(57)【要約】  本発明は、活性成分としてカンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチルおよびアムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する錠剤において、前記活性成分の安定性および溶出性を有意的に向上させるために特定可溶化剤を使用した錠剤に関する。また、本発明は、前記錠剤を製造する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１活性成分としてカンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチル、および第２活性成分としてアムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する錠剤において、
可溶化剤としてマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートを含有することを特徴とする錠剤。
【請求項２】
前記第１活性成分は、カンデサルタンシレキセチルであることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記錠剤は、糖アルコールを含まないことを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
前記カンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチル対マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートの重量比が、１：０．０３〜１：２であることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【請求項５】
前記錠剤は、単層錠、多層錠または有核錠であることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【請求項６】
前記多層錠は、二層錠であることを特徴とする請求項５に記載の錠剤。
【請求項７】
前記二層錠は、第１層および第２層で構成され、
前記第１層は、カンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチルおよびマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートを含有し、前記第２層は、アムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有することを特徴とする請求項６に記載の錠剤。
【請求項８】
前記錠剤の保管期間が、６週〜３年であることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分としてカンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチルおよびアムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する錠剤において、前記活性成分の安定性および溶出性を有意的に向上させるために特定可溶化剤を使用した錠剤に関する。また、本発明は、前記錠剤を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧症（hypertension）を患っている患者数は、全世界的に絶えず増加して２０２５年には約１５億人に達するという予測も出ており、韓国でも３０歳以上の成人の約３０％以上で発見されるほど非常に一般的な疾病の一つである。高血圧症は、動脈硬化症、粥状硬化症、冠動脈疾患、心不全、脳卒中等、全身にわたって様々な合併症を起こすものと知られている。
【０００３】
このような高血圧症の非薬物的治療法として、体重減少、運動療法、減塩食のような食餌療法、禁煙、節酒等が提案されている。しかし、ほとんどの患者は、生活習慣を変える非薬物的治療法だけで血圧を所望の程度に調節するのに困難を経験することが一般的であるため、薬物治療が並行されることが通常である。収縮期血圧が１４０〜１５９ｍｍＨｇであるか拡張期血圧が９０〜９９ｍｍＨｇである第１期高血圧患者は、生活習慣矯正と薬物治療を同時に始めることが勧められる。収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上であるか拡張期血圧１００ｍｍＨｇ以上である第２期高血圧患者は、高血圧により合併症が発生することを防ぐために、可能な限り早く血圧を所望の水準まで下げることができるように２つ以上の薬物を同時に投与することも勧められる。
【０００４】
前記高血圧症の治療剤として使用される薬物には、チアジド系利尿薬、アルファ遮断薬、ベータ遮断薬、アルファ−ベータ遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（Angiotensin-converting enzyme：ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、レニン阻害薬、血管拡張薬等が開発されている。
【０００５】
前記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の代表的な例は、カンデサルタンであって、下記のような化学構造式を有する。
【０００６】
【化１】
2019500392.tif 000002
【０００７】
前記カンデサルタンは、高血圧症に対して高い治療能を示すにもかかわらず、水溶性が低いため、経口投与時に体内で生体利用効率（bioavailability）が制限的であるという問題点がある。
【０００８】
従って、カンデサルタン化合物の溶解度を増加させ、これによって生体利用効率を増加させるために、下記のような化学構造式を有するカンデサルタンシレキセチルが開発された。
【０００９】
【化２】
2019500392.tif 000003
【００１０】
前記カンデサルタンシレキセチルは、AstraZeneca社およびTakeda社でBlopress、Atacand、Amias、Ratacand等の商標名で市販され、カンデサルタン化合物の生体利用効率を高めるためのプロドラッグである。それにもかかわらず、前記カンデサルタンシレキセチルが溶液で使用される時の絶対的生体利用効率は約４０％であり、錠剤の剤形で使用される時の絶対的生体利用効率は約１５％に過ぎないという問題点が依然として残っている。
【００１１】
このように、カンデサルタンまたはそのプロドラッグ形態であるカンデサルタンシレキセチルが有する問題点を克服するために、様々な側面で研究されてきている。
【００１２】
例えば、国際公開公報ＷＯ２００５／０８４６４８号（特許文献１）に開示されている薬学組成物は、カンデサルタンシレキセチルと共にポリビニルアルコール、マルトデキストリン、キサンタンガム等のような水溶性ポリマーを含む。ＢＡＹＥＲ社で特許出願した国際公開公報ＷＯ２０１０／０６０５６４号（特許文献２）は、カルシウムチャネル遮断薬としてニフェジピンまたはニソルジピンとカンデサルタンシレキセチルの複合製剤を提案する。国際公開公報ＷＯ２００７／０８１２３２号（特許文献３）、ＷＯ２０１０／１５０９２１号（特許文献４）等には、カンデサルタンと共に複合製剤として使用できるカルシウムチャネル遮断薬としてアムロジピンが開示されている。
【００１３】
しかし、カンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチルは、複合製剤を構成する他の活性成分または一部の添加剤との相互作用により保管時に時間が経過するにつれて分解される現象が観察されると報告されている。例えば、カンデサルタンシレキセチルは、固体状態で単独である時には、温度、湿度および光に対して安定性を示すが、カンデサルタンシレキセチルの生体利用効率を高めるか、または高血圧治療能に対する相乗的効果を得るために添加される他の活性成分と共に存在するとき、デスエチルカンデサルタン（desethyl candesartan）のような様々な分解産物が類縁物質として生成される。
【００１４】
従って、カンデサルタン活性成分が他の活性成分と共に含有されている複合製剤形態の薬学組成物を長期保管する場合、カンデサルタンシレキセチルまたは他の活性成分が分解されて類縁物質の水準が高くなると、薬学組成物の安定性の側面で好ましくなく、薬効性が低下する結果をもたらす。
【００１５】
それだけではなく、前述したように、カンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチルは、水溶性が低いため、複合製剤に共に含有される他の活性成分または添加剤の種類および性質によって本来持っている溶出性がさらに低下し得る。このように、活性成分が体内胃腸管内で溶出性が低下すると、期待する時間内に血中薬物の濃度を増加または維持できず、結局、所望の程度の疾病の治療または予防効果を得られなくなる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開公報ＷＯ２００５／０８４６４８号
【特許文献２】国際公開公報ＷＯ２０１０／０６０５６４号
【特許文献３】国際公開公報ＷＯ２００７／０８１２３２号
【特許文献４】国際公開公報ＷＯ２０１０／１５０９２１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明者らは、カンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチルおよびアムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩を活性成分として含有する複合製剤に注目し、前記活性成分の相乗効果を阻害することなく錠剤の安定性および溶出性を同時に向上させるために様々な研究を進行した。
【００１８】
その結果、複合製剤に特定類型の可溶化剤を使用したとき、驚くべきことに２つの活性成分の分解および類縁物質の生成が顕著に減少し、人体の消化管内で活性成分の溶出性が最適化されるということが実験を通して立証され、本発明に至ることになった。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、第１活性成分としてカンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチル、および第２活性成分としてアムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する錠剤において、特定類型の可溶化剤としてマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートを含有することを特徴とする錠剤を提供する。
【００２０】
本発明において使用される前記カンデサルタンは、高血圧症の治療剤として使用されるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の薬物に属する化合物であって、その化学構造式は、前述したとおりである。
【００２１】
本発明において使用される前記カンデサルタンシレキセチルは、カンデサルタンの溶解度を増加させ、生体利用効率を高めるためのカンデサルタンのプロドラッグであって、その化学構造式は、前述したとおりである。
【００２２】
本発明において使用される前記アムロジピンは、高血圧症、狭心症等の治療剤として使用されるカルシウムチャネル遮断薬の薬物に属する化合物であって、下記のような化学構造式を有する。
【００２３】
【化３】
2019500392.tif 000004
【００２４】
本発明において使用される前記薬学的に許容可能な塩は、当該技術の分野において常法により製造され得る酸付加塩または塩基付加塩を含む。例えば、酢酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベシル酸、カーボネート酸、スルフェート酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、アスパレート酸等の無機酸または有機酸から形成される酸付加塩、またはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属イオンと反応して形成される金属塩、またはアンモニウムイオンと反応して形成される塩が考慮され得るが、これに限定されるものではない。
【００２５】
前記マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート（macrogol-15-hydroxystearate）は、本発明において可溶化剤として使用される化合物であって、分子式Ｃ４７Ｈ９４Ｏ１９を有し、分子量は、９６３．２３７８６ｇ／ｍｏｌである。
【００２６】
好ましい一具現例において、前記第１活性成分は、カンデサルタンシレキセチルである。
【００２７】
好ましい一具現例において、前記第２活性成分は、アムロジピンベシレートである。
【００２８】
本発明に係る錠剤は、当業界で一般的に使用され得る通常の可塑剤、賦形剤、崩壊剤、充填剤、増量剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤等の様々な添加剤を必要に応じてさらに含有することができる。但し、このとき、本発明に係る錠剤は、糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール等）を含まないという点に注目すべきである。
【００２９】
選択的に、高血圧症の治療または予防効果を示すものと当業界に知られている他の活性成分、例えば、チアジド系利尿薬、アルファ遮断薬、ベータ遮断薬、アルファ−ベータ遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、レニン阻害薬、血管拡張薬等が本発明の複合製剤の相乗効果を阻害するか副作用を起こさない限り、本発明の錠剤にさらに含有され得る。
【００３０】
好ましい一具現例において、前記カンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチル対マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートの重量比は、１：０．０３〜１：２である。好ましくは、前記重量比は、１：０．０５〜１：０．５であり、特に１：０．２である。前記重量比が１：０．０３未満である場合は、錠剤の溶出率が大きく低下する問題点がある。また、前記重量比が１：２超である場合は、顆粒の過度な凝集および凝固現象により錠剤の成形が難しく、打錠性が不良であるだけでなく、溶出率および安定性が減少するという問題点がある。
【００３１】
本発明に係る錠剤は、圧縮錠剤、単層錠、多層錠、有核錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠、ゼラチンコーティング錠、腸溶錠、咀嚼錠、速崩壊錠等であってよく、これに限定されるものではない。好ましくは、前記錠剤は、単層錠、多層錠または有核錠である。特に、安定性および溶出性の側面で後述の実験例を通して立証されたように、前記錠剤は、二層錠であることが最も有利である。
【００３２】
好ましい一具現例において、前記錠剤は、第１層および第２層で構成された二層錠であり、このとき、前記第１層は、カンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチルおよびマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートを含有し、前記第２層は、アムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する。
【００３３】
本発明に係る錠剤は、好ましくは、経口投与される。
【００３４】
本発明に係る錠剤の投与量および投与間隔は、患者の年齢、性別、体重および健康状態、治療または予防しようとする疾患（例えば、高血圧症）の重症度、発病時点、治療期間等の様々な因子を考慮して適切に選択できる。例えば、当該技術の分野における熟練した医師または薬剤師は、１日１ｍｇ〜１．０ｇの範囲で投与量を決定することができ、前記投与量を１日１回で投与するか、または数回に分けて投与することも可能である。一例として、高血圧症を患っている患者に本発明に係る錠剤を１日１回投与する場合、第１活性成分（カンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチル）と第２活性成分（アムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩）を１６ｍｇ／１０ｍｇ、１６ｍｇ／５ｍｇ、８ｍｇ／５ｍｇ、８ｍｇ／２．５ｍｇ等の服量配合で錠剤を製造して投与することができる。
【００３５】
本発明に係る錠剤は、６週以上３年の期間の間保管することができ、室温で保管する場合、３年以上保管することも可能である。
【００３６】
本発明に係る錠剤の製造方法は、下記のように大きく３つに分類できる。
【００３７】
第一の側面で、本発明に係る錠剤を製造するための方法は、下記ステップを含む：
ａ）前記第１活性成分および前記可溶化剤を含有する第１顆粒を製造するステップ；
ｂ）前記ａ）ステップで製造された第１顆粒にケイ化微結晶セルロースおよび滑沢剤を添加して第１滑沢物を製造するステップ；
ｃ）前記第２活性成分を含有する第２顆粒を製造するステップ；
ｄ）前記ｃ）ステップで製造された第２顆粒に滑沢剤を添加して第２滑沢物を製造するステップ；および
ｅ）前記第１滑沢物および第２滑沢物を打錠して二層錠を製造するステップ。
【００３８】
第二の側面で、本発明に係る錠剤を製造するための方法は、下記ステップを含む：
ａ）前記第１活性成分、前記可溶化剤およびケイ化微結晶セルロースを含有する第１顆粒を製造するステップ；
ｂ）前記ａ）ステップで製造された第１顆粒に滑沢剤を添加して第１滑沢物を製造するステップ；
ｃ）前記第２活性成分を含有する第２顆粒を製造するステップ；
ｄ）前記ｃ）ステップで製造された第２顆粒に滑沢剤を添加して第２滑沢物を製造するステップ；および
ｅ）前記第１滑沢物および第２滑沢物を打錠して二層錠を製造するステップ。
【００３９】
第三の側面で、本発明に係る錠剤を製造するための方法は、下記ステップを含む：
ａ）前記第１活性成分および前記可溶化剤を含有する第１顆粒を製造するステップ；
ｂ）前記第２活性成分を含有する第２顆粒を製造するステップ；
ｃ）前記第１顆粒および第２顆粒にケイ化微結晶セルロースおよび滑沢剤を添加して滑沢物を製造するステップ；および
ｄ）前記滑沢物を打錠して単層錠を製造するステップ。
【発明の効果】
【００４０】
本発明に係る錠剤は、第１活性成分としてカンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチルを含有し、第２活性成分としてアムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する複合製剤である。
【００４１】
このとき、特定類型の可溶化剤としてマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートを使用することで、後述の実験を通して立証されたように、長期間２つの活性成分が分解されることを抑制し、類縁物質が生成されることを最小化させて、薬物の安定性を極大化させることができる。従って、本発明に係る錠剤は、長期にわたって保管されても、活性成分の薬効性を損傷させることなくまともに維持することができる。
【００４２】
また、本発明に係る錠剤は、水溶性が低く、生体利用効率が低いカンデサルタン活性成分が体内胃腸管または消化管の環境で錠剤から溶出される性質を顕著に改善させる効果がある。これによって、血中薬物の濃度を落とすことなく一定の水準に維持させることができるので、高血圧等の疾病の治療または予防効果を所望の程度に達成できる。
【００４３】
さらに、本発明に係る錠剤は、打錠性および生産性が良好であるので、活性成分の薬効性、安定性、溶出性のいずれにも優れた高血圧症治療または予防用複合製剤を錠剤の形態で産業的な規模で生産するに適している。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本発明は、下記の実施例に基づいてより詳細に説明されるが、これは、本発明の権利範囲を制限しようとするものではない。また、当該技術の分野における通常の知識を有する者であれば、本発明の趣旨を害しない範囲内で本発明に対して様々な変形および修正を加えることができるだろう。
【００４５】
（実施例１）二層錠の製造
ヒドロキシプロピルセルロース６ｇおよびマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート３ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（１）を製造した。カンデサルタンシレキセチル１６ｇ、微結晶セルロース６５ｇおよび前糊化デンプン１０ｇをHigh speed mixerで均一に混合して混合物（１）を製造した。前記混合物（１）に結合液（１）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０ｍｅｓｈで造粒し、完全に乾燥した後、３０ｍｅｓｈで整粒して粉砕顆粒（１）を得た。
【００４６】
前記粉砕顆粒（１）にケイ化微結晶セルロース７９ｇを添加してDouble-cone mixerで後混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加して滑沢物（１）を製造した。
【００４７】
ヒドロキシプロピルセルロース５ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（２）を製造した。アムロジピンベシレート１３．８７ｇ、微結晶セルロース７１．１３ｇおよび前糊化デンプン１０ｇをＤｏｕｂｌｅ−ｃｏｎｅ  ｍｉｘｅｒで倍散混合して混合物（２）を製造した。前記混合物（２）に結合液（２）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０ｍｅｓｈで造粒し、完全に乾燥した後、３０ｍｅｓｈで整粒して粉砕顆粒（２）を得た。
【００４８】
前記粉砕顆粒（２）に微結晶セルロース６４ｇおよび前糊化デンプン１５ｇを添加してDouble-cone mixerで後混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加して滑沢物（２）を製造した。
【００４９】
前記滑沢物（１）および滑沢物（２）を打錠機（Ichihashi seiki社製、Autotab−２００ＴＲ）で直径９．４ｍｍのパンチを利用して二層錠に打錠した（１層の重量：１８０ｇ、２層の重量：１８０ｇ）。
【００５０】
前記で得られた二層錠をコーティング機（Freund社製、Hi-coater）を利用してオパドライ（１０．０ｇ／Ｔ）でコーティングした。
【００５１】
（実施例２）二層錠の製造
ヒドロキシプロピルセルロース６ｇおよびマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート３ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（１）を製造した。カンデサルタンシレキセチル１６ｇ、微結晶セルロース６５ｇおよび前糊化デンプン１０ｇをHigh speed mixerで均一に混合して混合物（１）を製造した。前記混合物（１）に結合液（１）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０meshで造粒し、完全に乾燥した後、３０meshで整粒して粉砕顆粒（１）を得た。
【００５２】
前記粉砕顆粒（１）にケイ化微結晶セルロース７９ｇを添加してDouble-cone mixerで後混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加して滑沢物（１）を製造した。
【００５３】
ヒドロキシプロピルセルロース２．５ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（２）を製造した。アムロジピンベシレート６．９３５ｇ、微結晶セルロース３５．５６５ｇおよび前糊化デンプン５ｇをDouble-cone mixerで倍散混合して混合物（２）を製造した。前記混合物（２）に結合液（２）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０meshで造粒し、完全に乾燥した後、３０meshで整粒して粉砕顆粒（２）を得た。
【００５４】
前記粉砕顆粒（２）に微結晶セルロース３２ｇおよび前糊化デンプン７．５ｇを添加してDouble-cone mixerで後混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを添加して滑沢物（２）を製造した。
【００５５】
前記滑沢物（１）および滑沢物（２）を打錠機（Ichihashi seiki社製、Autotab−２００ＴＲ）で直径８．５ｍｍのパンチを利用して二層錠に打錠した（１層の重量：１８０ｇ、２層の重量：９０ｇ）。
【００５６】
前記で得られた二層錠をコーティング機（Freund社製、Hi-coater）を利用してオパドライ（７．５ｇ／Ｔ）でコーティングした。
【００５７】
（実施例３）二層錠の製造
ヒドロキシプロピルセルロース３ｇおよびマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート１．５ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（１）を製造した。カンデサルタンシレキセチル８ｇ、微結晶セルロース３２．５ｇおよび前糊化デンプン５ｇをHigh speed mixerで均一に混合して混合物（１）を製造した。前記混合物（１）に結合液（１）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０meshで造粒し、完全に乾燥した後、３０meshで整粒して粉砕顆粒（１）を得た。
【００５８】
前記粉砕顆粒（１）にケイ化微結晶セルロース３９．５ｇを添加してDouble-cone mixerで後混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを添加して滑沢物（１）を製造した。
【００５９】
ヒドロキシプロピルセルロース２．５ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（２）を製造した。アムロジピンベシレート６．９３５ｇ、微結晶セルロース３５．５６５ｇおよび前糊化デンプン５ｇをDouble-cone mixerで倍散混合して混合物（２）を製造した。前記混合物（２）に結合液（２）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０meshで造粒し、完全に乾燥した後、３０meshで整粒して粉砕顆粒（２）を得た。
【００６０】
前記粉砕顆粒（２）に微結晶セルロース３２ｇおよび前糊化デンプン７．５ｇを添加してDouble-cone mixerで後混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを添加して滑沢物（２）を製造した。
【００６１】
前記滑沢物（１）および滑沢物（２）を打錠機（Ichihashi seiki社製、Autotab−２００ＴＲ）で直径７．５ｍｍのパンチを利用して二層錠に打錠した（１層の重量：９０ｇ、２層の重量：９０ｇ）。
【００６２】
前記で得られた二層錠をコーティング機（Freund社製、Hi-coater）を利用してオパドライ（５．０ｇ／Ｔ）でコーティングした。
【００６３】
（実施例４）二層錠の製造
ヒドロキシプロピルセルロース３ｇおよびマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート１．５ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（１）を製造した。カンデサルタンシレキセチル８ｇ、微結晶セルロース３２．５ｇおよび前糊化デンプン５ｇをHigh speed mixerで均一に混合して混合物（１）を製造した。前記混合物（１）に結合液（１）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０meshで造粒し、完全に乾燥した後、３０meshで整粒して粉砕顆粒（１）を得た。
【００６４】
前記粉砕顆粒（１）にケイ化微結晶セルロース３９．５ｇを添加してDouble-cone mixerで後混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを添加して滑沢物（１）を製造した。
【００６５】
ヒドロキシプロピルセルロース２．５ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（２）を製造した。アムロジピンベシレート３．４６８ｇ、微結晶セルロース３９．０３２ｇおよび前糊化デンプン５ｇをDouble-cone mixerで倍散混合して混合物（２）を製造した。前記混合物（２）に結合液（２）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０meshで造粒し、完全に乾燥した後、３０meshで整粒して粉砕顆粒（２）を得た。
【００６６】
前記粉砕顆粒（２）に微結晶セルロース３２ｇおよび前糊化デンプン７．５ｇを添加してDouble-cone mixerで後混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを添加して滑沢物（２）を製造した。
【００６７】
前記滑沢物（１）および滑沢物（２）を打錠機（Ichihashi seiki社製、Autotab−２００ＴＲ）で直径７．５ｍｍのパンチを利用して二層錠に打錠した（１層の重量：９０ｇ、２層の重量：９０ｇ）。
【００６８】
前記で得られた二層錠をコーティング機（Freund社製、Hi-coater）を利用してオパドライ（５．０ｇ／Ｔ）でコーティングした。
【００６９】
（実施例５）単層錠の製造
ヒドロキシプロピルセルロース６ｇおよびマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート３ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（１）を製造した。カンデサルタンシレキセチル１６ｇ、微結晶セルロース６５ｇおよび前糊化デンプン１０ｇをHigh speed mixerで均一に混合して混合物（１）を製造した。前記混合物（１）に結合液（１）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０meshで造粒し、完全に乾燥した後、３０meshで整粒して粉砕顆粒（１）を得た。
【００７０】
ヒドロキシプロピルセルロース５ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（２）を製造した。アムロジピンベシレート１３．８７ｇ、微結晶セルロース７１．１３ｇおよび前糊化デンプン１０ｇをDouble-cone mixerで倍散混合して混合物（２）を製造した。前記混合物（２）に結合液（２）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０meshで造粒し、完全に乾燥した後、３０meshで整粒して粉砕顆粒（２）を得た。
【００７１】
前記粉砕顆粒（１）および粉砕顆粒（２）にケイ化微結晶セルロース７９ｇ、微結晶セルロース６４ｇおよび前糊化デンプン１５ｇを添加してDouble-cone mixerで後混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム２ｇを添加して滑沢物を製造した。
【００７２】
前記滑沢物を打錠機（Ichihashi seiki社製、Autotab−２００ＴＲ）で直径９．４ｍｍのパンチを利用して単層錠に打錠した（錠剤重量：３６０ｇ／Ｔ）。
【００７３】
前記で得られた単層錠をコーティング機（Freund社製、Hi-coater）を利用してオパドライ（１０．０ｇ／Ｔ）でコーティングした。
【００７４】
（実施例６）二層錠の製造
ヒドロキシプロピルセルロース６ｇおよびマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート３ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（１）を製造した。カンデサルタンシレキセチル１６ｇ、微結晶セルロース６５ｇ、前糊化デンプン１０ｇおよびケイ化微結晶セルロース７９ｇをHigh speed mixerで均一に混合して混合物（１）を製造した。前記混合物（１）に結合液（１）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０meshで造粒し、完全に乾燥した後、３０meshで整粒して粉砕顆粒（１）を得た。
【００７５】
前記粉砕顆粒（１）にステアリン酸マグネシウム１ｇを添加して滑沢物（１）を製造した。
【００７６】
ヒドロキシプロピルセルロース５ｇを精製水とエタノールに溶解させて結合液（２）を製造した。アムロジピンベシレート１３．８７ｇ、微結晶セルロース１３５．１３ｇおよび前糊化デンプン２５ｇをDouble-cone mixerで倍散混合して混合物（２）を製造した。前記混合物（２）に結合液（２）を噴霧しながら顆粒化させた後、乾燥した。半乾燥状態で２０meshで造粒し、完全に乾燥した後、３０meshで整粒して粉砕顆粒（２）を得た。
【００７７】
前記粉砕顆粒（２）にステアリン酸マグネシウム１ｇを添加して滑沢物（２）を製造した。
【００７８】
前記滑沢物（１）および滑沢物（２）を打錠機（Ichihashi seiki社製、Autotab−２００ＴＲ）で直径９．４ｍｍのパンチを利用して二層錠に打錠した（１層の重量：１８０ｇ、２層の重量：１８０ｇ）。
【００７９】
前記で得られた二層錠をコーティング機（Freund社製、Hi-coater）を利用してオパドライ（１０．０ｇ／Ｔ）でコーティングした。
【００８０】
下記表１は、実施例１乃至６でそれぞれ製造された錠剤の組成および重量をまとめて示したものである。
【００８１】
【表１−１】
2019500392.tif 000005
【表１−２】
2019500392.tif 000006
【００８２】
（比較例１）
可溶化剤としてマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート３ｇの代わりにポリエチレングリコール−６０００  ３ｇを使用することを除いては、実施例１と同様の方法で二層錠を製造した。
【００８３】
（比較例２）
可溶化剤としてマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート３ｇの代わりにベータ−シクロデキストリン３ｇを使用することを除いては、実施例１と同様の方法で二層錠を製造した。
【００８４】
（比較例３）
可溶化剤としてマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート３ｇの代わりにｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール−１０００スクシネート３ｇを使用することを除いては、実施例１と同様の方法で二層錠を製造した。
【００８５】
（比較例４）
可溶化剤としてマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート３ｇの代わりにラウリル硫酸ナトリウム３ｇを使用することを除いては、実施例１と同様の方法で二層錠を製造した。
【００８６】
（比較例５）
可溶化剤を使用する代わりに微結晶セルロース３ｇをさらに加えることを除いては、実施例１と同様の方法で二層錠を製造した。
【００８７】
下記表２は、実施例１、比較例１乃至５でそれぞれ製造された錠剤の組成および重量をまとめて示したものである。
【００８８】
【表２】
2019500392.tif 000007
【００８９】
（実験例１）安定性試験
カンデサルタン活性成分は、他の活性成分または添加剤と共に錠剤に製造されて保管されるとき、時間が経過するにつれて分解される現象がしばしば観察される。カンデサルタン活性成分から分解されて生成される代表的な類縁物質には、デスエチルカンデサルタン（desethyl candesartan）があり、未知の類縁物質も共に検出される。
【００９０】
本発明に係る錠剤に含有されるまた他の活性成分であるアムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩の場合にも同様に複合製剤内に存在する他の活性成分または添加剤の影響を受けて分解産物を生成する。このとき、代表的な類縁物質には、アムロジピン不純物Ａ（ＵＳＰ）があり、未知の類縁物質も共に検出される。前記アムロジピン不純物Ａ（ＵＳＰ）の化合物名は、３−エチル−５−メチル２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレートフマレートである。
【００９１】
本発明に係る錠剤は、複合製剤という特性上、長期保管する場合、類縁物質の量が増加するようになるが、このような類縁物質の量を測定することで錠剤の安定性を確認することができる。
【００９２】
まず、前記実施例１、２、３、４、５、６および比較例１、２、３、４、５で製造したコーティング錠をHDPE body/LDPE cap bottleに入れて、５０℃、ＲＨ７５％の条件下で６週間保管した。
【００９３】
次いで、コーティング錠をそれぞれ２０錠ずつ２００ｍＬフラスコに入れて水２０ｍＬを加えて振盪混和することで、錠剤を完全に崩壊させた。次いで、希釈液Ａ９５ｍＬを加えて時々振りながら超音波で抽出し、水７５ｍＬを加えて混合した後、常温に放置して溶液を冷ました。次いで、希釈液Ｂを加えて溶液の総体積が２００ｍＬとなるようにした。このように製造された溶液をメンブレンフィルタでろ過し、検液として使用した。
【００９４】
検液および標準液２０μＬに対して下記の操作条件を適用し、大韓民国薬局方一般試験法液体クロマトグラフ法に従って試験し、検液および標準液のピーク面積ＡＴおよびＡＳを算出した。但し、溶媒ピークおよび添加剤、ベンゼンスルホナートに由来するピークは、計算から除いた。添加剤に由来するピークは、主成分を除くプラシーボ検液を製造し、ピークを確認して、計算から除いた。
【００９５】
カンデサルタンシレキセチルに由来した類縁物質は２１５ｎｍの波長で計算し、アムロジピンベシレートに由来した類縁物質は２３８ｎｍの波長で計算した。未知の類縁物質は、２１５ｎｍおよび２３８ｎｍの波長でそれぞれ計算した。
【００９６】
●操作条件
−検出器：紫外線吸光光度計（測定波長２１５ｎｍおよび２３８ｎｍ）
−カラム：Waters Symmetry C8（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）
−カラム温度：３０℃
−移動相Ａ：トリエチルアミン４ｍＬを水１０００ｍＬに加えた後、リン酸でｐＨを３．０に調整する。
−移動相Ｂ：メタノールおよびアセトニトリルの混合液（１０：９０）
−希釈液Ａ：メタノールおよびアセトニトリルの混合液（５：４５）
−希釈液Ｂ：メタノール、アセトニトリルおよび水の混合液（５：４５：５０）
−流量：１．０ｍＬ／分
【００９７】
下記表３は、時間による移動相Ａおよび移動相Ｂの勾配（gradient）を示したものである。ピーク面積の測定は、３６分に遂行された。
【００９８】
【表３】
2019500392.tif 000008
【００９９】
下記表４は、カンデサルタンの含量を１００％としたとき、カンデサルタンに由来した既知および／または未知の類縁物質の含量を相対的な重量比で示したものである。カンデサルタンに由来した既知の類縁物質は、デスエチルカンデサルタン（desethyl candesartan）の１種だけを代表的に示した。
【０１００】
【表４】
2019500392.tif 000009
【０１０１】
前記表４から確認できるように、比較例２、３、４および５の錠剤は、５０℃、ＲＨ７５％の条件下で６週間保管したとき、カンデサルタンに由来した既知および／または未知の類縁物質の量が基準値を超えていた。比較例１の錠剤は、カンデサルタンに由来した既知および／または未知の類縁物質の量が基準値を満たしていたが、実施例１乃至６と比較する時には、相対的に高い値が観察された。
【０１０２】
これに対して、実施例１乃至６の錠剤はいずれもカンデサルタンに由来した既知および／または未知の類縁物質の量が基準値を満たしていた。特に、後混合方法によって製造した実施例１乃至４の二層錠の場合、カンデサルタン活性成分に由来した類縁物質の量が顕著に低い値を示した。
【０１０３】
これは、本発明に係る錠剤の複合製剤を構成する活性成分のうちカンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチルが特定類型の可溶化剤により安定性が有意的に向上したことを意味する。従って、本発明に係る錠剤は、６週間保管しても、カンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチルが時間が経過するにつれてよく分解されず、本来の効能を維持して使用することができる。
【０１０４】
下記表５は、カンデサルタンおよびアムロジピンを含有する複合製剤に由来した未知の類縁物質の総和を複合製剤の含量に対する相対的な重量比で示したものである。
【０１０５】
【表５】
2019500392.tif 000010
【０１０６】
前記表５から確認できるように、比較例１乃至５の錠剤は、５０℃、ＲＨ７５％の条件下で６週間保管したとき、カンデサルタンおよびアムロジピンを含有する複合製剤に由来した未知の類縁物質の総和がいずれも基準値を超えるということが観察された。
【０１０７】
これに対して、実施例１乃至６の錠剤は、いずれも基準値を満たしていた。特に、後混合方法によって製造した実施例１乃至４の二層錠の場合、未知の類縁物質の総和が顕著に低い値を示した。
【０１０８】
これは、特定類型の可溶化剤としてマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートが使用されるとき、本発明に係る錠剤の複合製剤を構成する２つの活性成分の安定性が有意的に向上したということを意味する。従って、本発明に係る錠剤は、６週間保管しても、２つの活性成分のいずれも時間が経過するにつれてよく分解されず、本来の効能を維持して使用することができる。
【０１０９】
（実験例２）長期安定性試験
実施例１で製造したコーティング錠をHDPE body/LDPE cap bottleに入れて、２５℃、ＲＨ６０％の第１条件下で１２ヶ月間保管し、これと並行して４０℃、ＲＨ７０％の第２条件下で６ヶ月間保管した。その後、前記実験例１で遂行されたものと同様の方式で類縁物質の生成量を測定し、その結果は、下記表６乃至８に示した。
【０１１０】
【表６】
2019500392.tif 000011
【０１１１】
【表７】
2019500392.tif 000012
【０１１２】
【表８】
2019500392.tif 000013
【０１１３】
前記表６乃至８から確認できるように、本発明の錠剤は、２５℃、ＲＨ６０％の条件下で１２ヶ月間保管した場合だけではなく、４０℃、ＲＨ７０％の条件下で６ヶ月間保管した場合にも、類縁物質の量は、基準値より顕著に低い値を示した。
【０１１４】
従って、本発明の錠剤で使用される特定類型の可溶化剤、即ち、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートは、１２ヶ月に達する長期間保管する場合にも、複合製剤を構成する２つの活性成分の分解を抑制し、類縁物質の生成を最小化させ、保存安定性を有意的に向上させる。
【０１１５】
（実験例３）溶出試験
前記実施例１、２、３、４、５、６および比較例１、２、３、４、５で製造したコーティング錠に対して、試験液として０．３５％ポリソルベート２０が含有されたリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）９００ｍＬを使用し、大韓民国薬局方溶出試験法第２法（Paddle）によって３７．０±０．５℃で毎分７５回転で試験した。
【０１１６】
サンプル採取地点で溶出液１０ｍＬを取り、メンブレンフィルタでろ過して検液として使用した。各実施例および比較例に対して６錠ずつ試験し、溶出率（％）の平均値、最小値および最大値を下記表９に示した。
【０１１７】
●操作条件
−検出器：紫外線吸光光度計（測定波長２３８ｎｍ）
−カラム：Waters Symmetry C18（３．９×１５０ｍｍ、５μｍ）
−カラム温度：３０℃
−リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）：１ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素ナトリウム溶液２４ｍＬに０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸一水素ナトリウム溶液１７．３ｍＬおよび水を加えて総体積１０００ｍＬとし、リン酸または水酸化ナトリウム試液を加えてｐＨを６．４５〜６．５５に調整する。
−移動相：リン酸水素二ナトリウム無水物１．４２ｇを水１０００ｍＬに溶解させ、希リン酸を加えてｐＨを６．０に調整した後、１−オクタンスルホン酸ナトリウム４．３２ｇを加え、これによって得られた溶液５００ｍＬにアセトニトリルとメタノールの混合液（９００：１００）５００ｍＬを加えて混合した後、ろ過する。
−希釈液：メタノール、アセトニトリルおよび水の混合液（５：５５：４０）
−流量：１．０ｍＬ／分
−ピーク面積の測定時間：１０分
【０１１８】
【表９】
2019500392.tif 000014
【０１１９】
前記表９から確認できるように、可溶化剤としてマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートを使用したとき、他の可溶化剤を同一量で使用するか、または可溶化剤を使用しない時よりカンデサルタン活性成分の溶出率が顕著に増加した。
【０１２０】
これは、本発明の錠剤を使用するとき、水溶性が低く、生体利用効率が低いカンデサルタン活性成分が体内胃腸管内で錠剤から溶出される性質が改善されるということを意味する。これによって、血中薬物の濃度を一定の水準に維持させることができ、高血圧治療効果を所望の程度に達成できるようにする。
【０１２１】
（実験例４）
本実験では、錠剤内糖アルコールの包含有無による錠剤の溶出率、硬度、打錠性、生産性等の効果上の差を確認しようとした。このために、前記実施例１乃至６と同様に錠剤を製造し、糖アルコールとしてマンニトールを含む比較例６乃至１１を準備した。このとき、比較例６乃至１１は、これに相応する実施例１乃至６と錠剤の総重量が互いに同一であるようにして、これによる実験誤差を最小化させるために、比較例６乃至１１でさらに含まれたマンニトールの含量だけ微結晶セルロースまたは微結晶セルロース＋ケイ化微結晶セルロースの含量を減少させた。
【０１２２】
下記表１０は、比較例６乃至１１による錠剤の組成および重量を具体的に示す。
【０１２３】
【表１０−１】
2019500392.tif 000015
【表１０−２】
2019500392.tif 000016
【０１２４】
実施例１乃至６および比較例６乃至１１で製造したコーティング錠に対して、前記実験例３に記載されている過程によってカンデサルタン活性成分の溶出率を測定した。各実施例および比較例に対して６錠ずつ試験し、溶出率（％）の平均値、最小値および最大値を下記表１１に示した。
【０１２５】
【表１１】
2019500392.tif 000017
【０１２６】
前記表１１から見られるように、マンニトールのような糖アルコールを含有する錠剤（比較例６乃至１１）は、糖アルコールを含有しない錠剤（実施例１乃至６）に比べてカンデサルタン活性成分の溶出率が約２０〜３０％低いということが確認された。
【０１２７】
次に、実施例１乃至６および比較例６乃至１１で製造したコーティング錠に対してそれぞれ硬度を測定し、その結果を下記表１２に示した。
【０１２８】
【表１２】
2019500392.tif 000018
【０１２９】
前記表１２から見られるように、マンニトールのような糖アルコールを含有する錠剤（比較例６乃至１１）は、糖アルコールを含有しない錠剤（実施例１乃至６）に比べて錠剤の硬度が約２０〜４０％程度低下するということが確認された。硬度が十分に確保されないと、錠剤の製造工程、特にコーティング工程で錠剤の摩損が増加し、コーティング時に不良の可能性が高くなる。このような点は、錠剤の品質の均質化を保障することができず、生産性が良好ではないという側面で不利である。
【０１３０】
従って、可溶化剤としてマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートを使用する本発明に係る錠剤に糖アルコールが含まれる場合、カンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチル活性成分の溶出率が低下するという点、錠剤の硬度が低下して打錠性および生産性に不利であるという点があるので、本発明に係る好ましい一具現例では、糖アルコールが含まれない。
【０１３１】
（実験例５）安全性試験
本実験では、本発明に係る複合製剤がヒトに対して安全性を有するか否かを確認しようとした。
【０１３２】
カンデサルタンシレキセチル１６ｍｇおよびアムロジピン１０ｍｇを含有し、可溶化剤としてマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートを含有する、本発明に係る複合製剤を製造した。このように製造された複合製剤を１９歳以上４５歳以下の健常な成人男性４６人に１錠単回経口投与した。
【０１３３】
その結果、めまいのような反応が一部の対象体で観察されたが、臨床学的に有意な異常反応は発生しなかった。これは、本発明に係る複合製剤がヒトに対して安全性があるということを示す。
【国際調査報告】
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