(57)【要約】  本発明の一様相は、有効成分として（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩を含む、薬学組成物を提供する。
2019507795.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
徐放層及び速放層からなる二層錠を含む薬学組成物であって、前記徐放層及び速放層は、それぞれ有効成分として（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジルまたはその塩を含む薬学組成物。
【請求項２】
前記徐放層は、賦形剤、徐放化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、及びこれらの任意の組み合わせで構成された群から選択された薬剤学的添加剤をさらに含む、請求項１に記載の薬学組成物。
【請求項３】
前記速放層は、賦形剤、結合剤、安定化剤、崩解剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、及びそれらの任意の組み合わせで構成された群から選択された薬剤学的添加剤をさらに含む、請求項１に記載の薬学組成物。
【請求項４】
前記徐放化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン（Polyvinylpyrrolidone）、グアーガム、ローカストビーンガム、ポリビニルアセテート（polyvinylacetate）、ポリビニルアセテートフタレート（polyvinylacetate phthalate）、ポリメタクリレート（Polymethacrylate、(Eudragit））、ポリアクリル酸（Polyacrylic acid）、カルボマー（例えば、カルボマー９４１）、グリセロールモノステアレート、ポロキサマー、及びこれらの任意の組み合わせで構成された群から選択される、請求項２に記載の薬学組成物。
【請求項５】
前記徐放化剤は、徐放層の全重量に対して１０〜３０重量％である、請求項２に記載の薬学組成物。
【請求項６】
徐放層の全重量に対して１５〜２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項４に記載の薬学組成物。
【請求項７】
徐放層の全重量に対して１〜２５重量％のカルボマーを含む、請求項４に記載の薬学組成物。
【請求項８】
前記崩解剤は、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の薬学組成物。
【請求項９】
前記崩解剤の含有量は、徐放層の全重量に対して１〜５重量％である、請求項８に記載の薬学組成物。
【請求項１０】
速放層及び徐放層中に含まれる有効成分の重量比が２００：１００〜２１０：９０である、請求項１に記載の薬学組成物。
【請求項１１】
前記（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジルまたはその薬学的に許容可能な塩３００ｍｇを１日１回空腹時または食後に経口投与する、請求項１に記載の薬学組成物。
【請求項１２】
大韓薬典の一般試験法の液体クロマトグラフィー法により測定時に１−（ジメチルアミノ）−３−［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］−２−プロパノール塩酸塩を１．５重量％以下で含む、請求項１に記載の薬学組成物。
【請求項１３】
大韓薬典の一般試験法の第２法（パドル法）に基づく溶出試験条件で（溶出液：水９００ｍＬ、攪拌速度：５０ｒｐｍ、試験液温度：３７±０．５℃）、６０分で２５〜４５％、５時間で４５〜７０％及び２４時間で８０％以上の溶出率を示す、請求項１に記載の薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分として（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジルまたはその塩を含む経口用薬学組成物に関し、より具体的には、１日１回投与が可能な（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジルまたはその塩含有徐放性経口用薬学組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩（サルポグレラート塩酸塩）は、血小板及び血管のセロトニン受容体（５−ＨＴ２）を選択的に拮抗する新たな作用機序を有する血小板凝集抑制剤として使用される。
【０００３】
血小板塊が生じることを防止する薬物を抗血小板薬物と言うが、ほとんどの薬物は血栓と血小板が活性化する過程を抑制するメカニズムを有している。代表的な薬物であるアスピリンは、シクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase）の作用を遮断しながらトロンボキサン（thromboxane）の作用を妨害して抗血小板作用を示す。また他の代表的な薬物であるクロピドグレル（clopidogrel）は、ＡＤＰ（adenosine diphosphate）受容体の活性化を妨害して血小板の機能を抑制する。ところで、アスピリン及びクロピドグレルは、胃腸管の副作用や耐性、費用などに欠点があることが知られている。
【０００４】
（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩は、コラーゲン誘発血小板凝集及びＡＤＰとエピネフリンによる二次凝集を抑制するだけではなく、セロトニンにより増強された血小板凝集を強力に抑制することが報告された。また、セロトニンによる血管平滑筋の収縮を抑制する作用及び赤血球変形能（Erythrocyte deformability）を改善する作用もあることが報告された（Yukihide Isogai, Takuo Yokose, Takashi Ikemoto, Toshihiki Maeda, Masaaki Akiyama, Hiroto Hara, Akiko Kitajima, Osamu Izawa. Phase-I Study of Sarpogrelate Hydrochloride(MCI-9042)。臨床医薬７番６号（６月）、（1991）（非特許文献１））。このような作用により、（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩は、慢性動脈閉塞症の治療剤、慢性動脈閉塞症による潰瘍、疼痛及び冷感の虚血性症状の改善剤、間欠性跛行症の改善剤、虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成の阻害剤、帯状疱疹後の神経痛による疼痛の軽減剤の有効成分として有用であることが知られている（韓国特許公開２００６−００９３６７７（特許文献１））。
【０００５】
（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩は、特開（昭）５８−３２８４７号（特許文献２）の実施例２の記載に基づいて製造することができる。また、特許文献１は、前記化合物が結晶多形として存在していることを開示している。前記特許文献１は、（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩は、結晶型Ｉ及び結晶型ＩＩとして存在可能であり、その結晶型の製造方法を開示している。
【０００６】
このような（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩は、半減期が短く、効果が優れ、副作用が少なく、抗血小板薬物として良い選択になり得る。
【０００７】
健康な成人男性を対象に（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩の単回経口投与を行い、臨床薬理学的検討を行った結果、有効投与量である１００ｍｇの（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩の単回経口投与時に迅速に吸収され、未変化体の血中濃度は、投与後１〜２時間に最高濃度に達した後、速やかに消失することが示された。したがって、現在商業化されている（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩含有錠剤は、１回１錠を１日３回経口投与しなければならず、このような頻繁な服用の必要性のために、患者の服薬コンプライアンスが落ちる短所がある。したがって、持続的な作用が可能であり、１日１回の投与だけで効果的な（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩剤形の開発が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】韓国特許公開２００６−００９３６７７号公報
【特許文献２】特開（昭）５８−３２８４７号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Yukihide Isogai, Takuo Yokose, Takashi Ikemoto, Toshihiki Maeda, Masaaki Akiyama, Hiroto Hara, Akiko Kitajima, Osamu Izawa. Phase-I Study of Sarpogrelate Hydrochloride(MCI-9042）。臨床医薬７番６号（６月）、（1991）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の一様相は、１日１回の投与だけで効果的な（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジルまたはその薬学的に許容可能な塩含有薬学組成物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一様相は、徐放層及び速放層からなる二層錠を含む薬学組成物であって、
前記徐放層及び速放層は、それぞれ有効成分として（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジルまたはその塩を含む薬学組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の一具体例による薬学組成物は、慢性動脈閉塞症による虚血性症状の改善または治療用薬学組成物であって、１日１回投与しながらも、薬物の有効血中濃度が約２４時間持続することができる。したがって、本発明の一具体例による薬学組成物は、患者の服薬コンプライアンスが著しく増加できて好ましいだけでなく、患者の服用欠落による治療期間の増加などを防止することができ、より効果的に動脈閉塞症による虚血性症状の改善または治療に使用することができるという長所がある。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例１−１０の錠剤に対して経時に伴う溶出率の測定結果を示したグラフである。
【図２】実施例１−１０の錠剤に対して経時に伴う溶出率の測定結果を示したグラフである。
【図３】実施例１−１０の錠剤に対して経時に伴う溶出率の測定結果を示したグラフである。
【図４】実施例１−１０の錠剤に対して経時に伴う溶出率の測定結果を示したグラフである。
【図５】実施例１１−１５で製造された錠剤に対して経時に伴う溶出率の測定結果を示したグラフである。
【図６】実施例１１−１５で製造された錠剤に対して経時に伴う溶出率の測定結果を示したグラフである。
【図７】ヒトを対象に対照薬（アンプラーグ（登録商標）錠）３回投与時の時間−血中濃度曲線を示したものである。
【図８】ヒトを対象に実施例１５による二層錠の１回投与時の時間−血中濃度曲線を示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明で使用されるすべての記述用語は、特に定義されない以上、本発明の関連分野における通常の当業者が一般に理解される意味で使用される。また、本明細書には、望ましい方法や試料が記載されるが、これと類似または同等のものも本発明の範疇に含まれる。また、本明細書に記載の数値は明示していなくても、「約」の意味を含むものとみなす。本明細書に参考文献として記載されるあらゆる刊行物の内容は、全体が本明細書に参考として統合される。
【００１５】
本発明の一様相は、徐放層及び速放層からなる二層錠を含む薬学組成物であって、
前記徐放層及び速放層は、それぞれ有効成分として（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジルまたはその塩を含む薬学組成物を提供する。
【００１６】
前記（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジルの薬学的に許容可能な塩は、無機酸塩または有機酸塩の酸付加塩であってもよく、例えば、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、２−ナフタレンジスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、またはｐ−トルエンスルホン酸との塩があるが、これらに限定されない。一具体例において、前記（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジルの薬学的に許容可能な塩は、（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩である。
【００１７】
（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジルまたは薬学的に許容可能なその塩は、当該技術分野において公知となった方法により製造することができ、例えば、（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩は、特許文献１の実施例２の記載に基づいて製造することができる。（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩は、任意の結晶型の形態で存在可能であり、前記結晶型は、結晶型Ｉ、結晶型ＩＩ、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００１８】
前記結晶型は、特許文献２にその製造方法が開示されている。一具体例において、前記薬学組成物は、（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩の結晶型ＩＩを約３０％、より具体的には約７０％以上を含有することが望ましい。
【００１９】
一具体例において、前記薬学組成物は、（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩の結晶型ＩＩを約９５％以上、または９８％以上含有することができる。
【００２０】
前記有効成分は、前記速放層及び徐放層に任意の割合で存在可能であり、薬効の持続のために速放層及び徐放層における１：１〜５、具体的には約１：１〜３の重量比で存在可能であり、より具体的には約１：２〜２．５の重量比で存在可能である。一具体例において、（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩が速放層に１００ｍｇで、徐放層に２００ｍｇで含まれてもよい。一具体例において、（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩が速放層に９０ｍｇで、徐放層に２１０ｍｇで含まれてもよい。
【００２１】
前記薬学組成物は、慢性動脈閉塞症の改善または治療、慢性動脈閉塞症による虚血性症状の改善または治療、間欠性跛行症の改善剤、虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成の阻害剤、または帯状疱疹後の神経痛による疼痛の軽減剤として使用することができる。前記虚血性症状は潰瘍、痛み、または冷感を含む（特許文献２）。
【００２２】
前記薬学組成物は、経口投与、筋肉内、皮下、または静脈内注射投与、経鼻投与、または経皮投与を含む任意の経路で投与することができる。一具体例において、前記薬学組成物は、経口投与用薬学組成物である。
【００２３】
前記薬学組成物は、有効成分約２００〜４００ｍｇ／日の投与量で投与することができる。前記投与量は、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療を行っている患者の病状の程度に応じて、これらまたはその他の要因によって異なることがあり、専門家の判断によって増減することができる。
【００２４】
一具体例において、前記薬学組成物は経口投与用の薬学組成物であり、前記薬学組成物は、有効成分約２００〜４００ｍｇ／日として投与することができる。
【００２５】
一具体例において、前記薬学組成物は経口投与用薬学組成物であり、前記薬学組成物は、有効成分約３００ｍｇを１日１回空腹時または食後に経口で投与することができる。前記投与量は、また、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療を行っている患者の病状の程度に応じて、これらまたはその他の要因に応じて異なることがあり、専門家の判断に基づいて増減することができる。
【００２６】
一具体例において、前記薬学組成物は、徐放性の単層、すなわち、徐放層を含む経口用薬学組成物である。前記薬学組成物は徐放層のみを含むこともでき、前記徐放層と共に速放層をさらに含む形態である経口用多層錠である薬学組成物であってもよい。
【００２７】
一具体例において、前記薬学組成物は、徐放層及び速放層を含む経口用二層錠である薬学組成物である。
【００２８】
本明細書における用語「徐放層」とは、投与後、体内で徐々に溶解して有効成分が徐々に溶出される層を意味する。「速放層」とは異なり、徐放層は、有効成分の溶出を制御する物質、すなわち徐放化剤を含んでおり、有効成分が徐々に溶出することができる。前記徐放化剤は、当該技術分野において公知となった任意の徐放化剤を使用することができる。
【００２９】
前記徐放化剤は、当該技術分野において公知となっている任意の徐放化剤であってもよい。前記徐放化剤は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン（Polyvinylpyrrolidone）、グアーガム、ローカストビーンガム、ポリビニルアセテート（Polyvinylacetate）、ポリビニルアセテートフタレート（polyvinylacetate phthalate）、ポリメタクリレート（Polymethacrylate、(Eudragit））、ポリアクリル酸（Polyacrylic acid）、カルボマー（例えば、カルボマー９４１）、グリセロールモノステアレート、ポロキサマー、及びこれらの任意の組み合わせで構成された群から選択することができる。前記徐放化剤は、徐放層の重量比で１０〜３０重量％、好ましくは１５〜２５重量％であってもよい。
【００３０】
一具体例において、前記徐放化剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxyl propyl methyl cellulose）及びカルボマーの組み合わせを含む。
【００３１】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、当該技術分野において徐放化剤として使用される任意の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであってもよく、一具体例としては２，０００ｃｐｓ〜２００，０００ｃｐｓであり、好ましくは４，０００ｃｐｓ〜１００，０００ｃｐｓであってもよい。２，０００ｃｐｓ未満であれば、大量のヒドロキシプロピルメチルセルロースが必要であるため錠剤のサイズが大きくなり、粘度が２００，０００ｃｐｓを超えると、薬物との均一な混合が困難になることがある。一具体例において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度は８０，０００ｃｐｓ〜１２０，０００ｃｐｓであってもよい。
【００３２】
薬理学的有効成分を含有した徐放錠の場合、溶出時に錠剤の膨張現象（swelling）を示す。この場合、放出制御用高分子のマトリックスが堅固でなければ、マトリックスの一部が損傷（erosion）されて錠剤が崩解する現象が発生することがあり、これは急速な薬物放出につながることがある。
【００３３】
このような問題点を解決するために、放出制御用高分子としてヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボマーの混合物を使用することができる。カルボマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースと共に薬物放出制御用高分子として使用する際、徐放錠内のマトリックスを強固にする効果があり、錠剤膨張時に形態を維持し、錠剤のマトリックスを維持することにより、錠剤の浸食（erosion）を防止して一定の溶出率を維持させる。
【００３４】
一具体例において、前記徐放化剤の組み合わせは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、徐放層の全重量に対して１５〜２５重量％であってもよく、カルボマーが１〜２５重量％、より具体的には１〜１０重量％の範囲であってもよく、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース：カルボマーの比率は２：１〜２０：１、具体的には４：１〜１８：１、より具体的には８：１〜１５：１の重量比であってもよい。
【００３５】
より具体的には、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボマーの重量比が２０：１を超えると、アルカリ条件下で、前記薬理学的有効成分の溶出率が低下するおそれがある。これは、カルボマーがアニオン高分子であるため、アルカリ環境でゲル化すると、カチオンを帯びる有効成分と結合するようなる。このため、アルカリ環境で薬物放出が抑制されるおそれがあるからである。また、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボマーの重量比が２０：１を超えると、放出制御用高分子間の均一な混合が困難であり、安定性が低下することがあり、徐放化の効果が大きすぎて、十分な溶出が行われず、有効血中濃度に達することができないおそれがある。また、前記重量比が２：１未満であれば、錠剤内にマトリックスの形成が難しく、薬物の十分な徐放化の効果が現れず、１日１回投与が不可能であるか、副作用の発生のおそれがある。
【００３６】
前記徐放化剤の組み合わせは、有効成分の急激な放出を抑制することにより、血中濃度をほぼ一定に維持させることができる（実験例２を参照）。したがって、有効成分の急激な放出により発生可能な副作用の懸念が解消できるという長所がある。また、有効成分の持続的な放出が行われ得るため、１日１回の経口投与だけでも有効血中濃度を終日維持できるようになるので、投与回数の面でも望ましい。したがって、薬物の急激な放出がなく、副作用の発生のおそれがなく、持続的な放出によって１日１回投与が可能であるため、服薬コンプライアンスを増加させることができる。
【００３７】
前記薬学組成物の徐放層は、前記徐放化剤以外に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、及びこれらの任意の組み合わせで構成された群から選択された薬剤学的添加剤をさらに含むことができる。
【００３８】
一具体例において、前記徐放層は崩解剤を含有する。徐放層は、有効成分の持続的放出のために崩壊剤を含有していないのが一般的であるが、前記一具体例による薬学組成物は、徐放層が崩壊剤を含有することにより、薬学組成物の経口投与後に後半部の有効成分の溶出が１００％にさらに近づくようにすることができる（実験例２を参照）。したがって、前記一具体例による薬学組成物は、崩壊剤を含有しない場合に比べて、有効成分の溶出がほぼ完全に行われ、大幅に改善された生体利用率を有する長所がある。本明細書において溶出が「１００％に近づく」ことができるという意味は、少なくとも９０％以上、具体的には９３％以上、より具体的には９５％以上、より一層具体的には９７％以上、さらに具体的には９８％以上近づき得ることを意味する。
【００３９】
前記崩壊剤は、錠剤の製造に使用される任意の崩解剤であってもよい。前記崩壊剤は、例えば、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択されてもよいが、これに限定されるものではない。
【００４０】
一具体例において、前記崩解剤は、澱粉グリコール酸ナトリウムである。
【００４１】
前記崩解剤の含有量は、前記徐放層の全重量に対して約１〜５重量％の範囲であってもよく、前記範囲を超えて大きすぎる場合には崩解効果が高くなって有効成分の徐放出を阻害するおそれがあり、少なすぎる場合には十分な崩解効果がなく、１００％に近い放出を示さないおそれがある。
【００４２】
前記徐放層は、当該技術分野において公知となった任意の徐放層の製造方法によって製造することができ、例えば、有効成分、徐放化剤、及び薬剤学的添加剤を共に顆粒化した後、打錠機を用いて錠剤形態に打錠することにより製造することができる。前記顆粒は、乾式顆粒または湿式顆粒を含む。一具体例において、前記顆粒は湿式顆粒であり、湿式顆粒に打錠時に打錠性の面で望ましい。乾式顆粒は打錠時に錠剤が割れるなどの問題が発生するおそれがある。
【００４３】
本明細書における用語「速放層」とは、投与した後、体内で急速に溶解され、速放層に含有された有効成分が速やかに溶出される層を意味する。用語「徐放層」が有効成分の放出を制御する物質が必要であるのに対し、速放層は、薬物の放出を制御する物質を含有しない。したがって、前記速放層は、有効成分を迅速に溶出させることができ、前記速放層は選択的に速効性賦形剤を含むことができる。
【００４４】
一具体例において、前記薬学組成物は、速効性賦形剤を含む速放層を含む。用語「速効性賦形剤」とは、速放層の有効成分の迅速な放出を助ける役割をする任意の賦形剤を意味する。前記速効性賦形剤は、当該技術分野において公知となった速効性賦形剤を使用することができ、乳糖、糖アルコール、微結晶セルロース、水溶性高分子、または油脂性基剤のような種類の賦形剤を使用することができる。
【００４５】
一具体例において、前記速効性賦形剤は、乳糖または微結晶セルロースである。
【００４６】
前記速放層は、有効成分の迅速な放出を可能にするため、経口投与時に有効成分の有効血中濃度に迅速に到達できるようにする。したがって、前記薬学組成物は、前記速放層の存在のために、より高速な薬効を確保することができる。
【００４７】
前記速放層は、結合剤、安定化剤、崩解剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、安定化剤及びそれらの任意の組み合わせで構成された群から選択された薬剤学的添加剤をさらに含むことができる。
【００４８】
（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジルは、アルカリで不安定であり、安定性が低下することがあるため、前記速放層は安定化剤、例えば、クエン酸を含むことができる。前記安定化剤は、速放層の全重量比で約０．４重量％〜２．８重量％、具体的には０．８重量％〜２．２重量％であってもよい。前記安定化剤の重量比が０．４重量％未満であれば、酸性における安定化効果が低下することがあり、また、２．８重量％を超えると、初期溶出率が低下することがある。これは、安定化剤が過量に使用される場合、有効成分の溶出が速いｐＨ条件（ｐＨ４．０）よりｐＨが低下することがあるためである。
【００４９】
前記速放層は、当該技術分野において公知となった任意の速放層製造方法によって製造することができ、例えば、前記有効成分、速放性賦形剤、及び薬剤学的添加剤を共に顆粒化した後、打錠機を用いて錠剤形態に打錠することにより製造することができる。前記顆粒は、乾式顆粒または湿式顆粒を含む。一具体例において、前記顆粒は湿式顆粒であり、湿式顆粒に打錠時に打錠性の面で望ましい。乾式顆粒は打錠時に錠剤が割れるなどの問題が発生するおそれがある。
【００５０】
前記徐放層及び速放層に含有される薬剤学的添加剤であって、
前記賦形剤は、当該技術分野において公知となった任意の賦形剤であってもよく、例えば、微結晶セルロース、乳糖、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、リン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、プレゼラチン化澱粉、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、白糖、マンニトール、デキストリン、沈降炭酸カルシウム、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、これに限定されるものではなく；
【００５１】
前記結合剤は、当該技術分野において公知となった任意の結合剤であってもよく、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポビドン、コポビドン、マクロゴール、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、これに限定されるものではなく；
【００５２】
前記崩壊剤は、当該技術分野において公知となった任意の崩解剤であってもよく、例えば、澱粉グリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、プレゼラチン化澱粉（Pregelatinized Starch、Starch 1500またはPremojel）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせからなる群から選択することができ、これに限定されるものではなく；
【００５３】
前記滑沢剤は、当該技術分野において公知となった任意の滑沢剤であってもよく、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩類、タルク、コロイドシリカ、ショ糖脂肪酸エステル、水素添加された植物性オイル、高融点ワックス、グリセリル脂肪酸エステル類、グリセロールジベヘネート、及びこれらの任意の混合物、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができ、これに限定されるものではない。
【００５４】
前記経口用多層錠または経口用二層錠薬学組成物の徐放層及び速放層は、前記有効成分をそれぞれ含有し、前記有効成分の徐放性及び速放性の両方の放出を提供することができる。徐放性及び速放性の両方の放出を提供するため、まず迅速に放出された有効成分により有効血中濃度に迅速に到達することができ、迅速な薬効を示すことができ、徐放層で提供される継続的な有効成分の放出により投与回数を大幅に減らすことができ、例えば、１日１回投与することができる。従って、本発明に係る前記薬学組成物は、迅速な薬効及び継続的な作用が可能な１日１回の投与が可能な製剤として提供することができる。
【００５５】
前記経口用多層錠または経口用二層錠は、前記速放層の製造のために製造した顆粒を打錠機で１次打錠したものを第１層とし、その第１層の上に滑沢剤と後混合された徐放層顆粒を充填して２次打錠することにより二層錠を製造することができ、前記において速放層と徐放層の順序変更も可能である。選択的に、コーティング剤でフィルムコーティング過程を追加で行うことができる。前記速放層顆粒の製造、前記徐放層顆粒の製造、前記１次打錠及び２次打錠、そして、フィルムコーティングの具体的な条件は、当該技術分野において公知となった技術を利用して適切に行うことができる。
【００５６】
一具体例において、前記薬学組成物は、速放層及び徐放層を含む二層錠または多層錠であり、このような速放層及び徐放層の含有により迅速な放出及び持続的な放出の両方を獲得することができる。一具体例において、速放層及び徐放層を含む二層錠または多層錠である前記薬学組成物は、大韓薬典の一般試験法第２法（パドル法）に基づく溶出試験条件において（溶出液：水９００ｍＬ、攪拌速度：５０ｒｐｍ、試験液温度：３７±０．５）、６０分で２５〜４５％、５時間で４５〜７０％及び２４時間で８０％以上の溶出率を示すことができる（実験例２を参照）。前記薬学組成物は、このような溶出様相により、経口で１日１回投与が可能である。
【００５７】
一具体例において、多層錠薬学組成物または二層錠薬学組成物は、経口投与後、被投与者の血中全身薬物露出（ＡＵＣｔ、ｔ＝２４））値が１７６６．２〜２０５８．４ｈμｇ／Ｌであってもよい。また、前記経口投与後、被投与者の血中全身薬物露出（ＡＵＣｔ、ｔ＝２４））値の空腹投与に比べて食後投与の幾何平均比（食後／空腹）が０．７７〜０．９６であってもよい。また、前記経口投与後、被投与者の最高血中濃度（Ｃｍａｘ）値が４６７．３〜７２１．４μｇ／Ｌであってもよい。また、前記経口投与後、被投与者の最高血中濃度（Ｃｍａｘ）値の空腹投与に比べて食後投与の幾何平均比（食後／空腹）が０．５７〜０．７３であってもよい。また、前記経口投与後、被投与者の血中濃度が最高値に到達する時間（Ｔｍａｘ）が０．５〜３．９７時間であってもよい。また、前記経口投与後、薬効半減期（ｔ  １／２）が１．４５〜３．２３時間であってもよい。前記薬物動態学的パラメータによると、空腹時投与に比べて食後投与時に薬物の吸収量が低くなり、最高血中濃度も低くなることが確認された。したがって、前記薬学組成物は、投与用法に応じて含有される有効成分の量が異なってもよいだろう。
【００５８】
前記薬学組成物は、有効成分の代表的な類縁物質である（ジメチルアミノ）−３−［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］−２−プロパノール塩酸（ＢＰ−９８４）を大韓薬典の一般試験法の液体クロマトグラフィー法により測定時に０．５重量％以下で含有することが示された（実験例３を参照）。したがって、前記薬学組成物は、有効成分の持続的な放出が可能でありながらも、類縁物質の生成が基準値以下で形成される安定な製剤として製造することができることが確認された。
【実施例】
【００５９】
以下、本発明を下記実施例によりさらに詳しく説明する。但し、下記実施例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、これにより本発明の範囲が限定されるものではない。
【００６０】
実施例１−１０：（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩の徐放性錠剤の製造
下記表１に示されている徐放層の成分及び含有量に応じて、ポビドンを無水エタノールに溶かした結合液を別途に用意し、（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩、乳糖水和物、ヒプロメロース、カルボマー９４１、及び澱粉グリコール酸ナトリウムを混合した後、前記結合液と共に練合、造粒、及び乾燥の過程を経た後、２０号篩にて篩過して整粒して徐放層顆粒を製造した。その後、前記製造された徐放層顆粒をステアリン酸マグネシウムと後混合した。前記顆粒を硬度約１４ｋｇｆで打錠して徐放性錠剤を製造した。その後、下記表２のオパドライホワイトフィルムコーティングした。
【００６１】
【表１】
2019507795.tif 000003
【００６２】
実験例１：（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩含有徐放性錠剤の溶出試験（１）
（１）検液調剤
＜溶出条件＞
試験装置：大韓薬典の一般試験法中、第２法（パドル法）
溶出液：水９００ｍＬ
攪拌速度：５０ｒｐｍ
試験液の温度：３７±０．５℃
【００６３】
前記実施例１〜１０で製造されたそれぞれの徐放性錠剤６錠に対して前記条件に基づいて大韓薬典の一般試験法中、溶出試験法第２法（パドル法）で溶出試験し、０．４５μｇ以下のシリンジフィルター（syringe filter）で濾過し、最初のろ液５ｍＬは捨て、その後のろ液を検液とした。
【００６４】
（２）標準液調剤
有効成分である（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩の標準品を１０５℃で２時間乾燥し、約３３．３ｍｇを精密に量り、水８０ｍＬを入れて溶かし、水を加えて正確に１００ｍＬとして標準液とした（製造後、すぐに測定）。
【００６５】
（３）操作及び計算
溶出開始後６０分、５時間、２４時間後の検液及び標準液４０μＬをもって、下記機器の操作条件で大韓薬典の一般試験法中、液体クロマトグラフ法により試験を行い、有効成分のピーク面積ＡＴ及びＡＳを測定し、次の計算式で溶出率を計算した。
【００６６】
＜機器の操作条件＞
検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２７２ｎｍ）
カラム：Ｃ１８、４．０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｇ
カラム温度：常温
移動相：メタノール０．０５ｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素カリウム試液の混合液（７：３）
流量：有効成分の保持時間が約７分になるように調整する。
システム適合性試験：標準液４０μＬをもって、前記条件で試験を６回繰り返すとき、有効成分のピーク面積の相対標準偏差は２．０％以下である。
面積測定範囲：有効成分の保持時間の約２倍の範囲
【００６７】
【数１】
2019507795.tif 000004
ＡＳ：標準液中の有効成分のピーク面積
ＡＴ：検液中の有効成分のピーク面積
ＷＳ：有効成分標準品取得量（ｍｇ）
Ｐ：標準品純度（％）
【００６８】
溶出試験の結果を下記表２及び図１−４に示した。
【００６９】
【表２】
2019507795.tif 000005
【００７０】
カルボマーを含む実施例５及び６の初期溶出様相はカルボマーを含まない実施例７及び８の初期溶出様相より低かった。
【００７１】
実施例３及び４は、２４時間の間に薬物が一定の速度で放出される徐放性の様相を示すが、最終的な溶出率が９２％程度に薬物の後半部に溶出速度が落ちる様相を示した。結合剤であるポビドンを含む実施例５及び６の場合、後半部の最後の溶出率が９５％程度に向上した様子を示した。崩壊剤である澱粉グリコール酸ナトリウムを含む実施例９及び１０の場合、２４時間の溶出率は約９７％であり、有効成分の後半部の溶出率がさらに向上する様相を示した。
【００７２】
実施例１１−１５：（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩含有二層錠の製造
まず、（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩含有速放層顆粒を製造した。
【００７３】
表３に示されている速放層の成分及び含有量に応じて、ポビドンを無水エタノールに溶かした結合液を別途に用意し、（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩、乳糖水和物、澱粉グリコール酸ナトリウム、及びクエン酸を混合した後、前記結合液と共に練合、造粒、乾燥の過程を経た後、２０号篩にて篩過し、整粒して速放層顆粒を製造した。その後、前記製造された速放層顆粒をステアリン酸マグネシウムと後混合した。
【００７４】
表３に示されている徐放層の成分及び含有量に応じて、ポビドンを無水エタノールに溶かした結合液を別途に用意し、（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩、乳糖水和物、微結晶セルロース１０１、ヒプロメロース、カルボマー９４１、及び澱粉グリコール酸ナトリウムを混合した後、前記結合液と共に練合、造粒、乾燥の過程を経た後、２０号篩にて篩過し、整粒して徐放層顆粒を製造した。その後、前記製造された徐放層顆粒をステアリン酸マグネシウムと後混合した。
【００７５】
前記速放層顆粒を硬度約３ｋｇｆで１次打錠後、その上に前記後混合された徐放層顆粒を充填して硬度約１５ｋｇｆで２次打錠することにより二層錠を製造した。その後、下記表３のコーティング部の物質でフィルムコーティングして二層錠を完成した。
【００７６】
【表３】
2019507795.tif 000006
【００７７】
実験例２：（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩含有徐放性二層錠の溶出試験（２）
実施例１１〜１５で製造された錠剤に対し、前記実験例１と同様の方法で溶出率を測定した。その溶出試験の結果を下記表４及び図５−６に示した。崩壊剤を含む実施例１１−１５の場合、経口投与後、後半部の有効成分の溶出が１００％に近づくことが示された。
【００７８】
【表４】
2019507795.tif 000007
【００７９】
実験例３：（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩含有二層錠の類縁物質の試験
下記条件に基づいて実施例１５で製造された（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩含有二層錠に対して類縁物質の試験を行った。
【００８０】
（１）検液調剤
実施例１５の有効成分含有二層錠７５ｍｇを精密に量り、０．０１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を入れて溶かし、０．０１ｍｏｌ／Ｌの塩酸で正確に１００ｍＬとした液を検液とする。
【００８１】
（２）標準液調剤
ＢＰ−９８４標準品を１０５℃で２時間乾燥して３７．５ｍｇを精密に量り、０．０１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を入れて溶かし、０．０１ｍｏｌ／Ｌの塩酸で正確に１００ｍＬとし、標準原液とする。標準原液１ｍＬを正確に取り、０．０１ｍｏｌ／Ｌの塩酸で正確に１００ｍＬとした液を標準液とする。
【００８２】
（３）操作及び計算
検液及び標準液２０μＬをもって、次の機器の操作条件で大韓薬典の一般試験法中、液体クロマトグラフ法により試験を行い、ＢＰ−９８４のピーク面積ＡＴ及びＡＳを測定し、次の計算式で類縁物質を計算する。
【００８３】
＜機器の操作条件＞
検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２７２ｎｍ）
カラム：Ｃ１８、４．０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｇ
カラム温度：常温
移動相：メタノール０．０５ｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素カリウム試液の混合液（７：３）
流量：有効成分である（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩の保持時間が約７分になるように調整する。
カラムの選定：有効成分の標準品７５ｍｇを精密に量り、１００ｍＬの容量フラスコに入れ、０．０１ｍｏｌ／Ｌの塩酸８０ｍＬを入れて溶かした後、前記で製造した標準原液１ｍＬを入れ、０．０１ｍｏｌ／Ｌの塩酸で正確に１００ｍＬとする。この液２０μＬをもって、前記条件で試験したときにＢＰ−９８４及び有効成分の順に溶出し、その分離度が１．５以上であるものを使う。
システムの再現性：標準液２０μＬをもって、前記条件で試験を６回繰り返すときに有効成分のピーク面積の相対標準偏差は２．０％以下である。
面積測定範囲：有効成分保持時間の約２倍の範囲
【００８４】
【数２】
2019507795.tif 000008
ＡＳ：標準液中のＢＰ−９８４のピーク面積
ＡＴ：検液中のＢＰ−９８４のピーク面積
Ｐ：標準品の純度（％）
【００８５】
（４）結果
類縁物質測定の結果、下記化学式のＢＰ−９８４が０．５％以下であることが確認された。
【００８６】
【化１】
2019507795.tif 000009
【００８７】
実験例４：薬物動態学的試験
本臨床試験では、健康な志願者を対象に、前記実施例１５の二層錠を単回投与し、薬物動態学的特性（薬物動態的特性）を確認し、これを市販中の速放錠であるアンプラーグ（登録商標）錠の経口投与時と比較した。また、実施例１５の二層錠の食後投与と空腹投与時の薬物動態的特性の比較を通じて飲食物の効果を調べた。
【００８８】
（１）全般的な臨床試験の方法
両剤形の薬物動態的特性及び飲食物の影響を比較評価するための公開、無作為割り当て、３群、第３期ウィリアムズデザイン臨床試験で進めた。
【００８９】
各被験者は無作為割り当てでＡ群（Ｒ−Ｔ−ＴＦ）またはＢ群（Ｔ−ＴＦ−Ｒ）またはＣ群（ＴＦ−Ｒ−Ｔ）またはＤ群（ＴＦ−Ｔ−Ｒ）、Ｅ群（Ｔ−Ｒ−ＴＦ）、Ｆ群（Ｒ−ＴＦ−Ｔ）の順に投与群に割り当てられた（Ｒ：対照薬（空腹時）、Ｔ：試験薬（空腹時）、ＴＦ：試験薬（食後））。Ａ群に該当する被験者は、第１期に対照薬を空腹状態で服用し、第２期に試験薬を空腹状態で服用し、第３期に試験薬を食後状態で服用した。投薬時期に投与された薬が十分に消失されるほどの休薬期を有した後、次の時期の臨床薬を投与した。
【００９０】
（２）薬物動態学分析のための採血
各時期別の投薬直前及び次の時間に採血を行った。
【００９１】
対照薬：各時期別の投与前（０ｈ）（採血後１回目の投与）、０．２５、０．５、１、１．５、２、３、６（採血後２回目の投与）、６．２５、６．５、７、７．５、８、９、１２（採血後３回目の投与）、１２．２５、１２．５、１３、１３．５、１４、１５、１６、２４ｈ（合計２３回）
試験薬：各時期別の投与前（０ｈ）、０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、６、８、１２、１６、２４ｈ（合計１５回）
【００９２】
採血された血液を遠心分離器で約４℃、３，０００ｒｐｍで１０分間血漿を分離した後、ラベルを貼付した３つのｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ｔｕｂｅに約１．５ｍＬずつ分注した後、−７０℃で冷凍保管した。
【００９３】
（３）薬物動態学分析の結果
投与群別の平均血中濃度−時間曲線は、図７及び８の通りである。
【００９４】
図７は、ヒトを対象に対照薬（アンプラーグ（登録商標）錠）３回投与時の時間−血中濃度曲線を示したものである。
【００９５】
図８は、ヒトを対象に本発明の実施例１５による二層錠の１回投与時の時間−血中濃度曲線を示したものである。
【００９６】
前記図７及び８においてバー（ｂａｒ）は標準偏差（top：線形、bottom：線形）を示す。
【００９７】
空腹で対照薬投与時に有効成分である血中（±）−２−［２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジルの濃度は、０．４８時間で最高血中濃度に到達した後、０．７０時間の半減期に減少した。空腹で試験薬投与時には、０．５時間で最高血中濃度に達した後、３．２３時間の半減期に減少した。食物摂取後の試験薬投与時には、最高血中濃度到達時間と半減期は、それぞれ３．９７時間及び１．４５時間であった。
【００９８】
対照薬と試験薬（空腹時）間の半減期とｔｍａｘは統計的に有意な差を示した。（順に、ｐ−ｖａｌｕｅ  ＜０．０００１、ｐ−ｖａｌｕｅ＝０．０２５９）
【００９９】
薬物動態学パラメータに対する記述統計量と推定結果を表５及び表６に提示した。
【０１００】
【表５】
2019507795.tif 000010
【０１０１】
【表６】
2019507795.tif 000011
【０１０２】
試験薬の食後及び空腹投与間の半減期とｔｍａｘは統計的に有意な差を示した（順に、ｐ−ｖａｌｕｅ＜０．０００１、ｐ−ｖａｌｕｅ＜０．０００１）。
【０１０３】
飲食物の影響に対する推定結果を表７及び表８に提示した。
【０１０４】
【表７】
2019507795.tif 000012
【０１０５】
【表８】
2019507795.tif 000013
【０１０６】
これまで本発明についてその好ましい実施例を中心に説明した。本発明が属する技術分野において通常の知識を有する者は、本発明は、本発明の本質的な特性から逸脱しない範囲で変形された形態で具現できることを理解できるだろう。従って、前記開示された実施例は、限定的な観点ではなく、説明的な観点から考慮されるべきである。本発明の範囲は、前述した説明ではなく、特許請求の範囲に示されており、それと同等の範囲内にあるあらゆる差異点は、本発明に含まれるものと解釈すべきである。
【図１】
2019507795.tif 000014
【図２】
2019507795.tif 000015
【図３】
2019507795.tif 000016
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2019507795.tif 000020
【図８】
2019507795.tif 000021
【国際調査報告】
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