(57)【要約】  本開示は、一般に癌および腫瘍性疾患を処置するための組成物および方法に関する。本明細書には、置換されたピリジン誘導体化合物、およびこれらの化合物を含む組成物（医薬組成物を含む）が提供される。主題の化合物および組成物は、少なくとも１つのヒストンデメチラーゼの阻害に有用である。さらに、主題の化合物および組成物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、または１型多発性内分泌新生物などの、癌または腫瘍性疾患の処置に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の構造を有する化合物であって：
【化１】
2019500380.tif 000132
式中、式１の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ４は、水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＸ−Ｙであり、ここで
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、または随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで
Ｒは、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
Ｙは、随意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；および
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアニル、Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｓ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシまたはヘテロアリール−Ｓから独立して選択され、ここで
Ｒ１は、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
Ｒ２は、随意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール−ＣＯ、ヘテロアリール−ＣＯ、シクロアルキル−ＣＯ、またはアルキル−ＣＯである、化合物。
【請求項２】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の各々が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１の化合物を含む組成物。
【請求項７】
請求項１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法であって、該方法が、ヒストンデメチラーゼ酵素を請求項１の化合物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項９】
ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法であって、該方法が、ヒストンデメチラーゼ酵素を請求項６の組成物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項１０】
ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法であって、該方法が、ヒストンデメチラーゼ酵素を請求項７の医薬組成物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項１１】
癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤における請求項１の化合物の使用。
【請求項１２】
癌または腫瘍性疾患を処置する方法であって、該方法が、請求項７の医薬組成物を必要としている患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項１３】
式２の化合物であって：
【化２】
2019500380.tif 000133
式中、式２の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ４は、水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、または随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｓ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシまたはヘテロアリール−Ｓであり、ここで
Ｒは、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
Ｒ９は、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｓ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシまたはヘテロアリール−Ｓである、化合物。
【請求項１４】
ｎが０である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが１である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４がメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がＮ（Ｒ）（Ｒ９）である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒがメチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９が、随意に置換されたフルオロフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、またはプロピルフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ９が、メチルフェニル、エチルフェニル、またはプロピルフェニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９が随意に置換されたメチルフェニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ９がプロピルフェニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ９がトリフルオロエトキシフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ９が、随意に置換されたハロフェニル、アルキルフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロ（アルキルオキシ）フェニルまたはハロアルキルオキシフェニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ９が、随意に置換されたクロロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフルオロフェニル、（トリフルオロエチル）フェニル、（トリフルオロプロピル）フェニル、メチルフェニル（トリル）、ジメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ブチルフェニル、ペンチルフェニル、ヘキシルフェニル、（シクロプロピルエチル）フェニル、シクロプロピルフェニル、シクロブチルフェニル、シクロペンチルフェニル、シクロヘキシルフェニル、（シクロブチルメチル）フェニル、プロポキシフェニル、（プロピルメトキシ）フェニル、（トリフルオロエトキシ）フェニル、（トリフルオロエトキシ）フルオロフェニル、（トリフルオロエトキシ）ジメチルフェニル、（プロポキシ）メチルフェニル、（ジフルオロメトキシ）メチルフェニル、（キノリニル）メチルフェニル、（ジヒドロキノリニル）メチルフェニル、インドリニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、ピラニルフェニル、メチルジヒドロベンゾフラニル、（インドリニル）メチルフェニル、（ピロリジニル）メチルフェニル、またはチオールである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が置換されたメチルフェニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が置換されたシクロアルコキシフェニルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が置換されたシクロアルコキシメチルフェニルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が（シクロプロピルメトキシ）メチルフェニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、随意に置換されたクロロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフルオロフェニル、（トリフルオロエチル）フェニル、（トリフルオロプロピル）フェニル、メチルフェニル（「トリル」）、ジメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ブチルフェニル、ペンチルフェニル、ヘキシルフェニル、（シクロプロピルエチル）フェニル、シクロプロピルフェニル、シクロブチルフェニル、シクロペンチルフェニル、シクロヘキシルフェニル、（シクロブチルメチル）フェニル、プロポキシフェニル、（プロピルメトキシ）フェニル、（トリフルオロエトキシ）フェニル、（トリフルオロエトキシ）フルオロフェニル、（トリフルオロエトキシ）ジメチルフェニル、（プロポキシ）メチルフェニル、（ジフルオロメトキシ）メチルフェニル、（キノリニル）メチルフェニル、（ジヒドロキノリニル）メチルフェニル、インドリニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、ピラニルフェニル、メチルジヒドロベンゾフラニル、（インドリニル）メチルフェニル、（ピロリジニル）メチル−フェニル、またはチオールである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１３の化合物を含む組成物。
【請求項３４】
少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤および請求項１３の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３５】
必要としている被験体の癌または腫瘍異形成を処置する方法であって、該方法は、請求項３４の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３６】
ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法であって、該方法が、ヒストンデメチラーゼ酵素を請求項１３の化合物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項３７】
式３の構造を有する化合物であって：
【化３】
2019500380.tif 000134
式中、式３の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ６はＸ−Ｙであり、ここで
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、または随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ここでＲは、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
Ｙは、随意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；および
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアニル、またはＮ（Ｒ１）（Ｒ２）、あるいは随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｓ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、またはヘテロアリール−Ｓから独立して選択され、ここで
Ｒ１は、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
Ｒ２は、随意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール−ＣＯ、ヘテロアリール−ＣＯ、シクロアルキル−ＣＯ、またはアルキル−ＣＯである、化合物。
【請求項３８】
ｎが０である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
ｎが１である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の各々が水素である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
請求項３７の化合物を含む組成物。
【請求項４２】
少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤および請求項３７の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４３】
必要としている被験体の癌または腫瘍性疾患を処置する方法であって、該方法が、請求項４２の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項４４】
ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法であって、該方法が、ヒストンデメチラーゼ酵素を請求項３７の化合物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項４５】
癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤における請求項３７の化合物の使用。
【請求項４６】
式４の化合物であって：
【化４】
2019500380.tif 000135
式中、式４の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
ｎは、０、１、または２であり；および
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、または随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｓ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、またはヘテロアリール−Ｓであり、ここで
Ｒは、水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、および
Ｒ９は、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２、またはヘテロアリール−Ｓである、化合物。
【請求項４７】
ｎが０である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
ｎが１である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３がＮ（Ｒ）（Ｒ９）である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
請求項４６の化合物を含む組成物。
【請求項５１】
少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤および請求項４６の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５２】
必要としている被験体の癌または腫瘍性疾患を処置する方法であって、該方法が、請求項５１の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５３】
ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法であって、該方法が、ヒストンデメチラーゼ酵素を請求項４６の化合物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項５４】
癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤における請求項４６の化合物の使用。
【請求項５５】
式３の構造を有する化合物であって：
【化５】
2019500380.tif 000136
式中、式３の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ６はＸ−Ｙであり、ここで
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ）、Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、または随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで
Ｒは独立して、水素、随意に置換されたアルキル、または随意に置換されたアリールであり、および
Ｙは、Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｓ、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２またはヘテロアリール−Ｓであり、ここで
Ｒ１は、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
Ｒ２は、随意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール−ＣＯ、ヘテロアリール−ＣＯ、シクロアルキル−ＣＯ、またはアルキル−ＣＯであり、および
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立して、水素またはハロゲンである、化合物。
【請求項５６】
Ｘが単結合である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
ＸがＯである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５８】
ＸがＳである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５９】
ＸがＮ（Ｒ）である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６０】
ＸがＣ（Ｏ）である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６１】
ＸがＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６２】
ＸがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｘが随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｙが随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールオキシである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｙが随意に置換されたシクロアルキルである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｙが随意に置換されたヘテロシクリルである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｙが随意に置換されたアリールである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｙがヘテロアリールである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒが水素である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒが随意に置換されたアルキルである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒがメチルである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の各々が水素である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項７３】
ｎが０である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項７４】
ｎが１である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項７５】
請求項５５の化合物を含む組成物。
【請求項７６】
請求項５５の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７７】
必要としている被験体の癌を処置する方法であって、該方法が、請求項７６の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項７８】
請求項１３の化合物を含む癌を処置するための薬剤。
【請求項７９】
ヒストンデメチラーゼを阻害する方法であって、該方法が、ヒストンデメチラーゼを請求項５５の化合物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項８０】
癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤の製造における請求項５５の化合物の使用であって、該薬剤が、それを必要としている患者に投与される、使用。
【請求項８１】
癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤の製造における請求項１３の化合物の使用であって、該薬剤が、それを必要としている患者に投与される、使用。
【請求項８２】
癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤の製造における請求項３４の医薬組成物の使用であって、該薬剤が、それを必要としている患者に投与される、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願＞
本出願は、２０１５年１２月２８日に出願の米国仮特許出願第６２／２７１，６５４号および２０１６年１２月２２日に出願の第６２／４３８，４３５号の優先権の利益を主張し、これら両方は、あらゆる目的でそれら全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示はヒストンデメチラーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌および腫瘍性疾患の有効な処置が当該技術分野で必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
本実施形態は、置換されたピリジンに少なくとも１つのヒストンデメチラーゼの阻害のための有用な誘導体化合物、およびこれらの化合物を含む医薬組成物を提供する。さらに、主題の化合物および組成物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、黒色腫などの癌の処置に有用である。本明細書に記載される置換されたピリジン誘導体化合物は、４位置でカルボン酸、カルボン酸エステル、またはそれらのカルボン酸生物学的等価体を有する、および３位置で置換されたアミノ基を有する二置換のピリジン環に基づく。
【０００５】
少なくとも１つの実施形態は、式１の構造を有する化合物を提供し：
【０００６】
【化１】
2019500380.tif 000002
式中、式１の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ４は、水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＸ−Ｙであり、ここで
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、または随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで
Ｒは、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
Ｙは、随意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；および
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアニル、Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｓ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシまたはヘテロアリール−Ｓから独立して選択され、ここで
Ｒ１は、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
Ｒ２は、随意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール−ＣＯ、ヘテロアリール−ＣＯ、シクロアルキル−ＣＯ、またはアルキル−ＣＯである。
【０００７】
式１の化合物の少なくとも１つの実施形態では、ｎは０である。式１の化合物の少なくとも１つの実施形態では、ｎは１である。式１の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ４はメチルである。式１の化合物の一実施形態では、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の各々は、水素である。
【０００８】
少なくとも１つの実施形態は、式１の化合物を含む組成物を提供する。少なくとも１つの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤および式１の化合物を含む医薬組成物である。
【０００９】
少なくとも１つの実施形態は、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供し、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式１の化合物または式１の化合物を含む組成物と接触させる工程を含む。
【００１０】
少なくとも１つの実施形態は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式１の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。別の実施形態は、癌を処置するための薬剤における式１の化合物の使用を提供する。関連する実施形態は、癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤の製造における化合物、組成物、または式１の化合物を含む医薬組成物の使用を提供し、該薬剤は、それらを必要としている患者に投与される。処置されている、または薬剤が製造される、癌または腫瘍性疾患は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、または１型多発性内分泌新生物であり得る。
【００１１】
少なくとも１つの実施形態は、式２の化合物を提供し：
【００１２】
【化２】
2019500380.tif 000003
式中、式２の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ４は、水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）または随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｓ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシまたはヘテロアリール−Ｓであり、ここで
Ｒは、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
Ｒ９は、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｓ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシまたはヘテロアリール−Ｓである。
【００１３】
式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、ｎは０である。式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、ｎは１である。
【００１４】
式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ４はメチルである。式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ４は水素である。
【００１５】
式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）である。Ｒ３がＮ（Ｒ）（Ｒ９）である式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒはメチルである。
【００１６】
Ｒ３がＮ（Ｒ）（Ｒ９）である式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ９は、メチルフェニル（「トリル」）またはイソプロピルフェニルである。式２の化合物の他の実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、ここでＲ９はトリフルオロエトキシフェニルである。式２の化合物の特定の実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、Ｒはメチルであり、およびＲ９は、随意に置換されたハロフェニル、アルキルフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロ（アルキルオキシ）フェニルまたはハロアルキルオキシフェニルである。式２の化合物の特定の実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、Ｒはメチルであり、およびＲ９は随意に置換されたメチルフェニルである。式２の特定の実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、Ｒはメチルであり、およびＲ９はイソプロピルフェニルである。
【００１７】
式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、例えば、随意に置換されたメチルフェニル（「トリル」）（２−トリル（ｏ−トリル）、または４−トリル（ｐ−トリル）など）、ジメチルフェニル（２，６−ジメチルプロピルフェニルなど）、エチルフェニル（２−または４−エチルフェニルなど）、プロピルフェニル、イソプロピルフェニル（２−または４−イソプロピルフェニルなど）、ｎ−プロピルフェニル、ブチルフェニル、ペンチルフェニル、プロピル−メチルフェニル、シクロプロピルフェニル、シクロプロピル−メチルフェニル、シクロブチルフェニルである。
【００１８】
式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、随意に置換されたフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、またはフルオロ−クロロフェニルなどの、随意に置換されたハロ−Ｃ６−Ｃ１０アリールである。幾つかの実施形態では、随意に置換されたハロ−Ｃ６−Ｃ１０アリールは、フルオロ−メトキシフェニルなどの、ハロ−アルキルオキシフェニルである。
【００１９】
式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、例えば、エチルオキシ−メチルフェニル、イソプロポキシ−メチルフェニル、シクロプロピルメチルオキシ−メチルフェニルなどの、随意に置換されたアルキルオキシ−アルキニルである。式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ハロアルキルオキシ−メチルフェニルなどの、ハロアルキルオキシ−アルキルフェニル、例えば、トリフルオロエトキシ−メチルフェニルである。式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ハロアルキルオキシ−フルオロフェニルなどの、ハロアルキルオキシ−ハロフェニル、例えば、トリフルオロエトキシ−フルオロフェニルである。式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は置換されたシクロアルキルオキシフェニルである。式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、シクロアルキルオキシメチルフェニルなどの、置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、特に（シクロプロピルメトキシ）メチルフェニルである。
【００２０】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、チオール（ｔｈｏｉｌｅ）などの、ヘテロシクリルである。
【００２１】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、随意に置換されたキノリンフェニルである。
【００２２】
式２の化合物の特定の実施形態では、Ｒ３は、クロロ−フェニル、ジフルオロフェニル、クロロフルオロフェニル、（トリフルオロエチル）フェニル、（トリフルオロプロピル）−フェニル、メチルフェニル（「トリル」）、ジメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ブチルフェニル、ペンチルフェニル、ヘキシルフェニル、（シクロプロピルエチル）フェニル、シクロプロピルフェニル、シクロブチルフェニル、シクロペンチル−フェニル、シクロヘキシルフェニル、（シクロブチルメチル）フェニル、プロポキシフェニル、（プロピル−メトキシ）フェニル、（トリフルオロエトキシ）フェニル、（トリフルオロエトキシ）フルオロフェニル、（トリフルオロエトキシ）−ジメチルフェニル、（プロポキシ）メチルフェニル、（ジフルオロメトキシ）メチルフェニル、（キノリニル）−メチルフェニル、（ジヒドロキノリニル）メチルフェニル、インドリニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、ピラニルフェニル、メチルジヒドロベンゾフラニル、（インドリニル）メチルフェニルまたは（ピロリジニル）メチル−フェニル、あるいはチオールから選択される。
【００２３】
式２の化合物の特定の実施形態では、Ｒ９は、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフルオロフェニル、（トリフルオロエチル）フェニル、（トリフルオロプロピル）−フェニル、メチルフェニル（トリル）、ジメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ブチルフェニル、ペンチルフェニル、ヘキシルフェニル、（シクロプロピルエチル）フェニル、シクロプロピルフェニル、シクロブチルフェニル、シクロペンチルフェニル、シクロヘキシルフェニル、（シクロブチルメチル）フェニル、プロポキシフェニル、（プロピル−メトキシ）フェニル、（トリフルオロエトキシ）フェニル、（トリフルオロエトキシ）フルオロフェニル、（トリフルオロエトキシ）−ジメチルフェニル、（プロポキシ）メチルフェニル、（ジフルオロメトキシ）メチルフェニル、（キノリニル）メチル−フェニル、（ジヒドロキノリニル）メチルフェニル、インドリニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、ピラニル−フェニル、メチルジヒドロベンゾフラニル、（インドリニル）メチルフェニル、または（ピロリジニル）メチルフェニル、あるいはチオールから選択される。
【００２４】
少なくとも１つの実施形態は、式２の化合物を含む組成物を提供する。少なくとも１つの実施形態では、組成物は医薬組成物であり、該医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤および式２の化合物を含む。
【００２５】
少なくとも１つの実施形態は、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供し、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式２の化合物または式２の化合物を含む組成物と接触させる工程を含む。
【００２６】
少なくとも１つの実施形態は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式２の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。別の実施形態は、癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤における式２の化合物の使用を提供する。関連する実施形態は、癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤の製造における化合物、組成物、または式２の化合物を含む医薬組成物の使用を提供し、該薬剤は、それらを必要としている患者に投与される。処置されている、または薬剤が製造される、癌または腫瘍性疾患は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、または１型多発性内分泌新生物であり得る。
【００２７】
少なくとも１つの実施形態は、式３の構造を有する化合物を提供し：
【００２８】
【化３】
2019500380.tif 000004
式中、式３の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ６はＸ−Ｙであり、ここで
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、または随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ここでＲは、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
Ｙは、随意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；および
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアニル、またはＮ（Ｒ１）（Ｒ２）、あるいは随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｓ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、またはヘテロアリール−Ｓから独立して選択され、ここで
Ｒ１は、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
Ｒ２は、随意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール−ＣＯ、ヘテロアリール−ＣＯ、シクロアルキル−ＣＯ、またはアルキル−ＣＯである。
【００２９】
式３の化合物の一実施形態では、ｎは０である。式３の化合物の一実施形態では、ｎは１である。式３の化合物の一実施形態では、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の各々は、水素である。
【００３０】
少なくとも１つの実施形態は、式３の化合物を含む組成物を提供する。少なくとも１つの実施形態では、式３の化合物を含む組成物は医薬組成物であり、該医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００３１】
少なくとも１つの実施形態は、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供し、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式３の化合物または医薬組成物であり得る式３を含む組成物と接触させる工程を含む。
【００３２】
少なくとも１つの実施形態は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式３の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。別の実施形態は、癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤における式３の化合物の使用を提供する。関連する実施形態は、癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤の製造における化合物、組成物、または式３の化合物を含む医薬組成物の使用を提供し、該薬剤は、それらを必要としている患者に投与される。処置されている、または薬剤が製造される、癌または腫瘍性疾患は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、または１型多発性内分泌新生物であり得る。
【００３３】
少なくとも１つの実施形態は、式４の化合物を提供し：
【００３４】
【化４】
2019500380.tif 000005
式中、式４の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
ｎは、０、１、または２であり；および
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）または随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｓ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシまたはヘテロアリール−Ｓであり、ここで
Ｒは、水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、および
Ｒ９は、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２、またはヘテロアリール−Ｓである。
【００３５】
式４の化合物の一実施形態では、ｎは０である。式４の化合物の一実施形態では、ｎは１である。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）である。式４の化合物の一実施形態では、Ｒはメチルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、ここでＲはメチルであり、およびＲ９は、随意に置換されたアルキルフェニルまたはハロアルキルオキシフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ９は、メチルフェニル（トリル）またはイソプロピルフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、ここでＲはメチルであり、およびＲ９は随意に置換されたメチルフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、Ｎ（Ｒ）（Ｒ９）であり、ここでＲはメチルであり、およびＲ９はイソプロピルフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ９はトリフルオロエトキシフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３は置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３は置換されたメチルフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３は置換されたシクロアルキルオキシフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３は置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３はシクロアルキルオキシメチルフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３は（シクロプロピルメトキシ）メチルフェニルである。
【００３６】
少なくとも１つの実施形態は、式４の化合物を含む組成物を提供する。少なくとも１つの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤および式４の化合物を含む医薬組成物である。
【００３７】
少なくとも１つの実施形態は、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供し、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式４の化合物または式４の化合物を含む組成物と接触させる工程を含む。
【００３８】
少なくとも１つの実施形態は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式４の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。別の実施形態は、癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤における式４の化合物の使用を提供する。関連する実施形態は、癌または腫瘍性疾患を処置するための薬剤の製造における化合物、組成物、または式４の化合物を含む医薬組成物の使用を提供し、該薬剤は、それらを必要としている患者に投与される。処置されている、または薬剤が製造される、癌または腫瘍性疾患は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、または１型多発性内分泌新生物であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明が、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、および試薬に限定されず、そのため変化し得ることが理解されるべきである。本明細書に使用される用語は、特定の実施形態のみを記載するためにあり、本発明の範囲を限定するようには意図されておらず、請求項のみによって定義される。
【００４０】
特定されるすべての特許および他の公報は、例えば、本発明に関して使用されるかもしれないそのような公報に記載される方法論を記載する且つ開示する目的で引用によって本明細書に組み込まれるが、本明細書に提示される用語の定義と一致しない用語の定義を提供するものではない。これらの公報は、本出願の出願日よりも前に開示するためだけに提供される。この関連においていずれも、発明者が先の発明によって又はそれ以外の理由で、そのような開示に先行することができないという承認として解釈されてはならない。これらの文書の日付に関するすべての陳述または内容に関する表示は、出願人に利用可能な情報に基づいており、これらの文書の日付または内容の正確さに関する承認を構成しない。
【００４１】
本明細書および請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。用語「または」は、修正されない限り、例えば、「いずれか」を包含する。したがって、文脈が他に明示しない限り、用語「または」は、特定のリストのメンバー、およびそのリストのメンバーのあらゆる随意の組み合わせを意味する。本明細書の全体にわたって、他に明示のない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、排他的よりもむしろ包含的に使用され、その結果、明示された整数または整数のグループは、１つ以上の他の明示されていない整数または整数のグループを含み得る。
【００４２】
数または数値範囲に言及するときの用語「約」は、言及される数または数値範囲が、実験的な可変性内の（または統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、故に数または数値範囲は変動し得る。「約」は、一般に指定値の±１％を指すが、当業者によって関連するコンテキストにおいて受け入れられた指定値の±５％または±１０％を可能にし得る。したがって、本明細書で使用される量または反応条件を表わす数は、反対に明示されない限り用語「約」によってすべての事例において修正されると理解されるべきである。範囲が、分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性のために本明細書で使用されるとき、範囲およびその中の具体的な実施形態のすべての組み合わせ及びサブの組み合わせが包含されるように意図される。
【００４３】
＜定義＞
本明細書及び添付の請求項で使用されるように、他に特段に明記されない限り、次の用語は、以下に示される意味を有する。
【００４４】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００４５】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００４６】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００４７】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【００４８】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【００４９】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【００５０】
「イミノ」は、＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００５１】
「オキシモ（オキシモ）」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００５２】
「ヒドラジノ」は、＝Ｎ−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００５３】
「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみから成り、不飽和を含まず、典型的に１〜１５の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキルは、１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態では、アルキルは、１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）（即ち、メチル、エチル、またはプロピル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）（即ち、メチルまたはエチル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）（メチル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、２〜１０の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ１０アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは、３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。他に明記のない限り、アルキル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２の１つ以上によって置換され得（即ち、随意に置換され）、ここでｔはそれぞれ、独立して１または２であり、Ｒａはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルを表わす。
【００５４】
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみから成り、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）を含み、および２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルケニルは、２〜８の炭素原子（即ちＣ２−Ｃ８アルケニル）を含む。他の実施形態では、アルケニルは、２〜４の炭素原子（即ちＣ２−Ｃ４アルケニル）を含む。アルケニルは、典型的に、単結合、例えば、エテニル（即ち、ビニル）、プロプ−１−エニル（即ちアリル）、ブタ−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどにより分子の残りに結合される。本明細書で他に指定のない限り、アルケニル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２の置換基の１つ以上によって随意に置換され、ここでｔはそれぞれ、独立して１または２であり、Ｒａはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルを表わす。
【００５５】
「アルキニル」は、炭素原子および水素原子のみから成り、少なくとも１つの炭素炭素三重結合（Ｃ≡Ｃ）を含み、２〜１２の炭素原子（即ちＣ２−Ｃ１２アルキニル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルキニルは、２〜８つの炭素原子（即ちＣ２−Ｃ８アルキニル）を含む。他の実施形態では、アルキニルは、２〜４の炭素原子（即ちＣ２−Ｃ４アルキニル）を含む。アルキニルは、典型的に、単結合、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどによって分子の残りに結合される。本明細書で他に指定のない限り、アルキニル基は、の置換基の１つ以上によって随意に置換され、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２の１つ以上によって置換され、ここでｔはそれぞれ、独立して１または２であり、Ｒａはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルを表わす。
【００５６】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことによる、芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系は、５乃至１８の炭素原子から水素および炭素のみを含み、ここで環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、ヒュッケルの理論に従った環式の、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書で他に具体的に明記のない限り、用語「アリール」または接頭語「ａｒ−」（「アラルキル」など）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、または随意に置換されたアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、あるいはＲｂ−ＯＲａ、Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、またはＲｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基によって随意に置換されたアリールラジカルを含むように意図され、ここでｔはそれぞれ、独立して１または２であり、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（随意に１つ以上のハロ基と置換された）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルを表わし、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接的な単結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニル鎖を表わし、およびＲｃは、直鎖または分枝鎖のアルキルかアルキルであり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り置換され得る。
【００５７】
「アラルキル」は、式Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、ここでＲｃは、上に定義されるアルキル、例えば、メチル、エチレン、分枝鎖または直鎖などである。アラルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル鎖について上に記載される通りに随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載される通りに随意に置換される。
【００５８】
「アラルケニル」は、式Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、ここでＲｄは、上に定義される通りのアルケニルである。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載される通りに随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニル鎖部分は、アルケニル基について上に定義される通りに随意に置換される。
【００５９】
「アラルキニル」は、式Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、式中、Ｒｅは上に定義される通りのアルキニルである。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載される通りに随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニル部分は、アルキニル基について上に定義される通りに随意に置換される。
【００６０】
「アラルオキシ」は、式Ｏ−Ｒｃ−アリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここでＲｃは、上に定義される通りのアルキル、例えば、メチル、エチル、直鎖または分枝鎖のアリール鎖などである。アラルオキシラジカルのアルキル部分は、アルキルについて上に定義される通りに随意に置換される。アラルオキシラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載される通りに随意に置換される。
【００６１】
「カルボシクリル」は、炭素原子および水素原子のみからなる安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、これは、３〜１５の炭素原子を有する、縮合または架橋された環系を含み得る。特定の実施形態では、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは、飽和（即ち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）または不飽和（即ち、１以上の二重結合または三重結合を含む）であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のカルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（即ち、ビシクロ（２．２．１）ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ（２．２．１）ヘプタニルなどを含む。本明細書で別段の定めがない限り、「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、または随意に置換されたアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、あるいはＲｂ−ＯＲａ、Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、またはＲｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２から独立して選択される１つ以上の置換基によって随意に置換されるカルボシクリルラジカルを含み、ここでｔはそれぞれ、独立して１または２であり、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを表わし、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接的な単結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニル鎖を表わし、およびＲｃは直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニル鎖を表わし、およびここで別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は置換され得る。
【００６２】
「カルボシクリルアルキル」は、式Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、ここでＲｃは、上に定義される通りのアルキル鎖である。アルキル鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義される通りに随意に置換される。
【００６３】
「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−カルボシクリルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここでＲｃは、上に定義される通りのアルキル鎖である。アルキル鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義される通りに随意に置換される。
【００６４】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【００６５】
「フルオロアルキル」は、（上に定義される通りに１つ以上のフルオロラジカルによって置換された）上に定義される通りのアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義される通りに随意に置換され得る。
【００６６】
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１２の炭素原子および１〜６のヘテロ原子（即ち炭素以外の原子）を含む、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、典型的に、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは縮合または架橋された環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は、随意に酸化され得る。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和であり得る。ヘテロシクリルは、環の原子を介して分子の残りに結合され得る。そのようなヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロ−ピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオ−モルホリニル、および１，１−ジオキソチオモルホ−リニルが挙げられる。
【００６７】
別段の定めのない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、またはＲｂ−ＯＲａ、Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ−Ｏ−ＲｃＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、またはＲｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２から選択される１つ以上の置換基によって随意に置換される上に定義される通りのヘテロシクリルラジカルを含み、ここでｔはそれぞれ独立して、１または２であり、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルを表わし、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接的な単結合、または直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニル鎖を表わし、およびＲｃは、直鎖または分枝鎖のアルキルかアルケニル鎖であり、およびここで別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換である。
【００６８】
「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ結合したヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含有している上に定義される通りのヘテロシクリルラジカルを指し、ここで分子の残りへのヘテロシクリルラジカルの結合点は、ヘテロシクリルラジカルにおいて窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上に記載される通りに随意に置換される。そのようなＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
【００６９】
「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ結合したヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有している上に記載される通りのヘテロシクリルラジカルを指し、ここで分子の残りへのヘテロシクリルラジカルの結合点は、ヘテロシクリルラジカルにおいて炭素分子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上に記載される通りに随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリ−ジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルが挙げられる。
【００７０】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、ここでＲｃは、上に定義される通りのアルキルを表わす。ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に結合される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキルは、アルキルについて上に定義される通りに随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義される通りに随意に置換される。
【００７１】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここでＲｃは、上に定義される通りのアルキル鎖である。ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に結合される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキルは、アルキルについて上に定義される通りに随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義される通りに随意に置換される。
【００７２】
「ヘテロアリール」は、２〜１７の炭素原子および１〜６のヘテロ原子、典型的に、窒素、酸素、または硫黄を含む、３〜１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、ここで環系における環の少なくとも１つは、完全に不飽和である、即ち、ヒュッケルの理論に従った環式の、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の原子を介して分子の残りに結合する。例となるヘテロアリールとしては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チア−ゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾ−ピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリア−ゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサ−ヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダ−ゾリル、イソ−インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼ−ピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル（ｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒ−ｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノ−リニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８���テトラヒドロベンゾ−［４，５］チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２、３ｃ］ピリジニル、およびチオフェニル（即ちチエニル）が挙げられる。本明細書で別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、あるいはＲｂ−ＯＲａ、Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、またはＲｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２から選択される１つ以上の置換基によって随意に置換される上に定義される通りのヘテロアリールラジカルを含み、ここでｔはそれぞれ独立して、１または２であり、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを表わし、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接的な単結合、または直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニル鎖を表わし、およびＲｃは直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニルを表わし、およびここで別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は置換され得る。
【００７３】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含有している上に定義される通りのヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りへのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカルにおいて窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載される通りに随意に置換される。
【００７４】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義される通りのヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りへのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカルにおいて炭素分子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載される通りに随意に置換される。
【００７５】
「ヘテロアリールアルキル」は、式Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、ここでＲｃは、上に定義される通りのアルキルである。ヘテロアリールは、窒素含有ヘテロアリールである場合、窒素原子でアルキルラジカルに随意に結合される。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキルは、アルキル鎖について上に定義される通りに随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義される通りに随意に置換される。
【００７６】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここでＲｃは上に定義される通りのアルキルである。ヘテロアリールは、Ｎ含有ヘテロアリールである場合、Ｎ原子でアルキルラジカルに随意に結合される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキルは、アルキル鎖について上に定義される通りに随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義される通りに随意に置換される。
【００７７】
本明細書で使用されるように、用語「カルボン酸生物学的等価体」は、カルボン酸部分として類似の物理的、生物学的、または化学的性質を示す官能基または部分を表す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下などが挙げられる：
【００７８】
【化５】
2019500380.tif 000006
【００７９】
本明細書に記載される化合物（これはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む）は、幾つかの事例において、１つ以上の不斉中心を含有しており、それ故、（Ｒ）または（Ｓ）として、絶対立体化学の点から、定義されているエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じさせる。本明細書に記載される化合物が、オレフィンの二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有しているとき、別段の定めのない限り、これらの化合物は、ＥおよびＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）の両方を含み、同様に、すべての考えられ得る異性体は、それらのラセミ化合物および光学上純粋な形態、およびすべての互変異性型と同様に、別段の定めのない限り、本実施形態の化合物に含まれる。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。用語「位置異性体」は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
【００８０】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子から構成されたが、交換可能でない異なる三次元構造を有している化合物を指す。本明細書で提供される議論は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を包含し、「エナンチオマー」を含み、これは、分子構造が互いに重なることが不可能な（ｎｏｎｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅａｂｌｅ）鏡像である２つの立体異性体を指す。
【００８１】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態において、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡の幾つかの例としては、以下が挙げられる：
【００８２】
【化６】
2019500380.tif 000007
【００８３】
「随意の」または「随意に」は、続いて記載される事象または状況が生じ得る又は生じ得ないこと、および記載が事象または状況が生じるときの例および生じないときの例を含むことを意味する。例えば、「随意に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換され得る又は置換され得ないこと、および記載が置換されたアリールラジカルおよび置換のないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。一般に本明細書で使用されるように、部分、ラジカル、または置換基のリストにおいて、「随意に置換された」の第１の事例は、その句が各メンバーとともに繰り返されたかのようにリストのすべてのメンバーに適用される。したがって、「随意に置換されたベンゼンまたはヒドロキノリン」は、「随意に置換されたベンゼンまたは随意に置換されたヒドロキノリン」を意味するように理解されるべきである。
【００８４】
本明細書に記載される化合物のいずれか１つの「薬学的に許容可能な塩」は、全ての薬学的に適切な塩形態を含む。これらの薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩または薬学的に許容可能な塩基付加塩である。置換されたピリジンおよびピリダジンの誘導体化合物の薬学的な塩の調製および選択のための標準的基準は、当該技術分野で知られている。例えば、Ｓｔａｈｌ ＆ Ｗｅｒｍｕｔｈ， ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＰＨＡＲＭ． ＳＡＬＴＳ （Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｒｉｃｈ， ２００２）； Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ， ６６ Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １−１９ （１９９７）を参照。
【００８５】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の望ましい生物学的効果および特性を保持し、典型的に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。これらは、例えば、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩を含み、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。それ故、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。これらの塩はまた、アルギニン酸塩（ａｒｇｉｎａｔｅｓ）、グルコン酸塩、およびガラクツロン酸塩（ｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅｓ）などの、アミノ酸の塩を含む。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が周知の方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の望ましい酸と接触させることによって調製され得る。Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， １９９７を参照。
【００８６】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離塩基の望ましい生物学的効果および特性を保持し、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属、または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成され得る。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基由来の塩は、第一級、第二級、および第三級のアミン、自然に生じる置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチル−グルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオ−ブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチル−ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， １９９７を参照。
【００８７】
用語「処置」、「処置する」、「緩和する」、または「寛解する」は、本明細書で交換可能に使用され、限定されないが、治療効果または予防効果を含む、有益な又は望ましい結果を得るためのアプローチを指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。また、治療効果は、患者がまた基礎障害による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、基礎障害に関連した生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、疾患の診断が行われなくとも、組成物は、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。
【００８８】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、またはソルボリシスによって、本明細書に記載される生物活性化合物に変換され得る化合物を示す。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能である生物活性化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、被験体に投与されるときに不活性であり得るが、例えば加水分解により、インビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳類生物体において溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を提供し得る。例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ， ＤＥＳＩＧＮ ＯＦ ＰＲＯＤＲＵＧＳ， ７−９， ２１−２４ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， １９８５）； Ｈｉｇｕｃｈｉ ＆ Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， １４ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ｉｎ ＢＩＯＲＥＶＥＲＳＩＢＬＥ ＣＡＲＲＩＥＲＳ ＩＮ ＤＲＵＧ ＤＥＳＩＧＮ （Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７）を参照。
【００８９】
用語「プロドラッグ」はまた、哺乳動物の被験体に投与されるときにインビボで活性化合物を放出する共有結合した担体を含む。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、日常的な操作またはインビボのいずれかで親の活性化合物へと開裂されるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されるときに開裂して、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する基に結合される、それぞれ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基を含む化合物を含む。プロドラッグの例としては、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩の誘導体が挙げられる。
【００９０】
本明細書における本実施形態の議論の全体にわたって、および請求項において、本明細書に記載される、またはその実施形態によって提供される、式１、式２、式３、式４の化合物に対する言及、化合物などは、この取り込みによって文脈が他に指定しない限り、薬学的に許容可能な塩、立体異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、またはそれらのＮ−オキシドを含む。したがって、例えば、「式１の化合物」に対する言及は、文脈が他に要求しない限り、典型的に「式１の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容可能な塩」を包含する。
【００９１】
＜置換されたピロロピリジン誘導体化合物＞
本明細書に記載される置換されたピリジン誘導体化合物の実施形態は、少なくとも１つのヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、癌および腫瘍性疾患の処置に有用である。例えば、本明細書に記載される化合物の実施形態は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、または黒色腫などの処置に有用である。
【００９２】
少なくとも１つの実施形態は、式１の構造を有する化合物を提供し：
【００９３】
【化７】
2019500380.tif 000008
式中、式１の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ４は、水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＸ−Ｙであり、ここで
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、または随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ここでＲは、水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、および
Ｙは、随意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；および
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアニル、Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｓ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシまたはヘテロアリール−Ｓから独立して選択され、ここで
Ｒ１は、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
Ｒ２は、随意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルキル、アリール−ＣＯ、ヘテロアリール−ＣＯ、シクロアルキル−ＣＯ、またはアルキル−ＣＯである。
【００９４】
式１の化合物の少なくとも１つの実施形態では、ｎは０である。式１の化合物の少なくとも１つの実施形態では、ｎは１である。式１の化合物の少なくとも１つの実施形態では、ｎは０である。式１の化合物の少なくとも１つの実施形態では、ｎは２である。
【００９５】
少なくとも１つの実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｒ４は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。式１の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【００９６】
式１の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の各々は、水素である。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立して、水素またはハロゲンである。
【００９７】
別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｘは単結合である。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、ＸはＯである。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、ＸはＳである。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、ＸはＮ（Ｒ）である。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、ＸはＣ（Ｏ）である。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、ＸはＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）である。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、ＸはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）である。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｘは随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００９８】
少なくとも１つの実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｒは水素である。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｒは随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｒはメチルである。
【００９９】
別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｙは随意に置換されたアルキルである。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｙは随意に置換されたシクロアルキルである。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｙは随意に置換されたヘテロシクリルである。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｙは随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｙは随意に置換されたヘテロアリールである。
【０１００】
式１の化合物の少なくとも１つの実施形態では、ＹはＮ（Ｒ１）（Ｒ２）である。式１の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｘは単結合であり、ＹはＮ（Ｒ１）（Ｒ２）である。
【０１０１】
少なくとも１つの実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｒ１は水素である。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｒ１は随意に置換されたアルキルである。別の実施形態は、式１の化合物を提供し、式中、Ｒ１はメチルである。式１の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｘは単結合であり、ＹはＮ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、ここでＲ１はメチルであり、Ｒ２は置換されたアリールである。
【０１０２】
式１の化合物の特定の実施形態では、ｎは０であり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の各々は水素である。式１の化合物の幾つかの実施形態では、ｎは１であり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の各々は水素である。式１の化合物の特定の実施形態では、ｎは０であり；Ｒ４はメチルであり；Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の各々は水素であり；およびＲ６はＸ−Ｙであり、ここでＸは単結合であり、Ｙは、（ａ）Ｒがメチルである且つＲ９が随意に置換されたアリールまたはヘテロシクリルである、Ｎ（Ｒ）（Ｒ９）であるか、あるいは（ｂ）随意に置換されたアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、またはアリール−Ｓのいずれかである。Ｙが（Ｎ（Ｒ１）（Ｒ９）である特定の実施形態では、Ｒはメチルであり、Ｒ９はトリルである。トリルは、例えば、パラ−トリルまたはオルト−トリルであり得る。式１の化合物の特定の実施形態では、ｎは１であり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の各々は水素であり；およびＲ６はＸ−Ｙであり、ここでＸは単結合であり、Ｙは、（ａ）Ｒがメチルである且つＲ９が随意に置換されたアリールまたはヘテロシクリルである、Ｎ（Ｒ）（Ｒ９）であるか、あるいは（ｂ）随意に置換されたアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、またはアリール−Ｓのいずれかである。
【０１０３】
本実施形態の態様は、式１の化合物を含む組成物を提供する。少なくとも１つの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤および式１の化合物を含む医薬組成物である。
【０１０４】
本実施形態の別の態様は、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供し、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式１の化合物または式１の化合物を含む組成物と接触させる工程を含む。
【０１０５】
本実施形態の別の態様は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式１の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。関連する実施形態は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式１の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。
【０１０６】
少なくとも１つの実施形態は、式２の化合物を提供し：
【０１０７】
【化８】
2019500380.tif 000009
式中、式２の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ４は、水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）または随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｓ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシまたはヘテロアリール−Ｓであり、ここで
Ｒは、水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、および
Ｒ９は、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｓ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシまたはヘテロアリール−Ｓである。
【０１０８】
式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、ｎは０である。式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、ｎは１である。
【０１０９】
式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ４はメチルである。式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ４はＨである。式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ４はＣ２アルキルである。式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ４はＣ３アルキルである。式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ４はＣ４アルキルである。
【０１１０】
式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）である。式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、ＲおよびＲ４は独立して、Ｈまたはメチルである。
【０１１１】
式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ９は、クロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、またはフルオロクロロフェニルなどの、随意に置換されたハロアリールである。これらの実施形態の幾つかでは、ＲおよびＲ４は、水素またはメチルから独立して選択され得る。
【０１１２】
式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ９は、メチルフェニル（「トリル」）、エチルフェニル（２−エチルフェニルなど）、ｎ−プロピルフェニル（４−ｎ−プロピルフェニルなど）、イソプロピルフェニル（２−または４−イソプロピルフェニルなど）、ペンチルフェニル、ヘキシルフェニル、シクロヘキシルフェニル、シクロブチルメチルフェニル、またはシクロプロピルメチルフェニルなどの、随意に置換されたアルキルアリールである。式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ９は、随意に置換された２−トリル（ｏ−トリル）、または４−トリル（ｐ−トリル）である。これらの実施形態の幾つかでは、ＲおよびＲ４は、水素またはメチルから独立して選択され得る。
【０１１３】
式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、ここでＲ９は、トリフルオロエトキシフェニルなどの、随意に置換されたアルキルオキシフェニルである。式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ９は、トリフルオロエトキシ−メチルフェニルまたは（トリフルオロエトキシ）フルオロフェニルなどの、随意に置換されたトリフルオロエチルフェニルまたはトリフルオロエトキシ−フェニルである。これらの実施形態では、ＲおよびＲ４は、水素またはメチルから独立して選択され得る。
【０１１４】
Ｒ３がＮ（Ｒ）（Ｒ９）である幾つかの実施形態では、Ｒ９は、ピラニルフェニルなどの、ヘテロシクリルアリールである。これらの実施形態の幾つかでは、ＲおよびＲ４は、水素またはメチルから独立して選択され得る。
【０１１５】
式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、ここでＲはメチルであり、Ｒ９はプロピルフェニルまたはイソプロピルフェニルである。式２の化合物の実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、ここでＲはメチルであり、Ｒ９はトリフルオロエトキシフェニルである。式２の化合物の特定の実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、Ｒはメチルであり、Ｒ９は随意に置換されたメチルフェニルである。式２の特定の実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、Ｒはメチルであり、Ｒ９はイソプロピルフェニルである。式２の化合物の特定の実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、Ｒはメチルであり、Ｒ９は、随意に置換されたハロフェニル、アルキルフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロ（アルキルオキシ）フェニル、またはハロアルキルオキシフェニルである。式２の化合物の実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、Ｒはメチルであり、Ｒ９は、随意に置換されたアルキルフェニルまたはハロアルキルオキシフェニルである。式２の化合物の実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、Ｒはメチルであり、Ｒ９はトリルである。トリルは、式２の特定の実施形態において、ｐ−トリルまたはｏ−トリルである。これらの実施形態の幾つかでは、ＲおよびＲ４は独立して、水素またはメチルであり得る。
【０１１６】
少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３は随意に置換されたアミノフェニルである。例えば、アミノラジカルはＮ（Ｒ）２であり得、ここでＲはメチルである。これらの実施形態の幾つかでは、ＲおよびＲ４は独立して、水素またはメチルであり得る。
【０１１７】
Ｒ３がＮ（Ｒ）（Ｒ９）である式２の化合物の特定の実施形態では、Ｒ９は、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフルオロフェニル、（トリフルオロエチル）フェニル、（トリフルオロプロピル）フェニル、メチルフェニル（トリル）、ジメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ブチルフェニル、ペンチルフェニル、ヘキシルフェニル、（シクロプロピルエチル）フェニル、シクロプロピルフェニル、シクロブチルフェニル、シクロペンチルフェニル、シクロヘキシルフェニル、（シクロブチルメチル）フェニル、プロポキシフェニル、（プロピルメトキシ）フェニル、（トリフルオロエトキシ）フェニル、（トリフルオロエトキシ）フルオロフェニル、（トリフルオロエトキシ）ジメチルフェニル、（プロポキシ）メチルフェニル、（ジフルオロメトキシ）メチルフェニル、（キノリニル）メチル−フェニル、（ジヒドロキノリニル）メチルフェニル、インドリニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、ピラニルフェニル、メチルジヒドロベンゾフラニル、（インドリニル）メチルフェニル、（ピロリジニル）メチルフェニル、またはチオールから選択される。これらの実施形態の幾つかでは、ＲおよびＲ４は独立して、水素またはメチルであり得る。
【０１１８】
Ｒ３がＮ（Ｒ）（Ｒ９）である式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒは随意に置換されたＣ２−Ｃ４アルキルであり；例えば、Ｒは、エチル、シクロプロピルメチル、またはトリフルオロエチルであり得る。式２の化合物のそのような実施形態では、Ｒ９は、式２の化合物に関して本明細書に記載される通りの置換基であり得る。例えば、Ｒ３がＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、Ｒがエチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロエチルであるときに、Ｒ９はトリルであり得る。これらの実施形態の幾つかでは、Ｒ４は水素またはメチルであり得る。
【０１１９】
式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３は、随意に置換されたアリール、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、シクリルオキシフェニル、アリールオキシフェニル、ヘテロシクリルフェニル、またはヘテロシクリルアルキルフェニルである。これらの実施形態の幾つかでは、Ｒ４は水素またはメチルであり得る。
【０１２０】
例えば、随意に置換されたアリールは、随意に置換されたフルオロフェニルなどの、随意に置換されたハロアリールであり得るか、あるいは随意に置換されたメチルフェニルなどの、アルキルアリールであり得る。式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。式２の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、随意に置換されたモノ−、ジ−、またはトリ−ハロフェニルである。式２の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、随意に置換されたフルオロフェニル、ジフルオロフェニル（例えば、２，４−ジフルオロフェニル）、クロロフルオロフェニル、またはクロロジフルオロフェニルである。
式２の化合物の一実施形態では、Ｒ３は（メトキシ）フルオロフェニルである。式２の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、（トリフルオロエチル）メチルフェニルまたは（トリフルオロエチル）ジメチルフェニルなどの、随意に置換されたハロアルキルアリールである。式２の一実施形態では、Ｒ３は、（トリフルオロエトキシ）メチルフェニルなどの、随意に置換されたハロアルキルオキシアリールである。式２の一実施形態では、Ｒ３は、（トリフルオロエトキシ）−フルオロフェニルなどの、（トリフルオロエトキシ）−ハロフェニルである。これらの実施形態の幾つかでは、Ｒ４は水素またはメチルであり得る。
【０１２１】
式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３は随意に置換されたアルキルフェニルである。式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、随意に置換されたメチルフェニル（２−または４−メチルフェニルなど）またはジメチルフェニル（２，４−ジメチルフェニルなど）である。式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３は、エチルフェニル（２つまたは４−エチルフェニルなど）またはプロピルフェニル（２つまたは４−イソ−またはシクロ−プロピルフェニルなど）である。式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、（イソプロピル）メチルフェニルまたは（ｎ−プロピル）−メチルフェニルである。式２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、（メトキシ）メチルフェニル、（エトキシ）メチルフェニル、（プロポキシ）メチルフェニル、（イソプロポキシ）メチルフェニル、（トリフルオロエトキシ）メチルフェニル、（フェノキシ）メチルフェニル、（ピロリジン）メチルフェニルなどの、置換されたメチルフェニルである。これらの実施形態の幾つかでは、Ｒ４は水素またはメチルであり得る。
【０１２２】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、メトキシ−イソプロピルフェニルなどの、随意に置換されたアルキルオキシフェニルである。式２の化合物の一実施形態では、Ｒ３は随意に置換された（シクロアルキルオキシ）フェニルである。式２の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、例えば、（シクロプロピルメトキシ）メチルフェニル、（シクロブチルメトキシ）メチルフェニル、または（シクロペンチルメトキシ）メチルフェニルなどの、（シクロアルキルオキシ）メチルフェニルなどの、置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシである。式２の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、（メチルフェノキシ）フェニルなどの、置換されたアルキルアリールオキシアリール（ａｌｋａｒｙｌｏｘｙａｒｙｌ）である。これらの実施形態の幾つかでは、Ｒ４は水素またはメチルであり得る。
【０１２３】
式２の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、（ジヒドロキノリニル）メチルフェニル）または（ピロリジニル）メチル−フェニルなどの、随意に置換されたヘテロシクリルアルキルフェニルである。これらの実施形態では、Ｒ４は水素またはメチルであり得る。
【０１２４】
式２の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３は、随意に置換されたヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。式２の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、随意に置換されたチオフェニルまたはチオール、インドリニル、またはキノリニルである。置換されたリンドリニル（ｌｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）の例となる実施形態は、メチルインドリニルおよびビイソキノリニル（ｂｉｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）である。式２の幾つかの実施形態では、Ｒ３は、随意に置換されたジヒドロベンゾフラニルまたはメチルジヒドロベンゾフラニルである。これらの実施形態の幾つかでは、Ｒ４は水素またはメチルであり得る。
【０１２５】
式２の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３は、ハロフェノキシなどの、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、例えば、フルオロフェノキシ（例えば、２−または４−フルオロフェノキシ）であるか、あるいはＣ６−Ｃ１０アルキルアリールオキシ、例えばトリルオキシである。これらの実施形態では、Ｒ４は水素またはメチルであり得る。
【０１２６】
少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクリル−またはヘテロビシクリル−メチルフェニル；例えば、キノリンメチルフェニル、特に６−（３，４−ジヒドロキノリン）メチルフェニルまたは４（３，４−ジヒドロキノリン）−メチルフェニルである。少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクリルオキシ−またはヘテロビシクリルオキシ−メチルフェニル（例えばフェノキシフェニル）である。少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３は（ピロリジニル）メチルフェニルである。これらの実施形態の幾つかでは、Ｒ４は水素またはメチルであり得る。
【０１２７】
式２の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３は、アルキルアリール−Ｓなどの、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｓ、例えばトリルチオ（例えば、ｐ−またはｏ−トリルチオ）である。式２の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ３は、ハロアリール−Ｓ（ｈａｌｏｌａｒｙｌ−Ｓ）などの、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｓ、例えば、２−または４−フルオロフェニルチオである。式２の一実施形態では、Ｒ３は、トリルチオ（またはトリルスルファニル）またはフルオロフェニルチオなどの、随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールスルファニルである。これらの実施形態の幾つかでは、Ｒ４は水素またはメチルであり得る。
【０１２８】
式２の化合物の特定の実施形態では、Ｒ３は、クロロ−フェニル、ジフルオロフェニル、クロロフルオロフェニル、（トリフルオロエチル）フェニル、（トリフルオロプロピル）−フェニル、メチルフェニル（「トリル」）、ジメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル（イソプロピルフェニルなど）、ブチルフェニル、ペンチルフェニル、ヘキシルフェニル、シクロプロピルフェニル、シクロブチルフェニル、シクロペンチル−フェニル、シクロヘキシルフェニル、（シクロプロピルエチル）フェニル、（シクロブチルメチル）フェニル、プロポキシフェニル、（プロピルメトキシ）フェニル、（トリフルオロエトキシ）フェニル、（トリフルオロエトキシ）フルオロフェニル、（トリフルオロエトキシ）ジメチルフェニル、（プロポキシ）メチルフェニル、（ジフルオロメトキシ）メチルフェニル、（キノリニル）メチルフェニル、（ジヒドロキノリニル）メチルフェニル、インドリニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、ピラニルフェニル、メチルジヒドロベンゾフラニル、（インドリニル）メチルフェニル、（ピロリジニル）メチルフェニル、またはチオールから選択される。これらの実施形態では、Ｒ４は水素またはメチルであり得る。
【０１２９】
式２の化合物の特定の実施形態では、化合物は、（Ｒ）または（Ｓ）の３−［（（６−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸；（Ｒ）または（Ｓ）の３−（［（６−（メチル［４−（メチルエチル）フェニル］アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）メチル］アミノ）ピリジン−４−カルボン酸；（Ｒ）または（Ｓ）の３−［（（５−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］イソインドリニル）メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸；（Ｒ）または（Ｓ）の３−（［（６−（メチル［４−（メチルエチル）フェニル］アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）メチル］アミノピリジン−４−カルボン酸；（Ｒ）または（Ｓ）の３−（（（２−メチル−５−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）イソインドリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸；（Ｒ）または（Ｓ）の３−（（（２−メチル−６−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）−１，２，３，４−テトラ−ヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸；（Ｒ）または（Ｓ）３−（（（６−（（４−エチルフェニル（メチル）アミノ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸；（Ｒ）または（Ｓ）３−（（（６−（２−エチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸；（Ｒ）または（Ｓ）３−（（（２−メチル−５−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）イソインドリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸；（Ｒ）または（Ｓ）の３−（（（５−（（４−エチルフェニル）（メチル）アミノ）−２−メチルイソインドリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸；（Ｒ）または（Ｓ）の３−（（（２−メチル−５−（メチル（４−プロピルフェニル）アミノ）イソインドリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸；（Ｒ）または（Ｓ）の３−（（（２−メチル−５−（ｏ−トリル）イソ−インドリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸；または３−（（（５−（２−エチルフェニル）−２−メチルイソ−インドリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸である。これらの実施形態では、Ｒ４は水素またはメチルであり得る。
【０１３０】
式２の幾つかの実施形態では、ｎは２である。式２の幾つかの実施形態では、ｎは２であり、Ｒ３およびＲ４は上に記載される通りであり得る。これらの実施形態の幾つかでは、ＲおよびＲ４は独立して、水素またはメチルであり得る。
【０１３１】
式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ４はＣ２アルキル（エチル）である。式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ４は、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルなどの、Ｃ３アルキルである。式２の化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルメチルなどの、Ｃ４アルキルである。Ｒ４がＣ２−Ｃ４アルキルである実施形態では、Ｒ３は、式２の化合物に関して上に記載される通りの置換基であり得る。特定の実施形態では、Ｒ４はエチルであり、Ｒ３はトリルまたはフルオロである。特定の実施形態では、Ｒ４は、イソプロパノールまたはシクロプロピルであり、Ｒ３は、トリルまたはフルオロである。特定の実施形態では、Ｒ４はシクロプロピルメチルであり、Ｒ３はトリルまたはフルオロである。
【０１３２】
少なくとも１つの実施形態は、式２の化合物を含む組成物を提供する。少なくとも１つの実施形態では、組成物は医薬組成物であり、該医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤および式２の化合物を含む。
【０１３３】
少なくとも１つの実施形態は、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供し、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式２の化合物または式２の化合物を含む組成物と接触させる工程を含む。
【０１３４】
少なくとも１つの実施形態は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式２の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。関連する実施形態は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式２の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。
【０１３５】
少なくとも１つの実施形態は、式３の構造を有する化合物を提供し：
【０１３６】
【化９】
2019500380.tif 000010
式中、式２の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ６はＸ−Ｙであり、ここで
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、または随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ここでＲは、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
Ｙは、随意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；および
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアニル、またはＮ（Ｒ１）（Ｒ２）、あるいは随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｓ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、またはヘテロアリール−Ｓから独立して選択され、ここで
Ｒ１は、水素または随意に置換されたアルキルであり、および
Ｒ２は、随意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール−ＣＯ、ヘテロアリール−ＣＯ、シクロアルキル−ＣＯ、またはアルキル−ＣＯである。
【０１３７】
式３の化合物の一実施形態では、ｎは０である。式３の化合物の一実施形態では、ｎは１である。式３の化合物の一実施形態では、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の各々は、水素である。
【０１３８】
少なくとも１つの実施形態は、式３の化合物を含む組成物を提供する。少なくとも１つの実施形態では、式３の化合物を含む組成物は医薬組成物であり、該医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【０１３９】
少なくとも１つの実施形態は、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供し、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式３の化合物または医薬組成物であり得る式３を含む組成物と接触させる工程を含む。
【０１４０】
少なくとも１つの実施形態は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式３の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。関連する実施形態は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式３の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。
【０１４１】
少なくとも１つの実施形態は、式４の化合物を提供し：
【０１４２】
【化１０】
2019500380.tif 000011
式中、式４の化合物は、その異性体および薬学的に許容可能な塩を含み；ここで
ｎは、０、１、または２であり；および
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）または随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｓ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、またはヘテロアリール−Ｓであり、ここで
Ｒは、水素または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、および
Ｒ９は、随意に置換されたＣ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルキル、Ｃ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｓ−、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール−ＳＯ２、またはヘテロアリール−Ｓである。
【０１４３】
式４の化合物の一実施形態では、ｎは０である。式４の化合物の一実施形態では、ｎは１である。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）である。式４の化合物の一実施形態では、Ｒはメチルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、ここでＲはメチルであり、Ｒ９は、随意に置換されたアルキルフェニルまたはハロアルキルオキシフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ９は、メチルフェニル（トリル）またはイソプロピルフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、ここでＲはメチルであり、Ｒ９は、随意に置換されたメチルフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３はＮ（Ｒ）（Ｒ９）であり、ここでＲはメチルであり、Ｒ９はイソプロピルフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ９はトリフルオロエトキシフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３は置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３は置換されたメチルフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３は置換されたシクロアルキルオキシフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３は置換されたＣ４−Ｃ１２カルボシクリルアルコキシである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３はシクロアルキルオキシメチルフェニルである。式４の化合物の一実施形態では、Ｒ３は（シクロプロピルメトキシ）メチルフェニルである。別段の定めがない限り、式４の化合物のＲ３およびＲ９の置換基は、式２に関して記載される置換基を含む。
【０１４４】
少なくとも１つの実施形態は、式４の化合物を含む組成物を提供する。少なくとも１つの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤および式４の化合物を含む医薬組成物である。
【０１４５】
少なくとも１つの実施形態は、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供し、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式４の化合物または式４の化合物を含む組成物と接触させる工程を含む。少なくとも１つの実施形態は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式４の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。関連する実施形態は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式４の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。
【０１４６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるような置換されたピリジン誘導体化合物は、表１に提供される構造を有し、ここで「実施例」は、本明細書の実施例に記載される化学合成例を指す：
【０１４７】
【表１−１】
2019500380.tif 000012
【０１４８】
【表１−２】
2019500380.tif 000013
【０１４９】
【表１−３】
2019500380.tif 000014
【０１５０】
【表１−４】
2019500380.tif 000015
【０１５１】
【表１−５】
2019500380.tif 000016
【０１５２】
【表１−６】
2019500380.tif 000017
【０１５３】
【表１−７】
2019500380.tif 000018
【０１５４】
【表１−８】
2019500380.tif 000019
【０１５５】
【表１−９】
2019500380.tif 000020
【０１５６】
【表１−１０】
2019500380.tif 000021
【０１５７】
【表１−１１】
2019500380.tif 000022
【０１５８】
【表１−１２】
2019500380.tif 000023
【０１５９】
【表１−１３】
2019500380.tif 000024
【０１６０】
【表１−１４】
2019500380.tif 000025
【０１６１】
【表１−１５】
2019500380.tif 000026
【０１６２】
【表１−１６】
2019500380.tif 000027
【０１６３】
【表１−１７】
2019500380.tif 000028
【０１６４】
【表１−１８】
2019500380.tif 000029
【０１６５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるような置換されたピリジン誘導体化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容可能な塩は、表２に提供される構造を有する：
【０１６６】
【表２−１】
2019500380.tif 000030
【０１６７】
【表２−２】
2019500380.tif 000031
【０１６８】
【表２−３】
2019500380.tif 000032
【０１６９】
【表２−４】
2019500380.tif 000033
【０１７０】
【表２−５】
2019500380.tif 000034
【０１７１】
【表２−６】
2019500380.tif 000035
【０１７２】
【表２−７】
2019500380.tif 000036
【０１７３】
【表２−８】
2019500380.tif 000037
【０１７４】
【表２−９】
2019500380.tif 000038
【０１７５】
【表２−１０】
2019500380.tif 000039
【０１７６】
【表２−１１】
2019500380.tif 000040
【０１７７】
【表２−１２】
2019500380.tif 000041
【０１７８】
【表２−１３】
2019500380.tif 000042
【０１７９】
【表２−１４】
2019500380.tif 000043
【０１８０】
【表２−１５】
2019500380.tif 000044
【０１８１】
【表２−１６】
2019500380.tif 000045
【０１８２】
【表２−１７】
2019500380.tif 000046
【０１８３】
＜置換されたピリジン誘導体化合物の調製＞
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、当業者に既知の有機合成技術に従って作られ、商業上利用可能な化学物質から及び／又は化学文献に記載される化合物から出発する。商業上利用可能な化学物質は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，  ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ，  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．  （Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，  ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，  Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．  （Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．  （Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，  ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，  ＮＹ），Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏ．  （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，  ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．  （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，  ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  （Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，  ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  （Ｌｏｇａｎ，  ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．  （Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，  ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｗｉｎｄｈａｍ，  ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｏｒｅｍ，
ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、及びＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む、通常の商用供給源から得られる。
【０１８４】
当業者に既知の方法は、様々な参考図書及びデータベースを通じて確認される。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述し、又は、その調製を説明する論説に対する言及を提供する、多数の参考図書と論文が、当業者に周知である。例えば、ＳＹＮＴＨ．  ＯＲＧ．  ＣＨＥＭ．  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）；Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＯＲＧ．  ＦＵＮＣＴ．  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰ．  （２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３）；Ｈｏｕｓｅ，  ＭＯＤ．  ＳＹＮＴＨ．  ＲＥＡＣＴ．  （２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．，  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．，  １９７２）；Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬ．  ＣＨＥＭ．  （２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２）；Ｍａｒｃｈ，  ＡＤＶ．  ＯＲＧ．  ＣＨＥＭ：  ＲＥＡＣＴ．，  ＭＥＣＨ．  ＆  ＳＴＲ．  （４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２）；Ｆｕｈｒｈｏｐ  ＆  Ｐｅｎｚｌｉｎ，  ＯＲＧ．  ＳＹＮＴＨ：  ＣＯＮＣＥＰＴＳ，  ＭＥＴＨＳ．，  ＳＴＡＲＴＩＮＧ  ＭＡＴＥＲ．，  ２ＮＤ，  ＲＥＶＩＳ．  ＆  ＥＮＬＡＲＧＥＤ  ＥＤ．  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９４）；Ｈｏｆｆｍａｎ，  ＯＲＧ．  ＣＨＥＭ．，  ＩＮＴＥＲＭＥＤ．  ＴＥＸＴ  （Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．  Ｐｒｅｓｓ，  １９９６）；Ｌａｒｏｃｋ，  ＣＯＭＰＲ．  ＯＲＧ．  ＴＲＡＮＳＦＯＲＭ．：  ＧＵＩＤＥ  ＴＯ  ＦＵＮＣＴ．  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰ．  （２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  １９９９）；ＭＯＤ．  ＣＡＲＢＯＮＹＬ  ＣＨＥＭ．  （Ｏｔｅｒａ，  ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ２０００）；Ｐａｔａｉ，  ＰＡＴＡＩ’Ｓ  １９９２  ＧＵＩＤＥ  ＴＯ  ＣＨＥＭ．  ＦＵＮＣＴ．  ＧＲＯＵＰＳ  （Ｉｎｔｅｒｓｃｉ．，  １９９２）；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，  ＯＲＧ．  ＣＨＥＭ．  （７ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ２０００）；Ｓｔｏｗｅｌｌ，  ＩＮＴＥＲＭＥＤ．  ＯＲＧ．  ＣＨＥＭ．  （２ｎｄ  Ｅｄ．  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉ．  １９９３）；ＩＮＤＵＳ．  ＯＲＧ．  ＣＨＥＭ．：  ＳＴＡＲＴＩＮＧ  ＭＡＴＥＲ．  ＆  ＩＮＴＥＲＭＥＤ．：  ＡＮ  ＵＬＬＭＡＮＮ’Ｓ  ＥＮＣＹＣＬＯ．，  ｉｎ  ８  ｖｏｌ．  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９）；ＯＲＧ．  ＲＥＡＣＴ．，  ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌ．  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９４２−２０００）；ＣＨＥＭ．  ＦＵＮＣＴ．  ＧＲＯＵＰＳ，  ｉｎ  ７３  ｖｏｌ．  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）を参照。
【０１８５】
特異的且つ類似の反応物はまた、大半の公共機関及び大学図書館で、且つオンラインデータベースを介して利用可能なＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  （Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  ＤＣ）のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅにより調製されるものなどの、既知の化学物質の指標を介して識別され得る。既知ではあるがカタログでは市販されていない化学物質は通常、特注の化学合成商社（ｃｕｓｔｏｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｈｏｕｓｅｓ）によって調製されることができ、標準的な化学品供給商社の多くは特注の合成サービスを提供している。
【０１８６】
例えば、模式図１−３に従い本明細書に記載されるように、本実施形態の置換されたピリジン誘導体化合物は一般的な合成経路により調製され得る。
【０１８７】
【化１１】
2019500380.tif 000047
【０１８８】
模式図１を参照すると、上記化合物Ａ及びアミン化合物Ｂが混合され、様々な条件下で処理され、化合物Ｃが形成される。例えば、化合物ＡとアミンＢの混合物は、１２０℃乃至１７２℃に及ぶ温度で、適切な溶媒中で、マイクロ波照射に晒され得る。エステル化合物Ｅは、塩基の存在下で、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用して、化合物ＣとアルコールＤから調製され得る。
【０１８９】
【化１２】
2019500380.tif 000048
【０１９０】
模式図２を参照すると、上記化合物Ｆ及びアルデヒド化合物Ｇが混合され、還元的アミノ化条件下で処理され、化合物Ｃが形成される。エステル化合物Ｅは、塩基の存在下で、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用して、化合物ＣとアルコールＤから調製され得る。
【０１９１】
【化１３】
2019500380.tif 000049
【０１９２】
模式図３を参照すると、化合物Ｈ及びアミン化合物Ｂが混合され、様々な条件下で処理され、化合物Ｅが形成される。例えば、化合物ＨとアミンＢの混合物は、１００℃乃至１２０℃に及ぶ温度で、適切な溶媒中で、マイクロ波照射下でＢｕｃｈｗａｌｄ反応に晒され得る。エステル化合物Ｅは、１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨなどの塩基条件を使用して、化合物Ｃを得るために加水分解され得る。
【０１９３】
＜医薬組成物＞
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような置換されたピリジン誘導体化合物は、純粋な化学物質（即ち、化合物又はその塩）として投与されてもよい。他の実施形態において、本明細書に記載される置換されたピリジン誘導体化合物は、選択された投与経路及び標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切又は許容可能な賦形剤又は担体（本明細書では、生理学的に適切又は許容可能な賦形剤又は担体とも称される）と組み合わされる。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＳＣＩ．  ＆  ＰＲＡＣＴ．  ＰＨＡＲＭ．  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  ２００５）を参照。
【０１９４】
従って、少なくとも１つの実施形態では、少なくとも１つの置換されたピリジン誘導体化合物、或いはその立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、或いはＮ−オキシドと、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。１つの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤と、式１、式２、式３、式４の化合物、或いはそれらの互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容可能な塩とを含む、医薬組成物が提供される。別の実施形態では、少なくとも１つの置換されたピリジン誘導体化合物、或いはその立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、或いはＮ−オキシドと、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が提供され、該医薬組成物は治療薬又は予防薬などの少なくとも１つの他の活性剤を更に含む。典型的には、賦形剤は、組成物の他の成分（例えば活性剤又は賦形剤）に適合し、且つ組成物のレシピエント（例えば被験体又は患者）に有害でない場合に、許容可能又は適切である。
【０１９５】
特定の実施形態において、式１、式２、式３、又は式４により記載されるような置換されたピリジン誘導体化合物は、例えば化合物合成中に作られる汚染中間体又は副産物などの他の有機小分子を約５％未満又は約１％未満、或いは約０．１％未満しか含まないという点で、ほぼ純粋である。
【０１９６】
医薬組成物は、医療分野における当業者によって決定されるような、処置（又は予防）されるべき疾患に適切な方式で投与され得る。投与の適切な用量、及び適切な持続時間並びに頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプ及び重症度、活性成分の特定の形態、及び投与方法などの要因によって、決定される。通常、適切な用量及び処置レジメンは、治療的及び／又は予防的な利益（例えば、より頻繁な完全寛解又は部分寛解、又はより長い期間にわたり疾患が無い状態及び／又は全生存、或いは症状の重症度の緩和などの、改善された臨床結果）を提供するのに十分な量で、組成物を提供する。最適な用量は一般的に、実験モデル及び／又は臨床試験を使用して決定されてもよい。最適な用量は、患者の体質量、重量、又は血液量に依存してもよい。
【０１９７】
本明細書に記載されるような少なくとも１つの置換されたピリジン誘導体化合物を含む医薬組成物の用量は、患者（例えばヒト）の状態、即ち、疾患の段階、通常の健康状態、年齢、及び用量を決定するために医療分野における当業者が使用するであろう他の要因に依存して、異なる場合がある。
【０１９８】
従って、幾つかの実施形態では、式１の化合物、式２の化合物、式３の化合物、又は式４の化合物を含む経口投薬形態が提供される。適切な経口投薬形態は、例えば、ハードゼラチン又はソフトゼラチン、メチルセルロース、又は消化管にて容易に溶解する別の適切な材料で作られた、錠剤、丸剤、サシェ剤、又はカプセル剤を含む。例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの医薬等級を含む、適切な無毒な固形担体が使用され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，２００５を参照。
【０１９９】
本明細書に記載される置換されたピリジン誘導体化合物に関して、経口用量は典型的に、１日につき１〜４回以上、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲に及ぶ。
【０２００】
関連する実施形態では、医薬製剤、例えば希釈された医薬組成物、或いは式１の化合物、式２の化合物、式３の化合物、又は式４の化合物が提供され、ここで希釈剤は、希釈された医薬組成物、或いは式１の化合物、式２の化合物、式３の化合物、又は式４の化合物の静脈注射に適している。一例の医薬製剤は、医薬組成物又は式２の化合物と、希釈剤として生理食塩水又はデキストロースを含む。
【０２０１】
ヒストンデメチラーゼ
各哺乳動物細胞において、約２メートルの線形ＤＮＡは、およそ１０μｍ直径の核の内部に適合するほど十分にしっかりと包装され、また更には、必要とされる遺伝子発現に適切なアクセスを確保する。塩基性包装ユニット（ｂａｓｉｃ  ｐａｃｋａｇｅ  ｕｎｉｔ）であるヌクレオソームは、８つのヒストンタンパク質コアの周囲で配列にＤＮＡ創傷のセグメントを含む。これらヌクレオソームは、順に、染色体を形成する一連の連続的により高次のクロマチン構造を介して折り重ねられる。ヒストンはクロマチンの主要なタンパク質成分であるため、例えばメチル化、アセチル化、脱メチル化、又は脱アセチル化によるヒストン修飾には、クロマチン構造に対する深刻な効果がある。様々な部位でヒストンを修飾する複数の種類の酵素が知られている。
【０２０２】
より具体的には、ヒストンは、アセチル化、メチル化、リン酸化、又はユビキチン化により修飾され得る（翻訳後）。メチル化は、Ｓ−アデノシル（ａｄｅｎｙｏｓｙｌ）メチオニンからヒストンへとメチル基を移動させるヒストンメチルトランスフェラーゼにより触媒される。具体的なメチル化の標的は、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、又はタンパク質のＣ末端のカルボキシメチル化により、リジン残基におけるアミノ基、及びアルギニンのグアニジノ基を含む。ヒストンメチル化は、ヘテロクロマチン形成、Ｘ染色体不活性化、及び転写調節を含む多様な範囲の生物プロセスに関与すると知られている。ヒストンメチル化は、ＤＮＡメチル化に加えて後成的なコードを提供する「ヒストンコード」の特徴付けられた修飾である。Ｌａｃｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １１６  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．  ２１１７  （２００３）；  Ｍａｒｇｕｅｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １５  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｇｅｎｅｔ．  Ｄｅｖｅｌ．  １６３  （２００５）を参照。
【０２０３】
メチル化されたリジンは恐らく、ヒストンコードの最も理解されているマークであるが、このコードは、４つの標準のヒストンがそれぞれ複数の異なる修飾により複数の異なる部位にて同時に修飾され得るため、複雑なままである。４つのヒストンファミリーが存在し、例えばヒストンＨ３は、独立してメチル化されると知られている１９のリジンを含み：各々はメチル化されず、或いは、モノメチル化、ジメチル化、又はトリメチル化され得る。ヒストンリジンメチル化のパターンは標準化されており、ヒストンファミリーである、Ｋ（リジンの標準の略語）、メチル化された位置残基、及び加えられたメチル基の数（例えば、「ｍｅ３」は３つのメチル基を意味する）を指し；従ってＨ３Ｋ４ｍｅ３は、ヒストンＨ３の上のリジン４のトリメチル化を意味する。一般的に転写活性化と関連付けられるアセチル化とは異なり、ヒストンメチル化が転写の活性化又は抑圧に通じるかどうかは、メチル化の特定の部位及びメチル化の程度（例えば、特定のヒストンリジン残基が、モノメチル化され、ジメチル化され、又はトリメチル化されるかどうか）に依存する。一般に、ヒストンＨ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、及びＨ４Ｋ２０のメチル化は、転写の抑圧に関連し；反対に、Ｈ３Ｋ４の脱メチル化はゲノム領域のサイレンシングに関連している。リジンＨ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ３６、及びＨ３Ｋ７９のメチル化は一般的に、転写活性化に関連し；及びＨ３Ｋ４のトリメチル化とジメチル化（それぞれ、Ｈ３Ｋ４ｍｅ３とＨ３Ｋ４ｍｅ２）は一般に、活発に転写された遺伝子の転写開始部位をマークするが、一方でＨ３Ｋ４のモノメチル化（Ｈ３Ｋ４ｍｅ）はエンハンサー配列に関連付けられている。
【０２０４】
「デメチラーゼ」又は「タンパク質デメチラーゼ」は、本実施形態の文脈において、ヒストンのアミノ酸側鎖から少なくとも１つのメチル基を取り除く酵素であり、例えばヒストンＨ３又はＨ４デメチラーゼとして作用する。例えば、Ｈ３デメチラーゼは、Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ３６、又はＨ３Ｋ７９の１つ以上を脱メチル化することもある。代替的に、Ｈ４デメチラーゼはＨ４Ｋ２０を脱メチル化することもある。デメチラーゼは、モノメチル化、ジメチル化、又はトリメチル化された基質を脱メチル化し、（例えば細胞ベースのアッセイにおいて）メチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオソーム基質、ジヌクレオソーム基質、又は、ヌクレオソーム基質、ペプチド基質、又はクロマチンに作用することができる。適切に命名されたリジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１／ＫＤＭ１）は、発見された第１のリジン特異的ヒストンデメチラーゼであり、この酵素は、補助因子としてフラビンを使用してモノメチル化及びジメチル化されたＨ３Ｋ４とＨ３Ｋ９の両方を脱メチル化する。
【０２０５】
Ｊｕｍｏｎｊｉ  Ｃ（ＪｍｊＣ）ドメインを含む第２の種類のヒストンデメチラーゼが、ホルムアルデヒド放出アッセイとＨ３Ｋ３６を使用して確認され；この種類は「ＪｍｊＣドメイン含有ヒストンデメチラーゼ１」（ＪＨＤＭ１／ＫＤＭ２Ａ）と命名された。付加的なＪｍｊＣドメイン含有タンパク質が後に同定され、それらは、系統発生的に７つのサブファミリーへとクラスター化される：ＪＨＤＭ１、ＪＨＤＭ２、ＪＨＤＭ３、ＪＭＪＤ２、ＪＡＲＩＤ、ＰＨＦ２／ＰＨＦ８、ＵＴＸ／ＵＴＹ、及びＪｍｊＣのドメインのみ。
【０２０６】
＜ＪＭＪＤ２ファミリー＞
ＪＭＪＤ２  ｊｕｍｏｎｊｉタンパク質は、トリメチル化及びジメチル化されたＨ３Ｋ９を脱メチル化するヒストンデメチラーゼであり、且つ第１の同定されたヒストントリメチルデメチラーゼであった。特に、ＪＭＪＤ２ファミリーメンバーの異所的発現は、劇的にＨ３Ｋ９ｍｅ３とＨ３Ｋ９ｍｅ２のレベルを減少させ、Ｈ３Ｋ９ｍｅのレベルを増大させ；これは、ヘテロクロマチンタンパク質１（ＨＰｌ）を非局在化し、インビボでヘテロクロマチンの全体的なレベルを下げる。ｊｕｍｏｎｊｉタンパク質のＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーは、ＪＭＪＤ２ＣとそのホモログであるＪＭＪＤ２Ａ、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＭＪＤ２Ｄ、及びＪＭＪＤ２Ｅを含んでいる。ｊｕｍｏｎｊｉタンパク質のＪＭＪＤ２サブファミリーで見られる共通の構造的特徴は、ＪｍｊＮ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤ、及びＴｄｒの配列を含む。
【０２０７】
ＧＡＳＣ１とＫＤＭ４Ｃとしても知られるＪＭＪＤ２Ｃは、Ｈ３Ｋ９ｍｅ３とＨ３Ｋ３６ｍｅ３を脱メチル化すると知られている。ＪＭＪＤ２Ｃによるヒストン脱メチル化は、鉄及びα−ケトグルタル酸塩に依存するヒドロキシル化反応を介して生じ、ここで、ＪＭＪＤ２Ｃによるα−ケトグルタル酸塩の酸化脱カルボキシル化は、二酸化炭素、スクシナート、及びフェリルを生成し、フェリルは後に、メチル化されたリジンＨ３Ｋ９をヒドロキシル化して、ホルムアルデヒドを放出する。ＪＭＪＤ２Ｃは核受容体ＰＰＡＲγによる脂肪形成の制御を調整することが知られており、胚性幹細胞中の自己複製の制御に関与することが知られている。
【０２０８】
＜ＪＡＲＩＤファミリー＞
ＪＡＲＩＤ１サブファミリー中のＪＡＲＩＤタンパク質は、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ｃ、及びＪＡＲＩＤ１Ｄのタンパク質、並びにＪＡＲＩＤ２サブファミリー、加えてそれらの相同体を含む。ＪＡＲＩＤタンパク質の更なる記載及び列挙は、他の場所にも見出すことができる。Ｋｌｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ７  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｇｅｎｅｔ．  ７１５  （２００６）を参照。ＪＡＲＩＤ１ファミリータンパク質は、様々な保存ドメインを含む：ＪｍｊＮ、ＡＲＩＤ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤ、及びＣ５ＨＣ２のジングフィンガー（ｚｉｎｇ  ｆｉｎｇｅｒ）。
【０２０９】
ＫＤＭ５Ａ又はＲＢＰ２とも呼ばれるＪＡＲＩＤ１Ａは、網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質の結合パートナーとして最初に見出された。ＪＡＲＩＤ１Ａは後に、Ｈ３Ｋ４ｍｅ３及びＨ３Ｋ４ｍｅ２のデメチラーゼとして機能することが分かり、且つ細胞増殖を促進しながら、老化と分化を阻害することが分かっている。例えば、マウス細胞からのＪＡＲＩＤ１Ａが抑止されると、細胞増殖は阻害され、老化と分化が誘発され、インビトロで胚性幹細胞の多能性が失われる。ＪＡＲＩＤ１Ａは胃癌で過剰発現されることが分かっており、ＪＡＲＩＤ１Ａの喪失は、マウスの癌モデルにおいて腫瘍形成を減少させることが分かっている。加えて、研究により、レチノブラストーマ（ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍｅ）結合タンパク質２（ＲＢＰ２）ヒストンデメチラーゼの喪失が、Ｒｂ１又はＭｅｎ１を欠いたマウスにおける腫瘍形成を抑えることが実証され、このことは、ＲＢＰ２阻害薬が抗癌活性を有しているかもしれないことを示している。Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １０８  ＰＮＡＳ  １３３７９  （２０１１）。
【０２１０】
ＫＤＭ５Ｂ及びＰＬＵ１とも呼ばれるＪＡＲＩＤ１Ｂは元来、ＨＥＲ２チロシンキナーゼによって調節された遺伝子に関する実験において見出された。一貫して、研究により、ＪＡＲＩＤ１Ｂは乳癌細胞株において発現されることが示され、一方でＪＡＲＩＤ１Ｂの制限は、精巣を除く通常の成人組織において見出された。一見するとＪＡＲＩＤ１Ｂは前立腺癌においてアップレギュレートされるが、良性の前立腺では発現が更に制限されており；また、膀胱癌及び肺癌（ＳＣＬＣとＮＳＣＬＣの両方）においてもアップレギュレートされている。加えて、侵襲性の腺管癌の９０％がＪＡＲＩＤ１Ｂを発現する。最後に、ＪＡＲＩＤ１Ｂは、ＢＲＣＡ１、ＣＡＶ１、及び１４−３−３σなどの腫瘍抑制遺伝子を抑制すると見出され；ＪＡＲＩＤ１Ｂのノックダウンは、これら遺伝子においてトリメチル化されたＨ３Ｋ４のレベルを増大する。
【０２１１】
ＵＴＸ／ＵＴＹファミリー
ＵＴＸ／ＵＴＹファミリーは、ＫＤＭ６Ａ、ＫＤＭ６Ｂ、及びＵＴＹを含む。ＫＤＭ６Ａ（ＵＴＸとも呼ばれる）及びＫＤＭ６Ｂ（ＪＭＪＤ３とも呼ばれる）は、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２とＨ３Ｋ２７ｍｅ３に作用し、発達に重要なものである一方、ＵＴＹの基質と役割は未だに解明されていない。ＫＤＭ６Ａ（ＵＴＸ）及びＫＤＭ６Ｂ（ＪＭＪＤ３）の両方は、腫瘍形成性のポリコーム群（ＰｃＧ）タンパク質に対するアンタゴニストとして機能することにより、腫瘍を抑制する特徴を実証した。ＰｃＧタンパク質は、Ｈ３Ｋ２７のトリメチル化とジメチル化を触媒する、重要な抑圧的なヒストンマークである。ＰｃＧ遺伝子は、癌において頻繁に過剰発現又は増幅される腫瘍遺伝子であると特徴付けられている。
【０２１２】
従って、少なくとも１つの実施形態では、酵素を本明細書に開示されるような置換されたピリジン誘導体化合物と接触させる工程を含む、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法が提供される。具体的な実施形態において、ヒストンデメチラーゼ酵素はＪｍｊＣドメインを含む。別の実施形態では、酵素を本明細書に開示されるような置換されたピリジン誘導体化合物と接触させる工程を含む、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法が提供され、ヒストンデメチラーゼ酵素はＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＪＭＪＤ２Ｃ、又はＪＭＪＤ３である。１つの実施形態において、ヒストンデメチラーゼ酵素ＪＭＪＤ３を阻害する方法は、ＪＭＪＤ３酵素を本明細書に開示されるような置換されたピリジン誘導体化合物と接触させる工程を含む。別の実施形態において、ヒストンデメチラーゼ酵素ＪＭＪＤ２Ｃを阻害する方法は、ＪＭＪＤ２Ｃ酵素を本明細書に開示されるような置換されたピリジン誘導体化合物と接触させる工程を含む。
【０２１３】
＜処置方法＞
本明細書には、通常の、又は１以上の特異的な標的遺伝子に関する、細胞又は被験体における脱メチル化を調節する方法が開示される。脱メチル化は、限定されないが、分化；増殖；アポトーシス；腫瘍形成、白血病誘発、又は他の発癌性形質転換の事象；脱毛；又は、性分化を含む様々な細胞の機能を制御するために調節することができる。例えば、本明細書中の特定の実施形態では、ＪｍｊＣドメインを含む少なくとも１つのデメチラーゼの活性を調節することにより被験体におけるヒストンメチル化又は脱メチル化によって調節される疾患を処置する方法が提供される。具体的な実施形態において、ヒストンデメチラーゼ酵素はＪＨＤＭタンパク質である。
【０２１４】
本実施形態の別の態様では、被験体に本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む、癌又は腫瘍性疾患を処置する方法を提供する。患者の癌を処置する方法の更なる態様において、癌は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、又は黒色腫である。特定の実施形態において、腫瘍性疾患は１型多発性内分泌新生物である。特定の実施形態において、癌は網膜芽細胞腫である。一実施形態では、患者に式１の化合物、或いは式１の化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法が提供される。別の実施形態では、患者に式２の化合物、或いは式２の化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法が提供される。別の実施形態では、患者に式３の化合物、或いは式３の化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法が提供される。別の実施形態では、患者に式４の化合物、或いは式４の化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法が提供される。
【０２１５】
本実施形態の追加の態様において、腫瘍又は細胞を本明細書に記載される少なくとも１つの化合物に晒す（例えば接触させる）工程を含む、腫瘍又は腫瘍細胞の増殖を阻害する方法が提供される。特定の実施形態において、腫瘍は、網膜芽腫遺伝子（ＲＢ１）機能の喪失を特徴とする。特定の実施形態において、腫瘍は、１型多発性内分泌新生物遺伝子（Ｍｅｎ１）機能の喪失を特徴とする。実施形態において、腫瘍又は腫瘍細胞の増殖を阻害する方法は、式１の化合物、式１の化合物を含む組成物、又は式１の化合物を含む医薬組成物に腫瘍を晒す工程を含む。実施形態において、腫瘍又は腫瘍細胞の増殖を阻害する方法は、式２の化合物、式２の化合物を含む組成物、又は式２の化合物を含む医薬組成物に腫瘍を晒す工程を含む。実施形態において、腫瘍又は腫瘍細胞の増殖を阻害する方法は、式３の化合物、式３の化合物を含む組成物、又は式３の化合物を含む医薬組成物に腫瘍を晒す工程を含む。実施形態において、腫瘍又は腫瘍細胞の増殖を阻害する方法は、式４の化合物、式４の化合物を含む組成物、又は式４の化合物を含む医薬組成物に腫瘍を晒す工程を含む。
【０２１６】
本実施形態の別の態様では、癌又は腫瘍性疾患を処置する薬剤としての、又はそれを製造するための、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。薬物を製造する対象である癌又は腫瘍性疾患は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、又は１型多発性内分泌新生物であり得る。少なくとも１つの実施形態では、式１の化合物、又は式１の化合物を含む組成物の使用が提供される。別の実施形態では、式２の化合物、又は式２の化合物を含む組成物の使用が提供される。別の実施形態では、式３の化合物、又は式３の化合物を含む組成物の使用が提供される。また別の実施形態では、式４の化合物、又は式４の化合物を含む組成物の使用が提供される。
【０２１７】
他の実施形態及び使用は、本明細書に照らして当業者に明白となる。以下の実施例は、単に様々な実施形態の実例として提供され、任意の方法で本発明を制限するようには解釈されない。
【実施例】
【０２１８】
＜Ｉ．化学合成＞
別段の定めのない限り、試薬と溶媒を、商業供給者から受け取ったものとして使用した。無水の溶媒と炉乾燥させたガラス器具を、湿気及び／又は酸素に敏感な合成形質転換に使用した。収率は最適化されなかった。反応時間はおよそのものであり、最適化されなかった。別段の定めのない限り、カラムクロマトグラフィーと薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲル上で行なった。スペクトルをｐｐｍ（δ）で与え、結合定数Ｊをヘルツで報告した。プロトンスペクトルについては、溶媒のピークを基準ピークとして用いた。
【０２１９】
共通中間体である６−ブロモ−１−［（４−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製を、以下の概説に従い行った：
【０２２０】
【化１４】
2019500380.tif 000050
【０２２１】
工程Ａ：２−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
【０２２２】
【化１５】
2019500380.tif 000051
【０２２３】
ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中の（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（３−ブロモ−フェニル）−エチルアミン（１．０８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（３．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩中還流させた。溶液を真空内で濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。水相をＤＣＭで抽出し、有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製して、表題化合物（０．６ｇ、３５％）を得た。
【０２２４】
工程Ｂ：２−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
【０２２５】
【化１６】
2019500380.tif 000052
【０２２６】
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、において、ＮａＢＨ４（８５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた（９．５ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、表題の粗製化合物（４００ｍｇ、１００％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０２２７】
工程Ｃ：６−ブロモ−１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２８】
【化１７】
2019500380.tif 000053
【０２２９】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（８．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ））の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５．９ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度（「ｔｅｍｐ」）で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、有機質層を集め、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製して、表題化合物（４．５ｇ、４５％）を得た。
【０２３０】
工程Ｄ：１−アミノメチル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３１】
【化１８】
2019500380.tif 000054
【０２３２】
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−３，４−ジ−ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２．７ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩還流した。反応の完了後、混合物を真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をＤＣＭにおいて得て、有機質層を水とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：１）により精製して、表題化合物（２．５ｇ、７６％）を得た。
【０２３３】
工程Ｅ：６−ブロモ−１−［（４−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３４】
【化１９】
2019500380.tif 000055
【０２３５】
Ｎ２雰囲気下のトルエン中の１−アミノメチル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモ−イソニコチン酸メチルエステル（１．９８ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、キサントホス（２６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３．３６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩中還流させた。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）により精製して、表題化合物（１．８ｇ、５１．４％）を得た。
【０２３６】
工程Ｒ：（Ｒ）−６−ブロモ−１−［（４−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（Ｓ）−６−ブロモ−１−［（４−メトキシ−カルボニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３７】
【化２０】
2019500380.tif 000056
【０２３８】
Ｎ２雰囲気下のトルエン中の１−アミノメチル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモ−イソニコチン酸メチルエステル（１．９８ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、キサントホス（２６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３．３６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩中還流させた。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）により精製して、表題化合物（１．８ｇ、５１．４％）を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３４−１．４９  （ｄ，  ９Ｈ），  ２．７４  ２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３１  ５．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９３−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３４−８．６４  （ｍ，  １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ４：４７６；Ｆｏｕｎｄ：４７６。随意に、ラセミ化合物をキラル分離に晒した：カラム、Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ  Ｓ  ＯＤ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．＊２５ｃｍ  Ｌ；相：ＣＯ２／ＩＰＡ／ＤＥ、Ａ＝７５／２５／０．０５；Ｆ：２．５ｍｌ／分；Ｗ：ＵＶ２４５ｎｍ；Ｔ）：３５℃；ＲＴ：４．０１４分、４．２４１分。
【０２３９】
工程Ｓ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−６−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−６−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０２４０】
【化２１】
2019500380.tif 000057
【０２４１】
エナンチオマーのスズキカップリングを以下のように行った：Ｎ２の下のトルエン（３０ｍＬ）中の、（Ｒ）−６−ブロモ−１−［（４−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル又は（Ｓ）−６−ブロモ−１−［（４−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルフェニルボロン酸（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（７２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩中還流させた。完了後、反応混合物をＥＡにおいて取り上げ、組み合わせた有機質層を水とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、８３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ４：４８８；Ｆｏｕｎｄ：４８８。
【０２４２】
実施例１Ａ及び実施例１Ｂ：３−［（｛（１Ｓ）−６−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸；及び３−［（｛（１Ｒ）−６−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２４３】
工程Ｆ：１−［（４−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−（メチル−ｐ−トリル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２４４】
【化２２】
2019500380.tif 000058
【０２４５】
Ｎ２雰囲気下のトルエン（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−［（４−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−ｐ−トリル−アミン（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩中還流させた。完了後、反応混合物をＥＡにおいて取り上げ、組み合わせた有機質層を水とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）により精製して、表題化合物（９０ｍｇ、７５％）を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ４．６＊２５０ｍｍ、相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝７０：３０；Ｆ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ：３０℃）を使用するキラル分離により、以下の２つの光学的に活性な化合物を得た：
【０２４６】
３−［（｛（１Ｓ）−６−［メチル（４−トリル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸；及び３−［（｛（１Ｒ）−６−［メチル（４−トリル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸：
【０２４７】
【化２３】
2019500380.tif 000059
【０２４８】
エナンチオマーの各々のＢｏｃの加水分解と脱保護を、以下のように実行した：ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中の１−［（４−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−（メチル−ｐ−トリル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１５５のｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ３に調整した。水層をＥＡで抽出し（３回）、組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解して、その後ＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２時間撹拌し、真空内で濃縮して、表題化合物（６５％〜８０％の収率）を得た。２つのエナンチオマーの分析データは同一である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００−３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８−４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８−６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２（ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  ７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２：４０３；Ｆｏｕｎｄ：４０３。
【０２４９】
実施例２Ａ及び実施例２Ｂ：３−［（｛（１Ｓ）−６−［２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸；及び３−［（｛（１Ｒ）−６−［２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２５０】
工程Ｇ：１−［（４−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−［２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２５１】
【化２４】
2019500380.tif 000060
【０２５２】
Ｎ２雰囲気下のトルエン（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−［（４−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ−１−［３−メチル−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エタン（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（８２５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を混合して一晩還流させた。完了後、反応混合物をＥＡにおいて取り上げ、組み合わせた有機質層を水とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）により精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、７８％）を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ４．６＊２５０ｍｍ、相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０，Ｆ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ：３０℃）を使用するキラル分離により、以下の２つの光学的に活性な化合物を得た：
【０２５３】
【化２５】
2019500380.tif 000061
【０２５４】
表題化合物を、実施例１Ａの手順に従い、８５〜８８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７−３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９−３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０−４．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９８−５．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７−６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４（ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７−８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３：４７２；Ｆｏｕｎｄ：４７２。
【０２５５】
実施例３Ａ及び実施例３Ｂ：３−｛［（（１Ｓ）−６−｛メチル［４−（メチルエチル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸；及び３−｛［（（１Ｒ）−６−｛メチル［４−（メチルエチル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル−１−メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０２５６】
【化２６】
2019500380.tif 000062
【０２５７】
表題化合物を、実施例１Ａの手順に従い、８０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．８７−３．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９  ４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６−６．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１  ７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ２：４３１；Ｆｏｕｎｄ：４３１
【０２５８】
実施例４Ａ及び実施例４Ｂ：３−［（｛（１Ｓ）−６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルフェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸；及び３−［（｛（１Ｒ）−６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルフェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２５９】
【化２７】
2019500380.tif 000063
【０２６０】
表題化合物を、実施例１Ａの手順に従い、７２〜７５％の収率で調製した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ０．３４−０．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５９−０．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３−１．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．９８  （ｍ  ，１Ｈ），  ４．１２−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９２−５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６−６．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ  ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ３，  ４４４；Ｆｏｕｎｄ，４４４。
【０２６１】
以下の概説に従う、共通の中間体であるメチル３−［（｛（１Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−５−ブロモイソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート、及びメチル３−［（｛（１Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−５−ブロモイソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラートの調製：
【０２６２】
【化２８】
2019500380.tif 000064
【０２６３】
工程Ａ：５−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６４】
【化２９】
2019500380.tif 000065
【０２６５】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１０．０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０．６ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）の溶液、及びＤＭＡＰ（０．５７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）により精製して、表題化合物（１３ｇ、８８％）を得た。
【０２６６】
工程Ｂ：５−ブロモ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６７】
【化３０】
2019500380.tif 000066
【０２６８】
アルゴンの下の７８℃の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、液滴でヘキサン（１６ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍ溶液を加えた。反応混合物を７８℃で２時間撹拌した。反応物を飽和酢酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチして、室温に暖めた。ジエチルエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液（３２０ｍＬ）の３：１の混合物を加え、懸濁液が生じるまで、結果として生じる混合物を室温で撹拌した。固形物を減圧下で濾過し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機質層を集め、水層をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。粗製の固形物を、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２６９】
工程Ｃ：５−ブロモ−１−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７０】
【化３１】
2019500380.tif 000067
【０２７１】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にトリエチルアミン（２．４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応物を真空内で集めて表題化合物を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２７２】
工程Ｄ：５−ブロモ−１−シアノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７３】
【化３２】
2019500380.tif 000068
【０２７４】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の粗製の５−ブロモ−１−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、アルゴンの下、７８℃で、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ、３．０ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）、及び三フッ化ホウ素−ジエチルエーテラート（３．０ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７８℃で１時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を室温に暖め、２時間撹拌した。二相性の溶液を分割し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３０）により精製して、白色固形物として表題化合物（３ｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５７  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２７５】
工程Ｅ：１−アミノメチル−５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７６】
【化３３】
2019500380.tif 000069
【０２７７】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−シアノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（２ｍＬの水中で１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空内で濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、１００％）を得た。
【０２７８】
工程Ｆ：５−ブロモ−１−［（２−メトキシカルボニル−フェニルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７９】
【化３４】
2019500380.tif 000070
【０２８０】
Ｎ２雰囲気下のトルエン中の１−アミノメチル−５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモ−イソニコチン酸メチルエステル（０．８７ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、キサントホス（３１９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．６８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で一晩で撹拌した。完了後、反応物を真空内で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により精製して、表題化合物（０．４ｇ、１９％）を得た。
【０２８１】
工程Ｇ：メチル３−［（｛（１Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−５−ブロモイソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート、及びメチル３−［（｛（１Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−５−ブロモイソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０２８２】
【化３５】
2019500380.tif 000071
【０２８３】
分取−ＳＦＣ（Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ  Ｓ−ＯＺ  ５μｌ  ４．６＊２５０ｍｍ、ＣＯ２：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝６０：４０：０．０５、Ｆ：２．５ｍＬ／ｍｉｎ、Ｗ：２５４ｎｍ、Ｔ：３５℃）を使用するキラル分離により、２つの光学的に活性な化合物（ＲＴ：２．４６ｍｉｎ及び３．１３ｍｉｎ）を得た。
【０２８４】
実施例５Ａ及び実施例５Ｂ：３−［（｛（１Ｓ）−５−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］イソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸；及び３−［（｛（１Ｒ）−５−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］イソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２８５】
【化３６】
2019500380.tif 000072
【０２８６】
Ｎ２下のトルエン（１０ｍＬ）中のメチル３−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−５−ブロモイソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−ｐ−トリル−アミン（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、キサントホス（９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩中還流させた。完了後、反応混合物をＥＡにおいて取り上げ、水とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により精製して、油としてメチル３−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−５−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］イソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート（５０ｍｇ、９２％）を得た。
【０２８７】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１，１０ｍＬ）中のメチル３−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−５−［メチル（４−メチル−フェニル）アミノ］イソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、ｐＨをＨＣｌ（２Ｎ）で〜ｐＨ３に調整した。水層をＥＡで抽出し（３回）、組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解して、その後、液滴でＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、周囲温度で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空内で濃縮して、表題化合物（６８〜８４％）を得た。２つのエナンチオマーの分析データは同一である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６−４．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１９−５．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８−６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７−８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２：４０３；Ｆｏｕｎｄ：４０３。
【０２８８】
実施例６Ａ及び実施例６Ｂ：３−｛［（（１Ｓ）−５−｛メチル［４−（メチルエチル）フェニル］アミノ｝イソ−インドリニル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸；及び３−｛［（（１Ｒ）−５−｛メチル［４−（メチルエチル）フェニル］アミノ｝イソインドリニル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０２８９】
【化３７】
2019500380.tif 000073
【０２９０】
表題化合物を、実施例５Ａの手順に従い、４４〜５８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．８８−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５−４．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１７−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０−６．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９３−７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２，  ４１６；Ｆｏｕｎｄ，４１６。
【０２９１】
実施例７Ａ及び７Ｂ：３−［（｛（１Ｓ）−５−［２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸；及び３−［（｛（１Ｒ）−５−［２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２９２】
【化３８】
2019500380.tif 000074
【０２９３】
Ｎ２雰囲気下のトルエン（１０ｍＬ）中のメチル３−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−５−ブロモイソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ−１−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））フェノキシ］エタン（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流させた。完了後、反応混合物をＥＡにおいて取り上げ、水とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により精製して、油としてメチル３−［（｛（２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−５−［２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］イソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート（８０、％）を得た。
【０２９４】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１，１０ｍＬ）中のメチル３−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−５−［２−メチル−４−（２，２，２−トリ−フルオロエトキシ）フェニル］イソインドリニル｝メチル）−アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、ｐＨをＨＣｌ（２Ｎ）で〜ｐＨ３に調整した。水層をＥＡで抽出し（３回）、組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解して、その後、液滴でＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空内で濃縮して、表題化合物（６６〜７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．００−４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０−４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６４−４．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３７−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８−６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７−８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３，  ４５７；Ｆｏｕｎｄ，  ４５７。
【０２９５】
実施例８Ａ及び実施例８Ｂ：（Ｒ）−３−（（（６−（ｏ−トリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸、及び（Ｓ）−３−（（（６−（ｏ−トリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
【０２９６】
【化３９】
2019500380.tif 000075
【０２９７】
エナンチオマーの各々のＢｏｃの加水分解と脱保護を、以下のように実行した：ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１．１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−６−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート又は（Ｓ）−１−（（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−６−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をＨＣｌ（２Ｎ）で〜ｐＨ３に調整した。水層をＥＡで抽出し（３×５ｍＬ）、組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解して、その後ＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２時間撹拌し、真空内で濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ、７５％）を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０１−５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−７．３０  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４−８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４９（ｓ，  １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ２：３７４；Ｆｏｕｎｄ：３７４。
【０２９８】
実施例９Ａ及び実施例９Ｂ：（Ｒ）−３−（（（６−（２−エチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸、及び（Ｓ）−３−（（（６−（２−エチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
【０２９９】
【化４０】
2019500380.tif 000076
【０３００】
表題化合物をそれぞれ、実施例８Ａと８Ｂの手順に従い、最大８０％の収率で調製した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  １．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１５−３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０３−５．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−７．３２  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ２：３８８；Ｆｏｕｎｄ：３８８。
【０３０１】
工程Ｔ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−（（４−エチルフェニル）（メチル）アミノ）−１−（（（４−（メトキシカルボニル（ピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−（（４−エチルフェニル）（メチル）アミノ）−１−（（（４−（メトキシカルボニル（ピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０３０２】
【化４１】
2019500380.tif 000077
【０３０３】
エナンチオマーのバックワルド反応を以下のように行った：Ｎ２下のトルエン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−ブロモ−１−［（４−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−エチル−Ｎ−メチルアニリン（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、キサントホス（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩中還流させた。完了後、反応混合物をＥＡにおいて取り上げ、組み合わせた有機質層を水とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、４４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ３８Ｎ４Ｏ４：５３１；Ｆｏｕｎｄ：５３１。
【０３０４】
実施例１０Ａ及び実施例１０Ｂ：（Ｒ）−３−（（（６−（（４−エチルフェニル）（メチル）アミノ）−１，２，３，４−テトラ−ヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸、及び（Ｓ）−３−（（（６−（（４−エチルフェニル）（メチル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
【０３０５】
【化４２】
2019500380.tif 000078
【０３０６】
表題化合物をそれぞれ、実施例８Ａと８Ｂの手順に従い、最大５０％の収率で調製した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  １．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６−３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８２−４．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９−６．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０１−８．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４２−８．５０  （ｍ，  １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２：４１７；Ｆｏｕｎｄ：４１７。
【０３０７】
【化４３】
2019500380.tif 000079
【０３０８】
工程Ｕ：（Ｒ）−２−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン、及び（Ｓ）−２−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
【０３０９】
【化４４】
2019500380.tif 000080
【０３１０】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の２−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１１１．１ｇ、３０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］又はＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１９．２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＨＣＯ２Ｈ（１００ｍＬ）とＴＥＡ（４０ｍＬ）の混合物を０℃で液滴で加えた。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。完了後、溶液をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨをＮａ２ＣＯ３で〜ｐＨ１０に調整した。溶液をＤＣＭ（３×８００ｍｌ）で抽出した。有機質層をＨ２Ｏとブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４〜１：１）により精製して、白色固形物として表題化合物（８２．０ｇ、７３．４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２：３７１；Ｆｏｕｎｄ：３７１。
【０３１１】
工程Ｖ：（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び（Ｓ）−６−ブロモ−１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１２】
【化４５】
2019500380.tif 000081
【０３１３】
ＤＣＭ（８００ｍＬ）中の２−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（８２．０ｇ、２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５７．８ｇ、２６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５７．０ｇ、４４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、有機質層を真空内で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜１：５）により精製して、白色固形物として表題化合物（９３ｇ、９３．６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ４：４７１；Ｆｏｕｎｄ：４７１。
【０３１４】
工程Ｗ：（Ｒ）−１−アミノメチル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び（Ｓ）−１−アミノメチル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１５】
【化４６】
2019500380.tif 000082
【０３１６】
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル又は（Ｓ）−６−ブロモ−１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１１７ｇ、２．３４ｍｏｌ）を加え；反応混合物を６時間還流した。反応の完了後、混合物を真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をＤＣＭに溶解し、水とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、ピンク色の油として表題化合物（３９．７ｇ、１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２：３４１；Ｆｏｕｎｄ：３４１。
【０３１７】
工程Ｘ：（Ｒ）−６−ブロモ−１−［（４−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び（Ｓ）−６−ブロモ−１−［（４−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１８】
【化４７】
2019500380.tif 000083
【０３１９】
トルエン（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−アミノメチル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル又は（Ｓ）−１−アミノメチル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９．７ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−イソニコチン酸メチルエステル（３０．３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．３８ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、キサントホス（４．０５ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５３．３ｇ、１６３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２の下、１２０℃で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２０〜１：４）により精製して、黄色固形物として表題化合物（２８．０ｇ、５０．１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ４：４７６；Ｆｏｕｎｄ：４７６。
【０３２０】
工程Ｙ：（Ｒ）−１−［（４−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−（メチル−ｐ−トリル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸）ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び（Ｓ）−１−［（４−メトキシ−カルボニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−（メチル−ｐ−トリル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２１】
【化４８】
2019500380.tif 000084
【０３２２】
トルエン（８０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−ブロモ−１−［（４−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル又は（Ｓ）−６−ブロモ−１−［（４−メトキシ−カルボニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−ｐ−トリル−アミン（１．２２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、キサントホス（７２９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３．８３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気の下、１２０℃で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜１：５）により精製して、黄色の油として表題化合物（３．１６ｇ、７２．８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ４：５１７；Ｆｏｕｎｄ：５１７。
【０３２３】
工程Ｚ：メチル（Ｒ）−３−（（（６−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチナート、及びメチル（Ｓ）−３−（（（６−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチナート
【０３２４】
【化４９】
2019500380.tif 000085
【０３２５】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−［（４−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−（メチル−ｐ−トリル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸）ｔｅｒｔ−ブチルエステル又は（Ｓ）−１−［（４−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−（メチル−ｐ−トリル−アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１６ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。完了後、結果として生じる溶液を真空内で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機質層をブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、黄色の油として表題化合物（２．５４ｇ、９９．６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２：４１７；Ｆｏｕｎｄ：４１７。
【０３２６】
工程Ａ１：メチル（Ｒ）−３−（（（２−メチル−６−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチナート、及びメチル（Ｓ）−３−（（（２−メチル−６−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチナート
【０３２７】
【化５０】
2019500380.tif 000086
【０３２８】
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−｛［６−（メチル−ｐ−トリル−アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル］−アミノ｝−イソニコチン酸メチルエステル又は（Ｓ）−３−｛［６−（メチル−ｐ−トリル−アミノ）−１，２，３，４−テトラ−ヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル］−アミノ｝−イソニコチン酸メチルエステル（２．５４ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．５８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、液滴でＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のＣＨ３Ｉ（８６５ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。完了後、溶液をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機質層をＨ２Ｏ（８０ｍＬで３回）とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）により精製して、黄色の油として表題化合物（１．４ｇ、５３．２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ２：４３１；Ｆｏｕｎｄ：４３１。
【０３２９】
実施例１１Ａ及び実施例１１Ｂ：（Ｒ）−３−（（（２−メチル−６−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）−１，２，３，４−テトラ−ヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸、及び（Ｓ）−３−（（（２−メチル−６−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
【０３３０】
【化５１】
2019500380.tif 000087
【０３３１】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−｛［２−メチル−６−（メチル−ｐ−トリル−アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソ−キノリン−１−イルメチル］−アミノ｝−イソニコチン酸メチルエステル又は（Ｓ）−３−｛［２−メチル−６−（メチル−ｐ−トリル−アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イルメチル］−アミノ｝−イソニコチン酸メチルエステル（１．４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１０ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物の量を真空内で還元し、ｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）で〜ｐＨ７に調整した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキを真空内で乾燥して、黄色の油として表題化合物（１．０５ｇ、７７．８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２：４１７；Ｆｏｕｎｄ：４１７。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５−７．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．００−６．９７  （  ｍ，  ２Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４  ３．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０１−２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１（ｓ，  ３Ｈ）。
【０３３２】
工程Ｂ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−６−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−６−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０３３３】
【化５２】
2019500380.tif 000088
【０３３４】
エナンチオマーのスズキカップリングを以下のように行った：トルエン（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−ブロモ−１−［（４−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル又は（Ｓ）６−ブロモ−１−［（４−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、２−メチル−フェニルボロン酸（３１１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ（１．８５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気の下、１２０℃で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜１：５）により精製して、黄色の油として表題化合物（９２１ｍｇ、９９．８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ４：４８８；Ｆｏｕｎｄ：４８８。
【０３３５】
実施例１２Ａ及び実施例１２Ｂ：（Ｒ）−３−（（（２−メチル（６−（ｏ−トリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸、及び（Ｓ）−３−（（（２−メチル−６−（ｏ−トリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
【０３３６】
【化５３】
2019500380.tif 000089
【０３３７】
表題化合物をそれぞれ、実施例８Ａと実施例８Ｂの手順に従い調製した。ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ，），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１６−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８２−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ  ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ  ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ２：３８８；Ｆｏｕｎｄ：３８８。
【０３３８】
実施例１３Ａ及び実施例１３Ｂ：（Ｒ）−３−（（（６−（（４−エチルフェニル）（メチル）アミノ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸、及び（Ｓ）−３−（（（６−（（４−エチルフェニル）（メチル）アミノ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
【０３３９】
【化５４】
2019500380.tif 000090
【０３４０】
表題化合物をそれぞれ、実施例１１Ａと実施例１１Ｂの手順に従い、８６％の収率で調製した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０１−６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４２−４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６−３．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．００−２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ２：４３１；Ｆｏｕｎｄ：４３１。
【０３４１】
実施例１４Ａ及び実施例１４Ｂ：（Ｒ）−３−（（（２−メチル−６−（メチル（４−プロピルフェニル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸、及び（Ｓ）−３−（（（２−メチル−６−（メチル（４−プロピルフェニル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
【０３４２】
【化５５】
2019500380.tif 000091
【０３４３】
表題化合物をそれぞれ、実施例１１Ａと実施例１１Ｂの手順に従い調製した。ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７８−６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７−４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６−３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９−２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７−０．９３  （ｍ，  ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ２：４４５；Ｆｏｕｎｄ：４４５。
【０３４４】
実施例１５Ａ及び実施例１５Ｂ：（Ｒ）−３−（（（６−（２−エチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸、及び（Ｓ）−３−（（（６−（２−エチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
【０３４５】
【化５６】
2019500380.tif 000092
【０３４６】
表題化合物をそれぞれ、実施例１２Ａと実施例１２Ｂの手順に従い、最大６６％の収率で調製した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０１（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ２：４０２；Ｆｏｕｎｄ：４０２。
【０３４７】
実施例１６Ａ及び実施例１６Ｂ：（Ｒ）−３−（（（６−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸、及び（Ｓ）−３−（（（６−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
【０３４８】
【化５７】
2019500380.tif 000093
【０３４９】
表題化合物をそれぞれ、実施例１２Ａと実施例１２Ｂの手順に従い、最大４２％の収率で調製した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７−３．６５  （ｍ，２Ｈ），  ３．１４−３．１１（ｍ，  １Ｈ），  ２．９４−２．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６７−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０８（ｍ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ２：４１６；Ｆｏｕｎｄ：４１６。
【０３５０】
実施例１７Ａ及び実施例１７Ｂ：（Ｒ）−３−（（（６−（２，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸、及び（Ｓ）−３−（（（６−（２，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
【０３５１】
【化５８】
2019500380.tif 000094
【０３５２】
表題化合物をそれぞれ、実施例１２Ａと実施例１２Ｂの手順に従い調製した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５−７．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８６−６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ  ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ  ），  １．８４  （ｓ，  ３Ｈ  ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ２：４０２；Ｆｏｕｎｄ：４０２。
【０３５３】
工程Ｃ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−ブロモ−１−（（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）アミノ）メチル）イソインドリン−２−カルボキシラート；及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−ブロモ−１−（（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）アミノ）メチル）イソインドリン−２−カルボキシラート
【０３５４】
【化５９】
2019500380.tif 000095
【０３５５】
分取−ＳＦＣ（Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ  Ｓ−ＯＺ  ５μｌ  ４．６＊２５０ｍｍ、ＣＯ２：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝６０：４０：０．０５、Ｆ：２．５ｍＬ／ｍｉｎ、Ｗ：２５４ｎｍ、Ｔ：３５℃）を使用するキラル分離により、２つの光学的に活性な化合物（ＲＴ：２．４６ｍｉｎ及び３．１３ｍｉｎ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５−７．８８（ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７４７−７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２０−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２９−５．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８５  ４．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２−３．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８０−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ９Ｈ，）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ４：４６２；Ｆｏｕｎｄ：４６２。
【０３５６】
工程Ｄ１：３−［（｛（１Ｓ）−５−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］イソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸、及び３−［（｛（１Ｒ）−５−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］イソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０３５７】
【化６０】
2019500380.tif 000096
【０３５８】
Ｎ２雰囲気下のトルエン（１００ｍＬ）中のメチル３−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−５−ブロモイソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート（４．５ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−ｐ−トリル−アミン（１．４ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）３（４５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（８４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩中還流させた。完了後、反応混合物をＥＡにおいて取り上げ、水とブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）により精製して、油としてメチル３−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−５−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］イソインドリニル｝メチル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート（２．６ｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ４：５０３；Ｆｏｕｎｄ：５０３。
【０３５９】
実施例１８Ａ及び実施例１８Ｂ：（Ｒ）−３−（（（２−メチル−５−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）イソインドリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸、及び（Ｓ）−３−（（（２−メチル−５−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）イソインドリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
【０３６０】
【化６１】
2019500380.tif 000097
【０３６１】
表題化合物をそれぞれ、実施例１１Ａと１１Ｂの手順に従い、最大６５％の収率で調製した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８３−６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１０−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９４−４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２：４０３；Ｆｏｕｎｄ：４０３。
【０３６２】
実施例１９Ａ及び実施例１９Ｂ：（Ｒ）−３−（（（５−（（４−エチルフェニル）（メチル）アミノ）−２−メチルイソ−インドリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸、及び（Ｓ）−３−（（（５−（（４−エチルフェニル）（メチル）アミノ）−２−メチルイソ−インドリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
【０３６３】
【化６２】
2019500380.tif 000098
【０３６４】
表題化合物をそれぞれ、実施例１８Ａと１８Ｂの手順に従い、最大８７％の収率で調製した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１−７．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５−６．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０７−５．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０−４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７−４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２：４１７；Ｆｏｕｎｄ：４１７。
【０３６５】
実施例２０Ａ及び実施例２０Ｂ：（Ｒ）−３−（（（２−メチル−５−（メチル（４−プロピルフェニル）アミノ）イソインドリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸、及び（Ｓ）−３−（（（２−メチル−５−（メチル（４−プロピル−フェニル）アミノ）イソインドリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
【０３６６】
【化６３】
2019500380.tif 000099
【０３６７】
表題化合物をそれぞれ、実施例１８Ａと１８Ｂの手順に従い、最大６０％の収率で調製した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２−７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０６−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４−６．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０７−５．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０−４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４４−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９−１．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ２：４３１；Ｆｏｕｎｄ：４３１。
【０３６８】
工程Ｅ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−５−（ｏ−トリル）イソインドリン−２−カルボキシラート；
及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−５−（ｏ−トリル）イソインドリン−２−カルボキシラート
【０３６９】
【化６４】
2019500380.tif 000100
【０３７０】
トルエン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−５−ブロモ−１−（｛［４−（メトキシカルボニル）（３−ピリジン）］アミノ｝メチル）イソインドリン−２−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−メチルフェニルボロン酸（１１８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気の下、１２０℃で一晩撹拌した、完了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）により精製して、黄色の油として表題化合物（１３０ｍｇ、６５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ４：４７４；Ｆｏｕｎｄ：４７４。
【０３７１】
実施例２１Ａ及び実施例２１Ｂ：（Ｒ）−３−（（（２−メチル−５−（ｏ−トリル）イソインドリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸；及び（Ｓ）−３−（（（２−メチル−５−（ｏ−トリル）イソインドリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
【０３７２】
【化６５】
2019500380.tif 000101
【０３７３】
表題化合物をそれぞれ、実施例１２Ａと１２Ｂの手順に従い、最大６０％の収率で調製した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．１２  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．０７−５．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０−４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８−４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ２：３７４；Ｆｏｕｎｄ：３７４。
【０３７４】
実施例２２Ａ及び実施例２２Ｂ：（Ｒ）−３−（（（５−（２−エチルフェニル）−２−メチルイソインドリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸；及び（Ｓ）−３−（（（５−（２−エチルフェニル）−２−メチルイソインドリン−１−イル）メチル）アミノ）イソニコチン酸
【０３７５】
【化６６】
2019500380.tif 000102
【０３７６】
表題化合物をそれぞれ、実施例２１Ａと２１Ｂの手順に従い、最大４７％の収率で調製した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２３−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０−５．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８−４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ２：３８８；Ｆｏｕｎｄ：３８８。
【０３７７】
式２の化合物の追加の実施形態を表３に示す（「実施例」は、上述のような「実施例の調製」の例に従い調製された化学物質の合成例を指す）：
【０３７８】
【表３−１】
2019500380.tif 000103
【０３７９】
【表３−２】
2019500380.tif 000104
【０３８０】
【表３−３】
2019500380.tif 000105
【０３８１】
【表３−４】
2019500380.tif 000106
【０３８２】
【表３−５】
2019500380.tif 000107
【０３８３】
【表３−６】
2019500380.tif 000108
【０３８４】
【表３−７】
2019500380.tif 000109
【０３８５】
【表３−８】
2019500380.tif 000110
【０３８６】
【表３−９】
2019500380.tif 000111
【０３８７】
【表３−１０】
2019500380.tif 000112
【０３８８】
【表３−１１】
2019500380.tif 000113
【０３８９】
【表３−１２】
2019500380.tif 000114
【０３９０】
【表３−１３】
2019500380.tif 000115
【０３９１】
【表３−１４】
2019500380.tif 000116
【０３９２】
【表３−１５】
2019500380.tif 000117
【０３９３】
【表３−１６】
2019500380.tif 000118
【０３９４】
【表３−１７】
2019500380.tif 000119
【０３９５】
【表３−１８】
2019500380.tif 000120
【０３９６】
【表３−１９】
2019500380.tif 000121
【０３９７】
【表３−２０】
2019500380.tif 000122
【０３９８】
【表３−２１】
2019500380.tif 000123
【０３９９】
【表３−２２】
2019500380.tif 000124
【０４００】
＜ＩＩ．生物学的評価＞
実施例１Ａ：ＪＭＪＤ２Ｃ活性に関するインビトロの酵素阻害アッセイ
このアッセイにより、試験化合物がＪＭＪＤ２Ｃデメチラーゼ活性を阻害する能力を判定する。バキュロウィルス発現ＪＭＪＤ２Ｃ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＃ＢＣ１４３５７１，  ＡＡ  ２−３７２）を、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃａｔ＃５０１０５）から購入した。
【０４０１】
ＪＭＪＤ２Ｃアッセイ
試験化合物がＪＭＪＤ２Ｃの活性を阻害する能力を、以下の反応条件下で３８４ウェルのプレートのフォーマットにおいて判定した：０．３ｎＭのＪＭＪＤ２Ｃ、３００ｎＭのＨ３Ｋ９ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ  ｃａｔ  ＃  ６４３６０）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０μＭのＬ−アスコルビン酸ナトリウム、及び２μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイバッファー中の２μＭのα−ケトグルタル酸。それぞれ５０ｎＭと１ｎＭの終末濃度でのＬＡＮＣＥ検出バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）における５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬であるＰｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）とユーロピウム−抗−ジメチル化ヒストンＨ３リジン９（Ｈ３Ｋ９ｍｅ２）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の追加後、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に判定した。
【０４０２】
アッセイ反応を、以下により開始した：３％のＤＭＳＯ中の１１点連続希釈した２μｌの阻害剤を伴う、９００ｎＭのＨ３Ｋ９ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチドと６μＭのα−ケトグルタル酸の２μｌの混合物を、プレートの各ウェルに加え、続いて、２μｌの０．９ｎＭ  ＪＭＪＤ２Ｃを加えて、反応を生じさせた。反応混合物を室温で３０分間インキュベートし、１００ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニンと２ｎＭのユーロピウム−抗−Ｈ３Ｋ９ｍｅ２抗体を含有するＬＡＮＣＥ検出バッファー中に６μｌの５ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることで、終了させた。室温で１時間のインキュベーション後、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍにて励起、６１５ｎｍ及び６６５ｎｍにて発光）のＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒにより、プレートを読み取った。各ウェルについて比率を計算し（６６５／６１５）、阻害定数（ＩＣ５０）を判定するために適合させた。
【０４０３】
実施例１Ｂ：ＪＭＪＤ３活性に関するインビトロの酵素阻害アッセイ
このアッセイにより、試験化合物がＪＭＪＤ３デメチラーゼ活性を阻害する能力を判定する。バキュロウィルス発現ＪＭＪＤ３（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＃ＮＭ−００１０８０４２４，ＡＡ１０４３−ｅｎｄ）を、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃａｔ＃５０１１０）から購入した。
【０４０４】
ＪＭＪＤ３アッセイ
ＪＭＪＤ３活性の酵素アッセイは、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）の検出に基づく。試験化合物がＪＭＪＤ３の活性を阻害する能力を、以下の反応条件下で３８４のウェルプレートのフォーマットにおいて判定した：５ｎＭのＪＭＪＤ３、２５０ｎＭのＨ３Ｋ２７ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ  ｃａｔ  ＃６４３６７）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０μＭのＬ−アスコルビン酸ナトリウム、及び５μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイバッファー中の０．４〜２μＭのα−ケトグルタル酸。それぞれ５０ｎＭと１ｎＭの終末濃度でのＬＡＮＣＥ検出バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）における５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬であるＰｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）とユーロピウム−抗−ジメチル化Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の追加後、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に判定した。
【０４０５】
アッセイ反応を、以下により開始した：３％のＤＭＳＯ中の１１点連続希釈した２μＬの阻害剤を伴う、７５０ｎＭのＨ３Ｋ２７ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチドと１．２〜６μＭのα−ケトグルタル酸の２μｌの混合物を、プレートの各ウェルに加え、続いて、２μｌの１５ｎＭ  ＪＭＪＤ３を加えて、反応を生じさせた。反応混合物を室温で３０分間インキュベートし、１００ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニンと２ｎＭのユ−ロピウム−抗−Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２抗体を含有するＬＡＮＣＥ検出バッファー中に６μｌの５ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることで、終了させた。室温で１時間のインキュベーション後、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍにて励起、６１５ｎｍ及び６６５ｎｍにて発光）のＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒにより、プレートを読み取った。各ウェルについて、６６５／６１５の読み取りからの比率を計算し、阻害定数（ＩＣ５０）を判定するために適合させた。
【０４０６】
実施例１Ｃ：Ｊａｒｉｄ１Ｂ活性に関するインビトロの酵素阻害アッセイ
Ｊａｒｉｄ１Ｂアッセイ
試験化合物がＪａｒｉｄ１Ｂの活性を阻害する能力を、以下の反応条件下で３８４ウェルのプレートのフォーマットにおいて判定した：０．８ｎＭ  Ｊａｒｉｄ１Ｂ、３００ｎＭ  Ｈ３Ｋ４ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ  ｃａｔ  ＃  ６４３５７）、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、０．００５％  Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５０μＭ  Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、及び２μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイバッファー中の２μＭのα−ケトグルタル酸。それぞれ２５ｎＭと１ｎＭの終末濃度でのＬＡＮＣＥ検出バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）における５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬であるＰｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）とユーロピウム−抗−ジメチル化Ｈ３Ｋ４ｍｅ又はＨ３Ｋ４ｍｅ２抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の追加後、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に判定した。
【０４０７】
アッセイ反応を、以下により開始した：３％のＤＭＳＯ中の１１点連続希釈した阻害剤を伴う、９００ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチドと６μＭのα−ケトグルタル酸の２μｌの混合物を、プレートの各ウェルに加え、続いて、２μｌの２．４ｎＭ  Ｊａｒｉｄ１Ｂを加えて、反応を生じさせた。反応混合物を室温で３０分間インキュベートし、５０ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニンと２ｎＭのユーロピウム−抗−Ｈ３Ｋ４ｍｅ／Ｈ３Ｋ４ｍｅ２抗体を含有するＬＡＮＣＥ検出バッファー中に６μｌの５ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることで、終了させた。室温で１時間のインキュベーション後、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍにて励起、６１５ｎｍ及び６６５ｎｍにて発光）のＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒにより、プレートを読み取った。各ウェルについて比率を計算し（６６５／６１５）、阻害定数（ＩＣ５０）を判定するために適合させた。
【０４０８】
本明細書に開示される化合物がデメチラーゼ活性を阻害する能力を定量化し、それぞれのＩＣ５０値を判定した。表４と５は、本明細書に開示された様々な化合物のＩＣ５０値を提供する（「実施例」は、上述のような化学物質の合成例を指す）：
【０４０９】
【表４−１】
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【０４１０】
【表４−２】
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【０４１１】
【表５−１】
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【０４１２】
【表５−２】
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【０４１３】
【表５−３】
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【０４１４】
実施例２：インビトロの細胞ベースのアッセイ
Ｊｕｒｋａｔ（Ｔ−ＡＬＬ）細胞株の増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−ＭＴＳアッセイ）は、確立されたヒト急性Ｔ細胞白血病癌細胞株Ｊｕｒｋａｔの増殖をＫＤＭ小分子阻害剤が達成する能力を評価するための比色定量の細胞アッセイである。
【０４１５】
このＣｅｌｌ−ＭＴＳアッセイは、試験化合物の有無にかかわらず、新しく生成されたＮＡＤＨの量を定量化する、７日間のプレートベースの比色定量アッセイである。これらのＮＡＤＨレベルを、癌細胞増殖の定量化の代わりに使用する。
【０４１６】
アッセイ方法
ｐ５３変異が検証されている確立された癌細胞株Ｊｕｒｋａｔを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入し、ＡＴＣＣにより公開されたプロトコルに従って慣例的に継代した。慣例的なアッセイのために、これらの細胞を、９６ウェル当たり１０，０００の細胞の密度で蒔いた。プレーティングの２４時間後、細胞は、１０μＭ〜０．１５ｎＭの終末濃度範囲を持つ試験化合物の１１点の稀釈を受けた。３７℃、及び５％のＣＯ２で１６８時間、化合物の存在下で細胞をインキュベートした。この化合物インキュベーション期間の終わりに、８０μＬの培地を取り除き、２０μのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙの溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加える。ＯＤ４９０が＞０．６に到達するまで、細胞をインキュベートした。ＩＤＢＳ  ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージを使用してＩＣ５０値を計算し、これは、バックグラウンド減算したＯＤ４９０値、及びＤＭＳＯ対照に対する標準化を含む。細胞増殖のＩＣ５０値をアップロードし、Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｇｒａｐｈｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いてアーカイブに保管する。
【０４１７】
表６は、本明細書に開示される様々な化合物の細胞ＩＣ５０値を提供する。
【０４１８】
【表６】
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【０４１９】
表７は、細胞のヒト食道扁平上皮癌ＫＹＳＥ−１５０細胞において試験された、本明細書に開示される様々な化合物のＩＣ５０値を提供する：
【０４２０】
【表７】
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【０４２１】
実施例３：インビトロの異種移植研究
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含有する時間放出ペレット剤を、ｎｕ／ｎｕマウスに皮下注入する。ＭＣＦ−７細胞を、５％のＣＯ２、３７℃で、１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ中で増殖させる。細胞を沈降させ、１×１０７細胞／ｍＬで５０％の無血清ＲＰＭＩ及び５０％のマトリゲルの中で再懸濁する。ペレット剤注入の２−３日後、ＭＣＦ−７細胞を右側腹部に皮下注射し（１００μＬ／動物）、腫瘍体積（長さ×幅２／２）を隔週毎にモニタリングする。腫瘍が最大２００ｍｍ３の平均体積に達すると、動物を無作為化し、処置を始める。動物を４週間、ビヒクル又は試験化合物で毎日処置する。腫瘍体積と体重を、研究の全体にわたって隔週毎にモニタリングする。処置期間の終わりに、血漿と腫瘍のサンプルを、薬物動態学的及び薬理学的な分析それぞれのために採取する。
【０４２２】
ＩＩＩ．医薬剤形の調製
実施例１：経口錠剤
４８重量％の式１、式２、式３、又は式４の化合物；４５重量％の微結晶性セルロース；５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース；及び２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量を、２５０−５００ｍｇで維持する。
【国際調査報告】
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