(57)【要約】  本発明は、無水結晶形の（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸（ＥＭＡ４０１）のナトリウム塩に関する。本発明は、対象における神経障害状態の治療、予防または減衰化のために無水結晶形のＥＭＡ４０１のナトリウム塩を使用する方法も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２シータ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）について、約２０から２５℃の温度で測定されたときに、５．６°±０．１°、６．８°±０．１°、１０．５°±０．１°、１１．３°±０．１°、１３．６°±０．１°、１５．４°±０．１°、１６．４°±０．１°、１８．８°±０．１°、２０．１°±０．１°、２０．９°±０．１°、２２．７°±０．１°、２４．０°±０．１°、２５．４°±０．１°、２７．２°±０．１°、２９．０°±０．１°、３１．２°±０．１°のピークから選択される、４つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項２】
２シータ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）について、約２０から２５℃の温度で測定されたときに、１０．５°±０．１°、１８．７°±０．１°および３１．２°±０．１°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項３】
図１に示されているのと本質的に同じＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１または２に記載の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項４】
ｃｍ−１での波数について、約２０から２５℃の温度で測定されたときに、約３０８７、３０６２、３０３１、２９８６、２９３８、２８５１、１６３９、１５９４、１４９３、１４５４、１５９４、１４２２、１２７８、１０９３、１０７１、７９９、７５１、６９５のバンドから選択される、４つ以上のＩＲバンドを含むフーリエ変換赤外スペクトルを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項５】
図４に示されているのと本質的に同じＦＴＩＲスペクトルを示す、請求項３に記載の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項６】
１分につき１０℃の加熱速度において２６７℃±２℃で吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラム（ＤＳＣ）を有する（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項７】
図５に示されているのと本質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項６に記載の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項８】
図６に示されているのと本質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムを有する（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項９】
実質的に純粋な形態である、請求項１から８のいずれかに記載の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項１０】
０．７％（重量／重量）未満の水を含む、請求項１から９のいずれかに記載の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項１１】
（ｉ）  （Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩を適当な溶媒と接触させるステップと
（ｉｉ）  （Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の結晶形を単離するステップと
を含む、請求項１から１０のいずれかに記載の無水結晶ナトリウム塩を調製するための方法。
【請求項１２】
２シータ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）について、約２０から２５℃の温度で測定されたときに、６．２°±０．１°、９．０°±０．１°、１０．５°±０．１°、１２．３°±０．１°、１５．０°±０．１°、１５．６°±０．１°、１６．９°±０．１°、１７．３°±０．１°、１８．９°±０．１°、１９．５°±０．１°、２０．８°±０．１°、２２．６°±０．１°、２４．６°±０．１°、２５．６°±０．１°、２６．９°±０．１°のピークから選択される、４つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項１３】
２シータ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）について、約２０から２５℃の温度で測定されたときに、６．２°±０．１°、９°±０．１°および１５．６°±０．１°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項１４】
図７に示されているのと本質的に同じＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１２または１３に記載の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項１５】
１分につき１０℃の加熱速度において２７１℃±２℃で吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラム（ＤＳＣ）を有する（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項１６】
図８に示されているのと本質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項１５に記載の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項１７】
図９に示されているのと本質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムを有する（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項１８】
実質的に純粋な形態である、請求項１２から１７のいずれかに記載の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項１９】
１．１％（重量／重量）以下の水を含む、請求項１２から１８のいずれかに記載の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項２０】
（ｉｉｉ）  （Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩を適当な溶媒と接触させるステップと
（ｉｖ）  （Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の結晶形を単離するステップと
を含む、請求項１２から１９のいずれかに記載の無水結晶ナトリウム塩を調製するための方法。
【請求項２１】
医薬としての使用のための、請求項１から１０または１２から１９のいずれかに記載の（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項２２】
請求項１から１０および１２から１９のいずれかに記載の（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
神経障害性疼痛を、そうした治療を必要とする患者において治療する方法であって、有効量の請求項１から１０または１２から１９に記載の（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２４】
神経障害性疼痛の治療における使用のための、請求項１から１０または１２から１９に記載の（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項２５】
（ｉ）  請求項２２に記載の医薬組成物
（ｉｉ）  前記組成物の使用説明書
を含むパーツキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形、前記結晶形を含む医薬製剤、療法におけるそれらの使用およびそれらを調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第５，２４６，９４３号明細書には、（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸を含む置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノルが記載されている。
【０００３】
（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸は、（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（２，２−ジフェニルアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸として、ＥＭＡ４０１として、またはＰＤ１２６０５５としても公知である。ＥＭＡ４０１の構造は、以下の式（ｉ）において示されている：
【０００４】
【化１】
2019514862.tif 000002
【０００５】
国際公開第２００６／０６６３６１号パンフレットには神経障害性疼痛の治療のためのＥＭＡ４０１の使用が、かつ国際公開第２００７／１０６９３８号パンフレットには炎症性疼痛の治療におけるその使用が記載されている。ＥＭＡ４０１の塩および溶媒和物、特に、ナトリウム塩は、国際公開第２０１２／０１０８４３号パンフレットに記載されている。
【０００６】
多形とは、１つの物質に２つ以上の結晶構造が存在することを表す。多形は、同じ分子式を共有している異なる固体である。結晶形は、問題になる同じ組成物が、特定の結晶形に特異的な異なる特性および安定性を結果としてもたらす異なる格子配置で結晶化する場合に生じる。
【０００７】
特定の薬物の活性な医薬成分の結晶形が、その薬物の物理化学的特性、その調製の容易性、吸湿性、安定性、溶解性、保存安定性、製剤化の容易性、胃腸液中での溶解の速度、およびｉｎ  ｖｉｖｏでの生物学的利用能の重要な決定因子であることが多いことは周知である。異なる多形は、より低いまたはより高い生物活性をもたらす、異なる体内での吸収の速度を有することもあり、かつ、極端な場合には、望ましくないまたはさらに毒性の作用を有する恐れもある。特定の化合物もしくは化合物の塩が多形を形成することになるかどうか、こうした多形のいずれかが治療用組成物中での商業的使用に好適になるかどうか、またはどの多形がこうした望ましい特性を示すことになるかを予測することはまだ不可能である。
【０００８】
化合物の多形は、これらに限定されないが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、赤外分光法（ＩＲ）、ラマン分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）を含む方法によって相互からかつ化合物の非晶相から区別されうる。
【０００９】
ＥＭＡ４０１の遊離酸は、非晶質である。塩形成は、化合物の物理化学的特性を最適化するための周知の技術である。塩の選択は、薬物開発の重要なステップであり、入手可能な陽イオン性対イオンの中で、ナトリウムは、経口剤形に最も広く使用されるもののうちの１つである。しかし、ＥＭＡ４０１ナトリウム塩の使用に関連した多様な問題がある。このナトリウム塩は、きわめて吸湿性であり、２５℃を超えかつ５８％の相対湿度における曝露の後に水和物として部分的に再結晶化する。これは、取り扱いを困難にするだけでなく、異なる試料中に存在する水の量が広範に変化しうるので活性部分の正確な量を測定するのが困難であることも意味する。
【発明の概要】
【００１０】
したがって、物理的に安定であり、湿気に曝露されたときに感受性でなく、かつ取り扱いが容易であるＥＭＡ４０１の形態が必要とされている。
【００１１】
本発明は、（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸（ＥＭＡ４０１）のナトリウム塩の無水結晶形を提供する。別の態様では、ＥＭＡ４０１のナトリウム塩の前記無水結晶形を調製する方法が提供される。
【００１２】
本発明は、対象における神経障害状態の治療、予防または減衰化のために本発明の（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸（ＥＭＡ４０１）のナトリウム塩の無水結晶形を使用する方法をさらに開示する。
【００１３】
本発明は、治療有効量の（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸（ＥＭＡ４０１）のナトリウム塩の前記無水結晶形および少なくとも１種の薬学的に許容される担体、賦形剤、ビヒクルまたは添加剤を含む医薬組成物をさらに目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の無水結晶形ＶＩＩのＸＲＰＤパターンを例示する図である。
【図２】国際公開第２０１２／０１０８４３号パンフレットに記載のようなＩ形のＸＲＰＤパターンを例示する図である。
【図３】国際公開第２０１２／０１０８４３号パンフレットに記載のようなＩＩ形の熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を例示する図である。
【図４】本発明の無水結晶形ＶＩＩのＦＴ−ＩＲスペクトルを例示する図である。
【図５】本発明の無水結晶形ＶＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を例示する図である。
【図６】本発明の無水結晶形ＶＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を例示する図である。
【図７】本発明の無水結晶形ＶＩＩＩのＸＲＰＤパターンを例示する図である。
【図８】本発明の無水結晶形ＶＩＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を例示する図である。
【図９】本発明の無水結晶形ＶＩＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を例示する図である。
【図１０】約２５度における動的水蒸気吸着技術による異なる結晶形の吸着等温線を例示する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
本明細書中で使用される場合、「多形」とは、同じ化学組成物を有するが、結晶を形成している分子、原子、および／またはイオンの立体配置が異なる結晶形を指す。
【００１６】
本明細書中で使用される場合、「溶媒和物」とは、結晶格子構造内に組み込まれた溶媒の分子をさらに含む分子、原子、および／またはイオンの結晶形を指す。溶媒和物中の溶媒は、通常の配置および／または秩序のない配置で存在しうる。溶媒和物は、化学量論または非化学量論のいずれかの量の溶媒分子を含みうる。例えば、非化学量論量の溶媒分子を有する溶媒和物は、溶媒和物からの溶媒の部分的な損失から結果として生じうる。溶媒和物は、格子構造内に１個を超える分子または化合物を含むダイマーまたはオリゴマーとして生じうる。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、「非晶」とは、結晶でない固体形態の分子、原子、および／またはイオンを指す。非晶質固体は、限定的なＸ線回折パターンを示さない。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、「物理的に安定」という用語は、現在の周期的長距離秩序から別の種類の周期的長距離秩序への遷移を受けない固体形態を意味する。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、「実質的に純粋」とは、形態に対する言及の中で使用されるとき、化合物の重量に基づいて、９０重量％を超える純度を有する化合物を意味し、これには、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、および９９重量％を超える純度、ならびにさらに約１００重量％と等しい、（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸の無水結晶ナトリウム塩が含まれる。残りの物質には、その化合物の他の形態（１種または複数）、ならびに／またはその調製から生じる反応不純物および／もしくは加工不純物が含まれる。例えば、（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸の無水結晶ナトリウム塩は、当技術分野において現在公知でありかつ一般的に受け入れられている方法によって測定されるように、それが９０重量％を超える純度を有するという点で実質的に純粋であると考えられえ、ここで、残りの１０重量％未満の物質には、他の形態（１種または複数）のＥＭＡ４０１ナトリウム塩ならびに／または反応不純物および／もしくは加工不純物が含まれる。反応不純物および／または加工不純物の存在は、例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、質量分析、または赤外分光法のような、当技術分野において公知である分析技術によって決定されうる。
【００２０】
実質的に純粋であることを定める別の方法は、以下の通りである：
【００２１】
本明細書中で使用される場合、特定の多形に関しての「実質的に純粋」という用語は、その多形に、重量によって１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは３％未満、最も好ましくは１％未満のその化合物の他のいずれかの物理的形態が含まれることを意味する。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、「約」および「実質的に」という用語は、波数の値に関して、個々のピークについてのそうした値が±２ｃｍ−１だけ変化しうることを示す。
【００２３】
Ｘ線回折ピーク位置に関しての「本質的に同じ」という用語は、典型的なピークの位置および強度の変動性が考慮に入れられていることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置（２シータ）が、典型的には０．１°ほどもの、いくらかの装置間変動性を示すことになることを理解するであろう。さらに、当業者は、相対ピーク強度が、結晶化度、好ましい方向、調製された試料表面、および当業者に公知である他の因子による変動性だけでなく装置間変動性を示すことになり、定性的測定としてのみ考慮されるべきであることを理解するであろう。
【００２４】
「神経障害性疼痛」とは、末梢神経系または中枢神経系における原発性の病変または機能障害によって始まるまたは引き起こされるあらゆる疼痛症候群を意味する。神経障害性疼痛の例には、熱的または力学的な痛覚過敏、熱的または力学的な異痛、糖尿病性疼痛、絞扼性疼痛などが含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、「疼痛」という用語は、その最も広義の意味を有し、かつ実際のもしくは潜在的な組織損傷に関連した不快な感覚的および感情的な経験を含む、またはこうした損傷に関して記載され、かつ特化した神経終末の刺激から結果として生じる、不快感、苦痛、もしくは苦悶の多かれ少かれ局所的な感覚を含む。電撃痛、幻肢痛、電撃痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、神経障害などを含むがこれらに限定されない、多くの種類の疼痛がある（Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa.）。本発明は、詳細には、神経障害状態に関連した疼痛の軽減に関する。疼痛の治療の目標は、治療対象によって認められる疼痛の重症度を低下させることである。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、「治療有効量」という用語は、対象に投与されるときに、治療的有益性を提供するために十分である、例えば、疾患、状態または障害の治療、予防または進行遅延に十分である、薬物量を典型的には指す（例えば、その量は、症状の改善を提供する、例えば、それは、神経障害性疼痛を伴う少なくとも１つの症状の低下を導く）。
【００２７】
結晶形
国際公開第２０１２／０１０８４３号パンフレットにまたはそれと等価な欧州特許第２  ５９５  ９６０号明細書の段落［００２８］に記載のような異なる形態の（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩の物理的特徴付けは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を使用して行われた。
【００２８】
（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩は、非晶形、いわゆるＩ形として存在していてもよい。この非晶形は、短距離秩序も示しうる。Ｉ形のＸＲＰＤパターンは、図２で報告されている。Ｉ形は、きわめて吸湿性であり、かつ高い相対湿度条件（２５℃で２週間の５８％相対湿度）下で物理的に安定でない。さらに、光に曝露されると、それは、強力な化学分解を示す。したがって、Ｉ形を含む医薬剤形を提供することはきわめて難しい。
【００２９】
（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩は、欧州特許第２  ５９５  ９６０号明細書の段落［００２９］に記載のような非溶媒和形態、いわゆるＩＩ形として存在していてもよい。非溶媒和ナトリウム塩結晶形、ＩＩ形は、約９．６度の２θにおける少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。好ましくは、結晶形ＩＩは、約９．６度の２θにおけるピークを含みかつ約６．０および１９．６度の２θからなる群から選択される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。より好ましくは、結晶形ＩＩは、約９．６度の２θにおけるピーク、約６．０、および１９．６度の２θからなる群から選択される少なくとも１つのピーク、ならびに約１４．０、１７．９、２０．６、２１．８、２３．３および２３．９度の２θからなる群から選択される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。さらにより好ましくは、結晶形ＩＩは、欧州特許第２  ５９５  ９６０号明細書の図１と実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。最も好ましくは、非溶媒和結晶形ＩＩは、２θ＝５．５、６．０、６．９、８．５、９．６、１１．０、１３．３、１４．０、１６．１、１６．７、１７．９、１８．４、１９．６、２０．６、２１．８、２２．３、２３．３、２３．９、２５．５、２６．３および２７．６のピークを有するＸ線回折パターンを有する。
【００３０】
（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩は、欧州特許第２  ５９５  ９６０号明細書の［００３１］に記載のようなエタノラート溶媒和物形態、いわゆるＩＩＩ形として存在していてもよい。エタノール溶媒和物、ＩＩＩ形は、約１４．３度の２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを示す。好ましくは、エタノール溶媒和物ナトリウム塩結晶形ＩＩＩは、約１４．７度の２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。より好ましくは、エタノール溶媒和物ナトリウム塩結晶形ＩＩＩは、約１４．３、１４．７、２６．９、および２９．７度の２θを含む群のうちの少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。さらにより好ましくは、結晶形ＩＩＩは、欧州特許第２  ５９５  ９６０号明細書の図２と実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。最も好ましくは、結晶形ＩＩＩは、２θ＝５．５、６．７、８．０、８．７、９．３、１１．１、１３．４、１４．３、１４．７、１５．８、１６．１、１６．６、１７．４、１７．８、１８．８、２０．３、２０．９、２１．４、２２．２、２２．８、２４．２、２５．４、２６．９、２７．６、２８．７、２９．７、３０．３、３１．３、３２．１、３３．５、３５．７および４１．０のピークを有するＸ線回折パターンを有する。
【００３１】
（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩は、欧州特許第２  ５９５  ９６０号明細書の［００３４］に記載のようなイソプロパノール溶媒和物形態、いわゆるＩＶ形として存在していてもよい。ナトリウム塩結晶形ＩＶのイソプロパノール溶媒和物は、約２６．０、２６．６、２７．２、２８．３、および２９．３度の２θからなる群から選択される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。好ましくは、結晶形ＩＶは、約２５．０、２６．０、２６．６、２７．２、２８．３、および２９．３度の２θからなる群から選択される少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。より好ましくは、結晶形ＩＶは、約２６．０、２６．６、２７．２、２８．３、および２９．３度の２θからなる群から選択される少なくとも１つのピーク、ならびに約１０．８、１４．０、２１．１、２１．９、および２２．５度の２θからなる群から選択される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。さらにより好ましくは、結晶形ＩＶは、欧州特許第２  ５９５  ９６０号明細書の図３と実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。最も好ましくは、このイソプロパノール溶媒和物結晶ＩＶ形は、２θ＝５．４、６．６、７．９、８．６、９．２、１０．８、１３．４、１４．０、１５．９、１６．４、１７．３、１７．６、１８．６、２０．０、２０．５、２１．１、２１．９、２２．５、２３．０、２４．０、２５．０、２５．５、２６．０、２６．６、２７．２、２８．３および２９．３のピークを有するＸ線回折パターンを有する。
【００３２】
（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩は、欧州特許第２  ５９５  ９６０号明細書の［００３７］に記載のような三水和物形態、いわゆるＶ形として存在していてもよい。水の厳密な量に関係なく、水和物Ｖ形は、結晶形で単離することができる。３および５個の間の水分子を有するナトリウム塩結晶形Ｖの水和物は、約１５．２度の２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。好ましくは、結晶形Ｖは、約１５．２度のピーク、ならびに約４．８、７．３、１２．０、１２．６、２３．５、および２４．５度の２θからなる群から選択される少なくとも２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。より好ましくは、結晶形Ｖは、欧州特許第２  ５９５  ９６０号明細書の図４と実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。さらにより好ましくは、この水和物結晶形Ｖは、２θ＝４．８、５．５、７．３、８．３、９．９、１２．０、１２．６、１５．２、１６．７、１７．２、１７．９、１９．０、２１．５、２３．５および２４．５のピークを有するＸ線回折パターンを有する。
【００３３】
（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩は、欧州特許第２  ５９５  ９６０号明細書の［００４０］に記載のような二水和物形態、いわゆるＶＩ形として存在していてもよい。水の厳密な量に関係なく、１〜２個の水分子を有するナトリウム塩結晶形の水和物は、約１９．３度の２θにおける少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。好ましくは、結晶形ＶＩは、約１９．３および１８．２度の２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。より好ましくは、結晶形ＶＩは、欧州特許第２  ５９５  ９６０号明細書の図５と実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。さらにより好ましくは、この水和物結晶形ＶＩは、２θ＝４．８、５．５、７．３、８．２、１２．１、１２．８、１５．８、１６．９、１８．２、１９．３および２５．６のピークを有するＸ線回折パターンを有する。
【００３４】
国際公開第２０１２／０１０８４３号パンフレットには、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ形が、４０％よりも高い相対湿度に曝露されたときに、水和した形態、すなわち、ＶおよびＶＩ形に転換されることになることが記載されている。それは、これらの形態が、少なくとも４０％よりも高い湿気に曝露されたときに、安定でないことを強調している。Ｖ形およびＶＩ形のさらなる乾燥が、Ｉ形の形成を導くことになることも記載されている。さらに、ＩＩ形は、ＴＧＡにおいて３．５％の重量損失を示しており、これは、図３に示されているように、重量がより急速に失われたときには、約１２０℃まで徐々に失われ、結晶形の融解を表しているＤＳＣから認められた吸熱と一致している。
【００３５】
本発明者らは、驚いたことに、特に良好な医薬特性を有する（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニル−メトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸（ＥＭＡ４０１）のナトリウム塩の安定な無水の（水および溶媒を含まない）結晶形を発見した。それらは、これまでに公知の形態と比較して吸湿性が本質的により低く、それによって医薬加工を促進する。さらにこれらの形態は、乾燥させても、少なくとも４０％よりも高い湿気に曝露した場合も形態変化も受けない。これらは、良好な保存特性も有し、かつ錠剤およびカプセル剤などの医薬組成物中に容易に製剤化されうる。これらの結晶形は、本開示においてそれぞれ「ＶＩＩ形」および「ＶＩＩＩ形」とも表されることになる。
【００３６】
ＸＲＰＤピークの比較および結晶形ＩからＶＩＩＩの特性の比較は、それぞれ表１および２に示されている。
【００３７】
【表１】
2019514862.tif 000003
【００３８】
【表２】
2019514862.tif 000004
【００３９】
第１の態様では、本発明のＥＭＡ４０１のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩには、以前に開示されているナトリウム塩と比較して、表２に示されているような、かつ医薬開発および臨床開発に十分に適するような、いくつかの有利な特性が与えられている。
【００４０】
ＥＭＡ４０１のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩは、約２６７℃における高い融解開始を有し、かつ融解に応じて分解する。それは、水および残留溶媒の含有量が少ない。
【００４１】
本発明の一実施形態では、２シータ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）について、約２０から２５℃の温度で測定されたときに、５．６°±０．１°、６．８°±０．１°、１０．５°±０．１°、１１．３°±０．１°、１３．６°±０．１°、１５．４°±０．１°、１６．４°±０．１°、１８．８°±０．１°、２０．１°±０．１°、２０．９°±０．１°、２２．７°±０．１°、２４．０°±０．１°、２５．４°±０．１°、２７．２°±０．１°、２９．０°±０．１°、３１．２°±０．１°のピークから選択される、４つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形が提供される。
【００４２】
本発明の好ましい実施形態では、２シータ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）について、約２０から２５℃の温度で測定されたときに、５．６°±０．１°、６．８°±０．１°、１０．５°±０．１°、１１．３°±０．１°、１３．６°±０．１°、１５．４°±０．１°、１６．４°±０．１°、１８．８°±０．１°、２０．１°±０．１°、２０．９°±０．１°、２２．７°±０．１°、２４．０°±０．１°、２５．４°±０．１°、２７．２°±０．１°、２９．０°±０．１°、３１．２°±０．１°のピークから選択される、５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形が提供される。
【００４３】
本発明のより好ましい実施形態では、２シータ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）について、約２０から２５℃の温度で測定されたときに、５．６°±０．１°、６．８°±０．１°、１０．５°±０．１°、１１．３°±０．１°、１３．６°±０．１°、１５．４°±０．１°、１６．４°±０．１°、１８．８°±０．１°、２０．１°±０．１°、２０．９°±０．１°、２２．７°±０．１°、２４．０°±０．１°、２５．４°±０．１°、２７．２°±０．１°、２９．０°±０．１°、３１．２°±０．１°のピークから選択される、６つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形が提供される。
【００４４】
代替的にまたは追加的に、２シータ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）について、約２０から２５℃の温度で測定されたときに、１０．５°±０．１°、１８．７°±０．１°および３１．２°±０．１°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形が提供される。
【００４５】
代替的にまたは追加的に、２シータ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）について、約２０から２５℃の温度で測定されたときに、６．８°±０．１°、１０．５°±０．１°、１１．３°±０．１°、１３．６°±０．１°、１８．７°±０．１°、２７．２°±０．１°および３１．２°±０．１°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形が好ましく提供される。
【００４６】
一実施形態では、図１に示されるＸ線粉末回折スペクトルと本質的に同じＸ線粉末回折スペクトルを有するＥＭＡ４０１のナトリウム塩の無水結晶形が提供される。
【００４７】
ＥＭＡ４０１のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩは、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法によっても特徴付けされうる。
【００４８】
一実施形態では、ｃｍ−１での波数について、約２０から２５℃の温度で測定されたときに、約３０８７、３０６２、３０３１、２９８６、２９３８、２８５１、１６３９、１５９４、１４９３、１４５４、１５９４、１４２２、１２７８、１０９３、１０７１、７９９、７５１、６９５のバンドから選択される、４つ以上のＩＲバンドを含むＦＴＩＲスペクトルを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形が提供される。
【００４９】
好ましい実施形態では、ｃｍ−１での波数について、約２０から２５℃の温度で測定されたときに、約３０８７、３０６２、３０３１、２９８６、２９３８、２８５１、１６３９、１５９４、１４９３、１４５４、１５９４、１４２２、１２７８、１０９３、１０７１、７９９、７５１、６９５のバンドから選択される、６つ以上のＩＲバンドを含むＦＴＩＲスペクトルを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形が提供される。
【００５０】
一実施形態では、本質的に図４に示されるようなＦＴＩＲスペクトルを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形が提供される。
【００５１】
ＥＭＡ４０１のナトリウム塩の無水結晶形は、熱的に特徴付けされうる。一実施形態では、１分につき１０℃の加熱速度において２６７℃±２℃で吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラム（ＤＳＣ）を有する（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形が提供される。
【００５２】
一実施形態では、図５に示されているのと本質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形が提供される。
【００５３】
別の実施形態では、図６に示されているのと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムを有する（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形が提供される。
【００５４】
一実施形態では、実質的に純粋な形態の（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸（ＥＭＡ４０１）のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩが提供される。
【００５５】
一実施形態では、０．７％（重量／重量）未満の水、好ましくは、０．５％（重量／重量）未満の水、より好ましくは、０．３％（重量／重量）未満の水を含む（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩが提供される。
【００５６】
別の実施形態では、
（ｉ）  （Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩を適当な溶媒と接触させるステップ
（ｉｉ）  （Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の結晶形ＶＩＩを単離するステップ
を含む、（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩを調製するための方法が提供される。
【００５７】
好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）の適当な溶媒は、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、イソプロピルエーテル、シクロペンタノン、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフランおよびメチルテトラヒドロフランならびにメタノールからなるリストから選択される。特に好ましい実施形態では、溶媒は、酢酸エチルである。
【００５８】
一実施形態では、６９％の相対湿度かつ２５℃の温度において２週間保存されたときに物理的に安定なままである（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩが提供される。
【００５９】
一実施形態では、５０℃の温度で６５％の相対湿度において２週間保存されたときに物理的に安定なままである（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩが提供される。
【００６０】
別の実施形態では、光に曝露されたときに安定である（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩが提供される。１２０万ルクス時間以下の全体的な照射の光に曝露後に、１％未満、好ましくは、０．５％未満の分解産物を含む（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩが提供される。
【００６１】
別の実施形態では、（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩから本質的になる組成物が提供される。この実施形態の組成物は、組成物中の無水ＥＭＡ４０１ナトリウム塩の重量に基づいて、少なくとも９０重量％の無水結晶形ＶＩＩを含んでいてもよい。
【００６２】
別の実施形態では、（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。こうした医薬組成物は、例えば、添加剤、担体、および異なる分子構造の他の活性医薬成分活性化学実体のうちの１つからなる群から、選択される１種または複数の他の成分を任意選択で含んでいてもよい。好ましい実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤などの、固体経口剤形である。
【００６３】
こうした組成物は、（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸の無水結晶ナトリウム塩ＶＩＩ形を、薬学的に許容される担体、添加剤、結合剤、賦形剤などと混合することによって調製されうる。
【００６４】
本発明の組成物は、例えば、最長１、２または３年まで、およびさらにより長い保存期限安定性を有する、標準的な安定性試験によって示されるように良好な安定性特性を示しうる。安定性特性は、例えば、特定の温度、例えば、２０、４０または６０℃で、特定の時間の間の保存後にＨＰＬＣ分析によって分解産物を測定することによって、決定されうる。
【００６５】
別の実施形態では、疼痛の治療、予防または減衰化のための、特に、神経障害性疼痛または炎症性疼痛の治療のための（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩの使用が提供される。
【００６６】
別の態様では、本発明のＥＭＡ４０１のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩＩには、以前に開示されているナトリウム塩（Ｉ〜ＶＩ）と比較して、表３に示されているような、かつ医薬開発および臨床開発に十分に適するような、いくつかの有利な特性が与えられている。
【００６７】
【表３】
2019514862.tif 000005
【００６８】
ＥＭＡ４０１のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩＩは、約２７１℃における高い融解開始を有し、かつ融解に応じて分解する。それは、水および残留溶媒の含有量が少ない。
【００６９】
本発明の一実施形態では、２シータ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）について、約２０から２５℃の温度で測定されたときに、６．２°±０．１°、９°±０．１°、１０．５°±０．１°、１２．３°±０．１°、１５．０°±０．１°、１５．６°±０．１°、１６．９°±０．１°、１７．３°±０．１°、１８．９°±０．１°、１９．５°±０．１°、２０．８°±０．１°、２２．６°±０．１°、２４．６°±０．１°、２５．６°±０．１°、２６．９°±０．１°のピークから選択される、４つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形が提供される。
【００７０】
本発明の好ましい実施形態では、２シータ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）について、約２０から２５℃の温度で測定されたときに、６．２°±０．１°、９°±０．１°、１０．５°±０．１°、１２．３°±０．１°、１５．０°±０．１°、１５．６°±０．１°、１６．９°±０．１°、１７．３°±０．１°、１８．９°±０．１°、１９．５°±０．１°、２０．８°±０．１°、２２．６°±０．１°、２４．６°±０．１°、２５．６°±０．１°、２６．９°±０．１°のピークから選択される、５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形が提供される。
【００７１】
本発明のより好ましい実施形態では、２シータ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）について、約２０から２５℃の温度で測定されたときに、６．２°±０．１°、９°±０．１°、１０．５°±０．１°、１２．３°±０．１°、１５．０°±０．１°、１５．６°±０．１°、１６．９°±０．１°、１７．３°±０．１°、１８．９°±０．１°、１９．５°±０．１°、２０．８°±０．１°、２２．６°±０．１°、２４．６°±０．１°、２５．６°±０．１°、２６．９°±０．１°のピークから選択される、６つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形が提供される。
【００７２】
代替的にまたは追加的に、２シータ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）について、約２０から２５℃の温度で測定されたときに、６．２°±０．１°、９．０°±０．１°および１５．６°±０．１°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形が提供される。
【００７３】
代替的にまたは追加的に、２シータ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）について、約２０から２５℃の温度で測定されたときに、６．２°±０．１°、９．０°±０．１°、１５．６°±０．１°、２０．９°±０．１°、２２．６°±０．１°および２４．６°±０．１°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形が好ましく提供される。
【００７４】
一実施形態では、図７に示されるＸ線粉末回折スペクトルと本質的に同じＸ線粉末回折スペクトルを有するＥＭＡ４０１のナトリウム塩の無水結晶形が提供される。
【００７５】
ＥＭＡ４０１のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩＩは、熱的に特徴付けされうる。一実施形態では、１分につき１０℃の加熱速度において２７１℃±２℃で吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラム（ＤＳＣ）を有する（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形が提供される。
【００７６】
一実施形態では、図８に示されているのと本質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形が提供される。
【００７７】
別の実施形態では、図９に示されているのと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムを有する（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形が提供される。
【００７８】
一実施形態では、実質的に純粋な形態の（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸（ＥＭＡ４０１）のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩＩが提供される。
【００７９】
一実施形態では、１．１％以下の水、好ましくは、０．７％（重量／重量）未満の水、より好ましくは、０．４％（重量／重量）未満の水、さらにより好ましくは、０．３％（重量／重量）未満の水を含む（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩＩが提供される。
【００８０】
別の実施形態では、
（ｉ）  （Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩を適当な溶媒と接触させるステップ
（ｉｉ）  （Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の結晶形ＶＩＩＩを単離するステップ
を含む、（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩＩを調製するための方法が提供される。
【００８１】
好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）の適当な溶媒は、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、イソプロピルエーテル、シクロペンタノン、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフランおよびメチルテトラヒドロフランならびにメタノールからなるリストから選択される。特に好ましい実施形態では、溶媒は、酢酸エチルである。
【００８２】
一実施形態では、４０％の相対湿度において保存されたときに物理的に安定なままである（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩＩが提供される。
【００８３】
別の実施形態では、（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩＩから本質的になる組成物が提供される。この実施形態の組成物は、組成物中の無水ＥＭＡ４０１ナトリウム塩の重量に基づいて、少なくとも９０重量％の無水結晶形ＶＩＩＩを含んでいてもよい。
【００８４】
別の実施形態では、（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩＩおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。こうした医薬組成物は、例えば、添加剤、担体、および異なる分子構造の他の活性医薬成分活性化学実体のうちの１つからなる群から、選択される１種または複数の他の成分を任意選択で含んでいてもよい。好ましい実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤などの、固体経口剤形である。
【００８５】
こうした組成物は、（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸の無水結晶ナトリウム塩ＶＩＩＩ形を、薬学的に許容される担体、添加剤、結合剤、賦形剤などと混合することによって調製されうる。
【００８６】
別の実施形態では、疼痛の治療、予防または減衰化のための、特に、神経障害性疼痛または炎症性疼痛の治療のための、医薬の調製のための（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩＩの使用が提供される。
【００８７】
別の実施形態では、神経障害性疼痛の治療における使用のための（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸ＶＩＩＩ形の無水結晶ナトリウム塩が提供される。
【００８８】
別の実施形態では、方法は、神経障害状態の予防または治療、特に、神経障害性疼痛の予防または治療のために提供され、ここで、該方法には、治療有効量の（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩＩを、神経障害状態を有する対象に投与することが含まれる。
【００８９】
別の実施形態では、疼痛の治療、予防または減衰化のための、特に、神経障害性疼痛または炎症性疼痛の治療のための、医薬の調製のための（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩＩの使用が提供される。
【００９０】
別の実施形態では、神経障害性疼痛の治療における使用のための（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸ＶＩＩＩ形の無水結晶ナトリウム塩が提供される。
【００９１】
別の実施形態では、方法は、神経障害状態の予防または治療、特に、神経障害性疼痛の予防または治療のために提供され、ここで、該方法には、治療有効量の（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩＩを、神経障害状態を有する対象に投与することが含まれる。
【００９２】
一実施形態では、（ｉ）ＥＭＡ４０１のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩを含む医薬組成物と（ｉｉ）該組成物の使用説明書とを含むパーツキットが提供される。
【００９３】
一実施形態では、（ｉ）ＥＭＡ４０１のナトリウム塩の無水結晶形ＶＩＩＩを含む医薬組成物と（ｉｉ）該組成物の使用説明書とを含むパーツキットが提供される。
【００９４】
他で定義されていない限り、本明細書中で使用されるすべての技術的および科学的な用語は、この開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に引用されているすべての特許および刊行物は、参照により組み込まれている。
【００９５】
ＥＭＡ４０１ナトリウム塩の無水結晶ＶＩＩ形またはＶＩＩＩ形の特徴付けのために多様な分析法が使用されうる。
【００９６】
Ｘ線粉末回折計測
当業者は、Ｘ線回折パターンが、用いられる測定条件に依存的な測定誤差付きで得られうることを理解するであろう。特に、Ｘ線回折パターンにおける強度が、用いられる測定条件に依存して変動しうることは一般的に公知である。相対強度も実験条件に依存して変化しえ、かつ、したがって、強度の厳密な桁数を考慮に入れるべきでないことはさらに理解されるべきである。さらに、従来のＸ線回折パターンについての回折角の測定誤差は典型的には約５％以下であり、かつこうした程度の測定誤差は上記の回折角に付随するものとして考慮に入れるべきである。結果として、本発明の結晶形が、本明細書中に開示されている添付の図面に示されているＸ線回折パターンと完全に同一のＸ線回折パターンを提供する結晶形に限定されないことを理解されたい。添付の図面に開示されているものと実質的に同一のＸ線回折パターンを提供するあらゆる結晶形が本発明の範囲内に区分される。Ｘ線回折パターンの実質的な同一性を確認する能力は、当業者の視野の範囲内である。
【００９７】
以下の方法論および機器が使用された：
【００９８】
【表４】
2019514862.tif 000006
【００９９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
以下の方法論および機器が使用された：
【０１００】
【表５】
2019514862.tif 000007
【０１０１】
ＤＳＣ細胞／試料チャンバーは、５０ｍｌ／分の超高純度窒素ガスでパージされた。この機器は、高純度のインジウムで較正された。この方法で測定された試料温度の精度は、約±１℃以内であり、かつ融解熱は、約±５％の相対誤差の範囲内で測定されうる。試料は、開口アルミニウムＤＳＣパン内に入れ、空の参照パンに対して測定された。約１０ｍｇの試料粉末をパンの底に入れ、パンと接触させるために軽くたたいて落した。試料の重量は、正確に測定され、１／１００ミリグラムまで記録された。この機器は、２５および３００℃の間の温度範囲において１分につき１０℃で加熱するようにプログラム化された。
【０１０２】
試料重量によって標準化された、熱流は、測定された試料温度に対してプロットされた。このデータは、ワット／グラムの単位（「Ｗ／ｇ」）で報告された。プロットは、吸熱ピークをポイントして作成された。吸熱融解ピークは、この分析において、外挿された開始温度、ピーク温度、および融解熱について評価された。
【０１０３】
熱重量分析（ＴＧＡ）
以下の方法論および機器が使用された：
【０１０４】
【表６】
2019514862.tif 000008
【０１０５】
熱重量分析は、ＴＡ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ機器を使用してそれぞれの結晶形について行われた。それぞれの分析について、細胞／試料チャンバーは、２０ｍｌ／分の超高純度窒素ガスでパージされた。重量較正は、窒素パージ下での標準重量を使用して行われた。加熱速度は、３０℃および３００℃の間の温度範囲において１分につき１０℃であった。重量パーセント変化（ｗｔ％）は、測定された試料温度に対してプロットされた。
【０１０６】
ＦＴ−ＩＲ測定
以下の機器が使用された：ＡＴＲを用いたＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｎｉｃｏｌｅｔ６７００。
【０１０７】
[実施例１]
ＥＭＡ４０１ナトリウム塩の調製
例えば、国際公開第２０１２／０１０８４３号パンフレットから、得られるような２．０ｇのＥＭＡ４０１ナトリウム塩Ｖ形（イソプロパノール溶媒和物）を３０ｍＬの水中に４０℃で溶解させた。大部分の水を真空下の５０℃で除去した。得られた固体を５０ｍＬのＭＴＢＥ（メチル第三級ブチルエーテル）中に懸濁して、溶媒を真空下の２５℃で除去した。懸濁および蒸発の過程を４回繰り返した。１．６３ｇのＥＭＡ４０１  Ｎａ塩Ｉ形を白色固体として９０．７％の収量で得た。
【０１０８】
[実施例２]
無水結晶ＥＭＡ４０１  Ｎａ塩ＶＩＩ形の調製
ＥＭＡ４０１ナトリウム塩を５０℃の乾燥酢酸エチル（９９．９％）中に懸濁し、それによって飽和溶液（スラリー）を形成させた。約３０分の撹拌後、無水ＥＭＡ４０１ナトリウム塩が結晶化した。こうして得た結晶をさらなる調製のための種結晶として使用した。
【０１０９】
５．０ｇのＥＭＡ４０１  Ｎａ  Ｖ形（イソプロパノール溶媒和物）（８．５ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの酢酸エチル中に２５℃で溶解した。濾過後、得られた透明な溶液を５０℃まで加熱して０．５時間保持した。少量の無水ＥＭＡ４０１ナトリウム塩（種結晶）の添加後、数分で大量の白色固体が晶出した。結果として得られた懸濁液を５０℃で１０時間保持し、次いで、５時間以内に２５℃まで冷却して５時間保持した。この懸濁液を５時間以内に０℃までさらに冷却して２４時間保持した。濾過して真空下の４０℃で一晩乾燥させた後に、３．４ｇのＥＭＡ４０１ナトリウム塩の無水結晶ＶＩＩ形を白色固体として７５．３％の収量で得た。
【０１１０】
[実施例３]
無水結晶ＥＭＡ４０１  Ｎａ塩ＶＩＩ形の調製
２ｇのＥＭＡ４０１ナトリウムＩ形を１００ｍＬの酢酸エチル中に室温で溶解させる。生成物を室温で再結晶化させ、次いで、その固体を室温の真空下で濾過する。この物質を、真空下の４０〜４５℃で乾燥させる。
【０１１１】
【表７】
2019514862.tif 000009
【０１１２】
分解産物（ＤＰ）をＨＰＬＣによって分析する。それらは、面積％産物として、または外部標準（１％）に対して算出する。
【０１１３】
[実施例４]
無水結晶ＥＭＡ４０１  Ｎａ塩ＶＩＩＩ形の調製
５．０ｇのＥＭＡ４０１  Ｎａ塩を１７０ｍＬのエタノール中に溶解した。結果として得られた溶液を、機械的に撹拌しながら６０℃まで加熱した。得られた透明な溶液を６０℃で１時間保持し、次いで、６時間以内に２５℃まで冷却して２５℃で１０時間維持する。エタノールを２５℃の真空下で除去して、溶液の容積を約２０ｍＬまで減少させる。この物質を、Ｎ２保護下の３０℃の１００ｍＬの不活化した反応器内に入れ、２２分以内に２１０℃まで連続に加熱して２分保持し、次いで、１１分以内に１００℃まで冷却して、３０分以内に３０℃まで冷却する。４．３ｇのＥＭＡ４０１ナトリウム塩ＶＩＩＩ形を白色固体として得る。
【０１１４】
【表８】
2019514862.tif 000010
【０１１５】
[実施例５]
Ｉ形を超えるＶＩＩおよびＶＩＩＩ形の利点
摂氏２５度における異なる結晶形の吸着等温線を図１０に示す。
【０１１６】
異なる結晶形は、０％のＲＨにおける試料条件付け後に開始して、それらの吸湿性の挙動を考慮して明白に区別することができる。Ｉ形は、いずれの相対湿度において曝露されたときも水の吸収に対してきわめて感受性であるのに対して、ＶＩＩＩ形は、最高６０％のＲＨまではわずかに影響されるだけであり（約１％の水吸収）、一方、ＶＩＩ形では、これらの条件において０．５重量／重量％未満の吸収が起きる。ＶＩＩ形は、それらの条件において７０％の相対湿度でより少ない感受性の挙動も示す。
【図１】
2019514862.tif 000011
【図２】
2019514862.tif 000012
【図３】
2019514862.tif 000013
【図４】
2019514862.tif 000014
【図５】
2019514862.tif 000015
【図６】
2019514862.tif 000016
【図７】
2019514862.tif 000017
【図８】
2019514862.tif 000018
【図９】
2019514862.tif 000019
【図１０】
2019514862.tif 000020
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月13日(2018.11.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２シータ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）について、約２０から２５℃の温度で測定されたときに、５．６°±０．１°、６．８°±０．１°、１０．５°±０．１°、１１．３°±０．１°、１３．６°±０．１°、１５．４°±０．１°、１６．４°±０．１°、１８．８°±０．１°、２０．１°±０．１°、２０．９°±０．１°、２２．７°±０．１°、２４．０°±０．１°、２５．４°±０．１°、２７．２°±０．１°、２９．０°±０．１°、３１．２°±０．１°のピークから選択される、４つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項２】
２シータ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）について、約２０から２５℃の温度で測定されたときに、１０．５°±０．１°、１８．７°±０．１°および３１．２°±０．１°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項３】
図１に示されているのと本質的に同じＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１または２に記載の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項４】
ｃｍ−１での波数について、約２０から２５℃の温度で測定されたときに、約３０８７、３０６２、３０３１、２９８６、２９３８、２８５１、１６３９、１５９４、１４９３、１４５４、１５９４、１４２２、１２７８、１０９３、１０７１、７９９、７５１、６９５のバンドから選択される、４つ以上のＩＲバンドを含むフーリエ変換赤外スペクトルを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項５】
図４に示されているのと本質的に同じＦＴＩＲスペクトルを示す、請求項３に記載の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項６】
１分につき１０℃の加熱速度において２６７℃±２℃で吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラム（ＤＳＣ）を有する（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項７】
図５に示されているのと本質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項６に記載の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項８】
図６に示されているのと本質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムを有する（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項９】
実質的に純粋な形態である、請求項１から８のいずれかに記載の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項１０】
０．７％（重量／重量）未満の水を含む、請求項１から９のいずれかに記載の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項１１】
（ｉ）  （Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩を適当な溶媒と接触させるステップと
（ｉｉ）  （Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の結晶形を単離するステップと
を含む、請求項１から１０のいずれかに記載の無水結晶ナトリウム塩を調製するための方法。
【請求項１２】
２シータ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）について、約２０から２５℃の温度で測定されたときに、６．２°±０．１°、９．０°±０．１°、１０．５°±０．１°、１２．３°±０．１°、１５．０°±０．１°、１５．６°±０．１°、１６．９°±０．１°、１７．３°±０．１°、１８．９°±０．１°、１９．５°±０．１°、２０．８°±０．１°、２２．６°±０．１°、２４．６°±０．１°、２５．６°±０．１°、２６．９°±０．１°のピークから選択される、４つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項１３】
２シータ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）について、約２０から２５℃の温度で測定されたときに、６．２°±０．１°、９°±０．１°および１５．６°±０．１°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項１４】
図７に示されているのと本質的に同じＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１２または１３に記載の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項１５】
１分につき１０℃の加熱速度において２７１℃±２℃で吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラム（ＤＳＣ）を有する（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項１６】
図８に示されているのと本質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項１５に記載の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項１７】
図９に示されているのと本質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラムを有する（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項１８】
実質的に純粋な形態である、請求項１２から１７のいずれかに記載の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項１９】
１．１％（重量／重量）以下の水を含む、請求項１２から１８のいずれかに記載の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項２０】
（ｉｉｉ）  （Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩を適当な溶媒と接触させるステップと
（ｉｖ）  （Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリン−カルボン酸のナトリウム塩の結晶形を単離するステップと
を含む、請求項１２から１９のいずれかに記載の無水結晶ナトリウム塩を調製するための方法。
【請求項２１】
医薬としての使用のための、請求項１から１０または１２から１９のいずれかに記載の（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項２２】
請求項１から１０および１２から１９のいずれかに記載の（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
神経障害性疼痛を治療するための医薬組成物であって、請求項１から１０または１２から１９のいずれかに記載の（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩を含む医薬組成物。
【請求項２４】
神経障害性疼痛の治療における使用のための、請求項１から１０または１２から１９のいずれかに記載の（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸の無水結晶ナトリウム塩。
【請求項２５】
（ｉ）  請求項２２に記載の医薬組成物
（ｉｉ）  前記組成物の使用説明書
を含むパーツキット。
【国際調査報告】
2019514862.tif 000021
2019514862.tif 000022