(57)【要約】  インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)の酵素活性を調節または阻害する化合物、該化合物を含む医薬組成物および本発明の化合物を使用して癌などの増殖性障害、ウイルス感染症および／または炎症性障害を処置する方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式II
【化１】
2019516682.tif 000054
〔式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＴはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨ、ハロまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ１ＡはＨ、ハロまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
Ｗは−ＣＨ−、−Ｃ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−またはＮであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｖは場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚは場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであるであり；
Ｂは場合により−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、アリールまたは−Ｏアリールから選択される１個、２個または３個のＲ置換基で置換されていてよいアリールであるか；または
場合により−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、アリールまたは−Ｏアリールから独立して選択される１個、２個または３個のＲ置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体もしくはその溶媒和物。
【請求項２】
式Ｉの化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式IIの化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨ、Ｆまたは−ＣＦ３である、請求項１〜３の何れかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＦである、請求項１〜４の何れかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１ＡがＨである、請求項１〜５の何れかに記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＣＨであり、ＷがＣＨである、請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＮであり、ＷがＣＨである、請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
【請求項９】
ｎが２である、請求項１〜８の何れかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｖが非置換Ｃ１アルキレンまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたＣ１アルキレンである、請求項１〜９の何れかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてよいＣ１アルキレンである、請求項１〜１０の何れかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが場合により−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、アリールまたは−Ｏアリールから独立して選択される１個、２個または３個のＲ置換基で置換されていてよいアリールである、請求項１〜１１の何れかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが場合により−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、アリールまたは−Ｏアリールから独立して選択される１個または２個のＲ置換基で置換されていてよいフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂが場合により−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、アリールまたは−Ｏアリールから独立して選択される１個、２個または３個のＲ置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキルである、請求項１〜１１の何れかに記載の化合物。
【請求項１５】
次のもの
Ｎ−((１−(６−フルオロキノリン−４−イル)ピペリジン−４−イル)メチル)−２−(ｐ−トリル)アセトアミド；
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−((１−(６−フルオロキノリン−４−イル)ピペリジン−４−イル)メチル)アセトアミド；
２−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−((１−(６−フルオロキノリン−４−イル)ピペリジン−４−イル)メチル)アセトアミド；
４−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−２−((ｃｉｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)プロピル)ベンズアミド；
２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−((Ｒ)−１−((１ｓ,４Ｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)エチル)アセトアミド；
２−(２−クロロフェニル)−Ｎ−((Ｒ)−１−((１ｓ,４Ｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)エチル)アセトアミド；
２−(３−クロロフェニル)−Ｎ−((Ｒ)−１−((１ｓ,４Ｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)エチル)アセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−((１ｓ,４Ｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)エチル)−２−フェニルプロパンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−((１ｓ,４Ｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)エチル)−２−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−((Ｒ)−１−((１ｓ,４Ｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)エチル)−２−(４−メトキシフェニル)アセトアミド；
(Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−((１ｓ,４Ｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)エチル)−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；
２−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−((Ｒ)−１−((１ｓ,４Ｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)エチル)アセトアミド；
１−(４−クロロフェニル)−Ｎ−((Ｒ)−１−((１ｓ,４Ｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)エチル)シクロブタンカルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−１−((ｃｉｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)エチル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−((Ｒ)−１−((１ｓ,４Ｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−((Ｒ)−１−((１ｓ,４Ｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
３,３−ジフルオロ−Ｎ−((Ｒ)−１−((１ｓ,４Ｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)エチル)シクロブタンカルボキサミド；
(１ｒ,３Ｒ)−３−フルオロ−Ｎ−((Ｒ)−１−((１ｓ,４Ｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)エチル)シクロブタンカルボキサミド；
(１ｓ,３Ｓ)−３−フルオロ−Ｎ−((Ｒ)−１−((１ｓ,４Ｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)エチル)シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−((Ｒ)−１−((１ｓ,４Ｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)エチル)シクロブタンカルボキサミド；
(１ｓ,４Ｓ)−Ｎ−((Ｒ)−１−((１ｓ,４Ｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)エチル)−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；または
(１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−((１ｓ,４Ｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)エチル)−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体もしくはその溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
さらにヤーボイ、オプジーボまたはキイトルーダまたはそれらの組み合わせを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
患者に治療有効量の請求項１〜１５の何れかに記載の化合物を投与することを含む、処置を必要とする患者における癌の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年５月４日出願の米国仮出願６２／３３１,８５７に基づく利益を主張し、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般に、インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)の酵素活性を調節または阻害する化合物、該化合物を含む医薬組成物および本発明の化合物を使用する癌などの増殖性障害、ウイルス感染症および／または自己免疫疾患の処置方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ；ＩＤＯ１としても知られる)は、免疫調節に役割を有するＩＦＮ−γ標的遺伝子である。ＩＤＯは酸化還元酵素であり、トリプトファンからＮ−ホルミル−キヌレニンへの第一かつ律速の段階を触媒する、２つの酵素の１つである。免疫細胞、内皮細胞および線維芽細胞を含む数細胞集団で見られる４１kD単量体として存在する。ＩＤＯは種間で比較的よく保存されており、マウスとヒトで、アミノ酸レベルで６３％配列同一性を共有する。その結晶構造および部位特異的変異誘発からのデータは、基質結合および基質と鉄結合ジオキシゲナーゼの関係の両方が活性に必要であることを示す。ＩＤＯのホモログ(ＩＤＯ２)が同定されており、ＩＤＯと４４％アミノ酸配列相同性を共有するが、その機能はＩＤＯのものと大きく異なる。(例えば、Serafini, P. et al., Semin. Cancer Biol., 16(1):53-65 (Feb. 2006) and Ball, H.J. et al., Gene, 396(1):203-213 (Jul. 1, 2007)参照)。
【０００４】
ＩＤＯは免疫制御において主要な役割を有し、その免疫抑制機能はいくつかの方法で明らかにされる。重要なことに、ＩＤＯはＴ細胞レベルで免疫を制御し、ネクサスがＩＤＯとサイトカイン産生の間に存在する。さらに、腫瘍は、しばしば、ＩＤＯの上方制御により、免疫機能を操作する。それ故に、ＩＤＯの調節は、多数の疾患、障害および状態に治療的影響を有し得る。
【０００５】
ＩＤＯと癌の間に病理生理学的関係が存在する。免疫恒常性の破壊が腫瘍増殖および進行と密接に関係し、腫瘍微小環境におけるＩＤＯの産生が腫瘍増殖および転移を介助するように見える。さらに、ＩＤＯ活性の増加したレベルは、多種多様な腫瘍と関係する(Brandacher, G. et al., Clin. Cancer Res., 12(4):1144-1151 (Feb. 15, 2006))。
【０００６】
癌処置は、一般に外科的切除の後に化学療法および放射線療法を必要とする。標準処置レジメンは、原発腫瘍増殖の回復、そしてしばしばさらに重要なことに、遠隔転移への播種による、腫瘍細胞の逃避能力によって、長期成功の程度が高度に変わり得ることを示している。癌および癌関連疾患、障害および状態処置における近年の進歩は、免疫療法と、より古典的な化学療法および放射線療法を組み合わせた、組み合わせ治療の使用を含む。大部分のシナリオでは、免疫療法は、腫瘍細胞の同定および排除のために患者自身の免疫系を利用するため、古典的化学療法より毒性少ない。
【０００７】
癌に加えて、ＩＤＯは、数ある他の状態の中で、免疫抑制、慢性感染症および自己免疫疾患または障害(例えば、リウマチ性関節炎)と関連付けられている。それ故に、ＩＤＯ活性阻害によるトリプトファン分解の抑制は、極めて大きい治療価値を有する。さらに、ＩＤＯ阻害剤は、Ｔ細胞が妊娠、悪性腫瘍またはウイルス(例えば、ＨＩＶ)により抑制されたとき、Ｔ細胞活性化の増強に使用され得る。その役割は十分には解明されていないが、ＩＤＯ阻害剤は神経疾患または精神神経疾患または障害(例えば、うつ病)を有する患者の処置にも有用であり得る。
【０００８】
ＩＤＯの小分子阻害剤がＩＤＯ関連疾患の処置または予防のために開発されている。例えば、ＩＤＯ阻害剤である１−メチル−ＤＬ−トリプトファン；ｐ−(３−ベンゾフラニル)−ＤＬ−アラニン；ｐ−[３−ベンゾ(ｂ)チエニル]−ＤＬ−アラニン；および６−ニトロ−Ｌ−トリプトファンが、トリプトファンおよびトリプトファン代謝物の局所細胞外濃度の改変により、Ｔ細胞介在免疫を調節するために使用されている(ＷＯ９９／２９３１０)。ＩＤＯ阻害性活性を有する化合物は、さらに、ＰＣＴ公報ＷＯ２００４／０９４４０９に報告されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
広汎な疾患、障害および状態においてインドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼが有する役割および現在のＩＤＯ阻害剤の限界(例えば、有効性)の観点から、新規ＩＤＯ調節剤ならびにそれに関連する組成物および方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要約
本発明は、式Ｉおよび式II
【化１】
2019516682.tif 000002
〔式中、ＸはＣＨまたはＮであり；ＴはＣＨまたはＮであり；Ｒ１はＨ、ハロまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ１ＡはＨ、ハロまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；ＹはＣＨまたはＮであり；Ｗは−ＣＨ−、−Ｃ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−またはＮであり；ｎは０、１、２、３または４であり；Ｖは場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｚは場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；Ｂは場合により−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、アリールまたは−Ｏアリールから独立して選択される１個、２個または３個のＲ置換基で置換されていてよいアリールであるか；またはＢは場合により−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、アリールまたは−Ｏアリールから独立して選択される１個、２個または３個のＲ置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキルである。〕
の化合物に関する。
【００１１】
式Ｉおよび式IIの化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も本発明の範囲内である。
【００１２】
本発明はまた、１以上の式Ｉおよび／または式IIの化合物を含む、医薬組成物にも関する。本発明はまた１以上の式Ｉおよび／または式IIの化合物を使用する癌の処置方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な記載
本発明の化合物
本発明は、式Ｉおよび式II
【化２】
2019516682.tif 000003
の化合物に関する。
【００１４】
本発明によると、ＸはＣＨまたはＮである。ある実施態様において、ＸはＣＨである。他の実施態様において、ＸはＮである。
【００１５】
本発明によると、ＴはＣＨまたはＮである。ある態様において、ＴはＣＨである。他の態様において、ＴはＮである。
【００１６】
式Ｉのある実施態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＣＨである。他の実施態様において、ＸはＮであり、ＴはＣＨである。他の実施態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＮである。他の実施態様において、ＸはＮであり、ＴはＮである。
【００１７】
本発明によると、Ｒ１はＨ、ハロまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。他の態様において、Ｒ１はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。ある態様において、Ｒ１はＨである。ある態様において、Ｒ１はハロ(Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ)、好ましくはＦである。他の態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチルである。さらに他の態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキル、例えば、−ＣＦ３である。ある態様において、Ｒ１はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。他の態様において、Ｒ１はハロまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００１８】
式Ｉの化合物を含む本発明のこれらの態様において、Ｒ１がハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであるとき、Ｒ１は、好ましくは環の４位炭素に存在する。式Ｉの化合物を含む本発明の他の態様において、Ｒ１がハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであるとき、Ｒ１は、環の２位炭素に存在できる。好ましくは、式Ｉの化合物を含む本発明のこれらの態様において、Ｒ１は、環の４位炭素のＦまたはＣＦ３である。
【００１９】
式IIの化合物を含む本発明のこれらの態様において、Ｒ１がハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであるとき、Ｒ１は、好ましくはフェニルまたはピリジル環の２位炭素に存在する。式IIの化合物を含む本発明の他の態様において、Ｒ１がハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであるとき、Ｒ１は、フェニルまたはピリジル環の３位炭素に存在できる。好ましくは、式IIの化合物を含む本発明のこれらの態様において、Ｒ１は、フェニルまたはピリジル環の２位炭素のＦまたはＣＦ３である。
【００２０】
本発明によると、Ｒ１ＡはＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。他の態様において、Ｒ１ＡはＨ、ハロまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。好ましい態様において、Ｒ１ＡはＨである。ある態様において、Ｒ１Ａはハロ(Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ)である。他の好ましい態様において、Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチルである。さらに他の態様において、Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ６ハロアルキル、例えば、−ＣＦ３である。
【００２１】
本発明によると、ＹはＣＨまたはＮである。ある態様において、ＹはＣＨである。他の態様において、ＹはＮである。別の実施態様において、Ｙは−Ｃ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、例えば、−Ｃ(ＣＨ３)−またはＣ(ＣＨ２ＣＨ３)である。
【００２２】
本発明によると、ＷはＣＨ、−Ｃ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−またはＮである。ある態様において、ＷはＣＨである。他の態様において、Ｗは−Ｃ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−、例えば、−Ｃ(ＣＨ３)−、−Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)−、−Ｃ(ｉ−プロピル)または−Ｃ(ブチル)−である。他の態様において、ＷはＮである。ある態様において、ＷはＣＨまたは−Ｃ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−である。他の態様において、ＷはＣＨまたはＮである。さらに他の態様において、ＷはＮまたは−Ｃ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−である。
【００２３】
ある態様において、ＹはＣＨであり、ＷはＣＨである。他の態様において、ＹはＣＨであり、ＷはＮである。他の態様において、ＹはＮであり、ＷはＣＨである。さらに他の態様において、ＹはＮであり、ＷはＮである。ある態様において、ＹはＣＨであり、ＷはＣ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。他の態様において、ＹはＮであり、ＷはＣ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。
【００２４】
本発明によると、ｎは０、１、２、３または４である。好ましい態様において、ｎは２である。他の態様において、ｎは０である。他の態様において、ｎは１である。さらに他の態様において、ｎは３である。さらに他の態様において、ｎは４である。ある態様において、ｎは０〜２または１〜２である。さらに他の態様において、ｎは１〜３である。
【００２５】
本発明によると、Ｖは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン、例えば、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ２アルキレンまたはＣ１アルキレンである。他の態様において、ＶはＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル)、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはｔ−ブトキシ)およびＣ３−Ｃ６シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)から独立して選択される１個、２個または３個、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、例えば、Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ２アルキレンまたはＣ１アルキレンである。好ましい態様において、Ｖは非置換Ｃ１アルキレンである。他の好ましい態様において、Ｖは１個または２個、好ましくは１個の、Ｃ１−Ｃ６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)置換基で置換されているＣ１アルキレンである。
【００２６】
本発明によると、Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ２はＨである。他の態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチルである。
【００２７】
本発明によると、Ｚは場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンである。ある態様において、Ｚは結合である。他の態様において、Ｚは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン、例えば、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ２アルキレンまたはＣ１アルキレンである。他の態様において、ＺはＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル)、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはｔ−ブトキシ)およびＣ３−Ｃ６シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)から独立して選択される１個、２個または３個の置換基、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。好ましい態様において、Ｚは非置換Ｃ１アルキレンである。他の好ましい態様において、Ｚは１個のＣ１−Ｃ６アルキルまたは１個のＣ３−Ｃ６シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル)で置換されているＣ１アルキレン(例えば、メチルまたはエチル)である。さらに他の好ましい態様において、Ｚは１個の−ＯＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メトキシまたはエトキシ)で置換されているＣ１アルキレンである。
【００２８】
本発明のある態様によると、Ｂは非置換アリール、例えば、非置換フェニルまたはナフチルである。他の態様において、Ｂは１個、２個または３個の置換基、好ましくは１個または２個の置換基で置換されたアリールである。１以上のＲ基と称し得るＢ置換基は、好ましくは−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、アリールまたは−Ｏアリールから独立して選択される。好ましい置換アリール部分はフェニルおよびナフチルを含み、フェニルが特に好ましい。ある態様において、アリールは、−ＯＨである少なくとも１置換基で置換されている。ある態様において、アリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルである少なくとも１置換基で置換されている。他の態様において、アリールは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、例えば、−ＣＦ３である少なくとも１置換基で置換されている。他の実施態様において、アリールは、ハロ、例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである少なくとも１置換基で置換されており、ＦおよびＣｌ置換基が特に好ましいアリール置換基である。ある態様において、アリールは、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはｔ−ブトキシである少なくとも１置換基で置換されている。さらに他の態様において、アリールは、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、例えば、−ＯＣＦ３である少なくとも１置換基で置換されている。ある実施態様において、アリールは、−ＣＮである少なくとも１置換基で置換されている。他の態様において、アリールは、他のアリール部分、例えば、フェニルまたはナフチル部分である少なくとも１置換基で置換されている。ある実施態様において、アリールは、−Ｏアリール、例えば、−Ｏフェニルである少なくとも１置換基で置換されている。
【００２９】
本発明のある態様によると、Ｂは非置換Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、例えば、Ｃ３シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、Ｃ４シクロアルキル(例えば、シクロブチル)、Ｃ５シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、Ｃ６シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、Ｃ７シクロアルキル(例えば、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル)、Ｃ８シクロアルキル(ビシクロ[２.２.２]オクタニル)、Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１０シクロアルキル(例えば、アダマンチル)、Ｃ１１シクロアルキルまたはＣ１２シクロアルキルである。ある態様において、Ｂは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。他の態様において、Ｂは非置換Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ７−Ｃ１０シクロアルキルである。
【００３０】
他の態様において、Ｂは１個、２個または３個の置換基、好ましくは１個または２個の置換基(“Ｒ”置換基)で置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキルである。例えば、ある態様において、Ｂは置換Ｃ３シクロアルキル、Ｃ４シクロアルキル、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ６シクロアルキル、Ｃ７シクロアルキル、Ｃ８シクロアルキル、Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１１シクロアルキルまたはＣ１２シクロアルキルである。他の態様において、Ｂは置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。他の態様において、Ｂは置換Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ７−Ｃ１０シクロアルキルである。１以上のＲ基と称し得るＢ置換基は、好ましくは−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、アリールまたは−Ｏアリールから独立して選択される。好ましいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル部分は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、ビシクロ[２.２.２]オクタニルおよびアダマンチルを含む。ある態様において、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルは、−ＯＨである少なくとも１置換基で置換されている。ある態様において、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルである少なくとも１置換基で置換されている。他の態様において、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、例えば、−ＣＦ３である少なくとも１置換基で置換されている。他の実施態様において、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルは、ハロ、例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである少なくとも１置換基で置換されており、ＦおよびＣｌ置換基が特に好ましいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル置換基である。ある態様において、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルは、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはｔ−ブトキシである少なくとも１置換基で置換されている。さらに他の態様において、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルは、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、例えば、−ＯＣＦ３である少なくとも１置換基で置換されている。ある実施態様において、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルは、−ＣＮである少なくとも１置換基で置換されている。他の態様において、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルは、アリール部分、例えば、フェニルまたはナフチル部分である少なくとも１置換基で置換されている。ある実施態様において、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルは、−Ｏアリール、例えば、−Ｏフェニルである少なくとも１置換基で置換されている。
【００３１】
本発明はまた、式ＩおよびIIの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。
【００３２】
式Ｉおよび式IIの下位式は、ＶがＣ１アルキレンであり、Ｒ２がＨであり、ｎが２であり、ＺがＣ１アルキレンであり、ＹがＣＨであり、ＷがＣＨであり、Ｂが置換または非置換アリールである式、例えば、
【化３】
2019516682.tif 000004
〔式中、ＸはＣＨであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである〕を含む。式Ｉ−ＡおよびII−Ａの他の実施態様は、ＸはＮであり、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるものを含む。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＣＨである。ある態様において、ＸはＮであり、ＴはＣＨである。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＮである。他の態様において、ＸはＮであり、ＴはＮである。本発明は、式Ｉ−ＡおよびII−Ａの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。
【００３３】
式Ｉおよび式IIの下位式は、ＶがＣ１アルキレンであり、ｎが２であり、ＺがＣ１アルキレンであり、ＹがＮであり、ＷがＣＨであり、Ｂが置換または非置換アリールである式、例えば、
【化４】
2019516682.tif 000005
〔式中、ＸはＣＨであり、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである〕を含む。式Ｉ−ＢおよびII−Ｂの他の実施態様は、ＸはＮであり、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるものを含む。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＣＨである。ある態様において、ＸはＮであり、ＴはＣＨである。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＮである。他の態様において、ＸはＮであり、ＴはＮである。本発明は、式Ｉ−ＢおよびII−Ｂの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。
【００３４】
式Ｉおよび式IIの下位式は、ＶがＣ１アルキレンであり、ｎが２であり、Ｚが結合であり、ＹがＣＨであり、ＷはＣＨであり、Ｂが置換または非置換アリールである式、例えば、
【化５】
2019516682.tif 000006
〔式中、ＸはＣＨであり、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルである〕を含む。式Ｉ−ＣおよびII−Ｃの他の実施態様は、ＸはＮであり、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルであるものを含む。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＣＨである。ある態様において、ＸはＮであり、ＴはＣＨである。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＮである。他の態様において、ＸはＮであり、ＴはＮである。本発明は、式Ｉ−ＣおよびII−Ｃの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。
【００３５】
式Ｉおよび式IIの下位式は、ＶがＣ１アルキレンであり、ｎが２であり、Ｚが結合であり、ＹがＮであり、ＷがＣＨであり、Ｂが置換または非置換アリールである式、例えば、
【化６】
2019516682.tif 000007
〔式中、ＸはＣＨであり、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルである〕を含む。式Ｉ−ＤおよびII−Ｄの他の実施態様は、ＸはＮであり、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルであるものを含む。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＣＨである。ある態様において、ＸはＮであり、ＴはＣＨである。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＮである。他の態様において、ＸはＮであり、ＴはＮである。本発明は、式Ｉ−ＤおよびII−Ｄの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。
【００３６】
式Ｉおよび式IIの下位式は、ＶがＣ１アルキレンであり、Ｒ２がＨであり、ｎが２であり、ＺがＣ１アルキレンであり、ＹがＣＨであり、ＷがＣＨであり、Ｂが置換または非置換Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルである式、例えば、
【化７】
2019516682.tif 000008
〔式中、ＸはＣＨであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである〕を含む。式Ｉ−ＥおよびII−Ｅの他の実施態様は、ＸはＮであり、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるものを含む。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＣＨである。ある態様において、ＸはＮであり、ＴはＣＨである。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＮである。他の態様において、ＸはＮであり、ＴはＮである。本発明は、式Ｉ−ＥおよびII−Ｅの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。
【００３７】
式Ｉおよび式IIの下位式は、ＶがＣ１アルキレンであり、ｎが２であり、ＺがＣ１アルキレンであり、ＹがＮであり、ＷがＣＨであり、Ｂが置換または非置換Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルである式、例えば、
【化８】
2019516682.tif 000009
〔式中、ＸはＣＨであり、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである〕を含む。式Ｉ−ＦおよびII−Ｆの他の実施態様は、ＸはＮであり、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるものを含む。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＣＨである。ある態様において、ＸはＮであり、ＴはＣＨである。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＮである。他の態様において、ＸはＮであり、ＴはＮである。本発明は、式Ｉ−ＦおよびII−Ｆの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。
【００３８】
式Ｉおよび式IIの下位式は、ＶがＣ１アルキレンであり、ｎが２であり、Ｚが結合であり、ＹがＣＨであり、ＷがＣＨであり、Ｂが置換または非置換Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルである式、例えば、
【化９】
2019516682.tif 000010
〔式中、ＸはＣＨであり、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルである〕を含む。式Ｉ−ＧおよびII−Ｇの他の実施態様は、ＸはＮであり、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルであるものを含む。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＣＨである。ある態様において、ＸはＮであり、ＴはＣＨである。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＮである。他の態様において、ＸはＮであり、ＴはＮである。本発明は、式Ｉ−ＧおよびII−Ｇの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。
【００３９】
式Ｉおよび式IIの下位式は、ＶがＣ１アルキレンであり、ｎが２であり、Ｚが結合であり、ＹがＮであり、ＷがＣＨであり、Ｂが置換または非置換Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルである式、例えば、
【化１０】
2019516682.tif 000011
〔式中、ＸはＣＨであり、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルである〕を含む。式Ｉ−ＨおよびII−Ｈの他の実施態様は、ＸはＮであり、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルであるものを含む。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＣＨである。ある態様において、ＸはＮであり、ＴはＣＨである。他の態様において、ＸはＣＨであり、ＴはＮである。他の態様において、ＸはＮであり、ＴはＮである。本発明は、式Ｉ−ＨおよびII−Ｈの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物も包含する。
【００４０】
他の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯ  ＩＣ５０値＞５０nMを有する。他の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯ  ＩＣ５０値≦５０nMを有する。他の実施態様において、本発明の化合物は、ヒトＩＤＯ  ＩＣ５０値＜５nMを有する。
【００４１】
本発明の他の実施態様
他の実施態様において、本発明は、１以上の本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体またはその溶媒和物を含む、組成物を提供する。
【００４２】
他の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体またはその溶媒和物の少なくとも１つを含む医薬組成物を提供する。
【００４３】
他の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療有効量の本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体またはその溶媒和物の少なくとも１つを含む、医薬組成物を提供する。
【００４４】
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体またはその溶媒和物の製造法を提供する。
【００４５】
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体またはその溶媒和物の製造のための中間体を提供する。
【００４６】
他の実施態様において、本発明は、治療有効量の１以上の本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を、単独で、または、所望により、他の本発明の化合物および／または化学療法剤またはシグナルトランスダクター阻害剤などの少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを含む、種々のタイプの癌、ウイルス感染症および／または自己免疫疾患を処置および／または予防する方法を提供する。
【００４７】
他の実施態様において、本発明は、治療に使用するための、本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を提供する。
【００４８】
他の実施態様において、本発明は、同時の、別々のまたは逐次使用のための、本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体と、さらなる治療剤の組み合わせ製剤を提供する。
【００４９】
他の実施態様において、本発明は、ＩＤＯの酵素活性と関連する複数の疾患または障害の処置および／または予防における同時の、別々のまたは逐次使用のための、本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体とさらなる治療剤の組み合わせ製剤を提供する。
【００５０】
他の態様において、本発明は、ＩＤＯの酵素活性に影響され得る医学的状態を有するまたは素因がある患者を処置する方法を提供する。多数の医学的状態が処置され得る。方法は、患者に治療有効量のここに記載する化合物および／またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体を含む組成物を投与することを含む。例えば、ここに記載する化合物は、ウイルス感染症、増殖性疾患(例えば、癌)および自己免疫疾患の処置または予防に使用し得る。
【００５１】
治療適用
本発明の化合物および医薬組成物は、ＩＤＯの酵素活性に影響され得るあらゆる疾患または状態の処置または予防に有用である。これらは、ウイルスおよび他の感染(例えば、皮膚感染、ＧＩ感染、尿路感染、尿生殖器感染、全身感染)、増殖性疾患(例えば、癌)および自己免疫疾患(例えば、リウマチ性関節炎、狼瘡)を含む。化合物および医薬組成物を、動物、好ましくは哺乳動物(例えば、家畜化動物、ネコ、イヌ、マウス、ラット)、より好ましくはヒトに投与し得る。あらゆる投与方法を、化合物または医薬組成物の患者への送達に使用し得る。ある実施態様において、化合物または医薬組成物は経口投与される。他の実施態様において、化合物または医薬組成物は非経腸投与される。
【００５２】
本発明の化合物は、酵素インドールアミン−２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)の活性を調節できる。用語“調節”は、酵素または受容体の活性を増加または減少させる能力をいうことを意図する。従って、本発明の化合物は、酵素と、ここに記載する化合物または組成物の何れか１以上を接触させることによりＩＤＯを調節する方法に使用し得る。ある実施態様において、本発明の化合物は、ＩＤＯの阻害剤として作用し得る。さらなる実施態様において、本発明の化合物は、酵素の調節を必要とする細胞または個体に、調節(例えば、阻害)量の本発明の化合物を投与することにより、ＩＤＯの活性を調節するために使用し得る。
【００５３】
本発明の化合物は、酵素インドールアミン−２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)の活性を阻害できる。例えば、本発明の化合物は、酵素の調節を必要とする細胞または個体に、阻害量の本発明の化合物を投与することにより、ＩＤＯの活性を阻害するのに使用できる。
【００５４】
本発明は、さらに、組織、生存生物または細胞培養などのＩＤＯを発現する細胞を含む系における、トリプトファンの分解を阻害する方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、有効量のここに提供する化合物または組成物の投与により、哺乳動物における細胞外トリプトファンレベルを改変(例えば、増加)させる、方法を提供する。トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解の測定法は、当分野で慣用である。
【００５５】
本発明は、さらに、患者に有効量のここに記載する化合物または組成物を投与することによる、患者におけるＩＤＯ介在免疫抑制などの免疫抑制を阻止する方法を提供する。ＩＤＯ介在免疫抑制は、例えば、癌、腫瘍増殖、転移、ウイルス感染およびウイルス複製と関連している。
【００５６】
本発明は、さらに、個体(例えば、患者)におけるＩＤＯの異常活性および／または過発現を含む活性または発現と関係する疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする個体に治療有効量または用量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することによる、方法を提供する。疾患例は、ＩＤＯ酵素の過発現または異常活性などの発現または活性と直接的または間接的に関連するあらゆる疾患、障害または状態を含み得る。ＩＤＯ関連疾患はまた、酵素活性の調節により予防、軽減または治癒され得るあらゆる疾患、障害または状態も含み得る。ＩＤＯ関連疾患の例は、癌、ＨＩＶ感染などのウイルス感染、ＨＣＶ感染、うつ病、アルツハイマー病およびハンチントン病などの神経変性障害、外傷、加齢性白内障、臓器移植(例えば、臓器移植片拒絶)ならびに喘息、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患を含む。
【００５７】
ここで使用する用語“細胞”は、インビトロ、エクスビボまたはインビボにある細胞をいうことを意図する。ある実施態様において、エクスビボ細胞は、哺乳動物などの生物から切除した組織サンプルの一部であり得る。ある実施態様において、インビトロ細胞は細胞培養における細胞であり得る。ある実施態様において、インビボ細胞は、哺乳動物などの生物で生存している細胞である。
【００５８】
ここで使用する用語“接触”は、指定する複数部分を、インビトロ系またはインビボ系で一緒にすることをいう。例えば、ＩＤＯ酵素と本発明の化合物の“接触”は、本発明の化合物のＩＤＯを有するヒトなどの個体または患者への投与、および、例えば、本発明の化合物のＩＤＯ酵素を含む細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入を含む。
【００５９】
用語“ＩＤＯ阻害剤”は、インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)の活性を阻害し、それにより、ＩＤＯ介在免疫抑制を逆転させ得る薬剤をいう。ＩＤＯ阻害剤はＩＤＯ１および／またはＩＤＯ２(インドール１)を阻害し得る。ＩＤＯ阻害剤は可逆性または不可逆性ＩＤＯ阻害剤であり得る。“可逆性ＩＤＯ阻害剤”は、触媒部位または非触媒部位でＩＤＯ酵素活性を可逆性に阻害する化合物であり、“不可逆性ＩＤＯ阻害剤”は、ＩＤＯ酵素活性を不可逆性に破壊する化合物である。
【００６０】
本発明の化合物で処置し得る癌のタイプは、脳の癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、血液癌、肺癌および骨癌を含むが、これらに限定されない。このような癌タイプの例は、神経芽腫、直腸癌、結腸癌、家族性大腸腺腫症癌および遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌などの腸の癌、食道癌、口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髄質性甲状腺癌、乳頭状甲状腺癌、腎臓癌、腎臓実質癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛性癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器癌、黒色腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉性腫瘍などの脳腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫を含む。
【００６１】
それ故に、他の実施態様により、本発明は、処置を必要とする対象に、本発明の化合物または組成物を提供することによる、自己免疫疾患の処置方法を提供する。このような自己免疫疾患の例は、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群、クレスト症候群(石灰沈着、レイノー症候群、食道運動不全、毛細血管拡張症)、皮膚筋炎、脈管炎(ウェゲナー病)およびシェーグレン症候群などのコラーゲン疾患、グッドパスチャー症候群、急速に進行する糸球体腎炎および膜性増殖性糸球体腎炎II型などの腎疾患、Ｉ型糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌不全症・カンジダ症・外胚葉ジストロフィー(ＡＰＥＣＥＤ)、自己免疫性パラサイロイディズム、悪性貧血、性腺機能不全、特発性アジソン病、甲状腺機能亢進症、橋本甲状腺炎および原発性粘液水腫などの内分泌疾患、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、妊娠性疱疹、表皮水疱症および重症型多型紅斑などの皮膚疾患、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆管炎、自己免疫性肝炎１型、自己免疫性肝炎２型、原発性硬化性胆管炎などの肝疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、筋無力症ランバート−イートン症候群、後天性神経性筋強直症、ギラン・バレー症候群(ミューラー・フィッシャー症候群)、スティッフマン症候群、小脳変性、運動失調、眼球クローヌス、感覚性ニューロパチーおよびアカラシアなどの神経疾患、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病(ウェルホーフ病)などの血液疾患、ＡＩＤＳ、マラリアおよびシャーガス病などの自己免疫性反応を伴う感染症を含むが、これらに限定されない。
【００６２】
例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤または他の抗癌剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法(例えば、ＩＬ２およびＧＭ−ＣＳＦ)および／またはチロシンキナーゼ阻害剤などの１以上のさらなる薬剤または処置方法を、所望によりＩＤＯ関連疾患、障害または状態の処置のために本発明の化合物と組み合わせて使用し得る。薬剤は、本化合物と単一投与形態で組み合わせてよく、または薬剤を別々の投与形態で同時にまたは逐次的に投与してよい。
【００６３】
適当な化学療法剤または他の抗癌剤は、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(シトキサン(登録商標))、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドのアルキル化剤(窒素マスタード類、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート類、ニトロソウレア類およびトリアゼンを含むが、これらに限定されない)を含むが、これらに限定されない。
【００６４】
黒色腫の処置において、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な薬剤は所望により、カルムスチン(ＢＣＮＵ)およびシスプラチンなどの他の化学療法を伴う、ダカルバジン(ＤＴＩＣ)；ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチンおよびタモキシフェンからなる“ダートマスレジメン”；シスプラチン、ビンブラスチンおよびＤＴＩＣ、テモゾロミドまたはヤーボイ(登録商標)の組み合わせを含むが、これらに限定されない。本発明の化合物を、黒色腫の処置においてインターフェロンアルファ、インターロイキン２および腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)などのサイトカインを含む免疫療法剤とも組み合わせてよい。
【００６５】
本発明の化合物を、黒色腫の処置において、ワクチン療法と組み合わせても使用し得る。抗黒色腫ワクチンは、ある点では、ポリオ、麻疹およびムンプスなどのウイルスが原因の疾患の予防に使用される抗ウイルスワクチンと類似する。弱化黒色腫細胞または抗原と称される黒色腫細胞の一部を、患者に注射して、黒色腫細胞を破壊するための体内の免疫系を刺激し得る。
【００６６】
腕または脚に限局する黒色腫はまた、１以上の本発明の化合物を含む薬剤の組み合わせで、温熱単離四肢灌流療法を使用しても処置し得る。この処置プロトコールは、関連する肢の循環を、一時的に体の残部と離し、高用量の化学療法を該肢に供給される動脈に注射し、そうしてこれ以外では重篤な副作用を引き起こすはずであるこのような用量に内部臓器を曝すこと無く、腫瘍領域に高用量を提供する。通常流体は１０２°〜１０４°Fに温められる。メルファランは、この化学療法方法に最も頻繁に使用される薬剤である。これは、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)と称される他の薬剤で行い得る。
【００６７】
適当な化学療法剤または他の抗癌剤は、例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチンおよびゲムシタビンなどの代謝拮抗剤(葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない)を含む。
【００６８】
適当な化学療法剤または他の抗癌剤は、さらに、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル(タキソール)、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン(特にＩＦＮ−ａ)、エトポシドおよびテニポシドなどの天然産物またはその誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン)を含む。
【００６９】
他の細胞毒性剤は、ナベルビン、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェンおよびドロロキシフェンを含む。
【００７０】
また適当なのは、エピポドフィロトキシン；抗新生物酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金配位錯体；生物学的応答モディファイヤー；増殖阻害剤；抗ホルモン治療剤；ロイコボリン；テガフール；および造血性増殖因子などの細胞毒性剤である。
【００７１】
他の抗癌剤は、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢおよびＰＤ−１などの共刺激分子に対する抗体またはサイトカイン(ＩＬ−１０またはＴＧＦ−β)に対する抗体などの抗体治療剤を含む。
【００７２】
ＣＣＲ２およびＣＣＲ４を含む、ケモカイン受容体のアンタゴニストなどの免疫細胞遊走を遮断する他の抗癌剤も含む。
【００７３】
アジュバントまたは養子Ｔ細胞移入などの免疫系を増強する他の抗癌剤も含む。
【００７４】
抗癌ワクチンは、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチンおよび組み換えウイルスを含む。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、所望により少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤(ＳＴＩ)を含み得る。“シグナル伝達阻害剤”は、癌細胞の正常機能におけるシグナル伝達経路において、１以上の重要な段階を選択的に阻害し、それによりアポトーシスをもたらす薬剤である。適当なＳＴＩは、(ｉ)例えば、ＳＴＩ  ５７１(グリベック(登録商標))などのｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤；(ii)例えば、キナーゼ阻害剤(イレッサ(登録商標)、ＳＳＩ−７７４)および抗体(Imclone: C225 [Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)]およびAbgenix: ABX-EGF)などの上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)受容体阻害剤；(iii)例えば、Ｌ−７４４,８３２などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(ＦＴＩ)などのｈｅｒ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤(Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995))；(iv)例えば、ラパマイシンなどのＡｋｔファミリーキナーゼまたはＡｋｔ経路の阻害剤(例えば、Sekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513 (2000)参照)；(ｖ)例えば、フラボピリドールおよびＵＣＮ−Ｏ１などの細胞周期キナーゼ阻害剤(例えば、Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003)参照)；および(vi)例えば、ＬＹ２９４００２などのホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤(例えば、Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)参照)を含むが、これらに限定されない。あるいは、少なくとも１つのＳＴＩおよび少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤は別々の医薬組成物にあり得る。本発明の特定の実施態様において、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩを、患者に同時にまたは別々に投与し得る。換言すると、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤をまず投与してよく、少なくとも１つのＳＴＩをまず投与してよくまたは少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩを同時に投与してよい。さらに、１を超えるＩＤＯ阻害剤および／またはＳＴＩを使用するとき、これら化合物を任意の順番で投与してよい。
【００７６】
本発明は、さらに、薬学的に許容される担体中に少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤、所望により、少なくとも１つの化学療法剤、および、所望により、少なくとも１つの抗ウイルス剤を含む、患者における慢性ウイルス感染の処置のための医薬組成物を提供する。医薬組成物は、少なくとも１つの確立された(既知)ＩＤＯ阻害剤に加えて、少なくとも１つの本発明のＩＤＯ阻害剤を含み得る。特定の実施態様において、医薬組成物のＩＤＯ阻害剤の少なくとも１つは、式ＩおよびIIの化合物からなる群から選択される。
【００７７】
また提供されるのは、有効量の上記医薬組成物を投与することによる、患者における慢性ウイルス感染を処置する方法である。
【００７８】
本発明の特定の実施態様において、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つの化学療法剤を、患者に同時にまたは逐次的に投与し得る。換言すると、少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤をまず投与してよく、少なくとも１つの化学療法剤をまず投与してよくまたは少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのＳＴＩを同時に投与してよい。さらに、１を超えるＩＤＯ阻害剤および／または化学療法剤を使用するとき、これらの化合物を任意の順番で投与してよい。同様に、あらゆる抗ウイルス剤またはＳＴＩも、ＩＤＯ阻害剤の投与に対して任意の時点で投与してよい。
【００７９】
本組み合わせ処置を使用して処置し得る慢性ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)、ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、単純ヘルペスウイルス(ＨＳＶ)、エプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)が原因の疾患を含むが、これらに限定されない。顕著なことに、寄生虫感染症(例えば、マラリア)も、抗ウイルス剤の代わりに寄生虫状態を処置することが知られる化合物を所望により添加する、上記の方法により処置され得る。
【００８０】
さらに他の実施態様において、少なくとも１つの本発明のＩＤＯ阻害剤を含む医薬組成物を、バルーン内視鏡またはステント留置後など、動脈再狭窄の予防のために患者に投与し得る。特定の実施態様において、医薬組成物は、さらに、少なくとも１つのタキサン(例えば、パクリタキセル(タキソール)；例えば、Scheller et al., Circulation, 110:810-814 (2004)参照)を含む。
【００８１】
本発明の化合物との組み合わせにおける使用が企図される適当な抗ウイルス剤は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(ＮＲＴＩ)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(ＮＮＲＴＩ)、プロテアーゼ阻害剤および他の抗ウイルス剤を含み得る。
【００８２】
適当なＮＲＴＩの例は、ジドブジン(ＡＺＴ)；ジダノシン(ｄｄｌ)；ザルシタビン(ｄｄＣ)；スタブジン(ｄ４Ｔ)；ラミブジン(３ＴＣ)；アバカビル(１５９２Ｕ８９)；アデフォビルジピボキシル[ビス(ＰＯＭ)−ＰＭＥＡ]；ロブカビル(ＢＭＳ−１８０１９４)；ＢＣＨ−Ｉ０６５２；エムトリシタビン[(−)−ＦＴＣ]；ベータ−Ｌ−ＦＤ４(別名ベータ−Ｌ−Ｄ４Ｃおよび名称ベータ−Ｌ−２’,３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチジン)；ＤＡＰＤ、((−)−ベータ−Ｄ−２,６−ジアミノ−プリンジオキソラン)；およびロデノシン(ＦｄｄＡ)を含む。典型的な適当なＮＮＲＴＩは、ネビラピン(ＢＩ−ＲＧ−５８７)；デラビルジン(ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２)；エファビレンツ(ＤＭＰ−２６６)；ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９；ＭＫＣ−４４２(１−(エトキシ−メチル)−５−(１−メチルエチル)−６−(フェニルメチル)−(２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン)；および(＋)−カラノリドＡ(ＮＳＣ−６７５４５１)およびＢを含む。典型的な適当なプロテアーゼ阻害剤は、サキナビル(Ｒｏ  ３１−８９５９)；リトナビル(ＡＢＴ−５３８)；インジナビル(ＭＫ−６３９)；ネルフィナビル(ＡＧ−１３４３)；アンプレナビル(１４１Ｗ９４)；ラシナビル(ＢＭＳ−２３４４７５)；ＤＭＰ−４５０；ＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；およびＡＧ−１５４９を含む。他の抗ウイルス剤は、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドおよびYissum Project No. 11607を含む。
【００８３】
免疫腫瘍剤との組み合わせ
さらにここに提供されるのは、式Ｉまたは式IIの化合物を１以上の免疫腫瘍剤と投与する、処置方法である。ここで使用する免疫腫瘍剤は、癌免疫療法としても知られ、対象における免疫応答の増強、刺激および／または上方制御に有効である。
【００８４】
ある態様において、式Ｉまたは式IIの化合物を、免疫腫瘍剤の投与前に逐次的に投与する。他の態様において、式Ｉまたは式IIの化合物を、免疫腫瘍剤と同時に投与する。さらに他の態様において、式Ｉまたは式IIの化合物を、免疫腫瘍剤の投与後に逐次的に投与する。
【００８５】
他の態様において、式Ｉまたは式IIの化合物を免疫腫瘍剤と共製剤化し得る。
【００８６】
免疫腫瘍剤は、例えば、小分子薬物、抗体または他の生物学的または小分子を含む。生物学的免疫腫瘍剤の例は、癌ワクチン、抗体およびサイトカインを含むが、これらに限定されない。ある態様において、抗体はモノクローナル抗体である。他の態様において、モノクローナル抗体はヒト化またはヒトである。
【００８７】
ある態様において、免疫腫瘍剤は、Ｔ細胞の(ｉ)刺激(共刺激を含む)受容体アゴニストまたは(ii)阻害(共阻害を含む)シグナルアンタゴニストであり、このいずれも抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす(しばしば免疫チェックポイントレギュレーターとも称される)。
【００８８】
刺激および阻害分子のいくつかは、免疫グロブリンスーパーファミリー(ＩｇＳＦ)のメンバーである。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１(ＰＤ−Ｌ１)、Ｂ７−ＤＣ(ＰＤ−Ｌ２)、Ｂ７−Ｈ２(ＩＣＯＳ−Ｌ)、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５(VIＳＴＡ)およびＢ７−Ｈ６を含むＢ７ファミリーである。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの他のファミリーは、同族ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合するＴＮＦファミリーの分子であり、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７(４−１ＢＢ)、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。
【００８９】
他の態様において、免疫腫瘍剤は、免疫応答刺激のための、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン(例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦおよび他の免疫抑制性サイトカイン)またはＴ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
【００９０】
ある態様において、Ｔ細胞応答は、式Ｉまたは式IIの化合物と１以上の(ｉ)ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、VIＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１およびＴＩＭ−４などのＴ細胞活性化を阻害するタンパク質(例えば、免疫チェックポイント阻害因子)のアンタゴニストおよび(ii)Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８ＨなどのＴ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニストの組み合わせにより刺激され得る。
【００９１】
癌の処置のために式Ｉまたは式IIの化合物と組み合わせ得る他の薬剤は、ＮＫ細胞の阻害性受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストを含む。例えば、式Ｉまたは式IIの化合物を、リリルマブなどのＫＩＲアンタゴニストと組み合わせ得る。
【００９２】
組み合わせ治療のためのさらに他の薬剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤を含み、ＲＧ７１５５(ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４)またはＦＰＡ−００８(ＷＯ１１／１４０２４９、ＷＯ１３／１６９２６４、ＷＯ１４／０３６３５７)を含む、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体などのＣＳＦ−１Ｒアンタゴニストを含むが、これらに限定されない。
【００９３】
他の態様において、式Ｉまたは式IIの化合物を、正の共刺激受容体をライゲートするアゴニスト剤、阻害受容体を介するシグナル伝達を減弱する遮断剤、アンタゴニストおよび抗腫瘍Ｔ細胞の出現頻度を全身性に上げる１以上の薬剤、腫瘍微小環境内の別の免疫抑制経路を克服する薬剤(例えば、阻害受容体結合遮断(例えば、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用)、Ｔｒｅｇ枯渇または阻害(例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体(例えば、ダクリズマブ)使用またはエクスビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇による)、ＩＤＯなどの代謝酵素阻害またはＴ細胞アネルギーまたは消耗回復／防止)および腫瘍部位での自然免疫活性化および／または炎症を誘発する薬剤の１以上と共に使用し得る。
【００９４】
ある態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＣＴＬＡ−４抗体などのＣＴＬＡ−４アンタゴニストである。適当なＣＴＬＡ−４抗体は、例えば、ヤーボイ(登録商標)(イピリムマブ)またはトレメリムマブを含む。
【００９５】
他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＰＤ−１抗体などのＰＤ−１アンタゴニストである。適当なＰＤ−１抗体は、例えば、オプジーボ(登録商標)(ニボルマブ)、キイトルーダ(登録商標)(ペンブロリズマブ)またはＭＥＤＩ−０６８０(ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３)を含む。免疫腫瘍剤はピディリズマブ(ＣＴ−０１１)も含み得るが、ＰＤ−１結合の特異性は疑問視されている。ＰＤ−１受容体を標的とする他の試みは、ＡＭＰ−２２４と称される、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ−Ｌ２の細胞外ドメイン(Ｂ７−ＤＣ)からなる組み換えタンパク質である。
【００９６】
他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体などのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである。適当なＰＤ−Ｌ１抗体は、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ(ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４)、デュルバルマブ(ＭＥＤＩ４７３６)、ＢＭＳ−９３６５５９(ＷＯ２００７／００５８７４)およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ(ＷＯ２０１３／７９１７４)を含む。
【００９７】
他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＬＡＧ−３抗体などのＬＡＧ−３アンタゴニストである。適当なＬＡＧ３抗体は、例えば、ＢＭＳ−９８６０１６(ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８)またはＩＭＰ−７３１またはＩＭＰ−３２１(ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ０９／４４２７３)を含む。
【００９８】
他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＣＤ１３７抗体などのＣＤ１３７(４−１ＢＢ)アゴニストである。適当なＣＤ１３７抗体は、例えば、ウレルマブおよびＰＦ−０５０８２５６６(ＷＯ１２／３２４３３)を含む。
【００９９】
他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＧＩＴＲ抗体などのＧＩＴＲアゴニストである。適当なＧＩＴＲ抗体は、例えば、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８(ＷＯ０６／１０５０２１、ＷＯ０９／００９１１６)およびＭＫ−４１６６(ＷＯ１１／０２８６８３)を含む。
【０１００】
他の態様において、免疫腫瘍剤はＩＤＯアンタゴニストである。適当なＩＤＯアンタゴニストは、例えば、ＩＮＣＢ−０２４３６０(ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２)、インドキシモドまたはＮＬＧ−９１９(ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ０９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７)を含む。
【０１０１】
他の態様において、免疫腫瘍剤は、アゴニストＯＸ４０抗体などのＯＸ４０アゴニストである。適当なＯＸ４０抗体は、例えば、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９を含む。
【０１０２】
他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＯＸ４０抗体などのＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。適当なＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、例えば、ＲＧ−７８８８(ＷＯ０６／０２９８７９)を含む。
【０１０３】
他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＣＤ４０抗体などのＣＤ４０アゴニストである。さらに他の実施態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＣＤ４０抗体などのＣＤ４０アンタゴニストである。適当なＣＤ４０抗体は、例えば、ルカツムマブまたはダセツズマブを含む。
【０１０４】
他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＣＤ２７抗体などのＣＤ２７アゴニストである。適当なＣＤ２７抗体は、例えば、バルリルマブを含む。
【０１０５】
他の態様において、免疫腫瘍剤は、ＭＧＡ２７１(Ｂ７Ｈ３に対する)(ＷＯ１１／１０９４００)である。
【０１０６】
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含む１以上の容器を含む、例えば、ＩＤＯ関連疾患または障害、肥満、糖尿病およびここに記載する他の疾患の処置または予防に有用な医薬キットも含む。このようなキットは、当業者に容易に明らかなとおり、さらに、所望により、例えば、１以上の薬学的に許容される担体を含む容器、さらなる容器などの、１以上の種々の慣用の医薬キット要素をさらに含み得る。投与すべき成分の量、投与の指標投与および／または成分の混合の指標を示す、挿入文書としてまたはラベルとしての指示もキットに含んでよい。
【０１０７】
組み合わせ治療は、これら治療剤の逐次方式での、すなわち、各治療剤が異なる時に投与される、投与およびこれらの治療剤または治療剤の少なくとも２つの実質的同時の方式での投与を包含することを意図する。実質的同時投与は、例えば、対象に固定比の各治療剤を含む単一投与形態または、各治療剤についての複数の単一投与形態を投与することにより達成され得る。各治療剤の逐次的または実質的同時投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路および粘膜組織からの直接吸収を含むが、これらに限定されない任意の適切な経路により行われ得る。これら治療剤を同一経路または異なる経路で投与し得る。例えば、選択した組み合わせの第一治療剤を静脈内注射により投与してよく、組み合わせの他方の治療剤を経口で投与してよい。あるいは、例えば、全治療剤を経口で投与してよくまたは全治療剤を静脈内注射してよい。組み合わせ治療はまた上記治療剤の投与を、他の生物学的活性成分および非薬物治療(例えば、手術または放射線処置)と組み合わせることも包含し得る。組み合わせ治療がさらに非薬物処置を含むとき、非薬物処置は、治療剤と非薬物処置の組み合わせの共作用により有利な効果が達成される限り、任意の適当な時点で実施し得る。例えば、適当な例において、有益な効果は、非薬物処置を、数日または数週、治療剤の投与と時間的に離してもなお達成される。
【０１０８】
医薬組成物および投与
本発明はまた、１以上の薬学的に許容される担体(添加物)および／または希釈剤および所望により、１以上の上記さらなる治療剤と一緒に製剤化し、治療有効量の１以上の式Ｉおよび／または式IIの化合物を含む、薬学的に許容される組成物も提供する。
【０１０９】
本発明の化合物は、任意の適当な手段で、ここに記載する使用の何れかを使用して、例えば、錠剤、カプセル(この各々は、持続放出または時限的放出製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液(ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、噴霧乾燥分散体を含む)、シロップおよびエマルジョンなどの経口；舌下；バッカル；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または点滴技術によるなどの非経腸(例えば、無菌注射可能水性または非水溶液または懸濁液として)；吸入スプレーによるなどの鼻粘膜への投与を含む経鼻；クリームまたは軟膏の形態などでの局所；または坐薬の形態などでの直腸で投与され得る。それらは単独で投与してよいが、一般に、選択した投与経路および標準薬務に基づき選択された、医薬担体と共に投与する。
【０１１０】
用語“薬学的に許容される”は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題あるいは合併症を伴わず、合理的ベネフィット／リスク比において、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適する、化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうためにここで使用する。
【０１１１】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、対象化合物を、ある臓器または体の一部から他の臓器または体の一部への運搬または輸送に関与する、液体または固体増量剤、希釈剤、添加物、製造助剤(例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛またはステアリン酸)または溶媒カプセル化物質などの薬学的に許容される物質、組成物または媒体を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に有害ではない点で、“許容される”ものでなければならない。
【０１１２】
用語“医薬組成物”は、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体と組み合わせて本発明の化合物を含む、組成物を意味する。“薬学的に許容される担体”は、すなわち、投与の方式および投与形態の性質により、希釈剤、防腐剤、充填剤、流動制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、抗細菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などを含む、動物、特に、哺乳動物への生物学的活性剤送達のために、当分野で一般に許容される媒体をいう。
【０１１３】
薬学的に許容される担体は、十分に当業者の知る範囲内の多数の因子により製剤化される。これらは、製剤化する活性剤のタイプおよび性質、該薬剤含有組成物が投与される対象、該組成物の意図される投与経路および標的とされる治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は、水性および非水性液体媒体の両方ならびに多様な固体および半固体投与形態を含む。このような担体は、活性剤に加えて多数の種々の成分および添加物を含んでよく、このようなさらなる成分は、該製剤に様々な理由で、例えば、当業者に周知のとおり、活性剤の安定化、結合剤などとして包含される。適当な薬学的に許容される担体および選択に関与する因子の記載は、例えば、Allen, Jr., L.V. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)などの多様な容易に入手可能な資料に見ることができる。
【０１１４】
本発明の化合物の投与レジメンは、当然、特定の薬剤の薬力学的特徴ならびにその投与方式および経路、受容側の種、年齢、性別、健康、医学的状態および体重、症状の性質および程度、併用処置の種類、処置頻度、投与経路、患者の腎機能および肝機能ならびに所望の効果などの既知因子により変わる。
【０１１５】
一般的指針として、各活性成分の１日経口投与量は、記載する効果のために使用するとき、約０.００１〜約５０００mg／日、好ましくは約０.０１〜約１０００mg／日、最も好ましくは約０.１〜約２５０mg／日の範囲である。静脈内で、最も好ましい投与量は、一定速度点滴中の約０.０１〜約１０mg／kg／分の範囲である。本発明の化合物を、単位１日用量で投与してよく、または総１日用量を１日２回、３回または４回の分割用量で投与してよい。
【０１１６】
化合物は、一般に、意図する投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル、エリキシルおよびシロップおよび慣用の実務により、適当に選択された適当な医薬希釈剤、添加物または担体(纏めてここでは医薬担体と称する)と混合して投与される。
【０１１７】
投与に適する投与形態(医薬組成物)は、投与単位あたり、活性成分約１ミリグラム〜約２０００ミリグラムを含み得る。これらの医薬組成物において、活性成分は通常組成物の総重量に基づき、約０.１〜９５重量％の量で存在する。
【０１１８】
経口投与のための典型的カプセル剤は、本発明の化合物の少なくとも１つ(２５０mg)、ラクトース(７５mg)およびステアリン酸マグネシウム(１５mg)を含む。混合物を６０メッシュ篩で篩過させ、１号ゼラチンカプセルに充填する。
【０１１９】
典型的注射可能製剤は、本発明の化合物の少なくとも１つ(２５０mg)をバイアルに無菌的に入れ、無菌的に凍結乾燥し、密閉することにより製造する。使用のために、バイアルの内容物を２mLの生理食塩水と混合し、注射可能製剤を製造する。
【０１２０】
本発明は、活性成分として、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１つを、単独でまたは医薬担体と組み合わせて含む、医薬組成物をその範囲内に含む。所望により、本発明の化合物を、単独で、他の本発明の化合物と組み合わせて、または１以上の他の治療剤、例えば、抗癌剤または他の薬学的活性物質と組み合わせて使用し得る。
【０１２１】
選択した投与経路に係わらず、適当な水和形態および／または本発明の医薬組成物で使用し得る本発明の化合物を、当業者に知られる従来法により、薬学的に許容される投与形態に製剤する。
【０１２２】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性とならずに、特定の患者、組成物および投与方式について、所望の治療応答を達成するのに有効である、活性成分の量を得るために変わり得る。
【０１２３】
選択した投与量レベルは、用いる特定の本発明の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排泄もしくは代謝速度、吸収速度および程度、処置期間、用いる特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康常態および過去の病歴および医薬分野で周知の同様の因子を含む、多様な因子による。
【０１２４】
通常の技術を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方できる。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要であるより低いレベルの医薬組成物中の本発明の化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増量する。
【０１２５】
一般に、本発明の化合物の適当な１日用量は、治療効果を生じるのに有効な最低用量である化合物の量である。このような有効用量は、一般に上記因子による。
【０１２６】
所望により、活性化合物の有効１日用量を、所望により単位投与形態で、１日をとおして適切な間隔で２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上で投与する分割用量で投与してよい。本発明のある態様において、投与は１日１回である。
【０１２７】
本発明の化合物を単特で投与することは可能であるが、該化合物を医薬製剤(組成物)として投与することが好ましい。
【０１２８】
定義
特に断らない限り、単数表現は複数も含み得る。例えば、“ある”は１または１以上をいい得る。
【０１２９】
特に断らない限り、不飽和価を有する何れかのヘテロ原子は、原子価を充足する十分な水素原子を有すると見なされる。
【０１３０】
明細書および添付する特許請求の範囲をとおして、ある化学式または名称は、全ての立体異性体および光学異性体およびそのラセミ体を、そのような異性体が存在するとき、包含する。特に断らない限り、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は、本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体も本化合物で存在でき、全てのこのような安定な異性体は、本発明で企図される。本発明の化合物のｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−(またはＥ−およびＺ−)幾何異性体が記載られ、異性体混合物としてまたは別々の異性体形態として単離され得る。本化合物は光学活性またはラセミ体で単離できる。光学活性形態は、ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物および中間体の製造に使用される全ての方法は、本発明の一部と解釈される。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が製造されるとき、それらは、慣用法で、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離され得る。方法条件によって、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩形態で得られる。これら最終生成物の遊離形態および塩の両方は、本発明の範囲内である。そう望むならば、化合物のある形態を他の形態に変え得る。遊離塩基または酸を塩に変換してよく、塩を遊離化合物または他の塩に変換してよく、本発明の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離してよい。本発明の化合物、遊離形態およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に移動し、分子の原子間の化学結合がその結果再編成される、複数の互変異性形態で存在できる。全ての互変異性形態は、それらが存在し得る限り、本発明の範囲内であることは理解されるべきである。
【０１３１】
明確性および当分野での標準的慣習に従い、記号
【化１１】
2019516682.tif 000012
を、構造のコア／核への部分または置換基の結合点である結合を示すために、式および表で使用する。
【０１３２】
さらに、明確性のために、置換基が２つの文字または記号の間ではないダッシュ(−)を有するとき、これは置換基の結合点を示すために使用する。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合する。
【０１３３】
さらに、明確性のために、実線の最後に置換基が示されていないとき、これは、該結合に結合したメチル(ＣＨ３)基があることを示す。
【０１３４】
ここで使用する用語“アルキル”および“アルキレン”(また“アルク”とも称する)は、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”または“Ｃ１−６アルキル”は、１〜６炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)およびペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)を含むが、これらに限定されない。“Ｃ１−Ｃ６アルキレン”は、１〜６炭素原子を有するアルキレンを意味する。アルキレン基の例は、メチレン(−ＣＨ２−)、エチレン(−ＣＨ２ＣＨ２−)などを含むが、これらに限定されない。
【０１３５】
ここで使用する“アリール”は、フェニル、ビフェニル、インダニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを含むが、これらに限定されない、芳香環系をいう。
【０１３６】
“ハロ”または“ハロゲン”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【０１３７】
“ハロアルキル”は、１以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルを含むが、これらに限定されない。ハロアルキルの例は、１以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する、“フルオロアルキル”も含む。
【０１３８】
用語“シクロアルキル”は、記載した数の環原子、例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルキルを有し、完全飽和である、炭化水素環をいう。“シクロアルキル”はまた、例えば、ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ビシクロ[２.２.２]オクタンおよびアダマンチルなどの二環式および多環式炭化水素もいうことを意図する。Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６シクロアルキル基を含むことを意図する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルを含むが、これらに限定されない。
【０１３９】
ここで使用する用語“置換”は、少なくとも１つの水素原子が、正常原子価が維持され、置換が安定な化合物をもたらす限り、非水素基で置き換えられることを意味する。
【０１４０】
ここで使用する“薬学的に許容される塩”は、開示する化合物の誘導体をいい、ここで、親化合物がその酸または塩基塩の製造により修飾されている。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸からのから形成された、親化合物の慣用の非毒性塩または４級アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸リン酸および硝酸などの無機酸由来のものおよび酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などの有機酸から製造された塩を含む。
【０１４１】
本発明薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から慣用の化学法により合成され得る。一般に、このような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と、化学量論量の適切な塩基または酸の水または有機溶媒またはこれら２種の混合物中での反応により製造でき、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)に見られる。その開示は、引用により本明細書に包含させる。
【０１４２】
さらに、式Ｉおよび式IIの化合物は、プロドラッグ形態を有し得る。本発明の範囲および精神内で、インビボで変換して、生理活性剤(すなわち、式ＩまたはIIの化合物)を提供するあらゆる化合物は、プロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例について、
ａ)Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
ｂ)Bundgaard, H., Chapter 5: "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；
ｃ)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)；
ｄ)Nielsen, N.M. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；
ｅ)Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); および
ｇ)Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011)
を参照のこと。
【０１４３】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉまたは式IIの化合物自体を生じるプロドラッグとして作用する、生理学的加水分解可能エステルを形成できる。このようなプロドラッグを、多くの状況における加水分解が、主に消化酵素の影響下で起こるため、好ましくは経口で投与する。非経腸投与を、エステル自体が活性であるまたは加水分解が血中で生じる場合に使用し得る。式Ｉまたは式IIの化合物の生理学的加水分解可能エステルの例は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチル)および、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン分野で使用される、他の周知の生理学的加水分解可能エステルを含む。このようなエステルは、当分野で知られる慣用技術により製造され得る。
【０１４４】
プロドラッグの製造は当分野で周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (Second Edition, reproduced, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Third Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)に記載されている。
【０１４５】
本発明は、本化合物で生じる原子の全同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。非限定的一般例として、かつ限定せずに、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物を、一般に、当業者に知られる慣用法によりまたはここに記載する方法に準じて、他で用いた非標識反応材の代わりに適切な同位体標識した反応材を使用して、製造し得る。
【０１４６】
用語“溶媒和物”は、本発明の化合物と、有機であれ無機であれ、１以上の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を含む。ある場合、例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれているとき、溶媒和物を単離できる。溶媒和物の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置で存在し得る。溶媒和物は、化学量論または非化学量論量の溶媒分子を含み得る。“溶媒和物”は、液相および単離可能両方の溶媒和物を含む。溶媒和物の例は、水和物、エタノラート、メタノラートおよびイソプロパノラートを含むが、これらに限定されない。溶媒和の方法は、当分野で一般に知られる。
【０１４７】
ここで使用する用語“患者”は、本発明の方法により処置される生物をいう。このような生物は、好ましくは、哺乳動物(例えばマウス、類人猿、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど)を含むが、これらに限定されず、最も好ましくはヒトをいう。
【０１４８】
ここで使用する用語“有効量”は、例えば、研究者または医師により求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する、薬物または薬剤、すなわち、本発明の化合物の量を意味する。さらに、用語“治療有効量”は、このような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用の処置、治癒、予防また軽減の改善または疾患または障害の進行速度減少をもたらす、何れかの量をいう。有効量を、１以上の投与、適用または用量で投与でき、特定の製剤または投与経路に限定する意図はない。本用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能の増強に有効な量も含む。
【０１４９】
ここで使用する用語“処置”は、状態、疾患、障害などの改善またはその症状の軽減をもたらす、あらゆる効果、例えば、低減、軽減、減少、調節、改善または排除を含む。
【０１５０】
治療使用のために、本発明の化合物塩は薬学的に許容されるものとして企図される。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の製造または精製に有用であり得る。
【０１５１】
製造法
本発明の化合物は、化学文献において知られているか、または商業的に入手可能である出発物質から、有機化学の当業者に知られる化学変換を利用して、次のスキームに説明されるような方法により製造され得る。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。これらのスキームは説明であり、当業者がここに開示する化合物の製造に使用し得る可能性のある技術を限定することを意図しない。種々の方法が当業者に明らかであり得る。さらに、所望の化合物を得るために、合成における種々の工程を別の順序または順番で実施し得る。さらに、これらのスキームにおいて別々の工程として示している反応は、これらが直接的に、同じ反応容器で複数工程を順番に組み込んで、または複数工程を中間体の精製または同定をすることなく、実施することにより、製造が行われることを排除しない。さらに、下記方法で製造された化合物の多くは、当業者に周知の慣用の化学を使用して、さらに修飾し得る。ここに引用する全ての文献は、その全体を引用することにより本明細書に包含させる。
【０１５２】
国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０５９２７１、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０５９３１１およびＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０５９３１６も参照し得る。
【０１５３】
ここで用いるこれらの化学変換には、 Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, New York (2001)または他の合成有機化学論文または標準参考書を参照することができる。ある変換は、反応性官能基を保護基でマスクすることを必要とし得る。これらの基の導入、除去および関連する反応条件に対する官能性を記載する好都合な文献は、Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York (1999)である。
【０１５４】
スキーム１〜３は、式Ｉの化合物の製造法を記載する。これらの方法を、式IIの化合物の製造にも適用し得る。
【０１５５】
【化１２】
2019516682.tif 000013
ホスホノアセテートエステル(IV)のＴＨＦなどの溶媒中での水素化ナトリウムなどの塩基での処理(スキーム１)、続いて一般構造IIのケトンにより、三置換オレフィンを得る。IVの置換アナログ(Ｒ４はＨではない)により、四置換オレフィンを得る。この方法および下記のさらなる方法は、有機／医薬品化学の当業者に周知の変換である。下記オレフィン化および変換の別の方法は知られ、検討中の特定の基質への適用性に基づき、当業者により選択される。還元は、１気圧以上のＨ２下、触媒、通常パラジウム炭素存在下、適当な溶媒中のオレフィン溶液の撹拌または振盪により達成される。ケタール基の加水分解により、一般構造Ｖのケトンを得る。一般に、ケタールの加水分解を、ＨＣｌなどの酸水溶液と、ＴＨＦなどの共溶媒存在下で加熱することにより達成する。図示する環状エチレングリコールベースのケタールに加えて、他の環状および非環状ケタール保護基が使用され得る。ケトンを、ＬｉＨＭＤＳなどの塩基で脱プロトン化し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドまたは類似反応材と反応させて、一般構造VIのトリフラートを得る。これらのトリフラートを、VIIなどのボロン酸またはエステルＡｒ−Ｂ(ＯＲ)２と鈴木カップリング(T. Ishiyama, M. Murata, N. Miyaura, J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510)させて、カップリング生成物を得る。この反応は多くの変法が知られているが、一般に、２反応基質と(Ｐｈ３Ｐ)４Ｐｄなどの触媒を、炭酸カリウム水溶液などの塩基と共にＤＭＦなどの溶媒中で加熱することを含む。オレフィンの還元により、中間体VIIIを得る。中間体VIII(および後の中間体)は、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体混合物として得られ得る。上記反応の立体化学結果を制御する方法は、有機／医薬品化学の当業者に周知されている。さらに、これらの異性体の分離方法は知られ、合成実施例で詳述される。必要であれば、基Ｒ５を、中間体VIIIのアルキル化により付加できる。得られた不斉中心の絶対立体化学を制御する方法は、キラル分離法として、当業者に周知のものとして知られる。一般にＴＨＦなどの有機共溶媒存在下のＬｉＯＨ水溶液または類似塩基との加熱によるエステル加水分解により、カルボン酸IXを得る。酸IXを、通常ＤＰＰＡおよびトリエチルアミンとの加熱により転位(クルチウスおよび関連転位)させ、中間体イソシアネートを水性塩基と反応させて、一級アミンＸを得る。これらを、酸クロライドを含むが、これらに限定されない親電子物質およびカルボン酸XIとペプチドカップリング条件下反応させて、本発明の化合物を得ることができる。ペプチドカップリング法の最近の総説についはて、Ayman El-Faham and Fernando Albericio. Chem.Rev. 2011, 111, 6557-6602を参照のこと。
【０１５６】
【化１３】
2019516682.tif 000014
ピペリジンおよびピロリジンエステルXIIは既知化合物であり、ＳＮＡｒ反応に付して、中間体XIV(Ｙ＝Ｎ)を得ることができる。これらの中間体を、スキーム２に示すとおり、本発明の化合物に変換し得る。
【０１５７】
【化１４】
2019516682.tif 000015
スキーム３は、中間体XXおよびそれに由来する物質の絶対立体化学を制御する方法を説明する。エステルXVの加水分解により、カルボン酸XVを得るI。これら酸のピバロイルクロライドなどの酸クロライドでの処理により、混合無水物中間体を得る。別の反応器において、既知立体化学および一般構造XVIの光学的に純粋なオキサゾリジノンIを、ｎ−ＢｕＬｉなどの強塩基での処理により脱プロトン化する。これらの活性化物を合わせて、アシルオキサゾリジノンXVIIIを形成させ、それをＮａＨＭＤＳなどの塩基により脱プロトン化する。得られたエノラートのアルキル化は新規に形成された中心での立体化学の予測可能な制御で進行し、物質XIXを得る。光学活性カルボン酸XXを得るためのキラル助剤の除去は、塩基性過酸化水素の溶液での処理により達成される。この反応の歴史および範囲の総説は、D. A. Evans, M. D. Ennis, D. J. Mathre. J. Am. Chem. Soc., 1982, 104 (6), pp 1737-1739参照。化合物XXを、ここに記載する方法により本発明の化合物に変換できる。
【０１５８】
【化１５】
2019516682.tif 000016
スキーム４は、中央環に２窒素中心を有するアナログの製造を説明する(ｎ＞１)。モノｔｅｒｔ−ブチルカルバメートピペリジンXXIは既知化合物であり、それを一般構造XIIIのハロゲン化ヘテロアリール化合物との塩基促進化ＳＮＡｒ反応に付して、化合物XXIIを得ることができる。カルバメートXXIIをＨＣｌまたはＴＦＡなどの強酸で処理して中間体環状アミンを得て、これを次いで一般構造XXIIIのハロ−アセテートでアルキル化して、化合物XXIVを得ることができる。これらの化合物を、スキーム１に示す方法により、本発明の化合物に変換できる。
【実施例】
【０１５９】
次の実施例は、当業者に、本発明をどのように実施し、使用するかの完全な開示および説明を提供するものであり、発明者が発明として見なすものの範囲を制限することを意図するものではなく、下記実験が実施されたことまたはすべての実験が実施され得ることを表明するものでもない。現在形で記載する例の記載は必ずしも実施されていないが、むしろ、当該記載はここに記載する性質のデータを作成するために実施できると理解されるべきである。使用する数字(例えば、量、温度など)は正確を期しているが、いくらかの実験誤差および偏差があることは考慮されるべきである。
【０１６０】
特に断らない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度(℃)であり、圧力は大気圧またはその近似値である。標準的略語を使用し、次のものを含む。wt＝野生型；bp＝塩基対；kb＝キロベース；nt＝ヌクレオチド；aa＝アミノ酸；ｓまたはsec＝秒；min＝分；ｈまたはhr＝時間；ng＝ナノグラム；μg＝マイクログラム；mg＝ミリグラム；ｇ＝グラム；kg＝キログラム；dlまたはdL＝デシリットル；μlまたはμL＝マイクロリットル；mlまたはmL＝ミリリットル；ｌまたはＬ＝リットル；μM＝マイクロモル濃度；mM＝ミリモル濃度；Ｍ＝モル濃度；kDａ＝キロダルトン；ｉ.ｍ.＝筋肉内；ｉ.ｐ.＝腹腔内；ＳＣまたはＳＱ＝皮下；ＱＤ＝毎日；ＢＩＤ＝１日２回；ＱＷ＝毎週；ＱＭ＝毎月；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＢＷ＝体重；Ｕ＝単位；ｎｓ＝統計的非有意；ＰＢＳ＝リン酸緩衝化食塩水；ＩＨＣ＝免疫組織化学；ＤＭＥＭ＝ダルベッコ修飾イーグル培地；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸。
【０１６１】
分析的ＨＰＬＣ／ＭＳを、次の方法を使用して実施した。
【０１６２】
方法Ａ：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.７５分維持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。
【０１６３】
方法Ｂ：次の方法を使用するWaters Acquity SDS：１.７分にわたる２％〜９８％溶媒Ｂの直線勾配；２２０nmでのＵＶ可視化；カラム：BEH C18  ２.１mm×５０mm；１.７μm粒子(５０℃の温度まで加熱)；流速：０.８ml／分；移動相Ａ：１００％水、０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ。
【０１６４】
方法Ｃ：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.７５分維持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。
【０１６５】
実施例１
Ｎ−((１−(６−フルオロキノリン−４−イル)ピペリジン−４−イル)メチル)−２−(ｐ−トリル)アセトアミド
【化１６】
2019516682.tif 000017
１Ａ. ｔｅｒｔ−ブチル((１−(６−フルオロキノリン−４−イル)ピペリジン−４−イル)メチル)カルバメート
密閉バイアル中、４−クロロ−６−フルオロキノリン(２２０.０mg、１.２mmol)の無水ＮＭＰ(４mL)の均一混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル(ピペリジン−４−イルメチル)カルバメート(３５０.０mg、１.６mmol)、続いてＤＩＰＥＡ(０.８mL、４.６mmol)を添加した。バイアルを封し、混合物を６０℃で２時間、次いで９０℃で１７時間撹拌し、次いで１２０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をＩｓｃｏクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル((１−(６−フルオロキノリン−４−イル)ピペリジン−４−イル)メチル)カルバメートを灰白色固体として得た(３２３.７mg；７４％収率)。MS (ES): m/z = 360 [M+H]+. tR = 0.71分(方法B). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 7.01 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)
【０１６６】
１Ｂ. (１−(６−フルオロキノリン−４−イル)ピペリジン−４−イル)メタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル((１−(６−フルオロキノリン−４−イル)ピペリジン−４−イル)メチル)カルバメート(３０８.１mg、０.９mmol)のＤＣＭ(１０mL)中の均一混合物に、窒素雰囲気下、ＴＦＡ(１.２mL、１５.６mmol)を添加した。得られた混合物を環境温度で４５分撹拌し、減圧下濃縮して、表題化合物のＴＦＡ塩を金色油状物として得て、それを定量的収率に基づき、さらに精製することなく使用した。MS (ES): m/z = 260 [M+H]+. tR = 0.43分(方法B)
【０１６７】
実施例１. Ｎ−((１−(６−フルオロキノリン−４−イル)ピペリジン−４−イル)メチル)−２−(ｐ−トリル)アセトアミド
(１−(６−フルオロキノリン−４−イル)ピペリジン−４−イル)メタンアミンのＴＦＡ塩(１Ｂ、４１.８mg、０.０９mmol)、２−(ｐ−トリル)酢酸(１５.５mg、０.１mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０６mL、０.３mmol)の無水ＴＨＦ(１mL)、ジオキサン(０.５mL)およびＤＭＦ(０.５mL)中の均一混合物に、窒素雰囲気下、ＰｙＢＯＰ(４４.６mg、０.０９mmol)を添加した。環境温度で１５時間撹拌後、混合物をＤＭＳＯで希釈し、シリンジフィルターで濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物を得た(２６.２mg；７８％収率)。MS (ES): m/z = 392 [M+H]+. tR = 1.26分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 9.0, 5.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.43 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.72 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.74 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 2H)
【０１６８】
実施例２
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−((１−(６−フルオロキノリン−４−イル)ピペリジン−４−イル)メチル)アセトアミド
【化１７】
2019516682.tif 000018
(１−(６−フルオロキノリン−４−イル)ピペリジン−４−イル)メタンアミンのＴＦＡ塩(１Ｂ、４１.８mg、０.０９mmol)の無水ＴＨＦ(１mL)およびジオキサン(０.５mL)の不均一混合物に、窒素雰囲気下、ＤＩＰＥＡ(０.０６mL、０.３mmol)、続いて２−(４−フルオロフェニル)アセチルクロライド(１５.５mg、０.０９mmol)を添加した。環境温度で１５時間撹拌後、混合物をＤＭＳＯで希釈し、シリンジフィルターで濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物を得た(６.１mg；１８％収率)。MS (ES): m/z = 396 [M+H]+. tR = 1.19分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.76 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.15 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.31 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 2H)
【０１６９】
実施例３
２−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−((１−(６−フルオロキノリン−４−イル)ピペリジン−４−イル)メチル)アセトアミド
【化１８】
2019516682.tif 000019
(１−(６−フルオロキノリン−４−イル)ピペリジン−４−イル)メタンアミンのＴＦＡ塩(１Ｂ、４１.８mg、０.０９mmol)の無水ＴＨＦ(１mL)およびジオキサン(０.５mL)の不均一混合物に、窒素雰囲気下、ＤＩＰＥＡ(０.０６mL、０.３mmol)、続いて２−(２−フルオロフェニル)アセチルクロライド(１５.５mg、０.０９mmol)を添加した。環境温度で１５時間撹拌後、混合物をＤＭＳＯで希釈し、シリンジフィルターで濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物を得た(１２.８mg；３８％収率)。MS (ES): m/z = 396 [M+H]+. tR = 1.18分(方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 4.05 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.34 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 3H), 1.45 - 1.34 (m, 2H)
【０１７０】
実施例４
４−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−２−((ｃｉｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)プロピル)ベンズアミド
【化１９】
2019516682.tif 000020
【０１７１】
製造物４Ａ
【化２０】
2019516682.tif 000021
撹拌中の１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−オン(３００ｇ、１９２０.８６mmol、１.０当量)およびフェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(８２３.４７ｇ、２３０５.０３mmol、１.２当量)のＭＴＢＥ(７.５Ｌ)溶液に、Ｎ２下、−７８℃で２.０Ｍ  ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液(１１５２.２mL、２３０５.０３mmol、１.２当量)を７０分かけて添加し、混合物をさらに６０分撹拌した。反応混合物を室温に温め、ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示すまで、一夜撹拌した。混合物をＫＨＳＯ４水溶液(１００ml)で反応停止させ、濾過して固形物を除去し、濾液を完全に濃縮した。残渣に３Ｌ  ＭＴＢＥを添加し、５％ＮａＯＨ(１.５Ｌ×３)で洗浄した。有機相を濃縮して、５６７ｇ粗製製造物４Ａを得た(明黄色油状物、収率１０２％)。粗製物をさらに精製することなく、次工程に直接使用できる。
製造物４Ａ：1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 5.65 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 2.53 (s,2H), 2.40 (s, 2H), 1.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
【０１７２】
製造物４Ｂ
【化２１】
2019516682.tif 000022
粗製製造物４Ａ(６００ｇ、２.０８mol、１当量)、Ｂ２Ｐｉｎ２(６８７.１ｇ、２.７１mol、１.３当量)、ＫＯＡｃ(６１３ｇ、６.２４mol、３当量)、ＮａＢｒ(８６ｇ、０.８３３mol、０.４当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(７６ｇ、０.１mol、０.０５当量)のジオキサン(６.５Ｌ)中の混合物を、一夜、加熱還流した。反応が完了したら、混合物を濃縮し、ＦＣＣ(２％→１０％→２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、製造物４Ｂを得た(３６９ｇ、６６％)。
製造物４Ｂ：LC-MS: 267.1 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.46 (s, 1H), 3.98 (s, 4H), 2.37 - 2.35 (m, 4H), 1.74 - 1.60 (t, 2H), 1.24 (s, 12H)
【０１７３】
製造物４Ｃ
【化２２】
2019516682.tif 000023
製造物４Ｂ(３６８ｇ、１.３８mol、１.３当量)、４−クロロ−６−フルオロキノリン(１９５ｇ、１.０７mol、１当量)、Ｋ２ＣＯ３(４４５ｇ、３.２２mol,３当量)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(２５ｇ、２２mmol、０.０２当量)のジオキサン−水(３Ｌ、４：１)中の混合物を、一夜、加熱還流した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＦＣＣ(３８％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル)で精製して、製造物４Ｃを得た(２３６ｇ、７７％)。
製造物４Ｃ：LC-MS: 286.1 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 - 8.29 (d, 1H), 8.11 - 8.07 (q, 1H), 7.63 - 7.61 (q, 1H), 7.47  -  7.46 (q, 1H), 7.26 - 7.22(m,1H), 5.75 - 5.74 (m, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 4H), 2.63 - 2.59 (m, 2H),2.59 - 2.53(m,2H), 2.0 - 1.97(m,2H)
【０１７４】
製造物４Ｄ
【化２３】
2019516682.tif 000024
製造物４Ｃ(１２５ｇ、０.４４mol)のＩＰＡ(２Ｌ)溶液に、５５℃で１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物をＨ２雰囲気下、一夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、粗製製造物４Ｄを得て(１３０ｇ)、それを直接次工程で使用した。
【０１７５】
製造物４Ｅ
【化２４】
2019516682.tif 000025
製造物４Ｄ(１００ｇ、０.３４８mol)を、４Ｎ  ＨＣｌ(３００mL)のアセトン(１２００mL)で、４５℃で一夜処理した。混合物をＴＬＣでモニターした。次いで、溶液を減圧下濃縮した。残留物を６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９に調節し、混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得て、それをヘキサンおよび酢酸エチル(２０％酢酸エチル〜７０％酢酸エチル)を使用するシリカゲルカラムで精製して、製造物４Ｅを白色固体として得た(４７ｇ＋２０ｇ、混合物、収率＞５５％)。製造物４０Ｅ：LC-MS: 244.0 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.1, 9.0, 3.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.54 (m, 4H), 2.37 (ddd, J = 13.4, 5.9, 3.0 Hz, 2H), 2.04 (qd, J = 12.6, 5.3 Hz, 2H)
【０１７６】
製造物４Ｆ
【化２５】
2019516682.tif 000026
中間体４Ｅ(５７.８ｇ、２３７.８mmol)をＥｔＯＨ(２４０mL)に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４(９.９４ｇ、２６１.６mmol)を、温度を０〜１０℃の範囲に維持しながら、少しずつ添加した(発熱反応)。得られた懸濁液を２０分撹拌した。反応混合物のアリコートのＬＣ／ＭＳは、ケトンの消費を示した(m/z (M+H)+ = 244). アセトン(５８mL)の１５分にわたるゆっくりした添加により０℃で反応停止させた(発熱反応)。反応物をｐ５００mLの飽和塩化アンモニウム水溶液および５００ｇの氷にゆっくり注加した。得られた水溶液をＥｔＯＡｃ(３×３００mL)で抽出し、合わせた有機フラクションを飽和塩化アンモニウム水溶液(２５０mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(２５０mL)で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。油状物吸着のための十分なシリカを添加し、１０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で希釈した。本物質精製のためのシリカプラグとして、同等量のシリカを使用した。シリカプラグをＴＬＣでＵＶ活性物質が検出されなくなるまで、１０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で洗浄した(７：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０.４)。濾液を濃縮し、５００mLのトルエンに懸濁させ、再濃縮した。粗製製造物４Ｆを黄色固体(５８.２ｇ)として単離し、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１７７】
製造物４Ｇ
【化２６】
2019516682.tif 000027
製造物４Ｆ(５８.２ｇ、２３７.８mmol)に、ＭｅＣＮ(１２５mL)およびピリジン(３８.７mL、４８０mmol)を添加し、反応混合物を氷／水浴を使用して５℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド(２６.０mL、３３６mmol)を５℃で滴下し(発熱反応)、反応混合物を１時間、５℃で撹拌し、室温に温め、さらに１６時間撹拌し、その間に白色沈殿が形成した。不均一混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(２００mL)添加により反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２(３×３００mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。過剰のピリジンをトルエン(３×３００mL)との共沸により除去した。粗製物質を、次のとおりＨ２Ｏ／ＭｅＯＨから再結晶した。１mL／mmolのＨ２Ｏを添加し、スラリーを油浴中１２０℃で加熱した。ＭｅＯＨを、固体が溶液となるまで添加した(約０.５Ｌ)。冷却後、白色結晶を濾過により回収して、製造物４Ｇを得た(５８.６ｇ、＞２０：１  ｄｒ、２工程で７６％)。m/z (M+H)+ = 324.1. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.82 (dd, J = 4.6, 0.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.78 (tt, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.07 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.42 - 2.38 (m, 2H), 2.16 - 2.12 (m, 2H), 1.93 - 1.66 (m, 4H)
【０１７８】
製造物４Ｈ
【化２７】
2019516682.tif 000028
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルマロネート(３３.５mL、１５０mmol)を、水−氷浴で冷却して、Ａｒ下、撹拌中の１,２−ジメトキシエタン(１００mL)のＮａＨ(６.０ｇ、油中６０％懸濁液、１５０mmol)懸濁液に滴下した。１０分撹拌後、製造物４Ｇ(１６.２ｇ、５０mmol)を添加し、反応物を８５℃で２０時間加熱した。この後、酢酸(１００mL)を添加し、反応フラスコに蒸留ヘッドを設置し、温度を１３０℃に上げた。１,２−ジメトキシエタンを、大気圧下、蒸留液が酸性になるまで留去した(約１００mL)。蒸留ヘッドを外し、還流凝縮器を設置し、水(２０mL)を添加し、反応１３０℃で１２時間加熱した。反応物を減圧下濃縮し、２００ｇの氷および１００mLの飽和ＮａＯＡｃ水溶液に注加した。製造物４Ｈを濾過により白色固体として単離し、ディーン・スターク装置でトルエンと還流してさらに乾燥させた(１１.０ｇ、７６％)。m/z (M+H)+ = 288.2. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 12.05 (bs, 1H), 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 11.0, 2.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 6H)
【０１７９】
製造物４Ｉ
【化２８】
2019516682.tif 000029
製造物４Ｈ(１.４ｇ、４.８mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、ＮＥｔ３(１.３mL、９.６mmol)を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、トリメチルアセチルクロライド(０.７１３mL、５.８mmol)を滴下し、得られた溶液を、３０分、０℃で撹拌した。別のフラスコで、(Ｒ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン(３、１.０１ｇ、６.２４mmol)のＴＨＦ(４５mL)溶液を、０℃で１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液(６.２４mL、６.２４mmolの滴下)で処理し、０℃で撹拌した。リチアートを、第一フラスコにカニューレで添加した。反応混合物をｒｔに温め、３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発カルボン酸の完全な消費と所望のイミドの形成を示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(５０mL)に注加し、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％勾配を使用してシリカでクロマトグラフィーに付して、製造物４Ｉを、８３％収率で白色泡状物として得た。m/z (M+H)+ = 433.3. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 6H), 5.47 - 5.44 (m, 1H), 4.71 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.28 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 3H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 6H)
【０１８０】
製造物４Ｊ
【化２９】
2019516682.tif 000030
製造物４Ｉ(２１.６ｇ、５０mmol)の無水ＴＨＦ(２００mL)溶液を、−４０℃に冷却し(アセトニトリル／ドライアイス浴使用、沈殿が少し生じる)、２Ｍ  ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液(３０mL、６０mmol)を５分かけて添加した(５〜８℃の温度上昇が観察された)。得られた黄色反応混合物を１０分撹拌し、均一となり、ＭｅＩ(１０.６ｇ、７５mmol)を２分かけて添加した(１０℃の温度上昇が観察された)。反応混合物を１時間、−４０℃で撹拌し、ＬＣ／ＭＳは出発物質の完全な消費と所望のメチルイミドの形成を示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液溶液(４００mL)で急速に希釈し、２相混合物を１５分撹拌した。ｉＰｒＯＡｃ(１００mL)を添加し、層を分離し、水層をｉＰｒＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を４００mL熱アセトンに溶解し、乳状溶液が形成されるまでＨ２Ｏを添加することにより再結晶させ、その後加熱しながら再溶解した(約３：１アセトン／Ｈ２Ｏ)。製造物４Ｊを白色針状物として得た(１５.０４ｇ、２回分、６８％)。m/z (M+H)+ = 447.3. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 6H), 5.47 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 2.18 - 2.15 (m, 1H), 1.93 - 1.64 (m, 8H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
【０１８１】
製造物４Ｋ
【化３０】
2019516682.tif 000031
製造物４Ｊ(８２.０ｇ、１８３.６mmol)のＴＨＦ(６１０mL)溶液に、０℃で、Ｈ２Ｏ２水溶液(３５ｗｔ％、８２mL)およびＬｉＯＨ(７.０４ｇ、２９３.８mmol)のＨ２Ｏ(１８９mL)を添加した。得られた反応混合物をｒｔにゆっくり温め、一夜撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(２５０mL)を添加した。３０分撹拌後、ＴＨＦを減圧下除去した。酢酸(３４mL)、続いてＥｔＯＡｃ(３００mL)を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(３×５００mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。褐色粗製反応混合物をＭｅＣＮ(４００mL)に懸濁し、懸濁液を激しく撹拌しながら還流させた。ｒｔに冷却後、固体を濾過により取得し、さらなるＭｅＣＮで洗浄した。製造物４Ｋを白色固体として得た(４５.４ｇ、８２％)。m/z (M+H)+ = 302.2. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 12.10 (s, 1H), 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 1.83 - 1.61 (m, 9H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。キラルＨＰＬＣ、＞９９％ｅｅ(Chiralpak IC-3、３μM、４.６×２５０mm、１５分定組成７０％ヘプタン３０％ｉ−ＰｒＯＨで２３０nm検出)で、０.７５mL／分の流速で、所望のエナンチオマーは８.６分の保持時間を有し、他のエナンチオマーは９.５分で溶出した。
【０１８２】
中間体４Ｌ
【化３１】
2019516682.tif 000032
(Ｒ)−２−((ｃｉｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド
中間体４Ｋ(５００mg、１.６５９mmol)を塩化チオニル(１２１１μl、１６.５９mmol)に溶解し、一滴のＤＭＦ(ガス発生)を添加した。室温で３０分撹拌後、反応物を減圧下濃縮し、塩化チオニルを除去するためにトルエンと２回共沸させた。白色樹脂をＡＣＮ(３３１８μl)に溶解し、窒素雰囲気下に置いた。この溶液にアンモニアガスを穏やかにバブリングさせて、ヒートガンで穏やかに加熱しながら２８％水酸化アンモニウム水溶液を形成させた。バブリング中、溶液は透明から濃白色懸濁液となった。バブリング１０分後、反応物を５分撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体４Ｌを得た(４９８mg、１.６６mmol、１００％収率)。LC-MS C18H21FN2Oの分析計算値 300.16, 実測値[M+H] 301.1 Tr = 0.57分(方法B)
【０１８３】
中間体４Ｍ
【化３２】
2019516682.tif 000033
(Ｒ)−２−((ｃｉｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)プロパン−１−アミン
中間体４Ｌ(４９８mg、１.６５８mmol)をＴＨＦ(１６.６００mL)に溶解し、０℃に冷却し、Ｎ２雰囲気下に置いた。ＬｉＡｌＨ４(２５２mg、６.６３mmol)をゆっくり少しずつ添加した。添加が完了したら、反応物を５０℃で１時間撹拌した。０.２５mL水、次いで０.５mL  １Ｎ  ＮａＯＨ、続いて１mL水で反応停止させた。３０分撹拌後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、圧縮セライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体４Ｍを得た(４５２mg、１.５７８mmol、９５％収率)(物質は少量の過還元生成物で汚染されていたが、そのまま使用した)。LC-MS C18H23FN2の分析計算値 286.19, 実測値[M+H] 287.2 Tr = 0.52分(方法B)
【０１８４】
実施例４：４−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−２−((ｃｉｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)プロピル)ベンズアミド
中間体４Ｍ(６６mg、０.２３０mmol)をＤＭＦ(１１５２μl)に溶解し、ＨＯＢＴ(４５.９mg、０.３００mmol)、ＥＤＣ(５７.４mg、０.３００mmol)、４−クロロ安息香酸(７２.２mg、０.４６１mmol)およびＴＥＡ(１６１μl、１.１５２mmol)を添加し、反応物を室温で撹拌した。２時間後、反応物をＤＭＦで希釈し(２mLの総量とした)、濾過し、ＨＰＬＣで精製して、実施例４の化合物を得た(２５.５mg、０.０５９mmol、２６％収率)。LC-MS C25H26ClFN2Oの分析計算値 424.17, 実測値[M+H] 425.2 Tr = 0.83分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.08 (dd, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.51 (m, 2H), 2.95 - 3.06 (m, 1H), 2.04 (br. s., 1H), 1.96 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.77 - 1.88 (m, 2H), 1.62 - 1.77 (m, 5H), 1.49 (br. s., 1H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
【０１８５】
実施例５〜１３
【化３３】
2019516682.tif 000034
実施例５〜１３の化合物を、中間体Ａから、対応する酸を使用して次の方法に準じて製造した。
【０１８６】
中間体Ａ
【化３４】
2019516682.tif 000035
製造物４Ｋ(２ｇ、６.６４mmol)をトルエン(２２.１２ml)に溶解し、ジフェニルリン酸アジド(２.００９ｇ、７.３０mmol)およびトリエチルアミン(１.１１０ml、７.９６mmol)を添加した。バイアルを封し、７０℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。粗製残渣を４０mL  ＴＨＦおよび４０mLの水に溶解し、水酸化リチウム(１.５８９ｇ、６６.４mmol)を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し(白色沈殿形成)、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性部分を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し(白色沈殿形成)、ＥｔＯＡｃで５回抽出した。塩基性抽出物を減圧下濃縮して、３６Ａを得た(１.６８ｇ、６.１７mmol、９３％収率)。LC-MS C17H21FN2の分析計算値 272.17, 実測値[M+H] 273.1 Tr = 0.50分(方法A). 1H NMR (400 Mhz, クロロホルム-d) δ: 8.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 9.2, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.27 - 3.37 (m, 1H), 3.13 (dq, J = 9.3, 6.3 Hz, 1H), 2.01 - 2.10 (m, 1H), 1.67 - 1.92 (m, 6H), 1.37 - 1.55 (m, 4H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
【０１８７】
適切なカルボン酸を塩化チオニル(０.６６４mmol)に溶解し、ＤＭＦ(０.３３mmol)を添加した。反応物を室温で撹拌した。１後、反応物を減圧下濃縮し、トルエンに溶解し、再濃縮し、高真空に付して、過剰の塩化チオニルを除去した。１５分後、粗製アシルクロライドをＡＣＮ(６６４μl)に溶解し、中間体Ａ(０.１３３mmol)のＡＣＮ(６６４μl)およびＴＥＡ(０.３３２mmol)溶液に０℃で添加した。１６時間後、反応物を減圧下濃縮し、ＤＭＦ(２mL)に溶解し、濾過し、ＨＰＬＣで精製した。
【表１】
2019516682.tif 000036
【表２】
2019516682.tif 000037
【０１８８】
実施例１４〜２２の分析的ＨＰＬＣ／ＭＳを、次の方法を使用して実施した。
方法Ａ：次の方法を使用するWaters Acquity SDS：１.７分にわたる２％〜９８％溶媒Ｂの直線勾配；２２０nmでのＵＶ可視化；カラム：BEH C18  ２.１mm×５０mm；１.７μm粒子(５０℃の温度まで加熱)；流速：０.８ml／分；移動相Ａ：１００％水、０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ。
方法Ｂ：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.７５分維持；流速：１.００mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。
方法Ｃ：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.７５分維持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。
【０１８９】
実施例１４
４−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−１−((ｃｉｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)エチル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルボキサミド
【化３５】
2019516682.tif 000038
【０１９０】
製造物１４Ａ
【化３６】
2019516682.tif 000039
撹拌中の１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−オン(３００ｇ、１９２０.８６mmol、１.０当量)およびフェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(８２３.４７ｇ、２３０５.０３mmol、１.２当量)のＭＴＢＥ(７.５Ｌ)溶液に、Ｎ２下、−７８℃で２.０Ｍ  ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液(１１５２.２mL、２３０５.０３mmol、１.２当量)を７０分かけて添加し、混合物をさらに６０分撹拌した。反応混合物を室温に温め、ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示すまで、一夜撹拌した。混合物をＫＨＳＯ４水溶液(１００ml)で反応停止させ、濾過して固形物を除去し、濾液を完全に濃縮した。残渣に３Ｌ  ＭＴＢＥを添加し、５％ＮａＯＨ(１.５Ｌ×３)で洗浄した。有機相を濃縮して、５６７ｇ粗製製造物１４Ａを得た(淡黄色油状物、収率１０２％)。粗製物をさらに精製することなく、次工程に直接使用できる。
製造物１４Ａ：1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 5.65 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 2.53 (s,2H), 2.40 (s, 2H), 1.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
【０１９１】
製造物１４Ｂ
【化３７】
2019516682.tif 000040
粗製製造物１４Ａ(６００ｇ、２.０８mol、１当量)、Ｂ２Ｐｉｎ２(６８７.１ｇ、２.７１mol、１.３当量)、ＫＯＡｃ(６１３ｇ、６.２４mol、３当量)、ＮａＢｒ(８６ｇ、０.８３３mol、０.４当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(７６ｇ、０.１mol、０.０５当量)のジオキサン(６.５Ｌ)中の混合物を、一夜、加熱還流した。反応が完了したら、混合物を濃縮し、ＦＣＣ(２％→１０％→２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ)で精製して、製造物１４Ｂを得た(３６９ｇ、６６％)。
製造物１４Ｂ：LC-MS: 267.1 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.46 (s, 1H), 3.98 (s, 4H), 2.37 - 2.35 (m, 4H), 1.74 - 1.60 (t, 2H), 1.24 (s, 12H)
【０１９２】
製造物１４Ｃ
【化３８】
2019516682.tif 000041
製造物１４Ｂ(３６８ｇ、１.３８mol、１.３当量)、４−クロロ−６−フルオロキノリン(１９５ｇ、１.０７mol、１当量)、Ｋ２ＣＯ３(４４５ｇ、３.２２mol,３当量)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(２５ｇ、２２mmol、０.０２当量)のジオキサン−水(３Ｌ、４：１)中の混合物を、一夜、加熱還流した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＦＣＣ(３８％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル)で精製して、製造物４３Ｃを得た(２３６ｇ、７７％)。
製造物１４Ｃ：LC-MS: 286.1 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 - 8.29 (d, 1H), 8.11 - 8.07 (q, 1H), 7.63 - 7.61 (q, 1H), 7.47 - 7.46 (q, 1H), 7.26 - 7.22(m,1H), 5.75 - 5.74 (m, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 4H), 2.63 - 2.59 (m, 2H),2.59 - 2.53(m,2H), 2.0 - 1.97(m,2H)
【０１９３】
製造物１４Ｄ
【化３９】
2019516682.tif 000042
製造物１４Ｃ(１２５ｇ、０.４４mol)のＩＰＡ(２Ｌ)溶液に、５５℃で１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物をＨ２雰囲気下、一夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、粗製製造物１４Ｄを得て(１３０ｇ)、それを直接次工程で使用した。
【０１９４】
製造物１４Ｅ
【化４０】
2019516682.tif 000043
製造物１４Ｄ(１００ｇ、０.３４８mol)を、４Ｎ  ＨＣｌ(３００mL)のアセトン(１２００mL)で４５℃で一夜処理した。混合物をＴＬＣでモニターした。次いで、溶液を減圧下濃縮した。残渣を６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９に調節し、混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得て、それをヘキサンおよび酢酸エチル(２０％酢酸エチル〜７０％酢酸エチル)を使用するシリカゲルカラムで精製して、製造物１４Ｅを白色固体として得た(４７ｇ＋２０ｇ、混合物、収率＞５５％)。製造物１Ｅ：LC-MS: 244.0 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.1, 9.0, 3.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.54 (m, 4H), 2.37 (ddd, J = 13.4, 5.9, 3.0 Hz, 2H), 2.04 (qd, J = 12.6, 5.3 Hz, 2H)
【０１９５】
製造物１４Ｆ
【化４１】
2019516682.tif 000044
製造物１４Ｅ(５７.８ｇ、２３７.８mmol)ＥｔＯＨ(２４０mL)に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４(９.９４ｇ、２６１.６mmol)を、温度を０〜１０℃の範囲に維持しながら、少しずつ添加した(発熱反応)。得られた懸濁液を２０分撹拌した。反応混合物のアリコートのＬＣ／ＭＳは、ケトンの消費を示した(m/z (M+H)+ = 244)。アセトン(５８mL)の１５分にわたるゆっくりした添加により０℃で反応停止させた(発熱反応)。反応物をｐ５００mLの飽和塩化アンモニウム水溶液および５００ｇの氷にゆっくり注加した。得られた水溶液をＥｔＯＡｃ(３×３００mL)で抽出し、合わせた有機フラクションを飽和塩化アンモニウム水溶液(２５０mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(２５０mL)で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。油状物吸着のための十分なシリカを添加し、１０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で希釈した。本物質精製のためのシリカプラグとして、同等量のシリカを使用した。シリカプラグをＴＬＣでＵＶ活性物質が検出されなくなるまで、１０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で洗浄した(７：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０.４)。濾液を濃縮し、５００mLのトルエンに懸濁させ、再濃縮した。粗製製造物１４Ｆを黄色固体(５８.２ｇ)として単離して、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１９６】
製造物１４Ｇ
【化４２】
2019516682.tif 000045
製造物１４Ｆ(５８.２ｇ、２３７.８mmol)に、ＭｅＣＮ(１２５mL)およびピリジン(３８.７mL、４８０mmol)を添加し、反応混合物を氷／水浴を使用して５℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド(２６.０mL、３３６mmol)を５℃で滴下し(発熱反応)、反応混合物を１時間、５℃で撹拌し、室温にし、さらに１６時間撹拌し、その間に白色沈殿が形成した。不均一混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(２００mL)添加により反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２(３×３００mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。過剰のピリジンをトルエン(３×３００mL)との共沸により除去した。粗製物質を、次のとおりＨ２Ｏ／ＭｅＯＨから再結晶した。１mL／mmolのＨ２Ｏを添加し、スラリーを油浴中１２０℃で加熱した。ＭｅＯＨを、固体が溶液となるまで添加した(約０.５Ｌ)。冷却後、白色結晶を濾過により取得して、製造物１４Ｇを得た(５８.６ｇ、＞２０：１  ｄｒ、２工程で７６％)。m/z (M+H)+ = 324.1. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.82 (dd, J = 4.6, 0.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.78 (tt, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.07 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.42 - 2.38 (m, 2H), 2.16 - 2.12 (m, 2H), 1.93 - 1.66 (m, 4H)
【０１９７】
製造物１４Ｈ
【化４３】
2019516682.tif 000046
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルマロネート(３３.５mL、１５０mmol)を、水−氷浴で冷却して、Ａｒ下、撹拌中の１,２−ジメトキシエタン(１００mL)のＮａＨ(６.０ｇ、油中６０％懸濁液、１５０mmol)懸濁液に滴下した。１０分撹拌後、製造物１Ｇ(１６.２ｇ、５０mmol)を添加し、反応物を８５℃で２０時間加熱した。この後、酢酸(１００mL)を添加し、反応フラスコに蒸留ヘッドを設置し、温度を１３０℃に上げた。１,２−ジメトキシエタンを、大気圧下、蒸留液が酸性になるまで留去した(約１００mL)。蒸留ヘッドを外し、還流凝縮器を設置し、水(２０mL)を添加し、反応１３０℃で１２時間加熱した。反応物を減圧下濃縮し、２００ｇの氷および１００mLの飽和ＮａＯＡｃ水溶液に注加した。製造物１４Ｈを濾過により白色固体として単離し、ディーン・スターク装置でトルエンと還流してさらに乾燥させた(１１.０ｇ、７６％)。m/z (M+H)+ = 288.2. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 12.05 (bs, 1H), 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 11.0, 2.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 6H)
【０１９８】
製造物１４Ｉ
【化４４】
2019516682.tif 000047
製造物１４Ｈ(１.４ｇ、４.８mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、ＮＥｔ３(１.３mL、９.６mmol)を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、トリメチルアセチルクロライド(０.７１３mL、５.８mmol)を滴下し、得られた溶液を、３０分、０℃で撹拌した。別のフラスコで、(Ｒ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン(１.０１ｇ、６.２４mmol)のＴＨＦ(４５mL)溶液を、０℃で１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液(６.２４mL、６.２４mmolの滴下)で処理し、０℃で撹拌した。リチアートを、第一フラスコにカニューレで添加した。反応混合物をｒｔに温め、３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発カルボン酸の完全な消費と所望のイミドの形成を示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(５０mL)に注加し、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％勾配を使用してシリカでクロマトグラフィーに付して、製造物１４Ｉを、８３％収率で白色泡状物として得た。m/z (M+H)+ = 433.3. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 6H), 5.47 - 5.44 (m, 1H), 4.71 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.28 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 3H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 6H)
【０１９９】
製造物１４Ｊ
【化４５】
2019516682.tif 000048
製造物１４Ｉ(２１.６ｇ、５０mmol)の無水ＴＨＦ(２００mL)溶液を−４０℃に冷却し(アセトニトリル／ドライアイス浴使用、沈殿が少し生じる)、２Ｍ  ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液(３０mL、６０mmol)を５分かけて添加した(５〜８℃の温度上昇が観察された)。得られた黄色反応混合物を１０分撹拌し、均一となり、ＭｅＩ(１０.６ｇ、７５mmol)を２分かけて添加した(１０℃の温度上昇が観察された)。反応混合物を１時間、−４０℃で撹拌し、ＬＣ／ＭＳは出発物質の完全な消費と所望のメチルイミドの形成を示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液溶液(４００mL)で急速に希釈し、２相混合物を１５分撹拌した。ｉＰｒＯＡｃ(１００mL)を添加し、層を分離し、水層をｉＰｒＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を４００mL熱アセトンに溶解し、乳状溶液が形成されるまでＨ２Ｏを添加することにより再結晶させ、その後加熱しながら再溶解した(約３：１アセトン／Ｈ２Ｏ)。製造物１４Ｊを白色針状物として得た(１５.０４ｇ、２番晶まで、６８％)。m/z (M+H)+ = 447.3. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 6H), 5.47 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 2.18 - 2.15 (m, 1H), 1.93 - 1.64 (m, 8H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
【０２００】
製造物１４Ｋ
【化４６】
2019516682.tif 000049
製造物１４Ｊ(８２.０ｇ、１８３.６mmol)のＴＨＦ(６１０mL)溶液に、０℃で、Ｈ２Ｏ２水溶液(３５ｗｔ％、８２mL)およびＬｉＯＨ(７.０４ｇ、２９３.８mmol)のＨ２Ｏ(１８９mL)を添加した。得られた反応混合物をｒｔにゆっくり温め、一夜撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(２５０mL)を添加した。３０分撹拌後、ＴＨＦを減圧下除去した。酢酸(３４mL)、続いてＥｔＯＡｃ(３００mL)を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(３×５００mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。褐色粗製反応混合物をＭｅＣＮ(４００mL)に懸濁し、懸濁液を激しく撹拌しながら還流させた。ｒｔに冷却後、固体を濾過により回収し、さらなるＭｅＣＮで洗浄した。製造物１４Ｋを白色固体として得た(４５.４ｇ、８２％)。m/z (M+H)+ = 302.2. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 12.10 (s, 1H), 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 1.83-1.61 (m, 9H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。キラルＨＰＬＣ、＞９９％ｅｅ(Chiralpak IC-3、３μM、４.６×２５０mm、１５分定組成７０％ヘプタン３０％ｉ−ＰｒＯＨで２３０nm検出)で、０.７５mL／分の流速で、所望のエナンチオマーは８.６分の保持時間を有し、他のエナンチオマーは９.５分に溶出した。
【０２０１】
製造物１４Ｌ
【化４７】
2019516682.tif 000050
製造物１４Ｋ(２ｇ、６.６４mmol)をトルエン(２２.１２ml)に溶解し、ジフェニルリン酸アジド(２.００９ｇ、７.３０mmol)およびトリエチルアミン(１.１１０ml、７.９６mmol)を添加した。バイアルを封し、７０℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。粗製残留物を４０mL  ＴＨＦおよび４０mLの水に溶解し、水酸化リチウム(１.５８９ｇ、６６.４mmol)を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し(白色沈殿形成)、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性部分を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し(白色沈殿形成)、ＥｔＯＡｃで５回抽出した。塩基性抽出物を減圧下濃縮して、１４Ｌを得た(１.６８ｇ、６.１７mmol、９３％収率)。LC-MS C17H21FN2の分析計算値 272.17, 実測値[M+H] 273.1 Tr = 0.50分(方法A). 1H NMR (400 Mhz, クロロホルム-d) δ: 8.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 9.2, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.27 - 3.37 (m, 1H), 3.13 (dq, J = 9.3, 6.3 Hz, 1H), 2.01 - 2.10 (m, 1H), 1.67 - 1.92 (m, 6H), 1.37 - 1.55 (m, 4H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
【０２０２】
実施例１４
４−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−１−((ｃｉｓ)−４−(６−フルオロキノリン−４−イル)シクロヘキシル)エチル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルボキサミド
中間体１Ｌ(３０mg、０.１１０mmol)をＤＭＦ(１１０１μl)に溶解し、ＨＯＢＴ(２１.９３mg、０.１４３mmol)、ＥＤＣ(２７.５mg、０.１４３mmol)、４−クロロビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルボン酸(４１.６mg、０.２２０mmol)およびＴＥＡ(７７μl、０.５５１mmol)を添加し、反応物をｒｔで撹拌した。２時間でのＬＣＭＳは、生成物への綺麗な変換を示した。反応物をさらに１mLのＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１の化合物を得た(２９.９mg、０.０６６mmol、６０.１％収率)。LC-MS C26H32ClFN2Oの分析計算値 442.22, 実測値[M+H] 443.1 Tr = 2.180分(方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.32 (br. s., 1H), 1.92 - 1.99 (m, 6H), 1.78 - 1.85 (m, 6H), 1.74 (br. s., 2H), 1.48 - 1.71 (m, 7H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
【０２０３】
実施例１５〜２２
【化４８】
2019516682.tif 000051
実施例１５〜２２の化合物を、中間体１４Ｌから下記方法および対応する酸を使用して、製造した。
【０２０４】
カルボン酸(０.０８６mmol)のＤＭＦ(１)溶液に、ＨＡＴＵ(０.０８６mmol)を添加した。反応混合物をｒｔで５分撹拌し、続いて１４Ｌ(０.０６６mmol)のＴＨＦ(０.８mL)およびＤＩＰＥＡ(０.１３２mmol)溶液を添加した。得られた混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、最終化合物を得た。
【表３】
2019516682.tif 000052
【０２０５】
材料および方法
下記実施例において、次の一般的材料および方法を、示す場合、使用し、または使用できる。
【０２０６】
分子生物学の標準法は科学文献に記載のとおりである(例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning, Third Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (2001)；および細菌細胞およびＤＮＡ変異誘発におけるクローニング(Vol. １)、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング(Vol. ２)、糖複合体およびタンパク質発現(Vol. ３)およびバイオインフォマティクス(Vol. ４)を記載するAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY (2001)参照)。
【０２０７】
科学文献は、免疫沈殿、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心および結晶化、ならびに化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質産生およびタンパク質のグリコシル化を含む、タンパク質精製法を記載する(例えば、Coligan et al., Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., NY (2000)参照)。
【０２０８】
例えば、抗原フラグメント、リーダー配列、タンパク質折りたたみ、機能的ドメイン、グリコシル化部位および配列アラインメント決定のためのソフトウェアパッケージおよびデータベースは入手可能である(例えば、GCG(登録商標)Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA)およびDECYPHER(登録商標)(TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV)参照)。
【０２０９】
ここに記載する化合物の評価の基礎として役立ち得る、アッセイおよび他の実験技術の文献は豊富にある。
【０２１０】
ＩＤＯ酵素アッセイおよびキヌレニン(ＫＹＮ)の細胞産生は、Sarkar, S.A. et al., Diabetes, 56:72-79 (2007)に記載される。簡潔には、特に断らない限り、全ての化学物質は、Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)から購入する。１,０００ヒト膵島群を、２４時間１mL媒体中、サイトカインと培養し、５分、８００×ｇの遠心分離およびプロテアーゼ阻害剤カクテル含有１５０μL  ＰＢＳ中での音波処理により回収できる(セット２；Calbiochem, EMD Biosciences, San Diego, CA)。超音波処理物を１０分、１０,０００×ｇで遠心分離し、上清を、４０μl  サンプルと、４０mmol／Ｌアスコルビン酸(ｐＨ７.０に中和)、１００μmol／Ｌ  メチレンブルー、２００μｇ／mLカタラーゼおよび４００μmol／ｌ  Ｌ−Ｔｒｐを含む等量の１００mmol／Ｌ  リン酸カリウム緩衝液、ｐＨ６.５との、３０分、３７℃でのインキュベートにより、トリプリケートでアッセイできる。アッセイを１６μL  ３０％(ｗ／ｖ)トリクロロ酢酸(ＴＣＡ)添加により停止でき、６０℃で１５分さらにインキュベートして、Ｎ−ホルミルキヌレニンをＫＹＮに加水分解させる。混合物を次いで１２,０００rpmで１５分インキュベートでき、ＫＹＮを、等量の上清と２％(ｗ／ｖ)エールリヒ試薬を氷酢酸中、９６ウェルマイクロタイタープレートで混合し、Ｌ−ＫＹＮを標品として４８０nmの吸光度を読むことにより定量できる。膵島サンプル中のタンパク質を、５９５nmでのＢｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイにより定量できる。膵島培養上清におけるＬ−ＫＹＮ検出のために、タンパク質を５％(ｗ／ｖ)ＴＣＡで沈殿でき、１２,０００rpmで１５分遠心分離し、上清におけるエールリヒ試薬を用いるＫＹＮの決定を、上記のとおり決定し得る。ＩＬ−４(１０μg／mL；５００〜２,０００単位／mL)および１−α−メチルＴｒｐ(１−ＭＴ；４０μmol／Ｌ)を記載のとおりインキュベーション培地に添加できる。このアッセイはまた細胞ベースのアッセイの基礎を形成でき、ＵＶ／Ｖｉｓ検出の代わりにＬＣＭＳ／ＭＳで定量し得る。
【０２１１】
ウェスタンブロット分析。サイトカイン存在下、マイアミ培地で２４時間インキュベートした１,０００〜１,２００膵島群を上記のとおりＰＢＳ中に回収し、超音波処理し、５０μgタンパク質サンプルを１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで電気泳動できる。ヒト−ＩＤＯプラスミド(３μｇ)または空ベクター細胞でトランスフェクトしたＣＯＳ７細胞(０.６×１０６細胞／６０mm３ペトリ皿)を、それぞれ陽性および陰性対照として使用できる。タンパク質をポリビニリデンフルオライド膜に半乾燥法で電気泳動的に移し、１時間、５％(ｗ／ｖ)無脂肪乾燥乳でＴｒｉｓ緩衝化食塩水および０.１％Ｔｗｅｅｎ中遮断し、抗ヒトマウスＩＤＯ抗体(１：５００；Chemicon, Temecula, CA)、ホスホ−ＳＴＡＴ１α  ｐ９１およびＳＴＡＴ１α  ｐ９１(１：５００；Zymed, San Francisco, CA)と一夜インキュベートできる。免疫反応性タンパク質を、抗マウスホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体(Jackson Immunolabs, West Grove, PA)とインキュベーション後、ECL PLUS(登録商標)ウェスタンブロッティング検出試薬(Amersham BioSciences, Buckinghamshire, U.K.)で可視化できる。
【０２１２】
ＩＤＯの免疫組織化学的検出。島をＰＢＳ中、４％パラホルムアルデヒド(Invitrogen)で１時間固定し、溶解１０％ブタ皮膚ゼラチンブロック(３７℃)に固定化し、最適切断温度で化合物を包埋する。島組織の免疫蛍光染色を、膵臓十二指腸ホメオボックス１(ＰＤＸ１)およびＩＤＯに対する抗体で染色した７μm切片で実施できる。抗原検索を、１０mmol／ｌ  Ｔｒｉｓおよび１mmol／ｌ  ＥＤＴＡ(ｐＨ９.０)含有緩衝液で、３０分、９７℃の水浴で実施できる。切片を、１時間、５％正常ヤギ血清のＰＢＳ溶液で遮断できる。組織を、加湿チャンバーで、室温で一夜、マウスモノクローナル抗ヒトＩＤＯ抗体(１：２０；Chemicon)およびヤギポリクローナル抗ヒトＰＤＸ１抗体(１：２,０００；これは、Dr. Chris Wright, School of Medicine, Vanderbilt, TNからの要求であり得る)と反応させ得る。二次抗体抗ヤギ(Ｃｙ３で標識)および抗マウス(Ｃｙ２で標識)をJackson Immunolabsから購入し、１：２００濃度で使用できる。核をHoechst 33258(Molecular Probes, Eugene, OR)で染色し得る。画像を、Olympus DSU(回転盤共焦点)およびHamamatsu ORCA IIER単色ＣＣＤカメラを備えたOlympus 1X81倒置電動顕微鏡から、Intelligent Imaging Systemシステムにより得ることができる。
【０２１３】
本発明のＩＤＯ阻害剤を評価する別の手段は、ＷＯ２０１０／０２３３１６６に記載され、以下に要約する。
【０２１４】
生化学アッセイ。ヒトおよびマウスＩＤＯ両方のｃＤＮＡクローンは単離され、配列決定により確認されており、市販されている。生化学試験のためのＩＤＯを調製するために、Ｃ末端Ｈｉｓタグ付ＩＤＯタンパク質を、ＩＰＴＧ誘導可能ｐＥＴ５ａベクター系を使用して大腸菌で産生し、ニッケルカラムで単離できる。部分的に精製したタンパク質の収量をゲル電気泳動により確認し、濃度をタンパク質標品との比較により概算できる。ＩＤＯ酵素活性アッセイのために、キヌレニン産生についての９６ウェルプレート分光光度的アッセイを、刊行物法により実施できる(例えば、Littlejohn, T.K. et al., Prot. Exp. Purif., 19:22-29 (2000)参照)。ＩＤＯ阻害性活性スクリーニングのために、化合物を、例えば、１００μL  反応体積中の５０ngのＩＤＯ酵素に対して２００μMの単一濃度で、トリプトファンを、例えば、０μM、２μM、２０μMおよび２００μMの漸増濃度で添加して、評価できる。キヌレニン産生を、１時間で測定できる。
【０２１５】
細胞ベースのアッセイ。ＣＯＳ−１細胞を、製造者の推奨とおり、リポフェクタミン２０００(Invitrogen)を使用して、ＩＤＯｃＤＮＡを発現するＣＭＶプロモーター駆動プラスミドで一過性にトランスフェクトできる。コンパニオンセットの細胞を、ＴＤＯ発現プラスミドで一過性にトランスフェクトできる。トランスフェクト４８時間後、細胞を９８ウェル形式で、６×１０４細胞／ウェルで分割し得る。翌日、ウェルを洗浄し、２０μg／mL  トリプトファン含有新規培地(無フェノールレッド)を阻害剤と共に添加し得る。反応を５時間で停止させ、上清を除去し、酵素アッセイについて先に記載のとおり、キヌレニンを分光光度的にアッセイし得る。ＩＤＯ活性の最初の確認を得るために、化合物を、例えば、１００μMの単一濃度で評価し得る。より広範な用量漸増プロファイルを、選択化合物について集めてよい。
【０２１６】
薬力学および薬物動態評価。薬力学アッセイは、キヌレニンおよびトリプトファン両方の血清レベルの測定に基づいてよく、キヌレニン／トリプトファン比の計算は、ベースライントリプトファンレベルと無関係のＩＤＯ活性の概算を提供する。血清トリプトファンおよびキヌレニンレベルはＨＰＬＣ分析により決定でき、血清化合物レベルも所望により同じＨＰＬＣランで決定できる。
【０２１７】
最初に、化合物をマウスにＬＰＳと共に負荷し、続いて血清キヌレニンレベルがプラトーになったときにボーラス用量の化合物を投与することにより評価できる。キヌレニンプールが１０分未満の血清半減期で急速に代謝回転するため、先に存在したキヌレニンは、ＩＤＯ阻害剤がキヌレニン産生に有する影響を過度にマスクするとは予測されない。各実験は、非ＬＰＳ暴露マウス(他のマウスを比較するためのベースラインキヌレニンレベルを決定するために)および媒体単独を投与されたＬＰＳ暴露マウスセット(ＩＤＯ活性化の陽性対照を提供するため)を含み得る。各化合物を、最初に、マウスで、少なくとも１００mg／kgの単一高ｉ.ｐ.ボーラス用量で、評価できる。キヌレニンおよびトリプトファンレベルのＨＰＬＣ分析(薬力学分析)ならびに化合物レベル(薬物動態分析)のために、規定された時間間隔(例えば、５０μL  サンプルを化合物投与５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間後)採取できる。薬物動態データから、化合物の達成されるピーク血清濃度およびクリアランスの概算測度を決定できる。種々の時点でのキヌレニン／トリプトファン比と血清中の化合物レベルを比較することにより、インビボＩＤＯ阻害の有効ＩＣ５０が大まかに概算できる。有効性を示す化合物を、ピーク濃度で１００％ＩＤＯ阻害を達成する最大秤量を決定するために評価できる。
【０２１８】
生物学的活性の評価
例示化合物を、ＩＤＯ活性阻害について試験した。実験法および結果を下に提供する。
【０２１９】
ＨＥＫ２９３細胞を、ｐＣＤＮＡベースのヒトＩＤＯ１  ｃＤＮＡ(ＮＭ  ００２１６４.２)担持哺乳動物発現ベクターで、エレクトロポレーションによりトランスフェクトした。１mg／ml  Ｇ４１８含有培地(１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ)で２週間培養した。ヒトＩＤＯ１タンパク質を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞のクローンを選択し、ＩＤＯ阻害アッセイのために拡張した。
【０２２０】
ヒトＩＤＯ１／ＨＥＫ２９３細胞を、３８４ウェル黒色壁透明底組織培養プレート(Matrix Technologies LLC)で１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ／無フェノールッド培地と共に、１０,０００細胞／５０μL／ウェルで播種し、１００nLのある濃度の化合物を各ウェルにＥＣＨＯ液体ハンドリングシステムを使用して添加した。細胞を、２０時間、３７℃インキュベーターで、５％ＣＯ２と共にインキュベートした。
【０２２１】
最終濃度０.２％までトリクロロ酢酸(Sigma-Aldrich)を添加することにより、化合物処理を停止させた。細胞プレートをさらに５０℃で３０分インキュベートした。等量上清(２０μL)および０.２％(ｗ／ｖ)エールリッヒ試薬(４−ジメチルアミノベンズアルデヒド、Sigma-Aldrich)の氷酢酸溶液を、新しい透明底３８４ウェルプレートで混合した。このプレートを室温で３０分インキュベートした。４９０nmでの吸光度をEnvisionプレートリーダーで測定した。
【０２２２】
化合物ＩＣ５０値を、５００nMのカウントを対照標準処理を１００％阻害として、化合物ではなくＤＭＳＯ処理のカウントを０％阻害として使用して、計算した。
【０２２３】
ＨｅＬａ細胞ベースのインドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)アッセイにおける阻害剤活性の評価。
【０２２４】
ＨｅＬａ(ＡＴＣＣ(登録商標)ＣＣＬ−２)細胞をＡＴＣＣ(登録商標)から得て、４.５ｇ／Ｌ  グルコース、４.５ｇ／Ｌ  Ｌ−グルタミンおよび４.５ｇ／Ｌ  ピルビン酸ナトリウム(#10-013-CV, Corning)、２mM  Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミンジペプチド(#35050-061、Gibco)、１００Ｕ／mL  ペニシリン、１００μg／mL  ストレプトマイシン(#SV30010、HyClone)および１０％ウシ胎児血清(#SH30071.03  HyClone)添加ダルベッコ修飾イーグル培地で培養した)。細胞を、加湿インキュベーターで、３７℃で５％ＣＯ２中に維持した。
【０２２５】
ＩＤＯ活性を、キヌレニン産生の関数として、次のとおり評価した。ＨｅＬａ細胞を、５,０００細胞／ウェルの密度で９６ウェル培養プレートに播種し、一夜平衡化させた。２４時間時間後、培地を吸引し、２５ng／mLの最終濃度でＩＦＮγを含む培地(#285-IF/CF, R&D Systems)に置き換えた。各試験化合物の連続希釈を、２００μLの培養培地の総体積で細胞に添加した。さらに４８時間インキュベーション後、１７０μLの上清を各ウェルから新たな９６ウェルプレートに移した。１２.１μLの６.１Ｎ  トリクロロ酢酸(＃T0699、Sigma-Aldrich)を各ウェルに添加し、混合し、続いて６５℃で２０分インキュベートして、インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼの産物であるＮ−ホルミルキヌレニンをキヌレニンに加水分解した。反応混合物を１０分、５００×ｇで遠心分離して、沈殿を沈降させた。１００μLの上清を、各ウェルから新たな９６ウェルプレートに移した。１００μlの２％(ｗ／ｖ)ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド(#15647-7、Sigma-Aldrich)の酢酸(#A6283、Sigma-Aldrich)溶液を各ウェルに添加し、混合し、室温で２０分インキュベートした。キヌレニン濃度を、４８０nmの吸光度を測定し、SPECTRAMAX(登録商標)M2eマイクロプレートリーダー(Molecular Devices)を使用して、Ｌ−キヌレニン(#K8625、Sigma-Aldrich)標準曲線に対して較正して、決定した。各阻害剤濃度での活性パーセンテージを決定し、ＩＣ５０値を非線形回帰を使用して評価した
【０２２６】
ここに記載する化合物の活性を下に提供し、ここで、効力レベルは、次のとおり示す。(効力：ＩＤＯ  ＩＣ５０：Ａ＜０.１μM；Ｂ＜１μM；Ｃ＜１０μM)。
【０２２７】
ＩＤＯアッセイ結果を下の表に示す。
【表４】
2019516682.tif 000053
【国際調査報告】
2019516682.tif 000055
2019516682.tif 000056