(57)【要約】  注射用デポ型ＬＢ製品の凝集及び物理的不安定性を解消し、さらには少なくとも４か月の長い作用持続時間をも提供する、プロゲステロン作用を示す改良された持効性注射用デポ型ＬＢ懸濁製剤。本製剤の利用可能性としては、限定されないが、避妊、ならびにプロゲスチン／プロゲステロン感応性生殖器系機能不全及び生殖器系障害の処置または予防があげられる。  【選択図】      図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
注射用デポ型ブタン酸レボノルゲストレル（ＬＢ）組成物であって、５〜５０μｍ、好ましくは１０〜３０μｍまでの範囲の中央値（Ｄ５０）粒度を有するＬＢ粒子を含む無菌デポ型水性懸濁液である、注射用デポ型ブタン酸レボノルゲストレル（ＬＢ）組成物。
【請求項２】
請求項１記載のデポ型組成物であって、さらに、界面活性剤（複数可）、可溶化剤（複数可）、乳化剤（複数可）、防腐剤（複数可）、等張剤（複数可）、分散剤（複数可）、湿潤剤（複数可）、フィラー（複数可）、溶媒（複数可）、緩衝剤（複数可）、安定化剤（複数可）、潤滑剤（複数可）、増粘剤（複数可）、凝集剤（複数可）、懸濁剤（複数可）、電解質、抗酸化剤、及びキレート剤（複数可）からなる群から選択される少なくとも１成分を含む、デポ型組成物。
【請求項３】
請求項１記載のデポ型組成物であって、さらに、湿潤剤、分散剤、増粘剤、緩衝剤、及び防腐剤のうち少なくとも１つを含む、デポ型組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載のデポ型組成物において、前期組成物中のＬＢの濃度が１〜５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１０〜２０ｍｇ／ｍＬである、デポ型組成物。
【請求項５】
請求項３記載のデポ型組成物において、少なくとも４カ月という長いプロゲステロン活性持続時間を提供する、デポ型組成物。
【請求項６】
請求項３記載のデポ型組成物において、前記プロゲステロン活性が、少なくとも４カ月という長い避妊薬活性持続時間を提供する、デポ型組成物。
【請求項７】
請求項３記載のデポ型組成物において、前記プロゲステロン作用が、生殖器系機能不全または生殖器系障害の処置または予防に使用される、デポ型組成物。
【請求項８】
請求項３記載のデポ型組成物において、ポリエトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコールのポリオキシアルキレン誘導体、リン脂質、レシチン、ポリオキシエチル化脂肪、ポリオキシエチル化オレイン酸トリグリセリド、リノリゼーテッド（ｌｉｎｏｌｉｚａｔｅｄ）オレイン酸トリグリセリド、脂肪アルコールのポリエチレンオキシド濃縮生成物、及びアルキルフェノールからなる群から選択される少なくとも１成分を含む、デポ型組成物。
【請求項９】
請求項８記載のデポ型組成物において、ポリソルベート８０を含む、デポ型組成物。
【請求項１０】
請求項３、８、または９記載のデポ型組成物において、前記湿潤剤が、前記組成物中に０．０５〜２ｗ／ｖ％までの範囲、好ましくは０．２ｗ／ｖ％の濃度で含まれる、デポ型組成物。
【請求項１１】
請求項８記載のデポ型組成物において、ソルビタンモノパルミテートを含む、デポ型組成物。
【請求項１２】
請求項３、８、または１１記載のデポ型組成物において、前記分散剤が、前記組成物中に０．０５〜２ｗ／ｖ％までの範囲、好ましくは０．２ｗ／ｖ％の濃度で含まれる、デポ型組成物。
【請求項１３】
請求項３記載のデポ型組成物において、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アカシアゴム、ゼラチン、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１つの増粘剤を含む、デポ型組成物。
【請求項１４】
請求項１３記載のデポ型組成物において、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む、デポ型組成物。
【請求項１５】
請求項３、１３、または１４記載のデポ型組成物において、前記増粘剤が、前記組成物中に０．１〜５ｗ／ｖ％までの範囲、好ましくは０．５〜１．０ｗ／ｖ％までの範囲の濃度で含まれる、デポ型組成物。
【請求項１６】
請求項３記載のデポ型組成物において、ベンジルアルコール、パラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、フェノール、メタクレゾール、クロロブタノール、フェニル水銀塩、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル水銀からなる群から選択される少なくとも１つの防腐剤を含む、デポ型組成物。
【請求項１７】
請求項１記載のデポ型組成物において、ベンジルアルコールを含む、デポ型組成物。
【請求項１８】
請求項３、１６、または１７記載のデポ型組成物において、前記防腐剤が、前記組成物中に０．１〜５ｖ／ｖ％までの範囲、好ましくは１．０ｖ／ｖ％の濃度で含まれる、デポ型組成物。
【請求項１９】
請求項３記載のデポ型組成物において、酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、及びトリエタノールアミン（ＴＲＩＳ）からなる群から選択される少なくとも１つの緩衝剤を含む、デポ型組成物。
【請求項２０】
請求項１９記載のデポ型組成物において、リン酸塩を含む、デポ型組成物。
【請求項２１】
請求項１〜３のいずれか１項記載のデポ型組成物において、ＬＢ粒子が凝集しない、デポ型組成物。
【請求項２２】
無菌注射用デポ型ブタン酸レボノルゲストレル水性組成物の製造方法であって、ブタン酸レボノルゲストレルを粉砕及び滅菌プロセスに付すことで、５〜５０μｍまでの範囲の中央値（Ｄ５０）粒度を有する無菌微粒子化ブタン酸レボノルゲストレルを生成する工程と、
前記無菌微粒子化ブタン酸レボノルゲストレルと滅菌水性溶媒とを混合して無菌注射用デポ型ブタン酸レボノルゲストレル水性組成物を生成する工程と、
を含む、無菌注射用デポ型ブタン酸レボノルゲストレル水性組成物の製造方法。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法において、前記無菌微粒子化ブタン酸レボノルゲストレルが１０〜３０μｍまでの範囲の中央値（Ｄ５０）粒度を有する、方法。
【請求項２４】
請求項２２または２３記載の方法において、前記無菌微粒子化ブタン酸レボノルゲストレルが、除菌及び再結晶化後に、無菌微粒子化することによって製造される、方法。
【請求項２５】
請求項２２または２３記載の方法において、前記無菌微粒子化ブタン酸レボノルゲストレルが、非無菌乾燥または湿式ミリング後にガンマ線または電子線照射滅菌することによって製造される、方法。
【請求項２６】
請求項２２または２３記載の方法において、前記無菌微粒子化ブタン酸レボノルゲストレルが、非無菌噴霧乾燥後にガンマ線または電子線照射滅菌することによって製造される、方法。
【請求項２７】
請求項２２または２３記載の方法であって、さらに、増粘剤、緩衝剤、及び防腐剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な成分を含む第１滅菌水溶液を調製する工程と、
湿潤剤及び分散剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な成分を含む第２滅菌水溶液を調製する工程と、
前記無菌微粒子化ブタン酸レボノルゲストレルを前記第２滅菌水溶液に分散させる工程と、
前記無菌微粒子化ブタン酸レボノルゲストレルを含有する前記第２滅菌水溶液と前記第１滅菌水溶液とを混合して前記無菌注射用デポ型ブタン酸レボノルゲストレル水性組成物を生成する工程と、
を含む、方法。
【請求項２８】
請求項２７記載の方法において、前記第１滅菌水溶液が、増粘剤、緩衝液、及び防腐剤を含む、方法。
【請求項２９】
請求項２８記載の方法において、前記第１滅菌水溶液の調製が、
前記防腐剤を１０℃以下の温度の注射用水に添加する工程と、
前記防腐剤を含有する前記注射用水に前記増粘剤を溶解した後、前記緩衝剤を添加して溶解させ、その後、溶液を除菌して滅菌溶液を製造する工程と、
を含む、方法。
【請求項３０】
請求項２７記載の方法において、前記第２滅菌水溶液が、湿潤剤及び分散剤を含む、方法。
【請求項３１】
請求項２７記載の方法において、前記第２滅菌水溶液の調製が、
前記湿潤剤を前記注射用水に混合した後、前記分散剤を添加する工程と、
前記湿潤剤と前記分散剤と前記注射用水との混合液を均質化して前記分散剤を均一に分散させ、その後、溶液をオートクレーブ処理して滅菌溶液を製造する工程と、
を含む、方法。
【請求項３２】
請求項２７記載の方法において、前記第２滅菌水溶液と前記第１滅菌水溶液との混合が、
前記無菌微粒子化ブタン酸レボノルゲストレルを含有する前記第２滅菌水溶液へ前記第１滅菌水溶液を添加する工程と、
混合溶液を均質化して均一に分散されたブタン酸レボノルゲストレル懸濁液を生成する工程と、
を含む、方法。
【請求項３３】
請求項１〜２１のいずれか１項記載の前記デポ型組成物の治療上有効な量をそれが必要とするときに患者に投与する工程を含む、プロゲスチン／プロゲステロン感応性生殖器系機能不全または生殖器系障害を処置、改善または予防する方法。
【請求項３４】
請求項３３記載の方法において、前記機能不全または障害が、機能性子宮出血、子宮内膜増殖症及びがん、子宮内膜症、子宮筋腫、ならびにＰＭＳからなる群から選択される、方法。
【請求項３５】
長期避妊をもたらす方法であって、請求項１〜２１のいずれか１項記載の前記デポ型組成物の治療上有効な量をそれが必要とするときに患者に投与する工程を含む、長期避妊をもたらす方法。
【請求項３６】
請求項３記載のデポ型組成物において、前記デポ型組成物が、湿潤剤、分散剤、増粘剤、緩衝剤、及び防腐剤を含む、デポ型組成物。
【請求項３７】
請求項３６記載のデポ型組成物において、前記湿潤剤０．０５〜２ｗ／ｖ％、前記分散剤０．０５〜２ｗ／ｖ％、前記増粘剤０．１〜５ｗ／ｖ％、及び前記防腐剤０．１〜５ｗ／ｖ％を含む、デポ型組成物。
【請求項３８】
請求項３６または３７記載のデポ型組成物において、前記湿潤剤がポリソルベート８０を含み、前記分散剤がソルビタンモノパルミテートを含み、前記増粘剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムを含み、前記緩衝剤がリン酸塩を含み、そして前記防腐剤がベンジルアルコールを含む、デポ型組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年２月２４日出願の米国仮出願第６２／２９９，２５７号の利益を主張するものであり、その内容は本明細書に参照として組み込まれる。
【０００２】
連邦政府の助成による研究に関する陳述
本発明は、省庁間協定＃Ｙ１−ＨＤ−００８２に基づいてＮＩＣＨＤ−ＵＳＡＩＤから授与した資金を用いてＧＰＯ−Ａ−００−０５−００２２−００（ＦＨＩサブ協定ＦＨＩ／ＦＣＯ  ＃１７２０１５）及びＧＰＯ−Ａ−００−０８−００００１−００（ＦＨＩサブ協定ＦＨＩ／ＦＣＯ  ＃８９００７１）として政府からの助成を受けて生み出された。政府は、本発明においてある程度の権利を有している。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、避妊用途及び生殖器系障害の処置または予防のための改良された持効性注射用デポ型ブタン酸レボノルゲストレル（ＬＢ）懸濁製剤に関する。
【０００４】
レボノルゲストレル（ＬＮＧ）エステルをベースとする避妊組成物は、欧州特許第１２９９４７Ｂ１号に開示されている。ＬＮＧは安全かつ有効なプロゲスチン避妊薬であるが、経口投与する場合、その作用持続時間が比較的短く、また、毎日服用する必要がある。ＬＢは、特にデポ型水性懸濁製剤として注射した場合に持効性避妊特性を有するＬＮＧのエステル型である（Ｌｏｎｇ−Ａｃｔｉｎｇ  Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ：Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＷＨＯ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｍｅ．  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ．１９８３  Ｍａｒ；４１（３）：２４３−５３）。
【０００５】
プロゲスチン単体避妊薬は、安全性及び有効性の長期間記録を有しかつエストロゲン系副作用を回避することから、有益である（Ｂｅｎｅｆｉｔｓ  ａｎｄ  Ｒｉｓｋｓ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．１９９９  Ｊｕｎ；１８０（６  Ｐｔ  ２）：Ｓ３４３−８）。その上、持効性プロゲスチン単体避妊薬は、経口避妊薬のように毎日投与しなくてよいので好ましく、また、所要の間隔で与える場合に非常に有効である。現在、酢酸メドロキシプロゲステロンとエナント酸ノルエチンドロン（エナント酸ノルエチステロンとしても知られている）という２つの注射用プロゲスチンがあり、持効性避妊薬として用いられている。デポ型酢酸メドロキシプロゲステロン（ＤＭＰＡ）は、３か月ごとに（１ｍＬ中）１５０ｍｇの投与量で投与されるデポ型水性懸濁製剤である。エナント酸ノルエチンドロン（ＮＥＴ−ＥＮ）は、油性溶剤で処方され、２か月ごとに（１ｍＬ中）２００ｍｇの投与量で投与される。
【０００６】
世界中で４千万人超の女性たちが注射用避妊薬を使用している。サハラ以南のアフリカで特に利用頻度が高く、そこでは避妊薬ユーザの三分の一超が注射剤を選択している。しかし、その人気にもかかわらず中断率は高く、多くの場合、経過観察の予約を守れなかったことが原因である。現在入手可能な注射剤は（製剤に依って）１〜３か月間のみ有効であり、女性たちは彼女らの医療提供者のところへ年に４〜１２回行く必要がある。より長期の持効性注射剤は、ユーザが再注入のためにそれほど頻繁にクリニックに行く必要がないので、この問題の解決に役立つであろう。注射の間隔が長いほど、服薬順守及び継続率が高くなる可能性がある（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｌｏｎｇｅｒ−Ａｃｔｉｎｇ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ．ＦＨＩ  ３６０，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｈｉ３６０．ｏｒｇ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ−ｌｏｎｇｅｒ−ａｃｔｉｎｇ−ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ−ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ）。
【０００７】
持効性ＬＢ注射剤の開発は特に有益である。というのも、ＬＢが、より長期間その避妊活性を発揮すると同時にステロイド負荷を低下させて、２つの既存薬剤（ＤＭＰＡ及びＮＥＴ−ＥＮ）よりも効果があるためである。ＬＢは、微粒子化水性懸濁液として処方されて１回用量５０ｍｇで注入されると、女性たちの排卵を５〜６か月抑制することが分かっている（Ｇａｒｚａ−Ｆｌｏｒｅｓ  Ｊ，  Ｈａｌｌ  ＰＥ，Ｐｅｒｅｚ−Ｐａｌａｃｉｏｓ  Ｇ．Ｌｏｎｇ−Ａｃｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎａｌ  Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  Ｗｏｍｅｎ．Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌｅｃ  Ｂｉｏｌ  １９９１；４０：６９７−７０４）。残念なことに、初期の注射用ＬＢ製剤は経時的に凝集し、その結果、製品安定性と臨床的挙動の再現性が低減することが分かった。新たに安定なＬＢ製剤が開発され、一回用量（１ｍＬ中）２０ｍｇの臨床試験では排卵を３か月間抑制することが明らかとなった（Ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ  Ｂｕｔａｎｏａｔｅ  Ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  Ｄｏｓｅｓ  Ｎｏｔ  Ｒｅｌｉａｂｌｙ  Ｓｕｐｒｅｓｓ  Ｏｖｕｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ９０  Ｄａｙｓ  ｉｎ  Ｏｂｅｓｅ  ａｎｄ  Ｎｏｒｍａｌ  ＢＭＩ  Ｗｏｍｅｍ：Ａ  Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ，ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｌ．ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ．２０１６．０７．０１８）。新たなＬＢ製剤の作用持続時間はＤＭＰＡ及びＮＥＴ−ＥＮと同等だが、以前実証された５〜６か月や好ましい対象製品プロファイルには達しなかった。製剤をさらに最適化して、ヒト以外の霊長類で試験した。改良された安定な粒度の製剤を用いると、ヒト以外の霊長類で最長６か月の作用持続時間が観測された。
【０００８】
ＬＢの低ステロイド負荷は、ＤＭＰＡでしばしば認められた無月経及び低エストロゲン症などの望ましくない副作用が生じる可能性を軽減し得る。他のプロゲスチンとは異なり、ＤＭＰＡは性的ＨＩＶの獲得リスクも次第に高くするが、これはおそらく、重篤な低エストロゲン症と関連している（ＤＭＰＡ  Ｕｓｅ  ａｎｄ  ＨＩＶ  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ：  Ｔｉｍｅ  ｔｏ  Ｓｗｉｔｃｈ  ｔｏ  ＮＥＴ−ＥＮ？Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ＨＩＶ，ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ２３５２−３０１８（１５）００７６−４；Ｒｉｓｋ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  Ａｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  Ａｍｏｎｇ  Ｗｏｍｅｎ  Ｗｈｏ  Ｕｓｅ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｔｙｐｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ  Ｃｏｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｏｕｔｈ  Ａｆｒｉｃａ：Ａ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｃｏｈｏｒｔ  Ｓｔｕｄｙ．Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ＨＩＶ，ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ２３５２−３０１８（１５）００５８−２）。ＬＮＧ及びＬＮＧ由来の注射剤、例えばＬＢは、世界的に女性たち、特に性的ＨＩＶ感染リスクの高い女性たちに利便性及び安全性といった利点を提供する。避妊のほかに、ＬＢなどの持効性プロゲスチンは、機能性子宮出血、子宮内膜増殖症及びがん、子宮内膜症、子宮筋腫、ＰＭＳ（月経前症候群）、ならびに他の生殖器系障害の処置または予防にも有用であり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
以前の注射用デポ型ＬＢ製品の凝集及び物理的不安定性を解消し、さらには少なくとも４か月の長い作用持続時間をも提供する、プロゲステロン作用を示す改良された持効性注射用デポ型ＬＢ懸濁製剤を開発した。本製剤の利用可能性としては、限定されないが、避妊、ならびにプロゲスチン／プロゲステロン感応性生殖器系機能不全及び障害の処置または予防があげられる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本出願は、以前の組成物の限界に対処する製剤組成物及び製造方法の改良について開示している。
【００１１】
一実施態様によれば、本発明は、持続時間が長い注射用デポ型ブタン酸レボノルゲストレル（ＬＢ）組成物を提供するものであって、前期組成物は、５〜５０μｍの範囲、特に１０〜３０μｍの範囲、また、その他の場合には１３〜３５μｍ、１３〜４０μｍの範囲、１３〜５０μｍの範囲、１５〜３５μｍの範囲、１５〜４０μｍの範囲、１５〜５０μｍの範囲、２０〜３５μｍの範囲、２０〜４０μｍの範囲、または２０〜５０μｍの範囲の中央値（Ｄ５０）粒度を有する非凝集性ＬＢ粒子を含む無菌デポ型水性懸濁液である。
【００１２】
いくつかの実施態様において、デポ型組成物はさらに、界面活性剤（複数可）、可溶化剤（複数可）、乳化剤（複数可）、防腐剤（複数可）、等張剤（複数可）、分散剤（複数可）、湿潤剤（複数可）、フィラー（複数可）、溶媒（複数可）、緩衝剤（複数可）、安定化剤（複数可）、潤滑剤（複数可）、増粘剤（複数可）、凝集剤（複数可）、懸濁剤（複数可）、電解質、抗酸化剤、及びキレート剤（複数可）からなる群から選択される少なくとも１成分を含む。いくつかの実施態様において、デポ型組成物は、湿潤剤、分散剤、増粘剤、緩衝剤、及び防腐剤のうち少なくとも１つを含む。
【００１３】
いくつかの実施態様において、組成物中のＬＢの濃度は、１〜５０ｍｇ／ｍＬ、特に１０〜２０ｍｇ／ｍＬである。
【００１４】
一実施態様によれば、プロゲスチン／プロゲステロン感応性生殖器系機能不全または生殖器系障害を処置、改善または予防する方法が提供される。本方法は、本明細書に開示するデポ型組成物の治療上有効な量をそれが必要とするときに患者に投与することを含む。いくつかの態様において、前記機能不全または障害は、機能性子宮出血、子宮内膜増殖症及びがん、子宮内膜症、子宮筋腫、ならびにＰＭＳからなる群から選択される。
【００１５】
一実施態様によれば、長期避妊をもたらす方法が提供される。本方法は、本明細書に開示するデポ型組成物の治療上有効な量をそれが必要とするときに患者に投与することを含む。いくつかの実施態様において、デポ剤は、少なくとも４か月という長いプロゲステロン活性持続時間を提供する。場合により、プロゲステロン活性は、少なくとも４か月という長い避妊薬活性持続時間を生じさせる。
【００１６】
いくつかの実施態様において、デポ型組成物は、ポリエトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコールのポリオキシアルキレン誘導体、リン脂質、レシチン、ポリオキシエチル化脂肪、ポリオキシエチル化オレイン酸トリグリセリド、リノリゼーテッド（ｌｉｎｏｌｉｚａｔｅｄ）オレイン酸トリグリセリド、脂肪アルコールのポリエチレンオキシド濃縮生成物、及びアルキルフェノールからなる群から選択される湿潤剤及び／または分散剤を含む。
【００１７】
いくつかの実施態様において、デポ型組成物は、ポリソルベート８０を含む。
【００１８】
いくつかの実施態様において、デポ型組成物は、湿潤剤を含む。場合により、湿潤剤は、組成物中に０．０５〜２ｗ／ｖ％までの範囲、特に０．２ｗ／ｖ％の濃度で含まれている。
【００１９】
いくつかの実施態様において、分散剤は、ソルビタンモノパルミテートを含む。
【００２０】
いくつかの実施態様において、デポ型組成物は、分散剤を含む。場合により、分散剤は、組成物中に０．０５〜２ｗ／ｖ％までの範囲、好ましくは０．２ｗ／ｖ％の濃度で含まれている。
【００２１】
いくつかの実施態様において、デポ型組成物は、少なくとも１つの増粘剤を含む。場合により、増粘剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アカシアゴム、ゼラチン、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される。
【００２２】
いくつかの実施態様において、デポ型組成物は増粘剤を含んでおり、それは組成物中に０．１〜５ｗ／ｖ％までの範囲、好ましくは０．５〜１．０ｗ／ｖ％までの範囲の濃度で含まれている。いくつかの実施態様において、増粘剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。
【００２３】
いくつかの実施態様において、デポ型組成物は、少なくとも１つの防腐剤を含む。場合により、防腐剤は、ベンジルアルコール、パラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、フェノール、メタクレゾール、クロロブタノール、フェニル水銀塩、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル水銀からなる群から選択される。
【００２４】
いくつかの実施態様において、防腐剤は、ベンジルアルコールを含む。
【００２５】
いくつかの実施態様において、デポ型組成物は防腐剤を含んでおり、それは組成物中に０．１〜５ｖ／ｖ％までの範囲、好ましくは１．０ｖ／ｖ％の濃度で含まれている。
【００２６】
いくつかの実施態様において、デポ型組成物は、少なくとも１つの緩衝剤を含む。場合により、緩衝剤は、酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩及びトリエタノールアミン（ＴＲＩＳ）からなる群から選択される。
【００２７】
いくつかの実施態様において、緩衝剤は、リン酸塩を含む。
【００２８】
いくつかの実施態様において、無菌注射用デポ型ブタン酸レボノルゲストレル組成物の製造方法が提供される。いくつかの実施態様において、本方法は、ブタン酸レボノルゲストレルを粉砕プロセス及び滅菌処理プロセスに付すことで５〜５０μｍまでの範囲、特に１０〜３０μｍまでの範囲、また、他の場合では、１３〜３５μｍ、１３〜４０μｍ、１３〜５０μｍ、１５〜３５μｍ、１５〜４０μｍ、１５〜５０μｍ、２０〜３５μｍ、２０〜４０μｍ、または２０〜５０μｍの範囲の中央値（Ｄ５０）粒度を有する無菌微粒子化ブタン酸レボノルゲストレルを得ることと、微粒子化ブタン酸レボノルゲストレルを無菌水性溶媒と混合して無菌注射用デポ型組成物を生成することとを含む。
【００２９】
いくつかの実施態様において、無菌微粒子化ブタン酸レボノルゲストレルは、除菌及び再結晶化後に、無菌微粒子化することによって製造される。
【００３０】
いくつかの実施態様において、無菌微粒子化ブタン酸レボノルゲストレルは、非無菌乾燥または湿式ミリングした後、ガンマ線または電子線照射滅菌することによって製造される。
【００３１】
いくつかの実施態様において、無菌微粒子化ブタン酸レボノルゲストレルは、非無菌噴霧乾燥した後、ガンマ線または電子線照射滅菌することによって製造される。
【００３２】
いくつかの実施態様において、本方法は、増粘剤、緩衝剤、及び防腐剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な成分を含む第１滅菌水溶液を調製することと、湿潤剤及び分散剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な成分を含む第２滅菌水溶液を調製することと、無菌微粒子化ブタン酸レボノルゲストレルを第２滅菌水溶液に分散することと、無菌微粒子化ブタン酸レボノルゲストレルを含有する第２滅菌水溶液を第１滅菌水溶液と混合して最終無菌注射用デポ型組成物を生成することとを含む。
【００３３】
いくつかの実施態様において、第１滅菌水溶液は、増粘剤、緩衝液、及び防腐剤を含む。
【００３４】
いくつかの実施態様において、第１滅菌水溶液の調製は、防腐剤を１０℃以下の温度の注射用水に添加することと、前記防腐剤を含有する注射用水に増粘剤を溶解させることとを含む。増粘剤の溶解に続いて、緩衝剤を添加して溶解させる。
【００３５】
いくつかの実施態様において、第２滅菌水溶液は、湿潤剤及び分散剤を含む。
【００３６】
いくつかの実施態様において、第２滅菌水溶液の調製は、湿潤剤及び分散剤を注射用水に添加することと、湿潤剤と分散剤と注射用水との混合液を均質化して分散剤を均一に分散することとを含む。
【００３７】
いくつかの実施態様において、無菌微粒子化ブタン酸レボノルゲストレルを含有する第２滅菌水溶液と第１滅菌水溶液との混合は、第１滅菌水溶液を、無菌微粒子化ブタン酸レボノルゲストレルを含有する第２滅菌水溶液に添加することと、混合溶液を均質化して均一に分散されたブタン酸レボノルゲストレル懸濁液を生成することとを含む。
【００３８】
以降の図は、例示目的で提供されるものであり、限定を目的とするものではない。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】沈降時間調査結果を示しており、製剤中０．５〜１．０％のカルボキシメチルセルロースナトリウム濃度が、改良された注射用デポ型ＬＢ懸濁液中でのＬＢ粒子の沈降の影響を最小限に抑えるのに特に有用であることを実証している。
【図２】様々な粒度範囲まで微粒子化された改良された注射用デポ型ＬＢ懸濁製剤におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出データを示しており、粒度の大きなＬＢ製剤ほど長く放出されることを実証している。
【図３】乾燥ミリングされたブタン酸レボノルゲストレル製剤原料から得られた粒度分布を示す。
【図４】乾燥ミリングされたブタン酸レボノルゲストレル製剤原料から得られた粒度分布を示す顕微鏡写真である。
【図５】ローター・ステーター湿式ミリングされた（１０ｗ／ｗ％ＬＢ０．０５％水性Ｔｗｅｅｎ８０懸濁液）ブタン酸レボノルゲストレル製剤原料から得られた粒度分布を示す。
【図６】ローター・ステーター湿式ミリングされた（１０ｗ／ｗ％ＬＢ０．０５％水性Ｔｗｅｅｎ８０懸濁液）ブタン酸レボノルゲストレル製剤原料から得られた粒度分布を示す顕微鏡写真である。
【図７】噴霧乾燥された（５ｗ／ｗ％  ＬＢジクロロメタン溶液）ブタン酸レボノルゲストレル製剤原料から得られた粒度分布を示す。
【図８】噴霧乾燥された（５ｗ／ｗ％  ＬＢジクロロメタン溶液）ブタン酸レボノルゲストレル製剤原料から得られた粒度分布を示す顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
一態様によれば、本発明は、改良された持効性注射用デポ型ＬＢ懸濁製剤及びその調製プロセスを提供する。
【００４１】
以前のＬＢ懸濁製剤を用いると、保存中に微粒子の凝集（ｃｌｕｍｐｉｎｇまたはａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）及びガラス製アンプルへの粒子の付着が観察され、それが製品の物理的不安定性を引き起こした。そのため、懸濁製剤の物理的安定性を改良するために様々なＬＢ懸濁製剤の評価調査を行った。調査結果は、特定の粒子範囲内の微粒子化ＬＢと少なくとも１つの分散剤及び／または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ（登録商標）４０（ソルビタンモノパルミテート）をそれぞれ０．２ｗ／ｖ％）とを含有する製剤が、前記問題を解消して外観、粒度分布、再懸濁性、及び微粒子化ステロイドの注射針通過性に関して最も容認できる物理的安定性を発現することを示していた。
【００４２】
本明細書で使用するとき、用語「改善すること」とは、症状、状態、または状況の軽減、減少、または低下を指す。一態様において、患者の症状が発生頻度または作用の大きさに関して軽減されると、疾患の症状は改善する。別の態様において、患者から症状が完全に消えるまたはなくなると、疾患の症状は改善する。
【００４３】
本明細書で使用するとき、用語「予防すること」とは、病気、疾患もしくは状況、ならびに／またはそれに伴う症状（複数可）の発症を遅延すること及び／または妨げること、対象が疾患になるのを防ぐこと、あるいは対象が病気、疾患もしくは状況を得るリスクを軽減することを指す。
【００４４】
本発明に関して用語「処置すること」とは、病状への悪影響、疾患の進行、または他の異常な状況を予防する、治療する、克服する、軽減する、減弱させる、最小限に抑える、抑制する、または停止することを指す。例えば、処置は、疾患のある症状（すなわち、必ずしもすべての症状ではない）を軽減することかまたは疾患の進行を減弱させることを含み得る。
【００４５】
本発明の一実施態様において、改良された製剤及びプロセスは以降の工程を含む。非無菌の非微粒子化ＬＢ製剤原料を先ず、除菌及び再結晶化プロセスに付す。前記プロセスは、ブタン酸レボノルゲストレルをジクロロメタンまたは別の好適な溶媒に溶解することと、前記溶液を除菌することとを含む。ブタン酸レボノルゲストレルを次に除菌した溶液から、例えば、ロータリーエバポレーターで再結晶化し、そしてエタノールまたは他の好適な溶媒で洗浄することで残留ジクロロメタンの量を減少させる。除菌及び再結晶化された製剤原料を次に無菌微粒子化する。無菌微粒子化プロセスは、除菌及び再結晶化されたＬＢ製剤原料の粒度を、例えばミリングによって、無菌下で低下させることで５〜５０μｍまでの範囲、特に１０〜３０μｍまでの範囲、また、他の場合には１３〜３５μｍ、１３〜４０μｍ、１３〜５０μｍ、１５〜３５μｍ、１５〜４０μｍ、１５〜５０μｍ、２０〜３５μｍ、２０〜４０μｍ、または２０〜５０μｍまでの範囲のＬＢ中央値（Ｄ５０）粒度を得ることを含む。
【００４６】
本発明の別の実施態様において、非無菌微粒子化ＬＢ製剤原料を先ず、非無菌条件下で（乾燥または湿式）ミリング処理することで５〜５０μｍまでの範囲のＬＢ中央値（Ｄ５０）粒度を得た後、ガンマ線または電子線照射のいずれかを用いて滅菌することで無菌微粒子化ＬＢ製剤原料を製造する。特定の態様によれば、粒度は、１０〜３０μｍまでの範囲であり、また、別の場合では、１３〜３５μｍ、１３〜４０μｍ、１３〜５０μｍ、１５〜３５μｍ、１５〜４０μｍ、１５〜５０μｍ、２０〜３５μｍ、２０〜４０μｍ、または２０〜５０μｍまでの範囲である。
【００４７】
本発明の別の実施態様において、非無菌微粒子化ＬＢ製剤原料をジクロロメタンまたは別の好適な溶媒に溶解した後、ＬＢ溶液を乾燥チャンバーに噴霧することによって溶媒を蒸発させることで、５〜５０μｍまでの範囲、特に１０〜３０μｍまでの範囲、また、他の場合には１３〜３５μｍ、１３〜４０μｍ、１３〜５０μｍ、１５〜３５μｍ、１５〜４０μｍ、１５〜５０μｍ、２０〜３５μｍ、２０〜４０μｍ、または２０〜５０μｍまでの範囲のＬＢ中央値（Ｄ５０）粒度をもたらす。噴霧乾燥した微粒子化ＬＢ製剤原料を次にガンマ線または電子線照射のいずれかを用いて滅菌することで、無菌微粒子化ＬＢ製剤原料を製造する。
【００４８】
無菌微粒子化ＬＢをその後、滅菌水性溶媒に配合することで、最終的な無菌注射用懸濁液製品を生成する。特定の態様によれば、滅菌水性溶媒は、湿潤剤、分散剤、増粘剤、緩衝剤、及び防腐剤を含む。特定の態様によれば、滅菌水性溶媒は、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム無水物、一塩基性リン酸ナトリウム二水和物、及びベンジルアルコールを含む。
【００４９】
本発明の別の実施態様において、無菌ＬＢ注射用懸濁液の製造は２液型で行われる。第１液（Ｐａｒｔ  Ｉ）は、増粘剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、緩衝剤（例えば、二塩基性リン酸ナトリウム無水物、一塩基性リン酸ナトリウム二水和物）、及び防腐剤（例えば、ベンジルアルコール）からなる滅菌水溶液を含む。第２液（Ｐａｒｔ  ＩＩ）は、湿潤剤（例えば、ポリソルベート８０）と分散剤（例えば、ソルビタンモノパルミテート）からなる滅菌水溶液を含有する。Ｐａｒｔ  Ｉ溶液は、活性懸濁液の総バッチサイズの約５０〜９５％、特に約６０〜８０％、７０〜８０％、または７５％に寄与するが、Ｐａｒｔ  ＩＩは、約５〜５０％、１５〜３５％、１５〜２５％、または２０％に寄与する。無菌微粒子化ブタン酸レボノルゲストレル製剤原料を無菌状態で滅菌Ｐａｒｔ  ＩＩ溶液へ添加して、分散するまで混合する。滅菌Ｐａｒｔ  Ｉ溶液をその後、ＬＢを含有する滅菌Ｐａｒｔ  ＩＩ溶液へ混合しながら添加することで、最終製剤懸濁液を生成する。最終製剤懸濁液を次に無菌状態で均質化して、懸濁液の均一性を確実にする。最終製剤懸濁液をその後、密封バイアル瓶またはプレフィルドシリンジなどの最終用途に適した容器に無菌状態で充填する。
【００５０】
懸濁製剤の製造プロセスもまた、製剤の混合均一性及び物理的安定性を改良するように変更した。具体的には、ＬＢと製剤成分との分散／混合及び均質化に加えて、ＬＢと製剤成分の添加順序も変更した。微粒子化ＬＢを先ず、湿潤剤と分散剤とを含有する溶液に混合する。さらに別個の溶液を調製して、増粘剤、緩衝剤及び防腐剤を溶解させる。これら２つの別個の溶液を次に混合して均質化することで、均一なＬＢ懸濁液製品を製造する。
【００５１】
さらに、ＬＢ粒子の沈降速度を考慮して懸濁液の物理的安定性を改良するために、製剤の粘度も変更した。製剤の製造プロセス中、より緩慢な沈降速度が特に重要であり、その結果、製造過程での試料採取及び試験、充填などのような下流操作において最終バルク懸濁液製品を保持して輸送するときに製品の一貫性及び均一性を確保する。
【００５２】
図１は、沈降時間調査結果を示しており、製剤中０．５〜１．０％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）濃度が、懸濁液からのＬＢ粒子の沈降の影響を最小限に抑えるのに最適であることを実証している。ＬＢ粒度１３μｍの製剤では、あらゆるＮａＣＭＣ濃度において本質的に沈降が観測されなかった。ＬＢ粒度３０μｍの製剤では、ＮａＣＭＣ濃度が高くなるにつれて沈降速度が低下した。ＬＢ粒度３５μｍの製剤の場合は、ＮａＣＭＣ濃度０．８％及び１．０％は同様の沈降速度であったが、ＮａＣＭＣ濃度０．５％の溶液では、沈降は見かけ上遅かったが、初期速度は同様であった。全体的に、ＬＢ製剤原料の粒度の違い及びＮａＣＭＣ濃度の違いにより、懸濁液からのＬＢの様々な沈降速度が観測された。ただし、Ｄ５０＝１３〜３５μｍまでの範囲のＬＢ粒度の懸濁液では、製剤中０．５〜１．０％のＮａＣＭＣ濃度がＬＢの沈降速度を低下させるのに特に有用であるというのが大まかな傾向である。
【００５３】
最終製剤と製造プロセスに施した改良に加えて、製剤中のＬＢ製剤原料の中央値（Ｄ５０）粒度を増大することによって製品の作用持続時間にも改良を施した。
【００５４】
図２は、様々な粒子範囲（Ｄ５０）まで微粒子化した、改良された注射用デポ型ＬＢ製剤におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出データを示しており、粒度の大きなＬＢ製剤原料を用いて調製された製剤ほどｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が長いことを実証している。プロットは、様々な粒度まで微粒子化したＬＢ製剤原料を含有する改良された注射用デポ型ＬＢ懸濁製剤におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出データ（ｎの平均＝３±標準偏差）を表している。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、閉ループモードのフロースルーセルを使用し、試験媒体としての０．７５％ラウリル硫酸ナトリウムを含有するｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水を３７℃及び流量２０ｍＬ／分で用いて行った。サル実験では、製剤中のＬＢの粒度を増大させるにつれて排卵に戻るまで時間が長くなり、多くの場合、６か月を超えることが実証された。粒度Ｄ５０＝６．５μｍの製剤はまた、ヒトでも投与量２０ｍｇで試験して、３か月の排卵抑制を示した。したがって、ヒトにおいても、ＬＢの粒度が大きな（Ｄ５０＝１３〜３５μｍ）製剤ほど、より長い排卵抑制（少なくとも４か月）が達成されるようになる。
【００５５】
除菌及び再結晶化に続いて無菌微粒子化することによる無菌微粒子化ＬＢ製剤原料の調製プロセスはまた、製造プロセスのこの段階の効率及びスケーラビリティを高めるよう改良することも可能である。無菌微粒子化ＬＢ製剤原料の別の調製プロセスは、非無菌非微粒子化ＬＢ製剤原料を先ず乾燥ミリングもしくは湿式ミリングまたは噴霧乾燥などの粉砕プロセスに付して所望の粒度を達成した後、微粒子化ＬＢをガンマ線または電子線照射によって滅菌することからなる。
【実施例】
【００５６】
実施例１．以降の成分を含む注射用デポ型ＬＢ懸濁製剤
【表１】
2019506443.tif 000003
【００５７】
実施例２．滅菌Ｐａｒｔ  Ｉ溶液は、冷（１０℃以下）注射用水（ＷＦＩ）の一部（約３０％）を混合容器に添加した後、この容器中の冷ＷＦＩにベンジルアルコールを添加して５分間攪拌することによって調製され得る。混合しながら、前記容器にカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ、中間粘度  高純度）を少量でゆっくりと添加し、そして目で見て完全に溶解するまで混合する。ＮａＣＭＣが目で見て溶解した時点で、残りのＷＦＩ（室温で）を前記容器にゆっくりと添加し、そして溶液を約１．５時間混合する。次に、二塩基性リン酸ナトリウム無水物を混合しながら前記容器に添加し、その後、溶解するまでこの溶液を混合する。次いで一塩基性リン酸ナトリウム二水和物を前記容器に混合しながら添加し、その後、溶解するまでこの溶液を混合する。最終Ｐａｒｔ  Ｉ溶液を次に、除菌して滅菌溶液を生成する。
【００５８】
実施例３．滅菌Ｐａｒｔ  ＩＩ溶液は、ＷＦＩの一部（約８７．５％）を混合容器に添加し、その後、この容器中のＷＦＩにポリソルベート８０を添加して約２０分間攪拌することによって調製され得る。次にソルビタンモノパルミテートを前記容器に添加して、ソルビタンモノパルミテートが分散するまで混合液を約３０００ｒｐｍで最低限４５分間均質化する。ソルビタンモノパルミテートが分散した時点で、残りのＷＦＩを前記容器に添加して、溶液を最低限１０分間混合する。最終Ｐａｒｔ  ＩＩ溶液を次に、オートクレーブ処理して滅菌溶液を製造する。
【００５９】
実施例４．最終無菌ＬＢ製剤懸濁液は、滅菌Ｐａｒｔ  ＩＩ溶液を無菌環境で滅菌混合溶液に入れ、その後、無菌微粒子化ＬＢを少量（毎分約０．５ｇ）でゆっくりと前記容器中の滅菌Ｐａｒｔ  ＩＩ溶液に混合しながら添加することによって調製され得る。ＬＢは、添加ごとに完全に分散させてから、次の添加を始める。ＬＢの最後の添加後、さらに１５〜３０分間混合を続ける。混合しながら、滅菌Ｐａｒｔ  Ｉ溶液を前記容器に約５分間かけてゆっくりと添加する。最低限１５分間混合を続ける。Ｑ．Ｓ．  懸濁液をＷＦＩと、そして約３０分間混合を続ける。最終無菌ＬＢ懸濁液を３５００ｒｐｍで最低限２時間均質化する。混合を続けながら、均質化した無菌ＬＢ懸濁液を、最終用途に適した滅菌容器（例えば、密封バイアル瓶、プレフィルドシリンジなど）に無菌状態で充填する。
【００６０】
実施例５．非無菌条件下でのミリングまたは噴霧乾燥によって微粒子化し、その後、電子線またはガンマ線照射によって滅菌されたＬＢを用いたこと以外は、実施例１と同様の組成を含む注射用デポ型ＬＢ懸濁製剤。
【００６１】
表２は、湿潤剤及び／または分散剤、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ（登録商標）４０（ソルビタンモノパルミテート）（各０．２％）を含有する改良された注射用デポ型ＬＢ懸濁製剤に関する物理的安全性データを示しており、２５℃及び相対湿度６５％で保存した場合、２年にわたって製品の粒度成長と凝集がないことを実証している。懸濁液の沈降物は、静かな回転と反転とによって容易に再分散され、そして再分散された懸濁液は、２３ゲージシリンジによる吸引能力を維持している。
【表２】
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【００６２】
表３は、改良された注射用デポ型ＬＢ懸濁製剤のための改良された製造プロセスにおける変更された分散／混合及び均質化プロセスの結果を示しており、分散／混合及び均質化工程段階の有効性を実証している。さらに具体的には、表３は、微粒子化ＬＢと製剤成分との分散及び混合に続いて最終ＬＢ懸濁液製品を均質化した後の、ＬＢ粒度分布の均一性及び濃度を示している。データからは、ＬＢと製剤成分を溶液に分散してからの混合１５〜３０分以内に均一な混合物が得られることが分かる。さらに、最終懸濁液製品は、７４〜１４４分の均質化後もその均一性を維持し続けている。
【表３】
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【００６３】
図３及び図４は、乾燥ミリングによって調製されたＬＢ製剤原料の典型的な粒度分布及び顕微鏡写真を示す。乾燥ミリングされたＬＢ粉末を１％ポリソルベート２０に分散して粒度分布測定を３回行った。粒度結果（μｍ）を表４に提示する。
【表４】
2019506443.tif 000006
【００６４】
図５及び図６は、湿式ミリングによって調製されたＬＢ製剤原料の典型的な粒度分布及び顕微鏡写真を示す。１５分間湿式ミリングした後、ＬＢ懸濁液から試料を採取して粒度分布測定を３回行った。粒度結果（μｍ）を表５に提示する。
【００６５】
【表５】
2019506443.tif 000007
【００６６】
図７及び図８は、噴霧乾燥プロセスによって調製されたＬＢ製剤原料の典型的な粒度分布及び顕微鏡写真を示す。噴霧乾燥されたＬＢ粉末を０．５％ポリソルベート８０に分散して粒度分布測定を３回行った。粒度結果（μｍ）を表６に提示する。
【表６】
2019506443.tif 000008
【００６７】
このように本発明を説明してきたが、本発明を様々に変更し得ることは明白であろう。そのような変更は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱するものではないとみなされるべきあり、また、当業者に認められるような変更はいずれも、本出願の範疇に包含されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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