(57)【要約】様々な疾患および病態を治療するためのイソキノリン化合物を開示する。特に、本発明は、Wnt経路シグナル伝達の活性化によって特徴付けられる障害（例えば、がん、異常な細胞増殖、血管新生、線維性障害、骨疾患または軟骨疾患、および骨関節症）、Wnt経路シグナル伝達によって仲介される細胞事象の調節、ならびに、Wnt経路および/または1つもしくは複数のWntシグナル伝達成分の突然変異または調節不全による遺伝疾患および神経学的状態／障害／疾患の治療における、イソキノリン化合物またはそのアナログの使用に関する。Wnt関連疾患状態を治療する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩：
2019514938.tif 000615
式中、
R1、R2、R4、およびR5は独立してH、ハロゲン化物、アミノ、非置換-(C1〜3ハロアルキル)、および非置換-(C1〜3アルキル)からなる群より選択され；
R3は1〜4個のR45で置換されていてもよい5員ヘテロアリールであり；
R6は1〜5個のR36で置換された-フェニル、1〜6個のR37で置換されていてもよい-(C1〜3アルキレン)pピリジニル、および1〜6個のR37で置換されていてもよい6〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで式Iのカルボニルはヘテロアリールの芳香環に結合されており；-(C1〜3アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R36は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-XR42、-C(=O)N(R47)2、-(C1〜4アルキレン)pN(R50)2、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R37は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-XR42、-C(=O)N(R47)2、-(C1〜4アルキレン)pN(R50)2、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R38は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R39は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R40は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R41は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され；
各R42は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)N(R48)2、1〜10個のR46で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1〜12個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R43は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、-OH、-C(=O)R51、-N(R50)2、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R44は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)および-CNからなる群より選択され；
各R45は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接するR45は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
各R46は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され；
各R47は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択され；
各R48は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択され；
各R49は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択され；
各R50は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-(C1〜4アルキレン)N(R48)2からなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R51は1〜6個のR52で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各R52は1〜10個のR46で置換されていてもよい-ヘテロシクリルであり；
各XはO、S、およびNR48からなる群より選択され；かつ
各pは独立して0または1である。
【請求項２】
R1、R2、R4、およびR5がHである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R3が1〜4個のR45で置換されていてもよいピラゾリルである、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
R3が非置換ピラゾリルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R3が1個の-(C1〜3アルキル)で置換されたピラゾリルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R3が1〜4個のR45で置換されていてもよいイミダゾリルである、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R3が1個の-(C1〜3アルキル)で置換されたイミダゾリルである、請求項1〜2および6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R3が1〜4個のR45で置換されていてもよいトリアゾリルである、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R3が非置換トリアゾリルである、請求項1〜2および8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
R3が1個の-(C1〜3アルキル)で置換されたトリアゾリルである、請求項1〜2および8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩：
2019514938.tif 000616
式中、
R1、R2、R4、およびR5は独立してH、ハロゲン化物、アミノ、非置換-(C1〜3ハロアルキル)、および非置換-(C1〜3アルキル)からなる群より選択され；
R3は以下からなる群より選択され：
2019514938.tif 000617
式中、R7〜R35はそれぞれ独立して、本明細書の任意の箇所において定義される置換基、またはR3をイソキノリン環に接続する単結合であり；ここでR7〜R10（存在する場合）のうちの1つのみが結合であり、R11〜R14（存在する場合）のうちの1つのみが結合であり、R15〜R17（存在する場合）のうちの1つのみが結合であり、R18〜R20（存在する場合）のうちの1つのみが結合であり、R21〜R23（存在する場合）のうちの1つのみが結合であり、R24〜R26（存在する場合）のうちの1つのみが結合であり、R27〜R29（存在する場合）のうちの1つのみが結合であり、R30〜R31（存在する場合）のうちの1つのみが結合であり、R32〜R33（存在する場合）のうちの1つのみが結合であり、かつR34〜R35（存在する場合）のうちの1つのみが結合であり；R7、R11、R15、R18、またはR21に結合したいずれか1個の窒素原子はR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たすことができ；R8、R9、R10、R12、R13、R14、R16、R17、R19、R20、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、またはR35に結合したいずれか1個の炭素原子はR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たすことができ；したがって、
R7が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R7は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R8が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R8は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R9が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R9は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R10が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R10、はR3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R11が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R11、はR3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R12が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R12は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R13が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R13は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R14が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R14は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R15が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R15は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R16が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R16は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R17が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R17は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R18が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R18は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R19が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R19は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R20が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R20は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R21が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R21は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R22が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R22は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R23が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R23は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R24が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R24は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R25が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R25は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R26が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R26は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R27が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R27は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R28が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R28は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R29が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R29は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R30が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R30は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R31が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R31は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R32が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R32は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R33が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R33は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R34が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R34は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R35が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R35は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R6は1〜5個のR36で置換された-フェニル、1〜6個のR37で置換されていてもよい-(C1〜3アルキレン)pピリジニル、および1〜6個のR37で置換されていてもよい6〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで式Iのカルボニルはヘテロアリールの芳香環に結合されており；-(C1〜3アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R7は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)N(R48)2、-(C1〜4アルキレン)OR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R8、R9、およびR10は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R7およびR8、R8およびR9、またはR9およびR10のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
R11は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)N(R48)2、-(C1〜4アルキレン)OR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R12、R13、およびR14は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R11およびR12、R12およびR13、またはR14およびR11のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
R15は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)N(R48)2、-(C1〜4アルキレン)OR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R16およびR17は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R15およびR16またはR16およびR17のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
R18は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)N(R48)2、-(C1〜4アルキレン)OR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R19およびR20は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R18およびR19またはR18およびR20のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
R21は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)N(R48)2、-(C1〜4アルキレン)OR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R22およびR23は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R22およびR23は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
R24、R25、およびR26は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R24およびR25またはR25およびR26のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
R27、R28、およびR29は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R27およびR28は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
R30およびR31は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R30およびR31は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
R32およびR33は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R34およびR35は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R34およびR35は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
各R36は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-XR42、-C(=O)N(R47)2、-(C1〜4アルキレン)pN(R50)2、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R37は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-XR42、-C(=O)N(R47)2、-(C1〜4アルキレン)pN(R50)2、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R38は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R39は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R40は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R41は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され；
各R42は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)N(R48)2、1〜10個のR46で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1〜12個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R43は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、-OH、-C(=O)R51、-N(R50)2、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R44はハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され；
各R46は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され；
各R47は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択され；
各R48は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択され；
各R49は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択され；
各R50は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-(C1〜4アルキレン)N(R48)2からなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R51は1〜6個のR52で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各R52は1〜10個のR46で置換されていてもよい-ヘテロシクリルであり；
各XはO、S、およびNR48からなる群より選択され；
各YはOおよびSからなる群より選択され；かつ
各pは独立して0または1である。
【請求項１２】
R1、R2、R4、およびR5がHである、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
R3が、
2019514938.tif 000618
からなる群より選択され；かつXがOまたはSである、請求項11〜12のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R3が、
2019514938.tif 000619
からなる群より選択される、請求項11〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
R3が、
2019514938.tif 000620
からなる群より選択され、ここでR7、R11、R14、R15、R18、およびR19が独立してHおよび-(C1〜3アルキル)からなる群より選択される、請求項11〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
R6が1〜5個のR36で置換された-アリールである、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
R6が1〜5個のR36で置換された-フェニルである、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
R6が1個のR36で置換された-フェニルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
R36がハロゲン化物、1〜2個のR43で置換されていてもよい-ヘテロシクリル、1〜2個のR43で置換されていてもよい-CH2ヘテロシクリル、1〜2個のR43で置換されていてもよい-Oヘテロシクリル、1〜2個のR43で置換されていてもよい-NHヘテロシクリル、-O(C1〜4アルキル)、および-O(C1〜4ハロアルキル)からなる群より選択される、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
R6が1〜6個のR37で置換されていてもよい6員ヘテロアリールである、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
R6が1〜6個のR37で置換されていてもよい-ピリジニルである、請求項1〜15および20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
R6が1個のR37で置換されていてもよい-ピリジン-3-イルである、請求項1〜15および20〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
R6が1個のR37で置換されていてもよい-ピリジン-4-イルである、請求項1〜15および20〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
R37がハロゲン化物、-(C1〜3アルキル)、1〜2個のR43で置換されていてもよい-ヘテロシクリル、1〜2個のR43で置換されていてもよい-CH2ヘテロシクリル、1〜2個のR43で置換されていてもよい-Oヘテロシクリル、1〜2個のR43で置換されていてもよい-NHヘテロシクリル、-O(C1〜4アルキル)、および-O(C1〜4ハロアルキル)からなる群より選択される、請求項1〜15および20〜23のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
R43が非置換-(C1〜3アルキル)、非置換-(C1〜3ハロアルキル)、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される、請求項1〜24のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
式Iの化合物が、
2019514938.tif 000621
2019514938.tif 000622
2019514938.tif 000623
2019514938.tif 000624
またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項２７】
式Iの化合物が、
2019514938.tif 000625
2019514938.tif 000626
2019514938.tif 000627
2019514938.tif 000628
またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項２８】
式Iの化合物が、
2019514938.tif 000629
2019514938.tif 000630
2019514938.tif 000631
またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項２９】
式Iの化合物が、
2019514938.tif 000632
2019514938.tif 000633
2019514938.tif 000634
またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項３０】
式Iの化合物が、
2019514938.tif 000635
2019514938.tif 000636
2019514938.tif 000637
またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項３１】
請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項３２】
患者における障害または疾患を処置する方法であって、
該障害または疾患が、がん、肺線維症、特発性肺線維症（IPF）、変性椎間板疾患、骨折/骨粗鬆症性骨折、骨疾患または軟骨疾患、骨関節炎、肺疾患、線維性障害からなる群より選択され、
該方法が、治療上有効な量の請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその請求項31記載の薬学的組成物を該患者に投与する段階を含む、方法。
【請求項３３】
障害または疾患ががんである、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
障害または疾患が肺線維症である、請求項32記載の方法。
【請求項３５】
障害または疾患が特発性肺線維症（IPF）である、請求項32記載の方法。
【請求項３６】
障害または疾患が肺疾患である、請求項32記載の方法。
【請求項３７】
障害または疾患が変性椎間板疾患である、請求項32記載の方法。
【請求項３８】
障害または疾患が骨折/骨粗鬆症性骨折である、請求項32記載の方法。
【請求項３９】
障害または疾患が骨疾患または軟骨疾患である、請求項32記載の方法。
【請求項４０】
障害または疾患が骨関節炎である、請求項32記載の方法。
【請求項４１】
がんが、肝細胞癌、結腸がん、乳がん、膵臓がん、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性骨髄単球性白血病、慢性リンパ球性白血病（CLL）、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫、リンパ腫、肉腫、および卵巣がんからなる群より選択される、請求項32〜33のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
がんが、肺がん−非小細胞、肺がん−小細胞、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、神経芽腫、骨肉腫、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん−基底および扁平上皮細胞、皮膚がん−黒色腫、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、喉頭または下咽頭がん、腎臓がん、カポジ肉腫、妊娠性絨毛疾患、消化管間質腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、胆嚢がん、眼がん（黒色腫およびリンパ腫）、ユーイング腫瘍、食道がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、脳または脊髄腫瘍、骨転移、骨がん、膀胱がん、胆管がん、肛門がん、および副腎皮質がんからなる群より選択される、請求項32〜33のいずれか一項記載の方法。
【請求項４３】
障害または疾患が線維性障害であり、線維性障害が、皮膚線維症；強皮症；進行性全身性線維症；肺線維症（lung fibrosis）；筋線維症；腎線維症（kidney fibrosis）；糸球体硬化症；糸球体腎炎；肥厚性瘢痕形成；子宮線維症；腎線維症（renal fibrosis）；肝硬変、肝線維症；癒着；慢性閉塞性肺疾患；心筋梗塞後の線維症；肺線維症（pulmonary fibrosis）；びまん性/間質性肺疾患に関連する線維症および瘢痕化；中枢神経系線維症；増殖性硝子体網膜症（PVR）に関連する線維症；再狭窄；子宮内膜症；虚血性疾患；ならびに放射線線維症からなる群より選択される、請求項32記載の方法。
【請求項４４】
患者がヒトである、請求項32〜43のいずれか一項記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物がWnt経路における1つまたは複数のタンパク質を阻害する、請求項32〜44のいずれか一項記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物が1つまたは複数のWntタンパク質によって誘導されるシグナル伝達を阻害する、請求項32〜45のいずれか一項記載の方法。
【請求項４７】
Wntタンパク質が、WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、およびWNT16からなる群より選択される、請求項32〜46のいずれか一項記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物がキナーゼ活性を阻害する、請求項32〜47のいずれか一項記載の方法。
【請求項４９】
患者において、血管新生を防止または低減する方法であって、
治療上有効な量の請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその請求項31記載の薬学的組成物を該患者に投与する段階を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2016年4月27日提出の米国仮出願第62/328,255号の恩典を主張し、この開示は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本開示は、1つまたは複数のWntタンパク質の阻害剤を含む、Wnt経路における1つまたは複数のタンパク質の阻害剤、およびこれらを含む組成物に関する。特に、本発明は、Wnt経路シグナル伝達の活性化によって特徴付けられる障害（例えば、がん、異常な細胞増殖、血管新生、線維性障害、骨または軟骨の疾患、および骨関節症）の処置、Wnt経路シグナル伝達によって仲介される細胞事象の調節、ならびにWnt経路および/または1つもしくは複数のWntシグナル伝達成分の突然変異または調節不全による遺伝疾患および神経状態/障害/疾患における、イソキノリン化合物またはその塩もしくは類縁体の使用に関する。Wnt関連疾患状態を治療する方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
Wnt成長因子ファミリーは、マウスで同定された10を超える遺伝子と、ヒトで同定された少なくとも19の遺伝子を含む。シグナル伝達分子のWntファミリーのメンバーは、無脊椎動物および脊椎動物発生中の多くの短期および長期パターン形成プロセスを仲介する。Wntシグナル伝達経路は、成長および分化を調節する誘導性相互作用におけるその役割で知られており、後胚期の組織完全性の恒常性維持においても役割を果たしている。Wntは細胞質β-カテニンを安定化し、これはc-myc、c jun、fra-1、およびサイクリンD1を含む遺伝子の発現を刺激する。加えて、Wntシグナル伝達の誤調節は発生異常を引き起こすことがあり、いくつかのヒトがんの発生に関係があるとされている。またWnt経路は、皮膚、血液、腸、前立腺、筋肉および神経系を含む、成体組織の増えつつあるリストにおける幹細胞または前駆細胞の維持にも関係づけられている。
【発明の概要】
【０００４】
概要
本開示は、細胞を、Wnt活性に拮抗するのに、例えば、異常な成長状態を逆転させるか制御するのに、またはWntシグナル伝達成分の変異による遺伝障害を修正するのに十分な量のイソキノリン化合物などの薬剤と接触させる段階を含む、方法および試薬を提供する。
【０００５】
本明細書において開示するいくつかの態様は、イソキノリン中核を含むWnt阻害剤を含む。本明細書において開示する他の態様は、これらの化合物を用いての薬学的組成物および処置法を含む。
【０００６】
本明細書において開示する1つの態様は、式Iの構造：
2019514938.tif 000002
を有する化合物、ならびに、そのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩を含む。
【０００７】
式(I)のいくつかの態様において、
R1、R2、R4、およびR5は独立してH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜3ハロアルキル)、および非置換-(C1〜3アルキル)からなる群より選択され；
R3は、1〜4個のR45で置換されていてもよい5員ヘテロアリールであり；
R6は、1〜5個のR36で置換された-アリール、および1〜6個のR37で置換されていてもよい6員ヘテロアリールからなる群より選択され；
各R36は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-XR42、-C(O)N(R47)2、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各R37は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-XR42、-C(O)N(R47)2、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各R38は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各R39は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各R40は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各R41は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され；
各R42は独立して非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、1〜10個のR46で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1〜12個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各R43は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各R44は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され；
各R45は独立して非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接するR45は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
各R46は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され；
各R47は独立して非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択され；
各XはO、S、およびNHからなる群より選択され；かつ
各pは独立して0または1である。
【０００８】
式(I)の別の態様では、
R1、R2、R4、およびR5は独立してH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜3ハロアルキル)、および非置換-(C1〜3アルキル)からなる群より選択され；
R3は以下からなる群より選択され：
2019514938.tif 000003
式中、R7〜R35はそれぞれ独立して、本明細書の任意の箇所において定義される置換基、またはR3をイソキノリン環に接続する単結合であり；ここで、R7〜R10(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R11〜R14(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R15〜R17(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R18〜R20(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R21〜R23(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R24〜R26(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R27〜R29(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R30〜R31(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R32〜R33(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R34〜R35(存在する場合)のうち1つのみが結合であり；説明すると、R7、R11、R15、R18、またはR21に結合したいずれか1個の窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たすことができ；同様に、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R16、R17、R19、R20、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、またはR35に結合したいずれか1個の炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たすことができ；したがって、
R7が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R7は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R8が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R8は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R9が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R9は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R10が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R10は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R11が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R11は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R12が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R12は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R13が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R13は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R14が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R14は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R15が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R15は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R16が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R16は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R17が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R17は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R18が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R18は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R19が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R19は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R20が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R20は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R21が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R21は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R22が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R22は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R23が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R23は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R24が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R24は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R25が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R25は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R26が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R26は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R27が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R27は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R28が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R28は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R29が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R29は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R30が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R30は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R31が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R31は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R32が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R32は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R33が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R33は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R34が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R34は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R35が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R35は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R6は、1〜5個のR36で置換された-アリール、および1〜6個のR37で置換されていてもよい6員ヘテロアリールからなる群より選択され；
R7は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
R8、R9、およびR10は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R7およびR8、R8およびR9、またはR9およびR10のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
R11は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
R12、R13、およびR14は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R11およびR12、R12およびR13、またはR14およびR11のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
R15は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
R16およびR17は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R15およびR16、またはR16およびR17のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
R18は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
R19およびR20は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R18およびR19、またはR18およびR20のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
R21は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
R22およびR23は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R22およびR23は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
R24、R25、およびR26は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R24およびR25、またはR25およびR26のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
R27、R28、およびR29は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R27およびR28は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
R30およびR31は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R30およびR31は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
R32およびR33は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
R34およびR35は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R34およびR35は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
各R36は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-XR42、-C(O)N(R47)2、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各R37は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-XR42、-C(O)N(R47)2、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各R38は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各R39は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各R40は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各R41は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され；
各R42は独立して非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、1〜10個のR46で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1〜12個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各R43は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各R44はハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され；
各R46は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され；
各R47は独立して非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択され；
各XはO、S、およびNHからなる群より選択され；
各YはOおよびSからなる群より選択され；かつ
各pは独立して0または1である。
【０００９】
式(I)の別の態様では、
R1、R2、R4、およびR5は独立してH、ハロゲン化物、アミノ、非置換-(C1〜3ハロアルキル)、および非置換-(C1〜3アルキル)からなる群より選択され；
R3は1〜4個のR45で置換されていてもよい5員ヘテロアリールであり；
R6は1〜5個のR36で置換された-フェニル、1〜6個のR37で置換されていてもよい-(C1〜3アルキレン)pピリジニル、および1〜6個のR37で置換されていてもよい6〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで式Iのカルボニルはヘテロアリールの芳香環に結合されており；-(C1〜3アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R36は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-XR42、-C(=O)N(R47)2、-(C1〜4アルキレン)pN(R50)2、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R37は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-XR42、-C(=O)N(R47)2、-(C1〜4アルキレン)pN(R50)2、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各R38は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各R39は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各R40は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各R41は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され；
各R42は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)N(R48)2、1〜10個のR46で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1〜12個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各R43は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、-OH、-C(=O)R51、-N(R50)2、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
各R44は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され；
各R45は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接するR45は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
各R46は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され；
各R47は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択され；
各R48は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択され；
各R49は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択され；
各R50は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-(C1〜4アルキレン)N(R48)2からなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R51は1〜6個のR52で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各R52は1〜10個のR46で置換されていてもよい-ヘテロシクリルであり；
各XはO、S、およびNR48からなる群より選択され；かつ
各pは独立して0または1である。
【００１０】
式(I)の別の態様では、
R1、R2、R4、およびR5は独立してH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜3ハロアルキル)、および非置換-(C1〜3アルキル)からなる群より選択され；
R3は以下からなる群より選択され：
2019514938.tif 000004
式中、R7〜R35はそれぞれ独立して、本明細書の任意の箇所において定義される置換基、またはR3をイソキノリン環に接続する単結合であり；ここで、R7〜R10(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R11〜R14(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R15〜R17(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R18〜R20(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R21〜R23(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R24〜R26(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R27〜R29(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R30〜R31(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R32〜R33(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R34〜R35(存在する場合)のうち1つのみが結合であり；説明すると、R7、R11、R15、R18、またはR21に結合したいずれか1個の窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たすことができ；同様に、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R16、R17、R19、R20、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、またはR35に結合したいずれか1個の炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たすことができ；したがって、
R7が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R7は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R8が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R8は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R9が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R9は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R10が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R10は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R11が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R11は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R12が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R12は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R13が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R13は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R14が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R14は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R15が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R15は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R16が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R16は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R17が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R17は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R18が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R18は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R19が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R19は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R20が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R20は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R21が結合した窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R21は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R22が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R22は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R23が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R23は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R24が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R24は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R25が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R25は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R26が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R26は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R27が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R27は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R28が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R28は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R29が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R29は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R30が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R30は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R31が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R31は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R32が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R32は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R33が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R33は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R34が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R34は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R35が結合した炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たす場合、R35は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり；
R6は1〜5個のR36で置換された-フェニル、1〜6個のR37で置換されていてもよい-(C1〜3アルキレン)pピリジニル、および1〜6個のR37で置換されていてもよい6〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで式Iのカルボニルはヘテロアリールの芳香環に結合されており；-(C1〜3アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R7は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)N(R48)2、-(C1〜4アルキレン)OR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R8、R9、およびR10は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R7およびR8、R8およびR9、またはR9およびR10のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
R11は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)N(R48)2、-(C1〜4アルキレン)OR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R12、R13、およびR14は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R11およびR12、R12およびR13、またはR14およびR11のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
R15は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)N(R48)2、-(C1〜4アルキレン)OR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R16およびR17は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R15およびR16またはR16およびR17のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
R18は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)N(R48)2、-(C1〜4アルキレン)OR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R19およびR20は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R18およびR19またはR18およびR20のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
R21は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)N(R48)2、-(C1〜4アルキレン)OR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R22およびR23は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R22およびR23は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
R24、R25、およびR26は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R24およびR25またはR25およびR26のうち1組は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
R27、R28、およびR29は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R27およびR28は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
R30およびR31は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R30およびR31は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
R32およびR33は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
R34およびR35は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R34およびR35は一緒になって、1〜10個のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成し；
各R36は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-XR42、-C(=O)N(R47)2、-(C1〜4アルキレン)pN(R50)2、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R37は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-XR42、-C(=O)N(R47)2、-(C1〜4アルキレン)pN(R50)2、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R38は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R39は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R40は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R41は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され；
各R42は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)N(R48)2、1〜10個のR46で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1〜12個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R43は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、-OH、-C(=O)R51、-N(R50)2、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R44は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)および-CNからなる群より選択され；
各R46は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択され；
各R47は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択され；
各R48は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択され；
各R49は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択され；
各R50は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-(C1〜4アルキレン)N(R48)2からなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各R51は1〜6個のR52で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各R52は1〜10個のR46で置換されていてもよい-ヘテロシクリルであり；
各XはO、S、およびNR48からなる群より選択され；
各YはOおよびSからなる群より選択され；かつ
各pは独立して0または1である。
【００１１】
いくつかの態様は、式(I)の化合物の立体異性体および薬学的に許容される塩を含む。いくつかの態様は、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００１２】
いくつかの態様は、式(I)の化合物のプロドラッグを含む。
【００１３】
本開示のいくつかの態様は、式(I)の化合物および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む薬学的組成物を含む。
【００１４】
本明細書において開示する他の態様は、1つまたは複数のWntタンパク質を含むWnt経路の1つまたは複数のメンバーを阻害する方法であって、がんならびに異常な血管新生、細胞増殖、細胞周期およびWntシグナル伝達成分の突然変異に関連する他の疾患などの、異常なWntシグナル伝達が関係するとされている障害または疾患を患っている患者に、式(I)の化合物を投与することによる方法を含む。したがって、本明細書において提供する化合物および組成物を用いて、がんを治療する、血管新生を低減もしくは阻害する、細胞増殖を低減もしくは阻害する、およびWntシグナル伝達成分の突然変異による遺伝障害を訂正することができる。
【００１５】
本明細書において提供する化合物および組成物で治療しうる疾患の非限定例には、様々ながん、糖尿病性網膜症、肺線維症、関節リウマチ、敗血症、強直性脊椎炎、乾癬、強皮症、真菌およびウイルス感染、骨軟骨異形成、アルツハイマー病、肺疾患、骨折/骨粗鬆症による骨折（手首、脊椎、肩、および臀部）、関節軟骨（軟骨）欠損、変性椎間板疾患（または椎間板変性症）、大腸ポリポーシス、骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、早期冠動脈疾患、無四肢症候群、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体症候群、歯無形成、ウィルムス腫瘍、骨格異形成、巣状皮膚低形成、常染色体劣性無爪症、神経管欠損、αサラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病、ならびにレット症候群が含まれる。
【００１６】
本開示のいくつかの態様は、式(I)の化合物の調製法を含む。
【００１７】
前述の一般的説明および以下の詳細な説明はいずれも例示的かつ説明的なものにすぎず、添付の特許請求の範囲に記載する、本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
詳細な説明
本明細書は、1つまたは複数のWntタンパク質を含むWnt経路の1つまたは複数のメンバーを阻害するための組成物および方法を提供する。
【００１９】
本明細書において提供するいくつかの態様は、がん、糖尿病性網膜症、肺線維症、関節リウマチ、敗血症、強直性脊椎炎、乾癬、強皮症、真菌およびウイルス感染症、骨および軟骨の疾患、アルツハイマー病、肺疾患、骨関節炎、骨折/骨粗鬆症による骨折（手首、脊椎、肩、および臀部）、関節軟骨（軟骨）欠損、変性椎間板疾患（または椎間板変性症）、大腸ポリポーシス、眼の骨密度および血管異常（骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG）、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、早期冠動脈疾患、無四肢症、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、II型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体、歯無形成、ウィルムス腫瘍、骨格異形成、巣状皮膚低形成、常染色体劣性無爪症、神経管欠損、αサラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病、ならびにレット症候群を含むが、それらに限定されるわけではない、疾患または障害の処置法に関する。
【００２０】
いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物および組成物で処置しうる骨疾患および軟骨疾患の非限定例には、骨棘（骨増殖体）、頭蓋骨癒合症、進行性骨化性線維形成異常、線維性骨異形成症、骨の巨細胞腫瘍、股関節唇損傷、半月板損傷、骨折/骨粗鬆症による骨折（手首、脊椎、肩、および臀部）、関節軟骨（軟骨）欠損、変性椎間板疾患（または椎間板変性症）、離断性骨軟骨炎、骨軟骨腫（骨腫瘍）、大理石骨病、再発性多発軟骨炎、ならびにソルター・ハリス骨折が含まれる。
【００２１】
いくつかの態様において、Wnt経路の病理的活性化または突然変異によって引き起こされる、動物、例えば哺乳動物の疾患を治療するために有効な、薬学的組成物が提供される。この組成物は、薬学的に許容される担体および本明細書に記載の化合物を含む。
【００２２】
定義
特に定義しないかぎり、本明細書において用いるすべての技術および科学用語は、本開示が属する分野の技術者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。すべての特許、特許出願、公開出願、および他の出版物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。本明細書の用語について複数の定義がある場合、特に記載がないかぎり、本項の定義が優先される。
【００２３】
本明細書において用いられる「アルキル」とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、およびネオペンチルなどの、炭素および水素だけを含む分枝または直鎖化学基を意味する。アルキル基は非置換でもよく1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。いくつかの態様において、アルキル基は1〜9個の炭素原子（例えば、1〜6個の炭素原子、1〜4個の炭素原子、または1〜2個の炭素原子）を含む。
【００２４】
本明細書において使用される「アルケニル」とは、炭素および水素のみを含みかつ少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖の化学基、例えばエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどを意味する。様々な態様では、アルケニル基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。通常、アルケニル基は2〜9個の炭素原子(例えば2〜6個の炭素原子、2〜4個の炭素原子、または2個の炭素原子)を含む。
【００２５】
本明細書において使用される「アルキニル」とは、炭素および水素のみを含みかつ少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の化学基、例えばエチニル、1-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニルなどを意味する。様々な態様では、アルキニル基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。通常、アルキニル基は2〜9個の炭素原子(例えば2〜6個の炭素原子、2〜4個の炭素原子、または2個の炭素原子)を含む。
【００２６】
本明細書において使用される「アルキレン」とは、炭素および水素のみを含む分岐鎖または直鎖の二価化学基、例えばメチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、tert-ブチレン、n-ペンチレン、イソペンチレン、sec-ペンチレン、およびネオペンチレンを意味する。アルキレン基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。1つまたは複数の位置で、アルキレン基は飽和または不飽和であってもよい（例えば、-C=C-または-C≡C-サブユニットを含む）。いくつかの態様において、アルキレン基は1〜9個の炭素原子(例えば1〜6個の炭素原子、1〜4個の炭素原子、または1〜2個の炭素原子)を含む。
【００２７】
本明細書において使用される「アルケニレン」とは、炭素および水素のみを含みかつ少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む分岐鎖または直鎖の二価化学基、例えばエテニレン、1-プロペニレン、2-プロペニレン、2-メチル-1-プロペニレン、1-ブテニレン、2-ブテニレンなどを意味する。様々な態様では、アルケニレン基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。通常、アルケニレン基は2〜9個の炭素原子(例えば2〜6個の炭素原子、2〜4個の炭素原子、または2個の炭素原子)を含む。
【００２８】
本明細書において使用される「アルキニレン」とは、炭素および水素のみを含みかつ少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含む分岐鎖または直鎖の二価化学基、例えばエチニレン、1-プロピニレン、1-ブチニレン、2-ブチニレンなどを意味する。様々な態様では、アルキニレン基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。通常、アルキニレン基は2〜9個の炭素原子(例えば2〜6個の炭素原子、2〜4個の炭素原子、または2個の炭素原子)を含む。
【００２９】
本明細書において使用される「カルボシクリル」とは、環系骨格中に炭素原子のみを含む環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルを意味する。カルボシクリルは複数の縮合環を含みうる。カルボシクリルは任意の飽和度を有しうるが、但し、環系中の少なくとも1つの環は芳香族ではない。カルボシクリル基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。いくつかの態様において、カルボシクリル基は3〜10個の炭素原子、例えば3〜6個の炭素原子を含む。
【００３０】
本明細書において使用される「アリール」とは、炭素原子のみ環骨格中に存在し、5〜14個の環原子、あるいは5、6、9、または10個の環原子を有し；環状配列中に共有された6、10、または14個のπ電子を有し；系中の少なくとも1個の環が芳香族である、単環式基、二環式基、三環式基、または多環式基を意味する。アリール基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。アリールの例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニルなどが挙げられる。いくつかの態様において、アリールはフェニルである。
【００３１】
本明細書において使用される「アリールアルキレン」とは、アリール部分およびアルキレン部分が既に記載の通りであるアリール-アルキレン-基を意味する。いくつかの態様において、アリールアルキレン基はC1〜4アルキレン部分を含む。例示的なアリールアルキレン基としてはベンジルおよび2-フェネチルが挙げられる。
【００３２】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、5〜14個の環原子、あるいは5、6、9、または10個の環原子を有し；環状配列中に共有された6、10、または14個のπ電子を有し；系中の少なくとも1個の環が芳香族であり、系中の少なくとも1個の環が、独立してN、O、およびSからなる群より選択される1個または複数のヘテロ原子を含む、単環式基、二環式基、三環式基、または多環式基を意味する。ヘテロアリール基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールの例としてはチエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ[2,3-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、2,3-ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチインなどが挙げられる。いくつかの態様において、ヘテロアリールはチエニル、ピリジニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラニル、ピラジニル、およびピリミジニルより選択される。
【００３３】
本明細書において使用される「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」とはクロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨード原子基のことである。いくつかの態様において、ハロはクロロ、ブロモ、またはフルオロである。例えば、ハロゲン化物はフルオロでありうる。
【００３４】
本明細書において使用される「ハロアルキル」とは、1個または複数のクロロ、ブロモ、フルオロ、および/またはヨード原子で置換された直鎖状または分岐状のアルキル、アルケニル、またはアルキニルである炭化水素置換基を意味する。いくつかの態様において、ハロアルキルは、1個または複数の水素原子がフルオロで置換されたフルオロアルキルである。いくつかの態様において、ハロアルキルは1個〜約3個の炭素の長さ(例えば1個〜約2個の炭素の長さまたは1個の炭素の長さ)のハロアルキルである。「ハロアルキレン」という用語はハロアルキルのジラジカル変種を意味し、当該のジラジカルは基の間、原子の間、または環と別の官能基との間のスペーサーとして作用しうる。
【００３５】
本明細書において使用される「ヘテロシクリル」とは、環系骨格中に少なくとも1個のヘテロ原子を含む非芳香環系を意味する。ヘテロシクリルは複数の縮合環を含みうる。ヘテロシクリルは1個または複数の置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。いくつかの態様において、複素環は3〜11員を有する。6員単環式複素環において、ヘテロ原子は1個〜3個のO、N、またはSより選択され、複素環は、5員である場合、O、N、またはSより選択される1個または2個のヘテロ原子を有しうる。ヘテロシクリルの例としてはアジリニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,4,2-ジチアゾリル、ジヒドロピリジニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジニル、オキサジニル、チアジニル、チイニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。いくつかの態様において、ヘテロシクリルはアゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、およびテトラヒドロピリジニルより選択される。
【００３６】
本明細書において使用される「単環式ヘテロシクリル」とは、環系骨格中に少なくとも1個のヘテロ原子を含む単一の非芳香環を意味する。ヘテロシクリルは1個または複数の置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。いくつかの態様において、複素環は3〜7員を有する。6員単環式複素環において、ヘテロ原子は1個〜3個のO、N、またはSより選択され、複素環は、5員である場合、O、N、またはSより選択される1個または2個のヘテロ原子を有しうる。ヘテロシクリルの例としてはアジリニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,4,2-ジチアゾリル、ジヒドロピリジニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジニル、オキサジニル、チアジニル、チイニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。
【００３７】
本明細書において使用される「二環式ヘテロシクリル」とは、環系骨格中に少なくとも1個のヘテロ原子を含む二環式非芳香環系を意味する。二環式ヘテロシクリルは1個または複数の置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。いくつかの態様において、二環式複素環は4〜11員を有し、ヘテロ原子は1〜5個のO、N、またはSより選択される。二環式ヘテロシクリルの例としては2-アザビシクロ[1.1.0]ブタン、2-アザビシクロ[2.1.0]ペンタン、2-アザビシクロ[1.1.1]ペンタン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、7-アザビシクロ[4.2.0]オクタン、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタンなどが挙げられる。
【００３８】
本明細書において使用される「スピロ環式ヘテロシクリル」とは、環系骨格中に少なくとも1個のヘテロ原子を含み、環が1個の原子のみを通じて接続された、二環式非芳香環系を意味する。スピロ環式ヘテロシクリルは1個または複数の置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。いくつかの態様において、スピロ環式複素環は5〜11員を有し、ヘテロ原子は1〜5個のO、N、またはSより選択される。スピロ環式ヘテロシクリルの例としては2-アザスピロ[2.2]ペンタン、4-アザスピロ[2.5]オクタン、1-アザスピロ[3.5]ノナン、2-アザスピロ[3.5]ノナン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、2-アザスピロ[4.4]ノナン、6-アザスピロ[2.6]ノナン、1,7-ジアザスピロ[4.5]デカン、2,5-ジアザスピロ[3.6]デカンなどが挙げられる。
【００３９】
「置換された」という用語は、分子の1個または複数の非水素原子上の水素を代替する置換基を有する部分を意味する。「置換」または「〜で置換された」は、当該の置換が置換される原子および置換基の許容される価数に従って行われるものであり、かつ、置換によって安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に経ない安定な化合物が得られるという暗黙の条件を含むものと理解されよう。置換基としては例えば、1個または複数のヒドロキシル、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、および-N(C1〜3アルキル)2で置換されていてもよい-(C1〜9アルキル)；-(C1〜9ハロアルキル)；ハロゲン化物；ヒドロキシル；カルボニル[-C(O)ORおよび-C(O)Rなどの]；チオカルボニル[-C(S)OR、-C(O)SR、および-C(S)Rなどの]；1個または複数のハロゲン化物、ヒドロキシル、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、および-N(C1〜3アルキル)2で置換されていてもよい-(C1〜9アルコキシル)；-OPO(OH)2；ホスホネート[-PO(OH)2および-PO(OR')2などの]；-OPO(OR')R''；-NRR'；-C(O)NRR'；-C(NR)NR'R''；-C(NR')R''；シアノ；ニトロ；アジド；-SH；-S-R；-OSO2(OR)；スルホネート[-SO2(OH)および-SO2(OR)などの]；-SO2NR'R''；ならびに-SO2Rを挙げることができ、ここで、R、R'、およびR''は出現するごとに独立してH；-(C1〜9アルキル)；1〜3個のR'''で置換されていてもよいC6〜10アリール；独立してN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子を有しかつ1〜3個のR'''で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール；1〜3個のR'''で置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル；ならびに独立してN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子を有しかつ1〜3個のR'''で置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクリルより選択され、ここで、各R'''は独立して-(C1〜6アルキル)、-(C1〜6ハロアルキル)、ハロゲン化物(例えばF)、ヒドロキシル、-C(O)OR、-C(O)R、-(C1〜6アルコキシ)、-NRR'、-C(O)NRR'、およびシアノより選択され、ここで、RおよびR'は出現するごとに独立してHおよび-(C1〜6アルキル)より選択される。いくつかの態様において、置換基は-(C1〜6アルキル)、-(C1〜6ハロアルキル)、ハロゲン化物(例えばF)、ヒドロキシル、-C(O)OR、-C(O)R、-(C1〜6アルコキシル)、-NRR'、-C(O)NRR'、およびシアノより選択され、ここで、RおよびR'は出現するごとに独立してHおよび-(C1〜6アルキル)より選択される。
【００４０】
本明細書において用いられる、2つの基が「連結」または「結合」されて「環」を形成すると示される場合、結合は2つの基の間で形成されると理解されるべきであり、1つまたは両方の基における水素原子の結合による置き換えを含み、それによりカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよい。当業者であれば、そのような環は慣用的な化学反応によって生成可能でありかつ容易に生成されることを理解するであろう。いくつかの態様において、そのような環は、3〜7員、例えば、5または6員を有する。
【００４１】
当業者であれば、本明細書に記載のいくつかの構造が、他の化学構造でほとんど示され得る化合物の共鳴型または互変異性体であってもよく、動力学的な場合でも、当業者はそのような構造がそのような化合物の試料のほんのわずかな部分にすぎないことを理解する。そのような共鳴型または互変異性体は本明細書に示さないが、そのような化合物は本発明の開示内で明らかに企図される。
【００４２】
本明細書において提供する化合物は様々な立体化学型を含んでいてもよい。化合物は、特定の化合物における構造的不斉の結果生じる、ジアステレオマーならびに光学異性体、例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに個々の鏡像異性体およびジアステレオマーも含む。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当業者には周知の様々な方法の適用により達成される。特に記載がないかぎり、開示する化合物が立体化学を明示せずに構造によって命名または描写され、かつ1つまたは複数のキラル中心を有する場合、化合物のすべての可能な異性体を表すことが理解される。
【００４３】
本開示は、1個または複数の原子が、同じ原子数を有するが自然界において優勢である原子質量または原子質量数とは異なる原子質量または原子質量数を有する原子で置き換えられた、すべての薬学的に許容される式Iの同位体標識化合物を含む。本開示の化合物に含まれるために好適な同位体の例としては、2H(重水素)および3H(トリチウム)などの水素同位体、11C、13C、および14Cなどの炭素同位体、36Clなどの塩素同位体、18Fなどのフッ素同位体、123Iおよび125Iなどのヨウ素同位体、13Nおよび15Nなどの窒素同位体、15O、17O、および18Oなどの酸素同位体、32Pなどのリン同位体、ならびに35Sなどの硫黄同位体が挙げられるがそれに限定されない。
【００４４】
「投与」または「投与すること」なる用語は、化合物または薬学的組成物のある用量を、哺乳動物、鳥、魚、または両生類を含む脊椎動物または無脊椎動物に与える方法を意味し、ここで方法は、例えば、経口、皮下、静脈内、リンパ内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、経直腸、存在論（ontologically）、神経耳科学、眼内、結膜下（subconjuctivally）、前眼房注射、硝子体内、腹腔内、髄腔内、嚢胞内、胸膜腔内、傷洗浄、口腔内、腹部内、関節内、耳内、気管支内、包内、髄膜内、吸入、気管内もしくは気管支内点滴注入、肺腔中への直接点滴注入、脊髄内、滑液嚢内、胸腔内、胸腔洗浄（thoracostomy irrigation）、硬膜外、鼓室内、大槽内、血管内、脳室内、骨内、感染した骨の洗浄、またはプロテーゼとの任意の混合材の部分としての適用による。投与法は、様々な因子、例えば、薬学的組成物の成分、疾患の部位、関与する疾患、および疾患の重症度に応じて異なりうる。
【００４５】
本明細書において用いられる「診断法」とは、健康または疾患状態の特定または特徴付けを補助する、化合物、方法、システム、または装置である。診断法は当技術分野において公知のとおり標準的アッセイにおいて用いることができる。
【００４６】
「哺乳動物」なる用語は、その通常の生物学的意味で用いられる。したがって、これは具体的には、ヒト、ウシ、ウマ、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、および非ヒト霊長類を含むが、多くの他の種も含む。
【００４７】
「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される希釈剤」、または「薬学的に許容される賦形剤」なる用語は、生物学的またはそれ以外で望ましくないものではない任意かつすべての溶媒、共溶媒、錯化剤、分散媒、コーティング、等張および吸収遅延剤などを含む。そのような媒質および物質の薬学的活性物質のための使用は、当技術分野において周知である。任意の通常の媒質または物質が活性成分と不適合である範囲を除いて、治療的組成物におけるその使用が企図される。補助的活性成分も、組成物に組み込むことができる。加えて、当技術分野において一般に用いられるものなどの、様々な補助剤を含んでいてもよい。これら、および他のそのような化合物は文献、例えば、Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJに記載されている。薬学的組成物における様々な成分の含有についての考察は、例えば、Gilman et al. (Eds.) (2010)；Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companiesに記載されている。
【００４８】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、本明細書において提供される化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ生物学的またはその他で有害ではない塩を意味する。多くの場合、本明細書において提供される化合物は、アミノおよび/もしくはカルボキシル基またはそれに類似の基の存在によって、酸性および/または塩基性塩を形成することができる。多くのそのような塩は、例えばWO 87/05297に記載のとおり、当技術分野において公知である。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成することができる。塩が誘導されうる元の無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩が誘導されうる元の有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と形成することができる。塩が誘導されうる元の無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが含まれ；特に好ましいのはアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩が誘導されうる元の有機塩基には、例えば、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどの、一級、二級、および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。
【００４９】
本明細書において用いられる「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類またはトリ、例えば、ニワトリ、ならびに任意の他の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。いくつかの態様において、患者はヒトである。
【００５０】
本明細書において提供される化合物の「治療上有効な量」とは、所望の生理学的効果を達成するのに十分なものであり、疾患状態の性質および重症度、ならびに化合物の効力に応じて変動しうる。「治療上有効な量」はまた、本明細書に記載の疾患および／または状態を治療するのに有効である1つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて1つまたは複数の式Iの化合物を含むように意図される。化合物の組み合わせは、相乗的な組み合わせであり得る。例えば、Chou and Talalay, Advances in Enzyme Regulation (1984), 22, 27-55によって説明されるような相乗効果は、組み合わせて投与される場合の化合物の効果が、単一の薬剤として単独で投与される場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の準最適な濃度で最も明確に実証される。活動性の疾患の予防のために、治療のためとは異なる濃度を用いうることが理解されるであろう。この量はさらに、患者の身長、体重、性別、年齢および既往歴に依存しうる。
【００５１】
治療効果は、疾患の症状の1つまたは複数を、ある程度まで軽減する。
【００５２】
本明細書において用いられる「治療する」、「治療」、または「治療すること」とは、本明細書において提供される化合物または薬学的組成物を治療目的のために投与することを意味する。「治療的処置」なる用語は、すでに疾患を患っている患者に治療を施し、したがって既存の症状を改善する、症状の基となる代謝的原因を改善する、障害のさらなる発生を延期もしくは防止する、および/または発生するであろう、もしくは発生すると予想される症状の重症度を低減するなどの、治療上有益な効果をもたらすことを意味する。
【００５３】
化合物
本明細書に記載の化合物および組成物を、抗増殖剤、例えば、抗がんおよび抗血管新生剤として、ならびに／あるいは、例えば、異常なWntシグナル伝達に関連する疾患または障害を治療するための、Wntシグナル伝達経路の阻害剤として用いることができる。加えて、これら化合物を1つまたは複数のキナーゼ、キナーゼ受容体、またはキナーゼ複合体の阻害剤として用いることもできる。そのような化合物および組成物は、細胞の増殖、分化、および/またはアポトーシスを制御するためにも有用である。
【００５４】
本開示のいくつかの態様は、式Iの化合物、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
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【００５５】
いくつかの態様において、R1、R2、R4、およびR5は独立してH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜3ハロアルキル)、および非置換-(C1〜3アルキル)からなる群より選択される。
【００５６】
いくつかの態様において、R1、R2、R4、およびR5は独立してH、ハロゲン化物、アミノ、非置換-(C1〜3ハロアルキル)、および非置換-(C1〜3アルキル)からなる群より選択される。
【００５７】
いくつかの態様において、R1、R2、R4、およびR5は独立してHおよびハロゲン化物からなる群より選択される。
【００５８】
いくつかの態様において、R1、R2、R4、およびR5は独立してHおよびFからなる群より選択される。
【００５９】
いくつかの態様において、R1、R2、R4、およびR5はすべてHである。
【００６０】
いくつかの態様において、R1はFであり、R2、R4、およびR5はすべてHである。
【００６１】
いくつかの態様において、R2はFであり、R1、R4、およびR5はすべてHである。
【００６２】
いくつかの態様において、R4はFであり、R1、R2、およびR5はすべてHである。
【００６３】
いくつかの態様において、R5はFであり、R1、R2、およびR4はすべてHである。
【００６４】
いくつかの態様において、R3は、本明細書の任意の箇所において定義されるように置換されていてもよい5員ヘテロアリール環である。
【００６５】
いくつかの態様において、R3は、1〜4個(例えば1〜3個、1〜2個、1個)のR45で置換されていてもよい5員ヘテロアリール環である。
【００６６】
いくつかの態様において、R3は、1〜4個(例えば1〜3個、1〜2個、1個)のR45で置換されていてもよいフラニル、1〜4個(例えば1〜3個、1〜2個、1個)のR45で置換されていてもよいチオフェニル、1〜4個(例えば1〜3個、1〜2個、1個)のR45で置換されていてもよいピロリル、
2019514938.tif 000006
からなる群より選択され；式中、各mは独立して1〜4(例えば1〜3、1〜2、1)である。
【００６７】
いくつかの態様において、R3は以下からなる群より選択される：
2019514938.tif 000007
式中、R7〜R35はそれぞれ独立して、本明細書の任意の箇所において定義される置換基、またはR3をイソキノリン環に接続する単結合であり；ここで、R7〜R10(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R11〜R14(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R15〜R17(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R18〜R20(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R21〜R23(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R24〜R26(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R27〜R29(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R30〜R31(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R32〜R33(存在する場合)のうち1つのみが結合であり、R34〜R35(存在する場合)のうち1つのみが結合であり；説明すると、R7、R11、R15、R18、またはR21に結合したいずれか1個の窒素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たすことができ；同様に、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R16、R17、R19、R20、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、またはR35に結合したいずれか1個の炭素原子がR3のイソキノリン環への結合点の役割を果たすことができる。
【００６８】
いくつかの態様において、R6は、1〜5個(例えば1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR36で置換された-アリール、および1〜6個(例えば1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR37で置換されていてもよい6員ヘテロアリールである。
【００６９】
いくつかの態様において、R6は、1〜5個のR36で置換された-フェニル、1〜6個のR37で置換されていてもよい-(C1〜3アルキレン)pピリジニル、および1〜6個のR37で置換されていてもよい6〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで式Iのカルボニルはヘテロアリールの芳香環に結合されており；-(C1〜3アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００７０】
いくつかの態様において、R7は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００７１】
いくつかの態様において、R7は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)N(R48)2、-(C1〜4アルキレン)OR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００７２】
いくつかの態様において、R8、R9、およびR10は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００７３】
いくつかの態様において、R8、R9、およびR10は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００７４】
いくつかの態様において、R7およびR8、R8およびR9、またはR9およびR10のうち1組は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【００７５】
いくつかの態様において、R11は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００７６】
いくつかの態様において、R11は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)N(R48)2、-(C1〜4アルキレン)OR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００７７】
いくつかの態様において、R12、R13、およびR14は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００７８】
いくつかの態様において、R12、R13、およびR14は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００７９】
いくつかの態様において、R11およびR12、R12およびR13、またはR14およびR11のうち1組は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【００８０】
いくつかの態様において、R15は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８１】
いくつかの態様において、R15は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)N(R48)2、-(C1〜4アルキレン)OR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８２】
いくつかの態様において、R16およびR17は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８３】
いくつかの態様において、R16およびR17は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８４】
いくつかの態様において、R15およびR16、またはR16およびR17のうち1組は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【００８５】
いくつかの態様において、R18は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８６】
いくつかの態様において、R18は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)N(R48)2、-(C1〜4アルキレン)OR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８７】
いくつかの態様において、R19およびR20は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８８】
いくつかの態様において、R19およびR20は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８９】
いくつかの態様において、R18およびR19、またはR18およびR20のうち1組は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
【００９０】
いくつかの態様において、R21は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００９１】
いくつかの態様において、R21は単結合、H、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)N(R48)2、-(C1〜4アルキレン)OR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００９２】
いくつかの態様において、R22およびR23は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００９３】
いくつかの態様において、R22およびR23は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００９４】
いくつかの態様において、R22およびR23は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【００９５】
いくつかの態様において、R24、R25、およびR26は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００９６】
いくつかの態様において、R24、R25、およびR26は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００９７】
いくつかの態様において、R24およびR25、またはR25およびR26のうち1組は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【００９８】
いくつかの態様において、R27、R28、およびR29は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００９９】
いくつかの態様において、R27、R28、およびR29は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１００】
いくつかの態様において、R27およびR28は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１０１】
いくつかの態様において、R30およびR31は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１０２】
いくつかの態様において、R30およびR31は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１０３】
いくつかの態様において、R30およびR31は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１０４】
いくつかの態様において、R32およびR33は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１０５】
いくつかの態様において、R32およびR33は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１０６】
いくつかの態様において、R34およびR35は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１０７】
いくつかの態様において、R34およびR35は独立して単結合、H、ハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１０８】
いくつかの態様において、R34およびR35は一緒になって、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１０９】
いくつかの態様において、各R36は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-XR42、-C(O)N(R47)2、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１１０】
いくつかの態様において、各R36は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-XR42、-C(=O)N(R47)2、-(C1〜4アルキレン)pN(R50)2、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１１１】
いくつかの態様において、各R37は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-XR42、-C(O)N(R47)2、1〜10個(例えば1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個(例えば1〜11個、1〜10個、1〜9個、1〜8個、1〜7個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１１２】
いくつかの態様において、各R37は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-XR42、-C(=O)N(R47)2、-(C1〜4アルキレン)pN(R50)2、1〜10個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１１３】
いくつかの態様において、各R38はハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12（例えば、1〜11、1〜10、1〜9、1〜8、1〜7、1〜6、1〜5、1〜4、1〜3、1〜2、1）のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１１４】
いくつかの態様において、各R39はハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12（例えば、1〜11、1〜10、1〜9、1〜8、1〜7、1〜6、1〜5、1〜4、1〜3、1〜2、1）のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１１５】
いくつかの態様において、各R40はハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12（例えば、1〜11、1〜10、1〜9、1〜8、1〜7、1〜6、1〜5、1〜4、1〜3、1〜2、1）のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１１６】
いくつかの態様において、各R41はハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択される。
【０１１７】
いくつかの態様において、各R42は非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、)、1〜10（例えば、1〜9、1〜8、1〜7、1〜6、1〜5、1〜4、1〜3、1〜2、1）のR46で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1〜12（例えば、1〜11、1〜10、1〜9、1〜8、1〜7、1〜6、1〜5、1〜4、1〜3、1〜2、1）のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12（例えば、1〜11、1〜10、1〜9、1〜8、1〜7、1〜6、1〜5、1〜4、1〜3、1〜2、1）のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１１８】
いくつかの態様において、各R42は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)N(R48)2、1〜10個のR46で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pアリール、1〜12個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１１９】
いくつかの態様において、各R43はハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、および1〜12（例えば、1〜11、1〜10、1〜9、1〜8、1〜7、1〜6、1〜5、1〜4、1〜3、1〜2、1）のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２０】
いくつかの態様において、各R43は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、-CN、-OH、-C(=O)R51、-N(R50)2、および1〜12個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２１】
いくつかの態様において、各R44はハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択される。
【０１２２】
いくつかの態様において、各R45は独立してH、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、1〜10（例えば、1〜9、1〜8、1〜7、1〜6、1〜5、1〜4、1〜3、1〜2、1）のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12（例えば、1〜11、1〜10、1〜9、1〜8、1〜7、1〜6、1〜5、1〜4、1〜3、1〜2、1）のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２３】
いくつかの態様において、各R45は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜9アルキル)、非置換-(C2〜9アルケニル)、非置換-(C2〜9アルキニル)、非置換-(C1〜9ハロアルキル)、-(C1〜4アルキレン)pN(R48)2、-(C1〜4アルキレン)pOR49、-C(=O)N(R48)2、1〜10個のR38で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜12個のR39で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択され；ここで各-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２４】
いくつかの態様において、2つの隣接するR45基は一緒になって、1〜10（例えば、1〜9、1〜8、1〜7、1〜6、1〜5、1〜4、1〜3、1〜2、1）のR40で置換されていてもよい-ヘテロシクリルおよび1〜12（例えば、1〜11、1〜10、1〜9、1〜8、1〜7、1〜6、1〜5、1〜4、1〜3、1〜2、1）のR41で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される環を形成する。
【０１２５】
いくつかの態様において、各R46は独立してハロゲン化物、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-CNからなる群より選択される。
【０１２６】
いくつかの態様において、各R47は独立して非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０１２７】
いくつかの態様において、各R47は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０１２８】
いくつかの態様において、各R48は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０１２９】
いくつかの態様において、各R49は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、および非置換-(C1〜5ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０１３０】
いくつかの態様において、各R50は独立してH、非置換-(C1〜5アルキル)、非置換-(C2〜5アルケニル)、非置換-(C2〜5アルキニル)、非置換-(C1〜5ハロアルキル)、および-(C1〜4アルキレン)N(R48)2からなる群より選択され；ここで-(C1〜4アルキレン)は独立して、本明細書の任意の箇所において定義される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３１】
いくつかの態様において、各R51は1〜6個のR52で置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０１３２】
いくつかの態様において、各R52は1〜10個のR46で置換されていてもよい-ヘテロシクリルである。
【０１３３】
いくつかの態様において、-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルのヘテロシクリルは1〜10個のR38で置換されていてもよい。
【０１３４】
いくつかの態様において、-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルの-(C1〜4アルキレン)は1〜10個のR38で置換されていてもよい。
【０１３５】
いくつかの態様において、-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルのヘテロシクリルは1〜10個のR43で置換されていてもよい。
【０１３６】
いくつかの態様において、-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリルの-(C1〜4アルキレン)は1〜10個のR43で置換されていてもよい。
【０１３７】
いくつかの態様において、-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルのカルボシクリルは1〜12個のR44で置換されていてもよい。
【０１３８】
いくつかの態様において、-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルの-(C1〜4アルキレン)は1〜12個のR44で置換されていてもよい。
【０１３９】
いくつかの態様において、-(C1〜4アルキレン)pアリールのアリールは1〜10個のR46で置換されていてもよい。
【０１４０】
いくつかの態様において、-(C1〜4アルキレン)pアリールの-(C1〜4アルキレン)は1〜10個のR46で置換されていてもよい。
【０１４１】
いくつかの態様において、-(C1〜4アルキレン)は1〜5つのハロゲン化物または1〜5つの非置換-(C1〜3アルキル)で置換されていてもよい。
【０１４２】
いくつかの態様において、-(C1〜4アルキレン)は1〜2つのフッ素で置換されている。
【０１４３】
いくつかの態様において、-(C1〜4アルキレン)は1〜2つのメチルで置換されている。
【０１４４】
いくつかの態様において、各XはO、S、およびNHからなる群より選択される。
【０１４５】
いくつかの態様において、各XはO、S、およびNR48からなる群より選択される。
【０１４６】
いくつかの態様において、各XはOおよびSからなる群より選択される。
【０１４７】
いくつかの態様において、各XはOおよびNHからなる群より選択される。
【０１４８】
いくつかの態様において、XはOである。
【０１４９】
いくつかの態様において、XはSである。
【０１５０】
いくつかの態様において、XはNHである。
【０１５１】
いくつかの態様において、XはNR48である。
【０１５２】
いくつかの態様において、XはNMeである。
【０１５３】
いくつかの態様において、各YはOおよびSからなる群より選択される。
【０１５４】
いくつかの態様において、YはOである。
【０１５５】
いくつかの態様において、YはSである。
【０１５６】
いくつかの態様において、各mは独立して1〜4(例えば1〜3、1〜2、1)である。
【０１５７】
いくつかの態様において、各nは独立して0〜3(例えば0〜2、0〜1、0)である。
【０１５８】
いくつかの態様において、各pは独立して0または1である。
【０１５９】
いくつかの態様において、各qは独立して0〜12(例えば0〜11、0〜10、0〜9、0〜8、0〜7、0〜6、0〜5、0〜4、0〜3、0〜2、0〜1、0)である。
【０１６０】
いくつかの態様において、R3は
2019514938.tif 000008
である。
【０１６１】
特定の態様では、R9は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり、すなわち、R3は下記式：
2019514938.tif 000009
を有する。
【０１６２】
いくつかの態様において、R3は
2019514938.tif 000010
であり、nは1〜3である。
【０１６３】
いくつかの態様において、R7はH、非置換-(C1〜3アルキル)、非置換-(C1〜2ハロアルキル)、および1〜2個のR39で置換されていてもよい-(C3〜4カルボシクリル)からなる群より選択される。
【０１６４】
いくつかの態様において、R7はH、メチル、-CF3、および1〜2個のR39で置換されていてもよいシクロプロピルからなる群より選択される。
【０１６５】
いくつかの態様において、R7はHおよびメチルからなる群より選択される。
【０１６６】
いくつかの態様において、R7はメチルである。
【０１６７】
いくつかの態様において、R7は-CD3である。
【０１６８】
いくつかの態様において、R8はH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)、非置換-(C1〜2ハロアルキル)、および-(C1〜2アルキレン)OR42からなる群より選択される。
【０１６９】
いくつかの態様において、R8はH、F、メチル、-CF3、-(CH2)OH、および-(CH2)OMeからなる群より選択される。
【０１７０】
いくつかの態様において、R8はH、F、メチル、および-CF3からなる群より選択される。
【０１７１】
いくつかの態様において、R8はH、F、およびメチルからなる群より選択される。
【０１７２】
いくつかの態様において、R8はHである。
【０１７３】
いくつかの態様において、R10はHおよびハロゲン化物からなる群より選択される。
【０１７４】
いくつかの態様において、R10はHおよびFからなる群より選択される。
【０１７５】
いくつかの態様において、R10はHである。
【０１７６】
いくつかの態様において、R3は
2019514938.tif 000011
である。
【０１７７】
特定の態様では、R12は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり、すなわち、R3は下記式：
2019514938.tif 000012
を有する。
【０１７８】
いくつかの態様において、R3は
2019514938.tif 000013
であり、nは1〜3である。
【０１７９】
いくつかの態様において、R11はH、非置換-(C1〜3アルキル)、非置換-(C1〜2ハロアルキル)、および1〜2個のR39で置換されていてもよい-(C3〜4カルボシクリル)からなる群より選択される。
【０１８０】
いくつかの態様において、R11はH、メチル、-CF3、および1〜2個のR39で置換されていてもよいシクロプロピルからなる群より選択される。
【０１８１】
いくつかの態様において、R11はHおよびメチルからなる群より選択される。
【０１８２】
いくつかの態様において、R11はメチルである。
【０１８３】
いくつかの態様において、R11は-CD3である。
【０１８４】
いくつかの態様において、R13はHおよびハロゲン化物からなる群より選択される。
【０１８５】
いくつかの態様において、R13はHおよびFからなる群より選択される。
【０１８６】
いくつかの態様において、R14はH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)、および非置換-(C1〜2ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０１８７】
いくつかの態様において、R14はH、F、メチル、および-CF3からなる群より選択される。
【０１８８】
いくつかの態様において、R14はHおよびメチルからなる群より選択される。
【０１８９】
いくつかの態様において、R11およびR14はいずれもメチルである。
【０１９０】
いくつかの態様において、R3は
2019514938.tif 000014
である。
【０１９１】
いくつかの態様において、R3は
2019514938.tif 000015
であり、YはSである。
【０１９２】
いくつかの態様において、R3は
2019514938.tif 000016
であり、YはOである。
【０１９３】
特定の態様では、R27は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり、すなわち、R3は下記式：
2019514938.tif 000017
を有する。
【０１９４】
いくつかの態様において、R3は
2019514938.tif 000018
である。
【０１９５】
いくつかの態様において、R3は
2019514938.tif 000019
である。
【０１９６】
いくつかの態様において、R28はHおよびハロゲン化物からなる群より選択される。
【０１９７】
いくつかの態様において、R28はHおよびFからなる群より選択される。
【０１９８】
いくつかの態様において、R29はH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)、および非置換-(C1〜2ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０１９９】
いくつかの態様において、R29はH、F、メチル、および-CF3からなる群より選択される。
【０２００】
いくつかの態様において、R3は
2019514938.tif 000020
である。
【０２０１】
いくつかの態様において、R3は
2019514938.tif 000021
であり、XはSである。
【０２０２】
いくつかの態様において、R3は
2019514938.tif 000022
であり、XはOである。
【０２０３】
特定の態様では、R33は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり、すなわち、R3は下記式：
2019514938.tif 000023
を有する。
【０２０４】
いくつかの態様において、R3は
2019514938.tif 000024
である。
【０２０５】
いくつかの態様において、R3は
2019514938.tif 000025
である。
【０２０６】
いくつかの態様において、R32はH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)、非置換-(C1〜2ハロアルキル)、および-N(R53)2からなる群より選択される。
【０２０７】
いくつかの態様において、R32はH、F、メチル、-CF3、-NHMe、および-NMe2からなる群より選択される。
【０２０８】
いくつかの態様において、R32はHおよびメチルからなる群より選択される。
【０２０９】
いくつかの態様において、R32はメチルである。
【０２１０】
いくつかの態様において、R3は
2019514938.tif 000026
である。
【０２１１】
特定の態様では、R20は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり、すなわち、R3は下記式：
2019514938.tif 000027
を有する。
【０２１２】
いくつかの態様において、R3は
2019514938.tif 000028
である。
【０２１３】
特定の態様では、R16は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり、すなわち、R3は下記式：
2019514938.tif 000029
を有する。
【０２１４】
特定の態様では、R17は、R3をイソキノリン環に接続する単結合であり、すなわち、R3は下記式：
2019514938.tif 000030
を有する。
【０２１５】
いくつかの態様において、R15はHおよび非置換-(C1〜2アルキル)からなる群より選択される。
【０２１６】
いくつかの態様において、R15はHおよびメチルからなる群より選択される。
【０２１７】
いくつかの態様において、R15はメチルである。
【０２１８】
いくつかの態様において、R15は-CD3である。
【０２１９】
いくつかの態様において、R3は
2019514938.tif 000031
であり、nは1〜3である。
【０２２０】
いくつかの態様において、R18はH、非置換-(C1〜3アルキル)、非置換-(C1〜2ハロアルキル)、および1〜2個のR39で置換されていてもよい-(C3〜4カルボシクリル)からなる群より選択される。
【０２２１】
いくつかの態様において、R18はH、メチル、-CF3、および1〜2個のR39で置換されていてもよいシクロプロピルからなる群より選択される。
【０２２２】
いくつかの態様において、R19はH、ハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)、および非置換-(C1〜2ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０２２３】
いくつかの態様において、R19はH、F、メチル、および-CF3からなる群より選択される。
【０２２４】
いくつかの態様において、R39はハロゲン化物、非置換-(C1〜3アルキル)、および非置換-(C1〜2ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０２２５】
いくつかの態様において、R39はF、メチル、および-CF3からなる群より選択される。
【０２２６】
いくつかの態様において、R40はHおよび非置換-(C1〜2アルキル)からなる群より選択される。
【０２２７】
いくつかの態様において、R40はHおよびメチルからなる群より選択される。
【０２２８】
いくつかの態様において、R6は1〜5個のR36で置換された-アリールおよび1〜6個のR37で置換されていてもよい6員ヘテロアリールからなる群より選択される。
【０２２９】
いくつかの態様において、R6は1〜5個のR36で置換された-フェニルおよび1〜4個のR37で置換されていてもよい-ピリジニルからなる群より選択される。
【０２３０】
いくつかの態様において、R6は1個のR36で置換された-フェニルである。
【０２３１】
いくつかの態様において、R6は1個のR37で置換された-ピリジニルである。
【０２３２】
いくつかの態様において、R6は1個のR37で置換された-ピリジン-2-イルである。
【０２３３】
いくつかの態様において、R6は1個のR37で置換された-ピリジン-3-イルである。
【０２３４】
いくつかの態様において、R6は1個のR37で置換された-ピリジン-4-イルである。
【０２３５】
いくつかの態様において、R36はハロゲン化物、非置換-(C1〜3アルキル)、非置換-(C1〜3ハロアルキル)、-OR42、-NHR42、-C(O)N(C1〜3アルキル)2、-C(O)NH(C1〜3アルキル)、1〜2個のR43で置換されていてもよい-ヘテロシクリル、1〜2個のR43で置換されていてもよい-(CH2)ヘテロシクリル、1〜2個のR44で置換されていてもよい-(C3〜4カルボシクリル)、および1〜2個のR44で置換されていてもよい-(CH2)(C3〜4カルボシクリル)からなる群より選択される。
【０２３６】
いくつかの態様において、R37はハロゲン化物、非置換-(C1〜3アルキル)、非置換-(C1〜3ハロアルキル)、-OR42、-NHR42、-C(O)N(C1〜3アルキル)2、-C(O)NH(C1〜3アルキル)、1〜2個のR43で置換されていてもよい-ヘテロシクリル、1〜2個のR43で置換されていてもよい-(CH2)ヘテロシクリル、1〜2個のR44で置換されていてもよい-(C3〜4カルボシクリル)、および1〜2個のR44で置換されていてもよい-(CH2)(C3〜4カルボシクリル)からなる群より選択される。
【０２３７】
いくつかの態様において、ヘテロシクリルはアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群より選択される。
【０２３８】
いくつかの態様において、R42は非置換-(C1〜3アルキル)、および非置換-(C1〜3ハロアルキル)、1〜2つのハロゲン化物で置換されていてもよい-CH2フェニル、1個の-(C1〜3アルキル)で置換されていてもよい-ヘテロシクリル、1個の-(C1〜3アルキル)で置換されていてもよい-CH2ヘテロシクリル、非置換-カルボシクリル、および非置換-CH2カルボシクリルからなる群より選択される。
【０２３９】
いくつかの態様において、R42はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-CHF2、-CF3、および1個のMeで置換されていてもよい-ヘテロシクリルからなる群より選択される。
【０２４０】
いくつかの態様において、R42はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-CHF2、-CF3、
2019514938.tif 000032
からなる群より選択される。
【０２４１】
いくつかの態様において、R43はハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)、非置換-(C1〜2ハロアルキル)、および1〜2つのハロゲン化物で置換されていてもよい-カルボシクリルからなる群より選択される。
【０２４２】
いくつかの態様において、R43はF、メチル、エチル、-CF3、およびシクロプロピルからなる群より選択される。
【０２４３】
いくつかの態様において、R44はハロゲン化物、非置換-(C1〜2アルキル)、および非置換-(C1〜2ハロアルキル)からなる群より選択される。
【０２４４】
いくつかの態様において、R44はF、メチル、エチル、-CF3からなる群より選択される。
【０２４５】
いくつかの態様において、R36はF、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、-O(C1〜3アルキル)、-O(C1〜3ハロアルキル)、
2019514938.tif 000033
からなる群より選択される。
【０２４６】
いくつかの態様において、R37はF、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、-O(C1〜3アルキル)、-O(C1〜3ハロアルキル)、
2019514938.tif 000034
からなる群より選択される。
【０２４７】
いくつかの態様において、R3は、
2019514938.tif 000035
からなる群より選択され、ここでYはSまたはOであり、かつR6は1〜5個のR36で置換された-アリールである。
【０２４８】
いくつかの態様において、R3は、
2019514938.tif 000036
からなる群より選択され、ここでYはSまたはOであり、かつR6は1〜6個のR37で置換されていてもよい6員ヘテロアリールである。
【０２４９】
いくつかの態様において、R3は、
2019514938.tif 000037
からなる群より選択され、かつR6は1〜5個のR36で置換された-フェニルである。
【０２５０】
いくつかの態様において、R3は、
2019514938.tif 000038
からなる群より選択され、かつR6は1〜4個のR37で置換されていてもよい-ピリジニルである。
【０２５１】
いくつかの態様において、R3は、
2019514938.tif 000039
からなる群より選択され、かつR6は1個のR36で置換された-フェニルである。
【０２５２】
いくつかの態様において、R3は、
2019514938.tif 000040
からなる群より選択され、かつR6は1個のR37で置換された-ピリジン-2-イルである。
【０２５３】
いくつかの態様において、R3は、
2019514938.tif 000041
からなる群より選択され、かつR6は1個のR37で置換された-ピリジン-3-イルである。
【０２５４】
いくつかの態様において、R3は、
2019514938.tif 000042
からなる群より選択され、かつR6は1個のR37で置換された-ピリジン-4-イルである。
【０２５５】
いくつかの態様において、R3は、
2019514938.tif 000043
からなる群より選択され、かつR6は1個のR36で置換された-フェニルであり；かつR36はF、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、-O(C1〜3アルキル)、-O(C1〜3ハロアルキル)、
2019514938.tif 000044
からなる群より選択される。
【０２５６】
いくつかの態様において、R3は、
2019514938.tif 000045
からなる群より選択され、かつR6は1個のR37で置換された-ピリジン-2-イルであり；かつR37はF、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、-O(C1〜3アルキル)、-O(C1〜3ハロアルキル)、
2019514938.tif 000046
からなる群より選択される。
【０２５７】
いくつかの態様において、R3は、
2019514938.tif 000047
からなる群より選択され、かつR6は1個のR37で置換された-ピリジン-3-イルであり；かつR37はF、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、-O(C1〜3アルキル)、-O(C1〜3ハロアルキル)、
2019514938.tif 000048
からなる群より選択される。
【０２５８】
いくつかの態様において、R3は、
2019514938.tif 000049
からなる群より選択され、かつR6は1個のR37で置換された-ピリジン-4-イルであり；かつR37はF、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、-O(C1〜3アルキル)、-O(C1〜3ハロアルキル)、
2019514938.tif 000050
からなる群より選択される。
【０２５９】
いくつかの態様において、R3は、
2019514938.tif 000051
からなる群より選択され、R6は1個のR36で置換された-フェニルであり；かつR36はF、メチル、-O(C1〜3アルキル)、-O(C1〜3ハロアルキル)、
2019514938.tif 000052
からなる群より選択される。
【０２６０】
いくつかの態様において、R3は、
2019514938.tif 000053
からなる群より選択され、R6は1個のR37で置換された-ピリジン-2-イルであり；かつR37は
2019514938.tif 000054
からなる群より選択される。
【０２６１】
いくつかの態様において、R3は、
2019514938.tif 000055
からなる群より選択され、R6は1個のR37で置換された-ピリジン-3-イルであり；かつR37は
2019514938.tif 000056
からなる群より選択される。
【０２６２】
いくつかの態様において、R3は、
2019514938.tif 000057
からなる群より選択され、R6は1個のR37で置換された-ピリジン-4-イルであり；かつR37は
2019514938.tif 000058
からなる群より選択される。
【０２６３】
いくつかの態様において、R3は、
2019514938.tif 000059
からなる群より選択され、R6は1個のR37で置換された-ピリジン-3-イルであり；かつR37は
2019514938.tif 000060
からなる群より選択される。
【０２６４】
いくつかの態様において、R3は、
2019514938.tif 000061
からなる群より選択され、R6は1個のR37で置換された-ピリジン-4-イルであり；かつR37は
2019514938.tif 000062
からなる群より選択される。
【０２６５】
いくつかの態様において、R3は、
2019514938.tif 000063
からなる群より選択され、R6は1〜2個のR36で置換されていてもよい-フェニルおよび1〜2個のR37で置換されていてもよい-(C1〜2アルキレン)pピリジニルからなる群より選択される。
【０２６６】
いくつかの態様において、R3は、
2019514938.tif 000064
からなる群より選択され、 R6は1〜2個のR36で置換された-フェニルおよび1〜2個のR37で置換された-ピリジニルからなる群より選択され、かつR36は-XR42、1〜2個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜2個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択され、かつR37は-XR42、1〜2個のR43で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pヘテロシクリル、および1〜2個のR44で置換されていてもよい-(C1〜4アルキレン)pカルボシクリルからなる群より選択される。
【０２６７】
いくつかの態様において、R3は、
2019514938.tif 000065
からなる群より選択され、R6は1個のR36で置換された-フェニルおよび1個のR37で置換された-ピリジニルからなる群より選択され、かつR36は1〜2個のR43で置換されていてもよい-Xヘテロシクリル、1〜2個のR43で置換されていてもよい-ヘテロシクリルからなる群より選択され、かつR37は1〜2個のR43で置換されていてもよい-Xヘテロシクリル、1〜2個のR43で置換されていてもよい-ヘテロシクリルからなる群より選択される。
【０２６８】
いくつかの態様において、R3は、
2019514938.tif 000066
からなる群より選択され、R6は1個のR37で置換された-ピリジニルであり、かつR37は1〜2個のR43で置換されていてもよい-Xヘテロシクリル、1〜2個のR43で置換されていてもよい-ヘテロシクリルからなる群より選択され、かつXはO、S、-NHからなる群より選択される。
【０２６９】
例示的な式(I)の化合物を表1に示す。
【０２７０】
【表１】
2019514938.tif 000067
2019514938.tif 000068
2019514938.tif 000069
2019514938.tif 000070
2019514938.tif 000071
2019514938.tif 000072
2019514938.tif 000073
2019514938.tif 000074
2019514938.tif 000075
2019514938.tif 000076
2019514938.tif 000077
2019514938.tif 000078
【０２７１】
投与および薬学的組成物
いくつかの態様は、（a）本明細書において提供する化合物、あるいはその対応する鏡像異性体、ジアステレオ異性体もしくは互変異性体、または薬学的に許容される塩の治療上有効な量；および（b）薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を含む。
【０２７２】
本明細書において提供する化合物は、他の既知薬剤との併用（一緒または逐次投与する）においても有用であり得る。
【０２７３】
式(I)の化合物ならびに他の別の公知の薬剤の併用によって処置し得る疾患の非限定例は、結腸直腸がん、卵巣がん、網膜色素変性、黄斑変性、糖尿病性網膜症、特発性肺線維症/肺線維症、および骨関節炎である。
【０２７４】
いくつかの態様において、結腸直腸がんを式(I)の化合物ならびに以下の薬物の1つまたは複数の併用によって処置することができる：5-フルオロウラシル（5-FU）、これはビタミン様薬物のロイコボリン（フォリン酸とも呼ばれる）と共に投与することができる；カペシタビン（XELODA(登録商標)）、イリノテカン（CAMPTOSAR(登録商標)）、オキサリプラチン（ELOXATIN(登録商標)）。式(I)の化合物とさらに併用しうるこれらの薬物の組み合わせの例は、FOLFOX（5-FU、ロイコボリン、およびオキサリプラチン）、FOLFIRI（5-FU、ロイコボリン、およびイリノテカン）、FOLFOXIRI（ロイコボリン、5-FU、オキサリプラチン、およびイリノテカン）およびCapeOx（カペシタビンおよびオキサリプラチン）である。直腸がんのために、放射線と組み合わせた5-FUまたはカペシタビンによる化療を投与した後、手術を行ってもよい（ネオアジュバント処置）。
【０２７５】
いくつかの態様において、卵巣がんを式(I)の化合物ならびに以下の薬物の1つまたは複数の併用によって処置することができる：トポテカン、リポソームドキソルビシン（DOXIL(登録商標)）、ゲムシタビン（GEMZAR(登録商標)）、シクロホスファミド（CYTOXAN(登録商標)）、ビノレルビン（NAVELBINE(登録商標)）、イホスファミド（IFEX(登録商標)）、エトポシド（VP-16）、アルトレタミン（HEXALEN(登録商標)）、カペシタビン（XELODA(登録商標)）、イリノテカン（CPT-11、CAMPTOSAR(登録商標)）、メルファラン、ペメトレキセド（ALIMTA(登録商標)）およびアルブミン結合パクリタキセル（nab-パクリタキセル、ABRAXANE(登録商標)）。式(I)の化合物とさらに併用しうるこれらの薬物の組み合わせの例は、TIP（パクリタキセル［タキソール］、イホスファミド、およびシスプラチン）、VeIP（ビンブラスチン、イホスファミド、およびシスプラチン）およびVIP（エトポシド［VP-16］、イホスファミド、およびシスプラチン）である。
【０２７６】
いくつかの態様において、式(I)の化合物を以下の任意の方法との組み合わせで用いて、がんを処置することができる：
（a）ホルモン療法、例えば、アロマターゼ阻害剤、LHRH［黄体形成ホルモン放出ホルモン］類縁体および阻害剤など；
（b）焼灼または塞栓法、例えば、高周波焼灼（RFA）、エタノール（アルコール）焼灼、マイクロ波熱療法および冷凍外科療法（冷凍療法）；
（c）アルキル化剤、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルおよびイホスファミドを用いての化学療法；
（d）代謝拮抗剤、例えば、アザチオプリンおよびメルカプトプリンを用いての化学療法；
（e）植物アルカロイドおよびテルペノイド、例えば、ビンカアルカロイド（すなわち、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびビンデシン）およびタキサンを用いての化学療法；
（f）ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシドおよびドセタキセルを用いての化学療法；
（g）トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、およびテニポシドを用いての化学療法；
（h）細胞毒性抗生物質、例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよびマイトマイシンを用いての化学療法；
（i）チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（GLEEVEC(登録商標)、STI-571としても公知）、ゲフィチニブ（Iressa、ZD1839としても公知）、エルロチニブ（TARCEVA(登録商標)として市販）、ボルテゾミブ（VELCADE(登録商標)）、タモキシフェン、トファシチニブ、クリゾチニブ、Bcl-2阻害剤（例えば、臨床試験中のオバトクラックス、ABT-263、およびゴシポール）、PARP阻害剤（例えば、イニパリブ、臨床試験中のオラパリブ）、PI3K阻害剤（例えば、第III相試験中のペリホシン）、VEGF受容体2阻害剤（例えば、アパチニブ）、AN-152、（AEZS-108）、Braf阻害剤（例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブおよびLGX818）、MEK阻害剤（例えば、トラメチニブおよびMEK162）、CDK阻害剤、（例えば、PD-0332991）、サリノマイシンおよびソラフェニブを用いての化学療法；
（j）モノクローナル抗体、例えば、リツキシマブ（MABTHERA(登録商標)またはRITUXAN(登録商標)として市販）、トラスツズマブ（ハーセプチン、ErbB2としても公知）、セツキシマブ（ERBITUX(登録商標)として市販）およびベバシズマブ（AVASTIN(登録商標)として市販）を用いての化学療法；ならびに
（k）放射線療法。
【０２７７】
いくつかの態様において、糖尿病性網膜症を、式(I)の化合物と以下の自然補助食品の1つまたは複数との組み合わせで処置することができる：ビルベリー、ブッチャーズブルーム、イチョウ、ブドウ種子エキス、およびピクノジェノール（マツ樹皮）。
【０２７８】
いくつかの態様において、特発性肺線維症/肺線維症を、式(I)の化合物と、以下の薬物のうち1つまたは複数との組み合わせによって処置することができる: ピルフェニドン(ピルフェニドンは欧州で2011年に商品名Esbriet(登録商標)として使用が承認された)、プレドニゾン、アザチオプリン、N-アセチルシステイン、インターフェロンγ1b、ボセンタン(ボセンタンは現在IPF患者において試験中である[The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2011), 184(1), 92-9])、ニンテダニブ(BIBF 1120およびVargatef)、QAX576[British Journal of Pharmacology (2011), 163(1), 141-172]、ならびに副腎皮質ステロイドなどの抗炎症剤。
【０２７９】
いくつかの態様において、特発性肺線維症/肺線維症を処置するために、式(I)の化合物を以下の方法のいずれかで使用することができる: 酸素療法、肺リハビリテーション、および手術との組み合わせ。
【０２８０】
いくつかの態様において、変形性関節症を処置するために、式(I)の化合物を以下の方法のいずれかで使用することができる：
（a）イブプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、およびアセトアミノフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）；
（b）理学療法；
（c）副腎皮質ステロイド薬の注射；
（d）ヒアルロン酸誘導体（例えばHyalgan、Synvisc）の注射；
（e）コデインのような麻薬；
（f）固定具および/もしくは靴インサート、または、関節に圧力がかからないように関節を固定または支持可能な任意の装置（例えば副木、固定具、靴インサート、または他の医療機器）；
（g）骨の再編成（骨切除術）；
（h）関節の置換（関節形成術）；ならびに
（i）慢性疼痛クラスとの組み合わせ。
【０２８１】
いくつかの態様において、黄斑変性を、式(I)の化合物と、以下の薬物のうち1つまたは複数: ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標))、ペガプタニブ(Macugen)、アフリベルセプト(Eylea(登録商標))、ベルテポルフィン(Visudyne(登録商標))、光線力学療法(PDT)、あるいは以下の方法のいずれか: (a) 異常血管を破壊するためのレーザー(光凝固)；ならびに(b) 抗酸化ビタミンおよび亜鉛のビタミン摂取の増加との組み合わせによって処置することができる。
【０２８２】
いくつかの態様において、網膜色素変性を、式(I)の化合物と、以下の薬物のうち1つまたは複数: UF-021(Ocuseva(商標))、ビタミンAパルミチン酸エステル、およびピカチュリン、あるいは以下の方法のいずれか: (a) Argus(商標)II網膜移植組織；ならびに(b) 幹細胞および/または遺伝子療法との組み合わせによって処置することができる。
【０２８３】
本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩の投与は、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、経直腸、存在論、神経耳科学、眼内、結膜下、前眼房注射、硝子体内、腹腔内、髄腔内、嚢胞内、胸膜腔内、傷洗浄、口腔内、腹部内、関節内、耳内、気管支内、包内、髄膜内、吸入、気管内または気管支内点滴注入、肺腔中への直接点滴注入、脊髄内、滑液嚢内、胸腔内、胸腔洗浄、硬膜外、鼓室内、大槽内、血管内、脳室内、骨内、感染した骨の洗浄、またはプロテーゼとの任意の混合材の部分としての適用を含むが、それらに限定されるわけではない、認められた任意の投与様式によるものでありうる。いくつかの態様において、投与方法は経口および非経口投与を含む。
【０２８４】
薬学的使用が意図される、本明細書において提供される化合物は、結晶または非結晶生成物として投与してもよい。薬学的に許容される組成物は、固体、半固体、液体、溶液、コロイド、リポソーム、エマルジョン、懸濁液、錯体、コアセルベートおよびエアロゾルを含みうる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、坐剤、エアロゾル剤、インプラント、制御放出など。それらは、例えば、沈降、結晶化、ミリング、グラインディング、超臨界流体処理、コアセルベーション、コンプレックスコアセルベーション、カプセル化、乳化、錯化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、固形プラグ、粉末、フィルムとして得てもよい。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的のために用いてもよい。化合物を、あらかじめ決められた速度での、持続性および／または持効性、パルス投与のために、デポー注射、浸透圧ポンプ、丸剤（錠剤およびまたはカプセル剤）、経皮（エレクトロトランスポートを含む）パッチ、インプラントなどを含む、持続放出または制御放出剤形で投与してもよい。
【０２８５】
化合物は、単独あるいは、通常の薬学的担体、賦形剤などとの組み合わせのいずれかで、投与することができる。薬学的に許容される賦形剤には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシナートなどの自己乳化薬物送達系（SEDDS）、トゥイーン、ポロキサマー、または他の同様のポリマー送達基質などの薬学的剤形において用いられる界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、トリス、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素2ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイド状シリカ、3ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、アルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、および羊毛脂が含まれるが、それらに限定されるわけではない。α-、β-、およびγ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、もしくは2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載の化合物の送達を増強するために用いることができる。本明細書に記載の化合物を0.005％から100％の範囲で含み、残りは非毒性担体からなる剤形または組成物を調製してもよい。企図される組成物は0.001％〜100％の本明細書に提供する化合物、一つの態様において0.1〜95％、別の態様において75〜85％、さらなる態様において20〜80％の活性成分を含んでいてもよい。そのような剤形の実際の調製法は当業者には公知であるか、または明らかになり；例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照されたい。
【０２８６】
一つの態様において、組成物は丸剤または錠剤などの単位剤形の形を取り、したがって組成物は、本明細書に提供する化合物に加えて、乳糖、ショ糖、リン酸2カルシウムなどの希釈剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；およびデンプン、アカシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含んでいてもよい。別の固形剤形において、粉末、マルメ（marume）、溶液または懸濁液（例えば、炭酸プロピレン、植物油、PEG、ポロキサマー124、またはトリグリセリド中）をカプセル（ゼラチンまたはセルロースベースのカプセル）中に封入する。1つまたは複数の本明細書に提供する化合物またはさらなる活性成分が物理的に分離されている単位剤形；例えば、各薬物の顆粒（またはカプセル中の錠剤）を含むカプセル；二層式錠剤；二区画ゲルキャップなども企図される。腸溶コーティングされたまたは遅延放出性経口剤形も企図される。
【０２８７】
液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に提供する化合物および任意の薬学的補助剤を担体（例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど）に溶解、分散などして液剤、コロイド、リポソーム、乳濁液、複合体、コアセルベート、または懸濁剤を生成することにより調製することができる。望まれる場合には、薬学的組成物は、湿潤剤、乳化剤、共溶媒、可溶化剤、pH緩衝化剤など（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど）の少量の非毒性補助物質を含むこともできる。
【０２８８】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約0.25 mg/Kg〜約50 mg/Kgである。
【０２８９】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約0.25 mg/Kg〜約20 mg/Kgである。
【０２９０】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約0.50 mg/Kg〜約19 mg/Kgである。
【０２９１】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約0.75 mg/Kg〜約18 mg/Kgである。
【０２９２】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約1.0 mg/Kg〜約17 mg/Kgである。
【０２９３】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約1.25 mg/Kg〜約16 mg/Kgである。
【０２９４】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約1.50 mg/Kg〜約15 mg/Kgである。
【０２９５】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約1.75 mg/Kg〜約14 mg/Kgである。
【０２９６】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約2.0 mg/Kg〜約13 mg/Kgである。
【０２９７】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約3.0 mg/Kg〜約12 mg/Kgである。
【０２９８】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約4.0 mg/Kg〜約11 mg/Kgである。
【０２９９】
いくつかの態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて約5.0 mg/Kg〜約10 mg/Kgである。
【０３００】
いくつかの態様において、組成物を1回投与に適した単位剤形で提供する。
【０３０１】
いくつかの態様において、組成物を1日2回投与に適した単位剤形で提供する。
【０３０２】
いくつかの態様において、組成物を1日3回投与に適した単位剤形で提供する。
【０３０３】
注射剤は、液剤、コロイド、リポソーム、錯体、コアセルベートもしくは懸濁剤として、乳剤として、または注射前に液体中で再構成するのに適した固体形態のいずれかの、従来の形態で調製することができる。そのような非経口組成物中に含まれる本明細書に提供する化合物のパーセンテージは、その具体的性質、ならびに化合物の活性および患者の必要性に大きく依存する。しかし、溶液中0.01％から10％のパーセンテージの活性成分が使用可能であり、組成物が固体または懸濁剤である場合はより高くてもよく、これは後に前述のパーセンテージまで希釈される。
【０３０４】
いくつかの態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を約0.1〜10%含む。
【０３０５】
いくつかの態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を約0.1〜5%含む。
【０３０６】
いくつかの態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を約0.1〜4%含む。
【０３０７】
いくつかの態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を約0.15〜3%含む。
【０３０８】
いくつかの態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を約0.2〜2%含む。
【０３０９】
いくつかの態様において、組成物を約1〜96時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０３１０】
いくつかの態様において、組成物を約1〜72時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０３１１】
いくつかの態様において、組成物を約1〜48時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０３１２】
いくつかの態様において、組成物を約1〜24時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０３１３】
いくつかの態様において、組成物を約1〜12時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０３１４】
いくつかの態様において、組成物を約1〜6時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０３１５】
いくつかの態様において、これらの組成物は、約5 mg/m2〜約300 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０３１６】
いくつかの態様において、これらの組成物は、約5 mg/m2〜約200 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０３１７】
いくつかの態様において、これらの組成物は、約5 mg/m2〜約100 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０３１８】
いくつかの態様において、これらの組成物は、約10 mg/m2〜約50 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０３１９】
いくつかの態様において、これらの組成物は、約50 mg/m2〜約200 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０３２０】
いくつかの態様において、これらの組成物は、約75 mg/m2〜約175 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０３２１】
いくつかの態様において、これらの組成物は、約100 mg/m2〜約150 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０３２２】
濃度および用量の値は、具体的な化合物および軽減させる状態の重症度によっても変動しうることが留意されるべきである。任意の特定の患者に対し、個別の必要性および組成物の投与を行っている、または監督している者の専門的判断に従い、具体的投与法を経時的に調節すべきであること、ならびに本明細書に示す濃度範囲は例示にすぎず、特許請求する組成物の範囲または実施を限定する意図はないことがさらに理解されるべきである。
【０３２３】
ある態様において、組成物は、例えば、ネブライザー、定量吸入器、噴霧器、霧吹き器、エアロゾル、ドライパウダー吸入器、注入器、液体点滴注入または他の適切な装置もしくは技術によって、呼吸器（鼻および肺を含む）へ投与することができる。
【０３２４】
いくつかの態様において、鼻粘膜への送達に意図されるエアロゾルを、鼻を介しての吸入について提供する。鼻腔への最適な送達について、約5〜約100ミクロンの吸入粒度が有用であり、約10〜約60ミクロンの粒度が好ましい。鼻送達について、鼻粘膜上への密着を最大限にし、投与される製剤の肺沈着を最小限にするかまたは防止するためには、より大きな吸入粒度が望ましいことがある。いくつかの態様において、肺への送達に意図されるエアロゾルを、鼻または口を介しての吸入について提供する。肺への送達について、約10μm未満の吸入される空気力学的粒度が有用である（例えば、約1〜約10ミクロン）。吸入される粒子は、溶解された薬物を含有する液体小滴、懸濁された薬物粒子を含有する液体小滴（薬物が懸濁化媒体中に不溶性である場合）、純粋な原薬の乾燥粒子、賦形剤と混合された原薬、リポソーム、エマルジョン、コロイド系、コアセルベート、薬物ナノ粒子の凝集物、または埋め込まれた薬物ナノ粒子を含有する希釈剤の乾燥粒子と定義され得る。
【０３２５】
いくつかの態様において、呼吸器送達（全身または局所のいずれか）に意図される本明細書に開示される式(I)の化合物は、水性製剤として、非水性液剤もしくは懸濁剤として、アルコールを含むもしくは含まないハロゲン化炭化水素噴射剤中の懸濁剤もしくは液剤として、コロイド系として、エマルジョンとして、コアセルベートとして、または乾燥粉末として、投与することができる。水性製剤は、液圧式もしくは超音波式の噴霧化を用いる液体ネブライザーによって、または改変されたマイクロポンプシステム（例えば、ソフトミスト吸入器、AERODOSE（登録商標）またはAERx（登録商標）システム）よって、エアロゾル化され得る。噴射剤に基づくシステムは、適切な加圧式定量吸入器（pMDI）を使用し得る。乾燥粉末は、効果的に原薬を分散することができるドライパウダー吸入器（DPI）を使用し得る。所望の粒度および分布は、適切な装置を選択することによって得ることができる。
【０３２６】
いくつかの態様において、本明細書に開示される式(I)の組成物は、様々な方法によって耳へ投与することができる。例えば、正円窓カテーテル（例えば、米国特許第6,440,102号および第6,648,873号）を使用することができる。
【０３２７】
あるいは、製剤は、外耳および中耳の間での使用のためのウィック（wick）中へ組み込む（例えば、米国特許第6,120,484号）か、またはコラーゲンスポンジもしくは他の固体支持体へ吸収させる（例えば、米国特許第4,164,559号）ことができる。
【０３２８】
必要に応じて、本発明の製剤は、ゲル製剤中へ組み込むことができる（例えば、米国特許第4,474,752号および第6,911,211号）。
【０３２９】
いくつかの態様において、耳への送達に意図される本明細書に開示される式(I)の化合物は、埋め込まれたポンプおよび送達系を介し、針を通して中耳もしくは内耳（蝸牛）に直接、あるいは蝸牛インプラントスタイレット電極チャネルまたは側頭骨から蝸牛への針などであるが、それに限定されるわけではない、代替の作製された薬物送達チャネルを通して、投与することができる。
【０３３０】
他の選択肢には、マルチチャネル電極、またはこの目的のために薄膜中に作られた特別に埋め込まれた薬物送達チャンネル（経路）を有する電極上にコーティングされた薄膜を通してのポンプによる送達が含まれる。他の態様において、酸性または塩基性固体の式(I)の化合物は、体外または体内埋め込みポンプシステムのリザーバから送達することができる。
【０３３１】
本発明の製剤はまた、中耳、内耳、または蝸牛中への鼓室内注射によって耳へ投与することができる（例えば、米国特許第6,377,849号および第11/337,815号）。
【０３３２】
治療剤の鼓室内注射は、鼓膜を越えて中耳および／または内耳中へ治療剤を注射する技術である。ある態様において、本明細書に記載の製剤は、経鼓室注射（transtympanic injection）によって、直接、正円窓膜上へ投与される。別の態様において、本明細書に記載のイオンチャネル調節剤耳許容（auris-acceptable）製剤は、内耳への非経鼓室アプローチによって正円窓膜上に投与される。さらなる態様において、本明細書に記載の製剤は、蝸牛窓稜の修飾を含む正円窓膜への外科的アプローチによって正円窓膜上へ投与される。
【０３３３】
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、カカオ脂または他のグリセリド、ならびにポリビニルピロリドン、PEG（例えばPEG軟膏剤）などの合成ポリマーなどの通常の坐剤用基剤を含有する、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用フォーム、直腸用エアロゾル、坐剤、ゼリー状坐剤、または停留浣腸剤などの直腸用組成物に処方される。
【０３３４】
薬物（溶液、コロイド、懸濁液または錯体のいずれかとして）の直腸投与用の坐剤は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸中で融解しもしくは浸食され／溶解し、化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤と本明細書に提供する化合物とを混合することによって、製造することができる。このような物質には、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、ポロキサマー、様々な分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物が含まれる。組成物の坐剤形態では、それに限定されるものではないが、任意でカカオ脂と組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスが最初に融解する。
【０３３５】
固形組成物は、本明細書に提供する化合物の物理化学的性質、望まれる溶解速度、費用の問題、および他の基準に依存して、様々な異なる型の剤形で提供することができる。態様の一つにおいて、固形組成物は一単位である。これは、化合物の一単位用量が単一の物理的に成形された固形剤形または物品中に含まれることを意味する。すなわち、固形組成物は凝集性であり、これは単位が非凝集性である多単位剤形と対照的である。
【０３３６】
固形組成物の剤形として用いうる一単位の例には、圧縮錠などの錠剤、フィルム様単位、箔様単位、ウエハース、凍結乾燥基質単位などが含まれる。一態様において、固形組成物は多孔性凍結乾燥型である。そのような凍結乾燥剤は、時としてウエハースまたは凍結乾燥錠とも呼ばれ、それらの急速な崩壊ゆえに特に有用であり、これは化合物の急速な溶解も可能にする。
【０３３７】
一方、いくつかの適用のために、固形組成物を前述の定義の多単位剤形として形成してもよい。多単位の例は粉末、顆粒、微粒子、ペレット、ミニ錠剤、ビーズ、凍結乾燥粉末などである。一つの態様において、固形組成物は凍結乾燥粉末である。そのような分散凍結乾燥系は多数の粉末粒子を含み、粉末生成において用いた凍結乾燥工程ゆえに、各粒子は不規則で多孔性の微小構造を有し、これを通して粉末は水を非常に素早く吸収することが可能で、その結果速やかに溶解する。発泡性組成物も、化合物の迅速な分散および吸収を補助するために、企図される。
【０３３８】
急速な薬物溶解を達成することができる多粒子系の別の型は、本明細書に提供する化合物でコーティングされた水溶性賦形剤からの粉末、顆粒、またはペレットのものであり、したがって化合物は個々の粒子の外側表面に位置する。この型の系において、そのようなコーティング粒子の核を調製するために、水溶性低分子量賦形剤が有用であり得、これは後に化合物、例えば結合剤、細孔形成剤、糖類、糖アルコール、フィルム形成ポリマー、可塑剤、または薬学的コーティング組成物中で用いられる他の賦形剤などの1つまたは複数の追加の賦形剤を含むコーティング組成物でコーティングすることができる。
【０３３９】
本明細書においてキットもまた提供される。典型的には、キットは本明細書に記載の1つまたは複数の化合物または組成物を含む。特定の態様において、キットは、例えば、本明細書において提供される化合物を送達または投与するための1つまたは複数の送達系、およびキットを使用するための説明書（例えば、患者を治療するための手引き）を含むことができる。別の態様において、キットは本明細書に記載の化合物または組成物、および内容物をがん患者に投与することを示すラベルを含むことができる。別の態様において、キットは本明細書に記載の化合物または組成物、および内容物を、肝細胞がん、結腸がん、白血病、リンパ腫、肉腫、卵巣がん、糖尿病性網膜症、肺線維症、関節リウマチ、敗血症、強直性脊椎炎、乾癬、強皮症、真菌およびウイルス感染、骨および軟骨の疾患、アルツハイマー病、肺疾患、骨折/骨粗鬆症による骨折（手首、脊椎、肩、および臀部）、関節軟骨（軟骨）欠損、変性椎間板疾患（または椎間板変性症）、大腸ポリポーシス、骨密度および眼中血管欠損症（骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG）、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、早期冠動脈疾患、無四肢症、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、II型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体、歯無形成、ウィルムス腫瘍、骨格異形成、巣状皮膚低形成、常染色体劣性無爪症、神経管欠損、αサラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病、およびレット症候群の1つまたは複数を有する患者に投与することを示すラベルを含むことができる。
【０３４０】
治療法
本明細書において提供する化合物および組成物は、1つまたは複数のWntタンパク質を含みうる、Wnt経路の1つまたは複数の成分の阻害剤および／または調節剤として用いることができ、したがって、がんならびに異常な血管新生、細胞増殖、および細胞周期に関連する疾患などの、異常なWntシグナル伝達が関係するとされている様々な障害および疾患を治療するために用いることができる。したがって、本明細書において提供する化合物および組成物を用いて、Wnt経路のおよび／または1つもしくは複数のWntシグナル伝達成分の突然変異または調節不全による、がんを治療する、血管新生を低減もしくは阻害する、細胞増殖を低減もしくは阻害する、遺伝障害を訂正する、および／または神経学的状態／障害／疾患を処置することができる。本明細書において提供する化合物および組成物で治療しうる疾患の非限定例には、様々ながん、糖尿病性網膜症、肺線維症、関節リウマチ、強皮症、真菌およびウイルス感染、骨および軟骨の疾患、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、または自閉症などの神経学的状態／疾患、肺疾患、骨折/骨粗鬆症による骨折（手首、脊椎、肩、および臀部）、大腸ポリポーシス、骨密度および眼中血管欠損症（骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG）、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、早期冠動脈疾患、無四肢症、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、II型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体、歯無形成、ウィルムス腫瘍、骨格異形成、巣状皮膚低形成、常染色体劣性無爪症、神経管欠損、αサラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病、およびレット症候群が含まれる。
【０３４１】
がんに関して、Wnt経路は、例えば、結腸がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がんならびにCML、CLLおよびT-ALLなどの白血病を含む様々ながんにおいて構成的に活性化されることが公知である。したがって、本明細書に記載の化合物および組成物を、Wnt経路が構成的に活性化されるこれらのがんを治療するために用いてもよい。特定の態様において、がんは肝細胞がん、結腸がん、白血病、リンパ腫、肉腫および卵巣がんから選択される。
【０３４２】
他のがんも本明細書に記載の化合物および組成物で治療することができる。
【０３４３】
特に、本明細書に記載の化合物、組成物および方法により治療しうるがんには、下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
1）例えば、ER+乳がん、ER-乳がん、her2-乳がん、her2+乳がん、線維腺腫、葉状腫瘍、および肉腫などの間質性腫瘍、ならびに大管乳頭腫などの上皮腫瘍；上皮内腺管がん（パジェット病を含む）および上皮内小葉がんを含む上皮内（非侵襲性）がん、ならびに侵襲性腺管がん、侵襲性小葉がん、髄様がん、膠様（粘液）がん、管状がん、および侵襲性乳頭がんを含むが、それらに限定されるわけではない、侵襲性（浸潤性）がんを含む乳房のがん；および混合型悪性腫瘍を含む乳がん。乳がんのさらなる例には、ルミナルA、ルミナルB、ベーサルA、ベーサルB、およびエストロゲン受容体ネガティブ（ER-）、プロゲステロン受容体ネガティブ、およびher2ネガティブ（her2-）であるトリプルネガティブ乳がんが含まれうる。いくつかの態様において、乳がんは高リスクのOncotypeスコアを有しうる。
2）例えば、肉腫、例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、および脂肪肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫および奇形腫を含む心臓がん。
3）例えば、気管支原性がん、例えば、扁平上皮がん、未分化小細胞がん、未分化大細胞がん、および腺がん；肺胞および細気管支がん；気管支腺腫；肉腫；リンパ腫；軟骨腫様過誤腫；ならびに中皮腫を含む肺がん。
4）例えば、食道のがん、例えば、扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫、およびリンパ腫；胃のがん、例えば、がん腫、リンパ腫、および平滑筋肉腫；膵臓のがん、例えば、膵管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類がん腫、およびビポーマ；小腸のがん、例えば、腺がん、リンパ腫、類がん腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、および線維腫；大腸のがん、例えば、腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、および平滑筋腫を含む胃腸がん。
5）例えば、腎臓のがん、例えば、腺がん、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、および白血病；膀胱および尿道のがん、例えば、扁平上皮がん、移行上皮がん、および腺がん；前立腺のがん、例えば、腺がん、および肉腫；精巣のがん、例えば、精上皮腫、奇形腫、胎生期がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間細胞がん、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、および脂肪腫を含む尿生殖器管がん。
6）例えば、肝がん、例えば、肝細胞がん；胆管がん；胚芽腫；血管肉腫；間細胞腺腫；および血管腫を含む肝臓がん。
7）例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、オステオクロンドローマ（osteochrondroma）（骨軟骨外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍を含む骨がん。
8）例えば、頭蓋のがん、例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、および変形性骨炎；髄膜のがん、例えば、髄膜腫、髄膜肉腫、および神経膠腫症；脳のがん、例えば、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、および先天性腫瘍；ならびに脊髄のがん、例えば、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、および肉腫を含む神経系がん。
9）例えば、子宮のがん、例えば、子宮内膜がん；子宮頸のがん、例えば、子宮頸がん、および腫瘍前子宮頚部異形成；卵巣のがん、例えば、漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類のがん、顆粒層卵胞膜細胞腫、セルトリ‐ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、および悪性奇形腫を含む卵巣がん；外陰のがん、例えば、扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、および黒色腫；膣のがん、例えば、明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫、および胎児性横紋筋肉腫；ならびにファロピウス管のがん、例えば、がん腫を含む婦人科のがん。
10）例えば、血液のがん、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、および骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、（悪性リンパ腫）およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む血液がん。
11）例えば、悪性黒色腫および転移性悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、異形成性母斑（moles dysplastic nevi）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、および強皮症を含む皮膚がんおよび皮膚障害。
12）例えば、神経芽腫を含む副腎がん。
【０３４４】
がんは、転移性であることもあれば、転移性でないこともある、固形腫瘍でありうる。がんは、白血病のように、散在組織として起こることもある。したがって、本明細書において提供する「腫瘍細胞」なる用語は、前述の障害の任意の1つに罹っている細胞を含む。
【０３４５】
本明細書に記載の化合物または組成物を用いてのがんの治療法は、例えば、化学療法、放射線照射、または手術（例えば、卵巣摘出術）による、がんの既存の治療法と組み合わせてもよい。いくつかの態様において、化合物または組成物を、別の抗がん剤または治療の前、最中、または後に投与することができる。
【０３４６】
本明細書に記載の化合物および組成物を、抗血管新生剤として、ならびにタンパク質キナーゼの活性を調節および/または阻害する薬剤として用い、したがってがんおよびタンパク質キナーゼによって仲介される細胞増殖に関連する他の疾患の治療を提供することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、１種または複数種のキナーゼ活性を阻害することができる。したがって、本明細書において提供するのは、キナーゼ阻害を通して、がんを治療する、または血管新生を防止もしくは低減する方法である。
【０３４７】
加えて、およびがんの治療を含めて、本明細書に記載の化合物および組成物は、患者の増殖性障害を治療するための細胞周期制御剤として機能することができる。過剰な増殖に関連する障害には、例えば、がん、強皮症、白血球の望まれない増殖に関与する免疫障害、ならびに再狭窄および他の平滑筋障害が含まれる。さらに、そのような化合物は、有糸分裂後の組織および/または細胞の脱分化を防止するために用いてもよい。
【０３４８】
無制御のまたは異常な細胞増殖に関連する疾患または障害には、下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
・がん腫、リンパ系統の造血腫瘍、骨髄系統の造血腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびに黒色腫、精上皮腫およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含むが、それらに限定されるわけではない、様々ながん。
・異常な細胞増殖を特徴とする疾患プロセス、例えば、良性前立腺過形成、家族性大腸ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、関節炎、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショック、および真菌感染。線維性障害、例えば、皮膚線維症；強皮症；進行性全身性線維症；肺線維症（lung fibrosis）；筋線維症；腎線維症（kidney fibrosis）；糸球体硬化症；糸球体腎炎；肥厚性瘢痕形成；子宮線維症；腎線維症（renal fibrosis）；肝硬変、肝線維症；脂肪肝疾患（FLD）；癒着、例えば、腹部、骨盤、脊椎または腱において生じるもの；慢性閉塞性肺疾患；心筋梗塞後の線維症；肺線維症（pulmonary fibrosis）；びまん性／間質性肺疾患に関連する線維症および瘢痕化；中枢神経系線維症、例えば、脳卒中後の線維症；アルツハイマー病または多発性硬化症などの神経変性障害に関連する線維症；増殖性硝子体網膜症（PVR）に関連する線維症；再狭窄；子宮内膜症；虚血性疾患および放射線線維症。
・がん（本明細書において記載した型を含むが、それらに限定されるわけではない）、ウイルス感染症（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン-バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、それらに限定されるわけではない）、HIV感染した個人におけるAIDS発症の防止、自己免疫疾患（全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、敗血症、強直性脊椎炎、乾癬、強皮症、自己免疫仲介性糸球体腎炎、炎症性腸疾患および自己免疫糖尿病を含むが、それらに限定されるわけではない）、神経変性障害（アルツハイマー病、肺疾患、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、パーキンソン病、AIDS関連認知症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性を含むが、それらに限定されるわけではない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性傷害、脳卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性またはアルコール関連肝疾患、血液疾患（慢性貧血および再生不良性貧血を含むが、それらに限定されるわけではない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症および関節炎を含むが、それらに限定されるわけではない）、腱障害、例えば腱炎、および腱症、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患ならびにがん性疼痛などの、不完全なアポトーシス関連の状態。
・大腸ポリポーシス、骨密度および眼中血管欠損症（骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG）、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、早期冠動脈疾患、無四肢症、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体、歯無形成、ウィルムス腫瘍、骨格異形成、巣状皮膚低形成、常染色体劣性無爪症、神経管欠損、αサラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病、およびレット症候群などの、Wntシグナル伝達成分の突然変異による遺伝疾患。
【０３４９】
本明細書に記載される化合物および組成物を用いて、Wntシグナル伝達経路における機能不全によって引き起こされる神経学的状態、障害、および/または疾患を治療することができる。本明細書に提供される化合物および組成物で治療することができる神経学的状態/障害/疾患の非限定的な例には、アルツハイマー病、失語症、失行症、クモ膜炎、毛細血管拡張運動失調症、注意欠陥多動性障害、聴覚処理障害、自閉症、アルコール症、ベル麻痺、双極性障害、腕神経叢損傷、カナバン病、手根管症候群、カウザルギー、中枢性疼痛症候群、橋中央ミエリン溶解、中心核ミオパシー、頭部障害、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、脳萎縮症、脳性巨人症、脳性麻痺、脳血管炎、頸椎脊椎管狭窄症、シャルコー・マリー・トゥース病、キアリ奇形、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（CIDP）、慢性疼痛、コフィン-ローリー症候群、複合性局所疼痛症候群、圧迫性神経障害、先天性両側顔面神経麻痺、大脳皮質基底核変性症、頭蓋動脈炎、頭蓋骨癒合症、クロイツフェルト・ヤコブ病、蓄積外傷疾患、クッシング症候群、巨細胞性封入体病（CIBD）、ダンディ・ウォーカー症候群、ドーソン病、ド・モルシェ症候群、ドゥジュリーヌ・クルンプケ麻痺、ドゥジュリーヌ・ソッタ病、睡眠相後退症候群、認知症、皮膚筋炎、発達性統合運動障害、糖尿病性神経障害、広汎性硬化症、ドラベ症候群、自律神経障害、失算症、書字障害、失読症、ジストニー、エンプティセラ症候群、脳炎、脳ヘルニア、脳三叉神経領域血管腫症、大便失禁、てんかん、エルプ麻痺、皮膚紅痛症、本態性振戦、ファブリー病、ファール症候群、家族性痙性麻痺、熱性痙攣、フィッシャー症候群、フリートライヒ運動失調、線維筋痛症、フォヴィル症候群、ゴーシェ病、ゲルストマン症候群、巨細胞性動脈炎、巨細胞性封入体病（giant cell inclusion disease）、球様細胞白質萎縮症、異所性灰白質、ギラン・バレー症候群、HTLV-1関連脊髄障害、ハーラーフォルデン・シュパッツ病、片側顔面痙攣、遺伝性痙性対麻痺、遺伝性多発神経炎性失調、耳帯状疱疹、帯状疱疹、平山症候群、全前脳症、ハンチントン病、水無脳症、水頭症、高コルチゾール血症、低酸素症、免疫介在性脳脊髄炎、封入体筋炎、色素失調症、乳児フィタン酸蓄積症、乳児レフサム病、点頭てんかん、炎症性ミオパチー、頭蓋内嚢胞、頭蓋内圧亢進、ジュベール症候群、Karak症候群、カーンズ・セイヤー症候群、ケネディ病、Kinsbourne症候群、クリッペル・ファイル症候群、クラッベ病、クーゲルバーグ・ウェランダー病、クールー、ラフォラ病、ランバート-イートン無筋力症症候群、ランドー・クレッフナー症候群、延髄外側（ヴァレンベルク）症候群、リー病、レノックス・ガストー症候群、レッシュ・ナイハン症候群、白質ジストロフィー、レビー小体型認知症、脳回欠損、閉込め症候群、ルー・ゲーリグ病、腰部椎間板疾患、腰部脊柱管狭窄症、ライム病、マチャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症3型）、巨脳症、大視症、巨大脳症、メルカーソン-ローゼンタール症候群、メニエール病、髄膜炎、メンケス病、異染性白質ジストロフィー、小頭症、小視症、ミラー・フィッシャー症候群、ミソフォニア（misophonia）、ミトコンドリアミオパチー、メビウス症候群、単肢筋萎縮症、運動ニュ���ロン疾患、運動能力障害、もやもや病、ムコ多糖症、多発脳梗塞性認知症、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋ジストロフィー、筋痛性脳脊髄炎、重症筋無力症、ミエリン破壊性びまん性硬化症（myelinoclastic diffuse sclerosis）、乳児ミオクローヌス性脳症（myoclonic Encephalopathy of infants）、ミオクローヌス、ミオパチー、筋細管ミオパチー、先天性筋緊張症、ナルコレプシー、神経線維腫症、神経弛緩薬性悪性症候群、エリテマトーデス、神経性筋強直症、神経セロイドリポフスチノーシス、ニーマン・ピック病、オサリバン・マクラウド症候群、後頭神経痛、潜在性脊椎癒合不全続発（occult Spinal Dysraphism Sequence）、大田原症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、起立性低血圧症、反復視、感覚異常症、パーキンソン病、先天性パラミオトニア、腫瘍随伴性疾患、発作性発作、パリー・ロンベルク症候群、ペリツェーウス・メルツバッヘル病、周期性麻痺、末梢神経障害、光くしゃみ反射、フィタン酸蓄積症、ピック病、多小脳回（PMG）、多発性筋炎、脳空洞症、ポリオ後症候群、帯状疱疹後神経痛（PHN）、体位性低血圧症、プラダー-ウィリ症候群、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性顔面片側萎縮症、進行性多病巣性白質脳症、進行性核上性麻痺、偽脳腫瘍、ラムゼイ・ハント症候群I型、ラムゼイ・ハント症候群II型、ラムゼイ・ハント症候群III型、ラスムッセン脳炎、反射神経血管ジストロフィー、レフサム病、不穏下肢症候群、レトロウイルス関連ミエロパチー、レット症候群、ライ症候群、律動障害、ロンベルク症候群、舞踏病（Saint Vitus dance）、サンドホフ病、統合失調症、シルダー病、裂脳症、感覚統合機能障害、中隔視覚異形成症、シャイ・ドレーガー症候群、シェーグレン症候群、スナチエーション（snatiation）、ソトス症候群、痙縮、二分脊椎、脊髄腫瘍、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調症、スティール-リチャードソン-オルスゼフスキー症候群、スティッフパーソン症候群、脳卒中、スタージ-ウェーバー症候群、亜急性硬化性汎脳炎、皮質下動脈硬化性脳症、脳表ヘモジデリン沈着症、シドナム舞踏病、失神、共感覚、脊髄空洞症、足根管症候群、遅発性ジスキネジア、遅発性ディスフレニア（tardive dysphrenia）、ターロヴ嚢胞、テイ・サックス病、側頭動脈炎、破傷風、係留脊髄症候群、トムゼン病、胸郭出口症候群、疼痛性チック、トッド麻痺、トゥーレット症候群、中毒性脳症、一過性脳虚血発作、伝達性海綿状脳症、横断性脊髄炎、振戦、三叉神経痛、熱帯性痙性不全対麻痺、トリパノソーマ症、結節硬化症、ユビシノシス（ubisiosis）、フォン・ヒッペル-リンダウ病（VHL）、Viliuisk脳脊髄炎（VE）、ヴァレンベルク症候群、ウェルドニッヒ・ホフマン病、ウェスト症候群、ウィリアムス症候群、ウィルソン病およびツェルウェガー症候群が含まれる。
【０３５０】
化合物および組成物は、浸潤がん、腫瘍血管新生および転移の発生の阻害においても有用でありうる。
【０３５１】
いくつかの態様において、本開示は、異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を治療する方法であって、少なくとも1つの他の薬剤と組み合わせて（同時にまたは連続して）1つまたは複数の式(I)の化合物の治療上有効な量をこのような治療を必要としている患者に投与する段階を含む方法を提供する。
【０３５２】
いくつかの態様において、本開示は患者において、がん、肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、変形椎間板症、骨折/骨粗鬆症による骨折、骨または軟骨の疾患、および変形性関節症からなる群より選択される障害または疾患を処置するまたは改善する方法を提供し、本方法は、治療上有効な量の請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与する段階を含む。
【０３５３】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量と薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【０３５４】
いくつかの態様において、本方法は、患者において異常なWntシグナル伝達が関係すると見なされる障害または疾患を治療する。本方法は、患者に式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む。
【０３５５】
いくつかの態様において、障害または疾患はがんである。
【０３５６】
いくつかの態様において、障害または疾患は全身性炎症である。
【０３５７】
いくつかの態様において、障害または疾患は転移性黒色腫である。
【０３５８】
いくつかの態様において、障害または疾患は脂肪肝疾患である。
【０３５９】
いくつかの態様において、障害または疾患は肝線維症である。
【０３６０】
いくつかの態様において、障害または疾患は腱再生である。
【０３６１】
いくつかの態様において、障害または疾患は糖尿病である。
【０３６２】
いくつかの態様において、障害または疾患は変性椎間板症である。
【０３６３】
いくつかの態様において、障害または疾患は変形性関節症である。
【０３６４】
いくつかの態様において、障害または疾患は糖尿病性網膜症である。
【０３６５】
いくつかの態様において、障害または疾患は肺線維症である。
【０３６６】
いくつかの態様において、障害または疾患は特発性肺線維症（IPF）である。
【０３６７】
いくつかの態様において、障害または疾患は変性椎間板症である。
【０３６８】
いくつかの態様において、障害または疾患は関節リウマチである。
【０３６９】
いくつかの態様において、障害または疾患は強皮症である。
【０３７０】
いくつかの態様において、障害または疾患は真菌またはウイルス感染症である。
【０３７１】
いくつかの態様において、障害または疾患は骨または軟骨の疾患である。
【０３７２】
いくつかの態様において、障害または疾患はアルツハイマー病である。
【０３７３】
いくつかの態様において、障害または疾患は骨関節症である。
【０３７４】
いくつかの態様において、障害または疾患は肺疾患である。
【０３７５】
いくつかの態様において、障害または疾患は、Wntシグナル伝達成分の突然変異によって引き起こされる遺伝疾患であり、ここで、遺伝疾患は、大腸ポリポーシス、骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管新生、早期冠動脈疾患、無四肢症候群、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体症候群、歯無形成、ウィルムス腫瘍、骨格異形成、巣状皮膚低形成、常染色体劣性無爪症、神経管欠損、αサラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、アンジェルマン症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病およびレット症候群より選択される。
【０３７６】
いくつかの態様において、患者はヒトである。
【０３７７】
いくつかの態様において、がんは、肝細胞がん、結腸がん、乳がん、膵臓がん、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性骨髄単球性白血病、慢性リンパ性白血病（CLL）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、リンパ腫、肉腫および卵巣がんより選択される。
【０３７８】
いくつかの態様において、がんは、肺がん−非小細胞、肺がん−小細胞、多発性骨髄腫、鼻咽腔がん、神経芽腫、骨肉腫、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん−基底および扁平上皮細胞、皮膚がん−黒色腫、小腸がん、胃がん（stomach cancer）（胃がん（gastric cancer））、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、喉頭または下咽頭がん、腎臓がん、カポジ肉腫、妊娠性絨毛性疾患、消化管間質腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、胆嚢がん、眼がん（黒色腫およびリンパ腫）、ユーイング腫瘍、食道がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、脳または脊髄腫瘍、骨転移、骨がん、膀胱がん、胆管がん、肛門がんおよび副腎皮質がんより選択される。
【０３７９】
いくつかの態様において、がんは肝細胞がんである。
【０３８０】
いくつかの態様において、がんは結腸がんである。
【０３８１】
いくつかの態様において、がんは結腸直腸がんである。
【０３８２】
いくつかの態様において、がんは乳がんである。
【０３８３】
いくつかの態様において、がんは膵臓がんである。
【０３８４】
いくつかの態様において、がんは慢性骨髄性白血病（CML）である。
【０３８５】
いくつかの態様において、がんは慢性骨髄単球性白血病である。
【０３８６】
いくつかの態様において、がんは慢性リンパ性白血病（CLL）である。
【０３８７】
いくつかの態様において、がんは急性骨髄性白血病である。
【０３８８】
いくつかの態様において、がんは急性リンパ性白血病である。
【０３８９】
いくつかの態様において、がんはホジキンリンパ腫である。
【０３９０】
いくつかの態様において、がんはリンパ腫である。
【０３９１】
いくつかの態様において、がんは肉腫である。
【０３９２】
いくつかの態様において、がんは卵巣がんである。
【０３９３】
いくつかの態様において、がんは肺がん−非小細胞である。
【０３９４】
いくつかの態様において、がんは肺がん−小細胞である。
【０３９５】
いくつかの態様において、がんは多発性骨髄腫である。
【０３９６】
いくつかの態様において、がんは鼻咽腔がんである。
【０３９７】
いくつかの態様において、がんは神経芽腫である。
【０３９８】
いくつかの態様において、がんは骨肉腫である。
【０３９９】
いくつかの態様において、がんは陰茎がんである。
【０４００】
いくつかの態様において、がんは下垂体腫瘍である。
【０４０１】
いくつかの態様において、がんは前立腺がんである。
【０４０２】
いくつかの態様において、がんは網膜芽細胞腫である。
【０４０３】
いくつかの態様において、がんは横紋筋肉腫である。
【０４０４】
いくつかの態様において、がんは唾液腺がんである。
【０４０５】
いくつかの態様において、がんは皮膚がん−基底および扁平上皮細胞である。
【０４０６】
いくつかの態様において、がんは皮膚がん−黒色腫である。
【０４０７】
いくつかの態様において、がんは小腸がんである。
【０４０８】
いくつかの態様において、がんは胃がん（stomach cancer）（胃がん（gastric cancer））である。
【０４０９】
いくつかの態様において、がんは精巣がんである。
【０４１０】
いくつかの態様において、がんは胸腺がんである。
【０４１１】
いくつかの態様において、がんは甲状腺がんである。
【０４１２】
いくつかの態様において、がんは子宮肉腫である。
【０４１３】
いくつかの態様において、がんは膣がんである。
【０４１４】
いくつかの態様において、がんは外陰がんである。
【０４１５】
いくつかの態様において、がんはウィルムス腫瘍である。
【０４１６】
いくつかの態様において、がんは喉頭または下咽頭がんである。
【０４１７】
いくつかの態様において、がんは腎臓がんである。
【０４１８】
いくつかの態様において、がんはカポジ肉腫である。
【０４１９】
いくつかの態様において、がんは妊娠性絨毛性疾患である。
【０４２０】
いくつかの態様において、がんは消化管間質腫瘍である。
【０４２１】
いくつかの態様において、がんは消化管カルチノイド腫瘍である。
【０４２２】
いくつかの態様において、がんは胆嚢がんである。
【０４２３】
いくつかの態様において、がんは眼がん（黒色腫およびリンパ腫）である。
【０４２４】
いくつかの態様において、がんはユーイング腫瘍である。
【０４２５】
いくつかの態様において、がんは食道がんである。
【０４２６】
いくつかの態様において、がんは子宮内膜がんである。
【０４２７】
いくつかの態様において、がんは結腸直腸がんである。
【０４２８】
いくつかの態様において、がんは子宮頸がんである。
【０４２９】
いくつかの態様において、がんは脳または脊髄腫瘍である。
【０４３０】
いくつかの態様において、がんは骨転移である。
【０４３１】
いくつかの態様において、がんは骨がんである。
【０４３２】
いくつかの態様において、がんは膀胱がんである。
【０４３３】
いくつかの態様において、がんは胆管がんである。
【０４３４】
いくつかの態様において、がんは肛門がんである。
【０４３５】
いくつかの態様において、がんは副腎皮質がんである。
【０４３６】
いくつかの態様において、障害または疾患は神経学的状態、障害または疾患であり、ここで、神経学的状態／障害／疾患は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、プリオン病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症（multiple system atrophy）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、封入体筋炎、自閉症、変性筋障害、糖尿病性神経障害、他の代謝性神経障害、内分泌神経障害、起立性低血圧症、多発性硬化症およびシャルコー・マリー・トゥース病より選択される。
【０４３７】
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、Wnt経路における1つまたは複数のタンパク質を阻害する。
【０４３８】
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、1つまたは複数のWntタンパク質によって誘導されるシグナル伝達を阻害する。
【０４３９】
いくつかの態様において、Wntタンパク質は、WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、およびWNT16より選択される。
【０４４０】
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、キナーゼ活性を阻害する。
【０４４１】
いくつかの態様において、本方法は、患者におけるWnt経路によって仲介される疾患または障害を治療し、この方法は、患者に式(I)の化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む。
【０４４２】
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、1つまたは複数のWntタンパク質を阻害する。
【０４４３】
いくつかの態様において、本方法は、患者におけるキナーゼ活性によって仲介される疾患または障害を治療し、この方法は、患者に式(I)の化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む。
【０４４４】
いくつかの態様において、疾患または障害は、腫瘍成長、細胞増殖、または血管新生を含む。
【０４４５】
いくつかの態様において、方法は、タンパク質キナーゼ受容体の活性を阻害し、方法は、受容体を式(I)の化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の有効な量と接触させる段階を含む。
【０４４６】
いくつかの態様において、本方法は、患者における異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を治療し、この方法は、患者に式(I)の1つの化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む。
【０４４７】
いくつかの態様において、方法は、患者における血管新生を防止または低減し；方法は、患者に式(I)の化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む。
【０４４８】
いくつかの態様において、方法は、患者における異常な細胞増殖を防止または低減し；方法は、患者に式(I)の化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む。
【０４４９】
いくつかの態様において、本方法は、患者における異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を治療し、この方法は、薬学的に許容される担体および1つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて請求項１に記載の1つまたは複数の化合物を含む薬学的組成物を患者に投与する段階を含む。
【０４５０】
さらに、例えば、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）の阻害剤としての化合物および組成物は、細胞RNAおよびDNA合成のレベルを調節することができ、したがって、HIV、ヒト乳頭腫ウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン-バーウイルス、アデノウイルス、シンドビスウイルス、ポックスウイルスなどのウイルス感染の治療において有用であると予想される。
【０４５１】
本明細書に記載の化合物および組成物は、例えば、細胞周期のG0またはG1期において活性なものなどのCDK/サイクリン複合体、例えば、CDK2、CDK4、および/またはCDK6複合体のキナーゼ活性を阻害することができる。
【０４５２】
生物活性の評価
本明細書に記載の化合物の生物活性を、当業者に公知の任意の適切なアッセイを用いて試験することができ、例えば、国際公開公報第2001/053268号および国際公開公報第2005/009997号を参照されたい。例えば、化合物の活性を、以下に概略を示す試験法の1つまたは複数を用いて試験してもよい。
【０４５３】
一例において、腫瘍細胞をWntに無関係の成長についてスクリーニングしてもよい。そのような方法において、関心対象の腫瘍細胞を関心対象の化合物（すなわち阻害剤）と接触させ、細胞の増殖を、例えば、トリチウム化したチミジンの取り込みによりモニターする。いくつかの態様において、Wntシグナル伝達経路の突然変異に関連するがんの存在についてスクリーニングした候補患者から腫瘍細胞を単離してもよい。候補のがんには、上に挙げたものが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０４５４】
別の例において、Wnt生物活性、例えば、β-カテニンの安定化および幹細胞の成長促進についてインビトロアッセイを利用してもよい。Wntの生物活性についてのアッセイには、β-カテニンの安定化が含まれ、これは、例えば、候補阻害剤組成物の連続希釈により測定することができる。Wnt生物活性の例示的アッセイは、候補阻害剤を、恒常的に活性なWnt/β-カテニンシグナリングを含む細胞と接触させる。細胞を、β-カテニンを安定化させるのに十分な期間、通常は少なくとも約1時間培養し、溶解する。細胞溶解産物をSDS PAGEにより分離し、次いでニトロセルロースに転写し、β-カテニンに特異的な抗体をプローブに用いて調べる。
【０４５５】
さらなる例において、候補化合物の活性をアフリカツメガエル副軸生物アッセイ［Leyns, L. et al. Cell (1997), 88(6), 747-756］において測定することができる。
【０４５６】
本発明をさらに例示するために、以下の実施例が含まれる。実施例は、当然のことながら、本発明を具体的に限定すると解釈されるべきではない。添付の特許請求の範囲の領域内のこれらの実施例の変種は、当業者の技術の範囲内であり、本明細書において記載し、特許請求する、本発明の範囲内に入ると考えられる。読者は、本開示および当分野の技術を与えられた当業者であれば、徹底的な実施例なしに本発明を調製および使用しうることを理解するであろう。
【実施例】
【０４５７】
化合物調製
本発明の化合物を調製する際に用いる出発原料は、公知であるか、公知の方法により作成されるか、または市販されている。当業者には、本明細書において特許請求する化合物に関係する前駆体および官能基を調製するための方法は、全般的に文献に記載されていることが明らかであろう。文献および本開示を与えられた当業者は、任意の化合物を調製するための十分な技術が備わっている。
【０４５８】
有機化学の技術者であれば、詳細な指示なしに容易に操作を行うことができる、すなわち、これらの操作を行うことは十分に当業者の領域および技量の範囲内であることが理解される。これらには、カルボニル化合物のそれらの対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、求電子および求核の両方の芳香族置換、エーテル化、エステル化およびけん化などが含まれる。これらの操作は、（その全体が本明細書に組み入れられる）March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 7th Ed., John Wiley & Sons (2013)、Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry: 5th Ed., Springer (2007)、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2nd Ed., John Wiley & Sons (1999)などの標準の教科書において議論されている。
【０４５９】
当業者であれば、特定の反応は、分子内の他の官能基をマスクまたは保護し、したがって任意の望ましくない副反応を避ける、および/または反応の収率を上げる場合に、最もうまく実施されることを容易に理解するであろう。多くの場合、当業者は、そのような収率の上昇を達成するため、または望ましくない反応を避けるために、保護基を利用する。これらの反応は文献において見いだされ、これらもまた十分に当業者の領域の範囲内である。これらの操作の多くの例は、例えば、T. Greene and P. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons (2007)において見いだすことができ、その全体が本明細書に組み入れられる。
【０４６０】
本明細書において用いる商標は例にすぎず、発明時に用いられた例示的材料を表している。当業者であれば、ロット、製造工程などの変動が予想されることを理解するであろう。したがって、実施例、およびその中で用いる商標は非限定的であり、これらは限定されることを意図せず、当業者が本発明の態様の1つまたは複数を実施するためにどのように選択しうるかを単に例示するものである。
【０４６１】
（1H）核磁気共鳴スペクトル（NMR）は、Bruker NMR分光計（Avance TM DRX300、1H用300MHzまたはAvance TM DRX500、1H用500MHz）またはVarian NMR分光計（Mercury 400BB 、1H用400MHz）で示した溶媒中で測定した。ピークの位置はテトラメチルシランから低磁場への百万分率（ppm）で表す。ピーク多重度は以下のとおりに示す：s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；ABq、AB四重線；quin、五重線；sex、六重線；sep、七重線；non、九重線；dd、二重線の二重線；ddd、二重線の二重線の二重線；d/ABq、AB四重線の二重線；dt、三重線の二重線；td、二重線の三重線；dq、四重線の二重線；m、多重線。
【０４６２】
以下の略語は示される意味を有する。
Boc = tert-ブチルオキシカルボニル
ブライン = 飽和塩化ナトリウム水溶液
CDCl3 = 重水素化クロロホルム
CuI = ヨウ化銅(I)またはヨウ化第一銅
DCE = ジクロロエタン
DCM = ジクロロメタン
DIPEA = N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
DMSO-d6 = 重水素化ジメチルスルホキシド
ESIMS = 電子スプレー質量分析
EtOAc = 酢酸エチル
HATU = 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート
HCl = 塩酸
HOAc = 酢酸
LC/MS = 液体クロマトグラフィー質量分析
MeCN = アセトニトリル
MeOH = メタノール
MgSO4 = 硫酸マグネシウム
NaBH(OAc)3 = トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NMR = 核磁気共鳴
ON = 終夜
Pd(dppf)Cl2 = 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II) ジクロリド
Pd(PPh3)4 = テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
r.t. = 室温
THF = テトラヒドロフラン
TLC = 薄層クロマトグラフィー
pTsO = p-トルエンスルホン酸エステル
【０４６３】
以下の例示的スキームは読者の指標のために提供し、本明細書において提供する化合物の例示的作成法をひとまとめに表す。さらに、本発明の化合物の他の調製法は、当業者であれば、以下の反応スキームおよび実施例に照らして容易に明らかになるであろう。当業者であれば、文献および本開示を考慮して、これらの化合物をそれらの方法によって調製するのに十分な備えがある。以下に示す合成スキームにおいて用いる化合物番号は、それらの特定のスキームだけのためであり、明細書の他の部分における同じ番号と解釈または混同されるべきではない。特に記載がないかぎり、すべての変数は上で規定するとおりである。
【０４６４】
一般的手順
本開示の式Iの化合物をスキーム1に示すように調製することができる。
2019514938.tif 000079
【０４６５】
スキーム1は、最初にアミンを種々の酸(III)とカップリングしてアミドIVを生成することによる、イソキノリン-3-カルボキサミド誘導体(IX)の調製のための方法を記述する。次にブロモ誘導体IVをビス(ピナコラト)ジボロンと反応させてピナコールエステル(V)を得る。種々の5員ヘテロアリールブロミド(VIII)との鈴木カップリングにより所望のR3置換イソキノリンIXを得る。あるいは、ブロモ誘導体IVを種々の5員ヘテロアリールピナコールエステル(VI)と鈴木カップリングするかまたは種々の5員ヘテロアリールスタンナン(VII)とカップリングすることで最終R3置換イソキノリンIXを生成する。
【０４６６】
いくつかの態様において、本開示の式Iの化合物をスキーム2に示すように調製することができる。
2019514938.tif 000080
【０４６７】
スキーム2は、ブロモ中間体IVで出発し、種々のR3 NHヘテロアリールの窒素とカップリングすることで最終R3置換イソキノリンIXaを生成する、イソキノリン-3-カルボキサミド誘導体(IXa)の調製のための方法を記述する。
【０４６８】
例示的な化合物の実施例
中間体2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)イソニコチン酸（XII）の調製を以下のスキーム4に示す。
2019514938.tif 000081
【０４６９】
工程1
DMSO（180mL）中の2-フルオロピリジン-4-カルボン酸（X）（6.65g、47.13mmol）の溶液に、4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（XI）（14.23g、70.69mmol）および2-フルオロピリジン-4-カルボン酸（6.65g、47.13mmol）を加えた。この混合物にNaH（8.48g、212.08mmol）を3分割で加えた。この混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を1N NaOHに加え、水層をEtOAcで洗浄し、次いで水層を濃HCl（20mL）で酸性化し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をC18シリカゲルカラムクロマトグラフィー（0〜40％MeCN/0.1％ギ酸水溶液）で精製して、2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)イソニコチン酸（XII）（12.85g、39.9mmol、収率84.6％）を白色固体で得た。
2019514938.tif 000082
【０４７０】
中間体4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)安息香酸（XV）の調製を以下のスキーム5に示す。
2019514938.tif 000083
【０４７１】
工程1
DEAD（12.3mL、27.08mmol）（トルエン中40％）の溶液にTHF（40mL）中の4-ヒドロキシ安息香酸エチル（XIII）（3.0g、18.05mmol）、4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（XI）（4.72g、23.47mmol）およびトリフェニルホスファン（6.16g、23.47mmol）の混合物を0℃で加えた。混合物を0℃〜室温で1日間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、1N NaOHおよび食塩水で洗浄し、次いで減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（0→30％EtOAc/ヘキサン）で精製して、4-(4-エトキシカルボニルフェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（XIV）（5.4g、15.45mmol、収率85.6％）を無色油状物で得た。ESIMS C19H27NO5の実測値 m/z 372.1 (M+Na)。
【０４７２】
工程2
MeOH（10mL）およびTHF（10mL）中の4-(4-エトキシカルボニルフェノキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（XIV）（5.4g、15.45mmol）の溶液に、LiOH（15.5mL、61.82mmol）を加え、混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水で粉砕した。得られた溶液を2N HClで固体が沈澱するまで酸性化した。固体をろ過し、水で洗浄して、4-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)オキシ]安息香酸（XV）（4.7g、14.63mmol、収率94.6％）を白色固体で得た。
2019514938.tif 000084
【０４７３】
中間体1-(メチル-d3)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（XVII）の調製を以下のスキーム6に示す。
2019514938.tif 000085
【０４７４】
工程1
DMF（15mL）中の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（XVI）（1.435g、7.4mmol）およびCs2CO3（2.89g、8.87mmol）の撹拌懸濁液に、トリジュウテリオ(ヨード)メタン（0.51mL、8.13mmol）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、高減圧下で乾燥して、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トリジュウテリオメチル)ピラゾール（XVII）（3.9g、18.48mmol、収率249.8％）を白色固体で得、これを精製せずに次の段階に用いた。ESIMS C10H14[2H3]BN2O2の実測値 m/z 212. (M+1)。
【０４７５】
中間体6-ブロモイソキノリン-1-d-3-アミン（XIX）の調製を以下のスキーム8に示す。
2019514938.tif 000086
【０４７６】
工程1
1,6-ジブロモイソキノリン-3-アミン(XVIII)(0.5g、1.66mmol)、ギ酸アンモニウム-d5(0.56g、8.28mmol)、およびPd(PPh3)4(191.3mg、0.170mmol)のDMF(5mL)中混合物を50℃に48時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をクロロホルムに懸濁させた。固体を濾取し、水およびEtOAcで洗浄した。固体を高真空乾燥させて6-ブロモ-1-ジュウテリオ-イソキノリン-3-アミン(XIX)(115mg、0.513mmol、収率31.0%)を淡黄色固体として得た。
2019514938.tif 000087
【０４７７】
中間体6-ブロモ-4-クロロイソキノリン-3-アミン(XXII)の調製を以下のスキーム9に示す。
2019514938.tif 000088
【０４７８】
工程1
6-ブロモイソキノリン-3-アミン(XX)(1.0g、4.48mmol)のDMF(15mL)中攪拌懸濁液に0℃で1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(XXI)(598.6mg、4.48mmol)を数回に分けて加えた。混合物を0℃で6時間攪拌した。反応混合物を水(150mL)に加え、1時間攪拌し、得られた固体を濾取し、終夜風乾させて6-ブロモ-4-クロロ-イソキノリン-3-アミン(XXII)(922mg、3.58mmol、収率79.9%)をベージュ色固体として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
2019514938.tif 000089
【０４７９】
中間体6-ブロモ-4-メチルイソキノリン-3-アミン(XXV)の調製を以下のスキーム10に示す。
2019514938.tif 000090
【０４８０】
工程1
6-ブロモイソキノリン-3-アミン(XX)(2.g、8.97mmol)のDMF(25.1mL)中攪拌懸濁液に0℃で1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(XXIII)(2.02g、8.97mmol)を数回に分けて加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物のLC-MSは反応完了および所望の生成物を示した。溶媒を減圧除去し、残渣をC18シリカゲル(240g)[0→100% H2O/MeCN(0.1%ギ酸)]で精製して6-ブロモ-4-ヨード-イソキノリン-3-アミン(XXIV)(1.95g、5.58mmol、収率62.2%)を褐色固体として生成した。
2019514938.tif 000091
【０４８１】
工程2
6-ブロモ-4-ヨード-イソキノリン-3-アミン(XXIV)(1.0g、2.87mmol)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(0.72g、2.87mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.23g、0.29mmol)、およびK3PO4(5.73mL、5.73mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中攪拌溶液を90℃で3日間加熱した。溶媒を高真空除去し、残渣をC18シリカゲル(240g)[0→20% H2O/MeCN(0.1%ギ酸)]で精製して6-ブロモ-4-メチル-イソキノリン-3-アミン(XXV)(74mg、0.312mmol、収率10.9%)をオフホワイト固体として生成した。
2019514938.tif 000092
【０４８２】
中間体6-ブロモ-7-フルオロイソキノリン-3-アミン(XXVIII)の調製を以下のスキーム11に示す。
2019514938.tif 000093
【０４８３】
工程1
バイアルに2,2-ジエトキシアセトニトリル(XXVI)(1.0g、7.74mmol)のMeOH(7.74mL)溶液を加えた後、MeONa/MeOH(0.18mL、0.77mmol)を滴下した。反応液を室温で20時間撹拌した。HOAc(44.3μL、0.77mmol)をpH=7〜8まで加えた(pHストリップを使用して)。(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)メタンアミン塩酸塩(XXVII)(1.86g、7.74mmol)を加え、40℃で4時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。硫酸(12.6mL、232.3mmol)を加え、40℃で16時間攪拌した。NH4OH(30.8mL、240.0mmol)を0℃で滴下した。溶媒を減圧除去し、残渣をC18シリカゲル(240g)[0→50% H2O/MeCN(0.1%ギ酸)]で精製して6-ブロモ-7-フルオロ-イソキノリン-3-アミン(XXVIII)(1.33g、5.50mmol、収率71.1%)をオフホワイト固体として生成した。
2019514938.tif 000094
【０４８４】
中間体6-ブロモ-7-クロロイソキノリン-3-アミン(XXX)および6-ブロモ-5-クロロイソキノリン-3-アミン(XXXI)の調製を以下のスキーム12に示す。
2019514938.tif 000095
【０４８５】
工程1
MeOH(4.57mL)を収容するバイアル中の2,2-ジエトキシアセトニトリル(XXVI)(0.59g、4.57mmol)の攪拌溶液にMeONa(0.1mL、0.46mmol)を滴下した。反応液を35℃で20時間攪拌した。HOAcを加えた(26.1μL、0.46mmol)(pHストリップを使用してpHが7〜8であることを確認した)後、(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)メタンアミン(XXIX)(1.01g、4.57mmol)を加えた。混合物を35℃で40時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。硫酸(7.43mL、137.0mmol)を加えた後、35℃で16時間攪拌した。NH4OH(60.6mL、141.6mmol)を0℃で加えた。反応液をセライトを通じてろ過し、C18シリカゲル(240g)[0→30% H2O/MeCN(0.1%ギ酸)]で精製して6-ブロモ-7-クロロ-イソキノリン-3-アミン(XXX)および6-ブロモ-5-クロロイソキノリン-3-アミン(XXXI)の1:1混合物(NMRによる)(633.7mg、2.46mmol、収率53.9%)を生成した。
2019514938.tif 000096
【０４８６】
中間体6-ブロモ-7-メチルイソキノリン-3-アミン(XXXIII)および6-ブロモ-5-メチルイソキノリン-3-アミン(XXXIV)の調製を以下のスキーム13に示す。
2019514938.tif 000097
【０４８７】
工程1
MeOH(2.52mL)を収容するバイアル中の2,2-ジエトキシアセトニトリル(XXVI)(0.33g、2.52mmol)の攪拌溶液にMeONa(0.23mL、0.25mmol)を滴下した。反応液を22℃で20時間攪拌した。HOAcを加えた(14.4μL、0.25mmol)(pHストリップを使用してpHが7〜8であることを確認した)後、(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)メタンアミン(XXXII)(0.5g、2.52mmol)を加えた。混合物を40℃で40時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。硫酸(4.09mL、75.49mmol)を加えた後、40℃で16時間攪拌した。NH4OH(33.4mL、78mmol)を0℃で加えた。反応液をセライトを通じてろ過し、C18シリカゲル(240g)[0→30% H2O/MeCN(0.1%ギ酸)]で精製して6-ブロモ-7-メチルイソキノリン-3-アミン(XXXIII)および6-ブロモ-5-メチルイソキノリン-3-アミン(XXXIV)の1:1混合物(NMRによる)(378mg、1.59mmol、収率63.4%)を生成した。
2019514938.tif 000098
【０４８８】
実施例1.
4-(ジフルオロメトキシ)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)ベンズアミド（29）の調製を以下のスキーム14に示す。
2019514938.tif 000099
【０４８９】
工程1
DCE（8mL）中の4-(ジフルオロメトキシ)安息香酸（XXXV）（337mg、1.79mmol）、HATU（682mg、1.79mmol）およびDIPEA（0.47mL、2.69mmol）の混合物を室温で10分間撹拌した。前記混合物に6-ブロモイソキノリン-3-アミン（XX）（200mg、0.900mmol）およびDMAP（110mg、0.900mmol）を加え、得られた混合物を80℃で17時間撹拌した。反応混合物を1N HCl中に加え、DCM（2×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を溶離剤としてEtOAc/ヘキサン（0〜25％）によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、N-(6-ブロモイソキノリン-3-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド（XXXVI）を白色固体で得た（300mg、0.763mmol、収率85.1％）。ESIMS C17H11BrF2N2O2の実測値 m/z 395.0 (MBr81+H)。
【０４９０】
工程2
N-(6-ブロモイソキノリン-3-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド（XXXVI）（100mg、0.250mmol）、トリブチル-(3-メチルイミダゾル-4-イル)スタナン（XXXVII）（104mg、0.280mmol）、Pd(PPh3)4（23mg、0.030mmol）およびCuI（5mg、0.030mmol）の混合物をDMF（2mL）に加えた。N2ガスを混合物中に10分間通気し、次いで90℃で21時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルに吸収させ、溶離剤として7N NH3-MeOH/CHCl3（0〜10％）を用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な分画を濃縮し、残渣をジエチルエーテルに懸濁し、超音波処理し、得られた固体をろ取し、乾燥して、4-(ジフルオロメトキシ)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)ベンズアミド（29）を白色固体で得た（16mg、0.040mmol、収率15.6％）。
2019514938.tif 000100
【０４９１】
実施例2.
2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド（53）および2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド（55）の調製を以下のスキーム15に示す。
2019514938.tif 000101
【０４９２】
工程1
溶液に2-フルオロピリジン-4-カルボン酸（XXXVIII）（1.27g、8.97mmol）、HATU（1.7g、4.48mmol）、DMAP（0.55g、4.48mmol）および6-ブロモイソキノリン-3-アミン（XX）（1.0g、4.48mmol）と、続いてDIPEA（3.12mL、17.93mmol）をMeCN（22.4mL）に室温で加え、次いで60℃で90分間撹拌した。さらに1当量のHATU（1.7g、4.48mmol）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。さらに0.05当量のHATUを加え、さらに1時間撹拌した。反応混合物を300mLの水に加え、固体をろ過し、MeOHで洗浄して、N-(6-ブロモイソキノリン-3-イル)-2-フルオロイソニコチンアミド（XXXIX）をオフホワイト固体で得た（1.38g、3.99mmol、収率89.0％）。ESIMS C15H9BrFN3Oの実測値 m/z 346.2 (M+H)。
【０４９３】
工程2
MeCN（4.3mL）中のN-(6-ブロモイソキノリン-3-イル)-2-フルオロイソニコチンアミド（XXXIX）（300mg、0.870mmol）の懸濁液にN-(4-ピペリジル)カルバミン酸tert-ブチル（XL）（868mg、4.33mmol）を加えた。混合物を1日加熱還流し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲル（24g）0〜100％EtOAc/ヘキサンで精製して、(1-(4-((6-ブロモイソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（XLI）をオフホワイト固体で得た（0.319g、0.606mmol、収率69.9％）。
2019514938.tif 000102
【０４９４】
工程3
1,4-ジオキサン（6.0mL）中の(1-(4-((6-ブロモイソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（XLI）（95.0mg、0.220mmol）の溶液に、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（XLII）（55.6mg、0.270mmol）、K3PO4（210mg、0.990mmol）、およびPd(dppf)Cl2（0.05g、0.060mmol）を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、90℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル（220g）でCHCl3中0〜10％1.7N NH3を用いて精製した。固体をジエチルエーテルで粉砕し、減圧下に終夜放置し、次いで熱エタノールで粉砕し、50℃の減圧乾燥機で乾燥して、(1-(4-((6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（XLIII）をオフホワイト固体で得た（294..4mg、0.558mmol、収率93.0％）。ESIMS C29H33N7O3の実測値 m/z 528.3 (M+H)。
【０４９５】
工程4
MeOH（5.6mL）中の(1-(4-((6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（XLIII）（294.0mg、0.560mmol）の溶液に、HCl（1.39mL、5.57mmol）を加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル（24g）でMeOH中0〜10％1.7N NH3を用いて精製して、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド（53）をオフホワイト固体で得た（195mg、0.456mmol、収率81.9％）。
2019514938.tif 000103
【０４９６】
工程5
DCM（2.1mmL）中の2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド（53）（90.0mg、0.210mmol）の溶液に、ホルムアルデヒド（170.9mg、2.11mmol）、HOAc（2.5mg、0.042mmol）およびNaBH(OAc)3（178.5mg、0.840mmol）を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル（12g）でMeOH/CHCl3中0〜30％1.7N NH3を用いて精製して、2-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジル]-N-[6-(1-メチルピラゾル-4-イル)-3-イソキノリル]ピリジン-4-カルボキサミド（55）をオフホワイト固体で得た（30.0mg、0.066mmol、収率31.3％）。
2019514938.tif 000104
【０４９７】
実施例3.
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)イソニコチンアミド（16）およびN-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)イソニコチンアミド（17）の調製を以下のスキーム16に示す。
2019514938.tif 000105
【０４９８】
工程1
DCE中の6-ブロモイソキノリン-3-アミン（XX）（3.0g、13.45mmol）および2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)イソニコチン酸（XII）（10.62g、32.94mmol）の溶液に、DMAP（1.64g、13.45mmol）、DIPEA（7.03mL、40.35mmol）、HATU（12.32g、32.4mmol）をDCE（67.2mL）に加え、75℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲル（40g）で0〜50％EtOAc/ヘキサンを用いて精製して、4-((4-((6-ブロモイソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（XLIV）をオフホワイト固体で得た（4.37g、8.29mmol、収率61.6％）。ESIMS C25H27BrN4O4の実測値 m/z 426.1 (M-Boc)。
【０４９９】
工程2
1,4-ジオキサン（82.8mL）中の1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（XLII）（2.59g、12.43mmol）の溶液に、4-((4-((6-ブロモイソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（XLIV）（4.37g、8.29mmol）、K3PO4（4.4g、20.7mmol）およびPd(dppf)Cl2（338.3mg、0.410mmol）を加えた。混合物をArで脱気し、90℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル（120g）で0〜100％EtOAc/ヘキサンを用いて精製して、4-((4-((6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（XLV）を白色固体で得た（3.56g、6.73mmol、収率81.3％）。ESIMS C29H32N6O4の実測値 m/z 529.3 (M+H)。
【０５００】
工程3
MeOH（67.4mL）中の4-((4-((6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（XLV）（5.56g、6.73mmol）の溶液に、ジオキサン中のHCl（16.8mL、67.35mmol）を加えた。反応混合物を60℃で4時間撹拌した。溶媒をMeOH中7N NH3で中和し、次いで減圧下で除去し、残渣をシリカゲル（120g）でMeOH/CHCl3中0〜10％1.0N NH3を用いて精製して、N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)イソニコチンアミド（16）を白色固体で得た（2.51g、5.56mmol、収率82.6％）。
2019514938.tif 000106
【０５０１】
工程4
MeOH（25.7mL）中のN-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)イソニコチンアミド（16）（1.1g、2.57mmol）の溶液に、ホルムアルデヒド（275.2mg、3.35mmol）、HOAc（464mg、7.72mmol）およびNaBH(OAc)3（818mg、3.86mmol）を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル（40g）でMeOH/CHCl3中0〜30％1.0N NH3を用いて精製して、N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)イソニコチンアミド（17）をオフホワイト固体で得た（1.02g、2.20mmol、収率85.4％）。
2019514938.tif 000107
【０５０２】
実施例4.
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)イソニコチンアミド（84）および1'-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-4-カルボキサミド（85）の調製を以下のスキーム17に示す。
2019514938.tif 000108
【０５０３】
工程1
1,4-ジオキサン（8mL）中の1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン（XLVII）（0.29g、1.32mmol）、K3PO4（2.2mL、2.2mmol）、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2付加物（180mg、0.220mmol）を含む密封チューブに、2-ヨード-N-[6-(1-メチルピラゾル-4-イル)-3-イソキノリル]ピリジン-4-カルボキサミド（XLVI）（0.4g、0.880mmol）を加えた。この混合物をArで脱気し、密封し、70℃で16時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（MeOH/CHCl3中0→10％1.5N NH3）で精製して、2-(1-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)-N-[6-(1-メチルピラゾル-4-イル)-3-イソキノリル]ピリジン-4-カルボキサミド（85）（247mg、0.582mmol、収率66.2％）をオフホワイト固体で得た。ESIMS C25H27BrN4O4の実測値 m/z 426.1 (M+H)。
2019514938.tif 000109
【０５０４】
工程2
N2で溶媒を脱気した、EtOH（15mL）中の2-(1-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)-N-[6-(1-メチルピラゾル-4-イル)-3-イソキノリル]ピリジン-4-カルボキサミド（85）（200mg、0.470mmol）の溶液に、パラジウム炭素（100.3mg、0.050mmol）を加え、反応混合物をH2雰囲気下で16時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル（24g）（CHCl3中0→10％1.5N NH3）で精製して、2-(1-メチル-4-ピペリジル)-N-[6-(1-メチルピラゾル-4-イル)-3-イソキノリル]ピリジン-4-カルボキサミド（84）（100mg、0.235mmol、収率49.8％）をオフホワイト固体で得た。
2019514938.tif 000110
【０５０５】
実施例5.
N-(6-(1-メチル-5-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノイソニコチンアミド（204）およびN-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノイソニコチンアミド（429）の調製を以下のスキーム18に示す。
2019514938.tif 000111
【０５０６】
工程1〜2
6-ブロモイソキノリン-3-アミン(XX)(4.0g、17.93mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2付加体(1.03g、1.26mmol)、KOAc(4.39g、44.83mmol)、および4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(5.01g、19.72mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中混合物にN2を2分間吹き込んだ。反応混合物を密封し、90℃で1.5時間加熱した。反応液を室温に冷却し、ろ過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をジオキサン(50mL)に取り込んだ。懸濁液に4-ブロモ-2-メチル-ピラゾール-3-カルボアルデヒド(XLVIII)(3.39g、17.93mmol)、続いてK3PO4(9.52g、44.83mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2付加体(1.03g、1.26mmol)、および水(15mL)を加えた。混合物をN2で1分間掃流し、密封し、再度90℃で19時間加熱した。混合物を室温に冷却し、約20mLに濃縮した。濃縮物をEtOAcで希釈し、セライトパッドを通じてろ過した。濾液を水で希釈し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をエーテル中でトリチュレートし、得られた固体をろ過して4-(3-アミノ-6-イソキノリル)-2-メチル-ピラゾール-3-カルボアルデヒド(XLIX)(4.1g、16.2mmol、収率90.6%)を褐色固体として得た。
2019514938.tif 000112
【０５０７】
工程3
4-(3-アミノ-6-イソキノリル)-2-メチル-ピラゾール-3-カルボアルデヒド(XLIX)(1.07g、4.25mmol)、ピペリジン(0.84mL、8.51mmol)、および触媒量のHOAcのDCE(10mL)中混合物を30分間攪拌した。Na(OAc)3BH(1.8g、8.51mmol)を加え、攪拌を室温で12時間続けた。反応混合物を最小量の飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー(0→20% 7N NH3-MeOH/CHCl3)で精製して6-[1-メチル-5-(1-ピペリジルメチル)ピラゾール-4-イル]イソキノリン-3-アミン(L)(800mg、2.49mmol、収率58.5%)を白色固体として得た。ESIMS C19H23N5の実測値 m/z 322.2 (M+1)。
【０５０８】
工程4
DMF（4mL）中の6-[1-メチル-5-(1-ピペリジルメチル)ピラゾル-4-イル]イソキノリン-3-アミン（L）（0.14g、0.440mmol）、2-フルオロピリジン-4-カルボン酸（LI）（0.07g、0.520mmol）、DMAP（0.03g、0.220mmol）およびHATU（0.2g、0.520mmol）の懸濁液に、DIPEA（0.23mL、1.31mmol）を加えた。得られた混合物を80℃で1.5時間撹拌した。さらに1.2当量のHATUを混合物に加え、80℃でさらに16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた固体をろ過した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（0→10％7N NH3-MeOH/CHCl3）で精製して、2-フルオロ-N-[6-[1-メチル-5-(1-ピペリジルメチル)ピラゾル-4-イル]-3-イソキノリル]ピリジン-4-カルボキサミド（LII）（85.0mg、0.191mmol、収率43.9％）を褐色固体で得た。ESIMS C25H25FN6Oの実測値 m/z 444.9 (M+H)。
【０５０９】
工程5
DMSO（1mL）中の2-フルオロ-N-[6-[1-メチル-5-(1-ピペリジルメチル)ピラゾル-4-イル]-3-イソキノリル]ピリジン-4-カルボキサミド（LII）（80mg、0.180mmol）の溶液に、モルホリン（0.05mL、0.540mmol）を加えた。混合物をチューブ内に密封し、120℃で30分間MWを照射した。反応混合物を90℃でさらに16時間加熱し、混合物を室温まで冷却し、水に加え、得られた固体をろ過した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤として0→5％MeOH/CHCl3）と、続いてHPLC精製（0→65％MeCN/水）により精製した。2つのきれいな生成物を分離した。各生成物の分画を合わせて濃縮した。各生成物の残渣を最少量のCHCl3/MeOHに再溶解し、カーボネート樹脂（ローディング：0.23mmol/500mg）を通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をエーテル中で粉砕した。得られた固体をろ過して、N-[6-[1-メチル-5-(1-ピペリジルメチル)ピラゾル-4-イル]-3-イソキノリル]-2-モルホリノ-ピリジン-4-カルボキサミド（429）（23mg、0.045mmol、収率25.0％）を白色固体で；
2019514938.tif 000113
；ESIMS C29H33N7O2の実測値 m/z 512.0 (M+1)およびN-[6-[1-メチル-5-(モルホリノメチル)ピラゾル-4-イル]-3-イソキノリル]-2-モルホリノ-ピリジン-4-カルボキサミド（204）（10mg、0.020mmol、収率10.8％）をオフホワイト固体で得た。
2019514938.tif 000114
【０５１０】
実施例6.
N-(6-(5-(ジメチルアミノ)-1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド（428）およびN-(6-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド（430）の調製を以下のスキーム19に示す。
2019514938.tif 000115
【０５１１】
工程1
MeOH（4mL）中のN-(6-ブロモ-3-イソキノリル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド（LIII）（328mg、0.770mmol）の溶液に、モリブデンヘキサコルボニル（557mg、2.02mmol）、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2付加物（125.7mg、0.150mmol）を加え、短時間超音波処理し、75℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、シリカゲルカラム（0→100％（20％NH3/MeOH-CHCl3/CHCl3））で精製して、3-[[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボニル]アミノ]イソキノリン-6-カルボン酸メチル（LIV）（232mg,0.572mmol、収率74.4％）を得た。ESIMS C22H23N5O3の実測値 m/z 406.2 (M+H)。
【０５１２】
工程2
THF（4mL）中の3-[[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボニル]アミノ]イソキノリン-6-カルボン酸メチル（LIV）（232mg、0.570mmol）の溶液に、MeOH（4mL）およびLiOH（137mg、5.72mmol）/水（3mL）を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水に懸濁した。水性HClをpH＝6まで加え、固体をろ取して、3-[[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボニル]アミノ]イソキノリン-6-カルボン酸（LV）（162mg,0. 414mmol、収率72.3％）を黄色固体で得た。ESIMS C21H21N5O3の実測値 m/z 392.0 (M+H)。
【０５１３】
工程3
POCl3（2.25mL、24.14mmol）中の3-[[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボニル]アミノ]イソキノリン-6-カルボン酸（LV）（45mg、0.110mmol）、3-アミノ-1,1-ジメチル-チオ尿素（LVI）（20.6mg、0.170mmol）の溶液を80℃で60時間加熱した。反応混合物を濃縮し、氷で反応停止し、1N NaOHを用いてpHを＞12に調節した。固体をろ取して、N-[6-[5-(ジメチルアミノ)-1,3,4-チアジアゾル-2-イル]-3-イソキノリル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド（428）（14.6mg、0.031mmol、収率26.8％）を黄色固体で得た。
2019514938.tif 000116
【０５１４】
工程4
POCl3（3mL、32.19mmol）中の3-[[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボニル]アミノ]イソキノリン-6-カルボン酸（LV）（60mg、0.150mmol）、アミノチオ尿素（LVII）（21.0mg、0.230mmol）の溶液を80℃で60時間加熱した。反応混合物を濃縮し、氷で反応停止し、1N NaOHを用いてpHを＞12に調節した。固体をろ取し、カラムクロマトグラフィー（0→100％（10％NH3 MeOH/EtOAc/ヘキサン））で精製して、N-[6-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾル-2-イル)-3-イソキノリル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド（430）（3.7mg、0.008mmol、収率5.4％）を黄色固体で得た。
2019514938.tif 000117
【０５１５】
実施例7.
1-メチル-4-(4-((6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン1-オキシド（87）の調製を以下のスキーム20に示す。
2019514938.tif 000118
【０５１６】
工程1
DCM（5mL）中の2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[6-(1-メチルピラゾル-4-イル)-3-イソキノリル]ピリジン-4-カルボキサミド（10）（109mg、0.250mmol）の懸濁液に、3-クロロベンゼンカルボペルオキシ酸（66mg、0.380mmol）を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（0→10％7N NH3-MeOH/CHCl3）で精製した。生成物を含む分画を濃縮し、残渣をエーテル中で粉砕した。得られた固体をろ過し、乾燥して、2-(4-メチル-4-オキシド-ピペラジン-4-イウム-1-イル)-N-[6-(1-メチルピラゾル-4-イル)-3-イソキノリル]ピリジン-4-カルボキサミド（87）（65mg、0.147mmol、収率57.5％）を白色固体で得た。
2019514938.tif 000119
【０５１７】
以下の化合物を前記実施例1〜7に記載の手順に従って調製した。
【０５１８】
2019514938.tif 000120
N-(6-(1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド1
【０５１９】
オフホワイト固体（38.0mg、0.091mmol、収率39.2％）。
2019514938.tif 000121
【０５２０】
2019514938.tif 000122
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-3-(ピペラジン-1-イル)ベンズアミド2
【０５２１】
オフホワイト固体（58.3mg、0.141mmol、収率49.1％）。
2019514938.tif 000123
【０５２２】
2019514938.tif 000124
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド3
【０５２３】
白色固体（860mg、1.92mmol、収率69.3％）。
2019514938.tif 000125
【０５２４】
2019514938.tif 000126
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-3-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンズアミド4
【０５２５】
淡黄色固体（75.5mg、0.183mmol、収率41.1％）。
2019514938.tif 000127
【０５２６】
2019514938.tif 000128
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-3-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンズアミド5
【０５２７】
オフホワイト固体（540.6mg、1.20mmol、収率81.3％）。
2019514938.tif 000129
【０５２８】
2019514938.tif 000130
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-3-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド6
【０５２９】
オフホワイト固体（115.9mg、0.249mmol、収率71.1％）。
2019514938.tif 000131
【０５３０】
2019514938.tif 000132
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンズアミド7
【０５３１】
白色固体（554mg、1.23mmol、収率91.5％）。
2019514938.tif 000133
【０５３２】
2019514938.tif 000134
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド8
【０５３３】
白色固体（82.0mg、0.186mmol、収率89.4％）。
2019514938.tif 000135
【０５３４】
2019514938.tif 000136
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド9
【０５３５】
オフホワイト固体（57.3mg、0.139mmol、収率91.4％）。
2019514938.tif 000137
【０５３６】
2019514938.tif 000138
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド10
【０５３７】
黄褐色固体（71.6mg、0.168mmol、収率66.7％）。
2019514938.tif 000139
【０５３８】
2019514938.tif 000140
2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド11
【０５３９】
白色固体（58.7mg、0.129mmol、収率88.8％）。
2019514938.tif 000141
【０５４０】
2019514938.tif 000142
2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド12
【０５４１】
オフホワイト固体（124.0mg、0.273mmol、収率68.7％）。
2019514938.tif 000143
【０５４２】
2019514938.tif 000144
2-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド13
【０５４３】
白色固体（13.2mg、0.029mmol、収率17.5％）。
2019514938.tif 000145
【０５４４】
2019514938.tif 000146
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ニコチンアミド14
【０５４５】
ベージュ固体（28.0mg、0.062mmol、収率66.3％）。
2019514938.tif 000147
【０５４６】
2019514938.tif 000148
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)ニコチンアミド15
【０５４７】
白色固体（29.0mg、0.064mmol、収率75.5％）。
2019514938.tif 000149
【０５４８】
2019514938.tif 000150
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)イソニコチンアミド16
【０５４９】
オフホワイト固体（113.3mg、0.264mmol、収率58.8％）。
2019514938.tif 000151
【０５５０】
2019514938.tif 000152
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)イソニコチンアミド17
【０５５１】
オフホワイト固体（1.02g、2.20mmol、収率85.4％）。
2019514938.tif 000153
【０５５２】
2019514938.tif 000154
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-5-(ピペリジン-4-イルアミノ)ニコチンアミド18
【０５５３】
オフホワイト固体（274.3mg、0.610mmol、収率65.6％）。
2019514938.tif 000155
【０５５４】
2019514938.tif 000156
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド19
【０５５５】
オフホワイト固体（42.3mg、0.091mmol、収率51.9％）。
2019514938.tif 000157
【０５５６】
2019514938.tif 000158
N-(6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-3-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンズアミド20
【０５５７】
白色固体（77.3mg、0.170mmol、収率77.3％）。
2019514938.tif 000159
【０５５８】
2019514938.tif 000160
N-(6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-3-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド21
【０５５９】
オフホワイト固体（54.6mg、0.116mmol、収率92.8％）。
2019514938.tif 000161
【０５６０】
2019514938.tif 000162
N-(6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンズアミド22
【０５６１】
白色固体（52.0mg、0.108mmol、収率75.3％）。
2019514938.tif 000163
【０５６２】
2019514938.tif 000164
N-(6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド23
【０５６３】
オフホワイト固体（83.0mg、0.183mmol、収率78.0％）。
2019514938.tif 000165
【０５６４】
2019514938.tif 000166
4-フルオロ-N-(6-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)ベンズアミド24
【０５６５】
ベージュ固体（49.0mg、0.108mmol、収率53.4％）。
2019514938.tif 000167
【０５６６】
2019514938.tif 000168
4-(ジフルオロメトキシ)-N-(6-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)ベンズアミド25
【０５６７】
ベージュ固体（67.0mg、0.133mmol、収率52.4％）。
2019514938.tif 000169
【０５６８】
2019514938.tif 000170
5-フルオロ-N-(6-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)ニコチンアミド26
【０５６９】
白色固体（38.0mg、0.088mmol、収率75.9％）。
2019514938.tif 000171
【０５７０】
2019514938.tif 000172
N2-メチル-N5-(6-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド27
【０５７１】
ベージュ固体（23.0mg、0.049mmol、収率31.4％）。
2019514938.tif 000173
【０５７２】
2019514938.tif 000174
4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)ベンズアミド28
【０５７３】
ベージュ固体（43.0mg、0.122mmol、収率46.7％）。
2019514938.tif 000175
【０５７４】
2019514938.tif 000176
4-(ジフルオロメトキシ)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)ベンズアミド29
【０５７５】
白色固体（16.0mg、0.040mmol、収率15.6％）。
2019514938.tif 000177
【０５７６】
2019514938.tif 000178
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド37
【０５７７】
白色固体（102.0mg、0.239mmol、収率82.9％）。
2019514938.tif 000179
【０５７８】
2019514938.tif 000180
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-イソプロポキシベンズアミド40
【０５７９】
淡緑色固体（33.0mg、0.082mmol、収率31.7％）。
2019514938.tif 000181
【０５８０】
2019514938.tif 000182
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンズアミド45
【０５８１】
白色固体（30.0mg、0.065mmol、収率41.1％）。
2019514938.tif 000183
【０５８２】
2019514938.tif 000184
4-(ベンジルオキシ)-N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)ベンズアミド47
【０５８３】
ベージュ固体（114.0mg、0.254mmol、収率64.8％）。
2019514938.tif 000185
【０５８４】
2019514938.tif 000186
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド49
【０５８５】
ベージュ固体（12.0mg、0.027mmol、収率11.4％）。
2019514938.tif 000187
【０５８６】
2019514938.tif 000188
4-イソプロポキシ-N-(6-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)ベンズアミド52
【０５８７】
ベージュ固体（20.0mg、0.044mmol、収率27.0％）。
2019514938.tif 000189
【０５８８】
2019514938.tif 000190
2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド53
【０５８９】
オフホワイト固体（195.0mg、0.456mmol、収率81.9％）。
2019514938.tif 000191
【０５９０】
2019514938.tif 000192
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)イソニコチンアミド54
【０５９１】
白色固体（69.0mg、0.156mmol、収率41.0％）。
2019514938.tif 000193
【０５９２】
2019514938.tif 000194
2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド55
【０５９３】
オフホワイト固体（30.0mg、0.066mmol、収率31.3％）。
2019514938.tif 000195
【０５９４】
2019514938.tif 000196
2-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド56
【０５９５】
白色固体（20.0mg、0.043mmol、収率12.1％）。
2019514938.tif 000197
【０５９６】
2019514938.tif 000198
2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド57
【０５９７】
オフホワイト固体（200.4mg、0.502mmol、収率65.7％）。
2019514938.tif 000199
【０５９８】
2019514938.tif 000200
2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド59
【０５９９】
オフホワイト固体（286.7mg、0.671mmol、収率77.6％）。
2019514938.tif 000201
【０６００】
2019514938.tif 000202
2-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)ベンズアミド60
【０６０１】
オフホワイト固体（18.0mg、0.052mmol、収率13.0％）。
2019514938.tif 000203
【０６０２】
2019514938.tif 000204
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノイソニコチンアミド61
【０６０３】
黄褐色固体（72.9mg、0.176mmol、収率60.9％）。
2019514938.tif 000205
【０６０４】
2019514938.tif 000206
2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド62
【０６０５】
黄褐色固体（79.2mg、0.191mmol、収率66.0％）。
2019514938.tif 000207
【０６０６】
2019514938.tif 000208
2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド63
【０６０７】
黄褐色固体（84.1mg、0.202mmol、収率70.1％）。
2019514938.tif 000209
【０６０８】
2019514938.tif 000210
2-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド64
【０６０９】
オフホワイト固体（61.3mg、0.131mmol、収率45.2％）。
2019514938.tif 000211
【０６１０】
2019514938.tif 000212
2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド65
【０６１１】
オフホワイト固体（64.9mg、0.162mmol、収率23.1％）。
2019514938.tif 000213
【０６１２】
2019514938.tif 000214
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-((1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ)イソニコチンアミド66
【０６１３】
オフホワイト固体（144.0mg、0.347mmol、収率48.1％）。
2019514938.tif 000215
【０６１４】
2019514938.tif 000216
2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド67
【０６１５】
黄褐色固体（98.3mg、0.223mmol、収率77.1％）。
2019514938.tif 000217
【０６１６】
2019514938.tif 000218
4-((ジメチルアミノ)メチル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)ベンズアミド71
【０６１７】
オフホワイト固体（15.2mg、0.039mmol、収率14.1％）。
2019514938.tif 000219
【０６１８】
2019514938.tif 000220
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド72
【０６１９】
オフホワイト固体（78.0mg、0.174mmol、収率75.6％）。
2019514938.tif 000221
【０６２０】
2019514938.tif 000222
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミド74
【０６２１】
オフホワイト固体（65.0mg、0.196mmol、収率33.1％）。
2019514938.tif 000223
【０６２２】
2019514938.tif 000224
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド76
【０６２３】
褐色固体（80mg、0.243mmol、収率41.9％）。
2019514938.tif 000225
【０６２４】
2019514938.tif 000226
2-ヒドロキシ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド78
【０６２５】
オフホワイト固体（89.0mg、0.258mmol、収率21.0％）。
2019514938.tif 000227
【０６２６】
2019514938.tif 000228
2-イソプロポキシ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド80
【０６２７】
オフホワイト固体（49.2mg、0.127mmol、収率38.0％）。
2019514938.tif 000229
【０６２８】
2019514938.tif 000230
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)イソニコチンアミド84
【０６２９】
オフホワイト固体（100.0mg、0.235mmol、収率49.8％）。
2019514938.tif 000231
【０６３０】
2019514938.tif 000232
1'-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-4-カルボキサミド85
【０６３１】
オフホワイト固体（89.0mg、0.210mmol、収率17.1％）。
2019514938.tif 000233
【０６３２】
2019514938.tif 000234
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ニコチノイル)ピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド86
【０６３３】
オフホワイト固体（30.0mg、0.049mmol、収率89.4％）。
2019514938.tif 000235
【０６３４】
2019514938.tif 000236
1-メチル-4-(4-((6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン1-オキシド87
【０６３５】
白色固体（65.0mg、0.147mmol、収率57.5％）。
2019514938.tif 000237
【０６３６】
2019514938.tif 000238
2-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド88
【０６３７】
褐色固体（33.2mg、0.075mmol、収率26.8％）。
2019514938.tif 000239
【０６３８】
2019514938.tif 000240
3-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド89
【０６３９】
褐色固体（18.8mg、0.043mmol、収率11.2％）。
2019514938.tif 000241
【０６４０】
2019514938.tif 000242
2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド90
【０６４１】
オフホワイト固体（82.0mg、0.186mmol、収率32.3％）。
2019514938.tif 000243
【０６４２】
2019514938.tif 000244
2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド91
【０６４３】
黄褐色固体（32.0mg、0.072mmol、収率31.9％）。
2019514938.tif 000245
【０６４４】
2019514938.tif 000246
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)イソニコチンアミド92
【０６４５】
オフホワイト固体（120.0mg、0.265mmol、収率47.1％）。
2019514938.tif 000247
【０６４６】
2019514938.tif 000248
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)イソニコチンアミド93
【０６４７】
白色固体（63.9mg、0.137mmol、収率77.5％）。
2019514938.tif 000249
【０６４８】
2019514938.tif 000250
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)イソニコチンアミド94
【０６４９】
オフホワイト固体（190.0mg、0.419mmol、収率76.0％）。
2019514938.tif 000251
【０６５０】
2019514938.tif 000252
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-メチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)イソニコチンアミド95
【０６５１】
白色固体（136.0mg、0.291mmol、収率79.5％）。
2019514938.tif 000253
【０６５２】
2019514938.tif 000254
2-(メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド97
【０６５３】
黄褐色固体（72.9mg、0.160mmol、収率55.4％）。
2019514938.tif 000255
【０６５４】
2019514938.tif 000256
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)チオ)イソニコチンアミド99
【０６５５】
オフホワイト固体（50.0mg、0.109mmol、収率15.1％）。
2019514938.tif 000257
【０６５６】
2019514938.tif 000258
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド100
【０６５７】
黄褐色固体（78.0mg、0.182mmol、収率63.0％）。
2019514938.tif 000259
【０６５８】
2019514938.tif 000260
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-カルボキサミド101
【０６５９】
オフホワイト固体（6.2mg、0.015mmol、収率3.4％）。
2019514938.tif 000261
【０６６０】
2019514938.tif 000262
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド102
【０６６１】
白色固体（72.1mg、0.168mmol、収率39.1％）。
2019514938.tif 000263
【０６６２】
2019514938.tif 000264
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-フェニルアセトアミド103
【０６６３】
ベージュ固体（57.0mg、0.167mmol、収率37.3％）。
2019514938.tif 000265
【０６６４】
2019514938.tif 000266
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-3-フェニルプロンアミド104
【０６６５】
ベージュ固体（67.0mg、0.188mmol、収率42.2％）。
2019514938.tif 000267
【０６６６】
2019514938.tif 000268
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド105
【０６６７】
濃橙色固体（21.0mg、0.061mmol、収率13.7％）。
2019514938.tif 000269
【０６６８】
2019514938.tif 000270
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)プロパンアミド106
【０６６９】
褐色固体（65.0mg、0.182mmol、収率40.8％）。
2019514938.tif 000271
【０６７０】
2019514938.tif 000272
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド107
【０６７１】
ベージュ固体（30.0mg、0.087mmol、収率19.6％）。
2019514938.tif 000273
【０６７２】
2019514938.tif 000274
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-3-(ピリジン-4-イル)プロパンアミド108
【０６７３】
ベージュ固体（45.0mg、0.126mmol、収率28.2％）。
2019514938.tif 000275
【０６７４】
2019514938.tif 000276
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソインドリン-5-カルボキサミド109
【０６７５】
オフホワイト固体（120.0mg、0.325mmol、収率33.7％）。
2019514938.tif 000277
【０６７６】
2019514938.tif 000278
2-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソインドリン-5-カルボキサミド110
【０６７７】
オフホワイト固体。
2019514938.tif 000279
【０６７８】
2019514938.tif 000280
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド111
【０６７９】
オフホワイト固体（120.0mg、0.313mmol、収率32.5％）。
2019514938.tif 000281
【０６８０】
2019514938.tif 000282
2-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド112
【０６８１】
オフホワイト固体（115.9mg、0.277mmol、収率93.2％）。
2019514938.tif 000283
【０６８２】
2019514938.tif 000284
2-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボキサミド113
【０６８３】
オフホワイト固体（115.9mg、0.277mmol、収率65.2％）。
2019514938.tif 000285
【０６８４】
2019514938.tif 000286
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボキサミド114
【０６８５】
オフホワイト固体（170.0mg、0.443mmol、収率31.3％）。
2019514938.tif 000287
【０６８６】
2019514938.tif 000288
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド116
【０６８７】
白色固体（18.0mg、0.049mmol、収率10.9％）。
2019514938.tif 000289
【０６８８】
2019514938.tif 000290
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)ベンゾフラン-5-カルボキサミド117
【０６８９】
淡黄色固体（8.7mg、0.024mmol、収率7.2％）。
2019514938.tif 000291
【０６９０】
2019514938.tif 000292
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド118
【０６９１】
淡黄色固体（10.8mg、0.029mmol、収率9.4％）。
2019514938.tif 000293
【０６９２】
2019514938.tif 000294
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボキサミド119
【０６９３】
黄色固体（20.0mg、0.052mmol、収率14.8％）。
2019514938.tif 000295
【０６９４】
2019514938.tif 000296
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)ベンゾフラン-6-カルボキサミド120
【０６９５】
淡黄色固体（6.9mg、0.019mmol、収率6.0％）。
2019514938.tif 000297
【０６９６】
2019514938.tif 000298
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキサミド122
【０６９７】
黄色固体（33.4mg、0.090mmol、収率20.3％）。
2019514938.tif 000299
【０６９８】
2019514938.tif 000300
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド123
【０６９９】
黄色固体（35.0mg、0.091mmol、収率20.4％）。
2019514938.tif 000301
【０７００】
2019514938.tif 000302
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキサミド126
【０７０１】
黄色固体（52.7mg、0.143mmol、収率32.0％）。
2019514938.tif 000303
【０７０２】
2019514938.tif 000304
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-5-カルボキサミド127
【０７０３】
黄色固体（41.7mg、0.108mmol、収率24.3％）。
2019514938.tif 000305
【０７０４】
2019514938.tif 000306
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)キノリン-3-カルボキサミド130
【０７０５】
ベージュ固体（55.0mg、0.145mmol、収率32.5％）。
2019514938.tif 000307
【０７０６】
2019514938.tif 000308
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)キノリン-6-カルボキサミド131
【０７０７】
ベージュ固体（57.0mg、0.150mmol、収率33.7％）。
2019514938.tif 000309
【０７０８】
2019514938.tif 000310
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド132
【０７０９】
ベージュ固体（10.0mg、0.026mmol、収率5.9％）。
2019514938.tif 000311
【０７１０】
2019514938.tif 000312
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)キノキサリン-6-カルボキサミド133
【０７１１】
ベージュ固体（29.0mg、0.076mmol、収率17.1％）。
2019514938.tif 000313
【０７１２】
2019514938.tif 000314
N-(7-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド134
【０７１３】
オフホワイト固体（36.0mg、0.081mmol、収率26.0％）。
2019514938.tif 000315
【０７１４】
2019514938.tif 000316
N-(8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド135
【０７１５】
オフホワイト固体（65.0mg、0.146mmol、収率64.8％）。
2019514938.tif 000317
【０７１６】
2019514938.tif 000318
N-(5-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド136
【０７１７】
白色固体（20.0mg、0.043mmol、収率41.3％）。
2019514938.tif 000319
【０７１８】
2019514938.tif 000320
N-(7-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド137
【０７１９】
白色固体（18.0mg、0.039mmol、収率37.2％）。
2019514938.tif 000321
【０７２０】
2019514938.tif 000322
N-(1-アミノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド138
【０７２１】
黄褐色固体（4.8mg、0.011mmol、収率7.4％）。
2019514938.tif 000323
【０７２２】
2019514938.tif 000324
N-(7-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド139
【０７２３】
ベージュ固体（28.0mg、0.063mmol、収率63.7％）。
2019514938.tif 000325
【０７２４】
2019514938.tif 000326
N-(5-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド140
【０７２５】
白色固体（20.0mg、0.045mmol、収率54.6％）。
2019514938.tif 000327
【０７２６】
2019514938.tif 000328
N-(4-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド141
【０７２７】
オフホワイト固体（16.5mg、0.037mmol、収率12.4％）。
2019514938.tif 000329
【０７２８】
2019514938.tif 000330
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-(メチル-d3)ピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド142
【０７２９】
ベージュ固体（38.0mg、0.088mmol、収率94.7％）。
2019514938.tif 000331
【０７３０】
2019514938.tif 000332
N-(6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド143
【０７３１】
ベージュ固体（27.0mg、0.063mmol、収率38.2％）。
2019514938.tif 000333
【０７３２】
2019514938.tif 000334
N-(6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-(メチル-d3)ピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド144
【０７３３】
ベージュ固体（30.0mg、0.069mmol、収率70.7％）。
2019514938.tif 000335
【０７３４】
2019514938.tif 000336
N-(6-(1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-(メチル-d3)ピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド145
【０７３５】
白色固体（80.0mg、0.173mmol、収率37.1％）。
2019514938.tif 000337
【０７３６】
2019514938.tif 000338
N-(6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド146
【０７３７】
ベージュ固体（60.0mg、0.130mmol、収率78.8％）。
2019514938.tif 000339
【０７３８】
2019514938.tif 000340
N-(6-(1-エチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド147
【０７３９】
オフホワイト固体（25.0mg、0.057mmol、収率34.5％）。
2019514938.tif 000341
【０７４０】
2019514938.tif 000342
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド148
【０７４１】
ベージュ固体（53.0mg、0.124mmol、収率75.5％）。
2019514938.tif 000343
【０７４２】
2019514938.tif 000344
N-(6-(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド149
【０７４３】
オフホワイト固体（15.0mg、0.034mmol、収率12.0％）。
2019514938.tif 000345
【０７４４】
2019514938.tif 000346
4-(ジフルオロメトキシ)-N-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)ベンズアミド151
【０７４５】
白色固体（11.2mg、0.026mmol、収率5.1％）。
2019514938.tif 000347
【０７４６】
2019514938.tif 000348
N-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド168
【０７４７】
白色固体（73.0mg、0.160mmol、収率45.1％）。
2019514938.tif 000349
【０７４８】
2019514938.tif 000350
N-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)イソニコチンアミド172
【０７４９】
オフホワイト固体（6.0mg、0.012mmol、収率24.7％）。
2019514938.tif 000351
【０７５０】
2019514938.tif 000352
4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-5-(ピロリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)ベンズアミド182
【０７５１】
白色固体（15.0mg、0.033mmol、収率22.6％）。
2019514938.tif 000353
【０７５２】
2019514938.tif 000354
4-フルオロ-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)ベンズアミド183
【０７５３】
ベージュ泡状物（43.0mg、0.092mmol、収率34.5％）。
2019514938.tif 000355
【０７５４】
2019514938.tif 000356
4-(ジフルオロメトキシ)-N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)ベンズアミド184
【０７５５】
白色固体（13.4mg、0.026mmol、収率5.0％）。
2019514938.tif 000357
【０７５６】
2019514938.tif 000358
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-3-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンズアミド185
【０７５７】
白色固体（35.0mg、0.065mmol、収率9.6％）。
2019514938.tif 000359
【０７５８】
2019514938.tif 000360
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)イソニコチンアミド186
【０７５９】
オフホワイト固体（8.0mg、0.014mmol、収率23.2％）。
2019514938.tif 000361
【０７６０】
2019514938.tif 000362
N-(6-(1-メチル-5-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノイソニコチンアミド204
【０７６１】
オフホワイト固体（10.0mg、0.020mmol、収率10.8％）。
2019514938.tif 000363
【０７６２】
2019514938.tif 000364
4-フルオロ-N-(6-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)ベンズアミド219
【０７６３】
オフホワイト固体（20.0mg、0.052mmol、収率22.3％）。
2019514938.tif 000365
【０７６４】
2019514938.tif 000366
N-(6-(5-(2-フルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド220
【０７６５】
黄色固体（2.0mg、0.004mmol、収率2.1％）。
2019514938.tif 000367
【０７６６】
2019514938.tif 000368
N5-(6-(5-(2-フルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)-N2-メチルピリジン-2,5-ジカルボキサミド221
【０７６７】
白色固体（66.0mg、0.139mmol、収率62.9％）。
2019514938.tif 000369
【０７６８】
2019514938.tif 000370
N-(6-(5-(2-フルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ニコチンアミド222
【０７６９】
黄色固体（21.0mg、0.041mmol、収率11.6％）。
2019514938.tif 000371
【０７７０】
2019514938.tif 000372
2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-N-(6-(5-(2-フルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド223
【０７７１】
ベージュ固体（5.0mg、0.010mmol、収率10.0％）。
2019514938.tif 000373
【０７７２】
2019514938.tif 000374
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-3-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド230
【０７７３】
暗黄色固体（34.5mg、0.074mmol、収率40.7％）。
2019514938.tif 000375
【０７７４】
2019514938.tif 000376
N2-メチル-N5-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピリジン-2,5-ジカルボキサミド232
【０７７５】
黄色固体（12.7mg、0.033mmol、収率7.4％）。
2019514938.tif 000377
【０７７６】
2019514938.tif 000378
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ニコチンアミド233
【０７７７】
黄色固体（42.7mg、0.100mmol、収率28.3％）。
2019514938.tif 000379
【０７７８】
2019514938.tif 000380
2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド236
【０７７９】
ベージュ固体（30.0mg、0.070mmol、収率24.4％）。
2019514938.tif 000381
【０７８０】
2019514938.tif 000382
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)イソニコチンアミド238
【０７８１】
オフホワイト固体（36.0mg、0.084mmol、収率68.6％）。
2019514938.tif 000383
【０７８２】
2019514938.tif 000384
2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド240
【０７８３】
白色固体（18.0mg、0.039mmol、収率28.6％）。
2019514938.tif 000385
【０７８４】
2019514938.tif 000386
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノイソニコチンアミド241
【０７８５】
オフホワイト固体（70.0mg、0.169mmol、収率53.6％）。
2019514938.tif 000387
【０７８６】
2019514938.tif 000388
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド242
【０７８７】
白色固体（38.0mg、0.089mmol、収率37.8％）。
2019514938.tif 000389
【０７８８】
2019514938.tif 000390
2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド243
【０７８９】
ベージュ固体（47.0mg、0.106mmol、収率37.0％）。
2019514938.tif 000391
【０７９０】
2019514938.tif 000392
2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド245
【０７９１】
ベージュ固体（198.0mg、0.434mmol、収率36.8％）。
2019514938.tif 000393
【０７９２】
2019514938.tif 000394
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)イソニコチンアミド249
【０７９３】
白色固体（7.0mg、0.016mmol、収率57.6％）。
2019514938.tif 000395
【０７９４】
2019514938.tif 000396
2-(メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド250
【０７９５】
褐色固体（19.0mg、0.042mmol、収率14.5％）。
2019514938.tif 000397
【０７９６】
2019514938.tif 000398
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)チオ)イソニコチンアミド253
【０７９７】
オフホワイト固体（28.0mg、0.061mmol、収率19.4％）。
2019514938.tif 000399
【０７９８】
2019514938.tif 000400
2-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボキサミド256
【０７９９】
オフホワイト固体（39.0mg、0.093mmol、収率85.9％）。
2019514938.tif 000401
【０８００】
2019514938.tif 000402
N-(7-フルオロ-6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド257
【０８０１】
淡褐色固体（14.0mg、0.031mmol、収率17.8％）。
2019514938.tif 000403
【０８０２】
2019514938.tif 000404
N-(6-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド258
【０８０３】
ベージュ固体（40.0mg、0.097mmol、収率41.1％）。
2019514938.tif 000405
【０８０４】
2019514938.tif 000406
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-3-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンズアミド261
【０８０５】
白色固体（25.0mg、0.061mmol、収率27.2％）。
2019514938.tif 000407
【０８０６】
2019514938.tif 000408
2-(ジメチルアミノ)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド265
【０８０７】
白色固体（16.0mg、0.043mmol、収率14.9％）。
2019514938.tif 000409
【０８０８】
2019514938.tif 000410
2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド266
【０８０９】
黄色固体（25.3mg、0.063mmol、収率51.0％）。
2019514938.tif 000411
【０８１０】
2019514938.tif 000412
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)イソニコチンアミド268
【０８１１】
白色固体（69.0mg、0.173mmol、収率62.6％）。
2019514938.tif 000413
【０８１２】
2019514938.tif 000414
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)イソニコチンアミド271
【０８１３】
白色固体（85.0mg、0.206mmol、収率74.5％）。
2019514938.tif 000415
【０８１４】
2019514938.tif 000416
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノイソニコチンアミド273
【０８１５】
白色固体（70.0mg、0.169mmol、収率61.0％）。
2019514938.tif 000417
【０８１６】
2019514938.tif 000418
2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド275
【０８１７】
ベージュ固体（85.0mg、0.187mmol、収率64.8％）。
2019514938.tif 000419
【０８１８】
2019514938.tif 000420
2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド276
【０８１９】
白色固体（46.0mg、0.101mmol、収率73.6％）。
2019514938.tif 000421
【０８２０】
2019514938.tif 000422
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)イソニコチンアミド277
【０８２１】
オフホワイト固体（131.6mg、0.290mmol、収率31.2％）。
2019514938.tif 000423
【０８２２】
2019514938.tif 000424
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(7-メチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)イソニコチンアミド278
【０８２３】
オフホワイト固体（39.0mg、0.079mmol、収率35.9％）。
2019514938.tif 000425
【０８２４】
2019514938.tif 000426
N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソインドリン-5-カルボキサミド285
【０８２５】
オフホワイト固体（233.7mg、0.633mmol、収率68.1％）。
2019514938.tif 000427
【０８２６】
2019514938.tif 000428
2-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソインドリン-5-カルボキサミド286
【０８２７】
オフホワイト固体（39.0mg、0.097mmol、収率17.8％）。
2019514938.tif 000429
【０８２８】
2019514938.tif 000430
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノイソニコチンアミド289
【０８２９】
ベージュ固体（37.0mg、0.085mmol、収率35.0％）。
2019514938.tif 000431
【０８３０】
2019514938.tif 000432
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾル-5-イル)-7-フルオロイソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド290
【０８３１】
オフホワイト固体（54.0mg、0.118mmol、収率42.4％）。
2019514938.tif 000433
【０８３２】
2019514938.tif 000434
4-フルオロ-N-(6-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)ベンズアミド291
【０８３３】
ベージュ固体（55.0mg、0.142mmol、収率83.4％）。
2019514938.tif 000435
【０８３４】
2019514938.tif 000436
4-(ジフルオロメトキシ)-N-(6-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)ベンズアミド292
【０８３５】
黄色固体（12.7mg、0.029mmol、収率12.4％）。
2019514938.tif 000437
【０８３６】
2019514938.tif 000438
2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-N-(6-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド293
【０８３７】
ベージュ固体（8.0mg、0.018mmol、収率11.5％）。
2019514938.tif 000439
【０８３８】
2019514938.tif 000440
2-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)-N-(6-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド294
【０８３９】
ベージュ固体（22.0mg、0.043mmol、収率21.9％）。
2019514938.tif 000441
【０８４０】
2019514938.tif 000442
4-(ジフルオロメトキシ)-N-(6-(オキサゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)ベンズアミド296
【０８４１】
褐色固体（16.1mg、0.042mmol、収率7.4％）。
2019514938.tif 000443
【０８４２】
2019514938.tif 000444
3-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-N-(6-(オキサゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)ベンズアミド301
【０８４３】
黄色固体（35.1mg、0.078mmol、収率58.6％）。
2019514938.tif 000445
【０８４４】
2019514938.tif 000446
2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-N-(6-(オキサゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド306
【０８４５】
黄色固体（5.1mg、0.013mmol、収率3.5％）。
2019514938.tif 000447
【０８４６】
2019514938.tif 000448
2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-(6-(オキサゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド309
【０８４７】
オフホワイト固体（15.0mg、0.036mmol、収率51.5％）。
2019514938.tif 000449
【０８４８】
2019514938.tif 000450
1'-メチル-N-(6-(オキサゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-4-カルボキサミド310
【０８４９】
黄褐色固体（51.0mg、0.124mmol、収率54.8％）。
2019514938.tif 000451
【０８５０】
2019514938.tif 000452
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(オキサゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド313
【０８５１】
褐色固体（13.0mg、0.031mmol、収率19.1％）。
2019514938.tif 000453
【０８５２】
2019514938.tif 000454
2-(7-メチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-N-(6-(オキサゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド317
【０８５３】
オフホワイト固体（24.0mg、0.050mmol、収率57.7％）。
2019514938.tif 000455
【０８５４】
2019514938.tif 000456
N-(6-(オキサゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)イソニコチンアミド318
【０８５５】
ベージュ固体（9.0mg、0.020mmol、収率50.2％）。
2019514938.tif 000457
【０８５６】
2019514938.tif 000458
N-(6-(オキサゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)イソニコチンアミド319
【０８５７】
白色固体（18.0mg、0.043mmol、収率8.3％）。
2019514938.tif 000459
【０８５８】
2019514938.tif 000460
2-メチル-N-(6-(オキサゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソインドリン-5-カルボキサミド325
【０８５９】
オフホワイト固体（39.0mg、0.100mmol、収率57.1％）。
2019514938.tif 000461
【０８６０】
2019514938.tif 000462
N-(6-(オキサゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド326
【０８６１】
オフホワイト固体（17.0mg、0.046mmol、収率26.0％）。
2019514938.tif 000463
【０８６２】
2019514938.tif 000464
N-(6-(2-メチルオキサゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド328
【０８６３】
ベージュ固体（149.0mg、0.348mmol、収率74.1％）。
2019514938.tif 000465
【０８６４】
2019514938.tif 000466
N-(6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド329
【０８６５】
ベージュ固体（20.0mg、0.047mmol、収率19.9％）。
2019514938.tif 000467
【０８６６】
2019514938.tif 000468
N-(6-(5-クロロチアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド330
【０８６７】
黄色固体（1.3mg、0.003mmol、収率1.1％）。
2019514938.tif 000469
【０８６８】
2019514938.tif 000470
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(5-メチルチアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド331
【０８６９】
暗黄色固体（11.5mg、0.026mmol、収率9.4％）。
2019514938.tif 000471
【０８７０】
2019514938.tif 000472
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(4-メチルチアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド332
【０８７１】
黒色固体（23.6mg、0.053mmol、収率18.4％）。
2019514938.tif 000473
【０８７２】
2019514938.tif 000474
2-(3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド)イソキノリン-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミド333
【０８７３】
黄色固体（7.6mg、0.016mmol、収率5.8％）。
2019514938.tif 000475
【０８７４】
2019514938.tif 000476
6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(チアゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)ニコチンアミド334
【０８７５】
白色固体（64.1mg、0.149mmol、収率42.3％）。
2019514938.tif 000477
【０８７６】
2019514938.tif 000478
1'-メチル-N-(6-(チアゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-4-カルボキサミド335
【０８７７】
オフホワイト固体（7.6mg、0.018mmol、収率33.9％）。
2019514938.tif 000479
【０８７８】
2019514938.tif 000480
2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-N-(6-(チアゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド336
【０８７９】
ベージュ固体（15.0mg、0.035mmol、収率12.2％）。
2019514938.tif 000481
【０８８０】
2019514938.tif 000482
2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-N-(6-(チアゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド337
【０８８１】
オフホワイト固体（390.0mg、0.851mmol、収率80.6％）。
2019514938.tif 000483
【０８８２】
2019514938.tif 000484
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(チアゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド338
【０８８３】
暗黄色固体（42.9mg、0.100mmol、収率42.5％）。
2019514938.tif 000485
【０８８４】
2019514938.tif 000486
2-((1-メチルピペリジン-4-イル)チオ)-N-(6-(チアゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド339
【０８８５】
オフホワイト固体（54.7mg、0.119mmol、収率41.3％）。
2019514938.tif 000487
【０８８６】
2019514938.tif 000488
N-(6-(チアゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド340
【０８８７】
オフホワイト固体（57.3mg、0.148mmol、収率39.0％）。
2019514938.tif 000489
【０８８８】
2019514938.tif 000490
N-(6-(2-アミノチアゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド359
【０８８９】
暗黄色固体（3.8mg、0.009mmol、収率3.1％）。
2019514938.tif 000491
【０８９０】
2019514938.tif 000492
2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-N-(6-(2-(ジメチルアミノ)チアゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド373
【０８９１】
黄色固体（21.5mg、0.048mmol、収率39.3％）。
2019514938.tif 000493
【０８９２】
2019514938.tif 000494
2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-N-(6-(2-(メチルアミノ)チアゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド374
【０８９３】
黄色固体（10.3mg、0.022mmol、収率5.7％）。
2019514938.tif 000495
【０８９４】
2019514938.tif 000496
2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-N-(6-(2-(ジメチルアミノ)チアゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド375
【０８９５】
黄色固体（34.6mg、0.073mmol、収率27.6％）。
2019514938.tif 000497
【０８９６】
2019514938.tif 000498
N-(6-(2-(メチルアミノ)チアゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド376
【０８９７】
黄色固体（59.0mg、0.128mmol、収率29.2％）。
2019514938.tif 000499
【０８９８】
2019514938.tif 000500
N-(6-(2-(ジメチルアミノ)チアゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド377
【０８９９】
黄色固体（25.6mg、0.054mmol、収率11.8％）。
2019514938.tif 000501
【０９００】
2019514938.tif 000502
2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-(6-(2-(メチルアミノ)チアゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド378
【０９０１】
黄色固体（53.8mg、0.110mmol、収率35.1％）。
2019514938.tif 000503
【０９０２】
2019514938.tif 000504
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(2-メチルチアゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド379
【０９０３】
暗黄色固体（44.4mg、0.100mmol、収率42.6％）。
2019514938.tif 000505
【０９０４】
2019514938.tif 000506
6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)ニコチンアミド380
【０９０５】
白色固体（5.2mg、0.010mmol、収率6.9％）。
2019514938.tif 000507
【０９０６】
2019514938.tif 000508
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド381
【０９０７】
白色固体（4.0mg、0.008mmol、収率3.0％）。
2019514938.tif 000509
【０９０８】
2019514938.tif 000510
N-(6-(1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド382
【０９０９】
白色固体（5.0mg、0.013mmol、収率6.2％）。
2019514938.tif 000511
【０９１０】
2019514938.tif 000512
N-(6-(1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド383
【０９１１】
黄色固体（9.4mg、0.022mmol、収率4.5％）。
2019514938.tif 000513
【０９１２】
2019514938.tif 000514
N-(6-(1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンズアミド384
【０９１３】
白色固体（15.7mg、0.036mmol、収率69.1％）。
2019514938.tif 000515
【０９１４】
2019514938.tif 000516
N-(6-(1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド385
【０９１５】
暗黄色固体（17.7mg、0.038mmol、収率40.7％）。
2019514938.tif 000517
【０９１６】
2019514938.tif 000518
N-(6-(1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-3-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド386
【０９１７】
黄色固体（162.0mg、0.345mmol、収率24.0％）。
2019514938.tif 000519
【０９１８】
2019514938.tif 000520
N5-(6-(1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-N2-メチルピリジン-2,5-ジカルボキサミド387
【０９１９】
白色固体（5.2mg、0.013mmol、収率6.3％）。
2019514938.tif 000521
【０９２０】
2019514938.tif 000522
N-(6-(1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ニコチンアミド388
【０９２１】
褐色固体（14.1mg、0.033mmol、収率10.7％）。
2019514938.tif 000523
【０９２２】
2019514938.tif 000524
N-(6-(1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-1'-メチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-4-カルボキサミド389
【０９２３】
白色固体（2.5mg、0.006mmol、収率5.7％）。
2019514938.tif 000525
【０９２４】
2019514938.tif 000526
N-(6-(1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)イソニコチンアミド390
【０９２５】
白色固体（15.0mg、0.035mmol、収率10.1％）。
2019514938.tif 000527
【０９２６】
2019514938.tif 000528
N-(6-(1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド391
【０９２７】
白色固体（15.2mg、0.035mmol、収率9.6％）。
2019514938.tif 000529
【０９２８】
2019514938.tif 000530
N-(6-(1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド392
【０９２９】
黄色固体（10.1mg、0.022mmol、収率16.1％）。
2019514938.tif 000531
【０９３０】
2019514938.tif 000532
N-(6-(1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノイソニコチンアミド393
【０９３１】
ベージュ固体（10.0mg、0.024mmol、収率8.0％）。
2019514938.tif 000533
【０９３２】
2019514938.tif 000534
2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド406
【０９３３】
ベージュ固体（20.0mg、0.045mmol、収率25.2％）。
2019514938.tif 000535
【０９３４】
2019514938.tif 000536
1'-メチル-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-4-カルボキサミド409
【０９３５】
オフホワイト固体（2.6g、5.87mmol、収率56.9％）。
2019514938.tif 000537
【０９３６】
2019514938.tif 000538
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド412
【０９３７】
ベージュ固体（35.0mg、0.079mmol、収率38.3％）。
2019514938.tif 000539
【０９３８】
2019514938.tif 000540
2-(メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド419
【０９３９】
ベージュ固体（35.0mg、0.074mmol、収率36.0％）。
2019514938.tif 000541
【０９４０】
2019514938.tif 000542
2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド420
【０９４１】
ベージュ固体（4.0mg、0.010mmol、収率10.1％）。
2019514938.tif 000543
【０９４２】
2019514938.tif 000544
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-3-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド422
【０９４３】
黄色固体（22.8mg、0.047mmol、収率10.7％）。
2019514938.tif 000545
【０９４４】
2019514938.tif 000546
N-(6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)チオ)イソニコチンアミド423
【０９４５】
淡黄色固体（44.0mg、0.092mmol、収率33.7％）。
2019514938.tif 000547
【０９４６】
2019514938.tif 000548
N-(7-フルオロ-6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド427
【０９４７】
オフホワイト固体（15.0mg、0.032mmol、収率17.9％）。
2019514938.tif 000549
【０９４８】
2019514938.tif 000550
N-(6-(5-(ジメチルアミノ)-1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド428
【０９４９】
黄色固体（14.6mg、0.031mmol、収率26.8％）。
2019514938.tif 000551
【０９５０】
2019514938.tif 000552
N-(6-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-モルホリノイソニコチンアミド429
【０９５１】
白色固体（23.0mg、0.045mmol、収率25.0％）。
2019514938.tif 000553
【０９５２】
2019514938.tif 000554
N-(6-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾル-2-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド430
【０９５３】
黄色固体（3.7mg、0.008mmol、収率5.4％）。
2019514938.tif 000555
【０９５４】
2019514938.tif 000556
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド431
【０９５５】
ベージュ固体（76.0mg、0.183mmol、収率42.6％）。
2019514938.tif 000557
【０９５６】
2019514938.tif 000558
2-(アゼチジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド432
【０９５７】
オフホワイト固体（73.7mg、0.192mmol、収率66.6％）。
2019514938.tif 000559
【０９５８】
2019514938.tif 000560
2-メトキシ-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド433
【０９５９】
オフホワイト固体（28.0mg、0.078mmol、収率34.9％）。
2019514938.tif 000561
【０９６０】
2019514938.tif 000562
2-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド434
【０９６１】
オフホワイト固体（32.1mg、0.094mmol、収率41.9％）。
2019514938.tif 000563
【０９６２】
2019514938.tif 000564
2-シアノ-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド435
【０９６３】
オフホワイト固体（36.0mg、0.102mmol、収率45.6％）。
2019514938.tif 000565
【０９６４】
2019514938.tif 000566
5-クロロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド436
【０９６５】
オフホワイト固体（18.7mg、0.041mmol、収率67.2％）。
2019514938.tif 000567
【０９６６】
2019514938.tif 000568
2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド437
【０９６７】
白色固体（11.5mg、0.027mmol、収率9.5％）。
2019514938.tif 000569
【０９６８】
2019514938.tif 000570
2-(4,4-ビス(メチル-d3)-4λ4-ピペラジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド438
【０９６９】
ベージュ固体（62.0mg、0.108mmol、収率74.3％）。
2019514938.tif 000571
【０９７０】
2019514938.tif 000572
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-(メチル-d3)ピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド439
【０９７１】
ベージュ固体（44.0mg、0.102mmol、収率35.5％）。
2019514938.tif 000573
【０９７２】
2019514938.tif 000574
3-クロロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド440
【０９７３】
オフホワイト固体（90.7mg、0.196mmol、収率29.4％）。
2019514938.tif 000575
【０９７４】
2019514938.tif 000576
2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド441
【０９７５】
白色固体（18.9mg、0.042mmol、収率24.4％）。
2019514938.tif 000577
【０９７６】
2019514938.tif 000578
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)イソニコチンアミド442
【０９７７】
オフホワイト固体（74.4mg、0.161mmol、収率59.5％）。
2019514938.tif 000579
【０９７８】
2019514938.tif 000580
2-イソプロポキシ-N-(6-(1-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド443
【０９７９】
オフホワイト固体（94.6mg、0.244mmol、収率54.8％）。
2019514938.tif 000581
【０９８０】
2019514938.tif 000582
2-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)イソニコチンアミド444
【０９８１】
オフホワイト固体（145.0mg、0.324mmol、収率88.5％）。
2019514938.tif 000583
【０９８２】
2019514938.tif 000584
N-(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)アセトアミド445
【０９８３】
ベージュ固体（2.0mg、0.005mmol、収率3.1％）。
2019514938.tif 000585
【０９８４】
2019514938.tif 000586
3-フルオロ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド454
【０９８５】
オフホワイト固体（85.9mg、0.193mmol、収率24.0％）。
2019514938.tif 000587
【０９８６】
2019514938.tif 000588
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)イソニコチンアミド455
【０９８７】
オフホワイト固体（12.5mg、0.028mmol、収率15.5％）。
2019514938.tif 000589
【０９８８】
2019514938.tif 000590
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(モルホリノメチル)イソニコチンアミド456
【０９８９】
オフホワイト固体（13.6mg、0.032mmol、収率80.7％）。
2019514938.tif 000591
【０９９０】
2019514938.tif 000592
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)イソニコチンアミド457
【０９９１】
オフホワイト固体（12.0mg、0.029mmol、収率80.7％）。
2019514938.tif 000593
【０９９２】
2019514938.tif 000594
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)アセトアミド458
【０９９３】
ベージュ固体（10.0mg、0.023mmol、収率5.3％）。
2019514938.tif 000595
【０９９４】
2019514938.tif 000596
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル-1-d)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド459
【０９９５】
オフホワイト固体（69.0mg、0.179mmol、収率64.5％）。
2019514938.tif 000597
【０９９６】
2019514938.tif 000598
N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル-1-d)-2-(ピペラジン-1-イル)イソニコチンアミド461
【０９９７】
オフホワイト固体（69.0mg、0.179mmol、収率64.5％）。
2019514938.tif 000599
【０９９８】
2019514938.tif 000600
1-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1H-インダゾール-5-カルボキサミド462
【０９９９】
淡黄色固体（32.0mg、0.084mmol、収率18.8％）。
2019514938.tif 000601
【１０００】
2019514938.tif 000602
1-メチル-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド463
【１００１】
淡黄色固体（35.6mg、0.093mmol、収率20.8％）。
2019514938.tif 000603
【１００２】
2019514938.tif 000604
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)イソニコチンアミド464
【１００３】
オフホワイト固体（51.7mg、0.125mmol、収率45.3％）。
2019514938.tif 000605
【１００４】
2019514938.tif 000606
N-(6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾル-5-イル)イソキノリン-3-イル)-2-(ジメチルアミノ)イソニコチンアミド465
【１００５】
オフホワイト固体（69.0mg、0.179mmol、収率64.5％）。
2019514938.tif 000607
【１００６】
実施例4
Wnt活性に関するスクリーニングアッセイは以下に記載の通りである。ホタルルシフェラーゼ遺伝子の発現を推進するWnt応答性プロモーターを含むレンチウイルス構築物をがん細胞株(例えば結腸がん)または初代細胞(例えばIEC-6腸細胞)に安定的に形質導入することで、レポーター細胞系を発生させることができる。
【１００７】
SW480結腸がん細胞に、8個のTCF/LEF結合部位の配列からなるヒトSp5プロモーターを有する、ルシフェラーゼを発現するレンチウイルスベクターで形質導入した。Sp5-Lucレポーター遺伝子およびハイグロマイシン耐性遺伝子を安定的に発現するSW480細胞を、ハイグロマイシン150μg/mLで7日間処理することで選択した。これらの安定的に形質導入されたSW480細胞を細胞培養液中で増殖させ、すべてのさらなるスクリーニング作業に使用した。10mMストックとして各化合物をDMSOに溶解させて、化合物源プレートを用意するために使用した。段階希釈(1:3、10μMから開始する10点用量反応曲線)および化合物の移動は、ECHO 550(カリフォルニア州サニーベール、Labcyte)を使用して、384ウェル白色ソリッドボトムアッセイプレート(Greiner Bio-One)へ、最終DMSO濃度が0.1%になるよう適切にDMSOをバックフィルしながら行った。Sp5-Lucレポーター遺伝子アッセイでは、細胞を、1%ウシ胎仔血清および1%ペニシリン-ストレプトマイシンを含むDMEM培地を伴う384ウェルプレートに細胞4,000個/ウェルで播種し、37℃、5% CO2で36〜48時間インキュベートした。インキュベーション後、BriteLite Plus発光試薬(Perkin Elmer)15μLを384ウェルアッセイプレートの各ウェルに加えた。プレートをオービタルシェーカー上に2分間置いた後、発光をEnvision(Perkin Elmer)プレートリーダーを使用して定量化した。読取値を、DMSOのみで処理された細胞に対して正規化し、正規化された活性を、GraphPad Prism 5.0(またはDotmatics)において利用可能な用量反応ロジスティック(阻害剤)対応答可変勾配(4パラメータ)非線形回帰特徴を使用するEC50計算に利用した。EC50が10μM超の場合、10μMでの阻害パーセントを示す。
【１００８】
表2は、本明細書に記載の式Iの代表的化合物の活性測定値を示す。
【１００９】
【表２】
2019514938.tif 000608
【１０１０】
実施例5
代表的化合物を、以下に記載のDYRK1Aキナーゼ活性に関するアッセイ手順を使用してスクリーニングした。
【１０１１】
10mMストックとして各化合物をDMSOに溶解させて、化合物源プレートを用意するために使用した。段階希釈(1:3、10μM〜0.00016μMの11点用量反応曲線)および化合物の移動は、ECHO 550(カリフォルニア州サニーベール、Labcyte)を使用して、1536ウェル黒色壁丸底プレート(Corning)へ行った。
【１０１２】
DYRK1Aキナーゼアッセイを、製造者の説明書に従ってSer/Thr 18ペプチドZ-lyteアッセイキット(Life Technologies。Thermo-Fisherの一部門)を使用することで実行した。これは、クマリンとフルオレセインとの間の蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を使用することで、クマリン発光/フルオレセイン発光の比として表されるキナーゼ活性を検出する、非放射性アッセイである。
【１０１３】
簡潔に言えば、組換えDYRK1Aキナーゼ、ATP、およびSer/Thrペプチド18を1Xキナーゼ緩衝液中でそれぞれ最終濃度0.19μg/mL、30μM、および4μMになるように用意した。混合物を代表的化合物と共に室温で1時間インキュベートした。すべての反応を二つ組で行った。Ser/Thr 18の非リン酸化(「0%対照」)およびリン酸化(「100%対照」)形態を対照反応物として使用した。さらに、スタウロスポリンの11点用量反応曲線(最高1uM)を、陽性化合物対照として使用するために実行した。
【１０１４】
インキュベーション後、発色試薬Aを発色緩衝液に希釈し、次に反応液に加え、室温で1時間さらにインキュベートした。プレートをEx 400 Em 455で読み取ってクマリンシグナルを検出し、Ex 400 Em 520で読み取ってシグナルを測定した(EnVisionマルチラベルプレートリーダー、PerkinElmer)。
【１０１５】
発光比(Em)を、クマリン(C)発光シグナル(445nmでの)/フルオレセイン(F)発光シグナル(520nmでの)の比として計算した。次にリン酸化パーセントを、下記式を使用して計算した: [1 - ((Em比 X F100%) - C100%)/((C0% - C100%) + (Em比 X (F100% - F0%)))]。DotmaticsのStudiesソフトウェア(英国ビショップス・ストートフォード)で用量反応曲線を作成し、阻害濃度(IC50)値を非線形回帰曲線フィットを使用して計算した。
【１０１６】
表3は、本明細書に記載の式Iの代表的化合物の活性測定値を示す。
【１０１７】
【表３】
2019514938.tif 000609
【１０１８】
実施例6
代表的化合物を、以下に記載のGSK3βキナーゼ活性に関するアッセイ手順を使用してスクリーニングした。
【１０１９】
10mMストックとして各化合物をDMSOに溶解させて、化合物源プレートを用意するために使用する。段階希釈(1:3、10μM〜0.0003μMの11点用量反応曲線)および化合物の移動は、ECHO 550(カリフォルニア州サニーベール、Labcyte)を使用して、1536ウェル黒色壁丸底プレート(Corning)へ行った。
【１０２０】
GSK3βキナーゼアッセイを、製造者の説明書に従ってSer/Thr 09ペプチドZ-lyteアッセイキット(Life Technologies。Thermo-Fisherの一部門)を使用することで実行する。これは、クマリンとフルオレセインとの間の蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を使用することで、クマリン発光/フルオレセイン発光の比として表されるキナーゼ活性を検出する、非放射性アッセイである。
【１０２１】
簡潔に言えば、組換えGSK3βキナーゼ、ATP、およびSer/Thrペプチド09を1Xキナーゼ緩衝液中でそれぞれ最終濃度0.04μg/mL、46μM、および4μMになるように用意する。混合物を代表的化合物と共に室温で1時間インキュベートする。すべての反応を二つ組で行った。Ser/Thr 18の非リン酸化(「0%対照」)およびリン酸化(「100%対照」)形態を対照反応物として使用する。
【１０２２】
インキュベーション後、希釈発色試薬を反応液に加え、室温で1時間さらにインキュベートする。プレートをEx 400 Em 455で読み取ってクマリンシグナルを検出し、Ex 400 Em 520で読み取ってシグナルを測定する(EnVisionマルチラベルプレートリーダー、PerkinElmer)。
【１０２３】
発光比(Em)を、クマリン(C)発光シグナル(445nmでの)/フルオレセイン(F)発光シグナル(520nmでの)の比として計算する。次にリン酸化パーセントを、下記式を使用して計算する: [1 - ((Em比 X F100%) - C100%)/((C0% - C100%) + (Em比 X (F100% - F0%)))]。
【１０２４】
DotmaticsのStudiesソフトウェア(英国ビショップス・ストートフォード)で用量反応曲線を作成し、阻害濃度(IC50)値を、非線形回帰曲線フィットを使用して計算する。
【１０２５】
表4は、本明細書において提供される式Iの代表的化合物の活性を示す。
【１０２６】
【表４】
2019514938.tif 000610
【１０２７】
実施例7
代表的化合物を、以下に記載の細胞生存率に対する効果を評価するアッセイ手順を使用してスクリーニングした。
【１０２８】
SW480結腸がん細胞に、8個のTCF/LEF結合部位の配列からなるヒトSp5プロモーターを有する、ルシフェラーゼを発現するレンチウイルスベクターで形質導入した。Sp5-Lucレポーター遺伝子およびハイグロマイシン耐性遺伝子を安定的に発現するSW480細胞を、ハイグロマイシン150μg/mLで7日間処理することで選択した。これらの安定的に形質導入されたSW480細胞を細胞培養液中で増殖させ、活性のすべてのさらなるスクリーニング作業に使用した。10mMストックとして各化合物をDMSOに溶解させて、化合物源プレートを用意するために使用した。段階希釈(1:3、10μM〜0.0045μMの8点用量反応曲線)および化合物の移動は、ECHO 550(カリフォルニア州サニーベール、Labcyte)を使用して、384ウェル白色ソリッドボトムアッセイプレート(Greiner Bio-One)へ、最終DMSO濃度が0.1%になるよう適切にDMSOをバックフィルしながら行った。
【１０２９】
細胞生存率アッセイでは、細胞を、1%ウシ胎仔血清および1%ペニシリン-ストレプトマイシンを含むDMEM培地を伴う384ウェルプレートに細胞2,000個/ウェルで播種し、37℃、5% CO2で4日間インキュベートした。DMSO処理細胞の8つの複製物を対照として使用し、化合物による細胞処理を二つ組で行った。
【１０３０】
インキュベーション後、CellTiter-Glo(Promega)10μLを各ウェルに加え、約12分間インキュベートした。この試薬は「細胞を溶解させ、かつ存在するATPの量に比例した発光シグナルの発生を生じさせる。ATPの量は、以前の報告と一致して、培養液中に存在する細胞の数と直接比例している。CellTiter-Glo(登録商標)アッセイは、ルシフェラーゼ反応により生成される『グロー型』発光シグナルを発生させる(Promega.com)」。
【１０３１】
インキュベーション後、プレートをEx 560nm Em 590nm(Cytation 3、BioTek)で読み取った。GraphPad Prism(カリフォルニア州サンジエゴ)またはDotmaticsのStudiesソフトウェア(英国ビショップス・ストートフォード)で用量反応曲線を作成し、EC50濃度値を、非線形回帰曲線フィットを使用して計算した。EC50が10μM超の場合、10μMでの阻害パーセントを示す。
【１０３２】
表5は、本明細書において提供される式Iの代表的化合物の活性を示す。
【１０３３】
【表５】
2019514938.tif 000611
【１０３４】
実施例6.
代表的化合物を、以下に記載するタウリン酸化活性についての検定手順を用いてスクリーニングした。
【１０３５】
SH-SY5Y細胞（ヒト神経芽細胞腫）を、15％FBS、可欠アミノ酸およびペニシリン/ストレプトマイシンを補足したDMEM/F-12培地中で培養した。処理の2日前に、細胞を96穴プレート上に5×104細胞/ウェルで播種した。
【１０３６】
上で合成した化合物を、以下に記載するSer396でのタウリン酸化（pSer396）減少を評価する細胞検定手順を用いてスクリーニングした。
【１０３７】
DMSOに再懸濁した化合物を8つのウェルに、培地中最終10μM〜4.6nMまでの連続滴定液として分配し、細胞を36.6cの加湿インキュベーター中で終夜（16〜18時間）曝露した後、回収した。ウェルを細胞死または形態の変化について目視検査し、必要があれば、上清を乳酸デヒドロゲナーゼ放出の測定（LDH、CytoToxOne kit、Promega）により細胞毒性について試験した。対照として、市販のDYRK1A阻害剤、HarmineおよびIndyは、キナーゼ検定で良好なDYRK1A阻害を有し、CDK1活性はない（それぞれEC50は18および53nM、CDK1については6μM）が、Tau検定で＞10μMの弱いEC50を有することが判明した。
【１０３８】
細胞を、ホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤を補足したRIPA緩衝液で溶解し、次いで溶解産物を12,000gで10分間遠心分離して、任意の細胞デブリを除去した。次いで、溶解産物をELISAによりpSer396について直接試験する（Life Technology、Kit KHB7031）か、またはウェスタンブロット分析のためにNuPage Bis-Trisゲルにロードした。ELISAシグナルの比色検出はCytation3プレート読み取り器（Biotek）で実施し、ウェスタンブロッティングで用いるHRP連結抗体の化学発光シグナルはCarestream Image Stationを用いて検出する。両方の検定において、pTauの検出のために同じpSer396抗体を用いる。
【１０３９】
pSer396およびβ-アクチンのブロット濃度測定をImageJ（NIH）を用いて分析し、Prism（GraphPad）でpSer396 Tau ELISAシグナルを用いてプロットし、カーブフィッティングを行い、各化合物のEC50を求めた。
【１０４０】
表6は本明細書において提供する代表的化合物の活性を示す。
【１０４１】
【表６】
2019514938.tif 000612
【１０４２】
実施例7
代表的化合物を、TGF-β1で処理された初代ヒト線維芽細胞(IPF患者に由来)を使用して、線維化過程を阻害する該化合物の能力を測定することでスクリーニングした。
【１０４３】
ヒト線維芽細胞培養
IPF患者に由来する初代ヒト線維芽細胞(LL29細胞)[1Xiaoqiu Liu, et.al., "Fibrotic Lung Fibroblasts Show Blunted Inhibition by cAMP Due to Deficient cAMP Response Element-Binding Protein Phosphorylation", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005), 315(2), 678-687；2Watts, K. L., et.al., "RhoA signaling modulates cyclin D1 expression in human lung fibroblasts；implications for idiopathic pulmonary fibrosis", Respiratory Research (2006), 7(1), 88]をAmerican Type Culture Collection(ATCC)から取得し、15%ウシ胎仔血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したF12培地中で増殖させた。
【１０４４】
化合物スクリーニング
10mMストックとして各化合物をDMSOに溶解させて、化合物源プレートを用意するために使用した。段階希釈(1:2、10μM〜0.94nMの11点用量反応曲線)および化合物の移動は、ECHO 550(カリフォルニア州サニーベール、Labcyte)を使用して、384ウェル透明底アッセイプレート(Greiner Bio-One)へ、最終DMSO濃度が0.1%になるよう適切にDMSOをバックフィルしながら行った。LL29細胞を、1%ウシ胎仔血清を補充した70μL/ウェルF12培地中に細胞1,500個/ウェルで播種した。TGF-β1(Peprotech；20ng/mL)をプレートに加えて線維症を誘発した(上記参照番号1および2)。TGF-β1で処理されかつDMSOを含むウェルを陽性対照として使用し、DMSOのみを伴う細胞を陰性対照とした。細胞を37℃、5% CO2で4日間インキュベートした。4日間のインキュベーション後、SYTOXグリーン核酸染色(Life Technologies [Thermo Fisher Scientific])をウェルに最終濃度1μMで加え、室温で30分間インキュベートした。次に細胞を4%ホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences)を使用して固定し、PBSで3回洗浄した後、PBS中3%ウシ血清アルブミン(BSA；Sigma)および0.3% Triton X-100(Sigma)を使用してブロッキングおよび透過処理した。次に細胞をPBS中3%ウシ血清アルブミン(BSA；Sigma)および0.3% Triton X-100(Sigma)中にてα-平滑筋アクチン(αSMA；Abcam)に特異的な抗体で染色し(上記参照番号1および2)、4℃で終夜インキュベートした。次に細胞をPBSで3回洗浄した後、PBS中3%ウシ血清アルブミン(BSA；Sigma)および0.3% Triton X-100(Sigma)中でAlexa Flor-647結合二次抗体(Life Technologies [Thermo Fisher Scientific])およびDAPIと共に室温で1時間インキュベートした。次に細胞をPBSで3回洗浄し、プレートを画像化のために密封した。αSMA染色を630nmでの励起および665nmでの発光により画像化し、CellInsight CX5(Thermo Scientific)でコンパートメント解析プログラムを使用して定量化した。死細胞またはアポトーシス細胞を陽性SYTOXグリーン染色に基づいて解析から除外した。DotmaticsのStudiesソフトウェアを使用して、αSMAに陽性である全細胞の割合(%)を各ウェル中でカウントし、同じプレート上のTGF-β1で処理された11個のウェルの平均に対して正規化した。DotmaticsのStudiesソフトウェアで、各化合物濃度に関する3個の複製ウェルの正規化平均値(未処理に対する変化倍率)を使用して用量反応曲線を作成し、EC50値を、非線形回帰曲線フィットを使用して計算した。EC50が10μM超の場合、10μMでの阻害パーセントを示す。
【１０４５】
表7は、本明細書において提供される式Iの代表的化合物の活性を示す。
【１０４６】
【表７】
2019514938.tif 000613
【１０４７】
実施例8
代表的化合物を、IL-6を阻害する該化合物の能力を測定することで該化合物の抗炎症特性を実証する、以下のアッセイ手順を使用してスクリーニングした。
【１０４８】
ヒト末梢血単核細胞
新鮮で正常なPB MNC(カリフォルニア州アラメダ、AllCells、カタログ番号PB001)を4℃で終夜輸送し、1%ペニシリン-ストレプトマイシン(マサチューセッツ州ウォルサム、ThermoFisher Scientific、カタログ番号15140163)および1%ウシ胎仔血清(FBS)(マサチューセッツ州ウォルサム、ThermoFisher Scientific、カタログ番号16140089)アッセイ培地を補充したGlutaMAXサプリメント(マサチューセッツ州ウォルサム、ThermoFisher Scientific、カタログ番号61870127)入りのロズウェルパーク記念研究所(RPMI)1640培地に再懸濁させた。
【１０４９】
化合物スクリーニング
新鮮で正常なヒト末梢血単核細胞(huPBMC)を1%ペニシリン-ストレプトマイシン1%入りの1% FBS-RPMIアッセイ培地に細胞1x10e6個/mLの細胞濃度で再懸濁させた。10mMストックとして各化合物をDMSO(ミズーリ州セントルイス、Sigma-Aldrich、カタログ番号D8418 - 100ml)に溶解させて、化合物源プレートを用意するために使用した。段階希釈(1:3、10μMから開始する10点用量反応曲線)および化合物の移動は、ECHO 550(カリフォルニア州サニーベール、Labcyte)を使用して、384ウェル白色Proxiplate-Plusアッセイプレート(コネチカット州シェルトン、PerkinElmer、カタログ番号6008289)へ、最終DMSO濃度が0.25%になるよう適切にDMSOをバックフィルしながら行った。huPBMCを384ウェルProxiplate-Plusアッセイプレートに細胞5000個/ウェルで播種し、37℃、5% CO2で2時間インキュベートした。2時間後に大腸菌（Escherichia coli）0111:B4(ミズーリ州セントルイス、Sigma-Aldrich、カタログ番号L5293-2ML)由来のリポ多糖50ng/mLを加え、細胞を37℃、5% CO2でさらに22時間インキュベートした。22時間のインキュベーション後、再構成緩衝液中で希釈された抗IL6 XL665および抗IL-6クリプテートの混合物(マサチューセッツ州ベッドフォード、Cisbio Inc.、カタログ番号62IL6PEC)を各ウェルに加えた。室温で3時間のインキュベーション後、均一時間分解蛍光(HTRF)を、Envision(コネチカット州シェルトン、Perkin Elmer)を665nmおよび620nMで使用して測定した。665nm対620nmの蛍光比をIL-6定量化のための読取値として使用した。すべての試料を二つ組で処理した。読取値を、DMSO処理細胞に対して正規化し、正規化した活性をEC50計算に利用した。EC50を、Dotmatics Limited(英国Windhill Bishops Stortford Herts)が作成したソフトウェアによって、有限差分勾配によるLevenberg-Marquardt 4パラメータフィッティング手順を使用して決定した。EC50が10μM超の場合、10μMでの阻害パーセントを示す。
【１０５０】
表8は、本明細書において提供される式Iの代表的化合物の活性を示す。
【１０５１】
【表８】
2019514938.tif 000614
【国際調査報告】
2019514938.tif 000638
2019514938.tif 000639