(57)【要約】  イマチニブを、イマチニブが患者に６５０ｍｇ／日以上の用量で少なくとも３日間連続して投与され、好ましくは１日目における１０００ｍｇ／日以上の開始用量、および、その後の日における６５０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の幅での用量で患者に投与される新しい投薬計画での脳卒中の処置において使用することができる。脳卒中を処置するための方法、医薬組成物および部品キットもまた開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳卒中の処置における使用のためのイマチニブであって、６５０ｍｇ／日以上の用量で少なくとも３日間連続して、好ましくは少なくとも４日間連続して、最も好ましくは少なくとも５日間連続して患者に投与されることを特徴とする、イマチニブ。
【請求項２】
７００ｍｇ／日以上の用量で、好ましくは７５０ｍｇ／日以上の用量で、より好ましくは８００ｍｇ／日以上の用量で患者に投与される、請求項１に記載の使用のためのイマチニブ。
【請求項３】
血栓摘出に先立って、血栓摘出と同時に、または血栓摘出に続いて患者に投与される、請求項１および２のいずれか一項に記載の使用のためのイマチニブ。
【請求項４】
血栓溶解に先立って、血栓溶解と同時に、または血栓溶解に続いて患者に投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のためのイマチニブ。
【請求項５】
血栓摘出および血栓溶解を受けている患者または受けた患者に投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のためのイマチニブ。
【請求項６】
前記血栓溶解が、アルテプラーゼ、レテプラーゼおよびテネクテプラーゼから選ばれる組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）を投与することを含む、請求項４および５のいずれか一項に記載の使用のためのイマチニブ。
【請求項７】
患者が急性虚血性脳卒中または出血性脳卒中に見舞われているかどうかが明らかにされる前に、前記患者に投与される、脳卒中の処置における使用のためのイマチニブ。
【請求項８】
１日目における１０００ｍｇ／日以上の開始用量、および、その後の日における６５０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の幅での用量で患者に投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のためのイマチニブ。
【請求項９】
経口投与または静脈内投与によって投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のためのイマチニブ。
【請求項１０】
前記開始用量の少なくとも一部が静脈内投与され、かつ、残りの用量が経口投与される、請求項８に記載の使用のためのイマチニブ。
【請求項１１】
イマチニブの開始用量が前記処置の少なくとも１日目の期間中において静脈内投与され、これに対して、残る処置の期間中におけるイマチニブが経口投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のためのイマチニブ。
【請求項１２】
脳卒中を処置するための方法であって、イマチニブが６５０ｍｇ／日以上の用量で少なくとも３日間連続して、好ましくは少なくとも４日間連続して、最も好ましくは少なくとも５日間連続して患者に投与される、方法。
【請求項１３】
イマチニブが、７００ｍｇ／日以上の用量で、好ましくは７５０ｍｇ／日以上の用量で、より好ましくは８００ｍｇ／日以上の用量で患者に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
イマチニブが、血栓摘出に先立って、血栓摘出と同時に、または血栓摘出に続いて患者に投与される、請求項１２および１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
イマチニブが、血栓溶解に先立って、血栓溶解と同時に、または血栓溶解に続いて患者に投与される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
イマチニブが、血栓摘出および血栓溶解を受けている患者または受けた患者に投与される、請求項１４および１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記血栓溶解が、アルテプラーゼ、レテプラーゼおよびテネクテプラーゼから選ばれる組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）を投与することを含む、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
脳卒中を処置するための方法であって、イマチニブが、患者が急性虚血性脳卒中または出血性脳卒中に見舞われているかどうかが明らかにされる前に前記患者に投与される、方法。
【請求項１９】
前記イマチニブが、１日目における１０００ｍｇ／日以上の開始用量、および、その後の日における６５０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の幅での用量で患者に投与される、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
イマチニブが経口投与または静脈内投与によって投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
イマチニブの開始用量が前記処置の少なくとも１日目の期間中において静脈内投与され、これに対して、残る処置の期間中におけるイマチニブが経口投与される、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記開始用量の少なくとも一部が静脈内投与され、かつ、残りの用量が経口投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
イマチニブを静脈内投与のための好適な溶液において、例えば、０．８％〜１．０％のＮａＣｌ溶液（例えば、５００ｍｌの０．９％ＮａＣｌ溶液など）において４００ｍｇ〜１２００ｍｇの範囲での用量で、好ましくは８００ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲での用量で含む、静脈内投与のための医薬組成物。
【請求項２４】
別個の容器において４００ｍｇまたは８００ｍｇの用量で供給されるイマチニブと、１つまたは複数は容器において、例えば、５０ｍｌ、１００ｍｌ、２５０ｍｌ、５００ｍｌまたは１０００ｍｌの容積を有する、好ましくは５００ｍｌの容積を有する、軟質バッグなどにおいて供給される静脈内投与のために好適な溶液とを含む部品キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は一般には、医学の分野および脳卒中の処置に関し、具体的には、イマチニブまたはニロチニブを所定の用量で少なくとも３日間連続して投与することを伴う脳卒中の処置における新規な方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳卒中は、血流の中断または不十分な血流に起因する限局性領域における脳細胞の突然の死として定義される。欧州心血管疾患統計（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ）２０１２によれば、脳卒中は、欧州における２番目に多い単独の死因であり、毎年ほぼ１１０万人の死亡の原因となっている。７人につき１人超の女性（１５％）および１０人につき１人の男性（１０％）がこの疾患で死亡している（Ｍｅｌａｎｉｅ  Ｎｉｃｈｏｌｓ他、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ、２０１２年版、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ、オックスフォード大学）。
【０００３】
原因要因および進行に依存して、脳卒中は、下記の２つの主なタイプの１つとして示すことができる。
【０００４】
虚血性脳卒中、これは、血液を脳に供給する血管の内部における閉塞または凝塊の結果として生じる。これは全脳卒中症例の大多数を占める。
【０００５】
出血性脳卒中、これは、血管が破裂したときに生じる。血管破裂の原因には、動脈瘤または動静脈奇形（これは先天性欠損であり得る）を挙げることができる。しかしながら、最も一般的な原因は、放置された高血圧である。
【０００６】
以下の開示は、虚血性脳卒中、特に急性虚血性脳卒中に重点を置いており、しかし、それらに限定されない。虚血性脳卒中の既存のすべての処置の目標は、血流を速やかに回復させること、および、新たな脳卒中の可能性を防止するか、または少なくとも減らすことである。現在、虚血性脳卒中のための唯一のＦＤＡ承認された処置が、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ、ＡＬＴＥＰＬＡＳＥ（登録商標）、ＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標））である。ｔＰＡは、凝血塊を溶解し、かつ、血流が失われている脳の部分への血流を改善することによって効く。早期に投与されるならば、ｔＰＡは、脳卒中からの回復をもたらす可能性を改善する場合がある。しかしながら、ｔＰＡは、重篤な副作用（例えば、神経毒性、および変化した血液脳関門機能に起因する増大した血管透過性など）を有することが知られている。ｔＰＡの陽性効果と、そのような副作用との間におけるバランスが、ｔＰＡ治療の開始が遅れたときには患者にはそれほど好都合とならないことがいろいろと示されている。正確な閾値は様々であり、しかし、一般には、ｔＰＡ治療は可能な限り早く、好ましくは脳卒中後４時間〜５時間よりも遅くはならないうちに開始されなければならないことが推奨される。ときには、一層より狭い治療可能時間枠が推奨される。
【０００７】
ｔＰＡまたは他の薬学的血栓溶解を施す前には、当該患者が急性虚血性脳卒中であるか、または出血性脳卒中であるかを明らかにしなければならない。出血の場合には、血栓溶解は状態を悪化させるであろう。症状はそれだけでは通常の場合、この区別を行うために十分に特異的でなく、したがって、通常の場合には、患者は、どのような頭蓋内出血も除外するためにＣＴスキャンまたはＭＲＩスキャンを受ける。その後にだけ、血栓溶解処置を開始することができる。利用可能な手段および診断能力に依存して、このことは、血栓溶解治療の開始時間を遅らせることがあり、または介護者にそのような治療を予防処置として完全に控えることさえさせることがある。さらに、最も効果的であるためには、血栓溶解は、脳卒中の発症から３時間以内に、好ましくは可能な限り早く開始されなければならない。
【０００８】
血栓溶解は、症状発症後３時間〜４．５時間のうちになされる急性脳卒中のための最上の処置である。発症後３時間〜４．５時間でのアルテプラーゼがプラセボよりも良好であったことを示す様々な試験、およびこのことを裏づけるレジストリー研究が存在する。専門家の勧告が、これらの結果を支持して公表されており、しかし、依然として完全には受け入れられていない。しかしながら、遅れて開始された血栓溶解治療には、より重篤な副作用が伴うことがあるということがいろいろと示されている。結果として、患者は、最も適切な治療が、診断における不確実性（出血性脳卒中に対して虚血性脳卒中）のために、または診断に達することにおける遅れ（ＣＴを得ることにおける遅延、または必要な設備の欠如）のためにそのどちらであっても、あるいは組合せのために受けられないことが起こり得る。実際、患者の約１０％のみが血栓溶解治療を受けるにすぎない。他の処置には、機械的な血栓摘出、すなわち、凝血塊の外科的な除去または解体、および、新しい凝血塊が形成することを防止する抗血小板治療が含まれる。積み重なる経験により、血栓摘出は脳卒中後の回復の確率を有意に増大させ、または脳卒中後の神経学的損傷を少なくとも軽減させることが示される。血栓溶解性薬物とは異なり、抗血小板剤は、既に存在する凝血塊に対して影響がない。アスピリンが、最も一般的に使用されている抗血小板剤であり、アスピリンは、好ましくはジピリダモールとの併用で、急性虚血性脳卒中の早期処置のために有効であるということがいろいろと示されている。
【０００９】
国際公開２００７／１２４３０８には、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）およびＰＤＧＦ受容体拮抗作用を使用して、ｔＰＡの望まれない影響を打ち消すことによって、血栓溶解が所望される場合においてｔＰＡの副作用を防止または緩和するための方法および組成物、ならびに、血栓溶解が所望される場合においてｔＰＡの処置を改善するための、または血栓溶解が所望される場合においてｔＰＡの処置可能枠を拡大するための方法および組成物が開示される。国際公開２００７／１２４３０８にはまた、ｔＰＡおよびＰＤＧＦ受容体アンタゴニストを使用する虚血性脳卒中の処置における併用療法が開示される。イマチニブメシラートが、ＰＤＧＦ受容体を阻害する好適な物質の一例として示される。
【００１０】
どのような場合においても、急性虚血性脳卒中の有病率が高いこと、およびその重大な結果（例えば、様々な身体障害および死亡など）を考慮すると、改善された処置および新しい薬物が求められている。
【発明の概要】
【００１１】
１つの目的が、急性虚血性脳卒中の処置を、これに凝血塊（１つまたは複数）の外科的除去（血栓摘出）または薬学的な血栓溶解処置（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子の投与、または抗血小板治療、またはそれらの組合せなど）が伴うかどうかにかかわらず、改善することである。
【００１２】
別の目的が、血栓溶解のための治療可能時間枠を、現在推奨されているよりも遅く血栓溶解治療を開始することを可能にすることによって拡大することである。
【００１３】
なおさらに別の目的が、急性虚血性脳卒中に限定されない、しかし、例えば、出血性脳卒中にもまた適用可能である、脳卒中を処置するための新しい方法を利用可能にすることである。
【００１４】
本発明のさらなる目的、対応する態様、および本発明によって提供される解決策に伴う利点が、本明細書および例を本明細書に添付される請求項とともに検討すると当業者には明らかになるであろう。
【００１５】
第１の態様によれば、本発明者らは、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ＧＬＩＶＥＣ（登録商標）、ＳＴＩ−５７１、チロシンキナーゼ阻害剤）が急性虚血性脳卒中の処置において使用され得ること、ただし、処置において、上記イマチニブが患者に６５０ｍｇ／日以上の用量で少なくとも３日間連続して、好ましくは少なくとも４日間連続して、最も好ましくは少なくとも５日間連続して投与されることを開示する。
【００１６】
上記第１の態様の１つの実施形態によれば、上記イマチニブは、７００ｍｇ／日以上の用量で、好ましくは７５０ｍｇ／日以上の用量で、より好ましくは８００ｍｇ／日以上の用量で患者に投与される。
【００１７】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、なおさらに別の実施形態によれば、上記イマチニブは、血栓摘出（凝血塊の外科的な除去または破壊）に先立って、血栓摘出（凝血塊の外科的な除去または破壊）と同時に、または血栓摘出（凝血塊の外科的な除去または破壊）に続いて患者に投与される。
【００１８】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、なおさらに別の実施形態によれば、上記イマチニブは、血栓溶解（血餅の薬理的破壊）に先立って、血栓溶解（血餅の薬理的破壊）と同時に、または血栓溶解（血餅の薬理的破壊）に続いて患者に投与される。
【００１９】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、１つの好ましい実施形態によれば、上記イマチニブは、血栓摘出および血栓溶解の前の患者に、血栓摘出および血栓溶解を受けている患者に、または血栓摘出および血栓溶解を受けた患者に投与される。
【００２０】
最も好ましくは、イマチニブが、患者には可能な限り早く、前記患者が急性虚血性脳卒中または出血性脳卒中を起こしたかどうかが明らかにされる前でさえ投与される。
【００２１】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、なおさらに別の実施形態によれば、上記血栓溶解は、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）を投与すること、好ましくは、アルテプラーゼ（ＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標））、レテプラーゼ（ＲＥＴＥＶＡＳＥ（登録商標）、ＲＡＰＩＬＹＳＩＮ（登録商標））およびテネクテプラーゼ（ＴＮＫａｓｅ（登録商標））から選ばれる組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）を投与することを含む。
【００２２】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、１つの好ましい実施形態によれば、上記イマチニブは、１日目における１０００ｍｇ／日以上の開始用量、および、その後の日における６５０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の幅での用量で患者に投与される。
【００２３】
開始用量はその後の用量よりも高くなければならないが、現時点では、イマチニブは開始用量として１６００ｍｇ／日よりも高い用量で与えてはならないことが意図される。さらに、イマチニブは、連続した日のいずれにおいても１２００ｍｇ／日を超える用量で与えてはならないことが意図される。上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、なおさらに別の実施形態によれば、上記イマチニブは経口投与される。
【００２４】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、代替となる実施形態によれば、この場合、上記イマチニブは静脈内投与される。イマチニブの開始用量の少なくとも一部が静脈内投与され、これに対して、その後の残りの用量が経口投与されることもまた意図される。
【００２５】
第２の態様によれば、本発明者らは、急性虚血性脳卒中を処置するための方法であって、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ＧＬＩＶＥＣ（登録商標）、ＳＴＩ−５７１、チロシンキナーゼ阻害剤）が患者に６５０ｍｇ／日以上の用量で少なくとも３日間連続して、好ましくは少なくとも４日間連続して、最も好ましくは少なくとも５日間連続して投与される方法を利用可能にする。
【００２６】
上記第２の態様の１つの実施形態によれば、イマチニブは、７００ｍｇ／日以上の用量で、好ましくは７５０ｍｇ／日以上の用量で、より好ましくは８００ｍｇ／日以上の用量で患者に投与される。
【００２７】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、なおさらに別の実施形態によれば、イマチニブは、血栓摘出に先立って、血栓摘出と同時に、または血栓摘出に続いて患者に投与される。血栓摘出は本明細書では、使用される方法にかかわらず、どのような外科的な除去または破壊であれ、凝血塊の外科的な除去または破壊として理解される。
【００２８】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、なおさらに別の実施形態によれば、イマチニブは、血栓溶解に先立って、血栓溶解と同時に、または血栓溶解に続いて患者に投与される。血栓溶解は本明細書では、使用される特定の薬物または薬理学的処置にかかわらず、どのような薬理学的破壊であれ、血餅の薬理学的破壊として理解される。
【００２９】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、１つの好ましい実施形態によれば、イマチニブは、血栓摘出および血栓溶解の前の患者に、血栓摘出および血栓溶解を受けている患者に、または血栓摘出および血栓溶解を受けた患者に投与される。
【００３０】
最も好ましくは、イマチニブが、患者には可能な限り早く、前記患者が急性虚血性脳卒中または出血性脳卒中を起こしたかどうかが明らかにされる前でさえ投与される。
【００３１】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、なおさらに別の実施形態によれば、この場合、上記血栓溶解は、アルテプラーゼ（ＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標））、レテプラーゼ（ＲＥＴＥＶＡＳＥ（登録商標）、ＲＡＰＩＬＹＳＩＮ（登録商標））およびテネクテプラーゼ（ＴＮＫａｓｅ（登録商標））から選ばれる）組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）を投与することを含む。
【００３２】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、１つの好ましい実施形態によれば、上記イマチニブは、１日目における１０００ｍｇ／日以上の開始用量、および、その後の日における６５０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の幅での用量で患者に投与される。開始用量はその後の用量（１つまたは複数）よりも高くなければならないが、現時点では、イマチニブは開始用量として１６００ｍｇ／日よりも高い用量で与えてはならないことが意図される。さらに、イマチニブは、連続した日のいずれにおいても１２００ｍｇ／日を超える用量で与えてはならないことが意図される。
【００３３】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、なおさらに別の実施形態によれば、イマチニブは経口投与される。
【００３４】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、代替となる実施形態によれば、イマチニブは静脈内投与される。イマチニブの開始用量の前記少なくとも一部が静脈内投与され、これに対して、その後の残りの用量が経口投与されることもまた意図される。
【００３５】
どのような方法であれ本明細書中に開示される方法の工程は、明示的に述べられる場合を除き、開示されるその通りの順序で実施される必要はない。
【００３６】
特定の実施形態には、イマチニブを静脈内投与のための好適な溶液において、例えば、０．８％〜１．０％のＮａＣｌ溶液（例えば、５００ｍｌの０．９％ＮａＣｌ溶液など）において４００ｍｇ〜１２００ｍｇの範囲での用量で、好ましくは８００ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲での用量で含む、静脈内投与のための医薬組成物が含まれる。
【００３７】
静脈内投与のための上記医薬組成物は、病院の調剤部において、集中処置室において、またはベッドサイド（治療現場）で調製することができる。イマチニブは、熱、湿気および光を避けて貯蔵されなければならない。好ましくは、イマチニブは、場合によっては１つまたは複数の好適な安定化剤との混合で濃色ガラスの密封バイアルに貯蔵されての凍結乾燥形態で提供される。静脈内投与のための組成物を調製するとき、凍結乾燥されたイマチニブは、無菌のＷＦＩまたは生理食塩水を加えることによって再構成され、所望の濃度でｉ．ｖ．投与用の溶液に加えられる。
【００３８】
したがって、具体的な１つの実施形態が、脳卒中の処置における、静脈内投与のために好適な医薬組成物の使用であって、上記組成物がイマチニブならびに必要な場合には補助剤および賦形剤を含む、使用である。
【００３９】
別の実施形態が、好ましくは凍結乾燥形態でのイマチニブと、前記凍結乾燥されたイマチニブを再構成するために好適な溶液と、静脈内投与のために好適な溶液と、必要に応じて使用される補助剤および賦形剤とを含む、部品キットである。１つの特定の実施形態において、イマチニブは別個のバイアルにおいて４００ｍｇおよび８００ｍｇの用量で供給され、かつ、静脈内投与のために好適な前記溶液は、容器において、例えば、５０ｍｌ、１００ｍｌ、２５０ｍｌ、５００ｍｌまたは１０００ｍｌの容積を有する、好ましくは５００ｍｌの容積を有する軟質バッグなどにおいて供給される０．８％〜１．０％のＮａＣｌ溶液（好ましくは０．９％のＮａＣｌ溶液）である。
【００４０】
イマチニブは静脈内投与されることが現時点では好ましく、しかし、イマチニブは錠剤形態で利用可能であるので、イマチニブの開始用量が処置の少なくとも１日目の期間中において静脈内投与され、これに対して、残る処置の期間中におけるイマチニブが経口投与されることが意図される。したがって、なおさらに別の実施形態が、１０００ｍｇのイマチニブが５００ｍｌの０．９％ＮａＣｌに存在する溶液と、ｎ個の４００ｍｇイマチニブ錠剤（ｎは２〜４の間での整数である）とを含む部品キットである。
【００４１】
さらなる態様および実施形態が、図面ならびに下記の詳細な説明および例を検討すると当業者には明らかになるであろう。
【００４２】
次に、本発明およびその実施形態が、例としてであるが、添付されている図面を参照して記載される。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】臨床研究のロジスティック特徴を示す。左側から１番目の矢印は、「合計では、２０１１年２月から２０１４年１１月までの間に募集された６０名の患者」を表す。左側から２番目の矢印は、「４．５時間以内に開始されるｉｖ血栓溶解により処置されたすべての患者：脳卒中発症から開始まで：中央値、１ｈ２５ｍ、範囲：０ｈ３５ｍ〜４ｈ２５ｍ」を表す。左側から３番目の矢印は、「７時間４５分以内に終了する機械的な血栓摘出により処置された２５名の患者：脳卒中発症から終了まで：中央値、４ｈ３８ｍ、範囲：２ｈ２５ｍ〜７ｈ４５ｍ」を表す。左側から４番目の矢印は、「イマチニブに無作為化された４３名（コントロールには１７名）：脳卒中発症から初回用量まで：中央値、４ｈ００ｍ、範囲：ｈ５ｍ〜１１ｈ５４ｍｉｎ」を表す。
【図２】イマチニブの血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）を３つの異なる用量（４００ｍｇ、６００ｍｇおよび８００ｍｇ）について時間（０日目〜６日目）の関数として示すグラフである。Ｄ０＝初回用量後３時間；Ｄ１〜Ｄ５＝１日目〜５日目での午前中の用量の前；Ｄ６＝６日目の午前中。Ｄ０〜Ｄ２でのそれぞれ６００ｍｇおよび８００ｍｇについては、Ｎ＝１４；Ｄ３〜Ｄ６でのそれぞれ４００ｍｇならびにそれぞれ６００ｍｇおよび８００ｍｇについては、Ｎ＝１。
【図３】結果を衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）に従う平均スコアとして示す。
【図４】結果を修正ランキンスケールに従って示す。０〜２のスコアは、機能的に自立していることを示している。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本発明が説明される前に、本発明の範囲は、添付された請求項およびその均等物によってのみ限定されることになるので、本明細書中で用いられる用語は、特定の実施形態を記載するという目的のためにだけ使用され、限定であるようには意図されないことを理解しなければならない。
【００４５】
本明細書および添付された請求項において使用される場合、“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”での単数形態は、文脈がそうでないことを明確に示す場合を除き、複数の指示対象もまた含むことに留意しなければならない。
【００４６】
同様に、用語「約」は、適用可能な場合には所与値の＋／−２％のずれ、好ましくは当該所与値の＋／−５％のずれ、最も好ましくは当該所与値の＋／−１０％のずれを示すために使用される。
【００４７】
チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、ガン、炎症性疾患、代謝性疾患、増殖性疾患および神経変性疾患の処置における使用について現在調査されている生物活性な、通常の場合には芳香族の小分子である。チロシンキナーゼ阻害剤はＴＫ受容体の活性部位に結合することができ、したがって、リン酸化を妨げることができ、また、リン酸化を妨げることによって、シグナル伝達の阻害、制御または調節を、多くの場合には細胞増殖抑制活性を伴ってもたらすことができる。強力なキナーゼ阻害剤には、選択性をある種のＴＫ受容体に対して示すであろうものがあり、その一方で、それほど選択性でないものがある。例えば、いくつかの化合物が血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）受容体キナーゼの強力かつ選択的な阻害剤であり、しかし、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼおよび上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼの弱い阻害剤である。
【００４８】
イマチニブおよびゲフィチニブを含めて８種のＴＫＩ薬物療法剤が今日の時点では、ヒトにおける使用について食品医薬品局によって承認されている。１つのＴＫＩ、すなわち、トセラニブ（Ｐａｌｌａｄｉａ）が最近、イヌにおけるガンの処置について承認された。エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、これはゲフィチニブのように、ＥＧＦＲを阻害する。ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）は、ＥＧＦＲと、ヒト２型ＥＧＦＲと呼ばれるサブクラスとの二重阻害剤である。ＥＧＦＲは、標的となる唯一の増殖因子ではない。スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）は多標的型であり、ＰＤＧＦＲおよびＶＥＧＦを阻害する。
【００４９】
他のチロシンキナーゼ阻害剤は、より特殊化されている。ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）は、キナーゼシグナル伝達カスケードに至るであろう複雑な経路を標的とする。ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ）は別の小分子チロシンキナーゼ阻害剤であり、これは融合タンパク質ｂｃｒ−ａｂｌもまた阻害し、患者がイマチニブに対する耐性を示したときには典型的に処方される。ニロチニブはまた、ＰＤＧＦ受容体を標的とする。ニロチニブがイマチニブよりも強力であること、例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ活性を阻害することにおいてイマチニブよりも１０倍〜３０倍強力であるということがいろいろと示されている。ニロチニブは現在、１５０ｍｇおよび２００ｍｇの硬質ゼラチンカプセル剤として市販されている。イマチニブを使用する臨床試験において得られた知見、および、イマチニブのその後に規定された新しい驚くべき使用法、同様にまた、脳卒中を処置するための新しい方法はまた、用量の適切な調節を伴ってニロチニブに移すことができることが意図される。
【００５０】
より多くのＴＫＩが現在、開発段階にあり、だが、進展は遅く、承認されるよりも多くの薬物が結局は臨床段階の期間中に断念されている。３つのＴＫＩが現在、臨床試験において有望視されている。ボスチニブはａｂｌキナーゼおよびｓｒｃキナーゼを標的とする。ネラチニブはラパチニブと同様に、ＥＧＦＲおよびヒト２型ＥＧＦＲを阻害する。バタラニブはＶＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲの両方を阻害する。
【００５１】
第１の態様によれば、本発明者らは、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ＧＬＩＶＥＣ（登録商標）、ＳＴＩ−５７１、チロシンキナーゼ阻害剤）が急性虚血性脳卒中の処置において使用され得ること、ただし、処置において、上記イマチニブが患者に６５０ｍｇ／日以上の用量で少なくとも３日間連続して、好ましくは少なくとも４日間連続して、最も好ましくは少なくとも５日間連続して投与されることを開示する。正確な用量は処置医によって調節することができ、患者の状態の重篤度、年齢および性別、患者の体重および他の事項に合わせることができる。
【００５２】
上記第１の態様の１つの実施形態によれば、上記イマチニブは、７００ｍｇ／日以上の用量で、好ましくは７５０ｍｇ／日以上の用量で、より好ましくは８００ｍｇ／日以上の用量で患者に投与される。
【００５３】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、なおさらに別の実施形態によれば、上記イマチニブは、血栓摘出に先立って、血栓摘出と同時に、または血栓摘出に続いて患者に投与される。用語「血栓摘出」は本明細書では、凝血塊の外科的および／または機械的な除去または破壊をどのようなものであって定義するために使用される。合衆国では、３種類の機械的な血栓摘出デバイスがＦＤＡによって認可されている；コイル型回収器、吸引装置およびステント型回収器。他のデバイスおよび方法が現在、開発中であり、これらもまた、本明細書中で使用される血栓摘出の定義に含まれる。
【００５４】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、なおさらに別の実施形態によれば、上記イマチニブは、血栓溶解に先立って、血栓溶解と同時に、または血栓溶解に続いて患者に投与される。用語「血栓溶解」は本明細書では、血餅の薬理学的破壊をどのようなものであっても定義するために使用される。血栓溶解治療のための現在最も一般的に使用されている薬物が組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）であり、しかし、同じ効果を達成する代替薬物が存在する。血栓溶解では、血栓溶解薬物を、静脈内（ＩＶ）ラインを介して、または、薬物を閉塞部位に直接に送達する長いカテーテルを介して注入することが伴うことがある。急性虚血性脳卒中からの生存および回復の可能性が、当該患者に血栓溶解薬物が脳卒中後１２時間以内に投与されるならば、有意に改善される。理想的には、血栓溶解処置は病院到着後の最初の３０分のうちに施されなければならない。最も好ましくは、イマチニブが、患者には可能な限り早く、前記患者が急性虚血性脳卒中または出血性脳卒中を起こしたかどうかが明らかにされる前でさえ投与される。
【００５５】
血栓摘出および血栓溶解の両方が緊急処置であり、可能な限り早く施されなければならない。実際上の理由から、血栓溶解処置は通常の場合、血栓摘出が行われ得る前に開始され、しかし、「発明の概要」の見出しのもとで述べられたように、本明細書中に開示されるどのような方法であれその工程は、明示的に述べられる場合を除き、開示されるその通りの順序で実施される必要はない。
【００５６】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、１つの好ましい実施形態によれば、上記イマチニブは、血栓摘出および血栓溶解の前の患者に、血栓摘出および血栓溶解を受けている患者に、または血栓摘出および血栓溶解を受けた患者に投与される。より好ましくは、イマチニブは、患者には可能な限り早く、当該患者が急性虚血性脳卒中または出血性脳卒中を起こしたかどうかが明らかにされる前でさえ投与される。このことの利点が、イマチニブをそのようなものとして投与することにより、患者についての転帰が改善され、加えて、例えば、患者が病院に到達することが遅れた場合、または、正しい診断を行うことが遅れた場合、または、患者が、出血性脳卒中にではなく、虚血性脳卒中に見舞われたことを明らかにすることが、例えば、ＣＴ設備もしくはＭＲＩ設備の使用を得ることにおける遅れのために遅れた場合において、血栓溶解治療をより遅く、推奨された可能な時間枠から外れてもまた開始することが可能になるということである。
【００５７】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、なおさらに別の実施形態によれば、上記血栓溶解は、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）を投与すること、好ましくは、アルテプラーゼ（ＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標））、レテプラーゼ（ＲＥＴＥＶＡＳＥ（登録商標）、ＲＡＰＩＬＹＳＩＮ（登録商標））およびテネクテプラーゼ（ＴＮＫａｓｅ（登録商標））から選ばれる組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）を投与することを含む。本開示は上述のｔＰＡ薬物に集中しているが、現時点では開発中および承認待ちの他の薬物もまた、併用処置において有用であり得る。
【００５８】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、１つの好ましい実施形態によれば、上記イマチニブは、１日目における１０００ｍｇ／日以上の開始用量、および、その後の日における６５０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の幅での用量で患者に投与される。開始用量はその後の用量よりも高くなければならないが、現時点では、イマチニブは開始用量として１６００ｍｇ／日よりも高い用量で与えてはならないことが意図される。さらに、イマチニブは、連続した日のいずれにおいても１２００ｍｇ／日を超える用量で与えてはならないことが意図される。再度ではあるが、正確な用量は処置医によって調節することができ、患者の状態の重篤度、年齢および性別、患者の体重および他の事項に合わせることができる。
【００５９】
１つの具体的な実施形態によれば、イマチニブは下記のように配合され、患者に投与される：８００ｍｇのイマチニブがＮａＣｌ溶液（例えば、５００ｍｌの０．９％ＮａＣｌなど）または他の好適なｉ．ｖ．溶液に溶解され、約１２時間の期間中に患者に投与される。この初回用量の後、５００ｍｌの好適なｉ．ｖ．溶液における４００ｍｇのイマチニブが、間をおかず連続する１２時間の期間にわたって与えられる。これは、１日目における１２００ｍｇ／日の開始用量に達し、それぞれの連続した日における８００ｍｇ／日に達する。
【００６０】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、なおさらに別の実施形態によれば、上記イマチニブは経口投与される。経口投与形態物には、錠剤、カプセル、カプレット、懸濁物および溶液が含まれるが、これらに限定されない。製剤化学の分野における当業者は、好適な経口投与形態物を、過度の負担を伴うことなく調製することができる。
【００６１】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、代替となる実施形態によれば、上記イマチニブは静脈内投与される。静脈内投与形態物には、従来のｉ．ｖ．溶液、例えば、生理食塩水（無菌水における０．９％の塩化ナトリウム）、低張性の生理食塩水（０．４５％または０．３３％の塩化ナトリウムは無菌水である）、高張性の生理食塩水（無菌水における３％〜５％の塩化ナトリウム）、ブドウ糖液、ブドウ糖食塩水および電解質溶液（例えば、リンゲル液）などが含まれる。イマチニブは好ましくは、所望の用量を規定食塩水溶液に加えることによって、例えば、６５０ｍｇのイマチニブを５００ｍｌの生理食塩水に加えることによって投与される。イマチニブは様々な濃度で与えることができ、例えば、４００ｍｇ／５００ｍｌのｉ．ｖ．溶液、５００ｍｇ／５００ｍｌのｉ．ｖ．溶液、６００ｍｇ／５００ｍｌのｉ．ｖ．溶液、７００ｍｇ／５００ｍｌのｉ．ｖ．溶液、および８００ｍｇ／５００ｍｌのｉ．ｖ．溶液において与えることができる。
【００６２】
しかしながら、処置医は、患者の状態に依存して、イマチニブを別のｉ．ｖ．溶液に加えることを処方することがある。さらに、製剤化学の分野における当業者は、好適な静脈内投与形態物を、過度の負担を伴うことなく調製することができる。
【００６３】
イマチニブの開始用量の少なくとも一部が静脈内投与され、これに対して、その後の残りの用量が経口投与されることもまた意図される。
【００６４】
イマチニブについて得られた知見に基づけば、ニロチニブが、用量の適切な調節を伴って、同じ様式で使用され得ることもまた意図される。したがって、さらなる態様によれば、本発明者らは、ニロチニブを急性虚血性脳卒中の処置における使用について利用可能にしており、ただし、前記処置において、上記ニロチニブは患者に２００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日またはそれ以上の範囲での用量で少なくとも３日間連続して、好ましくは少なくとも４日間連続して、最も好ましくは少なくとも５日間連続して投与される。
【００６５】
さらに、上記ニロチニブは、３００ｍｇ／日以上の用量で、好ましくは４００ｍｇ／日以上の用量で、より好ましくは６００ｍｇ／日以上の用量で患者に投与することができる。
【００６６】
好ましくは、ニロチニブは、血栓摘出に先立って、血栓摘出と同時に、または血栓摘出に続いて、血栓溶解に先立って、血栓溶解と同時に、または血栓溶解に続いて患者に投与される。好ましくは、ニロチニブは、血栓摘出および血栓溶解を受けている患者または受けた患者に投与される。最も好ましくは、ニロチニブは、患者には可能な限り早く投与され、また、当該患者が虚血性脳卒中または出血性脳卒中に見舞われているかどうかが明らかにされる前に既に投与されている。
【００６７】
上記の態様において、ニロチニブの使用に関連して、上記血栓溶解は、アルテプラーゼ（ＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標））、レテプラーゼ（ＲＥＴＥＶＡＳＥ（登録商標）、ＲＡＰＩＬＹＳＩＮ（登録商標））およびテネクテプラーゼ（ＴＮＫａｓｅ（登録商標））から選ばれる組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）の投与を含む。
【００６８】
ニロチニブに関連する上記実施形態のいずれとも自由に組み合わせることができるが、別の実施形態によれば、上記ニロチニブは、１日目における５００ｍｇ／日以上の開始用量、および、その後の日における３００ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の幅での用量で患者に投与される。上記ニロチニブは経口投与または静脈内投与によって投与され、好ましくは静脈内投与によって投与される。１つの具体的な実施形態によれば、上記開始用量の少なくとも一部が静脈内投与され、かつ、残りの用量が経口投与される。
【００６９】
第２の態様によれば、本発明者らは、急性虚血性脳卒中を処置するための方法であって、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ＧＬＩＶＥＣ（登録商標）、ＳＴＩ−５７１、チロシンキナーゼ阻害剤）が患者に６５０ｍｇ／日以上の用量で少なくとも３日間連続して、好ましくは少なくとも４日間連続して、最も好ましくは少なくとも５日間連続して投与される方法を利用可能にする。
【００７０】
上記第２の態様の１つの実施形態によれば、イマチニブは、７００ｍｇ／日以上の用量で、好ましくは７５０ｍｇ／日以上の用量で、より好ましくは８００ｍｇ／日以上の用量で患者に投与される。
【００７１】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、なおさらに別の実施形態によれば、イマチニブは、血栓摘出に先立って、血栓摘出と同時に、または血栓摘出に続いて患者に投与される。血栓摘出は本明細書では、使用される方法にかかわらず、どのような外科的な除去または破壊であれ、凝血塊の外科的な除去または破壊として理解される。
【００７２】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、なおさらに別の実施形態によれば、イマチニブは、血栓溶解に先立って、血栓溶解と同時に、または血栓溶解に続いて患者に投与される。血栓溶解は本明細書では、使用される特定の薬物または薬理学的処置にかかわらず、どのような薬理学的破壊であれ、血餅の薬理学的破壊として理解される。
【００７３】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、１つの好ましい実施形態によれば、イマチニブは、血栓摘出および血栓溶解を受けている患者または受けた患者に投与される。
【００７４】
最も好ましくは、イマチニブが、患者には可能な限り早く、前記患者が急性虚血性脳卒中または出血性脳卒中を起こしたかどうかが明らかにされる前でさえ投与される。
【００７５】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、なおさらに別の実施形態によれば、この場合、上記血栓溶解は、アルテプラーゼ（ＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標））、レテプラーゼ（ＲＥＴＥＶＡＳＥ（登録商標）、ＲＡＰＩＬＹＳＩＮ（登録商標））およびテネクテプラーゼ（ＴＮＫａｓｅ（登録商標））から選ばれる）組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）を投与することを含む。
【００７６】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、１つの好ましい実施形態によれば、上記イマチニブは、１日目における１０００ｍｇ／日以上の開始用量、および、その後の日における６５０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の幅での用量で患者に投与される。開始用量はその後の用量よりも高くなければならないが、現時点では、イマチニブは開始用量として１６００ｍｇ／日よりも高い用量で与えてはならないことが意図される。さらに、イマチニブは、連続した日のいずれにおいても１２００ｍｇ／日を超える用量で与えてはならないことが意図される。再度ではあるが、正確な用量は処置医によって調節することができ、患者の状態の重篤度、年齢および性別、患者の体重および他の事項に合わせることができる。
【００７７】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、なおさらに別の実施形態によれば、イマチニブは経口投与される。経口投与形態物には、錠剤、カプセル、カプレット、懸濁物および溶液が含まれるが、これらに限定されない。製剤化学の分野における当業者は、好適な経口投与形態物を、過度の負担を伴うことなく調製することができる。
【００７８】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、代替となる現時点で好ましい実施形態によれば、イマチニブは静脈内投与される。静脈内投与形態物には、上記で例示されるような従来のｉ．ｖ．溶液が含まれる。製剤化学の分野における当業者は、好適なｉ．ｖ．投与形態物を、過度の負担を伴うことなく調製することができる。
【００７９】
イマチニブの開始用量の少なくとも一部が静脈内投与され、これに対して、その後の残りの用量が経口投与されることもまた意図される。
【００８０】
どのような方法であれ本明細書中に開示される方法の工程は、明示的に述べられる場合を除き、開示されるその通りの順序で実施される必要はない。
【００８１】
特定の実施形態には、イマチニブを５００ｍｌの０．９％ＮａＣｌ溶液において１０００ｍｇの用量で含む静脈内投与用の医薬組成物が含まれる。救急治療室での使用については、イマチニブを好適なｉ．ｖ．溶液において、かつ所定の用量で含有する既製のｉ．ｖ．溶液が即時使用のために利用可能にされなければならないことが意図される。代替において、イマチニブを含有するｉ．ｖ．溶液を、高濃度のイマチニブ溶液を従来のｉ．ｖ．溶液（例えば、生理食塩水、ブドウ糖液またはリンゲル液など）に加えることによって調製することができる。
【００８２】
したがって、１つの実施形態が、好ましくは凍結乾燥形態でのイマチニブと、前記凍結乾燥されたイマチニブを再構成するために好適な溶液と、静脈内投与のために好適な溶液と、必要に応じて使用される補助剤および賦形剤とを含む部品キットである。１つの特定の実施形態において、イマチニブが別個のバイアルにおいて４００ｍｇおよび８００ｍｇの用量で供給され、かつ、静脈内投与のために好適な前記溶液は、容器において、例えば、５０ｍｌ、１００ｍｌ、２５０ｍｌ、５００ｍｌまたは１０００ｍｌの容積を有する、好ましくは５００ｍｌの容積を有する軟質バッグなどにおいて供給される０．９％のＮａＣｌ溶液である。
【００８３】
イマチニブは静脈内投与されることが現時点では好ましく、しかし、イマチニブは錠剤形態で利用可能であるので、イマチニブの開始用量が処置の少なくとも１日目の期間中において静脈内投与され、これに対して、残る処置の期間中におけるイマチニブが経口投与されることが意図される。したがって、なおさらに別の実施形態が、１０００ｍｇのイマチニブが５００ｍｌの０．９％ＮａＣｌに存在する溶液と、ｎ個の４００ｍｇイマチニブ錠剤（ｎは２〜４の間での整数である）とを含む部品キットである。
【００８４】
救急治療室での使用については、イマチニブを必要としている患者への迅速かつ安全な投与を可能にするために、イマチニブを種々の濃度においてｉ．ｖ．溶液の形態で、また、必要な場合には処方用量において経口投与形態でもまたその両方で含有し、かつ、使用のための説明書を含有する種々のキットが利用可能になることが意図される。
【００８５】
なおさらに別の態様およびその実施形態が、急性虚血性脳卒中を処置するための方法であって、ニロチニブが患者に２００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日またはそれ以上の範囲での用量で少なくとも３日間連続して、好ましくは少なくとも４日間連続して、最も好ましくは少なくとも５日間連続して投与される、方法に関する。
【００８６】
さらに、上記方法の１つの実施形態において、ニロチニブは、３００ｍｇ／日以上の用量で、好ましくは４００ｍｇ／日以上の用量で、より好ましくは６００ｍｇ／日以上の用量で患者に投与される。
【００８７】
好ましくは、ニロチニブは、血栓摘出に先立って、血栓摘出と同時に、または血栓摘出に続いて患者に投与される。より好ましくは、ニロチニブは、血栓溶解に先立って、血栓溶解と同時に、または血栓溶解に続いて患者に投与される。この方法の１つの好ましい実施形態において、ニロチニブは、患者には可能な限り早く、また、当該患者が虚血性脳卒中または出血性脳卒中に見舞われたかどうかが明らかにされる前でさえ投与される。
【００８８】
この方法の１つの実施形態において、上記血栓溶解は、アルテプラーゼ（ＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標））、レテプラーゼ（ＲＥＴＥＶＡＳＥ（登録商標）、ＲＡＰＩＬＹＳＩＮ（登録商標））およびテネクテプラーゼ（ＴＮＫａｓｅ（登録商標））から選ばれる組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）を投与することを含む。
【００８９】
上記実施形態と自由に組み合わせることができるが、さらに別の実施形態において、上記ニロチニブは、１日目における５００ｍｇ／日以上の開始用量、および、その後の日における３００ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の幅での用量で患者に投与される。上記ニロチニブは経口投与または静脈内投与によって投与され、好ましくは静脈内投与によって投与される。１つの具体的な実施形態によれば、上記開始用量の少なくとも一部が静脈内投与され、かつ、残りの用量が経口投与される。
【００９０】
例
本発明者らは、無作為化処置群割り当て、非盲検処置および盲検終点評価を静脈内血栓溶解により処置される急性虚血性脳卒中患者において用いる、安全性および忍容性の第ＩＩ相用量漸増局地的多施設臨床試験を行った。
【００９１】
本研究では、経口用量のイマチニブが到着当日に可能な限り早く、かつその後の５日間にわたって経口投与される処置を、標準的処置と比較した。本研究の最初の段階（ｎ＝２０）において、４００ｍｇの一日用量のイマチニブを使用し、次の段階（ｎ＝２０）では６００ｍｇが続き、最後では８００ｍｇ（ｎ＝２０）が続いた。それぞれの用量増加の前には、独立した安全委員会による安全性評価および許可を受けた。無作為化が３：１であり、このようにして、合計で６０名の患者に関してコントロールを含んで、等しいサイズの４つの群（ｎ＝１５）を作成した。すべての患者が、認められた適応症と一致する静脈内血栓溶解を受け、介入のための現場基準を満たす大動脈閉塞の患者においては機械的な血栓摘出を受けた。
【００９２】
１．材料および方法
１．１  患者および参加施設
研究をストックホルム県内の５つの施設で実施した。機械的な血栓摘出が検討された患者は、静脈内血栓溶解が当該患者の地元病院で開始されており、その後、ソルナ（Ｓｏｌｎａ）市のカロリンスカ大学病院（ＫＳ）に転院した。これらの患者は１８歳〜８５歳であり、急性虚血性脳卒中の発症により、国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）で７ポイント〜２５ポイントの神経学的障害が生じていた。すべての患者が、一般に認められた基準に従って脳卒中発症後４．５時間以内に静脈内血栓溶解（０．９ｍｇ／ｋｇ）により処置された。インフォームドコンセントを得た後、すべての患者が、静脈内血栓溶解単独か、または機械的な血栓摘出が続くかどうかによらず、再灌流処置が終了した後の１時間以内に積極的処置またはコントロールに無作為化されることとなった。積極的処置に割り振られたならば、積極的処置は、積極的処置が無作為化後に実際に可能であるとすぐに開始されなければならなかった。
【００９３】
１．２  処置
１回目の処置を無作為化後に実際に可能な限り早く行った（０日目）。処置を、研究の段階に応じて、４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇの錠剤として経口により施した。必要ならば、錠剤を破砕し、経鼻胃管を介して与えた。１日目から５日目まで、１錠が毎朝与えられ、ただし、最大用量レベル（８００ｍｇ）については４００ｍｇの錠剤を１日２回（午前中および夕方）与えた。
【００９４】
イマチニブの血漿中濃度を第１相では１名の患者について、第２相ではすべての患者について、そして、下記の３つの時点では３名について調べた：１）最初の錠剤投与の３時間後、２）１日目での午前中の投薬の前、３）２日目での午前中の投薬の前。６００ｍｇ／日による１名と、８００ｍｇ／日による１名との２名の患者については、血漿中濃度を３日目〜５日目での午前中の投薬の前においてもまた調べた。
【００９５】
１．３  アウトカム評価項目
１．３．１  主要アウトカム
本研究の主要アウトカムは、どのような有害事象であれ重篤または非重篤な有害事象であった。重篤な有害事象が、どのような医学的出来事であれ、死をもたらす、生命を脅かす、入院患者の入院加療または現在の入院加療の延長を必要とする、永続的な身体障害／不能または著しい身体障害／不能をもたらす、あるいは先天性異常／出生時欠損である不都合な医学的出来事として定義される。非重篤な有害事象が、医薬品に関連づけられるとみなされるか否かによらず、医薬品の使用に一時的に伴うどのようなものであれ、医薬品の使用に一時的に伴う他の好ましくない、かつ意図されない兆候（例えば、異常な検査所見を含む）、症状または疾患として定義される。これらの評価項目には、死亡率、そして、臨床検査値のどのような不都合な逸脱も、安全性評価の一部として含まれた。
【００９６】
１．３．２  副次アウトカム
処置後のコンピューター断層撮影法（ＣＴ）または磁気共鳴画像法（ＭＲ）に基づく出血性変化、脳内出血および脳浮腫の存在および重症度が、副次アウトカムに含まれた。他の副次アウトカムが、静脈内血栓溶解を開始した２時間後、２４時間後および７日後での神経学的アウトカム、３ヶ月での機能的アウトカム、ならびに７日での梗塞容積であった。梗塞容積評価は下記の刊行物に記載されるであろう。
【００９７】
１．４  臨床評価および放射線学的評価
ＮＩＨＳＳスコアの決定を含めて様々な臨床評価を、静脈内血栓溶解の前、ならびに研究処置の開始前（ベースライン）、２時間（０日目）、１日目、およびその後は７日目まで毎日、行った。最終的なＮＩＨＳＳスコアが３ヶ月のフォローアップ検査において含まれた。どのような有害事象であってもその評価を０日目から７日目までは毎日行い、最後は３ヶ月において行った。ＣＴスキャンを、ベースライン、２４時間（許容幅、２２時間〜３６時間）、および必要な場合には７日において行い、ＭＲＩを２４時間（ＣＴの場合と同様な許容幅）および７日において行った。出血性変化、実質内出血および浮腫の定義が以前の刊行物Ｒ１に記載されており、表１にもまた列挙される。３ヶ月において、機能的状態を、修正ランキンスケール（ｍＲＳ）スコアを使用して評価した。３ヶ月間のフォローアップ検査を、急性処置を担当した病院とは異なる病院において盲検様式で行った。
【００９８】
表１：出血性変化、実質内出血および脳浮腫の定義
出血性変化の定義
【表１】
2019507165.tif 000002
【００９９】
浮腫の定義
【表２】
2019507165.tif 000003
【０１００】
１．５  統計学的分析
イマチニブが何らかの影響をＮＩＨＳＳに対して有するかどうかを分析するために、イマチニブの用量をカテゴリー的および連続的の両方として処理した。別々の時点を見るときには、ロバストな標準誤差を有する線形回帰を、血栓摘出について調節しながら使用した。時間的経過全体にわたる平均効果を見るときには、ランダムな切片と、血栓摘出についての調節とを伴う線形混合モデルを使用し、ただし、このモデルでは、ロバストな標準誤差を使用し、また、残差が個体内において自己回帰１（ＡＲ１）相関を有することを可能にした。ＡＲ１相関を使用するという選択を、赤池の情報量基準を、ＡＲ１相関がないモデルと比較することによって行った。いくつかのＮＩＨＳＳ欠損値のために、多重補完法Ｒ２を使用した。処置群と機能的自立度との間における関連を、オッズ比を使用して分析した。統計学ソフトウェアＳｔａｔａ（ｖ．１３）を使用した。
【０１０１】
２．結果
２．１  患者の特徴
合計では、６０名の患者が２０１１年２月から２０１４年１１月の間に募集された（各用量レベルについて２０名の患者）。第１の用量レベルの中では、１５名の患者が、毎日４００ｍｇ（低用量）に無作為化され、５名がコントロールに無作為化された。第２の用量レベルには、毎日６００ｍｇ（中用量）による処置に割り振られる１４名の患者と、コントロールに割り振られる６名とが含まれた。最後の用量レベルの中では、１４名の患者が、毎日８００ｍｇ（高用量）に無作為化され、６名がコントロールに無作為化された。ベースライン特徴が表２に示され、ロジスティック特徴が図１に示される。
【０１０２】
表２．ＩＴＴに従う人口統計学データおよびベースラインデータ
【表３】
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【０１０３】
すべての患者が、処置する意図に従って安全性分析に含まれた。他の分析が、患者の実際の処置と一致して行われた。したがって、第１の用量レベルの中での３名の患者が、数回の、しかし、不完全な投薬を受けたので、プロトコル毎の分析から除かれた。１日あたり４００ｍｇについて意図される１名の患者が処置を何ら受けず、コントロールとして分析された。６００ｍｇについて意図される１名の患者が代わりに１日あたり４００ｍｇを受け、対応する用量群に含まれた。結果として、プロトコル毎の分析について、コントロール群には１８名の患者が含まれ、低用量群には１２名の患者が含まれ、中用量群には１３名の患者が含まれ、高用量群には１４名の患者が含まれた。
【０１０４】
２．２  イマチニブの血漿中濃度
０日目から６日目までの期間の期間中におけるイマチニブの平均血漿中濃度が、毎日４００ｍｇについては５３０ｎｇ／ｍｌ（９５％ＣＩ、７４〜９８７）であり、毎日６００ｍｇについては１０９４ｎｇ／ｍｌ（７９７〜１３９１）であり、毎日８００ｍｇについては２０５４ｎｇ／ｍｌ（１６４２〜２４６５）であった（図Ｆ２）。初回用量の３時間以内において、血漿中濃度が４００ｍｇについては９９６ｎｇ／ｍｌであり、６００ｍｇについては１５７２ｎｇ／ｍｌであり、８００ｍｇについては１７２７ｎｇ／ｍｌであった。
【０１０５】
２．３  安全性分析−死亡率
３名の患者が研究期間中に死亡した。低用量群に割り当てられ、しかし、積極的処置を受けていない１名の患者が、脳内出血のために死亡した。１名のコントロール患者が感染症のために死亡した。３番目の患者は、２回の中用量イマチニブを受けたが、再発性虚血性脳卒中のために死亡した。
【０１０６】
２．４  安全性分析−有害事象
４件の重篤な有害事象が報告され、これらは、上記で報告される３名の患者についての死亡と、１名についての臨床的悪化とをもたらした。コントロール群における１名の患者が、発熱および感染症のために悪化した。この患者はまた、大きくなる大腿部血腫を大腿動脈穿刺部位に有した。重篤な有害事象が高用量群では認められなかった。
【０１０７】
合計では、１１８件の非重篤な有害事象が４１名の患者において報告され（表３）、これらの事象のうちの２５件がコントロール群においてであり、１９件が低用量群においてであり、４４件が中用量に関してであり、３０件が高用量に関してであった。患者あたりの報告事象の数が１〜７の間で変化した。
【０１０８】
表３．有害事象
【表４】
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【０１０９】
表において認められ得るように、最も一般的な有害事象が、発熱および感染症（２１）、脳出血（１５）、悪心および嘔吐（１２）、不整脈（頻脈および徐脈を含む）（１０）、ならびに、かゆみおよび皮膚反応（１０）であった。かゆみ／皮膚反応および悪心／嘔吐は、より大きい用量に関してはわずかにより一般的であった。脳出血のほとんどが中用量群において見出された。
【０１１０】
非重篤な有害事象のほとんどが軽症であり（７４）、これらのうちの４２件は、関連がない、または関連が考えられないとみなされ、２５件が、場合によっては関連がある、またはおそらくは関連があるとみなされ、７件が分類されなかった。すべての軽症事象のうち、７３件が回復し、１件が分類されなかった。２９名の患者については、有害事象が、やや重症であると報告され、１６名は関連がなかったか、または関連が考えられず、１３名は場合によっては関連があったか、またはおそらくは関連があった。これらの患者のほとんどが回復し（２１）、４名が後遺症を伴って回復し、また、コントロール群における１名の患者については、症状が進行しつつあった。３名の患者が分類されなかった。重症の非重篤な有害事象が３名の患者で生じ、２名がコントロール群においてであり、１名が、関連が考えられないと判断されたが、中用量群においてであった。後者は回復し、だが、１名のコントロール患者は後遺症を伴って回復し、１名は、進行する症状に襲われた。１４名の患者において、重篤度は分類されなかった；これらのうちの９名は関連がなかったか、または関連が考えられず、１名は場合によっては関連があった。４名が回復し、４名のコントロール患者および６名の他の患者が事象の結末に関して分類されなかった。
【０１１１】
２．５  出血性変化
合計で２２件の出血性変化（３件のＨＩ１、１６件ＨＩ２）が本研究では認められ、６件がそれぞれ、コントロール群および低用量群においてであり、７件が中用量に関してであり、３件が高用量に関してであった。３件の実質内出血が報告された。１件のＰＨ１タイプがコントロール群において生じ、１件が高用量に関してであり、１件のＰＨ２が中用量に関してであった。
【０１１２】
加えて、より軽症の段階（ＰＨｒ１）の５件の遠隔実質内出血が報告され、１件がそれぞれ、低用量群および中用量群においてであり、３件が高用量群においてであった。
【０１１３】
イマチニブによる処置が脳卒中発症後５時間以内に開始された患者については、出血が、高用量群において処置された５名では報告されず、一方、出血が、中用量において処置された１０名中５名で生じ、低用量群において処置された８名中４名で生じた。
【０１１４】
再灌流処置（静脈内血栓溶解のみ、または血栓摘出との併用で）が４．５時間以内に完了した患者については、出血が、処置された７名の高用量群においては報告されず、その一方で、同じ時間枠の中では、処置された１１名中６名の出血が中用量において見出され、９名中５名の出血が低用量に関して見出され、１６名中６名の出血がコントロール群において見出された。
【０１１５】
２．６  脳浮腫
全体では３３件の脳浮腫（２８件のＣＥＤ１、３件のＣＥＤ−２および２件のＣＥＤ−３）が本研究において認められた：９件がコントロール群においてであり、６件が低用量においてであり、８件が中用量においてであり、１０件が高用量においてであった。最も軽症の形態（ＣＥＤ１）がコントロール群においては７名で認められ、低用量においては４名で認められ、中用量においては７名で認められ、高用量においては１０名すべてで認められた。２件のやや重症の浮腫（ＣＥＤ−２）が低用量群において見出され、１件が中用量に関して見出された。２件の重症の浮腫（ＣＥＤ−３）がコントロールにおいてであった。
【０１１６】
イマチニブによる処置が脳卒中発症後５時間以内に開始された患者については、高用量群における５名中２名の患者がフォローアップ時にＣＥＤ１を有し、その一方で、中用量に関しては１０名中５名の患者が、そして、低用量に関しては８名中４名の患者がＣＥＤ１またはＣＥＤ２を有した。
【０１１７】
再灌流処置（静脈内血栓溶解のみ、または血栓摘出との併用で）が４．５時間以内に完了した患者について、高用量群においては７名中４名の患者がＣＥＤ１を有し、中用量に関しては１１名中６名が、低用量に関しては９名中４名が、そして、コントロール群においては１６名中８名がＣＥＤ１またはＣＥＤ２を有した；コントロール群にはまた、ＣＥＤ３を有する１名の患者が含まれた。
【０１１８】
本発明は主に、上記では少数の実施形態を参照して記載されている。しかしながら、当業者によって容易に理解されるように、上記で開示される実施形態とは異なった他の実施形態が、添付された特許請求項によって定義されるように、本発明の範囲内において等しく可能である。
【０１１９】
２．７  神経学的アウトカム
イマチニブによる処置は神経学的アウトカムを有意に改善させた。この改善は、血栓摘出の効果について調節した後において１００ｍｇのイマチニブあたり国立衛生研究所脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）で０．６ポイントであった。ＮＩＨＳＳスコアの平均低下（改善）が、血栓摘出について調節した後において、低線量については２ポイント（−２．３０；９５％ＣＩ、−６．３０〜１．７０；ｐ＜０．２５９）であり、中用量については３ポイント（−３．０５；９５％ＣＩ、−６．７５〜０．６４；ｐ＜０．１０６）であり、高用量については５ポイント（−４．９４；−８．７８、−１．１１；ｐ＜０．０１２）であった。ベースラインおよび２時間を除くすべての個々の時点については、調節された平均ＮＩＨＳＳスコアの統計学的に有意な低下が、コントロールと比較して、高用量のイマチニブにより処置される患者について認められ、１日目については５ポイント低下し（−５．２８；−９５％ＣＩ、−９．６０、−０．９６；ｐ＜０．０１８）、７日については６ポイント低下し（−５．６８；９５％ＣＩ、−１０．３８〜−０．９８；ｐ＜０．０１９）、３ヶ月については５ポイント低下した（−４．８１；９５％ＣＩ、−１０．３９、−０．９８；ｐ＜０．０１９）。
【０１２０】
２．８  機能的アウトカム
機能的アウトカムを修正ランキンスコア（ｍＲＳ）で測定した。機能的に自立していること（ｍＲＳ  ０〜２）がコントロール群においては６１％で認められ、すべてのイマチニブ処置患者の７２％で認められ、高用量処置患者の７９％で認められた。高用量については、これは機能的自立割合の１７％の絶対的増大であった（すなわち、２．３３；９５％ＣＩ、０．４８〜１１．４４；ｐ＜０．２９６）。
【０１２１】
コントロール群における２名の患者が、重度の身体障害としてスコア化され（ｍＲＳで５ポイント）、２名の患者が死亡し（６ポイント）、その一方で、このことがイマチニブ処置患者のいずれにおいても生じなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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