(57)【要約】  精神病性抑うつ、自殺念慮、重篤気分調節障害、持続性抑うつ障害（気分変調）、月経前不快気分障害、物質／医薬品誘発性抑うつ障害、他の病状による抑うつ障害、他の特定の抑うつ障害、特定不能の抑うつ障害、分離不安障害、選択性緘黙症、特定恐怖症、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、パニック発作（特定用語）、広場恐怖症、全般性不安障害、物質／医薬品誘発性不安障害、他の病状による不安障害、他の特定の不安障害、特定不能の不安障害、または疲労を治療する方法であって、精製（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン、精製（２Ｓ，６Ｓ）−ヒドロキシノルケタミン、またはこれらの組合せ、またはこれらの薬学的に許容される塩である活性剤の有効量を薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神病性抑うつ、自殺念慮、重篤気分調節障害、持続性抑うつ障害（気分変調）、月経前不快気分障害、物質／医薬品誘発性抑うつ障害、他の病状による抑うつ障害、他の特定の抑うつ障害、特定不能の抑うつ障害、分離不安障害、選択性緘黙症、特定恐怖症、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、パニック発作（特定用語）、広場恐怖症、全般性不安障害、物質／医薬品誘発性不安障害、他の病状による不安障害、他の特定の不安障害、快感消失症、外傷後ストレス障害、特定不能の不安障害、または疲労を治療する方法であって、
精製（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン、精製（２Ｓ，６Ｓ）−ヒドロキシノルケタミン、これらのプロドラッグ、これらの前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩またはこれらの組合せである活性剤の有効量を薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
前記活性剤が、精製（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンまたはその塩であることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、
前記活性剤が、精製（２Ｓ，６Ｓ）−ヒドロキシノルケタミンまたはその塩であることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか１項に記載の方法であって、
前記患者に、前記活性剤を追加の活性剤と一緒に投与する、または心理療法、話し合い療法、認知行動療法、曝露療法、系統的脱感作、マインドフルネス、弁証法的行動療法、対人関係療法、眼球運動による脱感作と再処理、社会リズム療法、アクセプタンス＆コミットメントセラピ、家族焦点化療法、力学的精神療法、光療法、コンピュータ療法、認知療法、運動、または他のタイプの治療法と一緒に投与することを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか１項に記載の方法であって、
前記医薬組成物が、経口、静脈内、腹腔内、鼻腔内、皮下、舌下、髄腔内、経皮、頬側、膣内、または直腸剤形である剤形で投与されることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、
前記剤形の単位投薬量が、１ｍｇ〜５０００ｍｇ、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、１ｍｇ〜５００ｍｇ、または１０ｍｇ〜２００ｍｇの前記活性剤の量を含むことを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項５に記載の方法であって、
０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、または０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの前記活性剤が、前記患者に２４時間周期で投与されることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項５または６に記載の方法であって、
前記剤形が、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回で前記患者に投与されることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項５から８のいずれか１項に記載の方法であって、
前記剤形が、点滴として１０分〜２４時間、または３０分〜１２時間、または３０分〜４時間にわたって前記患者に投与されることを特徴とする方法。
【請求項１０】
精神病性抑うつ、自殺念慮、重篤気分調節障害、持続性抑うつ障害（気分変調）、月経前不快気分障害、物質／医薬品誘発性抑うつ障害、他の病状による抑うつ障害、他の特定の抑うつ障害、特定不能の抑うつ障害、または疲労を治療する請求項１から９のいずれか１項に記載の方法であって、
前記化合物の有効量が抑うつ症状を低下させるのに有効な量であり、抑うつ症状の低下が、
抑うつ症状評価尺度で特定された症状の５０％以上の低減、または
ＨＲＳＤ１７でスコア７以下、または
ＱＩＤ−ＳＲ１６で５以下、または
ＭＡＤＲＳで１０以下
の達成であることを特徴とする方法。
【請求項１１】
疲労を治療するための請求項１から９のいずれか１項に記載の方法であって、
前記化合物の有効量が、疲労症状を低下させるのに有効な量であり、疲労症状の低下が、疲労症状評価尺度で特定された疲労症状の５０％以上の低減の達成であることを特徴とする方法。
【請求項１２】
分離不安障害、選択性緘黙症、特定恐怖症、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、パニック発作（特定用語）、広場恐怖症、全般性不安障害、物質／医薬品誘発性不安障害、他の病状による不安障害、他の特定の不安障害、および特定不能の不安障害を治療する請求項１から９のいずれか１項に記載の方法であって、
有効量が、不安症状を低下させるのに有効な量であり、不安症状の低下が
不安症状評価尺度で５０％以上の不安症状の低減、または
ＳＴＡＩａスコアで３９以下、または
ＢＡＩで９以下、または
ＨＡＤＳ−Ａで７以下
の達成であることを特徴とする方法。
【請求項１３】
快感消失症を治療する請求項１から９のいずれか１項に記載の方法であって、
有効量が、快感消失症を低下させるのに有効な量であり、快感消失症の低下が、快感消失症評価尺度で快感消失症の臨床的に有意な低下の達成であり、前記快感消失症評価尺度が、スネイス−ハミルトン幸福感尺度（ＳＨＡＰＳおよびＳＨＡＰＳ−Ｃ）または幸福感尺度の時間的経験（ＴＥＰＳ）であることを特徴とする方法。
【請求項１４】
自殺念慮を治療する請求項１から９のいずれか１項に記載の方法であって、
有効量が、自殺念慮を低下させるのに有効な量であり、自殺念慮の低下が、自殺念慮評価尺度で自殺念慮の臨床的に有意な低下の達成であり、前記自殺念慮評価尺度が、自殺念慮尺度（ＳＳＩ）、自殺状態評価表（ＳＳＦ）、またはコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）であることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法であって、
前記患者がヒトであることを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法であって、
前記患者が、ケタミン不応答者であるかまたはケタミン応答者であるかを判定すること、およびケタミン不応答者またはケタミン応答者である前記患者の状態に基づいて効果的な量の活性剤を投与することをさらに含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抑うつ、不安症、快感消失症、疲労、自殺念慮、および外傷後ストレス障害の治療における（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンおよび（２Ｓ，６Ｓ）−ヒドロキシノルケタミンの使用方法に関する。
【０００２】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１６年３月２５日に米国特許商標庁に出願された米国仮特許出願第６２／３１３，３１７号の優先権を主張し、すべての利益は米国特許法第１１９条の下にその仮特許出願から獲得され、その仮出願の内容は参照によってその全体を本願に引用して援用するものとする。
【０００３】
（政府支援の記述）
本発明は、国立衛生研究所によって付与された認可番号ＮＨ０９９３４５号の下に政府支援を受けたものである。合衆国政府は本発明において特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００４】
ヒト用麻酔および獣医用医薬品において現在使用される薬物であるケタミンは、治療抵抗性の双極性抑うつ、大抑うつ性障害、快感消失症、疲労、および自殺念慮を含むいくつかの状態の治療に有効であることが臨床研究で示されてきた。
【０００５】
しかし、ケタミンは、麻酔薬としての使用にのみ承認されている。他の適応に関する薬物の使用は、望ましくない中枢神経系（ＣＮＳ）効果によって制約される。約３０％の患者集団はケタミン治療に応答しない。さらに、ケタミン治療は薬物の麻酔特性および乱用の可能性のために、重篤な副作用を伴う。抑うつにおけるケタミンの作用機序は知られておらず、抗うつ活性を保持するが、不所望の副作用は回避するケタミン類似体を生成するのが可能かどうかに関しては不確実である。
【０００６】
ケタミン類似体は、効果を得るために数週間を要する選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）およびさまざまな化学クラスの他の標準治療的抗うつ薬（例えば、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系抗うつ薬、ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ薬とは異なり、ケタミンの効果発現時間は急速であり、かつ数時間または数分のうちに効果が得られるため、標準的な抗うつ薬を上回る潜在的な利点を有する。さらに、ケタミンの抗うつ効果に応答するが、ＳＳＲＩまたは他の抗うつ薬に応答しない患者が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、高い割合の患者で有効性、低い麻酔薬特性および低い乱用傾向を有するケタミンの治療的特性を示す療法が必要とされる。本開示はこの必要性を満たし、かつ本明細書において示す追加の利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン（２Ｒ，６Ｒ−ＨＮＫ）および（２Ｓ，６Ｓ）−ヒドロキシノルケタミン（２Ｓ，６Ｓ−ＨＮＫ）が、ＣＮＳ障害および抑うつ、不安症、快感消失症、疲労、自殺念慮、および外傷後ストレス障害を含む状態の治療に使用できることを実証する。本開示は、上述の化合物を含む医薬調製剤の使用を含む治療方法を提供する。本開示は、精製（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫまたは（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫを、そのような治療を必要とする患者に投与することによって、さまざまなＣＮＳ障害を治療する方法を提供する。
【０００９】
第１の態様において、本開示は、精神病性抑うつ、大うつ障害、双極性抑うつ、自殺念慮、重篤気分調節障害、持続性抑うつ障害（気分変調）、月経前不快気分障害、物質／医薬品誘発性抑うつ障害、他の病状による抑うつ障害、他の特定の抑うつ障害、特定不能の抑うつ障害、分離不安障害、選択性緘黙症、特定恐怖症、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、パニック発作（特定用語（Ｓｐｅｃｉｆｉｅｒ））、広場恐怖症、全般性不安障害、物質／医薬品誘発性不安障害、他の病状による不安障害、他の特定の不安障害、快感消失症、外傷後ストレス障害、特定不能の不安障害、または精神または医薬状態と関連する疲労（例えば、慢性疲労症候群、癌もしくは他の医学的状態またはこれらの障害もしくは状態を治療するための医薬と関連する疲労）を含む疲労、ならびにＤＳＭ５、ＩＣ−１０、およびＩＣ−１１、ならびに負誘意性システム（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｖａｌｅｎｃｅ  ｓｙｓｔｅｍｓ）、正誘意性システム（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｖａｌｅｎｃｅ  ｓｙｓｔｅｍｓ）、認知システム（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｙｓｔｅｍｓ）、社会プロセスのためのシステム（ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  ｓｏｃｉａｌ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）、および覚醒／調節システム（ａｒｏｕｓａｌ／ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ）などのＲＤｏｃドメインの順応不良な機能によって特定されるものと同等の障害または状態を治療する方法であって、精製（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン、精製（２Ｓ，６Ｓ）−ヒドロキシノルケタミン、これらのプロドラッグ、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、または前述のいずれかの組合せである活性剤の有効量を、緩衝剤、張度調整剤および安定性調整剤を含む調節剤を含んでいてもよい薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１Ａ】ケタミンの抗うつ作用におけるＮＭＤＡ受容体の役割および代謝を示す図である。１ａ、（Ｒ，Ｓ）−ケタミン（ＫＥＴ）、デシプラミンおよび１ｂ、ＭＫ−８０１に関しては、処置してから１時間および２４時間後の強制水泳試験における、不動時間（秒）対用量（ｍｇ／ｋｇ）のグラフである。
【図１Ｂ】１ａ、（Ｒ，Ｓ）−ケタミン（ＫＥＴ）、デシプラミンおよび１ｂ、ＭＫ−８０１に関しては、処置してから１時間および２４時間後の強制水泳試験における、不動時間（秒）対用量（ｍｇ／ｋｇ）のグラフである。
【図１Ｃ】１ｃは、新奇環境摂食抑制に関する、摂取するまでの待ち時間（秒）対用量（ｍｇ／ｋｇ）のグラフである。
【図１Ｄ】１ｄは、学習性無力感パラダイムに関する、逃亡失敗対用量（ｍｇ／ｋｇ）のグラフである。
【図１Ｅ】１ｅは、ＭＫ−８０１およびＲ，Ｓ−ケタミン（ラセミ体）に関する、不動時間（秒）対用量（ｍｇ／ｋｇ）のグラフである。
【図１Ｆ】１ｆは、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴの代謝の簡易図である。
【図１Ｇ】１ｇは、投与してから１時間および２４時間後の強制水泳試験における、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴおよびｄ−（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴの効果を示す、不動時間（秒）対用量（ｍｇ／ｋｇ）のグラフである。
【図１Ｈ】投与後の、１ｈ、ＫＥＴ、１ｉ、ノル−ＫＥＴおよび１ｊ（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）に関する、薬物脳レベル（μｇ／ｋｇ）対注射後の時間（分）のグラフである。この中のかつ以下の図のすべての＊は、データが平均±Ｓ．Ｅ．Ｍであることを示す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。
【図１Ｉ】投与後の、１ｈ、ＫＥＴ、１ｉ、ノル−ＫＥＴおよび１ｊ（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）に関する、薬物脳レベル（μｇ／ｋｇ）対注射後の時間（分）のグラフである。
【図１Ｊ】投与後の、１ｈ、ＫＥＴ、１ｉ、ノル−ＫＥＴおよび１ｊ（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）に関する、薬物脳レベル（μｇ／ｋｇ）対注射後の時間（分）のグラフである。
【図２Ａ】ケタミンの代謝産物（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの抗うつ作用が、非ＮＭＤＡ受容体依存性機序によって介在されることを示すグラフである。（２ａ〜２ｃ）は、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴおよび６，６−ジジューテロケタミン（（Ｒ，Ｓ）−ｄ２−ＫＥＴ）を投与した後の、２ａ、ＫＥＴ、２ｂ、ノル−ＫＥＴおよび２ｃ、（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）の脳レベルを示す。
【図２Ｂ】（２ａ〜２ｃ）は、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴおよび６，６−ジジューテロケタミン（（Ｒ，Ｓ）−ｄ２−ＫＥＴ）を投与した後の、２ａ、ＫＥＴ、２ｂ、ノル−ＫＥＴおよび２ｃ、（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）の脳レベルを示す。
【図２Ｃ】（２ａ〜２ｃ）は、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴおよび６，６−ジジューテロケタミン（（Ｒ，Ｓ）−ｄ２−ＫＥＴ）を投与した後の、２ａ、ＫＥＴ、２ｂ、ノル−ＫＥＴおよび２ｃ、（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）の脳レベルを示す。
【図２Ｄ】（２ｄ〜２ｅ）は、２ｄ、１時間および２４時間強制水泳試験および２ｅ、学習性無力感試験における、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴおよび（Ｒ，Ｓ）−ｄ２−ＫＥＴの効果である。
【図２Ｅ】（２ｄ〜２ｅ）は、２ｄ、１時間および２４時間強制水泳試験および２ｅ、学習性無力感試験における、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴおよび（Ｒ，Ｓ）−ｄ２−ＫＥＴの効果である。
【図２Ｆ】（２ｆ〜２ｇ）は、２ｆ、強制水泳試験および２ｇ、学習性無力感パラダイムにおける、優れた潜在力および長期的な抗うつ様効果を示した（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの比較である。
【図２Ｇ】（２ｆ〜２ｇ）は、２ｆ、強制水泳試験および２ｇ、学習性無力感パラダイムにおける、優れた潜在力および長期的な抗うつ様効果を示した（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの比較である。
【図２Ｈ】２ｈは、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫが、慢性社会的敗北ストレスによって誘発される社会的相互作用障害を回復させることを示す。
【図３Ａ】ＡＭＰＡ受容体の活性化が（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの抗うつ効果に必要であることを示す図である。３ａは、（Ｒ，Ｓ）−ケタミンまたは（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの投与（破線で示す）の１０分前（ベースライン）および１時間後の代表的なスペクトログラムである。
【図３Ｂ】３ｂは、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ、または媒体（３ｃ、３ｄ）を投与した後の正規化されたガンマ出力変化である。（Ｒ，Ｓ）−ケタミン（ＫＥＴ）および（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）の１０分前にＡＭＰＡ受容体阻害剤ＮＢＱＸであらかじめ処置すると、３ｄ、１時間または３ｄ、２４時間強制水泳試験におけるこれらの抗うつ様作用は妨げられた。
【図３Ｃ】３ｂは、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ、または媒体（３ｃ、３ｄ）を投与した後の正規化されたガンマ出力変化である。（Ｒ，Ｓ）−ケタミン（ＫＥＴ）および（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）の１０分前にＡＭＰＡ受容体阻害剤ＮＢＱＸであらかじめ処置すると、３ｄ、１時間または３ｄ、２４時間強制水泳試験におけるこれらの抗うつ様作用は妨げられた。
【図３Ｄ】３ｂは、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ、または媒体（３ｃ、３ｄ）を投与した後の正規化されたガンマ出力変化である。（Ｒ，Ｓ）−ケタミン（ＫＥＴ）および（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）の１０分前にＡＭＰＡ受容体阻害剤ＮＢＱＸであらかじめ処置すると、３ｄ、１時間または３ｄ、２４時間強制水泳試験におけるこれらの抗うつ様作用は妨げられた。
【図３Ｅ】（３ｅ〜３ｆ）は、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴおよび（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの、処置してから３ｅ、１時間および３ｆ、２４時間後の、海馬のシナプトニューロソームにおけるＧｌｕＲ１およびＧｌｕＲ２タンパク質レベルに対する効果を示す。
【図３Ｆ】（３ｅ〜３ｆ）は、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴおよび（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの、処置してから３ｅ、１時間および３ｆ、２４時間後の、海馬のシナプトニューロソームにおけるＧｌｕＲ１およびＧｌｕＲ２タンパク質レベルに対する効果を示す。
【図４Ａ】（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫにはケタミン関連の副作用がないことを示すグラフである。（４ａ、４ｂ）は、ベースライン活性を１時間記録した後に、マウスに薬物を与え（垂直な破線によって示される）、自発運動活性をさらに１時間モニターしたことを示す。４ａは、（２Ｓ，６Ｓ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）を投与すると、自発運動活性が用量依存的に変化するが、４ｂ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを投与すると変化しないことを示す。
【図４Ｂ】４ａは、（２Ｓ，６Ｓ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）を投与すると、自発運動活性が用量依存的に変化するが、４ｂ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを投与すると変化しないことを示す。
【図４Ｃ】４ｃは、（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫは、ロータロッドパラダイムにおいて運動失調を誘発するが、４ｄ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫは誘発しないことを示す。（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴとは異なり、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを投与すると、４ｅ、プレパルス抑制障害、（４ｆ、４ｇ）、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴ関連弁別刺激は誘導されない。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍである。＊ｐ＜０．０５、＊＊、ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ＫＥＴ対生理食塩水（ＳＡＬ）；パネル４ｃに関しては、＊（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴ、＃（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫ。
【図４Ｄ】４ｃは、（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫは、ロータロッドパラダイムにおいて運動失調を誘発するが、４ｄ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫは誘発しないことを示す。（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴとは異なり、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを投与すると、４ｅ、プレパルス抑制障害、（４ｆ、４ｇ）、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴ関連弁別刺激は誘導されない。
【図４Ｅ】４ｃは、（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫは、ロータロッドパラダイムにおいて運動失調を誘発するが、４ｄ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫは誘発しないことを示す。（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴとは異なり、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを投与すると、４ｅ、プレパルス抑制障害、（４ｆ、４ｇ）、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴ関連弁別刺激は誘導されない。
【図４Ｆ】４ｃは、（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫは、ロータロッドパラダイムにおいて運動失調を誘発するが、４ｄ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫは誘発しないことを示す。（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴとは異なり、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを投与すると、４ｅ、プレパルス抑制障害、（４ｆ、４ｇ）、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴ関連弁別刺激は誘導されない。
【図４Ｇ】４ｃは、（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫは、ロータロッドパラダイムにおいて運動失調を誘発するが、４ｄ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫは誘発しないことを示す。（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴとは異なり、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを投与すると、４ｅ、プレパルス抑制障害、（４ｆ、４ｇ）、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴ関連弁別刺激は誘導されない。
【図５Ａ】ケタミンのｉｎ  ｖｉｖｏでの代謝的変換を示す図である。ケタミンは、ｉｎ  ｖｉｖｏでＰ４５０酵素変換を介して代謝される。（ｉ）（Ｒ，Ｓ）−ケタミン（ＫＥＴ）を選択的に脱メチル化し、（Ｒ，Ｓ）−ノルケタミン（ノルＫＥＴ）が得られる。（ｉｉ）次いで、ノルＫＥＴを脱水素化し、（Ｒ，Ｓ）−デヒドロノルケタミン（ＤＨＮＫ）を得ることができる。（ｉｉｉ）あるいは、ノルＫＥＴをヒドロキシル化し、ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）を得ることができる。（ｉｖ）（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴをまた６位でヒドロキシル化し、Ｅ−６−ヒドロキシケタミン（（２Ｓ，６Ｒ；２Ｒ，６Ｓ）−ＨＫ））またはＺ−６−ヒドロキシケタミン（（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ＨＫ））のいずれかを得ることができる。（ｖ）（２Ｓ，６Ｒ；２Ｒ，６Ｓ）−ＨＫを脱メチル化すると、（２Ｓ，６Ｒ；２Ｒ，６Ｓ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）が生成される。（ｖｉ）（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ＨＫを脱メチル化すると、（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）がさらに得られる。
【図５Ｂ】ケタミンのｉｎ  ｖｉｖｏでの代謝的変換を示す図である。
【図６Ａ】マウスにおいてｉ．ｐ．投与した後の、ケタミンおよびその代謝産物の血中濃度を示す図である。マウスにおいて（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴ（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与した後のケタミン（ＫＥＴ）およびその代謝産物の、６ａ、血漿レベルおよび６ｂ、脳レベルを示す。
【図６Ｂ】マウスにおいて（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴ（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与した後のケタミン（ＫＥＴ）およびその代謝産物の、６ａ、血漿レベルおよび６ｂ、脳レベルを示す。
【図６Ｃ】（６ｃ〜６ｅ）は、（Ｓ）−および（Ｒ）−ＫＥＴを投与した後の、６ｃ、ＫＥＴ、６ｄ、ノルケタミン（ノルＫＥＴ）および６ｅ、ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）の脳レベルである。
【図６Ｄ】（６ｃ〜６ｅ）は、（Ｓ）−および（Ｒ）−ＫＥＴを投与した後の、６ｃ、ＫＥＴ、６ｄ、ノルケタミン（ノルＫＥＴ）および６ｅ、ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）の脳レベルである。
【図６Ｅ】（６ｃ〜６ｅ）は、（Ｓ）−および（Ｒ）−ＫＥＴを投与した後の、６ｃ、ＫＥＴ、６ｄ、ノルケタミン（ノルＫＥＴ）および６ｅ、ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）の脳レベルである。
【図６Ｆ】６ｆは、（Ｒ，Ｓ）−６，６−ジジューテロケタミン（（Ｒ，Ｓ）−ｄ２−ＫＥＴ）の化学構造である。
【図７Ａ】図３を延長したデータを示す図である。ケタミンは、社会的敗北ストレス誘発性の社会的回避を回復させるが、ＭＫ−８０１は回復させない。７ａは、慢性社会的敗北ストレスおよび社会的相互作用／回避試験のスケジュールである。
【図７Ｂ】（７ｂ〜７ｃ）は、（Ｒ，Ｓ）−ケタミン（ＫＥＴ）を単回注射すると、７ｄ、自発運動活性またはｅ、社会的相互作用装置におけるコンパートメント横断の総数に影響を与えることなく、マウスにおける社会的敗北ストレス誘発性の社会的回避行動は回復するが、ＭＫ−８０１は回復しないことを示す。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍである。＊＊＊ｐ＜０．００１。ＳＡＬ、生理食塩水。
【図７Ｃ】（７ｂ〜７ｃ）は、（Ｒ，Ｓ）−ケタミン（ＫＥＴ）を単回注射すると、７ｄ、自発運動活性またはｅ、社会的相互作用装置におけるコンパートメント横断の総数に影響を与えることなく、マウスにおける社会的敗北ストレス誘発性の社会的回避行動は回復するが、ＭＫ−８０１は回復しないことを示す。
【図７Ｄ】（７ｂ〜７ｃ）は、（Ｒ，Ｓ）−ケタミン（ＫＥＴ）を単回注射すると、７ｄ、自発運動活性またはｅ、社会的相互作用装置におけるコンパートメント横断の総数に影響を与えることなく、マウスにおける社会的敗北ストレス誘発性の社会的回避行動は回復するが、ＭＫ−８０１は回復しないことを示す。
【図７Ｅ】（７ｂ〜７ｃ）は、（Ｒ，Ｓ）−ケタミン（ＫＥＴ）を単回注射すると、７ｄ、自発運動活性またはｅ、社会的相互作用装置におけるコンパートメント横断の総数に影響を与えることなく、マウスにおける社会的敗北ストレス誘発性の社会的回避行動は回復するが、ＭＫ−８０１は回復しないことを示す。
【図８Ａ】オープンフィールド試験における、（Ｒ，Ｓ）−ケタミン、（Ｒ，Ｓ）−６，６−ジジューテロケタミン、（２Ｓ，６Ｓ）−ヒドロキシノルケタミンおよび（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンの自発運動効果を示すグラフである。ベースライン活性を６０分間記録した後に、動物に薬物を与え（垂直な破線によって示される）、自発運動活性をさらに１時間モニターした。（８ａ、８ｂ）は、（Ｒ，Ｓ）−ケタミン（ＫＥＴ）および（Ｒ，Ｓ）−６，６−ジジューテロケタミン（（Ｒ，Ｓ）−ｄ２−ＫＥＴ）は、自発運動亢進反応を１０ｍｇ／ｋｇの用量で誘発する点において等しく強力であることを示す。
【図８Ｂ】（８ａ、８ｂ）は、（Ｒ，Ｓ）−ケタミン（ＫＥＴ）および（Ｒ，Ｓ）−６，６−ジジューテロケタミン（（Ｒ，Ｓ）−ｄ２−ＫＥＴ）は、自発運動亢進反応を１０ｍｇ／ｋｇの用量で誘発する点において等しく強力であることを示す。
【図８Ｃ】（８ｃ、８ｄ）は、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴ（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与すると、雄および雌マウスの両方に等しく自発運動亢進反応が誘発されることを示す。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。ＳＡＬ、生理食塩水。
【図８Ｄ】（８ｃ、８ｄ）は、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴ（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与すると、雄および雌マウスの両方に等しく自発運動亢進反応が誘発されることを示す。
【図９Ａ】（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンの急性および持続性の抗うつ様および抗無快感効果を示すグラフである。９ａは、（２Ｓ，６Ｓ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）を単回注射すると、７５ｍｇ／ｋｇの用量で学習性無力感において抗うつ様効果が誘発されることを示す。
【図９Ｂ】９ｂは、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを単回注射すると、５〜７５ｍｇ／ｋｇの用量で用量依存性抗うつ様反応が生じることを示す。
【図９Ｃ】９ｃは、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの優れた抗うつ有効性にもかかわらず、（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫ（ＨＮＫ）を投与すると、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫと比較して、ヒドロキシノルケタミンの脳レベルが高くなることを示す。
【図９Ｄ】（９ｄ〜９ｅ）は、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫが、９ｄ、新奇環境摂食抑制および９ｅ、注射してから１時間および２４時間後の強制水泳試験において、用量依存性抗うつ様効果を表したことを示す。
【図９Ｅ】（９ｄ〜９ｅ）は、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫが、９ｄ、新奇環境摂食抑制および９ｅ、注射してから１時間および２４時間後の強制水泳試験において、用量依存性抗うつ様効果を表したことを示す。
【図９Ｆ】９ｆは、（Ｒ，Ｓ）−ケタミン（ＫＥＴ）と同様に、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの抗うつ様効果は、処置してから少なくとも３日間持続したことを示す。
【図９Ｇ】９ｇは、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを単回投与すると、スクロース嗜好性における慢性コルチコステロン誘発性の低下が回復することを示す。
【図９Ｈ】９ｈは、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを単回投与すると、雌尿においかぎ嗜好性における、特に無快感表現型を発症したマウスにおける慢性コルチコステロン誘発性の低下が回復することを示す。
【図９Ｉ】（９ｉ〜９ｊ）は、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの投与は、９ｉ、自発運動活性または９ｊ、慢性社会的敗北ストレス後の社会的相互作用試験における全コンパートメント横断における変化と関連しなかったことを示す。ＳＡＬ、生理食塩水。
【図９Ｊ】（９ｉ〜９ｊ）は、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの投与は、９ｉ、自発運動活性または９ｊ、慢性社会的敗北ストレス後の社会的相互作用試験における全コンパートメント横断における変化と関連しなかったことを示す。
【図１０】２４時間強制水泳試験の３０分前にＡＭＰＡ受容体阻害剤ＮＢＱＸを投与すると、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴと（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの両方の抗うつ効果が妨げられたことを示すグラフである。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。略語：ＮＢＱＸ、２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−ジオン；ＳＡＬ、生理食塩水；ＳＬＭ、網状分子層；ＳＯ、多形細胞層；ＳＰ、錐体細胞層；ＳＲ、放線状層。
【図１１Ａ】ＡＭＰＡ受容体拮抗薬、ＮＢＱＸを投与すると、ガンマ振動におけるｉｎ  ｖｉｖｏでの（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ誘発性の増加が妨げられることを示すグラフである。１１ａは、（Ｒ，Ｓ）−ケタミン（ＫＥＴ）を投与すると、マウスの自発運動飼育ケージ活性が増加するが、（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）では増加しないことを示す。
【図１１Ｂ】（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴ、ノル（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫのどちらも、皮質の１１ｂ、アルファ振動、１１ｃ、ベータ振動、１１ｄ、デルタ振動または１１ｅ、シータ振動をｉｎ  ｖｉｖｏで変化させない。
【図１１Ｃ】（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴ、ノル（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫのどちらも、皮質の１１ｂ、アルファ振動、１１ｃ、ベータ振動、１１ｄ、デルタ振動または１１ｅ、シータ振動をｉｎ  ｖｉｖｏで変化させない。
【図１１Ｄ】（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴ、ノル（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫのどちらも、皮質の１１ｂ、アルファ振動、１１ｃ、ベータ振動、１１ｄ、デルタ振動または１１ｅ、シータ振動をｉｎ  ｖｉｖｏで変化させない。
【図１１Ｅ】（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴ、ノル（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫのどちらも、皮質の１１ｂ、アルファ振動、１１ｃ、ベータ振動、１１ｄ、デルタ振動または１１ｅ、シータ振動をｉｎ  ｖｉｖｏで変化させない。
【図１１Ｆ】（１１ｆ〜１１ｋ）は、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬、ＮＢＱＸであらかじめ処理すると、１１ｆ、自発運動活性、１１ｇ、アルファ振動、１１ｈ、ベータ振動、１１ｊ、デルタ振動または１１ｋ、シータ振動を変化させないことを示し、１１ｉは、ｉｎ  ｖｉｖｏでのガンマ振動の（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ−誘発性の増加が妨げられたことを示す。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍである。ＮＢＱＸ、２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−ジオン；ＳＡＬ、生理食塩水。
【図１１Ｇ】（１１ｆ〜１１ｋ）は、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬、ＮＢＱＸであらかじめ処理すると、１１ｆ、自発運動活性、１１ｇ、アルファ振動、１１ｈ、ベータ振動、１１ｊ、デルタ振動または１１ｋ、シータ振動を変化させないことを示し、１１ｉは、ｉｎ  ｖｉｖｏでのガンマ振動の（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ−誘発性の増加が妨げられたことを示す。
【図１１Ｈ】（１１ｆ〜１１ｋ）は、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬、ＮＢＱＸであらかじめ処理すると、１１ｆ、自発運動活性、１１ｇ、アルファ振動、１１ｈ、ベータ振動、１１ｊ、デルタ振動または１１ｋ、シータ振動を変化させないことを示し、１１ｉは、ｉｎ  ｖｉｖｏでのガンマ振動の（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ−誘発性の増加が妨げられたことを示す。
【図１１Ｉ】（１１ｆ〜１１ｋ）は、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬、ＮＢＱＸであらかじめ処理すると、１１ｆ、自発運動活性、１１ｇ、アルファ振動、１１ｈ、ベータ振動、１１ｊ、デルタ振動または１１ｋ、シータ振動を変化させないことを示し、１１ｉは、ｉｎ  ｖｉｖｏでのガンマ振動の（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ−誘発性の増加が妨げられたことを示す。
【図１１Ｊ】（１１ｆ〜１１ｋ）は、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬、ＮＢＱＸであらかじめ処理すると、１１ｆ、自発運動活性、１１ｇ、アルファ振動、１１ｈ、ベータ振動、１１ｊ、デルタ振動または１１ｋ、シータ振動を変化させないことを示し、１１ｉは、ｉｎ  ｖｉｖｏでのガンマ振動の（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ−誘発性の増加が妨げられたことを示す。
【図１１Ｋ】（１１ｆ〜１１ｋ）は、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬、ＮＢＱＸであらかじめ処理すると、１１ｆ、自発運動活性、１１ｇ、アルファ振動、１１ｈ、ベータ振動、１１ｊ、デルタ振動または１１ｋ、シータ振動を変化させないことを示し、１１ｉは、ｉｎ  ｖｉｖｏでのガンマ振動の（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ−誘発性の増加が妨げられたことを示す。
【図１２Ａ】（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンの、シナプトニューロソームタンパク質およびタンパク質リン酸化レベルに対する効果を示す図である。（Ｒ，Ｓ）−ケタミン（ＫＥＴ、１０ｍｇ／ｋｇ）または（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ、１０ｍｇ／ｋｇ）を単回投与すると、（１２ａ、１２ｂ）では、注射してから１時間または２４時間後のｍＴＯＲまたはリン酸化ｍＴＯＲのシナプトニューロソームレベルは変化しないが、（１２ｃ、１２ｄ）では、注射してから１時間および２４時間後のｅＥＦ２のリン酸化が減少し、かつ（１２ｅ、１２ｆ）では、マウスの海馬に投与してから２４時間後のｍＢＤＮＦレベルが増加した。
【図１２Ｂ】（Ｒ，Ｓ）−ケタミン（ＫＥＴ、１０ｍｇ／ｋｇ）または（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ、１０ｍｇ／ｋｇ）を単回投与すると、（１２ａ、１２ｂ）では、注射してから１時間または２４時間後のｍＴＯＲまたはリン酸化ｍＴＯＲのシナプトニューロソームレベルは変化しないが、（１２ｃ、１２ｄ）では、注射してから１時間および２４時間後のｅＥＦ２のリン酸化が減少し、かつ（１２ｅ、１２ｆ）では、マウスの海馬に投与してから２４時間後のｍＢＤＮＦレベルが増加した。
【図１２Ｃ】（Ｒ，Ｓ）−ケタミン（ＫＥＴ、１０ｍｇ／ｋｇ）または（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ、１０ｍｇ／ｋｇ）を単回投与すると、（１２ａ、１２ｂ）では、注射してから１時間または２４時間後のｍＴＯＲまたはリン酸化ｍＴＯＲのシナプトニューロソームレベルは変化しないが、（１２ｃ、１２ｄ）では、注射してから１時間および２４時間後のｅＥＦ２のリン酸化が減少し、かつ（１２ｅ、１２ｆ）では、マウスの海馬に投与してから２４時間後のｍＢＤＮＦレベルが増加した。
【図１２Ｄ】（Ｒ，Ｓ）−ケタミン（ＫＥＴ、１０ｍｇ／ｋｇ）または（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ、１０ｍｇ／ｋｇ）を単回投与すると、（１２ａ、１２ｂ）では、注射してから１時間または２４時間後のｍＴＯＲまたはリン酸化ｍＴＯＲのシナプトニューロソームレベルは変化しないが、（１２ｃ、１２ｄ）では、注射してから１時間および２４時間後のｅＥＦ２のリン酸化が減少し、かつ（１２ｅ、１２ｆ）では、マウスの海馬に投与してから２４時間後のｍＢＤＮＦレベルが増加した。
【図１２Ｅ】（Ｒ，Ｓ）−ケタミン（ＫＥＴ、１０ｍｇ／ｋｇ）または（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ、１０ｍｇ／ｋｇ）を単回投与すると、（１２ａ、１２ｂ）では、注射してから１時間または２４時間後のｍＴＯＲまたはリン酸化ｍＴＯＲのシナプトニューロソームレベルは変化しないが、（１２ｃ、１２ｄ）では、注射してから１時間および２４時間後のｅＥＦ２のリン酸化が減少し、かつ（１２ｅ、１２ｆ）では、マウスの海馬に投与してから２４時間後のｍＢＤＮＦレベルが増加した。
【図１２Ｆ】（Ｒ，Ｓ）−ケタミン（ＫＥＴ、１０ｍｇ／ｋｇ）または（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ、１０ｍｇ／ｋｇ）を単回投与すると、（１２ａ、１２ｂ）では、注射してから１時間または２４時間後のｍＴＯＲまたはリン酸化ｍＴＯＲのシナプトニューロソームレベルは変化しないが、（１２ｃ、１２ｄ）では、注射してから１時間および２４時間後のｅＥＦ２のリン酸化が減少し、かつ（１２ｅ、１２ｆ）では、マウスの海馬に投与してから２４時間後のｍＢＤＮＦレベルが増加した。
【図１２Ｇ】（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴまたは（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを投与すると、マウスの前頭葉前皮質において、（１２ｇ、１２ｈ）では、ＧｌｕＲ１／ＧｌｕＲ２のシナプトニューロソームレベル、（１２ｉ、１２ｊ）では、ｍＴＯＲ／リン酸化ｍＴＯＲ、（１２ｋ、１２ｌ）では、ｅＥＦ２／リン酸化ｅＥＦ２、または（１２ｍ、１２ｎ）では、プロＢＤＮＦ／ｍＢＤＮＦは変化していない。リン酸化型タンパク質に関する値を、リン酸化非依存性の同一タンパク質のレベルに対して正規化した。リン酸化非依存性タンパク質のレベルをＧＡＰＤＨに対して正規化した。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍであり、かつ各タンパク質に関しては、生理食塩水で処理された対照群に対して正規化した。＊ｐ＜０．０５。略語：ｅＥＦ２、真核生物翻訳開始因子２；ＧＡＰＤＨ、グリセルアルデヒド３リン酸脱水素酵素；ｍＢＤＮＦ、成熟脳由来神経栄養因子；ｍＴＯＲ、ラパマイシンの哺乳類標的；ｐｒｏＢＤＮＦ、プロ脳由来神経栄養因子；ＳＡＬ、生理食塩水。
【図１２Ｈ】（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴまたは（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを投与すると、マウスの前頭葉前皮質において、（１２ｇ、１２ｈ）では、ＧｌｕＲ１／ＧｌｕＲ２のシナプトニューロソームレベル、（１２ｉ、１２ｊ）では、ｍＴＯＲ／リン酸化ｍＴＯＲ、（１２ｋ、１２ｌ）では、ｅＥＦ２／リン酸化ｅＥＦ２、または（１２ｍ、１２ｎ）では、プロＢＤＮＦ／ｍＢＤＮＦは変化していない。
【図１２Ｉ】（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴまたは（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを投与すると、マウスの前頭葉前皮質において、（１２ｇ、１２ｈ）では、ＧｌｕＲ１／ＧｌｕＲ２のシナプトニューロソームレベル、（１２ｉ、１２ｊ）では、ｍＴＯＲ／リン酸化ｍＴＯＲ、（１２ｋ、１２ｌ）では、ｅＥＦ２／リン酸化ｅＥＦ２、または（１２ｍ、１２ｎ）では、プロＢＤＮＦ／ｍＢＤＮＦは変化していない。
【図１２Ｊ】（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴまたは（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを投与すると、マウスの前頭葉前皮質において、（１２ｇ、１２ｈ）では、ＧｌｕＲ１／ＧｌｕＲ２のシナプトニューロソームレベル、（１２ｉ、１２ｊ）では、ｍＴＯＲ／リン酸化ｍＴＯＲ、（１２ｋ、１２ｌ）では、ｅＥＦ２／リン酸化ｅＥＦ２、または（１２ｍ、１２ｎ）では、プロＢＤＮＦ／ｍＢＤＮＦは変化していない。
【図１２Ｋ】（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴまたは（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを投与すると、マウスの前頭葉前皮質において、（１２ｇ、１２ｈ）では、ＧｌｕＲ１／ＧｌｕＲ２のシナプトニューロソームレベル、（１２ｉ、１２ｊ）では、ｍＴＯＲ／リン酸化ｍＴＯＲ、（１２ｋ、１２ｌ）では、ｅＥＦ２／リン酸化ｅＥＦ２、または（１２ｍ、１２ｎ）では、プロＢＤＮＦ／ｍＢＤＮＦは変化していない。
【図１２Ｌ】（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴまたは（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを投与すると、マウスの前頭葉前皮質において、（１２ｇ、１２ｈ）では、ＧｌｕＲ１／ＧｌｕＲ２のシナプトニューロソームレベル、（１２ｉ、１２ｊ）では、ｍＴＯＲ／リン酸化ｍＴＯＲ、（１２ｋ、１２ｌ）では、ｅＥＦ２／リン酸化ｅＥＦ２、または（１２ｍ、１２ｎ）では、プロＢＤＮＦ／ｍＢＤＮＦは変化していない。
【図１２Ｍ】（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴまたは（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを投与すると、マウスの前頭葉前皮質において、（１２ｇ、１２ｈ）では、ＧｌｕＲ１／ＧｌｕＲ２のシナプトニューロソームレベル、（１２ｉ、１２ｊ）では、ｍＴＯＲ／リン酸化ｍＴＯＲ、（１２ｋ、１２ｌ）では、ｅＥＦ２／リン酸化ｅＥＦ２、または（１２ｍ、１２ｎ）では、プロＢＤＮＦ／ｍＢＤＮＦは変化していない。
【図１２Ｎ】（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴまたは（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを投与すると、マウスの前頭葉前皮質において、（１２ｇ、１２ｈ）では、ＧｌｕＲ１／ＧｌｕＲ２のシナプトニューロソームレベル、（１２ｉ、１２ｊ）では、ｍＴＯＲ／リン酸化ｍＴＯＲ、（１２ｋ、１２ｌ）では、ｅＥＦ２／リン酸化ｅＥＦ２、または（１２ｍ、１２ｎ）では、プロＢＤＮＦ／ｍＢＤＮＦは変化していない。
【図１３Ａ】（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン投与の、驚愕振幅および薬物弁別反応速度に対する効果を示すグラフである。１３ａは、プレパルス抑制課題における驚愕振幅が、（Ｒ，Ｓ）−ケタミン（ＫＥＴ）または（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）の投与によって影響されなかったことを示す。
【図１３Ｂ】（１３ｂ、１３ｃ）は、薬物弁別パラダイムにおける１秒あたりの総合的なレバー押しの反応速度が、１３ｂ、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫまたは１３ｃ、フェンサイクリジン（ＰＣＰ）の投与によって変化しなかったことを示す。
【図１３Ｃ】（１３ｂ、１３ｃ）は、薬物弁別パラダイムにおける１秒あたりの総合的なレバー押しの反応速度が、１３ｂ、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫまたは１３ｃ、フェンサイクリジン（ＰＣＰ）の投与によって変化しなかったことを示す。
【図１４】（２Ｓ，６Ｓ）−（＋）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の単結晶Ｘ線構造を示す図である。
【図１５】（２Ｒ，６Ｒ）−（−）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の単結晶Ｘ線構造を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
［専門用語］
本明細書において開示される化合物は、標準的な命名法を使用して述べられる。別途定義されていない限り、本明細書において使用されるすべての技術および科学用語は、本開示が属する当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
【００１２】
「ａ」および「ａｎ」という用語は、量の限定を示すものではなく、むしろ言及される項目の少なくとも１つの存在を示す。
【００１３】
「キラル」という用語は、鏡像相手に重ね合わせることができない特性を有する分子を指す。
【００１４】
「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間中の原子または基の配置に関しては異なる化合物である。
【００１５】
「ジアステレオマ」は、２つ以上のキラリティ中心を有する立体異性体であり、その分子は互いの鏡像ではない。ジアステレオマは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマ混合物は、電気泳動、結晶化、または例えばＨＰＬＣを使用したクロマトグラフィなどの高分解分析手順の下で分離してもよい。
【００１６】
「エナンチオマ」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。鏡像異性体の５０：５０の混合物はラセミ混合物またはラセミ体と称され、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がなかった場合に生じることがある。
【００１７】
本明細書において使用される立体化学定義および慣例は一般的に、Ｓ．Ｐ．パーカー（Ｐａｒｋｅｒ），Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびエリール（Ｅｌｉｅｌ），Ｅ．ａｎｄウィラン（Ｗｉｌｅｎ），Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在し、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記述において、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳを使用し、そのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を示す。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）を用い、化合物による平面偏光の回転の記号を指定し、（−）または１は化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄが前に付いた化合物は右旋性である。
【００１８】
「ラセミ混合物」または「ラセミ体」は２つの鏡像異性体種の等モル（または５０：５０の）混合物であり、光学活性がない。化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がなかった場合に、ラセミ混合物が生じる場合がある。
【００１９】
化合物がさまざまな互変異性体で存在する場合、本発明は、特定の互変異性体のいずれか１つを限定するものではなく、むしろすべての互変異性体を含む。
【００２０】
本開示は、化合物に存在する原子の可能な同位体すべてを有する化合物を含む。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的な例として、かつ限定するものではないが、水素同位体としては、トリチウムおよびジューテリウムがあり、かつ炭素同位体としては１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃがある。
【００２１】
「活性剤」は、単独でまたは他の薬剤と組み合せて患者に投与したときに、直接的にまたは間接的に生理学的効果を患者に与える任意の化合物、元素、または混合物を意味する。活性剤が化合物、塩、遊離化合物または塩の溶媒和物（水和物を含む）である場合に、化合物の結晶および非結晶形態ならびにさまざまな多形体が含まれる。化合物がさまざまな立体異性形態で存在できるように、化合物は、立体中心、立体軸などの１つ以上の不斉元素、例えば不斉炭素原子を含んでいてもよい。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性形態とすることができる。
【００２２】
「抑うつ症状」としては、気分の落ち込み（ｌｏｗ  ｍｏｏｄ）、活動に対する興味の減退、精神運動性遅延または激越、食欲の変化、集中力不足もしくは優柔不断、または抑うつ、過度の罪悪感もしくは倦怠感、エネルギ不足または疲労と関連する他の認知的症状があり、自殺念慮は、抑うつ障害、双極性障害、一般的な医学的状態による気分障害、物質誘発性気分障害、他の特定不能の気分障害との関連において生じる場合があり、また、これらに限定されないが、精神障害、認知障害、摂食障害、不安障害、人格障害、および快感消失症などの症状を含むある範囲の他の精神障害と合併して存在する場合がある。障害の経時的経過、症状の経歴およびタイプ、ならびに病因因子は、気分障害のさまざまな型を互いに特定する助けとなる。
【００２３】
「抑うつ症状評価尺度」は、多数の規格化された質問表、医療機器、または抑うつの症状および症状の重症度を測定するために利用される症状診断表のいずれか１つを指す。このような評価尺度は、治療成果を定義するために、研究のエントリーポイントからエンドポイントまでの変化に基づいて臨床研究でしばしば使用される。このような抑うつ症評価尺度としては、これらに限定されるものではないが、自己記入式簡易抑うつ尺度（Ｑｕｉｃｋ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ−Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｓｅｌｆ−Ｒｅｐｏｒｔ）（ＱＩＤＳ−ＳＲ１６）、ベックうつ病診断表（Ｂｅｃｋ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＢＤＩ）、１７項目ハミルトン抑うつ評価尺度（１７−Ｉｔｅｍ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）（ＨＲＳＤ１７）、３０項目抑うつ症状診断表（３０−Ｉｔｅｍ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ）（ＩＤＳ−Ｃ３０）、またはモンゴメリ／アスベルグ抑うつ評価尺度（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｐｅｒｇ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＭＡＤＲＳ）がある。このような評価尺度は、患者の自己報告を含んでいても臨床医による尺度であってもよい。臨床試験にわたる（スタートポイントからエンドポイントまでの）抑うつまたは不安評価尺度スコアにおける５０％以上の低減は、典型的には、大部分の抑うつ症状評価尺度に関して好ましい応答と考えられる。抑うつの臨床研究における「退行」はしばしば、抑うつ症状評価尺度で特定の数値尺度スコア以下（例えば、ＨＲＳＤ１７で７以下；またはＱＩＤＳ−ＳＲ１６で５以下；またはＭＡＤＲＳで１０以下）に達することを指す。
【００２４】
「不安症状評価尺度」は、多数の規格化された質問表、医療機器、または不安症の症状および症状の重症度を測定するために利用される症状診断表のいずれか１つを指す。このような評価尺度は、治療成果を定義するために、研究のエントリーポイントからエンドポイントまでの変化に基づいて臨床研究でしばしば使用される。このような不安症状評価尺度としては、これらに限定されるものではないが、状態−特性不安診断表（Ｓｔａｔｅ−Ｔｒａｉｔ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＳＴＡＩ）、ハミルトン不安評価尺度（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＨＡＭ−Ａ）、ベック不安診断表（Ｂｅｃｋ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＢＡＩ）、および病院不安および抑うつ不安尺度（Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ−Ａｎｘｉｅｔｙ）（ＨＡＤＳ−Ａ）がある。このような評価尺度は、患者の自己報告を含んでいても臨床医による尺度であってもよい。臨床試験にわたる（スタートポイントからエンドポイントまでの）抑うつまたは不安評価尺度スコアにおける５０％以上の低減は、典型的には、大部分の抑うつおよび不安症状評価尺度に関して好ましい応答と考えられる。抑うつの臨床研究における「退行」はしばしば、抑うつ症状評価尺度で特定の数値尺度スコア以下（例えば、ＳＴＡＩで３９以下；またはＢＡＩで９以下；またはＨＡＤＳ−Ａで７以下）に達することを指す。
【００２５】
「快感消失症評価尺度」は、多数の規格化された質問表、医療機器、または快感消失症の重症度を測定するために利用される症状診断表のいずれか１つを指す。このような快感消失症症状評価尺度としては、これらに限定されるものではないが、スネイス−ハミルトン幸福感尺度（Ｓｈａｉｔｈ−Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｐｌｅａｓｕｒｅ  Ｓｃａｌｅ）（ＳＨＡＰＳおよびＳＨＡＰＳ−Ｃ）および幸福感尺度の時間的経験（Ｔｅｍｐｏｒａｌ  Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｌｅａｓｕｒｅ  Ｓｃａｌｅ）（ＴＥＰＳ）がある。
【００２６】
「疲労評価尺度」は、多数の規格化された質問表、医療機器、または疲労の存在および重症度を測定するために利用される症状診断表のいずれか１つを指す。このような疲労症状評価尺度としては、７項目ＮＩＨ簡易疲労診断表（７  ｉｔｅｍ  ＮＩＨ−Ｂｒｉｅｆ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＮＩＨ−ＢＦＩ）、１３項目慢性疾病治療による疲労の機能的評価（１３  ｉｔｅｍ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｉｌｌｎｅｓｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ−Ｆａｔｉｇｕｅ）（ＦＡＣＩＴ−Ｆ）、および７項目患者報告式アウトカム測定情報システム（７  ｉｔｅｍ  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｅｄ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）（ＰＲＯＭＩＳ）−疲労短縮版（ｆａｔｉｇｕｅ  ｓｈｏｒｔ  ｆｏｒｍ）、および２７項目多次元改訂版パイパー疲労尺度（２７  ｉｔｅｍ  ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｐｉｐｅｒ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｓｃａｌｅ）（ｒＰＦＳ）がある。
【００２７】
「自殺念慮評価尺度」は、多数の規格化された質問表、医療機器、または自殺念慮の重症度を測定するために利用される症状診断表のいずれか１つを指す。このような自殺念慮症状評価尺度としては、これらに限定されるものではないが、自殺念慮尺度（Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ｓｕｉｃｉｄａｌ  Ｉｄｅａｔｉｏｎ）（ＳＳＩ）、自殺状態評価表（Ｓｕｉｃｉｄｅ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｆｏｒｍ）（ＳＳＦ）、またはコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｓｕｉｃｉｄｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（Ｃ−ＳＳＲＳ）がある。
【００２８】
「患者」は、内科的治療を必要とする任意のヒトまたは非ヒト動物を意味する。内科的治療としては、疾患または障害などの既存の状態の治療、不安症または抑うつの症状に罹患する危険性があることが既知の患者の予防的または防止的治療、または診断治療があり得る。いくつかの実施形態において患者はヒト患者である。
【００２９】
「医薬組成物」は、（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ、またはこれらの塩、水和物、もしくはプロドラッグなどの少なくとも１つの活性剤、および担体などの少なくとも１つの他の物質を含む組成物である。
【００３０】
本発明の医薬組成物に適用される「担体」という用語は、活性化合物とともに投与される希釈剤、賦形剤、または媒体を指す。
【００３１】
「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物の調製において有用であり、一般的に安全であり、非毒性であり、かつ生物学的に好ましくないことも、別の点で望ましくないこともない賦形剤を意味し、かつ獣医用用途ならびにヒト医薬用途に許容される賦形剤が含まれる。
【００３２】
「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物の誘導体であり、親化合物は、これらの非毒性の酸または塩基付加塩を作製することによって修飾され、さらにそのような化合物およびそのような塩の水和物を含む薬学的に許容される溶媒和物を指す。薬学的に許容される塩の例としては、これらに限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸付加物塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機付加塩など；および前述の塩の１つ以上を含む組合せがある。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性塩、および無機または有機酸から形成された親化合物の第４級アンモニウム塩がある。例えば、非毒性酸塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など無機酸由来のものがあり；他の許容される無機塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；およびカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、および前述の塩のうちの１つ以上を含む組合せがある。
【００３３】
薬学的に許容される有機塩としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）などの有機酸から調製された塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；およびアルギニン、アスパルテーム、グルタミン酸などのアミノ酸塩、および前述の塩のうちの１つ以上を含む組合せがある。
【００３４】
「プロドラッグ」は、哺乳動物対象に投与したときに、例えばプロドラッグの代謝処理時に本発明の化合物になる任意の化合物を意味する。プロドラッグの例としては、これらに限定されるものではないが、アセテート、ホルメートおよびベンゾエートならびに本発明の化合物における官能基（アルコールまたはアミン基などの）の誘導体のようなものがある。
【００３５】
「治療有効量」または「有効量」は、ヒトまたは非ヒト患者に投与したときに、任意の治療的利点を与えるのに有効な量を意味する。治療的利点は、症状の回復、例えば、抑うつ障害または疼痛の症状を低下させるのに有効な量であってもよい。化合物の治療有効量はまた、疾患、障害または状態の任意の徴候に有意なプラスの効果を与えるのに十分な量、例えば、抑うつ症状または疼痛の頻度および重症度を有意に低減するのに十分な量である。障害または状態の徴候への有意な効果には、スチューデントｔ検定などの標準的な統計的有意性のパラメトリック検定において統計的に有意ｐ＜０．０５であることが含まれるが、ここでいくつかの実施形態において、効果は有意でなくともよい。
【００３６】
［化学的説明］
ケタミン代謝産物Ｚ−６−ヒドロキシノルケタミン（２，６−ＨＮＫ）は、ケタミンの抗うつ、抗不安、抗無快感、および他の行動的効果に重要であることが本明細書において開示される。（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシシクロヘキサノン（（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ））は、即効性および持続性の抗うつ、抗不安、および抗無快感効果をもたらす。この化合物は構造
【化１】
2019512528.tif 000002
を有する。
【００３７】
（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシシクロヘキサノン（（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ））はまた、抗うつ、抗不安、抗無快感効果を示す。この化合物は構造
【化２】
2019512528.tif 000003
を有する。
【００３８】
「精製ＨＮＫ」、「精製２，６−ＨＮＫ」、「精製２Ｒ，６Ｒ−ＨＮＫ」、および「精製２Ｓ，６Ｓ−ＨＮＫ」は、本明細書および特許請求の範囲において使用され、のちにその代謝によってＨＮＫとなるケタミンではなく、むしろＨＮＫが投与されることを示す。ＮＭＤＡ受容体阻害剤ではなく、むしろα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体活性が、この成果と関連すると考えられる。（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫは、精神異常作用効果、自発運動効果、非協調性、および習慣性の可能性がないことがさらに示される。これらの成果を支持する実験および結果の詳細は、実施例の項で見出すことができる。
プロドラッグ
【００３９】
２，６−ＨＮＫプロドラッグはまた、本明細書において開示される治療方法において有用である。２，６−ＨＮＫプロドラッグとしては、２，６−ＨＮＫの６−ヒドロキシ基のエステルコンジュゲートおよび２，６−ＨＮＫアミノ基のアミンコンジュゲートがある。
【００４０】
例えば、本開示としては、以下のプロドラッグおよびこれらの薬学的に許容される塩がある。
【化３】
2019512528.tif 000004
【化４】
2019512528.tif 000005
【００４１】
プロドラッグ（Ａ）および（Ｂ）において、可変基Ｒ１およびＲ２は以下の定義を有する。
【００４２】
Ｒ１は水素であり、かつＲ２は−Ａ２Ｂ２であるか、Ｒ１は−Ａ１Ｂ１でありかつＲ２は水素である。
【００４３】
−Ａ１Ｂ１は、Ａ１が−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）３、−Ｐ（Ｏ）３であり、かつＢ１がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【００４４】
−Ａ２Ｂ２は、Ａ２が結合、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ６、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）３、−Ｐ（Ｏ）３であり、Ｂ２がＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、またはそのＣ−末端でＡ２に共有結合しているアミノ酸またはジペプチドであり、これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【００４５】
Ｒは独立にそれぞれの出現において水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【００４６】
特定の実施形態において、プロドラッグ（Ａ）および（Ｂ）は以下の定義を有する。
【００４７】
（１）Ｒ２は−Ａ２Ｂ２であり、Ａ２が、単結合、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｓ＝Ｏ）ＮＲ−、または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ−である場合、Ｂ２はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（５−または６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、またはそのＣ−末端でＡ２に共有結合しているアミノ酸であり、これらはそれぞれハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【００４８】
（２）Ａ２は結合または−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−でありかつＢ２はＣ２〜Ｃ６アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７アルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびモノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【００４９】
（３）Ａ１は−（Ｃ＝Ｏ）−でありかつＢ１はＣ１〜Ｃ６アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（５−または６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【００５０】
（４）Ａ１は−（Ｃ＝Ｏ）−でありかつＢ１はＣ１〜Ｃ６アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、および（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されている。
【００５１】
２，６−ＨＮＫのエステルコンジュゲートプロドラッグは、以下のとおりに調製してもよい。この表に示すエステルコンジュゲートプロドラッグは、本明細書において開示される治療方法において使用してもよい。
【００５２】
【化５】
2019512528.tif 000006
【００５３】
［（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫおよび（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの抗うつおよび抗不安活性］
本開示は、２，６−ＨＮＫ、特に２Ｒ，６Ｒ−ＨＮＫの特有の抗うつ効果を実証し、かつ非ＮＭＤＡＲ阻害依存性機序を示唆する。これらの発見によって、２，６−ＨＮＫ、例えば、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫは、ＡＭＰＡ受容体の活性化に必要な抗うつ様行動的効果をもたらすことが示される。副作用がないことおよびＨＮＫの好ましい生理化学的特性を考慮すると、これらの発見は２，６−ＨＮＫ、例えば、２Ｒ，６Ｒ−ＨＮＫの薬理学的効果を確立する。本開示はまた、不安症、快感消失症、自殺念慮、外傷後ストレス障害、強迫性障害、疲労、および抑うつのヒトおよびモデルにおける、２，６−ＨＮＫ、例えば（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの有効性を示す、ヒトおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの動物のデータを含む。
【００５４】
［動物を用いる方法］
雄ＣＤ−１マウス（８〜１０週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＭＡ、ＵＳＡ）を、１ケージあたり４〜５匹の群で、一定の１２時間の明／暗サイクル（照明オン／オフ０７：００／１９：００）で飼育した。食餌および水を自由に摂取できるようにした。マウスを新しい環境に７日間馴化させてから、実験を開始した。全細胞ＮＭＤＡ電流の電気生理学的記録に関しては、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１ケージあたり３匹で飼育；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）を使用した。ＥＰＳＣ記録を、生後２４〜２５日のラットで行った。すべての実験手順は、メリーランドボルチモア大学動物実験委員会（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍａｒｙｌａｎｄ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって承認されており、かつ実験動物の管理と使用に関する米国衛生研究所指針（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ）に完全に従って実施した。
【００５５】
（強制水泳試験）
マウスは、注射してから１時間後および／または２４時間後にＦＳＴで試験を行った。ＦＳＴ中は、水（２３±１℃）１５ｃｍで満たされた透明プレキシガラスシリンダー（高さ３０ｃｍ×直径２０ｃｍ）中で６分の水泳セッションをマウスに行った。ＦＳＴを普通光条件（８００ルクス）で行った。セッションは、デジタルビデオカメラを使用して記録した。水面より上で動物の頭部を維持するのに必要なもの以外、余分な活性がない受動的浮遊として定義された不動時間を、処置を知らされていない訓練された観察者によって、６分の試験のうちの最後の４分に関してスコア化した。
【００５６】
（オープンフィールド試験）
マウスを、６０分の馴化時間で個々のオープンフィールド領域（長さ５０ｃｍ×幅５０ｃｍ×高さ３８ｃｍ；Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）に入れた。次いで、マウスにそれぞれの薬物を注射し、さらに６０分間で自発運動活性を評価した。移動距離は、ＴｏｐＳｃａｎ  ｖ２．０（ＣｌｅｖｅｒＳｙｓ、Ｉｎｃ、Ｒｅｓｔｏｎ、ＶＡ、ＵＳＡ）を使用して分析した。
【００５７】
（新奇環境による摂食抑制）
マウスを単独で飼育し、かつ新しい飼育ケージで２４時間絶食させた。２つの通常食餌ペレットを、オープンフィールド領域（４０×４０ｃｍ）の中心にある正方形の食事台（１０×１０ｃｍ）に入れた。薬物を投与してから３０分後または６０分後に、マウスを領域の隅に誘導した。マウスが食餌を一口摂取するのに必要とした時間を、処置を知らされていない訓練された観察者によって、１０分間にわたって記録した。試験後に、マウスを、あらかじめ秤量された食餌ペレットを収容したその飼育ケージに戻し、食餌を摂取するまでの待ち時間ならびに摂取量を１０分間記録した。
【００５８】
（学習性無力感）
ＬＨパラダイムは３つの異なる相、すなわち、回避不可能なショック訓練、ＬＨスクリーニング、およびＬＨ試験からなる。試験の回避不可能なショックの部分（１日目）に関しては、動物を、２つに仕切られたシャトルボックス（高さ３４ｃｍ×幅３７ｃｍ×深さ１８ｃｍ；ＣｏｕｌｂｏｕｒｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＰＡ、ＵＳＡ）の一方に入れ、チャンバ間の扉を閉じた。５分の適応時間後、１２０回の回避不可能なフットショック（０．４５ｍＡ、１５秒持続、４５秒の無作為化された平均ショック間インターバル）を、グリッド床を通して与えた。スクリーニングセッションの間（２日目）に、マウスを装置の２つのチャンバのうちの１つに５分間入れた。次いで、ショック（０．４５ｍＡ）を与え、２つのチャンバ間の扉を同時に上げた。第２のチャンバへ渡ったら、ショックを終了した。動物が渡らなかった場合、３秒後にショックを終了した。回避可能なショックの合計３０回のスクリーニング試験を、各試験間で平均３０秒遅らせながら各マウスに与えた。スクリーニングしてから２４時間後（３日目）に、無力行動を発症したマウス（最後の１０回のスクリーニングショック中に５回超の逃亡失敗）に各薬物を投与した。ＬＨ試験期の間（４日目）に、動物を５分の適応時間後シャトルボックスに入れ、最初の５回の試験に関しては扉を開けると同時に、続いて次の４０回の試験に関しては２秒遅らせて０．４５ｍＡショックを与えた。第２のチャンバへ渡ったら、ショックを終了した。動物がもう一方のチャンバへ渡らなかった場合、２４秒後にショックを終了した。合計で４５回の回避可能なショック試験を３０秒の試験間インターバルで各マウスに与えた。逃亡失敗の回数を各マウスに関して記録した。
【００５９】
（慢性社会的敗北ストレスおよび社会的相互作用）
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに１０日の慢性社会的敗北ストレスパラダイムを与えた。簡潔には、実験マウスを先住の攻撃的退役ＣＤ−１種の飼育ケージ（長さ４３ｃｍ×幅１１ｃｍ×高さ２０ｃｍ）に誘導し、攻撃的行動に関して１０分間あらかじめスクリーニングした。この物理的攻撃相の後で、マウスをプレキシガラス有孔仕切り板によって分割された先住のケージの反対側に移動し、飼育して、連続的な感覚的接触を維持した。このプロセスを３日間繰り返した。実験用マウスを新しい攻撃的ＣＤ−１マウスに１日おきに出会わせた。１１日目に、試験マウスを、社会的相互作用／回避選択試験における感受性に関してスクリーニングした。社会的相互作用装置は、２つの同じサイズの末端チャンバおよび小さな中心チャンバから構成される、長方形の３室ボックス（マウス条件付け場所嗜好性チャンバ；Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ、ＵＳＡ）、図７ｂを参照のこと）からなる。社会的相互作用／回避選択試験は２つの５分の相からなる。馴化期相中、マウスは空の装置を探索した。試験相中、一方は「見慣れない」ＣＤ−１マウスを含み、他方は空の２つの小さなワイヤケージ（Ｇａｌａｘｙ  Ｃｕｐ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｅｄ  Ｄｅｓｉｇｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｓｔｒｅｅｔｓｂｏｒｏ、ＯＨ、ＵＳＡ）を、各チャンバの隅に離して置いた。「見慣れない」マウスとの相互作用に費やした（ケージの近くに鼻を入れた）時間対空のケージとの相互作用に費やした時間を、ＴｏｐＳｃａｎビデオトラッキングソフトウェア（ＣｌｅｖｅｒＳｙｓ、Ｒｅｓｔｏｎ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ）を使用して分析した。自発運動活性（５分かけて移動した総距離）および中心チャンバを出入りした全横断の数をまた、測定した。社会的相互作用比率を、「見慣れない」との相互作用に費やした時間を空のケージとの相互作用に費やした時間で割ることによって計算した。社会的相互作用比率１．０超を有するマウスは立ち直りが早いと考えられ、社会的相互作用比率１．０未満を有するマウスは感受性が強いと考えられた。１３日目に、立ち直りが早いマウスおよび感受性が強いマウスに生理食塩水、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴ（２０ｍｇ／ｋｇ；Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにすでに有効であった用量に基づいて選択された３１）、ＭＫ−８０１（０．１ｍｇ／ｋｇ）または（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ（２０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかのｉ．ｐ．注射を行った。１５日目（処置から２４時間後）に、マウスに、社会的相互作用／回避に関して再試験を行った。
【００６０】
（プレパルス抑制）
音響驚愕ボックス（ＳＲ−ＬＡＢ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）中でマウスに個々に試験を行った。薬物投与後、マウスを、３０分の馴化時間で驚愕チャンバに入れた。さらに５分の適応時間とともに実験を開始し、その間にマウスを、一定の背景雑音（６７ｄＢ）、続いて５つの初期驚愕刺激（１２０ｄＢ、４０ｍ秒それぞれ持続）に曝露した。その後、動物を５つの異なる試験タイプ：パルス単独試験（１２０ｄＢ、４０ｍ秒持続）、７６、８１および８６ｄＢの白色雑音バーストの３つのプレパルス試験（２０ｍ秒持続）、その後１２０ｄＢパルスで１００ｍ秒、および背景（６７ｄＢ）非刺激試験に曝露した。これらの試験を無作為にそれぞれ５回与えた。ケタミンの用量選択（３０ｍｇ／ｋｇ）は、先行研究で行われた用量反応研究に基づいた。百分率プレパルス抑制（％ＰＰＩ）を、以下の式：［（パルス単独試験の大きさ−プレパルス＋パルス試験の大きさ）／パルス単独試験の大きさ］×１００を使用して計算した。
【００６１】
［慢性コルチコステロン誘発快感消失症試験］
（スクロース嗜好性試験）
ベースラインスクロース嗜好性を評価するために、マウスを単独で２４時間飼育し、水道水または１％スクロース溶液のいずれかを含む２つの同一の瓶を与えた。ベースラインスクロース測定後、マウスを再編成して飼育し（１ケージあたりマウス５匹）、水の瓶に入れたコルチコステロン（２５μｇ／ｍＬに相当する）で４週間処理した。どの行動測定を開始する前にも、コルチコステロン１２．５μｇ／ｍＬを３日間、コルチコステロン６．２５μｇ／ｍＬを３日間、続いて薬物の完全な中止を１週間で、動物のコルチコステロン処置を中止した。その後、マウスを新しい飼育ケージで単独で飼育し、水道水または１％スクロース溶液のいずれかを含む２つの瓶を与えた。２４時間後、快感消失症表現型を発症したマウス（＜５５％スクロース嗜好性）を、生理食塩水または（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ（１０ｍｇ／ｋｇ）で処理し、さらに２４時間後にスクロース嗜好性を測定した。
【００６２】
（雌尿においかぎ試験）
別のマウスのコホートを、上述のように慢性コルチコステロン投与パラダイムで同じく処理し、２４時間後、快楽行動の測定のように雌尿においかぎ嗜好性を評価した。マウスを新しい飼育ケージで単独で飼育して、１０分間馴化した。その後、１本のにおいのない綿棒をケージ壁の中心に固定し、３０分間、マウスに綿棒のにおいをかがせ、馴化させた。次いで、においのない綿棒を取り出し、一方は新鮮な雌マウス発情期尿をしみ込ませ、もう一方は新鮮な雄マウス尿をしみ込ませた２つの綿棒アプリケーターと置き換えた。これらのアプリケーターを同時に与え、かつケージ壁の２カ所の隅に固定した。雌と雄の両方の尿に関するにおいかぎ時間を、訓練された観察者によって３分間の間にスコア化した。２４時間後に、快感消失症表現型を発症したマウス（＜５５％雌尿嗜好性；感受性が強い表現型）ならびにマウス快感消失症表現型を発症しなかったマウス（＞６５％雌尿嗜好性；立ち直りが早い表現型）を生理食塩水または（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ（１０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかで処理し、２４時間後に雌尿嗜好性に関して再テストを行った。
【００６３】
［ロータロッド］
ロータロッド試験を実施し、ケタミン、（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫおよび（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの運動協調性に対する効果を比較した。実験は、２相：訓練相（４日間）および試験相（１日間）からなる。それぞれの訓練日に、５つの試験（試験時間：３分）を実施し、試験間インターバルを２分とした。マウスを個々にロータロッド装置（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ；Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）上に乗せ、ローター（直径３．７５インチ）を３分にわたって５から２０ＲＰＭに加速した。落下するまでの待ち時間を各試験に関して記録した。最後の訓練日の間に、落下するまでの待ち時間が平均１００秒未満の動物を実験から除外した。試験日に（５日目）、マウスに生理食塩水、（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴ（１０ｍｇ／ｋｇ）、（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫ（２５または１２５ｍｇ／ｋｇ）または（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ（２５または１２５ｍｇ／ｋｇ）の注射（ｉ．ｐ．）を行い、注射してから５、１０、１５、２０、３０および６０分後に、訓練日に関して述べた同様の手順を使用して回転ロッドで試験を行った。
【００６４】
［薬物弁別］
マウスに、その最初の体重の８５％に達するまで食餌を制限し、実験期間にわたって８５％を維持した。動物を、標準的な２レバーオペラント条件付けチャンバ（Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗｈｉｔｅｈａｌｌ、ＰＡ、ＵＳＡ）中で、毎日３０分のセッションにおいて定率強化５（ＦＲ５）で、食餌（２０ｍｇスクロースペレット；ＴｅｓｔＤｉｅｔ、Ｓｔ．Ｌｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）のためにレバーを押すように訓練した。安定な反応が３連続セッションにわたって成功したときに、（平均で４０回の訓練セッション）、二重交替スケジュール（例えば、ケタミン、ケタミン、生理食塩水、生理食塩水）で、ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）と生理食塩水（７．５ｍＬ／ｋｇ）を弁別するようにマウスを訓練した。対象に、ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ；ｉ．ｐ．）または生理食塩水（７．５ｍＬ／ｋｇ）のいずれかを与えてから１５分で、３０分のセッションを開始した。正しいレバーに反応すると、報酬を与えるが、間違いに反応すると、正しいレバー反応に関するＦＲをリセットした。マウスが以下の基準に達したときに、薬物弁別試験セッションを実施した。（１）初回ＦＲ５が正しいレバーで完了した、および（２）セッション全体にわたって正しいレバー反応が８５％以上。試験セッションの間、マウスに生理食塩水（７．５ｍＬ／ｋｇ）、ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）、フェンサイクリジン（ＰＣＰ；３ｍｇ／ｋｇ）または（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ（１０および５０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。この段階で、いずれのレバーのＦＲ５も完了させ、食餌報酬を与えた。反応およびペレット投与の記録を、自動コンピュータシステム（Ｇｒａｐｈｉｃ  Ｓｔａｔｅｖ３．１；Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗｈｉｔｅｈａｌｌ、ＰＡ、ＵＳＡ）で管理し、計算した。
【００６５】
［脳波（ＥＥＧ）実験］
（外科手術）
ＥＥＧ実験を、レイバー（Ｒａｖｅｒ）ら（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３８、２３３８−２３４７（２０１３））に従い、わずかに修正して行った。マウスをイソフルレンで麻酔にかけ、外科手術の間、麻酔を維持した。Ｆ２０−ＥＥＴ無線遠隔測定送信機（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を皮下に埋め込み、そのリードを、硬膜を越えて前頭皮質（ブレグマに対して１．７ｍｍ前方）および小脳（ブレグマに対して６．４ｍｍ後方）上に埋め込んだ。外科手術から７日間で動物を回復させてから、記録した。
【００６６】
（ＥＥＧ記録）
マウスを単独で飼育し、行動部屋に２４時間馴化させてから、ＥＥＧを記録した。ＥＥＧは、Ｄａｔａｑｕｅｓｔ  Ａ．Ｒ．Ｔ．収集システム（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を使用して記録し、前頭ＥＥＧ記録は小脳を参照した。ベースラインＥＥＧを記録し（１０分）、続いて、生理食塩水、ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）または（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ（１０ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．注射を行い、注射後の４０分を記録した。
【００６７】
（Ｉｎ  Ｖｉｖｏデータ分析）
特注ＭＡＴＬＡＢスクリプト（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ２０１２ａ、Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ、ＭＡ）およびＣｈｒｏｎｕｘ  Ｔｏｏｌｂｏｘ（ｈｔｔｐ：／／ｃｈｒｏｎｕｘ．ｏｒｇ；ミスラ（Ｍｉｔｒａ）およびボキル（Ｂｏｋｉｌ），２００８）のｍｔｓｐｅｃｇｒａｍｃルーチンを使用してＥＣｏＧを分析した。各帯域幅（δ＝１〜３Ｈｚ；θ＝４〜７Ｈｚ；α＝８〜１２Ｈｚ；β＝１３〜２９Ｈｚ；γ＝３０〜８０Ｈｚ）における振動力を、各動物に関するスペクトログラムから、１０分のビンで、コンピュータで計算した。
【００６８】
［ケタミンおよび代謝産物の組織分布およびクリアランス測定］
薬物を投与してから１０、３０、６０、２４０または４８０分後に、マウスを３％イソフルレンに３０秒曝露することによって安楽死させ、断頭した。動脈血を、ＥＤＴＡを含む管に収集し、８０００ｒｐｍで６分間（４℃）遠心分離した。血漿を収集し、分析まで−８０℃で保管した。全脳を同時に収集し、リン酸緩衝生理食塩水ですすぎ、ドライアイスでただちに凍結し、分析まで−８０℃で保管した。
【００６９】
ケタミンおよびその代謝産物の、血漿および脳組織における濃度を、アキラル液体クロマトグラフィ−タンデムマススペクトロメトリーによって判定した。血漿試料に関しては、（Ｒ，Ｓ）−ケタミン、（Ｒ，Ｓ）−ノルケタミン、（２Ｒ，６Ｒ；２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫおよび（Ｒ，Ｓ）−ＤＨＮＫに関する校正基準は１０，０００ｎｇ／ｍＬ〜１９ｎｇ／ｍＬの範囲であった。（Ｒ，Ｓ）−ケタミン、（Ｒ，Ｓ）−ノルケタミン、（Ｒ，Ｓ）−ＤＨＮＫ、およびＨＮＫ立体異性体の定量化は、Ｄ４−ケタミン（１０μｇ／ｍＬ溶液１０μＬ）を内部標準として使用した面積比率を計算することによって行われた。全脳を、水：メタノール（３：２、ｖ／ｖ）９９０μＬに懸濁し、Ｄ４−ケタミン（１０μｇ／ｍＬ１０μＬ）を添加し、得られた混合物を、氷上でポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートし、２１，０００×ｇで３０分間遠心分離した。上清を収集し、１ｍＬのＯａｓｉｓ  ＨＬＢ固相抽出カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して処理した。カートリッジを、メタノール１ｍＬ、続いて水１ｍＬ、次いで酢酸アンモニウム［１０ｍＭ、ｐＨ９．５］．１ｍＬを用いてプレコンディショニングした。上清、続いて水１ｍＬをカートリッジに添加し、化合物をメタノール１ｍＬで溶出した。溶出液を、分析用のオートサンプラーバイアルに移した。（Ｒ，Ｓ）−ケタミン、（Ｒ，Ｓ）−ノルケタミン、（Ｒ，Ｓ）−ＤＨＮＫおよび（２Ｒ，６Ｒ；２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫの分析に関するＱＣ標準は、１０，０００ｎｇ／ｍＬ〜１９ｎｇ／ｍＬの範囲であり、定量化は、Ｄ４−（Ｒ，Ｓ）−ケタミンを内部標準として使用して行った。ＱＣ標準は、適切な標準溶液１０μＬおよび内部標準溶液（１００ｎｇ／ｍＬ）１０μＬをメタノールへ添加することによって毎日調製した。
【００７０】
［化学的説明］
図１ｆおよび５で示すように、ケタミンは、ｉｎ  ｖｉｖｏでＰ４５０酵素変換を介して代謝される。（ｉ）（Ｒ，Ｓ）−ケタミン（ＫＥＴ）を選択的に脱メチル化し、（Ｒ，Ｓ）−ノルケタミン（ノルＫＥＴ）が得られる。（ｉｉ）次いで、ノルＫＥＴを脱水素化し、（Ｒ，Ｓ）−デヒドロキシノルケタミン（ＤＨＮＫ）を得ることができる。（ｉｉｉ）あるいは、ノルＫＥＴをヒドロキシル化し、ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）を得ることができる。（ｉｖ）（Ｒ，Ｓ）−ＫＥＴをまた６位でヒドロキシル化し、Ｅ−６−ヒドロキシケタミン（（２Ｓ，６Ｒ；２Ｒ，６Ｓ）−ＨＫ））またはＺ−６−ヒドロキシケタミン（（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ＨＫ））のいずれかを得ることができる。（ｖ）（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ＨＫを脱メチル化すると、（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｓ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）が生成される。（ｖｉ）（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ＨＫを脱メチル化すると、（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）がさらに得られる。略語：ＤＨＮＫ、デヒドロキシノルケタミン；ＨＫ、ヒドロキシケタミン；ＨＮＫ、ヒドロキシノルケタミン；ＫＥＴ、ケタミン。
【００７１】
ラセミ（２，６）−ヒドロキシノルケタミンの構造は、ルーン（Ｌｅｕｎｇ）およびベイリー（Ｂａｉｌｌｉｅ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８６）２９：２３９６−２３９９）によって報告された。この化合物は（Ｚ）−６−ヒドロキシノルケタミンとしても知られている。
【００７２】
（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンの構造もＩＵＰＡＣ名、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシシクロヘキサノンとして既知であり、
【化６】
2019512528.tif 000007
である。
【００７３】
（２Ｓ，６Ｓ）−ヒドロキシノルケタミンの構造もそのＩＵＰＡＣ名（２Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシシクロヘキサノンとして既知であり、
【化７】
2019512528.tif 000008
である。
【００７４】
本開示は、ヒドロキシノルケタミンおよびジヒドロノルケタミンのすべての立体異性体を含む。
【００７５】
（２Ｓ，６Ｓ）−ヒドロキシノルケタミンおよび（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンは以下の合成スキームに従って調製される。以下の考察において、（２Ｒ，６Ｒ−ＨＮＫ）をもたらす中間体は、番号２Ａ、３Ａ、４Ａ、５Ａ、および６Ａで示される。
【００７６】
（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫに関する合成経路
【化８】
2019512528.tif 000009
【００７７】
６，６−ジジューテロケタミン塩酸塩に関する合成経路
【化９】
2019512528.tif 000010
【００７８】
［２Ｒ，６Ｒ−ＨＮＫおよび２Ｓ，６Ｓ−ＨＮＫの合成］
（（Ｓ）−）−ノルケタミン（２）のキラル分割）
【化１０】
2019512528.tif 000011
【００７９】
ラセミノルケタミン（２２．７グラム、１０１ｍｍｏｌ）（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ＡｎｎＡｒｂｏｒ、ＭＩ、ＵＳＡ、Ｈｏｎｇ、Ｓ．Ｃ．＆Ｄａｖｉｓｓｏｎ、Ｊ．Ｎ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９８２）７１：９１２−９１４に記載されているように調製した）をメタノール（５８ｍＬ）に溶解し、メタノール（２２７ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−（Ｄ）−（−）−酒石酸（１７．１グラム）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって部分的に除去した。２−ブタノン（１００ｍＬ）を添加し、溶媒をロータリーエバポレーションによってさらに除去し、固体ノルケタミンＤ−酒石酸塩を得た。固体材料を還流アセトン６．０Ｌに溶解した。反応混合物をろ過し、撹拌せずに室温で２日間冷却した。細針様低密度結晶を収集し、Ｓ−ノルケタミンＤ−酒石酸塩６．０グラムを得た。ろ液を、他の鏡像異性体を後で単離するために確保した。（Ｓ）−ノルケタミンＤ−酒石酸塩を、加温アセトンからさらに３回再結晶させ、エナンチオ純度を改善し、（Ｓ）−ノルケタミンＤ−酒石酸塩３．２グラムを得た。旋光度を測定し、文献値と比較し、絶対立体化学を確認し、同時に鏡像異性体過剰が９７％超であることをキラルＨＰＬＣによって判定した。次いで、Ｓ−ノルケタミンＤ−酒石酸塩を、水酸化ナトリウム水溶液で処理することによって遊離塩基に変換し、酢酸エチルで抽出した。有機相を取り出し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、（Ｓ）−ノルケタミン（２）を白色結晶質の固形物として得た。１ＨＮＭＲスペクトルは報告されたスペクトルと一致した。遊離塩基を、酒石酸塩を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と処理することによって形成し、酢酸エチルで抽出し、ロータリーエバポレーションによって有機溶媒を除去した。
【００８０】
キラルＨＰＬＣ：９７％ｅｅ．（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、ヘキサン中の６０％エタノール、１ｍＬ／分、室温：５．０１分）。
［α］Ｄ２０：（＋）−５５°（ｃ１．０、Ｈ２Ｏ、Ｄ−酒石酸塩）、（＋）−５７度（ｃ２．０、Ｈ２Ｏ、Ｄ−酒石酸塩塩）と比較した。
【００８１】
（（Ｒ）−ノルケタミン（２Ａ）のキラル分割）
【化１１】
2019512528.tif 000012
【００８２】
（Ｒ）−ノルケタミン（２Ａ）を、（２Ｓ，３Ｓ）−（Ｄ）−（−）−酒石酸の代わりに（２Ｒ，３Ｒ）−（Ｌ）−（＋）−酒石酸をキラル分割剤として使用したことを除いて、（Ｓ）−ノルケタミンのものと類似の方法で生成した。キラルＨＰＬＣ：９８％ｅｅ．（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ、ヘキサン中の６０％エタノール、１ｍＬ／分、ｒｔ：６．８３分）［α］Ｄ２０：（−）−５３°（ｃ１．０、Ｈ２Ｏ、Ｌ−酒石酸塩）
【００８３】
（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）カルバメート（３）の合成）
【化１２】
2019512528.tif 000013
【００８４】
トルエン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ノルケタミン（２）（１．８５ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（３．４３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物（２．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を取り出し、溶媒を真空中で除去し、粗製生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の０％〜６０％酢酸エチル）で精製し、最終生成物（３）を白色固形物として得た。
【００８５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.83 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.04 (ddq, J = 11.5, 5.5, 3.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.56 (m, 4H), 1.29 (s, 9H).
【００８６】
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.0, 153.4, 135.1, 133.7, 131.5, 130.9, 129.2, 126.2, 79.0, 67.1, 39.4, 38.4, 30.8, 28.2, 22.3.
【００８７】
HRMS (ESI+): 予想値346.1186 [M+Na]+ (C17H22ClNO3Na).  実測値346.1180. 
[α]D20: (+)-39.5°(C=1.0, CH2Cl2).
【００８８】
（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）カルバメート（３Ａ）の合成）
【化１３】
2019512528.tif 000014
【００８９】
表題化合物を、（Ｓ）−ノルケタミンの代わりに（Ｒ）−ノルケタミンを利用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）カルバメート（３）と類似の方法で調製した。
【００９０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.84 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.86 - 1.62 (m, 4H), 1.31 (s, 9H).
【００９１】
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.0, 153.4, 135.0, 133.7, 131.5, 130.8, 129.2, 126.2, 79.0, 67.1, 39.4, 38.4, 30.8, 28.2, 22.3.
【００９２】
HRMS (ESI+): 予想値346.1186 [M+Na]+ (C17H22ClNO3Na).  実測値346.1188. 
[α]D20: (-)-60.7°(c1.0, CH2Cl2).
【００９３】
（ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソシクロヘキシル）カルバメートの合成）
【化１４】
2019512528.tif 000015
【００９４】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）カルバメート３（６．５グラム、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、２６ｍＬ、２．６ｅｑ．５２．２ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、室温で５分間加温した。反応物を−７８℃に冷却し、クロロトリメチルシラン（５．７グラム、２．６ｅｑ．、５２．２ｍｍｏｌ）を原液のまま注射器で添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温で３０分にわたって加温した。次いで、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れることによりクエンチした。酢酸エチルを得られた混合物へ添加し、有機相を分離し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、粗製エノールエーテル４を固形物として得、これをさらに精製せずにただちに使用した。エノールエーテル４（７．８グラム）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で−１５℃（氷−塩化リチウム）に冷却した。次いで、３−クロロペル安息香酸（５．０グラム、１．１ｅｑ．）を固形物のまま添加した。反応物を−１５℃で１時間撹拌し、次いで温度を室温に上昇させ、さらにジクロロメタン１００ｍＬを添加した。反応物をさらに０．５時間撹拌した。次いで、反応物を、５０／５０の飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に注ぎ入れることによりクエンチした。反応物をジクロロメタン中に抽出し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。次いで、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を粗製材料へ添加した。反応物を−５℃に冷却し、テトラブチルブチルアンモニウムフッ化物（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２５ｍＬ、１．２ｅｑ．）を添加した。反応物を２分間撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ添加することによりクエンチした。酢酸エチル中に抽出し、続いてロータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、粗製最終生成物５を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の０％〜７０％酢酸エチル）で精製し、精製最終生成物を固形物として得た。
【００９５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.8, 7.1, 1.4 Hz, 2H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 11.8, 6.7 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.36 (ddq, J = 13.1, 6.5, 3.2 Hz, 1H), 1.74 (ddt, J = 7.8, 5.7, 2.8 Hz, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.59 - 1.40 (m, 1H), 1.30 (s, 9H).
【００９６】
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 209.9, 153.3, 134.1, 133.8, 131.4, 131.0, 129.7, 126.3, 79.4, 72.4, 66.7, 40.4, 38.8, 28.2, 19.6.
【００９７】
HRMS (ESI+): 予想値362.1135 [M+Na]+ (C17H22ClNO4Na).  実測値362.1134.
[α]D20: (+)-60.7°(c 1.0, CHCl3).
【００９８】
（ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソシクロヘキシル）カルバメート（５Ａ）の合成）
【化１５】
2019512528.tif 000016
【００９９】
表題化合物を、Ｓ−鏡像異性体の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）カルバメートを利用して、（ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソシクロヘキシル）カルバメート５と類似の方法で調製した。
【０１００】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 6.9 Hz, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.12 (ddd, J = 11.5, 8.9, 6.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.36 (ddq, J = 13.0, 6.5, 3.2 Hz, 1H), 1.74 (dq, J = 6.4, 3.2, 2.5 Hz, 2H), 1.63 (dq, J = 16.8, 9.2, 8.2 Hz, 1H), 1.59 - 1.40 (m, 1H), 1.30 (s, 9H).
【０１０１】
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 209.9, 153.3, 134.1, 133.8, 131.4, 131.0, 129.7, 126.3, 79.4, 72.4, 66.7, 40.4, 38.8, 28.2, 19.5.
【０１０２】
HRMS (ESI+): 予想値362.1135 [M+Na]+ (C17H22ClNO4Na).  実測値362.1134.
[α]D20: (-)-63.7°(c1.0, CHCl3).
【０１０３】
（（２Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシシクロヘキサノン塩酸塩（（２Ｓ，６Ｓ）−（＋）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩）（６）の合成）
【化１６】
2019512528.tif 000017
【０１０４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソシクロヘキシル）カルバメート５（４．８５グラム）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（１１．０ｍＬ、１０ｅｑ．）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、溶媒およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）をロータリーエバポレーションによって除去した。得られたＴＦＡ塩を水に溶解し、５０／５０の飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸カリウム水溶液の混合物で洗浄し、酢酸エチル（２×）で抽出し、遊離塩基を得た。酢酸エチルをロータリーエバポレーションによって除去した。酢酸エチル（４ｍＬ）を添加し、ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、６．０ｍＬ）を添加した。白色固形物がすぐに沈殿した。懸濁液を３０秒間かき混ぜ、次いで、固形物をろ過除去し、真空下で乾燥し、所望の最終生成物を得た。
【０１０５】
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 3H), 4.28 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 14.0, 3.0 Hz, 1H), 2.30 (dddd, J = 12.2, 6.6, 4.1, 2.3 Hz, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H).
【０１０６】
13C NMR (100 MHz, MeOD): δ 206.8, 134.0, 132.1, 131.6, 130.5, 130.0, 128.3, 73.0, 67.0, 38.4, 37.1, 18.7.
【０１０７】
キラルHPLC: 98.3% ee (Chiralpak ADカラム, ヘキサン中60%エタノール, 1.0 mL/分, rt = 6.0 分.)
【０１０８】
HRMS (ESI+): 予想値240.0786 [M+H]+ (C12H15ClNO2).  実測値240.0782.
[α]D20: (+)-95°(c 1.0, H2O).
【０１０９】
（（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシシクロヘキサノン塩酸塩（（２Ｒ，６Ｒ）−（−）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩）（６Ａ）の合成）
【化１７】
2019512528.tif 000018
【０１１０】
表題化合物を、Ｓ，Ｓ−鏡像異性体の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソシクロヘキシル）カルバメートを利用して、（２Ｓ，６Ｓ）−（＋）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩（６）のものと類似の方法で調製した。
【０１１１】
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.94 - 7.83 (m, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 4.29 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 14.0, 3.0 Hz, 1H), 2.30 (dddd, J = 12.2, 6.6, 4.1, 2.3 Hz, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.56 (m, 2H) ppm.
【０１１２】
13C NMR (100 MHz, MeOD): δ 206.8, 134.0, 132.1, 131.6, 130.5, 130.1, 128.3, 73.3, 67.0, 38.4, 37.2, 18.7 ppm.
【０１１３】
キラルHPLC: 98.3% ee (Chiralpak ADカラム, ヘキサン中60%エタノール, 1.0 mL/分, rt = 7.9 分)
【０１１４】
HRMS (ESI+): 予想値262.0605 [M+Na]+ (C12H14ClNO2Na).  実測値262.0605 
[α]D20: (-)-92°(C=1.0, H2O).
【０１１５】
［２−（２−クロロフェニル）−６，６−ジジューテロ−２−（メチルアミノ）シクロヘキサノン塩酸塩（６，６−ジジューテロケタミン塩酸塩）（８）の合成］
【化１８】
2019512528.tif 000019
【０１１６】
重水酸化ナトリウム（酸化ジューテリウム中３０％、３．０ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）および酸化ジューテリウム（３．０ｍＬ）の混合物中のケタミン塩酸塩のラセミ体（０．８０グラム、２．９ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。反応物を、密閉されたバイアル中、１２０℃で２時間マイクロ波照射することによって加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を取り出し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、粗製生成物を得た。逆相液体クロマトグラフィ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む、水中の５％〜９５％アセトニトリル）で精製して、精製ＴＦＡ塩を得た。遊離塩基を形成し、ＴＦＡ塩を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄することによって単離し、酢酸エチルで抽出した。ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ）を添加することによってＨＣｌ塩を形成し、得られた白色固形物をろ過し、表題化合物を白色固形物として得た。
【０１１７】
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.94-7.88 (m, 1H), 7.66-7.57 (m, 3H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 2H).
【０１１８】
13C NMR (100 MHz, MeOD): δ 208.6, 136.1, 134.1, 133.6, 133.5, 129.9, 129.4, 73.8, 40.3 (七重線, JC-D = 21 Hz, 1C), 37.6, 31.2, 28.1, 23.0.
【０１１９】
HRMS (ESI+):  予想値240.1119 [M+H]+, (C13H15D2ClNO).  実測値240.1120
【０１２０】
［（２Ｓ，６Ｓ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩のＸ線結晶学］
単結晶Ｘ線回折研究を、ＭｏＫα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｋａｐｐａ  ＡＰＥＸ−ＩＩＣＣＤ回折計で行った。対象化合物の結晶を、５０／５０ジクロロエタン／メタノール溶液を緩徐蒸発させることによって成長させた。０．２２７×０．２１５×０．１０６ｍｍの無色ブロック片を、パラトン油を含むＣｒｙｏｌｏｏｐに取り付けた。窒素ガス流中、１００（２）Ｋで、φおよびωスキャンを使用して、データを収集した。結晶から検出器の距離は４０ｍｍであり、曝露時間は２．０°の走査幅を使用して１フレーム当たり５秒であった。データ収集は２５．００°θに対して１００％完了であった。インデックス、−９≦ｈ≦９、−９≦ｋ≦９、−１４≦ｌ≦１４を網羅する合計９４６６回の反射を収集した。２９４９回の反射によって、０．０３７６のＲｉｎｔを有し、対称性が独立であることが認められた。インデックス付け（Ｉｎｄｅｘｉｎｇ）および単位格子精密化によって、基本的な単斜格子が示された。空間群はＰ２１であることが認められた。データを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＡＩＮＴソフトウェアプログラムを使用して積分し、ＳＡＤＡＢＳソフトウェアプログラムを使用してスケール補正した（ｓｃａｌｅｄ）。直接法（ＳＨＥＬＸＴ）による解から、提案された構造と一致する完全な相モデルを得た。
【０１２１】
すべての非水素原子を、完全行列最小二乗法（ＳＨＥＬＸＬ−２０１４）によって異方性的に精密化した。水素原子に結合しているすべての炭素を、ライディングモデルを使用して、配置した。これらの位置を、適切なＨＦＩＸコマンドを使用して、ＳＨＥＬＸＬ−２０１４でこれらの親原子に対して制約した。すべての他の水素原子（Ｈ結合）を別のマップに示した。その相対的な位置を、ＤＦＩＸコマンドを使用して拘束し、これらの熱を制限せずに精密化した。分子の絶対立体化学を、異常分散によって、パーソンズの方法を使用し、−０．００１のＦｌａｃｋパラメータを用いて確立した。結晶構造の図を図１４に示す。結晶学的データは表１〜６に要約する。
【０１２２】
【表１】
2019512528.tif 000020
【０１２３】
【表２】
2019512528.tif 000021
【０１２４】
【表３】
2019512528.tif 000022
【０１２５】
【表４】
2019512528.tif 000023
【０１２６】
【表５】
2019512528.tif 000024
【０１２７】
【表６】
2019512528.tif 000025
【０１２８】
【表７】
2019512528.tif 000026
【０１２９】
［（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩のＸ線結晶学］
単結晶Ｘ線回折研究を、ＭｏＫα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｋａｐｐａ  ＡＰＥＸ−ＩＩＣＣＤ回折計で行った。対象化合物の結晶を、イソプロパノール溶液を緩徐蒸発させることによって成長させた。０．１５７×０．１３１×０．０９８ｍｍの無色ブロック片を、パラトン油を含むＣｒｙｏｌｏｏｐに取り付けた。窒素ガス流中、１００（２）Ｋで、φおよびωスキャンを使用して、データを収集した。結晶から検出器の距離は４０ｍｍであり、曝露時間は２．０°の走査幅を使用して１フレーム当たり３秒であった。データ収集は２５．００°θに対して１００％完了であった。インデックス、−９≦ｈ≦９、−９≦ｋ≦９、−１４≦ｌ≦１４を網羅する合計７６１８回の反射を収集した。２９２７回の反射によって、０．０３５のＲｉｎｔを有し、対称性が独立であることが認められた。インデックス付けおよび単位格子精密化によって、基本的な単斜格子が示された。空間群はＰ２１であることが認められた。データを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＡＩＮＴソフトウェアプログラムを使用して積分し、ＳＡＤＡＢＳソフトウェアプログラムを使用してスケール補正した。直接法（ＳＨＥＬＸＴ）による解から、提案された構造と一致する完全な相モデルを得た。
【０１３０】
すべての非水素原子を、完全行列最小二乗法（ＳＨＥＬＸＬ−２０１４）によって異方性的に精密化した。水素原子に結合しているすべての炭素を、ライディングモデルを使用して、配置した。これらの位置を、適切なＨＦＩＸコマンドを使用して、ＳＨＥＬＸＬ−２０１４でこれらの親原子に対して制約した。すべての他の水素原子（Ｈ結合）を別のマップに示した。その相対的な位置を、ＤＦＩＸコマンドを使用して拘束し、これらの熱を制限せずに精密化した。分子の絶対立体化学を、異常分散によって、パーソンズの方法を使用し、０．０２３（３２）のＦｌａｃｋパラメータを用いて確立した。結晶構造の図を図１５に示す。結晶学的データは、表７〜１２に要約する。
【０１３１】
【表８】
2019512528.tif 000027
【０１３２】
【表９】
2019512528.tif 000028
【０１３３】
【表１０】
2019512528.tif 000029
【０１３４】
【表１１】
2019512528.tif 000030
【０１３５】
【表１２】
2019512528.tif 000031
【０１３６】
【表１３】
2019512528.tif 000032
【０１３７】
【表１４】
2019512528.tif 000033
【０１３８】
［医薬組成物］
本明細書において開示される化合物は、そのままの化学物質として投与することができるが、好ましくは医薬組成物として投与される。したがって、本開示は、（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ、またはこれらの塩、水和物、もしくはプロドラッグを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ、またはこれらの塩、水和物、もしくはプロドラッグを唯一の活性剤として含んでいてもよいが、１つ以上の追加の活性剤を含んでいてもよい。特定の実施形態において、医薬組成物は、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性剤であって、精製（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン、精製（２Ｓ，６Ｓ）−ヒドロキシノルケタミン、またはこれらの組合せである活性剤、および任意選択で約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの追加の活性剤を含む、単位剤形としての経口剤形である。
【０１３９】
本明細書において開示される化合物は、経口で、局所で、非経口で、吸入あるいは鼻腔用スプレによって、舌下で、経皮で、頬側投与を介して、直腸で、点眼薬として、または他の手段によって、従来の薬学的に許容される担体を含む投薬単位製剤として投与してもよい。医薬組成物は、任意の薬学的に有用な形態として、例えば、エアロゾル剤、クリーム剤、ゲル剤、ピル剤、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、経皮パッチ、または点眼薬として配合されていてもよい。錠剤およびカプセル剤などのいくつかの剤形は、適切な量、例えば、所望の目的に達するような有効量の活性構成成分を含む好適なサイズの単位用量にさらに分割される。
【０１４０】
担体としては、賦形剤および希釈剤があり、治療する患者に投与するために好適となるよう、十分に高純度であり、かつ毒性が十分に低くなければならない。担体は不活性とすることができるか、それ自体が薬学的利点を有することができる。化合物と併用して用いられる担体の量は、化合物の単位用量によって投与するために、材料の実量を提供するのに十分である。
【０１４１】
担体の種類としては、これらに限定されるものではないが、結合剤、緩衝化剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、香味剤、流動化剤（ｇｌｉｄｅｎｔ）、滑沢剤、保存料、安定化剤、界面活性剤、錠剤化剤、および湿潤剤がある。いくつかの担体を、１種類を超えて挙げてもよく、例えば、植物油を、いくつかの製剤における滑沢剤、および他のものにおける希釈剤として使用してもよい。例示的な薬学的に許容される担体としては、糖、デンプン、セルロース、粉末トラガカント、モルト、ゼラチン；タルク、および植物油がある。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の活性剤が、医薬組成物に含まれていてもよい。
【０１４２】
医薬組成物は、経口投与用に配合することができる。好ましい経口剤形は、１日１回または２回の投与用に配合される。これらの組成物は、０．１から９９重量％（ｗｔ．％）の間の（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ、またはこれらの塩、水和物、もしくはプロドラッグを含む。いくつかの実施形態は、約２５ｗｔ．％〜約５０ｗｔ．％または約５ｗｔ．％〜約７５ｗｔ．％の（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ、またはこれらの塩、水和物、もしくはプロドラッグを含む。
【０１４３】
［治療方法］
治療方法は、特定の投薬量の（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ、またはこれらの塩、水和物、もしくはプロドラッグを患者に提供することを含む。各活性剤の投薬量レベルである１日あたり体重１キログラムあたり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇは、上記に示す状態の治療において有用である（１日あたり患者１名あたり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。担体材料と組み合わせ、単一単位剤形を製造してもよい活性成分の量は、治療する患者および個別の投与様式によって変わる。
【０１４４】
特定の実施形態において、治療的有効量は、（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ、またはこれらの塩、水和物、もしくはプロドラッグの血漿Ｃｍａｘ約０．２５ｍｃｇ／ｍＬ〜約１２５ｍｃｇ／ｍＬ、または約１ｍｃｇ／ｍＬ〜約５０ｍｃｇ／ｍＬを提供する量である。本開示はまた、１用量あたり約０．２ｍｇ〜約５００ｍｇの（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ、またはこれらの塩、水和物、もしくはプロドラッグを提供する静脈用医薬組成物を含み、末梢適応に関しては、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇ／用量を提供する化合物が好ましい。
【０１４５】
治療方法としては、（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ、またはこれらの塩、水和物、もしくはプロドラッグを、追加の活性剤または他の治療法と一緒に投与する併用方法を含む。追加の活性剤または他の治療法の投与の順序がＨＮＫの投与の前後であってもよい場合、併用投与としては、同時投与、平行投与、および連続投与がある。
【０１４６】
治療方法としては、（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ、またはこれらの塩、水和物、もしくはプロドラッグを、心理療法、認知行動療法、曝露療法、系統的脱感作、マインドフルネス、弁証法的行動療法、対人関係療法、眼球運動による脱感作と再処理、社会リズム療法、アクセプタンス＆コミットメントセラピ（ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｃｏｍｍｉｔｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ）、家族焦点化療法、力学的精神療法、光療法、コンピュータ療法、認知療法、運動、または他のタイプの治療法と併用して投与する方法がある。
【０１４７】
治療方法としては、（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ、またはこれらの塩、水和物、もしくはプロドラッグを、電気痙攣療法、経頭蓋磁気刺激、脳深部電気刺激の使用、神経調節デバイス、または他の神経調節性療法の使用と併用して投与する方法がある。
【０１４８】
（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ、またはこれらの塩、水和物、もしくはプロドラッグは、投与される唯一の活性剤であってもよく、または追加の活性剤と一緒に投与してもよい。例えば、ＨＮＫ活性剤は、次のＣＮＳ活性剤：ｄ−シクロセリン、デキストロメトルファン、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、デュロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、ブプロピオン、ベンラファクシン、デュロキセチン、ナルトレキソン、ミルタザピン、ベンラファクシン、アトモキセチン、ブプロピオン、ドキセピン、アミトリプチリン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、ボルチオキセチン、ビラゾドン（ｖｉｌａｚａｄｏｎｅ）、ミルナシプラン、レボミルナシプラン（ｌｅｖｏｍｉｌａｃｉｐｒａｎ）、プラミペキソール、ブスピロン、リチウム、甲状腺もしくは他の種類のホルモン（例えば、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロ）、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、クロザピン、ロクサピン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、フェニトイン、プレガバリン、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、ミノサイクリン、リバスチグミン、リルゾール、トラミプロセート、ケタミン、またはこれらの薬学的活性塩もしくはプロドラッグ、または前述の組合せのいずれかから選択される他の活性剤と一緒に投与してもよい。
【０１４９】
前に列挙する追加の活性剤は、完全な包含よりむしろ例示的であることを意味する。上記列挙に含まれない追加の活性剤を、（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ、またはこれらの塩、水和物、もしくはプロドラッグと組み合わせて投与してもよい。追加の活性剤は、その承認済みの添付文書に従って投薬されることになるが、いくつかの実施形態において、追加の活性剤は、典型的な処方用量よりも少なく、場合によっては承認済みの最小用量より少なく投薬されることになる。
【０１５０】
本開示は、抑うつ障害を治療する方法であって、化合物の有効量が、抑うつ症状を低下させるために有効な量であり、抑うつ症状の低下が、抑うつ症状評価尺度で特定された症状の５０％以上の低減、またはＨＲＳＤ１７でスコア７以下、またはＱＩＤ−ＳＲ１６で５以下、またはＭＡＤＲＳで１０以下の達成であることを特徴とする方法を含む。同様に本開示はまた、本開示の化合物の有効量を投与することを含む、不安障害、快感消失症、疲労、および自殺念慮を治療する方法であって、化合物の有効量が、不安障害の症状を低下させるのに十分な量、または不安症、快感消失症、疲労もしくは自殺念慮に関する症状評価尺度で、不安障害、快感消失症、もしくは自殺念慮の症状を臨床的に有意に減少させるのに十分な量であることを特徴とする方法を提供する。
【実施例】
【０１５１】
［一般的な方法］
（薬物）
（Ｒ，Ｓ）−ケタミン、（Ｓ）−ケタミン、デシプラミン、ＭＫ−８０１、フェンサイクリジン（ＰＣＰ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）、（Ｒ）−ケタミン（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ＭＩ、ＵＳＡ）およびＮＢＱＸ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｐｐｌｙ  Ｐｒｏｇｒａｍ）を０．９％生理食塩水に溶解した。（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫおよび（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを、実施例で述べるように合成した。本開示において述べるように、（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫ、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ、および６，６−ジジューテロケタミン塩酸塩を、国立先進トランスレーショナル科学センタ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ａｄｖａｎｃｉｎｇ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＳＲＩインターナショナル（ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）（ＭｅｎｌｏＰａｒｋ、ＣＡ、ＵＳＡ）で、どちらも内部的に合成し特徴付けた。（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫおよび（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫに関する絶対および相対立体化学を、小分子ｘ線結晶学によって、本開示において述べるように確認した。
【０１５２】
すべての薬物を０．９％生理食塩水に溶解し、腹腔内（ｉ．ｐ．）で、７．５ｍＬ／ｋｇ体重の容量で投与した。コルチコステロン（４−プレグネン−１１β、２１−ジオール−３、２０−ジオン２１−ヘミスクシネート；Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓ、Ｎｅｗｐｏｒｔ、ＲＩ、ＵＳＡ）を水道水に溶解した。電気生理学的記録に関しては、被験薬物を人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）で希釈した。
【０１５３】
［化学的方法］
すべての市販されている試薬および溶媒を購入し、さらに精製せずに使用した。すべてのマイクロ波反応は、磁気撹拌子を備えた密閉マイクロ波用バイアル中で行い、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒで加熱した。１ＨＮＭＲおよび１３ＣＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ４００  ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ  ６００  ＭＨｚ分光器で、ＣＤ３ＯＤまたはＣＤＣｌ３中で、表示されたとおりに記録した。ＣＤ３ＯＤにおけるスペクトル記録に関しては、化学シフトを、１ＨＮＭＲスペクトルの参照としてＣＤ３ＯＤ（３．３１ＭＨｚ）および１３ＣＮＭＲスペクトルの参照としてＣＤ３ＯＤ（４９．０ＭＨｚ）を用いてｐｐｍで報告する。あるいはＣＤＣｌ３におけるスペクトル記録に関しては、化学シフトを、ジューテロクロロホルムに対するｐｐｍで報告する（１ＨＮＭＲに関しては７．２６ｐｐｍ、１３ＣＮＭＲに関しては７７．２３ｐｐｍ）。カップリング定数（Ｊ値）は、ヘルツ（Ｈｚ）として報告する。ピーク分裂パターンは、シングレット（ｓ）；ダブレット（ｄ）；トリプレット（ｔ）；カルテット（ｑ）；マルチプレット（ｍ）およびセプテット（セプテット）として述べた。試料は、純度に関しては、Ｌｕｎａ  Ｃ１８（３ｍｍ×７５ｍｍ、３μｍ）逆相カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００系ＬＣ／ＭＳで、λ＝２２０ｎｍおよびλ＝２５４ｎｍにおけるＵＶ検出で分析した。移動相は、構成成分Ａとして０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水、および構成成分Ｂとして０．０２５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルからなる。直線勾配は、以下のとおりに流速０．８ｍＬ／分で流した。０分４％Ｂ；７分１００％Ｂ；８分１００％Ｂ。高分解マススペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６２１０  Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ（ＴＯＦ）ＬＣ／ＭＳ系で記録した。旋光度は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒモデル３４１旋光計で１０ｃｍセルを使用して、５８９ｎＭおよび室温で測定した。
【０１５４】
キラル分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００系ＨＰＬＣを用いて、分析用キラルパックＡＤまたはＯＪカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；５μｍ）を使用して行った。移動相は、構成成分Ａとして０．１％ジエチルアミンを含むエタノール、および構成成分Ｂとして０．１％ジエチルアミンを含むヘキサンからなる。アイソクラチック勾配を０．４ｍＬ／分で６０％Ａを用いて流した。
【０１５５】
［生物学的方法］
（ＭＫ−８０１置換結合）
結合を前述のように行った。被験化合物を、５０ｍＭトリスＨＣｌで、０．０５ｎＭ〜５０μＭの範囲の連続希釈によって調製した。放射リガンド、［３Ｈ］−ＭＫ−８０１を、５ｎＭの最終濃度に希釈した。放射リガンド５０μＬを、５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）１００μＬおよび被験化合物を５０μＬ含む９６ウェルプレートのウェルへ分注した。ラット脳を、１０ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸、ｐＨ８．０を含む氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝剤５０倍体積でホモジネートした。ホモジネートを３５，０００×ｇで１５分間遠心分離した。得られたペレットを、冷却した５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）に再懸濁し、２６ゲージ針に数回通すことによってホモジネートした。得られた上清５０μＬを各ウェルへ分注した（最終反応体積：２５０μＬ）。反応物を室温で１．５時間インキュベートし、光曝露から遮蔽し、次いで、急速ろ過によって、０．３％ポリエチレンイミンにあらかじめ浸したＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタ上に、９６ウェルＢｒａｎｄｅｌ収集器を使用して収集した。非特異的結合を低減するために、冷却した標準的な結合緩衝液５００μＬで４回洗浄した。その後、フィルタを６ｍＬのシンチレーション管に入れ、一晩乾燥し、次いでシンチレータをフィルタメイト（ｆｉｌｔｅｒ  ｍａｔｅ）上で融解し、フィルタに保持された放射能を、Ｍｉｃｒｏベータシンチレーションカウンタで計数した。すべてのアッセイを２回繰り返した。
【０１５６】
［ウエスタンブロット］
シナプトニューロソームを精製するために、マウス前頭葉前皮質または海馬を切断し、Ｓｙｎ−ＰＥＲ試薬（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ；カタログ番号８７７９３）中で１×プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤カクテル（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ；カタログ番号７８４４０）とともにホモジネートした。ホモジネートを、１，２００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。上清を、１５，０００×ｇで２０分間遠心分離した。遠心分離後、上清のペレット（シナプトソーム分画）を再懸濁し、Ｎ−ＰＥＲ神経タンパク質抽出試薬（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ；カタログ番号８７７９２）中で超音波処理した。全均質組織溶解物に関しては、マウス前頭葉前皮質または海馬をホモジネートし、Ｎ−ＰＥＲ神経タンパク質抽出試薬中で、１×プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤カクテルとともに超音波処理した。タンパク質濃度をＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ；カタログ番号２３２２７）によって判定した。
【０１５７】
ウエスタンブロットに関しては、等量のタンパク質（１０〜４０μｇ、各抗体に対して最適なように）を、試料ごとに、電気泳動用ＮｕＰａｇｅ４〜１２％ビストリスゲルにロードした。タンパク質を転写したニトロセルロース膜を、ＴＢＳＴ（ＴＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）中の５％乳で１時間ブロッキングし、一次抗体とともに４℃で一晩置いた。以下の一次抗体を使用した。ホスホ−ｅＥＦ２（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ、ＵＳＡ；カタログ番号２３３１）、総ｅＥＦ２（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ、ＵＳＡ；カタログ番号２３３２）、ホスホ−ｍＴＯＲ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ、ＵＳＡ；カタログ番号２９７１）、総ｍＴＯＲ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ、ＵＳＡ；カタログ番号２９８３）、ＧｌｕＲ１（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ、ＵＳＡ；カタログ番号２９８３）、ＧｌｕＲ２（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ、ＵＳＡ；カタログ番号１３６０７）、ＢＤＮＦ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｌｌａｓ、Ｔｅｘａｓ、ＵＳＡ；カタログ番号ｓｃ−５４６）、およびＧＡＰＤＨ（Ａｂｃａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、ＵＳＡ；カタログ番号ａｂ８２４５）。翌日、ブロットをＰＢＳＴで３回洗浄し、ホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲート抗マウスまたは抗ウサギ二次抗体（１：５０００〜１：１００００）とともに１時間インキュベートした。最後にＴＢＳＴで３回洗浄した後、バンドを、増強化学発光（ＥＣＬ）を使用してＳｙｎｇｅｎｅ画像化システム（Ｇ：Ｂｏｘ  ＣｈｅｍｉＸＸ９）を用いて検出した。画像化した後、次いでブロットをストリッピング緩衝液（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ；カタログ番号４６４３０）中、室温で１０〜１５分間インキュベートし、続いてＴＢＳＴで３回洗浄した。ストリッピングしたブロットを、ブロッキング溶液中で１時間洗浄し、総レベルのそれぞれのタンパク質またはローディング対照用のＧＡＰＤＨに対する一次抗体とともにインキュベートした。各タンパク質に関するホスホ免疫反応性および総免疫反応性バンドの濃度分析を、Ｓｙｎｇｅｎｅ’ｓ  ＧｅｎＴｏｏｌｓソフトウェアを使用して実施した。免疫活性を、生理食塩水で処理された対照群に対してタンパク質ごとに正規化した。
【０１５８】
［統計分析］
すべての統計分析を、ＳｔａｔｉｓｔｉｃａソフトウェアＶ１０（ＳｔａｔＳｏｆｔ  Ｉｎｃ．、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＵＫ）を使用して行った。使用した特定の統計試験を延長したデータ表１で報告する。ＡＮＯＶＡ、続いて有意性に達した場合に（すなわち、ｐ＜０．０５）、Ｈｏｌｍ−ｓｉｄａｋ事後比較を行った。
【０１５９】
＜実施例１：抗うつモデルにおけるケタミン、ケタミン鏡像異性体、およびデシプラミン＞
ケタミンおよび古典的三環系抗うつデシプラミンの抗うつ効果を、雄ＣＤ−１マウスにおいて、強制水泳試験（ＦＳＴ）の１時間（急性）および２４時間（慢性）の時点で比較した（強制水泳試験；図１ａ）。１０ｍｇ／ｋｇの用量でケタミンを投与すると、ＦＳＴにおいて急性および持続性用量依存性抗うつ効果が生じるが、デシプラミンのみでは、注射から１時間後に不動時間が減少した。
【０１６０】
ＮＭＤＡ阻害が、ケタミンの抗うつ効果の基本的な主機構であるかどうかを解明するために、ケタミンおよび非競合的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬ＭＫ−８０１の効果をＦＳＴで比較し、ケタミンとＭＫ−８０１の両方の抗うつ反応が急性的に観察された。ケタミンのみが２４時間後に持続性の効果を示した（図１ｅ）。さらに、ケタミンの鏡像異性体（Ｓ）−および（Ｒ）−ケタミンの効果をＦＳＴ（図１ｇ）、新奇環境摂食抑制（ＮＳＦ；図１ｃ）および学習性無力感（ＬＨ；図１ｄ）試験で評価した。
【０１６１】
ケタミン作用のＮＭＤＡ仮説によって、（Ｓ）−ケタミンの優れた有効性が予測されるが、それは（Ｒ）−ケタミンよりも約４倍強力なＮＭＤＡ受容体阻害剤であるために、最新の発見と一致する本結果は、これらすべての抗うつ予測課題において（Ｒ）−ケタミンの優れた潜在力、（Ｓ）−ケタミンと比較して（Ｒ）−ケタミンの脳レベルが高くならない効果を実証する（図６ｃ〜６ｅ）。これらの発見によって、ケタミンの抗うつ反応の基礎となる好ましい非ＮＭＤＡ機構が示される。Ｒ−ケタミンの脳レベルが高いことが判定されると、活性代謝産物としての２Ｒ，６Ｒ−ＨＮＫが確立される。
【０１６２】
この発見は、代替のＮＭＤＡＲ拮抗薬にはケタミンの頑強な、即効性の、または持続性の抗うつ特性がないことを示すヒト治療試験の結果と一致する（ニューポート（Ｎｅｗｐｏｒｔ）、ＤＪら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．（２０１５）１７２：９５０−０６６．）。図１ｅは、ケタミンと異なり、ケタミンと同じ受容体部位に結合するＮＭＤＡＲ拮抗薬ＭＫ−８０１は、ＦＳＴにおいて持続性の（２４時間）抗うつ様効果、または慢性社会的敗北ストレスによって誘発される社会的相互作用障害の回復を与えないことを示す（図７）。
【０１６３】
＜実施例２：ケタミンの代謝および運動実験＞
ケタミンは、ノルケタミン、ヒドロキシケタミン（ＨＫ）、ＨＮＫ、およびデヒドロノルケタミン（ＤＨＮＫ）を含む広範囲の代謝産物へ立体選択的に代謝される（図１ｆ、図５）。ケタミン投与後は、（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫが、マウスの血漿および脳（図６ａ，６ｂ）ならびにヒトの血漿で認められる主要代謝産物である。
【０１６４】
ケタミンの（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫへの代謝が、その抗うつ作用に必須であるかどうかを直接判定するために、ケタミンを、Ｃ６位で重水素化した（６，６−ジジューテロケタミン）。重水素化によって、代謝産物、２Ｓ，６Ｓ−ＨＮＫおよび２Ｒ，６Ｒ−ＨＮＫへのケタミン代謝が阻止される。
【０１６５】
実際に、６，６−ジジューテロケタミンは、ＮＭＤＡ−介在性運動亢進は変化させないが（図８ｃ，８ｄ）、脳におけるケタミンレベルを変化させずに、その（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫへの代謝を頑強に阻害する（図２ａ〜２ｃ）。ケタミンとは異なり、６，６−ジジューテロケタミンを投与すると、投与から２４時間後にＦＳＴ（図２ｄ）またはＬＨ（図２ｅ）で抗うつ作用は誘導されず、ケタミンの持続性抗うつ効果における（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの重要な役割を示す。特に、ヒトデータによって、ケタミンの抗うつ反応と血漿（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ代謝産物レベルとの間に正の相関が示される。
【０１６６】
＜実施例３：抗うつモデルにおけるケタミン、ケタミン鏡像異性体、および（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ＞
これらの性別依存性抗うつ差が、雄対雌におけるケタミンの異なる薬物動態プロファイルによって説明されるかどうかを調べるために、ケタミンが注射されたマウスの脳および血漿においてケタミンおよびその代謝産物のレベルを測定した。（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫは、マウスの血漿および脳（図６ａ，６ｂ）、ならびにヒト血漿で認められる主要なＨＮＫ代謝産物である。図１ｇは、雌マウスにおけるケタミンの優れた抗うつ潜在力を示し、雌ラットにおけるケタミン抗うつ反応が、雄と比較して高められていることを示す先の根拠と類似している。これらの差は、ケタミン誘発性運動亢進における性差と関連せず、これはＮＭＤＡＲ阻害が介在すると推定される（図８ａ，８ｂ）。
【０１６７】
これらの性別依存性抗うつ差が、ケタミンの雄対雌での異なる薬物動態プロファイルによって予測されるかどうかを調べるために、ケタミンが投与された後のマウス脳においてケタミンおよびその代謝産物のレベルを評価した。ケタミンおよびノルケタミンは同レベルで認められたが、（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫは雄と比較して雌マウス脳において約３倍以上高く（図１ｈ〜１ｊ）、ケタミンの抗うつ効果における（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの主要な役割が示唆された。本発見はヒトデータによって支持される。ケタミンの抗うつ反応と血漿（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ代謝産物レベルとの間の正の相関を示す。
【０１６８】
（２Ｓ，６Ｓ）−または（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫが、ケタミン様抗うつ効果を与えるかどうかを直接判定するために、２４時間ＦＳＴ、ＮＳＦおよびＬＨパラダイムにおけるこれらの行動的効果を評価した。図２ｆ、２ｇおよび図９ａ、９ｂは、（Ｒ）−ケタミンのみに由来し、したがって（Ｒ）−ケタミンの（Ｓ）−ケタミンと比較して優れた抗うつ作用と一致する、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ代謝産物を投与した後のより強力な抗うつ効果を示す（図１ｂ〜１ｄ）。（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの優れた抗うつ効果は、（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫと比較して薬物の脳レベルが高いことに起因しない（図９ｃ）。さらに、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを投与すると、ＬＨ、ＮＳＦおよびＦＳＴ試験において用量依存性抗うつ作用が生じる（図９ｂ，９ｄ，９ｅ）。無力感の発症は、重度のストレスに対する不適応な反応であるため、ＬＨにおける結果は重要である。これは、同様の神経生物学的現象が発生すると考えられるヒト外傷後ストレス障害に匹敵する。ＮＳＦにおける結果は、ＳＳＲＩの慢性投与に対してのみ感受性がある不安試験において急速な発現を示すために重要である。ケタミンと同様に、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを単回で投与すると、ＦＳＴにおいて持続的な抗うつ効果が誘発され、少なくとも３日間持続した（図９ｆ）。特に、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを単回で投与すると、スクロース嗜好性および雌尿においかぎ行動課題で評価されたような慢性コルチコステロン誘発快感消失症（図９ｇ，９ｈ）、ならびに慢性社会的敗北ストレスによって誘発された社会的回避（図２ｈ；図９ｉ〜９ｊ）が回復した。これらのデータは、快感消失症の改善を示すために重要であり、統合失調症において発症するもののような抑うつと潜在的に無関係である。さらに、ケタミンの後の自殺念慮の低減は、抑うつ症状自体よりはむしろ快感消失症の低減と関連があり、自殺企図の急速な治療に対する（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの能力が示された。
【０１６９】
＜実施例４：ＡＭＰＡ活性＞
ヒトと齧歯動物の両方におけるケタミン活性神経回路の評価に使用する非侵襲方法は、ガンマ帯出力の定量的脳波記録（ｑＥＥＧ）測定である。本開示は、ケタミンと同様に、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを投与すると、ｉｎ  ｖｉｖｏで表面電極によって測定されたガンマ出力は、急激に増加し（図３ａ，３ｂ）、自発運動活性の変化と非依存的であり、かつアルファ振動、ベータ振動、デルタ振動またはシータ振動の変化を伴わない（図１１ａ〜１１ｅ）ことを示す。ガンマ出力振動は、ＡＭＰＡ受容体を含む高速イオンチャネル型興奮性受容体（ｆａｓｔ  ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）の活性化を反映することが示された。重要なことには、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−ジオン（ＮＢＱＸ）をあらかじめ投与すると、ガンマ出力における（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ−誘発性の増加が妨げられ、したがって、ＡＭＰＡ受容体が（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ作用機構に関与することを示す（図１１ｆ〜１１ｋ）。（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの行動抗うつ効果が、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＡＭＰＡ受容体活性化を必要とするかどうかを試験するために、ケタミンで先に示したものと同様に、マウスをＮＢＱＸ、続いてケタミンまたは（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ（１０分後）で前処理し、１時間後（図３ｃ）または２４時間（図３ｄ）にＦＳＴで試験を行った。ＮＢＱＸを前処置すると、１時間と２４時間の両方で、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの抗うつ効果が妨げられ、その効果はＡＭＰＡ受容体の急激な活性化に依存することを示した。
【０１７０】
ＡＭＰＡ受容体が関与するシナプス可塑性の変化によって、ケタミンの基礎となる長期抗うつ作用が示された。本開示は、ケタミンを投与しても、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫも投与しても、処置してから１時間後の海馬シナプトニューロソームにおけるＧｌｕＲ１およびＧｌｕＲ２のレベルは変化しないと同時に（図３ｅ）、これらは両方とも、処置してから２４時間後のマウス海馬におけるＧｌｕＲ１およびＧｌｕＲ２レベルを高めるが（図３ｆ）、前頭葉前皮質シナプトニューロソームにおいては高めない（図１２ｇ，１２ｈ）ことを示す。２４時間ＦＳＴの３０分前（抗うつ処置をしてから２３．５時間後）にＮＢＱＸを投与すると、ケタミンと（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの両方の抗うつ作用が妨げられ、持続性の、２４時間、抗うつ作用に関与しているシナプスＡＭＰＡ受容体における増加と一致する（図１０）。総合的に、これらの発見は、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの抗うつ効果の基礎となるシナプス可塑性のＡＭＰＡ受容体活性化−依存性の開始および維持を示唆する。
【０１７１】
＜実施例５：ＭＴＯＲ、ＥＥＦ２、およびＢＤＮＦに対する効果＞
根拠によって、ｍＴＯＲシグナル伝達、ｅＥＦ２脱リン酸化を介したタンパク質合成、ならびにＢＤＮＦシグナル伝達は、ケタミンの抗うつ反応の基礎となることが示される。（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの投与は、ｍＴＯＲ（Ｓｅｒ２４４８）およびｅＥＦ２のリン酸化、または海馬および前頭葉前皮質のシナプトニューロソーム分画におけるＢＤＮＦレベルに影響するかどうかを調べた。ケタミンまたは（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫをマウスの海馬または前頭葉前皮質に投与した後に、ｍＴＯＲのリン酸化の制御は観察されなかった（図１２ａ，１２ｂ，１２ｉ，１２ｊ）。しかし、ケタミンは、注射してから１時間および２４時間後に（前頭葉前皮質ではなく）海馬におけるｅＥＦ２リン酸化の減少、および２４時間後に海馬ＢＤＮＦの減少を誘発した。（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの投与によってこれらの効果は繰り返された（図１２ｃ，１２ｄ，１２ｋ，１２ｌ，１２ｅ，１２ｆ，１２ｍ，１２ｎ）。
【０１７２】
＜実施例６：皮質ガンマ出力に対する効果＞
ガンマ出力振動は、ＡＭＰＡ受容体を含む高速イオンチャネル型興奮性受容体の活性化を表すと仮定されてきた。ヒトと齧歯動物の両方におけるケタミンによる前頭葉前部回路の活性化を評価するために使用される非侵襲的方法は、ガンマ帯出力の定量的脳波記録（ｑＥＥＧ）測定である。ガンマ出力におけるケタミン誘発性の増加は、グルタミン酸放出、またはＡＭＰＡ受容体活性化のいずれかを阻害した後に消失し、グルタミン酸−およびＡＭＰＡ−依存性機序を示す。本実験は、ケタミンと同様に、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを投与すると、皮質ガンマ出力は急激に増加し（図４ａ〜４ｅ）、ケタミンによって誘発される自発運動活性の変化と非依存的であり、かつアルファ振動、ベータ振動、デルタ振動またはシータ振動の変化を伴わない（図１１ａ〜１１ｋ）ことを示す。
【０１７３】
＜実施例７：（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫは、ケタミンと比較して、自発運動活性または運動失調を増加させない＞
（２Ｓ，６Ｓ）−ＨＮＫの投与（図４ａ）は、自発運動活性および運動失調の増加と関連するが（図４ｃ）、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫは、運動において任意の有意な変化を誘導せず、かつ加速ロータロッド試験における協調性に影響を与えない（図４ｂ，４ｄ）。本開示は、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの投与は、高用量（３７５ｍｇ／ｋｇ）でさえも、プレパルス抑制（図４ｅ）または驚愕振幅（図１３ａ）で評価されたように感覚運動ゲーティング（ｓｅｎｓｏｒｉｍｏｔｏｒ  ｇａｔｉｎｇ）に影響を与えないことを示す。ケタミンおよびフェンサイクリジンを含む非競合的ＮＭＤＡＲ拮抗薬は、薬物弁別手順において弁別刺激効果を与え、かつ抗うつに関連する適切な用量範囲で交差薬物代替プロファイル（ｃｒｏｓｓ−ｄｒｕｇ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ）を示した。ケタミンで訓練したマウスにおいて、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫの投与は、ケタミン関連弁別反応をもたらさないが、フェンサイクリジン（ＰＣＰ）（図４ｆ、４ｇ；図１３ｂ、１３ｃ）は、乱用薬物ケタミンおよびＰＣＰとは異なり、内受容性効果を含む（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ作用に関する非ＮＭＤＡＲ機構をさらに支持する。総合的に、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫを投与すると、ケタミンと比較して無害な副作用プロファイルが示された。
【０１７４】
＜実施例８：プレパルス阻害＞
（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫが、音響驚愕反応のプレパルス抑制を阻害するかどうかの試験を行うために実験を行った。本実験は、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ投与は、高用量（３７５ｍｇ／ｋｇ）でさえも、プレパルス抑制（図４ｅ）または驚愕振幅（図１３ａ）に影響を与えないことを示す。ケタミンを含む非競合的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、薬物弁別手順において弁別刺激効果を与え、かつ抗うつに関連する適切な用量範囲で交差薬物代替プロファイルを示した。ここで、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫ投与は弁別刺激行動を与えないが、ＰＣＰ投与は、ケタミン様弁別特性を与えることが示された（図４ｇ；図１３ｂ、１３ｃ）。さらに、（２Ｒ，６Ｒ）−ＨＮＫは、刺激様運動亢進をまったく誘導せず、この代謝産物に関する安全な副作用プロファイルを示す。
【０１７５】
［具体的な実施形態］
本開示は、以下の具体的な実施形態を含む。
【０１７６】
実施形態１．精神病性抑うつ、自殺念慮、重篤気分調節障害、持続性抑うつ障害（気分変調）、月経前不快気分障害、物質／医薬品誘発性抑うつ障害、他の病状による抑うつ障害、他の特定の抑うつ障害、特定不能の抑うつ障害、分離不安障害、選択性緘黙症、特定恐怖症、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、パニック発作（特定用語）、広場恐怖症、全般性不安障害、物質／医薬品誘発性不安障害、他の病状による不安障害、他の特定の不安障害、快感消失症、外傷後ストレス障害、特定不能の不安障害、および精神または医薬状態と関連する疲労（例えば、慢性疲労症候群、癌もしくは他の医学的状態またはこれらの障害または状態を治療するための医薬と関連する疲労）を治療する方法であって、精製（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン、精製（２Ｓ，６Ｓ）−ヒドロキシノルケタミン、これらのプロドラッグ、前述のいずれかの薬学的に許容される塩、または前述のいずれかの組合せである活性剤の有効量を含む医薬組成物を投与することを含むことを特徴とする方法。
【０１７７】
実施形態２．実施形態１の方法であって、活性剤が、精製（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンまたはその塩であることを特徴とする方法。
【０１７８】
実施形態３．実施形態１の方法であって、活性剤が、精製（２Ｓ，６Ｓ）−ヒドロキシノルケタミンまたはその塩であることを特徴とする方法。
【０１７９】
実施形態４．実施形態１から３のいずれか１つに記載の方法であって、患者に活性剤を追加の活性剤、心理療法、話し合い療法、認知行動療法、曝露療法、系統的脱感作、マインドフルネス、弁証法的行動療法、対人関係療法、眼球運動による脱感作と再処理、社会リズム療法、アクセプタンス＆コミットメントセラピ、家族焦点化療法、力学的精神療法、光療法、コンピュータ療法、認知療法、運動、または他のタイプの治療法と一緒に投与することを特徴とする方法。
【０１８０】
実施形態５．実施形態１から４のいずれか１つに記載の方法であって、医薬組成物が、経口、静脈内、腹腔内、鼻腔内皮下、舌下、髄腔内、経皮、頬側、膣内、または直腸剤形である剤形で投与されることを特徴とする方法。
【０１８１】
実施形態６．実施形態１から５のいずれか１つに記載の方法であって、単位剤形が、１ｍｇ〜５０００ｍｇ、１ｍｇ〜２０００ｍｇ、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、１ｍｇ〜５００ｍｇ、１ｍｇ〜５０ｍｇ、１０ｍｇ〜２００ｍｇ、１０ｍｇ〜５００ｍｇ、または１０ｍｇ〜２００ｍｇの活性剤の量を含むことを特徴とする方法。
【０１８２】
実施形態７．実施形態１から５のいずれか１つに記載の方法であって、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、または０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの活性剤が、患者に２４時間周期で投与されることを特徴とする方法。
【０１８３】
実施形態８．実施形態１から７のいずれか１つに記載の方法であって、剤形が、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回で患者に投与されることを特徴とする方法。
【０１８４】
実施形態９．実施形態１から８のいずれか１つに記載の方法であって、剤形が、点滴として１０分〜２４時間、３０分〜１２時間、１０分〜１０時間、１０分〜４時間、または３０分〜４時間にわたって患者に投与されることを特徴とする方法。
【０１８５】
実施形態１０．精神病性抑うつ、自殺念慮、重篤気分調節障害、持続性抑うつ障害（気分変調）、月経前不快気分障害、物質／医薬品誘発性抑うつ障害、他の病状による抑うつ障害、他の特定の抑うつ障害、特定不能の抑うつ障害を治療する実施形態１から９のいずれか１つに記載の方法であって、化合物の有効量が抑うつ症状を低下させるのに有効な量であり、抑うつ症状の低下が、
抑うつ症状評価尺度で特定された症状の５０％以上の低減、または
ＨＲＳＤ１７でスコア７以下、または
ＱＩＤ−ＳＲ１６で５以下、または
ＭＡＤＲＳで１０以下
の達成であることを特徴とする方法。
【０１８６】
実施形態１１．疲労を治療するための実施形態１から９のいずれか１つに記載の方法であって、化合物の有効量が、疲労症状を低下させるのに有効な量であり、疲労症状の低下が、疲労症状評価尺度で特定された疲労症状の５０％以上の低減の達成であることを特徴とする方法。
【０１８７】
実施形態１２．分離不安障害、選択性緘黙症、特定恐怖症、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、パニック発作（特定用語）、広場恐怖症、全般性不安障害、物質／医薬品誘発性不安障害、他の病状による不安障害、他の特定の不安障害、および特定不能の不安障害を治療する実施形態１から９のいずれか１つに記載の方法であって、有効量が、  不安症状を低下させるのに有効な量であり、不安症状の低下が
不安症状評価尺度で５０％以上の不安症状の低減、または
ＳＴＡＩａスコアで３９以下、または
ＢＡＩで９以下、または
ＨＡＤＳ−Ａで７以下
の達成であることを特徴とする方法。
【０１８８】
実施形態１３．快感消失症を治療する実施形態１から８のいずれか１つに記載の方法であって、有効量が、快感消失症を低下させるのに有効な量であり、快感消失症の低下が、快感消失症評価尺度で快感消失症の臨床的に有意な低下の達成であり、快感消失症評価尺度が、スネイス−ハミルトン幸福感尺度（ＳＨＡＰＳおよびＳＨＡＰＳ−Ｃ）または幸福感尺度の時間的経験（ＴＥＰＳ）であることを特徴とする方法。
【０１８９】
実施形態１４．自殺念慮を治療する実施形態１から９のいずれか１つに記載の方法であって、有効量が、自殺念慮を低下させるのに有効な量であり、自殺念慮の低下が、自殺念慮評価尺度で自殺念慮の臨床的に有意な低下の達成であり、自殺念慮評価尺度が、自殺念慮尺度（ＳＳＩ）、自殺状態評価表（ＳＳＦ）、またはコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）であることを特徴とする方法。
【０１９０】
実施形態１５．実施形態１から１４のいずれか１つに記載の方法であって、患者がヒトであることを特徴とする方法。特定の実施形態において、患者は、家畜動物などの非ヒト動物またはネコまたはイヌなどのコンパニオンアニマルであってもよい。
【０１９１】
実施形態１６．実施形態１から１５のいずれか１つに記載の方法であって、患者が、ケタミン不応答者であるかまたはケタミン応答者であるかを判定すること、およびケタミン不応答者またはケタミン応答者である患者の状態に基づいて効果的な量の活性剤を投与することをさらに含むことを特徴とする方法。さらなる実施形態は、実施形態１から１５のいずれか１つに記載の方法であって、請求項１で挙げられる障害のうちのいずれか１つが実施形態で挙げられる唯一の障害であることを特徴とする方法を含む。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図１Ｇ】
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【図１Ｈ】
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【図１Ｉ】
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【図１Ｊ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図２Ｇ】
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【図２Ｈ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【図４Ｇ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図９Ｆ】
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【図９Ｇ】
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【図９Ｈ】
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【図９Ｉ】
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【図９Ｊ】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１１Ｆ】
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【図１１Ｇ】
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【図１１Ｈ】
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【図１１Ｉ】
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【図１１Ｊ】
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【図１１Ｋ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１２Ｆ】
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【図１２Ｇ】
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【図１２Ｈ】
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【図１２Ｉ】
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【図１２Ｊ】
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【図１２Ｋ】
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【図１２Ｌ】
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【図１２Ｍ】
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【図１２Ｎ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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