(57)【要約】  網膜疾患の診断に関する、システム及び方法を開示する。上記方法は、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）の使用等による網膜内の血管ネットワークの複数の画像を取り込むことを含む。次いで、この複数の画像を、網膜における三次元血管ネットワーク中の各血管の場所及び直径を決定するために処理する。次いで、血管ネットワークを複数の等しい単位体積に分割する。そうして、血管密度、血管体積密度及び他の測定基準を各単位体積ごとに決定することができる。その後、この情報を網膜疾患を識別するために使用することができる。情報を様々な方法で解析し提示することができる。
2019514575.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
網膜における疾患を診断する方法であって、
網膜の複数の画像を収集すること、
前記複数の画像を処理して、血管が一連の積み重ねられたディスクとしてモデル化される３Ｄコンピュータモデルを作成すること、
前記３Ｄモデルを複数の同じ大きさの体積に分割すること、
それぞれの同じ大きさの体積における多数のディスクに基づいて、それぞれの前記同じ大きさの体積における血管密度を決定すること、及び
疾患の存在を判定するため、前記同じ大きさの体積の少なくとも一部における前記血管密度を分析すること
を含む、網膜における疾患を診断する方法。
【請求項２】
前記分析することが、平均血管密度を決定し、前記平均血管密度を所定の閾値と比較することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記分析することが、同じ大きさの体積の血管密度対割合のヒストグラムを作成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記分析することが、前記ヒストグラムの形状を所定の曲線と比較することを更に含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記分析することが、第１の閾値を確立すること、及びホット領域としての前記第１の閾値より大きな血管密度を有する前記同じ大きさの体積を識別することを更に含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記分析することが、前記ホット領域ある同じ大きさの体積の割合を決定すること、及び前記割合を所定の閾値と比較することを更に含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記分析することが、第２の閾値を確立すること、及びコールド領域として前記第２の閾値未満の血管密度を有する前記同じ大きさの体積を識別することを更に含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記分析することが、前記ホット領域にある同じ大きさの体積の第１の割合、及び前記コールド領域にある同じ大きさの体積の第２の割合を決定すること、並びに前記第１の割合及び前記第２の割合を所定の閾値と比較することを更に含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記分析することが、前記ホット領域にある同じ大きさの体積の第１の割合及び前記コールド領域にある同じ大きさの体積の第２の割合を決定すること、前記第１の割合と前記第２の割合の比率を計算すること、並びに前記比率を所定の閾値と比較することを更に含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記同じ大きさの体積の部分が、１つの平面に配置される全て同じ大きさの体積を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記網膜を複数の環状輪に分割し、前記同じ大きさの体積の部分が、前記環状輪の少なくとも１つに配置される全て同じ大きさの体積を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記網膜を複数のウェッジに分割し、前記同じ大きさの体積の部分が、前記ウェッジの少なくとも１つに配置される全て同じ大きさの体積を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記網膜もまた複数のウェッジに分割し、前記同じ大きさの体積の部分が、前記環状輪の少なくとも１つに配置され、かつ前記ウェッジの少なくとも１つに配置される全て同じ大きさの体積を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
患者の網膜の疾患の進行を検出する方法であって、
第１の時点で患者の網膜の第１の複数の画像を収集すること、
前記第１の複数の画像を処理して、血管が一連の積み重ねられたディスクとしてモデル化される第１の３Ｄコンピュータモデルを作成すること、
前記第１の３Ｄモデルを複数の同じ大きさの体積に分割すること、
それぞれの同じ大きさの体積における多数のディスクに基づいて、それぞれの同じ大きさの体積における第１の血管密度を決定すること、
第２の時点で患者の網膜の第２の複数の画像を収集すること、
前記第２の複数の画像を処理して、血管が一連の積み重ねられたディスクとしてモデル化される第２の３Ｄコンピュータモデルを作成すること、
前記第２の３Ｄモデルを複数の同じ大きさの体積に分割すること、
それぞれの同じ大きさの体積における多数のディスクに基づいて、それぞれの同じ大きさの体積における第２の血管密度を決定すること、
前記第１の血管密度及び前記第２の血管密度を分析して、疾患の進行を判定すること
を含む、患者の網膜の疾患の進行を検出する方法。
【請求項１５】
前記分析することが、前記第１の３Ｄモデルに対する第１の平均血管密度、及び前記第２の３Ｄモデルに対する第２の平均血管密度を決定すること、並びに前記第１の平均血管密度を前記第２の平均血管密度と比較することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記第２の平均血管密度が、患者の年齢の変化を説明するため調整される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
血管密度対前記第１の３Ｄモデルに対する均等なサイズの割合の第１のヒストグラム、及び血管密度対前記第２の３Ｄモデルに対する同じ大きさの体積の割合の第２のヒストグラムを作成すること、を更に含む、請求項１４の方法。
【請求項１８】
前記分析することが、
第１閾値を確立すること、
前記第１のヒストグラム及び前記第２のヒストグラムにおいて、ホット領域としての第１の閾値より大きな血管密度を有する同じ大きさの体積を識別すること、
各ヒストグラムのホット領域にある同じ大きさの体積の第１の割合を決定すること、及び
前記第１のヒストグラムにおける第１の割合を前記第２のヒストグラムにおける第１の割合と比較すること
を更に含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記分析することが、
第２の閾値を確立すること、
前記第１のヒストグラム及び前記第２のヒストグラムにおいて、コールド領域としての第２の閾値未満の血管密度を有する前記同じ大きさの体積を識別すること、
各ヒストグラムのコールド領域にある、同じ大きさの体積の第２の割合を決定すること、及び
前記第１のヒストグラムにおける第２の割合を前記第２のヒストグラムにおける第２の割合と比較すること
を更に含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記第１の閾値が、患者の年齢の変化を説明するため、前記第１の３Ｄモデル及び前記第２の３Ｄモデルに対して異なる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記同じ大きさの体積の部分が、１つの平面に配置される全ての同じ大きさの体積を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記網膜を複数の環状輪に分割し、前記同じ大きさの体積の部分が、前記環状輪の少なくとも１つに配置される全て同じ大きさの体積を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
前記網膜を複数のウェッジに分割し、前記同じ大きさの体積の部分が、前記ウェッジの少なくとも１つに配置される全て同じ大きさの体積を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
前記網膜もまた複数のウェッジに分割し、前記同じ大きさの体積の部分が、前記環状輪の少なくとも１つに配置され、かつ前記ウェッジの少なくとも１つに配置される全て同じ大きさの体積を含む、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１６年５月２日付出願の米国仮特許出願号第６２／３３０，２９７号及び同第６２／３３０，３３７号に対する優先権を主張し、それらの開示はそれらの全体を参照することによって本明細書の一部を成す。
本開示は、網膜疾患を検出するシステム及び方法を記載する。
【背景技術】
【０００２】
眼疾患は、特に糖尿病の人々においてはありふれている。典型的には、患者は眼科医、網膜専門医（ｒｅｔｉｎｏｌｏｇｉｓｔ）又は他のアイケア専門家（ｅｙｅ  ｃａｒｅ  ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ）に定期的に通う。通院の際、アイケア専門家は、患者の瞳孔を通してみること等によって、患者の網膜を観察する場合がある。場合によっては、アイケア専門家は、患者の網膜を撮影する自動装置を持っていることがある。
【０００３】
次いで、アイケア専門家は、画像を診察して、これらを彼らが観察した異なる他の網膜と頭の中で比較する。血液漏れ、黄斑若しくは網膜の部分的な剥離、又は黄斑変性等の異常。また、アイケア専門家は、患者の眼に何か変化があるかどうか判断するため、患者の病歴から得られた以前の画像を見ることもある。
【０００４】
この検査は、肉眼的な異常及び大きい変化の検出で有効であるが、患者の網膜に対する小さな変化を観察するのには有効でない場合がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、患者の眼の健康を判断するための客観的な方法があれば、有益となるであろう。この客観的検査方法を提供することができるシステムがあれば、更に有利であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
網膜疾患の診断に関する、システム及び方法を開示する。上記方法は、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）の使用等による網膜内の血管ネットワークの複数の画像を捕らえることを含む。次いで、複数の画像を、網膜の血管ネットワーク中の各血管の場所及び直径を決定するために処理する。次いで、血管ネットワークを複数の等しい単位体積に分割する。次いで、血管密度、血管体積密度及び他の測定基準を各単位体積ごとに決定することができる。そうして、この情報を網膜疾患を識別するために使用することができる。情報を様々な方法で解析し提示することができる。
【０００７】
本開示の良い理解のため添付の図面が参照され、類似の要素は類似する数字で参照される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、本開示における血管の描写である。
【図２】図２は、健康な網膜に関する代表的なグラフである。
【図３】図３は、非増殖性糖尿病性網膜症の患者に関する代表的なグラフである。
【図４】図４は、増殖性糖尿病性網膜症の患者に関する代表的なグラフである。
【図５】図５は、血管密度及び平均値のヒストグラムを示す。
【図６】図６は、ホット領域及びコールド領域を画定する２つの閾値を有する図５のヒストグラムを示す。
【図７】図７は、３つの代表的な網膜に関するホット領域及びコールド領域の割合を示す。
【図８】図８は、図２〜図４のグラフと、ホット領域のみを強調したグラフとを示す。
【図９】図９は、より小さな部分に網膜をセグメント化する方法を示す。
【図１０】図１０は、より小さな領域に網膜をセグメント化する第２の方法を示す。
【図１１】図１１は、図９と図１０を結合した方法を示す。
【図１２】図１２は、より小さな領域に網膜をセグメント化する第３の方法を示す。
【図１３】図１３は、図９と図１２を結合した方法を示す。
【図１４Ａ】図１４Ａは、２７歳の患者に関する代表的なグラフを示す。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、７０歳の患者に関する代表的なグラフを示す。
【図１５】図１５は、血管密度及び平均値のヒストグラムを示す。
【図１６】図１６は、ホット領域を画定する閾値を有する図１５のヒストグラムを示す。
【図１７】図１７は、図１４Ａ〜図１４Ｂの網膜に対するホット領域の割合を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
複数の画像から血管ネットワークを抽出するために使用することができる様々な方法が存在する。例えば、或る一つの実施形態では、血管の中心を識別するためフィルタを使用する。このフィルタは、血管の密度がその中心線で最も大きく、中心から血管の外縁へと移動するにつれて減少するとし得る。或る一つの特定の実施形態では、血管の薄切片はこのフィルタを使用して作成される。これらの切片はディスクと呼ばれる場合がある。一連のディスクを共に連結して、血管樹の任意の点での局所サイズ、形状、分岐及び他の構造的特徴に関する情報を含む三次元構造を形成する。
【００１０】
これらのディスクを使用する血管画像の幾つかの実施形態は、積み重ねられたポーカーのチップとよく似ているため、本明細書ではＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）画像と称される。Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）画像は、連続的に変化する直径を有する円筒状の横断面又はディスクの集まりとして血管を扱い、Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）画像のディスクは、それぞれＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）又はまとめてＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）と以下称される。理論上、各Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）の「厚さ」はごく小さく、実際上、各Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）の厚さは幾何学的形状が抽出される画像（複数の場合がある）の解像度と関連づけられる場合がある。したがって、以下で更に詳細に検討されるように、Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）はそれぞれ、例えば、中心位置、半径及び向きを含む幾何学的形状と関連づけられてもよい。
【００１１】
図１は、Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）画像の概略図を説明する。幾つかの実施形態によれば、Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）はそれぞれ中心位置、半径及び向きによって定義される。中心位置Ｃiは、例えば中心線フィルタリングによって決定される血管の中心を表す。半径Ｒは、位置Ｃiでの血管の半径を表し、向き（Ｏ）は、位置ＣiでのＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）の法線角（ｔｈｅ  ａｎｇｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｒｍａｌ）であって、位置Ｃiでの血管の中心線の正接を表す。Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）画像が追加のパラメーターを含んでもよいことが十分に理解されるべきである。
【００１２】
幾つかの高位情報を算定するため、隣接するＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）に関するＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）画像情報を含めるのが有益な場合がある。例えば、全体としての血管構造の理解において、共に連結されたＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）がいかに価値があるかに関する情報。どのＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）がどの血管に属するかに関するメンバーシップ情報、及びどのＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）が互いに隣接するかに関する情報を提供するためＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）を共に連結することを容易にするアルゴリズムが開発されている。連結が達成された後、より精巧な血管分析が行われ得る。
【００１３】
画像から幾何学的形状を抽出する１つのシステムは、スケール検知器、向き検出器、中心線フィルタリング、非最大値抑制（ｎｏｎ−ｍａｘｉｍｕｍ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）及びリンケージを含む多くの処理ブロックを備えてもよい。これらの処理ブロックは、それぞれコンピュータ又は他の処理ユニット上で実行されるソフトウェアモジュール又はアプリケーションであってもよい。処理ユニットは、本明細書に詳述される関数を行うためマイクロコード又はソフトウェアを使用してプログラム化される専門のハードウェア、又はパソコン等の多目的ハードウェア等により、多数の方法で実施され得る。システムが処理ユニットによって実行される際に本明細書に記載される関数を行うことができる、ローカルメモリデバイスは指示を含んでもよい。このローカルメモリデバイスは、ＦＬＡＳＨ  ＲＯＭ、電気的消去可能ＲＯＭ又は他の好適なデバイス等の不揮発性メモリデバイスであってもよい。他の実施形態では、ローカルメモリデバイスは、ＲＡＭ又はＤＲＡＭ等の揮発性メモリであってもよい。
【００１４】
簡潔には、上記システムは以下のように作動する：最初に、スケール検出及び向き検出のモジュールを３Ｄ画像に適用して、中心線検出のため、正確なサイズ及び向きパラメーター（例えば中心線フィルタに対するスケール及び向きパラメーター）を得、つぎに、スケール検出及び向き検出のモジュールから得られたパラメーターに基づいて、中心線フィルタを、３Ｄ画像の全てのボクセルに適用され得るか、又は中心線の検出が望まれるボクセルのサブセクションに対して適用され得る。中心線フィルタを適用することによって生成された応答フィールドは、関連するボクセルが血管中心線に対応する可能性を示し、最後に、血管中心線を抽出し、血管の数学的画像（例えば、連結されたＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）画像）を得るため、非最大値抑制及びリンケージを中心線応答フィールドに適用する。このシステムの或る一つの実例は、米国特許出願公開第２０１５／０３０２５８４号に見られ、その全体を参照することにより本明細書の一部を成す。もちろん、１セットの画像から脈管構造を抽出する他の方法も使用し得る。
【００１５】
中心線ポイントを共に連結した結果として、その各々は、中心位置（中心線ポイント）、半径及び中心位置での中心線の向きを有するＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）を表し、血管の更なる幾何学的形状が算定され得る。再び、算定された中心位置Ｃi、半径Ｒ及び向きのそれぞれ有し、連結された隣接するＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）を有する図１のＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）画像の概略図を参照して、血管の更なる幾何学的形状が決定され得る。例えば、連結された向きパラメーターは、中心線の幾何学的形状に関する情報を取り込む。例えば、向きベクターの統合によって、中心線曲線を得ることができる。すなわち、向きベクターが各位置ｃiでの中心線曲線の正接を表すことから、中心線曲線はＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）の幾つかの所望のセグメントにわたって積分することによって、連結された正接から復元され得る。
【００１６】
さらに、連結されたＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）は、より高位の及び／又はより精巧な幾何学的特性を決定するため使用されてもよい。例えば、連結された向きベクターの導関数は血管の屈曲を決定するために使用され得る。中心線曲線、曲線の長さ及び屈曲パラメーターは、血管を特性評価するために使用され得る、様々なねじれパラメーターを決定するために使用され得る。さらに、Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）画像は、血管素材の密度、異なる半径での血管の相対的分布等に関する分布情報を伝える。これらの幾何学的、構造的及び分布のパラメーターは、以下で詳細に検討されるように、脈管構造を分析する多くの方法で使用され得る。
【００１７】
画像をＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）画像を作成するために処理した後、追加の処理が行われてもよい。例えば、或る一つの実施形態では、脈管構造が一連の積み重ねられたディスク又はＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）によって表される、三次元コンピュータモデルであるＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）画像を、より小さなサイズの等しい体積に分割することができる。この処理は、指示を格納するため、プロセッサ及び非一時的記憶メディアを有する、パソコン又はサーバ等の計算装置を使用して行ってもよい。それらの指示は、プロセッサによって実行される場合、計算装置が関数を実行し、本明細書に記載される画像を作成するのを可能にする。
【００１８】
或る一つの特定の実施形態では、同じ大きさの体積は立方体であってもよく、ここでは立方体の各辺は、２００μｍの長さを有する。もちろん、立方体は他の寸法を有する場合もある。これらの立方体を使用して、空間を全くあけずに全容積を満たすことができることから、立方体は有利な場合がある。幾つかの場合には、これらの単位体積はアイスキューブ（Ｉｃｅ  Ｃｕｂｅ）と称されることがある。もちろん、本開示は、同じ大きさの体積として立方体を使用することに限定されない。例えば、任意の直方体も使用され得る。さらに、空間をあけずに互いに隣接して置くことができる他の同じ大きさの三次元形状が使用され得る。
【００１９】
複数のアイスキューブへのＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）画像の細分化は、より高いレベルの計算を行うことを可能とする。例えば、或る一つの実施形態では、各アイスキューブ中のＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）の数を数えることができる。この測定基準は、１個のアイスキューブ当たりの血管密度として定義され得る。別の実施形態では、脈管構造の体積が重要な場合がある。これは、各アイスキューブ中の全てのＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）の体積の合計により計算され得る。Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）が、それぞれそのパラメーターの１つとして半径を含むことから、これを達成することができる。この測定基準は、１個のアイスキューブ当たりの血管体積密度と称される場合がある。
【００２０】
これらの２つの測定基準、すなわち１個のアイスキューブ当たりの血管密度及び１個のアイスキューブ当たりの血管体積密度のいずれかは、網膜内の血液灌流の指標を提供し得る。さらに、これらの測定基準は、灌流の程度に関する客観的データを提供して、考えられる網膜疾患及び疾患の進行の検出を可能とし得る。
【００２１】
図２〜図４は、網膜における各アイスキューブの血管密度を示す、色分けされたグラフを表す。理解を深めるため、グラフは一連のグレースケールを使用する。０Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）／立方ミリメートルから１６１８０３Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）／立方ミリメートルまで密度が表される。３０１として識別される最も濃い色調は、最低密度である。３０６として識別される最も明るい色調は、最高密度である。残りの色調３０２〜色調３０５は、これらの２つの両端の間の密度の範囲を表す。したがって、色調が濃くなるにつれて、そのアイスキューブの血管密度は低くなる。
【００２２】
上に記載されるように、３Ｄ  Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）画像は複数のアイスキューブに細分化される。言いかえれば、Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐ（商標）画像が、合計ｘ＊ｙ＊ｚ個のアイスキューブについて、Ｘ方向にｘ個のアイスキューブ、Ｙ方向にｙ個アイスキューブ、及びＺ方向にｚ個のアイスキューブの複数のアイスキューブに分割されると仮定する。この実例では、Ｚは深さ方向を表してもよい。この特定の実施形態では、表示されるアイスキューブは、全て単一の平面にあってもよい。言いかえれば、これらのグラフはｘ＊ｙ個アイスキューブを示し得、この場合、Ｚ方向に１個のアイスキューブのみである。この平面は、網膜の層又は層の一部を表してもよい。別の実施形態では、グラフはＺ方向に１個よりも多いアイスキューブを表してもよい。これらの実施形態では、グラフは、Ｚ方向の全てのアイスキューブの血管密度を平均してもよく、その平均をグラフに表示してもよい。かかる実施形態では、これらのグラフはｘ＊ｙの平均値を表し得る。別の実施形態では、グラフは、Ｚ方向の全てのアイスキューブの血管密度の合計を表してもよく、その合計をグラフに表示してもよい。かかる実施形態では、これらのグラフはｘ＊ｙの合計値を表す。
【００２３】
グラフが長方形の区域を表示すると上の記載は仮定するが、他の実施形態もまた可能であり、本開示はｘ＊ｙアイスキューブを示すグラフに限定されない。
【００２４】
図２は、健康な網膜に関する代表的なグラフ３００である。図２は、周辺区域より低い血管密度を有する、大きな中心区域３１０を示す。この区域は、主に色調３０１及び３０２を有するアイスキューブからなる。この区域は黄斑である可能性がある。より小さな２つの区域３１１も周辺域より低い血管密度を表示する。最後に、わずかに高い血管密度を表示する領域３２０がある。領域３２０は、主に色調３０５及び３０６を有するアイスキューブからなる。
【００２５】
図３は、非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）の患者に関する代表的なグラフ３５０を表す。この図において、周辺区域より低い血管密度（すなわち、色調３０１及び色調３０２）を有する中心区域３６０は、図２と比較して成長している。具体的には、黄斑の周辺の区域は、外側に向かって成長し、グラフの上部右側へ向かって拡大した。
【００２６】
図４は、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）の患者に関する代表的なグラフ３７０である。この図では、周辺地域より低い血管密度（すなわち、色調３０１及び色調３０２）を有する中心区域３８０は、図２と比較してより一層成長した。
【００２７】
図２〜図４は、糖尿病性網膜症の進行に起因する血管密度の変化の視覚的な指標を提供する。個々の連続するグラフにおいて、低い血管密度（すなわち、色調３０１及び色調３０２）を有する網膜の量が増加することがこれらのグラフから明らかである。
【００２８】
図５は、図２〜図４によるデータを異なるフォーマットで示す。このグラフでは、ヒストグラムを提示する。水平軸は、１立方ミリメートル当たりの１０００個単位のＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）で測定された血管密度を表す。この特定の実施形態では、１個のアイスキューブ当たりの血管密度を８０のビンに分けたが、任意の番号を採用してもよい。垂直軸は、特定の血管密度を有するアイスキューブの割合を表す。線４００は、図２の健康な網膜に関するヒストグラムを表す。このヒストグラムでは、密度分布は、１立方ミリメートル当たり約６５０００Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）までほぼ一定である。この時点で、１立方ミリメートル当たり約１０５０００Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）まで密度分布のわずかな増加がある。密度分布は、１立方ミリメートル当たり約１５００００  Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）まで徐々に減少する。さらに、線４００は、特に約４００００Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）／立方ミリメートルより大きな密度値で正規曲線に似る。線４１０は、図３のＮＰＤＲを有する患者のヒストグラムを表す。線４１０では、低い血管密度を有するアイスキューブの割合がはるかに高いことに注目されたい。実際、線４１０は、ＮＰＤＲの患者が、健康な網膜よりも大きな割合で、約７２０００Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）／立方ミリメートル未満の血管密度を有するアイスキューブを有することを示す。この値の後、密度分布は急速に減少する。したがって、線４１０は、ほぼ一定の値の領域に続いて、徐々に値が減少する領域を有する。線４２０は、図４のＰＤＲを有する患者に関するヒストグラムを表す。線４２０が、はるかに高い割合で、低い血管密度を有するアイスキューブを有することに注目されたい。実際、線４２０は、ＰＤＲの患者が、健康な網膜よりも大きな割合で、約５３０００Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）／立方ミリメートル未満の血管密度アイスキューブを有することを示す。さらに、線４２０は、密度が増加するにつれて徐々に値が減少する１／ｘ関数に近似する。劇的に異なった形状のヒストグラムに加えて、平均血管密度もまたそれぞれの線について非常に異なる。線４０５は、約７２０００Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）／立方ミリメートルである、健康な網膜の平均血管密度を示す。線４１５は、約４９０００Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）／立方ミリメートルである、ＮＰＤＲを有する患者の平均血管密度を示す。これは、健康な網膜に対する平均値よりほぼ３３％少ないことに注目されたい。線４２５は、約２９０００Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）／立方ミリメートルである、ＰＤＲを有する患者の平均血管密度を示す。これは、健康な網膜に対する平均値よりほぼ６０％少ないことに注目されたい。
【００２９】
Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）及びアイスキューブの使用により収集されるデータは、多くの方法で使用され得る。
【００３０】
第１に、図２〜図４に示されるように、各アイスキューブの血管密度を、二次元グラフにプロットすることができる。そして、色分け又は色調を、低い血管密度又は高い血管密度を有する区域を強調するために使用してもよい。そして、低い血管密度領域の区域を近似し、患者がＰＤＲを有するか、又はそれを発症しているかどうかを判断するために使用してもよい。例えば、低い血管密度領域に対して許容可能な面積に関し所定の閾値を生成し得る。低い血管密度領域の面積がこの所定の閾値未満である場合、網膜は健康であると判定される。更なる実施形態では、第２の閾値はＮＰＤＲとＰＤＲを区別するために設定され得る。低い血管密度領域の面積が第１の閾値未満である場合、網膜は健康であると判定される。面積が第１の閾値と第２の閾値の間である場合、網膜はＮＰＤＲを有すると判定される。面積が第２の閾値よりも大きい場合、ＰＤＲを有すると判定される。別の実施形態では、低い血管密度区域の一般的な形状及び／又はサイズを使用してこの判定を行うことができる。
【００３１】
第２に、１個のアイスキューブ当たりの血管密度は、ヒストグラムを使用してプロットされ得る。ヒストグラムの一般的な形状は、患者がＰＤＲを有するか、それを発症しているかどうかの判定を行うために使用され得る。例えば、１／ｘ関数に近似するヒストグラムは、ＰＤＲを表すと特定し得るのに対し、比較的一定で、約５６０００Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）／立方ミリメートルの値で減少し始めるヒストグラムは、ＮＰＤＲを示し得る。正規曲線に近似する曲線は、健康な網膜を示し得る。他の実施形態では、曲線下面積が、この判定を行うために使用され得る。例えば、線４００、線４１０、線４２０の下の面積が０〜約３５０００Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）／立方ミリメートルと算出される場合、線４２０が最も大きな面積を生じるのに対し、線４００は最も小さな面積を生じることは明らかである。同様に、線４００、線４１０、線４２０の下の面積が７００００〜１７００００Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）／立方ミリメートルと算出される場合、線４２０が最も小さな面積を生じるのに対し、線４００は最も大きな面積を生じることは明らかである。これらの曲線下面積に対する所定の値は、健康な網膜と、ＮＰＤＲ及びＰＤＲを有する網膜とを区別するために確立されてもよい。
【００３２】
第３に、１個のアイスキューブ当たりの血管密度の平均値は、網膜の健康に関する判定を行うために使用され得る。第１の所定の閾値は、健康な網膜とその他の網膜を区別するために使用され得る。第１の閾値よりも低い第２の所定の閾値は、ＮＰＤＲとＰＤＲを区別するために使用される。例えば、図５を参照すると、第１の所定の閾値は、線４０５と線４１５の間の値となり得るのに対し、第２の所定の閾値は、線４１５と線４２５の間の値となり得る。言いかえれば、或る患者について１個のアイスキューブ当たりの平均血管密度が決定され得る。一旦決定されると、その１個のアイスキューブ当たりの平均血管密度を第１及び第２の所定の閾値と比較して、その患者の網膜の状態を特定することができる。
【００３３】
上に記載される２つの閾値は、他の方法でも同様に利用され得る。図６は、２つの閾値を含めた図５のヒストグラムを示す。第１の閾値４３０は、第２の閾値４４０よりも高い値を有する。幾つかの実施形態では、これらの閾値は、３つの網膜に対する平均値に関する実験によって得られるデータに基づいて選択されてもよい。他の実施形態では、これらの閾値は、ヒストグラムの形状に基づいて選択されてもよい。例えば、第２の閾値４４０は、線４２０が線４１０と交わるところの値として選択されてもよい。同様に、第１の閾値４３０は、線４１０が線４００交わるところの値として選択されてもよい。この特定の図では、第１の閾値４３０は６８１８２Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）／立方ミリメートルと設定されるのに対し、第２の閾値４４０は、３４９０４Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）／立方ミリメートルと設定される。
【００３４】
これらの２つの閾値４３０及び閾値４４０は、３つの異なる領域を定義するために使用され得る。第２の閾値４４０未満の血管密度を有するアイスキューブはコールド領域と呼ばれる場合があるのに対し、第１の閾値４３０よりも大きな血管密度を有するアイスキューブはホット領域と呼ばれる場合がある。第１の閾値４３０と第２の閾値４４０の間の値を有するアイスキューブは、正常領域と呼ばれ得る。つぎに、各領域に含まれるアイスキューブの割合を計算してもよい。図７は、このデータを説明するグラフを示す。棒グラフ５００は、図２の健康な網膜において１６．５８％のアイスキューブがホット領域にあることを示す。対照的に、棒グラフ５１０は、ＮＰＤＲ網膜においてわずか５．５８％のアイスキューブアイスキューブがホット領域にあることを示す。棒グラフ５２０は、ＰＤＲ網膜においてわずか３．８７％のアイスキューブがホット領域にあることを示す。対照的に、棒グラフ５０５は、健康な網膜においてわずか５．６１％のアイスキューブがコールド領域にあることを示す。棒グラフ５１５は、ＮＰＤＲ網膜において７．８％のアイスキューブがコールド領域にあることを示す。棒グラフ５２５は、ＰＤＲ網膜において２３．４４％のアイスキューブの２３．４４％がコールド領域にあることを示す。これらの値を様々な方法で使用することができる。
【００３５】
第１に、ホット領域及び／又はコールド領域の絶対的な割合は、網膜の状態を決定するために使用され得る。例えば、健康な網膜は、コールド領域に６％未満のアイスキューブを有し得て、ホット領域に１５％超のアイスキューブを有し得る。ＰＤＲを伴う網膜はは、コールド領域に２０％超、ホット領域に４％未満を有する場合がある。ＮＰＤＲを伴う網膜は、健康な網膜とＰＤＲ網膜の間の値を有し得る。もちろん、上に述べる割合は、必要に応じて調整され得る。さらに、ホット領域の割合又はコールド領域の割合のいずれか１セットのみの割合を使用して決定されてもよい。
【００３６】
第２に、ホット領域対コールド領域の比を使用して判定を行ってもよい。健康な網膜に関する比は、１６．５８／５．６１、すなわち２．９５である。ＮＰＤＲ及びＰＤＲの網膜に関する比は、それぞれ０．７１及び０．１７である。したがって、閾値はホット領域対コールド領域の比に基づいて、健康な網膜と病的な網膜を区別するために使用され得る。
【００３７】
図８は、色分けされたグラフにおけるホット領域の位置及び形状を示す。図８のグラフの最上列は、図２〜図４をそれぞれ表す。グラフの下部列は、ホット領域のみが示される同じグラフを示す。言いかえれば、色調３０１及び色調３０２を有する区域は、グラフの下部列では除去されている。
【００３８】
図６は、第１の閾値４３０及び第２の閾値４４０の使用が、３つの領域（ホット、コールド、正常）を定義することを示す。しかしながら、特定の実施形態では、第１の閾値４３０のみを使用する。この第１の閾値４３０を使用して、ホット領域と他の全ての領域を区別する。したがって、特定の実施形態では、ホットとコールドの領域の割合を計算するのではなく、図７に示される通り、ホット領域の割合のみを計算する。
【００３９】
さらに、図２〜図４のグラフは、異なる方法でセグメント化され得る。例えば、図９に示される通り、網膜は複数の環にセグメント化されてもよい。これらの環は同心であるが、必ずしもそうでなくてもよい。或る一つの実施形態では、環はそれぞれ、黄斑の中心から所定距離に位置する。網膜全体についてデータを収集するのではなく、幾つかの実施形態では、網膜の一部だけを分析することが有利な場合がある。或る一つの実施形態では、黄斑は、最内側領域０として定義される。次いで、１以上の環状輪は、最内側領域０の周辺で構築される。また、これらの環状輪は、より小さな半径の全ての内輪の融合である同心シェルを定義する。図９を参照して、シェル６は環状輪１〜環状輪６を含み得る。また、シェル６は、最内側領域０を含んでもよく、含まなくてもよい。特定の実施形態では、ＮＰＤＲの発症は、１以上の環状輪又はこれらの輪によって形成される同心シェルを見るだけでより早期に検出され得る。例えば、図２を図３と比較して、最も劇的な変化は、黄斑から外側に伸びる血管密度の減少であることに注目されたい。網膜の一部のみについて、特定の環状輪又はシェル等の上に記載される測定基準を見ることにより、より早期の検出が可能となる場合がある。或る一つの実施形態では、上に記載される技術は、例えば環１〜環６を併せて使用する。最外領域におけるデータを無視することにより、網膜の血管系における差がより明白になる可能性がある。もちろん、任意の環又は環の組み合わせによるデータを使用して、これらの決定を行ってもよい。環及びシェルの使用は、疾患に起因する血管の変化が観察される網膜の場所を狭める１つの方法である。この技術は、黄斑の中心からのその半径の関数として、その疾患の程度を決定することを可能とする。
【００４０】
例えば、環及びシェルの使用は、他の方法では不可能かもしれない特定の分析を可能とする。例えば、各シェル又は環について分析を行い、ヒストグラムを作ることによって、アイケア専門家は、各環又はシェルに対する平均血管密度を特定（及びプロット）し得る。この情報は、網膜疾患に関する情報を明らかにし得る。全ての実施形態と同様に、この分析は、網膜の単独の層又は複数の層について行われ得る。
【００４１】
さらに、黄斑を表す最内側領域０を更に分析して、全ての直径の血管の、又は特定の範囲の直径のみの血管について血管密度を特定する。例えば、１５マイクロメートル未満又は１０マイクロメートル未満の直径を有する毛細血管の血管密度が特定され得る。
【００４２】
さらに、黄斑の血管形態学を分析することができる。最初に、最低血管密度の最内側円を隔離すること等によって黄斑を識別する。次いで、目的の他のパラメーターを分析することができる。これは、曲がりくねった、分岐点の無秩序な集合を特色とする新血管系の形成を含む。
【００４３】
図１０は、図２〜図４のグラフをセグメント化する異なる方法を示す。この実施の形態では、網膜は４つの象限に分割される。４つの象限を画定する２つの垂直線が黄斑の中心を通過するように、起点として黄斑を使用して、これらの象限を画定してもよい。他の実施形態では、網膜の中心を起点として使用してもよい。図２及び図３を比較すると、右上象限がＮＰＤＲによって最も冒されている可能性がある。したがって、網膜の１以上の象限のみについて上に記載される測定基準を見ることによって、早期の検出が可能な場合がある。
【００４４】
さらに、図１１に示されるように、環及びシェルを使用する網膜のセグメント化は、図９に示されるように、図１０の象限アプローチと併せて使用することができる。言いかえれば、関心のある領域を、象限と組み合わせた環又はシェルの番号（複数の場合がある）を使用して定義してもよい。例えば、右上象限の環１〜環６の使用は、図２及び図３の間の最も劇的な変化を示し得る。
【００４５】
さらに、セグメント化は象限である必要はない。図１２は、それぞれ等しい内角を有し得る、８つのウェッジの作成を示す。特定の実施形態では、ウェッジは、網膜の中心又は中心の近くで交わる直交線の対によって作成され、ここで、直交線の各対が互いの対に関して回転される。特定の実施形態では、直交線の対は、単一の点で交わる必要はない。本開示は４つ又は８つのみのウェッジに限定されない。むしろ、網膜は、任意の数のウェッジに分割され得る。さらに、これらのウェッジは、単独で使用されてもよく、図９に示される環と組み合わせて使用されてもよい。これは図１３に示される。
【００４６】
さらに別の実施形態では、図１０に示される象限は、グリッドを形成する複数の直交する交差線の使用によって更に細分化され得る。例えば、４つの象限を形成するのではなく、複数の直交線を使用して、例えば、１０×１０のグリッドボックスを有するグリッドを作成してもよい。もちろん、グリッドは任意の寸法を有してもよく、Ｘ及びＹの寸法が等しい必要はない。
【００４７】
上記の方法は、様々な方法に適用され得る。第１に、目的の領域を選択し得る。先の記載は、環、シェル、ウェッジ、及びグリッドボックスに網膜を細分化する方法を示す。分析は、任意の環、環の組み合わせ、シェル、セルの組み合わせ、ウェッジ、ウェッジの組み合わせ、グリッドボックス、グリッドボックスの組み合わせ、又は環、シェル、ウェッジ及びグリッドボックスの任意の組み合わせに対して行われ得る。例えば、平均血管密度の計算によるヒストグラムは、環状輪のサブセット等の目的の特定の環に対してのみ行われてもよい。
【００４８】
さらに、図２〜図４に関して述べるように、グラフは、単一の網膜層に基づいて作成されてもよい。他の実施形態では、グラフは、複数の層を使用して構築され得る。これらの異なる層は、各層に対する別々のグラフを作成する等によって、別々に評価され得る。別の実施形態では、その異なる層に対するデータを、Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）を平均する又は合計する等によって合わせてもよい。
【００４９】
さらに、図２〜図４のグラフは、全ての寸法のＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）を含んでいた。しかしながら、他の実施形態も可能である。例えば、Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）画像を作成した後、所定の範囲の寸法を有するＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）のみを含むように、データを更に選別してもよい。別の実施形態では、データは、複数の範囲の直径のうち１つを有するＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）を含むように選別してもよい。言いかえれば、小さな直径の血管の存在が健康な網膜（又は病的な網膜）の指標である場合、上に提示されるデータを、目的の直径の範囲内の血管のみを含むように選別することができる。例えば、データを、１５マイクロメートル以下の直径を有する血管のみを含むように選別してもよい。別の実施形態では、１０マイクロメートル未満の直径を有する血管のみを分析する。
【００５０】
上記本発明が、血管密度又は血管体積密度のいずれかを示すとしてグラフを記載するが、他のパラメーターも使用され得る。例えば、或る一つの実施形態では、１個のアイスキューブ当たりＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）の数を使用するのではなく、データを処理して、平均血管径、平均屈曲、平均長、向き、ねじれ及び分岐密度等の他のパラメーターを提供してもよい。言いかえれば、網膜の全体、又は黄斑から若しくは周囲から特定の距離にある特定の層若しくは層のグループにおける任意の幾何学的形状及び／又は形態学的な血管の変化を、アイスキューブの容量密度（ｃｏｎｔｅｎｔ  ｄｅｎｓｉｔｙ）における変化によって検出し得る。上の記載は、（全ての直径又は特定の直径若しくは範囲の）１個のアイスキューブ当たりのＰｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）の密度を使用することを開示する。しかしながら、これらの変化は、Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）を、分岐点密度で、又は特定の血管枝幾何学密度（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｖｅｓｓｅｌ  Ｂｒａｎｃｈ  Ｇｅｏｍｅｔｒｙ  Ｄｅｎｓｉｔｙ）すなわち、直線の、屈曲した若しくは蛇行性の血管枝で置き換えることによっても検出され得る。
【００５１】
さらに、上の記載は、１セットの所定の閾値又は他の実験によって得られるデータと、患者のデータとの比較を開示する。具体的には、図６に示される第１及び第２の閾値４３０、４４０は、実験によって得られルデータに基づいてもよい。しかしながら、他の実施形態も可能である。
【００５２】
例えば、より詳細に以下に記載されるように、網膜を経時的にモニターすることによって網膜疾患の追跡及び閾値の確立をすることができる。
【００５３】
この実施形態では、患者の網膜の健康を経時的にモニターし、同じ患者について当初収集されたデータと比較してもよい。例えば、血管密度（図２）、血管濃度ヒストグラム（図５）、平均血管密度（図５）、及びホット及びコールドの領域の割合（図７）のグラフは、先の日付で収集された同じ患者に対する同様のデータと比較され得る。このようにして、平均血管密度の変化が追跡され得る。さらに、ホット及びコールドの領域の変化が追跡され得る。実際、閾値と比較される上に記載される任意のパラメーターを、当初の試料と比較して、特定の患者における網膜の劣化を示してもよい。このようにして、増殖性糖尿病性網膜症等の疾患の進行をモニターし得る。これらの結果に基づいて、アイケア専門家は、治療課程を示唆し得る。
【００５４】
例えば、血管密度の平均値をモニターして、血管密度の平均値の減少を検出できる。これは、値が２０％等の所定量まで降下した場合に、介入のきっかけとなるように使用され得る。別の実施形態では、特定の環、シェル、ウェッジ、及び／又はグリッドボックスをモニターして、これらの特定の領域における血管密度の緩やかな降下を検出する。血管密度が特定の値／閾値を下回った場合、介入のきっかけとなり得る。さらに、より低い血管密度の他のシェル、環、又はウェッジへの進行もまた、介入のきっかけに使用され得る。
この介入は、下記のいずれかを含み得る。第１に、アイケア専門家は、さらに特定の網膜病理学を検証するため、より詳細な検査を行ってもよい。第２に、アイケア専門家は、特定の用量で与えられる特定の薬物化合物、又は薬物化合物の組み合わせを含み、その組み合わせのそれぞれの化合物が特定の用量で処方される、治療レジメンを処方してもよい。
【００５５】
さらに、アイケア専門家は、後のヒストグラムを作成し、これらを初期のヒストグラムと比較してもよい。この情報は、アイケア専門家が、治療法に対する反応（単一の化合物又は化合物の組み合わせのいずれか）を検出及び定量することを可能とする。また、アイケア専門家は、ヒストグラムの比較を使用して、別の治療の化合物に当初の単一の化合物を変更すること、当初の単一の治療用化合物の用量を変更すること、その組み合わせの中の化合物に関して化合物の組み合わせを修飾すること、その組み合わせの中の化合物の投薬量、又は上記の両方によって治療に対する反応を最適化してもよい。
【００５６】
要約すると、網膜全体又は特定の層若しくは層のグループにわたって取得された、ヒストグラム曲線の形状、高さ及びＸ軸の位置、並びに１個のアイスキューブ当たりの血管密度の平均値は、健康的な老化を含む網膜の健康の程度を提供し得るのと並んで、疾患の出現に対する先行指標となり得る。その結果、図５のヒストグラムは、もし年単位で得られれば、より具体的には、網膜において検出可能な特定の網膜生理的疾患（例えばＡＤ、卒中、ＣＶＤ等）に罹患しやすい集団に対する、集団スクリーニングとなり得る。
【００５７】
興味深いことに、健康な網膜のプロファイルは患者の老化と共に変化し得る。例えば、若い人は、健康な（ｈｅａｔｈｙ）高齢者よりもより大きな平均血管密度を有し得る。図１４Ａは、健康な２７歳の患者の血管密度の色分けされたグラフを示す。色調は図２〜図４に関して記載される通りである。低密度の中心領域が６００が比較的小さいことに注目されたい。さらに、高密度６０１の幾つかの区域が黄斑を囲んでいる。図１４Ｂは、健康な７０歳の患者の血管密度の色分けされたグラフである。低密度の中心領域６１０は、図１４Ａ中の中心区域６００より大きいことに注目されたい。さらに、低密度６１１の幾つかの区域が黄斑を囲んでいる。特定の実施形態では、網膜中心窩のサイズ及び黄斑は年齢と共に増加する。１個のアイスキューブ当たりの血管密度を経時的に見ることによって、アイケア専門家は、網膜中心窩及び／又は黄斑の漸増する直径を追跡し得る。そして、アイケア専門家は、直径のこの増加が健康な老化又は疾患の結果であるかどうかを判断することができる。本明細書に記載される他の全ての分析と同様に、上記分析は、網膜の１以上の層に対して行うことができる。
【００５８】
図１５は、図５に示される者に類似するヒストグラムを示す。線６２５は、７０歳の患者に関するデータを表すのに対し、線６２０は２７歳の患者に関するデータを表す。線６２０及び線６２５は、いずれもほぼ正規曲線である同じ形状を有していることに注目されたい。しかしながら、最も劇的な差は、各正規曲線の中心及び平均値である。２７歳の患者に関する平均血管密度は、約１０４０００  Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）／立方ミリメートルであるのに対し、７０歳の患者に関する平均血管密度は、約７９０００Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）／立方ミリメートルである。
【００５９】
したがって、図１５は、図５に提示される平均値が固定値ではなく、年齢の関数である可能性を示す。言いかえれば、平均値は、年齢に応じて直線的に減少し得る。他の実施形態では、平均値と年齢の間により複雑な関係が確立され得る。同様に、以前に収集した試料に基づいて或る患者について比較が行われる場合、年齢の影響はこれらの比較に含まれ得る。
【００６０】
したがって、或る一つの実施形態では、健康な網膜に対する１個のアイスキューブ当たりの血管密度の平均値は、年齢の関数である。その結果、年齢に応じた平均値の進行を示す、健康滴老化指数（ｈｅａｌｔｈｙ  ａｇｉｎｇ  ｉｎｄｅｘ）と称される参照曲線を作成してもよい。この健康的老化指数は、図６で使用される閾値等の網膜の健康を判断するために使用される閾値の決定に使用され得る。
【００６１】
図１６は、閾値６５０を追加した、図１５のヒストグラムに示す。この閾値６５０は、図１５に示される平均値の間に位置し得る。個の特定の図では、閾値６５０は、９９３７０  Ｐｏｋｅｒ  Ｃｈｉｐｓ（商標）／立方ミリメートルである。この閾値６５０をホット領域の区別に使用することによって、図１７の棒グラフを作成することができる。
【００６２】
２７歳の患者のデータを表す棒グラフ６６０は、６６．９％のアイスキューブがホット領域内にあることを示す。対照的に、７０歳の患者のデータを示すグラフ６７０は、わずか１４．４％のアイスキューブがホット領域内にあることを示す。
【００６３】
図１５を図５と比較すると、健康的老化は、ヒストグラムの平均に影響を及ぼすが、その形状には大きく影響しないことがわかる。線６２０、線６２５はいずれも正規曲線に近似し、患者が健康に老化するにつれて正規曲線の中心が左にシフトする。対照的に、図５に示されるように、疾患はヒストグラムの根本的な形状の変化を引き起こす。
【００６４】
本開示は、本明細書に記載される具体的な実施形態によって、範囲が限定されるものではない。実際に、本明細書に記載されるものに加えて、本開示の他の様々な実施形態及び修飾は、上述の記載及び添付の図面より当業者に明らかとなる。したがって、かかる他の実施形態及び修飾は、本開示の範囲に包含されることが意図される。さらに、本開示は、特定の目的の特定の実施形態において特定の実施の状況で本明細書に記載されているが、当業者は、その有用性はそれに限定されず、本開示は様々な目的の様々な実施形態において有益に実施され得ることを認識する。したがって、以下に述べられる特許請求の範囲は、本明細書に記載される本開示の全範囲及び趣旨に鑑みて解釈されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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