(57)【要約】  本発明は、すなわち慢性閉塞性肺疾患の急性増悪（ＡＥＣＯＰＤ）の治療における、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の投与のための新規な投与レジメンに関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０日以内の期間にわたって、投与毎の間が少なくとも１日で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の３回の別々の治療有効投与量をヒトの患者に投与するステップを含む、前記患者におけるＡＥＣＯＰＤの治療のための医薬組成物。
【請求項２】
１０日以内の期間にわたって、投与毎の間が少なくとも１日で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の３回の別々の治療有効投与量をヒトの患者に投与するステップを含む、前記患者においてＡＥＣＯＰＤの症状を緩和するための医薬組成物。
【請求項３】
１０日以内の期間にわたって、投与毎の間が少なくとも１日で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の３回の別々の治療有効投与量をヒトの患者に投与するステップを含む、ＡＥＣＯＰＤに罹患している前記患者において、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の忍容性を高めるための医薬組成物。
【請求項４】
１０日以内の期間にわたって、投与毎の間が少なくとも１日で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の３回の別々の治療有効投与量を、炎症性疾患に罹患しているヒトの患者に投与するステップを含む、前記ヒトの患者におけるＡＥＣＯＰＤの治療のための方法。
【請求項５】
１０日以内の期間にわたって、投与毎の間が少なくとも１日で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の３回の別々の治療有効投与量を、ヒトの患者に投与するステップを含む、前記ヒトの患者においてＡＥＣＯＰＤの症状を緩和する方法。
【請求項６】
１０日以内の期間にわたって、投与量の投与毎の間が少なくとも１日で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体を含む医薬組成物の３回の別々の投与量を投与するステップを含む、ＡＥＣＯＰＤに罹患しているヒトの患者において、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の忍容性を高める方法。
【請求項７】
７日以内の期間にわたって、投与量の投与毎の間が少なくとも１日で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体を含む医薬組成物の３回の別々の投与量を投与するステップを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物または方法。
【請求項８】
前記投与量が、１、４および７日目に投与される、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物または方法。
【請求項９】
５日間にわたって、投与量の投与毎の間が少なくとも１日で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体を含む医薬組成物の３回の別々の投与量を投与するステップを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物または方法。
【請求項１０】
前記投与量が、１、３および５日目に投与される、請求項９に記載の組成物または方法。
【請求項１１】
前記投与量が、１、６および１０日目に投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物または方法。
【請求項１２】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の前記投与の量が、前記３回の別々の投与の過程にわたって減少する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物または方法。
【請求項１３】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の初回投与量が、その後の投与量のいずれをも少なくとも２０％超える、好ましくは、少なくとも３０％超える、より好ましくは、４０％超える、最も好ましくは、その後の投与量を５０％から１００％の間だけ超える、請求項１２に記載の組成物または方法。
【請求項１４】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の第１の投与量対第２および／または第３の投与量の比が、１：０．８〜１：０．２、好ましくは、１：０．６〜１：０．４の範囲である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物または方法。
【請求項１５】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の治療上有効な経口投与量が、１０ｍｇ〜７５ｍｇの範囲であり、好ましくは、２０ｍｇ〜７５ｍｇの範囲であり、好ましくは、３５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲であり、例えば、約１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０または７５ｍｇである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物または方法。
【請求項１６】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の第１の経口投与量が、１０ｍｇ〜７５ｍｇの範囲であり、好ましくは、２０ｍｇ〜８０ｍｇの範囲であり、好ましくは、３５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲であり、最も好ましくは、前記第１の経口投与量が、７５ｍｇである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物または方法。
【請求項１７】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の第２の経口投与量が、５ｍｇ〜６０ｍｇの範囲であり、好ましくは、１０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲であり、好ましくは、２０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲であり、最も好ましくは、前記第２の経口投与量が、４０ｍｇである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物または方法。
【請求項１８】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の第３の経口投与量が、５ｍｇ〜６０ｍｇの範囲であり、好ましくは、１０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲であり、好ましくは、２０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲であり、最も好ましくは、前記第３の経口投与量が、４０ｍｇである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物または方法。
【請求項１９】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の３回の別々の治療有効投与量、およびＡＥＣＯＰＤに罹患しているヒトの患者を治療するための指示を含むキットであって、前記指示が、７日以内の期間にわたって、投与量の投与毎の間が少なくとも１日で、前記投与量を別々に投与することについての指導を含む、キット。
【請求項２０】
前記投与量が、１、４および７日目に投与される、請求項１９に記載のキット。
【請求項２１】
前記指示が、５日間にわたって、投与量の投与毎の間が少なくとも１日で、前記投与量を別々に投与するための指導を含む、請求項１９に記載のキット。
【請求項２２】
前記投与量が、１、３および５日目に投与される、請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの３回以下の別々の治療有効投与量をヒトの患者に投与するステップを含む、前記患者におけるＡＥＣＯＰＤの治療のための医薬組成物であって、前記投与量が２５ｍｇであり、前記投与量が、１、６および１０日目に投与される、医薬組成物。
【請求項２４】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの３回以下の別々の治療有効投与量をヒトの患者に投与するステップを含む、前記患者におけるＡＥＣＯＰＤの治療のための医薬組成物であって、前記投与量が７５ｍｇであり、前記投与量が、１、６および１０日目に投与される、医薬組成物。
【請求項２５】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの３回以下の別々の治療有効投与量をヒトの患者に投与するステップを含む、前記患者におけるＡＥＣＯＰＤの治療のための方法であって、前記投与量が２５ｍｇであり、前記投与量が、１、６および１０日目に投与される、方法。
【請求項２６】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの３回以下の別々の治療有効投与量をヒトの患者に投与するステップを含む、前記患者におけるＡＥＣＯＰＤの治療のための方法であって、前記投与量が７５ｍｇであり、前記投与量が、１、６および１０日目に投与される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、すなわち慢性閉塞性肺疾患の急性増悪（ＡＥＣＯＰＤ）の治療における、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の投与のための新規な投与レジメンに関する。
【背景技術】
【０００２】
多数のサイトカインは、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ６、ＩＬ−８およびＴＮＦ−αを含めた、炎症応答に関与する。ＩＬ−１およびＴＮＦ−αなどのサイトカインの過剰産生は、慢性閉塞性肺疾患の急性増悪（ＡＥＣＯＰＤ）を含めた、広範囲の疾患に関与している。
【０００３】
ヒトの患者における証拠によって、サイトカインのタンパク質アンタゴニストが、慢性炎症性疾患を治療するのに有効であることが示される。国際公開第２００５／００９９７３号パンフレットは、様々なピラゾール系およびイミダゾール系化合物またはサイトカイン阻害活性を有する薬学的に許容されるそれらの誘導体を開示している。これは、かかる化合物が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含めた、ｐ３８キナーゼ、特に、ｐ３８αおよびβキナーゼを伴う状態を治療するために用いることができるということを開示している。国際公開第２００５／００９９７３号パンフレットは、かかる一種の新規なピラゾール系ｐ３８キナーゼ阻害薬として、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを開示しており、その調製のための方法を記載している。３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドは、以下の化学構造を有する。
【０００４】
【化１】
2019507786.tif 000003
【０００５】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および慢性閉塞性肺疾患の急性増悪（ＡＥＣＯＰＤ）は、異なる徴候であるまたは異なる治療を要する異なる疾患状態に少なくとも関係する。ＣＯＰＤの急性増悪は、死亡率の増加、肺機能の低下の加速、および生活の質の低下を伴う。
【０００６】
国際公開第２０１３／１３９８０９号パンフレットは、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドおよび薬学的に許容されるそれらの誘導体の使用ならびにＡＥＣＯＰＤの治療におけるこれらの化合物の使用を開示している。３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの単回経口投与量が投与され、ＡＥＣＯＰＤの安定した病態への回復に対する効果が研究された。経口投与した単回投与量は、安定した病態への回復を加速している。
【０００７】
本発明の投与レジメンは、ＡＥＣＯＰＤを治療するために特に有効であるということが驚くべきことに判明している。
【発明の概要】
【０００８】
第１の態様では、本発明は、１０日以内の期間にわたって、投与毎の間が少なくとも１日で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の３回の別々の治療有効投与量を、ヒトの患者に投与するステップを含む、その患者におけるＡＥＣＯＰＤの治療のための医薬組成物を提供する。
【０００９】
第２の態様では、本発明は、１０日以内の期間にわたって、投与毎の間が少なくとも１日で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の３回の別々の治療有効投与量をヒトの患者に投与するステップを含む、その患者においてＡＥＣＯＰＤの症状または徴候を緩和するための医薬組成物を提供する。
【００１０】
第３の態様では、本発明は、１０日以内の期間にわたって、投与毎の間が少なくとも１日で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の３回の別々の治療有効投与量をヒトの患者に投与するステップを含む、ＡＥＣＯＰＤに罹患している患者において、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の忍容性を高めるための医薬組成物を提供する。
【００１１】
第４の態様では、本発明は、１０日以内の期間にわたって、投与毎の間が少なくとも１日で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の３回の別々の治療有効投与量を、ヒトの患者に投与するステップを含む、ヒトの患者におけるＡＥＣＯＰＤの治療のための方法を提供する。
【００１２】
第５の態様では、本発明は、１０日以内の期間にわたって、投与毎の間が少なくとも１日で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の３回の別々の治療有効投与量を、ヒトの患者に投与するステップを含む、ヒトの患者においてＡＥＣＯＰＤの症状を緩和する方法を提供する。
【００１３】
第６の態様では、本発明は、１０日以内の期間にわたって、投与量の投与毎の間が少なくとも１日で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体を含む医薬組成物の３回の別々の投与量を投与するステップを含む、ＡＥＣＯＰＤに罹患しているヒトの患者において、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の忍容性を高める方法を提供する。
【００１４】
３回の投与量は、連続１０日以内の期間にわたって投与される。好ましくは、３回の投与量は、連続７日以内の期間にわたって投与される。
【００１５】
好ましくは、上記の任意の態様による組成物または方法は、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体を含む医薬組成物の３回の別々の投与量を投与するステップを含み、投与は、１、６および１０日目である。
【００１６】
好ましくは、上記の任意の態様による組成物または方法は、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体を含む医薬組成物の３回の別々の投与量を投与するステップを含み、投与は、１、４および７日目である。
【００１７】
本発明の非常に好ましい実施形態では、上記の任意の態様による組成物または方法は、５日間にわたって、投与量の投与毎の間が少なくとも１日で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体を含む医薬組成物の３回の別々の投与量を投与するステップを含む。
【００１８】
好ましくは、上記の任意の態様による組成物または方法は、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体を含む医薬組成物の３回の別々の投与量を投与するステップを含み、投与は、１、３および５日目である。
【００１９】
本発明の第７の態様では、本発明による組成物または方法は、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の第４の投与量をさらに含むことができ、４回の投与量は、７日以内の期間にわたって、投与量の投与毎の間が少なくとも１日で投与される。患者は、所与の薬物に対する可変性の応答を有することが公知である。しかしながら、３回の投与量が、ＡＥＣＯＰＤの急性増悪に罹患している患者の大多数において適切であるということが理解される。第４の投与量は、特に重症のＡＥＣＯＰＤ、例えば、期間がより長いＣＯＰＤ急性増悪を引き起こす呼吸器系にやはり影響を与える、共存する重症の状態（例えば、肺炎）を有する患者のサブセットにおいて用いるために、好ましくは、準備される。好ましくは、４回の投与量は、７日以内の期間にわたって投与される。こうした状況において、これらの投与量は、１、３、５および７日目に、好ましくは投与される。
【００２０】
慢性閉塞性肺疾患に関するグローバルイニシアティブ（ＧＯＬＤ：The Global Initiative for Chronic Obstructive lung Disease）によって、気管支拡張薬ＦＥＶ1投与後に基づいた、ＣＯＰＤにおける気流制限の重症度が、４つのカテゴリー、すなわち、ＧＯＬＤ１〜ＧＯＬＤ４に分類される。Pocket guide to COPD diagnosis, management and prevention, A guide for health care professionals, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Inc, 2016年。本発明の組成物、方法およびキットは、ＣＯＰＤ３およびＣＯＰＤ４の治療において、ならびにＣＯＰＤ３またはＣＯＰＤ４に拡張しようとするＣＯＰＤ２患者においても、特に有用であることを目的としている、すなわち、ＧＯＬＤ３および４の段階の疾患を予防するために用いられることを目的としている。各増悪によって、患者は、呼吸機能のベースラインレベルに達する可能性が低いことが公知である。これによって、患者は急性増悪がさらに重症になり、増悪が緩解するのにより時間がかかり、増悪前の健康状態に戻る可能性が低くなる悪循環をもたらし、より頻回の急性増悪に対する感受性が高まり、毎回悪化していき、生活の質が低下する。これは、致命的となるおそれがある。場合による追加の第４の投与量が、以前の３回の投与量に加えて、ただし、同じ７日の期間以内に投与されることがあるのは、これらの特定の患者においてである。
【００２１】
第８の態様では、本発明はまた、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の３回の別々の治療有効投与量、およびＡＥＣＯＰＤに罹患しているヒトの患者を治療するための指示を含むキットをも提供し、前記指示は、７日以内の期間にわたって、投与量の投与毎の間が少なくとも１日で、前記投与量を別々に投与するための指導を含む。好ましい実施形態において、投与は、１、４および７日目である。
【００２２】
さらなる非常に好ましい実施形態では、本発明の任意の態様によるキットは、５日間にわたって、投与量の投与毎の間が少なくとも１日で、前記投与量を別々に投与するための指導を含む。非常に好ましい実施形態では、投与は、１、３および５日目である。
【００２３】
さらなる実施形態では、本発明は、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の第４の投与量、および投与量の投与毎の間が少なくとも１日で、前記投与量を投与するための指導を含む指示をさらに含むキットを提供する。好ましくは、別々の投与量のそれぞれが、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを含む。３回の投与量が、ＡＥＣＯＰＤの急性増悪に罹患している患者の大多数において適切であるということが理解される。第４の、場合による投与量は、特に重症のＡＥＣＯＰＤ、例えば、期間がより長いＣＯＰＤ急性増悪を引き起こす呼吸器系にやはり影響を与える、共存する重症の状態（例えば、肺炎）を有する患者のサブセットにおいて用いるために、好ましくは、準備される。４回の投与量は、７日以内の期間にわたって投与される。こうした状況において、これらの投与量は、１、３、５および７日目に、好ましくは投与される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】１／３／５日目（左上パネル）および１／４／７日目の（左下パネル）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（ＢＣＴ１９７と称される）の７５／３７．５／３７．５ｍｇ投与レジメンについてのＰＫプロファイルを示す図である。右パネルは、対数変換データである。
【図２】１／３／５日目（左上パネル）および１／４／７日目（左下パネル）の３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（ＢＣＴ１９７と称される）の７５／１８／１８ｍｇ投与レジメンについてのＰＫプロファイルを示す図である。右パネルは、対数変換データである。
【図３】１／３／５日目（左上パネル）および１／４／７日目（左下パネル）の３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（ＢＣＴ１９７と称される）の３７．５／３７．５／３７．５ｍｇ投与レジメンについてのＰＫプロファイルを示す図である。右パネルは、対数変換データである。
【図４】１／３／５日目（左上パネル）および１／４／７日目（左下パネル）の３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（ＢＣＴ１９７と称される）の３７．５／１８／１８ｍｇ投与レジメンについてのＰＫプロファイルを示す図である。右パネルは、対数変換データである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
ＣＯＰＤ、特に、中等症または重症ＣＯＰＤを有する患者は、急性増悪、すなわち、患者を安定な状態に戻すために入院を要するこれらの状態の突然のおよび重篤な悪化を経験するおそれがある。医師は、通常、経口ステロイド（例えば、プレドニゾン）、および／または抗生物質および／または酸素を用いて、急性増悪を経験している患者を治療するが、特に、経口ステロイドについての臨床上のベネフィットは、わずかである。平均して、患者は、以前の安定した病態まで回復させるために、８．４日間入院する必要があるが、これは、診療および入院費の差により国によって変わる。回復は、完全でない時がある。一部の急性増悪は、致命的であることがわかる。
【００２６】
本発明によれば、好ましくは、７日間にわたって投与される投与可能な投与量、好ましくは、単位投与量があり、投与量の各投与間が、少なくとも１日とならなければならない。好ましくは、投与量の投与は、１日おきに行われる。好ましくは、それぞれ別々の投与量は、各投与間が少なくとも３６時間、好ましくは、各投与間で少なくとも４２時間である。好ましい投与スケジュールには、１日、３日、５日；１日、３日、６日；１日、３日、７日；１日、４日、６日；１日、４日、７日；または１日、５日、７日が含まれる。最も好ましくは、投与スケジュールには、１日目、３日目、５日目または１日目、３日目、６日目が含まれる。最も好ましくは、投与は、１、３および５日目である。図１から８では、それぞれ１、３および５日目ならびに１、４および７日目に投与される３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドについての投与量プロファイルが示される。
【００２７】
さらに好ましい実施形態では、１０日間にわたって投与される投与可能な投与量、好ましくは、単位投与量があり、投与量の各投与間が、少なくとも１日とならなければならない。好ましくは、投与量の投与は、１、６および１０日目に行われる。
【００２８】
非常に好ましい実施形態では、上記で開示される方法、組成物またはキットのいずれかは、５日から７日間にわたって、投与量の投与毎の間が少なくとも１日で、３回に分けて投与するステップを含む。好ましくは、投与は、１、３および５日目である。
【００２９】
３回の投与量のそれぞれは、非経口、経口または肺送達用である。好ましくは、経口剤形には、経口用液状製剤、懸濁剤、エリキシル剤または固形剤形、例えば、錠剤、カプセル剤および舌下錠が含まれる。好ましくは、経口投与量のそれぞれは、同じ物理的形態、すなわち、固形経口剤形、液体経口剤形、注射またはＤＰＩの形態となる。注射、または非経口投与には、皮下、筋肉内および静脈内注射が含まれる。重篤な急性増悪の症例では、患者が、錠剤、カプセル剤、舌下錠などの固形経口剤形を受け入れることができないことがあり、したがって、第１の投与が、経口溶液、経口懸濁剤、非経口投与によって行われることもあり、その後の投与は、同じ送達ビヒクルにより行われてもよく、患者が、これらの剤形を受け入れることが可能であるならば、錠剤またはカプセル剤または舌下錠などの代替の送達ビヒクルにより行われてもよいということは、当業者に理解されよう。好ましくは、３回の投与量の投与レジメンの投与量のそれぞれは、経口または非経口送達に適している。より好ましくは、３回の投与量の投与レジメンの投与量のそれぞれは、経口送達に適している。さらにより好ましくは、投与量のそれぞれは、経口固形剤形である。最も好ましくは、投与量のそれぞれは、カプセル剤または錠剤である。
【００３０】
用語液体経口剤形とは、溶液または懸濁液配合物の形態の投与を意味することを目的とする。肺送達は、通常、粉末または溶液の吸入によるものである。当業者は、肺送達を提供するために用いることができるこれらの方法および添加剤を理解している。原薬は、微粉化することができる。
【００３１】
好ましくは、３回の投与量が７日間にわたって患者に投与された後、治療は中止される。好ましくは、本発明の第２のまたはさらなる投与レジメンが投与される前に、少なくとも２週間、好ましくは、少なくとも４週間、好ましくは、少なくとも３カ月のギャップがあり、最も好ましくは、ＣＯＰＤのさらなる増悪に遭遇する直前である。
【００３２】
本発明による組成物、方法およびキットは、ＡＥＣＯＰＤを治療するのに特に有効であるということが判明している。実施形態では、症状の緩和は、増悪の回数を減らすことを含む。本発明による投与レジメンは、ＡＥＣＯＰＤにおける急性増悪間の時間を延長するのに特に有効であるということが判明している。本発明者らは、本発明による治療によって、炎症マーカーのベースラインレベルをより速やかに達成し、次いで、ＣＯＰＤの次の増悪までの時間の長さを増やし、それによって、患者の健康をより良好にすることを示している。
【００３３】
本発明の番号が付された態様のうちのいずれかによる特に好ましい実施形態では、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の投与の量は、３回の別々の投与の過程にわたって減少する。これは、下降型投与レジメン（descending dosage regimen）と称することができる。したがって、好ましい実施形態において、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の初回投与量は、その後の投与量のいずれをも、少なくとも２０％超える、好ましくは、少なくとも３０％超える、より好ましくは、４０％超える、最も好ましくは、その後の投与量を５０％から１００％の間だけ超える。第３の投与量は、第２の投与量よりも少ない投与量となり得る。好ましくは、第２および第３の投与量は、ほぼ同じ重量である。したがって、好ましくは、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の第１の投与量対第２および／または第３の投与量の比は、１：０．８〜１：０．２、好ましくは、１：０．６〜１：０．４の範囲である。
【００３４】
経口投与される場合、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の治療上有効な経口投与量は、好ましくは、１０ｍｇ〜７５ｍｇ、好ましくは、２０ｍｇ〜７５ｍｇ、好ましくは、３５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲、例えば、約２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０または７５ｍｇである。
【００３５】
上記で言及した下降型投与レジメンでは、好ましくは、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の第１の経口投与量は、１０ｍｇ〜７５ｍｇ、好ましくは、２０ｍｇ〜８０ｍｇ、好ましくは、３５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲である。最も好ましくは、第１の経口投与量は、７５ｍｇである。
【００３６】
好ましくは、投与量のそれぞれは、同じ物理的形態となる。好ましくは、投与量のそれぞれは、同じ経路によって投与される。
【００３７】
上記で言及した下降型投与レジメンでは、好ましくは、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の第２の経口投与量は、５ｍｇ〜６０ｍｇ、好ましくは、１０ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは、２０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲である。最も好ましくは、第２の経口投与量は、４０ｍｇまたは３７．５ｍｇである。
【００３８】
上記で言及した下降型投与レジメンでは、好ましくは、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の第３の経口投与量は、５ｍｇ〜６０ｍｇ、好ましくは、１０ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは、２０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲である。最も好ましくは、第３の経口投与量は、４０ｍｇまたは３７．５ｍｇである。
【００３９】
上記で言及した下降型投与レジメンでは、好ましくは、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の第１の経口投与量は、４０ｍｇ〜７５ｍｇの範囲であり、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の第２の投与量は、２０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲であり、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の第３の投与量は、２０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲であり、ただし、第１の投与量は、第２または第３の投与量を超えることを条件とする。より好ましくは、第１の経口投与量は、５０ｍｇ〜７５ｍｇであり、その後、第２および第３の投与量は、３０〜６０ｍｇとなり、最も好ましくは、第２および第３の投与量は、約４０ｍｇである。最も好ましくは、第２および第３の投与量は、同じ投与量である。
【００４０】
一実施形態では、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の第１の経口投与量は、約７５ｍｇであり、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の第２の経口投与量は、約４０ｍｇであり、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の第３の経口投与量は、約４０ｍｇである。
【００４１】
本発明の番号が付された態様のうちのいずれかによる投与レジメン、特に、下降型投与レジメンは、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドについての薬物動態学的（ｐｋ）プロファイルを提供し、投与量は、平均Ｃmaxが約１．０から約９．０μＭ、好ましくは、約２．０から約６．０μＭに達する。さらに、＞９９％酵素阻害は、第１の投与量の投与後３日を超えて、好ましくは、第１の投与後５日を超えて、好ましくは達成される。
【００４２】
非経口投与の場合、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の治療上有効な投与量は、好ましくは、１５ｍｇ〜６０ｍｇの範囲であり、好ましくは、１８ｍｇ〜５０ｍｇの範囲であり、例えば、約１８、２０、２５、３０、３５、４０である。上記で言及した下降型投与レジメンでは、好ましくは、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の第１の非経口投与量は、３０〜６０ｍｇの範囲であり、好ましくは、３０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲であり、好ましくは、３５ｍｇ〜４５ｍｇの範囲であり、最も好ましくは、４０ｍｇである。
【００４３】
上記で言及した下降型投与レジメンでは、好ましくは、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の第２の非経口投与量は、５ｍｇ〜４０ｍｇの範囲であり、好ましくは、５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲であり、より好ましくは、１０ｍｇ〜３０ｍｇの範囲であり、最も好ましくは、２０ｍｇである。好ましくは、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の第３の非経口投与量は、５ｍｇ〜４０ｍｇの範囲であり、好ましくは、５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲であり、より好ましくは、１０ｍｇ〜３０ｍｇの範囲であり、最も好ましくは、２０ｍｇである。好ましくは、第２および第３の投与量は、同じである。
【００４４】
上記で説明した通り、患者の状態に応じて、患者がかかる形態を忍容することができる場合、第２または第３の投与量が、経口剤形またはＤＰＩなどの他の経路により投与することができるということが当業者に理解される。好ましい実施形態では、患者が経口製剤を忍容することができない場合、患者は、非経口投与量を投与される。
【００４５】
好ましくは、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の第１の非経口投与量は、約４０ｍｇであり、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の第２の非経口投与量は、約２０ｍｇであり、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体の第３の非経口投与量は、約２０ｍｇである。
【００４６】
本発明のキット実施形態によれば、個々の剤形は、１個または複数の包装中に含有することができ、これらは、剤形が摂取されるべきであるよう順序立てられていることを示すために、場合によっては、ラベルされる。例えば、１個または複数の包装は、「投与量１」、「投与量２」、および「投与量３」をラベルすることができる。あるいは、これらの投与量は、「１日目」、「３日目」、「５日目」などをラベルされてもよい。
【００４７】
好ましくは、本発明の組成物、方法またはキットの範囲内の各投与量は、即放性配合物である。本発明の組成物、方法またはキットは、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、またはその誘導体の血液レベルを速やかに増加させるための即放性配合物である、より大量の第１の投与量、それに続いて、どちらも強度がより低い即放性配合物である第２および第３の投与量を含むことができる。第４の投与量が用いられる場合、これは、好ましくは、即放性配合物である。
【００４８】
追加の実施形態では、医薬組成物は、患者による自己投与用の乾燥粉末の形態である。好ましくは、これは、乾燥粉末吸入器によって投与される。
【００４９】
さらなる実施形態では、患者は、別々の投与量を開始する前に、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体療法を受けていない。
【００５０】
一実施形態では、本発明の投与レジメンは、単独で用いてもよく、それだけに限らないがステロイドおよび／またはβ２−アドレナリンアゴニストおよび／またはムスカリンアンタゴニストの使用を通常含む標準治療（ＳｏＣ）処置と組み合わせて用いてもよい。患者が感染症を有する場合、抗生物質を、さらに投与してもよい。
【００５１】
一実施形態では、医薬組成物は、乾燥粉末配合物の形態となる。本実施形態では、これらの投与量は、乾燥粉末吸入器から好ましくは投与される。
【００５２】
一実施形態では、医薬組成物は、経口固形剤形の形態、好ましくは、錠剤またはカプセル剤となる。
【００５３】
一実施形態では、医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される添加剤を含む。したがって、本発明による使用のための医薬組成物は、薬学的に用いることができる調製への活性化合物のプロセシングを容易にする添加剤および助剤を含む、１種または複数の生理的に許容される担体を用いた、従来の方式で配合することができる。これらの医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒化、糖衣錠作製（dragee-making）、すりつぶし、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥方法によって、それ自体公知である方式で製造することができる。適切な配合物は、選ばれた投与経路に依存する。
【００５４】
本発明の組成物が、固形経口剤形として配合される場合、これは、好ましくは、カプセル剤または錠剤である。以下は、好ましくは、本発明のカプセル剤の形態でやはり含有される。
【００５５】
好ましくは５から６０重量％の量の充てん剤および流動調整剤（flow regulating agent）は、カプセル剤重量に関連する。例えば、考慮され得る充てん剤は、デンプン、セルロース（celluose）、乳糖、ショ糖、果糖、ソルビトール、マンニトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウムまたは酸化マグネシウムである。５〜５０重量％は、カプセル剤または錠剤重量に対して、好ましくは用いられる。
【００５６】
例えば、考慮され得る流動調整剤は、微結晶セルロース、乳糖、ポリグリコール、デンプン、セルロース、タルク、タルクシリコニサタム（talcum siliconisatum）、カルシウムアラキネート（calcium arachinate）またはステアリン酸カルシウム、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリン酸、ラウリン酸である。流動調整剤は、充てん剤として作用すべきでなく、好ましくは、０．５〜１０重量％は、これに関して、カプセル剤または錠剤重量に対して用いられる。
【００５７】
崩壊剤：例えば、アルギネート、デンプン（コーンスターチ）、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルポリピロリドン、ウルトラアミロペクチン、ベントナイト（betonite）で作られたものが用いられる。好ましくは、１〜１０重量％は、カプセル剤または錠剤重量に対して用いられる。
【００５８】
抗付着剤（antiadhesion agent）：例えば、グリコール、タルク、タルクシリコニサタム、タルクステアリニカム（talcum stearinicum）、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸で作られたものが用いられる。好ましくは、０．１〜１０重量％は、カプセル剤または錠剤重量に対して用いられる。
【００５９】
結合剤：例えば、ゼラチン、セルロースエーテル、アミロースペクチン、セルロース、デキストロース、ポリグリコール、トラガント。好ましくは、カプセル剤または錠剤重量に対して０．１〜８０重量％で作られたものが用いられる。
【００６０】
錠剤ならびにカプセル剤は、公知の方式でコーティングによって提供することができる。水性分散液もしくは水溶液から、または例えば、エタノール、イソプロパノール、アセトン、エーテル、ジクロロメタンまたはメタノールなどの有機溶媒中の溶液もしくは分散液から得られた、錠剤またはカプセル剤に適用することができる水溶性の、膨潤性の、水不溶性の胃液抵抗性コーティングを適用することが可能である。
【００６１】
本発明の組成物が乾燥粉末配合物として配合される場合、一実施形態では、本組成物は、さらに、力制御剤（force control agent）を含む。
【００６２】
力制御剤は、粉末配合物内の微粒子間で凝集を減らし、それによって、乾燥粉末吸入器から得られた粉末を分配した後、解砕を促進する薬剤である。
【００６３】
適当な力制御剤は、国際公開第９６／２３４８５号パンフレットおよび国際公開第２００５／１０５０４３号パンフレットに開示されており、これらは、材料が常に肺に到達するわけではないという事実にも関わらず、通常、生理的に許容される材料からなる。
【００６４】
力制御剤は、ステアリン酸金属塩、またはその誘導体、例えば、フマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリル乳酸ナトリウムを含むことができる。有利には、これは、ステアリン酸金属塩を含む。例えば、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウムまたはステアリン酸リチウムである。挙げることができる詳細な一実施形態では、添加材料は、ステアリン酸マグネシウムを含むまたはステアリン酸マグネシウムからなる。
【００６５】
力制御剤は、１種または複数の界面活性物質、特に、水溶性でも水分散性でもよい、固体状態で界面活性がある物質、例えば、レシチン、特に、大豆レシチン、または実質的に水不溶性の、例えば、固体状態の脂肪酸、例えば、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸、またはそれらの誘導体（例えば、エステルおよび塩）、例えば、ベヘン酸グリセリルを含むことができるまたはそれらからなり得る。かかる物質の詳細な例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロールであり、天然のおよび合成の肺表面活性剤の他の例；ラウリン酸およびその塩、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム；トリグリセリド、例えば、Ｄｙｎｓａｎ  １１８およびＣｕｔｉｎａ  ＨＲ；ならびに一般に糖エステルである。あるいは、力制御剤は、コレステロールとなり得る。
【００６６】
他のあり得る力制御剤には、安息香酸ナトリウム、室温で固体である硬化油、タルク、二酸化チタン、アルミニウムジオキシド、二酸化ケイ素およびデンプンが含まれる。力制御剤としてやはり有用なのは、皮膜形成剤、脂肪酸およびこれらの誘導体、ならびに脂質および脂質様物質である。
【００６７】
本発明の組成物が、乾燥粉末配合物として配合される場合、一実施形態では、本組成物は、さらに、担体を含む。さらなる実施形態では、担体は、乳糖、例えば、乳糖一水和物などを含む。
【００６８】
本発明の経口液剤は、経口溶液または懸濁液の形態となり得る。液体の形態で投与される場合、液体担体、例えば、水、石油、動物もしくは植物起源の油、例えば、ラッカセイ油、鉱油、ダイズ油、もしくはゴマ油、または合成油を加えることができる。医薬組成物の液体の形態は、生理食塩水、デキストロースまたは他のサッカライド溶液、またはグリコール、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどをさらに含有することができる。液体の形態で投与される場合、医薬組成物は、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド約０．５から９０重量％、好ましくは、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド約１から５０％を含有する。
【００６９】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたはその誘導体が、静脈内または皮下注射により投与される場合、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたはその誘導体は、非経口で許容される水溶液の形態である。ｐＨ、等張性、安定性などを正当に考慮されているかかる非経口で許容される溶液の調製は、当技術分野の範囲内である。静脈内または皮下注射用の好ましい医薬組成物は、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体に加えて、等張ビヒクル、例えば、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、デキストロース注射剤、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射剤、乳酸加リンゲル注射剤、または当技術分野で公知の他のビヒクルを含有するべきである。本発明の医薬組成物はまた、安定剤、保存剤、緩衝液、酸化防止剤、または当業者に公知の他の添加物を含有することもできる。注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液、好ましくは、生理的に適合性の緩衝液、例えば、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液などに配合することができる。
【００７０】
経粘膜投与の場合、浸透させる関門に適する浸透剤（penetrant）は、配合物において用いられる。かかる浸透剤は、当技術分野で一般に周知である。
【００７１】
本発明の配合物は、薬学的に活性がある薬剤としてのみ３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその誘導体を含むことができる。あるいは、配合物は、１種または複数のさらに有効な薬剤を含むことができる。追加の有効な薬剤には、例えば、以下を含むことができる。
１）ステロイド薬、例えば、アルクロメタゾン（alcometasone）、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、デフラザコート、ジフルコルトロン、デソキシメタゾン（desoxymethasone）、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオメソロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、デカン酸ナンドロロン、ネオマイシン硫酸塩、リメキソロン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロンなど；
２）抗生物質および抗菌剤、例えば、メトロニダゾール、スルファジアジン、トリクロサン、ネオマイシン、アモキシシリン、アムホテリシン、クリンダマイシン、アクラルビシン、ダクチノマイシン、ナイスタチン、ムピロシンおよびクロルヘキシジンなど；
３）全身的に活性がある薬物、例えば、硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、アポモルフィンおよびニコチンなど；
４）抗ヒスタミン薬、例えば、アゼラスチン、クロルフェニラミン、アステミゾール、セチチジン（cetitizine）、シンナリジン、デスロラタジン、ロラタジン、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、プロメタジン、トリメプラジンおよびテルフェナジンなど；
５）抗炎症剤、例えば、ピロキシカム、ベンジダミン、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、ヘパリノイド、ネドクロミル、ナトリウムクロモグリケート（sodium cromoglycate）、ファサフンジン（fasafungine）およびヨードキサミド（iodoxamide）など；
６）抗ムスカリン／抗コリン薬、例えば、アトロピン、ベンザトロピン、ビペリデン、シクロペントレート、オキシブチニン（oxybutinin）、オルフェナジン塩酸塩（orphenadine hydrochloride）、プロシクリジン、プロパンテリン、プロピベリン、チオトロピウム、トロピカミド、トロスピウム、イプラトロピウム臭化物、ＧＳＫ５７３７１９およびオキシトロプリウム臭化物（oxitroprium bromide）など；
７）気管支拡張薬、例えば、サルブタモール、フェノテロール、フォルモテロール、インダカテロール、ビランテロールおよびサルメテロールなど；
８）交感神経刺激薬、例えば、アドレナリン、ノルアドレナリン、デキサンフェタミン、ディピレフィン、ドブタミン、ドペキサミン、フェニレフリン、イソプレナリン、ドパミン、プソイドエフェドリン、トラマゾリンおよびキシロメタゾリンなど；
９）オピエート、例えば、疼痛管理用の、例えば、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、ジアモルヒネ、コデインリン酸塩、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、パパベレタム、ホルコデイン（pholcodeine）、ロペラミド、フェンタニル、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、フェナゾシン、ペチジンおよび制吐薬とそれらの組み合わせなど；
１０）鎮痛薬および片頭痛を治療するための薬物、例えば、クロニジン、コジン（codine）、コプロキサモール（coproxamol）、デキストロプロポキシフェン（dextropropoxypene）、エルゴタミン、スマトリプタン、トラマドールおよび非ステロイド性抗炎症薬など；
１１）前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【００７２】
好ましくは、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドが、同時投与されるまたは他の有効成分を用いた治療に加えられる場合、かかる他の有効成分は、ステロイド薬、抗生物質およびそれらの混合物から好ましくは選択される。
【００７３】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドのすべての立体異性体は、混合物としてまたは純粋なもしくはほぼ純粋な形態が考えられる。本明細書で使用される３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドは、すべてのあり得る立体異性体およびそれらの混合物を包含する。これは、ラセミ体および特定の活性を有する単離された光学異性体を包含する。ラセミ体は、例えば、分別晶出、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法により分離することができる。個々の光学異性体は、例えば、光学活性酸との塩形成、その後の結晶化などの従来の方法から得られたラセミ体から得ることができる。３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドはまた、プロドラッグの形態を有してもよい。ｉｎ  ｖｉｖｏで変換して生理活性薬剤を提供する任意の化合物は、プロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は、当技術分野で周知である。
【００７４】
定義
別段定義されない限り、本明細書に用いられるすべての技術用語および科学用語は、本発明に属する当業者によって普通に理解されるのと同じ意味を有する。
【００７５】
本明細書において用いられる用語は、以下の意味を有する。
本明細書で使用される場合、「慢性閉塞性肺疾患」または「ＣＯＰＤ」は、通常、進行性であり、ガスの有害な粒子に対する気道および肺における慢性炎症応答の増強を伴う持続的な気流制限を特徴とする、一般の予防可能なおよび治療可能な疾患である。疾患の特徴的な症状には、呼吸困難、慢性咳嗽および慢性喀痰産生が含まれる。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「慢性閉塞性肺疾患の急性増悪」または「ＡＥＣＯＰＤ」は、慢性閉塞性肺疾患の症状のうちのいずれかの突然の悪化を意味し、通常、気流の低下および安定したＣＯＰＤに対する肺の過膨張の増加が関与する。急性増悪は、一般に、患者のウェルビーイングに対して相当な悪影響を与え、患者を以前の安定した病態に戻す試みの中で、病院において緊急の医学的処置を受けることを患者が通常、必要とする。ＡＥＣＯＰＤはまた、喘息と組み合わせてＡＥＣＯＰＤを包含し、特に、喘息ＡＥＣＯＰＤ重複症候群（asthma AECOPD overlap syndrome）の急性増悪を包含する。
【００７７】
本明細書で使用される場合「薬学的に許容される誘導体」とは、医薬品の有効成分としての使用に適した、問題としている治療上活性がある化合物の誘導体を意味する。
【００７８】
本明細書にわたっておよび続く特許請求の範囲において、単語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」、または「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」もしくは「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」などの変形は、別段文脈で必要とされない限り、定められた整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群の包含を意味するが、任意の他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群の除外を意味しないことを理解すべきである。
【００７９】
本明細書で使用される場合、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの薬学的に許容される誘導体には、塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物または水和物が含まれる。かかる誘導体は、かかる誘導体化のための公知の方法を用いて、当業者により容易に調製することができる。
【００８０】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの薬学的に許容される塩には、それだけには限らないが、アミン塩、例えば、それだけには限らないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐａｒａ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチル−ベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなど；アルカリ金属塩、例えば、それだけには限らないが、リチウム、カリウムおよびナトリウムなど；アルカリ土類金属塩、例えば、それだけには限らないが、バリウム、カルシウムおよびマグネシウムなど；遷移金属塩、例えば、それだけには限らないが、亜鉛など；および他の金属塩、例えば、それだけには限らないが、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸２ナトリウムなど；ならびにそれだけには限らないが、硝酸塩、ホウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩をも含み、鉱酸の塩、例えば、それだけには限らないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩および硫酸塩など；および有機酸の塩、例えば、それだけには限らないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩などが含まれる。さらに、両性イオン（「分子内塩」）を形成することができる。特定の実施形態では、本化合物の塩形成によって、化合物の溶解速度および経口バイオアベイラビリティが改善される。薬学的に許容されるエステルには、それだけには限らないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸を含めた、酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルエステルが含まれる。
【００８１】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの薬学的に許容される溶媒和物および水和物は、１つもしくは複数の溶媒または水分子、または１から約１００、または１から約１０、または１から約２、３もしくは４の、溶媒または水分子との化合物の複合体である。
【００８２】
特に、用語誘導体は、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物を包含する。
【００８３】
追加の実施形態および特徴は、続く説明において一部で記載され、一部で、本明細書の試験後当業者に明らかになり、または本発明の実行により習得することができる。本発明は、次の例によってさらに例示され、これによって、限定されるものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００８４】
[実施例１]
患者に、表１に示される投与スケジュールに従って投与される、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの２種の経口投与レジメンのうちの１つまたは釣り合う投与量の経口プラセボを投与した。
【００８５】
【表１】
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【００８６】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドは、ＣＯＰＤにおける急性増悪の標準治療（ＳｏＣ）に加える治療として処方されることが目的とされ、反復投与のために用いられることが想定される。３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、経口カプセル剤として、好ましくは配合する。本試験に用いられる２種の投与量レジメンは、効果、毒性学、薬物動態学的および安全性データに基づく。第１のレジメンは、１日目に出発投与量７５ｍｇ、次いで、３および５日目におよそ４０ｍｇを用いた。第２のレジメンは、１日目に投与量およそ４０ｍｇおよび３および５日目におよそ２０ｍｇを用いる。
【００８７】
原理
本試験を、プロトコールおよび優良臨床試験基準（ＧＣＰ）における医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ：International Conference on Harmonisation）ガイドラインに従って行った。
【００８８】
本試験は、ＣＯＰＤの重症急性増悪を伴う対象における、ＳｏＣ（全身副腎皮質ステロイドおよび／または抗生物質）に加えた３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの２種の異なる投与レジメン対ＳｏＣに加えたプラセボの効果、安全性および忍容性を研究した。薬物が、投与量間の有効な濃度で急速に達成するまたは残ることを保証するために、提案された投与量は、ＰＫモデリングに基づいたレベルにより（trough）考慮される。
【００８９】
本手法は、ＣＯＰＤの重症急性増悪中に生じる、通常、３から５日の炎症応答の急速な減弱を提供するためであり、そのため、複数の投与を行って、増悪の有効な治療を可能にする適切な血漿レベルが存在することを保証する。
【００９０】
全体として、プラセボレベル４５から５０％の間までのこの効果のレベルの平坦化が、投与量３０と７５ｍｇとの間で生じるが、ＴＮＦ−αレベルの用量−依存性の低下は、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド０．１から７５ｍｇの範囲の以下の投与量で観察されている。多くのＰＫ試験を行って、投与間隔（１、３および５日目（図１〜４、上部パネル）対１、４および７日目（図１〜４下部パネル））、ならびに用量レベル（およそ７５／４０／４０ｍｇ（図１）；およそ７５／２０／２０（図２）；およそ４０／４０／４０ｍｇ（図３）；およそ４０／２０／２０ｍｇ（図４）など）の両方を調べた。様々なレジメンの曝露に基づき、典型的な増悪について５日目を過ぎて投与することにおける利益は限られている。そのため、最も好ましいレジメンは、投与量が１、３および５日目に投与されるものである。
【００９１】
しかしながら、炎症応答の抑制を開始するために、両方のレジメン（regimes）における１日目の投与量は、３および５日目の投与量よりも高い。「高」投与レジメン（レジメン１）を、最も高い用量である７５ｍｇで開始し、これは、毒性学の限度に基づいて安全に投与することができ、「低」投与量レジメンを、４０ｍｇ投与量で開始し、これはおよそ、ＴＮＦ−α応答曲線における中間点である。
【００９２】
ｐ３８αおよびｐ３８βについてのＫi値は、それぞれ４９および７２ｎＭであり、ＩＣ50値は、それぞれ３７ｎＭおよび１０６ｎＭである。１、３および５日目の投与は、およそ１４０から１５０時間にしようとして、２２０ｎｇ／ｍＬを超える薬物レベルを維持する。これにより、血漿濃度５．７μＭが達成される。
【００９３】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドは、前臨床的に初回通過代謝が非常に低く、経口バイオアベイラビリティが、ラットにおいて９３％、イヌにおいて８７％およびサルにおいて９０％と推定される。データによって、弱くしかタンパク質に結合しておらず、ヒトにおける遊離画分（ヒト血漿サンプル）は１３から２５％の範囲であることが示される。
【００９４】
遊離画分に基づいた濃度は、投与間隔の持続時間の間７４０ｎＭであるまたは７４０ｎＭを超える。Ｃmaxは、第１の投与量に基づきおよそ２μＭである。推定される薬物レベルは、ＫiおよびＩＣ50値よりもおよそ７から１０倍高い濃度であり、したがって、＞９９％酵素阻害が６日間起こる。ＰＫ可変性５０％を想定すると、薬物レベルは、Ｋiの３から５倍を超え、そのため、潜在的に９０から９９％の範囲で、高レベルの阻害をもたらすはずである。
【００９５】
[実施例２]
方法
試験母集団臨床試験ＣＢＣＴ１９７Ａ２１０１は、参加しているセンターの倫理委員会によって承認され、優良臨床試験基準ガイドラインおよびヘルシンキ宣言に従って実施された。すべての対象は、参加前に書面によるインフォームドコンセントを提出した。妊娠の可能性がない１８〜５０歳で、肥満度指数１８〜３０ｋｇ／ｍ2および体重＞５０ｋｇの健常な男性および女性の対象は、組み入れるのに適格であった。対象は、スクリーニングで、過去の病歴、身体検査、バイタルサイン、心電図、および臨床検査で有意な結果が得られなかったことにより決定された、良好な健康状態の非喫煙者であった。最重要な除外基準には、有意な医学的または外科的疾患の病歴；初回投与前１４日以内の重大な病気；心血管疾患またはＥＣＧ異常の公知の病歴；尿薬物スクリーニング陽性；任意の臨床的に重要な薬物アレルギーの病歴；または初回投与前４週間以内における任意の治験薬の使用が含まれた。任意の処方の使用、一般用医薬品または生薬（herbal medication）、ならびにグレープフルーツの摂取は、投与の１４日前から最後の投与の７日後まで許可されなかった。
【００９６】
試験プロトコール
ＣＢＣＴ１９７Ａ２１０１試験のパート１は、健常な対象における経口３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの安全性、忍容性、ＰＫおよびＰＤを評価するためのランダム化、二重盲検、プラセボ対照、上昇型単回投与試験であった。パート２は、経口３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドのＰＫおよびＰＤを評価する、１４日間、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、上昇型多回投与試験であった。パート１および２における３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドのＰＤ効果を、ｅｘ  ｖｉｖｏ  ＬＰＳ−負荷血液サンプル中でＴＮＦａレベルを測定することにより評価した。３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドおよびＴＮＦａのＰＫおよびＰＤサンプリングレジメン、ｅｘ  ｖｉｖｏ  ＬＰＳ負荷、および生物分析の詳細を、補助的な方法において提供した。本試験のパート３では、ｉｎ  ｖｉｖｏでの静脈内のＬＰＳ負荷後、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの単回経口投与の、血清ＴＮＦａレベルに対する効果を決定した。ｅｘ  ｖｉｖｏでＬＰＳによって誘発されたＴＮＦａを測定しなかったため、このパートのＰＫデータのみを用いた。
【００９７】
対象は、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド投与の１０時間前に絶食し、投与後４時間絶食を続けた。薬物摂取の時間に与えられる液体が、投与の２時間前から投与の２時間後まで認められることは別として、液体は摂取しない。薬物投与は、投与量が０．１から３ｍｇまでに及ぶ経口溶液および５ｍｇおよびそれ以上の投与量の錠剤であった。
【００９８】
母集団ＰＫ−ＰＤ分析
Ｐｈｏｅｎｉｘ  ６．４  ＮＬＭＥ  Ｖ１．２（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社、ＵＳＡ）における１次条件付き推定（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ  Ｂａｔｅｓ）による非線形混合模型モデル手法を用いて、母集団パラメーターおよびこれらの対象間の可変性（ＢＳＶ）を推定した。最終のモデル選択を、目的関数値（ＯＦＶ）の減少、パラメーター推定値の精度、適合度の検査、ＢＳＶの大きさの低下および残差、ならびにランダム可変性パラメーターの縮小および頑健なモデルのパラメーター推定によって導いた。ネストされたモデル間の統計的有意性は、尤度比試験を適用し、ＤＯＦＶ（３．８５）に基づいた。モデルの安定性および性能を、再採取および置き換えを用いたノンパラメトリックブートストラップによって評価した。シミュレーションに基づいた診断を、視覚的な予想チェックにより行った。
【００９９】
吸収および分布モデルのいくつかの組み合わせを評価した。すなわち、ゼロ次、１次、混合０次および１次（同時のおよび逐次の）、時間のずれの有りまたは無し、およびトランジットコンパートメントである。多重−画分吸収速度論および分路モデルを評価して、第２の吸収ピークを記述した。試験された分布モデルには、オープン１−、２−、および３−コンパートメント、ならびに中心および／または末梢コンパートメントから得られた非線形組織分布が含まれた。モデル縮小を、従来モデル適合基準により調査した。ＢＳＶは、対数正規としてモデルにし、すべてのモデルパラメーターで試験し、その後、これらの推定が、データにより適切にサポートされなかった場合、段階的に除去した。相加的な、比例的な、および混合した誤差モデルを試験して、未解明の残りの可変性を記述した。
【０１００】
母集団の特性について条件付けしたベイズの手法を用いて、個々のＰＫモデルパラメーターを推定し、これを固定し、ＰＤモデルに対する入力関数として用いた。３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドおよびプラセボの両方によって治療される対象のＬＰＳによって誘発されたＴＮＦα分泌の生データを、同時にモデルにした。負のフィードバックが有るまたは無い、直接および間接の応答モデルを探索した。ＰＤデータの最終の説明は、系の流出率に対する負のフィードバックおよび応答の生成における非定常性を有する間接応答モデルであった（方程式１〜３）。
【０１０１】
以下の式を用いて、ベースラインの振動挙動（oscillatory behavior）を記述した。
Ｋin,circ＝Ｋin＋Ａ・Ｋin・ｃｏｓ［ω・（ｔ−ｔ0）］    （１）
［式中、ｔは、時間であり、Ｋｉｎは、平均インプット率（average input rate）であり、ｔ０は、応答におけるピークの移動である］。ｘパラメーターは、物理的周波数２ｐ／周期（周期は２４時間に等しい）への振動周波数（frequency of oscillations）をスケールする。パラメーターＡは、振幅に対応するＫｉｎのフラクションである。ｅｘ  ｖｉｖｏのＬＰＳによって誘発されたＴＮＦα分泌（Ｅ）についての微分方程式は、方程式２を使用した。
ｄＥ／ｄｔ＝Ｋin,circ・（１−（Ｃ１・Ｉmax）／（ＩＣ50＋Ｃ１））−Ｋout・Ｅ・Ｍ    （２）
［式中、Ｋｏｕｔは、１次分解速度定数であり、Ｃ１は、中心薬物濃度であり、Ｉｍａｘは、最大阻害であり、ＩＣ５０は、最大半減阻害の薬物濃度である］。方程式２は、Ｅ（０）５Ｋin,circ／Ｋoutとして初期化された。Ｅは、ＬＰＳによって誘発されたｐ３８活性化の大きさおよび持続時間を制御する細胞の適応プロセスを調節することができるＭによって示される、分子機構の能力により均衡される。Ｍの生成は、ベースライン（Ｅ／Ｅ０）および１次速度定数ｋｔｏｌに対して相対的なＥにより決定される（方程式３）。
ｄＭ／ｄｔ＝ｋｔｏｌ・（Ｅ／Ｅ０）・ｋｔｏｌ・Ｍ    （３）
【０１０２】
任意の薬物の非存在下で、相対的薬物応答（Ｅ／Ｅ０）およびＭは、ベースラインで単位元である。薬物効果に応答して、Ｍの１次低下は、ｋｔｏｌによって決定される。
【０１０３】
本明細書において列挙された特許および刊行物は、一般の技術分野に記載されており、すべての目的のためにならびにそれぞれが参照により組み込まれることを詳細におよび個別に示されるのと同じ程度で、その全体を参照により本明細書に組み込まれる。引例文献および本明細書間のいかなる矛盾の場合においても、本明細書が優先させるものとする。本出願の実施形態を記載する際、特定の専門用語は、明瞭にするために使用される。しかしながら、本発明は、そのために選択された特定の専門用語に限定することを意図していない。本明細書においていかなるものも、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでない。示されたすべての例は、代表的なものであり限定しない。上記実施形態は、上記教示に照らして当業者にわかる通り、本発明から逸脱することなく、修正しても変えてもよい。したがって、特許請求の範囲およびこれらの相当物の範囲内で、本発明は、詳細に記載される以外に実行することができるということが理解されるものとする。
【０１０４】
【表２】
2019507786.tif 000005
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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