(57)【要約】  本発明は、ｃ−Ｍｅｔアゴニストとして機能する抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体により誘導された細胞でのｃ−Ｍｅｔ活性化を通じて多様な疾病を予防または治療するための薬剤学的組成物に関するものである。本発明は、抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体によるｃ−Ｍｅｔ活性化を通じて多様な疾病を予防または治療する方法に関するものである。【選択図】図１Ｂ
2019507137.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療学的有効量のポリペプチドまたは前記ポリペプチドを含む薬剤学的組成物をこれを必要とする対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与するステップを含む治療方法であって、
前記ポリペプチドは、配列番号５のＣＤＲ１、配列番号６のＣＤＲ２、及び配列番号７のＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び配列番号８のＣＤＲ１、配列番号９のＣＤＲ２、及び配列番号１０のＣＤＲ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。
【請求項２】
前記対象体は、虚血性障害の危険性があるか、または虚血性障害を有するものである、請求項１に記載の治療方法。
【請求項３】
前記虚血性障害は、脳組織虚血、心臓組織虚血、腎臓組織虚血、及び腸組織虚血で構成された群から選択されるものである、請求項２に記載の治療方法。
【請求項４】
前記対象体は、脳卒中の危険性があるか、または脳卒中を経験した者である、請求項１に記載の治療方法。
【請求項５】
前記脳卒中は、塞栓性脳卒中（ｅｍｂｏｌｉｃ  ｓｔｒｏｋｅ）または血栓性脳卒中（ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｓｔｒｏｋｅ）である、請求項４に記載の治療方法。
【請求項６】
前記対象体は、腎臓損傷または腎臓疾患の危険があるか、または腎臓損傷または腎臓疾患と診断された者である、請求項１に記載の治療方法。
【請求項７】
前記腎臓損傷または腎臓疾患は、線維性状態（ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）である、請求項６に記載の治療方法。
【請求項８】
前記腎臓損傷または腎臓疾患は、腎臓線維症（ｒｅｎａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、慢性腎臓線維症（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、糖尿病と関連した慢性腎病症（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｉａｂｅｔｅｓ）、ループス（ｌｕｐｕｓ）、腎臓硬皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｋｉｄｎｅｙ）、糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、局所分節糸球体硬化症（ｆｏｃａｌ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、ヒト慢性腎臓疾患関連ＩｇＡ新病症性線維症（ＩｇＡ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｒｅｎａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｈｕｍａｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＣＫＤ）、慢性進行性腎病症（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ、ＣＰＮ）、尿細管間質線維症（ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、尿管閉鎖（ｕｒｅｔｅｒａｌ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）、慢性尿毒症（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｒｅｍｉａ）、慢性間質腎臓炎（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、放射線腎病症（ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、糸球体硬化症（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、進行性糸球体腎症（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｏｓｉｓ、ＰＧＮ）、内皮／血栓性微小血管病症損傷（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ／ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｍｉｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｎｊｕｒｙ）、ＨＩＶ−関連腎症（ＨＩＶ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、及び毒素、刺激剤（ｉｒｒｉｔａｎｔ）または化学療法剤に対する露出と関連した線維症で構成された群から選択されるものである、請求項６に記載の治療方法。
【請求項９】
前記対象体は、網膜新生血管形成障害（ｒｅｔｉｎａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の危険があるか、または網膜新生血管形成障害と診断された者である、請求項１に記載の治療方法。
【請求項１０】
前記網膜新生血管形成障害は、黄斑変性（ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、ヒストプラズマ症（ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ）、病理的近視（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｙｏｐｉａ）、網膜色素線条（ａｎｇｉｏｉｄ  ｓｔｒｅａｋｓ）、前方虚血性視神経病症（ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｏｐｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、細菌性心内膜炎（ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｅｎｄｏｃａｒｄｉｔｉｓ）、ベスト病（Ｂｅｓｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、バードショット網脈絡膜症（ｂｉｒｄｓｈｏｔ  ｒｅｔｉｎｏｃｈｏｒｏｉｄｏｐａｔｈｙ）、脈絡膜血管腫（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｈｅｍａｎｇｉｏｍａ）、脈絡膜母斑（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｅｖｉ）、脈絡膜非灌流（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｏｎｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）、脈絡膜骨腫（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｏｓｔｅｏｍａｓ）、脈絡膜破裂（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｒｕｐｔｕｒｅ）、脈絡膜欠損（ｃｈｏｒｏｉｄｅｒｅｍｉａ）、慢性網膜剥離（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ）、網膜欠損（ｃｏｌｏｂｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｔｉｎａ）、ドルーゼン（Ｄｒｕｓｅｎ）、内因性カンジダ内眼球炎（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  Ｃａｎｄｉｄａ  ｅｎｄｏｐｈｔｈａｌｍｉｔｉｓ）、網膜色素上皮の外乳頭状過誤腫（ｅｘｔｒａｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｈａｍａｒｔｏｍａｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｄｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ）、黄斑眼底（ｆｕｎｄｕｓ  ｆｌａｖｉｍａｃｕｌａｔｕｓ）、特発性黄斑円孔（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ、ｍａｃｕｌａｒ  ｈｏｌｅ）、悪性黒色種（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｍｅｌａｎｏｍａ）、膜増殖性糸球体腎炎（ｍｅｍｂｒａｎｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ、ｔｙｐｅ  ＩＩ）、金属性眼球内異物（ｍｅｔａｌｌｉｃ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｆｏｒｅｉｇｎ  ｂｏｄｙ）、モーニンググローリーディスクシンドローム（ｍｏｒｎｉｎｇ  ｇｌｏｒｙ  ｄｉｓｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、多発性消失性白斑症候群（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｅｖａｎｅｓｃｅｎｔ  ｗｈｉｔｅ−ｄｏｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＭＥＷＤＳ）、鋸状縁腎血管形成（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｔ  ｏｒａ  ｓｅｒｒａｔａ）、手術顕微鏡火傷（ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ  ｂｕｒｎ）、視神経ヘッドピット（ｏｐｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｈｅａｄ  ｐｉｔｓ）、光凝固（ｐｈｏｔｏｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）、内脈絡膜症（ｐｕｎｃｔｕａｔｅ  ｉｎｎｅｒ  ｃｈｏｒｏｉｄｏｐａｔｈｙ）、風疹（ｒｕｂｅｌｌａ）、類肉瘤症（ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、蛇行性または地図脈絡膜炎（ｓｅｒｐｉｇｉｎｏｕｓ  ｏｒ  ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃ  ｃｈｏｒｏｉｄｉｔｉｓ）、網膜下液排出（ｓｕｂｒｅｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｄｒａｉｎａｇｅ）、傾いたディスク症候群（ｔｉｌｔｅｄ  ｄｉｓｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、タキソプラズマ網膜脈絡膜炎（Ｔａｘｏｐｌａｓｍａ  ｒｅｔｉｎｏｃｈｏｒｏｉｄｉｔｉｓ）、結核（ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ボグト−コヤナギ−原田症候群（Ｖｏｇｔ−Ｋｏｙａｎａｇｉ−Ｈａｒａｄａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、糖尿性網膜病症（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、非−糖尿性網膜病症（ｎ���ｎ−ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、分枝静脈閉鎖（ｂｒａｎｃｈ  ｖｅｉｎ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）、中心性網膜静脈閉鎖（ｃｅｎｔｒａｌ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｖｅｉｎ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）、未熟新生児網膜症（ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｉｎｆａｎｔｓ）、紅彩新生血管（ｒｕｂｅｏｓｉｓ  ｉｒｉｄｉｓ）、血管新生性緑内障（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｇｌａｕｃｏｍａ）、中心窩付近毛細管拡張症（ｐｅｒｉｆｏｖｅａｌ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉｓ）、鎌状細胞網膜症（ｓｉｃｋｌｅ  ｃｅｌｌ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、イールズ病（Ｅａｌｅ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、網膜血管炎（ｒｅｔｉｎａｌ  ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、フォン・ヒッペル・リンドウ病（Ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ  Ｌｉｎａｕ  ｄｉｓｅａｓｅ）、放射線網膜症（ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、網膜凍結損傷（ｒｅｔｉｎａｌ  ｃｒｙｏｉｎｊｕｒｙ）、網膜色素変性症（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）、網脈絡膜欠損（ｒｅｔｉｎｏｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｃｏｌｏｂｏｍａ）、単純ヘルペス角膜炎による角膜血管新生（ｃｏｒｎｅａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｈｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）、角膜潰瘍（ｃｏｒｎｅａｌ  ｕｌｃｅｒｓ）、角膜移植（ｋｅｒａｔｏｐｌａｓｔｙ）、翼状片（ｐｔｅｒｉｇｙｉａ）、及びトラウマ（ｔｒａｕｍａ）で構成された群から選択される原因によるものである、請求項９に記載の治療方法。
【請求項１１】
前記網膜新生血管形成障害（ｒｅｔｉｎａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）は、脈絡膜血管新生（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）である、請求項９または１０に記載の治療方法。
【請求項１２】
前記対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）は、神経障害（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または神経疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）と診断された者である、請求項１に記載の治療方法。
【請求項１３】
前記神経障害または神経疾患は、外傷性脳損傷（ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ）、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、脳動脈瘤（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｎｅｕｒｉｓｍ）、脊髄損傷（ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性大脳皮質萎縮症（ｄｉｆｆｕｓｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ａｔｒｏｐｈｙ）、レビー小体痴呆（Ｌｅｗｙ−ｂｏｄｙ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、ピック病（Ｐｉｃｋ  ｄｉｓｅａｓｅ）、メソリンボコーティカル痴呆（ｍｅｓｏｌｉｍｂｏｃｏｒｔｉｃａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、視床退行（ｔｈａｌａｍｉｃ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、ハンチントン舞踏病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  ｃｈｏｒｅａ）、皮質−線条体−脊椎退行（ｃｏｒｔｉｃａｌ−ｓｔｒｉａｔａｌ−ｓｐｉｎａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、皮質−基底神経節退行（ｃｏｒｔｉｃａｌ−ｂａｓａｌ  ｇａｎｇｌｉｏｎｉｃ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、脳小脳退行（ｃｅｒｅｂｒｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、痙攣性下半身麻痺を伴う家族性痴呆（ｆａｍｉｌｉａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ）、ポリグルコサン体病（ｐｏｌｙｇｌｕｃｏｓａｎ  ｂｏｄｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、シャイ・ドレーガー症候群（Ｓｈｙ−Ｄｒａｇｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、オリーブ橋小脳萎縮症（ｏｌｉｖｏｐｏｎｔｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）、進行性核上性麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐａｌｓｙ）、変形性筋失調症（ｄｙｓｔｏｎｉａ  ｍｕｓｃｕｌｏｒｕｍ  ｄｅｆｏｒｍａｎｓ）、ハラーフォルデン・シュパッツ病（Ｈａｌｌｅｒｖｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ  ｄｉｓｅａｓｅ）、メイジ症候群（Ｍｅｉｇｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、家族性振戦（ｆａｍｉｌｉａｌ  ｔｒｅｍｏｒｓ）、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群（Ｇｉｌｌｅｓ  ｄｅ  ｌａ  Ｔｏｕｒｅｔｔｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、有棘赤血球舞踏症（ａｃａｎｔｈｏｃｙｔｉｃ  ｃｈｏｒｅａ）、フリードライヒ失調症（Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ  ａｔａｘｉａ）、ホームズ家族性皮質小脳萎縮症（Ｈｏｌｍｅｓ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、進行性脊髄性筋肉萎縮症（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）、進行性延髄麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｂａｌｂａｒ  ｐａｌｓｙ）、一次性側索硬化症（ｐｒｉｍａｒｙ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、遺伝性筋萎縮症（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）、強直性下半身麻痺（ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐｌｅｇｉａ）、腓骨筋萎縮症（ｐｅｒｏｎｅａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）、肥厚性間質多発神経病症（ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ���、遺伝性多発神経炎性失調症（ｈｅｒｅｄｏｐａｔｈｉａ  ａｔａｃｔｉｃａ  ｐｏｌｙｎｅｕｒｉｔｉｆｏｒｍｉｓ）、視神経病症（ｏｐｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、眼筋麻痺（ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐｌｅｇｉａ）、及び網膜または視神経損傷（ｒｅｔｉｎａ  ｏｒ  ｏｐｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｄａｍａｇｅ）で構成された群から選択されるものである、請求項１２に記載の治療方法。
【請求項１４】
前記対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）は、傷治癒（ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ）を必要としているか、または傷治癒を必要とする者である、請求項１に記載の治療方法。
【請求項１５】
前記傷（ｗｏｕｎｄ）は、機械的、化学的、細菌性、または熱による傷である、請求項１４に記載の治療方法。
【請求項１６】
前記傷は、切開（ｉｎｃｉｓｉｏｎ）、裂傷（ｌａｃｅｒａｔｉｏｎ）、擦過傷（ａｂｒａｓｉｏｎ）、刺創（ｐｕｎｃｔｕｒｅ  ｗｏｕｎｄ）、貫通傷（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｗｏｕｎｄ）、及び射創（ｇｕｎｓｈｏｔ  ｗｏｕｎｄ）で構成された群から選択されるものである、請求項１４または１５に記載の治療方法。
【請求項１７】
前記傷は皮膚傷である、請求項１４乃至１６のうち、いずれか一項に記載の治療方法。
【請求項１８】
前記重鎖可変ドメインは配列番号１の配列を含み、軽鎖可変ドメインは配列番号２の配列を含むものである、前記請求項のうち、いずれか一項に記載の治療方法。
【請求項１９】
前記ポリペプチドは、抗体またはその断片（ｆｒａｇｍｅｎｔ）である、前記請求項のうち、いずれか一項に記載の治療方法。
【請求項２０】
前記抗体またはその断片は、キメラ抗体（ｃｈｉｍｅｒｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）またはヒト化抗体（ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）である、請求項１９に記載の治療方法。
【請求項２１】
前記ポリペプチドは、ｓｃＦｖを含むものである、請求項１乃至１７のうち、いずれか一項に記載の治療方法。
【請求項２２】
前記ＳｃＦｖ重鎖可変ドメインは配列番号１の配列を含み、軽鎖可変ドメインは配列番号２の配列を含むものである、請求項２１に記載の治療方法。
【請求項２３】
前記ＳｃＦｖは、配列番号３の配列を含むものである、請求項２１または２２に記載の治療方法。
【請求項２４】
前記投与は、静脈（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）投与、硝子体内（ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ）投与、脊椎腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）投与、非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）投与、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）投与または注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）による投与である、前記請求項のうち、いずれか一項に記載の治療方法。
【請求項２５】
前記対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）は、癌患者でない、前記請求項のうち、いずれか一項に記載の治療方法。
【請求項２６】
虚血性障害、脳卒中、腎臓損傷または疾患、網膜新生血管形成障害（ｒｅｔｉｎａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、神経障害または疾患、または傷治療用薬剤学的組成物であって、
前記組成物は、有効性分としてｃ−Ｍｅｔ（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ−ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）に結合する抗体またはその断片（ｆｒａｇｍｅｎｔ）、及び薬剤学的に許容可能な担体を含み、
前記抗体は：
配列番号５のＣＤＲ１、配列番号６のＣＤＲ２、及び配列番号７のＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン；及び
配列番号８のＣＤＲ１、配列番号９のＣＤＲ２、及び配列番号１０のＣＤＲ３を含む、軽鎖可変ドメインを含む。
【請求項２７】
前記重鎖可変ドメインは配列番号１を含み、軽鎖可変ドメインは配列番号２を含むものである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
虚血性障害、脳卒中、腎臓損傷または疾患、網膜新生血管形成障害（ｒｅｔｉｎａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、神経障害または疾患、または傷治療用薬剤学的組成物であって、
前記組成物は、有効性分としてｃ−Ｍｅｔ（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ−ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）に結合するＳｃＦｖ、及び薬剤学的に許容可能な担体を含み、
前記ＳｃＦｖは：
配列番号１を含む重鎖可変ドメイン；及び
配列番号２を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【請求項２９】
前記ＳｃＦｖは、配列番号３の配列を含むものである、請求項２８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は２０１６年２月５日に米国特許庁に出願された米国特許出願番号第６２／２９１，９８８号に対して優先権を主張し、前記特許出願の開示事項は本明細書に参照として挿入される。
【０００２】
本発明はｃ−ＭＥＴタンパク質に特異的に結合する抗体を用いた治療方法に関するものであって、前記抗体の結合はｃ−Ｍｅｔのリン酸化及び／又はＭＤＣＫ−２分散（ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）活性化のようなｃ−Ｍｅｔ活性を増加させる。抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体は多様な疾患及び疾病の予防及び治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
細胞表面で発現されるｃ−Ｍｅｔ（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ−ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）はＭｅｔ原発癌遺伝子（ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ）によりコーディングされる受容体チロシンキナーゼである。構造的にｃ−Ｍｅｔは細胞外アルファサブユニット（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｌｐｈａ  ｓｕｂｕｎｉｔ、５０ｋＤａ）と膜貫通ベータサブユニット（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｂｅｔａ  ｓｕｂｕｎｉｔ、１４０ｋＤａ）で構成されたジスルフィド−結合された二合体（ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ）である。ｃ−Ｍｅｔはリガンド結合のための細胞外ドメイン、膜貫通部分、及び細胞内ドメイン内のチロシン残基のリン酸化に関与するチロシンキナーゼ触媒モチーフを含む（非特許文献１〜３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｄｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４：  ３１８  （６０４４）：  ３８５，  １９８５
【非特許文献２】Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＮＡＳ，  ８４  （１８）：  ６３７９，  １９７６
【非特許文献３】Ｍａｇｇｉｏｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  １７３：１８３，  １９９７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ｃ−ＭｅｔはリガンドであるＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）が結合すれば、ｃ−Ｍｅｔの細胞質チロシン残基が二量化され、自己リン酸化され（ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅ）、続いて下位信号伝達経路を媒介する多様なタンパク質と相互作用する。ｃ−Ｍｅｔ活性化は、細胞成長、分散（ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）、及び運動性（ｍｏｔｉｌｉｔｙ）、侵襲（ｉｎｖａｓｉｏｎ）、細胞死滅からの保護、分枝形態形成（ｂｒａｎｃｈｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ）、及び新生血管形成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）の増加を誘導する多様な生物学的反応をもたらす。病理学的条件下でｃ−Ｍｅｔの不適切な活性化は癌細胞に増殖、生存、及び侵襲／転移能力を与えることができる。ｃ−Ｍｅｔ活性により影響を受ける多様な生物学的、生理学的機能を考慮する時、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は多用途の治療標的となった。本発明ではｃ−Ｍｅｔタンパク質に結合して、これを活性化させ、多様な障害または疾病で予防的及び／又は治療学的に有効なｃ−Ｍｅｔ免疫グロブリンを提供する。
【０００６】
前述した関連技術の例示及び制限事項は例示的なものであって、本発明の範囲を制限するものではない。関連技術の他の制限は明細書及び図面により、さらに明確に説明される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
以下に説明及び図示された発明の様態及び実施例は例示的なものであって、本発明の範囲を制限しない。
【０００８】
本発明の一態様は、治療学的有効量のポリペプチドまたは前記ポリペプチドを含む薬剤学的組成物を対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与するステップを含む治療方法であり、前記ポリペプチドは配列番号５のＣＤＲ１、配列番号６のＣＤＲ２、及び配列番号７のＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び配列番号８のＣＤＲ１、配列番号９のＣＤＲ２、及び配列番号１０のＣＤＲ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。
【０００９】
本発明の一態様は、治療学的有効量のポリペプチドまたは前記ポリペプチドを含む薬剤学的組成物を対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与して、脳卒中の危険性があるか、または脳卒中を経験した対象体を治療する方法に関するものであって、前記ポリペプチドは配列番号５のＣＤＲ１、配列番号６のＣＤＲ２、及び配列番号７のＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び配列番号８のＣＤＲ１、配列番号９のＣＤＲ２、及び配列番号１０のＣＤＲ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。
【００１０】
本発明の一態様は、治療学的有効量のポリペプチドまたは前記ポリペプチドを含む薬剤学的組成物を対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与して、腎臓損傷または腎臓疾患の危険があるか、または腎臓損傷または腎臓疾患と診断された対象体を治療する方法に関するものであって、前記ポリペプチドは配列番号５のＣＤＲ１、配列番号６のＣＤＲ２、及び配列番号７のＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び配列番号８のＣＤＲ１、配列番号９のＣＤＲ２、及び配列番号１０のＣＤＲ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。
【００１１】
本発明の一具現例によれば、前記腎臓損傷または疾患は線維性状態（ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）である。
【００１２】
本発明の一具現例によれば、前記腎臓損傷または腎臓疾患は、腎臓線維症（ｒｅｎａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、慢性腎臓線維症（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、糖尿病と関連した慢性腎病症（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｉａｂｅｔｅｓ）、ループス（ｌｕｐｕｓ）、腎臓硬皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｋｉｄｎｅｙ）、糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、局所分節糸球体硬化症（ｆｏｃａｌ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、ヒト慢性腎臓疾患関連ＩｇＡ腎病症性線維症（ＩｇＡ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｒｅｎａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｈｕｍａｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＣＫＤ）、慢性進行性腎病症（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ、ＣＰＮ）、尿細管間質線維症（ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、尿管閉鎖（ｕｒｅｔｅｒａｌ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）、慢性尿毒症（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｒｅｍｉａ）、慢性間質腎臓炎（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、放射線腎病症（ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、糸球体硬化症（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、進行性糸球体腎症（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｏｓｉｓ、ＰＧＮ）、内皮／血栓性微小血管病症損傷（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ／ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｍｉｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｎｊｕｒｙ）、ＨＩＶ−関連腎症（ＨＩＶ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、及び毒素（ｔｏｘｉｎ）、刺激剤（ｉｒｒｉｔａｎｔ）、または化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）に対する露出（ｅｘｐｏｓｕｒｅ）と関連した線維症（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）で構成された群から選択できる。
【００１３】
本発明の態様は、治療学的有効量のポリペプチドまたは前記ポリペプチドを含む薬剤学的組成物をこれを必要とする対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与するステップを含む傷治癒（ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ）増進方法に関するものであって、前記ポリペプチドは配列番号５のＣＤＲ１、配列番号６のＣＤＲ２、及び配列番号７のＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び配列番号８のＣＤＲ１、配列番号９のＣＤＲ２、及び配列番号１０のＣＤＲ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。
【００１４】
本発明の一具現例によれば、前記傷は機械的、化学的、細菌性、または熱による傷である。
【００１５】
本発明の一具現例によれば、前記傷は切開（ｉｎｃｉｓｉｏｎ）、裂傷（ｌａｃｅｒａｔｉｏｎ）、擦過傷（ａｂｒａｓｉｏｎ）、刺創（ｐｕｎｃｔｕｒｅ  ｗｏｕｎｄ）、貫通傷（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｗｏｕｎｄ）、及び射創（ｇｕｎｓｈｏｔ  ｗｏｕｎｄ）で構成された群から選択できる。
【００１６】
本発明の一具現例によれば、前記傷は皮膚傷である。
【００１７】
本発明の一態様は、治療学的有効量のポリペプチドまたは前記ポリペプチドを含む薬剤学的組成物を対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与して、網膜新生血管形成障害（ｒｅｔｉｎａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の危険があるか、または網膜新生血管形成障害と診断された対象体を治療する方法に関するものであって、前記ポリペプチドは配列番号５のＣＤＲ１、配列番号６のＣＤＲ２、及び配列番号７のＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び配列番号８のＣＤＲ１、配列番号９のＣＤＲ２、及び配列番号１０のＣＤＲ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。
【００１８】
本発明の一具現例によれば、前記網膜新生血管形成障害は、黄斑変性（ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、ヒストプラズマ症（ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ）、病理的近視（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｙｏｐｉａ）、網膜色素線条（ａｎｇｉｏｉｄ  ｓｔｒｅａｋｓ）、前方虚血性視神経病症（ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｏｐｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、細菌性心内膜炎（ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｅｎｄｏｃａｒｄｉｔｉｓ）、ベスト病（Ｂｅｓｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、バードショット網脈絡膜症（ｂｉｒｄｓｈｏｔ  ｒｅｔｉｎｏｃｈｏｒｏｉｄｏｐａｔｈｙ）、脈絡膜血管腫（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｈｅｍａｎｇｉｏｍａ）、脈絡膜母斑（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｅｖｉ）、脈絡膜非灌流（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｏｎｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）、脈絡膜骨腫（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｏｓｔｅｏｍａｓ）、脈絡膜破裂（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｒｕｐｔｕｒｅ）、脈絡膜欠損（ｃｈｏｒｏｉｄｅｒｅｍｉａ）、慢性網膜剥離（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ）、網膜欠損（ｃｏｌｏｂｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｔｉｎａ）、ドルーゼン（Ｄｒｕｓｅｎ）、内因性カンジダ内眼球炎（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  Ｃａｎｄｉｄａ  ｅｎｄｏｐｈｔｈａｌｍｉｔｉｓ）、網膜色素上皮の外乳頭状過誤腫（ｅｘｔｒａｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｈａｍａｒｔｏｍａｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｄｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ）、黄斑眼底（ｆｕｎｄｕｓ  ｆｌａｖｉｍａｃｕｌａｔｕｓ）、特発性黄斑円孔（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ、ｍａｃｕｌａｒ  ｈｏｌｅ）、悪性黒色種（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｍｅｌａｎｏｍａ）、膜増殖性糸球体腎炎（ｍｅｍｂｒａｎｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ、ｔｙｐｅ  ＩＩ）、金属性眼球内異物（ｍｅｔａｌｌｉｃ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｆｏｒｅｉｇｎ  ｂｏｄｙ）、モーニンググローリーディスクシンドローム（ｍｏｒｎｉｎｇ  ｇｌｏｒｙ  ｄｉｓｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、多発性消失性白斑症候群（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｅｖａｎｅｓｃｅｎｔ  ｗｈｉｔｅ−ｄｏｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＭＥＷＤＳ）、鋸状縁新血管形成（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｔ  ｏｒａ  ｓｅｒｒａｔａ）、手術顕微鏡火傷（ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ  ｂｕｒｎ）、視神経ヘッドピット（ｏｐｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｈｅａｄ  ｐｉｔｓ）、光凝固（ｐｈｏｔｏｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）、内脈絡膜症（ｐｕｎｃｔｕａｔｅ  ｉｎｎｅｒ  ｃｈｏｒｏｉｄｏｐａｔｈｙ）、風疹（ｒｕｂｅｌｌａ）、類肉瘤症（ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、蛇行性または地図脈絡膜炎（ｓｅｒｐｉｇｉｎｏｕｓ  ｏｒ  ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃ  ｃｈｏｒｏｉｄｉｔｉｓ）、網膜下液排出（ｓｕｂｒｅｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｄｒａｉｎａｇｅ）、傾いたディスク症候群（ｔｉｌｔｅｄ  ｄｉｓｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、タキソプラズマ網膜脈絡膜炎（Ｔａｘｏｐｌａｓｍａ  ｒｅｔｉｎｏｃｈｏｒｏｉｄｉｔｉｓ）、結核（ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ボグト−コヤナギ−原田症候群（Ｖｏｇｔ−Ｋｏｙａｎａｇｉ−Ｈａｒａｄａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、糖尿性網膜病症（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ���、非−糖尿性網膜病症（ｎｏｎ−ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、分枝静脈閉鎖（ｂｒａｎｃｈ  ｖｅｉｎ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）、中心性網膜静脈閉鎖（ｃｅｎｔｒａｌ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｖｅｉｎ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）、未熟新生児網膜症（ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｉｎｆａｎｔｓ）、紅彩新生血管（ｒｕｂｅｏｓｉｓ  ｉｒｉｄｉｓ）、血管新生性緑内障（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｇｌａｕｃｏｍａ）、中心窩付近毛細管拡張症（ｐｅｒｉｆｏｖｅａｌ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉｓ）、鎌状細胞網膜症（ｓｉｃｋｌｅ  ｃｅｌｌ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、イールズ病（Ｅａｌｅ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、網膜血管炎（ｒｅｔｉｎａｌ  ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、フォン・ヒッペル・リンドウ病（Ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ  Ｌｉｎａｕ  ｄｉｓｅａｓｅ）、放射線網膜症（ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、網膜凍結損傷（ｒｅｔｉｎａｌ  ｃｒｙｏｉｎｊｕｒｙ）、網膜色素変性症（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）、網脈絡膜欠損（ｒｅｔｉｎｏｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｃｏｌｏｂｏｍａ）、単純ヘルペス角膜炎による角膜血管新生（ｃｏｒｎｅａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｈｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）、角膜潰瘍（ｃｏｒｎｅａｌ  ｕｌｃｅｒｓ）、角膜移植（ｋｅｒａｔｏｐｌａｓｔｙ）、翼状片（ｐｔｅｒｉｇｙｉａ）、及びトラウマ（ｔｒａｕｍａ）で構成された群から選択される原因によるものでありうる。
【００１９】
本発明の一具現例によれば、前記網膜新生血管形成障害（ｒｅｔｉｎａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）は脈絡膜血管新生（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）である。
【００２０】
本発明の一態様は、治療学的有効量のポリペプチドまたは前記ポリペプチドを含む薬剤学的組成物を、神経障害（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または神経疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）と診断された対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与するステップを含む治療方法に関するものであって、前記ポリペプチドは配列番号５のＣＤＲ１、配列番号６のＣＤＲ２、及び配列番号７のＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び配列番号８のＣＤＲ１、配列番号９のＣＤＲ２、及び配列番号１０のＣＤＲ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。
【００２１】
本発明の一具現例によれば、前記神経障害または神経疾患は、外傷性脳損傷（ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ）、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、脳動脈瘤（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｎｅｕｒｉｓｍ）、脊髄損傷（ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性大脳皮質萎縮症（ｄｉｆｆｕｓｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ａｔｒｏｐｈｙ）、レビー小体痴呆（Ｌｅｗｙ−ｂｏｄｙ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、ピック病（Ｐｉｃｋ  ｄｉｓｅａｓｅ）、メソリンボコーティカル痴呆（ｍｅｓｏｌｉｍｂｏｃｏｒｔｉｃａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、視床退行（ｔｈａｌａｍｉｃ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、ハンチントン舞踏病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  ｃｈｏｒｅａ）、皮質−線条体−脊椎退行（ｃｏｒｔｉｃａｌ−ｓｔｒｉａｔａｌ−ｓｐｉｎａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、皮質−基底神経節退行（ｃｏｒｔｉｃａｌ−ｂａｓａｌ  ｇａｎｇｌｉｏｎｉｃ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、脳小脳退行（ｃｅｒｅｂｒｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、痙攣性下半身麻痺を伴う家族性痴呆（ｆａｍｉｌｉａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ）、ポリグルコサン体病（ｐｏｌｙｇｌｕｃｏｓａｎ  ｂｏｄｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、シャイ・ドレーガー症候群（Ｓｈｙ−Ｄｒａｇｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、オリーブ橋小脳萎縮症（ｏｌｉｖｏｐｏｎｔｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）、進行性核上性麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐａｌｓｙ）、変形性筋失調症（ｄｙｓｔｏｎｉａ  ｍｕｓｃｕｌｏｒｕｍ  ｄｅｆｏｒｍａｎｓ）、ハラーフォルデン・シュパッツ病（Ｈａｌｌｅｒｖｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ  ｄｉｓｅａｓｅ）、メイジ症候群（Ｍｅｉｇｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、家族性振戦（ｆａｍｉｌｉａｌ  ｔｒｅｍｏｒｓ）、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群（Ｇｉｌｌｅｓ  ｄｅ  ｌａ  Ｔｏｕｒｅｔｔｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、有棘赤血球舞踏症（ａｃａｎｔｈｏｃｙｔｉｃ  ｃｈｏｒｅａ）、フリードライヒ失調症（Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ  ａｔａｘｉａ）、ホームズ家族性皮質小脳萎縮症（Ｈｏｌｍｅｓ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、進行性脊髄性筋肉萎縮症（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）、進行性延髄麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｂａｌｂａｒ  ｐａｌｓｙ）、一次性側索硬化症（ｐｒｉｍａｒｙ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、遺伝性筋萎縮症（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）、強直性下半身麻痺（ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐｌｅｇｉａ）、腓骨筋萎縮症（ｐｅｒｏｎｅａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）、肥厚性間質多発神経病症（ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｐ���ｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、遺伝性多発神経炎性失調症（ｈｅｒｅｄｏｐａｔｈｉａ  ａｔａｃｔｉｃａ  ｐｏｌｙｎｅｕｒｉｔｉｆｏｒｍｉｓ）、視神経病症（ｏｐｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、眼筋麻痺（ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐｌｅｇｉａ）、及び網膜または視神経損傷（ｒｅｔｉｎａ  ｏｒ  ｏｐｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｄａｍａｇｅ）で構成された群から選択できる。
【００２２】
本発明の一態様は、ポリペプチドを対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与する方法に関するものであって、前記ポリペプチドは配列番号５のＣＤＲ１、配列番号６のＣＤＲ２、及び配列番号７のＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び配列番号８のＣＤＲ１、配列番号９のＣＤＲ２、及び配列番号１０のＣＤＲ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。
【００２３】
本発明の一具現例によれば、前記投与は静脈（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）投与、硝子体内（ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ）投与、脊椎腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）投与、非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）投与、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）投与または注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）による投与である。
【００２４】
本発明の一具現例によれば、前記対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）は癌患者ではない。本発明の他の具現例によれば、前記対象体は癌と診断された者でない。
【００２５】
本発明の一具現例によれば、前記ポリペプチドは抗体またはその断片（ｆｒａｇｍｅｎｔ）である。
【００２６】
本発明の一具現例によれば、前記重鎖可変ドメインは配列番号１を含み、前記軽鎖可変ドメインは配列番号２を含む。
【００２７】
本発明の一具現例によれば、前記抗体またはその断片（ｆｒａｇｍｅｎｔ）はヒト（ｈｕｍａｎ）、キメラ（ｃｈｉｍｅｒｉｃ）、またはヒト化（ｈｕｍａｎｉｚｅｄ）抗体またはその断片（ｆｒａｇｍｅｎｔ）である。
【００２８】
本発明の一具現例によれば、前記ポリペプチドはｓｃＦｖを含む。本発明の他の具現例によれば、前記ｓｃＦｖ重鎖可変ドメインは配列番号１の配列を含み、前記軽鎖可変ドメインは配列番号２の配列を含む。本発明の更に他の具現例によれば、前記ｓｃＦｖは配列番号３の配列を含む。
【００２９】
本発明の一態様は、虚血性疾患、脳卒中、腎臓損傷または疾患、網膜新生血管形成障害（ｒｅｔｉｎａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、神経障害または疾患、または傷治療用薬剤学的組成物に関するものであって、前記組成物は有効性分としてｃ−Ｍｅｔ（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ−ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）に結合する抗体またはその断片（ｆｒａｇｍｅｎｔ）、及び薬剤学的に許容可能な担体を含み、前記抗体は：配列番号５のＣＤＲ１、配列番号６のＣＤＲ２、及び配列番号７のＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン；及び配列番号８のＣＤＲ１、配列番号９のＣＤＲ２、及び配列番号１０のＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【００３０】
本発明の一具現例によれば、前記重鎖可変ドメインは配列番号１を含み、軽鎖可変ドメインは配列番号２を含む。
【００３１】
本発明の一態様は、虚血性障害、脳卒中、腎臓損傷または疾患、網膜新生血管形成障害（ｒｅｔｉｎａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、神経障害または疾患、または傷治療用薬剤学的組成物に関するものであって、前記組成物は有効性分としてｃ−Ｍｅｔ（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ−ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）に結合するｓｃＦｖ、及び薬剤学的に許容可能な担体を含み、前記ｓｃＦｖは、配列番号１を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号２を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【００３２】
本発明の一具現例によれば、前記ｓｃＦｖは配列番号３の配列を含む。
【００３３】
本発明の方法及び組成物などの追加的な実施態様は、以下の説明、図面、実施例、及び請求範囲から明らかになる。前述した説明及び後述する説明から分かるように、本明細書で説明された各々の全ての特徴及び２以上のそのような特徴の全ての組合せは本発明の範囲に含まれる。また、任意の特徴またはその特徴の組合せは本発明の任意の実施例から排除できる。本発明の追加的な態様及び利点は添付した実施例及び図面と関連して、次の説明及び請求範囲で説明される。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１Ａ】アゴニスト抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体の傷治癒促進効果を示す。図１Ａはマウスに傷を起こした後、１０日目の表皮病変の写真である。
【図１Ｂ】アゴニスト抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体の傷治癒促進効果を示す。図１Ｂはアゴニスト抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体を処理したマウスで１４日間傷縫合の速度を示すグラフである。
【図２Ａ】アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ、ＡＤＲ）−誘導腎臓病症モデルで、アゴニスト抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体の保護効果を示す。図２Ａはアゴニスト抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体を投与した腎臓損傷を有するラットでの血中尿素窒素（ｂｌｏｏｄ  ｕｒｅａ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ、ＢＵＮ）濃度の変化を示すグラフである。ＮａｉｖｅはＡＤＲと抗体を投与しない動物を意味する。ＰＢＳはＡＤＲを処理した後、燐酸塩緩衝食塩水（抗体投与しない）を投与した動物を意味する。
【図２Ｂ】アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ、ＡＤＲ）−誘導腎臓病症モデルで、アゴニスト抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体の保護効果を示す。図２Ｂはアゴニスト抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体を投与した腎臓損傷を有するラットでの血中クレアチニン（Ｃｒｅａ）水準の変化を示すグラフである。ＮａｉｖｅはＡＤＲと抗体を投与しない動物を意味する。ＰＢＳはＡＤＲを処理した後、燐酸塩緩衝食塩水（抗体投与しない）を投与した動物を意味する。
【図３Ａ】アゴニスト抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体を投与したラットで腎臓損傷程度を示す組織截片（ｔｉｓｓｕｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ）のイメージを示す。
【図３Ｂ】アゴニスト抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体を投与したラットで腎臓損傷程度を示す組織截片（ｔｉｓｓｕｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ）のイメージ（図３Ａ）に対応するグラフを示す。
【図４Ａ】一側性尿管閉鎖（ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ  ｕｒｅｔｅｒａｌ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ、ＵＵＯ）により誘導されたラット腎臓病症モデルにおいて、抗−ｃ−Ｍｅｔアゴニスト抗体の腎臓保護効果を示す。図４Ａは、ＵＵＯにより誘導された損傷された腎臓組織のＭａｓｓｏｎ３色−染色截片の代表的なイメージを示す。
【図４Ｂ】一側性尿管閉鎖（ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ  ｕｒｅｔｅｒａｌ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ、ＵＵＯ）により誘導されたラット腎臓病症モデルにおいて、抗−ｃ−Ｍｅｔアゴニスト抗体の腎臓保護効果を示す。図４Ｂは、図４Ａのイメージで測定された線維化スコアを示すグラフである。
【図５】虚血性脳卒中ラットモデルでアゴニスト抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体で治療時、硬塞大きさの変化を示す。
【図６】レーザー誘導された脈絡膜血管新生（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ、ＣＮＶ）のうさぎモデルをアゴニスト抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体で治療した場合、脈絡膜血管新生を示す蛍光の測定値を図示するグラフである。
【図７Ａ】トランスウェル分析（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ  ａｓｓａｙ）でアゴニスト抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体によるシュワン細胞（Ｓｃｈｗａｎｎ  ｃｅｌｌｓ、ｉＳｃ）に移動促進効果を示す。図７Ａは、染色された細胞のイメージを示す。
【図７Ｂ】トランスウェル分析（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ  ａｓｓａｙ）でアゴニスト抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体によるシュワン細胞（Ｓｃｈｗａｎｎ  ｃｅｌｌｓ、ｉＳｃ）に移動促進効果を示す。図７Ｂは、図７Ａイメージの定量的表現である。
【図８Ａ】Ｂ６ＳＪＬ−Ｔｇ（ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａ）マウスの運動機能及び生存に対するアゴニスト抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体の効果を示す。図８Ａは、Ｒｏｔａｒｏｄの結果を週間評価（ｗｅｅｋｌｙ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）として示した。
【図８Ｂ】Ｂ６ＳＪＬ−Ｔｇ（ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａ）マウスの運動機能及び生存に対するアゴニスト抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体の効果を示す。図８Ｂは、グリップ強度の結果を週間評価（ｗｅｅｋｌｙ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）として示した。
【図８Ｃ】Ｂ６ＳＪＬ−Ｔｇ（ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａ）マウスの運動機能及び生存に対するアゴニスト抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体の効果を示す。図８Ｃは、体重の結果を週間評価（ｗｅｅｋｌｙ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）として示した。
【図８Ｄ】Ｂ６ＳＪＬ−Ｔｇ（ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａ）マウスの運動機能及び生存に対するアゴニスト抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体の効果を示す。図８Ｄは、生存の結果を週間評価（ｗｅｅｋｌｙ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）として示した。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
配列の詳細な説明
配列番号１は、１Ｅ４重鎖可変ドメインのアミノ酸配列である。
【００３６】
配列番号２は、１Ｅ４軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列である。
【００３７】
配列番号３は、１Ｅ４  ｓｃＦｖコンストラクト（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ）のアミノ酸配列である。
【００３８】
配列番号４は、１Ｅ４  ｓｃＦｖコンストラクト内のリンカードメインアミノ酸配列である。
【００３９】
配列番号５は、１Ｅ４重鎖可変ドメインＣＤＲ１のアミノ酸配列である。
【００４０】
配列番号６は、１Ｅ４重鎖可変ドメインＣＤＲ２のアミノ酸配列である。
【００４１】
配列番号７は、１Ｅ４重鎖可変ドメインＣＤＲ３のアミノ酸配列である。
【００４２】
配列番号８は、１Ｅ４軽鎖可変ドメインＣＤＲ１のアミノ酸配列である。
【００４３】
配列番号９は、１Ｅ４軽鎖可変ドメインＣＤＲ２のアミノ酸配列である。
【００４４】
配列番号１０は、１Ｅ４軽鎖可変ドメインＣＤＲ３のアミノ酸配列である。
【００４５】
配列番号１１は、１Ｅ４重鎖可変ドメインの核酸配列である。
【００４６】
配列番号１２は、１Ｅ４軽鎖可変ドメインの核酸配列である。
【００４７】
配列番号１３は、ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃ  Ｎｏ．  ＮＰ＿０００２３６と表示されるヒトｃ−Ｍｅｔタンパク質アイソフォームｂのアミノ酸配列である。
【００４８】
配列番号１４は、ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃ  Ｎｏ．  ＮＰ＿００１１２０９７２と表示されるヒトｃ−Ｍｅｔタンパク質アイソフォームａのアミノ酸配列である。
【００４９】
配列番号１５は、ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃ  Ｎｏ．  ＮＰ＿０３２６１７と表示されるマウスｃ−Ｍｅｔタンパク質のアミノ酸配列である。
【００５０】
発明の詳細な説明
以下、本発明の多様な態様に関して詳細に説明する。しかしながら、このような態様は多い他の形態に具体化されることができ、以下に説明された実施例に限定されるものとして解釈されるものではない。以下の実施例は本発明が完壁になされることができるように当業者にその範囲を伝達する。
【００５１】
Ｉ．定義（ＤＥＦＩＮＩＴＩＯＮＳ）
本明細書で使われる単数形態“ａ”、“ａｎ”、及び“ｔｈｅ”は文脈上、明確に異なる指示がない限り、複数（ｐｌｕｒａｌ）対象を含む。したがって、例えば、“重合体”に対する言及は１つ以上の重合体だけでなく、２種以上の同一または相異する重合体を含み、“賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）”は１つ以上の賦形剤だけでなく、２種以上の同一または相異する賦形剤を含む。
【００５２】
値（ｖａｌｕｅ）の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各々の値（ｉｎｔｅｒｖｅｎｉｎｇ  ｖａｌｕｅ）及び言及された範囲内の任意の他の明示された値または間の値も含まれる。例えば、１μｍ乃至８μｍの範囲が言及された場合、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、及び７μｍが明示的に含まれ、１μｍ以上及び８μｍ以下の値の範囲も含まれる。
【００５３】
本明細書で、用語“ｃ−Ｍｅｔ”は当業界で肝細胞成長因子受容体（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＨＧＦＲ）と知られた受容体チロシンキナーゼタンパク質産物であるＭＥＴ原腫瘍遺伝子（ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ）を称する。例えば、ｃ−Ｍｅｔは１Ｅ４ポリペプチドが結合する、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００２３６（ヒトｃ−Ｍｅｔアイソフォームｂ、配列番号１３）、ＮＰ＿００１１２０９７２（ヒトｃ−Ｍｅｔアイソフォームａ、配列番号１４）、及びＮＰ＿０３２６１７（マウス、配列番号１５）と記載されたタンパク質生成物、及びこれらの変異体を含むが、これに限定されるものではない。
【００５４】
本願で、用語“抗体”は最も広い意味として使われて、単クローン抗体、多クローン抗体、多重特異性抗体（例：二重特異性抗体）、及び抗原−結合活性を有する抗体断片を含むが、これに限定されない多様な抗体構造を含む。
【００５５】
“ヒト抗体（ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）”はヒトまたはヒト細胞により生成された抗体、またはヒト抗体レパートリー（ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅｓ）または他のヒト抗体コーディング配列を用いる非ヒト根源から由来した抗体のアミノ酸配列に相応するアミノ酸配列を保有する。ヒト抗体のこのような定義は非ヒト抗原結合残基を含むヒト化（ｈｕｍａｎｉｚｅｄ）抗体を排除する。
【００５６】
用語“キメラ（ｃｈｉｍｅｒｉｃ）”抗体は重鎖及び／又は軽鎖の一部が特定根源（ｓｏｕｒｃｅ）または種（ｓｐｅｃｉｅｓ）から由来し、重鎖及び／又は軽鎖の残りが相異する根源または種から由来した抗体を意味する。
【００５７】
用語“全長抗体（ｆｕｌｌ  ｌｅｎｇｔｈ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）”、“完全な抗体（ｉｎｔａｃｔ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）”、及び“全体抗体（ｗｈｏｌｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）”は相互互換可能に使われて、前記抗体は本来（ｎａｔｉｖｅ）抗体構造と実質的に類似の構造を有する抗体またはＦｃ領域を含む重鎖を有する抗体を意味する。
【００５８】
抗体の“種類（ｃｌａｓｓ）”は重鎖が有する不変ドメイン（ｃｏｎｓｔａｎｔ  ｄｏｍａｉｎ）または不変領域の類型を意味する。ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭの５種類の主要種類があり、これらのうちの幾つかはＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２のような下位分類（アイソタイプ）にさらに分けられる。異なる種類の免疫グロブリンに相応する重鎖不変ドメインは、各々α、δ、ε、γ、及びμと命名される。
【００５９】
“抗体断片（ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｒａｇｍｅｎｔ）”は完全な（ｉｎｔａｃｔ）抗体が結合する抗原に結合する、損傷がない抗体の部分を含む、完全な（ｉｎｔａｃｔ）抗体の以外の分子を意味する。抗体断片の例には、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；ダイヤボディ（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）；線形（ｌｉｎｅａｒ）抗体；単一鎖抗体分子（例：ｓｃＦｖ）；及び抗体断片から形成された多重特異的（ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体を含むが、これに限定されるものではない。抗体にパパイン  （ｐａｐａｉｎ）処理時、各々１つの抗原−結合部位を有する“Ｆａｂ”断片と呼ばれる２つの同一な抗原−結合断片、及び残りの“Ｆｃ”断片を生成し、Ｆｃの名称は容易に結晶化する能力を反映する。ペブシン（Ｐｅｐｓｉｎ）処理時、２つの抗原−結合部位を有し、相変らず抗原を架橋結合させることができるＦ（ａｂ’）２断片を生成する。
【００６０】
“Ｆａｂ”断片は重鎖及び軽鎖可変ドメインを含み、また軽鎖の不変ドメイン及び重鎖の第１不変ドメイン（ｆｉｒｓｔ  ｃｏｎｓｔａｎｔ  ｄｏｍａｉｎ、ＣＨ１）を含有する。Ｆａｂ’断片は抗体蝶番（ｈｉｎｇｅ）部位からの１つ以上のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に若干の残基が付加されてＦａｂ断片と相異する。Ｆａｂ’−ＳＨは、不変ドメインのシステイン残基（ら）が遊離（ｆｒｅｅ）チオールグループを有するＦａｂ’を意味する。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、元来これらの間に蝶番システインを有するＦａｂ’断片の対により生成される。抗体断片の他の化学的カップリングも公知されている。
【００６１】
“フレームワーク（Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ）”または“ＦＲ”は超可変領域（ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ  ｒｅｇｉｏｎ、ＨＶＲ）残基の以外の可変ドメイン残基を示す。可変ドメインのＦＲは一般的に４個のＦＲドメインＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４で構成される。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は一般的にＶＨ（または、ＶＬ）で次の順に示される：ＦＲ１−Ｈ１（Ｌ１）−ＦＲ２−Ｈ２（Ｌ２）−ＦＲ３−Ｈ３（Ｌ３）−ＦＲ４。
【００６２】
“Ｆｖ”は完全な抗原−結合部位を含む最小抗体断片である。本発明の一具現例で、２鎖（ｔｗｏ−ｃｈａｉｎ）Ｆｖ種（ｓｐｅｃｉｅｓ）は堅い、かつ非共有結合された１つの重鎖及び軽鎖可変ドメインの二合体からなる。単一鎖Ｆｖ（ｓｉｎｇｌｅ−ｃｈａｉｎ  Ｆｖ、ｓｃＦｖ）種で、１つの重鎖及び軽鎖可変ドメインは可撓性（ｆｌｅｘｉｂｌｅ）ペプチドリンカーにより共有結合できるので、軽鎖及び重鎖が“二量体（ｄｉｍｅｒｉｃ）”構造で結合することができる。これは２鎖Ｆｖ種と類似している。このような構造でＶＨＶ−ＶＬ二量体表面上の抗原結合部位を示すために、各可変ドメインの３個のＨＶＲが相互作用する。総合的に、６個のＨＶＲは抗体に抗原−結合特異性を与える。しかしながら、単一可変ドメイン（または、抗原に特異的な３個のＨＶＲのみ含むＦｖの半分）さえも、全体結合サイトより低い親和度を示しても、抗原を認識し結合することができる。
【００６３】
用語“可変領域（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｒｅｇｉｏｎ）”または“可変ドメイン（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｄｏｍａｉｎ）”は抗体を抗原に結合させることと関連する抗体重鎖または軽鎖のドメインを意味する。ｎａｔｉｖｅ抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（各々ＶＨ及びＶＬ）は一般的に類似の構造を有し、各ドメインは４個の保存されたフレームワーク領域（ｆｒａｍｅｗｏｒｋ  ｒｅｇｉｏｎｓ、ＦＲ）及び３個の超可変領域（ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ  ｒｅｇｉｏｎｓ、ＨＶＲ）を含む（Ｋｉｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｕｂｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第６版、Ｗ．  Ｈ．  Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，  ｐａｇｅ  ９１（２００７））。単一ＶＨまたはＶＬドメインは抗原−結合特異性を与えることに充分でありうる。また、特定の抗原に結合する抗体は、抗原と結合して各々相補的なＶＬまたはＶＨドメインのライブラリーをスクリーニングする抗体から、ＶＨまたはＶＬドメインを使用して分離できる。例えば、（Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １５０：８８０−８８７（１９９３）；Ｃｌａｒｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８（１９９１））。
【００６４】
用語“特異的に結合する”またはこのようなことは、抗体またはその抗原結合断片、またはｓｃＦｖのような他の構成物が生理的条件下で比較的安定な抗原と複合体を形成するということを意味する。特異的結合は少なくとも約１×１０−６Ｍ以下の平衡解離定数（例えば、より小さいＫＤは、より硬い結合を示す）に特性化できる。２つの分子が特異的に結合するか否かを決定する方法は当業界によく知られており、例えば平衡透析、表面プラスモン共鳴などを含む。しかしながら、ヒトｃ−Ｍｅｔに特異的に結合する分離された抗体は異なる種（ｓｐｅｃｉｅｓ）のｃ−Ｍｅｔ分子のような他の抗原に対する交差反応性を示すことができる。
【００６５】
“親和度（Ａｆｆｉｎｉｔｙ）”は分子（例えば、抗体）の単一結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）の間の非共有相互作用の総合の強度を意味する。特に明示しない限り、本願に使われたように、“結合親和力（ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ）”は結合対（例えば、抗体及び抗原）の構成員の間の１：１相互作用を反映する内因性（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ）結合親和力を示す。分子ＹとそのパートナーＹの親和度は一般的に解離定数（Ｋｄ）で示すことができる。親和度は本願に記述されたものを含んで当業界に公知された通常的な方法により測定できる。結合親和度を測定するための具体的な例示及び例示的な実施例を以下に記載する。
【００６６】
薬学剤形のような薬剤の“有効量”または“治療学的有効量”は目的とする治療または予防結果を達成するために必要な期間の間投与される効果的な量を称する。
【００６７】
本願に使用されたように、用語“治療する”は疾患または障害の予防及び先在（ｐｒｅ−ｅｘｉｓｔｉｎｇ）または診断された状態の治療を称するために使われる。
【００６８】
ＩＩ．アゴニストｃ−Ｍｅｔ抗体を用いた治療方法
Ａ．治療ターゲットとしてのｃ−Ｍｅｔ
肝細胞成長因子（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ、ＨＧＦ）受容体とも知られたｃ−Ｍｅｔ受容体タンパク質は肝、膵臓、前立腺、腎臓、筋肉、及び骨髄を含む多い器官の上皮細胞表面で発現される。ｃ−Ｍｅｔに対するリガンドはＨＧＦである。ＨＧＦは身体の多様な組織で細胞増殖、生存、運動性、散乱（ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）、分化、及び形態形成（ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ）を促進させる発達因子（ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）及びサイトカインとして作用する。また、ＨＧＦは肝硬化、肺線維症、及び進行性腎臓病症のようないろいろな疾病で保護的な役割をすると見える。ＨＧＦがｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインに結合すれば、ｃ−Ｍｅｔの細胞質ドメイン内の多重チロシン残基がリン酸化される。Ｙ１２３４及びＹ１２３５のリン酸化はｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ活性及び、続いて表れるＹ１３４９及びＹ１３５６残基のリン酸化を活性化させる（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４，  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，  ２：２７５−３００）。リン酸化されたチロシン残基は多様な細胞内信号分子を募集して細胞分裂及び移動の促進、細胞死滅の抑制、及び上皮細胞の形態形成誘導のような生物学的活性を示す。ＨＧＦ−ｃ−Ｍｅｔ相互作用は肝、腎臓、皮膚、膵臓、肺、神経系、心臓、及び免疫体系など、多様な生物学的システムで表れて、これに限定されるものではない。
【００６９】
本発明はｃ−Ｍｅｔタンパク質に特異的に結合し、ＨＧＦの結合による活性化と類似の方式によりｃ−Ｍｅｔを活性化させるポリペプチドを、これを必要とする対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与するための治療組成物及び治療方法を提供する。本願に開示されたｃ−Ｍｅｔ活性化ポリペプチドが疾病状態を示す多様な症状を予防または治療することに治療学的に効果的であることを示すデータが以下に提供される。
【００７０】
Ｂ．ｃ−Ｍｅｔアゴニスト抗体
ｃ−Ｍｅｔタンパク質に結合する免疫グロブリンはＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＫＲ２０１５／００７８９９号に記載されている（その内容は全体が参考文献として引用される）。要約すると、バイオパンニング（ｂｉｏｐａｎｎｉｎｇ）のための完全ヒト化（ｆｕｌｌｙ  ｈｕｍａｎｉｚｅｄ）単一鎖抗体（ｓｃＦｖ）ファージディスプレイライブラリー（ｐｈａｇｅ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｌｉｂｒａｒｙ）を使用して、ヒトｃ−Ｍｅｔに結合するｓｃＦｖ種を選択した。本願で“１Ｅ４”ｓｃＦｖと称されるｓｃＦｖはｃ−Ｍｅｔと高い親和度として結合することが立証されており、本願で配列番号３として提示されたアミノ酸配列を有する。１Ｅ４  ｓｃＦｖまたはその変異体は以下でより詳細に記述されるように、これを必要とする対象の治療に使用できる。
【００７１】
また、第ＰＣＴ／ＫＲ２０１５／００７８９９号には１Ｅ４  ｓｃＦｖの重鎖可変ドメイン（配列番号１）及び軽鎖可変ドメイン（配列番号２）を有し、ヒトＩｇＧ軽鎖不変ドメイン及びヒトＩｇＧ重鎖不変ドメインを含む、全長（ｆｕｌｌ−ｌｅｎｇｔｈ）免疫グロブリンの製造方法が記述されている。重鎖可変ドメインは、ＣＤＲ１（配列番号５）、ＣＤＲ２（配列番号６）、及びＣＤＲ３（配列番号７）を含む。軽鎖可変ドメインは、ＣＤＲ１（配列番号８）、ＣＤＲ２（配列番号９）、及びＣＤＲ３（配列番号１０）を含む。免疫グロブリンの抗原結合特異性がＣＤＲ配列により大きく決定されることは当業者に自明である。したがって、一部の具現例で、本願に開示された方法は、配列番号５、配列番号６、及び配列番号７のＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号８、配列番号９、及び配列番号１０のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体を用いた治療を含む。他の具現例で、抗体は配列番号１を含むＩｇＧ重鎖及び配列番号２を含むＩｇＧ軽鎖を含む。前記記述された１Ｅ４コンストラクトのアミノ酸配列を＜表１＞に示した。
【００７２】
【表１】
2019507137.tif 000003
【００７３】
１Ｅ４抗体が選択的にＭＤＣＫ−２（Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｋｉｄｎｅｙ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌｓ−２）での分散及びｃ−Ｍｅｔリン酸化を誘導することと表れたため（第ＰＣＴ／ＫＲ２０１５／００７８９９号）、本願に記述された治療方法に使用するための１Ｅ４抗体は選択的にアゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔ）抗体と称される。
【００７４】
また、１Ｅ４抗体はヒトｃ−Ｍｅｔ及びマウスｃ−Ｍｅｔ全てに結合することと示された。具体的に、ヒト及びマウスｃ−ＭＥＴに対して１Ｅ４−ＩｇＧ抗体のＢＩＡｃｏｒｅ分析を遂行した（第ＰＣＴ／ＫＲ２０１５／００７８９９号）。バインディング結果は以下の＜表２＞に記載した。
【００７５】
【表２】
2019507137.tif 000004
【００７６】
したがって、一部の具現例で、約３×１０−１０Ｍ以下のＫＤでヒトｃ−Ｍｅｔタンパク質に結合する抗体、または約７×１０−１０Ｍ以下のＫＤでマウスｃ−Ｍｅｔタンパク質に結合する抗体を対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与するステップを含む治療方法が提供される。前記抗体はｃ−Ｍｅｔ機能のアゴニスト（作用剤）である。
【００７７】
特に具体的に表示されない限り、本明細書で用語“抗体”は２つの免疫グロブリン重鎖及び２つの免疫グロブリン軽鎖（即ち、“完全抗体分子”）だけでなく、その抗原−結合断片を含む抗体分子を含む（例えば、用語“抗体”は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含むポリペプチドを含むものとして理解される）。したがって、本願で使われた用語“抗体”はｓｃＦｖ構造物または他の免疫グロブリンタンパク質を含むことができる。抗体の“抗原−結合部位”、抗体の“抗原−結合断片”などの用語は、抗原と結合して複合体を形成する、天然発生、酵素処理により収得可能な、合成されたまたは遺伝的に操作された任意のポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。本明細書で、抗体の“抗原−結合部分”または“抗体断片”はｃ−Ｍｅｔタンパク質に特異的に結合する能力を保有した抗体の１つ以上の断片を意味する。抗体断片はＦａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、ｄＡｂ断片、ＣＤＲを含む断片、または分離されたＣＤＲを含むことができる。抗体の抗原−結合断片は、例えばタンパク質分解酵素による分解、または抗体可変及び（選択的に）不変ドメインをコーディングするＤＮＡの操作及び発現を含むリコンビナント遺伝子工学技術のような任意の適した標準技術を使用して完全抗体分子から誘導できる。このようなＤＮＡは公知されており／あるか、または商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ−抗体ライブラリーを含み）から容易に入手可能であるか、または合成できる。ＤＮＡはシーケンシングされ、化学的にまたは分子生物学技術を使用して操作することができる。例えば、１つ以上の可変及び／又は不変ドメインを適切な配置に配列するか、またはコードンを導入し、システイン残基を作り、アミノ酸を変形、追加、または削除することができる。
【００７８】
抗原結合断片は次の非制限的な例示を含む：（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）単一鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；及び（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ  ｒｅｇｉｏｎ）を摸倣したアミノ酸残基を含む最小認識単位（例えば、ＣＤＲ３ペプチドのような分離された相補性決定領域（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｒｅｇｉｏｎ、ＣＤＲ））または制限（ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ）ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４ペプチド。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン−欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ−結合（ｇｒａｆｔｅｄ）抗体、ディアボディ（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）、トリアボディ（ｔｒｉａｂｏｄｉｅｓ）、テトラボディ（ｔｅｔｒａｂｏｄｉｅｓ）、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｉｅｓ）、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ）（例えば、１価ナノボディ、２価ナノボディなど）のような他の操作された分子、小型モジュール免疫薬剤（ｓｍａｌｌ  ｍｏｄｕｌａｒ  ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＳＭＩＰ）及びサメ可変ＩｇＮＡＲドメイン（ｓｈａｒｋ  ｖａｒｉａｂｌｅ  ＩｇＮＡＲ  ｄｏｍａｉｎｓ）は、また本明細書で使われた“抗原結合断片（ａｎｔｉｇｅｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｆｒａｇｍｅｎｔ）”という表現内に含まれる。
【００７９】
抗体の抗原−結合断片は典型的に１つ以上の可変ドメインを含む。可変ドメインは任意の大きさまたはアミノ酸組成を有することができ、一般的に１つ以上のフレームワーク配列（ｆｒａｍｅｗｏｒｋ  ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ）を有するフレーム（ｆｒａｍｅ）内にあるか、または隣接している、少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＬドメインと結合されたＶＨドメインを有する抗原−結合断片で、ＶＨ及びＶＬドメインは任意の適した配列で位置することができる。例えば、可変領域は二量体であることができ、ＶＨ−ＶＨ、ＶＨ−ＶＬ、またはＶＬ−ＶＬ二量体を含むことができる。または、抗体の抗原−結合断片は単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含むことができる。
【００８０】
全体抗体分子のように、抗原−結合断片は単一特異的（ｍｏｎｏ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ）または多重特異的（ｍｕｌｔｉ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ）（例えば、二重特異性）でありうる。抗体の多重特異的抗原−結合断片は典型的に少なくとも２つの相異する可変ドメインを含み、前記各可変ドメインは別途の抗原または同一な抗原上の他のエピトープに特異的に結合することができる。本願に開示された例示的な二重特異的抗体フォーマットをはじめとする任意の多重特異的抗体フォーマットは、当業界で利用可能な一般的な技術を使用して本発明の抗体の抗原結合断片と関連して使用するために採択できる。
【００８１】
特定の具現例で、本発明で提供された抗体のアミノ酸配列変異体が提供される。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善させることが好ましいことがある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコーディングするヌクレオシド配列に適切な変形を導入するか、またはペプチド合成により製造できる。このような変形は、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失、及び／又は挿入及び／又は置換を含む。一部の具現例で、本明細書に記述された方法により使われる抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列相同性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）を有する重鎖可変ドメイン（ｈｅａｖｙ  ｃｈａｉｎ  ｖａｒｉａｂｌｅ  ｄｏｍａｉｎ、ＶＨ）を含む。特定の具現例で、配列番号１に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の相同性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）を有するＶＨ配列は、例えば、標準配列（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）に対する置換（保存的置換）、挿入、または欠失を含むが、抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体はｃ−Ｍｅｔに結合する能力を保有した配列を含む。特定の具現例で、置換、挿入、または欠失は、ＣＤＲ外部領域で（即ち、フレームワーク領域で）発生する。選択的に、ＶＨ配列を含む抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体は、その配列の翻訳後、変形（ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ）を含む。
【００８２】
本発明の他の態様で、本明細書に記述された方法により使われる抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体は、配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列相同性を有する軽鎖可変ドメイン（ｌｉｇｈｔ  ｃｈａｉｎ  ｖａｒｉａｂｌｅ  ｄｏｍａｉｎ、ＶＬ）を含む。特定の具現例で、配列番号２に対して９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の相同性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）を有するＶＬ配列は、標準配列（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）に対する置換（保存的置換）、挿入、または欠失を含むが、抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体はｃ−Ｍｅｔに結合する能力を保有した配列を含む。特定の具現例で、置換、挿入、または欠失はＣＤＲ外部領域で（即ち、フレームワーク領域で）発生する。選択的に、ＶＬ配列を含む抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体はその配列の翻訳後、変形（ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ）を含む。
【００８３】
一部の具現例で、本明細書に記述された方法により使われる抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体は配列番号１の配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の相同性を有するＶＨ配列、及び配列番号２の配列と９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、または９９％相同性を有するＶＬ配列を含む。前記抗体は配列番号１３の配列を有するｃ−Ｍｅｔタンパク質に特異的に結合する。他の具現例で、前記抗体は約３×１０−１０Ｍ以下のＫＤで配列番号１３の配列を有するｃ−Ｍｅｔタンパク質に結合する。更に他の具現例で、前記抗体は約７×１０−１０Ｍ以下のＫＤで配列番号１５のｃ−Ｍｅｔタンパク質に結合する。
【００８４】
欠失、挿入、及び置換の任意の組合せは、最終構造が所望の特徴、例えば抗原−結合を保有するように作られることができる。
【００８５】
特定の具現例で、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換突然変異誘発のための関心部位はフレームワーク領域を含む可変領域を含む。保存的置換は＜表３＞に記載されている。より好ましい例は、＜表３＞で“好ましい置換（Ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓ）”の表題下に提供され、アミノ酸側鎖等級（ｓｉｄｅ  ｃｈａｉｎ  ｃｌａｓｓｅｓ）と関連して以下にさらに記述される。アミノ酸置換は対象抗体に導入されることができ、生成物は所望の活性、例えば維持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、または改善されたＡＤＣＣまたはＣＤＣに対してスクリーニングできる。
【００８６】
【表３】
2019507137.tif 000005
【００８７】
アミノ酸は一般的な側鎖（ｓｉｄｅ−ｃｈａｉｎ）特徴によって分類できる：
（１）疏水性（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ）：ノルロイシン（Ｎｏｒｌｅｕｃｉｎｅ）、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性（ｎｅｕｔｒａｌ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ）：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性（ａｃｉｄｉｃ）：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性（ｂａｓｉｃ）：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族（ａｒｏｍａｔｉｃ）：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【００８８】
非保存的（Ｎｏｎ−ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅ）置換は、これら種類のうちの１つの構成員を他の種類に交換することを伴う。
【００８９】
特定の具現例で、本発明で提供された抗体は、抗体がグリコシル化される（ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ）程度を増加または減少させるように変更される。抗体に対するグリコシル化部位の添加または欠失は、１つ以上のグリコシル化部位が生成または除去されるようにアミノ酸配列を変更することによって容易に遂行できる。
【００９０】
抗体がＦｃ領域を含む場合、これに付着された炭水化物（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ）は変更できる。オリゴ糖は、例えば、バイアンテナリー（ｂｉａｎｔｅｎｎａｒｙ）オリゴ糖構造の“母体（ｓｔｅｍ）”でＧｌｃＮＡｃに付着されたフコースだけでなく、マンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸のような多様な炭水化物を含むことができる。一部の具現例で、本発明の抗体でオリゴ糖の変形は特定改善された特性を有する抗体変異体を生成するために製造できる。抗体変異体は二分された（ｂｉｓｅｃｔｅｄ）オリゴサッカライドであって、抗体のＦｃ領域に付着されたバイアンテナリー（ｂｉａｎｔｅｎｎａｒｙ）オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃにより両分される（ｂｉｓｅｃｔｅｄ）。このような抗体変異体は減少したフコーシル化（ｆｕｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）及び／又は改善されたＡＤＣＣ機能を有することができる。また、Ｆｃ領域に結合されたオリゴサッカライド内に１つ以上のガラクトース残基を有する抗体変異体でありうる。
【００９１】
Ｃ．治療用途の１Ｅ４免疫グロブリン製造
ｓｃＦｖコンストラクト（配列番号３）の重鎖及び軽鎖可変ドメインからの全長ヒト１Ｅ４  ＩｇＧ抗体の生成は、一般的な方法及び組成物を使用して遂行される。本明細書に記載された方法に使われるヒト１Ｅ４抗体の製造方法は、以下の実施例１及び第ＰＣＴ／ＫＲ２０１５／００７８９９号に記載されている。本明細書に記載されたような１Ｅ４抗体の可変ドメインをコーディングする核酸（配列番号１１及び１２、及びこれらの変異体）は、一般的な方法を使用して全長抗体を生成することに使用できる。一部の具現例で、本発明の抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体の重鎖をコーディングする核酸は、任意の供給源からの重鎖不変ドメインをコーディングするヌクレオシド配列にイン−フレーム（ｉｎ−ｆｒａｍｅ）接合された、本発明のＶＨドメインをコーディングするニュークレオタイド配列（配列番号１１）を含むことができる。類似するように、本発明の抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体の軽鎖をコーディングする核酸分子は、任意の供給源からの軽鎖不変ドメインをコーディングするヌクレオシド配列にイン−フレーム接合された、本発明のＶＬドメインをコーディングするニュークレオタイド配列（配列番号１２）を含むことができる。
【００９２】
本発明の更に他の態様で、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び／又は軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をコーディングする核酸分子が全長抗体遺伝子に“転換される（ｃｏｎｖｅｒｔｅｄ）”。一具現例で、ＶＨまたはＶＬドメインをコーディングする核酸分子は各々重鎖不変ドメイン（ＣＨ）または軽鎖不変ドメイン（ＣＬ）をコーディングする発現ベクター内に挿入されることによって、全長抗体遺伝子に転換される。ＶＨ断片（ｓｅｇｍｅｎｔ）はベクター内のＣＨ断片に作動的に連結（ｏｐｅｒａｔｉｖｅｌｙ  ｌｉｎｋｅｄ）され、及び／又はＶＬ断片はベクター内のＣＬ断片に作動的に連結される。更に他の具現例で、ＶＨ及び／又はＶＬドメインをコーディングする核酸分子は、標準分子生物学的技術を使用してＶＨ及び／又はＶＬドメインをコーディングする核酸分子をＣＨ及び／又はＣＬドメインをコーディングする核酸分子に連結（ｌｉｎｋｉｎｇ）、例えば結紮（ｌｉｇａｔｉｎｇ）させることによって、全長抗体遺伝子に転換される。ヒト重鎖及び軽鎖免疫グロブリン不変ドメイン遺伝子の核酸配列は当業界に公知されている（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  ＮＩＨ  Ｐｕｂｌ．  Ｎｏ．  ９１−３２４２，  １９９１）。全体長さの重鎖及び／又は軽鎖をコーディングする核酸分子を細胞に導入して細胞で発現させた後、次に抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体を分離することができる。
【００９３】
核酸分子は多量の抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体をリコンビナント発現させることに使用できる。また、核酸分子は前述したように、キメラ抗体、二重特異性抗体、単一鎖抗体、免疫接合剤（ｉｍｍｕｎｏａｄｈｅｓｉｎｓ）、ディアボディ（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）、突然変異された抗体及び抗体誘導体を生成することに使用できる。
【００９４】
類似するように、一部の具現例で、重鎖可変ドメイン（配列番号１）及び軽鎖可変ドメイン（配列番号２）をコーディングするポリヌクレオチドはリンカー（例：配列番号４）コーディングポリヌクレオチドと接合させて発現ベクターにクローニングし、前記ベクターが導入された細胞から発現させて、本明細書に記載された治療方法に使用するためのｓｃＦｖコンストラクトを生成する。
【００９５】
Ｄ．傷治療
本発明の一態様は、１Ｅ４抗体の重鎖及び軽鎖可変ドメインを含むポリペプチドの治療学的有効量をこれを必要とする対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与するステップを含む、傷治癒を促進する方法に関するものである。以下の実施例２に記載されたように、１Ｅ４抗体をマウス傷に投与すれば、１Ｅ４抗体を投与しないマウスの傷治癒と比較して傷治療が速くなる。図１に図示したように、３μｇ、６μｇ、または１２μｇの１Ｅ４抗体をマウス皮膚傷に局所投与した場合、１Ｅ４免疫グロブリンを投与しない場合と比較して創傷面積を少なくとも２０％減少させることに効果的であった。当業者は１Ｅ４のｃ−Ｍｅｔ結合ドメインを含む免疫グロブリン分子の投与が対象体で傷治癒を促進することに効果的であることが分かる。
【００９６】
傷治癒はＨＧＦ−ｃ−Ｍｅｔ経路を必要とすると表れた。傷は、裂傷（ｌａｃｅｒａｔｉｏｎｓ）、傷、引っかかれ、水泡、擦過傷、火傷、糖尿病性潰瘍、床擦れ、手術傷、及びその他の傷のように、皮膚または他の組織または器官の崩壊をはじめとする多い原因により発生することがある。全ての傷は類似の傷治療過程を経る。傷治癒は４ステップに区分される。最初のステップは、血小板が傷部位に到達して凝固を促進する血液凝固（止血）ステップである。第２のステップである炎症期（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐｈａｓｅ）は外傷部位の炎症を特徴とする。このステップは治療に重要で、広範囲な細胞移動を伴う。傷治癒の第３のステップは、上皮化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）、血管新生、顆粒組織形成、及びコラーゲンとして特徴される増殖ステップ（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｐｈａｓｅ）である。新しい毛細血管形成と関連した血管新生は栄養分を供給し、顆粒化（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）を維持することに使われる。傷に新しい毛細血管が形成されなければ、必要な栄養素が傷に到達できなくて慢性的に治癒出できない傷となる。傷治癒の第４及び最終ステップは、線維芽細胞がコラーゲンに分化する成熟ステップ（ｍａｔｕｒａｔｉｏｎａｌ  ｐｈａｓｅ）である。本発明の組成物及び方法は傷治癒の１つ以上のステップで効果的である。一具現例で、本発明の組成物及び方法は全ての形態の傷で要求される適切な治癒過程を伴い、したがって、傷により典型的にもたらされる破壊的な生化学的反応を防止する。
【００９７】
本発明の一具現例で、本発明の１Ｅ４抗体は火傷に効果的である。火傷は熱により誘導された火傷、熱に誘導された調節（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）火傷、化学的火傷、放射線火傷、電気火傷、氷火傷、または稲光に露出して引起こされた火傷でありうる。前記火傷は１度、２度、３度、または４度火傷、またはその組合せを含む多様な程度の火傷を含む。
【００９８】
他の具現例で、本願の組成物及び方法は傷治癒を促進することによって微生物が傷部位に侵入することを直接または間接的に防止する。したがって、患者は傷と関連した感染がないので、苦痛を少なく受ける。したがって、前記組成物は傷損傷がより激しくなることを防止する。本発明の組成物及び方法の使用は大部分の傷で微生物に対する増殖原因である組織損傷を予防、治療、及び／又は改善する。感染循環を抑制して疾病の進行を止めることができる。減少した感染率は傷の一般的な結果である疾病、障害、及び奇形の深刻性を減少させる。
【００９９】
本発明によって成功的に治療または予防できる傷または炎症と関連した他の状態は、炭疽菌傷（ａｎｔｈｒａｘ  ｗｏｕｎｄｓ）、破傷風（ｔｅｔａｎｕｓ）、ガス壊疽病（ｇａｓ  ｇａｎｇｒｅｎｅ）、スカラティナ（ｓｃａｌａｔｉｎａ）、丹毒（ｅｒｙｓｉｐｅｌａｓ）、毛瘡（ｓｙｃｏｓｉｓ  ｂａｒｂａｅ）、毛嚢炎（ｆｏｌｌｉｃｕｌｉｔｉｓ）、伝染性膿（ｉｍｐｅｔｉｇｏ  ｃｏｎｔａｇｉｏｓａ）、または水泡性膿痂疹（ｉｍｐｅｔｉｇｏ  ｂｕｌｌｏｓａ）などがあり、これに限定されるものではない。
【０１００】
本発明の治療方法を実施するに当たって、治療学的有効量のアゴニストｃ−Ｍｅｔ免疫グロブリンが傷治癒を必要とする対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与される。免疫グロブリンは単独で、または他の公知された治療法と組合せて本発明の方法により投与できる。１つ以上の他の治療法と共に使われる（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）場合、免疫グロブリンは他の治療と同時に、または順次的進行できる。順次に進行される場合、主治医は２回目の治療前後に適切な投与順序を決定する。
【０１０１】
Ｅ．腎臓組織損傷の予防または治療
本発明の一態様は、前述した１Ｅ４抗体の可変ドメインを含むポリペプチドをこれを必要とする対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与するステップを含む、腎臓組織に対する損傷を予防または治療する方法に関するものである。以下の実施例３では動物に対する１Ｅ４抗体の投与が化学療法薬物であるアドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ、ＡＤＲ）の動物に投与することによって引起こされる腎臓組織損傷を減少させることを示す。具体的に、ＢＡＬＢ／ｃマウスに２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの１Ｅ４抗体を尻尾静脈投与した。翌日、１５ｍｇ／ｋｇのＡＤＲの単一尻尾注入により腎臓損傷を誘導した。その後、マウスに２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの１Ｅ４抗体をＡＤＲ注射後、２日及び５日目に静脈内注射した。図２Ａ及び図２Ｂから見ることができるように、１Ｅ４免疫グロブリン５ｍｇ／ｋｇまたはその以上の容量はＢＵＮ（血液尿素窒素）及びクレアチニン増加を減らすことに効果的である。血液でのＢＵＮ及びクレアチニン水準の増加は腎臓の機能喪失及び損傷の指標である。腎臓機能が低下することによってクレアチニンと尿素（糸球体濾過に大きく依存する）の血漿濃度は非線形上昇を始める。初期にはクレアチニン及びウレア濃度の変化がほとんどない。以後、クレアチニン及びウレア濃度水準は急速に増加し、一般的に全身徴候（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ）と関連する。
【０１０２】
ＡＤＲ投与後、ＰＢＳを投与した動物（ＡＤＲ及び抗体を投与しない“ｎａｉｖｅ”動物と比較した“ＰＢＳ”群、図２Ａ及び２Ｂ）のみでＢＵＮ及びクレアチニンが全て増加した。しかしながら、５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの１Ｅ４抗体の投与は１Ｅ４抗体で処理しない動物と比較してＢＵＮ及びクレアチニン全ての水準を減少させた。また、組織学的分析を通じて１Ｅ４免疫グロブリン最小５ｍｇ／ｋｇ存在時、腎臓組織損傷の有意な減少が観察された（実施例３参照）。
【０１０３】
腎臓線維症（Ｒｅｎａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）はほとんど全ての類型の慢性腎臓疾患で発生し、窮極的に末期腎不全をもたらす細胞外の基質の過度な蓄積に起因する。腎臓線維症（ｒｅｎａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）は慢性的で、かつ持続的な損傷後、腎臓組織の傷治癒過程が失敗したと考えられる。以下の実施例４では腎臓線維症に対する動物モデルを説明し、１Ｅ４抗体の投与が腎臓組織で線維性病変の程度を減少させることを示す。したがって、一部の具現例は１Ｅ４免疫グロブリンを投与することを含む、腎臓組織に対する損傷を治療または予防する方法に関するものである。
【０１０４】
本発明の方法及び組成物は１次及び２次の多様な腎臓疾患及び腎不全症の治療及び予防に適用可能である。２次腎臓疾患には糖尿病や高血圧のような既存（ｐｒｅ−ｅｘｉｓｔｉｎｇ）疾患による疾病が含まれる。本発明の方法及び組成物は、特に尿細管間質性腎臓病（ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）または糸球体腎臓病（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）の病理学的変化及び蛋白尿に特徴がある、慢性炎症及び自己免疫疾患に応用される。疾患は局所分節性糸球体硬化症（ｆｏｃａｌ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、糖尿病性腎臓疾患、高血圧性腎臓疾患、腎不全、末期腎臓疾患、及び関連状態を含み、これに限定されるものではない。
【０１０５】
また、慢性腎不全は腎臓機能障害の主要な原因から発生することがある。末期腎臓疾患の最もありふれた原因は糖尿病性腎症、その次には高血圧性腎血管性硬化症（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｎｅｐｈｒｏａｎｇｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、及び多様な１次及び２次糸球体腎炎がある。他の原因には、糸球体腎炎、例えば、ＩｇＡ腎臓病症（ＩｇＡ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、局所糸球体腎炎（ｆｏｃａｌ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、膜性腎臓病症（ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、膜増殖性糸球体腎炎（ｍｅｍｂｒａｎｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、特発性半円型糸球体腎炎（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｃｒｅｓｃｅｎｔｉｃ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）、感染後糸球体腎炎（ｐｏｓｔｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、全身性紅斑性ループス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）、ヴェゲナー肉芽腫性リンパ腫（Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）、溶血性−尿毒性症候群（ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ−ｕｒｅｍｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アミロイド症（ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）；慢性尿細管間質性腎臓病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）；遺伝性腎症（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｉｅｓ）、例えば、多発性腎臓疾患（ｐｏｌｙｃｉｓｔｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、アルポート症候群（Ａｌｐｏｒｔ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、髄質嚢性疾患（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃｙｓｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）、爪−膝骨症候群（Ｎａｉｌ−ｐａｔｅｌｌａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、例えば腎血管硬化症（ｎｅｐｈｒｏａｎｇｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、悪性糸球体硬化症（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）；腎臓巨大血管疾患（ｒｅｎａｌ  ｍａｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）；及び閉鎖性尿路病症（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｕｒｏｐａｔｈｙ）、例えば尿管閉鎖（ｕｒｅｔｅｒａｌ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）、膀胱逆流（ｖｅｓｉｃｏｕｒｅｔｅｒａｌ  ｒｅｆｌｕｘ）、良性前立腺肥大症（ｂｅｎｉｇｎ  ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）；などがあり、これに限定されるものではない。
【０１０６】
本発明の治療方法を実施するに当たって、治療学的有効量のアゴニストｃ−Ｍｅｔ免疫グロブリンが腎臓機能の喪失と関連した疾患または障害を病んでいる対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与される。免疫グロブリンは単独で、または他の公知された治療法と組合せて本発明の方法により投与できる。１つ以上の他の治療法と共に使われる場合、免疫グロブリンは他の治療と同時に、または順次に進行できる。順次に進行される場合、主治医は２回目治療前後に適切な投与順序を決定する。
【０１０７】
Ｆ．虚血による組織損傷の治療または予防
本発明の一態様は、前述した１Ｅ４抗体の可変ドメインを含むポリペプチドをこれを必要とする対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与するステップを含む、組織に対する虚血性損傷を予防または治療する方法に関するものである。１Ｅ４抗体は動物モデルで虚血性脳卒中による損傷を減少させることに効果的であると表れた（実施例５参照）。１日前１０ｍｇ／ｋｇの１Ｅ４抗体を投与したラットで中大脳動脈を閉塞させた動物モデルを使用した。閉塞の以後、３、１０、１７、及び２４日目にラットに１０ｍｇ／ｋｇの１Ｅ４抗体を静脈内投与した。脳組織の分析はＭＲＩを使用し、硬塞の程度を測定した。１Ｅ４抗体投与が閉塞モデルで硬塞大きさを減少させることに効果的であることと表れた（図５参照）。
【０１０８】
虚血（Ｉｓｃｈｅｍｉａ）は組織への血液供給の減少または閉塞を意味する。本明細書に記載された免疫グロブリンポリペプチド及び方法は虚血と関連した損傷または“虚血性損傷”を治療することに使用できる。虚血性損傷は、例えば腎臓、肝、肺、膵臓、骨格筋、腸、心臓、及び脳に対する損傷を含むことができる。
【０１０９】
虚血性損傷は、脳卒中、急性心筋硬塞、選択的血管成形術、冠状動脈迂回移植、心臓迂回術、または臓器移植または組織移植（例：心臓移植）、移植後組織拒否、移植片対宿主疾患（ｇｒａｆｔ  ｖｅｒｓｕｓ  ｈｏｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、頭蓋冠内出血（ｈｅａｄ  ｔｒａｕｍａ）、溺死（ｄｒｏｗｎｉｎｇ）、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）、心臓麻痺（ｃａｒｄｉａｃ  ａｒｒｅｓｔ）、ショック（ｓｈｏｃｋ）、粥状動脈硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、コカイン−誘発性心臓疾患（ｃｏｃａｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、喫煙−誘発性心臓疾患（ｓｍｏｋｉｎｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、肺高血圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、出血（ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）、毛細血管漏出症候群（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｌｅａｋ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ；例えば子供及び成人呼吸困難症候群）、多器官システム不全（ｍｕｌｔｉ−ｏｒｇａｎ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆａｉｌｕｒｅ）、低コロイド性滲透圧の状態（ａ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｌｏｗ  ｃｏｌｌｏｉｄ  ｏｎｃｏｔｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ；例えば、飢え、神経性食欲不振、または血清タンパク質生産減少による肝不全）、過敏症（ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ）、低体温症（ｈｙｐｏｔｈｅｒｍｉａ）、低温損傷（ｃｏｌｄ  ｉｎｊｕｒｙ；例えば低体温灌流または凍傷による）肝腎症候群（ｈｅｐａｔｏｒｅｎａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、精神錯乱症候群（ｄｅｌｉｒｉｕｍ  ｔｒｅｍｅｎｓ）、圧着損傷（ｃｒｕｓｈ  ｉｎｊｕｒｙ）、腸間膜機能不全（ｍｅｓｅｎｔｅｒｉｃ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、末梢血管疾患（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、跛行（ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏｎ）、火傷（ｂｕｒｎ）、感電（ｅｌｅｃｔｒｏｃｕｔｉｏｎ）、過度な薬物−誘発性血管拡張（ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ  ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ）、過度な薬物−誘発性血管収縮（ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ  ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）、放射線露出（ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ）、例えば、蛍光透視法または放射線写真撮影、または高エネルギー露出（ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｏ  ｈｉｇｈ  ｅｎｅｒｇｙ）、例えばレーザー光露出などと関連するか、またはこれにより誘発できる。過度な薬物−誘発性血管拡張はニトロプルシド（ｎｉｔｒｏｐｒｕｓｓｉｄｅ）、ヒドララゾン（ｈｙｄｒａｌａｚｏｎｅ）、ジアゾキシド（ｄｙａｚｏｘｉｄｅ）、カルシウムチャンネル遮断剤または全身麻酔などにより発生することがある。過度な薬物−誘発性血管収縮は、例えばネオシネフリン（ｎｅｏｓｙｎｅｐｈｒｉｎｅ）、イソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）、ドパミン（ｄｏｐａｍｉｎｅ）、ドブタミン（ｄｏｂｕｔａｍｉｎｅ）、またはコカイン（ｃｏｃａｉｎｅ）により誘発できる。
【０１１０】
脳卒中は血管疾患または損傷による急性脳損傷の一般的な用語である。脳卒中は出血性脳卒中（定常血管の外の血液漏出による脳卒中）と虚血性脳卒中（血液供給不足による脳虚血）に分類することができる。虚血性脳卒中を起こすことができる一部イベントには、血栓症、塞栓症、及び全身性低灌流（結果的に、虚血及び低酸素症）が含まれる。脳卒中は一般的に酸素欠乏及び２次イベントによって脳で神経細胞の死滅と損傷を起こす。血液供給不足や他の損傷の結果として死滅する脳領域を硬塞（ｉｎｆａｒｃｔ）という。一部の場合に、本明細書に記載された治療方法は硬塞の大きさを減少または最小化させるが、例えば、神経細胞の死滅または損傷を誘発する２次イベントを減少させることができる。
【０１１１】
脳動脈壁に蓄積された血栓に起因する大脳動脈の障害は、一般的に脳血栓症（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）と呼ばれる。大脳塞栓症（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｅｍｂｏｌｉｓｍ）において、大脳動脈を遮断する閉鎖物質は循環の下流で発生する（例えば、塞栓は心臓から大脳動脈に運搬される）。脳卒中が血栓症または塞栓症により発生するか否かを識別し難いので、血栓塞栓症（ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ）という用語が２つ類型の脳卒中を全て包括することに使われる。全身低灌流（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｈｙｐｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）は血中濃度の減少、赤血球容積率（ｈｅｍａｔｏｃｒｉｔ）の減少、低血圧、または心臓で血液を十分にポンピングできなくて発生することがある。
【０１１２】
本発明の治療方法を実施するに当たって、治療学的有効量のアゴニストｃ−Ｍｅｔ免疫グロブリンが虚血と関連した疾患または障害を病んでいる対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与される。免疫グロブリンは単独で、または他の公知された治療法と組合せて本発明の方法により投与できる。１つ以上の他の治療法と共に使われる場合、免疫グロブリンは他の治療と同時に、または順次に進行できる。順次に進行される場合、主治医は２回目の治療前後に適切な投与順序を決定する。
【０１１３】
Ｇ．病理学的網膜血管新生の治療
本発明の一態様は、前述した１Ｅ４抗体の可変ドメインを含むポリペプチドをこれを必要とする対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与するステップを含む、網膜で病理学的血管新生（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）と関連した新生血管網膜疾患（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）を予防または治療する方法に関するものである。以下の実施例６は、動物モデルで病理学的新生血管形成の成功的な治療を示す。特に、視神経の周囲に光凝固斑点が生じたチンチラ（Ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａ）うさぎにレーザー誘導脈絡膜新生血管モデル（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ、ＣＮＶ）を適用した。うさぎに５０μｇの１Ｅ４抗体を硝子体液（ｖｉｔｒｅｏｕｓ  ｈｕｍｏｒ）に直接投与すれば、レーザー誘導成ＣＮＶ形成が抑制されて（図６参照）、治療を必要とする対象体を１Ｅ４免疫グロブリン組成物で網膜の病的新生血管形成を予防または治療する実施態様を裏付ける。
【０１１４】
眼球組織内及び周囲の新しい血管の病理学的成長（新血管形成）は、多様な癌疾患（ａｎｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）と関連している。特に、低酸素症（ｈｙｐｏｘｉａ）は脈絡膜とＢｒｕｃｈ膜の病理学的血管新生に対する主要刺激として知られていて、糖尿病性網膜病症、未熟児網膜病症、及びＡＭＤの湿潤形態（ｗｅｔ  ｆｏｒｍ）と関連した致命的な視力喪失をもたらす。
【０１１５】
目の疾患または状態、特に網膜病症、目の浮腫及び眼新生血管の治療方法が開示される。これら疾病または状態の非制限的な例示として、糖尿病性黄斑浮腫、年齢−関連黄斑変性（ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ；湿潤形態）、脈絡膜新生血管症（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、糖尿病性網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、眼球虚血（ｏｃｕｌａｒ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）、葡萄膜炎（ｕｖｅｉｔｉｓ）、網膜静脈閉鎖（ｒｅｔｉｎａｌ  ｖｅｉｎ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ；中心性または分枝性）、眼外傷（ｏｃｕｌａｒ  ｔｒａｕｍａ）、手術誘導された浮腫（ｓｕｒｇｅｒｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｅｄｅｍａ）、手術誘発新生血管症（ｓｕｒｇｅｒｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、嚢胞性黄斑浮腫（ｃｙｓｔｏｉｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｅｄｅｍａ）、眼虚血（ｏｃｕｌａｒ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）、葡萄膜炎（ｕｖｅｉｔｉｓ）などがある。このような疾病または状態は急性疾患または状態の結果であるか、または慢性疾患または状態であるか、進行性または非−進行性であるか否かに従う眼球血管系の変化を特徴とする。他の具現例で、患者は虚血−誘発性新血管形成症を病んでいる。虚血−誘発性新生血管症（Ｉｓｃｈｅｍｉａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）は必ず疾病により引起こされるものではない。例えば、眼球組織の損傷は眼球組織の低酸素状態を誘発することがあり、これによって虚血−誘発性新生血管形成を誘発して視力損失をもたらすことができる。
【０１１６】
本発明の一態様は、糖尿病性黄斑浮腫（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｍａｃｕｌａｒ  ｅｄｅｍａ）及び糖尿病性網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）をはじめとする糖尿病の直接的または間接的な結果による疾病と関連した方法に関するものである。発生できる更に他の症状は微小動脈瘤（ｍｉｃｒｏａｎｅｕｒｙｓｍｓ）のような非増殖性網膜病症であって、血管変化が目の黄斑部の外側で発生することがある。このような状態は新生血管が特徴である糖尿病性増殖性網膜病症（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）に進行されることもあり、そうでないこともある。典型的に、糖尿病性黄斑浮腫を有する対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）は糖尿病性網膜症の非−増殖性ステップを経ている；しかしながら、増殖ステップが始まる時、黄斑浮腫症状が表れ始めることが稀なことではない。
【０１１７】
本発明の治療方法を実施するに当たって、治療学的有効量のアゴニストｃ−Ｍｅｔ免疫グロブリンが病理学的網膜新生血管と関連した疾患または障害を病んでいる対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与される。免疫グロブリンは単独で、または他の公知された治療法と組合せて本発明の方法により投与できる。１つ以上の他の治療法と共に使われる場合、免疫グロブリンは他の治療と同時に、または順次に進行できる。順次に進行される場合、主治医は２回目治療前後に適切な投与順序を決定する。
【０１１８】
Ｈ．神経疾患の治療
本発明の一態様は、前述した１Ｅ４抗体の可変ドメインを含むポリペプチドをこれを必要とする対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与するステップを含む、神経疾患または障害を予防または治療する方法に関するものである。ＨＧＦの結合によるｃ−Ｍｅｔの活性化は神経系の発達及び維持に重要な役割をする。ｃ−Ｍｅｔは反応性星状細胞（ｒｅａｃｔｉｖｅ  ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ）、希突起膠細胞前駆細胞（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ）、稀突起膠細胞（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｓ）、及び微膠細胞（ｍｉｃｒｏｇｌｉａ）のような非−神経細胞だけでなく、大脳皮質（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ）、海馬（ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ）、小脳（ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍ）、脳幹運動神経核（ｂｒａｉｎｓｔｅｍ  ｍｏｔｏｒ  ｎｕｃｌｅｕｓ）、網膜及び感覚神経節（ｒｅｔｉｎａ  ａｎｄ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｇａｎｇｌｉａ）、及び脊髄（ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ）を含んだ成熟した脳及び発達する脳で発現される（Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ  ａｎｄ  Ｎａｋａｍｕｒａ、２０１１、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃ  Ｔｈｅｒ，  ６：１５６−１６７）。
【０１１９】
シュワン（Ｓｃｈｗａｎｎ）細胞移動に対する１Ｅ４アゴニスト抗体投与の効果を研究するために実施例７の実験を遂行した。シュワン細胞は、神経系の発達、機能、及び維持に重要な役割をすることと知られている。例えば、損傷された神経のミエリン鞘再生（ｒｅ−ｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ）はシュワン細胞の損傷された神経への移動を必要とする。実施例７に記載され、図７Ａ及び図７Ｂに図示したように、１Ｅ４抗体を培養中であるラットシュワン細胞に投与した場合、緩衝液だけで処理された細胞に比べてこれら細胞の移動性が有意に増加した。
【０１２０】
追加的に、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）動物モデルを用いて本発明のアゴニストｃ−Ｍｅｔ抗体効果を研究した。ヒト突然変異ＳＯＤ１を発現するＢ６ＳＪＬ−Ｔｇ（ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａ）マウスはＡＬＳ及び他の神經筋疾患に対する薬剤の治療効果を研究するための動物モデルである。実施例８に記載されたように、１Ｅ４抗体を脊髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌｌｙ）及び腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｌｙ）に投与したマウスは緩衝液のみを投与したマウスと比較して改善された運動機能を有することと表れた（図８Ａ及び８Ｂ）。１Ｅ４抗体治療は生存率も向上させた（図８ｄ）。
【０１２１】
実施例７及び実施例８の実験データは本発明のアゴニストｃ−Ｍｅｔ抗体を含む組成物が神経系細胞と関連した障害を病んでいる対象体を治療することに使用できることを示す。
【０１２２】
神経系でのＨＧＦ及びｃ−Ｍｅｔの潜在的な役割はＦｕｎａｋｏｓｈｉ  ａｎｄ  Ｎａｋａｍｕｒａ、２０１１，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃ  Ｔｈｅｒ，  ６：１５６−１６７に要約されている。例えば、研究結果は次の通りである。ＨＧＦ及びｃ−Ｍｅｔ遺伝子の突然変異は自閉症（ａｕｔｉｓｍ）、調絃病（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、及び非症候性聴力喪失（ｎｏｎｓｙｎｄｒｏｍｉｃ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ）と関連がある。増加した血清ＨＧＦ数値はパニック障害患者で抗うつ剤治療の効能と関連がある。ＨＧＦは虚血性脳損傷後、機能回復のための強力な脳保護剤として作用することと表れた。ＨＧＦは細胞死滅を抑制することによって神経細胞の死滅を防止することと表れた。ＨＧＦはインビトロ及びインビボで運動ニューロンに有益な効果を示し、このような効果は筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、ＡＬＳ）の治療で潜在的な治療的価値を示すことと見なされてきた。アルツハイマー病の治療でｃ−Ｍｅｔアゴニストに対する治療的役割を提案する、動物の海馬でＨＧＦ水準を増加させる多様な研究で有益な効果が報告された。また、一次中脳ドパミン性神経細胞（ｐｒｉｍａｒｙ  ｍｉｄｂｒａｉｎ  ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ）でのＨＧＦの神経栄養的効果（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ）及びパーキンソン病に対するｃ−Ｍｅｔアゴニストの有益な効果が報告された。損傷された脊髄に外因性ＨＧＦ遺伝子を適用して運動神経細胞の生存を促進させ、損傷部位を減少させたものであり、これはｃ−Ｍｅｔアゴニスト抗体が脊髄損傷の治療用途にも使用できることを裏付ける。
【０１２３】
ｃ−Ｍｅｔの活性化が神経疾患または損傷に対する多様な有益な効果と関連しているので、本発明の治療または使用方法を実施するに当たって、治療学的有効量のアゴニストｃ−Ｍｅｔ免疫グロブリンは、神経疾患、障害、または損傷である徴候（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）を有する対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与できる。このような徴候には虚血性脳損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、多発性硬化症、発作、水痘症、網膜損傷、聴力損傷、末梢神経損傷、及び神経病症及び神経病性痛みが含まれ、これに限定されるものではない。
【０１２４】
Ｉ．薬剤学的組成物
本発明の他の態様は、抗体またはそのコンジュゲート（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）及び薬剤学的に許容可能な担体（ｃａｒｒｉｅｒ）を含む薬剤学的組成物に関するものである。
【０１２５】
一部の具現例で、虚血性疾患、脳卒中、腎臓損傷または疾患、網膜新生血管形成障害、神経障害または疾患、または傷を治療するための薬剤学的組成物が提供され、前記薬剤学的組成物は有効性分としてｃ−Ｍｅｔ（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ−ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）に結合する抗体またはその断片及び薬剤学的に許容可能な担体を含み、前記抗体は配列番号５のＣＤＲ１、配列番号６のＣＤＲ２、及び配列番号７のＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン；及び配列番号８のＣＤＲ１、配列番号９のＣＤＲ２、及び配列番号１０のＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０１２６】
一部の具現例で、重鎖可変ドメインは配列番号１を含み、軽鎖可変ドメインは配列番号２を含む。
【０１２７】
一部の具現例で、虚血性障害、脳卒中、腎臓損傷または疾患、網膜新生血管形成障害、神経障害または疾患、または傷を治療するための薬剤学的組成物を提供し、前記薬剤学的組成物は有効性分としてｃ−Ｍｅｔに結合するｓｃＦｖ及び薬剤学的に許容可能な担体を含み、前記ｓｃＦｖは配列番号１を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号２を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０１２８】
一部の具現例で、前記ｓｃＦｖは配列番号３を含む。
【０１２９】
薬剤学的組成物は、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、骨髄内投与、脳脊髓内投与、心臓内投与、硝子体内投与、経皮投与、皮下投与、腹腔内投与、舌下投与、皮下、経皮及び局所投与などの多様な投与経路を通じて身体と接触させることができる。
【０１３０】
このような臨床投与のために、本発明の薬剤学的組成物は通常的な技術を使用して適切な産物に製造できる。
【０１３１】
本発明の抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体の薬剤学的製剤は所望の程度の純度を有する抗体を１つ以上の薬剤学的に許容可能な担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｏｓｏｌ，  Ａ．  Ｅｄ．（１９８０））と混合して、凍結乾燥された製剤または水溶液の形態に製造することができる。薬剤学的に許容可能な担体は、一般的に使われた投与量及び濃度が授与者に無毒性であり、これに限定されるものではないが、燐酸塩、シトル酸及びその他の有機酸のような緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例：オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘクサメトニウムクロリド；ベンゼトニウムクロリド；フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンのようなアルキルパラベン；カテコール（ｃａｔｅｃｈｏｌ）；レゾルシノール（ｒｅｓｏｒｃｉｎｏｌ）；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性重合体；グライシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはライシンのようなアミノ酸；単糖類、二糖類、及び葡萄糖、マンノース、またはデキストリンを含むその他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトールのような糖；ナトリウムのような塩−形成反対イオン（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｉｏｎｓ）；金属錯物（例：Ｚｎ−タンパク質錯物）；及び／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような非イオン性界面活性剤を含む。追加的に薬剤学的に許容可能な担体は、可溶性中性活性ヒアルロニダーゼグリコタンパク質（ａｓ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｎｅｕｔｒａｌ−ａｃｔｉｖｅ  ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ、ｓＨＡＳＥＧＰＰ）のような間質性薬物分散剤（ｉｎｓｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓ）、例えばｒＨｕＰＨ２Ｏ（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標），  Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｉｎｃ．）のようなヒト可溶性ＰＨ−２０ヒアルロニダーゼグリコタンパク質を追加で含む。特定の例示として、ｓＨＡＳＥＧＰ及びｒＨｕＰＨ２Ｏを含む使用方法は、米国公開特許第２００５／０２６０１８６号及び第２００６／０１０４９６８号に記載されている。本発明の一態様で、ｓＨＡＳＥＧＰはコンドロイチナーゼ（ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎａｓｅｓ）のような１つ以上の追加グリコアミノグリカナーゼ（ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎａｓｅｓ）と結合される。
【０１３２】
活性成分はコアセルベーション技術（ｃｏａｃｅｒｖａｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）または界面重合技術（ｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）によりマイクロカプセル内に存在する形態に製造できる。例えば、コロイド性薬物伝達システム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ−パーティクル及びナノカプセル）またはマクロエマルジョン（ｍａｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）下で、各々ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセル（ｇｅｌａｔｉｎ−ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ）及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルで製造できる。このような技術は  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｏｓｏｌ，  Ａ．  Ｅｄ．  （１９８０）に開示されている。
【０１３３】
徐放性製剤（Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）に製造できる。徐放性製剤の適した例は、抗体を含有する固体疏水性重合体の反透過性（ｓｅｍｉｐｅｒｍｅａｂｌｅ）マトリックスを含み、このマトリックスはフィルムまたはマイクロカプセルなど、成形された製品の形態に存在する。
【０１３４】
生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）投与に使われる製剤は一般的に無菌である。無菌は、例えば無菌濾過膜を通じての濾過により容易に達成できる。
【０１３５】
より良好な投与のために、前記組成物は前述した活性成分の以外に少なくとも１つの薬剤学的に許容可能な担体を追加的に含むことができる。このような担体の例は、生理食塩水、滅菌水、リンガー溶液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン（水性）溶液、グリセロール、エタノール、及びこれらの混合物を含む。必要であれば、酸化防止剤、緩衝液、靜菌剤（ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）などの典型的な添加剤を添加することができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤、潤滑剤などの添加剤を添加することによって、水溶液、懸濁液、エマルジョンなどの形態に薬剤学的に製造することができる。
【０１３６】
Ｊ．投薬
１Ｅ４  ｃ−Ｍｅｔ抗体を投与するための効果的な投与量及びスケジュールは経験的に決定されることができ、そのような決定を下すことは当業界の技術範囲内にある。当該技術分野の熟練した技術者は投与される薬剤の投与量が薬剤を投与する対象、投与経路、使われた特定類型の薬物及び対象に投与される他の薬剤によって変わることを理解することができる。例えば、抗体の適切な投与量を選定する指針は“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，  Ｆｅｒｒｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  Ｎｏｇｅｓ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｐａｒｋ  Ｒｉｄｇｅ，  Ｎ．Ｊ．，  （１９８５）  ｃｈ．  ２２  ａｎｄ  ｐｐ．  ３０３−３５７；  Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  Ｈａｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９７７）  ｐｐ．  ３６５−３８９”の抗体の治療用途に関する文献に記載されている。単独で使われる薬剤の典型的な投与量は前述した要因によって、体重に対し、または一日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ乃至５００ｍｇ／ｋｇ体重であるか、約０．０１ｍｇ／ｋｇ乃至約５０ｍｇ／ｋｇ、または０．１ｍｇ／ｋｇ乃至約５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ乃至約１０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ乃至約５ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ乃至約１０ｍｇ／ｋｇまたは約０．２ｍｇ／ｋｇ乃至約１ｍｇ／ｋｇでありうる。
【０１３７】
１Ｅ４抗体の投与のための投薬スケジュールは１日１回、毎週３回、毎週２回、１週間１回、３回、１ヶ月２回、１ヶ月１回、及び毎月１回などを含むが、これに限定されるものではない。
【実施例】
【０１３８】
ＩＶ．実施例
以下の実施例は例示的なものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
【０１３９】
実施例１
ｃ−Ｍｅｔ抗体の製造
以下の実施例で使われた１Ｅ４  ＩｇＧ１抗体はＨＥＫ−２９３Ｔ細胞でリコンビナント発現により生成された。全長１Ｅ４抗体重鎖をコーディングする核酸を含むようにｐＩｇＧＨＤベクター（Ａｐｒｏｇｅｎ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）を製造した。全長１Ｅ４抗体軽鎖をコーディングする核酸を含むようにｐＩｇＧＬＤベクター（Ａｐｒｏｇｅ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）を製造した。１Ｅ４抗体の重鎖及び軽鎖可変ドメインをコーディングする核酸は、ファージディスプレイライブラリーのバイオパンニング（ｂｉｏｐａｎｎｉｎｇ）により生成されたＳｃＦｖポリペプチドから得た。このような１Ｅ４重鎖及び軽鎖可変ドメインの生成はＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＫＲ２０１５／００７８９９に記載されており、その全体内容は本出願の参考として引用された。１Ｅ４軽鎖可変ドメインは配列番号２と表示されるアミノ酸配列を有し、１Ｅ４重鎖可変ドメインは配列番号１と表示されるアミノ酸配列を有する。１Ｅ４軽鎖可変ドメインをコーディングする核酸をＳｆｉＩエンドヌクレアーゼで処理したｐＩｇＧＬＤベクターに挿入し、１Ｅ４重鎖可変ドメインをコーディングする核酸をＳｆｉＩエンドヌクレアーゼで処理したｐＩｇＧＨＤベクターに挿入した。以下の実施例に使われた全長１Ｅ４抗体をリコンビナント発現させ、ｐＩｇＧＨＤベクターをＳｆｉＩエンドヌクレアーゼで処理し、ｐＩｇＧＬＤベクターをＢｓｔＸＩエンドヌクレアーゼで処理した。１Ｅ４  ＩｇＧ抗体を生産するために、ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞を同量の軽鎖及び重鎖発現ベクターで形質感染させた。
【０１４０】
同時−形質感染された（ｃｏ−ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ）細胞を無血清培地２９３培地（３７℃、５％ＣＯ２）で培養した後、培地を回収した。製造者のプロトコルによってタンパク質Ａ親和性クロマトグラフィー（ＧＥ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＵＳ）を用いて、培地上澄液から１Ｅ４  ＩｇＧ抗体を精製した：上澄液を２０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．０）及び１００ｍＭのＮａＣｌで平衡化させ、タンパク質Ａカラムに注入した。前記カラムを２０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ７．０）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び５００ｍＭ  ＮａＣｌで洗浄した後、１００ｍＭ  ＮａＣｌを含有する０．１Ｍグリシン−ＨＣｌ（ｐＨ３．３）で抗体をカラムから溶出させた。溶出されたタンパク質を１Ｍトリス溶液で中和させた。中和されたタンパク質と５ｍＭ  リン酸ナトリウム（ｐＨ６．０）を１：１の割合で混合した後、５０ｍＭ  ＮａＣｌを含有する５ｍＭ  リン酸ナトリウム（ｐＨ６．０）で平衡化された充填されたＳＰ−セファロースカラム（ＧＥヘルスケア）に注入した。カラム−結合されたタンパク質を５０ｍＭ  ＮａＣｌを含有するリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）を使用して溶出させた。未結合タンパク質は放出緩衝液（ｒｅｌｅａｓｅ  ｂｕｆｆｅｒ）で平衡化された充填されたＱ−セファロースカラム（ＧＥヘルスケア）から収得した。タンパク質溶出液を３０ｋＤａ  ｖｉｖａｓｐｉｎ２０（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）で濃縮し、ＰＢＳで透析した。
【０１４１】
実施例２
傷治癒に対する抗ｃ−Ｍｅｔアゴニスト抗体の効果
動物で１Ｅ４抗体の傷治癒促進効果を実験した。無菌状態でマウス（Ｂａｌｂ／Ｃ、８週齢雌性）を麻酔させた。背の毛を除去した後、６ｍｍ生検パンチ（Ｉｎｔｅｇｒａ  Ｍｉｌｔｅｘ、ｃａｔ  ＃  １１Ｌ４８）を使用してマウスの背の皮膚の両側に６ｍｍ円形傷を作った。傷の元の形態を保存し、試験物質の傷治癒効果をより正確に測定するために、創傷副木（内径７ｍｍ、Ｇｒａｃｅ  Ｂｉｏ−Ｌａｂｓ、Ｃａｔ  ＃  １２１３１３８）で傷部位を接着及び封入した（Ｇａｌｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｗｏｕｎｄ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｒｅｇｅｎ  Ｊｕｌ−Ａｕｇ，  １２（４）：４８５−９２，  ２００４；  Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ  ２０１５：５１２９５９，  ２０１５）。マイクロピペットを使用してＰＢＳ（対照群）または１Ｅ４  ２０μｌを傷部位に各々異なる容量（傷当たり１日３μｇ、６μｇ、または１２μｇ）で均等に塗布した。傷部位を保護するために傷部位をＴｅｇａＤｅｒｍ（３Ｍ、Ｃａｔ  ＃  ２０１６−０７ＰＫ）で覆った。ＰＢＳまたは１Ｅ４を１４日間毎日投与した。傷縫合の経過を分析するために２−３日毎にイメージを撮影した。
【０１４２】
図１Ａは、治療前及び治療中の傷の写真である。傷の縫合程度の測定は図１Ｂにグラフで示した。図１Ａ及び図１Ｂに図示したように、抗体の全ての投与群で抗ｃ−Ｍｅｔ抗体はＰＢＳ投与群より少なくても２０％以上の傷面積を減少させた。したがって、抗ｃ−Ｍｅｔ抗体は創傷治癒を向上させることに効果的である。
【０１４３】
実施例３
抗ｃ−Ｍｅｔアゴニスト抗体の腎臓保護効果
多い研究から分かるように、抗癌治療剤アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ、ＡＤＲ）は腎臓毒性があり、マウスに投与した時、腎臓内損傷により血中尿素窒素（ＢＵＮ）及びクレアチニンが全て増加することと報告された（Ｒｏｓｓｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．  １６９  （１）：９９−１０８，  １９９３；  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．  ５８（４）：１７９７−１８０４，  ２０００；  Ｏｋｕｄａ  ｅｔ  ａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ２９，  ５０２−５１０，  １９８６．）。化学療法により発生する損傷から腎臓を保護するアゴニスト抗ｃ−Ｍｅｔ抗体の能力を実験した。
【０１４４】
１Ｅ４抗体の投与の前に、ＢＡＬＢ／ｃマウス（６週、雄性）は１週間の順応期間を経た。その後、ＰＢＳ（対照群）または１Ｅ４（２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ）を尻尾静脈注射（−１日）を通じて投与した。翌日（０日）、１５ｍｇ／ｋｇ  ＡＤＲを尻尾注入して、全ての動物で腎臓損傷を誘導した。ＡＤＲ注射後、２日及び５日目に（各々２日及び５日）、ＰＢＳまたは１Ｅ４をマウスに各々静脈内投与した。ＡＤＲ注射後、７日目、全ての動物を犠牲させ、血液中のＢＵＮ及びクレアチニン水準を評価するために血液サンプルを収集した。次に、マウス腹部を開腹して腎臓を切除し、４％ホルムアルデヒドで固定させた。光学顕微鏡を使用して一般的な組織検査のために各腎臓で多数のスライドを準備し、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。
【０１４５】
ＡＤＲ−誘導された腎臓損傷の動物モデルで１Ｅ４抗体５ｍｇ／ｋｇまたはその以上の量を投与した場合、増加したＢＵＮ（図２Ａ）及びクレアチニン（図２Ｂ）を効果的に減少させた。また、５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの投与群で１Ｅ４投与が腎臓で組織損傷を有意に改善させることと観察された。非投与群（ｎａｉｖｅ）、ＰＢＳ投与群、及び１０ｍｇ／ｋｇ  １Ｅ４抗体投与群の組織に対する、Ｈ＆Ｅ−染色された腎臓組織截片のイメージを表示した（図３Ａ）。組織学分析は図３に示すように、映像化された組織に点数を与えることを含む。１点は、損傷部位が全体腎臓組織の１０％以下であることを意味する。２点は、損傷部位が全体腎臓組織の１０−４０％間であることを意味する。３点は、損傷部位が全体腎臓組織の４０−７０％間であることを意味する。４点は、損傷部位が全体腎臓組織の７０％以上であることを意味する。ほし（＊）表示は、ＰＢＳ（抗体投与しない）投与した場合と比較してｐ＞０．０５で有意差があることを示す。５ｍｇ／ｋｇの１Ｅ４抗体を投与した群の組織に対するイメージは示さなかったが、これら動物の組織学的分析は５ｍｇ／ｋｇの１Ｅ４抗体を投与した群の組織がｐ＜０．０５の有意差を示す２．４４の点数を示し、これは５ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇの１Ｅ４が全てＡＤＲ誘発性腎臓損傷を減少させることに効果的であることを示す。
【０１４６】
実施例４
抗ｃ−Ｍｅｔアゴニスト抗体の抗−線維化効果
一側性尿管閉鎖（Ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ  ｕｒｅｔｅｒａｌ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ、ＵＵＯ）は腎臓線維症としてよく知られており、慢性腎臓疾患の病理学的特徴を示す（Ｋｌａｈｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｏｃ，  Ｖｏｌ．２８３，  Ｎｏ．５，  Ｆ８６１−Ｆ８７５，  ２００２；  Ｋｌａｈｒ  ｅｔ．  ａｌ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  Ｆｏｒｕｍ，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ５４：  ２８６−３００，  １９９８）。したがって、この動物モデルを使用して腎臓の線維性病変にアゴニスト効果を示す抗ｃ−Ｍｅｔ抗体の効果を研究した。
【０１４７】
ＵＵＯ手術一日前、１０ｍｇ／ｋｇの１Ｅ４をＢＡＬＢ／ｃマウス尻尾に静脈内注射した。翌日、ＵＵＯ手術を無菌状態で遂行した。腹部の中央を切開し、左側尿管（ｕｒｅｔｅｒ）を２地点で結紮した（ｌｉｇａｔｅｄ）。その後、２つの連結地点の間の近位部分を切除した。切除後、腹部を閉じた。その後、毎週１Ｅ４を尻尾静脈投与した。手術３週後、左側腎臓を摘出して４％ホルムアルデヒドで固定させた。次に、Ｍａｓｓｏｎ  ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ染色及び腎臓截片イメージングにより組織サンプルの線維性病変面積を評価した。
【０１４８】
Ｍａｓｓｏｎの三色染色のイメージを図４Ａに示し、図４Ａに対応する定量分析結果を図４Ｂに図示した。図４Ａ及び図４Ｂに図示したように、１Ｅ４の投与は腎臓線維症から腎臓を保護することに効果的な治療効果を示した。
【０１４９】
実施例５
抗ｃ−Ｍｅｔアゴニスト抗体を用いた脳卒中治療
中間大脳動脈閉塞モデル（ｍｉｄｄｌｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ、ＭＣＡＯ）は脳卒中研究分野で広く用いられるモデルである。このモデルは虚血性脳卒中の根本的なメカニズムと疾病を治療するための試験物質または薬物の治療効果を調べるための立派な道具として使われる（Ｂａｄｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｏｃ，  Ｖｏｌ．２８０  ｎｏ．３  ：  Ｒ７６６−Ｒ７７０，  ２００１；  Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  １１４  （１５）  ：  ３３２９−３３３４，  ２００９）。虚血性脳卒中または他の虚血関連疾患による組織損傷を最小化するための、抗ｃ−Ｍｅｔアゴニスト抗体１Ｅ４の効果を試験した。
【０１５０】
実験はＷｉｓｔａｒラット（７週齢）で遂行した。ＭＣＡＯの誘導の前日に１０ｍｇ／ｋｇの１Ｅ４を尻尾静脈を通じてラットに投与した。翌日、動物を麻酔させ、頚腹部（ｖｅｎｔｒａｌ  ｎｅｃｋ）部位の毛を除去した。除毛後、各ラットを仰臥位（ｓｕｐｉｎｅ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ）に置いた。右側鎖骨の上に中央線を切開した。右側総頚動脈（ｃｏｍｍｏｎ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｒｔｅｒｙ、ＣＣＡ）は隣接した迷走神経から確認して分離した。心臓で上行（ａｓｃｅｎｄｉｎｇ）ＣＣＡの遠位部の枝を緩く２−０シルクで縛った。一般に、総頚動脈は外頚動脈（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｒｔｅｒｙ、ＥＣＡ）と内頚動脈（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｒｔｅｒｙ、ＩＣＡ）の２つに分けられる。ＥＣＡはシルクを使用して２地点で堅く結紮されており、ＩＣＡは緩く結び上げた。次に、ＥＣＡは結び目の間を切断した。シリコンで前部がコーティングされた４−０ナイロンプローブを切断された血管内に３０分間挿入した。プローブを除去した後、挿入部位を完全に縫合した。ＭＣＡＯ誘導１時間後、１Ｅ４  １０ｍｇ／ｋｇを注入ポンプを使用して静脈内注射した。ＭＣＡＯ誘導３日後に同一な容量の１Ｅ４をまた静脈内投与した。その後、同一な容量の１Ｅ４を１０日、１７日、及び２４日目に７日間隔で注入した。手術後、３日、７日、１４日、２１日、及び２８日目にＭＲＩ（ＭＡＧＮＥＴＯＭ  ＥＳＳＥＮＺＡ  １．５  Ｔｅｓｌａ，  ＳＩＥＭＥＮＳ  Ｃｏ．，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して硬塞の範囲を定量化した。
【０１５１】
ＭＲＩにより測定された効果は未処置（ｕｎｔｒｅａｔｅｄ）されるか、ＰＢＳまたは１Ｅ４で処置された動物で硬塞大きさの測定値として示される（図５）。このデータは１Ｅ４がＭＣＡＯモデルで虚血による脳損傷を効果的に減少させることを見せる。
【０１５２】
実施例６
抗ｃ−Ｍｅｔアゴニスト抗体を用いた新生血管網膜疾患の治療
レーザー−誘導された脈絡膜新生血管（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ、ＣＮＶ）モデルは網膜での病原性血管新生に対する薬物の治療効果を調べることができる優れるプラットフォームを提供する（Ｍａｒａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  １２，  １５４４−１５５０，  ２００５；  Ｚｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，  Ｏｃｔ；  １２７  （１０）：  １３２９−３５，  ２００９）。ＣＮＶモデルは網膜血管新生に対する抗ｃ−Ｍｅｔアゴニスト抗体の効果を研究することに使われた。
【０１５３】
Ｍｙｄｒｉａｃｙｌ  Ｅｙｅ  Ｄｒｏｐｓ  １％を局所塗布して乳頭拡張術（ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｄｉｌａｔｉｏｎ）をした後、チンチラうさぎ（雄性、２−２．５ｋｇ、有色）を麻酔させた。レーザーシステム（Ｅｌｉｔｅ、Ｌｕｍｅｎｉｓ、ＵＳＡ）を使用して目に光凝固（ｐｈｏｔｏｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）（５３２ｎｍ波長、１５０ｍＷ出力、０．１秒持続時間）を誘導した。結果的に、視神経の周辺の６時位置に総６個の光凝固点が生成された。ＣＮＶ誘導当日に１Ｅ  ４５０μｇを硝子体液（ｖｉｔｒｅｏｕｓ  ｈｕｍｏｒ）に直接投与した。０日、３日、７日、１０日、及び１４日にうさぎの右側の目に１％のＭｙｄｒｉａｃｙｌ  Ｅｙｅ  Ｄｒｏｐｓを点眼した後、麻酔した。尻尾静脈注射を通じて２％フルオレセインソジウム塩溶液１ｍｌを投与した。眼底（ｆｕｎｄｕｓ）検査は眼球検眼鏡（ＴＲＣ−５０ＩＸ，  ＴＯＰＣＯＮ，  Ｊａｐａｎ）を使用して視角化し、投与後２分以内に映像を撮影した。薬物のＣＮＶ形成及び効能は眼底撮影で蛍光を拡散させる程度を測定することによって決定された。眼底イメージはＩｍａｇｅＪソフトウェア（ＮＩＨ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）を使用して領域内蛍光強度を定量化してＣＮＶで評価した。全てのイメージで正常血管や血管がない領域の蛍光強度は同一な値に変換された。最終ＣＮＶ値の変換は各値をｎａｉｖｅ対照群の値と比較することによって得た。
【０１５４】
データ分析結果は、図６に示した。図６は１Ｅ４抗体がレーザー−誘導されたＣＮＶ形成に抑制効果があることを示す。
【０１５５】
実施例７
抗ｃ−Ｍｅｔアゴニスト抗体を用いた神経疾患の治療
シュワン細胞（Ｓｃｈｗａｎｎ  ｃｅｌｌｓ）は神経発達、伝導（髄鞘形成を通じての）及び再生のような神経系の多様な側面で重要な役割をすることと知られている。病理学的条件下で、シュワン細胞は損傷された神経を再−ミエリン化（ｒｅ−ｍｙｅｌｉｎａｔｅ）させるために移動する（Ｗｈａｌｌｅｙ  Ｋａｔｈｅｒｉｎｅ，  ２０１４，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，  １５  （１１）  ：  ６９８−９９，  ２０１４；  Ｊｅｓｓｅｎ  ＫＲ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｂｉｏｌ．  ７  （７）：  ａ０２０４８７，  ２０１５）。シュワン細胞移動に対する抗−ｃ−Ｍｅｔ抗体１Ｅ４の影響を調べるために、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン、及びＨＥＰＥＳを添加したＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍを含有する完全培地でラットシュワン細胞（Ｒａｔ  Ｓｃｈｗａｎｎ  ｃｅｌｌｓ、ｉＳＣ）を培養した。移動分析のために、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３４２２）挿入物を細胞培養器（３７℃及び５％  ＣＯ２）で４５分間０．１％ゼラチン（Ｓｉｇｍａ、Ｇ１３９３）でコーティングした。ラットシュワン細胞を０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡで処理後、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌシステムの上部区画に１００μｌの完全培地に細胞を分注した。下部チャンバーは２％ＦＢＳが含まれた６００μｌの完全成長培地で詰められた。Ｔｒａｎｓｗｅｌｌシステムを３７℃、５％のＣＯ２で５０分間培養して細胞が鎮まるようにした。結果的に、下部チャンバーの成長培地には次の通り５０ｎｇ／ｍｌリコンビナントヒトＨＧＦ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ，  ２９４−ＨＧＦ−０２５／ＣＦ）または多様な濃度の１Ｅ４が補充された：９００ｎｇ／ｍｌ、４５０ｎｇ／ｍｌ、９０ｎｇ／ｍｌ、及び１８ｎｇ／ｍｌ。Ｔｒａｎｓｗｅｌｌフィルタを通じての細胞移動を４時間の間進行させた。Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ挿入物（ｉｎｓｅｒｔｓ）にある細胞を４％ホルムアルデヒドで一日間４℃で固定させた。固定後、細胞を０．２％クリスタルバイオレットで染色し、フィルタ上端の移動しない細胞を綿棒で除去した。Ｏｌｙｍｐｕｓ顕微鏡を使用して５個のイメージを撮影し、フィルタを移動した細胞の数を計算し、平均を求めた。
【０１５６】
図７Ａ及び図７Ｂに図示したように、全ての濃度で１Ｅ４はＰＢＳ（１Ｅ４を投与しない）で処理された細胞と比較してシュワン細胞の移動を顕著に増加させた。
【０１５７】
実施例８
抗ｃ−Ｍｅｔアゴニスト抗体を用いた筋萎縮性側索硬化症の治療
ヒト突然変異ＳＯＤ１を発現するＢ６ＳＪＬ−Ｔｇ（ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａ）マウスは、ＡＬＳ（Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）及び他の神経筋肉障害治療剤の治療効能を評価するための形質転換動物モデルである（Ｊｉ−Ｓｅｏｎ  Ｓｅｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，  Ｄｅｃ；  ２４  （４）  ：  ３４１−３５０，  ２０１５；  Ｇｕｒｎｅｙ  ＭＥ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ．，  ２６４  ：  １７７２−１７７５，  １９９４）及び他の神経筋肉障害。したがって、このモデル動物でＡＬＳ症状の発病に対する１Ｅ４抗体投与の効果を試験した。Ｒｏｔａｒｏｄの行動評価方法を基準に、マウスをグループ別に分けた。
【０１５８】
グループ分類後、マウス当たり２０μｇの１Ｅ４を脊椎腔内（ｉｎｔｒａ−ｔｈｅｃａｌｌｙ）投与した。一週間後、各マウスに１Ｅ４  １０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。このような１Ｅ４の脊椎腔内及び腹腔内交差投与（ａｌｔｅｒｎａｔｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は２週間続いた。２週後、１Ｅ４  １０ｍｇ／ｋｇを実験終了時までマウスに腹膜（ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｌｙ）投与した。Ｒｏｔａｒｏｄとグリップ強度テストにより一週間に１回運動機能を測定し、一週間に３回ずつ生存率をモニターリングした。
【０１５９】
４週後、ＡＬＳ−関連症状の発現が表れることと予想される時期に、マウスはＰＢＳのみ処理した場合と比較して、１Ｅ４投与（図８Ａ及び８Ｂ）に反応して改善された運動機能を示し始めた。また、１Ｅ４処理はマウスの生存を増加させた（図８Ｄ）。
【０１６０】
多数の例示的な態様及び実施例が前述されたものであり、当業者はこれらの特定修正、置換、付加、及びサブ組合せを認識することができる。したがって、以下の特許請求範囲はこれらの技術的思想及び範囲内にあるそのような全ての修正、置換、付加、及びサブ組合せを含むものとして解釈される。
【図１Ａ】
2019507137.tif 000006
【図１Ｂ】
2019507137.tif 000007
【図２Ａ】
2019507137.tif 000008
【図２Ｂ】
2019507137.tif 000009
【図３Ａ】
2019507137.tif 000010
【図３Ｂ】
2019507137.tif 000011
【図４Ａ】
2019507137.tif 000012
【図４Ｂ】
2019507137.tif 000013
【図５】
2019507137.tif 000014
【図６】
2019507137.tif 000015
【図７Ａ】
2019507137.tif 000016
【図７Ｂ】
2019507137.tif 000017
【図８Ａ】
2019507137.tif 000018
【図８Ｂ】
2019507137.tif 000019
【図８Ｃ】
2019507137.tif 000020
【図８Ｄ】
2019507137.tif 000021
【配列表】
2019507137000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月13日(2018.8.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
虚血性障害、脳卒中、腎臓損傷または疾患、網膜新生血管形成障害（ｒｅｔｉｎａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、神経障害または疾患、または傷治療用薬剤学的組成物であって、
前記組成物は、（ａ）ポリペプチド、及び（ｂ）薬剤学的に許容可能な担体を含み、
前記ポリペプチドは：
配列番号５のＣＤＲ１、配列番号６のＣＤＲ２、及び配列番号７のＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン；及び
配列番号８のＣＤＲ１、配列番号９のＣＤＲ２、及び配列番号１０のＣＤＲ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。
【請求項２】
前記重鎖可変ドメインは配列番号１のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインは配列番号２のアミノ酸配列を含むものである、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項３】
前記ポリペプチドは、抗体またはその断片（ｆｒａｇｍｅｎｔ）である、請求項１から２のいずれかに記載の薬剤学的組成物。
【請求項４】
前記抗体またはその断片は、キメラ抗体（ｃｈｉｍｅｒｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、ヒト化抗体（ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、またはヒト抗体（ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）である、請求項３に記載の薬剤学的組成物。
【請求項５】
前記ポリペプチドは、ｓｃＦｖを含むものである、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤学的組成物。
【請求項６】
前記ＳｃＦｖは、配列番号３のアミノ酸配列を含むものである、請求項５に記載の薬剤学的組成物。
【請求項７】
前記虚血性障害は、脳組織虚血、心臓組織虚血、腎臓組織虚血、及び腸組織虚血で構成された群から選択されるものである、請求項１から６のいずれかに記載の薬剤学的組成物。
【請求項８】
前記脳卒中は、塞栓性脳卒中（ｅｍｂｏｌｉｃ  ｓｔｒｏｋｅ）または血栓性脳卒中（ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｓｔｒｏｋｅ）である、請求項１から６のいずれかに記載の薬剤学的組成物。
【請求項９】
前記腎臓損傷または腎臓疾患は、線維性状態（ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）である、請求項１から６のいずれかに記載の薬剤学的組成物。
【請求項１０】
前記腎臓損傷または腎臓疾患は、腎臓線維症（ｒｅｎａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、慢性腎臓線維症（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、糖尿病と関連した慢性腎病症（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｉａｂｅｔｅｓ）、ループス（ｌｕｐｕｓ）、腎臓硬皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｋｉｄｎｅｙ）、糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、局所分節糸球体硬化症（ｆｏｃａｌ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、ヒト慢性腎臓疾患関連ＩｇＡ新病症性線維症（ＩｇＡ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｒｅｎａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｈｕｍａｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＣＫＤ）、慢性進行性腎病症（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ、ＣＰＮ）、尿細管間質線維症（ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、尿管閉鎖（ｕｒｅｔｅｒａｌ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）、慢性尿毒症（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｒｅｍｉａ）、慢性間質腎臓炎（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、放射線腎病症（ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、糸球体硬化症（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、進行性糸球体腎症（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｏｓｉｓ、ＰＧＮ）、内皮／血栓性微小血管病症損傷（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ／ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｍｉｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｎｊｕｒｙ）、ＨＩＶ−関連腎症（ＨＩＶ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、及び毒素、刺激剤（ｉｒｒｉｔａｎｔ）または化学療法剤に対する露出と関連した線維症で構成された群から選択されるものである、請求項１から６のいずれかに記載の薬剤学的組成物。
【請求項１１】
前記網膜新生血管形成障害は、黄斑変性（ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、ヒストプラズマ症（ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ）、病理的近視（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｙｏｐｉａ）、網膜色素線条（ａｎｇｉｏｉｄ  ｓｔｒｅａｋｓ）、前方虚血性視神経病症（ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｏｐｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、細菌性心内膜炎（ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｅｎｄｏｃａｒｄｉｔｉｓ）、ベスト病（Ｂｅｓｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、バードショット網脈絡膜症（ｂｉｒｄｓｈｏｔ  ｒｅｔｉｎｏｃｈｏｒｏｉｄｏｐａｔｈｙ）、脈絡膜血管腫（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｈｅｍａｎｇｉｏｍａ）、脈絡膜母斑（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｅｖｉ）、脈絡膜非灌流（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｏｎｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）、脈絡膜骨腫（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｏｓｔｅｏｍａｓ）、脈絡膜破裂（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｒｕｐｔｕｒｅ）、脈絡膜欠損（ｃｈｏｒｏｉｄｅｒｅｍｉａ）、慢性網膜剥離（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ）、網膜欠損（ｃｏｌｏｂｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｔｉｎａ）、ドルーゼン（Ｄｒｕｓｅｎ）、内因性カンジダ内眼球炎（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  Ｃａｎｄｉｄａ  ｅｎｄｏｐｈｔｈａｌｍｉｔｉｓ）、網膜色素上皮の外乳頭状過誤腫（ｅｘｔｒａｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｈａｍａｒｔｏｍａｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｄｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ）、黄斑眼底（ｆｕｎｄｕｓ  ｆｌａｖｉｍａｃｕｌａｔｕｓ）、特発性黄斑円孔（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ、ｍａｃｕｌａｒ  ｈｏｌｅ）、悪性黒色種（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｍｅｌａｎｏｍａ）、膜増殖性糸球体腎炎（ｍｅｍｂｒａｎｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ、ｔｙｐｅ  ＩＩ）、金属性眼球内異物（ｍｅｔａｌｌｉｃ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｆｏｒｅｉｇｎ  ｂｏｄｙ）、モーニンググローリーディスクシンドローム（ｍｏｒｎｉｎｇ  ｇｌｏｒｙ  ｄｉｓｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、多発性消失性白斑症候群（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｅｖａｎｅｓｃｅｎｔ  ｗｈｉｔｅ−ｄｏｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＭＥＷＤＳ）、鋸状縁腎血管形成（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｔ  ｏｒａ  ｓｅｒｒａｔａ）、手術顕微鏡火傷（ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ  ｂｕｒｎ）、視神経ヘッドピット（ｏｐｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｈｅａｄ  ｐｉｔｓ）、光凝固（ｐｈｏｔｏｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）、内脈絡膜症（ｐｕｎｃｔｕａｔｅ  ｉｎｎｅｒ  ｃｈｏｒｏｉｄｏｐａｔｈｙ）、風疹（ｒｕｂｅｌｌａ）、類肉瘤症（ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、蛇行性または地図脈絡膜炎（ｓｅｒｐｉｇｉｎｏｕｓ  ｏｒ  ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃ  ｃｈｏｒｏｉｄｉｔｉｓ）、網膜下液排出（ｓｕｂｒｅｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｄｒａｉｎａｇｅ）、傾いたディスク症候群（ｔｉｌｔｅｄ  ｄｉｓｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、タキソプラズマ網膜脈絡膜炎（Ｔａｘｏｐｌａｓｍａ  ｒｅｔｉｎｏｃｈｏｒｏｉｄｉｔｉｓ）、結核（ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ボグト−コヤナギ−原田症候群（Ｖｏｇｔ−Ｋｏｙａｎａｇｉ−Ｈａｒａｄａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、糖尿性網膜病症（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、非−糖尿性網膜病症（ｎ���ｎ−ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、分枝静脈閉鎖（ｂｒａｎｃｈ  ｖｅｉｎ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）、中心性網膜静脈閉鎖（ｃｅｎｔｒａｌ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｖｅｉｎ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）、未熟新生児網膜症（ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｉｎｆａｎｔｓ）、紅彩新生血管（ｒｕｂｅｏｓｉｓ  ｉｒｉｄｉｓ）、血管新生性緑内障（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｇｌａｕｃｏｍａ）、中心窩付近毛細管拡張症（ｐｅｒｉｆｏｖｅａｌ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉｓ）、鎌状細胞網膜症（ｓｉｃｋｌｅ  ｃｅｌｌ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、イールズ病（Ｅａｌｅ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、網膜血管炎（ｒｅｔｉｎａｌ  ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、フォン・ヒッペル・リンドウ病（Ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ  Ｌｉｎａｕ  ｄｉｓｅａｓｅ）、放射線網膜症（ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、網膜凍結損傷（ｒｅｔｉｎａｌ  ｃｒｙｏｉｎｊｕｒｙ）、網膜色素変性症（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）、網脈絡膜欠損（ｒｅｔｉｎｏｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｃｏｌｏｂｏｍａ）、単純ヘルペス角膜炎による角膜血管新生（ｃｏｒｎｅａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｈｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）、角膜潰瘍（ｃｏｒｎｅａｌ  ｕｌｃｅｒｓ）、角膜移植（ｋｅｒａｔｏｐｌａｓｔｙ）、翼状片（ｐｔｅｒｉｇｙｉａ）、及びトラウマ（ｔｒａｕｍａ）で構成された群から選択される原因によるものである、請求項１から６のいずれかに記載の薬剤学的組成物。
【請求項１２】
前記網膜新生血管形成障害（ｒｅｔｉｎａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）は、脈絡膜血管新生（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）である、請求項１から６のいずれかに記載の薬剤学的組成物。
【請求項１３】
前記神経障害または神経疾患は、外傷性脳損傷（ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ）、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、脳動脈瘤（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｎｅｕｒｉｓｍ）、脊髄損傷（ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性大脳皮質萎縮症（ｄｉｆｆｕｓｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ａｔｒｏｐｈｙ）、レビー小体痴呆（Ｌｅｗｙ−ｂｏｄｙ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、ピック病（Ｐｉｃｋ  ｄｉｓｅａｓｅ）、メソリンボコーティカル痴呆（ｍｅｓｏｌｉｍｂｏｃｏｒｔｉｃａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、視床退行（ｔｈａｌａｍｉｃ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、ハンチントン舞踏病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  ｃｈｏｒｅａ）、皮質−線条体−脊椎退行（ｃｏｒｔｉｃａｌ−ｓｔｒｉａｔａｌ−ｓｐｉｎａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、皮質−基底神経節退行（ｃｏｒｔｉｃａｌ−ｂａｓａｌ  ｇａｎｇｌｉｏｎｉｃ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、脳小脳退行（ｃｅｒｅｂｒｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、痙攣性下半身麻痺を伴う家族性痴呆（ｆａｍｉｌｉａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ）、ポリグルコサン体病（ｐｏｌｙｇｌｕｃｏｓａｎ  ｂｏｄｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、シャイ・ドレーガー症候群（Ｓｈｙ−Ｄｒａｇｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、オリーブ橋小脳萎縮症（ｏｌｉｖｏｐｏｎｔｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）、進行性核上性麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐａｌｓｙ）、変形性筋失調症（ｄｙｓｔｏｎｉａ  ｍｕｓｃｕｌｏｒｕｍ  ｄｅｆｏｒｍａｎｓ）、ハラーフォルデン・シュパッツ病（Ｈａｌｌｅｒｖｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ  ｄｉｓｅａｓｅ）、メイジ症候群（Ｍｅｉｇｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、家族性振戦（ｆａｍｉｌｉａｌ  ｔｒｅｍｏｒｓ）、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群（Ｇｉｌｌｅｓ  ｄｅ  ｌａ  Ｔｏｕｒｅｔｔｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、有棘赤血球舞踏症（ａｃａｎｔｈｏｃｙｔｉｃ  ｃｈｏｒｅａ）、フリードライヒ失調症（Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ  ａｔａｘｉａ）、ホームズ家族性皮質小脳萎縮症（Ｈｏｌｍｅｓ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、進行性脊髄性筋肉萎縮症（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）、進行性延髄麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｂａｌｂａｒ  ｐａｌｓｙ）、一次性側索硬化症（ｐｒｉｍａｒｙ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、遺伝性筋萎縮症（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）、強直性下半身麻痺（ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐｌｅｇｉａ）、腓骨筋萎縮症（ｐｅｒｏｎｅａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）、肥厚性間質多発神経病症（ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ���、遺伝性多発神経炎性失調症（ｈｅｒｅｄｏｐａｔｈｉａ  ａｔａｃｔｉｃａ  ｐｏｌｙｎｅｕｒｉｔｉｆｏｒｍｉｓ）、視神経病症（ｏｐｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、眼筋麻痺（ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐｌｅｇｉａ）、及び網膜または視神経損傷（ｒｅｔｉｎａ  ｏｒ  ｏｐｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｄａｍａｇｅ）で構成された群から選択されるものである、請求項１から６のいずれかに記載の薬剤学的組成物。
【請求項１４】
前記傷（ｗｏｕｎｄ）は、機械的、化学的、細菌性、または熱による傷である、請求項１から６のいずれかに記載の薬剤学的組成物。
【請求項１５】
前記傷は、切開（ｉｎｃｉｓｉｏｎ）、裂傷（ｌａｃｅｒａｔｉｏｎ）、擦過傷（ａｂｒａｓｉｏｎ）、刺創（ｐｕｎｃｔｕｒｅ  ｗｏｕｎｄ）、貫通傷（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｗｏｕｎｄ）、及び射創（ｇｕｎｓｈｏｔ  ｗｏｕｎｄ）で構成された群から選択されるものである、請求項１から６のいずれかに記載の薬剤学的組成物。
【請求項１６】
前記傷は皮膚傷である、請求項１から６のいずれかに記載の薬剤学的組成物。
【請求項１７】
前記組成物は、静脈（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）投与、硝子体内（ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ）投与、脊椎腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）投与、非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）投与、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）投与または注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）投与される、請求項１から１６のいずれかに記載の薬剤学的組成物。
【国際調査報告】
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