミド（２０ａ）。トルエン（４．０ｍＬ）中の２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）酢酸（３ａ、０．０５００ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（５７μＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３７μＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃において６０分間加熱し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、ピンク色の油状物質としてイソシアネート１９を得て、これをさらなる精製はせずに使用した。
【０２０３】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の、１−（ｏ−トリル）ピペラジン（４ｂ、０．４６０ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３７μＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中のイソシアネート１９の溶液で処理した。この反応混合物を室温において一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇカラム、ヘキサンから１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント、１％Ｅｔ３Ｎを含むヘキサンを用いてカラムを最初に塩基洗浄した）により精製して、透明な油状物質として２０ａを得た（０．０６０６ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、６５％、ＥＬＳＤにより純度９８％）。これは、静置すると赤色の油状物質になる：IR  (CH2Cl2)  3336,  2941,  2891,  2850,  1629,  1523,  1491,  1495,  1420,  1254,  1223,  1193,  997,  907,  761,  731  cm-1;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.18  (dd,  2  H,  J  =  8.7,  7.5  Hz),  7.04-6.98  (m,  2  H),  4.88  (brt,  1  H,  J  =  6.0  Hz),  4.44  (d,  2  H,  J  =  6.0  Hz),  3.67  (s,  2  H),  3.50  (app  t,  4  H,  J  =  5.0  Hz),  2.89  (app  t,  4  H,  J  =  5.0  Hz),  2.39  (s,  3  H),  2.32  (s,  3  H),  2.29  (s,  3  H);  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3)  δ  166.0,  159.5,  156.9,  150.9,  132.7,  131.2,  126.7,  123.7,  119.1,  110.8,  51.6,  44.4,  43.9,  23.6,  17.8,  11.0,  10.2;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２７Ｎ４Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３７５．１８４９、実測値３７５．１８４５。
【化７２】
2019512515.tif 000079
【０２０４】
１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル（（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）メチル）−カルバメート（２０ｂ）。トルエン（４．０ｍＬ）中の２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）酢酸（３ａ、０．０５００ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（０．０６ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３７μＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃において６０分間加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−オール（４ｎ、０．０４２７ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この反応混合物を８０℃において一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇカラム、ヘキサンから３：７ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント、１％Ｅｔ３Ｎを含むヘキサンでカラムを最初に塩基洗浄した）により精製して、透明な油状物質として２０ｂを得た（０．０１６８ｇ、０．０４３１ｍｍｏｌ、１７％、ＥＬＳＤにより純度１００％）。これは、静置すると最終的に淡黄色の油状物質になった：IR  (CH2Cl2)  3323,  2947,  2924,  2848,  2811,  1711,  1491,  1450,  1422,  1228,  1195,  1027,  762,  723  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.98  (t,  1  H,  J  =  6.4  Hz),  7.16-7.11  (m,  2  H),  7.02  (d,  1  H,  J  =  7.2  Hz),  6.94  (dt,  1  H,  J  =  7.2,  1.2  Hz),  4.72-4.69  (m,  1  H),  4.15  (d,  2  H,  J  =  6.4  Hz),  3.66  (s,  2  H),  3.01-2.98  (m,  2  H),  2.78-2.72  (m,  2  H),  2.36  (s,  3  H),  2.24  (s,  3  H),  2.18  (s,  3  H),  2.04-1.94  (m,  2  H),  1.77-1.67  (m,  2  H);  13C  NMR  (100  MHz,  DMSO-d6)  δ  165.7,  159.2,  155.5,  151.5,  131.8,  130.7,  126.5,  122.8,  118.9,  110.9,  69.9,  49.2,  42.9,  31.6,  21.9,  17.4,  10.5,  9.7;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ２８Ｎ３Ｏ３Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３９０．１８４６、実測値３９０．１８４６。
【化７３】
2019512515.tif 000080
【０２０５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２１ａ）（ＷＯ２０１２／１５２８５４Ａ１）。最小量の水（６．０ｍＬ）中のノルトロピノン・ＨＣｌ（２１、２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨ（１４．８ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）で滴下処理し、２０分間にわたって室温に温め、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×４０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して（２３℃のウォーターバス）、ノルトロピノン２１を遊離塩基として得た（１．５４ｇ、定量的）。この無色の油状物質をさらに精製せずに使用した。
【０２０６】
０℃に冷却されたＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のノルトロピノン２１（１．５４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（４．２６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３０２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．０ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。１９時間後、この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、赤色で粘着性の固体を得て、これをＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、薄黄色の油状物質として２１ａを得た（２．１８ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、２ステップで７８％）。これは、室温で静置するとオフホワイトの固体に凝固した：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.34-4.30  (m,  2  H),  2.55  (dt,  2  H,  J  =  15.6,  4.2  Hz),  2.23  (d,  2  H,  J  =  15.6  Hz),  2.20  (app  s,  1  H),  2.03-1.94  (m,  2  H),  1.60-1.52  (m,  2  H),  1.44  (s,  9  H);  13C  NMR  (75  MHz,  DMSO-d6)  δ  207.4,  152.6,  79.2,  52.7,  48.1,  28.0  (2  C).
【化７４】
2019512515.tif 000081
【０２０７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボキシレート（２２）（ＷＯ２０１２／１５２８５４Ａ１）。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のＮａＨＭＤＳ（０．８９５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２１ａ、１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃において滴下により添加した（１０分間にわたって）。この反応混合物を−７８℃において２時間撹拌し、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のＰｈＮ（Ｔｆ）２（１．９０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し（２０分間にわたって）、−７８℃においてさらに３０分間撹拌し、次いで、室温に温め、２時間撹拌した。１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えた後、この溶液をＥｔ２Ｏで抽出した（２×７５ｍＬ）。合わせた有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含む、１：１９ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、透明な油状物質として２２を得た（１．２４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、７８％）。これは、−２０℃での貯蔵の際、蝋状物質に凝固した：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.09  (brs,  1  H),  4.54-4.38  (m,  2  H),  3.07-3.02  (m,  1  H),  2.30-2.20  (m,  1  H),  2.11-1.99  (m,  3  H),  2.00-1.97  (m,  2  H),  1.79-1.70  (m,  1  H),  1.45  (s,  9  H).
【化７５】
2019512515.tif 000082
【０２０８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｏ−トリル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボキシレート（２３ａ）。ＤＭＥ（１１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の、Ｎａ２ＣＯ３（０．３３０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．０６００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボキシレート（２２、０．４６０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびｏ−トリルボロン酸（０．２３５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２を１時間スパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３７６ｇ、０．０３２５ｍｍｏｌ）で処理した。このフラスコを排気し、窒素を充填し（３×）、この混合物を６０℃において３時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた茶色の油状物質をＳｉＯ２上に乾式ロードし、ＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサンから１５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の固体として２３ａを得た（０．３３０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、７８％）：Mp  67.5-68.4  °C;  IR  (neat)  2975,  2934,  1685,  1420,  1364,  1329,  1169,  1094  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3,  回転異性体の混合物)  δ  7.20-7.12  (m,  3  H),  7.02-7.00  (m,  1  H),  5.94-5.86  (m,  1  H),  4.50-4.30  (m,  2  H),  3.11-2.91  (m,  1  H),  2.27  (app  s,  4  H),  2.10-1.90  (m,  3  H),  1.90-1.80  (m,  1  H),  1.50  (s,  9  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3,  1:1  回転異性体の混合物)  δ  154.4,  141.6,  136.2,  135.5,  134.9,  131.3,  130.8,  130.7,  130.1,  129.3,  128.1,  126.9,  126.8,  125.6,  123.5,  120.0,  114.8,  79.3,  53.6,  52.9,  52.7,  52.0,  39.2,  38.4,  34.9,  34.3,  30.4,  29.6,  28.4,  19.5,  15.8;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１４Ｈ１７Ｎ（［Ｍ＋Ｈ−Ｃ５Ｈ９Ｏ２］＋）についての計算値２００．１４３９、実測値２００．１４３５。
【化７６】
2019512515.tif 000083
【０２０９】
２−クロロ−１−（３−（ｏ−トリル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタン−１−オン（２４）。ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ｏ−トリル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボキシレート（２３ａ、０．１９６ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（５％、０．０４８０ｇ）で処理した。このフラスコを排気し、Ｈ２を流した（バルーン、３×）。この反応混合物をＨ２下（１ａｔｍ、バルーン）で一晩撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過して、ＥｔＯＨでリンスし、真空中で濃縮して、黄色の液体を得て（２３、０．１６０ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、８１％）、これをさらに精製せずに使用した。
【０２１０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２３（０．２００ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温においてＴＦＡ（０．３０ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、この溶液を真空中で濃縮した。油性の残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、淡黄色の油状物質として３−（ｏ−トリル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得て（２３ｂ、０．１３３ｇ、０．６６１  定量的）、これをさらに精製せずに使用した。
【０２１１】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の、２３ｂ（０．１３０ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、クロロアセチルクロリド（６０μＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）で１分間にわたって滴下処理した。この反応混合物を０℃において１時間、次いで、室温において２０時間撹拌した。この溶液をろ過し、真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、茶色の油状物質として２４を得た（０．１４１ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ解析は、およそ４：３比のエンド／エキソ異性体を示した：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.22-7.09  (m,  6.8  H),  4.85-4.80  (m,  1  H),  4.80-4.74  (m,  0.7  H),  4.38-4.30  (m,  1.7  H),  4.14-4.04  (m,  3.6  H),  3.49-3.39  (m,  1  H),  2.99-2.88  (m,  0.7  H),  2.58-2.49  (m,  1  H),  2.38  (s,  3  H),  2.32  (s,  2  H),  2.22-1.70  (m,  11  H),  1.55-1.48  (m,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ163.4,  162.1,  141.8,  141.7,  135.9,  135.0,  130.4  (2  C),  126.5,  126.4,  126.2,  126.1  (2  C),  126.0,  55.7,  55.4,  52.6,  49.6,  41.5,  41.4,  39.5,  39.1,  37.9,  37.5,  32.8,  30.9,  30.3,  29.7,  28.9,  27.1,  19.4,  19.3;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＮＯ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値２９８．１３１２、実測値２９８．１３０１。
【化７７】
2019512515.tif 000084
【０２１２】
２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）−１−（３−エンド−（ｏ−トリル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン（２６ａ）および２−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）チオ）−１−（３−エキソ−（ｏ−トリル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン（２６ｂ）。ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタンチオール（２５、０．０２４７ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、０．０１１５ｇ、０．ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られたスラリーを０℃において３０分間撹拌し、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の２−クロロ−１−（３−（ｏ−トリル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン（２４、０．０４００ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温に温め、２４時間撹拌し、塩水（１ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（３：７ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、淡黄色の油状物質として２６ａ（１６．２ｍｇ、０．０４２１ｍｍｏｌ、２９％、ＥＬＳＤにより純度９９．８％）および２６ｂ（１６．６ｍｇ、０．０４３２ｍｍｏｌ、３０％、ＥＬＳＤにより純度１００％）を得た。
【０２１３】
２６ａ（１ＨＮＭＲによってｄｒ８２：１８）：IR  (neat)  2952,  2933,  1629,  1446,  1424,  1195  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.17-7.11  (m,  4  H),  4.81-4.80  (m,  1  H),  4.25-4.24  (m,  1  H),  3.72  (s,  2  H),  3.46-3.40  (m,  1  H),  3.19  (s,  2  H),  2.44  (brs,  4  H),  2.37  (s,  3  H),  2.31  (s,  3  H),  2.19-2.09  (m,  1  H),  2.08-1.84  (m,  5  H),  1.80-1.66  (m,  2  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ166.8,  164.8,  159.8,  141.9,  135.1,  130.5,  126.5,  126.2,  126.0,  109.9,  55.8,  52.2,  39.2,  37.6,  32.5,  30.4,  28.9,  27.3,  23.8,  19.3,  11.0,  10.1;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２９Ｏ２Ｎ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３８５．１９５０、実測値３８５．１９４６。
【０２１４】
２６ｂ（１ＨＮＭＲによってｄｒ９２：８）：IR  (neat)  2952,  2934,  1629,  1489,  1446,  1193,  1163  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.20-7.12  (m,  4  H),  4.76  (t,  1  H,  J  =  7.6  Hz),  4.20  (t,  1  H,  J  =  7.6  Hz),  3.80  (d,  1  H,  J  =  14.0  Hz),  3.62  (d,  1  H,  J  =  14.0  Hz),  3.20  (d,  1  H,  J  =  12.8  Hz),  3.10  (d,  1  H,  J  =  13.6  Hz),  3.01-2.90  (m,  1  H),  2.60-2.45  (m,  5  H),  2.40  (s,  6  H),  2.22-2.11  (m,  1  H),  2.10-2.00  (m,  1  H),  1.85-1.69  (m,  2  H),  1.55-1.40  (m,  2  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ166.9,  166.3,  159.8,  142.0,  135.7,  130.4,  126.5,  126.2,  126.0,  109.9,  53.3,  49.3,  39.0,  38.0,  32.8,  31.9,  31.1,  29.9,  23.9,  19.5,  11.1,  10.2;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２９Ｏ２Ｎ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３８５．１９５０、実測値３８５．１９４４。
【化７８】
2019512515.tif 000085
【０２１５】
（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタノール（２７）（Ｎａｔａｌｅら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８３，１３，８１７−８２２．）。０℃のＴＨＦ（６９ｍＬ）中の３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１．６０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の２Ｍ溶液（５．６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温に温め、一晩撹拌し、５００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコに移し、発泡が収まるまで硫酸ナトリウム十水和物で処理した。Ｃｅｌｉｔｅ（２．３ｇ）を加え、スラリーをろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮して、透明な無色の油状物質として２７を得た（１．１４ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、７９％）：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.46  (s,  2  H),  2.38  (s,  3  H),  2.29  (s,  3  H).
【化７９】
2019512515.tif 000086
【０２１６】
（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタンチオール（２５）（Ｍｏｒｅｎｏ−Ｍａｎａｓら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２９，１５５７−１５６０．）。トルエン（１３ｍＬ）中の（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタノール（２７、０．５００ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温においてＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．８９０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に加熱し、１日間撹拌した。粗混合物をＳｉＯ２上に直接ロードし、ＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色の油状物質として２５を得た（０．１１５ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ、２１％）：  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  3.49  (d,  2  H,  J  =  6.6  Hz),  2.36  (s,  3  H),  2.30  (s,  3  H),  1.64  (t,  1  H,  J  =  6.6  Hz);  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3)  δ  165.2,  159.0,  113.3,  15.9,  10.9,  10.0.
【化８０】
2019512515.tif 000087
【０２１７】
メチル２−（フェニルチオ）アセテート（２８）（Ｂａｈｒａｍｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，６２０８−６２１３）。ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の、チオフェノール（０．１０ｍＬ、０．９７７ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（０．１６４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）で処理し、室温において４時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２×５ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、透明な油状物質として２８を得た（０．１７６ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ、９９％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.42-7.38  (m,  2  H),  7.33-7.20  (m,  3  H),  3.71  (s,  3  H),  3.65  (s,  2  H);  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3)  δ  170.1,  134.9,  129.9,  129.0,  127.0,  52.5,  36.5.
【化８１】
2019512515.tif 000088
【０２１８】
２−（フェニルチオ）酢酸（３ｄ）（Ｂａｈｒａｍｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，６２０８−６２１３；Ｍｉｕｒａら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１，３，２５９１−２５９４）。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル２−（フェニルチオ）アセテート（２８、０．１７６ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温において１時間撹拌したところ、ＴＬＣ解析（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は、２８が消費されたことを示した。この溶液を真空中で濃縮し、水（３ｍＬ）で希釈し、０℃の１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、無色の固体として３ｄを得た（０．１４４ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ、８９％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  11.27  (brs,  1  H),  7.43  (d,  2  H,  J  =  7.6  Hz),  7.36-7.24  (m,  3  H),  3.69  (s,  2  H);  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3)  δ  175.9,  134.4,  130.1,  129.2,  127.2,  36.6.
【化８２】
2019512515.tif 000089
【０２１９】
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−（ｏ−トリル）エタン−１，２−ジアミン（４ｉ）（Ｇｒｕｓｅｃｋら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８７，２８，６０２７−６０３０．）。マイクロ波バイアルに、アルゴンを流し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレン−ジアミン（０．１８０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（０．２０２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（０．０１６２ｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００７８ｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）、脱気したトルエン（１０．２ｍＬ）および２−ブロモトルエン（０．２９７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を投入した。この反応混合物を密閉したバイアル中において、アルゴン下、１１０℃において２４時間加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣を塩基性Ａｌ２Ｏ３によるクロマトグラフィー（９５：５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、茶色の油状物質として４ｉを得た（０．０５０８ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、１７％）：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.16  (t,  2  H,  J  =  7.6  Hz),  7.08  (d,  1  H,  J  =  7.6  Hz),  6.98  (d,  1  H,  J  =  7.2  Hz),  3.05  (t,  2  H,  J  =  6.4  Hz),  2.71  (t,  2  H,  J  =  6.4  Hz),  2.65  (s,  3  H),  2.43  (s,  3  H),  2.32  (s,  3  H),  1.36  (brs,  1  H);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ１９Ｎ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値１７９．１５４３、実測値１７９．１５４１。
【化８３】
2019512515.tif 000090
【０２２０】
１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−オール（４ｎ）（Ｈａｒｒｉｓら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，２８８５−２８８８）。オーブン乾燥したマイクロ波チューブに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６０６ｇ、０．０６５３ｍｍｏｌ）、ＣｙＪｏｈｎｐｈｏｓ（０．０２９２ｇ、０．０８１６ｍｍｏｌ）および４−ピペリジノール（０．３３０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を投入した。このマイクロ波チューブを排気し、アルゴンを充填した。脱気したＴＨＦ（７．２ｍＬ）中のＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１．２１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を、シリンジを介して２−ブロモトルエン（０．６００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）とともに加えた。この反応容器を密閉し、２２時間撹拌しながら６５℃において加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応停止させ、室温において５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇカラム、ヘキサンから３：７ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）により精製して、茶色の油状物質として４ｎを得た（０．３７２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、６０％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.17  (dd,  2  H,  J  =  9.3,  7.2  Hz),  7.04-6.96  (m,  2  H),  3.87-3.81  (m,  1  H),  3.15-3.08  (m,  2  H),  2.74  (dt,  2  H,  J  =  9.6,  2.7  Hz),  2.32  (s,  3  H),  2.06-2.00  (m,  2  H),  1.80-1.69  (m,  3  H);  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3)  δ  151.9,  132.7,  130.9,  126.4,  123.0,  119.0,  68.0,  49.8,  35.2,  17.7;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値１９２．１３８３、実測値１９２．１３０７。
【化８４】
2019512515.tif 000091
【０２２１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｏ−トリル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（２９ａ）。マイクロ波バイアルに、アルゴンを流し、Ｂｏｃ−ホモピペラジン（０．２２３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（０．１１６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（０．０４７８ｇ、０．０７５２ｍｍｏｌ、７．５ｍｏｌ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２３３ｇ、０．０２５１ｍｍｏｌ）、脱気したトルエン（２．８ｍＬ）および２−ブロモトルエン（０．１７５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を投入した。この反応混合物を、密閉したバイアル中において、アルゴン下、８０℃において１９時間加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色の油状物質として２９ａを得た（０．１３９ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ、４８％）：IR  (ATR)  2973,  2828,  1689,  1598,  1491,  1457,  1411,  1364,  1233,  1215,  1156,  1122,  878,  761,  725  cm-1;  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3,  室温,  回転異性体の混合物)  δ  7.16  (d,  1  H,  J  =  6.0  Hz),  7.12  (d,  1  H,  J  =  6.0  Hz),  7.04  (d,  1  H,  J  =  7.5  Hz),  6.95  (t,  1  H,  J  =  7.0  Hz),  3.61-3.56  (m,  4  H),  3.11-3.04  (m,  4  H),  2.31  (s,  3  H),  1.96-1.91  (m,  2  H),  1.49  (s,  9  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3,  室温,  回転異性体の混合物)  δ  155.6,  155.5,  153.9,  153.8,  132.9,  130.9,  126.5,  123.1,  120.8  (2  C),  79.3,  56.2,  56.0,  55.5,  55.2,  48.4,  48.0,  46.2,  45.4,  29.0,  28.9,  28.5,  18.5;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１７Ｈ２７Ｎ２Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値２９１．２０６７、実測値２９１．２０６２。
【化８５】
2019512515.tif 000092
【０２２２】
（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−１−（ｏ−トリル）ピペラジン（４ｋ）（ＷＯ２０１５／０４２２９７Ａ１）。シュレンクフラスコにＮ２を流し、ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（０．１１０ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（０．１７０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（０．００８４ｇ、０．０１３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００８３ｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）、脱気したトルエン（４ｍＬ）および２−ブロモトルエン（０．１５０ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を投入した。この反応混合物を、Ｎ２下、１１０℃において２４時間加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（１：１９、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、透明な黄色の油状物質として４ｋを得た（０．１４０ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ、７８％）：1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  7.19-7.15  (m,  2  H),  7.02-6.98  (m,  2  H),  3.13-3.10  (m,  2  H),  3.01  (app  d,  2  H,  J  =  10.5  Hz),  2.35-2.31  (m,  5  H),  1.12  (d,  6  H,  J  =  6.5  Hz).
【化８６】
2019512515.tif 000093
【０２２３】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（３０）（Ｊａｃｏｂｓｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１１２３−１１４４）。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）中のｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（０．５００ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２．６ｍＬ）中のＢｏｃ−無水物（０．９４６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を室温に温め、一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として３０を得た（０．８１３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、８７％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  4.10-3.80  (m,  2  H),  2.85-2.70  (m,  2  H),  2.40-2.20  (m,  2  H),  1.46  (s,  9  H),  1.05  (d,  6  H,  J  =  6.3  Hz).
【化８７】
2019512515.tif 000094
【０２２４】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート（２９ｂ）。アルゴン雰囲気下の密閉したチューブに、乾燥１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中のＫＨＭＤＳ（０．２４１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液、乾燥１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（３０、０．２４６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液およびブロモベンゼン（１００μＬ、０．９５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃において１８時間撹拌し、室温に冷却し、水（５ｍＬ）で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色の油状物質として２９ｂを得た（０．０９７０ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、３５％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.33-7.27  (m,  2  H),  7.15-7.09  (m,  3  H),  4.00-3.80  (m,  2  H),  3.07-3.03  (m,  2  H),  2.82  (brt,  2  H,  J  =  11.7  Hz),  1.50  (s,  9  H),  0.77  (d,  6  H,  J  =  6.3  Hz).
【化８８】
2019512515.tif 000095
【０２２５】
ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２９ｃ）。アルゴン雰囲気下の密閉したチューブを、乾燥１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中のＫＨＭＤＳ（０．２２１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、乾燥１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（３０、０．２２６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液およびブロモトルエン（１０５μＬ、０．８７７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１００℃において１８時間撹拌し、室温に冷却し、水（５ｍＬ）で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色の油状物質として２９ｃを得た（０．０４４１ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、１７％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.18  (t,  1  H,  J  =  7.5  Hz),  6.96-6.89  (m,  3  H),  4.00-3.80  (m,  2  H),  3.06-3.00  (m,  2  H),  2.81  (brt,  2  H,  J  =  11.7  Hz),  2.32  (s,  3  H),  1.50  (s,  9  H),  0.77  (d,  6  H,  J  =  6.3  Hz).
【０２２６】
実施例２
（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノン（ＪＪ−４５０）の合成および特徴付け
【化８９】
2019512515.tif 000096
【０２２７】
（（４−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（Ｅｖｅｒｅｔｔら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１３，１５，２９２６−２９２９；Ｙｏｎｅｍｏｔｏ−Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１３，１１，３７７３−３７７５）。Ａｒ下の火炎乾燥させたフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ）２Ｃｌ２（０．３６１ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０９７９ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）および４−フルオロブロモベンゼン（５．６６ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）を投入した。Ｅｔ３Ｎ（１１０ｍＬ）および（トリメチルシリル）アセチレン（１０．９ｍＬ、７７．１ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加え、この溶液にＡｒを３０分間スパージした。この反応混合物を８０℃に一晩加熱したところ、ＴＬＣ（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による解析は、４−フルオロブロモベンゼンが消費されたことを示した。この溶液を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通してろ過した。洗浄液が無色に見えるまで、このｃｅｌｉｔｅを洗浄した（Ｅｔ２Ｏ）。合わせたろ液を真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、薄いオレンジ色の油状物質として４−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシランを得た（９．０３ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、９１％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.47-7.42  (m,  2  H),  6.99  (t,  2  H,  J  =  8.7  Hz),  0.25  (s,  9  H);  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3)  δ  162.6  (d,  J  C-F  =  248  Hz),  133.9  (d,  J  C-F  =  8  Hz),  119.3  (d,  JC-F  =  4  Hz),  115.5  (d,  J  C-F  =  22  Hz),  104.0,  93.8,  -0.07.
【化９０】
2019512515.tif 000097
【０２２８】
３−（４−フルオロフェニル）プロピオール酸（Ｙｏｎｅｍｏｔｏ−Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１３，１１，３７７３−３７７５）。ＣｓＦ（４．７４ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥させた２５０ｍＬの丸底フラスコにグローブボックス内で詰めた。このフラスコを、グローブボックスから取り出し、ＣＯ２バルーンに取り付け、マグネチックスターラーおよびセプタムを備え付け、無水ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）で満たした。ニートの（（４−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（５．００ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物をＣＯ２下、室温において一晩撹拌し、水（６００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（２×１５０ｍＬ）。水層を、６Ｍ  ＨＣｌで０℃においてｐＨ１に酸性化し、次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、オレンジ色の固体として３−（４−フルオロフェニル）プロピオール酸を得た（３．０２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、７１％）：1H  NMR  (400  MHz,  アセトン-d6)  δ  11.74  (brs,  1  H),  7.71  (dd,  2  H,  J  =  8.6,  5.6  Hz),  7.26  (t,  2  H,  J  =  8.6  Hz);  13C  NMR  (100  MHz,  アセトン-d6)  δ  164.8  (d,  JC-F  =  249  Hz),  154.7,  136.1  (d,  JC-F  =  9  Hz),  117.1  (d,  JC-F  =  23  Hz),  84.6,  81.8.
【化９１】
2019512515.tif 000098
【０２２９】
１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）プロピオール酸（３．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン（４．６２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．３５ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、１９．４ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を０℃において３０分間撹拌し、一晩、室温に温め、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、オフホワイトの固体として１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（５．２２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、８０％）：Mp  138.7-140.4 °C;  IR  (neat)  2924,  2216,  1625,  1596,  1504,  1443,  1431,  1219,  1038,  837  cm-1;  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.55  (dd,  2  H,  J  =  7.5,  5.4  Hz),  7.12-6.94  (m,  5  H),  3.96  (app  t,  2  H,  J  =  4.8  Hz),  3.82  (app  t,  2  H,  J  =  4.8  Hz),  2.95  (app  t,  2  H,  J  =  4.8  Hz),  2.87  (app  t,  2  H,  J  =  4.8  Hz),  2.28  (s,  3  H);  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3)  δ  163.5  (d,  JC-F  =  251  Hz),  153.0,  151.7,  134.5  (d,  JC-F  =  9  Hz),  132.1,  131.8,  130.9,  123.7,  119.8,  116.4  (d,  JC-F  =  4  Hz),  116.0  (d,  JC-F  =  23  Hz),  89.9,  80.9,  51.9,  51.3,  47.4,  41.8,  17.3；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦＯＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３５７．１１６４、実測値３５７．１１６５。
【化９２】
2019512515.tif 000099
【０２３０】
（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン。乾燥ＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）中の１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イン−１−オン（５．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．２９８ｇ、１ｍｏｌ％Ｐｄと等価）およびキノリン（０．８３ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を真空下に置き、Ｈ２を充填し（バルーン、２×）、室温において６時間撹拌した。ＴＬＣ（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による解析は、１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イン−１−オンがほとんど消費されたことを示した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で濃縮した。合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の固体として（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（３．１５ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、６３％、８７％ｂｒｓｍ）：IR  (neat)  2913,  2239,  1616,  1506,  1437,  1223,  837,  725  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.41-7.36  (m,  2  H),  7.08-7.02  (m,  3  H),  6.96  (dd,  1  H,  J  =  8.1,  2.1  Hz),  6.80  (d,  1  H,  J  =  2.1  Hz),  6.66  (d,  1  H  J  =  12.5  Hz),  6.05  (d,  1  H,  J  =  12.5  Hz),  3.80  (m,  2  H,  J  =  5.0  Hz),  3.49  (t,  2  H,  J  =  5.0  Hz),  2.80  (t,  2  H,  J  =  5.0  Hz),  2.53  (t,  2  H,  J  =  5.0  Hz),  2.21  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  167.3,  162.7  (d,  JC-F  =  248  Hz),  151.7,  132.6,  132.0,  131.8,  131.5  (d,  JC-F  =  3  Hz),  132.1,  131.8,  130.9,  130.2  (d,  JC-F  =  8  Hz),  123.6,  122.7,  119.6,  115.6  (d,  JC-F  =  21  Hz),  51.4,  51.2,  46.5,  41.5,  17.3；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＯＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３５９．１３２１、実測値３５９．１３２９。
【化９３】
2019512515.tif 000100
【０２３１】
（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）−メタノン（ＪＪ−４５０）。Ａｒを６０分間スパージすることによってＴＨＦ（９０ｍＬ）を脱気し、Ａｒ雰囲気下、室温において、無水ＣｒＣｌ２（６．４３ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）に続いて、（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（３．１０ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２ＩＣｌ（３．３６ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を８０℃において２０時間撹拌し、室温に冷却し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）を加えることによって反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層を塩基性Ａｌ２Ｏ３のプラグに通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、油状物質を得て、これを塩基性Ａｌ２Ｏ３によるクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によってさらに２回精製して、透明な油状物質として（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（２．７６ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、８６％）。これは、高真空で一晩貯蔵した後、凝固した：Mp  78.2-80.4  °C  (ヘキサン);  IR  (CH2Cl2)  2936,  1637,  1592,  1510,  1487,  1435,  1223,  1033,  837,  815  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.16-7.11  (m,  2  H),  7.07  (dd,  1  H,  J  =  8.1,  0.5  Hz),  7.00-6.94  (m,  3  H),  6.73  (d,  1  H,  J  =  2.1  Hz),  3.81-3.76  (m,  1  H),  3.71-3.60  (m,  2  H),  3.36  (ddd,  1  H,  J  =  12.4,  8.8,  3.1  Hz),  2.79-2.71  (m,  2  H),  2.45  (td,  1  H,  J  =  8.8,  7.0  Hz),  2.35-2.29  (m,  1  H),  2.26-2.16  (m,  5  H),  1.83  (dt,  1  H,  J  =  7.0,  5.6  Hz),  1.35  (td,  1  H,  J  =  8.8,  5.6  Hz);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  167.2,  161.7  (d,  JC-F  =  244  Hz),  151.9,  133.1  (d,  JC-F  =  3  Hz),  131.9  (d,  JC-F  =  14  Hz),  130.9,  129.1  (d,  JC-F  =  8  Hz),  123.6,  119.7,  115.0  (d,  JC-F  =  21  Hz),  51.8,  51.6,  45.6,  42.2,  23.8,  23.5,  17.3,  10.7；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＯＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３７３．１４７７、実測値３７３．１４７８。
【化９４】
2019512515.tif 000101
【０２３２】
ラセミ体のＪＪ−４５０を、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ（２５０×１０ｍｍ）カラム（２０％ＭｅＯＨ、６ｍＬ／分、２２０ｎＭ、Ｐ＝１００）において分離して、無色で粘稠性の油状物質として（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノンＪＪ−４５０Ａ（保持時間１３．１分）を得た（ＥＬＳＤにより純度１００％）：[α]20D  -118.7  (c  0.39,  CHCl3);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.17-7.10  (m,  2  H),  7.07  (d,  1  H,  J  =  8.1  Hz),  7.02-6.94  (m,  3  H),  6.72  (d,  1  H  J  =  2.1  Hz),  3.83-3.75  (m,  1  H),  3.72-3.58  (m,  2  H),  3.39-3.31  (m,  1  H),  2.81-2.69  (m,  2  H),  2.45  (td,  1  H,  J  =  8.7,  6.9  Hz),  2.36-2.25  (m,  1  H),  2.25-2.15  (m,  5  H),  1.83  (dt,  1  H,  J  =  6.9,  5.5  Hz),  1.35  (td,  1  H,  J  =  8.7,  5.5  Hz);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＯＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３７３．１４７７、実測値３７３．１４７６。鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ）；２０％ＭｅＯＨ、２２０ｎＭ、２ｍＬ／分；保持時間：９．８分）。
【０２３３】
（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）−メタノンＪＪ−４５０Ｂ（保持時間１６．５分）を無色で粘稠性の油状物質として得た（ＥＬＳＤにより純度１００％）：[α]20D  +117.4  (c  0.38,  CHCl3);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.17-7.10  (m,  2  H),  7.07  (d,  1  H,  J  =  8.1Hz),  7.01-6.94  (m,  3  H),  6.72  (d,  1  H,  J  =  2.1  Hz),  3.82-3.74  (m,  1  H),  3.71-3.60  (m,  2  H),  3.39-3.30  (m,  1  H),  2.81-2.68  (m,  2  H),  2.45  (td,  1  H,  J  =  8.6,  7.0  Hz),  2.35-2.26  (m,  1  H),  2.25-2.15  (m,  5  H),  1.83  (dt,  1  H,  J  =  7.0,  5.6  Hz),  1.35  (td,  1  H,  J  =  8.6,  5.6  Hz);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＯＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３７３．１４７７、実測値３７３．１４７６。鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ）；２０％ＭｅＯＨ、２２０ｎＭ、２ｍＬ／分；保持時間：１２分）。
【０２３４】
実施例３
ＰＳＡルシフェラーゼアッセイにおける化合物の活性
【化９５】
2019512515.tif 000102
【０２３５】
類似体５〜１６、１８、２０、２６、ＪＪ−４５０ならびに分割されたエナンチオマーＪＪ−４５０ＡおよびＪ−４５０Ｂの生体活性を、ＰＳＡ６．１−−ｌｕｃおよびｐＲＬ−ＴＫによるトランスフェクションに続いてＧ４１８およびピューロマイシンを用いた安定的な選択によって作製されたＣ４−２−ＰＳＡ−ｒｌ細胞においてＤｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ，ＷＩ，ＵＳＡ）を用いて決定し、ＨＴＳヒット１（ＩＣ５０７．３μＭ）およびＭＤＶ３１００（ＩＣ５０１．１μＭ）と比較した。安定なＣ４−２−ＰＳＡ−ｒｌ細胞を、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１％Ｌ−グルタミン、１０ｍｇ／ｍＬピューロマイシンおよび５０ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。Ｃ４−２−ＰＳＡ−ｒｌ細胞を、それらが２４時間後に７５〜８０％の細胞単層密度に達するように２４ウェルプレートに播種した。次いで、Ｃ４−２−ＰＳＡ−ｒｌ細胞を、１ｎＭの合成アンドロゲンＲ１８８１の存在下において、ＤＭＳＯに溶解した（０．８％ＤＭＳＯ／ウェル）０、０．２、０．８、３．２、１２．８または２５μＭの各化合物で２４時間処理した（各実験条件を３連で行った）。それらの細胞を、並行して、正の対照として１２．８μＭの化合物１および１２．８μＭのＭＤＶ３１００でも処理した。各化合物を、少なくとも２つの独立した実験において試験した。ＬＭａｘ  ＩＩ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（登録商標）Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、ルシフェラーゼ活性をアッセイした。ルシフェラーゼアッセイの結果は、ＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏ５．４５ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて取得し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて解析した。ＰＳＡ６．１−ｌｕｃ活性をウミシイタケルシフェラーゼ活性に対して正規化した。アンドロゲンによって誘導されたＰＳＡ−ホタル／ウミシイタケルシフェラーゼ活性の商として、相対的なルシフェラーゼ活性を計算した。ＰＳＡプロモーター活性は、ＡＲ転写活性と相関するので、ＡＲの阻害は、ＰＳＡ−ルシフェラーゼ活性の低下をもたらす。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて計算し、データは、２〜６個の独立した実験の平均値およびＳＤである（表２）。
【０２３６】
【表２】
2019512515.tif 000103
アッセイの反復回数：ａｎ＝２；ｂｎ＝３；ｃｎ＝４；ｄｎ＝５；ｅｎ＝６。
【０２３７】
ゾーン１におけるベンゼン環上の置換基の改変によって、３位および４位のメチル基（５ｃ、５ｄ）は活性の喪失をもたらしたが、２−メチル類似体５ｂ（ＩＣ５０１４．５μＭ）は２，３−ジメチル化された１の活性の約半分を保持したことが明らかになった（表２）。５ａでは、２−メチル基の除去によって、活性は欠失した。ゾーン１におけるこの傾向と一致して、かさ高い１−ナフチル置換基（５ｇ）は、活性を取り戻した（ＩＣ５０１１．１μＭ）。ベンゼンの２位に電子求引性の置換基を有する類似体（２−ＮＣ、５ｅおよび２−Ｆ、５ｆ）も、活性を維持したかまたはわずかに増加させた（ＩＣ５０１２〜１３μＭ）；しかしながら、電子供与性の２−メトキシ置換された５ｈは、許容されず、アニリンのｐＫａの増加および／または芳香環のπ電子密度の好ましくない増加におそらく起因して完全に活性を喪失した。
【０２３８】
ピペラジンコア（ゾーン２）を、柔軟なならびに拘束された非環状および環状のジアミンによる置換を通じて検索した。５ｉ（ＩＣ５０１８．４μＭ）における柔軟なＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンリンカーおよび７員ジアゼパン５ｊ（ＩＣ５０１１．１μＭ）は両方とも、活性を保存した。ジメチル化されたピペラジン５ｌおよび５ｍ（ＩＣ５０１５〜１７μＭ）もまた両方とも、最初のヒットとほぼ同程度に活性であった。対照的に、立体構造的により高度に拘束された２，６−ジメチルピペラジン５ｋは、３．１μＭというＩＣ５０で、かなり活性であった。ビシクロ［３．２．１］環系２６ａおよび２６ｂの両方のジアステレオマーは、８μＭというＩＣ５０を示したので、エチレン架橋および炭素結合型（２−Ｍｅ）Ｐｈ基の導入は、さらに活性を低下させた。
【０２３９】
アミド５ｂからアミン６への還元によって、活性が１０．８μＭのＩＣ５０に１．３倍増加した。スルホンアミド１８ｃ（ＩＣ５０７．２μＭ）は、最初のヒット１の活性の２倍であったが、尿素２０ａおよびカルバメート２０ｂは、不活性であった。
【０２４０】
ゾーン２におけるチオエーテル結合をエーテル基で置き換えることにより、１８ａの活性が無くなった。１８ｂにおいてチオエーテルをＮ−メチル化アミンで置換することによっても、活性が無くなった。対照的に、イソオキサゾールの代わりにフェニル基を有する類似の系では、チオエーテル７ならびにすべてが炭素の鎖を含む８は、両方とも一定の活性を示した（ＩＣ５０約１４μＭ）。
【０２４１】
チオエーテルシリーズにおける生物学的効果が細胞アッセイにおけるＳ−酸化の結果ではないことを検証するために、チオエーテル酸化の共通の生成物、すなわちスルホキシド１２およびスルホン１３を試験した。スルホン１３は、いくらかの活性を保持したが（ＩＣ５０１６．１μＭ）、スルホキシド１２は、不活性であった。３原子の鎖を短縮して２原子のチオエーテル連結型９を得ることによっても、活性は無くなった。堅くなったアルキン１０および対応する（Ｅ）−アルケン１１およびそのシクロプロパン同配体１６も、本質的に不活性であることが見出された。対照的に、（Ｚ）−アルケン１４は、驚いたことに、１２．７μＭというＩＣ５０を示し、対応するｃｉｓ縮合型シクロプロパン同配体１５は、類似体１よりもさらに強力であり、２．９μＭというＩＣ５０を示した（表２）。
【０２４２】
要約すると、ゾーン１の改変は、フェニル環上のオルト置換基が活性にとって重要であることを示した。ゾーン２では、立体的に妨害された２，６−ジメチルピペラジンが、柔軟で非置換の橋架けされた類似体よりも優れていることが判明した。ゾーン３では、カルボニル基は必要ではなく、スルホンアミドおよびさらには還元されたアミンが十分許容された。ゾーン４では、チオエーテル酸化が活性を低下させ、ｃｉｓ−シクロプロパンだけが、ＩＣ５０を首尾良くかつ有意に改善する。ゾーン５では、限られた置換を行ったが、概して、フェニル基を有する類似体が、それらの３，５−ジメチルイソオキサゾール同類物と等効力であった（例えば、７対５ｂを参照のこと）。化合物５ｋ、１５およびＪＪ−４５０（特にＪＪ−４５０Ａ）は、１よりも有意に強力であることが見出された。化合物１５およびＪＪ−４５０は、より代謝的に安定なシクロプロパンによるチオエーテルリンカーの立体的に等価な置き換えに起因して、特に興味深い。
【０２４３】
化合物５５９、５６２、４７５、４７６、４８４および４５８はすべて、ＰＳＡルシフェラーゼアッセイにおいても、マイクロモル以下の濃度のＥＣ５０（４５０〜９００ｎＭ）で活性であり、細胞増殖アッセイでは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）陰性細胞株に対して不活性である。
【０２４４】
さらなる化合物を下記に示す：
【化９６】
2019512515.tif 000104
【０２４５】
化合物５８３番は、非常に効力があり、ＡＲ依存性ＰＳＡプロモーター活性の阻害においてＩＣ５０＞１ｕＭである（図１０Ａ）。想定通り、５８３番は、ＡＲ陽性Ｃ４−２前立腺がん細胞の増殖を阻害したが（図１０Ｂ）、ＡＲ陰性ＰＣ３前立腺がん細胞の増殖を阻害しなかった（図１０Ｃ）。さらに、５８３番は、構造中に硫黄原子を含まないので、硫黄含有化合物よりも酸化的代謝分解に対して抵抗性であるはずである。
【０２４６】
化合物５７１番および４２５番は、アガロースマトリックスとのコンジュゲーションのために開発された。５７１番は、非常に活性であり、ルシフェラーゼアッセイにおけるＰＳＡプロモーターのＡＲ活性化の阻害においてＩＣ５０が約３ｕＭである（図１１）。
【０２４７】
実施例４
ＪＪ−４５０による異種移植腫瘍成長の阻害
【０２４８】
２２Ｒｖ１異種移植腫瘍を、マトリゲル中の２×１０６個の細胞の皮下注射によってＳＣＩＤマウスにおいて確立した。その腫瘍が約１５０μＬの体積に達したら、マウスを去勢し、ビヒクル（ｎ＝１１）、１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１１）および７５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１１）群を毎日ＩＰ注射するという３つの群にランダム化した。ＪＪ−４５０の注射を去勢時に開始した。腫瘍体積を１週間に３回測定した。図１２に示されているように、化合物ＪＪ−４５０は、腫瘍成長を有意に阻害した。エラーバー、ＳＥＭ。
【０２４９】
ＬＮＣａＰ異種移植腫瘍を、マトリゲル中の２×１０６個の細胞の皮下注射によってＳＣＩＤマウスにおいて確立した。その腫瘍が約２００ｕｌの体積に達したら、マウスを去勢し、４つの群にランダム化した：ビヒクルの経口胃管栄養法（ｎ＝６）、１０ｍｇ／ｋｇの経口胃管栄養法（ｎ＝６）、１０ｍｇ／ｋｇのＩＰ注射（ｎ＝８）および７５ｍｇ／ｋｇの経口胃管栄養法（ｎ＝７）の群。ＪＪ−４５０の投与を去勢の２週間後に開始した。腫瘍体積を１週間に２回測定した。図１３に示されているように、化合物ＪＪ−４５０は、腫瘍成長を有意に阻害した。エラーバー、ＳＥＭ。
【０２５０】
実施例５
さらなる類似体の合成および特徴付け
通則：
【０２５１】
すべてのガラス器具は、使用する前に２時間超にわたって、火炎乾燥させるかまたは１２０℃のオーブン内で乾燥させた。空気および水分に感受性の反応はすべて、Ｎ２またはＡｒ雰囲気下で行った。反応は、氷浴またはアセトン／ドライアイス浴を使用して、０℃または−７８℃において行った。テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルは、ナトリウム／ベンゾフェノンケチルから蒸留し、ＣＨ２Ｃｌ２およびトルエンは、ＣａＨ２から蒸留した。他のすべての材料は、商業的供給源から入手し、受け取ったまま使用した。赤外スペクトルは、Ｓｍｉｔｈｓ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ＩＲ  ＦＴ−ＩＲ分光計においてニートで決定した。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、別段特定されない限り、ＣＤＣｌ３において、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ  ＮＭＲで得た。化学シフト（δ）は、内部標準として使用した残留溶媒のピークδ１Ｈ／１３Ｃ（溶媒）；７．２６／７７．００（ＣＤＣｌ３）、２．５０／３９．５０（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて百万分率で報告し；以下のとおり集計する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｂｒｓ＝幅広一重線、ｄ＝二重線、ｂｒｄ＝幅広二重線、ｔ＝三重線、ｂｒｔ＝幅広三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線）、プロトン数および結合定数（単数または複数）。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、別段特定されない限り、プロトンデカップリングパルスシーケンスを用いて７５ＭＨｚ、１００ＭＨｚまたは１２５ＭＨｚにおいて得て、観察されたピークによって集計する。１９Ｆスペクトルは、別段特定されない限り、プロトンデカップリングパルスシーケンスを用いて４７１ＭＨｚまたは３７６ＭＨｚにおいて得て、観察されたピークによって集計する。反応は、予めコーティングされたシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（ＥＭＤ、厚さ２５０μｍ）を用いる薄層クロマトグラフィー解析によってモニターし、可視化は、２５４ｎｍのＵＶ光を用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、ＳｉＯ２（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、Ｓｉｌｉａ−Ｐ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ、４０〜６３μｍ）を用いて行った。
【０２５２】
図１４〜３５は、下記に詳細に記載される類似体のいくつかに対する例示的な反応スキームを提供している。図１４は、プロピオール酸前駆体化合物に対する一般的な反応スキームである。図１５は、（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−シクロプロピル−１，２−ｄ２）−メタノンに対する反応スキームである。図１６は、アリールおよびピペラジニル部分を含むいくつかの前駆体化合物に対する３つの一般的な反応スキームを示している。図１７は、シクロプロピルおよびピペラジニル部分を含むいくつかの類似体に対する一般的な反応スキームである。図１８は、（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）−メタノンおよび（４−（（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−スルホニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロプロピル）メタノンに対する反応スキームである。図１９は、（４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）−メタノンに対する反応スキームである。図２０は、（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロプロピル）メタノンに対する反応スキームである。図２１は、（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）−メタノンに対する反応スキームである。図２２は、３−フルオロ−２−（４−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルに対する反応スキームである。図２３は、（４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロプロピル）メタノンに対する反応スキームである。図２４は、（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノンおよび（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノンに対する反応スキームである。図２６は、（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキセタン−２−イル）メタノンに対する反応スキームである。図２７は、ｔｒａｎｓ−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−シクロプロピル）メタノンに対する反応スキームである。図２８は、ｃｉｓ−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）−メタノンに対する反応スキームである。図２９は、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−シクロプロピル）メタノンに対する反応スキームである。図３０は、ｔｒａｎｓ−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−メタノンに対する反応スキームである。図３１は、ｔｒａｎｓ−（４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペラジン−１−イル）（１−（トリフルオロメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロプロピル）メタノンに対する反応スキームである。図３２は、ｃｉｓ−（（１ＳＲ，３ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンに対する反応スキームである。図３３は、（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（４−フルオロフェニル）ビシクロ［１．１．０］ブタン−１−イル）メタノンに対する反応スキームである。図３４は、（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［１．１．０］ブタン−１−イル）メタノンに対する反応スキームである。図３５は、（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）−メタノンに対する反応スキームである。
【化９７】
2019512515.tif 000105
【０２５３】
３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオール酸（Ｙｏｎｅｍｏｔｏ−Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ｏｒｇ．＆  Ｂｉｏｍｏｌｅｃ．Ｃｈｅｍ．２０１３，１１：３７７３−３７７５；Ｓｏｌｏｍｏｎら、ＪＡＣＳ  １９６３，８５：３４９２−３４９６；Ａｕｓｔｉｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６：２２８０−２２８６。Ｅｔ３Ｎ（８．７ｍＬ）中の、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１３４ｇ、０．０４３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００８２９ｇ、０．０４３６ｍｍｏｌ）および３−ブロモベンゾ−トリフルオリド（３−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏ−ｔｒｉｆｌｏｕｒｉｄｅ）（０．６２ｍＬ、４．３６ｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを１５分間スパージし、（トリメチルシリル）アセチレン（０．９３ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２分間スパージした。得られた混合物を８０℃に一晩加熱し、ｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過して、洗浄液が無色に見えるまで洗浄し（Ｅｔ２Ｏ）、ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、薄黄色の油状物質としてトリメチル（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）シランを得た（１．０３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、９７％）。
【０２５４】
ＣＯ２（バルーン）の雰囲気下、ｒｔの乾燥ＤＭＳＯ（６．５ｍＬ）中のＣｓＦ（０．７７５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチル（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）シラン（１．０３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、その反応物をＣＯ２下、ｒｔにおいて一晩撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×２５ｍＬ）。水層を０℃の６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し（＞ｐＨ１）、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、淡い黄褐オレンジ色の蝋様固体として３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオール酸を得た（０．７７４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、８５％）：1H  NMR  (400  MHz,  アセトン-d6)  δ  11.85  (bs,  1  H),  7.95-7.87  (m,  3  H),  7.36  (t,  J  =  7.4  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  アセトン-d6)  δ  154.3,  137.1,  131.7  (q,  JCF  =  33.0  Hz),  130.0  (q,  JCF  =  3.8  Hz),  128.1  (q,  JCF  =  3.4  Hz),  124.5  (q,  JCF  =  272.0  Hz),  121.7,  83.6,  82.9.
【化９８】
2019512515.tif 000106
【０２５５】
トリメチル（（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）エチニル）シラン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ（（４−（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−λ６−ｓｕｌｆａｎｅｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｓｉｌａｎｅ）。Ｅｔ３Ｎ（１１ｍＬ）中の、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０３６５ｇ、０．０５１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１００ｇ、０．０５１９ｍｍｏｌ）および（４−ブロモフェニル）ペンタフルオロ−λ６−スルファン（１．５０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを１０分間スパージし、（トリメチルシリル）アセチレン（１．１０ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒを５分間スパージし、８０℃に２２時間加熱し、ｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄液が無色に見えるまで洗浄し（Ｅｔ２Ｏ）、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、薄黄色の油状物質としてトリメチル（（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）エチニル）シランを得た（１．３２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、８５％）：IR  (CH2Cl2)  2963,  2165,  1599,  1493,  1401,  1251,  1095,  826,  802,  759  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68  (dt,  J  =  9.0,  2.0  Hz,  2  H),  7.52  (d,  J  =  9.0  Hz,  2  H),  0.28  (s,  9  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  153.2  (quint,  JCF  =  18.0  Hz),  126.9,  125.9  (quint,  JCF  =  5.0  Hz),  102.7,  98.0,  -0.3;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  84.0  (quint,  J  =  150.2  Hz,  1  F),  62.6  (d,  J  =  150.2  Hz,  4  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ１３Ｆ５ＳｉＳ（［Ｍ］＋）についての計算値３００．０４２７、実測値３００．０４００。
【化９９】
2019512515.tif 000107
【０２５６】
３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロピオール酸。ＣＯ２（バルーン）下、ｒｔの乾燥ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のＣｓＦ（０．８０１ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（５．８ｍＬ）中のトリメチル（（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）エチニル）シラン（１．３２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、その反応物をＣＯ２下、ｒｔにおいて一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（９０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×５０ｍＬ）。水層を０℃の６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し（＞ｐＨ１）、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、茶色の固体として３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロピオール酸を得た（０．３３８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２８％）。Mp  156.5-159.6  °C;  IR  (CHCl3)  2979,  2876,  2577,  2235,  1677,  1416,  1298,  1217,  886,  829,  751  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  10.00  (bs,  1  H),  7.82  (dt,  J  =  9.0,  2.0  Hz,  2  H),  7.73  (d,  J  =  9.0  Hz,  2  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  157.7,  155.2  (quint,  JCF  =  19.0  Hz),  133.3,  126.5  (quint,  JCF  =  4.0  Hz),  122.7,  85.9,  81.7;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  82.6  (quint,  J  =  150.5  Hz,  1  F),  62.3  (d,  J  =  150.3  Hz,  4  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ９Ｈ４Ｏ２Ｆ５Ｓ（［Ｍ−Ｈ］−）についての計算値２７０．９８５８、実測値２７０．９８５８。
【化１００】
2019512515.tif 000108
【０２５７】
トリメチル（（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）エチニル）シラン。Ｅｔ３Ｎ（１１ｍＬ）中の、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０３６５ｇ、０．０５１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１００ｇ、０．０５１９ｍｍｏｌ）および（３−ブロモフェニル）ペンタフルオロ−λ６−スルファン（１．５０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを１０分間スパージし、（トリメチルシリル）アセチレン（１．１０ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒを５分間スパージし、８０℃に２２時間加熱し、ｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過して、洗浄液が無色に見えるまで洗浄した（Ｅｔ２Ｏ）。合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、黄色の油状物質としてトリメチル（（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）エチニル）シランを得た（１．２９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、８３％）：IR  (CH2Cl2)  2963,  2902,  2168,  1601,  1479,  1421,  1251,  1109,  831,  803,  789,  759,  683  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.87  (t,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  7.68  (ddd,  J  =  8.0,  2.0,  0.8  Hz,  1  H),  7.58  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.38  (t,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  0.29  (s,  9  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  153.7  (quint,  JCF  =  17.8  Hz),  134.8,  129.5  (quint,  JCF  =  4.6  Hz),  128.6,  125.8  (quint,  JCF  =  4.8  Hz),  124.4,  102.8,  96.7,  -0.3;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  83.6  (quint,  J  =  150.4  Hz,  1  F),  62.5  (d,  J  =  150.3  Hz,  4  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ１３Ｆ５ＳｉＳ（［Ｍ］＋）についての計算値３００．０４２７、実測値３００．０４０５。
【化１０１】
2019512515.tif 000109
【０２５８】
３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロピオール酸。ＣＯ２（バルーン）下、ｒｔの乾燥ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のＣｓＦ（０．７８３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（５．６ｍＬ）中のトリメチル（（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）エチニル）シラン（１．２９ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、この反応物をＣＯ２下、ｒｔにおいて一晩撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（９０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×５０ｍＬ）。水層を０℃の６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し（＞ｐＨ１）、次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、さらに高真空下で乾燥させて、黄褐色の固体として３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロピオール酸を得た（０．９３５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、８０％）：Mp  121.1-124.4 °C;  IR  (CHCl3)  2831,  2218,  1688,  1479,  1426,  1214,  831,  791,  768,  680  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  10.92  (s,  1  H),  8.01  (t,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  7.87  (ddd,  J  =  8.0,  2.0,  0.9  Hz,  1H),  7.75  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.54  (t,  J  =  8.0  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  158.1,  153.8  (quint,  JCF  =  19.0  Hz),  135.9,  130.7  (quint,  JCF  =  5.0  Hz),  129.3,  128.4  (quint,  JCF  =  4.0  Hz),  120.2,  86.2,  81.0;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  82.5  (quint,  J  =  150.4  Hz,  1  F),  62.5  (d,  J  =  150.4  Hz,  4  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ９Ｈ４Ｏ２Ｆ５Ｓ（［Ｍ−Ｈ］−）についての計算値２７０．９８５８、実測値２７０．９８５６。
【化１０２】
2019512515.tif 000110
【０２５９】
３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロピオール酸（Ｈｅら、Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２０１３，４：３４７８−３４８３；Ｐａｅｇｌｅら、Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１５；２０１５：４３８９−４３９９；Ｋｕｂら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１０，３４：２１２４−２１２９）。Ｅｔ３Ｎ（１７．５ｍＬ）中の、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０２６９ｇ、０．０８７７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１６７ｇ、０．０８７７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−メチルチオフェン（１．００ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを１５分間スパージし、（トリメチルシリル）アセチレン（１．９ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物に２分間さらにスパージし、８０℃に一晩加熱し、ｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過して、洗浄液が無色に見えるまで洗浄し（Ｅｔ２Ｏ）、ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、薄黄色の油状物質としてトリメチル（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）シランを得た（１．０６ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、６２％）。
【０２６０】
ＣＯ２（バルーン）の雰囲気下、ｒｔの乾燥ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中のＣｓＦ（０．９９４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチル（（５−メチルチオフェン−２−イル）エチニル）シラン（１．０６ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加し、この反応物をＣＯ２下、ｒｔにおいて一晩撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×２５ｍＬ）。水層を０℃の６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し（＞ｐＨ１）、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、茶色の固体として生成物を得た（０．５７１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、６３％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  10.14  (bs,  1  H),  7.36  (d,  J  =  3.3  Hz,  1  H),  6.73  (dd,  J  =  3.3  Hz,  1  H),  2.52  (s,  3  H).
【化１０３】
2019512515.tif 000111
【０２６１】
３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオール酸。Ｅｔ３Ｎ（１３ｍＬ）中の、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２３９ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０６５０ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．００ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを１０分間スパージし、（トリメチルシリル）アセチレン（１．４２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）で処理し、この溶液にＡｒを２分間スパージした。得られた混合物を８０℃に２２時間加熱し、ｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、これを洗浄液が無色に見えるまでＥｔ２Ｏで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、淡黄色の固体として所望の生成物を得た（１．７９ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）。
【０２６２】
ＣＯ２下、ｒｔのＤＭＳＯ（４．６ｍＬ）中のＣｓＦ（１．０５ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）トリメチルシラン（１．７９ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、この反応物をＣＯ２下、ｒｔにおいて一晩撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（９０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×５０ｍＬ）。水層を０℃において６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し（＞ｐＨ１）、次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で濃縮し、さらに高真空下で乾燥させて、茶色の固体として３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオール酸を得た（０．８５９ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、４５％（２ステップ））：Mp  124.5-128.2  °C;  IR  (CH2Cl2)  2915,  2226,  1688,  1377,  1278,  1131,  972,  903,  683  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  11.25  (s,  1  H),  8.06  (s,  2  H),  7.98  (s,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  157.7,  132.9  (q,  JCF  =  3.4  Hz),  132.6  (q,  JCF  =  34.4  Hz),  124.5  (q,  JCF  =  3.5  Hz),  122.5  (q,  JCF  =  273.2  Hz),  121.5,  84.5,  82.0;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -63.3  (s,  6  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ３Ｆ６Ｏ２（［Ｍ−Ｈ］−）についての計算値２８１．００４３、実測値２８１．００３９。
【化１０４】
2019512515.tif 000112
【０２６３】
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピオール酸。Ｅｔ３Ｎ（１４ｍＬ）中の、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１９７ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５３５ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（１．８０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを１０分間スパージした後、（トリメチルシリル）アセチレン（１．４６ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液にさらにＡｒを２分間スパージした。得られた混合物を８０℃に２２時間加熱した。この反応物をｒｔに冷却した後、この溶液をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、これを洗浄液が無色に見えるまでＥｔ２Ｏで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、黄色の油状物質として（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシランを得た（１．４２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）。
【０２６４】
ＣＯ２下、ｒｔのＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のＣｓＦ（１．１４ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（１．４２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、この反応物をＣＯ２下、ｒｔにおいて一晩撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（９０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×５０ｍＬ）。水層を０℃において６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し（＞ｐＨ１）、次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、黄褐色の固体として３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピオール酸を得た（０．８２８ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、６０％（２ステップ））：Mp  174.1-176.4  °C;  IR  (CH2Cl2)  2972,  2233,  1720,  1603,  1486,  1387,  1298,  1189,  1072,  883,  827  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.09  (s,  1  H),  7.53  (t,  J  =  7.4  Hz,  1  H),  7.20  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  163.6  (d,  JCF  =  259.9  Hz),  156.9,  138.7  (d,  JCF  =  10.0  Hz),  135.2  (d,  JCF  =  0.9  Hz),  125.1  (d,  JCF  =  3.7  Hz),  117.0  (d,  JCF  =  23.6  Hz),  106.8  (d,  JCF  =  15.5  Hz),  85.1,  81.1;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -104.3  (s,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ９Ｈ３ＣｌＦＯ２（［Ｍ−Ｈ］−）についての計算値１９６．９８１１、実測値１９６．９８３１。
【化１０５】
2019512515.tif 000113
【０２６５】
メチル３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピオレート。各々が、Ｅｔ３Ｎ（１３ｍＬ）中の、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０４６６ｇ、０．０６６４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１２６ｇ、０．０６６４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン（１．５０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の溶液を含む２つのフラスコに、Ａｒを１０分間スパージした後、（トリメチルシリル）アセチレン（１．４ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）を加え、Ａｒを２分間スパージした。得られた混合物を８０℃に一晩加熱し、ここで、ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）によって、ＳＭが消費された。この反応物をｒｔに冷却した後、これらの反応物を合わせ、その溶液をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、これを洗浄液が無色に見えるまでＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製して、オレンジ色／茶色の蝋様固体として２−（トリフルオロメチル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジンを得た（３．３７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）。これに対してカルボキシル化を行った。
【０２６６】
ＣＯ２下、ｒｔのＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＣｓＦ（２．５２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（３．３７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、この反応物をＣＯ２（バルーン）下、ｒｔにおいて５時間撹拌し、ＭｅＩ（０．９５ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）で処理し、加え、この溶液をｒｔにおいて１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製して、黄褐色の固体としてメチル３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピオレートを得た（１．８７ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、５９％（２ステップ））：Mp  98.2-99.7  °C;  IR  (neat)  2962,  2233,  1712,  1433,  1337,  1242,  1127,  1085,  864,  745  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.87  (s,  1  H),  8.04  (ddd,  J  =  8.0,  1.2,  0.6  Hz,  1  H),  7.71  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  3.86  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  153.4,  153.1,  148.6  (q,  JCF  =  35.5  Hz),  141.2,  121.0  (q,  JCF  =  274.4  Hz),  120.1  (q,  JCF  =  2.8  Hz),  120.0,  84.7,  80.7,  53.2;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -68.3  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１０Ｈ７Ｆ３ＮＯ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値２３０．０４２３、実測値２３０．０４２２。
【化１０６】
2019512515.tif 000114
【０２６７】
（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）−メタノン。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４．９ｍＬ）中の、３−（４−フルオロフェニル）プロピオール酸（０．０８００ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩（０．１４２ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．２７ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）（０．５２ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温め、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色の固体として１−（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（０．１４０ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）。
【０２６８】
ＥｔＯＡｃ（３．４ｍＬ）中の、１−（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イン−１−オン（０．１４０ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の溶液を、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０３６３ｇ、５ｍｏｌ％Ｐｄと等価）で処理した。この反応物をＨ２のバルーン下に置き（３回の真空／充填サイクル）、ｒｔにおいて２日間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）は、ＳＭがほとんど消費されたことを示した。この反応物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し（ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で溶出）、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、無色の固体として（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．０５１０ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）。
【０２６９】
脱気した乾燥ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の、ＣｒＣｌ２（０．０９１１ｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０５１０ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを５分間スパージし、ｒｔのＣＨ２ＩＣｌ（０．０７１ｍＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃において２日間撹拌し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、１：１）、減圧下で濃縮した。得られた油状物質をヘキサン／シクロヘキサン（１：１）の混合物から再結晶し、その結晶をヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、無色の固体として（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）−メタノンを得た（０．０２３８ｇ、０．０５５８ｍｍｏｌ、１１％（３ステップ）（ＥＬＳＤにより純度１００％））：Mp  101.0-103.2  °C;  IR  (CH2Cl2)  2917,  1639,  1513,  1418,  1308,  1225,  1126,  1085,  1031,  838  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.45  (dd,  J  =  8.4,  0.6  Hz,  1  H),  7.25-7.22  (m,  1  H),  7.16-7.11  (m,  2  H),  7.00  (d,  J  =  1.8  Hz,  1  H),  6.99-6.93  (m,  2  H),  3.92-3.86  (m,  1  H),  3.79-3.73  (m,  1  H),  3.67  (ddd,  J  =  12.6,  8.6,  3.2  Hz,  1  H),  3.37  (ddd,  J  =  12.6,  9.0,  3.2  Hz,  1  H),  3.01-2.95  (m,  2  H),  2.49-2.39  (m,  2  H),  2.31-2.25  (m,  1  H),  2.19  (ddd,  J  =  9.0,  8.6,  5.8  Hz,  1  H),  1.83  (dt,  J  =  6.8,  5.8  Hz,  1  H),  1.36  (td,  J  =  8.6,  5.6  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  167.2,  161.6  (d,  JCF  =  245.1  Hz),  149.1,  132.5,  131.1,  130.1  (q,  JCF  =  32.7  Hz),  129.1,  129.0,  123.6  (q,  JCF  =  272.2  Hz),  120.8  (q,  JCF  =  3.8  Hz),  117.2  (q,  JCF  =  3.8  Hz),  115.0  (d,  JCF  =  21.3  Hz),  51.3,  51.0,  45.3,  41.9,  23.9,  23.5  10.7;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -62.6  (s,  3  F),  -116.4  (s,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４２７．１１９５、実測値４２７．１１９２。
【化１０７】
2019512515.tif 000115
【０２７０】
３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（９．１ｍＬ）中の、３−（４−フルオロルフェニル）プロピオン酸（０．１５０ｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）および２−（１−ピペラジニル）ピリミジン（０．１８８ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．５１ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）（１．０ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温めた。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、ヘキサンからＥｔＯＡｃのグラジエント）によって精製し、無色の固体として３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（０．２２３ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ、７９％）：  Mp  168.4-170.8  °C;  IR  (CH2Cl2)  2859,  2217,  1618,  1585,  1506,  1435,  1355,  1261,  1227,  980,  838,  732  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.34  (d,  J  =  4.6  Hz,  2  H),  7.56  (dd,  J  =  8.8,  5.3  Hz,  2  H),  7.08  (t,  J  =  8.8  Hz,  2  H),  6.56  (t,  J  =  4.6  Hz,  1  H),  3.95-3.93  (m,  2  H),  3.88  (app  dd,  J  =  6.6,  3.4  Hz,  4  H),  3.76  (app  dd,  J  =  6.6,  4.1  Hz,  2  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  163.6  (d,  J  =  253.0  Hz),  161.4,  157.8,  153.1,  134.6  (d,  J  =  8.7  Hz),  116.4  (d,  J  =  3.6  Hz),  116.1  (d,  J  =  22.1  Hz),  110.6,  90.0,  80.8,  46.8,  44.0,  43.3  41.5.;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -107.3  (s,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ４Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３１１．１３０３、実測値３１１．１３０１。
【化１０８】
2019512515.tif 000116
【０２７１】
（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン。ＥｔＯＡｃ（６．４ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン（０．２００ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の溶液を、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０６８５ｇ、５ｍｏｌ％Ｐｄと等価）で処理した。この反応容器を真空下に置き、Ｈ２を充填し（バルーン、４×）、ｒｔにおいて１８時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（ＥｔＯＡｃ）、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、ヘキサンから６０：４０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の固体として（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得て（０．２１１ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、これに対してシクロプロパン化を行った。
【０２７２】
脱気した乾燥ＴＨＦ（６．４ｍＬ）（予めＡｒを１５分間スパージした）中の、ＣｒＣｌ２（０．４７２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．２００ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２ＩＣｌ（０．３７ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）で処理し、さらにＡｒを２分間スパージした。この反応混合物を８０℃において２０時間撹拌し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、塩基性Ａｌ２Ｏ３のプラグに通してろ過し（ＥｔＯＡｃ）、減圧下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、無色の固体として（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノンを得た（０．１２８ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、６１％（２ステップ）（ＥＬＳＤにより純度１００％））：Mp  141.9-145.3  °C;  IR  (CH2Cl2)  2922,  1636,  1583,  1510,  1432,  1359,  1224,  1027,  981,  837,  797  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.28  (d,  J  =  4.6  Hz,  2  H),  7.12  (dd,  J  =  8.7,  5.3  Hz,  2  H),  6.92  (t,  J  =  8.7  Hz,  2  H),  6.50  (t,  J  =  4.6  Hz,  1  H),  4.00  (dt,  J  =  13.3,  4.4  Hz,  1  H),  3.93  (dt,  J  =  13.0,  4.4  Hz,  1  H),  3.76  (ddd,  J  =  13.0,  5.1,  3.6  Hz,  1  H),  3.66  (dt,  J  =  13.0,  4.4  Hz,  1  H),  3.53  (ddd,  J  =  13.0,  8.8,  3.6  Hz,  1  H),  3.26  (ddd,  J  =  13.0,  8.8,  3.4  Hz,  1  H),  3.13  (ddd,  J  =  13.0,  8.8,  3.6  Hz,  1  H),  3.00  (ddd,  J  =  13.0,  8.8,  3.6  Hz,  1  H),  2.49-2.43  (m,  1  H),  2.18  (ddd,  J  =  9.2,  8.4,  5.8  Hz,  1  H),  1.83  (q,  J  =  5.8  Hz,  1  H),  1.34  (td,  J  =  8.4,  5.8  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  167.3,  161.7  (d,  JCF  =  244.9  Hz),  161.3,  157.7,  133.0,  129.0  (d,  JCF  =  8.0  Hz),  115.0  (d,  JCF  =  21.3  Hz),  110.3,  45.0,  43.8,  43.4,  41.6,  23.9,  23.5,  10.6;  19F  NMR  (470  MHz,  CDCl3)  δ  -116.4  (s,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ４Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３２７．１６１６、実測値３２７．１６１６。
【化１０９】
2019512515.tif 000117
【０２７３】
ラセミ体の（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノンを、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ（２５０×１０ｍｍ）カラム（３０％メタノール／ＣＯ２、７ｍＬ／分、１００ｂａｒ、９０μＬ注入、ＭｅＯＨ中２０ｍｇ／ｍＬ）において分離して、無色の固体として（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノンを得た（保持時間７．６３分）（ＥＬＳＤにより純度１００％）：[α]17D  -207.0  (c  0.53,  MeOH);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.28  (d,  J  =  4.6  Hz,  1  H),  7.12  (dd,  J  =  8.6,  5.3  Hz,  1  H),  6.92  (t,  J  =  8.6  Hz,  1  H),  6.50  (t,  J  =  4.6  Hz,  1  H),  4.02-3.91  (m,  2  H),  3.79-3.73  (m,  1  H),  3.69-3.64  (m,  1  H),  3.56-3.48  (m,  2  H),  3.29-3.21  (m,  1  H),  3.16-3.08  (m,  1  H),  2.98  (ddd,  J  =  12.6,  9.0,  3.7  Hz,  1  H),  2.51-2.42  (m,  1  H),  2.18  (ddd,  J  =  9.0,  8.4,  6.0,  1  H),  1.83  (q,  J  =  5.6  Hz,  1  H),  1.35  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H).鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ；保持時間：８．０分）。
【０２７４】
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（保持時間８．６１分）を無色の固体として得た（ＥＬＳＤにより純度１００％）：[α]17D  +213.2  (c  0.54,  MeOH);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.28  (d,  J  =  4.6  Hz,  2  H),  7.12  (dd,  J  =  8.6,  5.3  Hz,  2  H),  6.92  (t,  J  =  8.6  Hz,  2  H),  6.50  (t,  J  =  4.6  Hz,  1  H),  4.02-3.90  (m,  2  H),  3.79-3.73  (m,  1  H),  3.69-3.62  (m,  1  H),  3.57-3.48  (m,  2  H),  3.30-3.21  (m,  1  H),  3.16-3.08  (m,  1  H),  2.98  (ddd,  J  =  13.0,  9.0,  3.5  Hz,  1  H),  2.47  (td,  J  =  9.0,  6.0  Hz,  1  H),  2.18  (ddd,  J  =  9.0,  8.4,  6.0  Hz,  1  H),  1.83  (q,  J  =  5.6  Hz,  1  H),  1.35  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H).鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ；保持時間：９．０分）。
【化１１０】
2019512515.tif 000118
【０２７５】
（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン−２，３−ｄ２。無水ＥｔＯＡｃ（４．２ｍＬ）中の１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イン−１−オン（０．１５０ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液を、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０４４７ｇ、０．０２１０ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％Ｐｄと等価）で処理した。この反応物をＤ２のバルーン下に置き（３回の真空／充填サイクル）、ｒｔにおいて２４時間激しく撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（ＥｔＯＡｃ）、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２とともに液体をロード、ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、生成物は２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）により精製して、無色の固体として（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン−２，３−ｄ２を得た（０．０９１９ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、６１％、９７％ジュウテリウム組み込み）：Mp  122.1-124.8  °C;  IR  (CH2Cl2)  2918,  2819,  1628,  1595,  1505,  1432,  1222,  1022,  852,  817,  735  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.39  (dd,  J  =  8.6,  5.4  Hz,  2  H),  7.07-7.01  (m,  3  H),  6.95  (dd,  J  =  8.2,  2.0  Hz,  1  H),  6.79  (d,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  3.79  (bs,  2  H),  3.48  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.80  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.52  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.20  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  167.2,  162.6  (d,  J  =  249.3  Hz),  151.7,  132.1  (t,  JCD  =  23.6  Hz),  132.0,  131.7,  131.4  (d,  JCF  =  3.2  Hz),  130.8,  130.2  (d,  JCF  =  8.1  Hz),  123.6,  122.2  (t,  JCD  =  24.2  Hz),  119.5,  115.6  (d,  JCF  =  21.4  Hz),  51.4,  51.1,  46.5,  41.4  17.3;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -112.0  (s,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ１９Ｄ２ＣｌＦＮ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３６１．１４４６、実測値３６１．１４４６
【化１１１】
2019512515.tif 000119
【０２７６】
（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，２−ｄ２）メタノン。脱気した乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）（予めＡｒを１５分間スパージした）中の、ＣｒＣｌ２（０．２２５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，２−ｄ２）メタドン（０．１１０ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２ＩＣｌ（０．１８ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒを２分間スパージした。この反応混合物を８０℃において２４時間撹拌し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色の油状物質を得て、これを塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）、透明な油状物質になるまで減圧下で濃縮し、最小量のシクロヘキサンでトリチュレートして無色の固体を得、高真空下で乾燥させて、無色の固体として（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，２−ｄ２）メタノンを得た（０．０７９９ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、７０％（ＥＬＳＤにより純度１００％））：Mp  100.2-102.7  °C;  IR  (CH2Cl2)  2917,  1632,  1512,  1431,  1221,  1032,  818,  729  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.16-7.11  (m,  2  H),  7.06  (d,  J  =  8.2  Hz,  1  H),  7.00-6.94  (m,  3  H),  6.71  (d,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  3.81-3.77  (m,  1  H),  3.72-3.59  (m,  2  H),  3.37-3.31  (m,  1  H),  2.79-2.69  (m,  2  H),  2.33-2.28  (m,  1  H),  2.24-2.20  (m,  4  H),  1.81  (d,  J  =  5.4  Hz,  1  H),  1.32  (d,  J  =  5.4  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  167.2,  161.5  (d,  JCF  =  244.7  Hz),  151.8,  133.0  (d,  JCF  =  3.1  Hz),  131.9,  131.7,  130.9,  129.0  (d,  JCF  =  7.7  Hz),  123.5,  119.6,  114.9  (d,  JCF  =  21.3  Hz),  51.7,  51.5,  45.5,  42.1,  23.4  (t,  JCD  =  25.4  Hz),  23.0  (t,  JCD  =  24.6  Hz)  17.3,  10.4;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -116.3  (s,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２１Ｄ２ＣｌＦＮ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３７５．１６０３、実測値３７５．１６０２。
【化１１２】
2019512515.tif 000120
【０２７７】
ラセミ体の（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，２−ｄ２）メタノンを、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ（２５０×１０ｍｍ）カラム（３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ）注入量９０μＬ、２０ｍｇ／ｍＬ）において分離して、無色で粘稠性の油状物質として（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，２−ｄ２）メタノンを得た（保持時間７．５８分）（ＥＬＳＤにより純度１００％）：[α]18D  -152.0  (c  0.70,  MeOH);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.16-7.12  (m,  2  H),  7.07  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  7.01-6.94  (m,  3  H),  6.72  (d,  J  =  1.8  Hz,  1  H),  3.82-3.76  (m,  1  H),  3.74-3.58  (m,  2  H),  3.39-3.31  (m,  1  H),  2.80-2.69  (m,  2  H),  2.80-2.69  (m,  2  H),  2.35-2.17  (m,  5  H),  1.82  (d,  J  =  5.4  Hz,  1  H),  1.33  (d,  J  =  5.4  Hz,  1  H).鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ；保持時間：７．８分）。
【０２７８】
（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル−１，２−ｄ２）メタノン（保持時間９．２８分）を無色で粘稠性の油状物質として得た（ＥＬＳＤにより純度１００％）：[α]19D  +154.0  (c  0.66,  MeOH);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.17-7.10  (m,  2  H),  7.07  (d,  J  =  8.2  Hz,  1  H),  7.02-6.94  (m,  3  H),  6.72  (d,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  3.83-3.74  (m,  1  H),  3.73-3.58  (m,  2  H),  3.39-3.31  (m,  1  H),  2.80-2.69  (m,  2  H),  2.36-2.18  (m,  5  H),  1.82  (d,  J  =  5.4  Hz,  1  H),  1.33  (d,  J  =  5.4  Hz,  1  H).鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ；保持時間：９．６分）。
【化１１３】
2019512515.tif 000121
【０２７９】
１−（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（４．７ｍＬ）中の、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオール酸（０．１００ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩（０．１５５ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、０．４９ｍＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温め、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色の固体として１−（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（０．１６１ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、７５％）：Mp  145.8-148.8  °C;  IR  (CH2Cl2)  2928,  2827,  2223,  1634,  1596,  1432,  1322,  1310,  1122,  1107,  1033,  844  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.65  (app  q,  J  =  7.3  Hz,  4  H),  7.58  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  7.28-7.24  (m,  2  H),  3.96  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.84  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.00  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.94  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  152.5,  138.8,  132.5,  131.6  (q,  JCF  =  33.0  Hz),  128.5  (q,  JCF  =  5.4  Hz),  125.7  (q,  JCF  =  29.4  Hz),  125.7,  125.4  (q,  JCF  =  3.7  Hz),  124.7,  124.1,  123.5  (q,  JCF  =  270.8  Hz,  2  C),  89.0,  82.7,  53.6,  52.7,  47.3,  41.8;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -60.3  (s,  3  F),  -63.1  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４６１．０８５０、実測値４６１．０８４７。
【化１１４】
2019512515.tif 000122
【０２８０】
（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロプロピル）メタノン。ＥｔＯＡｃ（２．８ｍＬ）中の１−（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン（０．１２７ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の溶液を、キノリン（０．１６ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．００５９ｇ、１ｍｏｌ％Ｐｄと等価）で処理した。この反応物をＨ２の雰囲気下に置き（バルーン）（３回の真空／充填サイクル）、ｒｔにおいて１．５時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（ＥｔＯＡｃ）、合わせたろ液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；生成物は２０％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、無色の固体として生成物を得た（０．１１４ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）。
【０２８１】
無水ＣｒＣｌ２（０．１８２ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥させた５ｍＬのマイクロ波バイアルに、無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０．１１４ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物にＡｒを１５分間スパージし、Ａｒ雰囲気下、ｒｔにおいてＣＨ２ＩＣｌ（０．１４ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃において２日間撹拌した。この反応物をｒｔに冷却し、合わせ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えることによって反応停止させ、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、透明な油状物質を得て、これを塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）、濃縮し、高真空下で乾燥させて、無色の固体として（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（０．０６８１ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、５２％（２ステップ）（ＥＬＳＤにより純度１００％））：Mp  138.0-139.9  °C;  IR  (CH2Cl2)  3014,  2825,  1641,  1596,  1326,  1309,  1116,  1031,  844  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.56  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.51  (d,  J  =  8.5  Hz,  1  H),  7.29  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.19  (dd,  J  =  8.5,  1.4  Hz,  1  H),  6.89  (d,  J  =  1.4  Hz,  1  H),  3.95  (bd,  J  =  12.4  Hz,  1  H),  3.73  (bd,  J  =  12.4  Hz,  1  H),  3.54  (bt,  J  =  10.0  Hz,  1  H),  3.21  (bt,  J  =  10.0  Hz,  1  H),  2.74  (bt,  J  =  10.0  Hz,  2  H),  2.50  (td,  J  =  8.9,  7.1  Hz,  1  H),  2.29-2.19  (m,  2  H),  1.98  (bt,  J  =  8.9  Hz,  1  H),  1.92  (q,  J  =  6.2  Hz,  1  H),  1.43  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  166.5,  152.7,  142.1,  138.9,  128.8  (q,  JCF  =  32.6  Hz),  128.4  (q,  JCF  =  5.8  Hz),  127.9,  125.7  (q,  JCF  =  30.2  Hz),  125.6,  125.0  (q,  JCF  =  3.7  Hz),  124.6  (q,  JCF  =  273.0  Hz),  124.4,  123.6  (q,  JCF  =  272.9  Hz),  53.7,  52.9,  45.5,  42.1,  24.7,  23.9,  11.2;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -60.4  (s,  3  F),  -62.2  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４７７．１１６３、実測値４７７．１１６０。
【化１１５】
2019512515.tif 000123
【０２８２】
ラセミ体の（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロプロピル）メタノンを、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ（２５０×１０ｍｍ）カラム（２５％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ）注入量９０μＬ、２０ｍｇ／ｍＬ）において分離して、無色で粘稠性の油状物質として（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（保持時間３．５７分）（ＥＬＳＤにより純度１００％）：[α]19D  -106.6  (c  0.68,  MeOH);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.57  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.52  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  7.29  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.20  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  6.88  (d,  J  =  0.9  Hz,  1  H),  3.98-3.93  (m,  1  H),  3.76-3.70  (m,  1  H),  3.54  (ddd,  J  =  12.3,  9.3,  3.0  Hz,  2  H),  3.21  (ddd,  J  =  12.3,  9.3,  3.0  Hz,  2  H),  2.76-2.71  (m,  2  H),  2.51  (td,  J  =  9.3,  7.2  Hz,  1  H),  2.30-2.18  (m,  2  H),  2.00-1.89  (m,  2  H),  1.44  (td,  J  =  8.4,  5.7  Hz,  1  H).鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；２５％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ；保持時間：３．８分）。
【０２８３】
（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロプロピル）メタノン（保持時間４．２０分）を無色で粘稠性の油状物質として得た（ＥＬＳＤにより純度１００％）：[α]19D  +111.1  (c  0.71,  MeOH);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.57  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.52  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  7.29  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.20  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  6.88  (s,  1  H),  3.99-3.93  (m,  1  H),  3.76-3.70  (m,  1  H),  3.58-3.49  (m,  1  H),  3.25-3.16  (m,  1  H),  2.76-2.71  (m,  2  H),  2.51  (q,  J  =  9.6  Hz,  1  H),  2.30-2.18  (m,  2  H),  2.00-1.89  (m,  2  H),  1.44  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H).鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；２５％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ；保持時間：４．１分）。
【化１１６】
2019512515.tif 000124
【０２８４】
４−ブロモ−２−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオロイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍＬ）中の、３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオール酸（０．４００ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．７３５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７．４７ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）（２．０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温め、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、薄黄色の固体として４−ブロモ−２−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオロイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た（０．７８４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、９１％）：Mp  176.3-179.1  °C;  IR  (CH2Cl2)  2824,  2222,  1626,  1583,  1432,  1324,  1163,  1129,  1107,  1035,  949,  928,  846,  816  cm-1;  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  7.66  (dd,  J  =  7.8  Hz,  4  H),  7.45  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.22  (dd,  J  =  8.0,  1.6  Hz,  1  H),  7.15  (d,  J  =  1.6  Hz,  1  H),  4.05  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.91  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.31  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.22  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ  155.6,  152.6,  135.1,  132.6,  131.8  (q,  JCF  =  32.8  Hz),  128.8,  125.9,  125.5  (q,  JCF  =  3.8  Hz),  124.0,  123.5  (q,  JCF  =  272.5  Hz),  122.7,  117.4,  105.1,  89.3,  82.5,  52.0,  50.7,  47.0,  41.5;  19F  NMR  (470  MHz,  CDCl3)  δ  -63.1  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ１６ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４６２．０４２３、実測値４６２．０４２３。
【化１１７】
2019512515.tif 000125
【０２８５】
４−ブロモ−２−（４−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル。ＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオロイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（０．７５０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．６９１ｇ、２０ｍｏｌ％Ｐｄと等価）で処理した。この反応物をＨ２のバルーン下に置き（３回の真空／充填サイクル）、ｒｔにおいて３日間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（ＥｔＯＡｃ）、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：４）により精製して、黄褐色の泡沫状物質として（Ｚ）−４−ブロモ−２−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（０．３１８ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８６】
脱気した乾燥ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の、ＣｒＣｌ２（０．４７７ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−４−ブロモ−２−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−アクリロイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（０．３００ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを５分間スパージし、ｒｔのＣＨ２ＩＣｌ（０．３７ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃において２日間撹拌し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：９）により精製して、無色の油状物質を得て、これを塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（ＥｔＯＡｃ）、濃縮し、さらに高真空下で乾燥させて、無色の油状物質として４−ブロモ−２−（４−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た（０．１４８ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、２０％（２ステップ）（ＥＬＳＤにより純度１００％））：IR  (CH2Cl2)  2833,  2222,  1642,  1583,  1484,  1436,  1326,  1228,  1116,  1069,  844  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.52  (d,  J  =  8.5  Hz,  2  H),  7.38  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.27  (d,  J  =  8.5  Hz,  2  H),  7.17  (dd,  J  =  8.0,  1.5  Hz,  1  H),  6.90  (d,  J  =  1.5  Hz,  1  H),  3.93  (dt,  J  =  13.0,  3.5  Hz,  1  H),  3.78  (dt,  J  =  13.0,  3.5  Hz,  1  H),  3.67  (ddd,  J  =  13.0,  9.0,  3.0  Hz,  1H),  3.35  (ddd,  J  =  13.0,  9.0,  3.0  Hz,  1  H),  3.18-3.15  (m,  1  H),  3.08-3.06  (m,  1  H),  2.55-2.45  (m,  2  H),  2.29-2.24  (m,  2  H),  1.92  (q,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  1.43  (td,  J  =  8.0,  6.0  Hz,  1  H);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ  166.8,  155.7,  141.8,  135.0,  128.8,  128.8  (q,  JCF  =  32.6  Hz),  127.9,  125.7,  125.1  (q,  JCF  =  3.6  Hz),  124.1  (q,  JCF  =  271.8  Hz),  122.4,  117.5,  105.0,  52.1,  50.8,  45.2,  41.7,  24.5,  24.1,  11.2;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -62.3  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２０ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４７８．０７３６、実測値４７８．０７３４。
【化１１８】
2019512515.tif 000126
【０２８７】
ラセミ体の４−ブロモ−２−（４−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ（２５０×１０ｍｍ）カラム（２５％メタノール／ＣＯ２、７ｍＬ／分、２２０ｎｍ、ｐ＝１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中２０ｍｇ／ｍＬ）において分離して、無色の固体として４−ブロモ−２−（４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た（保持時間１０．５分）（ＥＬＳＤにより純度１００％）：[α]19D  -144.1  (c  1.31,  MeOH);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.52  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.39  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  7.27  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.17  (dd,  J  =  8.1,  1.5  Hz,  1  H),  6.90  (d,  J  =  1.5  Hz,  1  H),  3.95-3.89  (m,  1  H),  3.76-3.67  (m,  2  H),  3.38-3.33  (m,  1  H),  3.16-3.04  (m,  2  H),  2.56-2.45  (m,  2  H),  2.27  (td,  J  =  8.7,  6.0  Hz,  2  H),  1.92  (q,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  1.44  (td,  J  =  8.4,  5.5  Hz,  1  H).鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；２５％ＭｅＯＨ、７ｍＬ／分、２２０ｎｍ、ｐ＝１００ｂａｒ；保持時間：１０．８分）。
【０２８８】
４−ブロモ−２−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（保持時間１１．６分）を無色の固体として得た（ＥＬＳＤにより純度１００％）：[α]19D  +135.8  (c  1.43,  MeOH);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.52  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.39  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  7.29  (s,  2  H),  7.17  (dd,  J  =  8.1,  1.5  Hz,  1  H),  6.90  (d,  J  =  1.5  Hz,  1  H),  3.93-3.90  (m,  1  H),  3.78-3.67  (m,  2  H),  3.38-3.33  (m,  1  H),  3.17-3.04  (m,  2  H),  2.56-2.43  (m,  2  H),  2.27  (td,  J  =  8.7,  6.0  Hz,  2  H),  1.92  (q,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  1.44  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H).鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；２５％ＭｅＯＨ、７ｍＬ／分、２２０ｎｍ、ｐ＝１００ｂａｒ；保持時間：１１．８分）。
【化１１９】
2019512515.tif 000127
【０２８９】
１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）中の、３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸（０．０７５０ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン塩酸塩（０．１０４ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、０．３７ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温め、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色の固体として１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（０．１０６ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、７５％）：Mp  130.3-132.8  °C;  IR  (CH2Cl2)  2820,  2218,  2161,  1631,  1489,  1435,  1201,  1128,  1041,  805,  695  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.81  (s,  1  H),  7.74  (d,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.68  (d,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.52  (t,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.12  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  7.00  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1  H),  6.96  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  3.98  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.84  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.98  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.90  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.29  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  152.6,  151.6,  135.4,  132.1,  131.8,  131.2  (q,  JCF  =  33.0  Hz),  130.9,  129.17,  129.0  (q,  JCF  =  4.1  Hz),  126.6  (q,  JCF  =  3.6  Hz),  123.8,  123.5  (q,  JCF  =  272.5  Hz),  121.4,  119.8,  88.9,  82.1,  51.9,  51.3,  47.4,  41.9;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４０７．１１３３、実測値４０７．１１３０。
【化１２０】
2019512515.tif 000128
【０２９０】
（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン。ＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）中の１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン（０．１００ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０１０５ｇ、２ｍｏｌ％Ｐｄと等価）およびキノリン（０．０１５ｍＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器を真空下に置き、Ｈ２を充填し（バルーン、４×）、ｒｔにおいて３．５時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（ＥｔＯＡｃ）、合わせたろ液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、透明な無色の固体として（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．０９３２ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、９３％）：Mp  130.3-132.8  °C;  IR  (CH2Cl2)  2918,  1619,  1489,  1440,  1327,  1161,  1096,  1074,  805,  737,  696  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.66  (s,  1  H),  7.59  (t,  J  =  7.6  Hz,  2  H),  7.49  (t,  J  =  7.6  Hz,  1  H),  7.06  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  6.96  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1  H),  6.77  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  6.73  (d,  J  =  12.5  Hz,  1  H),  6.19  (d,  J  =  12.5  Hz,  1  H),  3.80  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.48  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.80  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.49  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.20  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  166.7,  151.7,  136.1,  132.0  (2  C),  131.8,  131.6,  131.4  (q,  JCF  =  30.4  Hz),  130.9,  129.2,  125.2  (q,  JCF  =  4.0  Hz),  125.0  (q,  JCF  =  3.8  Hz),  124.9,  123.8  (q,  JCF  =  272.3  Hz),  123.7,  119.7,  51.4,  51.1,  46.6,  41.5,  17.3;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４０９．１２８９、実測値４０９．１２８９。
【化１２１】
2019512515.tif 000129
【０２９１】
（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）−メタノン。脱気した乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）（予めＡｒを１５分間スパージした）中の、ＣｒＣｌ２（０．１０５ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０５８０ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２ＩＣｌ（８２ｕＬ、０．７０９ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物にＡｒを２分間スパージし、８０℃において２０時間撹拌し、ｒｔに冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、透明な油状物質を得て、これを塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、１：１）、熱シクロヘキサンから再結晶し、母液をデカントし、結晶をヘキサンで洗浄し（２×１ｍＬ）、高真空下で乾燥させて、無色の針状物質として（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（０．０３５６ｇ、０．０８４２ｍｍｏｌ、５９％（ＥＬＳＤにより純度１００％））：Mp  115.6-117.4  °C;  IR  (CH2Cl2)  2914,  2820,  1639,  1593,  1490,  1437,  1225,  1161,  1123,  1074,  806  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.49-7.48  (m,  2  H),  7.40  (t,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.32  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.06  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  6.95  (dd,  J  =  8.0,  2.1  Hz,  1  H),  6.67  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  3.86  (dt,  J  =  13.0,  2.9  Hz,  1  H),  3.74  (dt,  J  =  13.0,  3.2  Hz,  1  H),  3.62-3.56  (m,  1  H),  3.26  (ddd,  J  =  12.4,  9.0,  3.2  Hz,  1  H),  2.79-2.70  (m,  2  H),  2.53  (td,  J  =  9.0,  6.9  Hz,  1  H),  2.26  (ddd,  J  =  9.0,  8.4,  5.9  Hz,  1  H),  2.20  (s,  3  H),  2.10  (ddd,  J  =  11.2,  9.0,  2.4  Hz,  1  H),  1.91  (app  q,  J  =  5.8  Hz,  1  H),  1.41  (td,  J  =  8.4,  5.8  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  166.7,  151.7,  138.7,  131.9,  131.8,  130.9,  130.5,  130.5  (d,  JCF  =  32.2  Hz)  128.7,  125.1  (d,  JCF  =  4.0  Hz),  124.2  (d,  JCF  =  272.2  Hz),  123.6,  123.3  (d,  JCF  =  3.7  Hz),  119.6,  51.7,  51.6,  45.5,  42.2,  24.1,  23.9,  17.3,  10.8;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -62.4  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４２３．１４４６、実測値４２３．１４４３。
【化１２２】
2019512515.tif 000130
【０２９２】
ラセミ体の（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロプロピル）メタノンを、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ（２５０×１０ｍｍ）カラム（３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ）注入量９０μＬ、２０ｍｇ／ｍＬ）において分離して、無色で粘稠性の油状物質として（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（保持時間４．８２分）（ＥＬＳＤにより純度１００％）：[α]19D  -133.5  (c  0.70,  MeOH);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.48  (bs,  2  H),  7.41  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  7.4  Hz,  1  H),  7.06  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.95  (dd,  J  =  8.1,  2.0  Hz,  1  H),  6.67  (d,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  3.89-3.82  (m,  1  H),  3.78-3.71  (m,  1  H),  3.63-3.55  (m,  1  H),  3.31-3.23  (m,  1  H),  2.79-2.69  (m,  2H),  2.53  (td,  J  =  8.4,  7.2  Hz,  1  H),  2.30-2.07  (m,  6  H),  1.92  (q,  J  =  5.4  Hz,  1  H),  1.41  (td,  J  =  8.4,  5.4  Hz,  1  H).鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ；保持時間：５．０分）。
【０２９３】
（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノン（保持時間５．５７分）を無色で粘稠性の油状物質として得た（ＥＬＳＤにより純度１００％）：[α]19D  +133.1  (c  0.65,  MeOH);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.48  (bs,  2  H),  7.41  (t,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.33  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.06  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.95  (dd,  J  =  8.0,  2.0  Hz,  1  H),  6.67  (d,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  3.90-3.82  (m,  1  H),  3.78-3.70  (m,  1  H),  3.64-3.55  (m,  1  H),  3.31-3.23  (m,  1  H),  2.80-2.69  (m,  2  H),  2.53  (td,  J  =  8.4,  6.8  Hz,  1  H),  2.30-2.07  (m,  6  H  ),  1.92  (q,  J  =  5.4  Hz,  1  H),  1.41  (td,  J  =  8.4,  5.4  Hz,  1  H).鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ；保持時間：５．７分）。
【化１２３】
2019512515.tif 000131
【０２９４】
１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（３．６ｍＬ）中の、３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸（０．０７６３ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）および１−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩（０．１００ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、０．３８ｍＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温め、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ピンク色の固体として１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（０．０８１９ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、５２％）：Mp  121.8-125.2  °C;  IR  (CH2Cl2)  2924,  2217,  1633,  1436,  1333,  1310,  1166,  1076,  1042,  695  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.81  (s,  1  H),  7.74  (d,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.67  (d,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.52  (t,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.30  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  7.26  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  7.22  (s,  1  H),  4.00  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.86  (app  t,  J  =  4.8  Hz,  2  H),  3.03  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.93  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.39  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  152.6,  150.9,  136.8,  135.4,  135.4,  131.5,  131.2  (q,  JCF  =  33.0  Hz),  129.2  (s),  129.0  (q,  JCF  =  32.2  Hz),  129.0  (q,  JCF  =  3.9  Hz),  126.6  (q,  JCF  =  3.7  Hz),  124.0  (q,  JCF  =  272.0  Hz),  123.4  (q,  JCF  =  272.3  Hz),  121.3,  120.5  (q,  JCF  =  3.8  Hz),  88.9,  82.0,  51.8,  51.3,  47.4,  41.9,  17.9;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -62.3  (s,  3  F),  -63.0  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ１９Ｆ６Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４４１．１３９６、実測値４４１．１３９１。
【化１２４】
2019512515.tif 000132
【０２９５】
（Ｚ）−１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン。ＥｔＯＡｃ（１．８ｍＬ）中の１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）プロパ−２−イン−１−オン（０．０８００ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液を、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０１９３ｇ、５ｍｏｌ％Ｐｄと等価）で処理した。この反応物をＨ２のバルーン下に置き（３回の真空／充填サイクル）、ｒｔにおいて２日間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（ＥｔＯＡｃ）、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、透明／黄褐色で粘稠性の油状物質として（Ｚ）−１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．０５７２ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、７１％）：IR  (CH2Cl2)  2922,  1621,  1443,  1418,  1329,  1309,  1163,  1076,  1044,  823  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68  (s,  1  H),  7.59  (t,  J  =  7.7  Hz,  2  H),  7.49  (t,  J  =  7.7  Hz,  1  H),  7.27-7.22  (m,  2  H),  7.01  (s,  1  H),  6.74  (d,  J  =  12.5  Hz,  1  H),  6.20  (d,  J  =  12.5  Hz,  1  H),  3.82  (bt,  J  =  4.1  Hz,  2  H),  3.50  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.82  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.47  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.30  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  166.7,  151.0,  136.8,  136.2,  132.0,  131.6,  131.4,  131.2  (q,  JCF  =  32.1  Hz),  129.2,  129.0  (q,  JCF  =  32.3  Hz),  125.2  (q,  JCF  =  3.7  Hz),  125.0  (q,  JCF  =  3.8  Hz),  124.9,  124.1  (q,  JCF  =  271.9  Hz),  123.8  (q,  JCF  =  272.5  Hz),  120.4  (q,  JCF  =  3.9  Hz),  116.0  (q,  JCF  =  3.7  Hz),  51.3,  51.1,  46.6,  41.5,  17.8;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -62.4  (s,  3  F),  -62.7  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２１Ｆ６Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４４３．１５５３、実測値４４３．１５５１。
【化１２５】
2019512515.tif 000133
【０２９６】
（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロプロピル）メタノン。脱気した乾燥ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の、ＣｒＣｌ２（０．０９５５ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０５７３ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを５分間スパージし、Ａｒ雰囲気下、ｒｔにおいてＣＨ２ＩＣｌ（７５ｕＬ、０．６４８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃において２０時間加熱し、ｒｔに冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、透明な油状物質を得て、これを塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、１：１）、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（約１：５）から再結晶し、母液をデカントし、透明な無色の立方体をヘキサンで洗浄し（２×１ｍＬ）、高真空下で乾燥させて、無色の固体として（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（０．０１１５ｇ、０．０２５２ｍｍｏｌ、２０％（ＥＬＳＤにより純度１００％））：Mp  113.4-116.8  °C;  IR  (CH2Cl2)  2914,  2824,  1641,  1418,  1328,  1309,  1163,  1121,  1073  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.47  (bd,  J  =  7.1  Hz,  2  H),  7.41  (t,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.33  (d,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.24  (s,  2  H),  6.92  (s,  1  H),  3.94  (d,  J  =  12.2  Hz,  1  H),  3.79  (d,  J  =  12.2  Hz,  1  H),  3.58  (ddd,  J  =  12.2,  9.2,  3.0  Hz,  1  H),  3.24  (ddd,  J  =  12.2,  9.2,  2.6  Hz,  1  H),  2.77  (td,  J  =  12.2,  3.7  Hz,  2  H),  2.53  (td,  J  =  9.2,  7.0  Hz,  1  H),  2.29  (s,  3  H),  2.28-2.18  (m,  2  H),  2.11-2.05  (m,  1  H),  1.92  (q,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  1.42  (td,  J  =  8.5,  6.0  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  166.7,  151.1,  138.8,  136.9,  131.4,  130.6  (q,  JCF  =  31.2  Hz),  130.5,  129.1  (q,  JCF  =  32.1  Hz),  128.7,  125.1  (q,  JCF  =  3.7  Hz),  124.2  (q,  JCF  =  272.3  Hz,  2  C),  123.2  (q,  JCF  =  3.8  Hz),  120.4  (q,  JCF  =  3.8  Hz),  116.1  (q,  JCF  =  3.7  Hz),  51.7  (2  C),  45.6,  42.2,  24.2,  24.0,  17.8,  10.9;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -62.4  (s,  3  H),  -62.6  (s,  3  H);  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２３Ｆ６Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４５７．１７０９、実測値４５７．１７０４。
【化１２６】
2019512515.tif 000134
【０２９７】
１−（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（４．７ｍＬ）中の、３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオール酸（０．１００ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩（０．１５５ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、０．４９ｍＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温め、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、粗生成物を得たが、これにはピペラジン出発物質が混入していた（約１０％）。この生成物を熱無水ＥｔＯＨに溶解し、次いで、冷凍庫（−２０℃）内で一晩保管して、結晶化を促した。上清を除去し、結晶をヘキサンで洗浄し、次いで、高真空下で一晩乾燥させて、無色の固体として１−（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（０．１６８ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、７８％）：Mp  87.6-91.2  °C;  IR  (CH2Cl2)  2921,  2827,  2222,  1633,  1596,  1436,  1332,  1309,  1121,  1034,  695  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.78  (s,  1  H),  7.71  (d,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.65  (d,  J  =  8.5  Hz,  1  H),  7.56  (d,  J  =  8.5  Hz,  1  H),  7.50  (t,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.26-7.22  (m,  2  H),  3.95  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.81  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.99  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.92  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  152.6,  138.8,  135.4,  131.2  (q,  JCF  =  33.0  Hz),  129.2,  129.0  (q,  JCF  =  3.7  Hz),  128.6  (q,  JCF  =  5.4  Hz),  126.6  (q,  JCF  =  3.7  Hz),  125.8  (q,  JCF  =  29.5  Hz),  125.7,  124.7,  123.5  (q,  JCF  =  273.0  Hz),  123.2  (q,  JCF  =  272.5  Hz),  121.3,  88.9,  82.0,  53.6,  52.7,  47.4,  41.8;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -60.3  (s,  3  F),  -63.0  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４６１．０８５０、実測値４６１．０８４９。
【化１２７】
2019512515.tif 000135
【０２９８】
（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）−メタノン。ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）中の、１−（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）プロパ−２−イン−１−オン（０．０６８４ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液を、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０１５８ｇ、５ｍｏｌ％Ｐｄと等価）で処理した。この反応物をＨ２のバルーン下に置き（３回の真空／充填サイクル）、ｒｔにおいて３日間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（ＥｔＯＡｃ）、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、無色の固体として（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．０５１２ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）。
【０２９９】
脱気した乾燥ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の、ＣｒＣｌ２（０．８１６ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０５１２ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを５分間スパージし、ｒｔにおいてＣＨ２ＩＣｌ（０．０６４ｍＬ、０．５５３ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃において２日間加熱し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、透明な油状物質を得て、これを塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶出）、濃縮し、高真空下で乾燥させて、透明な無色の油状物質として（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（０．０４０９ｇ、０．０８５８ｍｍｏｌ、５９％（２ステップ）（ＥＬＳＤにより純度１００％））：IR  (CH2Cl2)  2918,  1641,  1596,  1437,  1327,  1120,  1032,  809,  702  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.54-7.50  (m,  3  H),  7.44  (t,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.34  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.20  (dd,  J  =  8.5,  1.4  Hz,  1  H),  6.87  (d,  J  =  1.6  Hz,  1  H),  4.02  (d,  J  =  13.0  Hz,  1  H),  3.80  (d,  J  =  13.0  Hz,  1  H),  3.51  (ddd,  J  =  12.8,  9.8,  3.0  Hz,  1  H),  3.13  (ddd,  J  =  12.5,  9.8,  2.7  Hz,  1  H),  2.73  (td,  J  =  7.7,  3.6  Hz,  2  H),  2.52  (td,  J  =  9.0,  7.0  Hz,  1  H),  2.25  (ddd,  J  =  9.0,  8.4,  6.0  Hz,  1  H),  2.21-2.15  (m,  1  H),  1.97-1.90  (m,  2  H),  1.42  (td,  J  =  8.4,  6.0  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  166.6,  152.7,  138.9,  138.7,  130.6  (q,  JCF  =  32.1  Hz),  130.5,  128.7,  128.3  (q,  JCF  =  5.4  Hz),  125.8  (q,  JCF  =  29.4  Hz),  125.6,  125.1  (q,  JCF  =  3.8  Hz),  124.6,  124.2  (q,  JCF  =  272.4  Hz),  123.5  (q,  JCF  =  272.9  Hz),  123.2  (q,  JCF  =  3.7  Hz),  53.5,  53.0,  45.5,  42.1,  24.3,  23.9,  10.9;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -60.4  (s,  3  F),  -62.4  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４７７．１１６３、実測値４７７．１１６６。
【化１２８】
2019512515.tif 000136
【０３００】
１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（３．７ｍＬ）中の、３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロピオール酸（０．１００ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）および１−（１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン塩酸塩（０．０９９９ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、０．３９ｍＬ、０．５５１ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温め、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、薄黄色の泡沫状物質として１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（０．１２７ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、７４％）：IR  (CHCl3)  2981,  2222,  1627,  1490,  1432,  1275,  832,  792,  727  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.76  (d,  J  =  8.8  Hz,  2  H),  7.64  (d,  J  =  8.8  Hz,  2  H),  7.11  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  6.99  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1  H),  6.95  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  3.96  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.84  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.97  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.89  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.29  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  154.4  (quint,  JCF  =  18.3  Hz),  152.4,  151.6,  132.4,  132.1,  131.9,  131.0,  126.2  (quint,  JCF  =  4.6  Hz),  124.1,  123.8,  119.8,  88.2,  83.2,  51.9,  51.3,  47.4,  42.0,  17.3;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  83.0  (quint,  J  =  150.3  Hz,  1  F),  62.4  (d,  J  =  150.3  Hz,  4  F);  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４６５．０８２１、実測値４６５．０８１９。
【化１２９】
2019512515.tif 000137
【０３０１】
（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）−シクロプロピル）メタノン。ＥｔＯＡｃ（１．８ｍＬ）中の１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン（０．０８５０ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液を、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０１９５ｇ、５ｍｏｌ％Ｐｄと等価）で処理した。この反応物をＨ２のバルーン下に置き（３回の真空／充填サイクル）、ｒｔにおいて２日間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（ＥｔＯＡｃ）、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、無色の固体として（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．０８１１ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）。
【０３０２】
脱気した乾燥ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中の、ＣｒＣｌ２（０．１２６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０８００ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを５分間スパージし、ｒｔにおいてＣＨ２ＩＣｌ（０．１０ｍＬ、０．８５７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃において２日間加熱し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、透明な油状物質を得て、これを塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、１：１）、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、無色の固体として（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）−メタノンを得た（０．０４５１ｇ、０．０９３８ｍｍｏｌ、５２％（２ステップ）（ＥＬＳＤにより純度１００％））：Mp  169.8-172.0  °C;  IR  (CH2Cl2)  2919,  1639,  1490,  1466,  1438,  1225,  1035,  835,  750  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.66  (d,  J  =  8.6  Hz,  2  H),  7.25  (d,  J  =  8.6  Hz,  2  H),  7.06  (dd,  J  =  8.1,  0.4  Hz,  1  H),  6.95  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1  H),  6.69  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  3.82  (bd,  J  =  14.0  Hz,  1  H),  3.70-3.58  (m,  2  H),  3.33  (ddd,  J  =  12.4,  8.9,  3.0  Hz,  1  H),  2.75  (tdd,  J  =  14.0,  7.7,  3.4  Hz,  2  H),  2.50  (td,  J  =  8.9,  7.0  Hz,  1  H),  2.32-2.23  (m,  2  H),  2.20  (s,  3  H),  2.10  (ddd,  J  =  11.1,  8.2,  3.0  Hz,  1  H),  1.91  (q,  J  =  6.3  Hz,  1  H),  1.44  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  166.5,  152.1  (quint,  JCF  =  17.3  Hz),  151.6,  141.9,  131.9  (2  C),  130.9,  127.7,  125.7  (quint,  JCF  =  4.6  Hz),  123.7,  119.5,  51.9,  51.5,  45.5,  42.2,  24.6,  23.7,  17.3,  11.3;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  84.8  (quint,  J  =  150.4  Hz,  1  F),  63.2  (d,  J  =  150.4  Hz,  4  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ５Ｎ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４８１．１１３４、実測値４８１．１１３４。
【化１３０】
2019512515.tif 000138
【０３０３】
ラセミ体の（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）−シクロプロピル）メタノンを、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ（２５０×１０ｍｍ）カラム（３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ）注入量９０μＬ、２０ｍｇ／ｍＬ）において分離して、無色で粘稠性の油状物質として（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（保持時間５．１４分）（ＥＬＳＤにより純度１００％）：[α]17D  -134.2  (c  0.60,  MeOH);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.66  (d,  J  =  8.7  Hz,  2  H),  7.26  (重なる,  2  H),  7.06  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  6.96  (dd,  J  =  8.1,  1.8  Hz,  1  H),  6.70  (d,  J  =  1.8  Hz,  1  H),  3.87-3.79  (m,  1  H),  3.73-3.58  (m,  3  H),  3.38-3.31  (m,  1  H),  2.81-2.70  (m,  2  H),  2.50  (q,  J  =  8.7  Hz,  1  H),  2.33-2.24  (m,  2  H),  2.20  (s,  3  H),  2.16-2.08  (m,  1  H),  1.91  (q,  J  =  5.7  Hz,  1  H),  1.44  (td,  J  =  8.1,  5.7  Hz,  1  H).鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ；保持時間：５．１分）。
【０３０４】
（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）−メタノン（保持時間６．５７分）を無色で粘稠性の油状物質として得た（ＥＬＳＤにより純度１００％）：[α]17D  +136.3  (c  0.59,  MeOH);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.66  (d,  J  =  8.7  Hz,  2  H),  7.26-7.24  (重なる,  2  H),  7.06  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  6.96  (dd,  J  =  8.4,  1.8  Hz,  1  H),  6.70  (d,  J  =  1.8  Hz,  1  H),  3.85-3.78  (m,  1  H),  3.67-3.61  (m,  2  H),  3.39-3.30  (m,  1  H),  2.81-2.70  (m,  2  H),  2.50  (q,  J  =  8.7  Hz,  1  H),  2.33-2.24  (m,  2  H),  2.20  (s,  3  H),  2.16-2.10  (m,  1  H),  1.91  (q,  J  =  5.7  Hz,  1  H),  1.44  (td,  J  =  8.4,  5.7  Hz,  2  H).鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ；保持時間：６．５分）。
【化１３１】
2019512515.tif 000139
【０３０５】
１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（３．７ｍＬ）中の、３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロピオール酸（０．１００ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）および１−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩（０．１１３ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、０．３９ｍＬ、０．５５１ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温め、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄褐色の泡沫状物質として１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（０．１３９ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、７６％）：IR  (CH2Cl2)  2920,  2222,  1632,  1418,  1340,  1310,  1279,  1122,  839,  793  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.75  (d,  J  =  8.8  Hz,  2  H),  7.63  (d,  J  =  8.8  Hz,  2  H),  7.31-7.25  (m,  2  H),  7.21  (s,  1  H),  3.98  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.85  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.02  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.92  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.38  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  154.3  (quint,  JCF  =  18.1  Hz),  152.4,  150.9,  136.8,  132.4,  131.5,  129.0  (q,  JCF  =  32.1  Hz),  126.2  (quint,  JCF  =  4.6  Hz),  124.1  (q,  JCF  =  272.1  Hz),  124.0,  120.5  (q,  JCF  =  3.8  Hz),  116.0  (q,  JCF  =  3.6  Hz),  88.2,  83.1,  51.8,  51.3,  47.4,  41.9,  17.8;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  83.0  (quint,  J  =  150.4  Hz,  1  F),  62.4  (d,  J  =  150.2  Hz,  4  F),  -62.3  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ１９Ｆ８Ｎ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４９９．１０８５、実測値４９９．１０８６。
【化１３２】
2019512515.tif 000140
【０３０６】
（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）−フェニル）シクロプロピル）メタノン（ＪＫＪ７４１．０４０）。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−（４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン（０．１００ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液を、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０２１４ｇ、５ｍｏｌ％Ｐｄと等価）で処理した。この反応物をＨ２のバルーン下に置き（３回の真空／充填サイクル）、ｒｔにおいて２日間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（ＥｔＯＡｃ）、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、無色の泡沫状物質として（Ｚ）−１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．０７６５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、７６％（９２％ｂｒｓｍ）。
【０３０７】
無水ＣｒＣｌ２（０．１１１ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥させた５ｍＬのマイクロ波バイアルを、無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｚ）−１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０７５０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、この混合物にＡｒを１５分間スパージし、Ａｒ雰囲気下、ｒｔにおいてＣＨ２ＩＣｌ（０．０８７ｍＬ、０．７４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃において２日間撹拌した。この反応物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えることによって反応停止させ、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、透明な油状物質として生成物を得た。この生成物を塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶出）、無色の固体になるまで濃縮した。この固体を熱シクロヘキサンから再結晶した（２×）。上清を除去し、結晶をｒｔにおいてシクロヘキサン（ｒｔ、２×１ｍＬ）およびヘキサン（２×１ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、無色の固体として生成物を得た（０．０１７６ｇ、０．０３４２ｍｍｏｌ、１８％（２ステップ）（ＥＬＳＤにより純度１００％））：Mp  122.1-125.8  °C;  IR  (CH2Cl2)  2919,  1638,  1417,  1338,  1308,  1120,  824,  749  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.65  (d,  J  =  8.8  Hz,  2  H),  7.26-7.24  (m,  5  H),  6.96  (s,  1  H),  3.85  (bd,  J  =  13.0  Hz,  1  H),  3.72-3.60  (m,  2  H),  3.38-3.32  (m,  1  H),  2.86-2.75  (m,  2  H),  2.51  (td,  J  =  8.9,  7.0  Hz,  1  H),  2.32-2.26  (m,  5  H),  2.14  (ddd,  J  =  11.0,  8.6,  2.6  Hz,  1  H),  1.92  (q,  J  =  6.2  Hz,  1  H),  1.45  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  166.5,  152.2  (quint,  JCF  =  17.4  Hz),  150.9,  141.8,  136.7,  131.4,  129.1  (q,  JCF  =  32.1  Hz),  127.7,  125.7,  125.7  (quint,  JCF  =  4.6  Hz),  124.0  (q,  JCF  =  271.9  Hz),  120.4  (q,  JCF  =  3.9  Hz),  115.7  (q,  JCF  =  3.8  Hz),  51.9,  51.4,  45.5,  42.2,  24.6,  23.7,  17.9,  11.3;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  84.6  (quint,  J  =  149.9  Hz,  1  F),  63.0  (d,  J  =  149.8  Hz,  4  F),  -62.4  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２３Ｆ８Ｎ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値５１５．１３９８、実測値５１５．１３７８。
【化１３３】
2019512515.tif 000141
【０３０８】
ラセミ体の（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）メタノンを、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ（２５０×１０ｍｍ）カラム（３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ）注入量（９０μＬ、２０ｍｇ／ｍＬ）において分離して、無色で粘稠性の油状物質として（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）−シクロプロピル）メタノンを得た（保持時間３．４０分）（ＥＬＳＤにより純度１００％）：[α]17D  -119.1  (c  0.79,  MeOH);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.66  (d,  J  =  8.7  Hz,  2  H),  7.25  (d,  J  =  8.7  Hz,  3  H),  6.97  (s,  1  H),  3.89-3.80  (m,  1  H),  3.72-3.60  (m,  2  H),  3.40-3.31  (m,  1  H),  2.86-2.74  (m,  2  H),  2.50  (q,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  2.33-2.25  (m,  5  H),  2.18-2.12  (m,  1  H),  1.92  (q,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  1.44  (td,  J  =  8.4,  6.0  Hz,  1  H).鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ；保持時間：３．３分）。
【０３０９】
（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）−フェニル）シクロプロピル）メタノン（保持時間３．６５分）を無色で粘稠性の油状物質として得た（ＥＬＳＤにより純度１００％）：[α]17D  +117.0  (c  0.87,  MeOH);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.66  (d,  J  =  8.7  Hz,  2  H),  7.26  (d,  J  =  8.7  Hz,  3  H),  6.97  (s,  1  H),  3.88-3.82  (m,  2  H),  3.69-3.63  (m,  3  H),  3.40-3.31  (m,  2  H),  2.89-2.70  (m,  3  H),  2.50  (q,  J  =  8.4  Hz,  2  H),  2.34-2.25  (m,  5  H),  2.20-2.12  (m,  1  H),  1.92  (q,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  1.44  (td,  J  =  8.4,  6.0  Hz,  1  H).鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ；保持時間：３．７分）。
【化１３４】
2019512515.tif 000142
【０３１０】
１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（３．７ｍＬ）中の、３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロピオール酸（０．１００ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）および１−（１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン塩酸塩（０．０９９９ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、０．３９ｍＬ、０．５５１ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温めた。この反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、薄黄色の固体として１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（０．１１３ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、６６％）：Mp  127.9-133.0  °C;  IR  (CHCl3)  2921,  2219,  1627,  1432,  1288,  1223,  1041,  838,  797,  728  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.94  (t,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  7.80  (ddd,  J  =  8.4,  2.0,  0.8  Hz,  1  H),  7.69  (d,  J  =  7.7  Hz,  1  H),  7.49  (t,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  7.11  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  6.99  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1  H),  6.96  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  3.97  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.84  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.98  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.89  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.29  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  153.8  (quint,  JCF  =  18.5  Hz),  152.4,  151.6,  135.1,  132.1,  131.9,  131.0,  129.7  (quint,  JCF  =  7.1  Hz),  129.0,  127.3  (quint,  JCF  =  4.5  Hz),  123.8,  121.6,  119.8,  88.4,  82.3,  51.9,  51.3,  47.4,  42.0,  17.3;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  82.9  (quint,  J  =  150.6  Hz,  1  F),  62.6  (d,  J  =  150.5  Hz,  4  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４６５．０８２１、実測値４６５．０８２１。
【化１３５】
2019512515.tif 000143
【０３１１】
（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）メタノン。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン（０．０９３０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液を、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０２１３ｇ、５ｍｏｌ％Ｐｄと等価）で処理した。この反応物をＨ２のバルーン下に置き（３回の真空／充填サイクル）、ｒｔにおいて３日間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（ＥｔＯＡｃ）、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、無色の固体として（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．０４７０ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）。
【０３１２】
ＣｒＣｌ２（０．０７４２ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥させた５ｍＬのマイクロ波バイアルに、脱気した乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０４７０ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物にＡｒを１５分間スパージし、ｒｔにおいてＣＨ２Ｉｃｌ（０．０５８ｍＬ、０．５０３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃において２日間加熱した。この反応物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、透明な油状物質として生成物を得た。この生成物を塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、１：１）、濃縮し、高真空下で乾燥させて、無色の固体として（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（０．０１８２ｇ、０．０３７８ｍｍｏｌ、１９％（２ステップ）（ＥＬＳＤにより純度１００％））：Mp  112.9-116.1  °C;  IR  (CH2Cl2)  2854,  1640,  1490,  1439,  1225,  1036,  841  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.62-7.59  (m,  2  H),  7.38  (t,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  7.29  (d,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.06  (d,  J  =  8.5  Hz,  1  H),  6.95  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1  H),  6.70  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  3.84  (bd,  J  =  12.8  Hz,  1  H),  3.76-3.71  (m,  1  H),  3.61  (ddd,  J  =  12.8,  8.9,  3.2  Hz,  1  H),  3.29  (ddd,  J  =  12.8,  9.0,  3.1  Hz,  1  H),  2.80-2.71  (m,  2  H),  2.53  (td,  J  =  8.9,  6.9  Hz,  1  H),  2.31-2.23  (m,  2  H),  2.20  (s,  3  H),  2.15-2.09  (m,  1  H),  1.91  (q,  J  =  6.2  Hz,  1  H),  1.43  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  166.6,  153.9  (quint,  JCF  =  16.8  Hz),  151.8,  139.0,  132.0,  131.8,  131.0,  130.2,  128.6,  125.9  (quint,  JCF  =  4.5  Hz),  124.0  (quint,  JCF  =  4.6  Hz),  123.7,  119.7,  51.8,  51.6,  45.6,  42.2,  24.1,  24.0,  17.3,  11.0;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  84.7  (quint,  J  =  150.1  Hz,  1  F),  62.9  (d,  J  =  149.9  Hz,  4  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ５Ｎ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４８１．１１３４、実測値４８１．１１３３。
【化１３６】
2019512515.tif 000144
【０３１３】
１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）−プロパ−２−イン−１−オン。０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（３．７ｍＬ）中の、３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロピオール酸（０．１００ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）および１−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩（０．１１３ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、０．３９ｍＬ、０．５５１ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温め、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄褐色の泡沫状物質として１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（０．１５０ｇ、０．３００ｍｍｏｌ、８２％）：IR  (CH2Cl2)  2919,  2825,  2219,  1629,  1418,  1309,  1152,  1119,  840,  797,  730  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.94  (t,  J  =  1.8  Hz,  1  H),  7.81  (dt,  J  =  8.2,  1.1  Hz,  1  H),  7.70  (d,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.50  (t,  J  =  8.2  Hz,  1  H),  7.29  (q,  J  =  7.8  Hz,  2  H),  7.22  (s,  1  H),  4.00  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.87  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.04  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.94  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.39  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  153.8  (quint,  JCF  =  18.2  Hz),  152.5,  150.9,  136.8,  135.1,  131.6,  129.7  (quint,  JCF  =  4.7  Hz),  129.1  (q,  JCF  =  32.3  Hz),  129.1,  127.4  (quint,  JCF  =  4.7  Hz),  124.1  (q,  JCF  =  271.8  Hz),  121.5,  120.6  (q,  JCF  =  3.9  Hz),  116.1  (q,  JCF  =  3.6  Hz),  88.4,  82.3,  51.9,  51.3,  47.4,  42.0,  17.9;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  82.9  (quint,  J  =  150.6  Hz,  1  F),  62.6  (d,  J  =  150.4  Hz,  4  F),  -62.3  (s,  3  F);  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ１９Ｆ８Ｎ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４９９．１０８５、実測値４９９．１０８６。
【化１３７】
2019512515.tif 000145
【０３１４】
（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）メタノン。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン（０．１００ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液を、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０２１４ｇ、５ｍｏｌ％Ｐｄと等価）で処理した。この反応物をＨ２のバルーン下に置き（３回の真空／充填サイクル）、ｒｔにおいて２日間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（ＥｔＯＡｃ）、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、無色の泡沫状物質として（Ｚ）−１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．０９３８ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）。
【０３１５】
脱気した乾燥ＴＨＦ（１．９ｍＬ）（Ａｒを１５分間スパージすることによって脱気した）中の、ＣｒＣｌ２（０．１３８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０９３８ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔにおいてＣＨ２ＩＣｌ（０．１１ｍＬ、０．９３７ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃において２日間加熱し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製し、塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、１：１）、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、薄黄色の油状物質として（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）−フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（０．０６４１ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、６２％（２ステップ）（ＥＬＳＤにより純度１００％））：IR  (CH2Cl2)  2917,  1638,  1438,  1417,  1337,  1307,  1120,  835,  758  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.62-7.58  (m,  2  H),  7.38  (t,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.30  (d,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.24-7.21  (m,  2  H),  6.96  (s,  1  H),  3.93  (d,  J  =  13.0  Hz,  1  H),  3.79  (dt,  J  =  13.0,  3.8  Hz,  1  H),  3.60  (ddd,  J  =  12.6,  9.2,  3.1  Hz,  1  H),  3.25  (ddd,  J  =  12.6,  9.2,  3.0  Hz,  1  H),  2.79  (ddt,  J  =  20.7,  11.9,  3.8  Hz,  2  H),  2.53  (td,  J  =  8.9,  6.9  Hz,  1  H),  2.31-2.20  (m,  5  H),  2.16-2.10  (m,  1  H),  1.92  (q,  J  =  6.2  Hz,  1  H),  1.43  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  166.5,  153.9  (quint,  JCF  =  16.9  Hz),  151.0,  139.0,  136.8,  131.3,  130.3,  129.0  (q,  JCF  =  33.1  Hz),  128.5,  125.7  (quint,  JCF  =  4.6  Hz),  124.2  (q,  JCF  =  272.0  Hz),  123.9  (quint,  JCF  =  4.6  Hz),  120.3  (q,  JCF  =  3.9  Hz),  115.9  (q,  JCF  =  3.6  Hz),  51.7,  51.6,  45.5,  42.2,  24.0  (2  C),  24.0,  17.8,  10.9;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  84.5  (quint,  J  =  150.0  Hz,  1  F),  62.7  (d,  J  =  149.8  Hz,  4  F),  -62.4  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２３Ｆ８Ｎ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値５１５．１３９８、実測値５１５．１３８０。
【化１３８】
2019512515.tif 000146
【０３１６】
ラセミ体の（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−９７−イペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）メタノン（（４−（２−ｍｅｔｈｙｌ−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−９７−ｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｙｌ）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３−（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−λ６−ｓｕｌｆａｎｅｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ）を、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ（２５０×１０ｍｍ）カラム（３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ）注入量９０μＬ、２０ｍｇ／ｍＬ）において分離して、無色で粘稠性の油状物質として（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）−シクロプロピル）メタノンを得た（保持時間３．２５分）（ＥＬＳＤにより純度１００％）：  [α]18D  -104.7  (c  0.84,  MeOH);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.62-7.58  (m,  2  H),  7.38  (t,  J  =  7.7  Hz,  1  H),  7.31-7.24  (m,  3  H),  6.96  (s,  1  H),  3.94-3.89  (m,  1  H),  3.81-3.75  (m,  1  H),  3.65-3.56  (m,  1  H),  3.31-3.22  (m,  1  H),  2.84-2.74  (m,  2  H),  2.53  (td,  J  =  9.3,  6.9  Hz,  1  H),  2.32-2.21  (m,  5  H),  2.19-2.11  (m,  1  H),  1.93  (q,  J  =  5.7  Hz,  1  H),  1.43  (td,  J  =  8.4,  5.7  Hz,  1  H).鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ；保持時間：３．３分）。
【０３１７】
（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）−シクロプロピル）メタノン（保持時間３．６０分）を無色で粘稠性の油状物質として得た（ＥＬＳＤにより純度１００％）：[α]18D  +103.4  (c  0.87,  MeOH);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.54-7.81  (m,  2  H),  7.62-7.59  (m,  2  H),  7.38  (t,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.31-7.24  (m,  3  H),  6.96  (s,  1  H),  3.94-3.88  (m,  1  H),  3.81-3.75  (m,  1  H),  3.65-3.56  (m,  1  H),  3.31-3.22  (m,  1  H),  2.84-2.74  (m,  2  H),  2.53  (td,  J  =  9.0,  7.2  Hz,  1  H),  2.32-2.22  (m,  5  H),  2.18-2.11  (m,  1  H),  1.93  (q,  J  =  5.7  Hz,  1  H),  1.43  (td,  J  =  8.4,  5.7  Hz,  1  H).鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；３０％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ；保持時間：３．６分）。
【化１３９】
2019512515.tif 000147
【０３１８】
１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−オン。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル３−（５−クロロピリジン−２−イル）プロピオネート（０．５００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物をｒｔにおいて３時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、無色の固体として生成物を得た（０．４２２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）。この固体を、さらに精製せずにカップリング反応を行った。
【０３１９】
０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍＬ）中の、３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピオン酸（０．４２２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および１−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩（０．６６１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．８３ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）（２．１ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（４ｇカラム、１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、薄黄色の固体として生成物を得た（０．７８１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、８１％（２ステップ））：Mp  110.7-113.5  °C;  IR  (CH2Cl2)  3652,  2981,  2890,  1635,  1382,  1337,  1240,  1150,  1087,  956  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.85  (dd,  J  =  1.6,  0.6  Hz,  1  H),  8.04  (ddd,  J  =  8.2,  1.6,  0.6  Hz,  1  H),  7.72  (dd,  J  =  8.2,  0.6  Hz,  1  H),  7.32-7.26  (m,  2  H),  7.21  (s,  1  H),  3.99  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.87  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.04  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.95  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.39  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  152.5,  152.0,  150.8,  148.2  (q,  JCF  =  35.3  Hz),  140.7,  136.8,  131.6,  129.1  (q,  JCF  =  32.3  Hz),  124.1  (q,  JCF  =  272.1  Hz),  121.0  (q,  JCF  =  274.4  Hz),  120.7,  120.6  (q,  JCF  =  3.9  Hz),  120.0  (q,  JCF  =  2.8  Hz),  116.1  (q,  JCF  =  3.6  Hz),  85.6,  51.8,  51.3,  47.4,  42.0,  17.9;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -62.3  (s,  3  F).  -68.2  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ１８Ｆ６Ｎ３Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４４２．１３４９、実測値４４２．１３４５。
【化１４０】
2019512515.tif 000148
【０３２０】
（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）メタノン。ｒｔのＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）中の１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−オン（０．７２０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、キノリン（１．０ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．０３４７ｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％Ｐｄと等価）で処理し、この反応物をＨ２の雰囲気下（３×充填サイクル）で４時間撹拌した。ＴＬＣによる解析（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）は、出発物質がほとんど消費されたことを示した。この反応物をろ過し（ＥｔＯＡｃで溶出）、ろ液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し（３×３０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１からＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色／オレンジ色の油状物質として（Ｚ）−１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．６４０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）。
【０３２１】
脱気した乾燥ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の、ＣｒＣｌ２（１．０６ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．６４０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを５分間スパージし、Ａｒ雰囲気下、ｒｔにおいてＣＨ２ＩＣｌ（０．８３ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を８０℃において２日間撹拌し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（４：１、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（ＥｔＯＡｃで溶出）、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、オレンジ色の油状物質として（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）メタノンを得た（０．２８０ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ、３７％（２ステップ）（ＥＬＳＤにより純度１００％））：IR  (CH2Cl2)  2981,  1640,  1418,  1339,  1309,  1166,  1126,  1035,  828  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.64  (s,  1  H),  7.60  (t,  J  =  2.0  Hz,  2  H),  7.24  (t,  J  =  2.0  Hz,  2  H),  7.02  (s,  1  H),  3.78-3.65  (m,  3  H),  3.53-3.46  (m,  1  H),  2.92-2.87  (m,  1  H),  2.80-2.75  (m,  1  H),  2.59-2.53  (m,  1  H),  2.47-2.35  (m,  4  H),  2.30  (s,  3  H),  1.95  (q,  J  =  5.6  Hz,  1  H),  1.49  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H).;  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  166.4,  150.8,  150.5,  146.3  (q,  JCF  =  34.8  Hz),  136.9,  136.7,  135.5,  131.4,  129.1  (q,  JCF  =  32.2  Hz),  124.1  (q,  JCF  =  272.1  Hz),  121.6  (q,  JCF  =  273.7  Hz),  120.4  (q,  JCF  =  3.9  Hz),  119.8  (q,  JCF  =  2.6  Hz),  115.9  (q,  JCF  =  3.7  Hz),  52.0,  51.5,  45.6,  42.3,  23.7,  21.5,  17.9,  11.0;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -62.4  (s,  3  F),  -67.8  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２２Ｆ６Ｎ３Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４５８．１６６２、実測値４５８．１６６０。
【化１４１】
2019512515.tif 000149
【０３２２】
ラセミ体の（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）メタノンを、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ（２５０×１０ｍｍ）カラム（１５％メタノール／ＣＯ２、７ｍＬ／分、２２０ｎｍ、ｐ＝１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中２０ｍｇ／ｍＬ）において分離して、無色の固体として（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）メタノンを得た（保持時間７．６５分）（ＥＬＳＤにより純度１００％）：[α]19D  -134.8  (c  0.90,  MeOH);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.64  (s,  1  H),  7.60  (s,  2  H),  7.26  (s,  4  H),  7.04  (s,  1  H),  3.75-3.64  (m,  3  H),  3.55-3.47  (m,  1  H),  2.94-2.87  (m,  1  H),  2.82-2.74  (m,  1  H),  2.56  (q,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  2.49-2.34  (m,  3  H),  2.31  (s,  3  H),  1.96  (q,  J  =  5.8  Hz,  1  H),  1.50  (td,  J  =  8.4,  5.8  Hz,  1  H).鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；１５％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ；保持時間：７．８分）。
【０３２３】
（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−シクロプロピル）メタノン（保持時間８．３８分）を無色の固体として得た（ＥＬＳＤにより純度１００％）：[α]19D  +128.2  (c  1.08,  MeOH);  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.64  (s,  1  H),  7.60  (s,  2  H),  7.26  (s,  2  H),  7.04  (s,  1  H),  3.77-3.63  (m,  3  H),  3.55-3.47  (m,  1  H),  2.93-2.87  (m,  1  H),  2.81-2.75  (m,  1  H),  2.61-2.52  (m,  1  H),  2.50-2.35  (m,  2  H),  2.31  (s,  3  H),  1.96  (q,  J  =  5.8  Hz,  1  H),  1.50  (td,  J  =  8.4,  5.8  Hz,  1  H).鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；１５％メタノール：ＣＯ２、７ｍＬ／分、ｐ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ；保持時間：８．４分）。
【化１４２】
2019512515.tif 000150
【０３２４】
１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中の、３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロピオール酸（０．０７５０ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン塩酸塩（０．１３４ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、０．４８ｍＬ、０．６７７ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温め、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色の固体として１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（０．０６２０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、３８％）：Mp  114.4-116.0  °C;  IR  (CH2Cl2)  2919,  2197,  1643,  1593,  1489,  1426,  1224,  1025,  806  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.24  (d,  J  =  3.6  Hz,  1  H),  7.10  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  6.98  (dd,  J  =  8.1,  1.9  Hz,  1  H),  6.94  (d,  J  =  1.9  Hz,  1  H),  6.69  (dd,  J  =  3.6,  0.8  Hz,  1  H),  3.91  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.81  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.94  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.86  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.49  (s,  3  H),  2.28  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  153.1,  151.7,  145.5,  135.7,  132.0,  131.8,  130.9,  125.8,  123.6,  119.7,  117.4,  85.4,  84.5,  51.8,  51.3,  47.2,  41.8,  17.4,  15.5;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３５９．０９７９、実測値３５９．０９７８。
【化１４３】
2019512515.tif 000151
【０３２５】
（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＥｔＯＡｃ（１．７ｍＬ）中の１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−オン（０．０６２０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液を、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．００７３５ｇ、２ｍｏｌ％Ｐｄと等価）およびキノリン（１０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物をＨ２のバルーン下に置き（４回の真空／充填サイクル）、ｒｔにおいて６時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（ＥｔＯＡｃ）、合わせたろ液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色の固体として（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．０２６３ｇ、０．０７２９ｍｍｏｌ、４２％（ＥＬＳＤにより純度１００％））：Mp  113.2-116.4  °C;  IR  (CH2Cl2)  2917,  2818,  1643,  1593,  1489,  1435,  1226,  1039,  805  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.09  (dd,  J  =  8.1,  0.8  Hz,  1  H),  6.98-6.95  (m,  2  H),  6.90  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  6.75  (d,  J  =  12.4  Hz,  1  H),  6.67  (dq,  J  =  3.5,  1.1  Hz,  1  H),  5.88  (d,  J  =  12.4  Hz,  1  H),  3.87  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.67  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.90  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.78  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.48  (d,  J  =  0.8  Hz,  3  H),  2.26  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  166.9,  151.9,  143.7,  135.9,  132.0,  131.7,  131.2,  130.9,  128.6,  125.2,  123.6,  119.7,  117.2,  51.7,  51.3,  46.6,  41.7,  17.4,  15.5;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３６１．１１３６、実測値３６１．１１３５。
【化１４４】
2019512515.tif 000152
【０３２６】
（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロプロピル）−メタノン。脱気した乾燥ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の、ＣｒＣｌ２（０．０５１１ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０２５０ｇ、０．０６９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを５分間スパージし、ｒｔにおいてＣＨ２ＩＣｌ（４０ｕＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃において２０時間加熱し、ｒｔに冷却し、合わせ、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色の油状物質として生成物を得た。この生成物を塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶出）、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、薄黄色の油状物質として（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロプロピル）メタノンを得た（０．０１５４ｇ、０．０４１１ｍｍｏｌ、５９％（ＥＬＳＤにより純度１００％））：IR  (CH2Cl2)  2918,  1643,  1593,  1490,  1462,  1436,  1226,  1029,  802  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.08  (dd,  J  =  8.1,  0.4  Hz,  1  H),  6.97  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1  H),  6.79  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  6.57-6.55  (m,  2  H),  3.96  (d,  J  =  13.0  Hz,  1  H),  3.85  (dt,  J  =  13.0,  3.5  Hz,  1  H),  3.63  (ddd,  J  =  13.0,  8.9,  3.5  Hz,  1  H),  3.34  (ddd,  J  =  13.0,  9.0,  3.2  Hz,  1  H),  2.79  (ddt,  J  =  19.3,  11.2,  4.1  Hz,  2H),  2.52  (td,  J  =  8.9,  6.8  Hz,  1  H),  2.45-2.36  (m,  5  H),  2.24  (s,  3  H),  2.16  (ddd,  J  =  8.9,  8.2,  6.3  Hz,  1  H),  1.77  (td,  J  =  6.3,  5.6  Hz,  1  H),  1.38  (ddd,  J  =  8.9,  8.2,  5.6  Hz,  1  H).13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  167.2,  152.1,  138.2,  137.5,  131.9,  131.7,  131.1,  125.0,  124.1,  123.5,  119.7,  51.8,  51.7,  45.7,  42.4,  24.1,  19.3,  17.3,  15.3,  12.2;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３７５．１２９２、実測値３７５．１２９２。
【化１４５】
2019512515.tif 000153
【０３２７】
１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（３．６ｍＬ）中の、３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロピオール酸（０．０５９２ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）および１−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩（０．１００ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、０．３８ｍＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温め、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色の固体として１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（０．０６８５、０．１７５ｍｍｏｌ、４９％（ＥＬＳＤにより純度１００％））。Mp  145.7-149.3  °C;  IR  (CH2Cl2)  2919,  2199,  1635,  1420,  1340,  1309,  1120,  1029,  955,  732  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.31-7.24  (m,  3  H),  7.21  (s,  1  H),  6.69  (dd,  J  =  3.6,  0.8  Hz,  1  H),  3.94  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.83  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.01  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.91  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.49  (d,  J  =  0.8  Hz,  3  H),  2.38  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  153.2,  151.0,  145.5,  136.8,  135.7,  131.5,  129.0  (q,  JCF  =  32.2  Hz),  125.9,  124.1  (q,  JCF  =  272.1  Hz),  120.4  (q,  JCF  =  3.8  Hz),  117.4,  116.0  (q,  JCF  =  3.6  Hz),  85.4,  84.5,  51.8,  51.3,  47.3,  41.8,  17.9,  15.5;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -62.2  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３９３．１２４３、実測値３９３．１２４１。
【化１４６】
2019512515.tif 000154
【０３２８】
（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン。ＥｔＯＡｃ（１．７ｍＬ）中の１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−オン（０．０６５０ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液を、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０１７６ｇ、５ｍｏｌ％Ｐｄと等価）で処理した。この反応物をＨ２のバルーン下に置き（３回の真空／充填サイクル）、ｒｔにおいて３日間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（ＥｔＯＡｃ）、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、無色の固体として（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．０４４３ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、６８％）：Mp  125.8-128.1  °C;  IR  (CH2Cl2)  2919,  2857,  1635,  1435,  1339,  1308,  1118,  1040,  806  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.28  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.25  (dd,  J  =  8.0,  1.3  Hz,  1  H),  7.15  (s,  1  H),  6.96  (d,  J  =  3.5  Hz,  1  H),  6.76  (d,  J  =  12.4  Hz,  1  H),  6.67  (dq,  J  =  3.5,  1.0  Hz,  1  H),  5.89  (d,  J  =  12.4  Hz,  1  H),  3.89  (app  t,  J  =  4.8  Hz,  2  H),  3.69  (app  t,  J  =  4.8  Hz,  2  H),  2.94  (app  t,  J  =  4.8  Hz,  2  H),  2.82  (app  t,  J  =  4.8  Hz,  2  H),  2.47  (d,  J  =  1.0  Hz,  3  H),  2.36  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  166.9,  151.2,  143.7,  136.8,  135.9,  131.5,  131.2,  128.9  (q,  JCF  =  32.2  Hz),  128.7,  125.2,  124.1  (q,  JCF  =  272.1  Hz),  120.3  (q,  JCF  =  3.7  Hz),  117.2,  115.9  (q,  JCF  =  3.7  Hz),  51.6,  51.3,  46.6,  41.7,  17.9,  15.4;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -62.2  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３９５．１３９９、実測値３９３．１３９９。
【化１４７】
2019512515.tif 000155
【０３２９】
（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロプロピル）メタノン。脱気した乾燥ＴＨＦ（１．１ｍＬ）中の、ＣｒＣｌ２（０．１０５ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０４２０ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを５分間スパージし、ｒｔにおいてＣＨ２ＩＣｌ（６２ｕＬ、０．５３２ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃において２２時間加熱し、ｒｔに冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、透明な油状物質を得て、これを塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶出）、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、薄黄色で粘稠性の油状物質として（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロプロピル）メタノンを得た（０．０１８７ｇ、０．０４５８ｍｍｏｌ、４３％（ＥＬＳＤにより純度１００％））：IR  (CH2Cl2)  2921,  2822,  1639,  1464,  1434,  1417,  1337,  1306,  1116,  1079,  1031,  801  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.26  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  7.24  (dd,  J  =  8.4,  1.4  Hz,  1  H),  7.04  (s,  1  H),  6.58  (t,  J  =  4.7  Hz,  1  H),  6.55  (dt,  J  =  3.5,  1.0  Hz,  1  H),  4.00  (bd,  J  =  13.0  Hz,  1  H),  3.88  (dt,  J  =  13.0,  3.5  Hz,  1  H),  3.64  (ddd,  J  =  12.4,  9.0,  3.2  Hz,  1  H),  3.34  (ddd,  J  =  13.0,  9.2,  2.9  Hz,  1  H),  2.82  (ddt,  J  =  19.4,  11.6,  3.7  Hz,  2  H),  2.53  (td,  J  =  8.6,  6.6  Hz,  1  H),  2.48-2.40  (m,  1  H),  2.38  (d,  J  =  1.0  Hz,  3  H),  2.34  (s,  3  H),  2.17  (td,  J  =  8.6,  6.6  Hz,  1  H),  1.77  (q,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  1.38  (td,  J  =  8.6,  5.3  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  167.2,  151.4,  138.3,  137.6,  136.9,  131.4,  128.9  (q,  JCF  =  32.0  Hz),  124.9,  124.3  (q,  JCF  =  272.1  Hz),  124.2,  120.3  (q,  JCF  =  4.0  Hz),  116.0  (q,  JCF  =  3.7  Hz),  51.8,  51.7,  45.7,  42.3,  24.1,  19.4  ,  17.9,  15.1,  12.3;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -62.2  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４０９．１５５６、実測値４０９．１５５５。
【化１４８】
2019512515.tif 000156
【０３３０】
１−（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（４．６ｍＬ）中の、３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロピオール酸（０．０７７０ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩（０．１５３ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、０．４９ｍＬ、０．６９５ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温め、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、淡いオレンジ色の蝋様固体として１−（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（０．１３５ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、７０％）：IR  (CH2Cl2)  2918,  2200,  1629,  1596,  1425,  1309,  1224,  1144,  1120,  1027,  809  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.58  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  7.27-7.23  (m,  3  H),  6.69  (dd,  J  =  3.6,  0.8  Hz,  1  H),  3.91  (app  t,  J  =  4.9  Hz,  2  H),  3.81  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.98  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.91  (app  t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.49  (d,  J  =  0.8  Hz,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  153.2,  152.7,  152.6,  145.5,  138.8,  135.7,  128.5  (q,  JCF  =  5.4  Hz),  125.9,  125.8  (q,  JCF  =  29.3  Hz),  125.6,  124.7,  123.6  (q,  JCF  =  273.0  Hz),  117.4,  85.4,  84.5,  53.6,  52.8,  47.3,  41.7,  15.5;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -60.3  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４１３．０６９７、実測値４１３．０６９３。
【化１４９】
2019512515.tif 000157
【０３３１】
（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロプロピル）メタノン。ＥｔＯＡｃ（２．７ｍＬ）中の１−（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−オン（０．１１２ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の溶液を、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０２８９ｇ、５ｍｏｌ％Ｐｄと等価）で処理した。この反応物をＨ２のバルーン下に置き（３回の真空／充填サイクル）、ｒｔにおいて３日間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（ＥｔＯＡｃ）、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、無色の泡沫状物質として（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．０６５５ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）。
【０３３２】
脱気した乾燥ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の、ＣｒＣｌ２（０．１１６ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０６５５ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを５分間スパージし、ｒｔにおいてＣＨ２ＩＣｌ（０．０９１ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃において２日間加熱し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製し、塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、１：１）、減圧下で濃縮した。得られた油状物質をシクロヘキサン（ｒｔの約０．５ｍＬ）から結晶化し、結晶をヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、無色の固体として（４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロプロピル）メタノンを得た（０．０３１３ｇ、０．０７３０ｍｍｏｌ、２７％（２ステップ）（ＥＬＳＤにより純度１００％））：Mp  84.5-86.8  °C;  IR  (CH2Cl2)  3007,  2920,  1642,  1595,  1464,  1435,  1405,  1308,  1144,  1120,  1031,  825,  803  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.54  (d,  J  =  8.5  Hz,  1  H),  7.21  (dd,  J  =  8.5,  1.5  Hz,  1  H),  7.03  (d,  J  =  1.5  Hz,  1  H),  6.61  (dd,  J  =  3.4,  1.0  Hz,  1  H),  6.59  (d,  J  =  3.4  Hz,  1  H),  4.08  (d,  J  =  13.0  Hz,  1  H),  3.87  (d,  J  =  13.0  Hz,  1  H),  3.57  (ddd,  J  =  13.0,  9.4,  3.0  Hz,  1  H),  3.23  (ddd,  J  =  13.0,  9.6,  3.0  Hz,  1  H),  2.78  (tt,  J  =  9.6,  4.7  Hz,  2  H),  2.52  (td,  J  =  8.8,  6.8  Hz,  1  H),  2.46-2.40  (m,  4  H),  2.31-2.25  (m,  1  H),  2.16  (ddd,  J  =  8.8,  8.2,  6.0  Hz,  1  H),  1.77  (q,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  1.39  (td,  J  =  8.6,  6.0  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  167.1,  153.2,  138.6,  138.5,  137.4,  128.4  (q,  JCF  =  5.4  Hz),  126.0  (q,  JCF  =  28.2  Hz),  125.5,  125.1,  124.8,  124.0,  123.6  (q,  JCF  =  273.0  Hz),  53.6,  53.2,  45.7,  42.4,  24.4,  19.4,  15.3,  12.4;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -60.4  (s,  3  F);  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４２９．１０１０、実測値４２９．１００６。
【化１５０】
2019512515.tif 000158
【０３３３】
３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（９．０ｍＬ）中の、３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオール酸（０．２５０ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン塩酸塩（０．２６３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）（１．０ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温めた。この反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、ヘキサンからＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製して、薄黄色の固体として生成物を得た（０．２８０ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、６７％）：Mp  129.7-132.4  °C;  IR  (CH2Cl2)  2927,  2221,  1638,  1432,  1381,  1279,  1180,  1137,  1044,  900,  684  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.00  (s,  2  H),  7.92  (s,  1  H),  7.13  (dd,  J  =  8.4,  0.4  Hz,  1  H),  7.01  (dd,  J  =  8.4,  2.0  Hz,  1  H),  6.96  (d,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  3.97  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.85  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.00  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.91  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.30  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  152.0,  151.6,  132.3  (q,  J  =  34.1  Hz),  132.2,  131.9,  131.0,  123.9,  123.5  (q,  J  =  3.6  Hz),  122.8,  122.6  (q,  J  =  273.1  Hz),  119.8,  87.0,  83.5,  51.9,  51.3,  47.5,  42.1,  17.4;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -63.2  (s,  6  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４７５．１００６、実測値４７５．１００４。
【化１５１】
2019512515.tif 000159
【０３３４】
（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン。ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中の３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン（０．２８０ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の溶液を、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０６２８ｇ、５ｍｏｌ％Ｐｄと等価）で処理した。この反応物をＨ２のバルーン下に置き（３回の真空／充填サイクル）、ｒｔにおいて３日間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（ＥｔＯＡｃ）、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、薄黄色の油状物質として（Ｚ）−３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．０７１０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）。
【０３３５】
脱気した乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の、ＣｒＣｌ２（０．１１０ｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０７１０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを５分間スパージし、ｒｔにおいてＣＨ２ＩＣｌ（０．０８６ｍＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）で処理し、２分間さらにスパージし、８０℃において２０時間加熱し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、１：１）、シクロヘキサンから再結晶し、高真空下で乾燥させて、薄黄色の油状物質として（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンを得た（０．０５６０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１９％（２ステップ）（ＥＬＳＤにより純度１００％））：IR  (CH2Cl2)  2820,  1641,  1466,  1277,  1167,  1132,  1036,  899,  682  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.73  (s,  1  H),  7.65  (s,  2  H),  7.07  (dd,  J  =  8.4,  0.6  Hz,  1  H),  6.97  (dd,  J  =  8.4,  2.0  Hz,  1  H),  6.73  (d,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  3.81-3.64  (m,  3  H),  3.35  (ddd,  J  =  12.5,  8.8,  3.1  Hz,  1  H),  2.86  (dt,  J  =  11.4,  4.1  Hz,  1  H),  2.76  (dt,  J  =  11.9,  4.0  Hz,  1  H),  2.59  (td,  J  =  8.4,  6.8  Hz,  1  H),  2.38-2.27  (m,  3  H),  2.21  (s,  3  H),  1.96  (dt,  J  =  6.8,  5.6  Hz,  1  H),  1.47  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  166.4,  151.6,  140.4,  132.0,  131.8,  131.4  (q,  JCF  =  33.1  Hz),  130.9,  128.3  (q,  JCF  =  1.1  Hz),  123.7,  123.3  (q,  JCF  =  272.7  Hz),  120.4  (q,  JCF  =  3.8  Hz),  119.6,  51.8,  51.6,  45.6,  42.3,  23.8,  23.4,  17.3,  11.3;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -62.7  (s,  6  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４９１．１３１９、実測値４９１．１３１２。
【化１５２】
2019512515.tif 000160
【０３３６】
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（９．６ｍＬ）中の、３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピオール酸（０．１９０ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン塩酸塩（０．２８４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．５３ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）（１．０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温め、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製して、薄黄色の固体として３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（０．３０２ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ、８１％）：Mp  135.1-137.3  °C;  IR  (CH2Cl2)  2917,  2820,  2219,  1632,  1489,  1431,  1291,  1224,  1039,  898,  819  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.50  (dd,  J  =  8.8,  8.0  Hz,  1  H),  7.17  (t,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  7.15  (q,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  7.11  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  6.98  (dd,  J  =  8.0,  2.0  Hz,  1  H),  6.94  (d,  J  =  2.4  Hz,  1  H),  3.97  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.83  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.96  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.88  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.28  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  163.0  (d,  JCF  =  257.4  Hz),  152.5,  151.6,  137.4  (d,  JCF  =  10.1  Hz),  134.7  (d,  JCF  =  1.4  Hz),  131.9  (d,  JCF  =  25.0  Hz),  130.9,  125.0  (d,  JCF  =  3.7  Hz),  123.7,  119.8,  116.8,  116.6,  107.9  (d,  JCF  =  15.9  Hz),  86.6  (d,  JCF  =  3.6  Hz),  83.0,  51.8,  51.2,  47.3,  41.9,  17.4;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -105.8  (s,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３９１．０７７５、実測値３９１．０７８１。
【化１５３】
2019512515.tif 000161
【０３３７】
（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル）（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン。ＥｔＯＡｃ（７．８ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン（０．３００ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）の溶液を、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０８１６ｇ、５ｍｏｌ％Ｐｄと等価）で処理した。この反応物をＨ２のバルーン下に置き（３回の真空／充填サイクル）、ｒｔにおいて３日間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（ＥｔＯＡｃ）、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、生成物は３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、薄黄色の油状物質として（Ｚ）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．１３８ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、４６％）。
【０３３８】
脱気した乾燥ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の、ＣｒＣｌ２（０．２５９ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．１３８ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを５分間スパージし、ｒｔにおいてＣＨ２ＩＣｌ（０．２０ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）で処理し、５分間さらにスパージし、８０℃において２０時間加熱し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、液体ロードＣＨ２Ｃｌ２、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）、高真空下で乾燥させて、無色の固体として（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル）（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンを得た（０．０９３０ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、６５％（ＥＬＳＤにより純度１００％））：Mp  100.2-103.0 °C;  IR  (CH2Cl2)  2950,  2819,  1638,  1490,  1435,  1225,  1034,  899,  818,  731  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.09-7.03  (m,  4  H),  6.97  (dd,  J  =  8.0,  2.0  Hz,  1  H),  6.81  (d,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  3.81-3.66  (m,  3  H),  3.38  (ddd,  J  =  12.4,  8.0,  3.4  Hz,  1  H),  2.91-2.86  (m,  1  H),  2.77-2.72  (m,  1  H),  2.58  (qd,  J  =  8.4,  0.8  Hz,  1  H),  2.50  (ddd,  J  =  11.2,  8.0,  2.8  Hz,  1  H),  2.40  (ddd,  J  =  11.2,  8.0,  2.8  Hz,  1  H),  2.29  (ddd,  J  =  9.2,  8.0,  5.6  Hz,  1  H),  2.23  (s,  3  H),  1.90  (dt,  J  =  6.8,  5.6  Hz,  1  H),  1.34  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  167.0,  161.9  (d,  JCF  =  247.9  Hz),  151.9,  132.8  (d,  JCF  =  10.5  Hz),  132.0,  131.8,  130.9,  129.8  (d,  JCF  =  4.5  Hz),  124.2  (d,  JCF  =  3.4  Hz),  123.5,  123.1  (d,  JCF  =  14.3  Hz),  119.6,  115.4  (d,  JCF  =  25.3  Hz),  51.8,  51.6,  45.6,  42.2,  22.2,  17.4,  17.4,  9.3;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -116.4  (s,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４０７．１０８８、実測値４０７．１０８９。
【化１５４】
2019512515.tif 000162
【０３３９】
１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メチル）ピペラジン（ＪＫＪ７４１．０４７）。ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−シクロプロピル）メタノン（０．０３７２ｇ、０．０９９８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ下のＢＨ３・ＤＭＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．４ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）で処理し、この反応物を一晩、加熱還流した。この反応物を０℃に冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨを加えることによって反応停止させ、すべての泡立ちが収まるまで、０℃において２０分間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をｒｔにおいて一晩、１Ｍ  ＨＣｌ中で撹拌した。得られた溶液を１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２による自動クロマトグラフィー（４ｇカラム、ヘキサンからＥｔＯＡｃ；生成物は３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、薄黄色の油状物質として生成物を得た（０．０１５７ｇ、０．０４３７ｍｍｏｌ、４４％）：IR  (CH2Cl2)  2927,  2819,  1591,  1510,  1489,  1224,  1095,  835  cm-1;  1H  NMR  (600  MHz,  アセトン-d6)  δ  7.32-7.29  (m,  2  H),  7.14  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.06-7.02  (m,  2  H),  6.98  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  6.95  (dd,  J  =  8.0,  2.2  Hz,  1  H),  2.85  (bs,  4  H),  2.46  (bs,  4  H),  2.26  (dd,  J  =  12.7,  6.2  Hz,  1  H),  2.20  (q,  J  =  8.0  Hz,  4  H),  1.93  (dd,  J  =  12.7,  7.1  Hz,  1  H),  1.35-1.29  (m,  2  H),  1.09  (td,  J  =  8.4,  5.4  Hz,  1  H),  0.84  (q,  J  =  5.4  Hz,  1  H);  13C  NMR  (150  MHz,  CDCl3)  δ  162.1  (d,  J  =  242.0  Hz),  154.0,  135.9  (d,  J  =  3.1  Hz),  132.9,  132.1,  131.8,  131.6  (d,  J  =  8.0  Hz),  123.4,  119.9,  115.3  (d,  J  =  21.1  Hz),  58.3,  54.2,  52.4,  20.4,  17.6,  17.1  10.1;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -119.1  (s,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３５９．１６８５、実測値３５９．１６８２。[α]19D  +30.7  (c  0.48,  MeOH).
【化１５５】
2019512515.tif 000163
【０３４０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロピオロイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＪＫＪ７５９．０２４）。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の、３−（４−（ペンタフルオロ−Ｌ６−スルファニル）フェニル）プロピオール酸（０．４００ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＮ−ｂｏｃ−ピペラジン（０．３２８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．６２ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）（１．６ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温めた。この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄褐色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）プロピオロイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（０．４５７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、７１％）：Mp  192.4-195.0  °C;  IR  (CH2Cl2)  2981,  1697,  1635,  1419,  1255,  1239,  1167,  841  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7  7.76  (dt,  J  =  9.0,  2.0  Hz,  2  H),  7.63  (d,  J  =  9.0  Hz,  2  H),  3.79-3.76  (m,  2  H),  3.67  (t,  J  =  4.8  Hz,  2  H),  3.54-3.51  (m,  2  H),  3.46  (t,  J  =  4.8  Hz,  2  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  154.4  (quint,  J  =  40.0  Hz),  152.4,  132.5,  126.3  (t,  J  =  4.7  Hz),  123.9,  99.9,  88.4,  83.0,  80.6,  46.9,  43.3,  41.5,  28.3;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  83.0  (t,  J  =  150.5  Hz,  1  F),  62.4  (d,  J  =  150.2  Hz,  4  F).;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１８Ｈ２２Ｆ５Ｎ２Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４４１．１２６６、実測値４４１．１２６４。
【化１５６】
2019512515.tif 000164
【０３４１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＪＫＪ７５９．０３１／０３５）。ｒｔのＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）プロピオロイル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４２０ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）の溶液を、キノリン（０．５６ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．０２０３ｇ、０．００９６ｍｍｏｌ、Ｐｄに基づいて１ｍｏｌ％）で処理し、この反応物をＨ２の雰囲気下で（３×充填サイクル）４時間撹拌した。ＴＬＣによる解析（１：１Ｈ：ＥＡ）は、出発物質がほとんど消費されたことを示した。この反応物をろ過し（ＥｔＯＡｃで溶出）、ろ液を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し（３×２５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の固体として生成物を得た（０．４０８ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）。この固体をシクロプロパン化に続けた。７５９．０３５。
【０３４２】
無水ＴＨＦ（９ｍＬ）中の、ＣｒＣｌ２（０．６６７ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）−アクリロイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４００ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の溶液およびこの混合物にＡｒを１５分間スパージし、ＣＨ２ＩＣｌ（０．５２ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、ｒｔにおいて加えた。この反応混合物を８０℃において２４時間撹拌し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、透明な油状物質として生成物を得た。この生成物を塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（ＥｔＯＡｃで溶出）、濃縮して、無色の固体として生成物を得た（０．０９２０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、２１％（２ステップ））：Mp  125.3-128.5  °C;  IR  (neat)  2980,  1679,  1635,  1429,  1364,  1239,  1171,  1030,  829  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.62  (d,  J  =  8.6  Hz,  2  H),  7.22  (d,  J  =  8.6  Hz,  2  H),  3.55-3.48  (m,  4  H),  3.40-3.35  (m,  1  H),  3.26-3.20  (m,  1  H),  2.85-2.75  (m,  2  H),  2.48  (q,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  2.24  (td,  J  =  8.8,  6.0  Hz,  1  H),  1.89  (q,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  1.46-1.38  (m,  10  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  166.7,  154.4,  152.1  (quint,  JCF  =  17.3  Hz),  141.6,  127.8,  125.6  (quint,  JCF  =  4.6  Hz),  80.3,  45.0,  43.2,  41.6,  28.3,  24.3,  23.7  11.2;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  84.9  (quint,  J  =  150.2  Hz,  1  F),  63.1  (d,  J  =  150.0  Hz,  4  F).;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２５Ｆ５Ｎ２Ｏ３ＳＮａ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）についての計算値  ４７９．１３９８、実測値４７９．１３９５。
【化１５７】
2019512515.tif 000165
【０３４３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオロイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＪＫＪ７５９．０２５）。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）中の、３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオール酸（０．５００ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（Ｎ−Ｂｏｃ−ｐｉｐｒｅａｚｉｎｅ）（０．５２２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）（２．５ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温めた。この反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の固体として生成物を得た（０．８４１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、９４％）：Mp  174.2-175.9  °C;  IR  (CH2Cl2)  2981,  2230,  1678,  1622,  1425,  1321,  1162,  1123,  1064,  837  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.65  (d,  J  =  8.8  Hz,  2  H),  7.63  (d,  J  =  8.8  Hz,  2  H),  3.80-3.77  (m,  2  H),  3.66  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.54-3.51  (m,  2  H),  3.46  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  1.47  (s,  9  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  154.4,  152.6,  132.6,  131.8  (q,  JCF  =  32.8  Hz),  125.5  (q,  JCF  =  3.9  Hz),  124.0,  123.6  (q,  JCF  =  272.7  Hz),  89.2,  82.5,  80.5,  46.8,  41.5,  28.3;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -63.1  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３８３．１５７７、実測値３８３．１５７６。
【化１５８】
2019512515.tif 000166
【０３４４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＪＫＪ７５９．０４３）。ｒｔのＥｔＯＡｃ（２２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオロイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．８４０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、キノリン（１．３ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．０４６８ｇ、０．０２２０ｍｍｏｌ、Ｐｄに基づいて１ｍｏｌ％）で処理し、この反応物をＨ２の雰囲気下において（３×充填サイクル）２時間撹拌した。ＴＬＣによる解析（１：１Ｈ：ＥＡ）は、出発物質がほとんど消費されたことを示した。この反応物をろ過し（ＥｔＯＡｃで溶出）、ろ液を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し（３×２５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の固体として生成物を得た（０．７１８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、８５％）。
【０３４５】
脱気した乾燥ＴＨＦ（１９ｍＬ）（予めＡｒを１５分間スパージした）中の、ＣｒＣｌ２（１．３８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−アクリロイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７１８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２ＩＣｌ（１．０８ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒを２分間スパージした。この反応混合物をＡｒの雰囲気下、８０℃において２４時間撹拌し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の油状物質として生成物を得た。この生成物を塩基性Ａｌ２Ｏ３に通してろ過し（ＥｔＯＡｃで溶出）、濃縮して、無色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（０．１９４ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、２６％）：Mp  108.6-111.9  °C;  IR  (CH2Cl2)  2978,  1693,  1641,  1417,  1324,  1236,  1162,  1116,  1069,  1017,  997,  844  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.50  (d,  J  =  8.4  Hz,  2  H),  7.24  (d,  J  =  8.4  Hz,  2  H),  3.59-3.54  (m,  1  H),  3.51-3.36  (m,  4  H),  3.23-3.16  (m,  1  H),  2.82-2.76  (m,  1  H),  2.71-2.66  (m,  1  H),  2.50  (q,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  2.23  (td,  J  =  8.8,  6.0  Hz,  1  H),  1.90  (q,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  1.46-1.37  (m,  10  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  166.9,  154.4,  141.6,  128.7  (q,  J  =  32.4  Hz),  127.9,  125.0  (q,  J  =  3.9  Hz),  124.1  (q,  J  =  272.0  Hz),  80.3,  45.0,  41.6,  28.3,  24.3,  24.0,  11.0;19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -62.4  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３９９．１８９０、実測値３９９．１８８８。
【化１５９】
2019512515.tif 000167
【０３４６】
ピペラジン−１−イル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノン（ＪＫＪ７５９．０４５）。ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート７５９．０４３（０．１６９ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）で処理し、加え、この反応物をｒｔにおいて一晩撹拌した。この溶液をヘキサン（２０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物をろ過し、さらなるヘキサンおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。この生成物を高真空下で乾燥させて、無色の固体として生成物を得た（０．１４１ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、９９％）。
【化１６０】
2019512515.tif 000168
【０３４７】
（４−（（５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロプロピル）メタノン（ＪＫＪ７５９．０４７）。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の、ピペラジン−１−イル（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロプロピル）メタノン塩酸塩（０．０６１０ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０５００ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）で処理し、０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温め、減圧下で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の固体として生成物を得た（０．０８３４ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、９３％（ＥＬＳＤにより純度１００％））：Mp  139.7-142.3  °C;  IR  (CH2Cl2)  3095,  2859,  1642,  1469  1324,  1163,  1113,  1069,  939,  844,  736  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.73  (dd,  J  =  5.6,  2.6  Hz,  1  H),  7.53  (ddd,  J  =  8.8,  4.0,  2.6  Hz,  1  H),  7.39  (d,  J  =  8.4  Hz,  2  H),  7.18  (d,  J  =  8.4  Hz,  2  H),  7.13  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.86  (bd,  J  =  13.2  Hz,  1  H),  3.72  (bd,  J  =  13.2  Hz,  1  H),  3.51  (ddd,  J  =  13.2,  9.2,  2.8  Hz,  1  H),  3.38  (bd,  J  =  13.2  Hz,  1  H),  3.26-3.14  (m,  2  H),  2.49  (q,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  2.35-2.27  (bq,  J  =  11.6  Hz,  2  H),  2.19  (ddd,  J  =  9.2,  8.8,  6.0  Hz,  1  H),  1.86  (q,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  1.39  (td,  J  =  8.8,  5.6  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  166.6,  157.1  (d,  J  =  255.5  Hz),  141.4,  135.1  (d,  J  =  8.6  Hz),  130.5,  130.0  (d,  J  =  3.6  Hz),  128.5  (q,  J  =  32.5  Hz),  127.7,  126.3  (d,  J  =  16.4  Hz),  124.8  (q,  J  =  3.8  Hz),  124.1  (q,  J  =  271.6  Hz),  118.7  (d,  J  =  23.8  Hz),  46.0,  45.4,  44.9,  41.3,  24.3,  23.9,  10.9;19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -62.2  (s,  3  F),  -111.2  (s,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３ＳＣｌ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４９１．０８１４、実測値４９１．０８１２。
【化１６１】
2019512515.tif 000169
【０３４８】
（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）−メタノン（ＪＫＪ７５９．０４６）。０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の、ピペラジン−１−イル（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロプロピル）メタノン塩酸塩（０．０８００ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−フルオロ安息香酸（０．０５０１ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．９５６ｍｍｏｌ）で処理した。冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）（０．２５ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ｒｔに一晩温め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の固体として（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（０．０９８２ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、９０％（ＥＬＳＤにより純度１００％）：Mp  143.2-145.9  °C;  IR  (CH2Cl2)  3010,  2865,  1635,  1432,  1324,  1113,  1068,  1009,  844,  734  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3,  50  °C  回転異性体)  δ  7.50  (d,  J  =  8.0  Hz,  2  H),  7.36-7.24  (m,  4  H),  7.01  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.90  (bs,  1  H),  3.60  (bs,  3  H),  3.21  (bs,  2  H),  2.98  (bs,  1  H),  2.79  (bs,  1  H),  2.51  (bs,  1  H),  2.23  (bs,  1  H),  1.91  (q,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  1.40  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H);  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3,  20  °C)  δ  167.0,  163.8,  156.4  (d,  J  =  248.1  Hz),  141.5,  131.6  (d,  J  =  8.1  Hz),  130.2,  129.2,  128.8  (q,  J  =  32.7  Hz),  127.9,  125.1  (q,  J  =  3.7  Hz),  124.2  (q,  J  =  271.8  Hz),  117.3  (d,  J  =  23.6  Hz),  46.7,  44.8,  42.3,  41.9,  24.2,  24.1,  11.0;19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -62.4  (s,  3  F),  -117.7  (s,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｃｌ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４５５．１１４４、実測値４５５．１１４３。
【化１６２】
2019512515.tif 000170
【０３４９】
１−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩。乾燥トルエン（１０５ｍＬ）中の、Ｂｏｃ−ピペラジン（２．１４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（２．３５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、（ラセミ体）−ＢＩＮＡＰ（０．６７１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１９４ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを２０分間スパージし、２−ブロモ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物をＡｒ下、１００℃において一晩加熱し、ｒｔに冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１２５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（Ｅｔ２Ｏ）、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製して、オレンジ色の油状物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（２．４９ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）。
【０３５０】
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．４９ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（９．０ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）で処理し、加え、この反応物を０℃において３０分間、次いで、ｒｔにおいて４時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、黄褐色の固体をエーテル中に沈殿させ、その溶液からろ別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を得た。この粗材料をＥｔＯＨ／ヘキサン（１：１）から再結晶して、無色の針状物質として生成物を得た（１．７１ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、５８％（２ステップ））。Mp  296  °C  (decomp);  IR  (CH2Cl2)  2939,  2799,  2498,  1610,  1418,  1338,  1307,  1153,  1076,  950,  827  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.44  (bs,  2  H),  7.42  (d,  J  =  7.9  Hz,  1  H),  7.35  (dd,  J  =  7.9,  1.0  Hz,  1  H),  7.25  (d,  J  =  1.0  Hz,  1  H),  3.22  (dd,  J  =  6.2,  3.6  Hz,  4  H),  3.12  (dd,  J  =  6.2,  3.6  Hz,  4  H),  2.33  (s,  3  H);  13C  NMR  (100  MHz,  DMSO-d6)  δ  150.8,  137.2,  131.9,  127.5  (q,  JCF  =  31.6  Hz),  124.2  (q,  JCF  =  272.1  Hz),  120.1  (q,  JCF  =  3.9  Hz),  115.3  (q,  JCF  =  3.8  Hz),  47.9,  43.1,  17.7;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -60.7  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ１６Ｆ３Ｎ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値２４５．１２６０、実測値２４５．１２６１。
【化１６３】
2019512515.tif 000171
【０３５１】
１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩。各々が、トルエン（８ｍＬ）中の、Ｂｏｃ−ピペラジン（１．５８ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（１．７３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、（ラセミ体）−ＢＩＮＡＰ（０．４８０ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１４２ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液を含む２つのフラスコに、アルゴンを１５分間スパージし、２−ブロモ−４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．００ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、８０℃において２４時間加熱し、ｒｔに冷却し、合わせ、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを加え、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、洗浄し（Ｅｔ２Ｏ）、合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製して、オレンジ色の油状物質として４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（３．１２ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）。
【０３５２】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．１２ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０．７ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）で処理し、ｒｔにおいて一晩撹拌し、ヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物をろ過し、さらなるヘキサンおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。粗材料をｒｔにおいて再結晶し（ＥｔＯＨ／ヘキサン）、結晶を真空ろ過によって回収し、洗浄し（ヘキサン）、高真空下で乾燥させて、黄褐色の固体として１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペラジン塩酸塩を得た（１．８８ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、４１％（２ステップ））：Mp  272  °C  (decomp);  IR  (neat)  2947,  2726,  2480,  1599,  1576,  1307,  1118,  1037,  946,  819  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.58  (s,  2  H),  7.72  (d,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  7.57  (d,  J  =  1.6  Hz,  1  H),  7.46  (dd,  J  =  8.8,  1.6  Hz,  1  H),  3.13  (bs,  8  H);  13C  NMR  (100  MHz,  DMSO-d6)  δ  152.2,  138.3,  129.0  (q,  J  =  5.4  Hz),  125.9,  124.7,  124.2  (q,  J  =  29.7  Hz),  123.7  (q,  J  =  273.0  Hz),  49.6,  43.1;  19F  NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -59.0  (s,  3  F);  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２ＣｌＦ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値２６５．０７１４、実測値２６５．０７１２。
【化１６４】
2019512515.tif 000172
【０３５３】
４−ブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩。無水ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−ピペラジン（１．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１１０℃に２１時間加熱し、ｒｔに冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製して、黄色の油状物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−２−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（３．０３ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）。
【０３５４】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−２−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．０３ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０．３ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃において３０分間、ｒｔにおいて１６時間撹拌し、ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を真空ろ過によって回収し、ヘキサン、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、無色の固体として４−ブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩を得た（３．８２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、７９％（２ステップ））：Mp  288  °C  (decomp);  IR  (neat)  2901,  2748,  1459,  1129,  1581,  1411,  1241,  1118,  949,  874  cm-1;  1H  NMR  (400  MHz,  MeOD-d4)  δ  7.59  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.44  (d,  J  =  1.6  Hz,  1  H),  7.37  (dd,  J  =  8.0,  1.6  Hz,  1  H),  3.49  (td,  J  =  4.0,  1.2  Hz,  4  H),  3.44  (td,  J  =  4.0,  1.2  Hz,  4  H);  13C  NMR  (100  MHz,  MeOD-d4)  δ  156.5,  136.4,  129.9,  127.8,  124.2,  118.2,  106.7,  49.6,  44.9;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｂｒ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値２６６．０２８７、実測値２６６．０２８６。
【化１６５】
2019512515.tif 000173
【０３５５】
１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩。Ｎ２雰囲気下において、ＣｕＢｒ（０．４７１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビ−２−ナフトール（０．６９２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８．０４ｍＬ）を、火炎乾燥させたフラスコに加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（４．４９ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７．０４ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン（２．００ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃において２２．０時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過した。ろ液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ×３）で連続的に洗浄した。得られた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２の短いカラムに通してろ過して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１５）、淡黄色の油状物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの混合物を得た（１．５０ｇ）。この混合物をさらに精製せずに使用した。
【０３５６】
１，４−ジオキサン（１１．７ｍＬ）中の上記生成物（１．５０ｇ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、４．７６ｍＬ）を０℃において加えた。この混合物をＲＴにおいて１４時間撹拌した。この濃厚な懸濁液をヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、得られた固体をろ過により回収し、ヘキサンおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固体として所望の化合物を得た（０．４０８ｇ、２ステップで１０％）。Mp:  173-174  oC;  IR  (neat):  3013,  2956,  2838,  2528,  2484,  2391,  1516,  1478,  1456,  1393,  1269,  1123,  1042,  1019  cm-1;  1H-NMR  (500  MHz;  DMSO-d6):  δ  9.29  (s,  2  H),  7.23  (ddd,  J  =  12.5,  8.7,  0.8  Hz,  1  H),  7.13  (dd,  J  =  7.7,  2.5  Hz,  1  H),  7.08-7.05  (m,  1  H),  3.30-3.25  (brd,  4  H),  3.25-3.18  (brd,  4  H);  13C-NMR  (125  MHz;  DMSO-d6):  δ  153.5  (d,  J  =  244.6  Hz),  139.8  (d,  J  =  9.9  Hz),  128.6  (d,  J  =  2.9  Hz),  122.4  (d,  J  =  8.3  Hz),  119.4  (d,  J  =  3.1  Hz),  117.6  (d,  J  =  22.6  Hz),  46.6  (d,  J  =  3.7  Hz),  42.6;  19F-NMR  (471  MHz;  DMSO-d6):  δ  -124.65  (ddd,  J  =  11.4,  7.0,  3.8  Hz,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＦ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値２１５．０７４６、実測値２１５．０７４７
【化１６６】
2019512515.tif 000174
【０３５７】
１−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（６．０９ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）プロピオール酸（０．２００ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩（０．３６７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４３２ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ３Ｐ（１．２９ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、室温に３３時間温めた。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ×２）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ×２）で連続的に洗浄した。得られた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、淡黄色の結晶として１−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（０．２９６ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ、６７％）。Mp:  139-140  oC;  IR  (neat):  2217,  1629,  1601,  1506,  1498,  1432,  1286,  1244,  1227,  1205,  1156,  1039  cm-1;  1H-NMR  (400  MHz;  CDCl3):  δ  7.58-7.54  (m,  2  H),  7.11-7.05  (m,  2  H),  7.01-6.89  (m,  3  H),  3.99  (t,  J  =  5.1  Hz,  2  H),  3.86  (t,  J  =  5.1  Hz,  2  H),  3.15  (t,  J  =  5.1  Hz,  2  H),  3.09  (t,  J  =  5.1  Hz,  2  H);  13C-NMR  (100  MHz;  CDCl3):  δ  163.5  (d,  J  =  252.8  Hz),  154.0  (d,  J  =  245.8  Hz),  140.3  (d,  J  =  9.9  Hz),  134.6  (d,  J  =  8.8  Hz),  129.5  (d,  J  =  3.3  Hz),  122.8  (d,  J  =  8.1  Hz),  119.6  (d,  J  =  2.9  Hz),  117.2  (d,  J  =  22.4  Hz),  116.4  (d,  J  =  3.7  Hz),  116.1  (d,  J  =  22.4  Hz),  90.1,  80.7,  50.7  (d,  J  =  3.2  Hz),  50.0  (d,  J  =  3.4  Hz),  46.9,  41.4;  19F-NMR  (376  MHz;  CDCl3):  δ  -107.24  (tt,  J  =  8.1,  5.5  Hz,  1  F),  -125.19  (ddd,  J  =  11.4,  7.3,  4.6  Hz,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＯＮ２Ｆ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３６１．０９１４、実測値３６１．０９１２。
【化１６７】
2019512515.tif 000175
【０３５８】
（４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノン。ＥｔＯＡｃ中の１−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イン−１−オン（０．２７５ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の溶液（７．６３ｍＬ、０．１Ｍ）に、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０８１２ｇ、５．０ｍｏｌ％）を加えた。この反応容器を真空下に置き、Ｈ２を充填し（バルーン、２×）、１４時間撹拌した。次いで、この反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、淡黄色の油状物質として（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．１０７ｇ、３９％）。1H-NMR  (300  MHz;  CDCl3):  δ  7.38  (dd,  J  =  8.6,  5.4  Hz,  2  H),  7.03  (t,  J  =  8.6  Hz,  2  H),  6.95-6.91  (m,  2  H),  6.78  (dd,  J  =  7.7,  1.9  Hz,  1  H),  6.68  (d,  J  =  12.5  Hz,  1  H),  6.05  (d,  J  =  12.5  Hz,  1  H),  3.83  (t,  J  =  5.1  Hz,  2  H),  3.51  (t,  J  =  5.1  Hz,  2  H),  3.02  (t,  J  =  5.1  Hz,  2  H),  2.71  (t,  J  =  5.1  Hz,  2  H).
【０３５９】
ＴＨＦ（２．２９ｍＬ）中の無水ＣｒＣｌ２（０．１６９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＡｒを３０分間スパージすることによって脱気した後、（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（８３．０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２ＩＣｌ（０．１３２ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、ＲＴにおいて加えた。この反応混合物を８０℃において撹拌した。１４時間撹拌した後、この混合物をＲＴに冷却し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えることによって反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、この溶液を塩基性アルミナのプラグに通してろ過し、濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）により精製して、白色の結晶として（４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（６７ｍｇ、７８％）：Mp:  108-109  oC;  IR  (neat):  1638,  1606,  1512,  1498,  1436,  1230,  1209,  1032  cm-1;  1H-NMR  (400  MHz;  CDCl3):  δ  7.12  (dd,  J  =  8.5,  5.5  Hz,  2  H),  6.97-6.88  (m,  4  H),  6.72  (dd,  J  =  7.3,  1.9  Hz,  1  H),  3.79  (d,  J  =  12.8  Hz,  1  H),  3.69  (t,  J  =  17.1  Hz,  2  H),  3.39  (t,  J  =  9.5  Hz,  1  H),  2.99  (t,  J  =  13.9  Hz,  2  H),  2.52-2.42  (m,  2  H),  2.40-2.34  (m,  1  H),  2.20-2.15  (m,  1  H),  1.84-1.80  (m,  1  H),  1.37-1.32  (m,  1  H).  13C-NMR  (125  MHz;  CDCl3):  δ  167.2  ,  161.6  (d,  J  =  245.2  Hz),  154.1  (d,  J  =  246.1  Hz),  140.4  (d,  J  =  9.9  Hz),  133.0  (d,  J  =  2.8  Hz),  129.4  (d,  J  =  3.3  Hz),  129.0  (d,  J  =  7.5  Hz),  122.4  (d,  J  =  8.1  Hz),  119.3  (d,  J  =  2.8  Hz),  117.1  (d,  J  =  22.7  Hz),  115.0  (d,  J  =  21.2  Hz),  50.6,  50.1,  45.1,  41.7,  23.7,  23.5,  10.6.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２ＯＣｌＦ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３７７．１２２７、実測値３７７．１２２１。
【化１６８】
2019512515.tif 000176
【０３６０】
トリメチル（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）シラン。Ａｒ下の火炎乾燥させたフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ）２Ｃｌ２（０．４９６ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１３７ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンゾトリフルオリド（１０．０ｍＬ、７０．７ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコにＡｒをパージした後、トリエチルアミン（１４１ｍＬ）および（トリメチルシリル）アセチレン（１５．０ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加え、この溶液にＡｒを１０分間スパージした。得られた混合物を８０℃に２２．５時間加熱した。この反応物をＲＴに冷却した後、その溶液をｃｅｌｉｔｅに通してろ過して、洗浄液が無色に見えるまでＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、淡黄色の油状物質としてトリメチル（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）シランを得た（１７．１ｇ、＞９９％）：1H-NMR  (400  MHz;  CDCl3):  δ  7.55  (s,  4  H),  0.26  (s,  9  H).得られたスペクトルは、以前に報告されたデータ（Ｒａｈａｉｍら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３：２９１２−２９１５）と一致する。
【化１６９】
2019512515.tif 000177
【０３６１】
３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸。乾燥され、ＣＯ２（バルーン）が注入されていて、マグネチックスターラーおよびセプタムが備え付けられたフラスコに、ＣｓＦ（１３．０ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）を投入した。乾燥ＤＭＳＯ（１４１ｍＬ）中の（（４−トリフルオロ−フェニル）エチニル）トリメチルシラン（１７．１ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、等量滴下漏斗（ｅｑｕａｌ−ｄｒｏｐｐｉｎｇ  ｆｕｎｎｅｌ）を使用することによって反応混合物に滴下により添加し、この反応物をＣＯ２下、室温において２１時間撹拌した。その後、この反応混合物を０℃の水（３００ｍＬ）で反応停止させた。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し（３００ｍＬ×２）、得られた水相を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）で酸性化した。次いで、この溶液をＥｔ２Ｏで抽出し（５００ｍＬ×３）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、それをヘキサンで洗浄している間に回収した。回収した固体を減圧下で乾燥させて、薄茶色の固体として３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸を得た（１４．８ｇ、９８％）：1H-NMR  (400  MHz;  DMSO-d6):  δ  14.27-13.92  (brs,  1  H),  7.88-7.83  (m,  4  H).得られたスペクトルは、以前に報告されたデータ（Ｃｈｅｎｇら、Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍ．２０１５，１７：１６７５−１６８２）と一致する。
【化１７０】
2019512515.tif 000178
【０３６２】
１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（９．３４ｍＬ）中の３−（４−トリフルオロフェニル）プロピオン酸（０．２０ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン（０．２７６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５３０ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ３Ｐ（０．９９１ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、室温に１８．５時間温めた。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）により精製して、淡黄色の結晶として１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（０．２２２ｇ、５８％）。Mp:  104-106  oC;  IR  (neat):  1633,  1593,  1490,  1431,  1322,  1126  cm-1;  1H-NMR  (400  MHz;  CDCl3):  δ  7.67  (d,  J  =  8.5  Hz,  2  H),  7.64  (d,  J  =  8.5  Hz,  2  H),  7.12  (dd,  J  =  8.1,  0.4  Hz,  1  H),  7.00  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1  H),  6.96  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  3.97  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.85  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.98  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.90  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.29  (s,  3  H).  13C-NMR  (100  MHz;  CDCl3):  δ  152.6,  151.6,  132.6,  132.1,  131.7  (q,  J  =  32.9  Hz),  131.0,  125.5  (q,  J  =  3.7  Hz),  124.2,  123.9,  123.6  (q,  J  =  273.7  Hz),  119.8,  89.0,  82.73,  51.9,  51.3,  47.4,  42.0,  17.4.  19F-NMR  (376  MHz;  CDCl3):  δ  -63.07  (s,  3  F).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ１９Ｎ２ＯＣｌＦ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４０７．１１３３、実測値４０７．１１３２。
【化１７１】
2019512515.tif 000179
【０３６３】
（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン。ＥｔＯＡｃ中の１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン（０．１８６ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の溶液（４．６０ｍＬ、０．１Ｍ）に、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０４８７ｇ、５．０ｍｏｌ％）を加えた。この反応容器を真空下に置き、Ｈ２を充填し（バルーン、２×）、１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、白色の結晶として（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．１８４ｇ、９８％）。Mp:  109-111  oC;  IR  (neat):  1621,  1594,  1490,  1440,  1325,  1124  cm-1;  1H-NMR  (400  MHz;  CDCl3):  δ  7.62  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.52  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.07  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  6.96  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1  H),  6.78  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  6.74  (d,  J  =  12.6  Hz,  1  H),  6.21  (d,  J  =  12.6  Hz,  1  H),  3.81  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.49  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.80  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.51  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.21  (s,  3  H).  13C-NMR  (100  MHz;  CDCl3):  δ  166.8,  151.6,  138.9,  132.3,  132.1,  131.9,  131.0,  130.5  (q,  J  =  32.2  Hz),  128.7,  125.6  (q,  J  =  3.9  Hz),  125.3,  123.9  (q,  J  =  270.5  Hz),  123.8,  119.7,  51.5,  51.3,  46.6,  41.6,  17.3.  19F-NMR  (376  MHz;  CDCl3):  δ  -62.66  (s,  3  F).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ１９Ｎ２ＯＣｌＦ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４０７．１１３３、実測値４０７．１１３２。
【化１７２】
2019512515.tif 000180
【０３６４】
（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノン。ＴＨＦ（１６２ｍＬ）中の無水ＣｒＣｌ２（０．２７３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＡｒを３０分間スパージすることによって脱気した後、（Ｚ）−１−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−トリフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０．１４７ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２ＩＣｌ（０．１３４ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、室温において加えた。この反応混合物を８０℃において撹拌した。１７．５時間撹拌した後、この反応物を室温に冷却し、合わせ、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えることによって反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、塩基性アルミナのプラグに通してろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）により精製して、白色の固体として（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（１２７ｍｇ）。次いで、この生成物をシクロヘキサンで再結晶して、白色の結晶として標的生成物を得た（８９ｍｇ、５９％）：Mp:  109-110 oC;  IR  (neat):  1638,  1619,  1593,  1437,  1324,  1116,  1069  cm-1;  1H-NMR  (400  MHz;  CDCl3):  δ  7.54  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.28  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.06  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  6.95  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1  H),  6.67  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  3.82-3.78  (m,  1  H),  3.70-3.58  (m,  2  H),  3.37-3.31  (m,  1  H),  2.79-2.69  (m,  2  H),  2.51  (q,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  2.30-2.23  (m,  2  H),  2.19  (s,  3  H),  2.13-2.08  (m,  1  H),  1.91  (q,  J  =  6.2  Hz,  1  H),  1.45-1.40  (m,  1  H).  13C-NMR  (100  MHz;  CDCl3):  δ  166.7,  151.7,  141.9,  141.9,  131.9,  131.8,  130.9,  128.7  (q,  J  =  32.5  Hz),  127.9,  125.0  (q,  J  =  3.8  Hz),  124.2  (q,  J  =  270.0  Hz),  123.7,  119.6,  51.8,  51.5,  45.5,  42.2,  24.5,  24.0,  17.3,  11.1.  19F-NMR  (376  MHz;  CDCl3):  δ  -62.31  (s,  1  F).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２ＯＣｌＦ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４２３．１４４６、実測値４２３．１４４３。
【化１７３】
2019512515.tif 000181
【０３６５】
ラセミ体の（２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンを、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ（２５０×１０ｍｍ）カラム（３０％ＭｅＯＨ、７ｍＬ／分、２２０ｎＭ、Ｐ＝１００）において分離して、無色の油状物質として（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（保持時間；５．１２分）（ＥＬＳＤにより純度＞９９．９％）：[α]18D  -150.5  (c  0.51,  MeOH);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２ＯＣｌＦ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４２３．１４４６、実測値４２３．１４４９。鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ；３０％ＭｅＯＨ、２２０ｎＭ、７ｍＬ／分；保持時間：５．１２分）。1H-NMR  (400  MHz;  CDCl3):  δ  7.54  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.28  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.06  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  6.95  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1  H),  6.67  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  3.82-3.78  (m,  1  H),  3.70-3.58  (m,  2  H),  3.37-3.31  (m,  1  H),  2.79-2.69  (m,  2  H),  2.51  (q,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  2.30-2.23  (m,  2  H),  2.19  (s,  3  H),  2.13-2.08  (m,  1  H),  1.91  (q,  J  =  6.2  Hz,  1  H),  1.45-1.40  (m,  1  H).
【０３６６】
無色の油状物質としての（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロプロピル）メタノン（保持時間；６．４３分）（ＥＬＳＤにより純度＞９９．９％）：[α]18D  +148.4  (c  0.51,  MeOH);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２ＯＣｌＦ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４２３．１４４６、実測値４２３．１４４４。鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ；３０％ＭｅＯＨ、２２０ｎＭ、７ｍＬ／分；保持時間：６．４３分）。1H-NMR  (400  MHz;  CDCl3):  δ  7.54  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.28  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.06  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  6.95  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1  H),  6.67  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  3.82-3.78  (m,  1  H),  3.70-3.58  (m,  2  H),  3.37-3.31  (m,  1  H),  2.79-2.69  (m,  2  H),  2.51  (q,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  2.30-2.23  (m,  2  H),  2.19  (s,  3  H),  2.13-2.08  (m,  1  H),  1.91  (q,  J  =  6.2  Hz,  1  H),  1.45-1.40  (m,  1  H).
【化１７４】
2019512515.tif 000182
【０３６７】
３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（６．０９ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸（０．１００ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（５−トリフルオロメチル−２−メチルフェニル）ピペラジン（０．２０５ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２５９ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ３Ｐ（０．６４６ｍＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、室温に２０．５時間温めた。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３０×２）、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）により精製して、白色の結晶として３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（２１９ｍｇ、９２％）：Mp:  176-177  oC;  IR  (neat):  2220,  1630,  1600,  1507,  1419,  1310,  1226,  1120  cm-1;  1H-NMR  (400  MHz;  CDCl3):  δ  7.56  (dd,  J  =  8.8,  5.3  Hz,  2  H),  7.31  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  7.28  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  7.22  (s,  1  H),  7.08  (t,  J  =  8.8  Hz,  2  H),  4.00  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.87  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.03  (t,  J  =  4.9  Hz,  2  H),  2.94  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.40  (s,  3  H).  13C-NMR  (100  MHz;  CDCl3):  δ  163.6  (d,  J  =  252.4  Hz),  153.1,  151.0,  136.8,  134.6,  134.5  ,  131.6,  129.1  (q,  J  =  32.2  Hz),  124.1  (q,  J  =  270.4  Hz),  120.5  (q,  J  =  3.8  Hz,  ),  116.4  (d,  J  =  3.7  Hz),  116.1  (q,  J  =  3.7  Hz),  116.0  (d,  J  =  22.0  Hz),  90.0,  80.8,  80.8,  77.3,  77.0,  76.7,  51.9,  51.4,  47.4,  41.9,  18.0.  19F-NMR  (376  MHz;  CDCl3):  δ  -62.29  (s,  3  F),  -107.28  -  -107.35  (m,  1  F).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ１９Ｎ２ＯＦ４（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３９１．１４２８、実測値３９１．１４０２。
【化１７５】
2019512515.tif 000183
【０３６８】
（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＥｔＯＡｃ中の３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン（０．１９３ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）の溶液（４．９０ｍＬ、０．１Ｍ）に、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０５２６ｇ、５．０ｍｏｌ％）を加えた。この反応容器を真空下に置き、Ｈ２を充填し（バルーン、２×）、１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、淡黄色の油状物質として（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．１０７ｇ、５５％）：Mp:  176-177  oC;  IR  (neat):  2917,  1640,  1617,  1602,  1508,  1439,  1417,  1338,  1309,  1225,  1162,  1119  cm-1;  1H-NMR  (400  MHz;  CDCl3):  δ  7.42  (dd,  J  =  8.7,  5.3  Hz,  2  H),  7.30-7.25  (m,  2  H),  7.10-7.06  (m,  3  H),  6.71  (d,  J  =  12.5  Hz,  1  H),  6.09  (d,  J  =  12.5  Hz,  1  H),  3.85  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.54  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.87  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.58  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.34  (s,  3  H);  13C-NMR  (100  MHz;  CDCl3):  δ  167.3,  162.7  (d,  J  =  249.4  Hz),  151.0,  136.8,  132.7,  131.6  (d,  J  =  3.6  Hz),  131.5,  130.3  (d,  J  =  8.1  Hz),  129.0  (q,  J  =  32.2  Hz),  124.1  (q,  J  =  270.4  Hz),  122.7,  122.7,  120.4  (q,  J  =  3.9  Hz),  115.9  (q,  J  =  3.7  Hz),  115.7,  115.6,  51.4,  51.3,  46.6,  41.5,  17.9:  19F-NMR  (376  MHz;  CDCl3):  δ  -62.36  (s,  3  F),  -112.02  -  -112.09  (m,  1  F):ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２ＯＦ４（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３９３．１５８５、実測値３９３．１５８５。
【化１７６】
2019512515.tif 000184
【０３６９】
（２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン。ＴＨＦ（２．２７ｍＬ）中の無水ＣｒＣｌ２（０．１７２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒを１０分間スパージすることによって脱気した後、（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０８８９ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２ＩＣｌ（０．０８４２ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、室温において加えた。この反応混合物を８０℃において撹拌した。１３時間撹拌した後、反応物を室温に冷却し、合わせ、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えることによって反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で連続的に洗浄した。次いで、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、最小量の、ＥｔＯＡｃとヘキサンとの３：２混合溶媒で希釈し、この溶液を塩基性アルミナのプラグに通してろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：２）により精製して、茶色の油状物質として（２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンを得た（０．０８７８ｇ、９５％）：IR  (neat):  2918,  1637,  1513,  1417,  1337,  1307,  1223,  1161,  1118  cm-1;  1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3):  δ  7.27  (t,  J  =  1.6  Hz,  2  H),  7.17  (dd,  J  =  8.7,  5.3  Hz,  2  H),  7.02-6.98  (m,  3  H),  3.90-3.85  (m,  1  H),  3.78-3.74  (m,  1  H),  3.70-3.65  (m,  1  H),  3.40-3.35  (m,  1  H),  2.86-2.77  (m,  2  H),  2.51-2.46  (m,  1  H),  2.33-2.20  (m,  6  H),  1.86  (q,  J  =  6.2  Hz,  1  H),  1.38  (td,  J  =  8.5,  5.5  Hz,  1  H):  13C-NMR  (125  MHz;  CDCl3):  δ  167.2,  161.6  (d,  J  =  245.2  Hz),  151.1,  136.8,  133.0  (d,  J  =  2.7  Hz),  131.4,  129.0  (d,  J  =  7.9  Hz),  129.0  (q,  J  =  25.5  Hz),  124.1  (q,  J  =  272.0  Hz),  120.3  (q,  J  =  3.7  Hz),  115.9  (q,  J  =  3.7  Hz),  115.0,  114.8,  51.7,  51.6,  45.5,  42.2,  23.9,  23.4,  17.8,  10.6.  19F-NMR  (471  MHz;  CDCl3):  δ  -62.36  (s,  1  F),  -116.30  -  -116.41  (m,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２ＯＦ４（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４０７．１７４１、実測値４０７．１７３２。
【化１７７】
2019512515.tif 000185
【０３７０】
ラセミ体の（２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンを、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ（２５０×１０ｍｍ）カラム（３０％ＭｅＯＨ、７ｍＬ／分、２２０ｎＭ、Ｐ＝１００）において分離して、無色の油状物質として（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンを得た（保持時間；４．４０分）（ＥＬＳＤにより純度＞９９．９％）：[α]18D  -145.6  (c  0.86,  MeOH)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２ＯＦ４（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４０７．１７４１、実測値４０７．１７４１。鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ；３０％ＭｅＯＨ、２２０ｎＭ、７ｍＬ／分；保持時間：４．４０分）。1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3):  δ  7.27  (t,  J  =  1.6  Hz,  2  H),  7.17  (dd,  J  =  8.7,  5.3  Hz,  2  H),  7.02-6.98  (m,  3  H),  3.90-3.85  (m,  1  H),  3.78-3.74  (m,  1  H),  3.70-3.65  (m,  1  H),  3.40-3.35  (m,  1  H),  2.86-2.77  (m,  2  H),  2.51-2.46  (m,  1  H),  2.33-2.20  (m,  6  H),  1.86  (q,  J  =  6.2  Hz,  1  H),  1.38  (td,  J  =  8.5,  5.5  Hz,  1  H).
【０３７１】
無色の油状物質としての（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン（保持時間；４．７４分）（ＥＬＳＤにより純度＞９９．９％）：[α]18D  +139.8  (c  1.14,  MeOH)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２ＯＦ４（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４０７．１７４１、実測値４０７．１７４１。鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ；３０％ＭｅＯＨ、２２０ｎＭ、７ｍＬ／分；保持時間：４．７４分）。1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3):  δ  7.27  (t,  J  =  1.6  Hz,  2  H),  7.17  (dd,  J  =  8.7,  5.3  Hz,  2  H),  7.02-6.98  (m,  3  H),  3.90-3.85  (m,  1  H),  3.78-3.74  (m,  1  H),  3.70-3.65  (m,  1  H),  3.40-3.35  (m,  1  H),  2.86-2.77  (m,  2  H),  2.51-2.46  (m,  1  H),  2.33-2.20  (m,  6  H),  1.86  (q,  J  =  6.2  Hz,  1  H),  1.38  (td,  J  =  8.5,  5.5  Hz,  1  H).
【化１７８】
2019512515.tif 000186
【０３７２】
１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（６．０９ｍＬ）中の３−（４−トリフルオロフェニル）プロピオン酸（０．１００ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（５−トリフルオロメチル−２−メチルフェニル）ピペラジン（０．１５７ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１９９ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ３Ｐ（０．４９５ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、室温に２０．５時間温めた。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）により精製して、白色の結晶として１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（１８８ｍｇ、９１％）：Mp:  159-160  oC;  IR  (neat):  2224,  1631,  1458,  1431,  1418,  1339,  1321,  1310,  1279,  1165,  1119  cm-1;  1H-NMR  (400  MHz;  CDCl3):  δ  7.68  (d,  J  =  8.5  Hz,  2  H),  7.65  (d,  J  =  8.5  Hz,  2  H),  7.32  (d,  J  =  8.3  Hz,  1  H),  7.28  (dd,  J  =  8.3,  1.2  Hz,  1H),  7.22  (s,  1  H),  4.00  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.88  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.04  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.95  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.40  (s,  3  H);  13C-NMR  (100  MHz;  CDCl3):  δ  152.6,  150.9,  136.8,  132.6,  131.8  (q,  J  =  32.4  Hz),  131.6,  129.2  (q,  J  =  32.2  Hz),  125.5  (q,  J  =  3.7  Hz),  124.1  (q,  J  =  270.5  Hz),  123.6  (q,  J  =  271.1  Hz),  120.6  (q,  J  =  3.8  Hz),  116.1(q,  J  =  3.7  Hz),  89.1,  82.7,  77.4  77.0,  76.7,  51.9,  51.4,  47.5,  42.0,  18.0;  19F-NMR  (376  MHz;  CDCl3):  δ  -62.29  (s,  3  F),  -63.09  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ１９Ｎ２ＯＦ６（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４４１．１３９６、実測値４４１．１３８５。
【化１７９】
2019512515.tif 000187
【０３７３】
（Ｚ）−１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン。ＥｔＯＡｃ中の１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）プロパ−２−イン−１−オン（０．１６４ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の溶液（３．７２ｍＬ、０．１Ｍ）に、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０３９６ｇ、５．０ｍｏｌ％）を加えた。この反応容器を真空下に置き、Ｈ２を充填し（バルーン、２×）、１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、淡黄色の油状物質として（Ｚ）−１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．０９９８ｇ、６１％）：IR  (neat):  2978,  1622,  1442,  1417,  1327,  1118  cm-1;  1H-NMR  (400  MHz;  CDCl3):  δ  7.40  (dd,  J  =  8.7,  5.4  Hz,  2  H),  7.28-7.23  (m,  2  H),  7.05  (t,  J  =  8.7  Hz,  3  H),  6.68  (d,  J  =  12.5  Hz,  1  H),  6.07  (d,  J  =  12.5  Hz,  1  H),  3.83  (t,  J  =  4.9  Hz,  2  H),  3.52  (t,  J  =  4.9  Hz,  2  H),  2.85  (d,  J  =  4.9  Hz,  2  H),  2.57  (d,  J  =  4.9  Hz,  2  H),  2.32  (s,  3  H);  13C-NMR  (125  MHz;  CDCl3):  δ  166.8,  150.9,  138.8,  136.8,  132.4,  131.5,  130.5  (q,  J  =  32.7  Hz),  129.1  (q,  J  =  29.3  Hz),  128.7,  125.6  (q,  J  =  3.7  Hz),  125.3,  124.1  (q,  J  =  216.1  Hz),  123.9  (q,  J  =  216.4  Hz),  120.5  (q,  J  =  3.9  Hz),  115.9  (q,  J  =  3.6  Hz),  77.3,  77.0,  76.8,  51.4,  51.3,  46.6,  41.6,  17.9;  19F-NMR  (376  MHz;  CDCl3):  δ  -62.41  (s,  3  F),  -62.79  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２１Ｎ２ＯＦ６（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４４３．１５５３、実測値４４３．１５５１。
【化１８０】
2019512515.tif 000188
【０３７４】
（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）−メタノン。ＴＨＦ（１．８０ｍＬ）中の無水ＣｒＣｌ２（０．１３４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＡｒを１０分間スパージすることによって脱気した後、（Ｚ）−１−（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０７８２ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２ＩＣｌ（０．０６５７ｍＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、室温において加えた。この反応混合物を８０℃において撹拌した。１６．５時間撹拌した後、反応物を室温に冷却し、合わせ、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えることによって反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ×２）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で連続的に洗浄した。次いで、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、この溶液を塩基性アルミナのプラグに通してろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：２）により精製して、白色の固体として（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（０．０８７８ｇ、６１％）：Mp:  99-101  oC;  IR  (neat):  1639,  1619,  1438,  1418,  1325,  1308,  1162,  1114  cm-1;  1H-NMR  (400  MHz;  CDCl3):  δ  7.53  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.29  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.24  (d,  J  =  1.6  Hz,  2  H),  6.94  (s,  1  H),  3.88-3.82  (m,  1  H),  3.73-3.60  (m,  2  H),  3.38-3.31  (m,  1  H),  2.84-2.73  (m,  2  H),  2.52  (q,  J  =  7.9  Hz,  1  H),  2.31-2.25  (m,  5  H),  2.16-2.10  (m,  1  H),  1.92  (q,  J  =  6.3  Hz,  1  H),  1.43  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H);  13C-NMR  (100  MHz;  CDCl3):  δ  166.7,  151.0,  141.9,  141.9,  136.8,  131.4,  129.1  (q,  J  =  31.9  Hz),  128.8  (q,  J  =  32.1  Hz),  127.9,  125.0  (q,  J  =  3.7  Hz),  124.2  (q,  J  =  270.3  Hz),  124.1  (q,  J  =  270.4  Hz),  120.4  (q,  J  =  3.9  Hz),  115.8  (q,  J  =  3.7  Hz),  77.4,  77.1,  76.7,  51.8,  51.6,  45.5,  42.2,  24.6,  24.0,  17.8,  11.1;  19F-NMR  (376  MHz;  CDCl3):  δ  -62.46  (s,  3  F),  -62.52  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ２ＯＦ６（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４５７．１７０９、実測値４５７．１７０９。
【化１８１】
2019512515.tif 000189
【０３７５】
ラセミ体の（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）−メタノンを、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ（２５０×１０ｍｍ）カラム（３０％ＭｅＯＨ、７ｍＬ／分、２２０ｎＭ、Ｐ＝１００）において分離して、無色の油状物質として（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（保持時間；３．３６分）（ＥＬＳＤにより純度＞９９．９％）：[α]18D  -139.3  (c  0.77,  MeOH)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ２ＯＦ６（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４５７．１７０９、実測値４５７．１７０９。鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ；３０％ＭｅＯＨ、２２０ｎＭ、７ｍＬ／分；保持時間：３．３６分）。1H-NMR  (400  MHz;  CDCl3):  δ  7.53  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.29  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.24  (d,  J  =  1.6  Hz,  2  H),  6.94  (s,  1  H),  3.88-3.82  (m,  1  H),  3.73-3.60  (m,  2  H),  3.38-3.31  (m,  1  H),  2.84-2.73  (m,  2  H),  2.52  (q,  J  =  7.9  Hz,  1  H),  2.31-2.25  (m,  5  H),  2.16-2.10  (m,  1  H),  1.92  (q,  J  =  6.3  Hz,  1  H),  1.43  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H).
【０３７６】
無色の油状物質としての（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）−メタノン（保持時間；３．７４分）（ＥＬＳＤにより純度＞９９．９％）：[α]18D  +135.7  (c  0.91,  MeOH)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ２ＯＦ６（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４５７．１７０９、実測値４５７．１７０４。鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ；３０％ＭｅＯＨ、２２０ｎＭ、７ｍＬ／分；保持時間：３．７４分）。1H-NMR  (400  MHz;  CDCl3):  δ  7.53  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.29  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.24  (d,  J  =  1.6  Hz,  2  H),  6.94  (s,  1  H),  3.88-3.82  (m,  1  H),  3.73-3.60  (m,  2  H),  3.38-3.31  (m,  1  H),  2.84-2.73  (m,  2  H),  2.52  (q,  J  =  7.9  Hz,  1  H),  2.31-2.25  (m,  5  H),  2.16-2.10  (m,  1  H),  1.92  (q,  J  =  6.3  Hz,  1  H),  1.43  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H).
【化１８２】
2019512515.tif 000190
【０３７７】
３−フルオロ−２−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオロイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル。Ｎ２雰囲気下において、ＣｕＢｒ（０．７１７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビ−２−ナフトール（１．０５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１２．３ｍＬ）を、火炎乾燥させたフラスコに加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（６．８４ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０．７ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリル（５．００ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃において２２．５時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ×２）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２の短いカラムに通してろ過して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：９）、残留ピペラジンを除去した。得られた混合物（１．１０ｇ）をさらに精製せずに使用した。
【０３７８】
１，４−ジオキサン（８．４０ｍＬ）中の上記混合物（１．１０ｇ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、３．６０ｍＬ）を０℃において加えた。この混合物をＲＴにおいて１２時間撹拌した。この濃厚な懸濁液をヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、得られた固体をろ過により回収し、ヘキサンおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、黄色の固体を得た（０．３８２７ｇ）。この生成物をさらに精製せずに使用した。
【０３７９】
０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１２．２ｍＬ）中の３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオール酸（０．２００ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）の溶液に、上記固体（０．２７１ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．３９８ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ３Ｐ（０．９９１ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ＲＴに６．５時間温めた。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）により精製して、淡黄色の固体として３−フルオロ−２−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオロイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た（２６０ｍｇ、３ステップで３％）。Mp:  127-129  oC;  IR  (neat):  2224,  1629,  1464,  1432,  1321,  1281,  1127,  1067,  1032  cm-1;  1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3):  δ  7.68  (d,  J  =  8.4  Hz,  2  H),  7.65  (d,  J  =  8.5  Hz,  2  H),  7.41  (d,  J  =  7.7  Hz,  1  H),  7.29  (dd,  J  =  8.4,  1.4  Hz,  1  H),  7.28-7.26  (dd,  J  =  8.5,  1.4  Hz,  1  H),  4.01  (t,  J  =  4.9  Hz,  2  H),  3.89  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.39  (t,  J  =  4.0  Hz,  2  H),  3.32  (t,  J  =  4.0  Hz,  2  H).  13C-NMR  (125  MHz;  CDCl3):  δ  158.4  (d,  J  =  250.3  Hz),  152.7,  141.7  (d,  J  =  12.7  Hz),  132.6,  131.8  (d,  J  =  32.8  Hz),  129.6  (d,  J  =  3.4  Hz),  125.5  (q,  J  =  3.8  Hz),  125.4  (d,  J  =  8.4  Hz),  124.2  (d,  J  =  1.4  Hz),  123.6  (q,  J  =  108.4  Hz),  121.8,  121.6,  117.0  (d,  J  =  4.5  Hz),  111.7  (d,  J  =  6.3  Hz),  51.9  (d,  J  =  4.4  Hz),  51.2  (d,  J  =  4.6  Hz),  47.9,  42.4;  19F-NMR  (470  MHz;  CDCl3):  δ  -63.08  (s,  3  F),  -119.85  (d,  J  =  11.3  Hz,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ１６Ｆ４Ｎ３Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４０２．１２２４、実測値４０２．１２２３。
【化１８３】
2019512515.tif 000191
【０３８０】
３−フルオロ−２−（４−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル。ＥｔＯＡｃ中の３−フルオロ−２−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオロイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（０．２４０ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）の溶液（５．９８ｍＬ、０．１Ｍ）に、Ｐｄ／ＢａＳＯ４（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛被毒化済、０．０６３６ｇ、５．０ｍｏｌ％）を加えた。この反応容器を真空下に置き、Ｈ２を充填し（バルーン、２×）、２１時間撹拌した。次いで、この反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、淡黄色の油状物質として３−フルオロ−２−（４−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た（０．２１３ｇ）。この生成物をさらに精製せずに使用した。
【０３８１】
ＴＨＦ（４．７８ｍＬ）中の無水ＣｒＣｌ２（０．３６４ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＡｒを３０分間スパージすることによって脱気した後、上記生成物（０．１９３ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２ＩＣｌ（０．１７８ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、ＲＴにおいて加えた。この反応混合物を８０℃において撹拌した。１４．５時間撹拌した後、反応物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に加えた。次いで、この混合物を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ×３）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）で連続的に洗浄した。得られた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、塩基性アルミニウムに通してろ過した。このプロセスを２回繰り返して、残留クロムを除去した。次いで、この混合物をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）により精製して、茶色で粘稠性の油状物質として３−フルオロ−２−（４−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た（２１．４ｍｇ、２ステップで１０％）：IR  (neat):  2233,  1639,  1465,  1436,  1325,  1163,  1116,  1069,  1028  cm-1;  1H-NMR  (400  MHz;  CDCl3):  δ  7.53  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.34  (ddd,  J  =  7.7,  1.4,  0.8  Hz,  1  H),  7.28  (d,  J  =  8.3  Hz,  2  H),  7.20  (ddd,  J  =  12.0,  8.3,  1.4  Hz,  1  H),  7.07  (td,  J  =  8.1,  4.7  Hz,  1  H),  3.97-3.92  (m,  1  H),  3.80-3.75  (m,  1  H),  3.66-3.60  (m,  1  H),  3.33-3.27  (m,  1  H),  3.11-3.04  (m,  2  H),  2.72-2.67  (m,  1  H),  2.54-2.45  (m,  2  H),  2.27  (ddd,  J  =  9.2,  8.4,  6.2  Hz,  1  H),  1.92  (q,  J  =  6.2  Hz,  1  H),  1.43  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H);  13C-NMR  (125  MHz;  CDCl3):  δ  166.7,  158.5  (d,  J  =  251.5  Hz),  141.8  (d,  J  =  1.8  Hz),  141.7  (d,  J  =  9.4  Hz),  129.4  (d,  J  =  3.2  Hz),  128.7  (q,  J  =  32.3  Hz),  127.8,  125.2  (q,  J  =  7.1  Hz),  125.1  (q,  J  =  3.7  Hz),  124.2  (q,  J  =  270.1  Hz),  121.7,  121.5,  116.9  (d,  J  =  4.5  Hz),  111.8  (d,  J  =  6.4  Hz),  51.9  (d,  J  =  4.2  Hz),  51.3  (d,  J  =  5.0  Hz),  46.0,  42.6,  24.5,  24.0,  11.1;  19F-NMR  (376  MHz;  CDCl3):  δ  -62.47  (s,  3  F),  -119.74  (d,  J  =  11.3  Hz,  1  F).  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２０ＯＮ３Ｆ４（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４１８．１５３７、実測値４１８．１５３７。
【化１８４】
2019512515.tif 000192
【０３８２】
１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩。Ｎ２雰囲気下において、ＣｕＢｒ（０．５６５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビ−２−ナフトール（０．８３０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（９．６５ｍＬ）を、火炎乾燥させたフラスコに加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（５．３９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．４４ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．００ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＲＴにおいて２４時間撹拌した。次いで、この混合物を１００℃において２２時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。次いで、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ×２）および塩水（１５０ｍＬ×２）で連続的に洗浄した。得られた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２の短いカラムに通してろ過して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：９）、未反応のピペラジンを除去した。得られた混合物（２．９６ｇ）をさらに精製せずに使用した。
【０３８３】
１，４−ジオキサン（１９．９ｍＬ）中の上記生成物（２．９６ｇ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、８．１１ｍＬ）を０℃において加えた。この混合物をＲＴにおいて１４時間撹拌した。この濃厚な懸濁液をヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、得られた固体をろ過により回収し、ヘキサンおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固体として１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩を得た（０．４０８ｇ、２ステップで１１％収率）。Ｍｐ：２７０℃（分解）；IR  (neat):  2937,  2816,  2725,  2495,  1423,  1305,  1178,  1156,  1114,  1084,  1044  cm-1;  1H-NMR  (400  MHz;  DMSO-d6):  δ  9.49  (s,  1  H),  9.41  (s,  1  H),  7.70  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.46  (d,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  7.45  (s,  1  H),  3.24  (brs,  4  H);  13C-NMR  (125  MHz;  DMSO-d6):  δ  148.6,  131.8,  131.5,  128.8  (q,  J  =  32.2  Hz),  123.7  (q,  J  =  272.5  Hz),  121.1  (q,  J  =  3.9  Hz),  117.6  (q,  J  =  3.6  Hz),  47.4,  42.9;  19F-NMR  (376  MHz;  DMSO-d6):  δ  -60.94  (d,  J  =  2.8  Hz,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｃｌ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値２６５．０７１４、実測値２６５．０７１０。
【化１８５】
2019512515.tif 000193
【０３８４】
１−（４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１４．０ｍＬ）中の３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオール酸（０．３００ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩（０．５０６ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５９７ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ３Ｐ（１．４９ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ＲＴに２３．５時間温めた。次いで、この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３０ｍＬ×３）、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３）によって精製して、黄色の固体として１−（４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（６４１ｍｇ、９９％）：Mp:  124-125  oC;  IR  (neat):  2225,  1631,  1419,  1321,  1310,  1276,  1167,  1122,  1107,  1086,  1068,  1035,  1017  cm-1;  1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3):  δ  7.68  (d,  J  =  8.4  Hz,  2  H),  7.65  (d,  J  =  8.4  Hz,  2  H),  7.51  (d,  J  =  8.3  Hz,  1  H),  7.28  (d,  J  =  8.3  Hz,  1  H),  7.24  (d,  J  =  1.5  Hz,  1  H),  4.03  (t,  J  =  4.9  Hz,  2  H),  3.91  (t,  J  =  4.9  Hz,  2  H),  3.18  (t,  J  =  4.9  Hz,  2  H),  3.11  (t,  J  =  4.9  Hz,  2  H);  13C-NMR  (125  MHz;  CDCl3):  δ  152.6,  149.0,  132.7,  132.6,  131.8  (q,  J  =  32.9  Hz),  131.3,  130.2  (q,  J  =  32.9  Hz),  125.5  (q,  J  =  3.7  Hz),  124.1,  123.6  (q,  J  =  271.0  Hz),  121.0  (q,  J  =  3.8  Hz),  117.5  (q,  J  =  3.6  Hz),  89.1,  82.  7,  51.4,  50.7,  47.2,  41.7;  19F-NMR  (471  MHz;  CDCl3):  δ-62.58  (s,  1  F),  -63.10  (s,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ１４ＯＮ３ＣｌＦ６（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４６１．０７２４、実測値４６１．０６３９。
【化１８６】
2019512515.tif 000194
【０３８５】
（４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）−メタノン。Ａｒ雰囲気下において、ＥｔＯＡｃ（１３．２ｍＬ）中の１−（４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン（０．６１０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液をキノリン（０．８０６ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．０２８２ｇ、Ｐｄに基づいて５ｍｏｌ％）で処理した。この反応物をＨ２のバルーン下に置き（３回の真空／充填サイクル）、ＲＴにおいて４時間撹拌した。この反応物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し（ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶出）、ろ液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空中で濃縮して、茶色の固体として粗生成物を得た。この粗生成物をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）により精製して、白色の結晶として対応するアルケンを得た（０．５３０ｇ、８６％）。1H-NMR  (400  MHz;  CDCl3):  δ  7.61  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.52  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.46  (dd,  J  =  8.4,  0.7  Hz,  1  H),  7.24  (dd,  J  =  8.4,  0.7  Hz,  1  H),  7.06  (d,  J  =  1.8  Hz,  1  H),  6.76  (d,  J  =  12.6  Hz,  1  H),  6.21  (d,  J  =  12.6  Hz,  1  H),  3.86  (t,  J  =  4.8  Hz,  2  H),  3.54  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.00  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.66  (t,  J  =  4.9  Hz,  2  H).１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ−６２．６９（ｓ，１Ｆ）、−６２．７９（ｓ，１Ｆ）。
【０３８６】
ＴＨＦ（１．８０ｍＬ）中の無水ＣｒＣｌ２（０．１３４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＡｒを１０分間スパージすることによって脱気した後、（Ｚ）−１−（４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０．４６９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２ＩＣｌ（０．３７６ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、ＲＴにおいて加えた。この反応混合物を８０℃において撹拌した。２１時間撹拌した後、この反応物をＲＴに冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ×３）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）で連続的に洗浄した。次いで、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＥｔＯＡｃで希釈し、この溶液を塩基性アルミナのプラグに通して２回ろ過した。得られた粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）により精製して、白色の固体として（４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（０．３３２ｇ、６９％）：Mp:  122-123  oC;  IR  (neat):  1641,  1619,  1437,  1418,  1326,  1308,  1166,  1117,  1085,  1070,  1031  cm-1;  1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3):  δ  7.55  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.46  (dd,  J  =  8.3,  0.6  Hz,  1  H),  7.31  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.25  (dd,  J  =  8.3,  1.7  Hz,  1  H),  6.98  (d,  J  =  1.7  Hz,  1  H),  3.94  (d,  J  =  13.0  Hz,  1  H),  3.77  (d,  J  =  13.0  Hz,  1  H),  3.67  (td,  J  =  10.7,  2.8  Hz,  1  H),  3.37  (ddd,  J  =  12.5,  9.2,  2.8  Hz,  1H),  3.00  (t,  J  =  12.5  Hz,  2  H),  2.54  (q,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  2.38  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  2.30  (ddd,  J  =  9.3,  8.4,  6.2  Hz,  1  H),  2.16  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  1.94  (q,  J  =  6.2  Hz,  1  H),  1.46  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H);  13C-NMR  (125  MHz;  CDCl3):  δ  166.7,  149.0,  141.9,  132.5  (d,  J  =  1.2  Hz),  131.1,  130.2  (q,  J  =  32.7  Hz),  128.8  (q,  J  =  32.5  Hz),  127.8,  125.0  (q,  J  =  3.7  Hz),  124.1  (q,  J  =  270.5  Hz),  123.5  (q,  J  =  270.8  Hz),  120.8  (q,  J  =  3.8  Hz),  117.2  (q,  J  =  3.7  Hz),  51.4,  50.8,  45.2,  41.9,  24.6,  24.0,  11.2;  19F-NMR  (471  MHz;  CDCl3):  δ  -62.53  (s,  1  F),  -62.76  (s,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２０Ｆ６Ｎ２ＣｌＯ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４７７．１１６３、実測値４７７．１１５２。
【化１８７】
2019512515.tif 000195
【０３８７】
ラセミ体の（４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）−メタノンを、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ（２５０×１０ｍｍ）カラム（１５％ＭｅＯＨ、７ｍＬ／分、２２０ｎＭ、Ｐ＝１００）において分離して、白色の固体として（４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（保持時間；５．７０分）（ＥＬＳＤにより純度＞９９．９％）：[α]18D  -127.0  (c  =  0.29,  MeOH)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２０Ｆ６ＯＮ２Ｃｌ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４７７．１１６３、実測値４７７．１１６４。鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ；１５％ＭｅＯＨ、２２０ｎＭ、７ｍＬ／分；保持時間：５．７０分）。1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3):  δ  7.55  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.46  (dd,  J  =  8.3,  0.6  Hz,  1  H),  7.31  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.25  (dd,  J  =  8.3,  1.7  Hz,  1  H),  6.98  (d,  J  =  1.7  Hz,  1  H),  3.94  (d,  J  =  13.0  Hz,  1  H),  3.77  (d,  J  =  13.0  Hz,  1  H),  3.67  (td,  J  =  10.7,  2.8  Hz,  1  H),  3.37  (ddd,  J  =  12.5,  9.2,  2.8  Hz,  1H),  3.00  (t,  J  =  12.5  Hz,  2  H),  2.54  (q,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  2.38  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  2.30  (ddd,  J  =  9.3,  8.4,  6.2  Hz,  1  H),  2.16  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  1.94  (q,  J  =  6.2  Hz,  1  H),  1.46  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H).
【０３８８】
白色の固体としての（４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロプロピル）メタノン；（保持時間；６．４０分）（ＥＬＳＤにより純度＞９９．９％）：[α]18D  +130.0  (c  =  0.23,  MeOH)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２０Ｆ６ＯＮ２Ｃｌ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４７７．１１６３、実測値４７７．１１６０。鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ；１５％ＭｅＯＨ、２２０ｎＭ、７ｍＬ／分；保持時間：６．４０分）。1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3):  δ  7.55  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.46  (dd,  J  =  8.3,  0.6  Hz,  1  H),  7.31  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.25  (dd,  J  =  8.3,  1.7  Hz,  1  H),  6.98  (d,  J  =  1.7  Hz,  1  H),  3.94  (d,  J  =  13.0  Hz,  1  H),  3.77  (d,  J  =  13.0  Hz,  1  H),  3.67  (td,  J  =  10.7,  2.8  Hz,  1  H),  3.37  (ddd,  J  =  12.5,  9.2,  2.8  Hz,  1H),  3.00  (t,  J  =  12.5  Hz,  2  H),  2.54  (q,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  2.38  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  2.30  (ddd,  J  =  9.3,  8.4,  6.2  Hz,  1  H),  2.16  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  1.94  (q,  J  =  6.2  Hz,  1  H),  1.46  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H).
【化１８８】
2019512515.tif 000196
【０３８９】
１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩。Ｎ２雰囲気下において、ＣｕＢｒ（０．５１１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビ−２−ナフトール（０．７５１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８．７３ｍＬ）を、火炎乾燥させたフラスコに加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（４．８８ｇ、２６．２ｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７．６４ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）および２，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（３．００ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃において２６．５時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。次いで、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ×２）および塩水（１５０ｍＬ×２）で連続的に洗浄した。得られた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２の短いカラムに通してろ過し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９）、未反応のピペラジンを除去した。得られた混合物（２．７６ｇ）をさらに精製せずに使用した。
【０３９０】
１，４−ジオキサン（１７．０ｍＬ）中の上記生成物（２．７６ｇ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、６．９３ｍＬ）を０℃において加えた。この混合物をＲＴにおいて１６時間撹拌した。この濃厚な懸濁液をヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、得られた固体をろ過により回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、白色のふわふわした固体として１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩を得た（０．８１１ｇ、２ステップで１６％）：Mp:  268  oC;  IR  (neat):  2722,  2478,  1569,  1424,  1311,  1180,  1117,  1081,  1038  cm-1;  1H-NMR  (500  MHz;  DMSO-d6):  δ  9.47-9.29  (brs,  2  H),  7.82  (s,  1  H),  7.78  (d,  J  =  8.2  Hz,  1  H),  3.18  (s,  4  H);  13C-NMR  (125  MHz;  DMSO-d6):  δ  152.1,  134.3  (q,  J  =  32.5  Hz),  129.6  (q,  J  =  28.7  Hz),  129.3  (q,  J  =  5.1  Hz),  123.6  (q,  J  =  274.0  Hz),  123.1  (d,  J  =  3.6  Hz),  121.8  (d,  J  =  3.4  Hz),  50.0,  43.6;  19F-NMR  (471  MHz;  DMSO-d6):  δ  -59.66  (s,  3  F),  -61.67  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ１３Ｆ６Ｎ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値２９９．０９７７、実測値２９９．０９７１。
【化１８９】
2019512515.tif 000197
【０３９１】
１−（４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン。
【０３９２】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１４．０ｍＬ）中の３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオール酸（０．３００ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩（０．５６３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５９７ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ３Ｐ（１．４９ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ＲＴに２３．５時間温めた。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３０ｍＬ×３）、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３）により精製して、淡黄色の油状物質として１−（４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オンを得た（１５５ｍｇ、５０％）：IR  (neat):  1632,  1424,  1311,  1285,  1274,  1172,  1121,  1107,  1034  cm-1;  1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3):  δ  7.80  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  7.67  (d,  J  =  8.4  Hz,  2  H),  7.64  (d,  J  =  8.4  Hz,  2  H),  7.56  (s,  1  H),  7.55  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  3.99  (t,  J  =  4.9  Hz,  2  H),  3.87  (t,  J  =  4.9  Hz,  2  H),  3.06  (t,  J  =  4.9  Hz,  2  H),  2.99  (t,  J  =  4.9  Hz,  2  H);  13C-NMR  (125  MHz;  CDCl3):  δ  152.6,  152.1,  135.2  (q,  J  =  33.3  Hz),  132.6,  131.8  (q,  J  =  32.9  Hz),  130.7  (q,  J  =  29.6  Hz),  128.4  (q,  J  =  5.4  Hz),  125.5  (q,  J  =  3.7  Hz),  124.1  (d,  J  =  1.8  Hz),  123.6  (q,  J  =  270.8  Hz),  123.2  (q,  J  =  272.0  Hz),  123.1  (q,  J  =  271.0  Hz),  122.4  (q,  J  =  3.6  Hz),  121.1  (q,  J  =  3.5  Hz),  89.1,  82.7,  53.6,  52.8,  47.4,  41.9.  19F-NMR  (471  MHz;  CDCl3):  δ  -60.91  (s,  3  F),  -63.12  (s,  3  F),  -63.23  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ１６Ｆ９ＯＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４９５．１１１３、実測値４９５．０９３４
【化１９０】
2019512515.tif 000198
【０３９３】
（４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）−メタノン。Ａｒ雰囲気下において、ＥｔＯＡｃ（１３．３ｍＬ）中の１−（４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−イン−１−オン（０．６５７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液をキノリン（０．８１０ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（０．０２８３ｇ、Ｐｄに基づいて１０ｍｏｌ％）で処理した。この反応物をＨ２のバルーン下に置き（３回の真空／充填サイクル）、ＲＴにおいて６時間撹拌した。この反応物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し（ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶出）、ろ液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（１００ｍＬ×２）。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：３）により精製して、淡黄色の油状物質として（Ｚ）−１−（４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（０．６５５ｇ、９９％）。1H-NMR  (400  MHz;  CDCl3):  δ  7.75  (d,  J  =  8.2  Hz,  1  H),  7.64  (d,  J  =  8.4  Hz,  2  H),  7.53  (d,  J  =  8.4  Hz,  2  H),  7.50  (d,  J  =  8.2  Hz,  1  H),  7.33  (s,  1  H),  6.75  (d,  J  =  12.5  Hz,  1  H),  6.21  (d,  J  =  12.5  Hz,  1  H),  3.82  (t,  J  =  4.9  Hz,  2  H),  3.51  (t,  J  =  4.9  Hz,  2  H),  2.87  (t,  J  =  4.9  Hz,  2  H),  2.51  (t,  J  =  4.9  Hz,  2  H).１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ−６０．９６（ｓ，３Ｆ）、−６２．８２（ｓ，３Ｆ）、−６３．３５（ｓ，３Ｆ）．
【０３９４】
ＴＨＦ（１１．２ｍＬ）中の無水ＣｒＣｌ２（０．８５０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＡｒを１０分間スパージすることによって脱気した後、（Ｚ）−１−（４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０．５５５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２ＩＣｌ（０．４１６ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、ＲＴにおいて加えた。この反応混合物を８０℃において撹拌した。２２．５時間撹拌した後、この反応物をＲＴに冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。この溶液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ×３）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）で連続的に洗浄した。次いで、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＥｔＯＡｃで希釈し、この溶液を塩基性アルミナのプラグに通してろ過した。このプロセスを２回繰り返した。次いで、得られた粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：１）により精製して、白色の固体として（４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（０．４７２ｇ、８３％）：Mp:  111-112  oC;  IR  (neat):  1644,  1425,  1327,  1314,  1123,  1032  cm-1;  1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3):  δ  7.72  (d,  J  =  8.2  Hz,  1  H),  7.54  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.47  (d,  J  =  8.2  Hz,  1  H),  7.29  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.18  (s,  1  H),  3.96  (d,  J  =  12.0  Hz,  1  H),  3.75  (d,  J  =  12.6  Hz,  1  H),  3.56  (t,  J  =  9.9  Hz,  1  H),  3.23  (t,  J  =  9.9  Hz,  1  H),  2.78  (t,  J  =  15.3  Hz,  2  H),  2.51  (q,  J  =  7.9  Hz,  1  H),  2.29-2.23  (m,  2  H),  2.05  (t,  J  =  9.0  Hz,  1  H),  1.92  (q,  J  =  6.2  Hz,  1  H),  1.43  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H);  13C-NMR  (125  MHz;  CDCl3):  δ  166.6,  152.2,  142.0,  135.1  (q,  J  =  33.0  Hz),  128.8  (q,  J  =  32.6  Hz),  128.1  (q,  J  =  5.4  Hz),  127.9,  124.9  (q,  J  =  3.7  Hz),  124.1  (q,  J  =  269.9  Hz),  123.1  (q,  J  =  270.9  Hz),  123.0  (q,  J  =  271.1  Hz),  122.0  (q,  J  =  3.6  Hz),  120.7  (q,  J  =  3.4  Hz),  53.7,  52.9,  45.4,  42.1,  24.6,  23.9,  11.1.  19F-NMR  (471  MHz;  CDCl3):  δ  -60.98  (s,  3  F),  -62.58  (s,  3  F),  -63.48  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２０Ｆ９ＯＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値５１１．１４２６、実測値５１１．１４２６。
【化１９１】
2019512515.tif 000199
【０３９５】
ラセミ体の（４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）−メタノンを、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ（２５０×１０ｍｍ）カラム（５％ＭｅＯＨ、７ｍＬ／分、２２０ｎＭ、Ｐ＝１００）において分離して、無色の油状物質として（４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（保持時間；７．６０分）（ＥＬＳＤにより純度＞９９．９％）：[α]18D  -109.7  (c  =  0.25,  MeOH)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２０Ｆ９ＯＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値５１１．１４２６、実測値５１１．１４２３。鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ；５％ＭｅＯＨ、２２０ｎＭ、７ｍＬ／分；保持時間：７．６０分）。1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3):  δ  7.72  (d,  J  =  8.2  Hz,  1  H),  7.54  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.47  (d,  J  =  8.2  Hz,  1  H),  7.29  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.18  (s,  1  H),  3.96  (d,  J  =  12.0  Hz,  1  H),  3.75  (d,  J  =  12.6  Hz,  1  H),  3.56  (t,  J  =  9.9  Hz,  1  H),  3.23  (t,  J  =  9.9  Hz,  1  H),  2.78  (t,  J  =  15.3  Hz,  2  H),  2.51  (q,  J  =  7.9  Hz,  1  H),  2.29-2.23  (m,  2  H),  2.05  (t,  J  =  9.0  Hz,  1  H),  1.92  (q,  J  =  6.2  Hz,  1  H),  1.43  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H).
【０３９６】
無色の油状物質としての（４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロプロピル）メタノン；（保持時間；９．２０分）（ＥＬＳＤにより純度＞９９．９％）：[α]18D  +108.8  (c  =  0.22,  MeOH)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２３Ｆ６Ｏ２Ｎ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値５１１．１４２６、実測値５１１．１４２５。鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ；５％ＭｅＯＨ、２２０ｎＭ、７ｍＬ／分；保持時間：９．２０分）。1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3):  δ  7.72  (d,  J  =  8.2  Hz,  1  H),  7.54  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.47  (d,  J  =  8.2  Hz,  1  H),  7.29  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.18  (s,  1  H),  3.96  (d,  J  =  12.0  Hz,  1  H),  3.75  (d,  J  =  12.6  Hz,  1  H),  3.56  (t,  J  =  9.9  Hz,  1  H),  3.23  (t,  J  =  9.9  Hz,  1  H),  2.78  (t,  J  =  15.3  Hz,  2  H),  2.51  (q,  J  =  7.9  Hz,  1  H),  2.29-2.23  (m,  2  H),  2.05  (t,  J  =  9.0  Hz,  1  H),  1.92  (q,  J  =  6.2  Hz,  1  H),  1.43  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H).
【化１９２】
2019512515.tif 000200
【０３９７】
（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノン。ジクロロメタン（１．００ｍＬ）中の、ピペラジン−１−イル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノン塩酸塩（０．０９ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（０．０２７９ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２５６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１５４ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温において４５時間撹拌した。次いで、この混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）により精製して、淡黄色の固体として（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（０．０８８３ｇ、８６％）：Mp:  99-101  oC;  IR  (neat):  2933,  1634,  1618,  1468,  1439,  1325,  1161,  1116,  1070,  1017  cm-1;.1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3):  δ  7.49  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.24  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  3.78  (d,  J  =  12.8  Hz,  1  H),  3.58  (d,  J  =  12.8  Hz,  1  H),  3.38  (ddd,  J  =  12.5,  9.4,  3.0  Hz,  1  H),  3.06  (ddd,  J  =  12.5,  9.4,  3.0  Hz,  1  H),  2.47-2.41  (m,  3  H),  2.22  (td,  J  =  8.8,  6.3  Hz,  1  H),  2.09  (tt,  J  =  11.4,  3.1  Hz,  1  H),  1.87-1.82  (m,  2  H),  1.73  (d,  J  =  12.8  Hz,  2  H),  1.61-1.57  (m,  4  H),  1.39  (td,  J  =  8.4,  5.6  Hz,  1  H),  1.19-1.10  (m,  2  H),  1.06-0.94  (m,  3  H);  13C-NMR  (125  MHz;  CDCl3):  δ  166.3,  142.2,  128.5  (q,  J  =  32.4  Hz),  127.8,  124.9  (q,  J  =  3.9  Hz),  124.2  (q,  J  =  270.0  Hz),  63.5,  49.2,  48.4,  45.6,  42.3,  28.6,  28.5,  26.2,  25.8,  24.8,  23.8,  11.2;  19F-NMR  (471  MHz;  CDCl3):  δ  -62.43  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２０Ｆ９ＯＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３８１．２１５４、実測値３８１．２１４７。
【化１９３】
2019512515.tif 000201
【０３９８】
（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノン。
【０３９９】
ジクロロメタン（１．００ｍＬ）中の、ピペラジン−１−イル（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノン塩酸塩（０．０９ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．０２６９ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２０５ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１５４ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温において１３時間撹拌した。次いで、この混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）により精製して、淡黄色の固体として（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（０．０８４５ｇ、８２％）：Mp:  84-86  oC;  IR  (neat):  2949,  2845,  1637,  1619,  1468,  1439,  1325,  1161,  1115,  1069  cm-1;  1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3):  δ  7.49  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.24  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  3.95  (dd,  J  =  11.5,  3.4  Hz,  2  H),  3.83  (d,  J  =  13.1  Hz,  1  H),  3.61  (d,  J  =  12.9  Hz,  1H),  3.37  (ddd,  J  =  12.7,  9.5,  3.1  Hz,  1  H),  3.28  (tt,  J  =  11.8,  2.8  Hz,  2  H),  3.04  (ddd,  J  =  12.7,  9.5,  3.1  Hz,  1  H),  2.47-2.43  (m,  3  H),  2.28-2.19  (m,  2  H),  1.87-1.78  (m,  2  H),  1.51-1.30  (m,  6  H).  13C-NMR  (125  MHz;  CDCl3):  δ  166.3,  142.2,  128.5  (q,  J  =  32.4  Hz),  127.7,  125.0  (q,  J  =  3.9  Hz),  124.2  (q,  J  =  270.4  Hz),  67.4,  67.3,  60.8,  49.0,  48.6,  45.4,  42.1,  29.1,  28.9,  24.9,  23.8,  11.3;  19F-NMR  (471  MHz;  CDCl3):  δ  -62.37  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３Ｏ２Ｎ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３８３．１９４６、実測値３８３．１９３８。
【化１９４】
2019512515.tif 000202
【０４００】
２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エン酸。Ｅｔ２Ｏ（２．５６ｍＬ）中のＮａ（０．１２１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の不均一な溶液に、乾燥ＥｔＯＨ（０．３０７ｍＬ）を０℃において滴下により添加した。この混合物をその温度において２０分間撹拌した。次いで、乾燥Ｅｔ２Ｏ（０．８５０ｍＬ）中の、シュウ酸ジメチル（０．５８３ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）および４’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の混合物を−２０℃において慎重に少しずつ加え、その温度において１９．５時間撹拌した。次いで、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をさらに精製せずに使用した。
【０４０１】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（６．５５ｍＬ）中の上記生成物（１．５１ｇ）を加えた後、水（６．５５ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（１．１０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ＴＬＣ解析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１）によって、出発物質が完全に消費されたことが示されたら、けん化を終了させた。混合物を真空下で濃縮して、ＴＨＦを除去し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬ×３）。水層を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、白色の固体として２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エン酸を得た（０．３１１ｇ、２ステップで２３％）。1H-NMR  (300  MHz;  CDCl3):  δ  8.12  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.79  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.20  (s,  1  H).得られたスペクトルは、以前に報告されたデータ（Ｚｅｎｇら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１６：７７７７−７７８７）と一致する。
【化１９５】
2019512515.tif 000203
【０４０２】
３−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン。スターラーを含む１００ｍＬの丸底フラスコに、１３．２ｍＬのＭｅＯＨ中の２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エン酸（１．０３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＢＨ４（０．６１１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を室温において少しずつ加えた。この混合物を３時間撹拌した。１ｍＬの水を加えて、残留ＮａＢＨ４を分解し、この混合物を真空下で濃縮して、溶媒を除去した。次いで、この混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えることによってｐＨ１．０〜２．０に酸性化し、１７．５時間還流した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ×３）、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗混合物をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、白色の固体として３−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを得た（０．４５６ｇ、４７％、ｄｒ＝１：２）：IR  (neat):  3421,  1772,  1322,  1166,  1110,  1067,  1016  cm-1;  (主ジアステレオマー)  1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3):  δ  7.68  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  7.50  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  5.43  (dd,  J  =  10.9,  5.4  Hz,  1  H),  4.73  (t,  J  =  9.6  Hz,  1  H),  3.06  (ddd,  J  =  12.9,  7.9,  5.2  Hz,  1  H),  3.01  (d,  J  =  0.4  Hz,  1  H),  2.21  (q,  J  =  11.8  Hz,  1  H);  13C-NMR  (125  MHz;  CDCl3):  δ  176.9,  141.8,  131.1  (q,  J  =  32.7  Hz),  126.0,  125.9  (q,  J  =  4.0  Hz),  123.8  (q,  J  =  272.4  Hz),  77.9,  68.8,  39.5;  19F-NMR  (471  MHz;  CDCl3):  δ  -62.74  (s,  3  F).
【化１９６】
2019512515.tif 000204
【０４０３】
２−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２．８４ｍＬ）中の、３−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．１４０ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０６９６ｍＬ、０．８５３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１１６ｍＬ）を０℃において加えた。この混合物をその温度において１．５時間撹拌した。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で反応停止させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１５ｍＬ×３）、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗混合物をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）により精製して、淡黄色の固体として２−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た（０．５８６ｇ、８９％、ｄｒ＝２：１）（主ジアステレオマー）1H-NMR  (400  MHz;  CDCl3):  δ  7.72  (d,  J  =  8.3  Hz,  3  H),  7.50  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  5.61  (dd,  J  =  10.6,  8.4  Hz,  1  H),  5.52  (dd,  J  =  10.6,  5.5  Hz,  1  H),  3.29  (ddd,  J  =  13.0,  8.4,  5.5  Hz,  1  H),  2.52  (dt,  J  =  13.0,  10.7  Hz,  1  H).  
【化１９７】
2019512515.tif 000205
【０４０４】
（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキセタン−２−イル）メタノン。乾燥ＭｅＯＨ（０．８９９ｍＬ）中の２−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタン−スルホネート（０．０６８０ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０３０１ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃において１時間撹拌した。次いで、この混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２の短いカラムに通してろ過して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）、淡黄色の油状物質としてメチル４−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）−オキセタン−２−カルボキシレートの混合物を得た。この生成物をさらに精製せずに使用した。
【０４０５】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１．８５ｍＬ／１．８５ｍＬ）中の上記生成物（９７．０ｍｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ（６２．６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を室温において加えた。１６時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍＬ×２）。次いで、水層を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに使用した。
【０４０６】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３．８６ｍＬ）中の上記粗生成物（０．０９５ｇ）の溶液に、１−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩（０．１３０ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１６４ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ３Ｐ（０．４０９ｍＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、この反応物を０℃において３０分間撹拌し、ＲＴに１２．５時間温めた。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３０ｍＬ×３）、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：３）により精製して、（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキセタン−２−イル）メタノンを得た（ｃｉｓ−ジアステレオマー（淡黄色の油状物質）：９６．２ｍｇ、ｔｒａｎｓ−ジアステレオマー（白色の固体）：５２．５５ｍｇ）。（ｃｉｓ−異性体）IR  (neat):  2913,  1652,  1445,  1419,  1325,  1310,  1163,  1120,  1067  cm-1;  1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3):  δ  7.64  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.55  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.30  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.26  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.19  (s,  1  H),  5.73  (t,  J  =  7.7  Hz,  2  H),  5.43  (t,  J  =  7.7  Hz,  2  H),  3.91-3.87  (m,  1  H),  3.79-3.72  (m,  2  H),  3.61-3.57  (m,  1  H),  3.21-3.09  (m,  2  H),  2.99-2.91  (m,  4  H),  2.37  (s,  3  H);  13C-NMR  (125  MHz;  CDCl3):  δ  168.87,  151.09,  145.93,  136.79,  131.53,  130.35  (q,  J  =  32.4  Hz),  129.05  (q,  J  =  32.1  Hz),  126.08,  125.52  (q,  J  =  3.8  Hz),  124.22  (d,  J  =  272.3  Hz),  124.0  (d,  J  =  270.5  Hz),  120.37  (q,  J  =  3.8  Hz),  115.99  (q,  J  =  3.6  Hz),  78.66,  74.22,  51.89,  51.63,  45.40,  42.39,  32.58,  17.92;  19F-NMR  (471  MHz;  CDCl3):  δ  -62.28  (s,  3F),  -62.59  (s,  3F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２３Ｆ６Ｏ２Ｎ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４７３．１６５８、実測値４７３．１６４９；（ｔｒａｎｓ−異性体）IR  (neat):  2918,  1651,  1444,  1418,  1324,  1309,  1163,  1119,  1067  cm-1;1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3):  δ  7.67  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.56  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.30  (d,  J  =  8.2  Hz,  1  H),  7.26  (d,  J  =  8.2  Hz,  1  H),  7.21  (s,  1  H),  5.80  (t,  J  =  7.4  Hz,  1  H),  5.39  (dd,  J  =  8.8,  5.9  Hz,  1  H),  3.95-3.92  (m,  1  H),  3.79-3.76  (m,  1  H),  3.72  (ddd,  J  =  13.0,  6.4,  3.0  Hz,  1  H),  3.59-3.53  (m,  2  H),  3.01-2.91  (m,  4  H),  2.77  (ddd,  J  =  11.5,  8.8,  6.5  Hz,  1  H),  2.38  (s,  3  H);  13C-NMR  (125  MHz;  CDCl3):  δ  169.2,  151.1,  146.6,  136.8  (d,  J  =  1.3  Hz),  131.5,  130.2  (q,  J  =  32.4  Hz),  129.1  (q,  J  =  32.2  Hz),  125.6  (q,  J  =  3.8  Hz),  125.4,  124.1  (q,  J  =  272.3  Hz),  124.0  (q,  J  =  270.5  Hz),  120.4  (q,  J  =  3.8  Hz),  116.1  (q,  J  =  3.7  Hz),  79.6,  75.4,  51.8,  51.6,  45.5,  42.4,  32.3,  18.0;  19F-NMR  (471  MHz;  CDCl3):  δ  -62.27  (s,  3  F),  -62.53  (s,  3  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２３Ｆ６Ｏ２Ｎ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４７３．１６５８、実測値４７３．１６５６。
【化１９８】
2019512515.tif 000206
【０４０７】
ラセミ体の（４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−オキセタン−２−イル）メタノンを、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ（２５０×１０ｍｍ）カラム（９％ＭｅＯＨ、５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、Ｐ＝１００）において分離して、無色の油状物質として（＋）−エナンチオマーを得た（保持時間；１２．６０分）（ＥＬＳＤにより純度＞９９．９％）：[α]20D  +55.5  (MeOH)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２３Ｆ６Ｏ２Ｎ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４７３．１６５８、実測値４７３．１６５６。鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ；９％ＭｅＯＨ、２２０ｎＭ、５ｍＬ／分；保持時間：１２．６０分）。1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3):  δ  7.64  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.55  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.30  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.26  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.19  (s,  1  H),  5.73  (t,  J  =  7.7  Hz,  2  H),  5.43  (t,  J  =  7.7  Hz,  2  H),  3.91-3.87  (m,  1  H),  3.79-3.72  (m,  2  H),  3.61-3.57  (m,  1  H),  3.21-3.09  (m,  2  H),  2.99-2.91  (m,  4  H),  2.37  (s,  3  H).
【０４０８】
無色の油状物質としての（−）−エナンチオマー；（保持時間；１３．８０分）（ＥＬＳＤにより純度＞９９．９％）：[α]20D  -70.8  (MeOH)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２３Ｆ６Ｏ２Ｎ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４７３．１６５８、実測値４７３．１６５７。鏡像体過剰率は、＞９９．９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ；９％ＭｅＯＨ、２２０ｎＭ、５ｍＬ／分；保持時間：１３．８０分）。1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3):  δ  7.64  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.55  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.30  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.26  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.19  (s,  1  H),  5.73  (t,  J  =  7.7  Hz,  2  H),  5.43  (t,  J  =  7.7  Hz,  2  H),  3.91-3.87  (m,  1  H),  3.79-3.72  (m,  2  H),  3.61-3.57  (m,  1  H),  3.21-3.09  (m,  2  H),  2.99-2.91  (m,  4  H),  2.37  (s,  3  H).
【化１９９】
2019512515.tif 000207
【０４０９】
１−（２−ブロモ−１−フルオロエチル）−４−フルオロベンゼン（Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４，７７３１−７７４２；Ｒｏｓｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７：５８６０−５８７１）。蒸留ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中の４−フルオロスチレン（２．００ｇ、１．９５ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（３．９６ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（３．４３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。１５分後、氷浴を外し、この混合物を室温において１８時間撹拌した。この反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ込み、ＮＨ４ＯＨでわずかに塩基性にした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４×４０ｍＬ）。合わせた有機層を０．１Ｍ  ＨＣｌ（２×４０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２によるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、無色の油状物質として１−（２−ブロモ−１−フルオロエチル）−４−フルオロベンゼンを得た（２．６７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、７６％）：  1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  7.35  (dd,  J  =  8.3,  5.3  Hz,  2  H),  7.10  (t,  J  =  8.6  Hz,  2  H),  5.61  (ddd,  J  =  46.4,  7.5,  4.5  Hz,  1  H),  3.68  (ddd,  J  =  15.0,  11.3,  7.6  Hz,  1  H),  3.59  (ddd,  J  =  24.2,  11.3,  4.4  Hz,  1  H).
【化２００】
2019512515.tif 000208
【０４１０】
１−フルオロ−４−（１−フルオロビニル）ベンゼン（Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４，７７３１−７７４２）。１−（２−ブロモ−１−フルオロエチル）−４−フルオロベンゼン（２．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥させた２５ｍＬの丸底フラスコに、蒸留ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温において２時間撹拌し、ろ過した。赤色のろ液を蒸留によって精製して、無色の油状物質として１−フルオロ−４−（１−フルオロビニル）ベンゼンを得た（１．１６ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、６９％）（ｂｐ  １４４〜１４６℃）：1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  7.54  (dd,  J  =  8.7,  5.3  Hz,  2  H),  7.07  (t,  J  =  8.4  Hz,  2  H),  4.96  (dd,  J  =  49.6,  3.6  Hz,  2  H),  4.83  (dd,  J  =  17.9,  3.6  Hz,  2  H).
【化２０１】
2019512515.tif 000209
【０４１１】
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−エチル２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｒｏｓｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７：５８６０−５８７１）。スターバー、還流冷却器、セプタムおよび栓が備え付けられた火炎乾燥させた３つ口丸底フラスコにおいて、Ｃｕ（ａｃａｃ）２（６４．９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を、蒸留ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）に溶解した。この溶液を数分間撹拌した。数滴のフェニルヒドラジンを加え、撹拌を続けた。１−フルオロ−４−（１−フルオロビニル）ベンゼン（１．１６ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を加熱還流した。蒸留ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）に溶解したジアゾ酢酸エチル（１．４８ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して８時間にわたって加えた。次いで、この溶液をさらに４時間還流し、その後、冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および蒸留水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物のＮＭＲ解析は、６５％の変換を明らかにした。粗生成物をＳｉＯ２によるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）により精製して、黄色の油状物質として１：１のｃｉｓ／ｔｒａｎｓジアステレオマーの混合物を得た。次いで、これらのジアステレオマーをＳｉＯ２によるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）により分離して、それぞれ無色の油状物質としてｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−エチル２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレートを得た：ｃｉｓ−（４７４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、２５％）；1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  7.32  (dd,  J  =  8.1,  5.2  Hz,  2  H),  7.08  (t,  J  =  8.4  Hz,  2  H),  4.29-4.19  (m,  2  H),  2.28  (dt,  J  =  20.1,  7.4  Hz,  1  H),  2.15  (ddd,  J  =  9.5,  7.7,  2.7  Hz,  1  H),  1.59  (ddd,  J  =  10.5,  9.5,  7.1  Hz,  1  H),  1.30  (t,  J  =  7.1  Hz,  3  H);  13C  NMR  (75  MHz;  CDCl3)  δ  167.9  (d,  JC-F  =  2  Hz),  162.9  (dd,  J  C-F  =  248,  2  Hz),  133.4  (dd,  J  C-F  =  22,  3  Hz),  127.3  (dd,  J  C-F  =  8,  6  Hz),  115.8  (d,  J  C-F  =  22  Hz),  80.7  (d,  J  C-F  =  228  Hz),  61.4,  28.8  (d,  J  C-F  =  12  Hz),  18.8  (d,  J  C-F  =  13  Hz),  14.4;  19F  NMR  (CDCl3,  470  MHz)  δ  -113.2  (s,  1  F),  -184.9  (s,  1  F).
【０４１２】
ｔｒａｎｓ−（４８１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、２６％）；1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.48-7.44  (m,  2  H),  7.06  (t,  J  =  8.4  Hz,  2  H),  3.98-3.90  (m,  2  H),  2.56  (ddd,  J  =  17.8,  10.3,  7.6  Hz,  1  H),  1.95  (dt,  J  =  12.2,  7.3  Hz,  1  H),  1.82  (ddd,  J  =  19.2,  10.3,  7.1  Hz,  1  H),  1.04  (t,  J  =  7.1  Hz,  3  H);  13C  NMR  (CDCl3,  125  MHz)  δ  169.0  (d,  J  C-F  =  2  Hz),  163.3  (dd,  J  C-F  =  249,  3  Hz),  130.6  (dd,  J  C-F  =  8,  4  Hz),  129.3  (dd,  J  C-F  =  21,  3  Hz),  115.5  (dd,  J  C-F  =  22,  2  Hz),  82.6  (d,  J  C-F  =  221  Hz),  60.98,  27.9  (d,  J  C-F  =  17  Hz),  16.8  (d,  J  C-F  =  11  Hz),  14.14;  19F  NMR  (CDCl3,  470  MHz)  δ  -111.8  (s,  1  F),  -152.6  (s,  1  F).
【化２０２】
2019512515.tif 000210
【０４１３】
ｃｉｓ−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸２。メタノール（１．８ｍＬ）中の、ｃｉｓ−エチル２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のメタノール（４．４ｍｌ）に溶解したＫＯＨ（０．５００ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、水層を６Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体としてｃｉｓ−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た（０．１７１ｇ、０．８６４ｍｍｏｌ、９８％）：1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.36-7.32  (m,  2  H),  7.12-7.07  (m,  2  H),  2.32  (dt,  J  =  20.1,  7.5  Hz,  1  H),  2.18  (ddd,  J  =  9.5,  7.5,  2.2  Hz,  1  H),  1.70  (ddd,  J  =  10.7,  9.4,  7.2  Hz,  1  H);  13C  NMR  (CDCl3,  125  MHz)  δ  173.0,  163.0  (dd,  J  C-F  =  248,  2  Hz),  132.8  (dd,  J  C-F  =  22,  3  Hz),  127.5  (dd,  J  C-F  =  9,  6  Hz),  115.9  (d,  J  C-F  =  22  Hz),  81.3  (d,  J  C-F  =  229  Hz),  28.3  (d,  J  C-F  =  12  Hz),  19.3  (d,  J  C-F  =  12  Hz).
【化２０３】
2019512515.tif 000211
【０４１４】
ｔｒａｎｓ−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｒｏｓｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７：５８６０−５８７１）。メタノール（１．８ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−エチル２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のメタノール（４．４ｍｌ）に溶解したＫＯＨ（０．５００ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、水層を６Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体としてｔｒａｎｓ−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た（０．１７５ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ、定量的）：1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.45-7.41  (m,  2  H),  7.05  (t,  J  =  8.6  Hz,  2  H),  2.52  (ddd,  J  =  17.4,  10.0,  7.5  Hz,  1  H),  1.94-1.83  (m,  2  H);  13C  NMR  (CDCl3,  100  MHz)  δ  174.3,  163.4  (dd,  J  C-F  =  249,  3  Hz),  130.6  (dd,  J  C-F  =  9,  4  Hz),  128.6  (dd,  J  C-F  =  21,  3  Hz),  115.5  (d,  J  C-F  =  22  Hz),  83.1  (d,  J  C-F  =  222  Hz),  27.5  (d,  J  C-F  =  17  Hz),  17.5  (d,  J  C-F  =  10  Hz).
【化２０４】
2019512515.tif 000212
【０４１５】
ｃｉｓ−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）−メタノン。０℃の蒸留ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中のｃｉｓ−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（０．０５００ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン塩酸塩（０．０７５０ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７５７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、０．２７ｍＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。この反応混合物を０℃において３０分間撹拌し、室温に温め、１６時間撹拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。茶色の油状の粗残渣をＳｉＯ２によるフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色の固体としてｃｉｓ−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（７９．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、７９％）：Mp  110.2  -  110.8  oC  (ヘキサン);  IR  (CDCl3)  2918,  2819,  1646,  1593,  1516,  1430,  1223,  831,  809,  730  cm-1;  1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.26  (m,  2  H),  7.10  (t,  J  =  7.8  Hz,  3  H),  6.98  (dd,  J  =  8.1,  1.9  Hz,  1  H),  6.93  (d,  J  =  1.8  Hz,  1  H),  4.04-4.01  (m,  1  H),  3.67-3.57  (m,  3  H),  2.92-2.79  (m,  4  H),  2.39  (dt,  J  =  20.7,  7.6  Hz,  1  H),  2.25  (s,  3  H),  2.19  (ddd,  J  =  9.8,  7.9,  4.6  Hz,  1  H),  1.63-1.58  (m,  2  H);  13C  NMR  (CDCl3,  150  MHz)  δ  164.7,  162.6  (d,  J  C-F  =  248  Hz),  152.0,  133.9  (d,  J  C-F  =  22  Hz),  132.2  (d,  J  C-F  =  24  Hz),  132.0,  131.1,  125.6-125.5  (m),  123.8  (d,  J  C-F  =  25  Hz),  119.9  (d,  J  C-F  =  22  Hz),  116.2-115.9  (m),  79.9  (d,  J  C-F  =  222  Hz),  52.1,  51.7,  46.2,  43.0,  30.5  (d,  J  C-F  =  14  Hz),  17.7  (d,  J  C-F  =  12  Hz),  17.6;  19F  NMR  (CDCl3,  470  MHz)  δ  -113.88  (s,  1  F),  -188.55  (s,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３９１．１３８３、実測値３９１．１３８６。
【化２０５】
2019512515.tif 000213
【０４１６】
ｔｒａｎｓ−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−シクロプロピル）メタノン。０℃の蒸留ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（０．０５００ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン塩酸塩（０．０７５０ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７５７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、０．２７ｍＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。この反応混合物を０℃において３０分間撹拌し、室温に温め、１６時間撹拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。茶色の油状の粗残渣をＳｉＯ２によるフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、無色の油状物質としてｔｒａｎｓ−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（７６．０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、７７％）：IR  (CDCl3)  2922,  2855,  1641,  1593,  1517,  1432,  1225,  1193,  812,  735.  1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.34-7.30  (m,  2  H),  7.10-7.06  (m,  3  H),  6.97  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1  H),  6.74  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  3.78-3.75  (m,  1  H),  3.66  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  3.40  (ddd,  J  =  12.4,  8.6,  3.3  Hz,  1  H),  2.85-2.81  (m,  1  H),  2.77-2.73  (m,  1  H),  2.68  (ddd,  J  =  18.8,  10.9,  7.9  Hz,  1  H),  2.38  (ddd,  J  =  11.5,  8.3,  3.0  Hz,  1  H),  2.30  (dt,  1  H,  J  =  11.4,  5.7  Hz),  2.22  (s,  3  H),  2.11  (dt,  J  =  12.3,  7.6  Hz,  1  H),  1.84  (ddd,  J  =  20.6,  10.8,  7.4  Hz,  1  h);  13C  NMR  (CDCl3,  100  MHz)  δ  165.3,  162.8  (d,  J  C-F  =  248  Hz,),  151.8,  132.1  (d,  J  C-F  =  21  Hz),  131.1,  130.6  (dd,  J  C-F  =  21,  3  Hz),  127.6  (d,  J  C-F  =  7  Hz),  127.5,  123.9,  119.8,  115.5  (d,  J  C-F  =  22  Hz),  81.5  (d,  J  C-F  =  222  Hz),  51.9,  51.6,  46.1,  42.5,  29.6  (d,  J  C-F  =  13  Hz),  17.5,  16.5  (d,  J  C-F  =  10  Hz);  19F  NMR  (CDCl3,  470  MHz)  δ  -113.19  (s,  1  F),  -164.01  (s,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３９１．１３８３、実測値３９１．１３８４。
【化２０６】
2019512515.tif 000214
【０４１７】
ラセミ体のｔｒａｎｓ−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−シクロプロピル）メタノンを、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ（２５０×１０ｍｍ）カラム（３０％ＭｅＯＨ、７ｍＬ／分、２２０ｎＭ、Ｐ＝１００）において分離して、無色の油状物質として（−）−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノンを得た（保持時間４．７６分）（ＥＳＬＤによって純度１００％）：［ａ］２０Ｄ−１４１．９（ｃ  ０．８４、ＭｅＯＨ）；1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.35-7.31  (m,  2  H),  7.10-7.06  (m,  3  H),  6.97  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1  H),  6.75  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  3.78-3.74  (m,  1  H),  3.69-3.64  (m,  2  H),  3.43-3.38  (m,  1  H),  2.85-2.81  (m,  1  H),  2.77-2.73  (m,  1  H),  2.68  (ddd,  J  =  18.8,  10.9,  7.9  Hz,  1  H),  2.41-2.37  (m,  1  H),  2.31  (td,  J  =  11.0,  5.4  Hz,  1  H),  2.22  (s,  3  H),  2.11  (dt,  J  =  12.3,  7.6  Hz,  1  H),  1.84  (ddd,  J  =  20.5,  10.8,  7.4  Hz,1  H);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３９１．１３８３、実測値３９１．１３７９。鏡像体過剰率は、＞９９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；３０％ＭｅＯＨ、２２０ｎｍ、７ｍＬ／分；保持時間：４．７７分）。
【０４１８】
（＋）−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（−２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）−メタノン（保持時間５．６０分）を無色の油状物質として得た（ＥＳＬＤによって純度１００％）：［ａ］２０Ｄ＋１４５．１（ｃ  ０．８６、ＭｅＯＨ）；1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.34-7.31  (m,  2  H),  7.10-7.06  (m,  3  H),  6.97  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1  H),  6.75  (d,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  3.79-3.74  (m,  1  H),  3.69-3.65  (m,  2  H),  3.43-3.38  (m,  1  H),  2.85-2.81  (m,  1  H),  2.77-2.73  (m,  1  H),  2.68  (ddd,  J  =  18.9,  10.9,  8.0  Hz,  1  H),  2.39  (ddd,  J  =  11.2,  8.8,  2.6  Hz,  1  H),  2.31  (dt,  J  =  11.3,  5.8  Hz,  1  H),  2.22  (s,  3  H),  2.11  (dt,  J  =  12.3,  7.6  Hz,  1  H),  1.84  (ddd,  J  =  20.5,  10.8,  7.4  Hz,  1  H);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値３９１．１３８３、実測値３９１．１３７４。鏡像体過剰率は、＞９９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；３０％ＭｅＯＨ、２２０ｎｍ、７ｍＬ／分；保持時間：５．６０分）。
【化２０７】
2019512515.tif 000215
【０４１９】
エチル２−ジアゾ−３，３，３−トリフルオロプロパノエート（Ｂａｒｔｒｕｍら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１１，１７：９５８６−９５８９；Ｓｈｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５：３３８３−３３８６）。蒸留ＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１１．５ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロピルビン酸エチル（７．７９ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温において１８時間撹拌した。オキシ塩化リン（７．０５ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ）に続いて、ピリジン（６．１１ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した（注意：ピリジンを滴下により添加したとき、反応混合物は温まり、自動的に継続する穏やかな還流に至る）。この反応混合物を室温においてさらに１８時間撹拌した。この混合物を水で洗浄し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、黄色の液体物質としてエチル３，３，３−トリフルオロ−２−（２−トシルヒドラジンイリデン）プロパノエートを得た。これは、静置すると白色固体に凝固した。この粗生成物をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０４２０】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４３３ｍＬ）中のエチル３，３，３−トリフルオロ−２−（２−トシルヒドラジンイリデン）プロパノエート（１８．３ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１５．２ｍＬ、０．１０８ｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温において２日間撹拌した。この溶液を慎重に真空中で濃縮し、粗生成物を蒸留によって精製した。留出物を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄して（２０ｍＬ×２）、過剰なトリエチルアミンを除去した。回収した有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、慎重に真空中で濃縮して、黄色の油状物質としてエチル２−ジアゾ−３，３，３−トリフルオロプロパノエートを得た（４．８９ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、２ステップで５０％）：Ｂｐ  ｌｉｔ：６０〜６２℃（１００ｍｍＨｇ）４；1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  4.32  (q,  J  =  7.1  Hz,  2  H),  1.32  (t,  J  =  7.1  Hz,  3  H);  13C  NMR  (CDCl3,  125  MHz)  δ  161.0,  122.8  (q,  J  C-F  =  269  Hz),  62.3,  14.4  (C=N  シグナルは観察されず).
【化２０８】
2019512515.tif 000216
【０４２１】
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−エチル２−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート。蒸留ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の、４−フルオロスチレン（３．３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）およびＲｈ２（ＯＡｃ）４（０．１２１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を含む火炎乾燥させたフラスコに、蒸留ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のエチル２−ジアゾ−３，３，３−トリフルオロプロパノエート（１．００ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを介して室温において１６時間にわたって加えた。ＴＬＣによってそのジアゾ化合物の消費が示された後、この混合物をシリカゲルのパッドに通して、ロジウム触媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１：２ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）により精製して、黄色の油状物質としてｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−エチル２−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ比１：１．６）の分離できない混合物を得た（注意：この混合物は、ジアゾ化合物の二量体化からの副生成物も含んでいた）：ｃｉｓ−（５９７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、３４％計算値収率）；1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.26  (m,  2  H),  7.00  (t,  J  =  8.7  Hz,  2  H),  4.33-4.25  (m,  2  H),  3.04  (t,  J  =  8.9  Hz,  1  H),  1.95  (ddq,  J  =  9.5,  5.4,  1.8  Hz,  1  H),  1.88  (dd,  J  =  8.2,  5.3  Hz,  1  H),  1.34  (t,  J  =  7.1  Hz,  3  H);  19F  NMR  (CDCl3,  470  MHz)  δ  -61.1  (s,  3  F),  -114.5  (s,  1  F).
【０４２２】
ｔｒａｎｓ−（９５５ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、５４％計算値収率）；1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.22  (dd,  J  =  8.2,  5.4  Hz,  2  H),  6.98  (t,  J  =  8.7  Hz,  2  H),  3.96-3.87  (m,  2  H),  2.90  (t,  J  =  9.0  Hz,  1  H),  2.14-2.11  (m,  1  H),  1.78  (dd,  J  =  9.7,  5.7  Hz,  1  H),  0.94  (t,  J  =  7.1  Hz,  3  H);  19F  NMR  (CDCl3,  470  MHz)  δ  -66.8  (s,  3  F),  -114.5  (s,  1  F).
【化２０９】
2019512515.tif 000217
【０４２３】
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸。メタノール（９ｍｌ）中のＫＯＨ（１．０２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（３．８ｍＬ）に溶解した、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−エチル２−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５５℃に加熱し、この温度において２４時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、水層を６Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄黄色の固体としてｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸の混合物を得て（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ比１：１．１６）、これを精製せずに次のステップにおいて使用した：ｃｉｓ−（１６８ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ、３７％計算値収率）；1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.29-7.26  (m,  2  H),  7.02  (t,  J  =  8.6  Hz,  2  H),  3.16  (t,  J  =  9.0  Hz,  1  H),  2.04-1.97  (m,  2  H);  19F  NMR  (CDCl3,  471  MHz)  δ  -61.5  (s,  3  F),  -114.0  (s,  1  F).
【０４２４】
ｔｒａｎｓ−（２６２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、５８％計算値収率）；1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.18  (dd,  J  =  8.4,  5.4  Hz,  2  H),  6.97  (t,  J  =  8.6  Hz,  2  H),  2.99  (t,  J  =  9.0  Hz,  1  H),  2.09  (t,  J  =  6.5  Hz,  1  H),  1.84  (dd,  J  =  9.7,  5.8  Hz,  1  H);  19F  NMR  (CDCl3,  470  MHz)  δ  -66.9  (s,  3  F),  -114.1  (s,  1  F).
【化２１０】
2019512515.tif 000218
【０４２５】
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−シクロプロピル）メタノン。０℃に冷却した蒸留ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−シクロプロパン−１−カルボン酸（０．２５０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．１８ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、触媒量のＤＭＦを加え、この反応物を徐々に室温に温め、さらに２時間撹拌した。この反応物を真空中で濃縮して（ウォーターバス２５℃）、黄色の粗酸塩化物を得た。上記の形成した粗残渣を、０℃に冷却した蒸留ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン塩酸塩（０．３４９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温に温め、２０時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＮＭＲ解析は、出発物質カルボン酸の存在を示した（おそらく塩化アシルの加水分解に起因する）。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％、０．８５ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えて、残りのカルボン酸をピペラジンにカップリングさせた。ＬＣＭＳにおいて出発物質が見られなくなるまで、混合物を室温において３日間撹拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗油状残渣を溶解し、ＳｉＯ２によるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製して、それぞれ黄色の油状物質としてｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノンを得た：ｃｉｓ−（１０７ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、２４％）；IR  (CDCl3)  2926,  1647,  1515,  1438,  1226,  1153,  1125,  842,  738  cm-1;  1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.32  (dd,  J  =  8.5,  5.4  Hz,  2  H),  7.12  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  7.05-7.00  (m,  3  H),  6.96  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  3.88  (br  s,  4  H),  2.94  (br  s,  4  H),  2.79  (t,  J  =  8.7  Hz,  1  H),  2.30  (s,  3  H),  1.98  (dd,  J  =  7.9,  6.2  Hz,  1  H),  1.73-1.69  (m,  1  H);  13C  NMR  (CDCl3,  151  MHz)  δ  164.6,  162.3  (d,  J  =  246  Hz),  151.8,  132.3,  132.1,  131.1,  130.7  (d,  JC-F  =  8  Hz),  129.3  (d,  J  C-F  =  3  Hz),  124.7  (q,  J  C-F  =  276  Hz),  124.0,  120.0,  115.5  (d,  J  C-F  =  21  Hz),  51.8,  47.1,  43.4,  34.8  (q,  J  C-F  =  32  Hz),  27.6,  17.6,  14.8 ;  19F  NMR  (CDCl3,  470  MHz)  δ  -60.7  (s,  3  F),  -114.8  (s,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４４１．１３５１、実測値４４１．１３５２。
【０４２６】
ｔｒａｎｓ−（１５１ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、３４％）；IR  (CDCl3)  2925,  2860,  1643,  1516,  1437,  1226,  1149,  1132,  845,  812,  733  cm-1;  1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.12-7.04  (m,  5  H),  6.95  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1  H),  6.65  (d,  J  =  1.7  Hz,  1  H),  3.77  (s,  1  H),  3.49-3.47  (m,  2  H),  3.03  (s,  1  H),  2.80  (dd,  J  =  9.8,  7.5  Hz,  1  H),  2.74-2.71  (m,  1  H),  2.53-2.42  (m,  2  H),  2.16  (s,  3  H),  1.87  (t,  J  =  7.0  Hz,  1  H),  1.79  (dd,  J  =  9.8,  6.6  Hz,  1  H),  1.51  (s,  1  H);  13C  NMR  (CDCl3,  101  MHz)  δ  162.6  (d,  J  C-F  =  248  Hz),  161.7,  151.7,  132.1,  132.0,  131.1,  130.9  (d,  J  C-F  =  3  Hz),  128.8  (d,  J  C-F  =  8  Hz),  124.6  (q,  J  C-F  =  272  Hz),  123.9,  119.8,  116.0  (d,  J  C-F  =  22  Hz),  51.3,  50.9,  46.8,  43.2,  36.8  (q,  J  C-F  =  33  Hz),  27.3,  17.4,  15.5;  19F  NMR  (CDCl3,  470  MHz)  δ  -66.3  (s,  3  F),  -114.0  (s,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４４１．１３５１、実測値４４１．１３４９。
【化２１１】
2019512515.tif 000219
【０４２７】
ラセミ体のｃｉｓ−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノンを、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ（２５０×１０ｍｍ）カラム（１０％ＭｅＯＨ、６ｍＬ／分、２２０ｎＭ、Ｐ＝１００）において分離して、無色の油状物質として（−）−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（−２−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノンを得た（保持時間１４．４６分）。これは乾燥させると泡立った（ＥＳＬＤによって純度１００％）：［ａ］２０Ｄ−５７．３（ｃ  ０．４４、ＭｅＯＨ）；1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.32  (dd,  J  =  8.5,  5.4  Hz,  2  H),  7.13  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  7.05-7.00  (m,  3  H),  6.96  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  3.89-3.88  (m,  4  H),  2.94  (s,  4  H),  2.79  (t,  J  =  8.7  Hz,  1  H),  2.30  (s,  3  H),  1.98  (dd,  J  =  7.9,  6.2  Hz,  1  H),  1.71  (ddq,  J  =  9.5,  6.0,  1.8  Hz,  1  H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４４１．１３４８、実測値４４１．１３５１。鏡像体過剰率は、＞９９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；１０％ＭｅＯＨ、２２０ｎｍ、６ｍＬ／分；保持時間：１４．５５分）。
【０４２８】
（＋）−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（−２−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−シクロプロピル）メタノン（保持時間１６．１７分）を無色の油状物質として得た。これは乾燥させると泡立った（ＥＳＬＤによって純度１００％）：［ａ］２０Ｄ＋５８．４（ｃ  ０．４２、ＭｅＯＨ）；1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.32  (dd,  J  =  8.5,  5.3  Hz,  2  H),  7.13  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  7.05-7.00  (m,  3  H),  6.96  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  3.89-3.88  (m,  4  H),  2.94  (s,  4  H),  2.79  (t,  J  =  8.7  Hz,  1  H),  2.30  (s,  3  H),  1.98  (dd,  J  =  7.9,  6.2  Hz,  1  H),  1.71  (ddq,  J  =  9.6,  6.0,  1.9  Hz,  1  H);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４４１．１３４８、実測値４４１．１３５１。鏡像体過剰率は、＞９９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；１０％ＭｅＯＨ、２２０ｎｍ、６ｍＬ／分；保持時間：１６．３１分）。
【化２１２】
2019512515.tif 000220
【０４２９】
１−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（Ｍｉｕｒａら、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，３７：１００６−１００７；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．２００９，１３０：５９１−５９４）。ＴＨＦ／ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、１０５ｍＬ）中の１，２−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパン（６．３５ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロフェニルボロン酸（５．００ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．９７３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＡｓＰｈ３（１．６４ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１１．７ｇ、０．２０８ｍｏｌ）を不活性雰囲気下において加えた。この反応混合物を氷浴内で１０分間撹拌し、室温まで徐々に温め、次いで、７５℃において１３時間加熱した。反応が完了した後、水（２００ｍＬ）を加え、次いで、この混合物をジエチルエーテルで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を慎重に真空中で除去した。粗材料を真空蒸留によって精製して、無色の油状物質として１−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンを得た（５．２５ｇ、８２％）：Ｂｐ  ２０ｍｍＨｇで５３℃；1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.43  (dd,  J  =  8.6,  5.5  Hz,  2  H),  7.10-7.05  (m,  2  H),  5.95  (d,  J  =  1.2  Hz,  1  H),  5.73  (q,  J  =  1.6  Hz,  1  H);  13C  NMR  (CDCl3,  125  MHz)  δ  163.4  (d,  J  C-F  =  249  Hz),  138.3  (q,  J  C-F  =  30  Hz),  129.9  (d,  J  C-F  =  4  Hz),  129.5  (d,  J  C-F  =  8  Hz),  123.4  (q,  J  C-F  =  274  Hz),  120.6  (q,  J  C-F  =  6  Hz),  115.7  (d,  J  C-F  =  22  Hz);  19F  NMR  (CDCl3,  471  MHz)  δ  -65.1  (s,  3  F),  -112.5  (s,  1  F).
【化２１３】
2019512515.tif 000221
【０４３０】
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート。火炎乾燥させた丸底フラスコに、蒸留ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（１２８ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）および１−フルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（１．２０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（１．０４ｍＬ、８．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して室温において１６時間にわたって加えた。ジアゾ化合物を加えた後、ＴＬＣ解析は、なおもアルケンが存在していることを示した。さらなる２ｍｏｌ％のＲｈ２（ＯＡｃ）４触媒を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した０．５当量のジアゾ化合物を９時間にわたって滴下により添加した。この混合物をシリカゲルプラグに通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この溶液を減圧下で濃縮し、粗混合物を、ＳｉＯ２によるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）によって精製して、それぞれ黄色の油状物質としてｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキシレートを得た：ｃｉｓ−（５５４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、３５％）；1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.47  (dd,  J  =  8.6,  5.3  Hz,  2  H),  7.08-7.02  (m,  2  H),  4.32-4.18  (m,  2  H),  2.23  (t,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  2.04  (dd,  J  =  7.2,  5.9  Hz,  1  H),  1.46  (ddq,  J  =  8.9,  5.7,  1.7  Hz,  1  H),  1.31  (t,  J  =  7.1  Hz,  3  H);  13C  NMR  (CDCl3,  125  MHz)  δ  168.0,  163.0  (d,  J  C-F  =  248  Hz),  132.8  (d,  J  C-F  =  9  Hz),  131.8  (d,  J  C-F  =  3  Hz),  125.2  (q,  J  C-F  =  276  Hz),  115.7  (d,  J  C-F  =  22  Hz),  61.7,  35.0  (q,  J  C-F  =  34  Hz),  27.5,  14.5  (q,  J  C-F  =  2  Hz),  14.2;  19F  NMR  (CDCl3,  471  MHz)  δ  -65.6  (s,  3  F),  -112.4  (s,  1  F).
【０４３１】
ｔｒａｎｓ−（６６２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、４１％）；1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.34  (dd,  J  =  8.6,  5.3  Hz,  2  H),  7.05-7.00  (m,  2  H),  4.01-3.91  (m,  2  H),  2.48  (dd,  J  =  8.8,  6.3  Hz,  1  H),  1.83  (tq,  J  =  5.8,  1.8  Hz,  1  H),  1.72  (dd,  J  =  8.8,  5.5  Hz,  1  H),  1.07  (t,  J  =  7.1  Hz,  3  H);  13C  NMR  (CDCl3,  100  MHz)  δ  168.7,  163.0  (d,  J  C-F  =  248  Hz),  133.0  (d,  J  C-F  =  9  Hz),  127.4  (d,  J  C-F  =  3  Hz),  125.0  (q,  J  C-F  =  274  Hz),  115.6  (d,  J  C-F  =  22  Hz),  61.3,  35.2  (q,  J  C-F  =  34  Hz),  23.8  (q,  J  C-F  =  2  Hz),  14.7  (q,  J  C-F  =  2  Hz),  14.1;  19F  NMR  (CDCl3,  471  MHz)  δ  -70.7  (s,  3  F),  -112.4  (s,  1  F).両方のジアステレオマーの混合物を含む画分も得られた（１９２ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、１２％）。
【化２１４】
2019512515.tif 000222
【０４３２】
ｃｉｓ−２−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸。メタノール（３．６ｍｌ）中のＫＯＨ（０．４６３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のメタノール（１．５ｍＬ）に溶解したｃｉｓ−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−シクロプロパン−１−カルボキシレート（０．２２８ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を徐々に室温に温め、１２時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、水層を６Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体としてｃｉｓ−２−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−シクロプロパン−１−カルボン酸を得た（０．２０２ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ、９８％）：1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.47  (dd,  J  =  8.6,  5.2  Hz,  2  H),  7.09-7.02  (m,  2  H),  2.28  (t,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  2.09  (dd,  J  =  7.3,  5.9  Hz,  1  H),  1.57-1.53  (m,  1  H);  19F  NMR  (CDCl3,  471  MHz)  δ  -65.3  (s,  3  F),  -112.1  (s,  1  F).
【化２１５】
2019512515.tif 000223
【０４３３】
ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸。メタノール（３．６ｍｌ）中のＫＯＨ（０．４０６ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のメタノール（１．５ｍＬ）に溶解したｔｒａｎｓ−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−シクロプロパン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を徐々に室温に温め、１２時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、水層を６Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体としてｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−シクロプロパン−１−カルボン酸を得た（０．１８１ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ、９８％）：1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.32  (dd,  J  =  8.3,  5.4  Hz,  2  H),  7.02  (t,  J  =  8.6  Hz,  2  H),  2.49-2.45  (m,  1  H),  1.77  (dq,  J  =  8.3,  2.9  Hz,  2  H);  19F  NMR  (CDCl3,  471  MHz)  δ  -70.9  (s,  3  F),  -112.1  (s,  1  F).
【化２１６】
2019512515.tif 000224
【０４３４】
ｃｉｓ−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−シクロプロピル）メタノン。蒸留ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の、ｃｉｓ−２−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（０．１００ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン塩酸塩（０．１２０ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（０．１６８ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液）、０．４３ｍＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。この反応混合物を０℃において３０分間撹拌し、室温に温め、１８時間撹拌した。ＴＬＣ解析によってこの反応の完了が示された後、この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。茶色の粗油状残渣を、ＳｉＯ２による自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ヘキサン−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）によって精製して、無色の油状物質としてｃｉｓ−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−シクロプロピル）メタノンを得た（１０８ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、６１％）。これは乾燥させると泡立った：IR  (CDCl3)  2917,  2825,  1651,  1593,  1513,  1435,  1227,  1159,  1137,  835,  727  cm-1;  1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.47  (dd,  J  =  8.7,  5.2  Hz,  2  H),  7.14-7.06  (m,  3  H),  7.00  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1  H),  6.97  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  3.99-3.87  (m,  3  H),  3.81-3.76  (m,  1  H),  3.01  (t,  J  =  5.0  Hz,  2  H),  2.94-2.86  (m,  2  H),  2.31  (s,  3  H),  2.22-2.17  (m,  2  H),  1.60-1.56  (m,  1  H);  13C  NMR  (CDCl3,  125  MHz)  δ  164.9,  162.9  (d,  J  C-F  =  249  Hz),  152.0,  132.3,  132.0,  131.8  (d,  J  C-F  =  8  Hz),  131.1,  125.6  (q,  J  C-F  =  276  Hz),  123.9,  119.9,  116.0  (d,  J  C-F  =  22  Hz),  51.7,  51.6,  46.3,  42.9,  35.1  (q,  J  C-F  =  34  Hz),  28.1,  17.60,  14.55;  19F  NMR  (CDCl3,  471  MHz)  δ  -64.7  (s,  3  F),  -112.2  (s,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４４１．１３５１、実測値４４１．１３５０。
【化２１７】
2019512515.tif 000225
【０４３５】
ｔｒａｎｓ−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−シクロプロピル）メタノン。蒸留ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の、ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（０．１００ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン塩酸塩（０．１２０ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（０．１６８ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、冷却した溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液）、０．４３ｍＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。この反応混合物を０℃において３０分間撹拌し、室温に温め、１８時間撹拌した。ＴＬＣ解析によってこの反応の完了が示された後、この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。茶色の粗油状残渣を、ＳｉＯ２による自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ヘキサン−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）によって精製して、無色の油状物質としてｔｒａｎｓ−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−シクロプロピル）メタノンを得た（１６２ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、９１％）。これは乾燥させると泡立った：IR  (CDCl3)  2894,  2820,  1652,  1593,  1514,  1436,  1296,  1226,  1160,  1143,  830,  735;  1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.31  (dd,  J  =  8.6,  5.3  Hz,  2  H),  7.13  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  7.06-7.00  (m,  3  H),  6.96  (d,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  3.99-3.86  (m,  2  H),  3.70-3.56  (m,  2  H),  3.07-2.99  (m,  2  H),  2.86-2.75  (m,  2  H),  2.59  (dd,  J  =  8.8,  6.2  Hz,  1  H),  2.30  (s,  3  H),  2.12-2.09  (m,  1  H),  1.70  (dd,  J  =  8.8,  5.3  Hz,  1  H);  13C  NMR  (CDCl3,  101  MHz)  δ  165.3,  162.9  (d,  JC-F  =  248  Hz),  151.8,  132.8  (d,  J  C-F  =  8  Hz),  132.3,  132.1,  131.1,  127.1  (d,  J  C-F  =  3  Hz),  125.4  (q,  J  C-F  =  274  Hz),  124.0,  119.8,  115.8  (d,  J  C-F  =  22  Hz),  52.1,  51.7,  46.2,  42.8,  34.9  (q,  J  C-F  =  33  Hz),  22.8,  17.6,  13.9.  19F  NMR  (CDCl3,  471  MHz)  δ  -69.6  (s,  3  F),  -112.4  (s,  1  F);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４４１．１３５１、実測値４４１．１３５１。
【化２１８】
2019512515.tif 000226
【０４３６】
ラセミ体のｔｒａｎｓ−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノンを、ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ  ｓｅｍｉｐｒｅｐ（２５０×１０ｍｍ）カラム（１３％ＭｅＯＨ、７ｍＬ／分、２２０ｎＭ、Ｐ＝１００）において分離して、無色の油状物質として（−）−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノンを得た（保持時間６．０１分）。これは乾燥させると泡立った（ＥＳＬＤによって純度１００％）：［ａ］２０Ｄ−１７９．６（ｃ０．６９、ＭｅＯＨ）；1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ  7.31  (dd,  J  =  8.6,  5.3  Hz,  2  H),  7.13  (d,  J  =  7.6  Hz,  1  H),  7.07-7.00  (m,  3  H),  6.96  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  3.99-3.85  (m,  2  H),  3.71-3.54  (m,  2  H),  3.08-2.98  (m,  2  H),  2.86-2.74  (m,  2  H),  2.59  (dd,  J  =  8.8,  6.1  Hz,  1  H),  2.30  (s,  3  H),  2.13-2.08  (m,  1  H),  1.70  (dd,  J  =  8.8,  5.3  Hz,  1  H);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４４１．１３４４、実測値４４１．１３５１。鏡像体過剰率は、＞９９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；１０％ＭｅＯＨ、２２０ｎｍ、７ｍＬ／分；保持時間：６．０１分）。
【０４３７】
（＋）−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（２−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−シクロプロピル）メタノン（保持時間７．１６分）を無色の油状物質として得た。これは乾燥させると泡立った（ＥＳＬＤによって純度１００％）：［ａ］２０Ｄ−１７７．９（ｃ０．６７、ＭｅＯＨ）；1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ  7.31  (dd,  J  =  8.6,  5.3  Hz,  2  H),  7.13  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  7.07-7.00  (m,  3  H),  6.96  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  3.99-3.85  (m,  2  H),  3.71-3.54  (m,  2  H),  3.07-3.00  (m,  2  H),  2.87-2.74  (m,  2  H),  2.59  (dd,  J  =  8.9,  6.1  Hz,  1  H),  2.30  (s,  3  H),  2.12-2.08  (m,  1  H),  1.70  (dd,  J  =  8.8,  5.3  Hz,  1  H);ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値４４１．１３４０、実測値４４１．１３５１。鏡像体過剰率は、＞９９％ｅｅであった（ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×１０ｍｍ）；１３％ＭｅＯＨ、２２０ｎｍ、７ｍＬ／分；保持時間：７．１２分）。
【化２１９】
2019512515.tif 000227
【０４３８】
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−エチル−１−（トリフルオロメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート。火炎乾燥させた丸底フラスコに、蒸留ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の、酢酸ロジウム（６４．２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）スチレンを加えた。蒸留ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のエチル２−ジアゾ−３，３，３−トリフルオロプロパノエート（０．７９３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して１８時間にわたって加えた。この混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、シリカゲルプラグに通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この溶液を減圧下で濃縮し、粗残渣を、ＳｉＯ２によるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）によって精製して、それぞれ薄黄色の油状物質としてｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−エチル−１−（トリフルオロメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレートを得た：ｃｉｓ−（２２４ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、２４％）；1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.58  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.42  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  4.35-4.27  (m,  2  H),  3.11  (t,  J  =  8.9  Hz,  1  H),  1.99  (ddq,  J  =  9.5,  5.5,  1.8  Hz,  1  H),  1.94  (dd,  J  =  8.3,  5.4  Hz,  1  H),  1.35  (t,  J  =  7.1  Hz,  3  H);  19F  NMR  (CDCl3,  470  MHz)  δ  -61.1  (s,  3  F),  -62.6  (s,  3  F).
【０４３９】
ｔｒａｎｓ−（４３５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、４６％）；1H  NMR  (CDCl3,  500  MHz)  δ  7.56  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H), 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