(57)【要約】  ヒト患者においてＧｖＨＤを処置または予防する方法であって、ＧｖＨＤを患っているまたはＧｖＨＤを患うリスクのある患者へ、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を投与することを含む方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を処置するための方法であって、それを必要とするヒトにヒトα４β７インテグリン複合体に対する結合特異性を有する抗体を投与することを含み、前記抗体は以下のレジメン：ａ）第１の抗体投与、ｂ）第１投与から約２週間後の第２の抗体投与、ｃ）前記第２投与から約４週間後の第３の抗体投与、及び任意にｄ）さらなる抗体投与（各さらなる投与は最近の投与の約４週後に投与される）、に従って投与され、ａ）〜ｄ）の各投与は３００ｍｇであるか、またはａ）〜ｄ）の各投与は６００ｍｇである、前記方法。
【請求項２】
前記ＧｖＨＤが急性ＧｖＨＤである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記急性ＧｖＨＤがステロイド抵抗性急性ＧｖＨＤである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ヒトがＢＭＴ  ＣＴＮ改変ＩＢＭＴＲ指数を用いた重症度指数Ｂ、ＣまたはＤの腸疾患の合併症を伴うステロイド抵抗性急性ＧｖＨＤを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法であって、それを必要とする前記ヒトが同種造血幹細胞移植を受けている、前記方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、それを必要とする前記ヒトが骨髄移植を有する、前記方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法であって、それを必要とする前記ヒトが米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンス・ステータスの０〜３を有する、前記方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法であって、それを必要とする前記ヒトがコッククロフト・ゴールト推算に基づいた≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ2のクレアチニンクリアランスを有する、前記方法。
【請求項９】
前記抗体が静脈内投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗体が輸注投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗体が約３０〜約６０分の期間にわたって輸注される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗体が、ＣＤＲ：
軽鎖：      ＣＤＲ１    配列番号７
ＣＤＲ２    配列番号８及び
ＣＤＲ３    配列番号９ならびに
重鎖：      ＣＤＲ１    配列番号４
ＣＤＲ２    配列番号５及び
ＣＤＲ３    配列番号６
を含む、請求項１〜１１いずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗体が配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗体が配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗体が配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖及び配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む軽鎖を有する、請求項１〜１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗体がベドリズマブである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
急性移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の重症度を低減する方法であって、
同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）を受けており、急性ＧｖＨＤを患うリスクがあるヒト患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を投与するステ
ップを含み、
前記ヒト化抗体は前記患者に下記の投与レジメン：
ａ．前記ヒト化抗体を３００ｍｇ、４５０ｍｇまたは６００ｍｇの初期投与量でａｌｌｏ−ＨＳＣＴの後に点滴静注；
ｂ．続いて前記ヒト化抗体の３００ｍｇの第２の投与を前記初期投与の約２週間後に点滴静注；
ｃ．続いて前記ヒト化抗体の３００ｍｇの第３の投与を前記初期投与の約６週間後に点滴静注；
に従って投与され、
前記ヒト化抗体は、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来の抗体の少なくとも一部を含み、前記ヒト化抗体は前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域は下記のＣＤＲ：
軽鎖：      ＣＤＲ１    配列番号７
ＣＤＲ２    配列番号８及び
ＣＤＲ３    配列番号９ならびに
重鎖：      ＣＤＲ１    配列番号４
ＣＤＲ２    配列番号５及び
ＣＤＲ３    配列番号６
を含み、
それによってＧｖＨＤの発生を低減する、前記方法。
【請求項１９】
前記急性移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の重症度の低減が、改変Ｇｌｕｃｋｓｂｅｒｇクライテリアによる、グレードＩまたはグレードＩＩのＧｖＨＤ、または他のスコアリングシステムによる類似の重症度のＧｖＨＤまたはＧｖＨＤのない状態をもたらす、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記急性ＧｖＨＤの重症度の低減が、メトトレキサート及びカルシニュリン阻害薬単独を用いた処置と比較して、１００日目におけるグレードＩＩ−ＩＶまたはグレードＩＩＩ−ＩＶの急性ＧＶＨＤの累積発現率及び重症度の５０％の低減である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記急性移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の重症度の低減が、メトトレキサート及びカルシニュリン阻害薬単独を用いた処置と比較した１年以内の死亡率の低減である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者が、バイオマーカー、臨床的徴候及びステロイド使用への不応性からなる群から選択される基準の測定後、急性ＧｖＨＤを患うリスクがあると同定される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記ヒト化抗体が、造血幹細胞輸注後に１５日を超えて投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
がん患者における免疫反応を抑制する方法であって、
同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）を受けているヒト患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を投与するステップを含み、
前記ヒト化抗体は前記患者に下記の投与レジメン：
ａ．前記ヒト化抗体を３００ｍｇ、４５０ｍｇまたは６００ｍｇの初期投与量でａｌｌｏ−ＨＳＣＴの前日に点滴静注；
ｂ．続いて前記ヒト化抗体の３００ｍｇの第２の投与を前記初期投与の約２週間後に点滴静注；
ｃ．続いて前記ヒト化抗体の３００ｍｇの第３の投与を前記初期投与の約６週間後に点滴静注；
に従って投与され、
さらに、前記ヒト化抗体は、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来の抗体の少なくとも一部を含み、前記ヒト化抗体は前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域は下記のＣＤＲ：
軽鎖：      ＣＤＲ１    配列番号７
ＣＤＲ２    配列番号８及び
ＣＤＲ３    配列番号９ならびに
重鎖：      ＣＤＲ１    配列番号４
ＣＤＲ２    配列番号５及び
ＣＤＲ３    配列番号６
を含む、前記方法。
【請求項２５】
移植患者を処置する方法であって、前記移植患者が同種造血細胞の輸注のレシピエントであり、抗α４β７アンタゴニストを投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
前記移植患者が骨髄破壊的前処置または用量減量前処置から選択される前処置治療の前記レシピエントである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗α４β７アンタゴニストが前記輸注の前に投与される、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗α４β７アンタゴニストが前記輸注の前に反復投与で少なくとも一用量投与される、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗α４β７アンタゴニストが前記輸注同日に反復投与で前記第１の用量で投与される、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗α４β７アンタゴニストが前記輸注後の次の日に反復投与で前記第１の用量で投与される、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗α４β７アンタゴニストが前記輸注後単回用量で１０〜２８日間投与される、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項３２】
抗α４β７アンタゴニストの用量が前処置と前記輸注の間で投与される、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記移植患者ががんを患っている、請求項２５〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記がんが血液のがんである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記血液のがんが白血病、リンパ腫、骨髄腫または骨髄増殖性の腫瘍である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記白血病が急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記移植患者が非悪性血液疾患または免疫疾患を患っている、請求項２５〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記非悪性血液疾患または免疫疾患が異常ヘモグロビン症、骨髄不全症候群、及び免疫疾患からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗α４β７アンタゴニストが前記α４β７インテグリン複合体に対する結合特異性を有する抗α４β７抗体である、請求項２５〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗α４β７抗体がヒト化抗体であって、前記ヒト化抗体の前記抗原結合領域が下記のＣＤＲ：
軽鎖：      ＣＤＲ１    配列番号７
ＣＤＲ２    配列番号８及び
ＣＤＲ３    配列番号９ならびに
重鎖：      ＣＤＲ１    配列番号４
ＣＤＲ２    配列番号５及び
ＣＤＲ３    配列番号６
を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ヒト化抗体が凍結乾燥製剤から再構成される、請求項４０に記載の前記方法。
【請求項４２】
前記ヒト化抗体が静脈内に投与される、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記ヒト化抗体が配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列を有する、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ヒト化抗体が配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列を有する、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記ヒト化抗体が配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖及び配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む軽鎖を有する、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ヒト化抗体がベドリズマブである、請求項４０〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
さらに、タクロリムス、タクロリムス及びメトトレキサートまたはメトトレキサートを使用して前記移植患者を処置することを含む、請求項２５〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
さらに、好中球数を測定することによって前記ａｌｌｏ−ＨＳＣの生着を検出することを含む、請求項２５〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
さらに、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン１７（ＩＬ−１７）、腫瘍形成抑制因子２（ＳＴ２）、ＣＤ８＋細胞、ＣＤ３８＋細胞、ＣＤ８＋ｂｒｉｇｈｔエフェクターメモリーＴ細胞、及びＣＤ４＋メモリーＴ細胞からなる群から選択されるバイオマーカーを測定することを含み、前記バイオマーカー量は前記輸注後の前または１週間以内に測定され、また前記輸注後２０〜１００日の時点で測定された前記バイオマーカーが変化しない、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記患者がステージ３またはステージ４の腸管ＧｖＨＤを含まない有害事象を有する、請求項２５〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記同種造血細胞が同種造血幹細胞である、請求項２５〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記同種造血細胞が同種白血球細胞である、請求項２５〜５０のいずれか一項に記載
の方法。
【請求項５３】
前記同種白血球細胞がＴリンパ球である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を予防する方法であって、
同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）を受けているヒト患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を投与するステップを含み、
前記ヒト化抗体は前記患者に下記の投与レジメン：
ａ．前記ヒト化抗体を７５ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇまたは６００ｍｇの初期投与量でａｌｌｏ−ＨＳＣＴの前日に点滴静注；
ｂ．続いて前記ヒト化抗体の７５ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇまたは６００ｍｇの第２の投与を前記初期投与の約２週間後に点滴静注；
ｃ．続いて前記ヒト化抗体の７５ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇまたは６００ｍｇの第３の投与を前記初期投与の約６週間後に点滴静注；
に従って投与され、
さらに、前記ヒト化抗体は、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来の抗体の少なくとも一部を含み、前記ヒト化抗体はα４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域は下記のＣＤＲ：
軽鎖：      ＣＤＲ１    配列番号７
ＣＤＲ２    配列番号８及び
ＣＤＲ３    配列番号９ならびに
重鎖：      ＣＤＲ１    配列番号４
ＣＤＲ２    配列番号５及び
ＣＤＲ３    配列番号６
を含む、前記方法。
【請求項５５】
前記投与計画がグレードＩＩ  ＧｖＨＤ、グレードＩ  ＧｖＨＤまたはＧｖＨＤのない状態をもたらす、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
前記予防が造血幹細胞輸注時に持続したα４β７遮断をもたらす、請求項５４に記載
の方法。
【請求項５７】
タクロリムスが前記ヒト患者に共投与される、請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項５８】
メトトレキサートが前記ヒト患者に共投与される、請求項５４〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記ヒト化抗体が前記患者に約３０分にわたって投与される、請求項５４〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記ヒト化抗体が凍結乾燥製剤から再構成される、請求項５４〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
さらに前記ヒト化抗体が安定した液体製剤を含むように再構成される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ヒト化抗体が配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列を有する、請求項５４〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記ヒト化抗体が配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列を有する、請求項５４〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記ヒト化抗体が配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖及び配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む軽鎖を有する、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記ヒト化抗体がベドリズマブである、請求項５４〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
がんまたは非悪性血液疾患、免疫疾患あるいは自己免疫疾患を患っている患者を処置するための方法であって、
ａ．造血幹細胞移植患者の免疫系の前処置のステップと、
ｂ．ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体の投与のステップと、
ｃ．少なくとも１２時間の待機のステップと、
ｄ．同種造血幹細胞の投与のステップと、
ｅ．１３日の待機後、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体の第２の投与のステップと、
ｆ．４週間の待機後、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体の第３の投与のステップと、
を含む、前記方法。
【請求項６７】
さらに、タクロリムスを前記患者へ投与することを含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
さらに、メトトレキサートを前記患者へ投与することを含む、請求項６６または６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記免疫系の前記前処置が骨髄破壊的前処置または用量減量前処置である、請求項６６〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記患者がステージ３、またはステージ４の腸管ＧｖＨＤを含まない有害事象を有する、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記患者がグレードＩＩＩまたはグレードＩＶのＧｖＨＤを含まない有害事象を有する、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記患者が白血病またはリンパ腫を有する、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記同種造血幹細胞が末梢血液からのものである、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記同種造血幹細胞がさらなる免疫抑制治療なしに生着する、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記ヒト化抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来の抗体の少なくとも一部を含み、前記ヒト化抗体は前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域は下記のＣＤＲ：
軽鎖：      ＣＤＲ１    配列番号７
ＣＤＲ２    配列番号８及び
ＣＤＲ３    配列番号９ならびに
重鎖：      ＣＤＲ１    配列番号４
ＣＤＲ２    配列番号５及び
ＣＤＲ３    配列番号６
を含む、請求項６６〜６９いずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記ヒト化抗体が凍結乾燥製剤から再構成される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記ヒト化抗体が配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列を有する、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
前記ヒト化抗体が配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列を有する、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
前記ヒト化抗体が配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖及び配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む軽鎖を有する、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記ヒト化抗体がベドリズマブである、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は２０１６年３月１４日に出願された米国仮出願第６２／３０７，８９６号、及び２０１６年１１月１１日に出願された米国仮出願第６２／４２０，８２５号の利益を主張する。前記出願の全体を参照によって本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
造血幹細胞移植のような同種造血細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）は、悪性血液障害及び遺伝性血液疾患の処置に使用される重要な治療であるが、しかしその使用は移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の重大な合併症により制限されている。ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後のＧｖＨＤは罹患及び死亡の主要な原因である。ＧｖＨＤのリスクは様々であり、患者因子、ドナー因子、ドナーとレシピエント間の組織適合性の程度、前処置レジメン、及び適用されるＧｖＨＤ予防方法に依存する。ａｌｌｏ−ＨＳＣＴに対する患者の前処置は、ドナー造血細胞の生着を可能にし、化学療法または放射線照射を含み、移植の直前に行われる。前処置の目的は、造血幹細胞（ＨＳＣ）の輸注に先立って患者の疾患根絶を助けることと、免疫反応を抑制することである。移植後の予後は、しばしば生命を脅かしかねない急性及び慢性の移植片対宿主病を含む。骨髄破壊的前処置の後に同種造血幹細胞を受けた患者において、グレード２〜４の急性ＧｖＨＤのリスクはおよそ４０％〜５０％である。著しい全身免疫抑制なしにＧｖＨＤを低減することはａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後の全体的治療成績を改善し得る。
【０００３】
ＧｖＨＤは、ホスト抗原提示細胞（ＡＰＣ）上の組織適合抗原によるドナーの同種反応性リンパ球の活性化によって引き起こされる。腸内細菌叢及びエンドトキシンはＡＰＣ活性における重要な段階で影響を及ぼすとみなされており、このプロセスは、腸管関連リンパ組織（ＧＡＬＴ）で起こる。臨床的には、Ｔ細胞除去方法や腸内除菌の使用を通してのＧｖＨＤ低減が可能であり、これは、ＧｖＨＤの発症に関するＴ細胞、及び消化管（ＧＩ）細菌叢の両者それぞれの役割を明らかに示している。臨床ＨＳＣＴでは、ヒトリンパ球インテグリンα４β７の発現は、急性皮膚ＧｖＨＤを発症しているまたはＧｖＨＤを発症していない患者と比較して、移植後に急性腸管ＧｖＨＤを発症している患者のナイーブ及びメモリーＴ細胞で顕著に多いと示されている。ＧＡＬＴへのＴ細胞移動及びα４β７と粘膜アドレシン細胞接着分子−１（ＭＡｄＣＡＭ−１）の相互作用は、急性ＧｖＨＤのマウスモデルにて研究されている。
【０００４】
ＧｖＨＤのリスクは様々であり、患者因子、ドナー因子、ドナーとレシピエント間の組織適合性の程度、前処置レジメン、及びＧｖＨＤ予防方法に依存する。骨髄破壊的前処置の後に非血縁ドナーから造血幹細胞を受け取った患者では、グレード２、３、または４の急性ＧｖＨＤに対するリスクはおよそ４０％〜５０％であった。急性ＧｖＨＤを患う患者は、ＧｖＨＤに対する免疫抑制療法に関連した感染症及び慢性ＧｖＨＤの発症を含む有害事象のリスク増加を有する。ＧｖＨＤと感染症に起因した死亡率の合計は、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後の患者において高く、原疾患による死亡に次ぐ２番目である。さらに、急性ＧｖＨＤの初期治療後に応答を示さない患者に対する予後は不良である。
【０００５】
ＧｖＨＤ予防は、カルシニュリン阻害剤、メトトレキサート、及びｉｎ  ｖｉｖｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏでのＴ細胞枯渇のような様々な方法を使用してａｌｌｏ−ＨＳＣＴを罹っている全ての患者に適用されるが、ＧｖＨＤの予防を行ってもなお、ＧｖＨＤはａｌｌｏ−ＨＳＣＴレシピエントの３０％〜５０％において発症している（Ｇｏｏｌｅｙ  ＴＡ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１０；３６３（２２）：２０９１−１０１；  ＭｃＤｏｎａｌｄ  ＧＢ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  ２０１５；１２６（１）：１１３−２０）。急性ＧｖＨＤ（グレードＩＩまたはより高いグレード）を有する患者に対する第一選択治療薬は、メチルプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイドである。第一選択治療薬は、５０％を超える患者において有効であるが、持続反応（２８日目までの完全奏功［ＣＲ］が発症後６ヶ月の時点まで保持されているとして定義）は３分の１の患者においてのみ観察されている（Ｌｅｖｉｎｅ  ＪＥ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｎｃｅｔ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ２０１５；２（１）ｅ２１−ｅ９）。ステロイドを用いた一次治療に反応を示さなかった患者では、急性ＧｖＨＤは、主に感染症及び／または多臓器不全からの罹患率及び死亡率の高い割合と関連している（Ｍａｒｔｉｎｅｚ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２００９；１５（５）：６３９−４２；  Ｘｈａａｒｄ  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２００９；１５（５）：６３９−４２）。これにも拘わらず、ステロイド抵抗性ＧｖＨＤのための承認または定約された標準治療がなく、これにより生存率が限定された、大部分は治療不能な疾患のままであり、主な治療に対するアンメット・ニーズを示す。
【０００６】
ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後に起こる急性ＧｖＨＤは、皮膚，肝臓，及び最も重症で生命を脅かすケースで、腸管に関わる。一般に急性皮膚ＧｖＨＤは、通常有効である現存の治療を用いれば生命を脅かすことはなく、ステージ３または４の肝臓ＧｖＨＤの発生率は約２％である（Ｇｏｏｌｅｙ  ＴＡ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１０；３６３（２２）：２０９１−１０１）。一方、ステージ３または４の腸管ＧｖＨＤの発症率は近年減少しているが、ほとんどの致死的なＧｖＨＤのケースは消化（ＧＩ）管に関与するように、多くの処置過程は不成功のままである（Ｇｏｏｌｅｙ  ＴＡ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１０；３６３（２２）：２０９１−１０１）。下部腸管ＧｖＨＤは、分泌性、高タンパク質の下痢（重症なケースで１日１．５リットルを超す）、消化管膨満による腹痛、小腸及び結腸の炎症、粘膜潰瘍，及び出血を示す。ａｌｌｏ−ＨＳＣＴを受けた患者の研究では、患者の７．９％が移植した後の発症の３５日間の中央値において、ステージ３または４の腸管ＧｖＨＤを発症させたと示した（Ｃａｓｔｉｌｌａ−Ｌｌｏｒｅｎｔｅ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２０１４；４９（７）：９６６−７１）。これらの患者のうち、７３％はステージ３または４の腸管ＧｖＨＤの発症前または発症１４日以内に副腎皮質ステロイド抵抗性を示した。死亡への重大なリスク要因は、副腎皮質ステロイド抵抗性、１８歳超の年齢で、増加した血清ビリルビン、及び明らかなＧＩ出血を含む。従って、急性ＧｖＨＤの処置または予防のための薬剤及び方法に対する緊急のアンメット・メディカル・ニーズが依然として存在する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ヒトα４β７インテグリンのアンタゴニストをそれを必要とする対象に投与することによって、移植片対宿主病を処置するまたは予防する方法に関する。
【０００８】
本発明は、α４β７インテグリンアンタゴニスト、例えばヒト化抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）等の抗α４β７抗体による移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の予防に関する。いくつかの実施形態において、患者は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する。
【０００９】
ＧｖＨＤは、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴに罹っている患者において、罹患死亡の主要な原因である。ＧｖＨＤに起因する著しい死亡率は、疾患、例えば悪性疾患、に対する潜在的根治療法としてのＨＳＣＴの使用を制限する。非再発死亡率（ＧｖＨＤや感染症に起因する等の）を低減することは、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後の全生存率を改善し得る。ステロイド及び他の全身性免疫抑制薬（タクロリムス＋短期メトトレキサート等の）が、ＧｖＨＤの予防や処置に使用される、現行の標準治療（ＳＯＣ）である。しかしながら、この標準治療は感染症のリスクを増加する恐れがあり、また、完全に効果的ではない。ＧｖＨＤ低減のための免疫抑制は、移植片対腫瘍（ＧｖＴ）効果も減少させる可能性がある。従って、本発明に記載のように、全身免疫抑制なしにＧｖＨＤを低減することは、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴにおける全体的治療成績を改善する潜在性と、この疾患から生命を延長及び／または救う可能性を有する。
【００１０】
ａｌｌｏ−ＨＳＣＴに続いて、低レベルのα４β７インテグリンを発現する造血幹細胞（ＨＳＣ）接種材料内のナイーブＴ細胞は、宿主パイエル板（ＰＰ）または腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）へ循環し、そこで同種抗原のコンテキストで腸内微生物抗体に接触し且つ活性化される。これらの活性化されたエフェクターＴ細胞は、α４β７インテグリンを上方制御し、次にα４β７／ＭＡＤＣＡＭ−１経路を介して腸粘膜にホーミングし、腸粘膜損傷を生成する。同種反応性エフェクターＴ細胞、腸内微生物、及び腸粘膜組織の相互作用は多数の炎症性メディエーターの放出を引き起し、正のフィードバックループを作り出す。同種反応Ｔ細胞の増殖、微生物及び微生物刺激の移行を引き起す腸内バリアの崩壊、及び全身性サイトカインストームの組合せは、ＧｖＨＤのびまん性全身性症状につながる。
【００１１】
何らの特定の理論に拘束されることを望むものではないが、ＧｖＨＤの予防において、本発明は、α４β７／ＭＡＤＣＡＭ−１経路を用いた阻害によってＴ細胞の二次リンパ器官、例えばＰＰまたはＭＬＮ、への最初の移動をブロックすると考えられる。このように、本発明は、急性ＧｖＨＤの進行を抑制及び/または予防する。いくつかの実施形態において、本発明は、現行の標準治療（ＳＯＣ）と比較して、１００日目における急性ＧＶＨＤの累積発現率及び重症度の５０％の低減、及び１年以内の死亡率の２５％低減を図を提供する。他の実施形態では、本発明は、６ヶ月後の無ＧＶＨＤ生存率を改善し、１年後の無ＧＶＨＤ及び無再発生存率を改善し、ＨＳＣＴ後６ヶ月時点での急性ＧＶＨＤの累積発現率及び重症度の改善、１２ヶ月時点での免疫抑制を必要とする慢性ＧＶＨＤの累積発現率の改善、またはＳＯＣと比較したＧＲＦＳ（無ＧｖＨＤ及び無再発生存率）の改善を提供する。いくつかの実施形態において、抗α４β７抗体のような、α４β７インテグリンアンタゴニストの投与は、死亡リスクの５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％の低減、例えば急性ＧｖＨＤによる死亡リスクの４０％〜例えば３５％または３０％以下への低減をもたらす。
【００１２】
一態様において、本発明は、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を予防する方法であって、同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）を受けているヒト患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を投与するステップを含み、
ａ．ヒト化抗体を７５ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇまたは６００ｍｇの初期投与量でａｌｌｏ−ＨＳＣＴの前日に点滴静注、
ｂ．続いてヒト化抗体の７５ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇまたは６００ｍｇの第２の投与を初期投与の約２週間後に点滴静注、
ｃ．続いてヒト化抗体の７５ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇまたは６００ｍｇの第３投与を初期投与の約６週間後に点滴静注、
に従って投与され、本投与レジメンがグレードＩＩＧｖＨＤ、グレードＩＧｖＨＤまたはＧｖＨＤのない結果をもたらし、さらに、ヒト化抗体は、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来の抗体の少なくとも一部を含み、ヒト化抗体はα４β７複合体に対する結合特異性を有し、抗原結合領域が配列番号７（ＣＤＲ１）、配列番号８（ＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＣＤＲ３）の軽鎖ＣＤＲと配列番号４（ＣＤＲ１）、配列番号５（ＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＣＤＲ３）の重鎖ＣＤＲを含む、方法に関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、急性移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の発生を低減する方法であって、
同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）を受けているヒト患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を投与するステップを含み、
上記ヒト化抗体は患者に下記の投与レジメン：
ａ．ヒト化抗体を７５ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇまたは６００ｍｇの初期投与量でａｌｌｏ−ＨＳＣＴの前日に点滴静注、
ｂ．続いてヒト化抗体の３００ｍｇの第２の投与を初期投与の約２週間後に点滴静注、
ｃ．続いてヒト化抗体の３００ｍｇの第３投与を初期投与の約６週間後に点滴静注、
に従って投与され、
ヒト化抗体は、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来の抗体の少なくとも一部を含み、ヒト化抗体はα４β７複合体に対する結合特異性を有し、抗原結合領域が配列番号７（ＣＤＲ１）、配列番号８（ＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＣＤＲ３）の軽鎖ＣＤＲと配列番号４（ＣＤＲ１）、配列番号５（ＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＣＤＲ３）の重鎖ＣＤＲを含む、方法に関する。
【００１４】
もう一つの態様において、本発明は、急性移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の重症度を低減する方法であって、
同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）を受けているヒト患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を投与するステップを含み、
上記ヒト化抗体は患者に下記の投与レジメン：
ａ．ヒト化抗体を３００ｍｇ、４５０ｍｇまたは６００ｍｇの初期投与量でａｌｌｏ−ＨＳＣＴの前日に点滴静注、
ｂ．続いてヒト化抗体の３００ｍｇの第２の投与を初期投与の約２週間後に点滴静注、
ｃ．続いてヒト化抗体の３００ｍｇの第３投与を初期投与の約６週間後に点滴静注、
に従って投与され、ヒト化抗体は、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来の抗体の少なくとも一部を含み、ヒト化抗体はα４β７複合体に対する結合特異性を有し、抗原結合領域が配列番号７（ＣＤＲ１）、配列番号８（ＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＣＤＲ３）の軽鎖ＣＤＲと配列番号４（ＣＤＲ１）、配列番号５（ＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＣＤＲ３）の重鎖ＣＤＲを含む、方法に関する。
【００１５】
いくつかの実施形態において、急性移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の重症度の低減は、修正されたＧｌｕｃｋｓｂｅｒｇクライテリアによる、グレードＩまたはグレードＩＩＧｖＨＤ、または他のスコアリングシステムによる類似の重症度のＧｖＨＤまたはＧｖＨＤのない状態をもたらす。いくつかの実施形態において、急性ＧｖＨＤの重症度の低減は、メトトレキサート及びカルシニュリン阻害薬単独を用いた処置と比較した、１００日目における急性ＧｖＨＤの累積発現率及びグレードＩＩ−ＩＶまたはグレードＩＩＩ−ＩＶの急性ＧｖＨＤの重症度の５０％の低減である。いくつかの実施形態において、急性移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の重症度の低減は、メトトレキサート及びカルシニュリン阻害薬単独を用いた処置と比較した１年以内の死亡率の低減である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、患者は、バイオマーカー、臨床的徴候及びステロイド使用に対する不応性からなる群から選択される基準の測定後に、急性ＧｖＨＤを患うリスクがあると同定される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、ヒト化抗体は、造血幹細胞輸注後に１５日超、１６日超、１７日超、２０日超、または２１日を超えて投与される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、急性ＧｖＨＤの発生の低減は、修正されたＧｌｕｃｋｓｂｅｒｇクライテリアによる、グレードＩまたはグレードＩＩＧｖＨＤ、または他のスコアリングシステムによる類似の重症度ＧｖＨＤまたはＧｖＨＤのない状態をもたらす。他の実施形態では、急性ＧｖＨＤの発生の低減は、メトトレキサート及びカルシニュリン阻害薬単独を用いた処置と比較した、１００日目における急性ＧｖＨＤの累積発現率及び急性ＧｖＨＤの重症度グレードＩＩ−ＩＶまたはグレードＩＩＩ−ＩＶの５０％の低減である。他の実施形態では、急性移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の発生の低減は、メトトレキサート及びカルシニュリン阻害薬単独を用いた処置と比較した１年以内の死亡率の低減である。
【００１９】
別の態様において、本発明は、がんまたは非悪性血液疾患、免疫疾患あるいは自己免疫疾患に罹っている患者を処置するための方法に関し、
ａ．造血幹細胞移植患者の免疫系の前処置、
ｂ．ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体の投与、
ｃ．少なくとも１２時間の待機、
ｄ．同種造血幹細胞の投与、
ｅ．１３日の待機後、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体の第２の投与、及び
ｆ．４週間の待機後、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体の第３の投与、
のステップを含む方法。
別の態様において、本発明は、がん患者において免疫反応を抑制する方法であって、
同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）を受けているヒト患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を投与するステップを含み、
上記ヒト化抗体は患者に下記の投与レジメン：
ａ．ヒト化抗体を７５ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇまたは６００ｍｇの初期投与量でａｌｌｏ−ＨＳＣＴの前日に点滴静注、
ｂ．続いてヒト化抗体の３００ｍｇの第２の投与を初期投与の約２週間後に点滴静注、
ｃ．続いてヒト化抗体の３００ｍｇの第３投与を初期投与の約６週間後に点滴静注、
に従って投与され、
さらにヒト化抗体は、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来の抗体の少なくとも一部を含み、ヒト化抗体はα４β７複合体に対する結合特異性を有し、抗原結合領域が配列番号７（ＣＤＲ１）、配列番号８（ＣＤＲ２）、及び配列番号９（ＣＤＲ３）の軽鎖ＣＤＲと配列番号４（ＣＤＲ１）、配列番号５（ＣＤＲ２）、及び配列番号６（ＣＤＲ３）の重鎖ＣＤＲを含む、方法に関する。
ヒト化抗体は、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列を有し得る。
ヒト化抗体は、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列を有し得る。
ヒト化抗体は、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖を有し、配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む軽鎖を有し得る。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体はベドリズマブである。
【００２０】
さらなる態様において、本発明は、移植患者を処置する方法に関し、ここで移植患者は同種造血細胞の輸注のレシピエントであり、抗α４β７アンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態において、α４β７インテグリンアンタゴニストは抗α４β７抗体である。いくつかの実施形態において、抗α４β７抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、抗α４β７アンタゴニストは、輸注後単回用量で１０〜２８日間、１４〜３０日間、１５〜３２日間、または１５〜３５日間投与される。
【００２１】
追加の態様において、本開示は、ヒトにおける移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を処置する方法を提供し、それを必要とするヒトに、ヒトα４β７インテグリン複合体に対する結合特異性を有する抗体を投与することを含む。一実施例において、ヒトα４β７インテグリン複合体に対する結合特異性を有する抗体は、以下のレジメン：ａ）第１の抗体投与；ｂ）第１投与から約２週間後の第２の抗体投与、ｃ）第２投与から約４週間後の第３の抗体投与、及び任意にｄ）さらなる抗体投与（各投与は最近の投与の約４週後に投与される）、に従って投与され、ここでａ）〜ｄ）の各投与は３００ｍｇであるか、ａ）〜ｄ）の各投与は６００ｍｇである。いくつかの実施形態において、各用量３００または６００ｍｇの抗体をａ）〜ｄ）においての５用量の受けた患者は、さらに各用量３００ｍｇの抗体投与でａ）〜ｄ）を繰り返し得る。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、−１日目〜＋５０日目までの本試験デザインの概要を示す概略図である。Ａｌｌｏ−ＨＳＣＴは０日目に行う。ベドリズマブは、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの前日（−１日目）、及びａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後の＋１３日目と＋４２日目に投与される。
【図２】図２は、どのようにしてＧＡＬＴ及びＭＬＮにおけるα４β７／ＭＡＤＣＡＭ−１相互作用をブロックし、同種反応性メモリーＴ細胞の発生とそれに続くそれらの腸への進入を低減して、ＧｖＨＤが起こるのを低減させるかを示す図である。
【図３】図３は、シミュレートされた及び観察された患者３名からのＰＫデータを示したグラフである。ＰＫシミュレートデータはギザギザの線（シミュレートデータのパーセンタイル２．５及び９７．５）間の領域によって示され、ドットを有しない黒い点線はシミュレートデータの中央値を表し（ポイント及び線は公称時間を用いてプロットされた個別の観察データである）及び水平な点線は０．２ｍｃｇ／ｍＬのＬＬＯＱを表す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、ＧｖＨＤの予防を通して疾患を処置する方法に関する。本方法は、抗α４β７抗体等のα４β７インテグリンアンタゴニストを、同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）等の同種造血細胞移植を受けている患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、患者の発症している疾患はがん、例えば血液のがん（白血病、リンパ腫、骨髄腫または骨髄異形成症候群等）である。他の実施形態では、患者の発症している疾患は、非悪性血液学的または免疫学的欠陥（骨髄不全症候群、異常ヘモグロビン症、またはＳＣＩＤ等）によって特徴づけられる。一態様において、移植患者は前処置され、例えば移植を受けるために体を準備するプロセスを経験する。いくつかの実施形態において、前処置は、骨髄破壊的な前処置（「骨髄前処置」）であるか、骨髄破壊的な前処置に使用されるより少ない薬剤、例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、２０〜４０％、３０〜５０％または５０％未満等の薬剤、が使用される用量減量前処置（ＲＩＣ）である。いくつかの実施形態において、前処置は、例えばシクロホスファミド及び／またはブスルファン及び／またはフルダラビンにより、化学的に誘発されるか、例えば放射線全身照射により放射線的に誘発されるか、またはシクロホスファミドと放射線全身照射等の化学的処置と放射線処置の組合せによって誘発される。
【００２４】
一態様において、患者、例えば移植患者は、例えば輸注で同種造血細胞へ投与される。いくつかの実施形態において、同種造血細胞は、同種造血幹細胞、すなわち、患者は同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）を受ける。いくつかの実施形態において、同種造血細胞は、同種白血球細胞である。いくつかの実施形態において、同種白血球細胞は、例えばＴリンパ球であるリンパ球を含む。いくつかの実施形態において、同種白血球細胞は、キメラ抗原受容体を発現するリンパ球を含む。いくつかの実施形態において、同種白血球細胞は、ナチュラルキラー細胞を含む。いくつかの実施形態において、同種白血球細胞は、例えばＣＤ８を発現するＴ細胞の細胞傷害性Ｔリンパ球を含む。いくつかの実施形態において、同種白血球細胞は、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％がリンパ球からなるように選択される。いくつかの実施形態において、同種白血球細胞は、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％がＴリンパ球からなるように選択される。いくつかの実施形態において、同種造血細胞は、患者におけるそれらの挙動を制御するのに、この技術分野で公知の１つまたは複数の組換え修飾を有する。
【００２５】
いくつかの実施形態において、抗α４β７抗体等のα４β７アンタゴニストは、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を予防する。いくつかの実施形態において、抗α４β７抗体等のα４β７アンタゴニストは、予防移植片対腫瘍活性を予防しない。いくつかの実施形態において、移植細胞は、患者の組織への耐性を伴って生着する。いくつかの実施形態において、本発明は、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴを受けている患者への抗α４β７抗体の投与による、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の予防方法に関する。いくつかの実施形態において、α４β７アンタゴニストは、同種造血幹細胞等の造血細胞を受ける前に患者へ投与され、さらに造血細胞生着の間に提供され、それによりＧＶＨＤを予防する。他の実施形態では、α４β７アンタゴニストは、造血細胞の移植を受けてすぐ後、例えば最大７日間後、に患者へ投与される。いくつかの実施形態において、抗α４β７抗体は、例えばＡｃｔ−１マウスモノクロナール抗体に対するエピトープ特異性を有するヒト化抗体の、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、抗α４β７抗体は、ベドリズマブである。
【００２６】
造血細胞、例えば幹細胞は、非自己ドナー（すなわち同種）の骨髄または血液から（例えば末梢血液または臍帯血）に由来し得る。いくつかの実施形態において、造血細胞、例えば幹細胞は、輸注の前に操作されたもの、例えば、抗体選別または他のメカニズムによって特定の細胞の富化または特定の細胞の枯渇がなされたもの、生体外での増殖がなされたものでも、または遺伝子編集または遺伝子治療を受けたものでもよい。輸注のために富化または枯渇がなされている造血細胞組成物の例としては、例えば負の選択、例えば赤血球から白血球の分離（例えば糖またはポリマーの高密度溶液（例えばＦＩＣＯＬＬ（登録商標）溶液（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ＧＥ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）またはＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ（登録商標）−１０７７溶液、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＬＰ  ａｎｄ  Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）を介した分画遠心分離）及び／または選択剤（例えば、直接分離法（例えば、細胞マーカーに結合する、例えばカラム（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，  ＭＮ）に入れた、磁気ビーズ（例えばＭｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ，Ａｕｂｕｒｎ，ＣＡより入手）または他のビーズを含む、細胞の溶液への磁場の印可）または蛍光活性化細胞分取に用いる、ＣＤ１９もしくはＣＤ２０等のＢ細胞マーカー、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ１１７、ＣＤ１３８、ＣＤ１３３、もしくはＺＡＰ７０等の骨髄系前駆マーカー、またはＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、もしくはＣＤ８等のＴ細胞マーカーに結合する試薬）への細胞の結合による正の選択により収集可能な細胞を含む。一つの実施形態では、分画遠心分離は白血球を含む細胞層を分離する。
【００２７】
いくつかの実施形態において、患者はがんまたは非悪性疾患等の疾患を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する。いくつかの実施形態において、患者は、骨髄異形成のまたは骨髄増殖性の疾患を有する。いくつかの実施形態において、患者は、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫等のリンパ腫を有する。いくつかの実施形態において、患者は、異常ヘモグロビン症等の非悪性血液学的疾患（例えば、鎌形赤血球症または地中海貧血症）、骨髄不全症候群（例えば再生不良性貧血、ファンコニ貧血、または他の骨髄不全症候群、重症複合型免疫不全症候群（ＳＣＩＤ）等の免疫疾患、または糖尿病等の自己免疫疾患を有する。いくつかの実施形態において、患者は、硬化性胆管炎、硬変、または血色素症（例えば肝移植の場合）、うっ血性心疾患、拡張型冠動脈筋症、または重度冠動脈疾患（例えば心臓移植の場合）、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、または肺線維症（例えば肺移植の場合）、または糖尿病、多発性嚢胞腎疾患、全身性紅斑性狼瘡、または巣状分節性糸球体硬化症（例えば腎臓移植の場合）等の臓器移植によって処置可能な障害を有する。いくつかの実施形態において、患者は、造血細胞移植の例で、例えば耐性誘導目的、及び例えば肝臓、心臓、肺または腎臓の移植等の実質的臓器移植のように２つの移植を受ける。もう一つの実施例では、患者は、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの第一と、ドナー白血球輸注（ＤＬＩ）を介した同種Ｔ細胞への第２の２つの移植を受ける。この例では、両移植工程において急性ＧｖＨＤの発症の可能性が存在し、従って、患者への抗α４β７抗体等のα４β７インテグリンアンタゴニストの投与が両移植に対して有益であり得る。
【００２８】
急性移植片対宿主病は、Ｔ細胞のようなアロ反応性免疫細胞による肝臓、皮膚（皮疹）、胃腸管、及び他の粘膜等の組織にダメージを与えることを特徴とする。いくつかの実施形態において、自己反応性免疫細胞は、急性移植片対宿主病を起こし得る。免疫細胞は造血細胞の輸注により反応性になり得、または患者、例えば移植患者、の組織におけるシグナルの認識をもって活性化され得る。シグナルは、アロ反応性造血細胞によって認識されるまたは前処置レジメンや腫瘍崩壊症候群から誘発され得る自己反応性免疫細胞、例えばＧＶＴ活性の結果、によって誘発される。ＧｖＨＤの予防は、造血細胞、例えば造血幹細胞の輸注時に開始された持続的なα４β７の遮断によって生じ得る。ａｌｌｏ−ＨＳＣＴを受けている患者へのベドリズマブの予防投与は、ＧＡＬＴ（例えばパイエル板）または腸間膜リンパ節及びＧＩ粘膜へのアロ反応性Ｔ細胞の移動を予防し得、それにより急性ＧｖＨＤの発症を防ぐ。持続的なα４β７の遮断は、さらにＧｖＨＤを造血細胞生着の間、例えば自己反応性免疫細胞をブロックして、予防する。抗α４β７抗体は、大多数の急性ＧｖＨＤが起こる期間である、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後最初の１００日間通して持続された受容体飽和を遂げるのに十分な用量で提供される。グレードＩＩＩ−ＩＶまたは指数Ｃ−Ｄの急性ＧｖＨＤは、慢性ＧｖＨＤの発症に対するリスク要因であり、よって、急性ＧｖＨＤを予防できる治療は慢性ＧｖＨＤの発症リスクを低減し得る。（Ｆｌｏｗｅｒｓ  Ｍ．Ｅ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  ２０１１  Ｍａｒ  １７  １１７（１１）：３２１４−１９）。
【００２９】
本発明の一態様は、ＧｖＨＤの予防における使用のためのα４β７インテグリンアンタゴニスト（例えばベドリズマブ）に関する。健常者と異なり、前処置レジメン（例えばａｌｌｏ−ＨＳＣＴのような造血細胞移植後の骨髄破壊的なまたは用量減量前処置）を受けている患者は、移植後の期間、α４β７インテグリン発現量の変動を伴ってＴ細胞集団を顕著に変化させると予想される。例えば、ＨＳＣの生着は、生着ＨＳＣの骨髄へホーミング及び成熟化、ならびにドナーリンパ球の第二次リンパ性器官及び他の組織へのホーミングを含み、生着が起こる間、感染症に対する患者の高い感受性を起こす。全身治療、例えばリンパ球の異常活性化を制御するのに使用される、免疫抑制剤（コルチコステロイド、シクロスポリン、メトトレキサート及びミコフェノール酸モフェチル等、ならびにアレムツズマブ、抗胸腺細胞グロブリン、またはリツキシマブのような抗体治療、及び抗ＴＮＦ療法）の投与は、生着及び移植片または疾患（例えば、がんまたは非悪性血液学的障害）に対する応答に影響を与え得る。消化管選択的治療（抗α４β７抗体等の）は、移植片のＧＶＴ効果を潜在的に保持した状態のままで、アロ反応性腸特異的リンパ球の生成及びホーミングを減少する潜在性を提供する。
【００３０】
本発明のもう一つの態様は、ステロイド抵抗性急性腸管ＧｖＨＤなどのＧｖＨＤ処置使用のためのα４β７インテグリンアンタゴニスト（例えばベドリズマブ）、及びα４β７インテグリンアンタゴニスト（例えばベドリズマブ）をそれを必要とする対象へ投与することによる、ステロイド抵抗性急性腸管ＧｖＨＤなどのＧｖＨＤ処置の方法に関する。
【００３１】
定義
用語「医薬製剤」は、抗α４β７抗体等のα４β７アンタゴニストを、抗体の生物活性が効果的となるような剤形で含み、その製剤が投与される患者に対して許容不可能な毒性である付加的な成分を含まない調製物を指す。
【００３２】
細胞表面分子、「α４β７インテグリン」または「α４β７」は、α4鎖（ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ４）及びβ7鎖（ＩＴＧＢ７）のヘテロ二量体である。各鎖は、代替のインテグリン鎖を用いてヘテロ二量体の形成が可能で、α4β1、またはαEβ7を形成する。ヒトα4及びβ7遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ  （Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ）それぞれＲｅｆＳｅｑ  受入番号ＮＭ＿０００８８５及びＮＭ＿０００８８９）は、Ｂ及びＴリンパ球、特にメモリーＣＤ４＋リンパ球、によって発現される。多くのインテグリンの典型として、α４β７は静止状態または活性化状態のどちらにおいても存在することができる。α４β７のためのリガンドは、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）、フィブロネクチン及び粘膜アドレッシン（ＭＡｄＣＡＭ（例えばＭＡｄＣＡＭ−１））を含む。
【００３３】
「α４β７アンタゴニスト」は、α４β７インテグリンの機能を拮抗する、低減するまたは阻害する分子である。そのようなアンタゴニストは、α４β７インテグリンとその１つまたは複数のリガンドとの相互作用を拮抗し得る。α４β７アンタゴニストは、α４β７インテグリンのヘテロ二量体のいずれかの鎖または両鎖を必要とする複合体に結合し得、あるいはＭＡｄＣＡＭ等のリガンドに結合し得る。α４β７アンタゴニストは、そのような結合機能を実施する抗α４β７インテグリン抗体や「抗α４β７抗体」等の抗体であり得る。いくつかの実施形態において、抗α４β７抗体等のα４β７アンタゴニストは、「α４β７複合体に対する結合特異性」を有し、α４β７には結合するが、α４β１、またはαＥβ７には結合しない。
【００３４】
本明細書での用語「抗体」または「抗体（複数可）」は、広義に使用され、特に、完全長抗体、抗体ペプチド（複数可）または免疫グロブリン（複数可）、モノクローナル抗体、キメラ抗体（霊長類化抗体を含む）、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体及びヒト以外の動物種からの抗体（例えばマウス、ヒツジ、ニワトリまたはヤギを含む）に形質導入されたヒト生殖細胞免疫グロブリン配列由来のヒト抗体、モノボディ及びダイアボディ等の組換え抗原結合形態、少なくとも２つの完全長抗体（例えば、各部分は異なる抗原またはエピトープに対する抗体の抗原結合領域を備える）から生成された多選択性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び前述のいずれかの個別の抗原結合フラグメント、例えば、ｄＡｂｓ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）’2、Ｆａｂ’を含む、抗体またはそれが由来する抗体、を包含する。
【００３５】
用語「モノクローナル抗体」は、本明細書で使用される場合、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体（すなわち、集団を含む個別の抗体は同一及び／または同じエピトープを結合する）を指す。修飾語句「モノクローナル」は、その抗体の実質的に均一な集団から得られるかのような抗体の特徴を表し、また何らかの特別な方法による抗体の生産を必要とするとは解釈されない。
【００３６】
抗体の「抗原結合フラグメント」とは、好ましくは、抗α４β７抗体の少なくとも重鎖及び／または軽鎖の可変領域を含む。例えば、ベドリズマブの抗原結合フラグメントは、配列番号：２のヒト化軽鎖配列のアミノ酸残基２０〜１３１及び配列番号：１のヒト化重鎖配列のアミノ酸残基２０〜１４０を含むことができる。このような抗原結合フラグメントの例としては、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖ及びＦ（ａｂ’）2フラグメントが挙げられる。抗体の抗原結合性フラグメントは、酵素的切断によってまたは組換え技術によって生産することができる。例えば、パパインまたはペプシン切断は、それぞれ、ＦａｂまたはＦ（ａｂ’）2フラグメントを生成するのに使用することができる。抗体はまた、１つまたは複数の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入される抗体遺伝子を用いる種々な切断型で産生することができる。例えば、重鎖のＣＨ１ドメイン及びヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列を含むようにＦ（ａｂ’）2フラグメントの重鎖部分をコードする組換え構築物を設計することができる。一態様において、抗原結合フラグメントは、α４β７インテグリンとそのリガンド（例えば、粘膜アドレッシンＭＡｄＣＡＭ（例えばＭＡｄＣＡＭ−１）、フィブロネクチン）の１つまたは複数との結合を阻害する。
【００３７】
「治療用モノクローナル抗体」は、ヒト対象の治療のために使用される抗体である。本明細書において開示される治療用モノクローナル抗体は、抗α４β７抗体を含む。抗体「エフェクター機能」は、このような抗体のＦｃ領域（天然配列のＦｃ領域またはアミノ酸配列バリアントＦｃ領域）に起因する生体活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合、補体依存性細胞傷害、Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体の下方制御（例えばＢ細胞受容体（ＢＣＲ））、等が挙げられる。対象の分子のＡＤＣＣ活性を評価するのに、米国特許第５，５００，３６２号、又は同第５，８２１，３３７号に記載のようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＡＤＣＣアッセイが行われ得る。
【００３８】
完全長抗体は、それらの重鎖の定常ドメインでのアミノ酸配列に応じて、異なる「クラス」に分類することができる。完全長抗体の５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのいくつかのは、「サブクラス」（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２にさらに分けられ得る。異なるクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。異なるクラスの抗体のサブユニット構造及び三次元立体配置はよく知られている。
いずれの脊椎動物種からの抗体の「軽鎖」もそれらの定常ドメインのアミノ酸配列を基にして、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる、２つの明らかに異なるタイプのうちの１つに分類することができる。
【００３９】
本明細書で使用される用語「超可変領域」は、抗原結合を担う抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、概して「相補性決定領域または「ＣＤＲ」（例えば軽鎖可変ドメインの残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）及び８９〜９７（Ｌ３）ならびに重鎖可変ドメインの３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）及び９５〜１０２（Ｈ３）；Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  Ｍｄ．  （１９９１））からのアミノ酸残基、及び／または「超可変ループ」（例えば軽鎖可変ドメインの残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）及び９１〜９６（Ｌ３）ならびに重鎖可変ドメインの２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）及び９６〜１０１（Ｈ３）；Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  １９６：９０１〜９１７（１９８７））からのこれらの残基を含む。「フレームワーク領域」または「ＦＲ」残基は、本明細書で定義されるように超可変領域残基以外の、それらの可変ドメイン残基である。超可変領域またはそのＣＤＲは、１つの抗体鎖から他方へあるいは他のタンパク質へ移すことによって、その結果得られる（複合）抗体または結合タンパク質へ抗原結合特異性を付与することができる。
【００４０】
非ヒト（例えばげっ歯類）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト抗体に由来する配列が最小限しか含まれていないキメラ抗体である。多くの場合、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域の残基が、望ましい特異性、親和性、及び容量を有するマウス、ラット、ウサギまたはヒト以外の霊長類等のヒトでない種の超可変領域（ドナー抗体）の残基により置換されるヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの例では、ヒト抗体のフレームワーク領域（ＦＲ）の残基は、対応する非ヒトの残基によって置換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体に見出されない残基を含み得る。これらの修飾は、抗体の能力をさらに洗練するためになされる。より詳細は、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２〜５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３〜３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｂｉｏｌ．  ２：５９３−５９６（１９９２）を参照。
【００４１】
「親和性成熟」抗体は、１つまたは複数の超可変領域において１つまたは複数の改変を有し、それらの改変（複数可）を持たない親抗体と比較して、抗原に対する抗体の親和性における改善をもたらす。一態様において、親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモルさらにはピコモル親和性を有し得る。親和性成熟抗体は、この技術分野で公知の手順で生産される。Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）はＶＨ及びＶＬドメインシャッフリングについて記載している。ＣＤＲ及び／またはフレームワーク残基のランダム突然変異は、Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ，ＵＳＡ９１：３８０９〜３８１３（１９９４）；Ｓｃｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ１６９：１４７−１５５（１９９５）；Ｙｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １５５：１９９４−２００４（１９９５）；Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １５４（７）：３３１０−９（１９９５）；及びＨａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２２６：８８９〜８９６（１９９２）によって記載されている。
【００４２】
「単離」抗体は、その天然の環境の要素から、同定され、分離され、及び／または回収された抗体である。特定の実施形態では、単離抗体は（１）ローリー方法で測定した場合、タンパク質の９５重量％超まで、あるいは９９重量％以上まで精製されているか、（２）スピンカップ配列決定装置を使用してＮ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで精製されているか、（３）クーマシーブルー、または銀染色液を使用して還元または非還元条件下のＳＤＳ−ＰＡＧＥにより均質になるまで精製されている。単離抗体は、その抗体の天然の環境の少なくとも１つの要素が存在しないため、組換え細胞中のｉｎ  ｓｉｔｕの抗体を含む。しかしながら、通常、単離抗体は少なくとも１つの精製ステップによって作製される。
【００４３】
「がん」または「腫瘍」は、初発腫瘍及びあらゆる転移等の、患者内の悪性のまたは腫瘍性の成長を含むことを意図する。がんは、血液系のまたは固形腫瘍タイプのがんであってよい。血液系腫瘍は、例えば骨髄腫（例えば多発性骨髄腫）、白血病（例えばワルデンストレーム症候群、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、顆粒球性白血病、単核球白血病、急性リンパ性白血病、他の白血病）、リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、または細網肉腫等のＢ細胞リンパ腫）を含む血液学的起源の腫瘍、及び骨髄異形成症候群、血小板血症、真性多血症、または骨髄線維症等の骨髄増殖性腫瘍を含む。固形腫瘍は、器官に生じ得、皮膚、肺、脳、乳房、前立腺、卵巣、結腸、腎臓、膵臓、肝臓、食道、胃、腸、膀胱、子宮、頸部、睾丸、副腎、等に生じるような癌を含む。本明細書で使用される場合、腫瘍細胞を含むがん細胞は、異常な（増大された）速度で分裂する細胞、ならびにそれら成長の制御または生存が、がん細胞が発生または存在している同じ組織の細胞に対するものと異なる細胞を指す。がん細胞は、がん腫、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫の細胞、及び神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、シュワン腫またはエピディモーマを含む神経系の腫瘍を含むがこれらに限定されるものではない。
【００４４】
「処置」は、治療用処置を指す。処置を必要とする対象は、既に疾患に罹っている対象を含む。それゆえ、本明細書において、処置される患者（例えばヒト）とは、がんまたは非悪性血液学的疾患等の疾患に罹っている、または前処置レジメンに苦しんでいると診断された患者であり得る。代替として、患者は、ＧｖＨＤを有さないが、しかし移植患者、例えば同種造血細胞移植のために前処置を受けている患者、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ等の同種造血細胞移植を行う候補者または患者、または最近（例えば前５ヶ月以内）ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ等の同種造血細胞移植を行った者であり得る。さらに、または代替的に、患者は、例えばａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後に、ドナー白血球輸注（ＤＬＩ）を介して同種Ｔ細胞を受ける計画のある者でもよい。代替として、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴを受けた患者は急性ＧｖＨＤに罹り得、またはＧｖＨＤの治療のための副腎皮質ステロイドを受け得る。ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後の、例えば、ＧｖＨＤの症状を呈した後の処置は、症状を緩和し、得及びより長い生存期間を提供し得る。
【００４５】
疾患、例えば、がんまたはＧｖＨＤは、病態の少なくとも１つの症状（応答／不応答、または当該技術分野及び本明細書に記載の公知の指標によって決定されるように）が緩和、終結、遅延、最小化、または予防される場合「抑制」または「処置」される。用語「患者」及び「対象」は、本明細書中において互換性的に使用される。
【００４６】
「予防」は、有害事象の非存在またはその重症度の低減をもたらす処置を指す。患者群では、処置がたいていある程度の割合の有害事象、または、ある程度の割合の重度の有害事象を生じさせ、しかし代わりに予防の目的で投与されて、より低い割合の有害事象（すなわち、リスクの低下または低減）またはより低い割合の重度有害事象（すなわち、有害事象が重度であるリスクの低下または低減）をもたらす。
【００４７】
骨髄破壊または用量減量前処置を行い及び同種造血幹細胞移植を受けている等の同種造血幹細胞移植患者のコンテキストでは、移植片対宿主病の有害事象は、少なくとも２５％のリスク、３０％〜６０％のリスク、３５％〜５５％のリスク、４０％〜５０％のリスク、または４５％〜６５％のリスクを有し、そして全ての有害事象から引き起こされる重度な処置に関連した致死率が３０％〜５０％となり得る。有害なＧＶＨＤの予防、または高いグレード（例えばグレードＩＩＩまたはＩＶあるいは指標ＣまたはＤ）ＧＶＨＤの予防は、有害事象リスクの割合を低減またはＧＶＨＤが移植患者の致死率に関した処置につながるリスクの割合を低減し得る。いくつかの実施形態において、α４β７アンタゴニスト、例えば抗α４β７抗体の投与は、患者におけるＧＶＨＤを予防する。他の実施形態では、α４β７アンタゴニスト、例えば抗α４β７抗体の投与は、患者におけるＧＶＨＤの腸の症状を予防する。いくつかの実施形態において、α４β７アンタゴニスト、例えば抗α４β７抗体の投与は、患者におけるＧＶＨＤの腸の症状を予防するが、皮膚または肝臓におけるＧＶＨＤの１つまたは複数の症状は予防しない。いくつかの実施形態において、α４β７アンタゴニスト、例えば抗α４β７抗体の投与は、患者における免疫抑制治療の使用を低減する。いくつかの実施形態において、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴを受けている患者へのα４β７アンタゴニスト、例えば抗α４β７抗体の投与は、幹細胞を生着させる。いくつかの実施形態において、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴを受けている患者へのα４β７アンタゴニスト、例えば抗α４β７抗体の投与は、幹細胞を生着させ、移植片対腫瘍（ＧＶＴ）効果を生じさせる。
【００４８】
抗α４β７抗体は、実質的に純粋であり、及び望ましくは実質的に均一（すなわち、夾雑タンパク質を含まない、等）である。「実質的に純粋」な抗体とは、組成物内のタンパク質の総重量に基づいて、抗体を少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％または９７重量％含む組成物を意味する。「実質的に均一」な抗体とは、タンパク質の総重量に基づいて少なくともタンパク質の約９９重量％が特異抗体（例えば抗α４β７抗体）であるタンパク質を含む組成物を意味する。
【００４９】
抗α４β７抗体、ベドリズマブ、α4β7インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化モノクローナル抗体は、既に中等度から重度に活性の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）やクローン病（ＣＤ）を有する患者の処置に関して適応されている。ベドリズマブは、ＧｖＨＤの予防にも使用され得る。ベドリズマブは、新規の腸管選択的作用機序を有する。細胞表面に発現したα4β7への結合により、ベドリズマブはα４β７アンタゴニストとなり、腸管ホーミングメモリーＴリンパ球のサブセットが内皮細胞上に発現する粘膜アドレッシン細胞接着分子−１（ＭＡｄＣＡＭ−１）と相互作用するのをブロックする。
【００５０】
抗薬物抗体の存在、性別、体の大きさ、免疫抑制剤の併用、疾患のタイプ、アルブミン濃度、及び全身性炎症の程度を含む、いくつかの要因は、促進された抗体のクリアランスに関連する。さらに、薬物の用量とは対照的に、有効性と暴露間の一定の関連性は、これらの薬剤の多くに対して観察されており、例えばより高いトラフ薬物濃度がより強力な有効性に関連するとされている。薬物クリアランスにおける違いは、この観察に対して重要な説明であり得る。例えば、がん患者は腫瘍の免疫抑制処置や感染症のための処置を行う。それゆえ、移植患者における治療用抗体のクリアランス決定因子を理解することは、薬物レジメンの最適化につながり得る。
【００５１】
これまでの研究では、健康なボランティアへ０．２〜１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲（静脈内［ＩＶ］輸注で）に対して、ベドリズマブの単回投与時の薬物動態、薬力学（α4β7受容体飽和）、安全性、及び耐容性が調査された（未発表データ）。ピークの濃度に達した後、ベドリズマブの血清濃度は、概ね二次指数関数的に、約１〜１０ｎｇ／ｍＬに達する濃度まで低下した。これ以降、濃度は非線形的な低下を見せた。ベドリズマブの反復投与時の薬物動態及び薬力学は、ＣＤを有する患者における０．５及び２ｍｇ／ｋｇのＩＶ輸注ならびにＵＣ患者における２、６、及び１０ｍｇ／ｋｇの輸注後に調査された。ベドリズマブの薬物動態は、ＵＣ患者における２〜１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲のＩＶ輸注後、概して線形であった。反復投与の後、ベドリズマブの初期投与に続いて急速及び完全に近いα4β7受容体飽和が達成された。
【００５２】
ＣＤ患者におけるベドリズマブ誘導及び維持療法の有効性及び安全性は、ＧＥＭＩＮＩ２（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号、ＮＣＴ００７８３６９２）試験及びＧＥＭＩＮＩ３（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．  ｇｏｖ番号、ＮＣＴ０１２２４１７１）試験で実証された。誘導及び維持療法に対するＣＤ患者においてのベドリズマブの暴露反応（有効性）の関係は他に示されている。
【００５３】
本発明は、ＧｖＨＤまたは例えばａｌｌｏ−ＨＳＣＴを受けている同種造血細胞移植患者（例えばヒト患者）のＧｖＨＤ関連有害事象を予防することによって、患者における疾患を処置する方法に関する。ヒト患者は、成人（例えば１８歳またはそれ以上）、若年成人、または小児であり得る。抗α４β７抗体を含む医薬組成物は、本明細書で記載されるように移植患者、がん患者、非悪性血液学的疾患患者を処置するためにまたはそれらに罹っている対象のＧｖＨＤを予防するために使用することができる。
【００５４】
急性ＧｖＨＤの重症度は改変Ｇｌｕｃｋｓｂｅｒｇ基準（表２）及び血液・骨髄移植臨床試験ネットワーク（ＢＭＴ  ＣＴＮ）改変国際骨髄移植登録データベース（ＩＢＭＴＲ）指数表３）に従って測定された。ＧｖＨＤの臨床ステージ及びグレードは、表１に示されるように分類される。
【表１】
2019512493.tif 000002
【表２】
2019512493.tif 000003
【表３−１】
2019512493.tif 000004
【表３−２】
2019512493.tif 000005
【００５５】
同種造血細胞（例えばａｌｌｏ−ＨＳＣ）は、例えば抗α４β７抗体のようなα４β７アンタゴニスト投与の後、ＧｖＨＤ無し、皮膚ＧｖＨＤのみ、肝臓ＧｖＨＤのみ、皮膚及び肝臓ＧｖＨＤのみ、腸管ＧｖＨＤが無く皮膚または肝臓ＧｖＨＤのみ、グレードＩＶのＧｖＨＤ無し、グレードＩＩＩ及びＩＶＧｖＨＤ無し、ステージ１またはステージ２腸管ＧｖＨＤのみならびにステージ２〜３皮膚及び／もしくは肝臓ＧｖＨＤのみ、グレードＩ〜ＩＩＧｖＨＤのみ、またはＧｖＨＤ無しもしくは皮膚ＧｖＨＤのみ、指数ＡのＧｖＨＤのみ、指数ＡまたはＢのＧｖＨＤのみ、指数ＣまたはＤのＧｖＨＤ無し、またはＧＶＴを含む前記のいずれかによって生着され得る。
【００５６】
急性ＧｖＨＤの発症を予防することは、ＧＡＬＴ、腸間膜リンパ節及び／またはＧＩ粘膜へのアロ反応性Ｔ細胞移動の減少またはブロックをもたらす。ＧｖＨＤ（例えば急性ＧｖＨＤ）の予防は、同種造血細胞移植（例えばａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）後、約５０日目、約７５日目、約９０日目、約１００日目、約１１０日目、約１２０日目、約１５０日目、または約１８０日目に、患者が急性ＧｖＨＤの兆候を示さなければ、成功とみなしてよい。いくつかの実施形態において、同種造血細胞移植（例えばａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）を受けている患者は、免疫抑制治療のさらなる投与を受けない、例えば前処置後または初期移植期間後（例えば直前及び／または直後）、例えば同種造血細胞移植後０〜１週間、０〜２週間、０〜３週間または０〜４週間、免疫抑制治療のさらなる投与を受けない、ことを含むレジメンで処置される。
【００５７】
寛解は、従来の世界保健機構（ＷＨＯ）基準により以下のように定義されている：芽球細胞が５％未満、血球数回復、及び骨髄外疾患のエビデンス無し。急性及び／または慢性ＧｖＨＤの寛解は、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後約４、約５、約６、約９、または約１２月間持続し得る。
【００５８】
ＧｖＨＤ再発または無増悪生存期間（ＧＲＦＳ）は、グレード３〜４急性ＧｖＨＤ、全身免疫抑制剤を必要とする慢性ＧｖＨＤ、疾患の再発または進行または何らかの原因による死亡と定義される。
【００５９】
生着は、移植された造血細胞が患者に定植するまたは患者の組織環境に適応、例えば増殖する、分化する、及び血液系細胞由来の機能特性の実施が開始するまたは成熟のシグナルにより成長するようにプログラムされる、プロセスである。ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの生着は、好中球及び血小板等の血液成分を定量化することによって測定される。生着の時間は、造血幹細胞源によって変わり、例えば末梢血液幹細胞よりも臍帯血幹細胞の方が長い。好中球生着（好中球絶対数の回復［ＡＮＣ］）は、ＡＮＣが３日間連続して５００／ｍｍ3超または１日で＞２０００／ｍｍ3超として定義される。３日間の最初の日は、好中球生着の日と考えられる。
【００６０】
末梢血液のリンパ球上のα４β７発現平均値は、同種造血細胞移植患者（例えば骨髄破壊的ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ集団）において、抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）投与の前後に行われるＭａｄＣＡＭ−１−Ｆｃ結合阻害アッセイによって測定され得る。
【００６１】
非限定的にインターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン１７（ＩＬ−１７）、及び腫瘍形成抑制因子２（ＳＴ２）を含む血液つまり血清のバイオマーカー、及び／または、非限定的にＣＤ８＋、ＣＤ３８＋、ＣＤ８＋ｂｒｉｇｈｔエフェクターメモリーＴ細胞、及びＣＤ４＋メモリーＴ細胞を含む細胞バイオマーカーの変化は、急性ＧｖＨＤの発症または重症度の予想要因であり得る。ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後１つまたは複数のそのようなマーカーの増加を検出することは、急性ＧｖＨＤの発症を示し得る。バイオマーカーの検出は、バイオマーカーの免疫検出、例えばバイオマーカーを発現している血液細胞等の細胞への抗体結合及びその抗体結合量の測定（例えばフローサイトメトリーによる）または血清における可溶性バイオマーカーへの抗体結合及びその抗体結合量の測定（例えばＥＬＩＳＡによる）により達成され得る。対照または移植の早い段階もしくは移植の前に得たサンプル、または一定の基準のバイオマーカー量（例えば非移植対象集団におけるバイオマーカー量）との比較は、バイオマーカーの量が変化（例えば増加）したか否かの指標を提供し得る。いくつかの実施形態において、同種造血細胞移植（例えばａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）を受けている患者への抗α４β７抗体等のα４β７アンタゴニストの投与は、１つまたは複数のこれらのバイオマーカーにおける変化または増加を予防する。
【００６２】
患者は、抗α４β７抗体等のα４β７アンタゴニストを標的とした抗体に対して陽性であるか、例えば、ベースライン時、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後２０日目、及び１００日目等の様々な時点で、抗ベドリズマブ抗体に対して陽性であるか、を確認するためにテストされ得る。
【００６３】
患者は、全身免疫抑制を必要とするＧｖＨＤの発症に対してテストされ得る。
【００６４】
抗α４β７抗体等のα４β７アンタゴニストは、α４β７インテグリンがそのリガンドに結合するのを阻害するのに有効な量で投与される。治療に関しては、有効量は、所望の予防効果（例えばＧＡＬＴ、腸間膜リンパ節及びまたはＧＩ粘膜へのアロ反応性Ｔ細胞の移動を低減するまたは除く、ならびにＧｖＨＤの発生率または重症度を低減する）を達成するのに十分なものである。有効量の抗α４β７抗体、例えば飽和（例えばα４β７インテグリンの中和）を維持するのに十分に有効な力価は、造血幹細胞輸注時の持続的なα４β７遮断をもたらすことができる。抗α４β７抗体等のα４β７アンタゴニストは、単位用量または反復投与で投与され得る。用量は、当該技術分野で公知の方法によって決定でき、例えば、個々の年齢、感受性、耐性及び総合的健康状態に左右され得る。投与様式の例としては、経鼻または吸入あるいは経皮投与等の局所経路、栄養管または坐薬を介して等の経腸経路、及び静脈内、筋肉内、皮下、動脈内、腹腔内、または硝子体内投与等の非経口経路が挙げられる。抗体に適した用量は、１回の処置において体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１０．０ｍｇ、例えば約２ｍｇ／ｋｇ〜約７ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、または約３．５〜約５ｍｇ／ｋｇであることができる。特定の実施形態では、投与される用量は、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、ベドリズマブは、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇまたは６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ベドリズマブは、１０８ｍｇ、９０〜１２０ｍｇ、２１６ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１５５〜１８０ｍｇ、１７０ｍｇまたは１８０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ベドリズマブは、１８０〜２５０ｍｇ、３００〜３５０ｍｇ、または３００〜５００ｍｇの用量で投与される。
【００６５】
凍結乾燥固体として保存された抗α４β７抗体等のα４β７アンタゴニストの場合において、抗体は、投与の前に注射用水等の溶液に再構成される。輸注投与のために調製する場合、抗α４β７抗体の最終剤形（例えば再構成された抗体の希釈後（例えば生理食塩水、リンゲル溶液または５％のデキストロース溶液注入システムで））は、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌであることができる。最終剤形は、約０．３ｍｇ／ｍｌ〜約３．０ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ〜約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ〜約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ〜約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．０〜約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ〜約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ〜約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ〜約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ〜約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ〜約１．３ｍｇ／ｍｌ、または約１．３ｍｇ／ｍｌ〜約１．４ｍｇ／ｍｌの濃度であり得る。最終剤形は、約０．６ｍｇ／ｍｌ、０．８ｍｇ／ｍｌ、１．０ｍｇ／ｍｌ、１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約１．６ｍｇ／ｍｌ、約１．８ｍｇ／ｍｌまたは約２．０ｍｇ／ｍｌの濃度であり得る。一つの実施形態では、総用量は、７５ｍｇである。一つの実施形態では、総用量は、１５０ｍｇ、２２５ｍｇ、３７５ｍｇまたは５２５ｍｇである。他の実施形態では、総用量は、３００ｍｇである。一つの実施形態では、総用量は、４５０ｍｇである。一つの実施形態では、総用量は、６００ｍｇである。抗α４β７抗体の用量は、投与のために２５０ｍｌの生理食塩水、リンゲル溶液または５％デキストロース溶液に希釈され得る。
【００６６】
用量は、患者へ約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、または約４０分にわたって投与することができる。
【００６７】
投与レジメンは、ＧｖＨＤの予防あるいは患者の発症しているＧｖＨＤの重度なグレードのリスクならびにグレードＩＩＩまたはＩＶ、指数Ｃまたは指数Ｄ等の指数レベルの低減をもたらすように最適化することができる。いくつかの実施形態において、投与レジメンは、処置を受ける患者の脳脊髄液内のＣＤ４対ＣＤ８の比率を変化させない。例えば、抗α４β７アンタゴニストは、脳または脊髄等の神経系の免疫監視を損なわない。
【００６８】
一つの実施形態では、投与レジメンは、同種幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）前日の初期投与、初期投与からおおよそ２週間後の後続投与、及び初期投与からおおよそ６週間後の第２の後続投与を含む。一実施形態では、抗α４β７抗体の初期投与は、同種幹細胞輸注の少なくとも１２時間前である。この抗α４β７抗体の投与レジメンは、クローン病または潰瘍性大腸炎の処置において承認されたベドリズマブの導入用量及びスケジュールに対して有用であるが、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ等の移植が続く前処置レジメンで処置されているような同種造血細胞移植を受けている対象は、移植後の期間、α４β７インテグリン発現量の変動を伴ってＴ細胞集団を顕著に変化させると予想される。さらにまた、患者が、感染症またはＧＶＨＤに罹っているもしくは移植工程からの他の有害事象を有する場合、抗α４β７抗体のクリアランスに影響し得る。例えば、前処置に使用された薬剤によって腎臓がダメージを受けた場合、透析を用いた処置が血流から抗体のクリアランスを増加することができるであろう。代替的に、骨髄破壊的治療後、初期治療の間抗α４β７抗体の予想外に高いクリアランスをもたらし得る他の生理学的条件があり得る。
【００６９】
いくつかの実施形態において、抗α４β７抗体は、同種造血細胞移植（例えばａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）の前に投与される。いくつかの実施形態において、抗α４β７抗体等のα４β７アンタゴニストは、同種造血細胞移植（例えばａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）の前及び後に患者へ投与される。いくつかの実施形態において、抗α４β７抗体等のα４β７アンタゴニストは、同種造血細胞移植（例えばａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）の後、例えば同種造血細胞移植（例えばａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）の１日後、１〜２日後、１〜３日後、２〜３日後または２〜４日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後または７日後以内に患者へ投与される。いくつかの実施形態において、抗α４β７抗体は、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後、１〜１００日間、５〜８０日間、５〜３０日間、１０〜２８日間、１０〜５０日間、１４〜３０日間、１５〜３２日間、１８〜２５日間、１５〜３５日間または１００日を超える間患者へ投与される。例えば、抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）は、点滴静注によって同種造血細胞移植（例えばａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）の前日に初期投与として、及び初期投与の２及び６週間後に再び投与され得る。
【００７０】
特定の態様において、本発明は、同種造血細胞移植（例えば同種造血幹細胞移植患者）におけるＧｖＨＤをベドリズマブを用いて予防する方法を提供する。本方法は、抗α４β７抗体（ベドリズマブ）の３００ｍｇの初期用量を、白血病を患っているヒト等の血液がん患者に投与するステップと、ベドリズマブ初期投与の１日後にａｌｌｏ−ＨＳＣＴを実施するステップと、続いて初期投与の２週間後に３００ｍｇ用量のベドリズマブを投与するステップと、続いて初期投与の６週間後に第２の３００ｍｇ用量のベドリズマブを投与するステップとを含む。代替的に、いくつかの実施形態において、抗α４β７抗体（ベドリズマブ）の用量は、３００ｍｇより低い（例えば７５ｍｇまたは１５０ｍｇ）または高い（例えば４５０ｍｇまたは６００ｍｇ）。
【００７１】
本発明は、同種造血細胞移植（例えばａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）を有する患者のＧＶＨＤを予防するのに使用するための抗α４β７抗体を提供し、その使用は抗α４β７抗体の初期用量をａｌｌｏ−ＨＳＣＴの前日、初期投与の２週間後、及び初期投与の６週間後に投与することを含む。予防におけるその使用は、さらにタクロリムス及び／またはメトトレキサートの投与を含み得る。いくつかの実施形態において、抗α４β７抗体はベドリズマブである。
【００７２】
本開示は有効量の抗α４β７抗体のようなヒトα４β７インテグリンのアンタゴニスト（例えばベドリズマブ）を、それを必要とする対象に投与することによってＧｖＨＤを処置する方法にも関する。本方法は、急性ＧｖＨＤ、及びステロイド抵抗性急性ＧｖＨＤを処置するのに特に有益である。ステロイド抵抗性急性ＧｖＨＤの例としては、例えば、Ｂ、ＣまたはＤの重症度指数（ＢＭＴＣＴＮ−改変ＩＢＭＴＲ指数を用いて）、０から３のＥＣＯＣのパフォーマンス・ステータス、及び／または≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ2のクレアチニンクリアランス（コッククロフト・ゴールト推算に基づいて）の腸疾患の合併症を伴うステロイド抵抗性急性ＧｖＨＤが挙げられる。ステロイド抵抗性患者は、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン等の副腎皮質ステロイドを用いた処置の５〜７日目において、悪化しているまたは改善がみられないか、増加用量の副腎皮質ステロイドを受けていてよい。方法または処置は、骨髄移植の証拠を有する患者を含む、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴを受けている患者におけるＧｖＨＤを処置するのに特に有益である。
【００７３】
ＧｖＨＤ（ステロイド抵抗性急性ＧｖＨＤを含む）の処置に関して、ヒトα４β７インテグリンに結合特異性を有する抗体（例えばベドリズマブ）は、１回または複数回の約３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇまたは６００ｍｇ用量の抗体、例えば、３００ｍｇまたは６００ｍｇの用量、で投与され得る。患者に投与される各用量は同じ量の抗体、例えば３００ｍｇの抗体（ベドリズマブ）の反復投与または６００ｍｇの抗体（ベドリズマブ）の反復投与、を含み得る。
【００７４】
ヒトα４β７インテグリンに対して結合特異性を有する抗体は、投与レジメンに従って投与されることができる。１つのレジメンは、ａ）第１の抗体投与；ｂ）第１の投与から約２週間後の第２の抗体投与、ｃ）第２の投与から約４週間後の第３の抗体投与、を含む。任意に、各さらなる用量を最近の投与の約４週間後に投与されるならば、さらなる用量の抗体を投与することができる。いくつかの実施形態において、投与レジメンに従って各用量は、約３００ｍｇの抗体（例えばベドリズマブ）を含む、または各用量は約６００ｍｇの抗体（例えばベドリズマブ）を含む。
【００７５】
ヒトα４β７インテグリンに対して結合特異性を有する抗体は、それを必要とする患者に例えば点滴静注によって、静脈内投与される。点滴静注によって投与される場合、点滴は約３０分〜約６０分の期間をかけることができる。
【００７６】
抗α４β７抗体を含む医薬組成物は、本明細書で記載されるように移植患者、がん患者、非悪性血液学的疾患患者を処置するためにまたはそれらに罹っている対象のＧｖＨＤを予防するために使用することができる。抗α４β７抗体を含む医薬組成物は、本明細書で記載されるようにＧｖＨＤ（ステロイド抵抗性急性ＧｖＨＤを含む）を処置するために使用することもできる。抗α４β７抗体等のα４β７アンタゴニストは、α４β７インテグリンがそのリガンドに結合するのを阻害するのに有効な量で投与される。
【００７７】
本明細書で記載される方法は、有効量の抗α４β７抗体を患者へ投与することを含む。抗α４β７抗体が、乾燥状態等の固形物状製剤内にある場合、投与プロセスは製剤を液体状に変えるステップを含むことができる。一態様において、乾燥製剤は、例えば前述のように、静脈内、筋肉内または皮下注射等の注射における使用の目的で液体で再構成することができる。別の態様において、固形または乾燥製剤は、例えばパッチ、クリーム、エアロゾルまたは坐薬の形状で、局所的に投与されることができる。
【００７８】
抗α４β７抗体であるα４β７アンタゴニストは、α４鎖（例えばヒト化ＭＡｂ２１．６（Ｂｅｎｄｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，８４０，２９９号）上のエピトープ、β７鎖（例えばＦＩＢ５０４、またはヒト化誘導体（例えばＦｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第７，５２８，２３６号））上のエピトープ、またはα４鎖とβ７鎖の会合によって形成された組み合わせエピトープと結合することができる。ＡＭＧ−１８１、またはＵＳ２０１０／０２５４９７５に記載の他の抗体は、抗α４β７抗体である。一態様において、抗体は、α４β７複合体上の組み合わせエピトープに結合するが、鎖が相互に会合していなければα４鎖またはβ７鎖上のエピトープに結合しない。α４インテグリンとβ７インテグリンの会合は、組み合わせエピトープを、例えば互いにエピトープを備える両鎖上に存在する残基を近接させることによって、または適切なインテグリンパートナーの非存在下またはインテグリン活性化の非存在下において、抗体結合へアクセス不可能なエピトープの結合部位を、一方の鎖（例えばα４インテグリン鎖またはβ７インテグリン鎖）上に立体構造的に曝すことによって作製することができる。別の態様において、抗α４β７抗体はα４インテグリン鎖とβ７インテグリン鎖両方に結合し、そのため、α４β７インテグリン複合体に対して特異的である。抗α４β７抗体は、α４β７に結合できるが、α４β１には結合せず、及び／または例えばαEβ７にも結合しない。別の態様において、抗α４β７抗体は、同一のまたはＡｃｔ−１抗体と実質的に同一のエピトープに結合する（Ｌａｚａｒｏｖｉｔｓ，  Ａ．  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １３３（４）：１８５７−１８６２（１９８４），Ｓｃｈｗｅｉｇｈｏｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １５１（２）：７１７−７２９，１９９３；Ｂｅｄｎａｒｃｚｙｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２６９（１１）：８３４８−８３５４，１９９４）。マウスＡｃｔ−１モノクローナル抗体を産生するマウスＡＣＴ−１ハイブリドーマ細胞株は、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．，４０  Ｌａｎｄｓｄｏｗｎｅ  Ｓｔｒｅｅｔ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  Ｍａｓｓ．  ０２１３９，  Ｕ．Ｓ．Ａ．に代わって、ブダペスト条約の規定の下、２００１年８月２２日Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，  １０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，  Ｍａｎａｓｓａｓ，  Ｖａ．  ２０１１０〜２２０９，  Ｕ．Ｓ．Ａ．へ受理番号ＰＴＡ−３６６３として寄託された。別の態様において、抗α４β７抗体は、ヒト抗体または米国特許出願公開第２０１０／０２５４９７５号で提供されるＣＤＲを使用してα４β７に結合するタンパク質である。
【００７９】
一態様において、α４β７アンタゴニストは、抗ＭＡｄＣＡＭ抗体（例えば米国特許第８，２７７，８０８号、ＰＦ−００５４７６５９号、またはＷＯ２００５／０６７６２０に記載されている抗体を参照）、または米国特許第７，８０３，９０４号に記載のようなＭＡｄＣＡＭ−Ｆｃキメラ等のリガンドの操作された形態である。
【００８０】
一態様において、抗α４β７抗体は、α４β７がそのリガンドの１つまたは複数（ＭＡｄＣＡＭ（例えばＭＡｄＣＡＭ−１）、フィブロネクチン、及び／または血管アドレッシン（ＶＣＡＭ）等の粘膜アドレッシン）へ結合するのを阻害する。霊長類ＭＡｄＣＡＭは、ＰＣＴ公開第ＷＯ９６／２４６７３号に記載され、教示全体が本明細書中で参考として援用される。別の態様において、抗α４β７抗体は、ＶＣＡＭの結合を阻害することなく、α４β７のＭＡｄＣＡＭ（例えばＭＡｄＣＡＭ−１）及び／またはフィブロネクチンへの結合を阻害する。
【００８１】
一態様において、処置への使用のための抗α４β７抗体は、マウスＡｃｔ−１抗体のヒト化バージョンである。ヒト化抗体を調製するための適した方法は、当該技術分野で公知である。概して、ヒト化抗α４β７抗体は、マウスＡｃｔ−１抗体の３つの重鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＣＤＲ１、配列番号４、ＣＤＲ２、配列番号５及びＣＤＲ３、配列番号６）及び適したヒト重鎖フレームワーク領域を含む重鎖を含むことができ、そしてまたマウスＡｃｔ−１抗体の３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲ１、配列番号７、ＣＤＲ２、配列番号８及びＣＤＲ３、配列番号９）及び適したヒト軽鎖フレームワーク領域を含む軽鎖も含むことができる。ヒト化Ａｃｔ−１抗体は、アミノ酸置換を伴うまたは伴わないコンセンサスフレームワーク領域を含む、いずれの適したヒトフレームワーク領域を含むことができる。例えば、１つまたは複数のフレームワークアミノ酸は、例えばマウスＡｃｔ−１抗体の対応位置にあるアミノ酸等のもう１つのアミノ酸と置き換わることができる。ヒト定常領域またはその一部（存在する場合）は、対立遺伝子バリアントを含む、ヒト抗体のκまたはλ軽鎖、及び／またはγ（例えばγ１、γ２、γ３、γ４）、μ、α（例えばα１、α２）、δまたはε重鎖に由来することができる。特定の定常領域（例えばＩｇＧ１）、バリアントまたはそれらの一部は、エフェクター機能を整えるために選択することができる。例えば、変異した定常領域（バリアント）は、Ｆｃ受容体への結合及び／または補体を固定する能力を最小にするために融合タンパク質へ組み込まれることができる。（例えばＷｉｎｔｅｒ  ｅｔ．  ａｌ．，英国特許第２，２０９，７５７Ｂ号、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ．  ａｌ．，ＷＯ８９／０７１４２；Ｍｏｒｇａｎ  ｅｔ．  ａｌ．，ＷＯ９４／２９３５１，Ｄｅｃ．２２，１９９４参照）。Ａｃｔ−１抗体のヒト化バージョンは、ＰＣＴ公開第ＷＯ９８／０６２４８号及び第ＷＯ０７／６１６７９号に記載され、教示全体が本明細書中で参考として援用される。抗α４β７インテグリン抗体を使用する処置方法は、公開第Ｕ．Ｓ．２００５／００９５２３８号、Ｕ．Ｓ．２００５／００９５２３８号、ＷＯ２０１２１５１２４８号及びＷＯ２０１２／１５１２４７号に記載されている。
【００８２】
一態様において、抗α４β７抗体はベドリズマブである。ベドリズマブＩＶ（ＭＬＮ０００２、ＥＮＴＹＶＩＯ（商標）またはＫＹＮＴＥＬＥＳ（商標）とも呼ばれる）は、ヒトリンパ球インテグリンα４β７を標的としたヒト化抗体（ＩｇＧ１ｍＡｂ）である。α４β７インテグリンは、腸間膜リンパ節及びＧＩ粘膜の内皮細胞上に発現する粘膜アドレッシン細胞接着分子−１（ＭＡｄＣＡＭ−１）との接着相互作用を介して、ＧＩ粘膜、腸管関連リンパ組織（ＧＡＬＴ）及び腸間膜リンパ節へのリンパ球移動を仲介する。ベドリズマブは、α４β７インテグリンと結合し、ＭＡｄＣＡＭ−１へのその接着を拮抗し、それゆえ、ナイーブＴ細胞のＧＡＬＴ及び腸間膜リンパ節への遊走、ならびに腸管ホーミング白血球のＧＩ粘膜中への遊走を障害する。
【００８３】
別の態様において、処置に使用のためのヒト化抗α４β７抗体は配列番号１のアミノ酸２０〜１４０を含む重鎖可変領域、及び配列番号２のアミノ酸２０〜１３１、または配列番号３のアミノ酸１〜１１２を含む軽鎖可変領域を含む。所望の場合、適したヒト定常領域（複数可）が存在してもよい。例えば、ヒト化抗α４β７抗体は、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖及び配列番号３のアミノ酸１〜２１９を含む軽鎖を含むことができる。もう一つの実施例では、ヒト化抗α４β７抗体は、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖及び配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む軽鎖を含むことができる。ベドリズマブはＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ、米国化学会）登録番号９４３６０９〜６６−３）の下、一覧に記されている。
【００８４】
ヒト化抗α４β７抗体配列への置換は、例えば、重及び軽鎖フレームワーク領域に対する変異であることができ、例えば、配列番号１０の残基２でのイソロイシンからバリンの変異、配列番号１０の残基４上でのメチオニンからバリンへの変異、配列番号１１の残基２４上でのアラニンからグリシンへの変異、配列番号１１の残基３８でのアルギニンからリジンへの変異、配列番号１１の残基４０でのアラニンからアルギニンへの変異、配列番号１１の残基４８上でのメチオニンからイソロイシンへの変異、配列番号１１の残基６９上でのイソロイシンからロイシンへの変異、配列番号１１の残基７１上でのアルギニンからバリンへの変異、配列番号１１の残基７３上でのスレオニンからイソロイシンへの変異、またはそれらのいずれの組み合わせ、ならびにマウスＡｃｔ−１抗体のＣＤＲ（ＣＤＲ１、配列番号４、ＣＤＲ２、配列番号５及びＣＤＲ３、配列番号６）を有する重鎖ＣＤＲの交換、及びマウスＡｃｔ−１抗体の軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲ１、配列番号７、ＣＤＲ２、配列番号８及びＣＤＲ３、配列番号９）を有する軽鎖ＣＤＲの交換であることができる。
【００８５】
抗α４β７抗体等のα４β７アンタゴニストは、単独でまたは他の薬剤と併せて、個体（例えばヒト）へ投与され得る。抗α４β７抗体等のα４β７アンタゴニストは、追加薬剤の投与の前、同時または後に投与されることができる。一つの実施形態では、α４β７インテグリンのそのリガンドへの結合を阻害する、２つ以上のα４β７アンタゴニストが投与される。そのような実施形態では、薬剤（例えば抗ＭＡｄＣＡＭ（例えば抗ＭＡｄＣＡＭ−１）または抗ＶＣＡＭ−１モノクローナル抗体等のモノクローナル抗体）、が投与されることができる。他の実施形態では、追加薬剤は、白血球のα４β７経路と異なる経路内の内皮リガンドへの結合を阻害する。そのような薬剤は、例えばケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体９（ＣＣＲ９）発現リンパ球の胸腺に発現するケモカイン（ＴＥＣＫまたはＣＣＬ２５）への結合を阻害し、または該薬剤はＬＦＡ−１の細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）への結合を防止することができる。例えば、抗ＴＥＣＫもしくは抗ＣＣＲ９抗体またはＰＣＴ公開第ＷＯ０３／０９９７７３号もしくは第ＷＯ０４／０４６０９２号に開示の阻害剤等の小分子ＣＣＲ９阻害剤、または抗ＩＣＡＭ−１抗体もしくはＩＣＡＭの発現を防止するオリゴヌクレオチド等が、本発明の製剤に追加して投与される。さらに別の実施形態において、ＧｖＨＤの予防治療に通常に投与される、１つまたは複数の追加の有効成分（例えばメトトレキサートまたはカルシニュリン阻害剤、例えばタクロリムスまたはシクロスポリン）が、本発明の方法において、抗α４β７抗体等のα４β７アンタゴニストと併せて投与され得る。一実施形態では、共投与される薬物の用量を、抗α４β７抗体等のα４β７アンタゴニストによる処置期間の間時間とともに減らすことができる。
【００８６】
いくつかの実施形態において、共投与される薬物は、タクロリムス等のカルシニュリン阻害剤である。いくつかの実施形態において、カルシニュリン阻害剤処置は、同種造血細胞移植（例えばａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）の前に開始され、少なくとも１００日後まで継続される。一つの実施形態では、タクロリムス処置は、同種造血細胞移植（例えばａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）のための前処置の間に開始され得る。タクロリムス処置は、約１ｎｇ／ｄＬ、約２ｎｇ／ｄＬ、約３ｎｇ／ｄＬ、約４ｎｇ／ｄＬ、約５ｎｇ／ｄＬ、約６ｎｇ／ｄＬ、約７ｎｇ／ｄＬ、約８ｎｇ／ｄＬ、約９ｎｇ／ｄＬ、約１０ｎｇ／ｄＬ、または約５〜１０ｎｇ／ｄＬのトラフ濃度で達成し得る。タクロリムス処置は、同種造血細胞移植（例えばａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）後、ＧｖＨＤの兆候が観察されなければ、約２週、約６週、約２ヶ月、約３ヶ月、約１００日の間治療用レベルに保持され得る。タクロリムス処置は、同種造血細胞移植（例えばａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）後約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月までに停止され得る。
【００８７】
いくつかの実施形態において、共投与される薬物は、メトトレキサートである。一実施形態では、メトトレキサートは、同種造血細胞移植（例えばａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）後患者へ約２、４、６、８、１０、または１２ｍｇ／ｍ2でＩＶ（例えば１、３、６、及び１１日目に）投与される。患者へ投与されるメトトレキサートの量は、毒性に基づいて変更、または保持され得る。
【００８８】
本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに十分に理解される。しかしながら、これらは本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。全ての文献及び特許の引用は、参照により本明細書において援用される。
【実施例】
【００８９】
実施例１
第１ｂ相非盲検用量設定試験が、同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）を受けている成人患者における標準移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）予防（タクロリムス＋短期メトトレキサート）に対するベドリズマブ追加の安全性、忍容性、及び臨床活性を評価するためにデザインされた。ベドリズマブ用量設定は、コホートに基づき、また薬物動態（ＰＫ）ガイダンスによる規則に基づく用量設定試験デザインに従った。許容可能なＰＫを有する忍容用量が特定された後、その用量レベルのコホートは、ベドリズマブの忍容性及び有効性をさらに評価するため拡大され得る。
【００９０】
適格性は、−１日目（ベドリズマブの第１のＩＶ輸注の日を指す）、最長２８日間続き得るスクリーニング期間を通して決定される。全ての適格性基準にかない、書面によるインフォームドコンセントを提供した患者は、この試験に登録される。試験薬は、最初に、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴの前の−１日目に投与され、次にａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後＋１３日目及び＋４２日目に投与される。血液悪性腫瘍の処置のための非血縁者骨髄破壊的移植を受けており、且つ６０歳以下の患者は登録の資格を有する。推奨される第２相の用量が特定された後、その用量レベルのコホートは、血液悪性腫瘍または骨髄増殖性腫瘍処置のために血縁者あるいは非血縁者の同種ＨＳＣＴのどちらかが行われている、骨髄破壊的前処置または用量減量前処置「ＲＩＣ」を受けているさらなる患者（７５以下）を含むよう拡大することができる。
【００９１】
患者は、同種移植を以前に受けている場合または臍帯血移植を行う、ｅｘ  ｖｉｖｏＴ細胞枯渇造血幹細胞（ＨＳＣ）を受ける、いずれのｉｎ  ｖｉｖｏＴ細胞枯渇抗体、またはＲＩＣ（用量設定試験の部分においてのみ）を受ける、と計画している場合、この試験から除外される。活発な脳／髄膜疾患、活発なサイトメガロウイルス性（ＣＭＶ）大腸炎、または進行性多巣性白質脳炎（ＰＭＬ）の兆候及び症状またはＰＭＬのいずれの履歴を有する患者もまた、除外される。加えて、非悪性血液障害（例えば再生不良性貧血、鎌状赤血球貧血、地中海貧血症、ファンコニ貧血）を有する患者は、試験の両部分において除外される。
【００９２】
ＰＫ評価項目のため、評価可能な患者はベドリズマブを受け、且つ少なくとも１つのＰＫサンプルが採取されたものである。
【００９３】
寛解のままである患者は、急性及び慢性ＧｖＨＤの安全性と発症について、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後１年の間、または患者の死亡までもしくは同意の撤回もしくは治験依頼者による試験の終止まで経過観察される。全ての患者は、全生存率（ＯＳ）について、死亡まで、同意の撤回、治験依頼者による試験の終止、または最後の患者がこの試験に登録した後最長１年後の間、経過観察される。患者は、＋１００日目の来診（±７日）に参加し、この時点で処置後の経過観察に入る。
【００９４】
用量漸増は、−１日目に、７５ｍｇＩＶのベドリズマブを受ける低用量コホートから開始され、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後＋１３日目と＋４２日目に行われた。ＨＳＣ輸注は、０日目（−１日目のベドリズマブＩＶ輸注完了から１２時間以内）に行う。各投与コホートにおける最初の患者は、用量制限毒性（ＤＬＴ）に対して、−１日目のａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後ベドリズマブの第１のＩＶ輸注開始後の＋２８日目（ＤＬＴ観察期間）まで監視され、それには＋２８日目までの好中球回復の評価が含まれる。第１のコホートの最初の患者が７５ｍｇのベドリズマブＩＶに忍容性を示し、生着が起こった場合、第１のコホートへさらに２名の患者が登録される。もし最初の３名の患者の誰一人としてＤＬＴを経験しなかった場合、次のコホートは３００ｍｇＩＶのベドリズマブを−１日目及びａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後＋１３日目、及び＋４２日目に受ける。このコホートの最初の患者が３００ｍｇのベドリズマブＩＶに忍容性を示し、生着が起こった場合、第２のコホートへさらに２名の患者が登録される。最初の３名の患者が３００ｍｇでＤＬＴを経験することなしに処置に忍容性を示す場合、次のコホートでのベドリズマブＩＶ用量を増加するか否かの決定はＰＫ結果によって導き出される。もし最初の３名の患者の１人が、ＤＬＴを経験した場合、３名のさらなる患者が同じ用量レベルで登録され、そしてＤＬＴについて−１日目から＋２８日目まで監視される。追加の患者の誰一人としてＤＬＴを経験しない場合、次のコホートでのベドリズマブＩＶ用量を増加するか否かの決定はＰＫ結果によって導き出される。３名、または６名どちらかのコホートにおいて、２名以上の患者がＤＬＴを経験する場合、次のコホートの３名の患者に対してベドリズマブＩＶの用量は減量される。これらの患者は、前のコホートの患者を監視したのと同様の仕方でＤＬＴについて監視される。
【００９５】
血液悪性腫瘍の処置のために非血縁者骨髄破壊的移植を受けている患者における、許容可能なＰＫを持つ忍容用量レベルの特定の後、その用量レベルでのコホートは、骨髄破壊的前処置または用量減量前処置（ＲＩＣ）を受け、且つ血液悪性腫瘍または骨髄増殖性腫瘍の処置のために関連または非関連ａｌｌｏ−ＨＳＣＴのいずれかを受けている、おおよそ１８名のさらなる患者を含むよう拡大され得る。この群の患者は、ベドリズマブＩＶの忍容性及び臨床活性のさらなる評価を可能とした。
【００９６】
バイタルサイン、身体的及び神経学的検査、有害事象（ＡＥ）評価、ならびに臨床検査値（化学的、血液学的、及び検尿）を得て、ベドリズマブＩＶの安全性及び忍容性を評価する。進行性多巣性白質脳炎（ＰＭＬ）を有する患者を除外するために、Ｒｉｓｋ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｍｉｎｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ＰＭＬ（ＲＡＭＰ）アンケートがスクリーニング時点ならびにａｌｌｏ−ＨＳＣＴの前日の−１日目のベドリズマブＩＶ投与の前、及びａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後の＋１３日目と＋４２日目に行われた。
【００９７】
ベドリズマブのＰＫ評価のための一連の血液サンプルは、事前に定めた時点で得られる。ベドリズマブのＰＫは、最初の３名の患者それぞれに対して、各用量レベルで解析される。ベドリズマブの濃度−時間プロフィールは、α4β7の標的とする飽和のレベルに影響を受けると予想されている。α4β7が飽和された場合、ベドリズマブによるクリアランスは線形で、α4β7が飽和されなかった場合、クリアランスは急速な排除を示す非線形となる。ベドリズマブによるクリアランスが３００ｍｇ用量で非線形である場合、全ての患者に対する後続の用量は線形状のＰＫクリアランスが得られるまで、おおよそ１５０ｍｇの増量幅（最大６００ｍｇまで）で増加する。
【００９８】
ベドリズマブ及び抗ベドリズマブ抗体及び血清バイオマーカー（非限定的に、インターロイキン６［ＩＬ−６］、インターロイキン１７［ＩＬ−１７］、及び腫瘍形成抑制因子２［ＳＴ２］）の血清濃度決定のための一連の血液サンプルは、事前に定めた時点で得られる。加えて、血液サンプルは細胞免疫表現型検査のためのフローサイトメトリーを実施するために採集されて、様々な細胞バイオマーカー（ＣＤ８＋、ＣＤ３８＋、ＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞、及びＣＤ４＋メモリーＴ細胞等の）のレベルによって決定するとして細胞集団を計測し、ＭａｄＣＡＭ−１−ＦＣ結合阻害アッセイを事前に定めた時点で行う。
【００９９】
毒性は、２０１０年６月１４日適用の米国立がん研究所有害事象共通用語基準（ＮＣＩＣＴＣＡＥ）、バージョン４．０３に従って評価された。
【０１００】
実施例２  移植片対宿主病の処置
非盲検第２ａ相試験が同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）を受けている患者における移植片対宿主病の処置のために静脈内投与されたベドリズマブの忍容性及び有効性を評価するために行われた。試験は、この適応症のために静脈内投与されたベドリズマブの推奨用量及びレジメンを同定するためにも使用される。試験は、おおよそ３８名の参加者を登録し、３００ｍｇまたは６００ｍｇいずれかのベドリズマブＩＶを１日目、１５日目、４３日目、７１日目、及び９９日目に受ける、２つの治療群に１：１の比率でランダム化される。
【０１０１】
Ａ．治験薬の説明
ベドリズマブ製剤は、単一バイアルで与えられる滅菌凍結乾燥固体製剤であり、各バイアルは名目上３００ｍｇのベドリズマブ抗体を含む。再構成されたベドリズマブＩＶ製剤は、６０ｍｇ／ｍＬの活性ベドリズマブ抗体、５０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌ、１２５ｍＭのアルギニンＨＣｌ、１００ｍｇ／ｍＬのスクロース、及びｐＨ６．３の０．６ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０を含む。各バイアルは、４．８ｍＬの滅菌注射用水で再構成される。３００ｍｇ用量の場合、５．０ｍＬが各バイアルから取り出され、０．９％の塩化ナトリウムに約２５０ｍＬの体積まで希釈される。６００ｍｇ用量の場合、５．０ｍＬが２つのバイアルのそれぞれから取り出され、０．９％の塩化ナトリウムに約２５０ｍＬの体積まで希釈される。全ての参加者は、試験全体を通して毎日同じ時間に点滴静注される。参加者が許容不可能なベドリズマブに関連する毒素を有する場合、処置を中止する。
【０１０２】
Ｂ．試験の概要
試験は、一次ステロイド療法に抵抗性である急性腸管ＧｖＨＤを発症している患者を処置するため、ベドリズマブの安全性、忍容性、及び臨床的活性を評価するようにデザインされる。臨床的ＧｖＨＤスコアリングが処置に対する反応の評価に使用される（Ｍａｒｔｉｎ  ＰＪ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２００９；１５（７）：７７７−８４．）。急性ＧｖＨＤの処置のために副腎皮質ステロイド以外の全身療法を受けていない急性腸管ＧｖＨＤを有する患者（予防を受けられる）が本実験に登録することができる。
【０１０３】
適格性は、１日目（ベドリズマブの第１のＩＶ輸注の日を指す）前の、最長２８日間続き得るスクリーニング期間を通して決定される。全ての適格性基準にかなう患者は、この試験に登録される。おおよそ３８名の評価可能な患者が登録されている。
【０１０４】
患者は、３００ｍｇまたは６００ｍｇいずれかのベドリズマブをＩＶで１日目、１５日目、４３日目、７１日目、及び９９日目に受ける２つの治療群に１：１の比率でランダム化される。おおよそ１０名の患者が各用量レベルに登録し、彼らの２８日目の評価、安全性、忍容性、有効性、及びＰＫ結果から利用可能なデータを取得した後に、該患者を両ベドリズマブ用量レベル（３００ｍｇ及び６００ｍｇ）において評価し、本試験の次の患者に対する適切用量の決定を容易にするため、ベイジアン統計法が使用される。次に、ベドリズマブの忍容性及び有効性をさらに評価するため、選択用量レベルのコホートをおおよそ１８名の評価可能な患者を追加することにより拡大する。両用量レベルは累積結果に基づいて拡大され得る。
ベドリズマブの５回全ての計画投与に対して反応し且つ忍容性を示した患者、及び治療の中止の後（すなわち、第５の投与の後）腸管ＧｖＨＤ症状の再発を示した患者は延長相に参加することができ、ここで彼らは３００ｍｇのベドリズマブＩＶを２週間毎に２回、続いて４週間毎の投与を試験薬の第１の投与から最長１年間受け得る。
【０１０５】
バイタルサイン、身体的及び神経学的検査、ＡＥ評価、ならびに臨床検査値（化学的、血液学的、及び検尿）を得て、ベドリズマブＩＶの安全性及び忍容性を評価する。  バイタルサインは、スクリーニング期間，及び試験の１日目、７日目、１５日目、２２日目、２８日目、３６日目、４３日目、７１日目、９９日目、４ヶ月後の経過観察時、５ヶ月後の経過観察時、６ヶ月後の経過観察時、９ヶ月後の経過観察時、及び１２ヶ月後の経過観察時を通して入手され、任意の延長の来診時にもまた入手される。身体的及び神経学的検査値はスクリーニング期間を通して入手され、身体検査に指示される症状は試験の１日目、７日目、１５日目、２２日目、２８日目、３６日目、４３日目、７１日目、９９日目、１２ヶ月後の経過観察時に入手され、任意の延長の来診時にもまた入手される。自由選択の内視鏡検査が、ベドリズマブ処置に対する臨床反応を評価するために実行される。
【０１０６】
ベドリズマブのＰＫ評価のための一連の血液サンプルは、試験の１日目、２日目、３日目、５日目、７日目、９日目、１１日目、１５日目、１６日目、１８日目、２０日目、２２日目、２４日目、２８日目、３２日目、３６日目、４０日目、４３日目、７１日目及び９９日目に入手される。一連の血液サンプルは、抗ベドリズマブ抗体及び血清バイオマーカー（非限定的に、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、及びＳＴ２）（ＭｃＤｏｎａｌｄ  ＧＢ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  ２０１５；１２６（１）：１１３−２０；  Ｐｏｎｃｅ  ＤＭ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２０１５；２１（１１）１９８５−９３．］及び／または急性ＧｖＨＤの重症度に相関する、細胞バイオマーカー（非限定的に、ＣＤ８＋、ＣＤ３８＋、及びＣＤ８＋ｂｒｉｇｈｔエフェクターメモリーＴ細胞、及びＣＤ４＋メモリーＴ細胞）（Ｋｈａｎｄｅｌｗａｌ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２０１５；２１（７）：１２１５−２２．）の血清濃度決定のために入手される。テストされ得るＧｖＨＤに対する他のバイオマーカー（Ｌｅｖｉｎｅ  ＪＥ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｎｃｅｔ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ２０１５；２（１）：ｅ２１−ｅ９．）は、シトルリン（Ｖｏｋｕｒｋａ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｍｏｎｉｔ  ２０１３；１９：８１−５．）、血清腸型脂肪酸結合タンパク質（Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ａｂｂｅｅｌｅ  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  ＩＳＭＥ  Ｊ  ２０１３；７（５）：９４９−６１．），及び全体的腸管疾患に対する代替マーカー（例えば、ＲＥＧ３ａ（Ｌｅｖｉｎｅ  ＪＥ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２０１２；１８（１  Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ１１６−２４．）及び尿中インドキシル硫酸（Ｗｅｂｅｒ  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  ２０１５；１２６（１４）：１７２３−８．）が挙げられる。糞便試料が、試験の３６日目、４３日目、７１日目及び９９日目のマイクロバイオーム分析のために採取される。
【０１０７】
健康に関連するクオリティ・オブ・ライフの変化は、ＥＱ−５Ｄ及びＦＡＣＴ−ＢＭＴ質問用紙を使用して評価される。医療資源の利用尺度は、試験全体を通して収集される。毒性は、２０１０年６月１４日適用の米国立がん研究所有害事象共通用語基準（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）、バージョン４．０３に従って評価される（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）．  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｖ４．０３．  Ｊｕｎｅ  １４，  ２０１０．  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ０９−５４１０．）。
【０１０８】
Ｃ．処置の継続期間
患者は最大５回のベドリズマブＩＶ投与（１日目、１５日目、４３日目、７１日目、及び９９日目の各日に単回用量で）を受ける。メディカルモニターによる審査と合意を受けて、ベドリズマブの５回全ての計画投与に対して反応し、且つ忍容性を示した患者、及び治療の中止の後（すなわち、第５の投与の後）腸管ＧｖＨＤ症状の再発を示した患者は、３００ｍｇのベドリズマブＩＶを２週間毎に２回、続いて４週間毎の投与を試験薬の第１の投与から最長１年間受け得る。３００ｍｇ以外の用量及び／または４週間毎以外の投与の頻度は、安全性，有効性，及びＰＫ結果の累積に基づいて選択され得る。患者は、治験責任医師の考えで患者が処置を受けることによって利益を得るという場合、治験責任医師及び治験依頼者の合意を得て１年を超えて薬物を受け得る。
【０１０９】
Ｄ．評価の期間
患者は、悪性腫瘍に由来する再発を経験しなければ、ベドリズマブを受け得る。患者は、許容不可能なベドリズマブ関連毒性を有する場合、処置を中止する。すべての患者は、全生存率（ＯＳ）について、死亡まで３ヶ月毎、同意の撤回、治験依頼者による試験の終止、または最後の患者がこの試験に登録した後最長１年後の間、経過観察される。さらに、患者は、試験薬の最後の投与後６ヶ月の間ＬＴＦＵ安全性調査に参加することが要求される。
【０１１０】
Ｅ．選択及び除外の基準
選択の主な基準は、１回のａｌｌｏ−ＨＳＣＴを受けている年齢１８歳以上の成人患者及び血液・骨髄移植臨床試験ネットワーク（ＢＭＴ  ＣＴＮ）改変国際骨髄移植登録データベース（ＩＢＭＴＲ）指数を用いた重症度指数Ｂ、ＣまたはＤの腸疾患の合併症を伴う一次性ステロイド抵抗性急性ＧｖＨＤを有する年齢１８歳以上の成人患者が登録される。患者は、骨髄移植、０から３の米国東海岸がん臨床試験グループのパフォーマンス・ステータス、及び≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ2のコッククロフト・ゴールト推算に基づいたクレアチニンクリアランス推定値の証拠を有する必要がある。
【０１１１】
慢性ＧｖＨＤを有する、ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後悪性腫瘍由来の再発を有する、または急性ＧｖＨＤ処置のための副腎皮質ステロイド以外の全身性薬剤（ＧｖＨＤ予防薬以外）を受けている患者は、本試験から除外される。活動性ＣＮＳ疾患、活動性サイトメガロウイルス大腸炎、またはＰＭＬの兆候及び症状またはＰＭＬの任意の履歴を持つ患者もまた除外される。加えて、重度の肝静脈閉塞症／類洞閉塞症候群を有する患者も除外される。
下記の基準を満たす患者は本試験に登録することができる：
１．１８歳またはそれ以上の年齢の男性または女性患者。
２．１回のａｌｌｏ−ＨＳＣＴのレシピエントであるがａｌｌｏ−ＨＳＣＴを１回以上受けていない者。
３．一次性ステロイド抵抗性ＧｖＨＤを有する患者。ステロイド抵抗性疾患は、２ｍｇ／ｋｇのメチルプレドニゾロンをまたは同等物を用いた処置の５〜７日目の時点で悪化しているまたは改善が見られない、もしくは２ｍｇ／ｋｇのメチルプレドニゾロンまたは同等物を用いた一次治療の１４日後のＣＲ不足、と定義される。他のＧｖＨＤのための全身療法を受けていながら腸管ＧｖＨＤを発症している患者は、たとえ腸管ＧｖＨＤが全継続期間を通して現れなくとも、５〜７日後には試験を受けることができることに留意されたい。その患者が上記のステロイド抵抗性の定義に合う限り、増加されたステロイド用量の処置（例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇのメチルプレドニゾロンの増加）を登録前に受けている患者も試験を受けることができる。
４．０から３の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンス・ステータス（表４参照）。
【表４】
2019512493.tif 000006
５．血液・骨髄移植臨床試験ネットワーク（ＢＭＴ  ＣＴＮ）改変国際骨髄移植登録データベース（ＩＢＭＴＲ）指数を用いたＢ、ＣまたはＤの重症度指数の腸疾患の合併症を伴う急性ＧｖＨＤ（表１及び表３参照）。ここで、急性ＧｖＨＤからの他の器官の合併症もまた許容されることに留意されたい。
６．３日間連続の≧０．５×１０9／Ｌの好中球絶対数により定義される骨髄生着の証拠。
７．機関の制限を上回る血清クレアチニン濃度を有する患者の場合、≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ2のコッククロフト・ゴールト推算に基づくクレアチニンクリアランス。
８．ベースラインでのＲＡＭＰ質問用紙を確実に完了させる十分な認知能力。
９．スクリーニング来診の前の少なくとも１年の間閉経している、または外科的に不妊処理を受けている、または出産の潜在性がある場合、インフォームドコンセントにサインした時点から試験薬の最後の投与後の１８週間を通して、１つの避妊の非常に有効な方法と１つの追加の有効（バリア）方法を同時に実行することに合意する、またはこれが対象の好ましい及び通常のライフスタイルに即している場合、完全な禁欲の実行に合意する女性患者。（周期的禁欲法［例えば、カレンダー、排卵、徴候体温、及び排卵後方法］，膣外射精，殺精子剤のみ、及び授乳性無月経は容認できない避妊方法である。女性及び男性コンドームは一緒に使用してはならない。）
男性患者、たとえ外科的に不妊処理されていても（すなわち、精管切除後の状態）：全試験処置期間及び試験薬の最後の投与後１８週間を通して有効なバリア避妊を実行することに合意する、またはこれが対象の好ましい及び通常のライフスタイルに即している場合、完全な禁欲の実行に合意する者。（周期的禁欲法［例えば、カレンダー、排卵、徴候体温、及び排卵後方法］，膣外射精，殺精子剤のみ、及び授乳性無月経は容認できない避妊方法である。女性及び男性コンドームは一緒に使用してはならない。）
１０．同意は将来の医療ケアを侵害することなく、いつの時点でも患者によって撤回され得るという理解と共に、標準の医療ケア外のいかなる試験関連工程の実施前に提供されなくてはならない、随意の書面による同意書の提出。
１１．ＰＫ及びバイオマーカーサンプリングを含む、試験に必要とされる採血のために適した静脈アクセス。計画された中心静脈アクセスデバイスを有する患者は許容される。
下記のどの除外基準のいずれかを満たす患者は本試験へ登録されない：
１．スクリーニングにおいて慢性ＧｖＨＤ（急性−慢性オーバーラップ症候群を含む）の存在。
２．ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後疾患の再発。
３．ＧｖＨＤ発症の最初の１５日以内に造血幹細胞輸注が続くと定義される超急性ＧｖＨＤを有する患者。
４．急性ＧｖＨＤの処置のための副腎皮質ステロイド以外の全身性薬剤を受けている。ＧｖＨＤ予防薬（例えば、カルシニュリン阻害剤）は継続され得る。
５．一次治療から２８日間以上の急性ステロイド−耐性ＧｖＨＤ。
６．ＰＭＬ主観的チェックリストで陽性の患者は登録の前にＰＭＬの可能性について神経科医によって評価されなければならない（セクション１０．７参照）。ＰＭＬを否定できない場合は、除外される。
７．スクリーニングにおいて脳症の証拠。
８．重度の肝静脈閉塞症／類洞閉塞症候群の証拠。
９．３週間未満の寿命
１０．多発性硬化症または神経変性疾患を含む、任意の主要な神経障害の履歴。過去３年以内に脳卒中または脳腫瘍の履歴を有する患者も除外される。
１１．活動性サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）大腸炎を有する患者（セクション８．５．３参照）。
１２．陽性ＨＢＶ表面抗原，及び／またはＨＣＶＲＮＡに対するテストによって示されたＢ型慢性肝炎（ＨＢＶ）またはＣ型肝炎（ＨＣＶ）感染を有する患者。
１３．任意の同定された先天性または後天性免疫不全（例えば、様々な一般的免疫不全、ヒト免疫不全ウイルス［ＨＩＶ］感染、臓器移植）。
１４．スクリーニングの期間中、便サンプルのＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ毒素検査で陽性、または他の腸内病原菌（例えば、アデノウイルス）の証拠。
１５．抑制不可能な活動性全身感染症の証拠。
１６．治験責任医師またはメディカルモニターの意見により、このプロトコルに従う処置の完了を潜在的に妨げ得る、任意の重篤な医療または精神状態。
１７．治験責任医師またはメディカルモニターの意見により、試験結果を混乱させるまたは患者の安全性を損なう恐れがある、任意の不安定または制御不能な循環器系疾患、肺障害、肝障害、腎障害、ＧＩ障害、尿生殖器疾患、血液疾患、血液凝固障害、免疫学的疾患、内分泌／代謝疾患、神経系疾患、または他の内科的疾患。
１８．ベドリズマブまたはその構成要素に過敏症またはアレルギーの履歴。
１９．女性の場合、この試験に参加する前、参加している間、参加後１８週間以内に、妊娠または授乳または妊娠することを意図している、またはこの期間に卵子を贈与することを意図している患者。
２０．男性の場合、この試験過程の間、またはその後１８週間の間に、精子を贈与することを意図している患者。
【０１１２】
Ｆ．試験のエンドポイント
本試験の一次及び二次エンドポイント。
【０１１３】
一次エンドポイント及び測定基準
１．２８日目における対象の総合効果（部分奏効（ＰＲ）＋非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）＋完全奏功（ＣＲ））の割合。
完全奏功（ＣＲ）は、急性移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の全ての兆候及び症状の解決と定義される。
【０１１４】
非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）は、ＧｖＨＤの兆候及び症状の解決として定義される：１）皮膚：皮疹のない、または体面積の＜２５％の水疱のない紅斑性皮疹の残存（微かな紅斑の残存及び色素過剰を除く）。２）肝臓：登録時において＜２ｍｇ／ｄＬの総血清ビリルビン濃度またはベースラインの＜２５％。３）腸：ａ）食物または経腸栄養に忍容性のある参加者、ｂ）主に固形大便、ｃ）明らかな消化管出血または胃痙攣がない、ｄ）吐き気または嘔吐を稀にしか生じない。
【０１１５】
部分奏効（ＰＲ）は、いかなる器官でも進行がなく、１つまたは複数の器官で１つのＧｖＨＤステージの改善と定義される。
２．第１のベドリズマブＩＶ投与から２８日を通して重篤有害事象（ＳＡＥ）を経験した患者の数及び割合。
有害事象（ＡＥ）は薬物を投与された臨床検査の参加者におけるいかなる不都合な医学的発生と定義されるが、それは必ずしもこの処置に関して因果関係がある必要はない。ＳＡＥは、不都合な医学的発生、重大な危険性、禁忌、任意の用量における副作用または注意、死に至らせる、生命を脅かす、患者に入院または現行の入院の延長を必要とする、持続的なまたは重大な身体障害／無能力をもたらす、先天異常／先天性欠損である、または医学的に重要である、と定義される。これらの内、医薬製品と関連している可能性があると考えられる事象は、薬物有害反応と定義される。
【０１１６】
二次エンドポイント
ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ後６ヶ月時点で一次悪性腫瘍再発なしに死亡した対象の割合。
２８日目にＣＲを有する対象の割合。
【０１１７】
２８日目における腸管総合効果を有する対象の割合。腸管の総合効果は、急性腸管ＧｖＨＤの全ての兆候及び症状の解決と定義される。急性腸管ＧｖＨＤの症状は、１が最も重症度の低い１〜４のスケールにグレード分けされた国際骨髄移植登録データベース（ＩＢＭＴＲ）のためのＧｌｕｃｋｓｂｅｒｇ及び血液・骨髄移植臨床試験ネットワーク（ＢＭＴ  ＣＴＮ）改変基準を用いて測定される。
【０１１８】
６及び１２か月時点でのＯＳ。ＯＳは登録の日から、いかなる原因に由る死亡日の期間と定義される。
【０１１９】
６ヶ月及び１２ヶ月の時点でＧｖＨＤまたは一次悪性腫瘍の再発なしに生存している対象の割合。
【０１２０】
ベドリズマブＩＶの第１投与からベドリズマブＩＶの最後の投与後１８週間を通して、治験下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した患者の数と割合。ＴＥＡＥは、試験薬を受けた後に発症した有害事象と定義される。
ベドリズマブＩＶの第１投与からベドリズマブＩＶの最後の投与後１８週間を通して、ＳＡＥを経験した患者の数及び割合。
【０１２１】
９９日目における投与前のベドリズマブの平均血清濃度（トラフ濃度）。
ベドリズマブの第１のＩＶ輸注開始から６ヶ月及び１２ヶ月の両方を通して投与されたステロイドの総用量（メチルプレドニゾロンまたは同等物のｍｇ／ｋｇ／日）。
【０１２２】
治験エンドポイント
１５日目、４３日目、７１日目、及び９９日目及び６ヶ月時点でＣＲを有する対象の割合。
【０１２３】
１５日目、４３日目、７１日目、及び９９日目及び６ヶ月時点で腸管総合効果を有する対象の割合。
【０１２４】
６ヶ月及び１２ヶ月の時点で活動性ＧｖＨＤの再発または死亡していない対象の割合。
【０１２５】
内視鏡的反応を有する対象の割合（自由選択）。
【０１２６】
全身免疫抑制を必要とする慢性ＧｖＨＤを発症させた患者の割合。
【０１２７】
抗ベドリズマブ抗体の存在（評価はベースライン及び暴露期間の最後の時点で採取された標本で行われる）。
【０１２８】
ベースライン、２０日目、及び６か月目の時点での抗ベドリズマブ抗体が陽性である患者の割合。
【０１２９】
血清バイオマーカー（非限定的に、インターロイキン［ＩＬ］−６、ＩＬ−１７、及び腫瘍形成抑制因子２［ＳＴ２］）及び／または急性ＧｖＨＤの重症度に相関し得る、細胞バイオマーカー（非限定的に、ＣＤ８＋、ＣＤ３８＋、及びＣＤ８＋ｂｒｉｇｈｔエフェクターメモリーＴ細胞、及びＣＤ４＋メモリーＴ細胞）の変化。テストされ得るＧｖＨＤに対する他のバイオマーカーは、シトルリン、血清腸型脂肪酸結合タンパク質、及び全体的腸管疾患に対する代替マーカー（例えば、ＲＥＧ３ａ及び尿中インドキシル硫酸）を含む。
【０１３０】
糞便マイクロバイオームの変化。
【０１３１】
入院日数の長さ、入院のタイプ(集中治療、一般病棟、救急医療)、外来通院、通院/来院の間投与された処方、通院/来院の間の医学的検査、及び試験期間中の外科的手法等の医療資源の利用尺度。
Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  ５−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  （ＥＱ−５Ｄ）スコア（Ｓｔａｒｋ  ＲＧ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｆａｍｍ  ＢｏｗｅｌＤｉｓ  ２０１０；１６（１）：４２−５１）におけるベースラインからの変化。
【０１３２】
Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ−Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｓｃａｌｅ  （ＦＡＣＴ−ＢＭＴ）スコア（Ｐａｒｉｋｈ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ  ２０１２；１８（８）１４７０−９）におけるベースラインからの変化。
【０１３３】
実施例３
モンテカルロ・シミュレーションが臨床試験におけるベドリズマブ血清濃度の集団薬物動態モデルに行われた。シミュレーションは、体重及びアルブミンの作用に加えて個体間の変動及び残差変動を含んでいた。他の全ての共変数はそれらの標準値に設定された。１０００名の成人患者がこの試験でシミュレートされた。アルブミン及び体重は正規分布から無作為にサンプルされた。シミュレートされた投与レジメンは、３０分のＩＶ輸注経由で−１日目、＋１３日目、＋４２日目（すなわち、最初の投与に対して０日目、１４日目及び４３日目）にベドリズマブ７５ｍｇであった。
【０１３４】
第１ｂ相非盲検用量設定試験（実施例１）に登録された３名の患者から観察されたデータは、シミュレーションデータに重ねられた（図３参照）。ギザギザ線間の領域の「不明瞭さ」は残差変動によるものである。図３は、測定及びシミュレートされたベドリズマブ血清濃度の経時変化を図示する。この図では、１人の患者におけるベドリズマブ濃度は、投与の直後を除いて１０μｇ／ｍｌに達しなかった。もう１人の患者は、２度目の投与後、数日の間に１０μｇ／ｍｌ超のベドリズマブを維持したが、１度目の投与ではしなかった。３人目の患者は、最初の投与後、数日の間に１０μｇ／ｍｌ超のベドリズマブを維持した。
【０１３５】
配列開示
【表５−１】
2019512493.tif 000007
【表５−２】
2019512493.tif 000008
【表５−３】
2019512493.tif 000009
【表５−４】
2019512493.tif 000010
【表５−５】
2019512493.tif 000011
【表５−６】
2019512493.tif 000012
【表５−７】
2019512493.tif 000013
【図１】
2019512493.tif 000014
【図２】
2019512493.tif 000015
【図３】
2019512493.tif 000016
【配列表】
2019512493000001.app
【国際調査報告】
2019512493.tif 000017
2019512493.tif 000018
2019512493.tif 000019
2019512493.tif 000020
2019512493.tif 000021