(57)【要約】  本発明は、N−［2−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミドの結晶形態、その調製方法、それらを含む医薬組成物、および障害の制御におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水和物、無水物、およびそれらの混合物からなる群から選択される式（I）の化合物
【化１】
2019514924.tif 000055
の結晶形態。
【請求項２】
前記水和物（形態A）である、請求項1に記載の化合物の形態。
【請求項３】
2θ値±0.2°として示される少なくとも以下の反射：9.4、10.8、15.0を示す、25℃で放射線源としてCu−Kα1を伴うX線粉末回折図によって特徴付けられる水和物である、請求項1に記載の化合物の形態。
【請求項４】
2θ値±0.2°として示される少なくとも以下の反射：9.4、10.8、15.0、16.0、17.0を示す、25℃で放射線源としてCu−Kα1を伴うX線粉末回折図によって特徴付けられる水和物である、請求項1に記載の化合物の形態。
【請求項５】
2θ値±0.2°として示される少なくとも以下の反射：9.4、10.8、15.0、16.0、17.0、  20.1、22.9を示す、25℃で放射線源としてCu−Kα1を伴うX線粉末回折図によって特徴付けられる水和物である、請求項1に記載の化合物の形態。
【請求項６】
2θ値±0.2°として示される少なくとも以下の反射：9.4、10.8、15.0、16.0、17.0、20.1、22.9、24.3、26.6、29.8を示す、25℃で放射線源としてCu−Kα1を伴うX線粉末回折図によって特徴付けられる水和物である、請求項1に記載の化合物の形態。
【請求項７】
主に前記式（I）の化合物の水和物、無水物、およびホルムアミド溶媒和物を含む群から選択されるただ1種の結晶形態を含み、前記式（I）の化合物の別の形態を有意な割合で含まない医薬組成物。
【請求項８】
水和物、無水物、およびホルムアミド溶媒和物、非晶質形態、およびこれらの混合物からなる群から選択される前記式（I）の化合物の結晶形態と、さらに医薬として許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項９】
主に前記式（I）の化合物の水和物のみを含み、前記式（I）の前記化合物の別の形態を有意な割合で含まない、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物中に存在する前記式（I）の化合物の全ての形態の総量に対して、前記式（I）の化合物の水和物を85重量％超含む、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物中に存在する前記式（I）の化合物の全ての形態の総量に対して、前記式（I）の化合物の水和物を90重量％超含む、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
新生物障害、皮膚科学的障害、婦人科障害、心血管障害、肺障害、眼科学的障害、神経障害、代謝障害、肝障害、炎症性障害、自己免疫障害および疼痛の治療および／または予防に使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物の結晶形態。
【請求項１３】
リンパ腫、黄斑変性、乾癬、エリテマトーデス、多発性硬化症、COPD、痛風、NASH、肝線維症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脊椎関節炎および関節リウマチ、子宮内膜症および子宮内膜症関連疼痛ならびに他の子宮内膜症関連症状、例えば月経困難症、性交疼痛症、排尿障害および排便障害の治療および／または予防に使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物の結晶形態。
【請求項１４】
新生物障害、皮膚科学的障害、婦人科障害、心血管障害、肺障害、眼科学的障害、神経障害、代謝障害、肝障害、炎症性障害、自己免疫障害および疼痛の治療および／または予防に使用するための、請求項7から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
リンパ腫、黄斑変性、乾癬、エリテマトーデス、多発性硬化症、COPD、痛風、NASH、肝線維症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脊椎関節炎および関節リウマチ、子宮内膜症および子宮内膜症関連疼痛ならびに他の子宮内膜症関連症状、例えば月経困難症、性交疼痛症、排尿障害および排便障害の治療および／または予防に使用するための、請求項7から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
新生物障害、皮膚科学的障害、婦人科障害、心血管障害、肺障害、眼科学的障害、神経障害、代謝障害、肝障害、炎症性障害、自己免疫障害および疼痛を治療または予防するための医薬組成物を製造するための、請求項1から6のいずれか一項に定義される化合物の使用。
【請求項１７】
リンパ腫、黄斑変性、乾癬、エリテマトーデス、多発性硬化症、COPD、痛風、NASH、肝線維症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脊椎関節炎および関節リウマチ、子宮内膜症および子宮内膜症関連疼痛ならびに他の子宮内膜症関連症状、例えば月経困難症、性交疼痛症、排尿障害および排便障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための、請求項1から6のいずれか一項に定義される化合物の使用。
【請求項１８】
安定な医薬組成物を製造するための、請求項1から6のいずれか一項に定義される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、N−［2−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミドの結晶形態、その調製方法、それを含む医薬組成物、中間体化合物、および障害の制御におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
N−［2−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミドは、式（I）の化合物に相当する：
【化１】
2019514924.tif 000002
【０００３】
水和物形態の式（I）の化合物は、インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4（IRAK4）を阻害する。
【０００４】
ヒトIRAK4（インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4）は、免疫系の活性化において重要な役割を果たす。したがって、このキナーゼは、炎症抑制物質を開発するための重要な治療標的分子である。IRAK4は、多数の細胞によって発現され、TLR3を除くToll様受容体（TLR）、ならびにIL−1R（受容体）、IL−18R、IL−33RおよびIL−36Rからなるインターロイキン（IL）−1βファミリーの受容体のシグナル伝達を媒介する（JanewayおよびMedzhitov, Annu. Rev. Immunol., 2002；Dinarello, Annu. Rev. Immunol., 2009；FlanneryおよびBowie, Biochemical Pharmacology, 2010）。
【０００５】
IRAK4ノックアウトマウスもIRAK4を欠く患者由来のヒト細胞も、TLR（TLR3を除く）およびIL−1βファミリーによる刺激に反応しない（Suzuki, Suzukiら., Nature, 2002；Davidson, Currieら., The Journal of Immunology, 2006；Ku, von Bernuthら., JEM, 2007；Kim, Staschkeら., JEM, 2007）。
【０００６】
TLRリガンドまたはIL−1βファミリーのリガンドとそれぞれの受容体の結合は、受容体へのMyD88［骨髄細胞分化一次応答遺伝子（88）］の動員および結合をもたらす。結果として、MyD88はIRAK4と相互作用し、キナーゼIRAK1またはIRAK2と相互作用し、これを活性化する活性複合体が形成される（Kollewe、Mackensenら、Journal of Biological Chemistry、2004；Preciousら、J．Biol．Chem．、2009）。この結果として、NF（核因子）−kBシグナル伝達経路およびMAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）シグナル伝達経路が活性化される（Wang、Dengら、Nature、2001）。NF−kBシグナル伝達経路とMAPKシグナル伝達経路の両方の活性化によって、異なる免疫過程に関連する過程がもたらされる。例えば、種々の炎症性シグナル分子および酵素（サイトカイン、ケモカインおよびCOX−2（シクロオキシゲナーゼ−2）など）の発現増加、ならびに炎症関連遺伝子（例えば、COX−2、IL−6、IL−8）のmRNA安定性増加がある（Holtmann、Enningaら、Journal of Biological Chemistry、2001；Datta、Novotnyら、The Journal of Immunology、2004）。さらに、これらの過程は、特定の細胞型、例えば、単球、マクロファージ、樹状細胞、T細胞およびB細胞の増殖および分化と関連し得る（Wan、Chiら、Nat Immunol、2006；McGettrickおよびJ．O’Neill、British Journal of Haematology、2007）。
【０００７】
種々の炎症性障害の病態におけるIRAK4の中心的な役割は、野生型（WT）マウスと、IRAK4のキナーゼ不活性化形態を有する遺伝子組換え動物（IRAK4 KDKI）を直接比較することによって既に示された。IRAK4 KDKI動物は、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞およびアルツハイマー病の動物モデルで改善した臨床像を有する（Rekhter、Staschkeら、Biochemical and Biophysical Research Communication、2008；Maekawa、Mizueら、Circulation、2009；Staschke、Dongら、The Journal of Immunology、2009；Kim、Febbraioら、The Journal of Immunology、2011；Cameron、Tseら、The Journal of Neuroscience、2012）。さらに、動物モデルにおけるIRAK4の欠失は、全身性炎症の同時減少と共に抗ウイルス反応の改善によってウイルス誘発心筋炎から保護することが分かった（Valaperti、Nishiiら、Circulation、2013）。IRAK4の発現が、フォークト・小柳・原田症候群の程度と相関することも示されている（Sun、Yangら、PLoS ONE、2014）。
【０００８】
先天性免疫におけるIRAK4の本質的な役割と同様に、IRAK4が適応免疫の成分であるTh17T細胞と呼ばれるものの分化に影響するという暗示も存在する。IRAK4キナーゼ活性の非存在下では、WTマウスと比較してIL−17産生が少ないT細胞（Th17T細胞）が生成される。そのため、IRAK4の阻害は、アテローム性動脈硬化、1型糖尿病、関節リウマチ、脊椎関節炎、エリテマトーデス、乾癬、白斑、慢性炎症性腸疾患およびウイルス性障害、例えばHIV（ヒト免疫不全ウイルス）、肝炎ウイルスの予防および／または治療に適している（Staschkeら、The Journal of Immunology、2009；Zambrano−Zaragozaら、International Journal of Inflammation、2014）
【０００９】
TLR（TLR3を除く）およびIL−1レポーターファミリーのMyD88媒介シグナルカスケードにおけるIRAK4の中心的な役割のために、IRAK4の阻害を、言及される受容体により媒介される障害を予防および／または治療するために利用することができる。TLRおよび同様にIL−1受容体ファミリーの成分は、関節リウマチ、メタボリックシンドローム、糖尿病、骨関節炎、シェーグレン症候群および敗血症の発病に関与している（Scanzello、PlaasらCurr Opin Rheumatol、2008；Roger、Froidevauxら、PNAS、2009；Gambuzza、Licataら、Journal of Neuroimmunology、2011；Fresno、Archives Of Physiology And Biochemistry、2011；VolinおよびKoch、J Interferon Cytokine Res、2011；Akash、Shenら、Journal of Pharmaceutical Sciences、2012；GohおよびMidwood、Rheumatology、2012；Dasu、Ramirezら、Clinical Science、2012；RamirezおよびDasu、Curr Diabetes Rev、2012；Li、Wangら、Pharmacology＆Therapeutics、2013；Sedimbi、Hagglofら、Cell Mol Life Sci、2013；Talabot−Ayeら、Cytokine、2014）。乾癬、アトピー性皮膚炎、キンドラー症候群、アレルギー性接触皮膚炎、反転型ざ瘡および尋常性ざ瘡などの皮膚疾患は、IRAK4媒介TLRシグナル伝達経路に関連している（Gilliet、Conradら、Archives of Dermatology、2004；Niebuhr、Langnickelら、Allergy、2008；Miller、Adv Dermatol、2008；Terhorst、Kalaliら、Am J Clin Dermatol、2010；Viguier、Guigueら、Annals of Internal Medicine、2010；Cevikbas、Steinhoff、J Invest Dermatol、2012；Minkis、Aksentijevichら、Archives of Dermatology、2012；Dispenza、Wolpertら、J Invest Dermatol、2012；Minkis、Aksentijevichら、Archives of Dermatology、2012；Gresnigtおよびvan de Veerdonk、Seminars in Immunology、2013；Selway、Kurczabら、BMC Dermatology、2013；Sedimbi、Hagglofら、Cell Mol Life Sci、2013；Wollina、KochらIndian Dermatol Online、2013；Foster、Baliwagら、The Journal of Immunology、2014）。
【００１０】
肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、間質性肺疾患（ILD）、サルコイドーシスおよび肺高血圧症などの肺障害も、種々のTLR媒介シグナル伝達経路との関連を示す。肺障害の発病は、伝染病的に媒介されるまたは非伝染病的に媒介される過程であり得る（Ramirez Cruz、Maldonado Bernalら、Rev Alerg Mex、2004；Jeyaseelan、Chuら、Infection and Immunity、2005；Seki、Tasakaら、Inflammation Research、2010；Xiang、Fanら、Mediators of Inflammation、2010；Margaritopoulos、Antoniouら、Fibrogenesis＆Tissue Repair、2010；Hilberath、Carloら、The FASEB Journal、2011；Nadigel、Prefontaineら、Respiratory Research、2011；KovachおよびStandiford、International Immunopharmacology、2011；Bauer、Shapiroら、Mol Med、2012；Deng、Yangら、PLoS One、2013；Freeman、Martinezら、Respiratory Research、2013；Dubaniewicz，A．、Human Immunology、2013）。TLRおよびIL−1Rファミリーメンバーはまた、ベーチェット病、痛風、エリテマトーデス、成人スティル病および慢性炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病など）、および移植片拒絶反応などの他の炎症性障害の発病に関与するので、ここで、IRAK4の阻害は適切な治療アプローチとなる（Liu−Bryan、Scottら、Arthritis＆Rheumatism、2005；Christensen、Shupeら、Immunity、2006；Cario、Inflammatory Bowel Diseases、2010；Nickerson、Christensenら、The Journal of Immunology、2010；Rakoff−Nahoum、Haoら、Immunity、2006；Heimesaat、Fischerら、PLoS ONE、2007；Kobori、Yagiら、J Gastroenterol、2010；Shi、Mucsiら、Immunological Reviews、2010；LeventhalおよびSchroppel、Kidney Int、2012；Chen、Linら、Arthritis Res Ther、2013；Hao、Liuら、Curr Opin Gastroenterol、2013；KreiselおよびGoldstein、Transplant International、2013；Li、Wangら、Pharmacology＆Therapeutics、2013；Walsh、Carthyら、Cytokine＆Growth Factor Reviews、2013；Zhu、Jiangら、Autoimmunity、2013；YapおよびLai、Nephrology、2013）。式（I）の化合物の作用機序のために、これらはまた、TLRおよびIL−1Rファミリー媒介障害である子宮内膜症およびアテローム性動脈硬化の予防的および／または治療的使用にも適している（Akoum、Lawsonら、Human Reproduction、2007；Allhorn、Boingら、Reproductive Biology and Endocrinology、2008；Lawson、Bourcierら、Journal of Reproductive Immunology、2008；Seneviratne、Sivagurunathanら、Clinica Chimica Acta、2012；Sikora、Mielczarek−Palaczら、American Journal of Reproductive Immunology、2012；Falck−Hansen、Kassiteridiら、International Journal of Molecular Sciences、2013；Khan、Kitajimaら、Journal of Obstetrics and Gynaecology Research、2013；Santulli、Borgheseら、Human Reproduction、2013；Sedimbi、Hagglofら、Cell Mol Life Sci、2013）。
【００１１】
既に挙げた障害に加えて、IRAK4媒介TLR過程は、網膜虚血、角膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎、黄斑変性およびブドウ膜炎などの眼障害の発病において記載されている（KaarnirantaおよびSalminen、J Mol Med（Berl）、2009；SunおよびPearlman、Investigative Ophthalmology＆Visual Science、2009；RedfernおよびMcDermott、Experimental Eye Research、2010；Kezic、Taylorら、J Leukoc Biol、2011；Chang、McCluskeyら、Clinical＆Experimental Ophthalmology、2012；Guo、Gaoら、Immunol Cell Biol、2012；Lee、Hattoriら、Investigative Ophthalmology＆Visual Science、2012；Qi、Zhaoら、Investigative Ophthalmology＆Visual Science、2014）。
【００１２】
TLR媒介過程におけるIRAK4の中心的な役割のために、IRAK4の阻害はまた、心血管および神経障害、例えば、心筋再灌流傷害、心筋梗塞、高血圧（Oyama、Blaisら、Circulation、2004；Timmers、Sluijterら、Circulation Research、2008；FangおよびHu、Med Sci Monit、2011；Bijani、International Reviews of Immunology、2012；Bomfim、Dos Santosら、Clin Sci（Lond）、2012；ChristiaおよびFrangogiannis、European Journal of Clinical Investigation、2013；ThompsonおよびWebb、Clin Sci（Lond）、2013；）ならびにアルツハイマー病、脳卒中、頭蓋脳損傷およびパーキンソン病（Brough、Tyrrellら、Trends in Pharmacological Sciences、2011；CartyおよびBowie、Biochemical Pharmacology、2011；Denes、Kitazawa、Chengら、The Journal of Immunology、2011；Lim、Kouら、The American Journal of Pathology、2011；BeraudおよびMaguire−Zeiss、Parkinsonism＆Related Disorders、2012；Denes、Wilkinsonら、Disease Models＆Mechanisms、2013；Noelker、Morelら、Sci．Rep．、2013；Wang、Wangら、Stroke、2013）の治療および／または予防を可能にする。
【００１３】
掻痒および疼痛、例えば、がん疼痛、術後疼痛、炎症誘発性および慢性疼痛の場合に、IRAK4を介したTLRシグナルおよびIL−1受容体ファミリー媒介シグナルの関与のために、IRAK4の阻害を通した言及される適応症における治療効果が存在すると推定され得る（Wolf、Livshitsら、Brain，Behavior，and Immunity、2008；Kim、Leeら、Toll−like Receptors：Roles in Infection and Neuropathology、2009；del Rey、Apkarianら、Annals of the New York Academy of Sciences、2012；Guerrero、Cunhaら、European Journal of Pharmacology、2012；Kwok、Hutchinsonら、PLoS ONE、2012；Nicotra、Loramら、Experimental Neurology、2012；ChopraおよびCooper、J Neuroimmune Pharmacol、2013；David、Ratnayakeら、Neurobiology of Disease、2013；Han、Zhaoら、Neuroscience、2013；LiuおよびJi、Pflugers Arch．、2013；Stokes、Cheungら、Journal of Neuroinflammation、2013；Zhao、Zhangら、Neuroscience、2013；Liu、Y．Zhangら、Cell Research、2014）。
【００１４】
これはいくつかの腫瘍学的障害にもあてはまる。特定のリンパ腫、例えば、ABC−DLBCL（活性化B細胞びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）、マントル細胞リンパ腫およびワルデンシュトレーム病、ならびに慢性リンパ性白血病、黒色腫および肝細胞癌は、IRAK4阻害剤によって治療することができるMyD88の突然変異またはMyD88活性の変化によって特徴付けられる（Ngo、Youngら、Nature、2011；Puente、Pinyolら、Nature、2011；Srivastava、Gengら、Cancer Research、2012；Treon、Xuら、New England Journal of Medicine、2012；Choi、Kimら、Human Pathology、2013；（Liang、Chenら、Clinical Cancer Research、2013）。さらに、MyD88はras依存性腫瘍において重要な役割を果たすので、IRAK4阻害剤はその治療にも適している（Kfoury，A．、K．L．Corfら、Journal of the National Cancer Institute、2013）。
【００１５】
FCAS（家族性感冒自己炎症性症候群）、MWS（マックル−ウェルズ症候群）、NOMID（新生児発症性多臓器性炎症性疾患）およびCONCA（慢性乳児神経皮膚関節炎）症候群を含むCAPS（クリオピリン関連周期性症候群）；FMF（家族性地中海熱）、HIDS（高IgD症候群）、TRAPS（腫瘍壊死因子受容体1関連周期性症候群）、若年性突発性関節炎、成人発症型スティル病、アダマンティアデス−ベーチェット病、関節リウマチ、骨関節炎、乾性角結膜炎およびシェーグレン症候群などの炎症性障害はIL−1シグナル経路を遮断することによって治療され、それゆえ、ここでは、IRAK4阻害剤は言及される疾患の治療にも適している（Narayanan、Corralesら、Cornea、2008；HendersonおよびGoldbach−Mansky、Clinical Immunology、2010；Dinarello、European Journal of Immunology、2011；Gul、Tugal−Tutkunら、Ann Rheum Dis、2012；Pettersson、Annals of MedicinePetterson、2012；Ruperto、Brunnerら、New England Journal of Medicine、2012；Nordstrom、Knightら、The Journal of Rheumatology、2012；Vijmasi、Chenら、Mol Vis、2013；Yamada、Arakakiら、Opinion on Therapeutic Targets、2013）。IL−33RのリガンドであるIL−33は、特に急性腎不全の発病に関与しているので、予防および／または治療のためのIRAK4の阻害が適切な治療アプローチである（Akcay、Nguyenら、Journal of American Society of Nephrology、2011）。IL−1受容体ファミリーの成分は、心筋梗塞、様々な肺障害、例えば喘息、COPD、特発性間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、肺線維症および急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に関与しているので、IRAK4の阻害を通した言及される適応症における予防的および／または治療的作用が期待される（Kang、Homerら、The Journal of Immunology、2007；Imaoka、Hoshinoら、European Respiratory Journal、2008；Couillin、Vasseurら、The Journal of Immunology、2009；Abbate、Kontosら、The American Journal of Cardiology、2010；Lloyd、Current Opinion in Immunology、2010；Pauwels、Brackeら、European Respiratory Journal、2011；Haenuki、Matsushitaら、Journal of Allergy and Clinical Immunology、2012；Yin、Liら、Clinical＆Experimental Immunology、2012；Abbate、Van Tassellら、The American Journal of Cardiology、2013；Alexander−Brettら、The Journal of Clinical Investigation、2013；Bunting、Shadieら、BioMed Research International、2013；Byers、Alexander−Brettら、The Journal of Clinical Investigation、2013；Kawayama、Okamotoら、J Interferon Cytokine Res、2013；Martinez−Gonzalez、Rocaら、American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology、2013；Nakanishi、Yamaguchiら、PLoS ONE、2013；Qiu、Liら、Immunology、2013；Li、Guabirabaら、Journal of Allergy and Clinical Immunology、2014；Saluja、Ketelaarら、Molecular Immunology、2014）。
【００１６】
先行技術は、多数のIRAK4阻害剤を開示している（例えば、Annual Reports in Medicinal Chemistry（2014）、49、117〜133参照）。
【００１７】
米国特許第8293923号明細書および米国特許出願公開第20130274241号明細書は、3−置換インダゾール構造を有するIRAK4阻害剤を開示している。
【００１８】
国際公開第2013106254号パンフレットおよび国際公開第2011153588号パンフレットは2，3−二置換インダゾール誘導体を開示している。
【００１９】
国際公開第2007091107号パンフレットは、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するための2−置換インダゾール誘導体を記載している。開示されている化合物は6−ヒドロキシアルキル置換を有さない。
【００２０】
国際公開第2015／091426号パンフレットはインダゾールを記載しており、そのアルキル基は2位がカルボキサミド構造によって置換されている。
【００２１】
国際公開第2015／104662号パンフレットは、疾患または障害の治療および予防に有用な、キナーゼ阻害剤、特にIRAK4阻害剤として治療的に有用な式（I）のインダゾール化合物
【化２】
2019514924.tif 000003
およびその医薬として許容される塩または立体異性体、特にキナーゼ酵素、特にIRAK4酵素によって媒介される疾患または障害におけるその使用を開示している。
【００２２】
本出願の優先日後に公開された国際公開第2016／083433号パンフレットは、以下の式の新規な置換インダゾール
【化３】
2019514924.tif 000004
その製造方法、疾患を治療および／または予防するための単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に子宮内膜症および子宮内膜症関連疼痛および他の子宮内膜症に関連する症状、例えば月経困難症、性交疼痛症、排尿障害および排便障害、リンパ腫、関節リウマチ、脊椎関節炎（特に、乾癬性脊椎関節炎およびベクテレフ病）、エリテマトーデス、多発性硬化症、黄斑変性、COPD、痛風、脂肪肝疾患、インスリン抵抗性、腫瘍疾患ならびに乾癬を治療および／予防するための薬物を製造するためのその使用を記載している。
【００２３】
したがって、医薬処理および医薬組成物において有利に使用され得る優れた物理化学的特性を有する式（I）の化合物の結晶形態の必要性が存在する。
【００２４】
新規なIRAK4阻害剤は、過剰反応する免疫系を特徴とする増殖性および炎症性障害の治療および予防に特に適しているはずである。ここでは、炎症性皮膚障害、心血管障害、肺障害、眼障害、自己免疫障害、婦人科障害、特に子宮内膜症およびがんを特に挙げるべきである。
以下の要件に特に重点を置いた技術的スケールでのインダゾール（I）の製造を可能にする方法が開示された：
・製造方法のスケールアップ／スケーラビリティ
・N2−アルキル化反応における高い位置選択性
・方法の安全性
・生産速度
・市販の出発材料の入手可能性
・クロマトグラフィー分離および精製ステップの回避
・結晶化を介した最終処理
・クラス3溶媒（FDAガイドラインによる）を使用した多形変異の最終調整
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】米国特許第8293923号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第20130274241号明細書
【特許文献３】国際公開第2013106254号パンフレットおよび国際公開第2011153588号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2007091107号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2015／091426号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2015／104662号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2016／083433号パンフレット
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】JanewayおよびMedzhitov、Annu．Rev．Immunol．、2002
【非特許文献２】Dinarello、Annu．Rev．Immunol．、2009
【非特許文献３】FlanneryおよびBowie、Biochemical Pharmacology、2010
【非特許文献４】Suzuki、Suzukiら、Nature、2002
【非特許文献５】Davidson、Currieら、The Journal of Immunology、2006
【非特許文献６】Ku、von Bernuthら、JEM、2007
【非特許文献７】Kim、Staschkeら、JEM、2007
【非特許文献８】Kollewe、Mackensenら、Journal of Biological Chemistry、2004
【非特許文献９】Preciousら、J．Biol．Chem．、2009
【非特許文献１０】Wang、Dengら、Nature、2001
【非特許文献１１】Holtmann、Enningaら、Journal of Biological Chemistry、2001
【非特許文献１２】Datta、Novotnyら、The Journal of Immunology、2004
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【非特許文献１０１】Denes、Wilkinsonら、Disease Models＆Mechanisms、2013
【非特許文献１０２】Noelker、Morelら、Sci．Rep．、2013
【非特許文献１０３】Wang、Wangら、Stroke、2013
【非特許文献１０４】Wolf、Livshitsら、Brain、Behavior、and Immunity、2008
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【非特許文献１０７】Guerrero、Cunhaら、European Journal of Pharmacology、2012
【非特許文献１０８】Kwok、Hutchinsonら、PLoS ONE、2012
【非特許文献１０９】Nicotra、Loramら、Experimental Neurology、2012
【非特許文献１１０】ChopraおよびCooper、J Neuroimmune Pharmacol、2013
【非特許文献１１１】David、Ratnayakeら、Neurobiology of Disease、2013
【非特許文献１１２】Han、Zhaoら、Neuroscience、2013
【非特許文献１１３】LiuおよびJi、Pflugers Arch．、2013
【非特許文献１１４】Stokes、Cheungら、Journal of Neuroinflammation、2013
【非特許文献１１５】Zhao、Zhangら、Neuroscience、2013
【非特許文献１１６】Liu、Y．Zhangら、Cell Research、2014
【非特許文献１１７】Ngo、Youngら、Nature、2011
【非特許文献１１８】Puente、Pinyolら、Nature、2011
【非特許文献１１９】Srivastava、Gengら、Cancer Research、2012
【非特許文献１２０】Treon、Xuら、New England Journal of Medicine、2012
【非特許文献１２１】Choi、Kimら、Human Pathology、2013
【非特許文献１２２】Liang、Chenら、Clinical Cancer Research、2013
【非特許文献１２３】Kfoury、A．、K．L．Corfら、Journal of the National Cancer Institute、2013
【非特許文献１２４】Narayanan、Corralesら、Cornea、2008
【非特許文献１２５】HendersonおよびGoldbach−Mansky、Clinical Immunology、2010
【非特許文献１２６】Dinarello、European Journal of Immunology、2011
【非特許文献１２７】Gul、Tugal−Tutkunら、Ann Rheum Dis、2012
【非特許文献１２８】Pettersson、Annals of MedicinePetterson、2012
【非特許文献１２９】Ruperto、Brunnerら、New England Journal of Medicine、2012
【非特許文献１３０】Nordstrom、Knightら、The Journal of Rheumatology、2012
【非特許文献１３１】Vijmasi、Chenら、Mol Vis、2013
【非特許文献１３２】Yamada、Arakakiら、Opinion on Therapeutic Targets、2013
【非特許文献１３３】Akcay、Nguyenら、Journal of American Society of Nephrology、2011
【非特許文献１３４】Kang、Homerら、The Journal of Immunology、2007
【非特許文献１３５】Imaoka、Hoshinoら、European Respiratory Journal、2008
【非特許文献１３６】Couillin、Vasseurら、The Journal of Immunology、2009
【非特許文献１３７】Abbate、Kontosら、The American Journal of Cardiology、2010
【非特許文献１３８】Lloyd、Current Opinion in Immunology、2010
【非特許文献１３９】Pauwels、Brackeら、European Respiratory Journal、2011
【非特許文献１４０】Haenuki、Matsushitaら、Journal of Allergy and Clinical Immunology、2012
【非特許文献１４１】Yin、Liら、Clinical＆Experimental Immunology、2012
【非特許文献１４２】Abbate、Van Tassellら、The American Journal of Cardiology、2013
【非特許文献１４３】Alexander−Brettら、The Journal of Clinical Investigation、2013
【非特許文献１４４】Bunting、Shadieら、BioMed Research International、2013
【非特許文献１４５】Byers、Alexander−Brettら、The Journal of Clinical Investigation、2013
【非特許文献１４６】Kawayama、Okamotoら、J Interferon Cytokine Res、2013
【非特許文献１４７】Martinez−Gonzalez、Rocaら、American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology、2013
【非特許文献１４８】Nakanishi、Yamaguchiら、PLoS ONE、2013
【非特許文献１４９】Qiu、Liら、Immunology、2013
【非特許文献１５０】Li、Guabirabaら、Journal of Allergy and Clinical Immunology、2014
【非特許文献１５１】Saluja、Ketelaarら、Molecular Immunology、2014
【非特許文献１５２】Annual Reports in Medicinal Chemistry（2014）、49、117〜133
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
注目すべきことに、上記の全ての要件を満たす方法を開示することができた。
【００２８】
驚くべきことに、式（I）の化合物の水和物、無水物およびホルムアミド溶媒和物である以下の結晶形態が識別されている。さらに、非晶形態が存在する。まとめて、多形体、擬似多形体および非晶形態は、式（I）の化合物の異なる固体形態である。
【化４】
2019514924.tif 000005
【００２９】
驚くべきことに、式（I）の化合物の水和物は、式（I）の化合物の他の固体形態を上回る有益な特性、例えば、限定するものではないが、安定性（例えば、熱力学的安定性、機械的安定性、化学的安定性および／または貯蔵安定性）、他の成分に対する適合性、純度、吸湿性、溶解度（熱力学的および／または動力学的）、結晶化特性、体質、生物学的利用能、副作用、薬物動態学的挙動、有効性、化学合成中の有益な特性（例えば、改善した濾過性であり得る、後処理または単離に関するもの）および／または医薬組成物の製造中の有益な特性を示す。
【００３０】
したがって、水和物は、医薬分野での使用、特に医薬組成物の製造、例えば式（I）の化合物の水和物を含有する錠剤の製造に適している。
【００３１】
水和物形態の式（I）の化合物は、式（I）の化合物の、ピリジン、THF、ピコリン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、1−プロパノール、アセトン、エチルアセテート、および2−ピコリン中溶液の蒸発により単離することができる。
【００３２】
水和物に加えて、式Iの化合物の無水物およびホルムアミド溶媒和物が、結晶化実験中に生じる。
【００３３】
無水物形態の式（I）の化合物は、式（I）の化合物の、イソブタノール、1−ブタノール、テトラヒドロフラン／水（95／5重量％）中溶液の蒸発によって単離することができる。
【００３４】
ホルムアミド溶媒和物形態の式（I）の化合物は、ホルムアミド中で撹拌することによって単離することができる。
【００３５】
本発明の実施形態は、式（I）の化合物の水和物、無水物およびホルムアミド溶媒和物の各単一の結晶形態だけでなく、上記の2または3種の結晶形態を含む混合物でもある。
【００３６】
本発明による医薬組成物は、その水和物、その無水物、そのホルムアミド溶媒和物およびこれらの混合物からなる群から選択される式（I）の化合物の結晶形態と、さらに医薬として許容される賦形剤とを含む。
【００３７】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、主に式（I）の化合物の水和物、無水物、およびホルムアミド溶媒和物を含む群から選択されるただ1種の結晶形態を含み、式（I）の化合物の別の形態を有意な割合で含まない。より好ましくは、医薬組成物は、組成物中に存在する式（I）の化合物の全ての形態の総量に対して、85重量％超、より好ましくは90重量％超、最も好ましくは95重量％超の式（I）の化合物の水和物を含有する。
【００３８】
主に水和物形態の式（I）の化合物を含み、有意な割合の式（I）の化合物の別の固体形態、例えば、式（I）の化合物の別の多形体または擬似多形体を含まない医薬組成物が好ましい。医薬組成物は、好ましくは、組成物中に存在する式（I）の化合物の全ての形態の総量に対して、85重量％超、より好ましくは90重量％超、より好ましくは95重量％超の水和物形態の式（I）の化合物を含有する。
【００３９】
主に無水物形態の式（I）の化合物を含み、有意な割合の式（I）の化合物の別の固体形態、例えば、式（I）の化合物の別の多形体または擬似多形体を含まない医薬組成物がさらに好ましい。医薬組成物は、好ましくは、組成物中に存在する式（I）の化合物の全ての形態の総量に対して、85重量％超、より好ましくは90重量％超、より好ましくは95重量％超の無水物形態の式（I）の化合物を含有する。
【００４０】
主にホルムアミド溶媒和物形態の式（I）の化合物を含み、有意な割合の式（I）の化合物の別の固体形態、例えば、式（I）の化合物の別の多形体または擬似多形体を含まない医薬組成物がさらに好ましい。医薬組成物は、好ましくは、組成物中に存在する式（I）の化合物の全ての形態の総量に対して、85重量％超、より好ましくは90重量％超、より好ましくは95重量％超のホルムアミド溶媒和物形態の式（I）の化合物を含有する。
【００４１】
式（I）の化合物の異なる形態は、X線粉末回折、示差走査熱量測定（DSC）、IR−、ラマン−、NIR−、FIR−および13C−固相NMR分光法によって識別することができる。
式（I）の化合物の異なる形態は、X線粉末回折、DSC−およびTGA−サーモグラムによって特徴付けられる：
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】化合物（I）の水和物のX線粉末回折図である。
【図２】化合物（I）の無水物のX線粉末回折図である。
【図３】化合物（I）のホルムアミド溶媒和物のX線粉末回折図である。
【図４】化合物（I）の水和物のDSC−およびTGA−サーモグラムである。
【図５】化合物（I）の無水物のDSC−およびTGA−サーモグラムである。
【図６】化合物（I）のホルムアミド溶媒和物のDSC−およびTGA−サーモグラムである。
【図７】実施例番号5変形番号1に記載の再結晶化プロトコルと同様の再結晶化を介して得た（I）の結晶粒子と、実施例番号5変形番号3に記載の再結晶化と同様にして得た（I）の結晶粒子とを比較した顕微鏡画像である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
式（I）の化合物の水和物は、それぞれ2θ値±0.2°として示される少なくとも以下の反射：9.4、10.8、15.0、好ましくは少なくとも以下の反射：9.4、10.8、15.0、16.0、17.0、より好ましくは少なくとも以下の反射：9.4、10.8、15.0、16.0、17.0、20.1、22.9、最も好ましくは少なくとも以下の反射：9.4、10.8、15.0、16.0、17.0、20.1、22.9、24.3、26.6、29.8を示すX線粉末回折図（25℃および放射線源として銅Kα1）によって明白に特徴付けることができる。式（I）の化合物の水和物は、図1に示されるX線粉末回折図（25℃および放射線源として銅Kα1）によって明白に特徴付けることもできる。
【００４４】
式（I）の化合物の無水物は、それぞれ2θ値±0.2°として示される少なくとも以下の反射：8.6、10.3、14.6、好ましくは少なくとも以下の反射：8.6、10.3、14.6、17.3、19.8、より好ましくは少なくとも以下の反射：8.6、10.3、14.6、17.3、19.8、22.2、23.7、最も好ましくは少なくとも以下の反射：8.6、10.3、14.6、17.3、19.8、22.2、23.7、24.5、25.9、29.3を示すX線粉末回折図（25℃および放射線源として銅Kα1）によって明白に特徴付けることができる。式（I）の化合物の無水物は、図2に示されるX線粉末回折図（25℃および放射線源として銅Kα1）によって明白に特徴付けることもできる。
式（I）の化合物のホルムアミド溶媒和物は、それぞれ2θ値±0.2°として示される少なくとも以下の反射：5.5、10.0、11.5、好ましくは少なくとも以下の反射：5.5、10.0、11.5、11.7、20.7、21.3、より好ましくは少なくとも以下の反射：5.5、10.0、11.5、11.7、20.7、21.3、23.6、24.6、最も好ましくは少なくとも以下の反射：5.5、10.0、11.5、11.7、20.7、21.3、23.6、24.6、26.6を示すX線粉末回折図（25℃および放射線源として銅Kα1）によって明白に特徴付けることができる。式（I）の化合物のホルムアミド溶媒和物は、図3に示されるX線粉末回折図（25℃および放射線源として銅Kα1）によって明白に特徴付けることもできる。
【００４５】
調製方法：
N2−置換インダゾールの調製は文献、例えば、M．−H．Lin、H．−J．Liu、W．−C．Lin、C．−K．Kuo、T．−H．Chuang、Org．Biomol．Chem．2015，13，11376に記載されている。しかしながら、これらの方法は、自身を技術的スケールに不適切にするかなりの欠点を有する。直接アルキル化ステップを伴わない複雑な順序の合成ステップを介して、N2置換インダゾールを選択的に調製することが可能である。しかしながら、これらの順序は長く、退屈であり、最終的に総収率が低くなるかなりの損失を伴う。したがって、N2での直接的かつ選択的なアルキル化を介した1H−インダゾール前駆体からのN2置換インダゾールの直接調製を可能にする合成経路が最も興味深い。一般式（II）の1H−インダゾール前駆体を直接アルキル化する試みにおいて、一般にN1−（III）およびN2−アルキル化（Ia）位置異性体からなる混合物が得られる。
【化５】
2019514924.tif 000006
【００４６】
芳香族N−複素環の典型的なクラスであるインダゾールおよびその誘導体は、それらの多様な生物学的活性のために、合成化学および医薬化学において重要な関心を呼んでいる。さらに、インダゾール由来のN−複素環式カルベンから多様な複素環構造を入手することができる。インダゾールの中でも、N1／N2置換インダゾールが、抗がん剤、抗炎症薬、抗HIV薬および抗菌薬として広く使用されている。一般に、N2置換インダゾールの合成は、種々の出発材料からの環化手順を含む。残念なことに、一般的な方法論は文献では不足のままである。そこでは、中程度の収率しか得られなかった。
【００４７】
現在の状態の技術に関しては、いくつかの刊行物が知られているので、以下の節で説明する。公開された手順のいずれも、高度に官能化されたタイプ（II）インダゾールと併せてアルキル化剤としてタイプ（IV）アルコール基を有するアルキルトシラートまたはハロゲン化物を使用する、直接N2選択的アルキル化をもたらす反応条件を特徴とはしない。
【化６】
2019514924.tif 000007
【００４８】
選択性および／または収率は低い。先行技術の手順の問題は、限定された官能基耐性にある。したがって、脱離基を除いて不安定および／または反応性官能基を持たない比較的単純なアルキル化剤のみが使用される。これらの薬剤の大部分が、そのハロゲン化物、トリフラート、トシラート、またはメシラートの求核置換を介して個々の1H−インダゾールに結合している。より官能化された部分を使用すると、収率および選択性は劇的に低下する。以下の節で、これらの先行技術の手順が手元の課題に適用できない理由が提示されている。
【００４９】
1．国際公開第2011／043479号パンフレット：還流下、THF中で反応が行われる。これは手元にあるケース（アルキル化剤がタイプ（IV））では機能しない。例えば、アルコールからの対応するトリフラートの調製は、その分解が即座に起こるので、不可能である。さらに、側鎖に官能基を有さない単純な基質のみが使用された。
【００５０】
2．S．R．Baddam、N．U．Kumar、A．P．Reddy、R．Bandichhor、Tetrahedron Lett．2013、54、1661：官能基を有さない単純なインダゾールのみが反応に使用された。メチルトリクロロアセトイミデートのみがアルキル化剤として使用された。インダゾールコア構造の2位に（IV）で示される官能化アルコールアルキル化剤を用いて酸触媒条件を選択的アルキル化に移行させる試みは失敗であった。この手順は容易にスケールアップできない。
【００５１】
3．Q．Tian、Z．Cheng、H．H．Yajima、S．J．Savage、K．L．Green、T．Humphries、M．E．Reynolds、S．Babu、F Gosselin、D．Askin、Org．Process Res．Dev．2013、17、97：インダゾールのN2に対して選好性を有するTHP−エーテルの調製が提示されている。THP−エーテル生成物を容易にはさらに変換することができないので、この反応は異なる機構を介して進行し、一般的な方法を示さない。さらに、酸性条件下でp−メトキシベンジル誘導体を用いてインダゾールを保護するための選択的方法が提示されている。インダゾールコア構造の2位に（IV）で示される官能化アルコールアルキル化剤を用いてこれらの条件を選択的アルキル化に移行させる試みは失敗であった。
【００５２】
4．D．J．Slade、N．F．Pelz、W．Bodnar、J．W．Lampe、P．S．Watson、J．Org．Chem．2009、74、6331：酸性条件を用いたTHP−エーテルおよびPMB−保護（PPTS：ピリジニウムパラ−トルエンスルホネート）；インダゾールコア構造の2位に（IV）で示される官能化アルコールアルキル化剤を用いてこれらの条件を選択的アルキル化に移行させる試みは失敗であった。
【００５３】
5．M．Cheung、A．Boloor、J．A．Stafford、J．Org．Chem．2003、68、4093：高反応性および高発癌性メールワイン塩がアルキル化剤として使用された。この方法は、単純な非官能化エチルおよびメチルメールワイン塩のみを含む。反応は、周囲温度で、極性酢酸エチル中で進行する。インダゾールコア構造の2位に（IV）で表される官能化アルコール性アルキル化剤を用いて、これらの条件を選択的アルキル化に移行させることはできない。
【化７】
2019514924.tif 000008
スキーム1：1H−インダゾールのN−アルキル化
【化８】
2019514924.tif 000009
スキーム2：先行技術から公知のインダゾールのN−アルキル化方法
【００５４】
6．M．−H．Lin、H．−J．Liu、W．−C．Lin、C．−K．Kuo、T．−H．Chuang、Org．Biomol．Chem．2015、13、11376：手順はN2選択的である；しかしながら、化学量論的量で使用されるGaおよびAl金属を用いてスケールアップすることはできない。記載された反応条件下で、対応する金属と反応して水素ガスを生じるブレンステッド酸が形成される。比較的単純な基質のみがアルキル化剤として使用される。より官能基化された基質を使用すると、収率の有意な低下が観察された。インダゾールコア構造の2位に（IV）で示される官能化アルコールアルキル化剤を用いてこれらの条件を選択的アルキル化に移行させる試みは失敗であった。
【００５５】
7．G．Luo、L．Chen、G．Dubowchick、J．Org．Chem．2006、71、5392：THF中2−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（SEM−Cl）がインダゾールのN2上の置換に使用された。インダゾールコア構造の2位に（IV）で示される官能化アルコールアルキル化剤を用いてこれらの条件を選択的アルキル化に移行させる試みは失敗であった。この刊行物に記載される対応する生成物はエーテルであり、本発明者らの標的分子とは関連していない。高発癌性2−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（SEM−Cl）ならびにベンジルオキシメチルクロリド（BOM−Cl）の使用は、標的化合物を得るためのスケーラブルな選択肢とはならない。
【００５６】
8．A．E．Shumeiko、A．A．Afon’kin、N．G．Pazumova、M．L．Kostrikin、Russ．J．Org．Chem．2006、42、294：極めて単純な基質のみがこの方法で使用された。有意な選択性は報告されていない。インダゾールでのN1−アルキル化のわずかな選好性が観察された。
【００５７】
9．G．A．Jaffari、A．J．Nunn、J．Chem．Soc．Perkin 1 1973、2371：極めて単純な基質およびメチル化剤のみが使用された。より複雑な基板、例えば、ホルムアルデヒドとプロトン化メタノールの組み合わせは、N1−置換生成物（エーテル）のみを生じた。
【００５８】
10．V．G．Tsypinら、Russ．J．Org．Chem．2002、38、90：反応は硫酸およびクロロホルム中で進行する。これらの条件は2−置換インダゾールには移行できない。唯一のアルキル化剤としてアダマンチルアルコールを用いた単純なインダゾールの変換のみが記載されている。
【００５９】
11．S．K．Jainsら、RSC Advances 2012、2、8929：この刊行物は、N1置換に対する選択性が低いインダゾールのN−ベンジル化の例を含む。このKF−／アルミナ触媒法は2−置換インダゾールに適用することはできない。インダゾールコア構造の2位に（IV）で示される官能化アルコールアルキル化剤を用いてこれらの条件を選択的アルキル化に移行させる試みは失敗であった。
【００６０】
12．L．GavaraらTetrahedron 2011、67、1633：比較的単純な基質のみが使用された。記載された酸性THP−エーテル形成および還流THF中でのベンジル化は、本発明者らの基質には適用できない。インダゾールコア構造の2位に（IV）で示される官能化アルコールアルキル化剤を用いてこれらの条件を選択的アルキル化に移行させる試みは失敗であった。
【００６１】
13．M．Chakrabartyら、Tetrahedron 2008、64、6711：N2−アルキル化が観察されたが、N1−アルキル化生成物が優先的に得られた。THF中で水性水酸化ナトリウムおよび相移動触媒を使用する記載された条件は、1H−インダゾールの2位で選択的アルキル化を達成するのには適していない。これらの条件を本発明者らの系（IV）／（II）に移行する試みは失敗であった。
【００６２】
14．M．T．Reddyら、Der Pharma Chemica 2014、6、411：反応は溶媒としての対応するアルキル化剤中で進行する。アルキル化剤としての高反応性エチルブロモアセテートの使用のみが報告されている。選択性に関するデータは存在しない。これらの条件は、2−インダゾール類としての化合物には適用できない。インダゾールコア構造の2位に（IV）で示される官能化アルコールアルキル化剤を用いてこれらの条件を選択的アルキル化に移行させる試みは失敗であった。
【００６３】
15．S．N．Haydarら、J．Med．Chem．2010、53、2521：単純な非官能化アルキル基（メチル、イソプロピル、イソブチル）のみが記載されている。炭酸セシウムが塩基として使用され、反応によりN1−およびN2−アルキル化生成物の混合物が得られた。これらの条件は、1H−インダゾールの2位で選択的アルキル化を達成するのに適していない。インダゾールコア構造の2位に（IV）で示される官能化アルコールアルキル化剤を用いてこれらの条件を選択的アルキル化に移行させる試みは失敗であった。
【００６４】
16．Zh．V．ChirkovaらRuss．J．Org．Chem．2012、48、1557：この方法では、比較的単純な基質がDMF中で塩基として炭酸カリウムを用いて変換される。N1−およびN2−アルキル化生成物の混合物が得られる。この条件は、1H−インダゾールの2位で選択的アルキル化を達成するのには適していない。インダゾールコア構造の2位に（IV）で示される官能化アルコールアルキル化剤を用いてこれらの条件を選択的アルキル化に移行させる試みは失敗であった。
【００６５】
17．C．MarminonらTetrahedron 2007、63、735：インダゾールの7位のオルト置換基Rは、N1を求電子攻撃から遮蔽することによってアルキル化をN2に向ける。THF中の塩基が水素化ナトリウムである条件は、1H−インダゾールの2位で選択的アルキル化を達成するのには適しておらず、インダゾールの7位に置換基が存在しない場合にN1で優先的にアルキル化する。インダゾールコア構造の2位に（IV）で示される官能化アルコールアルキル化剤を用いてこれらの条件を選択的アルキル化に移行させる試みは失敗であった。
【００６６】
18．D．A．NicewiczらAngew．Chem．Int．Ed．2014、53、6198：単純な基質のみが使用された。この方法は、容易にスケールアップすることができず、1H−インダゾールの2位で一般的な選択的、直接的アルキル化には適用できない光化学反応を記載している。極めて特異的なスチレン誘導体がラジカル反応条件下で使用される。インダゾールコア構造の2位に（IV）で示される官能化アルコールアルキル化剤を用いてこれらの条件を選択的アルキル化に移行させる試みは失敗であった。
【００６７】
19．TogniらAngew．Chem．Int．Ed．2011、50、1059：この刊行物は、特別な種類の置換基（アセトニトリルと組み合わせたトリフルオロメチル化試薬としての超原子価ヨウ素）を記載しているだけである。この特別な事例は一般的ではなく、タイプ（Ia）または（Va）のN 2−アルキル化インダゾールの合成に適用することはできない。
【００６８】
20．L．SalernoらEuropean J．Med．Chem．2012、49、118：この刊行物は、α−ブロモケトン溶融物中でのインダゾールの変換を記載している。この反応条件を、タイプ（I）のN2−アルキル化インダゾールの直接的かつ選択的な合成に移行することはできない。インダゾールコア構造の2位に（IV）で示される官能化アルコールアルキル化剤を用いてこれらの条件を選択的アルキル化に移行させる試みは失敗であった。
【００６９】
21．K．W．Hunt、D．A．Moreno、N．Suiter、C．T．Clark、G．Kim、Org．Lett．2009、11、5054：この刊行物は、本質的に、異なる塩基の付加によるN1−選択的アルキル化方法を記載している。単純な基質が使用された。インダゾールコア構造の2位に（IV）で示される官能化アルコールアルキル化剤を用いてこれらの条件を選択的アルキル化に移行させる試みは失敗であった。
【００７０】
22．J．YangらSynthesis 2016、48、1139：この刊行物は、N1選択的塩基触媒アザ−マイケル反応を記載している。N2での置換は観察されなかった。インダゾールコア構造の2位に（IV）で示される官能化アルコールアルキル化剤を用いてこれらの条件を選択的アルキル化に移行させる試みは失敗であった。
【００７１】
23．P．R．KymらJ．Med．Chem．2006、49、2339：本質的に、N1−アルキル化が記載されている。インダゾールコア構造の2位に（IV）で示される官能化アルコールアルキル化剤を用いてこれらの条件を選択的アルキル化に移行させる試みは失敗であった。
【００７２】
24．A．J．SouersらJ．Med．Chem．2005、48、1318：この刊行物は、塩基としての炭酸カリウムの使用を記載している。この方法は、主にN1における置換を優先して進行し、したがって1H−インダゾールの2位での選択的アルキル化を達成するのには適していない。インダゾールコア構造の2位に（IV）で示される官能化アルコールアルキル化剤を用いてこれらの条件を選択的アルキル化に移行させる試みは失敗であった。
【００７３】
25．P．BethanamudiらE−Journal of Chemistry 2012、9、1676：塩基としての炭酸カリウムと共にイオン性液体を使用すると、N1−およびN2−アルキル化インダゾールの混合物が低収率で得られる。選択性は、N1での置換に向かう傾向を示す。イオン性液体の使用を本発明者らの系に移行させることはできない。インダゾールコア構造の2位に（IV）で示される官能化アルコールアルキル化剤を用いてこれらの条件を選択的アルキル化に移行させる試みは失敗であった。
【００７４】
26．S．PalitらSynthesis 2015、3371：ここに記載される反応は、インダゾールのN1での置換をわずかに優先するが本質的に非選択性である。単純な非官能化アルキル基のみが使用された。水素化ナトリウムおよび同様の強塩基が使用された。インダゾールコア構造の2位に（IV）で示される官能化アルコールアルキル化剤を用いてこれらの条件を選択的アルキル化に移行させる試みは失敗であった。
【００７５】
式（I）の化合物およびその前駆体（V）は、文献に以前に公開された方法と同様にして合成することができることが示され、例えば、DMF中のヨウ化カリウムと共に塩基として炭酸カリウムを使用して、4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オールで直接アルキル化することができる。
【化９】
2019514924.tif 000010
【００７６】
しかしながら、N1−およびN2−アルキル化生成物の混合物が、N1−位置異性体を優先して（N1：N2＝約2：1）得られた。所望のN2−アルキル化インダゾール（V）はまた、以下の反応手順に記載の、本出願の優先日後に公開された国際公開第2016／083433号パンフレットに記載されるように低収率で得ることもできた：
930mg（2.55mmol）のメチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（VIIa）、1.06gの炭酸カリウムおよび212mgのヨウ化カリウムを最初に9mlのDMFに入れ、この混合物を15分間撹拌した。次いで、0.62mlの4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オールを加え、混合物を60℃で一晩撹拌した。混合物を水と混合し、酢酸エチルで2回抽出し、抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で3回洗浄し、濾過して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル）によって424mg（37％）の標記化合物（V）が得られた。
【００７７】
以下の反応手順に記載されているように、式（I）の所望のN2−アルキル化インダゾールが（IIa）からさらに低い収率で得られた。
500mg（1.37mmol）のN−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−1H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（IIa）、569mgの炭酸カリウムおよび114mgのヨウ化カリウムの5mlのDMF中混合物を室温で15分間撹拌した。344mg（1.5当量）の4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オールを加え、混合物を100℃で2時間加熱した。別の0.5当量の4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オールを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水と混合し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これにより、100mgの生成物画分が得られ、これをジエチルエーテルと共に撹拌した。固体を濾別し、乾燥させた。60mgの標記化合物（I）が得られた。全収量：160mg（26％）。
【００７８】
消費分取HPLCが、N1−／N2−位置異性体（regioismer）の効率的な分離に不可欠であることが判明した。この新規な本発明の方法は、スケールアップのための合成効率の向上、N2での置換を選好するアルキル化反応においてより良好な選択性を達成することを介した（I）および（V）の容易な精製、ならびに高温および酸と塩基との影響下で分解しやすい3−ヒドロキシ−3−メチルブチル4−メチルベンゼンスルホネート（VI）の製造および取扱いのための安全な方法を確立することを目的としている。また、大規模な調製には適さないジエチルエーテルのような可燃性の高い溶媒は避けなければならない。
【化１０】
2019514924.tif 000011
【００７９】
本発明は、一般式（II）の化合物の直接的N2選択的アルキル化、または一般式（Va）の中間体（これは、最終合成ステップにおいて、メチルマグネシウムハロゲン化物の添加を介して一般式（Ia）の化合物に変換される）をもたらす一般式（VII）の化合物のN2選択的アルキル化のいずれかによる、一般式（Ia）の化合物を調製する方法を提供する。
【００８０】
【化１１】
2019514924.tif 000012
（式中、
R1は
【化１２】
2019514924.tif 000013
であり、
R2はジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり；および
R3は水素、アルキルまたはフッ素であり；
XはF、Cl、BrまたはIであり、
好ましくはR2＝トリフルオロメチルかつR3＝HかつX＝Clである：
【化１３】
2019514924.tif 000014
）
【００８１】
予期せぬことに、本発明者らは、トルエン中で塩基としてのN、N−ジイソプロピルエチルアミンと共に3−ヒドロキシ−3−メチルブチル4−メチルベンゼンスルホネート（VI）の使用が、インダゾール（V）および（IIa）の高いN2選択性アルキル化反応をもたらすことを見出した。複雑に官能化されたインダゾールと反応性官能基を有するアルキルトシラートとのこれらのアルキル化反応におけるN2選択性は、これまでにないものであり、したがって高度に発明的である。トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンのような炭化水素溶媒中での、一般式（II）または（VII）の化合物と3−ヒドロキシ−3−メチルブチル4−メチルベンゼンスルホネート（VI）との反応において、N、N−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような有機塩基を添加すると、極めて高い選択性で所望のN2異性体（I）および（V）が得られる。驚くべきことに、（IIa）と（VI）とのアルキル化反応における選択性は、（VIIa）のアルキル化で観察されるものよりもさらに高かった。
【化１４】
2019514924.tif 000015
【００８２】
注目すべきことに、出発インダゾールの所望のN 2−アルキル化生成物への変換は、（IIa）が（VIIa）よりもはるかに高かった。したがって、反応終了時のN2−アルキル化生成物対出発インダゾールのHPLC比は、（V）：（VIIa）についてはわずか3：1未満であり、（I）：（IIa）については30：1（HPLC）であった。興味深いことに、本反応は、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンのような非極性炭化水素溶媒中の有機塩基およびアルキル化剤溶液のゆっくりとした同時添加によってうまく実施できることが観察された。反応中の各時点で（わずかに）過剰の塩基を有することが有益であることが判明した。別の方法は、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの非極性溶媒中のアルキル化剤溶液を、出発物質である1H−インダゾールと過剰の有機塩基（N、N−ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン、好ましくはN、N−ジイソプロピル−エチルアミン）との上記溶媒（トルエンまたはキシレン）中混合物に、高温（＞100℃）でで添加することにより行う。（VIIa）から（V）への反応は、21当量のの塩基（N、N−ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン、好ましくはN、N−ジイソプロピルエチルアミン）を使用した場合に最も効果的であった。トルエン（6.5容量）中のインダゾール（VIIa）および塩基の混合物を100〜110℃に加熱した。安全な方法を確保するために、5当量の3−ヒドロキシ−3−メチルブチル4−メチルベンゼンスルホネート（VI）を1容量のトルエン中の溶液として反応混合物に10時間かけて添加する。添加完了後、反応物を100〜110℃でさらに12〜18時間（好ましくは15時間）撹拌する。必要に応じて、撹拌時間は、同様に100〜110℃で14〜24時間（好ましくは18時間）でもよい。好ましくは、反応混合物を110℃で18時間撹拌する。（VIIa）から（V）への反応では、出発インダゾール対N2−アルキル化生成物の平均比が2.8：1（HPLCの面積％比）で変換が停止する。したがって、未変換出発インダゾール（VIIa）もまた回収するために、（V）の精製のためにカラムクロマトグラフィーが最もよく行われる。注目すべきことに、HPLCで99.5面積％の（V）の効率的な精製およびkgスケールでの（VIIa）の完全な単離を可能にするカラムクロマトグラフィー手順を見出すことができた。アルキル化および続くクロマトグラフィーステップを含む全収率が45〜47％の範囲で（V）が得られる。この手順はkgスケールで行った。
【００８３】
本発明者らは、（IIa）から（I）への変換の場合には、4.0当量の3−ヒドロキシ−3−メチルブチル4−メチルベンゼンスルホネート（VI）のトルエン中15〜35重量％溶液を、（IIa）、4.8当量の有機塩基（好ましくはN、N−ジイソプロピルエチルアミン）およびトルエンの懸濁液に、トルエンの環流温度（内部温度≧110℃）で、周囲圧力下において5〜15時間（好ましくは10時間）かけて添加した場合に高い変換が達成できたことを見出した。添加完了後、混合物中の残存（VI）の量を減少させるために、反応物を15時間〜24時間（好ましくは18時間）撹拌する。
【００８４】
（V）を、メチルマグネシウムハロゲン化物の添加により目的化合物（I）に変換する。（I）の研究合成で使用される手順は、本出願の優先日の後に公開され、本明細書に記載されている国際公開第2016／083433号パンフレットに開示されている。
【００８５】
705mg（1.57mmol）のメチル2−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（V）を最初に10mlのTHFに入れ、氷水冷却浴中で冷却した。2.6ml（5.0当量）のメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中3M溶液を添加し、混合物を氷浴で1時間および室温で4.5時間冷却しながら撹拌したままにした。さらに1当量のメチルマグネシウムブロミド溶液を添加し、混合物を室温で20.5時間撹拌したままにした。さらに1当量のメチルマグネシウムブロミド溶液を添加し、混合物を室温で22時間撹拌したままにした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と混合し、撹拌し酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。これにより790mgの残留物が得られ、これを分取HPLCにより精製した。これにより、234mgの標記化合物および164mgの生成物画分が得られ、これをジエチルエーテルと共に撹拌した。吸引濾過し、乾燥させた後、さらに146mgの標記化合物を得た。
全収量：398mg（56％）
【００８６】
この手順は、以下の理由により大規模生産には適していない。
・ジエチルエーテルの使用は、発火点が低く、爆発性が高いために、回避しなければならない。
・製造が容易であるより一般的なメチルマグネシウムクロリドの代わりに、比較的高価なメチルマグネシウムブロミドを使用した。
・反応の総時間が非常に長い（47時間！）
・反応は、多くの望ましくない副生成物の形成を伴い、精製のために分取HPLCを使用しなければならなかった。
・クロマトグラフィー分離は、通常、有機溶媒の不経済な消費を必要とするため、技術的スケールでは回避すべきである。
・結晶化手順が記載されていない。研究室での通常の実施に従って、化合物（I）を蒸発乾固させた。この操作は、技術的スケールでは実行不可能である。
【００８７】
驚くべきことに、化合物（V）は、THF中でメチルマグネシウムクロリドを代わりに使用した場合、かなり高い収率で調製できることが見出された。この反応は、国際公開第2016／083433号パンフレットに開示されている研究方法を使用して分取HPLCによって除去しなければならない副生成物がより少なくなるまで進行する。反応は、溶媒としてTHFを用いて最も良好に進行することが見出された。6当量のメチルマグネシウムクロリド（THF中約3M）を撹拌し、−10〜−15℃に保つ。1〜2時間以内（好ましくは1.75時間）に、THF中の溶液として化合物（V）を混合物に滴下する。反応混合物を指示された温度で30分間撹拌する。冷たい反応混合物を、続いてクエン酸水溶液に添加することによって反応停止させる。得られた混合物を激しく撹拌する。相を分離する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄する。エタノールへの溶媒交換を行う。得られた溶液を31〜32℃に加温し、撹拌する。粗生成物を水を1時間かけて添加することによって結晶化させる。次いで、得られた懸濁液を1時間以内に20℃に冷却し、粗生成物を濾過により単離し、エタノールと水との混合物で洗浄する。粗生成物を乾燥させる。
【００８８】
精製のために、生成物をアセトン／トルエン1：9の混合物を用いてさらに結晶化させる。粗物質を約80℃でこの混合物に溶解させる。溶液を55℃に冷却する。この温度で播種結晶を添加することが有利であることが判明した。得られた懸濁液を2時間以内にさらに20℃に冷却し、生成物を濾別し、アセトン／トルエン1：9の混合物およびトルエンで洗浄し、乾燥させる。
【００８９】
定義された結晶形態を得るために、生成物を、上記の手順と同様にエタノールおよび水で結晶化させる。この手順を使用して、高純度（HPLC面積＞97％；含有率＞96％）および良好な収率（55〜77％）で所望の化合物（I）が得られる。注目すべきことに、反応がより大きなスケール（kg）で行われた場合、収率はより高かった（72〜77％）。
【００９０】
特に、本発明者らは、（IIa）〜（I）のアルキル化反応がわずか4.5〜6当量の塩基（N、N−ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン、好ましくはN、N−ジイソプロピルエチルアミン）を使用した場合に最良の結果をもたらすことを見出した。本発明者らはまた、（VI）のトルエン（15〜40重量％；好ましくは25重量％）中溶液の同時かつゆっくりとした添加が有益であることを見出した。同時に添加を行う場合、アルキル化の最良の進行のためには、反応混合物中にわずかに過剰の塩基が存在しなければならない。（VI）の、非極性炭化水素溶媒、特にトルエン中溶液を、（IIa）と有機塩基との同じ非極性炭化水素溶媒中混合物にゆっくりと添加することも可能である。この反応のために、（VI）が発熱分解しやすいので、（VI）のトルエン溶液を安全性および取扱いに関して最適化された手順に従って調製した。したがって、（IIa）をトルエン（約6.5容量）中に懸濁させ、100〜112℃以上（好ましくは内部温度としてトルエンの還流温度）に加熱する。添加完了後、反応混合物を18時間、100〜112℃で撹拌する。
【００９１】
添加完了後、残った過剰のアルキル化剤（VI）の量を減少させるために、反応物を15〜24時間、好ましくは18時間撹拌した。次いで、反応混合物を40℃の温度に冷却し、真空下で濃縮する。
【００９２】
次いで、反応混合物を40℃に冷却し、濃縮する。相抽出は、酢酸エチル、酢酸／水混合物および水をこの順序で使用する。有機相を濃縮し、溶媒をイソプロパノールに交換する。所望の生成物（I）を、水をゆっくりと添加することによって結晶化させる。場合によっては、再現性のある結晶化を得るために、混合物に少量の結晶を播種することが有用であることが判明した。得られた懸濁液を長時間撹拌した後、生成物を濾過により単離し、イソプロパノールと水との混合物で洗浄し、最後に水で洗浄する。生成物を真空下で50〜60℃において乾燥させ、典型的には60〜90％の収率で得た。粗生成物の純度は、典型的には、6％（HPLC）未満のN1−位置異性体を含む76〜89％（HPLC面積％；方法D）（70〜90重量％含量）である。しかし、生成物の含量が実験室スケールで最初に得られたものよりも低かったので（61重量％；71HPLC面積％；方法C；76HPLC面積％；方法D）、この後処理は大規模（1.2kg）では難しいことが証明された。
【００９３】
粗生成物は、（V）から（I）への反応の後に適用される結晶化手順と同様に、トルエン／アセトン混合物からの反復結晶化によって精製することができる。ここでは、最適な結果を得るために活性炭（0.1〜0.4当量）を加えることが有益であることが分かった。（I）は、95〜99HPLC面積％超の純度で得られる。
【００９４】
臨床試験にも使用されるcGMP材料の調製は、追加の精製ステップを必要とする。さらに、活性医薬成分は錠剤製造に使用されるので、同じ結晶形態を再現性よく提供する手順が必要である。驚くべきことに、定義された結晶形態は、エタノールおよび水による再結晶によって導入することができた。cGMP濾過のために、化合物をまず粒子フィルタに通したエタノールに溶解し、続いて水を加えて結晶化させる。純粋な生成物は、通常35〜56％で高純度および高含量で得られる。
【００９５】
上記の後処理は大規模に適用された場合に含量の変動をもたらしたので、より効率的な後処理および精製を探索した。
【００９６】
驚くべきことに、本発明者らは、n−酢酸ブチルが、粗製物（I）の結晶化による効率的な精製のための溶媒として適していることを見出した。したがって、n−酢酸ブチルは、抽出後処理における溶媒としても、結晶化のための溶媒としても使用された。結晶化は、加温−冷却サイクルを使用して行われ、特に、濾過のために容易に取り扱うことができる材料をもたらした。上記の意味での「加温−冷却サイクル」とは、粗材料を約93℃でn−ブチルアセテートに溶解し、この温度で1時間保持し、次いで30分以内に83℃に冷却したことを意味する。材料はこの温度で結晶化し始め、必要に応じて結晶を播種した。得られた懸濁液を10分間撹拌し、次いで2時間以内に60℃に冷却した。この温度で、懸濁液を少なくとも30分間撹拌した後、30分以内に78℃に温めた。混合物をこの温度で少なくとも30分間撹拌した後、6時間以内に22℃に冷却した。得られた懸濁液は容易に濾過することができた。記載の加温−冷却サイクルは、容易に濾過可能な材料を得るために必須であることが判明した。この手順を使用して、化合物（I）を高純度（＞97面積％）および50％超の収率で得た。この手順は、1kgおよび18kgスケールでの実施に成功した。
【００９７】
最終生成物（I）中の潜在的遺伝毒性（VI）の量を許容レベル（＜20ppm）に低下させることによって、cGMP（現行優良製造規範（current Good Manufacturing Practice））品質を達成するため、および所定の結晶形態を得るために、（I）を55℃でエタノールに溶解し、この溶液を清澄濾過に付した。次いで、この溶液を65℃に加熱し、水を、3次投入曲線＊（添加された水の量対添加時間）の数学的方程式：
【数１】
2019514924.tif 000016
（式中、
m（t）＝添加時間に対するH2Oの量［kg］
mtotal＝3次添加によって添加されたH2Oの総量［kg］
mstart＝3次添加の開始前に存在する水の量［kg］
t＝時間［時］
tB＝総添加時間［時］）
によって表されるものと同様の時間レジメンの中で加えた。
【００９８】
＊3次投入曲線の原理はS．Kimら、Org．Process Res．Dev．2005、9、894に記載されている。
【００９９】
上記時間レジメン（「3次投入曲線」）内で65℃での化合物（I）のエタノール中溶液への水の添加により、同じ温度（65℃）であるが、一次関数の方程式（y＝a×z＋b）、すなわち「水の線形添加」によって表される時間レジメン内での水添加後に得られる生成物粒子と比較して著しく大きな結晶サイズ（図7参照）および所定の粒度分布が得られた。
【０１００】
全量の水を添加し、65℃でさらに撹拌した後、懸濁液を20℃に冷却した。沈殿物を濾別し、水とエタノールの混合物で洗浄し、乾燥させた。得られる結晶粒子は、医薬組成物、例えば高純度（＞97面積％）および高収率（＞90％）の錠剤（実験節：XRPD反射参照）の製剤化に必要な所定の形状および所望の特性を有する。
【０１０１】
新規結晶化手順は、上記のプロトコル（「3次投入曲線」）に従って得られた結晶材料の濾過および操作上の取扱いに関して利点を提供する。したがって、「3次投入曲線」結晶化手順により得られた結晶は、優れた濾過特性、例えば、「水の線形添加」により得られた結晶（wf＝37重量％；α＝8.6×1012m−2；vF＝3，306 l／m2h）より少量の濾過後の残留水分（wf＝28％weight）、低い濾過ケーキ抵抗（α＝2.1×1012m−2）、およびかなり高い体積流量（vF＝12，484l／m2h）を示した。α−およびvF値は、2010年12月のVDI 2762パート2ガイドラインに類似した正規化濾過実験で決定された。乾燥オーブン（Heraeus vacutherm、30mbar、50℃、一晩）中および120℃のHalogen Moisture Anaylzer HG53（Mettler Toledo）を用いて残留水分を測定した。
【０１０２】
さらに、得られた結晶は、特定の粒度分布、x90：7.7〜9.7μm；x50：2.7〜3.2μm；×10：0.9〜1.0μmによって定義することができる。
【０１０３】
対照的に、「線形水添加」で得られた結晶は、x90：7.7〜9.7μm；x50：2.7〜3.2μm；×10：0.9〜1.0μmの粒度分布によって定義される。
【０１０４】
粒度分布を記述する際に最も一般的に使用される測定基準は、累積質量の10％、50％および90％に対する切片であるx値（x10、x50およびx90）である。x値は、粒子が質量の上昇に基づいて配置されたときに試料の質量を特定のパーセンテージに分割する球の直径であると考えることができる。例えば、x10は、試料の質量の10％がこの値より小さい直径の粒子で構成される直径である。x50は、試料の質量の50％が試料の質量の50％がこれより小さく、試料の質量の50％がこれより大きい粒子直径を表す。
【０１０５】
この手順は、技術的スケールに十分適合する。
【０１０６】
この結晶化手順から得られる生成物は、錠剤などの医薬組成物の調製に必要な所望の特性を保有する（実験節：XRPD反射を参照）。上記の結晶化手順を介して得られた結晶材料は、貯蔵中に優れた安定性を示す。これを、結晶特性を失うことなく容易に微粒子化することもできる。
【０１０７】
脱離基を除いて反応性官能基を有するアルキル化剤を使用する、複雑に官能化されたインダゾールのN2選択的アルキル化は、新規で先行する文献はなく、したがってこのような置換パターンの調製のための科学的に非常に重要な発明であることを強調しなければならない。
【０１０８】
以前の非選択的アルキル化反応では、4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オール（CAS番号35979−69−2）をアルキル化剤として使用した。この材料を大量に調達することは困難であるため、この化合物は規模に対して実行可能な選択肢を表さない。したがって、容易に入手可能な3−メチルブタン−1，3−ジオール（IX）（CAS番号2568−33−4）およびp−トルエンスルホニルクロリイド（X）（CAS番号98−59−9）から調製することができる対応するトシラート（VI）（CAS番号17689−66−6）に切り替えることを決断した。
【化１５】
2019514924.tif 000017
【０１０９】
特に、本発明者らは、ジクロロメタン（合計：5.8〜6容量）中の非常に高濃度の（IX）で反応を実施できることを見出した。（IX）を20〜25℃でジクロロメタン（2容量）中のトリエチルアミンおよび4−ジメチルアミノピリジン（CAS番号1122−58−3）と最初に混合する。この反応混合物を0±5℃に冷却する。（X）のジクロロメタン（2〜2.1容量）中溶液を75〜90分間かけて添加する。反応物を周囲温度（20〜25℃）に温め、12〜18時間（好ましくは15時間）撹拌する。反応混合物を水で反応停止させる。pHを1.5〜2に調整する。相を分離する。半飽和NaCl水溶液を有機相に添加し、飽和水溶液を用いてpHを7〜7.5に調整する。NaHCO3溶液。相を分離し、有機相をロータリーエバポレーターを用いて濃縮する。技術的スケール（1.5kgの出発物質（IX））で、所定の量のジクロロメタンを残留物に繰り返し添加し、残留する水を除去するために蒸発させる。この化合物は、わずかに黄色ないし無色の粘稠な油状物として、収率90〜98％および典型的には約90HPLC面積％の純度で得られた。
【０１１０】
注目すべきことに、（VI）のDSC測定は、化合物が約100℃で発熱分解しやすいことを示した。この分解を促進するために、酸および錆などの添加物が示された。したがって、（VI）の調製のためのより安全で直接的な方法を見出す必要があった。驚くべきことに、本発明者らは、（VI）が低温でトルエン中の濃縮溶液（15〜40重量％）として直接調製できることを発見した。したがって、（IX）を1.5容量のトルエンに乳化する。混合物を0℃に冷却し、1.1当量のトリエチルアミンを添加し、続いて0.05当量の4−ジメチルアミノピリジンを加える。（X）のトルエン（1.6容量）中高濃度溶液を、0℃で2時間かけて反応混合物に滴下する。撹拌を0℃で12〜18時間（好ましくは15時間）続けた。沈殿物（トリエチルアンモニウムクロリド）を濾別し、透明な（IV）のトルエン中溶液を得る。注目すべきことに、この溶液は、それ以上の後処理または精製をすることなく、N2選択的アルキル化反応に直接使用することができる。この手順は、（VI）が熱、酸および大過剰の塩基に暴露されることを回避する。（VI）のトルエン溶液を、（IIa）から（I）へのN2選択的アルキル化反応にはめ込み、濾過直後に使用するので、cGMPの純度要件を満たすために、（VI）の溶液の製造には、p−トルエンスルホニルクロリド（X）に対してわずかに過剰の3−メチルブタン−1，3−ジオール（IX）を使用し、溶液中に存在する（X）を確実に非常に少量（＜0.05HPLC面積％）にすることが、（I）の最終純度に関して重要であることが証明される。（IX）対（X）の化学量論比を可能な限り最良に制御するために、第1ステップで相対的吸湿性化合物（IX）をトルエンとの共沸蒸留にかけて水を除去することが有益である。
【０１１１】
一般式（II）の化合物の調製は国際公開第2015／091426号パンフレットに記載されている。この新規な発明の方法は、式（IIa）で示される化合物に焦点を当てている：
【化１６】
2019514924.tif 000018
【０１１２】
公開された特許出願国際公開第2015／091426号において、化合物（IIa）は、メチルエステル（VIIa）とメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中溶液との反応を介して調製されることが記載されている。
【化１７】
2019514924.tif 000019
【０１１３】
後処理後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー精製に供すると、化合物（IIa）が収率45％で得られる。
【０１１４】
この手順は、以下の欠点のために、技術的スケールでの（IIa）の製造には適していない：
・ジエチルエーテルの使用は、発火点が低く、爆発性が高いために、回避しなければならない。
・製造が容易であるより一般的なメチルマグネシウムクロリドの代わりに、比較的高価なメチルマグネシウムブロミドを使用した。
・クロマトグラフィー分離は、通常、有機溶媒の大規模な不経済な消費を必要とするため、技術的スケールでは回避すべきである。
・結晶化手順が記載されていない。研究室での通常の実施に従って、化合物（IIa）を蒸発乾固させた。この操作は、技術的スケールでは実行不可能である。
【０１１５】
驚くべきことに、THF中メチルマグネシウムクロリドおよび塩化リチウム（2：1）を代わりに使用すると、式（IIa）の化合物をかなり高い収率で調製できることが分かった。反応は、国際公開第2015／091426号パンフレットに記載されている古い方法を使用して、長々しいカラムクロマトグラフィーを介して除去しなければならなかった副産物が少ない状態で進行した。THFを溶媒として使用して反応が最も良好に進行することが分かった。6〜10当量のメチルマグネシウムクロリド（THF中約3M）および3〜5当量の塩化リチウムを撹拌し、−10〜0℃に保つ。1〜3時間以内（好ましくは2時間）、THF中の溶液としての混合物に化合物（VIIa）を滴下する。反応混合物を指示された温度で5〜30分間撹拌し、続いて水に注ぐことにより反応を停止させる。得られた混合物を激しく撹拌する。次いで、無機または有機酸（好ましくはクエン酸）を添加することを通して、混合物のpHを約4.0に調整し、酢酸エチルを添加する。相を分離し、有機相を食塩水（塩化ナトリウム水溶液）で数回洗浄した。得られた有機溶液を蒸留を介してトルエンとの溶媒交換に供した。この工程の間、化合物（IIa）は結晶化し始め、濾過により単離することができた。沈殿を真空下で高温（50〜60℃）において乾燥させた。典型的には、この段階での収率は80〜96％の範囲であり、純度は95〜99面積％（HPLC；方法A、実験の節参照）の間であった。
【０１１６】
cGMP材料の調製のためには、この生成物をイソプロパノール／水の混合物（投入物質に対して1：1、2〜10容量）中で最終的に撹拌することが有利であることが判明した。この材料を1〜5時間、好ましくは3時間撹拌する。次いで、これを濾過し、少量の1：1イソプロパノール／水混合物で2回洗浄する。生成物を真空下で高温（50〜60℃）において乾燥させる。典型的には、収率90％超および純度97面積％（HPLC；方法A）超が達成される。
【０１１７】
実験節の以下の実施例では、活性炭による処理後、イソプロパノールへ直接溶媒交換を行う変形（実施例番号2、変形番号3参照）も記載する。生成物を水の添加によって結晶化させる。このようにすると、生成物が極めて高純度で直接得られる。
【０１１８】
化合物（VIIa）の調製はまた、特許出願国際公開第2015／091426号パンフレットにも記載されている。これにより、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸（XI）（CAS番号：21190−87−4）とアニリン（XII）（メチル−5−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート；CAS番号：1000373−79−4）とを、カップリング試薬として1−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−1H−1，2，3−トリアゾロ［4，5−b］ピリジニウム3−オキシヘキサフルオロリン酸塩（CAS番号：148893−10−1）を用いてカップリングさせた。アミド（VIIa）が収率84％で得られた。
【化１８】
2019514924.tif 000020
【０１１９】
安全性の理由により、爆発の可能性の理由から、ウロニウム系カップリング試薬のアップスケールは不可能である。したがって、代替カップリング方法を見出さなければならなかった。（VIIa）のアミドを調製するための安全でスケーラブルな方法は、T3P（2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスホリナン−2，4，6−三酸化物；CAS番号：68957−94−8）をカップリング剤として使用することに基づく。
【０１２０】
反応は円滑に進行し、アミド（VIIa）を高収率でもたらす。ワンポット法では、カルボン酸（XI）（アニリン（XII）に対してわずかに少ない（XI）、約0.90〜0.95当量の使用が最良である）を、7〜16容量のTHF中1.5当量のN、N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。続いて、2当量のT3P（酢酸エチル中の50重量％溶液）を、0〜5℃で45分間かけてゆっくりと添加する。反応混合物をさらに0〜5℃で2〜4時間（好ましくは2時間）撹拌する。
【０１２１】
次に冷混合物を、（冷）水を用いて反応停止させ、そのpHを炭酸ナトリウム水溶液または水酸化アンモニウム溶液で7.5に調整した。次いで、得られた懸濁液を（反応のために7容量のTHFのみを使用した）周囲温度に加温し、濾過した。生成物を水およびエタノールで洗浄し、真空下で45℃において乾燥させた。16容量のTHFの場合、THF／酢酸エチル混合物は大部分留去された（200mbar、内部温度45〜50℃）。その後、水およびエタノールを添加し、炭酸ナトリウム水溶液を添加することによってpHを約7.0に調整した。混合物を50℃で1〜5時間、好ましくは1〜2時間撹拌し、次いで20〜25℃に冷却し、10〜30分間撹拌した。生成物を濾過により単離し、続いてエタノールと水との混合物で洗浄し、最後に真空下で45℃において乾燥させた。この方法では、典型的には84〜96％の高い収率が得られた。純度は全ての場合において98面積％超（HPLC；方法AおよびB）であった。
【０１２２】
場合によっては、特に、光学品質が悪い（例えば、暗褐色）アニリン（XII）を出発材料として使用した場合、活性炭での処理を行うことが有用であることが判明した。この手順を以下の節で記載する。
【０１２３】
粗アミド（VIIa）をメタノールとTHFとの混合物（2：1）に溶解し、活性炭を添加した。混合物を1〜1.5時間60〜65℃に加熱した。活性炭を濾別し、濾液を濃縮した（投入材料に対して2容量まで）。水を添加し、生成物を沈殿させ、濾過し、洗浄し、55〜60℃（真空下）で乾燥させた。
【０１２４】
化合物（XI）および（XII）は文献に報告されており、両方とも大量に市販されている。
【０１２５】
XI：Cottet、Fabrice；Marull、Marc；Lefebvre、Olivier；Schlosser、Manfred、European Journal of Organic Chemistry、2003、8 1559〜1568頁；Carter、Percy H．；Cherney、Robert J．；Batt、Douglas G．；Duncia、John V．；Gardner、Daniel S．；Ko、Soo S．；Srivastava、Anurag S．；Yang、Michael G．特許：米国特許出願公開第2005／54627号A1明細書、2005；Ashimori；Ono；Uchida；Ohtaki；Fukaya；Watanabe；Yokoyama Chemical and Pharmaceutical Bulletin、1990、第38巻、9 2446〜2458頁。
XII：Nissan Chemical Industries、Ltd。中外製薬株式会社、欧州特許出願公開第2045253A1号、2009年。
【０１２６】
方法全体の評価：
以下のスキームは、アニリン（XII）からの純粋生成物（I）の全合成を示す。各ステップについて達成された最良の収率で計算すると、（V）のN2選択的調製を介した経路で約35％の合計平均収率が得られる。これには、最終的な結晶形態の導入も含まれる。
【化１９】
2019514924.tif 000021
【０１２７】
（IIa）による合成経路は、カラムクロマトグラフィー精製を完全に回避し、非常に高純度（＞98面積％；方法C）および針状結晶形態およびサイズ（図7参照）を有する所望の化合物（I）を提供する。全収率は、（V）を介した合成経路を使用した後に得られる収率よりも高く、全平均収率は約42％である。
【化２０】
2019514924.tif 000022
【０１２８】
これらの全収率を公開された先行技術以下に関するデータと比較すると
1．アミドカップリング（VIの調製）：収率84％。
2．グリニャール反応、続くクロマトグラフィー精製：（VIIa）に対するグリニャール反応：収率45％；（V）に対するグリニャール反応：収率56％。
3．当業者に公知の方法と同様の4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オールによるアルキル化後、クロマトグラフィー精製：（VIIa）のアルキル化：収率37％；（IIa）のアルキル化：収率26％、
新しいプロセスの利点は非常に明確になる：
先行技術の方法では全収率9．8〜17．4％しか達成することができず、最終的な針状結晶形態の導入は含まれていない。
【０１２９】
結論として、新規な本発明の方法は、先行技術と比較して、化合物（I）を2．4（Vによる経路）から4．3倍（（IIa）による経路）高い全収率で提供する。さらに、それらには、規定された針状結晶形態およびサイズの指向性および再現性のある調製物が含まれる（図7参照）。
【０１３０】
したがって、第1の態様では、本発明は、反応スキームIA（下記）に示される以下のステップを介して、式（I）の化合物を調製する方法に関する：
【化２１】
2019514924.tif 000023
スキームIA
【０１３１】
第1の態様の一実施形態では、本発明は、反応スキームI（下記）に示される以下のステップを介して、式（I）の化合物を調製する方法に関する。
【化２２】
2019514924.tif 000024
スキームI
【０１３２】
第1の態様の一実施形態では、本発明は、式（I）：
【化２３】
2019514924.tif 000025
の化合物を調製する方法であって、
以下のステップ（A）：
式（IIa）：
【化２４】
2019514924.tif 000026
の化合物を式（VI）
【化２５】
2019514924.tif 000027
の化合物と、
場合により有機塩基、特に弱塩基、例えばN、N−ジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミンの存在下で、
場合により例えばトルエン、キシレンおよびメシチレンのような芳香族炭化水素溶媒中で、
反応させ、
それにより前記式（I）の前記化合物を提供するステップ、
を含む方法に関する。
【０１３３】
第1の態様の一実施形態では、本発明は、前記芳香族炭化水素溶媒がトルエンである、上記の式（I）の化合物を調製する方法に関する。
【０１３４】
第1の態様の一実施形態では、本発明は、前記有機塩基がN、N−ジイソプロピルエチルアミンである、上記の式（I）の化合物を調製する方法に関する。
【０１３５】
第1の態様の一実施形態では、本発明は、上記の式（I）の化合物を調製する方法であって、前記式（IIa）：
【化２６】
2019514924.tif 000028
の化合物を以下のステップ（B）：
式（VIIa）：
【化２７】
2019514924.tif 000029
の化合物を、還元的メチル化剤、例えばメチル金属剤、例えばメチルマグネシウムクロリドのようなメチルマグネシウムハロゲン化物と、
場合によりアルカリ金属ハロゲン化物、例えば塩化リチウムの存在下で反応させ、
それによって、前記式（IIa）の化合物を得るステップ、
によって調製する方法に関する。
【０１３６】
第1の態様の一実施形態では、本発明は、上記の式（I）の化合物を調製する方法であって、前記式（VIIa）：
【化２８】
2019514924.tif 000030
の化合物を以下のステップ（C）：
式（XII）：
【化２９】
2019514924.tif 000031
の化合物を、式（IX）：
【化３０】
2019514924.tif 000032
の化合物と、
場合により有機塩基、特に弱有機塩基、例えばN，N−ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミンの存在下で、
場合によりカップリング剤、例えば2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−三酸化物（T3P）の存在下で反応させ、
それによって、前記式（VIIa）の化合物を得るステップ、
によって調製する方法に関する。
【０１３７】
第1の態様の一実施形態では、本発明は、上記の式（I）の化合物を調製する方法であって、前記式（I）の化合物が、特に溶媒またはアセトンとトルエンとの混合物のような溶媒混合物から、場合により活性炭の存在下での結晶化により、
場合により続いてエタノールなどの溶媒からのさらなる結晶化により精製される方法に関する。
【０１３８】
第1の態様の一実施形態では、本発明は、上記式（I）の化合物を調製する方法であって、前記式（I）の化合物が、式（I）の化合物の水和物（形態A）に対応する針状結晶形態である方法に関する。
【０１３９】
第2の態様によれば、本発明は、上記の方法によって調製された式（I）：
【化３１】
2019514924.tif 000033
の化合物の水和物（形態A）に対応する結晶形態に関する。
【０１４０】
第2の態様によれば、本発明は、式（I）：
【化３２】
2019514924.tif 000034
の化合物の水和物（形態A）に対応する結晶形態に関する。
【０１４１】
第2の態様によれば、本発明は、以下のXRPDピーク最大値［°2θ］（銅（Cu））を有する上記の水和物（形態A）に対応する結晶形態に関する：
【０１４２】
【表１Ａ】
2019514924.tif 000035
【表１Ｂ】
2019514924.tif 000036
【表１Ｃ】
2019514924.tif 000037
【０１４３】
第4の態様によれば、本発明は、
【化３３】
2019514924.tif 000038
および
【化３４】
2019514924.tif 000039
から選択される化合物の、
式（I）：
【化３５】
2019514924.tif 000040
の化合物または上記の式（I）の化合物の水和物（形態A）に対応する結晶形態を上記の方法によって調製するための使用に関する。第5の態様によれば、本発明は、
【化３６】
2019514924.tif 000041
の構造の化合物の、
式（I）：
【化３７】
2019514924.tif 000042
の化合物または上記の式（I）の化合物の水和物（形態A）に対応する針状結晶形態を調製するための使用に関する。
【０１４４】
治療法：
本発明による式（I）の化合物の結晶形態、好ましくは水和物は、有用な薬理学的特性を有し得るので、ヒトおよび動物の障害を予防および治療するために使用することができる。本発明による式（I）の化合物の形態は、さらなる治療代替を切り開くことができ、したがって薬学の強化となり得る。
【０１４５】
本発明による式（I）の化合物の結晶形態を、過剰反応性免疫系を特徴とする増殖性および炎症性障害の治療および予防に適切に使用することができる。ここでは、新生物障害、皮膚科学的障害、婦人科障害、心血管障害、肺障害、眼科学的障害、神経障害、代謝障害、肝障害、腎臓障害、炎症性障害、自己免疫障害および疼痛を治療および予防するための本発明による式（I）の化合物の結晶形態の使用を特に挙げるべきである。特に、リンパ腫、黄斑変性、乾癬、エリテマトーデス、多発性硬化症、COPD（慢性閉塞性肺疾患）、痛風、NASH（非アルコール性脂肪性肝炎）、肝線維症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、慢性腎臓病、腎症、脊椎関節炎および関節リウマチ、子宮内膜症および子宮内膜症関連疼痛ならびに他の子宮内膜症関連症状、例えば月経困難症、性交疼痛症、排尿障害および排便障害を治療および予防するための本発明による式（I）の化合物の結晶形態の使用もここで特に挙げるべきである。
【０１４６】
本発明による式（I）の化合物の結晶形態を、急性、慢性の炎症性および神経因性疼痛、好ましくは痛覚過敏、異痛症、関節炎（骨関節炎、関節リウマチおよび脊椎関節炎など）からの疼痛、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、術後疼痛、間質性膀胱炎からの疼痛、CRPS（複合性局所疼痛症候群）、三叉神経痛、前立腺炎からの疼痛、脊髄損傷によって引き起こされる疼痛、炎症誘発性疼痛、腰痛、がん疼痛、化学療法関連疼痛、HIV治療誘発性ニューロパチー、火傷誘発性疼痛および慢性疼痛を含む疼痛の治療および予防に適切に使用することができる。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本発明はさらに、有効量の本発明による式（I）の化合物の形態の少なくとも1種を使用して、疾患、特に上記疾患を治療および／または予防する方法に関する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、本発明はさらに、有効量の本発明による式（I）の化合物の形態の少なくとも1種を使用して、過剰反応免疫系、特に新生物障害、皮膚科学的障害、婦人科障害、心血管障害、肺障害、眼科学的障害、神経障害、代謝障害、肝障害、炎症性障害、自己免疫障害および疼痛を特徴とする増殖性および炎症性障害を治療および／または予防する方法に関する。
【０１４９】
本発明による式（I）の化合物の形態は、単独で、または必要に応じて他の活性物質と組み合わせて使用することができる。本発明はさらに、特に上記疾患を治療および／または予防するための、本発明による式（I）の化合物の形態の少なくとも1種と、1または複数種のさらなる活性物質とを含む医薬品に関する。適切な他の活性物質としては、以下が挙げられる：
【０１５０】
抗菌薬（例えば、ペニシリン、バンコマイシン、シプロフロキサシン）、抗ウイルス薬（例えば、アシクロビル、オセルタミビル）および抗真菌薬（例えば、ナフチフィン、ナイスタチン）物質およびγグロブリン、免疫調節および免疫抑制化合物（シクロスポリン、Methotrexat（登録商標）など）、TNF拮抗薬（例えば、Humira（登録商標）、エタネルセプト、インフリキシマブ）、IL−1阻害剤（例えば、アナキンラ、カナキヌマブ、リロナセプト）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、アプレミラスト）、Jak／STAT阻害剤（例えば、トファシチニブ、バリシチニブ、GLPG0634）、レフルノミド、シクロホスファミド、リツキシマブ、ベリムマブ、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン）、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン；パラセタモール、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）（アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク、セレコキシブ、コルヒチン）などの有効成分を一般に挙げることができる。
【０１５１】
腫瘍療法については以下を挙げるべきである：免疫療法（例えば、アルデスロイキン、アレムツズマブ、バシリキシマブ、カツマキソマブ、セルモロイキン、デニロイキンジフチトクス、エクリズマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、イミキモド、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、レナリドミド、レノグラスチム、ミファムルチド、オファツムマブ、オプレルベキン、ピシバニル、プレリキサホル、ポリサッカリドK、サルグラモスチム、シプロイセル−T、タソネルミン、テセロイキン、トシリズマブ）、抗増殖物質（例えば、排他的でないが、アムサクリン、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、ダクチノマイシン、ドセタキセル、エピルビシン、ペプロマイシン、トラスツズマブ、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、トシツモマブなど）、アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン、ファドロゾール、フォルメスタン、レトロゾール、アナストロゾール、ボロゾール）、抗エストロゲン薬（例えば、クロルマジノン、フルベストラント、メピチオスタン、タモキシフェン、トレミフェン）、エストロゲン（例えば、エストラジオール、リン酸ポリエストラジオール、ラロキシフェン）、ゲスターゲン（例えば、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール）、トポイソメラーゼI阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン）、トポイソメラーゼII阻害剤（例えば、アムルビシン、ダウノルビシン、酢酸エリプチニウム、エトポシド、イダルビシン、ミトキサントロン、テニポシド）、微小管活性物質（例えば、カバジタキセル、エリブリン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、イメテルスタット）、アルキル化物質およびヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（例えば、ベンダムスチン、カルムスチン、クロルメチン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド、ロムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラニムスチン、ストレプトゾトシン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トロホスファミド、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット）；細胞増殖過程に影響を及ぼす物質（例えば、アバレリクス、アミノグルテチミド、ベキサロテン）、MMP阻害剤（ペプチド模倣薬、非ペプチド模倣薬およびテトラサイクリン、例えばマリマスタット、BAY12−9566、BMS−275291、クロドロネート、プリノマスタット、ドキシサイクリン）、mTOR阻害剤（例えば、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス）、代謝拮抗薬（例えば、クロファラビン、ドキシフルリジン、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、テガフール、チオグアニン）、白金化合物（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム、エプタプラチン、ロバプラチン、ミリプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン）；抗血管新生化合物（例えば、ベバシズマブ）、抗アンドロゲン化合物（例えば、ベバシズマ��、エンザルタミド、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロン、酢酸シプロテロン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、オプロゾミブ、ONYX0914）、ゴナドリベリンアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、アバレリクス、ブセレリン、デスロレリン、ガニレリクス、ゴセレリン、ヒストレリン、トリプトレリン、デガレリクス、リュープロレリン）、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤（例えば、ベンガミド誘導体、TNP−470、PPI−2458）、ヘパラナーゼ阻害剤（例えば、SST0001、PI−88）；遺伝子組換えRasタンパク質に対する阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばロナファルニブ、チピファルニブ）、HSP90阻害剤（例えば、ゲルダマイシン誘導体、例えば17−アリルアミノゲルダナマイシン、17−デメトキシゲルダナマイシン（17AAG）、17−DMAG、塩酸レタスピマイシン、IPI−493、AUY922、BIIB028、STA−9090、KW−2478）、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、SB715992、SB743921、ペンタミジン／クロルプロマジン）、MEK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ）阻害剤（例えば、トラメチニブ、BAY86−9766（レファメチニブ）、AZD6244）、キナーゼ阻害剤（例えば：ソラフェニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、Sutent（登録商標）、ダサチニブ、セツキシマブ、BMS−908662、GSK2118436、AMG706、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ロニシクリブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ）、ヘッジホッグシグナル阻害剤（例えば、シクロパミン、ビスモデギブ）、BTK（ブルトンチロシンキナーゼ）阻害剤（例えば、イブルチニブ）、JAK／パンJAK（ヤヌスキナーゼ）阻害剤（例えば、SB−1578、バリシチニブ、トファシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ルキソリチニブ、VX−509、AZD−1480、TG−101348）、PI3K阻害剤（例えば、BAY1082439、BAY80−6946（コパンリシブ）、ATU−027、SF−1126、DS−7423、GSK−2126458、ブパルリシブ、PF−4691502、BYL−719、XL−147、XL−765、イデラリシブ）、SYK（脾臓チロシンキナーゼ）阻害剤（例えば、フォスタマチニブ、Excellair、PRT−062607）、p53遺伝子療法、ビスホスホネート（例えば、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、アレンドロン酸、イバンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート）。組み合わせについては、例として排他的ではなく、以下の有効成分も挙げるべきである：リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エストロンと組み合わせたドキソルビシン、ビンクリスチン、クロラムブシル、フルダラビン、デキサメタゾン、クラドリビン、プレドニゾン、131I−chTNT、アビラテロン、アクラルビシン、アリトレチノイン、ビサントレン、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルモフール、クロドロン酸、ロミプロスチム、クリサンタスパーゼ、ダルベポエチンアルファ、デシタビン、デノスマブ、塩化ジブロスピジウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、フィルグラスチム、フォテムスチン、硝酸ガリウム、、ゲムシタビン、グルトキシム、ヒスタミン二塩酸塩、ヒドロキシカルバミド、インプロスルファン、イキサベピロン、ランレオチド、レンチナン、��バミソール、リスリド、ロニダミン、マソプロコール、メチルテストステロン、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、ミルテホシン、ミトグアゾン、ミトマイシン、ミトタン、ネララビン、ニモツズマブ、ニトラクリン、オメプラゾール、パリフェルミン、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、PEGエポエチンベータ（メトキシ−PEGエポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペルホスファミド、ピラルビシン、プリカマイシン、ポリグルサム、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、キナゴリド、ラゾキサン、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、タミバロテン、テガフールおよびギメラシルおよびオテラシルの組み合わせ、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チマルファシン（thymalfasin）、トラベクテジン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトファン、ウベニメクス、バプレオチド、イットリウム−90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー。
【０１５２】
本発明のIRAK4阻害剤による薬物治療を伴う化学療法（例えば、アザシチジン、ベロテカン、エノシタビン、メルファラン、バルルビシン、ビンフルニン、ゾルビシン）、放射線療法（例えば、I−125種、パラジウム−103種、ラジウム−223クロリド）もしくは光線療法（例えば、テモポルフィン、タラポルフィン）などの非薬物療法の組み合わせ、または化学療法、放射線療法もしくは光線療法などの非薬物腫瘍療法が終了した後に、本発明のIRAK4阻害剤による薬物治療を補足するものも腫瘍療法に適している。
【０１５３】
上記のものに加えて、本発明のIRAK4阻害剤を以下の有効成分と組み合わせることもできる：
アルツハイマー療法用の有効成分、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン）、NMDA（N−メチル−D−アスパラギン酸）受容体拮抗薬（例えば、メマンチン）；パーキンソン病を治療するためのL−DOPA／カルビドパ（L−3，4−ジヒドロキシフェニルアラニン）、COMT（カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ）阻害薬（例えば、エンタカポン）、ドーパミン作動薬（例えば、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン）、MAO−B（モノアミノオキシダーゼ−B）阻害薬（例えば、セレギリン）、抗コリン薬（例えば、トリヘキシフェニジル）およびNMDA拮抗薬（例えば、アマンタジン）；多発性硬化症を治療するためのβ−インターフェロン（IFN−β）（例えば、IFNβ−1b、IFNβ−1a Avonex（登録商標）およびBetaferon（登録商標））、酢酸グラチラマー、免疫グロブリン、ナタリズマブ、フィンゴリモドおよび免疫抑制薬（ミトキサントロン、アザチオプリンおよびシクロホスファミドなど）；肺障害を治療するための物質（例えば、β−2−交感神経興奮薬（例えば、サルブタモール）、抗コリン薬（例えば、グリコピロニウム）、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン）、ロイコトリエン受容体拮抗薬（例えば、モンテルカスト）、PDE−4（ホスホジエステラーゼ4型）阻害薬（例えば、ロフルミラスト）、メトトレキサート、IgE抗体、アザチオプリンおよびシクロホスファミド、コルチゾール含有製剤など）；骨関節炎を治療するための物質（非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）など）。上に挙げた2つの療法に加えて、リウマチ障害、例えば関節リウマチ、脊椎関節炎および若年性突発性関節炎のために、メトトレキサートおよびB細胞およびT細胞療法用の生物製剤（例えば、リツキシマブ、アバタセプト）を挙げるべきである。神経栄養物質、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル）、MAO（モノアミノオキシダーゼ）阻害剤（例えば、セレギリン）、インターフェロンおよび抗痙攣薬（例えば、ガバペンチン）；心血管障害を治療するための有効成分、例えばβ遮断薬（例えば、メトプロロール）、ACE阻害剤（例えば、ベナゼプリル）、アンジオテンシン受容体遮断薬（例えば、ロサルタン、バル
サルタン）、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）、スタチン（例えば、シンバスタチン、フルバスタチン）；抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、グリニド（例えば、ナテグリニド）、DPP−4（ジペプチジルペプチダーゼ−4）阻害剤（例えば、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン）、SGLT2（ナトリウム／グルコース共輸送体2）阻害剤／グリフロジン（例えば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン）、インクレチン模倣薬（ホルモングルコース依存性インスリン分泌性ペプチド（GIP）およびグルカゴン様ペプチド1（GLP−1）アナログ／アゴニスト）（例えば、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース）およびスルホニルウレア（例えば、グリベンクラミド、トルブタミド）、インスリン増感剤（例えば、ピオグリタゾン）およびインスリン療法（例えば、NPHインスリン、インスリンリスプロ）、低血糖を治療するため、糖尿病およびメタボリックシンドロームを治療するための物質。脂質低下薬、例えばフィブラート系薬剤（例えば、ベザフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル）、ニコチン酸誘導体（例えば、ニコチン酸／ラロピプラント）、エゼチニブ、スタチン（例えば、シンバスタチン、フルバスタチン）、アニオン交換輸送体（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム）。慢性炎症性腸疾患を治療するための有効成分（メサラジン、スルファラジン、アザチオプリン、6−メルカプトプリンまたはメトトレキサートなど）、プロバイオティクス細菌（Mutaflor、VSL＃3（登録商標）、ラクトバチルスGG（Lactobacillus GG）、ラクトバチルス・プランタルム（Lactobacillus L．acidophilus）、カゼイ菌（L．casei）、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Bifidobacterium infantis）35624、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus fecium）SF68、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）、大腸菌（Escherichia coli）Nissle 1917）、抗生物質（例えば、シプロフロキサシンおよびメトロニダゾールなど）、止瀉薬（例えば、ロペラミドまたはレキサチブ（ビサコジル）など）。エリテマトーデスを治療するための免疫抑制剤（グルココルチコイドなど）および非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）、コルチゾン、クロロキン、シクロスポリン、アザチオプリン、ベリムマブ、リツキシマブ、シクロホスファミド。例として、排他的でないが、臓器移植用のカルシニューリン阻害薬（例えば、タクロリムスおよびシクロスポリン）、細胞分裂阻害薬（例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、エベロリムスまたはシロリムス）、ラパマイシン、バシリキシマブ、ダクリズマブ、抗CD3抗体、抗Tリンパ球グロブリン／抗リンパ球グロブリン。皮膚科学的障害のための、ビタミンD3類似体、例えばカルシポトリオール、タカルシトールまたはカルシトリオール、サリチル酸、尿素、シクロスポリン、メトトレキサート、エファリズマブ。
【０１５４】
医薬組成物：
式（I）の化合物の結晶形態が全身および／または局所活性を有することが可能である。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、膣、真皮、経皮、結膜、耳経路を介して、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１５５】
これらの投与経路のために、式（I）の化合物の結晶形態を適切な投与形態で投与することが可能である。
【０１５６】
経口投与のために、式（I）の化合物の結晶形態を、本発明の化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達する当分野で公知の剤形、例えば錠剤（非コーティングまたは例えば、遅延溶解するもしくは可溶性である腸溶性もしくは制御放出コーティングによるコーティング錠）、経口崩壊錠、フィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、粉末、乳剤、懸濁液、エアロゾル剤または溶液に製剤化することが可能である。本発明による化合物を結晶形態および／または非晶形態および／または溶解形態で前記剤形に組み込むことが可能である。
【０１５７】
非経口投与は、吸収ステップを回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内）達成することができる。非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥物または無菌粉末の形態の注射および点滴用製剤である。
【０１５８】
他の投与経路に適した例には、吸入のための医薬形態［とりわけ、粉末吸入器、ネブライザー］、点鼻薬、点鼻液または鼻腔スプレー；舌、舌下または頬側投与のための錠剤／フィルム／ウエハー／カプセル剤；坐剤；点眼薬、眼軟膏、眼浴、眼球インサート、点耳剤、耳スプレー、耳散剤、耳リンス、耳タンポン；膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、乳剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチなど）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
【０１５９】
式（I）の化合物の結晶形態を記載の投与形態に組み込むことができる。これは、医薬として適切な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で行うことができる。医薬として適切な賦形剤には、特に、以下が含まれる
・充填剤および担体（例えば、セルロース、微結晶セルロース（例えばAvicel（登録商標など）、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えばDi−Cafos（登録商標）など））、
・軟膏基剤（例えば、ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール）、
・坐剤用基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、硬質脂肪）、
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えばLanette（登録商標）など）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばSpan（登録商標）など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばTween（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えばCremophor（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えばPluronic（登録商標）など）、
・緩衝剤および酸および塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
・等張剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば、高分散性シリカ）、
・粘度増強剤、ゲル形成剤、増粘剤および／またはバインダー（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えばCarbopol（登録商標）など）、アルギン酸塩、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば、加工デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えばExplotab（登録商標）など）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム（例えばAcDiSol（登録商標）など）、
・流動調節剤、潤滑剤、滑剤および離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散性シリカ（例えばAerosil（登録商標）など）、
・コーティング材料（例えば、糖、シェラック）およびフィルム形成剤、または急速にもしくは修飾された様式で溶解する分散膜（例えば、ポリビニルピロリドン（例えばKollidon（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えばEudragit（登録商標）など））、
・カプセル材料（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えばEudragit（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン（例えばKollidon（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールならびにこれらのコポリマーおよびブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・浸透促進剤、
・安定剤（例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル）、
・保存剤（例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄、二酸化チタンなど）、
・香味料、甘味料、香味および／または臭気マスキング剤。
【０１６０】
本発明は、さらに、式（I）の化合物の少なくとも1種の結晶形態を、慣用的に1または複数種の医薬として適した賦形剤と一緒に含む医薬組成物、および本発明によるそれらの使用に関する。
【０１６１】
本発明の医薬組成物の投与量：
哺乳動物において上で識別された状態の治療を決定するための薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
【０１６２】
投与される有効成分の総量は、一般的に1日当たり約5〜6000mg、好ましくは1日当たり7〜2000mgの範囲に及ぶだろう。単位投与量は約7mg〜約2000mg、好ましくは25〜100mgの有効成分を含み、1日に1回または複数回投与することができる。
【０１６３】
当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本発明の化合物またはその医薬として許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
【０１６４】
以下の試験および実施例中の重量データは、特に明示しない限り、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。
【０１６５】
実施例
以下の実施例により本発明を説明する。
【０１６６】
方法：
DSCサーモグラムは、示差走査熱量計（モデルNetzsch Phoenix DSC 204 F1）を用いて記録した。非気密アルミニウムパンを用いて10K／分の加熱速度で測定を行った。フローガスは窒素とした。試料調製はなかった。
【０１６７】
Perkin−Elmer製の熱天秤（モデルPyris 6）を用いてTGAサーモグラムを記録した。開いたセラミックパンを用いて10K／分の加熱速度で測定を行った。フローガスは窒素とした。試料調製はなかった。
【０１６８】
X線回折パターンは、XRD回折計D8 Bruker Advance Diffraktometer（放射CuKα1、波長1.54056Å）を用いて室温で記録した。試料調製はなかった。全てのX線反射を、±0.2°の分解能を有する°2θ値として示す。
【０１６９】
ラマンスペクトルは、FT−ラマン分光光度計モデルPerkin Elmer Station 400Fを用いて785nmのレーザー波長で室温において記録する。分解能は2cm−1であった。測定はサンプルホルダーで行う。試料調製はない。
【０１７０】
Perkin−Elmer製のユニバーサルダイアモンドATR装置を備えるFT−IR分光光度計を用いて室温でIR−ATRスペクトルを記録する。分解能は4cm−1である。試料調製はない。
【０１７１】
HPLC：
方法A
使用したHPLC機器：
a）Agilent Technologies 1260 Infinity
b）Agilent 1100シリーズ
Zorbax SB−AQ、50×4.6mm、1.5μm
緩衝液：リン酸二水素アンモニウムpH：2.4
アセトニトリル
0分5％緩衝液
8.3分80％緩衝液
11分80％緩衝液
210nm／4nm
1.2ml／分
【０１７２】
方法B
使用したHPLC機器：Agilent Technologies 1260 Infinity
A1：アセトニトリル
B1：2.72gのKH2PO4＋2.32gのH3PO4＋2LのH2O
Agilent Poroshell 120 EC−C18 3×50mm 2.7μ
低圧限界：0.00bar
高圧限界：400.00bar
流量：1.000mL／分
最大流量勾配：1.000 mL／分2
ストップタイム：8.00分
ポストタイム：5.00分
開始条件：A：5％  B：95％
工程表
【０１７３】
【表２】
2019514924.tif 000043
【０１７４】
注入体積：5.00μl
温度（カラム）：45.00℃
信号波長：210nm
【０１７５】
方法C
使用したHPLC装置：Agilent Technologies、HPLC1290 Infinity（DAD付き）
装置    1．超高性能液体クロマトグラフサーモスタット制御カラムオーブン、UV検出器およびデータ評価システム
2．ステンレス鋼カラム
長さ：5cm
内径：2.1mm
充填：Acquity UPLC C18 BEH、1.7μm
試薬    1．アセトニトリル、HPLC用
2．水、分析グレード
3．リン酸85％、分析グレード
試験溶液    0.25mg／mLの濃度のアセトニトリルに試料を溶解する。
（例えば、正確に秤量した約25mgの試料をアセトニトリル100mLに溶解する）
較正溶液    参照標準物質＊を0.25mg／mLの濃度でアセトニトリルに溶解する。
（例えば、正確に秤量した約25mgの参照標準物質をアセトニトリル100mLに溶解する）。
参照標準物質とは、高純度の化合物、すなわち97HPLC面積％超の分析されるべき化合物を意味する
対照溶液    較正溶液と同一の対照溶液を調製する。さらに、対照溶液は少量の有機不純物を含有する。
検出感度溶液    0.35μg／mlの濃度に希釈した成分Solbrol P（CAS番号：94−13−3；プロピル4−ヒドロキシベンゾエート）（RT約2.75分）を含有する溶液を調製する。
HPLC条件    指定された条件はガイド値です。最適な分離を達成するために、これらを、必要に応じて、クロマトグラフの技術的可能性およびそれぞれのカラムの特性に適合させまければならない。
溶離液    A．水中85％の0.1％リン酸
B．アセトニトリル
流量      1.0mL／分
カラムオーブンの温度    40℃
試料チャンバーの温度    室温
検出      測定波長：220nm
帯域幅：6nm
注入体積：    2.0μl
吸引速度      200μL／分
ニードル洗浄  フラッシュポート用溶媒：アセトニトリル
データレート  10Hz
セル寸法      10mm
平衡時間      10分（開始条件で）
勾配
【０１７６】
【表３】
2019514924.tif 000044
【０１７７】
クロマトグラムの実行時間    12分
アッセイ（含量）の計算    アッセイを、線形回帰を使用し、有効なクロマトグラフデータシステム（例えば、Empower）を用いて、試料重量ならびに参照標準物質のアッセイおよび重量を考慮して計算する。
【０１７８】
方法D
使用したHPLC機器：Agilent Technologies 1260 Infinity
A1：アセトニトリル
B1：1.36のKH2PO4＋1.74のK2HPO4＋2LのH2O
Eclipse XDB−C18 3×150mm 3.5μ
低圧限界：0.00bar
高圧限界：400.00bar
流量：0.500mL／分
ストップタイム：35.00分
ポストタイム：10.00分
開始条件：A：95％  B：5％
工程表
【０１７９】
【表４】
2019514924.tif 000045
【０１８０】
注入体積：3.00μL
温度（カラム）：35.00℃
信号波長：220nm
【０１８１】
GC−HS
ヘッドスペースガスクロマトグラフィー（GC−HS）を介した残留溶媒分析
【０１８２】
分割注入およびFID（カラム：Restek Rxi Sil MS；長さ：20m；内径：0.18mm；df＝1μm）を用いるAgilent 6890ガスクロマトグラフ。インジェクター温度160℃、流量1.2ml／分（H2）分割比18、オーブン温度40℃（4.5分）−14℃／分−70℃−90℃／分−220℃（1.69分）。検出器：温度300℃、400ml／分（合成空気）、40ml／分（H2）、30ml／分（N2）、速度20Hz。
【０１８３】
Perkin Elmer Turbomatrix 40ヘッドスペースサンプラー：オーブン80℃、ニードル150℃、移送ライン160℃、システム圧力140kPa、平衡時間32分、加圧4.0分、注入時間0.04分（サンプラー）0.05分（GC）。
試料濃度：DMF2ml中物質20mg
【０１８４】
粒度分析は、欧州薬局方2．9．31に従って行った。
【０１８５】
粒度分析
この装置はSympatec GmbHによって開発され、製造された。
【０１８６】
構成要素は以下の通りである。
・ターンテーブルと回転ブラシを備えたRODOS乾式分散システム
・検出器とデータ収集ユニットを備えたHELOSレーザー光学ベンチシステム
・システム制御、データ変換、レポート生成のためのHELOSソフトウェア
【０１８７】
N−［2−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（I）がその結晶形態Aでターンテーブル上に適用される。粒子は、加圧された空気の流れの中にブラッシングされ、分散される。レーザービームを通過させるとき、エアロゾルが回折パターンを生成し、これが、フラウンホーファ（Fraunhofer）モデル（欧州薬局方8．0，2．9．31）に従って検出および分析される。レーザー光回折による粒度分析、01／2010：20931、333〜336頁）。結果は、表とグラフィックスの表示と印刷のためのユーザー選択の後にフォーマットされる。データは、μmおよび体積パーセントで報告される。
【０１８８】
システム設定
分散媒：乾燥空気
空気圧：4.0bar
焦点：100mm
気流：2.6m3／時
光学密度：3〜12％
検出時間：分1秒（以上）
回転：18％
試料の量：約200 mg
【０１８９】
慣例として、3回の測定の平均が報告される。
【０１９０】
HPLC微量成分分析（ppm）
使用機器：サーモスタット制御カラムオーブン、質量分析計（Agilent 6420 Triple Quad−MS）、UV検出器およびデータ評価システムを備えた超高性能液体クロマトグラフ（Agilent 1290）
カラム          Zorbax Eclipse Plus C8
長さ：50mm
内径：2.1mm
粒度：1.8μm
温度：40℃
移動相          溶離液A  0.1％ギ酸水溶液
（圧縮率：45×10−6／bar）
溶離液B  アセトニトリルは0.1％ギ酸を含む（圧縮率：120×10−6／bar）
流量：0.8mL／分
試験溶液    試料を10.0 mg／mLの濃度でメタノールに溶解する。
（例えば、正確に秤量した約20mgの試料をメタノール2mLに溶解する）。
較正溶液    （VI）の特徴付けられた標準物質を0.2、0.3、0.4、0.5、0.6および0.75μg／mLの濃度でメタノールに溶解する。
カラムオーブンの温度    40℃
オートサンプラーの温度    10℃
検出（定量化に使用されない）  測定波長：220nm
帯域幅：6nm
注入体積：1.5μl
データレート    2.5Hz
検出器セル    10mm
平衡時間    5分（開始条件で）
勾配
【０１９１】
【表５】
2019514924.tif 000046
【０１９２】
クロマトグラムの実行時間    12分
MSDパラメータ（定量化に使用）    ここに記載されている条件は、Agilent 6420 Triple Quad−MSに適用可能である
イオン源    エレクトロスプレーイオン化
時間フィルタリング    ピーク幅0.07 mm
定量化に使用される複数の反応モニタリング    前駆体イオン281.1、生成物イオン194.9
フラグメンター    85V
衝突エネルギー    5V
ソースパラメータ
ガス温度    350℃
乾燥ガス    13L／分
ネブライザー圧    50psi
VCap    3000V
回収率    回収率（W）を測定するために、試料に（VI）の較正溶液をスパイクし、次いで測定に供する
回収率を計算する式
【数２】
2019514924.tif 000047
試料中の（VI）の含量の計算
【数３】
2019514924.tif 000048
【０１９３】
実施例
以下の実施例により本発明を説明する。
【０１９４】
実施例番号1
メチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（VIIa）
【０１９５】
変形番号1
30gのメチル5−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（XII）を、28.5gの6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸（XI）とともに235mlのTHF（210g）中に20〜25℃で懸濁させた。40ml（30.4g）のN、N−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。次いで、混合物（黄色溶液）を0℃に冷却した。この混合物に、187ml（199.7g）の、プロピルホスホン酸無水物（T3P）の酢酸エチル中50重量％溶液を0℃で45分かけて添加した。滴下漏斗を17ml（15g）のTHFですすいだ。添加完了後、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。この溶液は赤色になっていた。次いで、冷たい反応混合物を1.5℃に保たれた1.2Lの水に45分かけて滴下した。滴下漏斗を17ml（15g）のTHFですすいだ。混合物のpHはpH1.6（pH1〜2）であると測定された。次いで混合物のpHを、45ml（40g）の水酸化アンモニウム28〜30重量％溶液を1.5℃で添加することにより7.5に調整した。撹拌を1.5℃で1時間続けた。次いで、得られた懸濁液を1時間以内に周囲温度（20〜25℃）に温め、15分間撹拌を続けた。沈殿物を濾別し、100mlの水で洗浄し、続いて2×76ml（60g）のエタノールで洗浄した。生成物を、乾燥オーブン中、真空下（160mbar）およびN2−フラックスで45℃において22時間乾燥させた。
収量：52.8g（92.4％、純度99.3HPLC面積％）
HPLC（方法B）：Rt＝5.6分
MS（ESI pos）：m／z＝365（M＋H）＋
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］：3.98（s，3 H），8.21（d，1H），8.25（s，1H），8.31（s，1H），8.39（t，1H），8.48（d，1H），9.16（s，1H），12.57（s，1H），13.45（br s，1H）．
1H NMR（300 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝3.97（s，3 H），8.13−8.27（m，2 H），8.30（s，1 H），8.33−8.45（m，1 H），8.45−8.51（m，1 H），9.15（s，1 H），12.57（s，1 H），13.44（br s，1 H）．
この手順は、2.5kgの（XII）を用いて技術的スケールで実施した。このスケールで2つの反応を行った。各反応物を、後処理および単離のために4つのバッチに分割した：
【０１９６】
【表６】
2019514924.tif 000049
【０１９７】
変形番号2
2000g（10，46mol）の5−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（XII）、1899g（9.94mol）の6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸（XI）および2028g（15.69mol）のN、N−ジイソプロピルエチルアミンを14.2kgのTHF中で混合した。0〜5℃で、13.3kgのT3Pの酢酸エチル中溶液（50重量％）を30分以内に滴下した。同じ温度で2時間撹拌を続けた。
後処理：
反応混合物を周囲温度（20℃）に加温した。3000gの水を、温度を20〜25℃に保ちながら加えた。撹拌を10分間続けた。pHを、4Nの炭酸ナトリウム水溶液を用いて約7.4（7〜8）に調整した。撹拌を10分間続けた。必要に応じて、pHを、4Nの炭酸ナトリウム水溶液を用いて約7.4（7〜8）に再度調整した。
溶媒（THF／酢酸エチル）を、減圧下（約200mbar、内部温度45〜50℃）で撹拌の限界に達するまで蒸発させた。4.7kgのエタノールと14.0kgの水との混合物を添加し、pHを、4Nの炭酸ナトリウム水溶液を用いてpH7.4（7〜8）に再度調整した。
混合物を50℃で1時間撹拌し、その後、20〜25℃に冷却した。撹拌を同じ温度で10分間続けた。沈殿した結晶を濾過し、エタノールと水との混合物（1.3kgのエタノールと4kgの水）で洗浄し、乾燥オーブン（45℃、N2フラックス、少なくとも12時間）中、真空下で乾燥させた。
上記の手順に従って、2kgの出発物質（メチル5−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート）を使用して4つのバッチを技術実験室で製造した：
収率：
バッチ番号1：3476g（95％）
バッチ番号2：3449g（95％）
バッチ番号3：3476g（95％）
バッチ番号4：3494g（96％）
全てのバッチの純度が98面積％（HPLC）超と決定された。
HPLC（方法A）：Rt＝6.5分。
MS（ESI pos）：m／z＝365（M＋H）＋
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］：3.98（s，3 H），8.21（d，1H），8.25（s，1H），8.31（s，1H），8.39（t，1H），8.48（d，1H），9.16（s，1H），12.57（s，1H），13.45（br s，1H）．
1H NMR（300 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝3.97（s，3 H），8.13−8.27（m，2 H），8.30（s，1 H），8.33−8.45（m，1 H），8.45−8.51（m，1 H），9.15（s，1 H），12.57（s，1 H），13.44（br s，1 H）．
【０１９８】
実施例番号2
N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−1H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（IIa）
以下の節で、反応手順および後処理の様々な変形を記載する。これらの手順は、それぞれの技術プラントの所定の条件で方向づけられる。以下の実験を、不活性ガス（N2またはAr）を用いて水および空気を排除して行った。
【０１９９】
変形番号1
50g（137.26mmol）のメチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（VIIa）を800mlのTHFに溶解した。常圧（1気圧）下で300mlのTHFを70℃で留去させた。次いで、溶液を0〜3℃に冷却した。
溶液をこの温度に保ち、THF中3Mの、457.5 ml（1372.55 mmol）のメチルマグネシウムクロリドと29.1 g（686.27mmol）の塩化リチウムとの冷却混合物に0〜3℃で120分以内に滴加した。添加完了後、試料を混合物から取り出し、HPLC分析に供すると、変換が完全に行われたことを示した。混合物を、0〜3℃で、25分間かけて500mlの半飽和塩化ナトリウム水溶液に慎重に注ぎ入れた（注意：発熱性！最初の50mlの間に、29℃までの強い温度上昇が観察された！）。懸濁液を得、358mlの20重量％クエン酸水溶液を添加したところこれが溶解した（pHは8.08から4.28に低下した）。撹拌を20〜25℃で10分間続けた。500mlの酢酸エチルを添加し、10分間撹拌を続けた。相を分離した。ムルム（mulm）を有機相に添加した。5gの活性炭を有機相に添加した。混合物を78℃（内部温度）に加熱し、その温度で30分間撹拌し、その後、50℃（内部温度）に冷却した。温溶液をcelite（登録商標）上で濾過し、125mlの酢酸エチルで2回洗浄した。混合物を周囲圧力（1気圧）および110℃で約150mlに濃縮した。350mlのトルエンを添加し、200mlを周囲圧力（1気圧）および110℃で留去させた。生成物が沈殿した。60℃の内部温度で、200mlのn−ヘプタンを45分間かけて添加した。混合物を0〜3℃に冷却し、この温度で2時間撹拌した。生成物を濾過し、50mlのトルエン／n−ヘプタン（1：1）混合物で2回洗浄した。沈殿した生成物を乾燥オーブン中40℃および20mbarで48時間超乾燥させた。
収量：39，42g（78，83％、純度97，84HPLC面積％）
HPLC（方法A）：Rt＝5.8分。
MS（ESIpos）：m／z＝365（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1.63（s，6H），5.99（s，1H），7.50（s，1H），8.06（s，1H），
8.17（d，1H），8.37（t，1H），8.46（d，1H），8.78（s，1H），12.33（s，1H），12.97（br s，1H）．
変形番号1の手順に従って13のバッチを製造した。以下の表は、それぞれの収率を要約している。メチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（VIIa）を出発材料として使用することに関して、1kgスケールで反応を行った。ほとんどの場合、2つのバッチを、活性炭で処理した後、合体させた：
【０２００】
【表７】
2019514924.tif 000050
【０２０１】
変形番号2
30g（82，353 mmol）のメチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（VIIa）を480mlのTHFに溶解した。常圧（1気圧）下で180mlのTHFを70℃で留去させた。次いで、混合物（わずかな懸濁液）を0〜3℃に冷却した。
溶液をこの温度に保ち、THF中3Mの、274.5ml（823.528 mmol）のメチルマグネシウムクロリドと17.5 gの塩化リチウム（411.764 mmol）との冷却混合物に0〜3℃で120分以内に滴加した。添加完了の15分後、試料を混合物から取り出し、HPLC分析（方法A）に供すると、（VI）が完全に変換されたことを示した。混合物を、0〜3℃で、15分間かけて300mlの水に慎重に注ぎ入れた（注意：発熱性！最初の50mlの間に、強い温度上昇が観察された！）。310mlの20重量％クエン酸水溶液を添加した（pHは4.05に低下した）。撹拌を20〜25℃で60分間続けた。300mlの酢酸エチルを添加し、30分間撹拌を続けた。相を分離した。ムルム（mulm）を有機相に添加した。有機相を450mlの水で2回洗浄した。有機相を65℃（内部温度）および周囲圧力（1気圧）で350mlに濃縮した。250mlの酢酸エチルを添加した。6gの活性炭を有機相に添加した。混合物を65℃（内部温度）に加熱し、その温度で120分間撹拌し、その後、50℃（内部温度）に冷却した。温溶液をcelite（登録商標）上で濾過し、125mlの酢酸エチルで2回洗浄した。混合物を周囲圧力（1気圧）および110℃で約150mlに濃縮した。300mlのトルエンを添加し、200mlを周囲圧力（1気圧）および110℃で留去させた。生成物が沈殿した。60℃の内部温度で、200mlのn−ヘプタンを45分間かけて添加した。混合物を0〜3℃に冷却し、この温度で2時間撹拌した。生成物を濾過し、50mlのトルエン／n−ヘプタン（1：1）混合物で2回洗浄した。沈殿した生成物を乾燥オーブン中40℃および20mbarで48時間超乾燥させた。
収量：24.0g（80％、純度：95.8HPLC面積％）
HPLC（方法A）：Rt＝5.8分。
MS（ESI pos）：m／z＝365（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1.63（s，6H），5.99（s，1H），7.50（s，1H），8.06（s，1H），
8.17（d，1H），8.37（t，1H），8.46（d，1H），8.78（s，1H），12.33（s，1H），12.97（br s，1H）．
【０２０２】
変形番号3
30g（82.353mmol）のメチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（VIIa）を600mlのTHFに溶解した。常圧（1気圧）下で150mlのTHFを70℃で留去した。次いで、混合物（わずかな懸濁液）を0〜3℃に冷却した。
溶液をこの温度に保ち、THF中3Mの274.5ml（823.528mmol）のメチルマグネシウムクロリドと17.5g（411.76mmol）の塩化リチウムとの冷却混合物に0〜3℃で120分以内で滴加した。滴下漏斗を10mlのTHFで2回すすいだ。添加完了の15分後、試料を混合物から取り出し、HPLC分析に供すると、（VIIa）が完全に変換されたことを示した。混合物を、0〜3℃で、10分間かけて300mlの水に慎重に注ぎ入れた（注意：発熱性！最初の50mlの間に、25℃までの強い温度上昇が観察された！）。250mlの20重量％クエン酸水溶液を添加した（pHは8から4に低下した）。撹拌を20〜25℃で30分間続けた。300mlの酢酸エチルを添加し、10分間撹拌を続けた。相を分離した。ムルム（mulm）を有機相に添加した。有機相を200mlの1％塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。相を分離した。有機相を65℃（内部温度）および周囲圧力（1気圧）で250mlに濃縮した。150mlの酢酸エチルおよび6gの活性炭を有機相に添加した。混合物を65℃（内部温度）に加熱し、その温度で120分間撹拌し、その後、50℃（内部温度）に冷却した。温溶液をcelite（登録商標）上で濾過し、50mlの酢酸エチルで2回洗浄した。混合物を周囲圧力（1気圧）および110℃で約100mlに濃縮した。300mlのイソプロパノールを添加した。300mlを周囲圧力（1気圧）および110℃で留去させた。300mlのイソプロパノールを再度添加し、110℃で留去させた（約355ml）。得られた懸濁液を20〜25℃に冷却した。45mlの水を45分かけて添加した。混合物を1時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、50mlの水／イソプロパノール（1：1）混合物で洗浄した。沈殿した生成物を乾燥オーブン中50℃および20mbarで48時間超乾燥させた。
収量：24，9g（83％、純度97，84HPLC面積％）
HPLC（方法A）：Rt＝5.8分。
MS（ESI pos）：m／z＝365（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1.63（s，6H），5.99（s，1H），7.50（s，1H），8.06（s，1H），
8.17（d，1H），8.37（t，1H），8.46（d，1H），8.78（s，1H），12.33（s，1H），12.97（br s，1H）．
【０２０３】
変形番号4
この変形を、kgスケール（＞10kg）の技術的バッチの製造に使用した。
60g（164.706mmol）のメチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（VIIa）を1500mlのTHFに溶解した。常圧（1気圧）下で600mlのTHFを70℃で留去させた。次いで、混合物（黄色溶液）を0〜3℃に冷却した。
溶液をこの温度に保ち、THF中3Mのメチルマグネシウムクロリド550ml（1647.06mmol）と塩化リチウム35g（823.53mmol）の冷却混合物に0〜3℃で120分以内で滴加した。添加が完了した15分後、試料を混合物から取り出し、HPLC分析に供すると、（VIIa）の変換が完了したことを示した。混合物を、0〜3℃で、15分間かけて600mlの水に慎重に注ぎ入れた（注意：発熱性！最初の50mlの間に、強い温度上昇が観察された！）。600mlの20重量％クエン酸水溶液を添加した（pHは4に低下した）。撹拌を20〜25℃で30分間続けた。相を分離した。有機相を400mlの1％塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。ムルム（mulm）を有機相に添加した。相を分離した。有機相を65℃（内部温度）および周囲圧力（1気圧）で700mlに濃縮した。500mlの酢酸エチルおよび12gの活性炭を有機相に添加した。混合物を65℃（内部温度）に加熱し、その温度で120分間撹拌し、その後、50℃（内部温度）に冷却した。温溶液をcelite（登録商標）上で濾過し、200mlの酢酸エチルで2回洗浄した。濃縮を減圧下（200mbar）で続けた。トルエンへの溶媒交換を行った（残存体積は約850mL）。得られた懸濁液を0〜3℃に冷却した。沈殿した生成物を濾過し、50mlのトルエンで洗浄した。沈殿した生成物を乾燥オーブン中50℃および20mbarで48時間超乾燥させた。
収量：51.2g（85.3％、純度96.51HPLC面積％）
HPLC（方法A）：Rt＝5.8分。
MS（ESI pos）：m／z＝365（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1.63（s，6H），5.99（s，1H），7.50（s，1H），8.06（s，1H），
8.17（d，1H），8.37（t，1H），8.46（d，1H），8.78（s，1H），12.33（s，1H），12.97（br s，1H）．
【０２０４】
変形番号5
イソプロパノール／水中での撹拌を介した精製
粗生成物の純度に応じて、好ましくは1：1のイソプロパノールと水との混合物中での撹拌を介した追加の精製ステップを行うことができる。粗生成物の純度に応じて、粗出発材料に対して2〜10容量の範囲で撹拌を行う。以下の実施例は、3容量のイソプロパノール／水中での撹拌を記載する：
7.5gの、純度95面積％（HPLC）のN−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−1H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（IIa）を、22.5mlの水とイソプロパノールとの1：1（体積）混合物中で20℃において2時間撹拌した。次いで、懸濁液を濾過し、生成物を4mlの同じ溶媒混合物で洗浄した。生成物を、乾燥オーブン中、真空下（100mbar未満）50℃で乾燥させた。
収量：6.8g（90.7％、純度98面積％HPLC超）
HPLC（方法A）：Rt＝5.8分。
MS（ESIpos）：m／z＝365（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1.63（s，6H），5.99（s，1H），7.50（s，1H），8.06（s，1H），
8.17（d，1H），8.37（t，1H），8.46（d，1H），8.78（s，1H），12.33（s，1H），12.97（br s，1H）．
【０２０５】
実施例番号3
3−ヒドロキシ−3−メチルブチル−4−メチルベンゼンスルホネート（VI）
【０２０６】
変形番号1
この変形を、kgスケールの技術的バッチの製造に使用した。
100gの3−メチルブタン−1，3−ジオール（IX）の200ml（264g）ジクロロメタン中溶液に、147ml（107g）のトリエチルアミンと共に6.0gの4−ジメチルアミノピリジン（DMAP）を添加した。次いで、反応混合物を0℃（0±5℃）に冷却した。
並行して、192gの4−トルエンスルホニルクロリド（X）を400ml（528g）のジクロロメタンに溶解した。得られたわずかに濁った溶液を0〜5℃で1.5時間かけて反応混合物に滴下した。反応物の温度が5℃に達した時点で、添加を一時停止し、内部温度が0℃に低下した時点で継続した。添加完了後、反応混合物を周囲温度（20〜25℃）に1時間かけて加温した。次いで、反応混合物を周囲温度で12〜18時間（好ましくは15時間）撹拌し続けた。
次いで、500mlの水を反応混合物に添加した。混合物を20〜25℃でさらに2時間撹拌した。相を分離した。ムルムを水相に水を回収した。500mlの水を有機相に添加し、5mlの2N HCl水溶液を用いてpHを1.9に調整した。相を分離した後、500mlの半飽和NaCl水溶液を有機相に添加した。pHを、NaHCO3飽和水溶液を用いて7に調整した。相を分離し、有機相を40℃で真空下（14mbarまで）で回転蒸発により濃縮した。生成物を粘稠な黄色油状物として得た。
収量：222.3g（89.6％、純度91.9HPLC面積％）
HPLC（方法A）：Rt＝5.3分
MS（ESI pos）：m／z＝241［M−OH］＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1.12（s，6H），1.78（t，2H），2.50（s，3H），4.20（t，2H），4.47（br s，1H），7.56（d，2H），7.87（d，2H）．
この手順は、1.5kgの（IX）を用いて技術的規模で実施した。9つのバッチを製造した。概要を以下の表に示す。
【０２０７】
【表８】
2019514924.tif 000051
【０２０８】
変形番号2
400gの3−メチルブタン−1，3−ジオールを周囲温度（20〜25℃）で607ml（528g）のトルエンに乳化させた。エマルジョンを0℃に冷却した。589ml（427.5g）のトリエチルアミンを15分かけて添加した（若干発熱した）。23.5gの4−ジメチルアミノピリジン（DMAP）を添加した。10分以内に、反応混合物は溶液に変化した。
並行して、768.8gの4−トルエンスルホニルクロリドを1214ml（1056g）のトルエンに溶解した（吸熱性！）。得られたわずかに曇った溶液を濾過し、濾液を0℃で2時間以内に反応混合物に滴下した。添加完了後、撹拌を0℃で12〜18時間（好ましくは15時間）続けた。白色の沈殿が形成された（トリエチルアンモニウムクロリド）。沈殿物を濾別し、得られた透明な溶液（2603g）を、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル−4−メチルベンゼンスルホネート（VI）の30〜35重量％溶液として、実施例番号5の変形番号2と同様の変換においてN−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−1H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（IIa）のアルキル化に使用した。
HPLC（方法B）：Rt＝4.68分。
【０２０９】
変形番号3
この変形を、kgスケールの技術的バッチの製造に使用した。
1.57kgの3−メチルブタン−1，3−ジオール（IX）を周囲温度（20〜25℃）で4.0kgのトルエン中に乳化させた。2kgの溶媒を周囲圧力（T≧110℃）で留去させた。エマルジョンを0℃（内部温度）に冷却した。1.63kgのトリメチルアミンおよび89gの4−ジメチルアミノピリジン（DMAP）を0.1kgのトルエンと共に添加し、15分間撹拌した（若干発熱する）。
並行して、2.65kgの4−トルエンスルホニルクロリドを3.7kgのトルエンに溶解した（吸熱、従って周囲温度まで温まった）。得られたわずかに濁った溶液を濾過し、フィルタを0.11kgのトルエンで洗浄した。得られた濾液を0℃で5時間以内に反応混合物に滴下した。添加完了後、撹拌を0℃で12〜18時間（好ましくは15時間）続けた。白色の沈殿が形成された（トリエチルアンモニウムクロリド）。沈殿物を濾別し、沈殿物を3×1.88kgのトルエンで洗浄した。得られた透明な溶液（14.4kg）は、25.4重量％の3−ヒドロキシル−3−メチルブチル−4−メチルベンゼンスルホネート（VI）含量を有すると測定され、さらなる後処理はせずに、N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−1H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（IIa）のアルキル化反応に使用した。この溶液を、実施例5の変形3に示す変換に使用した。
HPLC（方法C）：Rt＝2.68分。
【０２１０】
実施例4
2−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（V）
この変形を、kgスケールの技術的バッチの製造に使用した。
1200gのメチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（VIIa）、12.0LのN、N−ジイソプロピルエチルアミンおよび7.5Lのトルエンを周囲温度温度（20〜25℃）で混合した。得られた黄色懸濁液を内部温度111℃（ジャケット温度120℃）に加熱した。4255gの3−ヒドロキシ−3−メチルブチル−4−メチルベンゼン−スルホネート（VI）の4.25Lのトルエン中溶液を、シリンジポンプを介して10時間かけて反応混合物にゆっくりと添加した。添加完了後、滴下漏斗を0.25Lのトルエンですすいだ。次いで、反応混合物を104℃の内部温度に冷却し、その温度で12〜18時間（好ましくは15時間）撹拌した。次いで、反応混合物を45℃（ジャケット温度）に冷却した。反応混合物の体積を、真空下（113〜70mbar）で45℃から53℃（ジャケット温度）において、粘稠な良好な撹拌可能（stirable）残留物まで減らした（約19.6Lの留出物を除去）。28〜33℃の内部温度（注意：酢酸エチルの急速添加による結晶化を防止する）において、12Lの酢酸エチル、次いで12Lの水を添加した。混合物を内部温度22℃で5分間撹拌した。相を分離した。ムルムを水相に加えた。水相を3.85Lの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、12Lの水を添加した。混合物のpHを、濃酢酸を用いて10〜6.9（6〜7）に調整した。有機相を40℃、真空下（45mbarまで）で蒸発乾固させた。残留物を1Lのジクロロメタンに溶解し、蒸発乾固させた。これをさらに2回繰り返した。得られた残留物（1.772kg）を26.58L（15L／kg）のジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を20L／kg（3.6重量％）の濃度に調整し、続いてカラムクロマトグラフィー（クロマシル13μm；勾配：酢酸エチル／n−ヘキサン10：90から100：0）に付した。得られた純粋な生成物は、次の工程のためにTHF中10〜15重量％溶液として提供された。
4つの反応をそれぞれ1.2kg規模で実施した。これらを、カラムクロマトグラフィーのための1つのバッチに含めた。さらに3回の反応を同じスケールで行い、これもカラムクロマトグラフィーのための1つのバッチに含めた。以下の表は、収率および純度に関する結果を示す。
【０２１１】
【表９】
2019514924.tif 000052
【０２１２】
HPLC（方法B）：Rt＝5.9分。
MS（ESI pos）：m／z＝451（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1.16（s，6H），2.00−2.13（m，2H），3.96（s，3H），4.45−4.64（m，3H），8.20（d，1H），8.34−8.42（m，1H），8.42−8.49（m，2H），8.55（s，1H），9.05（s，1H），12.52（s，1H）．
または、精製された生成物を純粋な固体として得るために、結晶化を行うことができる：
300gの、2−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（V）のTHF中15重量％溶液を43℃のジャケット温度において真空下（300〜320mbar）で濃縮した。撹拌性（stirability）の限界に達するまで蒸留を続けた（残留物199.6g）。周囲圧力および43℃のジャケット温度で、255gのn−ヘプタンを15分かけて残留物に添加した。撹拌を1時間続けてから、混合物を1時間以内に20℃に冷却した。混合物をその温度で12〜18時間（好ましくは15時間）撹拌した。生成物を濾過し、25gのn−ヘプタンで2回洗浄し、乾燥オーブン中40℃、真空下（＜200mbar）で乾燥させた。
【０２１３】
実施例5
N−［2−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（I）
【０２１４】
変形番号1
以下の実験を、不活性ガス（N2またはAr、好ましくはAr）を用いて水および空気を排除して行った。
4.0kgの無水THFを不活性雰囲気下で反応容器に入れ、−15℃（内部温度）に冷却した。4.61kgのTHF中3Mメチルマグネシウムクロリド溶液を添加した。滴下漏斗を0.433kgのTHFですすいだ。
並行して、9.901kgの、メチル2−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（V）の10.1重量％溶液を、40℃、真空下で濃縮した。約5kgを留去し、2.087kgの残留物が残った。残留物に4.279kgのTHFを添加して、（V）のTHF中15重量％溶液を得た。
メチル2−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート（V）のTHF中15重量％溶液を、グリニャール溶液に−15℃で少なくとも1時間45分かけてゆっくりと添加した。容器およびポンプを0.3kgのTHFですすいだ。同じ温度で30〜40分間撹拌を続けた。一方、15重量％クエン酸水溶液（2.8kgのクエン酸一水和物＋14.267kgの水）を反応容器に入れ、0℃（内部温度）に冷却した。冷反応混合物（0〜10℃）をクエン酸水溶液に30分以内に添加した。1kgのTHFですすいだ。次いで、反応停止させた反応混合物を周囲温度（20〜25℃）まで40分間かけて加温した。相を分離した。水相を10Lの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、6.66Lの水で洗浄した（相を15分間撹拌した）。合わせた有機相を、撹拌性（stirability）の限界に達するまで濃縮した（ジャケット温度45℃、真空150mbar〜70mbar、残量約3〜4L）。6kgのメタノールを残留物に添加した。溶液を真空下で濃縮し（ジャケット温度を45℃〜最高60℃、8.5Lの留出物）、6kgのエタノールを再度添加した。溶液を真空下で再度濃縮した（留出物：7.95L）。次いで、6kgのエタノールを残留物に加えた。
粗結晶化：
得られた溶液を31〜32℃の内部温度に加熱した。18Lの水を1時間以内に加え、黄色がかった懸濁液を得た。混合物を1時間以内に20℃に冷却し、20分間撹拌した。沈殿物を濾過し、0.416kgのエタノール＋1.25kgの水の混合物で2回洗浄した。母液を再度濾過し、沈殿物を1.7kgのエタノール／水（1：3）の混合物で洗浄した。粗生成物を、乾燥オーブン中で40℃、真空下（＜200mbar）において12〜18時間（好ましくは15時間）乾燥させた。
再結晶化（3つの反応物（粗生成物のバッチ）を精製のために1つのバッチに組み合わせた）：
合わせた粗生成物（2.855kg）を、18.27kgのトルエン／アセトン9：1混合物に懸濁させた。次いで、混合物を80℃の内部温度に加熱し、6.67kgのトルエン／アセトン9：1混合物を1.1Lずつ分割して加えた。生成物を溶解すると、混合物は55℃に冷却された。次いで、ゆっくりと52℃に冷却し、その温度で1時間撹拌した。生成物は53℃で結晶化し始めた。（結晶の播種は任意である）。撹拌を52℃（内部温度）で1時間続けた。次いで、懸濁液を2時間以内に20℃に冷却した。懸濁液を20℃で12〜18時間（好ましくは15時間）撹拌した。生成物を濾過し、1.11kgのトルエン／アセトン9：1、続いて1.11kgのトルエンで洗浄した。生成物を、乾燥オーブン中で40℃、真空下（＜200mbar）において12〜18時間（好ましくは15時間）乾燥させた。
定義された結晶習性を得るために、純粋な生成物をエタノールおよび水（上記のように、エタノール／水からの最初の結晶化に類似）で結晶化させる。したがって、生成物の針状物は高純度で得られる：8.37kgのエタノールを精製された2.32kgの生成物に加える。混合物を32℃に加温する。その温度で、25.1kgの水を1時間かけて添加する。得られた懸濁液を1時間以内に20℃に冷却し、20分間撹拌する。生成物を濾過し、7.43kgのエタノール／水（1：3）混合物で洗浄する。沈殿物を、7.43kgのエタノール／水（1：3）混合物でさらに2回洗浄する。生成物を、乾燥オーブン中で50℃、真空下（＜200mbar）において12〜18時間（好ましくは15時間）乾燥させた。
【０２１５】
【表１０】
2019514924.tif 000053
【０２１６】
HPLC（方法C）：Rt＝3.50分
MS（ESI pos）：m／z＝451（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1.15（s，6H），1.62（s，6H），1.99−2.08（m，2H），4.45−4.50（m，2H），4.51（s，1H），5.94（s，1H），7.57（s，1H），8.16（d，1H），8.35（s，1H），8.36−8.39（m，1H），8.43−8.47（m，1H），8.71（s，1H），12.35（s，1H）．
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1.15（s，6H），1.63（s，6H），2.00−2.09（m，2H），4.43−4.55（m，3H），5.94（s，1H），7.57（s，1H），8.16（d，1H），8.34−8.39（m，2H），8.45（d，1H），8.72（s，1H），12.36（s，1H）．
【０２１７】
変形番号2
3−ヒドロキシ−3−メチルブチル−4−メチルベンゼンスルホネート（VI）のトルエン中約30〜35重量％溶液を、実施例番号3変形番号2に示された手順と同様にして新たに調製した。
100gのN−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−1H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（IIa）を560.5 gのトルエンに懸濁した。混合物を30分以内に104℃（110℃）に加熱した。5時間以内に212.8gのN、N−ジイソプロピルエチルアミンおよび1013gの（VI）のトルエン中35重量％溶液を5時間以内に反応混合物に同時に加えた。それにより、反応中に過剰の塩基が常に存在することが重要である。添加完了後、反応混合物を104℃（110℃）で一晩（18時間）撹拌した。次いで、反応混合物（2相が形成された）を45℃に冷却し、真空下（約50mbarまで）で、粘稠な撹拌可能な残量約750mlに濃縮した（1189.9gを留去した）。次いで、残留物を20℃に冷却し、920gの酢酸エチルを添加し、続いて110gの濃酢酸と840gの水との混合物を添加した。混合物を20℃で5分撹拌した。相を分離した。水相を最初に840g、次に420gの酢酸エチルで再抽出した。有機相を合わせ、840gの水を添加した。相を分離した。相を再度合わせ、混合物を50℃（内部温度）に加熱し、その温度で1時間撹拌した。相を分離し、有機相を真空下で50〜60℃の温度において残量約213.4gまで濃縮した。
840gのイソプロパノールを残留物に添加した。残った酢酸エチルを全て除去するために、溶媒を蒸発させて最終残留物約380.9gにした。この手順は、必要に応じて繰り返すことができる。イソプロパノール残留物（380.9g）に、187.6gのイソプロパノールおよび419gのイソプロパノールを添加した。これにより、粗生成物（I）のイソプロパノール中27.3重量％溶液が得られた（純度：78.4HPLC面積％）。
HPLC（方法C）：Rt＝3.58分
この溶液316.9gを以下の沈殿法で使用した：溶液を25℃に保った。30分以内に984.4gの水を添加した。種結晶（1％；0.33g）を添加した。撹拌を30分間続けた。2時間以内に564gの水を添加した。得られた懸濁液を1時間撹拌し、濾過した。沈殿物を15.4gのイソプロパノールと46.8gの水との混合物で洗浄し、続いて62.1gの水で洗浄した。生成物を、乾燥オーブン中で50℃、真空下において18時間乾燥させた。
この手順を使用して、収率81％、純度89.2面積％（84.4重量％）で粗生成物が得られた。
HPLC（方法C）：Rt＝3.55分。
上記の後処理で得られた物質は、変形番号1の手順に記載した結晶化と同様に、活性炭の存在下でトルエン／アセトン9：1からの反復結晶化によって精製することができる。エタノールおよび水による再結晶化を介して、限定的な結晶形態を得ることができる（手順変形番号1も参照）。例を以下に示す：
23.0gの粗生成物（I）（89HPLC面積％；86重量％；方法D）を70gのトルエン／アセトン混合物（9：1）に懸濁した。混合物を80〜82℃の内部温度に加熱する（わずかな還流が観察される）。87gのトルエン／アセトン混合物（9：1）を添加した。透明な溶液が得られた。4.6gの活性炭を添加した。その温度で30分間撹拌を続けた。熱い溶液を2.5gのハルボライト900で濾過した。フィルタを9.5gのトルエン／アセトン混合物（9：1）ですすいだ。結晶化は濾液中で60℃において開始した。混合物を内部温度60〜62℃で1時間撹拌した。次いで、懸濁液を2.5時間以内に22℃に冷却し、約16時間（一晩）撹拌した。精製した生成物を濾過し、20gのトルエン／アセトン混合物（9：1）で洗浄し、乾燥オーブン中で真空下、50℃において24時間乾燥させた。
収量：14.9g（64.8％；純度：96.2HPLC面積％；94.1重量％）
HPLC（方法C）：Rt＝3.47分
14.9gの精製した生成物を得、そのうちの13.6gを再度再結晶化に付した。
13.6gの精製（I）を85.7gのトルエン／アセトン混合物（9：1）に懸濁した。混合物を80〜82℃の内部温度に加熱する。32.7gのトルエン／アセトン混合物（9：1）を添加した。透明な溶液が得られた。2.8gの活性炭を添加した。その温度で30分間撹拌を続けた。熱い溶液を2.5gのハルボライト900で濾過した。フィルタを10gのトルエン／アセトン混合物（9：1）ですすいだ。結晶化は濾液中で70℃において開始した。混合物を内部温度70℃で1時間撹拌した。次いで、懸濁液を4時間以内に22℃に冷却し、約18時間撹拌した。精製した生成物を濾過し、10gのトルエン／アセトン混合物（9：1）で洗浄し、乾燥オーブン中で真空下、50℃において24時間乾燥させた。
収量：11.5g（84.6％；純度：97.7HPLC面積％；91.5重量％）
HPLC（方法C）：Rt＝3.48分
11.5gの精製された生成物が得られ、そのうちの9gをエタノール／水で結晶化に付し、右の結晶形態を得、包含されたトルエン（7.3重量％）を除去した。
9.0gの精製された（I）に32.4gのエタノールを加え、混合物を32℃（内部温度）まで温めた。92.7gの水を1時間以内に溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌した。懸濁液を1時間以内に22℃に冷却する。結晶生成物を濾過し、6.6gの水と3.3gのエタノールとの混合物で洗浄し、乾燥オーブン中で真空下、50℃において24時間乾燥させた。
収量：8.0g（88.9％；純度：99.3HPLC面積％；101重量％）
HPLC（方法C）：Rt＝3.52分
MS（ESI pos）：m／z＝451（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1.15（s，6H），1.62（s，6H），1.99−2.08（m，2H），4.45−4.50（m，2H），4.51（s，1H），5.94（s，1H），7.57（s，1H），8.16（d，1H），8.35（s，1H），8.36−8.39（m，1H），8.43−8.47（m，1H），8.71（s，1H），12.35（s，1H）．
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1.15（s，6H），1.63（s，6H），2.00−2.09（m，2H），4.43−4.55（m，3H），5.94（s，1H），7.57（s，1H），8.16（d，1H），8.34−8.39（m，2H），8.45（d，1H），8.72（s，1H），12.36（s，1H）．
【０２１８】
変形番号3
3−ヒドロキシ−3−メチルブチル−4−メチルベンゼンスルホネート（VI）のトルエン（11.27kg）中25.4重量％溶液を、実施例番号3変形番号3に示された手順と同様にして新たに調製した。
1.01kgのN−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−1H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキシ−アミド（IIa）を、5.66kgのトルエンおよび1.72kgのN，N−ジイソプロピルエチルアミンに懸濁した。混合物を加熱還流した（≧110℃）。3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−4−メチルベンゼンスルホネート（VI）のトルエン中25.4重量％溶液を10時間以内に反応混合物に添加した。添加完了後、ポンプおよび接続部を0.35kgのトルエンですすぎ、反応混合物を還流下で14〜24時間（好ましくは18時間）撹拌した。次いで、反応混合物を60℃（内部温度）に冷却し、1.3kgのトルエンを添加し、混合物を真空下（最終圧力90mbar）で濃縮して、粘稠な撹拌可能な残量約8.3lにした（13.8lを留去させた）。次いで、残留物を50℃に冷却し、9.3kgの酢酸ブチルを添加し、続いて1.1kgの濃酢酸と8.5kgの水との混合物を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌した。相を分離した。水相を8.5kgの酢酸ブチルで抽出した。有機相を合わせ、8.49kgの半飽和NaCO3水溶液を加えた。混合物を50℃で少なくとも15分間撹拌した。相を分離し、有機相を6.1kgの水で抽出した。次いで、有機相を50〜60℃のジャケット温度で真空下で濃縮して、残量約6.3リットルにした（18.7リットルを留去させた）。6.1kgの酢酸ブチルを加え、混合物を真空下、50〜60℃において再度濃縮した（残量：5.9l；5.9lを留去させた）。次いで、混合物を93℃（内部温度）に加温し、この温度で1時間撹拌した。30分以内に、得られた溶液を83℃に冷却し、2gの標的生成物を播種した（播種は任意である）。得られた懸濁液を10分間撹拌した。次いで、混合物を2時間以内に60℃に冷却し、この温度で30分間撹拌した。次いで、懸濁液を少なくとも30分間78℃に加温し、この温度で少なくとも30分間撹拌した。次いで、混合物を少なくとも6時間で22℃に冷却した。懸濁液をその温度で少なくとも10分間撹拌し、続いて濾過した。沈殿物を1.1kgの酢酸ブチルで洗浄し、乾燥オーブン中で真空下、60℃において21時間乾燥させた。
収量：2.11kg（61.6％；純度：98.6HPLC面積％）
HPLC（方法C）：Rt＝3.50分
MS（ESI pos）：m／z＝451（M＋H）＋
【０２１９】
N−［2−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（I）の結晶形態の調製
N−［2−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（I）の水和物の調製
以下の合成プロトコルにおいて「室温」という用語が使用される場合、約20〜25℃の温度が意味される。
【０２２０】
実施例0
cGMP品質を有する規定の結晶形態の生成物を得るために、以下の再結晶化手順を行った：
7.5kgのN−［2−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（I）を、39.9kgのエタノールに55℃で溶解した。得られた溶液を清澄濾過に付し、フィルタを5kgのエタノールで洗浄した。溶液を65℃に加熱し、この温度で撹拌した。131.6kgの水を混合物にゆっくりと投入した。全量（131.6kg）の水の15％（19.7kg）を直接添加し、さらに21％（28.0kg）を2時間以内に加え、さらに13％（16.7kg）を続く1時間以内に加え、さらに21％（28.0kg）を0.5時間以内に、残りの30％（39.2kg）を0.5時間以内に添加した。添加完了後、得られた懸濁液を65℃で1時間撹拌し、続いて5時間以内に20℃に冷却した。懸濁液をこの温度で5時間撹拌し、濾過し、沈殿物を3.5kgのエタノールと8.7kgの水との混合物で2回洗浄した。生成物を、乾燥オーブン中で真空下において乾燥させた（70℃、≦40mbar）。
収量：7.2kg（96.0％；純度：98.7HPLC面積％）
含量（使用のためのアッセイ）：96.5重量％
エタノール＜0.13重量％
3−ヒドロキシ−3−メチルブチル4−メチルベンゼンスルホネート（VI）＜20ppm
HPLC（方法C）：Rt＝3.50分
MS（ESI pos）：m／z＝451（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1.15（s，6H），1.62（s，6H），1.99−2.08（m，2H），4.45−4.50（m，2H），4.51（s，1H），5.94（s，1H），7.57（s，1H），8.16（d，1H），8.35（s，1H），8.36−8.39（m，1H），8.43−8.47（m，1H），8.71（s，1H），12.35（s，1H）．
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1.15（s，6H），1.63（s，6H），2.00−2.09（m，2H），4.43−4.55（m，3H），5.94（s，1H），7.57（s，1H），8.16（d，1H），8.34−8.39（m，2H），8.45（d，1H），8.72（s，1H），12.36（s，1H）．
【０２２１】
実施例1
N−［2−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（I）の水和物の調製
実施例番号5、変形番号1から得られた19.9mgの化合物（I）を、1.5mLの容器中、室温で100μLのメタノールに溶解し、その後密閉した。試料を5分間撹拌し、室温でさらに5分間超音波に曝した。試料を室温で蒸発させて完全に乾燥させた。
【０２２２】
実施例2
N−［2−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（I）の無水物の調製
実施例番号5、変形番号1から得られた102.10mgの化合物（I）を、4mLの容器中、50℃で3mLのイソブタノールに溶解し、その後密閉した。試料を5分間撹拌し、50℃でさらに5分間超音波に曝した。試料を50℃で蒸発させて完全に乾燥させた。
【０２２３】
実施例3
N−［2−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（I）のホルムアミド溶媒和物形態の調製
実施例番号5、変形番号1から得られた100.30mgの化合物（I）の2mLのホルムアミド中懸濁液、を密閉バイアル中で室温において7日間撹拌した。その後、固体を濾別した。
化合物（I）の水和物、無水物およびホルムアミド溶媒和物のXRPDデータを表1および図1、図2および図3に示す。
【０２２４】
実施例4
N−［2−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（I）の結晶形態（水和物、無水物またはホルムアミド溶媒和物の形態）の1つを含有する医薬組成物
式（I）の化合物の微粉化形態、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒプロメロース3cPおよび精製水をバルクで混合することによって、造粒液を調製する。マンニトール、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを混合する。このブレンドを、流動床造粒機中の造粒液で造粒する。顆粒を乾燥させ、ふるい分けする。
顆粒をふるい分けしたステアリン酸マグネシウムとブレンダーで混合して、プレス準備済混合物を得る。プレス準備済混合物を圧縮して錠剤にする。非コーティング錠剤を、質量、厚さ、粉砕に対する抵抗性、崩壊および破砕性の均一性について試験する。ヒプロメロース5cP、マクロゴール3350、タルク、二酸化チタンおよび赤色酸化第二鉄をバルクで精製水と混合して均質なコーティング懸濁液を得て、これを適切なコーティング装置、例えば穿孔ドラムコーターで錠剤に噴霧する。
【０２２５】
【表１１】
2019514924.tif 000054
【０２２６】
N−［2−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミドの水和物25mgおよび100mgを含有する各錠剤を、実施例4に示されるプロトコルに従って調製した。
【０２２７】
N−［2−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（I）の結晶形態（水和物、無水物またはホルムアミド溶媒和物）の1つを含有する医薬組成物の安定性に関するアッセイ
【０２２８】
N−［2−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（原薬）の水和物形態Aの25mgまたは100mgを含有するコーティング錠剤を、チャイルドレジスタンス型白色ポリプロピレン／ポリエチレンスクリューキャップ栓を備えたHDPE（高密度ポリエチレン（High−Density Polyethylene））ボトルにパッケージングする。このパッケージング構成は、光および湿気からの十分な保護を提供する。
【０２２９】
提案される試験期間にわたって原体25mgまたは100mgを含有するコーティング錠剤の安定性を確認するために安定性指標パラメータである外観、溶解、分解生成物、および一定の間隔での原体の含量の試験によって、安定性試験を行う。
【０２３０】
HDPEボトルにパッケージングされたコーティング錠剤の試料（25mgまたは100mg）を、25℃／60％相対湿度、30℃／75％相対湿度および40℃／75％相対湿度で、ならびに2〜8℃で貯蔵する。安定性調査の実験を定期的に行う。
【０２３１】
N−［2−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）−6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（原薬）の水和物の25mgまたは100mgを含有するコーティング錠剤は、全ての調査した条件下で安定である。この貯蔵期間中に、分解生成物の増加も原薬の含量の減少も観察されなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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