(57)【要約】  患者におけるオピオイド嗜癖を避けるための医薬組成物が開示されている。組成物は、中等度から重度の腰痛（ＬＢＰ）を患っている患者に用いることができる。組成物は、腰痛と診断された患者において有用であり、神経成長因子（ＮＧＦ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量を含み、オピオイドの非存在下で、患者において疼痛を緩和し、かつオピオイド嗜癖を避けるために用いられる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経成長因子（ＮＧＦ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量を含む、中等度から重度の腰痛（ＬＢＰ）を患っている患者においてオピオイド嗜癖を避けるのに用いられる医薬組成物であって、該患者は腰痛を患っていると診断されており、該医薬組成物は患者において腰痛を低下させ、かつオピオイド嗜癖を避ける、前記医薬組成物。
【請求項２】
抗体または抗原結合性断片は、配列番号４、６、および８をそれぞれ含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）、ならびに配列番号１２、１４、および１６をそれぞれ含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
抗体または抗原結合性断片は、配列番号２／１０の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
患者は非根性背部痛と診断されており、および標準鎮痛療法からの不十分な疼痛緩和歴を有すると診断されており、または標準鎮痛療法に対して抵抗性、不十分な応答性、もしくは不忍容である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
患者はオピオイド嗜癖歴があると診断されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
標準鎮痛療法で患者を処置することは、患者への安全性および健康リスクのため、ならびに／または準最適効能も相まって、勧められないと決定されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
標準鎮痛療法は、医学的禁忌、標準鎮痛療法または賦形剤に対する過敏症、標準鎮痛療法に関して禁止された併用医薬の使用、腎臓損傷のリスクの増加、肝臓損傷のリスクの増加、胃腸出血のリスクの増加、アレルギー反応のリスクの増加、および薬物依存の発生のリスクの増加からなる群から選択される状態のために、患者への投与を勧められないと決定されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
オピオイドは、ヒドロコドン、オキシコドン、パーコセット、モルヒネ、メペリジン、ヒドロモルフォン、フェンタニル、およびメサドンからなる群から選択され、ならびに
ＮＧＦと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、患者に、約６ｍｇの用量または約９ｍｇの用量で約４週間毎（Ｑ４Ｗ）または８週間毎（Ｑ８Ｗ）の頻度で投与される、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＮＧＦと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約６ｍｇの用量で約４週間毎（Ｑ４Ｗ）の頻度での使用のために製剤化される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＮＧＦと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約９ｍｇの用量で約８週間毎（Ｑ８Ｗ）の頻度での使用のために製剤化される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
抗体または抗原結合断片は、皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）での使用のために製剤化され、かつ抗体はファシヌマブである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
中等度から重度の腰痛（ＬＢＰ）を患っている患者において、該患者が不十分な疼痛緩和歴を有し、もしくは標準鎮痛療法に対して不忍容であると診断されている場合、および／または標準鎮痛療法が勧められないとき、疼痛関連パラメーターを改善するための医薬組成物であって、
該医薬組成物は、ＮＧＦを特異的に結合するＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物の単一初回用量、続いて、該ＮＧＦ抗体または抗原結合断片を含む医薬組成物の１回またはそれ以上の第２の用量用であり、該抗体または抗原結合性断片が、配列番号４、６、および８をそれぞれ含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）、ならびに配列番号１２、１４、および１６をそれぞれ含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含み、
該医薬組成物は、中等度から重度のＬＢＰを患っている患者において疼痛関連パラメーターを改善させ、該疼痛関連パラメーターが、（ａ）平均日腰痛強度（ＬＢＰＩ）数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（ｂ）ローランド・モリス障害質問票（ＲＭＤＱ）総スコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（ｃ）腰痛（ＬＢＰ）の患者包括評価（ＰＧＡ）スコアの１６週目におけるベースラインからの変化；ならびに（ｄ）平均日ＬＢＰＩ  ＮＲＳスコアの２週目、４週目、８週目、および１２週目におけるベースラインからの変化からなる群から選択される、
前記医薬組成物。
【請求項１３】
疼痛関連パラメーターの改善は、（ｅ）以下：ｉ）平均日ＬＢＰＩ  ＮＲＳスコア；ｉｉ）ＲＭＤＱ総スコア；およびｉｉｉ）ＬＢＰのＰＧＡスコアの１つまたはそれ以上における３０％低下または５０％低下により定義されるような応答者である患者のパーセンテージの１６週目におけるベースラインからの変化をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
疼痛関連パラメーターの改善は、（ｆ）医学的アウトカム研究（ＭＯＳ）睡眠サブスケールスコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（ｇ）短文式健康調査（ＳＦ−３６）サブスケールスコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（ｈ）ＥＱ−５Ｄ−５Ｌの１６週目におけるベースラインからの変化；および（ｉ）ＬＢＰの救急医薬を使用する患者のパーセンテージの１６週目におけるベースラインからの変化をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
抗体または抗原結合性断片は、配列番号２／１０の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対を含む、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
患者は非根性背部痛と診断されており、かつ抗体はファシヌマブである、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
標準鎮痛療法は、医学的禁忌、標準鎮痛療法または賦形剤に対する過敏症、標準鎮痛療法に関して禁止された併用医薬の使用、腎臓損傷のリスクの増加、肝臓損傷のリスクの増加、胃腸出血のリスクの増加、アレルギー反応のリスクの増加、および薬物依存の発生のリスクの増加からなる群から選択される状態のために、勧められない、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
標準鎮痛療法は、パラセタモール／アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、およびオピオイドからなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
オピオイドは、ヒドロコドン、オキシコドン、パーコセット、モルヒネ、メペリジン、ヒドロモルフォン、フェンタニル、およびメサドンからなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
医薬組成物の初回用量は、患者に投与される抗ＮＧＦ抗体の第２の用量の約２倍に等価な用量である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＮＧＦ抗体を含む医薬組成物の初回用量および１回またはそれ以上の第２の用量はそれぞれ、ＮＧＦ抗体の約６．０ｍｇ〜約９．０ｍｇを含み、該ＮＧＦ抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号１０のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
初回用量および１回またはそれ以上の第２の用量は、皮下か、または静脈内のいずれかに投与され、かつＮＧＦ抗体の１回またはそれ以上の第２の用量は、初回投薬後、４週間毎、８週間毎、または１２週間毎に投与される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ＮＧＦアンタゴニストの１回またはそれ以上の第２の用量は、初回投薬後、４週間毎または８週間毎に投与される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不十分な疼痛緩和歴、または標準鎮痛療法に対する不忍容を有する患者における腰痛（ＬＢＰ）の処置または防止に関する。より具体的には、本発明は、それを必要とする患者において慢性腰痛を低下させるための神経成長因子（ＮＧＦ）アンタゴニスト、特に、ＮＧＦ抗体の投与に関する。
【背景技術】
【０００２】
急性および慢性疼痛を有する多くの患者は、現在利用可能である幅広い種類の鎮痛医薬があるにも関わらず、十分な疼痛緩和を得ておらず、その医薬が全ての患者において効果的であるとは限らないからか、またはそれらの使用が、毒性もしくは不忍容により制限されているからかのいずれかである。現在利用可能な鎮痛療法の制限には、有害な中枢神経系効果、悪心および嘔吐、便秘、胃腸出血および潰瘍、心血管系事象、腎毒性、および乱用の可能性が挙げられる。不十分な疼痛緩和は、医療費および生産性の損失を含む、社会への関連した大きなコストと共に、世界中で何百万人という人々の生活の質に深刻な影響を生じている。
【０００３】
ニューロトロフィンは、神経細胞および非神経細胞の発生、分化、生存、および死において役割を果たすペプチド成長因子のファミリーである（非特許文献１）。神経成長因子（ＮＧＦ）は、初めて同定されたニューロトロフィンであり、神経系の発生中の末梢神経と中枢神経の両方の発生および生存におけるそれの役割は、よく特徴づけられている（非特許文献２；非特許文献３）。成人において、ＮＧＦは生存因子としては必要とされないが、ニューロンを感作する疼痛メディエータとして働く（非特許文献４）。神経成長因子活性は、２つの異なる膜結合型受容体、高親和性チロシンキナーゼ１型（ＴｒｋＡ）および低親和性ｐ７５ニューロトロフィン受容体を通して媒介される。
【０００４】
ＮＧＦの投与は、齧歯類（非特許文献５）とヒト（非特許文献６）の両方において疼痛を誘発することが示されており、一方、ＮＧＦアンタゴニストは、神経因性疼痛および慢性炎症性疼痛の動物モデルにおいて痛覚過敏および異痛を防止することが示されている（非特許文献７）。ＴｒｋＡ（ＩＶ型遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー）またはＮＧＦ（Ｖ型遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー）において変異を有するヒトは、深部痛知覚の喪失をもつと同定されている（非特許文献８、非特許文献９）。加えて、ＮＧＦは、関節リウマチおよび他の型の関節炎を有する患者の滑液において上昇していること（非特許文献１０；非特許文献１１）、ならびに膀胱炎、前立腺炎、および慢性頭痛のような状態での傷害性および炎症性組織において上方制御されていること（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）が知られている。
【０００５】
不十分な疼痛緩和歴を有し、または標準鎮痛療法に対して不忍容である個体において疼痛を軽減する作用物質の満たされていない要求がある。ファシヌマブは、ＮＧＦに対して方向づけられた完全ヒト高親和性モノクローナル抗体である。ＮＧＦを選択的にブロックすることにより、ファシヌマブは、オピオイドおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のような他の鎮痛医薬の有害な副作用の一部を生じることなく、ＮＧＦ関連疼痛を調節することに効果的である可能性をもつ。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｃｈａｏ，Ｍ．ら、（２００６）、ＣｌｉｎＳｃｉ（Ｌｏｎｄ）；１１０：１６７頁
【非特許文献２】Ｓｍｅｙｎｅ，Ｒ．Ｊ．ら、（１９９４）、Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：１６６〜１６９頁
【非特許文献３】Ｃｒｏｗｌｅｙ，Ｃ．ら、（１９９４）、７６：１００１〜１０１１頁
【非特許文献４】Ｐｅｚｅｔ，Ｓ．ら、（２００６）、Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２９：５０７〜５１８頁
【非特許文献５】Ｌｅｗｉｎ，Ｇ．Ｒ．ら、（１９９４）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ６：１９０３〜１９１２頁
【非特許文献６】ＭｃＡｒｔｈｕｒ，Ｊ．Ｃ．ら、（２０００）、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５４：１０８０〜１０８８頁
【非特許文献７】Ｒａｍｅｒ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １１：８３７〜８４６頁
【非特許文献８】Ｉｎｄｏ，Ｙ．ら、（１９９６）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１３：４８５〜４８８頁
【非特許文献９】Ｅｉｎａｒｓｄｏｔｔｉｒ、Ｅ．ら、（２００４）、Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １３：７９９〜８０５頁
【非特許文献１０】Ａｌｏｅ，Ｌ．ら、（１９９２）、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ３５：３５１〜３５５頁
【非特許文献１１】Ｈａｌｌｉｄａｙ，Ｄ．Ａ．、（１９９８）、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ．２３：９１９〜９２２頁
【非特許文献１２】Ｌｏｗｅ，Ｅ．Ｍ．ら、（１９９７）、Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．７９：５７２〜５７７頁
【非特許文献１３】Ｍｉｌｌｅｒ，Ｌ．Ｊ．ら、（２００２）、Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５９：６０３〜６０８頁
【非特許文献１４】Ｓａｒｃｈｉｅｌｌｉ，Ｐ．ら、（２００１）、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５７：１３２〜１３４頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
患者においてオピオイド嗜癖を避けるための医薬組成物が開示される。組成物は、中等度から重度の腰痛（ＬＢＰ）を患っている患者を処置するために用いることができる。組成物は、腰痛と診断された患者に関して有用であり、神経成長因子（ＮＧＦ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量を含み；患者において疼痛を緩和し、かつオピオイド嗜癖を避けるために、オピオイドの非存在下で用いられる。
【０００８】
本発明の態様において、抗体または抗原結合断片は、配列番号４、６、および８をそれぞれ含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）、ならびに配列番号１２、１４、および１６をそれぞれ含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む。
【０００９】
本発明の別の態様において、抗体または抗原結合断片は、配列番号２／１０の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対を含む。
【００１０】
本発明のさらに別の態様において、患者は、慢性の非根性背部痛と診断されている。
【００１１】
本発明の態様は、中等度から重度の腰痛（ＬＢＰ）を患っている患者を処置するための医薬組成物の使用であり、該腰痛が、標準鎮痛療法によってはコントロールが不十分であり、該医薬組成物が、神経成長因子（ＮＧＦ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療上有効量を含み、該抗体または抗原結合断片が、配列番号２／１０の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対内に含有される３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。
【００１２】
本発明の別の態様において、使用は、腰痛を患っている患者においてであり、該腰痛は慢性の非根性背部痛である。
【００１３】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、患者は、標準鎮痛療法からの不十分な疼痛緩和歴を示し、または標準鎮痛療法に対して抵抗性であり、十分に応答せず、もしくは不忍容である。
【００１４】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、患者は、標準鎮痛療法を受ける気がなく、または標準鎮痛療法を利用できない。
【００１５】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、標準鎮痛療法が、患者への安全性および健康リスクのため、および／または準最適効能も相まって、患者への投与を勧められない。
【００１６】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、標準鎮痛療法が、医学的禁忌、標準鎮痛療法または賦形剤に対する過敏症、標準鎮痛療法に関して禁止された併用医薬の使用、腎臓損傷のリスクの増加、肝臓損傷のリスクの増加、胃腸出血のリスクの増加、アレルギー反応のリスクの増加、および薬物依存の発生のリスクの増加からなる群から選択される状態のために、患者への投与を勧められない。
【００１７】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、標準鎮痛療法は、パラセタモール／アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、およびオピオイドからなる群から選択される。
【００１８】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、オピオイドは、ヒドロコドン、オキシコドン、パーコセット、モルヒネ、メペリジン、ヒドロモルフォン、フェンタニル、およびメサドンからなる群から選択される。
【００１９】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、ＮＧＦと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、患者に、約６ｍｇの用量または約９ｍｇの用量で約４週間毎（Ｑ４Ｗ）または８週間毎（Ｑ８Ｗ）の頻度で投与される。
【００２０】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、ＮＧＦと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、患者に、約６ｍｇの用量で約４週間毎（Ｑ４Ｗ）の頻度で投与される。
【００２１】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、ＮＧＦと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約９ｍｇの用量で約８週間毎（Ｑ８Ｗ）の頻度での投薬のために製剤化される。
【００２２】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、前記抗体または抗原結合断片は、皮下に（ＳＣ）、または静脈内に（ＩＶ）、投与される。
【００２３】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、前記抗体はファシヌマブである。
【００２４】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、前記抗体は、配列番号４、６、および８をそれぞれ含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）、ならびに配列番号１２、１４、および１６をそれぞれ含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む。
【００２５】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、前記抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含む。
【００２６】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、前記抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。
【００２７】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、前記患者は、前記医薬組成物の投与後、以下からなる群から選択される１つまたはそれ以上の疼痛関連パラメーターの改善があると診断される：（ａ）平均日腰痛強度（ＬＢＰＩ）数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（ｂ）ローランド・モリス障害質問票（Roland Morris Disability Questionnaire）（ＲＭＤＱ）総スコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（ｃ）腰痛（ＬＢＰ）の患者包括評価（ＰＧＡ）スコアの１６週目におけるベースラインからの変化；ならびに（ｄ）平均日ＬＢＰＩ  ＮＲＳスコアの２週目、４週目、８週目、および１２週目におけるベースラインからの変化。
【００２８】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、疼痛関連パラメーターの改善が、（ｅ）以下：ｉ）平均日ＬＢＰＩ  ＮＲＳスコア；ｉｉ）ＲＭＤＱ総スコア；およびｉｉｉ）ＬＢＰのＰＧＡスコアの１つまたはそれ以上における３０％低下または５０％低下により定義されるような応答者である患者のパーセンテージの１６週目におけるベースラインからの変化をさらに含む。
【００２９】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、疼痛関連パラメーターの改善が、（ｆ）医学的アウトカム研究（Medical Outcomes Study）（ＭＯＳ）睡眠サブスケールスコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（ｇ）短文式健康調査（ＳＦ−３６）サブスケールスコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（ｈ）ＥＱ−５Ｄ−５Ｌの１６週目におけるベースラインからの変化；および（ｉ）ＬＢＰの救急医薬を使用する患者のパーセンテージの１６週目におけるベースラインからの変化をさらに含む。
【００３０】
本発明の態様は、中等度から重度の腰痛（ＬＢＰ）を患っている患者において、該患者が不十分な疼痛緩和歴もしくは標準鎮痛療法に対する不忍容を示すことに基づいて選択される場合、および／または標準鎮痛療法が勧められないとき、１つまたはそれ以上の疼痛関連パラメーターを改善するための組成物の使用であり、該使用が、ＮＧＦを特異的に結合するＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物の単一初回用量、続いて、該ＮＧＦ抗体または抗原結合断片を含む医薬組成物の１回またはそれ以上の第２の用量を患者へ逐次的に投与する工程を含み、該抗体または抗原結合断片が、配列番号２／１０の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対内に含有される３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。
【００３１】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、前記腰痛が、慢性の非根性背部痛である。
【００３２】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、前記患者が、標準鎮痛療法を受ける気がなく、または標準鎮痛療法を利用できない。
【００３３】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、前記標準鎮痛療法が、患者への安全性および健康リスクのため、および／または準最適効能も相まって、勧められない。
【００３４】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、前記標準鎮痛療法が、医学的禁忌、標準鎮痛療法または賦形剤に対する過敏症、標準鎮痛療法に関して禁止された併用医薬の使用、腎臓損傷のリスクの増加、肝臓損傷のリスクの増加、胃腸出血のリスクの増加、アレルギー反応のリスクの増加、および薬物依存の発生のリスクの増加からなる群から選択される状態のために、勧められない。
【００３５】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、前記標準鎮痛療法は、パラセタモール／アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、およびオピオイドからなる群から選択される。
【００３６】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、前記オピオイドは、ヒドロコドン、オキシコドン、パーコセット、モルヒネ、メペリジン、ヒドロモルフォン、フェンタニル、およびメサドンからなる群から選択される。
【００３７】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、前記抗体はファシヌマブである。
【００３８】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、前記抗体は、配列番号４、６、および８をそれぞれ含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）、ならびに配列番号１２、１４、および１６をそれぞれ含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む。
【００３９】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、前記抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含む。
【００４０】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、前記抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。
【００４１】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、前記医薬組成物の初回用量は、患者に投与される抗ＮＧＦ抗体の第２の用量の約２倍に等価な用量である。
【００４２】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、前記ＮＧＦ抗体を含む医薬組成物の初回用量および１回またはそれ以上の第２の用量はそれぞれ、ＮＧＦ抗体の約６．０ｍｇ〜約９．０ｍｇを含み、前記ＮＧＦ抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号１０のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。
【００４３】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、前記初回用量および前記１回またはそれ以上の第２の用量は、皮下か、または静脈内のいずれかに投与される。
【００４４】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、前記ＮＧＦ抗体の１回またはそれ以上の第２の用量は、初回投薬後、４週間毎、８週間毎、または１２週間毎に投与される。
【００４５】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、前記ＮＧＦアンタゴニストの１回またはそれ以上の第２の用量は、初回投薬後、４週間毎または８週間毎に投与される。
【００４６】
本発明の別の態様において、使用は、上記の使用のいずれかを含み、前記１つまたはそれ以上の疼痛関連パラメーターが、（ａ）平均日腰痛強度（ＬＢＰＩ）数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（ｂ）ローランド・モリス障害質問票（ＲＭＤＱ）総スコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（ｃ）腰痛（ＬＢＰ）の患者包括評価（ＰＧＡ）スコアの１６週目におけるベースラインからの変化；ならびに（ｄ）平均日ＬＢＰＩ  ＮＲＳスコアの２週目、４週目、８週目、および１２週目におけるベースラインからの変化；（ｅ）以下：（ｉ）平均日ＬＢＰＩ  ＮＲＳスコア；（ｉｉ）ＲＭＤＱ総スコア；および（ｉｉｉ）ＬＢＰのＰＧＡスコアの１つまたはそれ以上における３０％低下または５０％低下により定義されるような応答者である患者のパーセンテージの１６週目におけるベースラインからの変化；（ｆ）医学的アウトカム研究（ＭＯＳ）睡眠サブスケールスコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（ｇ）短文式健康調査（ＳＦ−３６）サブスケールスコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（ｈ）ＥＱ−５Ｄ−５Ｌの１６週目におけるベースラインからの変化；ならびに（ｉ）ＬＢＰの救急医薬を使用する患者のパーセンテージの１６週目におけるベースラインからの変化からなる群から選択される。
【００４７】
本発明の上記の態様のそれぞれはまた、対応する処置方法として、開示および記載される。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１Ａ】本明細書の実施例２に記載された試験のスクリーニング期間から１６週目までの間のイベントのスケジュールの概要を提供する図である。
【図１Ｂ】本明細書の実施例２に記載された試験のスクリーニング期間から１６週目までの間のイベントのスケジュールの概要を提供する図である。
【図１Ｃ】本明細書の実施例２に記載された試験のスクリーニング期間から１６週目までの間のイベントのスケジュールの概要を提供する図である。
【図１Ｄ】本明細書の実施例２に記載された試験のスクリーニング期間から１６週目までの間のイベントのスケジュールの概要を提供する図である。
【図２Ａ】本明細書の実施例２に記載された試験の２０週目から３６週目までの追跡期間中のイベントのスケジュールの概要を提供する図である。
【図２Ｂ】本明細書の実施例２に記載された試験の２０週目から３６週目までの追跡期間中のイベントのスケジュールの概要を提供する図である。
【図３】本明細書の実施例２に記載された試験において関節全置換術を受けた患者の追跡調査のためのイベントのスケジュールの概要の図である。
【図４】慢性腰痛を患っている患者における第２／３相試験の結果：来院別の腰痛強度（ＬＢＰＩ）ＮＲＳスコア（スコア範囲：０〜１０）におけるベースラインからの変化：最小二乗平均（＋／−ＳＥ）（ＭＩＴＴ）を示す図である。
【図５】来院別のＲＭＤＱ総スコアにおけるベースラインから１６週目までの変化：最小二乗平均（＋／−ＳＥ）（ＭＩＴＴ）を示す図である。
【図６】来院別のＬＢＰのＰＧＡにおけるベースラインから１６週目までの変化：最小二乗平均（＋／−ＳＥ）（ＭＩＴＴ）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本発明を説明する前に、本発明が記載される特定の方法および実験条件に限定されず、そのようなものとして方法および条件が変化してもよいことが理解されるべきである。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で用いられる用語は特定の実施形態だけを説明するためのものであり、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
【００５０】
別途定義しない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業界の通常の知識を有する者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で用いられる用語「約」は、特定の記載される数値を参照して用いられる場合、その値が記載された値から１％以下で変化してもよいことを意味する。例えば、本明細書で用いられる場合、「約１００」という表現は、９９および１０１ならびにその間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。本明細書で用いられる用語「処置する」、「処置すること」などは、症状を軽減する、一時的もしくは永続的な基準で症状の原因を除去する、または名称のある障害もしくは状態の症状の出現を防止する、もしくは遅延させることを意味する。
【００５１】
本明細書に記載されたものと類似するか、または等価のいかなる方法および材料も本発明の実施に用いることができるが、好ましい方法および材料を、ここで、記載する。本明細書に言及された全ての特許、出願、および非特許刊行物は、全体として参照によって本明細書に組み入れられる。
【００５２】
選択された患者集団において慢性腰痛を処置する方法
本発明は、パラセタモール／アセトアミノフェン、経口ＮＳＡＩＤ、およびオピオイド療法を含む標準療法に対する不忍容歴、または標準療法からの不十分な疼痛緩和歴を有する中等度から重度の慢性の非根性腰痛を有する患者を処置するための方法および組成物を含む。慢性ＬＢＰを有する患者のこのサブセットは、ファシヌマブのようなＮＧＦアンタゴニストでの処置から恩恵を受け得る、満たされていない医学的要求をもつ患者集団を表し、そのＮＧＦアンタゴニストでの処置は、効能があることが判明し得、かつ他の標準療法より良い安全性プロファイルを提供し得る。
【００５３】
本明細書に記載される場合、「腰痛（ｌｏｗｅｒ  ｂａｃｋ  ｐａｉｎ）」とも本明細書で称する場合がある「腰痛（ｌｏｗ  ｂａｃｋ  ｐａｉｎ）」は、背中の筋肉および骨に関わるよく見られる障害であり、肋骨縁より下で、かつ下殿溝より上に局在した疼痛、筋緊張、または凝りとして特徴づけられる。腰痛は、「急性（６週間未満、持続する疼痛）」、「亜慢性（６〜１２週間）」、または「慢性（１２週間より長い）」として持続期間によって分類される。「慢性」腰痛は、骨、筋肉、靱帯、関節、神経、または脊髄を含む、身体の種々の解剖学的構造上の傷害、疾患、またはストレスから生じ得る。疼痛の型は、大きく異なり得、骨痛、神経痛、または筋肉痛として感じられる。疼痛の感覚もまた異なり得る。例えば、疼痛は、うずくような、ヒリヒリする、突き刺すような、またはチクチクする、鋭くまたは鈍く、およびはっきりとしたまたは漠然としたものであり得る。強度は、軽度から重度までの範囲であり得る。
【００５４】
本発明のある特定の実施形態によれば、３ヶ月以上の間、慢性の中等度から重度のＬＢＰ（非根障害性）の臨床診断を示すことに基づいて、患者をファシヌマブでの処置について選択し得る。ある特定の実施形態において、患者が患っている一次痛は、第１２胸椎と下殿溝との間に位置する。スクリーニング来院時と無作為化来院時の両方における患者は、前の２４時間に渡って、４以上のＬＢＰＩ  ＮＲＳスコアを示すべきである。スクリーニング来院時において、ＬＢＰのＰＧＡは、まずまず、悪い、または非常に悪い、でなければならない。
【００５５】
ある特定の実施形態によれば、患者は、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ−２阻害剤、オピオイド、アセトアミノフェン、またはそれらの組合せのような通例の鎮痛医薬歴を有する。
【００５６】
ある特定の実施形態によれば、患者は、以下によって定義されるような、慢性ＬＢＰについて用いられた鎮痛剤からの不十分な疼痛緩和歴、またはそれに対する不忍容：アセトアミノフェンに対する不忍容またはそれからの不十分な疼痛緩和、および少なくとも１つの経口ＮＳＡＩＤに対する不忍容またはそれからの不十分な疼痛緩和、および少なくとも１つのオピオイドに対する不忍容またはそれからの不十分な疼痛緩和、オピオイド療法を受ける気がないこと、またはオピオイド療法を利用できないことを有する。
【００５７】
腰痛は、徴候および症状に基づいて分類される。脊髄神経根損傷を伴う腰痛は、通常、神経学的徴候または症状と関連しており、神経根障害として記載される。通常、椎間板突出または関節炎骨棘による脊髄神経根圧迫の病理学的証拠があるが、他の脊髄内病理が存在する可能性があり、腰仙椎のＭＲＩスキャンで明らかである場合が多い。したがって、膝より下の下肢に放散する疼痛は、片側に位置し（椎間板ヘルニアの症例において）、または両側にあり（脊髄の狭窄において）、ある特定の位置または手技に応答した重症度の変化は、「根性」であり、症例の７％を占める（Ｍａｎｕｓｏｖ  ＥＧ、（２０１２）、Ｐｒｉｍ．Ｃａｒｅ  ３９（３）：４７１〜９頁）。
【００５８】
特定の運動に応答して変化せず、かつ臀部を越えて放散することなく、腰に局在する拡散痛は、最もよく見られる分類である、「非特異的」または「非根性」として分類される（Ｍａｎｕｓｏｖ  ＥＧ、（２０１２）、Ｐｒｉｍ．Ｃａｒｅ  ３９（３）：４７１〜９頁）。「非特異的」または「非根性」腰痛は、神経学的症状または徴候に関連していない。一般的に、その疼痛は、脊椎または傍脊椎領域（または両方）に局在し、下肢へ放散しない。一般的に、非特異的腰痛は、脊髄神経根圧迫に関連していない。非特異的腰痛は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）における有意な病理に関連している場合もあるし、関連していない場合もあり、歪のような単純な軟組織障害の結果である場合が多いが、それはまた、骨棘、傍髄膜領域、または後腹膜領域に発生した重度の医学的障害によっても引き起こされる。
【００５９】
本発明は、それを必要とする対象に、ＮＧＦアンタゴニストを含む治療的組成物を、投与する工程を含む方法を含む。本明細書に用いられる場合、「それを必要とする対象」という表現は、腰痛を示すヒトを意味する。ある特定の実施形態において、「それを必要とする対象」は、慢性の非根性腰痛を患っている患者を指す。ある特定の実施形態において、「それを必要とする対象」は、不十分な疼痛緩和歴、または標準鎮痛療法に対する不忍容を有する慢性腰痛を患っている患者を指す。ある特定の実施形態において、本発明の方法を、（本明細書の他の箇所で記載された）１つまたはそれ以上の疼痛関連パラメーターのレベルの上昇を示す患者を処置するために用い得る。
【００６０】
本発明の関連において、「それを必要とする対象」はまた、例えば、処置前に、１つまたはそれ以上の疼痛関連パラメーターを示す（または示していた）対象であって、その疼痛関連パラメーターが、本発明の抗ＮＧＦ抗体での処置後に改善される、対象を含み得る。
【００６１】
一実施形態において、患者は、ファシヌマブを含む医薬組成物の投与後、以下からなる群から選択される１つまたはそれ以上の疼痛関連パラメーターの改善を示す：（ａ）平均日腰痛強度（ＬＢＰＩ）数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（ｂ）ローランド・モリス障害質問票（ＲＭＤＱ）総スコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（ｃ）腰痛（ＬＢＰ）の患者包括評価（ＰＧＡ）スコアの１６週目におけるベースラインからの変化；ならびに（ｄ）平均日ＬＢＰＩ  ＮＲＳスコアの２週目、４週目、８週目、および１２週目におけるベースラインからの変化；（ｅ）（ｉ）平均日ＬＢＰＩ  ＮＲＳスコア；（ｉｉ）ＲＭＤＱ総スコア；および（ｉｉｉ）ＬＢＰのＰＧＡスコアについて３０％低下および５０％低下により定義されるような応答者である患者のパーセンテージの１６週目におけるベースラインからの変化；（ｆ）医学的アウトカム研究（ＭＯＳ）睡眠サブスケールスコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（ｇ）短文式健康調査（ＳＦ−３６）サブスケールスコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（ｈ）ＥＱ−５Ｄ−５Ｌの１６週目におけるベースラインからの変化；ならびに（ｉ）ＬＢＰの救急医薬を使用する患者のパーセンテージの１６週目におけるベースラインからの変化。
【００６２】
疼痛の重症度は、当業者に知られた標準方法を用いて、例えば、腰痛強度（ＬＢＰＩ）数値評価スケール（ＮＲＳ）スコア；ローランド・モリス障害質問票（ＲＭＤＱ）総スコア；または腰痛（ＬＢＰ）の患者包括評価（ＰＧＡ）スコアのような本明細書に記載されたものを含む方法を用いて、評価される（Ｍａｎｎｉｏｎ，ＡＦら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  （２００７）３：６１０〜６１８頁参照）。
【００６３】
疼痛強度（人がどれくらい痛むのか）および疼痛感情（人がどれくらい苦しいのか）を評価するための様々な装置が、開発されている。これらの方法は、疼痛強度；視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、語句評価スケール（ＶＲＳ）、および数値評価スケール（ＮＲＳ）を測定するために伝統的に用いられている。Ｖｏｎ  Ｋｏｒｆｆ  Ｍら（２０００）、Ｓｐｉｎｅ  ２５：３１４０〜３１５１頁；Ｚａｎｏｌｉ  Ｇら（２０００）、Ｓｐｉｎｅ  ２５：３１７８〜３１８５頁；Ｈａｅｆｅｌｉ  ＭおよびＥｌｆｅｒｉｎｇ  Ａ（２００６）、Ｅｕｒ  Ｓｐｉｎｅ  Ｊ  １５（Ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ１７〜Ｓ２４頁；ＭｃＧｕｉｒｅ  ＤＢ（１９９９）、Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ−Ｃａｒｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５２８〜５６１頁（Ｆｒａｎｋ−Ｓｔｒｏｍｂｏｒｇ  ＭおよびＯｌｓｅｎ  Ｓ編）  Ｂｏｓｔｏｎ：ＪｏｎｅｓおよびＢａｒｔｌｅｔｔ；Ｏｇｏｎ  Ｍら（１９９６）、Ｐａｉｎ  ６４：４２５〜４２８頁；Ｈａｇｇ  Ｏら（２００３）、Ｅｕｒ  Ｓｐｉｎｅ  Ｊ  １２：１２〜２０頁；Ｊｅｎｓｅｎ  ＭＰら（１９８６）、Ｐａｉｎ  ２７：１１７〜１２６頁参照。
【００６４】
視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）は、通常１００ｍｍの長さの、直線からなり、その両端が極値（「疼痛なし」および「あり得る限り最悪の疼痛」）として標識されている；その直線の残りは空白である。患者は、（現時点で、過去１週間に渡って、または過去２週間に渡ってなどの）彼らの疼痛強度を示すマークをその直線上に記入するように求められる。そのマークと原点との距離を測定して、患者のスコアを得る。時には、「軽度」、「中等度」、および「重度」などの記述的用語、または数値が、ガイダンスのためにスケールに沿って、「中等度」がスケールの中間領域の範囲内に入るように提供され、その場合、そのスケールは、図式評価スケールと呼ばれる。
【００６５】
語句評価スケール（ＶＲＳ）は、疼痛強度の異なるレベルを記載する形容詞のリストからなる。疼痛についてのＶＲＳは、極値を反映する形容詞（例えば、「疼痛なし」〜「あり得る限り最悪の疼痛」）、および中間の段階を捕らえるのに十分な形容詞を含む。ＶＲＳは、最も頻繁には、５点または６点スケールである。患者は、彼または彼女の疼痛強度レベルを最も良く描写する形容詞を、質問票において選択し、または言葉で述べるように求められる。行動評価スケールにおいて、異なる疼痛レベルが、行動パラメーターを含む文により記載される。
【００６６】
数値評価スケール（ＮＲＳ）は、数値レベルを質問票に書き入れ、または口頭で述べることにより、０〜１０（１１点スケール）、０〜２０（２１点スケール）、または０〜１００（１０１点スケール）のスケール上の数値を選択することにより彼らの疼痛強度を評価するように患者に求めることを含む。例えば、ゼロ（０）は、「疼痛なし」を意味し、百（１００）は、「あり得る限り最悪の疼痛」を意味する。患者は、１つの数値のみを書くように求められる。例えば、０〜１０  ＮＲＳを用いて、「中等度のＬＢＰ」を示す患者は、「中等度の疼痛」について４〜６の間の数を、「重度の疼痛」について７〜１０の間の数を記入し得る。下記の例示的な表を参照されたい。
【００６７】
【表１】
2019535716.tif 000003
【００６８】
患者が、アセトアミノフェンもしくはＮＳＡＩＤ、または腰痛を処置するための当技術分野において知られた任意の他の一般的に用いられる治療剤のような標準鎮痛剤による処置に対して抵抗性または不応性である時、患者をまた、中等度から重度の腰痛を有すると言う場合がある。
【００６９】
上記で言及されているように、本発明は、不十分な疼痛緩和歴、もしくは標準鎮痛療法に対する不忍容を示す患者、または標準鎮痛剤での処置に対して抵抗性、非応答性、または不十分な応答性である患者において、慢性腰痛を処置するための方法を含む。用語「不十分な疼痛緩和」は、標準鎮痛剤での処置後に対象により経験された疼痛緩和の受け入れられないレベルを指し、その対象は、その疼痛レベル指数により正常な日常活動を行うことができないと気づき得る。
【００７０】
用語「標準鎮痛療法に対する不忍容」は、例えば、標準鎮痛剤に対してアレルギーである対象もしくは患者、または標準鎮痛剤での処置後、有害事象を示す対象もしくは患者を指す。本明細書で用いられる場合、用語「標準鎮痛剤に対して抵抗性、非応答性、または不十分な非応答性の」は、例えば、ＮＳＡＩＤで処置されたことがあるＬＢＰを有する対象または患者であって、ここで、該ＮＳＡＩＤが治療効果を生じない、対象または患者を指す。一部の実施形態において、その用語は、ＬＢＰの症状を低下させ、寛解させ、もしくは減少させるために投与された鎮痛剤の、低下した患者服薬遵守ならびに／または毒性および副作用ならびに／または無効性を指す。一部の実施形態において、その用語は、標準鎮痛剤による処置に対して不応性である、中等度から重度のＬＢＰを患っている患者を指す。一部の実施形態において、「標準鎮痛剤に対して抵抗性、非応答性、または不十分な非応答性」である患者は、１つまたはそれ以上の疼痛関連パラメーターの改善を示し得ない。疼痛関連パラメーターの例は、本明細書の他の箇所に記載されている。例えば、標準鎮痛剤での処置は、ＬＢＰＩ  ＮＲＳスコア、またはローランド・モリス障害質問票（ＲＭＤＱ）総スコアにおける変化なしを生じ得る。一部の実施形態において、本発明は、鎮痛剤でより早くに、例えば、１ヶ月間以上、処置されたことがあり、かつ１つまたはそれ以上の疼痛関連パラメーターにおける変化（例えば、減少）を示していない患者において、中等度〜重度のＬＢＰを処置するための方法を含む。
【００７１】
本明細書に記載のものと類似するか、または等価である任意の方法および材料を本発明の実施において用いることができるが、好ましい方法および材料をここで説明する。本明細書に記載の全ての刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００７２】
疼痛関連パラメーター：治療効能測定値を改善するための方法
本発明は、それを必要とする対象において、１つまたはそれ以上の疼痛関連パラメーターを改善するための方法であって、ＮＧＦアンタゴニスト、例えば、本発明の抗ＮＧＦ抗体を含む医薬組成物を該対象に投与する工程を含む、前記方法を含む。
【００７３】
「疼痛関連パラメーター」の例には以下が挙げられる：（ａ）腰痛強度（ＬＢＰＩ）数値評価スケール（ＮＲＳ）スコア；（ｂ）ローランド・モリス障害質問票（ＲＭＤＱ）総スコア；（ｃ）腰痛（ＬＢＰ）の患者包括評価（ＰＧＡ）スコア；（ｄ）医学的アウトカム研究（ＭＯＳ）睡眠サブスケールスコア；（ｅ）短文式健康調査（ＳＦ−３６）サブスケールスコア；（ｆ）ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ；および（ｇ）ＬＢＰの救急医薬を使用する患者のパーセンテージ。
【００７４】
「疼痛関連パラメーターの改善」は、以下の１つまたはそれ以上におけるベースラインからの有意な変化を意味する：（ａ）平均日腰痛強度（ＬＢＰＩ）数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（ｂ）ローランド・モリス障害質問票（ＲＭＤＱ）総スコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（ｃ）腰痛（ＬＢＰ）の患者包括評価（ＰＧＡ）スコアの１６週目におけるベースラインからの変化；または（ｄ）平均日ＬＢＰＩ  ＮＲＳスコアの２週目、４週目、８週目、および１２週目におけるベースラインからの変化。加えて、「疼痛関連パラメーターの改善」は、以下の１つまたはそれ以上におけるベースラインからの有意な変化を意味する：（ｅ）（ｉ）平均日ＬＢＰＩ  ＮＲＳスコア；（ｉｉ）ＲＭＤＱ総スコア；および（ｉｉｉ）ＬＢＰのＰＧＡスコアについて３０％低下および５０％低下により定義されるような応答者である患者のパーセンテージの１６週目におけるベースラインからの変化；または（ｆ）医学的アウトカム研究（ＭＯＳ）睡眠サブスケールスコアの１６週目におけるベースラインからの変化；または（ｇ）短文式健康調査（ＳＦ−３６）サブスケールスコアの１６週目におけるベースラインからの変化；または（ｈ）ＥＱ−５Ｄ−５Ｌの１６週目におけるベースラインからの変化；または（ｉ）ＬＢＰの救急医薬を使用する患者のパーセンテージの１６週目におけるベースラインからの変化。
【００７５】
本明細書で用いられる場合、疼痛関連パラメーターに関しての用語「ベースライン」は、本発明の医薬組成物の投与前または投与時点における対象についての疼痛関連パラメーターの数値を意味する。
【００７６】
疼痛関連パラメーターが「改善されている」かどうかを決定するために、そのパラメーターは、ベースラインにおいて、および本発明の医薬組成物の投与後の１つまたはそれ以上の時点において定量化される。例えば、疼痛関連パラメーターを、ファシヌマブの投与後の様々な時点において、例えば、本発明の医薬組成物での最初の処置後、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１２日目、１８日目、２２日目、３６日目、５０日目、５７日目、６４日目、７８日目、８５日目、９２日目、１０６日目、１１３日目、１２０日目において；または１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、もしくはそれ以降の週の終わりに測定し得る。処置の開始後の特定の時点におけるパラメーターの値と、ベースラインにおけるパラメーターの値との差は、疼痛関連パラメーターの「改善」（例えば、減少）があったかどうかを確立するために用いられる。
【００７７】
腰痛強度数値評価スケール：腰痛強度（ＬＢＰＩ）数値評価スケール（ＮＲＳ）は、数値レベルを質問票に書き入れ、または口頭で述べることにより、０〜１０（１１点スケール）、０〜２０（２１点スケール）、または０〜１００（１０１点スケール）のスケール上の数値を選択することにより彼らの疼痛強度を評価するように患者に求めることを含む。例えば、「あなたの疼痛を最も良く描写する０から１００の間の数値を下の直線に示しなさい。ゼロ（０）は、「疼痛なし」を意味し、百（１００）は、「あり得る限り最悪の疼痛」を意味します。１つの数値のみを書いてください。」空のボックスまたは直線が、記入されるはずの対応する数値のために提供される。ＮＲＳのわずかな変動はボックススケールであり、ここで、各数値（例えば、０〜１０）がボックス内に書かれ、患者は、「もし、０〜１０のこのスケール上で、ゼロ（０）が「疼痛なし」を意味し、かつ十（１０）が「あり得る限り最悪の疼痛」を意味するならば、あなたの疼痛レベルは何ですか？その番号に「Ｘ」を記入しなさい。」と尋ねられる。本発明のある特定の実施形態によれば、ＮＧＦアンタゴニストの患者への投与は、ＬＢＰＩ  ＮＲＳスコアの減少を生じる。例えば、本発明は、ＮＧＦアンタゴニストの投与後（例えば、抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片の約６ｍｇまたは９ｍｇの投与後）２週目、４週目、８週目、１２週目、および１６週目、またはそれより後において、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、またはそれ以上の、ＬＢＰＩ  ＮＲＳスコアにおけるベースラインからの減少を生じる治療方法を含む。
【００７８】
ローランド・モリス障害質問票：ＲＭＤＱは、ＬＢＰについての自己記入式の広く用いられている健康状態尺度である（Ｒｏｌａｎｄ  ＭＯ、Ｍｏｒｒｉｓ  ＲＷ、Ｓｐｉｎｅ  １９８３；８：１４１〜１４４頁）。それは、ＬＢＰにより引き起こされ得る日常生活の制限を記載する２４項目を用いて、疼痛および機能を測定する。ＲＭＤＱのスコアは、チェックマークを付けられた項目の総数  −  すなわち、０の最小値から２４の最大値まで  −  である。ローランド・モリス障害質問票は、疾病影響プロファイル（ＳＩＰ）から文章を選択することにより構築され、その疾病影響プロファイルは、身体的および精神的機能について日常生活の様々な側面を網羅する１３６項目の健康状態尺度である。スケールは、ＬＢＰからの身体障害を特異的に評価するための身体的機能へ特定的に関係した２４個のはい／いいえの項目からなる。考慮される身体的機能には、歩くこと、かがむこと、座ること、横たわること、服を着ること、眠ること、セルフケア、および日常活動が挙げられる。患者は、その文章が、その日（すなわち、この２４時間）、彼らに当てはまるかどうかを尋ねられる。そのスケールにおいて、１点が各項目に与えられる。ＲＤＱスコアは、チェックマークを付けられた項目の数を合計することにより得ることができる。最終スコアは０（身体障害なし）から２４（重度の身体障害）までの範囲である。本発明のある特定の実施形態によれば、ＮＧＦアンタゴニストの患者への投与は、ＲＭＤＱスコアの減少を生じる。例えば、本発明は、ＮＧＦアンタゴニストの投与後（例えば、抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片約６ｍｇまたは９ｍｇの投与後）２週目、４週目、８週目、１２週目、および１６週目、またはそれより後において、中位の改善として少なくとも約２〜５点、および大きな、または実質的な改善と見なされる５点より多くの、ＲＭＤＱスコアにおけるベースラインからの減少を生じる治療方法を含む。
【００７９】
腰痛の患者包括評価：ＬＢＰのＰＧＡは、５点リッカートスケール（１＝非常に良好；２＝良好；３＝まずまず；４＝悪い；５＝非常に悪い）における彼らの現在の疾患状態の患者により見積もられる評価である。本発明のある特定の実施形態によれば、ＮＧＦアンタゴニストの患者への投与は、ＬＢＰのＰＧＡスコアの減少を生じる。例えば、本発明は、ＮＧＦアンタゴニストの投与後（例えば、抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片約６ｍｇまたは９ｍｇの投与後）２週目、４週目、８週目、１２週目、および１６週目、またはそれより後において、少なくとも約１点、または２点、または３点、またはそれ以上の、ＬＢＰのＰＧＡスコアにおけるベースラインからの減少を生じる治療方法を含む。
【００８０】
短文式（３６）健康調査：ＳＦ−３６は、全般的健康の自己記入式調査である。それは、以下の８つの健康領域を測定する：身体機能、身体的健康状態による役割制限、体痛、全般的健康認識、活力、社会生活機能、情緒的問題による役割制限、および精神的健康。それは、これらの８つの健康領域のそれぞれについてのスケールスコア、ならびに２つの身体的および精神的健康のサマリー尺度：身体的コンポーネントサマリーおよび精神的コンポーネントサマリーを生じる。各スケールは、各質問が等しい重みを有するという仮定の下で、０〜１００スケールへ直接、変換される。スコアが低ければ低いほど、身体障害は大きい。スコアが高ければ高いほど、身体障害は小さく、すなわち、ゼロのスコアは最大身体障害と等価であり、１００のスコアは身体障害なしと等価である。本発明のある特定の実施形態によれば、ＮＧＦアンタゴニストの患者への投与は、ＳＦ−３６スコアの増加を生じる。例えば、本発明は、ＮＧＦアンタゴニストの投与後（例えば、抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片約６ｍｇまたは９ｍｇの投与後）２週目、４週目、８週目、１２週目、および１６週目、またはそれより後において、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、またはそれ以上の、ＳＦ−３６スコアにおけるベースラインからの増加を生じる治療方法を含む。
【００８１】
医学的アウトカム研究睡眠調査：ＭＯＳ睡眠調査は、睡眠習慣の自己記入式１２質問調査である（Ｈａｙｓ  ＲＤ、Ｓｔｅｗａｒｔ  Ａ  Ｌ（１９９２）  Ｓｌｅｅｐ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  Ａ．Ｌ．Ｓｔｅｗａｒｔ  ＆  Ｊ．Ｅ．Ｗａｒｅ（編）、Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｗｅｌｌ−ｂｅｉｎｇ：Ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｓｔｕｄｙ  ａｐｐｒｏａｃｈ（ｐｐ２３５〜２５９）、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ：Ｄｕｋｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）。本発明のある特定の実施形態によれば、ＮＧＦアンタゴニストの患者への投与は、ＭＯＳ睡眠調査におけるベースラインからの改善を生じる。例えば、本発明は、ＮＧＦアンタゴニストの投与後（例えば、抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片約６ｍｇまたは９ｍｇの投与後）２週目、４週目、８週目、１２週目、および１６週目、またはそれより後において、ＭＯＳ睡眠調査におけるベースラインからの変化を生じる治療方法を含む。
【００８２】
ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ：ＥＱ−５Ｄ−５Ｌは、臨床的および経済的評価のための健康の単純で一般的な尺度を提供するためのＥｕｒｏＱｏＩ  Ｇｒｏｕｐにより開発された健康状態の標準的な尺度である。健康に関係した生活の質の尺度としてのＥＱ−５Ｄ−５Ｌは、以下の５つの次元に関して健康を定義する：運動、セルフケア、日常活動、疼痛／不快感、不安／抑うつ。各次元は、重症度の３つの序数レベル：「問題なし」（１）、「若干の問題」（２）、「深刻な問題」（３）を有する。全体的健康状態は、５桁の数として定義される。その５次元分類により定義される健康状態は、健康状態を定量化する、対応する指数スコアへ変換することができ、−０．５９４は「深刻な問題」を表し、１は「問題なし」を表す。本発明のある特定の実施形態によれば、ＮＧＦアンタゴニストの患者への投与は、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌにおけるベースラインからの改善を生じる。例えば、本発明は、ＮＧＦアンタゴニストの投与後（例えば、抗ＮＧＦ抗体またはその抗原結合断片約６ｍｇまたは９ｍｇの投与後）２週目、４週目、８週目、１２週目、および１６週目、またはそれより後において、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌにおけるベースラインからの変化を生じる治療方法を含む。
【００８３】
ＮＧＦアンタゴニスト
上記に詳細に開示されたように、本発明は、ＮＧＦアンタゴニストを含む治療組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を含む。本明細書で用いられる場合、「ＮＧＦアンタゴニスト」は、ＮＧＦに結合するか、またはそれと相互作用し、ＮＧＦがｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで細胞上で発現される場合にＮＧＦの正常な生物学的機能を阻害する任意の薬剤である。ＮＧＦアンタゴニストのカテゴリーの非限定例としては、低分子ＮＧＦアンタゴニスト、抗ＮＧＦアプタマー、ペプチドに基づくＮＧＦアンタゴニスト（例えば、「ペプチボディ」分子）、およびヒトＮＧＦに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片が挙げられる。
【００８４】
本明細書で用いられる場合、用語「ＮＧＦ」、「ｈＮＧＦ」などは、神経成長因子、特に、ヒト神経成長因子を指すことを意図され、そのアミノ酸配列は配列番号１８として示され、かつそれは、配列番号１７として示された核酸配列によりコードされる。非ヒト種に由来すると特に指定されない限り、本明細書で用いられる用語「ＮＧＦ」は、ヒトＮＧＦを意味することが理解されるべきである。
【００８５】
本明細書で用いられる用語「抗体」は、ジスルフィド結合により相互接続された４つのポリペプチド鎖、２つの重鎖（Ｈ）および２つの軽鎖（Ｌ）を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体（例えば、ＩｇＭ）を指すことが意図される。それぞれの重鎖は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲまたはＶＨと省略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲまたはＶＬと省略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域にさらに細分することができる。それぞれのＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含む。本発明の異なる実施形態においては、抗ＮＧＦ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であってもよく、または天然であるか、もしくは人工的に改変されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列を、２つ以上のＣＤＲの比較分析に基づいて定義することができる。
【００８６】
本明細書で用いられる用語「抗体」はまた、完全な抗体分子の抗原結合断片も含む。本明細書で用いられる、抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、抗原と特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然の、酵素的に取得可能な、合成の、または遺伝子工学的に操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片を、例えば、タンパク質分解的消化または抗体可変ドメインおよび場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む組換え遺伝子工学技術のような任意の好適な標準的技術を用いて、完全な抗体分子から誘導することができる。そのようなＤＮＡは公知であり、および／または例えば、商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ−抗体ライブラリーなど）から容易に入手可能であるか、または合成することができる。ＤＮＡを配列決定し、化学的に、または分子生物学技術を用いることにより操作して、例えば、１つもしくはそれ以上の可変および／もしくは定常ドメインを好適な構成に配置するか、またはコドンを導入する、システイン残基を作出する、改変する、アミノ酸を付加するか、もしくは欠失させることなどができる。
【００８７】
抗原結合断片の非限定例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体（例えば、ＣＤＲ３ペプチドのような単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））、または拘束されたＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４ペプチドの超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位が挙げられる。他の操作された分子、例えば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインも、本明細書で用いられる表現「抗原結合断片」に包含される。
【００８８】
抗体の抗原結合断片は、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成のものであってもよく、一般には１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するか、またはそれと読み枠が一致する少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＬドメインと会合したＶＨドメインを有する抗原結合断片においては、ＶＨおよびＶＬドメインは任意の好適な配置中に互いに相対的に位置してもよい。例えば、可変領域は、二量体であってもよく、ＶＨ−ＶＨ、ＶＨ−ＶＬまたはＶＬ−ＶＬ二量体を含有してもよい。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含有してもよい。
【００８９】
ある特定の実施形態においては、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有的に連結された少なくとも１つの可変ドメインを含有してもよい。本発明の抗体の抗原結合断片内に見出すことができる可変および定常ドメインの非限定的な例示的構成としては、（ｉ）ＶＨ−ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ−ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ−ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ−ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ−ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ−ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ２−ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ−ＣＬが挙げられる。上記に列挙された例示的構成のいずれかなどの、可変および定常ドメインの任意の構成において、可変および定常ドメインは、互いに直接連結されていてもよく、または完全もしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域によって連結されていてもよい。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子中の隣接する可変および／または定常ドメイン間の可撓性または半可撓性連結をもたらす少なくとも２個（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個以上）のアミノ酸からなっていてもよい。さらに、本発明の抗体の抗原結合断片は、互いに、および／または１つもしくはそれ以上のＶＨもしくはＶＬドメインとの非共有的会合（例えば、ジスルフィド結合による）にある上記に列挙された可変および定常ドメインの構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含んでもよい。
【００９０】
完全な抗体分子と同様、抗原結合断片は一特異的または多特異的（例えば、二特異的）であってもよい。抗体の多特異的抗原結合断片は、典型的には、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、ここで、それぞれの可変ドメインは別々の抗原に、または同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。任意の多特異的抗体形式を、当業界で利用可能な日常的な技術を用いて、本発明の抗体の抗原結合断片の文脈における使用のために適合させることができる。
【００９１】
抗体の定常領域は、抗体が補体を固定し、細胞依存的細胞傷害性を媒介する能力において重要である。かくして、抗体のアイソタイプを、それが細胞傷害性を媒介する抗体にとって望ましいかどうかに基づいて選択することができる。
【００９２】
本明細書で用いられる用語「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列から誘導される可変および定常領域を有する抗体を含むことが意図される。それにも拘らず、本発明のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲおよび特定のＣＤＲ３中に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで無作為もしくは部位特異的突然変異誘発によって、またはｉｎ  ｖｉｖｏで体細胞突然変異によって導入された突然変異）を含んでもよい。しかしながら、本明細書で用いられる用語「ヒト抗体」は、マウスのような別の哺乳動物種の生殖系列から誘導されるＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植された抗体を含むことは意図されない。
【００９３】
本明細書で用いられる場合、用語「ヒト抗体」は、天然に存在しないヒト抗体を含むことを意図される。その用語は、非ヒト哺乳類において、または非ヒト哺乳類の細胞において組換え的に産生される抗体を含む。その用語は、ヒト対象から単離され、またはそれにおいて生成された抗体を含むことを意図されない。
【００９４】
本明細書で用いられる用語「組換えヒト抗体」は、宿主細胞中にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを用いて発現される抗体（以下でさらに説明される）、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離される抗体（以下でさらに説明される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離される抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０：６２８７〜６２９５頁）、または他のＤＮＡ配列へのヒト免疫グロブリン遺伝子配列のスプライシングを含む任意の他の手段によって製造、発現、作出もしくは単離される抗体のような、組換え手段によって製造、発現、作出または単離される全てのヒト抗体を含むことが意図される。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列から誘導される可変および定常領域を有する。しかしながら、ある特定の実施形態においては、そのような組換えヒト抗体はｉｎ  ｖｉｔｒｏ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックである動物を用いる場合、ｉｎ  ｖｉｖｏ体細胞突然変異）にかけられ、かくして、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列から誘導され、それと関連するが、ｉｎ  ｖｉｖｏでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然には存在しなくてもよい配列である。
【００９５】
ヒト抗体は、ヒンジ異種性と関連する２つの形態で存在してもよい。１つの形態においては、免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合により一緒に保持される、およそ１５０〜１６０ｋＤａの安定な４鎖構築物を含む。第２の形態においては、二量体は鎖間ジスルフィド結合を介して連結されず、共有的に共役した軽鎖と重鎖を含む約７５〜８０ｋＤａの分子が形成される（半抗体）。これらの形態は、親和性精製後であっても分離するのが極めて困難であった。
【００９６】
様々な無傷のＩｇＧアイソタイプにおける第２の形態の出現頻度は、限定されるものではないが、抗体のヒンジ領域アイソタイプと関連する構造的相違に起因する。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域中の単一アミノ酸置換は、典型的には、ヒトＩｇＧ１ヒンジを用いた場合に観察されるレベルにまで、第２の形態の出現を有意に減少させることができる（Ａｎｇａｌら（１９９３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３０：１０５）。本発明は、例えば、所望の抗体型の収率を改善するために、生産において望ましいものであり得るヒンジ、ＣＨ２またはＣＨ３領域中に１つまたはそれ以上の突然変異を有する抗体を包含する。
【００９７】
本明細書で用いられる場合、「単離された抗体」は、その天然の環境の少なくとも１つの構成要素から同定ならびに分離および／または回収された抗体を意味する。例えば、抗体が天然に存在するか、もしくは天然に生産される、生物の少なくとも１つの構成要素から、または組織もしくは細胞から分離または除去された抗体は、本発明の目的のための「単離された抗体」である。単離された抗体はまた、組換え細胞内のｉｎ  ｓｉｔｕの抗体も含む。単離された抗体は、少なくとも１つの精製または単離工程にかけられた抗体である。ある特定の実施形態によれば、単離された抗体は、他の細胞材料および／または化学物質を実質的に含まなくてもよい。
【００９８】
用語「特異的に結合する」などは、抗体またはその抗原結合断片が、生理的条件下で比較的安定である抗原と複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを決定するための方法は、当業界で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などが挙げられる。例えば、本発明の文脈において用いられる場合、ＮＧＦに「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定された場合、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、１．０ｐＭ未満または０．５ｐＭ未満のＫＤでＮＧＦまたはその部分に結合する抗体を含む。しかしながら、ヒトＮＧＦに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種に由来するＮＧＦ分子のような、他の抗原に対する交叉反応性を有してもよい。
【００９９】
本発明の方法にとって有用な抗ＮＧＦ抗体は、抗体が誘導される対応する生殖系列配列と比較した場合、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域中に１つまたはそれ以上のアミノ酸置換、挿入および／または欠失を含んでもよい。本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば、公共の抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することにより、そのような突然変異を容易に確認することができる。本発明は、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかから誘導される抗体、およびその抗原結合断片の使用を含む方法であって、１つまたはそれ以上のフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の１つまたはそれ以上のアミノ酸が、抗体が誘導された生殖系列配列の対応する残基に、または別のヒト生殖系列配列の対応する残基に、または対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換に突然変異された、前記方法を含む（そのような配列の変化を、本明細書では集合的に「生殖系列突然変異」と呼ぶ）。当業者であれば、本明細書に開示される重鎖および軽鎖可変領域配列から出発して、１つまたは複数の個体の生殖系列突然変異またはその組合せを含むいくつかの抗体および抗原結合断片を容易に生産することができる。ある特定の実施形態においては、ＶＨおよび／またはＶＬドメイン内の全てのフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基を、抗体が誘導された元の生殖系列配列中に見出される残基に復帰変異させる。他の実施形態においては、ある特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の最初の８個のアミノ酸内もしくはＦＲ４の最後の８個のアミノ酸内に見出される突然変異した残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内に見出される突然変異した残基のみを元の生殖系列配列に復帰変異させる。他の実施形態においては、１つまたはそれ以上のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基を、異なる生殖系列配列（すなわち、抗体が元々誘導された生殖系列配列とは異なる生殖系列配列）の対応する残基に突然変異させる。さらに、本発明の抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の２つ以上の生殖系列突然変異の任意の組合せを含有してもよく、例えば、ある特定の個々の残基を特定の生殖系列配列の対応する残基に突然変異させるが、元の生殖系列配列とは異なるある特定の他の残基を維持するか、または異なる生殖系列配列の対応する残基に突然変異させる。一度得られたら、１つまたはそれ以上の生殖系列突然変異を含有する抗体および抗原結合断片を、改善された結合特異性、増大した結合親和性、改善または増強された拮抗または作動生物特性（場合によっては）、低下した免疫原性などの１つまたはそれ以上の所望の特性について容易に試験することができる。この一般的様式で得られた抗体および抗原結合断片の使用は、本発明に包含される。
【０１００】
本発明はまた、１つまたはそれ以上の保存的置換を有する本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかの変異体を含む抗ＮＧＦ抗体の使用を含む方法も含む。例えば、本発明は、本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかと比較して、例えば、１０個以下、８個以下、６個以下、４個以下などの保存的アミノ酸置換を含むＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＮＧＦ抗体の使用を含む。
【０１０１】
本明細書で用いられる用語「表面プラズモン共鳴」とは、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）システム（Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を用いる、バイオセンサマトリックス内のタンパク質濃度の変化の検出によりリアルタイムの相互作用の分析を可能にする光学的現象を指す。
【０１０２】
本明細書で用いられる用語「ＫＤ」は、特定の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指すと意図される。
【０１０３】
用語「エピトープ」とは、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域中の特定の抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原が、１つより多いエピトープを有してもよい。かくして、異なる抗体は抗原上の異なる領域に結合し、異なる生物学的効果を有し得る。エピトープは立体構造または直線状であってもよい。立体構造エピトープは、直線状ポリペプチド鎖の異なるセグメントに由来する空間的に並置されたアミノ酸により生産される。直線状エピトープは、ポリペプチド鎖中の隣接するアミノ酸残基により生産されるものである。ある特定の環境においては、エピトープは、抗原上にサッカリドの部分、ホスホリル基、またはスルホニル基を含んでもよい。
【０１０４】
ヒト抗体の製造
トランスジェニックマウス中でヒト抗体を生成させる方法は当業界で公知である。任意のそのような公知の方法を本発明の文脈において用いて、ヒトＮＧＦに特異的に結合するヒト抗体を作製することができる。
【０１０５】
ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（商標）技術（例えば、米国特許第６，５９６，５４１号、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）またはモノクローナル抗体を作成するための任意の他の公知の方法を用いて、ヒト可変領域とマウス定常領域とを有するＮＧＦに対する高親和性キメラ抗体を最初に単離する。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、マウスが抗原刺激に応答してヒト可変領域とマウス定常領域とを含む抗体を生産するように、内因性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結されたヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの作成を含む。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に連結する。次いで、そのＤＮＡを、完全ヒト抗体を発現することができる細胞中で発現させる。
【０１０６】
一般に、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスに、対象となる抗原をチャレンジし、リンパ系細胞（Ｂ細胞など）を、抗体を発現するマウスから回収する。リンパ系細胞を、ミエローマ細胞系と融合して、不死化ハイブリドーマ細胞系を製造することができ、そのようなハイブリドーマ細胞系をスクリーニングおよび選択して、対象となる抗原に特異的な抗体を生産するハイブリドーマ細胞系を同定する。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結することができる。そのような抗体タンパク質を、ＣＨＯ細胞のような細胞中で生産させることができる。あるいは、抗原特異的キメラ抗体または軽鎖および重鎖の可変ドメインをコードするＤＮＡを、抗原特異的リンパ球から直接単離することができる。
【０１０７】
最初に、ヒト可変領域とマウス定常領域とを有する高親和性キメラ抗体を単離する。当業者には公知の標準的な手順を用いて、親和性、選択性、エピトープなどの望ましい特徴について抗体を特性評価し、選択する。マウス定常領域を、所望のヒト定常領域と置き換えて、本発明の完全ヒト抗体、例えば、野生型または改変型ＩｇＧまたはＩｇＧ４を作成する。選択される定常領域は特定の使用に従って変化してもよいが、高親和性抗原結合および標的特異性特性は可変領域中に存在する。
【０１０８】
一般に、本発明の方法において用いることができる抗体は、固相上または液相中に固定された抗原への結合によって測定された場合、上記のように高親和性を有する。マウス定常領域を、所望のヒト定常領域と置き換えて、本発明の完全ヒト抗体を作成する。選択される定常領域は特定の使用に応じて変化してもよいが、高親和性抗原結合および標的特異性特性は可変領域中に存在する。
【０１０９】
本発明の方法の文脈において用いることができるＮＧＦに特異的に結合するヒト抗体または抗体の抗原結合断片の特定例としては、配列番号２からなるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む任意の抗体または抗原結合断片が挙げられる。この抗体または抗原結合断片は、配列番号１０からなるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含んでもよい。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定するための方法および技術は当業界で周知であり、これを用いて、本明細書に開示される特定のＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定することができる。ＣＤＲの境界を同定するために用いることができる例示的な慣例としては、例えば、Ｋａｂａｔの定義、Ｃｈｏｔｈｉａの定義、およびＡｂＭの定義が挙げられる。一般的な用語において、Ｋａｂａｔの定義は配列可変性に基づくものであり、Ｃｈｏｔｈｉａの定義は構造ループ領域の位置に基づくものであり、ＡｂＭの定義はＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａのアプローチの折衷である。例えば、Ｋａｂａｔ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９９１）；Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７〜９４８頁（１９９７）；およびＭａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：９２６８〜９２７２頁（１９８９）を参照されたい。抗体内のＣＤＲ配列を同定するために公共のデータベースも利用可能である。
【０１１０】
本発明のある特定の実施形態においては、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２／１０の重鎖と軽鎖の可変領域アミノ酸配列対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）に由来する６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。
【０１１１】
本発明のある特定の実施形態においては、抗体またはその抗原結合断片は、４／６／８／１２／１４／１６からなるアミノ酸配列を有する６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３）を含む。
【０１１２】
本発明のある特定の実施形態においては、抗体またはその抗原結合断片は、２／１０からなるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。
【０１１３】
医薬組成物
本発明は、ＮＧＦアンタゴニストが医薬組成物内に含まれる、ＮＧＦアンタゴニストを患者に投与することを含む方法を含む。本発明の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および好適な移動、送達、忍容性などを提供する他の薬剤と共に製剤化される。複数の適切な製剤を、あらゆる薬剤師に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見出すことができる。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有小胞（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）など）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油および油中水乳濁液、エマルジョンカルボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、およびカルボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、ＰＤＡ（１９９８）Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ５２：２３８〜３１１頁も参照されたい。
【０１１４】
本発明の方法による患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢およびサイズ、症状、状態、投与経路などに応じて変化してもよい。用量は、典型的には、体重または体表面積に従って算出される。状態の重症度に応じて、処置の頻度および持続期間を調整することができる。抗ＮＧＦ抗体を含む医薬組成物を投与するための有効な用量およびスケジュールを、経験的に決定することができる；例えば、定期的評価によって患者の進行をモニタリングし、それに応じて用量を調整することができる。さらに、用量の種間スケーリングを、当業界で周知の方法を用いて実施することができる（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８：１３５１頁）。本発明の文脈において用いることができる抗ＩＬ４Ｒ抗体の特定の例示的用量、およびそれを含む投与レジメンは、本明細書の他の場所に開示される。
【０１１５】
様々な送達系が公知であり、本発明の医薬組成物を投与するために用いることができ、例えば、リポソーム中への封入、マイクロ粒子、マイクロカプセル、変異ウイルスを発現することができる組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシスが挙げられる（例えば、Ｗｕら、１９８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９〜４４３２頁を参照されたい）。投与方法としては、限定されるものではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、および経口経路が挙げられる。前記組成物を、任意の都合の良い経路により、例えば、輸注またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚系列（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介する吸収により投与してもよく、他の生物活性剤と一緒に投与してもよい。
【０１１６】
本発明の医薬組成物を、標準的な注射針および注射筒を用いて皮下的または静脈内的に送達することができる。さらに、皮下送達に関して、ペン型送達デバイスが、本発明の医薬組成物を送達するのに容易に適用可能である。そのようなペン型送達デバイスは、再使用可能であるか、または使い捨てであってもよい。再使用可能なペン型送達デバイスは一般に、医薬組成物を含有する交換式カートリッジを用いる。一度、カートリッジ内の全ての医薬組成物が投与され、カートリッジが空になったら、空のカートリッジを容易に廃棄し、医薬組成物を含有する新しいカートリッジと交換することができる。次いで、ペン型送達デバイスを再使用することができる。使い捨てのペン型送達デバイスにおいては、交換式カートリッジはない。むしろ、使い捨てのペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバ中に保持された医薬組成物を予め充填されるようになる。一度、リザーバの医薬組成物が空になったら、デバイス全体が廃棄される。
【０１１７】
いくつかの再使用可能なペン型および自己注射器型送達デバイスが、本発明の医薬組成物の皮下送達において適用可能である。例としては、限定されるものではないが、ほんの数例を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ  Ｍｕｍｆｏｒｄ、Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ  ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。本発明の医薬組成物の皮下送達において適用可能である使い捨てのペン型送達デバイスの例としては、限定されるものではないが、ほんの数例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）自己注射器（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ、Ｌ．Ｐ．）、およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ  ＩＬ）が挙げられる。
【０１１８】
ある特定の状況においては、医薬組成物を制御放出系において送達することができる。一実施形態においては、ポンプを用いることができる（Ｌａｎｇｅｒ、上掲；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１頁を参照されたい）。別の実施形態においては、ポリマー材料を用いることができる；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編）、１９７４、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照されたい。さらに別の実施形態においては、制御放出系を、組成物の標的の近くに配置し、かくして、全身用量のほんの一部を要するようにすることができる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、上掲、ｖｏｌ．２、１１５〜１３８頁を参照されたい）。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３頁による概説で考察されている。
【０１１９】
注射用調製物は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴などのための剤形を含んでもよい。これらの注射用調製物を、公知の方法により製造することができる。例えば、注射用調製物を、例えば、注射のために従来用いられる滅菌水性媒体または油性媒体中に、上記の抗体またはその塩を溶解、懸濁または乳化することにより製造することができる。注射のための水性媒体としては、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などの適切な可溶化剤と共に用いることができる、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤などを含有する等張溶液が存在する。油性媒体としては、例えば、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と共に用いることができる、ゴマ油、大豆油などが用いられる。かくして製造された注射液を、適切なアンプル中に充填することができる。
【０１２０】
有利には、上記の経口または非経口使用のための医薬組成物を、活性成分の用量に適合するように合わせた単位用量中の剤形に製造する。単位用量中のそのような剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射液剤（アンプル剤）、坐剤などが挙げられる。
【０１２１】
本発明の文脈において用いることができる抗ＮＧＦ抗体を含む例示的医薬組成物は、例えば、米国特許出願公開第２０１２／００９７５６５号に開示されている。
【０１２２】
用量
本発明の方法に従って対象に投与されるＮＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＮＧＦ抗体）の量は、一般には、治療上有効量である。本明細書で用いられる語句「治療上有効量」とは、（ａ）１つもしくはそれ以上の疼痛関連パラメーター（本明細書の他の場所で定義される）の改善；および／または（ｂ）疼痛の１つもしくはそれ以上の症状もしくは徴候の検出可能な改善の１つまたはそれ以上をもたらすＮＧＦアンタゴニストの量を意味する。「治療上有効量」はまた、対象における疼痛の進行を阻害する、防止する、低下させる、または遅延させるＮＧＦアンタゴニストの量も含む。
【０１２３】
抗ＮＧＦ抗体の場合、治療上有効量は、約０．０５ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約３．０ｍｇ、約６．０ｍｇ、約９．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇの抗ＮＧＦ抗体であってもよい。ある特定の実施形態においては、６ｍｇ、または９ｍｇの抗ＮＧＦ抗体を、対象に投与する。
【０１２４】
個々の用量中に含まれるＮＧＦアンタゴニストの量を、患者の体重１キログラムあたりの抗体のミリグラム数（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）を単位として表すことができる。例えば、ＮＧＦアンタゴニストを、患者の体重１ｋｇあたり約０．０００１〜約１０ｍｇの用量で患者に投与することができる。
【０１２５】
組合せ療法
本発明の方法は、ある特定の実施形態によれば、ＮＧＦアンタゴニストと共に１つまたはそれ以上のさらなる治療剤を対象に投与することを含む。本明細書で用いられる表現「と共に」とは、さらなる治療剤を、ＮＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物の前に、後に、またはそれと同時に投与することを意味する。用語「と共に」はまた、ＮＧＦアンタゴニストと第２の治療剤の連続的または同時的投与も含む。
【０１２６】
例えば、ＮＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物の「前」に投与する場合、さらなる治療剤を、ＮＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約７２時間前、約６０時間前、約４８時間前、約３６時間前、約２４時間前、約１２時間前、約１０時間前、約８時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、約１時間前、約３０分前、約１５分前または約１０分前に投与することができる。ＮＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物の「後」に投与する場合、さらなる治療剤を、ＮＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約１０分後、約１５分後、約３０分後、約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約２４時間後、約３６時間後、約４８時間後、約６０時間後または約７２時間後に投与することができる。ＮＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物と「同時」の、またはそれと共の投与は、さらなる治療剤を、ＮＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の５分未満以内に（前、後、もしくは同時に）別々の剤形中で対象に投与するか、またはさらなる治療剤とＮＧＦアンタゴニストの両方を含む単一混合用量製剤として対象に投与することを意味する。
【０１２７】
追加の治療剤は、例えば、別のＮＧＦアンタゴニスト（例えば、ＵＳ７４４９６１６（タネズマブ）；ＵＳ７５６９３６４；ＵＳ７６５５２３２；ＵＳ８０８８３８４；ＷＯ２０１１０４９７５８（フルラヌマブ）に記載されたＮＧＦ抗体を参照）、ＩＬ−１アンタゴニスト（例えば、ＵＳ６，９２７，０４４に示されているようなＩＬ−１アンタゴニストが挙げられる）、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−６Ｒアンタゴニスト（例えば、ＵＳ７，５８２，２９８に示されているような抗ＩＬ−６Ｒ抗体が挙げられる）、オピオイド、アセトアミノフェン、局所麻酔剤、ＮＭＤＡモジュレータ、カンナビノイド受容体アゴニスト、Ｐ２Ｘファミリーモジュレータ、ＶＲ１アンタゴニスト、サブスタンスＰアンタゴニスト、Ｎａｖ１．７アンタゴニスト、サイトカインまたはサイトカイン受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、ステロイド、カスパーゼ−１の阻害剤、ｐ３８の阻害剤、ＩＫＫ１／２の阻害剤のような他の炎症阻害剤、ＣＴＬＡ−４Ｉｇ、およびコルチコステロイドであり得る。
【０１２８】
投与レジメン
本発明は、治療応答が達成される限り、週に約４回、週に２回、週に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、８週間毎に１回、１２週間毎に１回の投与頻度で、またはそれより低い頻度でＮＧＦアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を含む。ファシヌマブのような抗ＮＧＦ抗体を含む医薬組成物の投与を含むある特定の実施形態において、約３ｍｇ、６ｍｇ、または９ｍｇの量における４週間に１回の投薬を用いることができる。ファシヌマブのような抗ＮＧＦ抗体を含む医薬組成物の投与を含むある特定の実施形態において、約３ｍｇ、６ｍｇ、または９ｍｇの量における８週間に１回の投薬を用いることができる。ファシヌマブのような抗ＮＧＦ抗体を含む医薬組成物の投与を含むある特定の実施形態において、約３ｍｇ、６ｍｇ、または９ｍｇの量における１２週間に１回の投薬を用いることができる。
【０１２９】
本発明のある特定の実施形態によれば、複数の用量のＮＧＦアンタゴニストを、規定の時間経過にわたって対象に投与することができる。本発明のこの態様による方法は、複数用量のＮＧＦアンタゴニストを対象に逐次的に投与することを含む。本明細書で用いられる場合、「逐次的に投与すること」とは、それぞれの用量のＮＧＦアンタゴニストを、異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば、時間、日、週または月）により隔てられた異なる日に対象に投与することを意味する。本発明は、単回初回用量のＮＧＦアンタゴニスト、次いで、１つまたはそれ以上の第２の用量のＮＧＦアンタゴニスト、場合により次いで、１つまたはそれ以上の第３の用量のＮＧＦアンタゴニストを患者に逐次的に投与することを含む方法を含む。
【０１３０】
用語「初回用量」、「第２の用量」および「第３の用量」とは、ＮＧＦアンタゴニストの投与の時間的順序を指す。かくして、「初回用量」は、処置レジメンの開始時に投与される用量である（「ベースライン用量」とも呼ばれる）；「第２の用量」は初回用量の後に投与される用量である；「第３の用量」は第２の用量の後に投与される用量である。初回、第２の、および第３の用量は全て、同じ量のＮＧＦアンタゴニストを含有してもよいが、一般には、投与頻度に関して互いに異なっていてもよい。しかしながら、ある特定の実施形態においては、初回、第２の、および／または第３の用量に含有されるＮＧＦアンタゴニストの量は、処置の経過中に互いに異なる（例えば、必要に応じて上方または下方に調整される）。ある特定の実施形態においては、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３、４、または５）の用量を、「負荷用量」として処置レジメンの開始時に投与した後、その後の用量をより低い頻度ベースで投与する（例えば、「維持用量」）。例えば、ＮＧＦアンタゴニストを、維持用量の２倍に等価な初回負荷用量で、腰痛を有する患者へ投与し得る。したがって、維持用量が３ｍｇである場合には、初回負荷用量は６ｍｇであろう。維持用量が６ｍｇである場合には、初回負荷用量は１２ｍｇである。維持用量が９ｍｇである場合には、初回負荷用量は１８ｍｇである。したがって、約６ｍｇ、１２ｍｇ、または１８ｍｇの初回負荷用量、続いてそれぞれ約３ｍｇ、６ｍｇ、または９ｍｇの１回、２回、またはそれ以上の維持用量が、本明細書で言及されているような少なくとも１つの疼痛パラメーターにおけるベースラインからの変化を達成するのに十分であり得ることを構想される。
【０１３１】
本発明の１つの例示的実施形態においては、それぞれの第２の、および／または第３の用量は、直前の用量の１〜１６週間（例えば、１、１  １／２、２、２  １／２、３、３  １／２、４、４  １／２、５、５  １／２、６、６  １／２、７、７  １／２、８、８  １／２、９、９  １／２、１０、１０  １／２、１１、１１  １／２、１２、１２  １／２、１３、１３  １／２、１４、１４  １／２、１５、１５  １／２、１６またはそれ以上）後に投与される。本発明の１つの例示的な実施形態において、各第２および／または第３の用量が、直前の投薬後、４週間毎、８週間毎、または１２週間毎に投与される。本明細書で用いられる語句「直前の用量」とは、複数の投与の順序において、介入する用量がない順序ですぐ次の用量の投与の前に患者に投与されるＮＧＦアンタゴニストの用量を意味する。
【０１３２】
本発明のこの態様による方法は、任意の数の第２および／または第３の用量のＮＧＦアンタゴニストを患者に投与することを含んでもよい。例えば、ある特定の実施形態においては、単一の第２の用量のみを患者に投与する。他の実施形態においては、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上）の第２の用量を患者に投与する。同様に、ある特定の実施形態においては、単一の第３の用量のみを患者に投与する。他の実施形態においては、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上）の第３の用量を患者に投与する。
【０１３３】
複数の第２の用量を含む実施形態においては、それぞれの第２の用量を、他の第２の用量と同じ頻度で投与することができる。例えば、各第２の用量を、直前の投薬から１〜２週間後、または直前の投薬から４〜８週間後、患者へ投与し得る。同様に、複数の第３の用量を含む実施形態においては、それぞれの第３の用量を、他の第３の用量と同じ頻度で投与することができる。例えば、それぞれの第３の用量を、直前の用量の２〜４週間後に患者に投与することができる。あるいは、第２および／または第３の用量を患者に投与する頻度は、処置レジメンの経過にわたって変化してもよい。投与の頻度を、臨床検査後に個々の患者の必要性に応じて医師によって処置の経過中に調整することもできる。
【０１３４】
本発明は、慢性腰痛を処置するための、患者へのＮＧＦアンタゴニストと第２の治療剤の連続的投与を含む方法を含む。いくつかの実施形態においては、本発明の方法は、１つまたはそれ以上の用量のＮＧＦアンタゴニスト、次いで、１つまたはそれ以上の用量の第２の治療剤を投与することを含む。例えば、ＮＧＦアンタゴニストの約１ｍｇ〜約２０ｍｇの１回またはそれ以上の用量を、第２の治療剤（例えば、アセトアミノフェン、またはオピオイド、または本明細書の他の箇所で記載されているような任意の他の治療剤）の１回またはそれ以上の用量を、慢性腰痛の１つまたはそれ以上の症状を処置し、軽減し、低下させ、または寛解させるために投与し得る。いくつかの実施形態においては、ＮＧＦアンタゴニストを、１つまたはそれ以上の疼痛関連パラメーターの改善をもたらす１つまたはそれ以上の用量で投与した後、腰痛の少なくとも１つの症状の再発を防止するための第２の治療剤を投与する。本発明の代替的な実施形態は、ＮＧＦアンタゴニストと第２の治療剤の同時的投与に関する。例えば、１つまたはそれ以上の用量のＮＧＦアンタゴニストを投与し、第２の治療剤を、ＮＧＦアンタゴニストと比較して類似するか、または異なる頻度で別々の用量で投与する。いくつかの実施形態においては、第２の治療剤を、ＮＧＦアンタゴニストの前、後、またはそれと同時に投与する。
【実施例】
【０１３５】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物を作製および使用する方法の完全な開示および説明を当業者に提供するために記載されるものであり、本発明者らがその発明と見なすものの範囲を限定することを意図するものではない。用いられる数（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力が為されたが、いくらかの実験誤差および偏差もあるべきである。別途指摘しない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧または大気圧近くである。
【実施例１】
【０１３６】
ヒトＮＧＦに対するヒト抗体の作成
ヒト抗ＮＧＦ抗体を、米国特許第７，９８８，９６７号に記載されているように作製した。以下の実施例に用いられる例示的なＮＧＦアンタゴニストは、「ファシヌマブ」としても知られた、「ＲＥＧＮ４７５」と名付けられたヒト抗ＮＧＦ抗体である。ファシヌマブは、以下のアミノ酸配列特性を有する：配列番号２を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号１０を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）；配列番号４を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号６を含むＨＣＤＲ２、配列番号８を含むＨＣＤＲ３、配列番号１２を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号１４を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１６を含むＬＣＤＲ３。表１Ａ参照。ファシヌマブのＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、ＨＣＤＲ、およびＬＣＤＲをコードする核酸は、表１Ｂに示された配列識別名により例示されている。
【０１３７】
【表２】
2019535716.tif 000004
【０１３８】
【表３】
2019535716.tif 000005
【実施例２】
【０１３９】
中等度〜重度の慢性腰痛（ＬＢＰ）を有する患者においてファシヌマブの効能および安全性を評価するための無作為化、二重盲検、複数回用量、プラセボ対照の第２／３相試験
試験目的
試験の主要な目的は、平均日腰痛強度（ＬＢＰＩ）数値評価スコア（ＮＲＳ）の１６週目におけるベースラインからの変化により測定される場合、ＬＢＰを低下させることにおける、プラセボと比較した、ファシヌマブの効能を評価することであった。
【０１４０】
試験の第２の目的は、以下により測定される場合、ＬＢＰを処置することにおけるプラセボと比較した、ファシヌマブの効能を評価することであった：（ａ）ＲＭＤＱ総スコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（ｂ）ＬＢＰのＰＧＡスコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（ｃ）平均日ＬＢＰＩ  ＮＲＳスコアの２週目、４週目、８週目、および１２週目におけるベースラインからの変化。
【０１４１】
試験の安全性の目的は以下であった：（ａ）（ｉ）ＴＥＡＥを報告する患者のパーセント；（ｉｉ）バイタルサイン、理学的検査、臨床検査安全性試験、および心電図（ＥＣＧ）における臨床的に有意な変化を経験した患者のパーセントを評価することにより、ＬＢＰを有する患者における、プラセボと比較した、ファシヌマブの安全性および忍容性を評価すること；（ｂ）抗ファシヌマブ抗体形成の発生率を評価すること。
【０１４２】
試験の他の探索的な目的は以下を含んだ：（ａ）（ｉ）平均日ＬＢＰＩ  ＮＲＳスコア；（ｉｉ）ＲＭＤＱ総スコア；（ｉｉｉ）ＬＢＰのＰＧＡスコアについてのベースラインから１６週目への３０％低下および５０％低下により定義される応答者である患者のパーセンテージにより測定される場合、プラセボと比較したファシヌマブの効能の評価。
【０１４３】
試験のさらなる探索的な目的は以下を含んだ：（ａ）医学的アウトカム研究（ＭＯＳ）睡眠サブスケールスコアの１６週目におけるベースラインからの変化により測定される場合のプラセボと比較したファシヌマブの効能の評価；（ｂ）短文式（３６）健康調査（ＳＦ−３６）サブスケールスコアの１６週目におけるベースラインからの変化により測定される場合のプラセボと比較したファシヌマブの効能の評価；（ｃ）ＥｕｒｏＱｏｌ  ５次元５レベル質問票（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）の１６週目におけるベースラインからの変化により測定される場合のプラセボと比較したファシヌマブの効能の評価；（ｄ）１６週目においてＬＢＰの救急医薬を使用する患者のパーセンテージにより測定される場合のプラセボと比較したファシヌマブの効能の評価；（ｅ）ファシヌマブのＰＫプロファイルの特徴づけ。
【０１４４】
試験設計
この試験は、パラセタモール／アセトアミノフェン、経口ＮＳＡＩＤ、およびオピオイド治療のような標準鎮痛剤に対する不忍容歴または標準鎮痛剤からの不十分な疼痛緩和歴を有する中等度〜重度の慢性非根性ＬＢＰを有する患者においてファシヌマブの安全性および効能を評価するために設計された無作為化、二重盲検、複数回用量、プラセボ対照の試験であった。
【０１４５】
試験は、最長３０日間のスクリーニング期間（−３７日目〜−８日目）、７日間の無作為化前の期間（−７日目〜−１日目）、１６週間の無作為化、二重盲検、プラセボ対照の処置期間（１１３日目まで）、および２０週間の追跡期間からなった。およそ５６３人の患者を、以下の４つの処置群の１つへ１：１：１：１比で無作為化した：（ａ）ファシヌマブ６ｍｇ  ＳＣ  ４週間毎（Ｑ４Ｗ）およびプラセボ９ｍｇ  ＩＶ  ８週間毎（Ｑ８Ｗ）；（ｂ）ファシヌマブ９ｍｇ  ＳＣ  Ｑ４Ｗおよびプラセボ９  ｍｇ  ＩＶ  Ｑ８Ｗ；（ｃ）ファシヌマブ９ｍｇ  ＩＶ  Ｑ８Ｗおよびプラセボ９ｍｇ  ＳＣ  Ｑ４Ｗ；（ｄ）プラセボ６ｍｇまたは９ｍｇ  ＳＣ  Ｑ４Ｗおよびプラセボ９ｍｇ  ＩＶ  Ｑ８Ｗ。
【０１４６】
無作為化は、スクリーニング時点におけるベースラインＬＢＰＩ  ＮＲＳスコア（＜７、≧７）、慢性腰痛の持続期間（＜５年間、≧５年間）、および任意の膝関節または股関節での最大Ｋｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ（Ｋ−Ｌ）スコア（≦２、＞２）により層別化された。
【０１４７】
スクリーニング期間（無作為化前の来院前の最長３０日間）：インフォームドコンセントがサインされた後、患者を、試験適格基準に基づいて登録適格についてスクリーニングした。スクリーニング期間中、患者は、ＬＢＰについての彼らの現行の処置レジメンを受け続けてもよい。
【０１４８】
無作為化前の期間（無作為化／ベースライン来院［１日目］前の７日間）：スクリーニング期間中に評価された時に最初の適格基準を満たした患者に、救急医薬の日々の使用、およびＮＲＳを用いるＬＢＰＩスコアを記録するための電子日記（ＥＤｉａｒｙ）の使用を教えた。
【０１４９】
患者に、無作為化前の来院時に、全ての禁止医薬の使用を停止するように指示した。患者は、試験が提供する救急医薬として用いられるパラセタモール／アセトアミノフェンを受け取った。不十分なＬＢＰ緩和の事象において、無作為化前の来院時から開始して１６週目まで、１日あたり２６００ｍｇの最大総用量まで、ケアの局所標準に従って、必要に応じてパラセタモール／アセトアミノフェンが服用された。
【０１５０】
患者は、試験参加に適格であるために、無作為化前の期間中、平均日ＬＢＰＩ  ＮＲＳスコア≧４を有した。患者は、救急医薬の効能尺度への交絡効果を最小限にするために、予定された試験来院の開始前の４８時間、または試験来院中、パラセタモール／アセトアミノフェンを使用してはいけなかった。
【０１５１】
腰部ＭＲＩ、またはＫ−Ｌスコア＞３の関節のいかなる臀部もしくは膝のＭＲＩにも除外所見がないことの確認が、患者を無作為化する前に取られていなければならない。
【０１５２】
処置期間（１日目〜１６週目）：処置期間は、無作為化来院時（ベースライン／１日目）から始まり、１６週目の来院時まで続いた。試験エントリー基準を満たす患者は無作為化され、１日目の来院時にベースライン評価を受けた。ＳＣ投与に無作為化された患者について、維持用量の２倍に等価な初回負荷用量が１日目に投与された。
【０１５３】
ファシヌマブ６ｍｇまたは９ｍｇ  ＳＣ  Ｑ４Ｗおよびプラセボ９ｍｇ  ＩＶ  Ｑ８Ｗに無作為化された患者は、ファシヌマブの４回のＳＣ注射（１日目［ＳＣ初回負荷用量］）ならびに４週目、８週目、および１２週目において）、ならびに対応するプラセボの２回の用量  ＩＶ（１日目および８週目）を受けた。
【０１５４】
ファシヌマブ９ｍｇ  ＩＶ  Ｑ８Ｗおよびプラセボ９ｍｇ  ＳＣ  Ｑ４Ｗに無作為化された患者は、ファシヌマブの２回の注入（１日目および８週目）およびファシヌマブに対応するプラセボの４回の用量  ＳＣ（１日目［ＳＣ初回負荷用量］ならびに４週目、８週目、および１２週目）を受けた。
【０１５５】
プラセボ６ｍｇまたは９ｍｇ  ＳＣ  Ｑ４Ｗおよびプラセボ９ｍｇ  ＩＶ  Ｑ８Ｗに無作為化された患者は、ファシヌマブに対応するプラセボの４回の用量  ＳＣ（１日目［ＳＣ初回負荷用量］ならびに４週目、８週目、および１２週目）、および対応するプラセボの２回の用量  ＩＶ（１日目および８週目）を受けた。
【０１５６】
試験薬物（ファシヌマブまたはプラセボ）は試験実施機関で投与された。患者は、試験薬物のＩＶ投与後およそ２時間およびＳＣ投薬後１時間、過敏感反応のエビデンスについてその診療所において観察された。
【０１５７】
前に記載されているように、不十分なＬＢＰ緩和の事象において、救急医薬としてパラセタモール／アセトアミノフェンが服用された。救急医薬の試験測定値への交絡効果を最小限にするために、それぞれの予定された試験来院の開始前の４８時間、パラセタモール／アセトアミノフェンの使用が禁止された。
【０１５８】
毎日、患者は、ＮＲＳを用いて彼らのＬＢＰＩスコア、およびＬＢＰの救急医薬の彼らの日々の使用をＥＤｉａｒｙにおいて報告した。
【０１５９】
効能および安全性評価を、概説したように実施した。破壊性関節症の潜在的事象を、試験中、悪化する関節痛の臨床徴候および症状によって（例えば、関節痛質問票および画像診断を用いて）モニターした。交感神経系機能障害の潜在的事象を、自律神経症状の調査によって、試験を通してモニターした。
【０１６０】
追跡期間（２０週目来院時〜３６週目来院時）：追跡期間は、１６週目来院後に始まり、３６週目来院時まで続いた。
【０１６１】
追跡期間中、安全性および効能評価を実施した。破壊性関節症および交感神経系機能障害の潜在的事象を、前に記載されているように、モニターした。
【０１６２】
包括的リスク管理アプローチを、破壊性関節症および交感神経系機能障害の２つの特に関心の高い有害事象（ＡＥＳＩ）について実行した。
【０１６３】
破壊性関節症の潜在的症例についての結果をモニターするために、患者が、試験中、関節全置換（ＴＪＲ）術を受けなければならない場合には、彼らに、可能な限り、手術前に早期終結来院を完了し、かつ手術後追跡調査のために戻ってくるように求めた。
【０１６４】
患者選択
試験は、米国、カナダ、およびヨーロッパにおける実施機関での合計およそ５６３人の無作為化された患者について、４つの処置群のそれぞれにおいておよそ１４１人の患者を登録した。
【０１６５】
この試験についての適格患者は、不十分な疼痛緩和歴または現在の鎮痛療法に対する不忍容を有した慢性ＬＢＰをもつ、３５歳以上の男性および女性であった。
【０１６６】
組み入れ基準：患者は、試験における組み入れに適格であるために以下の基準を満たしていなければならなかった：（１）スクリーニング来院時において３５歳以上の男性または女性；（２）サインされたインフォームドコンセントを提供すること；（３）肥満度指数≦３９；（４）（ａ）Ｑｕｅｂｅｃタスクフォースカテゴリー１（放散なしの疼痛）またはカテゴリー２（膝より上の近位放散ありの疼痛）、（ｂ）第１２胸椎と下殿溝との間の主要な疼痛位置、（ｃ）スクリーニング来院時と無作為化来院時の両方における、その前の２４時間に渡る４以上のＬＢＰＩ  ＮＲＳスコア、（ｄ）無作為化前の期間中の４以上の平均日ＬＢＰＩスコア、（ｅ）スクリーニング来院時における、まずまず、悪い、または非常に悪いというＬＢＰのＰＧＡにより評価される場合、（スクリーニング来院時より前の）３ヶ月以上の間、慢性の中等度〜重度のＬＢＰ（非神経根障害性）の臨床診断；（５）ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、オピオイド、パラセタモール／アセトアミノフェン、またはそれらの組合せのような通例鎮痛療法歴があり、かつ（ａ）スクリーニングの前の月において週あたり４日間より長く医薬を服用していること、（ｂ）無作為化前の来院時に始まって１６週目の試験来院時まで現在のオピオイド疼痛医薬を中止することに同意すること、（ｃ）無作為化前の来院時に始まって試験薬物の最後の投薬から１６週間後まで現在のＮＳＡＩＤ疼痛医薬（経口または局所）を中止することに同意することを含む；（６）（ａ）パラセタモール／アセトアミノフェンに対する不忍容またはそれからの不十分な疼痛緩和、および（ｂ）少なくとも１回の経口ＮＳＡＩＤに対する不忍容またはそれからの不十分な疼痛緩和、および（ｃ）少なくとも１回のオピオイドに対する不忍容またはそれからの不十分な疼痛緩和により定義されるような慢性ＬＢＰに用いられる鎮痛剤からの不十分な疼痛緩和歴またはそれらに対する不忍容歴、オピオイド治療を受ける気がないこと、またはオピオイド治療を利用できないこと；（７）診療所訪問および試験に関係した手順に従うことに同意し、かつできること；（８）試験に関係した質問票を理解し、かつ完成させることができること。
【０１６７】
除外基準；以下の基準のいずれかを満たす患者を試験から除外した：（１）無作為化前の期間中に４つまたはそれ以上の連続したＬＢＰＩ  ＮＲＳデータ入力がない；（２）スクリーニング来院前の過去２年以内にＱｕｅｂｅｃタスクフォースカテゴリー＞２（膝より上の近位放散ありの疼痛）の腰仙部神経根障害の病歴；（３）中等度〜重度の脊髄の狭窄、実質的な神経圧迫を有する椎間板ヘルニア、最近の脊椎骨折、活発な破壊過程または顕著な分節不安定性（それぞれ、骨髄浮腫またはＭｏｄｉｃ  １型変化により示されるような）のベースライン腰椎磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）（または必要があれば、腰椎Ｘ線）におけるエビデンス；（４）スクリーニング来院前の過去６ヶ月間における大外傷または背部手術の病歴；（５）関節リウマチ、多発性硬化症、血清反応陰性脊椎関節症、脊椎、骨盤、または大腿骨のページェット病、線維筋痛症、または脊髄の腫瘍もしくは感染の病歴；（６）スクリーニング来院前の３ヶ月以内におけるオキシコドン制御放出、オキシモルホン持続放出、ヒドロモルフォン、経皮フェンタニル、またはメタドンのような持続放出オピオイドまたは長時間作用性オピオイドの使用；（７）スクリーニング来院前の４週間以内における疼痛の処置のためのモノアミン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、およびセロトニンとノルエピネフリン再取り込み阻害剤の使用；（８）スクリーニング来院前の３０日以内における全身性（すなわち、経口または筋肉内）コルチコステロイドまたは関節内コルチコステロイド注射；（９）スクリーニング来院前の３ヶ月以内における硬膜外ステロイド注射；（１０）スクリーニング来院前の６ヶ月以内におけるＬＢＰについてのＢｏｔｏｘ注射；（１１）軟骨下不全骨折の病歴もしくは存在、またはＸ線もしくはＭＲＩにおける破壊性関節症の他のエビデンス；（１２）試験期間中、関節置換術が予定されている；（１３）自律性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、または他の末梢性ニューロパチーのスクリーニング来院時における病歴または存在；（１４）自律神経症状の調査において定義されているような、スクリーニング来院時における自律性ニューロパチーのエビデンス；（１５）スクリーニング来院時におけるコントロール不良の糖尿病（ＨｂＡ１ｃ＞９．０％）；（１６）ヒト免疫不全ウイルス感染の既知の病歴；（１７）スクリーニング来院、無作為化前の来院、または無作為化来院時における１分あたり５０拍（ｂｐｍ）未満の安静時心拍数；（１８）スクリーニング来院時における第２度もしくは第３度心ブロック、異常ＱＲＳを有する第１度心ブロック、またはＥＣＧによる二束ブロックの病歴または存在；（１９）梨状筋症候群の病歴または存在；（２０）スクリーニング来院またはベースライン来院時における起立性低血圧症の病歴または存在；（２１）コントロール不良の高血圧症：（ａ）スクリーニング来院時における収縮期血圧≧１８０ｍｍＨｇまたは拡張期血圧≧１１０ｍｍＨｇ；（ｂ）スクリーニング来院時における１６０ｍｍＨｇ〜１７９ｍｍＨｇの収縮期血圧または１００ｍｍＨｇ〜１０９ｍｍＨｇの拡張期血圧、および末端器官障害の病歴（左心室肥大、心不全、狭心症��心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、末梢動脈疾患、および中等度〜進行型の網膜症［出血または滲出液、うっ血乳頭］を含む）；（２２）ステージ３または４のＮＹ心臓分類をもつうっ血性心不全；（２３）スクリーニング来院前の過去１２ヶ月以内における心筋梗塞、急性冠症候群、ＴＩＡ、または脳血管障害；（２４）試験担当医師の意見によれば、本試験への患者の参加に悪影響を及ぼすだろう、非限定的に、精神医学的、心臓、腎臓、肝臓、神経学的、内分泌学的、代謝、またはリンパの疾患を含む、有意な併発性病気；（２５）スクリーニング来院前の２ヶ月以内に診断された新しい重病；（２６）Ｂ型肝炎ウイルスの感染の既知の病歴、ただし、Ｂ型肝炎の病歴を有する患者は、Ｂ型肝炎表面抗原についての陰性試験結果およびＢ型肝炎ウイルス表面抗原に対する抗体についての陽性試験結果の証拠書類提出がある場合には、適格であった；（２７）Ｃ型肝炎ウイルスの感染の既知の病歴、ただし、Ｃ型肝炎の病歴を有する患者は、陰性のＣ型肝炎ウイルスＲＮＡ試験結果の証拠書類提出がある場合には、適格であった；（２８）スクリーニング来院前の過去５年以内に悪性腫瘍の病歴または存在、ただし、処置に成功し、皮膚の基底細胞もしくは扁平上皮癌または上皮内子宮頚癌の１年より長い間、再発がない患者を除く；（２９）ドキシサイクリンもしくは関連化合物、またはモノクローナル抗体に対する既知のアレルギーまたは感受性；（３０）現在のアルコール依存症、アルコール乱用歴、物質乱用歴、または処方疼痛医薬の乱用歴（スクリーニング来院前の５年以内）；（３１）スクリーニング来院前の過去６ヶ月以内における疼痛の処置のための大麻使用の病歴；（３２）５年以内におけるうつ病もしくは自殺未遂による入院歴、またはスクリーニング時における活発な重度の大うつ病；（３３）現在または審理中の労働災害補償、訴訟、身体障害、またはＬＢＰに関係した任意の他の金銭的調停；（３４）別の被験薬物を評価する臨床研究試験の進行中の参加、または３０日もしくは５半減期、いずれか長い方の期間内において、別の被験産物を受けたことがある；（３５）スクリーニング来院前の６ヶ月以内における抗ＮＧＦ抗体への曝露、または抗ＮＧＦ抗体に対する既知の感受性もしくは不忍容；（３６）妊娠した、または授乳中の女性；（３７）ベースライン時において陽性の妊娠検査結果をもった、または彼女らの妊娠検査結果をもっていなかった出産可能な女性；（３８）試験中、および試験薬物の最後の投薬後２０週間の間、容認可能な避妊方法を用いることに気が進まない、出産可能な女性。容認可能な避妊方法には、排卵の阻害に関連した複合型（エストロゲンおよびプロゲステロン含有）ホルモン避妊法（経口、腟内、または経皮）；排卵の阻害に関連したプロゲステロンのみのホルモン避妊法（経口、注射用、または植え込み型）；子宮内器具；子宮内ホルモン放出系；両側卵管閉鎖；パイプカットされたパートナー；性的禁断；または殺精子剤を含むキャップ、ペッサリー、もしくはスポンジと組み合わせたコンドーム（二重バリア避妊法）が挙げられる。
【０１６８】
試験処置
患者を、以下の４つの処置群の１つに無作為化した：（ａ）ファシヌマブ６ｍｇ  ＳＣ  Ｑ４Ｗ（４週間毎）およびプラセボ９ｍｇ  ＩＶ  Ｑ８Ｗ（８週間毎）；（ｂ）ファシヌマブ９ｍｇ  ＳＣ  Ｑ４Ｗおよびプラセボ９ｍｇ  ＩＶ  Ｑ８Ｗ；（ｃ）ファシヌマブ９ｍｇ  ＩＶ  Ｑ８Ｗおよびプラセボ９ｍｇ  ＳＣ  Ｑ４Ｗ；（ｄ）プラセボ６ｍｇまたは９ｍｇ  ＳＣ  Ｑ４Ｗおよびプラセボ９ｍｇ  ＩＶ  Ｑ８Ｗ。
【０１６９】
処置群１または２（ファシヌマブ６ｍｇまたは９ｍｇ）に無作為化された患者は、合計４回の用量として、１日目、ならびに４週目、８週目、および１２週目にファシヌマブのＳＣ注射を受けた。これらの患者はまた、１日目および８週目に、対応するプラセボをＩＶに受けた。ＳＣ投与に無作為化された患者について、維持用量の２倍に等価な初回負荷用量が、１日目にＳＣ投与された。
【０１７０】
処置群３または４に無作為化された患者は、１日目における初回負荷用量を含む、ファシヌマブに対応するプラセボをＳＣに受けた。
【０１７１】
処置群３に無作為化された患者は、合計２回の用量として、１日目および８週目にファシヌマブ（９ｍｇ）のＩＶ注射を受けた。処置群１、２、または４に無作為化された患者は、ファシヌマブに対応するプラセボをＩＶに受けた。
【０１７２】
全ての試験来院手順が完了した後、試験薬物（ファシヌマブまたはプラセボ）が、試験実施機関で投与された。全てのＳＣ注射は、腹部または大腿であった。１日目および８週目の来院時において、患者は、最初、ＳＣ注射、続いて、ＩＶ注入を受けた。試験薬物のＩＶ投与後、患者は、過敏感反応のエビデンスについておよそ２時間、およびＳＣ投薬後１時間、診療所で観察された。試験薬物投与についての指示は、薬学マニュアルに提供された。試験薬物の用量は、予定された投薬日から±７日以内に与えられた。その枠を逸した場合には、その用量は投与されなかった。次の投与が、次の予定された投薬日に投与された。
【０１７３】
救急処置：試験により提供されるパラセタモール／アセトアミノフェンが、無作為化前の来院から処置の終わり（１６週目）までの試験中において、ＬＢＰについての唯一の許容可能な救急医薬であった。
【０１７４】
処置割当の方法
およそ５６３人の患者が、音声自動応答システム（ＩＶＲＳ）により作成され、かつ試験実施機関職員へ提供された所定の中央無作為化スキームに従って、４つの処置群の１つへ１：１：１：１比で無作為化された。無作為化は、ベースラインＬＢＰＩ  ＮＲＳスコア、慢性ＬＢＰの持続期間、およびスクリーニング時の任意の膝関節または股関節における最大Ｋ−Ｌスコアにより層別化された。
【０１７５】
試験対象患者、試験責任医師、および試験実施機関職員は、医学的緊急事態により、または任意の他の有意な医学的事象（例えば、妊娠）により、非盲検にすることを必要とされない限り、試験を通して全ての無作為化割当に対して盲検であり続けた。
【０１７６】
解析の集団
改変型治療意図（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ  ｔｒｅａｔ）（ＭＩＴＴ）セットは、任意の試験薬物を受けた全ての無作為化患者を含む。ＭＩＴＴに基づいた解析は、解析セットに含まれる患者についての、試験薬物の最後の投薬後最長５週間までのデータを含む。効能評価項目は、ＭＩＴＴセットを用いて解析された。
【０１７７】
完全解析セット（ｆｕｌｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｓｅｔ）（ＦＡＳ）は、全ての無作為化された患者を含み、それは、（無作為化された通り）割り当てられた処置に基づいている。効能評価項目もまた、ＦＡＳを用いて解析された。
【０１７８】
安全性解析セット（ＳＡＦ）は、任意の試験薬物を受けた全ての無作為化された患者を含む；それは、（処置された通り）受けた処置に基づいている。処置コンプライアンス／投与および全ての臨床的安全性変数は、ＳＡＦを用いて解析された。
【０１７９】
併用治療
スクリーニング時から試験の終わり（３６週目）までに投与されたいかなる処置も併用医薬と見なされた。これは、試験前に開始され、かつ試験中継続していた医薬を含んだ。
【０１８０】
許可された治療：長期医薬治療を受ける患者は、スクリーニング来院前の少なくとも３０日間、そのような医薬を一定用量で投与されたに違いない。三環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、およびセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤であるような、モノアミン再取り込み阻害剤は、非疼痛関連処置のために許可された。患者は、少なくとも連続した８週間、治療中であり、かつスクリーニング来院前の少なくとも４週間、および患者の試験への参加の計画された期間を通して、一定用量を投与されたに違いない。
【０１８１】
心臓病予防のために低用量のアスピリン（１００ｍｇ／日まで）もまた許可された。非ＬＢＰの処置のために急性に服用されるパラセタモール／アセトアミノフェンもまた許可された。非ＬＢＰ緩和のために服用されるパラセタモール／アセトアミノフェンは、併用医薬として報告された。他の許可された医薬は、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、および救急医薬であった。局所ステロイドおよび局所非ＮＳＡＩＤ鎮痛剤もまた許可された。
【０１８２】
理学療法およびカイロプラクティックまたは（鍼治療のような）代替治療は、それらの使用が、スクリーニング来院に先立つその月の間、継続しており、かつ試験期間の間、継続したままであることが予想される場合には、許可された。
【０１８３】
禁止治療：スクリーニング来院時に最初の適格基準を満たした患者は、無作為化前の来院時から始まった、彼らの現在のＮＳＡＩＤ（経口または局所用；心臓病予防のために許可された、最高１００ｍｇ／日までのアスピリンを除く）およびオピオイド鎮痛医薬を中止するように求められた。
【０１８４】
オピオイド鎮痛医薬（トラマドールを含む）は、１６週目の試験来院時まで禁止された。患者は、試験薬物の最後の投薬後少なくとも１６週間まで、ＮＳＡＩＤ（経口または局所用；心臓病予防のために許可された、最高１００ｍｇ／日までのアスピリンを除く）を含有する併用医薬を服用しないように指示された。ＮＳＡＩＤを含有する医薬のリストは、試験参照マニュアルに提供された。
【０１８５】
他の除外された薬物は以下であった：任意の他の被験薬剤；シクロスポリン；アザチオプリン；医療大麻；腫瘍壊死因子アンタゴニスト；コルチコステロイド（局所用および吸入用製剤は許可される）；トシリズマブ；アバタセプト；シクロベンザプリン、カリソプロドール、オルフェナドリン、チザニジン；筋弛緩剤。
【０１８６】
試験手順
試験評価および手順は、図１および２に試験期間および来院により提示されている。試験中のＴＪＲ手術の追跡調査のためのスケジュールは、図３に示されている。スクリーニング来院、無作為化前の来院、またはベースライン／無作為化の来院時のみに実施される手順は下記に示されている。
【０１８７】
インフォームドコンセント：全ての患者は、いかなる試験手順が実施される前にも、施設内治験審査委員会（ＩＲＢ）承認または倫理委員会（ＥＣ）承認インフォームドコンセント用紙にサインし、かつ日付を入れなければならなかった。
【０１８８】
医療歴：試験担当医師または被指名人は、内科的状態の併発および消散しなかった各状態についての重症度に関する情報を含む完全な医療歴を取得した。
【０１８９】
薬歴：試験担当医師または被指名人は、患者に、彼らが服用した医薬（薬歴）について、その医薬を許容する彼らの能力に関する情報を含め、質問し、この目的のためにｅＣＲＦにその情報を記録した。
【０１９０】
出産可能性の評価：各女性患者は、出産可能性について評価された。以下でない限り、女性は、出産可能であると見なされた：彼女らは閉経した、または彼女らは、卵管結紮術、両側卵巣摘出術、両側卵管切除術、もしくは子宮摘出術を受けた。５９歳以上の女性において、閉経は、少なくとも連続した１２ヶ月間の自発的無月経として定義される。５９歳以下の女性において、閉経は、血清中卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベル＞４０ＩＵ／Ｌおよび血清中エストラジオールレベル＜５ｎｇ／ｄＬであり、少なくとも連続した１２ヶ月間の自発性無月経として定義される。
【０１９１】
ＥＤｉａｒｙ訓練：最初の患者適格性がスクリーニング期間中に決定した時、患者は、無作為化前の来院として実施機関に戻った。この来院時において、患者は、彼らのＬＢＰ疼痛をスコアリングするためのＮＲＳの使用に関して指導され、彼らは、彼らのＬＢＰ  ＮＲＳスコアおよびＬＢ疼痛についての彼らの日々のパラセタモール／アセトアミノフェン使用を報告するためにＥＤｉａｒｙについて訓練された。
【０１９２】
末梢性疼痛対中枢性疼痛の評価：患者は、ある特定の時点における彼らの疼痛の末梢性対中枢性を評価するための、自己申告による調査である、末梢性疼痛対中枢性疼痛の評価を完成させた。
【０１９３】
神経因性疼痛対侵害受容性疼痛の評価：患者は、指示された時点における彼らの疼痛の神経因性対侵害受容性を評価するためのｐａｉｎＤＥＴＥＣＴ質問票を完成させた。その質問票は、自己記入式であり、神経因性疼痛症状の質を扱う７つの質問からなった。最初の５つの質問は、６点リッカートスケール（０＝全くなし；１＝ほとんど気付かない；２＝わずかに；３＝ほどほどに；４＝強く；５＝非常に強く）上に疼痛の等級について尋ねた。質問６は、疼痛経過パターン（−１から２までで採点）について尋ね、質問７は、「はい」または「いいえ」で答えられる（それぞれ、０または２として採点）、放散痛について尋ねた。
【０１９４】
効能手順
日腰痛強度数値評価スコア（ＬＢＰＩ  ＮＲＳ）：スクリーニング来院時および無作為化前の来院時において、試験担当医師または被指名人は、患者の報告に基づいて、過去２４時間に渡る疼痛を示すＬＢＰＩ  ＮＲＳスコアを電子症例報告書（ｅＣＲＦ）へ入力した。最初の適格性が確認されたならば、無作為化前の来院から１６週目の試験来院まで、ＬＢＰＩ  ＮＲＳスコアは、患者により、ＥＤｉａｒｙへ、毎日、およそ６時ＰＭに報告された。評価のコピーは、試験参照マニュアルに提供された。
【０１９５】
ローランド・モリス障害質問票（ＲＭＤＯ）：ＲＭＤＱは、ＬＢＰについての自己記入式の広く用いられている健康状態尺度である（Ｒｏｌａｎｄ  ＭＯ、Ｍｏｒｒｉｓ  ＲＷ、Ｓｐｉｎｅ  １９８３；８：１４１〜１４４頁）。それは、ＬＢＰにより引き起こされ得る日常生活の制限を記載する２４項目を用いて、疼痛および機能を測定する。ＲＭＤＱのスコアは、チェックマークを付けられた項目の総数  −  すなわち、０の最小値から２４の最大値まで  −  である。患者は、指示された時点においてその質問票を完成させた。
【０１９６】
腰痛の患者包括評価（ＬＢＰのＰＧＡ）：ＬＢＰのＰＧＡは、５点リッカートスケール（１＝非常に良好；２＝良好；３＝まずまず；４＝悪い；５＝非常に悪い）における彼らの現在の疾患状態の患者により見積もられる評価である。患者は、指示された時点においてその評価スケールを完成させた。
【０１９７】
短文式（３６）健康調査（ＳＦ−３６）：ＳＦ−３６は、全般的健康の自己記入式調査である。それは、以下の８つの健康領域を測定する：身体機能、身体的健康状態による役割制限、体痛、全般的健康認識、活力、社会生活機能、情緒的問題による役割制限、および精神的健康。それは、これらの８つの健康領域、および２つの身体的および精神的健康のサマリー尺度：身体的コンポーネントサマリーおよび精神的コンポーネントサマリーのそれぞれについてのスケールスコアを生じる。患者は、指示された時点においてその調査を完成させた。
【０１９８】
医学的アウトカム研究睡眠調査（ＭＯＳ）：ＭＯＳ睡眠調査は、睡眠習慣の自己記入式１２質問の調査である（Ｈａｙｓ  ＲＤ、Ｓｔｅｗａｒｔ  Ａ  Ｌ（１９９２）  Ｓｌｅｅｐ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  Ａ．Ｌ．Ｓｔｅｗａｒｔ  ＆  Ｊ．Ｅ．Ｗａｒｅ（編）、Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｗｅｌｌ−ｂｅｉｎｇ：Ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｓｔｕｄｙ  ａｐｐｒｏａｃｈ（ｐｐ２３５〜２５９）、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ：Ｄｕｋｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）。患者は、指示された時点においてその質問票を完成させた。
【０１９９】
ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ：ＥＱ−５Ｄ−５Ｌは、臨床的および経済的査定について健康の単純な総称的尺度を提供するためにＥｕｒｏＱｏｌグループにより開発された健康状態の標準化尺度である。健康に関係した生活の質の尺度としてのＥＱ−５Ｄ−５Ｌは、以下の５つの次元に関して健康を定義する：運動、セルフケア、日常活動、疼痛／不快感、不安／抑うつ。各次元は、重症度の３つの序数レベル：「問題なし」（１）、「若干の問題」（２）、「深刻な問題」（３）を有する。全体的健康状態は、５桁の数として定義される。その５次元分類により定義される健康状態は、健康状態を定量化する、対応する指数スコアへ変換することができ、−０．５９４は「深刻な問題」を表し、１は「問題なし」を表す。患者は、指示された時点においてその質問票を完成させた。
【０２００】
安全性手順
理学的検査：患者は、指示された時点において、膝、臀部、および肩の検査を含む綿密かつ完全な理学的検査を受けた。患者の医療歴により示されているような、存在する可能性がある任意の異常を検査し、かつ評価するように気をつけた。患者の身長および体重の測定値は、指示された時点において記録された。
【０２０１】
バイタルサイン：体温、座位性血圧、脈拍、および呼吸を含むバイタルサインが、指示された時点において収集された。脈拍は、１分間に対して測定された。試験薬物が投与される来院時において、試験薬物の投与前にバイタルサインが測定された。脈拍が４５ｂｐｍ未満であった場合には、心拍数およびリズムを確認するために、リズムストリップを含むＥＣＧが取得された。
【０２０２】
心電図：標準１２リードＥＣＧが、指示された時点において実施された。心拍数は、心室の拍動数から記録され、ＰＲ、ＱＲＳ、およびＱＴ、ＱＴｃインターバルが記録された。ＥＣＧデータは、中央リーディングセンター（ｃｅｎｔｒａｌ  ｒｅａｄｉｎｇ  ｃｅｎｔｅｒ）により読み取られた。
【０２０３】
関節痛質問票：関節痛質問票は、指示された時点において患者により完成された。各膝関節、股関節、および肩関節について、患者は、疼痛を経験したかどうかを示すように促された。
【０２０４】
自律神経症状の調査：自律神経機能障害の徴候および症状が、指示された時点において試験担当医師により評価された。
【０２０５】
起立性血圧の評価：起立性血圧の評価は、指示された時点において行われた。起立性低血圧症は、仰臥位からの血圧と比較した場合、起立から３分以内に２０ｍｍＨｇの収縮期血圧の減少、または１０ｍｍＨｇの拡張期血圧の減少として定義される（Ｋａｕｆｍａｎｎ，Ｈ．（１９９６）、Ｃｌｉｎ  Ａｕｔｏｎ  Ｒｅｓ  ６１２５〜６１２６頁）。
【０２０６】
神経学的評価：完全な、または簡易の神経学的検査が、指示された時点において実施された。除外ではなかったベースラインにおける神経学的所見は、医療歴に記録された。その後の来院における所見は、試験担当医師により評価されて、これらがＡＥとして記録されるべきかどうかが決定された。神経学的検査は、以下の健康領域：運動、感覚、脳神経、反射運動、および協調／平衡を網羅し、そのように行う資格をもつ実施機関における任意の医師により行われた。可能ならいつでも、ベースライン神経学的検査を行った同じ医師が継続して、所定の患者へ検査を行った。試験担当医師は、臨床的に示された場合には、持続性または悪化する神経学的症状を有する患者に神経学診察を勧めた。
【０２０７】
画像診断：大きい関節（膝、臀部、および肩）の放射線写真が、指示された時点において標準アプローチを用いて撮影された。スクリーニング時に３以上のベースラインＫ−Ｌスコアを有する任意の股関節または膝関節のＭＲＩが実施された。加えて、その関節における疼痛の臨床的に有意な悪化または増悪の報告を受けて、任意の関節の放射線写真および／またはＭＲＩが実施された。
【０２０８】
放射線写真：半屈位における両膝の体重負荷（立位）後前方向の放射線写真、および両股関節および両肩の前後方向の放射線写真を撮影した。膝、臀部、および肩の放射線写真は、中央リーダー（ｒｅａｄｅｒ）へ送られ、破壊性関節症、軟骨下不全骨折、または骨壊死のエビデンスがないことを確認するために評価された。
【０２０９】
ＭＲＩ：腰椎のＭＲＩが、指示された時点において、標準撮影シーケンスを用いて行われ、以下のエビデンスについて評価された：椎間板変性またはヘルニア、椎間板シグナルおよび身長低下、Ｍｏｄｉｃ終板変化、骨髄浮腫、中心関節下または大孔狭窄、脊椎すべり症、脊椎分離症、および面関節症。ＭＲＩが、破壊性または不安定性脊髄突起を示唆した場合には、屈曲／伸展放射線写真が求められた。ベースラインＫ−Ｌスコア≧３を有する任意の股関節または膝関節のＭＲＩが、指示された時点において取得された。対象無作為化の前に、ＭＲＩは、中央リーダーへ送られ、破壊性関節症または他の除外構成のエビデンスがないことを確認するために評価された。
【０２１０】
関節全置換（ＴＪＲ）術の場合にのみ実施されるべき手順
患者が、試験中、ＴＪＲ術を受けなければならない場合、患者は、早期終結来院（概略が示されているように、１６週目または３６週目評価であり、その手順は、ＴＪＲ術追跡調査についてのイベントのスケジュールに概略を示されている）を完了した。早期終結来院は、可能な限り、ＴＪＲ術の前に完了されることになっていた。全ての疼痛の、患者により報告された結果は、理学的検査の前に完了されるべきだった。
【０２１１】
早期終結来院が手術前に実施されなかった場合、ＴＪＲでの関節の標準ケアの手術前の画像が取得され、中央画像診断ベンダーへ提出された。早期終結来院手順による全ての他の関節の画像診断は、手術前に行われないならば、最初のＴＪＲ追跡調査試験来院時に、手術後、行われた。
【０２１２】
Ｋｎｅｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｓｃｏｒｅ：Ｋｎｅｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｓｃｏｒｅは、人工膝関節全置換術前および後の患者の機能能力を客観的に測定するために用いられる試験担当医師により完成される質問票である（Ｉｎｓａｌｌ，Ｊ．Ｎ．ら、（１９８９）Ｃｌｉｎ  Ｏｒｔｈｏ  Ｒｅｌａｔ  Ｒｅｓ  Ｎｏｖ（２４＊）：１３〜１４頁）。
【０２１３】
Ｈａｒｒｉｓ  Ｈｉｐ  Ｓｃｏｒｅ：Ｈａｒｒｉｓ  Ｈｉｐ  Ｓｃｏｒｅは、人工股関節全置換術前および後の患者の機能能力を客観的に測定するために用いられる試験担当医師により完成される質問票である（Ｈａｒｒｉｓ，Ｗ．Ｈ．ら、（１９６９）、Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ  Ａｍ  Ｊｕｎ；５１（４）：７３７〜７５５頁）。
【０２１４】
臨床検査：中央検査室は、全てのスクリーニングおよび試験中の臨床検査試料を血液化学検査、血液検査、ＨｂＡ１ｃ、尿検査、および血清妊娠検査について分析した。尿妊娠検査は、中央検査室により提供されたキットを用いて、実施機関において行われた。
【０２１５】
他の臨床検査：妊娠検査のための血清および尿試料は、出産可能な女性から収集された。投薬試験来院時において、尿妊娠検査が、試験薬物が投与される前に行われた。陽性の尿妊娠検査結果の場合、その患者は、試験参加を継続するためには、陰性結果の血清妊娠検査結果をもつことになるだろう。
【０２１６】
５９歳以下の女性についての閉経状況を評価するために、ＦＳＨレベルおよびエストラジオールレベルについて検査するための血清試料が、中央検査室での分析のために収集された。
【０２１７】
異常な検査値および検査所見の有害事象：全ての検査値は、試験担当医師または認可された被指名人により精査された。有意に異常な検査結果は、その異常の性質および程度を確認するために繰り返された。
【０２１８】
試験中のその疾患の関係の中での、異常な検査値の臨床的有意性は、試験担当医師により決定された。
【０２１９】
薬物動態学的および抗体手順
薬物濃度および抗薬物抗体測定：薬物濃度を測定するための血清および血漿試料が収集され、薬物濃度測定のために収集された任意の使用されていない試料は、探索的バイオマーカー研究のために、または予想外のＡＥを調べるために用いられた。試料は、抗薬物抗体測定について試験された。
【０２２０】
安全性評価
有害事象（ＡＥ）および重篤有害事象（ＳＡＥ）をモニターすることにより、本試験を通して安全性が評価された。
【０２２１】
有害事象は、試験薬物を投与された患者における任意の厄介な医学的発生事項であり、それは、試験薬物との因果関係をもつ場合もあるし、もたない場合もある。ＡＥは、したがって、試験薬物の使用と時間的に関連のある、あらゆる好ましくない、意図しない徴候（例えば、検査所見異常）、症状、または疾患であってよく、試験薬物との因果関係の有無は問わない。
【０２２２】
ＡＥはまた、試験薬物の使用と時間的に関連する元々存在する状態の任意の悪化（すなわち、頻度および／または強度の任意の臨床的に意義のある変化）も含む。
【０２２３】
重篤な有害事象は、任意の用量で死亡をもたらす；命を脅かす；入院患者の入院もしくは存在する入院の延長を必要とする；持続的もしくは有意な身体障害／無能をもたらす；先天異常／出生異常である；または重要な医学的事象である、あらゆる望ましくない医学的出来事である。全てのＳＡＥは、２４時間以内にスポンサーへ報告された。
【０２２４】
加えて、検査所見による安全変数、バイタルサイン変数、１２リード心電図（ＥＣＧ）変数、および理学的検査変数が、本試験を通して測定された。これらは上記で言及されている。
【０２２５】
特に関心の高い有害事象のモニタリング
破壊性関節症：破壊性関節症の潜在的事象は、本試験の経過中に、新しい、または悪化する関節痛の臨床的徴候および症状を介して（例えば、関節痛質問票、理学的検査、および画像診断を適用することにより）モニターされた。この試験の経過中の臨床的に有意な新しいまたは悪化する関節痛は、鎮痛剤での処置にも関わらず任意の関節における疼痛の悪化として定義され、しかも、少なくとも２週間（または試験担当医師の裁量で、それ未満）続く。患者が、任意の関節におけるそのような疼痛の増加を報告したならば、試験薬物投与は保留され、患者は、試験責任医師により評価された。冒された関節の画像診断、加えて、悪化する疼痛の原因を理解するのに適切であると考えられる任意の追加の画像診断が実施された。破壊性関節症を示唆する所見を有する患者は、彼らの投薬を終結され、整形外科診察を勧められた。
【０２２６】
交感神経系機能障害：交感神経機能障害は、自律神経症状の調査により本試験を通してモニターされた。自律神経機能障害の徴候および症状の新しい発生または悪化は、試験担当医師により評価された。新しい、または悪化する症状が中等度〜重度であり、または臨床的に有意であり、かつ２週間（または試験担当医師の裁量で、それ未満）で消散せず、もしくはベースラインへ戻らない場合、試験薬物は保留され、患者は専門医を紹介された。試験薬物は、以下のうちのいずれか１つのために、永久に中止された：（ａ）専門医の意見による、交感神経機能障害のエビデンス；（ｂ）４５ｂｐｍ未満の確認された心拍数；（ｃ）新たに発生した心ブロック；（ｄ）明らかな原因がない失神；（ｅ）起立性低血圧。
【０２２７】
試験変数
ベースライン特性は、各患者についての、標準人口統計学（例えば、年齢、人種、体重、身長など）、ベースラインＬＢＰＩ  ＮＲＳスコアを含む疾患特性、慢性背部痛の持続期間、スクリーニング時における任意の膝関節または股関節での最大Ｋ−Ｌスコア、無作為化前の期間中の救急医薬としてのパラセタモール／アセトアミノフェンの使用、医療歴、および薬歴を含んだ。
【０２２８】
主要および副次的評価項目：本試験における主要評価項目は、平均日ＬＢＰＩ  ＮＲＳスコアの１６週目におけるベースラインからの変化であった。
【０２２９】
副次的評価項目：副次的評価項目は、（１）ＲＭＤＱ総スコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（２）ＬＢＰのＰＧＡスコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（３）ＬＢＰＩ  ＮＲＳスコアの２週目、４週目、８週目、および１２週目におけるベースラインからの変化であった。
【０２３０】
安全性評価項目：（１）ＴＥＡＥを報告した患者のパーセント；（２）抗ファシヌマブ抗体形成の発生率。
【０２３１】
探索的評価項目：（１）以下についての３０％低下および５０％低下により定義される応答者である患者のパーセンテージの１６週目におけるベースラインからの変化：（ｉ）平均日ＬＢＰＩ  ＮＲＳスコア；（ｉｉ）ＲＭＤＱ総スコア；（ｉｉｉ）ＬＢＰのＰＧＡスコア；（２）ＭＯＳ睡眠サブスケールスコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（３）ＳＦ−３６サブスケールスコアの１６週目におけるベースラインからの変化；（４）ＥＱ−５Ｄ−５Ｌの１６週目におけるベースラインからの変化；（５）ＬＢＰから救急医薬を使用する患者のパーセンテージの１６週目におけるベースラインからの変化。
【０２３２】
薬物動態変数：ＰＫ変数には、予定された時点におけるファシヌマブの血清中濃度を挙げ得るが、それに限定されない。
【０２３３】
抗薬物抗体変数：ＡＤＡ評価のための試料は、ベースライン時およびその後の試験来院時に収集された。
【０２３４】
効能解析
主要効能解析：統計検定は、０．０５有意水準での両側性であった。主要効能変数は、混合効果モデル反復測定（ＭＭＲＭ）アプローチを用いて解析された。そのモデルは、無作為化層、関連ベースライン、処置、来院、および来院別の処置の交互作用を含んだ。ベースラインから１６週目までの平均変化についての最小二乗平均推定値、加えて、ファシヌマブ用量とプラセボの間のその推定値の差が、それらの対応する標準誤差、ｐ値、および関連９５％信頼区間と共に、ＭＭＲＭモデルから提供された。感受性解析は、主要および選択された副次的評価項目についてと同じ方法で、ＰＰＳを用いて実施された。
【０２３５】
副次的効能解析：検定は、多重度調整なしの両側性の５％有意水準において実施された。副次的評価項目における連続型変数の解析について、解析方法は、主要変数についてと同じであった。副次的評価項目におけるカテゴリー変数の解析について、無作為化層により層別化されたコクラン・マンテル・ヘンツェルアプローチが用いられた。
【０２３６】
安全性解析
安全性分析は、報告されたＡＥ、臨床検査評価、およびバイタルサインに基づいた。任意の事象または異常を検出するための時間間隔は、試験医薬の注入と試験の終わりの間であった。この間隔の外側で収集されたデータは、記述統計学の計算ならびに検査値の評価およびバイタルサインに関する異常の同定から除外された。
【０２３７】
有害事象：処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）は、ベースライン時には存在していない、または処置中期間の間に既存の状態の増悪を表す事象として定義される。この試験において報告された全てのＡＥは、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ（登録商標））の現在利用可能なバージョンを用いてコーディングされた。コーディングは、下層語までだった。逐語的な文字列、基本語（ＰＴ）、および主要な器官別大分類（ＳＯＣ）が列挙された。
【０２３８】
バイタルサイン（温度、脈拍、血圧、および呼吸数）が、ベースライン、およびベースラインから各予定された評価時点までの変化により、記述統計学と共に要約された。
【０２３９】
臨床検査結果が、ベースライン、およびベースラインから各予定された評価時点までの変化により、記述統計学と共に要約された。
【０２４０】
結果
対象への説明責任
表２は、解析されたデータセットを要約している。５人の無作為化された患者は、いかなる試験薬物も受けず、ＭＩＴＴ解析セットを用いる安全性解析および効能解析から除外された。
【０２４１】
【表４】
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【０２４２】
試験内訳
無作為化患者のおよそ３０％（１６６／５６３）は、この解析時点において、処置相における最後の来院（１６週目の来院）を完了した。これらのうち、６人の患者は、有害事象（３人の患者）、医師決定（２人の患者）、および対象離脱（１人の患者）により早期に試験処置を中止した。表３は、対象内訳を要約する。
【０２４３】
【表５】
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【０２４４】
用量および期間
表４は、ＳＣ試験薬物投与とＩＶ薬物投与の両方への曝露期間を要約する。
【０２４５】
【表６】
2019535716.tif 000008
【０２４６】
【表７】
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【０２４７】
ＳＣ薬物投与とＩＶ薬物投与の両方への曝露期間は、プラセボ群とファシヌマブ処置群の間で類似した。
【０２４８】
ベースライン特性
患者は、１３年間の慢性腰痛の平均持続期間、および６．５３のベースライン腰痛強度数値評価スコアを有した。患者の大部分は、１または２の最大Ｋｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ（Ｋ−Ｌ）スコアを有した。無作為化層別因子およびベースライン疾患特性は、処置群に渡って全体的に釣り合っていた。ベースライン特性の概要は表５に示されている。
【０２４９】
【表８】
2019535716.tif 000010
【０２５０】
【表９】
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【０２５１】
効能結果
主要効能評価項目
表６は、主要効能評価項目の結果を要約する。主要評価項目結果は、図４にも示されている。
【０２５２】
【表１０】
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【０２５３】
【表１１】
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【０２５４】
副次的効能評価項目
ローランド・モリス障害質問票（ＲＭＤＱ）スコアおよび患者包括評価（ＰＧＡ）スコアに基づいた副次的効能評価項目は、それぞれ下記の表７および８、ならびに図５および６に要約されている。プラセボと比較しての、１６週目におけるＲＭＤＱ総スコアのより大きい改善が、全てのファシヌマブ用量について観察された。プラセボと比較してのより大きい改善は、全ての用量について早くも２週目において観察され、その処置差は、１６週間の処置期間を通して維持された。同様の結果が、プラセボと比較して、全ての用量の全ての時点におけるＰＧＡについて観察された。
【０２５５】
【表１２】
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【０２５６】
【表１３】
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【０２５７】
探索的効能評価項目
表９は、処置群による様々な応答者基準を用いる奏効率を要約する。一般的に、ファシヌマブ群の患者は、プラセボより奏効する可能性が高かった。
【０２５８】
【表１４】
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【０２５９】
要約および結論
１６週目において、ファシヌマブの全ての用量に関するＬＢＰＩ  ＮＲＳスコアの改善は、プラセボと比較して大きかった。その結果は、計画外の暫定解析からの結果に類似した。
【０２６０】
プラセボと比較して、ＬＢＰＩ  ＮＲＳスコアのより大きい改善は、早くも２週目から１６週目まで、全てのファシヌマブ用量について観察された。
【０２６１】
プラセボと比較して、ＲＭＤＱおよびＰＧＡのより大きい改善は、全てのファシヌマブ用量について、早くも２週目に観察され、１６週間の処置期間を通して維持された。
【０２６２】
１６週間の処置期間の間でのファシヌマブ群において最もよく見られたＴＥＡＥ（任意のファシヌマブ用量群において３％以上）は、関節痛、上咽頭炎、頭痛、知覚異常、めまい、および感覚鈍麻であった。
【０２６３】
１人より多い患者において起きた、処置中に発生したＳＡＥはなかった。処置中に発生したＳＡＥの発生率に用量依存性は観察されなかった。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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