(57)【要約】流動性且つ分散性の粉末を製造する方法は、親油性物質をテルペン中に可溶化させて、混合物を形成すること、及び混合物を処理して、水溶液中に分散されたナノエマルションを形成することを含む。水溶液は、少なくとも１種の機能性賦形剤を含む。次いで、ナノエマルションが噴霧乾燥され、それにより最初に水性部分を、次いでテルペンを蒸発させて、親油性物質を含む固体粒子から形成された乾燥粉末を形成する。
2019507125.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流動性且つ分散性の粉末を製造する方法であって、
親油性物質をテルペン中に可溶化させて、混合物を形成すること、
少なくとも１種の機能性賦形剤を水に加えて、水溶液を形成すること、
ホモジナイザー又は超音波装置の一方又は両方を使用して前記混合物を前記水溶液中に分散させて、粗大なエマルションを形成すること、
前記粗大なエマルションを前記超音波装置又は高せん断装置の一方又は両方で処理して、ナノエマルションを形成すること、及び
前記ナノエマルションを噴霧乾燥させ、それにより前記テルペンの少なくとも一部分及び前記水の実質的に全てを蒸発させて、前記親油性物質を含む固体粒子から形成された乾燥粉末を形成すること
を含む方法。
【請求項２】
前記乾燥粉末は、１．５〜３．５μｍのエアロゾル質量中央径（ＭＭＡＤ）と、６０％を超える細粒分（ＦＰＦ）及び送達効率（ＤＥ）とを有する、請求項１に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項３】
前記乾燥粉末は、約１０重量％未満の水の含水量を有する、請求項１又は２に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項４】
前記乾燥粉末は、約０．１ｇ／ｃｍ３〜０．３ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項５】
前記親油性物質は、カンナビノイド、αトコフェロール、アムホテリシンＢ、アトルバスタチン、アジスロマイシン、ベクロメタゾン、ブデソニド、カスポファンギン、シプロフロキサシン、クレマスチン、クロファジミン、シクロスポリン、ジヒドロエルゴタミン、ドロナビノール、デュタステライド、エリスロマイシン、フェロジピン、フェンタニル、フレカイニド、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フロセミド、グリコピロニウム、インダカテロール、イトラコナゾール、ロキサピン、モメタゾン、ニモジピン、タクロリムス、トレチノイン、ビランテロール、又はその誘導体若しくはアナログの１種以上を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項６】
前記親油性物質は、水相に溶解され、親油性相の有用性は、好都合なエアロゾル特性を付与することである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項７】
前記親油性物質は、ニコチンを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項８】
個別の原薬を含有する複数のエマルションは、前記水溶液と組み合わされ、且つ噴霧乾燥されると合剤をもたらす、請求項１〜７のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項９】
個別の原薬は、前記水溶液及び前記混合物内に含有されており、且つ噴霧乾燥されると合剤をもたらす、請求項１〜８のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項１０】
個別の原薬を含有する複数のエマルションは、前記水溶液と組み合わされ、且つ噴霧乾燥されると合剤をもたらす、請求項１〜９のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項１１】
個別の原薬を含有する複数のエマルションは、前記水溶液と組み合わされ、且つ噴霧乾燥されると合剤をもたらす、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項１２】
前記乾燥粉末は、約１重量％〜２０重量％のカンナビノイドを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項１３】
前記カンナビノイドは、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣａ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤａ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、又はカンナビゲロール（ＣＢＧ）の少なくとも１種を含む、請求項１２に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項１４】
前記乾燥粉末は、疎水性アミノ酸、二糖、オリゴ糖、界面活性剤、乳化剤、安定化添加剤、又は増量剤の１種以上をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項１５】
前記疎水性アミノ酸は、トリプトファン、チロシン、ロイシン、トリロイシン、又はフェニルアラニンの１種以上を含む、請求項１４に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項１６】
前記安定化添加剤は、非イオン性洗剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤、リン脂質、クエン酸塩、ラウリン酸ソルビタン、ラウリン酸ポリグリセリル−４、又は環状オリゴ糖の１種以上を含む、請求項１４に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項１７】
前記乾燥粉末は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はメチルセルロース（ＭＣ）の１種以上を含有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項１８】
前記乾燥粉末は、ラクトース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、又はマルトデキストリンの１種以上を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項１９】
前記テルペンは、ｄ−リモネン、他のリモネン、又はβ−ミルセンの１種以上を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項２０】
流動性且つ分散性の粉末を製造する方法であって、
親油性成分を有機溶媒に溶解させて、親油性相を形成すること、
界面活性剤又は乳化剤の少なくとも一方を前記親油性相に溶解させること、
１種以上の賦形剤を水に溶解させて、水相を形成すること、
前記親油性相を前記水相中に分散させて、ナノサイズの油滴を含むエマルションを形成すること、及び
前記エマルションを噴霧乾燥させて、前記親油性成分を含む乾燥粉末を形成すること
を含む方法。
【請求項２１】
前記親油性相を分散させることは、超音波均質化又は高圧均質化の１つ以上を含む、請求項２０に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項２２】
前記有機溶媒は、テルペンを含む、請求項２０又は２１に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項２３】
噴霧乾燥中に、
前記エマルションを約１℃〜１０℃に保つこと、及び
パルスモードで動作している超音波ホーンで前記エマルションを超音波処理すること
をさらに含む、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項２４】
前記親油性成分は、前記有機溶媒と重量で１．０未満の比率で組み合わされる、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項２５】
前記有機溶媒は、ｄ−リモネン又は他のリモネンを含む、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項２６】
前記有機溶媒は、β−ミルセンを含む、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項２７】
前記有機溶媒は、アルコールを含む、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項２８】
前記有機溶媒は、エタノール又はメタノールの１種以上を含む、請求項２０〜２７のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項２９】
前記親油性成分は、天然由来のカンナビノイド物質、合成的にカンナビノイド、又はこれらの組み合わせを含む、請求項２０〜２８のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項３０】
前記親油性成分は、カンナビノイド、αトコフェロール、アムホテリシンＢ、アトルバスタチン、アジスロマイシン、ベクロメタゾン、ブデソニド、カスポファンギン、シプロフロキサシン、クレマスチン、クロファジミン、シクロスポリン、ジヒドロエルゴタミン、ドロナビノール、デュタステライド、エリスロマイシン、フェロジピン、フェンタニル、フレカイニド、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フロセミド、グリコピロニウム、インダカテロール、イトラコナゾール、ロキサピン、モメタゾン、ニモジピン、タクロリムス、トレチノイン、ビランテロール、又はその誘導体若しくはアナログの１種以上を含む、請求項２０〜２９のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項３１】
前記親油性成分は、ブデソニド、シクレソニド、シクロスポリン、フルチカゾン、ホルモテロール、フランカルボン酸モメタゾン、ミコフェノレート、ラパマイシン、サルメテロール、タクロリムス、タキソール、チオトロピウム、又はビランテロールトリフェニル酢酸塩から選択される少なくとも２種の物質を含み、且つ
前記少なくとも２種の物質のそれぞれは、独自のドメインに封入されている、請求項２０〜３０のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項３２】
前記親油性成分は、ブデソニド、シクレソニド、シクロスポリン、フルチカゾン、ホルモテロール、フランカルボン酸モメタゾン、ミコフェノレート、ラパマイシン、サルメテロール、タクロリムス、タキソール、チオトロピウム、又はビランテロールトリフェニル酢酸塩から選択される少なくとも２種の物質を含み、且つ
前記少なくとも２種の物質は、混合物としてドメインに封入されている、請求項２０〜３０のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項３３】
前記親油性成分は、ホップの実の抽出物、セージ（サルビア・オフィキナリス／ラバンデュラエフォリア（Ｓａｌｖｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ／ｌａｖａｎｄｕｌａｅｆｏｌｉａ））の抽出物、ロスマリン酸、ポリフェノール化合物、又はコーヒー酸の１種以上を含む、請求項２０〜３２のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項３４】
前記乾燥粉末は、約０．０１％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗの前記親油性成分を含む、請求項２０〜３３のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項３５】
前記乳化剤は、非イオン性洗剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤、又はこれらの組み合わせの１種以上を含む、請求項２０〜３４のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項３６】
前記乳化剤は、リン脂質、クエン酸塩、クエン酸ナトリウム、ラウリン酸ソルビタン、ラウリン酸ポリグリセリル−４、クエン酸ジラウリル、又はこれらの組み合わせの１種以上を含む、請求項２０〜３５のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項３７】
前記乳化剤は、環状オリゴ糖を含む、請求項２０〜３６のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項３８】
前記環状オリゴ糖は、αデキストリン又はβ−シクロデキストリンの１種以上を含む、請求項３７に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項３９】
前記エマルションは、マトリックス形成賦形剤を含む、請求項２０〜３８のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項４０】
前記マトリックス形成賦形剤は、オリゴ糖を含む、請求項３９に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項４１】
前記オリゴ糖は、イヌリンを含む、請求項４０に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項４２】
前記マトリックス形成賦形剤は、糖又は多糖の一方又は両方を含む、請求項３９に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項４３】
前記多糖は、トレハロースを含む、請求項４２に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項４４】
前記エマルションは、封入賦形剤を含む、請求項２０〜４３のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項４５】
前記封入賦形剤は、アミノ酸を含む、請求項４４に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項４６】
前記アミノ酸は、ロイシンを含む、請求項４５に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項４７】
前記エマルションは、超音波技術又は高せん断技術の一方又は両方を使用して形成される、請求項２０〜４６のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項４８】
前記エマルションは、乳化剤が必要とされないように連続的なインライン型の方法で形成され、及び前記エマルションは、迅速に噴霧乾燥器に供給される、請求項２０〜４６のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項４９】
前記ナノサイズの油滴は、約２０ｎｍ〜１μｍの液滴サイズｄ５０を有する、請求項２０〜４８のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項５０】
前記ナノサイズの油滴は、約２０〜５００ｎｍの液滴サイズｄ５０を有する、請求項２０〜４８のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項５１】
前記ナノサイズの油滴は、約５０〜３００ｎｍの液滴サイズｄ５０を有する、請求項２０〜４８のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項５２】
前記噴霧乾燥中に形成された液滴は、多流体噴霧器を使用して霧化され、及び
前記多流体噴霧器によって利用される少なくとも１種の流体は、圧縮ガスである、請求項２０〜５１のいずれか一項に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項５３】
流動性且つ分散性の粉末を製造する方法であって、
カンナビノイドを含む油溶液を水溶液と混合して、水中油型エマルション組成物を形成すること、
前記水中油型エマルション組成物を噴霧乾燥させて、乾燥粉末組成物を形成すること
を含む方法。
【請求項５４】
前記水中油型エマルション組成物は、疎水性アミノ酸、二糖、又はオリゴ糖の少なくとも１種を含む、請求項５３に記載の流動性且つ分散性の粉末を製造する方法。
【請求項５５】
親油性成分、及び
疎水性アミノ酸、二糖、オリゴ糖、界面活性剤、乳化剤、安定化添加剤、又は増量剤の１種以上
を含む乾燥粉末組成物であって、
約０．２ｇ／ｃｍを超えるタップ密度を有し、
約１０重量％未満の水の含水量を有し、
約０．０１％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗの前記親油性成分を含む、乾燥粉末組成物。
【請求項５６】
乾燥粉末製剤をエアロゾル化する方法であって、
親油性成分、及び
疎水性アミノ酸、二糖、オリゴ糖、界面活性剤、乳化剤、安定化添加剤、又は増量剤の１種以上を含み、約０．０１％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗの前記親油性成分を含む乾燥粉末製剤を提供すること、
前記乾燥粉末製剤をエアロゾル発生装置に導入すること、及び
前記乾燥粉末製剤を前記エアロゾル発生装置内の気流に導入して、前記乾燥粉末製剤を分散させること
を含む方法。
【請求項５７】
前記乾燥粉末組成物は、約０．２ｇ／ｃｍを超えるタップ密度を有し、且つ
前記乾燥粉末組成物は、約１０重量％未満の水の含水量を有する、請求項５６に記載の乾燥粉末製剤をエアロゾル化する方法。
【請求項５８】
前記親油性成分は、カンナビノイド、αトコフェロール、アムホテリシンＢ、アトルバスタチン、アジスロマイシン、ベクロメタゾン、ブデソニド、カスポファンギン、シプロフロキサシン、クレマスチン、クロファジミン、シクロスポリン、ジヒドロエルゴタミン、ドロナビノール、デュタステライド、エリスロマイシン、フェロジピン、フェンタニル、フレカイニド、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フロセミド、グリコピロニウム、インダカテロール、イトラコナゾール、ロキサピン、モメタゾン、ニモジピン、タクロリムス、トレチノイン、ビランテロール、又はその誘導体若しくはアナログの１種以上を含む、請求項５６又は５７に記載の乾燥粉末製剤をエアロゾル化する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、概して、乾燥粉末組成物並びにそのような組成物を投与及び調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
親油性活性物質は、その疎水性及び低い水への溶解度のため、多くの場合、経口胃腸（ＧＩ：ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）送達経路による乏しいバイオアベイラビリティを示す。さらに、絶食状態及び初回通過代謝などの因子によって起こる固有の変動性により、正確で精密な投薬は、ＧＩ系を介して送達される薬物では不十分である。代替として、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ：ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒ）を使用する肺送達が使用され得る。ＤＰＩのための従来のラクトース−担体（ラクトースブレンド）製剤は、典型的には、通常６％（ｗｔ／ｗｔ）未満の低い薬物負荷及び典型的には薬物の３０％未満を肺に送達する低い送達効率（ＤＥ：ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）を与える。ラクトースブレンドは、高度に流量依存性でもあり、空気力学的性能に関して著しい変動性を示す。製剤されると、ラクトースブレンドは、粒子間力に依存して、微粉化された薬物をより大きいラクトース担体粒子に結合して薬物の均一な分布を維持する。これは、再分散（ｒｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｎｇ）又は他の方法でブレンドの均一性を乱し得る力学的エネルギーを付与する輸送及びパッケージへの粉末の充填において課題を呈し得る。
【０００３】
ＤＰＩのための操作された（例えば噴霧乾燥された）粒子は、薬物ペイロード、ＤＥ、広い流量にわたる良好なエアロゾル性能、及び賦形剤からの薬物の分離のリスクの低下において著しい改善を与える。しかし、親油性の原薬は、乾燥粉末吸入器と適合性のある乾燥した流動性且つ分散性の粉末中に封入することが困難である。さらに、油脂は、噴霧乾燥粉末を製造するのに使用される付加溶液の調製において一般的である水性系に組み込まれた場合、乏しい溶解性及び分散性を示す。本発明は、噴霧乾燥されて、種々の薬物、農薬、化粧品、及び食品を含む粉末を製造できるビヒクル（又は付加溶液）を調製するための非毒性且つ天然の可溶化剤としてのテルペンの新たな用途に関する。
【発明の概要】
【０００４】
本開示は、概して、乾燥粉末組成物並びにそのような組成物を投与及び調製する方法に関する。実施形態は、揮発性テルペンが処理助剤として使用されて、親油性活性物質を含有するナノエマルションを作り、次いでそれが乾燥粉末形態で安定化され得る、乾燥粉末組成物並びにそのような化合物を調製及び使用する方法を対象とする。そのような親油性活性物質の一群は、粘着性で樹脂質の油として又は高純度の結晶形として商業的に利用可能である大麻の抽出物である。乾燥粉末組成物は、あらゆる好適な親油性物質を含み得る。例えば、カンナビノイドを油性部に含む、噴霧乾燥されて乾燥粉末組成物を形成する水中油型ナノエマルション組成物があり得る。水中油型エマルション組成物は、疎水性アミノ酸、例えば、ロイシン、二糖、例えば、トレハロース、及び／又はオリゴ糖、例えば、イヌリンを含み得る。そのような乾燥粉末組成物は、肺吸入によって対象に投与され得る。
【０００５】
一態様において、流動性且つ分散性の粉末を製造する方法が提供される。方法は、親油性物質をテルペン中に可溶化させて、混合物を形成すること、及び混合物を処理して、水溶液中に分散されたナノエマルションを形成することを含み得る。水溶液は、少なくとも１種の機能性賦形剤を含み得る。テルペン部は、少なくとも１種の機能性賦形剤を含み得る。方法は、ナノエマルションを噴霧乾燥させ、それによりテルペンの少なくとも一部及び水の大部分を蒸発させて、親油性物質を含む固体粒子から形成された好適な乾燥粉末を形成することも含み得る。
【０００６】
別の態様において、流動性且つ分散性の粉末を製造する方法は、親油性成分を有機溶媒に溶解させて、親油性相を形成すること、及び界面活性剤又は乳化剤の少なくとも一方を親油性相に溶解させることを含む。方法は、１種以上の賦形剤を水に溶解させて、水相を形成すること、及び水相を約１℃〜１０℃に冷却することも含み得る。方法は、親油性相を冷却された水相中に分散させて、ナノサイズの油滴を含むエマルションを形成することをさらに含み得る。或いは、エマルションは、有機相及び水相を５０〜７５℃に加熱することによって調製され得る。方法は、エマルションを噴霧乾燥させて、１種以上の親油性成分を含む乾燥粉末を形成することを含み得る。
【０００７】
別の態様において、流動性且つ分散性の粉末を製造する方法は、油溶液を水溶液と混合して、水中油型エマルション組成物を形成することを含み得る。油溶液は、カンナビノイドを含み得る。方法は、水中油型エマルション組成物を噴霧乾燥させて、乾燥粉末組成物を形成することも含み得る。
【０００８】
別の態様において、乾燥粉末組成物が提供される。乾燥粉末組成物は、親油性成分、及び疎水性アミノ酸、二糖、オリゴ糖、界面活性剤、乳化剤、安定化添加剤、又は増量剤の１種以上を含み得る。乾燥粉末組成物は、０．０５〜０．３０ｇ／ｃｍ３のかさ密度、０．１０〜０．６０ｇ／ｃｍ３のタップ密度、及び約１０％ｗ／ｗ未満の含水量を有し得る。乾燥粉末組成物は、約０．０１％〜６０％ｗ／ｗの親油性成分も含み得る。
【０００９】
別の態様において、乾燥粉末製剤をエアロゾル化する方法が提供される。方法は、親油性成分、及び疎水性アミノ酸、二糖、オリゴ糖、界面活性剤、乳化剤、安定化添加剤、又は増量剤の１種以上を有する乾燥粉末製剤を提供することを含み得る。乾燥粉末組成物は、約０．０１％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗの親油性成分を含み得る。方法は、乾燥粉末製剤をエアロゾル発生装置に導入すること、及び乾燥粉末製剤をエアロゾル発生装置内の気流に導入して、乾燥粉末製剤を分散させることも含み得る。
【００１０】
本発明の特徴及び利点は、当業者に明らかであろう。多くの変更形態が当業者によってなされ得るが、そのような変更形態は、本発明の趣旨内にある。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施形態による、流動性且つ分散性の粉末を製造するプロセスを示すフローチャートである。
【図２】実施形態による、流動性且つ分散性の粉末を製造するプロセスを示すフローチャートである。
【図３】実施形態による、流動性且つ分散性の粉末を製造するプロセスを示すフローチャートである。
【図４】実施形態による、噴霧乾燥のために調製された付加溶液の概略図を示す。
【図５】実施形態による、ナノサイズの水中油型エマルションへの処理後の液滴サイズ分布のグラフを示す。
【図６】実施形態による、肺送達のために噴霧乾燥された粉末の光学的粒径分布のプロットである。
【図７】実施形態による、カンナビノイドを含有する噴霧乾燥された粒子の走査型電子顕微鏡画像である。
【図８】実施形態による、肺送達のために噴霧乾燥された粉末の光学的粒径分布のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の実施形態は、親油性物質の改善された肺、局所、腸内、又は非経口送達のための乾燥粉末組成物並びにそのような組成物の調製及び使用の方法に関する。より詳細には、安定化され、且つ噴霧乾燥法を使用して機能性賦形剤中に封入されるナノエマルション中の親油性部の分散を達成するための処理助剤として、揮発性テルペンが用いられる。ナノサイズ単位の親油性原薬による治療は、内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＴ．イー（Ｔ．Ｙｉ）、Ｊ．ワン（Ｊ．Ｗａｎ）、Ｈ．シュ（Ｈ．Ｘｕ）、Ｘ．ヤン（Ｘ．Ｙａｎｇ）著、「難水溶性薬物の経口バイオアベイラビリティを改善するために噴霧乾燥により調製された新たな固体自己マイクロ乳化型製剤（Ａ  ｎｅｗ  ｓｏｌｉｄ  ｓｅｌｆ−ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｐｒｅｐａｒｅｄ  ｂｙ  ｓｐｒａｙ−ｄｒｙｉｎｇ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｐｏｏｒｌｙ  ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇｓ）」、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス・アンド・バイオファーマシューティクス（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）、第７０巻、第２号、２００８年１０月、４３９〜４４４ページ、及びＳ．グプタ（Ｓ．Ｇｕｐｔａ）、Ｒ．ケサーラ（Ｒ．Ｋｅｓａｒｌａ）、Ａ．オムリ（Ａ．Ｏｍｒｉ）著、「自己乳化型系に特に重点をおいた吸収性に乏しい薬物のバイオアベイラビリティを改善する製剤戦略（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅ  ｔｈｅ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｏｏｒｌｙ  Ａｂｓｏｒｂｅｄ  Ｄｒｕｇｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｅｍｐｈａｓｉｓ  ｏｎ  Ｓｅｌｆ−Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、インターナショナル・スカーラリ・リサーチ・ノーティシーズ・ファーマシューティクス（ＩＳＲＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）、２０１３年１２月に記載の通り、増大されたインビボのバイオアベイラビリティを示した。粒径の減少に伴う体積に対する表面積の増加は、ヒトの体内への効率的な輸送及び取込みのためのより大きい可能性をもたらす。そのような親油性乾燥粉末組成物は、全身性及び／又は肺の病態などのいくつかの病態を治療及び／又は予防するのに効果的な量で対象に肺吸入により投与され得る。
【００１３】
親油性原薬の吸入可能な乾燥粉末調合物は、経口ＧＩ送達を上回る利点を与える。例えば、肺送達は、内容全体が参照により本明細書に組み込まれるサング，Ｊ．Ｃ．（Ｓｕｎｇ，Ｊ．Ｃ．）；プリアム，Ｂ．Ｌ．（Ｐｕｌｌｉａｍ，Ｂ．Ｌ．）；エドワーズ，Ｄ．Ａ．（Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｄ．Ａ．）著、「肺への薬物送達のためのナノ粒子（Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｌｕｎｇｓ）」、トレンズ・イン・バイオテクノロジー（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、２００７年、第２５巻、５６３〜５７０ページに記載の通り、高い血管新生及び初回通過効果の回避による迅速な吸収と共に高い表面積を与える。迅速な薬物吸収は、鎮痛剤、制吐剤、及び他の医薬品において好都合であり得る。さらに、粉末組成物は、投与量のうちの制御されたフラクションが深肺に影響する（微粒子フラクション）一方、残りが上気道の粘膜に影響するように作り出され得る。そのような送達方法は、肺による迅速な取込みと、それに続くＧＩ及び経粘膜様式による薬物の緩徐な持続放出とをもたらす。これらの手段により、製品の薬物動態が調節され得る。
【００１４】
製剤及び噴霧乾燥技術は、良好な流動性及び分散性を有する乾燥粉末中の親油性有効成分の安定化に使用される。親油性成分は、担体テルペン中で可溶化及び／又は希釈され、合わさった混合物が処理されて、水溶液中に分散されたナノエマルションが形成される。水性部は、充填剤、封入剤、安定化剤、及び流動促進剤として作用する溶解した機能性賦形剤を含有する。噴霧乾燥プロセス中、水相及びテルペン担体相が蒸発して固体粒子を形成する。生じた粉末は、肺送達に好適なエアロゾルへの優れた分散性を示す。水性液体中への粉末の溶解は、油相のナノサイズの分散液をもたらす。そのような方法は、非常に効率的であり、安定であり、且つ優れたバッチ間の統一性を示すことが判明した。
【００１５】
カンナビノイド抽出物などの親油性成分は、粘着性で粘性の濃縮物として通常利用可能であるが、これはより望ましいナノサイズの粒子への離散化のための処理課題を提示する。これらの難しい原薬の溶媒への溶解は、表面張力を低下させ、超音波又はマイクロフルダイザーなどの高せん断メカニズムによるナノサイズの液滴へのそれらの分解を可能にする。油相に界面活性剤が含まれると、液滴合体に対するバリアとして作用することにより、エマルション中のナノサイズの液滴が安定化され、それによりエマルション安定性が増大する。低い水溶解度を有する賦形剤（例えば、ロイシン）と共に製剤にすると、ナノサイズの粘着性の油相は、乾燥事象中に最初に沈殿するシェル内に封入される。この取込みは、封入賦形剤により支配される表面特性を有する粒子をもたらす。封入賦形剤としてのロイシンの使用は、優れた流動性及び分散性を粉末に付与することが示された。カンナビノイドは、大麻草から誘導された化合物類である。内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＯ．アイズプルア−オライゾラ（Ｏ．Ａｉｚｐｕｒｕａ−Ｏｌａｉｚｏｌａ）、Ｕ．ソイダナー（Ｕ．Ｓｏｙｄａｎｅｒ）、Ｅ．エツチェーク（Ｅ．Ｏｅｚｔｕｅｒｋ）ら著、「異なる化学種由来のカンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）草の成長中のカンナビノイド及びテルペン含量の発展（Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ａｎｄ  Ｔｅｒｐｅｎｅ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｐｌａｎｔｓ  ｆｒｏｍ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｏｔｙｐｅｓ）」、ジャーナル・オブ・ナチュラル・プロダクツ（Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．）、２０１６年、第７９巻（第２号）、３２４〜３３１ページに記載の通り、少なくとも１１３種のカンナビノイドが植物中に特定された。大麻に含有される２種の主要なカンナビノイドは、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）：
【００１６】
【化１】
2019507125.tif 000003
【００１７】
及びカンナビジオール（ＣＢＤ）：
【００１８】
【化２】
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【００１９】
である。
カンナビノイドは、英気回復のために通常使用され、非限定的に、てんかん、難治性てんかん、脆弱Ｘ症候群、変形性関節症、不安、慢性疼痛を含むいくつかの病状における使用のために使用され、研究されつつある。他の医学的用途は、不眠を含む睡眠障害、線維筋痛症、脊髄損傷、幻肢、偏頭痛及び／又は他の頭痛、けいれん、睡眠時無呼吸、癌、筋ジストロフィー、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、緑内障、高血圧、疲労、喘息、ＡＬＳ、食欲減退、食欲不振、カヘキシー、消化器疾患、悪心、糖尿病、クローン病、不安、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ、ストレス、双極性障害、強迫性障害（ＯＣＤ：ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ  ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ：ｐｏｓｔ−ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｓｔｒｅｓｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、うつ病、トゥレット障害、発作（ドラベ症候群を含む）、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、痙性、骨粗鬆症、炎症、関節炎、性的能力及び性的衝動の増大、並びに／又はそれらの症状の治療を含み得る。
【００２０】
カンナビノイド組成物に関連して広く議論されるものの、他の親油性原薬を含有する組成物を、本明細書に記載される方法を使用して製造及び／又は投与できることが認識されるであろう。他の親油性／低溶解度原薬の例には、以下の表１に示されるものがあるが、これらに限定されない。
【００２１】
【表１】
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【００２２】
一実施形態において、本開示の組成物は、カンナビノイドを含む乾燥粉末である。本明細書では、用語カンナビノイドは、大麻若しくは麻植物の天然の誘導体又は合成されたアナログを含む。本明細書では、用語「乾燥」は、組成物が、ミクロンサイズの粒子が吸入装置中で容易に分散可能であり、エアロゾルを形成する一方、より大きい粒子が良好な流動性を示すような含水量を有することを意味する。いくつかの実施形態において、この含水量は、約１０重量％未満の水、約７重量％未満の水、約５重量％未満の水、又は約３重量％未満の水であり得る。さらに、本明細書では、用語「吸入粉末」は、吸入装置中で容易に分散されて、その後、粒子が肺に到達して上下気道中に浸透することを可能にするように対象によって吸入されることが可能である、微細に分散された固体粒子を含む組成物を意味する。そのため、粉末は、「吸引可能」と言われる。いくつかの実施形態において、本開示の乾燥粉末組成物は、約０．１ｇ／ｃｍ３超、約０．２０ｇ／ｃｍ３超、又は約０．４ｇ／ｃｍ３超のタップ密度と、１〜４μｍの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ：ｍａｓｓ  ｍｅｄｉａｎ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）とを有し得る。本開示に含まれる説明ではカンナビノイドが主に使用され得るが、本開示は、とりわけ任意の他の実質的に親油性の活性物質及び低溶解度原薬（上記表１に開示されたものなど）並びにその誘導体及びアナログと共に実施されて、種々の呼吸器及び全身性の病態を治療できることを理解されたい。
【００２３】
特定の具体的な実施形態において、本開示の乾燥粉末組成物は、組成物の重量の約１％〜３０％、いくつかの場合に約４％〜１５％、さらに他の場合に約１２％の量で存在するカンナビノイドを含み、粉末は、約０．１ｇ／ｃｍ３〜０．３ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。乾燥粉末組成物は、組成物の重量の約１０％〜９０％の量のロイシン、約１％〜６０％のトレハロース又はイヌリン、及び約０．１％〜１０％の界面活性剤をさらに含み得る。いくつかの場合、乾燥粉末組成物は、組成物の重量で約４０％〜７０％の量のロイシン、約２０％〜５０％のトレハロース又はイヌリン、約０．１％〜５％の界面活性剤をさらに含み得る。さらに他の場合、乾燥粉末組成物は、組成物の重量で約６０％の量のロイシン、約２０％の量のトレハロース又はイヌリン、約１．５％の量の界面活性剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、乾燥粉末組成物の粒子は、ＭＭＡＤにより定義される直径で約１０マイクロメートル（μｍ）以下の平均粒径を有し得る。いくつかの実施形態において、少なくとも９５％の粒子は、約１０μｍ未満のＭＭＡＤを有する。いくつかの実施形態において、直径は約７μｍ以下であり得る。他の実施形態において、直径は約５μｍ以下であり得る。特定の具体的な実施形態において、直径は、約０．５μｍ〜約５μｍの直径、特に約１μｍ〜約３μｍであり得る。直径で約５μｍ以下の平均粒径を有する粒子を含む本開示の乾燥粉末組成物は、経口吸入装置による送達に特に有用であり得る。カンナビノイドの場合、ＤＰＩアプローチによる肺送達の利点には、発煙（ｓｍｏｋｉｎｇ）又は気化（ｖａｐｏｒｉｚｉｎｇ）に類似しているが、これらの従来の形態の吸入送達と関連する健康上のリスクがない迅速な吸収がある。追加の利点には、６０％超のＤＥ及び高い投与量精度がある。本発明によるいくつかの粉末バッチの空気力学的性質は、以下の表２及び３に示される。
【００２４】
【表２】
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【００２５】
【表３】
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【００２６】
他の実施形態において、本開示の乾燥粉末組成物は、ＭＭＡＤにより定義される（カスケードインパクションを使用して測定される）直径で約１０μｍ以上の平均粒径を有する粒子を含み得る。いくつかの実施形態において、少なくとも９５％の粒子は、約１０μｍ超のＭＭＡＤを有する。特定の具体的な実施形態において、粒径は、直径で約１０μｍ〜約５０μｍ、特に約２０μｍ〜約４０μｍであり得る。直径で約１０μｍ以上の平均粒径を有する粒子を含む本開示の乾燥粉末組成物は、経鼻送達若しくは経口固体剤形のために、又は活性成分の安定性を増大させることを意図される調合物として特に有用であり得る。
【００２７】
他の実施形態において、乾燥粉末組成物は、およそ９０％の粒子が１〜約１２μｍである、より広い範囲を有する粒子を含み得る。この粒径の範囲は、経口吸入装置による肺及び上気道への活性物質の同時送達に有用であり得る。例えば、より微細な粒子は深肺に影響を与える一方、より大きい粒子は上気道中の粘膜に影響を与え、肺による迅速な取込みと、それに続くＧＩ及び経粘膜様式による薬物の緩徐な持続放出とをもたらす。具体的には、二峰性及び／又はブロードな単峰性の分布に存在するサイズフラクションの制御は、薬物動態プロファイルの制御を可能にするであろう。肺に送達される活性親油性物質がより迅速に血流に吸収されると同時に、上気道上に沈積したフラクションは、経口固体剤形の吸収に類似してよりゆっくりと吸収されるであろう。これは、将来的に、持続した薬物活性（長い半減期）を有する即効薬（短いＴｍａｘ）をもたらし得るであろう。
【００２８】
いくつかの実施形態において、粒子は中空であり得る。いくつかの実施形態において、粒子は、スポンジ様の外観を有して多孔性であり得る。いくつかの実施形態において、粒子は、比較的均一であり得る回転楕円面形状分布を有し得る。他の実施形態において、粒子は、しわのある干しぶどうのように見える波形である。カンナビノイド実施形態において、選択されたカンナビノイド濃度ごとに測定された効力は、製剤されていない薬物と比較して実質上変化しない（すなわち未製剤薬物の１０％以内）。
【００２９】
テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣａ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤａ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）及び他のものを含む、有効量の本開示のカンナビノイド組成物の投与は、非限定的に、疼痛、癌、ＨＩＶ、発作、痙性、多発性硬化症、筋ジストロフィー、パーキンソン病、トゥレット症候群、ハンチントン病、アルツハイマー病、緑内障、不安、食欲不振、カヘキシー、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、炎症、不眠、関節炎、狼瘡、神経変性疾患、及び性的能力障害を含む病態の治療に特に有用であり得る。
【００３０】
発煙又は気化中に加熱されると、ＴＨＣａ及びＣＢＤａなどのカンナビノイド酸は、脱炭酸してＴＨＣ及びＣＢＤを形成する。噴霧乾燥プロセスに用いられる比較的低い温度（すなわち８０℃未満）のため、対象とするカンナビノイド酸（例えば、ＴＨＣａ、ＣＢＤａ）を含有する粉末の製造は実行可能であろう。
【００３１】
カンナビノイド実施形態において、親油性原薬の好適な形態には、乾燥粉末製品の製剤に使用され得る油、樹脂、及び結晶がある。これらの原薬は、溶媒抽出（例えば、ブタン、プロパン、ヘキサン）及び超臨界抽出（例えば、ＣＯ２）を含む、あらゆる数の商業上利用可能な方法により製造できる。生じた原薬は、４０〜９９．９％のカンナビノイドから構成され得る。ＴＨＣマリノール（ＭＡＲＩＮＯＬ）（登録商標）（ドロナビノール）などの合成のカンナビノイドも含まれ得る。
【００３２】
いくつかの実施形態において、親油性薬物の他に、本開示の組成物は、１種以上の添加剤をさらに含み得る。好適な添加剤の一例は、疎水性アミノ酸である。そのような疎水性アミノ酸は、トリプトファン、チロシン、ロイシン、ジロイシン、トリロイシン、及びフェニルアラニンを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、組成物の物理的安定性及び／若しくは分散性を改善するため、カンナビノイドの化学的安定性を改善するため、並びに／又はカンナビノイドの苦味を隠すことにより組成物の味を変えるため、並びに／又は組成物が肺から体循環に吸収される速度を変える（例えば、吸収の速度を増加させるか若しくは緩徐化する）ために、親油性組成物中に疎水性アミノ酸を含むことが望ましいことがあり得る。任意の特定の理論に拘束されることは望まないが、疎水性アミノ酸添加剤は、粒子の表面に留まり、粒子を湿気及び光から保護し、それにより製剤の安定性を増加させると現在考えられている。
【００３３】
別の好適な添加剤は、セルロース系ポリマー及び／又は表面の性質を調節するために使用されるポリマー性作用物質であり得る。そのようなポリマー性作用物質は、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びメチルセルロース（ＭＣ）を含み得るが、これらに限定されない。いくつかの親油性乾燥粉末実施形態において、組成物の物理的安定性、粉末取り扱い、及び／若しくは分散性を改善するために、化学的安定性を改善するために、並びに／又は組成物が肺から体循環に吸収される速度を変える（例えば、速度を増加又は緩徐化する）ために、セルロース系ポリマーを含むことが望ましいことがあり得る。任意の特定の理論に拘束されることは望まないが、セルロース系ポリマー添加剤は、粒子の表面に留まり、粒子を湿気及び光から保護し、それにより製剤の安定性を増加させると現在考えられている。
【００３４】
好適な添加剤の別の例は、炭水化物増量剤である。そのような炭水化物増量剤は、ラクトース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、及びマルトデキストリンを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、組成物の物理的安定性を改善するために、本開示の組成物中に炭水化物増量剤を含むことが望ましいことがあり得る。さらに、いくつかの実施形態において、炭水化物増量剤は、カンナビノイド又は親油性物質の化学的安定性も改善し得る。
【００３５】
別の好適な添加剤は、揮発性テルペンである。そのようなテルペンは、ｄ−リモネン、他のグレードのリモネン、及びβ−ミルセンを含み得るが、これらに限定されない。天然に存在し、精製されたカンナビノイド物質は、内容全体が参照により本明細書に組み込まれるターナ  Ｃ．Ｅ．（Ｔｕｒｎｅｒ  Ｃ．Ｅ．）、Ｍ．Ａ．エルソリー（Ｍ．Ａ．Ｅｌｓｏｈｌｙ）、及びＥ．Ｇ．ボーレン（Ｅ．Ｇ．Ｂｏｅｒｅｎ）著、１９８０年、「カンナビス・サティバＬ．の成分（Ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．）ＸＶＩＩ．天然成分の総説（Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎａｔｕｒａｌ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ）」、ジャーナル・オブ・ナチュラル・プロダクツ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、第４３巻（第２号）：１６９〜２３４ページ、及びＲ．ブレナイゼン（Ｒ．Ｂｒｅｎｎｅｉｓｅｎ）、Ｍ．Ａ．エルソリー（Ｍ．Ａ  ＥｌＳｏｈｌｙ）著、「マリファナ及びカンナビノイド（Ｍａｒｉｊｕａｎａ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ）」、第２章、２８ページに記載される通り、１００種を超えるテルペンを含有し得る。いくつかの実施形態において、噴霧乾燥による粉末製造前に、粘性の親油性活性物質を、水相に分散されたナノメートルサイズの液滴に処理することを促進するために、追加のテルペンを含むことが望ましいことがあり得る。活性親油性物質は、テルペン中に溶解され、次いでホモジナイザー（例えば、ウルトラ−タラックス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）、ＩＫＡ）又は超音波法（例えば、ソニファイアー（Ｓｏｎｉｆｉｅｒ）（登録商標）、ブランソン（Ｂｒａｎｓｏｎ）（登録商標））を使用して、ナノ／マイクロメートルスケールの水中油型エマルションへと連続的に処理される。ナノメートルスケール（０．１〜０．５μｍのＤ５０）水中油型エマルションへのさらなる精製は、通常実施される方法に従って操作される超音波（例えば、ソニファイアー（Ｓｏｎｉｆｉｅｒ）（登録商標）、ブランソン（Ｂｒａｎｓｏｎ）（登録商標））及び／又は高せん断（例えば、Ｍ１１０Ｙ、マイクロフルイディクス（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ））装置を使用して達成される。いくつかの実施形態において、界面活性剤を活性油／テルペン混合物に組み込んで、処理中のエマルション液滴サイズを安定化させることが望ましいことがあり得る。任意の特定の理論に拘束されることは望まないが、テルペンは、水のように、噴霧乾燥プロセス中に大部分が不安定であり、処理のために使用された残存する加えられたテルペンは、乾燥粉末組成物中で極めてわずかであると現在考えられている。他の不安定又は揮発性要素の使用がテルペンに限定されず、他の揮発物が企図され得ることは、この分野の専門家に明らかであろう。
【００３６】
界面活性剤及び／又は乳化剤は、ナノメートルサイズの液滴を有する水中油型エマルションとして活性／溶媒相を安定化するために使用され得る。安定化添加剤の例には、非イオン性洗剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤、リン脂質（ＤＳＰＣを含む）、クエン酸塩（クエン酸ナトリウム及びクエン酸ジラウリルを含む）、ポリソルベート、ラウリン酸ソルビタン、ラウリン酸ポリグリセリル−４、及び環状オリゴ糖（例えば、αデキストリン及びβ−シクロデキストリン）がある。当業者に公知である他の添加剤も含められ得る。
【００３７】
一般に、本開示の組成物での使用に好適な添加剤は、乾燥粉末組成物の重量で約９９％以下、組成物の重量で９０％以下、又は組成物の重量で７５％以下の量で含められ得る。他の実施形態において、本開示の組成物での使用に好適な添加剤は、組成物の重量で約７５％〜約９９％の量で含められ得る。他の実施形態において、本開示の組成物での使用に好適な添加剤は、組成物の重量で約１０％〜約２０％の量で含められ得る。
【００３８】
本開示の組成物は、薬学的に許容できる補助物質又は補助剤、例えば、非限定的に、ｐＨ調整剤及び緩衝剤及び／又は張性調整剤、例えば、クエン酸塩、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムなどをさらに含み得る。同様に、本開示の組成物は、ミクロスフィア、マイクロカプセル、ナノ粒子などを含む、薬学的に又は栄養上許容できる担体及び賦形剤を含有し得る。
【００３９】
特定の実施形態において、乾燥粉末組成物は再構成されることがあり、得られる再構成された粉末は、３．０より高い、好ましくは３．５より高い、最も好ましくは４．０より高いｐＨを有し得る。再構成は、水又は酸性化合物などの溶媒を乾燥粉末組成物に導入して再構成された製剤を形成することにより実施され得る。この製剤は、液体エアロゾル発生器、ネブライザー、注射可能薬物（例えば、非経口、皮内、皮下、筋肉内、骨内、腹腔内、静脈内）、経口液体剤形（例えば、シロップ、経口懸濁剤、経口液剤、オーラルドロップ、経口エマルション、混合物、リンクタス剤、エリキシル剤）、及び／又は他の投与技術と共に使用可能であり得る。
【００４０】
本開示の吸入粉末組成物は、粒子が肺に到達して上下気道への浸透を可能にするように乾燥粉末組成物の固体粒子が対象によって吸入されることが可能な限り、あらゆる手段により対象に送達され得る。特定の実施形態において、本開示の乾燥粉末組成物は、好適な用量収容器内に十分な量で乾燥粉末を配置することにより対象に送達され得る。好適な用量収容器には、リザーバ装置（例えば、２つ以上の投与量を収容する装置であって、装置自体が投与量を計量する装置）又は工場で計量された投与量装置（例えば、各投与量が単一のユニット又は複数のユニットのいずれかに収容される装置）に使用されるものがある。一例において、好適なリザーバ装置は、気流中への分散によりエアロゾルを形成し、次いでそのような製造されたエアロゾルを、治療を必要とする対象によるその後の吸入のためにつけられたマウスピースから送達することにより、乾燥粉末組成物のエアロゾル投与を可能にする好適な吸入装置内に合う用量収容器を有し得る。そのような用量収容器には、乾燥粉末組成物の分散を可能にする（例えば、容器内に向けられた気流により、及び遠心力により）切断若しくは穴開けが可能である取り外し可能な部分又はボディを有するヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリマーのカプセルなど、当技術分野で公知である組成物を封入するあらゆる容器がある。そのような容器は、内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，２２７，５２２号明細書、米国特許第４，１９２，３０９号明細書、及び米国特許第４，１０５，０２７号明細書に示されているものにより例示される。
【００４１】
好適な容器には、プラスチアペ（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ）のＲＳシリーズの吸入器、グラクソ・スミスクライン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）のベントリン（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ）ロタヘイラー（Ｒｏｔａｈａｌｅｒ）（登録商標）ブランドの粉末吸入器及び／又はフィソンズ（Ｆｉｓｏｎｓ）のスピンヘラー（Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ）（登録商標）ブランドの粉末吸入器と共に使用されるものもある。優れた防湿バリアを与える別の好適な単位投与量容器は、アルミニウムホイルプラスチックラミネートから形成される。粉末組成物は、重量により又は体積により、成形可能ホイルのくぼみに充填され、覆うためのホイル−プラスチックラミネートにより密封される。粉末吸入装置と共に使用するためのそのような容器は、米国特許第４，７７８，０５４号明細書に記載されており、グラクソ・スミスクライン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）のディスクヘラー（Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ）（内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，６２７，４３２号明細書；米国特許第４，８１１，７３１号明細書；及び米国特許第５，０３５，２３７号明細書）と共に使用される。別のそのような容器及び振動機構を含む粉末吸入装置は、内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，１３２，２４６号明細書に記載されている。さらに別の好適な送達系は、乾燥粉末が装置内に事前包装してある単回使用使い捨て装置であろう。他の実施形態において、本開示の乾燥粉末組成物は、気管チューブにより対象に送達され得る。
【００４２】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、カンナビノイド又は他の親油性成分及び薬学的に許容できる担体を含有する水中油型エマルションを、吸引可能な乾燥粉末組成物を与えるのに十分な条件下で噴霧乾燥させることにより調製できる。いくつかの実施形態において、乾燥粉末組成物は、実質的に非晶質である。
【００４３】
乾燥粉末製剤は、多くの場合、噴霧乾燥により調製される。製剤の噴霧乾燥は、例えば、内容全体が参照により本明細書に組み込まれる「噴霧乾燥ハンドブック（Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ）」、第５版、Ｋ．マスターズ（Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）ニューヨーク市、ニューヨーク州（１９９１年）及びプラッツ，Ｒ．（Ｐｌａｔｚ，Ｒ．）ら、米国特許第６，５９２，９０４号明細書に記載の通り実施される。一般的に言うと、噴霧乾燥は、可溶性成分と不溶性成分と賦形剤との混合物、懸濁液、又はハイブリッドがノズルにより霧化されて、微細な液滴が形成され、それが高温ガス又は他の流体の流れに導入され、それと混合されるプロセスである。霧化プロセスのために、回転霧化、圧力霧化、及び２流体霧化などの方法が使用され得る。好適な装置の例は、内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，３７２，２５８号明細書に開示されている。噴霧乾燥のために調製される混合物又は付加溶液は、エマルションでも、溶液でも、懸濁液でも、スラリーなどでもよいが、その構成要素が均一に分布し、最終的に、粉末化された組成物を形成するように注意しなければならない。好ましくは、水性混合物は溶液である。いくつかの実施形態において、水性混合物は、水の重量の少なくとも１％の固形分を有し得る。他の実施形態において、水性混合物は、水の重量の少なくとも２％の固形分を有し得る。他の実施形態において、水性混合物は、水の重量の少なくとも４％の固形分を有し得る。溶媒、水、及びテルペンが液滴から蒸発し、親油性成分及び任意の賦形剤を含有する乾燥粉末をもたらす。粉末は、空気作用により、ダクトを通って乾燥室から回収系に運ばれ、そこで乾燥気流から分離される。好適な粉末回収系には、バグハウスタイプのフィルター、サイクロン、及び静電セパレータがある。
【００４４】
いくつかの実施形態において、噴霧乾燥は、吸引可能であり、低い含水量を有し、容易なエアロゾル化を可能にする特性を有する粒径を有する均質な組成の実質的に非晶質の粉末をもたらす条件下で実施される。いくつかの実施形態において、生じた粉末の粒径は、約９５％を超える質量が約１０μｍ以下の直径を有する粒子中にあるようなものである。噴霧乾燥による粉末製造は、研究室スケールからパイロットスケールのバッチサイズまで拡大され得る。プロセスは、高い収率（＞８０％）で純度の低下が全くなく、効力の低下がほとんど乃至全くない（＜５％）状態で１日あたりキログラム量までの粉末を製造できる。
【００４５】
付加溶液（ナノエマルション）中の固形分のパーセンテージを増加させることにより、経口送達形態、食料品への組み込み、又は長期の室温保存に好適な他の乾燥粉末カンナビノイド組成物は、高収率（８５〜９９％）で噴霧乾燥により又はより好ましくは造粒により製造され得る。そのような粉末は、優れた化学的安定性及び良好な流動性を示す。そのような粉末の光学的粒径分布は、５〜１００μｍ範囲である。そのような粉末の１００ｇバッチを製造するのに好適な成分は、例えば、ロイシン（８ｇ）、トレハロース（７０ｇ）、ｄ−リモネン（４８ｇ）、ＤＳＰＣ（３．５ｇ）、クエン酸塩（０．５ｇ）３０％ＣＢＤを含有する超臨界抽出されたカンナビスオイル（又は別の親油性物質）（１８ｇ）、及び水（４００ｇ）を含み得る。
【００４６】
いくつかの実施形態において、乾燥粉末組成物は、開示全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第９１／１６０３８号に記載の通り、凍結乾燥及びジェット粉砕などの他のプロセスにより調製され得る。いくつかの製剤及び処理戦略は、とりわけ、本開示の乾燥粉末カンナビノイド組成物の貯蔵性及び安定性を改善するのに有用であり得る。特定の実施形態において、使用されるカンナビノイドは、より高純度のものであるように選択されることがある。他の実施形態において、カンナビノイドの酸化を避けるように処置を講じられることがある。例えば、組成物の処理及び包装は、アルゴン又は窒素下で実施されることがある。同様に、いくつかの実施形態において、処理及び包装は、直接光への暴露を最低限にするように実施されることがある。そのような処置は、光により媒介されるカンナビノイドの劣化を減少させ得る。いくつかの実施形態において、真空オーブン中での噴霧乾燥後処理などの処置を講じて、組成物中の水分又は残存テルペンの量を減少させることができる。そのような処置は、カンナビノイド又は他の親油性活性物質の加水分解、脱アミド、及び／又は酸化を避けるのに有用であり得る。上述の通り、炭水化物増量剤又は封入添加剤が組成物に添加され得、それも化学的安定性を高め得る。
【００４７】
さらに、本開示の乾燥粉末親油性原薬組成物は、特定の実施形態において多くの有利な性質を有する。特に有利な一性質は、組成物が、迅速な取込み及び迅速な作用発現が望ましく、且つ／又は肺若しくは血流中の薬物の長期の高濃度が好ましい治療に好都合である薬物動態プロファイルを有し得ることである。カンナビノイド、例えば、ＣＢＤ、ＴＨＣ、ＣＢＮのインビボ薬物動態プロファイルにおける利点は、具体的なカンナビノイドに言及している本発明に与えられる実施例に記載の通り、他のカンナビノイドに関して同様に有利であると推定され得る。
【００４８】
例えば、特定のカンナビノイド実施形態において、治療的な値（およそ１０〜２００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度）は、吸入による投与後の４〜８分内に達成される。ＴＨＣ−ＣＯＯＨの最高濃度（Ｔｍａｘ）は、約３０分以下、約１時間以下、又は約６時間以下であり得る。いくつかの実施形態において、Ｔｍａｘ中央値は、約３分〜３時間であり得る。同様に、特定の実施形態において、対象の血漿レベルが、ＴＨＣ−ＣＯＯＨの全最高濃度の半分に減少するのに要する時間（Ｔ１／２）の中央値は、２時間超であり得る。いくつかの実施形態において、Ｔ１／２は約３時間であり得る。
【００４９】
特定の実施形態において、乾燥粉末ＴＨＣ組成物の対象への投与時、ＴＨＣ−ＣＯＯＨの平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、約ｎ×７０ｎｇ／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内であり得、ここで、ｎ、はかけるべき係数を表し、０．０１〜１０の値であり得、ｎ＝１の場合、投与量は１ｍｇである。
【００５０】
特定の一実施形態において、約１ｍｇの量で存在するＴＨＣを有する乾燥粉末組成物は、単回肺投与後に測定して約７０ｎｇ／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内のＴＨＣ−ＣＯＯＨの平均最高血漿中濃度を与え得る。当業者により認識される通り、１ｍｇより低い又は高い濃度のＴＨＣを含有する乾燥粉末組成物では、上記範囲は、投与量に直接比例して調整され得る。したがって、特定の実施形態において、本開示は、ＴＨＣ又は他のカンナビノイドが乾燥粉末組成物中に約ｎ×１ｍｇの量で存在する組成物も提供する。乾燥粉末組成物は、約ｎ×７０ｎｇ／ｍＬの約５０％〜約１５０％の範囲内のＴＨＣ−ＣＯＯＨの平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。ＴＨＣ−ＣＯＯＨの最高血漿中濃度は、乾燥粉末組成物の単回肺投与後に測定され、ここで、ｎは、かけるべき係数を表し、０．０１〜１０の値であり得る。
【００５１】
いくつかの実施形態において、本開示の乾燥粉末カンナビノイド組成物は、４０％〜９０％の平均送達効率（ＤＥ）（ＥＤ＊ＦＰＦ）を提供し得る。他の実施形態において、本開示の乾燥粉末カンナビノイド組成物は、７０％〜９０％の平均送達効率を提供し得る。送達効率は、放出された投与量（ＥＤ：ｅｍｉｔｔｅｄ  ｄｏｓｅ）（％）（すなわち、カプセル中に存在した乾燥粉末の最初の量のパーセンテージとしての、吸入器を出た乾燥粉末の量）に、細粒分（％）（すなわち、放出された投与量のパーセンテージとしての、吸引可能な量又は５．８μｍ以下のＭＭＡＤを有する乾燥粉末の量）をかけたものである。換言すると、ＥＤは、（カプセル中に包装された粉末質量−作動後のカプセル中の残存粉末質量−吸入器上の残存粉末質量）／（カプセル中に包装された粉末質量）に等しい。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本開示の乾燥粉末カンナビノイド組成物は、４０％以上のバイオアベイラビリティを提供し得る。バイオアベイラビリティは、肺、粘膜、又は胃腸のいずれかの吸収により体循環に到達する薬物の包装された投与量の一部分として本明細書で定義される。
【００５３】
本開示の組成物は、肺投与により、血液中に所望のカンナビノイド濃度を達成するのに有効な量で対象に投与され得る。有効量の本開示の組成物の投与は、薬学的、医薬的、及び英気回復のための大麻用途において有用であり得る。
【００５４】
当業者により認識される通り、特定の病態又は病状を治療するのに必要とされる有効量は、個人、病態、治療の長さ、治療の規則正しさ、使用されるカンナビノイドの種類、及び他の因子に依存するが、当業者により容易に決定され得る。患者は、吸入又は適切な量の組成物の他の方法での投与により、所望の用量を得ることができる。
【００５５】
図１は、流動性且つ分散性の粉末を製造するプロセス１００のフローチャートを示している。ブロック１０２では、プロセス１００は、親油性物質をテルペン又は他の有機溶媒中に可溶化させて、混合物を形成することを含み得る。親油性物質は、カンナビノイド、ブデソニド、シクレソニド、シクロスポリン、フルチカゾン、ホルモテロール、フランカルボン酸モメタゾン、ミコフェノレート、ラパマイシン、サルメテロール、タクロリムス、チオトロピウム、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及び／又はその誘導体若しくはアナログを含み得る。可能なカンナビノイドには、非限定的に、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣａ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤａ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、及び／又はカンナビゲロール（ＣＢＧ）がある。ブロック１０４では、少なくとも１種の機能性賦形剤が水に加えられて、水溶液を形成し得る。混合物は、ブロック１０６において、ホモジナイザー又は超音波装置を使用して水溶液中に分散されて、粗大な（ｃｏａｒｓｅ）エマルションを形成し得る。次いで、粗大なエマルションは、ブロック１０８において、超音波装置又は高せん断装置で処理されて、ナノサイズの油粒子を有するエマルションの形成を促進し得る。テルペンは、親油性物質がナノサイズの油滴をエマルション中に形成することを促進し得る。テルペンは、ｄ−リモネン、他のリモネン、β−ミルセン、及び／又は他のテルペンを含み得る。いくつかの実施形態において、水溶液は、少なくとも１種の機能性賦形剤を含み得る。機能性賦形剤は、例えば、疎水性アミノ酸、二糖、オリゴ糖、界面活性剤、乳化剤、安定化添加剤、及び／又は増量剤を含み得る。ナノエマルションは、ブロック１１０において、噴霧乾燥され、それによりテルペンの少なくとも一部及び実質的に全ての水を蒸発させて、親油性物質を含む固体粒子から形成された乾燥粉末を形成し得る。本明細書では、実質的に全ては、少なくとも９３％の水が蒸発し、いくつかの場合に少なくとも９６％の水が蒸発し、他の場合に少なくとも９８％の水が蒸発することを意味し得る。そのような乾燥粉末は、乾燥粉末吸入器を使用して投与し、且つ／又は他の投与技術における使用のために再構成することもできる。
【００５６】
いくつかの実施形態において、乾燥粉末組成物は、約１０重量％未満の水の含水量を有し得、好ましい範囲は１〜６％である。乾燥粉末組成物は、約０．１重量％〜３０重量％のカンナビノイド成分を含み得る。乾燥粉末組成物は、約０．１ｇ／ｃｍ〜０．４ｇ／ｃｍのタップ密度を有し得る。いくつかの実施形態において、乾燥粉末組成物は、疎水性アミノ酸、二糖、オリゴ糖、界面活性剤、乳化剤、安定化添加剤、及び／又は増量剤を含み得る。疎水性アミノ酸は、トリプトファン、チロシン、ロイシン、ジロイシン、トリロイシン、及び／又はフェニルアラニンを含み得る。表面修飾剤及び流動促進剤は、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及び／又はメチルセルロース（ＭＣ）を含み得る。他の実施形態において、増量剤は、ラクトース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、及び／又はマルトデキストリンを含み得る。いくつかの実施形態において、安定化添加剤は、非イオン性洗剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤、リン脂質、クエン酸塩、ポリソルベート、ラウリン酸ソルビタン、ラウリン酸ポリグリセリル−４、及び／又は環状オリゴ糖を含む。
【００５７】
図２は、流動性且つ分散性の粉末を製造するプロセス２００のフローチャートを示す。プロセス２００は、プロセス１００に類似であり得、類似の工程を含み得、類似の化学成分を含み得る。ブロック２０２では、プロセス２００は、親油性成分を有機溶媒中に溶解させて、親油性相を形成することを含み得る。親油性成分は、カンナビノイド（天然由来のカンナビノイド、合成により誘導されたカンナビノイド、及び／又はこれらの組み合わせであり得る）、ブデソニド、シクレソニド、シクロスポリン、フルチカゾン、ホルモテロール、フランカルボン酸モメタゾン、ミコフェノレート、ラパマイシン、サルメテロール、タクロリムス、チオトロピウム、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及び／又はこれらの誘導体若しくはアナログの１種以上を含み得る。親油性成分は、ホップの実の抽出物、セージ（サルビア・オフィキナリス／ラバンデュラエフォリア（Ｓａｌｖｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ／ｌａｖａｎｄｕｌａｅｆｏｌｉａ））の抽出物、ロスマリン酸、ポリフェノール化合物、コーヒー酸、及び／又はニコチンもまた又は代わりに含み得る。いくつかの実施形態において、親油性成分は、上記物質の少なくとも２種を含む。いくつかの実施形態において、親油性物質のそれぞれは、独自のドメインに封入されているが、他の実施形態において、複数の親油性物質は、混合物としてドメインに封入されている。併用療法の改善された送達効率は、本明細書に提示された手法により可能であり得る。それは、既存の薬物を別の目的に使用する新たな経路を提示することも、過去の製剤問題に対処する新たな処理選択肢を与えることもできる。任意選択で、この方法で合剤を製剤すれば、多重薬剤（二重、三重など）が別の親油性部中で処理されることを可能にし、それは、化学的非適合性による劣化を限定又は予防し得る。親油性と親水性との組み合わせが望まれる場合、それぞれのフラクションが製剤され、噴霧乾燥されて、配合剤の単一の粒子をもたらし得る。さらに他の場合、不溶性又は難溶性の微粉化された薬物が親油性部に導入されて、それを化学的非適合性の活性成分又は不活性成分から隔離することができる。合剤（２種以上のＡＰＩ）の例には、コンビベント（登録商標）レスピマット（登録商標）（Ｃｏｍｂｉｖｅｎｔ（登録商標）Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））（アルブテロール＋イプラトロピウム）、アドベアディスクス（Ａｄｖａｉｒ  Ｄｉｓｋｕｓ）（登録商標）（フルチカゾン＋サルメテロール）、シムビコート（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ）（登録商標）ＨＦＡ（ブデソニド＋ホルモテロール）、ウチブロン（Ｕｔｉｂｒｏｎ）（商標）ネオヘイラー（Ｎｅｏｈａｌｅｒ）（商標）（インダカテロール＋グリコピロニウム）、及びフルティフォーム（Ｆｌｕｔｉｆｏｒｍ）（登録商標）（フルチカゾンプロピオン酸エステル＋ホルモテロールフマル酸塩）がある。有機溶媒は、ｄ−リモネン、他のリモネン、及び／又はβ−ミルセンなどのテルペンを含み得る。他の有機溶媒は、エタノール又はメタノールなどのアルコールを含み得る。いくつかの実施形態において、親油性成分は、有機溶媒と重量で１．０未満の比率で組み合わされる。
【００５８】
ブロック２０４では、界面活性剤又は乳化剤の少なくとも一方が親油性相中に溶解される。乳化剤は、非イオン性洗剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤、及び／又はこれらの組み合わせを含み得る。他の乳化剤は、リン脂質、ポリソルベート、ラウリン酸ソルビタン、ラウリン酸ポリグリセリル−４、クエン酸ジラウリル、及び／又はこれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態において、乳化剤は、αデキストリン及び／又はβ−シクロデキストリンなどの環状オリゴ糖を含み得る。ブロック２０６では、１種以上の賦形剤が水に溶解されて、水相を形成する。ナノエマルションの安定性は、クエン酸塩又はクエン酸ナトリウムなどの導入賦形剤によるｐＨへの調整により増大され得る。ブロック２０８では、親油性相が水相中に分散されて、ナノサイズの油滴を含むエマルションを形成する。この分散は、超音波均質化及び／又は高圧／高せん断均質化の使用を含み得る。いくつかの実施形態において、エマルションは、乳化剤が必要とされないように連続的なインライン型の方法で形成され得る。そのようなエマルションは、迅速に噴霧乾燥器に供給され得る。ナノサイズの液滴は、約２０ｎｍ〜１μｍの液滴サイズｄ５０、約２０〜５００ｎｍの液滴サイズｄ５０、又は約５０〜３００ｎｍの液滴サイズｄ５０を有する。
【００５９】
エマルションは、マトリックス形成賦形剤を含み得る。マトリックス形成賦形剤は、イヌリンなどのオリゴ糖を含み得る。いくつかの実施形態において、マトリックス形成賦形剤は、糖及び／又は多糖を含む。エマルションは、ロイシンのようなアミノ酸などの封入賦形剤をさらに含み得る。
【００６０】
ブロック２１０では、エマルションは、噴霧乾燥されて、親油性成分を含む乾燥粉末を形成し得る。エマルションはまた、パルスモードで動作している超音波ホーンで超音波処理され得る。噴霧乾燥中に形成された液滴は、多流体噴霧器を使用して霧化され得、及び多流体噴霧器によって利用される少なくとも１種の流体は、圧縮ガスであり得る。いくつかの実施形態において、乾燥粉末は、約０．０１％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗの親油性成分を含む。
【００６１】
図３は、上述のプロセス１００及び２００に類似する、流動性且つ分散性の粉末を製造するプロセス３００のフローチャートを示している。プロセス３００は、ブロック３０２において、油溶液を水溶液（又は他の溶媒）と混合して、水中油型エマルション組成物を形成することを含み得る。油溶液は、カンナビノイド又は他の親油性成分を含み得る。水中油型エマルション組成物は、疎水性アミノ酸、二糖、及び／又はオリゴ糖の少なくとも１種を含み得る。ブロック３０４では、水中油型エマルション組成物は、噴霧乾燥されて、乾燥粉末組成物を形成し得る。この乾燥粉末組成物は、いくつかの全身性及び／又は肺病態の治療において肺吸入によってなどで投与され得る。
【００６２】
本発明のよりよい理解を容易にするために、いくつかの実施形態の特定の態様の以下の実施例が与えられる。以下の実施例は、本発明の範囲全体を限定又は定義するように読まれるべきではない。さらに、本明細書に記載される乾燥粉末組成物の製造及び投与のプロセスは、追加の工程を含み得、工程が省略され得、且つ／又は工程が組み合わされ得る。
【００６３】
実施例
実施例１
噴霧乾燥させて乾燥粉末にするための付加溶液（供給原料）を、２部：親油性相調合物及び水相調合物で調製した。親油性相の調製は、親油性有効成分（ホップの油抽出物）を有機溶媒（ｄ−リモネン）に溶解させ、それに続いて界面活性剤（乳化剤）を親油性／溶媒混合物に溶解させることを含んだ。水相の調製は、賦形剤（例えば、アミノ酸、炭水化物、二糖類、オリゴ糖、セルロース）を選択すること、及びこれらの賦形剤を賦形剤溶解度に応じて２０℃若しくはその付近又はより高温の水に溶解させることを含んだ。
【００６４】
親油性相調合物を水相調合物中に分散させて、図４に示される通り、水相調合物４０４内に分布したナノサイズの油滴４０２を含有するエマルション４００を形成した。油滴４０２の大部分は、約０．０１ｎｍ〜０．３ｎｍの範囲であった。ハイドロＭＶ（ＨｙｄｒｏＭＶ）を備えたマルバーンマスターサイザ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）３０００により決定した油滴４０２の粒径分布を図５に示す。粒径分布は、以下の値を含んだ：Ｄ１０（ｕｍ）＝０．１０３；Ｄ５０（ｕｍ）＝０．２０５；及びＤ９０（ｕｍ）＝０．４５３。ナノ粒子を含むエマルションは、超音波技術及び／又は高圧ホモジナイザー技術などの一般的な方法を使用して形成した。生じた付加溶液を噴霧乾燥させて、Ｄ１０（ｕｍ）＝１．０；Ｄ５０（ｕｍ）＝２．２；及びＤ９０（ｕｍ）＝４．１を有する乾燥粉末にした。粉末（１０ｍｇ標的）を充填したカプセルを、ＲＳ０１吸入器によりエアロゾル試験すると（２８．３ｌｐｍでＡＣＩ）、ＭＭＡＤ（ｕｍ）＝３．３、ＦＰＦ＝８５％、及びＤＥ＝７３％を有することがわかった。
【００６５】
本明細書に記載される「活性物質」又は「有効成分」は、いくらかの薬理学的、栄養補助的、又は栄養作用を与える親油性作用物質、薬物、化合物、組成物、又はその混合物を含む。
【００６６】
実施例２
実施例１と同様に、噴霧乾燥させて乾燥粉末にするための付加溶液（供給原料）を、２部：親油性相調合物及び水相調合物で調製した。親油性相の調製は、親油性有効成分を有機溶媒に溶解すること、それに続いて界面活性剤（乳化剤）を親油性／溶媒混合物に加えることを含んだ。水相調製は、賦形剤（例えば、アミノ酸、炭水化物、二糖類、オリゴ糖、セルロース、酸）を選択すること、及びこれらの賦形剤を賦形剤溶解度に応じて２０℃若しくはその付近又はより高温の水に溶解させることを含んだ。
【００６７】
水性調合物及び親油性調合物を約６０℃〜７０℃に加熱した。次いで、親油性相調合物を水相調合物中に分散させて、水相調合物４０４内に分布したナノサイズの油滴４０２を含むエマルション４００を形成した。油滴４０２の大部分は、約０．０１ｎｍ〜０．３ｎｍの範囲であった。ハイドロＭＶを備えたマルバーンマスターサイザ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）３０００により測定した液滴サイズ分布は、以下の値を含んだ：Ｄ１０（ｕｍ）＝０．２；Ｄ５０（ｕｍ）＝０．３；及びＤ９０（ｕｍ）＝０．５。ナノ粒子を含有するエマルションは、超音波技術及び／又は高圧ホモジナイザー技術などの一般的な方法を使用して形成した。生じた付加溶液を噴霧乾燥させて、Ｄ１０（ｕｍ）＝０．８；Ｄ５０（ｕｍ）＝２．０；及びＤ９０（ｕｍ）＝４．０を有する乾燥粉末（７．５％油抽出物含量）にした。粉末（１０ｍｇ標的）を充填したカプセルをＲＳ０１吸入器によりエアロゾル試験すると（２８．３ｌｐｍでＡＣＩ）、ＭＭＡＤ（ｕｍ）＝２．５、ＦＰＦ＝９５％、及びＤＥ＝８９％を有した。
【００６８】
本明細書に記載される「活性物質」又は「有効成分」は、いくらかの薬理学的、栄養補助的、又は栄養作用を与える親油性作用物質、薬物、化合物、組成物、又はその混合物を含む。
【００６９】
実施例３
肺送達に好適な乾燥粉末カンナビノイド組成物を、噴霧乾燥器を使用して高収率（８０〜９０％）において５ｇバッチサイズで製造した。これらの粉末は、ＲＳ０１吸入器（プラスチアペ（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ）、イタリア）により作動されると、アンダーソンカスケードインパクター（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＡＣＩ）により測定して６８％の平均ＤＥ及び８３％の微細ＦＰＦにより証明される通り、非常に良好なエアロゾル性能を示した。２バッチの噴霧乾燥粉末の粒径分布を図６に示す。粒径分布は、第１のバッチに以下の値を含んでいた：Ｄ１０（ｕｍ）＝０．９；Ｄ５０（ｕｍ）＝２．１；及びＤ９０（ｕｍ）＝４．６。粒径分布は、第２のバッチに以下の値を含んでいた：Ｄ１０（ｕｍ）＝０．８；Ｄ５０（ｕｍ）＝１．９；及びＤ９０（ｕｍ）＝４．１。粒径分布は、２つのバッチで非常に一致していた。粒子の外観を示す走査型電子顕微鏡写真を図７に示す。
【００７０】
およそ６．４重量％カンナビノイド有効成分を有する乾燥粉末組成物を製造するための成分は、ロイシン（２．９ｇ）、イヌリン（１．０ｇ）、ＨＰＭＣ（０．１５ｇ）、ｄ−リモネン（１．１ｇ）、プランタムルス（Ｐｌａｎｔａｍｕｌｓｅ）（商標）（０．４ｇ）、９０％ＴＨＣを含有する超臨界抽出されたカンナビスオイル（０．３ｇ）、及び水を含む。エマルション（付加溶液）は、実施例１のプロセスに従って調製した。
【００７１】
特注の高効率サイクロンを有するプロダクションマイナー（Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｍｉｎｏｒ）（ＧＥＡグループ（ＧＥＡ  Ｇｒｏｕｐ）、ＤＥ）を使用して粉末を生成させ、回収した。脱イオン水を使用して平衡乾燥状態を確立した。安定な動作が達成されると、ノズル入力を付加（供給原料）溶液に切り替えた。溶液がなくなるまで溶液を乾燥機に供給し、次いでノズルをおよそ５分間水に切り替えて、システムを洗浄した。乾燥粉末を含むコレクターを清浄なコレクターと交換し、次いで乾燥機を停止した。除去時、満たされたコレクターに迅速に蓋をして、室内の湿気への暴露を最低限にした。満たされたコレクターを、清浄な乾燥空気又は窒素によりパージされた低湿度グローブボックスに移し、そこで、粉末は、保存のための他の容器又はカプセル及び／若しくは他の投薬単位パケットに移動可能であった。
【００７２】
実施例４
炭水化物増量剤を油抽出物−ロイシン製剤に含めた。炭水化物増量剤としてのトレハロースの添加は、本開示の乾燥粉末カンナビノイド組成物の化学的安定性を改善することができる。さらに、トレハロース及びＤＳＰＣを、ＦＤＡにより認可されたＤＰＩ製品、例えば、トービイ（ＴＯＢＩ）（登録商標）ポッドヘイラー（Ｐｏｄｈａｌｅｒ）（登録商標）（ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＧ）へのそれらの包含に基づいて粉末製剤に挿入した。
【００７３】
肺送達に好適な乾燥粉末油抽出物組成物を、モバイルマイナー（Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ（登録商標））（ＧＥＡグループ（ＧＥＡ  Ｇｒｏｕｐ）、ＤＥ）噴霧乾燥器を使用して製造した。これらの粉末を充填したカプセル（１０ｍｇ標的）は、２．３μｍのＭＭＡＤを有し、ＲＳ０１吸入器（プラスチアペ（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ）、イタリア）により作動されると、９３％のＦＰＦ及び９０％のＤＥにより証明される通り、優れたエアロゾル性能を示した。噴霧乾燥粉末の粒径分布を図８に示す。粒径分布は、以下の値を含んだ：Ｄ１０（ｕｍ）＝１．１；Ｄ５０（ｕｍ）＝２．２；及びＤ９０（ｕｍ）＝４．２。
【００７４】
およそ１２重量％の有効成分を有する乾燥粉末組成物を製造するための成分は、ロイシン（８０％）、トレハロース（６．５％）、ＤＳＰＣ（１．５％）、及び超臨界抽出された油（１２％）を含む。水及びｄ−リモネンを溶媒として使用した。エマルション（付加溶液）は、実施例１のプロセスに従って調製した。
【００７５】
実施例５
炭水化物増量剤をカンナビノイド−ロイシン製剤に含めた。炭水化物増量剤としてのトレハロースの添加は、本開示の乾燥粉末カンナビノイド組成物の化学的安定性を改善できる。さらに、ＦＤＡにより認可された肺投与製品、例えばトービイ（ＴＯＢＩ）（登録商標）ポッドヘイラー（Ｐｏｄｈａｌｅｒ）（登録商標）（ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＧ）のための粉末にトレハロースを組み込んだ。
【００７６】
肺送達に好適な乾燥粉末カンナビノイド組成物を、モバイルマイナー（Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ（登録商標））（ＧＥＡグループ（ＧＥＡ  Ｇｒｏｕｐ）、ＤＥ）噴霧乾燥器を使用して製造した。これらの粉末は、ＲＳ０１吸入器（プラスチアペ（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ）、イタリア）により作動されると、アンダーソンカスケードインパクター（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（２８．３ｌｐｍで動作されるＡＣＩ）により決定して６８％の平均ＤＥ及び８３％の微細ＦＰＦにより証明される通り、非常に良好なエアロゾル性能を示した。噴霧乾燥粉末の粒径分布を図９に示す。粒径分布は、以下の値を含んだ：Ｄ１０（ｕｍ）＝０．５；Ｄ５０（ｕｍ）＝２．７；及びＤ９０（ｕｍ）＝６．０。
【００７７】
およそ５重量％のカンナビノイド有効成分を有する乾燥粉末組成物を製造するための成分は、ロイシン（４７％）、トレハロース（４７％）、ＤＳＰＣ（１％）、及び９９％ＣＢＤを含有する超臨界抽出された大麻結晶（５％）を含む。溶媒として水及びｄ−リモネンを使用した。エマルション（付加溶液）は、実施例１のプロセスに従って調製した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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