(57)【要約】  本発明は、下記一般式（Ｉ）に示されるアクリルアニリド系化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。該化合物又はその薬学的に許容可能な塩は主にＥＧＦＲファミリータンパク質チロシンキナーゼに作用することで疾患の臨床治療の使用に用いられる。2019506449.tif 000278
2019506449.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【化１】
2019506449.tif 000258
（式中、
Ｘ、Ｙ及びＲ１は下記ａ）、ｂ）又はｃ）から選ばれるいずれかの形態であり、
ａ）Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６である場合、Ｘ及びＹは互いに同じであるか、又は異なり、それぞれ独立にＮ、ＣＲ４から選ばれ、
ｂ）Ｒ１が−ＯＲ５と−ＳＲ５から選ばれる場合、Ｘ及びＹは互いに同じであるか、又は異なり、それぞれ独立にＮ、ＣＲ４から選ばれ、
ｃ）Ｒ１が−ＣＲ５Ｒ６であって、且つＲ５及びＲ６とそれらに連結される炭素原子が環を形成する場合、ＸはＣＲ４であり、ＹはＮであり、
Ｒ２はアルコキシ基、アルキルチオ基又はＮＲ６Ｒ６から選ばれ、
Ｒ３は水素、Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｎ（Ｒｖ）ＲｕＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＯＲｕＯＲ６、−ＯＲｕＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＳＲ６、−ＳＲｕＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）から選ばれ、
Ｒ４、Ｒ’４は水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６は下記ａ）、ｂ）又はｃ）から選ばれるいずれかの形態であり、
ａ）Ｒ５は置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基又は置換されてもよいヘテロシクリル基であり、置換基が存在する場合、該置換基は１〜５個のＲ７基から選ばれ、ここで、各々のＲ７基は独立に水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基から選ばれ、その中でも、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、エステル基、シアノ基のうちの１〜５個の基で置換されてもよく、
Ｒ６は水素、アルキル基から選ばれ、
ｂ）Ｒ５及びＲ６とそれらに連結される窒素原子はヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は縮合芳香環を形成し、且つ環に独立にＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子を０〜４個有し、環に置換基がある場合、１〜５個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はハロゲン、ハロアルキル基、アルキル基、アルケニル基又はシアノ基から選ばれ、
ｃ）Ｒ５及びＲ６とそれらに連結される炭素原子は縮合芳香環を形成し、且つ芳香環に独立にＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子を０〜４個有し、環に置換基がある場合、１〜４個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はハロゲン、ハロアルキル基、アルキル基、アルケニル基又はシアノ基から選ばれ、
各々のＲｕは独立にアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基から選ばれ、
Ｒｖは水素又はアルキル基から選ばれ、
各々のＲｙ及びＲｚは独立に以下のａ）又はｂ）から選ばれ、
ａ）Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ピロリジニル基、アルキルアミノ基、又はハロアルキル基から選ばれ、
ｂ）Ｒｙ及びＲｚとそれらに連結される窒素原子はヘテロシクリル基又はヘテロアリール基を形成し、且つ環に独立にＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子を０〜４個有し、且つ環上に１〜４個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はＲ５又はＲ７から選ばれる。）
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）に示される化合物は一部の一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）に示される化合物を含むことを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【化２】
2019506449.tif 000259
（式中、Ｒ１は下記ａ）又はｂ）の形態から選ばれ、
ａ）一般式（Ｉ）に示される化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂである場合、Ｒ１は−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５又は−ＳＲ５であり、
ｂ）一般式（Ｉ）に示される化合物が式ＩＩｃである場合、Ｒ１は−ＮＲ５Ｒ６であり、又はＲ１は−ＣＲ５Ｒ６（且つＲ５及びＲ６とそれらに連結される炭素原子は環を構成する）であり、
Ｒ２はアルコキシ基であり、
Ｒ３は水素、Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｎ（Ｒｖ）ＲｕＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＯＲｕＯＲ６、又は−ＯＲｕＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）から選ばれ、
Ｒ４、Ｒ’４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６は下記ａ）、ｂ）又はｃ）から選ばれるいずれかの形態であり、
ａ）Ｒ５は置換されてもよいアリール基であり、置換基が存在する場合、該置換基は１〜５個のＲ７基から選ばれ、ここで、各々のＲ７基は独立に水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基から選ばれ、その中でも、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、エステル基、シアノ基のうちの１〜５個の基で置換されてもよく、
Ｒ６は水素、アルキル基から選ばれ、
ｂ）Ｒ５及びＲ６とそれらに連結される窒素原子はは縮合芳香環を形成し、且つ環に独立にＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子を０〜４個有し、環に置換基がある場合、１〜４個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はハロゲン、ハロアルキル基、アルキル基、アルケニル基又はシアノ基から選ばれ、
ｃ）Ｒ５及びＲ６とそれらに連結される炭素原子は縮合芳香環を形成し、且つ芳香環に独立にＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子を０〜４個有し、環に置換基がある場合、１〜４個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はハロゲン、ハロアルキル基、アルキル基、アルケニル基又はシアノ基から選ばれ、
各々のＲｕは独立にアルキレン基から選ばれ、
Ｒｖは水素又はアルキル基から選ばれ、
各々のＲｙ及びＲｚは独立に以下のａ）又はｂ）から選ばれ、
ａ）Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ独立に水素、アルキル基、又はハロアルキル基から選ばれ、
ｂ）Ｒｙ及びＲｚとそれらに連結される窒素原子はヘテロシクリル基を形成し、且つ環に独立にＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子を０〜４個有し、且つ環上に１〜４個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はハロゲン、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルヒドロキシ基、ＮＲ６Ｒ６、又はヘテロシクリル基から選ばれる。）
【請求項３】
前記一部の一般式（ＩＩａ）に示される化合物は下記サブ一般式（ＩＩＩ）に示される化合物であることを特徴とする請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【化３】
2019506449.tif 000260
（式中、Ｒ１は
【化４】
2019506449.tif 000261
から選ばれ、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６のアルコキシ基、又はＣ３−Ｃ６のシクロアルコキシ基から選ばれ、
Ｒ３は
【化５】
2019506449.tif 000262
から選ばれ、
Ｒ４は水素、メチル基、トリフルオロメチル基、又はハロゲンから選ばれる。）
【請求項４】
前記一部の一般式（ＩＩａ）に示される化合物は下記サブ一般式（ＩＶ）に示される化合物であることを特徴とする請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【化６】
2019506449.tif 000263
（式中、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅは互いに同じであるか、又は異なり、独立に水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基から選ばれ、その中でも、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、エステル基、シアノ基のうちの１〜５個の基で置換されてもよく、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルコキシ基から選ばれ、
Ｒ３は、
【化７】
2019506449.tif 000264
から選ばれ、
Ｒ４は水素、メチル基、トリフルオロメチル基、又はハロゲンから選ばれる。）
【請求項５】
前記式（ＩＶ）に示される化合物において、
Ｒ１は、以下から選ばれる請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【化８】
2019506449.tif 000265
（式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素から選ばれ、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６のアルコキシ基であり、
Ｒ３の定義は請求項４と同様であり、
Ｒ４は水素、トリフルオロメチル基、塩素から選ばれる。）
【請求項６】
前記一部の一般式（ＩＩｂ）に示される化合物は下記サブ一般式（Ｖ）に示される化合物であることを特徴とする請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【化９】
2019506449.tif 000266
（式中、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅは互いに同じであるか、又は異なり、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基から選ばれ、その中でも、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、エステル基、シアノ基のうちの１〜５個の基で置換されてもよく、Ｒ２はＣ１−Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルコキシ基から選ばれ、
Ｒ３は
【化１０】
2019506449.tif 000267
から選ばれる。）
【請求項７】
前記式（Ｖ）に示される化合物において、
Ｒ１は、
【化１１】
2019506449.tif 000268
から選ばれ、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６のアルコキシ基であり、
Ｒ３の定義は請求項６と同様である請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項８】
前記一部の一般式（ＩＩｃ）に示される化合物は下記サブ一般式（ＶＩ）に示される化合物である請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【化１２】
2019506449.tif 000269
（式中、
Ｒ１は
【化１３】
2019506449.tif 000270
から選ばれ、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ及びＲ７ｅは互いに同じであるか、又は異なり、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基から選ばれ、その中でも、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、エステル基、シアノ基のうちの１〜５個の基で置換されてもよく、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルコキシ基から選ばれ、
Ｒ３は、
【化１４】
2019506449.tif 000271
から選ばれる。）
【請求項９】
前記式（ＶＩ）に示される化合物において、
Ｒ１は、
【化１５】
2019506449.tif 000272
から選ばれ、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６のアルコキシ基であり、
Ｒ３は、
【化１６】
2019506449.tif 000273
から選ばれる請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１０】
前記一部の一般式（ＩＩｃ）に示される化合物は下記サブ一般式（ＶＩＩ）に示される化合物である請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【化１７】
2019506449.tif 000274
（式中、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ及びＲ７ｅは互いに同じであるか、又は異なり、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基から選ばれ、その中でも、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、エステル基、シアノ基のうちの１〜５個の基で置換されてもよく、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルコキシ基から選ばれ、
Ｒ３の定義は請求項２と同様である。）
【請求項１１】
前記式（ＶＩＩ）に示される化合物において、
【化１８】
2019506449.tif 000275
は、
【化１９】
2019506449.tif 000276
から選ばれ、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６のアルコキシ基であり、
Ｒ３は、
【化２０】
2019506449.tif 000277
から選ばれる請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１２】
前記化合物は、
Ｎ−（５−（４−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−メチルフェニルチオ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−エチニルフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−フェノキシフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−メトキシフェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−メトキシ）アニリノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−メトキシ）アニリノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼピン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（−４−（３−クロロ−４−（ベンゼン−２−メトキシ）アニリノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−５−（４−（インドリン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−（モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（シクロヘキシルメチル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−アミノ）−４−メトキシ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼピン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−ジメチルアミン−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−ピロリジニル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（２−シアノエチル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）−エチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−５−メチル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（２−ヒドロキシプロピル−２−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（モルホリン−イル）エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−４−メトキシ−５−［４−（６−メトキシ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−４−メトキシ−５−［４−（６−メチル−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛５−［４−（６−シアノ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−４−メトキシ−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−ピペリジル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼピン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（４−アクリロイル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
２−（（２−アクリルアミド−５−メトキシ−４−（４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イル）−アミノ）−フェニル）−メチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−エチルアミンオキサイド；
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル−）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（ピペリジン−４−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（シクロヘキシルメチル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼピン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（ジメチルアミンメチル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（モルホリン−４−イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５、６−二フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛５−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−４−プロポキシ−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（３−フルオロフェニルメトキシ）−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−［５−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アクリルアミド；
Ｎ−［５−［４−（３−ブロモ−アニリノ）−［１，３，５］トリアジン−２−アミノ］−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アクリルアミド；
Ｎ−［５−［４−（３−ブロモ−アニリノ）−［１，３，５］トリアジン−２−アミノ］−４−メトキシ−２−（４−（ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニル−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−［１，４’］ピペリジル−１’−イル−５−［４−（３−ブロモ−アニリノ）−［１，３，５］トリアジン−２−アミノ］−４−メトキシ−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−ブロモ−アニリノ）−［１，３，５］トリアジン−２−アミノ）−２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−ブロモ−アニリノ）−［１，３，５］トリアジン−２−アミノ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−アニリノ）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−（４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛５−［４−（３−ブロモ−アニリノ）−［１，３，５］トリアジン−２−アミノ］−２−［４−（２−シアノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛５−［４−（３−ブロモ−アニリノ）−［１，３，５］トリアジン−２−アミノ］−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛５−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−（４−シクロヘキシル−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−５−（４−（３−ブロモ−アニリノ）−［１，３，５］トリアジン−２−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−メチル−［１，４］ジアザシクロヘプタン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−［５−［４−（３−ブロモ−アニリノ）−［１，３，５］トリアジン−２−アミノ］−４−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アクリルアミド；
Ｎ−［５−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−４−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−５−（６−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−アルキニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２−フルオロ−３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２−フルオロ−３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−［ピペリジン−１−イル］−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼピン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（２−（４−メチル−ピペラジン−１イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（２−メトキシエトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−ベンズイミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジニル−１−イル）−４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−２−（４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジニル−１−イル）−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−（２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）−エチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）−エチル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−（ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−（ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼピン−１−イル）−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−５−［６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−４−プロポキシ−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチルアミノ）−５−［６−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メトキシ−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチルアミノ］−５−［６−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メトキシ−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチルアミノ］−５−［６−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メトキシ−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−５−［６−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−４−プロポキシ−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−５−（６−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−５−（４−（５−フルオロ−インドール１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−プロポキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−５−（６−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−［６−（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−｛［２−（１−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
２−（（２−アクリルアミド−５−メトキシ−４−（（６−（１−イソプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イル）−アミノ）−フェニル）−メチル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−エチルアミンオキサイド；
Ｎ−（５−（６−（５−フルオロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−４−メトキシ−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−５−（２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エトキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（２−（モルホリン−４−イル）−エトキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−メトキシ）フェニル）−メチル−アミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−メトキシ）フェノキシ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−ノルマルヘキシルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−メトキシ−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−メトキシ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−メトキシ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−アニリノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノエチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシフェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イル−メトキシ）−アニリノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノエチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシフェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−（１−（３−メチルブトキシ）エチル）−４−メトキシアニリノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノエチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシフェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−（３−メチルブトキシ）−アニリノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノエチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシフェニル）−アクリルアミド；
５−（６−（５−アクリルアミド−４−（（２−ジメチルアミノエチル）−メチル−アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−２−メトキシベンザミド；
５−（６−（５−アクリルアミド−４−（（２−ジメチルアミノエチル）−メチル−アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンザミド；
Ｎ−（５−（６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（４−メトキシ−３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（４−メトキシ−３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−シアノフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（５−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−５−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−メチルスルホンアミド−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（４−（モルホリン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（メチル−（２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（２−（モルホリン−４−イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（３−（ピロリジン−１−イル）−プロポキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（３−（モルホリン−４−イル）−プロポキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−エチニル−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−（３−メチル−オキセタン−３−イル−メトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミドから選ばれる請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１３】
ＥＧＦＲタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＥＧＦＲタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤。
【請求項１４】
ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の、ＥＧＦＲ及び／又はＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の製造における使用。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の、癌を予防又は治療する薬物の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）タンパク質チロシンキナーゼファミリー阻害剤及びその薬学的な応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
白血病を含む腫瘍、特に肺癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、肝臓癌、腸癌および食道癌などの悪性腫瘍は、人間の臨床的死を引き起こす主要な疾患の１つである。今まで、癌を完全に根絶または治癒するための有効な方法および薬物は存在しない。優れた特異性、高活性、低毒性を有し、および薬物耐性のない高品質の抗癌剤が緊急に必要とされている。
【０００３】
癌の発症、発展、転移及び悪化は多数の要因に繋がり、その中では、正常な細胞内シグナル伝達の異常、特に膜貫通受容体により媒介される多機能シグナル伝達系の異常は細胞の形質転換および癌化を引き起こす重要な要素である。タンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖、発達、分化、代謝、老化及びアポトーシスなどの重要な生理機能に必須なプロテインチロシンホスファターゼであり、膜受容体と細胞質タンパク質チロシンキナーゼの２種のタイプに分けられる。多数のタンパク質チロシンキナーゼの異常は、各種の臨床疾患、たとえば癌、炎症、免疫系、神経系及び心臓血管や脳血管疾患を直接引き起こす。何十年にもわたって努力を続けた結果、たとえばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２／３／４、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｍｅｔ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＦＧＦＲ、ＣＳＦ−１Ｒ、Ｔｒｋ受容体、Ｅｐｈｒｉｎ受容体、ＴＡＭ受容体、Ｔｉｅ−２、ＦＬＴ−３、ＲＥＴ、ＡＬＫ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＪＡＫｓ、ＳＲＣ、ＦＡＫ、ＢＴＫ、ＳＹＫ、ＢＬＫなどの多くのタンパク質チロシンキナーゼが様々な臨床的疾患の標的タンパク質分子として同定されている。これらのタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかは、臨床診療において首尾よく使用され、良好な治療効果を示している。
【０００４】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、タンパク質チロシンキナーゼである膜貫通受容体タンパク質の一種である。当該キナーゼファミリーは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１／ＥｒｂＢ１）、ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２、ＨＥＲ３／ＥｒｂＢ３およびＨＥＲ４／ＥｒｂＢ４の４つのメンバーから成り、このようなプロテインキナーゼは細胞内の重要なシグナル伝達経路を媒介し、細胞の多くの生理学的機能を制御・調節する。基礎研究や臨床ゲノムビッグデータは、点突然変異、欠失、増幅、過剰発現などのＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４遺伝子の異常が細胞の形質転換や癌に直接繋がり、これらの遺伝子の異常が癌細胞の増殖、生存、転移、侵入、腫瘍新生血管形成および薬物耐性にも密接に関連していることを示した。
【０００５】
臨床的には、ＥＧＦＲ遺伝子の異常変異（過剰発現、点突然変異、欠失、挿入など）は、多くの場合、多種の癌、特に肺癌の患者に見られる。肺癌は高い死亡率の悪性腫瘍の一つであり、その中でも、腺癌、扁平上皮細胞癌および大細胞肺癌を始めとする非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、肺癌全体の約８０％を占め、ＮＳＣＬＣにおけるＥＧＦＲは、多くの場合、高頻度で変異して、それを介して媒介されるシグナル伝達経路の持続的な活性化を招いで、細胞癌化を引き起こす。同様に、ＨＥＲ２／ＥＲＢＢ２遺伝子の異常（例えば突然変異、増幅、過剰発現）は、一定の割合（＞５％）で小細胞肺癌患者、特にＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２遺伝子過剰発現陽性患者の中で見られる。小細胞肺癌に加えて、ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２遺伝子異常は、たとえば乳癌（２０％）、胃癌（２２−２５％）、食道癌（１０−２５％）、膵臓癌（２−３０％）、膀胱癌（５−１５％）、唾液管癌（１５−３７％）、子宮頸癌（１−２１％）、悪性神経膠腫（７−１５％）などの多くの癌で、場合によって３０％と高い比率で発生し、非小細胞肺癌（５％）、大腸癌（２−３％）、卵巣癌（６−７％）、頭頸部癌（３％）、肝臓（２．４％）、黒色腫（０−５％）はそれらに次ぐ。さらに、ＨＥＲ２過剰発現の強さは腫瘍の悪性度と正の相関を有するだけでなく、たとえばパクリタキセル／オキサリプラチンなどの多くの化学療法薬の薬物耐性に繋がる。
【０００６】
ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２は、有効な薬物形成標的として抗癌剤の開発に使用されている。これまで、様々な新しい抗がん剤を開発しており、例えば、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２タンパク質分子の細胞外部分に作用する高分子モノクローナル抗体であるセツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）およびトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、並びにＥＧＦＲ／ＨＥＲ２タンパク質分子の細胞内のキナーゼ活性部位に作用する小分子薬物であるゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブは長年にわたって臨床的に適用されてきて、良好な治療効果を示す。しかしながら、他の多くの抗癌剤と同様に、ＥＧＦＲ系薬物にも獲得薬物耐性の問題を抱えている。例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブは、臨床的に５０％を超える場合に薬物耐性を発生させる。獲得薬物耐性は様々な原因によって引き起こされるが、標的タンパク質分子の構造変化が重要な原因の１つである。臨床的に使用される第一世代のＥＧＦＲ阻害剤化合物は、コア構成が４−アニリノキナゾリンであり、可逆的にＥＧＦＲタンパク質キナーゼ活性領域に結合されて、ＡＴＰと競合することによってタンパク質キナーゼ活性を阻害するように作用する。遺伝子突然変異はしばしばタンパク質分子構造の変化を引き起こし、たとえば、ＥＧＦＲエキソン１９（Ｅｘｏｎ  １９）欠失とＥｘｏｎ  ２１のＬ８５８Ｒ点突然変異及びＧ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｃ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、Ｓ７６８Ｉ突然変異はＥＧＦＲタンパク質キナーゼの構造を変えて活性化突然変異体にし、相対的にゲフィチニブとエルロチニブ薬物によるＥＧＦＲへの阻害作用を高め、薬物感受性突然変異体である。しかしながら、Ｅｘｏｎ２０の一部の変異は、薬物耐性をしばしば引き起こす薬物耐性突然変異であり、たとえば、スレオニン７９０（ＥＧＦＲタンパク質キナーゼ活性領域のゲートキーパーアミノ酸）がメチオニン（Ｔ７９０Ｍ）に突然変異する場合、キナーゼとＡＴＰとの結合親和力を大幅に高め、第一世代のＥＧＦＲ阻害剤はＡＴＰとの競合能力を失って、薬物の失効を引き起こして、薬物耐性を発生させ、このような獲得薬物耐性により、臨床癌患者の４０〜５５％が第一世代のＥＧＦＲ阻害剤に対して治療効果を発現させず、また、研究から分かるように、Ｅｘｏｎ  ２０の異なるアミノ基酸の挿入によっても薬物耐性を発生させる。第一世代のＥＧＦＲ阻害剤の構造に基づいて、ＥＧＦＲタンパク質におけるシステイン７９７（Ｃｙｓ−７９７）と共有結合する第二世代の不可逆的阻害剤、たとえばアファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）やネラチニブ（Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）などが開発されており、インビトロでＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍに対して一定の阻害活性を有するが、野生型ＥＧＦＲに対して強い阻害効果を有し、臨床的に高副作用および毒性があり、それに加えて、単独で使用するとき、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍを発現させたＮＳＣＬＣ患者の治療において明らかに利点を示さなかったことにより、その臨床応用が大幅に制限される。第二世代のＥＧＦＲ阻害剤にも、臨床適用中に様々な程度の獲得薬物耐性を発生させることが見出されており、理由の一部は他の癌遺伝子の異常（たとえばＭｅｔ／ＨＥＲ３増��、ＰＩＫ３ＣＡ／ＢＲＡＦ突然変異、ＮＦ１欠失、ＦＧＦＲシグナル伝達活性化など）に関連している。
【０００７】
最近の研究から、２，４−ピリミジンをコア骨格とする小分子化合物ＷＺ４００２は高活性でＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異株に作用できる反面、野生型ＥＧＦＲに対する作用が弱いことが見出されている。それ以降、製薬会社によって相次いで開発された２，４−ピリミジン系化合物ＣＯ−１６８６とＡＺＤ９２９１については、臨床実験データに示されるように、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ発現患者に対して高応答を有し、副作用が比較的小さく、新世代の有効なＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異株阻害剤である。
【０００８】
ＥＧＦＲ活性を阻害することで非小細胞肺癌の増殖を効果的に阻害できるが、ほかの遺伝子の異常発現、たとえばＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２増幅と過剰発現、肝細胞増殖因子受容体（ＭＥＴ）増幅、及び未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の増幅と再編成も非小細胞肺癌の悪性増殖と薬物耐性に密接に関係する。ほかの多数の悪性腫瘍、たとえば胃癌、乳腺癌、食管癌及び唾液管癌でも、ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２は同様に重要な癌の生物学的標的である。市販されている抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体薬物であるトラスツズマブと小分子化合物であるラパティニブは、臨床的に良好な治療効果を示したが、獲得薬物耐性および血液脳関門のような問題は、臨床適用がある程度制限されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、優れた特異性、高活性、低毒性を有するＥＧＦＲタンパク質チロシンキナーゼファミリーの小分子化合物阻害剤を提供することである。本発明者は、本発明の新規ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤が、ＥＧＦＲ又はＨＥＲ２／ＥｒＢＢ２の異常な高発現を効果的に阻害できるとともに、獲得薬物耐性突然変異株（たとえばＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ）などの臨床的に一般的な各種突然変異株を阻害でき、且つ、副作用が小さいような予測以外の技術的效果を有することを見出して、本発明を完成するに至った。
【００１０】
本発明に係る新規アクリルアニリド誘導体及びその薬学的に許容可能な塩は、ＥＧＦＲ突然変異遺伝子（たとえばＥＧＦＲ  Ｅｘｏｎ１９欠失ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０活性化突然変異体、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭとｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍの二重突然変異耐性突然変異体）、ＨＥＲ２／ＥＲＢＢ２増幅及び活性化突然変異遺伝子発現の多種の腫瘍細胞株のインビトロ増殖に不可逆的な共有結合により高選択性で作用することができ、多種の疾患の臨床治療に利用できる価値がある。
【００１１】
ＥＧＦＲタンパク質チロシンキナーゼファミリーは、現在臨床的に実用されている標的抗癌治療のための理想的な標的である。市販されている抗ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２タンパク質キナーゼ阻害剤は癌患者の臨床的な治療効果を効果的に改善できるが、獲得薬物耐性又は薬物による深刻な副作用はこのような薬物の臨床的な治療効果に悪影響を与えて、臨床ニーズを満たすことができない。本発明の化合物は、インビトロおよび動物インビボ実験において強力な抗癌活性を示す。ＧＩ５０は、ナノモル濃度で異なるＥＧＦＲ突然変異体を発現させる癌細胞、特にＴ７９０Ｍ耐性突然変異細胞株の増殖を効果的に阻害できる。野生型ＥＧＦＲ過剰発現細胞株に対する阻害活性は比較的弱く、正常又はＥＧＦＲ発現のない癌細胞に対しては阻害作用がなく、このため、臨床適用において野生型ＥＧＦＲ活性の阻害による皮膚や消化管の副作用のリスク、たとえば皮疹、下痢を大幅に低下させる。
【００１２】
ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２はＥＧＦＲファミリーにおける別のタンパク質チロシンキナーゼであり、その異常発現が多くの悪性腫瘍に繋がる。本発明者により、本発明の化合物はＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２高発現の各種腫瘍細胞系（たとえばＮＣＩ−Ｎ８７、Ｃａｌｕ−３、ＡＵ５６５、ＳＫ−ＢＲ−３０、ＮＣＩ−Ｈ２１７０及びＺＲ−７５−３０）の増殖に対して強い阻害作用を有し、ＧＩ５０濃度がナノモルであり、且つ、ラパティニブ（唯一の臨床的に適用可能なＨＥＲ２／ＥＲＢ２選択的可逆的阻害剤）耐性細胞系ＨＣＣ１９５４に対しても一定の成長阻害作用を示すことが意外に見出されており、このため、臨床的にはＮＳＣＬＣだけではなく、ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２高発現の胃癌、乳腺癌、食管癌や唾液管癌などの複数種の癌にも利用できる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は以下の内容を含む。
【００１４】
［１］一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【化１】
2019506449.tif 000003
（式中、
Ｘ、Ｙ及びＲ１は下記ａ）、ｂ）又はｃ）から選ばれるいずれかの形態であり、
ａ）Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６である場合、Ｘ及びＹは互いに同じであるか、又は異なり、それぞれ独立にＮ、ＣＲ４から選ばれ、
ｂ）Ｒ１が−ＯＲ５と−ＳＲ５から選ばれる場合、Ｘ及びＹは互いに同じであるか、又は異なり、それぞれ独立にＮ、ＣＲ４から選ばれ、
ｃ）Ｒ１が−ＣＲ５Ｒ６であり、且つＲ５及びＲ６とそれらに連結される炭素原子が環を形成する場合、ＸはＣＲ４、ＹはＮであり、
Ｒ２はアルコキシ基、アルキルチオ基又はＮＲ６Ｒ６から選ばれ、
Ｒ３は水素、Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｎ（Ｒｖ）ＲｕＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＯＲｕＯＲ６、−ＯＲｕＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＳＲ６、−ＳＲｕＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）から選ばれ、
Ｒ４、Ｒ’４は水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６は下記ａ）、ｂ）又はｃ）から選ばれるいずれかの形態であり、
ａ）Ｒ５は置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基又は置換されてもよいヘテロシクリル基であり、置換基が存在する場合、該置換基は１〜５個のＲ７基から選ばれ、ここで、各々のＲ７基は独立に水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基から選ばれ、その中でも、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、エステル基、シアノ基のうちの１〜５個の基で置換されてもよく、
Ｒ６は水素、アルキル基から選ばれ、
ｂ）Ｒ５及びＲ６とそれらに連結される窒素原子はヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は縮合芳香環を形成し、且つ環に独立にＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子を０〜４個有し、環に置換基がある場合、１〜５個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はハロゲン、ハロアルキル基、アルキル基、アルケニル基又はシアノ基から選ばれ、
ｃ）Ｒ５及びＲ６とそれらに連結される炭素原子は縮合芳香環を形成し、且つ芳香環に独立にＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子を０〜４個有し、環に置換基がある場合、１〜４個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はハロゲン、ハロアルキル基、アルキル基、アルケニル基又はシアノ基から選ばれ、
各々のＲｕは独立にアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基から選ばれ、
Ｒｖは水素又はアルキル基から選ばれ、
各々のＲｙ及びＲｚは独立に以下のａ）又はｂ）から選ばれ、
ａ）Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ピロリジニル基、アルキルアミノ基、又はハロアルキル基から選ばれ、
ｂ）Ｒｙ及びＲｚとそれらに連結される窒素原子はヘテロシクリル基又はヘテロアリール基を形成し、且つ環に独立にＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子を０〜４個有し、且つ環上に１〜４個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はＲ５又はＲ７から選ばれる。）
【００１５】
［２］前記一般式（Ｉ）に示される化合物は一部の一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）に示される化合物を含むことを特徴とする上記［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【化２】
2019506449.tif 000004
（式中、Ｒ１は下記ａ）又はｂ）の形態から選ばれ、
ａ）一般式（Ｉ）に示される化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂである場合、Ｒ１は−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５又は−ＳＲ５であり、
ｂ）一般式（Ｉ）に示される化合物が式ＩＩｃである場合、Ｒ１は−ＮＲ５Ｒ６であり、又はＲ１は−ＣＲ５Ｒ６（且つＲ５及びＲ６とそれらに連結される炭素原子は環を構成する）であり、
Ｒ２はアルコキシ基であり、
Ｒ３は水素、Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｎ（Ｒｖ）ＲｕＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＯＲｕＯＲ６、又は−ＯＲｕＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）から選ばれ、
Ｒ４、Ｒ’４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ５及びＲ６は下記ａ）、ｂ）又はｃ）から選ばれるいずれかの形態であり、
ａ）Ｒ５は置換されてもよいアリール基であり、置換基が存在する場合、該置換基は１〜５個のＲ７基から選ばれ、ここで、各々のＲ７基は独立に水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基から選ばれ、その中でも、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、エステル基、シアノ基のうちの１〜５個の基で置換されてもよく、
Ｒ６は水素、アルキル基から選ばれ、
ｂ）Ｒ５及びＲ６とそれらに連結される窒素原子はは縮合芳香環を形成し、且つ環に独立にＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子を０〜４個有し、環に置換基がある場合、１〜４個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はハロゲン、ハロアルキル基、アルキル基、アルケニル基又はシアノ基から選ばれ、
ｃ）Ｒ５及びＲ６とそれらに連結される炭素原子は縮合芳香環を形成し、且つ芳香環に独立にＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子を０〜４個有し、環に置換基がある場合、１〜４個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はハロゲン、ハロアルキル基、アルキル基、アルケニル基又はシアノ基から選ばれ、
各々のＲｕは独立にアルキレン基から選ばれ、
Ｒｖは水素又はアルキル基から選ばれ、
各々のＲｙ及びＲｚは独立に以下のａ）又はｂ）から選ばれ、
ａ）Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ独立に水素、アルキル基、又はハロアルキル基から選ばれ、
ｂ）Ｒｙ及びＲｚとそれらに連結される窒素原子はヘテロシクリル基を形成し、且つ環に独立にＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子を０〜４個有し、且つ環上に１〜４個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はハロゲン、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルヒドロキシ基、ＮＲ６Ｒ６、又はヘテロシクリル基から選ばれる。）
【００１６】
［３］前記一部の一般式（ＩＩａ）に示される化合物は下記サブ一般式（ＩＩＩ）に示される化合物であることを特徴とする上記［２］に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【化３】
2019506449.tif 000005
（式中、Ｒ１は
【化４】
2019506449.tif 000006
から選ばれ、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６のアルコキシ基、又はＣ３−Ｃ６のシクロアルコキシ基から選ばれ、
Ｒ３は
【化５】
2019506449.tif 000007
から選ばれ、
Ｒ４は水素、メチル基、トリフルオロメチル基、又はハロゲンから選ばれる。）
【００１７】
［４］前記一部の一般式（ＩＩａ）に示される化合物は下記サブ一般式（ＩＶ）に示される化合物であることを特徴とする上記［２］に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【化６】
2019506449.tif 000008
（式中、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅは互いに同じであるか、又は異なり、独立に水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基から選ばれ、その中でも、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、エステル基、シアノ基のうちの１〜５個の基で置換されてもよく、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルコキシ基から選ばれ、
Ｒ３は、
【化７】
2019506449.tif 000009
から選ばれ、
Ｒ４は水素、メチル基、トリフルオロメチル基、又はハロゲンから選ばれる。）
【００１８】
［５］前記式（ＩＶ）に示される化合物において、
Ｒ１は、以下から選ばれる上記［４］に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【化８】
2019506449.tif 000010
（式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素から選ばれ、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６のアルコキシ基であり、
Ｒ３の定義は上記［４］と同様であり、
Ｒ４は水素、トリフルオロメチル基、塩素から選ばれる。）
【００１９】
［６］前記一部の一般式（ＩＩｂ）に示される化合物は下記サブ一般式（Ｖ）に示される化合物であることを特徴とする上記［２］に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【化９】
2019506449.tif 000011
（式中、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅは互いに同じであるか、又は異なり、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基から選ばれ、その中でも、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、エステル基、シアノ基のうちの１〜５個の基で置換されてもよく、Ｒ２はＣ１−Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルコキシ基から選ばれ、
Ｒ３は、
【化１０】
2019506449.tif 000012
から選ばれる。）
【００２０】
［７］前記式（Ｖ）に示される化合物において、
Ｒ１は、
【化１１】
2019506449.tif 000013
から選ばれ、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６のアルコキシ基であり、
Ｒ３の定義は上記［６］と同様である上記［６］に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【００２１】
［８］前記一部の一般式（ＩＩｃ）に示される化合物は下記サブ一般式（ＶＩ）に示される化合物である上記［２］に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【化１２】
2019506449.tif 000014
（式中、
Ｒ１は、
【化１３】
2019506449.tif 000015
から選ばれ、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ及びＲ７ｅは互いに同じであるか、又は異なり、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基から選ばれ、その中でも、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、エステル基、シアノ基のうちの１〜５個の基で置換されてもよく、Ｒ２はＣ１−Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルコキシ基から選ばれ、
Ｒ３は、
【化１４】
2019506449.tif 000016
から選ばれる。）
【００２２】
［９］前記式（ＶＩ）に示される化合物において、
Ｒ１は、
【化１５】
2019506449.tif 000017
から選ばれ、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６のアルコキシ基であり、
Ｒ３は、
【化１６】
2019506449.tif 000018
から選ばれる上記［８］に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【００２３】
［１０］前記一部の一般式（ＩＩｃ）に示される化合物は下記サブ一般式（ＶＩＩ）に示される化合物である上記［２］に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【化１７】
2019506449.tif 000019
（式中、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ及びＲ７ｅは互いに同じであるか、又は異なり、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基から選ばれ、その中でも、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アミノ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基は、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、エステル基、シアノ基のうちの１〜５個の基で置換されてもよく、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルコキシ基から選ばれ、
Ｒ３の定義は上記［２］と同様である。）
【００２４】
［１１］前記式（ＶＩＩ）に示される化合物において、
【化１８】
2019506449.tif 000020
は、
【化１９】
2019506449.tif 000021
から選ばれ、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６のアルコキシ基であり、
Ｒ３は、
【化２０】
2019506449.tif 000022
から選ばれる上記［１０］に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【００２５】
［１２］前記化合物は、
Ｎ−（５−（４−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−メチルフェニルチオ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−エチニルフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−フェノキシフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−メトキシフェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−メトキシ）アニリノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−メトキシ）アニリノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼピン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（−４−（３−クロロ−４−（ベンゼン−２−メトキシ）アニリノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−５−（４−（インドリン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−（モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（シクロヘキシルメチル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−アミノ）−４−メトキシ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼピン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−ジメチルアミン−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−ピロリジニル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（２−シアノエチル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）−エチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−５−メチル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（２−ヒドロキシプロピル−２−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（モルホリン−イル）エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−４−メトキシ−５−［４−（６−メトキシ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−４−メトキシ−５−［４−（６−メチル−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛５−［４−（６−シアノ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−４−メトキシ−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−ピペリジル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼピン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（４−アクリロイル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
２−（（２−アクリルアミド−５−メトキシ−４−（４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イル）−アミノ）−フェニル）−メチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−エチルアミンオキサイド；
Ｎ−（５−（４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル−）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（ピペリジン−４−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（シクロヘキシルメチル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼピン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（ジメチルアミンメチル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（モルホリン−４−イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５、６−二フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−フルオロ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛５−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−４−プロポキシ−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（３−フルオロフェニルメトキシ）−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−［５−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アクリルアミド；
Ｎ−［５−［４−（３−ブロモ−アニリノ）−［１，３，５］トリアジン−２−アミノ］−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アクリルアミド；
Ｎ−［５−［４−（３−ブロモ−アニリノ）−［１，３，５］トリアジン−２−アミノ］−４−メトキシ−２−（４−（ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニル−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−［１，４’］ピペリジル−１’−イル−５−［４−（３−ブロモ−アニリノ）−［１，３，５］トリアジン−２−アミノ］−４−メトキシ−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−ブロモ−アニリノ）−［１，３，５］トリアジン−２−アミノ）−２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−ブロモ−アニリノ）−［１，３，５］トリアジン−２−アミノ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−アニリノ）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−（４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛５−［４−（３−ブロモ−アニリノ）−［１，３，５］トリアジン−２−アミノ］−２−［４−（２−シアノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛５−［４−（３−ブロモ−アニリノ）−［１，３，５］トリアジン−２−アミノ］−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛５−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−（４−シクロヘキシル−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−５−（４−（３−ブロモ−アニリノ）−［１，３，５］トリアジン−２−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−メチル−［１，４］ジアザシクロヘプタン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−［５−［４−（３−ブロモ−アニリノ）−［１，３，５］トリアジン−２−アミノ］−４−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アクリルアミド；
Ｎ−［５−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−４−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−５−（６−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−アルキニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２−フルオロ−３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２−フルオロ−３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−［ピペリジン−１−イル］−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼピン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（２−（４−メチル−ピペラジン−１イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（２−メトキシエトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−ベンズイミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジニル−１−イル）−４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−２−（４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジニル−１−イル）−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−（２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）−エチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）−エチル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−（ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−（ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼピン−１−イル）−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−５−［６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−４−プロポキシ−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチルアミノ）−５−［６−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メトキシ−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチルアミノ］−５−［６−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メトキシ−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチルアミノ］−５−［６−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メトキシ−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−５−［６−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−４−プロポキシ−フェニル｝−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−５−（６−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−５−（４−（５−フルオロ−インドール１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−プロポキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−５−（６−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−［６−（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−｛［２−（１−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
２−（（２−アクリルアミド−５−メトキシ−４−（（６−（１−イソプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イル）−アミノ）−フェニル）−メチル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−エチルアミンオキサイド；
Ｎ−（５−（６−（５−フルオロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−４−メトキシ−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−５−（２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エトキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（２−（モルホリン−４−イル）−エトキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−メトキシ）フェニル）−メチル−アミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−メトキシ）フェノキシ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−ノルマルヘキシルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（６−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−メトキシ−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−メトキシ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−メトキシ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（４−（４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−アニリノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノエチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシフェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イル−メトキシ）−アニリノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノエチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシフェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−（１−（３−メチルブトキシ）エチル）−４−メトキシアニリノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノエチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシフェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−（３−メチルブトキシ）−アニリノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノエチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシフェニル）−アクリルアミド；
５−（６−（５−アクリルアミド−４−（（２−ジメチルアミノエチル）−メチル−アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−２−メトキシベンザミド；
５−（６−（５−アクリルアミド−４−（（２−ジメチルアミノエチル）−メチル−アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンザミド；
Ｎ−（５−（６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（４−メトキシ−３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（４−メトキシ−３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−シアノフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（５−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−５−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−メチルスルホンアミド−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（４−（モルホリン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（メチル−（２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（２−（モルホリン−４−イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（３−（ピロリジン−１−イル）−プロポキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（３−（モルホリン−４−イル）−プロポキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−エチニル−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−（３−メチル−オキセタン−３−イル−メトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミドから選ばれる上記［１］〜［１１］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【００２６】
［１３］ＥＧＦＲタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤であって、上記［１］〜［１２］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＥＧＦＲタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤。
【００２７】
［１４］ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤であって、上記［１］〜［１２］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤。
【００２８】
［１５］上記［１］〜［１２］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の、ＥＧＦＲ及び／又はＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の製造における用途。
【００２９】
［１６］上記［１］〜［１２］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の、癌を予防又は治療する薬物の製造における用途。
【発明の効果】
【００３０】
本発明に係るＥＧＦＲタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤は、獲得薬物耐性と感受性（活性化）のものを含むＥＧＦＲ突然変異株に効果的且つ選択的に作用できる。獲得薬物耐性ＥＧＦＲ突然変異は、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０突然変異（たとえばＴ７９０Ｍ）、活性化突然変異株はＥＧＦＲエキソン１９、エキソン１８及びエキソン２１の突然変異（たとえばエキソン１９欠失、Ｇ７１９Ｓ突然変異及びＬ８５８Ｒ突然変異）及びほかの突然変異（たとえばＳ７６１Ｉ突然変異）により引き起こされる。
【００３１】
本発明のＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤は、ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２遺伝子増幅／高発現又は活性化突然変異（たとえばＧ７７６ＶＣ突然変異又はＶ７７７Ｍ突然変異）の腫瘍細胞に効果的且つ選択的に作用できる。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本明細書において、断らない限り、本明細書に使用されているすべての
技術的および科学的用語は、当業者が一般的に理解する意味を有する。すべての特許、出願、開示出願やほかの出版物はすべて全体を参考として本発明に組み込まれる。本明細書に使用される用語には多数の定義がある場合、特に説明しない限り、本明細書を基準にする。
【００３３】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を含む。
「アルキル基」は、炭素数１〜１８、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐状アルキル基を含み、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、イソヘプチル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基などが挙げられる。本明細書において、「アルキル基」はさらに、炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数４〜６の環状アルキル基を含み、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、デカヒドロナフチル基、ノルボルネン、アダマンチル基などが挙げられる。
【００３４】
「アルケニル基」とは、炭素と水素原子からなる少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分岐状の炭化水素鎖基のことであり、２−１０個の炭素原子、好ましくは２−６個の炭素原子を有するとともに、単結合又は二重結合を介して分子の残りの部分に連結され、たとえば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ペンタジエニル基、ヘキセニル基などが挙げられる。
【００３５】
「アルコキシ基」とは、式−ＯＲの基を有するものであり、ただし、Ｒは上記のように定義されたアルキル基である。たとえばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基などが挙げられる。
【００３６】
「アルキニル基」とは、炭素原子と水素原子からなる少なくとも１つの三重結合を有する直鎖又は分岐状の炭化水素鎖基のことであり、２−１０個の炭素原子、好ましくは２−６個の炭素原子を有するとともに、単結合又は三重結合を介して分子の残りの部分に連結され、たとえば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などが挙げられる。
【００３７】
「アルキルアシル基」とは、式Ｒ（Ｃ＝Ｏ）の基を有するものであり、ただし、Ｒは上記のように定義されたアルキル基である。たとえばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、キサノイル基などが挙げられる。
【００３８】
「アリール基」とは、単環、二環、三環、四環Ｃ６−Ｃ１８環系を含む炭素環系の基であり、そのうち、少なくとも１つの環は芳香環である。アリール基は、たとえばフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントレニル基などの完全芳香族基であってもよい。アリール基はたとえば、インデン、フルオレン及びアセナフテンなどの芳香環と非芳香環を含む組み合わせであってもよい。その中でも、アリール基は好ましくはフェニル基、ナフチル基などである。
【００３９】
「ハロアルキル基」とは、アルキル基の１つ又は複数の水素原子がハロゲンで置換されたアルキル基であり、アルキル基は上記のように定義されたアルキル基であてもよい。このような基は、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、１−クロロ−２−フルオロエチル基、２,２−ジフルオロエチル基、２−フルオロプロピル基、２−フルオロプロプ−２−イル、２,２,２−トリフルオロエチル基、１,１−ジフルオロエチル基、１,３−ジフルオロ−２−メチルプロピル基、２,２−ジフルオロシクロプロピル基、（トリフルオロメチル）シクロプロピル基、４,４−ジフルオロシクロヘキシル及び２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチルなどを含むが、それらに限定されない。
【００４０】
「ヘテロシクリル基」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれるいずれかのヘテロ原子を環内に１つ以上、好ましくは１〜５個有する３−１５員（たとえば３−１２員、３−９員など）ヘテロシクリル基である。ヘテロシクリル基は、単環、二環、三環又は四環環系であってもよく、縮合又は架橋環系を含むことができ、ヘテロシクリル基における窒素又は硫黄原子は酸化されてもよく、窒素原子は四級化されてもよく、ヘテロシクリル基は部分的又は完全飽和であってもよい。ヘテロ環環系はいずれかのヘテロ原子又は炭素原子で主構造に連結されて、安定した化合物を生成できる。具体的には、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、フラニル基、チエニル基、イソキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基などの五員〜六員ヘテロアリール基；ピラニル基、チアゾリジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、モルフォリノ、チオモルホリニル基、チオモルフォリノ、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジアゼピニル基、テトラヒドロジアゼピニル基などの非芳香族ヘテロシクリル基；インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ジヒドロインドリル基、イソジヒドロインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、プリニル基、プテリジニル基、ベンゾピラニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾトリアゾリル基、チエノピリジニル基、イミダゾチアゾリル基、ベンズイミダゾチアゾリル基、ピラジノピリダジニル基、キナゾリニル基、キノリル基、イソキノリル基などの二環又は三環縮合ヘテロシクリル基などが含まれる。その中でも、ピロリル基、フラニル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、オキサゾリル基、ピリミジニル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、モルホリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ピラニル基、ピロリジニル基、インドリル基、ジアゼピニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズイミダゾリル基などが好ましい。
【００４１】
「アラルキル基」、「アラルキルオキシ基」、「ハロアラルキルオキシ基」、「アルキルアミノ基」、「アルキルアシル基」、「ハロアルキル基」におけるアルキル基の部分も上記「アルキル基」の定義と同様である。
【００４２】
「アリールオキシ基」、「アリールアミノ基」、「アリールチオ基」、「アリールオキシ基」、「アラルキル基」、「アラルキルオキシ基」、「ハロアラルキルオキシ基」、「ハロアリール基」におけるアリール基の部分も上記「アリール基」の定義と同様である。
【００４３】
「ヘテロシクリルアルコキシ基」におけるヘテロシクリルの部分も上記「ヘテロシクリル基」の定義と同様であり、それにおけるアルコキシ基の部分も上記「アルコキシ基」の定義と同様である。
【００４４】
本明細書における「置換されてもよい」とは、未置換又は１つ又は複数（たとえば２、３、４個）の置換基で置換されることを意味する。置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ハロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、ハロアリールアルキルオキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシル基、シアノ基、又はヘテロシクリル基などからなる群から選ばれる。これら置換基はさらに置換されてもよい。たとえば、置換基としてのアルキル基はさらに、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ピロリジニル基、フェニル基、ピリジル基、又はハロフェニル基から選ばれる１つ又は複数の基で置換されてもよい。置換基としてのヘテロシクリル基はさらに、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換されてもよい。
【００４５】
Ｒ１は置換されてもよいヘテロシクリル基、置換されてもよいアリールアミノ基、置換されてもよいアリールチオ基、又は置換されてもよいアリールオキシ基などであってもよい。
【００４６】
Ｒ１は好ましくは置換されてもよいインドリル基、インドリニル基、チエニル基、インダゾリル基、ピロロピリジニル基、ベンゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基、又はベンゾトリアゾリル基などである。置換基は好ましくはハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、シアノ基である。Ｒ１として、たとえば、インドール−１−イル、インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル、６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、５−フルオロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、又はベンゾトリアゾール−１−イルなどが挙げられる。
【００４７】
Ｒ１は好ましくは置換されてもよいフェニルアミノ基、又はナフチルアミノ基などである。置換基は好ましくはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルキニル基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロアリールアルキルオキシ基である。Ｒ１として、たとえば、フェノキシフェニルアミノ基、メチルフェニルアミノ基、ハロフェニルアミノ基、メトキシフェニルアミノ基、エチニルフェニルアミノ基、トリフルオロメチルフェニルアミノ基、フルオロベンジルオキシフェニルアミノ基、又はピリジル基メトキシフェニルアミノ基などが挙げられ、好ましくはハロフェニルアミノ基である。
【００４８】
Ｒ１は好ましくは置換されてもよいフェニルチオ基、又はナフチルチオ基などである。置換基は好ましくはハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基である。Ｒ１として、たとえば、ナフチルチオ基、メチルフェニルチオ基、又はメトキシフェニルチオ基などが挙げられる。
【００４９】
Ｒ１は好ましくは置換されてもよいフェニルオキシ基、又はナフチルオキシ基などである。置換基は好ましくはハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基である。Ｒ１として、たとえば、ナフチルオキシ基、メチルフェニルオキシ基、又はメトキシフェニルオキシ基などが挙げられる。
【００５０】
Ｒ３は置換されてもよいヘテロシクリル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基などであってもよい。
【００５１】
Ｒ３は好ましくは置換されてもよいピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ジアゼピニル基、又はピリジル基である。置換基は好ましくはハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、モルホリニル基、ピペリジル基、アルキルピペラジニル基、アルキルアミノ基、アルキルピペリジル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、ピロリジニルアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルキルアシル基、アラルキル基、アリール基、ピリジルアルキル基、又はハロアリールアルキル基などである。Ｒ３として、たとえば、メチルピペラジニル基、モルホリニルピペリジル基、メチルピペラジニルピペリジル基、ジメチルアミノピペリジル基、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジニル基、ジメチルアミノピロリジニル基、エチルピペラジニル基、シクロヘキシルメチルピペラジニル基、ビピペリジル基、メチルジアゼピニル基、メチルピペリジルピペラジニル基、ヒドロキシエチルピペラジニル基、メトキシエチルピペラジニル基、ヒドロキシエトキシエチルピペラジニル基、ジフルオロピロリジニル基、ピロリジニルピペラジニル基、ヒドロキシプロピルピペリジル基、ピリジルエチルピペラジニル基、ベンゾジオキソメチルピペラジニル基、ピロリジニルエチルピペラジニル基、シアノエチルピペラジニル基、ジメチルアミノエチルピペラジニル基、アセチルピペラジニル基、ベンジルピペラジニル基、フェニルピペラジニル基、ピリジルメチルピペラジニル基、４−メチル２−フェニルピペラジニル基、ビス（フルオロフェニル）メチルピペラジニルなどが挙げられる。
【００５２】
Ｒ３は好ましくは置換されてもよいエトキシ基、プロポキシ基又はブトキシ基などである。置換基は好ましくはアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピロリジニル基、アルケニルアシル基、又はピペラジニル基などである。Ｒ３として、たとえば、メトキシエトキシ基、メチルピペラジニルエトキシ基、モルホリニルエトキシ基、ピロリジニルエトキシ基、アクリロイルピペラジニルエトキシ基、又はジメチルアミノエトキシ基などが挙げられる。
【００５３】
Ｒ３において、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ独立に好ましくはアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ピロリジニル基、又はアルキルアミノ基などであり、そのＮ原子は酸化されてもよい。Ｒ３として、たとえば、ジメチルアミノ基、メチル（２−ピロリジニルエチル）アミノ基、（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ基、［２−（１−オキソピロリジン−１−イル）エチル］メチルアミノ基、又はメチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−オキソエチルアミノ基などが挙げられる。
【００５４】
本発明における一般式（Ｉ）に示される化合物の薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩又は塩基付加塩である。酸は無機酸であってもよく、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸を含むが、それらに限定されず、酸は有機酸であってもよく、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、安息香酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、サリチル酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ベンゼンスルホン酸を含むが、それらに限定されない。塩基は無機塩基であってもよく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムを含むが、それらに限定されず、塩基は有機塩基であってもよく、水酸化アンモニウム、トリエチルアミン、アルギニン又はリシンを含むが、それらに限定されない。
【００５５】
本発明の一般式（Ｉ）に示される化合物及び薬学的に許容可能な塩は、溶媒和形態又は未溶媒和形態、たとえば水和形態などで存在してもよい。
【００５６】
本発明の一般式（Ｉ）に示される化合物のプロドラッグは、プロドラッグ設計原則に従い、生体内の正常な生理的状態で、酵素分解、加水分解、酸加水分解又は代謝により分解されて、一般式（Ｉ）に示されるの活性を有する元の化合物を放出できる。ここで、化合物上のヒドロキシ基のエステル化（たとえばリン酸エステルと炭酸エステルを形成する）、アミノ基とカルボキシル基の保護を含むが、それらに限定されない。プロドラッグの設計は（１）Ｋａｒａｍａｎ Ｒ,Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｄｅｓｉｇｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｉｎｔｅｒ− ａｎｄ ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ． Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．  ８２（６）：６４３−６８,２０１３；（２）Ｒａｕｔｉｏ Ｊ ら,Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：ｄｅｓｉｇｎａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． ７（３）：２５５−７０ ２００８；（３）Ｊａｍｐｉｌｅｋ Ｊ． Ｐｒｏｄｒｕｇｓ： ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ． Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ． １７（３２）：３４８０−１, ２０１１；（４） Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｈ． Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｕｇｓ． Ｅｌｓｅｒｖｉｅｒ, １９８５を参照すればよい。
【００５７】
本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）に示される化合物又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを臨床的に有用な医薬組成物に製造する。臨床的適応症、投与経路と方式に応じて、医薬品製剤は、たとえば錠剤、ゲル剤、ソフト／ハードカプセル、エマルジョン、分散性粉末剤、顆粒剤、水／油サスポエマルジョンなどの経口剤、静脈注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、直腸投与坐剤、頭蓋内注射剤などの注射剤、クリーム、軟膏剤、ゲル剤、水／油溶液及び包接化合物製剤などの局所製剤、吸入剤、微細粉末、液体エアロゾル及び体内移植に適した種々の剤形を含み、経口剤と注射剤の剤形は水溶液であってもよく、油系溶液であってもよい。
【００５８】
本発明における医薬組成物には、必要に応じて一般的な医薬添加剤を添加してもよい。これら添加剤は薬物製剤の製造プロセスに合致し、活性成分と適合性を有する。固体経口剤の添加剤は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、スクロース、シクロデキストリン及び腸の吸収を促進する分子担体ビタミンＥ−ＰＥＧ１０００を含む。経口剤に適切な着色剤、甘味剤、矯味剤及び防腐剤を添加してもよい。
【００５９】
本発明の一般式（Ｉ）に示される化合物は０．１−１００ｍｇ／ｋｇの単位用量で温血動物に投与される。
【００６０】
本発明の一般式（Ｉ）に示される化合物又は薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する医薬組成物は主にＥＧＦＲ及び／又はＨＥＲ２に関連する臨床疾患を治療する。癌、糖尿病性炎症、免疫系疾患、心臓血管疾患、神経疾患及び呼吸器疾患を含むが、それらに限定されない。
【００６１】
上記臨床疾患のうち、癌は肺癌、胃癌、肝癌、乳癌、鼻咽頭癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、神経膠腫、黒色腫、前立腺癌、腎臓癌、食道癌、中皮腫、頭頸部癌、膀胱癌、唾液腺癌、未分化大細胞リンパ腫、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫及び多発性骨髄腫を含むが、それらに限定されない。
【００６２】
上記癌を治療するとき、本発明の医薬組成物は単独で使用してもよく、又は、臨床的に一般的に使用される手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、腫瘍崩壊ウイルス、ＲＮＡｉ、癌補助療法のうちの１種又は複数種の方法と併用して治療することができ、以下の抗腫瘍薬と治療方法を含むが、それらに限定されない。
１）アルキル化剤、たとえば、シスプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メラロン、テモゾロマイド、ブスルファン、ニトロソウレア。
２）抗腫瘍抗生物質、たとえば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン、ミトラマイシン；抗有糸分裂薬、たとえば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、タキソテール、Ｐｏｌｏキナーゼ阻害剤。
３）抗代謝および抗葉酸剤、たとえば、フルオロピリミジン、メトトレキサート、シタラビン、ラルチトレキセド、ヒドロキシ尿素。
４）トポイソメラーゼ阻害剤、たとえば、エピポドフィロトキシン、カンプトテシン。
５）細胞増殖阻害剤、たとえば、抗エストロゲン／抗アンドロゲン薬たとえばタモキシフェン、フフルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン；たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン。
ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト、たとえば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン、プロゲストゲンたとえば酢酸メゲストロール。
アロマターゼ阻害剤、たとえば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、５ａ−還元酵素阻害剤たとえばフィナステリド。
６）侵入阻害剤、たとえば、ｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼの抗体。
７）成長機能阻害剤、たとえば、成長因子抗体と成長因子受容体抗体、たとえば抗ＨＥＲ２抗体トラスツズマブ、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ＥＧＦＲ抗体セツキシマブなど。このような阻害剤には、さらにほかのチロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤、たとえばＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼの細胞シグナル伝達阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体キナーゼ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼたとえばＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４、ＣＤＫ６阻害剤が含まれる。
８）抗血管新生剤、たとえば、血管内皮増殖因子の作用を抑制する薬剤であるベバシズマブ及びＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤。
９）腫瘍免疫療法は、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるすべてのンビトロおよびインビボ方法を含む。たとえば、サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４又はＧＭ−ＣＳＦに対するトランスフェクション；Ｔ細胞の無効エネルギーを低下させる方法、たとえば抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ単抗；トランスフェクションされた免疫細胞、たとえばサイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞を用いた方法；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いた方法；免疫抑制細胞たとえば制御性Ｔ細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、又はインドールアミン２，３−デオキシゲナーゼを発現させる樹状細胞の機能を低下させる方法；及び腫腫瘍関連抗原タンパク質又はペプチドからなる癌ワクチンを用いた方法。
１０）キメラ抗原受容体Ｔ細胞免疫療法（ＣＡＲ  Ｔ）。
１１）腫瘍遺伝子治療、たとえばＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ  ９、ＲＮＡｉ、遺伝子導入。
【００６３】
なお、所定置換基の数について制限がない（たとえば、ハロアルキル基）場合、１つ又は複数の置換基が存在してもよい。たとえば、「ハロアルキル基」は同じ又は異なるハロゲンを１つ又は複数の含んでもよい。
【００６４】
本明細書の説明において、化学構造と化学名が一致しない場合、化学構造を基準にする。
【００６５】
特に記載のない限り、本明細に使用される保護基やほかの化合物の略語は、広く受け入れられている略語又はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従って表示される（Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９７２， ７７：９４２−９４４参照）。
【００６６】
実施例
以下、実施例にて本発明について詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により制限されない。
【００６７】
実施例１
Ｎ−（５−（４−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド（化合物１）の製造
【化２１】
2019506449.tif 000023
ステップ１：（３−ブロモ−フェニル）−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミンの製造
【化２２】
2019506449.tif 000024
３−ブロモアニリン（２．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（２．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール３０ｍＬに加えて、８５℃で加熱して１０時間反応させ、イソプロパノールを減圧下で蒸発除去して、水、酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにかけて（３−ブロモ−フェニル）−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン（２．５ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋２８５．９
ステップ２：Ｎ４−（３−ブロモフェニル）−Ｎ２−（４−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミンパラトルエンスルホン酸の製造
【化２３】
2019506449.tif 000025
（３−ブロモ−フェニル）−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン（１．４ｇ、５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−フルオロ−５−ニトロアニリン（０．９ｇ、５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１．０３ｇ、６ｍｍｏｌ）を２−ペンタノール１５ｍＬに加えて、１１５℃で３時間加熱し、室温に冷却させて濾過し、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回洗浄して、乾燥させてＮ４−（３−ブロモフェニル）−Ｎ２−（４−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミンパラトルエンスルホン酸（１．６ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋４３４．０
ステップ３：Ｎ４−（４−（３−ブロモアニリノ）−ピリミジン−２−イル）−Ｎ１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−フェニル−１，２，４−トリアミンの製造
【化２４】
2019506449.tif 000026
Ｎ４−（３−ブロモフェニル）−Ｎ２−（４−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミンパラトルエンスルホン酸（０．６ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ´−トリメチルエチレンジアミン（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（０．４２ｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬに加えて、９０℃で３時間加熱し、室温まで冷却させて、水、酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を濃縮させた後、鉄粉（０．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．２７ｇ、５ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）を加えて、８０℃で加熱して５時間反応させ、熱いうち、鉄スラッジを濾過除去して、濾液を濃縮させた後、水、ジクロロメタンを加えて抽出して、ジクロロメタン層を乾燥濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにかけてＮ４−（４−（３−ブロモアニリノ）−ピリミジン−２−イル）−Ｎ１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−フェニル−１，２，４−トリアミン（０．２４ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋４８６．１
ステップ４：Ｎ−（５−（４−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミドの製造
【化２５】
2019506449.tif 000027
Ｎ４−（４−（３−ブロモアニリノ）−ピリミジン−２−イル）−Ｎ１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−フェニル−１，２，４−トリアミン（０．２４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに加えて、氷水浴で冷却させ、塩化アクリロイル（０．０５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴下して、滴下終了後、１時間撹拌し、室温に昇温して２時間撹拌し、水、ジクロロメタンを加えて抽出し、ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにかけて表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
【００６８】
実施例２
Ｎ−（５−（４−（３−メトキシフェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド（化合物１１）の製造
【化２６】
2019506449.tif 000028
化合物１１
ステップ１：２−クロロ−４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン
【化２７】
2019506449.tif 000029
３−メトキシフェノール（５００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（９００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに加えて、６０℃に加熱して一晩放置し、反応液を水に投入して、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を乾燥濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにかけて２−クロロ−４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン（０．６３ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋２３７．１
ステップ２−ステップ４：実施例１のステップ２−ステップ４を行って表題化合物を得た。
【００６９】
実施例３
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−メトキシ）アニリノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド（化合物１８）の製造
【化２８】
2019506449.tif 000030
ステップ１：（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−（２−クロロピリミジン−４−イル）−アミンの製造
【化２９】
2019506449.tif 000031
３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン（５８．７ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（４４．７ｇ、３００ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（３１．５ｇ、３７５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール４００ｍＬに加えて、油浴８５℃で２４時間加熱して、室温まで冷却させて、反応液に水５００ｍＬを加えて濾過し、固体を水５００ｍＬでリンスして乾燥させ、表題中間体（８４ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋３４７．０
ステップ２：Ｎ４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル）−Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミンメタンスルホン酸塩の合成
【化３０】
2019506449.tif 000032
（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−（２−クロロピリミジン−４−イル）−アミン（１．７５ｇ、５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−フルオロ−５−ニトロアニリン（０．９８ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（０．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール２０ｍＬに加えて、７５℃で１２時間加熱し、室温に冷却させて濾過して乾燥させ、Ｎ４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル）−Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミンメタンスルホン酸塩（２．１ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋４９７．１
ステップ３：Ｎ４−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリノ）−ピリミジン−２−イル）−Ｎ１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−フェニル−１，２，４−トリアミンの合成
【化３１】
2019506449.tif 000033
Ｎ４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル）−Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミンメタンスルホン酸塩（１１．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ´−トリメチルエチレンジアミン（３．０６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（８．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４０ｍＬに加えて、９０℃で４時間加熱し、室温まで冷却させて、水、酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を濃縮させた後、鉄粉（５．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５．６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）、エタノール（８０ｍＬ）を加えて、８０℃で加熱して５時間反応させ、熱いうち、鉄スラッジを濾過除去して、濾液を濃縮させた後、水、ジクロロメタンを加えて抽出して、ジクロロメタン層を乾燥濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにかけてＮ４−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリノ）−ピリミジン−２−イル）−Ｎ１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−フェニル−１，２，４−トリアミン（３．１ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋５４９．３
ステップ４：Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド
【化３２】
2019506449.tif 000034
Ｎ４−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリノ）−ピリミジン−２−イル）−Ｎ１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−フェニル−１，２，４−トリアミン（０．５５ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｇ、３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに加えて、氷水浴で冷却させ、塩化アクリロイル（０．１１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、１時間撹拌して、室温に昇温して２時間撹拌し、水、ジクロロメタンを加えて抽出し、ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにかけて表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
【００７０】
実施例４
Ｎ−（５−（−４−（３−クロロ−４−（ベンゼン−２−メトキシ）アニリノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド（化合物２９）の製造
【化３３】
2019506449.tif 000035
ステップ１、ステップ２は実施例３と同様である。
ステップ３：Ｎ２−（５−アミノ−２−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル）−Ｎ４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−メトキシ）−フェニル）−ピリミジニル−２，４−ジアミンの合成
【化３４】
2019506449.tif 000036
Ｎ４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル）−Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミンメタンスルホン酸塩（０．５９ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．１２ｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍＬに加えて、６０℃で３時間加熱し、室温まで冷却させて、水、酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を濃縮させた後、鉄粉（０．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．２７ｇ、５ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）を加えて、８０℃で加熱して５時間反応させ、熱いうち、鉄スラッジを濾過除去して、濾液を濃縮させた後、水、ジクロロメタンを加えて抽出して、ジクロロメタン層を乾燥濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにかけてＮ２−（５−アミノ−２−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル）−Ｎ４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−メトキシ）−フェニル）−ピリミジニル−２，４−ジアミン（０．２１ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋５７８．３
ステップ４：実施例３のステップ４を繰り返して、表題化合物を得た。
【００７１】
実施例５
Ｎ−（５−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド（化合物１５）の製造
【化３５】
2019506449.tif 000037
化合物１５
ステップ１：（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−（２−クロロピリミジン−４−イル）−アミンの製造
【化３６】
2019506449.tif 000038
３，４−ジクロロ−２−フルオロアニリン（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（２．２５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、塩酸（０．５ｍＬ、１２Ｍ）をイソプロパノール５ｍＬに加えて、２時間還流し、室温まで冷却させて、濾過して表題中間体（１．２ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋２９２．０
ステップ２、ステップ３、ステップ４：実施例１のステップ２、ステップ３、ステップ４を行って表題化合物を得た。
【００７２】
実施例１と同様にして、表１に記載の化合物１−６、８−１０、１２−１４、３０−３１を製造し、実施例２と同様にして、表１に記載の化合物７、１１を製造し、実施例３と同様にして、表１に記載の化合物１７−２８を製造し、実施例４と同様にして、表１に記載の化合物２９を製造し、実施例５と同様にして、表１に記載の化合物１５−１６を製造した。
【表１−１】
2019506449.tif 000039
【表１−２】
2019506449.tif 000040
【表１−３】
2019506449.tif 000041
【表１−４】
2019506449.tif 000042
【表１−５】
2019506449.tif 000043
【表１−６】
2019506449.tif 000044
【表１−７】
2019506449.tif 000045
【表１−８】
2019506449.tif 000046
【表１−９】
2019506449.tif 000047
【表１−１０】
2019506449.tif 000048
【表１−１１】
2019506449.tif 000049
【表１−１２】
2019506449.tif 000050
【表１−１３】
2019506449.tif 000051
【表１−１４】
2019506449.tif 000052
【表１−１５】
2019506449.tif 000053
【表１−１６】
2019506449.tif 000054
【表１−１７】
2019506449.tif 000055
【表１−１８】
2019506449.tif 000056
【００７３】
実施例６
Ｎ−（５−（４−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド（化合物９９）の製造
【化３７】
2019506449.tif 000057
ステップ１：１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドールの製造
【化３８】
2019506449.tif 000058
４−メトキシインドール（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（６．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．８ｇ、６ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（８．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２５ｍＬに加えて、７５℃で１５時間反応させ、水を加えて濾過した。固体をイソプロパノール５０ｍＬに加えて還流し、撹拌して、室温に冷却させて濾過し、乾燥させて、粗製品として表題中間体（９．６ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ：ＥＳ＋ＭＨ＋２６０．１
ステップ２：（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−メトキシ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
【化３９】
2019506449.tif 000059
１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール（９．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−フルオロ−５−ニトロアニリン（６．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸水合物（７．７ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を２−ペンタノール１００ｍＬに加えて、１００℃で２時間加熱し、室温まで冷却させて、濾過して、固体を乾燥させて、粗製品として表題中間体（１１ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ：ＥＳ＋ＭＨ＋４１０．１
ステップ３：Ｎ４−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ１−（４−（４−メトキシ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イル）−Ｎ４−メチル−５−ニトロ−１，４−フェニレンジアミンの製造
【化４０】
2019506449.tif 000060
（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−（４−（４−メトキシ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イル）−アミンｐ−トルエンスルホン酸塩（１．１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、トリメチルエチレンジアミン（０．２７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに加えて、７０℃で４時間加熱し、室温まで冷却させて、水、酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を乾燥濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにかけて表題中間体（０．４ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ：ＥＳ＋ＭＨ＋４９２．２
ステップ４：Ｎ１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メトキシ−Ｎ４−（４−（４−メトキシ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イル）−Ｎ１−メチル−１，２，４−ベンゼントリアミンの製造
【化４１】
2019506449.tif 000061
Ｎ４−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ１−（４−（４−メトキシ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イル）−Ｎ４−メチル−５−ニトロ−１，４−フェニレンジアミン（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．３４ｇ、６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．３３ｇ、６ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬ、水５ｍＬに加えて、７０℃で２時間加熱し、鉄スラッジを濾過除去して、母液を蒸発乾燥させて、カラムクロマトグラフィーにかけて表題中間体（０．１５ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ：ＥＳ＋ＭＨ＋４６２．３
ステップ５：Ｎ−（５−（４−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミドの製造
【化４２】
2019506449.tif 000062
Ｎ１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メトキシ−Ｎ４−［４−（４−メトキシ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ１−メチル−１，２，４−ベンゼントリアミン（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｇ、１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに加えて、０℃で塩化アクリロイル（４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、２時間で撹拌し、水、酢酸エチルを加えて抽出し、カラムクロマトグラフィーにかけて表題化合物（４５ｍｇ）を得た。
【００７４】
実施例７
Ｎ−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド（化合物７５）の製造
【化４３】
2019506449.tif 000063
ステップ１、ステップ２：Ｎ−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イル）−４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミンの製造
４−メトキシインドールを６−フルオロインドールに変更して、実施例６と同様なステップ１、ステップ２を行って表題中間体を得た。
ステップ３：Ｎ−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミンの合成
【化４４】
2019506449.tif 000064
Ｎ−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イル）−４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩（１．１ｇ、２ｍｍｏｌ）、２−（モルホリン−４−イル）エタノール（０．３９ｇ、３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに加えて、６０℃油浴で３時間加熱し、水、酢酸エチルを加えて抽出し、有机層を乾燥濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにかけて表題中間体（０．４５ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋５０８．２。
ステップ４、ステップ５：実施例６のように行って表題化合物を得た。
実施例６と同様な方法で、表２に記載の化合物３２−５２、５７−７３、７７−９５、９８−１０５を製造した。
実施例７と同様な方法で、表２に記載の化合物５３−５６、７４−７６、９６−９７を製造した。
【表２−１】
2019506449.tif 000065
【表２−２】
2019506449.tif 000066
【表２−３】
2019506449.tif 000067
【表２−４】
2019506449.tif 000068
【表２−５】
2019506449.tif 000069
【表２−６】
2019506449.tif 000070
【表２−７】
2019506449.tif 000071
【表２−８】
2019506449.tif 000072
【表２−９】
2019506449.tif 000073
【表２−１０】
2019506449.tif 000074
【表２−１１】
2019506449.tif 000075
【表２−１２】
2019506449.tif 000076
【表２−１３】
2019506449.tif 000077
【表２−１４】
2019506449.tif 000078
【表２−１５】
2019506449.tif 000079
【表２−１６】
2019506449.tif 000080
【表２−１７】
2019506449.tif 000081
【表２−１８】
2019506449.tif 000082
【表２−１９】
2019506449.tif 000083
【表２−２０】
2019506449.tif 000084
【表２−２１】
2019506449.tif 000085
【表２−２２】
2019506449.tif 000086
【表２−２３】
2019506449.tif 000087
【表２−２４】
2019506449.tif 000088
【表２−２５】
2019506449.tif 000089
【表２−２６】
2019506449.tif 000090
【表２−２７】
2019506449.tif 000091
【表２−２８】
2019506449.tif 000092
【表２−２９】
2019506449.tif 000093
【表２−３０】
2019506449.tif 000094
【表２−３１】
2019506449.tif 000095
【表２−３２】
2019506449.tif 000096
【表２−３３】
2019506449.tif 000097
【表２−３４】
2019506449.tif 000098
【表２−３５】
2019506449.tif 000099
【表２−３６】
2019506449.tif 000100
【表２−３７】
2019506449.tif 000101
【表２−３８】
2019506449.tif 000102
【表２−３９】
2019506449.tif 000103
【表２−４０】
2019506449.tif 000104
【表２−４１】
2019506449.tif 000105
【表２−４２】
2019506449.tif 000106
【表２−４３】
2019506449.tif 000107
【表２−４４】
2019506449.tif 000108
【表２−４５】
2019506449.tif 000109
【表２−４６】
2019506449.tif 000110
【表２−４７】
2019506449.tif 000111
【００７５】
実施例８
Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−フェニル［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（化合物１０６）の製造
【化４５】
2019506449.tif 000112
ステップ１：１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
【化４６】
2019506449.tif 000113
ベンズイミダゾール（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに加えて、室温で１時間撹拌し、反応液を水に投入して、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を乾燥濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにかけて表題中間体（２．１ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋２３１．０
ステップ２、ステップ３、ステップ４、ステップ５：実施例６のステップ２、ステップ３、ステップ４、ステップ５を行って目的化合物を製造した。
実施例１の方法で、表３の化合物１０６−１０７を製造した。
【表３−１】
2019506449.tif 000114
【表３−２】
2019506449.tif 000115
【００７６】
実施例９
Ｎ−（５−（４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド（化合物１０８）の製造
【化４７】
2019506449.tif 000116
ステップ１：（３−クロロフェニル）−（４−クロロ−［１，３，５］トリアゾキシド−２−イル）−アミンの製造
【化４８】
2019506449.tif 000117
３−クロロアニリン（２．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．０８ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬに加えて、氷塩浴で冷却させ、２，４−ジクロロ−１、３、５−トリアジン（３．２９ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を滴下して、氷塩浴で２．５時間撹拌し、反応液を水に投入して、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を乾燥濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにかけて表題中間体（３．６５ｇ）を得た。ｍ／ｚ： ＥＳＩ ＭＨ＋ ２４１．０
ステップ２、ステップ３、ステップ４：実施例１のステップ２、ステップ３、ステップ４を行って目的化合物を得た。
実施例９の方法で、表４の化合物１０８−１３０を製造した。
実施例９のステップ１、ステップ２として、実施例４のステップ３、ステップ４を行って表４に記載の化合物１３１−１３２を製造した。
【表４−１】
2019506449.tif 000118
【表４−２】
2019506449.tif 000119
【表４−３】
2019506449.tif 000120
【表４−４】
2019506449.tif 000121
【表４−５】
2019506449.tif 000122
【表４−６】
2019506449.tif 000123
【表４−７】
2019506449.tif 000124
【表４−８】
2019506449.tif 000125
【表４−９】
2019506449.tif 000126
【表４−１０】
2019506449.tif 000127
【表４−１１】
2019506449.tif 000128
【表４−１２】
2019506449.tif 000129
【表４−１３】
2019506449.tif 000130
【表４−１４】
2019506449.tif 000131
【００７７】
実施例１０
Ｎ−（５−（６−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド（化合物１３３）の製造
【化４９】
2019506449.tif 000132
ステップ１：Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−ブロモフェニルアミンの製造
【化５０】
2019506449.tif 000133
３−ブロモアニリン（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン（２．２５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに加えて、２０時間還流し、エタノールを減圧下で蒸発除去し、残留物についてカラムクロマトグラフィーにかけて表題中間体（１．８ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋２８６．０
ステップ２：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミンパラトルエンスルホン酸の製造
【化５１】
2019506449.tif 000134
Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−ブロモフェニルアミン（１．４３ｇ、５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミン（０．９３ｇ、５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１．０５ｇ、６ｍｍｏｌ）を２−ペンタノール２０ｍＬに加えて、１１０℃で１５時間撹拌し、室温まで冷却させて、濾過して表題中間体（０．８ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋４３４．１
ステップ３：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−（４−（（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミンの製造
【化５２】
2019506449.tif 000135
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミンパラトルエンスルホン酸（０．６１ｇ、１ｍｍｏｌ）、トリメチルエチレンジアミン（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍＬに加えて、７０℃油浴で２時間加熱し、水、酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を乾燥濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにかけて表題中間体（０．２２ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋５１８．２
ステップ４：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−（４−（（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−アミノフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミンの製造
【化５３】
2019506449.tif 000136
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−（４−（（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン（０．２２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（０．１７ｇ、３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１６ｇ、３ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬ、水５ｍＬに加えて、油浴６０℃で２時間加熱し、鉄スラッジを濾過除去して、母液を蒸発乾燥させてカラムクロマトグラフィーにかけて表題中間体（０．１３ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋４８６．２
ステップ５：Ｎ−（５−（６−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミドの製造
【化５４】
2019506449.tif 000137
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−（４−（（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−アミノフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン（０．１３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１３ｇ、１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに加えて、氷塩浴で冷却させ、塩化アクリロイル（４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌し、水、酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を乾燥濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにかけて表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
【００７８】
実施例１１
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド（化合物１４８）の製造
【化５５】
2019506449.tif 000138
ステップ１、ステップ２：Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミンパラトルエンスルホン酸の製造
３−ブロモアニリンを４−フルオロ−３−クロロアニリンに変更して、実施例１０のステップ１、ステップ２を行って、表題中間体を得た。
ステップ３：Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミンの製造
【化５６】
2019506449.tif 000139
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミンパラトルエンスルホン酸（０．５８ｇ、１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノエタノール（０．１８ｇ、２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．１６ｇ、４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍＬに加えて、６０℃油浴で４時間加熱し、水、酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を乾燥濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにかけて表題中間体（０．１５ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋４７７．１
ステップ４、ステップ５：実施例１０のステップ４、ステップ５を行って、表題化合物を得た。
【００７９】
実施例１２
Ｎ−（５−（６−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド（化合物１３６）の製造
【化５７】
2019506449.tif 000140
ステップ１：（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミンの製造
【化５８】
2019506449.tif 000141
２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（１１．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン（１３．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（６．９ｇ、７２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール１００ｍＬに加えて、７時間還流し、室温まで冷却させて、濾過して表題中間体（１８ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋３０４．０
ステップ２、ステップ３、ステップ４、ステップ５：実施例１０のステップ２、ステップ３、ステップ４、ステップ５を行って表題化合物を得た。
実施例１０の方法で、表５の化合物１３３−１３５、１３８−１４７、１５３−１５４を製造した。
実施例１１の方法で、表５の化合物１４８−１５２を製造した。
実施例１２の方法で、表５の化合物１３６−１３７を製造した。
【表５−１】
2019506449.tif 000142
【表５−２】
2019506449.tif 000143
【表５−３】
2019506449.tif 000144
【表５−４】
2019506449.tif 000145
【表５−５】
2019506449.tif 000146
【表５−６】
2019506449.tif 000147
【表５−７】
2019506449.tif 000148
【表５−８】
2019506449.tif 000149
【表５−９】
2019506449.tif 000150
【表５−１０】
2019506449.tif 000151
【表５−１１】
2019506449.tif 000152
【表５−１２】
2019506449.tif 000153
【表５−１３】
2019506449.tif 000154
【表５−１４】
2019506449.tif 000155
実施例８の方法を参照して、表６の化合物１５５−１５７を製造した。
【表６−１】
2019506449.tif 000156
【表６−２】
2019506449.tif 000157
【００８０】
実施例１３
Ｎ−（４−メトキシ−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル）−アクリルアミド（化合物１５８）の製造
【化５９】
2019506449.tif 000158
ステップ１：３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【化６０】
2019506449.tif 000159
１−メチルインドール（２．５ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン（３ｇ、２３ｍｍｏｌ）、無水三塩化アルミニウム（３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン３０ｍＬに加えて、４５℃で加熱して４時間反応させ、室温まで冷却させて、１Ｍ希塩酸、ジクロロメタンを加えて抽出し、ジクロロメタン層を乾燥濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにかけて表題中間体（３．５ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋２４４．１
ステップ２：（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イル）−アミンの合成
【化６１】
2019506449.tif 000160
３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−フルオロ−５−ニトロアニリン（０．９ｇ、５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１．０３ｇ、６ｍｍｏｌ）を２−ペンタノール１５ｍＬに加えて、１１５℃で３時間加熱し、室温に冷却させて濾過し、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回洗浄して、乾燥させて表題中間体（１．４ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋３９４．１
トリメチルエチレンジアミンをＮ−メチルピペラジンに変更して、実施例６のステップ３、ステップ４、ステップ５を行って表題化合物を得た。
【００８１】
実施例１４
Ｎ−（４−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド（化合物１９６）の製造
【化６２】
2019506449.tif 000161
ステップ１、ステップ２：（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イル）−アミンの合成
製造方法は実施例１３と同様である。
ステップ３：（２−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ニトロ−フェニル）−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イル）−アミンの製造
【化６３】
2019506449.tif 000162
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−（６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−４−イル）−アミン（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）、エチレングリコールモノメチルエーテル（０．１５ｇ、２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．１６ｇ、４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬに加えて、６０℃で５時間加熱し、室温まで冷却させて、水、酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を濃縮させた後、鉄粉（０．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．２７ｇ、５ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）を加えて、８０℃で加熱して５時間反応させ、熱いうち、鉄スラッジを濾過除去して、濾液を濃縮させた後、水、ジクロロメタンを加えて抽出して、ジクロロメタン層を乾燥濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにかけて表題中間体（０．１８ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋４５０．２
ステップ４、ステップ５：実施例１３のステップ４、ステップ５を行って表題化合物を得た。
実施例１３の方法で、表７の化合物１５８−１８６、１８８−１９５を製造した。
実施例６の方法で、表７の化合物１８７を製造した。
実施例１４の方法で、表７の化合物１９６−１９９を製造した。
【表７−１】
2019506449.tif 000163
【表７−２】
2019506449.tif 000164
【表７−３】
2019506449.tif 000165
【表７−４】
2019506449.tif 000166
【表７−５】
2019506449.tif 000167
【表７−６】
2019506449.tif 000168
【表７−７】
2019506449.tif 000169
【表７−８】
2019506449.tif 000170
【表７−９】
2019506449.tif 000171
【表７−１０】
2019506449.tif 000172
【表７−１１】
2019506449.tif 000173
【表７−１２】
2019506449.tif 000174
【表７−１３】
2019506449.tif 000175
【表７−１４】
2019506449.tif 000176
【表７−１５】
2019506449.tif 000177
【表７−１６】
2019506449.tif 000178
【表７−１７】
2019506449.tif 000179
【表７−１８】
2019506449.tif 000180
【表７−１９】
2019506449.tif 000181
【表７−２０】
2019506449.tif 000182
【表７−２１】
2019506449.tif 000183
【表７−２２】
2019506449.tif 000184
【表７−２３】
2019506449.tif 000185
【表７−２４】
2019506449.tif 000186
【表７−２５】
2019506449.tif 000187
【００８２】
実施例１５
Ｎ−（５−（４−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−メトキシ）フェニル）−メチル−アミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド（化合物２００）の製造
【化６４】
2019506449.tif 000188
ステップ１：４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−メトキシ）アニリノ）−２−クロロピリミジンの合成
実施例３のステップ１と同様である。
ステップ２：４−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−メトキシ）フェニル）−メチル−アミノ）−２−クロロ−ピリミジンの合成
４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−メトキシ）アニリノ）−２−クロロピリミジン（０．７ｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４１ｇ、３ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．３４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍＬに加えて、３６時間撹拌し、水、酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を乾燥濃縮させて、カラムクロマトグラフィーにかけて４−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−メトキシ）フェニル）−メチル−アミノ）−２−クロロ−ピリミジン（０．５ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋３６１．１
ステップ３、ステップ４、ステップ５：実施例３のステップ２、ステップ３、ステップ４を行って表題化合物を得た。
実施例１５の方法で、表８の化合物２００を製造した。
実施例２の方法で、表８の化合物２０１を製造した。
【表８−１】
2019506449.tif 000189
【表８−２】
2019506449.tif 000190
【００８３】
実施例１６
Ｎ−（５−（４−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド（化合物２０２）の製造
【化６５】
2019506449.tif 000191
ステップ１：４−クロロ−２−（４−ニトロフェノキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジンの合成
【化６６】
2019506449.tif 000192
４−ニトロフェノール（１．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール１５ｍＬに溶解して、氷塩浴で冷却させながら、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌して、水３５ｍＬを加えた後、濾過して粗製品として表題中間体（３ｇ）を得た。
ステップ２：４−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジンの合成
【化６７】
2019506449.tif 000193
４−クロロ−２−（４−ニトロフェノキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン（２．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−１Ｈ−インドール（０．９２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ８ｍＬに加えて、６時間撹拌し、水、酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を乾燥濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにかけてカラムクロマトグラフィーにかけて表題中間体（１．５ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋４３１．１
ステップ３：Ｎ４−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ１−（４−（４−メトキシ−インドール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−Ｎ４−メチル−５−ニトロ−フェニル−１，４−ジアミン
【化６８】
2019506449.tif 000194
４−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン（０．８６ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ４−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ４−メチル−５−ニトロ−フェニル−１，４−ジアミン（０．５４ｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに加えて、水素化ナトリウム（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌し、水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を乾燥濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにかけてカラムクロマトグラフィーにかけて表題中間体（０．３２ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋５６０．３
ステップ４、ステップ５：実施例６のステップ４、ステップ５と同様な製造方法で、表題化合物を得た。
【００８４】
実施例１７
Ｎ−（５−（４−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド（化合物２０３）の製造
【化６９】
2019506449.tif 000195
ステップ１：１−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドールの製造
【化７０】
2019506449.tif 000196
２，４−ジクロロピリミジンを２，４，５−トリクロロピリミジンに変更して、実施例６のステップ１を行って表題中間体を得た。
ステップ２：（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−（４−（４−メトキシ−インドール−１−イル）−５−クロロピリミジン−２−イル）−アミノベンゼンスルホン酸塩の製造
【化７１】
2019506449.tif 000197
１−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−フルオロ−５−ニトロアニリン（０．６４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホン酸（０．６５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン１５ｍＬに加えて、１３０℃で２０時間加熱し、室温まで冷却させて、石油エーテル１５ｍＬを加えて、濾過して、固体を乾燥させ、粗製品として表題中間体（１．５ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋４４４．２
ステップ３、ステップ４、ステップ５：実施例６のステップ３、ステップ４、ステップ５を行って表題化合物を得た。
【００８５】
実施例１８
Ｎ−（５−（４−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド（化合物２０４）の製造
【化７２】
2019506449.tif 000198
ステップ１−ステップ３：Ｎ４−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−Ｎ１−（４−（４−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イル）−Ｎ４−メチル−５−ニトロ−１，４−フェニレンジアミンの製造
【化７３】
2019506449.tif 000199
４−メトキシインドールを４−ベンジルオキシインドールに変更して、実施例６のステップ１−ステップ３を行って表題中間体を得た。
ステップ４：１−（２−（５−アミノ−４−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−２−メトキシ−アニリノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−４−ヒドロキシインドールの合成
【化７４】
2019506449.tif 000200
１−（２−（５−アミノ−４−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−２−メトキシ−アニリノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−４−ベンジルオキシインドール（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、水素化パラジウム（３０ｍｇ）をメタノール５ｍＬに加えて、水素ガスで置換して一晩撹拌し、水素化パラジウムを濾過除去して、濾液を濃縮させて、次のステップに用いた。
ステップ５：実施例６のステップ５の製造方法で表題化合物を得た。
実施例１６の方法で、表９の化合物２０２を製造した。
実施例１７の方法で、表９の化合物２０３を製造した。
実施例１８の方法で、表９の化合物２０４を製造した。
実施例６の方法で、表９の化合物２０５−２１４を製造した。
【表９−１】
2019506449.tif 000201
【表９−２】
2019506449.tif 000202
【表９−３】
2019506449.tif 000203
【表９−４】
2019506449.tif 000204
【表９−５】
2019506449.tif 000205
【表９−６】
2019506449.tif 000206
【表９−７】
2019506449.tif 000207
【表９−８】
2019506449.tif 000208
実施例１０の方法で、表１０の化合物２１５−２３８を製造した。
実施例１２の方法で、表１０の化合物２３９−２４１を製造した。
実施例１２のステップ１、ステップ２を行って、メチルアミノエタノールを対応したアルコールに変更して、実施例１１のステップ３、ステップ４、ステップ５を行って表１０の化合物２４２−２４８を製造した。
実施例１２、実施例１５を参照して、表１０の化合物２４９を製造した。
【表１０−１】
2019506449.tif 000209
【表１０−２】
2019506449.tif 000210
【表１０−３】
2019506449.tif 000211
【表１０−４】
2019506449.tif 000212
【表１０−５】
2019506449.tif 000213
【表１０−６】
2019506449.tif 000214
【表１０−７】
2019506449.tif 000215
【表１０−８】
2019506449.tif 000216
【表１０−９】
2019506449.tif 000217
【表１０−１０】
2019506449.tif 000218
【表１０−１１】
2019506449.tif 000219
【表１０−１２】
2019506449.tif 000220
【表１０−１３】
2019506449.tif 000221
【表１０−１４】
2019506449.tif 000222
【表１０−１５】
2019506449.tif 000223
【表１０−１６】
2019506449.tif 000224
【表１０−１７】
2019506449.tif 000225
【表１０−１８】
2019506449.tif 000226
【表１０−１９】
2019506449.tif 000227
【表１０−２０】
2019506449.tif 000228
【００８６】
実施例１９
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノエチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド（化合物２５０）の製造
【化７５】
2019506449.tif 000229
ステップ１：（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミンの製造
【化７６】
2019506449.tif 000230
２−メトキシ−４−フルオロ−５−ニトロアニリン（９．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン（１１．３ｇ、７５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（５．３ｇ、５５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール１５０ｍＬに加えて、６時間還流し、濾過して表題中間体（１１．５ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋２９９．０
ステップ２、ステップ３：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−（（２−ジメチルアミノエチル）−メチル−アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミンの製造
【化７７】
2019506449.tif 000231
３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシアニリン（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミン（０．７５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を混合した後、窒素ガスで置換して、１００℃で２時間加熱し、室温まで冷却させて、トリメチルエチレンジアミン（０．５１ｇ、５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、６ｍＬＤＭＡを加えて、８５℃油浴で１時間加熱し、水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を乾燥濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにかけて表題中間体（０．４５ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋５４４．２
ステップ４、ステップ５を実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
【００８７】
実施例２０
Ｎ−（５−（６−（３−クロロ−４−（３−メチル−オキセタン−３−イル−メトキシ）−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−（（２−ジメチルアミノエチル）−メチル−アミノ）−４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド（化合物２５２）の製造
【化７８】
2019506449.tif 000232
ステップ１−ステップ３：２−クロロ−４−（６−（４−（（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノールの製造
３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシアニリンを２−クロロ−４−アミノフェノールに変更して、実施例１９のステップ１−ステップ３を行って表題中間体を得た。
ステップ４：Ｎ−（４−（３−メチル−オキセタン−３−イル−メトキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−（（２−ジメチルアミノエチル）−メチル−アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミンの製造
【化７９】
2019506449.tif 000233
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−（（２−ジメチルアミノエチル）−メチル−アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン（０．４９ｇ、１ｍｍｏｌ、製造方法は実施例１９と同様である）、３−メチル−３−クロロメチル−オキセタン（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．０８ｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ３ｍＬに加えて、５５℃油浴で２０時間加熱し、水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を乾燥濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにかけて産物（０．２３ｇ）を得た。ｍ／ｚ：ＥＳＩＭＨ＋５７２．２
ステップ５、ステップ６：実施例１９のステップ４、ステップ５を行って、表題化合物を得た。
実施例１９の方法で、表１１の化合物２５０−２５１を製造した。
実施例２０の方法で、表１１の化合物２５２を製造した。
実施例１０の方法で、表１１の化合物２５３−２５６を製造した。
【表１１−１】
2019506449.tif 000234
【表１１−２】
2019506449.tif 000235
【表１１−３】
2019506449.tif 000236
【表１１−４】
2019506449.tif 000237
【表１１−５】
2019506449.tif 000238
【００８８】
試験例    化合物活性の測定
【００８９】
試験例１
化合物によるＥＧＦＲ野生型と突然変異型及びＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２発現陽性腫瘍細胞のインビトロ増殖に対する５０％阻害（ＧＩ５０）濃度範囲の測定
【００９０】
実験材料及び方法
【００９１】
１．腫瘍細胞系及び細胞培養
腫瘍細胞系は腫瘍インビトロ増殖に対する阻害を研究するために有効な細胞モデルである。代表的な腫瘍細胞系を化合物の活性測定に用いた。使用される細胞系はそれぞれＡＴＣＣと中国科学院細胞バンクから購入された。細胞培養条件と方法は細胞系ごとの要件に従って行われた。インビトロ培養あたり３継代以下とした。必要に応じて、細胞系に対してモノクローナル精製と同定を行った。
【００９２】
細胞培地として、それぞれＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ）、ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）、ＭｃＣＯＹ’Ｓ５Ａ（Ｇｉｂｃｏ）、ＩＭＤＭ（Ｇｉｂｃｏ）に、５−２０％のウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ）、１％の二重抗体、２ｍＭグルタミン又は１ｍＭピルビン酸ナトリウムを添加したものを用いた。
【００９３】
（１）ＥＧＦＲタンパク質チロシンキナーゼを発現させる野生型と突然変異型の腫瘍細胞系
ＥＧＦＲ野生型細胞系：Ａ４３１ヒト上皮癌細胞（ＥＧＦＲ遺伝子野生型／増幅／高発現、中科院上海細胞バンク、ＡＴＣＣ）、ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト大細胞肺癌細胞（ＥＧＦＲ  野生型、Ｋｒａｓ  Ｇ６１Ｈ、ＰＩ３ＫＣＡ  Ｅ５４５Ｋ、ＡＴＣＣ）、ＮＣＩ−Ｈ１２９９非小細胞肺癌細胞株（ＥＧＦＲ  野生型、ＡＴＣＣ）、Ａ３７５黒色腫細胞系（ＥＧＦＲ野生型性、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ、中科院上海細胞バンク）、ＮＣＩ−Ｈ２９２ヒト肺癌（ＥＧＦＲ野生型性、ヒト肺粘表皮癌／リンパ節転移由来、中科院上海細胞バンク）に対して、１×ＲＰＭＩ１６４０に１０％ＦＢＳを添加した完全培地で培養した。１×Ｈａｍ’Ｓ  Ｆ１２Ｋに、１０％のＦＢＳ、１％の二重抗体、２ｍＭグルタミンを添加した完全培地で、Ａ５４９非小細胞肺癌細胞（ＥＧＦＲ野生型、Ｋｒａｓ  Ｇ１２Ｓ突然変異型、中科院上海細胞バンク）を培養した。
ＥＧＦＲ突然変異型細胞系：非小細胞肺癌細胞ＰＣ−９（ＡＴＣＣ）とＨＣＣ８２７  細胞（中科院上海細胞バンク）はＥＧＦＲ  Ｅｘｏｎ１９（Ｅ７４６−Ａ７５０）欠失型突然変異細胞系であり、第一世代のＥＧＦＲ阻害剤に対して感受性である。ヒト非小細胞肺腺癌細胞ＮＣＩ−Ｈ１９７５は、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ二重突然変異（ＡＴＣＣ）を発現させ、第一世代のＥＧＦＲ阻害剤に対して耐性を発生させ、ＰＣ−９ＥＲは本社で構築されたＰＣ−９細胞株エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）獲得性耐性細胞系、ＥＧＦＲはｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ突然変異型であり、第一世代のＥＧＦＲ阻害剤に対して耐性を発生させる。ヒト結腸癌細胞系ＳＷ４８はＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ｓ突然変異（ＡＴＣＣ）を発現させ、Ｌ１５／１０％ＦＢＳ完全培地で培養した。
【００９４】
（２）ＨＥＲ２遺伝子増幅／高発現又は突然変異細胞系
ＨＥＲ２遺伝子増幅／高発現ヒト胃癌細胞系ＮＣＩ−Ｎ８７（ＡＴＣＣ）、ヒト乳癌細胞ＺＲ−７５−３０（ＡＴＣＣ）、ヒト腺癌細胞系ＡＵ５６５（ＡＴＣＣ）、ヒト肺扁平上皮癌ＮＣＩ−Ｈ２１７０（ＡＴＣＣ）及びヒト乳癌細胞株ＨＣＣ１９５４（ＨＥＲ２／ＥＲＢ２選択的可逆的阻害剤であるラパティニブＬａｐａｔｉｎｉｂ及びハーセプチン薬物耐性細胞株）について、それぞれ１×ＲＰＭＩ１６４０完全培地（１０％  ＦＢＳ）で培養し、ヒト肺腺癌細胞Ｃａｌｕ−３（ＡＴＣＣ）培地は、１×ＭＥＭ、１０％  ＦＢＳ、１％二重抗体、１％  ＮＥＡＡ（Ｇｉｂｃｏ）、２ｍＭグルタミン及び１ｍＭピルビン酸ナトリウムであった。ヒト乳癌細胞ＳＫ−ＢＲ−３をＭｃＣＯＹ’Ｓ５Ａ完全培地（１０％ＦＢＳ）で培養した。ヒト結腸癌ＳＮＵ１０４０細胞株はＨＥＲ２  Ｖ７７７Ｍ突然変異（ＡＴＣＣ）を発現させて、ヒト気管支肺胞腺癌細胞株ＮＣＩ−Ｈ１７８１はＨＥＲ２  Ｇ７７６ＶＣ突然変異（ＡＴＣＣ）を発現させて、それぞれ１×ＲＰＭＩ１６４０完全培地培養（１０％  ＦＢＳ）で培養した。
【００９５】
（３）ＭＥＴ遺伝子増幅／過剰発現腫瘍細胞系
ヒト胃癌細胞ＭＫＮ−４５（ＡＴＣＣ）と非小細胞肺癌ＮＣＩ−Ｈ１９９３（ＡＴＣＣ）をそれぞれ１×ＲＰＭＩ１６４０に１０％ＦＢＳを添加した完全培地で培養した。
【００９６】
（４）ＡＬＫ融合タンパク質及び突然変異株を発現させた腫瘍細胞系
ヒト非小細胞肺癌細胞株ＮＣＩ−Ｈ２２２８（ＡＴＣＣ）はＥＭＬ４−ＡＬＫ融合遺伝子を発現させ、ヒト未分化大細胞型リンパ腫細胞株ｋａｒｐａｓ−２９９（ＡＴＣＣ）はＮＰＭ−ＡＬＫ融合遺伝子を発現させ、それぞれ１ｘＲＰＭＩ１６４０  （１０％  ＦＢＳ）完全培地で培養した。神経芽細胞腫細胞ＳＨ−ＳＹ５Ｙ（中科院上海細胞バンク）はＡＬＫ  Ｆ１１７４Ｌ突然変異タンパク質を発現させて、ＭＥＭ完全培地（１ｘＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１％ＮＥＡＡ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム）で培養した。
【００９７】
（５）ＢＣＲ−ＡＢＬタンパク質チロシンキナーゼを発現させた細胞系
ヒト白血病細胞株Ｋ５６２（ＡＴＣＣ）はＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質を発現させた。１×ＲＰＭＩ１６４０に１０％ＦＢＳを添加した完全培地で培養した。
【００９８】
（６）ＦＬＴ３−ＩＴＤタンパク質チロシンキナーゼ突然変異株を発現させた細胞系
ＦＬＴ３はタンパク質チロシンキナーゼに属し、臨床的に約２０−３０％の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者はＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異タンパク質を発現させた。ＭＶ４−１１はＦＬＴ３−ＩＴＤタンパク質チロシンキナーゼを発現させ、１×ＲＰＭＩ１６４０に１０％ＦＢＳを添加した完全培地で培養した。
【００９９】
（７）Ｊａｋ２  Ｖ６１７Ｆタンパク質チロシンキナーゼ突然変異株を発現させた細胞系
Ｊａｋ２は非受容体タンパク質チロシンキナーゼ（Ｊａｎｕｓ  Ｋｉｎａｓｅ  ２）である。細胞増殖、分化及び形質転換において重要な役割を果たす。Ｊａｋ２遺伝子突然変異は一般的に骨髄増殖及び形質転換を引き起こし、特にＪａｋ２  Ｖ１６７Ｆ突然変異は臨床患者の中で一般的ある。ヒト赤白血病細胞系ＨＥＬはＪａｋ２  Ｖ１６７Ｆを発現させ、１×ＲＰＭＩ１６４０に１０％ＦＢＳを添加した完全培地で培養した。
【０１００】
（８）Ｂｒｕｔｏｎｓタンパク質チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）突然変異株を発現させた細胞系
ＲＡＭＯＳはＢＴＫタンパク質チロシンキナーゼ発現陽性のヒトＢリンパ球性白血病細胞系であり、１×ＲＰＭＩ１６４０に１０％ＦＢＳを添加した完全培地で培養した。
【０１０１】
（９）Ｋｉｔタンパク質チロシンキナーゼ突然変異株を発現させた細胞系
Ｋａｓｕｍｉ−１はＫｉｔタンパク質チロシンキナーゼＮ８２２Ｋ突然変異株発現陽性の白血病細胞系である。Ｋｉｔタンパク質チロシンキナーゼ異常変異は一部の癌患者の中では一般的である。Ｋａｓｕｍｉ−１細胞を１×ＲＰＭＩ１６４０に１０％ＦＢＳを添加した完全培地で培養した。
【０１０２】
（１０）ＦＧＦＲ１とＦＧＦＲ２遺伝子増幅／高発現細胞系
ヒト非小細胞肺癌細胞ＮＣＩ−Ｈ１５８１（ＡＴＣＣ）にはＦＧＦＲ１遺伝子増幅と高発現が発生し、ヒト胃癌細胞ＳＮＵ−１６（ＡＴＣＣ）にはＦＧＦＲ２遺伝子増幅と高発現が発生し、それぞれ１×ＲＰＭＩ１６４０完全培地で培養（１０％  ＦＢＳ）した。
【０１０３】
２．薬物処置
付着細胞を０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ）で消化して、培養細胞を懸濁させて直接遠心して収集し（１７００ｒｐｍ、３分間）、上清を捨てて、細胞を計数した。各種の細胞の増殖周期に応じて、異なる細胞濃度（１ミリリットルあたり５−１０×１０４細胞）とし、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、１ウェルあたり１００マイクロリットルで接種して、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養した。翌日、測定対象化合物を培養細胞に加えて、２つの平行ウェルを設置した。有機溶剤の最終濃度を千分の一以下にして、細胞を７２時間培養続けて、ＭＴＴ測定を行った。
【０１０４】
測定対象化合物と対照化合物をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）で溶解して、化合物純度を９８％以上にした。化合物を１０ｍＭの保存濃度で、−２０℃に保存し、使用前に二倍又は１０倍連続希釈を行った。
【０１０５】
３．ＭＴＴアッセイ及びＧＩ５０計算
ＭＴＴアッセイ試薬としてＤｏｊｉｎｄｏ  ＣＣＫ８キット、マイクロプレートリーダーとしてＴＨＥＲＭＯ  ＭＵＬＴＩＳＫＡＮ  ＦＣ装置を用いた。
【０１０６】
付着細胞培地を吸い取った直後、新く調製した１０％  ＣＣＫ８を含有する完全培地（５％  ＦＢＳ）を、１ウェルあたり１００ｕｌ添加した。懸濁細胞に直接ＣＣＫ８試薬を加えて、最終濃度を１０％にして、１−４時間培養し続け、溶剤対照ウェルがダークイエローになったとき、ＯＤ４５０ｎｍでの光吸収値を測定して、下式により細胞増殖率を算出した。細胞増殖率％＝１００＊（Ｔ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｔ０）、Ｔ＝薬物処置細胞ウェルの光密度値−空白対照ウェルの光密度値；Ｔ０＝薬物処置前の細胞ウェルの光密度値−空白対照ウェルの光密度値；Ｃ＝溶剤対照群の細胞ウェルの光密度−空白対照ウェルの光密度値。薬物濃度と細胞増殖率の曲線に基づいて、細胞増殖５０％阻害に対する薬物濃度であるＧＩ５０を算出した。試験を１−３回繰り返して、データについて生物学的統計分析を行った。
【０１０７】
実験結果
表１２と表１３には、本発明の化合物の代表例による、異なるＥＧＦＲ野生型と突然変異型及びＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２発現陽性の腫瘍細胞のインビトロ増殖に対する阻害（又は細胞アポトーシス誘導）ＧＩ５０濃度範囲の結果が示されている。ＧＩ５０値が小さいほど、化合物の活性は強い。化合物によるＥＧＦＲ野生型細胞（たとえばＡ４３１、Ａ５４９、Ｈ４６０及びＨ１２９９）に対する増殖阻害（ＧＩ５０）濃度が高いと、突然変異型（たとえばＨ１９７５、ＰＣ９、ＰＣ９ＥＲ及びＨＣＣ８２７）の濃度は低く、すなわち、ＥＧＦＲ野生型ＧＩ５０／ＥＧＦＲ突然変異型ＧＩ５０の比値が大きく、該化合物の選択性が高いことを示した。
【０１０８】
【表１２−１】
2019506449.tif 000239
【表１２−２】
2019506449.tif 000240
【表１２−３】
2019506449.tif 000241
【表１２−４】
2019506449.tif 000242
【表１２−５】
2019506449.tif 000243
【表１２−６】
2019506449.tif 000244
【０１０９】
【表１３−１】
2019506449.tif 000245
【表１３−２】
2019506449.tif 000246
【０１１０】
表１２と表１３の結果から示されるように、試験化合物は、ＥＧＦＲ突然変異型発現細胞（Ｈ１９７５、ＰＣ９ＥＲ、ＰＣ−９、ＨＣＣ８２７）とＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２遺伝子増幅／高発現細胞（Ｎ８７、ＡＵ５６５とＳＫ−ＢＲ−３）に対して顕著な阻害作用を示し、ＧＩ５０は１０ｎＭ未満であってもよく、それに対して、多数のＥＧＦＲ野生型の正常発現細胞株に対する増殖阻害ＧＩ５０は１０００ｎＭより高かった。Ａ４３１はＥＧＦＲ野生型遺伝子増幅／高発現細胞株であり、試験化合物はＡ４３１細胞増殖に対して比較的弱い阻害活性を示した。
【０１１１】
試験例２
化合物による、異なる癌遺伝子を発現させた腫瘍細胞に対する増殖阻害ＧＩ５０値の測定
まず、１０個の本発明の化合物（２、１８、１９、１０６、１１４、１１８、１４０、１４７及び１８３）を選択して、第三世代のＥＧＦＲ阻害剤ＡＺＤ９２９１を参照として、臨床的に一般的な癌遺伝子を発現させた腫瘍細胞について増殖阻害試験を行った。化合物に対して１０００ｎＭを出発濃度として、二倍希釈して０．０３ｎＭにし、ＧＩ５０計算方法で各種化合物のＧＩ５０値（表１４）を算出した。
対照化合物ＡＺＤ９２９１についてＷＯ２０１３／０１４４４８  Ａ１方法で合成した。
【０１１２】
【表１４−１】
2019506449.tif 000247
【表１４−２】
2019506449.tif 000248
【表１４−３】
2019506449.tif 000249
【表１４−４】
2019506449.tif 000250
【表１４−５】
2019506449.tif 000251
【表１４−６】
2019506449.tif 000252
【０１１３】
結果から分かるように、試験化合物は、ＥＧＦＲ突然変異型発現細胞（Ｈ１９７５、ＰＣ−９、ＨＣＣ８２７）に対して高い阻害活性（ＧＩ５０は２０ｎＭ未満）を有し、ＥＧＦＲ野生型高発現細胞Ａ４３１に対しては、顕著な阻害作用を果たすのに高濃度が必要であり、それに対して、多数のＥＧＦＲ野生型正常発現細胞株に対しては阻害効果がなかった。また、本発明の化合物は、ＨＥＲ２遺伝子増幅又は高発現の腫瘍細胞系（Ｎ８７、ＡＵ５６５、ＳＫ−ＢＲ−３、Ｈ２１７０、ＺＲ−７５−３０及びＣａｌｕ−３）に対して、高選択性の阻害作用を有し、活性が対照化合物ＡＺＤ９２９１よりも遥かに高いことが見出された。化合物１１４、１１８、１４０、１４７及び１８３は、ＦＬＴ３−ＩＴＤ及びＢＴＫ遺伝子を発現させたＭＶ４−１１とＲａｍｏｓ細胞において中等程度の阻害作用を有する以外、試験化合物はほかの癌遺伝子発現が陽性の細胞に対して阻害作用がなかった。
【０１１４】
試験例３
化合物による、異なるＥＧＦＲ突然変異遺伝子と野生型遺伝子を発現させた腫瘍細胞に対する増殖阻害活性（ＧＩ５０値）の比較
さらに、本発明の化合物（９９、１３６、２０５、２１１、２１２、２１３、２１６、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３及び２３６）を用いて、臨床的に一般的なＥＧＦＲ突然変異遺伝子を発現させた腫瘍細胞について増殖阻害試験を行った。第三世代の阻害剤ＡＺＤ９２９１を参照とした（ＷＯ２０１３／０１４４４８  Ａ１方法で合成した）。
化合物について１０００ｎＭを出発濃度として、二倍希釈して０．０３ｎＭにし、ＧＩ５０計算方法で各種の化合物のＧＩ５０値を算出した（表１５）。
【０１１５】
【表１５】
2019506449.tif 000253
【０１１６】
結果から分かるように、試験化合物は、ＥＧＦＲ突然変異型発現細胞（Ｈ１９７５、ＰＣ−９及びＳＷ４８）に対して高い阻害活性（ＧＩ５０は２０ｎＭ未満）を有し、ＥＧＦＲ野生型発現細胞株（Ａ５４９とＨ２９２）に対しては、１０００ｎＭ濃度で阻害効果を示さなかった。
【０１１７】
試験例４
化合物による、ＨＥＲ２遺伝子増幅／高発現又は突然変異腫瘍細胞に対する増殖阻害活性（ＧＩ５０値）の比較
本発明の化合物（９９、１３６、２０５、２１１、２１２、２１３、２１６、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３及び２３６）を用いて、臨床的に一般的なＨＥＲ２／ＥＲＢＢ２遺伝子増幅／高発現又は突然変異が生じた腫瘍細胞系について増殖阻害試験を行った。ＥＧＦＲの第二世代の阻害剤であるアファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）と第三世代の阻害剤であるＡＺＤ９２９１を参照とし、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）は特許ＵＳ６２５１９１２の方法で合成した。
【０１１８】
化合物について１０００ｎＭを出発濃度とし、二倍希釈して０．０３ｎＭにし、ＧＩ５０計算方法で各種化合物のＧＩ５０値を算出した（表１６）。
【０１１９】
【表１６】
2019506449.tif 000254
【０１２０】
結果から分かるように、試験化合物は、ＨＥＲ２遺伝子増幅／過剰発現又は突然変異が生じた腫瘍細胞に対して、顕著な阻害作用を示し、アファチニブの阻害活性範囲と同じであるが、ＡＺＤ９２９１より強かった。
【０１２１】
試験例５
腫瘍細胞インビボ増殖阻害実験
免疫不全マウスの異種移植片は試験化合物の動物インビボ抗腫瘍活性に対する有効なモデルである。一般に、ヒト腫瘍細胞異種移植試験の有効性はヒト腫瘍の臨床的治療と一定の正相関を示す。Ｂａｂ／ｃ免疫不全マウスは一般的に使用されている腫瘍細胞異種移植用の動物の１種である。本発明の化合物がＥＧＦＲ突然変異株を発現させた腫瘍細胞又はＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２が過剰発現した腫瘍細胞のインビボ増殖を阻害できるか否かを調べるために、Ｈ１９７５、ＰＣ−９及びＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍細胞Ｂａｂ／ｃヌードマウス腫瘍モデルを用いて試験を行った。対数増殖期にあるＨ１９７５、ＰＣ−９、ＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍細胞をトリプシンで消化して、適量の１ｘＲＰＭＩ１６４０培地（無血清）を加えて消化を停止し、細胞を５０ｍｌ遠心分離管（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に収集して、１７００ｒｍで３分間遠心分離した。上清を捨てて、１ｘＲＰＭＩ１６４０培地で細胞を懸濁させて計数し、５−１０ｘ１０７細胞／ミリリットルに調製して、氷に置き、５−１０ｘ１０６（０．２ｍｌ）細胞を６−８週齢（体重約２０グラム）の雌Ｂａｂ／ｃヌードマウスの背中の右側に皮下接種した。腫瘍塊が１００−２００ｍｍ３の体積まで成長すると、ランダムに群分けして（１群に３−６匹）、耳にラベルを付け、体重を秤量した。測定対照化合物と対照化合物（純度９９％以上、単一不純物０．２％以下）について、それぞれＣＭ（３０％のポリエチレングリコール４００、０．５％のＴｗｅｅｎ−８０、２．５％のプロピレングリコール）で薬物を乳状サスペンションに調製して、０．１ｍｌ／１０グラムの体積で１日に一回、連続的に、２５ｍｇ／ｋｇの用量で強制経口投与した。１週あたり腫瘍重量を３回秤量した。ＣＭ対照群の腫瘍平均体積が１５００ｍｍ３に達する、又は３０日間投与すると、実験を終了した。
【０１２２】
腫瘍体積はＶ＝１／２ａｘｂ２により計算され、ａは長さ、ｂは幅である。腫瘍阻害率＝（対照群の平均体積−治療群の平均体積）／対照群の平均体積×１００％。
【０１２３】
化合物による、ＥＧＦＲ突然変異株ＰＣ−９とＨ１９７５腫瘍細胞に対するインビボ増殖阻害実験（１９日目）の結果（表１７）
【０１２４】
【表１７】
2019506449.tif 000255
【０１２５】
化合物による、ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２遺伝子増幅／高発現腫瘍細胞Ｎ８７に対するインビボ増殖阻害実験（１９日目）の結果（表１８）
【０１２６】
【表１８】
2019506449.tif 000256
【０１２７】
結果から分かるように、試験化合物は、動物の体重に影響を与えずに、ＥＧＦＲ突然変異株ＰＣ−９とＨ１９７５及びＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２遺伝子増幅／高発現腫瘍細胞の動物モデルの腫瘍増殖を効果的に阻害できる。
【０１２８】
試験例６
化合物ラットのインビボ薬物動態学の研究
雌ＳＤラット（上海西普爾−必凱実験動物有限公司）を購入した後、上海中医薬大学動物センター（上海中医薬大学倫理委員会により批准された）で７日間順応飼育して、６匹のＳＤラットをランダムに２群に分けて、１群に３匹とした。１群では、尾静脈（ｉｖ）から注射投与、ほかの群では、強制的（ｐｏ）経口投与した。化合物をメタンスルホン酸で調整して澄明な水溶液を調製して、ＰＨ値を３．５より大きくした。ラットを投与前に１２時間断食させ、投与後、眼窩静脈叢から、０ｍｉｎ（投与前）、２ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈ後に採血した。血液サンプルをヘパリンナトリウムを入れた１．５ｍｌ遠心分離管に収集して、４℃、８０００ｒｐｍで３分間遠心分離して、上層の血漿液を収集し、血漿液における化合物の濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで測定し、薬物動態パラメーターを薬物動態プロフェッショナルソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎで算出した。実験を１回繰り返した。
【０１２９】
【表１９】
2019506449.tif 000257
【０１３０】
結果から、本発明の化合物は、ラットの体内で優れた生物学的利用能を有することが分かった。
【国際調査報告】
2019506449.tif 000279
2019506449.tif 000280
2019506449.tif 000281
2019506449.tif 000282