(57)【要約】本技術は、ＦＸＲの調節に関する、式（Ｉ）の化合物、組成物、および方法を対象とする。特に、本発明の化合物および組成物は、例えば、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、循環器疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および腎疾患を含むＦＸＲ媒介障害および症状を治療するために使用され得る。2019535811.tif 000096
2019535811.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2019535811.tif 000088
の化合物、その立体異性体、および／または塩であって、
式中、
Ｗは
2019535811.tif 000089
であり、
Ｘは置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｙは置換または非置換のフェニルまたはピリジル基であり、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、カルボキシル、ＮＲａＲｂ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、もしくはヒドロキシアルキル基であり、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキルまたはシクロアルキル基であり、
Ｒ４は、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＨＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒｃ、または置換もしくは非置換のテトラゾリル、または１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル基であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲｇＲｈ、ＯＲｇ、または置換もしくは非置換のアルキル基であり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲｇＲｈ、ＯＲｇ、または置換もしくは非置換のアルキル基であり、
Ｒ１０は、それぞれの場合で、独立して、ハロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、またはフッ素化シクロアルキル基であり、
Ｒａは、それぞれの場合で、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレン−Ｒｄ、またはＳＯ２−アルキル基であり、
Ｒｂは、それぞれの場合で、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、またはハロアルキル基であり、
Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル基であり、
Ｒｄは、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、またはＳＯ３Ｈであり、
ＲｇおよびＲｈは、それぞれの場合で、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｒは、１、２、または３であり、
ｑは、０、１、２、または３であり、
ただし、ｑが０または１である場合には、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１つはＨではないか、またはｎは少なくとも１であり、
ｒ＋ｑが少なくとも３である場合には、Ｒ５はＦではない、
前記化合物、その立体異性体、および／または塩。
【請求項２】
ｑが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｒが１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが
2019535811.tif 000090
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが
2019535811.tif 000091
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＣＨである、請求項１〜３または請求項５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＮである、請求項１〜３または請求項５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが
2019535811.tif 000092
である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、または置換もしくは非置換のＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、または置換もしくは非置換のＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、ＣＯ２ＨまたはＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルがＳＯ３Ｈで置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されたフェニルまたはピリジル基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＦ３基からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されたフェニル基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲｅＲｆ、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基であり、式中ＲｅおよびＲｆが、それぞれの場合で、独立してＨまたは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＲｅＲｆ、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、またはＯＣＨ３である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２がともにＣｌであるか、または
Ｒ１がＨであり、かつＲ２がＣｌ、ＯＣＦ３、もしくはＯＣＨＦ２である、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）３、またはシクロプロピルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５がＯＨ、Ｆ、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）基であり、かつＲ６がＨである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６がＯＨ、Ｆ、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）基であり、かつＲ５がＨである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記式Ｉの化合物が、構造ＩＩＩ：
2019535811.tif 000093
を有し、
式中、
ｒは１であり、
ｑは０であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）基であり、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）基である、
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５がＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｆ、もしくはＯＣＨ３であり、かつＲ６がＨであるか、または
Ｒ６がＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｆ、もしくはＯＣＨ３であり、かつＲ５がＨである、
請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
構造ＩＩＩＡ：
2019535811.tif 000094
を有する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘが
2019535811.tif 000095
であり、
式中、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基であり、
Ｒ１４は、それぞれの場合で、独立して、ハロ、ＣＦ３、または置換もしくは非置換のアルキル、またはアルコキシ基であり、
Ｒ１５は、Ｈ、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
ｓは、０、１、または２であり、
ｔは、０または１である、
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１３が、非置換のＯ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）基である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ｍ、ｐ、ｓ、またはｔがゼロである、請求項２５または２６に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
【請求項２９】
ＦＸＲ媒介障害または症状を治療するための、有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３０】
前記障害または症状が、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、循環器疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および腎疾患からなる群から選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記障害または症状が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、および肝硬変からなる群から選択される肝疾患である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
ＦＸＲ媒介障害または症状を患う対象に、有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物を投与すること、または、有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、治療方法。
【請求項３３】
前記障害または症状が、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、循環器疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および腎疾患からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記障害または症状が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、および肝硬変からなる群から選択される肝疾患である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ＦＸＲを有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物と接触させることにより、ＦＸＲを調節することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１１月１８日に出願された米国特許仮出願第６２／４２３９２８号、および２０１６年１０月２２日に出願された中国特許出願第２０１６１０９２５８８２．１号の優先権を主張し、その全体が参照により組み込まれる。
【０００２】
分野
本技術は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の調節に関する化合物、組成物、および方法を対象とする。特に、本発明の化合物および組成物は、例えば肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、循環器疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および腎疾患を含むＦＸＲ媒介障害および症状を治療するために使用され得る。
【背景技術】
【０００３】
背景
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ、ＮＲ１Ｈ４）はファルネソール代謝産物により活性化される核内受容体遺伝子ファミリーの孤立したメンバーである（Forman et al. “Identification of a nuclear receptor that is activated by farnesol metabolites” Cell 1995, 81, 687-693（非特許文献１）; Seol et al. “Isolation of proteins that interact specifically with the retinoid X receptor: two novel orphan receptors” Mol. Endocrinol. 1995, 9, 72-85（非特許文献２））。ＦＸＲは、肝臓、胆嚢、腸、腎臓および副腎において高度に発現される。
【０００４】
その後、胆汁酸がＦＸＲの天然リガンドとして同定された。胆汁酸は多くの生理学的機能を持ち、また脂肪および脂溶性ビタミンの消化、吸収、輸送、分配に重要な役割を果たしており、コレステロールとグルコースの恒常性を維持する。胆汁酸の遺伝子発現の調節を通じて、ＦＸＲは胆汁酸恒常性の重要な制御因子として機能する。したがって、ＦＸＲ調節は、胆汁うっ滞、肝線維症、肝癌、アテローム性動脈硬化症、糖尿病などのような疾患の治療を提供することが期待される。ＦＸＲアゴニストはＨＢＶ感染の治療選択肢としても報告されている（Radreau et al. “Reciprocal regulation of farnesoid X receptor a activity and hepatitis B virus replication in differentiated HepaRG cells and primary human hepatocytes” FASEB J, 2016, 30, 3146-3154（非特許文献３））。
【０００５】
近年、ＦＸＲを活性化することができる様々な一次および二次胆汁酸、例えばケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）が見出されている。２００２年に、Pellicciariらは、高活性ステロイドＦＸＲアゴニスト、６−エチル−ＣＤＣＡの最初の合成を報告した（Pellicciari et al. “6α-ethyl-chenodeoxycholic acid (6-ECDCA), a potent and selective FXR agonist endowed with anticholestatic activity” J. Med. Chem. 2002, 45, 3569-72（非特許文献４））。オベチコール酸としても知られる６−ＥＤＣＡは、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝硬変および他の肝臓の症状の治療のための臨床試験中である。原発性胆汁性胆管炎の治療のための米国における治療が承認されている。したがって、ＦＸＲモジュレーターは、複数のＦＸＲ媒介疾患および障害において治療上有効に働くことが示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Forman et al. “Identification of a nuclear receptor that is activated by farnesol metabolites” Cell 1995, 81, 687-693
【非特許文献２】Seol et al. “Isolation of proteins that interact specifically with the retinoid X receptor: two novel orphan receptors” Mol. Endocrinol. 1995, 9, 72-85
【非特許文献３】Radreau et al. “Reciprocal regulation of farnesoid X receptor a activity and hepatitis B virus replication in differentiated HepaRG cells and primary human hepatocytes” FASEB J, 2016, 30, 3146-3154
【非特許文献４】Pellicciari et al. “6α-ethyl-chenodeoxycholic acid (6-ECDCA), a potent and selective FXR agonist endowed with anticholestatic activity” J. Med. Chem. 2002, 45, 3569-72
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概要
本技術は、ＦＸＲの調節に関する、化合物、組成物、および方法を提供する。一態様では、本技術は、式Ｉ：
2019535811.tif 000003
の化合物、その立体異性体および／または塩を提供し、
式中、
Ｗは
2019535811.tif 000004
であり、
Ｘは置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｙは置換または非置換のフェニルまたはピリジル基であり、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、カルボキシル、ＮＲａＲｂ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、もしくはヒドロキシアルキル基であり、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキルまたはシクロアルキル基であり、
Ｒ４は、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＨＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒｃ、または置換もしくは非置換のテトラゾリル、または１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル基であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲｇＲｈ、ＯＲｇ、または置換もしくは非置換のアルキル基であり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲｇＲｈ、ＯＲｇ、または置換もしくは非置換のアルキル基であり、
Ｒ１０は、それぞれの場合で、独立して、ハロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、またはフッ素化シクロアルキル基であり、
Ｒａは、それぞれの場合で、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレン−Ｒｄ、またはＳＯ２−アルキル基であり、
Ｒｂは、それぞれの場合で、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、またはハロアルキル基であり、
Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル基であり、
Ｒｄは、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、またはＳＯ３Ｈであり、
ＲｇおよびＲｈは、それぞれの場合で、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｒは、１、２、または３であり、
ｑは、０、１、２、または３であり、
ただし、ｑが０または１である場合には、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１つはＨではなく、またはｎは少なくとも１であり、
ｒ＋ｑが少なくとも３である場合には、Ｒ５はＦではない。
【０００８】
関連する態様では、本明細書に開示されている式Ｉの化合物のいずれか１つの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む組成物が提供される。
【０００９】
別の態様では、ＦＸＲ媒介障害または症状を治療するための有効量の上記実施形態のいずれか１つの化合物と、所望により１つ以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００１０】
別の態様では、有効量の本明細書に記載のいずれかの態様または実施形態の化合物を投与すること、または有効量のこのような化合物を含む医薬組成物をＦＸＲ媒介障害または症状を患う対象に投与することを含む方法が提供される。
【００１１】
別の態様では、有効量の式Ｉの化合物または本明細書に記載のその態様もしくは実施形態のいずれか１つとＦＸＲとを接触させることによって、インビトロまたは対象中でＦＸＲを調節することを含む方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
様々な態様では、本技術は、ＦＸＲを調節するための化合物および方法、ならびにＦＸＲ媒介障害および症状の治療を提供する。本明細書で提供される化合物は、開示された方法において有用である医薬組成物および医薬品へと製剤化することができる。医薬製剤および医薬品の調製における化合物の使用も提供される。
【００１３】
以下の用語は、以下に定義されているように全体を通して使用される。
【００１４】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形の冠詞、例えば「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」、ならびに要素を説明する文脈における（特に特許請求の範囲の文脈では）同様の指示対象は、本明細書で別段の指示がない限りまたは文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈される。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別段の指定がない限り、単にその範囲内に含まれる各個別の値を個々に指す簡潔な方法として役立つことを意図しており、また別々の各値は、あたかも個別に本明細書に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載のすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限りまたはそうでなければ文脈によって明らかに矛盾するのでない限り、任意の好適な順序で実行することができる。本明細書で提供されるありとあらゆる例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に実施形態をより良好に明らかにすることを意図しており、別段の記載のない限り特許請求の範囲の限定をもたらすものではない。本明細書中のいかなる言語も、いずれかの特許請求されていない要素を必須として示すものとして解釈されるべきではない。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、「約」は当業者によって理解され、それが使用される文脈に応じてある程度変動することになる。それが使用される文脈を考慮すると、当業者には明らかではない用語の使用がある場合、「約」は特定の条件の±１０％までを意味することになる。
【００１６】
一般に、水素またはＨなどの特定の元素への言及は、その元素のすべての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むと定義される場合、それは重水素および三重水素も含む。トリチウム、Ｃ１４、Ｐ３２、およびＳ３５などの放射性同位体を含む化合物は、したがって、本技術の範囲内である。本技術の化合物にそのような標識を挿入するための手順は、本明細書の開示に基づいて当業者には容易に明らかとなろう。
【００１７】
一般に、「置換された」とは、その中に含まれる水素原子への１つまたは複数の結合が非水素または非炭素原子への結合によって置き換えられている、以下に定義されているような有機基（例えばアルキル基）を指す。置換基には、炭素原子または水素原子への１つ以上の結合が、ヘテロ原子への二重結合または三重結合を含む１つ以上の結合で置き換えられている基も含まれる。したがって、置換基は、他に特定されない限り、１つまたは複数の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、置換基は、１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されている。置換基の例としては、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ＣＦ３；ヒドロキシル；アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキシレート；エステル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；チオール；硫化物；スルホキシド；スルホン；スルホニル；ペンタフルオロスルファニル（すなわち、ＳＦ５）、スルホンアミド；アミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；アミン；尿素；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；イミン；ニトロ基；ニトリル（すなわち、ＣＮ）；およびこれに類するものが挙げられる。
【００１８】
置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基などの置換環基には、水素原子への結合が炭素原子への結合で置き換えられている環および環系も含まれる。したがって、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基はまた、以下に定義されているような置換または非置換のアルキル、アルケニル、およびアルキニル基で置換されてもよい。
【００１９】
アルキル基は、１から１２個の炭素原子、典型的には１から１０個の炭素、またはいくつかの実施形態では、１から８、１から６、または１から４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基などの基が挙げられる。分岐アルキル基の例としては、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換アルキル基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換されてもよく、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、およびこれに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
シクロアルキル基は、環内に３から１２個の炭素原子、またはいくつかの実施形態では、３から１０、３から８、もしくは３から４、５、または６個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アルキル基を含む。例示的な単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜８の環員を有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３〜５、３〜６、または３〜７の範囲である。二環式および三環式環系としては、架橋シクロアルキル基および縮合環の両方、例えば、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アダマンチル、デカリニル、およびこれに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。置換シクロアルキル基は、上で定義されているような非水素基および非炭素基で１回以上置換されていてもよい。しかしながら、置換シクロアルキル基はまた、上で定義されているような直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されている環も含む。代表的な置換シクロアルキル基は、２，２−、２，３−、２，４−、２，５−または２，６−二置換シクロヘキシル基などのように一置換または二回以上置換されていてもよいが、これらに限定されず、上に列挙したもののような置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
シクロアルキルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義されているようなシクロアルキル基への結合で置き換えられている、上記で定義されているようなアルキル基である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、４から１６個の炭素原子、４から１２個の炭素原子、および典型的には４から１０個の炭素原子を有する。置換シクロアルキルアルキル基は、その基のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはアルキル部分とシクロアルキル部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換シクロアルキルアルキル基は、上に列挙したものなどの置換基で一置換、二置換または三置換されるなどのように、一置換または二回以上置換されていてよいが、これらに限定されない。
【００２２】
アルケニル基は、２つの炭素原子間に少なくとも１つの二重結合が存在することを除いて、上で定義されているような直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。アルケニル基は、２〜１２個の炭素原子、典型的には２〜１０個の炭素、またはいくつかの実施形態では、２〜８個、２〜６個、または２〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、１、２、または３個の炭素−炭素二重結合を有する。例としては、とりわけ、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換アルケニル基は、上に列挙したものなどの置換基で一置換、二置換または三置換されているなどのように、一置換または二回以上置換されていてよいが、これらに限定されない。
【００２３】
シクロアルケニル基は、２個の炭素原子間に少なくとも１個の二重結合を有する、上で定義されているようなシクロアルキル基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルケニル基は、１、２または３個の二重結合を有していてもよいが、芳香族化合物を含まない。シクロアルケニル基は、４〜１４個の炭素原子、またはいくつかの実施形態では、５〜１４個の炭素原子、５〜１０個の炭素原子、またはさらには５、６、７、もしくは８個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタジエニル、およびシクロペンタジエニルが挙げられる。
【００２４】
シクロアルケニルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義したシクロアルケニル基への結合で置き換えられている上記で定義されているようなアルキル基である。置換シクロアルケニルアルキル基は、その基のアルキル部分、シクロアルケニル部分、またはアルキル部分とシクロアルケニル部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換シクロアルケニルアルキル基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００２５】
アルキニル基は、少なくとも１つの三重結合が２つの炭素原子間に存在することを除いて、上で定義されているような直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。アルキニル基は、２〜１２個の炭素原子、典型的には２〜１０個の炭素、またはいくつかの実施形態では、２〜８個、２〜６個、または２〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、１、２、または３個の炭素−炭素三重結合を有する。例としては、とりわけ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２が挙げられるが、これに限定されない。代表的な置換アルキニル基は、上に列挙したものなどの置換基で一置換、二置換または三置換されているなどのように、一置換または二回以上置換されていてもよいが、これらに限定されない。
【００２６】
アリール基は、ヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素である。本明細書におけるアリール基としては、単環式、二環式および三環式環系が挙げられる。したがって、アリール基としては、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、およびナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜１４個の炭素を含み、他の実施形態では、その基の環部分に６〜１２個またはさらには６〜１０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アリール基はフェニルまたはナフチルである。「アリール基」という句は、縮合芳香族−脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル、およびこれに類するもの）などの縮合環を含む基を含むが、環員の１つに結合されている、アルキルまたはハロ基などの他の基を有するアリール基を含まない。むしろ、トリルのような基は置換アリール基と呼ばれる。代表的な置換アリール基は、一置換または二回以上置換されていてもよい。例えば、一置換アリール基としては、上記に列挙したものなどの置換基で置換されていてもよい、２−、３−、４−、５−、または６−置換フェニルまたはナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義されているようなアリール基への結合で置換されている、上記で定義されているようなアルキル基である。いくつかの実施形態では、アラルキル基は、７〜１６個の炭素原子、７〜１４個の炭素原子、または７〜１０個の炭素原子を含有する。置換アラルキル基は、その基のアルキル部分、アリール部分、またはアルキル部分とアリール部分の両方において置換されていてもよい。代表的なアラルキル基としては、ベンジル基およびフェネチル基、ならびに４−インダニルエチルなどの縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換アラルキル基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００２８】
ヘテロシクリル基としては、芳香族（ヘテロアリールとも呼ばれる）および３個以上の環員を含む非芳香族環化合物が挙げられ、環員のうちの１個以上はＮ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、３〜１６個の環員を有する単環式、二環式および三環式環を含み、一方、他のそのような基は、３〜６、３〜１０、３〜１２、または３〜１４個の環員を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニル基のような芳香族、部分不飽和および飽和環系を包含する。「ヘテロシクリル基」という句は、例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソリルなどの、縮合芳香族および非芳香族基を含むものを含む縮合環種を含む。この句は、それだけには限らないが、キヌクリジルなどのヘテロ原子を含有する架橋多環式環系も含む。しかしながら、この句は、環員の１つに結合したアルキル、オキソまたはハロ基のような他の基を有するヘテロシクリル基を含まない。むしろ、これらは「置換ヘテロシクリル基」と呼ばれる。ヘテロシクリル基としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾロニル（１，２，４−オキサゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イルを含む）、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル）、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフチル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、およびテトラヒドロキノリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換ヘテロシクリル基は、上に挙げたもののような種々の置換基で、二置換、三置換、四置換、五置換、または六置換、または二置換されているピリジルまたはモルホリニル基などのように、一置換または二回以上置換されていてもよいが、これらに限定されない。
【００２９】
ヘテロアリール基は、５個以上の環員を含む芳香族環化合物であり、そのうちの１個以上は、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子であるが、これに限定されない。ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル（アザベンズイミダゾリル）、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフチル、プリニル、キサンチニル、アデニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などの基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、インドリル基のようにすべての環が芳香族である縮合環化合物を含み、２，３−ジヒドロインドリル基のように環の１つのみが芳香族である縮合環化合物を含む。「ヘテロアリール基」という句は縮合環化合物を含むが、この句は、アルキル基などの環員の１つに結合した他の基を有するヘテロアリール基を含まない。むしろ、そのような置換を有するヘテロアリール基は「置換ヘテロアリール基」と呼ばれる。代表的な置換ヘテロアリール基は、上に列挙したものなどの様々な置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００３０】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義されているようなヘテロシクリル基への結合で置き換えられている、上記で定義されているようなアルキル基である。置換ヘテロシクリルアルキル基は、その基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分、またはアルキル部分とヘテロシクリル部分の両方で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、モルホリン−４−イル−エチル、フラン−２−イル−メチル、イミダゾール−４−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−エチル、およびインドール−２−イル−プロピルが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換ヘテロシクリルアルキル基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００３１】
ヘテロアラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義されているようなヘテロアリール基への結合で置き換えられている、上記で定義されているようなアルキル基である。置換ヘテロアラルキル基は、その基のアルキル部分、ヘテロアリール部分、またはアルキル部分とヘテロアリール部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換ヘテロアラルキル基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００３２】
本技術の化合物内に２つ以上の結合点（すなわち、二価、三価、または多価）を有する本明細書に記載の基は、接尾辞「エン（ene）」の使用によって指定される。例えば、二価のアルキル基はアルキレン基、二価のアリール基はアリーレン基、二価のヘテロアリール基は二価のヘテロアリーレン基などである。本技術の化合物への単一の結合点を有する置換基は、「エン」の指定を用いて言及されていない。したがって、例えば、クロロエチルは、本明細書ではクロロエチレンとは呼ばれない。
【００３３】
アルコキシ基は、水素原子への結合が、上で定義されているような置換または非置換アルキル基の炭素原子への結合によって置き換えられているヒドロキシル基（−ＯＨ）である。直鎖アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。分岐アルコキシ基の例としては、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、およびこれに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換アルコキシ基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書で使用される「アルカノイル」および「アルカノイルオキシ」という用語は、各々が２〜５個の炭素原子を含有する−Ｃ（Ｏ）−アルキル基および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル基をそれぞれ指すことができる。同様に、「アリーロイル」および「アリーロイルオキシ」は、−Ｃ（Ｏ）−アリール基および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール基を指す。
【００３５】
「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」という用語は、それぞれ、酸素原子に結合した置換または非置換のアリール基、およびアルキルにおいて酸素原子に結合した置換または非置換のアラルキル基を指す。例としては、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換アリールオキシおよびアリールアルコキシ基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書で使用される「カルボキシレート」という用語は、−ＣＯＯＨ基を指す。
【００３７】
本明細書で使用される「エステル」という用語は、−ＣＯＯＲ７０基および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｇ基を指す。Ｒ７０は、本明細書で定義されているような置換または非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。Ｇはカルボキシレート保護基である。カルボキシレート保護基は当業者に周知である。カルボキシレート基官能基のための保護基の広範なリストは、Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)に見出される場合があり、そこに記載されている手順を使用して付加または除去することができ、これはすべてが本明細書に表されているかのように、ありとあらゆる目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３８】
「アミド（amide）」（または「アミド（amido）」）という用語は、Ｃ−およびＮ−アミド基、すなわちそれぞれ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１Ｒ７２および−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）Ｒ７２基を含む。Ｒ７１およびＲ７２は、独立して水素、または本明細書で定義されているような置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。したがって、アミド基は、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アミドは−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−５アルキル）であり、基は「カルボニルアミノ」と呼ばれ、他の実施形態ではアミドは−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルと呼ばれ、基は「アルカノイルアミノ」と呼ばれる。
【００３９】
本明細書で使用される「ニトリル」または「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
【００４０】
ウレタン基には、Ｎ−およびＯ−ウレタン基、すなわちそれぞれ−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７４基が含まれる。Ｒ７３およびＲ７４は、独立して、本明細書で定義されているような置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基である。Ｒ７３はＨであってもまたよい。
【００４１】
本明細書で使用される「アミン」（または「アミノ」）という用語は、本明細書で定義されているような−ＮＲ７５Ｒ７６基を指し、式中、Ｒ７５およびＲ７６は、独立して水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態では、アミンはアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアリールアミノである。他の実施形態では、アミンは、ＮＨ２、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、またはベンジルアミノである。
【００４２】
「スルホンアミド」という用語は、Ｓ−およびＮ−スルホンアミド基、すなわち、それぞれ−ＳＯ２ＮＲ７８Ｒ７９および−ＮＲ７８ＳＯ２Ｒ７９基を含む。Ｒ７８およびＲ７９は独立して水素、または本明細書で定義されているような置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基である。したがって、スルホンアミド基には、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書のいくつかの実施形態では、スルホンアミドは−ＮＨＳＯ２−アルキルであり、「アルキルスルホニルアミノ」基と呼ばれる。
【００４３】
「チオール」という用語は−ＳＨ基を意味し、一方「スルフィド」は−ＳＲ８０基を含み、「スルホキシド」は−Ｓ（Ｏ）Ｒ８１基を含み、「スルホン」は−ＳＯ２Ｒ８２基を含み、そして「スルホニル」は−ＳＯ２ＯＲ８３を含む。Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、およびＲ８３は、それぞれ独立して、本明細書で定義されているような置換または非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。いくつかの実施形態では、スルフィドはアルキルチオ基、−Ｓ−アルキルである。
【００４４】
「尿素」という用語は、−ＮＲ８４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８５Ｒ８６基を指す。Ｒ８４、Ｒ８５、およびＲ８６基は、独立して水素、または本明細書で定義されているような置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４５】
「アミジン」という用語は、−Ｃ（ＮＲ８７）ＮＲ８８Ｒ８９および−ＮＲ８７Ｃ（ＮＲ８８）Ｒ８９を指し、式中、Ｒ８７、Ｒ８８、およびＲ８９はそれぞれ独立して水素、または本明細書で定義されているような置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４６】
「グアニジン」という用語は、−ＮＲ９０Ｃ（ＮＲ９１）ＮＲ９２Ｒ９３を指し、式中、Ｒ９０、Ｒ９１、Ｒ９２およびＲ９３は、それぞれ独立して、水素、または本明細書で定義されているように置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４７】
「エナミン」という用語は、−Ｃ（Ｒ９４）＝Ｃ（Ｒ９５）ＮＲ９６Ｒ９７および−ＮＲ９４Ｃ（Ｒ９５）＝Ｃ（Ｒ９６）Ｒ９７を指し、式中、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６およびＲ９７は、それぞれ独立して、水素、本明細書で定義されているような置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４８】
本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフッ素である。他の実施形態では、ハロゲンは塩素または臭素である。
【００４９】
本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたはそのイオン化形態、−Ｏ−を指すことができる。「ヒドロキシアルキル」基は、ＨＯ−ＣＨ２−などのヒドロキシル置換アルキル基である。
【００５０】
「イミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９８Ｃ（Ｏ）Ｒ９９を指し、式中、Ｒ９８およびＲ９９は、それぞれ独立して、水素、または本明細書で定義されているような置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
【００５１】
「イミン」という用語は、−ＣＲ１００（ＮＲ１０１）および−Ｎ（ＣＲ１００Ｒ１０１）基を指し、式中、Ｒ１００およびＲ１０１は、それぞれ独立して、水素または本明細書で定義されているような置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基であるが、ただし、Ｒ１００とＲ１０１が同時に水素であることはない。
【００５２】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を指す。
【００５３】
本明細書で使用される「トリフルオロメチル」という用語は、−ＣＦ３を指す。
【００５４】
本明細書で使用される「トリフルオロメトキシ」という用語は、−ＯＣＦ３を指す。
【００５５】
「アジド」という用語は、−Ｎ３を指す。
【００５６】
「トリアルキルアンモニウム」という用語は、−Ｎ（アルキル）３基を指す。トリアルキルアンモニウム基は正電荷を帯びており、したがって典型的にはハロゲンアニオンのような会合アニオンを有する。
【００５７】
「イソシアノ」という用語は、−ＮＣを指す。
【００５８】
「イソチオシアノ」という用語は、−ＮＣＳを指す。
【００５９】
本明細書で使用される「選択的に調節する」という句は、当業者によって理解され、その句が使用される文脈に応じてある程度変動することになる。当業者には明らかではない句の使用がある場合、句が使用される文脈を考慮すると、句は最低でも特定の作用機序を介して作用する化合物を指し、その結果、より少ない標的から外れた効果をもたらす。なぜなら、化合物は、ＧＲ受容体、ＬＸＲ、ＰＰＡＲγ、ＴＧＲ５またはＰＸＲを超えるＦＸＲのように他の受容体を超える特定の受容体を標的とするからである。この句は、本明細書で論じるようにさらに修正されてもよい。
【００６０】
当業者によって理解されるように、特に書面による説明を提供することに関して、ありとあらゆる目的のために、本明細書に開示されているすべての範囲はまた、ありとあらゆる可能な部分範囲およびそれらの部分範囲の組み合わせも包含する。列挙された範囲はいずれも、同じ範囲を少なくとも等しい２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などへと細分して十分に記述し、可能にするものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で論じられる各範囲は、下３分の１、中３分の１および上３分の１などに容易に細分することができる。これも当業者には理解されるように、「まで」、「少なくとも」、「より大きい」、「未満」などのようなすべての言語は、列挙された数字を含み、そして上で議論されたように引き続き部分範囲に細分することができる範囲を指す。最終的には、当業者には理解されるように、範囲は各個々の要素を含む。したがって、例えば、１〜３個の原子を有する基は、１、２または３個の原子を有する基を指す。同様に、１〜５個の原子を有する基は、１、２、３、４または５個の原子を有する基などを指す。
【００６１】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩は本技術の範囲内であり、所望の薬理学的活性を保持し、生物学的に望ましくないものではない酸または塩基付加塩を含む（例えば、塩は過度に有毒でも、アレルギー性でも、刺激性でもなく、そして生物学的に利用可能である）。本技術の化合物が、例えばアミノ基のような塩基性基を有する場合、薬学的に許容される塩は、無機酸（塩酸、ホウ酸（hydroboric acid）、硝酸、硫酸、およびリン酸など）、有機酸（例えば、アルギン酸塩、ギ酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、およびｐトルエンスルホン酸）または酸性アミノ酸（アスパラギン酸およびグルタミン酸など）と共に形成することができる。本技術の化合物が、例えば、カルボン酸基のような酸性基を有する場合、それはアルカリおよびアルカリ土類金属（例えばＮａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋）、アンモニアまたは有機アミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン）または塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リジンおよびオルニチン）のような金属と塩を形成することができる。そのような塩は、化合物の単離および精製の間にインサイチュで調製することができ、あるいは精製化合物をその遊離塩基または遊離酸形態でそれぞれ好適な酸または塩基と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって調製することができる。
【００６２】
当業者は、本技術の化合物が互変異性、立体配座異性、幾何異性および／または立体異性の現象を呈する場合があることを理解するであろう。明細書および特許請求の範囲の中の式図は、可能な互変異性、立体配座異性体、立体化学または幾何異性体形態のうちの１つのみを表すことができるので、当然のことながら、本技術は、本明細書に記載の１つ以上の有用性を有する化合物の任意の互変異性体、立体配座異性体、立体化学的形態および／または幾何異性体形態、ならびにこれらの様々な異なる形態の混合物を包含する。
【００６３】
「互変異性体」とは、互いに平衡状態にある化合物の異性体形態を指す。異性体の存在および濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、化合物が固形物であるか、または有機もしくは水溶液中にあるかに応じて異なる場合がある。例えば、水溶液中では、グアニジンはプロトン性有機溶液中で以下の異性体形態を呈する場合があり、互変異性体とも呼ばれる。
【００６４】
構造式によって化合物を表すことの限界のために、当然のことながら、本明細書に記載の化合物のすべての化学式は化合物のすべての互変異性型を表し、そして本技術の範囲内である。
【００６５】
特定の立体化学が明確に示されていない限り、化合物の立体異性体（光学異性体としても知られている）は、構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、およびラセミ形態を含む。したがって、本技術において使用される化合物は、描写から明らかであるように、任意のまたはすべての不斉原子において濃縮または分割された光学異性体を含む。ラセミおよびジアステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように単離または合成することができ、これらの立体異性体はすべて本技術の範囲内である。
【００６６】
一態様では、本技術は、ＦＸＲを調節する複素環式誘導体およびそのような化合物を製造するための中間体を提供する。かくして、式Ｉ：
2019535811.tif 000005
の化合物、その立体異性体、および／または塩が提供され、
式中、
Ｗは
2019535811.tif 000006
であり、
Ｘは置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｙは置換または非置換のフェニルまたはピリジル基であり、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、カルボキシル、ＮＲａＲｂ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、もしくはヒドロキシアルキル基であり、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキルまたはシクロアルキル基であり、
Ｒ４は、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＨＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒｃ、または置換もしくは非置換のテトラゾリル、または１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル基であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲｇＲｈ、ＯＲｇ、または置換もしくは非置換のアルキル基であり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲｇＲｈ、ＯＲｇ、または置換もしくは非置換のアルキル基であり、
Ｒ１０は、それぞれの場合で、独立して、ハロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、またはフッ素化シクロアルキル基であり、
Ｒａは、それぞれの場合で、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレン−Ｒｄ、またはＳＯ２−アルキル基であり、
Ｒｂは、それぞれの場合で、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、またはハロアルキル基であり、
Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル基であり、
Ｒｄは、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、またはＳＯ３Ｈであり、
ＲｇおよびＲｈは、それぞれの場合で、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｒは、１、２、または３であり、
ｑは、０、１、２、または３であり、
ただし、ｑが０または１である場合には、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１つはＨではなく、または、ｎは少なくとも１であり、
ｒ＋ｑが少なくとも３である場合には、Ｒ５はＦではない。いくつかの実施形態では、ｒ＋ｑが少なくとも３である場合、Ｒ５および／またはＲ６は、Ｆではなく、ＯＨでもない。
【００６７】
本明細書に開示されている化合物のいくつかの実施形態では、ｑは０であり、他の実施形態では、ｒは１である。特定の実施形態では、ｑは０であり、そしてｒは１であり、その結果、式Ｉの化合物はシクロプロピル基を含む。シクロプロピル基を含有する化合物には、ラセミ化合物、またはＸとＹとの間にシスもしくはトランス関係を有するものが含まれる。ｑが０であり、ｒが１であるいくつかの実施形態では、ＸおよびＹは互いにトランスである。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、構造ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ：
2019535811.tif 000007
またはそれらの２つ以上の混合物を有する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｗは、
2019535811.tif 000008
である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｗは、
2019535811.tif 000009
である。
【００７０】
本明細書に開示される特定の実施形態では、ＺはＣＨであってもよい。他のいくつかの実施形態では、ＺはＮであってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｗは、
2019535811.tif 000010
である。
【００７１】
本明細書に開示されている化合物の特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲｅＲｆ、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、もしくはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基であり、式中、ＲｅおよびＲｆは、それぞれの場合で、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、両方ともＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの一方はＨであり、他方はハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲｅＲｆ、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの一方はＨであり、他方はハロ、ハロアルキル基、またはハロアルコキシ基から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣｌ、ＯＣＨＦ２、およびＯＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒｅ、ＮＲｅＲｆ、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、もしくはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基であり、式中、ＲｅおよびＲｆは、それぞれの場合で、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲｅＲｆ、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、もしくはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基であり、式中、ＲｅおよびＲｆは独立してＨまたは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、またＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、両方ともＣｌ、両方ともＣＦ３、両方ともＯＣＦ３、または両方ともＯＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は両方ともＣｌである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）３、またはシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＦまたはＣＦ３置換シクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣＨＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００７３】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、または置換もしくは非置換のＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、または置換もしくは非置換のＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。特定の実施形態では、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、ＣＯ２ＨまたはＳＯ３Ｈで置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、またはＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであってもよく、式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基は、ＣＯ２ＨまたはＳＯ３Ｈで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、またはＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈであってもよい。特定の実施形態では、Ｒ４は、ＣＯ２Ｈまたは非置換ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であってもよい。
【００７４】
本化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＯＨ、Ｆ、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）基であり、Ｒ６はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＣＮまたはＣ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ６はＨである。別の実施形態では、Ｒ６は、ＯＨ、Ｆ、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）基であり、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＣＮまたはＣ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチル）であり、そしてＲ５はＨである。
【００７５】
本化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０である。他の実施形態では、ｎは１または２である。Ｒ１０が存在するいくつかの実施形態では、Ｒ１０はハロである。他の実施形態では、Ｒ１０はＦおよび／またはＣｌである。
【００７６】
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、およびＣＦ３から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジル基である。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３基から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｙは、１個または２個のＣｌで置換されているフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｙは、１個のＣｌで置換されているフェニル基である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は構造（ＩＩＩ）：
2019535811.tif 000011
を有し、
式中、ｒは１であり、ｑは０であり、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、またはＯＨ、Ｆ、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）基である。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６はＯＨ、Ｆ、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）基である。ある実施形態では、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｆ、またはＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＯＨ、Ｆ、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）基であり、Ｒ６はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり、そしてＲ６は、Ｈである。
【００７８】
ある実施形態では、式中、ｒは１であり、ｑは０であり、ｎは０であり、式Ｉの化合物は構造（ＩＩＩＡ）：
2019535811.tif 000012
を有し、
式中、式中、Ｘ、Ｗ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に記載の任意の他の実施形態におけるように定義されてもよい。
【００７９】
いくつかの実施例では、Ｘは、
2019535811.tif 000013
であり、
式中、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基であり、
Ｒ１４は、それぞれの場合で、独立してハロ、ＣＦ３、または置換もしくは非置換のアルキル、またはアルコキシ基であり、
Ｒ１５は、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
ｓは、０、１、または２であり、
ｔは、０または１である。
【００８０】
いくつかの実施例では、Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、または置換もしくは非置換のＯ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）基（例えば、ＦまたはＯＣＨ３）である。いくつかの実施例では、Ｒ１４は、ハロ基である。いくつかの実施例では、Ｒ１４は、ＦまたはＣｌである。いくつかの実施例では、ｍ、ｐ、ｓ、またはｔは０であり、Ｒ１４は存在しない。いくつかの実施例では、Ｒ１５は、非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基（例えば、イソプロピル）である。いくつかの実施例では、Ｘは、
2019535811.tif 000014
である。
【００８１】
他の実施形態では、Ｘは、
2019535811.tif 000015
である。
【００８２】
いくつかの実施例では、Ｘは、
2019535811.tif 000016
であり、
式中、Ｒ１３は、Ｈ、Ｆまたは、ＯＣＨ３である。
【００８３】
本技術の一態様では、本明細書に開示される化合物の態様および実施形態のうちのいずれか１つ（例えば、式ＩおよびＩＡの化合物）と、薬学的に許容される担体とを含む組成物が提供される。関連する態様において、ＦＸＲ媒介障害または症状を処置するための本明細書に記載の化合物の態様および実施形態のいずれか１つの化合物を有効量含む医薬組成物（所望により薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む）が提供される。ＦＸＲ媒介障害または症状は、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、循環器疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、または腎疾患である場合がある。例えば、障害または症状は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、および肝硬変からなる群から選択される肝疾患である場合がある。
【００８４】
さらなる関連態様では、ＦＸＲ媒介障害および症状を患う対象に、本明細書に記載の態様および実施形態のいずれか１つの化合物を有効量投与すること、または本明細書に記載の態様および実施形態のいずれか１つの化合物の有効量を含む医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。ＦＸＲ媒介障害または症状は、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、循環器疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、または腎疾患である場合がある。いくつかの実施形態では、障害または症状は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、および肝硬変からなる群から選択される肝疾患である場合がある障害または症状である。
【００８５】
「有効量」は、所望の効果を生み出すのに必要とされる化合物または組成物の量を指す。有効量の一例は、高脂血症の治療を含むがこれに限定されない、治療的（医薬的）使用のために許容される毒性および生物学的利用能レベルをもたらす量または投与量を含む。有効量の別の例には、例えば肥満および／またはメタボリックシンドロームなどのメタボリックシンドロームに関連する症状を軽減することができる量または投与量が含まれる。化合物の有効量はＦＸＲを選択的に調節する場合がある。本明細書中で使用される場合、「対象」または「患者」は、ネコ、イヌ、げっ歯類または霊長類などの哺乳動物である。典型的には、対象はヒトであり、そして好ましくは、ＦＸＲ媒介障害または症状に罹患しているかまたは罹患の疑いのあるヒトである。「対象」および「患者」という用語は互換的に使用することができる。
【００８６】
さらに別の態様では、本技術は、式ＩまたはＩＡの化合物を含むがこれらに限定されない本明細書に記載の任意の化合物の有効量をＦＸＲと接触させることによってＦＸＲを調節する方法を提供する。
【００８７】
したがって、本技術は、本明細書に開示されている化合物のいずれか（例えば、式ＩおよびＩＡの化合物）と、薬学的に許容される担体または１つ以上の賦形剤もしくは充填剤とを含む医薬組成物および医薬品を提供する。組成物は、本明細書に記載の方法および治療に使用されてもよい。そのような組成物および医薬品は、式ＩまたはＩＡの化合物を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の治療的に有効量の任意の化合物を含む。医薬組成物は、単位剤形で包装されていてもよい。
【００８８】
医薬組成物および医薬品は、血漿脂質レベルおよび／または肝脂質レベルの上昇の影響に関連する障害を予防および治療するために、本技術の１つ以上の化合物、その立体異性体、および／またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤またはこれに類するものと混合することによって調製されてもよい。本明細書に記載の化合物および組成物は、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、循環器疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症および腎疾患が挙げられるがこれらに限定されない、ＦＸＲに関連するかまたはそれによって媒介される様々な障害、を予防または治療する製剤および医薬品を調製するために使用されてもよい。そのような組成物は、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤または液剤の形態とすることができる。本組成物は、例えば、経口投与、非経口投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、経膣投与、または埋め込み型リザーバーを介するなど、様々な投与経路用に製剤化することができる。非経口または全身投与としては、皮下、静脈内、腹腔内、および筋肉内注射が挙げられるが、これらに限定されない。以下の剤形は例として挙げられており、本発明の技術を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００８９】
経口投与、口腔内投与、および舌下投与に対しては、散剤、懸濁剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、およびカプレット剤が固形剤形として許容される。これらは、例えば、本技術の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を少なくとも１つの添加剤、例えばデンプンまたは他の添加剤と混合することによって調製することができる。適切な添加剤は、スクロース、ラクトース、セルロースシュガー、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成または半合成ポリマーまたはグリセリドである。所望により、経口剤形は投与を助けるための他の成分（不活性希釈剤など）、または潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）、または防腐剤（パラベンまたはソルビン酸など）、または抗酸化剤（アスコルビン酸、トコフェロールまたはシステインなど）、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、香味剤、または香料を含むことができる。錠剤および丸剤は、当該分野で公知の適切なコーティング材料でさらに処理されてもよい。
【００９０】
経口投与用の液体剤形は、水などの不活性希釈剤を含む場合がある、薬学的に許容される乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、および液剤の形態であってもよい。薬学的製剤および医薬品は、油、水、アルコール、およびこれらの組み合わせなどの、しかしこれらに限定されない滅菌液体を使用して液体懸濁液または溶液として調製されてもよい。薬学的に好適な界面活性剤、懸濁剤、乳化剤が経口投与または非経口投与のために添加されてもよい。
【００９１】
上記のように、懸濁液は油を含んでもよい。そのような油としては、落花生油、ゴマ油、綿実油、コーン油およびオリーブ油が挙げられるが、これらに限定されない。懸濁調製物はまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸のエステルも含んでもよい。懸濁製剤は、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールなどの、しかしこれらに限定されないアルコールを含んでもよい。ポリ（エチレングリコール）などの、しかしこれに限定されないエーテル、鉱油およびワセリンなどの石油系炭化水素、ならびに水も懸濁製剤に使用されてもよい。
【００９２】
注射可能な剤形は一般に、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して調製してもよい水性懸濁液または油性懸濁液を含む。注射可能な形態は、溶液相であってもよく、または溶媒もしくは希釈剤を用いて調製される懸濁液の形態であってもよい。許容される溶媒またはビヒクルとしては、滅菌水、リンゲル液、または等張食塩水が挙げられる。あるいは、滅菌油を溶媒または懸濁剤として使用することができる。典型的には、油または脂肪酸は不揮発性であり、天然油または合成油、脂肪酸、モノ−グリセリド、ジ−グリセリド、もしくはトリ−グリセリドを含む。
【００９３】
注射のためには、薬学的製剤および／または医薬品は、上記のような適切な溶液で再構成するのに適した粉末であってもよい。これらの例としては、凍結乾燥粉末、回転乾燥粉末または噴霧乾燥粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物、または微粒子が挙げられるがこれらに限定されない。注射のためには、製剤は、所望により安定化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調整剤、およびこれらの組み合わせを含んでもよい。
【００９４】
本技術の化合物は、鼻または口からの吸入によって肺に投与することができる。吸入に適した薬学的製剤としては、任意の適切な溶媒および所望により他の化合物（安定剤、抗菌剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調整剤およびこれらの組み合わせなど、しかしこれらに限定されない）を含有する溶液、スプレー、乾燥粉末またはエアロゾルが挙げられる。担体および安定剤は特定の化合物の要件によって変わるが、典型的には非イオン性界面活性剤（Tween、Pluronic、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖または糖アルコールを含む。水性および非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤中）のエアロゾルは、典型的には吸入による本技術の化合物の送達に使用される。
【００９５】
本技術の化合物の局所（口腔内および舌下を含む）または経皮投与のための剤形としては、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤およびパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体または賦形剤と、そして必要とされる場合がある任意の防腐剤または緩衝剤と混合されてもよい。散剤およびスプレー剤は、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を用いて調製することができる。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤も含有する場合がある。吸収促進剤もまた、皮膚を横切る本技術の化合物の流れを増加させるために使用することができる。そのような流れの速度は、速度制御膜を（例えば経皮パッチの一部として）提供するか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって制御することができる。
【００９６】
上記のそれらの代表的な剤形の他に、薬学的に許容される賦形剤および担体は当業者に広く知られており、したがって本技術に含まれる。そのような賦形剤および担体は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、“Remingtons Pharmaceutical Sciences” Mack Pub. Co., New Jersey (1991)に記載されている。
【００９７】
本技術の製剤は、以下に記載されるように、短時間作用型、迅速放出型、長時間作用型、および持続放出型であるように設計されてもよい。したがって、薬学的製剤は、制御放出用または徐放用にも製剤化されてもよい。
【００９８】
本組成物はまた、例えば、ミセルもしくはリポソーム、または他の何らかのカプセル化形態を含んでもよく、または長期貯蔵および／または送達効果を提供するために持続放出形態で投与されてもよい。したがって、薬学的製剤および医薬品は、ペレットまたはシリンダーに圧縮し、蓄積注射としてまたはステントなどのインプラントとして筋肉内または皮下に移植することができる。そのようなインプラントは、シリコーンおよび生分解性ポリマーなどの既知の不活性材料を使用してもよい。
【００９９】
具体的な投与量は、疾患の症状、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および対象の食事、投与間隔、投与経路、排泄率、および薬物の組み合わせに応じて調整されてもよい。有効量を含有する上記の剤形のいずれも、十分に通常の実験の範囲内であり、したがって、十分に本技術の範囲内である。
【０１００】
当業者は、本技術の化合物を、例えば、（メタボリックシンドロームおよび/または肥満について）血漿の増加もしくは白血球数もしくは肝コレステロールもしくはトリグリセリドの増加または病状の進行が減少もしくは停止するまで、漸増量で患者に単純に投与することによって有効量を容易に決定することができる。メタボリックシンドロームおよび／または肥満については、病状の進行は、記載のようにインビボイメージングを用いて、または患者から組織サンプルを採取してその中の関心のある標的を観察することによって評価することができる。
【０１０１】
本技術の化合物は、１日あたり約０．１から約１，０００ｍｇの範囲の投与量レベルで患者に投与することができる。約７０ｋｇの体重の正常な成人の場合、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１から約１００ｍｇの範囲の投与量で十分である。しかしながら、使用される具体的な投与量は変動する可能性があり、または当業者によって適切であると考えられるように調整される場合がある。例えば、投与量は、患者の要求、治療されている症状の重症度、および使用されている化合物の薬理学的活性を含む複数の要因に依存し得る。特定の患者に対する最適投与量の決定は当業者にはよく知られている。
【０１０２】
本技術による治療の治療的有効性を決定するために様々なアッセイおよびモデル系を容易に採用することができる。
【０１０３】
本技術の組成物および方法の有効性はまた、例えば血流中のトリグリセリドの減少などの高脂血症の症状の減少によっても実証される場合がある。本技術の組成物および方法の有効性は、慢性肝疾患、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、循環器疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、結腸直腸癌、および卒中の徴候および症状の減少によっても実証される場合がある。
【０１０４】
本明細書に記載されている示された症状のそれぞれについて、試験対象は、対象の障害によって生じた、または対象の障害に関連した１つ以上の症状で、プラセボ治療を受けた対象または他の適切な対照対象と比較して、１０％、２０％、３０％、５０％以上の減少、最大７５〜９０％、または９５％以上の減少を示すであろう。
【０１０５】
本技術の化合物はまた、慢性肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、循環器疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、結腸直腸癌、および卒中の治療に有用である場合がある他の従来の治療薬と共に患者に投与することもできる。投与は、経口投与、非経口投与、または経鼻投与を含んでもよい。これらの実施形態のうちのいずれかでは、投与は、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、または筋肉内注射を含んでもよい。これらの実施形態のうちのいずれかでは、投与は経口投与を含んでもよい。本技術の方法はまた、本技術の１つ以上の化合物とともに、慢性的肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、循環器疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、結腸直腸癌、および卒中の治療に潜在的に有効であり得る可能性がある量で従来の治療薬を逐次的に投与することまたは組み合わせて投与することのいずれかも含むことができる。
【０１０６】
一態様では、本技術の化合物は、治療的使用に適した量または投与量で患者に投与される。一般に、本技術の化合物を含む単位投与量は、患者の考慮事項に応じて変わることになる。そのような考慮事項としては、例えば、年齢、プロトコル、症状、性別、疾患の程度、禁忌、併用療法およびこれに類するものが含まれる。これらの考慮に基づく例示的な単位投与量もまた、当分野の医師によって調整または修正することができる。例えば、本技術の化合物を含む患者のための単位用量を、１×１０−４ｇ／ｋｇから１ｇ／ｋｇ、好ましくは１×１０−３ｇ／ｋｇから１．０ｇ／ｋｇまで変動させることができる。本技術の化合物の投与量もまた、０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、または好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇまで変動させることができる。
【０１０７】
本技術の化合物はまた、例えば、薬物動態学的性質、毒性または生物学的利用能（例えば、インビボ半減期の増加）を改善するための有機部分またはコンジュゲートの共有結合によって修飾することもできる。コンジュゲートは、直鎖状または分岐状の親水性ポリマー基、脂肪酸基または脂肪酸エステル基とすることができる。ポリマー基は、例えば薬物動態学的特性、毒性または生物学的利用能を改善するために当業者によって調整することができる分子量を含むことができる。例示的なコンジュゲートは、ポリアルカングリコール（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマーまたはポリビニルピロリドン、ならびに脂肪酸または脂肪酸エステル基を含むことができ、それらの各々は独立して約８〜約７０個の炭素原子を含むことができる。本技術の化合物と共に使用するためのコンジュゲートはまた、例えば、任意の好適な置換基または基、放射性標識（マーカーまたはタグ）、ハロゲン、タンパク質、酵素、ポリペプチド、他の治療薬（例えば医薬または薬物）、ヌクレオシド、染料、オリゴヌクレオチド、脂質、リン脂質および／またはリポソームへのリンカーとしても役目を果たすことができる。一態様では、コンジュゲートは、ポリエチレンアミン（ＰＥＩ）、ポリグリシン、ＰＥＩとポリグリシンとのハイブリッド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）を含むことができる。コンジュゲートはまた、本技術のプローブを構成するために、本技術の化合物を、例えば標識（蛍光または発光）またはマーカー（放射性核種、放射性同位体および／または同位体）に連結することもできる。本技術の化合物と共に使用するためのコンジュゲートは、一態様では、インビボ半減期を改善することができる。本技術の化合物と共に使用するための他の例示的なコンジュゲート、ならびにその用途および関連技法は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，６７２，６６２号に概説されているものを含む。
【０１０８】
別の態様では、本技術は、関心のある標的を検出可能な量またはイメージング有効量の本技術の標識化合物と接触させることを含む、関心のある標的を同定する方法を提供する。検出可能な量またはイメージング有効量は、選択された検出方法によって検出されるために必要な本技術の標識化合物の量である。例えば、検出可能な量は、ＫＯＲを含むがこれに限定されない関心のある標的への標識化合物の結合の検出を可能にするのに十分な投与された量とすることができる。好適な標識は当業者に知られており、例えば、放射性同位体、放射性核種、同位体、蛍光基、ビオチン（ストレプトアビジン錯体形成と組み合わせて）、および化学発光基を挙げることができる。標識化合物が関心のある標的に結合すると、標的は単離され、精製され、そしてアミノ酸配列を決定することなどによってさらに特徴付けられる場合がある。
【０１０９】
「関連する」および／または「結合する」という用語は、例えば、本技術の化合物と関心のある標的との間の化学的または物理的相互作用を意味することができる。会合または相互作用の例としては、共有結合、イオン結合、親水性−親水性相互作用、疎水性−疎水性相互作用および複合体が挙げられる。関連するとは、一般に、それぞれが様々な化学的または物理的相互作用を記載するために使用することができるので、「結合」または「親和性」も指すこともできる。結合または親和性を測定することもまた当業者にとって日常的である。例えば、本技術の化合物は、興味のある標的またはそれらの前駆体、部分、断片およびペプチドおよび／またはそれらの沈着物に結合するかまたはそれらと相互作用することができる。
【０１１０】
本明細書中の実施例は、本技術の利点を例示し、そして本技術の化合物またはその塩、医薬組成物、誘導体、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ、ラセミ混合物、もしくは互変異性体を調製または使用することで当業者をさらに助けるために提供される。本明細書の実施例はまた、本技術の好ましい態様をより完全に例示するために提示されている。実施例は、添付の特許請求の範囲によって定義されているように、決して本技術の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。実施例は、上述した変形形態、態様または本技術の態様のうちのいずれかを含むかまたは組み込むことができる。変形形態、態様、または上記の態様はまた、それぞれ、任意のまたはすべての他の変形形態、態様、または本技術の態様の変形形態もさらに含むかまたは組み込む場合がある。
【実施例】
【０１１１】
略語のリスト
ＡＣＮ          アセトニトリル
ｔ−Ｂｕ        ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＡＤ        ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ          ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＰ          ｔｅｒｔ−２，２−ジメトキシプロパン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
Ｅｔ            エチル
ＨＡＴＵ        （１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキ
シドヘキサフルオロホスフェート）
ＬＡＨ          リチウムアルミニウムヒドリド
Ｍｅ            メチル
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＮＣＳ          Ｎ−クロロスクシンイミド
ＰＣＣ          クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＥ            石油エーテル
Ｐｈ            フェニル
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ        無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ          トリメチルシリル
ＴｓＯＨ        ｐ−トルエンスルホン酸
【０１１２】
共通中間体の合成スキーム
スキーム１（化合物ＩＮＴ−００１、００２および００３）
2019535811.tif 000017
代替ステップ３
2019535811.tif 000018
代替ステップ３
2019535811.tif 000019
代替ステップ４
2019535811.tif 000020
【０１１３】
化合物ＩＮＴ−００１、００２および００３（スキーム１）に関する実験の詳細：
（Ｚ）−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（化合物１ａ）：水酸化ナトリウムの溶液（２０７ｍｌ、２Ｎ）に、水（５０ｍｌ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌの溶液（３９．４ｇ、６２８ｍｌ）を０℃で滴下した。混合物を０．５時間撹拌し、次いでエタノール（５００ｍＬ）中の２，６−ジクロロベンズアルデヒド（１００ｇ、５７１ｍｍｏｌ）の溶液をこの温度で滴下した。混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水とエタノールの混合溶媒（５５０ｍｌ、１０：１）に懸濁した。固形物を濾取し、次いで冷却したエタノールで洗浄し、そして真空下で乾燥した。これにより、１０４．７ｇ（９６％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 190.1
【０１１４】
（Ｅ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼン−１−カルボンイミドイルクロリド（化合物１ｂ）：ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の化合物１ａ（６０ｇ、３１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（４２．１ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を室温でバッチ式で加えた。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これにより、６７ｇ（９５％）の表題化合物を白色の固形物として得た。粗生成物をそれ以上精製せずに直接使用した。
【０１１５】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸エチル（化合物１ｃ）：水素化ナトリウム（１１．１ｇ、４６３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０００ｍＬ）に０℃でバッチ式で加えた。混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、次いでメタノール（３０ｍＬ）中の４−メチル−３−オキソペンタン酸エチル（４８ｇ、３０３ｍｍｏｌ）の溶液をこの温度で０．５時間以内に上記混合物に滴下した。混合物をさらに０．５時間撹拌し、次いでメタノール（２０ｍＬ）中の化合物１ｂ（５０ｇ、２２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた溶液を室温でさらに１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによって反応をクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／石油エーテル（１：９９）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、表題化合物５０ｇ（６８％）を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 328.2
【０１１６】
［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メタノール（化合物ＩＮＴ−００１）：ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の化合物１ｃ（５０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（３０５ｍＬ、６１０ｍｍｏｌ、２Ｍ）を０℃で滴下した。混合物を室温に温め、室温でさらに３時間撹拌した。水を添加することによって反応をクエンチした。塩化水素（３Ｎ）を用いて混合物のｐＨ値を２〜３に調整した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をヘキサンおよび酢酸エチルから再結晶させた。これにより、４０ｇ（９２％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 286.3
【０１１７】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルバルデヒド（化合物ＩＮＴ−００２）：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＰＣＣ（１３．２ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（２０．９ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物ＩＮＴ−００１（８ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（２：８）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、７ｇ（８８％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 284.2
【０１１８】
５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸エチル（化合物１ｃＩ）：ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸エチル（９０．５ｇ、５７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８ｇ、３７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の化合物１ｂ（６５ｇ、２９０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下して加えた。次いで、室温で１６時間撹拌した後、２００ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。固形物を濾取した。これにより、黄色の固形物として８１ｇ（８６％）のものが得られた。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 326.2
【０１１９】
３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸エチル（化合物１ｃＩＩ）：テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（１２７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチル−３−オキソペンタン酸エチル（３２４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を０．５時間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−４−カルボンイミドイル（carbonimidoyl）クロリド（１６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、４６６ｍｇ（７１％）の表題化合物を淡黄色の油状物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 328.9
【０１２０】
［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メタノール（化合物ＩＮＴ−００３）：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物１ｃＩ（５０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（５．５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を０℃でバッチ式で加えた。混合物を室温に温め、室温で２時間撹拌した。反応を水を添加することによってクエンチした。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルから再結晶させた。これにより、３４ｇ（７８％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 284.0
【０１２１】
スキーム１について上記した手順に従い、そして当業者に知られている適当な試薬、出発物質および精製方法を代用して、以下の共通中間体を調製した。
【０１２２】
【表１】
2019535811.tif 000021
【０１２３】
スキーム２（化合物ＩＮＴ−０１２および０１３）
2019535811.tif 000022
【０１２４】
化合物ＩＮＴ−０１２および０１３（スキーム２）に関する実験の詳細：
４−メチル−２−オキソペンタン酸メチル（化合物２ａ）：メタノール（２．８ｍＬ）中の４−メチル−２−オキソペンタン酸（１ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−２，２−ジメトキシプロパン（１１ｍＬ）およびＴＭＳＣｌ（０．０９ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして水および食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、０．７７ｇ（７０％）の表題化合物を白色油として得た。
【０１２５】
（３Ｅ）−３-［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−メチル−２−オキソペンタン酸エチル（化合物２ｂ）：（ジメトキシメチル）ジメチルアミン（０．８ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）中の化合物２ａ（３８０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホン酸水和物（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、５ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これにより、０．３７６ｇ（６７％）の表題化合物をオレンジ色の油として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 214.1
【０１２６】
１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（化合物２ｃ）：エタノール（６ｍＬ）中の化合物２ｂ（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および（２，６−ジクロロフェニル）ヒドラジン（３００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化水素（０．０５ｍＬ、１２Ｎ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に８０℃で一晩撹拌した。６ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、２００ｍｇ（４５％）の表題化合物を黄色の油状物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 313.0
【０１２７】
［１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（化合物ＩＮＴ−０１２）：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物２ｃ（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でヘキサン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１Ｍ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。５ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を３×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１００ｍｇ（５５％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 285.0
【０１２８】
１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（化合物ＩＮＴ−０１３）：ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＰＣＣ（１７５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌｌ）および硫酸マグネシウム（２５３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物ＩＮＴ−０１２（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：８）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、９８ｍｇ（９９％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 283.0
【０１２９】
スキーム3(化合物 INT-016) 
2019535811.tif 000023
【０１３０】
化合物ＩＮＴ−０１６に関する（スキーム３）実験の詳細：
５−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（化合物３ａ）：アセトニトリル（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（２ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．４ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（６．６ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１．２ｇ（５２％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 297.3
【０１３１】
５−（１−エトキシエテニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（化合物３ｂ）：ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物３ａ（１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（４００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシエテニル）スタンナン（１．５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、５００ｍｇ（５２％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 289.2
【０１３２】
５−アセチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（化合物ＩＮＴ−０１６）：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物３ｂ（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（５ｍＬ、３Ｎ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて溶液のｐＨ値を６〜７に調整した。得られた混合物を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１８：８２）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、４００ｍｇ（８３％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 261.3
【０１３３】
スキーム３について上記した手順に従い、そして当業者に知られている適切な試薬、出発物質および精製方法を置き換えて、以下の共通中間体を調製した。
【０１３４】
【表２】
2019535811.tif 000024
【０１３５】
スキーム４（化合物ＩＮＴ−０１７）
2019535811.tif 000025
【０１３６】
化合物ＩＮＴ−０１７（スキーム４）に関する実験の詳細：
５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（化合物４ａ）：ＨＢｒ（１０ｍＬ、４０％）中の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２６９ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌した。次いで、ＣｕＢｒ（１．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を反応物にバッチ式で加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。固形物を濾別した。得られた溶液を３×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、２６０ｍｇ（３６％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+= 219.1, 221.1
【０１３７】
５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（化合物４ｂ）：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物４ａ（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヨードプロパン（２０４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を９０℃で一晩撹拌した。次いで５ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を３×５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１８０ｍｇ（７５％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+= 261.0, 263.0
【０１３８】
５−アセチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（化合物ＩＮＴ−０１７）：ジオキサン（２５ｍＬ）中の化合物４ｂ（１．２ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２．０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（５３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＮ２雰囲気下９０℃で一晩撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、０．６５ｇ（６３％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+= 225.5
【０１３９】
スキーム５（化合物ＩＮＴ−０１９）
2019535811.tif 000026
【０１４０】
化合物ＩＮＴ−０１９（スキーム５）に関する実験の詳細：
５−エテニルピリジン−３−カルボン酸メチル（化合物ＩＮＴ−０１９）：
ジオキサンと水との混合溶媒（９ｍＬ、７：２）中の５−ブロモピリジン−３−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）および２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０７ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（４７６ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＮ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。得られた溶液を３×１５ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、２５０ｍｇ（６６％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 164.2
【０１４１】
スキーム５について上記した手順に従い、そして当業者に知られている適切な試薬、出発物質および精製方法を置き換えて、以下の共通中間体を調製した。
【０１４２】
【表３】
2019535811.tif 000027
【０１４３】
スキーム６（化合物ＩＮＴ−０２５）
2019535811.tif 000028
【０１４４】
化合物ＩＮＴ−０２５（スキーム６）に関する実験の詳細：
５−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（化合物６ａ）：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（８３５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。５０ｍｌの水／氷を添加することによって反応をクエンチした。混合物をＤＣＭで数回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣を真空下で濃縮した。これにより、６５０ｍｇ（粗製）の表題化合物を固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H+MeCN]+ = 227.2
【０１４５】
５−（シアノメチル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（化合物ＩＮＴ−０２５）：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物６ａ（６５０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（シアノ）アザニウム（９００ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物をこの温度でさらに３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水および食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、０．３５ｇ（５７％）の表題化合物を固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 177.1
【０１４６】
スキーム７（化合物ＩＮＴ−０２６）
2019535811.tif 000029
【０１４７】
化合物ＩＮＴ−０２６（スキーム７）に関する実験の詳細：
５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（化合物７ａ）：メタノール（５０ｍＬ）中の（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（１．８ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．５ｍＬ）を加えた。反応物をＣＯ雰囲気（２０気圧）下、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１．２ｇ（７５％）の表題化合物を固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 168.2
【０１４８】
５−ホルミルピリジン−３−カルボン酸メチル（化合物ＩＮＴ−０２６）：ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のシリカゲル（１ｇ）、ＰＣＣ（４５０ｍｇ）の懸濁液に、化合物７ａ（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過後に真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、３００ｍｇ（６１％）の表題化合物を固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 166.2
【０１４９】
スキーム８（化合物ＩＮＴ−０２７）
2019535811.tif 000030
【０１５０】
化合物ＩＮＴ−０２７（スキーム８）に関する実験の詳細：
２−メチル−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（化合物８ａ）：ジオキサン（７ｍＬ）中の２−クロロ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（５１４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ペンタメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６３６ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液をＮ２雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。固形物を濾別し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（２１：７９）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、２００ｍｇ（４３％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 238.1
【０１５１】
２−ホルミル−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（化合物ＩＮＴ−０２７）：ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物８ａ（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化セレン（１８８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４時間撹拌した。次に水を添加することによって反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで数回抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（２１：７９）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、８０ｍｇ（３８％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 252.2
【０１５２】
スキーム９（化合物ＩＮＴ−０２８）
2019535811.tif 000031
【０１５３】
化合物ＩＮＴ−０２８（スキーム９）に関する実験の詳細：
３，５−ジエチル１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（化合物９ａ）：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３，５−ジエチル１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６２０ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を０〜５℃でバッチ式で加えた。混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、次いで２−ヨードプロパン（２．６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温でさらに６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１６：８４）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、２．８ｇ（７８％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 255.3
【０１５４】
３−（メトキシカルボニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（化合物９ｂ）：メタノール（２０ｍＬ）中の化合物９ａ（２．８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中の水酸化カリウム（６００ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。塩化水素（２Ｎ）を用いて溶液のｐＨ値を３〜４に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、混合物を真空下で濃縮した。これにより、２ｇ（８０％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 213.2
【０１５５】
５−（ヒドロキシメチル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（化合物９ｃ）：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物９ｂ（８５０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８１０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロピルクロロホルメート（６００ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温に温め、２時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた濾液を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）との混合溶媒中のＮａＢＨ４（１５２ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に−５０℃で加えた。得られた溶液を室温に温め、さらに２時間撹拌した。水を添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（３：７）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、５３０ｍｇ（６７％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 199.2
【０１５６】
５−ホルミル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（化合物ＩＮＴ−０２８）：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＰＣＣ（１．２ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１．８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物９ｃ（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、４００ｍｇ（８１％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 197.2
【０１５７】
スキーム１０（化合物ＩＮＴ−０２９）
2019535811.tif 000032
【０１５８】
化合物ＩＮＴ−０２９（スキーム１０）に関する実験の詳細：
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アセトアミド（化合物１０ａ）：ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸（３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次にアンモニア（３ｍＬ、２５％ｗ／ｗ）を４５分で加えた。得られた溶液を室温でさらに１６時間撹拌した。次いで、１００ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチし、６×７５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、混合物を真空下で濃縮した。これにより、２．４ｇ（８０％）の表題化合物を白色の固形物として得た。生成物をそれ以上精製せずに直接使用した。
【０１５９】
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アセトニトリル（化合物ＩＮＴ−０２９）：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の化合物１０ａ（１．８ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３分間かけてＴＦＡＡ（２ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた溶液を室温に温め、さらに３時間撹拌した。次いで、１００ｍＬの水／氷を添加することによって反応をクエンチし、３×７５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：８）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、０．９３ｇ（５６％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
【０１６０】
最終化合物合成スキーム
スキーム１１（化合物ＩＶ−０５）
2019535811.tif 000033
【０１６１】
化合物ＩＶ−０５（スキーム１１）に関する実験の詳細：
５-［（１Ｚ）−１-［［（４−メチルベンゼン）スルホンアミド］イミノ］エチル］ピリジン−３−カルボン酸メチル（化合物１１ａ）：エタノール（３ｍＬ）中の５−アセチルピリジン−３−カルボン酸メチル（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼン−１−スルホノヒドラジド（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１滴の塩化水素（１２Ｎ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、２３０ｍｇ（６６％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 348.1
【０１６２】
５−（２−［２−クロロ−４-［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］−１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（化合物１１ｂ）：ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物１１ａ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−エテニル−４-［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ベンゼン（１５８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウムを加えた（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）。得られた溶液を、温度を１１０℃に維持しながら６時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、４０ｍｇ（３２％）の表題化合物を白色として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 438.3
【０１６３】
５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルシクロプロピル］ピリジン−３−カルボン酸メチル（化合物１１ｃ）：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物１１ｂ（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１００ｍｇ（７４％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 318.2
【０１６４】
５−［２−（２−クロロ−４-［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル）-１−メチルシクロプロピル］ピリジン−３−カルボン酸メチル（化合物１１ｄ）：テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の化合物１１ｃ（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、化合物ＩＮＴ−００１（１３５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（１８６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１４２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた溶液を室温に温め、一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１００ｍｇ（３６％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 587.2
【０１６５】
５−［２−（２−クロロ−４-［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル）−１-メチルシクロプロピル]ピリジン−３−カルボン酸（化合物ＩＶ−０５）：メタノール（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）との混合溶媒中の化合物１１ｄ（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。塩化水素（２Ｎ）を用いて溶液のｐＨ値を３に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（２０．０％ＡＣＮ、７分で最高４７．０％）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ、を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、１０ｍｇ（９％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 573.3
2019535811.tif 000034
【０１６６】
スキーム１２（化合物ＩＶ−０９）
2019535811.tif 000035
【０１６７】
化合物ＩＶ−０９（スキーム１２）に関する実験の詳細：
４−（４−ブロモ−３−クロロフェノキシメチル）−５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール（化合物１２ａ）：化合物ＩＮＴ−０１０（２９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−クロロフェノール（２０６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（３９３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＡＤ（３０３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた溶液を室温に温め、さらに２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、３７０ｍｇ（７６％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 488.1, 490.1
【０１６８】
４−（３−クロロ−４−エテニルフェノキシメチル）−５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール（化合物１２ｂ）：ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶媒中の化合物１２ａ（３８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３７２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１２８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＮ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。次いで５ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を３×５ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１６０ｍｇ（４７％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 436.0
【０１６９】
５−［２−［２−クロロ−４−（［５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ）フェニル］−１−メチルシクロプロピル］ピリジン−３−カルボン酸メチル（化合物１２ｃ）：ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物１２ｂ（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１１ａ（２３９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、６０ｍｇ（２２％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 599.1
【０１７０】
５−［２−［２−クロロ−４−（［５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ）フェニル］−１−メチルシクロプロピル］ピリジン−３−カルボン酸（化合物ＩＶ−０９）：テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶媒中の化合物１２ｃ（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２６．７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。塩化水素（２Ｎ）を用いて溶液のｐＨ値を３に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１５：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、３０ｍｇ（５１％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 585.1
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【０１７１】
スキーム１３（化合物ＩＶ−１２）
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【０１７２】
化合物ＩＶ−１２（スキーム１３）に関する実験の詳細：
ｔｅｒｔ−ブチル２−（［５−［２−（２−クロロ−４−［［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル）−１−メチルシクロプロピル］ピリジン−３−イル］ホルムアミド）アセテート（化合物１３ａ）：ジクロロメタン（１ｍＬ）中の化合物ＩＶ−０６（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３９．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで２−アミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、２２ｍｇ（９２％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 682.2, 684.3
【０１７３】
２−（［５−［２−（２−クロロ−４−［［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル）−１−メチルシクロプロピル］ピリジン−３−イル］ホルムアミド）酢酸（化合物ＩＶ−１２）：ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物１３ａ（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（４ｍＬ、４Ｍ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、８ｍｇ（４０％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 626.1, 628.1
2019535811.tif 000038
【０１７４】
スキーム１４（化合物ＩＶ−１５）
2019535811.tif 000039
【０１７５】
化合物ＩＶ−１５（スキーム１４）に関する実験の詳細：
２−クロロ−４−［［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ベンズアルデヒド（化合物１４ａ）：テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物ＩＮＴ−００３（２８２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスファン（３９３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＤＩＡＤ（３０３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下０℃で滴下した。得られた溶液を室温に温め、２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、４００ｍｇ（９４％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 422.1, 424.1
【０１７６】
（Ｅ）−１−（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−クロロベンジリデン）−２−トシルヒドラジン（化合物１４ｂ）：エタノール（４ｍＬ）中の化合物１４ａ（２６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド（１１５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．４ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。固形物を濾取し、エタノールで洗浄した。これにより、３００ｍｇ（８３％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 590.3, 592.3
【０１７７】
メチル２−［２−（２−クロロ−４−［［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル）−１−メチルシクロプロピル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート（化合物１４ｃ）：ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物１４ｂ（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物ＩＮＴ−０２０（４００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１００ｍｇ（７３％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 669.0, 671.1
【０１７８】
２−［２−（２−クロロ−４−［［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル）−１−メチルシクロプロピル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（化合物ＩＶ−１５）：テトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の化合物１４ｃ（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。塩化水素（２Ｎ）を用いて溶液のｐＨ値を３に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１５：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、３０ｍｇ（２０％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 655.3, 657.3
2019535811.tif 000040
【０１７９】
スキーム１５（化合物ＩＶ−１９）
2019535811.tif 000041
【０１８０】
化合物ＩＶ−１９（スキーム１５）に関する実験の詳細：
２−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（化合物１５ａ）：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（２．１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで水（１０ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を３×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そして有機層を合わせた。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、残渣を真空下で濃縮した。粗生成物をヘキサンからの再結晶により精製した。これにより、２．２ｇ（６２％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 277.2
【０１８１】
（Ｅ）−Ｎ’−（２−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジリデン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（化合物１５ｂ）：エタノール（２５ｍＬ）中の化合物１５ａ（２．２ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（０．１ｍＬ）および４−メチルベンゼン−１−スルホノヒドラジド（１．５５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。固形物を濾取し、そして冷却したエタノールで洗浄した。固形物をオーブン中で真空下で乾燥した。これにより、２．５ｇ（７１％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 445.2
【０１８２】
２−（２−（２−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−１−メチルシクロプロピル）チアゾール−５−カルボン酸メチル（化合物１５ｃ）：ジオキサン（６ｍＬ）中のメチル２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１５ｂ（１．０８ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）および炭酸カリウム（４５０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過後に真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（２５：７５）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、４５０ｍｇ（６２％）の表題化合物を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 444.1
【０１８３】
２−（２−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルシクロプロピル）チアゾール−５−カルボン酸メチル（化合物１５ｄ）：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１５ｃ（６５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（２７：７３）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、３００ｍｇ（６３％）の表題化合物を黄色油として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 324.4
【０１８４】
２−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−１−メチルシクロプロピル）チアゾール−５−カルボン酸メチル（化合物１５ｅ）：ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物１５ｄ（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、化合物ＩＮＴ−００３（１７４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（１９４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（２３：７７）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、２５０ｍｇ（６９％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 591.0
【０１８５】
２−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−１−メチルシクロプロピル）チアゾール−５−カルボン酸（化合物ＩＶ−１９）：メタノール／ＴＨＦ（２ｍＬ、１：１）の混合溶液中の化合物１５ｅ（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を５０℃で２時間撹拌した。塩化水素（２Ｎ）を用いて溶液のｐＨ値を６に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２ｍＬの水で希釈した。残渣をＣＨ３ＣＮ／水（４６：５４）を用いてＣ１８ゲルカラムに適用した。これにより、１６．５ｍｇ（２８％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+Na]+ = 597.2
2019535811.tif 000042
【０１８６】
スキーム１１〜１４について上記した手順に従い、当業者に知られている適切な試薬、出発物質および精製方法を代用して、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１８７】
【表４】
2019535811.tif 000043
2019535811.tif 000044
2019535811.tif 000045
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2019535811.tif 000048
2019535811.tif 000049
【０１８８】
化合物ＩＶ−０５−１およびＩＶ−０５−２のキラル分離：
５−［２−（２−クロロ−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル）−１−メチルシクロプロピル］ピリジン−３−カルボン酸（化合物ＩＶ−０５−１およびＩＶ−０５−２）：化合物ＩＶ−０５（８０ｍｇ）を以下の条件（分取ＨＰＬＣ−００９）：カラム、ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ  Ｓ−５ｕｍ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ヘキサン（０．１％ＴＦＡ）およびエタノール（１４分間で５０．０％エタノールを保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ、でキラル分取ＨＰＬＣにより分離した。２つのピークから得られた画分を凍結乾燥により濃縮した。得られた生成物をＣＨ３ＣＮ／水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）を用いた逆カラムで再度精製した。これにより、２３．９ｍｇの化合物ＩＶ−０５−２を白色の固形物として、２０．１ｍｇの化合物ＩＶ−０５−１を白色の固形物として得た。
【０１８９】
化合物ＩＶ−０５−２：Rt = 6.98 min, ee% = 99.5%. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 571.2
2019535811.tif 000050
【０１９０】
化合物ＩＶ−０５−１：Rt = 7.99 min, ee% = 98.6%. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 571.2
2019535811.tif 000051
【０１９１】
化合物ＩＶ−０６−１およびＩＶ−０６−２のキラル分離：
５−［２−（２−クロロ−４−［［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル）−１−メチルシクロプロピル］ピリジン−３−カルボン酸（化合物ＩＶ−０６−１およびＩＶ−０６−２）：５−［２−（２−クロロ−４−［［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］）フェニル）−１−メチルシクロプロピル］ピリジン−３−カルボン酸メチル（３．８ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の加水分解からの粗生成物ＩＶ−０６を以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ−０３、２．０ｃｍ内径×２５ｃｍ長さ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：６０、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（２ｍＭ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ）：４０；流速、５０ｍＬ／分；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ、で分取ＳＦＣにより精製した。最初のピークからの画分をさらなる後処理なしに直接凍結乾燥により濃縮した。これにより、１．１５ｇの化合物ＩＶ−０６−１を白色の固形物として得た。第２ピークからの画分を、凍結乾燥後にＣＨ３ＣＮ／水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）（７：３）を用いる逆カラムにより精製した。これにより、７５０ｍｇの化合物ＩＶ−０６−２が白色の固形物として得られた。
【０１９２】
化合物ＩＶ−０６−１：Rt = 2.15 min, ee% = 98.1%. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 571.0
2019535811.tif 000052
【０１９３】
化合物ＩＶ−０６−２：Rt = 2.45 min, ee% = 98.9%. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 571.2
2019535811.tif 000053
【０１９４】
スキーム１６（化合物Ｖ−０１）
2019535811.tif 000054
【０１９５】
化合物Ｖ−０１（スキーム１６）に関する実験の詳細：
４−（２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチル（化合物１６ａ）：ジオキサン（３０ｍＬ）中の４−（シアノメチル）安息香酸メチル（８７５ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ブロモ−３−クロロベンズアルデヒド（１．３０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ｔ−ＢｕＯＫ（７２８ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を−３０℃で加えた。室温で０．５時間撹拌した後、Ｓ、Ｓ−ジメチルメタンスルフィニルヨウ化物（１．６５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を−３０℃で加えた。得られた溶液を室温でさらに３時間撹拌した。次いで、１５０ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を３×７５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：８）を用いてシリカゲルカラムに通した。集めた画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより、０．９５ｇ（４９％）の表題化合物を無色の固形物として得た。
2019535811.tif 000055
【０１９６】
４−（２−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチル（化合物１６ｂ）：化合物１６ａ（１７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、化合物ＩＮＴ−００１（１１４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ（アリル）］２（６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの密封チューブに加えた。トルエン（４ｍＬ）をＮ２雰囲気下で加えた。得られた溶液を７５℃で３．５時間撹拌した。次いで、３０ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチし、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：８）を用いてシリカゲルカラムに通した。集めた画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより、７６ｍｇ（３２％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ = 597.3
【０１９７】
４−（２−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−１−シアノシクロプロピル）安息香酸（化合物Ｖ−０１）：メタノール（４ｍＬ）中の化合物１６ｂ（７６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を５０℃で２時間撹拌した。反応物を３０ｍＬの水で希釈した。ＨＣｌ（２Ｍ）を用いて溶液のｐＨ値を１に調整した。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。次に有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＨＣｌ）およびＡＣＮ（７０．０％ＡＣＮ、７分で最高９５．０％）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、１５．３ｍｇ（２１％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ = 583.2
2019535811.tif 000056
【０１９８】
スキーム１７（化合物Ｖ−０４）
2019535811.tif 000057
【０１９９】
化合物Ｖ−０４（スキーム１７）に関する実験の詳細：
５−［（１Ｚ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−シアノエタ−１−エン−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸メチル（化合物１７ａ）：酢酸アセチル（８ｍＬ）中の化合物ＩＮＴ−０２５（６５０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（８５０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより０．６ｇ（４３％）の表題化合物を固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 379.2
【０２００】
５−（（Ｚ）−２−（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−クロロフェニル）−１−シアノビニル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（化合物１７ｂ）：トルエン（３ｍＬ）中の化合物１７ａ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および化合物ＩＮＴ−００３（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｒｏｃｋｐｈｏｓ（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、［ＰｄＣｌ（アリル）］２（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた濾液を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、９０ｍｇ（４９％）の表題化合物を固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 582.2
【０２０１】
５−（２−（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−クロロフェニル）−１−シアノシクロプロピル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（化合物１７ｃ）：ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のＳ、Ｓ−ジメチルメタンスルフィニルヨウ化物（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温でバッチ式で加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで化合物１７ｂ（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を上記混合物に加えた。反応物を室温でさらに４時間撹拌した。３０ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合わせ、そして水および食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、５０ｍｇ（５４％）の表題化合物を固形物として得た。
【０２０２】
５−［２−（２−クロロ−４−［［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル）−１−シアノシクロプロピル］ピリジン−３−カルボン酸（化合物Ｖ−０４）：エタノール（３ｍＬ）中の化合物１７ｃ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｎ）を用いて溶液のｐＨ値を１に調整した。残渣を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＨＣｌ）およびＡＣＮ（６０．０％のＡＣＮ、８分で最高７３．０％）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、３．７ｍｇ（８％）の表題化合物を固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 580.1
2019535811.tif 000058
【０２０３】
スキーム１６について上記した手順に従い、そして当業者に知られている適当な試薬、出発物質および精製方法を代用して、以下の本発明の化合物を調製した。
【０２０４】
【表５】
2019535811.tif 000059
【０２０５】
スキーム１８（化合物Ｖ２−０１）
2019535811.tif 000060
【０２０６】
化合物Ｖ２−０１（スキーム１８）に関する実験の詳細：
４−（１−（アミノメチル）−２−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸メチル（化合物１８ａ）：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１６ｂ（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１．２ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ、１Ｍ）中のＢＨ３の溶液を０〜５℃で加えた。得られた溶液を５０℃で１６時間撹拌した。次いで、２０ｍＬのメタノールを添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、９０ｍｇの表題化合物を粗生成物として得た。LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+ = 601.4
【０２０７】
４−［１−（アミノメチル）−２−（２−クロロ−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル）シクロプロピル］安息香酸塩酸塩（化合物Ｖ２−０１）：エタノール（３ｍＬ）中の化合物１８ａ（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を５０℃で２時間撹拌した。３０ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。ＨＣｌ（２Ｎ）を用いて溶液のｐＨ値を１に調整した。次いで溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（２＃−分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＨＣｌ）およびＡＣＮ（３５．０％ＡＣＮ、１５分で最高４７．０％）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、１１．５ｍｇ（１３％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 587.2
2019535811.tif 000061
【０２０８】
スキーム１９（化合物ＶＩ−０１）
2019535811.tif 000062
【０２０９】
化合物ＶＩ−０１（スキーム１９）に関する実験の詳細：
（Ｚ）−Ｎ’−（１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エチリデン）−４−メチルベンゼン−スルホノヒドラジド（化合物１９ａ）：エタノール（３０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノン（２ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１．７ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）および塩化水素（１．５ｍＬ、１２Ｎ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。固形物を濾別した。固形物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、２．６ｇ（７６％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 403.0
【０２１０】
４−（２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−メチルシクロプロピル）安息香酸メチル（化合物１９ｂ）：ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物１９ａ（７４０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ビニル安息香酸メチル（９００ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、２００ｍｇ（２９％）の表題化合物を白色の油状物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+Na]+ = 403.0
【０２１１】
４−（２−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルシクロプロピル）安息香酸メチル（化合物１９ｃ）：トルエン（３ｍＬ）中の化合物１９ｂ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および化合物ＩＮＴ−００１（８３．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、［ＰｄＣｌ（アリル）］２（４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。得られた溶液を７５℃で５時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、４０ｍｇ（２７％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 584.3, 586.3
【０２１２】
４−（２−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルシクロプロピル）安息香酸（化合物ＶＩ−０１）：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、１：１：１）中の化合物１９ｃ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で３時間撹拌した。塩化水素（２Ｎ）を用いて溶液のｐＨ値を５に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１５：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、７ｍｇ（１８％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 570.1, 572.1
2019535811.tif 000063
【０２１３】
スキーム２０（化合物ＶＩ−０４）
2019535811.tif 000064
【０２１４】
化合物ＶＩ−０４（スキーム２０）に関する実験の詳細：
１−（２−クロロ−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル）エタン−１−オン（化合物２０ａ）：テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（１５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、化合物ＩＮＴ−００１（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（３４６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＡＤ（２６７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた溶液を室温に温め、さらに２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、３００ｍｇ（７８％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 438.0, 440.0
【０２１５】
（Ｅ）−１−（１−（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−クロロフェニル）エチリデン）−２−トシルヒドラジン（化合物２０ｂ）：エタノール（５ｍＬ）中の化合物２０ａ（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホノヒドラジド（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、４００ｍｇ（９６％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ =  606.0, 608.0
【０２１６】
５−［２−（２−クロロ−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル）−２−メチルシクロプロピル］ピリジン−３−カルボン酸メチル（化合物２０ｃ）：ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物２０ｂ（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および化合物ＩＮＴ−０１９（８３４ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３８０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１００ｍｇ（６９％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 585.2, 587.1
【０２１７】
５−［２−（２−クロロ−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル）−２−メチルシクロプロピル］ピリジン−３−カルボン酸（化合物ＶＩ−０４）：テトラヒドロフランとメタノールとの混合溶媒（２ｍＬ、１：１）中の化合物２０ｃ（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。塩化水素（２Ｎ）を用いて溶液のｐＨ値を３に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１５：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１０ｍｇ（１７％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 571.3
2019535811.tif 000065
【０２１８】
スキーム２１（化合物ＶＩ−１２）
2019535811.tif 000066
【０２１９】
化合物ＶＩ−１２（スキーム２１）に関する実験の詳細：
２−（２−（２−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルシクロプロピル）チアゾール−５−カルボン酸メチル（化合物２１ａ）：ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物ＩＮＴ−０２４（１５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｚ）−Ｎ’−（１−（２−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）エチリデン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジドおよび炭酸カリウム（２４３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃で４時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１２：８８）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、３００ｍｇ（７６％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 444.1
【０２２０】
２−（２−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルシクロプロピル）チアゾール−５−カルボン酸メチル（化合物２１ｂ）：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物２１ａ（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１７：８３）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１００ｍｇ（４６％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 324.0
【０２２１】
２−（２−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルシクロプロピル）チアゾール−５−カルボン酸メチル（化合物２１ｃ）：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物２１ｂ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、化合物ＩＮＴ−００１（８８．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（９７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（７５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１９：８１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１００ｍｇ（５５％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 593.0
【０２２２】
２−（２−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルシクロプロピル）チアゾール−５−カルボン酸（化合物ＶＩ−１２）：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ、２：１：１）の混合溶媒中の化合物２１ｃ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で３時間撹拌した。塩化水素（２Ｎ）を用いて溶液のｐＨ値を６に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を濾別した。残渣をＣＨ３ＣＮ／水（３４：６６）を用いてＣ１８カラムに通した。これにより、３０．４ｍｇ（３１％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 577.1
2019535811.tif 000067
【０２２３】
スキーム１９〜２１について上記した手順に従い、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を代用して、以下の本発明の化合物を調製した。
【０２２４】
【表６】
2019535811.tif 000068
2019535811.tif 000069
2019535811.tif 000070
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【０２２５】
スキーム２２（化合物ＶＩＩ−０２）
2019535811.tif 000074
【０２２６】
化合物ＶＩＩ−０２（スキーム２２）に関する実験の詳細：
３−（２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−シアノシクロプロピル）安息香酸メチル（化合物２２ａ）：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物ＩＮＴ−０２９（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−ホルミル安息香酸メチル（１８０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１４６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を−３０℃で加えた。室温で０．５時間撹拌した後、Ｓ、Ｓ−ジメチルメタンスルフィニルヨウ化物（３３０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を−３０℃で一度に加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。５０ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）を添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：８）を用いてシリカゲルカラムに通した。集めた画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより、２０３ｍｇ（５０％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+Na+MeCN]+ = 455.2
【０２２７】
３−［２−（２−クロロ−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル）−２−シアノシクロプロピル］安息香酸メチル（化合物２２ｂ）：トルエン（３ｍＬ）中の化合物２２ａ（８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および化合物ＩＮＴ−００１（５７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ｔＢｕｂｒｅｔｔＰｈｏｓ（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、［ＰｄＣｌ（アリル）］２（３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＮ２雰囲気下、７５℃で３．５時間撹拌した。次いで、３０ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：８）を用いてシリカゲルカラムに通した。集めた画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより、４２ｍｇ（３５％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
【０２２８】
３−［２−（２−クロロ−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル）−２−シアノシクロプロピル］安息香酸（化合物ＶＩＩ−０２）：エタノール（４ｍＬ）中の化合物２２ｂ（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｎ）を用いて溶液のｐＨ値を１に調整した。得られた混合物を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＨＣｌ）およびＡＣＮ（５０．０％ＡＣＮ、１５分で最高７８．０％）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、４．６ｍｇ（１１％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 581.0
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【０２２９】
スキーム２３（化合物ＶＩＩ−０３）
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【０２３０】
化合物ＶＩＩ−０３（スキーム２３）の実験の詳細：
（２Ｚ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−３−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］プロパ−２−エン酸（化合物２３ａ）：酢酸アセチル（１５ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸（１．５ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）および３−ホルミル安息香酸メチル（１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）溶液にトリエチルアミン（２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムに通した。集めた画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより、１．８ｇ（７６％）の表題化合物を固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 395.0
【０２３１】
３−［（１Ｚ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−カルバモイルエタ−１−エン−１−イル］安息香酸メチル（化合物２３ｂ）：ＤＭＡ（３０ｍＬ）中の化合物２３ａ（１．８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１．６ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を０℃でバッチ式で加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次にアンモニア（２ｍＬ、２５％ｗ／ｗ）を一度に加えた。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。集めた画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより１．７ｇ（９５％）の表題化合物を固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 396.1
【０２３２】
３−［（１Ｚ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−シアノエタ−１−エン−１−イル］安息香酸メチル（化合物２３ｃ）：化合物２３ｂ（１．７ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を予め冷却したＰＯＣｌ３（５ｍＬ）の溶媒に０℃でバッチ式で加えた。次に一滴のＤＭＦを上記混合物に加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。次いで溶媒を真空下で除去した後に１００ｇの水／氷を添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムに通した。集めた画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより、１．４ｇ（８６％）の表題化合物を固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+Na+MeCN]+ = 440.9
【０２３３】
３−［２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−シアノシクロプロピル］安息香酸（化合物２３ｄ）：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の化合物２３ｃ（１．４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびＳ、Ｓ−ジメチルメタンスルフィニルヨウ化物（１．５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３００ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、５０ｍＬの水／氷を添加することによって反応をクエンチした。塩化水素（２Ｎ）を用いて溶液のｐＨ値を２に調整した。得られた混合物を３×７５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。集めた画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより、０．８ｇ（５７％）の表題化合物が固形物として得られた。
【０２３４】
３−［２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−シアノシクロプロピル］安息香酸メチル（化合物２３ｅ）：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物２３ｄ（８００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（４５０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、そして３×７５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムに通した。集めた画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより０．８ｇ（９６％）の表題化合物を固形物として得た。LC-MS (ES, m/z): [M+Na+MeCN]+ = 455.1
【０２３５】
３−［２−（２−クロロ−４−［［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル）−２−シアノシクロプロピル］安息香酸メチル（化合物２３ｆ）：トルエン（１２ｍＬ）中の化合物２３ｅ（８００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および化合物ＩＮＴ−００３（６３０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．３ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（９４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ（アリル）］２（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＮ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムに通した。集めた画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより、０．８ｇ（６６％）の表題化合物を固形物として得た。LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ = 595.3
【０２３６】
３−［２−（２−クロロ−４−［［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル）−２−シアノシクロプロピル］安息香酸（化合物ＶＩＩ−０３）：エタノール（２０ｍＬ）中の化合物２３ｆ（９００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｎ）を用いて混合物のｐＨ値を１のｐＨ値に調整した。得られた混合物を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＨＣｌ）およびＡＣＮ（７０．０％ＡＣＮ、７分で最高８７．０％）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、８００ｍｇ（９１％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 581.2
2019535811.tif 000077
【０２３７】
スキーム２４（化合物ＶＩＩ−０５）
2019535811.tif 000078
【０２３８】
化合物ＶＩＩ−０５（スキーム２４）に関する実験の詳細：
５−（（Ｚ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−シアノビニル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（化合物２４ａ）：酢酸アセチル（８ｍＬ）中の化合物ＩＮＴ−０２６（３００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アセトニトリル（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．２３ミリモル）を加えた。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、４５０ｍｇ（７８％）の表題化合物を固形物として得た。LC-MS(ESI,m/z):[M+H+MeCN]+=420.2
【０２３９】
５−（（Ｚ）−２−（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−クロロフェニル）−２−シアノビニル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（化合物２４ｂ）：トルエン（３ｍＬ）中の化合物２４ａ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および化合物ＩＮＴ−００３（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｒｏｃｋｐｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、［ＰｄＣｌ（アリル）］２（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより１１０ｍｇ（６１％）の表題化合物を固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 582.3
【０２４０】
５−（２−（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−クロロフェニル）−２−シアノシクロプロピル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（化合物２４ｃ）：ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のＳ、Ｓ−ジメチルメタンスルフィニルヨウ化物（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温でバッチ式で加えた。混合物をこの温度でさらに１時間撹拌し、次いでＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の化合物２４ｂ（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下した。反応物を室温でさらに４時間撹拌した。３０ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、６０ｍｇ（５４％）の表題化合物を固形物として得た。
【０２４１】
５−（２−（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−クロロフェニル）−２−シアノシクロプロピル）ピリジン−３−カルボン酸（化合物ＶＩＩ−０５）：エタノール（３ｍＬ）中の化合物２４ｃ（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を５０℃で２時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｎ）を用いて混合物のｐＨ値を１に調整した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（２＃−分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（２０．０％ＡＣＮ、１０分で最高５０．０％）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、５．５ｍｇ（８％）の表題化合物を固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 582.2
2019535811.tif 000079
【０２４２】
スキーム２５（化合物ＶＩＩ−０６）
2019535811.tif 000080
【０２４３】
化合物ＶＩＩ−０６（スキーム２５）に関する実験の詳細：
２−［（１Ｚ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−シアノエタ−１−エン−１−イル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（化合物２５ａ）：酢酸アセチル（２ｍＬ）中の化合物ＩＮＴ−０２７（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アセトニトリル（７３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この残渣を酢酸エチル／石油エーテル（２７：７３）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１１０ｍｇ（７４％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 463.0
【０２４４】
２−［２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−シアノシクロプロピル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（化合物２５ｂ）：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１１．１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｓ、Ｓ−ジメチルメタンスルフィニルヨウ化物（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温でバッチ式で加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで化合物２５ａ（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液を室温でさらに４時間撹拌した。次に水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１２：８８）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、４０ｍｇ（３５％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 477.0
【０２４５】
２−［２−（２−クロロ−４−［［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル）−２−シアノシクロプロピル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（化合物２５ｃ）：トルエン（１ｍＬ）中の化合物２５ｂ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物ＩＮＴ−００３（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、［ＰｄＣｌ（アリル）］２（１．２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓｅ（４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、２０ｍｇ（３５％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 680.0
【０２４６】
２−［２−（２−クロロ−４−［［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル）−２−シアノシクロプロピル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（化合物ＶＩＩ−０６）：ＴＨＦ（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）との混合溶媒中の化合物２５ｃ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、塩化水素（２Ｎ）を用いて溶液のｐＨ値を６〜７に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／酢酸エチル（５６：４４）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１．６ｍｇ（８％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。
2019535811.tif 000081
【０２４７】
スキーム２２および２５について上記した手順に従い、そして当業者に知られている適当な試薬、出発物質および精製方法を代用して、以下の本発明の化合物を調製した。
【０２４８】
【表７】
2019535811.tif 000082
2019535811.tif 000083
2019535811.tif 000084
【０２４９】
化合物ＶＩＩ−０３−１およびＶＩＩ−０３−２のキラル分離：
３−［２−（２−クロロ−４−［［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル）−２−シアノシクロプロピル］安息香酸（化合物ＶＩＩ−０３−１およびＶＩＩ−０３−２）：３．７ｇの化合物ＶＩＩ−０３（純度９６％）を、以下の条件：（Ｐｒｅｐ−ＬＡＢ１００Ｇ−ＹＭＣ）：カラム、ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ  Ｓ−５ｕｍ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ヘキサン（１％ＨＯＡｃ）およびエタノール（１５分で５０．０％エタノールを保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍでキラル分取ＨＰＬＣにより分離した。最初のピークからの画分を凍結乾燥により濃縮した。これにより、１．２４ｇの化合物ＶＩＩ−０３−１が白色の固形物として得られた。第２のピークから得られた生成物をＣＨ３ＣＮ／水（０．０５％ＨＣｌ）（７：３）を用いる逆相カラムにより精製した。これにより、１．０３ｇの化合物ＶＩＩ−０３−２が白色の固形物として得られた。
【０２５０】
化合物ＶＩＩ−０３−１：Rt = 4.62 min, ee% = 99.9%. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 579.3
2019535811.tif 000085
【０２５１】
化合物ＶＩＩ−０３−２：Rt = 5.81 min, ee% = 99.8%. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 579.3
2019535811.tif 000086
【０２５２】
生物学的アッセイ
本技術の化合物を、以下の手順を使用してアッセイしてもよく、ＦＸＲ結合活性を有することを示す、または示されることになる。
【０２５３】
ＦＸＲトランス活性化アッセイ
試薬：
ＨＥＫ２９３Ｔ
ｐＧＬ４．３５［ｌｕｃ２Ｐ／９ＸＧＡＬ４  ＵＡＳ／Ｈｙｇｒｏ］
ｐＢＩＮＤ−ＦＸＲベクター
ＤＭＥＭ培地、高グルコース
ウシ胎児血清（ＦＢＳ、熱失活）
ペニシリン−ストレプトマイシン（１００００Ｕ／ｍｌ、１００ｍｌ）
ＤＭＥＭ、高グルコース、ＨＥＰＥＳ、フェノールレッドなし
Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ低血清培地
Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステム
ＴｒａｎｓＩＴ−２９３トランスフェクション試薬
陽性対象としてのＧＷ４０６４
プロセス：
１．  Ｈｅｋ２９３Ｔ細胞を１００ｍｍ皿に１．１×１０６／ｍＬでプレーティングした。
２．  細胞を、８．４μｇのｐＢｉｎｄ−ＦＸＲ、１．２６μｇのレポーターベクターｐＧＬ４．３５（Ｐｒｏｍｅｇａ）でトランスフェクトした。細胞を５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃でインキュベートした。
３．  すべての化合物を、ＤＭＳＯ中で１０用量について１０ｍＭストックから３倍段階希釈した。
４．  液体ワークステーションを用いて化合物希釈物を３８４ウェルアッセイプレートに移す。
５．  ２５μＬのＨＥＫ２９３Ｔ細胞を３８４ウェルアッセイプレート（工程４で調製）に０．６×１０５／ｍＬで播種する。細胞を５％ＣＯ２雰囲気下３７℃で一晩インキュベートした。
６．  ３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに２５μＬのｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイ試薬を加える。
７．  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４プレートリーダーで発光値を記録する。
８．  Ｇｒａｐｈｐａｄ５．０を用いて％活性値および化合物濃度の対数を非線形回帰（用量反応−可変勾配）に適合させることによってＥＣ５０を計算する。
【０２５４】
ＦＸＲコアクチベーターアッセイ
試薬：
ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴファルネソイドＸ受容体コアクチベーターアッセイ
陽性対象としてのＧＷ４０６４
プロセス：
１．  すべての化合物を、ＤＭＳＯ中で１０用量について１０ｍＭストックから３倍段階希釈した。
２．  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＣｏｒｅｇｕｌａｔｏｒバッファーＧを使用して、各々の１００×アゴニスト段階希釈を２×に希釈する。
３．  ２×アゴニスト段階希釈物の各１０μＬを３８４ウェルアッセイプレートに移す。
４．  ３８４ウェルアッセイプレートに５μＬの４Ｘ  ＦＸＲ−ＬＢＤを加える。
５．  ４×ペプチド／４×抗体溶液５μｌを３８４ウェルアッセイプレートに加える。
６．  遮光した室温でインキュベートする。
７．  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４プレートリーダーで５２０ｎｍおよび４９５ｎｍの波長でプレートを読む。
８．  ５２０ｎｍでの発光シグナルを４９５ｎｍでの発光シグナルで割ることによってＴＲ−ＦＲＥＴ比を計算する。
９．  Ｇｒａｐｈｐａｄ５．０を用いて、％活性値および化合物濃度の対数を非線形回帰（用量反応−可変勾配）に適合させることによってＥＣ５０を計算する。
【０２５５】
本化合物は、おそらく置換シクロプロピル部分と標的との相互作用が増強されているために、他の非置換シクロプロピル系ＦＸＲモジュレーターと比較して、コアクチベーターアッセイおよびトランス活性化アッセイの両方において優れた活性を示す。いくつかの実施形態では、本化合物は、既知の非置換シクロプロピル系ＦＸＲ調節剤よりも一桁以上優れた活性を示す。さらに、本化合物は、他の非置換シクロプロピル系ＦＸＲ調節剤よりも優れた溶解度およびＡＤＭＥプロファイルを示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、スチルベン部分を含むＦＸＲ調節剤よりも安定で毒性が低い。選択された本化合物は、肝線維症およびＮＡＳＨのマウス疾患モデルにおいて評価される。非置換シクロプロピル系ＦＸＲ調節剤と比較して、優れたインビボ効率、例えば、ＡＬＴ／ＡＳＴ肝臓酵素、肝線維症およびＮＡＳＨスコアの改善が本化合物で観察される。
【０２５６】
【表８】
2019535811.tif 000087
A:EC50=10nM〜100nM;
B:EC50=101nM〜400nM
C:EC50=401nM〜5uM
【０２５７】
均等物
【０２５８】
特定の実施形態を図示し説明してきたが、当業者であれば、前述の明細書を読んだ後に、変更、均等物の置換、および本技術の化合物または本明細書に記載のその塩、医薬組成物、誘導体、プロドラッグ、代謝産物、互変異性体もしくはラセミ混合物に対する他の種類の変更を達成することができる。上記の各態様および実施形態はまた、他の態様および実施形態のいずれかまたはすべてに関して開示されたようなそのような変形形態または態様をそれと共に含む、または組み込むこともできる。
【０２５９】
本技術はまた、本技術の個々の態様の単一の例示として意図されている、本明細書に記載の特定の態様に関して限定されるべきではない。当業者には明らかであるように、この本技術の多くの修正形態および変形形態をその精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書に列挙したものに加えて、本技術の範囲内の機能的に等価な方法は、上記の説明から当業者には明らかであろう。そのような修正形態および変形形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。当然のことながら、この本技術は特定の方法、試薬、化合物、組成物、標識化合物または生物学的システムに限定されず、これは当然のことながら変化する可能性がある。これも当然のことながら、本明細書で使用される用語は特定の態様を説明することのみを目的としており、限定することを意図するものではない。したがって、本明細書は、添付の特許請求の範囲、その中の定義およびそれらの任意の均等物によってのみ示される本技術の広さ、範囲および精神を有する例示としてのみ考慮されることが意図されている。
【０２６０】
本明細書に例示的に記載されている実施形態は、本明細書に具体的に開示されていない、いずれかの要素（単数または複数）、いずれかの限定（単数または複数）がなくても好適に実施することができる。したがって、例えば、「含む（comprising）」、「含む（including）」、「含有する（containing）」という用語などは、限定ではなく拡大的に読まれるべきである。さらに、本明細書で使用されている用語および表現は、説明の用語として使用されており、限定のためではなく、またこうした用語および表現の使用には、示され説明された特徴またはその一部のいずれかの均等物を除外する意図はないが、特許請求される技術の範囲内で様々な修正が可能であることが認識される。さらに、「から本質的になる」という句は、具体的に列挙されたそれらの要素、および特許請求される技術の基本的特徴および新規の特徴に実質的に影響を及ぼさないそれらの追加の要素を含むと理解されることになる。「からなる」という句は、指定されていないあらゆる要素を除外する。
【０２６１】
さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュグループに関して説明されている場合、当業者であれば、開示がマーカッシュグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関しても説明されていることを認識するであろう。一般的な開示の範囲内に含まれるより狭い種および亜属の分類のそれぞれもまた本発明の一部を形成する。これは、切除された材料が本明細書に具体的に列挙されているか否かにかかわらず、部類から任意の主題を排除するというただし書きまたは否定的な限定を伴う本発明の一般的な説明を含む。
【０２６２】
当業者によって理解されるように、特に書面による説明を提供することに関して、ありとあらゆる目的のために、本明細書に開示されているすべての範囲はまた、ありとあらゆる可能な部分範囲およびそれらの部分範囲の組み合わせも包含する。列挙された範囲はいずれも、同じ範囲を少なくとも等しい２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などへと細分して十分に記述し、可能にするものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で論じられている各範囲は、下３分の１、中３分の１および上３分の１などに容易に細分することができる。また、当業者には理解されるように、「〜まで」、「少なくとも」、「より大きい」、「未満」などのようなすべての言語は、列挙された数字を含み、その後、上で説明したように部分範囲に細分することができる範囲を指す。最終的には、当業者には理解されるように、範囲は各個々の要素を含む。
【０２６３】
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、発行済み特許、および他の文書（例えば、ジャーナル、記事、および／または教科書）は、あたかも個々の発行物、特許出願、発行済み特許、または他の文書が各々、その全体が参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示される。参照により組み込まれる本文内に含有される定義は、それらが本開示における定義と矛盾する範囲で除外される。
【０２６４】
他の実施形態は、そのような特許請求の範囲が権利を有する均等物の全範囲と共に、添付の特許請求の範囲に記載されている。
【国際調査報告】
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