(57)【要約】本発明は、新規なインドール系化合物、特に式（Ｉ）で示される化合物、その製造方法、薬物組成物およびエストロゲン受容体陽性乳癌を治療する薬物の製造におけるエストロゲン受容体ダウンレギュレーターとしての使用を公開する。【化１】2019512550.tif 000213
2019512550.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化１】
2019512550.tif 000182
（ただし、
Ｒ１は、下記化２及び化３
【化２】
2019512550.tif 000183
【化３】
2019512550.tif 000184
から選ばれ、
Ｘは、単結合、ＯまたはＳから選ばれる、
Ｙ、Ｚはそれぞれ独立にＮまたはＣＨから選ばれ、
環Ａは、５〜１０員のアリール基または５〜１０員のヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ６は、任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−基から選ばれ、
ｎは０、１、２、３または４から選ばれ、
ｍは０、１、２、３または４から選ばれ、
Ｐは０、１、２または３から選ばれ、
あるいは、ｍが２の場合、Ｒ３とＲ３は連結して一緒に５〜６員環を形成しており、
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、
「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２  Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）  Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ−Ｎ＝、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）  −、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）  −、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化４】
2019512550.tif 000185
（ただし、
Ｒ１は、下記化５
【化５】
2019512550.tif 000186
から選ばれ、
Ｙ、Ｚはそれぞれ独立にＮまたはＣＨから選ばれ、
環Ａは、５〜１０員のアリール基または５〜１０員のヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ６は、任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−基から選ばれ、
ｎは０、１、２、３または４から選ばれ、
ｍは０、１、２、３または４から選ばれ、  
あるいは、ｍが２である場合、Ｒ３とＲ３は連結して一緒に５〜６員環を形成している。
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、
「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２  Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）  Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ−Ｎ＝、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−から選ばれ、  
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
【請求項３】
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換されたＣ１〜５アルキル基、Ｃ１〜５ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−基から選ばれる請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換されたＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、下記化６から選ばれる請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化６】
2019512550.tif 000187
【請求項５】
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｅｔ、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、下記化７から選ばれる請求項４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化７】
2019512550.tif 000188
【請求項６】
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換されたＣ１〜５アルキル基、Ｃ１〜５ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−基から選ばれる請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換されたＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、下記化８から選ばれる請求項６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化８】
2019512550.tif 000189
【請求項８】
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｅｔ、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、下記化９から選ばれる請求項７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化９】
2019512550.tif 000190
【請求項９】
構造単位下記化１０は、下記化１１から選ばれる請求項１および６〜８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化１０】
2019512550.tif 000191
【化１１】
2019512550.tif 000192
【請求項１０】
構造単位下記化１２は、下記化１３または下記化１４から選ばれる請求項９に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化１２】
2019512550.tif 000193
【化１３】
2019512550.tif 000194
【化１４】
2019512550.tif 000195
【請求項１１】
構造単位下記化１５は、下記化１６から選ばれる請求項１０に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化１５】
2019512550.tif 000196
【化１６】
2019512550.tif 000197
【請求項１２】
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、ＮＨ（Ｃ１’４アルキル）基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ基、Ｃ３〜６シクロアルキル基から選ばれる請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、５〜６員のアリール基、５〜６員のヘテロアリール基から選ばれる請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、下記化１７から選ばれる請求項１３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化１７】
2019512550.tif 000198
【請求項１５】
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、下記化１８から選ばれる請求項１４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化１８】
2019512550.tif 000199
【請求項１６】
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ基、Ｃ３〜６シクロアルキル基から選ばれる請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３から選ばれる請求項１６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項１８】
環Ａは、フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チエニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基から選ばれる請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項１９】
構造単位下記化１９は、下記化２０から選ばれる請求項１８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化１９】
2019512550.tif 000200
【化２０】
2019512550.tif 000201
【請求項２０】
構造単位下記化２１は、下記化２２から選ばれる請求項１９に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化２１】
2019512550.tif 000202
【化２２】
2019512550.tif 000203
【請求項２１】
Ｒ６は、下記化２３および下記化２４から選ばれる請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化２３】
2019512550.tif 000204
【化２４】
2019512550.tif 000205
【請求項２２】
構造単位下記化２５は、下記化２６から選ばれる請求項２〜５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化２５】
2019512550.tif 000206
【化２６】
2019512550.tif 000207
【請求項２３】
構造単位下記化２７は、下記化２８から選ばれる請求項２２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化２７】
2019512550.tif 000208
【化２８】
2019512550.tif 000209
【請求項２４】
化合物は、下記化２９から選ばれる請求項１および６〜２１のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化２９】
2019512550.tif 000210
（ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の定義は、請求項１および６〜２１における記載と同様である。）
【請求項２５】
化合物は、下記化３０から選ばれる請求項２〜５および１２〜２３のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化３０】
2019512550.tif 000211
（ただし、Ｒ３、Ｒ５、Ｒの定義は、請求項２〜５および１２〜２３における記載と同様である。）
【請求項２６】
化合物は下記化３１から選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化３１】
2019512550.tif 000212
【請求項２７】
治療有効量の請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物。
【請求項２８】
エストロゲン受容体に関連する様々な病症を治療する薬物の製造における、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは請求項２７に記載の薬物組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なインドール系化合物、特に式（Ｉ）で示される化合物、その製造方法、薬物組成物およびエストロゲン受容体陽性乳癌を治療する薬物の製造におけるエストロゲン受容体ダウンレギュレーターとしての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＨＯによる統計では、乳癌は既に全世界で発症率が二番目の癌になり、女性で発症率が最も高い癌でもある。長年の研究により、エストロゲン−エストロゲン受容体シグナル経路の乳癌の進展における作用が既に確認され、またエストロゲン受容体（ＥＲ）も乳癌の最も重要なバイオマーカーになってきた。エストロゲン受容体の発現を判断指標とすると、乳癌はエストロゲン受容体陽性乳癌とエストロゲン受容体陰性乳癌に分かれ、ここで、エストロゲン受容体陽性の乳癌は全乳癌患者の７０％以上を占めている。
【０００３】
乳癌細胞におけるエストロゲン−エストロゲン受容体シグナル経路の内分泌療法（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ、ＥＴ）は、危害が最も小さく、治療効果が顕著であるため、エストロゲン受容体陽性乳癌の最適な療法になっている。内分泌療法は、主に、卵巣抑制療法、アロマターゼ阻害剤（Ａｒｏｍａｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＡＩ）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ、ＳＥＲＭ）といった３つの治療方法を含む。卵巣抑制療法は、治療効果が満足できるものではなく、患者の満足度が低いため、ほかの２つの療法ほど使用されていない。初期のアロマターゼ阻害剤（第一世代、第二世代）は、標的選択性が低く、毒性・副作用が大きい。長年の研究により、第三世代のアロマターゼ阻害剤は、選択性が大幅に向上し、初期のアロマターゼ阻害剤の問題が解消されて幅広く使用されるようになった。中では、レトロゾールなどは第一線の薬物としてエストロゲン受容体陽性乳癌の治療に使用されている。選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）は直接エストロゲン受容体に作用することによって当該シグナル経路を遮断し、治療効果が顕著で、応用の歴史が長い。中では、タモキシフェンは最も代表的な選択的エストロゲン受容体モジュレーターである。好適に使用される第一線の薬物として、タモキシフェンはエストロゲン受容体陽性乳癌の予防と治療に使用される場合、顕著な臨床治療効果を表す。
【０００４】
アロマターゼ阻害剤のレトロゾールおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーターのタモキシフェンは、エストロゲン受容体陽性乳癌の治療において優れた治療効果を表すが、２種類の薬物の応用につれ、エストロゲン受容体陽性乳癌のアロマターゼ阻害剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーターに対する薬剤耐性の問題も顕著に現れてきた。大量の研究により、乳癌の上記２種類のホルモン療法に対する薬剤耐性の機序が完全に同様のものではない。アロマターゼ阻害剤について、エストロゲン受容体は相応する突然変異が生じうる。突然変異したエストロゲン受容体は、エストロゲンが存在しない条件において自身が活性化した配座を維持し、そのまま受容体の機能を発揮させることによって乳癌細胞の増殖を促進する。乳癌細胞の選択的エストロゲン受容体モジュレーターのタモキシフェンに対する薬剤耐性の機序は複雑で様々である。まず、乳癌細胞は、エストロゲン受容体の活性化領域−１（ＡＦ−１）の機能を活性化することによって、タモキシフェンによるエストロゲン受容体の活性化領域−２（ＡＦ−２）の機能の欠失を補償することができる。同時に、乳癌細胞はエストロゲン受容体共活性化因子の構造または濃度を調整することによって、タモキシフェンが結合したエストロゲン受容体の配座に適応し、エストロゲン受容体の機能を回復させることで、薬剤耐性が生じる。
【０００５】
上記２種類のホルモン療法に対する耐性を有する乳癌を治療するには、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒ、ＳＥＲＤ）は特有な優越性を示す。機序上、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターはエストロゲン受容体の機能を拮抗し、大幅に乳癌細胞における（正常または突然変異の）エストロゲン受容体のユビキチン化分解を加速させ、エストロゲン／エストロゲン受容体のシグナル経路を徹底的に遮断し、正常または薬剤耐性の乳癌細胞の生長・増殖を抑制する目的を達成する。研究では、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターは有効にホルモン耐性の乳癌細胞の増殖を抑制することができる。唯一の市販の選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターとして、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）はホルモン療法に対する耐性を有する乳癌の治療において優れた効果を示し、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターの独特な優勢が検証された。しかし、フルベストラント自身に問題が多く存在する。まず、そのＰＫ性質が劣るため、フルベストラントはゼロの経口投与の生物学的利用能を示す。同時に、フルベストラントは高い血液クリアランスも有する。以上の２つの原因によって、この薬物は筋肉内注射による投与しかできない。しかし、その強い親油性構造のため、筋肉内注射によるフルベストラントの投与は組織における分布にも大きな問題が存在する。その臨床所見は、フルベストラントを使用した乳癌患者の約５０％しか臨床応答がない。そのため、経口投与の生物学的利用能を有する選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターの研究・開発は切望されている医療需要である。
【０００６】
ＷＯ２０１２０３７４１１Ａ２では、経口投与型の選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターのＡＲＮ−８１０が報告され、この分子のＥＲ陽性乳癌を治療する臨床ＩＩ期試験が行われている。報告［Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１５、５８  （１２）、４８８８−４９０４］によると、当該分子の重要なファーマコフォアは分子の左側のインダゾール構造で、インダゾール構造における窒素原子が水素結合アクセプターとしてエストロゲン受容体と結合する。
【化１】
2019512550.tif 000003
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグを公開した。
【化２】
2019512550.tif 000004
（ただし、
Ｒ１は、下記化３、及び下記化４
【化３】
2019512550.tif 000005
【化４】
2019512550.tif 000006
から選ばれる。
Ｘは、単結合、ＯまたはＳから選ばれる。
Ｙ、Ｚはそれぞれ独立にＮまたはＣＨから選ばれる。
環Ａは、５〜１０員のアリール基または５〜１０員のヘテロアリール基から選ばれる。
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
Ｒ６は、任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換されたＣ１−８アルキル基、Ｃ１−８ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−基から選ばれる。
ｎは０、１、２、３または４から選ばれる。
ｍは０、１、２、３または４から選ばれる。
Ｐは０、１、２または３から選ばれる。
あるいは、ｍが２である場合、Ｒ３とＲ３は連結して一緒に５〜６員環を形成している。
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる。
「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２  Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）  Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ−Ｎ＝、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−から選ばれる。
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグを公開した。
【０００９】
【化５】
2019512550.tif 000007
（ただし、
Ｒ１は、下記化６
【化６】
2019512550.tif 000008
から選ばれる。
Ｙ、Ｚはそれぞれ独立にＮまたはＣＨから選ばれる。
環Ａは、５〜１０員のアリール基または５〜１０員のヘテロアリール基から選ばれる。
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
Ｒ６は、任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−基から選ばれる。
ｎは０、１、２、３または４から選ばれる。
ｍは０、１、２、３または４から選ばれる。
あるいは、ｍが２である場合、Ｒ３とＲ３は連結して一緒に５〜６員環を形成している。
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる。
「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２  Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）  Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ−Ｎ＝、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）  −、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）  −、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−から選ばれる。
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
【００１０】
本発明の一部の形態において、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換されたＣ１〜５アルキル基、Ｃ１〜５ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−基から選ばれる。
【００１１】
本発明の一部の形態において、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換されたＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、下記化７
【化７】
2019512550.tif 000009
から選ばれる。
【００１２】
本発明の一部の形態において、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｅｔ、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、下記化８
【化８】
2019512550.tif 000010
から選ばれる。
【００１３】
本発明の一部の形態において、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換されたＣ１〜５アルキル基、Ｃ１〜５ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−基から選ばれる。
【００１４】
本発明の一部の形態において、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換されたＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、下記化９
【化９】
2019512550.tif 000011
から選ばれる。
【００１５】
本発明の一部の形態において、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｅｔ、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、下記化１０
【化１０】
2019512550.tif 000012
から選ばれる。
【００１６】
本発明の一部の形態において、上記構造単位化４は、下記化１１
【化１１】
2019512550.tif 000013
から選ばれる。
【００１７】
本発明の一部の形態において、上記構造単位化４は、下記化１２
【化１２】
2019512550.tif 000014
または下記化１３
【化１３】
2019512550.tif 000015
から選ばれる。
【００１８】
本発明の一部の形態において、上記構造単位化４は、下記化１４
【化１４】
2019512550.tif 000016
から選ばれる。
【００１９】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ基、Ｃ３〜６シクロアルキル基から選ばれる。
【００２０】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、５〜６員のアリール基、５〜６員のヘテロアリール基から選ばれる。
【００２１】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、下記化１５
【化１５】
2019512550.tif 000017
から選ばれる。
【００２２】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、下記化１６
【化１６】
2019512550.tif 000018
から選ばれる。
【００２３】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ基、Ｃ３〜６シクロアルキル基から選ばれる。
【００２４】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３から選ばれる。
【００２５】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チエニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基から選ばれる。
【００２６】
本発明の一部の形態において、上記化２及び化５中の構造単位下記化１７
【化１７】
2019512550.tif 000019
は、下記化１８
【化１８】
2019512550.tif 000020
から選ばれる。
【００２７】
本発明の一部の形態において、上記構造単位化１７は、下記化１９
【化１９】
2019512550.tif 000021
から選ばれる。
【００２８】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ６は、下記化２０
【化２０】
2019512550.tif 000022
および下記化２１
【化２１】
2019512550.tif 000023
から選ばれる。
【００２９】
本発明の一部の形態において、上記構造単位化６は、下記化２２
【化２２】
2019512550.tif 000024
から選ばれる。
【００３０】
本発明の一部の形態において、上記構造単位化６は、下記化２３
【化２３】
2019512550.tif 000025
から選ばれる。
【００３１】
本発明の一部の形態において、上記化合物は、下記化２４
【化２４】
2019512550.tif 000026
（ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は上記のように定義されている。）から選ばれる。
【００３２】
本発明の一部の形態において、上記化合物は、下記化２５
【化２５】
2019512550.tif 000027
（ただし、Ｒ３、Ｒ５、Ｒは上記のように定義されている。）から選ばれる。
【００３３】
また、本発明は、下記化２６
【化２６】
2019512550.tif 000028
から選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３４】
また、本発明は、治療有効量の上記化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
【００３５】
また、本発明は、エストロゲン受容体に関連する様々な病症を治療する薬物の製造における、上記の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは上記の薬物組成物の使用を提供する。
【００３６】
本発明の一部の形態において、上記構造単位化４は、下記化２７
【化２７】
2019512550.tif 000029
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【００３７】
本発明の一部の形態において、上記構造単位化４は、下記化２８
【化２８】
2019512550.tif 000030
または下記化２９
【化２９】
2019512550.tif 000031
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【００３８】
本発明の一部の形態において、上記構造単位化４は、下記化３０
【化３０】
2019512550.tif 000032
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【００３９】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【００４０】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、５〜６員のアリール基、５〜６員のヘテロアリール基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【００４１】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、下記化３１
【化３１】
2019512550.tif 000033
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【００４２】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、下記化３２
【化３２】
2019512550.tif 000034
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【００４３】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【００４４】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【００４５】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チエニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【００４６】
本発明の一部の形態において、上記構造単位化１７は、下記化３３
【化３３】
2019512550.tif 000035
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【００４７】
本発明の一部の形態において、上記構造単位化１７は、下記化３４
【化３４】
2019512550.tif 000036
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【００４８】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ６は、下記化３５
【化３５】
2019512550.tif 000037
および下記化３６
【化３６】
2019512550.tif 000038
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【００４９】
本発明の一部の形態において、上記構造単位化６は、下記化３７
【化３７】
2019512550.tif 000039
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【００５０】
本発明の一部の形態において、上記構造単位化６は、下記化３８
【化３８】
2019512550.tif 000040
から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
【００５１】
本発明の別の一部の形態は上記各変量の任意の組み合わせからなる。
【００５２】
技術効果
本発明の化合物の用途は主にエストロゲン受容体ダウンレギュレーターとして、有効にエストロゲン受容体を分解し、細胞内におけるその濃度を低下させることによって、エストロゲンシグナル伝達を遮断し、関連疾患の進展を抑制する目的を果たすことができる。本発明の化合物のファーマコフォアは２−置換インドールである。既存技術と比べ、このような化合物分子と標的は新しい結合形態を有し、ファーマコフォアは新規な構造で、分子構造の左側には水素結合アクセプターがないが、優れた細胞内におけるエストロゲン受容体の分解活性を有する。同時に構造の変化のため、このような化合物は代謝可能な部位が少なくなり、体内で代謝されにくく、半減期が長い。動物体内実験のデータから、既存技術と比べ、本発明の化合物は動物体内における露出量が高く、腫瘍部位の薬物濃度に作用し、かつ血液脳関門を通過しやすく、脳組織における血中薬物濃度が高いことがわかるが、脳転移性癌に優れた治療効果があることが予想される。本発明の化合物は臨床投与量および頻度のいずれも既存技術のＡＲＮ−８１０よりも小さく、投与しやすく、毒性・副作用がより低い。
【００５３】
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語または連語は、特別に定義されていない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応またはほかの問題または合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【００５４】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸または塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の様態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の様態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む（Ｂｅｒｇｅら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ６６：１−１９（１９７７）を参照）。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。
【００５５】
好ましくは、通常の方法で塩を塩基または酸と接触させ、さらに母体化合物を分離することによって、化合物の中性の様態に戻す。化合物の母体の様態とその各種類の塩の様態との違いは、一部の物理的性質、例えば極性溶媒における溶解度が違うことにある。
【００５６】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、酸と塩を形成することまたは塩基と塩を形成することによって前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、アミンのような塩基性基の無機酸または有機酸の塩、カルボン酸のような酸基のアルカリ金属塩または有機塩などを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩または母体化合物の４級アンモニウム塩、例えば無毒の無機酸または有機酸で形成する塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸および有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されず、前記の無機酸または有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルセプチン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシ基、ナフトール、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトース、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、アミノスルホン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる。
【００５７】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水または有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸または塩基の様態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させて製造する。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。
【００５８】
塩の様態以外、本発明によって提供される化合物は、プロドラッグの様態も存在する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件で化学的変化が生じて本発明の化合物に転化しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学または生物化学の方法で本発明の化合物に転換される。
【００５９】
本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の様態または溶媒和物の様態で存在してもよく、水和物の様態を含む。一般的に、溶媒和物の様態は非溶媒和物の様態と同等であり、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００６０】
本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単独の異性体はいずれも本発明の範囲に含まれる。
【００６１】
別途に説明しない限り、別途に説明しない限り、楔形実線結合（下記式１）
【式１】
【００６２】
2019512550.tif 000041
および楔形点線結合（下記式２）
【式２】
【００６３】
2019512550.tif 000042
で一つの立体中心の絶対配置を、波線（下記式３）
【式３】
【００６４】
2019512550.tif 000043
で楔形実線結合（下記式４）または楔形点線結合（下記式５）
【式４】
【００６５】
2019512550.tif 000044
【式５】
【００６６】
2019512550.tif 000045
を、棒状実線結合（下記式６）および棒状点線結合（下記式７）
【式６】
【００６７】
2019512550.tif 000046
【式７】
【００６８】
2019512550.tif 000047
で立体中心の相対配置を表す。本明細書に記載された化合物がオレフィン系の二重結合またはほかの幾何学的不斉中心を含有する場合、別途に定義しない限り、これらは、Ｅ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性形態も本発明の範囲内に含まれる。
【００６９】
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマーまたはジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体およびこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００７０】
光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、不斉合成またはキラル試薬またはほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異性体を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（たとえばアミノ基）または酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異性体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。
【００７１】
本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５  Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００７２】
用語「薬学的に許容される担体」とは本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を干渉せず、かつ宿主または患者に毒・副作用がない任意の製剤または担体媒体を指し、代表的な担体は水、油、野菜やミネラル、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは懸濁剤、増粘剤、皮膚透過促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品分野または局部薬物分野の技術者に周知である。担体に関するほかの情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （２００５）を参照し、当該文献の内容は引用の形式でここに取り込まれる。
【００７３】
用語「賦形剤」とは、通常、有効な薬物組成物の調製に必要な担体、希釈剤および／または媒体を指す。
【００７４】
薬物または薬理学的活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる薬物または薬剤の充分な使用量を指す。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指す。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢および基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。
【００７５】
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」とは、化学的実体で、有効に目的の障害、疾患または病症を治療することができる。
【００７６】
「任意の」または「任意に」とは後記の事項または状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項または状況が生じる場合およびその事項または状況が生じない場合を含むことを意味する。
【００７７】
用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つまたは複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含んでもよい。置換基がケトン基（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【００７８】
変量（たとえばＲ）のいずれかが化合物の組成または構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０〜２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【００７９】
連結基の数が０である場合、たとえば−（ＣＲＲ）０−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接連結し、たとえばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、たとえばＡ−ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。一つの置換基が一つの環における１個以上の原子に連結する場合、このような置換基はこの環における任意の原子と結合してもよく、たとえば、構造単位下記化３９
【化３９】
2019512550.tif 000048
または下記化４０
【化４０】
2019512550.tif 000049
は、置換基Ｒがシクロヘキシル基またはシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されてもよいことを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、たとえば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、たとえば、下記化４１
【化４１】
2019512550.tif 000050
における連結基Ｌは−Ｍ−Ｗ−で、この時−Ｍ−Ｗ−は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して下記化４２
【化４２】
2019512550.tif 000051
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して下記化４３
【化４３】
2019512550.tif 000052
を構成してもよい。前記連結基、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
【００８０】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわちヘテロ原子を含有する原子団）を指し、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、たとえば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２  Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【００８１】
別途に定義しない限り、「環」は置換または無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基あるいはヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環または橋架け環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「５〜７員環」とは環状に並ぶ５〜７個の原子を表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５〜７員環」はたとえばフェニルピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語「５〜７員のヘテロシクロアルキル基環」はピリジル基およびピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。
【００８２】
別途に定義しない限り、用語「複素環」または「ヘテロシクロ基」とは安定したヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有する単環または二環または三環で、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）のものでもよく、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意の複素環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で定義されたほかの置換基である）。当該複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載された複素環は炭素または窒素の位置における置換が生じてもよい。複素環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、複素環におけるＳおよびＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、複素環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下である。本明細書で用いられるように、用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定した５、６、７員の単環または二環あるいは７、８、９または１０員の二環複素環基の芳香環で、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で定義されたほかの置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。注意すべきのは、芳香族複素環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下であることである。橋架け環も複素環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子（すなわちＣ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２つの隣接しない炭素原子または窒素原子を連結すると橋架け環になる。好適な橋架け環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子および一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。    
【００８３】
複素環化合物の実例は、アクリジニル、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、ベンゾジヒドロピラニル基、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル基、２Ｈ、６Ｈ−１、５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドールアルケニル（ｉｎｄｏｌｅａｌｋｅｎｙｌ）、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、インドキシル、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、４−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基，６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル、チエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環およびスピロ環の化合物を含む。
【００８４】
特別に定義しない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）そのものまたはほかの置換基の一部として直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和のもの（たとえばアルキル基）、一価不飽和または多価不飽和のもの（たとえばアルケニル基、アルキニル基、アリール基）でもよく、一置換、二置または多置換のものでもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよく、２価または多価の原子団を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（たとえばＣ１〜２は１〜１２個の炭素原子を表し、Ｃ１〜１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から、Ｃ３〜１２はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選ばれる）。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状および環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は６〜１２員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。一部の実施例において、用語「炭化水素基」は直鎖、分枝鎖の原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和、一価不飽和または多価不飽和のものでもよく、２価または多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、およびｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などの原子団の同族体および異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、実例は、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル）基、２，４−ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル基、１−及び３−プロピニル基、３−ブチニル基、及びより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。
【００８５】
別途に定義しない限り、用語の「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロ炭化水素基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該炭化水素基の分子のほかの部分に付着する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基または硫黄原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキル基を指す。実例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、  −ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３和−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３が挙げられる。
【００８６】
別途に定義しない限り、用語の「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）そのものまたはほかの用語と合わせて、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は当該基が分子のほかの部分に付着した位置を占めてもよい。環状炭化水素基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）基、１−ピペリジル基、２−ピペリジル基、３−ピペリジル基、４−モルホリル基、３−モルホリル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロフリルインドール−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル基、テトラヒドロチエン−３−イル基、１−ピペラジル基および２−ピペラジル基を含む。
【００８７】
特別に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、単置換のもの（たとえば−ＣＨ２Ｆ）でも多置換のもの（たとえば−ＣＦ３）でもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（たとえば、ｎ−プロピル基やイソプロピル基）、ブチル基（たとえば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基（たとえば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などを含む。
【００８８】
特別に定義しない限り、用語「アルケニル基」は鎖の任意の箇所に１つまたは複数の炭素−炭素二重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。アルケニル基の例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含む。  
【００８９】
特別に定義しない限り、用語「アルキニル基」は鎖の任意の箇所に１つまたは複数の炭素−炭素三重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。アルキニル基の例は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含む。  
【００９０】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、炭素原子のいずれも飽和のもので、一置換のものでも多置換のものでもよく、一価のもの、二価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、ノルボルナニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。
【００９１】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルケニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つまたは複数の不飽和の炭素−炭素二重結合を含有し、一置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００９２】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルキニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含有し、一置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。
【００９３】
別途に定義しない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」そのものまたはもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語の「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基および３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。
【００９４】
「アルコキシ基」とは酸素架橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、別途に定義しない限り、Ｃ１〜６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基およびＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。
【００９５】
別途に定義しない限り、用語「アリール基」とは、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、一置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよく、単環または多環（たとえば１〜３個の環で、ここで、少なくとも１個の環が芳香族のものである）でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化される。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニルオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キノリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４−  オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３  −イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基および６−キノリル基を含む。上記アリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。
【００９６】
別途に定義しない限り、アリール基はほかの用語と合わせて使用する場合（たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）、上記のように定義されたアリール基およびヘテロアリール基環を含む。そのため、用語の「アラルキル基」とはアリール基がアルキル基に付着した原子団（たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含み、その炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば酸素に置換されたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフトキシ）プロピル基などを含む。
【００９７】
用語「脱離基」とは別の官能基または原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換されてもよい官能基または原子を指す。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。
【００９８】
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびｔ−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）基およびジフェニルメチル（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
【００９９】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【０１００】
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。反応は、通常、不活性の窒素ガスにおいて、無水溶媒で行われる。プロトン核磁気共鳴データはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００  （４００ＭＨｚ）分光計に記録され、化学シフトはテトラメチルシランの低磁場における（ｐｐｍ）で表示された。質量分析はアジレント１２００シリーズ６１１０（＆１９５６Ａ）によって測定された。  ＬＣ／ＭＳまたはＳｈｉｍａｄｚｕＭＳは一つのＤＡＤ：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ（ＬＣ）およびＳｈｉｍａｄｚｕＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ２０２０検出器を含む。質量分析装置は、一つの正または負のモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備える。
【０１０１】
本発明は下記略号を使用する。ｅｑは当量、等量を、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＰＥは石油エーテルを、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＥｔＯＡｃ、ＥＡは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、Ｃｂｚはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、Ｂｏｃはアミン保護基のｔ−ブチルカルボニル基を、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｂｏｃ２Ｏはジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロウンデセン−７を、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド、ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミドを、ＨＭＰＡはヘキサメチルホスホトリアミドを、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを、ＤＰＰＦ、ｄｐｐｆはビス（トリフェニルホスフィノ）フェロセンを、ＭｅＣＮはアセトニトリルを、ＢＢｒ３は三臭化ホウ素を、Ａｄ２ｎＢｕＰはジアダマンチル−ｎ−ブチルホスフィンを表す。
【０１０２】
Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＩＬ−２０Ａ自動仕込み装置および日本島津ＤＡＤ：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ検出器を取り付けた島津ＬＣ２０ＡＢシステムで高速液体クロマトグラフィー分析を行い、Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８（３ｍフィラー、規格２．１  ｘ  ３００ｍｍ）クロマトグラフィーカラムを使用した。０−６０ＡＢ＿６分間の方法：直線勾配を応用し、１００％Ａ  （Ａ：０．０６７５％  ＴＦＡの水溶液）で溶離を始め、そして６０％  Ｂ  （Ｂ：０．０６２５％  ＴＦＡのＭｅＣＮ溶液）で溶離を終わらせ、全過程は４．２分間で、その後６０％  Ｂで１分間溶離させた。クロマトグラフィーカラムを０．８分間で１００：０に再平衡化し、全稼働時間は６分間である。１０−８０ＡＢ＿６分間の方法：直線勾配を応用し、９０％Ａ  （Ａ：０．０６７５％  ＴＦＡの水溶液）で溶離を始め、そして８０％  Ｂ  （Ｂ：０．０６２５％  ＴＦＡのアセトニトリル溶液）で溶離を終わらせ、全過程は４．２分間、その後８０％  Ｂで１分間溶離させた。クロマトグラフィーカラムを０．８分間で９０：１０に再平衡化し、全稼働時間は６分間である。カラム温度は５０℃で、流速は０．８ｍＬ／ｍｉｎである。ダイオードアレイ検出器の走査波長は２００〜４００  ｎｍである。
【０１０３】
Ｓａｎｐｏｎｔ−ｇｒｏｕｐのシリカゲルＧＦ２５４の上で薄層クロマトグラフィー分析（ＴＬＣ）を行い、通常の紫外線ランプで照射してドットを検出し、場合によってほかの方法でドットを検出し、このような場合、ヨウ素（１０ｇのシリカゲルに約１ｇのヨウ素を入れて徹底的に混合してなる）、バニリン（約１ｇのバニリンを１００ｍＬの１０％  Ｈ２ＳＯ４に溶解させてなる）、ニンヒドリン（Ａｌｄｒｉｃｈから購入）または特殊な発色剤（２５ｇ（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ、５ｇ  （ＮＨ４）２Ｃｅ（ＩＶ）（ＮＯ３）６、４５０ｍＬ  Ｈ２Ｏおよび５０ｍＬ濃Ｈ２ＳＯ４を徹底的に混合してなる）で薄層プレートを拡散させ、化合物を検出した。Ｓｔｉｌｌ、Ｗ．  Ｃ．；  Ｋａｈｎ，Ｍ．；  ａｎｄＭｉｔｒａ，Ｍ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７８、４３、２９２３−２９２５．で公開された技術の類似の方法によって、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅの４０〜６３μｍ（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルの上で快速カラムクロマトグラフィーを行った。快速カラムクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーの通常の溶媒は、塩化メチレン／メタノール、酢酸エチル／メタノールおよびヘキサン／酢酸エチルの混合物である。
【０１０４】
Ｇｉｌｓｏｎ−２８１  Ｐｒｅｐ  ＬＣ  ３２２システムでギルソンＵＶ／ＶＩＳ−１５６検出器によってクロマトグラフィー分析を行い、使用されたクロマトグラフィーカラムはＡｇｅｌｌａ  Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＡＳＢ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５ｍ、１５０  ｘ  ２１．２ｍｍ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５ｍ、１５０  ｘ  ３０  ｍｍ；Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ  Ｃ１８、５ｍ、１５０  ｘ  ３０ｍｍ；またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８、４ｍ、１５０  ｘ  ３０ｍｍである。流速が約２５ｍＬ／ｍｉｎの場合、低勾配のアセトニトリル／水溶離化合物を使用し、その中で、水に０．０５％  ＨＣｌ、  ０．２５％  ＨＣＯＯＨまたは０．５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏが含まれ、全稼働時間は８〜１５分間である。
【０１０５】
Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０自動仕込み装置およびＡｇｉｌｅｎｔ  ＤＡＤ：１２６０検出器を取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＳＦＣシステムによってＳＦＣ分析を行った。クロマトグラフィーカラムはＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５０  ｘ  ４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５  ｕｍまたはＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０  ｘ  ４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５  ｍｍまたはＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０  ｘ  ４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５  ｍｍを使用した。ＯＤ−Ｈ＿５＿４０＿２．３５ＭＬのクロマトグラフィー条件：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈクロマトグラフィーカラム（規格：２５０  ｘ  ４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５ｍｍフィラー）、移動相：４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）−  ＣＯ２、流速：２．３５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２２０  ｎｍ。ＡＳ−Ｈ＿３＿４０＿２．３５ＭＬのクロマトグラフィー条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈクロマトグラフィーカラム（規格：２５０  ｘ  ４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５ｍフィラー）、移動相：４０％  メタノール（０．０５％  ＤＥＡ）  −ＣＯ２、流速：２．３５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２２０  ｎｍ。ＯＤ−Ｈ＿３＿４０＿２．３５Ｍのクロマトグラフィー条件：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈクロマトグラフィーカラム（規格：２５０  ｘ  ４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ、５ｍｍフィラー）、移動相：４０％  メタノール（０．０５％  ＤＥＡ）−ＣＯ２、流速：２．３５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２２０  ｎｍ。ＡＤ−Ｈ＿２＿５０＿２．３５ＭＬのクロマトグラフィー条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈクロマトグラフィーカラム（規格：２５０  ｘ  ４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ、５ｍｍフィラー）、移動相：５０％  メタノール（０．１％ＭＥＡ）−ＣＯ２、流速：２．３５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２２０  ｎｍ。
【０１０６】
Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ検出器を使用するＷａｔｅｒｓ  Ｔｈａｒ  ８０  Ｐｒｅ−ＳＦＣシステムで調製型ＳＦＣ分析を行い、使用されたクロマトグラフィーカラムはＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（規格：２５０  ｘ  ４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ、５ｍｍフィラー）またはＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（規格：２５０  ｘ  ４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ、５  ｍｍフィラー）である。流速が約４０〜８０ｍＬ／ｍｉｎの場合、低勾配のエタノール−二酸化炭素またはメタノール−二酸化炭素溶離化合物を使用し、その中で、メタノールまたはエタノールに０．０５％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、０．０５％  ＤＥＡまたは０．１％ＭＥＡが含まれ、全稼働時間は２０〜３０分間である。
【０１０７】
化合物は人工的にまたはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用される。
【実施例】
【０１０８】
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。
当業者には、本発明の化合物を製造するため、各反応スキームにおける反応工程の順は異なってもよく、それも本発明の範囲に含まれることがわかる。
【０１０９】
実施例１
【化４４】
2019512550.tif 000053
【化４５】
2019512550.tif 000054
【化４６】
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【化４７】
2019512550.tif 000056
【０１１０】
工程Ａ：−７５℃および窒素ガス保護において、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４２８．４０ｍＬ、１．０５ｅｑ）をゆっくり（１時間かけて）１（１００．００ｇ、１．０２ｍｏｌ、１４０．８５ｍＬ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に滴下した。反応液を０℃に昇温させて１０分間撹拌した後、さらに温度を−７５℃に下げた後、ヘキサメチルホスホトリアミドを（２０１．０６ｇ、１．１２ｍｏｌ、１９７．１２ｍＬ、１．１０ｅｑ）（１時間かけて）入れた。反応液を−７５℃で１時間撹拌した後ヨードエタンを（１９８．８６ｇ、１．２７ｍｏｌ、１０１．９８ｍＬ、１．２５ｅｑ）（１時間かけて）入れた後、２０℃に昇温させて１０時間反応させた後４００ｍＬの水を入れ、分液後有機相を４００ｍＬの水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後蒸留で分離させて無色液体製品２（６５．００ｇ、５１４．７７ｍｍｏｌ、収率５０．４７％）を得た。
【０１１１】
工程Ｂ：３（１０．００ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の１００ｍＬのアセトニトリル溶液にホスホノ酢酸トリエチル４（１１．６０ｇ、５１．７２ｍｍｏｌ、１０．２６ｍＬ、１．２０ｅｑ）および塩化リチウム（３．６５ｇ、８６．２０ｍｍｏｌ、１．７７ｍＬ、２．００ｅｑ）を入れ、０℃および窒素ガス保護において、１滴ずつＤＢＵ（８．５３ｇ、５６．０３ｍｍｏｌ、８．４５ｍＬ、１．３０ｅｑ）のアセトニトリル溶液を（３０分間かけて）入れ、反応液を１５℃で１時間反応させた後１００ｍＬの水を入れ、分液後水相をさらに７０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。合併した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜３０：１）、黄色固体の製品５（１２．００ｇ、３９．７２ｍｍｏｌ、収率９２．１６％）を得た。
【０１１２】
工程Ｃ：６（３５．００ｇ、２９８．７６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の４００ｍＬのジクロロメタン溶液にジメチルアミノピリジン（３．６５ｇ、２９．８８ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）およびＢｏｃ２Ｏ（６８．４６ｇ、３１３．７０ｍｍｏｌ、７２．０７ｍＬ、１．０５ｅｑ）を入れた。反応液を２０℃で１２時間反応させた後、４００ｍＬの塩化アンモニウム溶液で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮して無色油状製品７（６０．００ｇ、２７６．１７ｍｍｏｌ、収率９２．４４％）を得た。
【０１１３】
工程Ｄ：−７５℃および窒素ガス保護において、ジイソプロピルアミノリチウム（２Ｍ、７５．９５ｍＬ、１．１０ｅｑ）をゆっくり７（３０．００ｇ、１３８．０８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に滴下した。反応液を−７５℃で３０分間撹拌した後臭化シアン  （５５．４０ｇ、５２３．０４ｍｍｏｌ、３８．４７ｍＬ、３．７９ｅｑ）  を入れた後、１５℃に昇温させて１２時間反応させ、４００ｍＬの水を入れ、分液後有機相を３００ｍＬの水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜５０：１）分離して黄色油状製品８（３９．００ｇ、粗製品）を得た。
【０１１４】
工程Ｅ：８（３９．００ｇ、１３１．６９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の３００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液に炭酸セリウム（８５．８１ｇ、２６３．３８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、ヨウ化第一銅（１．２５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、酢酸パラジウム（１．４８ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３．６５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、さらに窒素ガス保護において２（３３．２６ｇ、２６３．３８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を入れた。反応液を８０℃で１２時間反応させた後１Ｌの酢酸エチルおよび１Ｌの水を入れ、ろ過後分液し、有機層を１Ｌの水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜３０：１）、黄色油状製品９（２７．００ｇ、粗製品）を得た。
【０１１５】
工程Ｆ：９（２７．００ｇ、１００．２５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の３００ｍＬメタノールおよび１５ｍＬ水の溶液に炭酸カリウム（６９．２７ｇ、５０１．２５ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を入れた。反応液を７０℃で１２時間反応させた後ろ過して濃縮し、３００ｍＬの酢酸エチルを入れた後３００ｍＬの水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜３０：１）分離して、黄色固体の製品１０（７．５０ｇ、４４．３２ｍｍｏｌ、収率４４．２１％）を得た。ＭＳ  ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：  １７０．１．
【０１１６】
工程Ｇ：５（３．００ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の３０ｍＬジメチルテトラヒドロフラン溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（４．５０ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（１．１０ｇ、８８６．５０μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れた。反応液を７０℃および窒素ガス保護において５時間反応させた後室温に冷却し、反応液における６は精製せずにそのまま次の反応に使用した。
【０１１７】
工程Ｈ：０℃で１０（７．５０ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の７０ｍＬジメチルテトラヒドロフランおよび３ｍＬ水溶液に炭酸セシウム（１１．５５ｇ、３５．４４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、化合物５（４．２８ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ、０．８０ｅｑ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（６２２．０２ｍｇ、８８６．００μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れた。反応液を１５℃および窒素ガス保護において１２時間反応させた、反応液における１１は精製せずにそのまま次の反応に使用した。
【０１１８】
工程Ｉ：１１（８．３０ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の１００ｍＬジメチルテトラヒドロフラン溶液に２−クロロ−４−フルオロヨードベンゼン（９．０３ｇ、３５．２２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、水酸化カリウム溶液（４Ｍ、２２．０１ｍＬ、５．００ｅｑ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（６１７．９４ｍｇ、８８０．５０μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れた。反応液を７０℃および窒素ガス保護において１２時間反応させた後セライトでろ過し、ろ液を１００ｍＬの飽和食塩水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって（ＰＥ：ＥＡ＝４０：１〜１０：１）分離して黄色固体の製品１３（４．５０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、収率３１．６５％、純度５８．７％）を得た。ＭＳ  ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４７４．３．
【０１１９】
工程Ｊ：１３（４．５０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の３０ｍＬメタノール、３０ｍＬテトラヒドロフランおよび１０ｍＬ水の混合溶液に水酸化リチウム（１．３３ｇ、５５．７３ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を入れた。反応液を３５℃で１時間反応させた後３０ｍＬの水を入れた後、１Ｍの塩酸溶液でｐＨを５に調整し、さらに５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、合併した有機層を６０ｍＬの水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣ  （ギ酸系）によって分離して製品Ｉ−１（２．１０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、収率８４．１３％、純度９９．５％）を得た。ＭＳ  ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］  ：４４６．１．
１Ｈ  ＮＭＲ  ＥＷ３６４４−１７５−Ｐ１Ｂ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．３４  （ｓ、１Ｈ）、１０．７５  （ｓ、１Ｈ）、７．５６  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４２  （ｍ、３Ｈ）、７．３６  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ、  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−６．９６  （ｍ、３Ｈ）、６．５７  （ｓ、１Ｈ）、６．４１  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１  Ｈ）、２．７１−２．５９  （ｍ、２  Ｈ）、０．９９  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、３  Ｈ）．
【０１２０】
実施例２
【化４８】
2019512550.tif 000057
【化４９】
2019512550.tif 000058
【０１２１】
工程Ａ：化合物１２（５５６．０８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、３−トリフルオロメトキシブロモベンゼン（５７２．８５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．８０ｅｑ）、水酸化カリウム水溶液（４Ｍ、１．６４ｍＬ、５．６０ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２４．６４ｍｇ、３５．１０μｍｏｌ、０．０３ｅｑ）の２０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン溶液を窒素ガスで３回置換した。窒素ガス保護において８０℃で２４時間反応させた。反応液を２０ｍＬの水で希釈後、酢酸エチルで毎回５０ｍＬで２回抽出した。合併した有機相を５０ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、試料を撹拌し、カラムによって精製して黄色油状の粗製品の化合物１４（２００．００ｍｇ）を得、そのまま次の工程に使用した。
【０１２２】
工程Ｂ：化合物１４（２００．００ｍｇ、４０８．５６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を溶解させた２０ｍＬメタノールと６ｍＬ水の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（８３．００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を入れ、反応液を３０℃で３時間反応させた。反応液を１００ｍＬにゆっくり注ぎ、３ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液を入れてｐＨを５〜６に調整した後、ジクロロメタンで毎回１００ｍＬで３回抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して得られた粗製品をギ酸で精製してＩ−２（２２．００ｍｇ、４６．０８μｍｏｌ，収率１１．６５％）を得た。ＭＳ  ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：  ４７８．１
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １０．７８  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、７．５５  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０  −  ７．２７  （ｍ、５Ｈ）、７．２３  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０  −  ６．８５  （ｍ、５Ｈ）、６．５４  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、６．４２  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５−２．７８  （ｍ、２Ｈ）、０．９８  （ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、３Ｈ）
【０１２３】
実施例３
【化５０】
2019512550.tif 000059
【化５１】
2019512550.tif 000060
【０１２４】
工程Ａ：化合物１２（５５６．０８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２−トリフルオロメトキシブロモベンゼン（２８１．９８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１７４．０６  μＬ、１．００ｅｑ）、水酸化カリウム水溶液（４Ｍ、１．６４ｍＬ、５．６０ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２４．６４ｍｇ、３５．１０μｍｏｌ、０．０３ｅｑ）の２０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン溶液を窒素ガスで３回置換した。窒素ガス保護において８０℃で２４時間反応させた。反応液を２０ｍＬの水で希釈した後、酢酸エチルで毎回５０ｍＬで２回抽出した。合併した有機相を１００ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、試料を撹拌し、カラムによって精製して黄色油状の粗製品の化合物１５（３８０．００ｍｇ）を得、そのまま次の工程に使用した。
【０１２５】
工程Ｂ：化合物１５（３８０．００ｍｇ、７５１．６９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を溶解させた６ｍＬテトラヒドロフラ−ン、２０ｍＬメタノールおよび６ｍＬ水の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（８３．００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を入れ、反応液を３０℃で７時間反応させた。反応液を１ｍＬに濃縮させ、３ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液を入れてｐＨを５〜６に調整した後、ジクロロメタンで毎回５０ｍＬで３回抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して得られた粗製品をギ酸で精製して製品Ｉ−３（４５．００ｍｇ、９４．２５μｍｏｌ，収率１２．５４％）を得た。ＭＳ  ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：  ４７８．０
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １０．７７  （ｓ、１Ｈ）、７．５７  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０  −  ７．３７  （ｍ、３Ｈ）、７．３６  −  ７．１５  （ｍ、５Ｈ）、７．１１  −  ６．９７  （ｍ、２Ｈ）、６．９２  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７  （ｓ、１Ｈ）、６．４２  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０  −  ２．６０  （ｍ、２Ｈ）、０．９７  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１２６】
実施例４
【化５２】
2019512550.tif 000061
【化５３】
2019512550.tif 000062
【０１２７】
工程Ａ：１２（２７８．００ｍｇ、５８９．７５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の１０ｍＬジメチルテトラヒドロフラン溶液に３−トリフルオロメチルヨ−ドベンゼン（３２０．８-４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１６９．７６  μＬ，２．００ｅｑ）、水酸化カリウム溶液（４Ｍ、７３７．１９  μＬ、５．００ｅｑ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２０．７０ｍｇ、２９．４９μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れた。反応液を７０℃および窒素ガス保護において１２時間反応させた後２０ｍＬの酢酸エチルを入れ、セライトでろ過し、ろ液を３０ｍＬの飽和食塩水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）分離して黄色粘稠状製品１６（２００．００ｍｇ、粗製品）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４９０．２．
【０１２８】
工程Ｂ：１６（２００．００ｍｇ、４０８．５６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の２ｍＬメタノール、２ｍＬテトラヒドロフランおよび２ｍＬ水の混合溶液に水酸化リチウム（９７．８５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を入れた。反応液を３０℃で１時間反応させた後１０ｍＬの水を入れた後、１Ｍの塩酸溶液でｐＨを５に調整し、さらに１０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、合併した有機層を１０ｍＬの水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣ  （ギ酸系）によって分離して製品Ｉ−４（２０．９０ｍｇ、４５．２９μｍｏｌ、収率１１．０９％、純度１００％）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４６２．２．
１Ｈ  ＮＭＲ  ＥＷ３６４４−１７７−Ｐ１Ｂ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．７７  （ｓ、１Ｈ）、７．５６  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４６  （ｍ、３Ｈ）、７．４０  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、４Ｈ）、７．３０  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６  （ｔ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、６．５５  （ｄ、Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１  Ｈ）、２．７５  （ｑ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ  ２  Ｈ）、０．９８  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、３  Ｈ）．
【０１２９】
実施例５
【化５４】
2019512550.tif 000063
【化５５】
2019512550.tif 000064
【０１３０】
工程Ａ：化合物１２（５５８．００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２−トリフルオロメチルヨードベンゼン（５７２．８５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．８０ｅｑ）、水酸化カリウム水溶液（４Ｍ、１．６４ｍＬ、５．６０ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２４．６４ｍｇ、３５．１０μｍｏｌ、０．０３ｅｑ）の１０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン溶液を窒素ガスで３回置換し、８０℃で２４時間反応させた。反応液を３０ｍＬの水で希釈後、酢酸エチルで毎回５０ｍＬで３回抽出した。合併した有機相を飽和食塩水で毎回５０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、試料を撹拌し、カラムによって精製して黄色油状の粗製品の化合物１７（２００．００ｍｇ）を得、そのまま次の工程に使用した。
【０１３１】
工程Ｂ：化合物１７（２００．００ｍｇ、４０８．５６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を溶解させた６ｍＬテトラヒドロフラン、２０ｍＬメタノールおよび６ｍＬ水の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（８５．７１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を入れ、反応液を３０℃で３時間反応させた。反応液を１ｍＬに濃縮させ、３ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液を入れてｐＨを５〜６に調整した後、ジクロロメタンで毎回５０ｍＬで３回抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して得られた粗製品をギ酸で精製して製品Ｉ−５（４４．９０ｍｇ、９７．３０μｍｏｌ，収率２２．４５％）を得た。ＭＳ  ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：  ４６２．１
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １０．７９  （ｓ、１Ｈ）、７．６４  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０  −  ７．５０  （ｍ、−２Ｈ）、７．４６  −  ７．２９  （ｍ、６Ｈ）、７．１２  −  ６．９０  （ｍ、４Ｈ）、６．５９  −  ６．５０  （ｍ、１Ｈ）、６．３９  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０  −  ２．７９  （ｍ、１Ｈ）、２．４８  −  ２．４１  （ｍ、１Ｈ）、０．９５  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１３２】
実施例６  
【化５６】
2019512550.tif 000065
【化５７】
2019512550.tif 000066
【０１３３】
工程Ａ：化合物１２（２７９．００ｍｇ、５９０．９５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２−ヨードチオフェン（２４７．７４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１２０．２６  μＬ，２．００ｅｑ）、水酸化カリウム水溶液（４Ｍ、７３７．１９ｍＬ、５．００ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２０．７０ｍｇ、２９．４９μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）の１０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン溶液を窒素ガスで３回置換し、７０℃で１２時間反応させた。反応液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈した後ろ過し、ろ液を飽和食塩水で毎回３０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムによって分離して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１），黄色ゲル状の粗製品の化合物１８（２００．００ｍｇ）を得、そのまま次の工程に使用した。
【０１３４】
工程Ｂ：化合物１８（２００．００ｍｇ、４６７．７７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を溶解させた２ｍＬメタノール、２ｍＬテトラヒドロフランおよび２ｍＬ水の混合溶液に水酸化リチウム（１１２．０３ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を入れ、反応液を３０℃で１時間反応させた。反応液に１０ｍＬの水を入れ、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液を入れてｐＨを５に調整した後、酢酸エチルで毎回１０ｍＬで２回抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して得られた粗製品を分取高速液体クロマトグラフ（ギ酸系）によって精製して製品Ｉ−６（１２．４０ｍｇ、３０．８３μｍｏｌ，収率６．５９％、純度９９．３４％）を得た。ＭＳ  ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：  ４００．１
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．７２  （ｓ、１Ｈ）、７．５２  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、３Ｈ）、７．４８  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ、Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４  （ｔ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７  （ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ、Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ、Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９  （ｄ、Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１  Ｈ）、２．７１  （ｑ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ  ２  Ｈ）、１．１０  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、３  Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４００．１．  
【０１３５】
実施例７
【化５８】
2019512550.tif 000067
【化５９】
2019512550.tif 000068
【０１３６】
中間体１３は反応スキーム１における方法によって製造することができる。
工程Ａ：化合物１３（２００．００ｍｇ、４０９．３２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（８７．４２ｍｇ、４９１．１８μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。反応液を１５℃で窒素ガス保護において１時間撹拌した。反応液を濃縮した後分取シリカゲルプレートによって精製して黄色固体１９（１５０．００ｍｇ、２７１．３２μｍｏｌ、収率６６．２８％）を得た。
【０１３７】
工程Ｃ：化合物１９（８０．００ｍｇ、１４４．７０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、水酸化リチウム（３０．３６ｍｇ、７２３．５１μｍｏｌ、５．００ｅｑ）を１ｍＬメタノール、１ｍＬテトラヒドロフラン、０．５ｍＬ水に溶解させた。反応液を３０℃で窒素ガス保護において３時間反応させた。当該反応液を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）溶液でｐＨを５〜６に調整した後ろ過して粗製品を得た。当該粗製品をギ酸系によって分離して製品Ｉ−７（６１．００ｍｇ、１１６．２３μｍｏｌ、収率８０．３２％、純度９９．２９％）を得た。ＭＳ  ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］  ＝５２６．０。  
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ：１１．６６  （ｓ、１Ｈ）、７．５１  −  ７．３５  （ｍ、６Ｈ）、７．３０  −  ７．２４  （ｍ、１Ｈ）、７．２２  −  ７．０９  （ｍ、３Ｈ）、７．０１  （ｄ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９  （ｄ、Ｊ＝１６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７  −  ２．３２  （ｍ、２Ｈ）、０．８８  （ｔ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、３Ｈ）
【０１３８】
実施例８
【化６０】
2019512550.tif 000069
【化６１】
2019512550.tif 000070
【０１３９】
工程Ａ：化合物Ｉ−１（１５０．００ｍｇ、３３６．３９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＮ−クロロスクシンイミド（５３．９０ｍｇ、４０３．６７μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を５ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。反応液を１５℃で窒素ガス保護において６時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を濃縮した後、ギ酸系によって分離して製品Ｉ−８（１０．００ｍｇ、２１．５６μｍｏｌ、収率１１．７８％、純度９７．６５％）を得た。ＭＳ  ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］＋  ＝  ４８０．１
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １１．５１  （ｓ、１Ｈ）、７．５０  （ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７  −  ７．３７  （ｍ、５Ｈ）、７．２９  （ｄｄ、Ｊ＝６．４、８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２  −  ７．０９  （ｍ、３Ｈ）、７．０１  （ｄ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１  （ｄ、Ｊ＝１６．４  Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９  −  ２．３６  （ｍ、２Ｈ）、０．８９  （ｔ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、３Ｈ）
【０１４０】
実施例９  
【化６２】
2019512550.tif 000071
【化６３】
2019512550.tif 000072
【０１４１】
工程Ａ：２０（９．００ｇ、６６．６０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を溶解させた１８０ｍＬのジクロロメタンにＮ，Ｎ−ジメチルピリジン（４０６．８３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）およびＢｏｃ２Ｏ（１５．００ｇ、６８．７３ｍｍｏｌ、１５．７９ｍＬ、１．０３ｅｑ）を入れた。  反応液を１５℃で１２時間撹拌した。  ０℃において、当該反応液を１５℃で１００ｍＬの水でクエンチングした後、２１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、合併した有機相で２００ｍＬの飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後ろ過し、濃縮し、−カラムによって精製した後無色油状製品２１（１５．４０ｇ、６５．４６ｍｍｏｌ、収率９８．２９％）を得た。
【０１４２】
工程Ｂ：−７０℃で窒素ガス保護において、２１（１６．５０ｇ、７０．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を溶解させた３００ｍＬのテトラヒドロフランにジイソプロピルアミノリチウム（２Ｍ、７０．１４ｍＬ、２．００ｅｑ）を滴下した後、−７０℃で３０分間撹拌した後、臭化シアン（２２．２９ｇ、２１０．４２ｍｍｏｌ、１５．４８ｍＬ、３．００ｅｑ）を反応系に入れた。反応系を１５℃で１２時間撹拌した。  当該反応を０℃で５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングした後、さらに５０ｍＬの水で希釈した。３００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、２００ｍＬの飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、粗製品を得た。粗製品をカラムによって精製して黄色油状製品の粗製品２２（１４．１０ｇ、４４．８８ｍｍｏｌ、収率６３．９９％）を得た。
【０１４３】
工程Ｃ：化合物２２（１２．００ｇ、３８．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、１−トリメチルシリルブチン（９．６５ｇ、７６．４０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、ヨウ化第一銅（１４５．５０ｍｇ、７６４．００μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）、炭酸セシウム（１６．３０ｇ、５０．０４ｍｍｏｌ、１．３１ｅｑ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４２３．５５ｍｇ、７６４．００μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）および酢酸パラジウム（１７１．５３ｍｇ、７６４．００μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに入れ、反応系を窒素ガスで３回置換した後、窒素ガス保護において８０℃で６時間反応させた。  反応完了後、反応系を１００ｍＬの水でクエンチングした後、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過し、ろ液を３００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、合併した有機相を３００ｍＬの食塩水で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮した後、カラムによって精製して黄色油状粗製品２３（６．００ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ、収率５４．６６％）を得た。
【０１４４】
工程Ｄ：化合物２３  （６．００ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．３０ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（１．３０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を１００ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランに溶解させ、反応系を窒素ガスで３回置換した。  当該反応系を窒素ガス保護において８０℃で４時間反応させた。反応完了後、０℃で当該反応系を５０ｍＬの水でクエンチングした後、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過し、ろ液を３００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、合併した有機相を１００ｍＬの食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮した後、カラムによって精製して黄色油状の粗製品２４（４．００ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、３４．３３％  ｙｉｅｌｄ，収率９７％）を得た。ＭＳ  ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］＋＝５４２．３
【０１４５】
工程Ｅ：化合物２４（５１５．４６ｍｇ、９２３．７５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２−クロロ−４−フルオロヨードベンゼン（２３６．８９ｍｇ、９２３．７５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、炭酸セシウム（６０１．９５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（６４．８４ｍｇ、９２．３８μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）および１．２ｍＬの水を３０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン溶液に溶解させ、反応系を窒素ガスで３回置換した。反応液を窒素ガス保護において７５℃で１２時間反応させた。反応完了後、０℃で当該反応系を３０ｍＬの水でクエンチングした後、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過し、ろ液を９０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、合併した有機相を５０ｍＬの食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状の粗製品２５（５００．００ｍｇ）を得てそのまま次の工程に使用した。ＭＳ  ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］＋  ＝  ４４６．０
【０１４６】
工程Ｆ：化合物２５（２００．００ｍｇ、４５０．７３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および化合物５（２９２．８４ｍｇ、９０１．４６μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（６３．２７ｍｇ、９０．１５μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）、水酸化カリウム水溶液（４Ｍ、６３１．０２μｍｏｌ、５．６０ｅｑ）を５ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン溶液に溶解させ、反応系を窒素ガスで３回置換した。  当該反応系を窒素ガス保護下、８０℃で１２時間反応させた。反応完了後、０℃で当該反応系を３０ｍＬの水でクエンチングした後、３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過し、ろ液を９０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、合併した有機相を５０ｍＬの食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して粗製品２６（９０．００ｍｇ）を得てそのまま次の工程に使用した。ＭＳ  ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］＋  ＝  ４９２．２
【０１４７】
工程Ｇ：化合物２６（９０．００ｍｇ、１８２．９４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、水酸化リチウム（３８．３８ｍｇ、９１４．７０μｍｏｌ、５．００ｅｑ）を２ｍＬメタノール、１ｍＬテトラヒドロフラン、０．５ｍＬ水に溶解させた。反応液を２５℃で１２時間反応させた。当該反応液を３ｍＬに濃縮させ、さらに２０ｍＬの水で希釈し、当該反応系を塩酸（１ｍｏｌ／ｌ）水溶液でｐＨを５〜６調整した後、２００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、合併した有機相を濃縮した後ギ酸系によって分離して製品Ｉ−９（１０．００ｍｇ，２１．５６μｍｏｌ、収率１１．７８％）を得た。ＭＳ  ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］＋＝４６４．２
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １０．８２  （ｓ、１Ｈ）、７．５６  （ｄｄ、Ｊ＝５．６、８．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８  −  ７．３２  （ｍ、４Ｈ）、７．２５  （ｄｄ、Ｊ＝６．４、８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２  （ｄｔ、Ｊ＝２．４、８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５  （ｄｄ、Ｊ＝２．０、１０．０  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６  （ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１  −  ６．８１  （ｍ、１Ｈ）、６．６０  （ｄ、Ｊ＝１．６  Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１  （ｄ、Ｊ＝１４．４  Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０  −  ２．５９  （ｍ、２Ｈ）、１．００  （ｔ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１４８】
実施例１０
【化６４】
2019512550.tif 000073
【化６５】
2019512550.tif 000074
【０１４９】
中間体３０は実施例９における方法によって、インドールを出発原料として製造することができる。
工程Ａ：ｐ−ヨードフェノール（１．１０ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のアセトニトリル溶液（２０．００ｍＬ）に炭酸セシウム（６．５２ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）および１，２−ジブロモエタン（４．７０ｇ、２５．００ｍｍｏｌ、１．８９ｍＬ、５．００ｅｑ）を入れ、８５℃で２４時間反応させた。  当該反応液を減圧で濃縮することによって溶媒を除去し、２０ｍＬの水で希釈して酢酸エチルで毎回３０ｍＬで３回抽出した。有機相を合併し、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させて粗製品を得、シリカゲルカラムによって分離して（ＰＥ／ＥＡ  ＝  １００／１〜２０／１）白色固体の製品２７（１．４０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、収率８５．６４％）を得た。
【０１５０】
工程Ｂ：化合物２７（１．１０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のアセトニトリル溶液（２０．００ｍＬ）に炭酸セシウム（３．２８ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）および化合物２８（５０６．３０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を入れ、８５℃で１２時間反応させた。  反応液を５０ｍＬの水で希釈して酢酸エチルで毎回５０ｍＬで３回抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させて粗製品を得、シリカゲルカラムによって分離して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ＝  １００／１〜１０／１）黄色油状の製品２９（７００．００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率６２．１６％）を得た。
【０１５１】
工程Ｃ：化合物３０（２０１．６１ｍｇ、１９０．１７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物２９（１２７．４７ｍｇ、３８０．３４μｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１３３．４８ｍｇ、１９０．１７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合液に水酸化カリウム水溶液（４Ｍ、１９０．１７  μＬ、４．００ｅｑ）を入れ、窒素ガスで置換した後、窒素ガス保護下８０℃で１２時間反応させた。反応液を濃縮して粗製品を得、粗製品を分取高速液体クロマトグラフのギ酸系によって精製して製品ＩＩ−１（２．８０ｍｇ、５．４９μｍｏｌ、収率２．８９％、純度９９．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ５０７．１．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６５  （ｓ、１Ｈ）、８．３２  （ｓ、１Ｈ）、７．５５  （ｄ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６  （ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０  （ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４  −  ７．１８  （ｍ、１Ｈ）、７．１１  （ｄｔ、Ｊ＝２．４、８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８  −  ７．０２  （ｍ、１Ｈ）、７．０２  −  ６．９５  （ｍ、１Ｈ）、６．８４  （ｄ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４  （ｄ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３  （ｓ、１Ｈ）、４．５４  （ｄ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２  （ｄ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９  （ｔ、Ｊ＝５．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７  （ｔ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６  （ｔ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１  −  ２．６０  （ｍ、５Ｈ）、０．９９  （ｔ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ、３Ｈ）；  
【０１５２】
実施例１１
【化６６】
2019512550.tif 000075
【化６７】
2019512550.tif 000076
【０１５３】
工程Ａ：化合物２５（３４０．００ｍｇ、６２５．１８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および化合物２９（４１９．０７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２１９．４１ｍｇ、３１２．５９μｍｏｌ、０．５０ｅｑ）、水酸化カリウム水溶液（４Ｍ、８７５．２６μｍｏｌ、５．６０ｅｑ）を１０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン溶液に溶解させ、反応系を窒素ガスで３回置換した。  当該反応系を窒素ガス保護下、８０℃で１２時間反応させた。反応の完了後反応液を０℃に冷却し、３０ｍＬの水でクエンチングし、１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。その後、セライトでろ過し、ろ液を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、合併した有機相を２０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得た後、分取薄層プレートによって分離して黄色油状の粗製品３１（１１０．００ｍｇ、粗製品）を得てそのまま次の工程に使用した。ＭＳ  ［ＥＳＩ，Ｍ−５６］  ＝  ６２５．２
【０１５４】
工程Ｂ：３３ｍＬの化合物３１（９０．００ｍｇ、１５２．３７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を溶解させたジクロロメタンにトリフルオロ酢酸（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００．００  μＬ、４２．２２ｅｑ）を入れ、反応液を１６℃で３時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨが７〜８になるように調整した後、２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタンで毎回１００ｍＬで２回抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮した後、ギ酸系によって分離して製品ＩＩ−２（１０．００ｍｇ、１８．８６μｍｏｌ、収率１２．３８％、純度９９．０％）を得た。
ＭＳ  ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］＋  ＝  ５２５．２
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ＝  １０．７１  （ｓ、１Ｈ）、８．２９  （ｂｒ．  ｓ．、１Ｈ）、７．５５  （ｄｄ、Ｊ＝５．６、８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５  （ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１  （ｄｄ、Ｊ＝６．４、８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．０２  （ｍ、２Ｈ）、６．９１  −  ６．７７  （ｍ、３Ｈ）、６．６５  （ｄ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６  （ｄ、Ｊ＝１．２  Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４  （ｄ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２  （ｄ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９  （ｔ、Ｊ＝５．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８  （ｔ、Ｊ＝６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７  （ｔ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１  −  ２．６２  （ｍ、５Ｈ）、０．９９  （ｔ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１５５】
実施例１２
【化６８】
2019512550.tif 000077
【化６９】
2019512550.tif 000078
【０１５６】
工程Ａ：３２（３．００ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を溶解させた３０ｍＬのジクロロメタンにＮ，Ｎ−ジメチルピリジン（１３５．６１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）およびＢｏｃ２Ｏ（４．８９ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）を入れた。  反応液を１０〜１５℃で１２時間撹拌した。  ０℃において、当該反応液を５０ｍＬの塩化アンモニウム溶液でクエンチングした後、５０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出し、毎回２５ｍＬで、合併した有機相を５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した後、白色油状の製品３３（５．２０ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ、収率９９．５７％）を得た。
【０１５７】
工程Ｂ：−７０℃で、３３（６．４０ｇ、２７．２１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を溶解させた６０ｍＬのテトラヒドロフランにジイソプロピルアミノリチウム（２Ｍ、１４．９６ｍＬ、１．１０ｅｑ）を滴下した後、−７０℃で３０分間撹拌した後、臭化シアン（８．６４ｇ、８１．６２ｍｍｏｌ、６．００ｍＬ、３．００ｅｑ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、当該溶液を反応系に滴下した。反応系を１５℃で１２時間撹拌した。  反応系に順に４０ｍＬの水と４０ｍＬの酢酸エチルを入れ、反応系を分液ロートで分液し、有機相を毎回１２０ｍＬの水で洗浄し、毎回４０ｍＬの水で３回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、粗製品を得た。粗製品をカラムによって精製して黄色油状の製品３４（７．８０ｇ、２４．８３ｍｍｏｌ、収率９１．２５％）を得た。
【０１５８】
工程Ｃ：化合物３４（７．８０ｇ、２４．８３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、１−トリメチルシリルブチン２（４．７０ｇ、３７．２４ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、ヨウ化第一銅（２３６．４３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、炭酸セシウム（１０．５２ｇ、３２．２８ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６８８．２３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）および酢酸パラジウム（２７８．７２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を８０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解させ、反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応系を窒素ガス保護において８０〜９０℃で４８時間反応させた。  反応完了後、反応系を１００ｍＬの水で希釈した後、酢酸エチルで毎回１００ｍＬで２回抽出し、合併した有機相で毎回１００ｍＬで食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮した後、カラムによって精製して黄色油状の製品３５（４．００ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ、収率５６．０７％）を得た。
【０１５９】
工程Ｄ：化合物３５  （４．００ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．５７ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（８６５．４２ｍｇ、６９６．０６μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を５０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランに溶解させ、反応系を窒素ガスで３回置換した。  当該反応系を窒素ガス保護下７０〜８０℃で５時間反応させた。  反応液を減圧で濃縮して粗製品を得た後、カラムによって精製して黄色固体の製品３６（２．１０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、収率２７．８７％）を得た。
【０１６０】
工程Ｅ：化合物３６（２．１０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２−クロロ−４−フルオロヨードベンゼン（９９４．９３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、炭酸セシウム（２．５３ｇ、７．７６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２７２．３２ｍｇ、３８７．９８μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を１０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン溶液に溶解させ、反応系を窒素ガスで３回置換した。反応液を窒素ガス保護下７０〜８０℃で１２時間反応させた。  反応液を減圧で濃縮した後、５０ｍＬの水で希釈した後、酢酸エチルで毎回５０ｍＬで２回抽出した。  合併した有機相を３０ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した後、シリカゲルカラムによって精製して黄色油状の粗製品３７（４００．００ｍｇ）を得た。
【０１６１】
工程Ｆ：化合物３７（２００．００ｍｇ、３６７．７６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および化合物２９（２４６．５２ｍｇ、７３５．５２μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２５．８１ｍｇ、３６．７８μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、水酸化カリウム水溶液（４Ｍ、５１４．８６μｍｏｌ、５．６０ｅｑ）を５ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン溶液に溶解させ、反応系を窒素ガスで３回置換した。  当該反応系を窒素ガス保護下８０℃で１２時間反応させた。  反応液を減圧で濃縮した後、シリカゲルプレートによって精製して粗製品３８（１００．００ｍｇ）を得てそのまま次の工程に使用した。
【０１６２】
工程Ｇ：１０ｍＬの化合物３８（１００．００ｍｇ、１５９．９７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を溶解させたジクロロメタンにトリフルオロ酢酸（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００．００  μＬ、４２．２２ｅｑ）を入れ、反応液を１０〜１５℃で１２時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨが７〜８になるように調整した後、２０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタンで毎回２５ｍＬで２回抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して濃縮した後、ＨＰＬＣギ酸系によって分離して製品ＩＩ−３（２０．００ｍｇ、３８．０５μｍｏｌ、収率２３．７９％、純度９９．８９％）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ５２５．２
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ＝  １０．７５  （ｓ、１Ｈ）、７．３４  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ２．８、９．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１  −  ７．２５  （ｍ、２Ｈ）、７．２０  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ６．４、８．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３  −  ７．０７  （ｍ、１Ｈ）、６．８８  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ２．６、９．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３  −  ６．８０  （ｍ、２Ｈ）、６．６５  −  ６．６２  （ｍ、２Ｈ）、６．５２  （ｄ、Ｊ＝１．６  Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８  （ｔ、Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８  −  ３．２３  （ｍ、３Ｈ）、２．９４  （ｔ、Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８  −  ２．５９  （ｍ、４Ｈ）、０．９７  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、３Ｈ）
【０１６３】
実施例１３
【化７０】
2019512550.tif 000079
【化７１】
2019512550.tif 000080
【０１６４】
工程Ａ：−７８℃で、化合物３９（２．００ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン溶液（２０．００ｍＬ）に三臭化ホウ素（６．７４ｇ、２６．９１ｍｍｏｌ、２．５９ｍＬ、３．００ｅｑ）を滴下し、滴下の完了後２５℃で１２時間反応させた。  ゆっくり４０ｍＬのメタノールを滴下して当該反応をクエンチングし、濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）、褐色油状の粗製品４０（２ｇ）を得た。
【０１６５】
工程Ｂ：２５℃で、化合物４０（１．５０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のアセトニトリル溶液（１０．００ｍＬ）に炭酸セシウム（２．３４ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および１，２−ジブロモエタン（６．７４ｇ、３５．９０ｍｍｏｌ、２．７１ｍＬ、５．００ｅｑ）を入れ、８０℃で１２時間反応させた。  当該反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで毎回５０ｍＬで２回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して（ＰＥ／ＥＡ  ＝  １０／１）、黄色油状の製品４１（１．４０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、収率６１．７２％）を得た。
【０１６６】
工程Ｃ：２５℃で、化合物４１（５００．００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のアセトニトリル溶液（２０．００ｍＬ）に炭酸セシウム（２．０６ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）および化合物２８（７６８．０２ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ、２ＨＣｌ）を入れ、７０℃で１時間反応させた。  反応液を３０ｍＬの水で希釈して３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得、分取ＴＬＣプレート（ＰＥ／ＥＡ  ＝  １／２）によって黄色固体の製品４２（４００．００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率７８．１０％）を得た。
【０１６７】
工程Ｄ：２５℃で、化合物４２（４３０．００ｍｇ、８１７．７２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物３０（３１８．０７ｍｇ、９８１．２６μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）の８ｍＬのテトラヒドロフラン溶液にリン酸カリウム（２Ｍ、１．６４ｍＬ、４．００ｅｑ）およびＡｄ２ｎＢｕＰビフェニル（５４．６２ｍｇ、８１．７７μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を入れた。  窒素ガス保護下８０℃で３６時間反応させた。反応液を５０ｍＬの水で希釈して酢酸エチルで毎回５０ｍＬで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムによって分離し（ＰＥ／ＥＡ  ＝  １５／１〜０／１）、さらに分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）によって製品ＩＩ−４（５３０．００  μｇ、０．９８μｍｏｌ，収率０．１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ５４３．１。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７０  （ｓ、１Ｈ）、７．５２  （ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５  −  ７．３１  （ｍ、２Ｈ）、７．２６  −  ７．２０  （ｍ、１Ｈ）、７．１５  −  ７．１０  （ｍ、１Ｈ）、７．１０  −  ７．０３  （ｍ、１Ｈ）、７．０１  −  ６．９５  （ｍ、１Ｈ）、６．５０  （ｔ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、３Ｈ）、４．５４  （ｄ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２  （ｄ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４  （ｔ、Ｊ＝５．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８  （ｔ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５  （ｔ、Ｊ＝５．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０  −  ２．７５  （ｍ、２Ｈ）、２．７４  −  ２．６０  （ｍ、３Ｈ）、１．０３  （ｔ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６８】
実施例１４
【化７２】
2019512550.tif 000081
【化７３】
2019512550.tif 000082
【０１６９】
工程Ａ：粗製品１７（１．３０ｇ）を溶解させた１０ｍＬのアセトニトリルにＮ−クロロスクシンイミド（３９０．７１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を入れ、反応液を１５℃で窒素ガス保護下５時間撹拌した。当該反応液を４０ｍＬの水でクエンチングした後、さらに１２０ｍＬの酢酸エチルで毎回４０ｍＬで３回抽出し、合併した有機相を１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後ろ過し、濃縮して粗製品４４（１．４ｇ、粗製品）を得た。
【０１７０】
工程Ｂ：粗製品４４（１．４０ｇ）を溶解させた１０ｍＬテトラヒドロフラン、１０ｍＬメタノールおよび２．５ｍＬ水の混合系に水酸化リチウム（３１９．９６ｍｇ、１３．３５ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を入れ、当該溶液を３０℃で１時間撹拌した。当該反応液を減圧で１ｍＬに濃縮させた後３Ｍの塩酸でｐＨを５〜６に調整した後、ろ過し、ケーキを回転乾燥した後ギ酸系によって分離し、製品Ｉ−１０（６９１．００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、収率５１．６６％  ，純度９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  １２．３２  （ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１１．４８  （ｓ、１Ｈ）、７．７１  （ｄ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４  −  ７．５７  （ｍ、１Ｈ）、７．５３  −  ７．４５  （ｍ、２Ｈ）、７．４３  −  ７．３０  （ｍ、５Ｈ）、７．２２  −  ７．１０  （ｍ、２Ｈ）、６．９７  （ｄ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７  （ｄ、Ｊ＝１６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７  −  ２．５１  （ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．２９  （ｍ、１Ｈ）、０．８６  （ｔ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ  ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：  ４９６．１  
【０１７１】
実施例１５
【化７４】
2019512550.tif 000083
【化７５】
2019512550.tif 000084
【０１７２】
工程Ａ：粗製品１７（１．３０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を溶解させた１０ｍＬのアセトニトリルにＮ−ブロモスクシンイミド（５２０．７７ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を入れ、反応液を１５℃で窒素ガス保護下で５時間撹拌した。当該反応液を４０ｍＬの水でクエンチングした後、さらに１２０ｍＬの酢酸エチルで毎回４０ｍＬで３回抽出し、合併した有機相で１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後ろ過し、濃縮して粗製品４５（１．６ｇ、粗製品）を得てそのまま次の工程に使用した。
【０１７３】
工程Ｂ：粗製品４５（１．６０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を溶解させた１０ｍＬテトラヒドロフラン、１０ｍＬメタノールおよび２．５ｍＬ水の混合系に水酸化リチウム（３３６．５０ｍｇ、１４．０５ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を入れ、当該溶液を３０℃で１時間撹拌した。当該反応液が深黄色から褐色に変わり、減圧で１ｍＬに濃縮させた後３Ｍの塩酸でｐＨを５〜６に調整した後、ろ過し、ケーキをギ酸系によって分離し、凍結乾燥して浅黄色固体の製品を得てさらに凍結乾燥して固体の製品Ｉ−１１（８１１．００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率５２．８８％  ，純度９９％）を得た。
【０１７４】
実施例１６
【化７６】
2019512550.tif 000085
【化７７】
2019512550.tif 000086
【０１７５】
工程Ａ：化合物１０（２００．００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液（５．００ｍＬ）にビス（ピナコラト）ジボロン（３２９．６１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（７３．５３ｍｇ、５９．０９μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、反応を窒素ガスで３回置換して窒素ガス保護下７０℃で５時間反応させた。  反応液を０℃に冷却した後、化合物５（２８５．５８ｍｇ、９４５．２７μｍｏｌ、０．８０ｅｑ）、炭酸セシウム（７６９．９７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、０．４ｍＬの水、５ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（４１．４７ｍｇ、５９．０８μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、反応液を窒素ガスで３回置換して窒素ガスの保護下２０℃で１２時間反応させた。その後、反応液にさらに４−フルオロ−２−トリフルオロメチルヨードベンゼン（６７８．６０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、水酸化カリウム水溶液（４Ｍ、１．４６ｍＬ、５．００ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（４１．０６ｍｇ、５８．５０μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）および１０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランを入れ、窒素ガスで３回置換した。窒素ガス保護下７０℃で１２時間反応させた後、ろ過し、ろ液をそのまま濃縮し、シリカゲルカラムによって分離して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１〜１５：１）、黄色固体の化合物５７（３５０．００ｍｇ、６２８．９４μｍｏｌ、収率５３．７６％、純度９１．２％）を得た。  
【０１７６】
工程Ｂ：化合物５７（３５０．００ｍｇ、６２８．９４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を溶解させた３ｍＬメタノール、３ｍＬテトラヒドロフランおよび３ｍＬ水の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（２６３．９０ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を入れ、反応液を３５℃で１時間反応させた。反応液に１０ｍＬの水を入れ、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液を入れてｐＨを５に調整した後、酢酸エチルで毎回１０ｍＬで２回抽出し、合併した有機相を水で毎回１０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して得られた粗製品を分取高速液体クロマトグラフ（ギ酸系）によって精製して製品Ｉ−１２（１０８．８０ｍｇ、２２６．０１μｍｏｌ，収率３５．９４％、純度９９．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．７８  （ｂｒｓ、１Ｈ）、９．５７−９．５４  （ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．３８  （ｍ、５Ｈ）、７．３１  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３  （ｄ、Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１Ｈ），２．８５−２．７８  （ｍ、１  Ｈ）、２．４７−２．３９  （ｍ、１  Ｈ）、０．９５  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、３  Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４８０．２．
【０１７７】
実施例１７
【化７８】
2019512550.tif 000087
【化７９】
2019512550.tif 000088
【０１７８】
工程Ａ：化合物１０（２００．００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液（５．００ｍＬ）にビス（ピナコラト）ジボロン（３２９．６１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（７３．５３ｍｇ、５９．０９μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、反応を窒素ガスで３回置換して窒素ガス保護下７０℃で５時間反応させた。  反応液を０℃に冷却した後、化合物５（２８５．５８ｍｇ、９４５．２７μｍｏｌ、０．８０ｅｑ）、炭酸セシウム（７６９．９７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、０．４ｍＬの水、５ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（４１．４７ｍｇ、５９．０８μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、反応液を窒素ガスで３回置換して窒素ガスの保護下２０℃で１２時間反応させた。その後、反応液にさらに２−クロロ−４−トリフルオロメチルヨードベンゼン（７１７．０９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、水酸化カリウム水溶液（４Ｍ、１．４６ｍＬ、５．００ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（４１．０６ｍｇ、５８．５０μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）および１０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランを入れ、窒素ガスで３回置換した。窒素ガス保護下７０℃で１２時間反応させた後、セライトでろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムによって分離して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１〜１５：１）、黄色ゲル状粗製品の化合物４７（７３８．００ｍｇ）を得て、そのまま次の工程に使用した。
【０１７９】
工程Ｂ：化合物４７（７３８．８０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を溶解させた３ｍＬメタノール、３ｍＬテトラヒドロフランおよび３ｍＬ水の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（５９１．６４ｍｇ、１４．１０ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を入れ、反応液を３５℃で１時間反応させた。反応液に１０ｍＬの水を入れ、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液を入れてｐＨを５に調整した後、酢酸エチルで毎回１０ｍＬで２回抽出し、合併した有機相を水で毎回１０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して得られた粗製品を分取高速液体クロマトグラフ（ギ酸系）によって精製して製品Ｉ−１３（１３５．３０ｍｇ、２６７．６４μｍｏｌ，収率１８．９８％、純度９８．１０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．７７  （ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８１  （ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６２  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４０  （ｍ、４  Ｈ）、７．３１  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−６．９６  （ｍ、３Ｈ）、６．６１  （ｄ、Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５−２．６２  （ｍ、２  Ｈ）、１．００  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、３  Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４９６．２．
【０１８０】
実施例１８
【化８０】
2019512550.tif 000089
【化８１】
2019512550.tif 000090
【０１８１】
工程Ａ：化合物１０（１．０９ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液（２０．００ｍＬ）にビス（ピナコラト）ジボロン（１．６５ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（３６７．６４ｍｇ、２９５．５０μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、反応を窒素ガスで３回置換して窒素ガス保護下７０℃で５時間反応させた。  反応液を０℃に冷却した後、化合物５（１．４３ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、０．８０ｅｑ）、炭酸セシウム（３．８５ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、１．２ｍＬの水、１０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２０７．３４ｍｇ、２９５．５０μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、反応液を窒素ガスで３回置換して窒素ガスの保護下２０℃で１２時間反応させた。その後、反応液にさらに４−クロロ−２−トリフルオロメチルヨードベンゼン（３．６３ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、水酸化カリウム水溶液（４Ｍ、７．４０ｍＬ、５．００ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２０７．７２ｍｇ、２９６．００μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、窒素ガスで３回置換した。窒素ガス保護下７０℃で１２時間反応させた後、ろ過し、ろ液をそのまま濃縮し、シリカゲルカラムによって分離して（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜５：１）、黄色ゲル状粗製品４８（２．６０ｇ）を得てそのまま次の工程に使用した。
【０１８２】
工程Ｂ：化合物４８（２．６０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を溶解させた２０ｍＬメタノール、２０ｍＬテトラヒドロフランおよび２０ｍＬ水の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（２．０８ｇ、４９．６０ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を入れ、反応液を３５℃で１時間反応させた。反応液に６０ｍＬの水を入れ、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液を入れてｐＨを５に調整した後、酢酸エチルで毎回６０ｍＬで２回抽出し、合併した有機相を水で毎回５０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して得られた粗製品を分取高速液体クロマトグラフ（ギ酸系）によって精製して製品Ｉ−１４（７３５．１０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ，収率２９．７７％、純度９９．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．３３  （ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．７７  （ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７３  （ｄ、Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３７  （ｍ、４Ｈ）、７．３１  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３  （ｄ、Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７−２．７８  （ｍ、１  Ｈ）、２．４７−２．４１  （ｍ、１  Ｈ）、０．９４  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、３  Ｈ）．ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４９６．０．
【０１８３】
実施例１９
【化８２】
2019512550.tif 000091
【化８３】
2019512550.tif 000092
【０１８４】
工程Ａ：化合物１２（３００．００ｍｇ、５１９．９５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液（１０．００ｍＬ）に３−ブロモ−２−シアノチオフェン（１９５．５５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、水酸化カリウム溶液（４Ｍ、５２０．００  ｕＬ、４．００ｅｑ）を入れ、窒素ガスで３回置換した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１８．２５ｍｇ、２６．００μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、窒素ガス保護下７０℃で１２時間反応させた後、２０ｍＬの酢酸エチルを入れて希釈し、セライトでろ過し、ろ液を食塩水で毎回２０ｍＬで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して褐色ゲル状化合物４９  （４００．００ｍｇ、粗製品）を得た。
【０１８５】
工程Ｂ：化合物４９（４００．００ｍｇ、８８３．８４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を溶解させた２ｍＬメタノール、２ｍＬテトラヒドロフランおよび２ｍＬ水の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（３７０．８６ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を入れ、反応液を４５℃で１時間反応させた。１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液を入れてｐＨを５に調整した後、２０ｍＬの酢酸エチルを入れ、食塩水で毎回２０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して得られた粗製品を分取高速液体クロマトグラフ（ギ酸系）によって精製して中間体５０（７５．００ｍｇ、１６３．０７μｍｏｌ，収率１８．４５％、純度９２．３％）を得た。
【０１８６】
工程Ｃ：化合物５０（７５．００ｍｇ、１６３．０７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のアセトニトリル溶液（５．００ｍＬ）にＮ−クロロスクシンイミド（２６．１３ｍｇ、１９５．６８μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を入れ、３０℃で１４時間反応させた後、反応液を濃縮し、さらに分取高速液体クロマトグラフによって分離して（ギ酸条件）、Ｉ−１５（７．４０ｍｇ、１６．１２μｍｏｌ、収率９．８９％  、純度１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．４６  （ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０３  （ｄ、Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１  （ｄ、Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、６．４２  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０−２．４６  （ｍ、２Ｈ）、０．９４  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、３  Ｈ）．ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１，Ｍ＋２３）：  ４５９．０、４８１．１．
【０１８７】
実施例２０
【化８４】
2019512550.tif 000093
【化８５】
2019512550.tif 000094
【０１８８】
工程Ａ：５１  （１００．００ｍｇ、２１７．１４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２，５−ジクロロ−３−ブロモチオフェン（７０．５０ｍｇ、３０４．００μｍｏｌ、１．４０ｅｑ）、水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ、２１７．１４  ｕＬ、４．００ｅｑ）および２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた１００ｍＬ三口フラスコにビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（７．９４ｍｇ、１０．８６μｍｏｌ、０．０５ｅｑ））を入れ、反応系を減圧でパージして窒素ガスで置換した後、７０℃（内温６０℃）で１２時間撹拌した。反応液の色が黄色から褐色に変わった。３０ｍＬの酢酸エチルを反応液に入れた後、セライトでろ過し、ろ液を飽和食塩水で毎回３０ｍＬで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しろ過した後、濃縮して褐色固体の粗製品５３（２００．００ｍｇ、粗製品）を得、粗製品をそのまま次の工程に使用した。
【０１８９】
工程Ｂ：５３（２００．００ｍｇ、４０２．８６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、メタノール（２．００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）を入れた１００ｍＬ単口フラスコに水酸化リチウム一水和物（１６９．０４ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を入れた。反応液を４５℃で１時間撹拌し、反応液の色が黄色から褐色に変わった。１Ｍ塩酸で反応液のｐＨを１に調整した後、３０ｍＬの酢酸エチルおよび３０ｍＬの水を入れた。有機相を分離した後、飽和食塩水で毎回３０ｍＬで２回洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥して粗製品を得た。粗製品を分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）によって分離して、Ｉ−１７（３６．００ｍｇ、７６．７１μｍｏｌ、収率１９．０４％、純度９９．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．７３  （ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７０  （ｄ、Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、３Ｈ）、７．４５  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０４  （ｍ、３Ｈ）、６．９８  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１  （ｄ、Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４  （ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４７  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５  （ｑ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３  （ｓ、３Ｈ）、１．１１  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、３  Ｈ）．ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４６８．０．
【０１９０】
実施例２１
【化８６】
2019512550.tif 000095
【化８７】
2019512550.tif 000096
【０１９１】
工程Ａ：５１  （１００．００ｍｇ、２１７．１４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、３−ブロモ−２−シアノチオフェン（５７．１７ｍｇ、３０４．００μｍｏｌ、１．４０ｅｑ）、水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ、２１７．１４  ｕＬ、４．００ｅｑ）および２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた５０ｍＬ三口フラスコにビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（７．９４ｍｇ、１０．８６μｍｏｌ、０．０５ｅｑ））を入れ、反応系を減圧でパージして窒素ガスで置換した後、７０℃で１２時間撹拌した。反応液の色が黄色から褐色に変わった。３０ｍＬの酢酸エチルを反応液に入れた後、セライトでろ過し、ろ液を飽和食塩水で毎回３０ｍＬで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しろ過した後、濃縮して褐色固体の粗製品５４（２００．００ｍｇ、粗製品）を得、粗製品をそのまま次の工程に使用した。
【０１９２】
工程Ｂ：５４（２００．００ｍｇ、４０２．８６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、メタノール（２．００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）を入れた１００ｍＬ単口フラスコに水酸化リチウム一水和物（１８５．４３ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を入れた。反応液を４５℃で１時間撹拌し、反応液の色が黄色から褐色に変わった。１Ｍ塩酸で反応液のｐＨを１に調整した後、３０ｍＬの酢酸エチルおよび３０ｍＬの水を入れた。有機相を分離した後、飽和食塩水で毎回３０ｍＬで２回洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）によって分離してＩ−１８（２４．７０ｍｇ、５７．９５μｍｏｌ、収率１３．１１％、純度９９．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．７８  （ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９９  （ｄ、Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４５  （ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．２８  （ｍ、２Ｈ）、７．０７  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．００  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８  （ｄ、Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１  （ｑ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、１．０２  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、３  Ｈ）．ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４２５．１．
【０１９３】
実施例２２
【化８８】
2019512550.tif 000097
【化８９】
2019512550.tif 000098
【０１９４】
工程Ａ：単口丸底フラスコに１９（５０．００ｍｇ、９０．４４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２，４，６−トリメチルボロキシン  （３４．０６ｍｇ、２７１．３２μｍｏｌ、３７．８４  ｕＬ、３．００ｅｑ）、炭酸セシウム（８８．４０ｍｇ、２７１．３２μｍｏｌ、３．００ｅｑ）および３ｍＬのジオキサンを入れた。ガスを置換した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ  （７．３９ｍｇ、９．０４μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を入れて、さらにガスを置換し、当該黄色の乳濁液混合物を１２０℃で１時間反応させた。当該反応液の色が山吹色から深黄色に変わった。ろ過後濃縮し、粗製品を分取ＴＬＣプレート（石油エーテル：酢酸エチル  ＝  ５：１）によって分離して、中間体５５  （２５．００ｍｇ、５１．２３μｍｏｌ、収率５６．６５％）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ４８８．１
【０１９５】
工程Ｂ：５５（２５．００ｍｇ、５１．２３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を溶解させた２ｍＬテトラヒドロフラン、２ｍＬメタノールおよび２ｍＬ水の混合系に水酸化リチウム一水和物（６．４５ｍｇ、１５３．６９μｍｏｌ、３．００ｅｑ）を入れ、当該無色透明の溶液を２０℃で７２時間撹拌した。当該反応液を減圧で濃縮した後、１０ｍＬの水で希釈した後１Ｍの塩酸でｐＨを１〜２に調整した後、２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮し、粗製品を分取ＴＬＣプレート（石油エーテル：酢酸エチル  ＝  ３：１）によって分離して、製品Ｉ−１９（２０．００ｍｇ、４３．４４μｍｏｌ、収率８４．７９％、純度９９．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８０  （ｓ、１Ｈ）、８．３０  （ｓ、１Ｈ）、７．４９  （ｄ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３  −  ７．３２  （ｍ、５Ｈ）、７．３０  （ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８  （ｄｔ、Ｊ＝２．４、８．５  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７  （ｄｔ、Ｊ＝１．２、７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３  −  ６．９５  （ｍ、３Ｈ）、６．３９  （ｄ、Ｊ＝１６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３  （ｑ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９  （ｓ、３Ｈ）、０．８６  （ｔ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、３Ｈ）  ；ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ４６０．１
【０１９６】
実施例２３
【化９０】
2019512550.tif 000099
【０１９７】
実施例２４
【化９１】
2019512550.tif 000100
【化９２】
2019512550.tif 000101
【０１９８】
工程Ａ：三口丸底フラスコに５１（１０１．６８ｍｇ、２２１．５７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、５−クロロ−２−ヨードベンゾニトリル（７０．０５ｍｇ、２６５．８８μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．１１ｍｇ、１１．０８μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）および２−メチルテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）を入れ、ガスを置換し、４Ｍ水酸化トリウム（２２１．５７  ｕＬ、４．００ｅｑ）を入れ、さらに窒素ガスで置換し、当該混合物を６８℃に加熱して１０時間撹拌した。ろ過し、ケーキを１０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮して中間体６３（１２５．００ｍｇ）を得、そのまま次の反応に使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ４８１．２
【０１９９】
工程Ｂ：単口丸底フラスコに６３（１２５．００ｍｇ、２５９．８８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）およびメタノール（２．００ｍＬ）を入れ、水酸化リチウム一水和物（３２．７１ｍｇ、７７９．６４μｍｏｌ、３．００ｅｑ）および水（２．００ｍＬ）を入れ、当該混合物を３０℃で１２時間反応させた。濃縮して有機溶媒を除去し、５ｍＬの水を入れ、２Ｍ塩酸でｐＨ値を３に調整し、酢酸エチルで毎回２０ｍＬで２回抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製品を分取高速液体クロマトグラフィーによって分離して（ギ酸）、製品Ｉ−２１（３２．００ｍｇ、７０．５１μｍｏｌ、収率２７．１３％、純度９９．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １０．７７  （ｓ、１Ｈ）、７．８８  （ｄ、Ｊ＝２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５  （ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１  （ｄｄ、Ｊ＝８．０、１２．０  Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９  −  ７．３７  （ｍ、３Ｈ）、７．３１  （ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８  （ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４  −  ６．９９  （ｍ、１Ｈ）、６．９４  （ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、２Ｈ）、６．６２  （ｓ、１Ｈ）、６．４４  （ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５  −  ２．５７  （ｍ、２Ｈ）、１．０３  （ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ４５３．１
【０２００】
工程Ｃ：単口丸底フラスコにＩ−２１（８０．００ｍｇ、１７６．６３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、３ｍＬのジクロロメタンおよび６ｍＬのアセトニトリル、ＮＣＳ  （２５．９４ｍｇ、１９４．２９μｍｏｌ、１．１０ｅｑ）  を窒素ガスの雰囲気で入れ、当該反応系を２５℃で１時間撹拌した。当該混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）でクエンチングし、２０ｍＬのジクロロメタンを入れ、分液し、水相をジクロロメタンで毎回１０ｍＬで３回抽出し、有機相を合併して２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮し、粗製品を分取高速液体クロマトグラフィーによって分離して（ギ酸）、製品Ｉ−２２（２５．００ｍｇ、５０．９９μｍｏｌ、収率２８．８７％、純度９９．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １１．４７  （ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９４  （ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７８  （ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０  −  ７．４９  （ｍ、２Ｈ）、７．４８  −  ７．３６  （ｍ、４Ｈ）、７．２５  −  ７．０９  （ｍ、２Ｈ）、６．９６  （ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１  （ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１５．６  Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１  −  ２．５３  （ｍ、２Ｈ）、０．９３  （ｂｒ  ｔ、Ｊ＝６．８  Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ４８７．０
【０２０１】
実施例２５
【化９３】
2019512550.tif 000102
【化９４】
2019512550.tif 000103
【０２０２】
工程Ａ：化合物１９  （５０．００ｍｇ、８５．９２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＣｕＣＮ  （２３．０８ｍｇ、２５７．７５μｍｏｌ、３．００ｅｑ）をＮＭＰ（２．００ｍＬ）に溶解させた。  当該溶液に窒素ガスを導入し、１８０℃でマイクロ波で２時間撹拌した。溶液の色が緑色から黒色に変わった。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を入れ、ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）で溶液のｐＨを１０に調整した。そして、さらに酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得た。粗製品をＴＬＣによって分離して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色油状の産物６４（１０．００ｍｇ、１６．４３μｍｏｌ、収率１９．１３％、純度８２％）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ４９９．１
【０２０３】
工程Ｂ：化合物６４  （８０．００ｍｇ、１６０．３３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１．５０ｍＬ）、エタノール（１．５０ｍＬ）および水（１．５０ｍＬ）に溶解させ、当該溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０．１８ｍｇ、４８０．９９μｍｏｌ、３．００ｅｑ）を入れた。反応液を３０℃で１２時間撹拌した。  完全に反応せず、さらに反応液に水酸化ナトリウム（９．６２ｍｇ、２４０．５０μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）およびエタノール（１．５０ｍＬ）を入れた。黄色の反応液をさらに４５℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮して粗製品を得、さらに粗製品に水（１ｍＬ）および３ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌを入れて溶液のｐＨを４に調整した。固体が生成し、ろ過して得られた固体をギ酸によって分離して産物Ｉ−２３（２５．９０ｍｇ、５４．４５μｍｏｌ、収率：３３．９６％、純度：９９％）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ４７１．０
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ  １２．３６  （ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６５  （ｄ、Ｊ＝６．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２  （ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８  −  ７．４１  （ｍ、３Ｈ）、７．３７  （ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４  −  ７．２５  （ｍ、３Ｈ）、７．２５  −  ７．１７  （ｍ、１Ｈ）、７．０１  （ｄ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１  （ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１６．４  Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６  −  ２．４０  （ｍ、１Ｈ）、２．４６  −  ２．４０  （ｍ、１Ｈ）、０．９４  （ｔ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、３Ｈ）
【０２０４】
実施例２６
【化９５】
2019512550.tif 000104
【化９６】
2019512550.tif 000105
【０２０５】
工程Ａ：化合物１２  （３４０．９１ｍｇ、６３６．４２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を２−メチルテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）に溶解させ、さらに当該溶液に水酸化カリウム（４Ｍ、８９０．９９  μＬ、５．６０ｅｑ）および１−クロロ−４−ヨードベンゼン（２７３．１６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．８０ｅｑ）を入れた。当該溶液を窒素ガスで３回置換し、８０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（３０ｍＬ）を入れ、さらに酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜２０：１）によって分離した。最後に中間体６５（２８０．００ｍｇ、６１４．０８μｍｏｌ、収率９６．４９％）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ４５６．０
【０２０６】
工程Ｂ：化合物６５  （２８０．００ｍｇ、５６４．９５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をアセトニトリル（８．００ｍＬ）に溶解させ、当該溶液に一括でＮＣＳ（８２．９８ｍｇ、６２１．４４μｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を入れた。  反応液を２０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮して粗製品を得、さらに粗製品に水（５ｍＬ）を入れ、さらに酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥して粗製品を得た。粗製品６６（２３０．００ｍｇ、３８９．２６μｍｏｌ、収率：６８．９０％、純度：８３％）を精製せずにそのまま次の工程に使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ４９０．０．
【０２０７】
工程Ｃ：化合物６６（２３０．００ｍｇ、３８９．２６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を水（３．００ｍＬ）、メタノール（６．００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６．００ｍＬ）に溶解させた。  当該溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８１．６７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を入れ、当該溶液を２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮した。濃縮した粗製品に３ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ（１ｍＬ）を入れて溶液のｐＨを４に調整し、さらにろ過して固体を得、固体を１ｍＬのＤＭＦに溶解させ、さらにギ酸によって分離して黄色固体の産物Ｉ−２４（４１．００ｍｇ、８１．５８μｍｏｌ、収率：２０．９６％  、純度：９２％）を得たが、純度が足りなく、さらに塩基性分離を経て製品を得たが、純度がまだ不十分で、さらにＴＬＣによって分離して（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１０：１）によって製品Ｉ−２４（９．７０ｍｇ、２０．５６μｍｏｌ、収率：２５．２０％  、純度：９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ    １１．４７  （ｓ、１Ｈ）、７．５０  （ｄ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７  −  ７．３０  （ｍ、６Ｈ）、７．２５  −  ７．１６  （ｍ、３Ｈ）、７．１６  −  ７．１０  （ｍ、１Ｈ）、６．９３  （ｄ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０  （ｄ、Ｊ＝１６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８  −  ２．４０  （ｍ、２Ｈ）、０．９０  （ｔ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ４６２．０
【０２０８】
実施例２７
【化９７】
2019512550.tif 000106
【化９８】
2019512550.tif 000107
【０２０９】
工程Ａ：窒素ガス保護および−７８℃で、化合物２−インドリノン（３．００ｇ、２２．５３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびトリエチルアミン（２２．８０ｇ、２２５．３０ｍｍｏｌ、３１．２３ｍＬ、１０．００ｅｑ）の１００ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン溶液を含む反応瓶に、ゆっくりトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１９．０７ｇ、６７．５９ｍｍｏｌ、１１．１５ｍＬ、３．００ｅｑ）を滴下して２時間以上撹拌した。  反応液の色が無色からサフラン色に変わった。さらに、４−メチル−１−ペンチン（３．７０ｇ、４５．０６ｍｍｏｌ、５．２９ｍＬ、２．００ｅｑ）、トリエチルアミン（２２．８０ｇ、２２５．３０ｍｍｏｌ、３１．２３ｍＬ、１０．００ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．６０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）およびヨウ化第一銅（４２９．０８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を入れた。窒素ガスで置換した。  反応液を１５℃に昇温させ、窒素ガス保護において１２時間撹拌した。灰色の懸濁液が黒色の溶液に変わった。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）を入れてクエンチングした。反応液を酢酸エチルで毎回１００ｍＬで３回抽出した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、有機相を減圧で濃縮して濃縮物を得た。濃縮物をシリカゲルカラム（酢酸エチル：石油エーテル：０〜５％）によって分離して、化合物６８（４．９０ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ、収率：６６．０４％）を得た。
【０２１０】
工程Ｂ：６８（４．５０ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の５０ｍＬテトラヒドロフランおよび５０ｍＬメタノールの溶液に炭酸カリウム（３．７８ｇ、２７．３２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を入れた。反応液を２５℃で１２時間撹拌した。無色の混合物が黄色から褐色に変わった。２００ｍＬの酢酸エチルおよび２００ｍＬの水を反応瓶に入れた。  混合物を分液ロートによって分離した。有機相を水で毎回１００ｍＬで３回洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して化合物６９（２．６０ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ、収率９６．４８％）を得た。
【０２１１】
工程Ｃ：化合物６９（４００．００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（５１５．５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含有する１０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（１２６．２９ｍｇ、１０１．５０μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れた。その後、混合物を７０℃で５時間撹拌し、溶液の色が黄色から段々褐色に変わった。化合物７０を含有する１０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン反応液をそのまま次の工程の反応に使用した。  
【０２１２】
工程Ｄ：化合物７０（９１５．９６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の１０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン溶液を入れた瓶に化合物５（４９０．６３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、０．８０ｅｑ）、１０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン溶液および３ｍＬの水を入れた。    その後、０℃において素早く混合物に炭酸セシウム１０（１．３２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１４２．４９ｍｇ、２０３．００μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を入れた。混合物を窒素ガスの雰囲気において２５℃で１２時間反応させた。溶液の色が黄色から褐色に変わった。化合物７１を含有する反応液（２０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン溶液における）をそのまま次の工程に使用した。
【０２１３】
工程Ｅ：化合物７１（１．０１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）（２０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン溶液における）に２−クロロ−４−フルオロ−ヨードベンゼン（６２１．６１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）および１０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランを入れ、さらに２５℃でそれに水酸化カリウムの水溶液（４Ｍ、２．５３ｍＬ、５．００ｅｑ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（７０．８９ｍｇ、１０１．００μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れた。反応液を７０℃で１２時間反応させ、ろ過し、さらに３０ｍＬの酢酸エチルおよび３０ｍＬの水を入れた。  混合液を分液ロートによって分離した。有機相を食塩水３０ｍＬで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜２０：１）によって分離して精製し、中間体７２（５００．００ｍｇ、粗製品）を得た。
【０２１４】
工程Ｆ：２５℃で、化合物７２（５００．００ｍｇ、９９５．９８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含有するテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）、メタノール（５．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）の混合液に、水酸化リチウム一水和物（４１７．９１ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を入れた。混合物を４０℃で１時間撹拌し、溶液の色が黄色から褐色に変わった。反応液に１Ｍ  ＨＣｌを入れて溶液のｐＨ値を３に調整し、さらに２０ｍＬの水を入れた。混合物を酢酸エチルで毎回２０ｍＬで２回抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で毎回２０ｍＬで２回洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品の産物を得た。粗製品の産物を分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）によって精製し、製品Ｉ−２７（１５０．００ｍｇ、３０７．６２μｍｏｌ、収率３０．８９％、純度９７．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．７８  （ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５６  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．３８  （ｍ、３Ｈ）、７．３４  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ、Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１  −  ７．２５  （ｍ、２Ｈ）、７．１１  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．０３  （ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９６  （ｍ、３Ｈ）、６．５２  （ｄ、Ｊ＝１．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２−２．５３  （ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４５  （ｍ、１Ｈ）、０．８７  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４７４．１．
【０２１５】
実施例２８
【化９９】
2019512550.tif 000108
【化１００】
2019512550.tif 000109
【０２１６】
工程Ａ：化合物５１（２００．００ｍｇ、４４３．１３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４−クロロ−１−ヨード−２−メチルベンゼン（１５６．６３ｍｇ、６２０．３８μｍｏｌ、１．４０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．２１ｍｇ、２２．１６μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を混合した１２ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン溶液に、ＮａＯＨ  （４Ｍ、４４３．１３  μＬ、４．００ｅｑ）を入れ、窒素ガスで３回置換し、６５℃で１２時間撹拌した。  溶液の色が黄色から黒色に変わった。溶液に２０ｍＬの水を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で３回抽出した。合併した有機相を２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品の産物を得た。粗製品の産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって（４００メッシュ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜２０：１）精製し、化合物７３（１７０．００ｍｇ、３２５．５３μｍｏｌ、収率７３．４６％、純度９０％）を得た。
【０２１７】
工程Ｂ：化合物７３  （１５０．００ｍｇ、２８７．２３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含有するアセトニトリル（６．００ｍＬ）およびジクロロメタン（１４．００ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（３８．３５ｍｇ、２８７．２３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を入れた。その後、黄色の溶液を３０℃で１．５時間撹拌した。その後、反応液に３０ｍＬの水を入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で２回抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜１０：１）によって精製し、中間体７４（１７０．００ｍｇ、粗製品）を得た。
【０２１８】
工程Ｃ：化合物７４（１７０．００ｍｇ、３３７．００μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含有する水（２．００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）およびエタノール（２．００ｍＬ）の混合液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０．７０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を入れた。黄色の溶液を３０℃で１．５時間反応させた。反応液を減圧で濃縮し、粗製品の産物を得た。その後、それに１ｍＬの水を入れ、さらに３Ｍの塩酸で溶液のｐＨ値を４に調整した。固体が析出した。固体をろ過した。固体を３ｍＬのＤＭＦに溶解させて分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）によって精製し、製品Ｉ−２８（４６．５０ｍｇ、９６．６３μｍｏｌ、収率：２８．６７％、純度：９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ  １１．４６  （ｓ、１Ｈ）、７．５０  （ｄ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６  −  ７．３７  （ｍ、４Ｈ）、７．３１  −  ７．２３  （ｍ、２Ｈ）、７．２２  −  ７．０９  （ｍ、２Ｈ）、７．００  −  ６．９１  （ｍ、３Ｈ）、６．４０  （ｄ、Ｊ＝１６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５  （ｑ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７  （ｓ、３Ｈ）、０．９０  （ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：      ４７６．０
【０２１９】
実施例２９
【化１０１】
2019512550.tif 000110
【化１０２】
2019512550.tif 000111
【０２２０】
化合物５１（１００．００ｍｇ、２１７．９１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２−ブロモ−３−クロロトルエン（６２．６９ｍｇ、３０５．０７μｍｏｌ、１．４０ｅｑ）および２−メチルテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）を入れた単口瓶に水酸化ナトリウム（３４．８７ｍｇ、８７１．６４μｍｏｌ、４．００ｅｑ）を入れた後、窒素ガス保護下で、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（７．９７ｍｇ、１０．９０μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、反応液を７０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、室温で反応液に塩酸溶液（３Ｍ）を滴下してｐＨ＝１に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を入れて抽出し、有機層を濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取高速液体クロマトグラフ（ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：ギ酸）によって精製し、製品Ｉ−２９（５．３０ｍｇ、１１．７９μｍｏｌ、収率：５．４１％、純度：９８．３％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ４４２．０
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １０．８０  （ｓ、１Ｈ）、８．４０  （ｓ、１Ｈ）、７．５７  （ｄ、Ｊ＝７．３  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９  −  ７．２７  （ｍ、５Ｈ）、７．１６  −  ７．１１  （ｍ、１Ｈ）、７．０９  −  ７．０４  （ｍ、２Ｈ）、７．０３  −  ６．９７  （ｍ、３Ｈ）、６．６１  （ｄ、Ｊ＝１．４  Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８  （ｄ、Ｊ＝１５．９  Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２  −  ２．５６  （ｍ、２Ｈ）、２．１６  （ｓ、３Ｈ）、１．００  （ｔ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ、３Ｈ）
【０２２１】
実施例３０
【化１０３】
2019512550.tif 000112
【化１０４】
2019512550.tif 000113
【０２２２】
工程Ａ：窒素ガス保護で、化合物１２（１００．００ｍｇ、２１２．１３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および６−ブロモ−１，４−ベンゾオキサン（６８．４２ｍｇ、３１８．１９μｍｏｌ、４２．７６  μＬ、１．５０ｅｑ）を計量して２−メチルテトラヒドロフラン（４．００ｍＬ）に溶解させ、それぞれを水酸化カリウム（６６．６５ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ、５．６０ｅｑ）（５００．００  μＬの水に溶解させたもの）およびビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７．４４ｍｇ、１０．６１μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、反応液を７５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応液をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でろ過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を合併し、濃縮して黒褐色の油状の粗製品７５（２１０．００ｍｇ）を得、そのまま次の工程に使用した。
【０２２３】
工程Ｂ：粗製品７５（２１０．００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．００ｍＬ）、メタノール（１．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）に溶解させ、それに水酸化リチウム一水和物（３６．７５ｍｇ、８７５．７８μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を入れ、２５℃で４時間反応させた。反応完了後、室温で反応液に塩酸溶液（３Ｍ）を滴下してｐＨ＝１に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を入れて抽出し、有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取高速液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：ギ酸）によって精製し、製品Ｉ−３０（２７．９５ｍｇ、６１．６７μｍｏｌ、収率：１４．０８％、純度：９９．６３％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ４５２．０
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １０．７２  （ｓ、１Ｈ）、７．５３  （ｄ、Ｊ＝７．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０  −  ７．４０  （ｍ、３Ｈ）、７．２８  （ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９  −  ６．９０  （ｍ、４Ｈ）、６．７２  −  ６．６４  （ｍ、２Ｈ）、６．５５  （ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７  （ｄ、Ｊ＝１．４  Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２  （ｄ、Ｊ＝１６．１  Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９  （ｓ、４Ｈ）、２．６０  （ｑ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、０．９６  （ｔ、Ｊ＝７．３  Ｈｚ、３Ｈ）．
【０２２４】
実施例３１
【化１０５】
2019512550.tif 000114
【化１０６】
2019512550.tif 000115
【０２２５】
化合物Ｉ−３０（１６０．００ｍｇ、２８７．８５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を計量してアセトニトリル（２．００ｍＬ）に溶解させ、分けてＮ−クロロスクシンイミド（３８．４４ｍｇ、２８７．８５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を入れ、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）を入れて数分間撹拌し、さらにジクロロメタン（３０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取高速液体クロマトグラフ（ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：ギ酸）によって精製し、黄色固体の製品Ｉ−３１（２５．８２ｍｇ、５１．８４μｍｏｌ、収率：１８．０１％、純度：９７．５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １１．４３  （ｓ、１Ｈ）、８．４０  （ｓ、１Ｈ）、７．４８  （ｄ、Ｊ＝７．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１  −  ７．３３  （ｍ、４Ｈ）、７．２０  −  ７．１０  （ｍ、２Ｈ）、６．９４  （ｄ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７  −  ６．６８  （ｍ、２Ｈ）、６．６６  −  ６．６１  （ｍ、１Ｈ）、６．３８  （ｄ、Ｊ＝１５．９  Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１  （ｓ、４Ｈ）、２．３９  （ｑ、Ｊ＝７．３  Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９  （ｔ、Ｊ＝７．４  Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ４８６．１
【０２２６】
実施例３２
【化１０７】
2019512550.tif 000116
【０２２７】
実施例３３
【化１０８】
2019512550.tif 000117
【化１０９】
2019512550.tif 000118
【０２２８】
工程Ａ：窒素ガス保護で、化合物１２（１００．００ｍｇ、２１２．１３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および４−ヨードアニソール（７４．４７ｍｇ、３１８．１９μｍｏｌ、４２．７６ｅｑ）を計量して２−メチルテトラヒドロフラン（４．００ｍＬ）に溶解させ、それぞれを水酸化カリウム（６６．６５ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ、５．６０ｅｑ）（５００．００  μＬの水に溶解させたもの）およびビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７．４４ｍｇ、１０．６１μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、反応液を７５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応液をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でろ過し、酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で洗浄し、ろ液を合併し、濃縮して黒褐色の油状の粗製品を得た。粗製品をシリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって粗製分離して、中間体７６（５０．００ｍｇ）を得た。
【０２２９】
工程Ｂ：粗製品７６（５０．００ｍｇをテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）、メタノール（０．５０ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）に溶解させ、それに水酸化リチウム一水和物（２５．０９ｍｇ、５９７．９０μｍｏｌ、１５．００ｅｑ）を入れ、２５℃で４時間反応させた。反応完了後、室温で反応液に塩酸溶液（３Ｍ）を滴下してｐＨ＝１に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×１）を入れて抽出し、有機層を濃縮して黄色固体の粗製品Ｉ−３２（６８．００ｍｇ）を得た。
【０２３０】
工程Ｃ：化合物Ｉ−３２（６８．００ｍｇ）を取ってアセトニトリル（２．００ｍＬ）およびジクロロメタン（２．００ｍＬ）に溶解させ、分けてＮ−クロロスクシンイミド（１０．７２ｍｇ、８０．２８μｍｏｌ、０．５０ｅｑ）を入れ、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）を入れて数分間撹拌し、さらにジクロロメタン（３０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取高速液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：ギ酸）によって精製して、製品Ｉ−３３（８．７１ｍｇ、１８．３９μｍｏｌ、収率：１１．４５％、純度：９６．６７％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ４５８．１
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １１．４４  （ｓ、１Ｈ）、８．４２  （ｓ、１Ｈ）、７．４８  （ｄ、Ｊ＝７．７  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０  −  ７．２９  （ｍ、４Ｈ）、７．２０  −  ７．１６  （ｍ、１Ｈ）、７．１５  −  ７．０９  （ｍ、３Ｈ）、６．９２  （ｄ、Ｊ＝８．２  Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４  （ｄ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６  （ｄ、Ｊ＝１５．９  Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３  （ｓ、３Ｈ）、２．４３  （ｍ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９  （ｔ、Ｊ＝７．３  Ｈｚ、３Ｈ）
【０２３１】
実施例３４
【化１１０】
2019512550.tif 000119
【化１１１】
2019512550.tif 000120
【０２３２】
工程Ａ：窒素ガス保護下で、化合物１２（２００．００ｍｇ、３３９．４２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および４−ブロモ−３−クロロベンゾニトリル（１１０．２１ｍｇ、５０９．１３μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を計量して２−メチルテトラヒドロフラン（８．００ｍＬ）に溶解させ、それぞれを水酸化カリウム（１０６．６５ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ、５．６０ｅｑ）（１．００ｍＬの水に溶解させたもの）およびビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１．９１ｍｇ、１６．９７μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、７５℃で８時間撹拌した。反応完了後、反応液を濃縮して２−メチルテトラヒドロフランを除去し、酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で抽出し、乾燥し、濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取ＴＬＣプレート（石油エーテル／酢酸エチル  ＝  ５／１）によって粗製分離した後、さらに分取高速液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：ギ酸）によって精製して、中間体７７  （８．００ｍｇ、１５．７６μｍｏｌ、収率：４．６４％，純度：  ９４．７５％）を得た。
【０２３３】
工程Ｂ：化合物７７（８．００ｍｇをテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）、メタノール（０．５０ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）に溶解させ、それに水酸化リチウム一水和物（５．００ｍｇ、１１９．１６μｍｏｌ、７．５６ｅｑ）を入れ、２５℃で４時間反応させた。同様の条件において、水酸化リチウム一水和物（５．００ｍｇ、１１９．１６μｍｏｌ、７．５６ｅｑ）を追加して続いて２時間反応させた。反応完了後、氷浴で反応液に塩酸溶液（４Ｍ）を滴下してｐＨ＝１に調整し、濃縮して有機溶媒を除去し、酢酸エチル（１５ｍＬ×１）を入れて抽出し、有機層を濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取高速液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：ギ酸）によって精製して、製品Ｉ−３４（３．６０ｍｇ、７．８８μｍｏｌ、収率：５０．０２％、純度：９９．１８％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ４５３．０
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７７  （ｓ、１Ｈ）、８．３８  （ｓ、１Ｈ）、７．９９  （ｄ、Ｊ＝１．５  Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３  （ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７  （ｄ、Ｊ＝７．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６  （ｄ、Ｊ＝８．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３  −  ７．２９  （ｍ、４Ｈ）、７．１１  −  ７．０５  （ｍ、１Ｈ）、７．０４  −  ６．９４  （ｍ、３Ｈ）、６．６１  （ｄ、Ｊ＝１．５  Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０  （ｄ、Ｊ＝１６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４  −  ２．６７  （ｍ、２Ｈ）、１．００  （ｔ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ、３Ｈ）
【０２３４】
実施例３５
【化１１２】
2019512550.tif 000121
【化１１３】
2019512550.tif 000122
【０２３５】
化合物Ｉ−１７（７０．００ｍｇ、１２４．０４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を取ってアセトニトリル（４．００ｍＬ）およびジクロロメタン（４．００ｍＬ）に溶解させ、分けてＮ−クロロスクシンイミド（１１．５９ｍｇ、８６．８３μｍｏｌ、０．７０ｅｑ）を入れ、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）を入れて数分間撹拌し、さらにジクロロメタン（３０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取ＴＬＣプレート（ジクロロメタン／酢酸エチル  ＝  １／１、少量の酢酸を添加）によって分離して黄色固体の製品２（２０．００ｍｇ、３５．２５μｍｏｌ、収率：  ２８．４２％、純度：  ８８．６３％）を得た。製品２を続いて分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）によって精製し、さらに分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸）によって分離して、黄色固体の製品Ｉ−３５（８．００ｍｇ、１５．６４μｍｏｌ、収率４７．３８％、純度９８．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ＝  ７．８８  （ｓ、１Ｈ）、７．７２  −  ７．６４  （ｍ、２Ｈ）、７．３６  −  ７．２９  （ｍ、３Ｈ）、７．２８  −  ７．２１  （ｍ、２Ｈ）、７．０５  （ｄ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２  （ｓ、１Ｈ）、６．３８  （ｄ、Ｊ＝１６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３  （ｑ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５  （ｔ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ５０２．０
【０２３６】
実施例３６
【化１１４】
2019512550.tif 000123
【化１１５】
2019512550.tif 000124
【０２３７】
工程Ａ：化合物Ｉ−１７（９３．００ｍｇ、１９８．５５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を取ってアセトニトリル（４．００ｍＬ）およびジクロロメタン（４．００ｍＬ）に溶解させ、分けてＮ−ブロモスクシンイミド（２４．７４ｍｇ、１３８．９８μｍｏｌ、０．７０ｅｑ）を入れ、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）を入れて数分間撹拌し、さらにジクロロメタン（３０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取ＴＬＣプレート（ジクロロメタン／酢酸エチル  ＝  １／１、少量の酢酸を添加）によって分離して、中間体７８（９５．００ｍｇ、１５１．０２μｍｏｌ、収率７６．０６％、純度８７％）を得た。
【０２３８】
工程Ｂ：マイクロ波管において、化合物７８（９５．００ｍｇ、１６８．３８  ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ−メチルピロリドン（２．００ｍＬ）に溶解させ、シアン化第一銅（３１．０６ｍｇ、３４６．８６  ｕｍｏｌ、７５．７６  ｕＬ、２．０６ｅｑ）を入れ、マイクロ波の条件において１８０℃に加熱して１．５時間反応させた。同様の条件において、反応液にシアン化第一銅（３０．１６ｍｇ、３３６．７６μｍｏｌ、７３．５６  μＬ、２．００ｅｑ）を追加して続いて２時間反応させた。同様の条件において、さらに反応液にシアン化第一銅（４５．２４ｍｇ、５０５．１４μｍｏｌ、１１０．３４  μＬ、３．００ｅｑ）を追加して続いて２時間反応させた。反応完了後、反応液を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取高速液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：ギ酸）によって精製して、黄色固体の製品Ｉ−３６（７．１８ｍｇ、１３．７５μｍｏｌ、収率：８．１６％、純度：９４．４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．２８  （ｓ、１Ｈ）、７．６６  （ｄ、Ｊ＝７．１  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５  （ｄ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２  −  ７．４６  （ｍ、２Ｈ）、７．３３  −  ７．２４  （ｍ、３Ｈ）、７．００  （ｄ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ、２Ｈ）、６．４７  （ｄ、Ｊ＝１６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４  −  ２．３９  （ｍ、２Ｈ）、０．９８  （ｔ、Ｊ＝７．４  Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ４９３．０
【０２３９】
実施例３７
【化１１６】
2019512550.tif 000125
【化１１７】
2019512550.tif 000126
【０２４０】
工程Ａ：一つの１００ｍＬの磁気撹拌付きの三口瓶に化合物１２（３００．００ｍｇ、５６０．０５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および２，４−ジクロロ−１−ヨードベンゼン（２７５．１１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．８０ｅｑ）および２−メチルテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）ならびに水酸化カリウム溶液（４Ｍ、７８４．０６  μＬ、５．６０ｅｑ）を入れた。その後、全反応系を窒素ガスで３回置換し、さらにＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１．７９ｍｇ、１６．８０  ｕｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を入れた。さらに反応系を３回ガス置換し、そして当該溶液を８０℃で１２時間撹拌した。最終に反応液が黄色から黒色に変わった。反応終了後、反応液に水（３０ｍＬ）を入れ、さらにジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜２０：１）によって分離した。最後に化合物７９（３３０．００ｍｇ、粗製品）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ４９０．０
【０２４１】
工程Ｂ：化合物７９（３３０．００ｍｇ、６７２．８９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を水（４．００ｍＬ）、メタノール（８．００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８．００ｍＬ）に溶解させた。  当該溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４１．１７ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を入れた。溶液の色が黄色から浅緑色に変わった。当該溶液を２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転乾燥した。回転乾燥した粗製品に３ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ（１．５ｍＬ）を入れて溶液のｐＨを５に調整し、さらにろ過してケーキを得、ケーキをギ酸によって分離して産物Ｉ−３７（３３．７０ｍｇ、７１．４３μｍｏｌ、収率：１０．６２％  、純度：９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ  １０．７４  （ｓ、１Ｈ）、８．３１  （ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６２  −  ７．４９  （ｍ、２Ｈ）、７．４４  −  ７．３５  （ｍ、３Ｈ）、７．３４  −  ７．２７  （ｍ、２Ｈ）、７．２３  （ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０  −  ７．０３  （ｍ、１Ｈ）、７．０２  −  ６．９３  （ｍ、３Ｈ）、６．５７  （ｄ、Ｊ＝１．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０  （ｄ、Ｊ＝１６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５  −  ２．５８  （ｍ、２Ｈ）、０．９９  （ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ４６２．０
【０２４２】
実施例３８
【化１１８】
2019512550.tif 000127
【化１１９】
2019512550.tif 000128
【０２４３】
工程Ａ：磁気撹拌子を入れた単口フラスコに順に化合物１２（１５０．００ｍｇ、３１８．２０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２−ＭｅＴＨＦ  （５．００ｍＬ）、２−ブロモ−５−クロロアニソール（８４．５７ｍｇ、３８１．８４μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、水  （１．００ｍＬ）およびＮａＯＨ  （５０．９１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）を入れた。得られた混合溶液をＮ２で３回置換した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．２８ｍｇ、３１．８２  ｕｍｏｌ、０．１０ｅｑ）をＮ２保護において溶液に入れた。得られた溶液を７５℃で７  ｈ撹拌した。ＥＡ  １０ｍＬおよび水  １０ｍＬを反応液に入れた。分離した有機相を水１０ｍＬで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過後減圧で濃縮して粗製品（１６２．００ｍｇ  ）を得、粗製品をそのまま理論量で次の工程の反応に使用した。
【０２４４】
工程Ｂ：磁気撹拌子を入れた単口フラスコに順に化合物８０（１５４．６５ｍｇ、３１８．２０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＴＨＦ  （３．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ  （１．００ｍＬ）、水  （１．００ｍＬ）およびＬｉＯＨ  （２２．８６ｍｇ、９５４．６０μｍｏｌ、３．００ｅｑ）を入れた。得られた黒色の溶液を４５℃で４  ｈ撹拌した。反応液に１  Ｎ  ＨＣｌ  ２ｍＬを入れた後、水１０ｍＬを入れた。ＥｔＯＡｃ  ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過後減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取クロマトグラフィーによって精製して（ギ酸条件）、化合物８１（２８．００ｍｇ、６１．１４μｍｏｌ、収率１９．２１％）を得た。
磁気撹拌子を入れた単口フラスコに順に化合物８１（２８．００ｍｇ、６１．１４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＣＨ３ＣＮ（３．００ｍＬ）を入れて黄色の溶液を得た。ＮＣＳ（８．１６ｍｇ、６１．１４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を溶液に入れた。得られた溶液を３０℃で４  ｈ撹拌した。その後、２５℃でＮａ２Ｓ２Ｏ３を５ｍＬを入れて反応をクエンチングし、さらに水２０ｍＬを入れた。  ＥｔＯＡｃ  ６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）を入れて抽出した。有機相を合併して水３０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過後減圧で回転乾燥して粗製品を得た。粗製品を分取クロマトグラフィー（ギ酸条件）によって精製してＩ−３８（１８．１０ｍｇ、３６．４３μｍｏｌ、収率５９．５８％、純度９９．１％）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４９２．１
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１．４４  （ｓ、１Ｈ）、７．５０  （ｄ、Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３６  （ｍ、４Ｈ）、７．２０  −  ７．１０  （ｍ、３Ｈ）、６．９５−６．８８（ｍ、４Ｈ）、６．３７  （ｄ、Ｊ＝  １６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、  ３Ｈ）、２．０１−１．９８（ｍ、２Ｈ）、０８６−０．８３  （ｍ、３Ｈ）．
【０２４５】
実施例３９
【化１２０】
2019512550.tif 000129
【化１２１】
2019512550.tif 000130
【０２４６】
一つの１００ｍＬ単口フラスコに、４ｍＬのジメチルテトラヒドロフラン溶液を入れた後、化合物１２（１１０．００ｍｇ，１９０．６５μｍｏｌ，１．００ｅｑ）および２−トリフルオロメチル−４−クロロブロモベンゼン（５３．７ｍｇ、２１０μｍｏｌ、１．１ｅｑ．）をそれに溶解させた。さらに水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ、１４２．９９  μＬ、３．００ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６．６９ｍｇ、９．５３μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れた。装置を窒素ガスで３回置換し、混合溶液を窒素ガス保護において７０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮して粗製品を得、粗製品を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１）によって精製して再び粗製品を得、粗製品をさらにＨＰＬＣ（ＦＡ）によってＩ−３９を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ＝  ７．７２  （ｓ、１Ｈ）、７．６７  （ｄ、Ｊ＝７．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０  （ｄ、Ｊ＝１５．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８  −  ７．２４  （ｍ、２Ｈ）、７．２１  −  ７．１２  （ｍ、２Ｈ）、７．０８  （ｄ、Ｊ＝２．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５  −  ６．９９  （ｍ、３Ｈ）、６．９０  （ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．７  Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２  （ｄ、Ｊ＝１．５  Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５  （ｄ、Ｊ＝１５．９  Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１  （ｓ、３Ｈ）、３．０３  （ｍ、Ｊ＝７．５、１３．９  Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５  −  ２．５７  （ｍ、１Ｈ）、１．０８  （ｔ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ４９２．５
【０２４７】
実施例４０
【化１２２】
2019512550.tif 000131
【化１２３】
2019512550.tif 000132
【０２４８】
工程Ａ：一つの１００ｍＬの単口フラスコに磁気撹拌子と化合物１３  （１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。窒素ガスで置換して０℃に冷却した。その後、０℃で化合物８２  （１．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を入れ、当該暗緑色の溶液を窒素ガス保護において２５℃で１６時間反応させた。１５ｍＬの１０％チオ硫酸ナトリウムの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、１０分間撹拌し、分液し、水相をジクロロメタンで毎回３０ｍＬで３回抽出した。有機相を合併し、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムによって分離して（酢酸エチル／石油エーテル  ＝  ０％〜２０％）黄色固体の製品８３を得た。
【０２４９】
工程Ｂ：一つの１００ｍＬの単口フラスコに磁気撹拌子と化合物３（０．１５ｇ、３０４．９１μｍｏｌ、１ｅｑ）、２ｍＬのエタノールおよび３ｍＬのテトラヒドロフランを入れ、水酸化リチウム一水和物（３８．３８ｍｇ、９１４．７２μｍｏｌ、３ｅｑ）の１ｍＬ水溶液を入れ、当該黄色溶液を窒素ガス保護下で５０℃で２時間反応させた。濃縮して１０ｍＬの水で希釈し、１Ｍ塩酸でｐＨ値を５〜６に調整し、酢酸エチルで毎回２０ｍＬで３回抽出した。有機相を合併して２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、粗製品を分取液体クロマトグラフによって分離して、Ｉ−４０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７３  （ｓ、１Ｈ）、７．５５  （ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５  −  ７．２７  （ｍ、６Ｈ）、７．１９  −  ７．１１  （ｍ、２Ｈ）、７．１０  −  ７．０４  （ｍ、１Ｈ）、６．９５  （ｄ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０  （ｄ、Ｊ＝１６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４  −  ２．５６  （ｍ、２Ｈ）、０．９３  （ｔ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、３Ｈ）
【０２５０】
実施例４１
【化１２４】
2019512550.tif 000133
【化１２５】
2019512550.tif 000134
【０２５１】
工程Ａ：１００ｍＬ単口瓶に化合物１（４００．００ｍｇ、６９３．２７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２−クロロ−４−メトキシブロモベンゼン（２３０．３２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）  および１０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランを入れた。  その後、水酸化カリウムの水溶液（４Ｍ、６９３．２７  μＬ、４．００ｅｑ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２４．３３ｍｇ、３４．６６μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を順に素早く反応瓶に入れた。窒素ガスで置換し、反応液を７０℃に加熱して１２時間撹拌した。  溶液の色が黄色から褐色に変わった。反応完了後反応瓶に２０ｍＬの酢酸エチルを入れてセライトでろ過した。ろ液を飽和食塩水で毎回２０ｍＬで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して褐色ゲル状の粗製品の産物８４（５７０．００ｍｇ、粗製品）を得、そのまま次の工程の仕込みを行った。
【０２５２】
工程Ｂ：化合物８４（５７０．００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、３ｍＬのテトラヒドロフラン、３ｍＬのメタノールおよび３ｍＬの水を入れた瓶に、水酸化リチウム一水和物（４９０．９３ｍｇ、１１．７０ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を入れた。混合物を４５℃で１時間撹拌した。溶液の色が褐色を保った。反応完了後１Ｍの塩酸溶液で溶液のｐＨを１に調整した後、２０ｍＬの酢酸エチルを入れた。その後、飽和食塩水で毎回２０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品の産物を得た。粗製品の産物を分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）によって精製して、化合物Ｉ−４１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．７２  （ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５４  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３９  （ｍ、３Ｈ）、７．２９  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−６．９４  （ｍ、６Ｈ）、６．８０  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４  （ｄ、Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１  （ｓ、３Ｈ）、２．６６−２．５５  （ｍ、２Ｈ）、０．９８  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、３  Ｈ）．ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４５８．１．
【０２５３】
実施例４２
【化１２６】
2019512550.tif 000135
【化１２７】
2019512550.tif 000136
【０２５４】
工程Ａ：２５℃において、化合物８４（１３０．００ｍｇ、２６７．４９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（４．００ｍＬ）とアセトニトリル（４．００ｍＬ）の混合溶液にＮＢＳ（４２．８５ｍｇ、２４０．７４μｍｏｌ、０．９０ｅｑ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を入れた。反応液を１時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、中間体８５（１８０ｍｇ，  粗製品）を得、粗製品をそのまま次の工程の反応に使用した。
【０２５５】
工程Ｂ：中間体８５（１８０．００ｍｇ、３１８．６４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）とシアン化第一銅（１７１．２２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、４１７．６１  μＬ、６．００ｅｑ）のＮ−メチルピロリドン（２．００ｍＬ）溶液をマイクロで１８０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却し、それにシアン化第一銅（５７．０７ｍｇ、６３７．２８μｍｏｌ、１３９．２０  μＬ、２．００ｅｑ）を追加し、マイクロで１８０℃に加熱して２時間反応させ、室温に冷却した。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。粗製品を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して、中間体８６（３０．００ｍｇ、５４．６０μｍｏｌ、収率１７．１３％、純度９３％）を得た。
【０２５６】
工程Ｃ：２５℃において、中間体８６（３０．００ｍｇ、５４．６０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（４．００ｍＬ）、メタノール（１．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）の混合溶液に、水酸化リチウム（１２．３２ｍｇ、２９３．６１μｍｏｌ、５．３８ｅｑ）を入れた。反応混合物を４時間撹拌した。反応系を４Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１に調整した後真空で濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品を分取ＨＰＬＣによって分離・精製して、Ｉ−４２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．３２  （ｓ、１Ｈ）、７．６６  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．４０  （ｍ、３Ｈ）、７．３３−７．２３  （ｍ、２Ｈ）、７．１５  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．００  （ｍ、３Ｈ）、６．９１  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ、Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２  （ｄ、Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５  ｓｔ、３Ｈ）、２．５３−２．３１  （ｍ、２Ｈ）、０．９３  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、３  Ｈ）．  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４８３．１
【０２５７】
実施例４３
【化１２８】
2019512550.tif 000137
【化１２９】
2019512550.tif 000138
【０２５８】
工程Ａ：中間体１２（２００．００ｍｇ、３３９．４２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および２−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリル（１０８．００ｍｇ、５０９．１３μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液にＫＯＨ（４Ｍ、２５９．６６  μＬ、３．０６ｅｑ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（４７．６５ｍｇ、６７．８８μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を入れた。反応系を窒素ガス保護において６５ｏＣで１３時間撹拌し、室温に冷却し、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（２０．００ｍｇ、３３μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を追加した。反応系を６５℃に加熱し、続いて３時間撹拌し、分離せずに８７を得た。反応系を室温に冷却し、それにメタノール（６．００ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）を入れ、３５℃で２時間撹拌した。それに水酸化リチウム（１５ｍｇ）を入れ、４５℃に昇温させ、３時間撹拌した。室温に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨを５に調整し、水を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体８８を得た。
【０２５９】
工程Ｂ：中間体８８（７０．００ｍｇ、１５３．４５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のアセトニトリル（３．００ｍＬ）溶液にＮＣＳ（２０．４９ｍｇ、１５３．４５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を入れた。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨを５に調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併して硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品を分取ＨＰＬＣによって精製して製品Ｉ−４３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．４３  （ｓ、１Ｈ）、７．５２  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３９  （ｍ、５Ｈ）、７．３７−７．３５  （ｍ、１Ｈ）、７．３１  （ｄ、Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．１５  （ｍ、２Ｈ）、６．９４  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８  （ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．４１  （ｍ、２Ｈ）、０．９１  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４８３．１．
【０２６０】
実施例４４
【化１３０】
2019512550.tif 000139
【化１３１】
2019512550.tif 000140
【０２６１】
工程Ａ：４８（６２．００ｍｇ、１１８．３３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のアセトニトリル（３．００ｍＬ）とジクロロメタン（５．００ｍＬ）の混合溶液にＮＣＳ（１５．８０ｍｇ、１１８．３３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を入れた。反応混合物を１５℃で５時間撹拌した。ＮＣＳ（４．００ｍｇ、２９．９６μｍｏｌ、０．２５ｅｑ）を追加し、反応系を続いて１時間撹拌し、チオ亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。反応系を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、中間体８９（６６．００ｍｇ，粗製品）を得た。粗製品をそのまま次の工程の反応に使用した。
【０２６２】
工程Ｂ：中間体８９（６６．００ｍｇ、１１８．１９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（３．００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）の混合溶液に、ＬｉＯＨ（１４．８８ｍｇ、３５４．５７μｍｏｌ、３．００ｅｑ）を入れた。反応系を１５℃で１２時間撹拌し、濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｉ−４４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５１  （ｓ、１Ｈ）、７．８１  （ｄ、Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３  （ｄ、Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ  、１Ｈ）、７．４９  （ｄ、Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３５  （ｍ、５Ｈ）、７．２２−７．１３  （ｍ、２Ｈ）、６．９７  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９  （ｓ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５−２．４７  （ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．２５  （ｍ、１Ｈ）、０．８７  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ５３０．１．
【０２６３】
実施例４５
【化１３２】
2019512550.tif 000141
【化１３３】
2019512550.tif 000142
【０２６４】
工程Ａ：一つの単口フラスコに磁気撹拌子と化合物ＩＩ−１（０．０４ｇ、７８．８９μｍｏｌ、１ｅｑ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）を入れ、ＮＣＳ（９．４８ｍｇ、７１．００μｍｏｌ、０．９ｅｑ）を入れ、当該黄色の溶液を１５℃で２時間撹拌した。濃縮して粗製品を得、粗製品を分取高速液体クロマトグラフによって分離してＩＩ−５を得た。
【０２６５】
実施例４６
【化１３４】
2019512550.tif 000143
【化１３５】
2019512550.tif 000144
【０２６６】
工程Ａ：化合物１１（４２３．１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）（１０ｍＬ  ２−メチルテトラヒドロフラン溶液）および化合物２９（４０２．１９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を入れた三口瓶に水酸化ナトリウム（４Ｍ、１．００ｍＬ、４．００ｅｑ）を入れた後、窒素ガス保護において１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３６．５９ｍｇ、５０．００μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れた。反応液を６０℃で４時間撹拌した。反応完了後、反応液を処理せず、９０の理論収量でそのまま次の工程に使用した。
【０２６７】
工程Ｂ：窒素ガス保護において、化合物９０（５０４．４４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）（工程１：２−メチルテトラヒドロフラン水溶液）、水酸化ナトリウム（４Ｍ、１．００ｍＬ、４．００ｅｑ）および１−クロロ−２−ヨードベンゼン（２９１．１４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を入れた三口瓶にビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４２．１２ｍｇ、６０．００μｍｏｌ、０．０６ｅｑ）を入れ、７０℃で窒素ガス保護において続いて４時間反応させた。反応完了後、室温で反応液に水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を入れ、さらに酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取高速液体クロマトグラフ（ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：ギ酸）によって精製して、ＩＩ−６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １０．６５  （ｓ、１Ｈ）、８．３５  （ｓ、１Ｈ）、７．５４−６．８４  （ｍ、１０Ｈ）、６．６２  −  ６．５４  （ｍ、３Ｈ）、４．４９３  （ｄｄ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ、４８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８  （ｄ、Ｊ＝５．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５  （ｔ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．５１  （ｍ、６Ｈ）、０．９９  （ｔ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、３Ｈ）  ；ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４８９．１
【０２６８】
実施例４７
【化１３６】
2019512550.tif 000145
【化１３７】
2019512550.tif 000146
【０２６９】
工程Ａ：化合物９０（６０５．３３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）（１０ｍＬ  ２−メチルテトラヒドロフラン溶液）および水（２．００ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１９２．００ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）を入れた単口瓶に２−ヨードベンゾニトリル（３２９．７９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を入れ、得られた混合物をＮ２で３回置換した。その後、窒素ガス保護においてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（４２．１１ｍｇ、６０．００μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れた。反応液を７０℃で７時間撹拌した。反応完了後、反応液を４０ｍＬの水で希釈し、その後酢酸エチル４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併して４０ｍＬの水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過後有機相を減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取クロマトグラフ（ギ酸条件）によって精製して化合物ＩＩ−７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６５  （ｓ、１Ｈ）、８．２７  （ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．５１  （ｍ、４Ｈ）、７．３８  −  ７．３０  （ｍ、２Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８１  （ｄ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１．６  Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４  （ｄ、Ｊ＝６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８  （ｔ、Ｊ＝５．６  Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６  （ｔ、Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．６３  （ｍ、６Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．０１  （ｔ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４８０．３
【０２７０】
実施例４８
【化１３８】
2019512550.tif 000147
【化１３９】
2019512550.tif 000148
【０２７１】
工程Ａ：化合物１０（７５０．００ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液（２０．００ｍＬ）にビス（ピナコラト）ジボロン（１．１６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（２７１．０４ｍｇ、２１７．８４μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、反応を窒素ガスで３回置換して窒素ガス保護において７０℃（内温６０℃）で５時間反応させ、得られた１１を分離しなかった。  反応液を０℃に冷却した後、化合物９１（１．３４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、０．９０ｅｑ）、炭酸カリウム（１．２０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、６ｍＬの水、３０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１５２．６０ｍｇ、２１７．４１μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、反応液を窒素ガスで３回置換して窒素ガス保護において３０℃で１２時間反応させ、得られた９２を分離しなかった。その後、反応液にさらに４−フルオロ−２−クロロヨードベンゼン（５５６．５４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、水酸化カリウム水溶液（４Ｍ、１．０９ｍＬ、４．００ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（７６．１７ｍｇ、１０８．５１μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）および９ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランを入れ、窒素ガスで３回置換した。窒素ガス保護において６０℃で１２時間反応させた後２０ｍＬの酢酸エチルを入れ、ろ過し、ろ液を飽和食塩水で毎回２０ｍＬで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、分取高速液体クロマトグラフ（ギ酸系）によって精製して、黄色固体の化合物９３（４１．１０ｍｇ、７１．２６μｍｏｌ，収率６．５４％、純度９７．１％）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋２３）：  ５３６．１．
【０２７２】
工程Ｂ：化合物９３（４１．１０ｍｇ、７７．６４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を溶解させた１０ｍＬアセトニトリル溶液にＮ−クロロスクシンイミドを入れ、反応液を３０℃で１０時間撹拌した。反応完了後そのまま濃縮し、得られた粗製品を分取高速液体クロマトグラフ（ギ酸系）によって精製してＩＩ−８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．４２  （ｓ、１Ｈ）、８．３６  （ｓ、１Ｈ）、７．４９  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３７  （ｍ、２Ｈ）、７．２６  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１０  （ｍ、３Ｈ）、６．９２  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７  （ｔ、Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５−２．５９  （ｍ、３Ｈ）、２．４３−２．３７  （ｍ、２Ｈ）、０．９２  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、３  Ｈ）．ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ５４８．１
【０２７３】
実施例４９
【化１４０】
2019512550.tif 000149
【化１４１】
2019512550.tif 000150
【０２７４】
工程Ａ：化合物１０（１００．００ｍｇ、５５４．３１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液（１０．００ｍＬ）にビス（ピナコラト）ジボロン（１４７．８０ｍｇ、５８２．０３μｍｏｌ、１．０５ｅｑ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（３４．４８ｍｇ、２７．７２μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、反応を窒素ガスで３回置換して窒素ガス保護において７０℃で５時間反応させ、得られた１１を分離しなかった。  反応液を０℃に冷却した後、化合物９１（２３８．５０ｍｇ、４９７．６８μｍｏｌ、０．９０ｅｑ）、炭酸カリウムＫ２ＣＯ３（１５２．９１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、２．５ｍＬの水、１０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１９．４１ｍｇ、２７．６５μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、反応液を窒素ガスで３回置換して窒素ガスの保護において３０℃で１２時間反応させ、得られた９２を分離しなかった。その後、反応液にさらに４−クロロ−２−トリフルオロメチルヨードベンゼン（３３８．８９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、水酸化カリウム水溶液（４Ｍ、５５２．９３  μＬ、４．００ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１９．４０ｍｇ、２７．６５μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）および１０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランを入れ、窒素ガスで３回置換した。窒素ガス保護において７０℃で１２時間反応させた後２０ｍＬの酢酸エチルを入れ、ろ過し、ろ液を飽和食塩水で毎回２０ｍＬで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、分取高速液体クロマトグラフ（ギ酸系）によって精製して、化合物ＩＩ−９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６７  （ｓ、１Ｈ）、８．３８  （ｓ、１Ｈ）、７．７１  （ｄ、Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８  （ｄ、Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７  （ｔ、Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４−２．７７  （ｍ、１Ｈ）、２．７１  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６−２．６１  （ｍ、３Ｈ）、２．４５−２．３８  （ｍ、１Ｈ）、０．９３  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、３  Ｈ）．ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋２３）：  ５６４．２．
【０２７５】
実施例５０
【化１４２】
2019512550.tif 000151
【化１４３】
2019512550.tif 000152
【０２７６】
工程Ａ：化合物９２（５５５．００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液（７．５０ｍＬ）に１−クロロ−２−ヨードベンゼン（５１７．５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、水酸化カリウム溶液（４Ｍ、１．０９ｍＬ、４．００ｅｑ）、２−メチルテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）を入れ、窒素ガスで３回置換した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（３８．０８ｍｇ、５４．２６μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、窒素ガス保護において７０℃で１２時間反応させた後、反応液を２０ｍＬの酢酸エチルを入れて希釈し、ろ過し、ろ液を食塩水で毎回２０ｍＬで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製・分離して（ギ酸条件）、化合物ＩＩ−１０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６４  （ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２９  （ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５４  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３４  （ｍ、１Ｈ）、７．２９  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１８  （ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１２  （ｍ、１Ｈ）、７．０４  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．８２  （ｍ、２Ｈ）、６．６１−６．５９  （ｍ、２Ｈ）、６．５３  （ｄ、Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６  （ｔ、Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ、２  Ｈ）、３．３３  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２  Ｈ）、２．９２  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２  Ｈ）、２．７１  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２  Ｈ）、２．６７−２．５５  （ｍ、５Ｈ）、０．９７  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、３  Ｈ）．ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４９６．２．
【０２７７】
実施例５１
【化１４４】
2019512550.tif 000153
【化１４５】
2019512550.tif 000154
【０２７８】
工程Ａ：化合物１０（１００．００ｍｇ、５５４．３１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液（１０．００ｍＬ）にビス（ピナコラト）ジボロン（１４７．８０ｍｇ、５８２．０３μｍｏｌ、１．０５ｅｑ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（３４．４８ｍｇ、２７．７２μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、反応を窒素ガスで３回置換して窒素ガス保護において７０℃で５時間反応させ、得られた１１を分離しなかった。  反応液を０℃に冷却した後、化合物９１（２３８．５０ｍｇ、４９７．６８μｍｏｌ、０．９０ｅｑ）、炭酸カリウムＫ２ＣＯ３（１５２．９１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、２．５ｍＬの水、１０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１９．４１ｍｇ、２７．６５μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、反応液を窒素ガスで３回置換して窒素ガスの保護において３０℃で１２時間反応させ、得られた９２を分離しなかった。その後、反応液にさらに２−ヨードベンゾニトリル（２５３．２６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、水酸化カリウム水溶液（４Ｍ、５５２．９３  μＬ、４．００ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１９．４０ｍｇ、２７．６５μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）および５ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランを入れ、窒素ガスで３回置換した。窒素ガス保護において７０℃で１２時間反応させた後２０ｍＬの酢酸エチルを入れ、ろ過し、ろ液を飽和食塩水で毎回２０ｍＬで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、分取高速液体クロマトグラフ（ギ酸系）によって精製して、化合物ＩＩ−１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６５  （ｓ、１Ｈ）、８．２８  （ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６１  （ｍ、２Ｈ）、７．５６  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６  （ｄ、Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７  （ｔ、Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２  （ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７−２．５７  （ｍ、３Ｈ）、２．５２−２．５０  （ｍ、２Ｈ）、１．００  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、３  Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１，Ｍ＋２３）：  ４９２．２、５０９．１。
【０２７９】
実施例５２
【化１４６】
2019512550.tif 000155
【化１４７】
2019512550.tif 000156
【０２８０】
工程Ａ：減圧で脱気して窒素ガスで置換した５１  （１００．００ｍｇ、２１８．５８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２，４−ジフルオロヨードベンゼン（７３．４４ｍｇ、３０６．０１μｍｏｌ、１．４０ｅｑ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（７．９４ｍｇ、１０．８６μｍｏｌ、０．０５ｅｑ））の２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ、２１８．５８  μＬ、４．００ｅｑ）を入れ、反応系を６５℃で１２時間撹拌した。反応液の色が黄色から黒色に変わった。  化合物  ９４（１５ｍＬの黒色の溶液において、理論量１５０ｍｇ）をそのまま次の工程に使用した。化合物  ９４（１５ｍＬの黒色の溶液において、理論量１５０ｍｇ）、メタノ−ル（８．００ｍＬ）を３０℃で１５時間撹拌した。反応液に２０ｍＬを加えた後、ろ過した。３Ｍの塩酸でろ液のｐＨを４に調整した後２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合併した有機相を２０ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、ろ過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮して粗製品を得た。粗製品を３ｍＬのアセトニトリルに溶解させて高速液体クロマトグラフによって分離して（ギ酸系）、Ｉ−４５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７６  （ｓ、１Ｈ）、７．５５  （ｄ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７  −  ７．３８  （ｍ、３Ｈ）、７．３３  −  ７．１９  （ｍ、２Ｈ）、７．１５  −  ６．９１  （ｍ、６Ｈ）、６．５４  （ｄ、Ｊ＝１．６  Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１  （ｄ、Ｊ＝１６．４  Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３  （ｑ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、０．９９  （ｔ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４３０．１
【０２８１】
実施例５３
【化１４８】
2019512550.tif 000157
【化１４９】
2019512550.tif 000158
【０２８２】
工程Ａ：三口丸底フラスコに２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（５．００ｇ、３１．５３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および１２ｍＬのテトラヒドロフランを入れ、−２０℃に冷却し、窒素ガスの雰囲気においてエチルマグネシウムブロミド（２Ｍ、１７．３４ｍＬ、１．１０ｅｑ）を入れ、当該反応液を０℃に昇温させた後、２０℃で１２時間反応させた。反応液を０℃で１５ｍＬの飽和塩化アンモニウムでクエンチングし、１０ｍＬの水を入れて希釈し、分液し、水相を酢酸エチルで毎回５０ｍＬで３回抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムによって分離して（酢酸エチル／石油エーテル＝０％〜３０％）、黄色油状の製品１０１を得た。
【０２８３】
工程Ｂ：単口丸底フラスコに１０１（１．７０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および５０ｍＬのジクロロメタンを入れ、０℃に冷却し、窒素ガスの雰囲気においてデス・マーチン試薬（６．１１ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ、４．４６ｍＬ、１．６０ｅｑ）を入れ、反応液を０℃で１時間反応させた。当該反応液を１５％チオ硫酸ナトリウムの飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチングし、ろ過し、ろ液を分液し、水相をジクロロメタンで毎回５０ｍＬで３回抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムによって分離して（酢酸エチル／石油エーテル＝０％〜１０％）、９８を得た。
【０２８４】
工程Ｃ：単口丸底フラスコに５−アザインドール（１０．００ｇ、８４．６５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１９．４０ｇ、８８．８８ｍｍｏｌ、２０．４２ｍＬ、１．０５ｅｑ）および２００ｍＬのジクロロメタンを入れた後、窒素ガスの雰囲気においてＤＭＡＰ（１．０３ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を入れ、当該反応系を２０℃で１２時間反応させた。当該混合物を濃縮し、シリカゲルカラムによって分離して（酢酸エチル／石油エーテル＝０％〜４０％）、９５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ８．８９  （ｓ、１Ｈ）、８．４７  （ｄ、Ｊ＝６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８  （ｄ、Ｊ＝５．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１  （ｄ、Ｊ＝３．６  Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５  （ｄ、Ｊ＝３．６  Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９  （ｓ、９Ｈ）
【０２８５】
工程Ｄ：９５（１．００ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させて−７８℃に冷却し、ＬＤＡ（２Ｍ、２．７５ｍＬ、１．２０ｅｑ）を滴下し、反応系の温度を−７０℃に維持し、３０分間かけて４−ヨードベンズアルデヒド（１．０６ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の５ｍＬテトラヒドロフラン溶液を−７０℃で滴下し、完了後同温度で１時間撹拌した。反応系を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウムでゆっくりクエンチングした後、１０ｍＬの水を入れて希釈し、分液し、水相を酢酸エチルで毎回３０ｍＬで３回抽出した。有機相を合併して２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムによって分離して（酢酸エチル／石油エーテル＝２０〜１００％）、黄色固体の製品９６を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４５０．９
【０２８６】
工程Ｅ：単口丸底フラスコに９６（６．１０ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および１００ｍＬのテトラヒドロフランを入れた後、窒素ガスの雰囲気において二酸化マンガン（１１．７８ｇ、１３５．５０ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を入れ、当該反応系を７０℃で７２時間反応させた。ろ過し、ケーキを３０ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムによって分離して（メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）精製し、さらに分取高速液体クロマトグラフィー（塩基性）によって、黄色固体の製品９７を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ３４９．０
【０２８７】
工程Ｄ：亜鉛粉（６５７．３９ｍｇ、１０．０５ｍｍｏｌ、１４．００ｅｑ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに入れ、四塩化チタン（８１７．２６ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、４７２．４０ｕＬ、６．００ｅｑ）を３０℃で滴下した。その後、９７（２５０．００ｍｇ、７１８．１０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および９８（４１５．４１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、３．１０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）溶液を入れ、当該反応系を７０℃で１４時間撹拌し、反応液が山吹色になった。室温に冷却して２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチングした。ろ過によって黄色固体を除去し、分液し、水相を酢酸エチルで毎回２０ｍＬで３回抽出した。有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムによって分離して（メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）製品９９を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ５０３．０
【０２８８】
工程Ｆ：三口丸底フラスコに９９（２３０．００ｍｇ、４５７．４８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アクリル酸メチル（１９６．９２ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、２０５．１３μＬ、５．００ｅｑ）、１ｍＬのトリエチルアミン、ＰＯＴ（６９．６２ｍｇ、２２８．７４μｍｏｌ、０．５０ｅｑ）および３ｍＬのＤＭＦを入れ、ガス置換し、窒素ガスの雰囲気において酢酸パラジウム（３０．８１ｍｇ、１３７．２４μｍｏｌ、０．３０ｅｑ）を入れ、ガス置換後１１０℃に昇温させて２時間撹拌した。反応液をろ過し、ケーキを２０ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、ろ液を濃縮して１００（２５０．００ｍｇ、粗製品）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４６１．１
【０２８９】
工程Ｆ：１００（２１０．００ｍｇ、４５５．６０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を溶解させた５ｍＬテトラヒドロフラン、５ｍＬメタノールおよび５ｍＬ水の混合系に水酸化リチウム一水和物（５７．３５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を入れ、当該黄色の懸濁液を２０℃で３６時間撹拌した。当該反応液を減圧で濃縮した後、１０ｍＬの水で希釈した後クエン酸でｐＨを４〜５に調整した後、固体が析出し、収集して分取高速液体クロマトグラフ（ギ酸）によって分離して、製品Ｉ−４６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．７５  （ｓ、１Ｈ）、９．３１  （ｓ、１Ｈ）、８．４３  （ｄ、Ｊ＝６．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６  （ｄ、Ｊ＝６．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１  −  ７．４３  （ｍ、３Ｈ）、７．３９  （ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２  （ｄｄ、Ｊ＝６．４、８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０  −  ７．１３  （ｍ、２Ｈ）、７．０１  （ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、２Ｈ）、６．４５  （ｄ、Ｊ＝１６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１  （ｑ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、１．００  （ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ４４７．０
【０２９０】
実施例５４
【化１５０】
2019512550.tif 000159
【化１５１】
2019512550.tif 000160
【０２９１】
工程Ａ：一つの５０ｍＬの単口フラスコを取り、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）を入れた。その後、化合物４８（１００．００ｍｇ、１９０．８５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびホルムアミド（５１．５８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、６．００ｅｑ）を入れた。さらに溶液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ、１．１５ｍＬ、３．００ｅｑ）を入れた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶液が黄色から褐色に変わった。反応完了後、３０ｍＬの酢酸エチルを入れ、飽和食塩水で毎回３０ｍＬで３回洗浄した。分液後得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）によって分離して、Ｉ−４７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．７６  （ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７２  （ｄ、Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４  （ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３８  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２７  （ｍ、３Ｈ）、７．２５  （ｄ、Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−６．９７  （ｍ、３Ｈ）、６．９３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２  （ｄ、Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５−２．８０  （ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４４  （ｍ、１Ｈ）、０．９４  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、３  Ｈ）．ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４９５．２．
【０２９２】
実施例５５
【化１５２】
2019512550.tif 000161
【化１５３】
2019512550.tif 000162
【０２９３】
工程Ａ：化合物Ｉ−１４（１００．００ｍｇ、１７７．４５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＥＤＣＩ（５１．０３ｍｇ、２６６．１７μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）およびＤＭＡＰ（４９．８６ｍｇ、４０８．１３μｍｏｌ、２．３０ｅｑ）をジクロロメタン（７．００ｍＬ）に溶解させ、さらに当該溶液にメタンスルホンアミド（５０．６４ｍｇ、５３２．３４μｍｏｌ、３．００ｅｑ）を入れた。黒色の反応液を３０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を入れ、さらに酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水１５ｍＬで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、乾燥し、濃縮して粗製品を得た。粗製品をギ酸によって分離して、製品Ｉ−４８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８０  （ｓ、１Ｈ）、８．１５  （ｓ、１Ｈ）、７．７５  （ｄ、Ｊ＝２．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６  （ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７  （ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５  −  ７．２９  （ｍ、５Ｈ）、７．１１  −  ６．９１  （ｍ、４Ｈ）、６．５４  （ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６  （ｄ、Ｊ＝１５．４  Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３  （ｓ、３Ｈ）、２．８９  −  ２．７８  （ｍ、１Ｈ）、２．４６  （ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、０．９５  （ｔ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：    ５７３．１
【０２９４】
実施例５６
【化１５４】
2019512550.tif 000163
【化１５５】
2019512550.tif 000164
【０２９５】
工程Ａ：化合物１２（２７２．７３ｍｇ、５０９．１３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２−シアノブロモベンゼン（１３９．０１ｍｇ、７６３．７０μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１０７．２１ｍｇ、１５２．７４μｍｏｌ、０．３０ｅｑ）、水酸化カリウム水溶液（４Ｍ、７１２．７８  μＬ、５．６０ｅｑ）を溶解させた２０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン溶液に当該反応系を入れ、反応系を窒素ガスで３回置換した。当該反応系を窒素ガス保護において７５℃で７時間反応させた。反応溶液の色が黄色から黒褐色に変わって黒色固体が析出した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧で濃縮した後カラムを通させて黒褐色油状の粗製品の製品１０２（２５０．００ｍｇ、粗製品）を得、精製せずにそのまま次の工程に使用した。
【０２９６】
工程Ｂ：化合物１０２（２５０．００ｍｇ、５５９．８６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、水酸化リチウム（６７．０４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を１０ｍＬメタノール、５ｍＬテトラヒドロフラン、５ｍＬ水に溶解させた。反応液を３０℃で１時間反応させた。当該反応液を１ｍＬに濃縮させ、塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）溶液でｐＨを５〜６に調整した後、ジクロロメタン１００ｍＬで毎回５０ｍＬで２回抽出した。合併した有機相を乾燥し、ろ過して減圧で濃縮し、ギ酸系によって分離して、黄色固体の製品Ｉ−４９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １０．７６  （ｓ、１Ｈ）、７．６９  −  ７．６２  （ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．５５  （ｍ、２Ｈ）、７．４４  −  ７．３９  （ｍ、３Ｈ）、７．３８  −  ７．２９  （ｍ、２Ｈ）、７．０７  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３  −  ６．９８  （ｍ、１Ｈ）、６．９４  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１  （ｓ、１Ｈ）、６．４１  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１  −  ２．６７  （ｍ、２Ｈ）、１．０２  （ｂｒ  ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４１９．２  
【０２９７】
実施例５７
【化１５６】
2019512550.tif 000165
【０２９８】
Ｉ−５０は中間体１２（２２７．２７ｍｇ、４２４．２７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ｏ−メチルヨードベンゼン（１８５．０１ｍｇ、８４８．５４μｍｏｌ、１０８．１９  μＬ、２．００ｅｑ）を原料とし、Ｉ−４９と同様の工程によって製造することができる。
粗製品の産物を分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）によって精製して、製品Ｉ−５０を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．８１  （ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５４  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０３  （ｍ、４Ｈ）、  ６．９９  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３  （ｄ、Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．５４  （ｍ、２Ｈ）、２．０８  （ｓ、３Ｈ）、０．９５  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、３  Ｈ）．ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４０８．１．
【０２９９】
実施例５８
【化１５７】
2019512550.tif 000166
【０３００】
Ｉ−５１は中間体１２（３２７．２７ｍｇ、６１０．９６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ｏ−クロロヨードベンゼン（２９１．３７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を原料とし、Ｉ−４９と同様の工程によって製造することができる。
粗製品をギ酸によって分離して、製品Ｉ−５１を得た。ＭＳ  ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］＋：  ４２８．１、１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １０．７４  （ｓ、１Ｈ）、７．５６  （ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２  −  ７．３５  （ｍ、４Ｈ）、７．３０  （ｄ、Ｊ＝８．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４  −  ７．１５  （ｍ、３Ｈ）、７．０９  −  ６．９４  （ｍ、４Ｈ）、６．５７  （ｄ、Ｊ＝１．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８  （ｄ、Ｊ＝１６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５  −  ２．５９  （ｍ、１Ｈ）、２．７５  −  ２．５６  （ｍ、１Ｈ）、１．００  （ｔ、Ｊ＝７．５  Ｈｚ、３Ｈ）
【０３０１】
実施例５９
【化１５８】
2019512550.tif 000167
【０３０２】
Ｉ−５２は中間体５１（１０１．６８ｍｇ、２２１．５７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２−シアノ−３−フルオロヨードベンゼン（６５．６８ｍｇ、２６５．８８μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を原料とし、Ｉ−２８と同様の工程によって製造することができる。
粗製品を分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）によって精製して、製品Ｉ−５２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １０．７９  （ｓ、１Ｈ）、８．３４  （ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７９  −  ７．６８  （ｍ、１Ｈ）、７．６０  （ｄ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７  −  ７．３９  （ｍ、３Ｈ）、７．３４  （ｄｄ、Ｊ＝８．０、１６．８  Ｈｚ、３Ｈ）、７．１１  −  ７．０６  （ｍ、１Ｈ）、７．０４  −  ６．９９  （ｍ、１Ｈ）、６．９５  （ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、２Ｈ）、６．６２  （ｄ、Ｊ＝１．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３  （ｄ、Ｊ＝１６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９  −  ２．６８  （ｍ、２Ｈ）、１．０５  （ｔ、Ｊ＝７．４  Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４３７．１
【０３０３】
実施例６０
【化１５９】
2019512550.tif 000168
【化１６０】
2019512550.tif 000169
【０３０４】
工程Ａ：窒素ガスの雰囲気において、２５℃で、化合物１２（５００．００ｍｇ、８４８．５５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２，４−ジクロロヨードベンゼン（２５０．００ｍｇ、９１６．４３μｍｏｌ、１．０８ｅｑ）、水酸化カリウム（４５０．００ｍｇ，８．０２ｍｍｏｌ、９．４５ｅｑ）の２−メチルテトラヒドロフラン（８．００ｍＬ）にビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３０．００ｍｇ、４２．７４μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、７０℃で１８時間撹拌した。反応液をろ過し、抽出し、シリカゲルカラムによって分離して１０３を得た。
【０３０５】
工程Ｂ：化合物１０３（３３０．００ｍｇ、６３２．５２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の５ｍＬアセトニトリル溶液にＮＢＳ（１１５．００ｍｇ、６４６．１４μｍｏｌ、１．０２ｅｑ）を入れ、２５℃で１０分間撹拌しながら反応させ、５ｍＬのジクロロメタンを入れ、２５℃で５０分間撹拌しながら反応させた。反応液を抽出し、分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色固体の製品１０４を得た。
【０３０６】
工程Ｃ：化合物１０４（１２５．００ｍｇ、５２．０４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の５ｍＬのＮＭＰ溶液にシアン化第一銅（１００．００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２４３．９０  μＬ、２１．４６ｅｑ）を入れ、マイクロ波において１８０℃で３時間反応させた。反応液を２０ｍＬの炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ９〜１０に調整し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して１０５を得た。
【０３０７】
工程Ｄ：化合物１０５（９０．００ｍｇ、１７４．６１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の２ｍＬ  ＴＨＦ、０．５ｍＬ水および２ｍＬメタノール溶液に水酸化リチウム一水和物（７５．００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１０．２４ｅｑ）を入れた。反応は２５℃で９時間撹拌した。反応液に１０ｍＬの水を入れ、１Ｍ塩酸を入れてｐＨを３〜４に調整し、酢酸エチルで抽出し、濃縮して粗製品を得、高速液体クロマトグラフィーによって分離してＩ−５３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５０  （ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．３４  （ｍ、５Ｈ）、７．２６−７．７５  （ｍ、１Ｈ）、７．６４  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．２７  （ｍ、５Ｈ）、７．１６  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ、Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８  （ｔ、Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ、３  Ｈ）、６．３１  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１  Ｈ）、２．７８−２．６５  （ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．７５  （ｍ、１Ｈ）、７．６３−２．５１  （ｍ、１Ｈ）、１．０５  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、３  Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４８７．２
【０３０８】
実施例６１
【化１６１】
2019512550.tif 000170
【化１６２】
2019512550.tif 000171
【０３０９】
工程Ａ：中間体５１（２００．００ｍｇ、４４３．１３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ｍ−メチルヨードベンゼン（１３５．２６ｍｇ、６２０．３８μｍｏｌ、７９．５６  μＬ、１．４０ｅｑ）を原料とし、中間体５４の製造と同様の工程によって中間体１０６を製造した。
【０３１０】
工程Ｂ：中間体１０６（４００．００ｍｇ）とＮＢＳ（１６８．３５ｍｇ、９４５．９１μｍｏｌ、１．０３ｅｑ）を原料とし、中間体１９と同様の製造方法によって中間体１０７を得ることができる。
【０３１１】
工程Ｃ：中間体１０７（４００．００ｍｇ，１ｅｑ）とトリメチルボロキシン（３００．１３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、３３３．４８μＬ、３．００ｅｑ）を原料とし、中間体Ｉ−１９と同様の製造方法によって、中間体Ｉ−５４を得ることができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７８  （ｓ、１Ｈ）、７．４８  （ｄ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．２７  （ｍ、４Ｈ）、７．１３−  ６．８９  （ｍ、８Ｈ）、６．３７  （ｄ、Ｊ＝  １６  Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２  （ｔ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３  （ｓ、３Ｈ）、２．１９  （ｓ、３Ｈ）、０．８６  （ｔ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４２２．２
【０３１２】
実施例６２
【化１６３】
2019512550.tif 000172
【０３１３】
Ｉ−５５は中間体５１（３００．００ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２−クロロ−５−ブロモ−６−シアノピリジン（２１４．２１ｍｇ、９８５．１０μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を原料とし、Ｉ−２８と同様の工程によって製造することができる。
粗製品を分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）によって精製して、製品Ｉ−５５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．４６  （ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２５  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．３４  （ｍ、５Ｈ）、７．２６−７．１３  （ｍ、２Ｈ）、６．９６  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５  （ｂｒｓ、１Ｈ）、２．５８  （ｑ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、３  Ｈ）．ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４８８．０
【０３１４】
実施例６３
【化１６４】
2019512550.tif 000173
【０３１５】
Ｉ−５６は中間体１２（１０００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、５−メチル−３−ブロモチオフェンジン（５８８．２１ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）を原料とし、Ｉ−２４と同様の工程によって製造することができる。
粗製品の産物を分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）によって精製して、製品Ｉ−５６を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４３  （ｓ、１Ｈ）、７．５３  −  ７．４３  （ｍ、４Ｈ）、７．３６  （ｄ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２  −  ７．０９  （ｍ、２Ｈ）、７．０６  −  ６．９８  （ｍ、３Ｈ）、６．５３  （ｓ、１Ｈ）、６．４４  （ｄ、Ｊ＝１６  Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９  （ｑ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４  （ｓ、３Ｈ）、０．９６  （ｔ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４４８．０
【０３１６】
実施例６４
【化１６５】
2019512550.tif 000174
【化１６６】
2019512550.tif 000175
【０３１７】
工程Ａ：２，６−ジフルオロ−４−ヨードアニリン（１５．００ｇ、５８．８２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液にアクリル酸メチル（２５．３２ｇ、２９４．１０ｍｍｏｌ、２６．３８ｍＬ、５．００ｅｑ）、トリエチルアミン（１１．９０ｇ、１１７．６４ｍｍｏｌ、１６．３０ｍＬ、２．００ｅｑ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２．１５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れ、反応液を８０℃で窒素ガス保護において１２時間反応させた後４００ｍＬの酢酸エチルを入れ、セライトでろ過した後ろ液を４００ｍＬの水で３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して、中間体１０８を得た。
【０３１８】
工程Ｂ：１０８（５．５０ｇ、２５．８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の５０ｍＬのアセトニトリル溶液に単体ヨウ素（１９．６４ｇ、７７．４０ｍｍｏｌ、１５．５９ｍＬ、３．００ｅｑ）を入れ、０℃で窒素ガス保護において亜硝酸−ｔ−ブチル（３．９９ｇ、３８．７０ｍｍｏｌ、４．５９ｍＬ、１．５０ｅｑ）を入れ、反応液を１５℃で窒素ガス保護において１２時間反応させた後１５０ｍＬの酢酸エチルを入れ、セライトでろ過した後ろ液をさらに２００ｍＬの飽和の亜硫酸ナトリウムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して、中間体１０９を得た。
【０３１９】
工程Ｃ：３０（１．４０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の３０ｍＬジメチルテトラヒドロフラン溶液に水酸化カリウム溶液（４Ｍ、３．３３ｍＬ、５．００ｅｑ）、１０９（１．７２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（９３．４４ｍｇ、１３３．００μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を入れた。反応液を７０℃で窒素ガス保護において１２時間反応させた後、セライトでろ過し、塩酸溶液（１Ｍ）でろ液をｐＨ＝５になるまで中和した。さらに４０ｍＬの水を入れた後３０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、合併した有機相を３０ｍＬの水で２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後濃縮して粗製品を得た。粗製品を分取ＨＰＬＣ（ギ酸系）によって分離して製品Ｉ−５７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ４８２．１  １Ｈ  ＮＭＲ  ＥＷ３６４４−１１９−Ｐ１Ｅ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．５２  （ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．８１  （ｓ、１Ｈ）、７．５４  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３２  （ｍ、４Ｈ）、７．２３  （ｄｄｄ、Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ、Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、１  Ｈ）、７．１３  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１  Ｈ）、７．０７  （ｄｔ、Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、１  Ｈ）、６．９９  （ｄｔ、Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１  Ｈ）、６．５９  （ｄ、Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ、１  Ｈ）、６．５５  （ｄ、Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ、１  Ｈ）、２．８８−２．８１  （ｍ、２  Ｈ）、１．０５  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、３  Ｈ）．
【０３２０】
実施例６５
【化１６７】
2019512550.tif 000176
【０３２１】
ＩＩ−１２は中間体１０（５００．００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、中間体（９２０ｍｇ，  ２．５６ｍｍｏｌ，  ０．９．ｅｑ）、ｏ−シアノ−ｐ−クロロブロモベンゼン（９２０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を原料とし、ＩＩ−８と同様の工程によって製造することができる。
粗製品を分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）によって分離して、Ｉ−５６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ＝  １１．３７  （ｓ、１Ｈ）、７．９４  （ｄ、Ｊ＝２．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．７５  （ｍ、１Ｈ）、７．５３  −  ７．５１  （ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３７  （ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．０８  （ｍ、２Ｈ）、６．８２  （ｄ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６  （ｄ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８  （ｔ、Ｊ＝５．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５  −  ３．３１  （ｍ、２Ｈ）、２．２９  （ｔ、Ｊ＝５．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２  −  ２．７０  （ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５５  （ｍ、５Ｈ）、０．９０  （ｔ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ，Ｍ＋１）：  ５５５．２
【０３２２】
実験例１：体外評価
（１）ＭＣＦ−７細胞増殖抑制実験：  
実験材料：
ＲＰＭＩ  １６４０培地、牛胎児血清、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬。ＭＣＦ−７細胞は欧州細胞培養コレクション（ＥＣＡＣＣ）から購入された。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ多標識分析計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
【０３２３】
実験方法：
ＭＣＦ−７細胞を黒い３８４ウェルプレ−トに、３０ｍＬの細胞懸濁液で６００個／ウェルずつ接種した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで一晩培養した。
被験化合物はＥｐｍｏｔｉｏｎで１０番目の濃度まで５倍希釈し、すなわち、２．５ｍｍｏｌから１．２８ｎｍｏｌまで希釈し、２つの重複ウェルの実験を設けた。中間プレートに１９８μＬの培地を入れ、さらに相応的に２μＬ／ウェルの勾配希釈化合物を中間プレートに移し、均一に混合してから細胞プレートに２０μＬ／ウェル移した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで６日培養した。
細胞プレートに２５μＬ／ウェルのＰｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を入れ、室温で１０分間インキュベートすることによって発光シグナルを安定させた。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ多標識分析計によって数値を読み取った。
【０３２４】
データ解析：
方程式（Ｍａｘ−Ｒａｔｉｏ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）×１００％で原始データを抑制率に換算し、ＩＣ５０の値は４パラメーターで曲線フィッティングして得られた。（ＸＬＦＩＴ５において２０５モードで得られた。ｉＤＢＳ）
【０３２５】
（２）ＭＣＦ−７細胞におけるＥＲ分解実験
実験材料：
ＲＰＭＩ  １６４０培地、牛胎児血清、ＰＢＳ、１６％パラホルムアルデヒド、Ｔｒｉｔｏｎ、ブロッキング液、エストロゲン受容体抗体、近赤外ヒツジ抗ウサギ二次抗体、ＤＲＡＱ５色素。ＭＣＦ−７細胞は欧州細胞培養コレクション（ＥＣＡＣＣ）から購入された。Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外蛍光イメージングシステム。
【０３２６】
実験方法：
ＭＣＦ−７細胞を黒い３８４ウェルプレートに、３０ｍＬの細胞懸濁液で３２００個／ウェルずつ接種した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで４日培養した。
被験化合物はＥｐｍｏｔｉｏｎで１０番目の濃度まで５倍希釈し、すなわち、フルベストラントは０．２５ｍｍｏｌから０．１２８ｎｍｏｌまで希釈し、ほかの化合物は２．５ｍｍｏｌから１．２８ｎｍｏｌまで希釈し、２つの重複ウェルの実験を設けた。中間プレートに１９８μＬの培地を入れ、さらに相応的に２μＬ／ウェルの勾配希釈化合物を中間プレートに移し、均一に混合してから細胞プレートに２０μＬ／ウェル移した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで２０時間培養した。
細胞プレートに５０μＬ／ウェルの８％パラホルムアルデヒドを入れ、室温で３０分間インキュベートした後、ＰＢＳで２回洗浄し、乾燥後５０μｌの０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ含有ＰＢＳを入れ、室温で１５分間インキュベートした後、ＰＢＳで５回洗浄し、乾燥後５０μｌのブロッキング液を入れて室温で１時間インキュベートし、乾燥後５０μｌの０．１％エストロゲン受容体抗体含有ブロッキング液を入れ、４℃で一晩置いた。翌日、一次抗体を除去した後ＰＢＳで５回洗浄した後、０．１％近赤外ヒツジ抗ウサギ二次抗体と０．０５％ＤＲＡＱ５色素を含有するブロッキング液を入れ、室温で１時間インキュベートした後、ＰＢＳで５回洗浄し、乾燥後Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外蛍光イメージングシステムによって数値を読み取った。
【０３２７】
データ解析：
方程式（Ｍａｘ−Ｒａｔｉｏ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）×１００％で原始データを抑制率に換算し、ＩＣ５０の値は４パラメーターで曲線フィッティングして得られた。（ＸＬＦＩＴ５において２０５モードで得られた。ｉＤＢＳ）
【０３２８】
【表１】
2019512550.tif 000177
【０３２９】
結論：
本発明の化合物は体外活性が優れている。
【０３３０】
実施例２：ＤＭＰＫ性質の評価
（１）体外におけるＤＭＰＫ性質の評価結果を表２に示す。
【０３３１】
【表２】
2019512550.tif 000178
【０３３２】
結論：
本発明の化合物Ｉ−１は血漿タンパク質の結合率（ＰＰＢ）および薬物相互作用（ＤＤＩ）で臨床ＩＩ期の経口投与の選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターのＡＲＮ−８１０よりも顕著に優れている。
【０３３３】
（２）体内におけるＰＫ性質の評価結果を表３に示す。
【０３３４】
【表３】
2019512550.tif 000179
【０３３５】
結論：
本発明の化合物Ｉ−１は同等の投与量における経口投与の最高血中薬物濃度Ｃｍａｘ、半減期、クリアランス（ＣＬ）、ＡＵＣおよび経口投与の生物学的利用能で臨床ＩＩ期の経口投与の選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターのＡＲＮ−８１０よりも顕著に優れている。
【０３３６】
実験例３：体内における薬物効果の評価
本実験の目的は、臨床ＩＩ期にある経口投与の選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターのＡＲＮ−８１０および化合物Ｉ−１のＭＣＦ−７乳癌細胞異種移植ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（北京ＶＩＴＡＬ  ＲＩＶＥＲ実験動物有限公司、各実験群の被験動物数は１０である）モデルにおける抗腫瘍効果を評価することである。この実験において、ＭＣＦ−７乳癌細胞を接種したマウスにそれぞれ投与量が１０／３０ｍｇ／ｋｇのＡＲＮ−８１０、３０ｍｇ／ｋｇのＩ−１を経口投与し、被験薬のマウスの腫瘍生長に対する抑制効果を観察した。
【０３３７】
マウスは接種の３日前に左側の肩部の皮下に６０日徐放性エストロゲン錠を０．３６ｍｇ接種した。細胞が対数増殖期にある時、細胞を収集して計数し、細胞濃度を１０×１０７細胞／ｍＬに調整し、等体積のＭａｔｒｉｇｅｌを入れて均一に混合した後接種した。各マウスの右側の肩部の皮下に０．２ｍＬのＭＣＦ−７腫瘍細胞懸濁液（１０×１０６）を接種した。腫瘍細胞の接種後の７日目に、群分けをして投与し、毎日１回投与し、平均腫瘍体積は１６９ｍｍ３で、体重は２３．３３ｇであった。群分けから毎週２回腫瘍体積および体重の測量を行い、群分け後の１７日目の最後の腫瘍測量のデータに対して腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ）および腫瘍生長抑制率（ＴＧＩ）の計算を行い、結果は下記の通りである。
【０３３８】
【表４】
2019512550.tif 000180
【０３３９】
結論：
３０ｍｇ／ｋｇのＩ−１の経口投与の抗腫瘍効果は、１０／３０ｍｇ／ｋｇの既に臨床ＩＩ期にある経口投与の選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターのＡＲＮ−８１０よりも優れている。
【０３４０】
実施例４：薬物の組織分布の評価
群分け後の２０日目に、投与後０．５時間、１．５時間、６時間および２４時間の４つの時点で（各時点で２〜３匹のマウス）マウスの血漿、腫瘍、乳腺および大脳に対して組織サンプルを収集した。１．５ｍＬのＥＤＴＡ−Ｋ２抗凝集管で血液（０．５ｍＬ）を収集し、すぐに４０００ｒｐｍ、４℃の条件において１０分間遠心して血漿を得、血漿サンプルを−８０℃で保存して薬物濃度の測定に使用した。２ｍＬの冷凍保存管で腫瘍を収集し、５ｍＬの冷凍保存管で大脳を収集し、すぐに液体窒素に入れて急速冷凍し、すべてのサンプルはサンプリング終了後−８０℃で保存して薬物濃度の測定に使用し、かつ相応するＡＵＣ換算を行って分布を比較した。
測定結果を表５に示す。
【０３４１】
【表５】
2019512550.tif 000181
【０３４２】
結論：
化合物Ｉ−１の腫瘍組織における分布はＡＲＮ−８１０よりも遥かに優れて、これはより良い抗腫瘍効果を有することに一致する。
化合物Ｉ−１の脳組織における分布はＡＲＮ−８１０よりも遥かに優れて、ＥＲ陽性乳癌の脳転移を治療する優れた能力を有することが示唆された。
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月26日(2018.11.26)
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化１】
2019512550.tif 000214
（ただし、
Ｒ１は、下記化２及び化３
【化２】
2019512550.tif 000215
【化３】
2019512550.tif 000216
から選ばれ、
Ｘは、単結合、ＯまたはＳから選ばれる、
Ｙ、Ｚはそれぞれ独立にＮまたはＣＨから選ばれ、
環Ａは、５〜１０員のアリール基または５〜１０員のヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ６は、任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−基から選ばれ、
ｎは０、１、２、３または４から選ばれ、
ｍは０、１、２、３または４から選ばれ、
Ｐは０、１、２または３から選ばれ、
あるいは、ｍが２の場合、Ｒ３とＲ３は連結して一緒に５〜６員環を形成しており、
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、
「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２  Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）  Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ−Ｎ＝、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）  −、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）  −、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化４】
2019512550.tif 000217
（ただし、
Ｒ１は、下記化５
【化５】
2019512550.tif 000218
から選ばれ、
Ｙ、Ｚはそれぞれ独立にＮまたはＣＨから選ばれ、
環Ａは、５〜１０員のアリール基または５〜１０員のヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ６は、任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−基から選ばれ、
ｎは０、１、２、３または４から選ばれ、
ｍは０、１、２、３または４から選ばれ、  
あるいは、ｍが２である場合、Ｒ３とＲ３は連結して一緒に５〜６員環を形成している。
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、
「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２  Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（＝Ｏ）  Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ−Ｎ＝、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−から選ばれ、  
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
【請求項３】
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換されたＣ１〜５アルキル基、Ｃ１〜５ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−基から選ばれる請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換されたＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、下記化６から選ばれる請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化６】
2019512550.tif 000219
【請求項５】
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｅｔ、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、下記化７から選ばれる請求項４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化７】
2019512550.tif 000220
【請求項６】
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換されたＣ１〜５アルキル基、Ｃ１〜５ヘテロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−基から選ばれる請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲ’で置換されたＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、下記化８から選ばれる請求項６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化８】
2019512550.tif 000221
【請求項８】
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｅｔ、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、下記化９から選ばれる請求項７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化９】
2019512550.tif 000222
【請求項９】
構造単位下記化１０は、下記化１１から選ばれる請求項１および６〜８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化１０】
2019512550.tif 000223
【化１１】
2019512550.tif 000224
【請求項１０】
構造単位下記化１２は、下記化１３または下記化１４から選ばれる請求項９に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化１２】
2019512550.tif 000225
【化１３】
2019512550.tif 000226
【化１４】
2019512550.tif 000227
【請求項１１】
構造単位下記化１５は、下記化１６から選ばれる請求項１０に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化１５】
2019512550.tif 000228
【化１６】
2019512550.tif 000229
【請求項１２】
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、ＮＨ（Ｃ１’４アルキル）基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ基、Ｃ３〜６シクロアルキル基から選ばれ、及び／又は、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、５〜６員のアリール基、５〜６員のヘテロアリール基から選ばれ、及び／又は、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ基、Ｃ３〜６シクロアルキル基から選ばれ、及び／又は、
環Ａは、フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チエニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基から選ばれ、及び／又は、
Ｒ６は、下記化１７および下記化１８から選ばれる請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化１７】
2019512550.tif 000230
【化１８】
2019512550.tif 000231
【請求項１３】
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、あるいは任意に１、２または３個のＲで置換されたＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、下記化１９から選ばれる請求項１２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化１９】
2019512550.tif 000232
【請求項１４】
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、下記化２０から選ばれる請求項１３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化２０】
2019512550.tif 000233
【請求項１５】
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３から選ばれる請求項１２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項１６】
構造単位下記化２１は、下記化２２から選ばれる請求項１２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化２１】
2019512550.tif 000234
【化２２】
2019512550.tif 000235
【請求項１７】
構造単位下記化２３は、下記化２４から選ばれる請求項１６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化２３】
2019512550.tif 000236
【化２４】
2019512550.tif 000237
【請求項１８】
構造単位下記化２５は、下記化２６から選ばれる請求項２〜５のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化２５】
2019512550.tif 000238
【化２６】
2019512550.tif 000239
【請求項１９】
構造単位下記化２７は、下記化２８から選ばれる請求項１８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化２７】
2019512550.tif 000240
【化２８】
2019512550.tif 000241
【請求項２０】
化合物は、下記化２９から選ばれる請求項１および６〜１７のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化２９】
2019512550.tif 000242
（ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の定義は、請求項１および６〜１７における記載と同様である。）
【請求項２１】
化合物は、下記化３０から選ばれる請求項２〜５および１２〜１９のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【化３０】
2019512550.tif 000243
（ただし、Ｒ３、Ｒ５、Ｒの定義は、請求項２〜５および１２〜１９における記載と同様である。）
【請求項２２】
化合物は下記化３１から選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化３１】
2019512550.tif 000244
【国際調査報告】
2019512550.tif 000245
2019512550.tif 000246
2019512550.tif 000247
2019512550.tif 000248
2019512550.tif 000249
2019512550.tif 000250
2019512550.tif 000251
2019512550.tif 000252
2019512550.tif 000253
2019512550.tif 000254