(57)【要約】  本開示はＮａＶ１．７を阻害する式Ｉで示される化合物、および薬学的に許容可能な塩、そのような化合物を含む組成物、並びにそのような化合物および組成物の使用方法および製造方法に関する。2019514879.tif 000117
2019514879.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2019514879.tif 000116
［式中、
ＸはＣＨであり、ＹはＮＲ４であるか；あるいは
ＸはＮＲ５であり、ＹはＮであるか；あるいは
ＸはＮであり、ＹはＮＲ５であり；
Ｒ１はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ＮＲ６Ｒ7、またはＡｒ１であり；
Ｒ２は水素またはハロであり；
Ｒ３はフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつ、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、（シクロアルキル）アルコキシ、ハロアルコキシ、およびＮＨＣＯ２Ｒ８から選択される０〜３個の置換基で置換され；
Ｒ４は水素またはアルキルであり；
Ｒ５は水素またはアルキルであり；
Ｒ６は水素またはアルキルであり；
Ｒ７は水素またはアルキルであるか；あるいは
ＮＲ６Ｒ７は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、かつ、０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換され；
Ｒ８はアルキルであり；
Ａｒ１はフェニルまたはチエニルであり、かつ、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換される。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ＸがＣＨであり、ＹがＮＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮＲ５であり、ＹがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮであり、ＹがＮＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、（シクロアルキル）アルコキシ、ハロアルコキシ、およびＮＨＣＯ２Ｒ８から選択される、０〜３個の置換基で置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつ、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、（シクロアルキル）アルコキシ、ハロアルコキシ、およびＮＨＣＯ２Ｒ８から選択される０〜３個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１がシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される、０〜３個の置換基で置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
治療上の有効量の式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
治療上の有効量の式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能な担体と共に投与することを特徴とする、患者の疼痛を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国仮特許出願第６２／３２５，３７５号（２０１６年４月２０日）の優先権を主張し、その全体が引用によって援用される。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性ナトリウム（ＮａＶ）チャネルは、神経細胞などの最も興奮性の細胞における活動電位の上昇の原因である[Hille, B. Ion channels of excitable membranes. (2001), 3rd ed, Sinauer Associates, Sunderland, MA]。ＮａＶチャネルは、膜の脱分極に応答して開き、活動電位の上昇につながる内側への流れが生じる。一般的に、ＮａＶチャネルは脱分極に応じて素早く（ミリ秒以内）開き、次いで不活性化と呼ばれる過程によって速やかに閉まる。そのため、これらのチャネルはいくつかの異なる配置または「状態」で存在することができ、これらの占有率は膜電位によって支配される。
【０００３】
ＮａＶチャネルは、イオン伝導および開閉の原因となる、膜孔形成アルファサブユニットから構成される[Catterall, WA, J. Physiol. 590(11): 2577-2599, (2012)]。これらの大きな単一ポリペプチド（＞２５０ｋＤａ）は、それぞれ６つの膜貫通セグメント（Ｓ１〜Ｓ６）を有する４つの機能ドメイン（ＤＩ〜ＤＩＶ）に分けられる。それぞれのドメインはさらに、セグメントＳ１〜Ｓ４から成る電位センサードメイン（ＶＳＤ）、およびセグメントＳ５〜Ｓ６から成る孔ドメインに細分化することができる。アルファサブユニットに加えてＮａＶチャネルは、単一の膜貫通ドメインおよび大きな細胞外免疫グロブリン様領域を有するベータサブユニットに関連する。ベータサブユニットはアルファサブユニットの発現、開閉、および局在化を調節し、細胞外マトリクスおよび細胞骨格と相互作用する[Isom, LL, Neuroscientist, 7(1):42-54, (2001)]。
【０００４】
９個の哺乳動物のＮａＶアルファサブユニット遺伝子が存在する。確立された命名法に従い、これらはＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９と称される[Goldin, AL et al., Neuron 28(2): 365-368, (2000)]。一次配列および相同性に加えて、個々のＮａＶ１ファミリーメンバーは、特有の開閉の性質、局在化、および薬理学的性質によって特徴付けられる[Catterall, WA, Goldin AL and SG Waxman, Pharmacol. Rev. 57(4):397-409, (2005)]。例えばＮａＶ１．５は、ほとんど排他的に心臓において発現し、神経毒であるテトロドトキシン（ＴＴＸ）に対して弱い感受性を示す。対照的に、ＮａＶ１．７はほどんどが末梢感覚神経において発現し、ＴＴＸ感受性である。ＮａＶチャネルの第二サブファミリー（ＮａＶ２／ＮａＧ）もまた存在する[Wantanabe, E et al., J. Neurosci., 20(20):7743-7751, (2000)]。
【０００５】
主に突然変異誘発試験に基づいて、ＮａＶチャネルにおける、いくつかの薬物作用部位が知られている。例えば局所麻酔薬分子の結合は、ＤＩ、ＤＩＩＩおよびＤＩＶのＳ６セグメント上の特定の残基にマッピングされている[Ragsdale, DS et al. Science 265(5179):1724-1728, (1994); Ragsdale DS et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(17):9270-9275; Yarov-Yarovoy, V et al., J. Biol. Chem. 276(1):20-27, (2001); Yarov-Yarovoy, V et al., J. Biol. Chem. 277(38):35393-35401, (2002)]。ＮａＶチャネル上の６つの神経毒受容体部位（部位１〜６）は特定されている（[Catterall, WA et al., Toxicon 49(2):124-141, (2007)]において総括される）。部位１は膜孔阻害剤であるテトロドトキシンおよびサキシトキシンに結合し、４つの全てのドメインの膜孔ループの残基によって形成される[Noda, M et al., FEBS Lett. 259(1):213-216, (1989); Terlau, H et al., FEBS Lett. 293(1-2):93-96, (1991)]。サイト２はベラトリジンおよびバトラコトキシンなどの脂質可溶性毒素に結合し、Ｄ１およびＤＩＶにおけるＳ６残基に位置する[Trainer, VL et al., J. Biol. Chem. 271(19):11261-11267, (1996); Kimura, T et al. FEBS Lett. 465:18-22, (2000)]。アルファ・サソリ毒は、ＤＩＶのＳ３〜Ｓ４ループを含む部位３に結合する[Rogers, JC et al., J. Biol. Chem. 271: 15950-15962, (1996)]。部位４はベータ・サソリ毒に結合し、ＤＩＩのＳ３〜Ｓ４ループを含む[Cestele, S et al., J. Biol. Chem. 282:21332-21344, (1998)]。部位５はいわゆる赤潮毒素様ブレベトキシンが結合する場所であり、Ｄ１のＳ６およびＤＩＶのＳ５を含む[Trainer, VL et al., Mol. Pharmacol. 40(6):988-994, (1991); Trainer, VL et al., J. Biol. Chem. 269(31):19904-19909, (1994)]。デルタ・コノトキシンは、ＤＩＶのＳ４における残基を含む部位６の結合する[Leipold, E,  et al., FEBS Lett 579(18):3881-3884, (2005)]。
【０００６】
有意な遺伝子データは、ヒトの疼痛知覚におけるＮａＶ１．７（ＳＣＮ９Ａ）の役割を示す。ＮａＶ１．７タンパク質の機能喪失をもたらすＳＣＮ９Ａにおけるまれな変異は、ヒトにおいて先天性無痛症（ＣＩＰ）を引き起こす[Cox, JJ et al., Nature 444(7121): 894-898, (2006); Goldberg, YP et al., Clin. Genet. 71(4):311-319, (2007); Ahmad, S et al., Hum. Mol. Genet. 16(17): 2114-2121, (2007)]。これらの患者は通常の知能を有するが、重大な損傷を引き起こす刺激であっても、痛みを知覚することができない。これらの患者の他の唯一の重大な欠陥は、おそらく嗅覚におけるＮａＶ１．７の役割に起因する嗅覚消失である。遺伝子操作されたマウスにおける研究によっても、疼痛の知覚におけるＮａＶ１．７の重要な役割が示された。マウスの感覚神経および交感神経の両方においてＮａｖ１．７の欠失によって、機械的、炎症性、および神経障害性疼痛応答が消滅した[Minett, MS et al., Nat. Commun. 3:791, (2012)]。近年、マウスにおけるＳＣＮ９Ａの全体的な遺伝子破壊はＣＩＰ表現型を再現することが報告されている[Gingras, J et al. PLoS One 9(9): e105895, (2014)]。さらに、成体マウスのＤＲＧにおけるＮＡＶ１．７の誘発性欠損によって、神経障害性疼痛が反転し[Minett, MS et al., Cell Rep. 6(2): 301-312, (2014)]、このことからヒトにおけるＮａＶ１．７チャネルの薬理学的阻害は鎮痛剤となることが示唆される。これらの機能喪失研究から証拠を導くことに加えて、ヒトにおける遺伝性の誘因のない突出痛症候群はＮａＶ１．７の機能獲得に関連している。特に、ヒトにおける３つの症候群はＳＣＮ９Ａにおける変異と関連している：遺伝性肢端紅痛症（ＩＥＭ）[Yang, Y et al., J. Med. Genet. 41(3): 171-174, (2004)]、発作性激痛症（ＰＥＰＤ）[Fertleman, CR et al., Neuron 52(5):767-774, (2006)]、および小径線維ニューロパチー（ＳＦＮ）[Faber, CG et al. Ann. Neurol. 71(1): 26-39, (2012)]。一般的に、ＩＥＭと関連するＳＣＮ９Ａにおける変異は、ＰＥＤＰ変異が障害性の速い不活性化をもたらす場合、チャネル活性化を増強させる結果となる（[Dib-Hajj, SD et al., Nat. Rev. Neurosci. 14(1): 49-62, (2013)]において総括される）。ＳＦＮに関連する変異は、速い不活性化および／または遅い不活性化を変化させる[Faber, CG et al. Ann. Neurol. 71(1): 26-39, (2012)]。
【０００７】
疼痛の知覚におけるＮａＶ１．７の重要性を考えると、チャネルの選択的阻害剤の特定にかなりの労力が費やされてきた。毒から特定されたペプチドは、有力なイオンチャネル修飾因子の一般的な供給源である。ＮａＶ１．７について、タランチュラからのペプチドＰｒｏＴｘ−ＩＩは、ＮａＶ１．８の阻害剤として最初に特定され[Middleton, RE et al. Biochemistry 41(50): 14734-14747, (2002)]、その後、他のＮａＶチャネルに対してＮａＶ１．７におよそ１００倍選択的であることが発見された[Schmalhofer, WA et al. Mol. Pharmacol. 74(5): 1476-1484, (2008)]。ＰｒｏＴｘ−ＩＩ結合決定基は主にＤＩＩおよびＤＩＶのＶＳＤに存在するが、関連ペプチドであるフエントキシン−ＩＶは主にＤＩＩ ＶＳＤと相互作用すると考えられている[Xiao, Y et al., Mol. Pharmacol. 78(6): 1124-1134, (2010)]。ＰｒｏＴｘ−ＩＩの広範囲な構造活性研究によって、ピコモラー範囲で有効性を有するペプチドを得た[Park, JH et al. J. Med. Chem. 57(15): 6623-6631, (2014)]。他のタランチュラペプチドであるＧｐＴｘ−１の構造に基づくエンジニアリングによって、最適化された有効性および選択性を有するペプチドを得た[Murry, JK et al., J. Med. Chem. 58(5): 2299-2314, (2015)]。
【０００８】
ＮａＶ１．７の小分子量阻害剤を特定するための努力は広範囲に及んでいる。多くのＮａＶ１．７遮断薬が文献において報告されているが（[de Lera Ruiz, M and RL Kraus, J. Med. Chem. 58(18) 7093-7118, (2015)]において総括される）、ほとんどは他のＮａＶサブタイプに対して十分な選択性を有していない。アリールスルホンアミドのクラスの発見によって、サブタイプ選択性について大きな進展が得られた[McCormack, K et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110(29): E2724-E2732, (2013)]。シリーズのいくつかのメンバーは、ＮａＶ１．７に対して高い選択性を有する分子を含む。そのような１つの分子であるＰＦ−０４８５６２６４によって、ＤＩＶのＶＳＤにおける３つの残基が有力な阻害を与えると特定された。近年の、細菌ＮａＶチャネルであるＮａｖＡｂ上に、関連するアリールスルホンアミドの結合によって接合されたＮａＶ１．７ ＤＩＶ ＶＳＤの一部から成るキメラチャネルの共結晶構造によって、このクラスの分子とＮａＶ１．７ ＤＩＶ ＶＳＤの間のいくつかの一次相互作用が定義された[Ahuja S, et al., Science 350(6267): aac5464, (2015)]。これらの研究は、経口鎮痛剤としての使用に適した特性を有する、ＮａＶ１．７の非常に有力で選択的な阻害剤を発見する可能性を指摘している。
【０００９】
発明の詳細な説明
本開示はＮａＶ１．７を阻害する式Ｉで示される化合物、および薬学的に許容される塩、そのような化合物を含む組成物、並びにそのような化合物および組成物の使用方法および製造方法に関する。
【００１０】
本発明のある局面は、式Ｉ：
【化１】
2019514879.tif 000003
［式中、
ＸはＣＨであり、ＹはＮＲ４であるか；あるいは
ＸはＮＲ５であり、ＹはＮであるか；あるいは
ＸはＮであり、ＹはＮＲ５であり；
Ｒ１はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、またはＡｒ１であり；
Ｒ２は水素またはハロであり；
Ｒ３はフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつ、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、（シクロアルキル）アルコキシ、ハロアルコキシ、およびＮＨＣＯ２Ｒ８から選択される、０〜３個の置換基で置換され；
Ｒ４は水素またはアルキルであり；
Ｒ５は水素またはアルキルであり；
Ｒ６は水素またはアルキルであり；
Ｒ７は水素またはアルキルであるか；あるいは
ＮＲ６Ｒ７は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、かつ、０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換され；
Ｒ８はアルキルであり；
Ａｒ１はフェニルまたはチエニルであり、かつ、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される、０〜３個の置換基で置換される。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１１】
本発明の別の局面は、ＸがＣＨであり、ＹがＮＲ４である式Ｉで示される化合物である。
本発明の別の局面は、ＸがＮＲ５であり、ＹがＮである式Ｉで示される化合物である。
本発明の別の局面は、ＸがＮであり、ＹがＮＲ５である式Ｉで示される化合物である。
本発明の別の局面は、Ｒ３がシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、（シクロアルキル）アルコキシ、ハロアルコキシ、およびＮＨＣＯ２Ｒ８から選択される、０〜３個の置換基で置換されるフェニルである、式Ｉで示される化合物である。
【００１２】
本発明の別の局面は、Ｒ３がピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、かつ、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、（シクロアルキル）アルコキシ、ハロアルコキシ、およびＮＨＣＯ２Ｒ８から選択される、０〜３個の置換基で置換される、式Ｉで示される化合物である。
本発明の別の局面は、Ａｒ１がシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される、０〜３個の置換基で置換されるフェニルである、式Ｉで示される化合物である。
式Ｉの化合物について、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＡｒ１などの可変な置換基の任意の例の範囲は、独立して、可変な置換基の他の任意の例の範囲内で用いることができる。そのように、本発明は異なる局面の組み合わせを含む。
【００１３】
特に明記されない限り、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、１から６個の炭素から構成される直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を有する２から６個の炭素から構成される、直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を有する２から６個の炭素から構成される、直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、３から７個の炭素から構成される単環式環系を意味する。炭化水素基を含む用語（例えばアルコキシ）は、１から６個の炭素から構成される炭化水素部位の直鎖および分岐鎖異性体を含む。「ハロ」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、モノハロからパーハロの全てのハロゲン化異性体を含む。「アリール」は、１つまたは両方の環が芳香族である、５から１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族環系を意味する。アリール基の代表的な例としては、これらに限定はされないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、５から７員の単環式、または８から１１員の二環式芳香環系を意味する。結合部位が特定されていない場合、結合は当業者に理解されるような任意の適切な位置に結合されうる。置換基および結合パターンの組み合わせは、当業者に理解される安定な化合物を生じるもののみである。角括弧および多重角括弧の用語は、当業者に対して、結合関係を明確化することを意図する。例えば、（（Ｒ）アルキル）などの用語は、置換基Ｒによってさらに置換されるアルキル置換基を意味する。
【００１４】
本発明は、当該化合物の薬学的に許容可能な塩の全ての形態を含む。薬学的に許容可能な塩は、対イオンが化合物の生理学的活性または毒性に有意に寄与せず、薬理学的等価物として機能するものである。これらの塩は市販の試薬を用いた一般的な有機技術によって合成することができる。いくつかのアニオン性塩の形態としては、アセテート、アシストレート（acistrate）、ベシレート、ブロマイド、クロライド、シトレート、フマレート、グルクロネート、ヒドロブロマイド、ヒドロクロライド、ヒドロアイオダイド、アイオダイド、ラクテート、マレアート、メシレート、ニトレート、パモエート、ホスフェート、スクシネート、サルフェート、タートレート、トシレート、およびキシナホエートが挙げられる。いくつかのカチオン性塩の形態としては、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。
【００１５】
本発明の化合物のいくつかは、立体異性体で存在する。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどの化合物の全ての立体異性体を含む。立体異性体の製造および分離方法は当技術分野において既知である。本発明は化合物の全ての互変異性体を含む。本発明はアトロプ異性体および回転異性体を含む。
【００１６】
本発明は本化合物において生じる原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体としては、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。一般的な例として、これらに限定はされないが、水素の同位体としては重水素およびトリチウムが挙げられる。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体標識した本発明の化合物は一般に、当業者に既知の従来の技術によって、または本明細書に記載されるものと同様の方法によって、そうでない場合に用いられる非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いることによって合成することができる。そのような化合物は例えば、生物学的活性の決定における標準および試薬として、様々な潜在的な用途を有しうる。安定な同位体の場合、そのような化合物は好ましくは生物学的、薬学的、または薬物動態性質を修飾する可能性を有しうる。
【００１７】
生物学的方法
自動化電気生理学：Ion Works Barracudaのpopulation patch clamp (PPC)。IonWorks Barracuda装置（Molecular Devices Corporation, Union City, CA）を用いて、ウェルあたり６４の開口部を有するいずれかのPatchPlate（登録商標）ＰＰＣ基盤（Molecular Devices Corporation）を用いて、ＰＰＣ測定を行った。それぞれのウェルについての６４の記録からの電流を平均化する能力によって、ＮａＶ１．７介在性イオン電流の測定におけるデータの一貫性および記録の成功率が大きく向上する。取得した時点でのそれぞれのサンプルについての全細胞ＮａＶ１．７電流から、計算された漏れ電流をデジタル的に引き算した。
【００１８】
ＮａＶ１．７電流は、以下のようにＮａＶ１．７チャネルを不活性な状態に偏らせるように設計された電圧固定プロトコルによって誘発された。−６０ｍＶの保持電圧から、細胞を１．２５秒間、−１００ｍＶに一次的に過分極化させ、次いで２０秒間、−２０ｍＶにしてチャネルを不活性化させた。その後、３００ミリ秒間、−１００ｍＶに比較的短時間過分極化させ、次いで２０ミリ秒間、−２０ｍＶに試験パルスを行うことによって、全ての試験化合物の薬理を測定するために用いるＮａＶ１．７電流を誘発した。化合物は前および後化合物の読み取り値の間で６００秒間インキュベートした。用いられる外部記録溶液は、（ｍＭで）１３７ ＮａＣｌ、４ ＫＣｌ、１ ＭｇＣｌ２、１．８ ＣａＣｌ２、１０ Ｈｅｐｅｓ、１０ グルコース、ＮａＯＨによりｐＨ７．４であり、用いられる内部溶液は（ｍＭで）１００ Ｋ−グルコン酸、４０ ＫＣｌ、３．２ ＭｇＣｌ２、５ ＥＧＴＡ、１０ ＨＥＰＥＳ（ｍＭ）、ＫＯＨでｐＨ７．２であった。同じ溶液を用いて、以下の電圧固定プロトコルによってＮａＶ１．５電流を記録した。ＮａＶ１．５電流は、以下のようにＮａＶ１．５チャネルを不活性化状態に偏らせるために設計された、電圧固定プロトコルによって誘発された。−４０ｍＶの保持電圧から、細胞を３００ミリ秒間、−１００ｍＶに短時間過分極化させ、次いで２０秒間、−１０ｍＶにしてチャネルを不活性化させた。その後、３０ミリ秒間、−１００ｍｖに比較的短時間過分極化させ、次いで２０ミリ秒間、−１０ｍＶに試験パルスを行うことによって、全ての試験化合物の薬理を測定するために用いるＮａＶ１．５電流を誘発した。
【００１９】
ＮａＶ１．７およびＮａＶ１．５チャネルを発現しているＨＥＫ２９３細胞を用いた(Essen Biosciences, Ann Arbor, Michigan)。細胞をＴ−１７５フラスコで培養し、２から３日毎に１：３から１：６の播種密度希釈で継代培養した。細胞をフラスコ中で７０から９０％のコンフルエンスに生育させ、播種後１から３日間後、インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）から除去した。生育培地を培養フラスコから吸引した。細胞を１０ｍｌのＰＢＳ(カタログ番号: 14190144, Gibco)で穏やかにゆすぎ、残留した培地を除去した。次に合計２ｍＬのＴｒｙｐＬＥ(Gibco)溶液を加え、細胞を含むフラスコを室温で３分間静置させ、その後、細胞は目に見えるほど丸くなり、固体表面を数回軽くタップすることによってフラスコの底から容易に除去された。合計８ｍＬの培地をフラスコに加えてＴｒｙｐＬＥを不活性化し、混合物を９１０ｒｐｍで４分間遠心分離した。細胞上清をデカントし、細胞ペレットを５〜６ｍＬの外部溶液中に再懸濁させ、次いで１０ｍｌペレットを用いて穏やかにトリチュレートし、１５ｍｌのコニカルチューブに移し、速やかにIW Barracuda機器に移した。細胞懸濁液はｍｌあたり２〜３百万細胞の最終濃度を有する；これはウェルあたり１０，０００細胞の添加に相当する。
【００２０】
ピーク膜電流をIW Barracudaソフトウェアによって解析し、さらなる解析のためにExcelに出力した。濃度反応曲線へのあてはめを、ＢＭＳ社内のソフトウェアを用いて行った。ＩＣ５０値は、化合物濃度に対してプロットした阻害データの平均的な割合をヒルの式にあてはめることによって得た。全ての試験化合物についての濃度反応曲線を、４パラメーターの式：
対照の％＝１００（１＋（［薬物］／ＩＣ５０）ｐ）−１
［式中、ＩＣ５０は５０％の電流を阻害するのに必要な薬物の濃度であり、ｐはヒル勾配である。］
に当てはめた。結果を表１に報告する（ｎＭでのＮａＶ１．７ Ｂａｒｒａ ＩＣ５０およびｎＭでのＮａＶ１．５ Ｂａｒｒａ ＩＣ５０）。
【００２１】
リガンド結合アッセイ（ＬＢＡ）：ｈＮａＶ１．７を安定して発現しているＨＥＫ２９３細胞から精製した膜を用いて、濾過結合アッセイによってｈＮａＶ１．７結合アフィニティーを決定した。１０スタック細胞培養フラスコからのＨＥＫ２９３細胞（およそ１０１０細胞）を解離させ、凍結させ、−８０℃で保管した。膜を準備するために、凍結した細胞ペレットを解凍させ、６ｍｌの低張可溶化緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％哺乳動物プロテアーゼ阻害剤カクテル）中に懸濁させた。１ｍｌの再懸濁させた細胞を、さらに６ｍｌの可溶化緩衝液に加え、ガラスホモジナイザー中のタイトペストルで３０回上下させてホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｘｇで１０分間、４℃で遠心分離し、得られた上清をさらに３８，５００ｘｇで６０分間、４℃で遠心分離した。得られたペレットを結合緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３０ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、０．８ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ グルコース、ｐＨ７．４）中に再懸濁させ、２５ゲージニードルでニードルホモジナイズした。タンパク質濃度をＢＣＡタンパク質アッセイによって決定した。精製した膜を分割し、エチルアルコール／ドライアイス浴中で瞬間凍結させ、−８０℃で保管した。放射性標識リガンドへの置換を測定するために、振盪機において室温で２４時間、９６ウェルプレート中で、５０μｇの精製したｈＮａＶ１．７ ＨＥＫ細胞膜を試験化合物（２回ずつ８つの濃度）および０．５ｎＭ ［３Ｈ］標識放射性リガンドとインキュベートした。総結合反応体積は２５０μｌであり、２００μｌの精製したｈＮａＶ１．７ ＨＥＫ細胞膜、２５μｌの試験化合物、および２５μｌの放射性リガンドから成る。２０μＭの参照ｈＮａＶ１．７阻害剤によって、非特異的な結合を定義した。０．５％ポリエチレンアミン中にあらかじめ浸したＧＦ／Ｂフィルターを介した濾過によって、結合反応を決定した。フィルターをそれぞれ２ｍｌの４℃の洗浄緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、４℃）で５回洗浄した。フィルターに捕捉された結合放射性活性を液体シンチレーション計測器で計測した。％阻害で表される特異的な結合をGraphpad Prismソフトウェアに適合させ、結合ＩＣ５０値を決定した。結果を表１に示す（ｎＭでのＮａＶ１．７ ＬＢＡ ＩＣ５０）。
【００２２】
【表１】
2019514879.tif 000004
【表２】
2019514879.tif 000005
【００２３】
医薬組成物および使用方法
本発明の化合物はＮａＶ１．７を阻害する。そのため、本発明の別の局面は、治療上の有効量の式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物である。
本発明の別の局面は、治療上の有効量の式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能な担体と共に投与することを特徴とする、患者における疼痛を治療するための方法である。
本発明の別の局面は、疼痛の治療のための治療剤の製造における、式Ｉの化合物の使用である。
【００２４】
「治療上の有効な」は、疼痛の分野における医師に理解されるような、意味のある患者の便益を提供するのに必要な薬剤の量を意味する。
「患者」は、疼痛に悩まされており、当技術分野における医師に理解される治療に適切な人を意味する。
「治療」、「療法」、「レジメン」および関連する用語は、当技術分野における医師に理解されるように用いられる。
【００２５】
本発明の化合物は一般に、治療上の有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物として一般に提供され、従来の賦形剤を含んでもよい。治療上の有効量は、意味のある患者の便益を提供するのに必要なものである。薬学的に許容可能な担体は、許容される安全性プロファイルを有する、従来から既知の担体である。組成物は、カプセル、錠剤、ロゼンジ、および散剤、並びに懸濁液、シロップ、エリキシル、および溶液などの全ての一般的な固体および液体の形態を含む。組成物は一般的な製剤技術、および従来の賦形剤（結合剤および湿潤剤など）を用いて製造され、溶媒（水およびアルコールなど）が一般に組成物に用いられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)を参照されたい。
【００２６】
固体組成物は通常、単位用量に製剤化され、用量ごとに約１から１０００ｍｇの活性成分を提供する組成物が好ましい。用量のいくつかの例としては、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇである。一般に他の抗レトロウイルス剤は、臨床で用いられる分類の薬剤と同様の単位範囲内に存在する。一般に、これは０．２５〜１０００ｍｇ／単位である。
液体組成物は通常単位用量範囲内にある。一般に、液体組成物は１〜１００ｍｇ／ｍＬの単位用量範囲内にある。用量のいくつかの例は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。
【００２７】
本発明は従来の全ての投与形態を含む；経口および非経口方法が好ましい。一般に、投与レジメンは他の臨床的に用いられる薬剤と同様である。一般に１日用量は、１日あたり１〜１００ｍｇ／体重ｋｇである。一般に、経口投与にはさらに化合物が必要であり、非経口投与にはより少ない化合物が必要である。しかしながら特定の投与レジメンは、健全な医学的判断を用いて、医師によって決定される。
【００２８】
化学的方法
本発明の化合物は、以下のスキームなどの当技術分野において、および具体的な実施態様のセクションにおいて既知の様々な方法によって、合成することができる。合成スキームに示される構造番号および変数は、特許請求の範囲または明細書の他の部分における構造番号または変数と区別され、それらと混同されるべきではない。スキームにおける変数は、本発明の化合物のいくつかの製造方法を説明することのみを意図する。本開示は前記の例示的な実施例に限定されず、実施例は全ての点で、限定的ではなく例示的に考えられるべきであり、前記の実施例ではなく、特許請求の範囲についての参照であり、そのため特許請求の範囲と均等の意味および範囲内で行われる全ての改変が含まれることが意図される。
【００２９】
式６の化合物は、スキームＩに概説される方法によって合成することができる。インドール１をＮＢＳで処理することによって、インドール２を得ることができる。２のアミノ基を、ＤＭＦまたはＤＣＭなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、アルキルハライドによってアルキル化することによって、式３の化合物を得ることができる。式３の化合物におけるエステルを、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水、およびそれらの組み合わせなどの溶媒中で、ＬｉＯＨによって加水分解することによって、式４の化合物を得ることができる。スルホンアミド形成は、ＤＣＭなどの溶媒中、ＤＭＡＰなどの存在下で、２−クロロ−１−メチルピリジン−１−イウム アイオダイドなどの試薬によって酸を処理し、次いでＴＥＡなどの塩基の存在下でアルキルスルホンアミドを加えることによって達成することができ、式５の化合物が生成される。臭素は適宜、当技術分野において既知の条件を用いて、鈴木反応などのパラジウム触媒カップリング反応を用いることによって、他の置換基によって置換することができる。これとしては、２０℃から１５０℃の範囲の温度において、トルエンまたは１，４−ジオキサンなどの溶媒中、炭酸ナトリウムなどの塩基、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ２（ｄｂａ）３などの触媒の存在下で、５をアリール、ヘテロアリール、アルケニルボロン酸と反応させて、式６の化合物を得ることが挙げられる。
【化２】
2019514879.tif 000006
【００３０】
式１１の化合物はスキームＩＩに概説される方法によって合成することができる。インドール１を、ＮＩＳ、ＮＢＳ、ＮＣＳ、またはＩ２などの試薬によってハロゲン化することによって、インドール７を得ることができる。ＤＭＦまたはＤＣＭなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、インドールをアルキルハライドによってアルキル化することによって、式８の化合物を得ることができる。臭素は適宜、当技術分野において既知の条件を用いて、鈴木反応などのパラジウム触媒カップリング反応を用いることによって、他の置換基に置換することができる。これとしては、２０℃から１５０℃の範囲の温度において、トルエンまたは１，４−ジオキサンなどの溶媒中、炭酸ナトリウムなどの塩基、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ２（ｄｂａ）３などの触媒の存在下で、８をアリール、ヘテロアリール、アルケニルボロン酸と反応させることによって、式９の化合物を得ることができることが挙げられる。式９の化合物におけるエステルは、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水、およびそれらの組み合わせなどの溶媒中で、ＬｉＯＨによって加水分解することによって、式１０の化合物を得ることができる。スルホンアミド形成は、ＤＭＡＰの存在下、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、２−クロロ−１−メチルピリジン−１−イウム アイオダイドなどの試薬によって酸を処理し、次いでＴＥＡなどの塩基の存在下、アルキルスルホンアミドを添加することによって達成することができ、式１１の化合物が生成される。
【化３】
2019514879.tif 000007
【００３１】
式１６の化合物はスキームＩＩＩに概説される方法によって合成することができる。ＤＭＦまたはＤＣＭなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、インダゾール１２をアルキルハライドによってアルキル化することによって、式１３の化合物を１−メチルおよび２−メチルインダゾールの混合物として得ることができ、これはシリカゲルクロマトグラフィーによって分離することができる。１３のハライドは適宜、当技術分野において既知の条件を用いて、鈴木反応などのパラジウム触媒カップリング反応を用いることによって、他の置換基に置換することができる。これとしては、２０℃から１５０℃の範囲の温度において、トルエンまたは１，４−ジオキサンなどの溶媒中、炭酸ナトリウムなどの塩基、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ２（ｄｂａ）３などの触媒の存在下で、１３をアリール、ヘテロアリール、アルケニルボロン酸と反応させることによって、式１４の化合物を得ることができることが挙げられる。式１４の化合物におけるエステルは、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水、およびそれらの組み合わせなどの溶媒中で、ＬｉＯＨによって加水分解を行うことで、式１５の化合物を得ることができる。スルホンアミド形成は、ＤＭＡＰなどの存在下、ＤＣＭなどの溶媒中で、２−クロロ−１−メチルピリジン−１−イウム アイオダイドなどの試薬によって酸を処理し、次いでＴＥＡなどの塩基の存在下でアルキルスルホンアミドを添加することによって達成することができ、式１６の化合物が形成される。
【化４】
2019514879.tif 000008
【００３２】
式２４の化合物は、スキームＩＶに概説される方法によって合成することができる。化合物１７を、硝酸および硫酸の混合物の存在下で加熱によってニトロ化することによって、式１８の化合物を得ることができる。ＭｅＯＨおよび硫酸によるエステル化によって、式１９の化合物を得ることができる。ＤＭＦなどの溶媒中でＮ，Ｎ−ジメチルメタンアミンによって縮合させることによって、式２０の化合物を得ることができる。水素の存在下におけるＰＤ／Ｃによるニトロ基の還元によって環化が生じ、式２１の化合物を得ることができる。ＫＯＨの存在下、Ｉ２などの試薬によるインドール２１のハロゲン化によって、インドール２２を得ることができる。エステルはＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水、およびそれらの組み合わせなどの溶媒中、ＬｉＯＨによる加水分解によって式２３の化合物を得ることができる。式２４の化合物は次いで、スキームＩＩに記載される方法を用いて、式２３の化合物から合成することができる。
【化５】
2019514879.tif 000009
【００３３】
例示的なスキームおよびそれに従う実施例などにおける、本発明において用いられる略語は、当技術分野において既知である。用いられるいくつかの略語は以下の通りである：ＴＨＦはテトラヒドロフラン；ＭｅＯＨはメタノール；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＣＭはジクロロメタン；Ｍｅはメチル；Ｐｈはフェニル；ＥｔＯＨはエタノール；ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎはトリエチルアミン；Ａｃはアセチル；ｄｐｐｆは１，１'−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン；ＤＭＡＰはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＲＴまたはｒｔまたはｒ．ｔ．は室温または保持時間（文脈によって決まる）；ｔＲは保持時間；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド；ｍｉｎは分；ｈは時間；ＭｅＣＮまたはＡＣＮはアセトニトリル；ＥｔＯＡｃは酢酸エチル；ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＬＣＭＳまたはＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィー・マススペクトロメトリー、ＮＭＲは核磁気共鳴、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー、ＵＶは紫外線。
【００３４】
分析的ＬＣ／ＭＳ法：
ＬＣ／ＭＳ法Ａ：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ Ｃ１８、３０ｘ２、３μｍ；溶媒Ａ＝５％ＭｅＯＨ：９５％水：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＯＨ：５％水：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム；流速：１ｍＬ／分；開始Ｂ＝０％；終了Ｂ＝１００％；勾配時間＝２分；実行時間：３分。
ＬＣ／ＭＳ法Ｂ：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ Ｃ１８、３０ｘ２、３μｍ；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ：９０％水：０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ：１０％水：０．１％ＴＦＡ；流速：１ｍＬ／分；開始Ｂ＝０％；終了Ｂ＝１００％；勾配時間＝２分；実行時間：３分。
ＬＣ／ＭＳ法Ｃ：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ Ｃ１８、３０ｘ２、３μｍ；溶媒Ａ＝５％ＭｅＯＨ：９５％水：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＯＨ：５％水：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム；流速：０．８ｍＬ／分；開始Ｂ＝０％；終了Ｂ＝１００％；勾配時間＝４分；実行時間：５分。
ＬＣ／ＭＳ法Ｄ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＣＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７ｕｍ粒子；溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ：９５％水：０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ：５％水：０．１％トリフルオロ酢酸；流速：１．０ｍＬ／分；開始Ｂ＝０％；終了Ｂ＝１００％；勾配時間＝３分；実行時間：３．７５分。温度：５０℃；２２０ｎｍにおけるＵＶ。
【００３５】
中間体Ａ：メチル ３−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化６】
2019514879.tif 000010
−６０℃でメチル １Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（５．１ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（５．７０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を室温に昇温させながら２時間攪拌した。次いで反応混合物を氷水（１Ｌ）に注ぎ、生じた沈殿を真空濾過によって回収した。固形物を水で洗浄した。固体を酢酸エチル中に溶解させ、飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄した。酢酸エチル層を分離して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。物質をさらに精製を行わずに続けた。LCMS (ESI) m/e 254.1 [(M+H)+, 計算値 C10H9Br1N1O2, 253.9]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.63 分。
【００３６】
中間体Ｂ：メチル ３−ヨード−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化７】
2019514879.tif 000011
ＫＯＨ（１．７９ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）およびメチル １Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２．３１ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間攪拌した。ＤＭＦ（７ｍＬ）中のヨウ素（３．３４ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に室温で加えた。攪拌を１８時間継続し、混合物を４００ｍＬの氷水に注いだ。生成した固形物を真空濾過によって回収し、水で洗浄した。固体を酢酸エチル中に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。酢酸エチル層を濾過し、濃縮して、粗製生成物を褐色の固形物として得た。物質を冷蔵庫で保存し、必要に応じて用いた。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.67 - 8.53 (s, 1H), 8.15 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 300.0 [(M-H)+、計算値 C10H7I1N1O2, 300.0]; LC/MS 保持時間 (方法B): tR = 1.71 分。
【００３７】
中間体Ｃ：メチル ３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化８】
2019514879.tif 000012
炭酸カリウム（１．６８１ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）を、メチル ３−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１．０２９９ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．３０４ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に昇温させながら、一晩攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出した。ジエチルエーテル層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物を０から２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た（０．９７８ｇ、収率９０％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.12 - 8.09 (m、1H), 7.88 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 268.0 [(M-H)+, 計算値 C11H11Br1N1O2, 268.0]; LC/MS 保持時間 (方法B): tR = 1.80 分。
【００３８】
中間体Ｄ：メチル ３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化９】
2019514879.tif 000013
中間体Ｃについて記載されるように合成した。表題の化合物を得た（３．６１ｇ、収率９１％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.67 - 8.53 (s, 1H), 8.15 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H);  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.06 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 3H);  LCMS (ESI) m/e 300.0 [(M-H)+, 計算値 C10H7I1N1O2, 300.0]; LC/MS 保持時間 (方法B): tR = 1.71 分。
【００３９】
中間体Ｅ：３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化１０】
2019514879.tif 000014
ＬｉＯＨ（０．１７２ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）およびメチル ３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（０．９６５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の混合物を、室温で２４時間攪拌した。揮発性物質を真空で留去し、１Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）を残留物に加えた。スラリーを濾過し、固形物を真空濾過によって回収し、水で洗浄した。固形物を酢酸エチル中に取り込み、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。酢酸エチル層を濾過し、真空で濃縮して、表題の生成物を白色の固形物として得た（０．８３７ｇ、収率９２％）。物質をさらに精製を行わずに続けた。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.17 (s, 1H), 7.93 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.89 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 252.0 [(M-H)+, 計算値 C10H7Br1N1O2, 251.9]; LC/MS 保持時間 (方法B): tR = 1.17 分。
【００４０】
中間体Ｆ：３−ブロモ−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１１】
2019514879.tif 000015
２−クロロ−１−メチルピリジン−１−イウム アイオダイド（１．０１０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（０．８３７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に室温で加えた。メタンスルホンアミド（０．９４０ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を加える前に、反応液を室温で１０分間攪拌した。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次いでＴＥＡ（１．３７７ｍＬ、９．８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この添加プロセスの間、熱生成が観察された。反応液を室温で１時間攪拌させた。溶媒を真空で留去して、１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を残留物に加えた。水性の混合物を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。メタノールを残留物に加え、白色の懸濁液が生成した。固形物を濾過して捨てた。濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を得て（１．０２ｇ、収率９３％）、これをさらに精製を行わずに続けた。LCMS (ESI) m/e 329.2 [(M-H)+, 計算値 C11H10Br1N2O3S1, 328.9]; LC/MS 保持時間 (方法B): tR = 1.21 分。
【実施例】
【００４１】
実施例１
１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１２】
2019514879.tif 000016
一般的なスキームＩに従って合成した：
【化１３】
2019514879.tif 000017
炭酸ナトリウム（０．１８１ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．３０ｍｇ、４．５１μｍｏｌ）、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．０１７ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、中間体Ｆ（０．０２９９ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の混合物を、１００℃で２時間加熱した。粗製物質を以下の条件で分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり１０〜５０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。表題の生成物を得た（７ｍｇ、収率１８％）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 397.1 [(M+H)+, 計算値 C18H16F3N2O3S1, 397.1]; LC/MS 保持時間 (方法B): tR = 2.16 分。
【００４２】
実施例２
３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１４】
2019514879.tif 000018
【化１５】
2019514879.tif 000019
パートＡ：５−ブロモ−３−クロロ−２−イソブトキシピリジン
炭酸セシウム（１．１２４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロピリジン（０．２４２０ｇ、１．１５０ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−１−オール（０．２５６ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物を、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出した。ジエチルエーテル層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、０〜１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の生成物を得た（０．２２２ｇ、収率７３％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.14 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 210.0 [(M-イソブチル)+, 計算値 C5H3Br1Cl1N1O1, 210.9]; LC/MS 保持時間 (方法B): tR = 2.58 分。
【００４３】
【化１６】
2019514879.tif 000020
パートＢ：メチル ３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
圧力バイアルにおいて、１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびメチル ３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（０．５９２１ｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）に、真空／Ｎ２充填を３回行った。ＴＥＡ（２．６２ｍＬ、１８．７９ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４０９ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと反応混合物に加えた（泡立ちが観測された）。反応液を次いで、８０℃で２時間加熱した。ＴＬＣによって、ほとんど全ての出発物質が消費されたことが示された。反応液を室温に冷却した。メタノール（１．５ｍＬ）を反応混合物に加えた（ピナコールボランの分解からの激しいガス生成が観察された）。５−ブロモ−３−クロロ−２−イソブトキシピリジン（０．４９７ｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５３ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。反応液を８０℃で４時間加熱した。反応液を濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、粗製残留物を０から２５％から４５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながらシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（０．３６ｇ、収率５１％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.29 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 - 7.85 (m、2H), 7.83 - 7.79 (m、1H), 7.32 (s, 1H), 4.20 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.19 (dt, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.08 (d, J=6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 317.2 [(M+H-イソブチル)+, 計算値 C16H14Cl1N2O3, 317.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 2.29 分。
【００４４】
【化１７】
2019514879.tif 000021
パートＣ：３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
ＬｉＯＨ（０．１００２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびメチル ３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（０．６７７６ｇ、１．８１７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）、水（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を、室温で１８時間攪拌した。揮発性物質を真空で留去し、１Ｎ ＨＣｌ（４．５ｍＬ）を残留物に加えた。物質を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を灰白色の固形物として得た（０．５８２ｇ、収率８９％）。LCMS (ESI) m/e 357.2 [(M-H)+, 計算値 C19H18Cl1N2O3, 357.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.69 分。
【００４５】
【化１８】
2019514879.tif 000022
パートＤ：３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
２−クロロ−１−メチルピリジン−１−イウム アイオダイド（０．２５９ｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）を、３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（０．３０３５ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．１７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の懸濁液に室温で加えた。反応液を室温で１０分間攪拌し、その後メタンスルホンアミド（０．２４１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで室温で１０分間攪拌し、次いでＴＥＡ（０．３５４ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液の攪拌を室温で１時間継続した。溶媒を真空で留去した。１Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）、次いで水を残留物に加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を０から５％から１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。物質をさらに以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり１０〜５０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。表題の生成物を得た（１３．０ｍｇ、収率２０％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (br. s., 1H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J=6.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.09 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 458.1 [(M+Na)+, 計算値 C20H22Cl1N3O4S1Na1, 458.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 2.66 分。
【００４６】
実施例３
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１９】
2019514879.tif 000023
中間体Ｆおよび（２，３−ジフルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１に記載されるように合成した。４．７ｍｇ、収率１５％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 - 7.76 (m、2H), 7.56 - 7.51 (m、1H), 7.37 - 7.29 (m、2H), 3.96 (s, 3H), 3.35 - 3.34 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -138.59 (s, 1F), -141.82 (s, 1F); LCMS (ESI) m/e 363.2 [(M-H)+, 計算値 C17H13F2N2O3S1, 363.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.32 分。
【００４７】
実施例４
１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２０】
2019514879.tif 000024
中間体Ｆおよび（４−トリフルオロメトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１に記載されるように合成した。２．２ｍｇ、収率５％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.33 - 3.32 (m、3H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) d -56.76 (s, 3F); LCMS (ESI) m/e 411.2 [(M-H)+, 計算値 C18H14F3N2O4S1, 411.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.43 分。
【００４８】
実施例５
１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２１】
2019514879.tif 000025
中間体Ｆおよび３−フェニルボロン酸を用いて、実施例１に記載されるように合成した。５．６ｍｇ、収率１７％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.74 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.34 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 327.3 [(M-H)+, 計算値 C17H15N2O3S1, 327.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.27 分。
【００４９】
実施例６
３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２２】
2019514879.tif 000026
中間体Ｆおよび（２−メトキシピリジン−３）ｌボロン酸を用いて、実施例１に記載されるように合成した。６．２ｍｇ、収率１５％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.11 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.11 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H) 3.94 (s, 3H), 3.35 (br. s., 3H); LCMS (ESI) m/e 360.1 [(M+H)+, 計算値 C17H18N3O4S1, 360.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 1.45 分。
【００５０】
実施例７
３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２３】
2019514879.tif 000027
中間体Ｆおよび３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて、実施例１に記載されるように合成した。４．１ｍｇ、収率８％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.43 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.05 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -127.44 (s, 1F); LCMS (ESI) m/e 348.1 [(M+H)+, 計算値 C16H15F1N3O3S1, 348.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 1.16 分。
【００５１】
実施例８
１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２４】
2019514879.tif 000028
中間体Ｆおよびピリジン−３−ボロン酸を用いて、実施例１に記載されるように合成した。８．４ｍｇ、収率３８％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.47 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.28 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 330.1 [(M+H)+, 計算値 C16H16N3O3S1, 330.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 0.93 分。
【００５２】
実施例９
３−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２５】
2019514879.tif 000029
中間体Ｆおよび（２−エトキシピリミジン−５−イル）ボロン酸を用いて、実施例１に記載されるように合成した。１３．６ｍｇ、収率３４％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.41 (q、J=7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.32 - 3.31 (m, 3H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 375.1 [(M+H)+, 計算値 C17H19N4O4S1, 375.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 1.40 分。
【００５３】
実施例１０
１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（ｐ−トリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２６】
2019514879.tif 000030
中間体Ｆおよびｐ−トリルボロン酸を用いて、実施例１に記載されるように合成した。４．９ｍｇ、収率１３％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.91 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.35 (br. s., 3H), 2.35 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 343.1 [(M+H)+, 計算値 C18H19N2O3S1, 343.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 1.87 分。
【００５４】
実施例１１
３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２７】
2019514879.tif 000031
中間体Ｆおよび（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１に記載されるように合成した。８．４ｍｇ、収率１５％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.40 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) d -60.97 (s, 3F); LCMS (ESI) m/e 431.0 [(M+H)+, 計算値 C18H15Cl1F3N2O3S1, 431.0]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 2.10 分。
【００５５】
実施例１２
３−（４−イソブチルフェニル）−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２８】
2019514879.tif 000032
中間体Ｆおよび（４−イソブチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１に記載されるように合成した。７．７ｍｇ、収率２０％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.49 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.81 (sept, J=6.6 Hz, 1H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 385.1 [(M+H)+, 計算値 C21H25N2O3S1, 385.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 2.28 分。
【００５６】
実施例１３
１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２９】
2019514879.tif 000033
中間体Ｆおよび（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１に記載されるように合成した。８．４ｍｇ、収率１６％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.79 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.33 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) d -61.09 (s, 3F); LCMS (ESI) m/e 397.0 [(M+H)+, 計算値 C18H16F3N2O3S1, 397.0]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 1.91 分。
【００５７】
実施例１４
３−（４−エチルフェニル）−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化３０】
2019514879.tif 000034
中間体Ｆおよび（４−エチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１に記載されるように合成した。３．８ｍｇ、収率１１％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 357.1 [(M+H)+, 計算値 C19H21N2O3S1, 357.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 1.95 分。
【００５８】
実施例１５
１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（ｍ−トリル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化３１】
2019514879.tif 000035
中間体Ｆおよびｍ−トリルボロン酸を用いて、実施例１に記載されるように合成した。６．０ｍｇ、収率１７％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.31 - 3.30 (m, 3H), 2.39 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 343.0 [(M+H)+, 計算値 C18H19N2O3S1, 343.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 1.86 分。
【００５９】
実施例１６
３−（３−イソプロピルフェニル）−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化３２】
2019514879.tif 000036
中間体Ｆおよび（３−イソプロピルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１に記載されるように合成した。９．０ｍｇ、収率１９％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.25 (m, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.31 - 3.30 (m, 3H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 371.1 [(M+H)+, 計算値 C20H23N2O3S1, 371.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 2.05 分。
【００６０】
実施例１７
３−（３−エチルフェニル）−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化３３】
2019514879.tif 000037
中間体Ｆおよび（３−エチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１に記載されるように合成した。４．５ｍｇ、収率１３％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.37 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.69 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 357.0 [(M+H)+, 計算値 C19H20N2O3S1, 357.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 1.97 分。
【００６１】
実施例１８
Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化３４】
2019514879.tif 000038
一般的なスキームＩＩに従って合成した：
【化３５】
2019514879.tif 000039
パートＡ：メチル １−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
圧力バイアルにおいて、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｇ、１０．１２μｍｏｌ）およびメチル ３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（化合物Ｄ、０．１０６３ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を、真空／Ｎ２充填を３回行った。ＴＥＡ（０．４７０ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０７３ｍＬ、０．５０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えて、反応液を８０℃で２時間加熱した。反応液を室温に冷却した。メタノール（１．５ｍＬ）を反応混合物に加えた（ピナコールボランの分解による激しいガスの生成が観察された）。１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０４７ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２７５ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応液を８０℃で４時間加熱した。反応液を室温に冷却し、揮発性物質を真空で留去した。残留物を０から２５％から４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。目的の生成物は白色の固形物であり、これは２５％酢酸エチル／ヘキサンにおいてＵＶ（２５４ｎｍ）下でＲｆ〜０．３の明るい青色のスポットであった。６７．０ｍｇ、収率６０％を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.17 (s, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.78 - 7.68 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -62.31 (s, 3F); LCMS (ESI) m/e 334.2 [(M+H)+, 計算値 C18H15F3N1O2, 334.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 2.03 分。
【００６２】
【化３６】
2019514879.tif 000040
パートＢ：１−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
ＬｉＯＨ（１３．６ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）およびメチル １−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（０．０６７ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の混合物を室温で一晩置いた。揮発性物質を真空で留去して、粗製残留物に１Ｎ ＨＣｌ（０．６ｍＬ）を加えた。溶液を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.81 - 7.77 (m, 3H), 3.94 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 320.1 [(M+H)+, 計算値 C17H13F3N1O2, 320.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 1.98 分。
【００６３】
【化３７】
2019514879.tif 000041
パートＣ：Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
実施例２におけるカップリング方法に従って、シクロプロパンスルホンアミドを用いてアシルスルホンアミドを合成した。６．９ｍｇ、収率４４％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (br. s., 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.81 - 7.75 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 4H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -60.63 (s, 3F); LCMS (ESI) m/e 423.0 [(M+H)+, 計算値 C20H18F3N2O3S1, 423.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 2.13 分。
【００６４】
実施例１９
１−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化３８】
2019514879.tif 000042
実施例１８に記載されるように、トリフルオロメタンスルホンアミドを同様に用いて合成した。９．１ｍｇ、収率６１％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 3H), 7.83 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -60.57 (s, 3F), -76.66 (s, 3F); LCMS (ESI) m/e 451.0 [(M+H)+, 計算値 C18H13F6N2O3S1, 451.0]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 2.17 分。
【００６５】
実施例２０
１−メチル−Ｎ−（チオフェン−２−イルスルホニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化３９】
2019514879.tif 000043
チオフェン−２−スルホンアミドを用いて、実施例１８に記載されるように合成した。９．５ｍｇ、収率５９％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 3H), 7.85 - 7.69 (m, 4H), 7.23 - 6.96 (m, 3H), 3.93 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -60.60 (s, 3F); LCMS (ESI) m/e 465.0 [(M+H)+, 計算値 C21H16F3N2O3S2, 465.0]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 2.25 分。
【００６６】
実施例２１
Ｎ−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化４０】
2019514879.tif 000044
３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１８に記載されるように合成した。７．７ｍｇ、収率４９％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 3H), 7.80 - 7.68 (m, 4H), 3.95 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 495.0 [(M+H)+, 計算値 C23H16F5N2O3S1, 495.0]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 2.39 分。
【００６７】
実施例２２
３−（４−イソブトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化４１】
2019514879.tif 000045
一般的なスキームＩＩに従う：
【化４２】
2019514879.tif 000046
パートＡ：１−ブロモ−４−イソブトキシベンゼン
ＤＩＡＤ（１．９１１ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（２．５８ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（１．５４５７ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−１−オール（０．７９５ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に０℃で滴下して加えた。反応液を２時間攪拌し、揮発性物質を真空で留去した。残留物を０〜２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物は溶媒前線から透明な油状物として溶出した（０．８１０ｇ、収率４０％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.34 (m, 2H), 6.81 - 6.76 (m, 2H), 3.69 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 6H).
【００６８】
【化４３】
2019514879.tif 000047
パートＢ：メチル ３−（４−イソブトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート：
実施例１８、パートＡと同様の鈴木反応法に従った。２６ｍｇ、収率３１％を得た。LCMS (ESI) m/e 338.2 [(M+H)+, 計算値 C21H24N1O3, 338.2]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 2.15 分。
【００６９】
【化４４】
2019514879.tif 000048
パートＣ：３−（４−イソブトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸：
実施例１８、パートＢと同様の加水分解反応法に従った。２２ｍｇ、収率８８％を得た。LCMS (ESI) m/e 324.1 [(M+H)+, 計算値 C20H22N1O3, 324.2]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 1.66 分。
【００７０】
【化４５】
2019514879.tif 000049
パートＤ：３−（４−イソブトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
実施例２、パートＤに記載されるのと同様のカップリング方法に従った。７．６ｍｇ、収率２８％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (br. s., 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.05 (dt, J=13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 401.1 [(M+H)+, 計算値 C21H25F5N2O4S1, 401.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 2.12 分。
【００７１】
実施例２３
３−（６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化４６】
2019514879.tif 000050
一般的なスキームＩＩに従って合成した：
【化４７】
2019514879.tif 000051
パートＡ：５−ブロモ−２−イソブトキシピリジン
炭酸セシウム（１．９７７ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．０７ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−１−オール（０．８９９ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物を、１２０℃で１８時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出した。ジエチルエーテル層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を０から１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の生成物を得た（１．２０ｇ、収率８６％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 - 8.15 (m, 1H), 7.64 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=8.8, 0.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.08 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 173.9 [(M-イソブチル +H)+, 計算値 C5H5Br1N1O1, 173.9]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 2.01 分。
【００７２】
【化４８】
2019514879.tif 000052
パートＢ：メチル ３−（６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート：
実施例１８、パートＡに記載されるものと同様の鈴木反応法に従った。２２．８ｍｇ、収率４０％を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.42 (dd, J=2.5, 0.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 6.85 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.14 (dt, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 339.2 [(M+H)+, 計算値 C20H23N2O3, 339.2]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 2.06 分。
【００７３】
【化４９】
2019514879.tif 000053
パートＣ：３−（６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸：
実施例１８、パートＢと同様の加水分解反応法に従った。１８．５ｍｇ、収率８５％を得た。LCMS (ESI) m/e 325.2 [(M+H)+, 計算値 C19H21N2O3, 325.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.49 分。
【００７４】
【化５０】
2019514879.tif 000054
パートＤ：３−（６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド：
実施例２、パートＤと同様のカップリング反応法に従った。１２．３ｍｇ、収率５４％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (br. s., 1H), 8.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.09 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.07 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.00 (d, J=6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 402.1 [(M+H)+, 計算値 C20H24N3O4S1, 402.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 1.69 分。
【００７５】
実施例２４
３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化５１】
2019514879.tif 000055
中間体 ３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸およびシクロプロパンスルホンアミドを用いて、実施例２、パートＤに記載されるように合成した。１７．０ｍｇ、収率８７％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  8.44 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.10 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.10 (br. s., 2H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 8H, ２個のシクロプロピルのプロトンは６個のイソプロピルのプロトンと重なった); LCMS (ESI) m/e 462.0 [(M+H)+, 計算値 C22H25Cl1N3O4S1, 462.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 1.88 分。
【００７６】
実施例２５
３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化５２】
2019514879.tif 000056
中間体 ３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸と、ジメチルスルファミン酸のスルファミドを用いて、実施例２、パートＤに記載されるように合成した。１４．０ｍｇ、収率７８％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.44 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 2.10 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 6H) LCMS (ESI) m/e 465.0 [(M+H)+, 計算値 C21H26Cl1N4O4S1, 465.0]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 2.35 分。
【００７７】
実施例２６
３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化５３】
2019514879.tif 000057
中間体 ３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸およびピペリジン−１−スルホンアミドを用いて、実施例２、パートＤに記載されるように合成した。１３．５ｍｇ、収率６５％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  11.71 (s, 1H), 8.44 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.34 (m, 4H, 水のピークの下), 2.10 (dt, J=13.3, 6.8 Hz, 1H), 1.58 (br. s., 4H), 1.50 (d, J=4.3 Hz, 2H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 505.0 [(M+H)+, 計算値 C24H30Cl1N4O4S1, 505.2]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 2.51 分。
【００７８】
実施例２７
３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−イソブチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化５４】
2019514879.tif 000058
【化５５】
2019514879.tif 000059
パートＡ：メチル ３−ブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
炭酸カリウム（０．９７３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を、メチル ３−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（０．５９６０ｇ、２．３４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、室温で加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、１−ヨード−２−メチルプロパン（０．３２４ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応液を室温に昇温させながら一晩攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出した。ジエチルエーテル層を合わせて、ＮａＣｌ（飽和）で１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、０から２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながらシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を灰白色の固形物として得た（０．３１９ｇ、収率４４％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.20 (dt, J=13.6, 7.0 Hz, 1H), 0.94 (d, J=6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 309.2 [(M+H)+, 計算値 C14H17Br1N1O2, 309.0]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 2.06 分。
【００７９】
【化５６】
2019514879.tif 000060
パートＢ：メチル ３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート：
実施例１８、パートＡに記載されるように合成した。０．０４７ｇ、収率２３％を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.31 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 4.21 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.28 (dt, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.19 (dt, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 415.2 [(M+H)+, 計算値 C23H28Cl1N2O3, 415.2]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 2.15 分。
【００８０】
【化５７】
2019514879.tif 000061
パートＣ：３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸：
実施例１８、パートＢに記載されるように合成した。０．０４５ｇ、収率９９％を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.31 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 4.21 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.28 (dt, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.19 (dt, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 401.1 [(M+H)+, 計算値 C22H26Cl1N2O3, 401.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.92 分。
【００８１】
【化５８】
2019514879.tif 000062
パートＤ：３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−イソブチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド：
実施例２、パートＤにおいて記載されるように合成した。０．０１２ｇ、収率９６％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J=6.7 Hz, 2H), 4.10 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.11 (dt, J=13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 478.0 [(M+H)+, 計算値 C23H29Cl1N3O4S1, 478.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 2.48 分。
【００８２】
実施例２８
３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化５９】
2019514879.tif 000063
シクロプロパンスルホンアミドを用いて、実施例２、パートＤに記載されるように合成した。０．０１５ｇ、収率１７％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 4.18 (d, J=6.7 Hz, 2H), 4.11 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.11 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.19 - 1.14 (m, 2H), 1.14 - 1.07 (m, J=6.4 Hz, 2H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 504.1 [(M+H)+, 計算値 C25H31Cl1N3O4S1, 504.2]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 2.19 分。
【００８３】
実施例２９
３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化６０】
2019514879.tif 000064
【化６１】
2019514879.tif 000065
パートＡ：メチル ３−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート：
２−ヨードプロパンを用いて、実施例２７、パートＡに記載されるように合成した。０．３４２ｇ、収率４６％を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.16 (s, 1H), 7.87 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.5, 0.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.78 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.55 (d, J=6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 296.1 [(M+H)+, 計算値 C13H15Br1N1O2, 296.0]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.98 分。
【００８４】
【化６２】
2019514879.tif 000066
パートＢ：メチル ３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート：
実施例２、パートＢに記載されるように合成した。０．０５９ｇ、収率１３％を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.90 - 4.74 (m, 1H), 4.21 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.20 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.61 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 401.2 [(M+H)+, 計算値 C22H26Cl1N2O3, 401.2]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 2.35 分。
【００８５】
【化６３】
2019514879.tif 000067
パートＣ：３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸：
実施例１８、パートＢに記載されるように合成した。０．０５４ｇ、収率７３％、純度７７％を得た。LCMS (ESI) m/e 331.1 [(M-イソブチル+H)+, 計算値 C17H16Cl1N2O3, 331.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.84 分。
【００８６】
【化６４】
2019514879.tif 000068
パートＤ：３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
メタンスルホンアミドを用いて、実施例２、パートＤに記載されるように合成した。９．７ｍｇ、収率４５％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.91 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 4.21 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.12 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.58 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.03 (d, J=6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 464.0 [(M+H)+, 計算値 C22H27Cl1N3O4S1, 464.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 2.56 分。
【００８７】
実施例３０
３−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化６５】
2019514879.tif 000069
【化６６】
2019514879.tif 000070
パートＡ：メチル ３−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート：
１−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例２、パートＢに記載されるように合成した。０．０７３ｇ、収率６３％を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.71 (t, J=56.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -109.86 (s, 2F); ＬＣＭＳによってイオン化されなかった; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.98 分。
【００８８】
【化６７】
2019514879.tif 000071
パートＢ：３−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸：
実施例１８、パートＢに記載されるように合成した。０．０６２ｇ、収率９０％を得た。LCMS (ESI) m/e 302.0 [(M+H)+, 計算値 C17H14F2N1O2, 302.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.39 分。
【００８９】
【化６８】
2019514879.tif 000072
パートＣ：３−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
メタンスルホンアミドを用いて、実施例２、パートＤに記載されるように合成した。６．１ｍｇ、収率３９％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.77 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.06 (t, J=56.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.40 (br. s., 3H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) d -108.62 (s, 2F); LCMS (ESI) m/e 379.0 [(M+H)+, 計算値 C18H17F2N2O3S1, 379.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 1.71 分。
【００９０】
実施例３１
Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化６９】
2019514879.tif 000073
実施例３０のシクロプロパンスルホンアミドおよび中間体の酸を用いて、実施例３０に記載されるように合成した。１０．５ｍｇ、収率７５％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (br. s., 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.77 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.06 (t, J=56.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 1.20 - 1.09 (m, 4H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -108.64 (s, 2F); LCMS (ESI) m/e 405.0 [(M+H)+, 計算値 C20H19F2N2O3S1, 405.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 1.83 分。
【００９１】
実施例３２
３−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化７０】
2019514879.tif 000074
実施例３０のジメチルスルファミン酸のスルホンアミド、および中間体の酸を用いて、実施例３０に記載されるように合成した。１０．２ｍｇ、収率６７％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.76 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.07 (t, J=56.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.92 (s, 6H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -108.65 (s, 2F); LCMS (ESI) m/e 408.0 [(M+H)+, 計算値 C19H20F2N3O3S1, 408.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 1.89 分。
【００９２】
実施例３３
３−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化７１】
2019514879.tif 000075
実施例１８、パートＢのジメチルスルファミン酸のスルホンアミド、および中間体の酸を用いて、実施例１８に記載されるように合成した。９．８ｍｇ、収率７４％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  11.66 (br. s., 1H), 8.27 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.92 (s, 6H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -61.25 (s, 3F); LCMS (ESI) m/e 426.0 [(M+H)+, 計算値 C19H19F3N3O3S1, 426.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 2.09 分。
【００９３】
実施例３４
３−（５−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化７２】
2019514879.tif 000076
【化７３】
2019514879.tif 000077
パートＡ：５−ブロモ−３−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン：
実施例２３に記載されるように合成した。４．１ｇ、収率９０％を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 1H), 0.67 - 0.60 (m, 2H), 0.43 - 0.37 (m, 2H); LCMS (ESI) m/e 261.8 [(M+H)+, 計算値 C9H10Br1Cl1N1O1, 262.0]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 2.07 分。
【００９４】
【化７４】
2019514879.tif 000078
パートＢ：メチル ３−（５−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート：
実施例２パートＢに記載されるように合成した。０．１５９ｇ、収率３６％を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 4.29 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 0.69 - 0.62 (m, 2H), 0.46 - 0.40 (m, 2H); LCMS (ESI) m/e 371.2 [(M+H)+, 計算値 C20H20Cl1N2O3, 371.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 2.13 分。
【００９５】
【化７５】
2019514879.tif 000079
パートＣ：３−（５−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸：
実施例１８、パートＢに記載されるように合成した。０．１５１ｇ、収率９９％を得た。LCMS (ESI) m/e 357.1 [(M+H)+, 計算値 C19H18Cl1N2O3, 357.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 2.27 分。
【００９６】
【化７６】
2019514879.tif 000080
パートＤ：３−（５−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
メタンスルホンアミドを用いて、実施例２、パートＤに記載されるように合成した。２０．７ｍｇ、収率７５％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 0.63 - 0.57 (m, 2H), 0.43 - 0.38 (m, 2H); LCMS (ESI) m/e 434.0 [(M+H)+, 計算値 C20H21Cl1N3O4S1, 434.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 2.26 分。
【００９７】
実施例３５
３−（５−クロロ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化７７】
2019514879.tif 000081
実施例１８に記載されるように合成した。１３．４ｍｇ、収率６０％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.23 - 1.18 (m, 2H), 1.15 - 1.09 (m, 2H), 0.63 - 0.58 (m, 2H), 0.40 (q, J=4.8 Hz, 2H) 注：１ＨはＤＭＳＯピークの下に埋もれている; LCMS (ESI) m/e 460.0 [(M+H)+, 計算値 C22H23Cl1N3O4S1, 460.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 2.30 分。
【００９８】
実施例３６
３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（エチルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化７８】
2019514879.tif 000082
中間体 ３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸およびエタンスルホンアミドを用いて、実施例２に記載されるように合成した。７．６ｍｇ、収率４６％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 8.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 4.21 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.51 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.12 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.30 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 450.0 [(M+H)+, 計算値 C21H25Cl1N3O4S1, 450.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 2.37 分。
【００９９】
実施例３７
３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化７９】
2019514879.tif 000083
中間体 ３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸およびプロパン−２−スルホンアミドを用いて、実施例２に記載されるように合成した。１３．７ｍｇ、収率８５％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 8.43 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 4.21 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (dt, J=13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.12 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.36 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.03 (d, J=6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 464.0 [(M+H)+, 計算値 C22H27Cl1N3O4S1, 464.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 1.99 分。
【０１００】
実施例３８
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化８０】
2019514879.tif 000084
中間体 ３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸および２−メチルプロパン−２−スルホンアミドを用いて、実施例２に記載されるように合成した。１１．９ｍｇ、収率７０％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 8.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.12 (dt, J=13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.04 (d, J=6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 478.0 [(M+H)+, 計算値 C23H29Cl1N3O4S1, 478.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 2.46 分。
【０１０１】
実施例３９
３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化８１】
2019514879.tif 000085
【化８２】
2019514879.tif 000086
パートＡ：メチル ３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートおよびメチル ３−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート：
水素化ナトリウム（０．１５２ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、メチル ３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（０．６４５１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。反応液を１０分間攪拌し、次いでヨウ化メチル（０．２３７ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応液を室温に昇温させながら、一晩攪拌した。溶媒を真空で留去し、粗製残留物を水および酢酸エチルに分配した。水層を分離し、酢酸エチルで２回より多く抽出した。酢酸エチル層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、Ｎ１−メチルおよびＮ２−メチルインダゾールの混合物を粗製生成物として得た。残留物を０から２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。Ｎ１−メチルおよびＮ２−メチルインダゾール異性体をＮＯＥ実験によって決定した。
Ｎ１メチル：メチル ３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート ０．２２８ｇ、収率３４％を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.64 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 269.0 [(M+H)+, 計算値 C10H10Br1N2O2, 269.0]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 1.74 分。
Ｎ２メチル：メチル ３−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート ０．１２１ｇ、収率１８％を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.9, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.9, 0.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.98 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 268.9 [(M+H)+, 計算値 C10H10Br1N2O2, 269.0]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 1.62 分。
【０１０２】
【化８３】
2019514879.tif 000087
パートＢ：メチル ３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート：
炭酸ナトリウム（０．０８６ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．２３ｍｇ、７．１５μｍｏｌ）、３−クロロ−２−イソブトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．０４５ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびメチル ３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（０．０３８５ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）中の混合物を、８０℃で１０時間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を０から５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、いくらか残留した出発物質と共に目的の生成物を得た（０．０３６ｇ、純度５５％、収率３７％の生成物）。この混合物をそのまま用いた。LCMS (ESI) m/e 374.1 [(M+H)+, 計算値 C19H21Cl1N3O3, 374.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 2.32 分。
【０１０３】
【化８４】
2019514879.tif 000088
パートＣ：３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸：
ＬｉＯＨ（２４．０ｍｇ、１．００２ｍｍｏｌ）およびメチル ３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（０．０３６４ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳによって、出発物質の不完全な変換が示された。反応液を室温で２４時間攪拌し続けた。揮発性物質を真空で留去した。１Ｎ ＨＣｌ（２．２ｍＬ）を残留物に加えて、溶液を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を灰白色の固形物として得た（３３．５ｍｇ、純度５１％、収率４９％）。この混合物をそのまま用いた。LCMS (ESI) m/e 358.1 [(M-H)+, 計算値 C18H17Cl1N3O3, 358.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.54分。
【０１０４】
【化８５】
2019514879.tif 000089
パートＤ：３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド：
中間体 ３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸およびメタンスルホンアミドを用いて、実施例２に記載されるように合成した。６．９ｍｇ、収率１５％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 4.25 (d, J=6.7 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.14 (dt, J=13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.04 (d, J=6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 437.0 [(M+H)+, 計算値 C19H22Cl1N4O4S1, 437.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 1.79 分。
【０１０５】
実施例４０
３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化８６】
2019514879.tif 000090
【化８７】
2019514879.tif 000091
パートＡ：メチル ３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート：
炭酸ナトリウム（０．０４４ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．６８ｍｇ、３．６６μｍｏｌ）、３−クロロ−２−イソブトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．０２３ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および実施例３９、パートＡで得られたメチル ３−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（０．０１９７ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の混合物を８０℃で１０時間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を０から５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の生成物を得た（０．０１７ｇ、収率６２％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (t, J=1.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.9, 0.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.22 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 374.1 [(M+H)+, 計算値 C19H21Cl1N3O3, 374.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 2.15 分。
【０１０６】
【化８８】
2019514879.tif 000092
パートＢ：３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸：
実施例３９、パートＣに記載されるように、表題の化合物を得た（１６ｍｇ、収率９９％）。LCMS (ESI) m/e 360.1 [(M-H)+, 計算値 C18H19Cl1N3O3, 360.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.47 分。
【０１０７】
パートＣ：３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化８９】
2019514879.tif 000093
中間体 ３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸およびメタンスルホンアミドを用いて、実施例３９、パートＤに記載されるように合成した。４．２ｍｇ、収率４５％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 4.27 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.15 (dt, J=13.6, 6.6 Hz, 1H), 1.05 (d, J=6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 437.0 [(M+H)+, 計算値 C19H22Cl1N4O4S1, 437.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 2.08 分。
【０１０８】
実施例４１
３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
【化９０】
2019514879.tif 000094
中間体 ３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸およびシクロプロパンスルホンアミドを用いて、実施例４０に記載されるように合成した。８．６ｍｇ、収率５５％を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 4.28 (d, J=6.7 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.12 (dt, J=8.4, 4.0 Hz, 1H), 2.16 (dt, J=13.3, 6.5 Hz, 1H), 1.16 - 1.12 (m, 2H), 1.07 - 1.02 (m, 8H); LCMS (ESI) m/e 463.0 [(M+H)+, 計算値 C21H24Cl1N4O4S1, 463.1]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 2.19 分。
【０１０９】
化合物について用いられる中間体は、一般的なスキームＩＶによって合成した：
中間体Ｇ：２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸
【化９１】
2019514879.tif 000095
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、濃縮硫酸（４０ｍＬ）に２−フルオロ−４−メチル安息香酸（４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を０℃で溶解させた（完全に溶解した）。１２Ｎ Ｈ２ＳＯ４（１．６９ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）および７０％硝酸（２．４８５ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）の混合物を滴下して加えた。３時間、０℃で攪拌した後、過剰な氷水を加えた。得られた固形物を真空濾過によって回収し、乾燥させて、目的の生成物（５．２０ｇ、１００％）を白色の固形物として得た。LCMS (ESI) m/e 200.4 [(M+H)+, 計算値 C8H7FNO4, 200.04]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 0.72 分。
【０１１０】
中間体Ｈ：メチル ２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゾエート
【化９２】
2019514879.tif 000096
５００ｍＬの丸底フラスコ中で、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸（５．１８ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えて、無色の溶液を得た。Ｈ２ＳＯ４（７．０７ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を６５℃で２０時間にわたり一晩、加熱した。混合物を濃縮し、氷および水で希釈した。固体を真空濾過によって回収し、冷水で数回ゆすぎ、次いで一晩空気乾燥させて、目的の生成物を白色の固形物として得た（５．１２ｇ、９２％）。LCMS (ESI) m/e 212.1 [(M-H)-、計算値 C9H7FNO4, 212.04]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.59 分。
【０１１１】
中間体Ｉ：メチル ４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２−フルオロ−５−ニトロベンゾエート
【化９３】
2019514879.tif 000097
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、メチル ２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゾエート（２．５７ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、無色の溶液を得た。１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．９３７ｍＬ、１４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下、１００℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳによって２つのピークが示された。さらに数時間加熱した後、混合物を水で希釈した。固体を濾過し、乾燥させて、目的の生成物をＥ−およびＺ−異性体の混合物として、赤い固形物として得た（２．７７ｇ、８６％）。物質をそのまま用いた。LCMS (ESI) m/e 269.0 [(M+H)+, 計算値 C12H14FN2O4, 269.09]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.56 および 1.68 分。
【０１１２】
中間体Ｊ：メチル ５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化９４】
2019514879.tif 000098
５００ｍＬの丸底フラスコ中で、メチル ４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（２．７７ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に加え、赤色の溶液を得た。Ｐｄ／Ｃ（０．１１０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。排気およびＨ２の再充填の後、混合物を水素下（バルーン）で２時間攪拌した（深赤色が消えた）。排気および窒素の再充填の後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃでゆすいだ。有機溶液を合わせて濃縮した。残留物を、最大５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンのシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の生成物を黄色の固形物として得た（１．４０ｇ、７０％）。物質をそのまま用いた。LCMS (ESI) m/e 192.1 [(M-H)-、計算値 C10H9FNO2, 192.05]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.41 分。
【０１１３】
中間体Ｋ：メチル ５−フルオロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化９５】
2019514879.tif 000099
ＫＯＨ（０．６５１ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）およびメチル ５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（０．８９６ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で３０分間攪拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のヨウ素（１．１７７ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に室温で加えた。反応液を一晩１６時間攪拌した。ＬＣＭＳによって、目的の生成物がメインピークとして示された(LCMS (ESI) m/e 318.0.1 [(M-H)-, 計算値 C10H6FINO2, 317.94]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.67 分)。次いでＭｅＩ（０．３４８ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。ＬＣＭＳによって、目的の生成物が示された(M + H = 334.0, tR = 1.79 分、方法 A)。過剰な水を加えて、固形物を濾過し、さらに水でゆすいだ。固形物をさらに一晩乾燥させて、目的の生成物を黄色の固形物として得た（１．３２ｇ、８５％）: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -121.09; LCMS (ESI) m/e 334.0 [(M+H)+, 計算値 C11H10FINO2, 333.97]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.79 分。
【０１１４】
中間体Ｌ：メチル ３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化９６】
2019514879.tif 000100
化合物を、ヨウ化物からのボロン酸エステル形成を伴う前記方法に従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.21 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.20 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -121.23; LCMS (ESI) m/e 391.0 [(M+H)+, 計算値 C20H21ClFIN2O3, 391.12]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 1.19 分。
【０１１５】
中間体Ｍ：メチル ５−フルオロ−３−（６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化９７】
2019514879.tif 000101
化合物を、ヨウ化物からのボロン酸エステル形成を伴う前記方法に従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.39 - 8.34 (m, 1H), 8.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.15 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -121.69; LCMS (ESI) m/e 357.2 [(M+H)+, 計算値 C20H22F1N2O3, 357.2]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 2.18 分。
【０１１６】
中間体Ｎ：メチル ５−フルオロ−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化９８】
2019514879.tif 000102
化合物を、ヨウ化物からのボロン酸エステル形成を伴う前記方法に従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.04 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 4H), 7.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -62.35 , -121.02; LCMS (ESI) m/e 351.9 [(M+H)+, 計算値 C18H14F4NO3, 352.10]; LC/MS 保持時間 (方法D): tR = 1.08 分。
【０１１７】
中間体Ｏ：メチル ３−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化９９】
2019514879.tif 000103
化合物を、ヨウ化物からのボロン酸エステル形成を伴う前記方法に従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.04 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 4H), 7.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -62.35 , -121.02; LCMS (ESI) m/e 334.2 [(M+H)+, 計算値 C18H15F3N1O2, 334.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.94 分。
【０１１８】
中間体Ｐ：３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化１００】
2019514879.tif 000104
化合物を前記方法に従って合成した。LCMS (ESI) m/e 375.1 [(M-H)+, 計算値 C19H19Cl1F1N2O3, 375.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.56 分。
【０１１９】
中間体Ｑ：５−フルオロ−３−（６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化１０１】
2019514879.tif 000105
化合物を前記方法に従って合成した。LCMS (ESI) m/e 343.1 [(M+H)+, 計算値 C19H20F1N2O3, 343.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.44 分。
【０１２０】
中間体Ｒ：５−フルオロ−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化１０２】
2019514879.tif 000106
化合物を前記方法に従って合成した。LCMS (ESI) m/e 338.1 [(M+H)+, 計算値 C17H12F4N1O2, 338.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.46 分。
【０１２１】
中間体Ｓ：３−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化１０３】
2019514879.tif 000107
化合物を前記方法に従って合成した。LCMS (ESI) m/e 319.2 [(M+H)+, 計算値 C17H13F3N1O2, 319.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.36 分。
【０１２２】
実施例４２
３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１０４】
2019514879.tif 000108
中間体Ｐから、実施例２、パートＤに記載されるように合成した。１０．７ｍｇ、収率７４％を得た。1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.10 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -123.94; LCMS (ESI) m/e 452.2 [(M-H)+, 計算値 C20H20Cl1F1N3O4S1, 452.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.60 分。
【０１２３】
実施例４３
３−（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１０５】
2019514879.tif 000109
実施例２、パートＤに記載されるように、中間体Ｐから合成した。８．８ｍｇ、収率５９％を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.11 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 4H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -124.04; LCMS (ESI) m/e 478.2 [(M-H)+, 計算値 C22H22Cl1F1N3O4S1, 478.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.67 分。
【０１２４】
実施例４４
５−フルオロ−３−（６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１０６】
2019514879.tif 000110
実施例２、パートＤに記載されるように、中間体Ｑから合成した。７．９ｍｇ、収率４９％を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.06 (dp, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -124.53; LCMS (ESI) m/e 418.2 [(M-H)+, 計算値 C20H21F1N3O4S1, 418.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.47 分。
【０１２５】
実施例４５
Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−５−フルオロ−３−（６−イソブトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１０７】
2019514879.tif 000111
実施例２、パートＤに記載されるように、中間体Ｑから合成した。７．９ｍｇ、収率５７％を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.12 (ddd, J = 12.8, 8.1, 4.8 Hz, 1H), 2.07 (dp, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.20 - 1.07 (m, 4H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -124.27; LCMS (ESI) m/e 444.2 [(M-H)+, 計算値 C22H23F1N3O4S1, 444.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.54 分。
【０１２６】
実施例４６
５−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１０８】
2019514879.tif 000112
実施例２、パートＤに記載されるように、中間体Ｒから合成した。８．０ｍｇ、収率５５％を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 15.1, 7.2 Hz, 3H), 7.80 - 7.72 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.26 (s, 3H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -60.64 , -123.71; LCMS (ESI) m/e 413.1 [(M-H)+, 計算値 C18H13F4N2O3S1, 413.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.46 分。
【０１２７】
実施例４７
Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−５−フルオロ−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１０９】
2019514879.tif 000113
実施例２、パートＤに記載されるように、中間体Ｒから合成した。６．３ｍｇ、収率４４％を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 17.8, 7.0 Hz, 3H), 7.81 - 7.75 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.12 (ddd, J = 12.9, 7.8, 4.8 Hz, 1H), 1.23 - 1.07 (m, 4H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -60.66 , -123.65; LCMS (ESI) m/e 439.1 [(M-H)+, 計算値 C20H15F4N2O3S1, 439.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.53 分。
【０１２８】
実施例４８
３−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−５−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１１０】
2019514879.tif 000114
実施例２、パートＤに記載されるように、中間体Ｓから合成した。４．４ｍｇ、収率３２％を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.38 (s, 3H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -108.71 、-124.14; LCMS (ESI) m/e 395.1 [(M-H)+, 計算値 C18H14F3N2O3S1, 395.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.37 分。
【０１２９】
実施例４９
Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化１１１】
2019514879.tif 000115
実施例２、パートＤに記載されるように、中間体Ｓから合成した。６．１ｍｇ、収率４７％を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.14 (tt, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 1.23 - 1.10 (m, 4H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -108.70 , -123.94; LCMS (ESI) m/e 421.2 [(M-H)+, 計算値 C20H16F3N2O3S1, 421.1]; LC/MS 保持時間 (方法A): tR = 1.44 分。
【０１３０】
本開示は前記の例示的な実施例に限定されず、その本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうることが当業者には明らかである。そのため、実施例は全ての点において例示的であり、限定的でないとして捉えられるべきであり、前記の実施例ではなく、付属の特許請求の範囲についての参照であり、そのため特許請求の範囲と均等の意味および範囲内に含まれる全ての改変が含まれることが意図される。
【国際調査報告】
2019514879.tif 000118
2019514879.tif 000119