(57)【要約】  癌を処置するための方法と組成物が提供される。その方法は、被験体に対して、ＨＤＡＣ阻害剤および免疫療法剤を投与する工程を含む。ある例では、免疫療法剤は、ＮＫ細胞またはキメラ抗原受容体ＮＫ細胞である。【選択図】図２Ａ
2019522054.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする個体の癌を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の：
ａ）ＨＤＡＣ阻害剤と；
ｂ）免疫療法剤であって、ここで、免疫療法剤はＮＫ細胞を含む、免疫療法剤と、
を投与する工程を含む、ことを特徴とする方法。
【請求項２】
ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット／スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ＪＮＪ−２６４８１５８５（Ｎ−ヒドロキシ−２−（４―（（（（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド）、Ｒ３０６４６５／ＪＮＪ−１６２４１１９９（Ｎ−ヒドロキシ−５−（４―（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド）、ＣＨＲ−３９９６（２−（６−｛［（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド）、ベリノスタット／ＰＸＤ１０１、パノビノスタット／ＬＢＨ−５８９、トリコスタチンＡ／ＴＳＡ（７−［４―（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−７−オキソヘプタ−２，４−ジエンアミド）、ＩＴＦ２３５７、ＣＢＨＡ、ギビノスタット／ＩＴＦ２３５７、ＰＣＩ−２４７８１、デプシペプチド類、ロミデプシン、酪酸塩、フェニル酪酸、バルプロ酸、ＡＮ−９、ＣＩ−９９４、エンチノスタット／ＭＳ−２７５／ＳＮＤＸ−２７５、モセチノスタット／ＭＧＣＤ０１０３（Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）、ｍ−カルボキシケイ皮酸、ビスヒドロキサム酸、コルクビスヒドロキサム酸、オキサムフラチンＡＢＨＡ、ＳＢ−５５６２９、ピロキサミド、プロペンアミド、アロイルピロリルヒドロキサミド、もしくはＬＡＱ８２４（（（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４―［［２−ヒドロキシエチル−［２−（１Ｈ−インドール−３イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］プロプ−２−エンアミド）、キダミド、または４ＳＣ−２０２を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＨＤＡＣ阻害剤は、クラスＩ ＨＤＡＣを阻害する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＨＤＡＣ阻害剤は、（２−（６−｛［（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド）を含む、請求項１から３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
ＨＤＡＣ阻害剤は経口投与される、請求項１から４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
ＨＤＡＣ阻害剤は、１日当たり８０ｍｇ未満の用量で投与される、請求項１から５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
ＨＤＡＣ阻害剤は、１日当たり４０ｍｇ未満の用量で投与される、請求項１から５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
ＨＤＡＣ阻害剤は、１日当たり２０ｍｇ未満の用量で投与される、請求項１から５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】
ＨＤＡＣ阻害剤は、免疫療法剤を投与する前に投与される、請求項１から８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
ＨＤＡＣ阻害剤は、免疫療法剤の投与中に投与される、請求項１から８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
ＨＤＡＣ阻害剤は、免疫療法剤を投与した後に投与される、請求項１から８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２】
ＮＫ細胞は、初代ＮＫ細胞である、請求項１から１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
ＮＫ細胞は、キメラ抗原受容体（ＮＫ−ＣＡＲ）を含む、請求項１から１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
ＮＫ細胞は、高親和性Ｆｃ受容体ＦｃγＲＩＩＩＡを含む、請求項１から１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
高親和性Ｆｃ受容体は、腫瘍抗原に対して特異的な抗体に結合される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
腫瘍抗原は、ＣＤ３８、ＣＤ３１９／ＳＬＡＭＦ−７、ＴＮＦＲＳＦ１７／ＢＣＭＡ、ＳＹＮＤ１／ＣＤ１３８、ＣＤ２２９、ＣＤ４７、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＣＤ１２３／ＩＬ３−ＲＡ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、メソテリン、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、Ｔｎ抗原、ＮＥＵ５ＧＣ、ＮｅｕＧｃＧＭ３、ＧＤ２、ＣＬＬ−１、またはＨＥＲＶ−Ｋを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
癌は、白血病、リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、上咽頭癌、胃癌、粘液性類表皮癌、多形神経膠芽腫、または乳癌である、請求項１から１６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８】
癌は、ウイルスが感染した結果である、請求項１から１６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９】
ウイルスは、ヘルペスウイルス科からである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ヘルペスウイルス科のメンバーは、エプスタイン−バーウイルスである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ヘルペスウイルス科のメンバーは、サイトメガロウイルスである請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ヘルペスウイルス科のメンバーは、ヒトヘルペスウイルス８である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
抗ウイルス剤を投与する工程をさらに含む、請求項１から２２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２４】
抗ウイルス剤はバルガンシクロビルを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
抗ウイルス剤は、治療上有効な量の（２−（６−｛［（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド）と、免疫療法剤とを用いる処置の前に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
第２の免疫療法剤を投与する工程をさらに含む、請求項１から２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２７】
第２の免疫療法剤は、抗体、またはその抗原結合性フラグメントを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
抗体、またはその抗原結合性フラグメントは、チェックポイント阻害剤に結合する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤＬ−２、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−２、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＩＤＯ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、またはＣＤ１５５のうちの１つ以上を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−２、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、またはＣＴＬＡ−４のうちの１つ以上を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
抗体、またはその抗原結合性フラグメントは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、ピディリズマブ、アテゾリズマブ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年７月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／３６２，９５９号に対する優先権および利益を主張するものであり、当該文献はその全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
免疫療法は、癌を治療するための新たな方法である。免疫療法は、サイトカイン類、ケモカイン類、抗体、治療ワクチン、抗原提示細胞、またはＴ細胞などの免疫系の成分の使用に基づいて、患者の免疫応答を調整し、その応答を悪性病変または腫瘍の除去へと導く。多くの免疫療法が、細胞表面上のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチド抗原の発現を必要とし、場合によっては、この発現は、膜貫通タンパク質と分泌タンパク質と同様に、その細胞表面上で起こるか、または場合によっては、この発現は、主要組織適合分子（ＭＨＣ）に関連するペプチドを含む。
【０００３】
多くのウイルス感染によって、潜伏感染が結果として生じる。さらに、多くの癌が、潜在性ウイルス感染に関連する。ウイルスが存在するが、しかし、ウイルスのチミジンキナーゼ、プロテインキナーゼ、ならびに細胞表面上で表現され得る他のタンパク質およびポリペプチドなどのウイルスタンパク質を発現していない場合に、潜在性感染が起こる。免疫療法は、ウイルス関連抗原の存在を必要とする。
【発明の概要】
【０００４】
必要とする個体の癌を処置するための方法が本明細書に提供され、該方法は、（ａ）治療上有効な量のＨＤＡＣ阻害剤と；（ｂ）免疫療法剤と、を投与する工程を含み、ここで、免疫療法剤は、ＮＫ細胞を含む。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット／スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ＪＮＪ−２６４８１５８５（Ｎ−ヒドロキシ−２−（４―（（（（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド）、Ｒ３０６４６５／ＪＮＪ−１６２４１１９９（Ｎ−ヒドロキシ−５−（４―（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド）、ＣＨＲ−３９９６（２−（６−｛［（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド）、ベリノスタット／ＰＸＤ１０１、パノビノスタット／ＬＢＨ−５８９、トリコスタチンＡ／ＴＳＡ（７−［４―（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−７−オキソヘプタ−２，４−ジエンアミド）、ＩＴＦ２３５７、ＣＢＨＡ、ギビノスタット／ＩＴＦ２３５７、ＰＣＩ−２４７８１、デプシペプチド類（例えば、ロミデプシン）、酪酸塩、フェニル酪酸、バルプロ酸、ＡＮ−９、ＣＩ−９９４、エンチノスタット／ＭＳ−２７５／ＳＮＤＸ−２７５、モセチノスタット／ＭＧＣＤ０１０３（Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）、ｍ−カルボキシケイ皮酸、ビスヒドロキサム酸、コルクビスヒドロキサム酸、オキサムフラチンＡＢＨＡ、ＳＢ−５５６２９、ピロキサミド、プロペンアミド、アロイルピロリルヒドロキサミド、もしくはＬＡＱ８２４（（（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４―［［２−ヒドロキシエチル−［２−（１Ｈ−インドール−３イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］プロプ−２−エンアミド）、キダミド（ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）、または４ＳＣ−２０２を含む。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、クラスＩ ＨＤＡＣを阻害する。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、（２−（６−｛［（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−Ｎヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド）を含む。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、経口投与される。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、１日当たり８０ｍｇ未満の用量（ｄｏｓｅ）で投与される。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、１日当たり４０ｍｇ未満の用量で投与される。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、１日当たり２０ｍｇ未満の用量で投与される。ある実施形態では、免疫療法剤を投与する前にＨＤＡＣ阻害剤が投与される。ある実施形態では、免疫療法剤の投与中にＨＤＡＣ阻害剤が投与される。ある実施形態では、免疫療法剤を投与した後にＨＤＡＣ阻害剤が投与される。ある実施形態では、ＮＫ細胞は初代ＮＫ細胞である。ある実施形態では、ＮＫ細胞はキメラ抗原受容体（ＮＫ−ＣＡＲ）を含む。ある実施形態では、ＮＫ細胞は、高親和性Ｆｃ受容体��ｃγＲＩＩＩＡを含む。ある実施形態では、高親和性Ｆｃ受容体は、腫瘍抗原に対して特異的な抗体に結合される。ある実施形態では、腫瘍抗原は、ＣＤ３８、ＣＤ３１９／ＳＬＡＭＦ−７、ＴＮＦＲＳＦ１７／ＢＣＭＡ、ＳＹＮＤ１／ＣＤ１３８、ＣＤ２２９、ＣＤ４７、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＣＤ１２３／ＩＬ３−ＲＡ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、メソテリン、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、Ｔｎ抗原、ＮＥＵ５ＧＣ、ＮｅｕＧｃＧＭ３、ＧＤ２、ＣＬＬ−１、またはＨＥＲＶ−Ｋを含む。ある実施形態では、癌は、白血病、リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、上咽頭癌、胃癌、粘液性類表皮癌、多形神経膠芽腫、または乳癌である。ある実施形態では、癌は、ウイルスが感染した結果である。ある実施形態では、ウイルスは、ヘルペスウイルス科からである。ある実施形態では、ヘルペスウイルス科のメンバー（ｍｅｍｂｅｒ）は、エプスタイン−バーウイルスである。ある実施形態では、癌は、白血病、リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、上咽頭癌、または胃癌である。ある実施形態では、ヘルペスウイルス科のメンバーは、サイトメガロウイルスである。ある実施形態では、癌は、白血病、リンパ腫、粘液性類表皮癌、多形神経膠芽腫、または乳癌である。ある実施形態では、ヘルペスウイルス科のメンバーは、ヒトヘルペスウイルス８である。ある実施形態では、方法は、抗ウイルス剤を投与する工程をさらに含む。ある実施形態では、抗ウイルス剤は、バルガンシクロビルを含む。ある実施形態では、抗ウイルス剤は、治療上有効な量の（２−（６−｛［（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド）と、免疫療法剤とを用いる処置の前に投与される。ある実施形態では、方法は、第２の免疫療法剤を投与する工程をさらに含む。ある実施形態では、第２の免疫療法剤は、抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む。ある実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、チェックポイント阻害剤に結合する。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−２ ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、またはＣＴＬＡ−４のうちの１つ以上を含む。ある実施形態では、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、ピディリズマブ、アテゾリズマブ、またはそれらの組み合わせを含む。
【０００５】
他の態様では、治療上有効な量のＨＤＡＣ阻害剤と、免疫療法剤を投与する工程を含む、必要とする個体のウイルス誘導性悪性腫瘍を処置するための方法が、本明細書に提供され、ここで、ＨＤＡＣ阻害剤は、個体における免疫療法剤の有効性を向上させる。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤の投与は、免疫療法剤により標的となり得る、ウイルス感染細胞において通常はマスキングされている（ｍａｓｋｅｄ）か、隠れている（ｈｉｄｄｅｎ）か、発現していない（ｕｎｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）か、サイレント（ｓｉｌｅｎｔ）であるウイルスタンパク質または抗原の表現を誘導する。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤の投与は、免疫療法剤により標的となり得る、ウイルス感染細胞により通常発現されるウイルスタンパク質または抗原の、より高い発現を誘導する。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット／スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ＪＮＪ−２６４８１５８５（Ｎ−ヒドロキシ−２−（４―（（（（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド）、Ｒ３０６４６５／ＪＮＪ−１６２４１１９９（Ｎ−ヒドロキシ−５−（４―（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド）、ＣＨＲ−３９９６（２−（６−｛［（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド）、ベリノスタット／ＰＸＤ１０１、パノビノスタット／ＬＢＨ−５８９、トリコスタチンＡ／ＴＳＡ（７−［４―（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−７−オキソヘプタ−２，４−ジエンアミド）、ＩＴＦ２３５７、ＣＢＨＡ、ギビノスタット／ＩＴＦ２３５７、ＰＣＩ−２４７８１、デプシペプチド類（例えば、ロミデプシン）、酪酸塩、フェニル酪酸、バルプロ酸、ＡＮ−９、ＣＩ−９９４、エンチノスタット／ＭＳ−２７５／ＳＮＤＸ−２７５、モセチノスタット／ＭＧＣＤ０１０３（Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）、ｍ−カルボキシケイ皮酸、ビスヒドロキサム酸、コルクビスヒドロキサム酸、オキサムフラチン、ＡＢＨＡ、ＳＢ−５５６２９、ピロキサミド、プロペンアミド、アロイルピロリルヒドロキサミド、もしくはＬＡＱ８２４（（（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４―［［２−ヒドロキシエチル−［２−（１Ｈ−インドール−３イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］プロプ−２−エンアミド）、キダミド、または４ＳＣ−２である。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、経口投与される。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、１日当たり８０ｍｇ未満の用量で投与される。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、１日当たり４０ｍｇ未満の用量で投与される。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、１日当たり２０ｍｇ未満の用量で投与される。ある実施形態では、免疫療法剤を投与する前にＨＤＡＣ阻害剤が投与される。ある実施形態では、免疫療法剤の投与中にＨＤＡＣ阻害剤が投与される。ある実施形態では、免疫療法剤を投与した後にＨＤＡＣ阻害剤が投与される。
【０００６】
治療上有効な量のＨＤＡＣ阻害剤と、免疫療法剤を投与する工程を含む、必要とする個体の癌を処置するための方法が、本明細書に提供される。ある実施形態では、免疫療法剤は、ワクチンである。ある実施形態では、ワクチンは、エプスタイン−バーウイルスに由来する抗原を含む。
【０００７】
ある実施形態では、ワクチンは、抗原提示細胞を含む。ある実施形態では、抗原提示細胞は、樹状細胞、Ｂ細胞、またはマクロファージを含む。ある実施形態では、免疫療法剤はサイトカインである。ある実施形態では、免疫療法剤は抗体である。ある実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。ある実施形態では、抗体は、ＰＤ−１、ＰＤ−２ ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、または抗ＣＴＬＡ−４のうちのいずれか１つ以上に結合する。ある実施形態では、抗体は、エプスタイン−バーウイルスでコードされたポリペプチドに特異的である。ある実施形態では、エプスタイン−バーウイルスにコードされたポリペプチドは、ＬＭＰ−１またはＬＭＰ−２である。
【０００８】
ある実施形態では、免疫療法剤は細胞ベースである。ある実施形態では、キメラ抗原受容体は、エプスタイン−バーウイルスにコードされたポリペプチドに特異的である。ある実施形態では、エプスタイン−バーウイルスにコードされたポリペプチドは、ＬＭＰ−１またはＬＭＰ−２である。ある実施形態では、細胞ベースの免疫療法剤は、Ｔ細胞である。ある実施形態では、Ｔ細胞は、養子移入されたＴ細胞集団である。ある実施形態では、Ｔ細胞は正のＣＤ８である。ある実施形態では、Ｔ細胞はＣＤ４陽性である。ある実施形態では、Ｔ細胞はキメラ抗原受容体を保有する。ある実施形態では、キメラ抗原受容体は、エプスタイン−バーウイルスにコードされたポリペプチドに特異的である。ある実施形態では、エプスタイン−バーウイルスにコードされたポリペプチドは、ＬＭＰ−１またはＬＭＰ−２である。
【０００９】
必要とする個体の癌を処置するための方法が、本明細書に提供される。実施形態では、癌は、ウイルス感染の結果である。ある実施形態では、ウイルス感染は、ヘルペスウイルス科からである。ある実施形態では、ヘルペスウイルス科のメンバーは、エプスタイン−バーウイルスである。ある実施形態では、癌は、白血病、リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、上咽頭癌、または胃癌である。ある実施形態では、ヘルペスウイルス科のメンバーは、サイトメガロウイルスである。ある実施形態では、癌は、白血病、リンパ腫、粘液性類表皮癌、多形神経膠芽腫、または乳癌である。ある実施形態では、ヘルペスウイルス科のメンバーは、ヒトヘルペスウイルス８である。ある実施形態では、癌はカポジ肉腫である。
【００１０】
ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、Ｔ細胞上に存在するチェックポイント阻害剤の発現を減少させる。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＰＤ−１である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＰＤ−２である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤調節因子はＣＴＬＡ−４である。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、癌細胞上に存在するチェックポイント阻害剤の発現を減少させる。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤＬ−２、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、またはＰＤ−２である。
【００１１】
ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、Ｔ細胞上に存在するチェックポイント阻害剤の発現を増加させる。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＰＤ−１である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４である。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、癌細胞上に存在するチェックポイント阻害剤の発現を増加させる。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ２である。
【００１２】
ある実施形態では、方法は、抗ウイルス剤を投与する工程をさらに含む。ある実施形態では、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルを含む。ある実施形態では、抗ウイルス剤は、治療上有効な量の（２−（６−｛［（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド）と、免疫療法剤の処置の前に投与される。
【００１３】
参照による組み込み
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、または特許出願が、それぞれ、明確かつ個々に示されて、引用によって組み込まれているかのような程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
本明細書に記載される新規性のある特徴は、特に添付の請求項に記載される。本明細書に記載される特徴の原則が用いられている例示的な例を説明する以下の詳細な記載、および以下の添付図面を参照することで、本明細書に記載されている、特徴およびの特徴の利点がより良く理解されるであろう。
【図１Ａ】本開示のキメラ抗原受容体の非限定的な概要を例示する。
【図１Ｂ】本開示のキメラ抗原受容体の標的ドメインの非限定的な概要を例示する。この図面は縮尺通りに表わされていない。
【図２Ａ】ＰＣ３細胞（図２Ａ）、またはＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（図２Ｂ）中のアセチル化ヒストンＨ３に対する免疫ブロットを示す。
【図２Ｂ】ＰＣ３細胞（図２Ａ）、またはＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（図２Ｂ）中のアセチル化ヒストンＨ３に対する免疫ブロットを示す。
【図３】２つの異なるヒトドナー（ＨＤ１およびＨＤ２）、ならびに高親和性ＦＣ受容体を発現する遺伝子組換えされたＮＫ細胞（ＨａＮＫ）を使用し、標的としてＰＣ３細胞を用いた、ＮＫ細胞溶解アッセイを示す。
【図４】２つの異なるヒトドナー（ＨＤ１およびＨＤ２）、ならびに高親和性ＦＣ受容体を発現する遺伝子組換えされたＮＫ細胞（ＨａＮＫ）を使用し、標的としてＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を用いた、ＮＫ細胞溶解アッセイを示す。
【図５Ａ】転移性癌の患者から単離され、ＶＲｘ−３９９６で処置され、その後ＦＡＣＳによって分析された、ＰＢＭＣ中のＦｏｘＰ３陽性を示す。図５Ａは、個体サンプル（ｉｎｄｕｖｉａｌ ｓａｍｐｌｅｓ）の平均蛍光強度を示す。
【図５Ｂ】転移性癌の患者から単離され、ＶＲｘ−３９９６で処置され、その後ＦＡＣＳによって分析された、ＰＢＭＣ中のＦｏｘＰ３陽性を示す。図５Ｂは、典型的なＦＡＣｓのヒストグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
必要とする個体の癌を処置および／または予防するための方法および組成物が、本明細書に提供される。ある実施形態では、癌は潜伏ウイルス感染に関連する。特定の実施形態では、処置は、治療上有効な量のＨＤＡＣ阻害剤と、免疫療法剤とを被験体に投与する工程を含む。ある実施形態では、方法は、免疫療法を開始する前に、ＨＤＡＣ阻害剤を併用投与することを含む。ある実施形態では、方法は、ＨＤＡＣ阻害剤および免疫療法の併用投与を含む。ある実施形態では、方法は、免疫療法を開始した後に、ＨＤＡＣ阻害剤を併用投与することを含む。
【００１６】
治療上有効な量のＨＤＡＣ阻害剤と、免疫療法剤を投与する工程を含む、必要とする個体のウイルス誘導性悪性腫瘍を処置する方法が、本明細書で提供され、ここで、ＨＤＡＣ阻害剤は、個体における免疫療法剤の有効性を向上させる。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤の投与は、ウイルス感染細胞において通常はマスキングされているか、隠れているか、発現していないか、サイレントであるウイルスタンパク質または抗原の表現を誘導し、ここで、ウイルスタンパク質または抗原は、免疫療法剤により標的となり得る。
【００１７】
本明細書に提供される方法および組成物は、本明細書に開示された癌のいずれかを処置するおよび／または予防するために使用され得る。本明細書に記載された、ＨＤＡＣ阻害剤および／または免疫療法のいずれも、提供された発明の方法および組成物において、使用され得る。
【００１８】
本発明の別の態様は、薬剤または薬剤の組み合わせ、例えばＨＤＡＣ阻害剤および免疫療法剤を含む医薬組成物に関する、製剤、投与経路、および有効量に関する。ＨＤＡＣ阻害剤、免疫療法剤、または１つ以上の追加の薬剤は、別々の医薬組成物中で被験体に投与できるか、または単一の医薬組成物中で同時配合できる。
【００１９】
また、ＨＤＡＣ阻害剤および免疫療法剤のための服薬スケジュールに関する方法が提供される。１つ以上の医薬組成物が、一定時間の「パルス投与（ｐｕｌｓｅｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」により、被験体に投与できる。
【００２０】
概要
ヘルペスウイルスはヒトの疾患の原因となるＤＮＡウイルスの大きな科である。この科のメンバーも、ヘルペスウイルスとして知られている。この科のウイルスとしては、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１および２；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）；ならびにヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ）６、７、および８が挙げられる。ＨＨＶ−８は、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスとしても知られる。
【００２１】
ヘルペスウイルスの感染に際して、ウイルスＤＮＡは細胞核中でＲＮＡへと転写される。その後、感染症は、以下の２つの異なる期を介して進行する；溶解期および潜伏期。溶解複製（ｌｙｔｉｃ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）の間、ウイルス複製は、しばしば、細胞死、および熱、頭痛、咽頭炎、発疹を含む症状の出現を引き起こし、いくつかのウイルスにより痛みが現れる。溶解遺伝子は、細胞への侵入後に、それらが：最初期に、初期に、および後期に発現されるどうかに応じて、発現カテゴリーへと分類される。最初期の遺伝子産物としては：ＥＢＶ遺伝子であるＢＺＬＦ１およびＢＲＬＦ１；ＨＳＶ遺伝子であるＲＳ１／ＩＣＰ４、ＩＣＰ０、ＵＬ／ＩＣＰ２７、ＵＳ１／ＩＣＰ２２、ＵＳ１２／ＩＣＰ４７ ５４；ならびにＣＭＶ遺伝子であるｐｐ７１、ＩＥ１、およびＩＥ２が挙げられる。初期の遺伝子産物としては：ＥＢＶ遺伝子であるＢＮＬＦ２；ならびにＨＳＶ遺伝子であるＵＬ５、ＵＬ８、ＵＬ２９、ＵＬ３０、ＵＬ４２、ＵＬ５２、およびＩＣＰ８が挙げられる。後期の遺伝子産物としては、ＥＢＶ遺伝子であるＶＣＡ、ならびにＨＳＶ遺伝子であるＵＬ３１およびＵＬ３４などの構造成分が挙げられる。ヘルペスウイルスはまた、潜伏感染を確立するそれらの能力で知られている。潜伏感染の間、ウイルス複製は、最小限かまたは存在せず、患者は、しばしば徴候的ではない。潜伏ウイルス感染の間、多くの遺伝子転写産物およびウイルスタンパク質は、発現されないか、または低レベルで発現される。潜伏に関連する遺伝子の例は：ＥＢＶ遺伝子である、ＥＢＮＡ−１、ＥＢＮＡ−２、ＥＢＮＡ−３Ａ、ＥＢＮＡ−３Ｂ、ＥＢＮＡ−３Ｃ、ＥＢＮＡ−ＬＰ、ＬＭＰ−１、ＬＭＰ−２Ａ、ＬＭＰ−２Ｂ、およびＥＢＥＲ；ＨＳＶ遺伝子である潜伏関連転写物（ＬＡＴ）；ならびにＣＭＶ遺伝子であるＵＳ２８およびアンチセンスＵＬ８１−８２である。ヘルペスウイルスからの遺伝子産物の発現を誘導して、様々なヘルペスウイルス関連癌の免疫療法の有効性を増大させるための方法が、本明細書に提供される。
【００２２】
多くのヘルペスウイルスが、癌に関連する。ＥＢＶは、上咽頭癌（鼻の後部の領域の癌）、白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫もしくはホジキンリンパ腫などのリンパ腫、および胃癌に関連する。ＨＨＶ−８は、カポジ肉腫に関連する。ＣＭＶは、唾液腺および粘液性類表皮癌の癌に関連する。
【００２３】
インビトロの、またＥＢＶ関連リンパ腫を有する一連の患者に対する第Ｉ／ＩＩ相の臨床研究からの、患者由来の細胞を使用する従来の試験は、この併用療法の手法の高い将来性を、明確に示してきた。様々なヒトリンパ悪性腫瘍とのエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）の強い疫学的関連、および多くのＥＢＶ潜在遺伝子産物の腫瘍形成活性を実証するインビトロの研究によって、ＥＢＶと、これらの疾患との間の因果関係が示される。しかしながら、ＥＢＶがこれらのリンパ腫における感染の潜伏状態を維持するので、ヌクレオシドアナログのガンシクロビル（ＧＣＶ）またはアシクロビルなどの、典型的な抗ヘルペスウイルス薬は、これらのプロドラッグが、それらの活性のために、溶解相のＥＢＶタンパク質、チミジンキナーゼ（ＴＫ）、またはプロテインキナーゼ（ＥＢＶ−ＰＫ）の発現を必要とするので、効果がない。したがって、抗ウイルス薬への同時曝露により結合された、潜伏ＥＢＶを宿す（ｈａｒｂｏｒ）、リンパ腫細胞におけるＥＢＶ細胞溶解相の遺伝子発現の選択的な誘導が、将来有望な標的療法として進展させられてきたが、これは、ＥＢＶ感染腫瘍細胞への細胞毒性の標的化が結果としてもたらされたことが理由である。
【００２４】
短鎖脂肪酸類および化学療法薬を含む様々な薬剤が、培養細胞におけるＥＢＶ細胞溶解相の感染を誘導するために使用されてきたが、インビトロの研究は、概して、結果として臨床的な応用にはつながらなかった。例えば、酪酸アルギニンおよびＧＣＶは、最近の第Ｉ／ＩＩ相臨床試験において、ＥＢＶ陽性のリンパ性腫瘍を処置するために成功裡に使用された。再発した、または抵抗性のあるＥＢＶ陽性のリンパ系腫瘍を有する１５人の患者の研究において、４人の患者が完全な腫瘍寛解を達成し、６人の患者が局部的な腫瘍寛解を達成した。しかしながら、酪酸塩の急速な物質代謝は、高用量の持続ＩＶ投与（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ＩＶ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を必要とする。酪酸塩は、汎ＨＤＡＣ阻害活性（ｐａｎ−ＨＤＡＣ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有し、この活性がＥＢＶ−ＴＫタンパク質の誘導の要因であることが立証されてきた。ＨＤＡＣ阻害剤は、ＥＢＶ感染腫瘍中のＥＢＶ−ＴＫおよびＥＢＶ−ＰＫの両方を誘導することが示されてきた。
【００２５】
多くの他のウイルスが、溶解感染後に潜伏を確立させる。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）およびヒトＴリンパ向性ウイルス（ＨＴＬＶ）は、ヒトの疾患に関するレトロウイルスの２つの例である。ＨＩＶは、その溶解複製のために必要とされるいくつかの遺伝子、ｇａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖ、ｔａｔ、ｒｅｖ、ｎｅｆ、ｖｐｒ、ｖｉｆ、およびｖｐｕを発現する。レトロウイルスからの遺伝子産物の発現を誘導して、様々な、レトロウイルスに関連する癌および疾病の免疫療法の有効性を増大させるための方法が、本明細書に提供される。ヒトパピローマウイルス感染症（ＨＰＶ）は、上皮細胞に感染し、子宮頚癌、性器癌、頭部癌、および頚部癌の主因である。Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎は肝臓に感染し、慢性的な感染が肝細胞癌を引き起こす。ＨＰＶおよび肝炎ウイルスからの遺伝子産物の発現を誘導して、これらのウイルスに関係する癌の免疫療法の有効性を増大させるための方法が、本明細書に提供される。
【００２６】
サイトカイン処置、モノクローナル抗体、およびワクチンなどの免疫療法は、ウイルス感染の結果として現われる癌を処置するための理想的な候補である。キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ Ｔ細胞）は、癌を処置する可能性を備えた新規性のある細胞ベースの治療法を示す。多くの場合において、抗体分子に由来する、トランスジェニック標的受容体を含むＣＡＲ Ｔ細胞は、ＭＨＣのコンテクスト（ｃｏｎｔｅｘｔ）中に示されたペプチドに対する従来の必要性なしに、Ｔ細胞が標的細胞を破壊することを可能にする。ウイルス感染細胞の場合には、ヘルペスウイルスおよびレトロウイルスを含む多くのウイルスが、古典的な抗原提示を妨害することにより免疫応答を避けるので、これがとりわけ重要である。
【００２７】
方法および組成物
一態様では、癌、ウイルス誘導性癌、またはウイルス関連癌を処置および／または予防するための方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、癌は潜伏ウイルス感染に関連する。ある実施形態では、方法は、ＨＤＡＣ阻害剤および免疫療法剤を投与する工程を含む。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤および免疫療法剤は、同時配合される。いくつかの実施形態では、方法は、追加のＨＤＡＣ阻害剤を投与する工程をさらに含む。他の実施形態では、方法は、追加の免疫療法剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、追加の個体用量（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｄｏｓｅｓ）のＨＤＡＣ阻害剤を投与する工程を含む。ある態様では、方法は、ＨＤＡＣ阻害剤および免疫療法剤を用いる癌の治療の前に、バルガンシクロビルまたはアシクロビルなどの、ＨＤＡＣ阻害剤およびチミジンキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。この前処置は、免疫療法剤の投与前に、腫瘍を縮小するか、または腫瘍を除去する役目を果たし得る。
【００２８】
定義
「約」という用語は、明細書で使用されるように、規定の量の１％、５％、または１０％以内の数を指す。
【００２９】
障害に関して、「ウイルス」、「ウイルス関連」、「ウイルス誘導性」という用語は、本明細書の全体にわたって、交換可能に使用される。
【００３０】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、これらの用語に基づく広い意味を有し、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「包含すること（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、およびその他同様のものを意味し得る。
【００３１】
「被験体」、「患者」、または「個体」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、本明細書に記載された障害に苦しむヒトの個体を指す。
【００３２】
「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語、および他の文法的な等価物は、本明細書で使用されるように、症状を緩和すること、抑えること、または減らすこと、ある疾患または疾病の症状の重症度を低下させるまたは抑えること、発生率を下げること、予防的治療をすること、再発を減らすことまたはおさえること、発症を遅らせること、再発を遅らせること、寛解することまたは改善すること、症状の根本的な代謝の原因を改善すること、疾患または疾病を抑えること、例えば、疾患または疾病の進行を阻むこと、疾患または疾病を和らげること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされる状態を和らげること、あるいは、疾患または疾病の症状を止めること、を含む。この用語はさらに、治療効果を達成することも含む。治療の有用性とは、処置される根本的な疾病の根絶あるいは改善、および／または、患者の中で改善が見られるような、根本的な疾病に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または改善を意味する。
【００３３】
「防ぐ」、「防ぐこと」、または「予防」という用語、および他の文法的な等価物は、本明細書で使用されるように、さらなる症状を防ぐこと、症状の根本的な代謝の原因を防ぐこと、疾患または症状を抑えること、例えば、疾患または症状の進行を阻むことを含むか、あるいは予防を含むことを意図している。用語はさらに、予防効果を達成することも含む。予防効果のため、組成物は、特定の疾患を進行する危険のある患者、疾患の１以上の生理学的な症状を報告する患者、又は疾患の再発の危険のある患者に、随意に投与される。
【００３４】
用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の効果、例えば、処置されている疾患または症状の１つ以上の症状をある程度まで和らげることを達成する少なくとも１つの薬剤の十分な投与量を指す。特定の例において、結果は、疾患の兆候、症状、又は原因の減少及び／又は軽減、或いは生物系の任意の他の所望の改変である。特定の例において、治療上の使用に「効果的な量」は、疾患を臨床的に著しく減少させるのに必要とされる、本明細書にて説明されるような薬剤を含む組成物の量である。あらゆる個々の場合において適切で「効果的な」量は、用量増加試験などの任意の適切な技術を使用して決定される。
【００３５】
用語は「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、本明細書で使用されるように、生物学的作用の所望の部位への薬剤あるいは組成物の送達を可能にするために使用される方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。本明細書に記載される薬剤および方法と共にいくつかの例において利用される投与技術としては、例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（現行版）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ；および、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（現行版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａに開示されるようなものが挙げられる。特定の実施形態において、本明細書に記載される薬剤及び組成物は、経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるおよび組成物は、非経口的に投与される。
【００３６】
「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、完全な抗体（ｉｎｔａｃｔ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）およびその機能的な（抗原結合性）抗体フラグメントを含み、フラグメント抗原結合（Ｆａｂ）フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆｖフラグメント、組換えＩｇＧ（ｒＩｇＧ）フラグメント、単鎖抗体フラグメントを含み、単鎖可変フラグメント、（ｓＦｖまたはｓｃＦｖ）、および単一ドメイン抗体（例えば、ｓｄＡｂ、ｓｄＦｖ、ナノボディ）フラグメントを含む、多クローン抗体およびモノクローナル抗体を含む。その用語は、イントラボディ、ペプチボディ、キメラ抗体、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、およびヘテロ共役抗体（ｈｅｔｅｒｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）などの免疫グロブリン、 多特異性、例えば二重特異性抗体、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディ、タンデムｄｉ−ｓｃＦｖ、タンデムｔｒｉ−ｓｃＦｖの、遺伝子操作された形状、および／またはそうでなければ組み換えされた形状を包含する。特に明記されていない限り、「抗体」という用語は、それらの機能的な抗体フラグメントを包含するように理解されるべきである。その用語はまた、ＩｇＧおよびそのサブクラス、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、ならびにＩｇＤを含む、あらゆるクラスまたはサブクラスの抗体を含む、無傷か完全長の抗体を包含する。
【００３７】
本明細書に記載された免疫コンジュゲート中に封入するのに有用な提供される抗体の中には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体（例えば二重特異性抗体および多反応性抗体）、および抗体フラグメントである。抗体は、抗体コンジュゲート、およびキメラ分子などの、抗体を含む分子を含む。したがって、限定されないが、抗体としては、完全長の抗体および自然抗体、ならびに、任意の数の、免疫グロブリンクラスおよび／またはイソタイプ（例えば、ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、およびＩｇＭ）；および限定されないが、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、およびｓｃＦｖ（単鎖または関連エンティティ（ｒｅｌａｔｅｄ ｅｎｔｉｔｙ））を含む、生物学的関連（抗原結合性）フラグメントまたはその特異的結合部分を有する物を含むその任意の特異的結合部分などの、その結合特異性を保持するフラグメントおよびその部分が挙げられる。モノクローナル抗体は、概して、実質的に均質な抗体の組成物内に１つであり；したがって、モノクローナル抗体組成物内に含まれたあらゆる個々の抗体は、少量で存在し得る可能性のある自然発生突然変異を除いて、同一である。ポリクローナル抗体は、２つ以上の異なる決定因子（エピトープ）に対して通常は対象とされる、様々な配列の異なる抗体を含む調製物である。
【００３８】
本発明は、以下の詳細な説明および例示的な例を参照してより完全に理解できるが、これらは、本発明の非限定的な実施形態を例示するように意図されている。
【００３９】
ＨＤＡＣ阻害剤
提供された発明の方法は、ウイルス感染細胞において遺伝子産物の発現を誘導するために、ＨＤＡＣ阻害剤を含む、本明細書において提供された１つ以上の医薬組成物の使用を含む。発現させられた遺伝子産物は、ウイルス酵素もしくは細胞酵素、またはウイルス感染細胞において大規模に発現させられる活性になり得る。標的となり得る発現産物は、例えば、ゲノムの修復もしくは複製、完全なウイルス粒子の組立て、ウイルス膜もしくは壁の生成、ＲＮＡ転写もしくはタンパク質翻訳、またはこれらの活性の組み合わせのための、ＤＮＡ複製に関連する酵素を含む。これらのプロセスに対しする干渉は、酵素，好ましくはプロセスにおいて重要な酵素を誘導し、その後、それに作用することにより行われる。提供された発明の方法および組成物において使用できる誘導剤は、例えば、米国特許第６，１９７，７４３号、および米国特許第６，６７７，３０２号において記載されており、これらは全体として引用により本明細書に組み込まれる。
【００４０】
本明細書において提供される方法または組成物にかかるＨＤＡＣ阻害剤としては、限定されないが、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）誘導体、ヒドロキサム酸類、環状ペプチド類、脂肪族系酸、デプシペプチド類およびベンズアミド類が挙げられる。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はＳＣＦＡ誘導体である。ＳＣＦＡ誘導剤の例としては、プロピオン酸、酪酸、コハク酸、バルプロ酸、フマル酸モノエチルエステル、ジメチル酪酸、トリフルオロブタノール、クロロプロピオン酸、イソプロピオン酸、２−オキシペンタン酸、２，２−もしくは３，３−ジメチル酪酸、２，２−もしくは３，３−ジエチル酪酸、酪酸エチル、２−メチルブタン酸、フマル酸、およびアミド類、ならびにそれらの塩が挙げられる。他の例としては、メトキシ酢酸、メトキシプロピオン酸、Ｎ−アセチルグリシン、メルカプト酢酸、１−もしくは２−メチルシクロプロパンカルボン酸、スクアリン酸、２−もしくは３−フェノキシプロピオン酸、メトキシ酪酸、フェノキシ酢酸、２−もしくは３−フェノキシ酪酸、フェニル酢酸、フェニルプロピオン酸、３−フェニル酪酸、エチルフェニル酢酸、４−クロロ−２−フェノキシ−２−プロピオン酸、ｎ−ジメチル酪酸グリシンアミド、ｏ−ベンゾイル乳酸、ｏ−ジメチル酪酸乳酸塩、ケイ皮酸、ジヒドロケイ皮酸（Ｃ６ Ｈ５ ＣＨＣＨ３ ＣＯＯＨ）、α−メチル−ジヒドロケイ皮酸、チオフェノキシ酢酸、ならびにこれらの化学物質のアミン類、アミド類および塩が挙げられる。有用なアミン類およびアミド類としては、イソブチルヒドロキシルアミン、フマル酸モノアミド、フマルアミド、スクシンアミド、またはイソブチルアミドが挙げられ得る。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はヒドロキサム酸であり、例えば、ボリノスタット／スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ビスヒドロキサム酸（ｂｉｓｈｙｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）／ＣＢＨＡ、Ｄｒｏｘｉｎｏｓｔａｔ、Ｑｕｉｓｉｎｏｓｔａｔ／ＪＮＪ−２６４８１５８５、Ｒ３０６４６５／ＪＮＪ−１６２４１１９９、ＣＨＲ−３９９６、ベリノスタット／ＰＸＤ１０１、パノビノスタット／ＬＢＨ−５８９、トリコスタチンＡ／ＴＳＡ、ＩＴＦ２３５７、ｍ−カルボキシケイ皮酸、ギビノスタット／ＩＴＦ２３５７、プラシノスタット／ＳＢ９３９、レスミノスタット／４ＳＣ−２０１、ダシノスタット／ＬＡＱ８２４、アベキシノスタット／ＰＣＩ−２４７８１、ＰＣＹＣ−０４０２、ＰＣＹＣ−０４０３、Ａ１６１９０６、ＳＢ−５５６２９、ＡＲ４２、ＣＵＤＣ−１０１、スクリプタイド、オキサムフラチン、およびチューバシンである。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ピリミジンヒドロキサム酸であり、例えば、ＪＮＪ−２６４８１５８５、ＪＮＪ−１６２４１１９９、ＣＨＲ−３９９６である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はヒドロキサム酸誘導体である。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はピリミジンヒドロキサム酸である。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、非ピペリジン含有ピリミジンヒドロキサム酸誘導体（ｎｏｎ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）である。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はアザビシクロヘキサンを含む。他の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はフッ素を含む。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はフルオロキノリン基（ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｇｒｏｕｐ）を含む。
【００４４】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は環状ペプチドである。ある実施形態では、環状ペプチドは、ＨＣトキシン、アピシジン（ａｐｃｉｄｉｎ）、トラポキシンＡ、トラポキシンＢ、ＷＦ−３１６１、クラミドシン、またはアズマミドＡである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はデプシペプチドである。ある実施形態では、デプシペプチドは、ロミデプシン（ＦＫ２２８）、ロミデプシンアナログおよび誘導体、ラルガゾール、ラルガゾールアナログおよび誘導体、ジヘテロペプチン、ＦＲ９０１３７５、またはスピルコスタチン類である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はベンズアミドである。ある実施形態では、ベンズアミドは、エンチノスタット（Ｅｔｉｎｏｓｔａｔ）／ＭＳ２７５、ＲＧ−２８３３、ＣＩ９９４、４ＳＣ−２０２、モセチノスタット／ＭＧＣＤ０１０３、ＲＧ２８３３、ＣＤＵＣ−１０１、またはキダミドである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＡＣＹ−８２２、ＡＣＹ−９５７、ＡＣＹ−１０７１、ＡＣＹ−１１１２、またはＡＣＹ−１２１５である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、ウイルス誘導剤（例えばＨＤＡＣ阻害剤）は、血液脳関門に浸透（ｐｅｎｅｔｒａｔｅ）する。ある実施形態では、血液脳関門に浸透するウイルス誘導剤は、酪酸アルギニン、ＳＡＨＡ、キダミド、４ＳＣ−２０２、またはＣＨＲ−３９９６を含む。
【００４９】
ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、４００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約１９０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２７５ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３２５ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約３７５ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４２５ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、約４７５ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日の用量で投与される。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、１ｍｇ／日未満、２ｍｇ／日未満、５ｍｇ／日未満、１０ｍｇ／日未満、１５ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、２５ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、３５ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、４５ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、１００ｍｇ／日未満、１２０ｍｇ／日未満、１２５ｍｇ／日未満、１４０ｍｇ／日未満、１５０ｍｇ／日未満、１６０ｍｇ／日未満、１７５ｍｇ／日未満、１８０ｍｇ／日未満、１９０ｍｇ／日未満、２００ｍｇ／日未満、２２５ｍｇ／日未満、２５０ｍｇ／日未満、２７５ｍｇ／日未満、３００ｍｇ／日未満、３２５ｍｇ／日未満、３５０ｍｇ／日未満、３７５ｍｇ／日未満、４００ｍｇ／日未満、４２５ｍｇ／日未満、４５０ｍｇ／日未満、４７５ｍｇ／日未満、または５００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、１ｍｇ／日超、２ｍｇ／日超、５ｍｇ／日超、１０ｍｇ／日超、１５ｍｇ／日超、２０ｍｇ／日超、２５ｍｇ／日超、３０ｍｇ／日超、３５ｍｇ／日超、４０ｍｇ／日超、４５ｍｇ／日超、５０ｍｇ／日超、６０ｍｇ／日超、７０ｍｇ／日超、８０ｍｇ／日超、９０ｍｇ／日超、１００ｍｇ／日超、１２０ｍｇ／日超、１２５ｍｇ／日超、１４０ｍｇ／日超、１５０ｍｇ／日超、１６０ｍｇ／日超、１７５ｍｇ／日超、１８０ｍｇ／日超、１９０ｍｇ／日超、２００ｍｇ／日超、２２５ｍｇ／日超、２５０ｍｇ／日超、２７５ｍｇ／日超、３００ｍｇ／日超、３２５ｍｇ／日超、３５０ｍｇ／日超、３７５ｍｇ／日超、４００ｍｇ／日超、４２５ｍｇ／日超、４５０ｍｇ／日超、４７５ｍｇ／日超、または５００ｍｇ／日超の用量で投与される。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、１ｍｇ／日超〜５００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、２０ｍｇ／日超〜８０ｍｇ／日未満の用量で投与される。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、１日１回（ｑ．ｄ．）１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、毎日、週１回、週２回、週３回、週４回、または週５回投与される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はＡＣＹ−９５７である。ある実施形態では、ＡＣＹ−９５７は、２００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−９５７は、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日の用量で投与される。ある実施形態では、４ＳＣ−２０２は、１ｍｇ／日未満、２ｍｇ／日未満、５ｍｇ／日未満、１０ｍｇ／日未満、１５ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、２５ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、３５／日未満、４０ｍｇ／日未満、４５ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、１００ｍｇ／日未満、１５０ｍｇ／日未満、２００ｍｇ／日未満、２５０ｍｇ／日未満、３００ｍｇ／日未満、３５０ｍｇ／日未満、４００ｍｇ／日未満、４５０ｍｇ／日未満、または５００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−９５７は、１ｍｇ／日超、２ｍｇ／日超、５ｍｇ／日超、１０ｍｇ／日超、１５ｍｇ／日超、２０ｍｇ／日超、２５ｍｇ／日超、３０ｍｇ／日超、３５ｍｇ／日超、４０ｍｇ／日超、４５ｍｇ／日超、５０ｍｇ／日超、６０ｍｇ／日超、７０ｍｇ／日超、８０ｍｇ／日超、９０ｍｇ／日超、１００ｍｇ／日超、１５０ｍｇ／日超、２００ｍｇ／日超、２５０ｍｇ／日超、３００ｍｇ／日超、３５０ｍｇ／日超、４００ｍｇ／日超、４５０ｍｇ／日超、または５００ｍｇ／日超の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−９５７は、約１０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量で投与される。ある実施形態では、ＡＣＹ−９５７は、約２０ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−９５７は、約２５ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日の用量で投与される。ある実施形態では、ＡＣＹ−９５７は、１日１回（ｑ．ｄ．）１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。いくつかの実施形態では、その用量は、１日２回約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、その用量は、１日２回約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、その用量は、１日２回約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、その用量は、１日２回約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、その用量は、１日２回約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、その用量は、１日２回約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−９５７は、毎日、週１回、週２回、週３回、週４回、または週５回投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−９５７は、月１回、月２回、月３回、月４回投与される。ある実施形態では、ＡＣＹ−９５７は、遅延放出性、緩効性、または徐放性の形態（ａ ｄｅｌａｙｅｄ，ｓｌｏｗ，ｏｒ ｔｉｍｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍ）である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、同時配合されたＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−９５７および抗ウイルス剤の単位用量は、４００ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−９５７および１０００ｍｇ未満の抗ウイルス剤を含む。いくつかの実施形態では、同時配合されたＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−９５７および抗ウイルス剤の単位用量は、２００ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−９５７および１０００ｍｇ未満の抗ウイルス剤を含む。特定の実施形態では、その単位用量は、５０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−９５７、および５００ｍｇ未満の抗ウイルス剤を含む。他の実施形態では、その単位用量は、８０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−９５７、および１５００ｍｇ未満の抗ウイルス剤を含む。いくつかの実施形態では、その単位用量は、５０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−９５７、および１０００ｍｇ未満の抗ウイルス剤を含む。いくつかの実施形態では、その単位用量は、約２０ｍｇのＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−９５７、および約４５０ｍｇの抗ウイルス剤を含む。ある実施形態では、その単位用量は、約４０ｍｇのＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−９５７、および約９００ｍｇの抗ウイルス剤を含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、制御放出性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、遅延放出性（ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、または緩効性（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ）として配合される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はＡＣＹ−１２１５である。ある実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、２００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１７０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日の用量で投与される。ある実施形態では、４ＳＣ−２０２は、１ｍｇ／日未満、２ｍｇ／日未満、５ｍｇ／日未満、１０ｍｇ／日未満、１５ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、２５ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、３５／日未満、４０ｍｇ／日未満、４５ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、もしくは１００ｍｇ／日未満、１５０ｍｇ／日未満、２００／日未満、２５０ｍｇ／日未満、３００ｍｇ／日未満、３５０ｍｇ／日未満、４００ｍｇ／日未満、４５０ｍｇ／日未満、または５００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、１ｍｇ／日超、２ｍｇ／日超、５ｍｇ／日超、１０ｍｇ／日超、１５ｍｇ／日超、２０ｍｇ／日超、２５ｍｇ／日超、３０ｍｇ／日超、３５ｍｇ／日超、４０ｍｇ／日超、４５ｍｇ／日超、５０ｍｇ／日超、６０ｍｇ／日超、７０ｍｇ／日超、８０ｍｇ／日超、９０ｍｇ／日超、１００ｍｇ／日超、１５０ｍｇ／日超、２００ｍｇ／日超、２５０ｍｇ／日超、３００ｍｇ／日超、３５０ｍｇ／日超、４００ｍｇ／日超、４５０ｍｇ／日超、または５００ｍｇ／日超の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、約１０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量で投与される。ある実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、約２０ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、約２５ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、約５０ｍｇ／日〜約４００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、約１００ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、約１００ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の用量で投与される。ある実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、１日１回（ｑ．ｄ．）１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。いくつかの実施形態では、その用量は、１日２回約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、その用量は、１日２回約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、その用量は、１日２回約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、その用量は、１日２回約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、その用量は、１日２回約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、その用量は、１日２回約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、毎日、週１回、週２回、週３回、週４回、または週５回投与される。いくつかの実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、月１回、月２回、月３回、月４回投与される。ある実施形態では、ＡＣＹ−１２１５は、遅延放出性、緩効性、または徐放性の形態（ａ ｄｅｌａｙｅｄ， ｓｌｏｗ， ｏｒ ｔｉｍｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍ）である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、同時配合されたＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−１２１５および抗ウイルス剤の単位用量は、４００ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−１２１５および１０００ｍｇ未満の抗ウイルス剤を含む。いくつかの実施形態では、同時配合されたＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−１２１５および抗ウイルス剤の単位用量は、２００ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−１２１５および１０００ｍｇ未満の抗ウイルス剤を含む。特定の実施形態では、その単位用量は、５０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−１２１５、および５００ｍｇ未満の抗ウイルス剤を含む。他の実施形態では、その単位用量は、８０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−１２１５、および１５００ｍｇ未満の抗ウイルス剤を含む。いくつかの実施形態では、その単位用量は、５０ｍｇ未満のＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−１２１５、および１０００ｍｇ未満の抗ウイルス剤を含む。いくつかの実施形態では、その単位用量は、約２０ｍｇのＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−１２１５、および約４５０ｍｇの抗ウイルス剤を含む。ある実施形態では、その単位用量は、約４０ｍｇのＨＤＡＣ阻害剤ＡＣＹ−１２１５、および約９００ｍｇの抗ウイルス剤を含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、制御放出性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、遅延放出性（ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、または緩効性（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ）として配合される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＡＣＹ−３９９６である（ＶＲｘ−３９９６とも呼ばれ、化学的に同一である）。ある実施形態では、ＣＨＲ−３９９６の化学式は、（２−（６−｛［（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−Ｎヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド）である。ＣＨＲ−３９９６は、選択的クラスＩ ＨＤＡＣ阻害剤であり、米国特許第７，９３２，２４６号に開示され、これは、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。ある実施形態では、ＣＨＲ−３９９６は、４０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＣＨＲ−３９９６は、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日の用量で投与される。ある実施形態では、ＣＨＲ−３９９６は、１ｍｇ／日未満、２ｍｇ／日未満、５ｍｇ／日未満、１０ｍｇ／日未満、１５ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、２５ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、３５／日未満、４０ｍｇ／日未満、４５ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、または１００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＣＨＲ−３９９６は、１ｍｇ／日超、２ｍｇ／日超、５ｍｇ／日超、１０ｍｇ／日超、１５ｍｇ／日超、２０ｍｇ／日超、２５ｍｇ／日超、３０ｍｇ／日超、３０ｍｇ／日超、４０ｍｇ／日超、４５ｍｇ／日超、５０ｍｇ／日超、６０ｍｇ／日超、７０ｍｇ／日超、８０ｍｇ／日超、９０ｍｇ／日超、または１００ｍｇ／日超の用量で投与される。ある実施形態では、ＣＨＲ−３９９６は、３０ｍｇ／日超〜５０ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＣＨＲ−３９９６は、５ｍｇ／日超〜８０ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＣＨＲ−３９９６は、１０ｍｇ／日超〜８０ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＣＨＲ−３９９６は、２０ｍｇ／日超〜８０ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＣＨＲ−３９９６は、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約６ｍｇ／日、約７ｍｇ／日、約８ｍｇ／日、約９ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１１／日、約１２ｍｇ／日、約１３ｍｇ／日、約１４ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約１６ｍｇ／日、約１７ｍｇ／日、約１８ｍｇ／日、約１９ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２２ｍｇ／日、約２３ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約２７ｍｇ／日、約２８ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３２ｍｇ／日、約３３ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日の用量で投与される。ある実施形態では、ＣＨＲ−３９９６は、１日１回（ｑ．ｄ．）１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。いくつかの実施形態では、ＣＨＲ−��９９６は、毎日、週１回、週２回、週３回、週４回、または週５回投与される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はキダミドである。ある実施形態では、キダミドは、４０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日の用量で投与される。ある実施形態では、キダミドは、１ｍｇ／日未満、２ｍｇ／日未満、５ｍｇ／日未満、１０ｍｇ／日未満、１５ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、２５ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、３５／日未満、４０ｍｇ／日未満、４５ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、１００ｍｇ／日未満、１５０ｍｇ／日未満、２００／日未満、２５０ｍｇ／日未満、３００ｍｇ／日未満、３５０ｍｇ／日未満、または４００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、１ｍｇ／日超、２ｍｇ／日超、５ｍｇ／日超、１０ｍｇ／日超、１５ｍｇ／日超、２０ｍｇ／日超、２５ｍｇ／日超、３０ｍｇ／日超、３５ｍｇ／日超、４０ｍｇ／日超、４５ｍｇ／日超、５０ｍｇ／日超、６０ｍｇ／日超、７０ｍｇ／日超、８０ｍｇ／日超、９０ｍｇ／日超、１００ｍｇ／日超、１５０ｍｇ／日超、２００ｍｇ／日超、２５０ｍｇ／日超、３００ｍｇ／日超、３５０ｍｇ／日超、または４００ｍｇ／日超の用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の用量で投与される。ある実施形態では、キダミドは、約５ｍｇ／日〜約８０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、週２回５ｍｇ〜週２回８０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、週３回５ｍｇ〜週３回８０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、約１０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、週２回１０ｍｇ〜週２回６０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、週３回１０ｍｇ〜週３回６０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、２０ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、週２回２０ｍｇ〜週２回５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、週３回２０ｍｇ〜週３回５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、３０ｍｇ／日〜４０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、週２回３０ｍｇ〜週２回４０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、週３回３０ｍｇ〜週３回４０ｍｇの用量で投与される。ある実施形態では、キダミドは、１日１回（ｑ．ｄ．）１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、毎日、週１回、週２回、週３回、週４回、または週５回投与される。いくつかの実施形態では、キダミドは、月１回、月２回、月３回、月４回投与される。ある実施形態では、キダミドは、遅延放出性、緩効性、または徐放性の形態（ａ ｄｅｌａｙｅｄ， ｓｌｏｗ， ｏｒ ｔｉｍｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍ）である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は４ＳＣ−２０２である。ある実施形態では、４ＳＣ−２０２は、２００ｍｇ／日の用量で投与される。ある実施形態では、４ＳＣ−２０２は、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日の用量で投与される。ある実施形態では、４ＳＣ−２０２は、１ｍｇ／日未満、２ｍｇ／日未満、５ｍｇ／日未満、１０ｍｇ／日未満、１５ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、２５ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、３５／日未満、４０ｍｇ／日未満、４５ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、もしくは１００ｍｇ／日未満、１５０ｍｇ／日未満、２００／日未満、２５０ｍｇ／日未満、３００ｍｇ／日未満、３５０ｍｇ／日未満、４００ｍｇ／日未満、４５０ｍｇ／日未満、または５００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、４ＳＣ−２０２は、１ｍｇ／日超、２ｍｇ／日超、５ｍｇ／日超、１０ｍｇ／日超、１５ｍｇ／日超、２０ｍｇ／日超、２５ｍｇ／日超、３０ｍｇ／日超、３５ｍｇ／日超、４０ｍｇ／日超、４５ｍｇ／日超、５０ｍｇ／日超、６０ｍｇ／日超、７０ｍｇ／日超、８０ｍｇ／日超、９０ｍｇ／日超、１００ｍｇ／日超、１５０ｍｇ／日超、２００ｍｇ／日超、２５０ｍｇ／日超、３００ｍｇ／日超、３５０ｍｇ／日超、４００ｍｇ／日超、４５０ｍｇ／日超、または５００ｍｇ／日超の用量で投与される。いくつかの実施形態では、４ＳＣ−２０２は、約１０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量で投与される。ある実施形態では、４ＳＣ−２０２は、約２０ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、４ＳＣ−２０２は、約２５ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日の用量で投与される。ある実施形態では、４ＳＣ−２０２は、１日１回（ｑ．ｄ．）１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。いくつかの実施形態では、その用量は、１日２回約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、その用量は、１日２回約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、その用量は、１日２回約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、その用量は、１日２回約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、その用量は、１日２回約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、その用量は、１日２回約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、４ＳＣ−２０２は、毎日、週１回、週２回、週３回、週４回、または週５回投与される。いくつかの実施形態では、４ＳＣ−２０２は、月１回、月２回、月３回、月４回投与される。ある実施形態では、４ＳＣ−２０２は、遅延放出性、緩効性、または徐放性の形態（ａ ｄｅｌａｙｅｄ，ｓｌｏｗ，ｏｒ ｔｉｍｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍ）である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はＩＴＦ−２３５７である。ある実施形態では、ＩＴＦ−２３５７は、１００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＩＴＦ−２３５７は、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約、２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２７５ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＩＴＦ−２３５７は、１ｍｇ／日未満、２ｍｇ／日未満、５ｍｇ／日未満、１０ｍｇ／日未満、１５ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、２５ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、３５／日未満、４０ｍｇ／日未満、４５ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、１００ｍｇ／日未満、１２０ｍｇ／日未満、１２５／日未満、１４０ｍｇ／日未満、１５０ｍｇ／日未満、１６０ｍｇ／日未満、１７５ｍｇ／日未満、１８０ｍｇ／日未満、２００ｍｇ／日未満、２２５ｍｇ／日未満、２５０ｍｇ／日未満、２７５ｍｇ／日未満、または３００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＩＴＦ−２３５７は、１ｍｇ／日超、２ｍｇ／日超、５ｍｇ／日超、１０ｍｇ／日超、１５ｍｇ／日超、２０ｍｇ／日超、２５ｍｇ／日超、３０ｍｇ／日超、３５ｍｇ／日超、４０ｍｇ／日超、４５ｍｇ／日超、５０ｍｇ／日超、６０ｍｇ／日超、７０ｍｇ／日超、８０ｍｇ／日超、９０ｍｇ／日超、１００ｍｇ／日超、１２０ｍｇ／日超、１２５ｍｇ／日超、１４０ｍｇ／日超、１５０ｍｇ／日超、１６０ｍｇ／日超、１７５ｍｇ／日超、１８０ｍｇ／日超、超、２００ｍｇ／日超、２２５ｍｇ／日超、２５０ｍｇ／日超、２７５ｍｇ／日超、超、または３００ｍｇ／日超の用量で投与される。ある実施形態では、ＩＴＦ−２３５７は、８０ｍｇ／日超〜１２０ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＩＴＦ−２３５７は、４０ｍｇ／日超〜１２０ｍｇ／日未満の用量で投与される。ある実施形態では、ＩＴＦ−２３５７は、５０ｍｇ／日超〜２４０ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＩＴＦ−２３５７は、１日１回（ｑ．ｄ．）１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。いくつかの実施形態では、ＩＴＦ−２３５７は、毎日、週１回、週２回、週３回、週４回、または週５回投与される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＪＮＪ−１６２４１１９９／Ｒ３０６４６５である。ある実施形態では、ＪＮＪ−１６２４１１９９／Ｒ３０６４６５は、１００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＪＮＪ−１６２４１１９９／Ｒ３０６４６５は、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約、２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２７５ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日の用量で投与される。ある実施形態では、ＪＮＪ−１６２４１１９９／Ｒ３０６４６５は、１ｍｇ／日未満、２ｍｇ／日未満、５ｍｇ／日未満、１０ｍｇ／日未満、１５ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、２５ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、３５／日未満、４０ｍｇ／日未満、４５ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、１００ｍｇ／日未満、１２０ｍｇ／日未満、１２５／日未満、１４０ｍｇ／日未満、１５０ｍｇ／日未満、１６０ｍｇ／日未満、１７５ｍｇ／日未満、１８０ｍｇ／日未満、２００ｍｇ／日未満、２２５ｍｇ／日未満、２５０ｍｇ／日未満、２７５ｍｇ／日未満、または３００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＪＮＪ−１６２４１１９９／Ｒ３０６４６５は、１ｍｇ／日超、２ｍｇ／日超、５ｍｇ／日超、１０ｍｇ／日超、１５ｍｇ／日超、２０ｍｇ／日超、２５ｍｇ／日超、３０ｍｇ／日超、３５ｍｇ／日超、４０ｍｇ／日超、４５ｍｇ／日超、５０ｍｇ／日超、６０ｍｇ／日超、７０ｍｇ／日超、８０ｍｇ／日超、９０ｍｇ／日超、１００ｍｇ／日超、１２０ｍｇ／日超、１２５ｍｇ／日超、１４０ｍｇ／日超、１５０ｍｇ／日超、１６０ｍｇ／日超、１７５ｍｇ／日超、１８０ｍｇ／日超、２００ｍｇ／日超、２２５ｍｇ／日超、２５０ｍｇ／日超、２７５ｍｇ／日超、または３００ｍｇ／日超の用量で投与される。ある実施形態では、ＪＮＪ−１６２４１１９９／Ｒ３０６４６５は、８０ｍｇ／日超〜１２０ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＪＮＪ−１６２４１１９９／Ｒ３０６４６５は、４０ｍｇ／日超〜１２０ｍｇ／日未満の用量で投与される。ある実施形態では、ＪＮＪ−１６２４１１９９／Ｒ３０６４６５は、５０ｍｇ／日超〜２４０ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＪＮＪ−１６２４１１９９／Ｒ３０６４６５は、１日１回（ｑ．ｄ．）１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。いくつかの実施形態では、ＪＮＪ−１６２４１１９９／Ｒ３０６４６５は、毎日、週１回、週２回、週３回、週４回、または週５回投与される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はＪＮＪ−２６４８１５８５である。ある実施形態では、ＪＮＪ−２６４８１５８５は、１０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＪＮＪ−２６４８１５８５は、約０．１ｍｇ／日、約０．２ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日の用量で投与される。ある実施形態では、ＪＮＪ−２６４８１５８５は、０．１ｍｇ／日未満、０．２ｍｇ／日未満、０．５ｍｇ／日未満、１ｍｇ／日未満、２ｍｇ／日未満、５ｍｇ／日未満、１０ｍｇ／日未満、１５ｍｇ／日未満、２０／日未満、２５ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、３５ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、４５ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、９０／日未満、または１００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＪＮＪ−２６４８１５８５は、０．１ｍｇ／日超、０．２ｍｇ／日超、０．５ｍｇ／日超、１ｍｇ／日超、２ｍｇ／日超、５ｍｇ／日超、１０ｍｇ／日超、１５ｍｇ／日超、２０ｍｇ／日超、２５ｍｇ／日超、３０ｍｇ／日超、３５ｍｇ／日超、４０ｍｇ／日超、４５ｍｇ／日超、５０ｍｇ／日超、６０ｍｇ／日超、７０ｍｇ／日超、８０ｍｇ／日超、９０ｍｇ／日超、または１００ｍｇ／日超の用量で投与される。ある実施形態では、ＪＮＪ−２６４８１５８５は、２ｍｇ／日超〜２０ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＪＮＪ−２６４８１５８５は、５ｍｇ／日超〜３０ｍｇ／日未満の用量で投与される。ある実施形態では、ＪＮＪ−２６４８１５８５は、１日１回（ｑ．ｄ．）１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。いくつかの実施形態では、ＪＮＪ−２６４８１５８５は、毎日、週１回、週２回、週３回、週４回、または週５回投与される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はＭＧＣＤ０１０３である。ある実施形態では、ＭＧＣＤ０１０３は、４５ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＭＧＣＤ０１０３は、約１ｍｇ／ｍ２／日、約２ｍｇ／ｍ２／日、約５ｍｇ／ｍ２／日、約１０ｍｇ／ｍ２／日、約１５ｍｇ日、約２０ｍｇ／ｍ２／日、約２５ｍｇ／ｍ２／日、約３０ｍｇ／ｍ２／日、約３５ｍｇ／ｍ２／日、約４０ｍｇ／ｍ２／日、約４５ｍｇ／ｍ２／日、約５０ｍｇ／ｍ２／日、約６０ｍｇ／ｍ２／日、約７０ｍｇ／ｍ２／日、約８０ｍｇ／ｍ２／日、約９０ｍｇ／ｍ２／日、または約１００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＭＧＣＤ０１０３は、１ｍｇ／ｍ２／日未満、２ｍｇ／ｍ２／日未満、５ｍｇ／ｍ２／日未満、１０ｍｇ／ｍ２／日未満、１５ｍｇ／ｍ２／日未満、２０ｍｇ／ｍ２／日未満、２５ｍｇ／ｍ２／日未満、３０ｍｇ／ｍ２／日未満、３５ｍｇ／ｍ２／日未満、４０ｍｇ／ｍ２／日未満、４５ｍｇ／ｍ２／日未満、５０ｍｇ／ｍ２／日未満、６０ｍｇ／ｍ２／日未満、７０ｍｇ／ｍ２／日未満、８０ｍｇ／ｍ２／日未満、９０ｍｇ／ｍ２／日未満、または１００ｍｇ／ｍ２／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＭＧＣＤ０１０３は、１ｍｇ／ｍ２／日超、２ｍｇ／ｍ２／日超、５ｍｇ／ｍ２／日超、１０ｍｇ／ｍ２／日超、１５ｍｇ／ｍ２／日超、２０ｍｇ／ｍ２／日超、２５ｍｇ／ｍ２／日超、３０ｍｇ／ｍ２／日超、３５ｍｇ／ｍ２／日超、４０ｍｇ／ｍ２／日超、４５ｍｇ／ｍ２／日超、５０ｍｇ／ｍ２／日超、６０ｍｇ／ｍ２／日超、７０ｍｇ／ｍ２／日超、８０ｍｇ／ｍ２／日超、９０ｍｇ／ｍ２／日超、または１００ｍｇ／ｍ２／日超の用量で投与される。ある実施形態では、ＭＧＣＤ０１０３は、３０ｍｇ／ｍ２／日超〜８０ｍｇ／ｍ２／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＭＧＣＤ０１０３は、４５ｍｇ／ｍ２／日超〜６０ｍｇ／ｍ２／日未満の用量で投与される。ある実施形態では、ＭＧＣＤ０１０３は、１日１回（ｑ．ｄ．）１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。いくつかの実施形態では、ＭＧＣＤ０１０３は、毎日、週１回、週２回、週３回、週４回、または週５回投与される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はＭＳ−２７５である。ある実施形態では、ＭＳ−２７５は、４ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＭＳ−２７５は、約０．１ｍｇ／ｍ２／日、約０．２ｍｇ／ｍ２／日、約０．５ｍｇ／ｍ２／日、約１ｍｇ／ｍ２／日、約２ｍｇ／ｍ２／日、約３ｍｇ／ｍ２／日、約４ｍｇ／ｍ２／日、約５ｍｇ／ｍ２／日、約６ｍｇ／ｍ２／日、約７ｍｇ／ｍ２／日、約８ｍｇ／ｍ２／日、約９ｍｇ／ｍ２／日、約１０ｍｇ／ｍ２／日、約１５ｍｇ／ｍ２／日、約２０ｍｇ／ｍ２／日、約２５ｍｇ／ｍ２／日、約３０ｍｇ／ｍ２／日、約３５ｍｇ／ｍ２／日、約４０ｍｇ／ｍ２／日、約４５ｍｇ／ｍ２／日、約５０ｍｇ／ｍ２／日、約６０ｍｇ／ｍ２／日、約７０ｍｇ／ｍ２／日、約８０ｍｇ／ｍ２／日、約９０ｍｇ／ｍ２／日、ｍｇ／ｍ２／日、または約１００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される。ある実施形態では、ＭＳ−２７５は、０．１ｍｇ／ｍ２／日未満、０．２ｍｇ／ｍ２／日未満、０．５ｍｇ／ｍ２／日未満、１ｍｇ／ｍ２／日未満、２ｍｇ／ｍ２／日未満、３ｍｇ／ｍ２／日未満、４ｍｇ／ｍ２／日未満、５ｍｇ／ｍ２／日未満、６ｍｇ／ｍ２／日未満、７ｍｇ／ｍ２／日未満、８ｍｇ／ｍ２／日未満、９ｍｇ／ｍ２／日未満、１０ｍｇ／ｍ２／日未満、１５ｍｇ／ｍ２／日未満、２０ｍｇ／ｍ２／日未満、２５ｍｇ／ｍ２／日未満、３０ｍｇ／ｍ２／日未満、３５ｍｇ／ｍ２／日未満、４０ｍｇ／ｍ２／日未満、４５ｍｇ／ｍ２／日未満、５０ｍｇ／ｍ２／日未満、６０ｍｇ／ｍ２／日未満、７０ｍｇ／ｍ２／日未満、８０ｍｇ／ｍ２／日未満、９０ｍｇ／ｍ２／日未満、または１００ｍｇ／ｍ２／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＭＳ−２７５は、０．１ｍｇ／ｍ２／日超、０．２ｍｇ／ｍ２／日超、０．５ｍｇ／ｍ２／日超、１ｍｇ／ｍ２／日超、２ｍｇ／ｍ２／日超、３ｍｇ／ｍ２／日超、４ｍｇ／ｍ２／日超、５ｍｇ／ｍ２／日超、６ｍｇ／ｍ２／日超、７ｍｇ／ｍ２／日超、８ｍｇ／ｍ２／日超、９ｍｇ／ｍ２／日超、１０ｍｇ／ｍ２／日超、１５ｍｇ／ｍ２／日超、２０ｍｇ／ｍ２／日超、２５ｍｇ／ｍ２／日超、３０ｍｇ／ｍ２／日超、３５ｍｇ／ｍ２／日超、４０ｍｇ／ｍ２／日超、４５ｍｇ／ｍ２／日超、５０ｍｇ／ｍ２／日超、６０ｍｇ／ｍ２／日超、７０ｍｇ／ｍ２／日超、８０ｍｇ／ｍ２／日超、９０ｍｇ／ｍ２／日超、または１００ｍｇ／ｍ２／日超の用量で投与される。ある実施形態では、ＭＳ−２７５は、２ｍｇ／ｍ２／日超〜１０ｍｇ／ｍ２／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＭＳ−２７５は、２ｍｇ／ｍ２／日超〜４０ｍｇ／ｍ２／日未満の用量で投与される。ある実施形態では、ＭＳ−２７５は、２ｍｇ／ｍ２／日超〜６ｍｇ／ｍ２／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＭＳ−２７５は、２ｍｇ／ｍ２／日超〜８ｍｇ／ｍ６／日未満の用量で投与される。ある実施形態では、ＭＳ−２７５は、１日１回（ｑ．ｄ．）１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。いくつかの実施形態では、ＭＳ−２７５は、毎日、週１回、週２回、週３回、週４回、または週５回投与される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はＳＢ９３９である。ある実施形態では、ＳＢ９３９は、６０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＳＢ９３９は、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＳＢ９３９は、１ｍｇ／日未満、２ｍｇ／日未満、５ｍｇ／日未満、１０ｍｇ／日未満、１５ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、２５ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、３５ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、４５ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、１００ｍｇ／日未満、１２０ｍｇ／日未満、１２５ｍｇ／日未満、１４０ｍｇ／日未満、１５０ｍｇ／日未満、１６０ｍｇ／日未満、１７５ｍｇ／日未満、１８０ｍｇ／日未満、または２００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＳＢ９３９は、１ｍｇ／日超、２ｍｇ／日超、５ｍｇ／日超、１０ｍｇ／日超、１５ｍｇ／日超、２０ｍｇ／日超、２５ｍｇ／日超、３０ｍｇ／日超、３５ｍｇ／日超、４０ｍｇ／日超、４５ｍｇ／日超、５０ｍｇ／日超、６０ｍｇ／日超、７０ｍｇ／日超、８０ｍｇ／日超、９０ｍｇ／日超、１００ｍｇ／日超、１２０ｍｇ／日超、１２５ｍｇ／日超、１４０ｍｇ／日超、１５０ｍｇ／日超、１６０ｍｇ／日超、１７５ｍｇ／日超、１８０ｍｇ／日超、または２００ｍｇ／日超の用量で投与される。ある実施形態では、ＳＢ９３９は、３０ｍｇ／日超〜７０ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＳＢ９３９は、１０ｍｇ／日超〜９０ｍｇ／日未満の用量で投与される。ある実施形態では、ＳＢ９３９は、１日１回（ｑ．ｄ．）１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。いくつかの実施形態ではＳＢ９３９は、毎日、週１回、週２回、週３回、週４回、または週５回投与される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はロミデプシンである。ある実施形態では、ロミデプシンは、１４ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ロミデプシンは、約０．１ｍｇ／ｍ２／日、約０．２ｍｇ／ｍ２／日、約０．５ｍｇ／ｍ２／日、約１ｍｇ／ｍ２／日、約２ｍｇ／ｍ２／日、約３ｍｇ／ｍ２／日、約４ｍｇ／ｍ２／日、約５ｍｇ／ｍ２／日、約６ｍｇ／ｍ２／日、約７ｍｇ／ｍ２／日、約８ｍｇ／ｍ２／日、約９ｍｇ／ｍ２／日、約１０ｍｇ／ｍ２／日、約１１ｍｇ／ｍ２／日、約１２ｍｇ／ｍ２／日、約１３ｍｇ／ｍ２／日、約１４ｍｇ／ｍ２／日、約１５ｍｇ／ｍ２／日、約１６ｍｇ／ｍ２／日、約１７ｍｇ／ｍ２／日、約１８ｍｇ／ｍ２／日、約１９ｍｇ／ｍ２／日、約２０ｍｇ／ｍ２／日、約２５ｍｇ／ｍ２／日、約３０ｍｇ／ｍ２／日、約３５ｍｇ／ｍ２／日、約４０ｍｇ／ｍ２／日、約４５ｍｇ／ｍ２／日、約５０ｍｇ／ｍ２／日、約６０ｍｇ／ｍ２／日、約７０ｍｇ／ｍ２／日、約８０ｍｇ／ｍ２／日、約９０ｍｇ／ｍ２／日、または約１００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される。ある実施形態では、ロミデプシンは、０．１ｍｇ／ｍ２／日未満、０．２ｍｇ／ｍ２／日未満、０．５ｍｇ／ｍ２／日未満、１ｍｇ／ｍ２／日未満、２ｍｇ／ｍ２／日未満、３ｍｇ／ｍ２／日未満、４ｍｇ／ｍ２／日未満、５ｍｇ／ｍ２／日未満、６ｍｇ／ｍ２／日未満、７ｍｇ／ｍ２／日未満、８ｍｇ／ｍ２／日未満、９ｍｇ／ｍ２／日未満、１０ｍｇ／ｍ２／日未満、１１ｍｇ／ｍ２／日未満、１２ｍｇ／ｍ２／日未満、１３ｍｇ／ｍ２／日未満、１４ｍｇ／ｍ２／日未満、１５ｍｇ／ｍ２／日未満、１６ｍｇ／ｍ２／日未満、１７ｍｇ／ｍ２／日未満、１８ｍｇ／ｍ２／日未満、１９ｍｇ／ｍ２／日未満、２０ｍｇ／ｍ２／日未満、２５ｍｇ／ｍ２／日未満、３０ｍｇ／ｍ２／日未満、３５ｍｇ／ｍ２／日未満、４０ｍｇ／ｍ２／日未満、４５ｍｇ／ｍ２／日未満、５０ｍｇ／ｍ２／日未満、６０ｍｇ／ｍ２／日未満、７０ｍｇ／ｍ２／日未満、８０ｍｇ／ｍ２／日未満、９０ｍｇ／ｍ２／日未満、または１００ｍｇ／ｍ２／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ロミデプシンは、０．１ｍｇ／ｍ２／日超、０．２ｍｇ／ｍ２／日超、０．５ｍｇ／ｍ２／日超、１ｍｇ／ｍ２／日超、２ｍｇ／ｍ２／日超、３ｍｇ／ｍ２／日超、４ｍｇ／ｍ２／日超、５ｍｇ／ｍ２／日超、６ｍｇ／ｍ２／日超、７ｍｇ／ｍ２／日超、８ｍｇ／ｍ２／日超、９ｍｇ／ｍ２／日超、１０ｍｇ／ｍ２／日超、１１ｍｇ／ｍ２／日超、１２ｍｇ／ｍ２／日超、１３ｍｇ／ｍ２／日超、１４ｍｇ／ｍ２／日超、１５ｍｇ／ｍ２／日超、１６ｍｇ／ｍ２／日超、１７ｍｇ／ｍ２／日超、１８ｍｇ／ｍ２／日超、１９ｍｇ／ｍ２／日超、２０ｍｇ／ｍ２／日超、２５ｍｇ／ｍ２／日超、３０ｍｇ／ｍ２／日超、３５ｍｇ／ｍ２／日超、４０ｍｇ／ｍ２／日超、４５ｍｇ／ｍ２／日超、５０ｍｇ／ｍ２／日超、６０ｍｇ／ｍ２／日超、７０ｍｇ／ｍ２／日超、８０ｍｇ／ｍ２／日超、９０ｍｇ／ｍ２／日超、または１００ｍｇ／ｍ２／日超の用量で投与される。ある実施形態では、ロミデプシンは、１３ｍｇ／ｍ２／日超〜１８ｍｇ／ｍ２／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ロミデプシンは、１０ｍｇ／ｍ２／日超〜２０ｍｇ／ｍ２／日未満の用量で投与される。ある実施形態では、ロミデプシンは、１日１回（ｑ．ｄ．）１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。いくつかの実施形態では、ロミデプシンは、毎日、週１回、週２回、週３回、週４回、または週５回投与される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はＬＢＨ５８９である。ある実施形態では、ＬＢＨ５８９は、２０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＬＢＨ５８９は、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日の用量で投与される。ある実施形態では、ＬＢＨ５８９は、１ｍｇ／日未満、２ｍｇ／日未満、５ｍｇ／日未満、１０ｍｇ／日未満、１５ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、２５ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、３５ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、４５ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、または１００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＬＢＨ５８９は、１ｍｇ／日超、２ｍｇ／日超、５ｍｇ／日超、１０ｍｇ／日超、１５ｍｇ／日超、２０ｍｇ／日超、２５ｍｇ／日超、３０ｍｇ／日超、３５ｍｇ／日超、４０ｍｇ／日超、４５ｍｇ／日超、５０ｍｇ／日超、６０ｍｇ／日超、７０ｍｇ／日超、８０ｍｇ／日超、９０ｍｇ／日超、または１００ｍｇ／日超の用量で投与される。ある実施形態では、ＬＢＨ５８９は、１０ｍｇ／日超〜２０ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＬＢＨ５８９は、５ｍｇ／日超〜３０ｍｇ／日未満の用量で投与される。ある実施形態では、ＬＢＨ５８９は、１日１回（ｑ．ｄ．）１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。いくつかの実施形態では、ＬＢＨ５８９は、毎日、週１回、週２回、週３回、週４回、または週５回投与される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はＰＸＤ１０１である。ある実施形態では、ＰＸＤ１０１は、１０００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＸＤ１０１は、約１０ｍｇ／ｍ２／日、約１５ｍｇ／ｍ２／日、約２０ｍｇ／ｍ２／日、約５０ｍｇ／ｍ２／日、約７５ｍｇ／ｍ２／日、約１００ｍｇ／ｍ２／日、約１５０ｍｇ／ｍ２／日、約２００ｍｇ／ｍ２／日、約３００ｍｇ／ｍ２／日、約４００ｍｇ／ｍ２／日、約５００ｍｇ／ｍ２／日、約６００ｍｇ／ｍ２／日、約７００ｍｇ／ｍ２／日、約８００ｍｇ／ｍ２／日、約９００ｍｇ／ｍ２／日、約１０００ｍｇ／ｍ２／日、約１１００ｍｇ／ｍ２／日、約１２００ｍｇ／ｍ２／日、約１３００ｍｇ／ｍ２／日、約１４００ｍｇ／ｍ２／日、約１５００ｍｇ／ｍ２／日、約１７５０ｍｇ／ｍ２／日、または約２０００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される。ある実施形態では、ＰＸＤ１０１は、１０ｍｇ／ｍ２／日未満、１５ｍｇ／ｍ２／日未満、２０ｍｇ／ｍ２／日未満、５０ｍｇ／ｍ２／日未満、７５ｍｇ／ｍ２／日未満、１００ｍｇ／ｍ２／日未満、１５０ｍｇ／ｍ２／日未満、２００ｍｇ／ｍ２／日未満、３００ｍｇ／ｍ２／日未満、４００ｍｇ／ｍ２／日未満、５００ｍｇ／ｍ２／日未満、６００ｍｇ／ｍ２／日未満、７００ｍｇ／ｍ２／日未満、８００ｍｇ／ｍ２／日未満、９００ｍｇ／ｍ２／日未満、１０００ｍｇ／ｍ２／日未満、１１００ｍｇ／ｍ２／日未満、１２００ｍｇ／ｍ２／日未満、１３００ｍｇ／ｍ２／日未満、１４００ｍｇ／ｍ２／日未満、１５００ｍｇ／ｍ２／日未満、１７５０ｍｇ／ｍ２／日未満、または２０００ｍｇ／ｍ２／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＸＤ１０１は、１０ｍｇ／ｍ２／日超、１５ｍｇ／ｍ２／日超、２０ｍｇ／ｍ２／日超、５０ｍｇ／ｍ２／日超、７５ｍｇ／ｍ２／日超、１００ｍｇ／ｍ２／日超、１５０ｍｇ／ｍ２／日超、２００ｍｇ／ｍ２／日超、３００ｍｇ／ｍ２／日超、４００ｍｇ／ｍ２／日超、５００ｍｇ／ｍ２／日超、６００ｍｇ／ｍ２／日超、７００ｍｇ／ｍ２／日超、８００ｍｇ／ｍ２／日超、９００ｍｇ／ｍ２／日超、１０００ｍｇ／ｍ２／日超、１１００ｍｇ／ｍ２／日超、１２００ｍｇ／ｍ２／日超、１３００ｍｇ／ｍ２／日超、１４００ｍｇ／ｍ２／日超、１５００ｍｇ／ｍ２／日超、１７５０ｍｇ／ｍ２／日超、または２０００ｍｇ／ｍ２／日超の用量で投与される。ある実施形態では、ＰＸＤ１０１は、６００ｍｇ／ｍ２／日超〜１０００ｍｇ／ｍ２／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＸＤ１０１は、１５ｍｇ／ｍ２／日超〜１０００ｍｇ／ｍ２／日未満の用量で投与される。ある実施形態では、ＰＸＤ１０１は、１日１回（ｑ．ｄ．）１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。いくつかの実施形態では、ＰＸＤ１０１は、毎日、週１回、週２回、週３回、週４回、または週５回投与される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はボリノスタットである。ある実施形態では、ボリノスタットは、４００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ボリノスタットは、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２７５ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３２５ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約３７５ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約、５５０ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約６５０ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、約７５０ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日、約９００ｍｇ／日、または約１０００ｍｇ／日の用量で投与される。ある実施形態では、ボリノスタットは、１０ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、１００ｍｇ／日未満１２５ｍｇ／日未満、１５０ｍｇ／日未満、１７５ｍｇ／日未満、２００ｍｇ／日未満、２２５ｍｇ／日未満、２５０ｍｇ／日未満、２７５ｍｇ／日未満、３００ｍｇ／日未満、３２５ｍｇ／日未満、３５０ｍｇ／日未満、３７５ｍｇ／日未満、４００ｍｇ／日未満、４５０ｍｇ／日未満、５００ｍｇ／日未満、５５０ｍｇ／日未満、６００ｍｇ／日未満、６５０ｍｇ／日未満、７００ｍｇ／日未満、７５０ｍｇ／日未満、８００ｍｇ／日未満、９００ｍｇ／日未満、または１０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ボリノスタットは、１０ｍｇ／日超、２０ｍｇ／日超、３０ｍｇ／日超、４０ｍｇ／日超、５０ｍｇ／日超、６０ｍｇ／日超、７０ｍｇ／日超、８０ｍｇ／日超、９０ｍｇ／日超、１００ｍｇ／日超、１２５ｍｇ／日超、１５０ｍｇ／日超、１７５ｍｇ／日超、２００ｍｇ／日超、２２５ｍｇ／日超、２５０ｍｇ／日超、２７５ｍｇ／日超、３００ｍｇ／日超、３２５ｍｇ／日超、３５０ｍｇ／日超、３７５ｍｇ／日超、４００ｍｇ／日超、４５０ｍｇ／日超、５００ｍｇ／日超、５５０ｍｇ／日超、６００ｍｇ／日超、６５０ｍｇ／日超、７００ｍｇ／日超、７５０ｍｇ／日超、８００ｍｇ／日超、９００ｍｇ／日超、または１０００ｍｇ／日超の用量で投与される。ある実施形態では、ボリノスタットは、１００ｍｇ／日超〜４００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ボリノスタットは、１００ｍｇ／日超〜５００ｍｇ／日未満の用量で投与される。ある実施形態では、ボリノスタットは、１日１回（ｑ．ｄ．）１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。いくつかの実施形態では、ボリノスタットは、毎日、週１回、週２回、週３回、週４回、または週５回投与される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ウイルス陽性細胞の成長を阻害する。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＥＢＶ陽性細胞の成長を阻害する。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＥＢＶ陽性リンパ腫細胞の成長を阻害する。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、約１００μＭ、約９０μＭ、約８０μＭ、約７５μＭ、約７０μＭ、約６０μＭ、約５０μＭ、約４０μＭ、約３０μＭ、約２５μＭ、約２０μＭ、約１０μＭ、約５μＭ、約２μＭ、約１μＭ、約９００ｎＭ、約８００ｎＭ、約７００ｎＭ、約６００ｎＭ、約５００ｎＭ、約４００ｎＭ、約３００ｎＭ、約２００ｎＭ、約１００ｎＭ、約７５ｎＭ、約５０ｎＭ、約２０ｎＭ、または約１０ｎＭの濃度で、成長阻害活性を有する。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、１００μＭ未満、９０μＭ未満、８０μＭ未満、７５μＭ未満、７０μＭ未満、６０μＭ未満、５０μＭ未満、４０μＭ未満、３０μＭ未満、２５μＭ未満、２０μＭ未満、１０μＭ未満、５μＭ未満、２μＭ未満、１μＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、７５ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満の濃度で、成長阻害活性を有する。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、１００μＭ超、９０μＭ超、８０μＭ超、７５μＭ超、７０μＭ超、６０μＭ超、５０μＭ超、４０μＭ超、３０μＭ超、２５μＭ超、２０μＭ超、１０μＭ超、５μＭ超、２μＭ超、１μＭ超、９００ｎＭ超、８００ｎＭ超、７００ｎＭ超、６００ｎＭ超、５００ｎＭ超、４００ｎＭ超、３００ｎＭ超、２００ｎＭ超、１００ｎＭ超、７５ｎＭ超、５０ｎＭ超、２０ｎＭ超、１０ｎＭ超の濃度で、成長阻害活性を有する。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、５０ｎＭ超〜１００ｎＭ未満で、成長阻害活性を有する。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、２００ｎＭ超〜５００ｎＭ未満で、成長阻害活性を有する。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、１００ｎＭ超〜２００ｎＭ未満で、成長阻害活性を有する。
【００６８】
ＨＤＡＣ阻害剤および誘導剤（発現を誘導する薬剤）は、ウイルスゲノムに直接作用するか、ウイルスの発現のために必要な細胞因子を介して間接的に作用することもある。例えば、ウイルス遺伝子の発現は、ＺＴＡ、ＲＴＡ、ｔａｔ、およびｔａｘなどのウイルスの転写因子、ＡＰ−１、ＡＰ−２、Ｓｐ１、ＮＦ−κＢなどの細胞の転写因子、かつ他の転写活性化因子の発現、ならびに／または抑制因子（ｒｅｐｒｅｓｓｏｒｓ）（因子（ｆａｃｔｏｒｓ））、活性化補助因子および抑制補体、ヒストン酢化機および脱アセチル化物、ＤＮＡメチラーゼおよびデメチラーゼ、癌遺伝子もしくは癌原遺伝子、あるいはプロテインキナーゼＣの発現を調節することにより、調節できる。これらのタンパク質は、特定のウイルスおよび／または他の細胞の遺伝要素の発現を調節するように作用し、それによって、それらを制御する。本発明の方法に従って、それらの発現を制御することで、感染を制御できる。発現が誘導剤により調節できる、ウイルスおよび細胞の両方が起源である、他の遺伝子産物としては、プロテアーゼ、ポリメラーゼ、逆転写酵素、細胞表面受容体、主要組織適合抗原、成長因子、およびこれらの産物の組み合わせが挙げられる。
【００６９】
特定の転写因子の発現を改質が、遺伝子発現の調節および細胞周期の調節に影響し得る。乳癌細胞株ＭＣＦ−７において、酪酸塩は、エストロゲンの発現、およびプロラクチンホルモン受容体のｍＲＮＡの発現の減少に関連する、細胞増殖における遮断を誘導し、それにより、エストロゲンおよびプロラクチンによって潜在的な成長刺激を遮断する。これらの効果は、ＥＧＦ受容体の発現の増加に関連する。酪酸塩はまた、ｃ−ｍｙｃおよびｐ５３ ｍＲＮＡのダウンレギュレーションを誘導し、ｃ−ｆｏｓ転写因子の発現をアップレギュレートすることが、示されてきた。マウス線維芽細胞において、酪酸塩は、Ｇ１期における細胞周期を遮断するだろう。これらの細胞が刺激されて、血清、ＴＰＡ、またがインスリンにより増殖するときには、最初期の応答転写因子であるｃ−ｍｙｃおよびｃ−ｊｕｎは、調節されない。しかしながら、後期のＧ１期下流遺伝子マーカーであるｃｄｃ−２ ｍＲＮＡは発現されず、細胞がＳ期へと入ることが防止される。
【００７０】
一態様では、腫瘍は、随意に、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤の組み合わせをもちいて、他のあらゆる処置の前に処置できる。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、アシクロビル、ガンシクロビル、またはバルガンシクロビルである。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルである。ある実施形態では、抗ウイルス剤は、少なくとも約１００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、１０００ｍｇ／日、１２００ｍｇ／日、１４００ｍｇ／日、１６００ｍｇ／日、１８００ｍｇ／日、または２０００ｍｇ／日の用量で送達される。ある実施形態では、抗ウイルス剤は、約１００ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、または約８００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量で送達される。ある実施形態では、その用量は、約８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、または１０００ｍｇ／日である。その用量は、その１日用量を達成するために、１日１回、２回、または３回を含む任意の都合のよい方法で分けることができる。ある実施形態では、個体は、ＨＤＡＣ阻害剤および免疫療法剤を用いる処置の前に、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤を用いる、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間または１２週間の処置を受けることができる。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤を用いる処置は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、または１２週間のＨＤＡＣ阻害剤および免疫療法剤を用いる処置の後に、施すことができる。
【００７１】
特定の障害に対して非常に有効な免疫療法剤とのＨＤＡＣ阻害剤の特定の組み合わせは、実証的検定から、好ましくは各薬剤の作用のメカニズムの情報から、当業者により決定することができる。例えば、ＨＩＶおよび他のレトロウイルスなどのＲＮＡウイルスの多くは、ＤＮＡへとそれらのゲノムを転写するのに逆転写酵素を必要とする。例えば、逆転写酵素などの、レトロウイルスおよびそれらのコードされた遺伝子の発現または活性を誘導する少数の薬剤は、当業者に既知である。逆転写酵素に特異的で、エクスビボで刺激され増殖された自己由来の細胞溶解性Ｔ細胞は、患者へと養子移入できる。他の例では、ＥＢＶのＬＭＰ−１タンパク質を活用し、これは、ＥＢＶに感染したＢ細胞の表面上に発現する。ＬＭＰ−１を標的とするキメラ抗原受容体を有するＴ細胞の集団は、ＬＭＰ−１の発現を増加させるＨＤＡＣ阻害剤と共に投与できる。このことが、細胞上の抗原の量の発現を増大させることによる、キメラ抗原受容体Ｔ細胞の有効性の増大を導く。ＨＤＡＣ阻害剤はまた、細胞内のウイルスタンパク質、例えば、ＥＢＶチミジンキナーゼの発現を増大させる。ＨＤＡＣ阻害剤は、ワクチン接種（ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ）、自己由来の細胞傷害性Ｔ細胞、またはキメラ抗原受容体Ｔ細胞と結合でき、ＭＨＣのコンテクスト中の細胞内抗原に由来する抗原に対する特異性を有し、かつこれらの治療法の全面的な有効性を向上させる。ＨＤＡＣ阻害剤はまた、Ｔ細胞上で発現する、ＰＤ−１（ＣＤ２７９）もしくはＣＴＬＡ−４；または抗原提示細胞上で発現する、Ｂ７．１（ＣＤ８０）、Ｂ７．２（ＣＤ８６）、もしくはＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２などの、免疫システムの負の調節因子またはチェックポイント調節因子の発現を減少させることで、免疫療法剤の有効性を高めることができる。これによって、免疫応答の、より強い免疫プライミングまたはブーストを可能とすることにより、ワクチンの有効性を向上させることできる。同様に、それらは、自己細胞か異種細胞を使用する養子Ｔ細胞療法の有効性を向上させることができるが、このことは、これらの受容体を通って伝播される負のフィードバックを減少させることによる。ＨＤＡＣ阻害剤はまた、補体または抗体依存性セルラー細胞毒性による、腫瘍細胞の破壊の増加を導く抗体により標的となることもある、それらの表面上で発現した抗原の存在量を増加させることによって、腫瘍細胞に直接作用できる。
【００７２】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、処置の２４時間の後に４倍超のウイルス遺伝子の発現を誘導する。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、処置の２４時間の後に４倍超のＴＫまたはＥＢＶ−ＰＫの発現を誘導する。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１８時間、約１２時間、約８時間、約６時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、または約３０分後に、ウイルス遺伝子の発現を誘導する。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、４８時間未満、３６時間未満、２４時間未満、１８時間未満、１２時間未満、８時間未満、６時間未満、４時間未満、３時間未満、２時間未満、１時間未満、または３０分未満以内に、ウイルス遺伝子の発現を誘導する。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、４８時間を超えて、３６時間を超えて、２４時間を超えて、１８時間を超えて、１２時間を超えて、８時間を超えて、６時間を超えて、４時間を超えて、３時間を超えて、２時間を超えて、１時間を超えて、または３０分を超えて、ウイルス遺伝子の発現を誘導する。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、３０分超〜２４時間未満の後に、ウイルス遺伝子の発現を誘導する。
【００７３】
ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、５００ｎＭ未満の濃度で遺伝子発現を誘導できる。いくつかの実施形態では、誘導剤はＨＤＡＣ阻害剤である。ある実施形態では、誘導剤は、ＴＫまたはＥＢＶ−ＰＫの発現を誘導できる。ある実施形態では、誘導剤は、約１００μＭ、約９０μＭ、約８０μＭ、約７５μＭ、約７０μＭ、約６０μＭ、約５０μＭ、約４０μＭ、約３０μＭ、約２５μＭ、約２０μＭ、約１０μＭ、約５μＭ、約２μＭ、１μＭ、約９００ｎＭ、約８００ｎＭ、約７００ｎＭ、約６００ｎＭ、約５００ｎＭ、約４００ｎＭ、約３００ｎＭ、約２００ｎＭ、約１００ｎＭ、約７５ｎＭ、約５０ｎＭ、約２０ｎＭ、または約１０ｎＭの濃度で遺伝子発現を誘導できる。いくつかの実施形態では、誘導剤は、１００μＭ未満、９０μＭ未満、８０μＭ未満、７５μＭ未満、７０μＭ未満、６０μＭ未満、５０μＭ未満、４０μＭ未満、３０μＭ未満、２５μＭ未満、２０μＭ未満、１０μＭ未満、５μＭ未満、２μＭ未満、１μＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、７５ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満の濃度で遺伝子発現を誘導できる。ある実施形態では、誘導剤は、１００μＭ超、９０μＭ超、８０μＭ超、７５μＭ超、７０μＭ超、６０μＭ超、５０μＭ超、４０μＭ超、３０μＭ超、２５μＭ超、２０μＭ超、１０μＭ超、５μＭ超、μＭ超、２μＭ超、１μＭ超、９００ｎＭ超、８００ｎＭ超、７００ｎＭ超、６００ｎＭ超、５００ｎＭ超、４００ｎＭ超、３００ｎＭ超、２００ｎＭ超、１００ｎＭ超、７５ｎＭ超、５０ｎＭ超、２０ｎＭ超、１０ｎＭ超の濃度で遺伝子発現を誘導できる。いくつかの実施形態では、誘導剤は、５０ｎＭ超〜１００ｎＭ未満の濃度で遺伝子発現を誘導できる。ある実施形態では、誘導剤は、２００ｎＭ超〜５００ｎＭ未満の濃度で遺伝子発現を誘導できる。いくつかの実施形態では、誘導剤は、１００ｎＭ超〜２００ｎＭ未満の遺伝子発現を誘導できる。
【００７４】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、１分超〜６時間未満の後に、ウイルス遺伝子の発現を誘導する。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１２倍、約１５倍、約２０倍、約２５倍、約３０倍、約３５倍、約４０倍、約４５倍、または約５０倍、ウイルス遺伝子の発現を誘導する。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、２倍未満、３倍未満、４倍未満、５倍未満、６倍未満、７倍未満、８倍未満、９倍未満、１０倍未満、１２倍未満、１５倍未満、２０倍未満、２５倍未満、３０倍未満、３５倍未満、４０倍未満、４５倍未満、または５０倍未満、ウイルス遺伝子の発現を誘導する。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、２倍超、３倍超、４倍超、５倍超、６倍超、７倍超、８倍超、９倍超、１０倍超、１２倍超、１５倍超、２０倍超、２５倍超、３０倍超、３５倍超、４０倍超、４５倍超、または５０倍超、ウイルス遺伝子の発現を誘導する。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、２倍超〜５０倍未満、ウイルス遺伝子の発現を誘導する。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、５倍超〜４０倍未満、ウイルス遺伝子の発現を誘導する。
【００７５】
ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＳＶの、ＵＬ１、ＵＬ２、ＵＬ３、ＵＬ４、ＵＬ５、ＵＬ６、ＵＬ７、ＵＬ８、ＵＬ９、ＵＬ１０、ＵＬ１１、ＵＬ１２、ＵＬ１３、ＵＬ１４、ＵＬ１５、ＵＬ１６、ＵＬ１７、ＵＬ１８、ＵＬ１９、ＵＬ２０、ＵＬ２１、ＵＬ２２、ＵＬ２３、ＵＬ２４、ＵＬ２５、ＵＬ２６、ＵＬ２７、ＵＬ２８、ＵＬ２９、ＵＬ３０、ＵＬ３１、ＵＬ３２、ＵＬ３３、ＵＬ３４、ＵＬ３５、ＵＬ３６、ＵＬ３７、ＵＬ３８、ＵＬ３９、ＵＬ４０、ＵＬ４１、ＵＬ４２、ＵＬ４３、ＵＬ４４、ＵＬ４５、ＵＬ４６、ＵＬ４７、ＵＬ４８、ＵＬ４９、ＵＬ５０、ＵＬ５１、ＵＬ５２、ＵＬ５３、ＵＬ５４、ＵＬ５５、ＵＬ５６、ＵＳ１、ＵＳ２、ＵＳ３、ＵＳ４、ＵＳ５、ＵＳ６、ＵＳ７、ＵＳ８、ＵＳ９、ＵＳ１０、ＵＳ１１、ＵＳ１２、ＲＳ１、ＩＣＰ０、ＬＲＰ１、ＬＲＰ２、ＲＬ１、またはＬＡＴ遺伝子の発現を誘導できる。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＥＢＶの、ＢＤＬＦ１、ＢＦＲＦ３、ＢＯＲＦ１、ＢＢＲＦ１、ＢｄＲＦ１、ＢＬＬＦ１、ＢＸＬＦ２、ＢＡＬＦ４、ＢＡＬＦ４、ＢＡＬＦ４、ＢＺＬＦ２、ＢＢＲＦ３、ＢＩＬＦ２、ＢＬＲＦ１、ＢＤＬＦ３、ＢＫＲＦ２、ＢＭＲＦ２、ＢＰＬＦ１、ＢＧＬＦ２、ＢＯＬＦ１、ＢＶＲＦ１、ＢＢＬＦ１、ＢＧＬＦ１、ＢＳＲＦ１、ＢＧＬＦ４、ＢＮＲＦ１、ＢＬＲＦ２、ＢＲＲＦ２、ＢＤＬＦ２、ＢＫＲＦ４、ＢＯＲＦ２、ＢＡＬＦ２、ＢＸＬＦ１、ＢＭＲＦ１、ＥＢＮＡ−１、ＥＢＮＡ−２、ＥＢＮＡ−３Ａ、ＥＢＮＡ−３Ｂ、ＥＢＮＡ−３Ｃ、ＥＢＮＡ−ＬＰ、ＬＭＰ−１、ＬＭＰ−２Ａ、ＬＭＰ−２Ｂ、ＢＮＬＦ２、ＢＺＬＦ１、またはＢＲＬＦ１遺伝子の発現を誘導できる。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＣＭＶの、ＵＳ１、ＵＳ１０、ＵＳ１１、ＵＳ１２、ＵＳ２、ＵＳ３、ＵＳ６、ＵＳ７、ＵＳ８、ＵＳ９、ＩＲＳ１、ＲＬ１、ＲＬ１０、ＲＬ１１、ＲＬ１２、ＲＬ１３、ＲＬ２、ＲＬ４、ＲＬ６、ＲＬ９、ＴＲＳ１、ＵＬ１０、ＵＬ１００、ＵＬ１０２、ＵＬ１０３、ＵＬ１０４、ＵＬ１０５、ＵＬ１０８、ＵＬ１０９、ＵＬ１１、ＵＬ１１０、ＵＬ１１１ａ、ＵＬ１１２、ＵＬ１１３、ＵＬ１１４、ＵＬ１１５、ＵＬ１１６、ＵＬ１１７、ＵＬ１１９、ＵＬ１２、ＵＬ１２１、ＵＬ１２２、ＵＬ１２３、ＵＬ１２４、ＵＬ１２７、ＵＬ１２９、ＵＬ１３、ＵＬ１３０、ＵＬ１３２、ＵＬ１４、ＵＬ１４６、ＵＬ１４７、ＵＬ１５、ＵＬ１６、ＵＬ１７、ＵＬ１８、ＵＬ１９、ＵＬ２、ＵＬ２０、ＵＬ２０ａ、ＵＬ２１、ＵＬ２３、ＵＬ２４、ＵＬ２５、ＵＬ２６、ＵＬ２７、ＵＬ２８、ＵＬ２９、ＵＬ３、ＵＬ３０、ＵＬ３１、ＵＬ３２、ＵＬ３３、ＵＬ３４、ＵＬ３５、ＵＬ３６、ＵＬ３７．１、ＵＬ３７．３、ＵＬ３８、ＵＬ３９、ＵＬ４、ＵＬ４２、ＵＬ４３、ＵＬ４４、ＵＬ４５、ＵＬ４６、ＵＬ４７、ＵＬ４８、ＵＬ４８．５、ＵＬ４９、ＵＬ５、ＵＬ５０、ＵＬ５１、ＵＬ５２、ＵＬ５３、ＵＬ５４、ＵＬ５５、ＵＬ５６、ＵＬ５７、ＵＬ５９、ＵＬ６、ＵＬ６０、ＵＬ６２、ＵＬ６４、ＵＬ６５、ＵＬ６７、ＵＬ６９、ＵＬ７、ＵＬ７０、ＵＬ７１、ＵＬ７２、ＵＬ７３、ＵＬ７４、ＵＬ７５、ＵＬ７６、ＵＬ７７、ＵＬ７８、ＵＬ７９、ＵＬ８、ＵＬ８０、ＵＬ８２、ＵＬ８３、ＵＬ８４、ＵＬ８５、ＵＬ８６、ＵＬ８７、ＵＬ８８、ＵＬ８９．１、ＵＬ８９．２、ＵＬ９、ＵＬ９０、ＵＬ９１、ＵＬ９２、ＵＬ９３、ＵＬ９４、ＵＬ９５、ＵＬ９６、ＵＬ９７、ＵＬ９８、ＵＬ９９、ＵＳ１３、ＵＳ１４、ＵＳ１５、ＵＳ１６、ＵＳ１７、ＵＳ１９、ＵＳ２０、ＵＳ２１、ＵＳ２２、ＵＳ２３、ＵＳ２４、ＵＳ２５、ＵＳ２６、ＵＳ２７、ＵＳ２８、ＵＳ２９、ＵＳ３０、ＵＳ３１、ＵＳ３２、ＵＳ３３、またはＵＳ３４遺伝子の発現を誘導できる。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖ、ｔａｔ、ｒｅｖ、ｎｅｆ、ｖｐｒ、ｖｉｆ、またはｖｐｕ遺伝子の発現を誘導できる。
【００７６】
ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、細胞の表面上の免疫同時刺激分子またはチェックポイント調節因子の発現を改変する。正の調節因子である副刺激分子の発現を改変することにより、ＨＤＡＣは、ワクチンなどの、同時刺激またはプライミングに依存する免疫療法剤の有効性を高めることにより、治療法を拡張するだろう。ＨＤＡＣ阻害剤はまた、チェックポイント阻害剤として知られる負の阻害剤の転写／細胞表面発現に影響を与える可能性がある。腫瘍細胞（例えばＰＤＬ−１またはＰＤＬ−２）上に発現したチェックポイント阻害剤は、免疫応答を抑制するために、免疫エフェクター細胞（例えばＴ細胞のＰＤ−１）上のそれらのリガンドに関与する。腫瘍または慢性感染細胞上で発現した場合、この関与は、これらの細胞が、免疫監視を逃れ、養子移入された免疫細胞または腫瘍関連抗原に対して特異的な抗体を用いる処置などの免疫療法の効果を弱める。
【００７７】
ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、負の免疫調節因子またはチェックポイント阻害剤の発現を増加させ、分子および抗体と結合するチェックポイント阻害剤の有効性の増大をさせる。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＰＤ−１である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ２である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＴＩＭ−３である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＶＩＳＴＡである。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＫＩＲである。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＩＤＯである。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＡ２ＡＲである。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＢ７−Ｈ３である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＢ７−Ｈ４である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＢＴＬＡである。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＣＤ１５５である。ＨＤＡＣ阻害剤は、ビヒクル単体で処置された同じ細胞と比較して、少なくとも２５％、５０％、７５％、１００、２００％、３００％、またはそれ以上、癌性細胞または潜伏感染細胞により、チェックポイント阻害剤の発現を増大させることができる。
【００７８】
ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、負の免疫調節因子またはチェックポイント阻害剤の発現を減少させる。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＰＤ−１である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ２である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＴＩＭ−３である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＶＩＳＴＡである。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＫＩＲである。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＩＤＯである。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＡ２ＡＲである。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＢ７−Ｈ３である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＢ７−Ｈ４である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＢＴＬＡである。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤はＣＤ１５５である。ＨＤＡＣ阻害剤は、ビヒクル単体で処置された同じ細胞と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０、６０％、７０％、またはそれ以上、癌性細胞または潜伏感染細胞により、チェックポイント阻害剤の発現を減少させることができる。
【００７９】
ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、正の免疫調節因子（例えば副刺激分子）の発現を増大させる。ある実施形態では、正の調節因子はＣＤ２８である。ある実施形態では、正の調節因子はＣＤ４０である。ある実施形態では、正の調節因子はＣＤ４０Ｌである。ある実施形態では、正の調節因子はＯＸ４０である。ある実施形態では、正の調節因子は４０Ｌである。ある実施形態では、正の調節因子はＩＣＯＳである。ある実施形態では、正の調節因子はＩＣＯＳ−Ｌである。ある実施形態では、正の調節因子はＢ７．１である。ある実施形態では、正の調節因子はＢ７．２である。ＨＤＡＣ阻害剤は、ビヒクル単体で処置された同じ細胞と比較して、少なくとも２５％、５０％、７５％、１００、２００％、３００％、またはそれ以上、癌性細胞または潜伏感染細胞により、正の免疫調節因子の発現を増大させることができる。
【００８０】
免疫応答は、ＣＤ４＋制御性Ｔ細胞（ＣＤ４＋ Ｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｃｅｌｌｓ）により負に調節される。ＣＤ４＋Ｔｒｅｇｓの減少は、免疫療法に対する治療反応を増大させるための重要な戦略である。ＦｏｘＰ３は、制御性Ｔ細胞表現型の転写制御因子である。ある実施形態では、本明細書に記載されたＨＤＡＣ阻害剤は、ＦｏｘＰ３＋、ＣＤ４＋制御性Ｔ細胞の集団を減少させる。ある実施形態では、本明細書に記載されたＨＤＡＣ阻害剤は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０、６０％、７０％、またはそれ以上、ＦｏｘＰ３＋、ＣＤ４＋制御性Ｔ細胞の集団を減少させる。これらのＴ細胞の集団は、ＨＤＡＣ阻害剤の投薬後であるが、免疫療法前に、個体において減少させられ得る。ある実施形態では、本明細書に記載されたＨＤＡＣ阻害剤は、プラセボ処置された個体と比較して、ＨＤＡＣ阻害剤で処置された個体において、１０％、２０％、３０％、４０％、５０、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれ以上、ＦｏｘＰ３＋、ＣＤ４＋制御性Ｔ細胞の集団を減少させる。ある実施形態では、本明細書に記載されたＨＤＡＣ阻害剤は、ビヒクル対照で処置されたまたは治療せずに放置されたＰＢＭＣと比較して、エクスビボで培養された末梢血単核球において、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０、６０％、７０％、またはそれ以上、ＦｏｘＰ３＋、ＣＤ４＋制御性Ｔ細胞の集団を減少させる。
【００８１】
免疫療法剤
本開示の免疫療法剤は、ＮＫ細胞を含む。細胞株および初代ＮＫ細胞の両方である。ある一実施形態では、そのＮＫ細胞は、キメラ抗原受容体を発現するように改変されたものである。ある一実施形態では、ＮＫ細胞は、高親和性ＦＣ受容体、例えば、ヒトＦｃγＲＩＩＩａに１５８Ｖの突然変異を有する高親和性Ｆｃ受容体を保有するＨａＮＫ細胞を発現するように改変されたものである。ヒト中の初代ナチュラルキラー細胞は、細胞表面マーカーＣＤ５６を発現し、ある実施形態では、改変されたナチュラルキラー細胞は、非限定的な例として、フローサイトメトリーによって判定されるようなＣＤ５６陽性細胞から産生できる。ある実施形態では、ナチュラルキラー細胞は、自己由来の源（源細胞およびレシピエントの同じ遺伝的背景）、または異種起源の源（源細胞およびレシピエントの異なる遺伝的背景）由来であり得る。ある実施形態では、ＮＫ細胞は、細胞選別または磁気ビーズなどの方法を使用して処置される予定の、ドナーまたは個体の末梢血から単離される。ドナーから単離されたＮＫ細胞は、７日超にわたって、インターロイキン２およびインターロイキン１５中で培養することによって、エクスビボで増殖させることができる。ＮＫ細胞はまた、当技術分野における既知の方法を使用して、インビトロの培養物中の幹細胞または始原細胞から分化できる。ある実施形態では、ＮＫ細胞は、骨髄由来の幹細胞から分化される。ある実施形態では、ＮＫ細胞は、成人の多能性細胞から分化される。ある実施形態では、ＮＫ細胞は、胚性幹細胞から分化される。
【００８２】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、免疫エフェクター細胞に、ある抗原特異性を導入するように意図される、組換え抗原受容体である。ＣＡＲは、免疫エフェクター細胞へと導入された外因性のポリヌクレオチドから発現された、画定されたポリペプチド配列を含み、これは、一時的なものであるか、またはゲノムへと統合されている。一般的なＣＡＲに関する概要は、図１Ａに例示される。キメラ抗原受容体は、切断可能なリーダー配列１０１と、標的ドメイン１０２と、膜貫通ドメイン１０３と、１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメイン（１０４および１０５）と、を含む。ある実施形態では、標的ドメインは、抗体分子に由来し、ＣＡＲ上の抗原特異性を与える、抗体分子からの１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。ある実施形態では、本開示の組替えＮＫ細胞において使用されるＣＡＲの標的ドメインは、図１Ｂに示されるような単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）である。ｓｃＦｖは、柔軟なリンカーポリペプチド１０７により離間された、免疫グロブリン軽鎖１０６の可変鎖部分、および免疫グロブリン重鎖分子１０８を含む。重鎖および軽鎖の順序は、限定されず、逆転できる。柔軟なポリペプチドリンカーは、重鎖および軽鎖が、互いに関連付けられ、免疫グロブリン抗原結合性ドメインを再構成することを可能とする。ある実施形態では、軽鎖可変領域は３つのＣＤＲを含み、重鎖可変領域は３つのＣＤＲを含む。ある実施形態では、標的ドメインにおいて使用されるＣＤＲは、任意の種類（例えばヒト、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ）の抗体分子に由来し、そのＣＤＲ間のフレームワーク領域は、ヒト化されるか、またはヒトフレームワーク領域に少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％同一である配列を含む。
【００８３】
本明細書に記載されたＮＫ細胞は、腫瘍抗原に対して特異的なキメラ抗原受容体を発現できる。ある実施形態では、腫瘍抗原は、ＣＤ３８、ＣＤ３１９／ＳＬＡＭＦ−７、ＴＮＦＲＳＦ１７／ＢＣＭＡ、ＳＹＮＤ１／ＣＤ１３８、ＣＤ２２９、ＣＤ４７、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＣＤ１２３／ＩＬ３−ＲＡ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、メソテリン、ＥｐＣＡＭ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、Ｔｎ抗原、ＮＥＵ５ＧＣ、ＮｅｕＧｃＧＭ３、ＧＤ２、ＣＬＬ−１、またはＨＥＲＶ−Ｋを含む。
【００８４】
ある実施形態では、本明細書に記載された免疫療法は、第２の免疫療法剤の投与を含むことができる。ある実施形態では、第２の免疫療法剤は、チェックポイント阻害剤と結合して拮抗する抗体の投与を含むことができる。チェックポイント分子は、免疫応答を増大させるか減少させるように、免疫システムにおいて機能する分子である。本明細書に記載された免疫療法の方法に関しては、癌に対する免疫応答を増大させることが最も有用である。免疫応答を増大させるチェックポイント分子としては、例えば、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１２２、およびＣＤ１３７が挙げられる。免疫応答を減少させるチェックポイント分子（例えばチェックポイント阻害剤）としては、例えば、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、ＰＤＬ−２、ＴＩＭ−３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＩＤＯ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、およびＣＤ１５５が挙げられる。本明細書に記載された方法は、チェックポイント阻害剤の活性に拮抗する分子（例えば抗体、ポリペプチド、または小分子）と併せた、ＨＤＡＣ阻害剤の投与を含む。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１と結合する、抗体またはポリペプチドである。ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＣＨＲ−３９９６（ＶＲｘ−３９９６）を含む。ある一実施形態では、方法は、ＣＨＲ−３９９６（ＶＲｘ−３９９６）および抗ＰＤ−１抗体の投与を含む。ある一実施形態では、方法は、ＣＨＲ−３９９６（ＶＲｘ−３９９６）および抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与を含む。ある一実施形態では、方法は、ＣＨＲ−３９９６（ＶＲｘ−３９９６）および抗ＰＤ−Ｌ２抗体の投与を含む。ある実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、またはそれらの任意の組み合わせである。ある実施形態では、抗ＰＤ−１結合ポリペプチドは、ＡＭＰ−５１４、ＡＵＮＰ−１２、またはそれらの任意の組み合わせである。
【００８５】
ある実施形態では、免疫療法剤は、個体の免疫システムの活性化をもたらす。ある実施形態では、免疫療法剤は、生物学的薬物である。ある実施形態では、免疫療法剤は、サイトカインである。ある実施形態では、免疫療法剤は、ケモカインである。ある実施形態では、免疫療法剤は、抗体である。ある実施形態では、免疫療法剤は、モノクローナル抗体である。ある実施形態では、免疫療法剤は、ヒト化モノクローナル抗体である。ある実施形態では、免疫療法剤は、抗体薬物コンジュゲートである。ある実施形態では、免疫療法剤は、二重特異性抗体である。ある実施形態では、免疫療法剤は、ワクチンである。ある実施形態では、免疫療法剤は、抗原提示細胞である。ある実施形態では、免疫療法剤は、樹状細胞である。ある実施形態では、免疫療法剤は、Ｂ細胞である。ある実施形態では、免疫療法剤は、マクロファージである。ある実施形態では、免疫療法剤は、Ｔ細胞である。ある実施形態では、免疫療法剤は、ＣＤ８＋Ｔ細胞である。ある実施形態では、免疫療法剤は、ＣＤ４＋Ｔ細胞である。ある実施形態では、免疫療法剤は、自己Ｔ細胞である。ある実施形態では、免疫療法剤は、異種Ｔ細胞である。ある実施形態では、免疫療法剤は、遺伝子組換えされた抗原受容体を有するＴ細胞である。ある実施形態では、免疫療法剤は、キメラ抗原受容体である。ある実施形態では、免疫療法剤は、キメラ抗原受容体を有するＴ細胞である。ある実施形態では、免疫療法剤は、ウイルスにコードされたポリペプチドに特異的である。ある実施形態では、免疫療法剤は、ＥＢＶにコードされたポリペプチドに特異的である。ある実施形態では、免疫療法剤は、ＬＭＰ−１に特異的である。ある実施形態では、免疫療法剤は、ＬＭＰ−２に特異的である。ある実施形態では、免疫療法剤は、カルメット−ゲラン杆菌である。
【００８６】
ある実施形態では、免疫療法剤は、チェックポイント阻害剤アンタゴニストである。このアンタゴニストは、抗体、結合分子（例えばＤＮＡ断片またはアプタマー）、または小分子の阻害剤になりえる。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤アンタゴニストは、ＰＤ−１抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤アンタゴニストは、ＣＴＬＡ−４抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤アンタゴニストは、ＴＩＭ−３抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＶＩＳＴＡ抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＫＩＲ抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ａ２ＡＲ抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７−Ｈ３抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ａＢ７−Ｈ４抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＢＴＬＡ抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＧＩＴ抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ１５５抗体である。ある実施形態では、チェックポイント阻害剤アンタゴニストは、ＨＩＰＰＯシグナル伝達経路の阻害剤である。
【００８７】
ある実施形態では、免疫療法剤は、サイトカインである。ある実施形態では、サイトカインは、インターフェロンである。ある実施形態では、サイトカインは、インターフェロンαである。ある実施形態では、サイトカインは、インターフェロンβである。ある実施形態では、サイトカインは、インターフェロンγである。ある実施形態では、サイトカインは、インターロイキンである。ある実施形態では、サイトカインは、インターロイキン１である。ある実施形態では、サイトカインは、インターロイキン２である。ある実施形態では、サイトカインは、造血成長因子である。
【００８８】
ある実施形態では、免疫療法剤は、モノクローナル抗体である。ある実施形態では、モノクローナル抗体は、高親和性Ｆｃ受容体を有する複合体中で結合される。ある実施形態では、モノクローナル抗体は、ランブロリズマブ、デュピルマブ、タバルマブ、ガリキシマブ、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、トラスツズマブ、アマツキシマブ、コルツキシマブラブタンシン（ｃｏｌｔｕｘｉｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、エンシツキシマブ、インダツキシマブラブタンシン（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、イサツキシマブ、ミルベツキシマブソラブタンシン、シルツキシマブ（Ｓｉｌｔｕｘｉｍａ）、ウブリツキシマブ（ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、ザツキシマブ（ｚａｔｕｘｉｍａｂ）、オンツキシズマブ（ｏｎｔｕｘｉｚｕｍａｂ）、パソツキシズマブ（ｐａｓｏｔｕｘｉｚｕｍａｂ）、アネツマブラブタンシン（ａｎｅｔｕｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、アスクリンバクマブ（ａｓｃｒｉｎｖａｃｕｍａｂ）、コナツムマブ、ダラツムマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ（ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）、エルゲムツマブ（ｅｌｇｅｍｔｕｍａｂ）、ガニツマブ、イマルマブ（ｉｍａｌｕｍａｂ）、インデュサツマブベドチン（ｉｎｄｕｓａｔｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、レクサツムマブ、マパツムマブ、ナルナツマブ、ネスバクマブ、ニボルマブ、オララツマブ（Ｏｌａｒａｔｕｍ）、パルサツズマブ（ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ）、パトリツマブ（ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ）、ラドレツマブ（ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）、ロバツムマブ（Ｒｏｂａｔｕｍｕｍａ）、セリバンツマブ（ｓｅｒｉｂａｎｔｕｍａｂ）、タレクスツマブ（ｔａｒｅｘｔｕｍａｂ）、チシリムマブ（トレメリムマブ）、トベツマブ、トレメリムマブ、バンチクツマブ、アビツズマブ（ａｂｉｔｕｚｕｍａｂ）、アラシズマブペゴル（ａｌａｃｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、アテゾリズマブ、ｃＢＲ９６−ドキソルビシンイムノコンジュゲート、コドリツズマブ（ｃｏｄｒｉｔｕｚｕｍａｂ）、デムシズマブ、デニンツズマブマホドチン（ｄｅｎｉｎｔｕｚｕｍａｂ ｍａｆｏｄｏｔｉｎ）、エマクツズマブ（ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ）、エミベツズマブ（ｅｍｉｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、エノブリツズマブ（ｅｎｏｂｌｉｔｕｚｕｍａｂ）、イムガツズマブ、イノツズマブオゾガマイシン、リファスツズマブベドチン（ｌｉｆａｓｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、リンツズマブ（Ｌｉｎｔｕｚｕｍａ）、ロルボツズマブメルタンシン（Ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎ）、ルムレツズマブ（ｌｕｍｒｅｔｕｚｕｍａｂ）、マルジェツキシマブ、モガムリズマブ、オカラツズマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブモナトクス（ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｍｏｎａｔｏｘ）、オトレルツズマブ（ｏｔｌｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、ピナツズマブベドチン（ｐｉｎａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ポラツズマブベドチン、サシツズマブゴビテカン、サマリズマブ、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン、ティガツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、バンドルツズマブベドチン、バヌシズマブ（ｖａｎｕｃｉｚｕｍａｂ）、ボルセツズマブマホドチン、ピ��ィリズマブ、ドロジツマブ、イクルクマブ、ウレルマブ、ダロツズマブ、エナバツズマブ、フィクラツズマブ、ペンブロリズマブ、エンフォルツマブベドチン（ｅｎｆｏｒｔｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、バビツキシマブ、エプラツズマブ、カンツズマブラブタンシン、ソネプシズマブ（ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）、ツビルマブ、ルミリキシマブ、オファツムマブ、ＴＧＮ１４１２、ギレンツキシマブ、パニツムマブ、ラベツズマブ、カンツズマブメルタンシン、ボツムマブ、マツズマブ、レガビルマブ、セヴィルマブ、オテリキシズマブ、ＩＭＡＢ３６２、ブレンツキシマブベドチン、ダセツズマブ、ウロクプルマブ、テプロツムマブ、アポリズマブ、アトロリムマブ（ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、イラツムマブ、ＴＮＸ−６５０、アフツズマブ、リツキシマブ、エクロメキシマブ、ＴＲＢＳ０７、フランボツマブ、イピリムマブ、グレンバツムマブべドチン、エタラシズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、エロツズマブ、ミラツズマブ、ルカツムマブ、ジヌツキシマブ、ベリムマブ、ベルツズマブ、ネシツムマブ、カルルマブ、ロモソズマブ、デノスマブ、ファーレツズマブ、パンコマブ（ｐａｎｋｏｍａｂ）、ソフィツズマブベドチン（ｓｏｆｉｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、シタツズマブ・ボガトクス（ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ ｂｏｇａｔｏｘ）、クリバツズマブテトラキセタン、アブシキシマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、デルロツキシマブビオチン（ｄｅｒｌｏｔｕｘｉｍａｂ ｂｉｏｔｉｎ）、ルプリズマブ、クレノリキシマブ、カナキヌマブ、フレチクマブ（ｆｌｅｔｉｋｕｍａｂ）、マブリリムマブ、シルクマブ、ＡＬＤ５１８、アトリズマブ（トシリズマブ）、クラザキズマブ、インフリキシマブ、オクレリズマブ、ザノリムマブ、ゴリムマブ、サリルマブ、アダリムマブ、フェザキヌマブ、ボロシキシマブ、シクスツムマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、インテツムマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、ザルツムマブ、ニモツズマブ、アニフロルマブ（ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ）、ロンタリズマブ、メテリムマブ（ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）、アレムツズマブ、またはパテクリズマブである。ある実施形態では、モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、またはＭＥＤＩ４７３６である。
【００８９】
ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量（ｄｏｓａｇｅ）は、１日１０ｍｇ未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、１日９ｍｇ未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、１日８ｍｇ未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、１日７ｍｇ未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、１日６ｍｇ未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、１日５ｍｇ未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、１日４ｍｇ未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、１日３ｍｇ未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、１日２ｍｇ未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、１日１ｍｇ未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、１日０．５ｍｇ未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、週１回２０ｍｇ未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、週１回１５ｍｇ未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、週１回１０ｍｇ未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、週１回９ｍｇ未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、週１回８ｍｇ未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、週１回７ｍｇ未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、週１回６ｍｇ未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、週１回５ｍｇ未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、週１回４ｍｇ未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、週１回３ｍｇ未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体の投与量は、週１回２ｍｇ未満である。ある実施形態では、モノクローナル抗体は、静脈内で送達される。ある実施形態では、モノクローナル抗体は、腫瘍部位に直接送達される。
【００９０】
ある実施形態では、免疫療法剤は、ワクチンである。ある実施形態では、ワクチンは、細胞ベースである。ある実施形態では、ワクチンは、１つ以上の合成された、精製された、または単離されたペプチドを含む。ある実施形態では、ペプチドは、ウイルスペプチドである。ある実施形態では、ウイルスペプチドは、ＥＢＶからである。ある実施形態では、ウイルスペプチドは、ＣＭＶからである。ある実施形態では、ウイルスペプチドは、ＨＨＶ８からである。ある実施形態では、ワクチンは、１つ以上の合成された、精製された、または単離されたポリペプチドを含む。ある実施形態では、ポリペプチドは、ウイルスポリペプチドである。ある実施形態では、ウイルスポリペプチドは、ＥＢＶからである。ある実施形態では、ウイルスポリペプチドは、ＣＭＶからである。ある実施形態では、ウイルスポリペプチドは、ＨＨＶ８からである。ある実施形態では、ワクチンは、１つ以上の合成された、精製された、または単離されたタンパク質を含む。ある実施形態では、タンパク質は、ウイルスタンパク質である。ある実施形態では、ウイルスタンパク質は、ＥＢＶからである。ある実施形態では、ウイルスタンパク質は、ＣＭＶからである。ある実施形態では、ウイルスタンパク質は、ＨＨＶ８からである。ある実施形態では、ワクチンは、細胞ベースである。ある実施形態では、ワクチンは、抗原提示細胞ベースである。ある実施形態では、ワクチンは、細胞ベースである。ある実施形態では、ワクチンは、樹状細胞ベースである。ある実施形態では、ワクチンは、Ｂ細胞ベースである。
【００９１】
ある実施形態では、ワクチンは、ウイルス遺伝子に由来する、タンパク質、タンパク質断片、ポリペプチド、またはペプチドを含み得る。ある実施形態では、そのタンパク質、タンパク質断片、ポリペプチド、またはペプチドは、ＨＳＶの、ＵＬ１、ＵＬ２、ＵＬ３、ＵＬ４、ＵＬ５、ＵＬ６、ＵＬ７、ＵＬ８、ＵＬ９、ＵＬ１０、ＵＬ１１、ＵＬ１２、ＵＬ１３、ＵＬ１４、ＵＬ１５、ＵＬ１６、ＵＬ１７、ＵＬ１８、ＵＬ１９、ＵＬ２０、ＵＬ２１、ＵＬ２２、ＵＬ２３、ＵＬ２４、ＵＬ２５、ＵＬ２６、ＵＬ２７、ＵＬ２８、ＵＬ２９、ＵＬ３０、ＵＬ３１、ＵＬ３２、ＵＬ３３、ＵＬ３４、ＵＬ３５、ＵＬ３６、ＵＬ３７、ＵＬ３８、ＵＬ３９、ＵＬ４０、ＵＬ４１、ＵＬ４２、ＵＬ４３、ＵＬ４４、ＵＬ４５、ＵＬ４６、ＵＬ４７、ＵＬ４８、ＵＬ４９、ＵＬ５０、ＵＬ５１、ＵＬ５２、ＵＬ５３、ＵＬ５４、ＵＬ５５、ＵＬ５６、ＵＳ１、ＵＳ２、ＵＳ３、ＵＳ４、ＵＳ５、ＵＳ６、ＵＳ７、ＵＳ８、ＵＳ９、ＵＳ１０、ＵＳ１１、ＵＳ１２、ＲＳ１、ＩＣＰ０、ＬＲＰ１、ＬＲＰ２、ＲＬ１、またはＬＡＴ遺伝子に由来する。ある実施形態では、そのタンパク質、タンパク質断片、ポリペプチド、またはペプチドは、ＥＢＶの、ＢＤＬＦ１、ＢＦＲＦ３、ＢＯＲＦ１、ＢＢＲＦ１、ＢｄＲＦ１、ＢＬＬＦ１、ＢＸＬＦ２、ＢＡＬＦ４、ＢＡＬＦ４、ＢＡＬＦ４、ＢＺＬＦ２、ＢＢＲＦ３、ＢＩＬＦ２、ＢＬＲＦ１、ＢＤＬＦ３、ＢＫＲＦ２、ＢＭＲＦ２、ＢＰＬＦ１、ＢＧＬＦ２、ＢＯＬＦ１、ＢＶＲＦ１、ＢＢＬＦ１、ＢＧＬＦ１、ＢＳＲＦ１、ＢＧＬＦ４、ＢＮＲＦ１、ＢＬＲＦ２、ＢＲＲＦ２、ＢＤＬＦ２、ＢＫＲＦ４、ＢＯＲＦ２、ＢＡＬＦ２、ＢＸＬＦ１、ＢＭＲＦ１、ＥＢＮＡ−１、ＥＢＮＡ−２、ＥＢＮＡ−３Ａ、ＥＢＮＡ−３Ｂ、ＥＢＮＡ−３Ｃ、ＥＢＮＡ−ＬＰ、ＬＭＰ−１、ＬＭＰ−２Ａ、ＬＭＰ−２Ｂ、ＢＮＬＦ２、ＢＺＬＦ１、またはＢＲＬＦ１遺伝子に由来する。ある実施形態では、そのタンパク質、タンパク質断片、ポリペプチド、またはペプチドは、ＣＭＶの、ＵＳ１、ＵＳ１０、ＵＳ１１、ＵＳ１２、ＵＳ２、ＵＳ３、ＵＳ６、ＵＳ７、ＵＳ８、ＵＳ９、ＩＲＳ１、ＲＬ１、ＲＬ１０、ＲＬ１１、ＲＬ１２、ＲＬ１３、ＲＬ２、ＲＬ４、ＲＬ６、ＲＬ９、ＴＲＳ１、ＵＬ１０、ＵＬ１００、ＵＬ１０２、ＵＬ１０３、ＵＬ１０４、ＵＬ１０５、ＵＬ１０８、ＵＬ１０９、ＵＬ１１、ＵＬ１１０、ＵＬ１１１ａ、ＵＬ１１２、ＵＬ１１３、ＵＬ１１４、ＵＬ１１５、ＵＬ１１６、ＵＬ１１７、ＵＬ１１９、ＵＬ１２、ＵＬ１２１、ＵＬ１２２、ＵＬ１２３、ＵＬ１２４、ＵＬ１２７、ＵＬ１２９、ＵＬ１３、ＵＬ１３０、ＵＬ１３２、ＵＬ１４、ＵＬ１４６、ＵＬ１４７、ＵＬ１５、ＵＬ１６、ＵＬ１７、ＵＬ１８、ＵＬ１９、ＵＬ２、ＵＬ２０、ＵＬ２０ａ、ＵＬ２１、ＵＬ２３、ＵＬ２４、ＵＬ２５、ＵＬ２６、ＵＬ２７、ＵＬ２８、ＵＬ２９、ＵＬ３、ＵＬ３０、ＵＬ３１、ＵＬ３２、ＵＬ３３、ＵＬ３４、ＵＬ３５、ＵＬ３６、ＵＬ３７．１、ＵＬ３７．３、ＵＬ３８、ＵＬ３９、ＵＬ４、ＵＬ４２、ＵＬ４３、ＵＬ４４、ＵＬ４５、ＵＬ４６、ＵＬ４７、ＵＬ４８、ＵＬ４８．５、ＵＬ４９、ＵＬ５、ＵＬ５０、ＵＬ５１、ＵＬ５２、ＵＬ５３、ＵＬ５４、ＵＬ５５、ＵＬ５６、ＵＬ５７、ＵＬ５９、ＵＬ６、ＵＬ６０、ＵＬ６２、ＵＬ６４、ＵＬ６５、ＵＬ６７、ＵＬ６９、ＵＬ７、ＵＬ７０、ＵＬ７１、ＵＬ７２、ＵＬ７３、ＵＬ７４、ＵＬ７５、ＵＬ７６、ＵＬ７７、ＵＬ７８、ＵＬ７９、ＵＬ８、ＵＬ８０、ＵＬ８２、ＵＬ８３、ＵＬ８４、ＵＬ８５、ＵＬ８６、ＵＬ８７、ＵＬ８８、ＵＬ８９．１、ＵＬ８９．２、ＵＬ９、ＵＬ９０、ＵＬ９１、ＵＬ９２、ＵＬ９３、ＵＬ９４、ＵＬ９５、ＵＬ９６、ＵＬ９７、ＵＬ９８、ＵＬ９９、ＵＳ１３、ＵＳ１４、ＵＳ１５、ＵＳ１６、ＵＳ１７、ＵＳ１８、ＵＳ１９、ＵＳ２０、ＵＳ２１、ＵＳ２２、ＵＳ２３、ＵＳ２４、ＵＳ２５、ＵＳ２６、ＵＳ２７、ＵＳ２８、ＵＳ２９、ＵＳ３０、ＵＳ３１、ＵＳ３２、ＵＳ３３、またはＵＳ３４遺伝子に由来する。ある実施形態では、そのタンパク質、タンパク質断片、ポリペプチド、またはペプチドは、ＨＩＶの、ｇａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖ、ｔａｔ、ｒｅｖ、ｎｅｆ、ｖｐｒ、ｖｉｆ、またはｖｐｕ遺伝子に由来する。
【００９２】
ある実施形態では、免疫療法剤は、Ｔ細胞である。ある実施形態では、Ｔ細胞は、遺伝子組み換えされている。ある実施形態では、Ｔ細胞は処置されている個体に対して自己由来である。ある実施形態では、Ｔ細胞は処置されている個体に対して同種異系である。ある実施形態では、Ｔ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ Ｔ細胞）を持つ。ある実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、抗体分子に由来するアミノ酸残基を含む、標的受容体を有する。ある実施形態では、標的ドメインは、α−葉酸受容体、ＣＡＩＸ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＥＡ、ＥＧＰ−２、ＥＧＰ−４０、ｅｒｂ−Ｂ２、ｅｒｂ−Ｂ ２，３，４、ＦＢＰ、胎児アセチルコリン受容体、ＧＤ２、ＧＤ３、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＩＬ−１３Ｒ−ａ２、ＫＤＲ、κ軽鎖、ＬｅＹ、Ｌ１細胞接着分子、ＭＡＧＥ−Ａ１、メソテリン、ネズミＣＭＶ感染細胞、ＭＵＣ１、ＮＫＧ２Ｄリガンド、腫瘍胎児性抗原（ｈ５Ｔ４）、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ｍＡｂ ＩｇＥにより標的とされたＴＡＡ、ＴＡＧ−７２、またはＶＥＧＦ−Ｒ２に特異的である。ある実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、シグナル伝達ドメインを含む標的受容体を有する。ある実施形態では、シグナル伝達ドメインはＣＤ３、ＣＤ２８、ＯＸ４０、４１−ＢＢ、ＺＡＰ７０、ＰＩ３Ｋ、ＴＲＡＦ２、またはＣＤ １３７を含む。
【００９３】
ある実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、ウイルス遺伝子に由来するタンパク質、タンパク質断片、ポリペプチド、またはペプチドに対して特異的な、標的受容体を有する。ある実施形態では、そのタンパク質、タンパク質断片、ポリペプチド、またはペプチドは、ＨＳＶの、ＵＬ１、ＵＬ２、ＵＬ３、ＵＬ４、ＵＬ５、ＵＬ６、ＵＬ７、ＵＬ８、ＵＬ９、ＵＬ１０、ＵＬ１１、ＵＬ１２、ＵＬ１３、ＵＬ１４、ＵＬ１５、ＵＬ１６、ＵＬ１７、ＵＬ１８、ＵＬ１９、ＵＬ２０、ＵＬ２１、ＵＬ２２、ＵＬ２３、ＵＬ２４、ＵＬ２５、ＵＬ２６、ＵＬ２７、ＵＬ２８、ＵＬ２９、ＵＬ３０、ＵＬ３１、ＵＬ３２、ＵＬ３３、ＵＬ３４、ＵＬ３５、ＵＬ３６、ＵＬ３７、ＵＬ３８、ＵＬ３９、ＵＬ４０、ＵＬ４１、ＵＬ４２、ＵＬ４３、ＵＬ４４、ＵＬ４５、ＵＬ４６、ＵＬ４７、ＵＬ４８、ＵＬ４９、ＵＬ５０、ＵＬ５１、ＵＬ５２、ＵＬ５３、ＵＬ５４、ＵＬ５５、ＵＬ５６、ＵＳ１、ＵＳ２、ＵＳ３、ＵＳ４、ＵＳ５、ＵＳ６、ＵＳ７、ＵＳ８、ＵＳ９、ＵＳ１０、ＵＳ１１、ＵＳ１２、ＲＳ１、ＩＣＰ０、ＬＲＰ１、ＬＲＰ２、またはＬＡＴ遺伝子に由来する。ある実施形態では、そのタンパク質、タンパク質断片、ポリペプチド、またはペプチドは、ＥＢＶの、ＢＤＬＦ１、ＢＦＲＦ３、ＢＯＲＦ１、ＢＢＲＦ１、ＢｄＲＦ１、ＢＬＬＦ１、ＢＸＬＦ２、ＢＡＬＦ４、ＢＡＬＦ４、ＢＡＬＦ４、ＢＺＬＦ２、ＢＢＲＦ３、ＢＩＬＦ２、ＢＬＲＦ１、ＢＤＬＦ３、ＢＫＲＦ２、ＢＭＲＦ２、ＢＰＬＦ１、ＢＧＬＦ２、ＢＯＬＦ１、ＢＶＲＦ１、ＢＢＬＦ１、ＢＧＬＦ１、ＢＳＲＦ１、ＢＧＬＦ４、ＢＮＲＦ１、ＢＬＲＦ２、ＢＲＲＦ２、ＢＤＬＦ２、ＢＫＲＦ４、ＢＯＲＦ２、ＢＡＬＦ２、ＢＸＬＦ１、ＢＭＲＦ１、ＥＢＮＡ−１、ＥＢＮＡ−２、ＥＢＮＡ−３Ａ、ＥＢＮＡ−３Ｂ、ＥＢＮＡ−３Ｃ、ＥＢＮＡ−ＬＰ、ＬＭＰ−１、ＬＭＰ−２Ａ、ＬＭＰ−２Ｂ、ＢＮＬＦ２、ＢＺＬＦ１、またはＢＲＬＦ１遺伝子に由来する。ある実施形態では、そのタンパク質、タンパク質断片、ポリペプチド、またはペプチドは、ＣＭＶの、ＵＳ１、ＵＳ１０、ＵＳ１１、ＵＳ１２、ＵＳ２、ＵＳ３、ＵＳ６、ＵＳ７、ＵＳ８、ＵＳ９、ＩＲＳ１、ＲＬ１、ＲＬ１０、ＲＬ１１、ＲＬ１２、ＲＬ１３、ＲＬ２、ＲＬ４、ＲＬ６、ＲＬ９、ＴＲＳ１、ＵＬ１０、ＵＬ１００、ＵＬ１０２、ＵＬ１０３、ＵＬ１０４、ＵＬ１０５、ＵＬ１０８、ＵＬ１０９、ＵＬ１１、ＵＬ１１０、ＵＬ１１１ａ、ＵＬ１１２、ＵＬ１１３、ＵＬ１１４、ＵＬ１１５、ＵＬ１１６、ＵＬ１１７、ＵＬ１１９、ＵＬ１２、ＵＬ１２１、ＵＬ１２２、ＵＬ１２３、ＵＬ１２４、ＵＬ１２７、ＵＬ１２９、ＵＬ１３、ＵＬ１３０、ＵＬ１３２、ＵＬ１４、ＵＬ１４６、ＵＬ１４７、ＵＬ１５、ＵＬ１６、ＵＬ１７、ＵＬ１８、ＵＬ１９、ＵＬ２、ＵＬ２０、ＵＬ２０ａ、ＵＬ２１、ＵＬ２３、ＵＬ２４、ＵＬ２５、ＵＬ２６、ＵＬ２７、ＵＬ２８、ＵＬ２９、ＵＬ３、ＵＬ３０、ＵＬ３１、ＵＬ３２、ＵＬ３３、ＵＬ３４、ＵＬ３５、ＵＬ３６、ＵＬ３７．１、ＵＬ３７．３、ＵＬ３８、ＵＬ３９、ＵＬ４、ＵＬ４２、ＵＬ４３、ＵＬ４４、ＵＬ４５、ＵＬ４６、ＵＬ４７、ＵＬ４８、ＵＬ４８．５、ＵＬ４９、ＵＬ５、ＵＬ５０、ＵＬ５１、ＵＬ５２、ＵＬ５３、ＵＬ��４、ＵＬ５５、ＵＬ５６、ＵＬ５７、ＵＬ５９、ＵＬ６、ＵＬ６０、ＵＬ６２、ＵＬ６４、ＵＬ６５、ＵＬ６７、ＵＬ６９、ＵＬ７、ＵＬ７０、ＵＬ７１、ＵＬ７２、ＵＬ７３、ＵＬ７４、ＵＬ７５、ＵＬ７６、ＵＬ７７、ＵＬ７８、ＵＬ７９、ＵＬ８、ＵＬ８０、ＵＬ８２、ＵＬ８３、ＵＬ８４、ＵＬ８５、ＵＬ８６、ＵＬ８７、ＵＬ８８、ＵＬ８９．１、ＵＬ８９．２、ＵＬ９、ＵＬ９０、ＵＬ９１、ＵＬ９２、ＵＬ９３、ＵＬ９４、ＵＬ９５、ＵＬ９６、ＵＬ９７、ＵＬ９８、ＵＬ９９、ＵＳ１３、ＵＳ１４、ＵＳ１５、ＵＳ１６、ＵＳ１７、ＵＳ１８、ＵＳ１９、ＵＳ２０、ＵＳ２１、ＵＳ２２、ＵＳ２３、ＵＳ２４、ＵＳ２５、ＵＳ２６、ＵＳ２７、ＵＳ２８、ＵＳ２９、ＵＳ３０、ＵＳ３１、ＵＳ３２、ＵＳ３３、またはＵＳ３４遺伝子に由来する。ある実施形態では、そのタンパク質、タンパク質断片、ポリペプチド、またはペプチドは、ＨＩＶの、ｇａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖ、ｔａｔ、ｒｅｖ、ｎｅｆ、ｖｐｒ、ｖｉｆ、またはｖｐｕ遺伝子に由来する。
【００９４】
ある実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入（ｉ．ｖ． ｉｎｆｕｓｉｏｎ）により投与される。ある実施形態では、約１ｘ１０５細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約２ｘ１０５細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約３ｘ１０５細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約４ｘ１０５細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約５ｘ１０５細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約６ｘ１０５細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約７ｘ１０５細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約８ｘ１０５細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約９ｘ１０５細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約１ｘ１０６細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約２ｘ１０６細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約３ｘ１０６細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約４ｘ１０６細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約５ｘ１０６細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約６ｘ１０６細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約７ｘ１０６細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約８ｘ１０６細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約９ｘ１０６細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約１ｘ１０７細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約２ｘ１０７細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約３ｘ１０７細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約４ｘ１０７細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約５ｘ１０７細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約６ｘ１０７細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約７ｘ１０７細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約８ｘ１０７細胞／ｍ２の細胞が投与される。ある実施形態では、約９ｘ１０７細胞／ｍ２の細胞が投与される。
【００９５】
ある実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、１日１回投与される。ある実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、週１回投与される。ある実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、月１回投与される。ある実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、週２回投与される。ある実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、月２回投与される。ある実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、週３回投与される。ある実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、月３回投与される。ある実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、月４回投与される。
【００９６】
ある実施形態では、免疫療法剤は、免疫細胞による破壊に対して腫瘍を感作する小分子である。ある実施形態では、免疫療法剤は、プロテアソーム阻害剤である。ある実施形態では、免疫療法剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、またはイキサゾミブである。ある実施形態では、免疫療法剤はアザシチジンである。
【００９７】
癌
ある実施形態では、本開示の方法は、癌の治療のためのものである。ある実施形態では、本開示の方法は、癌の治療を増強するためのものである。特定の実施形態では、癌は以下のものである：急性リンパ芽球性白血病、成人；急性リンパ芽球性白血病、小児期；急性骨髄白血病、成人；急性骨髄白血病、小児期；副腎皮質癌；副腎皮質癌、小児期；青年期、癌；エイズ関連の癌；エイズ関連のリンパ腫；肛門癌；虫垂癌；星細胞腫、小児期；非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍、小児期、中枢神経系；基底細胞癌；肝外胆管癌；膀胱癌；膀胱癌、小児期；骨肉腫、骨肉腫、および悪性線維性組織球腫；脳幹神経膠腫、小児期；脳腫瘍、成人；脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小児期；脳腫瘍、中枢神経系非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍、小児期；脳腫瘍、中枢神経系胚芽腫、小児期；脳腫瘍、星細胞腫、小児期；脳腫瘍、頭蓋咽頭腫、小児期；脳腫瘍、上衣芽細胞腫、小児期；脳腫瘍、上衣腫、小児期；脳腫瘍、髄芽腫、小児期；脳腫瘍、髄様上皮腫、小児期；脳腫瘍、中間分化型の松果体実質腫瘍、小児期；脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉腫瘍および松果体芽腫、小児期；脳および脊髄の腫瘍、小児期（他の）；乳癌；乳癌および妊娠；乳癌、小児期；乳癌、男性；気管支腫瘍、小児期；バーキットリンパ腫；カルチノイド腫瘍、小児期；カルチノイド腫瘍、消化器系；原発不明癌；中枢神経系非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍、小児期；中枢神経系胚芽腫、小児期；中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性；子宮頚癌；子宮頚癌、小児期；小児癌；脊索腫、小児期；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖症候群；結腸癌；大腸癌、小児期；頭蓋咽頭腫、小児期；悪性皮膚Ｔ細胞リンパ腫；胚芽腫、中枢神経系、小児期；子宮内膜癌；上衣芽細胞腫、小児期；上衣腫、小児期；食道癌；食道癌、小児期；感覚神経芽腫、小児期；ユーイング肉腫ファミリー腫瘍；頭蓋外胚細胞腫瘍、小児期；性腺外胚細胞腫瘍；肝臓外胆管癌；眼癌、眼内黒色腫；眼癌、網膜芽細胞腫；胆嚢癌；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌、小児期；消化管カルチノイド腫瘍；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；消化器間質細胞腫瘍、小児期；胚細胞腫瘍、小児、小児期；性腺外胚細胞腫；卵巣胚細胞腫；妊娠性絨毛腫瘍；神経膠腫、成人；神経膠腫、小児脳幹；ヘアリーセル白血病；頭頸部癌；心臓癌、小児期；肝細胞（肝臓）癌、成人（原発性）；肝細胞（肝臓）癌、小児期（原発性）；組織球増殖症、ランゲルハンス細胞；成人ホジキンリンパ腫；小児期ホジキンリンパ腫；下咽頭癌；眼内黒色腫；島細胞腫（内分泌膵）；カポジ肉腫；腎臓（腎細胞）癌；腎癌、小児期；ランゲルハンス細胞組織球症；喉頭癌；小児期喉頭癌；白血病、急性リンパ芽球性、成人；白血病、急性リンパ芽球性、小児期；白血病、急性骨髄性、成人；白血病、急性骨髄性、小児期；白血病、慢性リンパ球性；白血病、慢性骨髄性；白血病、毛様細胞；口唇および口腔の癌；肝臓癌、成人（原発性）；肝臓癌、小児期（原発性）；肺癌、非小細胞性；肺癌、小細胞性；リンパ腫、エイズ関連；リンパ腫、バーキット；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞；リンパ腫、ホジキン、成人；リンパ腫、ホジキン、小児期；リンパ腫、非ホジキン、成人；リンパ腫、非ホジキン、小児期；リンパ腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）；マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム；骨および骨肉腫の悪性線維性組織球腫；髄芽腫、小児期；髄様上皮腫、小児期；黒色腫；黒色腫、眼内（目）；メルケル細胞癌；中皮腫、成人悪性腫瘍；中皮腫、小児期；原発不明の転移性頸部扁平上皮癌；口腔癌；多発性内分泌腫瘍症候群、小児期；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍；骨髄性白血病、慢性；骨髄性白血病、成人急性；骨髄性白血病、小児期急性；多発性骨髄腫；骨髄増殖症候群、慢性；鼻腔および副鼻腔の癌；上咽頭癌；上咽頭癌、小児期；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫、成人；非ホジキンリンパ腫、小児期；非小細胞肺癌；口腔癌、小児期；口腔癌；口唇および口腔咽頭癌；骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫；卵巣癌、小児期；卵巣上皮癌；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓癌；膵臓癌、小児期；膵臓癌、島細胞腫；乳頭腫、小児期；副鼻腔および鼻腔の癌；副甲状腺癌；陰茎癌；咽頭癌；中間分化型の松果体実質腫瘍、小児期；松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、小児期；下垂体腫瘍；形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫、小児期；妊娠および乳癌；原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；前立腺癌；直腸癌；腎細胞（腎臓）癌；腎盂および尿管、移行上皮癌；第１５染色体の変化が伴う呼吸器癌（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｔｒａｃｔ Ｃａｎｃｅｒ）；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫、小児期；唾液腺癌；唾液腺癌、小児期；肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍；肉腫、カポジ；肉腫、軟部組織、成人；肉腫、軟部組織、小児期；肉腫、子宮；セザリー症候群；皮膚癌（非黒色腫）；皮膚癌、小児期；皮膚癌（黒色腫）；皮膚癌、メルケル細胞；小細胞肺癌；小腸癌；軟部組織肉腫、成人；軟部組織肉腫、小児期；扁平上皮癌；原発不明の頸部扁平上皮癌、転移性；胃癌；テント上原始神経外胚葉腫瘍、小児期；Ｔ細胞性リンパ腫、皮膚；精巣癌；咽喉癌；胸腺腫および胸腺癌；甲状腺癌；甲状腺癌、小児期；腎盂および尿管の移行上皮癌；絨毛腫瘍、妊娠性；原発部位不明、細胞腫、成人；原発部位不明、癌、小児期；小児の珍しい癌；尿管および腎盂、移行性細胞癌；尿道癌；子宮癌、子宮内膜；子宮肉腫；膣癌；外陰癌；ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症；またはウィルムス腫瘍。
【００９８】
投与スケジュール
１つ以上の薬剤（例えばＨＤＡＣ阻害剤または免疫療法剤）の投与は、断続的となり得る；例えば、投与は、２日ごと、３日ごと、５日ごと、週１回、月に１回または２回などであり得る。量、形態、及び／又は異なる形態の量は、投与の異なる時間に変更され得る。
【００９９】
１つ以上のＨＤＡＣ阻害剤または免疫療法剤のパルス投与は、ウイルス誘発性癌の処置または予防に使用され得る。パルス用量が同じ組成物の継続投与から予期されるよりも少なくなり得るため、パルス投与は、継続的な処置より有効であり得る。各パルス用量は減少され、患者への処置の経過にわたって投与される薬物の合計量は最小限にされ得る。
【０１００】
パルス療法では、薬剤のインビボでのレベルは、有効な継続的な処置に必要とされるレベルより下に低下し得る。パルス投与は、有効性の増大が伴って、１投与当たり又は全体の処置レジメン当たりで患者に投与される組成物の量を減少させることができる。パルス投与は、時間、労力、および費用を節約することができ、より少ない有効量によって、被験体が経験し得る合併症の数および重症度を減少させることができる。そのため、パルシング（ｐｕｌｓｉｎｇ）は、同じ組成物の継続投与よりも有効であり得る。
【０１０１】
個々のパルスは、約２、４、６、８、１０、１２、１４、もしくは１６時間などの数時間、または２、３、４、５、６、もしくは７日などの数日、あるいは約１時間から約２４時間または約３時間から約９時間の期間にわたって、継続的に被験体に送達され得る。代替的に、周期的な用量は、短期間、例えば、１時間または２時間未満にわたって、組成物の単一のボーラス注入または少数の注入で投与され得る。例えば、酪酸アルギニンは、１日当たり約８時間または一晩注入して、４日の期間にわたって投与でき、その後の７日間は処置しない。
【０１０２】
パルスの間隔または送達なしの間隔は、２４時間または４８時間を超える可能性もあり、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０日間；２、３、もしくは４週間；またはさらにそれ以上の時間などの、さらにより長い期間になる可能性がある。パルスの間隔は、当業者によって決定できる。パルスの間隔は、組成物または組成物の有効成分が、次のパルスの送達前に患者においてもはや検出可能でない場合に、別の用量の組成物を投与することによって算定され得る。間隔はまた、組成物のインビボでの半減期から算定され得る。間隔は、インビボでの半減期より長い、または組成物の半減期より２、３、４、５、およびさらに１０倍長い間隔として算定され得る。間隔は、化学組成物の半減期の２５、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、およびさらに５００倍であり得る。
【０１０３】
単一の治療レジメンにおけるパルスの数は、２ほどの小さい数であり得るが、約５〜１０、１０〜２０、１５〜３０またはそれ以上にもなり得る。被験体（例えば患者）は、本発明の方法に従って、生涯（ｆｏｒ ｌｉｆｅ）１つ以上の薬剤（例えば薬物）を受けることができる。組成物は、ほとんどの手段によって投与することができ、注射（例えば、静脈内、皮下、動脈内）、注入、または滴下として、およびより好ましくは経口摂取によって患者に送達され得る。注入または患者への送達の他の形態による、組成物をパルスするための様々な方法および装置は、米国特許第４，７４７，８２５号；米国特許第４，７２３，９５８号；米国特許第４，９４８，５９２号；米国特許第４，９６５，２５１号；および、第５，４０３，５９０号に記載されている。
【０１０４】
ある実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤および免疫療法剤を含む、配合された単位用量は、毎日投与される。さらなる実施形態では、投与は継続的である。いくつかの実施形態では、配合された単位用量の投与は、パルス投与によるものである。ある実施形態では、パルス投与は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約１０日、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、約８週、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、または約１２か月の間、配合された単位用量のパルスを投与することを含む。いくつかの実施形態では、パルス投与は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約１０日、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、約８週、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、または約１２か月の間、配合された単位用量を投与しない間隔を含む。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、配合された単位用量の投与は、パルス投与によるものである。ある実施形態では、パルス投与は、約８週間、配合された単位用量を投与すること、およびその後に約４週間、配合された単位用量を投与しないことを含む。いくつかの実施形態では、パルス投与は、約６週間、配合された単位用量を投与すること、およびその後に約２週間、配合された単位用量を投与しないことを含む。ある実施形態では、パルス投与は、約４週間、配合された単位用量を投与すること、およびその後に約２週間、配合された単位用量を投与しないことを含む。いくつかの実施形態では、パルス投与は、約２週間、配合された単位用量を投与すること、およびその後に約２週間、配合された単位用量を投与しないことを含む。いくつかの実施形態では、パルス投与は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約１０日、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、約８週、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、または約１２か月の間、配合された単位用量を投与するパルスを含む。ある実施形態では、パルス投与は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約１０日、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、約８週、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、または約１２か月の間、配合された単位用量を投与しない間隔を含む。いくつかの実施形態では、投与は継続的である。特定の実施形態では、投与は、被験体の生涯にわたって行われる。他の実施形態では、投与は、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、約８週、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、または約１２か月にわたって行われる。いくつか実施形態では、免疫療法剤は、配合された単位用量を投与しない間隔の間に投与される。ある実施形態では、免疫療法剤は、配合された単位用量に加えて投与される。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、配合された単位用量と同時に投与される。他の実施形態では、免疫療法剤は、配合された単位用量とは別に投与される。
【０１０６】
ＨＤＡＣ阻害剤を含む医薬組成物は、免疫療法剤を含む医薬組成物が被験体に投与される前に、被験体に投与され得る。ＨＤＡＣ阻害剤を含む医薬組成物は、免疫療法剤を含む医薬組成物とともに被験体に同時投与され得る。ＨＤＡＣ阻害剤を含む医薬組成物は、免疫療法剤を含む医薬組成物、および１つ以上の追加の薬剤を含む医薬組成物と、同時投与され得る。免疫療法剤は、パルス投与によって提供され得る。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤を含む医薬組成物を被験体に投与でき、続いて、時間の間隔が経過した後に、免疫療法剤を含む医薬組成物を被験体に投与できるが、この投与の順序は、同じ又は類似した時間間隔で、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回あるいはそれ以上繰り返され得る。
【実施例】
【０１０７】
実施例１ − 腫瘍細胞に対する、ＶＲｘ−３９９６によるＨＤＡＣ活性の阻害
ＶＲｘ−３９９６を、ＰＣ３（前立腺）およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１（三種陰性乳癌）の癌細胞におけるＨＤＡＣ活性を阻害する、その能力に関して試験した。免疫ブロットによりヒストンＨ３上のアセチルリジン９の存在に関して検査する前に、細胞を、ＶＲｘ−３９９６（６５７ｎＭ）またはＤＭＳＯに対して２．５時間曝露した。図２は、ＶＲＸ−３９９６が、両方の細胞株においてヒストンＨ３の脱アセチル化を阻害することを示す。
【０１０８】
実施例２ − ＶＲｘ−３９９６が、腫瘍細胞株の細胞表面の表現型を改変する
ＤＭＳＯ（ビヒクル）またはＶＲｘ−３９９６を用いた処置の後に、ＰＣ３またはＭＤＡ−ＭＢ−３２１の細胞を、それらの細胞表面の表現型に関して分析した。細胞を、継続的に４日にわたって、ＣＨＲ−３９９６に対して毎日（６５７ｎＭ、２．５時間／日）、またはＤＭＳＯ対照に対して曝露し；５日目に、細胞を、免疫の認識、刺激、および阻害に関連する、タンパク質の細胞表面の発現に関して、フローサイトメトリーにより検査した。ＰＣ３細胞の表現型を、表１に示す。ＭＤＡ−ＭＢ−３２１細胞の表現型を、表２に示す。全体的に見て、ＶＲｘ−３９９６が、両方の細胞株において、いくつかの変化をもたらした。
【０１０９】
【表１】
2019522054.tif 000003
【０１１０】
【表２】
2019522054.tif 000004
【０１１１】
実施例３ − ＶＲｘ−３９９６が、ＮＫ溶解に対してＰＣ３細胞を感作する
ＶＲｘ−３９９６により処置された、腫瘍細胞株であるＰＣ３およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１を、様々な初代ＮＫ細胞およびそのＮＫ細胞株ＨａＮＫ（ヒトＦｃγＲＩＩＩａの１５８Ｖに突然変異を有する、高親和性Ｆｃ受容体を備えるＮＫ細胞）によって破壊される予定のそれらの能力に関して試験した。ＰＣ３およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、一晩の標準的なＩｎ−１１１放出溶解アッセイにおける直接ＮＫ破壊（ｄｉｒｅｃｔ ＮＫ ｋｉｌｌｉｎｇ）のために、５日目に標的として使用する前に、継続的に４日にわたって、ＤＭＳＯに対して、またはＣＨＲ−３９９６に対して毎日（６５７ｎＭ、２．５時間／日）、曝露した。（負の選択により単離された）２人の健康的なドナーのヒトＰＢＭＣからの初代ＮＫ細胞と、３７℃および５％のＣＯ２で、２４時間静止させられたＮＫか、または２４時間ＡＬＴ８０３（２５ｎｇ／ｍｌ）に対して予め曝露されたＮＫと、を使用した。ＨａＮＫ細胞を、２４時間後に、１０Ｇｙの放射線曝露に使用した。ＮＫ細胞を播種し、結果として、ＰＣ３細胞（図３）およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（図４）に対するエフェクター対標的比率（Ｅ：Ｔ）が変動した。
【０１１２】
実施例４ − ＶＲｘ−３９９６が、転移性癌の患者のＰＢＭＣにおけるＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞を縮小する
方法：転移性乳癌の７人の患者からの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、ＶＲｘ−３９９６に対して毎日（６５７ｎＭ、２．５時間／日）、またはＤＭＳＯ対照に対して継続的に２日にわたって曝露し、その後それらを、以下の分析された様々な免疫細胞サブセットに関して、フローサイトメトリーにより検査した：９つの標準的な免疫細胞サブセット、成熟／機能に関する１１４のサブセット。表３は、ＶＲｘ−３９９６が一般的なリンパ球サブセット有していた影響を示す。表４は、分析された最も変化したサブセットを示す。
【０１１３】
【表３】
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【０１１４】
【表４】
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【０１１５】
加えて、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞サブセットを分析した。これらの結果を、表５に示す。すべての主要なサブセットが減少した。さらに、図５Ａおよび図５Ｂは、制御性細胞転写因子ＦｏｘＰ３が、これらの制御性Ｔのサブセットにおいて減少したことを示す。
【０１１６】
【表５】
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【０１１７】
本発明の好ましい実施形態が本明細書において示され、かつ記載されているが、こうした実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないということが当業者にとって明白である。多くの変更、変化および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者には想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用される可能性があることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【国際調査報告】
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