(57)【要約】  本明細書に開示されるのは、スピロ環化合物、並びに本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上を用いて本明細書に記載される癌を寛解させる及び／又は治療する医薬組成物及び方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019534261.tif 000221
又は薬剤として許容されるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｃ３〜４シクロアルキル、ハロフェニル、Ｃ１〜４アルコキシフェニル、Ｃ１〜４アルコキシハロフェニル、Ｃ１〜４ジアルコキシフェニル、ハロピリジニル、Ｃ１〜４アルコキシピリジニル、Ｃ１〜４アルキルピリジニル、Ｃ３〜５シクロアルコキシピリジニル、メチルベンゾオキサゾリル及びテトラドロピラニルからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、メチル、水素、又は重水素であり、
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり、
Ｙ３は、Ｃ、ＣＨ、又はＮであり、
Ｙ９及びＹ１０は、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり、
Ｚ１は、ヒドロキシで任意に置換されたＣ１〜３アルキルであり、
【化２】
2019534261.tif 000222
は、Ｙ３がＮ又はＣＨである場合に単結合であり、
【化３】
2019534261.tif 000223
は、Ｙ３がＣである場合に二重結合であり、
前記式（Ｉ）の化合物は、
【化４】
2019534261.tif 000224
ではない］。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化５】
2019534261.tif 000225
［式中、
Ｒ１は、ハロフェニル、ハロピリジニル、Ｃ１〜４アルコキシピリジニル、Ｃ１〜４アルキルピリジニル、メチルベンゾオキサゾリル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又は重水素である］の請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロフェニル又はハロピリジニルである、請求項１又は２に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、フルオロフェニル又はフルオロピリジニルである、請求項３に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１〜４アルコキシピリジニル又はＣ１〜４アルキルピリジニルである、請求項１又は２に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、イソプロポキシピリジニル、メトキシピリジニル又はメチルピリジニルである、請求項５に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、メチルベンゾオキサゾリル又はテトラヒドロピラニルである、請求項１又は２に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシフェニル、Ｃ１〜４アルコキシハロフェニル、Ｃ１〜４ジアルコキシフェニル、及びＣ３〜５シクロアルコキシピリジニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項９】
【化６】
2019534261.tif 000226
が、二重結合である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１０】
【化７】
2019534261.tif 000227
が、単結合である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｙ１が、ＣＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｙ１が、Ｎである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｙ２が、ＣＨである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｙ２が、Ｎである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｙ３が、Ｃである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｙ３が、ＣＨである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｙ３が、Ｎである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｙ９が、Ｎ又はＣＨである、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｙ１０が、Ｎ又はＣＨである、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２０】
【化８】
2019534261.tif 000228
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２１】
【化９】
2019534261.tif 000229
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２２】
（Ｓ）−７−（２−（４−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−７−（２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７−（２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル−１，１−ｄ２）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、及び
（Ｓ）−７−（２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又は薬剤として許容され
るその塩。
【請求項２３】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１０】
2019534261.tif 000230
又は薬剤として許容されるその塩［式中、
Ｒ４は、メチルオキサゾロピリジニル、又はメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルコキシ、イソプロピルチオ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ピロリジニル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたピリジニルであるか、
又は、
Ｒ４は、ジメチルベンゾジオキソリル、メチルベンゾオキサゾリル、イソプロピルベンゾオキサゾリル、メチルインダゾリル、メチルベンゾイソオキサゾリル、又はメトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ５は、
【化１１】
2019534261.tif 000231
であり、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素又は重水素であり、
Ｒ８は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ１３は、水素又はフルオロであり、
Ｙ４は、Ｎ、ＣＨ、又はＣＦであり、
Ｙ５は、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、又はＣＦであり、
Ｙ６は、Ｎ又はＣＨであり、
【化１２】
2019534261.tif 000232
は、Ｙ５がＮ、ＣＨ又はＣＦである場合に単結合であり、
【化１３】
2019534261.tif 000233
は、Ｙ５がＣである場合に二重結合であり、
前記式（ＩＩ）の化合物は、
【化１４】
2019534261.tif 000234
【化１５】
2019534261.tif 000235
【化１６】
2019534261.tif 000236
からなる群から選択されない］。
【請求項２４】
式（ＩＩＡ）：
【化１７】
2019534261.tif 000237
［式中、
Ｒ４は、メチルオキサゾロピリジニル、又はメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、イソプロピルチオ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたピリジニルであるか、又は、
Ｒ４は、ジメチルベンゾジオキソリル、メチルベンゾオキサゾリル、又はメトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群か
ら独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ５は、
【化１８】
2019534261.tif 000238
である］の請求項２３に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２５】
Ｙ４がＣＨであり、かつＲ５が
【化１９】
2019534261.tif 000239
である場合、Ｒ４は、メチル、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル及びイソプロポキシからなる群から選択される単一の置換基で置換されたピリジニルではあり得ない、請求項２３又は２４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２６】
Ｙ４がＣＨであり、Ｙ５がＣであり、かつＲ５が
【化２０】
2019534261.tif 000240
である場合、Ｒ４は、フルオロ、メトキシ、及びシアノからなる群から選択される単一の置換基で置換されたフェニルではあり得ない、請求項２３又は２４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２７】
Ｙ４がＣＨであり、Ｙ５がＣであり、かつＲ５が
【化２１】
2019534261.tif 000241
である場合、Ｒ４は、メトキシ及びシアノの両方で置換されたフェニルではあり得ず、かつＲ４は、トリフルオロメチル及びシアノの両方で置換されたフェニルではあり得ない、請求項２３又は２４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２８】
Ｙ４がＣＨであり、Ｙ５がＣであり、かつＲ５が
【化２２】
2019534261.tif 000242
である場合、Ｒ４は、単一のイソプロポキシで置換されたピリジニルではあり得ず、かつＲ４は、単一のシアノで置換されたフェニルではあり得ない、請求項２３又は２４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２９】
Ｙ４がＣＨであり、Ｙ５がＣであり、かつＲ５が
【化２３】
2019534261.tif 000243
である場合、Ｒ４は、メトキシ及びシアノの両方で置換されたフェニルではあり得ない、請求項２３又は２４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３０】
Ｙ４がＣＨであり、Ｙ５がＣであり、かつＲ５が
【化２４】
2019534261.tif 000244
である場合、Ｒ４はジメチルベンゾジオキソリルではあり得ず、かつＲ４はメチルベンゾオキサゾリルではあり得ない、請求項２３又は２４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３１】
Ｒ４が、メチルオキサゾロピリジニル、又はメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルコキシ、イソプロピルチオ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ピロリジニル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたピリジニルである、請求項２３〜３０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３２】
Ｒ４が、ジメチルベンゾジオキソリル、メチルベンゾオキサゾリル、イソプロピルベンゾオキサゾリル、メチルインダゾリル、メチルベンゾイソオキサゾリル、又はメトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルである、請求項２３〜３０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３３】
Ｒ１３が、フルオロである、請求項２３に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３４】
Ｒ１３が、ＣＨである、請求項２３に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３５】
Ｒ５が、
【化２５】
2019534261.tif 000245
である、請求項２３〜３４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３６】
Ｒ５が、
【化２６】
2019534261.tif 000246
である、請求項２３〜３４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３７】
Ｒ５が、
【化２７】
2019534261.tif 000247
である、請求項２３に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３８】
【化２８】
2019534261.tif 000248
【化２９】
2019534261.tif 000249
からなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３９】
【化３０】
2019534261.tif 000250
【化３１】
2019534261.tif 000251
【化３２】
2019534261.tif 000252
からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４０】
（Ｓ）−２−（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル−１，１−ｄ２）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、及び
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（２−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
からなる群から選択される、請求項２３又は２４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４１】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３３】
2019534261.tif 000253
又は薬剤として許容されるその塩［式中、
Ｒ９は、ピペリジニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、２−オキサアザスピロ［３．５］ノナニル、及びモルホリノから選択されるヘテロシクリルであり、
前記ヘテロシクリルは、メチル、フルオロ及びトリフルオロエチルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されている、又は、
Ｒ９は、チアゾリル、ピラゾリル、及びトリアゾリルからなる群から選択される五員ヘテロアリールであり、
前記五員ヘテロアリールは、メチル又はイソプロピルで置換されている、又は、
Ｒ９は、
【化３４】
2019534261.tif 000254
であり、
Ｒ１０は、
【化３５】
2019534261.tif 000255
であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素又は重水素であり、
Ｙ７は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｙ８は、Ｎ、Ｃ、又はＣＨであり、
【化３６】
2019534261.tif 000256
は、Ｙ８がＮ又はＣＨである場合に単結合であり、
【化３７】
2019534261.tif 000257
は、Ｙ８がＣである場合に二重結合であり、
前記式（ＩＩＩ）の化合物は、
【化３８】
2019534261.tif 000258
からなる群から選択されない］。
【請求項４２】
Ｒ９は、ピペリジニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、２−オキサアザスピロ［３．５］ノナニル、及びモルホリノから選択されるヘテロシクリルであり、
前記ヘテロシクリルは、メチル、フルオロ及びトリフルオロエチルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されている、又は、
Ｒ９は、チアゾリル、ピラゾリル、及びトリアゾリルからなる群から選択される五員ヘテロアリールであり、
前記五員ヘテロアリールは、メチル又はイソプロピルで置換されている、請求項４１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４３】
Ｙ７がＣＨであり、Ｙ８がＣであり、かつＲ１０が
【化３９】
2019534261.tif 000259
である場合、Ｒ９は、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、メチルピラゾリル又はモルホリノではあり得ない、請求項４１又は４２に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４４】
Ｙ７がＣＨであり、Ｙ８がＣであり、かつＲ１０が
【化４０】
2019534261.tif 000260
である場合、Ｒ９は、テトラヒドロピラニル又はモルホリノではあり得ない、請求項４１又は４２に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４５】
Ｒ９が、ヘテロシクリルである、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４６】
Ｒ９が、５員ヘテロアリールである、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の化合物
又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４７】
Ｒ９が
【化４１】
2019534261.tif 000261
である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１０が、
【化４２】
2019534261.tif 000262
である、請求項４１〜４７のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４９】
Ｒ１０が、
【化４３】
2019534261.tif 000263
である、請求項４１〜４７のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項５０】
【化４４】
2019534261.tif 000264
からなる群から選択される、請求項４１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項５１】
【化４５】
2019534261.tif 000265
【化４６】
2019534261.tif 000266
からなる群から選択される、請求項４２に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項５２】
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル−１，１−ｄ２）−２−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、又は薬剤として許容されるその塩である、請求項４１又は４２に記載の化合物。
【請求項５３】
有効量の請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩と、医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含む、医薬組成物。
【請求項５４】
有効量の請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩、又は請求項５３に記載の医薬組成物を投与することを含む、癌を寛解させる又は治療するための方法であって、前記癌が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系癌、肉腫、テトラカルシノーマ、神経芽腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌及び神経線維腫症からなる群から選択される、方法。
【請求項５５】
悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する方法であって、前記増殖又は腫瘍を、有効量の請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩、又は請求項５３に記載の医薬組成物と接触させることを含み、前記悪性増殖又は腫瘍が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系癌、肉腫、テトラカルシノーマ、神経芽腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌及び神経線維腫症からなる群から選択される癌によるものである、方法。
【請求項５６】
悪性増殖又は腫瘍を、有効量の請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩、又は請求項５３に記載の医薬組成物と接触させることを含む、癌を寛解させる又は治療する方法であって、前記悪性増殖又は腫瘍が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系癌、肉腫、テトラカルシノーマ、神経芽腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌及び神経線維腫症からなる群から選択される癌によるものである、方法。
【請求項５７】
有効量の請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩、又は請求項５３に記載の医薬組成物を、癌細胞を含む試料に提供することを含む、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害する方法であって、前記癌細胞が、肺癌細胞、膵臓癌細胞、結腸癌細胞、骨髄性白血病細胞、甲状腺癌細胞、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）細胞、膀胱癌細胞、表皮癌細胞、黒色腫細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、頭頸部癌細胞、卵巣癌細胞、脳癌細胞、間葉系癌細胞、肉腫細胞、テトラカルシノーマ、神経芽腫細胞、腎臓癌細胞、肝癌細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、多発性骨髄腫細胞、及び未分化甲状腺癌細胞及び神経線維腫症細胞からなる群から選択される、方法。
【請求項５８】
癌を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩、又は請求項５３に記載の医薬組成物の使用であって、前記癌が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系癌、肉腫、テトラカルシノーマ、神経芽腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌及び神経線維腫症からなる群から選択される、使用。
【請求項５９】
悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための薬剤の製造における、有効量の請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩、又は請求項５３に記載の医薬組成物の使用であって、前記悪性増殖又は腫瘍が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系癌、肉腫、テトラカルシノーマ、神経芽腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌及び神経線維腫症からなる群から選択される癌によるものである、使用。
【請求項６０】
癌を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩、又は請求項５３に記載の医薬組成物の使用であって、前記悪性増殖又は腫瘍が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系癌、肉腫、テトラカルシノーマ、神経芽腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌及び神経線維腫症からなる群から選択される癌によるものである、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
任意の優先権出願を参照することによる組み込み
例えば、本出願と共に提出される出願データシート又は請求において、外国又は国内優先権の主張が確認される全ての出願が、３７  ＣＦＲ  １．５７並びに規則４．１８及び２０．６に基づき、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より具体的には、本明細書では、スピロ環化合物及び医薬組成物、並びにその合成方法が開示される。本明細書では、本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上を用いて、本明細書に記載される癌を寛解させる及び／又は治療する方法も開示される。
【背景技術】
【０００３】
ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路は、増殖因子の結合に応答して活性化され、様々な細胞型における細胞増殖、分化及び生存を調節する。この経路の活性化は、タンパク質リン酸化事象のカスケードを介して起こり、結果的にＥＲＫ（ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２）のリン酸化及び活性化をもたらす。ＥＲＫは、小型ＧＴＰアーゼＲＡＳ並びにＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路におけるタンパク質キナーゼＲＡＦ及びＭＥＫの下流に位置する。ＲＡＳによる活性化に続いて、ＲＡＦはＭＥＫをリン酸化し、それが次にＥＲＫをリン酸化する。活性化されたＥＲＫは、細胞の転写出力を制御する他の基質をリン酸化する。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書に開示のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩に関する。
【０００５】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を含み得る医薬組成物に関する。
【０００６】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物を、本明細書に記載の癌を有する対象者に投与することを含み得る、本明細書に記載の癌を寛解させる及び／又は治療するための方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、本明細書に記載の癌を寛解させる及び／又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、本明細書に記載の癌を寛解させる及び／又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関する。
【０００７】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、悪性増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物
と接触させることを含み得る、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する方法に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は、本明細書に記載の癌によるものである。本明細書に記載される別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は、本明細書に記載の癌によるものである。本明細書に記載される更に別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。
【０００８】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、悪性増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、本明細書に記載の癌を有する対象者において、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍と接触させることを含み得る、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。本明細書に記載される更に別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍と接触させることを含み得る、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は、本明細書に記載の癌によるものである。
【０００９】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物を、本明細書に記載の癌から得た癌細胞を含む試料に提供することを含み得る、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害する方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関する。
【００１０】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例え
ば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物を使用して、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害することを含み得る、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療する方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害することによって本明細書に記載の癌を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害することによって本明細書に記載の癌を寛解させる又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
ＥＲＫの阻害は、特定の種類の癌の治療において、治療的効果を有し得る。ＲＡＳ／ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路は、ＲＡＳ及びＢＲＡＦにおける活性化突然変異を介して特定の腫瘍において異常に活性化される可能性があり、この活性化は、特定の癌細胞の増殖及び病理学的挙動に関与していることが明らかにされている。この経路の構成的活性化は、ヒト癌において観察されており、高い癌細胞増殖率に関連している。ＢＲＡＦ突然変異又はＲＡＳ突然変異のいずれかを持つ腫瘍細胞は、一般に、「癌遺伝子依存症」と言われる現象である成長及び生存のための変性タンパク質の活性に依存する。ＲＡＳ活性化変異は、全ての癌の約３０％において報告されており、膵臓癌及び結腸癌などの一部の癌では、変異率はそれぞれ約９０％及び約５０％である。ＲＡＳ変異は、黒色腫の約１５％及びＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）の約３０％で確認されている。ＢＲＡＦ体細胞遺伝子変異は、悪性黒色腫の５０〜７０％で確認されており、全ての変異はキナーゼドメイン内にあり、単一置換（Ｖ６００Ｅ）は変異の８０％を占める。活性化ＢＲＡＦ変異は、大腸癌（約１０％）、ＮＳＣＬＣ（２〜３％）、及び甲状腺癌（約３６％）を含む様々なヒト癌においても記録されている。変異の頻度が高いことから、この経路を標的にすることは、癌治療の戦略となっている。したがって、これらの疾患、特に進行性難治性状況において、改善された治療に対する、満たされていない大きな医療ニーズが存在する。
【００１２】
本明細書で提供されるのは、ＥＲＫ１のキナーゼ活性及び／又はＥＲＫ２のキナーゼ活性を阻害することができる化合物である。本明細書に記載の化合物は、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２のリン酸化を阻害することもでき、したがってＥＲＫ阻害剤（例えば、ＥＲＫ１阻害剤及び／又はＥＲＫ２阻害剤）であり得る。本明細書に記載の化合物はまた、ＲＳＫのＥＲＫリン酸化を阻害することに加えて、ＭＥＫによるＥＲＫのリン酸化及び活性化の両方を阻害することにより、二重機序を通じてＭＡＰＫシグナル伝達を効果的に阻害し得る。ＥＲＫ阻害剤として、本明細書に記載の化合物は、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系癌、肉腫、テトラカルシノーマ（tetracarcinomas）、
神経芽腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫及び未分化甲状腺癌などの、様々な癌を寛解させる及び／又は治療するために使用できる。
【００１３】
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み
込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
【００１４】
本明細書で使用される場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０及びＺ１などといった（これらに限定されない）任意の「Ｒ」、「Ｙ」又は「Ｚ」基は、表示された原子に結合できる置換基を表す。このようなＲ、Ｙ及び／又はＺ基は、本明細書で総じて「Ｒ」基と呼ばれる場合がある。Ｒ基は、置換又は非置換であってもよい。２つの「Ｒ」基が「一緒になって」いると記載される場合、Ｒ基とＲ基が結合する原子とは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環を形成することができる。例えば、限定することなく、ＮＲａＲｂ基のＲａとＲｂが「一緒になって」いると示される場合、それらが互いに共有結合して環を形成することを意味する。
【化１】
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更に、別の方法として、２つの「Ｒ」基が、それらが結合する原子（複数可）と「一緒になって」環を形成すると記載されている場合、Ｒ基は、上に定義された変数又は置換基に限定されない。
【００１５】
ある基が「任意に置換」されていると記載されるときはいつでも、その基は、非置換であってもよく、又は示された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載されるとき、置換の場合は、置換基（複数可）は、示された置換基のうちの１つ以上から選択されてもよい。置換基が示されていない場合、示された「任意に置換された」又は「置換された」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノ酸、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシアルキル、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、アジド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、モノ置換アミノ基、及びジ置換アミノ基から個々に、かつ独立して選択された１つ以上の基（複数可）で置換されてもよいことを意味する。
【００１６】
本明細書で使用するとき、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基中の炭素原子の数、又はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロアリシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環（複数可）、シクロアルケニルの環（複数可）、アリールの環（複数可）、ヘテロアリールの環（複数可）又はヘテロアリシクリルの環（複数可）は、「ａ」〜「ｂ」個（両端の値を含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、つまり、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリシクリル
基に関して、「ａ」及び「ｂ」が指定されていない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定される。
【００１７】
本明細書で使用するとき、「アルキル」は、完全飽和（二重結合又は三重結合のない）炭化水素基を含む直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有してもよい（本明細書中では常に、「１〜２０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜２０個の炭素原子」とは、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大２０個（２０個を含む）の炭素原子からなってもよいことを意味するが、この定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在も含む）。アルキル基はまた、１〜１０個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。化合物のアルキル基は、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」又は類似の表記で表示されてもよい。一例にすぎないが、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子が存在する、すなわち、アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換又は非置換であってもよい。
【００１８】
本明細書で使用するとき、「アルケニル」は、直鎖又は分枝状の炭化水素鎖中に１つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、アレニル、ビニルメチル及びエテニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。
【００１９】
本明細書で使用するとき、「アルキニル」は、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖中に１つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニルの例としては、エチニル及びプロピニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換又は置換であってもよい。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合なし）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２個の原子と１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋シクロアルキル」という用語は、シクロアルキルが非隣接原子を接続する１個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１個の原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって結合されていない。シクロアルキル基は、環（複数可）中に３〜３０個の原子、環（複数可）中に３〜２０個の原子、環（複数可）中に３〜１０個の原子、環（複数可）中に３〜８個の原子、又は環（複数可）中に３〜６個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換又は置換であってもよい。典型的なモノ−シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ−１Ｈ−フェナレニル、及びテトラデカヒドロアントラセニルであり、架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘプタン、アダマンタニル、及びノルボルナニルであり、スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ［３．３］ヘプタン及びスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、２つ以上が存在する場合、二重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である）。
シクロアルケニル基は、環（複数可）中に３〜１０個の原子又は環（複数可）中に３〜８個の原子を含有することができる。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合により結合されてもよい。シクロアルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全てが炭素の）単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、又はＣ６アリール基であってもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換又は非置換であってもよい。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個、２個、３個又はそれ以上のヘテロ原子、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるがこれらに限定されない炭素以外の元素、を含有する、単環式又は多環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環（複数可）中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環（複数可）中に４〜１４個の原子、環（複数可）中に５〜１０個の原子、又は環（複数可）中に５〜６個の原子を含有することができる。更に、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環など、２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、本明細書に記載のもの及び次のものが挙げられるが、これらに限定されない：フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジン。ヘテロアリール基は、置換又は非置換であってもよい。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、炭素原子と１〜５個のヘテロ原子が一緒になって前述の環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式、及び三環式環系を指す。複素環は、そのように位置している１つ以上の不飽和結合を任意に含有してもよいが、完全に非局在化したπ電子系は、全ての環全体にわたって発生しない。ヘテロ原子（複数可）は、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるがこれらに限定されない、炭素以外の元素である。複素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよい。２つ以上の環からなる場合、環は、本明細書に「シクロアルキル」に関して記載されるように、縮合又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。加えて、ヘテロシクリル中の任意の窒素は、四級化されていてもよい。ヘテロシクリル又はヘテロ脂環式基は、置換又は非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例としては、本明細書に記載のもの及び次のものが挙げられるが、これらに限定されない：１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３，４−オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、１，２，３−オキサゾール−５（２Ｈ）−オン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、１，３−チアジナン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スク
シンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレン及びアリール基は、置換又は非置換であってもよい。例としては、ベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキル、及びナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換又は非置換であってもよい。例としては、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、及びそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続される複素環式又はヘテロ脂環式基を指す。ヘテロアリシクリル（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換又は非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）、及び１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「低級アルキレン基」は、直鎖−ＣＨ２−連結基であり、それらの末端炭素原子を介して分子断片を接続するように結合を形成する。例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つ以上の水素を、「置換」の定義で列挙される置換基で置き換えることによって置換され得る。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式−ＯＲを指し、式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、シクロプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロブトキシ、フェノキシ及びベンゾキシである。アルコキシは、置換又は非置換であってもよい。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として接続さ
れる水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが含まれる。アシルは、置換又は非置換であってもよい。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「アシルアルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるアシルを指す。例としては、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−及びヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−［式中、ｎは１〜６の範囲の整数である］が挙げられる。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるアルコキシ基を指す。例としては、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−［式中、ｎは１〜６の範囲の整数である］が挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続される任意に置換されたアミノ基を指す。例としては、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−［式中、ｎは１〜６の範囲の整数である］が挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がヒドロキシ基によって置換されたアルキル基を指す。代表的なヒドロキシアルキル基としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、及び２，２−ジヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換又は非置換であってもよい。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き変えられたアルキル基を指す（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキル、及びトリ−ハロアルキル）。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ−フルオロアルキル、クロロ−ジフルオロアルキル及び２−フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換又は非置換であってもよい。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられたアルコキシ基を指す（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシ、及びトリ−ハロアルコキシ）。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ−フルオロアルキル、クロロ−ジフルオロアルコキシ及び２−フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換又は非置換であってもよい。
【００３７】
「スルフェニル」基は、「−ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。スルフェニルは、置換又は非置換であってもよい。
【００３８】
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルフィニルは、置換又は非置換であってもよい。
【００３９】
「スルホニル」基は、「ＳＯ２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義
されるものと同じであってもよい。スルホニルは、置換又は非置換であってもよい。
【００４０】
「Ｏ−カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ−カルボキシは、置換又は非置換であってもよい。
【００４１】
「エステル」及び「Ｃ−カルボキシ」という用語は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。エステル及びＣ−カルボキシは、置換又は非置換であってもよい。
【００４２】
「チオカルボニル」基は、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。チオカルボニルは、置換又は非置換であってもよい。
【００４３】
「トリハロメタンスルホニル」基は、「Ｘ３ＣＳＯ２−」基を指し、式中、各Ｘはハロゲンである。
【００４４】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、各Ｘはハロゲンであり、ＲＡは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【００４７】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、−Ｎ３基を指す。
【００４９】
「イソシアナト」基は、「−ＮＣＯ」基を指す。
【００５０】
「チオシアナト」基は、「−ＣＮＳ」基を指す。
【００５１】
「イソチオシアナト」基は、「−ＮＣＳ」基を指す。
【００５２】
「カルボニル」基は、Ｃ＝Ｏ基を指す。
【００５３】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｓ−スルホンアミドは、置換又は非置換であってもよい。
【００５４】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、ア
リール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−スルホンアミドは、置換又は非置換であってもよい。
【００５５】
「Ｏ−カルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ−カルバミルは、置換又は非置換であってもよい。
【００５６】
「Ｎ−カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−カルバミルは、置換又は非置換であってもよい。
【００５７】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ−チオカルバミルは、置換又は非置換であってもよい。
【００５８】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−チオカルバミルは、置換又は非置換であってもよい。
【００５９】
「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｃ−アミドは、置換又は非置換であってもよい。
【００６０】
「Ｎ−アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−アミドは、置換又は非置換であってもよい。
【００６１】
「ウレア」基は、「Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、Ｒは水素又はアルキルであってもよく、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。尿素は、置換又は非置換であってもよい。
【００６２】
「オキシム」基は、「−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＲＡ」を指し、式中、ＲＡは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。オキシム
は、置換又は非置換であってもよい。
【００６３】
「アシルヒドロゾン」は、「−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ−アシル）−ＲＡ」を指し、式中、アシル部分は本明細書で「アシル」に関して定めた構造を有し、ＲＡは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。アシルヒドロゾンは、置換又は非置換であってもよい。
【００６４】
「ヒドラジン」基は、「−ＮＨＮＲＡＲＢ」を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。ヒドラジンは、置換又は非置換であってもよい。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などの元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。
【００６６】
本明細書で使用される場合、
【化２】
2019534261.tif 000003
は、別途記載のない限り、単結合又は二重結合を示す。
【００６７】
置換基の数が指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの１つ以上を含んでもよい。別の例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個、又は３個の原子を含有する同じ又は異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を含んでもよい。
【００６８】
本明細書で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸、及び他の化合物の略語は、別途記載のない限り、その一般的な使用、認識されている略語、又はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２〜９４４（１９７２）参照）と一致する。
【００６９】
明細書で使用される「１つの保護基（protecting group）」及び「複数の保護基（protecting groups）」という用語（及び略語「ＰＧ」）は、分子内の既存の基が望ましくな
い化学反応を受けるのを防ぐために分子に付加される任意の原子又は原子団を指す。保護基部分の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３．Ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９、及びＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｌｅｎｕｍ
Ｐｒｅｓｓ，１９７３に記載されており、これらはいずれも、好適な保護基を開示する限定された目的のために参照により本明細書に組み込まれる。保護基部分は、それらがある特定の反応条件に対して安定しており、かつ当該技術分野で既知の方法論を使用して都合の良い段階で容易に除去されるように選択され得る。保護基の非限定的なリストとしては、ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニル及びアルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、又はイソブチリル）；アリールアルキルカルボニル及びアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）；
置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル又はｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば、安息香酸エステル）；カーボネート（例えば、メトキシメチルカーボネート）；スルホネート（例えば、トシラート又はメシラート）；非環状ケタール（例えば、ジメチルアセタール）；環状ケタール（例えば、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、及び本明細書に記載のもの）；非環状アセタール；環状アセタール（例えば、本明細書に記載のもの）；非環状ヘミアセタール；環状ヘミアセタール；環状ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアン又は１，３−ジチオラン）；オルトエステル（例えば、本明細書に記載のもの）及びトリアリールメチル基（例えば、トリチル；モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）；４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）；４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）；及び本明細書に記載のもの）が挙げられる。
【００７０】
本明細書で使用するとき、用語「脱離基」（及び略語「ＬＧ」）は、化学反応において別の原子又は部分によって置換されることが可能な任意の原子又は部分を指す。より具体的には、いくつかの実施形態では、「脱離基」とは、求核置換反応において置換される原子又は部分を指す。いくつかの実施形態では、「脱離基」は、強酸の共役塩基である任意の原子又は部分である。好適な脱離基の例としては、トシラート、メシラート、トリフルオロアセテート、及びハロゲン（例えば、Ｉ、Ｂｒ、及びＣｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。脱離基の非限定的な特性及び例は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｄ  ｅｄ．，Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｃａｒｅｙ（１９９２），ｐａｇｅｓ  ３２８〜３３１；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｄ  ｅｄ．，Ａｎｄｒｅｗ  Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｃｌａｙｔｏｎ  Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ（１９８１），ｐａｇｅｓ  １６９〜１７１；及びＯｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  ＭｃＭｕｒｒｙ（２０００），ｐａｇｅｓ  ３９８  ａｎｄ  ４０８；で見出すことができ、これらは全て、脱離基の特性及び例を開示する限定された目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【００７１】
「薬剤として許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸と反応させることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。
【００７２】
本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で
使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の徹底的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的、又は重要でさえあるということを暗示するものとして理解されるべきではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用されてもされなくてもよい代替又は追加の特徴を強調することを目的とする。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。プロセスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、プロセスが少なくとも列挙された工程を含むが、追加の工程を含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。同様に、接続詞「及び」で連結された項目の群は、それらの項目の１つ１つが群に存在することを要求するものと解釈されるべきではなく、むしろ、文脈が明確にそうでないと示さない限り、「及び／又は」と解釈されるべきである。同様に、接続詞「又は」で連結された項目の群は、その群中の相互排他性を要求するものと解釈されるべきではなく、むしろ、文脈が明確にそうでないと示さない限り、「及び／又は」と解釈されるべきである。
【００７３】
本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、利益を得るためにこれらの手段の組み合わせを使用することができないということを示すものではない。請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００７４】
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に豊富な、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的に豊富な化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合（複数可）を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ又はＺ、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。
【００７５】
同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。
【００７６】
本明細書に開示の化合物が満たされていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）で満たされることを理解されたい。
【００７７】
本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、前述の元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、
水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
【００７８】
本明細書に記載の方法及び組み合わせが、結晶形態（多形体としても既知であり、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和物、及び水和物を含むことが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒での結晶化プロセス中に形成されてもよい。溶媒が水である場合に水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。加えて、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物及び方法の目的で、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
【００７９】
値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
【００８０】
化合物
式（Ｉ）
本明細書に開示のいくつかの実施形態は、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩に関する。
【化３】
2019534261.tif 000004
【００８１】
式（Ｉ）の様々な実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜４シクロアルキル、ハロフェニル、Ｃ１〜４アルコキシフェニル、Ｃ１〜４アルコキシハロフェニル、Ｃ１〜４ジアルコキシフェニル、ハロピリジニル、Ｃ１〜４アルコキシピリジニル（例えば、イソプロポキシピリジニル）、Ｃ１〜４アルキルピリジニル、Ｃ３〜５シクロアルコキシピリジニル、メチルベンゾオキサゾリル及びテトラドロピラニルから選択することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロフェニルであってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロフェニルであってもよい。別の実施形態では、Ｒ１は、ハロピリジニルであってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロピリジニルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、イソプロポキシピリジニルであってもよい。別の実施形態では、Ｒ１は、イソプロポキシピリジニルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルコキシピリジニルであってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メトキシピリジニル、エトキシピリジニル、プロポキシピリジニル、シクロプロキシピリジニル、ブトキシピリジニル、又はシクロブトキシピリジニルであって
もよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルピリジニルであってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルピリジニル、エチルピリジニル、プロピルピリジニル、又はブチルピリジニルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルベンゾオキサゾリルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロピラニルであってもよい。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、メチル、水素、又は重水素である。例えば、一実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、いずれも水素である。別の実施形態では、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、水素である。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、いずれも重水素である。
【００８３】
式（Ｉ）の様々な実施形態では、Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮである。例えば、一実施形態では、Ｙ１は、ＣＨである。別の実施形態では、Ｙ１は、Ｎである。別の実施形態では、Ｙ２は、ＣＨである。別の実施形態では、Ｙ２は、Ｎである。
【００８４】
式（Ｉ）の様々な実施形態では、Ｙ３は、Ｃ、ＣＨ、又はＮである。Ｙ３を含む環状構造は、Ｙ３がＣ、ＣＨ、又はＮのいずれであるかに応じて、Ｙ３に隣接する原子からの二重結合又は単結合を含むことができる。例えば、一実施形態では、環状構造の
【化４】
2019534261.tif 000005
は、Ｙ３がＮである場合に単結合である。別の実施形態では、環状構造の
【化５】
2019534261.tif 000006
は、Ｙ３がＣＨである場合に単結合である。別の実施形態では、環状構造中の
【化６】
2019534261.tif 000007
は、Ｙ３がＣであるときに二重結合である。
【００８５】
式（Ｉ）の様々な実施形態では、Ｙ９及びＹ１０は、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮである。例えば、一実施形態では、Ｙ９は、ＣＨである。別の実施形態では、Ｙ９は、Ｎである。別の実施形態では、Ｙ１０は、ＣＨである。別の実施形態では、Ｙ１０は、Ｎである。式（Ｉ）の実施形態では、次式（ＩＡ）に例示するように、Ｙ９は、Ｎであり、Ｙ１０は、ＣＨである。
【化７】
2019534261.tif 000008
【００８６】
式（ＩＡ）の様々な実施形態では、Ｒ１は、ハロフェニル、ハロピリジニル、Ｃ１〜４アルコキシピリジニル、Ｃ１〜４アルキルピリジニル、メチルベンゾオキサゾリル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される。式（ＩＡ）の様々な実施形態では、Ｒ
２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又は重水素である。式（ＩＡ）の様々な実施形態では、Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮである。式（ＩＡ）の様々な実施形態では、Ｙ３はＣ、ＣＨ又はＮである。式（ＩＡ）において、
【化８】
2019534261.tif 000009
は、Ｙ３がＮ又はＣＨである場合に単結合であり、
【化９】
2019534261.tif 000010
は、Ｙ３がＣである場合に二重結合である。式（ＩＡ）の様々な実施形態では、Ｚ１は、ヒドロキシルで任意に置換されたＣ１〜３アルキルである。
【００８７】
式（Ｉ）の様々な実施形態では、Ｚ１は、ヒドロキシルで任意に置換されたＣ１〜３アルキルである。例えば、一実施形態では、Ｚ１は、メチルである。別の実施形態では、Ｚ１は、エチルである。別の実施形態では、Ｚ１は、ヒドロキシエチルである。
【００８８】
様々な実施形態では、式（Ｉ）及び／又は式（ＩＡ）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２５３４５号に開示されている化合物を表すのではなく、式（Ｉ）及び／又は式（ＩＡ）が表さない化合物を説明する目的で含まれる。例えば、一実施形態において、式（Ｉ）及び／又は式（ＩＡ）は、以下の化合物を表さない：
【化１０】
2019534261.tif 000011
【００８９】
式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の例としては、以下が挙げられる：
【化１１】
2019534261.tif 000012
【化１２】
2019534261.tif 000013
又は薬剤として許容されるこれらの塩。
【００９０】
当業者は、式（ＩＡ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）及び（Ｉｍ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物であることを認識するであろう。したがって、本明細書で式（Ｉ）に関して定義された変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ９、Ｙ１０、及びＺ１）は、式（ＩＡ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）及び（Ｉｍ）の対応する変数の定義としても理解され、逆もまた同様である。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【化１３】
2019534261.tif 000014
又は薬剤として許容されるこれらの塩。
【００９２】
式（ＩＡ）の化合物（式（Ｉ）の化合物でもある）の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【化１４】
2019534261.tif 000015
又は薬剤として許容されるこれらの塩。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物の更なる例としては、以下の実施例１２０に記載の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
式（ＩＩ）
本明細書に開示のいくつかの実施形態は、以下の構造を有する式（ＩＩ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
【化１５】
2019534261.tif 000016
【００９５】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【００９６】
メチルオキサゾロピリジニル；
【００９７】
ジメチルベンゾジオキソリル；
【００９８】
メチルベンゾオキサゾリル、イソプロピルベンゾオキサゾリル、メチルインダゾリル、又はメチルベンゾイソオキサゾリル；
【００９９】
メチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルコキシ、イソプロピルチオ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ピロリジニル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたピリジニル；又は、
【０１００】
メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルである。
【０１０１】
式（ＩＩ）の実施形態では、Ｒ４は、メチルオキサゾロピリジニルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ジメチルベンゾジオキソリルである。別の実施形態では、Ｒ４は、メチルベンゾオキサゾリルである。別の実施形態では、Ｒ４は、イソプロピルベンゾオキサゾリルである。別の実施形態では、Ｒ４は、メチルインダゾリルである。別の実施形態では、Ｒ４は、メチルベンゾイソオキサゾリルである。
【０１０２】
式（ＩＩ）の実施形態では、Ｒ４は、メチル、Ｃ１〜４アルコキシ、イソプロピルチオ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ピロリジニル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたピリジニルである。例えば、一実施形態では、Ｒ４は、１つ又は２つのメチル基で置換されたピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ又は２つのＣ１〜４アルコキシ基で置換されたピリジニルである。例えば、一実施形態では、Ｒ４は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、イソプロポキシ）、シクロプロポキシ、ブトキシ及びシクロブトキシから独立して選択される１つ又は２つの基で置換されたピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ又は２つのイソプロピルチオ基で置換されたピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ又は２つのフルオロ基で置換されたピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ又は２つのクロロ基で置換されたピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ又は２つのシアノ基で置換されたピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ又は２つのトリフルオロメチル基で置換されたピリジニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ又は２つの−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３基で置換されたピリジニルである。
【０１０３】
式（ＩＩ）の様々な実施形態では、Ｒ４は、メチル、Ｃ１〜４アルコキシ、イソプロピルチオ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ピロリジニル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択される２つの置換基で置換されたピリジニルであり、この２つの置換基は同じである。他の実施形態では、Ｒ４は、メチル、Ｃ１〜４アルコキシ、イソプロピルチオ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ピロリジニル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択される２つの置換基で置換されたピリジニルであり、この２つの置換基は異なっている。
【０１０４】
式（ＩＩ）の実施形態では、Ｒ４は、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルである。例えば、一実施形態では、Ｒ４は、１つ又は２つのメトキシ基で置換されたフェニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ又は２つのフルオロ基で置換されたフェニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ又は２つのクロロ基で置換されたフェニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ又は２つのシアノ基で置換されたフェニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ又は２つのトリフルオロメチル基で置換されたフェニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ又は２つの−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＨＣＨ３基で置換されたフェニルである。
【０１０５】
式（ＩＩ）の様々な実施形態において、Ｒ４は、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から選択される２つの置換基で置換されたフェニルであり、この２つの置換基は同じである。他の実施形態では、Ｒ４は、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から選択される２つの置換基で置換されたフェニルであり、この２つの置換基は異なる。
【０１０６】
式（ＩＩ）の様々な実施形態では、Ｒ５は、
【化１６】
2019534261.tif 000017
である。例えば、一実施形態では、Ｒ５は、
【化１７】
2019534261.tif 000018
である。別の実施形態では、Ｒ５は、
【化１８】
2019534261.tif 000019
である。
【０１０７】
式（ＩＩ）の様々な実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素又は重水素である。例えば、一実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、いずれも水素である。別の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、いずれも重水素である。
【０１０８】
式（ＩＩ）の様々な実施形態では、Ｒ８は、Ｈ又はメチルである。例えば、一実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ８は、メチルである。
【０１０９】
様々な実施形態において、Ｒ１３は、水素又はフルオロである。例えば、式（ＩＩ）の実施形態では、以下の式（ＩＩＡ）によって示されるように、Ｒ１３は水素である。
【化１９】
2019534261.tif 000020
【０１１０】
式（ＩＩＡ）の様々な実施形態では、Ｒ４は、メチルオキサゾロピリジニル、又はメチ
ル、Ｃ１〜４アルコキシ、イソプロピルチオ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたピリジニルであるか、又はＲ４は、ジメチルベンゾジオキソリル、メチルベンゾオキサゾリル、又はメトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ５は、
【化２０】
2019534261.tif 000021
である。当業者は、式（ＩＩＡ）の化合物が式（ＩＩ）の化合物であることを認識するであろう。したがって、本明細書で式（ＩＩ）に関して定義された変数（例えば、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ６など）への言及はまた、式（ＩＩＡ）の対応する変数の定義としても理解され、逆もまた同様である。
【０１１１】
式（ＩＩ）の様々な実施形態では、Ｙ４は、Ｎ、ＣＨ、又はＣＦである。一実施形態では、Ｙ４は、Ｎである。別の実施形態では、Ｙ４は、ＣＨである。別の実施形態では、Ｙ４は、ＣＦである。
【０１１２】
式（ＩＩ）の様々な実施形態では、Ｙ５は、Ｎ、Ｃ、ＣＨ又はＣＦである。Ｙ５を含む環状構造は、Ｙ５がＮ、Ｃ、ＣＨ、又はＣＦであるかどうかに応じて、Ｙ５に隣接する原子からの二重結合又は単結合を含むことができる。例えば、一実施形態では、環状構造中の
【化２１】
2019534261.tif 000022
は、Ｙ５がＮである場合に単結合である。別の実施形態では、環状構造中の
【化２２】
2019534261.tif 000023
は、Ｙ５がＣＨである場合に単結合である。別の実施形態では、環状構造中の
【化２３】
2019534261.tif 000024
は、Ｙ５がＣＦである場合に単結合である。別の実施形態では、環状構造中の
【化２４】
2019534261.tif 000025
は、Ｙ５がＣであるときに二重結合である。
【０１１３】
式（ＩＩ）の様々な実施形態では、Ｙ５を含む環状構造は、ピリジニル環又はフェニル環に結合し、当該ピリジニル環又はフェニル環は、Ｒ５に結合する。例えば、一実施形態では、Ｙ６は、Ｎ又はＣＨである。一実施形態では、Ｙ６は、Ｎである。別の実施形態では、Ｙ６はＣＨである。
【０１１４】
式（ＩＩ）の様々な実施形態では、Ｙ４がＣＨであり、かつＲ５が
【化２５】
2019534261.tif 000026
である場合、Ｒ４は、メチル、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル及びイソプロポキシからなる群から選択される単一の置換基で置換されたピリジニルではあり得ない。
【０１１５】
式（ＩＩ）の様々な実施形態では、Ｙ４がＣＨであり、Ｙ５がＣであり、かつＲ５が
【化２６】
2019534261.tif 000027
である場合、Ｒ４は、フルオロ、メトキシ、及びシアノからなる群から選択される単一の置換基で置換されたフェニルではあり得ない。
【０１１６】
式（ＩＩ）の様々な実施形態では、Ｙ４がＣＨであり、Ｙ５がＣであり、かつＲ５が
【化２７】
2019534261.tif 000028
である場合、Ｒ４は、メトキシ及びシアノの両方で置換されたフェニルではあり得ず、かつＲ４は、トリフルオロメチル及びシアノの両方で置換されたフェニルではあり得ない。
【０１１７】
式（ＩＩ）の様々な実施形態では、Ｙ４がＣＨであり、Ｙ５がＣであり、かつＲ５が
【化２８】
2019534261.tif 000029
である場合、Ｒ４は、単一のイソプロポキシで置換されたピリジニルではあり得ず、かつＲ４は、単一のシアノで置換されたフェニルではあり得ない。
【０１１８】
式（ＩＩ）の様々な実施形態では、Ｙ４がＣＨであり、Ｙ５がＣであり、かつＲ５が
【化２９】
2019534261.tif 000030
である場合、Ｒ４は、メトキシ及びシアノの両方で置換されたフェニルではあり得ない。
【０１１９】
式（ＩＩ）の様々な実施形態では、Ｙ４がＣＨであり、Ｙ５がＣであり、かつＲ５が
【化３０】
2019534261.tif 000031
である場合、Ｒ４はジメチルベンゾジオキソリルではあり得ず、かつＲ４はメチルベンゾオキサゾリルではあり得ない。
【０１２０】
様々な実施形態では、式（ＩＩ）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２５３４５号に開示されている化合物を表すのではなく、式（ＩＩ）が表さない化合物を説明する目的で含まれる。例えば、様々な実施形態において、式（ＩＩ）は、以下の化合物のうちの１つ以上を表さない。
【化３１】
2019534261.tif 000032
【化３２】
2019534261.tif 000033
【化３３】
2019534261.tif 000034
【０１２１】
式（ＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の例としては、以下が挙げられる。
【化３４】
2019534261.tif 000035
又は薬剤として許容されるこれらの塩。
【０１２２】
式（ＩＩ）の化合物の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【化３５】
2019534261.tif 000036
【化３６】
2019534261.tif 000037
又は薬剤として許容されるこれらの塩。
【０１２３】
式（ＩＩＡ）の化合物（式（ＩＩ）の化合物でもある）の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
【化３７】
2019534261.tif 000038
【化３８】
2019534261.tif 000039
【化３９】
2019534261.tif 000040
又は薬剤として許容されるこれらの塩。
【０１２４】
式（ＩＩ）の化合物の更なる例としては、以下の実施例１２１に記載の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
式（ＩＩＩ）
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、以下の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩に関する：
【化４０】
2019534261.tif 000041
【０１２６】
式（ＩＩＩ）の様々な実施形態において、Ｒ９は、ピペリジニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、２−オキサアザスピロ［３．５］ノナニル、及びモルホリノから
選択されるヘテロシクリルであることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、メチル、フルオロ、及びトリフルオロエチルから選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換され得る。
【０１２７】
式（ＩＩＩ）の実施形態では、Ｒ９は、ピペリジニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、メチルで置換されたピペリジニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、フルオロで置換されたピペリジニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、トリフルオロエチルで置換されたピペリジニルである。一実施形態では、Ｒ９は、メチル、フルオロ及びトリフルオロエチルから選択される２つの置換基で置換されたピペリジニルである。一実施形態では、Ｒ９は、同じである２つの置換基で置換されたピペリジニルである。一実施形態では、Ｒ９は、異なる２つの置換基で置換されたピペリジニルである。
【０１２８】
式（ＩＩＩ）の実施形態では、Ｒ９は、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、メチルで置換された１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、フルオロで置換された１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、トリフルオロエチルで置換された１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルである。一実施形態では、Ｒ９は、メチル、フルオロ、及びトリフルオロエチルから選択される２つの置換基で置換された１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルである。一実施形態では、Ｒ９は、同じである２つの置換基で置換された１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルである。一実施形態では、Ｒ９は、異なる２つの置換基で置換された１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルである。
【０１２９】
式（ＩＩＩ）の実施形態では、Ｒ９はピロリジニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、メチルで置換されたピロリジニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、フルオロで置換されたピロリジニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、トリフルオロエチルで置換されたピロリジニルである。一実施形態では、Ｒ９は、メチル、フルオロ及びトリフルオロエチルから選択される２つの置換基で置換されたピロリジニルである。一実施形態では、Ｒ９は、同じである２つの置換基で置換されたピロリジニルである。一実施形態では、Ｒ９は、異なる２つの置換基で置換されたピロリジニルである。
【０１３０】
式（ＩＩＩ）の実施形態では、Ｒ９は、テトラヒドロフラニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、メチルで置換されたテトラヒドロフラニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、フルオロで置換されたテトラヒドロフラニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、トリフルオロエチルで置換されたテトラヒドロフラニルである。一実施形態では、Ｒ９は、メチル、フルオロ、及びトリフルオロエチルから選択される２つの置換基で置換されたテトラヒドロフラニルである。一実施形態では、Ｒ９は、同じである２つの置換基で置換されたテトラヒドロフラニルである。一実施形態では、Ｒ９は、異なる２つの置換基で置換されたテトラヒドロフラニルである。
【０１３１】
式（ＩＩＩ）の実施形態では、Ｒ９は、テトラヒドロピラニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、メチルで置換されたテトラヒドロピラニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、フルオロで置換されたテトラヒドロピラニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、トリフルオロエチルで置換されたテトラヒドロピラニルである。一実施形態では、Ｒ９は、メチル、フルオロ、及びトリフルオロエチルから選択される２つの置換基で置換されたテトラヒドロピラニルである。一実施形態では、Ｒ９は、同じである２つの置換基で置換されたテトラヒドロピラニルである。一実施形態では、Ｒ９は、異なる２つの置換基で置換されたテトラヒドロピラニルである。
【０１３２】
式（ＩＩＩ）の実施形態では、Ｒ９はジヒドロピラニルである。別の実施形態では、Ｒ
９は、メチルで置換されたジヒドロピラニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、フルオロで置換されたジヒドロピラニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、トリフルオロエチルで置換されたジヒドロピラニルである。一実施形態では、Ｒ９は、メチル、フルオロ、及びトリフルオロエチルから選択される２つの置換基で置換されたジヒドロピラニルである。一実施形態では、Ｒ９は、同じである２つの置換基で置換されたジヒドロピラニルである。一実施形態では、Ｒ９は、異なる２つの置換基で置換されたジヒドロピラニルである。
【０１３３】
式（ＩＩＩ）の実施形態では、Ｒ９は、２−オキサアザスピロ［３．５］ノナニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、メチルで置換された２−オキサアザスピロ［３．５］ノナニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、フルオロで置換された２−オキサアザスピロ［３．５］ノナニルである。別の実施形態では、Ｒ９は、トリフルオロエチルで置換された２−オキサアザスピロ［３．５］ノナニルである。一実施形態では、Ｒ９は、メチル、フルオロ、及びトリフルオロエチルから選択される２つの置換基で置換された２−オキサアザスピロ［３．５］ノナニルである。一実施形態では、Ｒ９は、同じである２つの置換基で置換された２−オキサアザスピロ［３．５］ノナニルである。一実施形態では、Ｒ９は、異なる２つの置換基で置換された２−オキサアザスピロ［３．５］ノナニルである。
【０１３４】
式（ＩＩＩ）の実施形態では、Ｒ９はモルホリノである。別の実施形態では、Ｒ９は、メチルで置換されたモルホリノである。別の実施形態では、Ｒ９は、フルオロで置換されたモルホリノである。別の実施形態では、Ｒ９は、トリフルオロエチルで置換されたモルホリノである。一実施形態では、Ｒ９は、メチル、フルオロ、及びトリフルオロエチルから選択される２つの置換基で置換されたモルホリノである。一実施形態では、Ｒ９は、同じである２つの置換基で置換されたモルホリノである。一実施形態では、Ｒ９は、異なる２つの置換基で置換されたモルホリノである。
【０１３５】
式（ＩＩＩ）の実施形態では、Ｒ９は、チアゾリル、ピラゾリル、及びトリアゾリルからなる群から選択される五員ヘテロアリールである。様々な実施形態において、五員ヘテロアリールは、メチル又はイソプロピルで置換される。一実施形態では、Ｒ９は、メチルチアゾリルである。一実施形態では、Ｒ９は、イソプロピルチアゾリルである。一実施形態では、Ｒ９は、メチルピラゾリルである。一実施形態では、Ｒ９は、イソプロピルピラゾリルである。一実施形態では、Ｒ９は、メチルトリアゾリルである。一実施形態では、Ｒ９は、イソプロピルトリアゾリルである。
【０１３６】
式（ＩＩＩ）の実施形態では、Ｒ９は、
【化４１】
2019534261.tif 000042
である。
【０１３７】
式（ＩＩＩ）の様々な実施形態では、Ｒ１０は、
【化４２】
2019534261.tif 000043
である。例えば、一実施形態では、Ｒ１０は、
【化４３】
2019534261.tif 000044
である。別の実施形態では、Ｒ１０は、
【化４４】
2019534261.tif 000045
である。
【０１３８】
式（ＩＩＩ）の様々な実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素又は重水素である。例えば、一実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、いずれも水素である。別の実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、いずれも重水素である。
【０１３９】
式（ＩＩＩ）の様々な実施形態では、Ｙ７は、Ｎ又はＣＨである。一実施形態では、Ｙ７は、Ｎである。別の実施形態では、Ｙ７はＣＨである。
【０１４０】
式（ＩＩＩ）の様々な実施形態では、Ｙ８は、Ｎ、Ｃ、又はＣＨである。Ｙ８を含む環状構造は、Ｙ８がＮ、Ｃ、又はＣＨであるかどうかに応じて、Ｙ８に隣接する原子からの二重結合又は単結合を含むことができる。例えば、一実施形態では、環状構造中の
【化４５】
2019534261.tif 000046
は、Ｙ８がＮである場合に単結合である。別の実施形態では、環状構造中の
【化４６】
2019534261.tif 000047
は、Ｙ８がＣＨである場合に単結合である。別の実施形態では、環状構造中の
【化４７】
2019534261.tif 000048
は、Ｙ８がＣであるときに二重結合である。
【０１４１】
式（ＩＩＩ）の様々な実施形態では、Ｙ７がＣＨであり、Ｙ８がＣであり、かつＲ１０が
【化４８】
2019534261.tif 000049
である場合、Ｒ９は、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、メチルピラゾリル又はモルホリノではあり得ない。
【０１４２】
式（ＩＩＩ）の様々な実施形態では、Ｙ７がＣＨであり、Ｙ８がＣであり、かつＲ１０が
【化４９】
2019534261.tif 000050
である場合、Ｒ９は、テトラヒドロピラニル又はモルホリノではあり得ない。
【０１４３】
様々な実施形態では、式（ＩＩＩ）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２５３４５号に開示されている化合物を表すのではなく、式（ＩＩＩ）が表さない化合物を説明する目的で含まれる。例えば、様々な実施形態において、式（ＩＩＩ）は、以下の化合物のうちの１つ以上を表さない。
【化５０】
2019534261.tif 000051
【０１４４】
式（ＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の例としては、以下が挙げられる：
【化５１】
2019534261.tif 000052
又は薬剤として許容されるこれらの塩。
【０１４５】
式（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の例としては、以下が挙げられる：
【化５２】
2019534261.tif 000053
【化５３】
2019534261.tif 000054
又は薬剤として許容されるこれらの塩。
【０１４６】
式（ＩＩＩ）の化合物の更なる例としては、以下の実施例１２２に記載の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
合成
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、及び本明細書に記載の化合物は、様々な方法で調製されてもよい。式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のいくつかの化合物は、商業的に入手すること及び／又は既知の合成手順を用いて調製することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物への一般的な合成経路、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を合成するために使用される出発物質のいくつかの例は、本明細書のスキーム１〜１２に表示及び記載されている。本明細書に表示及び記載される経路は、例示的なものにすぎず、いかなる方法でも特許請求の範囲を制限することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきではない。当業者であれば、開示される合成の変更を認識し、本明細書の開示に基づく代替経路を考案することができるものであり、このような変更及び代替経路は全て、特許請求の範囲内である。
【０１４８】
【化５４】
2019534261.tif 000055
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム１に示されるように調製することができる。いくつかの実施形態では、構造１の好適な化合物（Ｒ＝Ｒ１、Ｒ４又はＲ９；Ｙ＝Ｙ１、Ｙ４又はＹ７）及び構造２の好適な求電子化合物［式中、ＬＧは、トシラート、メシラート、トリフルオロアセテート及びハロゲン（例えば、ＬＧ＝Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）などの好適な脱離基である］は、カップリングして、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を形成する。いくつかの実施形態では、アミン塩基を、構造１の化合物と構造２の化合物との反応に利用することができる。好適なアミン塩基の例としては、アルキルアミン（モノ−、ジ−及びトリ−アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、任意に置換されたピリジン（例えば、コリジン）、及び任意に置換されたイミダゾール（例えば、Ｎ−メチルイミダゾール）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、構造１の化合物及び構造２の化合物は、任意で加熱しながら、溶媒中の好適なアミン塩基の存在下でカップリングされ得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり得る。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、トリアゾイル−Ｚ１、Ｒ５又はＲ１０基は、構造１の化合物と構造２の化合物との間の反応後に、分子の残部に結合し、その際、構造２の化合物は脱離基を含む。いくつかの実施形態では、ピラゾイル−Ｚ１、Ｒ５又はＲ１０基は、Ｐｄ媒介クロスカップリング反応によって分子の残部に結合され得る。好適なＰｄ媒介クロスカップリング反応の例は、鈴木、バックワルド、及び／又はウルマンクロスカップリング反応である。
【０１５０】
【化５５】
2019534261.tif 000056
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を得るための別の方法が、スキーム２に提供される。構造３の化合物（Ｒ＝Ｒ１、Ｒ４又はＲ９；Ｙ＝Ｙ１、Ｙ４又はＹ７；Ｒａ及びＲｂ＝Ｈ及び／又はＤ）及び構造４の化合物は、好適な溶媒中で好適なカップリング剤を用いてカップリングできる。好適なカップリング剤の非限定的なリストには、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、及び当業者に既知の任意のかかるアミドカップリング剤が含まれる。いくつかの実施形態では、好適な溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり得る。所望であれば、反応は、加熱しながら実施することができる。
【０１５１】
【化５６】
2019534261.tif 000057
構造１３の化合物は、スキーム３に概説されるように調製することができる。いくつかの実施形態では、構造５のハロゲン化物化合物（式中、ＸはＢｒ又はＩであることができ、ＲはＲ１、Ｒ４又はＲ９であることができる）を、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、好適な溶媒中、任意に加熱しながら、ホウ素試薬と反応させる。ホウ素試薬の好適な例は、ビス（ピナコラート）ジボロンであり、パラジウム触媒の好適な例は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体であり、好
適な溶媒の例は、テトラヒドロフランである。いくつかの実施形態では、好適な塩基は、酢酸カリウムであり得、好適な溶媒は、１，４−ジオキサンであり得る。いくつかの実施形態では、構造５のハロゲン化物化合物、ビス（ピナコラート）ジボロン、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体、酢酸カリウムを、任意で加熱しながら、１，４−ジオキサン中で反応させることができる。いくつかの実施形態では、構造６の化合物と構造７の化合物（ＰＧ＝トリチル又はＴＨＰなどの保護基）とは、好適なパラジウム触媒及び塩基を好適な溶媒中で使用して、鈴木クロスカップリング条件下で反応させて、構造８の化合物を調製する。好適なパラジウム触媒の例は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体であり、好適な溶媒の例は、テトラヒドロフランであり、好適な塩基の例は、炭酸カリウムである。いくつかの実施形態では、溶媒は、１，２−ジメトキシエタンと水との混合物であり得る。所望であれば、反応は、任意で加熱しながら実施することができる。いくつかの実施形態では、構造８の化合物を、メタノール、エタノール、又はメタノールとトルエンとの混合物などの好適な溶媒中で、パラジウム触媒を使用して水素化できる。いくつかの実施形態では、構造９のアリールアミン化合物は、ザンドマイヤー反応を使用して構造１０のハロゲン化アリール［式中、ＸはＢｒ又はＩであり得る］に変換され得る。いくつかの実施形態では、構造９の化合物を、臭化銅（Ｉ）触媒の存在下で亜硝酸ナトリウム、臭化水素酸と反応させて、構造１０［式中、ＸはＢｒである］の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造９の化合物を、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下で亜硝酸ナトリウム、塩酸、ヨウ化ナトリウムと反応させて、構造１０［式中、ＸはＩである］の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造１０［式中、ＸはＩである］の化合物のハロゲン化アリールと構造１１Ａ（ＰＧ２＝Ｂｏｃ又はＣｂｚ）のアミドは、ウルマンカップリング条件下でカップリングされ得る。いくつかの実施形態では、構造１０の化合物と構造１１Ａ（ＰＧ２＝Ｂｏｃ又はＣｂｚ）のアミドは、最適加熱を伴って、好適な塩基（リン酸カリウムなど）の存在下、好適な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下で反応し得る。いくつかの実施形態では、構造１０（Ｘ＝Ｂｒ又はＩ）の化合物と構造１１Ａ（ＰＧ２＝Ｂｏｃ又はＣｂｚ）のアミドは、任意で加熱しながら、好適なパラジウム触媒及び好適な溶媒を使用してバックワルドクロスカップリング条件下で反応して、構造１２の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、ＰＧ１がトリチル又はＴＨＰであり、かつＰＧ２がＢｏｃ又はＣｂｚである場合、ＰＧ１及びＰＧ２の両方の保護基が、好適な溶媒（ジクロロメタンなど）中で酸（トリフルオロ酢酸など）と同時に除去され得る。いくつかの実施形態では、ＰＧ２がＣｂｚである場合、Ｃｂｚ基は、好適な溶媒（例えば、メタノール）中で、パラジウム炭素により触媒された水素化条件下で除去され、その後、ＰＧ１が酸性条件下で除去されて、構造１３の化合物を調製することができる。
【０１５２】
【化５７】
2019534261.tif 000058
構造１９の化合物は、スキーム４に概説されるように調製することができる。いくつか
の実施形態では、構造１４（ＰＧ１＝トリチル又はＴＨＰ、及びＸ＝Ｉ）の化合物のハロゲン化アリールと構造１１Ａ’（ＰＧ２＝Ｂｏｃ又はＣｂｚ）のアミドは、ウルマンカップリング条件下でカップリングされ得る。いくつかの実施形態では、構造１４の化合物と構造１１Ａ’の（ＰＧ２＝Ｂｏｃ又はＣｂｚ）のアミドは、好適な塩基（リン酸カリウムなど）の存在下、好適な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中、高温（１００℃など）で、触媒ヨウ化銅（Ｉ）と反応し得る。いくつかの実施形態では、構造１４［式中、ＸはＢｒである］の化合物と構造１１Ａ’のアミドは、好適なパラジウム触媒及び好適な塩基を好適な溶媒中で使用して、バックワルドカップリング条件下でカップリングされ得る。いくつかの実施形態では、構造１５［式中ＰＧ１＝トリチル又はＴＨＰ、及びＰＧ２＝Ｃｂｚ］の化合物を、酸性条件下で選択的に脱保護することができる。いくつかの実施形態では、構造１５の化合物を、周囲温度で、好適な溶媒（ジクロロメタンなど）中のトリフルオロ酢酸で脱保護して、構造１６の化合物を調製することができる。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、構造１６の化合物を、求電子ハロゲン化物試薬と反応させて、構造１７［式中、ＸはＢｒ又はＩである］の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造１６の化合物を、塩基の存在下、好適な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中で、任意で加熱しながら、ヨウ素と反応させることができる。いくつかの実施形態では、構造１６の化合物を、好適な塩基の存在下、好適な溶媒（ジクロロメタンなど）中でＮＢＳと反応させて、構造１７の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造１７の化合物を、塩基（炭酸カリウムなど）の存在下、好適な溶媒（複数可）（アセトニトリルなど）中で、任意に加熱しながら、塩化トリチルと反応させて、構造１８の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造１８の化合物を、鈴木クロスカップリング条件下で、構造６の化合物のボロン酸エステル又はボロン酸と反応させて、構造１９の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体及び塩基としての炭酸セシウムであり得る。いくつかの実施形態では、溶媒は１，２−ジメトキシエタンと水との混合物であってもよく、反応は、任意で加熱しながら、実施することができる。
【０１５４】
【化５８】
2019534261.tif 000059
あるいは、構造２５の化合物は、スキーム５に概説されるように調製することができる。いくつかの実施形態では、構造２０の化合物を、求電子ハロゲン化物試薬と反応させて、構造２１［式中、Ｘ１はＩ又はＢｒである］の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造２０の化合物を、好適な塩基の存在下、好適な溶媒（ジクロロメタンなど）中でＮＢＳと反応させて、構造２１［式中、Ｘ２はＢｒである］の化合物を調
製することができ、あるいは、構造２０の化合物を、好適な塩基の存在下、好適な溶媒中でＮＣＳと反応させて、構造２１［式中、Ｘ２はＣｌである］の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造２１の化合物を、塩基（炭酸カリウムなど）の存在下、好適な溶媒（複数可）（アセトニトリルなど）中で、任意に加熱しながら、塩化トリチルと反応させて、構造２２の化合物を調製することができる。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、構造２２［式中、Ｘ１はＩであり、Ｘ２＝Ｂｒ又はＣｌである］の化合物のハロゲン化アリールと構造１１Ａ（ＰＧ２＝Ｂｏｃ又はＣｂｚ）のアミドとを、ウルマンカップリング条件下でカップリングすることができる。いくつかの実施形態では、構造２２の化合物と構造１１Ａ（ＰＧ２＝Ｂｏｃ又はＣｂｚ）のアミドは、好適な塩基（リン酸カリウムなど）の存在下、好適な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下で、任意に加熱しながら反応することができる。いくつかの実施形態では、構造２２（Ｘ１＝Ｉ及びＸ２＝Ｂｒ又はＣｌ）の化合物と構造１１Ａ（ＰＧ２＝Ｂｏｃ又はＣｂｚ）のアミドを、バックワルドクロスカップリング条件下で、好適なパラジウム触媒及び好適な溶媒を使用して、任意に加熱して反応させて、構造２３の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造２３の化合物を、鈴木クロスカップリング条件下で、構造６の化合物のボロン酸エステル又はボロン酸と反応させて、構造２４の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体及び塩基としての炭酸セシウムであり得る。いくつかの実施形態では、溶媒は１，２−ジメトキシエタンと水との混合物であってもよく、反応は、任意で加熱しながら、実施することができる。いくつかの実施形態では、ＰＧ１がトリチル又はＴＨＰであり、かつＰＧ２がＢｏｃ又はＣｂｚである場合、ＰＧ１及びＰＧ２の両方の保護基が、好適な溶媒（ジクロロメタンなど）中で酸（トリフルオロ酢酸など）と同時に除去され得る。いくつかの実施形態では、ＰＧ２がＣｂｚである場合、Ｃｂｚ基は、好適な溶媒（例えば、メタノール）中で、パラジウム炭素により触媒された水素化条件下で除去され、その後、ＰＧ１が酸性条件下で除去されて、構造２５の化合物を調製することができる。
【０１５６】
【化５９】
2019534261.tif 000060
構造３３の化合物は、スキーム６に示されるように調製することができる。構造２６の化合物は、好適な保護基（ＰＧ１＝トリチル、ＴＨＰ又はアセチル）で保護することができる。いくつかの実施形態では、構造２６の化合物を、好適な塩基（炭酸カリウムなど）の存在下、好適な溶媒（アセトニトリルなど）中で、任意に加熱しながら、塩化トリチルと反応させることができる。いくつかの実施形態では、構造２７の化合物をｍＣＰＢＡと反応させ、続いてＰＯＣｌ３及びＰＣｌ５（又はＰＯＢｒ３）と反応させて、構造２８［式中、Ｘ１はＣｌ又はＢｒである］の化合物を調製することができる。いくつかの実施形
態では、ＰＧ１（トリチル、ＴＨＰ又はアセチル）を、酸性条件（例えば、メタノール及び塩酸）を使用して除去して、構造２８の化合物を得ることができる。いくつかの実施形態では、構造２８の化合物を求電子ハロゲン試薬と反応させて、構造２９［式中、Ｘ２はＢｒ又はＩである］の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造２８の化合物を好適な溶媒中でＮＢＳと反応させて、構造２９［式中、Ｘ２はＢｒである］の化合物を調製することができ、又は構造２８の化合物を、好適な溶媒（ジクロロメタンなど）中で、任意に加熱しながら、ＮＣＳ（又はＮａＯＣｌ）と反応させて、構造２９［式中、Ｘ２はＣｌである］の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造３０の化合物は、スキーム３〜５に記載されるように、トリチル、ＴＨＰ、又はアセチルなどの好適な保護基を使用して調製することができる。いくつかの実施形態では、構造３０（Ｘ１＝Ｂｒ及びＸ２＝Ｂｒ又はＣｌ）の化合物と構造１１Ａ（ＰＧ２＝Ｂｏｃ又はＣｂｚ）のアミドを、バックワルドクロスカップリング条件下で、好適なパラジウム触媒及び好適な溶媒を使用して、任意に加熱して反応させて、構造３１の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造３０の化合物と構造１１Ａ（ＰＧ２＝Ｂｏｃ又はＣｂｚ）のアミドを、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下で、好適な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中、好適な塩基（リン酸カリウムなど）の存在下、任意に加熱しながら反応させて、構造３１の化合物を調製することができる。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、構造６の化合物と構造３１の化合物を、好適なパラジウム触媒及び塩基を好適な溶媒中で使用して鈴木クロスカップリング条件下で反応させて、構造３２の化合物を調製することができる。好適なパラジウム触媒の例は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体であり、好適な溶媒の例は、ジクロロメタンであり、好適な塩基の例は、炭酸カリウムである。いくつかの実施形態では、溶媒は１，２−ジメトキシエタンと水との混合物であってもよく、反応は、任意で加熱しながら、実施することができる。いくつかの実施形態では、ＰＧ２がＢｏｃである場合、Ｂｏｃ基は、好適な溶媒（ジクロロメタンなど）中でトリフルオロ酢酸と同時に除去され得る。いくつかの実施形態では、ＰＧ２がＣｂｚである場合、Ｃｂｚ基は、好適な溶媒（例えば、メタノール）中で、パラジウム炭素により触媒された水素化条件下で除去され、その後、ＰＧ１が酸性条件下で除去されて、構造３３の化合物を調製することができる。
【０１５８】
【化６０】
2019534261.tif 000061
いくつかの実施形態では、構造４０及び４３の化合物は、スキーム７に概説されるように調製することができる。いくつかの実施形態では、構造３４の化合物をアルコール（エ
タノールなど）中で塩酸ガスと反応させて、構造３５の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物３５を、塩基（重炭酸ナトリウムなど）の存在下でアルコール溶媒（メタノールなど）中の置換ヒドラジンと反応させて、構造３６の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造３６の化合物をギ酸の存在下で環化してトリアゾール環を形成して、構造３７の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造３７の化合物を、好適なパラジウム触媒（例えば、パラジウム触媒は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体である）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を好適な溶媒（テトラヒドロフランなど）中で使用して、鈴木クロスカップリング条件下で反応させて、構造３８の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、溶媒は１，２−ジメトキシエタンと水との混合物であってもよく、反応は、任意で加熱しながら、実施することができる。いくつかの実施形態では、構造３７の化合物を、好適なパラジウム触媒及び好適な溶媒を使用してバックワルドクロスカップリング条件下で、任意に加熱しながら反応させて、構造４１の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造３８又は４１の化合物を、好適な溶媒（１，４−ジオキサンなど）中で酸（塩酸など）と反応させて、構造３９又は４２の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造３９又は４２の化合物を、好適な塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、好適な溶媒（ジクロロメタンなど）中で塩化クロロアセチル又はクロロ酢酸無水物と反応させて、構造４０及び４３の化合物［式中、Ｒは、アルキル又は任意に置換されたアルキル、例えば、任意に置換されたＣ１〜３アルキルである］を調製することができる。
【０１５９】
【化６１】
2019534261.tif 000062
構造５０の化合物は、スキーム８に概説されるように調製することができる。いくつかの実施形態では、構造４５の化合物は、鈴木クロスカップリング条件を使用して調製することができる。いくつかの実施形態では、構造４４の化合物を、パラジウム触媒（ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドなど）及び塩基（炭酸セシウムなど）の存在下、溶媒の混合物（１，２−ジメトキシエタンと水など）中で任意に加熱して、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートとカップリングして、構造４５の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造４５の化合物を、好適な溶媒（テトラヒドロフラン及び水など）中で水酸化リチウムと反応させて、構造４６の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造４６
の化合物を、１，１’−カルボニルジイミダゾール、続いてｔｅｒｔ−ブチル＝１−メチルヒドラジン−１−カルボキシレート（又は他の好適にＲ置換されたヒドラジン−１−カルボキシレート）と、好適な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中で任意に加熱しながら反応させて、構造４７の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造４７の化合物は、好適な溶媒（１，４−ジオキサンなど）中で塩酸と反応させることができる。いくつかの実施形態では、構造４８の化合物は、好適な試薬（ビス（トリクロロメチル）カーボネートなど）及び塩基（トリメチルアミンなど）を好適な溶媒（ジクロロメタンなど）中で処理して、構造４９の化合物を調製することができる。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、構造４９の化合物を、スキーム７に概説されるように、構造４０及び４３の化合物を調製する方法と類似の方法を用いて、構造５０［式中、Ｒは任意に置換されたＣ１〜３アルキル基である］の化合物に変換することができる。
【０１６１】
【化６２】
2019534261.tif 000063
あるいは、構造５０の化合物は、スキーム９に概説されるように調製することができる。いくつかの実施形態では、構造５１の化合物を、好適な溶媒（テトラヒドロフランなど）中で、好適な塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、ｔｅｒｔ−ブチル＝１−メチルヒドラジン−１−カルボキシレートと反応させて、構造５２の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造５２の化合物を塩酸と反応させてＢｏｃ基を除去し、次いで好適な試薬（４−ニトロフェニルクロロホルメートなど）と、好適な溶媒（ジクロロメタンなど）中で、好適な塩基（トリエチルアミンなど）の存在下で反応させて、構造５３の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造５４の化合物は、鈴木クロスカップリング条件を使用して調製することができる。いくつかの実施形態では、構造５３の化合物を、パラジウム触媒（ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドなど）及び塩基（炭酸セシウムなど）の存在下、溶媒の混合物（１，２−ジメトキシエタンと水など）中で任意に加熱して、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートとカップリングして、構造５４の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造５４の化合物は、スキーム９に概説されるように、構造５０の化合物に変換することができる。本明細書全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び／又は化合物を提供するように、当業者によって選択される。
【０１６２】
【化６３】
2019534261.tif 000064
いくつかの実施形態では、構造６２の化合物は、スキーム１０に概説されるように調製することができる。いくつかの実施形態では、構造５６の化合物をアルコール（エタノールなど）中で塩酸ガスと反応させて、構造５７の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物５７を、好適な溶媒（ピリジンなど）中で置換ヒドラジン（例えば、Ｒは任意に置換されたＣ１〜３アルキルである）と反応させて、構造５８の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造５８の化合物をギ酸の存在下で環化してトリアゾール環を形成して、構造５９の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造５９の化合物を、好適なパラジウム触媒（例えば、パラジウム触媒は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を好適な溶媒（テトラヒドロフランなど）中で使用して、鈴木クロスカップリング条件下で反応させて、構造６０の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、溶媒は１，２−ジメトキシエタンと水との混合物であってもよく、反応は、任意で加熱しながら、実施することができる。いくつかの実施形態では、構造６０の化合物は、スキーム７〜９に概説されるように、構造６２の化合物に変換することができる。本明細書全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び／又は化合物を提供するように、当業者によって選択される。
【０１６３】
【化６４】
2019534261.tif 000065
いくつかの実施形態では、構造６９の化合物は、スキーム１１に概説されるように調製することができる。いくつかの実施形態では、構造６３の化合物を、メタノール中でナトリウムメトキシドと反応させて、構造６４の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物６４を、好適な溶媒（ピリジンなど）中で置換ヒドラジン（例えば、Ｒは任意に置換されたＣ１〜３アルキルである）と反応させて、構造６５の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造６５の化合物をギ酸の存在下で環化
してトリアゾール環を形成して、構造６６の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造６６の化合物を、ＰＯＣｌ３と反応させて、構造６７の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造６７の化合物を、好適なパラジウム触媒（例えば、パラジウム触媒は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体である）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を好適な溶媒（テトラヒドロフランなど）中で使用して、鈴木クロスカップリング条件下で反応させて、構造６８の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造６８の化合物は、スキーム７〜９に概説されるように、構造６９の化合物に変換することができる。本明細書全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び／又は化合物を提供するように、当業者によって選択される。
【０１６４】
【化６５】
2019534261.tif 000066
いくつかの実施形態では、構造７６の化合物は、スキーム１２に概説されるように調製することができる。いくつかの実施形態では、構造７０の化合物をアルコール（エタノールなど）中で塩酸ガスと反応させて、構造７１の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物７１を、好適な溶媒（ピリジンなど）中で置換ヒドラジン（例えば、Ｒは任意に置換されたＣ１〜３アルキルである）と反応させて、構造７２の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造７２の化合物をギ酸の存在下で環化してトリアゾール環を形成して、構造７３の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造７３の化合物を、ＰＯＣｌ３で処理して、構造７４の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造７４の化合物は、スキーム７〜９に概説されるように、構造７６の化合物に変換することができる。本明細書全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び／又は化合物を提供するように、当業者によって選択される。
【０１６５】
医薬組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の１つ以上の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）と、医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含むことができる、医薬組成物に関する。
【０１６６】
「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示の１つ以上の化合物と、希釈剤又は担体などの他の化学構成成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を促進する。医薬組成物はまた、化合物を、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得られ得る。医薬組成物は、一般に、特定の意図し
た投与経路に合わせて調整される。
【０１６７】
「生理学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性及び特性を無効にすることも、組成物の送達が意図される動物に相当な損傷又は負傷を引き起こすこともしない、担体、希釈剤、又は賦形剤を定義する。
【０１６８】
本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する化合物を指す。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。
【０１６９】
本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、明らかな薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましくあり得る、医薬組成物中成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさを増加させるために使用されてもよい。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物の溶解のための液体であってもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、ヒト血液のｐＨ及び等張性を模倣するリン酸緩衝生理食塩水などであるが、これに限定されない緩衝水溶液である。
【０１７０】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定することなく、かさ、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、医薬組成物に添加される本質的に不活性の物質を指す。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。
【０１７１】
本明細書に記載の医薬組成物は、ヒト患者自身に、あるいは医薬組成物が併用療法としての他の活性成分、若しくは担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせと混合される医薬組成物中で投与され得る。適切な製剤化は、選択される投与経路によって決まる。本明細書に記載の化合物の製剤化及び投与のための技術は、当業者に既知である。
【０１７２】
本明細書に開示の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である様式で製造され得る。加えて、活性成分が、その意図した目的を達成するために有効な量で含有される。本明細書に開示の薬剤の組み合わせで使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されてもよい。
【０１７３】
経口、直腸、肺内、局所、エアロゾル、注射、並びに筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内及び眼内注射を含む、非経口送達が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない、化合物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。
【０１７４】
また、全身的よりも局所的に、例えば、多くの場合、デポー又は持続放出製剤中で化合物を患部に直接注射又は埋め込むことによって化合物を投与することができる。更に、標的薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで化合物を投与し得る。リポソームは、臓器によって選択的に標的化され、かつ取り込まれる。例えば、呼吸器感染を標的化するための鼻腔内又は肺内送達が望ましい場合がある。
【０１７５】
本明細書に記載されるように、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩は、様々な方法によって投与することができる。本明細書に記載される方法のうちのいくつかにおいて、投与は、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、６時間、１２時間、２４時間以上、又は任意の中間時間にわたる、注射、注入及び／又は静脈内投与によることができる。本明細書に記載される他の方法としては、それを必要とする対象、例えば、ＥＲＫ阻害剤に応答して本明細書に記載される癌を治療
する対象への、経口、静脈内及び／又は腹腔内投与を含むことができる。
【０１７６】
組成物は、望ましい場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含み得る、パック又はディスペンサデバイス中に提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチック箔を含んでもよい。パック又はディスペンサデバイスは、投与に関する説明書が添付されていてもよい。パック又はディスペンサはまた、薬剤の製造、使用、又は販売を規制する行政機関によって規定された形式の、容器に関連する注意書きが添付されていてもよく、その注意書きは、ヒト又は動物投与のための薬物の形態の機関による承認を反映する。そのような注意書きは、例えば、処方薬に関し米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品添付文書であってもよい。適合する薬学的担体で製剤化される、本明細書に記載の化合物を含むことができる組成物はまた、示された病態の治療のために調製され、適切な容器内に配置され、かつラベル付けされてもよい。
【０１７７】
使用方法
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物を、本明細書に記載の癌を有する対象者に投与することを含み得る、本明細書に記載の癌を寛解させる及び／又は治療するための方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、本明細書に記載の癌を寛解させる及び／又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、本明細書に記載の癌を寛解させる及び／又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関する。
【０１７８】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、悪性増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する方法に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は、本明細書に記載の癌によるものである。本明細書に記載される別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。本明細書に記載される更に別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。
【０１７９】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、悪性増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書
に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、本明細書に記載の癌を有する対象者において、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍と接触させることを含み得る、癌を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。本明細書に記載される更に別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍と接触させることを含み得る、癌を寛解させる又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。
【０１８０】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物を、本明細書に記載の癌から得た癌細胞を含む試料に提供することを含み得る、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害する方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関する。
【０１８１】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物を使用して、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害することを含み得る、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療する方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害することによって本明細書に記載の癌を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害することによって本明細書に記載の癌を寛解させる又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩）を含む医薬組成物の使用に関する。
【０１８２】
好適な癌の例としては、限定するものではないが、肺癌（例えば、肺腺癌及び非小細胞肺癌、Ａｄｊｅｉ，Ａ．Ａ．「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ＥＲＫ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ
ｔｈｅｒａｐｙ」，Ｃｌｉｎ．Ｌｕｎｇ．Ｃａｎｃｅｒ（２００５）７（３）：２２１〜２２３及びＲｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｃａｓｃａｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ」Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００７）２６（２２）：３２９１〜３３１０参照）、膵臓癌（例えば、膵臓癌、例えば、膵外分泌癌など、Ｈａｙｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  ＥＲＫ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ＫＲＡＳ−Ｍｕｔａｎｔ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＭＹＣ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ
ａｎｄ  Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ−ｌｉｋｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ」Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ（２０１６）２９（１）：７５〜８９及びＭｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ＥＲＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＢＲＡＦ  ａｎｄ  ＭＥＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ（２０１３）３（７）：７４２〜７５０参照）、結腸癌（例えば、結腸直腸癌、例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫など、Ｆａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  ＭＡＰＫ
ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ａｎｄ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ」Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ（２００５）６（５）：３２２〜３２７参照）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＣＭＬ、及びＣＭＭＬ、Ｓｔｅｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｔｈｅｒａｐｙ」Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０１１）２５（７）：１０８０〜１０９４参照）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌（Ｎｏｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｍｉｃｒｏＲＮＡ−１４３  ａｎｄ−１４５  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ  ａｎｄ  ＭＡＰＫ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ」  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ（２０１３）３２８（２）：３５３〜３６１参照）、表皮癌（Ｋｈａｖａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｒａｓ／Ｅｒｋ  ＭＡＰＫ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ（２００７）６（２３）２９２８〜２９３１参照）、黒色腫（Ｍｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ＥＲＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＢＲＡＦ  ａｎｄ  ＭＥＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」  Ｃａｎｃｅｒ
Ｄｉｓｃｏｖ（２０１３）３（７）：７４２〜７５０参照）、乳癌（Ｍａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，「ＥＧＦＲ  ａｎｄ  ＭＥＫ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｉｎ  Ｔｒｉｐｌｅ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ」Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ（２０１５）１１６（１２）：２７７８〜２７８５参照）、前立腺癌（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｂｅｒｒｉｇｕｅｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ＩＬ−６／ＥＲＫ  ａｎｄ  ＮＦ−κＢ：ａ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｇｌａｎｄ」Ｅｕｒ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗ（２０１０）２１（４）：２５１−２５０参照）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌、Ｊｉｍｅｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｅａｄ  ａｎｄ  Ｎｅｃｋ  Ｃａｎｃｅｒ」Ａｒｃｈ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ（２０１５）１３９（１１）：１３３４〜１３４８参照）、卵巣癌（Ｓｈｅｐｐａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ
ｂｙ  ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ  ａｎｄ  ＲＡＳ／ＥＲＫ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（２０１３）４９（１８）：３９３６〜３９４４参照）、脳癌（例えば、多形膠芽細胞腫などの神経膠腫、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｇｌｉｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｂｙ  ＥＲＫ  ａｃｔｉｖｉｔｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
ｓｕｒｆａｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＰＤＧＦＲＡ」  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ（２０１４）９（１）ｅ８７２８１参照）、間葉系癌（例えば、線維肉腫及び横紋筋肉腫、Ｂｕｏｎａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，「ＥＲＫ１／２  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ
ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｔｈｅｉｒ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ＥＧＦＲ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２０１４）７４（１）：３０９〜３１９参照）、肉腫（Ｓｅｒｒａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，「ＲＡＳ／ＭＡＰＫ  ｐａｔｈｗａｙ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ  ｐｏｏｒ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｐｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃ  ｓａｒｃｏｍａｓ」Ｃａｎｃｅｒ（２０１６）１２２（１）：９９〜１０７参照）、テトラカルシノーマ（Ｃｈａｍｂｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｅｌｆ−ｒｅｎｅｗａｌ  ｏｆ  ｔｅｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｎｄ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ
ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ」Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００４）２３（４３）：７１５０〜７１６０参照）、神経芽細胞腫（Ｖｉｅｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，「ＬＧＲ５  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｐｒｏ−ｓｕｒｖｉｖａｌ  ＭＥＫ／ＥＲＫ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｗｎｔ／β−ｃａｔｅｎｉｎ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ」Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１５）６（３７）：４００５３〜４００６７参照）、腎臓癌（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＭＥＫＫ３  ａｎｄ  ｐＥＲＫ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｎａｌ  ｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ」  Ａｓｉａｎ  Ｐａｃ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ（２０１５）１６（６）：２４９５〜２４９９参照）、肝癌（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａｐｅｌｉｎ−１３  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｕｔｏｐｈａｇｙ  ｉｎ  ｈｅｐａｔｏｍａ  ＨｅｐＧ２  ｃｅｌｌｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＥＲＫ１／２  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｅｃｌｉｎ１」Ｏｎｃｏｌ  Ｌｅｔｔ（２０１６）１１（２）：１０５１〜１０５６参照）、非ホジキンリンパ腫（Ｃａｒｌｏ−Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ
ｂｙ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＭＡＰＫ／ＥＲＫ  ａｎｄ  ＡＫＴ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｅｌｌｓ」  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ（２０１３）８（４）：ｅ６１６０３参照）、多発性骨髄腫（Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，「ＵＳＯ１  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｖｉａ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｅｒｋ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ（２０１６）７８：２６４〜２７１参照）、未分化甲状腺癌（Ｍｉｌｏｓｅｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＲＡＳ−ＭＡＰＫ−ＥＲＫ  ａｎｄ  ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｔｏ  ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅ  ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ」Ｔｒａｎｓｌ  Ｒｅｓ（２０１４）１６４（５）：４１１〜４２３参照）及び神経線維腫症（ＮＦ−１）（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，「ＥＲＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｒｅｓｃｕｅｓ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｆａｔｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｆ１−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｎｅｕｒａｌ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ」Ｃｅｌｌ（２０１２）１５０（４）：８１６〜８３０参照）。
【０１８３】
使用することができる式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩は、上記「化合物」のセクションに記載された実施形態のいずれかであ
り得る。
【０１８４】
本明細書で使用される場合、「対象」とは、治療、観察、又は実験の対象である動物を指す。「動物」には、冷血及び温血の脊椎動物及び無脊椎動物、例えば、魚、甲殻類、爬虫類、及び特に、哺乳類が含まれる。「哺乳類」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特に、ヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトであり得る。いくつかの実施形態では、対象は、小児及び／又は乳児、例えば、小児又は乳児であり得る。他の実施形態では、対象は、成人であり得る。
【０１８５】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしも疾病又は病態の完全な治癒又は消滅を意味するとは限らない。疾病又は病態の任意の望ましくない兆候又は症状の任意の程度の任意の軽減が、治療及び／又は療法と見なされ得る。更に、治療は、対象の全体的な幸福感又は外観を悪化させ得る行為を含み得、疾患の１つ以上の症状又は態様に良い影響を及ぼし得る一方で、疾患の他の態様又は無関係の系に、望ましくないと見なされ得る影響を及ぼし得る。
【０１８６】
「治療有効量」及び「有効量」という用語は、指示された生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は薬剤の量を示すために使用される。例えば、治療有効量の化合物は、疾患の１つ以上の症状若しくは病態を治療、緩和、若しくは改善するか、又は治療されている対象の生存を延長するために必要とされる量であり得る。この応答は、組織、系、動物又はヒトにおいて生じることがあり、治療されている疾患の兆候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。
【０１８７】
例えば、化合物又は放射線の有効量は、（ａ）癌によって引き起こされる１つ以上の症状の軽減、緩和、若しくは消失、（ｂ）腫瘍サイズの低減、（ｃ）腫瘍の除去、及び／又は（ｄ）腫瘍の長期疾患安定化（成長停止）をもたらす量である。肺癌（非小細胞肺癌など）の治療において、治療有効量は、咳、息切れ、及び／又は疼痛を緩和又は除去する量である。別の例として、ＥＲＫ阻害剤の有効量又は治療有効量は、ＥＲＫ（ＥＲＫＩ及び／又はＥＲＫ２）活性並びに／又はリン酸化の低減をもたらす量である。ＥＲＫ活性の低減は当業者に既知であり、リン酸化ＲＳＫＩ、２及びリン酸化ＥＲＫＩ、２などの薬力学的マーカー並びに／又は遺伝子発現プロファイル（ｍＲＮＡ）の分析によって判定できる。
【０１８８】
用量として必要とされる本明細書に開示の化合物の治療有効量は、投与経路、ヒトなどの治療されている動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように合わせて調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因によって決まる。
【０１８９】
癌の治療方法の有効性を判定するための様々な指標が、当業者に既知である。好適な指標の例としては、癌によって引き起こされる１つ以上の症状の軽減、緩和、若しくは消失、腫瘍サイズの低減、腫瘍の除去、及び／又は腫瘍の長期疾患安定化（成長停止）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
当業者には容易に明らかになるように、投与される有用なインビボ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、苦痛の重症度、及び治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、並びにこれらの化合物が用いられる特定の用途に応じて異なる。有効な投与量レベル、つまり所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決定は、通常の方法、例え
ば、ヒト臨床試験及びインビトロ研究を使用して、当業者によって達成され得る。
【０１９１】
投与量は、所望の効果及び治療指標に応じて広く変動し得る。あるいは、投与量は、当業者に理解されるように、患者の表面積に基づいて計算されてもよい。正確な投与量は薬物ごとに決定されるが、ほとんどの場合、投与量に関するいくらかの一般化を行うことができる。成人ヒト患者の１日投与レジメンは、例えば、各活性成分０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ〜７００ｍｇ、例えば、５〜２００ｍｇの経口投与量であり得る。投与量は、対象の必要に応じて、単回でもよく、１日以上にわたって２回以上続いてもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、継続療法の期間、例えば、１週間以上、又は数ヶ月間若しくは数年間にわたって投与される。
【０１９２】
化合物のヒト投与量が少なくともいくつかの病態に対して確立されている場合、その同じ投与量が使用されてもよく、又は確立されたヒト投与量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５％〜２５０％である投薬量が使用されてもよい。新たに発見された医薬組成物の場合と同様に、ヒト投与量が確立されていない場合、好適なヒト投与量は、動物における毒性試験及び有効性試験によって認定された、ＥＤ５０若しくはＩＤ５０値、又はインビトロ若しくはインビボ研究に由来する他の適切な値から推測することができる。
【０１９３】
薬剤として許容される塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算され得る。当業者によって理解されるように、ある特定の状況において、特に侵襲性の疾患又は感染を効果的かつ積極的に治療するために、上記の、好ましい投与量範囲を超えるか、又ははるかに超えさえする量で、本明細書に開示の化合物を投与することが必要である場合がある。
【０１９４】
投与量及び間隔は、調節作用又は最小有効濃度（minimal effective concentration、
ＭＥＣ）を維持するのに十分である活性部分の血漿レベルを提供するように個々に調節されてもよい。ＭＥＣは、各化合物で異なるが、インビトロデータから推定できる。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特徴及び投与経路によって決まる。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイが血漿濃度を決定するために使用され得る。投与間隔もまたＭＥＣ値を使用して決定され得る。組成物は、１０〜９０％の期間、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％にわたって、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連しない場合がある。
【０１９５】
主治医が、毒性又は臓器機能不全により、投与をどのように及びいつ終了、中断、又は調節するのかを知ることに留意されたい。反対に、主治医は、臨床応答が適切ではない（毒性を除外する）場合、治療をより高いレベルに調節することも知っている。対象となる疾患の管理において投与される用量の大きさは、治療しようとする病態の重症度並びに投与経路によって変動する。病態の重症度は、例えば、部分的には、標準的な予後評価方法によって評価されてもよい。更に、用量及び恐らく投薬回数はまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によっても変化する。上記で考察されるものに匹敵するプログラムが、獣医学で使用されてもよい。
【０１９６】
本明細書に開示の化合物は、既知の方法を使用して有効性及び毒性を評価できる。例えば、ある特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットの毒物学は、哺乳動物、好ましくはヒト細胞株などの細胞株に対するインビトロ毒性を決定することによって確立され得る。そのような研究の結果は、多くの場合、哺乳動物、又は特にヒトなどの動物における毒性を予測する。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を使用して決定されてもよい。特定の化合物の有効性は、インビトロ方法、動物モデル、又はヒト臨床試験などのいくつかの認められている方法を使用して確立され得る。有効性を決定するためのモデルを選択する
場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び／又は養生法を選択するための最先端の技術によって導かれ得る。
【実施例】
【０１９７】
更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示され、それらは、特許請求の範囲を決して限定しない。
【０１９８】
【化６６】
2019534261.tif 000067
中間体１は、国際公開第２０１６／１６１１６０Ａ１号に記載されている手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：２７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
【化６７】
2019534261.tif 000068
中間体１Ａは、国際公開第２０１６／１６１１６０Ａ１号に記載されている手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：２７５．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
【化６８】
2019534261.tif 000069
中間体１Ｂは、国際公開第２０１６／１６１１６０Ａ１号に記載されている手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：２７５．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
【化６９】
2019534261.tif 000070
中間体２は、国際公開第２０１６／１６１１６０Ａ１号に記載されている手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：７５９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
【化７０】
2019534261.tif 000071
中間体３は、３−ブロモ−５−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール及び中間体１Ａを使用して、国際公開第２０１６／１６１１６０Ａ１号に記載されている手順に従って、調製した。ＬＣＭＳ：５５４．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
【化７１】
2019534261.tif 000072
中間体４は、３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン及び中間体１Ａを使用して、国際公開第２０１６／１６１１６０Ａ１号に記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：５５５．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
【化７２】
2019534261.tif 000073
５−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（５−＃１）：５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の撹拌水溶液（１００ｍＬ）に、ＮａＯＨ（４．０６ｇ、１０１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応を７０℃で撹拌し、０℃まで冷却した後、０℃でＮａＯＣｌ（１１．２６ｍＬ、１５１．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応を冷水によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、５−＃１（４．２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、７２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：２３３．７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
５−ブロモ−３−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（中間体５）：５−＃１（３．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＨＰ（３．５ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（２２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後、反応を冷水によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、１５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル溶液を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体５（１．３ｇ、３２％）を灰白色固体として得た。ｍｐ：８０〜８２℃。ＬＣＭＳ：３１５．８３［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０２０６】
【化７３】
2019534261.tif 000074
ベンジル（Ｒ）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（６−＃１）：中間体２（１．８ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及び２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３９８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のエタノール／トルエン／水（１：１：１の比、６０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．６３ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間脱気し、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２−ＤＣＭ（０．２７３ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を添加し、更に１０分間脱気した。得られた混合物を、３時間還流した。完了後、混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−＃１（１．５ｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ：７２７．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
（Ｓ）−２−（３−（４−フルオロフェニル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（中間体６）：６−＃１（０．５ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）のトルエン（３．４４ｍＬ）及びメタノール（３．４４ｍＬ）溶液にＨＣｌ（１．７２０ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を脱気し、続いてＰｄ／Ｃ（０．０７３ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加し、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を除去して、塩酸塩（０．４６ｇの粗物質）としての中間体６を、淡黄色発泡体として得た。この材料を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：５９３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
【化７４】
2019534261.tif 000075
中間体７は、中間体２及び２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用い、中間体６について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：６０６．５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
【化７５】
2019534261.tif 000076
中間体８は、４−ブロモベンゾニトリル、ｔ−ブチル＝１−メチルヒドラジンカルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを使用して、国際公開第２０１６／１６１１６０Ａ１号に記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：２４１．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
【化７６】
2019534261.tif 000077
中間体９は、４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩及びクロロアセチルクロリドを使用して、国際公開第２０１６／１６１１６０Ａ１号に記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：３１７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
【化７７】
2019534261.tif 000078
中間体１０は、１−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン及びクロロ酢酸無水物を使用して、国際公開第２０１６／１６１１６０Ａ１号に記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：３２０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
【化７８】
2019534261.tif 000079
中間体１１は、４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン塩酸塩及びクロロアセチルクロリドを使用して、国際公開第２０１６／１６１１６０Ａ１号に記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：３１９．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
【化７９】
2019534261.tif 000080
中間体１２は、１−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン塩酸塩及びクロロアセチルクロリドを使用して、国際公開第２０１６／１６１１６０Ａ１号に記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：３２０．９［Ｍ＋１］＋。
【０２１４】
【化８０】
2019534261.tif 000081
中間体１３は、５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チアゾール塩酸塩及びクロロアセチルクロリドを使用して、国際公開第２０１１／０４１１５２Ａ１号に記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：３２４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
【化８１】
2019534261.tif 000082
中間体１４は、４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩及びクロロアセチルクロリドを使用して、国際公開第２０１１／０４１１５２Ａ１号に記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：３２２．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
【化８２】
2019534261.tif 000083
４−ヨードベンゾヒドラジン（１５−＃１）：４−ヨード安息香酸（６ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（４．３１５ｇ、２６．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、ヒドラジン一水和物（７．２６ｇ、１４５．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、続いて水を添加して生成物を沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、減圧下で乾燥させて、１５−＃１（５．２ｇ、８２％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：２６３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
室温で、５−（４−ヨードフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（１５−＃２）：１５−＃１（５ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４８０ｍＬ）撹拌溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（３．４０ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて１Ｍ塩酸及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、１５−＃２（４．９５ｇ、９０％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：２８８．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
５−（４−ヨードフェニル）−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（１５−＃３）：１５−＃２（４．９５ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．７５ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（４．８９ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２時間撹拌した後、反応物を氷水でクエンチした。固体を濾過によって回収し、減圧下で乾燥して、１５−＃３（４．３ｇ、８２％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３０３．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（４−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１５−＃４）：１５−＃３（４．３ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル＝４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５．７１ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（３：１の比、２００ｍＬ）撹拌溶液にＮａ２ＣＯ３（３．０１ｇ、２８．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２−ＤＣＭ（１．１６１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、更に１０分間脱気した。１６時間還流させた後、混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、１５−＃４（３．９ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ：３５７．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
３−メチル−５−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（１５−＃５）：１５−＃４（３．９ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を０℃で添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄及び精製（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）して、１５−＃５（２．５ｇ、７８％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：２５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
５−（４−（１−（２−クロロアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（中間体１５）：１５−＃５（２．５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．０３ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）、続いてクロロアセチルクロリド（１．２４ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体１５（２．２ｇ、７７％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３３４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
【化８３】
2019534261.tif 000084
クロロ酢酸−ｄ３（２５０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ＤＭＦを１滴加え、続いて塩化オキサリル（０．４ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。得られた透明な溶液を、中間体８（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に０℃で滴状添加し、反応を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。得られた粗製化合物を、５％のメタノール／ＤＣＭを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体１６（２００ｍｇ、２０％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
【化８４】
2019534261.tif 000085
３−メチル−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン（１７−＃１）：３−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）及び２−メチルピペラジン（１．６８ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）のジオキサン：水（５：１、６０ｍＬ）溶液を、窒素／真空サイクルで３回脱気した。この混合物にＣｓ２ＣＯ３（４．１１ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）、続いて２−ジ−ｔｅｒｔ−（ブチルホスフィノ）−ビフェニル（０．７５５ｇ、２．５３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１８９ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を更に１０分間脱気し、続いて１００℃で４８時間加熱した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。水溶液を５Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）溶液で中和した後、５％メタノール／ＤＣＭで抽出した。有機画分を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、１７−＃１（９００ｍｇ、４２％）を茶色の液体として得た。ＬＣＭＳ：２５８．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
２−クロロ−１−（２−メチル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（中間体１７）：中間体１７は、１７−＃１及びクロロ酢酸無水物を用いて、中間体１０について記載の手順に従って調製して、中間体１７を得た。ＬＣＭＳ：３３４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
【化８５】
2019534261.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８−＃１）：２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル＝ピペラジン−１−カルボキシレート（１．７８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中混合物を２４時間還流させた。混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を合わせたものを、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、８％メタノール／ＤＣＭで溶出したカラムクロマトグラフィーによって精製し、１８−＃１（０．４ｇ、４０％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３５１．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩（１８−＃２）：１８−＃１（４００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を添加し、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄及び精製して、１８−＃２（２００ｍｇ、７５％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：２５０．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
２−クロロ−１−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（中間体１８）：中間体１８は、１８−＃２及びクロロアセチルクロリドを用いて、中間体１０について記載の手順に従って調製して、中間体１８を得た。ＬＣＭＳ：３２７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
【化８６】
2019534261.tif 000087
中間体１９は、中間体１３について記載の手順に従って、工程２で２−メトキシチアゾール−５−カルビミデート及びエチルヒドラジンを用いて調製して、中間体１９を得た。ＬＣＭＳ：３３８．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
【化８７】
2019534261.tif 000088
中間体２０は、国際公開第２０１６１６１１６０Ａ１号に記載されている手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：３４７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
【化８８】
2019534261.tif 000089
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２１−＃１）：２−（３−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール塩酸塩（２．５ｇ、７．９１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（３．９９ｇ、３９．５５５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（１．８９ｇ、８．７０２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。混合物を氷冷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。これを５〜１０％メタノール／ＤＣＭで溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１−＃１（２．６ｇ、８６％）を、灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３７１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（４−（１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２１−＃２）：２１−＃１（２．４ｇ、６．４８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｐｈ３Ｐ（２．０４ｇ、７．７８３ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（４．３０１ｇ、１２．９７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを５〜１０％メタノール／ＤＣＭで溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１−＃２（１．６３ｇ、５８％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４３３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（４−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２１−＃３）：２１−＃２（０．７５０ｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７２０ｇ、５．２１９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ）（２．１７ｍＬ、４．３４９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で１６時間撹拌した。混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。これを５〜１０％メタノール／ＤＣＭで溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１−＃３（０．５ｇ、７２％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３９８．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
２−クロロ−１−（４−（４−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（中間体２１）：中間体２１は、２１−＃３を使用して、中間体９について記載の手順に従って調製し、２１を得た。ＬＣＭＳ：３７４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
【化８９】
2019534261.tif 000090
中間体２２は、６−クロロニコチノニトリルを使用して、中間体９について記載の手順に従って調製し、中間体２２を得た。ＬＣＭＳ：３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
【化９０】
2019534261.tif 000091
中間体２３は、５−ブロモニコチノニトリルを使用して、中間体９について記載の手順に従って調製し、中間体２３を得た。ＬＣＭＳ：３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
【化９１】
2019534261.tif 000092
中間体２４は、５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリルを使用して、中間体１３に記載の手順に従って調製し、中間体２４を得た。ＬＣＭＳ：３２５．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
【化９２】
2019534261.tif 000093
中間体２５は、国際公開第２０１６１６１１６０Ａ１号に記載されている手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：３３５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
【化９３】
2019534261.tif 000094
５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チアゾール塩酸塩（０．７ｇ、２．４７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．２４ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）、２−クロロプロパノイルクロリド（０．４６７ｇ、３．７０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を氷冷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。これを５〜１０％メタノール／ＤＣＭで溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体２６を得た。ＬＣＭＳ：３３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
【化９４】
2019534261.tif 000095
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２７−＃１）：２，５−ジブロモチアゾール（５ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル＝４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３．１７ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ）のベンゼン：メタノール（４：１、５０ｍＬ）混合物溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（６．５ｇ、６１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間脱気した。次いで、この反応混合物にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、更に１０分間脱気した。次いで、混合物を８０℃で１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出したカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として２７−＃１（３ｇ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ：３４５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２７−＃２）：２７−＃１（３ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．４ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（１．７ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間脱気した。次いで、この混合物にトリシクロヘキシルホスフィン（０．４８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、更に１０分間脱気した。この混合物を１１０℃で３時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、極性スポットが生成したことを示した。反応混合物を、精製せずに次の工程で使用した。
【０２４１】
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２７−＃３）：２７−＃２のジオキサン中粗混合物に、４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間脱気した。この混合物にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、更に１０分間脱気した。次いで、この混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、６％メタノール／ＤＣＭで溶出したカラムクロマトグラフィーによって精製して、２７−＃３（７００ｍｇ、２工程で２５％）を得た。ＬＣＭＳ：３４７．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
２−クロロ−１−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（中間体２７）：中間体２７は、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを使用して、中間体１３について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：３２３．２３［Ｍ＋１］＋。
【０２４３】
基本手順Ａ：ＰＧ１＝Ｔｒｔ又はＴＨＰ及びＰＧ２＝Ｃｂｚ又はＢｏｃのときの鈴木クロスカップリング
【化９５】
2019534261.tif 000096
対応するハロゲン化物Ａ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ；Ｙ＝Ｙ１、Ｙ４又はＹ７）（１．０当量）及び適切なボロン酸又はボロン酸エステル（１．０〜１．２当量、注記＃１）のエタノール／トルエン／水（０．２〜０．５Ｍ、１：１：１の比、注記＃２）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２〜４当量）を添加した。混合物を真空／窒素パージで３回脱気し、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２−ＤＣＭ（０．０５〜０．２当量、注記＃３）を添加した。得られた混合物を、２〜１６時間加熱還流した。ＬＣＭＳ（又はＴＬＣ）によって完了と判定された後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を合わせたものを、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物Ｂ（Ｒ＝Ｒ１、Ｒ４又はＲ９）は、１）シリカゲルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製したか、又は２）更なる精製なしに次の工程で直接使用したかのいずれかであった。
【０２４４】
注記＃１：いくつかの例では、追加量のボロン酸又はボロン酸エステルを添加した。
【０２４５】
注記＃２：いくつかの例では、ＤＭＥ／水、ＴＨＦ／水、ジオキサン／水又は２−メチルＴＨＦ／水混合物の混合物を溶媒混合物として使用した。
【０２４６】
注記＃３：いくつかの例では、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４又はＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２を触媒として使用した。
【０２４７】
基本手順Ｂ１：ＰＧ１＝Ｔｒｔ又はＴＨＰ及びＰＧ２＝ＣＢｚのときのＮ−脱保護
【化９６】
2019534261.tif 000097
対応する保護アミンＢ（ＰＧ１＝Ｔｒｔ又はＴＨＰ；ＰＧ２＝Ｃｂｚ）（１．０当量）のＭｅＯＨ（又はエタノール、又は酢酸）溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加し、水素雰囲気下で室温で６時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物Ｃを得た。この生成物を、１）シリカゲルカラム又はＲＰ  ＨＰＬＣで精製するか、又は２）更なる精製なしで、次の工程で直接使用するかのいずれかとした。
【０２４８】
基本手順Ｂ２：ＰＧ１＝Ｔｒｔ又はＴＨＰ及びＰＧ２＝ＣＢｚ又はＢｏｃのときのＢｉｓ−脱保護
対応する保護アミンＢ（ＰＧ１＝Ｔｒｔ又はＴＨＰ；ＰＧ２＝Ｃｂｚ又はＢｏｃ）（１．０当量）のＴＦＡ溶液（０．１〜０．５Ｍ溶液）を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物Ｃ（ＰＧ１＝Ｈ；ＰＧ２＝Ｈ）を得た。この粗生成物を、１）シリカゲルカラム又はＲＰ  ＨＰＬＣで精製するか、又は２）更なる精製なしで
、次の工程で直接使用するかのいずれかとした。
【０２４９】
基本手順Ｃ：ＰＧ１＝Ｔｒｔ、ＴＨＰ又はＨのときの第二級アミンのアルキル化
【化９７】
2019534261.tif 000098
対応する第二級アミンＣ（１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１〜０．５Ｍ、ＤＭＦ中の第２級アミンの初期濃度は、溶解度に基づいて０．１Ｍ〜０．５Ｍで変化させた）溶液に、室温で、未希釈のＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３〜６当量、過剰のＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを使用、又はＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンをトリメチルアミンと置き換え）並びに対応するアルキル化剤ＩＤ、ＩＩＤ又はＩＩＩＤ（１．０〜１．１当量、好ましくは過アルキル化を最小限に抑えるために１．０当量のアルキル化剤を使用）を、一度に添加した。混合物を室温で６〜２４時間撹拌した（必要に応じて混合物を５０℃で加熱した）。ＬＣＭＳ（又はＴＬＣ）によって完了と判定された後、混合物を、１）ロータリーエバポレーターで直接濃縮して、粗混合物を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用するか、又は２）メタノール／ＤＣＭで溶出したシリカゲルカラムで精製するか、若しくは０．１％ギ酸の存在下でアセトニトリル／水で溶出したＲＰ−Ｃ１８カラムで精製して、所望の対応する化合物ＩＥ、ＩＩＥ、又はＩＩＩＥを得るかのいずれかとした。
【０２５０】
基本手順Ｄ：ＰＧ１＝Ｔｒｔ又はＴＨＰのときのインダゾールの脱保護
【化９８】
2019534261.tif 000099
トリチル又はＴＨＰ保護インダゾールＩＥ、ＩＩＥ又はＩＩＩＥ（１当量）のＤＣＭ／
ＴＦＡ／水溶液（０．０５又は０．５Ｍ、３：１：０．５の比、出発物質の溶解度に基づいて条件を変え、いくつかの調製では混合ＤＣＭ／ＴＦＡ溶媒を使用した。注記＃１）を２５℃で６〜１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより完了したと判定されると、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出（又はＥｔＯＡｃ若しくはＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出）した。有機層を合わせたものを、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮して、粗生成物Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩを得た。次いで、粗生成物Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩを、１）０〜１００％（０〜１０％  ７Ｍ  ＮＨ３／メタノール）／ＤＣＭで溶出したシリカゲルカラムで精製するか、又は２）０．１％ギ酸の存在下、０〜１００％アセトニトリル／水で溶出したＲＰ−Ｃ１８カラムで精製するかのいずれかで、純粋な化合物Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩを得た。粗物質をＲＲ−Ｃ１８  ＨＰＬＣカラム又はＣ−１８カートリッジ上で精製した場合、化合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して遊離塩基化し、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、又はＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ混合物のいずれかで抽出した。
【０２５１】
注記＃１：場合によっては、ＰＧ１（Ｔｒｔ又はＴＨＰ）は、室温で未希釈トリフルオロ酢酸を使用して脱保護した。
【０２５２】
基本手順Ｅ：塩酸塩の調製
化合物Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩを、好適な溶媒（０．１〜０．５Ｍ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ又はｉ−ＰｒＯＨ）に溶解した。０℃で、塩酸（１〜３当量、ジエチルエーテル中２．０Ｍ）をシリンジを介して添加した。場合によっては、塩酸の添加前に少量のメタノールを添加した。沈殿物を０℃で５〜１０分間撹拌した。過剰な溶媒及び塩酸を、ロータリーエバポレーターを用いて０℃で除去した。生成物を乾燥させて、対応する化合物Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩを塩酸塩として得た（塩酸塩の当量は、１Ｈ  ＮＭＲ分析によって決定した）。
【０２５３】
実施例１
【化９９】
2019534261.tif 000100
３−フルオロ−４−ヨード−２−メチルアニリン（１−１）：３−フルオロ−２−メチルアニリン（１０．０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の酢酸／水（１：１の比、１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ（１２．３ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で、１００ｍＬのＫＩ（１３．３ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の水溶液を３０分かけて滴状添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、濾過し、風乾して、１−１（１５．０ｇ、７５％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ：２５１．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
４−フルオロ−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１−２）：１−１（１０．０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の酢酸（４００ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、ＮａＮＯ２（２．６７ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の水溶液１０ｍＬを添加した。室温で６時間撹拌した後、混合物を減圧下で直接濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、１−２（９．０ｇ、９０％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ：２６２．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
３−ブロモ−４−フルオロ−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１−３）：１−２（９．０ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液に、０℃で、臭素（５．８６ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を滴状添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、濾過し、風乾して、１−３（１０．０ｇ、８５％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ：３４０．７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
３−ブロモ−４−フルオロ−５−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１−４）：１−３（２．０ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、ＰＴＳＡ（０．１ｇ、０．０００５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−４（１．４ｇ、５６％）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ：４２４．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
（５Ｒ）−ベンジル＝７−（３−ブロモ−４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（１−５）：１−５（１．２ｇ、４．３７０ｍｍｏｌ）、中間体１Ａ（６７６ｍｇ、３．０６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）撹拌溶液（１５分）に、ＣｕＩ（８３ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、続いてＫ３ＰＯ４（１．１ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間脱気し、１００℃で３６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−５（５５０ｍｇ、２２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：５７２．８８［Ｍ＋１］＋。
【０２５８】
（５Ｒ）−ベンジル＝７−（４−フルオロ−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（１−６）：１−５（５００ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）及び２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２５３ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）のトルエン／水／ＥｔＯＨ（１：１：１の比、９ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６０５ｍｇ、４．３８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加し、更に１０分間脱気した。１００℃で３時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−６（３５０ｍｇ、６３％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：６２８．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（１−７）：１−６（３３０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮して、粗１−７（１２０ｍｇ、２２％）を淡黄色の粘着性液体として得た。この粗化合物を、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：４０９．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（１）：１
−７（１２０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３１５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）、続いて中間体９（１０１ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、混合物を冷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、実施例１（６０ｍｇ、２９％）を灰白色固体として得た。ｍｐ：１３８〜１４０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９８−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．３０−６．２６（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．４３（ｍ，７Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．３０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：６９０．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例２
【化１００】
2019534261.tif 000101
実施例２は、中間体７及び中間体９を使用して、基本手順Ｃ及びＤに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．２３（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．９１（ｍ，８Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｂｒｓ，３Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：６４４．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例３
【化１０１】
2019534261.tif 000102
（Ｒ）−ベンジル＝７−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（３−１）：中間体２（５００ｍｇ、０．６５９ｍｍｏ
ｌ）及び４，４−ジフルオロピペリジン（９５ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（９ｍＬ、２：１の比）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７２．８ｍｇ、１．９７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、続いてＬ−プロリン（２２．７ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１２．５ｍｇ、０．０６５９ｍｍｏｌ）を添加し、更に１０分間脱気した。１００℃で１６時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−１（２５０ｍｇ、５０％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：７５２．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
（Ｓ）−２−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（３−２）：３−１（２５０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。室温、水素雰囲気下で１６時間撹拌した後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、３−２（１００ｍｇ、４８％）を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：６１８．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
（Ｓ）−２−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（３−３）：３−２（１００ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２５ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）、続いて中間体９（５１．２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、混合物を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、５％メタノール／ＤＣＭを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−３（７０ｍｇ、４８％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：８９８．７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
（Ｓ）−２−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（実施例３）：３−３（７０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、ＴＦＡ（３ｍｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例３（２５ｍｇ、収率４５％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３３−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．４３（ｍ，５Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，８Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６５６．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例４
【化１０２】
2019534261.tif 000103
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（４−１）：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．０ｇ、６．４７２ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１６ｍＬ）撹拌溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（４８ｍＬ）溶液を添加した。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濾過した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し、風乾して、４−１（１．２ｇ、７５％）を灰白色固体として得た。
【０２６７】
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（４−２）：４−１（５００ｍｇ、２．０４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５８ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）、続いてホルムアルデヒド（３ｍＬ）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、湿潤）を添加した。室温、水素雰囲気下で５時間撹拌した後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、４−２（４００ｍｇ、粗製）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２６８】
（Ｒ）−ベンジル＝７−（３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（４−３）：中間体２（３００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）のトルエン／ＥｔＯＨ／水（９ｍＬ、１：１：１の比）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７３ｍｇ、１．９７８ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（１７６ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０１９７ｍｍｏｌ）を添加し、更に１０分間脱気した。９０℃で３時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−３（２００ｍｇ、６９％）を茶色濃厚液体として得た。ＬＣＭＳ：７２８．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（実施例４）：実施例４は、（Ｓ）−２−（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン及び中間体９を使用して、基本手順Ｂ、Ｃ及びＤに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．７０−１０．２２（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．６−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．９０（ｍ，６Ｈ），３．６５−３．２５（ｍ，８Ｈ），３．１２（ｄｄ，２Ｈ），２．８０−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．
４４−２．０８（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ：６３４．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例５
【化１０３】
2019534261.tif 000104
４−ブロモピコリニルクロリド（５−１）：４−ブロモピコリン酸（２．０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１５ｍＬ）との混合物を９０℃で５時間撹拌した。次いで、反応物をメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮して、粗５−１（２ｇ）を得て、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【０２７１】
４−ブロモ−Ｎ−メチルピコリンアミド（５−２）：５−１（２．０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）溶液を０℃で添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、５−２（１．５ｇ、２工程で７０％）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２７２】
Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（５−３）：５−２（６００ｍｇ、１．０当量）の１，４ジオキサン（８ｍＬ）撹拌溶液にビス（ピナカラト）ジボロン（１．５当量）及びＫＯＡｃ（３．０当量）を添加した。混合物を１０分間脱気し、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（０．１当量）を添加し、再度１０分間脱気した。８０℃で３時間撹拌した後、ＴＬＣは、出発物質の完全な消費と共に新しい極性スポットの生成を示した。混合物を室温まで冷却し、粗５−３を、いかなる作業及び精製もなく次の工程で使用した。
【０２７３】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（５−（７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピコリンアミド（実施例５）：実施例５は、５−３、（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（５−（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピコリンアミド及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、Ｃ及びＤに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．７６−８．８７２（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．００（ｍ，１Ｈ），３−９８−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．７５−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６７１．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例６
【化１０４】
2019534261.tif 000105
実施例６は、Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド、中間体２、及び中間体９を使用して、実施例５について記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｂｒｄ，１Ｈ），８．５４−８．５０（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，５Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，６Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．１７（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．８３（ｍ，１Ｈ）．）；ＬＣＭＳ：６７１．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例７
【化１０５】
2019534261.tif 000106
（Ｒ）−ベンジル＝７−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（７−１）：表題化合物は、中間体２及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを使用して、基本手順Ａに従って調製し、７−１（３００ｍｇ、７８％）を、灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７３１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
（Ｒ）−ベンジル＝７−（３−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（７−２）：７−１（３００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）のアセトン／水（１５ｍＬ、２：１の比）撹拌溶液に、オキソン（２５２．０ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、７−２（２２０ｍｇ、７０％）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：７６３．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
（Ｓ）−２−（３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（７−３）：表題化合物は、７−２を使用して、基本手順Ｂに従って調製した。ＬＣＭＳ：６３１．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（実施例７）：実施例７は、７−３及び中間体９を使用して、基本手順Ｃ及びＤに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．７５（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．１０（ｍ，７Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６６９．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例８
【化１０６】
2019534261.tif 000107
実施例８は、中間体２、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．３３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：７１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例９
【化１０７】
2019534261.tif 000108
実施例９は、中間体２及び３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９０（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．９５−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，５Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６７３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例１０
【化１０８】
2019534261.tif 000109
実施例１０は、中間体２、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２及びＣを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９８（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．５１（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．６０（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：７０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
実施例１１
【化１０９】
2019534261.tif 000110
（Ｒ）−ベンジル＝６−オキソ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（１１−１）：中間体２（４００ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１８ｍｇ、１．５８１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（４４ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、及びＬ−プロリン（１８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間脱気し、続いてＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加し、更に１０分間脱気した。混合物を加温し、９０℃で３６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、１１−１（４００ｍｇ、粗製）を茶色濃厚液体として得た。ＬＣＭＳ：７０２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
（Ｓ）−２−（３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（１１−２）：１１−１のＴＦＡ（５ｍＬ）混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１１−２（２００ｍｇ、粗ＴＦＡ塩）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：３２６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（実施例１１）：実施例１１は、１１−２及び中間体９を使用して、基本手順Ｃ及びＤに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．３０（ｍ，７Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６０６．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例１２
【化１１０】
2019534261.tif 000111
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１２−１）：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．０ｇ、６．４７２ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１６ｍＬ）撹拌溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液（４８ｍＬ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濾過した。残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し、風乾して、１２−１（１．２ｇ、７５％）を灰白色固体として得た。
【０２８６】
工程２：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１２−２）：１２−１（５００ｍｇ、２．０４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液にＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（４７３ｍｇ、２．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、１２−２（３００ｍｇ、５１％）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＧＣＭＳ：２９１．１［Ｍ］＋。
【０２８７】
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（実施例１２）：実施例１２は、実施例１１に記載したように、１２−２及び（Ｒ）−ベンジル＝７−（３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートを用い、その後中間体９を使用して、基本手順Ｃ及びＤにより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．９０−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ：７０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例１３
【化１１１】
2019534261.tif 000112
（Ｒ）−ベンジル＝７−（３−（フラン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（１３−１）：中間体２（１．５ｇ、１．９８１ｍｍｏｌ）及び２−（フラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３８ｇ、１．９８１ｍｍｏｌ）のトルエン／水／エタノール（３０ｍＬ、１：１：１の比）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３６ｇ、９．８４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０
．２２ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、続いて８０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、１３−１（１．０２ｇ、７３％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：６９９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
（５Ｓ）−２−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（１３−２）：１３−１（１．０２ｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、湿潤Ｐｄ／Ｃ（２．０４ｇ）を添加した。室温、Ｈ２雰囲気下で、３時間撹拌した後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮して、１３−２（０．５７ｇ、６８％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５６９．６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
（５Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（実施例１３）：実施例１３は、基本手順Ｃ及びＤに従って、１３−２及び中間体９を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．８８−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．６１（ｍ，７Ｈ），３．４８−３．３４（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６０７．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例１４
【化１１２】
2019534261.tif 000113
実施例１４は、中間体３、２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル、及び中間体１５を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１．０ＨＣｌ塩のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．８０（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，２Ｈ），８．１６−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．７３−７．６３（ｍ，３Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ，１Ｈ），３．５０−３．４３（ｂｒ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｂｒ，１Ｈ），
２．５６（ｂｒ，１Ｈ），２．４４−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６８９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
実施例１５
【化１１３】
2019534261.tif 000114
実施例１５は、中間体３、（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸及び中間体１５を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、Ｃ、及びＥに従って調製した。１．０ＨＣｌ塩のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．８８（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，２Ｈ），８．３４（ｂｒ，２Ｈ），７．８８−７．６４（ｍ，６Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ，１Ｈ），３．５０−３．４３（ｂｒ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ，１Ｈ），２．５７（ｂｒ，１Ｈ），２．４４−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：７２３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例１６
【化１１４】
2019534261.tif 000115
実施例１６は、中間体３、２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、及び中間体１５を使用して、基本手順Ａ、Ｂ１、Ｃ、Ｄ及びＥに従って調製した。１．０ＨＣｌ塩のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．４５（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｄ，１Ｈ），８．２０−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．０６（ｂｒ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ，１Ｈ），３．５０−３．４３（ｂｒ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ），２．６７（ｂｒ，１Ｈ），２．５７（ｂｒ，１Ｈ），２．４４−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：７０５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
実施例１７
【化１１５】
2019534261.tif 000116
実施例１７は、中間体３、２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、及び中間体１３を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．６４（ｍ，７Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，３Ｈ），２．９４−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），２．６７−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６３８．０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９５】
実施例１８
【化１１６】
2019534261.tif 000117
実施例１８は、中間体３、２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、及び中間体１５を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１３．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．３９−６．３５（ｍ，１Ｈ），４．３２−３．６２（ｍ，６Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，６Ｈ），２．９８−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６４８．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例１９
【化１１７】
2019534261.tif 000118
実施例１９は、中間体３、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体１５を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．２６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｂｒｄ，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．５５（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．３８−６．３４（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．６２（ｍ，５Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．７３−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ６６１．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例２０
【化１１８】
2019534261.tif 000119
実施例２０は、中間体４、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．５０（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，２Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２８（ｍ，２Ｈ），２９３−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，５Ｈ），２．３２−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．８５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
実施例２１
【化１１９】
2019534261.tif 000120
実施例２１は、中間体４、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．５１（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ），８．５３−８．４６（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．３０−６．２６（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，５Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６４５．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例２２
【化１２０】
2019534261.tif 000121
（５Ｒ）−ベンジル＝７−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（２２−１）：中間体４（２．３ｇ、４．１５１ｍｍｏｌ）及び２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８７ｇ、４．１４７ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール／水（６０ｍＬ、１：１：１の比）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．８６ｇ、２０．６９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２３ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、続いて１００℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、２２−１を得た。ＬＣＭＳ：５５８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
（５Ｓ）−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（２２−２）：２２−１（１．２ｇ、２．１５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（３．６ｇ）を添加した。室温、水素雰囲気下で３時間撹拌した後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、３０％
ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。有機層を合わせて、減圧下で濃縮して、２２−２（７６５ｍｇ、８４％）を無色ゴム状液体として得た。ＬＣＭＳ：４２５．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
（Ｓ）−２−（３−（テトラヒドロ−２Ｈピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（２２−３）：２２−２（７６０ｍｇ、１．７８８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＦＡ溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄及び精製して、２２−３（４８０ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ：３４２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（実施例２２）：実施例２２は、２２−３及び中間体９を使用して、基本手順Ｃに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．８９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．０２−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），６．３２−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．８８（ｍ，７Ｈ），３．８７−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．２４−１．９２（ｍ，７Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：６２２．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
実施例２３
【化１２１】
2019534261.tif 000122
実施例２３は、（Ｓ）−２−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（工程２、実施例２２）及び中間体１５を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．９３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），６．４０−６．３５（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２６−３．９１（ｍ，６Ｈ），３．８９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．２２−１．９０（ｍ，７Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６３９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
実施例２４
【化１２２】
2019534261.tif 000123
実施例２４は、中間体４、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ１、Ｃ及びＤに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｂｒ，１Ｈ），８．５２−８．４５（ｍ，３Ｈ），８．１３−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｂｒ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ，１Ｈ），４．２０−４１１（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３４（ｍ，３Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６６９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
実施例２５
【化１２３】
2019534261.tif 000124
実施例２５は、中間体４、２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体１３を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｔ，１Ｈ），４．３７−４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：６８０．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
実施例２６
【化１２４】
2019534261.tif 000125
実施例２６は、中間体４、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．１５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．６９（ｍ，３Ｈ），４．４２−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），３．８２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．２５−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．６７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６２０．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例２７
【化１２５】
2019534261.tif 000126
実施例２７は、中間体４、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル、及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，２Ｈ），８．５２（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．９８−７．９５（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６３９．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
実施例２８
【化１２６】
2019534261.tif 000127
（Ｒ）−ベンジル＝７−（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（２８−１）：２−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．５ｇ、２．８４０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ヘキサメチル二スズ（０．９、２．８３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、続いてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１６ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加し、更に１０分間脱気した。反応混合物を封止し、８０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却した。混合物に中間体２（０．５３ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（０．８６ｇ、５．６６１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間脱気し、続いてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１６ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加し、更に１０分間脱気した。次いで、混合物を封止し、８０℃で５時間加熱した。完了後、混合物を室温まで冷却し、冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、２８−１（０．２６ｇ、５２％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：７２８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
（Ｓ）−２−（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（２８−２）：２８−１（０．２６ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８．６ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄及び精製して、２８−１（０．０７５ｇ、６０％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３５２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
工程３：（Ｓ）−２−（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（実施例２８）：実施例２８を、２８−２及び中間体９を使用して、基本手順Ｃに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．４１（ｓ，１Ｈ），８．７２−８．６７（ｍ，１Ｈ），８．５８−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｑ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．８７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５１（ｍ，３Ｈ），６．３１−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９９−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６３２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例２９
【化１２７】
2019534261.tif 000128
実施例２９は、中間体２、６−ブロモニコチノニトリル、及び中間体９を使用して、実施例２８に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７８（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．００−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．３５−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６３９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例３０
【化１２８】
2019534261.tif 000129
実施例３０は、中間体４、５−ブロモ−２−メチルチアゾール、及び中間体９を使用して、実施例２８に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４９（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．４８（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．３５−４．０９（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６３３．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例３１
【化１２９】
2019534261.tif 000130
実施例３１は、中間体３、１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、及び中間体１５を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１．０ＨＣｌ塩のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．００（ｂｒ，１Ｈ），１０．４０（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ，１Ｈ），４．６４−４．５８（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｂｒ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ，１Ｈ），４．０１−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｂｒ，２Ｈ），３．６１−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｂｒ，１Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：６６２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例３２
【化１３０】
2019534261.tif 000131
実施例３２は、中間体３、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、及び中間体１５で、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１．０ＨＣｌ塩のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．０８（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ，１Ｈ），４．６３−４．５１（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｂｒ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｂｒ，２Ｈ），３．５９（ｂｒ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ，１Ｈ），２．４２−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｂｒ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６３６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例３３
【化１３１】
2019534261.tif 000132
実施例３３は、中間体３、（２−メチルチアゾール−５−イル）ボロン酸、及び中間体１５を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。ＬＣＭＳ：６５１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
実施例３４
【化１３２】
2019534261.tif 000133
実施例３４は、中間体４、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、及び中間体１３を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．９１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．８９（ｍ，７Ｈ），３．８７−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２２−１．９２（ｍ，７Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ）．）；ＬＣＭＳ：６２９．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例３５
【化１３３】
2019534261.tif 000134
実施例３５は、中間体４、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体１５を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．５０（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．３３−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３５（ｍ，５Ｈ），２．９３−２．７０（ｍ，４Ｈ），２６７−２．４９（ｍ，５Ｈ），２．３２−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．８３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：６４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例３６
【化１３４】
2019534261.tif 000135
実施例３６は、中間体４、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体１３を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．４２（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．５６（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．７３−６．６９（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６５２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
実施例３７
【化１３５】
2019534261.tif 000136
実施例３７は、中間体４、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ１、Ｃ及びＤに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄ，６Ｈ），３．８９−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：６１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
実施例３８
【化１３６】
2019534261.tif 000137
実施例３８は、中間体４、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．８０（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．４９（ｍ，３Ｈ），８．２６−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６２９．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例３９
【化１３７】
2019534261.tif 000138
実施例３９は、中間体４、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄ，６Ｈ），３．８３−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．２４−２．１１（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，１Ｈ）：ＬＣＭＳ：６１８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例４０
【化１３８】
2019534261.tif 000139
実施例４０は、中間体４、１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ１、Ｃ、Ｄ及びＥに従って調製した。１．０ＨＣｌ塩のデータ：１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δＮ−Ｈプロトンは観察されず，１０．５０（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．１９−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．００−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｂｒ，１Ｈ），４．６５−４．５７（ｍ，３Ｈ），４．３１−４．１４（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．７７（ｂｒ，２Ｈ），３．６２−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｂｒ，１Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：６４６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例４１
【化１３９】
2019534261.tif 000140
実施例４１は、中間体４、１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、及び中間体１０を使用して、基本手順Ａ、Ｂ１、Ｃ及びＤに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．０８（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４１（ｍ，３Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），４．６４−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，３Ｈ），２．９２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，２Ｈ），２．５６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．８７  １．８４（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：６４９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例４２
【化１４０】
2019534261.tif 000141
工程１：（５Ｒ）−ベンジル＝７−（３−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（４２−１）：中間体４（４００ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）
のＤＭＳＯ（８ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２９９ｍｇ、２．１６６ｍｍｏｌ）、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン（１１０ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（２５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間脱気し、続いてＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、更に１０分間脱気した。混合物を加温し、８０℃で３６時間撹拌した。完了後、混合物を０℃まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、４２−１（１４０ｍｇ、８９％）を無色濃厚液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０１．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
工程２：（Ｓ）−２−（３−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（実施例４２）：実施例４２は、４２−１及び中間体９を使用して、基本手順Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１０（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．１５（ｍ，４Ｈ），４．１５−４．００（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６６３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例４３
【化１４１】
2019534261.tif 000142
実施例４３は、中間体４、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体１３を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．５０（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．３５−４．１２（ｍ，５Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，３Ｈ），２．９３−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
実施例４４
【化１４２】
2019534261.tif 000143
実施例４４は、中間体４、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体１２を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．７０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．６７−８．４５（ｍ，３Ｈ），８．２５−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．５１（ｍ，８Ｈ），３．４７−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０−１．８０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
実施例４５
【化１４３】
2019534261.tif 000144
実施例４５は、中間体４、２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、及び中間体１２を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．５２−８．４６（ｍ，４Ｈ），８．１１−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．５３（ｍ，８Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ），２．７１（ｄ，１Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６３６．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例４６
【化１４４】
2019534261.tif 000145
実施例４６は、中間体４、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体１２を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．５０（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．１３−８．０４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，２Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，８Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６４９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
実施例４７
【化１４５】
2019534261.tif 000146
実施例４７は、中間体４、２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、及び中間体１３を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．４６（ｍ，３Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．０８（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６３９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
実施例４８
【化１４６】
2019534261.tif 000147
実施例４８は、中間体４、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン、及び中間体９を使用して、実施例４２に記載のとおりに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｔ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．１８（ｍ，４Ｈ），４．１０−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：６５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例４９
【化１４７】
2019534261.tif 000148
実施例４９は、中間体４、モルホリン、及び中間体９を使用して、実施例４２に記載のとおりに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），４．３５−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．８５−３．６５（ｍ，７Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６２３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例５０
【化１４８】
2019534261.tif 000149
実施例５０は、中間体４、２−ブロモ−５−フルオロピリジン及び中間体９を使用して、実施例２８に記載のとおりに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６９（ｓ，１Ｈ），８．７３−８．６９（ｍ，２Ｈ），８．５１−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．８３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６３３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例５１
【化１４９】
2019534261.tif 000150
実施例５１は、中間体４、６−ブロモニコチノニトリル、及び中間体９を使用して、実施例５０に記載のとおりに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．００（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，１Ｈ），８．８３−８．８０（ｍ，１Ｈ），８．５４−８．５０（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．００−２．５０（ｓ，５Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６４０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例５２
【化１５０】
2019534261.tif 000151
実施例５２は、中間体４、２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、及び中間体１５を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。ＬＣＭＳ：６６７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
実施例５３
【化１５１】
2019534261.tif 000152
実施例５３は、中間体４、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、及び中間体１５を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。ＬＣＭＳ：６３５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
実施例５４
【化１５２】
2019534261.tif 000153
実施例５４は、中間体３及び中間体１３を使用して、実施例２８に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．５７−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．２５−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．８７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．６１（ｍ，７Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６３９．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例５５
【化１５３】
2019534261.tif 000154
実施例５５は、中間体３、２−ブロモ−５−フルオロピリジン、中間体１４を使用して、実施例５４に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍ
Ｈｚ）δ１３．５１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．５７−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．２３−６．１８（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．６４（ｍ，７Ｈ），３．４８−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６３８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例５６
【化１５４】
2019534261.tif 000155
実施例５６は、中間体３、２−ブロモ−５−フルオロピリジン及び中間体１０を使用して、実施例２８に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．５７−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，５Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６３５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例５７
【化１５５】
2019534261.tif 000156
実施例５７を、中間体３、２−ブロモ−５−フルオロピリジン及び中間体１２を使用して、実施例２８に記載のとおりに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｑ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．８７−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，５Ｈ），３．７１−３．５４（ｍ，８Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６３６．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例５８
【化１５６】
2019534261.tif 000157
（５Ｒ）−ベンジル＝７−（３−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（５８−１）：４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２５０ｍｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７８０．９ｍｇ、３．０８６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（４５４．８ｍｇ、４．６３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間脱気し、続いてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１２６．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を添加し、更に１０分間脱気した。反応混合物を封止し、８０℃で３時間加熱し、室温まで冷却した。混合物に、中間体３（４２６．７ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．０６４ｇ、７．７１７ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ／エタノール（３０ｍＬ）混合物を添加した。混合物を１０分間脱気し、続いてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７８．２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を添加し、更に１０分間脱気した。８０℃で１６時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、５８−１（３００ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ：５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（実施例５８）：実施例５８は、５８−１及び中間体９を使用して、基本手順Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．４０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ），７．７０−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４０−４．０９（ｍ，５Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，５Ｈ），３．４８−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６１８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
実施例５９
【化１５７】
2019534261.tif 000158
実施例５９は、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール、中間体４及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、Ｃ及びＤに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５５（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．４２（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，７Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．２０−２．７（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．１９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６１９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例６０
【化１５８】
2019534261.tif 000159
実施例６０は、中間体３、２−ブロモ−５−メトキシピリジン及び中間体９を使用して、実施例５６に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，４Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．６４（ｍ，１０Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６４４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例６１
【化１５９】
2019534261.tif 000160
実施例６１は、中間体３、６−メトキシピリジン−２−イルボロン酸及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．９４−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，５Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１５−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６４４．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例６２
【化１６０】
2019534261.tif 000161
実施例６２は、中間体４、２−（２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ１、Ｃ及びＤに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．００−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．２４−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：６８６．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
実施例６３
【化１６１】
2019534261.tif 000162
実施例６３は、中間体４、２−（４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１３．３１（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．３８（ｍ，４Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３
．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６４４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
実施例６４
【化１６２】
2019534261.tif 000163
実施例６４は、中間体４、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、及び中間体１４を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．８９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３０−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．８７（ｍ，９Ｈ），３．８０−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９４（ｍ，８Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６２８．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
実施例６５
【化１６３】
2019534261.tif 000164
実施例６５は、中間体４、２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体１４を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．４２（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ），８．５０−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．２２−６．１８（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．０９（ｍ
，３Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１３２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：６７９．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例６６
【化１６４】
2019534261.tif 000165
実施例６６は、中間体４、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体１４を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．４３（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ），８．５１−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．２３−６．１８（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６５１．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例６７
【化１６５】
2019534261.tif 000166
実施例６７は、中間体４、２−シクロプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，１Ｈ），８．６５−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．５５（ｍ，６Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６７１．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
実施例６８
【化１６６】
2019534261.tif 000167
実施例６８は、中間体４、２−（４−クロロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ１、Ｃ及びＤに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．５１（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．４８（ｍ，４Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，４Ｈ），６．２９（ｂｒ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８５（ｂｒ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６４８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例６９
【化１６７】
2019534261.tif 000168
実施例６９は、中間体４、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ１、Ｃ及びＤに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．６４（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．３９（ｍ，４Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｂｒ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．８３（ｂｒ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６６６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例７０
【化１６８】
2019534261.tif 000169
実施例７０は、実施例２１を使用して、基本手順Ｂ１及びＥに従って調製した。１．０酢酸塩のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．３０（ｂｒ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ，１Ｈ），８．５２−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｍ，６Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．６４（ｍ，６Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｂｒ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６４７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例７１
【化１６９】
2019534261.tif 000170
実施例７１は、（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オンを使用して、基本手順Ｂ１に従って調製した。１．０酢酸塩のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．２７（ｂｒ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ，１Ｈ），８．５２−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，１Ｈ），５．３４−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．６４（ｍ，６Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ），１．２３（ｂｒ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６７５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
実施例７２
【化１７０】
2019534261.tif 000171
メチル＝３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（７２−１）：３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（１．５ｇ、８．８２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化オキサリル（１．１９ｍＬ、１３．２３５ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦを０℃で添加し、室温で撹拌を３時間続けた。混和物を蒸発乾固して、７２−１（粗製物１．６ｇ、１００％）をガム状液体として得て、これを次の工程に直接使用した。
【０３５７】
メチル＝３−（２−フルオロベンゾイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（７２−２）：フルオロベンゼン（２００ｍｇ、２．２２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１．６ｍＬ、２．２６０ｍｍｏｌ、１．４Ｍシクロヘキサン溶液）を−７８℃で滴状添加し、混合物を同じ温度で更に３０分間撹拌した。次いで、この混合物にＺｎＣｌ２（２．２ｍＬ、２．２２０ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加え、同じ温度で１５分間撹拌し続けた。得られた混合物に、ＣｕＣｌ（２１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、７２−１（２００ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、−６０℃でゆっくりと添加した。混合物を室温まで自然昇温させ、室温で１６時間撹拌した。反応を、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、油として７２−２（６５ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ：２４８．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
３−（２−フルオロベンゾイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（７２−３）：７２−２（５０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、６ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（４２ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で５時間撹拌した。反応終了後、混合物をＫＨＳＯ４でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、７２−３（３３ｍｇ、７０％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：２３４．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
３−（２−フルオロベンゾイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニルクロリド（７２−４）：７２−３（２００ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．１ｍＬ、１．２８７ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦを０℃で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、混合物を窒素雰囲気下で濃縮して、７２−４（２００ｍｇ、１００％）をガム状固体として得た。この材料を次の工程に直接使用した。
【０３６０】
ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル（２−フルオロフェニル）メタノン（７２−５）：２−チオオキソピリジン−１（２Ｈ）−オレート（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで６０℃で３０分間加熱した。次いで、この混合物に、７２−４（７７ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を６０℃で滴状添加した。次いで、混
合物を６０℃のＵＶ光下で１６時間照射した。１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を混合物に添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって精製して、７２−５（９ｍｇ、２５％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：１９０．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
３−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（７２−６）：７２−５（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン溶液（１０ｍＬ、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を室温で添加し、１２０℃で６時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、４〜６％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、７２−６（４４ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、２２％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ：１８４．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
３−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（７２−７）：７２−６（３００ｍｇ、１．６３０ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、臭素（酢酸（１．０ｍＬ）中０．１ｍＬ、１．９５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で５時間撹拌した。反応終了後、冷飽和ＮａＨＳＯ３を混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、７２−７（２００ｍｇ、４６％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：２６４．８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
３−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（７２ー８）：７２−７（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＨＰ（０．３４８ｍＬ、３．８１６ｍｍｏｌ）、続いてｐ−ＴＳＡ（１３．１２ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、冷水を反応混合物に添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、２０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７２−８（１５０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、５６％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３４８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
（５Ｒ）−ベンジル＝７−（３−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（７２−９）：７２−８（８０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、ベンジル＝（Ｒ）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（１８９ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６３．７ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８．７７ｍｇ、０．０４６２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．００８ｍＬ、０．０９２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中混合物を、窒素／真空サイクルで脱気した。反応混合物を１１０℃で４日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、続いて冷水を添加し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、７２−９（６５ｍｇ、５２％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５４１．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
（Ｓ）−２−（３−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オ
キソエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（実施例７２）実施例７２は、７２−９及び中間体９を使用して、基本手順Ｂ２及びＣに従って調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．６７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），６．３０−６．２６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．２２−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：６０３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
実施例７３
【化１７１】
2019534261.tif 000172
３−（２−フルオロベンゾイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（７３−１）：メチル＝３−（２−フルオロベンゾイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）撹拌溶液に、メタノール性アンモニア（５ｍＬ、７Ｎ）を０℃で添加し、混合物を封止管内で１００℃で１６時間加熱した。反応完了後、混合物を室温まで冷却し、濃縮して７３−１を得て、これをジエチルエーテルで更に洗浄して、７３−１（３３ｍｇ、７０％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：２３４．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
３−（２−フルオロベンゾイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル（７３−２）：７３−１（５０ｍｇ、２．１４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、塩化チオニル（０．０４ｍＬ、６．４３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３時間撹拌を続けた。反応完了後、混合物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して残渣を得た。残渣を、１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、７３−２（１８ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ：２１６．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
３−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル（７３−３）：７３−２（２００ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン溶液（１０ｍＬ、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を室温で添加し、１２０℃で６時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、４〜６％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、７３−３（０．１ｇ、２２％）を油として得た。ＬＣＭＳ：２０９．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
３−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル（７３−４）：７３−３（５０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の酢酸
（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＩＣｌ（酢酸（１．０ｍＬ）中０．１ｍＬ、１．９１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３時間撹拌を続けた。反応完了後、冷飽和ＮａＨＳ２Ｏ３を加え、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、７３−４（６０ｍｇ、３１％）を茶色液体として得た。ＬＣＭＳ：３３６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
（Ｓ）−３−（５−（７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル（実施例７３）：実施例７３は、７３−４及び中間体９を使用して、実施例７２に記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．９８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２７（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，６Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：６２８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
実施例７４
【化１７２】
2019534261.tif 000173
実施例７４は、中間体４、２−ブロモ−３−フルオロ−５−メトキシピリジン、及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，４Ｈ），６．３０−６．２６（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，６Ｈ），３．８７−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：６６２．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例７５
【化１７３】
2019534261.tif 000174
実施例７５は、中間体４、２−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシピリジン、及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．５２（ｓ，１Ｈ），８．７２−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．３０−６．２６（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０３（ｍ，４Ｈ），３．９３−３．６０（ｍ，８Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：６６２．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
実施例７６
【化１７４】
2019534261.tif 000175
実施例７６は、中間体４、２−（イソプロピルチオ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．５１（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，２Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），６．３０−６．２６（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０６（ｍ，３Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．５３（ｍ，６Ｈ），２．２９−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：６８９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例７７
【化１７５】
2019534261.tif 000176
実施例７７は、中間体４、２−シクロブトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４１（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），８．５１−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．３０−６．２６（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｑｔ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．３２−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．０６（ｍ，５Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：６８５．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
実施例７８
【化１７６】
2019534261.tif 000177
実施例７８は、中間体４、２−ブロモ−３−フルオロ−５−メトキシピリジン、及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，４Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．８５−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．００−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：６９０．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例７９
【化１７７】
2019534261.tif 000178
実施例７９は、中間体４、２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）エタノン（室温で、ＴＨＦ中での中間体９のＰｄ（ＯＨ）２媒介水素化により調製）を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．５０（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．５２−８．５０（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｄ，３Ｈ），３．６１−３．３８（ｍ，２Ｈ）３．１５−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．５１（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：６３１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例８０
【化１７８】
2019534261.tif 000179
実施例８０は、中間体４、２−クロロ−１−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（室温で、ＴＨＦ中での中間体１３のＰｄ（ＯＨ）２媒介水素化により調製）を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．５０（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．１５−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），４．４３−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｄ，３Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，３Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．０６（ｍ，５Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：６３８．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
実施例８１
【化１７９】
2019534261.tif 000180
実施例８１は、中間体４、２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１３．３５（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ），８．５２−８．４５（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４１−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：６５９．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
実施例８２
【化１８０】
2019534261.tif 000181
実施例８２は、中間体４、２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３９（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．３５−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．５９（ｍ，５Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．９３−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：６７６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例８３
【化１８１】
2019534261.tif 000182
実施例８３は、中間体４、２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体１６を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４０（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．３６−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：６７５．１６［Ｍ＋１］＋。
【０３８１】
実施例８４
【化１８２】
2019534261.tif 000183
実施例８４は、中間体４、２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体１２を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．４９−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．１１−８．０５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．３４−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．５３（ｍ，８Ｈ），３．４０−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：６７７．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
実施例８５
【化１８３】
2019534261.tif 000184
実施例８５は、中間体４、２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体１７を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．３５−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３２−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．１０−２．７２（ｍ，５Ｈ），２．７１−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．１０（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：６９０．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
実施例８６
【化１８４】
2019534261.tif 000185
実施例８６は、中間体４、２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び２−クロロ−１−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（室温でＴＨＦ中での中間体１３のＰｄ（ＯＨ）２媒介水素化により調製）を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４０（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．１０−８．０６（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．３４−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．１１（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．４３−２．１１（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：６８２．５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
実施例８７
【化１８５】
2019534261.tif 000186
実施例８７は、中間体４、２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体１８を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４０（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ），８．４９−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．３７−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．３６（ｍ，１０Ｈ），２．９７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：６８３．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
実施例８８
【化１８６】
2019534261.tif 000187
実施例８８は、中間体４、２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体１９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．４０（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．０９（ｍ，５Ｈ），３．８８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ  ６９４．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
実施例８９
【化１８７】
2019534261.tif 000188
実施例８９は、中間体４、２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体２０を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．５０−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．３４−５．３１（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，６Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．３１−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：７０３．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
実施例９０
【化１８８】
2019534261.tif 000189
実施例９０は、中間体４、２−シクロブトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体１３を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４１（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，１Ｈ），８．６１−８．５７（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｄ１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｑｔ，１Ｈ），４．３９−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．０２（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．６２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：６９２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
実施例９１
【化１８９】
2019534261.tif 000190
実施例９１は、中間体４、２−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ１、Ｃ及びＤに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．４５（ｍ，３Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ，１Ｈ），４．１８−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：６９７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
実施例９２
【化１９０】
2019534261.tif 000191
実施例９２は、中間体４、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ１、Ｃ及びＤに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２７（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．４６（ｍ，２Ｈ），８．０９−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ，１Ｈ），４．２０−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．８６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：６７４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
実施例９３
【化１９１】
2019534261.tif 000192
実施例９３は、中間体４、２，３−ジメトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ１、Ｃ及びＤに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｍ，６Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：６７４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
実施例９４
【化１９２】
2019534261.tif 000193
実施例９４は、中間体４、２−（４−イソプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン及び中間体１３を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ）７．０３（ｄ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：６７９．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
実施例９５
【化１９３】
2019534261.tif 000194
実施例９５は、中間体４、２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体２６を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４（ｓ，１Ｈ），９．２８−９．２２（ｍ，１Ｈ），８．５９−８．５３（ｍ，２Ｈ），８．４９−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．２０−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．０５（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．６９（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３１−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．５３（ｍ，６Ｈ），２．３０−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．３１（ｍ，６Ｈ），１．２４−１．１５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：６９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
実施例９６
【化１９４】
2019534261.tif 000195
実施例９６は、中間体４、２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、及び中間体２６を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４０（ｓ，１Ｈ），８．５８−８．４４（ｍ，４Ｈ），８．２０−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．６９（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．００（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．５２（ｍ，６Ｈ），２．３０−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．１５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：６５３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
実施例９７
【化１９５】
2019534261.tif 000196
実施例９７は、中間体４、２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体２１を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４０（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，１Ｈ），８．５９−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．３０−６．２６（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２９（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．１３（ｍ，９Ｈ），１．９６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：７２８．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
実施例９８
【化１９６】
2019534261.tif 000197
実施例９８は、中間体４、２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び国際公開第２０１６１６１１６０Ａ１号に記載のとおりに調製した２−クロロ−１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノンを使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．３６−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．６８（ｍ，５Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，３Ｈ），１．９１−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：６７２．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
実施例９９
【化１９７】
2019534261.tif 000198
実施例９９は、中間体４、２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、及び中間体２７を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４１（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．３６−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．１３（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：６７９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
実施例１００
【化１９８】
2019534261.tif 000199
実施例１００は、中間体４、３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２５（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，２Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．０（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．４０−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：６６８．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
実施例１０１
【化１９９】
2019534261.tif 000200
実施例１０１は、中間体４、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、Ｃ及びＤに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．１０−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．５５（ｍ，７Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０−１．８０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：６６９．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
実施例１０２
【化２００】
2019534261.tif 000201
実施例１０２は、中間体３、３−シクロプロポキシ−２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．４０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：７００．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
実施例１０３
【化２０１】
2019534261.tif 000202
実施例１０３は、中間体４、２−（４−イソプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．３３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．３２−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．００（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：６７２．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
実施例１０４
【化２０２】
2019534261.tif 000203
実施例１０４は、中間体４、２−（４−イソプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン及び中間体２２を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，２Ｈ），８．３５−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４０−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：６７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
実施例１０５
【化２０３】
2019534261.tif 000204
実施例１０５は、中間体４、２−（４−イソプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン及び中間体２３を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，２Ｈ），８．０８−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．４２−６．３７（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：６７３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
実施例１０６
【化２０４】
2019534261.tif 000205
実施例１０６は、中間体４、２−（４−イソプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン及び中間体２４を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．３７（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３４−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：６８０．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
実施例１０７
【化２０５】
2019534261.tif 000206
実施例１０７は、中間体４、２−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２３（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．１０−７．９３（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．３０−６．２６（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：７０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
実施例１０８
【化２０６】
2019534261.tif 000207
実施例１０８は、中間体４、２−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン及び中間体１３を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，２Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．７５−６．６９（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：７０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
実施例１０９
【化２０７】
2019534261.tif 000208
実施例１０９は、中間体３、４−イソプロポキシフェニルボロン酸及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２５（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：６７１．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例１１０
【化２０８】
2019534261.tif 000209
実施例１１０は、中間体３、４−イソプロポキシフェニルボロン酸及び中間体１３を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．７６−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：６７８．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
実施例１１１
【化２０９】
2019534261.tif 000210
実施例１１１は、中間体４、１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２５（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．４８−８．４６（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．１２−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：６７３．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
実施例１１２
【化２１０】
2019534261.tif 000211
実施例１１２は、中間体４、４−イソプロポキシフェニルボロン酸及び中間体１８を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．２２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，２Ｈ），８．３８（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），４．７５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．４２（ｍ，８Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：６８２．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
実施例１１３
【化２１１】
2019534261.tif 000212
実施例１１３は、中間体４、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム及び中間体１３を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：５８５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
実施例１１４
【化２１２】
2019534261.tif 000213
実施例１１４は、実施例８５のキラルＳＦＣ分離により、キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＥ（２５０×３０）ｍｍ、５ｕ）を用いて、０．２％  ＴＦＡ／ｎ−ヘキサン：エタノール：メタノール（２０：４０：４０）溶液で溶出して、実施例１１４を第１の溶出異性体として得ることによって調製した。立体化学は適宜帰属される。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．５０（ｓ，１Ｈ），１０．６０−１０．２０（ｍ，１Ｈ），９．２７（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．５０−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．１０−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．４−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．４５（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：６８８．４６［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１２】
実施例１１５
【化２１３】
2019534261.tif 000214
実施例１１５は、実施例８５のキラルＳＦＣ分離により、キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＥ（２５０×３０）ｍｍ、５ｕ）を用いて、０．２％  ＴＦＡ／ｎ−ヘキサン：エタノール：メタノール（２０：４０：４０）溶液で溶出して、実施例１１５を第２の溶出異性体として得ることによって調製した。立体化学は適宜帰属される。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．５０（ｓ，１Ｈ），１０．６０−１０．２０（ｍ，１Ｈ），９．２７（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．５０−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．１０−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．４０−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．４０（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．０（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２５−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：６９０．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
実施例１１６
【化２１４】
2019534261.tif 000215
実施例１１６は、中間体４、（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）ボロン酸及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ１、Ｃ、Ｄ及びＥに従って調製した。１．０−ＨＣｌ塩のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．６０（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｂｒ，１Ｈ），８．４８−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．２６−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．１７−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ，７Ｈ），４．２１（ｂｒ，１Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４９（ｂｒ，１Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：６９０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
実施例１１７
【化２１５】
2019534261.tif 000216
実施例１１７は、中間体４、（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）ボロン酸及び中間体２５を使用して、基本手順Ａ、Ｂ１、Ｃ、Ｄ及びＥに従って調製した。１．０−ＨＣｌ塩のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．４９（ｂｒ，１Ｈ），１０．４０（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．１７−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｔ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．１０（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：７０８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
実施例１１８
【化２１６】
2019534261.tif 000217
実施例１１８は、中間体４、（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）ボロン酸及び中間体１３を使用して、基本手順Ａ、Ｂ２、及びＣに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．２６−８．１９（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．８８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：６９７．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
実施例１１９
【化２１７】
2019534261.tif 000218
実施例１１９は、中間体３、３−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン及び中間体９を使用して、基本手順Ａ、Ｂ１、Ｃ及びＤに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．２７（ｂｒ，１Ｈ），１０．３５（ｄ，１Ｈ），８．７７−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．００−７９７（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ，１Ｈ），４．６４−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｂｒ，１Ｈ），４．１３−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．７４（ｂｒ，３Ｈ），３．６１−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：７０１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
実施例１２０
式（Ｉ）の化合物
いくつかの化合物については、前述の合成は例示的なものであり、追加の式（Ｉ）の化合物を調製するための出発点として使用することができる。式（Ｉ）の追加化合物の例を以下に記載する。これらの化合物は、本明細書に示され説明される合成スキームを含む様々な方法で調製することができる。当業者であれば、開示される合成の変更を認識し、本明細書の開示に基づいて経路を考案することができるものであり、このような修正及び代替経路は全て、特許請求の範囲内である。
【０４１８】
（Ｓ）−７−（２−（４−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、又は薬剤として許容されるその塩。
【０４１９】
（Ｓ）−７−（２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、又は薬剤として許容されるその塩。
【０４２０】
（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７−（２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル−１，１−ｄ２）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、又は薬剤として許容されるその塩。
【０４２１】
（Ｓ）−７−（２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、薬剤として許容されるその塩。
【０４２２】
実施例１２１
式（ＩＩ）の化合物
いくつかの化合物については、前述の合成は例示的なものであり、式（ＩＩ）の追加の化合物を調製するための出発点として使用することができる。式（ＩＩ）の追加化合物の例を以下に記載する。これらの化合物は、本明細書に示され説明される合成スキームを含む様々な方法で調製することができる。当業者であれば、開示される合成の変更を認識し、本明細書の開示に基づいて経路を考案することができるものであり、このような修正及び代替経路は全て、特許請求の範囲内である。
【０４２３】
（Ｓ）−２−（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル−１，１−ｄ２）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、又は薬剤として許容されるその塩。
【０４２４】
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（２−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、又は薬剤として許容されるその塩。
【０４２５】
実施例１２２
式（ＩＩＩ）の化合物
いくつかの化合物の場合、前述の合成は例示的なものであり、（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル−１，１−ｄ２）−２−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、又はの薬剤として許容されるその塩のような、式（ＩＩＩ）の追加の化合物を調製するための出発点として使用することができる。これらの化合物は、本明細書に示され説明される合成スキームを含む様々な方法で調製することができる。当業者であれば、開示される合成の変更を認識し、本明細書の開示に基づいて経路を考案することができるものであり、このような修正及び代替経路は全て、特許請求の範囲内である。
【０４２６】
実施例１２３
活性ＥＲＫ１及びＥＲＫ２キナーゼアッセイ
活性化ＥＲＫ１及びＥＲＫ２活性を、以下のように移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）形式で判定した。化合物及びキナーゼ溶液をアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ７．５）で調製し、混合して、室温で３０分間インキュベートした。その後、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２を、Ｆｌ−基質、ＡＴＰ、及び金属溶液の添加によって活性化し、室温で１時間インキュベートした。１時間後、７０ｍＬのＴｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ａｓｓｉｓｔ  ＭＳＡ；Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）をウェルへ添加することにより、反応を終了させた。反応混合物をＬａｂＣｈｉｐ（商標）シス
テム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に適用し、生成物及び基質ペプチドピークを分離し、分析及び定量化した。キナーゼ反応を、生成物（Ｐ）及び基質（Ｓ）ペプチドのピーク高さから算した生成物比（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））によって評価する。
【０４２７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、表１で言及されるように、このアッセイにおいて活性であり、表中、Ａ＝単一ＩＣ５０≦５０ｎＭであり、Ｂ＝単一ＩＣ５０≧５０ｎＭかつ≦２５０ｎＭであり、Ｃ＝単一ＩＣ５０≧２５０ｎＭである。
【表１】
2019534261.tif 000219
【０４２８】
実施例１２４
ＥＲＫ及びＲＳＫ標的結合バイオマーカー（ｐＥＲＫ及びｐＲＳＫウエスタンブロット）プロトコル
ＢＲＡＦ変異体黒色腫細胞Ａ３７５を、増殖培地（ＲＰＭＩ  １６４０、１０％  ＦＢＳ、非必須アミノ酸及びグルタミン）に、１０ｃｍディッシュ当たり約１×１０６個で播種する。翌日、培地を取り除き、無血清培地（ＲＰＭＩ  １６４０、０．１％  ＦＢＳ、非必須アミノ酸及びグルタミン）と取り換え、終夜インキュベートする。翌日、無血清培
地を取り除き、化合物を含有する新鮮な無血清培地と取り換える。薬物治療の典型的な濃度は、３００ｎＭ、１００ｎＭ、３０ｎＭ、１０ｎＭ、３ｎＭ及び１ｎＭであり、最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％である。対照は、０．１％の最終濃度でＤＭＳＯのみを有する１つのプレートと、１０ｎＭの最終濃度で化合物対照で処理された別のプレートとを含む。細胞を２４時間処理する。細胞回収時、細胞を擦り取って直接培地内に入れ、１８００ｒｐｍで遠沈させて、浮遊している死細胞又は瀕死細胞も捕捉する。５ｍＬのＰＢＳで１回の洗浄を行い、細胞ペレットを凍結させるか、又は細胞溶解緩衝液中に即座に溶解させる。溶解物のタンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡタンパク質アッセイキットを使用して判定し、５０μｇの全細胞溶解物を１５ウェルの１．５ｍｍ幅トリスグリシンゲルの各レーンにロードする。色素がゲルから流れきるまで、ゲルを１２５ボルトの定電圧で泳動させる。これらを、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ転写装置を使用してニトロセルロース膜上に２５ボルトで２時間転写する。ニトロセルロース膜を、ＴＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中５％（重量／体積）の無脂肪粉乳タンパク質中で、室温で３０分間ブロックする。ブロットを、抗ＲＳＫ抗体又は抗ＥＲＫ抗体とともにインキュベートする。ニトロセルロース膜を、５０ｍＬのＴＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中で激しく振動させながら、１０分間×３回洗浄し、その後、ＨＲＰｘ標識二次抗体とともに室温で１時間インキュベートする。二次抗体を、ＴＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中２％無脂肪粉乳タンパク質中に希釈する。
【０４２９】
ニトロセルロースを上記のように洗浄し、その後、新たに調製したＥＣＬ試薬で現像する。ニトロセルロース膜を、５ｍＬのＥＣＬ試薬とともに１分間インキュベートする。きれいなペーパータオルで吸い取ることによって過剰な試薬を除去し、膜をセロファンで包んだ後、フィルムに露光する。各ブロットについて、フィルムの露光を数回行う。（ウエスタンブロットは、利用可能な場合、他の手段によって現像及び／又は定量することができる。）デンシトメトリーによってバンド密度を定量し、走査密度をＸＬｆｉｔを用いてプロットして、用量応答曲線を得る。
【０４３０】
実施例１２５
増殖アッセイ
Ａ３７５（黒色腫）、Ｃｏｌｏ−２０５（結腸癌）、Ｍｉａｐａｃａ（膵臓）、ＨＰＡＦＩＩ（膵臓）、ｓＮＦ０２．０（神経線維腫症１型）、ｓＮＦ９６．２（神経線維腫症１型）、及び８５０５（甲状腺）細胞を成長させ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン及び１０％ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で維持した。細胞を、９６ウェル不透明壁付き透明底プレート内の成長培地内に入れ、ＣＯ２インキュベータ内で終夜インキュベートした後に処理した。細胞を、ＤＭＳＯに希釈した化合物で処理し、１０点３倍連続希釈を行った。プレートを、３７℃、５％  ＣＯ２中に置き、３日間インキュベートした。プレートを、短時間（２分間）振盪し、室温で１０分間インキュベートした後に、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）をアッセイプレートに添加することによって現像した。プレートの底部に白色のバックシールを貼り付け、発光を、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３（発光、積分時間５００ミリ秒の設定）を用いて記録した。
【０４３１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、表２に示されるように、このアッセイにおいて活性である。表２で、Ａ＝単一ＩＣ５０≦５００ｎＭであり、Ｂ＝単一ＩＣ５０≧５００ｎＭかつ≦１．０μＭであり、Ｃ＝単一ＩＣ５０≧１．０μＭである。
【表２】
2019534261.tif 000220
【０４３２】
その上、上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解される。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替案を包含することも明確に理解するべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月30日(2018.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019534261.tif 000267
又は薬剤として許容されるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｃ３〜４シクロアルキル、ハロフェニル、Ｃ１〜４アルコキシフェニル、Ｃ１〜４アルコキシハロフェニル、Ｃ１〜４ジアルコキシフェニル、ハロピリジニル、Ｃ１〜４アルコキシピリジニル、Ｃ１〜４アルキルピリジニル、Ｃ３〜５シクロアルコキシピリジニル、メチルベンゾオキサゾリル及びテトラドロピラニルからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、メチル、水素、又は重水素であり、
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり、
Ｙ３は、Ｃ、ＣＨ、又はＮであり、
Ｙ９及びＹ１０は、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり、
Ｚ１は、ヒドロキシで任意に置換されたＣ１〜３アルキルであり、
【化２】
2019534261.tif 000268
は、Ｙ３がＮ又はＣＨである場合に単結合であり、
【化３】
2019534261.tif 000269
は、Ｙ３がＣである場合に二重結合であり、
前記式（Ｉ）の化合物は、
【化４】
2019534261.tif 000270
ではない］。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化５】
2019534261.tif 000271
［式中、
Ｒ１は、ハロフェニル、ハロピリジニル、Ｃ１〜４アルコキシピリジニル、Ｃ１〜４アルキルピリジニル、メチルベンゾオキサゾリル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又は重水素である］の請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロフェニル又はハロピリジニルである、請求項１又は２に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、フルオロフェニル又はフルオロピリジニルである、請求項３に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１〜４アルコキシピリジニル又はＣ１〜４アルキルピリジニルである、請求項１又は２に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、イソプロポキシピリジニル、メトキシピリジニル又はメチルピリジニルである、請求項５に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、メチルベンゾオキサゾリル又はテトラヒドロピラニルである、請求項１又は２に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシフェニル、Ｃ１〜４アルコキシハロフェニル、Ｃ１〜４ジアルコキシフェニル、及びＣ３〜５シクロアルコキシピリジニ
ルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項９】
【化６】
2019534261.tif 000272
が、二重結合である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１０】
【化７】
2019534261.tif 000273
が、単結合である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｙ１が、ＣＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｙ１が、Ｎである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｙ２が、ＣＨである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｙ２が、Ｎである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｙ３が、Ｃである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｙ３が、ＣＨである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｙ３が、Ｎである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｙ９が、Ｎ又はＣＨである、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｙ１０が、Ｎ又はＣＨである、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２０】
【化８】
2019534261.tif 000274
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２１】
【化９】
2019534261.tif 000275
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２２】
（Ｓ）−７−（２−（４−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−７−（２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
（Ｓ）−２−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７−（２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル−１，１−ｄ２）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、及び
（Ｓ）−７−（２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２３】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１０】
2019534261.tif 000276
又は薬剤として許容されるその塩［式中、
Ｒ４は、メチルオキサゾロピリジニル、又はメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルコキシ、イソプロピルチオ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ピロリジニル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたピリジニルであるか、
又は、
Ｒ４は、ジメチルベンゾジオキソリル、メチルベンゾオキサゾリル、イソプロピルベンゾオキサゾリル、メチルインダゾリル、メチルベンゾイソオキサゾリル、又はメトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ５は、
【化１１】
2019534261.tif 000277
であり、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素又は重水素であり、
Ｒ８は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ１３は、水素であり、
Ｙ４は、Ｎ、ＣＨ、又はＣＦであり、
Ｙ５は、Ｎ、Ｃ、ＣＨ、又はＣＦであり、
Ｙ６は、Ｎ又はＣＨであり、
【化１２】
2019534261.tif 000278
は、Ｙ５がＮ、ＣＨ又はＣＦである場合に単結合であり、
【化１３】
2019534261.tif 000279
は、Ｙ５がＣである場合に二重結合であり、
前記式（ＩＩ）の化合物は、
【化１４】
2019534261.tif 000280
【化１５】
2019534261.tif 000281
【化１６】
2019534261.tif 000282
からなる群から選択されない］。
【請求項２４】
式（ＩＩＡ）：
【化１７】
2019534261.tif 000283
［式中、
Ｒ４は、メチルオキサゾロピリジニル、又はメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、イソプロピルチオ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたピリジニルであるか、又は
Ｒ４は、ジメチルベンゾジオキソリル、メチルベンゾオキサゾリル、又はメトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ５は、
【化１８】
2019534261.tif 000284
である］の請求項２３に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２５】
Ｙ４がＣＨであり、かつＲ５が
【化１９】
2019534261.tif 000285
である場合、Ｒ４は、メチル、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル及びイソプロポキシからなる群から選択される単一の置換基で置換されたピリジニルではあり得ない、請求項２３又は２４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２６】
Ｙ４がＣＨであり、Ｙ５がＣであり、かつＲ５が
【化２０】
2019534261.tif 000286
である場合、Ｒ４は、フルオロ、メトキシ、及びシアノからなる群から選択される単一の置換基で置換されたフェニルではあり得ない、請求項２３又は２４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２７】
Ｙ４がＣＨであり、Ｙ５がＣであり、かつＲ５が
【化２１】
2019534261.tif 000287
である場合、Ｒ４は、メトキシ及びシアノの両方で置換されたフェニルではあり得ず、かつＲ４は、トリフルオロメチル及びシアノの両方で置換されたフェニルではあり得ない、請求項２３又は２４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２８】
Ｙ４がＣＨであり、Ｙ５がＣであり、かつＲ５が
【化２２】
2019534261.tif 000288
である場合、Ｒ４は、単一のイソプロポキシで置換されたピリジニルではあり得ず、かつＲ４は、単一のシアノで置換されたフェニルではあり得ない、請求項２３又は２４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２９】
Ｙ４がＣＨであり、Ｙ５がＣであり、かつＲ５が
【化２３】
2019534261.tif 000289
である場合、Ｒ４は、メトキシ及びシアノの両方で置換されたフェニルではあり得ない、請求項２３又は２４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３０】
Ｙ４がＣＨであり、Ｙ５がＣであり、かつＲ５が
【化２４】
2019534261.tif 000290
である場合、Ｒ４はジメチルベンゾジオキソリルではあり得ず、かつＲ４はメチルベンゾオキサゾリルではあり得ない、請求項２３又は２４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３１】
Ｒ４が、メチルオキサゾロピリジニル、又はメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルコキシ、イソプロピルチオ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ピロリジニル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたピリジニルである、請求項２３〜３０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３２】
Ｒ４が、ジメチルベンゾジオキソリル、メチルベンゾオキサゾリル、イソプロピルベンゾオキサゾリル、メチルインダゾリル、メチルベンゾイソオキサゾリル、又はメトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されたフェニルである、請求項２３〜３０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３３】
Ｒ５が、
【化２５】
2019534261.tif 000291
である、請求項２３〜３２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３４】
Ｒ５が、
【化２６】
2019534261.tif 000292
である、請求項２３〜３２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３５】
Ｒ５が、
【化２７】
2019534261.tif 000293
である、請求項２３に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３６】
【化２８】
2019534261.tif 000294
【化２９】
2019534261.tif 000295
からなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３７】
【化３０】
2019534261.tif 000296
【化３１】
2019534261.tif 000297
【化３２】
2019534261.tif 000298
からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３８】
（Ｓ）−２−（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル−１，１−ｄ２）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、及び
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−（３−（２−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、
からなる群から選択される、請求項２３又は２４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３９】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３３】
2019534261.tif 000299
又は薬剤として許容されるその塩［式中、
Ｒ９は、ピペリジニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、２−オキサアザスピロ［３．５］ノナニル、及びモルホリノから選択されるヘテロシクリルであり、
前記ヘテロシクリルは、メチル、フルオロ及びトリフルオロエチルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されている、又は、
Ｒ９は、チアゾリル、ピラゾリル、及びトリアゾリルからなる群から選択される五員ヘテロアリールであり、
前記五員ヘテロアリールは、メチル又はイソプロピルで置換されている、又は、
Ｒ９は、
【化３４】
2019534261.tif 000300
であり、
Ｒ１０は、
【化３５】
2019534261.tif 000301
であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素又は重水素であり、
Ｙ７は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｙ８は、Ｎ、Ｃ、又はＣＨであり、
【化３６】
2019534261.tif 000302
は、Ｙ８がＮ又はＣＨである場合に単結合であり、
【化３７】
2019534261.tif 000303
は、Ｙ８がＣである場合に二重結合であり、
前記式（ＩＩＩ）の化合物は、
【化３８】
2019534261.tif 000304
からなる群から選択されない］。
【請求項４０】
Ｒ９は、ピペリジニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、２−オキサアザスピロ［３．５］ノナニル、及びモルホリノから選択されるヘテロシクリルであり、
前記ヘテロシクリルは、メチル、フルオロ及びトリフルオロエチルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されている、又は、
Ｒ９は、チアゾリル、ピラゾリル、及びトリアゾリルからなる群から選択される五員ヘテロアリールであり、
前記五員ヘテロアリールは、メチル又はイソプロピルで置換されている、請求項３９に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４１】
Ｙ７がＣＨであり、Ｙ８がＣであり、かつＲ１０が
【化３９】
2019534261.tif 000305
である場合、Ｒ９は、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、メチルピラゾリル又はモルホリノではあり得ない、請求項３９又は４０に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４２】
Ｙ７がＣＨであり、Ｙ８がＣであり、かつＲ１０が
【化４０】
2019534261.tif 000306
である場合、Ｒ９は、テトラヒドロピラニル又はモルホリノではあり得ない、請求項３９又は４０に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４３】
Ｒ９が、ヘテロシクリルである、請求項３９〜４２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４４】
Ｒ９が、５員ヘテロアリールである、請求項３９〜４２のいずれか一項に記載の化合物
又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４５】
Ｒ９が
【化４１】
2019534261.tif 000307
である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１０が、
【化４２】
2019534261.tif 000308
である、請求項３９〜４５のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４７】
Ｒ１０が、
【化４３】
2019534261.tif 000309
である、請求項３９〜４５のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４８】
【化４４】
2019534261.tif 000310
からなる群から選択される、請求項３９に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４９】
【化４５】
2019534261.tif 000311
【化４６】
2019534261.tif 000312
からなる群から選択される、請求項４２に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項５０】
（Ｓ）−７−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル−１，１−ｄ２）−２−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、又は薬剤として許容されるその塩である、請求項３９又は４０に記載の化合物。
【請求項５１】
有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩と、医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含む、医薬組成物。
【請求項５２】
有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩、又は請求項５１に記載の医薬組成物を投与することを含む、癌を寛解させる又は治療するための方法であって、前記癌が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系癌、肉腫、テトラカルシノーマ、神経芽腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌及び神経線維腫症からなる群から選択される、方法。
【請求項５３】
悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する方法であって、前記増殖又は腫瘍を、有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩、又は請求項５１に記載の医薬組成物と接触させることを含み、前記悪性増殖又は腫瘍が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系癌、肉腫、テトラカルシノーマ、神経芽腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌及び神経線維腫症からなる群から選択される癌によるものである、方法。
【請求項５４】
悪性増殖又は腫瘍を、有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩、又は請求項５１に記載の医薬組成物と接触させることを含む、癌を寛解させる又は治療する方法であって、前記悪性増殖又は腫瘍が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系癌、肉腫、テトラカルシノーマ、神経芽腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌及び神経線維腫症からなる群から選択される癌によるものである、方法。
【請求項５５】
有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩、又は請求項５１に記載の医薬組成物を、癌細胞を含む試料に提供することを含む、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２の活性を阻害する方法であって、前記癌細胞が、肺癌細胞、膵臓癌細胞、結腸癌細胞、骨髄性白血病細胞、甲状腺癌細胞、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）細胞、膀胱癌細胞、表皮癌細胞、黒色腫細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、頭頸部癌細胞、卵巣癌細胞、脳癌細胞、間葉系癌細胞、肉腫細胞、テトラカルシノーマ、神経芽腫細胞、腎臓癌細胞、肝癌細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、多発性骨髄腫細胞、及び未分化甲状腺癌細胞及び神経線維腫症細胞からなる群から選択される、方法。
【請求項５６】
癌を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩、又は請求項５１に記載の医薬組成物の使用であって、前記癌が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系癌、肉腫、テトラカルシノーマ、神経芽腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌及び神経線維腫症からなる群から選択される、使用。
【請求項５７】
悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための薬剤の製造における、有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩、又は請求項５１に記載の医薬組成物の使用であって、前記悪性増殖又は腫瘍が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系癌、肉腫、テトラカルシノーマ、神経芽腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌及び神経線維腫症からなる群から選択される癌によるものである、使用。
【請求項５８】
癌を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩、又は請求項５１に記載の医薬組成物の使用であって、前記悪性増殖又は腫瘍が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系癌、肉腫、テトラカルシノーマ、神経芽腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌及び神経線維腫症からなる群から選択される癌によるものである、使用。
【国際調査報告】
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