(57)【要約】  本発明は、動物の寄生虫と闘うための長時間作用性注射用組成物であって、少なくとも1種のイソオキサゾリン活性薬、液体PEG及び／又は中性油、任意で共溶媒、及び任意で医薬的に許容される添加剤又は賦形剤を含む組成物に関する。本発明は、外部寄生虫に対して持続性効力を有する新規イソオキサゾリン活性薬をも提供する。本発明は、動物の寄生虫感染症及び外寄生を根絶、防除、及び予防するための改善された方法であって、本発明の新規イソオキサゾリン化合物及び長時間作用性注射用組成物をそれらが必要な動物に投与することを含む方法をも提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(Ie)：
【化１】
2019514842.tif 000055
(Ie)
の殺虫性及び殺寄生虫性イソオキサゾリン化合物、
又はその医薬的若しくは農学的に許容される塩。
【請求項２】
下記式(S)-Ie：
【化２】
2019514842.tif 000056
(S)-Ie
の殺虫性及び殺寄生虫性イソオキサゾリン化合物、
又はその医薬的若しくは農学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１に記載の式(Ie)の有効量の化合物を医薬的に許容される担体と組み合わせて含む獣医用殺寄生虫性組成物。
【請求項４】
植物、植物繁殖物質、作物又は木材由来物質を害する害虫を防除するための殺虫性組成物であって、請求項１に記載の式(Ie)の有効量の化合物を農学的に許容される担体と組み合わせて含む、前記組成物。
【請求項５】
請求項２に記載の式(S)-Ieの有効量の化合物を医薬的に許容される担体と組み合わせて含む獣医用殺寄生虫性組成物。
【請求項６】
植物、植物繁殖物質、作物又は木材由来物質を害する害虫を防除するための殺虫性組成物であって、請求項２に記載の式(S)-Ieの有効量の化合物を農学的に許容される担体と組み合わせて含む、前記組成物。
【請求項７】
動物の寄生虫外寄生の治療又は予防方法であって、請求項１に記載の式(Ie)の有効量の化合物を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
動物の寄生虫外寄生の治療又は予防方法であって、請求項２に記載の式(S)-Ieの有効量の化合物を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項９】
植物、植物繁殖物質、作物又は木材由来物質を害する害虫を防除するための方法であって、請求項１に記載の式(Ie)の有効量の化合物を前記植物、前記植物がその中で成長する土壌、前記植物繁殖物質、作物又は木材由来物質に投与することを含む、前記方法。
【請求項１０】
植物、植物繁殖物質、作物又は木材由来物質を害する害虫を防除するための方法であって、請求項２に記載の式(S)-Ieの有効量の化合物を前記植物、前記植物がその中で成長する土壌、前記植物繁殖物質、作物又は木材由来物質に投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
動物の寄生虫感染症又は外寄生の治療又は予防用の長時間作用性注射用組成物であって、有効量の少なくとも1種の殺寄生虫性イソオキサゾリン活性薬、液体PEG及び／又は中性油並びに任意で共溶媒を含み、他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、前記組成物。
【請求項１２】
下記：
a)有効量の、下記：
i)下記式(I)：
【化３】
2019514842.tif 000057
(I)
（式中、
A1、A2、A3、A4、A5及びA6は、CR3及びNから成る群より独立に選択され、但し、A1、A2、A3、A4、A5及びA6の多くて3個がNであり；
B1、B2及びB3は、CR2及びNから成る群より独立に選択され；
Wは、O又はSであり；
R1は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり、それぞれ、R6から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
各R2は、独立にH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、
C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、C2-C4アルコキシカルボニル、-CN又は-NO2であり；
各R3は、独立にH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ハロシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、-CN又は-NO2であり；
R4は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C7アルキルカルボニル又はC2-C7アルコキシカルボニルであり；
R5は、H、OR10、NR11R12若しくはQ1；又はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル若しくはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、それぞれ、R7から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；或いは
R4及びR5は、それらが結合している窒素と一緒に、2〜6個の炭素原子を含有し、N、S及びOから成る群より選択される1個の追加原子を含有してよい環を形成し、前記環は、C1-C2アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2及びC1-C2アルコキシから成る群より独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく；
各R6は、独立にハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、-CN又は-NO2であり；
各R7は、独立にハロゲン；C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C8ジアルキルアミノ、C3-C6シクロアルキルアミノ、C2-C7アルキルカルボニル、C2-C7アルコキシカルボニル、C2-C7アルキルアミノカルボニル、C3-C9ジアルキルアミノカルボニル、C2-C7ハロアルキルカルボニル、C2-C7ハロアルコキシカルボニル、C2-C7ハロアルキルアミノカルボニル、C3-C9ジハロアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、-NH2、-CN又は-NO2；又はQ2であり；
各R8は、独立にハロゲン、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、C2-C4アルコキシカルボニル、-CN又は-NO2であり；
各R9は、独立にハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ハロシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、-CN、-NO2、フェニル又はピリジニルであり；
R10は、H；又はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル又はC4-C7シクロアルキルアルキル（それぞれ1個以上のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
R11は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C7アルキルカルボニル又はC2-C7アルコキシカルボニルであり；
R12は、H；Q3；又はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル又はC4-C7シクロアルキルアルキル（それぞれ、R7から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）であり；或いは
R11及びR1は、それらが結合している窒素と一緒に、2〜6個の炭素原子を含有し、N、S及びOから成る群より独立に選択される1個の追加原子を含有してよい環を形成し、前記環は、C1-C2アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2及びC1-C2アルコキシから成る群より独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく；
Q1は、フェニル環、5員若しくは6員ヘテロ環式環、又は1個までのO、1個までのS及び3個までのNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してよい8員、9員若しくは10員縮合二環式環系であり、各環又は環系は、R8から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Q2は、独立にフェニル環又は5員若しくは6員ヘテロ環式環であり、各環は、R9から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
Q3は、フェニル環又は5員若しくは6員ヘテロ環式環であり、各環は、R9から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
nは、0、1又は2である）
のイソオキサゾリン化合物；又はその医薬的に許容される塩；及び／又は
ii)下記式(II)：
【化４】
2019514842.tif 000058
(II)
（式中、
R1は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、それぞれ、無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN若しくは-NO2の1つ以上で置換されており；
Xは、アリール又はヘテロアリールであり、無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN若しくは-NO2の1つ以上で置換されていてよく；
A1は、酸素であり；かつ
A2は、酸素、NR2又はCR7R8であり；
Gは、下記式G-1又はG-2であり；
【化５】
2019514842.tif 000059
B1、B2、B3、B4及びB5は独立にN又はC-R9であり；
Yは、水素、ハロゲン、-CNであるか；或いはYは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、又はヘテロシクリル若しくはヘテロアリールであり、それぞれ無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN若しくは-NO2の1つ以上で置換されており；或いはYは、下記Y-1、Y-2、Y-3、Y-4、Y-5、Y-6、Y-7、Y-8、Y-9、Y-10、Y-11、Y-12又は又はY-13であり；
【化６】
2019514842.tif 000060
R2、R3は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、R10S(O)-、R10S(O)2-、R10C(O)-、R10C(S)-、R10R11NC(O)-、R10R11NC(S)- R10OC(O)-であり；
R4、R5及びR6は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
R7及びR8は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル又はハロアルキニルであり；
R9は、水素、ハロゲン、-CN、又はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、それぞれ無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ,ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN若しくは-NO2の1つ以上で置換され；
R10、R11、R12及びR13は、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル又はハロアルキニルであり；或いは
R10は、R11と一緒に=O、=S又は=NR2を形成し；或いは
R12は、R13と一緒に=O、=S又は=NR2を形成し；
Wは、O、S又はNR2であり；
nは1〜4であり；かつ
mは、0、1又は2である）
のイソオキサゾリン化合物；又はその医薬的に許容される塩；及び／又は
iv)下記式(III)
【化７】
2019514842.tif 000061
(III)
のイソオキサゾリン化合物又はその医薬的に許容される塩；及び／又は
iv)下記式(IV)
【化８】
2019514842.tif 000062
(IV)
のイソオキサゾリン化合物又はその医薬的に許容される塩；及び／又は
v)下記式(V):
【化９】
2019514842.tif 000063
(V)
（式中、R1、R2及びR3は、独立にH、Cl、F又はCF3であり；
Yは、下記ジラジカル基
【化１０】
2019514842.tif 000064
であり；かつ
Tは、無置換であるか又はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルチオ、カルボキシ、カルバモイル若しくはC2-C6-アルカノイル基（無置換であるか又はアルキル部分がハロゲンで置換されていてもよい）で置換されているC1-C6-アルキル基である）
のイソオキサゾリン化合物又はその医薬的に許容される塩；及び／又は
vi)下記式(VI)：
【化１１】
2019514842.tif 000065
(VI)
（式中、Yは、水素、フルオロ、クロロ又はブロモであり；
R1は、ハロゲン、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロエトキシから選択される2〜4個の置換基で置換されているフェニルであり；
R2は、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル又はペルフルオロエチルであり；
R3a及びR3bは、独立に水素、メチル、エチル又はフルオロメチルから選択され；或いはR3a及びR3bは、それらが結合している炭素と結合してシクロペンチル環又はシクロヘキシル環を形成している）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩
である、少なくとも1種のイソオキサゾリン活性薬；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み、
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、
請求項１１に記載の長時間作用性注射用組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物が式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩である、請求項１２に記載の長時間作用性注射用組成物。
【請求項１４】
前記イソオキサゾリン活性薬が下記式(Ib)：
【化１２】
2019514842.tif 000066
(Ib)
（式中、
R2は、独立にハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルであり；
R4は、H又はC1-C6アルキルであり；
R5は、1つ以上のR7で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；R7は、C2-C7アルキルカルボニル、C2-C7アルコキシカルボニル、C2-C7アルキルアミノカルボニル、C3-C9ジアルキルアミノカルボニル、C2-C7ハロアルキルカルボニル、C2-C7ハロアルコキシカルボニル、C2-C7ハロアルキルアミノカルボニル、C3-C9ジハロアルキルアミノカルボニルであり；かつ
nは、0、1又は2である）
の化合物又はその医薬的に許容される塩である、
請求項１３に記載の長時間作用性注射用組成物。
【請求項１５】
前記イソオキサゾリン活性薬が下記式(Ia)：
【化１３】
2019514842.tif 000067
(Ia)
の化合物又はその医薬的に許容される塩である、
請求項１４に記載の長時間作用性注射用組成物。
【請求項１６】
前記イソオキサゾリン活性薬が下記式(Ic)：
【化１４】
2019514842.tif 000068
(Ic)
（式中
X1、X2及びX3は、独立にH、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである）
の化合物又はその医薬的に許容される塩である、
請求項１３に記載の長時間作用性注射用組成物。
【請求項１７】
前記イソオキサゾリン活性薬が、エナンチオマーに富む、請求項１１又は１２に記載の長時間作用性注射用組成物。
【請求項１８】
前記イソオキサゾリン活性薬が下記式(S)-Ia又は(S)-Ic：
【化１５】
2019514842.tif 000069
（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）
の化合物又はその医薬的に許容される塩である、
請求項１７に記載の長時間作用性注射用組成物。
【請求項１９】
前記液体PEGが、PEG200、PEG300若しくはPEG400、又はその混合物である、請求項１１〜１８のいずれか1項に記載の長時間作用性注射用組成物。
【請求項２０】
前記組成物が共溶媒を含み、前記共溶媒がC1-C6アルコール、グリコールエーテル、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである、請求項１１〜１９のいずれか1項に記載の長時間作用性注射用組成物。
【請求項２１】
前記組成物が共溶媒を含み、前記共溶媒がベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油若しくはベニバナ油、又はその組み合わせである、請求項１１〜１９のいずれか1項に記載の長時間作用性注射用組成物。
【請求項２２】
前記組成物が共溶媒を含み、前記共溶媒がエタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその混合物である、請求項１１〜１９のいずれか1項に記載の長時間作用性注射用組成物。
【請求項２３】
前記組成物が医薬的に許容される賦形剤を含み、前記賦形剤が界面活性剤である、請求項１１〜２２のいずれか1項に記載の長時間作用性注射用組成物。
【請求項２４】
前記界面活性剤が、モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンモノオレアート、ポリビニルアルコール、ポリソルベート20、ポリソルベート80、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシナート、ラウリル硫酸ナトリウム、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、ポリエチレングリコールヒマシ油誘導体、プロピレングリコールモノラウラート、カプリル酸／カプリン酸グリセロール、ポリグリコール化グリセリド、PEG300カプリル酸／カプリン酸グリセリド、PEG 400カプリル酸／カプリン酸グリセリド、PEG300オレイン酸グリセリド、PEG300リノール酸グリセリド、ポリエチレングリコールステアラート及びポリエチレングリコールヒドロキシステアラート、又はその組み合わせから成る群より選択される、請求項２３に記載の長時間作用性注射用組成物。
【請求項２５】
下記：
a)約0.5〜約30%(w/v)の式(I)のイソオキサゾリン化合物；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー、及び／又は中性油；
c)任意で約1%〜15%(w/v)の共溶媒、ここで前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである;
d)任意で約0.01%〜約2%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約10%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含む、請求項１３に記載の長時間作用性注射用組成物であって、
前記長時間作用性注射用組成物中に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーが液体PEGであり、かつ前記液体PEG及び／又は前記中性油が、前記組成物の100%への補充となる比率で前記組成物全体に存在する、前記長時間作用性注射用組成物。
【請求項２６】
組成物が下記：
a)約5〜15%(w/v)の下記式(Ia)：
【化１６】
2019514842.tif 000070
(Ia)
のイソオキサゾリン化合物又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で約2%〜10%(w/v)の共溶媒（前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである）;
d)任意で約0.01%〜約2%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.5%〜約10%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその組み合わせ
を含む、請求項２５に記載の長時間作用性注射用組成物であって、
前記長時間作用性注射用組成物中に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーが液体PEGであり、かつ前記液体PEGが、前記組成物の100%への補充となる比率で前記組成物全体に存在する、前記長時間作用性注射用組成物。
【請求項２７】
前記イソオキサゾリン化合物が下記：
【化１７】
2019514842.tif 000071
(S)-1a
又はその医薬的に許容される塩である、
請求項２６に記載の長時間作用性注射用組成物。
【請求項２８】
前記組成物が下記：
a)約5〜15%(w/v)の下記式(Ic)：
【化１８】
2019514842.tif 000072
(Ic)
（式中、
X1、X2及びX3は、それぞれ独立にH、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである）
のイソオキサゾリン化合物又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で約2%〜10%(w/v)の共溶媒、ここで前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである；
d)任意で約0.01%〜約2%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.5%〜約10%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその組み合わせ
を含む、請求項２５に記載の長時間作用性注射用組成物であって、
前記長時間作用性注射用組成物中に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーが液体PEGであり、かつ前記液体PEGが、前記組成物の100%への補充となる比率で前記組成物全体に存在する、前記長時間作用性注射用組成物。
【請求項２９】
式中、X1がClであり；X2がFであり；かつX3が-CF3である、請求項２８に記載の長時間作用性注射用組成物。
【請求項３０】
前記寄生虫が約3〜6カ月間処理又は阻止される、請求項１１〜２９のいずれか1項に記載の長時間作用性注射用組成物。
【請求項３１】
前記寄生虫が約5〜6カ月間処理又は阻止される、請求項１１〜２９のいずれか1項に記載の長時間作用性注射用組成物。
【請求項３２】
前記寄生虫が約6カ月間処理又は阻止される、請求項１１〜２９のいずれか1項に記載の長時間作用性注射用組成物。
【請求項３３】
前記寄生虫がノミ又はマダニである、請求項３０、３１又は３３に記載の長時間作用性注射用組成物。
【請求項３４】
有効量の少なくとも1種の追加活性薬をさらに含む、請求項１１〜３３のいずれか1項に記載の長時間作用性注射用組成物。
【請求項３５】
前記追加の医薬的活性薬が、大環状ラクトン、ネオニコチノイド活性薬、1-N-アリールピラゾール活性薬、環状デプシペプチド、ベンゾイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン活性薬、有機リン酸活性薬、レバミソール、パラヘルクアミド活性薬、マルクホルチン活性薬、プラジカンテル、クロサンテル、ピランテル、モランテル、クロルスロン、スピノシン活性薬、スピノソイド活性薬、アミノアセトニトリル活性薬、アリールオアゾール-2-イルシアノエチル活性薬又は昆虫成長制御薬である、請求項３４に記載の長時間作用性注射用組成物。
【請求項３６】
前記大環状ラクトンが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ML-1,694,554、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン又はネマデクチンである、請求項３５記載の長時間作用性注射用組成物。
【請求項３７】
それが必要な動物の寄生虫を3〜6カ月の期間、処理又は阻止する方法であって、請求項１に記載の長時間作用性注射用組成物を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項３８】
前記動物がイヌ、ネコ、ヒツジ又はウシである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記寄生虫が、約5〜6カ月間処理又は阻止される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記寄生虫がノミ及び／又はマダニである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
動物の上又は中の寄生虫外寄生又は感染症の治療又は予防用の長時間作用性注射用組成物の調製におけるイソオキサゾリンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の詳細な説明］
発明の分野
本発明は、殺虫性及び抗寄生虫性イソオキサゾリン化合物、並びに少なくとも1種のイソオキサゾリン活性薬、液体ポリエチレングリコール(PEG)、及び任意で共溶媒を含む長時間作用性注射用組成物を提供する。本発明は、害虫及び寄生虫(外部寄生虫(例えば、ノミ及びマダニ)及び／又は内部寄生虫を含めて)に対するこれらの化合物及び組成物の使用、並びに害虫を防除し、動物の寄生虫感染症及び外寄生を予防又は治療する方法をも提供する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、2016年2月24日に提出された米国仮特許出願第62/299,333号、及び2016年8月25日に提出された米国仮特許出願第62/379,348号に対する優先権の利益を主張する。両出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
哺乳類及び鳥類等の動物は、多くの場合、寄生虫外寄生／感染を受けやすい。これらの寄生虫は、ノミ、マダニ及び寄生性ハエ等の外部寄生虫、並びに糸状虫その他の虫等の内部寄生虫であり得る。ネコ及びイヌ等の飼育動物は、下記外部寄生虫の1種以上に外寄生されることが多い。
−ノミ(例えばツェノセファリデス種(Ctenocephalides spp.)、例えばツェノセファリデス・フェリス(Ctenocephalides felis)等)；
−マダニ(例えばリピセファラス種(Rhipicephalus spp.)、イクソデス種(Ixodes spp.)、デルマセントル種(Dermacentor spp.)、アンブリオマ種(Amblyoma spp.)等)；
−ダニ(例えばデモデクス種(Demodex spp.)、サルコプテス種(Sarcoptes spp.)、オトデクテス種(Otodectes spp.)等)；
−シラミ(例えばトリコデクテス種(Trichodectes spp.)、ケイレチエラ種(Cheyletiellaspp.)、リノグナツス種(Lignonathus spp.)等)；
−蚊(アエデス種(Aedes spp.)、クルクス種(Culux spp.)、アノフェレス種(Anopheles spp.)等)；及び
−ハエ(ヘマトビア種(Hematobia spp.)、ムスカ種(Musca spp.)、ストモキシス種(Stomoxys spp.)、デルマトビア種(Dermatobia spp.)、コクリオミア種(Cochliomia spp.)等)。
【０００４】
ノミは、動物又はヒトの健康に悪影響を与えるのみならず、多大な心理的ストレスをも引き起こすので特に問題である。さらに、ノミは、動物及びヒトにサナダムシ(ジピリジウム・カニヌム(Dipylidium caninum))等の病原体を伝染させることもある。
同様に、マダニも動物又はヒトの身体と心の健康に有害である。しかしながら、マダニに関連する最も重大な問題は、マダニがヒトにおいても動物においても病原体の媒介動物であることである。マダニによって伝染し得る主な疾患には、ボレリア症(ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)に起因するライム病)、バベシア症(babesioses)(又はバベシア種(Babesia spp.)に起因するピロプラズマ症)及びリケッチア症(例えばロッキー山紅斑熱)がある。マダニは、宿主に炎症又は麻痺を引き起こす毒素をも放出する。これらの毒素が宿主にとって致命的なこともある。
【０００５】
同様に、家畜も寄生虫外寄生を受けやすい。例えば、ウシその他のウシ科の動物は多数の寄生虫の影響を受ける。一部の地域のウシの間で非常に蔓延している寄生虫は、コイタマダニ属(Rhipicephalus)のマダニ、特に種ミクロプラス(microplus)(ウシダニ)、デコロラタス(decoloratus)及びアヌラツス(anulatus)のものである。オウシマダニ(リピセファルス・ミクロプルス(Rhipicephalus microplus))(以前はBoophilus microplus)等のマダニは、家畜が草を食べる牧草地に生息するので、防除するのが特に困難である。この種のマダニは、一宿主性マダニとみなされ、一動物上で未熟及び成体段階を過ごした後、雌は貪り食べ、宿主から落ちて該環境に産卵する。このマダニの生活環は約3〜4週間である。ウシに加え、オウシマダニは水牛、ウマ、ロバ、ヤギ、ヒツジ、シカ、ブタ、及びイヌに外寄生し得る。動物上の重いマダニ負荷は生産を減らし、獣皮を傷つけるのみならず、バベシア症(「ウシ熱」)及びアナプラズマ症等の疾患を伝染させる恐れがある。
【０００６】
動物及びヒトは、例えば、条虫(サナダムシ)、線虫(回虫)及び吸虫(扁虫又は吸虫(fluke))として分類される寄生虫によって引き起こされる蠕虫症等の内部寄生虫感染症にも苦しむ。これらの寄生虫は、動物の栄養に悪影響を及ぼし、ブタ、ヒツジ、ウマ、及びウシに深刻な経済的損失をもたらすのみならず、コンパニオンアニマル及び家禽にも影響を及ぼす。動物及びヒトの胃腸管に存在する他の寄生虫としては、アンシロストーマ属(Ancylostoma)、ネカトール属(Necator)、アスカリス属(Ascaris)、ストロンギロイデス属(Strongyloides)、トリキネラ属(Trichinella)、キャピラリア属(Capillaria)、トキソカラ属(Toxocara)、トキサスカリス属(Toxascaris)、トリチュリス属(Trichuris)、エンテロビウス属(Enterobius)の寄生虫、並びに血液又は他の組織及び器官に見られる寄生虫、例えば糸状虫並びにストロンギロイデス属(Strongyloides)、トキサスカリス属(Toxascaris)及びトリキネラ属(Trichinella)の腸外段階がある。
最近、イソオキサゾール及びイソオキサゾリン含有化合物が、動物を害する寄生虫に対して有効であることが実証された。例えば、US 7,964,204(DuPont、参照によってその内容全体をここに援用する)は、外部寄生虫及び／又は内部寄生虫に対して活性である、下記式(I)に従うイソオキサゾリン化合物を開示している。
【０００７】
【化１】
2019514842.tif 000002
(I)
【０００８】
さらに、公開された特許出願番号US 2010/0254960 A1、WO 2007/070606 A2、WO 2007/123855 A2、WO 2010/003923 A1、US7951828＆US7662972、US 2010/0137372 A1、US 2010/0179194 A2、US 2011/0086886 A2、US 2011/0059988 A1、US 2010/0179195 A1及びWO 2007/075459 A2並びに米国特許第7,951,828号及び第7,662,972号は種々の他の殺寄生虫性イソオキサゾリン化合物について記載している。種々の他の殺寄生虫性イソオキサゾリン化合物及びそれらを含む組成物について記載する他の公開された特許出願としては、WO 2007/079162 A1、WO 2008/154528 A1、WO 2009/002809 A2、WO 2011/149749 A1、WO 2014/439475 A1、US 8,466,115、WO 2012/120399、WO 2014/039484、WO 2014/189837(Zoetis)及びWO2012 120135A1 (Novartis)が挙げられる。WO 2012/089623は、グリコフロールを含む外用の局在性イソオキサゾリン組成物について記載する。WO 2013/039948 A1は、少なくとも1種のイソオキサゾリン活性薬を含む局所獣医薬組成物を提供し、WO 2013/119442 A1は、少なくとも1種のイソオキサゾリン活性薬を含むソフトチュー等の経口獣医薬組成物を提供する。
【０００９】
局所及び経口剤形に加えて、例えば、個々の活性薬の物理化学的性質に応じて、長時間作用性組成物として活性薬を調合できることもあり；これらの特性としては、例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ等がある。例えば、US 6,733,767及びUS 8,362,086は、生物活性物質、例えば、エバーメクチン又はミルベマイシン等及び生物学的に許容されるポリマーを含む長時間作用性注射用組成物を提供する。
上記文書に記載の高活性なイソオキサゾリン活性薬並びにイソオキサゾリン活性薬のみ又は他の活性薬と組み合わせて含む組成物にもかかわらず、内部寄生虫及び／又は外部寄生虫から動物を保護するための効力、バイオアベイラビリティ、並びに適用範囲が改善されたさらに有効なイソオキサゾリン化合物並びに獣医薬組成物及び方法に対する必要性がある。さらに詳細には、イソオキサゾリン化合物を含む長時間作用性注射用組成物であって、良いバイオアベイラビリティを有し、かつ注射部位で低減した刺激を示すにもかかわらず、長い持続時間にわたって(例えば、3カ月〜6カ月)寄生虫(例えば、ノミ及びマダニ)に対して有効である、長時間作用性注射用組成物を開発する必要がある。
【００１０】
参照による組み込み
前述のいずれもの出願、及びそれらの中又はそれらの審査中に引用された全ての文書(「出願引用文書」)並びに出願引用文書で引用又は参照された全ての文書、及び本明細書で引用又は参照された全ての文書(「本明細書引用文書」)、並びに本明細書引用文書で引用又は参照された全ての文書は、本明細書又は参照によって本明細書に組み込まれたいずれもの文書で言及されたいずれもの製品についてのいずれもの製造業者の説明書、記述、製品仕様書、及び製品シートと共に、参照によって本明細書に組み込まれ、本発明の実施に利用可能である。
本出願中のいずれの文書の引用又は識別も、該文書を本発明に対する先行技術として利用可能であると認めるものではない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
第一態様では、本発明は、動物の寄生虫感染症又は外寄生の治療又は予防のための新規かつ独創的な長時間作用性注射用組成物であって、少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、液体PEG及び／又は医薬的に許容される中性油、任意で共溶媒並びに任意で医薬的に許容される添加剤又は賦形剤を含む、組成物を提供する。
本発明の第一態様によれば、この独創的な長時間作用性組成物は、一般的に望ましいバイオアベイラビリティ及び効力の持続時間を示しながら、注射部位で最小限の刺激をもたらすことが発見された。本組成物は、温血及び鳥類動物レシピエントに対して望ましい安全性プロファイルをも提供する。さらに、該組成物の単一投与は一般的に1種以上の寄生虫(例えば、外部寄生虫)に対して強力な活性を与えながらさらに、活性の速い発生、活性の長い持続時間、及び／又は望ましい安全性プロファイルを与える傾向があることも発見された。
【００１２】
本発明は、例えば家畜及びコンパニオンアニマル、例えばネコ、イヌ、ウマ、ニワトリ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シチメンチョウ及びウシ等の動物(野生又は家畜化)が一般的に遭遇する寄生虫からこれらの宿主を免れさせるという目的で、これらの動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療又は予防のための本明細書に記載のイソオキサゾリン化合物及び組成物の使用又は獣医学的使用を包含する。
さらに、本明細書に記載の式(Id)の化合物は、作物、植物、植物繁殖物質、又は木材を含有するか又は木材由来の物質を有害生物から保護するために有用である。
【００１３】
本発明は、動物の寄生虫感染症又は外寄生の治療又は予防方法であって、抗寄生虫有効量の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物を、少なくとも1種の液体PEG及び／又は医薬的に許容される中性油、並びに任意で共溶媒、医薬的に許容される添加剤及び／又は賦形剤と共に含む、有効量の長時間作用性注射用組成物（この組成物は、本明細書で定義するように医薬的に許容される生分解性ポリマーを含有しない）を投与することを含む方法をも提供する。驚くべきことに、本明細書に記載の独創的イソオキサゾリン含有組成物は、注射部位で最小限の刺激を示しながら技術上周知のイソオキサゾリン活性薬を含有する他の注射用組成物に比べて迅速に、かつ長い持続時間にわたって、有害寄生虫(例えばノミ及びマダニ等の外部寄生虫)に対して優れた広域スペクトルの効力を示すことが分かった。
本発明は、寄生虫に対して動物を治療又は予防するための長時間作用性注射用組成物の調製におけるイソオキサゾリンの使用をも提供する。
一実施形態では、本発明は、抗寄生虫有効量の、下記式(I)（式中、変量A1、A2、A3、A4、A5、A6、B1、B2、B3、R1、R2、R4、R5、W及びnは、本明細書で定義される）の少なくとも1種のイソオキサゾリンを、医薬的又は獣医学的に許容される液体担体と組み合わせて含む長時間作用性注射用組成物を提供する。
【００１４】
【化２】
2019514842.tif 000003
(I)
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、下記式(Ic)：
【００１６】
【化３】
2019514842.tif 000004
(Ic)
【００１７】
（式中、X1、X2及びX3は、それぞれ独立にH、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩を含む長時間作用性注射用組成物を提供する。X1がクロロであり、X2がフルオロであり、X3がCF3である式(Ic)の化合物を含む長時間作用性組成物は、驚くべきことに、オウシマダニ(リピセファルス・ミクロプルス(Rhipicephalus microplus))に対して迅速な作用発現で非常に長い持続時間にわたって持続性の優れた効力を有することが分かった。
別の実施形態では、長時間作用性注射用組成物及び方法は、活性薬として4-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-5-(トリフルオロメチル)-3-イソオキサゾリル]-N-[2-オキソ-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]エチル]-1-ナフタレンカルボキサミドを含む。
【００１８】
他の実施形態では、長時間作用性注射用組成物は、全身的に活性のある1種以上の追加活性薬をさらに含んでよい。全身作用性活性薬としては、限定するものではないが、異なる構造のイソオキサゾリン活性薬、全身作用性ネオニコチノイド活性薬、全身作用性1-N-アリールピラゾール活性薬、大環状ラクトン、例えばエバーメクチン及びミルベマイシン化合物等、環状デプシペプチド、例えばエモデプシド若しくはPF1022A又はその類似体等、ベンゾイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン活性薬、有機リン酸活性薬、レバミソール、パラヘルクアミド活性薬及び／又は マルクホルチン活性薬、プラジカンテル、クロサンテル、クロルスロン、モランテル、ピランテル、スピノシン又はスピノソイド(spinosoid)活性薬、アミノアセトニトリル活性薬、アリールオアゾール(aryloazol)-2-イルシアノエチル活性薬、全身作用性昆虫成長制御薬が挙げられる。一実施形態では、長時間作用性注射用組成物は、少なくとも1種の大環状ラクトン活性薬、例えば、限定するものではないが、エバーメクチン又はミルベマイシン等を含む。一部の実施形態では、エバーメクチン又はミルベマイシン活性薬がエプリノメクチン、イベルメクチン、セラメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、ミルベマイシンオキシム、又はモキシデクチンである。
他の実施形態では、組成物及び方法は、チアベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、アルベンダゾール、トリクラベンダゾール、フェバンテル、レバミソール、ピランテル、モランテル、プラジカンテル、クロサンテル、クロルスロン、アミノアセトニトリル活性薬、又はアリールオアゾール-2-イルシアノエチルアミノ活性薬の少なくとも1種を含む。
第二態様では、本発明は、以下に示す式(Id)：
【００１９】
【化４】
2019514842.tif 000005
(Id)
【００２０】
（式中、X1は、ブロモ、クロロ、ヨード又はフルオロであり；かつX2 は、クロロ、フルオロ又はCF3であり；
Yは、基Y-1、Y-2、Y-3、Y-4であり、ZはN又はCHであり、Y-5又はY-6は、
【００２１】
【化５】
2019514842.tif 000006
【００２２】
であり、Qは、OH、-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3、-C(O)NHCH2CH2SCH3又は(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3である）
の新規かつ独創的な殺虫性及び殺寄生虫性イソオキサゾリン化合物を提供する。
【００２３】
式(Id)の化合物は、節足動物害虫及び寄生虫に対して活性が高く、例えば家畜及びコンパニオンアニマル、例えばネコ、イヌ、ウマ、ニワトリ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シチメンチョウ及びウシ等の動物に外寄生するか又は感染する寄生虫から該動物を保護するのに有用である。本発明は、作物、植物、植物繁殖物質、又は木材を含有するか若しくは木材由来の物質を害虫から保護するための式(Id)の殺虫性イソオキサゾリン化合物をも提供する。
本発明の目的は、いずれの既知製品、該製品の製造プロセス、又は該製品の使用方法をも、出願人が、いずれの既知製品、プロセス、又は方法の権利をも留保し、それによって該権利の放棄を開示するように、本発明の範囲内に包含しないことである。さらに、本発明は、USPTO(35 U.S.C.§112、第1パラグラフ)又はEPO(EPC第83条)の記載要件及び実施可能要件を満たさないいずれの製品、該製品の製造プロセス又は該製品の使用方法をも本発明の範囲内に包含する意図ではなく、その結果、出願人は、いずれの既知製品、該製品の製造プロセス、又は該製品の使用方法の権利をも留保し、それによって該権利の放棄を開示することが認められる。
下記詳細な説明によってこれら及び他の実施形態を開示し、明らかにし、本発明に包含する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
詳細な説明
長時間作用性注射用組成物
第一態様では、本発明は、動物の寄生虫感染症又は外寄生の治療又は予防のための新規かつ独創的な長時間作用性注射用組成物であって、少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、液体PEG及び／又は医薬的に許容される中性油、並びに任意で共溶媒、医薬的に許容される添加剤及び／又は賦形剤を含み、本明細書で定義するように、他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための方法及び使用であって、抗寄生虫有効量の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、液体PEG及び／又は医薬的に許容される中性油、並びに任意で共溶媒、医薬的に許容される添加剤及び／又は賦形剤を含む、長時間作用性注射用組成物をそれが必要な動物に投与することを含む、方法及び使用をも提供する。
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、抗寄生虫有効量の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物及び有効量の少なくとも1種の追加活性薬、PEG及び／又は医薬的に許容される中性油、並びに任意で共溶媒、医薬的に許容される添加剤及び／又は賦形剤を含む、組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の
i)下記式(I)：
【００２５】
【化６】
2019514842.tif 000007
(I)
【００２６】
（式中、
A1、A2、A3、A4、A5及びA6は、CR3及びNから成る群より独立に選択され、但し、A1、A2、A3、A4、A5及びA6の多くて3個がNであり；
B1、B2及びB3は、CR2及びNから成る群より独立に選択され；
Wは、O又はSであり；
R1は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり、それぞれR6から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
各R2は、独立にH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、
C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、C2-C4アルコキシカルボニル、-CN又は-NO2であり；
各R3は、独立にH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ハロシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、-CN又は-NO2であり；
R4は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C7アルキルカルボニル又はC2-C7アルコキシカルボニルであり；
R5は、H、OR10、NR11R12若しくはQ1；又はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル若しくはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、それぞれR7から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；或いは
R4及びR5は、それらが結合している窒素と一緒に、2〜6個の炭素原子を含有し、N、S及びOから成る群より選択される1個の追加原子を含有してよい環を形成し、前記環は、C1-C2アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2及びC1-C2アルコキシから成る群より独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく；
各R6は、独立にハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、-CN又は-NO2であり；
各R7は、独立にハロゲン；C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C8ジアルキルアミノ、C3-C6シクロアルキルアミノ、C2-C7アルキルカルボニル、C2-C7アルコキシカルボニル、C2-C7アルキルアミノカルボニル、C3-C9ジアルキルアミノカルボニル、C2-C7ハロアルキルカルボニル、C2-C7ハロアルコキシカルボニル、C2-C7ハロアルキルアミノカルボニル、C3-C9ジハロアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、-NH2、-CN又は-NO2；又はQ2であり；
各R8は、独立にハロゲン、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、C2-C4アルコキシカルボニル、-CN又は-NO2であり；
各R9は、独立にハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ハロシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、-CN、-NO2、フェニル又はピリジニルであり；
R10は、H；又はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル又はC4-C7シクロアルキルアルキル（それぞれ1個以上のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
R11は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C7アルキルカルボニル又はC2-C7アルコキシカルボニルであり；
R12は、H；Q3；又はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル又はC4-C7シクロアルキルアルキル（それぞれR7から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）であり；或いは
R11及びR1は、それらが結合している窒素と一緒に、2〜6個の炭素原子を含有し、N、S及びOから成る群より独立に選択される1個の追加原子を含有してよい環を形成し、前記環は、C1-C2アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2及びC1-C2アルコキシから成る群より独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく；
Q1は、フェニル環、5員若しくは6員ヘテロ環式環、又は1個までのO、1個までのS及び3個までのNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してよい8員、9員若しくは10員縮合二環式環系であり、各環又は環系は、R8から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Q2は、独立にフェニル環又は5員若しくは6員ヘテロ環式環であり、各環は、R9から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
Q3は、フェニル環又は5員若しくは6員ヘテロ環式環であり、各環は、R9から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
nは、0、1又は2である）
のイソオキサゾリン化合物；又はその医薬的に許容される塩；及び／又は
ii)下記式(II)：
【００２７】
【化７】
2019514842.tif 000008
(II)
（式中、
R1は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、それぞれ、無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN若しくは-NO2の1つ以上で置換されており；
Xは、アリール又はヘテロアリールであり、無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN若しくは-NO2の1つ以上で置換されていてよく；
A1は、酸素であり；かつ
A2は、酸素、NR2又はCR7R8であり；
Gは、下記式G-1又はG-2であり；
【００２８】
【化８】
2019514842.tif 000009
G-1                  G-2
【００２９】
B1、B2、B3、B4及びB5は独立にN又はC-R9であり；
Yは、水素、ハロゲン、-CNであるか；或いはYは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、又はヘテロシクリル若しくはヘテロアリールであり、それぞれ無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN若しくは-NO2の1つ以上で置換されており；或いはYは、下記Y-1、Y-2、Y-3、Y-4、Y-5、Y-6、Y-7、Y-8、Y-9、Y-10、Y-11、Y-12又は又はY-13であり；
【００３０】
【化９】
2019514842.tif 000010
【００３１】
R2、R3は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、R10S(O)-、R10S(O)2-、R10C(O)-、R10C(S)-、R10R11NC(O)-、R10R11NC(S)- R10OC(O)-であり；
R4、R5及びR6は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
R7及びR8は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル又はハロアルキニルであり；
R9は、水素、ハロゲン、-CN、又はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、それぞれ無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ,ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN若しくは-NO2の1つ以上で置換され；
R10、R11、R12及びR13は、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル又はハロアルキニルであり；或いは
R10は、R11と一緒に=O、=S又は=NR2を形成し；或いは
R12は、R13と一緒に=O、=S又は=NR2を形成し；
Wは、O、S又はNR2であり；
nは1〜4であり；かつ
mは、0、1又は2である）
イソオキサゾリン化合物；又はその医薬的に許容される塩；及び／又は
iii)下記式(III)
【００３２】
【化１０】
2019514842.tif 000011
(III)
【００３３】
のイソオキサゾリン化合物又はその医薬的に許容される塩；及び／又は
iv)下記式(IV)
【００３４】
【化１１】
2019514842.tif 000012
(IV)
【００３５】
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；及び／又は
v)下記式(V)：
【００３６】
【化１２】
2019514842.tif 000013
(V)
【００３７】
（式中、R1、R2及びR3は、独立にH、Cl、F又はCF3であり；
Yは、下記ジラジカル基
【００３８】
【化１３】
2019514842.tif 000014
【００３９】
であり；かつ
Tは、無置換であるか又はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルチオ、カルボキシ、カルバモイル若しくはC2-C6-アルカノイル基（無置換であるか又はアルキル部分がハロゲンで置換されていてよい）で置換されているC1-C6-アルキル基である）
のイソオキサゾリン化合物又はその医薬的に許容される塩；及び／又は
vi)下記式(VI)：
【００４０】
【化１４】
2019514842.tif 000015
(VI)
【００４１】
（式中、Yは、水素、フルオロ、クロロ又はブロモであり；
R1は、ハロゲン、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロエトキシから選択される2〜4個の置換基で置換されているフェニルであり；
R2は、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル又はペルフルオロエチルであり；
R3a及びR3bは、独立に水素、メチル、エチル又はフルオロメチルから選択され；或いはR3a及びR3bは、それらが結合している炭素と結合してシクロペンチル環又はシクロヘキシル環を形成している）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩
である、少なくとも1種のイソオキサゾリン活性薬；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の
i)上記式(I)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；及び／又は
ii)上記式(II)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；及び／又は
iii)上記式(III)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；及び／又は
iv)上記式(IV)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；及び／又は
v)上記式(V)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；及び／又は
vi)上記式(VI)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩
である、少なくとも1種のイソオキサゾリン活性薬；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量
i)上記式(I)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；及び／又は
ii)上記式(II)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；及び／又は
iii)上記式(III)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；及び／又は
iv)上記式(IV)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；及び／又は
v)上記式(V)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；及び／又は
vi)上記式(VI)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩
である、少なくとも1種のイソオキサゾリン活性薬；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(I)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(I)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油
を含み；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(I)の少なくとも1種のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の下記式(Ia)：
【００４８】
【化１５】
2019514842.tif 000016
(Ia)
【００４９】
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ia)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ia)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ia)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(又は、例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が含まれる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ia)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で界面活性剤、及び任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００５４】
さらに別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ia)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ia)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００５６】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ia)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、C8-C10トリグリセリド、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ia)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)少なくとも1種の中性油（前記中性油はC8-C10トリグリセリドである）；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の下記式(Ib)：
【００５９】
【化１６】
2019514842.tif 000017
(Ib)
【００６０】
（式中、R2は、独立にハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルであり；
R4は、H又はC1-C6アルキルであり；
R5は、1つ以上のR7で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；R7は、C2-C7アルキルカルボニル、C2-C7アルコキシカルボニル、C2-C7アルキルアミノカルボニル、C3-C9ジアルキルアミノカルボニル、C2-C7ハロアルキルカルボニル、C2-C7ハロアルコキシカルボニル、C2-C7ハロアルキルアミノカルボニル、C3-C9ジハロアルキルアミノカルボニル(例えば、-CH2C(O)NHCH2CF3)であり；かつ
nは0、1又は2である）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ib)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ib)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ib)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が含まれる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ib)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ib)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ib)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ib)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、C8-C10トリグリセリド、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００６８】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ib)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)少なくとも1種の中性油（前記中性油はC8-C10トリグリセリドである）；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００６９】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(II)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(II)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(II)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００７２】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の下記式II-1.001〜II-1.025又はII-2.00〜II-2.018：
【００７３】
【化１７】
2019514842.tif 000018
【００７４】
化合物II-1.001〜II-1.025
2019514842.tif 000019
【００７５】
【化１８】
2019514842.tif 000020
【００７６】
化合物II-2.001〜II-2.018
2019514842.tif 000021
【００７７】
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物を含む、組成物を提供する。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式II-1.001〜II-1.025又はII-2.00〜II-2.018の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００７９】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式II-1.001〜II-1.025又はII-2.00〜II-2.018の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の下記式(III)：
【００８１】
【化１９】
2019514842.tif 000022
(III)
【００８２】
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(III)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(III)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００８５】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(III)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(又は、例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が含まれる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００８６】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(III)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００８７】
さらに別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(III)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、C1-C6アルコール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(III)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(III)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、C8-C10トリグリセリド、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００９０】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(III)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)少なくとも1種の中性油（前記中性油はC8-C10トリグリセリドである）；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
iv)抗寄生虫有効量の上記式(IV)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(IV)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(IV)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００９４】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(IV)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(又は、例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が含まれる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(IV)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００９６】
さらに別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(IV)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００９７】
さらに別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(IV)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００９８】
さらに別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(IV)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、C8-C10トリグリセリド、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【００９９】
さらに別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(IV)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)少なくとも1種の中性油（前記中性油はC8-C10トリグリセリドである）；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１００】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(V)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(V)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(V)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の下記式(Va)：
【０１０４】
【化２０】
2019514842.tif 000023
(Va)
【０１０５】
のイソオキサゾリン化合物；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Va)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Va)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Va)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(又は、例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が含まれる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Va)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１１０】
さらに別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Va)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１１１】
さらに別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Va)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１１２】
さらに別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Va)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、C8-C10トリグリセリド、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１１３】
さらに別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Va)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)少なくとも1種の中性油（前記中性油はC8-C10トリグリセリドである）；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(VI)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(VI)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(VI)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の下記式(VIa)：
【０１１８】
【化２１】
2019514842.tif 000024
(VIa)
【０１１９】
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(VIa)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(VIa)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(VIa)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(又は、例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が含まれる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(VIa)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１２４】
さらに別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(VIa)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１２５】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(VIa)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１２６】
さらに別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(VIa)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、C8-C10トリグリセリド、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１２７】
さらに別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(VIa)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)少なくとも1種の中性油（前記中性油はC8-C10トリグリセリドである）；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、
a)抗寄生虫有効量の下記式(Ib)：
【０１２９】
【化２２】
2019514842.tif 000025
(Ib)
【０１３０】
（式中、
R2は、独立にハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルであり；
R4は、H又はC1-C6アルキルであり；
R5は、1つ以上のR7で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；R7は、C2-C7アルキルカルボニル、C2-C7アルコキシカルボニル、C2-C7アルキルアミノカルボニル、C3-C9ジアルキルアミノカルボニル、C2-C7ハロアルキルカルボニル、C2-C7ハロアルコキシカルボニル、C2-C7ハロアルキルアミノカルボニル、C3-C9ジハロアルキルアミノカルボニル(例えば、-CH2C(O)NHCH2CF3)であり；かつ
nは、0、1又は2である）
の少なくとも1種のイソオキサゾリン、又はその医薬的に許容される塩を含む。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の下記式(Ic)：
【０１３２】
【化２３】
2019514842.tif 000026
(Ic)
【０１３３】
（式中、
X1、X2及びX3は、独立にH、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１３４】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１３５】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１３６】
一実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、X1及びX3が独立にハロゲンであり、X2が水素である、式(Ic)の化合物を含む。
別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、X1、X2及びX3がそれぞれ独立にハロゲンである、式(Ic)の化合物を含む。
別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、X1及びX3がそれぞれ独立にハロゲンであり、X2がC1-C3ハロアルキルである、式(Ic)の化合物を含む。
さらに別の実施形態では、本発明は、X1及びX2が独立にハロゲンであり、X3がC1-C3ハロアルキルである、式(Ic)の化合物を含む長時間作用性注射用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、X1及びX2が独立にハロゲンであり、X3がCF3である、式(Ic)の化合物を含む長時間作用性注射用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、X1及びX3がクロロであり、X2が水素である、式(Ic)の化合物を含む長時間作用性注射用組成物を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、X1がクロロであり、X2がフルオロであり、X3がCF3である、式(Ic)の化合物を含む長時間作用性注射用組成物を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、X1及びX3がクロロであり、X2がフルオロである、式(Ic)の化合物を含む長時間作用性注射用組成物を提供する。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、抗寄生虫有効量の4-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-5-(トリフルオロメチル)-3-イソオキサゾリル]-N-[2-オキソ-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]エチル]-1-ナフタレン(naphthalane)カルボキサミド(式Iaの化合物)を含む。
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の下記式(Ic)：
【０１３８】
【化２４】
2019514842.tif 000027
(Ic)
【０１３９】
（式中、
X1及びX3は、それぞれ独立にハロゲン又はC1-C3ハロアルキルであり；かつ
X2は、ハロゲン又は水素である）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１４０】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1及びX3は、それぞれ独立にハロゲン又はC1-C3ハロアルキルであり；かつ
X2は、ハロゲン又は水素である）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１４１】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1及びX3は、それぞれ独立にハロゲン又はC1-C3ハロアルキルであり；かつ
X2は、ハロゲン又は水素である）
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１４２】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1及びX2は、それぞれ独立にクロロ又はフルオロであり；かつ
X3は、クロロ又はCF3である）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１４３】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1及びX2は、それぞれ独立にクロロ又はフルオロであり；かつ
X3は、クロロ又はCF3である）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１４４】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1及びX2は、それぞれ独立にクロロ又はフルオロであり；かつ
X3は、クロロ又はCF3である）
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１４５】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1及びX2は、それぞれ独立にクロロ又はフルオロであり；かつ
X3は、クロロ又はCF3である）
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が含まれる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１４６】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1及びX2は、それぞれ独立にクロロ又はフルオロであり；かつ
X3は、クロロ又はCF3である）
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の界面活性剤及び／又は少なくとも1種の追加の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１４７】
さらに別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1及びX2は、それぞれ独立にクロロ又はフルオロであり；かつ
X3は、クロロ又はCF3である）
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、C8-C10トリグリセリド、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１４８】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1及びX2は、それぞれ独立にクロロ又はフルオロであり；かつ
X3は、クロロ又はCF3である）
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)少なくとも1種の中性油（前記中性油はC8-C10トリグリセリドである）；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１４９】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1及びX3は、それぞれクロロであり；かつ
X2は、フルオロ又は水素である）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１５０】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1及びX3は、それぞれクロロであり；かつ
X2は、フルオロ又は水素である）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１５１】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1及びX3は、それぞれクロロであり；かつ
X2は、フルオロ又は水素である）
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１５２】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1は、クロロであり；
X2は、フルオロであり；かつ
X3は、CF3である）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１５３】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1は、クロロであり；
X2は、フルオロであり；かつ
X3は、CF3である）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１５４】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1は、クロロであり；
X2は、フルオロであり；かつ
X3は、CF3である）
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１５５】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1は、クロロであり；
X2は、フルオロであり；かつ
X3は、CF3である）
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が含まれる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１５６】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1は、クロロであり；
X2は、フルオロであり；かつ
X3は、CF3である）
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の界面活性剤及び任意で少なくとも1種の追加の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１５７】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1は、クロロであり；
X2は、フルオロであり；かつ
X3は、CF3である）
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で共溶媒（前記共溶媒は、C1-C6アルコール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１５８】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1は、クロロであり；
X2は、フルオロであり；かつ
X3は、CF3である）
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１５９】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1は、クロロであり；
X2は、フルオロであり；かつ
X3は、CF3である）
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、C8-C10トリグリセリド、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１６０】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1は、クロロであり；
X2は、フルオロであり；かつ
X3は、CF3である）
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)少なくとも1種の中性油（前記中性油はC8-C10トリグリセリドである）；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１６１】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1及びX3は、クロロであり；かつ
X2は、フルオロである）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１６２】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1及びX3は、クロロであり；かつ
X2は、フルオロである）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１６３】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1及びX3は、クロロであり；かつ
X2は、フルオロである）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１６４】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1及びX3は、クロロであり；かつ
X2は、フルオロである）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が含まれる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１６５】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1及びX3は、クロロであり；かつ
X2は、フルオロである）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の界面活性剤、及び任意で少なくとも1種の追加の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１６６】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1及びX3は、クロロであり；かつ
X2は、フルオロである）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、C8-C10トリグリセリド、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１６７】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1及びX3は、クロロであり；かつ
X2は、フルオロである）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)少なくとも1種の中性油（前記中性油は、C8-C10トリグリセリドである）；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１６８】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1、X2及びX3は、それぞれクロロである）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１６９】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1、X2及びX3は、それぞれクロロである）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１７０】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1、X2及びX3は、それぞれクロロである）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１７１】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1、X2及びX3は、それぞれクロロである）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が含まれる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１７２】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1、X2及びX3は、それぞれクロロである）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で共溶媒（該共溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の界面活性剤及び任意で少なくとも1種の追加の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１７３】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1、X2及びX3は、それぞれクロロである）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で共溶媒（前記共溶媒は、C1-C6アルコール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１７４】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1、X2及びX3は、それぞれ独立にクロロ又はフルオロである）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１７５】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1、X2及びX3は、それぞれ独立にクロロ又はフルオロである）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１７６】
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
（式中、
X1、X2及びX3は、それぞれ独立にクロロ又はフルオロである）
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
【０１７７】
式(I)〜式(VIa)の化合物は、立体異性体として存在することがあり、本明細書に記載の構造式は、存在する各個々の立体異性体を包含する。種々の立体異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体(atop isomer)がある。誤解を避けるために、イソオキサゾリン化合物(例えば本明細書に記載のいずれものイソオキサゾリン活性薬)が2つ以上の立体異性体(例えば(S)-エナンチオマー及び(R)-エナンチオマー)を含むときには、立体化学配置を明示的に含まない本明細書に記載の式は、可能な各立体異性体を包含する。当業者は、活性イソオキサゾリン化合物の一方の立体異性体が他方のエナンチオマーに比べて活性が高いことがあり及び／又は有利な特性を示し得ることを理解することになる。さらに、当業者は、本明細書に記載のイソオキサゾリン化合物の立体異性体をどのように分離し、富化し、及び／又は選択的に調製するかを知っている。本明細書に記載のイソオキサゾリン化合物は、5員イソオキサゾリン環中にキラル四級炭素原子を含有し(下記構造にはアスタリスク(*)で示される)；従って、化合物は、少なくとも2つの可能な立体異性体を含有することになる。式(Ia)の化合物の例として、四級炭素に起因する2つの可能な立体異性体は、下記式(S)-Ia及び(R)-Iaとして示される。
【０１７８】
【化２５】
2019514842.tif 000028
【０１７９】
上記式(S)-Iaの化合物は、キラル炭素原子にて(S)配置を有し、式(R)-Iaの化合物は(R)配置を有する。本明細書に記載の分子描写は、立体化学を描写するための標準的慣例に従う。立体配置を表現するため、図の平面から立ち上がって観測者の方へ向かう結合を実線の楔で表し、楔の幅広端が、図の平面から立ち上がって観測者の方へ向かう原子に付着している。図の平面より下に行って観測者から離れる結合を破線の楔で表し、楔の狭小端が、観測者からさらに離れる原子に付着している。一定幅の線は、実線又は破線の楔で示した結合に対して反対又は中立の方向を有する結合を表し；一定幅の線は、特定の立体配置を明示する意図でない分子の結合及び分子の部分をも表す。
本発明の一実施形態では、生物活性がより高いエナンチオマーは式(S)-Iaであると考えられる。同様に、式(Ib)、(Ic)及び(II)〜(VIa)のイソオキサゾリン化合物の生物活性がより高いエナンチオマーは、イソオキサゾリン環のキラル炭素にて(S)配置を有すると考えられる。特定実施形態では、本発明のイソオキサゾリン化合物、又は該化合物を含む組成物は、顕著に低いインビトロ及びインビボ活性を呈する他方の対応エナンチオマー(ディストマー)で富化された化合物又は組成物に比べて好ましい毒性プロファイルを有する顕著なインビトロ及びインビボ活性を呈するエナンチオマー(ユートマー)に富む。
エナンチオマー的に富化されると、一方のエナンチオマーは他方のエナンチオマーより大量に存在し、富化の程度は、エナンチオマー過剰率(「ee」)という表現で定義することができ、これは(2x-l)×100%として定義され、xは、混合物中の優勢エナンチオマーのモル分率である(例えば、20%のeeは、60:40比のエナンチオマーに相当する)。一部の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも50%のエナンチオマー過剰率を有する化合物を含む。他の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも75%のエナンチオマー過剰率、少なくとも90%のエナンチオマー過剰率、又は少なくとも94%のエナンチオマー過剰率のより活性が高い異性体を含む。特に注目すべきなのは、より活性が高い異性体(ユートマー)のエナンチオマー的に純粋な実施形態である。
【０１８０】
本発明の化合物は、アリール又はヘテロアリール環に結合しているアミド結合の回りの束縛回転に起因する1つ以上の配座異性体として存在することもある(例えば式(I)中のナフチル基に結合しているアミド)。本発明は、配座異性体の混合物を含む。さらに、本発明には、一方の配座異性体が他方の配座異性体に比べて富化された化合物が含まれる。
式(Ia)の化合物に加えて、式(I)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(II-1.1001)〜式(II-1.025)、式(II-2.001)〜式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)及び式(VIa)の他のイソオキサゾリン化合物も、イソオキサゾリン環上の四級炭素原子の結果として少なくとも2つの可能なエナンチオマーを有することになることを理解されたい。さらに、特定化合物は、1つ以上の置換基に他のキラル中心を含み得る。
本発明は、ラセミ混合物、例えば、式(I)〜(VIa)の等量のエナンチオマーを含む。本発明は、ラセミ混合物に比べて一方のエナンチオマーに富む、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(II-1.1001)〜式(II-1.025)、式(II-2.001)〜式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)又は式(VIa)の化合物をも含む。式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(II-1.1001)〜式(II-1.025)、式(II-2.001)〜式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)又は式(VIa)の化合物の本質的に純粋なエナンチオマーも含まれる。
【０１８１】
このような訳で、一実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、抗寄生虫有効量の、実質的に一方のエナンチオマーに富む、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(II-1.1001)〜式(II-1.025)、式(II-2.001)〜式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)又は式(VIa)の少なくとも1種のイソオキサゾリン、又はその医薬的に許容される塩を含む。用語「実質的に富む」は、望ましいエナンチオマーに有利に少なくとも約1.5以上高い質量：質量比で化合物が富化されていることを意味する。別の実施形態では、本発明の長時間作用性組成物は、少なくとも2：1、少なくとも5：1又は少なくとも10：1の質量：質量比で一方のエナンチオマーに富む、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(II-1.1001)〜式(II-1.025)、式(II-2.001)〜式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)又は式(VIa)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物を含む。別の実施形態では、組成物は、少なくとも15：1又は少なくとも20：1の質量：質量比で一方のエナンチオマーに富む、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(II-1.1001)〜式(II-1.025)、式(II-2.001)〜式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)又は式(VIa)の少なくとも1種の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含む。一実施形態では、本発明の組成物中に存在する式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(II-1.1001)〜式(II-1.025)、式(II-2.001)〜式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)又は式(VIa)のイソオキサゾリン化合物は本質的に純粋なエナンチオマーである。
【０１８２】
本発明の別の実施形態では、組成物は、少なくとも約1.5：1又は2：1である質量：質量比で(S)-エナンチオマーに富む、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(II-1.1001)〜式(II-1.025)、式(II-2.001)〜式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)又は式(VIa)の化合物を含む。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約5：1又はより高い質量：質量比で(S)-エナンチオマーに富む、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(II-1.1001)〜式(II-1.025)、式(II-2.001)〜式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)又は式(VIa)の化合物を含む。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約10：1、20：1、又はより高い質量：質量比で(S)-エナンチオマーに富む、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(II-1.1001)〜式(II-1.025)、式(II-2.001)〜式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)又は式(VIa)の化合物を含む。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(II-1.1001)〜式(II-1.025)、式(II-2.001)〜式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)又は式(VIa)の化合物を含む。
【０１８３】
一実施形態では、本発明の組成物は、実質的に1つのエナンチオマーに富む、式(I)、(Ia)、(Ib)又は(Ic)の化合物を含む。別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、実質的に(S)-エナンチオマーに富む、式(I)、(Ia)、(Ib)又は(Ic)の化合物を含む。別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、実質的に(R)-エナンチオマーに富む、式(I)、(Ia)、(Ib)又は(Ic)の化合物を含む。
本発明の別の実施形態では、組成物は、少なくとも約1.5：1又は2：1又はより高い質量：質量比で(S)-エナンチオマーに富む、式(I)、(Ia)、(Ib)又は(Ic)の化合物を含む。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約5：1又はより高い質量：質量比で(S)-エナンチオマーに富む、式(I)、(Ia)、(Ib)又は(Ic)の化合物を含む。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約10：1、20：1、又はより高い質量：質量比で(S)-エナンチオマーに富む、式(I)、(Ia)、(Ib)又は(Ic)の化合物を含む。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである、式(I)、(Ia)、(Ib)又は(Ic)の化合物を含む。
【０１８４】
本発明の別の実施形態では、組成物は、少なくとも約2：1又はより高い質量：質量比で(R)-エナンチオマーに富む、式(I)、(Ia)、(Ib)又は(Ic)の化合物を含む。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、約5：1又はより高い質量：質量比で(R)-エナンチオマーに富む、式(I)、(Ia)、(Ib)又は(Ic)の化合物を含む。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約10：1、20：1、又はより高い質量：質量比で(R)-エナンチオマーに富む、式(I)、(Ia)、(Ib)又は(Ic)の化合物を含む。 さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、本質的に純粋な(R)-エナンチオマーである、式(I)、(Ia)、(Ib)又は(Ic)の化合物を含む。
本発明の別の実施形態では、組成物は、少なくとも約2：1又はより高い質量：質量比で(R)-エナンチオマーに富む、式(II)、式(II-1.1001)〜式(II-1.025)、式(II-2.001)〜式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)又は式(VIa)の化合物を含む。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約5：1又はより高い質量：質量比で(R)-エナンチオマーに富む、式(II)、式(II-1.1001)〜式(II-1.025)、式(II-2.001)〜式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)又は式(VIa)の化合物を含む。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約10：1、20：1、又はより高い質量：質量比で(R)-エナンチオマーに富む、式(II)、式(II-1.1001)〜式(II-1.025)、式(II-2.001)〜式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)又は式(VIa)の化合物を含む。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、本質的に純粋な(R)-エナンチオマーである、式(II)、式(II-1.1001)〜式(II-1.025)、式(II-2.001)〜式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)又は式(VIa)の化合物を含む。
【０１８５】
別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、全て参照することによりその内容全体をここに援用するWO 2007/079162、WO 2007/075459及びUS 2009/0133319、WO 2007/070606及びUS 2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2005/085216 and US 2007/0066617 WO 2008/122375、WO 2014/439475 A1及びWO2012 120135A1に開示された少なくとも1種のイソオキサゾリンを抗寄生虫有効量含む。
さらに別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、両方とも参照することによりその内容全体をここに援用するWO 2009/02451A2及びWO 2011/075591A1に開示された少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物を抗寄生虫有効量含む。
さらに別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、下記構造を有するWO 2009/02451A2に記載の化合物11-1である少なくとも1種のイソオキサゾリンを抗寄生虫有効量含む。
【０１８６】
【化２６】
2019514842.tif 000029
【０１８７】
一実施形態では、本発明の組成物は、約0.5〜約50%(w/v)の式(I)、(Ia)、(Ic)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)又は(VIa)のいずれかのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩をラセミ混合物として又は上述したように1つのエナンチオマーに富化されて含み得る。別の実施形態では、本発明の組成物は、約1〜約40%(w/v)の式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)又は(VIa)のいずれかのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩を含み得る。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、約1〜約30%(w/v)、約1〜約20%(w/v)又は約1〜約15%(w/v)の式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)又は(VIa)のいずれかのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩を含み得る。別の実施形態では、本発明の組成物は、約0.5〜約10%(w/v)又は約0.5%〜約5%(w/v)の式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)又は(VIa)のいずれかのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩を含み得る。
別の実施形態では、本発明の組成物は、約5〜約40%(w/v)又は約5〜約30%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩を含み得る。別の実施形態では、組成物は、約10%〜約40%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩を含み得る。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、約15%〜約40%(w/v)、約15%〜約35%(w/v)又は約15%〜約30%(w/v)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩を含み得る。
【０１８８】
特定実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約0.5〜30%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したイソオキサゾリン化合物のいずれか等(例えば、上記式I〜VIaのいずれかの化合物)、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０１８９】
別の実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約0.5〜20%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したいずれかのイソオキサゾリン化合物等(例えば、上記式I〜VIaのいずれかの化合物)、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０１９０】
特定実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約5〜30%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したいずれかのイソオキサゾリン化合物等(例えば、上記式I〜VIaのいずれかの化合物)、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０１９１】
特定実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約0.5〜30%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したいずれかのイソオキサゾリン化合物等(例えば、上記式I〜VIaのいずれかの化合物)、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０１９２】
別の実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約0.5〜20%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したいずれかのイソオキサゾリン化合物等(例えば、上記式I〜VIaのいずれかの化合物)、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０１９３】
特定実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約5〜30%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したいずれかのイソオキサゾリン化合物等(例えば、上記式I〜VIaのいずれかの化合物)、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０１９４】
特定実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約0.5〜30%(w/v)の式(Ia)のイソオキサゾリン活性薬(例えば、式I〜VIaの化合物)、例えば、下記式：
【０１９５】
【化２７】
2019514842.tif 000030
【０１９６】
（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；
【０１９７】
【化２８】
2019514842.tif 000031
(S)-Ic
【０１９８】
（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；
【０１９９】
【化２９】
2019514842.tif 000032
(R)-Ic,
【０２００】
（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；
【０２０１】
【化３０】
2019514842.tif 000033
【０２０２】
【化３１】
2019514842.tif 000034
【０２０３】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が挙げられる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである）;
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２０４】
特定実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約0.5〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(R)-Ia、(Ic)（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(S)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(R)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(Va)、(S)-Va、(VIa)又は(S)-VIaのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が挙げられる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２０５】
他の実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約1〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(R)-Ia、(Ic)（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(S)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(R)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(Va)、(S)-Va、(Va)又は(S)-VIaのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２０６】
特定実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約1〜15%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(R)-Ia、(Ic)（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(S)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(R)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(Va)、(S)-Va、(Va)又は(S)-VIaのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２０７】
特定実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約0.5〜30%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(R)-Ia、(Ic)（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(S)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(R)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(Va)、(S)-Va、(Va)又は(S)-VIaのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである）;
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２０８】
特定実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約0.5〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(R)-Ia、(Ic)（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(S)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(R)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(Va)、(S)-Va、(Va)又は(S)-VIaのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で約5%〜40%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、 ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである）;
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２０９】
他の実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約1〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(R)-Ia、(Ic)（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(S)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(R)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(Va)、(S)-Va、(Va)又は(S)-VIaのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、 ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである）;
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２１０】
他の実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約1〜15%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(R)-Ia、(Ic)（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(S)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(R)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(Va)、(S)-Va、(Va)又は(S)-VIaのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、 ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである）;
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２１１】
特定実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約0.5〜30%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(S)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(S)-Va、(VIa)又は(S)-VIaのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２１２】
特定実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約0.5〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(S)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(S)-Va、(VIa)又は(S)-VIaのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２１３】
他の実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約1〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(S)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(S)-Va、(VIa)又は(S)-VIaのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２１４】
他の実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約1〜15%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(S)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(S)-Va、(VIa)又は(S)-VIaのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、C1-C6アルコール, ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）;
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２１５】
特定実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約0.5〜30%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）；又は(S)-Ic（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２１６】
特定実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約0.5〜30%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）；又は(S)-Ic（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b) 液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒（前記共溶媒は、C8-C10トリグリセリド、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２１７】
特定実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約0.5〜30%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）；又は(S)-Ic（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)少なくとも1種の中性油（前記中性油はC8-C10トリグリセリドである）；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒（前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２１８】
特定実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約0.5〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）；又は(S)-Ic（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２１９】
他の実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約1〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）；又は(S)-Ic（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２２０】
他の実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約1〜15%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）；又は(S)-Ic（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２２１】
特定実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約0.5〜30%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）；又は(S)-Ic（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び／又は中性油；
c)任意で約1%〜20%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２２２】
特定実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約0.5〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）；又は(S)-Ic（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び／又は中性油；
c)任意で約1%〜20%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２２３】
他の実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約1〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）；又は(S)-Ic（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び／又は中性油；
c)任意で約1%〜20%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２２４】
他の実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約1〜15%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）；又は(S)-Ic（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び／又は中性油；
c)任意で約1%〜20%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２２５】
他の実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約1〜15%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）；又は(S)-Ic（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で約1%〜20%(w/v)の共溶媒（前記共溶媒は、C8-C10トリグリセリド、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２２６】
他の実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約1〜15%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）；又は(S)-Ic（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)少なくとも1種の中性油（前記中性油はC8-C10トリグリセリドである）;
c)任意で約1%〜20%(w/v)の少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２２７】
特定実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約0.5〜30%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）；又は(S)-Ic（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で約2%〜15%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２２８】
特定実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約0.5〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）；又は(S)-Ic（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で約2%〜15%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２２９】
他の実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約1〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）；又は(S)-Ic（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で約2%〜15%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２３０】
他の実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約1〜15%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）；又は(S)-Ic（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で約2%〜15%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２３１】
特定実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約0.5〜15%(w/v)の上記式(S)-Ia又は(S)-Ic（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で約2%〜15%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２３２】
特定実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約5〜20%(w/v)の上記式(S)-Ia又は(S)-Ic（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で約2%〜15%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２３３】
他の実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約5〜15%(w/v)の上記式(S)-Ia又は(S)-Ic（式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である）のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で約2%〜10%(w/v)の共溶媒（該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである）；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２３４】
特定実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約0.5〜30%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したいずれかのイソオキサゾリン化合物等(例えば、上記式I〜VIaのいずれかの化合物)、例えば、上記式(Ia)、(S)-Ia、(R)-Ia、(Ic)（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(S)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(R)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(Va)、(S)-Va、(VIa)又は(S)-VIaの化合物等、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で約5%〜40%(w/v)の、エタノール及びイソプロパノールから成る群より選択される共溶媒；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２３５】
他の実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約1〜30%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したいずれかのイソオキサゾリン化合物等(例えば、上記式I〜VIaのいずれかの化合物)、例えば、上記式(Ia)、(S)-Ia、(R)-Ia、(Ic)（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(S)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(R)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(Va)、(S)-Va、(VIa)又は(S)-VIaの化合物等、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び／又は中性油；
c)任意で約5%〜40%(w/v)の、エタノール及びイソプロパノールから成る群より選択される共溶媒；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２３６】
さらに他の実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約1〜20%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したいずれかのイソオキサゾリン化合物等(例えば、式I〜VIaの化合物)、例えば、上記式(Ia)、(S)-Ia、(R)-Ia、(Ic)（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(S)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(R)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(Va)、(S)-Va、(VIa)又は(S)-VIaの化合物等、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び／又は中性油；
c)任意で約5%〜40%(w/v)の、エタノール及びイソプロパノールから成る群より選択される共溶媒；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び／又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２３７】
他の実施形態では本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)約5〜20%(w/v)又は約5〜約15%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したいずれかのイソオキサゾリン化合物等(例えば、式I〜VIaの化合物)、例えば、上記式(Ia)、(S)-Ia、(R)-Ia、(Ic)（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(S)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(R)-Ic（式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である）；(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(Va)、(S)-Va、(VIa)又は(S)-VIaの化合物等、又はその医薬的に許容される塩；
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー；
c)任意で約5%〜40%(w/v)の、エタノール及びイソプロパノールから成る群より選択される共溶媒；
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤；及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み；
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
【０２３８】
本発明の別の実施形態は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の少なくとも1種のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したいずれかのイソオキサゾリン化合物等(例えば、式I〜VIaの化合物)、及び任意で、本出願に記載の少なくとも1種の追加活性薬；
b)液体PEG及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)任意で少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
から本質的に成る、組成物である。
【０２３９】
本発明の別の実施形態は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び／又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記：
a)抗寄生虫有効量の少なくとも1種のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したいずれかのイソオキサゾリン化合物等(例えば、式I〜VIaの化合物)、及び任意で、本出願に記載の少なくとも1種の追加活性薬；
b)液体PEG及び／又は医薬的に許容される中性油；
c)少なくとも1種の共溶媒（前記共溶媒は、水と非混和性である）；
d)任意で抗酸化剤；及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
から成る、組成物である。
【０２４０】
本開示及び特許請求の範囲において、「含む(comprise)」、「含むこと(comprising)」、「含有すること(containing)」及び「有すること」等の用語は、米国法でそれらに属するとみなされる意味を有することができ、「含む(include)」、「含むこと(including)」等を意味することができ；同様に「から本質的に成ること」又は「本質的に成る(consist essentially)」は、米国法で属するとみなされる意味を有し、この用語は制約がなく(open-ended)、列挙したもの以外の存在によって列挙したものの基本的又は新規な特徴が変化しない限り、列挙したもの以外の存在を許容するが、先行技術の実施形態は排除する。用語「から成ること」は、特許請求の範囲に規定していないいずれの要素、工程又は成分をも排除する。
【０２４１】
定義
本明細書で使用する用語は、特に指定のない限り当技術分野におけるそれらの通例の意味を有することになる。式(I)の変量の定義で言及する有機部分は、用語ハロゲンのように、個々の群のメンバーの個々のリストについての総称である。接頭辞Cn-Cmは、いずれの場合にも基中の可能な炭素原子数を示す。
本明細書では、用語「動物」を用いて全ての哺乳類、鳥類及び魚類を含め、全ての脊椎動物も含める。動物には、限定するものではないが、ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、雌ウシ、シカ、ヤギ、ウマ、ラマ、ブタ、ヒツジ及びヤクが含まれる。また動物には、胚性及び胎性段階を含め、全ての発育段階の個々の動物が含まれる。一部の実施形態では、動物は非ヒト動物である。
本明細書では、用語「本質的に純粋」を用いて、化合物又はエナンチオマーが少なくとも約90%純粋、少なくとも約95%純粋、少なくとも約98%純粋、又はそれより純度が高いことを意味する。
用語「アルキル」は、飽和の直鎖、分岐した、一級、二級又は三級炭化水素を指し、1〜20個の原子を有するものを含める。一部の実施形態では、アルキル基には、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6又はC1-C4アルキル基が含まれることになる。C1-C10アルキルの例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、ヘプチル、オクチル、2-エチルヘキシル、ノニル及びデシル並びにそれらの異性体が挙げられる。C1-C4-アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルを意味する。
【０２４２】
環式アルキル基又は「シクロアルキル」には、3〜10個の炭素原子を含み、単環又は複数の縮合環を有するものが含まれる。一部の実施形態では、シクロアルキル基には、C4-C7又はC3-C4環式アルキル基が含まれる。シクロアルキル基の非限定例としては、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
本明細書に記載のアルキル基は、置換されず、或いはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アジド、チオール、イミノ、スルホン酸、スルファート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドラジン、カルバマート、リン酸、ホスファート、ホスホナート、又は本発明の化合物の生物活性を阻害しない他のいずれかの実行可能な官能基から成る群より選択される1つ以上の部分で置換されていてもよく、保護されず、又は必要に応じて、当業者に知られているように、例えば、参照することによりここに援用するGreene、et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999に教示されているように保護され得る。
【０２４３】
用語「アルキル」を含む用語、例えば「アルキルシクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「アルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ」は、他の官能基に連結された上記定義どおりのアルキル基を含むことが分かり、当業者には明らかなように、この基は、最後に記載の基を介して化合物に連結している。
用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖及び分岐した両炭素鎖を指す。一部の実施形態では、アルケニル基には、C2-C20アルケニル基が含まれる。他の実施形態では、アルケニルには、C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6又はC2-C4アルケニル基が含まれる。アルケニルの一実施形態では、二重結合の数が1〜3であり、アルケニルの別の実施形態では、二重結合の数が1又は2である。分子上のアルケニル部分の位置に応じて他の範囲の炭素-炭素二重結合及び炭素の数をも企図される。「C2-C10-アルケニル」基は、鎖内に複数の二重結合を含み得る。例としては、限定するものではないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-エテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル; 1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル及び1-エチル-2-メチル-2-プロペニルが挙げられる。
【０２４４】
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖及び分岐した両炭素鎖を指す。アルキニルの一実施形態では、三重結合の数が1〜3であり；アルキニルの別の実施形態では、三重結合の数が1又は2である。一部の実施形態では、アルキニル基にはC2-C20アルキニル基が含まれる。他の実施形態では、アルキニル基にはC2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6又はC2-C4アルキニル基が含まれる。分子上のアルケニル部分の位置に応じて他の範囲の炭素-炭素三重結合及び炭素の数をも企図される。例えば、本明細書で使用する用語「C2-C10-アルキニル」は、2〜10個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの三重結合を含有する直鎖又は分岐した不飽和炭化水素基、例えばエチニル、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル、n-ブタ-1-イン-1-イル、n-ブタ-1-イン-3-イル、n-ブタ-1-イン-4-イル、n-ブタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-1-イン-1-イル、n-ペンタ-1-イン-3-イル、n-ペンタ-1-イン-4-イル、n-ペンタ-1-イン-5-イル、n-ペンタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-2-イン-4-イル、n-ペンタ-2-イン-5-イル、3-メチルブタ-1-イン-3-イル、3-メチルブタ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-1-イル、n-ヘキサ-1-イン-3-イル、n-ヘキサ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-5-イル、n-ヘキサ-1-イン-6-イル、n-ヘキサ-2-イン-1-イル、n-ヘキサ-2-イン-4-イル、n-ヘキサ-2-イン-5-イル、n-ヘキサ-2-イン-6-イル、n-ヘキサ-3-イン-1-イル、n-ヘキサ-3-イン-2-イル、3-メチルペンタ-1-イン-1-イル、3-メチルペンタ-1-イン-3-イル、3-メチルペンタ-1-イン-4-イル、3-メチルペンタ-1-イン-5-イル、4-メチルペンタ-1-イン-1-イル、4-メチルペンタ-2-イン-4-イル又は4-メチルペンタ-2-イン-5-イル等を指す。
【０２４５】
用語「ハロアルキル」は、1個以上のハロゲン原子で置換されている、ここで定義したとおりのアルキル基を指す。例えばC1-C4-ハロアルキルには、限定するものではないが、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル等が含まれる。
用語「ハロアルケニル」は、1個以上のハロゲン原子で置換されている、ここで定義したとおりのアルケニル基を指す。
用語「ハロアルキニル」は、1個以上のハロゲン原子で置換されている、ここで定義したとおりのアルキニル基を指す。
【０２４６】
「アルコキシ」は、アルキル-O-を指し、アルキルは上記定義どおりである。同様に、用語「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルケニルオキシ」、「ハロアルキニルオキシ」、「シクロアルコキシ」、「シクロアルケニルオキシ」、「ハロシクロアルコキシ」、及び「ハロシクロアルケニルオキシ」は、それぞれ基アルケニル-O-、アルキニル-O-、ハロアルキル-O-、ハロアルケニル-O-、ハロアルキニル-O-、シクロアルキル-O-、シクロアルケニル-O-、ハロシクロアルキル-O-、及びハロシクロアルケニル-O-を指し、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロシクロアルキル、及びハロシクロアルケニルは上記定義どおりである。C1-C6-アルコキシの例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、C2H5-CH2O-、(CH3)2CHO-、n-ブトキシ、C2H5-CH(CH3)O-、(CH3)2CH-CH2O-、(CH3)3CO-、n-ペントキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、3-メチルブトキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、2,2-ジメチル-プロポキシ、1-エチルプロポキシ、n-ヘキソキシ、1-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、4-メチルペントキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ、3,3-ジメチルブトキシ、1-エチルブトキシ、2-エチルブトキシ、1,1,2-トリメチルプロポキシ、1,2,2-トリメチルプロポキシ、1-エチル-1-メチルプロポキシ、1-エチル-2-メチルプロポキシ等が挙げられる。
【０２４７】
用語「アルキルチオ」は、アルキル-S-を指し、アルキルは上記定義どおりである。同様に、用語「ハロアルキルチオ」、「シクロアルキルチオ」等は、ハロアルキル-S-及びシクロアルキル-S-を指し、ハロアルキル及びシクロアルキルは上記定義どおりである。
用語「アルキルスルフィニル」は、アルキル-S(O)-を指し、アルキルは上記定義どおりである。同様に、用語「ハロアルキルスルフィニル」は、ハロアルキル-S(O)-を指し、ハロアルキルは上記定義どおりである。
用語「アルキルスルホニル」は、アルキル-S(O)2-を指し、アルキルは上記定義どおりである。同様に、用語「ハロアルキルスルホニル」は、ハロアルキル-S(O)2-を指し、ハロアルキルは上記定義どおりである。
用語アルキルアミノ及びジアルキルアミノは、アルキル-NH-及び(アルキル)2N-を指し、アルキルは上記定義どおりである。同様に、用語「ハロアルキルアミノ」は、ハロアルキル-NH-を指し、ハロアルキルは上記定義どおりである。
用語「アルキルカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アルキルアミノカルボニル」、及び「ジアルキルアミノカルボニル」は、アルキル-C(O)-、アルコキシ-C(O)-、アルキルアミノ-C(O)-及びジアルキルアミノ-C(O)-を指し、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノは上記定義どおりである。同様に、用語「ハロアルキルカルボニル」、「ハロアルコキシカルボニル」、「ハロアルキルアミノカルボニル」、及び「ジハロアルキルアミノカルボニル」は、基ハロアルキル-C(O)-、ハロアルコキシ-C(O)-、ハロアルキルアミノ-C(O)-及びジハロアルキルアミノ-C(O)-を指し、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ及びジハロアルキルアミノは上記定義どおりである。
【０２４８】
「アリール」は、単環又は複数の縮合環を有する、6〜14個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基を指す。一部の実施形態では、アリール基にはC6-C10 アリール基が含まれる。アリール基 としては、限定するものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル及びインダニルが挙げられる。アリール基は、置換されてないか又はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルケニルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シクロアルキルチオ、ハロシクロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニル-スルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルケニルスルフィニル、ハロアルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ハロアルキル-スルホニル、ハロアルケニルスルホニル、ハロアルキニルスルホニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、ジ(アルケニル)アミノ、ジ(アルキニル)アミノ、若しくはトリアルキルシリルから選択される1つ以上の部分で置換されていてもよい。
【０２４９】
用語「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、ジラジカルアルキレン架橋(-CH2-)nを介して親化合物に結合しているアリール基を指し、nは1〜12であり、「アリール」は上記定義どおりである。
「ヘテロアリール」は、環内に1個以上の酸素、窒素、及び硫黄ヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、又は1〜3個のヘテロ原子を有する、1〜15個の炭素原子、好ましくは1〜10個の炭素原子の一価芳香族基を指す。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよい。該ヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジル又はフリル)又は複数の縮合環を有し得るが、付着点がヘテロアリール環原子によることを条件とする。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリンニル、フラニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル ベンゾフラニル、及びベンゾチオフェニルが挙げられる。ヘテロアリール環は、置換されていないか又は上記アリールについて述べた1つ以上の部分で置換されていてもよい。
【０２５０】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式」又は「ヘテロシクロ」は、環内に1個以上の酸素、硫黄若しくは窒素ヘテロ原子、好ましくは1〜4若しくは1〜3個のヘテロ原子を有する完全飽和又は不飽和の環式基、例えば、3〜7員単環式若しくは4〜7員単環式；7〜11員二環式、又は10〜15員三環式環系を指す。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもよい。ヘテロ環式基は、環又は環系のいずれのヘテロ原子又は炭素原子で付着されていてもよく、かつ置換されていなくても又は上記アリール基について述べた1つ以上の部分で置換されていてもよい。
例示単環式ヘテロ環式基としては、限定するものではないが、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソラン及びテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、トリアゾリル、トリアジニル等が挙げられる。
【０２５１】
例示二環式ヘテロ環式基としては、限定するものではないが、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラ-ヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えばフロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル]又はフロ[2,3-b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。
例示三環式ヘテロ環式基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
ハロゲンは、原子フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。「ハロ」という名称(例えば用語ハロアルキルに示されるように)は、単置換からペルハロ置換(例えばメチルについてクロロメチル(-CH2Cl)、ジクロロメチル(-CHCl2)、トリクロロメチル(-CCl3)として示されるように)の全ての置換度を指す。
用語「富化された」とは、顕著なインビトロ及びインビボ活性を呈するエナンチオマー(ユートマー)に有利に質量：質量比が少なくとも約1.05又はより高いときを意味する。
【０２５２】
立体異性体及び多形形態
上述したように、当業者は、本発明の組成物内に特定化合物が存在し、光学活性体及びラセミ体として単離され得ることを認めるであろう。硫黄原子にあることを含め、1つ以上のキラル中心を有する化合物は、単一のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして又はエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの混合物として存在し得る。例えば、スルホキシド化合物は光学活性であり、単一のエナンチオマー又はラセミ混合物として存在し得ることは技術上周知である。さらに、本発明の組成物内の化合物は、1つ以上のキラル中心を含むことがあり、理論数の光学活性異性体をもたらす。本発明の組成物内の化合物がn個のキラル中心を含む場合、化合物は2n個の光学異性体を含み得る。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明の各化合物の特定のエナンチオマー又はジアステレオマーのみならず該化合物の異なるエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物をも含む組成物を包含する。さらに、本発明は、1つ以上の配座異性体(例えば回転異性体)並びに配座異性体の混合物を含む組成物を包含する。イソオキサゾリン化合物の配座異性体は、アリール又はヘテロアリールに結合しているアミド結合の回りの回転の制約によって生じ得る(例えば式(I)のナフチル基に結合しているアミド)。光学活性体は、例えば、選択的結晶化技術によるラセミ体の分割、光学活性前駆体からの合成、キラル合成、キラル固定相を用いるクロマトグラフ分離又は酵素的分割によって、調製可能である。
さらに、本発明の組成物内の化合物は、水和物又は溶媒和物として存在することもあり、ある一定の化学量論量の水又は溶媒が結晶形態で分子と会合している。本発明の組成物は、活性薬の水和物及び溶媒和物を含み得る。一部の実施形態では、本発明の組成物は、15%(w/w)まで、20%(w/w)まで、又は30%(w/w)までの特定の固体形態を含み得る。
【０２５３】
塩
当てはまる場合、本明細書で提供する本発明の化合物の酸塩又は塩基塩をも本発明の範囲内であるものとする。
用語「酸塩」は、全ての医薬的に許容される無機又は有機酸との化合物の塩を企図する。無機酸としては、鉱酸、例えば臭化水素酸及び塩酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸がある。有機酸としては、全ての医薬的に許容される脂肪族、脂環式及び芳香族カルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸及び脂肪酸がある。酸の一実施形態では、酸は、直鎖又は分岐した飽和又は不飽和C1-C20脂肪族カルボン酸（ハロゲン若しくはヒドロキシル基で置換されていてもよい）、又はC6-C12芳香族カルボン酸である。該酸の例は、炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、α-ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸及び乳酸等、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、及びサリチル酸である。ジカルボン酸の例としては、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、及びマレイン酸がある。トリカルボン酸の例は、クエン酸である。脂肪酸には、4〜24個の炭素原子を有する全ての医薬的に許容される飽和若しくは不飽和脂肪族又は芳香族カルボン酸が含まれる。例としては、酪酸、イソ酪酸、sec-酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、及びフェニルステリン酸(steric acid)が挙げられる。他の酸としては、グルコン酸、グリコヘプトン酸及びラクトビオン酸がある。
【０２５４】
用語「塩基塩」は、全ての医薬的に許容される無機又は有機塩基との化合物の塩を企図し、塩基には、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩が含まれる。該塩基と形成される塩としては、例えば、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えば、限定するものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩が挙げられる。有機塩基と形成される塩としては、一般的な炭化水素及びヘテロ環式アミン塩があり、例えば、アンモニウム塩(NH4+)、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、並びに環式アミンの塩、例えばモルホリン及びピペリジン塩が挙げられる。
【０２５５】
別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、有効量の少なくとも1種のイソオキサゾリン又はその医薬的に許容される塩を少なくとも1種の他の活性薬と組み合わせて含む。一実施形態では、長時間作用性注射用組成物は、有効量の式(I)〜(VI)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩を、全身的に活性のある少なくとも1種の他の活性薬と組み合わせて含む。
追加の獣医学的／医薬的活性成分を本発明の組成物と併用してよい。一部の実施形態では、追加活性薬として、限定するものではないが、殺ダニ薬、駆虫薬、抗寄生虫薬及び殺虫薬が挙げられる。抗寄生虫薬には殺外部寄生虫薬及び／又は殺内部寄生虫薬の両方が含まれ得る。
【０２５６】
本発明の組成物に含め得る獣医薬は技術上周知であり(例えばPlumb’ Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005)又はThe Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)参照)、限定するものではないが、アカルボース、マレイン酸アセプロマジン、アセトアミノフェン、アセトアゾラミド、アセトアゾラミドナトリウム、酢酸、アセトヒドロキサム酸、アセチルシステイン、アシトレチン、アサイクロビル、アルベンダゾール、硫酸アルブテロール、アルフェンタニル、アロプリノール、アルプラゾラム、アルトレノゲスト、アマンタジン、硫酸アミカシン、アミノカプロン酸、硫酸水素アミノペンタミド、アミノフィリン／テオフィリン、アミオダロン、アミトリプチリン、ベシル酸アムロジピン、塩化アンモニウム、モリブデン酸アンモニウム、アモキシシリン、クラブラネートカリウム、デオキシコール酸アンホテリシンB、脂質ベースアンホテリシンB、アンピシリン、アムプロリウム、制酸薬(経口)、アンチベニン、アポモルヒオン、硫酸アプラマイシン、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、アスピリン、アテノロール、アチパメゾール、ベシル酸アトラクリウム、硫酸アトロピン、オーラノフィン(aurnofin)、オーロチオグルコース、アザペロン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バクロフェン、バルビツール酸系(barbituates)、ベナゼプリル、ベタメタゾン、塩化ベタネコール、ビサコジル、次サリチル酸ビスマス、硫酸ブレオマイシン、ウンデシレン酸ボルデノン、臭化物、メシル酸ブロモクリプチン、ブデノシド、ブプレノルフィン、ブスピロン、ブスルファン、酒石酸ブトルファノール、カベルゴリン、サケカルシトニン、カルシトロール、カルシウム塩、カプトプリル、カルベニシリンインダニルナトリウム、カルビマゾール、カルボプラチン、カルニチン、カルプロフェン、カルベジロール、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフィキシム、クロルスロン、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフチオフルナトリウム、セフチオフル、セフチアキソンナトリウム、セファレキシン、セファロスポリン、セファピリン、木炭(活性化)、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルジアポキシド+/-クリジニウムブロミド、クロロチアジド、マレイン酸クロルフェニラミン、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、絨毛性ゴナドトロピン(HCG)、クロム、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クエン酸塩、クラリスロマイシン、フマル酸クレマスチン、クレンブテロール、クリンダマイシン、クロファジミン、クロミプラミン、クラオナゼパム、クロニジン、クロプロステノールナトリウム、クロラゼペート二カリウム、クロルスロン、クロキサシリン、リン酸コデイン、コルチシン、コルチコトロピン(ACTH)、コシントロピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロヘプタジン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン／アクチノマイシンD、ダルテパリンナトリウム、ダナゾール、ダントロレンナトリウム、ダプソン、デコキネート、メシル酸デフェロキサミン、デラコキ��ブ、酢酸デスロレリン、酢酸デスモプレシン、ピバル酸デスオキシコルチコステロン、デトミジン、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デクスラアゾキサン、デキストラン、ジアゼパム、ジアゾキシド(経口)、ジクロルフェナミド、ジクロフェナクナトリウム、ジクロキサシリン、クエン酸ジエチルカルバマジン、ジエチルスチルベストロール(DES)、ジフロキサシン、ジゴキシン、ジヒドロタチステロール(DHT)、ジルチアゼム、ジメンヒドリナート、ジメルカプロール／BAL、ジメチルスルホキシド、ジノプロストトロメタミン、ジフェニルヒドラミン、リン酸ジソピラミド、ドブタミン、ドクセート／DSS、メシル酸ドラセトロン、ドムペリドン、ドーパミン、ドラメクチン、ドキサプラム、ドキセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、エデト酸カルシウム二ナトリウム、カルシウムEDTA、塩化エドロホニウム、エナラプリル／エナラプリラート、エノキサパリンナトリウム、エンロフロキサシン、硫酸エフェドリン、エピネフリン、エポエチン／エリスロポイエチン、エプリノメクチン、エプシプランテル、エリスロマイシン、エスモロール、エストラジオールシピオネート、エタクリン酸／エタクリン酸ナトリウム、エタノール(アルコール)、エチドロン酸ナトリウム、エトドラク、エトミデート、安楽死薬w／ペントバルビタール、ファモチジン、脂肪酸(必須／オメガ）、フェルバメート、フェンタニル、硫酸第一鉄、フィルグラスチム、フィナステリド、フィプロニル、フロルフェニコール、フルコナゾール、フルシトシン、酢酸フルドロコルチゾン、フルマゼニル、フルメタゾン、フルニキシンメグルミン、フルオロウラシル(5-FU)、フルオキセチン、プロピオン酸フルチカゾン、マレイン酸フルボキサミン、フォメピゾール(4-MP)、フラゾリドン、フロセミド、ガバペンチン、ゲムシタビン、硫酸ゲンタマイシン、グリメピリド、グリピジド、グルカゴン、グルココルチコイド薬、グルコサミン／硫酸コンドロイチン、グルタミン、グリブリド、グリセリン(経口)、グリコピロレート、ゴナドレリン、グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロタン、ヘモグロビングルタマー-200(OXYGLOBIN(登録商標))、ヘパリン、ヘタスターチ、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドラザリン、ヒドロクロロチアジド、酒石酸水素ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシジン、イフォスファミド、イミダクロプリド、ジプロピオン酸イミドカルブ、イムペネム-シラスタチンナトリウム、イミプラミン、乳酸イナムリノン、インスリン、インターフェロンα-2a(ヒト組換え体)、ヨウ化物(ナトリウム／カリウム)、イペカク(シロップ)、イポダートナトリウム、鉄デキストラン、イソフルラン、イソプロテレノール、イソトレチノイン、イソクスプリン、イトラコナゾール、イベルメクチン、カオリン／ペクチン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ラクツロース、ロイプロリド、レバミソール、レベチラセタム、レボチロキシンナトリウム、リドカイン、リンコマイシン、リオチロニンナトリウム、リシノプリル、ロムスチン(CCNU)、ルフェヌロン、リシン、マグネシウム、マンニトール、マルボフロキサシン、メクロレタミン、メクリジン、メクロフェナム酸、メデト��ジン、中間鎖トリグリセリド、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メラルソミン、メラトニン、メロキシカン、メルファラン、メペリジン、メルカプトプリン、メロペネム、メトホルミン、メタドン、メタゾラミド、マンデル酸／馬尿酸メテナミン、メチマゾール、メチオニン、メトカルバモール、メトヘキシタールナトリウム、メトトレキサート、メトキシフルラン、メチレンブルー、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダキソール、メキシレチン、ミボレルロン、ミダゾラムミルベマイシンオキシム、鉱油、ミノサイクリン、ミソプロストール、ミトタン、ミトキサントロン、硫酸モルヒネ、モキシデクチン、ナロキソン、デカン酸マンドロロン、ナプロキセン、麻酔性(オピエート)アゴニスト鎮痛薬、硫酸ネオマイシン、ネオスチグミン、ニアシナミド、ニタゾキサニド、ニテンピラム、ニトロフラントイン、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、ニザチジン、ノボビオシンナトリウム、ニスタチン、酢酸オクトレオチド、オルサラジンナトリウム、オメプロゾール、オンダンセトロン、オピエート下止痢薬、オルビフロキサシン、オキサシリンナトリウム、オキサゼパム、塩化オキシブチニン、オキシモルフォン、オキシトレトラサイクリン、オキシトシン、パミドロネート二ナトリウム、パンクレプリパーゼ、臭化パンクロニウム、硫酸パロモマイシン、パロゼチン、ペンシラミン、一般情報ペニシリン、ペニシリンG、ペニシリンVカリウム、ペンタゾシン、ペントバルビタールナトリウム、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントキシフィリン、メシル酸ペルゴリド、フェノバルビタール、フェノキシベンザミン、フェイルブタゾン、フェニレフリン、フェニプロパノールアミン、フェニトインナトリウム、フェロモン類、非経口リン酸塩、フィトナジオン／ビタミンK-1、ピモベンダン、ピペラジン、ピルリマイシン、ピロキシカム、多硫酸化グリコサミノグリカン、ポナズリル、塩化カリウム、塩化プラリドキシム、プラゾシン、プレドニゾロン／プレドニゾン、プリミドン、プロカインアミド、プロカルバジン、プロクロルペラジン、臭化プロパンテリン、プロピオニバクテリウム・アクネス注射薬、プロポフォール、プロプラノロール、硫酸プロタミン、シュードエフェドリン、プシリウム親水性ムシロイド、臭化ピリドスチグミン、マレイン酸ピリラミン、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、ラニチジン、リファムピン、s-アデノシル-メチオニン(SAMe)、生理食塩水／高浸透圧緩和薬、セラメクチン、セレギリン／1-デプレニル、セルトラリン、セベラマー、セボフルラン、シリマリン／ミルク・シスル、炭酸水素ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、スチボグルコン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソマトトロピン、ソタロール、スペクチノマイシン、スピロノラクトン、スタノゾロール、ストレプトキナーゼ、ストレプトゾシン、スクシマー、塩化スクシニルコリン、スクラルファート、クエン酸スフェンタニル、スルファクロルピリダジンナトリウム、スルファジアジン／トリメスロプリム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、スルファジメントキシン、スルファジメト��シン／オルメトプリム、スルファサラジン、タウリン、テポキサリン、テルビナフリン、硫酸テルブタリン、テストステロン、テトラサイクリン、チアセタルサミドナトリウム、チアミン、チオグアニン、チオペンタールナトリウム、チオテーパ、チロトロピン、チアムリン、チカルシリン二ナトリウム、チレタミン／ゾラゼパム、チルモクシン、チオプロニン、硫酸トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、テルフェナム酸、トピラマート、トラマドール、トリムシノロンアセトニド、トリエンチン、トリロスタン、酒石酸トリメプラキシンw／プレドニゾロン、トリペレンアミン、チロシン、ウルドシオール、バルプロ酸、バナジウム、バンコマイシン、バソプレシン、臭化ベクロニウム、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビタミンE/セレン、ワルファリンナトリウム、キシラジン、ヨヒムビン、ザフィルルカスト、ジドブジン(AZT)、酢酸亜鉛／硫酸亜鉛、ゾニサミド及びこれらの混合物が挙げられる。
【０２５７】
本発明の一実施形態では、例えば技術上周知のフェニルピラゾール等のアリールピラゾール化合物を本発明の長時間作用性注射用組成物においてイソオキサゾリン化合物と併用してよい。該アリールピラゾール化合物の例としては、限定するものではないが、米国特許第6,001,384号；第6,010,710号；第6,083,519号；第6,096,329号；第6,174,540号；第6,685,954号及び第6,998,131号(全て参照によって本明細書に組み込まれ、それぞれMerial, Ltd., Duluth, GAに譲渡されている)に記載のものが挙げられる。
本発明の別の実施形態では、殺ダニ薬、駆虫薬及び／又は殺虫薬として作用する1種以上の大環状ラクトン又はラクタムを本発明の組成物に添加することができる。
大環状ラクトンとしては、限定するものではないが、エバーメクチン類、例えばアバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン及びML-1,694,554等、及びミルベマイシン類、例えばミルベメクチン、ミルベマイシンD、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン及びネマデクチン等が挙げられる。前記エバーメクチン類及びミルベマイシン類の5-オキソ及び5-オキシム誘導体も挙げられる。アリールピラゾール化合物と大環状ラクトンの組み合わせの例としては、限定するものではないが、米国特許第6,426,333号；第6,482,425号；第6,962,713号及び第6,998,131号(全て参照によってここに組み込まれ、それぞれMerial、Ltd.、Duluth、GAに譲渡されている)に記載のものが挙げられる。
【０２５８】
大環状ラクトン化合物は技術上周知であり、商業的に又は技術上周知の合成法により容易に得ることができる。広く利用可能な技術文献及び商業文献を参照されたい。エバーメクチン類、イベルメクチン及びアバメクチンについては、例えば、研究“Ivermectin and Abamectin”, 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell(Springer Verlag.出版)、又はAlbers-Schonberg et al. (1981),“Avermectins Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221を参照することができる。ドラメクチンについては、“Veterinary Parasitology”, vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15を参考にすることができる。ミルベマイシンについては、とりわけ、Davies H.G. et al., 1986,“Avermectins and Milbemycins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983、Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336、米国特許第4,134,973号及びEP 0 677 054を参照されたい。
【０２５９】
大環状ラクトンは、天然物であるか又はその半合成誘導体である。エバーメクチン類及びミルベマイシン類の構造は、複雑な16員大環状ラクトン環を共有することによって、密接に関連している。天然物エバーメクチン類は米国特許第4,310,519号に開示され、22,23-ジヒドロエバーメクチン化合物は米国特許第4,199,569号に開示されている。とりわけ、米国特許第4,468,390号、第5,824,653号、EP 0 007 812 A1、英国特許明細書1 390 336、EP 0 002 916、及びニュージーランド特許第237 086号をも参照されたい。天然起源のミルベマイシン類は米国特許第3,950,360号並びに“The Merck Index”12th ed., S.Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)に引用された種々の参考文献に記載されている。ラチデクチンは、“International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol.17, no.4, pp. 263-286, (2003)に記載されている。これらの分類の化合物の半合成誘導体は技術上周知であり、例えば、米国特許第5,077,308号、第4,859,657号、第4,963,582号、第4,855,317号、第4,871,719号、第4,874,749号、第4,427,663号、第4,310,519号、第4,199,569号、第5,055,596号、第4,973,711号、第4,978,677号、第4,920,148号及びEP 0 667 054に記載されている。
【０２６０】
本発明の別の実施形態では、本発明は、昆虫成長制御薬(IGR)として知られる殺ダニ薬又は殺虫薬の分類の全身作用性化合物と組み合わせてイソオキサゾリン化合物を含む長時間作用性注射用組成物を含む。この群に属する化合物は実務家に周知であり、多種多様の異なる化学分類を代表する。これらの化合物は全て昆虫害虫の発生又は成長を妨害することによって作用する。昆虫成長制御薬は、例えば、米国特許第3,748,356号、第3,818,047号、第4,225,598号、第4,798,837号、第4,751,225号、EP 0 179 022又はU.K. 2 140 010並びに米国特許第6,096,329号及び第6,685,954号(全て参照によってここに組み込まれる)に記載されている。
一実施形態ではIGRは、幼若ホルモンを模倣する化合物である。幼若ホルモン模倣薬の例としては、アザジラクチン、ジオフェノラン、フェノキシカルブ、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレン、ピリプロキシフェン、テトラヒドロアザジラクチン及び4-クロロ-2(2-クロロ-2-メチル-プロピル)-5-(6-ヨード-3-ピリジルメトキシ)ピリダジン-3(2H)-オンが挙げられる。
【０２６１】
一実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、有効量の式(I)〜(VIa)の少なくとも1種のイソオキサゾリン、又はその医薬的に許容される塩を、メトプレン又はピリプロキシフェンと組み合わせて含む。
別の実施形態では、IGR化合物はキチン合成抑制薬である。キチン合成抑制薬としては、クロロフルアズロン、シロマジン、ジフルベンズロン、フルアズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルモロン、ルフェヌロン、テブフェノジド、テフルベンズロン、トリフルムロン、ノバルロン、1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素、1-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル尿素及び1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェニル尿素が挙げられる。
【０２６２】
本発明のさらに別の実施形態では、殺成虫殺虫薬及び殺ダニ薬を本発明の長時間作用性組成物に添加することもできる。これらには、ピレスリン類(シネリンI、シネリンII、ジャスモリンI、ジャスモリンII、ピレスリンI、ピレスリンII及びその混合物が含まれる)及びピレスロイド系、及びカルバマート系が含まれ、限定するものではないが、ベノミル、カルバノラート、カルバリル、カルボフラン、メチオカルブ、メトルカルブ、プロマシル、プロポクスル、アルジカルブ、ブトカルボキシム、オキサミル、チオカルボキシム及びチオファノックスが挙げられる。一実施形態では、組成物は、イソオキサゾリン活性薬と組み合わせてペルメトリンを含むことができる。
一部の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、1種以上の抗線虫薬を含むことができ、これには、限定するものではないが、ベンゾイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン、及び有機リン分類の化合物の活性薬がある。一部の実施形態では、例えば、限定するものではないが、チアベンダゾール、カンベンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、オキスフェンダゾール、アルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファナートとそのo,o-ジメチル類似体等のベンゾイミダゾールを組成物に含めてよい。
【０２６３】
他の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、イミダゾチアゾール化合物を含んでよく、限定するものではないが、テトラミソール、レバミソール及びブタミソールが挙げられる。さらに他の実施形態では、本発明の長時間作用性組成物は、テトラヒドロピリミジン活性薬を含んでよく、限定するものではないが、ピランテル, オキサンテル、及びモランテルが挙げられる。適切な有機リン系活性薬としては、限定するものではないが、クマホス、トリクロルホン、ハロキソン、ナフタロホス及びジクロルボス、ヘプテノホス、メビンホス、モノクロトホス、TEPP、及びテトラクロルビンホスがある。
他の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、中性化合物として又は種々の塩形態の抗線虫化合物フェノチアジン及びピペラジン、ジエチルカルバマジン、例えばジオスフェノール(disophenol)等のフェノール類、例えばアルセナマイド等のヒ素剤、エタノールアミン類、例えばベフェニウム、テニウムクロシラート、及びメチルウリジン等；シアニン色素、例えば塩化ピルビニウム、パモ酸ピルビニウム及びヨウ化ジチアザニン等；イソチオシアナート類、例えばビトスカナート、スラミンナトリウム、フタロフィン等、及び種々の天然物、例えば、限定するものではないが、ハイグロマイシンB、α-サントニン及びカイニン酸等を含むことがある。
【０２６４】
他の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、抗節足動物薬(anti-trematodal agent)を含み得る。適切な抗節足動物薬としては、限定するものではないが、ミラシルD及びミラサン等のミラシル類；プラジカンテル、クロナゼパムとその3-メチル誘導体、オルチプラズ、ルカントン、ヒカントン、オキサムニキン、アモスカナート、ニリダゾール、ニトロキシニル、技術上周知の種々のビスフェノール化合物、例えばヘキサクロロフェン、ビチオノール、ビチオノールスルホキシド及びメニクロホラン等；種々のサリチルアニリド化合物、例えトリブロムサラン、オキシクロザニド、ジロキサニド、ラホキサニド、ブロチアニド、ブロモキサニド及びクロサンテル；トリクラベンダゾール、ジアンフェネチド、クロルスロン、ヘトリン及びエメチン等が挙げられる。
抗条虫薬化合物も本発明の長時間作用性組成物で有利に使用可能であり、限定するものではないが、種々の塩形態のアレコリン、ブンアミジン、ニクロサミド、ニトロスカナート、パロモマイシン及びパロモマイシンが挙げられる。
さらに他の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、節足動物寄生虫に有効な他の活性薬を含むことがある。適切な活性薬としては、限定するものではないが、ブロモシクレン、クロルデン、DDT、エンドスルファン、リンダン、メトキシクロル、トキサフェン、ブロモホス、ブロモホス-エチル、カルボフェノチオン、クロルフェンビンホース、クロルピリホス、クロトキシホス、シチオアート、ダイアジノン、ジクロレンチオン、ジエムトアート、ジオキサチオン、エチオン、ファンフル、フェニトロチオン、フェンチオン、ホスピラート、ヨードフェンホス、マラチオン、ナレド、ホサロン、ホスメト、ホキシム、プロペタンホス、ロンネル、スチロホス、アレトリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレラート、フルシトリナート、ペルメトリン、フェノトリン、ピレトリンス、レスメトリン、安息香酸ベンジル、二硫化炭素、クロタミトン、ジフルベンズロン、ジフェニルアミン、ジスルフィラム、チオシアナト酢酸イソボルニル、メトプレン、モノスルフィラム、ピレノニルブトキシド、ロテノン、酢酸トリフェニルスズ、水酸化トリフェニスズ、ディート、フタル酸ジメチル、及び化合物1,5a,6,9,9a,9b-ヘキサヒドロ-4a(4H)-ジベンゾフランカルボキサルデヒド(MGK-11)、2-(2-エチルヘキシル)-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-4,7-メタノ-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオン(MGK-264)、ジプロピル-2,5-ピリジンジカルボキシラート(MGK-326)及び2-(オクチルチオ)エタノール(MGK-874)が挙げられる。
【０２６５】
本発明の長時間作用性組成物においてイソオキサゾリン化合物と併用可能な抗寄生虫薬は、生物活性ペプチド又はタンパク質であってよく、例えば、限定するものではないが、デプシペプチドがあり、これは、神経筋接合部でセクレチン受容体ファミリーに属するシナプス前受容体を刺激することによって作用して寄生虫の麻痺及び死をもたらす。デプシペプチドの一実施形態では、デプシペプチドはエモデプシドである(Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86参照)。別の実施形態では、デプシペプチドはPF1022A又はその誘導体である。
別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、ネオニコチノイド分類の殺虫薬の活性薬を含み得る。ネオニコチノイドは昆虫特異性ニコチン性アセチルコリン受容体に結合してこれを阻害する。一実施形態では、イソオキサゾリン化合物と併用して本発明の長時間作用性注射用組成物を形成できるネオニコチノイド殺昆虫薬はイミダクロプリドである。イミダクロプリドは周知のネオニコチノイド活性薬であり、Bayer Animal Healthにより販売されている局所殺寄生虫製品Advantage(登録商標)、Advantage(登録商標)II、K9 Advantix(登録商標)、及びK9 Advantix(登録商標)II、並びにPiedmont Animal Healthからの経口の柔らかい咀嚼可能組成物Advantus(商標)の重要な活性成分である。この分類の薬剤は、例えば、米国特許第4,742,060号又はEP 0 892 060に記載されている。
別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、ネオニコチノイド分類の殺虫薬の別の活性薬であるニテンピラムを含み得る。ニテンピラムは下記化学構造を有し、Novartis Animal Healthにより販売されている経口製品CAPSTAR(商標)錠剤の活性成分である。
【０２６６】
【化３２】
2019514842.tif 000035
【０２６７】
ニテンピラムは、毎日経口錠剤として与えられると成虫ノミに対して活性である。ニテンピラムは、正常な神経伝達を妨害することによって働き、昆虫の死をもたらす。ニテンピラムはノミに対して非常に速く作用する。例えば、CAPSTAR(商標)錠剤は、投与後早くも30分でノミに対して作用し始め、1日1回必要とされることが多い。しかしながら、ニテンピラムは、CAPSTAR(商標)錠剤と同様に、全身用殺寄生虫薬として経口投与されるときに有効なことが分かっているだけである。
さらに別の実施形態では、本発明は、ニテンピラムと組み合わせて4-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-5-(トリフルオロメチル)-3-イソオキサゾリル]-N-[2-オキソ-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]エチル]-1-ナフタランカルボキサミド(式Iaの化合物)を含む本発明の長時間作用性組成物を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、イミダクロプリドと組み合わせて4-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-5-(トリフルオロメチル)-3-イソオキサゾリル]-N-[2-オキソ-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]エチル]-1-ナフタランカルボキサミド(式Iaの化合物)を含む本発明の長時間作用性組成物を提供する。
【０２６８】
特定実施形態では、本発明の長時間作用性組成物と併用できる殺昆虫薬は、セミカルバゾン、例えばメタフルミゾンである。
別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、有利なことに技術上周知のイソオキサゾリン化合物の組み合わせを含むことができる。これらの活性薬は、参照することにより全てその内容全体をここに援用するWO 2007/079162、WO 2007/075459及びUS 2009/0133319、WO 2007/070606及びUS 2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2005/085216及びUS 2007/0066617及びWO 2008/122375に記載されている。
本発明の別の実施形態では、ノズリスポル酸とその誘導体(公知殺ダニ薬、駆虫薬、抗寄生虫薬及び殺昆虫薬の分類)を本発明の長時間作用性組成物に添加してよい。これらの化合物を用いてヒト及び動物の感染症を治療又は予防する。これらは、例えば、全て参照することによりその内容全体をここに援用する米国特許第5,399,582号、第5,962,499号、第6,221,894号及び第6,399,786号に記載されている。組成物は、技術上周知の1種以上のノズリスポル酸誘導体（全ての立体異性体を含めて）、例えば上記で引用した特許に記載のもの等を含むことができる。
別の実施形態では、アミノアセトニトリル分類(AAD)の化合物の駆虫化合物、例えばモネパンテル(ZOLVIX)等を本発明の長時間作用性組成物に添加してよい。これらの化合物は、例えば、WO 2004/024704及び米国特許第7,084,280号(参照によって組み込まれる)；Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54；Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181に記載されている。
【０２６９】
本発明の組成物は、アリールオアゾール-2-イルシアノエチルアミノ化合物、例えば、その内容全体をここに援用するSollらに対する米国特許第8,088,801号に記載されているもの等、及び参照することによりここに援用する米国特許第7,964,621号に記載のこれらの化合物のチオアアミド誘導体を含んでもよい。
本発明の長時間作用性注射用組成物は、パラヘルクアミド化合物及びこれらの化合物の誘導体、例えばデルクアンテル等と併用してもよい(Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61；及びOstlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408参照)。化合物のパラヘルクアミドファミリーは、特定の寄生虫に対して活性を有するスピロジオキセピノインドールコアを含む化合物の公知分類である(Tet. Lett. 1981, 22, 135；J. Antibiotics 1990, 43, 1380、及びJ. Antibiotics 1991, 44, 492参照)。さらに、構造的に関連性のあるマルクホルチンファミリーの化合物、例えばマルクホルチンA〜Cも公知であり、本発明の組成物と併用可能である(J. Chem. Soc. -Chem. Comm. 1980, 601及びTet. Lett. 1981, 22, 1977参照)。パラヘルクアミド誘導体へのさらなる言及は、例えば、全て参照することによりその全体をここに援用するWO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432、米国特許第5,703,078号及び米国特許第5,750,695号で見つけることができる。
【０２７０】
一般に、追加活性薬は、本発明の長時間作用性組成物に約0.1μg〜約1000mgの量で含められる。さらに典型的には、追加活性薬は、約10μg〜約500mg、約1mg〜約300mg、約10mg〜約200mg又は約10mg〜約100mgの量で含めてよい。
本発明の他の実施形態では、追加活性薬は、約5μg/kg〜約50mg/kg(動物の体重)の用量を送達するように組成物に含めてよい。他の実施形態では、追加活性薬は、約0.01mg/kg〜約30mg/kg、約0.1mg/kg〜約20mg/kg、又は約0.1mg/kg〜約10mg/kg(動物の体重)の用量を送達するのに十分な量で存在し得る。他の実施形態では、追加活性薬は、約5μg/kg〜約200μg/kg又は約0.1mg/kg〜約1mg/kg(動物の体重)の用量で存在し得る。本発明のさらに別の実施形態では、追加活性薬は、約0.5mg/kg〜約50mg/kgの用量で含まれる。
【０２７１】
少なくとも1種のイソオキサゾリン活性薬、少なくとも1種の液体PEG及び／又は中性油並びに任意で共溶媒を含む本発明の長時間作用性組成物は、驚くべきことに、広域スペクトルの外部寄生虫に対して、及び別の活性物質を含めればおそらく内部寄生虫に対しても、注射部位に関して好ましい特性を示しながら、長期間、例えば、3〜6カ月の期間にわたって安定かつ有効であることが発見された。
本明細書で提供される液体PEGは、室温(20℃〜30℃)で液体である当該ポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコールは下記構造式を有する。
H-(O-CH2-CH2)n-OH
上記式のnについての非限定は、nが1〜約10,000(例えば、約4〜約25)である当該化合物である。液体PEGには異なるポリエチレングリコールの組み合わせが含まれる。液体PEGの非限定例としては、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、及びPEG1000又はその組み合わせが挙げられる。
PEG以外の医薬的に許容されるポリマーは、本発明の長時間作用性組成物から明確に排除される。本発明の長時間作用性組成物から明確に排除される医薬的に許容されるポリマーの例としては、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカルボナート、ポリオルトカルボナート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチラート、ポリヒドロキシバレラート、ポリアルキレン オキサラート、ポリアルキレンスクシナート、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(メチルビニルエーテル)、ポリ(無水マレイン酸)、キチン、キトサン、及びこれらのコポリマー、ターポリマー、又はその組み合わせ、例えばポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリグリコリドのコポリマー(例えば、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)が挙げられる。
【０２７２】
一部の実施形態では、組成物にポロクサマーを含めることがある。本明細書に記載の組成物の目的では、ポロクサマーは、医薬的に許容されるポリマーではなく、溶媒又は界面活性剤とみなされる。ポロクサマーは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの合成ブロックコポリマーのファミリーである。ポロクサマーは液体乳状白色ペースト又は粉末であってよく、下記構造によって表される。
【０２７３】
【化３３】
2019514842.tif 000036
【０２７４】
式中、aは、2〜130の整数であり、bは、15〜67の整数である(参照することによりここに援用する米国特許第3,740,421号参照)。ポロクサマーは、BASF及びCroda等の商業的供給源から入手可能である。本発明の組成物に使用し得るポロクサマーの例は、室温で固体のP-124である。長時間作用性注射用組成物の粘度は、組成物を動物に容易に投与する能力に関して重要なパラメーターである。典型的に、約150センチポアズ(cP)未満の粘度が許容される。従って、一実施形態では、本発明の組成物の25℃での粘度は、約150cP未満である。他の実施形態では、本発明の組成物の25℃での粘度は、約140cP未満、約130cP未満又は約120cP未満である。他の実施形態では、本発明の組成物の25℃での粘度は、約110cP未満又は約100cP未満である。
長時間作用性注射用組成物に用いる共溶媒は、単一共溶媒又は共溶媒のブレンドであってよい。本発明の組成物に共溶媒を用いてイソオキサゾリン活性薬の溶解度を改善し、及び／又は組成物の粘度を下げることができる。一実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物に用いる共溶媒には、水に混和性を有する極性溶媒が含まれる。これらの共溶媒の非限定例としては、エタノール、イソプロパノール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME、Transcutol(登録商標))、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等)、プロピレングリコール、グリセリン、カルボナート(例えば、炭酸プロピレン又は炭酸エチレン)、2-ピロリドン、置換2-ピロリドン、例えばN-メチルピロリドン、1-エチルピロリドン、l-オクチルピロリドン、1-ドデシルピロリドン、1-イソプロピルピロリドン、l-(sec-又はt-又はn-ブチル)ピロリドン、1-ヘキシルピロリドン、1-ビニル-2-ピロリドン、1-シクロヘキシルピロリドン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリドン、1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリドン、1-(2-メトキシエチル)-ピロリドン、1-(3-メトキシプロピル)ピロリドン及び1-ベンジルピロリドン等；ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、グリセロールホルマール又はこれらの溶媒の少なくとも2種の混合物が挙げられる。
【０２７５】
一実施形態では、本発明の長時間作用性組成物は極性プロトン溶媒を含み、これには、限定するものではないが、アルコール、例えばC1-C6アルコール、限定するものではないが、エタノール、イソプロパノール等がある。別の実施形態では、極性プロトン溶媒はグリコール、例えばグリセロール若しくはプロピレングリコール等、又はグリコールエーテル、例えばジエチレングリコールモノエチルエーテル(Transcutol)若しくは他の一般的に用いられるグリコールエーテル、例えば上述したものである。
別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は極性非プロトン溶媒を含み、これには、限定するものではないが、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又は炭酸プロピレンが含まれる。
本発明のさらに別の実施形態では、本発明の組成物は、水に混和性でない共溶媒又は水に一部しか溶けない溶媒を含む。水に混和性でない溶媒としては、脂肪族カルボン酸(脂肪酸を含めて)のエステル及びグリセロールのエステル(グリセリド)又は脂肪族カルボン酸(脂肪酸を含めて)とプロピレングリコールのエステルがある。水に混和性でない溶媒には、注射用組成物に許容される油も含まれる。これらの共溶媒の非限定例としては、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、トリグリセリド、例えば中鎖トリグリセリド、例えばC8-C10トリグリセリド、例えばカプリン酸／カプリル酸トリグリセリド等、プロピレングリコール誘導体(例えばプロピレングリコールモノラウラート)、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol)(非イオン性水分散性界面活性剤、ミリスチン酸イソプロピル、又はこれらの共溶媒の少なくとも2種の混合物が挙げられる。
【０２７６】
一実施形態では、本発明の組成物は、組成物の主成分として又は共溶媒として液体PEGと共に医薬的に許容される中性油を含むことがある。中性油を液体PEGと併用するときには、架橋溶媒又は界面活性剤を用いて混和性を確保する必要があり得る。一部の中性油は、C8〜C10の鎖長を有する分画植物脂肪酸のトリグリセリド、例えばカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド等である。2つの市販製品がMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812として知られている。別の実施形態では、中性油は、リノール酸(約4〜5%)と組み合わせた鎖長C8及びC10の分画植物脂肪酸のトリグリセリドである。MIGLYOL(登録商標)818として市販製品が知られている。さらに別の実施形態では、中性油は、コハク酸と組み合わせた鎖長C8及びC10の分画植物脂肪酸のグリセリンエステルである。MIGLYOL(登録商標)829として市販製品が知られている。別の実施形態では、中性油は、C8及びC10の鎖長を有する飽和植物脂肪酸のプロピレングリコールジエステルである。MIGLYOL(登録商標)840(ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール)として市販製品が知られている。さらに別の実施形態では、共溶媒は、2種以上の中性油の混合物であり得る。本発明の長時間作用性注射用組成物に含めることが許容される他の油としては、限定するものではないが、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油が挙げられる。
【０２７７】
一実施形態では、本発明の組成物は、約0.5%〜約70%(w/v)の共溶媒を含み得る。別の実施形態では、本発明の組成物は、約0.5%〜約60%(w/v)又は約1〜約50%(w/v)の共溶媒を含み得る。さらに別の実施形態では、組成物は、約1%〜約40%(w/v)、約5%〜約50%(w/v)、約5%〜約40%(w/v)又は約5%〜約35%(w/v)の共溶媒を含み得る。他の実施形態では、本発明の組成物は、約1%〜約20%(w/v)、約2%〜約15%(w/v)又は約2%〜約10%(w/v)の共溶媒を含み得る。
本発明の長時間作用性注射用組成物は、医薬的に許容される添加剤又は賦形剤を含んでよい。医薬的に許容される添加剤又は賦形剤としては、限定するものではないが、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、pH安定剤(例えば緩衝液)、及び他の非活性賦形剤がある。別の実施形態では、本発明の組成物は、約0.01%〜約20%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物を含み得る。他の実施形態では、組成物は、約0.01%〜約5%(w/v)、約0.1%〜約10%(w/v)又は約0.1%〜約5%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物を含み得る。他の実施形態では組成物は、約5〜約15%(w/v)又は約5〜約10%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物を含み得る。さらに別の実施形態では、組成物は、約7〜約10%の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物を含み得る。
【０２７８】
界面活性剤は、本発明の組成物に約0.1%〜約10%(w/w)、約1%〜約10%(w/w)又は約5%〜約10%(w/w)の濃度で存在し得る。さらに典型的には、界面活性剤は、約0.1%〜約5%(w/w)又は約1〜約5%(w/w)の濃度で存在し得る。組成物に使用可能な界面活性剤の例としては、限定するものではないが、モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、例えばソルビタンモノオレアート(Span(登録商標)20)、ポリビニルアルコール、ポリソルベート、例えばポリソルベート20及びポリソルベート80等、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシナート(TPGS)、ラウリル硫酸ナトリウム、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー(例えばポロクサマー、例えばLUTROL(登録商標)F87等)、ポリエチレングリコールヒマシ油誘導体、例えばポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL)、ポリオキシル40水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH 40)、ポリオキシル60水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH60)；プロピレングリコールモノラウラート(LAUROGLYCOL(登録商標))；グリセリドエステル、例えばカプリル酸／カプリン酸グリセロール(CAPMUL(登録商標)MCM)、ポリグリコール化グリセリド(GELUCIRE(登録商標))、PEG300カプリル酸／カプリン酸グリセリド(Softige(登録商標)767)、PEG400カプリル酸／カプリン酸グリセリド(Labrasol(登録商標))、PEG300オレイン酸グリセリド(Labrafil(登録商標)M-1944CS)、PEG 300リノール酸グリセリド(Labrafil(登録商標)M-2125CS)等；ステアリン酸ポリエチレングリコール及びヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール、例えばステアリン酸ポリオキシル8(モノステアリン酸PEG400)、ステアリン酸ポリオキシル40(モノステアリン酸PEG1750等)が挙げられる。ステアリン酸ポリエチレングリコール(同義語には、ステアリン酸マクリゴール、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エトキシル化ステアラートがある；CAS No. 9004-99-3、9005-08-7)は、混合ポリオキシエチレンポリマーのモノステアリン酸エステル及びジステアリン酸エステルの混合物である。ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコールは、ヒドロキシステアリン酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの混合物である。本組成物に使用し得る1種のヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコールは、12-ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコールである。別の実施形態では、発明組成物は、12-ヒドロキシステアリン酸と15モルのエチレンオキシドのモノエステル及びジエステルの混合物である界面活性剤12-ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール15(BASFからのKolliphor(登録商標)HS 15)を含み得る。この場合もやはり、これらの化合物、並びにそれらの量は技術上周知である。本発明の別の実施形態では、発明組成物は、ポリオキシル35ヒマシ油(Kolliphor(登録商標)EL)を界面活性剤として含み得る。他の実施形態では、発明組成物はポリオキシル40水素化ヒマシ油(Kolliphor(登録商標)RH 40)又はポリオキシル60水素化ヒマシ油を界面活性剤として含み得る。本発明の組成物は、界面活性剤の組み合わせを含んでもよい。
【０２７９】
発明組成物は、他の不活性成分、例えば抗酸化剤、保存剤、又はpH安定剤を含有し得る。これらの化合物は技術上周知である。抗酸化剤、例えばビタミンE、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム(sodium metabisulfate）、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸n-プロピル、BHA(ブチル化ヒドロキシアニソール)、BHT(ブチル化ヒドロキシトルエン)、BHA及びクエン酸、モノチオグリセロール、tert-ブチルヒドロキノン(TBHQ)等を本組成物に添加してよい。抗酸化剤は、組成物の総質量に基づいて(w/w)一般的に本発明の組成物に約0.01%〜約3%、又は約0.01〜約2%(w/v)の量で含めてよい。別の実施形態では、組成物は、約0.05〜約1.0%(w/w)の1種の抗酸化剤又は抗酸化剤の混合物を含有する。
パラベン(メチルパラベン及び／又はプロピルパラベン)等の保存剤を適宜約0.01〜約2.0%、特に好ましくは約0.05〜約1.0%の範囲の量で組成物に使用する。他の保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチルパラベン、セトルイミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、イミド尿素、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール等が挙げられる。これらの化合物に好ましい範囲としては、約0.01〜約5%がある。
組成物のpHを安定化する化合物をも企図する。この場合もやはり、該化合物は当業者に周知であるのみならずこれらの化合物の使用方法も知られている。緩衝系としては、例えば、酢酸／酢酸塩、リンゴ酸／リンゴ酸塩、クエン酸／クエン酸塩、酒石酸／酒石酸塩、乳酸／乳酸塩、リン酸／リン酸塩、グリシン／グルシマート(glycimate）、トリス、グルタミン酸／グルタミン酸塩及び炭酸ナトリウムから成る群より選択される系がある。
【０２８０】
剤形は、約0.5mg〜約5gの活性薬又は活性薬の組み合わせを含有し得る。さらに典型的には、本発明の組成物中の活性薬の量は約1mg〜約3gとなる。別の実施形態では、組成物中の活性薬の量は約20mg〜約3gとなる。別の実施形態では、組成物中に存在する活性薬の量は約20mg〜約2g、約20mg〜約1.5g又は約20mg〜約1gとなる。他の実施形態では、組成物中の活性薬の量は、約20mg〜約500mg、約30mg〜約200mg又は約50mg〜約200mgとなる。さらに別の実施形態では、組成物中に存在する活性薬の量は約50mg〜約2g、約50mg〜約1g又は約50mg〜約500mgとなる。本発明のさらに別の実施形態では、存在する活性薬の量は約100mg〜約2g、約100mg〜約1g又は約100mg〜約500mgとなる。
別の実施形態では、本発明の組成物中に存在する活性薬の量は、約1mg〜約500mg、約1mg〜約100mg又は約1mg〜約25mgの活性薬である。さらに他の実施形態では、組成物中に存在する活性薬の量は、約10mg〜約50mg又は約10mg〜約100mgである。他の実施形態では、組成物中に存在する活性薬の量は、約50mg〜約200mg、約100mg〜約300mg、約100mg〜約400mg、約200mg〜約500mg、約300mg〜約600mg、約400mg〜約800mg、又は約500mg〜約1000mgである。
【０２８１】
本発明の組成物は、適量の活性薬、液体PEG及び／又は中性油、共溶媒(存在する場合)並びに、任意で抗酸化剤、医薬的に許容される添加剤及び／又は賦形剤を混合して、本発明の組成物を形成することによって作られる。一部の実施形態では、例えば以下の当業者に知られる一般的組成物テキストに見られるこれらの形態を作る説明による上記これらの形態の作製方法に従うことによって本発明の組成物を得ることができる：Remington-The Science and Practice of Pharmacy (21st Edition) (2005)、Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th Edition) (2005)及びAnsel’s Pharmaceutical Dosage Forms及びDrug Delivery Systems (8th Edition), edited by Allen et al., Lippincott Williams & Wilkins, (2005)。
【０２８２】
治療方法
本発明の別の態様では、動物の寄生虫外寄生／感染症の予防又は治療方法であって、動物に、有効量の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、液体PEG及び／又は中性油、任意で共溶媒、並びに任意で抗酸化剤、医薬的に許容される添加剤及び／又は賦形剤を含む長時間作用性注射用組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明の組成物は、外部寄生虫(例えばノミ及びマダニ)に対して持続性効力を有し、特定実施形態では動物を害する内部寄生虫に対しても活性であり得る。
本発明の一実施形態では、家畜動物の寄生虫外寄生／感染症の治療又は予防方法であって、動物に、有効量の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物を含む長時間作用性注射用組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明の方法及び組成物が有効である外部寄生虫としては、限定するものではないが、ノミ(fleas)、マダニ(ticks)、ダニ(mites)、蚊、ハエ及びシラミが挙げられる。発明組成物が内部寄生虫に対して活性な1種以上の追加活性薬を含む特定実施形態では、本発明の組成物及び方法は内部寄生虫に対しても有効であり得、内部寄生虫としては、限定するものではないが、動物及びヒトの消化管の条虫、線虫、鉤虫及び回虫が挙げられる。
本発明の代替実施形態では、飼育動物の寄生虫外寄生又は感染症の治療又は予防方法であって、動物に、有効量の少なくとも1種のイソオキサゾリン活性薬を含む長時間作用性注射用組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明の方法及び組成物が有効である外部寄生虫としては、限定するものではないが、ノミ、マダニ、ダニ、蚊、ハエ及びシラミが挙げられる。発明組成物が内部寄生虫に対して活性な1種以上の追加活性薬を含む特定実施形態では、本発明の組成物及び方法は内部寄生虫に対しても有効であり得、内部寄生虫としては、限定するものではないが、動物及びヒトの消化管の条虫、線虫、鉤虫及び回虫が挙げられる。
【０２８３】
外部寄生虫に対する治療のための一実施形態では、外部寄生虫は、イヌノミ属(Ctenocephalides)、コイタマダニ属(Rhipicephalus)、カクマダニ属(Dermacentor)、マダニ属(Ixodes)、ボオフィルス属(Boophilus)、キララマダニ属(Amblyomma)、チマダニ属(Haemaphysalis)、イボマダニ属(Hyalomma）、ヒゼンダニ属(Sarcoptes）、キュウセンヒゼンダニ属(Psoroptes)、ミミヒゼンダニ属(Otodectes）、ショクヒヒゼンダニ属(Chorioptes）、ウシバエ属(Hypoderma）、ダマリニア属(Damalinia）、リノグナツス属(Linognathus）、ケモノジラミ属(Haematopinus）、ソレノプテス属(Solenoptes）、トリコデクテス属(Trichodectes）、及びフェリコラ属(Felicola)のものを含めた1種以上の昆虫又はクモ類である。
外部寄生虫に対する治療のための別の実施形態では、イヌノミ属(Ctenocephalides)、コイタマダニ属(Rhipicephalus)、カクマダニ属(Dermacentor)、マダニ属(Ixodes)及び／又はボオフィルス属(Boophilus)由来である。処理される外部寄生虫には、限定するものではないが、ノミ、マダニ、ダニ、蚊、ハエ、シラミ、ホホアカクロバエ及びその組み合わせが含まれる。具体例としては、限定するものではないが、ネコ及びイヌのノミ(ネコノミ(Ctenocephalides felis）、イヌノミ種(Ctenocephalides sp.)等)、マダニ(リピセファラス種(Rhipicephalus sp.)、イクソデス種(Ixodes sp.)、デルマセントル種(Dermacentor sp.)、アンブリオマ種(Amblyoma sp.)等)、及びコダニ(デモデクス種(Demodex sp.)、サルコプテス種(Sarcoptes sp.)、オトデクテス種(Otodectes spp.)等)、シラミ(トリコデクテス種(Trichodectes sp.)、ケイレチエラ種(Cheyletiella sp.)、リノグナツス種(Lignonathus sp.)等)、蚊(アエデス種(Aedes sp.)、クルクス種(Culux sp.)、アノフェレス種(Anopheles sp.)等)及びハエ(ヘマトビア種(Hematobia sp.)、例えばノサシバエ(Haematobia irritans)等、ムスカ種(Musca sp.)、ストモキシス種(Stomoxys sp.)、例えばサシバエ(Stomoxys calcitrans)等、デルマトビア種(Dermatobia sp.)、コクリオミア種(Cochliomia sp.)等)がある。
【０２８４】
外部寄生虫のさらなる例としては、限定するものではないが、マダニ属ボオフィルス(Boophilus）、特にオウシマダニ(microplus)種(ウシマダニ)、デコロラツス(decoloratus)種及びアンヌラツス(annulatus)種；ハエ幼虫症を引き起こすハエ、例えばデルマトビア・ホミニス(Dermatobia hominis)(ブラジルのベルン(Berne)として知られる)及びコクリオミア・ホミニボラクス(Cochlyomia hominivorax)(キンバエ(greenbottle))；ヒツジに幼虫症を引き起こすハエ、例えばルシリア・セリカタ(Lucilia sericata)、ルシリア・クプリナ(Lucilia cuprina)(ヒツジキンバエ)(オーストラリア、ニュージーランド及び南アフリカのクロバエ幼虫感染症(blowfly strike)としても知られる)がある。厳密な意味でのハエ、すなわちその成虫が寄生虫を構成するハエ、例えばハエマトビア・イリタンス(Haematobia irritans)(ノサシバエ)及びストモキシス・カルシトランス(Stomoxys calcitrans)(サシバエ)等；シラミ、例えばリノグナツス・ビツロルム(Linognathus vitulorum)等；及びダニ、例えばサルコプテス・スカビエイ(Sarcoptes scabiei)(ヒゼンダニ)及びプソロプテス・オビス(Psoroptes ovis)が挙げられる。上記リストは排他的でなく、他の外部寄生虫が動物及びヒトに有害であることは技術上周知である。これらには、例えば遊走性の双翅目の幼虫が含まれる。
【０２８５】
本発明の一部の実施形態では、本組成物を用いて、内部寄生虫、例えば、とりわけ、アナプロセファラ属(Anaplocephala)、アンシロストーマ属(Ancylostoma)、ネカトール属(Necator)、アスカリス属(Ascaris)、キャピラリア属(Capillaria)、クーペリア属(Cooperia)、ジピルイジウム属(Dipylidium)、ジロフィラリア属(Dirofilaria)、エキノコックス属(Echinococcus)、エンテロビウス属(Enterobius)、ファシオラ属(Fasciola)、ハエモンクス属(Haemonchus)、オエソファゴストムム属(Oesophagostomum)、オステルタギア属(Ostertagia)、トキソカラ属(Toxocara)、ストロンギルオイデス属(Strongyloides)、トキサスカリス属(Toxascaris)、トリキネラ属(Trichinella)、トリクリス属(Trichuris)、及びトリコストロンギルウス属(Trichostrongylus)から成る群より選択される当該蠕虫類を処理することもできる。
【０２８６】
一実施形態では、本発明は、例えば家畜及びコンパニオンアニマル、例えばネコ、イヌ、ウマ、ニワトリ等の鳥類、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ、シチメンチョウ及びウシ等の動物(野生又は飼育された)が一般的に遭遇する寄生虫からこれらの宿主を免れさせるという目的で、該動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び予防方法を提供する。
一実施形態では、本発明は家畜動物(例えば、ヒツジ及びウシ)又はコンパニオンアニマル、例えば、限定するものではないが、ネコ及びイヌ等の寄生虫感染症及び外寄生の治療又は予防のための方法及び組成物を提供する。方法及び組成物は、ノミ及びマダニによるウシ及びヒツジの寄生虫外寄生の予防又は治療に特に有効である。
別の実施形態では、ウシ又はヒツジの寄生虫感染症及び外寄生の治療又は予防に本発明の方法及び組成物を使用する。ウシ又はヒツジ等の家畜動物を治療するとき、本方法及び組成物は、オウシマダニ(Rhipicephalus (Boophilus) microplu)、ハエマトビア・イリタンス(Haematobia irritans)(ノサシバエ)、ストモキシス・カルシトランス(Stomoxys calcitrans)(サシバエ)、及びヒツジに幼虫症を引き起こすハエ、例えばルシリア・セリカタ(Lucilia sericata)、ルシリア・クプリナ(Lucilia cuprina)(ヒツジキンバエ)(オーストラリア、ニュージーランド及び南アフリカのクロバエ幼虫感染症(blowfly strike)としても知られる)に対して特に有効である。
【０２８７】
用語「治療すること」又は「治療する」又は「治療」は、治療を受けている動物に外寄生している寄生虫の根絶又は寄生虫数の低減のため、寄生虫が寄生している動物に本発明の長時間作用性組成物を投与することを意味するつもりである。本発明の組成物を用いて該寄生虫外寄生を予防し得ることが認められる。
用語「予防する」、「予防(prevention)」又は「予防(prophylaxis)は、寄生虫感染症又は外寄生が起こる前に、寄生虫感染症又は外寄生が起こらないようにするために該動物に本発明の長時間作用性組成物を投与することを意味するつもりである。推奨される規則的間隔で長時間作用性組成物を投与すると、動物を攻撃する新たな寄生虫が繁殖して外寄生又は感染症を確立できる前に該寄生虫を殺すことによって、動物の新たな寄生虫外寄生又は感染症を効果的に予防する。
本発明の組成物は、後述するように、問題になっている寄生虫を所望程度に制御するのに適した殺寄生虫有効量で投与される。本発明の各態様において、本発明の化合物及び組成物は、単一の害虫又はその組み合わせに対して適用可能である。
「抗寄生虫有効量」とは、動物に寄生している寄生虫を根絶するか又は寄生虫数を低減させるの十分な本発明の組成物の量を意図する。一部の実施形態では、有効量の活性薬は、標的寄生虫に対して少なくとも70%の効力を発揮する。他の実施形態では、有効量の活性薬は、標的害虫に対して少なくとも80%、又は少なくとも90%の効力を発揮する。好ましくは、有効量の活性薬は、標的寄生虫に対して少なくとも95%、少なくとも98%又は100%の効力を発揮する。
一般的に、単一用量として又は1〜5日の期間にわたる分割用量で与えられる約0.001〜約100mg/kg(体重)の用量は満足のいくものであるが、当然に、より多いか又は少ない投与量範囲が必要とされることがあり、この場合も本発明の範囲内である。特定の宿主及び寄生虫に特有の投与計画を決定することは実務家の通常のスキルの十分範囲内である。
【０２８８】
コンパニオンアニマルのための一部の実施形態では、本発明の局所組成物から投与されるイソオキサゾリン活性薬の用量は、約0.1〜約50mg/kg(体重)である。さらに典型的には、投与されるイソオキサゾリン活性薬の用量は、約0.5〜約30mg/kg又は約0.5〜約30mg/kg(体重)である。さらに別の実施形態では、イソオキサゾリン活性薬の用量は、約0.5〜約20mg/kg、約0.5〜約10mg/kg又は約0.5〜約5mg/kg(体重)となる。別の実施形態では、用量は、約0.5〜約2.5mg/kg(体重)である。別の実施形態では、投与されるイソオキサゾリン活性薬の用量は、約10〜約30mg/kg、約15〜約30mg/kg又は約20〜約30mg/kg(体重)である。
他の実施形態では、投与される用量は、投与される動物及びイソオキサゾリンに応じてより少なくてもよい。例えば、組成物がイソオキサゾリン化合物のより活性が高いエナンチオマーを含む場合、より少ない用量を投与すればよい。一部の実施形態では、用量は約0.1〜約30mg/kg(体重)である。別の実施形態では、用量は約0.1〜約20mg/kg又は約0.1〜約10mg/kg(体重)であり得る。別の実施形態では、約0.1〜約5mg/kg、約0.1〜約2.5mg/kg(体重)の用量を使用することになる。他の実施形態では、用量は約1〜約20mg/kg(体重)又は約1〜約10mg/kgであり得る。さらに別の実施形態では、用量は約5〜約20mg/kg又は約10〜約20mg/kg(体重)であり得る。
【０２８９】
長時間作用性注射用組成物の用量の体積は、典型的に約10mL/50kg(治療動物の体重)未満である。他の実施形態では、注入量は約7mL/50kg(体重)である。さらに他の実施形態では、注入量は約5mL/50kg未満、約3mL/50kg(体重)未満又は約2mL/50kg(体重)未満である。さらに別の実施形態では、注入量は約0.1〜約2mL/50kg(動物の体重)である。他の実施形態では、注入量は約0.05〜約1mL/50kg(動物の体重)である。
ウシ又はヒツジ等の家畜動物の治療のための他の実施形態では、投与されるイソオキサゾリン活性薬の用量は約0.1〜約40mg/kg(体重)であり得る。さらに典型的には投与される用量は、約1〜約30mg/kg、約1〜約20mg/kg又は約1〜約10mg/kg(体重)となる。さらに別の実施形態では、用量は約10〜約25mg/kg、約15〜約30mg/kg(体重)又は約20〜30mg/kg(体重)であり得る。
家畜動物(例えば、ウシ又はヒツジ)における使用方法の一実施形態では、イソオキサゾリン化合物を含む本発明の長時間作用性組成物は、約3カ月以上にわたって、例えば、限定するものではないが、ノミ、マダニ、ダニ、及び寄生性ハエ等の外部寄生虫に対して、少なくとも約90.0%以上の効力を有する。別の実施形態では、本発明の長時間作用性組成物は、約3カ月以上にわたって外部寄生虫に対して少なくとも95.0%以上の効力を示す。
【０２９０】
別の実施形態では、本発明の長時間作用性組成物は、家畜動物(例えば、ウシ又はヒツジ)における外部寄生虫に対して、2カ月以上わたって少なくとも約80%の効力を示す。別の実施形態では、本発明の長時間作用性組成物は、家畜動物(例えば、ウシ又はヒツジ)における外部寄生虫に対して、少なくとも約2カ月間、約90%の効力を示す。さらに別の実施形態では、組成物は、約2カ月以上にわたって約95%の効力を示す。別の実施形態では、本発明の長時間作用性組成物は、家畜動物(例えば、ウシ又はヒツジ)における外部寄生虫に対して、約3カ月以上にわたって約90%の効力を示す。さらに別の実施形態では、組成物は、約3カ月以上にわたって約95%の効力を示す。
別の実施形態では、本発明の長時間作用性組成物は、外部寄生虫に対して約3カ月以上にわたって少なくとも約80%の効力を有する。さらに別の実施形態では、本発明の長時間作用性組成物は、外部寄生虫に対して3カ月以上にわたって少なくとも約90%の効力を示す。さらに別の実施形態では、本発明の長時間作用性組成物は、外部寄生虫に対して3カ月以上にわたって少なくとも約95%の効力を示す。さらに別の実施形態では、本発明の長時間作用性組成物は、家畜動物(例えば、ウシ又はヒツジ)における外部寄生虫に対して約3カ月〜約6カ月以上にわたって少なくとも80%又は少なくとも90%の効力を示す。
他の実施形態では、本発明の長時間作用性組成物は、例えば、限定するものではないが、ノミ、マダニ、ダニ及び寄生性ハエ等の外部寄生虫に対して、約7カ月以上、約8カ月以上又は約9カ月以上にわたって少なくとも約90%の効力を示す。他の実施形態では、本発明の長時間作用性組成物は、例えば、限定するものではないが、ノミ、マダニ、ダニ及び寄生性ハエ等の外部寄生虫に対して、約10カ月以上、約11カ月以上又は約12カ月以上でさえ、少なくとも約90%の効力を有する。
本発明の別の態様では、動物の寄生虫外寄生の治療又は予防用キットであって、本発明の長時間作用性組成物及び注射器を含むキットを提供する。
【０２９１】
抗寄生虫性化合物
本発明の第二態様では、新規かつ独創的な下記式(Id)の殺虫性及び殺寄生虫性イソオキサゾリン化合物を提供する。
【０２９２】
【化３４】
2019514842.tif 000037
(Id)
【０２９３】
式中、X1はブロモ、クロロ、ヨード又はフルオロであり、X2はクロロ、フルオロ又はCF3であり；
Yは、下記基Y-1、Y-2、Y-3、Y-4（ZはN又はCHである）、Y-5又はY-6
【０２９４】
【化３５】
2019514842.tif 000038
【０２９５】
であり；かつ
Qは、OH、-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3、-C(O)NHCH2CH2SCH3又は(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3である。
【０２９６】
本発明の第二態様は、少なくとも下記特徴を含む。
(a)一実施形態では、本発明は、動物及び植物を害する節足動物害虫及び寄生虫に対して活性である式(Id)の新規化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供し；
(b)害虫及び寄生虫と闘い、防除するための獣医用及び殺虫性組成物であって、殺虫的又は殺寄生虫的に有効な量の式(Id)の化合物、又はその医薬的若しくは農学的に許容される塩を、医薬的若しくは農学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて含む組成物；
(c)式(Id)の少なくとも1種の化合物、又はその農学的に許容される塩を含む植物繁殖物質(例えば種子)；
(d)害虫及び寄生虫と闘うための獣医用及び殺虫性組成物であって、殺虫的又は殺寄生虫的に有効な量の式(Id)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を、少なくとも１種の追加活性薬及び医薬的又は農学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて含む組成物；
(e)動物の中又は上の寄生虫外寄生／感染症の治療方法であって、殺寄生虫的に有効な量の式(Id)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を、それが必要な動物に投与することを含む方法；
(f)動物の寄生虫外寄生／感染症の予防方法であって、殺寄生虫的に有効な量の式(Id)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を、それが必要な動物に投与することを含む方法；
(g)作物、植物、植物繁殖物質、又は木材を含有するか若しくは木材由来の物質に有害な害虫と闘うか又は防除するための方法であって、作物、植物、植物繁殖物質、又は木材を含有するか若しくは木材由来の物質を、殺寄生虫的に有効な量の式(Id)の化合物、又はその農学的に許容される塩、又は該化合物を含む組成物と接触させることを含む方法；
(h)ある場所で害虫と闘うか又は防除するための方法であって、殺虫的若しくは殺寄生虫的に有効な量の式(Id)の化合物、又はその医薬的若しくは農学的に許容される塩を該場所に投与することを含む方法；
(i)動物の中又は上或いは作物、植物、植物繁殖物質、又は木材を含有するか若しくは木材由来の物質の上の、寄生虫を含めた害虫を防除するための、式(Id)の化合物、又はその医薬的若しくは農学的に許容される塩の使用；及び
(j)寄生虫を含めた害虫を防除するための獣医薬の製造における式(Id)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用。
【０２９７】
本発明の重要な態様は、イソオキサゾリン環の四級炭素に結合しているフェニル環上の置換パターンが異なるイソオキサゾリン活性化合物よりも、寄生虫、特にマダニに対して驚くべきかつ予想外の速効性及び持続性効力を示すイソオキサゾリン活性薬を提供することである。従って、YがY-2であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3であり、X1がフルオロであり、X2がクロロである、式(Id)の化合物（WO 2007/079162 A1又はWO 2009/002890 A2で具体的に記載されていない）は、YがY-2であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3であるが、フェニル環上の置換パターンが異なる既知イソオキサゾリン化合物と比較して、ウシ上のオウシマダニ(Rhipicephalus microplus)(以前はBoophilus microplus)に対する活性の持続時間が驚くほど改善されることが分かった。
さらに、式中、YがY-2であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3であり、X1がフルオロであり、X2がクロロである、式(Id)の化合物は、YがY-2であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3であるが、フェニル環上の置換パターンが異なる既知イソオキサゾリン化合物と比較して、ウシ上のオウシマダニ(Rhipicephalus microplus)に対する即効性効力が驚くほど改善されることも分かった。
【０２９８】
一実施形態では、本発明は、基YがY-1である、式(Id)の化合物を提供する。別の実施形態ではYがY-2である。別の実施形態では、YがY-3である。別の実施形態では、YがY-4である。さらに別の実施形態では、YがY-5である。別の実施形態では、YがY-6である。
一実施形態では、本発明は、YがY-1であり、X1がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、式(Id)の化合物を提供する。別の実施形態では、YがY-2であり、X1がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-3であり、X1がフルオロであり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。別の実施形態では、YがY-4であり、X1がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。さらに別の実施形態では、YがY-6であり、X1がフルオロであり、QがOHである。
別の実施形態では、本発明は、YがY-1であり、X1がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、式(Id)の化合物を提供する。別の実施形態では、YがY-2であり、X1がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-3であり、X1がクロロであり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。別の実施形態では、YがY-4であり、X1がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。さらに別の実施形態では、YがY-6であり、X1がクロロであり、QがOHである。
【０２９９】
一実施形態では、YがY-1であり、X1がフルオロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-1であり、X1がフルオロであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-1であり、X1がフルオロであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
別の実施形態では、YがY-1であり、X1がクロロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-1であり、X1がクロロであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-1であり、X1がクロロであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
一実施形態では、YがY-1であり、X1がブロモであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-1であり、X1がブロモであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-1であり、X1がブロモであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
一実施形態では、YがY-1であり、X1がヨードであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-1であり、X1がヨードであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-1であり、X1がヨードであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
一実施形態では、YがY-2、X1がフルオロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-2、X1がフルオロであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-2、X1がフルオロであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
【０３００】
別の実施形態では、YがY-2であり、X1がクロロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-2であり、X1がクロロであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-2であり、X1がクロロであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
一実施形態では、YがY-2であり、X1がブロモであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-2であり、X1がブロモであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-2であり、X1がブロモであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
一実施形態では、YがY-2であり、X1がヨードであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-2であり、X1がヨードであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-2であり、X1がヨードであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
【０３０１】
一実施形態では、YがY-3であり、X1がフルオロであり、X2がクロロであり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。別の実施形態では、YがY-3であり、X1がフルオロであり、X2がフルオロであり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。別の実施形態では、YがY-3であり、X1がフルオロであり、X2がCF3であり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。
別の実施形態では、YがY-3であり、X1がクロロであり、X2がクロロであり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。別の実施形態では、YがY-3であり、X1がクロロであり、X2がフルオロであり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。別の実施形態では、YがY-3であり、X1がクロロであり、X2がCF3であり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。
一実施形態では、YがY-3であり、X1がブロモであり、X2がクロロであり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。別の実施形態では、YがY-3であり、X1がブロモであり、X2がフルオロであり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。別の実施形態では、YがY-3であり、X1がブロモであり、X2がCF3であり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。
一実施形態では、YがY-3であり、X1がヨードであり、X2がクロロであり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。別の実施形態では、YがY-3であり、X1がヨードであり、X2がフルオロであり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。別の実施形態では、YがY-3であり、X1がヨードであり、X2がCF3であり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。
【０３０２】
一実施形態では、YがY-4であり、X1がフルオロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-4であり、X1がフルオロであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-4であり、X1がフルオロであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
別の実施形態では、YがY-4であり、X1がクロロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-4であり、X1がクロロであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-4であり、X1がクロロであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
一実施形態では、YがY-4であり、X1がブロモであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-4であり、X1がブロモであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-4であり、X1がブロモであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
一実施形態では、YがY-4であり、X1がヨードであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-4であり、X1がヨードであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-4であり、X1がヨードであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
【０３０３】
一実施形態では、YがY-5であり、X1がフルオロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がフルオロであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がフルオロであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
別の実施形態では、YがY-5であり、X1がクロロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がクロロであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がクロロであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
一実施形態では、YがY-5であり、X1がブロモであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がブロモであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がブロモであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
一実施形態では、YがY-5であり、X1がヨードであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がヨードであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がヨードであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
【０３０４】
一実施形態では、YがY-6であり、X1がフルオロであり、X2がクロロであり、QがOHである。別の実施形態では、YがY-6であり、X1がフルオロであり、X2がフルオロであり、QがOHである。別の実施形態では、YがY-6であり、X1がフルオロであり、X2がCF3であり、QがOHである。
別の実施形態では、YがY-6であり、X1がクロロであり、X2がクロロであり、QがOHである。別の実施形態では、YがY-6であり、X1がクロロであり、X2がフルオロであり、QがOHである。別の実施形態では、YがY-6であり、X1がクロロであり、X2がCF3であり、QがOHである。
一実施形態では、YがY-6であり、X1がブロモであり、X2がクロロであり、QがOHである。別の実施形態では、YがY-6であり、X1がブロモであり、X2がフルオロであり、QがOHである。別の実施形態では、YがY-6であり、X1がブロモであり、X2がCF3であり、QがOHである。
一実施形態では、YがY-6であり、X1がヨードであり、X2がクロロであり、QがOHである。別の実施形態では、YがY-6であり、X1がヨードであり、X2がフルオロであり、QがOHである。別の実施形態では、YがY-6であり、X1がヨードであり、X2がCF3であり、QがOHである。
【０３０５】
別の実施形態では、YがY-1であり、X1がフルオロであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。別の実施形態では、YがY-1であり、X1がクロロであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。
一実施形態では、YがY-2であり、X1がフルオロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。別の実施形態では、YがY-1であり、X1がクロロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。
一実施形態では、YがY-3であり、X1がフルオロであり、X2がクロロであり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。別の実施形態では、YがY-3であり、X1がフルオロであり、X2がCF3であり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。
一実施形態では、YがY-4であり、ZがCHであり、X1がフルオロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。別の実施形態では、YがY-4であり、ZがCHであり、X1がフルオロであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。さらに別の実施形態では、YがY-4であり、X1がフルオロであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。
別の実施形態では、YがY-4であり、X1がクロロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。別の実施形態では、YがY-4であり、X1がクロロであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。別の実施形態では、YがY-4であり、X1がクロロであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。
一実施形態では、YがY-5であり、X1がフルオロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がフルオロであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がフルオロであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。
別の実施形態では、YがY-5であり、X1がクロロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がクロロであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がクロロであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。
【０３０６】
好ましい実施形態では、本発明は、下記式(Ie)の化合物、又はその医薬的若しくは医薬的に許容される塩を提供する。
【０３０７】
【化３６】
2019514842.tif 000039
(Ie)
【０３０８】
上述したように、式(Id)のイソオキサゾリン化合物は、分子内にキラル中心があるので立体異性体として存在し得る。個々の立体異性体は、本明細書に記載の構造式に包含される。種々の立体異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体がある。
従って、別の実施形態では、本発明は、1つのエナンチオマーに富む、式(Id)のイソオキサゾリン化合物、及び該化合物を含む組成物、又はその医薬的又は農学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、好ましい毒性プロファイルで顕著なインビトロ及びインビボ活性を示すエナンチオマー(ユートマー)に富む、式(Id)のイソオキサゾリン化合物、及び該化合物を含む組成物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の一実施形態では、式(Id)の化合物の生物活性がより高いエナンチオマーは、下記式(S)-Idの化合物であると考えられる。従って。YがY-1、Y-2、Y-3、Y-4、Y-5及びY-6である式(Id)のイソオキサゾリン化合物の生物活性がより高いエナンチオマーは、イソオキサゾリン環のキラル炭素にて(S)配置を有する。
一実施形態では、式(Id)((Ie)を含めて)の化合物、又は該化合物を含む組成物は、少なくとも1.5:1の質量：質量比で他方のエナンチオマーより一方のエナンチオマーに富む。別の実施形態では、式(Id)の化合物及び該化合物を含む組成物は、少なくとも2:1、少なくとも5:1、少なくとも10:1又は少なくとも20:1の質量：質量比で一方のエナンチオマーに富む。
別の実施形態では、式(Id)の化合物、又は該化合物を含む組成物は、本質的に純粋なエナンチオマーである。一実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、あるエナンチオマーに実質的に富む式(Id)の化合物を含む。用語「実質的に富む」は、質量：質量比が所望のエナンチオマーに有利に少なくとも約1.5:1以上であることを意味する。別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、(S)-エナンチオマーに実質的に富む。別の実施形態では、本発明の化合物を含む組成物は、(R)-エナンチオマーに実質的に富む。
【０３０９】
本発明の別の実施形態では、式(Id)の化合物、又は該化合物を含む組成物は、少なくとも約2:1又はそれより大きい(S)対(R)の質量：質量比で(S)-エナンチオマーに富む。さらに別の実施形態では、本発明の化合物又は組成物は、少なくとも約5:1又はそれより大きい(S)対(R)の質量：質量比で(S)-エナンチオマーに富む式(Id)の化合物を含む。さらに別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、少なくとも約10:1又はそれより大きい(S)対(R)の質量：質量比で(S)-エナンチオマーに富む式(Id)の化合物を含む。別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、少なくとも約20:1又はそれより大きい(S)対(R)の質量：質量比で(S)-エナンチオマーに富む式(Id)の化合物を含む。さらに別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである式(Id)の化合物を含む。
【０３１０】
一実施形態では、本発明は、下記式(S)-Ieの化合物、又はその医薬的若しくは医薬的に許容される塩を提供する。
【０３１１】
【化３７】
2019514842.tif 000040
(S)-Ie
【０３１２】
別の実施形態では、本発明は、下記式(R)-Ieの化合物、又はその医薬的又は医薬的に許容される塩を提供する。
【０３１３】
【化３８】
2019514842.tif 000041
(R)-Ie
【０３１４】
別の実施形態では、本発明は、式(S)-Ieの化合物を含む殺虫性及び殺寄生虫性組成物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、式(R)-Ieの化合物を含む殺虫性及び殺寄生虫性組成物を提供する。誤解を避けるため、式(S)-Ie又は(R)-Ieの化合物を含む本発明の組成物は、式(Id)の化合物について上述した割当で所望のエナンチオマーに富み得る。
【０３１５】
式(Id)の化合物の調製プロセス
式(Id)の化合物及び化合物の製造プロセスで使用する中間体は、全て参照することによりその全体をここに援用するUS 7964204、US 8410153、US 8546,618、US 8217180、US 8 546613、US 7662972、US 8466115、US 8383659、US 8853186、US 8618126、US 2014/0371464、US 2015/0291612及びWO 2014/090918に記載のものから適応させたプロセスによって調製可能である。
一実施形態では、本発明の化合物は、下記スキーム1に示す一般プロセスに従って調製可能である。式中、Y、Q、X1及びX2は、上記式(Id)について定義したとおりであり、WはCl、Br又はIであり、Rはアルキルである。
スキーム1
【０３１６】
【化３９】
2019514842.tif 000042
【０３１７】
この一般プロセスは、例えば、US 8,546,618に、YがY-2である化合物を調製するために記載されている。適宜置換された式Id-1及びId-4の化合物を用いて、式(Id)の種々の化合物を調製することができる。式Id-1、Id-3、Id-4及びId-5の中間体の調製プロセスは、両方とも参照することによりここに援用するUS 8,546,618及びUS 8,217,180に記載されている。Id-5からの式(Id)のイソオキサゾリン化合物の形成もUS 8,546,618及びUS 8,217,180に記載されている。式(Id)の化合物の調製に使用し得る中間体Id-1、Id-3、Id-4及びId-5の調製プロセスに関するさらなる情報は、全て参照することによりその内容全体をここに援用するUS 7,662,972、US 8,466,115、US 8,383,659、US 8,853,186、US 2014/0371464、US 2015/0291612及びWO 2014/090918で見つかる。
【０３１８】
動物の健康適用
I.  獣医薬組成物：
式(Id)の化合物及び該化合物を含む組成物は、動物の寄生虫外寄生／感染症の予防及び治療に有用である。本発明の組成物は、有効量の式(Id)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体又は希釈剤及び任意で他の非活性賦形剤と組み合わせて含む。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、有効量の式(Ie)又は(S)-Ieのイソオキサゾリン、又はその医薬的に許容される塩を含む。組成物は、動物への適用又は投与の種々の形態に適した種々の固体及び液体形態であってよい。例えば、発明化合物を含む獣医薬組成物は、経口投与、注射投与、例えば皮下及び非経口投与等、及び局所投与(例えばスポットオン又はポアオン)に適した組成物であり得る。組成物は、限定するものではないが、哺乳類、鳥類及び魚類を含めた動物に投与するよう意図される。哺乳類の例としては、限定するものではないが、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ラマ、アルパカ、ブタ、ウマ、ロバ、イヌ、ネコ及び他の家畜又は飼育動物が挙げられる。鳥類の例としては、シチメンチョウ、ニワトリ、ダチョウ及び他の家畜又は飼育鳥類が挙げられる。イヌ及びネコ等のコンパニオンアニマル、並びにウシ及びヒツジ等の家畜動物を外部寄生虫から保護するための式(Id)の化合物の使用が特に有用である。
【０３１９】
上述したように、本発明の組成物は、経口使用に適した形態(例えば、参照することによりその内容全体をここに援用する米国特許第4,564,631号参照)、栄養補助食品、トローチ剤、ロゼンジ剤、咀嚼剤、錠剤、硬又は軟カプセル剤、ボーラス、エマルション、水性又は油性懸濁液、水性又は油性溶液、経口水薬組成物、分散性粉末又は顆粒、プレミックス、シロップ剤又はエリキシル剤、腸溶組成物又はペーストであってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のために技術上周知のいずれの方法によっても調製可能であり、該組成物は、医薬的に洗練された美味の製剤を提供するために1種以上の甘味剤、苦味剤、風味剤、着色剤及び保存剤を含有することができる。
錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の医薬的に許容される賦形剤との混合物に活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等；造粒及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア等、及び潤沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等であり得る。錠剤はコーティングしなくてもよく、又は既知技術によりコーティングして胃腸管内での消化及び吸収を遅らせ、それによって長期間にわたる持続的作用を実現し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を利用してよい。米国特許第4,256,108号；第4,166,452号；及び第4,265,874号(全て参照することによりその内容全体がここに組み込まれる)に記載の技術によって錠剤をコーティングして、制御放出用の浸透圧治療錠剤を形成することもできる。
【０３２０】
経口組成物としては硬ゼラチンカプセル剤があり、これは、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される。カプセル剤は、軟ゼラチンカプセル剤であってもよく、これは、活性成分が水又は混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、PEG及びエタノール等、又は油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、又はオリーブ油と混合される。
一実施形態では、式(Id)の化合物を咀嚼錠組成物又は軟咀嚼組成物、例えばUS 9,233,100 B2、US 9,259,417、US 2010/0087492、US 2006/0222684、US 2004/0151759、US 7955632、US 2015/0057321、US 2015/0057239及びWO 2016/073347（全て参照することによりその内容全体がここに組み込まれる）に記載のもので投与してもよい。
獣医薬組成物は、美味で動物に許容される軟咀嚼組成物(「ソフトチュー」)の形態であってよい。活性成分(S)に加えて、本発明のソフトチューは下記成分の1種以上を含んでよい：溶媒又は溶媒混合物、1種以上のフィラー、1種以上の結合剤、1種以上の界面活性剤、1種以上の保水剤、1種以上の潤沢剤、1種以上の崩壊剤、1種以上の着色剤、1種以上の抗菌剤、1種以上の抗酸化剤、1種以上のpH調整剤及び1種以上の風味剤。
本発明の組成物に使用し得る溶媒としては、限定するものではないが、種々の等級の液体ポリエチレングリコール(PEG)、例えばPEG200、PEG300、PEG400及びPEG540等；炭酸プロピレン；プロピレングリコール；トリグリセリド、例えば、限定するものではないが、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及び812、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール等；水、ソルビトール溶液、カプリル酸／カプリン酸グリセロール及びポリグリコール化グリセリド(GELUCIRE(登録商標))、又はその組み合わせが挙げられる。
【０３２１】
技術上周知の種々のフィラーを本発明の軟咀嚼組成物に使用し得る。フィラーとしては、限定するものではないが、トウモロコシデンプン、アルファ化トウモロコシデンプン、大豆タンパク質微粉、トウモロコシの穂軸、及びトウモロコシグルテンミール等が挙げられる。一部の実施形態では、2種以上のフィラーの組み合わせを組成物に使用し得る。
本発明の組成物に使用し得る結合剤としては、限定するものではないが、ポリビニルピロリドン(例えばポビドン)、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、種々の等級のポリエチレングリコール、例えばPEG3350、PEG4000、PEG6000、PEG8000及びPEG20,000等；ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー(例えばコポビドン)
例えばBASFにより商標名Kollidon(登録商標)VA 64で販売されている製品等；デンプン、例えばジャガイモデンプン、タピオカデンプン又はトウモロコシデンプン等；糖蜜、コーンシロップ、ハチミツ、メープルシロップ及び種々のタイプの糖；又は2種以上の結合剤の組み合わせが挙げられる。
【０３２２】
本組成物に使用し得る保水剤としては、限定するものではないが、グリセロール(本明細書ではグリセリンとも呼ぶ)、プロピレングリコール、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール等が挙げられる。種々の等級のポリエチレングリコールを保水剤として使用してもよい。
界面活性剤は、咀嚼組成物中に約0.1%〜約10%(w/w)、約1%〜約10%(w/w)又は約5%〜約10%(w/w)の濃度で存在し得る。さらに典型的には、界面活性剤は、約0.1%〜約5%(w/w)又は約1〜約5%(w/w)の濃度で存在し得る。本組成物に使用し得る界面活性剤の例としては、限定するものではないが、モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノステアラート(Span(登録商標)20)、ポリビニルアルコール、ポリソルベート、例えばポリソルベート20及びポリソルベート80等、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシナート(TPGS)、ラウリル硫酸ナトリウム、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー(例えばポロクサマー、例えばLUTROL(登録商標)F87等)、ポリエチレングリコールヒマシ油誘導体、例えばポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL)、ポリオキシル40水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH 40)、ポリオキシル60水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH60)；モノラウリン酸プロピレングリコール(LAUROGLYCOL(登録商標))；グリセリドエステル、例えばカプリル酸／カプリン酸グリセロール(CAPMUL(登録商標)MCM)、ポリグリコール化グリセリド(GELUCIRE(登録商標))、PEG300カプリル酸／カプリン酸グリセリド(Softigen(登録商標)767)、PEG400カプリル酸／カプリン酸グリセリド(Labrasol(登録商標))、PEG300オレイン酸グリセリド(Labrafil(登録商標)M-1944CS)、PEG300リノール酸グリセリド(Labrafil(登録商標)M-2125CS)；ステアリン酸ポリエチレングリコール及びヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール、例えばステアリン酸ポリオキシル8(モノステアリン酸PEG400)、ステアリン酸ポリオキシル40(モノステアリン酸PEG1750)等が挙げられる。ステアリン酸ポリエチレングリコール(同義語として、ステアリン酸マクロゴール、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エトキシル化ステアラート；CAS番号9004-99-3、9005-08-7がある)は、混合ポリオキシエチレンポリマーのモノ及びジステアリン酸エステルの混合物である。ヒドロキステアリン酸ポリエチレングリコールは、ヒドロキシステアリン酸とポリエチレングリコールのモノ及びジエステルの混合物である。本組成物に使用し得る1つのヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコールは、12-ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコールである。別の実施形態では、組成物は、12-ヒドロキシステアリン酸と15モルのエチレンオキシドのモノ及びジエステルの混合物である界面活性剤12-ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール15(BASFからのSolutol(登録商標)HS15)を含み得る。この場合もやはり、これらの化合物、並びにそれらの量は技術上周知である。本発明の別の実施形態では、組成物は、ポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL)を界面活性剤として含んでよい。他の実施形態では、咀嚼組成物には、ポリオキシル40水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH40)又はポリオキシル60水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH60)を界面活性剤として含んでよい。本発明の組成物は、界面活性剤の組み合わせを含んでもよい。
【０３２３】
咀嚼組成物は、抗酸化剤、保存剤、又はpH安定剤等の他の不活性成分を含有し得る。これらの化合物は当該組成物の技術分野で周知である。抗酸化剤を本発明の組成物に添加して、活性薬の分解を抑制することができる。適切な抗酸化剤としては、限定するものではないが、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、没食子酸n-プロピル、BHA(ブチル化ヒドロキシアニソール)、BHT(ブチル化ヒドロキシトルエン)モノチオグリセロール等が挙げられる。
本発明の咀嚼組成物は、1種以上の潤沢剤／加工助剤を含んでもよい。場合によっては、潤沢剤／加工助剤が溶媒として振る舞うことがあり、従って、発明組成物の成分には二重機能を有するものがあり得る。潤沢剤／加工助剤としては、限定するものではないが、種々の分子量範囲のポリエチレングリコール、例えばPEG3350(Dow Chemical)及びPEG4000等、トウモロコシ油、鉱油、水素化植物油(STEROTEX又はLUBRITAB)、ピーナッツ油及び／又はヒマシ油が挙げられる。
【０３２４】
多くの風味剤を本発明の組成物に用いて経口獣医薬組成物の美味しさを改善することができる。好ましい風味剤は動物源由来でないものである。種々の実施形態では、果実、肉(例えば、限定するものではないが、ポーク、ビーフ、チキン、フィッシュ、家禽類等)、野菜、チーズ、ベーコン、チーズ-ベーコン由来の風味成分及び／又は人工風味剤を使用し得る。風味成分は典型的にソフトチューを摂取することになる生物に関する考慮に基づいて選択される。例えば、ウマは、リンゴ風味成分を好むことがあるが、イヌは肉風味成分を好み得る。非動物源由来の風味成分が好ましいが、一部の実施形態では、ビーフ又は肝臓抽出物等を含有する天然フレーバー、例えば、とりわけ蒸ビーフ風味の人工粉末ビーフフレーバー、ロースビーフフレーバー及びコーンビーフフレーバー等を使用し得る。
【０３２５】
本発明の別の実施形態では、活性組成物を経口水薬によって投与することができる。水薬組成物は、本発明の液体含有組成物を動物の口又は喉に投与するものである。
本発明の組成物は、水中油又は油中水エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然起源のリン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンスルビタンモノオレアートが挙げられる。エマルションは、甘味剤、苦味剤、風味剤、及び／又は保存剤を含有してもよい。
【０３２６】
一実施形態では、本発明の組成物は、マイクロエマルションの形態であってよい。マイクロエマルションは液体担体ビヒクルとしてよく適合する。マイクロエマルションは、水相、油相、界面活性剤及び共界面活性剤を含む四成分系である。マイクロエマルションは、半透明で等方性の液体である。
マイクロエマルションは、油相中に水相の微小液滴又は逆に水相中に油相の微小液滴の安定分散系で構成される。これらの微小液滴のサイズは200nm未満(エマルションでは1000〜100,000nm)であり得る。表面活性(SA)分子と共表面活性(Co-SA)分子の交互変化で界面膜が構成され得る。これにより、界面張力を下げることによって、マイクロエマルションが自発的に形成できるようになる。
油相の一実施形態では、油相は、鉱油又は植物油から、不飽和ポリグリコシル化グリセリドから若しくは又はトリグリセリドから、或いは該化合物の混合物から形成され得る。油相の一実施形態では、油相は、トリグリセリドで構成され得；油相の別の実施形態では、トリグリセリドが中鎖トリグリセリド、例えばC8-C10カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである。油相の別の実施形態では、油相は、マイクロエマルションの約2〜約15%；約7〜約10%；及び約8〜約9%v/vの%v/v範囲に相当し得る。
水相としては、例えば、水又はグリコール誘導体、例えばプロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール又はグリセロールがあり得る。一実施形態では、グリコールがプロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル又はその混合物である。一般的に、水相は、マイクロエマルションの約1〜約4%v/vの比率を占めることになる。
マイクロエマルション用の界面活性剤としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコリドC8-C10グリセリド又はジオレイン酸ポリグリセリル-6が挙げられる。これらの界面活性剤に加えて、共界面活性剤として、エタノール及びプロパノール等の短鎖アルコールが含まれ得る。
いくつかの化合物は、上記三成分、すなわち、水相、界面活性剤及び共界面活性剤に共通する。しかしながら、同一組成物の各成分に異なる化合物を使用することは実務家のスキルの十分範囲内である。界面活性剤／共界面活性剤の量についての一実施形態では、共界面活性剤対界面活性剤の比は、約1/7〜約1/2となる。共界面活性剤の量についての別の実施形態では、マイクロエマルション中、約25〜約75%v/vの界面活性剤及び約10〜約55%v/vの共界面活性剤となる。
【０３２７】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は液体パラフィン等の鉱油に懸濁させることによって調合可能である。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。スクロース、サッカリン又はアスパルテーム等の甘味剤、苦味剤、及び風味剤を添加して美味な経口製剤を提供することができる。アスコルビン酸等の抗酸化剤、又は他の公知の保存剤を添加してこれらの組成物を保存することができる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物に活性材料を含有し得る。該賦形剤としては、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム等があり；分散剤又は湿潤剤としては、天然起源のリン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートが挙げられる。水性懸濁液は、1種以上の保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチル、又はp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピル、1種以上の着色剤、1種以上の風味剤、及び1種以上の甘味剤及び／又は苦味剤、例えば上述したもの等を含有し得る。
【０３２８】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1種以上の保存剤との混合物で活性化成分を提供することができる。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述したもので例示してある。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、苦味剤、風味剤及び着色剤が存在してもよい。
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと調合し得る。該組成物は、粘滑薬、保存剤、風味剤(S)及び／又は着色剤(S)を含有してもよい。
【０３２９】
本発明の別の実施形態では、組成物は、ペースト形態であってよい。ペースト形態の実施形態の例としては、限定するものではないが、米国特許第6,787,342号及び第7,001,889号(それぞれ参照することによりここに組み込まれる)に記載のものがある。本発明の化合物に加えて、ペーストはさらにヒュームドシリカ；粘度調整剤；担体；任意で吸収剤；及び任意で着色剤、安定剤、界面活性剤、又は保存剤を含有し得る。
組成物の一実施形態では、組成物は、本発明の化合物、ヒュームドシリカ、粘度調整剤、吸収剤、着色剤；及びトリアセチン、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドである親水性担体を含有するペーストであり得る。
ペーストは、粘度調整剤を含んでもよい。適切な粘度調整剤としては、限定するものではないが、ポリエチレングリコール(PEG)、例えば、限定するものではないが、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600等；モノエタノールアミン；トリエタノールアミン、グリセロール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアート(ポリソルベート80又はTween 80)、又はポロクサマー(例えば、Pluronic L 81)；吸収剤、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、デンプン、及びセルロースとその誘導体；並びに着色剤、例えば、限定するものではないが、二酸化チタン、酸化鉄、又はFD&Cブルー#1アルミニウムレーキが挙げられる。
【０３３０】
一部の実施形態では、組成物は、無菌注射用組成物の形態であり得る。注射用組成物は、有機溶媒中の溶液又は水性若しくは油性懸濁液であり得る。この懸濁液は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知技術に従って調合可能である。無菌注射用製剤は、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液のように、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。利用可能な許容性ビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。エタノール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール又はポリエチレングリコール等の共溶媒を使用してもよい。フェノール又はベンジルアルコール等の保存剤を使用してよい。
さらに、一般的に無菌の固定油を溶媒又は懸濁媒体として利用し得る。この目的で、例えば合成モノ又はジグリセリド等のいずれのブランドの固定油を利用してもよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は、注射剤の調製に用途がある。
【０３３１】
別の実施形態では、本発明は、式(Id)のイソオキサゾリン化合物、ポロクサマー、及び任意で共溶媒を含む長時間作用性注射用組成物を提供する。式(Id)のイソオキサゾリン化合物、ポロクサマー及び共溶媒を含む長時間作用性組成物は、驚くべきことに、注射部位に関して好ましい特性を示しながら、長期間、例えば、3カ月〜6カ月以上にわたって、広域スペクトルの外部寄生虫に対して、また別の活性薬を含めればおそらく内部寄生虫に対しても、安定かつ有効であることが発見された。
ポロクサマーは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの合成ブロックコポリマーのファミリーである。ポロクサマーは、液体乳状白色ペースト又は粉末であり得、下記構造で表される。
【０３３２】
【化４０】
2019514842.tif 000043
【０３３３】
式中、aは、2〜130の整数であり、bは、15〜67の整数である(US 3,740,421参照)。ポロクサマーは、BASF及びCroda等の商業的供給源から入手可能である。ポロクサマーの例は、室温で固体のP-124である。一実施形態では、ポロクサマーP-124は、値a=12及びb=20を有する。他のポロクサマーとしては、P-128(a=38及びb=29)、P-181(a=3及びb=30)、P-188(a=80及びb=27)、P-237(a=64及びb=37)、P338(a=141及びb=44)、及びP407(a=101及びb=56)がある。
式(Id)の化合物及びポロクサマーを含む長時間作用性注射用組成物に用いる共溶媒は、単一の共溶媒又は共溶媒のブレンドであってよい。一実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物に用いる共溶媒としては、水に混和性の極性溶媒がある。これらの共溶媒の非限定例としては、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME、Transcutol(登録商標))、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が挙げられる)、液体ポリエチレングリコール(PEG)(例えば、PEG400)、プロピレングリコール、カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、グリセロールホルマール又はこれらの溶媒の少なくとも2種の混合物が挙げられる。
【０３３４】
一実施形態では、本発明の長時間作用性組成物は極性プロトン溶媒、例えば、限定するものではないが、エタノール、イソプロパノール若しくはグリコール等のアルコール又はグリコールエーテル等を含む。別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、極性非プロトン溶媒、例えばN-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又は炭酸プロピレン等を含む。
本発明のさらに別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、水と混和しない共溶媒を含む。これらの共溶媒の非限定例としては、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、トリグリセリド、例えば中鎖トリグリセリド、例えばC8-C10トリグリセリド、例えばカプリン酸／カプリル酸トリグリセリド、プロピレングリコール誘導体(例えばモノラウリン酸プロピレングリコール)、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol)(非イオン性水分散性界面活性剤)、ミリスチン酸イソプロピル、又はこれらの共溶媒の少なくとも2種の混合物が挙げられる。一実施形態では、組成物は、水と完全には混和しないプロトン性溶媒、例えば、限定するものではないが、ベンジルアルコール等を含む。
【０３３５】
別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、共溶媒として中性油を含んでよい。中性油は、C8〜C10の鎖長を有する分画植物脂肪酸のトリグリセリドである。2つの市販製品がMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812として知られている。別の実施形態では、中性油は、リノール酸(約4〜5%)と組み合わせたC8及びC10の鎖長を有する分画植物脂肪酸のトリグリセリドである。MIGLYOL(登録商標)818として市販製品が知られている。さらに別の実施形態では、中性油は、コハク酸と組み合わせたC8及びC10の鎖長を有する分画植物脂肪酸のグリセリンエステルである。MIGLYOL(登録商標)829として市販製品が知られている。別の実施形態では、中性油は、C8及びC10の鎖長を有する飽和植物脂肪酸のプロピレングリコールジエステルであり得る。MIGLYOL(登録商標)840(ジカプリン酸／ジカプリル酸プロピレングリコール)として市販製品が知られている。さらに別の実施形態では、共溶媒は、2種以上の中性油の混合物であり得る。
【０３３６】
別の実施形態では、本発明は、動物の寄生虫感染症又は外寄生の治療又は予防のための持続放出注射用組成物であって、有効量の式(Id)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、医薬的に許容されるポリマー及び任意で溶媒又は溶媒混合物を含む組成物を提供する。持続放出注射用組成物中の医薬的に許容されるポリマーとしては、限定するものではないが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカルボナート、ポリオルトカルボナート、ポリホスファゼン、プソイドポリ(アミド)(pseudo poly(amide))、ポリヒドロキシアルカノアート(polyhydroxyalkanoate)、ポリヒドロキシブチラート、ポリヒドロキシバレラート、ポリアルキレンオキサラート、ポリアルキレンスクシナート、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(メチルビニルエーテル)、ポリ(無水マレイン酸)、キチン、キトサン、及びこれらのコポリマー、ターポリマー、又はその組み合わせ又は混合物、例えばポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリグリコリドのコポリマー(例えば、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)及びポリエチレングリコール又はメトキシポリエチレングリコールとポリカプロラクトン、ポリグリコリド又は上記他のポリマー／ポリマー基のいずれかの1つ以上とのコポリマーが挙げられる。医薬的に許容されるポリマーの誘導体、例えばヒドロキシル化誘導体、例えばポリカプロラクトンジオール等の誘導体も含まれる。
【０３３７】
本発明の持続放出注射用組成物に用いる溶媒は、単一溶媒又は溶媒のブレンドであってよい。これらの溶媒の非限定例としては、アルコール類、例えばエタノール、1-プロパノール、イソプロパノール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME、Transcutol(登録商標))、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等)、液体ポリエチレングリコール(PEG)、例えば、限定するものではないが、PEG 200、PEG 300及びPEG 400等；プロピレングリコール、グリセロール、グリセロールエステル、例えば、グリセロールトリアセタート(トリアセチン)、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、環状カルボナート(例えば、炭酸エチレン及び炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、カプロラクタム、グリセロールホルマール、アセトン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、乳酸エチル、安息香酸ベンジル、又はこれらの溶媒の少なくとも2種の混合物が挙げられる。
【０３３８】
局所、経皮及び皮下組成物には、非限定例として、エマルション、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、粉末、シャンプー、ポアオン組成物、すぐに使える組成物、スポットオン溶液及び懸濁液、ディップ及びスプレーが含まれ得る。スポットオン、スプレーオン若しくはポアオン組成物の形態で、発明化合物の局所適用又は組成物中の活性薬(S)に少なくとも1種の発明化合物を含む組成物の局所適用は、発明組成物が皮膚を通って吸収されて全身レベルを達成し、皮脂腺経由で又は皮膚の表面に分布されて動物の毛全体にわたるレベルを達成できるようにする。化合物が皮脂腺を通って分布されるときには、皮脂腺はリザーバーとして作用することができ、それによって効果が持続し得る(数か月まで)。スポットオン組成物は典型的に、動物全体以外の領域を意味する局所領域に適用される。一実施形態では、この場所は両肩間であり得る。別の実施形態では場所は線条、例えば動物の頭から尾への線条であり得る。
ポアオン組成物は、米国特許第6,010,710号及び第9,180,121号に記載されており、両特許は、参照することによりここに組み込まれる。ポアオン組成物は、有利には油性であってよく、一般的に希釈剤又はビヒクルを含み、また活性成分が希釈剤に溶けない場合は活性成分用の溶媒(例えば有機溶媒)をも含む。
【０３３９】
本発明に使用できる有機溶媒としては、限定するものではないが、アセチルトリブチルシトラート、脂肪酸エステル、例えばジメチルエステル、アジピン酸ジイソブチル、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、エチルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルイソソルビド、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、カルボン酸のC1-C10エステル、例えば酢酸ブチル又は酢酸オクチル、グリセロールホルマール、ジカルボン酸のジアルキルエステル、例えばセバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル等、及びフタル酸ジエチル、又はこれらの溶媒の少なくと2種の混合物が挙げられる。
【０３４０】
溶媒は、活性薬化合物の濃度及びこの溶媒へのその溶解度に比例して使用することになる。可能な最低体積を見つけ出すことになる。ビヒクルは100%への差を埋める。
組成物用のビヒクル又は希釈剤には、ジメチルスルホキシド(DMSO)、グリコール誘導体、例えば、プロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール又はグリセロール等が含まれる。ビヒクル又は希釈剤として、植物油、例えば、限定するものではないが、ダイズ油、落花生油、ヒマシ油、トウモロコシ油、コットン油、オリーブ油、ナタネ油、サンフラワー油等；鉱油、例えば、限定するものではないが、石油、パラフィン、シリコーン等；脂肪族又は環状炭化水素又はこれとは別に、例えば、中鎖(例えばC8〜C12)トリグリセリドに言及することができる。
【０３４１】
本発明の別の実施形態では、皮膚軟化薬及び／又は展着剤及び／又は膜形成剤を添加してよい。一実施形態では、皮膚軟化薬及び／又は展着剤及び／又は膜形成剤は、以下のものであり得る：
(a)ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、シリコーン油、ポリジオルガノシロキサン油(例えばポリジメチルシロキサン(PDMS)油)、例えばシラノール官能性を含有するもの、又は45V2油、
(b)アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアラート、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム；ステアリン酸カルシウム、トリエタノールアミンステアラート；アビエチン酸ナトリウム；アルキルスルファート(例えばラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム)；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；脂肪酸(例えばヤシ油由来のもの)、
(c)カチオン性界面活性剤、例えば式N+R'R"R"'R"",Y-（式中、基Rは、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、Y-は、強酸のアニオン、例えばハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンである）の水溶性四級アンモニウム塩；使用可能なカチオン性界面活性剤の中にセチルトリメチルアンモニウムブロミドがあり、
(d)式N+ HR'R"R'"（式中、基Rは、いヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である）のアミン塩；使用可能なカチオン性界面活性剤の中にオクタデシルアミン塩酸塩があり、
(e)非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン化されていてもよいソルビタンエステル(例えばポリソルベート80)、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリオキシプロピル化脂肪アルコール、例えばポリオキシプロピレン-スチロールエーテル；ポリエチレングリコールステアラート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、
(f)両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物；又は
(g)これらの薬剤の少なくとも2種の混合物。
【０３４２】
皮膚軟化薬の量の一実施形態では、使用する皮膚軟化薬は、体積で約0.1〜50%又は0.25〜5%の比率であり得る。別の実施形態では、使用する皮膚軟化薬は、体積で約0.1%〜約30%、約1%〜約30%、約1%〜約20%、又は約5%〜約20%の比率であり得る。
本発明の別の実施形態では、組成物は、両方とも参照することによりここに援用する米国特許第6,395,765号及び第9,180,121号に記載されているように、すぐに使えるスポットオン溶液形態であってよい。本発明の化合物に加えて、すぐに使える溶液は、結晶化抑制剤及び有機溶媒又は有機溶媒混合物を含有し得る。一部の実施形態では、有機溶媒と共に水を含めてよい。
本発明の種々の実施形態では、組成物は、結晶化抑制剤を組成物の総質量に基づいて約1〜約50%(w/v)又は約5〜約40%(w/v)の量で含んでよい。他の実施形態では、発明組成物中の結晶化抑制剤の量は、約1%〜約30%、約5%〜約20%、約1%〜約15%、又は約1%〜約10%(w/w)であり得る。発明組成物に用いる結晶化抑制剤のタイプは、組成物から活性薬又は非活性薬が結晶化するのを抑制する機能を果たす限り、制限されない。例えば、本発明の特定実施形態では、組成物を投与したときに組成物の溶媒又は共溶媒が、経時的に生じる結晶の形成を十分に抑制する場合は該溶媒又は共溶媒が結晶化抑制剤として機能することもある。
【０３４３】
本発明に有用な結晶化抑制剤としては、限定するものではないが、下記が挙げられる：
(a)ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、又はソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチン又はナトリウムカルボキシメチルセルロース；又はアクリル酸誘導体、例えばアクリラート若しくはメタクリラート又はそのポリマー若しくはコポリマー、ポリエチレングリコール(PEG)又はポリエチレングリコール含有ポリマー、例えばグリコフロール等、及びその他；
(b)アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアラート(例えばステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム)；ステアリン酸カルシウム又はトリエタノールアミンステアラート；アビエチン酸ナトリウム；アルキルスルファート、例えば、限定するものではないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム等；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム又はジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；又は脂肪酸(例えばヤシ油)；
(c)カチオン性界面活性剤、例えば式N+R'R"R"'R""Y-（式中、R基は、同一又は異なるヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、Y-は、強酸のアニオン、例えばハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンである）の水溶性四級アンモニウム塩；セチルトリメチルアンモニウムブロミドは使用可能なカチオン性界面活性剤の1つであり；
(d)式N+HR'R''R'"（式中、R基は、同一又は異なるヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である）のアミン塩；オクタデシルアミン塩酸塩は使用可能なカチオン性界面活性剤の1つであり；
(e)非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン化されていてもよいソルビタンエステル、例えばポリソルベート80、又はポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリエチレングリコールステアラート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸又はエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー；
(f)両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物；
(g)上記(a)〜(f)に列挙した化合物の少なくとも2種の混合物；又は
(h)組成物の投与後に結晶又は非晶質固体の形成を抑制する有機溶媒又は溶媒混合物。
【０３４４】
結晶化抑制剤の一実施形態では、結晶化抑制剤ペアを使用する。該ペアとしては、例えば、ポリマータイプの膜形成剤と表面活性剤との組み合わせが挙げられる。これらの薬剤は、結晶化抑制剤として上述した化合物から選択されることになる。
一部の実施形態では、有機溶媒(S)は、約10〜約35又は約20〜約30の比誘電率を有し得る。他の実施形態では、有機溶媒は、約10〜約40又は約20〜約30の比誘電率を有し得る。組成物全体中のこの有機溶媒又は溶媒混合物の含量は限定されず、所望成分を溶かして所望濃度にするのに十分な量で存在することになる。上述したように、有機溶媒が組成物中で結晶化抑制剤として機能することもある。
一部の実施形態では、1種以上の有機溶媒(S)は、約100℃未満、又は約80℃未満の沸点を有し得る。他の実施形態では、有機溶媒(S)は約300℃未満、約250℃未満、約230℃未満、約210℃未満又は約200℃未満の沸点を有し得る。
溶媒の混合物、すなわち溶媒及び共溶媒が存在する一部の実施形態では、溶媒は組成物中に約1/50〜約1/1の質量/質量(W/W)比で存在し得る。典型的に溶媒は質量で約1/30〜約1/1、約1/20〜約1/1、又は約1/15〜約1/1の比となる。好ましくは、2種の溶媒は約1/15〜約1/2の質量/質量比で存在することになる。一部の実施形態では、溶媒の少なくとも1つが活性薬の溶解度を改善するように又は乾燥促進剤として作用し得る。特定の実施形態では、溶媒の少なくとも1つが水と混和し得る。
【０３４５】
組成物は、空気中での酸化を抑制する目的で抗酸化剤を含むこともあり、この薬剤は約0.005〜約1%(w/v)、約0.01〜約0.1%、又は約0.01〜約0.05%の比率で存在し得る。
膜形成剤の一実施形態では、膜形成剤はポリマータイプのものであり、これには、限定するものではないが、種々の等級のポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及び酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマーが含まれる。
表面活性剤の一実施形態では、該薬剤には、限定するものではないが、非イオン性界面活性剤から成るものが含まれ；表面活性剤の別の実施形態では、該薬剤はソルビタンのポリオキシエチレン化エステルであり、表面活性剤のさらに別の実施形態では、該薬剤には、種々の等級のポリソルベート、例えばポリソルベート80が含まれる。
本発明の別の実施形態では、膜形成剤及び表面活性剤は、他のどこかで述べた結晶化抑制剤の総量の限度内で同様又は同一の量で組み込み得る。
【０３４６】
別の実施形態では、局所組成物は、溶液からの活性薬の結晶化を抑制し得る化合物クロタミトンを含む。
この結晶化抑制剤は、動物の毛の上における結晶の形成を抑制し、皮膚又は毛皮の美容上の外観の維持を改善し；高濃度の活性材料にもかかわらず、粘着又は粘着性外観への傾向がないと言われている。ここに記載のもの以外の物質を本発明で結晶化抑制剤として使用してよい。一実施形態では、上述した適切な溶媒に10%(w/v)の活性薬を含む0.3mLの溶液、及び結晶化抑制剤として作用する10%(w/v)の化合物を20℃でスライドガラスの上に置き、24時間後に10個未満、好ましくは0個の結晶がスライドガラス上に裸眼で見えるという試験によって結晶化抑制剤の有効性を実証し得る。
抗酸化剤の一実施形態では、該薬剤は当技術分野で慣例のものであり、限定するものではないが、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム又は抗酸化特性を有する少なくとも2種の化合物の混合物が挙げられる。
上記組成物アジュバントはこの技術分野の実務家に周知であり、商業的に又は既知技術を介して得ることができる。これらの濃縮組成物は一般的に上記構成成分の単純な混合によって調製され；有利には、出発点は主溶媒中で活性材料を混合することであり、次に他の成分又はアジュバントを添加する。
適用する組成物の体積は、動物のタイプ及び動物のサイズ並びに組成物の強度及び活性薬の効力によって決まることになる。一実施形態では、約0.3〜約20mlの量の組成物を動物に適用し得る。体積についての他の実施形態では、体積は約0.1〜約10ml、約0.3〜約5ml、約0.5ml〜約10ml、又は約0.3〜約3mlであり得る。
【０３４７】
本発明の別の実施形態では、本発明のスポットオン組成物の適用は、溶液を哺乳類又は鳥類に適用したときに持続性かつ広域スペクトルの効力を与えることもできる。スポットオン組成物は、動物の一般的に両肩間のスポットへの間欠適用に適した濃縮溶液、懸濁液、マイクロエマルション又はエマルションの局所投与を可能にする(スポットオンタイプの溶液)。
スポットオン組成物のためには、担体は、米国特許第6,426,333号；第6,395,765号(参照することによりここに組み込まれる)に記載の液体担体ビヒクルであってよく、これは溶媒又は溶媒混合物を含むことができ、溶媒としては、限定するものではないが、アセトン、脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ノナノール,シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等；芳香族アルコール、例えばフェノール、クレゾール、ナフトール、ベンジルアルコール等；アセトニトリル、ブチルジグリコール、有機アミド、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、モノメチルアセトアミド、2-ピロリドン、 N-メチルピロリドン、ビニルピロリドン等; 炭酸プロピレン又は炭酸エチレン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、グリコールポリマー又はそのエーテル、例えば種々の等級のポリエチレングリコール(PEG)、種々の等級のポリプロピレングリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、フタル酸ジエチル、脂肪酸エステル、例えばアジピン酸ジエチルエステル若しくはアジピン酸ジイソブチル、又はこれらの溶媒の少なくとも2種の混合物が挙げられる。
【０３４８】
別の実施形態では、本発明のスポットオン又はポアオン組成物のために用いる溶媒には、US 9,180,121(参照によって組み込まれる)に記載のものがある。スポットオン又はポアオン組成物用溶媒としては、限定するものではないが、カルボン酸エステル、ジカルボン酸のジエステル、脂肪酸エステル若しくは脂肪二酸のジエステル、又はその組み合わせがあり、限定するものではないが、パルミチン酸イソプロピル、乳酸イソステアリル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、パルミチン酸オクチル、ポリエチレングリコール(PEG)ステアラート及びオクタン酸セテアリルが挙げられ；油、例えば、限定するものではないが、鉱油、ジグリセリド、トリグリセリド、ホホバ油、レシチン及びヒマシ油、又はその組み合わせ等；長鎖脂肪族アルコール、例えばイソステアリルアルコール等；脂肪アルコールとそれらのエステル、例えば、セチルアルコール、セテアリルアルコール等、又はその組み合わせ；様々な分子量範囲のポリエチレングリコール、例えば、限定するものではないが、PEG300、PEG400、PEG600及びPEG1000、又はその組み合わせ；及びグリコールエーテル、例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(Transcutol(登録商標))、ブチルジグリコール、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル及びジプロピレングリコールモノメチルエーテル、又はその組み合わせ；又はこれらの溶媒の2種以上の組み合わせが挙げられる。
【０３４９】
長時間にわたって活性薬を皮膚内に閉じ込めるのを促進でき、本発明の組成物に含めてよい賦形剤としては、限定するものではないが、スクロースとカルボン酸の混合エステル、例えばスクロースアセタートイソブチラート(SAIB)等；低温融解ワックス、水素化植物油、カプリル酸／カプリン酸グリセリド；グリセロールエステル、例えば、トリアセチン、グリセロールモノオレアート、グリセロールモノリノレアート、グリセロールステアラート、グリセリルジステアレート等；トリグリセリド、例えば、カプリル酸、カプリン酸／ミリスチン酸／ステアリン酸トリグリセリド等；熱可逆性ポリマー、例えばプルロニック(Pluronic)及びポロクサマー、例えば、Lutrol F127単独で又は他のポロクサマーとの混合物で；又はその組み合わせが挙げられる。
本発明の別の実施形態では局所組成物用の医薬的に許容される担体は、ジカルボン酸のジエステルのみの混合物若しくは上記1種以上の追加溶媒と組み合わせた混合物、及び／又は「油性」脂溶性物質を含み、脂溶性物質としては、液体又は低融点の親油性活性薬、例えば(S)-メトプレン、ピリプロキシフェン及び／又はペルメトリン；及び／又はスクロースとカルボン酸の混合エステル、例えばスクロースと酢酸とイソ酪酸の混合エステル、例えばスクロースアセタートイソブチラート(SAIB)、並びに／或いは低融点ワックス及び／又は固い脂肪が挙げられる。
【０３５０】
一実施形態では、局所組成物中のジカルボン酸のジエステルは、セバシン酸ジエチル又はアジピン酸ジイソプロピルである。別の実施形態では、ジカルボン酸エステルを含む溶媒のブレンドは、グリコール若しくはポリグリコール、又はグリコール若しくはポリグリコールエーテル若しくはエステル、例えば、限定するものではないが、エチレングリコール(EG)、プロピレングリコール(PG)、種々の等級の液体ポリオキシエチレングリコール(PEG)、例えば、PEG400等、EG若しくはPGモノカプリラート、EG若しくはPGカプリラート、EG若しくはPGモノラウラート、EG若しくはPGジカプリラート／ジカプラート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME、Transcutol(登録商標))、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等、又はその組み合わせ；エーテル、例えば、限定するものではないが、ジメチルイソソルビド等；エステル又はジエステル、例えば、限定するものではないが、トリアセチン、乳酸ラウリル；及びグリセロールホルマール等の他の溶媒、又はこれらの混合物を含む。
【０３５１】
好ましい実施形態では、局所組成物用担体は、ジカルボン酸のジアルキルエステル、例えばセバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジブチル、又はその組み合わせを単独で又は下記から選択される溶媒と組み合わせて含む：
a)プロピレングリコール(PG)エステル、例えばPGモノカプリラート、PGカプリラート、PGモノラウラート、PGジカプリラート／ジカプラート、又はその組み合わせ；
b)エーテル溶媒、例えばジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME又はTranscutol(登録商標)としても知られる)、又はその組み合わせ；
c)カルボン酸エステル、例えば、限定するものではないが、トリアセチン、乳酸ラウリル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、又はその組み合わせ；及び
d)他の「油性」又は親油性有機溶媒、例えばグリセロールホルマール等。
【０３５２】
一部の実施形態では、カルボン酸エステル又はジカルボン酸のジエステルと併用される追加溶媒は、少なくとも約1%(v/v)、少なくとも約5%(v/v)、少なくとも約9.0%(v/v)、少なくとも約13%(v/v)、少なくとも約17%(v/v)又は少なくとも約20%(v/v)の量で存在する。好ましくは追加溶媒は、少なくとも約9%(v/v)の量で存在する。
他の実施形態では、追加溶媒は、約5〜70%(v/v)、約10〜60%(v/v)、約10〜50%(v/v)、約15〜60%(v/v)又は約15〜50%(v/v)の量で存在する。好ましい実施形態では、追加溶媒は、約20〜70%(v/v)、約20〜60%(v/v)、約20〜50%(v/v)又は約25〜50%(v/v)の量で存在する。
一部の実施形態では、液体担体ビヒクルは、結晶化抑制剤を含有してよく、これには、限定するものではないが、上記(a)〜(h)に記載のもの、又は溶媒としても結晶化抑制剤(上記定義どおり)としても作用し得る化合物、又はこれらの結晶化抑制剤の混合物が含まれる。
【０３５３】
スポットオン組成物は、医薬的又は獣医学的に許容されるビヒクルに活性成分を溶かすことによって調製可能である。或いは、スポットオン組成物は、動物の表面に治療薬の残分をそのままにしておくために活性成分のカプセル封入によって調製可能である。これらの組成物は、治療すべき宿主動物の種、感染症の重症度及びタイプ並びに宿主の体重に応じて、合剤中の治療薬の質量に関して異なることになる。
剤形は、典型的に約0.1mg〜約5gを含有し得る。他の実施形態では、剤形は約0.5mg〜約5gの活性薬を含有し得る。剤形の一実施形態では、剤形は、約1mg〜約500mg、典型的に約25mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約800mg、又は約1000mgの活性薬を含有し得る。
本発明の一実施形態では、活性薬は、組成物中に約0.05〜約10%質量/体積の濃度で存在し得る。本発明の別の実施形態では、活性薬は、組成物中に約0.1〜約2%質量/体積の濃度で存在し得る。本発明のさらに別の実施形態では、活性薬は、組成物中に約0.25〜約1.5%質量/体積の濃度で存在し得る。本発明のさらに別の実施形態では、活性薬は、組成物中に約1%質量/体積の濃度で存在し得る。
【０３５４】
II.  治療方法：
上述したように、式(Id)の化合物は、外部寄生虫に対して有効であり、動物の中又は上の寄生虫の外寄生を治療及び予防するために使用し得る。一実施形態では、本発明は、動物(例えば哺乳類又は鳥類)の中又は上の外部寄生虫の外寄生の治療又は予防方法であって、殺外部寄生虫的に有効な量の式(Id)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物を含む組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明の方法は、有効量の式(Ie)若しくは(S)-Ieの化合物、又はその医薬的に許容される塩を動物に投与することを含む。
式(Id)の化合物を内部寄生虫に対して活性な化合物と組み合わせて投与するときの別の実施形態では、本発明は、動物の中及び上の内部寄生虫感染症及び外部寄生虫外寄生の治療又は予防方法であって、有効量の式(Id)の化合物を、有効量の少なくとも1種の第2の活性薬、又はその医薬的に許容される塩と組み合わせて含む組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。
【０３５５】
治療できる哺乳動物としては、限定するものではないが、ヒト、ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、雌ウシ、バイソン、シカ、ヤギ、ウマ、ラマ、ラクダ、ブタ、ヒツジ及びヤクが挙げられる。本発明の一実施形態では、治療する哺乳動物はヒト、ネコ又はイヌである。
本発明の一実施形態では、式(Id)の化合物を、内部寄生虫に対して活性な追加化合物と組み合わせて含む本発明の組成物は、大環状ラクトン分類の活性薬に耐性である内部寄生虫に対して有効である。一実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、哺乳類又は鳥類の捻転胃虫(Haemonchus contortus)、オステルタジア・サークムシンクタ(Ostertagia circumcincta)及びトリコストロンギルス・コルリホルミス(Trichostrongylus colubriformis)の防除に有効である。
別の実施形態では、本発明は、動物の寄生虫外寄生及び／又は感染症の治療方法であって、有効量の式(Id)の化合物を、有効量の無脊椎動物GABA受容体活性化薬、例えば、エバーメクチン又はミルベマイシン等と組み合わせて、治療が必要な動物に投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物と併用し得るエバーメクチンとしては、限定するものではないが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、及びセラメクチンが挙げられる。本発明の化合物と併用し得るミルベマイシンとしては、限定するものではないが、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン及びネマデクチンが挙げられる。前記エバーメクチン及びミルベマイシンの5-オキソ及び5-オキシム誘導体も含まれる。
【０３５６】
外部寄生虫に対する治療のための一実施形態では、外部寄生虫は、イヌノミ属(Ctenocephalides)、コイタマダニ属(Rhipicephalus)、カクマダニ属(Dermacentor)、マダニ属(Ixodes)、キララマダニ属(Amblyomma)、チマダニ属(Haemaphysalis)、イボマダニ属(Hyalomma）、ヒゼンダニ属(Sarcoptes）、キュウセンヒゼンダニ属(Psoroptes)、ミミヒゼンダニ属(Otodectes）、ショクヒヒゼンダニ属(Chorioptes）、ウシバエ属(Hypoderma）、ダマリニア属(Damalinia）、リノグナツス属(Linognathus）、ケモノジラミ属(Haematopinus）、ソレノプテス属(Solenoptes）、トリコデクテス属(Trichodectes）、及びフェリコラ属(Felicola)由来である。処置される外部寄生虫としては、限定するものではないが、ノミ、マダニ、ダニ、蚊、ハエ、シラミ、ホホアカクロバエ及びその組み合わせが含まれる。具体例としては、限定するものではないが、ネコ及びイヌのノミ(ネコノミ(Ctenocephalides felis）、イヌノミ種(Ctenocephalides spp.)等)、マダニ(リピセファラス種(Rhipicephalus spp.)、イクソデス種(Ixodes spp.)、デルマセントル種(Dermacentor spp.)、アンブリオマ種(Amblyoma spp.)等)、及びコダニ(デモデクス種(Demodex spp.)、サルコプテス種(Sarcoptes spp.)、オトデクテス種(Otodectes spp.)等)、シラミ(トリコデクテス種(Trichodectes spp.)、ケイレチエラ種(Cheyletiella spp.)、リノグナツス種(Lignonathus spp.)等)、蚊(アエデス種(Aedes spp.)、クルクス種(Culux spp.)、アノフェレス種(Anopheles spp.)等)及びハエ(ヘマトビア種(Hematobia spp.)、ムスカ種(Musca spp.)、ストモキシス種(Stomoxys spp.)、デルマトビア種(Dermatobia spp.)、コクリオミア種(Cochliomia spp.)等)がある。外部寄生虫に対する治療のためのさらに別の実施形態では、外部寄生虫はノミ及び／又はマダニである。
【０３５７】
式(Id)の化合物で防除できる外部寄生虫のさらなる例としては、限定するものではないが、マダニリピセファルス・ミクロプルス(Rhipicephalus microplus)(オウシマダニ)、リピセファルス・デコロラツス(Rhipicephalus decoloratus)及びリピセファルス・アンヌラツス(Rhipicephalus annulatus)；ハエ幼虫症を引き起こす、例えばデルマトビア・ホミニス(Dermatobia hominis)(ブラジルのベルン(Berne)として知られる)及びコクリオミア・ホミニボラクス(Cochlyomia hominivorax)(キンバエ(greenbottle))；ヒツジに幼虫症を引き起こすハエ、例えばルシリア・セリカタ(Lucilia sericata)、ルシリア・クプリナ(Lucilia cuprina)(オーストラリア、ニュージーランド及び南アフリカのクロバエ幼虫感染症(blowfly strike)として知られる)がある。厳密な意味でのハエ、すなわちその成虫が寄生虫を構成するハエ、例えばハエマトビア・イリタンス(Haematobia irritans)(ノサシバエ)；シラミ、例えばリノグナツス・ビツロルム(Linognathus vitulorum)等；及びダニ、例えばサルコプテス・スカビエイ(Sarcoptes scabiei)(ヒゼンダニ)及びプソロプテス・オビス(Psoroptes ovis)が挙げられる。上記リストは排他的でなく、他の外部寄生虫が動物及びヒトに有害であることは技術上周知である。これらには、例えば遊走性の双翅目の幼虫が含まれる。
【０３５８】
一実施形態においては、内部寄生虫に対して活性な別の化合物を用いて投与すると、下記寄生虫の内部寄生虫感染症を治療又は予防するために本発明の化合物及び組成物を使用し得る：アナプロセファラ(Anaplocephala(Anoplocephala))、アンシロストーマ(Ancylostoma)、ネカトール(Necator)、アスカリス(Ascaris)、ブルギア(Brugia)、ブノストムム(Bunostomum)、キャピラリア(Capillaria)、カベルチア(Chabertia)、クーペリア(Cooperia)、シアトストムム(Cyathostomum)、シルイコシクルス(Cylicocyclus)、シルイコドントホルス(Cylicodontophorus)、シルイコステファヌス(Cylicostephanus)、クラテロストムム(Craterostomum)、ジクチオカウルス(Dictyocaulus)、ジペタロネマ(Dipetalonema)、ジピルイジウム(Dipylidium)、ジロフィラリア(Dirofilaria)、ドラクンクルス(Dracunculus)、エキノコックス(Echinococcus)、エンテロビウス(Enterobius)、ファシオラ(Fasciola)、フィラロイデス(Filaroides)、ハブロネマ(Habronema)、ハエモンクス(Haemonchus)、メタストロンギルウス(Metastrongylus)、モニエジア(Moniezia)、ネカトール(Necator)、ネマトジルス(Nematodirus)、ニッポストロンギルウス(Nippostrongylus)、オエソファゴストムム(Oesophagostomum)、オンコセルカ(Onchocerca)、オステルタギア(Ostertagia)、オキシウリス(Oxyuris)、パラスカリス(Parascaris)、スキストソマ(Schistosoma)、ストロンギルウス(Strongylus)、タエニア(Taenia)、トキソカラ(Toxocara)、ストロンギルオイデス(Strongyloides)、トキサスカリス(Toxascaris)、トリキネラ(Trichinella)、トリクリス(Trichuris)、トリコストロンギルウス(Trichostrongylus)、トリオドントホルス(Triodontophorus)、ウンシナリア(Uncinaria)、ウケレリア(Wuchereria)、及びその組み合わせ。
【０３５９】
本発明の別の実施形態では、寄生虫は、捻転胃虫(Haemonchus contortus)、オステルタジア・サークムシンクタ(Ostertagia circumcincta)、トリコストロンギルス・アクセイ(Trichostrongylus axei)、トリコストロンギルス・コルリホルミス(Trichostrongylus colubriformis)、クーペリア・クルチセイCooperia curticei)、ネマトジルス・バッツス(Nematodirus battus)、ディロフィラリア・イミティス(Dirofilaria immitis)、及びその組み合わせである。
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、チャバネゴキブリ(Blatella germanica)、ヘリオチス・ビレセンス(Heliothis virescens)、レプチノタルサ・デセムリネアタ(Leptinotarsa decemlineata)、テトラモリウム・カエスピツム(Tetramorium caespitum)及びその組み合わせから成る群より選択される昆虫等の害虫の防除に適している。
【０３６０】
植物寄生性線虫としては、例えば、アングイナ種(Anguina spp.)、アフェレンコイデス種(Aphelenchoides spp.)、ベロノライムス種(Belonolaimus spp.)、ブルサフェレンクス種(Bursaphelenchus spp.)、ジチレンクス・ジプサシ(Ditylenchus dipsaci)、グロボデラ種(Globodera spp.)、ヘリコチレンクス種(Helicotylenchus spp.)、ヘテロデラ種(Heterodera spp.)、ロンギドルス種(Longidorus spp.)、メロイドギン種(Meloidogyne spp.)、プラチレンクス種(Pratylenchus spp.)、ラドホルス・シミリス(Radopholus similis）、ロチレンクス種(Rotylenchus spp.)、トリコドルス種(Trichodorus spp.)、チレンコリンクス種(Tylenchorhynchus spp.)、チレンクルス種(Tylenchulus spp.)、チレンクルス・セミペネトランス(Tylenchulus semipenetrans)、オオハリセンチュウ種(Xiphinema spp.)が挙げられる。
【０３６１】
さらに、組成物への他の殺虫剤の添加の有無にかかわらず、本発明を用いて、限定するものではないが、下記害虫を含めた他の害虫を処理することもできる：
(1)等脚目(Isopoda)のもの、例えばホンワラジムシ(Oniscus asellus)、オカダンゴムシ(Armadillidium vulgare)及びワラジムシ(Porcellio scaber)；
(2)倍脚鋼(Diplopoda)のもの、例えばブラニウルス・グッツラツス(Blaniulus guttulatus)；
(3)唇脚綱(Chilopoda)のもの、ゲオフィルス・カルポファグスGeophilus carpophagus)、及びスカチゲラ種(Scutigera spp.)；
(4)コムカデ鋼(Symphyla)のもの、例えばスクチゲレラ・インマクラタ(Scutigerella immaculata)；
(5)シミ目(Thysanura)のもの、例えばレピスマ・サッカリナ(Lepisma saccharina)；
(6)トビムシ目(Collembola)のもの、例えばシロトビムシ(Onychiurus armatus)；
(7)ゴキブリ目(Blattaria)のもの、例えばコバネゴキブリ(Blatta orientalis)、ワモンゴキブリ(Periplaneta americana)、マデイラゴキブリ(Leucophaea maderae)及びチャバネゴキブリ(Blattella germanica)；
(8)ハチ目(Hymenoptera)のもの、例えばジプリオン種(Diprion spp.)、ホプロカンパ種(Hoplocampa spp.)、ラシウス種(Lasius spp.)、モノモリウム・ファラオニス(Monomorium pharaonis)及びベスパ種(Vespa spp.)；
(9)ノミ目のもの、例えばケオピスネズミノミ(Xenopsylla cheopis)及びセラトフィルス種(Ceratophyllus spp.)；
(10) シラミ亜目(Anoplura(シラミ目(Phthiraptera))のもの、例えば、ダマリニア種(Damalinia spp.)、ハエマトピヌス種(Haematopinus spp.)、リノグナツス種(Linognathus spp.)、ペジクルス(Pediculus spp.)、トリコデクテス(Trichodectes spp.)；
(11)クモ綱のもの、例えば、アシブトコナダニ(Acarus siro)、アセリア・シェルドニ(Aceria sheldoni)、アクロプス種(Aculops spp.)、アクルス種(Aculus spp.)、アンブリオンマ種(Amblyomma spp.)、アルガス種(Argas spp.)、ボオフィルス種(Boophilus spp.)、ブレビパルプス種(Brevipalpus spp.)、クローバービラハダニ(Bryobia praetiosa)、コリオプテス種(Chorioptes spp.)、ワクモ(Dermanyssus gallinae)、エオテトラニクス種(Eotetranychus spp.)、ナシサビダニ(Epitrimerus pyri)、オイテトラニクス種(Eutetranychus spp.)、エリオフィエス種(Eriophyes spp.)、ヘミタルソネムス種(Hemitarsonemus spp.)、ヒアロンマ種(Hyalomma spp.)、イキソデス種(Ixodes spp.)、ラトロデクツス・マクタンス(Latrodectus mactans)、メタテトラニクス種(Metatetranychus spp.)、オリゴニクス種(Oligonychus spp.)、オルニトドロス種(Ornithodoros spp.)、パノニクス種(Panonychus spp.)、フィロコプトルタ・オレイボラ(Phyllocoptruta oleivora)、ポリファゴタルソネムス・ラツス(Polyphagotarsonemus latus)、プソロプテス種(Psoroptes spp.)、リピセファルス種(Rhipicephalus spp.)、リゾグリフス種(Rhizoglyphus spp.)、サルコプテス種(Sarcoptes spp.)、スコルピオ・マウルス(Scorpio maurus)、ステネオタルソネムス種(Steneotarsonemus spp.)、タルソネムス種(Tarsonemus spp.)、テトラニクス種(Tetranychus spp.)、バサテス・リコペルシシ(Vasates lycopersici.)；
(12)双殻類のもの、例えば、ゼブラガイ種(Dreissena spp.)；
(13)甲虫目のもの、例えば、インゲンマメゾウムシ(Acanthoscelides obtectus)、アドレタス種(Adoretus spp.)、アゲラスティカ・アルニ(Agelastica alni)、アグリオテス種(Agriotes spp.)、アンフィマロン・ソルスチチアリス(Amphimallon solstitialis)、アノビウム・プンクタツム(Anobium punctatum)、アノプロホラ種(Anoplophora spp.)、アントノムス種(Anthonomus spp.)、アントレヌス種(Anthrenus spp.)、アポゴニア種(Apogonia spp.)、アトマリア種(Atomaria spp.)、アッタゲヌス種(Attagenus spp.)、ブルキジウス・オブテクツス(Bruchidius obtectus)、ブルクス種(Bruchus spp.)、シュートリンクス種(Ceuthorhynchus spp.)、クレオヌス・メンジクス(Cleonus mendicus)、コノデルス種(Conoderus spp.)、コスモポリテス種(Cosmopolites spp.)、コステリトラ・ゼアランジカ(Costelytra zealandica)、クルクリオ種(Curculio spp.)、クリプトリンクス・ラパチ(Cryptorhynchus lapathi)、デルメステス種(Dermestes spp.)、ジアブロチカ種(Diabrotica spp.)、エピラクナ種(Epilachna spp.)、ファウスチヌス・キュバ(Faustinus cubae)、ジビウム・プシルロイデス(Gibbium psylloides)、ヘテロニクス・アラトル(Heteronychus arator)、ヒルアモルファ・エレガンス(Hylamorpha elegans)、ヒルオトルペス・バジュルス(Hylotrupes bajulus)、ヒペラ・ポスチカ(Hypera postica)、ヒポテネムス種(Hypothenemus spp.)、ラクノステルナ・コンサングイネア(Lachnosterna consanguinea)、レプチノタルサ・デセムリネアタ(Leptinotarsa decemlineata)、リッソロプトルス・オリゾフィルス(Lissorhoptrus oryzophilus)、リクサス種(Lixus spp.)、リクツス種(Lyctus spp.)、メリゲテス・アエノイス(Meligethes aeneus)、メロロンタ・メロロンタ(Melolontha melolontha)、ミグドルス種(Migdolus spp.)、モノカムス種(Monochamus spp.)、ナウパクツス・キサントグラフス(Naupactus xanthographus)、ニプツス・ホロロイクス(Niptus hololeucus)、オリクテス・リノセロース(Oryctes rhinoceros)、オリザエフィルス・スリナメンシス(Oryzaephilus surinamensis)、オチオリンクス・スルカツス(Otiorrhynchus sulcatus)、オキシセトニア・ジュクンダ(Oxycetonia jucunda)、ファエドン・コクレアリア(Phaedon cochleariae)、フィロファガ種(Phyllophaga spp.)、ポピリア・ジャポニカ(Popillia japonica)、プレムノトリペス種(Premnotrypes spp.)、プシルリオデス・クリソセファラ(Psylliodes chrysocephala)、プチヌス種(Ptinus spp.)、リゾビウス・ベントラリス(Rhizobius ventralis)、リゾペルタ・ドミニカ(Rhizopertha dominica)、シトフィルス種(Sitophilus spp.)、スフェノホルス種(Sphenophorus spp.)、ステルネクス種(Sternechus spp.)、シンフィルエテス種(Symphyletes spp.)、テネブリオ・モリトル(Tenebrio molitor)、トリボリウム種(Tribolium spp.)、トロゴデルマ種(Trogoderma spp.)、チキウス種(Tychius spp.)、キシロトレクス種(Xylotrechus spp.)、ザブルス種(Zabrus spp.)；
(14)ハエ目(Diptera)のもの、例えば、アエデス種(Aedes spp.)、アノフェレス種(Anopheles spp.)、ビビオ・ホルツラヌス(Bibio hortulanus)、カリホラ・エリトロセファラ(Calliphora erythrocephala)、セラチチス・カピタタ(Ceratitis capitata)、クリソミイア種(Chrysomyia spp.)、コクリオミイア種(Cochliomyia spp.)、コルジルオビア・アントロポファガ(Cordylobia anthropophaga)、クレクス種(Culex spp.)、クテレブラ種(Cuterebra spp.)、ダクス・オレア(Dacus oleae)、デルマトビア・ホミニス(Dermatobia hominis)、ドロソフィラ種(Drosophila spp.)、ファンニア種(Fannia spp.)、ガストロフィルス種(Gastrophilus spp.)、ヒルエミイア種(Hylemyia spp.)、ヒッポボスカ種(Hyppobosca spp.)、ヒポデルマ種(Hypoderma spp.)、リリオミザ種(Liriomyza spp.)、ルシリア種(Lucilia spp.)、ムスカ種(Musca spp.)、ネザラ種(Nezara spp.)、オエストルス種(Oestrus spp.)、オシネラ・フリット(Oscinella frit)、ペゴミイア・ヒオシアミ(Pegomyia hyoscyami)、ホルビア種(Phorbia spp.)、ストモキシス種(Stomoxys spp.)、タバヌス種(Tabanus spp.)、タンニア種(Tannia spp.)、チプラ・パルドサ(Tipula paludosa)、ウォールファールチア種(Wohlfahrtia spp.)；
(15) 腹足綱(Gastropoda)分類のもの、例えば、アリオン種(Arion spp.)、ビオンファラリア種(Biomphalaria spp.)、ブリヌス種(Bulinus spp.)、デロセラス種(Deroceras spp.)、ガルバ種(Galba spp.)、リムナエア種(Lymnaea spp.)、オンコメラニア種(Oncomelania spp.)、スクシネア種(Succinea spp.)；
(16)蠕虫類のもの、例えば、ズビニ鉤虫(Ancylostoma duodenale)、セイロン鉤虫(Ancylostoma ceylanicum)、ブラジル鉤虫(Ancylostoma braziliensis)、鉤虫種(Ancylostoma spp.)、ヒト回虫(Ascaris lubricoides)、回虫種(Ascaris spp.)、マレー糸状虫(Brugia malayi)、チモール糸状虫(Brugia timori)、ブノストムム種(Bunostomum spp.)、カベルチア種(Chabertia spp.)、クロノルキス種(Clonorchis spp.)、クーペリア種(Cooperia spp.)、ジクロコエリウム種(Dicrocoelium spp.)、ジクチオカウルス・フィラリア(Dictyocaulus filaria)、ジフィロボトリウム・ラツム(Diphyllobothrium latum)、ドラクンクルス・メジネンシス(Dracunculus medinensis)、エキノコックス・グラヌロスス(Echinococcus granulosus)、エキノコックス・マルチロクラリス(Echinococcus multilocularis)、エンテロビウス・ベルミクラリス(Enterobius vermicularis)、ファシオラ種(Faciola spp.)、ハエモンクス種(Haemonchus spp.)、ヘテラキス種(Heterakis spp.)、ヒメノレピス・ナナ(Hymenolepis nana)、ヒオストロングルス種(Hyostrongulus spp.)、ロア糸状虫(Loa Loa)、ネマトジルス種(Nematodirus spp.)、オエソファゴストムム種(Oesophagostomum spp.)、オピストルキス種(Opisthorchis spp.)、オンコセルカ・ボルブルス(Onchocerca volvulus)、オステルタギア種(Ostertagia spp.)、パラゴニムス種(Paragonimus spp.)、スキストソメン種(Schistosomen spp.)、ストロンギルオイデス・フエレボルニ(Strongyloides fuelleborni)、ストロンギルオイデス・ステルコラリス(Strongyloides stercoralis)、ストロンギルオイデス種(Strongyloides spp.)、タエニア・サギナタ(Taenia saginata)、タエニア・ソリウム(Taenia solium)、トリキネラ・スピラリス(Trichinella spiralis)、トリキネラ・ナチバ(Trichinella nativa)、トリキネラ・ブリトビ(Trichinella britovi)、トリキネラ・ネルソニ(Trichinella nelsoni)、トリキネラ・プソイドプシラリス(Trichinella pseudopsiralis)、トリコストロングルス種(Trichostrongulus spp.)、トリクリス・トリクリア(Trichuris trichuria)、ウケレリア・バンクロフチ(Wuchereria bancrofti.)；
(17)カメムシ亜目(Heteroptera)のもの、例えば、アナサ・トリスチス(Anasa tristis)、アンテスチオプシス種(Antestiopsis spp.)、ブリッスス種(Blissus spp.)、カロコリス種(Calocoris spp.)、カンピルオンマ・リビダ(Campylomma livida)、カベレリウス種(Cavelerius spp.)、シメクス種(Cimex spp.)、クレオンチアデス・ジルツス(Creontiades dilutus)、ダシヌス・ピペリス(Dasynus piperis)、ジケロプス・フルカツス(Dichelops furcatus)、ジコノコリス・ヘウェッチ(Diconocoris hewetti)、ジスデルクス種(Dysdercus spp.)、オイスキスツス種(Euschistus spp.)、オイリガステル種(Eurygaster spp.)、ヘリオペルチス種(Heliopeltis spp.)、ホルシアス・ノビレルス(Horcias nobilellus)、レプトコリサ種(Leptocorisa spp.)、レプトグロッスス・フィロプス(Leptoglossus phyllopus)、リグス種(Lygus spp.)、マクロペス・エキスカバツス(Macropes excavatus)、カスミカメムシ科(Miridae)、ネザラ種(Nezara spp.)、オエバルス種(Oebalus spp.)、カメムシ科(Pentomidae)、ピエスマ・クアドラタ(Piesma quadrata)、ピエゾドルス種(Piezodorus spp.)、プサルス・セリアツス(Psallus seriatus)、プソイダシスタ・ペルセア(Pseudacysta persea)、ロドニウス種(Rhodnius spp.)、サールベルゲラ・シングラリス(Sahlbergella singularis)、スコチノホラ種(Scotinophora spp.)、ステファニチス・ナシ(Stephanitis nashi)、チブラカ種(Tibraca spp.)、トリアトマ種(Triatoma spp.)；
(18)同翅亜目(Homoptera)のもの、例えば、アシルトシポン種(Acyrthosipon spp.)、アエネオラミア種(Aeneolamia spp.)、アゴノセナ種(Agonoscena spp.)、アロイロデス種(Aleurodes spp.)、アロイロロブス・バロデンシス(Aleurolobus barodensis)、アロイロトリクス種(Aleurothrixus spp.)、アムラスカ種(Amrasca spp.)、アヌラフィス・カルズイ(Anuraphis cardui)、アオニジエラ種(Aonidiella spp.)、アファノスチグマ・ピリ(Aphanostigma piri)、アフィス種(Aphis spp.)、アルボリジア・アピカリス(Arboridia apicalis)、アスピジエラ種(Aspidiella spp.)、アスピジオツス種(Aspidiotus spp.)、アタヌス種(Atanus spp.)、アウラコルツム・ソラニ(Aulacorthum solani)、ベミシア種(Bemisia spp.)、ブラキカウズス・ヘリクリシイ(Brachycaudus helichrysii)、ブラキコルス種(Brachycolus spp.)、ブレビコリン・ブラッシカ(Brevicoryne brassicae)、カリギポナ・マルギナタ(Calligypona marginata)、カルネオセファラ・フルギダ(Carneocephala fulgida)、セラトバクナ・ラニゲラ(Ceratovacuna lanigera)、コガシラアワフキ科(Cercopidae)、セロプラステス種(Ceroplastes spp.)、カエトシホン・フラガエホリイ(Chaetosiphon fragaefolii)、キオナスピス・テガレンシス(Chionaspis tegalensis)、クロリタ・オヌキイ(Chlorita onukii)、クロマフィス・ジュグランジコラ(Chromaphis juglandicola)、クリソンファルス・フィクス(Chrysomphalus ficus)、シカズリナ・ンビラ(Cicadulina mbila)、コッコミチルス・ハリ(Coccomytilus halli)、コックス種(Coccus spp.)、クリプトミズス・リビス(Cryptomyzus ribis)、ダルブルス種(Dalbulus spp.)、ジアロイロデス種(Dialeurodes spp.)、ジアホリナ種(Diaphorina spp.)、ジアスピス種(Diaspis spp.)、ドラリス種(Doralis spp.)、ドロシカ種(Drosicha spp.)、ジサフィス種(Dysaphis spp.)、ジスミコックス種(Dysmicoccus spp.)、エンポアスカ種(Empoasca spp.)、エリオソマ種(Eriosoma spp.)、エリトロノイラ種(Erythroneura spp.)、オイセリス・ビロバツス(Euscelis bilobatus)、ゲオコックス・コフェア(Geococcus coffeae)、ホマロジスカ・コアグラタ(Homalodisca coagulata)、ヒアロプテルス・アルンジニス(Hyalopterus arundinis)、イセリア種(Icerya spp.)、イジオセルス種(Idiocerus spp.)、イジオスコプス種(Idioscopus spp.)、ラオデルファキス・ストリアテルス(Laodelphax striatellus)、レカニウム種(Lecanium spp.)、レピドサフェス種(Lepidosaphes spp.)、リパフィス・エリシミ(Lipaphis erysimi)、マクロシフム種(Macrosiphum spp.)、マハナルバ・フィンブリオラタ(Mahanarva fimbriolata)、メラナフィス・サッカリ(Melanaphis sacchari)、メトカルフィエラ種(Metcalfiella spp.)、メトポロフィウム・ジロズム(Metopolophium dirhodum)、モネリア・コスタリス(Monellia costalis)、モネリオプシス・ペカニス(Monelliopsis pecanis)、ミズス種(Myzus spp.)、ナソノビア・リビスニグリ(Nasonovia ribisnigri)、ネホテッチキス種(Nephotettix spp.)、ニラパルバタ・ルゲンス(Nilaparvata lugens)、オンコメトピア種(Oncometopia spp.)、オルテジア・プラエロンガ(Orthezia praelonga)、パラベミシア・ミリカ(Parabemisia myricae)、パラトリオザ種(Paratrioza spp.)、パルラトリア種(Parlatoria spp.)、ペンフィグス種(Pemphigus spp.)、ペレグリヌス・マイジス(Peregrinus maidis)、フェナコックス種(Phenacoccus spp.)、フロエオミズス・パッセリニイ(Phloeomyzus passerinii)、ホロドン・フムリ(Phorodon humuli)、フィロキセラ種(Phylloxera spp.)、ピンナスピス・アスピジストラ(Pinnaspis aspidistrae)、プラノコックス種(Planococcus spp.)、プロトプルビナリア・ピリホルミス(Protopulvinaria pyriformis)、プソイダウラカスピス・ペンタゴナ(Pseudaulacaspis pentagona)、プソイドコックス種(Pseudococcus spp.)、プシルラ種(Psylla spp.)、プテロマルス種(Pteromalus spp.)、ピリラ種(Pyrilla spp.)、クアドラスピジオツス種(Quadraspidiotus spp.)、クェサダ・ギガス(Quesada gigas)、ラストロコックス種(Rastrococcus spp.)、ロパロシフム種(Rhopalosiphum spp.)、サイッセチア種(Saissetia spp.)、スカホイデス・チタヌス(Scaphoides titanus)、スキザフィス・グラミヌム(Schizaphis graminum)、セレナスピズス・アルチクラツス(Selenaspidus articulatus)、ソガタ種(Sogata spp.)、ソガテラ・フルシフェラ(Sogatella furcifera)、ソガトデス種(Sogatodes spp.)、スチクトセファラ・フェスチナ(Stictocephala festina)、テナラファラ・マライエンシス(Tenalaphara malayensis)、チノカリス・カリアエホリア(Tinocallis caryaefoliae)、トマスピス種(Tomaspis spp.)、トキソプテラ種(Toxoptera spp.)、トリアロイロデス・バポラリオルム(Trialeurodes vaporariorum)、トリオザ種(Trioza spp.)、チフロシバ種(Typhlocyba spp.)、ウナスピス種(Unaspis spp.)、ビトイス・ビチホリイ(Viteus vitifolii.)；
(19)等翅目(Isoptera)のもの、例えば、レチクリテルメス種(Reticulitermes spp.)、オドントテルメス種(Odontotermes spp.)；
(20)鱗翅目のもの、例えば、オオケンモン(Acronicta major)、ナカジロシタバ(Aedia leucomelas)、アグロチス種(Agrotis spp.)、アラバマ・アルギラセア(Alabama argillacea)、アンチカルシア種(Anticarsia spp.)、バラトラ・ブラッシカ(Barathra brassicae)、ブックラトリキス・ツルベリエラ(Bucculatrix thurberiella)、ブパルス・ピニアリウス(Bupalus piniarius)、カコエシア・ポダナ(Cacoecia podana)、カプア・レチクラナ(Capua reticulana)、カルポカプサ・ポモネラ(Carpocapsa pomonella)、ケイマトビア・ブルマタ(Cheimatobia brumata)、キロ種(Chilo spp.)、コリストノイラ・フミフェラナ(Choristoneura fumiferana)、クリシア・アンビグエラ(Clysia ambiguella)、クナファロセルス種(Cnaphalocerus spp.)、エアリアス・インスラナ(Earias insulana)、エフェスチア・クエーニエラ(Ephestia kuehniella)、オイプロクチス・クリソロエア(Euproctis chrysorrhoea)、オイクソア種(Euxoa spp.)、フェルチア種(Feltia spp.)、ガレリア・メロネラ(Galleria mellonella)、ヘリコベルパ種(Helicoverpa spp.)、ヘリオチス種(Heliothis spp.)、ホフマンノフィラ・プソイドスプレテラ(Hofmannophila pseudospretella)、ホモナ・マグナニマ(Homona magnanima)、ヒポノモイタ・パデラ(Hyponomeuta padella)、ラフィグマ種(Laphygma spp.)、リトコレチス・ブランカルデラ(Lithocolletis blancardella)、リトファン・アンテンナタ(Lithophane antennata)、ロクサグロチス・アルビコスタ(Loxagrotis albicosta)、リマントリア種(Lymantria spp.)、マラコソマ・ノイストリア(Malacosoma neustria)、マメストラ・ブラッシカ(Mamestra brassicae)、モシス・レパンダ(Mocis repanda)、ミチムナ・セパラタ(Mythimna separata)、オリア種(Oria spp.)、オウレマ・オリザ(Oulema oryzae)、パノリス・フランメア(Panolis flammea)、ペクチノホラ・ゴッシピエラ(Pectinophora gossypiella)、フィロクニスチス・シトレラ(Phyllocnistis citrella)、ピエリス種(Pieris spp.)、プルテラ・キシロステラ(Plutella xylostella)、プロデニア種(Prodenia spp.)、プソイダレチア種(Pseudaletia spp.)、プソイドプルシア・インクルデンス(Pseudoplusia includens)、ピラウスタ・ヌビラリス(Pyrausta nubilalis)、スポドプテラ種(Spodoptera spp.)、テルメシア・ゲンマタリス(Thermesia gemmatalis)、チネア・ペリオネラ(Tinea pellionella)、チネオラ・ビスセリエラ(Tineola bisselliella)、トルトリキス・ビリダナ(Tortrix viridana)、トリコプルシア種(Trichoplusia spp.)；
(21)直翅目もの、例えば、ヨーロッパイエコオロギ(Acheta domesticus)、コバネゴキブリ(Blatta orientalis)、チャバネゴキブリ(Blattella germanica)、グリルロタルパ種(Gryllotalpa spp.)、ロイコファエア・マデラ(Leucophaea maderae)、ロクスタ種(Locusta spp.)、メラノプルス種(Melanoplus spp.)、ペリプラネタ・アメリカナ(Periplaneta americana)、スキストセルカ・グレガリア(Schistocerca gregaria.)；
(22)アザミウマ目のもの、例えば、バリオトリプス・ビホルミス(Baliothrips biformis)、エンネオトリプス・フラベンス(Enneothrips flavens)、フランクリニエラ種(Frankliniella spp.)、ヘリオトリプス種(Heliothrips spp.)、ヘルシノトリプス・フェモラリス(Hercinothrips femoralis)、カコトリプス種(Kakothrips spp.)、リピホロトリプス・クルエンタツス(Rhipiphorothrips cruentatus)、シルトトリプス種(Scirtothrips spp.)、タエニオトリプス・カルダモニ(Taeniothrips cardamoni)、トリプス種(Thrips spp.)；
(23)原生動物門のもの、例えばエイメリア種(Eimeria spp.)。
本発明の各態様においては、本発明の化合物及び組成物は単一の害虫又はその組み合わせに対して適用可能である。
【０３６２】
非獣医学的適用
本発明に従って植物、植物繁殖物質及び作物、又は木材由来物質を傷つける害虫と闘う方法で使用するために、式(Id)の化合物を通例の組成物、例えば溶液、エマルション、懸濁液、ダスト、粉末、ペースト、顆粒及び直接噴霧可能溶液に変換することができる。使用形態は、特定の目的及び適用方法によって決まる。製剤及びて適用方法は、いずれの場合にも本発明の式(Id)の化合物の微細かつ均一な分布を確保するように選択される。
【０３６３】
I.  農業用組成物
組成物は、公知方法で(検討のためには例えばUS 3,060,084、EP-A 707 445(液体濃縮物について)、Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, Dec.4, 1967, 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, pages 8-57及び以下のWO 91/13546、US 4,172,714、US 4,144,050、US 3,920,442、US 5,180,587、US 5,232,701、US 5,208,030、GB 2,095,558、US 3,299,566、Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, Hance et al., Weed Control Handbook, 8th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989 and Mollet, H., Grubemann, A., Formulation technology, Wiley VCH Verlag GmbH, Weinheim (Germany), 2001, 2.D.A.Knowles, Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1998 (ISBN 0-7514-0443-8参照、全て参照することによりその全体をここに援用する)、例えば活性化合物を農薬の組成物に適した補助剤、例えば溶媒及び／又は担体、必要に応じて乳化剤、界面活性剤及び分散剤、保存剤、消泡剤、凍結防止剤で、また種子処理組成物のためは任意で着色剤及び／又は結合剤及び／又はゲル化剤で伸ばすことによって調製される。
【０３６４】
下記溶媒／担体が本発明の組成物に適している：
−溶媒、例えば水、芳香族溶媒(例えばソルベッソ(Solvesso)製品、キシレン等)、パラフィン(例えば鉱物フラクション)、アルコール(例えばメタノール、ブタノール、ペンタノール、ベンジルアルコール)、ケトン(例えばシクロヘキサノン、γ-ブチロラクトン)、ピロリドン(N-メチルピロリドン(NMP)、N-オクチルピロリドンNOP)、アセタート(グリコールジアセタート)、乳酸アルキル、ラクトン、例えばg-ブチロラクトン、グリコール、脂肪酸ジメチルアミド、脂肪酸及び脂肪酸エステル、トリグリセリド、植物又は動物起源の油及び変性油、例えばアルキル化植物油。原則的に、溶媒混合物をも使用し得る。−担体、例えば粉砕天然鉱物及び粉砕合成鉱物、例えばシリカゲル、微粉化ケイ酸、ケイ酸塩、タルク、カオリン、アタクレイ(attaclay)、石灰石、石灰、白亜、膠塊粘土(bole)、黄土、粘土、白雲石、珪藻土、硫酸カルシウム及び硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、粉砕合成材料、肥料、例えば、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素等並びに植物由来の製品、例えば穀類ミール、樹皮ミール、木材ミール及び堅果殻ミール、セルロース粉末その他の固体担体。
【０３６５】
適切な乳化剤としては、非イオン性及びアニオン性乳化剤(例えばポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、アルキルスルホナート及びアリールスルホナート)がある。
適切な分散剤の例としては、リグニン-亜硫酸廃液及びメチルセルロースがある。
適切な界面活性剤としては、リグノスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、フェノールスルホン酸、ジブチルナフタレンスルホン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属及びアンモニウム塩、アルキルアリールスルホナート、アルキルスルファート、アルキスルホナート、脂肪アルコールスルファート、脂肪酸及び硫酸化脂肪アルコールグリコールエーテル、さらに、スルホン化ナフタレン及びナフタレン誘導体とホルムアルデヒドの濃縮物、ナフタレン又はナフタレンスルホン酸とフェノール及びホルムアルデヒドの濃縮物、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、エトキシル化イソオクチルフェノール、オクチルフェノール、ノニルフェノール、アルキルフェニルポリグリコールエーテル、トリブチルフェニルポリグリコールエーテル、トリステアリルフェニルポリグリコールエーテル、アルキルアリールポリエーテルアルコール、アルコール及び脂肪アルコール／エチレンオキシド濃縮物、エトキシル化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、エトキシル化ポリオキシプロピレン、ラウリルアルコールポリグリコールエーテルアセタール、ソルビトールエステルが挙げられる。
【０３６６】
一部の実施形態では、凍結防止剤、例えばグリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール等及び殺菌剤を組成物に添加することができる。
他の実施形態では、組成物に消泡剤を含めてよい。適切な消泡剤としては、シリコン又はステアリン酸マグネシウムに基づく消泡剤がある。
本発明の組成物は、保存剤を含んでよい。適切な保存剤としては、例えば、ジクロロフェニル及びベンジルアルコールヘミホルマールがある。
他の実施形態では、本発明の組成物は、技術上周知の増粘剤を含んでよい。適切な増粘剤としては、擬塑性流挙動、すなわち、静止状態では高粘度、撹拌状態では低粘度を組成物に与える化合物がある。これらの増粘剤には、例えば、多糖類に基づく市販増粘剤、例えばXanthan Gum(登録商標)(KelcoからのKelzan(登録商標))、Rhodopol(登録商標)23(Rhone Poulenc)又はVeegum(登録商標)(R.T.Vanderbiltから)、又は有機フィロシリケート、例えばAttaclay(登録商標)(Engelhardtから)がある。本発明の分散系に適した消泡剤は、例えば、シリコーンエマルション(例えば、RhodiaからのSilikon(登録商標)SRE、Wacker又はRhodorsil(登録商標))、長鎖アルコール、脂肪酸、有機フッ素化合物及びその混合物である。殺生物剤を添加して、微生物による攻撃に対して本発明の組成物を安定化することができる。適切な殺生物剤は、例えば、イソチアゾロンに基づき、例えば商標名Proxel(登録商標)でAvecia(又はArch)から又はActicide(登録商標)RSでThor Chemieから、Kathon(登録商標)MKでRohm & Haasから市販されている化合物である。適切な凍結防止剤は、有機ポリオール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセロールである。これらは、通常、活性化合物組成物の総質量に基づいて、10質量%以下の量で用いられる。適切な場合、本発明の活性化合物組成物は、調製組成物の総量に基づいて1〜5質量%の緩衝液を含んで、活性化合物(複数可)の化学的性質に応じて用いる緩衝液のpH、量及びタイプを調節することができる。緩衝液の例は、弱い無機又は有機酸、例えば、リン酸、ホウ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸及びコハク酸等のアルカリ金属塩である。
【０３６７】
直接噴霧できる溶液、エマルション、ペースト又は油分散系の調製に適した物質は、
中間乃至高い沸点の鉱物油留分、例えば灯油又はディーゼル油、さらにコールタール油及び植物又は動物起源の油、脂肪族環状及び芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレン、パラフィン、テトラヒドロナフタレン、アルキル化ナフタレン又はそれらの誘導体、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、シクロヘキサノール、シクロヘキサノン、イソホロン、強極性溶媒、例えばジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン及び水である。
粉末、拡散用材料及びダストは、活性物質を固体担体と混合又は同時に粉砕することによって調製可能である。
顆粒、例えばコーティング顆粒、含浸顆粒及び均一顆粒は、活性成分を固体担体に結び付けることによって調製可能である。固体担体の例は、鉱物土類、シリカゲル、シリケート、タルク、カオリン、アタクレイ(attaclay)、石灰石、石灰、白亜、膠塊粘土、黄土、粘土、白雲石、珪藻土、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、粉砕合成材料、肥料、例えば、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素等、並びに植物由来の製品、例えば穀類ミール、樹皮ミール、木材ミール及び堅果殻ミール、セルロース粉末その他の固体担体である。
【０３６８】
一般に、組成物は典型的に約0.01〜約95質量%、好ましくは約0.1〜約90質量%の活性成分を含む。利用する活性成分は、典型的に約90%〜約100%、好ましくは約95%〜約100%(NMRスペクトルによれば)純度を有する。
種子処理目的では、それぞれ組成物を2〜10倍に希釈して、約0,01〜約60質量%、好ましくは約0.1〜約40質量%の濃度のすぐに使える製剤にすることができる。
式(Id)の化合物は、例えば、それらの組成物の形態で又はそれらから調製される使用形態で、例えば直接噴霧できる溶液、粉末、懸濁液若しくは分散系、エマルション、油分散系、ペースト、散布可能(dustable)製品、拡散用材料、又は顆粒の形態で、噴霧、微粉化、散布(dusting)、拡散又は注ぐことによって使用可能である。使用形態は、全体的に意図した目的によって決まり；いずれの場合にも使用形態は、本発明の活性化合物の可能な最も微細な分布を確保するように意図される。
【０３６９】
下記は組成物の例である。
1.  水で希釈するための製品。種子処理目的では、該製品を希釈するか又は希釈せずに種子に適用し得る。
A)水溶性濃縮物(SL、LS)
10質量部の活性化合物を90質量部の水又は水溶性溶媒に溶かす。代案として、湿潤剤又は他の補助剤を添加する。活性化合物は、水で希釈するとすぐに溶け、10%(w/w)の活性化合物を含む組成物が得られる。
B)分散性濃縮物(DC)
20質量部の活性化合物を70質量部のシクロヘキサノンに溶かして10質量部の分散剤、例えばポリビニルピロリドンを添加する。水で希釈すると分散系になり、20%(w/w)の活性化合物を含む組成物が得られる。
C)乳化できる濃縮物(EC)
15質量部の活性化合物を7質量部のキシレンに溶かしてドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム及びヒマシ油エトキシラート(いずれの場合も5質量部)を添加する。水で希釈するとエマルションになり、15%(w/w)の活性化合物を含む組成物が得られる。
D)エマルション(EW、EO、ES)
25質量部の活性化合物を35質量部のキシレンに溶かしてドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム及びヒマシ油エトキシラート(いずれの場合も5質量部)を添加する。乳化機(例えばUltraturrax)を用いてこの混合物を30質量部の水に導入して均質エマルションにする。水で希釈するとエマルションになり、25%(w/w)の活性化合物を含む組成物が得られる。
E)懸濁液(SC、OD、FS)
撹拌ボールミル内で、20質量部の活性化合物を10質量部の分散剤、湿潤剤及び70質量部の水又は有機溶媒を加えながら粉砕して微細な活性化合物懸濁液を得る。水で希釈すると活性化合物の安定懸濁液になり、20%(w/w)の活性化合物を含む組成物が得られる。
F)水分散性顆粒及び水溶性顆粒(WG、SG)
50質量部の活性化合物を50質量部の分散剤及び湿潤剤を添加しながら微細に粉砕し、専用アプライアンス(例えば押出、噴霧塔、流動床)を用いて水分散性又は水溶性顆粒とする。水で希釈すると活性化合物の安定分散系又は溶液となり、50%(w/w)の活性化合物を含む組成物が得られる。
G)水分散性粉末及び水溶性粉末(WP、SP、SS、WS)
75質量部の活性化合物をローター・ステーターミル内で25質量部の分散剤、湿潤剤及びシリカゲルを添加しながら粉砕する。水で希釈すると活性化合物の安定分散系又は溶液になり、75%(w/w)の活性化合物を含む組成物が得られる。
H)ゲル製剤(GF)
撹拌ボールミル内で、20質量部の活性化合物を10質量部の分散剤、1質量部のゲル化剤湿潤剤及び70質量部の水又は有機溶媒を添加しながら粉砕して微細活性化合物の懸濁液を得る。水で希釈すると活性化合物の安定懸濁液になり、20%(w/w)の活性化合物を含む組成物が得られる。
【０３７０】
2.  葉面処理のためには希釈せずに適用すべき製品。種子処理目的では、該製品を希釈するか又は希釈せずに種子に適用し得る。
I)散布可能粉末(DP、DS)
5質量部の活性化合物を微細に粉砕し、95質量部の微粉化カオリンと密に混合する。これにより5%(w/w)の活性化合物を有する散布可能製品が得られる。
J)顆粒(GR、FG、GG、MG)
0.5質量部の活性化合物を微細に粉砕し、95.5質量部の担体と会合させ、これにより0.5%(w/w)の活性化合物を含む組成物が得られる。現在の方法は押出、噴霧乾燥又は流動床である。これにより葉面用途に希釈せずに適用できる顆粒が得られる。
K)ULV溶液(UL)
10質量部の活性化合物を90質量部の有機溶媒、例えばキシレンに溶かす。これにより葉面用途に希釈せずに適用される10%(w/w)の活性化合物を有する製品が得られる。
水性使用形態は、エマルション濃縮物、ペースト又は湿潤性粉末(噴霧できる粉末、油分散系)から水を加えることによって調製可能である。エマルション、ペースト又は油分散系を調製するために、物質をそのまま又は油若しくは溶媒に溶かして、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤又は乳化剤を用いて水中で均質化することができる。これとは別に、活性物質、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤又は乳化剤、適切な場合には、溶媒若しくは油で構成された濃縮物を調製することができ、該濃縮物は水で希釈するのに適している。すぐに使える製品中の活性成分濃度は、比較的広い範囲で異なり得る。一般に、該濃度は約0.0001〜約10%、好ましくは約0.01〜約1%である。
活性成分を超低体積プロセス(ULV)でうまく使用することもでき、95質量%超の活性成分を含む組成物を適用でき、添加剤のない活性成分を適用することさえ可能である。
【０３７１】
II.  他の活性薬との混合物
本発明の方法では、特に(Ie)及び(S)-Ieを含めた式(Id)の化合物を他の活性成分、例えば他の殺虫剤、殺昆虫剤、除草剤、肥料、例えば硝酸アンモニウム、尿素、炭酸カリウム(potash)、及び過リン酸塩等、植物毒素及び植物成長び植物成長調整剤、薬害軽減剤(safener)及び殺線虫剤と共に適用し得る。これらの追加成分は、上記組成物と順次に又は組み合わせて使用してよく、適切な場合には使用直前に添加するだけでもよい(タンクミックス)。例えば、他の活性成分による処理の前又は後に植物(S)に本発明の組成物を噴霧してよい。
【０３７２】
本発明の化合物と共に使用することができ、かつ相乗効果が生じる可能性がある殺虫剤の下記リストMは、可能な組み合わせを例示するものであり、如何なる制限を課す意図ではない。
M.1.  有機(チオ)リン酸化合物：アセファート、アザメチホス、アジンホス-エチル、アジンホス-メチル、クロルエトキシホス、クロルフェンビンホス、クロルメホス、クロルピリホス、クロルピリホス-メチル、クマホス、シアノホス、デメトン-S-メチル、ダイアジノン、ジクロルボス／DDVP、ジクロトホス、ジメトアート、ジメチルビンホス、ジスルホトン、EPN、エチオン、エトプロホス、ファンフル、フェナミホス、フェニトロチオン、フェンチオン、フルピラゾホス、ホスチアザート、ヘプテノホス、イソキサチオン、マラチオン、ムカルバム、メタミドホス、メチダチオン、メビンホス,モノクロトホス、ナレド、オメトアート、オキシデメトン-メチル、パラチオン、パラチオン-メチル、フェントアート、ホラート、ホサロン、ホスメト、ホスファミドン、ホキシム、ピリミホス-メチル、プロフェノホス、プロペタンホス、プロチオホス、ピラクロホス、ピリダフェンチオン、キナルホス、スルホテプ、テブピリンホス、テメホス、テルブホス、テトラクロルビンホス、チオメトン、トリアゾホス、トリクロルホン、ブアミドチオン；
M.2.  カルバミン酸化合物：アルジカルブ、アラニカルブ、ベンジオカルブ、ベンフラカルブ、ブトカルボキシム、ブトキシカルボキシム、カルバリル、カルボフラン、カルボスルファン、チオフェンカルブ、フェノブカルブ、ホルメタナート、フラチオカルブ、イソプロカルブ、メチオカルブ、メトミル、メトールカルブ、オキサミル、ピリミカルブ、プロポキスル、チオジカルブ、チオファノキス、トリメタカルブ、XMC、キシリルカルブ、トリアザマート；
M.3.  ピレスロイド化合物：アクリナトリン、アレトリン、d-cis-trans-アレトリン、d-trans-アレトリン、ビフェントリン、ビオアレトリン、ビオアレトリン S-シルクロペンテニル、ビオレスメトリン、シクロプロトリン、シフルトリン、β-シフルトリン、シハロトリン、λ-シハロトリン、γ-シハロトリン、シペルメトリン、α-シペルメトリン、β-シペルメトリン、θ-シペルメトリン、ζ-シペルメトリン、シフェノトリン、デルタメトリン、エンペントリン、エスフェンバレラート、エトフェンプロキス、フェンプロパトリン、フェンバレラート、フルシトリナート、フルメトリン、τ-フルバリナート、ハルフェンプロキス、イミプロトリン、メトフルトリン、ペルメトリン、フェノトリン、プラレトリン、プロフルトリン、ピレトリン (ピレトルム)、レスメトリン、シラフルオフェン、テフルトリン、テトラメトリン、トラロメトリン、トランスフルトリン；
M.4.  幼若ホルモン模倣薬：ヒドロプレン、キノプレン、メトプレン、フェノキシカルブ、ピリプロキシフェン；
M.5.  ニコチン受容体アゴニスト／アンタゴニスト化合物：アセタミプリド、ベンスルタプ、カルタプ ヒドロクロリド、クロチアニジン、ジノテフラン、イミダクロプリド、チアメトキサム、ニテンピラム、ニコチン、スピノサド (アロステリックアゴニスト)、スピネトラム(アロステリックアゴニスト)、チアクロプリド、チオシクラム、チオスルタプ-ナトリウム及びAKD1022；
M.6.  GABA作動性塩化物チャネルアンタゴニスト化合物：クロルダン、エンドスルファン、γ-HCH(リンダン)；エチプロール、フィプロニル、ピラフルプロール、ピリプロール；
M.7.  塩化物チャネル活性化薬：アバメクチン、エマメクチン ベンゾアート、ミルベメクチン、レピメクチン；
M.8.  METI I化合物：フェナザキン、フェンピロキシマート、ピリミジフェン、ピリダベン、テブフェンピラド、トルフェンピラド、フルフェネリム、ロテノン；
M.9.  METI II及びIII化合物：アセキノシル、フルアシプリム、ヒドラメチルノン; 
M.10.  酸化的リン酸化の脱共役剤：クロルフェナピル、DNOC；
M.11.  酸化的リン酸化の抑制剤：アゾシクロチン、シヘキサチン、ジアフェンチウロン、フェンブタチン オキシド、プロパルギット、テトラジホン；
【０３７３】
M.12.  脱皮撹乱物質：シロマジン、クロマフェノジド、ハロフェノジド、メトキシフェノジド、テブフェノジド；
M.13.  共働薬：ピペロニル ブトキシド、トリブホース；
M.14.  ナトリウムチャネルブロッカー化合物：インドキサカルブ、メタフルミゾン;
M.15.  燻蒸剤：メチル ブロミド、クロロピクリン 硫黄イル フルオリド；
M.16.  選択的摂食(feeding)ブロッカー：クリルオチ、ピメトロジン、フロニクアミド；
M.17.  ダニ成長抑制剤：クロフェンテジン、ヘキシチアゾキス、エトキサゾール;
M.18.  キチン合成抑制剤：ブプロフェジン、ビストリフルロン、クロルフルアズロン、ジフルベンズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルムロン、ルフェヌロン、ノバルロン、ノビフルムロン、テフルベンズロン、トリフルムロン; 
M.19.  脂質生合成抑制剤：スピロジクロフェン、スピロメシフェン、スピロテトラマト；
M.20.  オクタパミン作動性(Octapaminergic)アゴニスト：アミトラズ；
M.21.  リアノジン受容体モジュレーター：フルベンジアミド及びフタルアミド化合物(R)-、(S)-3-クロル-N1-{2-メチル-4-[1,2,2,2-テトラフルオル-1-(トリフルオルメチル)エチル]フェニル}-N2-(1-メチル-2-メチルスルホニルエチル)フタルアミド(M21.1)；
M.22.  イソオキサゾリン化合物：4-[5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-N-ピリジン-2-イルメチル-ベンズアミド(M22.1)、
4-[5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンズアミド(M22.2)、4-[5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-N-[(2,2,2-トリフルオロ-エチルカルバモイル)-メチル]-ベンズアミド(M22.3)、4-[5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-ナフタレン-1-カルボン酸[(2,2,2-トリフルオロ-エチルカルバモイル)-メチル]-アミド(M22.4)4-[5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-N-[(メトキシイミノ)メチル]-2-メチルベンズアミド(M22.5)、4-[5-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-N-[(2,2,2-トリフルオロ-エチルカルバモイル)-メチル]-ベンズアミド(M22.6)、4-[5-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-ナフタレン-1-カルボン酸[(2,2,2-トリフルオロ-エチルカルバモイル)-メチル]-アミド(M22.7)及び5-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ベンゾニトリル(M22.8)；
【０３７４】
M.23.  アントラニルアミド化合物：クロラントラニリプロール、シアントラニリプロール、
5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-シアノ-2-(1-シクロプロピル-エチルカルバモイル)-6-メチル-フェニル]-アミド(M23.1)、
5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-クロロ-4-シアノ-6-(1-シクロプロピル-エチルカルバモイル)-フェニル]-アミド(M23.2)、
5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-ブロモ-4-シアノ-6-(1-シクロプロピル-エチルカルバモイル)-フェニル]-アミド(M23.3)、
5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-ブロモ-4-クロロ-6-(1-シクロプロピル-エチルカルバモイル)-フェニル]-アミド(M23.4)、
5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[2,4-ジクロロ-6-(1-シクロプロピル-エチルカルバモイル)-フェニル]-アミド(M23.5)、
5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-クロロ-2-(1-シクロプロピル-エチルカルバモイル)-6-メチル-フェニル]-アミド(M23.6)、
N'-(2-{[5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-5-クロロ-3-メチル-ベンゾイル)-ヒドラジンカルボン酸メチルエステル(M23.7)、
N'-(2-{[5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-5-クロロ-3-メチル-ベンゾイル)-N'-メチル-ヒドラジンカルボン酸メチルエステル(M23.8)、
N'-(2-{[5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-5-クロロ-3-メチル-ベンゾイル)-N,N'-ジメチル-ヒドラジンカルボン酸メチルエステル(M23.9)、
N'-(3,5-ジブロモ-2-{[5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ベンゾイル)-ヒドラジンカルボン酸メチルエステル (M23.10)、
N'-(3,5-ジブロモ-2-{[5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ベンゾイル)-N'-メチル-ヒドラジンカルボン酸メチルエステル (M23.11)及び
N'-(3,5-ジブロモ-2-{[5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ベンゾイル)-N,N'-ジメチル-ヒドラジンカルボン酸メチルエステル (M23.12)；
【０３７５】
M.24.  マロノニトリル化合物：2-(2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロペンチル)-2-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)マロノニトリル(CF2H-CF2-CF2-CF2-CH2-C(CN)2-CH2-CH2-CF3)(M24.1)及び2-(2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロペンチル)-2-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)-マロノニトリル(CF2H-CF2-CF2-CF2-CH2-C(CN)2-CH2-CH2-CF2-CF3) (M24.2)；
M.25.  微生物撹乱物質：バチルス・チューリンゲンシス(Bacillus thuringiensis)亜種イスラエレンシス(Israelensi)、バチルス・スファエリクス(Bacillus sphaericus)、バチルス・チューリンゲンシス亜種アイザワイ(Aizawai)、バチルス・チューリンゲンシス亜種クルスタキ、バチルス・チューリンゲンシス亜種テネブリオニス；
M.26.  アミノフラノン化合物：
4-{[(6-ブロモピリダ-3-イル)メチル](2-フルオロエチル)アミノ}フラン-2(5H)-オン(M26.1)、
4-{[(6-フルオロピリダ-3-イル)メチル](2,2-ジフルオロエチル)アミノ}フラン-2(5H)-オン(M26.2)、
4-{[(2-クロロ1,3-チアゾロ-5-イル)メチル](2-フルオロエチル)アミノ}フラン-2(5H)-オン(M26.3)、
4-{[(6-クロロピリダ-3-イル)メチル](2-フルオロエチル)アミノ}フラン-2(5H)-オン(M26.4)、
4-{[(6-クロロピリダ-3-イル)メチル](2,2-ジフルオロエチル)アミノ}フラン-2(5H)-オン(M26.5)、
4-{[(6-クロロ-5-フルオロピリダ-3-イル)メチル](メチル)アミノ}フラン-2(5H)-オン(M26.6)、
4-{[(5,6-ジクロロピリダ-3-イル)メチル](2-フルオロエチル)アミノ}フラン-2(5H)-オン(M26.7)、
4-{[(6-クロロ-5-フルオロピリダ-3-イル)メチル](シクロプロピル)アミノ}フラン-2(5H)-オン(M26.8)、
4-{[(6-クロロピリダ-3-イル)メチル](シクロプロピル)アミノ}フラン-2(5H)-オン(M26.9)及び
4-{[(6-クロロピリダ-3-イル)メチル](メチル)アミノ}フラン-2(5H)-オン(M26.10)；
【０３７６】
M.27.  種々の化合物：アルミニウムホスフィド、アミドフルメト、ベンクロチアズ、ベンゾオキシマート、ビフェナザート、ボラキス、ブロモプロピラート、シアニド、シエノピラフェン、シフルメトフェン、キノメチオナート、ジコホール、フルオロアセタート、ホスフィン、ピリダリル、ピリフルキナゾン、硫黄、有機硫黄化合物、吐酒石、スルホキサフロル、N-R'-2,2-ジハロ-1-R''シクロ-プロパンカルボキサミド-2-(2,6-ジクロロ-α,α,α-トリフルオロ-p-トリル)ヒドラゾン又はN-R'-2,2-ジ(R''')プロピオンアミド-2-(2,6-ジクロロ-α,α,α-トリフルオロ-p-トリル)-ヒドラゾン（ここで、R'はメチル又はエチルであり、ハロはクロロ又はブロモであり、R''は水素又はメチルであり、R'''はメチル又はエチルである）、4-ブタ-2-イニルオキシ-6-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-2-フルオロ-ピリミジン(M27.1)、シクロプロパン酢酸、1,1'-[(3S,4R,4aR,6S,6aS,12R,12aS,12bS)-4-[[(2-シクロプロピルアセチル)オキシ]メチル]-1,3,4,4a,5,6,6a,12,12a,12b-デカヒドロ-12-ヒドロキシ-4,6a,12b-トリメチル-11-オキソ-9-(3-ピリジニル)-2H,11H-ナフト[2,1-b]ピラノ[3,4-e]ピラン-3,6-ジイル]エステル(M27.2)及び
8-(2-シクロプロピルメトキシ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン(M27.3)。
グループMの市販化合物は、幾つかある出版物の中でも特にThe Pesticide Manual, 13th Edition, British Crop Protection Council (2003)で見つけられる。
【０３７７】
パラオクソン及びそれらの製法はFarm Chemicals Handbook, Volume 88, Meister Publishing Company, 2001に記載されている。フルピラゾホスはPesticide Science 54, 1988, p.237-243及びUS 4822779に記載されている。AKD 1022及びその製法はUS 6300348に記載されている。アントラニルアミドM23.1〜M23.6はWO 2008/72743及びWO 200872783に記載され、アントラニルアミドM23.7〜M23.12はWO2007/043677に記載されている。フタルアミドM21.1はWO 2007/101540から知られている。アルキニルエーテル化合物M27.1は、例えばJP 2006131529に記載されている。有機硫黄化合物はWO 2007060839に記載されている。イソオキサゾリン化合物M22.1〜M22.8は、例えばWO2005/085216、WO 2007/079162、WO 2007/026965、WO 2009/126668及びWO2009/051956に記載されている。アミノフラノン化合物M26.1〜M26.10は、例えばWO 2007/115644に記載されている。ピリピロペン誘導体M27.2はWO 2008/66153及びWO 2008/108491に記載されている。ピリダジン化合物M27.3はJP 2008/115155に記載されている。化合物(M24.1)及び(M24.2)としてのマロノニトリル化合物はWO 02/089579、WO 02/090320、WO 02/090321、WO 04/006677、WO 05/068423、WO 05/068432及びWO 05/063694に記載されている。上記全ての文書は参照することによりそれらの内容全体がここに組み込まれる。
【０３７８】
本発明の化合物と混合し得る殺真菌剤としては、限定するものではないが、アシルアラニン、例えばベナラキシル、メタラキシル、オフラク、オキサジキシル等；
アミン誘導体、例えばアルジモルフ、ドジン、ドデモルフ、フェンプロピモルフ、フェンプロピジン、グアザチン、イミンオクタジン、スピロキサミン、トリデモルフ等；アニリノピリミジン、例えばピリメタニル、メパニピリム又はシロジニル；抗生物質、例えばシクロヘキスイミド、グリセオフルビン、カスガマイシン、ナタマイシン、ポリオキシン又はストレプトマイシン等；アゾール、例えばビテルタノール、ブロモコナゾール、シプロコナゾール、ジフェノコナゾール、ジニコナゾール、エポキシコナゾール、フェンブコナゾール、フルキコナゾール、フルシラゾール、ヘキサコナゾール、イマザリル、メトコナゾール、ミクロブタニル、ペンコナゾール、プロピコナゾール、プロクロラズ、プロチオコナゾール、テブコナゾール、トリアジメホン、トリアジメノール、トリフルミゾール、トリチコナゾール、フルトリアホール等；ジカルボキシミド、例えばイプロジオン、ミクロゾリン、プロシミドン、ビンクロゾリン等；ジチオカルバマート、例えばフェルバム、ナバム、マネブ、マンコゼブ、メタム、メチラム、プロピネブ、ポリカルバマート、チラム、ジラム、ジネブ等；ヘテロ環式化合物、例えばアニラジン、ベノミル、ボスカリド、カルベンダジム、カルボキシン、オキシカルボキシン、シアゾフアミド、ダゾメト、ジチアノン、ファモキサドン、フェンアミドン、フェナリモール、フベリダゾール、フルトラニル、フラメトピル、イソプロチオラン、メプロニル、ヌアリモール、プロベナゾール、プロキンアジド、ピリフェノキス、ピロキロン、キノキシフェン、シルチオファム、チアベンダゾール、チフルズアミド、チオファナート-メチル、チアジニル、トリシクラゾール、トリホリン等；銅殺真菌剤、例えばボルドー液、酢酸銅、オキシ塩化銅、塩基性硫酸銅等；ニトロフェニル誘導体、例えばビナプアクリル、ジノカプ、ジノブトン、ニトロフタリソプロピル等；フェニルピロール、例えばフェンピクロニル又はフルジオキソニル、硫黄；他の殺真菌剤、例えばアシベンゾラル-S-メチル、ベンチアバリカルブ、カルプロプアミド、クロロタロニル、シフルフェンアミド、シモキサニル、ジクロメジン、ジクロシメト、ジエトフェンカルブ、エディフェンホス、エタボキサム、フェンヘキサアミド、フェンチン-アセタート、フェノキサニル、フェリムゾン、フルアジナム、ホセチル、ホセチル-アルミニウム、イプロバリカルブ、ヘキサクロロベンゼン、メトラフェノン、ペンシクロン、プロパモカルブ、フタリド、トロクロホース-メチル、キントゼン、ゾキサミド等；ストロビルリン、例えばアゾキシストロビン、ジモキシストロビン、フルオキサストロビン、クレソキシム-メチル、メトミノストロビン、オリサストロビン、ピコキシストロビン又はトリフロキシストロビン等；スルフェン酸誘導体、例えばカプタホール、キャプタン、ジクロフルアニド、ホルペト、トリルフルアニド等；シンナムアミド(cinnemamide)と類似体、例えばジメトモルフ、フルメトベル又はフルモルフ等が挙げられる。
【０３７９】
III.  使用及び方法
それらの優れた活性のため、式(Id)の化合物、特に式(Ie)及び(S)-Ieの化合物は、害虫の防除に使用可能である。従って、本発明は、動物害虫の防除方法であって、害虫、害虫の食物供給、害虫の生息地若しくは繁殖地又は中で害虫が成長しているか若しくは成長し得る栽培植物、植物繁殖物質(例えば種子)、土壌、領域、材料若しくは環境、或いは害虫の攻撃又は外寄生から保護すべき材料、栽培植物、植物繁殖物質(例えば種子)、土壌、表面若しくは空間を殺虫有効量の上記式(Id)の化合物、又はその塩、又は組成物で処理することを含む方法をも提供する。
一実施形態では、本発明の方法は、植物繁殖物質(例えば種子)及びそれから成長する植物を動物害虫の攻撃又は外寄生から保護するために役立ち、植物繁殖物質(例えば種子)を殺虫有効量の上記式(Id)の化合物若しくはその農学的に許容される塩又は上記及び後述する殺虫有効量の組成物で処理することを含む。本発明の方法は、本発明に従って処理したことがある「基質」(植物、植物繁殖物質、土壌物質等)の保護に限定されないが、本発明の方法は予防効果をも有するので、例えば、植物自体は処理していなくても、処理済植物繁殖物質(例えば種子)から成長する植物への保護を与える。
【０３８０】
農業適用に関連する本発明の一実施形態では、「動物害虫」は、好ましくは節足動物及び線形動物、さらに好ましくは有害な昆虫、クモ類及び線形動物、さらに好ましくは昆虫、クモ類及び線形動物から選択される。
本発明はさらに、該動物害虫と闘うための農業用組成物であって、殺虫作用を有するような量の式(Id)の少なくとも1種の化合物又は少なくとも1種の農学的に有用なその塩、及び少なくとも1種の不活性な液体及び／又は固体の農学的に許容される担体、並びに必要に応じて少なくとも1種の界面活性剤を含む組成物を提供する。該組成物は、式(Id)の単一活性化合物、若しくはその塩、又は式(Id)のいくつかの活性化合物の混合物、若しくはそれらの塩を本発明に従って含有し得る。本発明の組成物は、個々の異性体又は異性体混合物並びに個々の互変異性体又は互変異性体混合物を含み得る。
技術上周知のいずれの適用方法によっても、動物害虫、すなわち昆虫、クモ類及び線虫、植物、又は植物がその中で成長する土壌若しくは水を式(Id)の本化合物又はそれらを含有する組成物(S)と接触させることができる。そうであるから、「接触させる」には、直接接触(化合物／組成物を動物害虫又は植物の上、典型的には植物の葉、茎又は根に直接適用すること)及び間接接触(動物害虫又は植物の場所に化合物／組成物を適用すること)の両方が含まれる。
【０３８１】
式(Id)の化合物又はそれらを含む殺虫剤組成物を用いて、成長する植物／作物を殺虫有効量の式Iの化合物と接触させることによって、該植物及び作物を動物害虫、特に昆虫、コナダニ又はクモ類による攻撃又は外寄生から保護することができる。用語「作物」は、成長している作物も収穫した作物も指す。
本発明の化合物及びそれらを含む組成物は、種々の栽培植物、例えば穀類、根菜類、油料作物、野菜、香辛料、観賞植物、例えばデュラムその他のコムギ、オオムギ、カラスムギ、ライムギ、トウモロコシ(飼料用トウモロコシ及び糖トウモロコシ／スイートコーン及びフィールドコーン)、ダイズ、油料作物、アブラナ類、綿、ヒマワリ、バナナ、イネ、ナタネ、アブラナ、サトウダイコン、飼料用テンサイ、ナス、ジャガイモ、草、芝生(lawn)、芝生(turf)、飼料用草、トマト、ニラ、カボチャ(pumpkin／squash)、キャベツ、アイスバーグレタス、コショウ、キュウリ、メロン、アブラナ属(Brassica)種、メロン、マメ類、エンドウマメ、ニンニク、タマネギ、ニンジン、塊茎状植物、例えばジャガイモ、サトウキビ、タバコ、ブドウ、ペチュニア、ゼラニウム／ペラルゴニウム、パンジー及びインパチェンス等の上の多数の昆虫の防除に特に重要である。
【０３８２】
本発明の化合物は、そのまま又は組成物の形態で、昆虫又は昆虫攻撃から保護すべき植物、種子等の植物繁殖物質、土壌、表面、物質若しくは部屋を殺昆虫有効量の活性化合物で処理することによって利用される。昆虫による植物、種子等の植物繁殖物質、土壌、表面、物質又は部屋の感染の前でも後でも適用可能である。
本発明は、動物害虫と闘う方法であって、動物害虫、又は動物害虫がその中で成長しているか若しくは成長し得るそれらの生息地、繁殖地、食物供給、栽培植物、種子、区域、物質若しくは環境、又は動物害虫の攻撃若しくは外寄生から保護すべき物質、植物、種子、土壌、表面若しくは空間を、殺虫有効量の、式(Id)の少なくとも1種の活性化合物の混合物と接触させることを含む方法をも含む。さらに、標的害虫、その食物供給、生息地、繁殖地又はその場所を殺虫有効量の式Iの化合物と接触させることによって、動物害虫を防除することができる。そうであるから、その場所、成長する作物、又は収穫した作物の害虫による感染の前又は後に適用してよい。
一実施形態では、害虫の出現が予想される場所に予防的に本発明の化合物を適用することもできる。
成長中の植物を殺虫有効量の式(Id)の化合物と接触させることによって、式(Id)の化合物を用いて長中の植物を害虫による攻撃又は外寄生から保護してもよい。そうであるから、「接触させること」には、「接触させる」には、直接接触(化合物／組成物を動物害虫又は植物の上、典型的には植物の葉、茎又は根に直接適用すること)及び間接接触(動物害虫又は植物の場所に化合物／組成物を適用すること)の両方が含まれる。
「場所」は、動物の体を除き、害虫又は寄生虫がその中で成長しているか又は成長し得る生息地、繁殖地、植物、種子、土壌、区域、物質又は環境を意味する。
用語「植物繁殖物質」は、植物の、繁殖可能ないずれの部分をも指す。一般に、植物繁殖物質としては、母体内で受精及びいくらかの成長後に生じる裸子植物及び被子植物の熟成胚珠の産物が含まれ、種子、果実、偽果実、果実序(infructescence)及び根茎(台木)、球茎、塊茎、鱗茎及び若枝も含まれる。
用語「植物繁殖物質」は、植物の増殖に使用され得る植物の全ての生殖部分、例えば種子及び栄養植物物質、例えば切穂及び塊茎(例えばジャガイモ)等をも意味するものと理解すべきである。これには、種子、根、果実、塊茎、鱗茎、根茎、新芽、出芽及び他の植物の部分が含まれる。発芽又は土壌からの出現後に移植される予定である実生及び幼植物も含まれ得る。これらの植物繁殖物質を植えるか又は移植するとき又は前に植物保護化合物で予防的に処理することができる。
用語「栽培植物」は、育種、変異誘発又は遺伝子操作によって修飾された植物を含むように理解すべきである。遺伝子修飾植物は、遺伝子物質が、組換えDNA技術を用いて、自然環境下で交雑育種、突然変異又は自然組換えによっては容易に得ることができないように修飾された植物である。典型的には、植物の特定の性質を改善するために遺伝子修飾植物の遺伝子物質に1つ以上の遺伝子を組み込まれている。該質遺伝子修飾としては、限定するものではないが、例えばグリコシル化又はポリマー付加、例えばプレニル化、アセチル化若しくはファルネシル化部分又はPEG部分によるタンパク質(S)(オリゴペプチド又はポリペプチド)ポリの標的移行後修飾もある(例えばBiotechnol Prog. 2001 Jul-Aug;17(4):720-8., Protein Eng Des Sel. 2004 Jan;17(1):57-66, Nat Protoc. 2007;2(5):1225-35., Curr Opin Chem Biol. 2006 Oct;10(5):487-91. Epub 2006 Aug 28., Biomaterials. 2001 Mar;22(5):405-17, Bioconjug Chem.2005 Jan-Feb;16(1):113-21に開示されているように)。
【０３８３】
用語「栽培植物」は、育種又は遺伝子操作の通常の方法の結果として、特殊分類の除草剤、例えばヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ(HPPD)阻害剤；アセト乳酸シンターゼ(ALS)阻害剤、例えばスルホニル尿素(例えばUS 6,222,100、WO 01/82685、WO 00/26390、WO 97/41218、WO 98/02526、WO 98/02527、WO 04/106529、WO 05/20673、WO 03/14357、WO 03/13225、WO 03/14356、WO 04/16073参照)又はイミダゾリノン(例えばUS 6,222,100、WO 01/82685、WO 00/26390、WO 97/41218、WO 98/02526、WO 98/02527、WO 04/106529、WO 05/20673、WO 03/14357、WO 03/13225、WO 03/14356、WO 04/16073参照)；エノールピルビルシキマート-3-リン酸シンターゼ(EPSPS)阻害剤、例えばグリホサート(例えばWO 92/00377参照)；グルタミンシンターゼ(GS)阻害剤、例えばグルホシネート(例えばEP-A-0242236、EP-A-242246参照)又はオキシニル除草剤(例えばUS 5,559,024参照)の適用に対して耐性になった植物も含まれるものと理解すべきである。育種(変異誘発)の通常の方法によって除草剤に耐性になった栽培植物、例えばイミダゾリノン、例えばイマザモックスに耐性であるClearfield(登録商標)夏ナタネ(Canola)もある。遺伝子操作法を用いて、栽培植物、例えば、ダイズ、綿、トウモロコシ、テンサイ及びアブラナ等がグリホサート及びグルホシネート等の除草剤に耐性にされた。該除草剤のいくつかは商標名RoundupReady(登録商標)(グリホサート)及びLibertyLink(登録商標)(グルホシネート)で商業的に入手可能である。
【０３８４】
用語「栽培植物」には、組換えDNA技術を用いて1種以上の殺虫性タンパク質、特に細菌バチルス属、特にバチルス・チューリンゲンシスから知られるもの、例えばa-エンドトキシン、例えばCryIA(b)、CryIA(c)、CryIF、CryIF(a2)、CryIIA(b)、CryIIIA、CryIIIB(b1)若しくはCry9c；栄養殺虫性タンパク質(vegetative insecticidal protein)(VIP)、例えばVIP1、VIP2、VIP3又はVIP3A；細菌コロニー形成線虫、例えばフォトラブダス種(Photorhabdus spp.)又はゼノラブダス種(Xenorhabdus spp.)の殺虫性タンパク質；動物によって産生される毒素、例えばサソリ毒、クモ毒、スズメバチ毒、又は他の昆虫特異性神経毒；真菌によって産生される毒素、例えばストレプトマイセス(Streptomycetes)毒、植物レシチン、例えばエンドウマメ又はオオムギレシチン；アグルチニン；プロテイナーゼインヒビター、例えばトリプシンインヒビター、セリンプロテアーゼインヒビター、パタチン、シスタチン若しくはパパインインヒビター；リボソーム不活性化タンパク質(RIP)、例えばリシン、トウモロコシ-RIP、アブリン、ルフィン(luffin)、サポリン若しくはブリオジン(bryodin)；ステロイド代謝酵素、例えば3-ヒドロキシステロイドオキシダーゼ、エクジステロイド-IDP-グリコシル-トランスフェラーゼ、コレステロールオキシダーゼ、エクジソンインヒビター又はHMG-CoA-レダクターゼ；イオンチャネルブロッカー、例えばナトリウム又はカルシウムチャネルのブロッカー等；幼若ホルモンエステラーゼ；利尿ホルモン受容体(ヘリコキニン受容体)；スチルベンシンターゼ、ビベンジルシンターゼ、キチナーゼ又はグルカナーゼ等を合成できる植物をも含まれるものと理解すべきである。本発明の文脈では、これらの殺虫性タンパク質又は毒素は、プレトキシン、ハイブリッドタンパク質、切断型その他の修飾タンパク質としても明示的に理解すべきである。ハイブリッドタンパク質は、タンパク質ドメインの新しい組み合わせを特徴とする(例えば、WO 02/015701参照)。該毒素又は該毒素を合成できる遺伝子修飾植物のさらなる例は、例えば、EP-A 374 753、WO 93/007278、WO 95/34656、EP-A 427 529、EP-A 451 878、WO 03/018810及びWO 03/052073に開示されている。該遺伝子修飾植物の製造方法は、当業者に一般的に知られており、例えば、上記出版物に記載されている。遺伝子修飾植物に含有されるこれらの殺虫性タンパク質は、これらのタンパク質を産生する植物に、節足動物の特定の分類群の害虫、特にカブトムシ(Coleoptera)、ハエ(Diptera)、及びチョウ及びガ(Lepidoptera)並びに植物寄生性線虫(Nematoda)からの保護を与える。
【０３８５】
用語「栽培植物」には、組換えDNA技術を用いて、細菌、ウイルス又は真菌病原体に対する植物の抵抗性又は耐性を高める1種以上のタンパク質を合成できる植物も含まれるものと理解すべきである。該タンパク質の例は、いわゆる「感染特異的タンパク質(pathogenesis-related proteins)」(PRタンパク質、例えばEP-A 0 392 225参照)、植物病耐性遺伝子(例えばメキシコの野生ジャガイモソラヌム・バルボカスタヌム(Solanum bulbocastanum)由来のフィトフトラ・インフェスタンス(Phytophthora infestans)に対して作用する耐性遺伝子を発現するジャガイモ品種)又はT4-リゾチーム(lysozym)(例えばエルウィニア・アミルボラ(Erwinia amylvora)等の細菌に対する耐性が向上したこれらのタンパク質を合成できるジャガイモ品種)である。該遺伝子修飾植物の製造方法は当業者に周知であり、例えば、上記出版物に記載されている。
用語「栽培植物」には、組換えDNA技術を用いて、当該植物の生産性(例えばバイオマス生産量、穀粒収量、デンプン含量、油含量又はタンパク質含量)、乾燥、塩分その他の成長制限環境因子への耐性又は害虫及び真菌、細菌若しくはウイルス病原体への耐性を高める1種以上のタンパク質を合成できる植物も含まれるものと理解すべきである。
用語「栽培植物」には、組換えDNA技術を用いて、物質の含量を変えるか又は新しい物質含量を特にヒト又は動物の栄養を改善するために収容できる植物、例えば健康増強長鎖ω3脂肪酸又は不飽和ω9脂肪酸を産生する油料作物(例えばNexera(登録商標)アブラナ)も含まれるものと理解すべきである。
用語「栽培植物」には、組換えDNA技術を用いて、物質の含量を変えるか又は新しい物質含量を特に原材料生産量を改善するために収容できる植物、例えばアミロペクチンの量を増加させるジャガイモ(例えばAmflora(登録商標)ジャガイモ)も含まれるものと理解すべきである。
【０３８６】
一般に「殺虫有効量」は、成長への観察可能な効果を達成するのに必要とされる活性成分の量を意味し、該効果としては、標的生物の壊死、死、妨害、阻止(prevention)、及び除去、標的生物の発生及び活動を低減少させる破壊その他のことの効果がある。殺虫有効量は、本発明で用いる化合物／組成物によって異なり得る。組成物の殺虫有効量は、望ましい殺虫効果及び持続時間、天候、標的種、場所、適用モード等の一般的条件によっても異なり得る。
土壌処理又は害虫生息場所若しくは巣への適用の場合、活性成分の量は、100m2当たり約0.0001〜約500g、好ましくは100m2当たり約0.001〜約20gの範囲である。
物質の保護における慣例の適用率は、例えば処理物質1m2当たり約0.01g〜約1000gの活性化合物、望ましくは1m2当たり約0.1g〜約50gである。
物質の含浸に用いる殺虫性組成物は、典型的に約0.001〜約95質量%、好ましくは約0.1〜約45質量%、さらに好ましくは約1〜約25質量%の少なくとも1種の忌避剤及び／又は殺虫剤を含有する。
作物の処理に用いるためには、本発明の活性成分の適用率は、1ヘクタール当たり約0.1g〜約4000g、望ましくは1ヘクタール当たり約25g〜約600 、さらに望ましくは1ヘクタール当たり約50g〜約500gの範囲であってよい。
式(Id)の化合物は、接触によっても(土壌、ガラス、壁、網、蚊帳、カーペット、植物部分又は動物部分経由)、摂取(餌、又は植物部分)によっても有効である。
本発明の化合物は、アリ、シロアリ、スズメバチ、ハエ、蚊、コオロギ、又はゴキブリ等の非作物害虫に対して適用してもよい。前記非作物害虫に対して用いるためには、式(Id)の化合物を餌組成物の状態で使用するのが好ましい。餌は、液体、固体又は半固体調製品(例えばゲル)であり得る。固体餌は、それぞれの適用に適した種々の形状及び形態、例えば顆粒、ブロック、スティック、ディスク状に形成可能である。液体餌は、正確な適用を確保するように種々のデバイス、例えば開放容器、噴霧デバイス、液滴ソース、又は蒸発ソースに充填可能である。ゲルは、水性又は油性マトリックスに基づいてよく、粘着性、保湿又はエイジング特性に関して個々の必要性に合わせて調合可能である。
【０３８７】
組成物で利用する餌は、アリ、シロアリ、スズメバチ、ハエ、蚊、コオロギ等の昆虫又はゴキブリがそれを食べるように煽動するのに十分に魅力的な製品である。摂食刺激物又は性フェロモンを用いることによって魅力を操作することができる。食物刺激物は、例えば、排他的ではにないが、動物及び／又は植物のタンパク質(肉ミール、魚ミール又は血液ミール、昆虫の一部、卵黄)、動物及び／又は植物起源の油脂、或いは単糖、オリゴ糖又は多糖、特にスクロース、ラクトース、フルクトース、デキストロース、グルコース、デンプン、ペクチン又はさらに糖蜜若しくは蜂蜜から選択される。果実、作物、植物、動物、昆虫又はそれらの特定部分の新鮮又は腐りかけ部分が摂食刺激物として役立つこともある。性フェロモンはより昆虫特異性であることが知られている。特異的性フェロモンは文献に記載され、当業者に知られている。
餌組成物に用いるために、活性成分の典型的含量は、約0.001質量%〜約15質量%、望ましくは約0.001質量%〜約5質量%の活性化合物である。
【０３８８】
エアロゾル(例えば噴霧缶中)、油スプレー又はポンプスプレーとしての式(Id)の化合物の製剤は、非専門ユーザーがハエ、ノミ、マダニ、蚊又はゴキブリ等の害虫を防除するのに非常に適している。エアロゾル処方は、好ましくは活性化合物、溶媒、例えば低級アルコール(例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール)、ケトン(例えばアセトン、メチルエチルケトン)、約50〜250℃の範囲の沸点を有するパラフィン炭化水素(例えば灯油)、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレン等、水等、さらなる補助剤、例えば乳化剤、例えばソルビトールモノオレアート、オレイルエトキシルラート（3〜7モルのエチレンオキシドを有する）(例えばLabrafil(登録商標)M 1944 CS)、脂肪アルコールエトキシラート、香油、例えばエーテル性油、中鎖脂肪酸と低級アルコールのエステル、芳香族カルボニル化合物、適切な場合には安定剤、例えば安息香酸ナトリウム、両性界面活性剤、低級エポキシド、トリエチルオルトホルマート、並びに必要に応じて、噴霧剤、例えばプロパン、ブタン、窒素、圧縮空気、ジメチルエーテル、二酸化炭素、亜酸化窒素、又はこれらのガスの混合物等で構成される。
油スプレー組成物は、噴霧剤を使用しないという点でエアロゾル処方とは異なる。スプレー組成物に使用するために、活性成分の含量は、約0.001〜約80質量%、好ましくは約0.01〜約50質量%、最も好ましくは約0.01〜約15質量%である。
式(Id)の化合物、又はその塩、及びそれらのそれぞれの組成物は、蚊及び燻蒸コイル、スモークカートリッジ、気化器プレート又は長期気化器に、また蛾紙、蛾パッド又は他の熱非依存性気化器システムに使用可能である。
【０３８９】
昆虫により伝染する感染性疾患(例えばマラリア、デング熱及び黄熱病、リンパ性フィラリア症、及びリーシュマニア症)を式(Id)の化合物、その塩、及びそのそれぞれの組成物で防除する方法は、小屋及び家の表面の処理、カーテン、テント、衣料品、蚊帳、ツェツェバエトラップ等の空気噴霧及び含浸をも含む。繊維、布、ニット品、不織品、網状物質又は箔及び防水シート(tarpaulin)への適用のための殺虫性組成物は、好ましくは殺虫剤、任意で忌避剤、及び少なくとも1種の結合剤を含む混合物を含む。適切な忌避剤は、例えばN,N-ジエチル-メタ-トルアミド(DEET)、N,N-ジエチルフェニルアセトアミド (DEPA)、1-(3-シクロヘキサン-1-イル-カルボニル)-2-メチルピペリン、(2-ヒドロキシメチルシクロヘキシル)酢酸ラクトン、2-エチル-1,3-ヘキサンジオール、インダロン、メチルネオデカンアミド(MNDA)、昆虫防除には用いられないピレスロイド、例えば{(+/-)-3-アリル-2-メチル-4-オキソシクロペンタ-2-(+)-エニル-(+)-trans-クリサンテマート(Esbiothrin)等、リモネン、オイゲノール、(+)-オイカマロール(1)、(-)-1-エピ-オイカマロールのような植物エキス由来若しくはそれらと同一の忌避剤又はユーカリプツス・マクラタ(Eucalyptus maculata)、ハマゴウ(Vitex rotundifolia)、パルマロサグラス(Cymbopogan martinii)、シンボポガン・シトラツス(Cymbopogan citratus)(レモングラス)、コウスイガヤ(Cymopogan nartdus)(シトロネラ)のような植物からの粗製植物エキスである。適切な結合剤は、例えば脂肪族酸のビニルエステル(例えば酢酸ビニル及びビニルベルサタート)のポリマー及びコポリマー、アルコールのアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステル、例えばアクリル酸ブチル、アクリル酸2-エチルヘキシル、及びアクリル酸メチル等、モノ及びジエチレン性不飽和炭化水素、例えばスチレン等、並びに脂肪族ジエン、例えばブタジエン等から選択される。カーテン及び蚊帳の含浸は、一般的織物材料を殺虫剤のエマルション若しくは分散系中に浸漬させるか又は網上にそれらを噴霧することによって行なわれる。
【０３９０】
木、ボードフェンス、スリーパー(sleeper)等の木製物質並びに建物、例えば家、納屋、工場等、また構成物質、家具、皮、繊維、ビニル品、電線及びケーブル等をアリ及び／又はシロアリから保護するため、並びにアリ及びシロアリが作物又はヒトを害すること(例えば害虫が家及び公共施設に侵入するとき)から防除するために式(Id)の化合物及びそれらの組成物を使用することもできる。式(Id)の化合物は、木製物質を保護するために周辺土壌表面に又は床下土壌中に適用可能であるのみならず、厄介な状態になっている物品、例えば床下コンクリートの表面、床柱(alcove post)、梁、ベニヤ板、家具等、木製品、例えばパーティクルボード、ハーフボード等、及びビニル品、例えば被覆電線、ビニルシート、断熱物質、例えばスチレンフォーム等の表面にも適用可能である。作物又はヒトを害するアリに対して適用する場合、本発明のアリ防除薬を作物若しくは周辺土壌に適用するか、又はアリの巣等に直接適用する。
【０３９１】
IV.  種子処理
本発明の一部の実施形態では、式(Id)の化合物は、種子を害虫、特に土壌中に生息する昆虫から保護するため並びに結果として生じる植物の根及び新芽を土壌中の害虫及び葉面の昆虫に対して保護するための種子の処理にも適している。
式(Id)の化合物は、種子を土壌害虫から保護するため並びに結果として生じる植物の根及び新芽を土壌害虫及び葉面昆虫に対して保護するために特に有用である。結果として生じる植物の根及び新芽の保護が好ましい。結果として生じる植物の新芽を穿孔及び吸引昆虫から保護するのがさらに好ましく、アブラムシからの保護が最も好ましい。
従って、本発明は、種子の昆虫からの保護方法、特に実生の根及び新芽の、土壌昆虫、特に土壌及び葉面昆虫からの保護方法であって、播種前及び／又は前発芽後に種子を一般式(Id)の化合物、又はその塩と接触させることを含む方法を含む。植物の根及び新芽を保護する方法が特に好ましく、植物の新芽を穿孔及び吸引昆虫から保護する方法がさらに好ましく、植物の新芽をアブラムシから保護する方法が最も好ましい。
種子という用語は、種子及び全ての種類の植物の栄養繁殖体を包含し、限定するものではないが、真の種子、種子片、吸枝、球茎、鱗茎、果実、塊茎、穀粒、初穂、切断新芽等が含まれ、好ましい実施形態では真の種子を意味する。
種子処理という用語は、技術上周知の全ての適切な種子処理、例えば種子ドレッシング、種子コーティング、種子散布、種子浸漬及び種子ペレット化等を含む。
本発明は、活性化合物でコーティングされた又は活性化合物を含有する種子をも含む。
「コーティングされ及び／又は含有する」という用語は、一般的に、活性成分のほとんどの部分が適用時に繁殖物の表面上にあるが、適用方法に応じて、活性成分の大なり小なりの部分が繁殖物中に浸透し得ることを示す。前記繁殖物が(再び)植えられると、それは活性成分を吸収することができる。
【０３９２】
適切な種子としては、限定するものではないが、穀類、根菜類、油料作物、野菜、香辛料、観賞植物の種子、例えばデュラムその他のコムギ、オオムギ、カラスムギ、ライムギ、トウモロコシ(飼料用トウモロコシ及び糖トウモロコシ／スイートコーン及びフィールドコーン)、ダイズ、油料作物、アブラナ類、綿、ヒマワリ、バナナ、イネ、ナタネ、アブラナ、サトウダイコン、飼料用テンサイ、ナス、ジャガイモ、草、芝生(lawn)、芝生(turf)、飼料用草、トマト、ニラ、カボチャ(pumpkin／squash)、キャベツ、アイスバーグレタス、コショウ、キュウリ、メロン、アブラナ属(Brassica)種、メロン、マメ類、エンドウマメ、ニンニク、タマネギ、ニンジン、塊茎状植物、例えばジャガイモ、サトウキビ、タバコ、ブドウ、ペチュニア、ゼラニウム／ペラルゴニウム、パンジー及びインパチェンスの種子が挙げられる。
【０３９３】
さらに、活性化合物は、遺伝子操作法を含めた育種のために、除草剤又は殺真菌剤又は殺虫剤の作用に耐性である植物からの種子を処理するためにも使用可能である。例えば、活性化合物は、スルホニル尿素、イミダゾリノン、グルホシネート-アンモニウム又はグリホサート-イソプロピルアンモニウム及び類似活性物質から成る群の除草剤に耐性である植物の種子の処理(例えば、EP-A-0242236、EP-A-242246参照)(WO 92/00377)(EP-A-0257993、米国特許第5,013,659)又はトランスジェニック作物、例えば、植物を特定害虫に対して耐性にするバチルス・チューリンゲンシス(Bacillus thuringiensis)毒(Bt毒)を産生する能力を有する綿(EP-A-0142924、EP-A-0193259)に利用可能である。
さらに、本発明の活性化合物は、例えば伝統的な育種法及び／又は突然変異体の発生によって、或いは組換え手技によって生成され得る、既存植物と比較して改変された特性を有する植物の種子の処理にも使用可能である。例えば、植物内で合成されるデンプンの改変目的の作物の組換え修飾(例えばWO 92/11376、WO 92/14827、WO 91/19806)又は改変された脂肪酸組成物を有するトランスジェニック作物(WO 91/13972)についてのいくつかの場合が記載されている。
活性化合物種子処理適用は、典型的に植物の播種前及び植物の出芽前に噴霧又は散布することによって行なわれる。
【０３９４】
種子処理に特に有用な組成物には以下のものがある：
A  可溶性濃縮物(SL、LS)
D  エマルション(EW、EO、ES)
E  懸濁液(SC、OD、FS)
F  水分散性顆粒及び水溶性顆粒(WG、SG)
G  水分散性粉末及び水溶性粉末(WP、SP、WS)
H  ゲル製剤(GF)
I  散布可能粉末(DP、DS)
通常の種子処理組成物としては、例えば、流動性濃縮物FS、溶液LS、乾式処理用粉末DS、スラリー処理用水分散性粉末WS、水溶性粉末SS並びにエマルションES及びEC及びゲル組成物GFがある。これらの組成物は、希釈して又は希釈せずに種子に適用可能である。種子への適用は、播種前に、種子に直接又は後で前発芽後に行われる。
好ましい実施形態ではFS組成物を種子処理に用いる。典型的に、FS組成物は、約1〜800g/lの活性成分、約1〜200g/lの界面活性剤、約0〜200g/lの凍結防止剤、約0〜400g/lの結合剤、約0〜200g/lの色素及び約1リットルまでの溶媒、好ましくは水を含む。
【０３９５】
種子処理に特に好ましい式Iの化合物のFS組成物は、通常は約0.1〜約80質量%(1〜800g/l)の活性成分、約0.1〜約20質量%(1〜200g/l)の少なくとも1種の界面活性剤、例えば約0.05〜約5質量%の湿潤剤及び約0.5〜約15質量%の分散剤、約20質量%まで、例えば約5〜約20%の凍結防止剤、約0〜約15質量%、例えば約1〜約15質量%の色素及び／又は染料、約0〜約40質量%、例えば約1〜約40質量%の結合剤(固着剤／接着剤)、任意で約5質量%まで、例えば約0.1〜約5質量%の増粘剤、任意で約0.1〜約2%の消泡剤、及び任意で保存剤、例えば殺生物剤、抗酸化剤等を例えば約0.01〜約1質量%の量で、並びに100質量%までのフィラー／ビヒクルを含む。
種子処理組成物は、さらに結合剤及び任意で着色剤を含むこともある。結合剤を添加して、処理後の種子上での活性物質の接着力を高めることができる。適切な結合剤としては、限定するものではないが、エチレンオキシド又はプロピレンオキシドのようなアルキレンオキシドのホモポリマー及びコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、並びにこれらのコポリマー、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸ホモポリマー及びコポリマー、ポリエチレンアミン、ポリエチレンアミド及びポリエチレンイミン、多糖類、例えばセルロース、チロース及びデンプン等、ポリオレフィンホモポリマー及びコポリマー、例えばオレフィン／無水マレイン酸コポリマー、ポリウレタン、ポリエステル、ポリスチレンホモポリマー及びコポリマーが挙げられる。
【０３９６】
任意で組成物に着色剤又は染料を含めてもよい。種子処理組成物に適切した着色剤又は染料としては、限定するものではないが、ローダミンB、C.I.ピグメントレッド112、C.I.ソルベントレッド1、ピグメントブルー15:4、ピグメントブルー15:3、ピグメントブルー15:2、ピグメントブルー15:1、ピグメントブルー80、ピグメントイエロー1、ピグメントイエロー13、ピグメントレッド112、ピグメントレッド48:2、ピグメントレッド48:1、ピグメントレッド57:1、ピグメントレッド53:1、ピグメントオレンジ43、ピグメントオレンジ34、ピグメントオレンジ5、ピグメントグリーン36、ピグメントグリーン7、ピグメントホワイト6、ピグメントブラウン25、ベーシックバイオレット10、ベーシックバイオレット49、アシッドレッド 51、アシッドレッド52、アシッドレッド14、アシッドブルー9、アシッドイエロー23、ベーシックレッド10、ベーシックレッド108が挙げられる。
本発明の一部の組成物にはゲル化剤を使用することもある。ゲル化剤の1つの非限定例はカラゲナン(Satiagel(登録商標))である。
種子処理においては、式(Id)の化合物の適用率は一般的に種子100kg当たり約0.1g〜約10kg、好ましくは種子100kg当たり約1g〜約5kg、さらに好ましくは種子100kg当たり約1g〜約1000g、特に種子100kg当たり約1g〜約200gである。
従って本発明は、本明細書に記載の式(Id)の化合物、又はその農学的に有用な塩を含む種子にも関する。式(Id)の化合物、又はその農学的に有用な塩の量は、一般に種子100kg当たり約0.1g〜約10kg、好ましくは種子100kg当たり約1g〜約5kg、特に種子100kg当たり約1g〜約1000gで変動する。適用率は、当業者に知られているように、特定作物に応じて異なり得る。レタス等の特定作物では適用率は上記より高いことがある。
以下、下記非限定例によって本発明をさらに説明する。
【実施例】
【０３９７】
実施例
下記非限定例によって本発明をさらに説明する。これらの例は、本発明をさらに実証するが、本発明の範囲を限定する意図でもなく、限定するものと解釈すべきでもない。
合成例
合成例1：(S)-Ieの合成
本発明の式(S)-Ieの化合物は、下記スキーム2に従って調製した。化合物2-1は、参照することによりここに援用するUS 7,951,828 B1に記載されている。化合物2-4の製法は、両方とも参照することによりその内容全体をここに援用するUS 8,217,180 B2及びUS 8,546,618 B2に記載されている。2-6に類似のキナアルカロイド(Cinchona alkaloid)ベースキラル相間移動触媒は、例えば、全て参照することによりここに援用するUS 9,126,995 B2、WO 2011/104089及びUS 2014/0206633に記載の手順に従って調製される。さらに、Matoba et al., Angew. Chem. 2010, 122, 5898-5902は、エナンチオマー的に純粋なイソオキサゾリン化合物を調製するためのこれらの触媒の使用について記載している。
スキーム2
【０３９８】
【化４１】
2019514842.tif 000044
【０３９９】
工程1
1-クロロ-2-フルオロ-5-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(2-1、100g、0.31mol)及びテトラヒドロフラン(THF、200ml、2体積)を500mlの反応器に窒素雰囲気下で入れた。混合物を-15〜-20℃に冷却し、THF中のi-PrMgClの溶液(2M、170ml、0.34mol、1.1当量)を反応器に-20〜-5℃でゆっくり(30分かけて)加えた。結果として生じた混合物をさらに0.5〜1時間撹拌し、GCMSにより反応の完了を調べると、出発物質が消費されたことが分かった。2,2,2-トリフルオロ酢酸メチルを反応混合物に0.5〜1時間かけて-20〜-5℃で加えた。結果として生じた混合物を-20〜-10℃で一晩撹拌し、反応変換について調べた。反応が完了したとき、HCl水溶液(1M、500ml)を加えて混合物を-5〜5℃で1〜2時間撹拌した。クエンチした反応混合物をシクロヘキサンで2回(500ml、200ml)抽出し、混ぜ合わせた有機層を真空下で濃縮して中間体2-3を粗生成物として得た(62.0g、純度98.4%、77.7%)。
【０４００】
工程2
2-メチルテトラヒドロフラン(2-Me-THF、25ml、5体積)、中間体2-4(5.0g、17mmol、1当量)、モレキュラーシーブ(1.0g、20%w/w)及び炭酸カリウム(0.7g、5.1mmol、0.3当量)を100mlの三つ口フラスコに入れた。結果として生じた混合物を75〜85℃に温めて化合物2-3を75〜85℃で0.5〜1時間かけて混合物に滴加した。次に混合物を同温度でさらに4時間撹拌し、反応の進行についてHPLCで分析した。追加のK2CO3(0.2g、1.7mmol)及び2-3(0.1g、0.34mmol、0.2当量)を加えて混合物をさらに16時間撹拌した。混合物を30〜40℃に冷まして濾過した。濾液を褐色固体に濃縮した。生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル)で精製して黄色固体として生成物を得た(6.6グラム、79.7%純度)。次に生成物をアセトニトリルから再結晶させて収率44.9%及び純度91.6%で化合物2-5を得た(4.0グラム)。
【０４０１】
工程3
ジクロロメタン(DCM、150ml、30体積)及び2-5(5.0g、7.95mmol、1.0当量)を500mlの三つ口フラスコに入れた。化合物が溶解するまで混合物を10〜30分間撹拌してから-10〜15℃に冷却した。キラル相間移動触媒2-6(0.18g、0.024mmol、0.03当量)を溶液に加えてからNH2OH(50%w/w)/NaOH/H20(20ml、5体積)を-10〜15℃で0.5〜1時間かけて滴加した。結果として生じた混合物を-10〜15℃で16時間撹拌し、HPLCによる分析用に採取して反応の完了を調べると、この時点で3.0%の出発物質が存在した。有機層を分離し、KH2PO4飽和溶液(20ml、4体積)で2回洗浄した。結果として生じた有機層をさらにブライン(20ml)で2回洗浄してから真空下で30〜40℃にて同時にトルエン(20ml、4体積)を添加しながら濃縮してから濃縮乾固させた。
4.9グラムの単離粗生成物を15mlのトルエンに三つ口フラスコ内で加え、混合物を60〜70℃に加熱して固体を溶かした。結果として生じた溶液を1時間かけてゆっくり45〜50℃に冷まして種子(0.025g、0.05%w/w)を加えた。種子を含む混合物を45〜50℃で1時間撹拌してから1時間かけてさらに37〜42℃に冷ましてからさらに6時間撹拌した。この時間中に生成物が溶液から晶出するのが観察された。混合物を1時間かけて30〜35℃に冷却し、3時間撹拌した。固体を濾過し、ケークをトルエン(10ml、2体積)で洗浄した。次にケークを40〜45℃のオーブン内で真空下にて6時間乾燥させて2.3グラム(収率45.1%)の(S)-Ieを99.4%の純度及び99.3%のキラル純度で得た。
同手法を用いるが、代替キラル相間移動触媒(例えば2-6の異性体)を用いて、化合物(R)-Ieを作製し得る。或いは、キラル相間移動触媒を使用せずに式(Ie)のラセミ化合物を調製し得る。これらのプロセスの最終工程を下記実施例に記載する。
【０４０２】
合成例2：ラセミ化合物(Ie)
工程3
5リットルの反応器に2リットル(10体積)のDCM及び200.0グラム(0.32mol、1.0当量)を入れ、混合物を10〜30分間撹拌して固体を溶かした。溶液を0〜5℃に冷却し、NH2OH(50%w/w)/NaOH/H2O(104.9g/76.3g/1.0L)を0〜25℃で30〜60分かけて滴加した。結果として生じた混合物を10〜25℃で3時間撹拌してから採取してHPLCで反応変換を調べると、出発物質が3.5%未満で存在することが分かった。混合物を沈殿させ、DCM層をKH2PO4飽和溶液(0.8L、4体積)で2回洗浄した。結果として生じた有機層をさらにブライン(0.8L、4体積)で2回洗浄した。混ぜ合わせた有機層を真空下で30〜40℃にて濃縮乾固させて粗生成物を黄色固体として得た(196.0g、純度：94%、キラル純度：49.7%)。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーでDCM:エタノール(100:1→20:1)を用いて精製して138.0グラムの純粋生成物(純度：99.5%、キラル純度：49.7%)を得た。生成物をさらに乾燥させてトルエンを除去して淡黄色固体として125.0グラムを得た(収率：61.2%、純度：99.5%、キラル純度：49.7%)。
【０４０３】
合成例3：化合物(S)-Ifの調製
式(S)-Ifの化合物は、上記(S)-Ieに示したプロセスと非常に似ているが、出発物質として1-クロロ-2-フルオロ-5-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに1-ヨード-3,5-ジクロロベンゼンを用いることが大きく異なるプロセスを用いて調製した。(S)-Ifの調製プロセスを下記スキーム3に示し、工程3の詳細手順を提供する。
スキーム3
【０４０４】
【化４２】
2019514842.tif 000045
【０４０５】
工程3
ジクロロメタン(150ml、30体積)及び中間体3-5(5.0g、8.66mmol、1.0当量)を500mlの三つ口フラスコに入れ、10〜30分間撹拌して固体を溶かした。次に溶液を0〜5℃に冷却し、キラル相間移動触媒2-6を加えた(0.20g、0.026mmol、0.03当量)。結果として生じた溶液にNH2OH(50% w/w)/NaOH/H2O(20ml、5体積)の溶液を0〜5℃で0.5〜1時間かけて滴加した。結果として生じた反応混合物を0〜5℃で2時間撹拌してから採取してHPLCにより反応の完了を調べると、1%未満の出発物質が示された。層を沈殿させ、DCM層を飽和KH2PO4(20ml、4体積)で2回洗浄した。次に有機層をブライン(20ml、4体積)で2回洗浄した。混ぜ合わせた有機層を真空下で30〜40℃にてトルエンを同時に添加しながら(20ml、4体積、2回)濃縮してから濃縮乾固させた。トルエン(15ml、3体積)及び粗生成物(5.0g)を50mlの三つ口フラスコに入れ、混合物を60〜70℃に加熱して固体を溶かした。結果として生じた混合物を2時間かけてゆっくり45〜50℃に冷まして濾過した。フィルターケークをトルエン(10ml、2体積)で洗浄し、濾液をオーブン内で真空下40〜50℃で6時間乾燥させて生成物を得た(2.5g、収率：49.0%、純度99.4%、キラル純度：99.3%)。
【０４０６】
合成例4：化合物(Ic)（式中X1及びX2=Cl、X3=F）の化合物の調製
式(Ic)（式中、X1及びX2=Cl、X3=F）の化合物は、上記スキーム2及び3に示したプロセスと非常に似ているが、出発物質として1-クロロ-2-フルオロ-5-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ヨードベンゼンを用いることが大きく異なるプロセスに従って調製した。このプロセスの工程3を以下に詳述する。
【０４０７】
【化４３】
2019514842.tif 000046
【０４０８】
化合物4-5(5 、8.4mmol、1.0当量)及びTHF(30ml、6体積)を100mlの三つ口フラスコに入れた。固体を溶かしてNaOH(1.5g、50%、18.5mmol、2.2当量)及びヒドロキシルアミン硫酸塩(0.6g、4.62mmol、0.55当量)を混合物に0〜5℃で添加した。反応混合物を90分間撹拌し、HPLCによる分析用に採取すると、1.0%未満の出発物質が残っていることが分かった。結果として生じた混合物にKH2PO4(1.3g、10.9mmol、1.3当量)を加えて混合物を20〜25℃に温めた。層を沈殿させ、有機層を単離した。アセトニトリル(20ml、4体積)を同時に添加しながら2回蒸留してTHFを除去してから濃縮乾固させた。アセトニトリル(20ml、4体積)を加えて残渣を溶かし、この溶液を25〜30℃にゆっくり冷まし、この温度で180分間撹拌した。固体を濾過し、ケークをアセトニトリル(10ml、2体積)で洗浄した。固体を真空下で30〜35℃にて6時間乾燥させて生成物を得た(2.1g、98.9%純度、収率41.2%)。
【０４０９】
獣医用長時間作用性注射用製剤例
下記成分を混合することによって下記長時間作用性注射用組成物を調製する。
製剤例5：
式(Ia)の化合物    30%(w/v)
エタノール         9%(w/v)
PEG 400            適量
製剤例6
式(Ia)の化合物    15%(w/w)
PEG 400           85%(w/w)
製剤例7
式(Ia)の化合物    26%(w/w)
PEG 400           74%(w/w)
製剤例8
式(Ia)の化合物    26%(w/w)
PEG 400           66%(w/w)
エタノール         8%(w/w)
製剤例9
式(Ia)の化合物    26%(w/w)
PEG 400           66%(w/w)
イソプロパノール   8%(w/w)
製剤例10
式(Ia)の化合物              26%(w/w)
PEG 400                     64%(w/w)
カプリオール(Capryol)90    10%(w/w)
【０４１０】
製剤例11
式(Ia)の化合物      26%(w/w)
PEG                 66%(w/w)
ベンジルアルコール   8%(w/w)
製剤例12
式(S)-Iaの化合物    13%(w/w)
PEG 400              79%(w/w)
エタノール            8%(w/w)
製剤例13：
X1、X3=Cl、X2がFである式Icの化合物    30%(w/v)
エタノール                               9%(w/v)
PEG 400                                 適量
製剤例14：
X1=Cl、X2=F、X3=CF3である式(Ic)の化合物    30%(w/v)
エタノール                                  9%(w/v)
PEG 400                                    適量
製剤例15
X1、X3=Cl、X2がFである式(S)-Icの化合物    13%(w/w)
PEG 400                                     79%(w/w)
エタノール                                   8%(w/w)。
製剤例16
X1=Cl、X2=F、X3=CF3である式(I)(S)-Icの化合物    13%(w/w)
PEG 400                                          79%(w/w)
エタノール                                        8%(w/w)。
製剤例17
X1、X3=Cl、X2がHである式(S)-Icの化合物    13%(w/w)
PEG 400                                     79%(w/w)
エタノール                                   8%(w/w)。
製剤例18
X1、X2、X3=クロロである式(S)-Icの化合物    13%(w/w)
PEG 400                                    79%(w/w)
エタノール                                  8%(w/w)。
製剤例19
X1=Cl、X2=F、X3=CF3ある式(S)-Icの化合物    10%(w/v)
エタノール                                  8%(w/w)
PEG 400                                    適量
製剤例20
X1=Cl、X2=F、X3=CF3である式(S)-Icの化合物    10%(w/v)
PEG 400                                      適量
【０４１１】
製剤例21
X1=Cl、X2=F、X3=CF3である式(S)-Icの化合物    5%(w/v)
PEG 400                                      適量
製剤例22
X1=Cl、X2=F、X3=CF3である式(S)-Icの化合物    10%(w/v)
エタノール                                    3%(w/v)
PEG 400                                      適量
製剤例23
X1=Cl、X2=F、X3=CF3である式(S)-Ic化合物    5%(w/v)
エタノール                                  8%(w/v)
PEG 400                                    適量
製剤例24
X1=Cl、X2=F、X3=CF3である式(S)-Ic化合物    2.5%(w/v)
PEG 400                                    適量
製剤例25
X1=Cl、X2=F、X3=CF3である式(S)-Ic化合物    2.5%(w/v)
エタノール                                  8%(w/v)
PEG 400                                    適量
製剤例26
式(S)-Ieの化合物                                   20%(w/v)
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812)    適量
ソルビタンモノオレアート                            0.5%(w/v)
ベンジルアルコール                                  8%(w/v)。
製剤例27
式(S)-Ieの化合物                                  10%(w/v)
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812)    適量
ソルビタンモノオレアート                            0.5%(w/v)
ベンジルアルコール                                  8%(w/v)。
製剤例28
式(S)-Ieの化合物                                  5%(w/v)
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812)    適量
ソルビタンモノオレアート                            0.5%(w/v)
ベンジルアルコール                                  8%(w/v)。
製剤例29
式(S)-Ieの化合物                                  2.5%(w/v)
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812)    適量
ソルビタンモノオレアート                            0.5%(w/v)
ベンジルアルコール                                  8%(w/v)。
製剤例30
式(S)-Ieの化合物                                  20%(w/v)
PEG 400                                            適量
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812)    30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート                            0.5%(w/v)
ベンジルアルコール                                  8%(w/v).
【０４１２】
製剤例31
式(S)-Ieの化合物                                  10%(w/v)
PEG 400                                            適量
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812)    30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート                            0.5%(w/v)
ベンジルアルコール                                  8%(w/v)。
製剤例32
式(S)-Ieの化合物                                  5%(w/v)
PEG 400                                            適量
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812)    30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート                            0.5%(w/v)
ベンジルアルコール                                  8%(w/v)。
製剤例33
式(S)-Ieの化合物                                  2.5%(w/v)
PEG 400                                            適量
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812)    30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート                            0.5%(w/v)
ベンジルアルコール                                  8%(w/v)。
製剤例34
式(S)-Ieの化合物          20%(w/v)
ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840)    適量
ソルビタンモノオレアート    0.5%(w/v)
ベンジルアルコール          8%(w/v)。
製剤例35
式(S)-Ieの化合物          10%(w/v)
ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840)    適量
ソルビタンモノオレアート    0.5%(w/v)
ベンジルアルコール          8%(w/v)。
製剤例36
式(S)-Ieの化合物          5%(w/v)
ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840)    適量
ソルビタンモノオレアート    0.5%(w/v)
ベンジルアルコール          8%(w/v)。
製剤例37
式(S)-Ieの化合物            2.5%(w/v)
ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840)    適量
ソルビタンモノオレアート     0.5%(w/v)
ベンジルアルコール            8%(w/v)。
製剤例38
式(S)-Ieの化合物            20%(w/v)
PEG 400                      適量
ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840)  30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート      0.5%(w/v)
ベンジルアルコール            8%(w/v)。
製剤例39
式(S)-Ieの化合物          10%(w/v)
PEG 400                    適量
ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840)  30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート    0.5%(w/v)
ベンジルアルコール          8%(w/v)。
製剤例40
式(S)-Ieの化合物          5%(w/v)
PEG 400                    適量
ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840)  30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート    0.5%(w/v)
ベンジルアルコール          8%(w/v)。
【０４１３】
製剤例41
式(S)-Ieの化合物          2.5%(w/v)
PEG 400                   適量
ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840)  30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート    0.5%(w/v)
ベンジルアルコール          8%(w/v)。
製剤例42
式(S)-Ieの化合物          20%(w/v)
PEG 400                    適量
ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840)  30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート    0.5%(w/v)。
製剤例43
式(S)-Ieの化合物          10%(w/v)
PEG 400                    適量
ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840)  30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート    0.5%(w/v)。
製剤例44
式(S)-Ieの化合物            5%(w/v)
PEG 400                      適量
ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840)  30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート    0.5%(w/v)。
製剤例45
式(S)-Ieの化合物          2.5%(w/v)
PEG 400                    適量
ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840)  30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート    0.5%(w/v)。
製剤例46
式(S)-Ieの化合物                                  20%(w/v)
PEG 400                                            適量
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812)    30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート                            0.5%(w/v)。
製剤例47
式(S)-Ieの化合物                                  10%(w/v)
PEG 400                                            適量
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812)    30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート                            0.5%(w/v)。
製剤例48
式(S)-Ieの化合物                                  5%(w/v)
PEG 400                                            適量
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812)    30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート                            0.5%(w/v)。
製剤例49
式(S)-Ieの化合物                                  2.5%(w/v)
PEG 400                                            適量
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812)    30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート                            0.5%(w/v)。
【０４１４】
実施例50：長時間作用性製剤の粘度
実施例19〜25の製剤の粘度を測定してそれらの注射適用性を判定した。ポリエチレングリコール400(PEG 400)を基準物質として使用した。測定には下記条件を用いた。
機器：LVDV-E Brookfield粘度計
スピンドル：S31
速度：60回転/分(rpm)
温度：25℃
サンプル体積：9.0mL
測定時間：2〜3分
【０４１５】
2019514842.tif 000047
【０４１６】
実施例18〜24の各組成物の粘度は、注射による投与に適していることが分かった。
効力例：
実施例51：オウシマダニ(Rhipicephalus (Boophilus) microplus)に対する注射用製剤の効力。
式(Ie)及び(S)-Ieの化合物を含む本発明の長時間作用性注射用組成物のウシ上のオウシマダニに対する効力を未処置コントロール群に対して判定した。以下に示すアフォキソラネル(式Ia、4-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-5-(トリフルオロメチル)-3-イソオキサゾリル]-N-[2-オキソ-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]エチル]-1-ナフタランカルボキサミド)並びに式(If)及び(S)-Ifの比較化合物を含む注射用組成物とも化合物(Ie)及び(S)-eを含む組成物の効力を比較した。
【０４１７】
【化４４】
2019514842.tif 000048
【０４１８】
【化４５】
2019514842.tif 000049
【０４１９】
8%(w/v)のエタノール及び適量のポリエチレングリコール400を含む担体中10%(w/v)の濃度で注射用組成物に各化合物を調合した。ラセミ化合物アフォキソラネル及び(If)は1.0mg/kg(体重)で投与し、(S)-エナンチオマー((S)-Ie及び(S)-If)は0.5mg/kg(体重)で投与した。6頭の健康なウシを各研究に用いた。群1のウシは処置しなかった(コントロール)。群2、3、4、5及び6のウシは、日0に、それぞれ式Ie、(S)-If、(S)-Ie、アフォキソラネル(Ia)及び(If)を含む注射用組成物で皮下処置した。処置の数週間前に、ウシを1週間に3回約2500匹のオウシマダニ(Rhipicephalus microplus)の幼虫を外寄生させて進行中の外寄生を確立した。日7及び21、その後は14日毎に約5000匹のオウシマダニ(R. microplus)幼虫を各動物に外寄生させた。日1から研究の最後まで毎日、その前24時間で各動物から落下したマダニを集めて数えた。処置の効力が顕著に低下したとき、研究群3、5及び6のウシにはさらに外寄生させなかった。
【０４２０】
下表1A、1B及び1Cは、処置後の選択日から日110まで非処置コントロール群及び比較イソオキサゾリン化合物と比較した本発明の化合物((Ie)及び(S)-Ie)を含む注射用組成物のオウシマダニに対する総マダニ数%効力を示す。下表1A、1B及び1Cのデータから明らかなように、それぞれ1.0mg/kg及び0.5mg/kgで投与した本発明の化合物(Ie)及び(S)-Ieを含む組成物は、アフォキソラネル、(If)又は(S)-Ifを含む組成物と比べて長期間オウシマダニに対して驚くべきかつ予想外の効力を示す。さらに、化合物(Ie)及び(S)-Ieの効力は、他のイソオキサゾリン化合物を含む組成物より速い作用性でもある。化合物(Ie)(ラセミ)及び(S)-Ieのオウシマダニに対する優れた効力は予想外かつ予測不可能である。
【０４２１】
表1A：オウシマダニに対するマダニ数効力
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【０４２２】
表1B：オウシマダニに対するマダニ数効力
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【０４２３】
表1C：オウシマダニに対するマダニ数効力
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【０４２４】
実施例52：ウシ上のハエマトビア・イリタンス(Haematobia irritans)(ノサシバエ)に対する長時間作用性注射用組成物の効力
式(S)-Ieの化合物を含む長時間作用性注射用組成物のウシ上のノサシバエに対する効力を評価した。2つの群の15頭のウシを研究用に選択し、2群の1つにランダムに割り当てた。群1のウシは処置せじ、群2のウシは、PEG 400(適量)中8%(w/v)のエタノールを含む担体中10%(w/v)の式(S)-Ieの化合物を含有する本発明の長時間作用性組成物で処置した。組成物を群2のウシに0.25mL/50kg(体重)の用量で投与した。各動物は自然にノサシバエで外寄生され、日2、3、7、10、13、16、20、23、27、30、34、37、43、45及び48にノサシバエカウントを行なった。下表2A及び2Bは、ノサシバエ数及びコントロールに対する処置群の%減少を示す。
【０４２５】
表2A
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【０４２６】
表2B
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【０４２７】
このように本発明の種々の実施形態を詳述したが、本発明の精神及び範囲から逸脱するとなく、上記説明で述べた特定の詳細の多くの明白な変形形態が可能なので、上記パラグラフで定義した発明は、上記説明で述べた特定の詳細に限定されるものではないことを理解すべきである。
【国際調査報告】
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