(57)【要約】本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物などのオキサゾリンモノ−及びヘテロ−シュードダイマー化合物を対象とし、これらの化合物は、疼痛を処置するのに有用である。本開示はまた、薬学的に許容される担体及び治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物に関する。【選択図】なし
2019514960.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019514960.tif 000084
の化合物であって、
各Ｒ１及び各Ｒ５は独立して
重水素、
トリチウム、
低級アルキル、
低級アルコキシ、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシ、
ハロゲン、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換されていない、もしくは置換されたフェニル、
フェニルオキシ、
ベンジル、
ベンジルオキシ、
−ＣＯＯ−低級アルキル、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−低級アルキル、
−ＮＨ−シクロアルキル、
シクロアルキル、
ピペリジン−１−イル、または
テトラヒドロピラン−４−イルオキシであり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して結合、−ＣＨ（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｒ２０）ＣＨ（Ｒ２１）−、−ＯＣＨ（Ｒ２０）−、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＨ（Ｒ２１）−、−ＣＨ２ＯＣＨ（Ｒ２０）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（Ｒ２０）−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）ＣＨ２−、−シクロアルキル−ＣＨ２−または−Ｓｉ（Ｒ２０）（Ｒ２１）ＣＨ２−であり、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、またはアルコキシ及びハロゲンから成る群から選択される１つ以上の同じかもしくは異なる置換基によって置換されていない、もしくは置換されたベンジルであり；
Ｒ２及びＲ６は、それぞれ独立して水素、フェニル、または低級アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、または１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシであり；
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立してフェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリジニル、シクロアルキル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリミジル、インダニル、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、または３，４−ジヒドロ−キノリン−１−イルであり；
ｍ及びｎはそれぞれ独立して０、１、２または３であり；
ｏは、１、２、または３である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）中の２つのオキサゾリン部分
【化２】
2019514960.tif 000085
は同じである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）中の２つのオキサゾリン部分
【化３】
2019514960.tif 000086
は異なる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して結合、−ＣＨ（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｒ２０）ＣＨ（Ｒ２１）−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ（Ｒ２０）−、または−Ｎ（Ｒ２０）ＣＨ（Ｒ２１）−であり、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、または１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキルである、
請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、フェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリジニル、シクロアルキル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、またはベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルである、
請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、−ＣＨ（Ｒ２０）ＣＨ（Ｒ２１）−、または−Ｎ（Ｒ２０）ＣＨ（Ｒ２１）−であり；
Ｙ１及びＹ２はフェニルである；
請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
各Ｒ１及び各Ｒ５は独立して
低級アルキル、
低級アルコキシ、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシ、または
ハロゲンであり；
Ｒ２及びＲ６は、それぞれ独立して水素、フェニル、または低級アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、及びＲ８は水素である；
請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
各Ｒ１及び各Ｒ５は独立して
低級アルキル、
低級アルコキシ、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシ、または
ハロゲンであり；
Ｒ２及びＲ６は、水素であり；
Ｒ３及びＲ７は、それぞれ独立して低級アルキル、または１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキルであり；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、または１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキルである；
請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
各Ｒ１及び各Ｒ５は独立してハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は水素である；
請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
式（Ｉ−Ａ）：
【化４】
2019514960.tif 000087
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
式（Ｉ−Ａａ）：
【化５】
2019514960.tif 000088
を有する請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
【化６】
2019514960.tif 000089
の構造を有する請求項１または１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
【化７】
2019514960.tif 000090
の構造を有する請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
式（Ｉ−Ｂ）
【化８】
2019514960.tif 000091
の化合物であって、
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立してＮまたはＣＨであり；
Ｒ２及びＲ６は、それぞれ独立して水素または低級アルキルであり；
Ｒ９及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、またはアルコキシ及びハロゲンから成る群から選択される１つ以上の同じかもしくは異なる置換基によって置換されていない、もしくは置換されたベンジルであり；
Ｒ１０及びＲ１２は、それぞれ独立してアリールであり；または
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒に８から１０員複素環式基を形成し、Ｒ１１は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、またはアルコキシもしくはハロゲンによって置換されていない、もしくは置換されたベンジルであり、Ｒ１２はアリールであり；または
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に８から１０員複素環式基を形成し、Ｒ９は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、またはアルコキシもしくはハロゲンによって置換されていない、もしくは置換されたベンジルであり、Ｒ１０はアリールであり；
前記アリール基は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、及びインダニルから成る群から選択され、前記アリール基は、シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ピペリジン−１−イル、１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、及び１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシから成る群から独立して選択される１から３つの置換基によって置換されていない、または置換されている、前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒に８から１０員複素環式基を形成する；及び／または
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に８から１０員複素環式基を形成する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉ−Ｄ）：
【化９】
2019514960.tif 000092
を有する化合物であって、
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立してＮまたはＣＨであり；
各Ｒ１及び各Ｒ５は、独立して
低級アルキル、
低級アルコキシ、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシ、または
ハロゲンであり；
Ｒ９及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、またはアルコキシもしくはハロゲンから成る群から選択される１つ以上の同じかもしくは異なる置換基によって置換されていない、もしくは置換されたベンジルであり；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０、１、２、または３である、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
式（Ｉ−Ｄａ）：
【化１０】
2019514960.tif 000093
を有する、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
ｍ及びｎは０である、請求項１６または１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
各Ｒ１及び各Ｒ５は、独立して同じかもしくは異なるハロゲンである、請求項１６または１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ９及びＲ１１は、それぞれ独立して低級アルキルである、請求項１６から１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ９及びＲ１１は水素である、請求項１６から１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
【化１１】
2019514960.tif 000094
の構造を有する、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
【化１２】
2019514960.tif 000095
の構造を有する、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
式（Ｉ−Ｃ）：
【化１３】
2019514960.tif 000096
を有する化合物であって、
Ｚ１は、ＮまたはＣＨであり；
各Ｒ１及び各Ｒ５は独立して
低級アルキル、
低級アルコキシ、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシ、
ハロゲン、または
シクロアルキルであり；
Ｒ９は、水素、低級アルキル、またはアルコキシもしくはハロゲンから成る群から選択される１つ以上の同じかもしくは異なる置換基によって置換されていない、もしくは置換されたベンジルであり；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
式（Ｉ−Ｃａ）：
【化１４】
2019514960.tif 000097
を有する、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ９は、水素、低級アルキルである、請求項２４または２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ９はエチルである、請求項２４から２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
Ｚ１は、ＣＨである、請求項２４から２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
【化１５】
2019514960.tif 000098
の構造を有する、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
【化１６】
2019514960.tif 000099
の構造を有する、請求項２９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
前記化合物は、少なくとも８０％の純度を有する、請求項１から３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
前記化合物は、実質的に純粋である、請求項１から３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
請求項１から３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３４】
疼痛を処置する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１から３２のいずれか１項に記載の治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３５】
前記疼痛は、神経障害性疼痛である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＴＡＡＲ１を活性化する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１から３２のいずれか１項に記載の有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３７】
前記化合物は、ＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分的アゴニストである、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化学の分野のものである。特に、新規のオキサゾリンモノ−及びヘテロ−シュードダイマー化合物が開示されている。これらの化合物は、薬剤活性を有し、疼痛などの状態を処置するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、患者が医学的な助言及び処置を求める最も一般的な症状である。急性疼痛は通常自然治癒するが、慢性疼痛は３か月以上持続する場合があり、患者のパーソナリティ、ライフスタイル、機能的能力及び全般的なクオリティオブライフの重大な変化につながる（Ｋ．Ｍ．  Ｆｏｌｅｙ，  Ｐａｉｎ，  ｉｎ  Ｃｅｃｉｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １００−  １０７，  Ｊ．Ｃ．  Ｂｅｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｆ．  Ｐｌｕｍ  ｅｄｓ．，  ２０ｔｈ  ｅｄ．  １９９６）。慢性疼痛は既知の外傷もしくは疾患の後に生じる場合があり、またはいかなる既知の身体的原因がなくても生じる場合がある。さらに、慢性疼痛は、一部のタイプの関節炎で生じる慢性炎症などの既知の組織病変に伴って起こる場合があり、または慢性疼痛の原因であると疑われるか、もしくはそうであるとわかっている損傷を受けた組織の治癒のずっと後に生じる場合がある。慢性疼痛は極めて一般的な概念であり、筋骨格系、内臓、皮膚、及び神経系と関連したいくつかの種類の慢性疼痛がある。
【０００３】
慢性疼痛は、侵害受容性または神経障害性のいずれかとして分類することができる。侵害受容性疼痛としては、組織傷害が原因の疼痛及び炎症性疼痛、例えば、関節炎と関連する疼痛が挙げられる。神経障害性疼痛は、末梢または中枢神経系への損傷によって引き起こされ、異常な体性知覚プロセシングによって維持される。
【０００４】
慢性疼痛としては、例えば、炎症性疼痛、術後痛、がん性疼痛、転移性がんに関連した骨関節炎疼痛、三叉神経痛、急性のヘルペス性及びヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、カウザルギー、神経叢引き抜き損傷、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、熱傷疼痛、ならびにその他の形態の神経痛、神経障害性疼痛、及び突発性疼痛症候群が挙げられる。
【０００５】
神経障害性疼痛は、一般的な種々の慢性疼痛である。これは、末梢及び／または中枢神経系の異常な働きに起因する疼痛と定義することができる。この異常な働きの重要な要素は、末梢または中枢神経系のいずれかにおける痛みに関連する神経細胞の過剰な反応である。例は、カウザルギーによる痛みであり、皮膚に対する軽い接触であっても激しい灼熱痛として感じられる。
【０００６】
侵害受容性疼痛は、従来、アセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、及びナプロキセンなどの非オピオイド鎮痛剤；またはモルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、及びオキシモルフォンを含むオピオイド鎮痛剤を投与することによって管理されてきた。処置するのが難しい場合がある神経障害性疼痛はまた、上で列挙した処置に加えて、抗てんかん薬（例えば、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、トピラマート、フェニロイン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、ケタミン、デキストロメトルファン）、局所リドカイン（ヘルペス後神経痛用）、ならびに三環系抗うつ薬（例えば、フルオキセチン、セルトラリン及びアミトリプチリン）により処置されてきた。
【０００７】
多くの慢性疼痛患者は、現行の疼痛治療に十分に応答せず、鎮痛剤に対する抵抗性または非感受性を生じるのが一般的である。さらに、現在利用可能な多くの処置には望ましくない副作用がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
疼痛、とりわけ慢性疼痛（例えば、神経障害性疼痛）を処置するための新規の療法を開発することが依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、新規のオキサゾリンモノ−及びヘテロ−シュードダイマー化合物が疼痛、とりわけ神経障害性疼痛の処置に有用であることを発見した。特定の実施形態において、本開示のオキサゾリンモノまたはヘテロシュードダイマー化合物は、ＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分的アゴニストとして働く。
【００１０】
一態様において、本開示は、式（Ｉ）：
【化１】
2019514960.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、
各Ｒ１及び各Ｒ５は、独立して
重水素、
トリチウム、
低級アルキル、
低級アルコキシ、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシ、
ハロゲン、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換されていない、もしくは置換されたフェニル、
フェニルオキシ、
ベンジル、
ベンジルオキシ、
−ＣＯＯ−低級アルキル、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−低級アルキル、
−ＮＨ−シクロアルキル、
シクロアルキル、
ピペリジン−１−イル、または
テトラヒドロピラン−４−イルオキシであり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して結合、−ＣＨ（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｒ２０）ＣＨ（Ｒ２１）−、−ＯＣＨ（Ｒ２０）−、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＨ（Ｒ２１）−、−ＣＨ２ＯＣＨ（Ｒ２０）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（Ｒ２０）−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）ＣＨ２−、−シクロアルキル−ＣＨ２−または−Ｓｉ（Ｒ２０）（Ｒ２１）ＣＨ２−であり、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、またはアルコキシ及びハロゲンから成る群から選択される１つ以上の同じかもしくは異なる置換基によって置換されていない、もしくは置換されたベンジルであり；
Ｒ２及びＲ６は、それぞれ独立して水素、フェニルまたは低級アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、または１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシであり；
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立してフェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリジニル、シクロアルキル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリミジル、インダニル、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、または３，４−ジヒドロ−キノリン−１−イルであり；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０、１、２または３であり；
ｏは、１、２、または３である。
【００１１】
一実施形態において、本明細書中で開示されている式（Ｉ）の化合物中の２つのオキサゾリン部分
【化２】
2019514960.tif 000004
は同じである。そのような化合物は、本開示ではモノ−シュードダイマーと呼ばれるときもある。
【００１２】
別の実施形態において、本明細書中で開示されている式（Ｉ）の化合物中の２つのオキサゾリン部分
【化３】
2019514960.tif 000005
は異なる。そのような化合物は、本開示ではヘテロ−シュードダイマーと呼ばれるときもある。
【００１３】
さらに、本開示は、本明細書中で開示の化合物のすべてのラセミ混合物、すべてのエナンチオマー及び／または光学異性体を含む。さらに、本明細書に記載される化合物のすべての互変異性体形態も本開示に包含される。さらに、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のすべての多様な形態も本開示に包含される。
【００１４】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ−Ａ）：
【化４】
2019514960.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、Ｒ１、Ｒ５、ｍ、及びｎは、式（Ｉ）に対して上で定義されたとおりである。
【００１５】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ−Ａａ）：
【化５】
2019514960.tif 000007
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、Ｒ１、Ｒ５、ｍ、及びｎは、式（Ｉ−Ａ）に対して上で定義されたとおりである。
【００１６】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ−Ａｂ）：
【化６】
2019514960.tif 000008
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、Ｒ１、Ｒ５、ｍ、及びｎは、式（Ｉ−Ａ）に対して上で定義されたとおりである。
【００１７】
さらに別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ−Ａｃ）：
【化７】
2019514960.tif 000009
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、Ｒ１、Ｒ５、ｍ、及びｎは、式（Ｉ−Ａ）に対して上で定義されたとおりである。
【００１８】
さらに別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ−Ａｄ）：
【化８】
2019514960.tif 000010
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、Ｒ１、Ｒ５、ｍ、及びｎは、式（Ｉ−Ａ）に対して上で定義されたとおりである。
【００１９】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ−Ｂ）：
【化９】
2019514960.tif 000011
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立してＮまたはＣＨであり；
Ｒ２及びＲ６は、それぞれ独立して水素または低級アルキルであり；
Ｒ９及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、またはアルコキシもしくはハロゲンによって置換されていない、もしくは置換されたベンジルであり；
Ｒ１０及びＲ１２は、それぞれ独立してアリールであり；または
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒に８から１０員複素環式基を形成し、Ｒ１１は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、またはアルコキシもしくはハロゲンによって置換されていない、もしくは置換されたベンジルであり、Ｒ１２はアリールであり；または
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に８から１０員複素環式基を形成し、Ｒ９は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、またはアルコキシもしくはハロゲンによって置換されていない、もしくは置換されたベンジルであり、Ｒ１０はアリールであり；
アリール基は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、及びインダニルから成る群から選択され、アリール基は、シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ピペリジン−１−イル、１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、及び１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシから成る群から独立して選択される１から３つの置換基によって置換されていない、または置換されている。
【００２０】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ−Ｃ）：
【化１０】
2019514960.tif 000012
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、
Ｚ１は、ＮまたはＣＨであり；
各Ｒ１及び各Ｒ５は独立して
低級アルキル、
低級アルコキシ、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシ、
ハロゲン、または
シクロアルキル；
Ｒ９は、水素、低級アルキルまたはアルコキシもしくはハロゲンから成る群から選択される１つ以上の同じかもしくは異なる置換基によって置換されていない、もしくは置換されたベンジルであり；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０、１、２、または３である。
【００２１】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ−Ｃａ）：
【化１１】
2019514960.tif 000013
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、Ｚ１、ｍ、及びｎは、式（Ｉ−Ｃ）に対して上で定義されたとおりである。
【００２２】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ−Ｃｂ）：
【化１２】
2019514960.tif 000014
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、Ｚ１、ｍ、及びｎは、式（Ｉ−Ｃ）に対して上で定義されたとおりである。
【００２３】
さらに別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ−Ｃｃ）：
【化１３】
2019514960.tif 000015
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、Ｚ１、ｍ、及びｎは、式（Ｉ−Ｃ）に対して上で定義されたとおりである。
【００２４】
さらに別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ−Ｃｄ）：
【化１４】
2019514960.tif 000016
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、Ｚ１、ｍ、及びｎは、式（Ｉ−Ｃ）に対して上で定義されたとおりである。
【００２５】
一実施形態において、本明細書中で開示の化合物は、実質的に純粋である。
【００２６】
「実質的に純粋な」という用語は、化合物の純度が９０％以上であることを意味する。いくつかの実施形態において、本明細書中で開示の化合物は、対応するアミノオキサゾリンモノマーから実質的に分離される。特に、本明細書中で開示の化合物を含有する生成物は、２０％以下の対応するアミノオキサゾリンモノマーを含む。いくつかの実施形態において、対応するアミノオキサゾリンモノマーは、本明細書中で開示の化合物を含有する生成物中に１５％未満、１０％未満、５％未満、４％未満、または３％未満の量で存在する。一実施形態において、本開示は、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９７％の純度を有する本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２７】
別の態様において、本開示は、慢性疼痛状態を処置、予防、または改善するための本明細書に記載されている化合物の使用を提供する。
【００２８】
本開示は、慢性疼痛を処置または改善する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載されている化合物を投与することを含む方法をさらに提供する。対象としては、以下に限定されるものではないが、ヒトまたは動物が挙げられる。特定の実施形態において、疼痛としては、（以下に限定されるものではないが、神経障害性疼痛、術後痛、及び炎症性疼痛が挙げられる）慢性疼痛、及び手術の疼痛が挙げられる。
【００２９】
一態様において、本開示は、ＴＡＡＲ１を活性化する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている化合物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、化合物は、ＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分的アゴニストである。
【００３０】
別の態様において、本開示は、治療有効量の本明細書に記載されている化合物及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。そのような組成物は、患者の疼痛を処置、予防、または改善するのに有用である。
【００３１】
別の態様において、本開示は、処置または改善を必要とする患者の疼痛の処置、または改善に使用するための本明細書に記載されている化合物を提供する。
【００３２】
本開示は、さらに、有効量の本明細書に記載されている化合物が入っている容器及び治療的使用のための説明書を含むキットに関する。
【００３３】
本開示のさらなる態様は、本明細書に記載されている化合物を生成する方法を提供することである。
【００３４】
別の態様において、本開示は、それを必要とする患者の、急性疼痛、（以下に限定されるものではないが、神経障害性疼痛、術後痛、及び炎症性疼痛が挙げられる）慢性疼痛、または手術の疼痛などの疼痛の処置、または改善に使用するための本明細書に記載されている化合物を提供する。一実施形態において、化合物は、患者の神経障害性疼痛の処置または改善のためのものである。
【００３５】
別の態様において、本開示は、薬剤として使用するための本明細書に記載されている化合物を提供する。
【００３６】
別の態様において、本開示は、患者の急性疼痛、慢性疼痛、もしくは手術の疼痛などの疼痛を処置、または改善するための薬剤の製造における本明細書に記載されている化合物の使用を提供する。一実施形態は、神経障害性疼痛の処置または改善のための薬剤の製造における本明細書に記載されている化合物の使用を提供する。
【００３７】
本開示は、医薬組成物を調製するための方法であって、本明細書に記載されている化合物と薬学的に許容される担体を混合して、医薬組成物を形成することを含む方法をさらに提供する。
【００３８】
本開示のさらなる実施形態及び利点を以下に続く明細書中に部分的に記載する。これは、明細書から生じるか、または本開示の実施から学ぶことができる。本開示の実施形態及び利点は、特に添付の特許請求の範囲中で示される要素及び組み合わせによって実現及び達成されることになる。
【００３９】
前述の概要及び以下の詳細な説明の両方は、例であり、説明のためのものにすぎず、特許請求される本発明を限定するものではないことが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】ラットのＳＮＬ誘発性機械痛覚過敏に対する化合物（８）の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本開示は、モノ−及びヘテロ−シュードダイマーを含む、２−アミノオキサゾリン化合物のシュードダイマーを提供する。
【００４２】
一態様において、本開示は、式（Ｉ）：
【化１５】
2019514960.tif 000017
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、
各Ｒ１及び各Ｒ５は独立して
重水素、
トリチウム、
低級アルキル、
低級アルコキシ、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシ、
ハロゲン、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換されていない、もしくは置換されたフェニル、
フェニルオキシ、
ベンジル、
ベンジルオキシ、
−ＣＯＯ−低級アルキル、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−低級アルキル、
−ＮＨ−シクロアルキル、
シクロアルキル、
ピペリジン−１−イル、または
テトラヒドロピラン−４−イルオキシであり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して結合、−ＣＨ（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｒ２０）ＣＨ（Ｒ２１）−、−ＯＣＨ（Ｒ２０）−、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＨ（Ｒ２１）−、−ＣＨ２ＯＣＨ（Ｒ２０）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（Ｒ２０）−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）ＣＨ２−、−シクロアルキル−ＣＨ２−または−Ｓｉ（Ｒ２０）（Ｒ２１）ＣＨ２−であり、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、またはアルコキシ及びハロゲンから成る群から選択される１つ以上の同じかもしくは異なる置換基によって置換されていない、もしくは置換されたベンジルであり；
Ｒ２及びＲ６は、それぞれ独立して水素、フェニルまたは低級アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、または１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、または１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシであり；
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立してフェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリジニル、シクロアルキル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリミジル、インダニル、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、または３，４−ジヒドロ−キノリン−１−イルであり；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０、１、２または３であり；
ｏは、１、２、または３である。
【００４３】
一実施形態において、本明細書中で開示されている式（Ｉ）の化合物中の２つのオキサゾリン部分
【化１６】
2019514960.tif 000018
は同じである。そのような化合物は、モノ−シュードダイマーと呼ばれるときもある。
【００４４】
別の実施形態において、本明細書中で開示されている式（Ｉ）の化合物中の２つのオキサゾリン部分
【化１７】
2019514960.tif 000019
は異なる。そのような化合物は、ヘテロ−シュードダイマーと呼ばれる。
【００４５】
本明細書中で開示の化合物の一部は、１つ以上の不斉中心を含む場合もあり、それによりエナンチオマー、ジアステレオマー、及びその他の立体異性形態が生じることもある。本発明は、すべてのそのような起こりうる形態の化合物、ならびにそれらのラセミ及び分離形態及びそれらの混合物を包含することが意図される。さらに、本発明の化合物の個々のジアステレオマー及びエナンチオマーは、本開示に鑑み当業者に既知の方法に従って分離されてもよい。
【００４６】
化合物のすべての互変異性体も本発明に包含されることが意図される。
【００４７】
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、−ＣＨ（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｒ２０）ＣＨ（Ｒ２１）−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ（Ｒ２０）−、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＨ（Ｒ２１）−であり、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、または１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキルである。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立してフェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリジニル、シクロアルキル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、またはベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して結合、−ＣＨ（Ｒ２０）ＣＨ（Ｒ２１）−、または−Ｎ（Ｒ２０）ＣＨ（Ｒ２１）−であり、Ｙ１及びＹ２はフェニルである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、各Ｒ１及び各Ｒ５は独立して
低級アルキル、
低級アルコキシ、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシ、または
ハロゲンであり；
Ｒ２及びＲ６は、それぞれ独立して水素、フェニル、または低級アルキルであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、及びＲ８は水素である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、各Ｒ１及び各Ｒ５は独立して
低級アルキル、
低級アルコキシ、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシ、または
ハロゲンであり；
Ｒ２及びＲ６は、水素であり；
Ｒ３及びＲ７は、それぞれ独立して低級アルキル、または１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキルであり；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、または１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキルである。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、各Ｒ１及び各Ｒ５は、独立してハロゲンであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素である。
【００５３】
モノ−シュードダイマー
いくつかの実施形態において、本開示は、窒素原子によって連結された２つのオキサゾリン部分を含み、式（ＩＩ）：
【化１８】
2019514960.tif 000020
を有するシュードダイマーまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、
各Ｒ１は独立して独立して
重水素、
トリチウム、
低級アルキル、
低級アルコキシ、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシ、
ハロゲン、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換されていない、もしくは置換されたフェニル、
フェニルオキシ、
ベンジル、
ベンジルオキシ、
−ＣＯＯ−低級アルキル、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−低級アルキル、
−ＮＨ−シクロアルキル、
シクロアルキル、
ピペリジン−１−イル、または
テトラヒドロピラン−４−イルオキシであり；
Ｘ１は、結合、−ＣＨ（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｒ２０）ＣＨ（Ｒ２１）−、−ＯＣＨ（Ｒ２０）−、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＨ（Ｒ２１）−、−ＣＨ２ＯＣＨ（Ｒ２０）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（Ｒ２０）−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）ＣＨ２−、−シクロアルキル−ＣＨ２−、または−Ｓｉ（Ｒ２０）（Ｒ２１）ＣＨ２−であり、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、またはアルコキシもしくはハロゲンから成る群から選択される１つ以上の同じかもしくは異なる置換基によって置換されていない、もしくは置換されたベンジルであり；
Ｒ２は、水素、フェニルまたは低級アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、または１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキルであり；
Ｙ１は、フェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリジニル、シクロアルキル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリミジル、インダニル、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、または３，４−ジヒドロ−キノリン−１−イルであり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｏは、１、２、または３である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、２つの同一のオキサゾリン部分を含む。他の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、２つの異なるオキサゾリン部分を含む。
【００５５】
いくつかの実施形態において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、Ｘ１は、結合、−ＣＨ（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｒ２０）ＣＨ（Ｒ２１）−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ（Ｒ２０）−、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＨ（Ｒ２１）−であり、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、または１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキルである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、Ｙ１は、フェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリジニル、シクロアルキル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、またはベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルである。
【００５７】
いくつかの実施形態において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、Ｘ１は、結合、−ＣＨ（Ｒ２０）ＣＨ（Ｒ２１）−、または−Ｎ（Ｒ２０）ＣＨ（Ｒ２１）−であり、Ｙ１はフェニルである。
【００５８】
いくつかの実施形態において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、各Ｒ１は独立して
低級アルキル、
低級アルコキシ、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシ、または
ハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、フェニル、または低級アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は水素である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、各Ｒ１は、
低級アルキル、
低級アルコキシ、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシ、または
ハロゲンであり；
Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、低級アルキル、または１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキルであり、Ｒ４は、水素、低級アルキル、または１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキルである。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、各Ｒ１は独立してハロゲンであり；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のすべてが水素である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）：
【化１９】
2019514960.tif 000021
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
各Ｒ１は独立して
重水素、
トリチウム、
低級アルキル、
低級アルコキシ、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシ、
ハロゲン、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換されていない、もしくは置換されたフェニル、
フェニルオキシ、
ベンジル、
ベンジルオキシ、
−ＣＯＯ−低級アルキル、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−低級アルキル、
−ＮＨ−シクロアルキル、
シクロアルキル、
ピペリジン−１−イル、または
テトラヒドロピラン−４−イルオキシであり；
ｍは、０、１、２または３である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−Ａ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａａ）：
【化２０】
2019514960.tif 000022
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−Ａ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａｂ）：
【化２１】
2019514960.tif 000023
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−Ａ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａｃ）：
【化２２】
2019514960.tif 000024
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−Ａ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａｄ）：
【化２３】
2019514960.tif 000025
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｂ）：
【化２４】
2019514960.tif 000026
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
Ｚ１は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ２は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ９は、水素、低級アルキル、またはアルコキシもしくはハロゲンから成る群から選択される１つ以上の同じかもしくは異なる置換基によって置換されていない、もしくは置換されたベンジルであり；
Ｒ１０は、アリールであり、アリール基は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、及びインダニルから成る群から選択され、アリール基は、シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ピペリジン−１−イル、１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、及び１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシから成る群から選択される１から３つの置換基によって置換されていない、もしくは置換されている；または
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒に８から１０員複素環式基を形成する。
【００６７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−Ｂ）のＲ９及びＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒に８から１０員複素環式基、例えば、以下に限定されるものではないが、２，３−ジヒドロインドール−１−イル及び３，４−ジヒドロ−キノリン−１−イルを形成する。
【００６８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｂａ）：
【化２５】
2019514960.tif 000027
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｂｂ）：
【化２６】
2019514960.tif 000028
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｂｃ）：
【化２７】
2019514960.tif 000029
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｂｄ）：
【化２８】
2019514960.tif 000030
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００７２】
特定の実施形態において、本開示の化合物としては、例えば：
【化２９】
2019514960.tif 000031
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
【００７３】
特定の実施形態において、本開示の化合物としては、例えば：
【化３０】
2019514960.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
【００７４】
本開示の化合物としては、以下の化合物：
【化３１】
2019514960.tif 000033
2019514960.tif 000034
2019514960.tif 000035
2019514960.tif 000036
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も挙げられる。
【００７５】
本開示の化合物を構築するために使用することができるオキサゾリン部分としては、以下の構造が挙げられるが、これらに限定されるものではない：
【００７６】
４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００７７】
４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００７８】
４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００７９】
４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００８０】
４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００８１】
４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００８２】
４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００８３】
４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００８４】
４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００８５】
４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００８６】
４−｛［（３−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００８７】
４−｛［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００８８】
４−｛［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００８９】
４−｛［エチル−（２−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００９０】
４−｛［（２−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００９１】
４−｛［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００９２】
４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００９３】
４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００９４】
４−｛［（４−クロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００９５】
４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００９６】
４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００９７】
４−｛［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００９８】
４−｛［（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【００９９】
４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１００】
４−［（２−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１０１】
４−［（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１０２】
４−［（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１０３】
４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１０４】
４−｛［エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１０５】
４−｛［メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１０６】
４−｛［エチル−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１０７】
（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）、
【０１０８】
４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１０９】
４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１１０】
４−｛［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１１１】
４−｛［エチル−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１１２】
４−｛［ベンジル−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１１３】
４−｛［ベンジル−（４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１１４】
４−｛［ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１１５】
４−［（エチル−ｍ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１１６】
４−｛［エチル−（３−エチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１１７】
４−｛［エチル−（４−エチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１１８】
４−［（メチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１１９】
４−［（エチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１２０】
４−｛［エチル−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１２１】
４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１２２】
４−［（エチル−インダン−５−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１２３】
４−｛［メチル−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、及び
【０１２４】
４−｛［エチル−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル。
【０１２５】
５−メチル−４−フェネチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル；
【０１２６】
５−エチル−４−フェネチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル；
【０１２７】
５−メチル−４−（３−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル；
【０１２８】
４−ベンジル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル；
【０１２９】
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル；
【０１３０】
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル；
【０１３１】
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル；
【０１３２】
４−シクロヘキシル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル；
【０１３３】
４−（２−シクロヘキシル−エチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル；
【０１３４】
４−（２−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１３５】
４−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１３６】
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１３７】
４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１３８】
４−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１３９】
４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１４０】
４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１４１】
４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１４２】
４−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１４３】
４−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１４４】
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１４５】
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１４６】
４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１４７】
４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１４８】
４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１４９】
４−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１５０】
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１５１】
４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１５２】
４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１５３】
４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１５４】
４−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１５５】
４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１５６】
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１５７】
４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１５８】
４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１５９】
４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１６０】
４−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１６１】
４−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１６２】
４−（３−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１６３】
４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１６４】
４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１６５】
４−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１６６】
４−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１６７】
４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１６８】
４−（３−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１６９】
４−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１７０】
４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１７１】
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１７２】
４−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１７３】
４−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１７４】
４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１７５】
４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１７６】
４−（２−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１７７】
４−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１７８】
４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１７９】
４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１８０】
４−（２−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１８１】
４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１８２】
４−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１８３】
４−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１８４】
４−メチル−４−（４−クロロ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１８５】
４−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１８６】
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１８７】
４−（４−クロロ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１８８】
４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１８９】
４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１９０】
４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１９１】
４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１９２】
４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１９３】
４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１９４】
４−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１９５】
４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１９６】
４−（４−クロロ−フェニル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１９７】
４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１９８】
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０１９９】
４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２００】
４−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２０１】
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２０２】
４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２０３】
４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２０４】
４−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２０５】
４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２０６】
４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２０７】
４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２０８】
４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２０９】
４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２１０】
４−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２１１】
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２１２】
４−メチル−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２１３】
４−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２１４】
４−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２１５】
４−ビフェニル−４−イル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２１６】
４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２１７】
４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２１８】
４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２１９】
４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２２０】
４−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２２１】
４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２２２】
４−（４，５−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２２３】
４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２２４】
４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２２５】
４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２２６】
４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２２７】
４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２２８】
４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２２９】
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２３０】
４−（４−クロロ−２−エチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２３１】
４−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２３２】
４−（４−クロロ−２−シクロプロピル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２３３】
４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２３４】
４−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２３５】
４−（２−クロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２３６】
４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２３７】
４−（２−フルオロ−５−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２３８】
４−フェネチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２３９】
４−メチル−４−フェネチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２４０】
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２４１】
４−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２４２】
４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２４３】
４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２４４】
４−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２４５】
４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２４６】
４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２４７】
４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２４８】
４−（２−ｏ−トリル−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２４９】
４−（２−ｍ−トリル−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２５０】
４−（２−ｐ−トリル−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２５１】
４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２５２】
４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２５３】
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２５４】
４−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２５５】
４−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２５６】
４−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２５７】
４−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２５８】
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２５９】
４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２６０】
４−｛２−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２６１】
４−［２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２６２】
４−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２６３】
４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２６４】
４−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２６５】
４−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２６６】
４−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２６７】
４−［２−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２６８】
４−［２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２６９】
４−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２７０】
４−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２７１】
４−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２７２】
４−［２−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２７３】
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２７４】
４−（２−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２７５】
４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２７６】
４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２７７】
４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２７８】
４−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２７９】
４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２８０】
４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２８１】
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２８２】
４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２８３】
４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２８４】
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２８５】
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２８６】
４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２８７】
４−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２８８】
４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２８９】
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２９０】
４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２９１】
４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２９２】
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２９３】
４−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２９４】
４−［２−（３−クロロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２９５】
４−（２−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２９６】
４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２９７】
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２９８】
４−［２−（２−ブロモ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０２９９】
４−［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３００】
４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３０１】
４−［２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３０２】
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３０３】
４−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３０４】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３０５】
４−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３０６】
４−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３０７】
４−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３０８】
４−（３，５−ジクロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３０９】
４−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３１０】
４−（３−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３１１】
４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３１２】
４−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３１３】
４−（３−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３１４】
４−フェニルスルファニルメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３１５】
４−ベンゼンスルホニルメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３１６】
４−ベンジルスルファニルメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３１７】
４−（４−クロロ−フェニルスルファニルメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３１８】
４−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３１９】
４−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３２０】
４−（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３２１】
４−［（ベンジル−エチル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３２２】
４−［（ジメチル−フェニル−シラニル）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３２３】
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３２４】
４−ナフタレン−２−イル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３２５】
４−ナフタレン−１−イル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３２６】
４−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３２７】
４−ナフタレン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３２８】
４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３２９】
４−［２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３３０】
４−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３３１】
４−［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３３２】
４−（２−シクロヘキシル−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３３３】
４−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３３４】
４−ベンジル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３３５】
４−（２−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３３６】
４−｛［（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３３７】
４−［（イソプロピル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３３８】
４−ベンジルオキシメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３３９】
４−（２−フェノキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３４０】
４−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３４１】
４−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、
【０３４２】
４−（３−フェノキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、及び
【０３４３】
４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル。
【０３４４】
これは、同じかもしくは異なる立体配置の、上に記載されている２つのオキサゾリン部分を利用することによって本開示の化合物を構築することは合成及び／または医薬品化学者の一般知識の範囲内である。
【０３４５】
ヘテロ−シュードダイマー
いくつかの実施形態において、本開示は、窒素原子によって連結された２つの異なるオキサゾリン部分を含み、式（Ｉ）：
【化３２】
2019514960.tif 000037
を有するヘテロ−シュードダイマーまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、
各Ｒ１及び各Ｒ５は独立して
重水素、
トリチウム、
低級アルキル、
低級アルコキシ、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシ、
ハロゲン、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換されていない、もしくは置換されたフェニル、
フェニルオキシ、
ベンジル、
ベンジルオキシ、
−ＣＯＯ−低級アルキル、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−低級アルキル、
−ＮＨ−シクロアルキル、
シクロアルキル、
ピペリジン−１−イル、または
テトラヒドロピラン−４−イルオキシであり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して結合、−ＣＨ（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｒ２０）ＣＨ（Ｒ２１）−、−ＯＣＨ（Ｒ２０）−、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＨ（Ｒ２１）−、−ＣＨ２ＯＣＨ（Ｒ２０）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（Ｒ２０）−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）ＣＨ２−、−シクロアルキル−ＣＨ２−または−Ｓｉ（Ｒ２０）（Ｒ２１）ＣＨ２−であり、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、またはアルコキシ及びハロゲンから成る群から選択される１つ以上の同じかもしくは異なる置換基によって置換されていない、もしくは置換されたベンジルであり；
Ｒ２及びＲ６は、それぞれ独立して水素、フェニルまたは低級アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、または１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、または１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシであり；
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立してフェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリジニル、シクロアルキル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリミジル、インダニル、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、または３，４−ジヒドロ−キノリン−１−イルであり；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０、１、２または３であり；
ｏは、１、２、または３である。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、ヘテロ−シュードダイマーは、式（Ｉ−Ａ）：
【化３３】
2019514960.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有し、Ｒ１、Ｒ５、ｍ及びｎは、式（Ｉ）に対して上で定義されたとおりである。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、式（Ｉ−Ａａ）：
【化３４】
2019514960.tif 000039
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、Ｒ１、Ｒ５、ｍ及びｎは、式（Ｉ−Ａ）に対して上で定義されたとおりである。
【０３４８】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、式（Ｉ−Ａｂ）：
【化３５】
2019514960.tif 000040
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、Ｒ１、Ｒ５、ｍ、及びｎは、式（Ｉ−Ａ）に対して上で定義されたとおりである。
【０３４９】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、式（Ｉ−Ａｃ）：
【化３６】
2019514960.tif 000041
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、Ｒ１、Ｒ５、ｍ、及びｎは、式（Ｉ−Ａ）に対して上で定義されたとおりである。
【０３５０】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、式（Ｉ−Ａｄ）：
【化３７】
2019514960.tif 000042
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、Ｒ１、Ｒ５、ｍ、及びｎは式（Ｉ−Ａ）に対して上で定義されたとおりである。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、式（Ｉ−Ｂ）：
【化３８】
2019514960.tif 000043
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立してＮまたはＣＨであり；
Ｒ２及びＲ６は、それぞれ独立して水素または低級アルキルであり；
Ｒ９及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、またはアルコキシ及びハロゲンから成る群から選択される１つ以上の同じかもしくは異なる置換基によって置換されていない、もしくは置換されたベンジルであり；
Ｒ１０及びＲ１２は、それぞれ独立してアリールであるか；または
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒に８から１０員複素環式基を形成し、Ｒ１１は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、またはアルコキシもしくはハロゲンによって置換されていない、もしくは置換されたベンジルであり、Ｒ１２はアリールであり；または
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に８から１０員複素環式基を形成し、Ｒ９は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、またはアルコキシもしくはハロゲンによって置換されていない、もしくは置換されたベンジルであり、Ｒ１０はアリールであり；
アリール基は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、及びインダニルから成る群から選択され、アリール基は、シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ピペリジン−１−イル、１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、及び１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシから成る群から独立して選択される１から３つの置換基によって置換されていない、または置換されている。
【０３５２】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒に８から１０員複素環式基を形成する。
【０３５３】
他の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に８から１０員複素環式基を形成する。
【０３５４】
個別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒に８から１０員複素環式基を形成し、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に８から１０員複素環式基を形成する。
【０３５５】
一実施形態において、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、式（Ｉ−Ｂａ）、
【化３９】
2019514960.tif 000044
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０３５６】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、式（Ｉ−Ｂｂ）、
【化４０】
2019514960.tif 000045
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０３５７】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、式（Ｉ−Ｂｃ）、
【化４１】
2019514960.tif 000046
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０３５８】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、式（Ｉ−Ｂｄ）、
【化４２】
2019514960.tif 000047
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０３５９】
いくつかの実施形態において、ヘテロ−シュードダイマーは、式（Ｉ−Ｃ）：
【化４３】
2019514960.tif 000048
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
Ｚ１は、ＮまたはＣＨであり；
各Ｒ１及び各Ｒ５は独立して
低級アルキル、
低級アルコキシ、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシ、
ハロゲン、または
シクロアルキルであり；
Ｒ９は、水素、低級アルキル、またはアルコキシもしくはハロゲンから成る群から選択される１つ以上の同じかもしくは異なる置換基によって置換されていない、もしくは置換されたベンジルであり；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０、１、２、または３である。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ−Ｃ）の化合物は、式（Ｉ−Ｃａ）：
【化４４】
2019514960.tif 000049
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ−Ｃ）の化合物は、式（Ｉ−Ｃｂ）：
【化４５】
2019514960.tif 000050
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ−Ｃ）の化合物は、式（Ｉ−Ｃｃ）：
【化４６】
2019514960.tif 000051
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０３６３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ−Ｃ）の化合物は、式（Ｉ−Ｃｄ）：
【化４７】
2019514960.tif 000052
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０３６４】
式（Ｉ−Ｃ）から（Ｉ−Ｃｄ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、水素、低級アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ９は、エチルである。
【０３６５】
式（Ｉ−Ｃ）から（Ｉ−Ｃｄ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の個別の実施形態において、Ｚ１は、ＣＨである。
【０３６６】
いくつかの実施形態において、ヘテロ−シュードダイマーは、式（Ｉ−Ｄ）：
【化４８】
2019514960.tif 000053
のものまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立してＮまたはＣＨであり；
各Ｒ１及び各Ｒ５は独立して
低級アルキル、
低級アルコキシ、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル、
１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシ、または
ハロゲンであり；
Ｒ９及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、低級アルキルまたはアルコキシもしくはハロゲンから成る群から選択される１つ以上の同じかもしくは異なる置換基によって置換されていない、もしくは置換されたベンジルであり；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０、１、２、または３である。
【０３６７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ−Ｄ）の化合物は、式（Ｉ−Ｄａ）：
【化４９】
2019514960.tif 000054
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０３６８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ−Ｄ）の化合物は、式（Ｉ−Ｄｂ）：
【化５０】
2019514960.tif 000055
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０３６９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ−Ｄ）の化合物は、式（Ｉ−Ｄｃ）：
【化５１】
2019514960.tif 000056
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０３７０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ−Ｄ）の化合物は、式（Ｉ−Ｄｄ）：
【化５２】
2019514960.tif 000057
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０３７１】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、式（Ｉ−Ｄ）から（Ｉ−Ｄｄ）の化合物であって、ｍ及びｎは０である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０３７２】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、式（Ｉ−Ｄ）から（Ｉ−Ｄｄ）の化合物であって、各Ｒ１及び各Ｒ５は、独立して同じかもしくは異なるハロゲンもしくは低級アルキルである、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、式（Ｉ−Ｄ）から（Ｉ−Ｄｄ）の化合物であって、Ｒ９及びＲ１１は、それぞれ独立して低級アルキルである、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０３７４】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、式（Ｉ−Ｄ）から（Ｉ−Ｄｄ）の化合物であって、Ｒ９及びＲ１１は、それぞれ独立して水素である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０３７５】
特定の実施形態において、本開示の化合物としては、以下の化合物：
【化５３】
2019514960.tif 000058
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
【０３７６】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物としては、以下の化合物：
【化５４】
2019514960.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
【０３７７】
本開示の化合物を構築するために使用することができるオキサゾリン部分は、モノ−シュードダイマーに対して上で述べたオキサゾリン部分のいずれであってもよい。上記のとおりの２つの異なるオキサゾリン部分を利用することによって本開示の化合物を構築することは、合成及び／または医薬品化学者の一般的な知識の範囲内である。
【０３７８】
例えば、本開示のヘテロ−シュードダイマーとして以下の化合物：
【化５５】
2019514960.tif 000060
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も挙げられる。
【０３７９】
上記の実施形態は説明のためのものであり、本開示のモノ−シュードダイマー及びヘテロ−シュードダイマーはさまざまな構造のモノマーによって構築することができ、さまざまな置換基を含むオキサゾリン部分を含んでもよい。
【０３８０】
特定の実施形態において、本明細書に記載されているシュードダイマーまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、対応するモノマーまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、本発明のシュードダイマーまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９７％の純度を有する。一実施形態において、本開示は、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％の純度を有する本明細書に記載されているシュードダイマーまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。特定の実施形態において、純度は、ＨＰＬＣにより測定される。
【０３８１】
いくつかの実施形態において、本開示は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、及び少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を有するシュードダイマーまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のエナンチオマーに関する。
【０３８２】
いくつかの実施形態において、本開示は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、及び少なくとも９９％のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有するシュードダイマーまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のジアステレオマーに関する。
【０３８３】
本明細書中で使用される場合、「立体異性体」という用語は、空間における分子の原子配向のみが異なる、個々の分子のすべての異性体に対する一般用語である。これには、エナンチオマー及び２つ以上のキラル中心を有する、互いにの鏡像でない化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【０３８４】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合した炭素原子を指す。
【０３８５】
「エナンチオマー」及び「エナンチオマーの」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができない分子を指し、したがって、エナンチオマーは偏光面を一方向に回転させ、その鏡像化合物は偏光面を反対方向に回転させる光学活性である。
【０３８６】
「ラセミの」という用語は、等量のエナンチオマーの混合物を指し、その混合物は光学活性ではない。
【０３８７】
「分割」という用語は、分子の２つのエナンチオマー形態のうちの１つの分離または濃縮または喪失を指す。
【０３８８】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別のことを規定していない限り複数形を含むことに留意されるべきである。
【０３８９】
「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの非限定的用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を意味する。
【０３９０】
本明細書中で使用される場合、「低級アルキル」という用語は、１から７つの炭素原子を含む飽和した直鎖または分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを指す。特定の低級アルキル基は、１〜４つの炭素原子を有する基である。
【０３９１】
本明細書中で使用される場合、「低級アルコキシ」という用語は、アルキル残基については上で定義されたとおりであり、それが酸素原子を介して結合している基を指す。
【０３９２】
本明細書中で使用される場合、「１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルキル」という用語は、少なくとも１つの水素原子がハロゲンによって置換されている、上で定義されたとおりのアルキル基を指し、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などである。
【０３９３】
本明細書中で使用される場合、「１つ以上の同じかもしくは異なるハロゲンによって置換された低級アルコキシ」という用語は、少なくとも１つの水素原子がハロゲンによって置換されている、上で定義されたとおりのアルコキシ基を指し、例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などである。
【０３９４】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を指す。
【０３９５】
「シクロアルキル」という用語は、３から８つ、好ましくは３から６つの炭素環原子を含むアルキレン環である。
【０３９６】
薬学的に許容される担体、賦形剤などの「薬学的に許容される」とは、特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容され、実質的に無毒であることを意味する。
【０３９７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸及び有機酸、ならびに無機塩基及び有機塩基による塩を含む。薬学的に許容される塩としては、金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ν，Ν’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など；有機酸塩、例えば、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；及びアミノ酸塩、例えば、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３９８】
「処置すること」または「処置」という用語は、統計学的に有意な程度に、または当業者が検知可能な程度に状態、症状、もしくは障害に関連づけられるパラメーターを改善するか、または障害の進行を遅らせるもしくは妨げるのに効果的な量、様式、または方式で治療を施すことを指す。有効量、様式、または方式は、対象により変化する場合があり、対象に合わせることができる。対象としては、以下に限定されないが、ヒトまたは動物が挙げられる。
【０３９９】
「治療有効量」は、疾患の症状を予防、緩和もしくは改善するのに効果的な量または処置されている対象の生存期間を延長するのに効果的な量を意味する。
【０４００】
化合物の合成
モノ−シュードダイマーは、スキーム１に示される方法によって調製することができる。所望のシュードダイマーは、対応するモノマーから分離することができる。この方法は、米国特許出願公開第２００９／０１０５３０７号、同第２０１０／０１２０８６４号、及び同第２０１０／０３１１７９８号に開示されているアミノアルコール（１）からアミノオキサゾリン（２）を調製するための方法と類似している。
【化５６】
2019514960.tif 000061
【０４０１】
モノ−シュードダイマー及びヘテロ−シュードダイマーは、スキーム２に示される以下の方法によって調製することができる。アミノオキサゾリン中間体としては、以下に限定されるものではないが、米国特許出願公開第２００９／０１０５３０７号、同第２０１０／０１２０８６４号、同第２０１０／０３１１７９８号、及びＧａｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ２−  Ａｍｉｎｏｏｘａｚｏｌｉｎｅｓ  ａｓ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｐｏｔｅｎｔ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，  ａｎｄ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  ＴＡＡＲ１  Ａｇｏｎｉｓｔｓ，”  ＡＣＳ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１６，  ７  （２），  ｐｐ  １９２−１９７  （“Ｇａｌｌｅｙ”）に開示されているものが挙げられる。エトキシルオキサゾリン中間体（５）は、対応するアミノアルコール、アミノオキサゾリン化合物に関して同じ出発材料から調製することができる。
【化５７】
2019514960.tif 000062
【０４０２】
使用の方法
疼痛の処置及び改善
特定の実施形態において、本開示のシュードダイマーまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（あるいは、本開示の化合物として）は、少なくとも１つの他の治療薬と組み合わせて使用される。他の治療薬は、以下に限定されるものではないが、μ−オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド系抗炎症剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、制吐薬、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣薬、抗うつ剤、Ｃａ２＋チャネル遮断薬、抗がん剤、またはその混合物であってもよい。
【０４０３】
本開示の化合物は、急性、（以下に限定されるものではないが、神経障害性疼痛、術後痛、及び炎症性疼痛が挙げられる）慢性疼痛、または手術の疼痛を処置するために使用することができる。本開示の化合物を使用して処置することができる疼痛の例としては、がん性疼痛、神経障害性疼痛、陣痛、心筋梗塞疼痛、膵臓痛、疝痛、術後痛、頭痛、筋肉痛、関節痛、及び歯肉炎及び歯根膜炎を含む歯周疾患に関連する疼痛が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４０４】
急性疼痛としては、以下に限定されるものではないが、周術期疼痛、術後痛、外傷後疼痛、急性疾患に関連する疼痛、ならびに診断手技、整形外科的手技、及び心筋梗塞に関連する疼痛が挙げられる。周術期環境における急性疼痛には、既存の疾患、例えば、ドレーン、チェストチューブまたは経鼻胃管に関連する外科的手技、もしくは合併症、または疾患に関連する及び手技に関連する発生源の組み合わせが原因の疼痛が含まれる。
【０４０５】
慢性疼痛としては、以下に限定されるものではないが、炎症性疼痛、術後痛、がん性疼痛、転移性がんに関連した骨関節炎疼痛、三叉神経痛、急性のヘルペス性及びヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、カウザルギー、神経叢引き抜き損傷、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、熱傷疼痛、ならびに他の形態の神経痛、神経障害性、及び突発性疼痛症候群が挙げられる。
【０４０６】
本開示の化合物は、患者の炎症または炎症性疾患に関連する疼痛を処置するために使用することができる。そのような疼痛は、局所炎症反応または全身性炎症であることがある体組織の炎症がある場所で生じる可能性がある。例えば、本開示の化合物は、臓器移植拒絶；心臓、肺、肝臓、もしくは腎臓の移植を含むが、それらに限定されない、臓器移植の結果として生じる再酸素化障害（Ｇｒｕｐｐ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｏｌ，  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ３１  ：２９７−３０３  （１９９９）を参照）；関節炎、関節リウマチ、骨関節炎及び骨吸収の増加に関連する骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患；炎症性腸疾患、例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人呼吸促迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ぶどう膜炎、交感性眼炎及び眼内炎を含む、眼の炎症性疾患；歯肉炎及び歯根膜炎を含む、歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ライ病；尿毒症性合併症、糸球体腎炎及びネフローゼを含む、腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬及び湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及びウイルス性もしくは自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型及びＩＩ型糖尿病を含む、自己免疫疾患；糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎障害（微量アルブミン尿症及び進行性糖尿病性腎症など）、足の壊疽、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節障害、及び皮膚もしくは粘膜の合併症（例えば、感染症、向こうずねの斑点、カンジダ感染症もしくは糖尿病性リポイド類壊死症）、免疫複合体性血管炎、及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含むが、それらに限定されない、糖尿病合併症；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、及びアテローム動脈硬化症；ならびに、妊娠高血圧腎症、慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、及びがんを含む、大幅な炎症性要素を有する可能性があるさまざまなその他の疾患を含むが、それらに限定されない炎症性疾患に関連する疼痛を処置するために使用することができる。本開示の化合物は、例えば、グラム陽性もしくはグラム陰性ショック、出血性もしくはアナフィラキシーショック、または炎症性サイトカインに反応したがん化学療法によって誘発されたショック、例えば、炎症性サイトカインに関連するショックに例示される体の全身性炎症である場合がある、炎症性疾患と関連した疼痛を処置するためにも使用することができる。そのようなショックは、例えば、がんに対する処置として投与される化学療法剤によって誘発される場合がある。
【０４０７】
本開示の化合物は、神経損傷に関連する疼痛（すなわち、神経障害性疼痛）を処置するために使用することができる。慢性神経障害性疼痛は、病因が不明な不均一な疾患状態である。慢性疼痛では、疼痛は、複数のメカニズムが関係している場合がある。このタイプの疼痛は、一般に末梢または中枢神経組織への損傷から生じる。この症候群には、脊髄損傷に関連する疼痛、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、カウザルギー、及び反射性交感神経性ジストロフィー及び腰痛が含まれる。慢性疼痛は、慢性神経障害性疼痛患者が、自発痛、継続的な表面の灼熱痛及び／または深部の鈍痛と説明される異常な痛覚を経験する場合があると言う点で急性疼痛とは異なる。この疼痛は、熱、冷、及び機械痛覚過敏または熱、冷、もしくは機械アロディニアによって誘起される場合がある。
【０４０８】
慢性神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染症によって引き起こされる場合がある。これには、以下に限定されるものではないが、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染症、糖尿病、カウザルギー、引き抜き損傷、神経腫、手足の切断、及び血管炎がもとの疼痛が含まれる。神経障害性疼痛は、慢性アルコール依存症、ヒト免疫不全ウイルス感染症、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症がもとの神経損傷によって引き起こされる場合もある。卒中（脊髄または脳）及び脊髄損傷も神経障害性疼痛を誘発することがある。がん関連神経障害性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍増殖圧迫に起因する。さらに、化学療法及び放射線療法を含むがんの処置が神経損傷を引き起こすことがある。神経障害性疼痛には、以下に限定されないが、神経損傷によって引き起こされる疼痛、例えば、糖尿病患者が苦しむ疼痛などが含まれる。
【０４０９】
本開示の化合物は、以下に限定されないが、前兆を伴わない偏頭痛（「普通型偏頭痛」）、前兆を伴う偏頭痛（「典型的偏頭痛」）、頭痛のない偏頭痛、脳底動脈型偏頭痛、家族性片麻痺性偏頭痛、偏頭痛性脳梗塞、及び前兆遷延型偏頭痛を含む、偏頭痛に関連する疼痛を処置するために使用することができる。
【０４１０】
本開示の化合物はまた、アルコール依存症または薬物依存症の離脱症状を処置するための薬剤として、嗜癖障害を処置するための薬剤として、掻痒状態を処置するための薬剤として、ならびに便秘及び下痢を処置または改善する際に使用することができる。
【０４１１】
本開示の化合物は、その活性のため、ヒト及び動物用薬剤に有利にも有用である。上記のとおり、本開示の化合物は、それを必要とする患者の疼痛を処置するのに有用である。本開示の化合物は、オピオイドレセプターの調節を必要とするいかなる患者にも投与することができる。「患者」という用語は、本明細書中で使用される場合、本開示の化合物の有益な効果を体験する可能性のあるあらゆる動物を指す。主要なそのような動物は、哺乳動物、例えば、ヒト及び伴侶動物であるが、本発明は、そのように限定されることは意図しない。
【０４１２】
ＴＡＡＲ１調節
いくつかの実施形態において、本開示は、ＴＡＡＲ１を活性化する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書中で開示されている化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０４１３】
ＴＡＡＲ１は、各種トレースアミン（「ＴＡ」）に応答する７回膜貫通ドメインＧタンパク質共役型レセプター（Ｇαｓ）である（Ｌｉｎｄｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｒａｃｅ  ａｍｉｎｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｏｒｍ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｓｕｂｆａｍｉｌｉｅｓ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，”  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ８５  （３）：  ３７２−８５  （２００５））。ＴＡとしては、β−フェニルエチルアミン、ｐ−チラミン、トリプタミン、オクトパミン、及びシネフリンが挙げられる。ＴＡは、甲状腺ホルモン誘導体、ＣＯＭＴ（カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ）生成物、及びアンフェタミンによって活性化される。ＴＡＡＲ１は、典型的なモノアミンに対する親和性が低い。ＴＡＡＲ１は、ｃＡＭＰ／ＰＫＡ（プロテインキナーゼＡ）／ＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質）及びＰＫＣ（プロテインキナーゼＣ）／Ｃａ＋＋／ＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞核因子）経路によりシグナルを伝達する。
【０４１４】
ＴＡＡＲ１は、齧歯類及びサルの脳、脊髄、及び末梢組織で発現する（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｒａｃｅ  Ａｍｉｎｅ−  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １  ａｓ  ａ  Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ，”  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ７８（９）：  １０９５−１１０４  （２００９）を参照）。中枢神経系（ＣＮＳ）内の離れた領域及びいくつかの末梢組織においてヒトＴＡＡＲ１  ｍＲＮＡが定量的逆転写（ＲＴ）−ＰＣＲによって低レベルで検出されたことが報告された。胃では中程度のレベルで発現し、扁桃体、腎臓、肺、及び小腸では低レベルで発現したが、小脳、後根神経節、海馬、視床下部、肝臓、髄質部、膵臓、下垂体、橋網様体、前立腺、骨格筋、及び脾臓での発現は微量であった（Ｂｏｒｏｗｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｒａｃｅ  ａｍｉｎｅｓ：  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，”  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９８（１６）：  ８９６６−８９７１  （２００１）を参照）。
【０４１５】
インビトロにおいて、ＴＡＡＲ１活性化は、ＤＡＴ（ドーパミントランスポーター）／ＴＡＡＲ１、ＮＥＴ（ノルエピネフリントランスポーター）／ＴＡＡＲ１、及びＳＥＲＴ（セロトニントランスポーター）／ＴＡＡＲ１コトランスフェクト細胞において、ならびにエクスビボにおけるマウス及び霊長類線条体（ＤＡＴ、ＳＥＲＴ）及び視床（ＮＥＴ）シナプトソームにおいてモノアミン取り込みの阻害及び逆輸送（流出）をもたらす、ＰＫＡ及びＰＫＣ細胞シグナルカスケードを駆動する。
【０４１６】
インビボにおける、ＴＡＡＲ１の選択的活性化は、齧歯類における過剰ドーパミン及び低グルタミン酸の両方が誘発する自発運動亢進を妨げ、このことは、抗不安及び抗精神病様効果を示唆する（Ｒｅｖｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  “ＴＡＡＲｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，  ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ｈｙｐｅｒｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ａｎｄ  ｈｙｐｏｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，”  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  １０８（２０）：  ８４８５−８４９０  （２０１１）を参照）。
【０４１７】
さらに、ＴＡＡＲ１は、統合失調症、うつ病、依存症及びパーキンソン病に関与すると密接に結びつけられた。
【０４１８】
医薬組成物及び投与
患者に投与される場合、本開示の化合物は、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与することができる。本開示の化合物は、医師によって決定される任意の適切な経路によって投与することができる。投与の方法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、頬側、脳内、腟内、経皮、経粘膜、直腸、吸入による、または（特に、耳、鼻、眼、もしくは皮膚への）局所を挙げることができる。送達は、局所または全身のいずれであってもよい。特定の実施形態において、投与は、本開示の化合物の血流への放出をもたらすことになる。
【０４１９】
本出願の医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、散剤、マルチパーティクル、カプセル剤、液体を包含するカプセル剤、粉末を包含するカプセル剤、マルチパーティクルを包含するカプセル剤、トローチ、持続放出製剤、座剤、経皮パッチ剤、経粘膜フィルム、舌下錠もしくはタブ、エアゾル、スプレー剤の形態または使用に適した任意のその他の形態をとることができる。一実施形態において、組成物は、錠剤の形態である。別の実施形態において、組成物は、カプセル剤の形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。適した医薬品賦形剤の他の例は、参照によって本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７−１６７６  （Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，  １９ｔｈ  ｅｄ．  １９９５）に記載されている。
【０４２０】
本出願の医薬組成物は、好ましくは患者に投与するのに適した形態をもたらすために適切な量の薬学的に許容される賦形剤を含む。そのような医薬品賦形剤は、希釈剤、懸濁化剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、保存料、着色剤、滑沢剤などであってもよい。医薬品賦形剤は、水またはピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油など石油、動物、植物、もしくは合成由来のものを含む、油などの液体であってもよい。医薬品賦形剤は、生理的食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであってもよい。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤、及び着色剤が使用されてもよい。一実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、患者に投与される場合、滅菌したものである。本開示の化合物が静脈内投与される場合、水は特に有用な賦形剤である。生理食塩水ならびにデキストロース及びグリセロール水溶液も液体賦形剤として、特に、注射可能な溶液用に利用することができる。適した医薬品賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアラート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども挙げられる。本発明の組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤、乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含んでよい。経口用剤形を製剤化するために使用することができる薬学的に許容される担体及び賦形剤の特定の例は、ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  （１９８６）に記載されている。
【０４２１】
特定の実施形態において、本開示の化合物は、経口投与用に製剤化される。経口送達される本開示の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、カプレット、トローチ、水性もしくは油性液剤、懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、シロップ、またはエリキシル剤の形態であってもよい。本開示の化合物が経口用錠剤に組み込まれる場合、そのような錠剤は、圧縮されても、錠剤粉状物であっても、腸溶コーティングされても、糖衣をかけられても、フィルムコーティングされても、多様に圧縮されても、または多様に層状に重ねられてもよい。
【０４２２】
本開示の経口投与化合物は、安定した薬学的に味のよい剤形を提供するための、例えば、甘味剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリン；香味料、例えば、ペパーミント、トウリョクジュの油、またはサクラ；着色剤；及び保存料、及び安定剤などの１つ以上の追加の薬剤を含んでもよい。経口用固体剤形を作製するための技術及び組成物は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃによって出版されているＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ  （Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，  Ｌａｃｈｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，  ｅｄｓ．，  ２ｎｄ  ｅｄ．）に記載されている。錠剤（圧縮成形）、カプセル剤（硬及び軟ゼラチン）及び丸剤を作製するための技術及び組成物はまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １５５３−１５９３  （Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ，  ｅｄ．，  １６ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  １９８０）に記載されている。液体経口用剤形としては、水性及び非水性の液剤、乳剤、懸濁剤、ならびに非発泡性顆粒から再構成された液剤及び／または懸濁剤が挙げられ、場合により、１つ以上の適した溶媒、保存料、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、着色剤、香味料などを含む。液体経口用剤形を作製するための技術及び組成物は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃによって出版されているＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  （Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，  Ｒｉｅｇｅｒ  ａｎｄ  Ｂａｎｋｅｒ，  ｅｄｓ．）に記載されている。
【０４２３】
本開示の化合物が注射（例えば、継続的な注入またはボーラス注射）による非経口投与用に製剤化される場合、製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、または乳剤の形態であってもよく、そのような製剤は、１つ以上の安定化剤、懸濁化剤、分散剤などの薬学的に必要な添加物をさらに含んでもよい。本開示の化合物が非経口的に注射される場合、例えば、等張の滅菌溶液の形態であってもよい。本開示の化合物はまた、注射可能な製剤として再構成するための粉末の形態であってもよい。
【０４２４】
特定の実施形態において、本開示の化合物は、静脈内投与用の医薬組成物に製剤化される。一般に、そのような組成物は、滅菌された等張水性緩衝液を含む。必要な場合、組成物は、可溶化剤も含んでもよい。静脈内投与用の本開示の化合物は、場合により、注射部位の痛みを和らげるためのベンゾカインまたはプリロカインなどの局所麻酔薬を含んでもよい。一般に、成分は、別々に供給されるか、あるいは、例えば、活性剤の量を表示したアンプルもしくはサシェなどの密封容器中の乾燥した凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として単位剤形にともに混合されるかのいずれかである。本開示の化合物が注入によって投与される場合、例えば、滅菌された医薬品グレードの水または生理的食塩水が入っている点滴ボトルにより投薬されてもよい。本開示の化合物が注射によって投与される場合、投与前に成分を混合できるよう、注射用の滅菌水または生理的食塩水のアンプルが提供されてもよい。
【０４２５】
本開示の化合物が吸入によって投与される場合、乾燥エアロゾル、または水溶液もしくは部分的に水溶液に製剤化されてもよい。
【０４２６】
別の実施形態において、ベシクル、特に、リポソーム中の本開示の化合物が送達されてもよい（Ｌａｎｇｅｒ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：  １５２７−１５３３  （１９９０）；及びＴｒｅａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ３１７−３２７  ａｎｄ  ３５３−３６５  （１９８９）を参照）。
【０４２７】
特定の実施形態において、本開示の化合物は、局所投与される。これは、例えば、手術中の局所注入によって、例えば、手術後の創傷被覆材とともに局所塗布によって、注射によって、カテーテルによって、座剤もしくは浣腸によって、または埋没物によって達成することができ、前記埋没物は、多孔性、非多孔性、もしくはゼラチン材料から成り、シアラスティック膜もしくは繊維などの膜を含む。
【０４２８】
特定の実施形態において、本開示の化合物は、即放形態で送達されてもよい。他の実施形態において、本開示の化合物は、制御放出系または持続放出系として送達されてもよい。制御または持続放出医薬組成物は、それらの非制御または非持続放出同等物によって達成される結果を超えて薬物療法を改善する一般的な目標を有する場合がある。一実施形態において、制御または持続放出組成物は、最低限の時間で状態（もしくはその症状）を処置または予防するための最低限の量の本開示の化合物を含む。制御または持続放出組成物の利点としては、薬物の活性の延長、投薬頻度の低減、及びコンプライアンスの向上が挙げられる。さらに、制御または持続放出組成物は、作用発現の時間または本開示の化合物の血中濃度などの他の特徴に有利な影響を及ぼすことが可能であり、それにより、有害な副作用の発生を低減することができる。
【０４２９】
制御または持続放出組成物は、迅速に所望の治療または予防効果をもたらす量の本開示の化合物を初めにすぐ放出し、長期間にわたって治療または予防効果のレベルを維持するよう徐々に継続的に他の量の本開示の化合物を放出することができる。体内における本開示の化合物の一定のレベルを維持するために、本開示の化合物は、体から代謝及び排出される本開示の化合物の量の代わりを補う速度で剤形から放出され得る。活性成分の制御または持続放出は、以下に限定されるものではないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくは利用可能率、水の濃度もしくは利用可能率、またはその他の生理的条件もしくは化合物を含む、さまざまな条件によって刺激される場合がある。
【０４３０】
本開示に従って使用するための制御放出及び持続放出手段は、当該技術分野において知られているものから選択することができる。例としては、それぞれが参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、及び同第５，７３３，５６６号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。そのような剤形は、変化する割合の所望の放出プロフィールをもたらすための、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、マルチパーティクル、リポソーム、マイクロスフェア、またはそれらの組み合わせを使用して、１つ以上の活性成分の制御または持続放出をもたらすために使用することができる。本明細書に記載されているものを含む当該技術分野において知られている、適した制御または持続放出製剤は、本開示を考慮して本発明の活性成分とともに使用するために容易に選択することができる。Ｇｏｏｄｓｏｎ，  “Ｄｅｎｔａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”  （ｐｐ．  １１５−１３８）  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，  Ｖｏｌ．  ２，  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  Ｒ．Ｓ．  Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌ．  Ｗｉｓｅ  ｅｄｓ．，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８４）も参照。Ｌａｎｇｅｒ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：  １５２７−１５３３  （１９９０）による概説で述べられているその他の制御または持続放出系を本開示による使用のために選択することができる。一実施形態において、ポンプが使用されてもよい（Ｌａｎｇｅｒ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：  １５２７−１５３３  （１９９０）；Ｓｅｆｔｏｎ，  ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｆ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｅｎｇ．  １４：２０１  （１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７  （１９８０）；及びＳａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３２１：５７４  （１９８９））。別の実施形態において、高分子材料が使用されてもよい（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  （Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ  ｅｄｓ．，  １９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  （Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ  ｅｄｓ．，  １９８４）；Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，  Ｊ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  Ｓｃｉ．  Ｒｅｖ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２３：６１  （１９８３）；Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：  １９０  （１９８５）；Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２５：３５１  （１９８９）；及びＨｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ���，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  ７１：  １０５  （１９８９）を参照）。さらに別の実施形態において、制御または持続放出系は、本開示の化合物の標的の近く、例えば、脊柱、脳、または胃腸管に配置されてもよく、それにより、全身的な用量の一部だけが必要とされる。
【０４３１】
錠剤または丸剤の形態の場合、本発明の医薬組成物は、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させるためにコーティングすることができ、それにより、長期間にわたる持続作用をもたらす。浸透活性駆動化合物を取り囲む選択的な透過性膜も経口投与される組成物に適している。これら後者のプラットフォームにおいて、カプセルを取り囲む環境からの流体が駆動化合物によって吸収され、これが、膨張して、薬剤または薬剤組成物が開口を通じて追い出される。こうした送達プラットフォームは、即放性製剤のピークを有するプロフィールとは対照的に本質的にゼロ次数の送達プロフィールを提供することができる。グリセロールモノステアラートまたはグリセロールステアラートなどの時間遅延材料も使用してよい。経口用組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及び炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含んでもよい。一実施形態において、賦形剤は、医薬品グレードのものである。
【０４３２】
本発明の医薬組成物としては、以下に限定されるものではないが、制御または持続放出に適合した、錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、及びカプレットなどの経口投与に適した単一の単位剤形が挙げられる。
【０４３３】
状態の処置または予防に効果的な本開示の化合物の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、最適な投与量範囲を特定するのを支援するためにインビトロ及び／またはインビボアッセイが任意に利用されてもよい。利用される厳密な用量はまた、例えば、投与経路及び処置される状態の程度によって決まることになり、開業医の判断及び／または各患者の状況に従って決定することができる。特に処置される患者の体重、年齢、性別及び健康状態（例えば、肝及び腎機能）、処置される苦痛の原因、症状の重症度、投与間隔の頻度、あらゆる有害な副作用の存在ならびに利用される特定の化合物などの一般的な要因により投薬の変化が生じることもある。
【０４３４】
痛みの生物学的アッセイ
痛みに関するインビボアッセイ
試験動物：各実験は、実験の開始時に２００〜２６０ｇの間の重さのラットを使用する。ラットは群飼され、投薬前の約１６時間の間、餌が取り除かれる本開示の化合物の経口投与前を除いて、いつでも餌及び水を自由に摂取する。対照群は、本開示の化合物により処置されたラットとの比較としての役割を果たす。対照群には、本開示の化合物用の担体を投与する。対照群に投与される担体の体積は、試験群に投与される担体と本開示の化合物の体積と同じである。
【０４３５】
急性疼痛：急性疼痛の処置または予防に対する本開示の化合物の作用を評価するために、ラットのテールフリックを使用することができる。ラットを手で軽く拘束し、テールフリック装置（モデル７３６０、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販されている）を使用して尾部の先端から５ｃｍの場所を放射熱の焦点ビームに曝露する。テールフリック潜時は、熱刺激の開始と尾部の素早い動きの間の間隔と定義される。２０秒以内に反応しない動物は、テールフリック装置から取り除き、２０秒の逃避潜時に割り振る。テールフリック潜時は、本開示の化合物の投与直前（処置前）及び投与の１、３、及び５時間後に測定する。データはテールフリック潜時（複数可）として表され、最高であり得る効果、すなわち、２０秒のパーセンテージ（％ＭＰＥ）が以下のとおり算出される：
【化５８】
2019514960.tif 000063
【０４３６】
ラットのテールフリック試験については、Ｆ．Ｅ．  Ｄ’Ａｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｌｏｓｓ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｓｅｎｓａｔｉｏｎ，”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ７２：７４−７９  （１９４１）に記載されている。
【０４３７】
急性疼痛の処置または予防に対する本開示の化合物の作用を評価するために、ラットのホットプレート試験も使用することができる。４８〜５２℃の温度に維持される加熱される金属床を備えた透明なプレキシガラスシリンダーから成るホットプレート装置（モデル７２８０、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販されている）を使用してラットを試験する。３０秒の最大継続時間、またはラットをホットプレートから取り出す、ラットが生体防御行動（行動の終了点）を示すまで、ラットをホットプレート装置のシリンダーに入れ、応答潜時を記録する。本開示の化合物の投与直前（処置前）及び投与の１、３、及び５時間後にホットプレート潜時を測定する。生体防御行動の終了点は、以下のいずれかと定義する：１）脚逃避、持続的に持ち上げることとして、または振り動かすこともしくはなめることによるかのいずれか；２）交互に足を持ち上げること；３）試験デバイスからの脱出または脱出未遂；あるいは４）啼鳴。データは応答潜時（複数可）として表され、最高であり得る効果のパーセンテージはテールフリック試験に関して上に記載されているとおり算出される。ホットプレート試験については、Ｇ．  Ｗｏｏｌｆｅ  ａｎｄ  Ａ  Ｄ．  ＭａｃＤｏｎａｌｄ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ８０：３００−３０７  （１９４４）に記載されている。
【０４３８】
炎症性疼痛：炎症性疼痛の処置または予防に対する本開示の化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを使用することができる。ラット後脚のＦＣＡにより誘発した炎症は持続的な炎症性機械痛覚過敏の発生に関連づけられ、臨床的に有用な鎮痛薬の抗痛覚過敏作用の確実な予測を提供する（Ｌ．  Ｂａｒｔｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｐｓａｉｃｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ａｎｄ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，”  Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３４２：６６６−６７０  （１９９０））。各動物の左後脚に５０％ＦＣＡの５０μＬの足蹠内皮下注射を施す。ＦＣＡ注射前（ベースライン）及び注射の２４時間後に、動物を以下に記載されるようにＰＷＴを求めることによって有害な機械刺激に対する反応について評価する。その後、ラットに１、３、もしくは１０ｍｇ／ｋｇの本開示の化合物、３０ｍｇ／ｋｇのＣｅｌｅｂｒｅｘ、インドメタシンもしくはナプロキセンから選択される対照薬物、または担体のいずれかの１回の注射を施す。有害な機械刺激に対する反応を、投与の１、３、５及び２４時間後に測定する。各動物についての痛覚過敏の回復のパーセンテージは以下のとおり定義される：
【化５９】
2019514960.tif 000064
【０４３９】
神経障害性疼痛：神経障害性疼痛の処置または予防に対する本開示の化合物の作用を評価するために、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルのいずれかを使用することができる。
【０４４０】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルでは、ラットにおける神経障害性痛覚過敏を作り出すために神経障害性疼痛の部分的坐骨神経結紮モデルを使用する（Ｚ．  Ｓｅｌｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｉｎ  Ｒａｔｓ  ｂｙ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ｓｃｉａｔｉｃ  Ｎｅｒｖｅ  Ｉｎｊｕｒｙ，”  Ｐａｉｎ  ４３：２０５−２１８  （１９９０））。左坐骨神経の部分的結紮をイソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で行う。麻酔の導入後、ラットの左ももを剃毛し、小さな切開を通してももの高いレベルで坐骨神経を露出させ、後側の二頭筋・半腱様筋の神経が総坐骨神経から枝分かれする点のすぐ遠位にある転子付近の部位にある周辺の結合組織を注意深く除去する。神経線維層の厚さの背側１／３から１／２が結紮内に保持されるよう、３／８弯型小型逆三角針で７−０絹糸を神経に挿入し、きつく結紮する。筋肉の１針の縫合（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））及びベットボンド組織接着剤により創傷を閉鎖する。手術後に、創傷領域に抗生物質粉末を振りかける。偽処置ラットは、坐骨神経が操作されないことを除いて同一の外科的手技を受ける。手術後に、動物を計量し、麻酔から覚めるまで温かいパッドの上に置く。その後、行動試験を開始するまで動物をそれぞれのケージに戻す。以下に記載されるように、手術前（ベースライン）、その後、薬物投与の直前及び投与の１、３、及び５時間後にＰＷＴを求めることによって有害な機械刺激に対する反応について動物を評価する。神経障害性痛覚過敏の回復のパーセンテージは、以下のとおりに定義される：
【化６０】
2019514960.tif 000065
【０４４１】
Ｃｈｕｎｇモデルでは、ラットにおいて機械痛覚過敏、熱痛覚過敏及び機械的アロディニアをもたらすために神経障害性疼痛の脊髄神経結紮（「ＳＮＬ」）モデルを使用する。手術は、イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で行う。麻酔の導入後、３ｃｍ切開し、左傍脊柱筋群をＬ４〜Ｓ２レベルの棘突起から分離する。Ｌ６横突起を小さな骨鉗子により注意深く除去して、視覚的にＬ４〜Ｌ６脊髄神経を特定する。左Ｌ５（またはＬ５及びＬ６）脊髄神経（複数可）を分離し、絹糸できつく結紮する。完全な止血を確認し、創傷をナイロン糸などの非吸収性糸またはステンレス鋼ステープルを使用して縫合する。偽処置ラットは、脊髄神経（複数可）が操作されないことを除いて同一の外科的手技を受ける。手術後に動物を計量し、生理的食塩水または乳酸リンゲル液の皮下（ｓ．ｃ．）注射を施し、創傷領域に抗生物質粉末を振りかけ、麻酔から覚めるまで動物を温かいパッドの上に置いておく。その後、行動試験を開始するまで動物をそれぞれのケージに戻す。以下に記載されるようにＰＷＴを求めることによって、手術前（ベースライン）、その後、本開示の化合物が投与される直前及び投与の１、３、及び５時間後に有害な機械刺激に対する反応について動物を評価する。以下に記載されるように、有害な熱刺激に対する反応について、または機械的アロディニアについても動物を評価することができる。神経障害性疼痛に関するＣｈｕｎｇモデルについては、Ｓ．Ｈ．  Ｋｉｍ，  “Ａｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｎｅｒｖｅ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ，”  Ｐａｉｎ  ５０（３）：３５５−  ３６３  （１９９２）に記載されている。
【０４４２】
機械痛覚過敏の評価としての機械刺激に対する反応：
機械痛覚過敏を評価するために脚圧力アッセイを使用することができる。このアッセイのために、Ｃ．  Ｓｔｅｉｎ，  “Ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｉｎｄｐａｗ  ｉｎ  Ｒａｔｓ  ａｓ  ａ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  Ｎｏｘｉｏｕｓ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：  Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｎｄ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ，”  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ３１：４５１−４５５  （１９８８）に記載されているとおりに圧刺激鎮痛効果測定装置（モデル７２００、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販されている）を使用して有害な機械刺激に対する後脚逃避閾値（ＰＷＴ）を求める。ラットを軽く拘束した後、脚を小さな円形の台に置き、段階的な様式で後脚背面に点状の圧力をかける。後脚にかけられる最大重量を２５０ｇに設定し、終了点を脚の完全な逃避とする。それぞれのラットに対し各時点でＰＷＴを１回測定し、冒された（同側；損傷と同じ側）後脚だけ試験するか、または同側及び反対側（損傷を受けていない；損傷と反対）の両方の後脚を試験する。
【０４４３】
熱痛覚過敏の評価としての熱刺激に対する反応：足底試験を使用して、熱痛覚過敏を評価することができる。この試験のために、後脚の足底面に加えられる有害な熱刺激に対する後脚逃避潜時を、足底試験装置（イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販されている）をＫ．  Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａ  Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ，”  Ｐａｉｎ  ３２（１）：７７−  ８８  （１９８８）によって記載されている技術に従って使用して測定する。組織損傷を避けるために最大曝露時間を３２秒に設定し、熱源からのあらゆる定方向の脚逃避を終了点とする。各時点において潜時を３回測定し、平均する。冒された（同側の）脚のみを試験するか、または同側及び反対側（損傷を受けていない）の両方の脚を試験する。
【０４４４】
機械的アロディニアの評価：機械的アロディニアを評価するために、ワイヤーメッシュ床を備えた透明なプレキシガラスの仕切りの中にラットを入れ、少なくとも１５分間の時間慣らさせる。慣らした後、一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを各ラットの冒された（同側の）足の足底面に向ける。一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントは、直径が増加する６本のモノフィラメントから成り、最小直径の繊維を最初に向ける。５回の実験を各フィラメントにより行い、各試験はほぼ２分間あけて行われる。４〜８秒の時間、または侵害受容性逃避行動が確認されるまでそれぞれを向け続ける。縮み上がる、脚逃避または脚をなめることが、侵害受容性行動反応と見なされる。
【０４４５】
呼吸抑制の評価：呼吸抑制を評価するために、血液サンプルを採取する大腿動脈カニューレを挿入することによってラットを準備することができる。薬物の投与前、その後、処置の１、３、５及び２４時間後に血液サンプルを採取する。血液サンプルを動脈血ガス分析器（例えば、呼吸／血液ガス試験カートリッジを備えたＩＤＥＸＸ  ＶｅｔＳｔａｔ）を使用して処理する。同等のデバイスには、血液ガス分析に対する標準的なツールがある（例えば、Ｄ．  Ｔｏｒｂａｔｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  （２６）：  ５８５−５９１  （２０００）。
【０４４６】
胃の運動性の評価：経口強制飼養によってビヒクル、基準化合物または試験物により１０ｍＬ／ｋｇの体積で動物を処置する。投与の１時間後に、すべての動物を１０ｍＬ／ｋｇの体積のチャコールミール溶液（１％カルボキシメチルセルロース水溶液中の５％非活性炭粉末）で処置する。投与の２時間後（炭の１時間後）、二酸化炭素吸入またはイソフルラン過量投与により動物を屠殺し、チャコールミールの通過を確認する。胃及び小腸を注意深く取り出し、生理的食塩水を浸した吸収面に置く。幽門と最も遠くまで進んだチャコールミールとの間の距離を測定し、幽門と回盲結合部との間の距離と比較する。チャコールミールの通過は、移動した小腸の長さのパーセンテージとして表される。
【実施例】
【０４４７】
実施例１
（４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン（８）の調製
【化６１】
2019514960.tif 000066
２５０ｍｌの火炎乾燥した丸底フラスコに、ＬｉＡＩＨ４（２．２８ｇ、６０ｍｍｏｌ、２当量）及び７０ｍｌのＴＨＦを添加した。その溶液を０℃に冷却し、（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸（６．５８ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を加熱して、Ｎ２下で１６時間還流させた。その後、得られた混合物を０℃に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）でゆっくりとクエンチした。すべての揮発性物質を除去し、残留物を粉砕し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に懸濁させた。２時間後に、白色の沈殿物をろ過し、ろ液を濃縮して、（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オール（６）（５．１ｇ、８３％）を得た。
【０４４８】
１ＨＮＭＲ （Ｄ２Ｏ） δ： ７．５４（ｄ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １ Ｈ）， ４．３９ （ｔ， １ Ｈ）， ３．８９（ｄｄ， １ Ｈ）， ３．８１（ｄｄ， １ Ｈ） ｐｐｍ；ＭＳ：（ｍ/ｅ）： ２０７（Ｍ＋１）
【化６２】
2019514960.tif 000067
【０４４９】
無水メタノール（４０ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オール（１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１当量）及び酢酸ナトリウム（０．７９６ｇ、９．７ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌した懸濁液に、メタノール（１０ｍｌ）中の臭化シアン（０．６１６ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を滴加した。その後、得られた黄色の溶液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完了を示した。その混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍｌ）液滴で処理し、撹拌を２時間続けた。大半のメタノールをまったく加熱せずに減圧下において除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２；グラジエント：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４０分間かけて０％から１００％））により精製して、主要な白色の固体生成物として（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン（０．６２ｇ、５５％）（７）、及び少量の生成物（４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン（８）（８３ｍｇ、４％）を得た。分離時のＨＰＬＣによって測定した化合物（８）の純度は、約９７％である。
【０４５０】
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン（７）
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．３８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１１ （ｄ， １ Ｈ）， ５．０５ （ｔ， １ Ｈ）， ４．６３ （ｔ， １ Ｈ）， ３．４ （ｂｒ， ２Ｈ） ｐｐｍ；ＭＳ： （ｍ／ｅ）： ２３２ （Ｍ＋１）
【０４５１】
（４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１、３−オキサゾール−２−アミン（８）
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．４６−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｂ， １Ｈ）， ４．７４−４．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８−４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｂ， １Ｈ）， ３．９９−３．９６ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ；ＭＳ： （ｍ／ｅ）： ４４６ （Ｍ＋１）
【０４５２】
実施例２
ラットの脊髄神経結紮誘発性（「ＳＮＬ」）機械痛覚過敏に対するシュードダイマー化合物（８）の効果
機械痛覚過敏：代表的な本開示の化合物を雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの脊髄神経結紮（「ＳＮＬ」）誘発性機械痛覚過敏モデルで試験した。機械痛覚過敏を評価するための脚圧力試験を使用して動物における有害な機械刺激に対する感受性を測定した。ラットにおいて、Ｓｔｅｉｎ  （Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ３１：  ４５１−４５５  （１９８８））に記載されているとおりに圧刺激鎮痛効果測定装置（モデル７２００、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販されている）を使用して有害な機械刺激に反応してグラムとして測定される後脚逃避閾値（「ＰＷＴ」）を測定した。ラットの脚を小さな台に置き、段階的な様式で最大２５０グラムまで重さをかけた。終了点は、脚を完全に引っ込めた重さとした。それぞれのラットに対して各時点においてＰＷＴを１回測定した。ＰＷＴは、損傷を受けた脚のみ、または損傷を受けた脚及び損傷を受けていない脚の両方で測定することができる。ラットを手術前に試験して、ベースライン、または正常なＰＷＴを決定した。手術の４週間後及び薬物投与後のさまざまな時点（例えば、１、３、及び５時間）でラットを再び試験した。ガバペンチンを陽性対照として使用した。薬物投与を行っていないラットのＰＷＴを測定するためにＳＮＬ対照を使用した。手術も薬物投与も行っていないラットのＰＷＴを測定するために偽手術対照を行った。薬物投与後のＰＷＴの増加は、試験化合物が機械痛覚過敏を低減したことを示す。
【０４５３】
ラットをワイヤーメッシュ床を備えた高い試験ケージに移し、５から１０分間慣れさせた。わずかに先を鈍らせた針を後脚の足底面に接触させて、皮膚を貫通させずに皮膚をくぼませる。対照の脚に針を施すと、一般にストップウォッチで時間を計るには短すぎる及び任意に０．５秒の逃避時間が与えられる敏速な縮み上がる反応がもたらされる。神経障害動物の操作した側の脚は、先を鈍らせた針に対して過度の逃避反応を示す。１０秒間の最大逃避時間をカットオフ時間として使用する。適用の間に５分間の回復期間を伴い動物の両脚の逃避時間を各時点において３回測定する。３回の測定を使用して各時点に対する平均逃避時間を出した。
【０４５４】
化合物（８）は、試験の１時間前に５ｍｇ／ｋｇで経口投与された場合、ＳＮＬに誘発されたラットの機械痛覚過敏を低減させた。化合物（８）は、ラットの神経障害性疼痛のＳＮＬ誘発性機械痛覚過敏モデルにおいて、８５％の最大回復の確固とした効果を示した（図１を参照）。この実験では、２８９〜３５９ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝６〜９／群）をＳＮＬ手術前（Ｐｒｅ−Ｓｘ）及びその後、手術の４週後の左後脚閾値に関してベースライン測定した。化合物（８）及び陽性対照のガバペンチンを試験の１時間前に投与した。化合物（８）は２５％ＨＰＢＣＤ中に製剤化し、ガバペンチンは０．９％ＮＳに溶解させた。二元配置ＡＮＯＶＡに続くＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ多重比較検定によってデータを解析した。
【０４５５】
実施例３
オキサゾリジノンの合成
【化６３】
2019514960.tif 000068
オキサゾリジノン：（４Ｓ）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１０）の合成に関する一般手順。ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタン−１−オール塩酸塩（９）（１．００ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、１当量）に、Ｅｔ３Ｎ（２．５５ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。その混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のトリホスゲンの溶液（２．３７ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。その混合物をゆっくりと室温に温め、１６時間撹拌した。その混合物を０℃に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。その混合物を層が透明になるまで室温で撹拌させた。層が分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（２４ｇ  ＩＳＣＯ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０から１００％）によって精製して、（４Ｓ）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１０）（０．８１９ｇ、６９％）を得た：１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．４２−７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．５６ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ４．９７ （ｔ， １Ｈ）， ４．７５ （ｔ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， １Ｈ） ｐｐｍ；ＭＳ： （ｍ／ｅ）： １６４ （Ｍ＋１）。
【０４５６】
【化６４】
2019514960.tif 000069
（４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１２）。（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オール塩酸塩（１１）（１．００ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）から開始して、（４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１２）（０．９９５ｇ、定量的）を得る、オキサゾリジノン合成に関する一般手順を使用した：１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．２４ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ４．９４ （ｔ， １Ｈ）， ４．７５ （ｔ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， １Ｈ） ｐｐｍ；ＭＳ： （ｍ／ｅ）： ２３２， ２３４ （Ｍ＋１）。
【０４５７】
【化６５】
2019514960.tif 000070
（４Ｓ）−４−｛［エチル（フェニル）アミノ］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１４）。（ＷＯ２００８／０９８８５７に記載されているとおりに調製した）（２Ｓ）−２−アミノ−３−［エチル（フェニル）アミノ］プロパン−１−オール（１３）（０．６２０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）から開始して、（４Ｓ）−４−｛［エチル（フェニル）アミノ］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１４）（０．４７３ｇ、６９％）を得る、オキサゾリジノン合成に関する一般手順を使用した：ＭＳ： （ｍ／ｅ）： ２２１ （Ｍ＋１）。
【０４５８】
【化６６】
2019514960.tif 000071
（４Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１６）。（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エタン−１−オール塩酸塩（１５）（０．３００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）から開始して、（４Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１６）（０．２６８ｇ、９４％）を得る、オキサゾリジノン合成に関する一般手順を使用した：ＭＳ： （ｍ／ｅ）： １９６ （Ｍ＋１）。
【０４５９】
実施例４
オキサゾリンエーテルの合成
【化６７】
2019514960.tif 000072
オキサゾリンエーテル：（４Ｓ）−２−エトキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（１７）の合成に関する一般手順。０℃に冷却したＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の（４Ｓ）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１０）（０．４０５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のトリエチルオキソニウム・テトラフルオロボラート（１．４１ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を添加した。その混合物をゆっくりと室温に温め、１８時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、冷却した（０℃）ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）にゆっくりと注いだ。層が分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、（４Ｓ）−２−エトキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（１７）（０．４２８ｇ、９０％）を得た：１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．３８−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．４２−４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｔ， １Ｈ）， １．４１ （ｔ， ３Ｈ） ｐｐｍ；ＭＳ： （ｍ／ｅ）： １９２ （Ｍ＋１）。
【０４６０】
【化６８】
2019514960.tif 000073
（４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−エトキシ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（１８）。（４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１２）（０．２７４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から開始して、（４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−エトキシ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（１８）（０．２８０ｇ、９１％）を得る、オキサゾリンエーテル合成に関する一般手順を使用した：１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．４３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．７４ （ｔ， １Ｈ）， ４．４２−４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｔ， １Ｈ）， １．４１ （ｔ， ３Ｈ） ｐｐｍ；ＭＳ： （ｍ／ｅ）： ２７８， ２８０ （Ｍ＋１）。
【０４６１】
【化６９】
2019514960.tif 000074
Ｎ−｛［（４Ｓ）−２−エトキシ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝−Ｎ−エチルアニリン（１９）。（４Ｓ）−４−｛［エチル（フェニル）アミノ］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１４）（０．２７５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から開始して、Ｎ−｛［（４Ｓ）−２−エトキシ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝−Ｎ−エチルアニリン（１９）（０．３２０ｇ、定量的）を得る、オキサゾリンエーテル合成に関する一般手順を使用した：１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．２３ （ｄｄ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．４５−４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｑ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．５７−３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３−３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， １Ｈ）， １．３７ （ｔ， ３Ｈ）， １．１３ （ｔ， ３Ｈ） ｐｐｍ；ＭＳ： （ｍ／ｅ）： ２４９ （Ｍ＋１）。
【０４６２】
【化７０】
2019514960.tif 000075
（４Ｓ）−２−エトキシ−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（２０）。（４Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１６）（０．０５０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から開始して、（４Ｓ）−２−エトキシ−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（２０）（０．０５５ｇ、９５％）を得る、オキサゾリンエーテル合成に関する一般手順を使用した：１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．２０−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８−６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．４５−４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｔ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， ３Ｈ） ｐｐｍ；ＭＳ ： （ｍ／ｅ）： ２２４ （Ｍ＋１）。
【０４６３】
実施例５
アミノオキサゾリンの合成
【化７１】
2019514960.tif 000076
アミノ−オキサゾリン：（４Ｓ）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン（２１）の合成に関する一般手順。ＭｅＯＨ（３６ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタン−１−オール塩酸塩（９）（１．００ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１当量）に、ＮａＯＡｃ（１．８０ｇ、２２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。その混合物を０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（３６ｍＬ）中の臭化シアン（０．８４７ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。その混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で覆い、３０分間撹拌した。その混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（２４ｇ  ＩＳＣＯ  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０から１０％）によって精製して（２１）、（４Ｓ）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン（０．９４７ｇ、８０％）を得た：１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．３６−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２７ （ブロード ｓ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．６７ （ｔ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， １Ｈ） ｐｐｍ；ＭＳ ： （ｍ／ｅ）： １６３ （Ｍ＋１）。
【０４６４】
【化７２】
2019514960.tif 000077
（４Ｓ）−４−｛［エチル（フェニル）アミノ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン（２２）。（ＷＯ２００８／０９８８５７に記載されているとおりに調製した）（２Ｓ）−２−アミノ−３−［エチル（フェニル）アミノ］プロパン−１−オール（１３）（０．６２０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）から開始して、（４Ｓ）−４−｛［エチル（フェニル）アミノ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン（２２）（０．５４０ｇ、７７％）を得る、アミノ−オキサゾリン合成に関する一般手順を使用した：１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．２２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｔ， １Ｈ）， ４．３５−４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３−３．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｄｄ， １Ｈ）， １．１３ （ｔ， ３Ｈ） ｐｐｍ；ＭＳ： （ｍ／ｅ）： ２２０ （Ｍ＋１）。
【０４６５】
【化７３】
2019514960.tif 000078
（４Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン（２３）。（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エタン−１−オール塩酸塩（１５）（０．３００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）から開始して、（４Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン（２３）（０．１９６ｇ、６９％）を得る、アミノ−オキサゾリン合成に関する一般手順を使用した：１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．２３−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７−６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．８５ （ブロード ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ｐｐｍ；ＭＳ： （ｍ／ｅ）： １９５ （Ｍ＋１）。
【０４６６】
実施例６
ビス−オキサゾリンシュードダイマーの合成
【化７４】
2019514960.tif 000079
ビス−オキサゾリンシュードダイマー：（４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［エチル（フェニル）アミノ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン（２４）の合成に関する一般手順。トルエン（１．００ｍＬ）中のエーテル１８（０．０２５ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１当量）及びアミン２２（０．０３０ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、１．１当量）に、ＴｓＯＨ−Ｈ２０（０．０００６ｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．０３当量）を添加した。その混合物を５０℃に１８時間加熱した。室温に冷却後、それを濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、（４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［エチル（フェニル）アミノ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン（２４）（０．００３１ｇ、７．５％）を得た：１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， １Ｈ）， ７．０７−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３−６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｔ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， １Ｈ）， ４．４２−４．３９ （ｍ， １Ｈ），４．２３ （ｔ， １Ｈ）， ３．９７ （ｔ， １Ｈ）， ３．８５−３．８０ （ｍ， １Ｈ） ３．１５−３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｄ， １Ｈ）， ０．９６ （ｔ， ３Ｈ） ｐｐｍ；ＭＳ： （ｍ／ｅ）： ４３３， ４３５ （Ｍ＋１）。
【０４６７】
【化７５】
2019514960.tif 000080
（４Ｓ）−４−｛［エチル（フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［エチル（フェニル）アミノ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン（２５）。エーテル１９（０．０２２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びアミン２２（０．０３１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、（４Ｓ）−４−｛［エチル（フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［エチル（フェニル）アミノ］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン（２５）（０．００２２ｇ、４．７％）を得る、ビス−オキサゾリン合成に関する一般手順を使用した：１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．２５ （ｔ， ４Ｈ）， ６．７６ （ｔ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄ， ４Ｈ）， ４．３３ （ｔ， ２Ｈ）， ４．１７−４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４３−３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｔ， ６Ｈ） ｐｐｍ；ＭＳ： （ｍ／ｅ）： ４２２ （Ｍ＋１）。
【０４６８】
【化７６】
2019514960.tif 000081
（４Ｓ）−４−フェニル−Ｎ−［（４Ｓ）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン（２６）。エーテル１７（０．０１６２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びアミン２１（０．０２１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、（４Ｓ）−４−フェニル−Ｎ−［（４Ｓ）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン（２６）（０．００９７ｇ、３２％）を得る、ビス−オキサゾリン合成に関する一般手順を使用した：１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．３５−７．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８９−６．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６６ （ｔ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｔ， ２Ｈ） ｐｐｍ；ＭＳ： （ｍ／ｅ）： ３０８ （Ｍ＋１）。
【０４６９】
【化７７】
2019514960.tif 000082
（４Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン（２７）。エーテル２０（０．０３０４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びアミン２３（０．０４２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、（４Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン（２７）（０．０２３３ｇ、４５％）を得る、ビス−オキサゾリン合成に関する一般手順を使用した：１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ６．９６ （ｑ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｔ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｔ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｔ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ；ＭＳ： （ｍ／ｅ）： ３７２ （Ｍ＋１）。
【０４７０】
実施例７
ＴＡＡＲ１バイオデータ
効力の基準としてＥＣ５０（最大効果の半分をもたらすアゴニストの有効濃度）及びＥｍａｘ（リガンドの結合によってもたらされる最高ｃＡＭＰレベル）を使用することができる。いくつかの実施形態において、本開示のＴＡＡＲ１アゴニストまたは部分的アゴニストは、ＥＣ５０≦１０μｍ、またはＥＣ５０≦１μｍを有する。インビトロにおけるｃＡＭＰアッセイ（アゴニスト活性アッセイ）を、以下に示す。
【０４７１】
ｃＡＭＰ  Ｈｕｎｔｅｒ細胞株を標準的な手順に従って冷凍庫のストックから増殖させた。壁が白い３８４ウェルマイクロプレートに２０μＬの総体積で細胞を播き、試験前に３７℃で一晩インキュベートした。ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ（商標）ｃＡＭＰ  ＸＳ＋アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、フリーモント、ＣＡ）を使用してｃＡＭＰ調節を測定した。
【０４７２】
試験日に、培地を細胞から吸引し、１５μＬのＨＢＳＳ／１０ｍＭのＨＥＰＥＳで置き換えた。培地交換のためにプレート遠心機を使用し、プレート遠心機は、その速度が２７０ＲＰＭになったらすぐに停止させた。
【０４７３】
５μＬの４×化合物（ＨＢＳＳ／１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／４％ＤＭＳＯ中で調製した）を細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。最終アッセイビヒクル濃度は１％であった。
【０４７４】
その後、５μＬのｃＡＭＰ  ＸＳ＋抗体試薬、続いて２０μＬのＥＤ／ＣＬ溶解ミックスを添加した。その混合物を室温で６０分間インキュベートした。２０μＬのＥＡ試薬を添加し、その混合物を室温で１２０分間インキュベートした。
【０４７５】
シグナル発生後、化学発光シグナル検出のためにＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）機器（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）によりマイクロプレートを読み取った。化合物活性をＣＢＩＳ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｕｉｔｅ（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）を使用して分析した。
【０４７６】
このアッセイでは５つの化合物を試験し、それらのＥＣ５０及びＥｍａｘ値を下記表に報告する。
【表１】
2019514960.tif 000083
【０４７７】
ここまで本発明を完全に記載してきたが、本発明は本発明の範囲またはいかなるそれらの実施形態に影響を及ぼすことなく広い及び同等の範囲内の条件、製剤及びその他のパラメータで実施することができることは当業者に理解されるであろう。
【０４７８】
本発明の他の実施形態は、明細書及び本明細書中で開示されている発明の実施を考慮することにより当業者に明らかになるであろう。明細書及び例は、単に例として見なされ、本発明の真の範囲及び趣旨は添付の請求の範囲によって示されることが意図される。
【０４７９】
本出願は、２０１６年５月４日に出願された米国特許仮出願第６２／３３１，７１０号の利益を主張するものであり、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０４８０】
本明細書中で引用されるすべての特許、特許出願、及びその他の刊行物は、その全体が完全に参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2019514960.tif 000100
【国際調査報告】
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2019514960.tif 000102
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