(57)【要約】  本発明は、医薬製品の産生のために使用され得、およびその改善された特性に起因して、錠剤中へより良好に直接圧縮され得るポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を基にする改善された粉末状押出物に関する。さらにまた、本発明は、制御放出（瞬間または持続）速度論内でＡＰＩの可溶性を改善するのに好適である、押出されたポリビニルアルコールを担体マトリックスとして含む医薬錠剤組成物を指す。
2019534293.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
押出し、および≦２００μｍ（ｄ５０）の範囲にある、好ましくは６０〜１２０μｍ（ｄ５０）の範囲にある、最も好ましくは７０〜１１０μｍ（ｄ５０）の範囲にある粒子サイズまで製粉した後の錠剤への直接圧縮において、改善された流動性および実現可能性を示すことを特徴とする、粉末を含むポリビニルアルコール（ＰＶＡ）。
【請求項２】
押出後、ｄ１０＝２０±１０μｍ、ｄ２０＝４０±１０μｍ、ｄ５０＝９０±３０μｍ、ｄ９０＝２００±３０μｍ、ｄ９９＝３００±５０μｍの粒子サイズ分布まで製粉されることを特徴とする、請求項１に記載の、粉末を含むポリビニルアルコール（ＰＶＡ）。
【請求項３】
製粉前に加熱溶融押出されるかまたは溶融押出される、請求項１または２に記載の、粉末を含むポリビニルアルコール。
【請求項４】
水性溶液中≦４０ｍＰａ．ｓの粘度を有することを特徴とし、粘度が、４％ｗ／ｖ水性溶液に対し、２０℃ DIN 53015にて測定される、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の、粉末を含むポリビニルアルコール。
【請求項５】
PVA 3-88、PVA 4-88、PVA 5-74、PVA 5-88、PVA 8-88、およびPVA 18-88の群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の、粉末を含むポリビニルアルコール。
【請求項６】
押出および製粉後の錠剤への直接圧縮において、改善された流動性および実現可能性を示し、これによって、打錠プロセスの間の粉状プレミックス供給の間のブロッキングが回避され、および途切れないプロセスの実行が可能になることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の、粉末を含むポリビニルアルコール。
【請求項７】
ａ）押出されおよび均一に製粉された粉末である担体としての、請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリビニルアルコール粉末、
ｂ）少なくとも１以上の活性医薬成分（ＡＰＩ）、および
ｃ）任意に、さらなる添加剤
を含み、これによって、この製粉された粉末は、保管および輸送に安定である、錠剤製剤の調製のための粉状組成物。
【請求項８】
バインダー材料、崩壊剤、細孔形成剤、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、ｐＨ制御剤および流量調節剤の群から選択される少なくとも１以上の添加剤を含む、請求項７に記載の粉状組成物。
【請求項９】
バインダー材料、ＰＶＡの曇り点低減のための塩、崩壊剤、細孔形成剤、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、ｐＨ制御剤および流量調節剤の群から選択される少なくとも１以上の添加剤を含む、請求項７に記載の粉状組成物。
【請求項１０】
ポリビニルアルコール、少なくとも１以上の活性医薬成分（ＡＰＩ）および任意に１以上のさらなる賦形剤（単数または複数）を含む、≦２００μｍ（ｄ５０）の範囲にある、好ましくは６０〜１２０μｍ（ｄ５０）の範囲にある、最も好ましくは７０〜１１０μｍ（ｄ５０）の範囲にある粒子サイズをもつ、医薬品グレードの粉末である、請求項７、８または９のいずれか一項に記載の粉状組成物。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の粉末状ポリビニルアルコールを包含するかまたは請求項８〜１０のいずれか一項に記載の粉状組成物を包含する成分の混合物が、打錠機において処理されて圧縮錠になることを特徴とする、固体医薬剤形を産生するためのプロセス。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の粉末状ポリビニルアルコールを包含するかまたは請求項８〜１０のいずれか一項に記載の粉状組成物を包含する成分の混合物が、打錠機中へ連続的かつ均等に供給され、前記打錠機において処理されて均一かつ硬質な錠剤になることを特徴とする、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
ａ）医薬品グレードを有するポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が、少なくとも１以上の活性医薬成分とともに押出され、および≦２００μｍ（ｄ５０）の範囲にある、好ましくは６０〜１２０μｍ（ｄ５０）の範囲にある、最も好ましくは７０〜１１０μｍ（ｄ５０）の範囲にある粒子を有する粉末へ製粉されること、および
ｂ）この粉末が、バインダー材料、ＰＶＡの曇り点を低減させる塩、崩壊剤、細孔形成剤、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、ｐＨ制御剤および流量調節剤の群から選択される少なくとも１以上の添加剤とともに均一に混合されること、および
ｃ）この粉状組成物が、直接圧縮打錠機中へ均等に供給され、その後、均一かつ硬質な錠剤への加工が続くこと
を特徴とする、請求項１１または１２に記載の、固体医薬剤形を産生するためのプロセス。
【請求項１４】
第１ステップにおいて、医薬品グレードを有するポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が、ｄ１０＝２０±１０μｍ、ｄ２０＝４０±１０μｍ、ｄ５０＝９０±３０μｍ、ｄ９０＝２００±３０μｍ、ｄ９９＝３００±５０μｍの粒子サイズ分布を有する粉末へ製粉されることを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
医薬品グレードを有するポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が、PVA 3-88、PVA 4 -88、PVA 5-74、PVA 5-88、PVA 8-88、およびPVA 18-88の群から選択され、ｄ１０＝２０±１０μｍ、ｄ２０＝４０±１０μｍ、ｄ５０＝９０±３０μｍ、ｄ９０＝２００±３０μｍ、ｄ９９＝３００±５０μｍの粒子サイズ分布を有する粉末へ製粉されることを特徴とする、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６】
請求項１１〜１５のいずれか一項に記載のプロセスによって得られる、直接圧縮された錠剤形態。
【請求項１７】
制御放出速度論を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の錠剤組成物。
【請求項１８】
含んでいるＡＰＩの瞬間放出を示す、請求項９または１０に記載の錠剤組成物。
【請求項１９】
含んでいるＡＰＩの持続放出を示す、請求項1〜8のいずれか一項に記載の錠剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分を含む医薬製剤における、とくに難溶性ＡＰＩとともに非晶固体分散体を形成する圧縮錠におけるポリマーマトリックスとしての、改善された特性を有する粉末状ポリビニルアルコールに関する。さらにまた、本発明は、制御放出するかかる組成物(such compositions with controlled release)に、およびこれらの調製物を調製するためのプロセスに、およびそれらの使用に、関する。
【背景技術】
【０００２】
技術分野
ここで用語「固体分散体」は、非晶活性成分のポリマーマトリックスにおける分散体を意味することが理解される。好ましくは、非晶活性成分は、ポリマーマトリックスにおいて、分子状に分散して分布している。このケースにおいて、固体分散体は、固溶体である。    
【０００３】
固体分散体は、不活性固体マトリックスにおける１以上の活性成分の分散体として定義されており、大きくは、結晶状態でまたは非晶状態で原薬(a drug substance)を含有するものとして分類され得る［Chiou W. L., Riegelman S. Pharmaceutical applications of Solid dispersion systems; J. Pharm Sci. 1971, 60 (9), 1281-1301］。
【０００４】
医薬製剤における活性成分のより一貫した投薬量速度を実現させるためには、活性成分が均一な固体分散体としてまたは担体中の溶液として存在するときが有効である。結晶状態で医薬活性成分を含有する固体分散体は、単に表面張力を減少させること、凝集を低減させること、および活性物質の濡れ性(wettability)を改善させることによって、溶解促進をもたらす［Sinswat P., et al.; Stabilizer choice for rapid dissolving high potency itraconazole particles formed by evaporative precipitation into aqueous solution; Int. J. of Pharmaceutics, (2005) 302; 113-124］。
【０００５】
結晶系は、これらに相当する非晶系(their amorphous counterparts)より熱力学的に安定である一方、結晶構造は溶解プロセスの間、固体分散体を産生するために、エネルギーを要求するのが遮られなければならない。用語「活性成分を含有する固体分散体」は、薬物が分子レベルにてマトリックスまたは担体中に溶解されていることを意味する。この状態は、非晶固溶体として知られており、溶解速度および過飽和度において有意な増大をもたらし得る［DiNunzio J. C. et al. III Amorphous compositions using concentration enhancing polymers for improved bioavailability of itraconazole; Molecular Pharmaceutics (2008);5(6):968-980］。
【０００６】
これらの系は、幾つかの利点を有する一方、分子運動性に起因し、および薬物が再結晶しやすい傾向に起因する物理的な不安定性には問題があり得る。高いガラス転移温度をもつポリマー担体は、分子運動性を限定することによってこれらの系を安定させるのに十分に適しているようである。
【０００７】
これを踏まえ、固体分散体は、噴霧乾燥、溶融押出、および熱速度論的な配合(thermokinetic compounding)を包含するがこれらに限定されない数多の方法によって、作り出され得る。
【０００８】
融合加工技法(a fusion processing technique)である加熱溶融押出（ＨＭＥ）は、１世紀超にわたって食品およびプラスチック産業(the food and plastics industry)において使用されてきたが、近年ようやく医薬産業において、押出によって処理された活性成分を含む製剤の調製のための承認を獲得した。そして今や、ＨＭＥは、医薬製造技術として導入されており、連続および有効加工(continuous and effective processing)、限定された数のプロセスステップ、無溶媒プロセス等々の利益のある周知のプロセスになっている。
【０００９】
加熱溶融押出の間、活性成分は、ポリマーおよび可塑剤などの賦形剤とともに混合されて賦形剤中に埋め込まれる。さらにまた、原薬は一時期(for a period of time)、高温(elevated temperatures)にさらされる。様々な因子が、押出された物質の滞留時間分布に影響を及ぼし得るが、これらの時間は典型的には、１〜２ｍｉｎの範囲内に入る［Breitenbach J., Melt extrusion: from process to drug delivery technology. Eur J Pharm Biopharm. (2002), 54, 107-117］。
【００１０】
したがって、（加熱）溶融押出を適用するための担体として、ポリマーは、好適な特性：熱可塑性、好適なガラス転移温度または融点、要求される加工温度での熱安定性、予想外ではない活性成分との化学的相互作用等々を有するはずである。これに関連して、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、薬学的に活性な成分のための担体として、（加熱）溶融押出に好適な、優れた化合物である。ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、優れたフィルム形成の、接着性の、および乳化の特性を保有する、水可溶性合成ポリマーである。それは、ポリ酢酸ビニルから調製されるが、ここで機能的なアセタート基(the functional acetate groups)が、部分的または全体的のいずれかで、アルコール官能基(alcohol functional groups)へ加水分解される加水分解度が増大するにつれ、水性媒体におけるポリマーの可溶性が増大するが、ポリマーの結晶化度もまた増大する。これに加えて、ガラス転移温度は、その加水分解度に応じて変動する。
【００１１】
加熱溶融押出の間、活性成分、熱可塑性の賦形剤、および他の機能的加工助剤の混合物は、押出機の内部で加熱されて軟化または溶融し、ノズルを通して押出されて種々の形態になる。得られた押出物は、切り落とされて小ビーズになり得るか、または製粉されて微粉末になり得る。製粉された押出物粉末は、錠剤の直接圧縮を可能にするため、バインダーまたは崩壊剤などの打錠のための他の追加の賦形剤と一緒に圧縮され得る。
【００１２】
この方法において、熱可塑性ポリマーＰＶＡは、医薬活性物質（ＡＰＩ）および任意の不活性な賦形剤およびさらなる添加剤とともに混合されてもよい。混合物は、回転スクリュー中へ供給され、これが粉末を加熱帯中へ運ぶが、ここでせん断力が混合物へ伝えられ、溶融塊が得られるまで材料が配合される。固体分散されたＡＰＩをもつ押出物は、製粉されて微粉末になり得、バインダーまたは崩壊剤などの他の賦形剤とともに直接圧縮されて錠剤になり得る。ＡＰＩの可溶性は、錠剤の最終的な剤形において改善され得る。このように、「制御放出」特徴をもつ錠剤が産生され得る。様々な成分および組成物中のそれらの量的割合に応じて、ＰＶＡを基にする圧縮錠の製剤は、活性成分の瞬間または持続放出速度論を伴って調製され得る。
【００１３】
ここで、用語「制御放出」は、薬物（ＡＰＩ）が、所望の速度にて、所望の長さの時間(for a desired length of time)、錠剤から送達されることを意味するものと理解される。言い換えれば、これは、薬物などの活性成分が、その標的環境へ、即時よりむしろ、制御されたやり方で放出されることを意味する。「持続放出速度論」は、薬物用量が、同じ薬物の「即時放出」製剤より頻繁には服用される必要がない（例えば１日につきたった１錠または２錠の必要性）という利点を有しつつ、より遅くかつより安定して血流中へ放出されるために、経時的に錠剤またはカプセルから薬物を溶解するというメカニズムである。
【００１４】
持続放出の特徴は、作用を長引かせるのみでなく、投与後の薬物濃度の潜在的に危険なピークを回避しかつ治療効果を最大化するために薬物レベルを治療濃度域内に維持しようと努めることである。
【００１５】
他方、「瞬間放出」のために設計された製剤は、錠剤またはカプセルから薬剤を、その活性を誘導するために、環境へ即時に送達することを意味することが理解される。対応する放出プロファイルは、例えば、迅速な緩和を実現するために、急性の激痛のための剤の製剤に所望される。同じことが、急性のケースにおいて即時に作用すべき胃の治療薬にも適用される。一般に「瞬間放出」製剤は、活性成分の有効量が３０分後に放出されて約６０分後には体液の最大濃度に達するように、含んでいるＡＰＩを極めて短い時間内に環境へ即時に提供する。
【００１６】
製剤の成分および性質に応じて、放出はまた、より短期間のうちにも、またはこれよりわずかに長い期間のうちにも、起こり得る。しかしながら、「瞬間放出」製剤にとって、それらの作用は一般に最長数時間続き、永続効果を実現するために、その日の間に数回再投薬(re-dosed)される必要があることが必須である。加えて、「瞬間放出」製剤は大抵、対応する「瞬間放出」錠剤またはカプセル投与後すぐのＡＰＩの早急かつ大量の放出(a fast and high release)のせいで生じ得る有毒な事態(toxic situations)を回避するため、投薬量がより少ない。
【００１７】
US 5,456,923 Aは、固体分散体のための従来の産生技術の不利な点を解消する、固体分散体を産生するためのプロセスを提供する。プロセスは、固体分散体の産生において２軸押出機(a twin-screw extruder)を採用することを含む。これにしたがって、固体分散体は、薬物およびポリマーをそれらの融点までまたはそれらの融点を超えて加熱することをせずに、および両構成要素を溶解するための有機溶媒を使用せずに、便宜上産生され得、その結果得られる固体分散体は、優れた性能特徴を有する。プロセスは、天然または合成のポリマーであって、原材料(a raw material)として採用され得る前記ポリマーを求めるが、ここでポリマーの機能は、２軸押出機の通過によって悪影響を及ぼされない。
【００１８】
EP 2 105 130 A1は、非晶形態のポリマー中に埋め込まれる活性物質を有する固体分散体を含む医薬製剤、および固体分散体とは無関係な再結晶インヒビターとしての外部ポリマー(an external polymer)を記載する。外部ポリマーは、溶液安定剤(a solution stabilizer)として求められる。活性物質は、水にやや溶けにくいか(sparingly soluble)、またはやや溶ける(less sparingly soluble)はずである。熱可塑性のポリマーは、固体分散体を形成するための薬物担体として求められる。固体分散体は、溶融押出によって得られたものであることが求められる。プロセスは、ポリマーおよび活性成分を溶融して混合すること、冷却すること、粉砕すること、外部ポリマーとともに混合すること、および医薬製剤を産生することを含む。溶融は、薬物の融点を下回る温度にて実行されることが求められる。溶融は、ポリマーのＴｇまたは融点を上回るが、ＡＰＩの融点を０．１〜５℃下回る温度にて実行されることが求められる。ガラス転移温度は４０〜４５℃の範囲にあるが、医薬品グレードのＰＶＡの融点は通常１７８℃を上回る。
【発明の概要】
【００１９】
解決すべき問題
実験は、押出されたＰＶＡを、微粒子を有する粉末にすることが極めて困難であることを示したが、このことは同様にして、満足のいく硬度および低摩損度を有する錠剤を得るため、ＰＶＡ粉末の錠剤への直接圧縮のための重要な条件である。
【００２０】
加えて、以前の試みは、製粉されたＰＶＡ粉末が直接圧縮にとって十分に微細であるように見える粒子を有するとしても、ある量のバインダー材料の添加が必要であることを示した。これは一般に、錠剤組成物の約５０重量％の量の追加のバインダーが加えられる必要があることを意味する。しかし、このことは、薬物がＰＶＡマトリックスにおいて分散体の形態で加えられる必要があるところ、錠剤あたりの可能な薬物負荷効率を限定するが、ここで機能的ポリマーとしてのＰＶＡは、結晶のＡＰＩを要求される非晶状態で製剤化することを可能にさせる。結果的に、かかる圧縮錠においてより高い活性物質濃度を可能にする対応する製剤を提供できることが所望される。
【００２１】
他の問題は、これら錠剤の崩壊特徴に言及する。ＰＶＡは、水性媒体において圧縮錠の表面上に錠剤の崩壊をブロックするゲル層を形成する極めて親水性のポリマーとして周知である。ＡＰＩおよびＰＶＡの押出された分散体を含有する対応する錠剤は、いずれのＡＰＩもない錠剤より、なお一層崩壊されにくい。受け入れられた(received)薬物含有錠剤は、実際には崩壊しない。
【００２２】
VIVASTAR（登録商標）（デンプングリコール酸ナトリウム）またはクロスカルメロースナトリウムなどの、崩壊性を改善するための古典的な化合物は、ＰＶＡ錠剤の崩壊特性に対して何の効果も有さない。このことは、錠剤の崩壊性を改善するための新しい組成物が必要であることを意味する。
【００２３】
これらＰＶＡを含む錠剤のさらなる不利な点は、ＰＶＡ錠剤表面上のゲル層が、ＡＰＩの放出をブロックすること、および錠剤のコア内のＡＰＩの再結晶を促進し得ることである。なぜならＡＰＩは、錠剤内部で過飽和状態に陥っているからである。
【００２４】
大抵、ＰＶＡ分散体ベースの錠剤の崩壊は、極めて遅いプロセスであり、数時間、ときには４８ｈを超えて続く。したがって、許容し得る時間内での持続放出特徴をもつ錠剤製剤ならびに瞬間放出特徴をもつ錠剤製剤の両者にとって、製粉されたＰＶＡ押出物を基にする錠剤の産生のための、含んでいる薬物の「制御放出速度論」を有する、様々な錠剤組成物を提供することが所望される。
【００２５】
本発明の概要
驚くべきことに、錠剤の直接圧縮にとって、ＰＶＡおよびＡＰＩをもつ押出物が低温製粉されて(cryo-milled)、≦２００μｍ（ｄ５０）、好ましくは６０〜１２０μｍ（ｄ５０）の範囲にある、最も好ましくは７０〜１１０μｍ（ｄ５０）の範囲にある粒子サイズを有する粉末になる場合に限り、直接圧縮が実現可能であることが、実験によって見出された。この製粉された押出物粉末は、直接打錠のプロセスを容易にする良好な流動性を示す。とりわけ、これらの改善された特性は、ｄ１０＝２０±１０μｍ、ｄ２０＝４０±１０μｍ、ｄ５０＝９０±３０μｍ、ｄ９０＝２００±３０μｍ、ｄ９９＝３００±５０μｍの粒子サイズ分布を有する、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を基にする製粉された押出物粉末のために見出されたものである。
【００２６】
該条件を満たすこれらの具体的なポリビニルアルコールグレードは好ましくは、PVA 2-98、PVA 3-80、PVA 3-83、PVA 3-85、PVA 3-88、PVA 3-98、PVA 4-85、PVA 4-88、PVA 4-98、PVA 5-74、PVA 5-82、PVA 5-88、PVA 6-88、PVA 6-98、PVA 8-88、PVA 10-98、PVA 13-88、PVA 15-79、PVA 15-99、PVA 18-88、PVA 20-98、PVA 23-88、PVA 26-80、PVA 26-88、PVA 28-99、PVA 30-75、PVA 30-92、PVA 30-98、PVA 32-80、PVA 32-88、PVA 40-88の群から好ましくは選択され、最も好ましくは、PVA 3-88、PVA 4 -88、PVA 5-74、PVA 5-88、PVA 8-88、およびPVA 18-88の群から選択される。
【００２７】
結果的に、ＰＶＡグレードは、本発明の主題であるが、これは、ＨＭＥのための熱可塑性ポリマーとして好適であり、またＨＭＥの下流の製剤化プロセスの１つ：直接錠剤圧縮にとっても好適である。本発明の一態様において、上に記載のとおりのポリビニルアルコールは、少なくとも１以上の活性医薬成分とともに押出されて均一に製粉され、これによってこの製粉された粉末は保管および輸送に安定であり、直接圧縮に好適な流動性を示すが、このことは、十分に強い圧縮後錠剤硬度に繋がる。この粉状組成物は、バインダー材料、ＰＶＡの曇り点を低減させる塩、崩壊剤、抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、ｐＨ制御剤および流量調節剤(flow regulators)の群から選択される少なくとも１以上の添加剤を含んでいてもよい。
【００２８】
本発明のさらなる態様において、本発明の粉状組成物は、≦２００μｍ（ｄ５０）の範囲にある、好ましくは６０〜１２０μｍ（ｄ５０）の範囲にある、最も好ましくは７０〜１１０μｍ（ｄ５０）の範囲にある粒子サイズをもつ、ポリビニルアルコールおよび任意に１以上のさらなる賦形剤（単数または複数）を含む、製粉された押出物粉末である。とりわけ、それは、ｄ１０＝２０±１０μｍ、ｄ２０＝４０±１０μｍ、ｄ５０＝９０±３０μｍ、ｄ９０＝２００±３０μｍ、ｄ９９＝３００±５０μｍの粒子サイズ分布を有するポリビニルアルコールおよび任意に１以上のさらなる賦形剤（単数または複数）を含む製粉された粉末である。
【００２９】
よって、本発明はまた、直接圧縮された錠剤のために改善された特性をもつ本発明に従う押出物粉末を産生するための方法にも存する。圧縮錠を産生するための該方法またはプロセスは、上に特徴付けられたとおりのポリビニルアルコールおよびＡＰＩを包含する成分の押出物が、製粉機(miller)中で処理されて微粉末になることと、次いで直接圧縮されて制御放出溶解のための錠剤になることとを特徴とする。
【００３０】
本発明の具体的な利点は、製粉されて得られた押出物粉末が、直接圧縮されて錠剤になり得ることである。その上、打錠の追加の賦形剤とともに、錠剤の放出速度論は、ＡＰＩの瞬間放出のみならず、持続放出もまた実現し得るが、これによって、ＰＶＡを基にする圧縮錠の溶解限界(the dissolution limitation)が解消される。本発明に従うプロセスは、以下のステップを包含する：
ａ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびＡＰＩからの押出物の、≦２００μｍ（Ｄ５０）の範囲にある、好ましくは６０〜１２０μｍ（Ｄ５０）の範囲にある、最も好ましくは７０〜１１０μｍ（Ｄ５０）の範囲にある粒子サイズを有する粉末への低温製粉、
ｂ）この製粉された粉末を、少なくとも１以上の活性医薬成分とともに、および任意に、バインダー材料、崩壊剤、細孔形成剤(pore builder)、表面活性材料、抗酸化剤、安定化剤、可溶性促進剤、ｐＨ制御剤および流量調節剤の群から選択される少なくとも１以上の添加剤とともに、均一に混合すること、および
ｃ）この粉状組成物を均等に、錠剤圧縮機中へ供給すること、およびこれらを直接圧縮して錠剤にすること。
【００３１】
このプロセスは、ステップａ）において、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ベースの押出物が、ｄ１０＝２０±１０μｍ、ｄ２０＝４０±１０μｍ、ｄ５０＝９０±３０μｍ、ｄ９０＝２００±３０μｍ、ｄ９９＝３００±５０μｍの粒子サイズ分布を有する粉末へ製粉される場合、つまり、粘度≦４０ｍＰａ．ｓを有することを特徴とする医薬品グレードを有する固体ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が適用されるとき（粘度は、２０℃ DIN 53015にて４％水性溶液に対して測定される）、具体的に十分に実施され得る。このケースにおいて、極めて具体的に好ましいのは、PVA 2-98、PVA 3-80、PVA 3-83、 PVA 3-85、PVA 3-88、PVA 3-98、PVA 4-85、PVA 4-88、PVA 4-98、PVA 5-74、PVA 5-82、PVA 5-88、PVA 6-88、PVA 6-98、PVA 8-88、PVA 10-98、PVA 13-88、PVA 15-99、PVA 18-88、PVA 20-98、PVA 23-88、PVA 26-80、PVA 26-88、PVA 28-99、PVA 30-75、PVA 30-92、PVA 30-98、PVA 32-80、PVA 32-88、PVA 40-88の群から選択され、最も好ましくは、PVA 3-88、PVA 4 -88、PVA 5-74、PVA 5-88、PVA 8-88、およびPVA 18-88の群から選択される、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の使用であるが、これは、ｄ１０＝２０±１０μｍ、ｄ２０＝４０±１０μｍ、ｄ５０＝９０±３０μｍ、ｄ９０＝２００±３０μｍ、ｄ９９＝３００±５０μｍの粒子サイズ分布を有する粉末へ製粉される。
【００３２】
よって、本明細書に開示のとおりに特徴付けられ、かつここで特徴付けられるとおりのプロセスによって得られる、ＰＶＡ押出物からの直接圧縮された錠剤は、本発明の主題である。この直接圧縮された錠剤を利用可能にすることによって、上に記載のとおりの不利な点は、簡単なやり方で解消され得る。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１：製粉された粉末群Ａ（３０％ ＡＰＩをもつ、ｄ５０＝１００μｍ）の錠剤強度、錠剤形態：１９ｍｍ／楕円形；錠剤組成物：ＭＣＣ（VIVAPURタイプ102）の種々の濃度をもち、その残りは製粉された押出物である。
【図２ａ】図２ａ：圧縮力と錠剤硬度（錠剤組成物との関連性：７５％ 押出物粉末群Ａ、１５％ バインダー材料、１０％ 細孔形成剤）（硬度［ｋＮ］ 対 圧縮力［ｋＮ］）。
【図２ｂ】図２ｂ：写真（１）：１９ｍｍ／楕円形錠剤。
【図２ｃ】図２ｃ：表４に開示のとおりの対応する１１ｍｍ／円形錠剤の写真（２）を示す。
【図３】図３：イトラコナゾール錠剤の持続放出（薬物放出（％） 対 時間（ｍｉｎ））。
【図４】図４：インドメタシン錠剤の持続放出（溶解％ 対 時間（ｍｉｎ））。
【図５ａ】図５ａ：５０％ＰＶＡ／ＡＰＩ押出物（ＭＣＣなし）をもつ瞬間放出錠剤の溶解を示す。
【図５ｂ】図５ｂ：ＰＶＡおよびイトラコナゾール押出物を基にする圧縮錠の写真（３）を示す。
【図６】図６：５０％ＰＶＡ／ＡＰＩ押出物（ＭＣＣあり）をもつ瞬間放出錠剤の溶解を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の詳細な記載
本発明は、押出物から、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を基にする微粉化押出物粉末が改善された圧縮錠までの、加熱溶融押出の下流の製剤化プロセスに関し、その改善された特性に起因して、より良好に直接圧縮されて錠剤になり得る。さらにまた、本発明は、制御放出（瞬間放出および持続放出）速度論の、ポリビニルアルコールを担体マトリックスとして含む医薬成分を送達することができる圧縮錠の組成物およびそれらの使用もまた指す。
【００３５】
本発明の様々な態様を構成および使用することは、下に詳細に検討されているところ、本発明が、ここで詳細に記載されるものよりおおくの適用可能な発明思想を提供することは解されるべきである。本明細書に検討される特定の態様は、本発明を構成および使用する特定の手段を単に説明するだけであって、本発明の範囲を定めるものではない。
【００３６】
本発明の理解を促すため、数多の用語が下に定義される。本明細書に定義される用語は、本発明に関係する領域の当業者によって一般的に理解されるとおりの意味を有する。「a」、「an」および「the」などの用語は、単数の実体のみを指すことを意図しておらず、一般クラスも包含するが、その特定の例は、説明のために使用されてもよい。本明細書の専門用語は、本発明の特定の態様を記載するために使用されるが、それらの用法は、クレームに概説されるものを除いて、本発明を定めるものではない。
【００３７】
本明細書に使用されるとき、用語「均一な溶融物、または混合物または形態」は、製粉して選択されたふるい分画物(sieve fractions)を組み合わせることによって調製された構成原料(made-up source material)を押出することによって作製され得る様々な組成物を指す。
【００３８】
本明細書に使用されるとき、用語「異成分から成る均一な複合物(heterogeneously homogeneous composite)」は、少なくとも２種の異なる材料を有する材料組成物を指し、前記材料は、個々の体積全体にわたって均等におよび一様に分布されており、１以上のＡＰＩおよび１以上の薬学的に許容し得る賦形剤（複合物中に前処置されたＰＶＡを包含する）から調製される。
【００３９】
本明細書に使用されるとき、「バイオアベイラビリティ」は、薬物が身体へ投与された後に標的組織に対して利用可能になる度合を意味する用語である。不十分なバイオアベイラビリティは、医薬組成物、具体的にはそれほど可溶性が高くない活性成分を含有する医薬組成物の開発において、直面する深刻な問題である。
【００４０】
本明細書に使用されるとき、句「薬学的に許容し得る」は、一般にヒトへ投与されたときアレルギー反応または同様の有害反応を産生しない分子実体(molecular entities)、組成物、材料、賦形剤、担体等を指す。
【００４１】
本明細書に使用されるとき、「薬学的に許容し得る担体」または「薬学的に許容し得る材料」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を包含する。医薬活性物質のためのかかる媒体および剤の使用は、当該技術分野において周知である。
【００４２】
ＡＰＩ(活性医薬成分)は、それらの１以上の薬学的に許容し得る塩、エステル、誘導体、類似体、プロドラッグ、および溶媒和物の形態で見出されてもよい。本明細書に使用されるとき、「薬学的に許容し得る塩」は、酸と塩基との相互作用、酸の水素原子が塩基の陽イオンによって置き換えられることによって、形成される化合物を意味することが理解される。
【００４３】
本明細書に使用されるとき、「難溶性」は、１ｇの物質を溶解するのに≧１００ｍｌの溶媒を必要とする物質を意味する可溶性を有することを指す。
【００４４】
様々な投与ルートが、ＡＰＩを必要とする患者へ送達するために利用可能である。選択される具体的なルートは、選択される具体的な薬物、患者の重量および年齢、および治療効果に要求される投薬量に依存する。医薬組成物は便宜的に、単位剤形で存在していてもよい。本開示に従う使用に好適なＡＰＩ、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、誘導体、類似体、プロドラッグ、および溶媒和物は、単独で投与され得るが、一般には、意図される投与ルートおよび標準的な医薬業務(pharmaceutical practice)に関して選択される好適な医薬賦形剤、希釈剤、または担体と混和されて投与されるであろう。
【００４５】
本開示の組成物および複合物において使用されてもよい賦形剤およびアジュバントは、例えば抗酸化剤などそれ自体ある活性を潜在的に有するが、一般に、有効成分の効率および／または有効性を増強する化合物として本出願に定義される。形成される粒子が１より多くの有効成分を含有できるように、所定の溶液中１より多くの有効成分を有することもまた可能である。
【００４６】
述べたとおり、賦形剤およびアジュバントは、ＡＰＩ溶解の有効性および効率を増強するために使用されてもよい。
【００４７】
所望の投与形態に応じて、製剤は、当業者に周知の種々の放出モデルにおいて好適であるように設計され得る。前記放出モデルには、即時の(immediate)、迅速な(rapid)、もしくは長時間に及ぶ(extended)放出、遅延(delayed)放出、または制御(controlled)放出においては、徐放(slow release)剤形もしくは混合型(mixed)放出（１以上の活性医薬成分のための２以上の放出プロファイルを包含する）、時限放出(timed release)剤形、標的化放出(targeted release)剤形、パルス放出(pulsatile release)剤形、または他の放出形態がある。
【００４８】
その結果得られる本明細書に開示の複合物または組成物はまた、製剤化された難溶性薬物の増強された溶解速度を呈するために製剤化されてもよい。
【００４９】
米国薬局方−国民医薬品集は、医薬剤形における使用のための許容し得るポリビニルアルコールが、８５％と８９％との間の加水分解のパーセンテージ、ならびに５００と５０００との間の重合度を有さなければならないことを義務付けている。重合度（ＤＭ）は、方程式：
ＤＭ＝(モル質量)／((86)−(0.42(加水分解度)))
によって計算される。
【００５０】
ヨーロッパ薬局方は、医薬剤形における使用のための許容し得るポリビニルアルコールが、２８０以下のエステル価および２０，０００と１５０，０００との間の平均相対分子量を有さなければならないことを義務付けている。加水分解のパーセンテージ（Ｈ）は、以下の方程式：
Ｈ＝((100−(0.1535)(ＥＶ))／(100−(0.0749)(ＥＶ)))×100
から計算され得る。
【００５１】
ここでＥＶは、ポリマーのエステル価である。よって、ヨーロッパ薬局方の承認基準に従うと、７２．２％より大きい加水分解のパーセンテージをもつポリマーしか許容し得ない。
【００５２】
既に上で言及されたとおり、市販の粒子形態のポリビニルアルコールは、とくにそれらが低粘度（４％水性溶液中２０℃にて測定される）によって特徴付けられている場合、不十分な流動挙動を有する。結果的に、これらの粉末は、支障のない連続的な流動性を有さない。しかしながら、後者は、かかる粉末材料の加工に対する一様な供給のための必須条件でもある。
【００５３】
理論上、粉末（その粒子形状は、むしろ円形、球形である）は一般に、最良の流動挙動を有する。結果的に、これまでにも、球形粒子をもつポリビニルアルコール粉末をその合成によって直接産生する試みは既になされてきた。例えば、DE 38 11 201Aから、懸濁重合による球形粒子の産生のための方法は知られている。しかしながら、この反応は、反応条件の特別な調整を要求する。加えて、この反応は、その後に加水分解反応が続く必要がある。異なる粒子サイズでは、ポリマー粒子の一様な加水分解度を実現することが困難となる。この方法によって、８０ｍＰａ・ｓまたはこれより高い粘度を有するポリビニルアルコール粉末が産生される。
【００５４】
したがって、本発明のものと同程度のポリビニルアルコール粉末の産生において、とくに≦４０ｍＰａ・ｓの粘度を有するＰＶＡグレードがここでは所望されるところ、この方法は、代替となるものを提供しない。
【００５５】
≦４０ｍＰａ・ｓの粘度を有するポリビニルアルコールグレードはまた、それらが以下に開示されるとおりに前処置される場合、溶融押出によって製造されるのにも好適であることと、ポリビニルアルコール中に医薬活性成分が均一に分散した固溶液は、押出によって産生され得ることと、その受け入れられた薬物を含有するＰＶＡ粉末は、問題なくフィーダー中へ供給され得ることとが、今や見出された。
【００５６】
このようにして、難溶性の医薬活性成分（ＢＣＳクラスＩＩおよびＩＶからの）もまた、固体分散体を作るためにＰＶＡと均一に混合され得る。さらにまた、≦４０ｍＰａ・ｓの粘度を有する異なる加水分解度のＰＶＡが、溶融押出によって、難溶性の活性成分、とくにヨーロッパ薬局方の承認基準に従うＰＶＡであって、かつ７２．２％より大きい加水分解グレードの薬学的に許容し得る前記ＰＶＡ、とくにＵＳＰ（８５〜８９％の間の加水分解）またはＰｈ．Ｅｕｒ．（７２．２％より大きい加水分解グレード）のいずれかによって薬学的に許容し得るグレードのＰＶＡを包含する前記ＰＶＡと、均一に混合され得ることが実験から見出された。これらＰＶＡの品質は、１４，０００ｇ／ｍｏｌ〜２５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲にある分子量を有する。
【００５７】
本発明に従う微粉化組成物は、薬学的に許容し得るＰＶＡと組み合わせて、別の薬学的に許容し得るポリマーと組み合わせられる、少なくとも生物学的に活性な成分を含んでいてもよい。かかる薬学的に許容し得るポリマーはまた、親水性ポリマーの群からも選択され得、本明細書に開示の組成物に包含され得る一次または二次ポリマー担体であり得、前記ポリマー担体は、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール（例として、POLOXAMER（商標））、カルボマー、ポリカルボフィル、またはキトサンを包含するが、ただしこれらは、流動性の良い粉末としてであって、かつ押出可能なポリマーに限られる。本発明との使用のための親水性ポリマーはまた、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、天然ガム、たとえばグァーガム、アラビアガム、トラガカントガム、またはキサンタンガム、およびポビドンの１以上をも包含していてもよい。親水性ポリマーはまた、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、ポリエチレングルコール、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリジン、ポリ（ヒドロキシアルキルカルボン酸）、カラギーナン アルギン酸塩、カルボマー、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、またはこれらの混合物をも包含する。
【００５８】
一般に、加熱溶融押出の賦形剤として使用されるポリマーには特別な必要条件があることが考慮されなければならない。ポリマーは、熱可塑性でなければならず、好適なガラス転移温度および高い熱安定性を有さなければならない。ポリマーは、無毒特性を有さなければならず、高い生体適合性等々も有さなければならない。したがって、加熱溶融押出による活性成分を含む製剤の調製のためにここで選ばれる、医薬グレードのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、低粘度を有するものである。
【００５９】
その上、加熱溶融押出の下流の製剤の１つ、好ましくは直接圧縮錠において、供給および直接圧縮を実現可能にするため、かつ所望の制御放出速度論、とくに瞬間放出または持続放出を果たし(deliver)得る錠剤を得るため、押出物は製粉されて、好適な粒子サイズおよびサイズ分布をもつ微粉末になるべきである。
【００６０】
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、酢酸ビニルの重合およびその結果得られるエステル化ポリマーの部分加水分解によって産生される合成ポリマーである。既に上に言及されたとおり、ポリビニルアルコールの粘度、可溶性、熱的特性等々などの化学的および物理的特性は、その重合度、ＰＶＡポリマーの鎖長、および加水分解度に極めて依存している。
【００６１】
ＰＶＡは、様々な障害を処置するための様々な投与様式のための種々の製剤の産生のために使用され得る。結果的に、ＰＶＡは、眼への、経皮の、局所の、とくに経口の適用形態を包含する、広範な医薬剤形に処理される。
【００６２】
上に言及されたとおり、
１）押出プロセス、
２）製粉プロセス、
３）錠剤にする直接圧縮プロセス
というステップを包含する、固体剤形の工業的加工が達成されるには、一様な連続的計測が、押出機、製粉機および錠剤圧縮機において可能であることもまた必要である。
【００６３】
直接圧縮において、製粉された押出物が、適切な粒子サイズおよび流動性(flowability)または流動状態(fluidity)を包含する好適な粒子特徴を有さなければならないことが、実験によって今や見出された。上で特徴付けされたとおりであって、≦２００μｍ（ｄ５０）の範囲にある、好ましくは６０〜１２０μｍ（ｄ５０）の範囲にある、最も好ましくは７０〜１１０μｍ（ｄ５０）の範囲にある粒子サイズを有する、押出されて製粉された医薬品グレードのポリビニルアルコール粉末が、直接圧縮の改善された実現可能性を示すこともまた、見出された。
【００６４】
とりわけ、これらの粉末は、粒子サイズ分布が、ｄ１０＝２０±１０μｍ、ｄ２０＝４０±１０μｍ、ｄ５０＝９０±３０μｍ、ｄ９０＝２００±３０μｍ、ｄ９９＝３００±５０μｍの範囲にあるとき、つまり、粘度≦４０ｍＰａ．ｓ（粘度は、２０℃ DIN 53015にて、４％水性溶液に対して測定される）を有することを特徴とする、医薬品グレードを有する固体ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が、適用されるとき、直接圧縮の改善された実現可能性を呈する。このケースにおいて、極めて具体的に好ましいのは、PVA 2-98、PVA 3-80、PVA 3-83、PVA 3-85、PVA 3-88、PVA 3-98、PVA 4-85 PVA 4-88、PVA 4-98、PVA 5-74、PVA 5-82、PVA 5-88、PVA 6-88、PVA 6-98、PVA 8-88、PVA 10-98、PVA 13-88、PVA 15-99、PVA 18-88、PVA 20-98、PVA 23-88、PVA 26-80、PVA 26-88、PVA 28-99、PVA 30-75、PVA 30-92、PVA 30-98、PVA 32-88、PVA 40-88の群から選択され、最も好ましくはPVA 3-88、PVA 4 -88、PVA 5-74、PVA 5-88、PVA 8-88、およびPVA 18-88の群から選択される、医薬品グレードを有するポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の使用である。前記ＰＶＡは、ＡＰＩとともに押出されて、さらにｄ１０＝２０±１０μｍ、ｄ２０＝４０±１０μｍ、ｄ５０＝９０±３０μｍ、ｄ９０＝２００±３０μｍ、ｄ９９＝３００±５０μｍの粒子サイズ分布を有する粉末へ製粉される。
【００６５】
約２００μｍ（ｄ５０）の範囲にある粒子より大きい粒子を含む、製粉された押出物粉末は、圧縮されても、十分に硬質であって追加のバインダー材料さえもたない錠剤にはなり得ない。
【００６６】
圧縮錠の硬度および摩損度を改善するためには、０％〜１５重量％のバインダー材料が必要とされるが、０％〜１５％には限定されないこともまた、実験によって見出された。ＰＶＡ押出物のケースにおいてバインダー材料もまた、直接圧縮を実現可能にさせるために、最大５０％までの量で加えられ得る。
【００６７】
ＰＶＡ錠剤の表面上のゲル層が、ＡＰＩの放出をブロックしたこと、および錠剤内でＡＰＩの再結晶を促進し得ることは周知である。なぜならＡＰＩは、錠剤内部で過飽和状態に陥っているからである。VIVASTAR（登録商標）（デンプングリコール酸ナトリウム）またはクロスカルメロースナトリウムなどの古典的な崩壊剤は、ＰＶＡ錠剤の崩壊特性に対して何の効果も有さなかった。ＰＶＡを基にする錠剤は、超持続溶解放出速度論を果たせるように、通常、数時間にわたって極めて遅く崩壊する。
【００６８】
驚くべきことに、上に記載の問題を解決する錠剤組成物が提供され得る：
１．製粉されたＰＶＡ／ＡＰＩ押出物（錠剤内に約５０〜８５％押出物、これによって錠剤の高ＡＰＩ負荷が可能になる）を基にする。
錠剤の優れた硬度または強度を実現するために、バインダーとして、少なくともバインダー材料（例えば、微結晶性セルロース）０〜１５％が含有される。しかし、バインダー材料の量は、０％〜１５％に限定されない。ＰＶＡのケースにおいて、最大５０％までのバインダー材料が、直接圧縮を実現可能にさせるために加えられ得る。
【００６９】
２．ＰＶＡのヒドロゲル層を壊すため、かつ錠剤の崩壊を可能にさせるため、錠剤内ＰＶＡの曇り点を低減させる無機塩（例として、ＫＨＣＯ３またはＮａＣｌ）が０〜３０％含有される。
４．細孔形成剤（例として、ラクトース）が０〜３０％含有される。
５．崩壊調節剤(disintegrate regulator)（例として、Kollidone（登録商標）CL-F、クロスカルメロースナトリウム、Polyplasdon（登録商標）XL-10）が０〜１５％として含有される。
【００７０】
新しい錠剤組成物は、押出物ＰＶＡ粉末を基にする錠剤の崩壊を、不可能から可能にさせ、再結晶に対してＡＰＩを保護し得、およびＡＰＩの制御放出（瞬間放出および持続放出）速度論を果たし得る。
【００７１】
例
さらなる説明が何らなされない場合であっても、当業者は、上の記載をその最も広い範囲で利用し得る。したがって、好ましい態様および例は、決して開示を限定するものではなく、単に記載されたものと見なされるべきである。
【００７２】
より良好な理解のため、および解説のため、本発明の保護の範囲内にある例を下に与える。これらの例はまた、可能な変形の解説にも役に立つ。
【００７３】
上下に言及されるすべての出願、特許および刊行物の完全な開示は、参照により本出願において組み込まれ、疑念がある場合には明確化のために役立つであろう。
【００７４】
与えられる例において、および本記載の残りの部分においてもまた、組成物中に存在する構成要素の引用されるパーセンテージデータは常に、合計１００％になり、それを超えないことは言うまでもない。所定の温度は、℃で測定される。
【００７５】
これから、以下の実験を実行するため、ＰＶＡおよびＡＰＩをもつ押出物を、押出物粉末の異なる粒子サイズおよび粒子分布を得るための種々の製粉条件の下で低温製粉し３つのチャージ(charges)にした（方法の定義が続く）：
チャージ１：１００μｍ（ｄ５０）の範囲にある粒子サイズ
チャージ２：約２００μｍ（ｄ５０）の範囲にある粒子サイズ
チャージ３：３５０μｍ（ｄ５０）の範囲にある粒子サイズ
【００７６】
製粉前に、追加の可塑剤の有無にかかわらず、ＰＶＡを、２０〜６０重量％の量で活性成分とともに物理的にブレンドした。混合物を、好適な条件（ＡＰＩに応じる）の下で押出し、低温製粉して微粉末にした。前記微粉末を、流動性、均一性および錠剤への直接圧縮の実現可能性に関して特徴付けする。
【００７７】
得られたデータの分析から、≦１００μｍの平均粒子サイズおよび以下：
【表１】
2019534293.tif 000003
の粒子分布を有する粒子をもつ低温製粉されたＰＶＡ粉末が、圧縮された錠剤になるのに最も好適な粉末であることが示された。バインダー材料または崩壊剤などの他の賦形剤とブレンドされた混合物もまた、均一であって、打錠機に供給されるのに良好な流動性を有していた。２００μｍ（ｄ５０）より大きい押出物粉末は圧縮されて、十分に硬質な錠剤になるのが困難であった。その錠剤の均一性にも問題があった。
【００７８】
方法および材料
１．        原材料および製造方法
１．１      材料
原材料：
●  ポリビニルアルコール4-88、賦形剤EMPROVE（登録商標）exp Ph Eur, USP, JPE、商品No. 1.41350、Merck KGaA（Darmstadt, Germany）
●  インドメタシン、活性成分、Sigma、17378-100G
●  イトラコナゾール、活性成分、Selectchemie, AG（Germany）
●  微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、VIVAPUR（登録商標）102 Premium、Ph. Eur., NF, JP、JRS Pharma Rosenberg（Germany）
●  ステアリン酸マグネシウム、Parteck（登録商標）LUB MST、EMPROVE exp Ph Eur, BP, JP, NF、FCC 1.00663、Merck KGaA（Darmstadt, Germany）
●  ラクトース（Ludipress（登録商標））、BASF（Ludwigshafen, Germany）
●  二酸化ケイ素、EMPROVE exp、Nr. 1.13126 Merck KGaA（Darmstadt, Germany）
●  ＫＨＣＯ３、Merck KGaA（Darmstadt, Germany）
●  ＮａＣｌ、Merck KGaA（Darmstadt, Germany）
●  Kollidone（登録商標）CL-F、BASF（Ludwigshafen, Germany）
【００７９】
１．２      実験＆特徴付けの方法
１．２．１  押出プロセス
装置：
●  活性成分を包含する、加熱溶融押出のための組成物の物理的なブレンド：TURBULA（登録商標）Shaker-Mixer
●  Brabender（登録商標）Mini-Compounder（KETSE 12/36 D）
●  Brabender（登録商標）Pelletizer
●  ＰＶＡおよび活性成分の混合物を、TURBULA（登録商標）Shaker-Mixerを使用して均一にブレンドした（ポリマーおよび活性成分の濃度は、それらのタイプおよび物理的特性に依存する）。次いで混合物を、供給速度、スクリューの設計、スクリューのスピード、押出温度等々などの十分に設計された押出パラメータをもつ押出機中へ負荷した。それらのパラメータのセットアップは、ポリマーおよび活性成分のタイプおよび物理的特性にもまた依存する。押出物を切って、Brabender（登録商標）Pelletizerで１〜３ｍｍ小ビーズにした。
【００８０】
１．２．２  製粉プロセス
●  ラボの装置：Ultra-Zentrifugalmuehle ZM 200 200-240V、50/60Hz
●  スケールアップ(Scale up)装置：押出物製粉のための製粉装置：aeroplex spiral jet mill、タイプ200 AS Hosokawa Alpine（Augsburg, Germany）
製粉条件：冷却粉砕として液体窒素を用いる。ＰＶＡの粒子サイズを制御するために、所望の粒子サイズを、実験的に、とりわけ粉砕温度を変動することによって、産生する。粉砕条件を、所望の粒子サイズが得られるまで変動する。
【００８１】
表１：３群のための低温製粉方法
【表２】
2019534293.tif 000004
各群の粒子サイズ＆分布のゴール：
群Ａ：押出物粒子サイズ  →  ≦１００μｍ（ｄ５０）
群Ｂ：押出物粒子サイズ  →  約２００μｍ（ｄ５０）
群Ｃ：押出物粒子サイズ  →  約３５０μｍ（ｄ５０）
【００８２】
粒子サイズ＆分布分析
粒子サイズ決定を、乾燥分散体を用いたレーザー回折によって実行する：Mastersizer 2000 with dispersing Scirocco 2000（Malvern Instruments Ltd. UK.）、１、２および３バール背圧での提供；評価フラウンホーファー；Dispersant RI：1000、隠蔽限界(obscuration limits)：０．１〜１０．０％、トレイタイプ：多目的の、バックグラウンド時間：７５００ｍｓｅｃ 測定時間：７５００ｍｓｅｃ、ISO 13320-1および技術マニュアルおよび装置の製造業者の仕様書の詳細に従う遂行；情報は体積％で。
【００８３】
安息角（DIN ISO 4324）
安息角は、製粉された押出物（例えば、錠剤圧縮機における）の流動性についての情報を与える。まず第一に、あなたは、ディスク（その上に台がある）を調整する必要がある。装置をセットアップするために、絵のとおりに始める。その後、あなたは、あなたの粉末をガラス漏斗中へ充填し得る（３分の２）。
【００８４】
注意：漏斗下の蓋が閉じていることを確かめる！
こうして、あなたは、蓋を開けて、ガラス漏斗下の透明なプラスチック容器中へあなたの粉末をしたたらせることができる。必要ならば、スターラーを使用する！粉末がプラスチック容器の湾曲した縁に接したら、蓋を閉じて円錐の高さを測定する。これを５回繰り返す。
【００８５】
重装嵩密度(tamped density)の数式：
【数１】
2019534293.tif 000005
【００８６】
１．２．３  直接圧縮プロセス
ラボの装置：ハンド錠剤プレス(a hand tablet press)（Fa. Roeltgen）。錠剤は種々のサイズを有する：
●  ５００ｍｇ錠剤  →  Φ１１ｍｍ パンチ、円形、平坦、ファセット
●  １０００ｍｇ錠剤  →  Φ１５ｍｍ パンチ、円形、平坦、ファセット、エッチング
●  試験されるプレス力は、５ｋＮから最大３０ｋＮまでであった
【００８７】
スケールアップ装置：Romaco Kilian（STYL’ONE；タイプ：Evolution）：
●  １０００ｍｇ楕円形錠剤、Φ１９ｍｍ パンチ、エッチング
●  試験されるプレス力は、５ｋＮから最大４０ｋＮまでであった
【００８８】
錠剤硬度、−平均、−重量および錠剤重量：
●  より小さいバッチ（５錠剤）について、錠剤硬度を、「Tablet Tester 8M Dr. Schleuniger, Pharmatron」で試験する。測定を、処理した日（工程内管理(in-process control)）および産生から１日後に行う。（Erweka Multicheck 5.1の秤：Sartorius CPA 64）
●  スケールアップ試験において、２０錠剤を、「Erweka Multicheck 5.1（Fa. Erweka, Germany）」で試験した。
【００８９】
１．２．４  溶解
リアルタイム溶解性能について、我々は以下の装置を使用した：
系１：
●  Sotax AT 7 オン／オフライン
●  Pumpe CY-7-50
●  フラクションコレクター：C613 14 Kanal 3 Wege Ventilbalken fuer Reagenzglaeser
●  Agilent 8453 Photometer
【００９０】
系２：
●  Sotax AT 7 オン／オフライン
●  Pumpe CP 7-35
●  フラクションコレクター：C 613 14 Kanal 3 Wege Ventilbalken fuer Vials
●  Photometer Analytik Jena Specord 200 plus
【００９１】
２．        結果
２．１      粒子サイズおよび分布
この粒子サイズ分布を有する製粉された押出物粉末を、最大１００ミクロンまでに及ぶ粒子サイズのそれらの体積パーセンテージに対する対数プロットによって特徴付ける：
【００９２】
表２：３０％ イトラコナゾールおよび７０％ ＰＶＡをもつ製粉された押出物の粒子サイズ＆分布
【表３】
2019534293.tif 000006
【００９３】
２．２      流動性
ＡＰＩありの混合物とＡＰＩなしの混合物との間で流動性が異なるように、上に特徴付けられたとおりの押出物粉末（群Ａ、群Ｂおよび群Ｃ）を互いに比較した場合に流動性に差があり、および、種々の押出物粉末をＡＰＩ（Active Pharmaceutical ingredients：活性医薬成分）とともに混合した場合に流動性においてさらなる効果がある。
【００９４】
２．３      直接圧縮の実現可能性
２．３．１  粒子特性と錠剤硬度との関連性
この圧縮実験を用いて、我々は、ｄ５０≦１００μｍをもつ製粉された押出物（群Ａ）が、十分に硬質な錠剤：１０ＫＮ圧縮力の下で１２５Ｎ硬度を実現し得、および２０ＫＮ圧縮力の下で２９０Ｎ硬度を実現し得る、に容易に圧縮され得ることを見出した。製粉された押出物粒子が２００μｍ（ｄ５０）より大きい場合、これもまた圧縮されて錠剤になり得るが、錠剤の硬度は十分に強くはない。
【００９５】
表３：異なる粒子サイズおよび分布をもつ粒子から調製される錠剤特性：
【表４】
2019534293.tif 000007
（＊錠剤特性は、製粉された押出物のタイプおよび量が同じであっても、錠剤形態および錠剤の組成に依存する。この錠剤におけるモデル被験錠剤の組成：１５ｍｍ、円形の形態；５０％ 製粉された押出物、１０％ 微結晶性セルロース、１６％ ＮａＣｌ、１７．５％ ラクトース、０．５％ ステアリン酸マグネシウム、１．０％ 二酸化ケイ素および５％ Polyplasdone XL）
【００９６】
２．３．２  バインダー材料濃度と錠剤硬度との関連性
我々は、ＰＶＡを基にする押出物のケースにおいて、押出物の硬度が、ＭＣＣ濃度を１５％まで増大することで改善されるであろうことを評価した。ＭＣＣが１５％超（例として、２０％）へ増大する場合、錠剤硬度の改善は一切ないであろうし、１５％ ＭＣＣより劣りさえするであろう。
【００９７】
図１：製粉された粉末群Ａ（３０％ ＡＰＩをもつ、ｄ５０＝１００μｍ）の錠剤強度、錠剤形態：１９ｍｍ／楕円形；錠剤組成物：ＭＣＣ（VIVAPURタイプ102）の種々の濃度をもち、その残りは製粉された押出物である。
【００９８】
２．３．３  圧縮力と錠剤硬度との関連性
図２ａ：圧縮力と錠剤硬度（錠剤組成物との関連性：７５％ 押出物粉末群Ａ、１５％ バインダー材料、１０％ 細孔形成剤）（硬度［ｋＮ］ 対 圧縮力［ｋＮ］）。
図２ｂ：写真（１）：１９ｍｍ／楕円形錠剤。
【００９９】
２．３．４  錠剤形態と錠剤硬度との関連性
表４：圧縮力および錠剤直径が錠剤硬度に与える影響（錠剤組成：８５％ 群Ａからの押出物粉末、１３．５％ VIVAPURタイプ102、１％ ＳｉＯ２、０．５％ Parteck LUB Mst）
【表５】
2019534293.tif 000008
図２ｃ：表４に開示のとおりの対応する１１ｍｍ／円形錠剤の写真（２）を示す。
【０１００】
２．４      モデルＡＰＩをもつ圧縮錠の溶解
２．４．１  持続放出錠剤
組成物例１：
表５：持続放出のための錠剤組成物１
【表６】
2019534293.tif 000009
【０１０１】
図３：イトラコナゾール錠剤の持続放出（薬物放出（％） 対 時間（ｍｉｎ））。
組成物例２：
表６：持続放出のための錠剤組成物２
【表７】
2019534293.tif 000010
【０１０２】
図４：インドメタシン錠剤の持続放出（溶解％ 対 時間（ｍｉｎ））。
２．４．２  瞬間放出錠剤
組成物例１（ＭＣＣなし）：
表７：瞬間放出のための錠剤組成物１
【表８】
2019534293.tif 000011
【０１０３】
図５ａ：５０％ＰＶＡ／ＡＰＩ押出物（ＭＣＣなし）をもつ瞬間放出錠剤の溶解を示す。
図５ｂ：ＰＶＡおよびイトラコナゾール押出物を基にする圧縮錠の写真（３）を示す。
組成物例２：
【０１０４】
表８：瞬間放出のための錠剤組成物２
【表９】
2019534293.tif 000012
図６：５０％ＰＶＡ／ＡＰＩ押出物（ＭＣＣあり）をもつ瞬間放出錠剤の溶解を示す。
【０１０５】
２．５      概要
調査された粉末および組成物の利点：
１．押出されたＰＶＡ／ＡＰＩを最良の粒子サイズおよび分布に製粉する方法。
２．製粉されたＰＶＡ／ＡＰＩ押出物の最良の粒子サイズおよび分布の利益：直接錠剤圧縮の優れた流動性および実現可能性、および優れた錠剤硬度
３．最適化された粒子サイズ＆分布（ｄ５０ほぼ１００μｍ）をもつ、定義された最良の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）タイプは、ＰＶＡを基にする製粉された押出物のための最良のバインダー材料である。
４．錠剤硬度を改善するＭＣＣの最良の濃度
５．最終的な錠剤の制御放出溶解速度論が実現され得る。
【図１】
2019534293.tif 000013
【図２ａ】
2019534293.tif 000014
【図２ｂ】
2019534293.tif 000015
【図２ｃ】
2019534293.tif 000016
【図３】
2019534293.tif 000017
【図４】
2019534293.tif 000018
【図５ａ】
2019534293.tif 000019
【図５ｂ】
2019534293.tif 000020
【図６】
2019534293.tif 000021
【国際調査報告】
2019534293.tif 000022
2019534293.tif 000023
2019534293.tif 000024