(57)【要約】  バルリチニブなど式（Ｉ）の化合物、またはその鏡像異性体、またはその薬理学的に許容される塩の投与により、肝細胞癌などの肝癌を治療する方法。肝癌の治療で使用するための式（Ｉ）の化合物、および肝癌の治療用医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用もまた提供される。【選択図】図３
2019514864.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019514864.tif 000010
の化合物、その鏡像異性体、またはその薬理学的に許容される塩を治療的有効量投与することにより肝癌患者を治療する方法。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物は、
【化２】
2019514864.tif 000011
またはその薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物を遊離塩基として提供する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物を医薬製剤として投与する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物またはそれを含む医薬製剤を経口投与する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物またはそれを含む医薬製剤を１日２回投与する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物の各用量は１００〜９００ｍｇの範囲である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物の各用量は２００〜５００ｍｇの範囲である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
各用量は４００ｍｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の化合物またはそれを含む医薬製剤を単独療法として用いる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物またはそれを含む医薬製剤を併用療法において用いる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記併用療法は、ドキソルビシン、プラチン（シスプラチンまたはオキサリプラチンなど）、ゲムシタビン、カペシタビン、５−ＦＵ、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩおよびＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸを含む群から選択される化学療法薬を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記併用療法は、ソラフェニブまたはＦＧＦＲ阻害薬を含む群から選択される標的療法を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記併用療法は、ＰＤ−１もしくはＰＤＬ−１、または他の任意の免疫チェックポイント阻害薬を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記併用療法は、ＤＨＯＤＨ阻害薬、例えば、２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸、またはその薬理学的に許容される塩を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記肝癌は肝細胞癌である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者は難治性癌に罹患している、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
肝癌、例えば、肝細胞癌の治療における式（Ｉ）
【化３】
2019514864.tif 000012
の化合物、その鏡像異性体、またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
肝癌、例えば、肝細胞癌の治療用医薬品の製造における式（Ｉ）
【化４】
2019514864.tif 000013
の化合物、その鏡像異性体、またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は療法に関し、特に、肝細胞癌（ＨＣＣ）のような肝癌およびその亜型を治療するためのＩ型チロシンキナーゼ阻害薬を含む単独療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝癌、特に肝細胞癌（ＨＣＣ）は、男性は世界で５番目、女性は世界で８番目に頻度の高い悪性疾患である。肝癌による死亡者数は毎年６６２，０００人を数え、これは癌関連死亡者の約３分の１を占める。肝癌は乳癌および結腸癌よりも頻度が高い。ＨＣＣ症例の約７５〜８０％はアジアで発症している。
【０００３】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙによると、２０１５年の米国における原発性肝癌および肝内胆管癌は、
・新たに約３５，６６０例（男性２５，５１０例、女性１０，１５０例）が診断され、
・約２４，５５０人（男性１７，０３０人、女性７，５２０人）がこれらの癌により死亡するであろう
と推定されている。
【０００４】
肝癌診断時の平均年齢は６３歳である。肝癌と診断された患者の９５％以上は、４５歳以上である。３５〜４４歳が約３％、また３５歳以下では約２％となっている。
【０００５】
肝細胞癌は１０〜２０％しか手術で完全に切除できないため、通常、予後は不良である。癌を完全に切除できない場合、疾患により通常３〜６か月以内に死に至る。これは一部には、腫瘍の大きい患者の診断時期が遅いことによるが、ＨＣＣ有病率の高い地域に医療の専門知識および施設が不足していることにもよる。しかしながら、生存率にはばらつきがあり、患者が６か月よりかなり長い期間生存する場合もある。近年、進行性肝細胞癌用のソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））が承認されたことにより、転移性または切除不能の肝細胞癌の予後は改善されている。
【０００６】
Ｃ型肝炎はＨＣＣの重要な危険因子である。世界で推定１億５０００万〜２億人はＣ型肝炎に感染しており、毎年約３４３，０００人がＣ型肝炎による肝癌が原因で死亡している。Ｃ型肝炎に対して有効な利用可能ワクチンはない。
【０００７】
他の病因には、Ｂ型肝炎、アルコール性肝硬変、ヘモクロマトーシス、自己免疫性肝炎、胆汁性肝硬変、およびアフラトキシンＢ摂取が挙げられる。肝臓感染、遺伝的背景および食物摂取のパターンは地政文化的かつ多様であるため、世界のＨＣＣ発生率には地域により大きな違いがある。したがって、肝細胞癌などの肝癌を治療するための新しい化学療法薬および療法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、治療的有効量の式（Ｉ）
【化１】
2019514864.tif 000003
の化合物、その鏡像異性体、およびその薬理学的に許容される塩を投与することにより肝癌患者、例えば、肝細胞癌患者を治療する方法を提供する。本願発明者らは、ＨＣＣではＨＥＲシグナル調節不全があること、および式（Ｉ）の化合物のようなｐａｎ−ＨＥＲ阻害薬は同疾患の治療において有用であると考えられることとを示唆するデータを有する。
【０００９】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、バルリチニブとしても知られる（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ］−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５，−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル］−キナゾリン−４，６−ジアミン
【化２】
2019514864.tif 000004
またはその薬理学的に許容される塩またはそのプロドラッグである。
【００１０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を遊離塩基として提供する。
【００１１】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を医薬製剤として投与する。
【００１２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそれを含む医薬製剤を１日２回投与する。
【００１３】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を１日２回、例えば、１回につき１００ｍｇ〜９００ｍｇの範囲の用量で、詳しくは１用量１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇで投与する。
【００１４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を１日１回、例えば、１回につき１００ｍｇ〜９００ｍｇの範囲の用量で、詳しくは１用量１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇで投与する。
【００１５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を週１回、例えば、本明細書に開示する用量で投与する。
【００１６】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の用量を１日２回、例えば週に２〜６日、例えば週に２日、３日、４日、５日または６日、詳しくは１回につき１００ｍｇ〜９００ｍｇの範囲の用量、詳しくは１用量１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇで投与する。
【００１７】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を１日１回、週に２〜６日間、例えば、週に２日、３日、４日、５日または６日、詳しくは１回につき１００ｍｇ〜９００ｍｇの範囲の用量、詳しくは１用量１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇで投与する。
【００１８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の用量は２５〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇである。
【００１９】
一実施形態では、１つ以上の薬理学的に許容される添加物を含む医薬製剤として式（Ｉ）の化合物を投与する。
【００２０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそれを含む製剤を経口で、例えば、錠剤またはカプセルとして投与する。
【００２１】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を単独療法薬として用いる。
【００２２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を併用療法の一部として用いる。
【００２３】
一実施形態では、併用療法は、例えば、ドキソルビシン、プラチン（シスプラチンまたはオキサリプラチンなど）、ゲムシタビン、カペシタビン、５−ＦＵ、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩおよびＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸを含む群から選択される化学療法薬を含む。
【００２４】
一実施形態では、併用療法は、ソラフェニブまたはＦＧＦＲ阻害薬を含む群から選択される標的療法を含む。
【００２５】
一実施形態では、併用療法は、ＰＡＲＰ阻害薬を含む。一実施形態では、標的患者集団はＥＧＦＲおよびＨＥＲ２陽性であるかまたはＨＥＲ２の増幅がある。
【００２６】
一実施形態では、患者集団はＨＥＲ１陽性である。
【００２７】
一実施形態では、患者集団はＨＥＲ２陽性である。
【００２８】
一実施形態では、患者集団はＨＥＲ３陽性である。
【００２９】
一実施形態では、患者集団はＨＥＲ４陽性である。
【００３０】
一実施形態では、前記癌細胞はＨＥＲ２のリン酸化レベルが高い。
【００３１】
一実施形態では、前記癌細胞はＨＥＲ１のリン酸化レベルが高い。
【００３２】
一実施形態では、前記癌細胞はＨＥＲ３のリン酸化レベルが高い。
【００３３】
一実施形態では、前記癌はＨＥＲ４のリン酸化レベルが高い。
【００３４】
一実施形態では、治療対象患者集団では、ＨＥＲ経路が活性化されており、これはリン酸化された下流のシグナル伝達タンパク質、例えば、ｐＡＫＴおよびｐＥＲＫから選択されるタンパク質の高レベルにより示される。
【００３５】
一実施形態では、治療は、例えば、術後または化学療法後などの補助療法である。
【００３６】
一実施形態では、治療は術前補助療法である。
【００３７】
一実施形態では、本開示による療法を併用療法において用いる。
【００３８】
一実施形態では、本開示による療法を化学療法と同時に投与しない。
【００３９】
一実施形態では、本開示による療法を化学療法増感剤として投与しない。
【００４０】
一実施形態では、本開示による療法をＤＨＯＤＨ阻害薬と組み合わせて用いる。
【００４１】
一実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、テリフルノミド、レフルノミド、式（ＩＩ）
【化３】
2019514864.tif 000005
［式中、
Ｇ１基の一方は窒素原子またはＣＲＣ基を表し、もう一方の基はＣＲＣ基を表し、
Ｇ２は、窒素原子またはＣＲｄ基を表し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルから選択される基を表し、ここで、Ｃ１〜４アルキルは、任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルを含む群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されてよく、ここで、Ｃ３〜８シクロアルキルは、任意選択でハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されてよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルから選択される基を表し、ここで、Ｃ１〜４アルキルは、任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３〜８アルキルを含む群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されてよく、ここで、Ｃ３〜８アルキルは、任意選択でハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されてよく、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルを含む群から選択されるラジカルを表し、ここで、Ｃ１〜４アルキルは、任意選択でハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１〜４アルコキシを含む群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換され、
Ｒｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルから選択される基を表し、ここで、Ｃ１〜４アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシを含む群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されてよく、ここで、Ｃ１〜４アルコキシは、任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ３〜８シクロアルコキシを含む群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されてよく、ここで、Ｃ３〜８シクロアルコキシは、任意選択でハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されてよく、
Ｇ３およびＧ４は、一方が窒素原子であり、もう一方はＣＨであり、
Ｍは、水素または薬理学的に許容されるカチオンである］
の化合物（参照により本明細書に組み込まれる国際公開２００８／０７７６３９号に開示されている）を含む群から選択される。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物には条件があり、ＲａおよびＲｂの少なくとも一方の基が水素原子を表し、Ｇ２がＣＲｄ基である場合は、Ｒｄは、Ｃ１〜４アルコキシから選択される基を表し、ここで、Ｃ１〜４アルコキシは、任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシから選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されてよく、ここで、Ｃ３〜８シクロアルコキシは、任意選択でハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されてよい。一実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸（本明細書ではＡＳＬＡＮ００３と呼ぶ）またはその薬理学的に許容される塩、特に
【化４】
2019514864.tif 000006
である。
【００４２】
一実施形態では、本開示による療法をＤＨＯＤＨ阻害薬と組み合わせて用いない。
【００４３】
一実施形態では、腫瘍は固形腫瘍である。一実施形態では、本開示による治療は続発性腫瘍の治療に好適である。一実施形態では、癌は転移癌である。一実施形態では、本開示による治療は原発性癌および転移の治療に好適である。
【００４４】
一実施形態では、原発性肝癌を治療するため本開示の療法を投与する。
【００４５】
一実施形態では、続発性肝癌を治療するため本開示の療法を投与する。
【００４６】
一実施形態では、肝癌は肝細胞癌である。
【００４７】
一実施形態では、患者は難治性癌患者、例えば、化学療法のような他の抗癌治療に対し抵抗性を示す癌患者である。
【００４８】
一実施形態では、患者は哺乳類、例えば、ヒトである。
【００４９】
一実施形態では、ヒト患者は成人、例えば、１８歳以上の成人である。一実施形態では、ヒト患者は小児または青年であり、例えば、１８未満である。
【００５０】
一態様では、肝癌、例えば、肝細胞癌、特に本明細書に記載するような肝細胞癌の治療における、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体またはその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。
【００５１】
一態様では、肝癌、例えば、肝細胞癌、特に本明細書に記載するような肝細胞癌の治療用医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体またはその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。
【００５２】
一実施形態では、療法は、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１３か月、１４か月、１５か月、１６か月、１７か月、１８か月、１９か月、２０か月、２１か月、２２か月、２３か月、２４か月、２５か月、２６か月、２７か月、２８か月、２９か月、３０か月、３１か月、３２か月、３３か月、３４か月、３５か月、３６か月、３７か月、３８か月、３９か月、４０か月、４１か月、４２か月、４３か月、４４か月、４５か月、４６か月、４７か月、４８か月、４９か月、５０か月、５１か月、５２か月、５３か月、５４か月、５５か月、５６か月、５７か月、５８か月、５９か月、６０か月またはそれ以上継続される。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】図１は、ＨＣＣ患者由来異種移植片モデルＨＣＣ２９−０９０９Ａにおける各種用量でのバルリチニブ単独療法２日後の薬力学的結果を示す。
【図２】図２は、ＨＣＣ患者由来異種移植片モデルＨＣＣ２９−０９０９Ａにおける各種用量でのｖａｒｌｉｔｉｎｉｎｂ単独療法１４日目の薬力学的結果を示す。
【図３】図３は、ＨＣＣ患者由来異種移植片モデルＨＣＣ２９−０９０９Ａにおけるバルリチニブ２５ｍｇ／ｋｇ、１日２回、５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、または１００ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与後の用量依存的腫瘍体積の増殖抑制を示す。
【図４】図４は、ＨＣＣ患者由来異種移植片モデルＨＣＣ０１−０７０８におけるバルリチニブ単独療法２日後の薬力学的結果を示す。
【図５】図５は、ＨＣＣ患者由来異種移植片モデルＨＣＣ０１−０７０８における各種用量でのバルリチニブ単独療法１２日目の薬力学的結果を示す。
【図６】図６は、ＨＣＣ患者由来異種移植片モデルＨＣＣ０１−０７０８におけるバルリチニブ２５ｍｇ／ｋｇ、１日２回、５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、または１００ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与後の用量依存的腫瘍体積の増殖抑制を示す。
【図７】図７は、ＨＣＣ細胞株（ソラフェニブ耐性細胞株を含む）におけるバルリチニブによるアポトーシス誘導を調べる試験管内実験の結果を示す。
【図８】図８は、バルリチニブ存在下での培養４８時間後のＰＬＣ／ＰＲＦ／５細胞のアポトーシス（アネキシンＶ）プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
式（Ｉ）の化合物に関連する本明細書に開示の実施形態はバルリチニブにも明確に拡大適用される。
【００５５】
本明細書で使用される鏡像異性体は、ある鏡像異性体、例えば、Ｒ型鏡像異性体またはＳ型鏡像異性体、特にＲ型鏡像異性体が、鏡像体過剰、例えば、５０％以上の鏡像体過剰率、例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％などの鏡像体過剰率で提供される場合を指す。
【００５６】
本明細書に開示する式（Ｉ）の化合物はｐａｎ−ＨＥＲ阻害薬である。
【００５７】
本明細書で使用されるＰａｎ−ＨＥＲ阻害薬は、ＥｒｂＢファミリーのタンパク質、すなわち、ＥｒｂＢ−１（ＨＥＲ１およびＥＧＦＲとしても知られる）、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）、およびＥｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）の少なくとも２分子を阻害する分子を指す。
【００５８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＥＲ１とＨＥＲ２、ＨＥＲ１とＨＥＲ４、またはＨＥＲ２とＨＥＲ４の活性を少なくとも阻害する。
【００５９】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＥＲ１とＨＥＲ３、ＨＥＲ２とＨＥＲ３、またはＨＥＲ３とＨＥＲ４の活性を少なくとも阻害する。
【００６０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ３の活性を少なくとも阻害する。
【００６１】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４の活性を少なくとも阻害し、例えば、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４の活性を直接阻害する。
【００６２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４の活性を阻害し、例えば、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４の活性を直接阻害し、ＨＥＲ３の活性を間接的に阻害する。
【００６３】
阻害薬という場合、関連するインビトロアッセイで測定した場合などに、関連する生物学的活性を例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％低下させることを指す。
【００６４】
直接阻害とは、阻害薬が直接結合する、もしくは結合相互作用を物理的に遮断して、生物学的活性を阻害する場合、または阻害薬が標的分子をリン酸化して活性化を阻害する場合である。
【００６５】
本明細書で使用する間接阻害は、間接的に阻害される実体以外の標的が直接阻害される結果として、問題の生物学的活性が阻害される場合を指す。
【００６６】
本明細書で使用する場合、肝癌は肝臓の癌、例えば、肝細胞癌、線維性層板状癌、胆管癌、血管肉腫および肝芽腫を指す。
【００６７】
一実施形態では、肝癌は肝細胞癌（ＨＣＣ）である。
【００６８】
一実施形態では、癌は線維性層板状癌である。
【００６９】
本明細書で使用する原発性肝癌は、肝臓で最初に発生するかまたは肝臓を発生原因とする癌である。
【００７０】
一実施形態では、癌は胆管癌まで拡大適用されない。
【００７１】
一実施形態では、癌は胆管癌である。
【００７２】
本明細書で使用する続発性肝癌は、肝臓外部で最初に発生するかまたは肝臓外部を発生原因とし、肝臓まで広がる癌である。
【００７３】
本明細書で使用される治療とは、患者が疾患または障害、例えば癌に罹患しており、本開示による医薬品を投与して疾患の安定化、疾患の遅延、疾患の改善、疾患の寛解への移行、疾患の寛解維持または疾患治癒を行う場合を指す。
【００７４】
本明細書で使用される予防は、本開示による医薬品を投与して癌のような疾患の発症を防ぐことを指す。本明細書において治療するとは、治療または予防のために本開示の医薬品を投与することを含む。
【００７５】
本明細書で使用される治療的有効量とは、治療または予防において所望の薬理作用を示す用量を指す。
【００７６】
本明細書において、癌患者を化学療法に増感させるとは、患者の化学療法に対する応答を高めること、または患者が化学療法抵抗性の場合に、その癌を化学療法感受性にすることを指す。
【００７７】
本明細書で使用される併用療法は、本開示の医薬品を、少なくとも１つのさらなる治療剤と共に治療レジメンにおいて投与する場合を指す。レジメンは、同時または数回に分けて投与される別々の製剤であっても、２つ以上の治療剤の合剤であってもよい。本開示による医薬品は、さらなる治療剤の前、さらなる治療剤と同時、またはさらなる治療剤の後のいずれで投与してもよい。
【００７８】
一実施形態では、さらなる治療剤は抗癌治療剤である。
【００７９】
本明細書において、化学療法薬と同時に用いない、とは、本開示の治療レジメンと化学療法薬の治療レジメンが重複しないことを指す。
【００８０】
化学療法薬および化学療法または細胞傷害性薬剤は、特に断りがない限り、本明細書では同じ意味で使用される。
【００８１】
一実施形態では、抗癌治療剤などのさらなる治療剤を本開示の療法と組み合わせる。
【００８２】
本明細書で使用する化学療法薬は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、および他の抗腫瘍剤など、悪性の細胞および組織にとって破壊的な特定の抗腫瘍化学物質または抗腫瘍薬を指すものとする。化学療法薬の具体例として、ソラフェニブ、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、パクリタキセル（例えば、アブラキサンまたはドセタキセル）、カペシタビン、イリノテカン、およびプラチン、例えば、シスプラチンおよびオキサリプラチンなど、またはその組み合わせが挙げられる。
【００８３】
好ましい用量は、治療する癌の性質に基づいて医師が選択してよい。
【００８４】
本開示の方法で用いてよいアルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、テトラジン、アジリジン、プラチンおよび誘導体のようなアルキル化剤、ならびに非古典的アルキル化剤が含まれる。
【００８５】
白金含有化学療法薬（プラチンとも呼ぶ）の例は、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチンおよびリポプラチン（シスプラチンのリポソーム体）、特にシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンなどである。
【００８６】
シスプラチンの用量は、その癌の正確な大きさに応じ約２０〜約２７０ｍｇ／ｍ２の範囲である。用量は約７０〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲であることが多い。
【００８７】
ナイトロジェンマスタードには、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミドおよびブスルファンが含まれる。
ニトロソウレアには、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレア（ＭＮＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）およびセムスチン（ＭｅＣＣＮＵ）、ホテムスチンおよびストレプトゾトシンが含まれる。テトラジンには、ダカルバジン、ミトゾロミドおよびテモゾロミドが含まれる。
【００８８】
アジリジンには、チオテパ、マイトマイシンおよびジアジコン（ＡＺＯＪ）が含まれる。
【００８９】
本開示の方法で用いてよい代謝拮抗剤の例には、葉酸代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサートおよびペメトレキセド）、プリン類似体（例えば、アザチオプリン、メルカプトプリン、チオプリン、フルダラビン（リン酸塩形態を含む）、ペントスタチンおよびクラドリビンなどのチオプリン類）、ピリミジン類似体（例えば、フルオロピリミジン類、例えば、５−フルオロウラシル、およびそのプロドラッグのカペシタビン（ゼローダ（登録商標））など）、フロクスウリジン、ゲムシタビン、シタラビン、デシタビン、ラルチトレキセド（トムデックス）塩酸塩、クラドリビンおよび６−アザウラシルが含まれる。
【００９０】
本開示の方法で用いてよいアントラサイクリンの例には、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ダウノルビシン（リポソーム）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシン（リポソーム）、エピルビシン、イダルビシン、現在は膀胱癌治療にのみ使用されるバルルビシン、およびアントラサイクリン類似体のミトキサントロン、特にドキソルビシンが含まれる。
本開示の方法で用いてよい微小管阻害剤の例には、ビンカアルカロイドおよびタキサンが含まれる。
【００９１】
ビンカアルカロイドには、完全天然化学薬品、例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチンなど、ならびに半合成ビンカアルカロイド、例えば、ビノレルビン、ビンデシン、およびビンフルニンが含まれる。
【００９２】
タキサンには、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、カバジタキセルおよびその誘導体が含まれる。本明細書で使用されるタキサンの誘導体には、タキソールのようなタキサンの組成変更薬を、例えば、ミセル製剤にしたものが含まれ、誘導体には、合成化学を用いて出発物質、すなわちタキサンを修飾する化学的誘導体も含まれる。
【００９３】
本開示の方法に用いてよいトポイソメラーゼ阻害剤には、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤、ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤およびＩＩ型トポイソメラーゼ毒が含まれる。Ｉ型阻害剤には、トポテカン、イリノテカン、インドテカンおよびインジミテカンが含まれる。ＩＩ型阻害剤には、ゲニステインおよび、以下の構造
【化５】
2019514864.tif 000007
を有するＩＣＲＦ１９３が含まれる。
【００９４】
ＩＩ型毒には、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシドおよびドキソルビシンおよびフルオロキノロンが含まれる。
【００９５】
一実施形態では、化学療法薬はＰＡＲＰ阻害薬である。
【００９６】
一実施形態では、用いられる化学療法薬の組み合わせは、例えば、ＦＯＬＦＯＸのような、プラチンと５−ＦＵまたはそのプロドラッグの組み合わせ、例えば、シスプラチンまたはオキサプラチンおよびカペシタビンまたはゲムシタビンである。
【００９７】
一実施形態では、化学療法は、化学療法剤、特に細胞傷害性化学療法薬の組み合わせを含む。
【００９８】
一実施形態では、化学療法の組み合わせは、シスプラチンなどのプラチン、およびフルオロウラシルまたはカペシタビンを含む。
【００９９】
一実施形態では、化学療法でカペシタビンおよびオキサリプラチンを組み合わせる（Ｘｅｌｏｘ）。
【０１００】
一実施形態では、化学療法はフォリン酸と５−ＦＵ、任意選択で、オキサリプラチンを併用する組み合わせである。
【０１０１】
一実施形態では、化学療法はフォリン酸、５−ＦＵおよびイリノテカンの組み合わせ（ＦＯＬＦＩＲＩ）であり、任意選択で、オキサリプラチンを併用する（ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ）。レジメンは、イリノテカン（１８０ｍｇ／ｍ２を９０分かけてＩＶ）とフォリン酸（４００ｍｇ／ｍ２［または２×２５０ｍｇ／ｍ２］を１２０分かけてＩＶ］の同時投与、続いてフルオロウラシル（４００〜５００ｍｇ／ｍ２のＩＶボーラス）の後、フルオロウラシル（２４００〜３０００ｍｇ／ｍ２を４６時間かけて静脈内注入）という構成である。このサイクルを典型的に２週間おきに繰り返す。上記投与量はサイクルごとに異なってよい。
一実施形態では、化学療法の組み合わせに、微小管インヒビター、例えば、ビンクリスチン硫酸塩、エポチロンＡ，Ｎ−［２−［（４−ヒドロキシフェニル］アミノ］−３−ピリジニル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−７５１）、タキソール由来化学療法薬、例えば、パクリタキセル、アブラキサン、またはドセタキセルまたはその組み合わせを用いる。
【０１０２】
一実施形態では、化学療法の組み合わせにｍＴｏｒ阻害薬を用いる。ｍＴｏｒ阻害剤の例には、エベロリムス（ＲＡＤＯＯ）］、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、ラパマイシン（シロリムス）、テムシロリムス、デホロリムス（ＭＫ−８６６９）、ＡＺＤ８０５５およびＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）が含まれる。
【０１０３】
一実施形態では、化学療法の組み合わせにＭＥＫ阻害薬を用いる。ＭＥＫ阻害剤の例には、ＡＳ７０３０２６、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ９８０５９、Ｕ０１２６−ＥｔＯＨ、ＢＩＸ０２１８９またはＢＩＸ０２１８８が含まれる。一実施形態では、化学療法の組み合わせにＡＫＴ阻害薬を用いる。ＡＫＴ阻害剤の例には、ＭＫ−２２０６およびＡＴ７８６７が含まれる。
【０１０４】
一実施形態では、組み合わせには、オーロラキナーゼ阻害薬を用いる。オーロラキナーゼ阻害剤の例には、オーロラＡ阻害薬Ｉ、ＶＸ−６８０、ＡＺＤ１１５２−ＨＱＰＡ（バラセルチブ（Ｂａｒａｓｅｒｔｉｂ））、ＳＮＳ−３１４メシラート、ＰＨＡ−６８０６３２、ＺＭ−４４７４３９、ＣＣＴ１２９２０２およびヘスペラジンが含まれる。一実施形態では、化学療法の組み合わせに、ｐ３８阻害薬、例えば、国際公開第２０１０／０３８０８６号に開示されているようなもの、例えば、Ｎ−［４−（｛４−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ウレイド］ナフタレン−１−イルオキシ｝メチル］ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミドを用いる。一実施形態では、組み合わせにはＢｃｌ−２阻害薬を用いる。Ｂｃｌ−２阻害剤の例には、オバトクラックスメシル酸塩、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）およびＴＷ−３７が含まれる。一実施形態では、化学療法の組み合わせは、代謝拮抗剤、例えば、カペシタビン（ゼローダ）、フルダラビンリン酸エステル、フルダラビン（フルダラ）、デシタビン、ラルチトレキセド（トムデックス）、ゲムシタビン塩酸塩およびクラドリビンなどを含む。
【０１０５】
一実施形態では、化学療法の組み合わせはガンシクロビルを含み、免疫応答および／または腫瘍血管新生の制御を補助し得る。
【０１０６】
一実施形態では、化学療法にはＰＡＲＰ阻害薬が含まれる。
【０１０７】
一実施形態では、本明細書の方法で用いられる１つ以上の療法は、メトロノミック、すなわち、低用量の抗癌剤を用い、しばしば他の治療方法と併用される、連続または頻回の治療である。
【０１０８】
一実施形態では、複数サイクルの治療（化学療法など）、例えば、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクルの使用を提供する。
【０１０９】
一実施形態では、本開示の組み合わせを化学療法後に用いる。
【０１１０】
一実施形態では、本開示の併用療法を化学療法の前に用いる。
【０１１１】
一実施形態では、本開示の併用療法における化学療法の用量は、「単独療法」で用いる化学療法の用量より低い（その場合、単独療法には、化学療法剤を併用する場合に用いる化学療法の用量が含まれ得る）。
【０１１２】
一実施形態では、本開示による療法を、癌治療の補完療法、例えば、癌悪液質などの悪液質の治療、例えば、Ｓ−ピンドロール、Ｓ−メピンドロールまたはＳ−ボピンドロールと組み合わせて投与する。好適な用量は、２．５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であってよく、例えば、１日あたり２．５ｍｇ〜５０ｍｇを単回投与で与えても、または１日の間に複数用量で投与される多回投与で与えてもよい。
【０１１３】
一実施形態では、本開示による療法を、ＰＤ−１もしくはＰＤＬ−１、または他の任意の免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与する。
【０１１４】
一実施形態では、本開示による療法を、癌組織の一部または全部を切除する手術と組み合わせて用い、例えば、本開示の治療は術後の補助療法または術前補助療法であり、例えば、手術成功の可能性を高める。後者は、例えば、腫瘍の縮小または転移等の尤度の低下により達成され得る。
【０１１５】
本明細書で使用されるＤＨＯＤＨ阻害薬は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの活性を、特にインビボで阻害する化合物を指す。上記の式（ＩＩ）の化合物は、ＤＨＯＤＨ阻害剤の例である。これらの化合物は、国際公開第２００８／０７７６３９号に開示されており、参照により本明細書に組み込まれる。本開示の方法に用いてよいＤＨＯＤＨ阻害薬の他の例には、
・以下の構造
【化６】
2019514864.tif 000008
を有するテリフルノミド、および参照により本明細書に組み込まれる国際公開第９７／３４６００号に開示される化合物、
・以下の構造
【化７】
2019514864.tif 000009
を有するレフルノミド
・参照により本明細書に組み込まれる国際公開第９９／４５９２６号に開示される式（１）のＤＨＯＤＨ阻害剤、
・参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００３／００６４２５号に開示される式（Ｉ）の化合物、
・参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００４／０５６７４６号に開示される式（Ｉ）のＤＨＯＤＨ阻害剤、
・参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００６／０２２４４２号に開示される式（Ｉ）の化合物、ならびに
・参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００９／０２１６９６号に開示されるＤＨＯＤＨ阻害剤が含まれる。
ＤＨＯＤＨ阻害剤の好適な塩には、各々が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１０／１０２８２６号、国際公開第２０１０／１０２２５号および国際公開第２０１０／１０２８２４号に開示されるものが含まれる。
本明細書において「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」として解釈されるべきである。また、特定の要素を含む本開示の態様は、関連要素で「構成される」または「本質的に構成される」代替的実施形態にも拡大適用されるものとする。積極的に引用される実施形態は、本明細書では放棄の根拠として使用され得る。本明細書におけるすべての参考文献は、参照により明確に組み込まれる。ここで本発明を以下の実施例を参照しながら記載していくが、それらはあくまで例示であり、本開示の範囲を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。
【実施例】
【０１１６】
実施例１
ＨＥＲｌ、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３受容体を共発現するＳＣＩＤマウスのＨＣＣ患者由来異種移植片モデル（ＨＣＣ２９−０９０９Ａ）［Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ａｕｇｕｓｔ  １，２０１５；７５２６７４  （ＡＡＣＲ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２６７４）：Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＢＡＹ１０８２４３９，ａ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ＰＩ３Ｋａ／ｂ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  Ｈｕｙｎｈ  Ｔ．  Ｈｕｎｇ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｏｎｇ，Ｋａｔｊａ  Ｈａｉｋｅ，Ｅｌｉｓｓａｖｅｔａ  Ｐｅｔｒｏｖａ，Ｍｅｉ  Ｌｉｎｇ  Ｃｈｏｎｇ，Ｍａｒｉｅ  Ｌｏｈ，Ｂｈａｓｋａｒ  Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ，Ｒｉｃｈｉｅ  Ｓｏｏｎｇ  ａｎｄ  Ｎｉｎｇｓｈｕ  Ｌｉｕ．］を使用して、化学名を（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ］−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５，−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル］−キナゾリン−４，６−ジアミン（ＡＳＬＡＮ００１）というｐａｎ−ＨＥＲ阻害薬バルリチニブを評価した。腫瘍が約１００〜１５０ｍｍ３の大きさに達したときにバルリチニブ投与を開始する。週２回、二次元測定を実施し、腫瘍体積を下記式
腫瘍体積＝［（長さ）×（幅２）×（ｐ／６）］
に基づき計算する。
各群のマウスに下記用量を与えた：
対照群の群１にはビヒクルのみを与え、
群２には、２５ｍｇ／ｋｇのＡＳＬＡＮ００１をＢＩＤ（１日２回）与え、
群３には、５０ｍｇ／ｋｇのＡＳＬＡＮ００１をＢＩＤ（１日２回）与え、
群４には、１００ｍｇ／ｋｇのＡＳＬＡＮ００１をＢＩＤ（１日２回）与えた。結果は図１〜３に示されている。
結果：
バルリチニブ治療では腫瘍増殖が強く阻害され、１００ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与では完全な腫瘍退縮が観察された。さらに、バルリチニブはどの用量でも忍容性が高かった。バルリチニブ治療の２日後および１４日後に採取した腫瘍ライセートのウエスタンブロット法により、ＨＥＲ１〜ＨＥＲ３、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＭＡＰＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、Ｓ６リボソームタンパク質、４ＥＢＰ１、Ｃｄｃ−２および網膜芽細胞腫のリン酸化が強く阻害されたことが明らかになった。
結論：
我々のデータは、肝癌ＰＤＸモデルにおいて、バルリチニブは癌細胞の増殖を強く阻害し、一部の増殖および生存経路を調節することを示唆している。臨床の現場では、バルリチニブはすでに乳癌、胃癌、胆管癌および大腸癌で優れた有効性を示しており、ネラチニブおよびダコミチニブなどの不可逆的ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤と比べて毒性プロファイルが大きく改善されている。ＨＣＣのＰＤＸモデルでバルリチニブの抗腫瘍活性が極めて高く、忍容性があることから、臨床においてバルリチニブが肝癌治療に有用である可能性が高い。
【０１１７】
実施例２
図４〜６は、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３を共発現している別のＨＣＣ  ＰＤＸモデルであるＨＣＣ０１−０７０８から得た、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇのバルリチニブ投与後のデータを示す。得られたデータから、ＨＣＣ０１−０７０８ＰＤＸモデルにおいてバルリチニブが腫瘍増殖を阻害したことが示された。またデータから、治療１２日後、ＭＡＰＫ経路が確実に阻害されていることも示された。
【０１１８】
実施例３
試験管内実験を実施して、ＨＣＣ細胞株におけるバルリチニブのアポトーシス誘導について調べた。
１０％ＦＢＳとさまざまな濃度のバルリチニブを含有する細胞培養液でＨＣＣ細胞を増殖させた。Ｍｕｓｅ  Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖ＆Ｄｅａｄ  Ｃｅｌｌ  ＡｓｓａｙキットおよびＭｕｓｅ  Ｃｅｌｌ  Ａｎａｌｙｓｅｒを使用して測定ポイント２４時間および４８時間のアポトーシスプロファイルを分析した。初期アポトーシス細胞（Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖ−ＰＥ陽性およびＤｅａｄ  Ｃｅｌｌ  Ｍａｒｋｅｒ陰性として同定）を測定し、プロットした。
図７は、その実験の結果を示す。図から分かるように、バルリチニブは、インキュベーション４８時間後、すべての被験ＨＣＣ細胞株で初期アポトーシスを誘導することができた。バルリチニブは、ソラフェニブ耐性細胞（Ｈｕｈ７−ＳｏｒＲ）で特に有効であり、高用量のバルリチニブを使用した場合にほぼ７０％の初期アポトーシスが観察されたことから、バルリチニブは、ソラフェニブで進行中の患者で有効となり得るであろうと示唆される。
図８は、バルリチニブ存在下での培養４８時間後のＰＬＣ／ＰＲＦ／５（ＰＬＣ）細胞のアポトーシスプロファイルを示す。アポトーシス細胞の割合の増加はバルリチニブ濃度の増加と相関することに留意されたい。
【０１１９】
以上をまとめると、試験管内での結果から、バルリチニブはＨＣＣ治療薬、特に難治性ＨＣＣ治療薬としての使用について大きな可能性を秘めていることが示唆される。
【０１２０】
また本願発明者らは、ヒト患者を本開示に従って治療した場合のデータも作成中である。これは前向きな結果になると予測され、いずれ利用可能となる予定である。
【図１】
2019514864.tif 000014
【図２】
2019514864.tif 000015
【図３】
2019514864.tif 000016
【図４】
2019514864.tif 000017
【図５】
2019514864.tif 000018
【図６】
2019514864.tif 000019
【図７】
2019514864.tif 000020
【図８】
2019514864.tif 000021
【国際調査報告】
2019514864.tif 000022
2019514864.tif 000023
2019514864.tif 000024
2019514864.tif 000025