(57)【要約】  本発明は、トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）、特にアイソフォーム１（ＴＰＨ１）の阻害剤であるスピロ環化合物を調製するのに有用な、ジアザスピロ［４．５］デカン中間体およびその塩を対象とする。中間体およびその塩を調製する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物の量を、
【化１】
2019534313.tif 000030
（Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｐｇ１はアミノ保護基である）
式Ｉ−（Ｒ）の異性体化合物の量に対して、
【化２】
2019534313.tif 000031
式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）の両方の異性体化合物を含む出発混合物において、増加させる方法であって、
前記出発混合物を、２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸またはその水和物と、アルデヒドの存在下で反応させて、前記異性体化合物の２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩を含む塩混合物を生成させることを含み、
前記塩混合物は、前記出発混合物中に存在する式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）の前記異性体化合物の相対量と比較したとき、ある量の式Ｉ−（Ｒ）の前記異性体化合物のグロン酸塩に対して、増加した量の式Ｉ−（Ｓ）の前記異性体化合物のグロン酸塩を含んでいる、方法。
【請求項２】
前記２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸またはその水和物は、２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応を、前記出発混合物中の式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）の両方の異性体化合物の合計量に対して、約１モル当量の前記２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸またはその水和物を用いて行う、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記アルデヒドはベンズアルデヒドである、請求項１〜３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記反応を、前記出発混合物中の式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）の両方の異性体化合物の合計量に対して、１モル当量未満の前記アルデヒドを用いて行う、請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記反応を、前記出発混合物中の式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）の両方の異性体化合物の合計量に対して、約０．０１〜約０．１モル当量の前記アルデヒドを用いて行う、請求項１〜５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記反応を、約３０℃〜約４０℃の温度で行う、請求項１〜６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記反応を有機溶媒の存在下で行う、請求項１〜７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記反応をエーテル溶媒の存在下で行う、請求項１〜７の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応を２−メチルテトラヒドロフランを含む有機溶媒の存在下で行う、請求項１〜７の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩混合物中の式Ｉ−（Ｓ）の前記異性体化合物のグロン酸塩のエナンチオマー過剰率が約７５％以上である、請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記塩混合物中の式Ｉ−（Ｓ）の前記異性体化合物のグロン酸塩のエナンチオマー過剰率が約９０％以上である、請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１３】
さらに、前記塩混合物を再結晶化し、精製前の前記異性体化合物のグロン酸塩の相対量と比較したとき、式Ｉ−（Ｒ）の前記異性体化合物のグロン酸塩に対して、増加した量の式Ｉ−（Ｓ）の前記異性体化合物のグロン酸塩を含んでいる精製塩混合物を生成させることを含む、請求項１〜１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉ−（Ｓ）の前記異性体化合物のグロン酸塩のエナンチオマー過剰率が約９０％以上である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉ−（Ｓ）の前記異性体化合物のグロン酸塩のエナンチオマー過剰率が約９５％以上である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
さらに、前記精製塩混合物を塩基と反応させて、式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）を有する異性体化合物を含む遊離塩基混合物を生成することを含む、請求項１３〜１５の何れか１項に記載の方法。
【化３】
2019534313.tif 000032
【請求項１７】
前記塩基は水溶液の形態にある、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記塩基は炭酸ナトリウムの水溶液である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記精製塩混合物の前記反応を、前記塩混合物中の式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）の前記異性体化合物の両方のグロン酸塩の合計量に対して、モル過剰量の塩基を用いて行う、請求項１６〜１８の何れか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記精製塩混合物の前記反応を有機溶媒の存在下で行う、請求項１６〜１９の何れか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記精製塩混合物の前記反応をエーテル溶媒および炭化水素溶媒を含む有機溶媒の存在下で行う、請求項１６〜１９の何れか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記精製塩混合物の前記反応を２−メチルテトラヒドロフランおよびｎ−ヘプタンを含む有機溶媒の存在下で行う、請求項１６〜１９の何れか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記遊離塩基混合物中の式Ｉ−（Ｓ）の前記異性体化合物のエナンチオマー過剰率が約９０％以上である、請求項１６〜２２の何れか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記遊離塩基混合物中の式Ｉ−（Ｓ）の前記異性体化合物のエナンチオマー過剰率が約９５％以上である、請求項１６〜２２の何れか１項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１はエチルである、請求項１〜２４の何れか１項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｐｇ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１〜２５の何れか１項に記載の方法。
【請求項２７】
式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）を有する異性体化合物の混合物であって、
【化４】
2019534313.tif 000033
Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｐｇ１はアミノ保護基であり、式Ｉ−（Ｓ）の前記異性体化合物のエナンチオマー過剰率が約９０％以上である、混合物。
【請求項２８】
式Ｉ−（Ｓ）の前記異性体化合物のエナンチオマー過剰率が約９５％以上である、請求項２７に記載の混合物。
【請求項２９】
Ｒ１エチルである、請求項２７または２８に記載の混合物。
【請求項３０】
Ｐｇ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項２７〜２９の何れか１項に記載の混合物。
【請求項３１】
式Ｉ−（Ｓ）または式Ｉ−（Ｒ）の異性体化合物の２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩。
【化５】
2019534313.tif 000034
（Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｐｇ１はアミノ保護基である）
【請求項３２】
Ｒ１はエチルである、請求項３１に記載の塩。
【請求項３３】
Ｐｇ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項３１または３２に記載の塩。
【請求項３４】
式Ｉ−（Ｓ）の前記異性体化合物の前記２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩である、請求項３１〜３３の何れか１項に記載の塩。
【請求項３５】
式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）を有する異性体化合物の混合物であって、
【化６】
2019534313.tif 000035
前記混合物は請求項１６〜２６の何れか１項に記載の方法に従って調製され、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｐｇ１はアミノ保護基であり、式Ｉ−（Ｓ）の前記異性体化合物のエナンチオマー過剰率が約９０％以上である、混合物。
【請求項３６】
式Ｉ−（Ｓ）の前記異性体化合物のエナンチオマー過剰率が約９５％以上である、請求項３５に記載の混合物。
【請求項３７】
Ｒ１はエチルである、請求項３５または３６に記載の混合物。
【請求項３８】
Ｐｇ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項３５〜３７の何れか１項に記載の混合物。
【請求項３９】
式Ｉ−（Ｓ）または式Ｉ−（Ｒ）の異性体化合物の２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩であって、
【化７】
2019534313.tif 000036
前記塩は、請求項１〜１５の何れか１項に記載の方法によって調製され、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｐｇ１はアミノ保護基である、塩。
【請求項４０】
Ｒ１はエチルである、請求項３９に記載の塩。
【請求項４１】
Ｐｇ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項３９または４０に記載の塩。
【請求項４２】
式Ｉ−（Ｓ）の前記異性体化合物の前記２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩である、請求項３９〜４１の何れか１項に記載の塩。
【請求項４３】
式Ｉａ−（Ｓ）の異性体化合物の量を、
【化８】
2019534313.tif 000037
式Ｉａ−（Ｒ）の異性体化合物の量に対して、
【化９】
2019534313.tif 000038
式Ｉａ−（Ｓ）および式Ｉａ−（Ｒ）の両方の異性体化合物を含む出発混合物において、増加させる方法であって、下記を含む方法。
前記出発混合物を、２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物と、ベンズアルデヒドの存在下で反応させて、前記異性体化合物の２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩を含む塩混合物を生成させ、前記塩混合物は、前記出発混合物中に存在する式Ｉａ−（Ｓ）および式Ｉａ−（Ｒ）の前記異性体化合物の相対量と比較したとき、ある量の式Ｉａ−（Ｒ）の前記異性体化合物のグロン酸塩に対して、増加した量の式Ｉａ−（Ｓ）の前記異性体化合物のグロン酸塩を含み、
前記塩混合物を再結晶化して、精製前の前記異性体化合物のグロン酸塩の相対量と比較したとき、式Ｉａ−（Ｒ）の前記異性体化合物のグロン酸塩に対して、増加した量の式Ｉａ−（Ｓ）の前記異性体化合物のグロン酸塩を含む精製塩混合物を生成させ、
前記精製塩混合物を炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、式Ｉａ−（Ｓ）および式Ｉａ−（Ｒ）を有する異性体化合物を含む遊離塩基混合物を生成させ、前記遊離塩基混合物中の式Ｉａ−（Ｓ）の前記異性体化合物のエナンチオマー過剰率が約９０％以上である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、胃腸性、心臓血管性、肺、炎症性、代謝性、および骨量低下の疾患を含む末梢セロトニンに関わる疾患または障害、ならびにセロトニン症候群および癌の治療に有用な、トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）、特にアイソフォーム１（ＴＰＨ１）の阻害剤であるスピロ環化合物の調製に有用な中間体を調製する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、神経、平滑筋、および他の細胞種に作用することによって中枢および末梢機能を調整する神経伝達物質である。５−ＨＴは、複数の生理学的および精神的過程の制御および調整に関与する。中枢神経系（ＣＮＳ）において、５−ＨＴは、心的状態、食欲、および他の行動機能を調節する。ＧＩ系において、５−ＨＴは、一般的な運動促進の役割を果たし、ＧＩ管と脳との間の感覚（例えば、吐き気および満腹感）の重要なメディエーターである。末梢５−ＨＴ信号伝達系の異常調節が、いくつかの症状、例えば骨粗鬆症、癌、心臓血管性疾患、糖尿病、アテローム性動脈硬化、ならびに胃腸性、肺、炎症性、および肝臓の疾患または障害などの病因に関与すると報告されている。
【０００３】
ＴＰＨの脊椎動物の２種のアイソフォーム、すなわちＴＰＨ１およびＴＰＨ２が同定されている。ＴＰＨ１は主に、松果腺および非神経組織、例えば胃腸（ＧＩ）管にあるクローム親和性（ＥＣ）細胞で発現される。ＴＰＨ２（脳における主な形態）はもっぱら、神経細胞、例えば背側縫線または筋層間神経叢細胞で発現される。５−ＨＴ生合成に関与する末梢系および中枢系は隔離されていて、５−ＨＴは血液脳関門を通過することができない。したがって、５−ＨＴの薬理作用は、末梢のＴＰＨ、主に胃腸のＴＰＨ１に影響を及ぼす薬剤によって調整することができる。
【０００４】
最近の報告は、５−ＨＴに関わる病気を治療し、予防するための手段として、腸内５−ＨＴ濃度を選択的に減らすのに有用な、新規のスピロ環ＴＰＨ１阻害剤の開発を記載している例えば、米国特許第９１９９９９４号を参照されたい。その開示は参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）。本発明の方法は、米国特許第９１９９９９４号に記載されたＴＰＨ１阻害剤、例えば（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレートを調製するのに有用である。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、とりわけ、式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物の量を、
【化１】
2019534313.tif 000002
式Ｉ−（Ｒ）の異性体化合物の量に対して、
【化２】
2019534313.tif 000003
式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）の両方の異性体化合物を含む出発混合物において、増加させる方法を提供し、この方法は、
出発混合物を、２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸またはその水和物と、アルデヒドの存在下で反応させて、異性体化合物の２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩を含む塩混合物を生成させることを含み、
塩混合物は、出発混合物中に存在する式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）の異性体化合物の相対量と比較したとき、ある量の式Ｉ−（Ｒ）の異性体化合物のグロン酸塩に対して、増加した量の式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物のグロン酸塩を含んでおり、成分の変数は本明細書に定義されている。
【０００６】
本発明はさらに、式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）を有する異性体化合物の混合物であって、式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物のエナンチオマー過剰率が約９０％以上である混合物を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、式Ｉ−（Ｓ）または式Ｉ−（Ｒ）の異性体化合物の２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩を提供する。
【０００８】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を、添付の図面および以下の説明に記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本出願は、とりわけ、式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物の量を、
【化３】
2019534313.tif 000004
（Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｐｇ１はアミノ保護基である）
式Ｉ−（Ｒ）の異性体化合物の量に対して、
【化４】
2019534313.tif 000005
式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）の両方の異性体化合物を含む出発混合物において、増加させる方法を提供し、この方法は、
出発混合物を、２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸またはその水和物と、アルデヒドの存在下で反応させて、異性体化合物の２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩を含む塩混合物を生成させることを含み、
塩混合物は、出発混合物中に存在する式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）の異性体化合物の相対量と比較したとき、ある量の式Ｉ−（Ｒ）の異性体化合物のグロン酸塩に対して、増加した量の式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物のグロン酸塩を含んでいる。
【００１０】
いくつかの実施形態において、反応で用いる２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸またはその水和物は、２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物である。いくつかの実施形態において、反応を、出発混合物中の式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）の両方の異性体化合物の合計量に対して、約１モル当量の２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸またはその水和物を用いて行う。
【００１１】
いくつかの実施形態において、反応で用いるアルデヒドは芳香族アルデヒド、例えばベンズアルデヒドである。アルデヒドの量は、出発混合物中の式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）の両方の異性体化合物の合計量に対して、触媒量で用いることができる。いくつかの実施形態において、反応を、出発混合物中の式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）の両方の異性体化合物の合計量に対して、１モル当量未満、例えば、１モル当量未満、０．８モル当量未満、０．６モル当量未満、０．４モル当量未満、０．２モル当量未満、または０．１モル当量未満のアルデヒドを用いて行う。いくつかの実施形態において、反応を、出発混合物中の式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）の両方の異性体化合物の合計量に対して、約０．０１〜約０．５モル当量、例えば、約０．０１〜約０．５、約０．０１〜約０．４、約０．０１〜約０．３、約０．０１〜約０．２、または約０．０１〜約０．１モル当量のアルデヒドを用いて行う。さらなる実施形態において、反応を、反応中の少なくとも何れかの時点で、高温で行うことができる。いくつかの実施形態において、温度は、約３５℃〜約４５℃、約３０℃〜約４０℃、約２５℃〜約３５℃、約２０℃〜約３０℃、または約１５℃〜約２５℃の範囲でありうる。有機溶媒のような溶媒（例えば、２−メチルテトラヒドロフランのようなエーテル溶媒）を用いて、反応を行ってもよい。
【００１２】
いくつかの実施形態において、式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物のグロン酸塩のエナンチオマー過剰率は約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９７％以上、約９８％以上、または約９９％以上である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物のグロン酸塩のエナンチオマー過剰率は約７５％〜約９９．９％、約８０％〜約９９．９％、約８５％〜約９９．９％、約９０％〜約９９．９％、約９５％〜約９９．９％、約９６％〜約９９．９％、約９７％〜約９９．９％、約９８％〜約９９．９％、約９９％〜約９９．９％、または約９９．５％〜約９９．９％の範囲でありうる。
【００１４】
いくつかの実施形態において、方法はさらに、塩混合物を（例えば、再結晶化によって）精製して、精製前の異性体化合物のグロン酸塩の相対量と比較したとき、式Ｉ−（Ｒ）の異性体化合物のグロン酸塩に対して、増加した量の式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物のグロン酸塩を含む精製塩混合物を生成させることを含む。精製は、有機溶媒のような溶媒（例えば、２−メチルテトラヒドロフランのようなエーテル溶媒）中で行うことができる。
【００１５】
いくつかの実施形態において、精製工程後の式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物のグロン酸塩のエナンチオマー過剰率は約９０％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、または約９９％以上である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、精製工程後の式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物のグロン酸塩のエナンチオマー過剰率は約９０％〜約９９．９％、約９５％〜約９９．９％、約９６％〜約９９．９％、約９７％〜約９９．９％、約９８％〜約９９．９％、約９９％〜約９９．９％、または約９９．５％〜約９９．９％の範囲でありうる。
【００１７】
いくつかの実施形態において、方法はさらに、精製塩混合物を塩基と反応させて、式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）を有する異性体化合物を含む遊離塩基混合物を生成することを含む。
【化５】
2019534313.tif 000006
【００１８】
いくつかの実施形態において、遊離塩基反応で用いる塩基は、アルカリ金属塩基、例えば炭酸ナトリウムである。用いる塩基の量は塩混合物中のグロン酸の合計量に対してモル過剰（例えば、塩混合物中のグロン酸塩の量に対して、１モル当量より多い）であり、またはグロン酸塩を遊離塩基化合物に変換するのに十分な任意の量でありうる。いくつかの実施形態において、遊離塩基反応で用いる塩基の量は、塩混合物中のグロン酸塩の量に対して、約１．１〜約１００モル当量、約１．１〜約５０モル当量、約１．１〜約２５モル当量、約１．１〜約１０モル当量、または約１．１〜約５モル当量である。さらなる実施形態において、塩基を水溶液、例えば１０％水溶液、２０％水溶液、３０％水溶液、４０％水溶液などとして用意する。遊離塩基反応はさらに、反応中の少なくとも何れかの時点で、高温で行うことができる。いくつかの実施形態において、温度は、約１０℃〜約３０℃、約１５℃〜約２５℃、または約１５℃〜約２０℃の範囲でありうる。エーテル溶媒（例えば、２−メチルテトラヒドロフランのようなフラン）もしくは炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘプタンのような）、またはそれらの組み合わせを含む有機溶媒のような溶媒を用いて、遊離塩基反応を行ってもよい。
【００１９】
いくつかの実施形態において、遊離塩基混合物中の式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物のエナンチオマー過剰率は約９０％以上、約９５％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、または約９９．９％以上である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、遊離塩基混合物中の式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物のエナンチオマー過剰率は約９０％〜約９９．９％、約９５％〜約９９．９％、約９６％〜約９９．９％、約９７％〜約９９．９％、約９８％〜約９９．９％、約９９％〜約９９．９％、または約９９．５％〜約９９．９％の範囲でありうる。
【００２１】
本明細書で用いる限り、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用する用語「Ｃｉ〜ｊアルキル」は、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であってもよい飽和炭化水素基をいう。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を含む。アルキル部分の例は、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルのような化学基を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルである。
【００２２】
本明細書に記載した、化合物および塩を調製する方法は、様々な化学基の保護および脱保護（例えば、アミノ保護基による、ミン基の保護および脱保護）を含みうる。保護および脱保護の必要性、および適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定しうる。保護基の化学は、例えば、ＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（２００７）に見出すことができ、これは参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。本明細書に記載した保護基に対する調整ならびに生成法および開裂法は、必要に応じて、様々な置換基に照らして調整されるであろう。
【００２３】
例えば、適切なＰｇ１保護基は、これらに限定されないが、ＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、６９６〜８８７頁（特に、８７２〜８８７頁）（２００７）に記載されたアミンの保護基を含み、その開示は参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。アミノ保護基の例は、これらに限定されないが、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、２−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）エトキシカルボニル（Ｔｓｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、１−アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、２−アダマンチルカルボニル（２−Ａｄｏｃ）、２，４−ジメチルペンタ−３−イルオキシカルボニル（Ｄｏｃ）、シクロヘキシルオキシカルボニル（Ｈｏｃ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（ＴｃＢＯＣ）、ビニル、２−クロロエチル、２−フェニルスルホニルエチル、アリル、ベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ジフェニル−４−ピリジルメチル、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジニル、メトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル（Ｂｕｍ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、または２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリ（Ｃ１〜４アルキル）シリル（例えば、トリ（イソプロピル）シリル）、１，１−ジエトキシメチル、またはＮ−ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）を含む。いくつかの実施形態において、Ｐｇ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００２４】
いくつかの実施形態において、式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）の両方の異性体化合物を含む出発混合物を、式ＩＩの化合物を
【化６】
2019534313.tif 000007
（Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｐｇ１はアミノ保護基である）、水素化触媒の存在下で水素ガスと反応させることを含む方法によって調製する。いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｐｇ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００２５】
本明細書で用いる限り、用語「水素化触媒」は、水素化反応（すなわち、化合物の水素ガスとの反応）を触媒するのに好適な金属（例えば、パラジウム、ニッケル、またはロジウム）触媒をいう。水素化触媒の例は、これらに限定されないが、炭素上のパラジウム、リンドラー触媒（炭酸カルシウムまたは硫酸バリウムに堆積させたパラジウム）、ラネーＮｉ（例えば、ラネーＮｉ  Ａ５０００）、ウィルキンソン触媒、ＨＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）３、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＭｅＰｈ２）２］＋、［Ｒｈ（１，５−シクロオクタジエン）（ＰＰｈ３）２］＋、ＰｔＯ２（アダムス触媒）、炭素上のパラジウム、パラジウムブラックなどを含む。水素化触媒の追加の例は、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ、Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１版、Ｗｉｌｅｙ（４月１７日、２００１）、およびＣｈａｌｏｎｅｒ、Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ、第１版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１２月６日、２０１０）に見出されるであろう。その各々の開示は参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。
【００２６】
いくつかの実施形態において、反応に用いる水素化触媒はラネーＮｉＡ５０００である。水素化触媒は、反応に用いる式ＩＩの化合物の量に対して、触媒量で用いることができる。プロトン性溶媒（例えば、エタノール）もしくはエーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフランのようなフラン溶媒）、またはそれらの組み合わせを含む有機溶媒のような溶媒を用いて水素化反応を行ってもよい。さらなる実施形態において、反応を、反応中の少なくとも何れかの時点で、高温で行うことができる。いくつかの実施形態において、温度は約３０℃〜約４５℃、約３０℃〜約４０℃、または約３５℃〜約４０℃の範囲でありうる。
【００２７】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物を、
【化７】
2019534313.tif 000008
式ＩＶの化合物と、
【化８】
2019534313.tif 000009
塩基の存在下で反応させることを含む方法によって調製する（Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｐｇ１はアミノ保護基である）。いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｐｇ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００２８】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物の反応に用いる塩基は、アミン塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。用いる塩基の量は、式ＩＶの化合物の量に対して、モル過剰でありうる。いくつかの実施形態において、用いる塩基の量は、式ＩＩＩの化合物の１モル当量に対して、約１．１〜約３モル当量、約１．１〜約２モル当量、約１．４〜約２モル当量、または約１．４〜約１．８モル当量の範囲でありうる。いくつかの実施形態において、反応を、式ＩＶの化合物１モル当量に対して、約１モル当量の式ＩＩＩの化合物を用いて行う。さらなる実施形態において、反応を、反応中の少なくとも何れかの時点で、おおよそ室温またはより低い温度で行うことができる。いくつかの実施形態において、温度は約−１０℃〜約２５℃、約−１０℃〜約２０℃、約０℃〜約２０℃、約０℃〜約１５℃、または約１０℃〜約１５℃の範囲でありうる。炭化水素溶媒（例えば、トルエン）もしくはエーテル溶媒（例えば、２−メチルテトラヒドロフランのようなフラン溶媒）、またはこれらの組み合わせを含む有機溶媒のような溶媒を用いて、反応を行ってもよい。
【００２９】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物を、式Ｖの化合物を、
【化９】
2019534313.tif 000010
ヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させることを含む方法によって調製する（Ｒ１はＣ１〜６アルキルである）。いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、ヒドロキシルアミンはヒドロキシルアミン塩、例えばヒドロキシルアミン塩酸塩である。用いるヒドロキシルアミンまたはその塩の量は、式Ｖの化合物１モル当量に基づいて、約１．１〜約２モル当量、約１．１〜約１．８モル当量、約１．１〜約１．６モル当量、または約１．１〜約１．４モル当量の範囲でありうる。さらなる実施形態において、反応を、反応中の少なくとも何れかの時点で、おおよそ室温またはより低い温度で行うことができる。いくつかの実施形態において、温度は約１０℃〜約３０℃、約１０℃〜約２５℃、または約１５℃〜約２５℃の範囲でありうる。炭化水素溶媒（例えば、トルエン）もしくはプロトン性溶媒（例えば、水）、またはそれらの組み合わせのような溶媒を用いて、反応を行ってもよい。
【００３１】
いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物を、式ＶＩの化合物を、
【化１０】
2019534313.tif 000011
ピロリジンと反応させることを含む方法によって調製する（Ｐｇ１はアミノ保護基である）。いくつかの実施形態において、Ｐｇ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００３２】
用いるピロリジンの量は、用いる式ＶＩの化合物の量に対して、モル過剰でありうる。いくつかの実施形態において、用いるピロリジンの量は、式ＶＩの化合物１モル当量に対して、約１．１〜約３モル当量、約１．１〜約２モル当量、または約１．１〜約１．８モル当量の範囲でありうる。有機溶媒（例えば、トルエンのような炭化水素溶媒）のような溶媒を用いて、反応を行ってもよい。さらなる実施形態において、反応を、反応中の少なくとも何れかの時点で、高温で行うことができる。いくつかの実施形態において、反応を、溶媒の沸点で行うことができる。
【００３３】
いくつかの実施形態において、本出願は、式Ｉａ−（Ｓ）の異性体化合物の量を、
【化１１】
2019534313.tif 000012
式Ｉａ−（Ｒ）の異性体化合物の量に対して、
【化１２】
2019534313.tif 000013
式Ｉａ−（Ｓ）および式Ｉａ−（Ｒ）の両方の異性体化合物を含む出発混合物において、増加させる方法を提供し、この方法は下記を含む。
【００３４】
出発混合物を、２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物と、ベンズアルデヒドの存在下で反応させて、異性体化合物の２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩を含む塩混合物を生成させ、塩混合物は、出発混合物中に存在する式Ｉａ−（Ｓ）および式Ｉａ−（Ｒ）の異性体化合物の相対量と比較したとき、ある量の式Ｉａ−（Ｒ）の異性体化合物のグロン酸塩に対して、増加した量の式Ｉａ−（Ｓ）の異性体化合物のグロン酸塩を含み、
塩混合物を再結晶化して、精製前の異性体化合物のグロン酸塩の相対量と比較したとき、式Ｉａ−（Ｒ）の異性体化合物のグロン酸塩に対して、増加した量の式Ｉａ−（Ｓ）の異性体化合物のグロン酸塩を含む精製塩混合物を生成させ、ならびに
精製塩混合物を酸ナトリウムの存在下で反応させて、式Ｉａ−（Ｓ）および式Ｉａ−（Ｒ）を有する異性体化合物を含む遊離塩基混合物を生成させ、遊離塩基混合物中の式Ｉａ−（Ｓ）の異性体化合物のエナンチオマー過剰率が約９０％より高い。
【００３５】
式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）の両方の異性体化合物を含む出発混合物を、上述した実施形態に従って、また例えば、スキーム１によってさらに説明したように、調製してもよい。
【００３６】
【化１３】
2019534313.tif 000014
【００３７】
本明細書に記載した、式Ｉ−（Ｒ）の異性体化合物のグロン酸塩に対して、増加した量の式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物のグロン酸塩を含む塩混合物（すなわち、式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物で富化された塩混合物）を、上述した実施形態に従って、また例えば、スキーム２で以下に示したように、調製してもよい。
【００３８】
【化１４】
2019534313.tif 000015
（Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｐｇ１はアミノ保護基である）。
【００３９】
本明細書で用いる限り、用語「反応させる」は、当分野において知られているように用いており、一般に、化学試薬を分子レベルで相互作用させて化学的または物理的な変換を達成するような仕方で接合させることをいう。いくつかの実施形態において、反応は２の試薬を含み、第１の試薬に対して第２の試薬１モル当量以上を用いる。本明細書に記載した方法の反応工程は、特定の生成物を調製するのに適した時間および条件で行うことができる。
【００４０】
いくつかの実施形態において、化合物または塩の調製は、例えば所望の反応または酸付加塩のような塩形態の生成（例えば、２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩の生成）の触媒作用に影響を及ぼす、酸または塩基の添加を含みうる。
【００４１】
酸の例は、無機酸または有機酸でありえ、これらに限定されないが、強酸および弱酸を含む。いくつかの例の酸は、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ニトロ安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硝酸、２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、安息香酸、酒石酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、およびデカン酸を含む。
【００４２】
いくつかの例の塩基は、これらに限定されないが、炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム）、重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム）、水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミド、およびアリールアミンを含み、ここでアルコキシドはメチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシドのリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩を含み、金属アミドはナトリウムアミド、カリウムアミドおよびリチウムアミドを含み、金属水素化物は水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化リチウムを含み、金属ジアルキルアミドはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリルおよびシクロヘキシル置換アミドのリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩を含む。
【００４３】
全ての化合物、およびその塩は、水および溶媒のような他の物質とともに存在しうる（例えば、水和物および溶媒和物）か、または単離しうる。
【００４４】
本明細書で用いる限り、用語「富化された」は、富化される前の混合物中の化合物の量と比較したとき、混合物中における増加した量の特定の化合物または塩（例えば、（Ｓ）−異性体化合物または塩）をいう。いくつかの実施形態において、出発混合物中（例えば、富化混合物の生成前）の異性体化合物の相対量と比較したとき、混合物は、第２の異性体化合物または塩（例えば、（Ｒ）−異性体化合物）に対して、第１の異性体化合物または塩（例えば、（Ｓ）−異性体化合物または塩）の量で富化されているであろう。例えば、式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物または塩で富化された混合物は、出発混合物（例えば、式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）の異性体化合物のラセミ混合物）中の式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）の異性体化合物の相対量と比較したとき、式Ｉ−（Ｒ）の異性体化合物に対して、増加した量の式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物を含む。
【００４５】
本明細書に記載した方法の反応を、有機合成の当業者によって容易に選択することができる好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応を行う温度、例えば溶媒の凝固点から溶媒の沸点の範囲でありうる温度で、原材料（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性でありうる。所与の反応を、１の溶媒、または２以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択することができる。いくつかの実施形態において、例えば試薬の少なくとも１が液体または気体であるとき、反応を溶媒の非存在下で行うことができる。
【００４６】
好適なハロゲン化溶媒は、これらに限定されないが、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、２−クロロプロパン、Ｉ，Ｉ，Ｉ−トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジブロモエタン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、およびフルオロベンゼンを含む。
【００４７】
好適なエーテル溶媒は、これらに限定されないが、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、およびｔ−ブチルメチルエーテルを含む。
【００４８】
好適なプロトン性溶媒は、これらに限定されないが、水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−、または３−ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、およびグリセロールを含む。
【００４９】
好適な非プロトン性溶媒は、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、およびヘキサメチルホスホルアミドを含む。
【００５０】
好適な炭化水素溶媒は、これらに限定されないが、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ−、ｏ−、またはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナン、およびナフタレンを含む。
【００５１】
本明細書に記載した方法の反応は、空気中または不活性雰囲気（例えば、窒素またはアルゴンの雰囲気）下で行うことができる。典型的には、実質的に空気と反応性である試薬または生成物を含む反応は、当業者に周知の空気に敏感な合成技術を用いて行うことができる。
【００５２】
本明細書に記載した方法による化合物および塩の調製を行う際に、通常の単離および精製の操作、例えば濃縮、ろ過、抽出、固相抽出、再結晶化、クロマトグラフィーなどを用いて、所望の生成物を単離してもよい。
【００５３】
本明細書に記載した方法の反応は、当業者によって容易に決定しうる適切な温度で行うことができる。反応温度は、例えば、試薬および存在する場合には溶媒の融点および沸点、反応の熱力学（例えば、激しい発熱反応は低温で行うことが必要であろう）、ならびに反応の動力学（例えば、高い活性エネルギー障壁は高温を必要とするであろう）に依存するであろう。例えば、表現「室温」は、本明細書で用いる限り、当分野において理解されものであり、一般におおよそ反応が行われる部屋の温度である温度（例えば、反応温度）、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度をいう。
【００５４】
反応は、当分野で既知の、任意の好適な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物の生成は、分光学的手段、例えば核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視光）、質量分析法によって、またはクロマトグラフィー法、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターすることができる。
【００５５】
本発明の化合物および塩
本出願はさらに、式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）を有する異性体化合物の混合物を提供する。
【化１５】
2019534313.tif 000016
Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｐｇ１はアミノ保護基であり、式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物のエナンチオマー過剰率が約９０％以上、約９５％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、または約９９．９％以上である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｐｇ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物のエナンチオマー過剰率は約９０％〜約９９．９％、約９５％〜約９９．９％、約９６％〜約９９．９％、約９７％〜約９９．９％、約９８％〜約９９．９％、約９９％〜約９９．９％、または約９９．５％〜約９９．９％の範囲でありうる。
【００５７】
いくつかの実施形態において、式Ｉ−（Ｓ）および式Ｉ−（Ｒ）を有する異性体化合物の混合物は、本明細書で提供した方法に従って調製し、混合物は式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物で富化されている。
【００５８】
本出願はさらに、式Ｉ−（Ｓ）または式Ｉ−（Ｒ）の異性体化合物の２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩を提供する。
【化１６】
2019534313.tif 000017
Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｐｇ１はアミノ保護基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｐｇ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、塩は式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物の２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、塩は式Ｉ−（Ｒ）の異性体化合物の２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、式Ｉ−（Ｓ）または式Ｉ−（Ｒ）の異性体化合物の２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩は、本発明で提供した方法に従って調製する。
【００６２】
本発明の化合物および塩は互変異性型を含みうる。互変異性型は、プロトンの同時移動に伴う、単結合と隣接する二重結合とのスワッピングによるものである。互変異性型は、同じ実験式および総電荷を有する異性体プロトン付加状態である、プロトトロピー互変異性体を含む。プロトトロピー互変異性体の例は、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、ならびにプロトンがヘテロ環系の２つ以上の位置を占めることができる環形態、例えば１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−、および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールを含む。
【００６３】
用語「化合物」は、本明細書で用いる限り、示した構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことを意味する。１つの特定の互変異性型としての名称または構造によって本明細書において特定した化合物および塩は、別段の規定がない限り、他の互変異性型を含むことを意図する。本明細書において、立体中心の具体的なコンフィギュレーションを特定することなく名称または構造によって特定した化合物および塩は、立体中心で全ての可能なコンフィギュレーションを含むことを意味する。例えば、本発明の化合物における具体的な立体中心がＲまたはＳでありうるが、化合物の名称または構造はそれがどちらかを指示していなければ、立体中心はＲまたはＳの何れかでありうる。
【００６４】
本明細書に記載した化合物および塩は、非対称（例えば、１以上の立体中心を有する）でありうる。別段の規定がない限り、全ての立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を意図している。非対称置換炭素原子を含む、本発明の化合物および塩は、光学活性またはラセミ体として単離することができる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も、本明細書に記載した化合物または塩に含まれることがありえ、全てのこうした安定な異性体が本発明において考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、異性体の混合物としてまたは分離された異性体形態として単離されるであろう。
【００６５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物または塩は実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが生成されるかまたは検出された環境から、少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物で富化された組成物を含みうる。実質的な分離は、本発明の化合物もしくは塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％を含有する組成物、またはその塩を含みうる。化合物およびその塩を単離する方法は当分野におけるルーチンである。
【００６６】
本発明の化合物および塩は、中間体または最終化合物中に存在する全ての原子の同位体をも含みうる。同位体は、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体は三重水素および重水素を含む。
【００６７】
ＴＰＨ１阻害剤の合成
本明細書に記載した、式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物で富化された塩混合物をさらに反応させて、例えば、スキーム３において以下に示すように、ＴＰＨ１阻害剤である化合物の調製に有用な中間体を調製してもよい。例えば、式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物で富化された塩混合物を、本明細書に記載した１以上の実施形態に従って調製し（工程１）、引き続いて式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物の遊離塩基形態を生成し（例えば、炭酸ナトリウムとの反応による）、単離する（工程２）。その後、式Ｉ−（Ｓ）の異性体化合物の遊離アミンを、工程３に示した標準的なアミン保護条件、例えば、塩基（例えば、トリメチルアミン）の存在下でのＰｇ２−Ｘとの反応を用いて保護することができる。ここでＰｇ２はアミノ保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボベンジルオキシなど）であり、Ｘはハロ（例えば、Ｃｌ）である。アミノ保護基Ｐｇ１の選択的脱保護（工程４）は、ＴＰＨ１阻害剤である化合物の調製に有用な中間体である所望の中間体１を生成させる。
【００６８】
【化１７】
2019534313.tif 000018
【００６９】
中間体１を、例えば、スキーム４において以下に示したように、ＴＰＨ１阻害化合物の調製に用いてもよい。ここでＲ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｐｇ２はアミノ保護基であり、変数Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、および環Ａは米国特許第９１９９９９４号において定義された通りであり、その開示は参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。例えば、中間体１（例えば、２−ベンジル３−エチル（Ｓ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシレート）を、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）の存在下で、化合物Ａを溶媒（例えば、ジオキサン）中に含む溶液に加え、加熱して還流させて、式Ｃの化合物を得る。工程２において、式ＣのＰｇ２基（例えば、カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ））基を除去し（例えば、トリメチルシリルヨージド（ＴＭＳＩ）との反応、強酸、または遷移金属触媒水素化による）、所望のＴＰＨ１阻害化合物を生成させる。
【００７０】
【化１８】
2019534313.tif 000019
【００７１】
また、スキーム３の中間体１を、例えば、スキーム５において以下に示したように、ＴＰＨ１阻害化合物の調製に用いてもよい。例えば、中間体１（例えば、２−ベンジル３−エチル（Ｓ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシレート）を、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）の存在下で、化合物Ａを溶媒（例えば、ジオキサン）中に含む溶液に加え、加熱して還流させて、式Ｂの化合物を得る。標準的なアリール−アリールカップリング条件下でのフェニルボロン酸との引き続く反応（例えば、ＫＨＣＯ３のような塩基の存在下でのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２のようなパラジウム触媒存在下での反応）により、化合物Ｃを得る。その後、式Ｃのアミノ保護基Ｐｇ２基（例えば、カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ））基を除去し（例えば、ＴＭＳＩとの反応）、式Ｄの所望のＴＰＨ１阻害化合物を生成させる。
【００７２】
【化１９】
2019534313.tif 000020
【００７３】
本明細書で用いる限り、用語「アミノ」は式−ＮＨ２の基をいう。  
本明細書で用いる限り、用語「ハロ」はＦ、Ｃｌ、Ｉ、およびＢｒから選択されるハロゲン原子をいう。いくつかの実施形態において、ハロ基はＣｌである。
【００７４】
本明細書で用いる限り、用語「脱保護」はアミン保護基を開裂するのに好適な条件をいう。いくつかの実施形態において、脱保護は、強酸の存在下での、強塩基の存在下での、還元剤の存在下での、または酸化剤の存在下での保護基の開裂を含むであろう。例えば、アミン保護基の脱保護は、アミンの具体的な保護基の除去に関して、当分野で既知の方法、例えばＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、６９６〜８８７頁（特に、８７２〜８８７頁）（２００７）に記載のものによって達成することができ、これは参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、脱保護は酸性条件（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）下で保護された化合物を反応させることを含む。
【００７５】
記載した方法が、それによって本明細書において提供した化合物および塩が合成されるであろう専用の手段ではないこと、ならびに広範なレパートリーの合成有機反応を、本明細書において提供した化合物を合成するために、潜在的に利用できることは、当業者によって認識されるであろう。当業者は、どのように適切な合成経路を選択し実行するかを知っている。原材料、中間体および生成物の好適な合成法は、参照ソース例えばＡｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１〜１０７巻（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９６３〜２０１２）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１〜４９巻（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９６４〜２０１２）；Ｃａｒｒｅｉｒａら（Ｅｄ．）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜４８巻（２００１〜２０１０）、およびＫｎｏｗｌｅｄｇｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ  ＫＵ２０１０／１〜４；２０１１／１〜４；２０１２／１〜２（Ｔｈｉｅｍｅ、２００１〜２０１２）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら（Ｅｄ．）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら（Ｅｄ．）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ＩＩ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、第２版、２００４）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら（Ｅｄ．）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８４）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６）；Ｓｍｉｔｈら、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第６版（Ｗｉｌｅｙ、２００７）；Ｔｒｏｓｔら（Ｅｄ．）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１）を含む文献を参照することによって確認できるであろう。その各々の開示は参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００７６】
本発明を具体的な例によってより詳細に説明する。以下の例は、説明のために提示し、いかなる仕方でも本発明を限定することを意図していない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または改変することができる、多様な非重要パラメーターを容易に認識するであろう。
【００７７】
ＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００装置で、以下の条件：カラム：Ａｌｔｉｍａ  Ｃ１８、長さ１５０ｍｍ、直径３．１ｍｍ、粒径３μｍで行った。移動相Ａ：ミリＱ水中ギ酸０．１％。移動相Ｂ：アセトニトリル中ギ酸０．１％。
【００７８】
エナンチオマー純度を以下の条件の一方を用いて決定した。  
エナンチオマー純度法Ａ：溶離剤としてｎ−ヘプタン：イソプロパノール：エタノール：ジエチルアミン（８０：１０：１０：０．１、ｖ：ｖ：ｖ：ｖ％）を用いた、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ装置の、ＹＭＣ  Ｃｈｉｒａｌ  Ａｍｙｌｏｓｅ−ＳＡカラム（長さ２５０ｍｍ、直径４．６ｍｍ、粒径５μｍ）。
【００７９】
エナンチオマー純度法Ｂ：溶離剤として、ミリＱ水およびエタノール中の過塩素酸ナトリウム１５０ｍｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ２．５）を用いた、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１  １１００  ＨＰＬＣ装置の、ＹＭＣ  Ｃｈｉｒａｌ  ＮＥＡ［ＮＲ３０Ｓ０５−２５４６ＷＴ］（長さ２５０ｍｍ、直径４．６ｍｍ、粒径５μｍ）。
【００８０】
例１．  ８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレート（異性体混合物）
【化２０】
2019534313.tif 000021
【００８１】
工程１．  エチル（Ｚ）−３−ブロモ−２−（ヒドロキシイミノ）プロパノエート
【化２１】
2019534313.tif 000022
【００８２】
反応器に、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１３．４ｋｇ、１９２．８モル、１．２５当量）、飲料水（２．５ｖｏｌ）、およびトルエン（５ｖｏｌ）を仕込んだ。混合物を撹拌し、約１５℃まで冷却した。ブロモピルビン酸エチル（２９．９ｋｇ、１５３．３モル、１．０当量）、およびトルエン（１．５ｖｏｌ）を加え、混合物を１５〜２５℃で１６〜２０時間撹拌した。次いで、少なくとも１５分間静置させた後、相を分離させた。水層を除去し、有機層を反応器に保持した。引き続き、反応器に飲料水（０．５ｖｏｌ）を仕込み、得られた混合物を少なくとも１５分間撹拌した。水層を除去し、有機層を反応器に保持し、水抽出をさらに２回行った。有機層を、３５〜４０℃で真空蒸留を用いて濃縮した（約３．５ｖｏｌ除去；３．６相対容積残留）。引き続き、反応器にｎ−ヘプタン（３ｖｏｌ）を仕込み、得られた溶液を３５〜４０℃で真空蒸留を用いて約３．６相対容積が残留するまで濃縮した。追加のｎ−ヘプタンを加え（３ｖｏｌ）、得られた溶液を３５〜４０℃で真空蒸留を用いて約３．６相対容積が残留するまで濃縮した。その後、得られた混合物を約１０℃に冷却し、約２０〜２５分撹拌した。混合物をろ過し、得られた母液を除去した。反応器にｎ−ヘプタン（０．７３ｖｏｌ）を仕込み、少なくとも５分間撹拌した。得られたろ過ケーキをｎ−ヘプタンですすぎ、雰囲気温度で少なくとも５分間乾燥させた。すすぎおよび乾燥の工程を繰り返し、その時点でろ過ケーキを雰囲気温度で真空および窒素流の下、０．５〜２．５日間乾燥させた。ＨＰＬＣ純度：バッチ１：９３．２１面積％。バッチ２：９３．７６面積％。１Ｈ−ＮＭＲ純度（２バッチ）：バッチ１：５１．９重量％；バッチ２：９３．７重量％。
【００８３】
工程２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピロリジン−１−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２２】
2019534313.tif 000023
【００８４】
反応に、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボアルデヒド（１８．２ｋｇ、８５．３モル、１．０当量）およびトルエン（１６ｖｏｌ）を仕込み、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボアルデヒドが溶解するまで混合物を撹拌した。ピロリジン（１０．２ｋｇ、１４３．３モル、１．６当量）および追加のトルエン（０．５ｖｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱して還流させて（約１１１℃）、共沸蒸留によって水を除去した。その後、得られた溶液を３５〜４０℃で真空蒸留を用いて１２．２相対容積が残留するまで濃縮した。追加のトルエン（６ｖｏｌ）を加え、得られた溶液を３５〜４０℃で１２．２相対容積が残留するまで濃縮した。得られた混合物をおおよそ２０℃まで冷却し、さらに精製することなく次の工程で用いた。バッチ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピロリジン−１−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート８４．１面積％；Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボアルデヒド８．８面積％；ピロリジン７．０面積％。ＫＦ：＜０．１重量％。バッチ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピロリジン−１−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート８６．６面積％；Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボアルデヒド６．３面積％；ピロリジン６．２面積％。ＫＦ：＜０．１重量％。
【００８５】
工程３．  ９−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル１−ヒドロキシ−２−オキサ−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−エン−４，９−ジカルボキシレート
【化２３】
2019534313.tif 000024
【００８６】
第１の反応器に、エチル（Ｚ）−３−ブロモ−２−（ヒドロキシイミノ）プロパノエート（例１、工程１より；バッチ１：１８．８１ｋｇ、８９．６モル、１．０６当量；バッチ２：１８．９ｋｇ、９０．０モル、１．０６当量）および２−メチルテトラヒドロフラン（１．７〜１．９２ｖｏｌ）を仕込み、得られた混合物を撹拌し、−５℃まで冷却した。第２の反応器において、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピロリジン−１−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレートのトルエン溶液（例１、工程２より；バッチ１：２２．７ｋｇ、８５．３モル、１．００当量。バッチ２：２２．７ｋｇ、８５．３モル、１．００当量）を−５℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（バッチ１：１７．４ｋｇ、１３４．２モル、１．６当量。バッチ２：１７．５ｋｇ、１３５．４モル、１．６当量）およびトルエン（０．５ｖｏｌ）を加えた。その後、（Ｚ）−３−ブロモ−２−（ヒドロキシイミノ）プロパノエートおよび２−メチルテトラヒドロフランの溶液を、第２の反応器に、温度１０℃未満に保ちながら約１〜２時間かけて加えた。その後、第１の反応器を追加の２−メチルテトラヒドロフラン（０．２２ｖｏｌ）ですすぎ、これを第２の反応器に加えた。（Ｚ）−３−ブロモ−２−（ヒドロキシイミノ）プロパノエート溶液を第２の反応器に完全に加えると、得られた混合物を約１５℃まで加熱し、約４５分間撹拌した。塩酸水溶液（ＨＣｌ２．２当量および飲料水３．５ｖｏｌから調製したＨＣｌ３０％）を反応混合物（バッチ１：２４．２ｋｇ、１９９．１モル、２．３当量；バッチ２：２３．９ｋｇ、１９６．７モル、２．３当量）に加え、得られた混合物を３０℃まで加熱し、約４５分間撹拌した。少なくとも１５分間静置させた後、有機相および水相を分離し、水層を除去した。有機相を飲料水（１．０ｖｏｌ）で洗浄し、混合物を少なくとも５分間撹拌した。少なくとも１０分間静置させた後、相を分離し、水相を除去し、追加の２−メチルテトラヒドロフラン（５ｖｏｌ）でさらに抽出した。有機層を合わせて、飲料水の追加分（１ｖｏｌ）で洗浄し、水相を除去した。得られた合わせた有機相を３５〜４０℃で真空蒸留を用いて約５．４相対容積が残留するまで濃縮し、その時点でｎ−ヘプタン（３ｖｏｌ）を加え、得られた混合物を３５〜４０℃で約５．４相対容積が残留するまで濃縮した。ｎ−ヘプタンの追加および真空蒸留を繰り返し、その時点で追加のｎ−ヘプタン（３ｖｏｌ）を加え、得られた混合物を約２０℃まで冷却した。混合物をろ過し、得られたろ過ケーキをｎ−ヘプタン（２．５７ｖｏｌ）およびトルエン（０．１４ｖｏｌ）で洗浄した（２×）。ろ過ケーキを乾燥させ、ｎ−ヘプタンの追加分（２．５７ｖｏｌ）で洗浄し、撹拌した。その後、ｎ−ヘプタンを除去し、得られたろ過ケーキを雰囲気温度で窒素の下１８〜７２時間乾燥させ、さらに精製することなく次の工程で用いた。バッチ１：ＨＰＬＣ純度：９８．３７面積％。１Ｈ−ＮＭＲ：９１．８重量％。バッチ２：ＨＰＬＣ純度：９９．５２面積％。１Ｈ−ＮＭＲ：９０．７重量％。
【００８７】
工程４．  ８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレート（異性体混合物）
反応器に、９−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル１−ヒドロキシ−２−オキサ−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−エン−４，９−ジカルボキシレート（例１、工程３より、３８．２ｋｇ、１１１．８モル、１．０当量）、エタノール（無水、４ｖｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（４ｖｏｌ）を仕込み、混合物を撹拌した。その後、スポンジ触媒Ａ５０００（２８．９ｋｇ）を加え、反応器を真空および窒素で数回パージした後、真空および水素でパージした。その後、得られた混合物を約３０℃まで加熱し、反応器を水素で４±０．５バールまで加圧し、混合物を３０±５℃で水素の下で約１６〜２２時間撹拌した。その後、反応器を減圧し、窒素を仕込んだ。その後、反応器を真空および水素でパージし、水素で４±０．５バールまで加圧し、３０±５℃で水素の下で約４６時間撹拌を続けた。反応器を減圧し、反応混合物をダイカライトフィルターでろ過し、２−メチルテトラヒドロフランですすいだ。ろ液を回収し、追加の２−メチルテトラヒドロフランで洗浄し、減圧で３５〜４０℃で約３．７５相対容積が残留するまで濃縮した。蒸留過程をさらに２回繰り返し、その時点で得られた混合物を約２０℃まで冷却し、得られた生成物をさらに精製することなく用いた。ＨＰＬＣ純度：７８．８面積％。
【００８８】
例２Ａ．  ８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレート、２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩（（Ｓ）−異性体で富化された異性体混合物）
【化２４】
2019534313.tif 000025
【００８９】
反応器に、２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物（３２．６５ｋｇ、１１１．５モル、１．０当量）、２−メチルテトラヒドロフラン（２ｖｏｌ）、およびベンズアルデヒド（０．０４ｖｏｌ）を仕込んだ。次に、８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレートの溶液（例１の異性体混合物）を、追加の２−メチルテトラヒドロフラン（１ｖｏｌ）とともに加えた。得られた混合物を撹拌し、２８℃で溶液が生成されるまで加熱した。その後、溶液を４０±３℃で少なくとも３０分間撹拌した。その後、得られた混合物を３０±３℃まで冷却した後、さらに２時間撹拌した。その後、混合物に、８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（Ｓ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレート、２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩（２ｇ）を接種し、得られた混合物を３０±３℃で約１４〜１５時間撹拌した。その後、反応混合物を４時間かけて約２０±３℃まで冷却した後、さらに１５時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液をさらなる反応のために分離した。得られたろ過ケーキを２−メチルテトラヒドロフラン（１ｖｏｌ、３×）で洗浄し、２−メチルテトラヒドロフランの各々の添加の間に５分間乾燥させて、８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（Ｓ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレートで富化された８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレート  ２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸異性体の混合物を得た。ＨＰＬＣ純度：９５．６７面積％。（Ｓ−）異性体のエナンチオマー純度：７８．５５面積％。分離したろ液を、別途に３５〜４０℃で３．５相対容積が残留するまで濃縮し、混合物を２７．５℃まで冷却した。その後、混合物に８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（Ｓ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレート、２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩を接種し、２０±３℃で少なくとも１６時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ液を除去し、得られたろ過ケーキを２−メチルテトラヒドロフラン（０．５７ｖｏｌ）で洗浄し、乾燥させて（３×）、８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（Ｓ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレート、２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩で富化された８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレート  ２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸異性体の混合物の第２の収量を得た。ＨＰＬＣ純度：９８．２９面積％；（Ｓ−）異性体のエナンチオマー純度（方法Ａ）：９３．６０面積％。得られた容積およびモル比は、例１で調製した８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレートの異性体混合物に対するものである。
【００９０】
その後、得られた８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレート  ２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸異性体の混合物（２３．２ｋｇ、３９．５モル、１．０当量）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１６ｖｏｌ）とともに反応器に加え、固形分が溶解するまで混合物を加熱して還流させた（約８０℃）。その後、混合物を約２時間かけて４０±３℃まで冷却し、結晶化を観測した。その後、混合物を３５〜４０℃で約９相対容積が残留するまで濃縮した。その後、混合物を２０±３℃まで冷却し、約２〜３時間撹拌を続けた。得られた混合物をろ過し、２−メチルテトラヒドロフランですすいだ（１．４ｖｏｌ、２×、各々の洗浄の間に５分間、窒素下で乾燥）。その後、ろ過ケーキを約１４〜１６時間、窒素下で乾燥させて、８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（Ｓ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレート、２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩で富化された８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレート  ２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸異性体の所望の混合物を得た。バッチ１：ＨＰＬＣ純度：９９．４９面積％；（Ｓ−）異性体のエナンチオマー純度（方法Ａ）：９３．９８面積％。バッチ２：ＨＰＬＣ純度：＞９９．９面積％；（Ｓ−）異性体のエナンチオマー純度（方法Ａ）：９５．２２面積％。８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレート２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸異性体の第２の再結晶化を行い、異性体混合物を（Ｓ−）異性体でさらに富化させた。バッチ１：ＨＰＬＣ純度：９９．４９面積％；（Ｓ−）異性体のエナンチオマー純度（方法Ａ）：９９．０２面積％。バッチ２：ＨＰＬＣ純度：９９．９５面積％；（Ｓ−）異性体のエナンチオマー純度（方法Ａ）：９９．４８面積％。
【００９１】
例２Ｂ．  ８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（Ｓ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレート、２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩の代替的な調製
【００９２】
８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレート（１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（５ｖｏｌ、５ｍｌ）に溶解させた。溶液を２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物１モル当量で処理した後、温度を４０℃までゆっくりと上げた。２０分後、４０℃で沈殿物が生成し始め、その時点でＴＢＭＥ（５ｖｏｌ、５ｍｌ）を混合物に加え、その時点後に反応を速度１℃／分で５℃までゆっくりと冷却した。この時点後、生成した固形分をろ過した後、冷ＴＢＭＥで洗浄した。固形分を真空で乾燥させて、接種に好適な結晶固形分として８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（Ｓ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレート、２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸塩（４５％、＞９９％ｅｅ）を得た。
【００９３】
例３．  ８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（Ｓ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレート
【化２５】
2019534313.tif 000026
【００９４】
反応器に、８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレート  ２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸異性体の富化混合物（例２、２３．８０ｋｇ、４０．５モル、１．０当量）、２−メチルテトラヒドロフラン（２ｖｏｌ）、およびｎ−ヘプタン（８ｖｏｌ）を仕込み、混合物を１５±３℃で撹拌した。反応混合物の温度を１５〜２０℃に保ちながら、炭酸ナトリウム（１０％水溶液、１２５．８ｋｇ）を１５分かけて加え、得られた混合物を少なくとも３５分間撹拌した。相を分離し、水相を除去した。反応混合物の温度を１５〜２０℃に保ちながら、残留有機相に追加の炭酸ナトリウム（１０％水溶液、２７．４ｋｇ）を加え、得られた混合物を少なくとも３５分間撹拌した。相を分離し、水相を除去し、有機相を乾燥状態まで濃縮して、表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ純度：９７．６５面積％。（Ｓ−）異性体のエナンチオマー純度（方法Ａ）：９８．８９面積％。得られた容積およびモル比は、例２Ａで調製した８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレート  ２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸異性体に対するものである。
【００９５】
例４．  ２−ベンジル８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（Ｓ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３，８−トリカルボキシレート
【化２６】
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【００９６】
反応器に、８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（Ｓ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシレート（例３、１２．６ｋｇ、３２．２モル、１．０当量）、炭酸ナトリウム（水中１０％、８６．４ｋｇ）、および２−メチルテトラヒドロフラン（０．５５相対ｖｏｌ）を仕込み、混合物を０±３℃まで冷却した。その後、反応混合物の温度を−２〜２℃に保ちながら、クロロギ酸ベンジル（６．７ｋｇ、３８．７６モル、１．０当量）の２−メチルテトラヒドロフラン（０．２５ｖｏｌ）溶液を４０分かけて加えた。追加の２−メチルテトラヒドロフラン（０．２５ｖｏｌ）を用いて、残留クロロギ酸ベンジル溶液をすすいで反応混合物にし、得られた混合物を０±３℃で５〜１０分間撹拌した。その後、混合物を３０±３℃まで加熱し、さらに２０〜３０分間撹拌した。その後、相を分離し、水相を除去した。有機相を、一部の飲料水（１ｖｏｌ）で洗浄し、混合物を３０±３℃まで加熱し、少なくとも５分間撹拌した。その後、水相を除去し、残留有機相を３５〜４０℃で真空蒸留を用いて約３相対容積が残留するまで濃縮した。その後、無水エタノール（３ｖｏｌ）を加え、得られた混合物を３５〜４０℃で真空蒸留を用いて約３相対容積が残留するまで濃縮した。エタノールの添加および蒸留を２回行って、表題の生成物を得た。ＨＰＬＣ純度：６５．５８面積％。脱保護化合物である、２−ベンジル３−エチル（Ｓ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシレートも認めた。表題の生成物およびＢＯＣ脱保護生成物の合わせたＨＰＬＣ純度は８０．４５面積％であった。
【００９７】
例５．  ２−ベンジル３−エチル（Ｓ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシレート塩酸塩
【化２７】
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【００９８】
反応器に、無水エタノール（６７ｋｇ、３．７５ｖｏｌ）を仕込み、約１２．５℃まで冷却した。混合物の温度を１５℃未満に保ちながら、塩化アセチル（１０．０ｋｇ、６．００当量）を５５分かけて加えた。酢酸エチル（１０．２ｋｇ、０．５ｖｏｌ）を加え、温度を１７℃まで上げながら、混合物を１５〜２５分間撹拌した。次に、反応混合物の温度を約１６℃に保ちながら、２−ベンジル８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（Ｓ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３，８−トリカルボキシレートのエタノール溶液（例４、２−ベンジル８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（Ｓ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３，８−トリカルボキシレート１７．３ｋｇ；２−ベンジル８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（Ｓ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３，８−トリカルボキシレートとエタノールとの全溶液：８７ｋｇ）を２５分かけて加えた。追加の無水エタノール（０．５ｖｏｌ）を加え、反応混合物を３０±３℃まで加熱し、約１６時間撹拌した。その後、混合物を３５〜４０℃で真空蒸留を用いて約４相対容積が残留するまで濃縮した。２−メチルテトラヒドロフラン（３ｖｏｌ）を加え、得られた混合物を３５〜４０℃で真空蒸留を用いて約４相対容積が残留するまで濃縮した。２−メチルテトラヒドロフランの追加および蒸留を、２−メチルテトラヒドロフラン３ｖｏｌを用いて３回、２−メチルテトラヒドロフラン２ｖｏｌを用いて最終回に行った。その後、反応混合物を約３０〜３５℃まで加熱し、約４０分間撹拌した。その後、温度を約２９℃で保ちながら、追加の２−メチルテトラヒドロフラン（１．５ｖｏｌ）を加えた。混合物を１時間かけて２５±３℃まで冷却した後、約１８時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを２−メチルテトラヒドロフラン（１．０ｖｏｌ）で洗浄し、少なくとも５分間撹拌した。洗浄を繰り返し、洗浄の間に少なくとも５分間ろ過ケーキを乾燥させた。その後、ろ過ケーキを雰囲気温度で窒素流の下で約１９時間乾燥させて表題の生成物を得た。ＨＰＬＣ純度：９９．０９％。キラル純度（方法Ｂ）：９９．８５％。（Ｓ−）異性体のエナンチオマー過剰率（方法Ｂ）：≧９８％。
【００９９】
表題の化合物の第２の収量を、ろ液および洗浄溶媒を合わせて約３５Ｌまで濃縮し、続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）３５Ｌを４５分かけて加えることによって調製した。その後、混合物を２５℃で１時間撹拌し、ろ過した。得られたろ過ケーキを追加のＭＴＢＥで洗浄し、１７時間乾燥させて、表題の生成物の第２の収量を得た。ＨＰＬＣ純度：９８．５６％。キラル純度（方法Ｂ）：９９．２７％。（Ｓ−）異性体のエナンチオマー過剰率（方法Ｂ）：≧９８％。
【０１００】
例６．  （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシレート
【化２８】
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【０１０１】
表題の化合物を、２−ベンジル３−エチル（Ｓ）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシレート塩酸塩（例５）から、スキーム５および米国特許第９１９９９９４号（その開示は参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）に示した手順に従って調製した。表題の化合物は、米国特許第９１９９９９４号に記載された１以上の分析によって、ＴＰＨ１の阻害剤であることがわかった。
【０１０２】
本明細書に記載したものに加えて、前述の説明から、当業者にとって本発明の種々の改変が明らかであろう。こうした改変も、添付の特許請求の範囲内に入ることを意図している。本出願において引用した全ての特許、特許出願、および出版物を含む、各々の参考文献は、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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