(57)【要約】  本発明は、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ、少なくとも1つのCNP作動薬、好ましくは徐放CNP作動薬を含む医薬組成物であって、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤を含む医薬組成物、これらの医薬組成物を医薬として使用すること、成長を刺激することが有効である障害の治療におけるそれらの使用、並びに成長を刺激することが有効である障害を有する患者を予防又は治療する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項２】
CNP作動薬が、小分子、天然物、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド及びタンパク質からなる群から選択されるCNP作動薬であるか、又はそれを含む、請求項１に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項３】
CNP作動薬が、配列番号2、19、20、21、22、23、24、25、26、30、32、38、39、40、41、42、43、91又は92の配列を有するCNPである、請求項１又は２に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項４】
CNP作動薬が、徐放CNP作動薬である、請求項１〜３のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項５】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、抗ヒスタミン剤；ヒト抗FGFR3抗体；可溶性型のヒト線維芽細胞増殖因子受容体3；チロシンキナーゼ阻害剤；スタチン類；CNP作動薬；成長ホルモン；IGF−1；ANP；BNP；ペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類の阻害剤；及びNPR−Cの阻害剤からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項６】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、ヒト成長ホルモンである、請求項１〜５のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項７】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、それの遊離型での薬剤である、請求項１〜６のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項８】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、安定なコンジュゲートの形態でのものである、請求項１〜６のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項９】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、徐放化合物である、請求項１〜６のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項１０】
CNP作動薬と、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤とが、同時投与、別々の投与、又は逐次投与用に製剤化される、請求項１〜９のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項１１】
CNP作動薬と、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤とが、同時投与用の1つの医薬組成物中に製剤化される、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項１２】
成長を刺激することが有効である障害が、軟骨形成不全、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、及び脊椎骨端骨幹端異形成を含む群から選択される、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項１３】
成長を刺激することが有効である障害が、軟骨形成不全である、請求項１〜１２のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項１４】
徐放CNP作動薬が、水溶性である、請求項１〜１３のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項１５】
徐放CNP作動薬が、式（Ia）又は（Ib）
【化１】
2019535647.tif 000169
のCNP作動薬化合物であり、
式中、
−Dは、CNP作動薬部分であり；
−L1−は、可逆的プロドラッグリンカー部分であり；
−L2−は、単一の化学結合又はスペーサー部分であり；
−Zは、水溶性キャリア部分であり；
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16からなる群から選択される整数であり；
yは、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である、請求項１〜１４のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項１６】
徐放CNP作動薬が、式（IIfa′）
【化２】
2019535647.tif 000170
のCNPプロドラッグであり、
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することで配列番号24のCNP部分の位置26のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、構造：
【化３】
2019535647.tif 000171
を有する−Zへの結合を示し、
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され；
各Zaは、
【化４】
2019535647.tif 000172
であり、
各c1は、独立に200〜250の範囲である整数である、請求項１〜１５のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項１７】
少なくとも1つの徐放CNP作動薬を含む医薬組成物であって、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
CNP作動薬が、小分子、天然物、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド及びタンパク質からなる群から選択されるCNP作動薬であるか、又はそれを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
CNP作動薬が、配列番号2、19、20、21、22、23、24、25、26、30、32、38、39、40、41、42、43、91又は92の配列を有するCNPである、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
CNP作動薬が、徐放CNP作動薬である、請求項１７〜１９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、抗ヒスタミン剤；ヒト抗FGFR3抗体；可溶性型のヒト線維芽細胞増殖因子受容体3；チロシンキナーゼ阻害剤；スタチン類；CNP作動薬；成長ホルモン；IGF−1；ANP；BNP；ペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類の阻害剤；及びNPR−Cの阻害剤からなる群から選択される、請求項１７〜２０のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、ヒト成長ホルモンである、請求項１７〜２１のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、それの遊離型での薬剤である、請求項１７〜２２のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、安定なコンジュゲートの形態でのものである、請求項１７〜２２のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、徐放化合物の形態でのものである、請求項１７〜２２のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
CNP作動薬と、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤とが、同時投与、別々の投与、又は逐次投与用に製剤化される、請求項１７〜２５のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
CNP作動薬と、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤とが、同時投与用の1つの医薬組成物中に製剤化される、請求項１７〜２６のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
CNP作動薬が、水不溶性徐放CNP作動薬である、請求項１７〜２７のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
CNP作動薬が、水溶性徐放CNP作動薬である、請求項１７〜２７のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
CNP作動薬が、式（Ia）又は（Ib）
【化５】
2019535647.tif 000173
の徐放CNP作動薬であり、
式中、
−Dは、CNP作動薬部分であり；
−L1−は、可逆的プロドラッグリンカー部分であり；
−L2−は、単一の化学結合又はスペーサー部分であり；
−Zは、水溶性キャリア部分であり；
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16からなる群から選択される整数であり；
yは、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である、請求項１７〜２７及び２９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
CNP作動薬が、式（IIfa′）
【化６】
2019535647.tif 000174
の徐放CNP作動薬であり、
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することで配列番号24のCNP部分の位置26のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、構造：
【化７】
2019535647.tif 000175
を有する−Zへの結合を示し、
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され；
各Zaは、
【化８】
2019535647.tif 000176
であり、
各c1は、独立に200〜250の範囲である整数である、請求項１７〜３０のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
医薬として使用するための、請求項１７〜３１のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
成長を刺激することが有効である障害を患う患者の治療に使用するための、請求項１７〜３２のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
成長を刺激することが有効である障害が、軟骨形成不全、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、及び脊椎骨端骨幹端異形成を含む群から選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
成長を刺激することが有効である障害が、軟骨形成不全である、請求項３３又は３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
成長を刺激することが有効である障害を有する患者を治療又は予防する方法であって、患者に、有効量の、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項３７】
CNP作動薬が、小分子、天然物、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド及びタンパク質からなる群から選択されるCNP作動薬であるか、又はそれを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
CNP作動薬が、配列番号2、19、20、21、22、23、24、25、26、30、32、38、39、40、41、42、43、91又は92の配列を有するCNPである、請求項３６又は３７に記載の方法。
【請求項３９】
CNP作動薬が、徐放CNP作動薬である、請求項３６〜３８のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４０】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、抗ヒスタミン剤；ヒト抗FGFR3抗体；可溶性型のヒト線維芽細胞増殖因子受容体3；チロシンキナーゼ阻害剤；スタチン類；CNP作動薬；成長ホルモン；IGF−1；ANP；BNP；ペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類の阻害剤；及びNPR−Cの阻害剤からなる群から選択される、請求項３６〜３９のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４１】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、ヒト成長ホルモンである、請求項３６〜４０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４２】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、それの遊離型での薬剤である、請求項３６〜４１のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４３】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、安定なコンジュゲートの形態でのものである、請求項３６〜４１のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４４】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、徐放化合物である、請求項３６〜４１のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４５】
CNP作動薬と、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤とが、同時投与、別々の投与、又は逐次投与用に製剤化される、請求項３６〜４４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４６】
CNP作動薬と、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤とが、同時投与用の1つの医薬組成物中に製剤化される、請求項３６〜４５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４７】
成長を刺激することが有効である障害が、軟骨形成不全、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、及び脊椎骨端骨幹端異形成を含む群から選択される、請求項３６〜４６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４８】
成長を刺激することが有効である障害が、軟骨形成不全である、請求項３６〜４７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４９】
徐放CNP作動薬が、水溶性である、請求項３６〜４８のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５０】
徐放CNP作動薬が、式（Ia）又は（Ib）
【化９】
2019535647.tif 000177
のCNP作動薬化合物であり、
式中、
−Dは、CNP作動薬部分であり；
−L1−は、可逆的プロドラッグリンカー部分であり；
−L2−は、単一の化学結合又はスペーサー部分であり；
−Zは、水溶性キャリア部分であり；
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16からなる群から選択される整数であり；
yは、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である、請求項３６〜４９のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５１】
徐放CNP作動薬が、式（IIfa′）
【化１０】
2019535647.tif 000178
のCNPプロドラッグであり、
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することで配列番号24のCNP部分の位置26のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、構造：
【化１１】
2019535647.tif 000179
を有する−Zへの結合を示し、
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され；
各Zaは、
【化１２】
2019535647.tif 000180
であり、
各c1は、独立に200〜250の範囲である整数である、請求項３６〜５０のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ、少なくとも1つのCNP作動薬、好ましくは徐放CNP作動薬を含む医薬組成物であって、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤を含む医薬組成物、これらの医薬組成物を医薬として使用すること、成長を刺激することが有効である障害の治療におけるそれらの使用、並びに成長を刺激することが有効である障害を有する患者を予防又は治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨格発達は初期胚で始まり、ピーク骨量に達する成人期まで出生後に続く。長さ成長を制御する重要なプロセスは、軟骨内骨形成である。このプロセスは、軟骨細胞が増殖し、分化し、サイズが増大し、コラーゲンを合成し、基質を石灰化し、及びアポトーシス性になり、最終的には石灰化された軟骨基質を骨で置き換える骨芽細胞の動員をもたらしながら、中軸骨格及び体肢骨格における成長板で起こる。軟骨内成長は、内分泌因子、パラクリン因子、及びオートクリン因子によって調節される。
【０００３】
成長を刺激することが有効である1つの障害は、軟骨形成不全である。軟骨形成不全(ACH)は、線維芽細胞増殖因子受容体3（FGFR3）遺伝子の機能獲得変異によって引き起こされる。FGFR3の通常の機能は、軟骨細胞（軟骨を生成する細胞）の増殖及び分化を阻害することによって、骨の形成を遅らせることである。この変異はFGFR3の活性を高め、骨の成長を著しく制限する。成長ホルモン治療は、骨端成長板前駆細胞の増殖を刺激し、IGF-1の局所産生を増強し、続いて、分化している軟骨細胞のクローン増殖によって直線的成長を直接増加させるが、明らかな副作用なしに、軟骨形成不全を有する小児の身長成長速度の中程度の改善を実証している。脚の長さと比較して、脊骨の高さが大幅に増加したことで、既存の不均衡が強調された。結果として、釣り合いのとれた成人の背丈を正常範囲内に回復させるために、後での外科的脚伸長の追加が提案された（Ramaswami et al. Pediatric Research (1999) 46, 435-435）。
【０００４】
CNPとその受容体であるナトリウム利尿ペプチド受容体B（NPR-B）（増殖性及び前肥大軟骨細胞で発現される）との結合は、Raf-1のレベルでFGFR3の下流のシグナル伝達を阻害し、したがって、CNPを過剰発現するマウス及びヒトのいずれにおいても観察されるように、軟骨内成長及び骨格の過形成を引き起こす（Lorget et al, The American Journal of Human Genetics 91, 1108-1114, December 7, 2012）。
【０００５】
正常マウス、正常な成長中のサル、又は軟骨形成不全マウスへのCNPバリアントの投与は、中軸骨格及び体肢骨格の成長をもたらした（Wendt et al. J Pharmacol Exp Ther 353:132-149, April 2015）。
【０００６】
要約すると、心血管系副作用、例えば低血圧を回避する、より有効で安全な治療が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ramaswami et al. Pediatric Research (1999) 46, 435-435
【非特許文献２】Lorget et al, The American Journal of Human Genetics 91, 1108-1114, December 7, 2012
【非特許文献３】Wendt et al. J Pharmacol Exp Ther 353:132-149, April 2015
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明の目的は、様々な成長に関連した障害の改善された治療を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的は、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ（併用）によって達成される。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、少なくとも1つのCNP作動薬、好ましくは徐放CNP作動薬を含む医薬組成物であって、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤を含む医薬組成物を提供することである。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、成長を刺激することが有効である障害を有する患者を治療又は予防する方法であって、患者に、有効量の、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせを投与することを含む、方法を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】配列番号1によるCNPの構造。
【図２】組織形態計測を用いて測定された右脛骨の増殖帯の幅(Pz.Wi; μm)。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
驚くべきことに、少なくとも1つのCNP作動薬、好ましくは徐放CNP作動薬と、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との同時処置、好ましくは同時投与が、特定の疾患の治療において有益な効果を提供することが見出された。
【００１４】
好ましい実施形態において、本発明は、障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬、好ましくは徐放CNP作動薬と、hGH、好ましくは徐放hGHとの組み合わせに関する。従って、本発明はまた、CNP作動薬、好ましくは徐放作動薬、及びhGH、好ましくは徐放hGHを含む医薬組成物、並びに成長を刺激することが有効である障害を有する患者を治療又は予防する方法であって、患者に、有効量の、CNP作動薬、好ましくは徐放CNP作動薬と、hGH、好ましくは徐放hGHとの組み合わせを投与することを含む、方法に関する。
【００１５】
徐放CNP作動薬とhGHとの組み合わせは、全ての処置個体においてより良い応答をもたらし、CNP単独には応答しないであろう患者についても適切な治療を提供する。徐放CNP作動薬とhGHとの組み合わせが、同じ効果を達成するために、徐放CNP作動薬又はhGH単独について必要とされるよりも低い用量を必要とすることがさらに見出された。より低い用量は副作用のリスクを低減するため、これは有利である。
【００１６】
本発明において、以下の意味を有する用語が使用される。
【００１７】
本明細書において使用される「CNP作動薬」という用語は、ナトリウム利尿ペプチド受容体B（NPR-B）を活性化し、CNP-22（配列番号1）のNPR-B活性よりも最大で50倍高いEC50を有するあらゆる化合物を指す。
【００１８】
本明細書において使用される「徐放CNP作動薬」という用語は、少なくとも1つのCNP作動薬を含み、該少なくとも1つのCNP作動薬が少なくとも6時間の放出半減期で放出される、あらゆる化合物、コンジュゲート、結晶又は混合物を指す。従って、一般に、「徐放化合物」は、少なくとも1つの生理活性部分又は薬剤を含み、該少なくとも1つの薬剤又は修飾された生理活性部分、好ましくは薬剤が、少なくとも6時間の半減期で放出される、あらゆる化合物、コンジュゲート、結晶又は混合物を指す。
【００１９】
本明細書において使用される「安定なコンジュゲート(結合体）」という用語は、少なくとも1つの生理活性部分の、別の部分へのあらゆる共有結合性コンジュゲート（該少なくとも1つの生理活性部分は、安定な連結部によって前記他の部分へ連結されている）を指す。
【００２０】
本明細書において使用される「単位用量」という用語は、1回の投与で患者に投与されるべき、少なくとも1つのCNP作動薬又は徐放CNP作動薬と、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤とを含む医薬組成物の用量を指す。
【００２１】
本明細書において使用される「放出半減期」という用語は、全てのCNP作動薬分子の半分が、徐放CNP作動薬から放出されるまでに必要とされる時間を指す。そのような放出は、例えば、拡散、加水分解又は酵素切断によって生じ得る。
【００２２】
本明細書において使用される「CNP」という用語は、好ましくは哺乳類種、より好ましくはヒト及び哺乳類種、より好ましくはヒト及びネズミ科の種に由来するすべてのCNPポリペプチド、並びにそのバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ及び誘導体、並びにそれらの断片を指し、これらは軟骨成長板軟骨細胞の成長、増殖及び分化の制御を特徴とするものである。好ましくは、「CNP」という用語は、配列番号24のCNPポリペプチド、並びに、基本的に同じ生物活性、すなわち軟骨成長板軟骨細胞の成長、増殖及び分化の制御、を示す、そのバリアント、ホモログ及び誘導体を指す。より好ましくは、「CNP」という用語は、配列番号24のポリペプチドを指す。
【００２３】
天然に存在するCNP-22（配列番号1）は以下の配列：
GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC
を有し、この6位及び22位のシステインは、図1に示すようにジスルフィド架橋によって連結されている。
【００２４】
配列番号24は以下の配列：
LQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC
を有し、この22位及び38位のシステインは、ジスルフィド架橋によって連結されている。
【００２５】
「CNP」という用語はまた、WO 2009/067639 A2及びWO 2010/135541 A2に記載の、すべてのCNPバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ及び誘導体、並びにそれらの断片を含み、これらは参考として本明細書に組み入れられる。
【００２６】
したがって、「CNP」という用語は好ましくは、次のペプチド配列も表す：
配列番号2 (CNP-53):
DLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;  
配列番号3 (G-CNP-53):
GDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;  
配列番号4 (M-CNP-53):
MDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号5 (P-CNP-53):
PDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;   
配列番号6 (CNP-53 M48N):
DLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC; 
配列番号7 (CNP-53 Δ15-31):
DLRVDTKSRAAWARGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;  
配列番号8 (CNP-52):
LRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;  
配列番号9 (CNP-51):
RVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号10 (CNP-50):
VDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;  
配列番号11 (CNP-49):
DTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号12 (CNP-48):
TKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号13 (CNP-47):
KSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号14 (CNP-46):
SRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号15 (CNP-45):
RAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号16  (CNP-44):
AAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号17 (CNP-44 Δ14-22):
AAWARLLQEHPNAGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号18 (CNP-44 Δ15-22):
AAWARLLQEHPNARGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号19 (CNP-43):
AWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号20 (CNP-42):
WARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号21 (CNP-41):
ARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号22 (CNP-40):
RLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号23 (CNP-39):
LLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号24 (CNP-38):
LQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号25 (CNP-37):
QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号26 (CNP-37 Q1pQ、配列中pQ = ピログルタミン酸):
pQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号27 (G-CNP-37):
GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号28  (P-CNP-37):
PQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号29 (M-CNP-37):
MQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号30 (PG-CNP-37; ボソリチド（vosoritide）):
PGQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号31 (MG-CNP-37):
MGQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号32 (CNP-37 M32N):
QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC;
配列番号33 (G-CNP-37 M32N):
GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC;
配列番号34 (G-CNP-37 K14Q):
GQEHPNARKYKGANQKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号35 (G-CNP-37 K14P):
GQEHPNARKYKGANPKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号36 (G-CNP-37 K14Q、Δ15):
GQEHPNARKYKGANQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号37 (G-CNP-37 K14Q、K15Q):
GQEHPNARKYKGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号38 (CNP-36):
EHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号39 (CNP-35):
HPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号40 (CNP-34):
PNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号41 (CNP-33):
NARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号42 (CNP-32):
ARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号43 (CNP-31):
RKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号44 (CNP-30):
KYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号45 (CNP-29):
YKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号46 (CNP-28):
KGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号47 (GHKSEVAHRF-CNP-28):
GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号48 (CNP-27):
GANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号49 (CNP-27 K4Q、K5Q):
GANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号50 (CNP-27 K4R、K5R):
GANRRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号51 (CNP-27 K4P、K5R):
GANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号52 (CNP-27 K4S、K5S):
GANSSGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号53 (CNP-27 K4P、K5R):
GANGANPRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号54 (CNP-27 K4R、K5R、K9R):
GANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号55 (CNP-27 K4R、K5R、K9R、M22N):
GANRRGLSRGCFGLKLDRIGSNSGLGC;
配列番号56 (P-CNP-27 K4R、K5R、K9R):
PGANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号57 (M-CNP-27 K4R、K5R、K9R):
MGANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号58 (HSA断片-CNP-27):
GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLG; 
配列番号59 (HSA断片-CNP-27 M22N):
GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC; 
配列番号60 (M-HSA断片-CNP-27):
MGHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号61 (P-HSA断片-CNP-27):
PGHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号62 (CNP-26):
ANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号63 (CNP-25):
NKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号64 (CNP-24):
KKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号65 (CNP-23):
KGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号66 (R-CNP-22):
RGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号67 (ER-CNP-22):
ERGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号68 (R-CNP-22 K4R):
RGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号69 (ER-CNP-22 4KR):
ERGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号70 (RR-CNP-22):
RRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号71 (HRGP断片-CNP-22):
GHHSHEQHPHGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号72 (HRGP断片-CNP-22):
GAHHPHEHDTHGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号73 (HRGP断片-CNP-22):
GHHSHEQHPHGANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号74 (IgG1(Fc)断片-CNP-22):
GQPREPQVYTLPPSGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号75 (HSA断片-CNP-22):
GQHKDDNPNLPRGANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号76 (HSA断片-CNP-22):
GERAFKAWAVARLSQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号77 (オステオクリンNPR Cインヒビター断片-CNP22):
FGIPMDRIGRNPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号78 (FGF2ヘパリン結合ドメイン断片-CNP22):
GKRTGQYKLGSKTGPGPKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号79 (IgG1(Fc)断片-CNP-22 K4R):
GQPREPQVYTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号80 (HSA断片-CNP-22 K4R):
GVPQVSTSTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号81 (フィブロネクチン断片-CNP-22 K4R):
GQPSSSSQSTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号82 (フィブロネクチン断片-CNP-22 K4R):
GQTHSSGTQSGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号83 (フィブロネクチン断片-CNP-22 K4R):
GSTGQWHSESGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号84 (Znフィンガー断片-CNP-22 K4R):
GSSSSSSSSSGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号85 (CNP-21):
LSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号86 (CNP-20):
SKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号87 (CNP-19):
KGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号88 (CNP-18):
GCFGLKLDRIGSMSGLGC;
配列番号89 (CNP-17):
CFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号90 (BNP断片-CNP-17-BNP断片):
SPKMVQGSGCFGLKLDRIGSMSGLGCKVLRRH; 
配列番号91 (CNP-38 L1G):
GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; 
配列番号92 (Ac-CNP-37；配列中Ac = アセチル):
Ac-QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC。
【００２７】
配列番号2〜92においても、配列番号24の22位及び38位のシステインに相当するものがジスルフィド架橋によって連結されていると理解される。
【００２８】
より好ましくは、「CNP」という用語は、配列番号2、19、20、21、22、23、24、25、26、30、32、38、39、40、41、42、43、91、92の配列を指す。さらにより好ましくは、「CNP」という用語は、配列番号23、24、25、26、38、39、91、及び92の配列を指す。特に好ましい実施形態において、「CNP」という用語は、配列番号24の配列を指す。別の好ましい実施形態において、「CNP」という用語は、配列番号26の配列を指す。
【００２９】
別の好ましい実施形態において、「CNP」という用語は、配列番号93の配列
QEHPNARX1YX2GANX3X4GLSX5GCFGLX6LDRIGSMSGLGC
を指し、この配列中X1、X2、X3、X4、X5及びX6は、互いに独立して、K、R、P、S及びQからなる一群から選択されるが、ただしX1、X2、X3、X4、X5及びX6のうち少なくとも1つは、R、P、S及びQからなる一群から選択されることを条件とする；好ましくは、X1、X2、X3、X4、X5及びX6はK及びRからなる一群から選択されるが、ただしX1、X2、X3、X4、X5及びX6のうち少なくとも1つはRであることを条件とする；
さらにより好ましくは、「CNP」という用語は、配列番号94の配列
QEHPNARKYKGANX1X2GLSX3GCFGLX4LDRIGSMSGLGC
を指し、この配列中X1、X2、X3及びX4は、互いに独立して、K、R、P、S及びQからなる一群から選択されるが、ただしX1、X2、X3及びX4のうち少なくとも1つは、R、P、S及びQからなる一群から選択されることを条件とする；好ましくは、X1、X2、X3及びX4はK及びRから選択されるが、ただしX1、X2、X3及びX4のうち少なくとも1つはRであることを条件とする；
最も好ましくは、「CNP」という用語は、配列番号95の配列
QEHPNARKYKGANX1X2GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC
を指し、この配列中X1X2は、KR、RK、KP、PK、SS、RS、SR、QK、QR、KQ、RQ、RR及びQQからなる一群から選択される。
【００３０】
本明細書に与えられる全てのCNP配列において、配列番号24の22位及び38位のシステインに相当するものが、配列番号93〜95においてもジスルフィド架橋によって連結されていると理解される。
【００３１】
本発明はまた、CNPバリアントも包含すると理解され、該バリアントにおいて、アミド分解若しくはアミド分解様反応（たとえば異性化）を受けやすい任意の1つ又は複数の、最大すべての残基は、変換残基ごとに最大100%変換まで程度を問わず、アミド分解若しくはアミド分解様反応によって、他の残基に変換されうる。特定の実施形態において、本明細書はCNPバリアントを包含し、該バリアントにおいて：
(1) アスパラギン（Asn/N）残基のいずれか１つ若しくはいくつか、最大ですべては、アミド分解によって、変換される残基ごとに約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%若しくは100%変換に至るまで、アスパラギン酸若しくはアスパルテート、及び/若しくはイソアスパラギン酸若しくはイソアスパルテートに、変換されている可能性がある；又は
(2) グルタミン（Gln/Q）残基のいずれか１つ若しくはいくつか、最大ですべては、アミド分解によって、変換される残基ごとに約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%若しくは100%変換に至るまで、グルタミン酸若しくはグルタメート、及び/若しくはイソグルタミン酸若しくはイソグルタメートに変換されている可能性がある；又は
(3) アスパラギン酸若しくはアスパルテート（Asp/D）残基のいずれか１つ若しくはいくつか、最大ですべては、アミド分解様反応（異性化とも称される）によって、変換される残基ごとに約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%若しくは100%変換に至るまで、イソアスパラギン酸若しくはイソアスパルテートに変換されている可能性がある；又は
(4) グルタミン酸若しくはグルタメート（Glu/E）残基のいずれか１つ若しくはいくつか、最大ですべては、アミド分解様反応（異性化とも称される）によって、変換される残基ごとに約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%若しくは100%変換に至るまで、イソグルタミン酸若しくはイソグルタメートに変換されている可能性がある；
(5) N末端グルタミンは（存在するならば）、約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%若しくは100%変換に至るまで、ピログルタメートに変換されている可能性がある；又は
(5) 上記の組み合わせ。
【００３２】
本明細書で使用される「CNPポリペプチドバリアント」という用語は、基準のCNPポリペプチドとは異なる、同一種に由来するポリペプチドを指す。好ましくは、このような基準のCNPポリペプチド配列は、配列番号24の配列である。概して、差異は限られているので、基準とバリアントのアミノ酸配列は、全体としてきわめて類似しており、多くの領域において同一である。好ましくは、CNPポリペプチドバリアントは、基準のCNPポリペプチド、好ましくは配列番号24のCNPポリペプチド、と、少なくとも70%、80%、90%若しくは95%同一である。クエリアミノ酸配列と、たとえば、少なくとも95%「同一な」アミノ酸配列を有するポリペプチドは、その対象ポリペプチドのアミノ酸配列が、クエリアミノ酸配列の100アミノ酸ごとに5つ以下のアミノ酸変化を含有しうることを除いて、クエリ配列と同一であることを意味する。こうした基準配列の変化は、基準アミノ酸配列のアミノ末端（N末端）若しくはカルボキシ末端（C末端）の位置に生じてもよいが、そうした末端位置の間のどこにでも、基準配列内の残基の間に個別に散在して、あるいは基準配列内に1つ若しくは複数の隣接する基として散在して、生じることもある。クエリ配列は基準配列の完全なアミノ酸配列であっても、本明細書に記載の指定された任意の断片であってもよい。好ましくは、クエリ配列は配列番号24の配列である。
【００３３】
このようなCNPポリペプチドバリアントは、天然に存在するバリアント、たとえば染色体若しくは生物の一定の座位を占めるCNPのいくつかの代替型の1つによってコードされる天然に存在するアレルバリアント、又は単一の一次転写産物に由来する天然に存在するスプライスバリアントによってコードされるアイソフォームとすることができる。あるいはまた、CNPポリペプチドバリアントは、天然に存在する未知のバリアントであって、当技術分野で公知の変異誘発技術によって作製することができるバリアントであってもよい。
【００３４】
生物学的機能を実質的に失わせることなく、生理活性ペプチド若しくはタンパク質のN末端及び／若しくはC末端から1つ若しくは複数のアミノ酸を欠失させることができることは、当技術分野で知られている。このようなN末端及び／又はC末端欠失もまた、CNPポリペプチドバリアントという用語に含まれる。
【００３５】
ペプチドの構造若しくは機能に有意な影響を及ぼすことなく、CNPポリペプチドの一部のアミノ酸配列を変更することができることも、当業者に認められている。このような変異体は、活性にほとんど影響を与えないように、当技術分野で公知の原則にしたがって選択される欠失、挿入、逆位、反復、及び置換を含有する。たとえば、表現型としてサイレントなアミノ酸置換を行う方法に関する指針は、Bowie et al. (1990), Science 247:1306-1310において与えられ、これは参考としてその全体を本明細書に組み入れることとするが、ここでその著者らは、アミノ酸配列が変化する許容度を検討するために2つの主要なアプローチがあることを示している。
【００３６】
CNPポリペプチドという用語はまた、CNPアナログ、オルソログ、及び／又は種のホモログによってコードされるすべてのCNPポリペプチドを含む。本明細書で使用される「CNPアナログ」という用語は、それぞれの生物において同じ機能を果たすが、その生物の祖先が共通して有していた先祖の構造を起源としない、別の無関係の生物のCNPを指す。その代わりに、アナログCNPが別々に発生し、その後、同一若しくは同様の機能を果たせるように進化した。言い換えると、アナログCNPポリペプチドとは、かなり異なるアミノ酸配列を有するが、同じ生物活性、すなわち、軟骨成長板の軟骨細胞の成長、増殖及び分化の制御を達成する、ポリペプチドである。
【００３７】
本明細書で使用される「CNPオルソログ」という用語は、2つの異なる種に存在するCNPを指し、その配列は、祖先種における共通した相同CNPを通じて、互いに関係があるが、進化して、それぞれ異なるようになったものである。
【００３８】
本明細書で使用される「CNPホモログ」という用語は、異なる生物のCNPであって、それがそれぞれの生物において同一の機能を果たし、それらの生物の先祖が共通して有していた祖先構造を起源とする、前記CNPを指す。言い換えると、ホモログCNPポリペプチドは、同じ生物活性、すなわち、軟骨成長板の軟骨細胞の成長、増殖及び分化の制御を達成する、きわめて類似したアミノ酸配列を有するポリペプチドである。好ましくは、CNPポリペプチドホモログは、基準CNPポリペプチド、好ましくは配列番号24のCNPポリペプチドに対して、少なくとも40%、50%、60%、70%、80%、90%又は95%同一性を示すポリペプチドと定義することができる。
【００３９】
したがって、本発明のCNPポリペプチドは、たとえば、(i) アミノ酸残基のうち少なくとも1つが、保存アミノ酸若しくは非保存アミノ酸残基によって、好ましくは保存アミノ酸残基によって、置換されており、このような置換されたアミノ酸残基が遺伝子コードによってコードされていることも、コードされていないこともある、CNPポリペプチド；及び／又は(ii) アミノ酸残基のうち少なくとも1つが置換基を含んでいるCNPポリペプチド；及び／又は(iii) CNPポリペプチドが別の化合物と融合しており、その化合物がたとえばポリペプチドの半減期を長くする化合物（たとえばポリエチレングリコール）である、CNPポリペプチド；及び／又は(iv) 追加のアミノ酸がCNPポリペプチドに融合されており、それがたとえば、IgG Fc融合領域ペプチド、若しくはリーダー配列、若しくは分泌配列、若しくは上記形態のポリペプチドの精製に用いられる配列、若しくはプレタンパク質配列である、CNPポリペプチド、とすることができる。
【００４０】
本明細書で使用される「CNPポリペプチド断片」という用語は、CNPポリペプチド、好ましくは配列番号24のポリペプチドの、アミノ酸配列の一部の一続きの範囲を含む、任意のペプチドを指す。
【００４１】
さらに具体的には、CNPポリペプチド断片は、CNPポリペプチド、より好ましくは配列番号24のポリペプチドの、少なくとも6つの連続したアミノ酸を含み、たとえば、少なくとも8個、少なくとも10個、又は少なくとも17個の連続したアミノ酸を含む。CNPポリペプチド断片はさらに、少なくとも6つのアミノ酸を含有するCNPポリペプチドの亜属と言い表すことができるが、「少なくとも6」とは、6からCNPポリペプチドのC末端アミノ酸を表す整数までの間の任意の整数と定義され、このCNPポリペプチドは好ましくは配列番号24のポリペプチドである。さらに、上記のような少なくとも6アミノ酸長のCNPポリペプチド断片であって、N末端及びC末端位置についてさらに特定された、前記分子種が含まれる。また、「CNPポリペプチド断片」という用語には、個々の分子種として、N末端及びC末端位置によって具体的に特定することができる、上記のような少なくとも6アミノ酸長のすべてのCNPポリペプチド断片が含まれる。すなわち、連続する少なくとも6アミノ酸残基の長さの断片が、CNPポリペプチド、好ましくは配列番号24のCNPポリペプチドの、所定の任意のアミノ酸配列上に占めることができるN末端及びC末端位置のあらゆる組み合わせが、本発明に含まれる。
【００４２】
「CNP」という用語はまた、上記の配列を有するが、アミド結合、並びにエステル結合などの非アミド結合の両者を含む骨格を有する、たとえばデプシペプチドのような、ポリ（アミノ酸）コンジュゲートを含む。デプシペプチドは、その骨格がアミド（ペプチド）結合とエステル結合の両者を含有するアミノ酸残基鎖である。したがって、本明細書で使用される「側鎖」という用語は、アミノ酸部分がポリペプチドにおけるようにアミン結合で連結されている場合には、アミノ酸部分のα炭素に結合している部分を指し、又は、たとえばデプシペプチドの場合のように、ポリ（アミノ酸）コンジュゲートの骨格に結合している任意の炭素原子含有部分を指す。好ましくは、「CNP」という用語は、アミド（ペプチド）結合によって形成される骨格を有するポリペプチドを表す。
【００４３】
CNPという用語は、CNPの上記バリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ、誘導体及び断片を含んでいるので、基準配列内の具体的な位置へのあらゆる言及には、たとえ具体的に触れられなくても、CNP部分のバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ、誘導体及び断片における同等の位置も含まれる。
【００４４】
本明細書で使用される「環部分」という用語は、分子内ジスルフィド架橋を形成する2つのシステイン残基の間、又は化学架橋剤を介して連結される相同アミノ酸残基の間に位置する、CNP薬若しくはCNP部分の一続きの連続したアミノ酸残基を指す。好ましくは、環部分は、分子内ジスルフィド架橋を形成する2つのシステイン残基の間にある。この2つのシステインは、CNP-38（配列番号24）の配列では22位及び38位のシステインに相当する。したがって、CNP薬若しくはCNP部分がCNP-22の配列を有する場合、アミノ酸23から37までが、前記の環部分に位置する。
【００４５】
CNP部分の長さに関係なく、野生型CNPの環部分の配列はFGLKLDRIGSMSGLG（配列番号96）である。
【００４６】
上記のように、「CNP」という用語は、さまざまな数のアミノ酸を有するCNP薬若しくはCNP部分に関する。当業者は、長さの異なるCNP薬若しくはCNP部分において、対応するアミノ酸の位置が変化することを認識しており、長いバージョン、短いバージョン、及び／又は、他に、修飾バージョンのCNPにおいて、ジスルフィド架橋を形成する2つのシステイン、若しくは化学リンカーに相互に連結される２つの相同アミノ酸残基を同定することに何の困難もないであろう。
【００４７】
CNPという用語には、上記の、CNPのバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ、誘導体及び断片が含まれるので、「環部分」という用語もまた、対応する、配列番号96の配列のバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ、誘導体及び断片を含んでいる。したがって、基準配列内の具体的な位置に関するあらゆる言及は、たとえ明確に触れられていなくても、やはり、CNP部分のバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ、誘導体及び断片における同等の位置を含む。
【００４８】
本明細書で使用される「ランダムコイル」という用語は、室温にてpH 7.4において水性緩衝液中で行われる円偏光二色性分光法によって特定される、明確な二次及び三次構造を実質的に欠いた立体構造を、とる／有する／形成する、好ましくは有する、ペプチド若しくはタンパク質を指す。好ましくは、室温（周囲温度）は約20℃、すなわち18℃〜22℃であり、もっとも好ましくは、室温は20℃である。
【００４９】
本明細書で使用される「ミセル」という用語は、液体コロイド中に分散した両親媒性分子の会合体を意味する。水溶液中で、典型的なミセルは、界面活性剤分子の親水性部分が周囲の溶媒に面し、界面活性剤分子の疎水性部分は内側を向いた会合体を形成し、「正常相ミセル」とも呼ばれる。「逆ミセル」は、親水性部分が内側を向き、疎水性部分が周囲の溶媒に面している。
【００５０】
本明細書で使用される「リポソーム」という用語は、少なくとも1つの脂質二分子膜を有するベシクル、好ましくは球形ベシクルを指す。好ましくは、リポソームはリン脂質を含有し、さらにより好ましくはホスファチジルコリンを含有する。「リポソーム」という用語は、さまざまな構造及びサイズ、たとえば、2つ以上の同心円状の脂質二分子膜を有する、平均直径が100から1000 nmまでの多層リポソームベシクル（MLV）、1つの脂質二分子膜を有し平均直径が25から100 nmまでの小型1枚膜リポソームベシクル（SUV）、1つの脂質二分子膜を有し平均直径が約1000μmの大型1枚膜リポソームベシクル（LUV）、並びに1つの脂質二分子膜を有し平均直径が1から100μmの巨大1枚膜ベシクル（GUV）などを指す。「リポソーム」という用語は、たとえばトランスファーソームやエソソームなどの伸縮変形するベシクルも含める。
【００５１】
本明細書で使用される「アクアソーム」という用語は、少なくとも3層の自己集合構造を有する、直径60から300 nmの球形ナノ粒子を指すが、これはすなわち、薬物を修飾することによって、又は修飾することなしに、薬物分子を吸着するオリゴマーフィルムでコーティングされた、固相ナノ結晶コアである。
【００５２】
本明細書で使用される「エソソーム（ethosome）」という用語は、リン脂質並びにエタノール及び／又はイソプロパノールを比較的高濃度で、並びに水を含有する脂質ベシクルであって、サイズが数十ナノメータからマイクロメータである前記脂質ベシクルを指す。
【００５３】
本明細書で使用される「LeciPlex」という用語は、正電荷を持つリン脂質をベースとするベシクル系を指し、これは、ダイズPC、陽イオン性物質、及び生体適合性溶媒、たとえば、PEG 300、PEG 400、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、又は2-ピロリドン若しくはN-メチル-2-ピロリドンなどを含有する。
【００５４】
本明細書で使用される「ニオソーム」という用語は、非イオン性界面活性剤を含有する1枚膜若しくは多層ベシクルを指す。
【００５５】
本明細書で使用される「ファーマコソーム（pharmacosome）」という用語は、生物活性部分に共有結合した脂質からなる、超微細な、ミセル性又は六角形の会合体を指す。
【００５６】
本明細書で使用される「プロニオソーム」という用語は、再水和して緩やかに攪拌するとニオソームを与える、界面活性剤でコーティングされた担体の乾燥製剤を指す。
【００５７】
本明細書で使用される「ポリマーソーム」という用語は、両親媒性合成ブロックコポリマーから形成される膜を含有し、場合によってはそのコアの中に水溶液を含有することができる、人工的な球形ベシクルを指す。ポリマーソームは50 nmから5μm以上の範囲の直径を有する。この用語はシントソームも含むが、これは特定の化学物質が膜を通過してベシクルに出入りすることを可能にするチャネルを含有するように作製されたポリマーソームである。
【００５８】
本明細書で使用される「スフィンゴソーム（sphingosome）」という用語は、主として天然若しくは合成のスフィンゴ脂質からなる脂質二分子膜により水溶液が完全に封入されている、同心円状の二分子膜ベシクルを指す。
【００５９】
本明細書で使用される「トランスファーソーム（トランスフェロソーム）」という用語は、一般的な極性のある、適切に末端活性化された脂質の混合物から形成される、水性コアを含有する超変形可能脂質ベシクルを指すが、この混合物は、トランスファーソームを非常に変形しやすくする、高度に湾曲した二分子膜の形成を容易にする。
【００６０】
本明細書で使用される「ウファソーム（ufasome）」という用語は、不飽和脂肪酸を含有するベシクルを表す。
【００６１】
本明細書で使用される「アプタマー」という用語は、特定の分子に結合するオリゴヌクレオチド又はペプチド分子を指す。「アプタマー」という用語は、DNA、RNA、XNA及びペプチドアプタマーを含む。
【００６２】
本明細書で使用される「オリゴヌクレオチド」という用語は、100塩基までの短い核酸ポリマーを指す。
【００６３】
本明細書で使用される「ポリペプチド」という用語は、50個までの、かつ50個を含むアミノ酸モノマーを含むペプチドを指す。
【００６４】
本明細書で使用される「タンパク質」という用語は、50個を超えるアミノ酸残基のペプチドを指す。好ましくは、タンパク質は、最大で20000個のアミノ酸残基、例えば最大で15000個のアミノ酸残基、例えば最大で10000個のアミノ酸残基、例えば最大で5000個のアミノ酸残基、例えば最大で4000個のアミノ酸残基、例えば最大で3000個のアミノ酸残基、例えば最大で2000個のアミノ酸残基、例えば最大で1000個のアミノ酸残基を含む。
【００６５】
本明細書で使用される「小分子薬物」及び「小分子生物活性部分」という用語は、1kDa以下、例えば900Daまでの分子量を有する有機化合物である薬物（薬剤）及び生物学的に活性な部分を指す。
【００６６】
本明細書で使用される「天然物」という用語は、一次代謝又は二次代謝の経路によって産生される、天然源から単離された精製有機化合物を指す。
【００６７】
本明細書で使用される「生理的条件」という用語は、pH7.4、37℃での水性緩衝液を指す。
【００６８】
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、1つ若しくは複数の活性成分、たとえば本発明のCNP作動薬若しくは徐放CNP作動薬、並びに、1つ若しくは複数の添加剤を含有しており、加えて、組成物の成分のうち任意の2つ以上の配合、複合体形成、若しくは凝集の結果として、又は1つ若しくは複数の成分の解離の結果として、又は1つ若しくは複数の成分の他タイプの反応若しくは相互作用の結果として、直接的若しくは間接的に得られる任意の産物も含有する、組成物を指す。したがって、本発明の医薬組成物は、1つ若しくは複数の本発明のCNP作動薬若しくは徐放CNP作動薬、並びに、製薬上許容される添加剤を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【００６９】
本明細書で使用される「液体組成物」という用語は、水溶性のCNP作動薬若しくは徐放CNP作動薬、少なくとも1つの水溶性のさらなる薬剤若しくは生理活性部分、並びに1つ若しくは複数の溶媒、たとえば水などを含有する混合物を指す。
【００７０】
「懸濁組成物」という用語は、水不溶性の徐放CNP作動薬及び／又は水不溶性のさらなる薬剤若しくは生理活性部分、並びに1つ若しくは複数の溶媒、たとえば水などを含有する混合物に関する。
【００７１】
本明細書で使用される「乾燥組成物」という用語は、医薬組成物が乾燥した状態で提供されることを意味する。適当な乾燥方法は、噴霧乾燥及び凍結乾燥、すなわちフリーズドライである。プロドラッグのこのような乾燥組成物は、残留水分含量がカール・フィッシャーによる測定で、最大で10%、好ましくは5%未満、より好ましくは2%未満である。本発明の医薬組成物は凍結乾燥によって乾燥されることが好ましい。
【００７２】
本明細書で使用される「薬物（薬剤）」という用語は、疾病の治療、治癒、予防、若しくは診断に使用される物質、又は肉体的若しくは精神的な健康を高めるために使用される物質を指す。薬物が別の部分にコンジュゲートされている場合、その薬物を起源として結果的に生じた産物の部分は「生物活性部分」と呼ばれる。
【００７３】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、可逆的プロドラッグリンカー部分を介して、可逆的かつ共有結合的に特異的保護基に連結された生物活性部分を指すが、この可逆的プロドラッグリンカーは、生物活性部分との可逆的結合を含むリンカー部分であって、これによって特異的保護基は、親分子の望ましくない特性を変更するか、又は取り除く。これには、その薬物の望ましい特性の強化、並びに望ましくない特性の抑制も含まれる。毒性のない特異的保護基は「担体（キャリア）」と呼ばれる。プロドラッグは、可逆的かつ共有結合的に結合された生物活性部分を、それに対応する薬物の形で遊離する。言い換えると、プロドラッグは、生物活性部分を含有するコンジュゲートであって、その生物活性部分は、共有結合的かつ可逆的に、可逆的プロドラッグリンカー部分を介して担体部分にコンジュゲートされているが、この担体と可逆的プロドラッグリンカー部分との共有結合的かつ可逆的結合は、直接的であるか、又はスペーサーを介する。こうしたコンジュゲートは、もともとコンジュゲートされていた生物活性部分を遊離薬物の形で放出する。
【００７４】
「生分解性結合」若しくは「可逆的結合」は、生理的条件（pH 7.4の水性緩衝液、37℃）下で酵素なしに加水分解により分解可能、すなわち切断可能な結合であって、半減期は1時間から6か月、好ましくは1時間から4か月、より好ましくは1時間から3か月、さらにより好ましくは1時間から2か月、さらにより好ましくは1時間から1か月までである。したがって、「安定な結合」は、生理的条件（pH 7.4の水性緩衝液、37℃）下で6か月を超える半減期を有する結合である。
【００７５】
したがって、「可逆的プロドラッグリンカー部分」は、可逆的結合によって、CNP作動薬部分などの生物活性部分に共有結合的にコンジュゲートしており、-Z又は-Z’などの担体部分にも共有結合的にコンジュゲートしている部分であって、この、前記担体部分との共有結合は直接的であるか、又は-L2-などのスペーサー部分を介する。-Z又は-Z’と-L2-との結合は安定な結合であることが好ましい。
【００７６】
本明細書で使用される、「痕跡を残さないプロドラッグリンカー」という用語は、切断時に薬物をその遊離型として放出する可逆的プロドラッグリンカーを意味する。本明細書で使用される薬物の「遊離型」は、未修飾薬理活性型の薬物を意味する。
【００７７】
本明細書で使用される「有効量」及び「薬理学的有効量」という用語は、医学的に有効である投与量を指す。
【００７８】
本明細書で使用される「添加剤（賦形剤）」という用語は、薬物若しくはプロドラッグなどの治療薬を投与するためにともに使用される、希釈剤、佐剤（アジュバント）、又はビヒクルを指す。このような医薬品添加剤は、滅菌液、たとえば水及び油とすることができるが、油には、石油、動物、植物若しくは合成起源のものがあり、これにはピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などが含まれるがそれらに限定されない。医薬組成物が経口投与される場合には、水は好ましい添加剤である。医薬組成物が静脈内投与される場合、生理食塩水及びブドウ糖水溶液が好ましい添加剤である。注射剤用の液体添加剤としては、生理食塩水及びブドウ糖水溶液及びグリセロール溶液を用いることが好ましい。好適な医薬品添加剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、トレハロース、ゼラチン、麦芽、コメ、穀粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどがある。医薬組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、pH緩衝剤、たとえば、酢酸塩、コハク酸塩、tris、炭酸塩、リン酸塩、HEPES (4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)、MES (2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸)なども含有することがあり、界面活性剤、たとえばTween、ポロキサマー、ポロキサミン、CHAPS、Igepalなど、又はアミノ酸、たとえばグリシン、リジン若しくはヒスチジンなどを含有することもある。こうした医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤などの形をとることができる。医薬組成物は、従来の結合剤及び添加剤、たとえばトリグリセリドなどを用いて坐剤として製剤されることもある。経口製剤は、標準的な添加剤、たとえば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含有することができる。このような組成物は、治療上有効な量の薬物若しくは生物活性部分を、患者への適正投与のための形態を提供するために適当な量の添加剤とともに含有することになる。製剤は投与方法にふさわしいものであるべきである。
【００７９】
本明細書で使用される「試薬」という用語は、別の化合物若しくは薬物の官能基と反応するための、少なくとも1つの官能基を含有する化合物を意味する。官能基（たとえば第1級若しくは第2級アミン又はヒドロキシル官能基）を含有する薬物も試薬であると理解される。
【００８０】
本明細書において使用する用語「部分(部分構造)」は、対応する試薬と比較して1個以上の原子がない、分子の一部を意味する。例えば、式「H-X-H」の試薬が別の試薬と反応し、反応生成物の一部になる場合、その反応生成物の対応する部分は、構造「H-X-」又は「-X-」を有し、式中、各「-」は、別の部分への結合を示す。したがって、生物学的に活性な部分が、プロドラッグから薬物として放出される。
【００８１】
原子団が、2つの部分に結合している又は1つの部分に割り込んでいる、原子団の配列又は化学構造が提供されている場合、別段の明確な記述がない限り、前記配列又は化学構造は、いずれの配向で前記2つの部分に結合していてもよいことが理解される。例えば、部分「-C(O)N(R1)-」は、「-C(O)N(R1)-」として、又は「-N(R1)C(O)-」として、2つの部分に結合していることもあり、又は1つの部分に割り込んでいることもある。同様に、部分
【００８２】
【化１】
2019535647.tif 000002
は、
【００８３】
【化２】
2019535647.tif 000003
として、又は
【００８４】
【化３】
2019535647.tif 000004
として、2つの部分に結合している又は1つの部分に割り込んでいることがある。
【００８５】
本明細書において使用する用語「官能基」は、他の原子団と反応することができる原子団を意味する。官能基は、これらに限定されるものではないが、以下の基を含む:カルボン酸(-(C=O)OH)、一級又は二級アミン(-NH2、-NH-)、マレイミド、チオール(-SH)、スルホン酸(-(O=S=O)OH)、カーボネート、カルバメート(-O(C=O)N<)、ヒドロキシル(-OH)、アルデヒド(-(C=O)H)、ケトン(-(C=O)-)、ヒドラジン(>N-N<)、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸(-O(P=O)OHOH)、ホスホン酸(-O(P=O)OHH)、ハロアセチル、ハロゲン化アルキル、アクリロイル、フッ化アリール、ヒドロキシルアミン、ジスルフィド、スルホンアミド、スルホン酸、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、オキシラン及びアジリジン。
【００８６】
本発明のCNP作動薬又は徐放CNP作動薬が1つ以上の酸性又は塩基性基を含む場合、本発明は、それらの対応する製薬上又は毒物学的に許容される塩、特にそれらの製薬上利用可能な塩も含む。したがって、酸性基を含む本発明のCNP作動薬又は徐放CNP作動薬を、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として、本発明に従って使用することができる。そのような塩のより詳細な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン(例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンなど)若しくはアミノ酸との塩が挙げられる。1つ以上の塩基性基、すなわちプロトン化されうる基を含む本発明のCNP作動薬又は徐放CNP作動薬が存在することもあり、それを無機又は有機酸とそれらの付加塩の形態で本発明に従って使用することができる。好適な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェノールプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に公知の他の酸が挙げられる。正電荷アンモニウム基及びその塩の適切な対イオンをもたらすアミン基のアルキル化のような、塩基性基をカチオンに転化させるさらなる方法は、当業者には公知である。本発明のCNP作動薬又は徐放CNP作動薬が酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本発明は、言及した塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン(双性イオン)も含む。それぞれの塩は、例えば、これらのプロドラッグを溶媒若しくは分散液中で有機若しくは無機酸若しくは塩基と接触させることによる、又は他の塩とのアニオン交換若しくはカチオン交換によるような、当業者に公知である慣習的方法によって得ることができる。本発明は、生理学的適合性が低いため、直接的には医薬品における使用に適さないが、例えば、中間体として化学反応に又は製薬上許容される塩の調製に使用することができる、本発明のプロドラッグの全ての塩も含む。
【００８７】
用語「製薬上許容される」は、患者に投与されたとき害を及ぼさない物質を意味し、好ましくは、規制機関、例えば、EMA(欧州)及び/又はFDA(米国)及び/又は任意の他の国家の規制機関によって、動物での使用に、好ましくはヒトでの使用に認可されていることを意味する。
【００８８】
本明細書において数値と組み合わせて使用される用語「約」は、その数値そのものに加えて、数値プラス/マイナス前記数値の10%以下、より好ましくは前記数値の8%以下、より一層好ましくは前記数値の5%以下、最も好ましくは前記数値の2%以下の範囲を示すために使用される。例えば、「約200」という句は、200+/-10%の範囲を意味し、すなわち、180〜220の範囲、好ましくは、200+/-8%の範囲、すなわち、184〜216の範囲、さらに一層好ましくは、200+/-5%の範囲、すなわち、190〜210の範囲、最も好ましくは、200+/-2%の範囲、すなわち、196〜204の範囲を意味するために使用される。「約20%」として示される百分率は、「20%+/-10%」、すなわち10〜30%の範囲であることを意味せず、「約20%」は、18〜22%、すなわち、20である数値のプラス/マイナス10%の範囲であることを意味することが理解される。
【００８９】
本明細書において使用する用語「ポリマー（高分子）」は、化学結合によって直鎖状、環状、分岐型、架橋型若しくはデンドリマー状に又はこれらの組合せで連結されている反復構造単位、すなわちモノマーを含む分子であって、合成起源であっても、生体起源であっても、又は両方の組合せであってもよい分子を意味する。ポリマーは、例えば1つ以上の官能基などの、1つ以上の他の化学基及び/又は部分も含むことがあることが理解される。好ましくは、可溶性ポリマーは、少なくとも0.5kDaの分子量、例えば、少なくとも1kDaの分子量、少なくとも2kDaの分子量、少なくとも3kDaの分子量、又は少なくとも5kDaの分子量を有する。ポリマーが可溶性である場合、最大で1000kDa、例えば最大で750kDa、例えば最大で500kDa、例えば最大で300kDa、例えば最大で200kDa、例えば最大で100kDaの分子量を有するのが好ましい。ヒドロゲルなどの不溶性ポリマーの場合、意味のある分子量範囲は提供できないことが理解される。タンパク質は、各アミノ酸の側鎖が異りうるにせよ、アミノ酸が反復構造単位であるポリマー（高分子）でもあることが理解される。
【００９０】
本明細書において使用する用語「ポリマーの」は、1つ以上のポリマー又はポリマー部分を含む試薬又は部分を意味する。ポリマー試薬又は部分は、1つ以上の他の部分も場合により含むことがあり、そのような他の部分は、好ましくは、以下のものからなる群から選択される:
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される結合:
【化４】
2019535647.tif 000005
(式中、
破線は、前記部分又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される)。
【００９１】
当業者には、重合反応から得られる重合生成物は、全て同じ分子量を有するとは限らず、むしろ分子量分布を示すことが理解される。それ故、本明細書において使用する分子量範囲、分子量、ポリマー中のモノマー数範囲、及びポリマー中のモノマー数は、数平均分子量及びモノマー数平均を指し、すなわち、ポリマー又はポリマー部分の分子量の算術平均、及びポリマー又はポリマー部分のモノマー数の算術平均を指す。
【００９２】
したがって、「x」個のモノマー単位を含むポリマー部分の場合、「x」に当てはめられるいずれの整数もモノマーの算術平均数に相当する。「x」に当てはめられる整数のいずれの範囲も、モノマーの算術平均数が存する整数範囲を提供する。「約x」として示される「x」の整数は、モノマーの算術平均数が、x+/-10%、好ましくはx+/-8%、より好ましくはx+/-5%、最も好ましくはx+/-2%の整数範囲内に存することを意味する。
【００９３】
本明細書において使用する用語「数平均分子量」は、個々のポリマーの分子量の通常の算術平均を意味する。
【００９４】
担体に関して本明細書において使用する用語「水溶性」は、そのような担体が本発明の徐放CNP作動薬の一部である場合、そのような水溶性担体を含む徐放CNP作動薬の少なくとも1gを20℃で1リットルの水に溶解して、均質な溶液を形成することができることを意味する。したがって、担体に関しての用語「水不溶性」は、そのような担体が本発明の徐放CNP作動薬の一部である場合、均質な溶液を形成するために、20℃で1リットルの水に、そのような水不溶性担体を含む徐放CNP作動薬を1g未満しか溶解できないことを意味する。
【００９５】
本明細書で使用される「ヒドロゲル」という用語は、ホモポリマー又はコポリマーからなる親水性又は両親媒性ポリマーネットワークを意味し、これは、共有化学架橋の存在により不溶性である。架橋は、ネットワーク構造及び物理的完全性を提供する。
【００９６】
本明細書で使用される「熱ゲル化」という用語は、低温（この低温は、約0℃〜約10℃である）で約0.1/秒のせん断速度にて25℃で500cps未満の粘度を有する液体又は低粘度溶液であるが、より高い温度（このより高い温度は、約30℃〜約40℃、たとえば約37℃である）で約0.1/秒のせん断速度にて25℃で10000cps未満のより高い粘度の化合物である化合物を意味する。
【００９７】
部分又は試薬に関して本明細書において使用する用語「PEG系」は、前記部分又は試薬がPEGを含むことを意味する。好ましくは、PEG系部分又は試薬は、少なくとも10%(w/w)PEG、例えば少なくとも20%(w/w)PEG、例えば少なくとも30%(w/w)PEG、例えば少なくとも40%(w/w)PEG、例えば少なくとも50%(w/w)、例えば少なくとも60(w/w)PEG、例えば少なくとも70%(w/w)PEG、例えば少なくとも80%(w/w)PEG、例えば少なくとも90%(w/w)PEG、例えば少なくとも95%を含む。前記PEG系部分又は試薬の残りの重量百分率は、以下の部分及び結合から好ましくは選択される他の部分である:
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される結合:
【化５】
2019535647.tif 000006
(式中、
破線は、前記部分又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される)。
【００９８】
部分又は試薬に関して本明細書において使用する用語「少なくともX% PEGを含むPEG系」は、前記部分又は試薬が少なくともX%(w/w)エチレングリコール単位(-CH2CH2O-)を含むことを意味し、前記エチレングリコール単位は、交互ブロック状に配列されていることもあり、又は前記部分若しくは試薬内にランダムに分布していることもあり、好ましくは、前記部分又は試薬の全てのエチレングリコール単位が1つのブロック内に存在し、そのPEG系部分又は試薬の残りの重量百分率は、下記の部分及び結合から好ましくは選択される他の部分である:
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される結合:
【化６】
2019535647.tif 000007
(式中、
破線は、前記部分又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される)。
【００９９】
用語「少なくともX%ヒアルロン酸を含むヒアルロン酸系」は適宜使用される。
【０１００】
本明細書において使用する用語「置換されている」は、分子又は部分の1個以上の-H原子が別の原子又は原子団によって置き換えられていることを意味し、前記別の原子又は原子団を「置換基」と呼ぶ。
【０１０１】
好ましくは、1つ以上のさらなる任意選択の置換基は、互いに独立して、ハロゲン、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、ここで、
-T0、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-Rx1、-Rx1a、-Rx1bは、互いに独立して、-H、-T0、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、前記-T0、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、前記C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-;-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各T0は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、前記各T0は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、
各Rx2は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORx4、-ORx4、-C(O)Rx4、-C(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2N(Rx4Rx4a)、-S(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2Rx4、-S(O)Rx4、-N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b)、-SRx4、-N(Rx4Rx4a)、-NO2、-OC(O)Rx4、-N(Rx4)C(O)Rx4a、-N(Rx4)S(O)2Rx4a、-N(Rx4)S(O)Rx4a、-N(Rx4)C(O)ORx4a、-N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b)、-OC(O)N(Rx4Rx4a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-Rx3、-Rx3a、-Rx4、-Rx4a、-Rx4bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。
【０１０２】
より好ましくは、1つ以上のさらなる任意選択の置換基は、互いに独立して、ハロゲン、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、ここで、
-T0、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルには、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-Rx1、-Rx1a、-Rx1b、-Rx3、-Rx3aは、独立して、-H、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、
各T0は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、前記各T0は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、
各Rx2は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORx4、-ORx4、-C(O)Rx4、-C(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2N(Rx4Rx4a)、-S(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2Rx4、-S(O)Rx4、-N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b)、-SRx4、-N(Rx4Rx4a)、-NO2、-OC(O)Rx4、-N(Rx4)C(O)Rx4a、-N(Rx4)S(O)2Rx4a、-N(Rx4)S(O)Rx4a、-N(Rx4)C(O)ORx4a、-N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b)、-OC(O)N(Rx4Rx4a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-Rx4、-Rx4a、-Rx4bは、独立して、-H、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。
【０１０３】
より一層好ましくは、1つ以上のさらなる任意選択の置換基は、互いに独立して、ハロゲン、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、ここで、
-T0、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルには、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-Rx1、-Rx1a、-Rx1b、-Rx2、-Rx3、-Rx3aは、独立して、-H、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、
各T0は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、前記各T0は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されている。
【０１０４】
好ましくは、場合により置換されている分子の最大6個の-H原子は、独立して置換基によって置き換えられており、例えば、5個の-H原子が独立して置換基によって置き換えられており、4個の-H原子が独立して置換基によって置き換えられており、3個の-H原子が独立して置換基によって置き換えられており、2個の-H原子が独立して置換基によって置き換えられており、又は1個の-H原子が置換基によって置き換えられている。
【０１０５】
用語「割り込んでいる（中断されている）」は、部分が、2個の炭素原子間に挿入されている、又は挿入がその部分の末端のものである場合、部分が炭素又はヘテロ原子と水素原子との間に、好ましくは炭素と水素原子との間に挿入されていることを意味する。
【０１０６】
単独で又は組合せで本明細書において使用する用語「C1-4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル部分を意味する。分子の末端に存在する場合、直鎖又は分岐C1-4アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルである。分子の2つの部分がC1-4アルキルによって結合されている場合には、そのようなC1-4アルキル基の例は、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-である。C1-4アルキル炭素の各水素は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、C1-4アルキルに下で定義するような1つ以上の部分が割り込んでいてもよい。
【０１０７】
単独で又は組合せで本明細書において使用する用語「C1-6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル部分を意味する。分子の末端に存在する場合、直鎖及び分岐C1-6アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルである。分子の2つの部分がC1-6アルキル基によって結合されている場合には、そのようなC1-6アルキル基の例は、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-及び-C(CH3)2-である。C1-6炭素の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、C1-6アルキルに下で定義するような1つ以上の部分が割り込んでいてもよい。
【０１０８】
したがって、「C1-10アルキル」、「C1-20アルキル」又は「C1-50アルキル」は、それぞれ、1〜10、1〜20、又は1〜50個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、C1-10、C1-20又はC1-50炭素の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、C1-10又はC1-50アルキルに下で定義するような1つ以上の部分が割り込んでいてもよい。
【０１０９】
単独で又は組合せで本明細書において使用する用語「C2-6アルケニル」は、2〜6個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分を意味する。分子の末端に存在する場合、例は、-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、-CH=CHCH2-CH3及び-CH=CH-CH=CH2である。分子の2つの部分がC2-6アルケニルによって結合されている場合には、そのようなC2-6アルケニルの例は、-CH=CH-である。C2-6アルケニル部分の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、C2-6アルケニルに下で定義するような1つ以上の部分が割り込んでいてもよい。
【０１１０】
したがって、単独で又は組合せでの用語「C2-10アルケニル」、「C2-20アルケニル」又は「C2-50アルケニル」は、2〜10、2〜20、又は2〜50個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分を意味する。C2-10アルケニル、C2-20アルケニル又はC2-50アルケニル基の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、C2-10アルケニル、C2-20アルケニル又はC2-50アルケニルに下で定義するような1つ以上の部分が割り込んでいてもよい。
【０１１１】
単独で又は組合せで本明細書において使用する用語「C2-6アルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分を意味する。分子の末端に存在する場合、例は、-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH及びCH2-C≡C-CH3である。分子の2つの部分がアルキニル基によって結合されている場合には、例は、-C≡C-である。C2-6アルキニル基の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、1つ以上の二重結合が存在してもよい。場合により、C2-6アルキニルに下で定義するような1つ以上の部分が割り込んでいてもよい。
【０１１２】
したがって、単独で又は組合せで本明細書において使用する用語「C2-10アルキニル」、「C2-20アルキニル」又は「C2-50アルキニル」はそれぞれ、2〜10、2〜20、又は2〜50個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分を意味する。C2-10アルキニル、C2-20アルキニル又はC2-50アルキニル基の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、1つ以上の二重結合が存在してもよい。場合により、C2-10アルキニル、C2-20アルキニル又はC2-50アルキニルに下で定義するような1つ以上の部分が割り込んでいてもよい。
【０１１３】
上で述べたように、C1-4アルキル、C1-6アルキル、C1-10アルキル、C1-20アルキル、C1-50アルキル、C2-6アルケニル、C2-10アルケニル、C2-20アルケニル、C2-50アルケニル、C2-6アルキニル、C2-10アルキニル、C2-20アルケニル又はC2-50アルキニルに、1つ以上の部分が場合により割り込んでいてもよく、前記1つ以上の部分は、好ましくは、
【化７】
2019535647.tif 000008
(式中、
破線は、前記部分又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される)
からなる群から選択される。
【０１１４】
本明細書において使用する用語「C3-10シクロアルキル」は、飽和されていてもよく、又は不飽和であってもよい、3〜10個の炭素原子を有する環状アルキル鎖、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシルを意味する。C3-10シクロアルキル炭素の各水素原子は、上で定義したような置換基によって置き換えられていてもよい。用語「C3-10シクロアルキル」は、ノルボルナン又はノルボルネンのような架橋した二環も含む。
【０１１５】
用語「8〜30員カルボポリシクリル」又は「8〜30員炭素多環」は、8〜30個の環原子を有し、2つの隣接する環が少なくとも1個の環原子を共有している、2環以上の環状部分であって、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有することができる環状部分を意味する。好ましくは、8〜30員カルボポリシクリルは、2、3、4又は5環、より好ましくは2、3又は4環の環状部分を意味する。
【０１１６】
本明細書において使用する用語「3〜10員ヘテロシクリル」又は「3〜10員複素環」は、3、4、5、6、7、8、9又は10個の環原子を有し、少なくとも1個の環原子、最大で4個までの環原子が、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素、及び窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている環であって、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有することができ、炭素又は窒素原子によって分子の残部に結合している環を意味する。3〜10員複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アジリン、オキシレン、チイレン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピン及びホモピペラジンが挙げられるが、これらに限定されない。3〜10員ヘテロシクリル又は3〜10員複素環式基の各水素原子は、下で定義するような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。
【０１１７】
本明細書において使用する用語「8〜11員ヘテロビシクリル」又は「8〜11員複素二環」は、8〜11個の環原子を有し、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有することができる、2環の複素環式部分であって、少なくとも1個の環原子が、両方の環によって共有されており、少なくとも1個の環原子、最大で6個までの環原子が、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素、及び窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、前記環が、炭素又は窒素原子によって分子の残部に結合している、複素環式部分を意味する。8〜11員複素二環の例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンザゼピン、プリン及びプテリジンである。用語8〜11員複素二環は、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンのような2環のスピロ構造、又は8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンのような架橋複素環も含む。8〜11員ヘテロビシクリル又は8〜11員複素二環炭素の各水素原子は、下で定義するような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。
【０１１８】
同様に、用語「8〜30員ヘテロ多環の」又は「8〜30員ヘテロ多環」は、8〜30個の環原子を有し、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有することができる、2つより多くの環、好ましくは3、4又は5環の複素環式部分であって、2つの隣接する環が、少なくとも1個の環原子を共有しており、少なくとも1個の環原子、最大で10個までの環原子が、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素、及び窒素(=N(O)-を含む)の群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、前記環が、炭素又は窒素原子によって分子の残部に結合している、複素環式部分を意味する。
【０１１９】
構造:
【化８】
2019535647.tif 000009
の部分に関して、「ペアRx/Ryは、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルを形成する」という句は、Rx及びRyが、下記構造を形成することを意味することが理解される:
【化９】
2019535647.tif 000010
(式中、Rは、C3-10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルである)。
【０１２０】
構造:
【化１０】
2019535647.tif 000011
の部分に関して、「ペアRx/Ryは、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成する」という句は、Rx及びRyが、下記構造を形成することを意味することも理解される:
【化１１】
2019535647.tif 000012
【０１２１】
本明細書において使用する「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。ハロゲンはフルオロ又はクロロであることが一般に好ましい。
【０１２２】
一般に、用語「含む」又は「含むこと」は、「からなる」又は「からなること」も包含する。
【０１２３】
前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、それの遊離型（すなわち、遊離薬剤の形態）であることができ、安定なコンジュゲートの形態であることができ、又は徐放化合物の形態であることができる。
【０１２４】
一実施形態において、前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分又は薬剤は、それの遊離型での薬剤であり得る。
【０１２５】
好ましくは、前記少なくとも1つのさらなる薬剤は、抗ヒスタミン剤；ヒト抗FGFR3抗体；可溶性型のヒト線維芽細胞増殖因子受容体3；チロシンキナーゼ阻害剤；スタチン類；CNP作動薬；成長ホルモン；IGF−1；ANP；BNP；ペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類の阻害剤；及びNPR−Cの阻害剤からなる群から選択される。
【０１２６】
好ましい抗ヒスタミン剤は、メクロジンである。ヒト患者に投与されるメクロジンの典型的な用量は、0.05mg/日〜5000mg/日の範囲であり、好ましくは50mg/日である。
【０１２７】
好ましいチロシンキナーゼ阻害剤は、NVP−BGJ398である。ヒト患者に投与されるNVP−BGJ398の典型的な用量は、0.02mg/kg/日〜200mg/kg/日の範囲であり、好ましくは2mg/kg/日である。
【０１２８】
好ましいスタチンは、ロスバスタチンである。ロスバスタチンの好ましい範囲は、表1に提供される。
【０１２９】
前記少なくとも1つのさらなる薬剤についての好ましいCNP作動薬は、ボソリチド（vosoritide）である。ヒト患者に投与されるボソリチドの典型的な用量は、2.5μg/kg/日〜60μg/kg/日の範囲であり、好ましくは15μg/kg/日である。
【０１３０】
好ましいペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類の阻害剤は、NEP及びフーリンである。
【０１３１】
NEPについての好ましい阻害剤は、チオルファン及びカンドキサトリルである。ヒト患者に投与される典型的な用量は、チオルファンについて0.01mg/日〜1000mg/日の範囲であり、カンドキサトリルについて1mg/日〜1000mg/日の範囲であり、好ましくはチオルファンについて50mg/日であり、カンドキサトリルについて200mg/日である。
【０１３２】
好ましいNPR−Cの阻害剤は、配列番号98の断片（FGIPMDRIGRNPR）及び抗体B701である。ヒト患者に投与される抗体B701の典型的な用量は、1回又は複数回の注射で投与される、0.25mg/kg/月〜250mg/kg/月の範囲であり、好ましくは25mg/kg/月である。
【０１３３】
好ましいチロシンキナーゼの阻害剤は、米国特許第6329375号及び同第6344459号（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示の通りである。
【０１３４】
一実施形態において、前記少なくとも1つのさらなる薬剤は、抗ヒスタミン剤である。
【０１３５】
別の実施形態において、前記少なくとも1つのさらなる薬剤は、ヒト抗FGFR3抗体である。
【０１３６】
別の実施形態において、前記少なくとも1つのさらなる薬剤は、可溶性型のヒト線維芽細胞増殖因子受容体3（sFGFR3）である。ヒト患者に投与されるsFGFR3の典型的な用量は、1週間にわたって0.002mg/kg〜1週間にわたって2mg/kg、好ましくは1週間にわたって0.02mg/kg〜1週間にわたって0.2mg/kgの範囲であり、最も好ましくは1週間にわたって約1mg/kgである。
【０１３７】
別の実施形態において、前記少なくとも1つのさらなる薬剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。
【０１３８】
別の実施形態において、前記少なくとも1つのさらなる薬剤は、スタチンである。
【０１３９】
別の実施形態において、前記少なくとも1つのさらなる薬剤は、成長ホルモン、好ましくはヒト成長ホルモン（hGH）、最も好ましくは配列番号99の配列を有するヒト成長ホルモンである:
FPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF
【０１４０】
ヒト患者に投与されるhGH、好ましくは配列番号99の配列を有するhGHの典型的な用量は、0.021mg/kg/週〜0.7mg/kg/週の範囲であり、好ましくは0.21mg/kg/週である。
【０１４１】
別の実施形態において、前記少なくとも1つのさらなる薬剤は、CNP作動薬である。ヒト患者に投与されるCNP作動薬の典型的な用量は、1.5μg/kg/日〜1.5mg/kg/日の範囲であり、好ましくは15μg/kg/日である。
【０１４２】
別の実施形態において、前記少なくとも1つのさらなる薬剤は、IGF−1である。ヒト患者に投与されるIGF−1の典型的な用量は、10μg/kg/日〜1mg/kg/日の範囲であり、好ましくは100μg/kg/日である。
【０１４３】
別の実施形態において、前記少なくとも1つのさらなる薬剤は、ANPである。ヒト患者に投与されるANPの典型的な用量は、1μg/kg/日〜1mg/kg/日の範囲であり、好ましくは15μg/kg/日である。
【０１４４】
別の実施形態において、前記少なくとも1つのさらなるは、BNPである。ヒト患者に投与されるBNPの典型的な用量は、1μg/kg/日〜1mg/kg/日の範囲であり、好ましくは15μg/kg/日である。
【０１４５】
別の実施形態において、前記少なくとも1つのさらなる薬剤は、ペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類の阻害剤である。
【０１４６】
別の実施形態において、前記少なくとも1つのさらなる薬剤は、NPR−Cの阻害剤である。
【０１４７】
別の実施形態において、それの遊離型での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、PTHである。好ましいPTH配列は、WO2017／148883A1の配列番号1〜121であり、最も好ましくは配列番号51を有するPTHである（これらは参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１４８】
別の実施形態において、前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、安定なコンジュゲートの形態でのものである。
【０１４９】
一実施形態において、安定なコンジュゲートの形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、直接又はスペーサー部分を介して、安定な連結部を介してポリマー部分、好ましくは水溶性ポリマー部分に共有結合的に結合した、少なくとも1つの生理活性部分を含む。
【０１５０】
好ましくは、そのようなポリマー部分、さらにより好ましくは水溶性ポリマー部分は、2−メタクリロイル−オキシエチルホスホリルコリン類、ポリ（アクリル酸類）、ポリ（アクリレート類）、ポリ（アクリルアミド類）、ポリ（アルキルオキシ）ポリマー類、ポリ（アミド類）、ポリ（アミドアミン類）、ポリ（アミノ酸類）、ポリ（無水物）、ポリ（アスパルタミド類）、ポリ（酪酸類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリブチレンテレフタレート類、ポリ（カプロラクトン類）、ポリ（カーボネート類）、ポリ（シアノアクリレート類）、ポリ（ジメチルアクリルアミド類）、ポリ（エステル類）、ポリ（エチレン類）、ポリ（エチレングリコール類）、ポリ（エチレンオキサイド類）、ポリ（エチルホスフェート類）、ポリ（エチルオキサゾリン類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート類）、ポリ（ヒドロキシエチル−オキサゾリン類）、ポリ（ヒドロキシメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルオキサゾリン類）、ポリ（イミノカーボネート類）、ポリ（乳酸類）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸類）、ポリ（メタクリルアミド類）、ポリ（メタクリレート類）、ポリ（メチルオキサゾリン類）、ポリ（有機ホスファゼン類）、ポリ（オルトエステル類）、ポリ（オキサゾリン類）、ポリ（プロピレングリコール類）、ポリ（シロキサン類）、ポリ（ウレタン類）、ポリ（ビニルアルコール類）、ポリ（ビニルアミン類）、ポリ（ビニルメチルエーテル類）、ポリ（ビニルピロリドン類）、シリコーン類、セルロース類、カルボメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、キチン類、キトサン類、デキストラン類、デキストリン類、ゼラチン類、ヒアルロン酸類及び誘導体類、官能化ヒアルロン酸類、マンナン類、ペクチン類、ラムノガラクツロナン類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ヒドロキシエチルデンプン類及び他の炭化水素系ポリマー類、キシラン類、並びにこれらのコポリマー類からなる群から選択されるポリマーを含む。
【０１５１】
別の実施形態において、安定なコンジュゲートの形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、安定な連結部を介してアルブミン結合部分に共有結合的に結合している。好ましくは、前記アルブミン結合部分は、C8−24アルキル部分又は脂肪酸誘導体である。好ましい脂肪酸誘導体類は、WO2005／027978A2及びWO2014／060512A1（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示のものである。
【０１５２】
好ましくは、安定なコンジュゲートの形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、抗ヒスタミン剤；ヒト抗FGFR3抗体；可溶性型のヒト線維芽細胞増殖因子受容体3（sFGFR3）；チロシンキナーゼ阻害剤；スタチン類；CNP作動薬；成長ホルモン；IGF−1；ANP；BNP；ペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類の阻害剤；及びNPR−Cの阻害剤からなる群から選択される生理活性部分を含む。
【０１５３】
好ましい抗ヒスタミン剤は、メクロジンである。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるメクロジンの用量は、安定なコンジュゲートの同等用量に変換される遊離メクロジンについて上に記載される通りである。
【０１５４】
好ましいチロシンキナーゼ阻害剤は、NVP−BGJ398である。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるNVP−BGJ398の用量は、安定なコンジュゲートの同等量に変換される遊離NVP−BGJ398について上に記載される通りである。
【０１５５】
好ましいスタチンは、ロスバスタチンである。ロスバスタチンの好ましい範囲は、安定なコンジュゲートの同等用量に変換される表1に提供される。
【０１５６】
前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分についての好ましいCNP作動薬は、ボソリチド（vosoritide）である。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるボソリチドの用量は、安定なコンジュゲートの同等用量に変換される遊離ボソリチドについて上に記載される通りである。
【０１５７】
好ましいペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類の阻害剤は、NEP及びフーリンである。
【０１５８】
NEPについての好ましい阻害剤は、チオルファン及びカンドキサトリルである。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるチオルファン及びカンドキサトリルの用量は、安定なコンジュゲートの同等用量に変換される遊離チオルファン及びカンドキサトリルについて上に記載される通りである。
【０１５９】
好ましいNPR−Cの阻害剤は、配列番号98の断片（FGIPMDRIGRNPR）及び抗体B701である。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるB701の用量は、安定なコンジュゲートの同等用量に変換される遊離B701について上に記載される通りである。
【０１６０】
好ましいチロシンキナーゼの阻害剤は、米国特許第6329375号及び同第6344459号（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示される通りである。
【０１６１】
一実施形態において、安定なコンジュゲートの形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、抗ヒスタミン剤部分を含む。
【０１６２】
別の実施形態において、安定なコンジュゲートの形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、ヒト抗FGFR3抗体部分を含む。
【０１６３】
別の実施形態において、安定なコンジュゲートの形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、可溶性型のヒト線維芽細胞増殖因子受容体3（sFGFR3）部分を含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるsFGFR3の用量は、安定なコンジュゲートの同等用量に変換される遊離sFGFR3について上に記載される通りである。
【０１６４】
別の実施形態において、安定なコンジュゲートの形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、チロシンキナーゼ阻害剤部分を含む。
【０１６５】
別の実施形態において、安定なコンジュゲートの形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、スタチン部分を含む。
【０１６６】
別の実施形態において、安定なコンジュゲートの形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、成長ホルモン部分、好ましくはヒト成長ホルモン（hGH）、最も好ましくは配列番号99の配列を有するヒト成長ホルモンを含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるhGH、好ましくは配列番号99の配列を有するhGHの用量は、安定なコンジュゲートの同等用量に変換される遊離hGHについて上に記載される通りである。
【０１６７】
別の実施形態において、安定なコンジュゲートの形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、CNP作動薬部分を含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるCNP作動薬の用量は、安定なコンジュゲートの同等用量に変換される遊離CNP作動薬について上に記載される通りである。
【０１６８】
別の実施形態において、安定なコンジュゲートの形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、IGF−1部分を含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるIGF−1の用量は、安定なコンジュゲートの同等用量に変換される遊離IGF−1について上に記載される通りである。
【０１６９】
別の実施形態において、安定なコンジュゲートの形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、ANP部分を含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるANPの用量は、安定なコンジュゲートの同等用量に変換される遊離ANPについて上に記載される通りである。
【０１７０】
別の実施形態において、安定なコンジュゲートの形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、BNP部分を含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるBNPの用量は、安定なコンジュゲートの同等用量に変換される遊離BNPについて上に記載される通りである。
【０１７１】
別の実施形態において、安定なコンジュゲートの形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、ペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類部分の阻害剤を含む。
【０１７２】
別の実施形態において、安定なコンジュゲートの形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、NPR−C部分の阻害剤を含む。
【０１７３】
別の実施形態において、安定なコンジュゲートの形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、PTHを含む。好ましいPTH配列は、WO2017／148883A1の配列番号1〜121であり、最も好ましくは配列番号51を有するPTHである（これらは参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１７４】
別の実施形態において、前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、徐放化合物の形態でのものである。
【０１７５】
好ましくは、徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、抗ヒスタミン剤；ヒト抗FGFR3抗体；可溶性型のヒト線維芽細胞増殖因子受容体3；スタチン類；CNP作動薬；成長ホルモン；IGF−1；ANP；BNP；ペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類の阻害剤；チロシンキナーゼ類の阻害剤；及びNPR−Cの阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの生理活性な部分若しくは薬剤を含む。
【０１７６】
好ましい抗ヒスタミン剤は、メクロジンである。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるメクロジンの用量は、徐放化合物の同等用量に変換される遊離メクロジンについて上に記載される通りである。
【０１７７】
好ましいチロシンキナーゼ阻害剤は、NVP−BGJ398である。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるNVP−BGJ398の用量は、徐放化合物の同等用量に変換される遊離NVP−BGJ398について上に記載される通りである。
【０１７８】
好ましいスタチンは、ロスバスタチンである。ロスバスタチンの好ましい範囲は、徐放化合物の同等用量に変換される表1に提供される。
【０１７９】
前記少なくとも1つのさらなる薬剤についての好ましいCNP作動薬は、ボソリチド（vosoritide）である。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるボソリチドの用量は、徐放化合物の同等用量に変換される遊離ボソリチドについて上に記載される通りである。
【０１８０】
好ましいペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類の阻害剤は、NEP及びフーリンである。
【０１８１】
NEPについての好ましい阻害剤は、チオルファン及びカンドキサトリルである。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるチオルファン及びカンドキサトリルの用量は、徐放化合物の同等量に変換される遊離チオルファン及びカンドキサトリルについて上に記載される通りである。
【０１８２】
好ましいNPR−Cの阻害剤は、配列番号98の断片（FGIPMDRIGRNPR）及び抗体B701である。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるB701の用量は、徐放化合物の同等用量に変換される遊離B701について上に記載される通りである。
【０１８３】
好ましいチロシンキナーゼの阻害剤は、米国特許第6329375号及び同第6344459号（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示される通りである。
【０１８４】
一実施形態において、徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、抗ヒスタミン剤部分又は薬剤を含む。
【０１８５】
別の実施形態において、徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、ヒト抗FGFR3抗体部分又は薬剤を含む。
【０１８６】
別の実施形態において、徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、可溶性型のヒト線維芽細胞増殖因子受容体3（sFGFR3）部分又は薬剤を含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるsFGFR3の用量は、徐放化合物の同等用量に変換される遊離sFGFR3について上に記載される通りである。
【０１８７】
別の実施形態において、徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、チロシンキナーゼ阻害剤部分又は薬剤を含む。
【０１８８】
別の実施形態において、徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、スタチン部分又は薬剤を含む。
【０１８９】
別の実施形態において、徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、成長ホルモン部分又は薬剤、好ましくはヒト成長ホルモン（hGH）、最も好ましくは配列番号99の配列を有するヒト成長ホルモンを含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるhGH、好ましくは配列番号99の配列を有するhGHの用量は、安定なコンジュゲートの同等用量に変換される遊離hGHについて上に記載される通りである。
【０１９０】
別の実施形態において、徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、CNP作動薬部分を含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるCNP作動薬の用量は、徐放化合物の同等用量に変換される遊離CNP作動薬について上に記載される通りである。
【０１９１】
別の実施形態において、徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、IGF−1部分又は薬剤を含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるIGF−1の用量は、徐放化合物の同等用量に変換される遊離IGF−1について上に記載される通りである。
【０１９２】
別の実施形態において、徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、ANP部分又は薬剤を含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるANPの用量は、徐放化合物の同等用量に変換される遊離ANPについて上に記載される通りである。
【０１９３】
別の実施形態において、徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、BNP部分又は薬剤を含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるBNPの用量は、徐放化合物の同等用量に変換される遊離BNPについて上に記載される通りである。
【０１９４】
別の実施形態において、徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、ペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類部分又は薬剤の阻害剤を含む。
【０１９５】
別の実施形態において、徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、NPR−C部分又は薬剤の阻害剤を含む。
【０１９６】
別の実施形態において、徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、PTHを含む。好ましいPTH配列は、WO2017／148883A1の配列番号1〜121であり、最も好ましくは配列番号51を有するPTHである（これらは参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１９７】
一実施形態において、徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、水不溶性である。
【０１９８】
好ましくは、そのような水不溶性徐放化合物は、結晶、ナノ粒子、微粒子、ナノスフェア及びミクロスフェアからなる群から選択される。
【０１９９】
一実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、少なくとも1つの薬剤又は生理活性部分を含む結晶である。
【０２００】
別の実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、少なくとも1つの薬剤又は生理活性部分を含むナノ粒子である。
【０２０１】
別の実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、少なくとも1つの薬剤又は生理活性部分を含む微粒子である。
【０２０２】
別の実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、少なくとも1つの薬剤又は生理活性部分を含むナノスフェアである。
【０２０３】
別の実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、少なくとも1つの薬剤又は生理活性部分を含むミクロスフェアである。
【０２０４】
一実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、少なくとも1つの薬剤又は生理活性部分を含むベシクルである。好ましくは、少なくとも1つの薬剤又は生理活性部分を含むそのようなベシクルは、ミセル、リポソーム又はポリマーソームである。
【０２０５】
一実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、少なくとも1つの薬剤又は生理活性部分を含むミセルである。
【０２０６】
別の実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、少なくとも1つの薬剤又は生理活性部分を含むリポソームである。好ましくは、そのようなリポソームは、アクアソーム類；ノニオン系界面活性剤ベシクル、例えばニオソーム類及びプロニオソーム類（proniosomes）；カチオン系リポソーム類、例えばLeciPlex；トランスファーソーム類（transfersomes）；エソソーム類（ethosomes）；ウファソーム類（ufasomes）；スフィンゴソーム類（sphingosomes）；及びファーマコソーム類（pharmacosomes）からなる群から選択される。
【０２０７】
別の実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、少なくとも1つの薬剤又は生理活性部分を含むポリマーソームである。
【０２０８】
別の実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、水不溶性ポリマーに非共有結合的に包埋された少なくとも1つの生理活性な部分若しくは薬剤を含む。好ましくは、そのような水不溶性ポリマーは、2−メタクリロイル−オキシエチルホスホリルコリン類、ポリ（アクリル酸類）、ポリ（アクリレート類）、ポリ（アクリルアミド類）、ポリ（アルキルオキシ）ポリマー類、ポリ（アミド類）、ポリ（アミドアミン類）、ポリ（アミノ酸類）、ポリ（無水物）、ポリ（アスパルタミド類）、ポリ（酪酸類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリブチレンテレフタレート類、ポリ（カプロラクトン類）、ポリ（カーボネート類）、ポリ（シアノアクリレート類）、ポリ（ジメチルアクリルアミド類）、ポリ（エステル類）、ポリ（エチレン類）、ポリ（エチレングリコール類）、ポリ（エチレンオキサイド類）、ポリ（エチルホスフェート類）、ポリ（エチルオキサゾリン類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート類）、ポリ（ヒドロキシエチル−オキサゾリン類）、ポリ（ヒドロキシメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルオキサゾリン類）、ポリ（イミノカーボネート類）、ポリ（乳酸類）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸類）、ポリ（メタクリルアミド類）、ポリ（メタクリレート類）、ポリ（メチルオキサゾリン類）、ポリ（有機ホスファゼン類）、ポリ（オルトエステル類）、ポリ（オキサゾリン類）、ポリ（プロピレングリコール類）、ポリ（シロキサン類）、ポリ（ウレタン類）、ポリ（ビニルアルコール類）、ポリ（ビニルアミン類）、ポリ（ビニルメチルエーテル類）、ポリ（ビニルピロリドン類）、シリコーン類、セルロース類、カルボメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、キチン類、キトサン類、デキストラン類、デキストリン類、ゼラチン類、ヒアルロン酸類及び誘導体類、官能化ヒアルロン酸類、マンナン類、ペクチン類、ラムノガラクツロナン類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ヒドロキシエチルデンプン類及び他の炭化水素系ポリマー類、キシラン類、並びにこれらのコポリマー類からなる群から選択されるポリマーを含む。
【０２０９】
好ましい実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（PLGA）に非共有結合的に包埋された少なくとも1つの薬剤又は生理活性部分を含む。
【０２１０】
別の実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、共有結合的かつ可逆的に水不溶性ポリマーに結合した少なくとも1つの生理活性部分を含む。好ましくは、そのような水不溶性ポリマーは、2−メタクリロイル−オキシエチルホスホリルコリン類、ポリ（アクリル酸類）、ポリ（アクリレート類）、ポリ（アクリルアミド類）、ポリ（アルキルオキシ）ポリマー類、ポリ（アミド類）、ポリ（アミドアミン類）、ポリ（アミノ酸類）、ポリ（無水物）、ポリ（アスパルタミド類）、ポリ（酪酸類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリブチレンテレフタレート類、ポリ（カプロラクトン類）、ポリ（カーボネート類）、ポリ（シアノアクリレート類）、ポリ（ジメチルアクリルアミド類）、ポリ（エステル類）、ポリ（エチレン類）、ポリ（エチレングリコール類）、ポリ（エチレンオキサイド類）、ポリ（エチルホスフェート類）、ポリ（エチルオキサゾリン類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート類）、ポリ（ヒドロキシエチル−オキサゾリン類）、ポリ（ヒドロキシメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルオキサゾリン類）、ポリ（イミノカーボネート類）、ポリ（乳酸類）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸類）、ポリ（メタクリルアミド類）、ポリ（メタクリレート類）、ポリ（メチルオキサゾリン類）、ポリ（有機ホスファゼン類）、ポリ（オルトエステル類）、ポリ（オキサゾリン類）、ポリ（プロピレングリコール類）、ポリ（シロキサン類）、ポリ（ウレタン類）、ポリ（ビニルアルコール類）、ポリ（ビニルアミン類）、ポリ（ビニルメチルエーテル類）、ポリ（ビニルピロリドン類）、シリコーン類、セルロース類、カルボメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、キチン類、キトサン類、デキストラン類、デキストリン類、ゼラチン類、ヒアルロン酸類及び誘導体類、官能化ヒアルロン酸類、マンナン類、ペクチン類、ラムノガラクツロナン類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ヒドロキシエチルデンプン類及び他の炭化水素系ポリマー類、キシラン類、並びにそれらのコポリマー類からなる群から選択されるポリマーを含む。
【０２１１】
好ましくは、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、抗ヒスタミン剤；ヒト抗FGFR3抗体；可溶性型のヒト線維芽細胞増殖因子受容体3；チロシンキナーゼ阻害剤；スタチン類；CNP作動薬；成長ホルモン；IGF−1；ANP；BNP；ペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類の阻害剤；及びNPR−Cの阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの生理活性な部分若しくは薬剤を含む。
【０２１２】
好ましい抗ヒスタミン剤は、メクロジンである。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるメクロジンの用量は、水不溶性徐放化合物の同等用量に変換される遊離メクロジンについて上に記載される通りである。
【０２１３】
好ましいチロシンキナーゼ阻害剤は、NVP−BGJ398である。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるNVP−BGJ398の用量は、水不溶性徐放化合物の同等用量に変換される遊離NVP−BGJ398について上に記載される通りである。
【０２１４】
好ましいスタチンは、ロスバスタチンである。ロスバスタチンの好ましい範囲は、水不溶性徐放化合物の同等用量に変換される表1に提供される。
【０２１５】
前記少なくとも1つのさらなる薬剤についての好ましいCNP作動薬は、ボソリチド（vosoritide）である。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるボソリチドの用量は、水不溶性徐放化合物の同等用量に変換される遊離ボソリチドについて上に記載される通りである。
【０２１６】
好ましいペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類の阻害剤は、NEP及びフーリンである。
【０２１７】
NEPについての好ましい阻害剤は、チオルファン及びカンドキサトリルである。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるチオルファン及びカンドキサトリルの用量は、水不溶性徐放化合物の同等用量に変換される遊離チオルファン及びカンドキサトリルについて上に記載される通りである。
【０２１８】
好ましいNPR−Cの阻害剤は、配列番号98の断片（FGIPMDRIGRNPR）及び抗体B701である。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるB701の用量は、水不溶性徐放化合物の同等用量に変換される遊離B701について上に記載される通りである。
【０２１９】
好ましいチロシンキナーゼの阻害剤は、米国特許第6329375号及び同第6344459号（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示される通りである。
【０２２０】
一実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、抗ヒスタミン剤部分又は薬剤を含む。
【０２２１】
別の実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、ヒト抗FGFR3抗体部分又は薬剤を含む。
【０２２２】
別の実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、可溶性型のヒト線維芽細胞増殖因子受容体3（sFGFR3）部分又は薬剤を含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるsFGFR3の用量は、水不溶性徐放化合物の同等用量に変換される遊離sFGFR3について上に記載される通りである。
【０２２３】
別の実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、チロシンキナーゼ阻害剤部分又は薬剤を含む。
【０２２４】
別の実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、スタチン部分又は薬剤を含む。
【０２２５】
別の実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、成長ホルモン部分又は薬剤、好ましくはヒト成長ホルモン（hGH）、最も好ましくは配列番号99の配列を有するヒト成長ホルモンを含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるhGHの用量は、水不溶性徐放化合物の同等用量に変換される遊離hGHについて上に記載される通りである。
【０２２６】
別の実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、CNP作動薬部分を含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるCNP作動薬部分の用量は、水不溶性徐放化合物の同等用量に変換される遊離CNP作動薬について上に記載される通りである。
【０２２７】
別の実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、IGF−1部分又は薬剤を含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるIGF−1の用量は、水不溶性徐放化合物の同等用量に変換される遊離IGF−1について上に記載される通りである。
【０２２８】
別の実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、ANP部分又は薬剤を含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるANPの用量は、水不溶性徐放化合物の同等用量に変換される遊離ANPについて上に記載される通りである。
【０２２９】
別の実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、BNP部分又は薬剤を含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるBNPの用量は、水不溶性徐放化合物の同等用量に変換される遊離BNPについて上に記載される通りである。
【０２３０】
別の実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、ペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類部分又は薬剤の阻害剤を含む。
【０２３１】
別の実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、NPR−C部分又は薬剤の阻害剤を含む。
【０２３２】
別の実施形態において、水不溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、PTHである。好ましいPTH配列は、WO2017／148883A1の配列番号1〜121であり、最も好ましくは配列番号51を有するPTHである（これらは参照により本明細書に組み込まれる）。
【０２３３】
別の実施形態において、徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、水溶性である。
【０２３４】
一実施形態において、水溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、直接又はスペーサー部分を介して、可逆的連結部を介して水溶性ポリマー部分に共有結合的に結合した少なくとも1つの生理活性部分を含む。
【０２３５】
好ましくは、そのような水溶性ポリマー部分は、2−メタクリロイル−オキシエチルホスホリルコリン類、ポリ（アクリル酸類）、ポリ（アクリレート類）、ポリ（アクリルアミド類）、ポリ（アルキルオキシ）ポリマー類、ポリ（アミド類）、ポリ（アミドアミン類）、ポリ（アミノ酸類）、ポリ（無水物）、ポリ（アスパルタミド類）、ポリ（酪酸類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリブチレンテレフタレート類、ポリ（カプロラクトン類）、ポリ（カーボネート類）、ポリ（シアノアクリレート類）、ポリ（ジメチルアクリルアミド類）、ポリ（エステル類）、ポリ（エチレン類）、ポリ（エチレングリコール類）、ポリ（エチレンオキサイド類）、ポリ（エチルホスフェート類）、ポリ（エチルオキサゾリン類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート類）、ポリ（ヒドロキシエチル−オキサゾリン類）、ポリ（ヒドロキシメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルオキサゾリン類）、ポリ（イミノカーボネート類）、ポリ（乳酸類）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸類）、ポリ（メタクリルアミド類）、ポリ（メタクリレート類）、ポリ（メチルオキサゾリン類）、ポリ（有機ホスファゼン類）、ポリ（オルトエステル類）、ポリ（オキサゾリン類）、ポリ（プロピレングリコール類）、ポリ（シロキサン類）、ポリ（ウレタン類）、ポリ（ビニルアルコール類）、ポリ（ビニルアミン類）、ポリ（ビニルメチルエーテル類）、ポリ（ビニルピロリドン類）、シリコーン類、セルロース類、カルボメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、キチン類、キトサン類、デキストラン類、デキストリン類、ゼラチン類、ヒアルロン酸類及び誘導体類、官能化ヒアルロン酸類、マンナン類、ペクチン類、ラムノガラクツロナン類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ヒドロキシエチルデンプン類及び他の炭化水素系ポリマー類、キシラン類、並びにそれらのコポリマー類からなる群から選択されるポリマーを含む。
【０２３６】
別の実施形態において、水溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、安定連結部を介してアルブミン結合部分に共有結合的に結合している。好ましくは、前記アルブミン結合部分は、C8−24アルキル部分又は脂肪酸誘導体である。好ましい脂肪酸誘導体類は、WO2005／027978A2及びWO2014／060512A1（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示のものである。
【０２３７】
好ましくは、水溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、抗ヒスタミン剤；ヒト抗FGFR3抗体；可溶性型のヒト線維芽細胞増殖因子受容体3；チロシンキナーゼ阻害剤；スタチン類；CNP作動薬；成長ホルモン；IGF−1；ANP；BNP；ペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類の阻害剤；及びNPR−Cの阻害剤からなる群から選択される生理活性部分を含む。
【０２３８】
好ましい抗ヒスタミン剤は、メクロジンである。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるメクロジンの用量は、水溶性徐放化合物の同等用量に変換される遊離メクロジンについて上に記載される通りである。
【０２３９】
好ましいチロシンキナーゼ阻害剤は、NVP−BGJ398である。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるNVP−BGJ398の用量は、水溶性徐放化合物の同等用量に変換される遊離NVP−BGJ398について上に記載される通りである。
【０２４０】
好ましいスタチンは、ロスバスタチンである。ロスバスタチンの好ましい範囲は、水溶性徐放化合物の同等用量に変換される表1に提供される。
【０２４１】
前記少なくとも1つのさらなる薬剤についての好ましいCNP作動薬は、ボソリチド（vosoritide）である。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるボソリチドの用量は、水溶性徐放化合物の同等用量に変換される遊離ボソリチドについて上に記載される通りである。
【０２４２】
好ましいペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類の阻害剤は、NEP及びフーリンである。
【０２４３】
NEPについての好ましい阻害剤は、チオルファン及びカンドキサトリルである。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるチオルファン及びカンドキサトリルの用量は、水溶性徐放化合物の同等用量に変換される遊離チオルファン及びカンドキサトリルについて上に記載される通りである。
【０２４４】
好ましいNPR−Cの阻害剤は、配列番号98の断片（FGIPMDRIGRNPR）及び抗体B701である。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるB701の用量は、水溶性徐放化合物の同等用量に変換される遊離B701について上に記載される通りである。
【０２４５】
好ましいチロシンキナーゼの阻害剤は、米国特許第6329375号及び同第6344459号（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示される通りである。
【０２４６】
一実施形態において、水溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、抗ヒスタミン剤部分又は薬剤を含む。
【０２４７】
別の実施形態において、水溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、ヒト抗FGFR3抗体部分又は薬剤を含む。
【０２４８】
別の実施形態において、水溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、可溶性型のヒト線維芽細胞増殖因子受容体3（sFGFR3）部分又は薬剤を含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるsFGFR3の用量は、水溶性徐放化合物の同等用量に変換される遊離sFGFR3について上に記載される通りである。
【０２４９】
別の実施形態において、水溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、チロシンキナーゼ阻害剤部分又は薬剤を含む。
【０２５０】
別の実施形態において、水溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、スタチン部分又は薬剤を含む。
【０２５１】
別の実施形態において、水溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性な部分若しくは薬剤は、成長ホルモン部分又は薬剤、好ましくはヒト成長ホルモン（hGH）、最も好ましくは配列番号99の配列を有するヒト成長ホルモンを含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるhGHの用量は、水溶性徐放化合物の同等用量に変換される遊離hGHについて上に記載される通りである。
【０２５２】
一実施形態において、成長ホルモン部分、好ましくはhGH部分、最も好ましくは配列番号99の配列を有するhGH部分を含む、そのような水溶性徐放化合物は、式(1a)又は(1b)のものである。
【０２５３】
【化１２】
2019535647.tif 000013
式中、
-Dは、前記hGH部分のアミン官能基の窒素によって化合物の残部に連結しているhGH部分であり、
nは、0、1、2、3、又は4であり、
-X-は、化学結合又はスペーサーであり、
=Y1は、=O及び=Sからなる群から選択され、
-Y2-は、-O-及び-S-からなる群から選択され、
-Y3-、-Y5-は、互いに独立して、-O-及び-S-からなる群から選択され、
-Y4-は、-O-、-NR5-及び-C(R6R6a)-からなる群から選択され、
-R1は、キャリア、好ましくは少なくとも40%のPEGを含む水溶性PEG系部分であり、
-R2、-R3、-R5、-R6、及び-R6aは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から選択され、
-R4は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から選択され、
-W-は、C3-10シクロアルキル、8〜30員炭素多環、3〜10員ヘテロシクリル、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-O-、-S-及び-N(R7)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでいるC1-20アルキルからなる群から選択され、
-Nuは、-N(R7R7a)、-N(R7OH)、-N(R7)-N(R7aR7b)、-S(R7)、-COOH、
【化１３】
2019535647.tif 000014
からなる群から選択される求核基であり、
-Ar-は、
【化１４】
2019535647.tif 000015
(式中、
破線は、化合物の残部への結合を示し、
-Z1-は、-O-、-S-及び-N(R7)-からなる群から選択され、
-Z2-は、-N(R7)-である)
からなる群から選択され、
-R7、-R7a及び-R7bは、互いに独立して、-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、
式(1a)又は(1b)の化合物は、場合によりさらに置換されている。
【０２５４】
式(1a)又は(1b)の-Dは、一級又は二級アミンの窒素を介して、好ましくはN末端アミンの窒素を介して、又はリジン側鎖のアミンの窒素を介して、化合物の残部に結合している。好ましくは、式(1a)又は(1b)の-Dは、配列番号99の配列を有する部分である。
【０２５５】
一実施形態において、式(1a)又は(1b)の=Y1は、=Oである。
【０２５６】
一実施形態において、式(1a)又は(1b)の-Y2-は、-O-である。
【０２５７】
一実施形態において、式(1a)又は(1b)の-Y3-は、-O-である。
【０２５８】
一実施形態において、式(1a)又は(1b)の-Y4-は、-NR5-である。
【０２５９】
一実施形態において、式(1a)又は(1b)の=Y5は、=Oである。
【０２６０】
一実施形態において、式(1a)又は(1b)のnは、0又は1である。最も好ましくは、式(1a)又は(1b)のnは、0である。
【０２６１】
好ましくは、式(1a)又は(1b)のR1は、10〜250kDa、さらにより好ましくは15〜150kDaの範囲の分子量を有する。
【０２６２】
好ましい実施形態において、式(1a)又は(1b)のR1は、30〜50kDa、さらにより好ましくは35〜45kDa、さらにより好ましくは38〜42kDaの範囲の分子量を有し、最も好ましくは約40kDaの分子量を有する。
【０２６３】
別の同様に好ましい実施形態において、式(1a)又は(1b)のR1は、60〜100kDa、さらにより好ましくは70〜90kDa、さらにより好ましくは75〜85kDaの範囲の分子量を有し、最も好ましくは約80kDaの分子量を有する。
【０２６４】
好ましくは、式(1a)又は(1b)のR1は、分岐しており、ポリマーアーム又はポリマー鎖とも称され得る少なくとも3つのポリマー部分を含む。
【０２６５】
より好ましくは、式(1a)又は(1b)のR1は、少なくとも1つの分岐点、好ましくは少なくとも2つの分岐点、及び少なくとも3つのポリマー鎖（このポリマー鎖は好ましくはPEG系である）を含み、各分岐点は、好ましくは、-N<、-CR8<及び>C<からなる群から選択され、R8は、-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上のR9で場合により置換されており、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルには、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R10)-、-S(O)2N(R10)-、-S(O)N(R10)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R10)S(O)2N(R10a)-、-S-、-N(R10)-、-OC(OR10)(R10a)-、-N(R10)C(O)N(R10a)-、及び-OC(O)N(R10)-が場合により割り込んでおり、R9、R10及びR10aは、-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルから選択される。
【０２６６】
1つの好ましい実施形態において、式(1a)又は(1b)のR1は、第1の分岐点BP1（そこから少なくとも2つのスペーサー部分C1及びC2が伸長し、該スペーサー部分の少なくとも1つのスペーサー部分が少なくとも第2の分岐点BP2に連結しており、該第2の分岐点BP2から少なくとも2つのポリマー部分が伸長する）を含む。より好ましくは、R1は、第1の分岐点BP1（そこから2つのスペーサー部分C1及びC2が伸長し、該スペーサー部分C1が第2の分岐点BP2に連結しており、該第2の分岐点BP2から少なくとも2つのポリマー部分が伸長し、該スペーサー部分C2が第3の分岐点BP3に連結しており、該第3の分岐点BP3から少なくとも2つのポリマー部分が伸長する）を含む。BP1、BP2、BP3、C1、C2及びポリマー部分は、R1の一部であることが理解される。
【０２６７】
別の好ましい実施形態において、R1は、スペーサー部分C1を含み、該スペーサー部分C1は、第1の分岐点BP1、第2の分岐点BP2及び第3の分岐点BP3を含み、少なくとも1つのポリマー部分がBP1から伸長し、少なくとも1つのポリマー部分がBP2から伸長し、少なくとも1つのポリマー部分がBP3から伸長する。より好ましくは、R1は、スペーサー部分C1を含み、該スペーサー部分C1は、第1の分岐点BP1、第2の分岐点BP2、第3の分岐点BP3及び第4の分岐点BP4を含み、少なくとも1つのポリマー部分がBP1から伸長し、少なくとも1つのポリマー部分がBP2から伸長し、少なくとも1つのポリマー部分がBP3から伸長し、少なくとも1つのポリマー部分P4がBP4から伸長する。BP1、BP2、BP3、BP4、C1及びポリマー部分は、R1の一部であることが理解される。
【０２６８】
好ましくは、BP1、BP2、BP3及びBP4は、互いに独立して、-CR8<、>C<及び-N<からなる群から選択され、R8は、-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上のR9で場合により置換されており、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルには、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R10)-、-S(O)2N(R10)-、-S(O)N(R10)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R10)S(O)2N(R10a)-、-S-、-N(R10)-、-OC(OR10)(R10a)-、-N(R10)C(O)N(R10a)-、及び-OC(O)N(R10)-が場合により割り込んでおり、R9、R10及びR10aは、-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルから選択される。
【０２６９】
好ましくは、C1及びC2は、互いに独立して、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上のR11で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-T-は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員炭素多環、及び8〜30員ヘテロ多環からなる群から選択され、各-T-は、独立して、同じ又は異なる1つ以上のR11で場合により置換されており、
各R11は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR12、-OR12、-C(O)R12、-C(O)N(R12R12a)、-S(O)2N(R12R12a)、-S(O)N(R12R12a)、-S(O)2R12、-S(O)R12、-N(R12)S(O)2N(R12aR12b)、-SR12、-N(R12R12a)、-NO2、-OC(O)R12、-N(R12)C(O)R12a、-N(R12)S(O)2R12a、-N(R12)S(O)R12a、-N(R12)C(O)OR12a、-N(R12)C(O)N(R12aR12b)、-OC(O)N(R12R12a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
及び各R12、R12a及びR12bは、互いに独立して、-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。
【０２７０】
好ましくは、P1、P2、P3、P4は、互いに独立して、ポリマー部分、より好ましくは、少なくとも40%のPEG、さらにより好ましくは少なくとも50%のPEG、さらにより好ましくは少なくとも60%のPEG、さらにより好ましくは少なくとも70%のPEG、さらにより好ましくは少なくとも80%のPEG、さらにより好ましくは少なくとも90%のPEG、最も好ましくは少なくとも95%のPEGを含むPEG系鎖である。
【０２７１】
1つの好ましい実施形態において、P1、P2、P3及びP4は、互いに独立して、5kDa〜20kDaの範囲、より好ましくは7〜15kDaの範囲、さらにより好ましくは8〜12kDaの範囲の分子量を有し、最も好ましくは約10kDaの分子量を有する。
【０２７２】
同様に好ましい実施形態において、P1、P2、P3及びP4は、互いに独立して、10〜30kDaの範囲、より好ましくは15〜25kDaの範囲、さらにより好ましくは17〜23kDaの範囲の分子量を有し、最も好ましくは約20kDaの分子量を有する。
【０２７３】
好ましい実施形態において、式(1a)又は(1b)の-R1は、式(2)の部分を含む。
【０２７４】
【化１５】
2019535647.tif 000016
式中、
-BP1<、-BP2<及び-BP3<は、互いに独立して、-N<及び-C(R8)<からなる群から選択され、
R8は、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、
-P1、-P2、-P3及び-P4は、互いに独立して、少なくとも40%のPEGを含み、5〜30kDaの範囲の分子量を有するPEG系鎖であり、
-C1-及び-C2-は、互いに独立して、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上のR9で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R10)-、-S(O)2N(R10)-、-S(O)N(R10)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R10)S(O)2N(R10a)-、-S-、-N(R10)-、-OC(OR10)(R10a)-、-N(R10)C(O)N(R10a)-、及び-OC(O)N(R10)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tは、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員炭素多環、及び8〜30員ヘテロ多環からなる群から選択され、各Tは、独立して、同じ又は異なる1つ以上のR9で場合により置換されており、
各R9は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR11、-OR11、-C(O)R11、-C(O)N(R11R11a)、-S(O)2N(R11R11a)、-S(O)N(R11R11a)、-S(O)2R11、-S(O)R11、-N(R11)S(O)2N(R11aR11b)、-SR11、-N(R11R11a)、-NO2、-OC(O)R11、-N(R11)C(O)R11a、-N(R11)S(O)2R11a、-N(R11)S(O)R11a、-N(R11)C(O)OR11a、-N(R11)C(O)N(R11aR11b)、-OC(O)N(R11R11a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、及び
各R10、R10a、R11、R11a及びR11bは、独立して、-H、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。
【０２７５】
好ましい実施形態において、式(2)のBP1は、-N<である。
【０２７６】
好ましい実施形態において、式(2)のBP2及びBP2は、両方とも-CH<である。
【０２７７】
第1の分岐点BP1及びXの結合部位が、特定の数以下の原子によって分離されている場合、有利である。
【０２７８】
好ましくは、式(1a)又は(1b)の化合物における臨界距離は、60原子未満、より好ましくは50原子未満、さらにより好ましくは40原子未満、さらにより好ましくは30原子未満、さらにより好ましくは20原子未満、最も好ましくは10原子未満である。
【０２７９】
用語「臨界距離」は、化合物が式(1a)のものである場合、R1に含まれる第1の分岐点BP1と、式(a)においてアスタリスクで印を付けた原子との間の原子数として測定される最短距離を指し、化合物が式(1b)のものである場合、R1に含まれる第1の分岐点BP1と、式(b)においてアスタリスクで印を付けた原子との間の原子数を指す。
【０２８０】
【化１６】
2019535647.tif 000017
式中、破線は、(a)の場合には式(1a)の化合物の残部への、(b)の場合には式(1b)の化合物の残部への結合を示す。
【０２８１】
好ましい実施形態において、式(2)の-P1、-P2、-P3及び-P4は、互いに独立して、5kDa〜20kDaの範囲、より好ましくは7〜15kDaの範囲、さらにより好ましくは8〜12kDaの範囲の分子量を有し、最も好ましくは約10kDaの分子量を有する。
【０２８２】
同様に好ましい実施形態において、式(2)の-P1、-P2、-P3及び-P4は、互いに独立して、10〜30kDaの範囲、より好ましくは15〜25kDaの範囲、さらにより好ましくは17〜23kDaの範囲の分子量を有し、最も好ましくは約20kDaの分子量を有する。
【０２８３】
好ましい実施形態において、式(2)の-C1-及び-C2-は、C1-50アルキルであり、該C1-50アルキルには、-O-、-C(O)N(R10)-及び3〜10員ヘテロシクリルからなる群から選択される基の1つ以上が割り込んでおり、3〜10員ヘテロシクリルは、少なくとも1つのオキソ(=O)で置換されている。
【０２８４】
最も好ましくは、式(2)の-C1-及び-C2-は、式(2a)のものである。
【０２８５】
【化１７】
2019535647.tif 000018
式中、
アスタリスクで印を付けた破線は、BP1への結合を示し、
印の付いていない破線は、それぞれBP2又はBP3への結合を示し、
q1は、1、2、3、4、5、6、7又は8であり; 好ましくは、q1は、4、5、6、7、又は8であり; より好ましくは、q1は、5、6又は7であり; 最も好ましくは、q1は、6であり、
q2は、1、2、3、4、又は5であり; 好ましくは、q2は、1、2又は3であり; 最も好ましくは、q2は、2であり、
q3は、1、2、3、4、5、6、7又は8であり; 好ましくは、q3は、2、3、4、又は5であり; より好ましくは、q3は、2、3又は4であり; 最も好ましくは、q3は、3であり、
q4は、1、2又は3であり; 最も好ましくは、q4は、1である。
【０２８６】
好ましい実施形態において、式(2)のP1、P2、P3及びP4は、互いに独立して、式(2b)のものである。
【０２８７】
【化１８】
2019535647.tif 000019
式中、
破線は、R1の残部、すなわちそれぞれBP2又はBP3への結合を示し、
mは、0、1、2、3、4、5又は6であり; 好ましくは0又は1であり、
pは、57〜1420、より好ましくは、85〜850の範囲の整数であり、及び
qは、1、2、3、4、5又は6である。
【０２８８】
好ましい実施形態において、式(2b)のpは、170〜284、さらにより好ましくは198〜255、最も好ましくは215〜238の範囲である。
【０２８９】
同様に好ましい実施形態において、式(2b)のpは、340〜568、さらにより好ましくは398〜510、最も好ましくは426〜482の範囲である。
【０２９０】
より好ましくは、-R1は、式(2c)の部分を含む。
【０２９１】
【化１９】
2019535647.tif 000020
式中、
p1、p2、p3及びp4は、独立して、57〜1420、さらにより好ましくは85〜850の範囲の整数である。
【０２９２】
好ましい実施形態において、式(2c)のp1、p2、p3及びp4は、170〜284、さらにより好ましくは198〜255、最も好ましくは215〜238から独立して選択される整数である。
【０２９３】
同様に好ましい実施形態において、式(2c)のp1、p2、p3及びp4は、340〜568、さらにより好ましくは398〜510、最も好ましくは426〜482から独立して選択される整数である。
【０２９４】
好ましい実施形態において、式(1b)の-R2は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(1b)の-R2は、-H、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、式(1b)の-R2は、-H、メチル及びエチルから選択される。最も好ましくは、式(1b)の-R2は、-Hである。
【０２９５】
好ましい実施形態において、式(1a)及び(1b)の-R3は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(1a)及び(1b)の-R3は、-H、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、式(1a)及び(1b)の-R3は、-H、メチル及びエチルから選択される。最も好ましくは、式(1a)及び(1b)の-R3は、-Hである。
【０２９６】
好ましい実施形態において、式(1a)又は(1b)の各-R4は、独立して、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルから選択される。より好ましくは、式(1a)又は(1b)の-R4は、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、式(1a)又は(1b)の-R4は、メチル及びエチルから選択される。
【０２９７】
好ましい実施形態において、式(1a)又は(1b)の-R5は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(1a)又は(1b)の-R5は、-H、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、式(1a)又は(1b)の-R5は、メチル及びエチルから選択される。より好ましくは、式(1a)又は(1b)の-R5は、メチルである。
【０２９８】
好ましい実施形態において、式(1a)又は(1b)の-R6及び-R6aは、独立して、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(1a)又は(1b)の-R6及び-R6aは、独立して、-H、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、式(1a)又は(1b)の-R6及び-R6aは、独立して、-H、メチル及びエチルから選択される。最も好ましくは、式(1a)又は(1b)の-R6及び-R6aは、両方とも-Hである。
【０２９９】
好ましい実施形態において、式(1a)又は(1b)のXは、好ましくは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rz1)-、-S(O)2N(Rz1)-、-S(O)N(Rz1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rz1)S(O)2N(Rz1a)-、-S-、-N(Rz1)-、-OC(ORz1)(Rz1a)-、-N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-、-OC(O)N(Rz1)-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、-T-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上のRz2で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rz3)-、-S(O)2N(Rz3)-、-S(O)N(Rz3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rz3)S(O)2N(Rz3a)-、-S-、-N(Rz3)-、-OC(ORz3)(Rz3a)-、-N(Rz3)C(O)N(Rz3a)-、及び-OC(O)N(Rz3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
Rz1及びRz1aは、互いに独立して、-H、-T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、-T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上のRz2で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルには、-T、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rz4)-、-S(O)2N(Rz4)-、-S(O)N(Rz4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rz4)S(O)2N(Rz4a)-、-S-、-N(Rz4)-、-OC(ORz4)(Rz4a)-、-N(Rz4)C(O)N(Rz4a)-、及び-OC(O)N(Rz4)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tは、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員炭素多環、及び8〜30員ヘテロ多環からなる群から選択され、各Tは、独立して、同じ又は異なる1つ以上のRz2で場合により置換されており、
各Rz2は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORz5、-ORz5、-C(O)Rz5、-C(O)N(Rz5Rz5a)、-S(O)2N(Rz5Rz5a)、-S(O)N(Rz5Rz5a)、-S(O)2Rz5、-S(O)Rz5、-N(Rz5)S(O)2N(Rz5aRz5b)、-SRz5、-N(Rz5Rz5a)、-NO2、-OC(O)Rz5、-N(Rz5)C(O)Rz5a、-N(Rz5)S(O)2Rz5a、-N(Rz5)S(O)Rz5a、-N(Rz5)C(O)ORz5a、-N(Rz5)C(O)N(Rz5aRz5b)、-OC(O)N(Rz5Rz5a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各Rz3、Rz3a、Rz4、Rz4a、Rz5、Rz5a及びRz5bは、独立して、-H、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。
【０３００】
より好ましくは、式(1a)又は(1b)のXは、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上のRz2で場合により置換されており、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rz3)-、-S(O)2N(Rz3)-、-S(O)N(Rz3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rz3)S(O)2N(Rz3a)-、-S-、-N(Rz3)-、-OC(ORz3)(Rz3a)-、-N(Rz3)C(O)N(Rz3a)-、及び-OC(O)N(Rz3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tは、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員炭素多環、及び8〜30員ヘテロ多環からなる群から選択され、各Tは、独立して、同じ又は異なる1つ以上のRz2で場合により置換されており、
各Rz2は、独立して、C1-6アルキルから選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各Rz3、Rz3aは、独立して、-H、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。
【０３０１】
さらにより好ましくは、式(1a)又は(1b)のXは、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rz3)-、-S-、-N(Rz3)-、-OC(ORz3)(Rz3a)-及び-OC(O)N(Rz3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでいるC1-10アルキルであり、
各Rz3、Rz3は、独立して、-H及びC1-6アルキルから選択される。
【０３０２】
最も好ましくは、式(1a)又は(1b)のXは、式(3)のものである。
【０３０３】
【化２０】
2019535647.tif 000021
式中、
アスタリスクで印を付けた破線は、R1への結合を示し、
印の付いていない破線は、化合物の残部への結合を示し、
q5は、1、2、3、4、5、6、7又は8であり; 好ましくは、q5は、1、2、3、4、又は5であり; より好ましくは、q5は、2、3又は4であり; 最も好ましくは、q5は、3である。
【０３０４】
好ましくは、式(1a)又は(1b)のArは、フェニルである。最も好ましくは、式(1a)又は(1b)のArは、
【化２１】
2019535647.tif 000022
(式中、破線は、式(1a)又は(1b)の化合物の残部への結合を示す)
である。
【０３０５】
好ましくは、式(1a)又は(1b)のWは、C3-10シクロアルキル、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-O-、-S-及び-N(R7)-が場合により割り込んでいるC1-20アルキルである。さらにより好ましくは、式(1a)及び(1b)のWは、C3-10シクロアルキル、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-O-、-S-及び-N(R7)-が場合により割り込んでいるC1-10アルキルである。さらにより好ましくは、式(1a)及び(1b)のWは、C3-10シクロアルキル、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-O-、-S-及び-N(R7)-が場合により割り込んでいるC1-6アルキルである。最も好ましくは、式(1a)又は(1b)のWは、
【化２２】
2019535647.tif 000023
(式中、破線は、分子の残部への結合を示す)
である。
【０３０６】
好ましくは、式(1a)又は(1b)の-Nuは、-N(R7R7a)である。
【０３０７】
好ましくは、式(1a)又は(1b)の-R7及び-R7aは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(1a)又は(1b)の-R7及び-R7aは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルから選択される。さらにより好ましくは、式(1a)又は(1b)の-R7及び-R7aは、互いに独立して、メチル又はエチルから選択される。最も好ましくは、式(1a)又は(1b)の-R7及び-R7aは、両方ともメチルである。
【０３０８】
好ましくは、水溶性徐放成長ホルモン化合物は、WO2016/079114A1の実施例2の化合物2である。従って、好ましい水溶性徐放成長ホルモン化合物は、式(A1):
【化２３】
2019535647.tif 000024
の構造を有する。
【０３０９】
別の実施形態において、水溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤は、CNP作動薬部分を含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるCNP作動薬部分の用量は、水溶性徐放化合物の同等用量に変換される遊離CNP作動薬について上に記載される通りである。
【０３１０】
別の実施形態において、水溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤は、IGF−1部分又は薬剤を含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるIGF−1の用量は、水溶性徐放化合物の同等用量に変換される遊離IGF−1について上に記載される通りである。
【０３１１】
別の実施形態において、水溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤は、ANP部分又は薬剤を含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるANPの用量は、水溶性徐放化合物の同等用量に変換される遊離ANPについて上に記載される通りである。
【０３１２】
別の実施形態において、水溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤は、BNP部分又は薬剤を含む。ヒト患者に典型的に及び好ましくは投与されるBNPの用量は、水溶性徐放化合物の同等用量に変換される遊離BNPについて上に記載される通りである。
【０３１３】
別の実施形態において、水溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤は、ペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類部分又は薬剤の阻害剤を含む。
【０３１４】
別の実施形態において、水溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤は、NPR−C部分又は薬剤の阻害剤を含む。
【０３１５】
別の実施形態において、水溶性徐放化合物の形態での前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、PTHである。好ましいPTH配列は、WO2017／148883A1の配列番号1〜121であり、最も好ましくは配列番号51を有するPTHである（これらは参照により本明細書に組み込まれる）。
【０３１６】
CNP作動薬は、小分子、天然物、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド及びタンパク質からなる群から選択されるCNP作動薬であるか、又はそれを含む。
【０３１７】
一実施形態において、CNP作動薬は、小分子であるか、又はそれを含む。一実施形態において、CNP作動薬は、小分子を含む。別の実施形態において、CNP作動薬は、小分子である。
【０３１８】
別の実施形態において、CNP作動薬は、天然物であるか、又はそれを含む。一実施形態において、CNP作動薬は、天然物を含む。別の実施形態において、CNP作動薬は、天然物である。
【０３１９】
別の実施形態において、CNP作動薬は、オリゴヌクレオチドであるか、又はそれを含む。好ましくは、このようなオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アプタマー、RNAi及びsiRNAからなる群から選択される。一実施形態において、CNP作動薬は、オリゴヌクレオチドを含み、より好ましくはアンチセンスオリゴヌクレオチド、アプタマー、RNAi及びsiRNAからなる群から選択されるオリゴヌクレオチドを含む。別の実施形態において、CNP作動薬は、オリゴヌクレオチドであり、より好ましくはアンチセンスオリゴヌクレオチド、アプタマー、RNAi及びsiRNAからなる群から選択されるオリゴヌクレオチドである。
【０３２０】
別の実施形態において、CNP作動薬は、タンパク質であるか、又はそれを含む。一実施形態において、CNP作動薬は、タンパク質を含む。別の実施形態において、CNP作動薬は、タンパク質である。
【０３２１】
一実施形態において、CNP作動薬は、ポリペプチドを含む。別の実施形態において、CNP作動薬は、ポリペプチドである。好ましくは、CNP作動薬は、CNP分子又は部分を含む。より好ましくは、CNP作動薬は、CNPである。さらにより好ましくは、CNP作動薬は、配列番号24、配列番号25又は配列番号30の配列を有するCNP分子又は部分を含む。さらにより好ましくは、CNP作動薬は、配列番号24、配列番号25又は配列番号30の配列を有するCNPである。さらにより好ましくは、CNP作動薬は、配列番号24の配列を有するCNP分子又は部分を含む。最も好ましくは、CNP作動薬は、配列番号24の配列を有するCNPである。
【０３２２】
好ましくは、CNP作動薬は、徐放CNP作動薬である。以下のセクションにおいて、本発明の医薬組成物に含まれる徐放CNP作動薬は、さらに詳細に記載される。
【０３２３】
徐放CNP作動薬は、生理的条件下で少なくとも6時間の放出半減期で少なくとも1つのCNP作動薬を放出する。好ましくは、徐放CNP作動薬は、生理的条件下で少なくとも12時間の放出半減期で少なくとも1つのCNP作動薬を放出する。さらにより好ましくは、徐放CNP作動薬は、生理的条件下で少なくとも24時間の放出半減期で少なくとも1つのCNP作動薬を放出する。さらにより好ましくは、徐放CNP作動薬は、生理的条件下で少なくとも48時間の放出半減期で少なくとも1つのCNP作動薬を放出する。さらにより好ましくは、徐放CNP作動薬は、生理的条件下で少なくとも72時間の放出半減期で少なくとも1つのCNP作動薬を放出する。さらにより好ましくは、徐放CNP作動薬は、生理的条件下で少なくとも96時間の放出半減期で少なくとも1つのCNP作動薬を放出する。さらにより好ましくは、徐放CNP作動薬は、生理的条件下で少なくとも120時間の放出半減期で少なくとも1つのCNP作動薬を放出する。さらにより好ましくは、徐放CNP作動薬は、生理的条件下で少なくとも144時間の放出半減期で少なくとも1つのCNP作動薬を放出する。
【０３２４】
徐放CNP作動薬は、好ましくは、小分子、天然物、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド及びタンパク質からなる群から選択されるCNP作動薬を含む。
【０３２５】
一実施形態において、CNP作動薬は小分子を含む。好ましくは、CNP作動薬は小分子である。
【０３２６】
別の実施形態において、CNP作動薬は天然物を含む。好ましくは、CNP作動薬は天然物である。
【０３２７】
別の実施形態において、CNP作動薬はオリゴヌクレオチドを含む。好ましくは、このようなオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アプタマー、RNAi及びsiRNAからなる群から選択される。好ましくは、CNP作動薬はオリゴヌクレオチドであり、より好ましくはアンチセンスオリゴヌクレオチド、アプタマー、RNAi及びsiRNAからなる群から選択される。
【０３２８】
別の実施形態において、CNP作動薬はタンパク質を含む。好ましくは、CNP作動薬はタンパク質である。
【０３２９】
好ましい実施形態において、CNP作動薬はポリペプチドを含む。より好ましくは、CNP作動薬はポリペプチドである。好ましくは、CNP作動薬は、CNP分子又は部分を含む。より好ましくは、CNP作動薬はCNPである。さらにより好ましくは、CNP作動薬は、配列番号24、配列番号25又は配列番号30の配列を有するCNP分子又は部分を含む。さらにより好ましくは、CNP作動薬は、配列番号24、配列番号25又は配列番号30の配列を有するCNPである。さらにより好ましくは、CNP作動薬は、配列番号24の配列を有するCNP分子又は部分を含む。最も好ましくは、CNP作動薬は、配列番号24の配列を有するCNPである。
【０３３０】
一実施形態において、徐放CNP作動薬は水不溶性である。
【０３３１】
好ましくは、徐放CNP作動薬は、結晶、ナノ粒子、微粒子、ナノスフェア及びミクロスフェアからなる群から選択される。
【０３３２】
一実施形態において、徐放CNP作動薬は、少なくとも1つのCNP作動薬を含む結晶である。
【０３３３】
別の実施形態において、徐放CNP作動薬は、少なくとも1つのCNP作動薬を含むナノ粒子である。
【０３３４】
別の実施形態において、徐放CNP作動薬は、少なくとも1つのCNP作動薬を含む微粒子である。
【０３３５】
別の実施形態において、徐放CNP作動薬は、少なくとも1つのCNP作動薬を含むナノスフェアである。
【０３３６】
別の実施形態において、徐放CNP作動薬は、少なくとも1つのCNP作動薬を含むミクロスフェアである。
【０３３７】
一実施形態において、徐放CNP作動薬は、少なくとも1つのCNP作動薬を含むベシクルである。好ましくは、少なくとも1つのCNP作動薬を含むこのようなベシクルは、ミセル、リポソーム又はポリマーソームである。
【０３３８】
一実施形態において、徐放CNP作動薬は、少なくとも1つのCNP作動薬を含むミセルである。
【０３３９】
別の実施形態において、徐放CNP作動薬は、少なくとも1つのCNP作動薬を含むリポソームである。好ましくは、このようなリポソームは、アクアソーム；非イオン性界面活性剤ベシクル、たとえばニオソーム及びプロニオソーム；カチオン性リポソーム、たとえばLeciPlex；トランスファーソーム；エソソーム；ウファソーム；スフィンゴソーム；及びファーマコソームからなる群から選択される。
【０３４０】
別の実施形態において、徐放CNP作動薬は、少なくとも1つのCNP作動薬を含むポリマーソームである。
【０３４１】
別の実施形態において、徐放CNP作動薬は、水不溶性ポリマー中に非共有結合的に埋め込まれた少なくとも1つのCNP作動薬を含む。好ましくは、そのような水不溶性ポリマーは、2−メタクリロイル−オキシエチルホスホリルコリン類、ポリ（アクリル酸類）、ポリ（アクリレート類）、ポリ（アクリルアミド類）、ポリ（アルキルオキシ）ポリマー類、ポリ（アミド類）、ポリ（アミドアミン類）、ポリ（アミノ酸類）、ポリ（無水物）、ポリ（アスパルタミド類）、ポリ（酪酸類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリブチレンテレフタレート類、ポリ（カプロラクトン類）、ポリ（カーボネート類）、ポリ（シアノアクリレート類）、ポリ（ジメチルアクリルアミド類）、ポリ（エステル類）、ポリ（エチレン類）、ポリ（エチレングリコール類）、ポリ（エチレンオキサイド類）、ポリ（エチルホスフェート類）、ポリ（エチルオキサゾリン類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート類）、ポリ（ヒドロキシエチル−オキサゾリン類）、ポリ（ヒドロキシメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルオキサゾリン類）、ポリ（イミノカーボネート類）、ポリ（乳酸類）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸類）、ポリ（メタクリルアミド類）、ポリ（メタクリレート類）、ポリ（メチルオキサゾリン類）、ポリ（有機ホスファゼン類）、ポリ（オルトエステル類）、ポリ（オキサゾリン類）、ポリ（プロピレングリコール類）、ポリ（シロキサン類）、ポリ（ウレタン類）、ポリ（ビニルアルコール類）、ポリ（ビニルアミン類）、ポリ（ビニルメチルエーテル類）、ポリ（ビニルピロリドン類）、シリコーン類、セルロース類、カルボメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、キチン類、キトサン類、デキストラン類、デキストリン類、ゼラチン類、ヒアルロン酸類及び誘導体類、官能化ヒアルロン酸類、マンナン類、ペクチン類、ラムノガラクツロナン類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ヒドロキシエチルデンプン類及び他の炭化水素系ポリマー類、キシラン類、及びこれらのコポリマー類からなる群から選択されるポリマーを含む。
【０３４２】
好ましい実施形態において、徐放CNPは、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（PLGA）中に非共有結合的に埋め込まれた少なくとも1つのCNP作動薬を含む。
【０３４３】
別の実施形態において、徐放CNP作動薬は、水不溶性ポリマーに共有結合的に及び可逆的に結合した少なくとも1つのCNP作動薬を含む。好ましくは、そのような水不溶性ポリマーは、2−メタクリロイル−オキシエチルホスホリルコリン類、ポリ（アクリル酸類）、ポリ（アクリレート類）、ポリ（アクリルアミド類）、ポリ（アルキルオキシ）ポリマー類、ポリ（アミド類）、ポリ（アミドアミン類）、ポリ（アミノ酸類）、ポリ（無水物）、ポリ（アスパルタミド類）、ポリ（酪酸類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリブチレンテレフタレート類、ポリ（カプロラクトン類）、ポリ（カーボネート類）、ポリ（シアノアクリレート類）、ポリ（ジメチルアクリルアミド類）、ポリ（エステル類）、ポリ（エチレン類）、ポリ（エチレングリコール類）、ポリ（エチレンオキサイド類）、ポリ（エチルホスフェート類）、ポリ（エチルオキサゾリン類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート類）、ポリ（ヒドロキシエチル−オキサゾリン類）、ポリ（ヒドロキシメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルオキサゾリン類）、ポリ（イミノカーボネート類）、ポリ（乳酸類）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸類）、ポリ（メタクリルアミド類）、ポリ（メタクリレート類）、ポリ（メチルオキサゾリン類）、ポリ（有機ホスファゼン類）、ポリ（オルトエステル類）、ポリ（オキサゾリン類）、ポリ（プロピレングリコール類）、ポリ（シロキサン類）、ポリ（ウレタン類）、ポリ（ビニルアルコール類）、ポリ（ビニルアミン類）、ポリ（ビニルメチルエーテル類）、ポリ（ビニルピロリドン類）、シリコーン類、セルロース類、カルボメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、キチン類、キトサン類、デキストラン類、デキストリン類、ゼラチン類、ヒアルロン酸類及び誘導体類、官能化ヒアルロン酸類、マンナン類、ペクチン類、ラムノガラクツロナン類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ヒドロキシエチルデンプン類及び他の炭化水素系ポリマー類、キシラン類、及びこれらのコポリマー類からなる群から選択されるポリマーを含む。
【０３４４】
好ましくは、そのような、水不溶性ポリマーに共有結合的に及び可逆的に結合した少なくとも1つのCNP作動薬を含む徐放CNP作動薬は、コンジュゲートD−Lを含むCNP作動薬プロドラッグであり、
−Dは、CNP作動薬部分であり；
−Lは、可逆的プロドラッグリンカー部分−L1−を含み；
−L1−は、−L2−Z’で置換されており、場合によりさらに置換されており、
−L2−は、単一の化学結合又はスペーサー部分であり；
−Z’は、水不溶性キャリア部分である。
【０３４５】
部分−L2−L1−Dの多数が、水不溶性キャリア−Z’に連結されていることが理解される。
【０３４６】
水不溶性キャリア−Z’は、好ましくは、ヒドロゲルである。好ましくは、そのようなヒドロゲルは、2−メタクリロイル−オキシエチルホスホリルコリン類、ポリ（アクリル酸類）、ポリ（アクリレート類）、ポリ（アクリルアミド類）、ポリ（アルキルオキシ）ポリマー類、ポリ（アミド類）、ポリ（アミドアミン類）、ポリ（アミノ酸類）、ポリ（無水物）、ポリ（アスパルタミド類）、ポリ（酪酸類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリブチレンテレフタレート類、ポリ（カプロラクトン類）、ポリ（カーボネート類）、ポリ（シアノアクリレート類）、ポリ（ジメチルアクリルアミド類）、ポリ（エステル類）、ポリ（エチレン類）、ポリ（エチレングリコール類）、ポリ（エチレンオキサイド類）、ポリ（エチルホスフェート類）、ポリ（エチルオキサゾリン類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート類）、ポリ（ヒドロキシエチル−オキサゾリン類）、ポリ（ヒドロキシメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルオキサゾリン類）、ポリ（イミノカーボネート類）、ポリ（乳酸類）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸類）、ポリ（メタクリルアミド類）、ポリ（メタクリレート類）、ポリ（メチルオキサゾリン類）、ポリ（有機ホスファゼン類）、ポリ（オルトエステル類）、ポリ（オキサゾリン類）、ポリ（プロピレングリコール類）、ポリ（シロキサン類）、ポリ（ウレタン類）、ポリ（ビニルアルコール類）、ポリ（ビニルアミン類）、ポリ（ビニルメチルエーテル類）、ポリ（ビニルピロリドン類）、シリコーン類、セルロース類、カルボメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、キチン類、キトサン類、デキストラン類、デキストリン類、ゼラチン類、ヒアルロン酸類及び誘導体類、官能化ヒアルロン酸類、マンナン類、ペクチン類、ラムノガラクツロナン類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ヒドロキシエチルデンプン類及び他の炭化水素系ポリマー類、キシラン類、及びこれらのコポリマー類からなる群から選択されるポリマーを含む。
【０３４７】
キャリア−Z’がヒドロゲルである場合、PEG又はヒアルロン酸を含むヒドロゲルが好ましい。最も好ましくは、そのようなヒドロゲルは、PEGを含む。
【０３４８】
さらにより好ましくは、キャリア−Z’は、WO 2006/003014 A2、WO 2011/012715 A1又はWO 2014/056926 A1（これらは参照によりそれら全体において本明細書に組み込まれる）に記載されるヒドロゲルである。
【０３４９】
別の実施形態において、Z’は、ポリマー鎖の物理的凝集によって形成されたポリマーネットワークであり、該物理的凝集は、好ましくは、水素結合、結晶化、ヘリックス形成、又は複合体形成によって引き起こされる。一実施形態において、そのようなポリマーネットワークは、熱ゲル化ポリマーである。
【０３５０】
別の実施形態において、徐放CNP作動薬は、水溶性である。
【０３５１】
一実施形態において、CNP作動薬は、ポリペプチド又はタンパク質であり、徐放CNP作動薬は、1つ以上のさらなるポリペプチド又はタンパク質部分に融合した、そのようなポリペプチド又はタンパク質CNP作動薬部分を含む融合タンパク質である。好ましくは、CNP作動薬は、酵素切断によって融合タンパク質から放出される。好ましくは、そのような少なくとも1つ又は複数のさらなるポリペプチド又はタンパク質部分は、US2012/0035101A1（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の絨毛性ゴナドトロピンのカルボキシル末端ペプチド；アルブミン；WO2011123813A2（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のXTEN配列；WO2011/144756A1（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のプロリン/アラニンランダムコイル配列；WO2008/155134A1及びWO2013/024049A1（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のプロリン/アラニン/セリンランダムコイル配列；及びFc融合タンパク質からなる群から選択される。
【０３５２】
好ましい実施形態において、徐放CNP作動薬は、式（Ia）又は（Ib）のCNP作動薬化合物である。
【化２４】
2019535647.tif 000025
式中、
−Dは、CNP作動薬部分であり；
−L1−は、可逆的プロドラッグリンカー部分であり；
−L2−は、単一の化学結合又はスペーサー部分であり；
−Zは、水溶性キャリア部分であり；
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16からなる群から選択される整数であり；
yは、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。
【０３５３】
（Ia）及び（Ib）の化合物がプロドラッグであることが理解される。
【０３５４】
好ましくは、式（Ia）のxは、1、2、3、4、6及び8からなる群から選択される整数である。より好ましくは、式（Ia）のxは、1、2、4及び6からなる群から選択される整数である。さらにより好ましくは、式（Ia）のxは、1、4及び6からなる群から選択される整数であり、最も好ましくは、式（Ia）のxは1である。
【０３５５】
好ましくは、式（Ib）のyは、1、2又は3からなる群から選択される整数である。1つの好ましい実施形態において、式（Ib）のyは、1である。同様に好ましい実施形態において、式（Ib）のyは、2である。
【０３５６】
好ましくは、徐放CNP作動薬は、x＝1である、式（Ia）のCNP作動薬プロドラッグである。
【０３５７】
部分-L1-は、薬物、すなわちCNP作動薬がその遊離形態で放出される可逆的プロドラッグリンカーであり、すなわち、-L1-は痕跡を残さないプロドラッグリンカーである。好適なプロドラッグリンカー、例えば、参照により本明細書に組み込まれるWO 2005/099768 A2、WO 2006/136586 A2、WO 2011/089216 A1及びWO 2013/024053 A1に開示されている可逆的プロドラッグリンカー部分などは、当技術分野において公知である。
【０３５８】
別の実施形態において、-L1-は、参照により本明細書に組み込まれるWO 2011/012722 A1、WO 2011/089214 A1、WO 2011/089215 A1、WO 2013/024052 A1及びWO 2013/160340 A1に記載されているような可逆的プロドラッグリンカーである。
【０３５９】
部分−L1−は、あらゆる種類の連結部を介して−Dに連結されていることができるが、ただし、それは可逆的である。好ましくは、−L1−は、アミド、エステル、カルバメート、アセタール、アミナール、イミン、オキシム、ヒドラゾン、ジスルフィド及びアシルグアニジンからなる群から選択される連結部を介して−Dに連結されている。さらにより好ましくは、−L1−は、アミド、エステル、カルバメート及びアシルグアニジンからなる群から選択される連結部を介して−Dに連結されている。これらの連結部は、それ自体が可逆的でなくても良く、−L1−に含まれる隣接基が、連結部を可逆的とするものであっても良いことが理解される。
【０３６０】
好ましい実施形態において、部分−L1−は、アミド連結部を介して−Dに連結されている。
【０３６１】
特に好ましい部分-L1-は、WO 2009/095479 A2に開示されている。したがって、1つの好ましい実施形態において、部分-L1-は、式(II):
【０３６２】
【化２５】
2019535647.tif 000026
(式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示し、
-X-は、-C(R4R4a)-、-N(R4)-、-O-、-C(R4R4a)-C(R5R5a)-、-C(R5R5a)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-N(R6)-、-N(R6)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-O-、-O-C(R4R4a)-、又は-C(R7R7a)-であり、
X1は、C、又はS(O)であり、
-X2-は、-C(R8R8a)-、又は-C(R8R8a)-C(R9R9a)-であり、
=X3は、=O、=S、又は=N-CNであり、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9、-R9aは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
-R3、-R3aは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、但し、-R3、-R3aの一方又は両方が-H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、SP3混成炭素原子によって連結され、
-R7は、-N(R10R10a)、又は-NR10-(C=O)-R11であり、
-R7a、-R10、-R10a、-R11は、互いに独立して、-H、又はC1-6アルキルであり、
場合により、ペア-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a、-R8a/-R9aのうちの1つ以上は、化学結合を形成し、
場合により、ペア-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a、-R9/-R9aのうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルを形成し、
場合により、ペア-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9、-R2/-R3のうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
場合により、R3/R3aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員複素環を形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される)を有し、
-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されており、場合により、-L1-がさらに置換されており、但し式(II)中のアスタリスクが付いている水素は、-L2-Z又は-L2-Z’又は置換基によって置き換えられず、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性キャリアであり、
-Z’は、水不溶性キャリアである。
【０３６３】
好ましくは、式(II)の-L1-は、1つの部分-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。
【０３６４】
一実施形態において、式(II)の-L1-は、さらに置換されていない。
【０３６５】
式(II)の-R3/-R3aが、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員複素環を形成する場合、窒素に直接結合している原子がSP3混成炭素原子である、そのような3〜10員複素環のみが形成されうることが理解される。言い換えると、-R3/-R3aとそれらが結合している窒素原子とによって形成されるそのような3〜10員複素環は、以下の構造を有する:
【化２６】
2019535647.tif 000027
(式中、
破線は、-L1-の残部への結合を示し、
環は、少なくとも1個の窒素原子を含む、3〜10個の原子を含み、並びに
R#及びR##は、SP3混成炭素原子を表す)。
【０３６６】
3〜10員複素環がさらに置換されていてもよいことも理解される。
【０３６７】
式(II)の-R3/-R3aとそれらが結合している窒素原子とによって形成される好適な3〜10員複素環の例示的実施形態は、下記のものである:
【化２７】
2019535647.tif 000028
(式中、
破線は、分子の残部への結合を示し、
-Rは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される)。
【０３６８】
場合により、式(II)の-L1-はさらに置換されていてもよい。一般に、切断の原則に影響を与えない限りいずれの置換基を使用してもよく、すなわち、式(II)中のアスタリスクが付いている水素は置き換えられず、式(II)の部分
【化２８】
2019535647.tif 000029
の窒素は、一級、二級又は三級アミンの一部のままであり、すなわち、-R3及び-R3aは、互いに独立して-Hであるか、又はSP3混成炭素原子によって-N<と連結されている。
【０３６９】
一実施形態において、式(II)の-R1又は-R1aは、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R2又は-R2aは、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R3又は-R3aは、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R4は、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R5又は-R5aは、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R6は、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R7又は-R7aは、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R8又は-R8aは、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R9又は-R9aは、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。
【０３７０】
最も好ましくは、式(II)の-R4は、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。
【０３７１】
好ましくは、式(II)の-X-は、-C(R4R4a)-又は-N(R4)-である。最も好ましくは、式(II)の-X-は、-C(R4R4a)-である。
【０３７２】
好ましくは、式(II)のX1は、Cである。
【０３７３】
好ましくは、式(II)の=X3は、=Oである。
【０３７４】
好ましくは、式(II)の-X2-は、-C(R8R8a)-である。
【０３７５】
好ましくは、式(II)の-R8及び-R8aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(II)の-R8及び-R8aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(II)の-R8と-R8aの両方が-Hである。
【０３７６】
好ましくは、式(II)の-R1及び-R1aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(II)の-R1及び-R1aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(II)の-R1と-R1aの両方が-Hである。
【０３７７】
好ましくは、式(II)の-R2及び-R2aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(II)の-R2及び-R2aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(II)の-R2と-R2aの両方がHである。
【０３７８】
好ましくは、式(II)の-R3及び-R3aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。より一層好ましくは、式(II)の-R3及び-R3aの少なくとも一方は、メチルである。同様に好ましい実施形態において、式(II)の-R3及び-R3aは、両方とも-Hである。別の同様に好ましい実施形態において、式(II)の-R3及び-R3aは、両方ともメチルである。
【０３７９】
好ましくは、式(II)の-R3は、-Hであり、式(II)の-R3aは、メチルである。
【０３８０】
好ましくは、式(II)の-R4及び-R4aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(II)の-R4及び-R4aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(II)の-R4と-R4aの両方が-Hである。
【０３８１】
好ましくは、部分-L1-は、式(IIa):
【化２９】
2019535647.tif 000030
(式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示し、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R4、-R4a及び-X2-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、但し式(IIa)中のアスタリスクが付いている水素は、-L2-Z又は-L2-Z’又は置換基によって置き換えられない。
【０３８２】
好ましくは、式(IIa)の-L1-は、1つの部分-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。
【０３８３】
好ましくは、式(IIa)の部分-L1-は、さらに置換されていない。
【０３８４】
好ましくは、式(IIa)の-R1及び-R1aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(IIa)の-R1及び-R1aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(IIa)の-R1と-R1aの両方が-Hである。
【０３８５】
好ましくは、式(IIa)の-R4及び-R4aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(IIa)の-R4及び-R4aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(IIa)の-R4と-R4aの両方が-Hである。
【０３８６】
好ましくは、式(IIa)の-X2-は、-C(R8R8a)-である。
【０３８７】
好ましくは、式(IIa)の-R8及び-R8aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(IIa)の-R8及び-R8aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(IIa)の-R8と-R8aの両方が-Hである。
【０３８８】
好ましくは、式(IIa)の-R2及び-R2aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(IIa)の-R2及び-R2aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(IIa)の-R2と-R2aの両方がHである。
【０３８９】
好ましくは、式(IIa)の-R3及び-R3aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。より一層好ましくは、式(IIa)の-R3及び-R3aの少なくとも一方は、メチルである。同様に好ましい実施形態において、式(IIa)の-R3及び-R3aは、両方とも-Hである。別の同様に好ましい実施形態において、式(IIa)の-R3及び-R3aは、両方ともメチルである。
【０３９０】
好ましくは、式(IIa)の-R3は、-Hであり、式(IIa)の-R3aは、メチルである。
【０３９１】
好ましくは、部分-L1-は、式(IIb):
【化３０】
2019535647.tif 000031
(式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示し、
-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-X2-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、但し式(IIb)中のアスタリスクが付いている水素が-L2-Z又は-L2-Z’又は置換基によって置き換えられない。
【０３９２】
好ましくは、式(IIb)の-L1-は、1つの部分-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。
【０３９３】
好ましくは、式(IIb)の部分-L1-は、さらに置換されていない。
【０３９４】
好ましくは、式(IIb)の-X2-は、-C(R8R8a)-である。
【０３９５】
好ましくは、式(IIb)の-R8及び-R8aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(IIb)の-R8及び-R8aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(IIb)の-R8と-R8aの両方が-Hである。
【０３９６】
好ましくは、式(IIb)の-R2及び-R2aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(IIb)の-R2及び-R2aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(IIb)の-R2と-R2aの両方がHである。
【０３９７】
好ましくは、式(IIb)の-R3及び-R3aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。より一層好ましくは、式(IIb)の-R3及び-R3aの少なくとも一方は、メチルである。同様に好ましい実施形態において、式(IIb)の-R3及び-R3aは、両方とも-Hである。別の同様に好ましい実施形態において、式(IIb)の-R3及び-R3aは、両方ともメチルである。
【０３９８】
最も好ましくは、式(IIb)の-R3は、-Hであり、式(IIb)の-R3aは、メチルである。
【０３９９】
より一層好ましくは、部分-L1-は、式(IIb'):
【化３１】
2019535647.tif 000032
(式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分であるDの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-への結合を示し、
-R2、-R2a、-R3、-R3a、及び-X2-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
場合により、前記-L1-はさらに置換されており、但し式(IIb')中のアスタリスクが付いている水素が置換基によって置き換えられない。
【０４００】
好ましくは、式(IIb')の部分-L1-は、さらに置換されていない。
【０４０１】
好ましくは、式(IIb')の-X2-は、-C(R8R8a)-である。
【０４０２】
好ましくは、式(IIb')の-R8及び-R8aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(IIb')の-R8及び-R8aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(IIb')の-R8と-R8aの両方が-Hである。
【０４０３】
好ましくは、式(IIb')の-R2及び-R2aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。より好ましくは、式(IIb')の-R2及び-R2aの少なくとも一方は、-Hである。より一層好ましくは、式(IIb')の-R2と-R2aの両方が-Hである。
【０４０４】
好ましくは、式(IIb')の-R3及び-R3aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。より一層好ましくは、式(IIb')の-R3及び-R3aの少なくとも一方は、メチルである。同様に好ましい実施形態において、式(IIb')の-R3及び-R3aは、両方とも-Hである。別の同様に好ましい実施形態において、式(IIb')の-R3及び-R3aは、両方ともメチルである。
【０４０５】
最も好ましくは、式(IIb')の-R3は、-Hであり、式(IIb')の-R3aは、メチルである。
【０４０６】
好ましくは、部分-L1-は、式(IIc):
【化３２】
2019535647.tif 000033
(式中、破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示す)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されており、
前記-L1-は、場合によりさらに置換されており、但し式(IIc)中のアスタリスクが付いている水素が-L2-Z又は-L2-Z’又は置換基によって置き換えられない。
【０４０７】
好ましくは、式(IIc)の-L1-は、1つの部分-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。
【０４０８】
好ましくは、式(IIc)の部分-L1-は、さらに置換されていない。
【０４０９】
別の好ましい実施形態において、部分-L1-は、式(IIc-a):
【化３３】
2019535647.tif 000034
(式中、破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示す)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されており、
前記-L1-は、場合によりさらに置換されており、但し式(IIc)中のアスタリスクが付いている水素が-L2-Z又は-L2-Z’又は置換基によって置き換えられない。
【０４１０】
好ましくは、式(IIc-a)の-L1-は、1つの部分-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。
【０４１１】
好ましくは、式(IIc-a)の部分-L1-は、さらに置換されていない。
【０４１２】
別の好ましい実施形態において、部分-L1-は、式(IIc-b):
【化３４】
2019535647.tif 000035
(式中、破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示す)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されており、
場合により、前記-L1-はさらに置換されており、但し式(IIc)中のアスタリスクが付いている水素は、-L2-Z又は-L2-Z’又は置換基によって置き換えられない。
【０４１３】
好ましくは、式(IIc-b)の-L1-は、1つの部分-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。
【０４１４】
好ましくは、式(IIc-b)の部分-L1-は、さらに置換されていない。
【０４１５】
より一層好ましくは、部分-L1-は、式(IIc-i)、(IIc-ii)、(IIc-iii)、(IIc-iv)及び(IIc-v):
【化３５】
2019535647.tif 000036
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-Z又は-L2-Z’への結合を示す)
からなる群から選択され、
前記-L1-は、場合によりさらに置換されており、但し式(IIc-i)、(IIc-ii)、(IIc-iii)、(IIc-iv)及び(IIc-v)中のアスタリスクが付いている水素が置換基によって置き換えられない。
【０４１６】
好ましくは、式(IIc-i)、(IIc-ii)、(IIc-iii)、(IIc-iv)及び(IIc-v)の部分-L1-は、さらに置換されていない。
【０４１７】
特に好ましい実施形態において、部分-L1-は、
【０４１８】
【化３６】
2019535647.tif 000037
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-Z又は-L2-Z’への結合を示す)
である。
【０４１９】
好ましくは、式(IIc-ii)の-L1-は、1つの部分-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。
【０４２０】
同様に好ましい実施形態において、部分-L1-は、式(IIc-i')、(IIc-ii')、(IIc-iii')、(IIc-iv')及び(IIc-v'):
【化３７】
2019535647.tif 000038
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-Z又は-L2-Z’への結合を示す)
からなる群から選択され、
場合により、前記-L1-はさらに置換されており、但し式(IIc-i')、(IIc-ii')、(IIc-iii')、(IIc-iv')及び(IIc-v')中のアスタリスクが付いている水素が置換基によって置き換えられない。
【０４２１】
好ましくは、式(IIc-i')、(IIc-ii')、(IIc-iii')、(IIc-iv')及び(IIc-v')の部分-L1-は、さらに置換されていない。
【０４２２】
別の特に好ましい実施形態において、部分-L1-は、
【化３８】
2019535647.tif 000039
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-Z又は-L2-Z’への結合を示す)
である。
【０４２３】
好ましくは、式(IIc-ii')の-L1-は、1つの部分-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。
【０４２４】
同様に好ましい実施形態において、部分-L1-は、式(IIc-i'')、(IIc-ii'')、(IIc-iii'')及び(IIc-iv''):
【化３９】
2019535647.tif 000040
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-Z又は-L2-Z’への結合を示す)
からなる群から選択され、
場合により、前記-L1-はさらに置換されており、但し式(IIc-i'')、(IIc-ii'')、(IIc-iii'')及び(IIc-iv'')中のアスタリスクが付いている水素が置換基によって置き換えられない。
【０４２５】
好ましくは、式(IIc-i'')、(IIc-ii'')、(IIc-iii'')及び(IIc-iv'')の部分-L1-は、さらに置換されていない。
【０４２６】
別の特に好ましい実施形態において、部分-L1-は、
【化４０】
2019535647.tif 000041
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-Z又は-L2-Z’への結合を示す)
である。
【０４２７】
好ましくは、式(IIc-ii'')の-L1-は、1つの部分-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。
【０４２８】
式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIb')、(IIc)、(IIc-i)、(IIc-ii)、(IIc-iii)、(IIc-iv)、(IIc-v)、(IIc-i')、(IIc-ii')、(IIc-iii')、(IIc-iv')、(IIc-v')、(IIc-i'')、(IIc-ii'')、(IIc-iii)、及び(IIc-iv'')の-L1-の任意選択のさらなる置換基は、好ましくは、上に記載した通りである。
【０４２９】
別の特に好ましい部分-L1-は、出願番号PCT/EP2015/067929を有する国際出願に対応する未公開欧州特許出願14180004に開示されている。したがって、別の好ましい実施形態において、部分-L1-は、式(III):
【化４１】
2019535647.tif 000042
(式中、
破線は、それぞれ、-Dの一級若しくは二級アミン又はヒドロキシルへのアミド又はエステル結合を形成することによる結合を示し、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3及び-R3aは、互いに独立して、-H、-C(R8R8aR8b)、-C(=O)R8、-C≡N、-C(=NR8)R8a、-CR8(=CR8aR8b)、-C≡CR8及び-Tからなる群から選択され、
-R4、-R5及び-R5aは、互いに独立して、-H、-C(R9R9aR9b)及び-Tからなる群から選択され、
a1及びa2は、互いに独立して、0又は1であり、
各-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R8b、-R9、-R9a、-R9bは、互いに独立して、-H、ハロゲン、-CN、-COOR10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)N(R10R10a)、-S(O)2N(R10R10a)、-S(O)N(R10R10a)、-S(O)2R10、-S(O)R10、-N(R10)S(O)2N(R10aR10b)、-SR10、-N(R10R10a)、-NO2、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)R10a、-N(R10)S(O)2R10a、-N(R10)S(O)R10a、-N(R10)C(O)OR10a、-N(R10)C(O)N(R10aR10b)、-OC(O)N(R10R10a)、-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R11で場合により置換されており、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-R10、-R10a、-R10bは、独立して、-H、-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルからなる群から選択され、前記-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R11で場合により置換されており、前記C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tは、互いに独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、前記各Tは、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R11で場合により置換されており、
各-R11は、互いに独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR13、-OR13、-C(O)R13、-C(O)N(R13R13a)、-S(O)2N(R13R13a)、-S(O)N(R13R13a)、-S(O)2R13、-S(O)R13、-N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、-SR13、-N(R13R13a)、-NO2、-OC(O)R13、-N(R13)C(O)R13a、-N(R13)S(O)2R13a、-N(R13)S(O)R13a、-N(R13)C(O)OR13a、-N(R13)C(O)N(R13aR13b)、-OC(O)N(R13R13a)、及びC1-6アルキルから選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R12、-R12a、-R13、-R13a、-R13bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
場合により、ペア-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R6/-R6a、-R7/-R7aのうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル又は3〜10員ヘテロシクリルを形成し、
場合により、ペア-R1/-R2、-R1/-R3、-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7、-R2/-R3、-R2/-R4、-R2/-R5、-R2/-R6、-R2/-R7、-R3/-R4、-R3/-R5、-R3/-R6、-R3/-R7、-R4/-R5、-R4/-R6、-R4/-R7、-R5/-R6、-R5/-R7、-R6/-R7のうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、及び8〜11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性キャリアであり、
-Z’は、水不溶性キャリアである。
【０４３０】
式(III)の-L1-の任意選択のさらなる置換基は、好ましくは、上に記載した通りである。
【０４３１】
好ましくは、式(III)の-L1-は、1つの部分-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。
【０４３２】
一実施形態において、式(III)の-L1-は、さらに置換されていない。
【０４３３】
-L1-についてのさらなる好ましい実施形態は、欧州特許第1536334号B1、WO2009/009712A1、WO2008/034122A1、WO2009/143412A2、WO2011/082368A2、及び米国特許第8,618,124号B2に開示されており、前記特許文献は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
【０４３４】
-L1-についてのさらなる好ましい実施形態は、米国特許第8,946,405号B2及び米国特許第8,754,190号B2に開示されており、前記特許文献は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。したがって、好ましい部分-L1-は、式(IV):
【化４２】
2019535647.tif 000043
(式中、
破線は、CNP作動薬部分である-Dへの結合を示し、前記結合は、-OH、-SH及び-NH2からなる群から選択される-Dの官能基によるものであり、
mは、0又は1であり、
-R1及び-R2の少なくとも一方又は両方は、互いに独立して、-CN、-NO2、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、及び-SR4からなる群から選択され、
-R1及び-R2の一方及び一方のみは、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリールアルキル、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
-R3は、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、-OR9及び-N(R9)2からなる群から選択され、
-R4は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各-R5は、独立して、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニルアルキル、場合により置換されているアルキニルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
-R9は、-H及び場合により置換されているアルキルからなる群から選択され、
-Y-は、存在せず、及び-X-は、-O-若しくは-S-であり、又は
-Y-は、-N(Q)CH2-であり、-X-は、-O-であり、
Qは、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
場合により、-R1と-R2が一緒になって、3〜8員環を形成することもあり、並びに
場合により、両方の-R9は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成する)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性キャリアであり、
-Z’は、水不溶性キャリアである。
【０４３５】
専ら式(IV)との関連で使用する用語は、以下の意味を有する:
【０４３６】
ここで使用する用語「アルキル」は、炭素1〜8個、又は一部の実施形態では炭素原子1〜6個又は1〜4個の直鎖状、分岐又は環状飽和炭化水素基を含む。
【０４３７】
用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ及びこれらに類するものをはじめとする、酸素に結合しているアルキル基を含む。
【０４３８】
用語「アルケニル」は、炭素-炭素二重結合を有する非芳香族不飽和炭化水素を含む。
【０４３９】
用語「アルキニル」は、炭素-炭素三重結合を有する非芳香族不飽和炭化水素を含む。
【０４４０】
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル及びアントラセニルなどの基をはじめとする、炭素6〜18個、好ましくは炭素6〜10個の芳香族炭化水素基を含む。用語「ヘテロアリール」は、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、インデニル及びこれらに類するものなどの基をはじめとする、3〜15個の炭素原子を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、好ましくは、3〜7個の炭素原子を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、芳香族環を含む。
【０４４１】
場合によっては、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分は、アルキレン結合によって分子の残部にカップリングされていることもある。これらの状況下の置換基をアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルと呼ぶことになり、これらは、アルキレン部分が、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分と、該アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールがカップリングされている分子との間にあることを示す。
【０４４２】
用語「ハロゲン」は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを含む。
【０４４３】
用語「複素環式環」は、3〜7個の炭素原子と少なくとも1個のN、O又はS原子とを含む、4〜8員芳香族又は非芳香族環を指す。例は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジン及びテトラヒドロフラニル、並びに用語「ヘテロアリール」について上で提供した好例の基である。
【０４４４】
環系が場合により置換されているとき、好適な置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル又はさらなる環からなる群から選択され、これらの各々は、場合によりさらに置換されている。上記のものを含むいずれかの基に対する任意選択の置換基としては、ハロ、ニトロ、シアノ、-OR、-SR、-NR2、-OCOR、-NRCOR、-COOR、-CONR2、-SOR、-SO2R、-SONR2、-SO2NR2が挙げられ、ここで各Rは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又は2つのR基は、それらが結合している原子と協働して環を形成する。
【０４４５】
好ましくは、式(IV)の-L1-は、1つの部分-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。
【０４４６】
-L1-についてのさらなる好ましい実施形態は、WO2013/036857A1に開示されており、この特許文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。したがって、好ましい部分-L1-は、式(V):
【化４３】
2019535647.tif 000044
(式中、
破線は、CNP作動薬部分である-Dへの結合を示し、前記結合は、-Dのアミン官能基によるものであり、
-R1は、場合により置換されているC1-C6直鎖状、分岐又は環状アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、アルコキシ、及び-NR52からなる群から選択され、
-R2は、-H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
-R3は、-H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
-R4は、-H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
各-R5は、互いに独立して、-H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、又は協働する場合、2つの-R5がシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキルになりうる)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性キャリアであり、
-Z’は、水不溶性キャリアである。
【０４４７】
専ら式(V)との関連で使用する用語は、以下の意味を有する:
【０４４８】
「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、アルキルが飽和炭化水素であり、アルケニルが1つ以上の炭素-炭素二重結合を含み、及びアルキニルが1つ以上の炭素-炭素三重結合を含む、炭素1〜8個、又は1〜6個、又は1〜4個の直鎖状、分岐又は環状炭化水素基を含む。別段の指定がない限り、これらは1〜6個のCを含有する。
【０４４９】
「アリール」は、フェニル、ナフチル及びアントラセンなどの基をはじめとする、炭素6〜18個、好ましくは炭素6〜10個の芳香族炭化水素基を含む。「ヘテロアリール」は、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、インデニル及びこれらに類するものなどの基をはじめとする、3〜15個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、好ましくは、3〜7個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、芳香族環を含む。
【０４５０】
用語「置換されている」は、1個以上の水素原子の代わりに1つ以上の置換基を含む、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基を意味する。置換基は、一般に、ハロゲン(F、Cl、Br及びIを含む)、低級アルキル(直鎖状のもの、分岐したもの及び環状のものを含む)、低級ハロアルキル(フルオロアルキル、クロロアルキル、ブロモアルキル及びヨードアルキルを含む)、OH、低級アルコキシ(直鎖状のもの、分岐したもの及び環状のものを含む)、SH、低級アルキルチオ(直鎖状のもの、分岐したもの及び環状のものを含む)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル(アルキルシリル、アルコキシシリル及びアリールシリルを含む)、ニトロ、シアノ、カルボニル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アミノカルボニル、アミノアシル、カルバメート、尿素、チオカルバメート、チオ尿素、ケテン、スルホン、スルホンアミド、アリール(フェニル、ナフチル及びアントラセニルを含む)、ヘテロアリール(ピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール及びテトラゾールをはじめとする5員ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン及びピラジンをはじめとする6員ヘテロアリール、並びにベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール及びベンゾイソチアゾールをはじめとする融合ヘテロアリールを含む)から選択され得る。
【０４５１】
好ましくは、式(V)の-L1-は、1つの部分-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。
【０４５２】
-L1-についてのさらなる好ましい実施形態は、米国特許第7,585,837号B2に開示されており、この特許文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。したがって、好ましい部分-L1-は、式(VI):
【化４４】
2019535647.tif 000045
(式中、
破線は、CNP作動薬部分である-Dへの結合を示し、前記結合は、-Dのアミン官能基によるものであり、
R1及びR2は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO3H、-SO2NHR5、アミノ、アンモニウム、カルボキシル、PO3H2及びOPO3H2からなる群から選択され、
R3、R4及びR5は、独立して、水素、アルキル及びアリールからなる群から選択される)を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性キャリアであり、
-Z’は、水不溶性キャリアである。
【０４５３】
式(VI)の好適な置換基は、アルキル(例えば、C1-6アルキル)、アルケニル(例えば、C2-6アルケニル)、アルキニル(例えば、C2-6アルキニル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール(例えば、芳香族4〜7員複素環)又はハロゲン部分である。
【０４５４】
専ら式(VI)との関連で使用する用語は、以下の意味を有する:
【０４５５】
用語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アリール」、「アルカリル」及び「アラルキル」は、炭素原子1〜8個、好ましくは1〜4個のアルキルラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチル、並びに炭素原子6〜10個のアリールラジカル、例えば、フェニル及びナフチルを意味する。用語「ハロゲン」は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを含む。
【０４５６】
好ましくは、式(VI)の-L1-は、1つの部分-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。
【０４５７】
-L1-についてのさらなる好ましい実施形態は、WO2002/089789A1に開示されており、この特許文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。したがって、好ましい部分-L1-は、式(VII):
【化４５】
2019535647.tif 000046
(式中、
破線は、CNP作動薬部分である-Dへの結合を示し、前記結合は、-Dのアミン官能基によるものであり、
L1は、二官能性結合基であり、
Y1及びY2は、独立して、O、S又はNR7であり、
R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシ及びC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択され、
Arは、式(VII)に含まれる場合、多置換芳香族炭化水素又は多置換複素環式基を形成する部分であり、
Xは、化学結合、又は標的細胞に能動輸送される部分、疎水性部分、又はこれらの組合せであり、
yは、0又は1である)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性キャリアであり、
-Z’は、水不溶性キャリアである。
【０４５８】
専ら式(VII)との関連で使用する用語は、以下の意味を有する:
【０４５９】
用語「アルキル」は、例えば、アルコキシ、C3-8シクロアルキル又は置換シクロアルキルなどをはじめとする直鎖状、分岐、置換C1-12アルキルを含むと解されるものとする。
【０４６０】
用語「置換されている」は、官能基又は化合物に含有される1個以上の原子を付加させること及び1個以上の異なる原子で置き換えることを含むと解されるものとする。
【０４６１】
置換アルキルは、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル及びメルカプトアルキルを含み、置換シクロアルキルは、4-クロロシクロヘキシルなどの部分を含み、アリールは、ナフチルなどの部分を含み、置換アリールは、3-ブロモ-フェニルなどの部分を含み、アラルキルは、トルイルなどの部分を含み、ヘテロアルキルは、エチルチオフェンなどの部分を含み、置換ヘテロアルキルは、3-メトキシチオフェンなどの部分を含み、アルコキシは、メトキシなどの部分を含み、及びフェノキシは、3-ニトロフェノキシなどの部分を含む。ハロ-は、フルオロ、クロロ、ヨード及びブロモを含むと解されるものとする。
【０４６２】
好ましくは、式(VII)の-L1-は、1つの部分-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。
【０４６３】
別の好ましい実施形態において、-L1-は、式(VIII)のサブ構造
【化４６】
2019535647.tif 000047
(式中、
アスタリスクが付いている破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示し、
印の付いていない破線は、-L1-の残部への結合を示す)
を含み、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、ここで、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性キャリアであり、
-Z’は、水不溶性キャリアである。
【０４６４】
好ましくは、式(VIII)の-L1-は、1つの部分-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。
【０４６５】
一実施形態において、式(VIII)の-L1-は、さらに置換されていない。
【０４６６】
別の好ましい実施形態において、-L1-は、式(IX)のサブ構造
【化４７】
2019535647.tif 000048
(式中、
アスタリスクが付いている破線は、CNP作動薬部分である-Dの窒素へのカルバメート結合を形成することによる結合を示し、
印の付いていない破線は、-L1-の残部への結合を示す)
を含み、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z’で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性キャリアであり、
-Z’は、水不溶性キャリアである。
【０４６７】
好ましくは、式(IX)の-L1-は、1つの部分-L2-Z又は-L2-Z’で置換されている。
【０４６８】
一実施形態において、式(IX)の-L1-は、さらに置換されていない。
【０４６９】
好ましくは、式(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIb’)、(IIc)、(IIc-i)、(IIc-ii)、(IIc-iii)、(IIc-iv)、(IIc-iv)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)及び(IX)の-Dは、CNP部分である。部分-Dは、D-Hの任意の官能基を介して-L1-に連結されてよく、好ましくは、D-Hのアミン官能基を介して-L1-に連結されている。これは、N末端アミン官能基又はリジン側鎖によって、すなわち、CNPが配列番号24の配列を有する場合、9、11、15、16、20及び26位のリジンによって提供されるアミン官能基であってよい。
【０４７０】
驚くべきことに、CNP部分の環への-L1-の結合が、CNPのN末端での又は非環部への結合と比較して、CNPプロドラッグのNPR-Bに対する親和性を顕著に低減させることが見出された。このNPR-Bに対する低減された親和性は、次いで、低血圧などの心血管性副作用のリスクを低減させる。
【０４７１】
したがって、-L1-は、好ましくは、-Dの前記環部分のアミノ酸残基の側鎖又は-Dの前記環部分の骨格に結合している。さらにより好ましくは、-L1-は、共有結合的に及び可逆的に-Dの前記環部分のアミノ酸残基の側鎖に結合している。-Dが配列番号24の配列を有するCNP部分である場合、-L1-は、好ましくは、対応する薬物D-Hの26位のリジンによって提供されるアミン官能基に結合している。
【０４７２】
部分−L2−は化学結合又はスペーサー部分である。
【０４７３】
１実施形態において、−L2−は化学結合である。
【０４７４】
別の実施形態において、−L2−はスペーサー部分である。
【０４７５】
−L2−が単化学結合以外である場合、−L2−は好ましくは、−T−、−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（Ry1）−、−S（O）2N（Ry1）−、−S（O）N（Ry1）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（Ry1）S（O）2N（Ry1a）−、−S−、−N（Ry1）−、−OC（ORy1）（Ry1a）−、−N（Ry1）C（O）N（Ry1a）−、−OC（O）N（Ry1）−、C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルから選択され；−T−、C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルは1つ以上の同一であるか異なっている−Ry2で置換されていても良く、C1−50アルキル、C2−50アルケニル及びC2−50アルキニルは、−T−、−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（Ry3）−、−S（O）2N（Ry3）−、−S（O）N（Ry3）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（Ry3）S（O）2N（Ry3a）−、−S−、−N（Ry3）−、−OC（ORy3）（Ry3a）−、−N（Ry3）C（O）N（Ry3a）−、及び−OC（O）N（Ry3）−からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでいても良く；
−Ry1及び−Ry1aは互いに独立に、−H、−T、C1−50アルキル、C2−50アルケニル及びC2−50アルキニルからなる群から選択され；−T、C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルは1つ以上の同一であるか異なっている−Ry2で置換されていても良く、C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルは、−T−、−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（Ry4）−、−S（O）2N（Ry4）−、−S（O）N（Ry4）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（Ry4）S（O）2N（Ry4a）−、−S−、−N（Ry4）−、−OC（ORy4）（Ry4a）−、−N（Ry4）C（O）N（Ry4a）−、及び−OC（O）N（Ry4）−からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでいても良く；
各Tは独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員炭素多環、及び8〜30員ヘテロ多環からなる群から選択され；各Tは独立に、1つ以上の同一であるか異なっている−Ry2で置換されていても良く；
各−Ry2は独立に、ハロゲン、−CN、オキソ（＝O）、−COORy5、−ORy5、−C（O）Ry5、−C（O）N（Ry5Ry5a）、−S（O）2N（Ry5Ry5a）、−S（O）N（Ry5Ry5a）、−S（O）2Ry5、−S（O）Ry5、−N（Ry5）S（O）2N（Ry5aRy5b）、−SRy5、−N（Ry5Ry5a）、−NO2、−OC（O）Ry5、−N（Ry5）C（O）Ry5a、−N（Ry5）S（O）2Ry5a、−N（Ry5）S（O）Ry5a、−N（Ry5）C（O）ORy5a、−N（Ry5）C（O）N（Ry5aRy5b）、−OC（O）N（Ry5Ry5a）、及びC1−6アルキルからなる群から選択され；C1−6アルキルは1つ以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く；
各−Ry3、−Ry3a、−Ry4、−Ry4a、−Ry5、−Ry5a及び−Ry5bは独立に、−H、及びC1−6アルキルからなる群から選択され；C1−6アルキルは1つ以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良い。
【０４７６】
−L2−が単化学結合以外である場合、−L2−は、さらにより好ましくは、−T−、−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（Ry1）−、−S（O）2N（Ry1）−、−S（O）N（Ry1）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（Ry1）S（O）2N（Ry1a）−、−S−、−N（Ry1）−、−OC（ORy1）（Ry1a）−、−N（Ry1）C（O）N（Ry1a）−、−OC（O）N（Ry1）−、C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルからなる群から選択され；−T−、C1−20アルキル、C2−20アルケニル、及びC2−20アルキニルは1つ以上の同一であるか異なっている−Ry2で置換されていても良く、C1−20アルキル、C2−20アルケニル及びC2−20アルキニルは、−T−、−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（Ry3）−、−S（O）2N（Ry3）−、−S（O）N（Ry3）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（Ry3）S（O）2N（Ry3a）−、−S−、−N（Ry3）−、−OC（ORy3）（Ry3a）−、−N（Ry3）C（O）N（Ry3a）−、及び−OC（O）N（Ry3）−からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでいても良く；
−Ry1及び−Ry1aは互いに独立に、−H、−T、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、及びC2−10アルキニルからなる群から選択され；−T、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、及びC2−10アルキニルは1つ以上の同一であるか異なっている−Ry2で置換されていても良く、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、及びC2−10アルキニルは、−T−、−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（Ry4）−、−S（O）2N（Ry4）−、−S（O）N（Ry4）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（Ry4）S（O）2N（Ry4a）−、−S−、−N（Ry4）−、−OC（ORy4）（Ry4a）−、−N（Ry4）C（O）N（Ry4a）−、及び−OC（O）N（Ry4）−からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでいても良く；
各Tは独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員炭素多環、及び8〜30員ヘテロ多環からなる群から選択され；各Tは独立に、1つ以上の同一であるか異なっている−Ry2で置換されていても良く；
−Ry2は、ハロゲン、−CN、オキソ（＝O）、−COORy5、−ORy5、−C（O）Ry5、−C（O）N（Ry5Ry5a）、−S（O）2N（Ry5Ry5a）、−S（O）N（Ry5Ry5a）、−S（O）2Ry5、−S（O）Ry5、−N（Ry5）S（O）2N（Ry5aRy5b）、−SRy5、−N（Ry5Ry5a）、−NO2、−OC（O）Ry5、−N（Ry5）C（O）Ry5a、−N（Ry5）S（O）2Ry5a、−N（Ry5）S（O）Ry5a、−N（Ry5）C（O）ORy5a、−N（Ry5）C（O）N（Ry5aRy5b）、−OC（O）N（Ry5Ry5a）、及びC1−6アルキルからなる群から選択され；C1−6アルキルは1つ以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く；
各−Ry3、−Ry3a、−Ry4、−Ry4a、−Ry5、−Ry5a及び−Ry5bは互いに独立に、−H及びC1−6アルキルからなる群から選択され；C1−6アルキルは1つ以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良い。
【０４７７】
−L2−が単化学結合以外である場合、−L2−は、さらにより好ましくは、−T−、−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（Ry1）−、−S（O）2N（Ry1）−、−S（O）N（Ry1）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（Ry1）S（O）2N（Ry1a）−、−S−、−N（Ry1）−、−OC（ORy1）（Ry1a）−、−N（Ry1）C（O）N（Ry1a）−、−OC（O）N（Ry1）−、C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルからなる群から選択され；−T−、C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルは1つ以上の同一であるか異なっている−Ry2で置換されていても良く、C1−50アルキル、C2−50アルケニル及びC2−50アルキニルは、−T−、−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（Ry3）−、−S（O）2N（Ry3）−、−S（O）N（Ry3）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（Ry3）S（O）2N（Ry3a）−、−S−、−N（Ry3）−、−OC（ORy3）（Ry3a）−、−N（Ry3）C（O）N（Ry3a）−、及び−OC（O）N（Ry3）−からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでいても良く；
−Ry1及び−Ry1aは独立に、−H、−T、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、及びC2−10アルキニルからなる群から選択され；
各Tは独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員炭素多環、及び8〜30員ヘテロ多環からなる群から選択され；
各−Ry2は、ハロゲン及びC1−6アルキルからなる群から選択され；
各−Ry3、−Ry3a、−Ry4、−Ry4a、−Ry5、−Ry5a及び−Ry5bは互いに独立に、−H及びC1−6アルキルからなる群から選択され；C1−6アルキルは1つ以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良い。
【０４７８】
さらにより好ましくは、−L2−はC1−20アルキル鎖であり、それは独立に−O−、−T−及び−C（O）N（Ry1）−から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでいても良く；C1−20アルキル鎖は、独立に−OH、−T及び−C（O）N（Ry6Ry6a）から選択される1つ以上の基で置換されていても良く；−Ry1、−Ry6、−Ry6aは独立に、H及びC1−4アルキルからなる群から選択され、Tはフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員炭素多環、及び8〜30員ヘテロ多環からなる群から選択される。
【０４７９】
好ましくは、−L2−は、14g／mol〜750g／molの範囲の分子量を有する。
【０４８０】
好ましくは、−L2−は、
【化４８】
2019535647.tif 000049
から選択される部分を含み；
式中、
破線は、それぞれ−L2−、−L1−、−Z及び／又は−Z’の残部への結合を示し；
−R及び−Raは互いに独立に、−H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される。
【０４８１】
ある好ましい実施形態において、−L2−は1〜20原子の鎖長を有する。
【０４８２】
本明細書で使用される場合、部分−L2−に関しての「鎖長」という用語は、−L1−と−Zの間の最も短い連結に存在する−L2−の原子数を指す。
【０４８３】
好ましくは、−L2−は、下記式（i）のものである。
【化４９】
2019535647.tif 000050
式中、
アスタリスクで印を付けた破線は、−L1−への結合を指し；
印の付いていない破線は、−Z又は−Z’への結合を指し；
−R1は、−H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルからなる群から選択され；
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18からなる群から選択され；
式（i）の部分はさらに置換されていても良い。
【０４８４】
好ましくは、式（i）の−R1は、−H、メチル、エチル、プロピル、及びブチルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、式（i）の−R1は、−H、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、式（i）の−R1は、−H及びメチルからなる群から選択される。最も好ましくは、式（i）の−R1はメチルである。
【０４８５】
好ましくは、式（i）のnは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される。さらにより好ましくは、式（i）のnは、0、1、2、3、4及び5からなる群から選択される。さらにより好ましくは、式（i）のnは、0、1、2及び3からなる群から選択される。さらにより好ましくは、式（i）のnは、0及び1からなる群から選択される。最も好ましくは、式（i）のnは0である。
【０４８６】
ある好ましい実施形態において、−L2−は、
【化５０】
2019535647.tif 000051
からなる群から選択される部分であり；
式中、
アスタリスクで印を付けた破線は、−L1−への結合を示し；
印の付いていない破線は、−Z又は−Z’への結合を示し；
部分（ii）、（iii）、（iv）、（v）、（vi）、（vii）、（viii）、（ix）、（x）、（xi）、（xii）、（xiii）、（xiv）、（xv）、（xvi）及び（xvii）はさらに置換されていても良い。
【０４８７】
好ましい実施形態において、−L2−は、
【化５１】
2019535647.tif 000052
からなる群から選択され；
アスタリスクで印を付けた破線は、−L1−への結合を示し；
印の付いていない破線は、−Z又は−Z’への結合を示す。
【０４８８】
さらにより好ましい−L2−は、
【化５２】
2019535647.tif 000053
からなる群から選択され、
アスタリスクで印を付けた破線は、−L1−への結合を示し；
印の付いていない破線は、−Z又は−Z’への結合を示す。
【０４８９】
さらにより好ましくは、−L2−は、
【化５３】
2019535647.tif 000054
であり、
式中、
アスタリスクで印を付けた破線は、−L1−への結合を示し；
印の付いていない破線は、−Z又は−Z’への結合を示す。
【０４９０】
ある好ましい実施形態において、部分−L1−L2−は、
【化５４】
2019535647.tif 000055
からなる群から選択され；
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である−Dの窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、−Z又は−Z’への結合を示す。
【０４９１】
さらにより好ましい実施形態において、部分−L1−L2−は、
【化５５】
2019535647.tif 000056
であり、
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である−Dの窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、−Z又は−Z’への結合を示す。
【０４９２】
最も好ましい実施形態において、部分−L1−L2−は、下記式（IId−ii′）のものである。
【化５６】
2019535647.tif 000057
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である−Dの窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、−Z又は−Z’への結合を示す。
【０４９３】
別の好ましい実施形態において、部分−L1−L2−は、
【化５７】
2019535647.tif 000058
からなる群から選択され、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である−Dの窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、−Z又は−Z’への結合を示す。
【０４９４】
さらにより好ましい実施形態において、部分−L1−L2−は、
【化５８】
2019535647.tif 000059
であり、
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である−Dの窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、−Z又は−Z’への結合を示す。
【０４９５】
最も好ましい実施形態において、部分−L1−L2−は、下記式（IId−iia′）のものである。
【化５９】
2019535647.tif 000060
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である−Dの窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、−Z又は−Z’への結合を示す。
【０４９６】
別の好ましい実施形態において、部分−L1−L2−は、
【化６０】
2019535647.tif 000061
からなる群から選択され；
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である−Dの窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、−Z又は−Z’への結合を示す。
【０４９７】
さらにより好ましい実施形態において、部分−L1−L2−は、
【化６１】
2019535647.tif 000062
であり、
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である−Dの窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、−Z又は−Z’への結合を示す。
【０４９８】
最も好ましい実施形態において、部分−L1−L2−は、下記式（IId−iib′）のものである。
【化６２】
2019535647.tif 000063
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である−Dの窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、−Z又は−Z’への結合を示す。
【０４９９】
好ましくは、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、5〜200kDaの範囲の分子量を有する。さらにより好ましくは、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、8〜100kDaの範囲の、さらにより好ましくは10〜80kDa、さらにより好ましくは12〜60kDa、さらにより好ましくは15〜40kDaの範囲の分子量を有し、最も好ましくは式（Ia）又は（Ib）の−Zは、約20kDaの分子量を有する。別の同様に好ましい実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、約40kDaの分子量を有する。
【０５００】
式（Ia）又は（Ib）のキャリア−Zは、C8-24アルキル又はポリマーを含む。好ましくは、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、ポリマー、好ましくは2−メタクリロイル−オキシエチルホスホリルコリン類、ポリ（アクリル酸類）、ポリ（アクリレート類）、ポリ（アクリルアミド類）、ポリ（アルキルオキシ）ポリマー類、ポリ（アミド類）、ポリ（アミドアミン類）、ポリ（アミノ酸類）、ポリ（無水物）、ポリ（アスパルタミド類）、ポリ（酪酸類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリブチレンテレフタレート類、ポリ（カプロラクトン類）、ポリ（カーボネート類）、ポリ（シアノアクリレート類）、ポリ（ジメチルアクリルアミド類）、ポリ（エステル類）、ポリ（エチレン類）、ポリ（エチレングリコール類）、ポリ（エチレンオキサイド類）、ポリ（エチルホスフェート類）、ポリ（エチルオキサゾリン類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート類）、ポリ（ヒドロキシエチル−オキサゾリン類）、ポリ（ヒドロキシメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルオキサゾリン類）、ポリ（イミノカーボネート類）、ポリ（乳酸類）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸類）、ポリ（メタクリルアミド類）、ポリ（メタクリレート類）、ポリ（メチルオキサゾリン類）、ポリ（有機ホスファゼン類）、ポリ（オルトエステル類）、ポリ（オキサゾリン類）、ポリ（プロピレングリコール類）、ポリ（シロキサン類）、ポリ（ウレタン類）、ポリ（ビニルアルコール類）、ポリ（ビニルアミン類）、ポリ（ビニルメチルエーテル類）、ポリ（ビニルピロリドン類）、シリコーン類、セルロース類、カルボメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、キチン類、キトサン類、デキストラン類、デキストリン類、ゼラチン類、ヒアルロン酸類及び誘導体類、官能化ヒアルロン酸類、マンナン類、ペクチン類、ラムノガラクツロナン類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ヒドロキシエチルデンプン類及び他の炭化水素系ポリマー類、キシラン類、及びこれらのコポリマー類からなる群から選択されるポリマーを含む。
【０５０１】
別の好ましい実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、脂肪酸誘導体を含む。好ましい脂肪酸誘導体は、WO 2005/027978 A2及びWO 2014/060512 A1（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されるものである。
【０５０２】
１実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、タンパク質を含む。好ましいタンパク質は、US2012／0035101A1（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の絨毛性ゴナドトロピンのカルボキシル末端ペプチド；アルブミン；WO2011123813A2（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のXTEN配列；WO2011／144756A1（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のプロリン／アラニンランダムコイル配列；WO2008／155134A1及びWO2013／024049A1（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のプロリン／アラニン／セリンランダムコイル配列；及びFc融合タンパク質からなる群から選択される。
【０５０３】
１実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の−Zはポリサルコシンである。
【０５０４】
別の好ましい実施形態において式（Ia）又は（Ib）の−Zは、ポリ（N−メチルグリシン）を含む。
【０５０５】
特に好ましい実施形態において式（Ia）又は（Ib）の−Zは、ランダムコイルタンパク質部分を含む。
【０５０６】
ある好ましい実施形態において式（Ia）又は（Ib）の−Zは、1個のランダムコイルタンパク質部分を含む。
【０５０７】
別の好ましい実施形態において式（Ia）又は（Ib）の−Zは、2個のランダムコイルタンパク質部分を含む。
【０５０８】
別の好ましい実施形態において式（Ia）又は（Ib）の−Zは、3個のランダムコイルタンパク質部分を含む。
【０５０９】
別の好ましい実施形態において式（Ia）又は（Ib）の−Zは、4個のランダムコイルタンパク質部分を含む。
【０５１０】
別の好ましい実施形態において式（Ia）又は（Ib）の−Zは、5個のランダムコイルタンパク質部分を含む。
【０５１１】
別の好ましい実施形態において式（Ia）又は（Ib）の−Zは、6個のランダムコイルタンパク質部分を含む。
【０５１２】
別の好ましい実施形態において式（Ia）又は（Ib）の−Zは、7個のランダムコイルタンパク質部分を含む。
【０５１３】
別の好ましい実施形態において式（Ia）又は（Ib）の−Zは、8個のランダムコイルタンパク質部分を含む。
【０５１４】
好ましくは、そのようなランダムコイルタンパク質部分は、少なくとも25個のアミノ酸残基及び多くとも2000個のアミノ酸を含む。さらにより好ましくは、そのようなランダムコイルタンパク質部分は、少なくとも30個のアミノ酸残基及び多くとも1500個のアミノ酸残基を含む。さらにより好ましくは、そのようなランダムコイルタンパク質部分は、少なくとも50個のアミノ酸残基及び多くとも500個のアミノ酸残基を含む。
【０５１５】
好ましい実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、前記ランダムコイルタンパク質部分を形成するアミノ酸の総数の少なくとも80％、好ましくは少なくとも85％、さらにより好ましくは少なくとも90％、さらにより好ましくは少なくとも95％、さらにより好ましくは少なくとも98％及び最も好ましくは少なくとも99％がアラニン及びプロリンから選択されるランダムコイルタンパク質部分を含む。さらにより好ましくは、そのようなランダムコイルタンパク質部分のアミノ酸残基の総数の少なくとも10％であるが75％未満、好ましくは65％未満がプロリン残基である。好ましくは、そのようなランダムコイルタンパク質部分は、WO2011／144756A1（参照によってそれの全内容が本明細書に組み込まれる。）に記載のものである。さらにより好ましくは、−Zは、WO2011／144756（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示の配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号51及び配列番号61からなる群から選択される少なくとも一つの部分を含む。アラニン及びプロリンを含むそのようなランダムコイルタンパク質を含む部分は、「PA」又は「PA部分」と称される。
【０５１６】
従って、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、PA部分を含む。
【０５１７】
同様に好ましい実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、前記ランダムコイルタンパク質部分を形成するアミノ酸の総数の少なくとも80％、好ましくは少なくとも85％、さらにより好ましくは少なくとも90％、さらにより好ましくは少なくとも95％、さらにより好ましくは少なくとも98％及び最も好ましくは少なくとも99％がアラニン、セリン及びプロリンから選択されるランダムコイルタンパク質部分を含む。さらにより好ましくは、そのようなランダムコイルタンパク質部分のアミノ酸残基の総数の少なくとも4％であるが40％未満がプロリン残基である。好ましくは、そのようなランダムコイルタンパク質部分は、WO2008／155134A1（参照によって全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているものである。さらにより好ましくは式（Ia）又は（Ib）の−Zは、WO2008／155134A1（参照によって本明細書に組み込まれる）で開示の配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号50、配列番号52、配列番号54及び配列番号56からなる群から選択される少なくとも一つの部分を含む。アラニン、セリン及びプロリンを含むそのようなランダムコイルタンパク質部分を含む部分は、「PAS」又は「PAS部分」と称される。
【０５１８】
従って、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、PAS部分を含む。
【０５１９】
同様に好ましい実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、前記ランダムコイルタンパク質部分を形成するアミノ酸の総数の少なくとも80％、好ましくは少なくとも85％、さらにより好ましくは少なくとも90％、さらにより好ましくは少なくとも95％、さらにより好ましくは少なくとも98％及び最も好ましくは少なくとも99％がアラニン、グリシン及びプロリンから選択されるランダムコイルタンパク質部分を含む。アラニン、グリシン及びプロリンを含むそのようなランダムコイルタンパク質部分を含む部分は、「PAG」又は「PAG部分」と称される。
【０５２０】
従って、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、PAG部分を含む。
【０５２１】
同様に好ましい実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、前記ランダムコイルタンパク質部分を形成するアミノ酸の総数の少なくとも80％、好ましくは少なくとも85％、さらにより好ましくは少なくとも90％、さらにより好ましくは少なくとも95％、さらにより好ましくは少なくとも98％及び最も好ましくは少なくとも99％がプロリン及びグリシンから選択されるランダムコイルタンパク質部分を含む。プロリン及びグリシンを含むそのようなランダムコイルタンパク質を含む部分部分は、「PG」又は「PG部分」と称される。
【０５２２】
好ましくは、そのようなPG部分は、下記式（a−0）の部分を含む。   
［（Gly）p−Pro−（Gly）q］r（a−0）；
式中、
pは、0、1、2、3、4及び5からなる群から選択され；
qは、0、1、2、3、4及び5からなる群から選択され；
rは、10〜1000の範囲（両端を含む）の整数であり；
ただし、p及びqのうちの少なくとも一つが少なくとも1である。
【０５２３】
好ましくは、式（a−0）のpは、1、2及び3からなる群から選択される。
【０５２４】
好ましくは、式（a−0）のqは、0、1及び2から選択される。
【０５２５】
さらにより好ましくは、PG部分は、配列番号97：GGPGGPGPGGPGGPGPGGPGの配列を含む。
【０５２６】
さらにより好ましくは、PG部分は、下記式（a−0−a）の配列番号97の配列を含む。   
（GGPGGPGPGGPGGPGPGGPG）v（a−0−a）
[式中、
vは1〜50の範囲（両端を含む）の整数である]。
【０５２７】
従って、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、PG部分を含む。
【０５２８】
同様に好ましい実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、前記ランダムコイルタンパク質部分を形成するアミノ酸の総数の少なくとも80％、好ましくは少なくとも85％、さらにより好ましくは少なくとも90％、さらにより好ましくは少なくとも95％、さらにより好ましくは少なくとも98％及び最も好ましくは少なくとも99％がアラニン、グリシン、セリン、トレオニン、グルタミン酸及びプロリンから選択されるランダムコイルタンパク質部分を含む。好ましくは、そのようなランダムコイルタンパク質部分は、WO2010／091122A1（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のものである。さらにより好ましくは式（Ia）又は（Ib）の−Zは、WO2010／091122A1（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示の配列番号182、配列番号183、配列番号184；配列番号185、配列番号186、配列番号187、配列番号188、配列番号189、配列番号190、配列番号191、配列番号192、配列番号193、配列番号194、配列番号195、配列番号196、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201、配列番号202、配列番号203、配列番号204、配列番号205、配列番号206、配列番号207、配列番号208、配列番号209、配列番号210、配列番号211、配列番号212、配列番号213、配列番号214、配列番号215、配列番号216、配列番号217、配列番号218、配列番号219、配列番号220、配列番号221、配列番号759、配列番号760、配列番号761、配列番号762、配列番号763、配列番号764、配列番号765、配列番号766、配列番号767、配列番号768、配列番号769、配列番号770、配列番号771、配列番号772、配列番号773、配列番号774、配列番号775、配列番号776、配列番号777、配列番号778、配列番号779、配列番号1715、配列番号1716、配列番号1718、配列番号1719、配列番号1720、配列番号1721及び配列番号1722からなる群から選択される少なくとも一つの部分を含む。アラニン、グリシン、セリン、トレオニン、グルタミン酸及びプロリンを含むそのようなランダムコイルタンパク質部分を含む部分は、WO2010／091122A1での呼称と一致して「XTEN」又は「XTEN部分」と称される。
【０５２９】
従って、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、XTEN部分を含む。
【０５３０】
別の好ましい実施形態において式（Ia）又は（Ib）の−Zは、ヒアルロン酸系ポリマーである。
【０５３１】
１実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、WO2012／02047A1（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示のキャリアである。
【０５３２】
別の実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、WO2013／024048A1（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示のキャリアである。
【０５３３】
別の好ましい実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の−ZはPEG系ポリマーである。さらにより好ましくは、−Zは、分岐又は多分岐PEG系ポリマーである。
【０５３４】
好ましい実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の−Zは分岐ポリマーである。１実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、1個、2個、3個、4個、5個若しくは6個の分岐点を有する分岐ポリマーである。好ましくは、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、1個、2個若しくは3個の分岐点を有する分岐ポリマーである。１実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、1個の分岐点を有する分岐ポリマーである。別の実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、2個の分岐点を有する分岐ポリマーである。別の実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、3個の分岐点を有する分岐ポリマーである。
【０５３５】
分岐点は好ましくは、−N＜、−CH＜及び＞C＜からなる群から選択される。
【０５３６】
好ましくは、式（Ia）又は（Ib）のそのような分岐部分−Zは、PEG系である。
【０５３７】
１実施形態において、式（Ia）又は（Ib）のそのような分岐部分−Zは、5kDa〜500kDaの範囲（両端を含む）の、より好ましくは10kDa〜250Daの範囲（両端を含む）の、さらにより好ましくは10kDa〜150kDaの範囲（両端を含む）の、さらにより好ましくは12kDa〜100kDaの範囲（両端を含む）の、最も好ましくは15kDa〜80kDaの範囲（両端を含む）の分子量を有する。
【０５３８】
好ましくは、式（Ia）又は（Ib）のそのような分岐部分−Zは、10kDa〜80kDaの範囲（両端を含む）の分子量を有する。１実施形態において、分子量は、約10kDaである。別の実施形態において、式（Ia）又は（Ib）のそのような分岐部分−Zの分子量は、約20kDaである。別の実施形態において、式（Ia）又は（Ib）のそのような分岐部分−Zの分子量は、約30kDaである。別の実施形態において、式（Ia）又は（Ib）のそのような分岐部分−Zの分子量は、約40kDaである。別の実施形態において、式（Ia）又は（Ib）のそのような分岐部分−Zの分子量は、約50kDaである。別の実施形態において、式（Ia）又は（Ib）のそのような分岐部分−Zの分子量は、約60kDaである。別の実施形態において、式（Ia）又は（Ib）のそのような分岐部分−Zの分子量は、約70kDaである。別の実施形態において、式（Ia）又は（Ib）のそのような分岐部分−Zの分子量は、約80kDaである。最も好ましくは、式（Ia）又は（Ib）のそのような分岐部分−Zは、約40kDaの分子量を有する。
【０５３９】
本願人は、部分−L1−L2−ZのN末端結合が、内部部位での結合と比較して、NEP安定性に関して有意に有効性が高く、NEP安定性に関して最も有効性の低い結合部位がCNP部分の環部分にであることを認めた。しかしながら、本願人らは、驚くべきことに、NEP安定性に関する環への結合のこの欠点が、少なくとも10kDa、例えば少なくとも12kDa、例えば少なくとも15kDa、例えば少なくとも18kDa、例えば少なくとも20kDa、例えば少なくとも24kDa、例えば少なくとも25kDa、例えば少なくとも27kDa、例えば少なくとも30kDaの分子量を有する分岐部分−Zを用いることで補うことが可能であることを見出した。好ましくは、そのような分岐部分−Zは、500kDa以下、好ましくは250kDa以下、好ましくは200Da以下、好ましくは150kDa以下、最も好ましくは100kDa以下の分子量を有する。最も好ましくは、そのような分岐部分−Zは、約40kDaの分子量を有する。結果的に、CNP部分の環部分でのそのような分岐部分−Zの使用は、NEP安定性上昇をもたらすだけでなく、NEP安定性上昇と環への結合関連のNPR−B結合低下とを組み合わせるものである。
【０５４０】
驚くべきことに、例え環部分がNPR−C結合に関与しているとしても、5kDaキャリアの環部分への結合がNPR−Cアフィニティに対する有意な効果を持たないことが認められた。さらに、驚くべきことに、合計分子量が同じであっても、環部分に結合した4×10kDaキャリアの方が、2×20kDaキャリアより、NPR−Cアフィニティを低下させる上で有効であることが認められた。従って、NPR−C結合アフィニティに影響するのは、環部分に結合したキャリアの合計分子量だけでなく、キャリアの特定の分岐パターンでもある。
【０５４１】
この知見は、やはり高いNPR−Cアフィニティを示した異なる分岐パターンを有する4アーム40kDaキャリアで測定されるNPR−Cアフィニティによっても裏付けられる。
【０５４２】
要約すると、驚くべきことに、NPR−Cアフィニティが、例えばCNP部分から300原子未満、好ましくはCNP部分から200原子未満、さらにより好ましくはCNP部分から100原子未満、さらにより好ましくはCNP部分から50原子未満、さらにより好ましくはCNP部分から25原子未満、最も好ましくはCNP部分から10原子未満のCNP部分に近い第1の分岐点を有する環部分に結合した多分岐キャリアで効果的に低下させ得ることが認められた。
【０５４３】
さらにより好ましくは、1以上のさらなる分岐点が、CNP部分から500原子未満、さらにより好ましくはCNP部分から300原子未満、さらにより好ましくはCNP部分から200原子未満、さらにより好ましくはCNP部分から100原子未満、さらにより好ましくはCNP部分から75原子未満、さらにより好ましくはCNP部分から50原子未満、さらにより好ましくはCNP部分から40原子未満、最も好ましくはCNP部分から35原子未満以内に位置する。
【０５４４】
さらに、そのような分岐パターンがCNP部分のイン・ビボ安定性、すなわちタンパク質分解に対する保護に有用であることも認められた。驚くべきことに、N末端分解が、4×10kDaキャリアと比較して、2×20kDaキャリアを用いた場合の方が強いことが認められた。同様に、異なる分岐パターンを有する4アーム40kDaキャリアを用いることで、さらにより強いN末端分解が示された。
【０５４５】
好ましくは、−Z又は−Z’は、下記の部分を含む。
【化６３】
2019535647.tif 000064
【０５４６】
同様に好ましい実施形態において、−Z又は−Z’は、アミド結合を含む。
【０５４７】
１実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、下記式（a）の部分を含む。
【化６４】
2019535647.tif 000065
式中、
破線は、−L2−又は−Zの残部(残りの部分)への結合を示し；
BPaは、−N＜、−CR＜及び＞C＜からなる群から選択される分岐点であり；
−Rは、−H及びC1−6アルキルからなる群から選択され；
aは、BPaが−N＜又は−CR＜である場合は0であり、nはBPaが＞C＜である場合は1であり；
−Sa−、−Sa′−、−Sa″−及び−Sa″′−は互いに独立に、化学結合であるか、C1−50アルキル、C2−50アルケニル及びC2−50アルキニルからなる群から選択され；C1−50アルキル、C2−50アルケニル及びC2−50アルキニルは、1以上の同一であるか異なっている−R1で置換されていても良く、C1−50アルキル、C2−50アルケニル及びC2−50アルキニルは、−T−、−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（R2）−、−S（O）2N（R2）−、−S（O）N（R2）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（R2）S（O）2N（R2a）−、−S−、−N（R2）−、−OC（OR2）（R2a）−、−N（R2）C（O）N（R2a）−、及び−OC（O）N（R2）−からなる群から選択される1以上の基が場合により割り込んでいても良く；
各−T−は独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員炭素多環、及び8〜30員ヘテロ多環からなる群から選択され；各−T−は独立に、1以上の同一であるか異なっている−R1で置換されていても良く；
各−R1は独立に、ハロゲン、−CN、オキソ（＝O）、−COOR3、−OR3、−C（O）R3、−C（O）N（R3R3a）、−S（O）2N（R3R3a）、−S（O）N（R3R3a）、−S（O）2R3、−S（O）R3、−N（R3）S（O）2N（R3aR3b）、−SR3、−N（R3R3a）、−NO2、−OC（O）R3、−N（R3）C（O）R3a、−N（R3）S（O）2R3a、−N（R3）S（O）R3a、−N（R3）C（O）OR3a、−N（R3）C（O）N（R3aR3b）、−OC（O）N（R3R3a）及びC1−6アルキルからなる群から選択され；C1−6アルキルは、1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く；
各−R2、−R2a、−R3、−R3a及び−R3bは独立に、−H及びC1−6アルキルからなる群から選択され、C1−6アルキルは1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く；
−Pa′、−Pa″及び−Pa″′は独立にポリマー部分である。
【０５４８】
場合により、式（a）の部分は1以上の置換基で置換されている。
【０５４９】
１実施形態において、式（a）のBPaは−N＜である。
【０５５０】
別の実施形態において、式（a）のBPaは−CR＜である。好ましくは、−Rは−Hである。従って、式（a）のaは好ましくは0である。
【０５５１】
別の実施形態において、式（a）のBPaは＞C＜である。
【０５５２】
１実施形態において、式（a）の−Sa−は化学結合である。
【０５５３】
別の実施形態において、式（a）の−Sa−は、C1−10アルキル、C2−10アルケニル及びC2−10アルキニルからなる群から選択され、C1−10アルキル、C2−10アルケニル及びC2−10アルキニルは−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（R4）−、−S（O）2N（R4）−、−S（O）N（R4）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（R4）S（O）2N（R4a）−、−S−、−N（R4）−、−OC（OR4）（R4a）−、−N（R4）C（O）N（R4a）−、及び−OC（O）N（R4）−からなる群から選択される1以上の化学基が場合により割り込んでいても良く；−R4及び−R4aは独立に、−H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。好ましくは式（a）の−Sa−は、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択され、それらは−O−、−C（O）−及び−C（O）N（R4）−からなる群から選択される1以上の化学基が場合により割り込んでいても良い。
【０５５４】
１実施形態において、式（a）の−Sa′−は化学結合である。
【０５５５】
別の実施形態において、式（a）の−Sa′−は、C1−10アルキル、C2−10アルケニル及びC2−10アルキニルからなる群から選択され、C1−10アルキル、C2−10アルケニル及びC2−10アルキニルは、−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（R4）−、−S（O）2N（R4）−、−S（O）N（R4）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（R4）S（O）2N（R4a）−、−S−、−N（R4）−、−OC（OR4）（R4a）−、−N（R4）C（O）N（R4a）−、及び−OC（O）N（R4）−からなる群から選択される1以上の化学基が場合により割り込んでいても良く；−R4及び−R4aは独立に、−H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。好ましくは式（a）の−Sa′−は、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択され、それらは−O−、−C（O）−及び−C（O）N（R4）−からなる群から選択される1以上の化学基が場合により割り込んでいても良い。
【０５５６】
１実施形態において、式（a）の−Sa″−は化学結合である。
【０５５７】
別の実施形態において、式（a）の−Sa″−は、C1−10アルキル、C2−10アルケニル及びC2−10アルキニルからなる群から選択され、C1−10アルキル、C2−10アルケニル及びC2−10アルキニルは−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（R4）−、−S（O）2N（R4）−、−S（O）N（R4）−,−S（O）2−、−S（O）−、−N（R4）S（O）2N（R4a）−、−S−、−N（R4）−、−OC（OR4）（R4a）−、−N（R4）C（O）N（R4a）−、及び−OC（O）N（R4）−からなる群から選択される1以上の化学基が場合により割り込んでいても良く；−R4及び−R4aは独立に、−H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。好ましくは式（a）の−Sa″−は、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択され、それらは−O−、−C（O）−及び−C（O）N（R4）−からなる群から選択される1以上の化学基が場合により割り込んでいても良い。
【０５５８】
１実施形態において、式（a）の−Sa″′−は化学結合である。
【０５５９】
別の実施形態において、式（a）の−Sa″′−は、C1−10アルキル、C2−10アルケニル及びC2−10アルキニルからなる群から選択され、C1−10アルキル、C2−10アルケニル及びC2−10アルキニルは−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（R4）−、−S（O）2N（R4）−、−S（O）N（R4）−,−S（O）2−、−S（O）−、−N（R4）S（O）2N（R4a）−、−S−、−N（R4）−、−OC（OR4）（R4a）−、−N（R4）C（O）N（R4a）−、及び−OC（O）N（R4）−からなる群から選択される1以上の化学基が場合により割り込んでいても良く；−R4及び−R4aは独立に、−H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。好ましくは式（a）の−Sa″′−は、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択され、それらは−O−、−C（O）−及び−C（O）N（R4）−からなる群から選択される1以上の化学基が場合により割り込んでいても良い。
【０５６０】
好ましくは、式（a）の−Pa′、−Pa″及び−Pa″′は独立に、2−メタクリロイル−オキシエチルホスホリルコリン類、ポリ（アクリル酸類）、ポリ（アクリレート類）、ポリ（アクリルアミド類）、ポリ（アルキルオキシ）ポリマー類、ポリ（アミド類）、ポリ（アミドアミン類）、ポリ（アミノ酸類）、ポリ（無水物）、ポリ（アスパルタミド類）、ポリ（酪酸類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリブチレンテレフタレート類、ポリ（カプロラクトン類）、ポリ（カーボネート類）、ポリ（シアノアクリレート類）、ポリ（ジメチルアクリルアミド類）、ポリ（エステル類）、ポリ（エチレン類）、ポリ（エチレングリコール類）、ポリ（エチレンオキサイド類）、ポリ（エチルホスフェート類）、ポリ（エチルオキサゾリン類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート類）、ポリ（ヒドロキシエチル−オキサゾリン類）、ポリ（ヒドロキシメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド類）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート類）、ポリ（ヒドロキシプロピルオキサゾリン類）、ポリ（イミノカーボネート類）、ポリ（乳酸類）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸類）、ポリ（メタクリルアミド類）、ポリ（メタクリレート類）、ポリ（メチルオキサゾリン類）、ポリ（有機ホスファゼン類）、ポリ（オルトエステル類）、ポリ（オキサゾリン類）、ポリ（プロピレングリコール類）、ポリ（シロキサン類）、ポリ（ウレタン類）、ポリ（ビニルアルコール類）、ポリ（ビニルアミン類）、ポリ（ビニルメチルエーテル類）、ポリ（ビニルピロリドン類）、シリコーン類、セルロース類、カルボメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、キチン類、キトサン類、デキストラン類、デキストリン類、ゼラチン類、ヒアルロン酸類及び誘導体類、官能化ヒアルロン酸類、マンナン類、ペクチン類、ラムノガラクツロナン類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ヒドロキシエチルデンプン類及び他の炭化水素系ポリマー類、キシラン類、並びにそれらのコポリマー類からなる群から選択されるポリマーを含む。
【０５６１】
好ましくは、式（a）の−Pa′、−Pa″及び−Pa″′は独立に、5kDa〜50kDaの範囲（両端を含む）の分子量を有し、より好ましくは5kDa〜40kDaの範囲（両端を含む）の、さらにより好ましくは7．5kDa〜35kDaの範囲（両端を含む）の、さらにより好ましくは7．5〜30kDaの範囲の、さらにより好ましくは10〜30kDaの範囲（両端を含む）の分子量を有する。
【０５６２】
１実施形態において、式（a）の−Pa′、−Pa″及び−Pa″′は、約5kDaの分子量を有する。
【０５６３】
別の実施形態において、式（a）の−Pa′、−Pa″及び−Pa″′は、約7．5kDaの分子量を有する。
【０５６４】
別の実施形態において、式（a）の−Pa′、−Pa″及び−Pa″′は、約10kDaの分子量を有する。
【０５６５】
別の実施形態において、式（a）の−Pa′、−Pa″及び−Pa″′は、約12．5kDaの分子量を有する。
【０５６６】
別の実施形態において、式（a）の−Pa′、−Pa″及び−Pa″′は、約15kDaの分子量を有する。
【０５６７】
別の実施形態において、式（a）の−Pa′、−Pa″及び−Pa″′は、約20kDaの分子量を有する。
【０５６８】
より好ましくは、式（a）の−Pa′、−Pa″及び−Pa″′は独立に、PEG系部分を含む。さらにより好ましくは、式（a）の−Pa′、−Pa″及び−Pa″′は独立に、少なくとも20％のPEG、さらにより好ましくは少なくともの30％、さらにより好ましくは少なくとも40％のPEG、さらにより好ましくは少なくとも50％のPEG、さらにより好ましくは少なくとも60％のPEG、さらにより好ましくは少なくとも70％のPEG、さらにより好ましくは少なくとも80％のPEG及び最も好ましくは少なくとも90％のPEGを含むPEG系部分を含む。
【０５６９】
同様に好ましい実施形態において、式（a）の−Pa′、−Pa″及び−Pa″′は独立に、タンパク質部分、より好ましくはランダムコイルタンパク質部分、最も好ましくはPA、PAS、PAG、PG及びXTEN部分からなる群から選択されるランダムコイルタンパク質部分を含む。
【０５７０】
１実施形態において、式（a）の−Pa′、−Pa″及び−Pa″′はPA部分である。
【０５７１】
別の実施形態において、式（a）の−Pa′、−Pa″及び−Pa″′はPAS部分である。
【０５７２】
別の実施形態において、式（a）の−Pa′、−Pa″及び−Pa″′はPAG部分である。
【０５７３】
別の実施形態において、式（a）の−Pa′、−Pa″及び−Pa″′はPG部分である。
【０５７４】
別の実施形態において、式（a）の−Pa′、−Pa″及び−Pa″′はXTEN部分である。
【０５７５】
１実施形態において、−Zは、1個の式（a）の部分を含む。
【０５７６】
別の実施形態において、−Zは、2個の式（a）の部分を含む。
【０５７７】
別の実施形態において、−Zは、3個の式（a）の部分を含む。
【０５７８】
別の実施形態において、−Zは、4個の式（a）の部分を含む。
【０５７９】
別の実施形態において、−Zは、5個の式（a）の部分を含む。
【０５８０】
別の実施形態において、−Zは、6個の式（a）の部分を含む。
【０５８１】
好ましい実施形態において、−Zは、2個の式（a）の部分を含む。
【０５８２】
好ましい実施形態において、−Zは、下記式（b）の部分を含む。   
【化６５】
2019535647.tif 000066
式中、
破線は、−L2−への又は−Zの残部への結合を示し；
b1は、0、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され；
b2は、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され；
b3は、150〜1000の範囲（両端を含む）の；好ましくは150〜500の範囲（両端を含む）の；最も好ましくは200〜460の範囲（両端を含む）の整数であり；
b4は、150〜1000の範囲（両端を含む）の；好ましくは150〜500の範囲（両端を含む）の；最も好ましくは200〜460の範囲（両端を含む）の整数である。
【０５８３】
場合により、式（b）の部分は、1以上の置換基で置換されている。
【０５８４】
好ましくは、式（b）のb3及びb4は同じ整数である。
【０５８５】
ある好ましい実施形態においてb3及びb4の両方が200〜250の範囲の整数であり、最も好ましくは式（b）のb3及びb4は約225である。
【０５８６】
別の好ましい実施形態において、b3及びb4は両方とも400〜500の範囲の整数であり、最も好ましくは式（b）のb3及びb4は約450である。
【０５８７】
好ましくは、式（b）のb1は、0、1、2、3及び4からなる群から選択される。より好ましくは、式（b）のb1は、1、2及び3からなる群から選択される。最も好ましくは、式（b）のb1は2である。
【０５８８】
好ましくは、式（b）のb2は、1、2、3、4及び5からなる群から選択される。より好ましくは、式（b）のb2は、2、3及び4からなる群から選択される。最も好ましくは、式（b）のb2は3である。
【０５８９】
ある特に好ましい実施形態において、式（b）のb1は2であり、式（b）のb2は3であり、b3及びb4は両方とも約450である。
【０５９０】
別の特に好ましい実施形態において、式（b）のb1は2であり、式（b）のb2は3であり、b3及びb4は両方とも約225である。
【０５９１】
１実施形態において、−Zは、1個の式（b）の部分を含む。
【０５９２】
別の実施形態において、−Zは、2個の式（b）の部分を含む。
【０５９３】
別の実施形態において、−Zは、3個の式（b）の部分を含む。
【０５９４】
別の実施形態において、−Zは、4個の式（b）の部分を含む。
【０５９５】
別の実施形態において、−Zは、5個の式（b）の部分を含む。
【０５９６】
別の実施形態において、−Zは、6個の式（b）の部分を含む。
【０５９７】
好ましい実施形態において、−Zは、2個の式（b）の部分を含む。
【０５９８】
さらにより好ましい実施形態において、−Zは、式（c）の部分を含む。
【化６６】
2019535647.tif 000067
式中、
破線は、−L2−への又は−Zの残部への結合を示し；
c1及びc2は独立に、150〜500の範囲（両端を含む）の；好ましくは200〜460の範囲（両端を含む）の整数である。
【０５９９】
場合により、式（c）の部分は、1以上の置換基で置換されている。
【０６００】
好ましくは、式（c）のc1及びc2の両方が同じ整数である。
【０６０１】
ある好ましい実施形態において、式（c）のc1及びc2は、200〜250の範囲（両端を含む）であり、最も好ましくは約225である。別の好ましい実施形態において、式（c）のc1及びc2は、400〜500の範囲（両端を含む）であり、最も好ましくは約450である。
【０６０２】
好ましい実施形態において、部分−Zは、少なくとも10％のPEGを含む分岐PEG系ポリマーであり、1個の分岐点及び2本のPEG系ポリマーアームを有し、約40kDaの分子量を有する。従って、前記2本のPEG系ポリマーアームのそれぞれが約20kDaの分子量である。好ましくは、分岐点は−CH＜である。
【０６０３】
１実施形態において、−Zは、1個の式（c）の部分を含む。
【０６０４】
別の実施形態において、−Zは、2個の式（c）の部分を含む。
【０６０５】
別の実施形態において、−Zは、3個の式（c）の部分を含む。
【０６０６】
別の実施形態において、−Zは、4個の式（c）の部分を含む。
【０６０７】
別の実施形態において、−Zは、5個の式（c）の部分を含む。
【０６０８】
別の実施形態において、−Zは、6個の式（c）の部分を含む。
【０６０９】
好ましい実施形態において、−Zは、2個の式（c）の部分を含む。
【０６１０】
ある好ましい実施形態において部分−Zは、下記式（d）のものである。
【化６７】
2019535647.tif 000068
式中、
破線は、−L2−への結合を示し；
−Zb−は、C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルからなる群から選択され；C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルは、1以上の同一であるか異なっている−R1で置換されていても良く、C1−50アルキル、C2−50アルケニル及びC2−50アルキニルは、−T−、−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（R2）−、−S（O）2N（R2）−、−S（O）N（R2）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（R2）S（O）2N（R2a）−、−S−、−N（R2）−、−OC（OR2）（R2a）−、−N（R2）C（O）N（R2a）−、及び−OC（O）N（R2）−からなる群から選択される1以上の基が場合により割り込んでいても良く；
各−T−は独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員炭素多環、及び8〜30員ヘテロ多環からなる群から選択され；各−T−は独立に、1以上の同一であるか異なっている−R1で置換されていても良く；
各−R1は独立に、ハロゲン、−CN、オキソ（＝O）、−COOR3、−OR3、−C（O）R3、−C（O）N（R3R3a）、−S（O）2N（R3R3a）、−S（O）N（R3R3a）、−S（O）2R3、−S（O）R3、−N（R3）S（O）2N（R3aR3b）、−SR3、−N（R3R3a）、−NO2、−OC（O）R3、−N（R3）C（O）R3a、−N（R3）S（O）2R3a、−N（R3）S（O）R3a、−N（R3）C（O）OR3a、−N（R3）C（O）N（R3aR3b）、−OC（O）N（R3R3a）及びC1−6アルキルからなる群から選択され；C1−6アルキルは1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く；
各−R2、−R2a、−R3、−R3a及び−R3bは独立に、−H及びC1−6アルキルからなる群から選択され、C1−6アルキルは1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く；
−Zaは下記のもの：
【化６８】
2019535647.tif 000069
であり；
式中、
BPa、−Sa−、−Sa′−、−Sa″−、−Sa″′−、−Pa′、−Pa″、−Pa″′及びaは、式（a）について定義のように使用される。
【０６１１】
場合により、式（d）の部分は、1以上の置換基で置換されている。
【０６１２】
式（d）のBPa、−Sa−、−Sa′−、−Sa″−、−Sa″′−、−Pa′、−Pa″、−Pa″′の好ましい実施形態は、式（a）について上記で定義の通りである。
【０６１３】
さらにより好ましい実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の部分−Zは下記式（e）のものである。
【化６９】
2019535647.tif 000070
式中、
破線は、−L2−への結合を示し；
eは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14及び15からなる群から選択され；  −Zaは、下記のもの：
【化７０】
2019535647.tif 000071
であり、
b1、b2、b3及びb4は、式（b）について定義のように使用される。
【０６１４】
場合により、式（e）の部分は、1以上の置換基で置換されている。
【０６１５】
式（e）のb1、b2、b3及びb4についての好ましい実施形態は、式（b）について上記で定義の通りである。
【０６１６】
１実施形態において、式（e）のeは1である。別の実施形態において、式（e）のeは2である。別の実施形態において、式（e）のeは3である。別の実施形態において、式（e）のeは4である。別の実施形態において、式（e）のeは5である。別の実施形態において、式（e）のeは6である。別の実施形態において、式（e）のeは7である。別の実施形態において、式（e）のeは8である。別の実施形態において、式（e）のeは9である。別の実施形態において、式（e）のeは10である。別の実施形態において、式（e）のeは11である。別の実施形態において、式（e）のeは12である。別の実施形態において、式（e）のeは13である。別の実施形態において、式（e）のeは14である。別の実施形態において、式（e）のeは15である。
【０６１７】
好ましくは式（e）のeは、2、3、4、5、6、7、8及び9からなる群から選択される。さらにより好ましくは、式（e）のeは、3、4、5及び6から選択される。最も好ましくは式（e）のeは5である。
【０６１８】
好ましくは式（e）のeは5であり、式（e）のb1は2であり、式（e）のb2は3であり、式（e）のb3及びb4は両方とも約450である。
【０６１９】
同様に好ましい実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の部分−Zは、下記式（e−i）又は（e−i′）のものである。
【化７１】
2019535647.tif 000072
式中、
破線は、−L2−への結合を示し、
eは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14及び15からなる群から選択され；
−Zaは、下記のもの：
【化７２】
2019535647.tif 000073
であり、
b1、b2、b3及びb4は、式（b）について定義のように使用される。
【０６２０】
式（e−i）及び（e−i′）のb1、b2、b3及びb4についての好ましい実施形態は、式（b）について上記で定義の通りである。
【０６２１】
式（e−i）及び（e−i′）のeについての好ましい実施形態は、式（e）について記載の通りである。
【０６２２】
好ましくは、式（e−i）及び（e−i′）のb1は2であり、式（e−i）及び（e−i′）のb2は3であり、式（e−i）及び（e−i′）のb3及びb4はいずれも約450である。
【０６２３】
好ましい実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、式（e−i）のものである。
【０６２４】
別の好ましい実施形態において、部分−Zは、少なくとも10％PEGを含む分岐PEG系ポリマーであり、3個の分岐点及び4本のPEG系ポリマーアームを有し、約40kDaの分子量を有する。従って、前記4本のPEG系ポリマーアームのそれぞれが約10kDaの分子量を有する。好ましくは、前記3個の分岐点のそれぞれが−CH＜である。
【０６２５】
好ましい実施形態において、部分−Zは下記式（f）のものである。   
【化７３】
2019535647.tif 000074
式中、
破線は、−L2−への結合を示し；
BPfは、−N＜、−CR＜及び＞C＜からなる群から選択される分岐点であり；
−Rは、−H及びC1−6アルキルからなる群から選択され；
fは、BPfが−N＜又は−CR＜である場合は0であり、fはBPfが＞C＜である場合は1であり；
−Sf−、−Sf′−、−Sf″−及び−Sf″′−は独立に、化学結合であるか、独立にC1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルからなる群から選択され；C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルは、1以上の同一であるか異なっている−R1で置換されていても良く、C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルは、−T−、−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（R2）−、−S（O）2N（R2）−、−S（O）N（R2）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（R2）S（O）2N（R2a）−、−S−、−N（R2）−、−OC（OR2）（R2a）−、−N（R2）C（O）N（R2a）−、及び−OC（O）N（R2）−からなる群から選択される1以上の基が場合により割り込んでいても良く；
各−T−は独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員炭素多環、及び8〜30員ヘテロ多環からなる群から選択され；各−T−は独立に、1以上の同一であるか異なっている−R1で置換されていても良く；
各R1は独立に、ハロゲン、−CN、オキソ（＝O）、−COOR3、−OR3、−C（O）R3、−C（O）N（R3R3a）、−S（O）2N（R3R3a）、−S（O）N（R3R3a）、−S（O）2R3、−S（O）R3、−N（R3）S（O）2N（R3aR3b）、−SR3、−N（R3R3a）、−NO2、−OC（O）R3、−N（R3）C（O）R3a、−N（R3）S（O）2R3a、−N（R3）S（O）R3a、−N（R3）C（O）OR3a、−N（R3）C（O）N（R3aR3b）、−OC（O）N（R3R3a）、及びC1−6アルキルからなる群から選択され；C1−6アルキルは1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く；
各−R2、−R2a、−R3、−R3a及び−R3bは独立に、−H、及びC1−6アルキルからなる群から選択され、C1−6アルキルは1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く；
−Za′、−Za″及び−Za″′は独立に、
【化７４】
2019535647.tif 000075
であり、
式中、
BPa、−Sa−、−Sa′−、−Sa″−、−Sa″′−、−Pa′、−Pa″、−Pa″′及びaは、式（a）について定義のように使用される。
【０６２６】
場合により、式（f）の部分は、1以上の置換基で置換されている。
【０６２７】
式（f）のBPa、−Sa−、−Sa′−、−Sa″−、−Sa″′−、−Pa′、−Pa″及び−Pa″′の好ましい実施形態は、式（a）について上記で定義の通りである。
【０６２８】
好ましくは、式（f）のBP2は−CR＜であり、rは0である。好ましくは、−Rは−Hである。
好ましくは、式（f）の−Sf−は化学結合である。
【０６２９】
好ましくは、式（f）の−Za′、−Za″及び−Za″′は、同じ構造を有する。好ましくは、式（f）の−Za′、−Za″及び−Za″′は式（b）のものである。
【０６３０】
好ましくは、式（f）の−Sf−は化学結合であり、式（f）のBPaは−CR＜であり、−Rは−Hである。さらにより好ましくは、式（f）の−Sf−は化学結合であり、式（f）のBPaは−CR＜であり、−Rは−Hであり、式（f）の−Za′、−Za″及び−Za″′は式（b）のものである。
【０６３１】
さらにより好ましくは、−Zは下記式（g）のものである。
【化７５】
2019535647.tif 000076
式中、
破線は、−L2−への結合を示し；
−Sg−、−Sg′−及び−Sg″−は独立に、C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルからなる群から選択され；C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルは、1以上の同一であるか異なっている−R1で置換されていても良く、C1−50アルキル、C2−50アルケニル及びC2−50アルキニルは、−T−、−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（R2）−、−S（O）2N（R2）−、−S（O）N（R2）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（R2）S（O）2N（R2a）−、−S−、−N（R2）−、−OC（OR2）（R2a）−、−N（R2）C（O）N（R2a）−、及び−OC（O）N（R2）−からなる群から選択される1以上の基が場合により割り込んでいても良く；
各−T−は独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員炭素多環、及び8〜30員ヘテロ多環からなる群から選択され；各−T−は独立に、1以上の同一であるか異なっている−R1で置換されていても良く；
各R1は独立に、ハロゲン、−CN、オキソ（＝O）、−COOR3、−OR3、−C（O）R3、−C（O）N（R3R3a）、−S（O）2N（R3R3a）、−S（O）N（R3R3a）、−S（O）2R3、−S（O）R3、−N（R3）S（O）2N（R3aR3b）、−SR3、−N（R3R3a）、−NO2、−OC（O）R3、−N（R3）C（O）R3a、−N（R3）S（O）2R3a、−N（R3）S（O）R3a、−N（R3）C（O）OR3a、−N（R3）C（O）N（R3aR3b）、−OC（O）N（R3R3a）及びC1−6アルキルからなる群から選択され；C1−6アルキルは1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く；
各−R2、−R2a、−R3、−R3a及び−R3bは独立に−H、及びC1−6アルキルからなる群から選択され、C1−6アルキルは、1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く；
−Za及び−Za′は独立に、
【化７６】
2019535647.tif 000077
であり、
式中、
BPa、−Sa−、−Sa′−、−Sa″−、−Sa″′−、−Pa′、−Pa″、−Pa″′及びaは、式（a）について定義のように使用される。
【０６３２】
場合により、式（g）の部分は、1以上の置換基で置換されている。
【０６３３】
式（g）のBPa、−Sa−、−Sa′−、−Sa″−、−Sa″′−、−Pa′、−Pa″及び−Pa″′の好ましい実施形態は、式（a）について上記で定義の通りである。
【０６３４】
好ましくは、式（g）の−Sg−は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルからなる群から選択され、それらは1以上の同一であるか異なっている−R1で置換されていても良く、
−R1は、ハロゲン、オキソ（＝O）、−COOR3、−OR3、−C（O）R3、−C（O）N（R3R3a）、−S（O）2N（R3R3a）、−S（O）N（R3R3a）、−S（O）2R3、−S（O）R3、−N（R3）S（O）2N（R3aR3b）、−SR3、−N（R3R3a）、−NO2、−OC（O）R3、−N（R3）C（O）R3a、−N（R3）S（O）2R3a、−N（R3）S（O）R3a、−N（R3）C（O）OR3a、−N（R3）C（O）N（R3aR3b）、−OC（O）N（R3R3a）、及びC1−6アルキルからなる群から選択され；C1−6アルキルは1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く；
−R3、−R3a及び−R3bは独立に、−H、メチル、エチル、プロピル及びブチルから選択される。
【０６３５】
さらにより好ましくは、式（g）の−Sg−は、C1−6アルキルから選択される。
【０６３６】
好ましくは、式（g）の−Sg′−は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルからなる群から選択され、それらは、1以上の同一であるか異なっている−R1で置換されていても良く、
−R1は、ハロゲン、オキソ（＝O）、−COOR3、−OR3、−C（O）R3、−C（O）N（R3R3a）、−S（O）2N（R3R3a）、−S（O）N（R3R3a）、−S（O）2R3、−S（O）R3、−N（R3）S（O）2N（R3aR3b）、−SR3、−N（R3R3a）、−NO2、−OC（O）R3、−N（R3）C（O）R3a、−N（R3）S（O）2R3a、−N（R3）S（O）R3a、−N（R3）C（O）OR3a、−N（R3）C（O）N（R3aR3b）、−OC（O）N（R3R3a）、及びC1−6アルキルからなる群から選択され；C1−6アルキルは1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く；
−R3、−R3a及び−R3bは独立に、−H、メチル、エチル、プロピル及びブチルから選択される。
【０６３７】
さらにより好ましくは、式（g）の−Sg′−は、C1−6アルキルから選択される。
【０６３８】
好ましくは、式（g）の−Sg″−は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルからなる群から選択され、それは1以上の同一であるか異なっている−R1で置換されていても良く、
−R1は、ハロゲン、オキソ（＝O）、−COOR3、−OR3、−C（O）R3、−C（O）N（R3R3a）、−S（O）2N（R3R3a）、−S（O）N（R3R3a）、−S（O）2R3、−S（O）R3、−N（R3）S（O）2N（R3aR3b）、−SR3、−N（R3R3a）、−NO2、−OC（O）R3、−N（R3）C（O）R3a、−N（R3）S（O）2R3a、−N（R3）S（O）R3a、−N（R3）C（O）OR3a、−N（R3）C（O）N（R3aR3b）、−OC（O）N（R3R3a）、及びC1−6アルキルからなる群から選択され；C1−6アルキルは1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く；
−R3、−R3a及び−R3bは独立に、−H、メチル、エチル、プロピル及びブチルから選択される。
【０６３９】
さらにより好ましくは、式（g）の−Sg″−は、C1−6アルキルから選択される。
【０６４０】
好ましくは、式（g）の−Za及び−Za′は同じ構造を有する。好ましくは、式（g）の−Za及び−Za′は式（b）のものである。
【０６４１】
別のさらにより好ましい実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、下記式（g−i）のものである。
【化７７】
2019535647.tif 000078
式中、
破線は、−L2−への結合を示し；
−Sg−、−Sg′−及び−Sg″−は独立に、C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルからなる群から選択され；C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルは、1以上の同一であるか異なっている−R1で置換されていても良く、C1−50アルキル、C2−50アルケニル、及びC2−50アルキニルは、−T−、−C（O）O−、−O−、−C（O）−、−C（O）N（R2）−、−S（O）2N（R2）−、−S（O）N（R2）−、−S（O）2−、−S（O）−、−N（R2）S（O）2N（R2a）−、−S−、−N（R2）−、−OC（OR2）（R2a）−、−N（R2）C（O）N（R2a）−、及び−OC（O）N（R2）−からなる群から選択される1以上の基が場合により割り込んでいても良く；
各−T−は独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3−10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、8〜11員ヘテロビシクリル、8〜30員炭素多環、及び8〜30員ヘテロ多環からなる群から選択され；各−T−は独立に、1以上の同一であるか異なっている−R1で置換されていても良く；
各R1は独立に、ハロゲン、−CN、オキソ（＝O）、−COOR3、−OR3、−C（O）R3、−C（O）N（R3R3a）、−S（O）2N（R3R3a）、−S（O）N（R3R3a）、−S（O）2R3、−S（O）R3、−N（R3）S（O）2N（R3aR3b）、−SR3、−N（R3R3a）、−NO2、−OC（O）R3、−N（R3）C（O）R3a、−N（R3）S（O）2R3a、−N（R3）S（O）R3a、−N（R3）C（O）OR3a、−N（R3）C（O）N（R3aR3b）、−OC（O）N（R3R3a）、及びC1−6アルキルからなる群から選択され；C1−6アルキルは1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く；
各−R2、−R2a、−R3、−R3a及び−R3bは独立に、−H及びC1−6アルキルからなる群から選択され、C1−6アルキルは1以上の同一であるか異なっているハロゲンで置換されていても良く；
−Ya1−及び−Ya1′−は、
【化７８】
2019535647.tif 000079
であり；
−Za及び−Za′は独立に、
【化７９】
2019535647.tif 000080
であり、
式中、
BPa、−Sa−、−Sa′−、−Sa″−、−Sa″′−、−Pa′、−Pa″、−Pa″′及びaは、式（a）について定義のように用いられる。
【０６４２】
場合により、式（g−i）の部分は、1以上の置換基で置換されている。
【０６４３】
好ましくは、式（g−i）の−Ya1−及び−Ya1′−は両方とも、
【化８０】
2019535647.tif 000081
であり、
式中、
アスタリスクで印を付けた破線は、それぞれ−Za及び−Za′に結合している。
【０６４４】
式（g−i）のBPa、−Sa−、−Sa′−、−Sa″−、−Sa″′−、−Pa′、−Pa″及び−Pa″′の好ましい実施形態は、式（a）について上記で定義の通りである。
【０６４５】
式（g−i）の−Sg−、−Sg′−及び−Sg″−の好ましい実施形態は、式（g）について定義の通りである。
【０６４６】
好ましくは、式（g−i）の−Za及び−Za′は同じ構造を有する。好ましくは、式（g−i）の−Za及び−Za′は式（b）のものである。
【０６４７】
さらにより好ましくは、−Zは下記式（h）のものである。
【化８１】
2019535647.tif 000082
式中、
破線は、−L2−への結合を示し；
各−Zcは下記部分：
【化８２】
2019535647.tif 000083
であり、
式中、
各c1は、独立に約200〜250の範囲である整数である。
【０６４８】
場合により、式（h）の部分は、1以上の置換基で置換されている。
【０６４９】
好ましくは、式（h）の両方のc1は同一である。
【０６５０】
好ましくは、式（h）の両方のc1は約225である。
【０６５１】
さらにより好ましくは、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、下記式（h−a）：
【化８３】
2019535647.tif 000084
のものであり、
式中、
破線は、−L2−への結合を示し；
各kは互いに独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され；
−Ya1−及び−Ya1′−は、
【化８４】
2019535647.tif 000085
であり；
各−Zcは、下記部分：
【化８５】
2019535647.tif 000086
であり、
式中、
各c1は、独立に約200〜250の範囲である整数である。
【０６５２】
場合により、式（h−a）の部分は、1以上の置換基で置換されている。
【０６５３】
好ましくは、式（h−a）の各kは独立に、2、3、4、5、6及び7からなる群から選択される。好ましくは、式（h−a）の両方のkは同一である。
【０６５４】
好ましくは、式（h−a）の両方のc1は同一である。
【０６５５】
好ましくは、式（h−a）の両方のc1は約225である。
【０６５６】
好ましくは、式（h−a）の−Ya1−及び−Ya1′−は両方とも、
【化８６】
2019535647.tif 000087
であり、
式中、
アスタリスクで印を付けた破線はそれぞれ−Za及び−Za′に結合している。
【０６５７】
さらにより好ましい実施形態において、部分−Zは、下記式（h−i）のものである。
【化８７】
2019535647.tif 000088
式中、
破線は、−L2−への結合を示し；
各−Zcは、下記部分：
【化８８】
2019535647.tif 000089
であり、
各c1は、独立に200〜250の範囲である整数である。
【０６５８】
場合により、式（h−i）の部分は、1以上の置換基で置換されている。
【０６５９】
好ましくは、式（h−i）の両方のc1は同じである。
【０６６０】
好ましくは、式（h−i）の両方のc1は約225である。
【０６６１】
別のさらにより好ましい実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の部分−Zは、下記式（h−ia）のものである。
【化８９】
2019535647.tif 000090
式中、
破線は、−L2−への結合を示し；
−Ya1−及び−Ya1′−は、
【化９０】
2019535647.tif 000091
であり；
各−Zcは、下記部分：
【化９１】
2019535647.tif 000092
であり、
各c1は、独立に200〜250の範囲である整数である。
【０６６２】
好ましくは、式（h−ia）の各kは、独立に2、3、4、5、6及び7からなる群から選択される。好ましくは、式（h−ia）の両方のkは同一である。
【０６６３】
好ましくは、式（h−ia）の両方のc1は同一である。
【０６６４】
好ましくは、式（h−ia）の両方のc1は約225である。
【０６６５】
好ましくは、式（h−ia）の−Ya1−及び−Ya1′−は両方とも、
【化９２】
2019535647.tif 000093
であり、
アスタリスクで印を付けた破線はそれぞれ−Za及び−Za′に結合している。
【０６６６】
等しく好ましい実施形態において、式（Ia）又は（Ib）の−Zは、下記のものからなる群から選択される部分を含む。
【化９３】
2019535647.tif 000094
2019535647.tif 000095
2019535647.tif 000096
式中、
破線は、−L2−への結合を示し；
s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、s8、s9、s10、s11、s12、s13、s14及びs15は互いに独立に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択され；
−Xd1、−Xd2、−Xd3及び−Xd4は互いに独立に、−OH、−SH及び−NRg1Rg2からなる群から選択され；好ましくは−OHであり；
−Xe1、−Xe2、−Xe3及び−Xe4は互いに独立に、−H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルからなる群から選択され；
−Rg1及び−Rg2は互いに独立に、−H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルからなる群から選択され；
−Xf1、−Xf2、−Xf3、−Xf4、−Xf5、−Xf6、−Xf7、−Xf8、−Xf9、−Xf10、−Xf11、−Xf12、−Xf13及び−Xf14は互いに独立に、−H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルからなる群から選択され；好ましくは−Hであり；
−Yd1−、−Yd2−、−Yd3−及び−Yd4−は互いに独立に、
【化９４】
2019535647.tif 000097
からなる群から選択され；
−Zd1、−Zd2、−Zd3及び−Zd4は互いに独立に、タンパク質、より好ましくはランダムコイルタンパク質、最も好ましくはPA、PAS、PAG、PG及びXTENからなる群から選択されるランダムコイルタンパク質である。
【０６６７】
ある好ましい実施形態において、式（j−iv）、（j−v）及び（j−vi）の−Yd1−及び−Yd2−並びに式（j−vii）の−Yd1−、−Yd2−、−Yd3−及び−Yd4−は、
【化９５】
2019535647.tif 000098
である。
【０６６８】
別の好ましい実施形態において、式（j−iv）、（j−v）及び（j−vi）の−Yd1−及び−Yd2−並びに式（j−vii）の−Yd1−、−Yd2−、−Yd3−及び−Yd4−は、
【化９６】
2019535647.tif 000099
であり；
式中、
アスタリスクで印を付けた破線は、それぞれ−Zd1、−Zd2、−Zd3及び−Zd4の方に向かっており、印が付いていない破線は−L2−の方に向かっている。
【０６６９】
好ましくは、式（j−i）の−Xf1、−Xf2、−Xf3、−Xf4、−Xf5、−Xf6、−Xf7及び−Xf8は−Hであり；式（j−i）の−Xd1及び−Xd2は−OHであり；式（j−i）の−Xe1及び−Xe2は−H及びメチルからなる群から選択され；式（j−i）のs1、s2、s3及びs4は、2、3、4、5及び6からなる群から選択される。さらにより好ましくは、式（j−i）の−Xf1、−Xf2、−Xf3、−Xf4、−Xf5、−Xf6、−Xf7及び−Xf8は−Hであり；式（j−i）の−Xd1及び−Xd2は−OHであり；式（j−i）の−Xe1及び−Xe2は−Hであり；式（j−i）のs1、s2、s3及びs4は4である。
【０６７０】
好ましくは、式（j−ii）の−Xf1、−Xf2、−Xf3及び−Xf4は−Hであり；式（j−ii）の−Xd1、−Xd2、−Xd3及び−Xd2は−OHであり；式（j−ii）の−Xe1、−Xe2、−Xe3及び−Xe4は−H及びメチルからなる群から選択され；式（j−ii）のs1、s2、s3、s4及びs5は1、2、3、4、5及び6からなる群から選択される。さらにより好ましくは、式（j−ii）の−Xf1、−Xf2、−Xf3及び−Xf4は−Hであり；式（j−ii）の−Xd1、−Xd2、−Xd3及び−Xd2は−OHであり；式（j−ii）の−Xe1、−Xe2、−Xe3及び−Xe4は−Hであり；s1は式（j−ii）の4であり、式（j−ii）のs2、s3、s4及びs5は1である。
【０６７１】
好ましくは、式（j−iii）の−Xf1、−Xf2、−Xf3、−Xf4、−Xf5、−Xf6、−Xf7、−Xf8、−Xf9及び−Xf10は−Hであり；式（j−iii）の−Xd1、−Xd2、−Xd3及び−Xd4は−OHであり；式（j−iii）の−Xe1、−Xe2、−Xe3及び−Xe4は−H及びメチルからなる群から選択され；式（j−iii）のs1、s2及びs3は2、3、4、5及び6からなる群から選択される。さらにより好ましくは、式（j−iii）の−Xf1、−Xf2、−Xf3、−Xf4、−Xf5、−Xf6、−Xf7、−Xf8、−Xf9及び−Xf10は−Hであり；式（j−iii）の−Xd1、−Xd2、−Xd3及び−Xd4は−OHであり；式（j−iii）の−Xe1、−Xe2、−Xe3及び−Xe4は−Hであり；式（j−iii）のs1、s2及びs3は4である。
【０６７２】
好ましくは、式（j−iv）の−Xf1、−Xf2、−Xf3、−Xf4、−Xf5及び−Xf6は−Hであり；式（j−iv）のs1、s2、s3、s4、s5、s6及びs7は1、2、3、4、5、6及び7からなる群から選択され；−Yd1−及び−Yd2−は、
【化９７】
2019535647.tif 000100
からなる群から選択される。
【０６７３】
さらにより好ましい実施形態において、式（j−iv）の−Xf1、−Xf2、−Xf3、−Xf4、−Xf5及び−Xf6は−Hであり；式（j−iv）のs1は3であり、式（j−iv）のs2は5であり、式（j−iv）のs3は2であり、式（j−iv）のs4は4であり、式（j−iv）のs5は5であり、式（j−iv）のs6は2であり、式（j−iv）のs7は4であり；式（j−iv）の−Yd1−及び−Yd2−は、
【化９８】
2019535647.tif 000101
である。
【０６７４】
同様に好ましい実施形態において、式（j−iv）の−Xf1、−Xf2、−Xf3、−Xf4、−Xf5及び−Xf6は−Hであり；式（j−iv）のs1は3であり、式（j−iv）のs2は5であり、式（j−iv）のs3は2であり、式（j−iv）のs4は4であり、式（j−iv）のs5は5であり、式（j−iv）のs6は2であり、式（j−iv）のs7は4であり；式（j−iv）の−Yd1−及び−Yd2−は、
【化９９】
2019535647.tif 000102
であり；
式中、
【０６７５】
アスタリスクで印を付けた破線は、それぞれ−Zd1、−Zd2、−Zd3及び−Zd4の方に向かっており、印の付いていない破線は−L2−の方に向かっている。
【０６７６】
好ましくは、式（j−v）の−Xf1、−Xf2、−Xf3及び−Xf4は−Hであり；式（j−v）のs1、s2、s3、s4及びs5は、1、2、3、4、5、6及び7からなる群から選択され；式（j−v）の−Yd1−及び−Yd2−は、
【化１００】
2019535647.tif 000103
からなる群から選択される。
【０６７７】
さらにより好ましい実施形態において、式（j−v）の−Xf1、−Xf2、−Xf3及び−Xf4は−Hであり；式（j−v）のs1は3であり、式（j−v）のs2は2であり、式（j−v）のs3は1であり、式（j−v）のs4は2であり、式（j−v）のs5は1であり；式（j−v）の−Yd1−及び−Yd2−は、
【化１０１】
2019535647.tif 000104
である。
【０６７８】
同様に好ましい実施形態において、式（j−v）の−Xf1、−Xf2、−Xf3及び−Xf4は−Hであり；式（j−v）のs1は3であり、式（j−v）のs2は2であり、式（j−v）のs3は1であり、式（j−v）のs4は2であり、式（j−v）のs5は1であり；式（j−v）の−Yd1−及び−Yd2−は、
【化１０２】
2019535647.tif 000105
であり；
式中、
アスタリスクで印を付けた破線は、それぞれ−Zd1、−Zd2、−Zd3及び−Zd4の方に向いており、印の付いていない破線は、−L2−の方に向いている。
【０６７９】
好ましくは、式（j−vi）の−Xf1、−Xf2、−Xf3、−Xf4、−Xf5、−Xf6、−Xf7、−Xf8、−Xf9及び−Xf10は−Hであり；式（j−vi）のs1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、s8及びs9は1、2、3、4、5、6及び7からなる群から選択され；式（j−vi）の−Yd1−及び−Yd2−は、
【化１０３】
2019535647.tif 000106
からなる群から選択される。
【０６８０】
さらにより好ましい実施形態において、式（j−vi）の−Xf1、−Xf2、−Xf3、−Xf4、−Xf5、−Xf6、−Xf7、−Xf8、−Xf9及び−Xf10は−Hであり；式（j−vi）のs1は4であり、式（j−vi）のs2は5であり、式（j−vi）のs3は2であり、式（j−vi）のs4は4であり、式（j−vi）のs5は4であり、式（j−vi）のs6は5であり、式（j−vi）のs7は2であり、式（j−vi）のs8は4であり、式（j−vi）のs9は4であり；式（j−v）の−Yd1−及び−Yd2−は、
【化１０４】
2019535647.tif 000107
である。
【０６８１】
同様に好ましい実施形態において、式（j−vi）の−Xf1、−Xf2、−Xf3、−Xf4、−Xf5、−Xf6、−Xf7、−Xf8、−Xf9及び−Xf10は−Hであり；式（j−vi）のs1は4であり、式（j−vi）のs2は5であり、式（j−vi）のs3は2であり、式（j−vi）のs4は4であり、式（j−vi）のs5は4であり、式（j−vi）のs6は5であり、式（j−vi）のs7は2であり、式（j−vi）のs8は4であり、式（j−vi）のs9は4であり；式（j−v）の−Yd1−及び−Yd2−は、
【化１０５】
2019535647.tif 000108
であり；
式中、
アスタリスクで印を付けた破線は、それぞれ−Zd1、−Zd2、−Zd3及び−Zd4の方に向いており、印の付いていない破線は、−L2−の方に向いている。
【０６８２】
好ましくは、式（j−vii）の−Xf1、−Xf2、−Xf3、−Xf4、−Xf5、−Xf6、−Xf7、−Xf8、−Xf9、−Xf10、−Xf11、−Xf12、−Xf13及び−Xf14は−Hであり；式（j−vii）のs1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、s8、s9、s10、s11、s12、s13、s14及びs15は、1、2、3、4、5、6及び7からなる群から選択され；式（j−vii）の−Yd1−、−Yd2−、−Yd3−及び−Yd4−は、
【化１０６】
2019535647.tif 000109
からなる群から選択される。
【０６８３】
さらにより好ましい実施形態において、式（j−vii）の−Xf1、−Xf2、−Xf3、−Xf4、−Xf5、−Xf6、−Xf7、−Xf8、−Xf9、−Xf10、−Xf11、−Xf12、−Xf13及び−Xf14は−Hであり；−Hであり；式（j−vii）のs1は4であり、式（j−vii）のs2は4であり、式（j−vii）のs3は5であり、式（j−vii）のs4は2であり、式（j−vii）のs5は4であり、式（j−vii）のs6は5であり、式（j−vii）のs7は2であり、式（j−vii）のs8は4であり、式（j−vii）のs9は4であり、式（j−vii）のs10は5であり、式（j−vii）のs11は2であり、式（j−vii）のs12は4であり、式（j−vii）のs13は5であり、式（j−vii）のs14は2であり、式（j−vii）のs15は4であり；式（j−vii）の−Yd1−、−Yd2−、−Yd3−及び−Yd4−は、
【化１０７】
2019535647.tif 000110
である。
【０６８４】
同様に好ましい実施形態において、式（j−vii）の−Xf1、−Xf2、−Xf3、−Xf4、−Xf5、−Xf6、−Xf7、−Xf8、−Xf9、−Xf10、−Xf11、−Xf12、−Xf13及び−Xf14は−Hであり；−Hであり；式（j−vii）のs1は4であり、式（j−vii）のs2は4であり、式（j−vii）のs3は5であり、式（j−vii）のs4は2であり、式（j−vii）のs5は4であり、式（j−vii）のs6は5であり、式（j−vii）のs7は2であり、式（j−vii）のs8は4であり、式（j−vii）のs9は4であり、式（j−vii）のs10は5であり、式（j−vii）のs11は2であり、式（j−vii）のs12は4であり、式（j−vii）のs13は5であり、式（j−vii）のs14は2であり、式（j−vii）のs15は4であり；式（j−vii）の−Yd1−、−Yd2−、−Yd3−及び−Yd4−は、
【化１０８】
2019535647.tif 000111
であり；
アスタリスクで印を付けた破線は、それぞれ−Zd1、−Zd2、−Zd3及び−Zd4の方に向いており、印の付いていない破線は、−L2−の方に向いている。
【０６８５】
好ましくは、式（j−i）、（j−ii）、（j−iii）、（j−iv）、（j−v）、（j−vi）及び（j−vii）の−Zd1、−Zd2、−Zd3及び−Zd4は同じ構造を有する。
【０６８６】
１実施形態において、式（j−i）、（j−ii）、（j−iii）、（j−iv）、（j−v）、（j−vi）及び（j−vii）の−Zd1、−Zd2、−Zd3及び−Zd4はPA部分である。
【０６８７】
別の実施形態において、式（j−i）、（j−ii）、（j−iii）、（j−iv）、（j−v）、（j−vi）及び（j−vii）の−Zd1、−Zd2、−Zd3及び−Zd4はPAS部分である。
【０６８８】
別の実施形態において、式（j−i）、（j−ii）、（j−iii）、（j−iv）、（j−v）、（j−vi）及び（j−vii）の−Zd1、−Zd2、−Zd3及び−Zd4はPAG部分である。
【０６８９】
別の実施形態において、式（j−i）、（j−ii）、（j−iii）、（j−iv）、（j−v）、（j−vi）及び（j−vii）の−Zd1、−Zd2、−Zd3及び−Zd4はPG部分である。
【０６９０】
別の実施形態において、式（j−i）、（j−ii）、（j−iii）、（j−iv）、（j−v）、（j−vi）及び（j−vii）の−Zd1、−Zd2、−Zd3及び−Zd4はXTEN部分である。
【０６９１】
好ましい実施形態において、本発明のCNP作動薬プロドラッグは、式(IIe)を有する:
【化１０９】
2019535647.tif 000112
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分:
【化１１０】
2019535647.tif 000113
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して約400〜500の範囲の整数である)。
【０６９２】
好ましくは、式(IIe)のc1は、約450である。
【０６９３】
同様に好ましい実施形態において、本発明のCNP作動薬プロドラッグは、式(IIe-i)を有する:
【化１１１】
2019535647.tif 000114
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分:
【化１１２】
2019535647.tif 000115
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して約400〜500の範囲の整数である)。
【０６９４】
好ましくは、式(IIe-i)のc1は、約450である。
【０６９５】
別の同様に好ましい実施形態において、本発明のCNP作動薬プロドラッグは、式(IIe-ii)を有する:
【化１１３】
2019535647.tif 000116
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分:
【化１１４】
2019535647.tif 000117
への結合を示し、式中、
各c1は、独立して約400〜500の範囲の整数である)。
【０６９６】
好ましくは、式(IIe-ii)のc1は、約450である。
【０６９７】
好ましくは、式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)の-Dは、CNP部分であり、すなわち、式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)のプロドラッグは、CNPプロドラッグである。さらにより好ましくは、式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)の-Dは、配列番号24、配列番号25又は配列番号30の配列を有するCNP部分である。最も好ましくは、式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)の-Dは、配列番号24の配列を有するCNP部分である。
【０６９８】
一実施形態において、式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)の-Dは、CNPのN末端アミン官能基の窒素を介して-L1-に結合しているCNP部分である。
【０６９９】
好ましい実施形態において、式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)の-Dは、CNP部分のリジン側鎖のアミン官能基によって提供される窒素を介して-L1-に結合しているCNP部分である。
【０７００】
一実施形態において、CNP部分が配列番号24のものである場合、前記リジン側鎖は、22位及び38位のシステイン残基間のジスルフィド架橋によって形成される環の一部ではない。
【０７０１】
したがって、一実施形態において、CNPが配列番号24の配列を有する場合、CNP部分は、9位のリジンの側鎖によって提供されるアミン官能基を介して式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-に連結されている。
【０７０２】
別の実施形態において、CNPが配列番号24の配列を有する場合、CNP部分は、11位のリジンの側鎖によって提供されるアミン官能基を介して式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-に連結されている。
【０７０３】
別の実施形態において、CNPが配列番号24の配列を有する場合、CNP部分は、15位のリジンの側鎖によって提供されるアミン官能基を介して式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-に連結されている。
【０７０４】
別の実施形態において、CNPが配列番号24の配列を有する場合、CNP部分は、16位のリジンの側鎖によって提供されるアミン官能基を介して式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-に連結されている。
【０７０５】
別の実施形態において、CNPが配列番号24の配列を有する場合、CNP部分は、20位のリジンの側鎖によって提供されるアミン官能基を介して式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-に連結されている。
【０７０６】
好ましい実施形態において、CNP部分が配列番号24のものである場合、前記リジン側鎖は、22位及び38位のシステイン残基間のジスルフィド架橋によって形成される環の一部である。
【０７０７】
したがって、一実施形態において、CNPが配列番号24の配列を有する場合、CNP部分は、26位のリジンの側鎖によって提供されるアミン官能基を介して式(IIe)、(IIe-i)及び(IIe-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-に連結されている。
【０７０８】
上記のシステイン及びリジンの位置は、CNP部分の長さに応じて変わり、当業者が、CNP部分のより長い又はより短いバージョンにおいて対応するシステイン及びリジンを同定することに困難はなく、例えば、より短いCNP部分にはいくつかのリジンは存在し得ないことも理解することが理解される。例えば部位特異的突然変異誘発の結果として、CNP部分の非環形成部分及び/又は環形成部分により多くのリジン残基が存在し得ることがさらに理解される。
【０７０９】
好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、c1が約450であり、-Dが配列番号24の配列を有するCNP部分であり、26位のリジンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-に結合されている、式(IIe)を有する。
【０７１０】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、c1が約450であり、CNP部分が配列番号24の配列を有し、26位のリジンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-に結合されている、式(IIe-i)を有する。
【０７１１】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、c1が約450であり、CNP部分が配列番号24の配列を有し、26位のリジンの側鎖により提供されるアミン官能基によって-L1-に結合されている、式(IIe-ii)を有する。
【０７１２】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNP作動薬プロドラッグは、式(IIf)を有する:
【化１１５】
2019535647.tif 000118
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化１１６】
2019535647.tif 000119
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各-Zaは、
【化１１７】
2019535647.tif 000120
であり、式中各c1は、独立して200〜250の範囲の整数であり、好ましくは、各nは、約225である)。
【０７１３】
好ましくは、式(IIf)の各c1は、約225である。
【０７１４】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNP作動薬プロドラッグは、式(IIf-i)を有する:
【化１１８】
2019535647.tif 000121
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化１１９】
2019535647.tif 000122
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各-Zaは、
【化１２０】
2019535647.tif 000123
であり、この式中の各c1は、独立して200〜250の範囲の整数であり、好ましくは、各nは、約225である)。
【０７１５】
好ましくは、式(IIf-i)の各c1は、約225である。
【０７１６】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNP作動薬プロドラッグは、式(IIf-ii)を有する:
【化１２１】
2019535647.tif 000124
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化１２２】
2019535647.tif 000125
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各-Zaは、
【化１２３】
2019535647.tif 000126
であり、この式中の各c1は、独立して200〜250の範囲の整数であり、好ましくは、各nは、約225である)。
【０７１７】
好ましくは、式(IIf-ii)の各c1は、約225である。
【０７１８】
好ましくは、式(IIf)、(IIf-i)及び(IIf-ii)の-Dは、CNP部分であり、すなわち、式(IIf)、(IIf-i)及び(IIf-ii)のプロドラッグは、CNPプロドラッグである。さらにより好ましくは、式(IIf)、(IIf-i)及び(IIf-ii)の-Dは、配列番号24、配列番号25又は配列番号30の配列を有するCNP部分である。最も好ましくは、式(IIf)、(IIf-i)及び(IIf-ii)の-Dは、配列番号24の配列を有するCNP部分である。
【０７１９】
一実施形態において、式(IIf)、(IIf-i)及び(IIf-ii)の-Dは、CNPのN末端アミン官能基の窒素を介して-L1-に結合しているCNP部分である。
【０７２０】
好ましい実施形態において、式(IIf)、(IIf-i)及び(IIf-ii)の-Dは、CNP部分のリジン側鎖のアミン官能基によって提供される窒素を介して-L1-に結合しているCNP部分である。
【０７２１】
一実施形態において、CNP部分が配列番号24のものである場合、前記リジン側鎖は、22位及び38位のシステイン残基間のジスルフィド架橋によって形成される環の一部ではない。
【０７２２】
したがって、一実施形態において、CNPが配列番号24の配列を有する場合、CNP部分は、9位のリジンの側鎖によって提供されるアミン官能基を介して式(IIf)、(IIf-i)及び(IIf-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-に連結されている。
【０７２３】
別の実施形態において、CNPが配列番号24の配列を有する場合、CNP部分は、11位のリジンの側鎖によって提供されるアミン官能基を介して式(IIf)、(IIf-i)及び(IIf-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-に連結されている。
【０７２４】
別の実施形態において、CNPが配列番号24の配列を有する場合、CNP部分は、15位のリジンの側鎖によって提供されるアミン官能基を介して式(IIf)、(IIf-i)及び(IIf-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-に連結されている。
【０７２５】
別の実施形態において、CNPが配列番号24の配列を有する場合、CNP部分は、16位のリジンの側鎖によって提供されるアミン官能基を介して式(IIf)、(IIf-i)及び(IIf-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-に連結されている。
【０７２６】
別の実施形態において、CNPが配列番号24の配列を有する場合、CNP部分は、20位のリジンの側鎖によって提供されるアミン官能基を介して式(IIf)、(IIf-i)及び(IIf-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-に連結されている。
【０７２７】
好ましい実施形態において、CNP部分が配列番号24のものである場合、前記リジン側鎖は、22位及び38位のシステイン残基間のジスルフィド架橋によって形成される環の一部である。
【０７２８】
したがって、一実施形態において、CNPが配列番号24の配列を有する場合、CNP部分は、26位のリジンの側鎖によって提供されるアミン官能基を介して式(IIf)のCNPプロドラッグ中の-L1-に連結されている。
【０７２９】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf-i)を有し、ここでc1は約225であり、CNP部分は配列番号24の配列を有し、26位のリジンの側鎖により提供されるアミン官能基を介して-L1-に結合されている。
【０７３０】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf-ii)を有し、ここでc1は約225であり、CNP部分は配列番号24の配列を有し、26位のリジンの側鎖により提供されるアミン官能基を介して-L1-に結合されている。
【０７３１】
上記のシステイン及びリジンの位置は、CNP部分の長さに応じて変わり、当業者が、CNP部分のより長い又はより短いバージョンにおいて対応するシステイン及びリジンを同定することに困難はなく、例えば、より短いCNP部分にはいくつかのリジンは存在し得ないことも理解することが理解される。例えば部位特異的突然変異誘発の結果として、CNP部分の非環形成部分及び/又は環形成部分により多くのリジン残基が存在し得ることがさらに理解される。
【０７３２】
好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf)を有し、ここでc1は約225であり、-Dは配列番号24の配列を有するCNP部分であり、26位のリジンの側鎖により提供されるアミン官能基を介して-L1-に結合されている。
【０７３３】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf')を有する:
【化１２４】
2019535647.tif 000127
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分の26位のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化１２５】
2019535647.tif 000128
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各Zaは、
【化１２６】
2019535647.tif 000129
であり、式中各c1は、独立して200〜250の範囲の整数である)。
【０７３４】
好ましくは、式(IIf')の各c1は、約225である。
【０７３５】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf-i')を有する:
【化１２７】
2019535647.tif 000130
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分の26位のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化１２８】
2019535647.tif 000131
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各Zaは、
【化１２９】
2019535647.tif 000132
であり、この式中の各c1は、独立して200〜250の範囲の整数である)。
【０７３６】
好ましくは、式(IIf-i')の各c1は、約225である。
【０７３７】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIf-ii')を有する:
【化１３０】
2019535647.tif 000133
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、配列番号24のCNP部分の26位のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、構造:
【化１３１】
2019535647.tif 000134
を有する-Zへの結合を示し、式中、
各Zaは、
【化１３２】
2019535647.tif 000135
であり、この式中の各c1は、独立して200〜250の範囲の整数である)。
【０７３８】
好ましくは、式(IIf-ii')の各c1は、約225である。
【０７３９】
同様に好ましい実施形態において、本発明のCNP作動薬プロドラッグは、下記式（IIea）のものである。
【化１３３】
2019535647.tif 000136
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である−Dの窒素への結合を示し；
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され；
アスタリスクで印を付けた破線は、下記部分：
【化１３４】
2019535647.tif 000137
への結合を示し、
各c1は、独立に400〜500の範囲である整数である。
【０７４０】
好ましくは、式（IIea）のc1は約450である。
【０７４１】
好ましくは、式（IIea）のkは、2、3、4、5、6及び7からなる群から選択される。
同様に好ましい実施形態において、本発明のCNP作動薬プロドラッグは、下記式（IIea−i）のものである。
【化１３５】
2019535647.tif 000138
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である−Dの窒素への結合を示し；
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され；
アスタリスクで印を付けた破線は、下記部分：
【化１３６】
2019535647.tif 000139
への結合を示し、
各c1は、独立に400〜500の範囲である整数である。
【０７４２】
好ましくは、式（IIea−i）のkは、2、3、4、5、6及び7からなる群から選択される。
【０７４３】
好ましくは、式（IIea−i）のc1は約450である。
【０７４４】
別の同様に好ましい実施形態において、本発明のCNP作動薬プロドラッグは、下記式（IIea−ii）のものである。
【化１３７】
2019535647.tif 000140
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP作動薬部分である−Dの窒素への結合を示し；
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され；
アスタリスクで印を付けた破線は、下記部分：
【化１３８】
2019535647.tif 000141
への結合を示し、
各c1は、独立に400〜500の範囲である整数である。
【０７４５】
好ましくは、式（IIea−ii）のkは、2、3、4、5、6及び7からなる群から選択される。
【０７４６】
好ましくは、式（IIea−ii）のc1は約450である。
【０７４７】
好ましくは、式(IIea)、(IIea-i)及び(IIea-ii)の-Dは、CNP部分であり、すなわち、式(IIea)、(IIea-i)及び(IIea-ii)のプロドラッグは、CNPプロドラッグである。さらにより好ましくは、式(IIea)、(IIea-i)及び(IIea-ii)の-Dは、配列番号24、配列番号25又は配列番号30の配列を有するCNP部分である。最も好ましくは、式(IIea)、(IIea-i)及び(IIea-ii)の-Dは、配列番号24の配列を有するCNP部分である。
【０７４８】
一実施形態において、式(IIea)、(IIea-i)及び(IIea-ii)の-Dは、CNPのN末端アミン官能基の窒素を介して-L1-に結合しているCNP部分である。
【０７４９】
好ましい実施形態において、式(IIea)、(IIea-i)及び(IIea-ii)の-Dは、CNP部分のリジン側鎖のアミン官能基によって提供される窒素を介して-L1-に結合しているCNP部分である。
【０７５０】
一実施形態において、CNP部分が配列番号24のものである場合、前記リジン側鎖は、22位及び38位のシステイン残基間のジスルフィド架橋によって形成される環の一部ではない。
【０７５１】
したがって、一実施形態において、CNPが配列番号24の配列を有する場合、CNP部分は、9位のリジンの側鎖によって提供されるアミン官能基を介して式(IIea)、(IIea-i)及び(IIea-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-に連結されている。
【０７５２】
別の実施形態において、CNPが配列番号24の配列を有する場合、CNP部分は、11位のリジンの側鎖によって提供されるアミン官能基を介して式(IIea)、(IIea-i)及び(IIea-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-に連結されている。
【０７５３】
別の実施形態において、CNPが配列番号24の配列を有する場合、CNP部分は、15位のリジンの側鎖によって提供されるアミン官能基を介して式(IIea)、(IIea-i)及び(IIea-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-に連結されている。
【０７５４】
別の実施形態において、CNPが配列番号24の配列を有する場合、CNP部分は、16位のリジンの側鎖によって提供されるアミン官能基を介して式(IIea)、(IIea-i)及び(IIea-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-に連結されている。
【０７５５】
別の実施形態において、CNPが配列番号24の配列を有する場合、CNP部分は、20位のリジンの側鎖によって提供されるアミン官能基を介して式(IIea)、(IIea-i)及び(IIea-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-に連結されている。
【０７５６】
好ましい実施形態において、CNP部分が配列番号24のものである場合、前記リジン側鎖は、22位及び38位のシステイン残基間のジスルフィド架橋によって形成される環の一部である。
【０７５７】
したがって、一実施形態において、CNPが配列番号24の配列を有する場合、CNP部分は、26位のリジンの側鎖によって提供されるアミン官能基を介して式(IIea)、(IIea-i)及び(IIea-ii)のCNPプロドラッグ中の-L1-に連結されている。
【０７５８】
上記のシステイン及びリジンの位置は、CNP部分の長さに応じて変わり、当業者が、CNP部分のより長い又はより短いバージョンにおいて対応するシステイン及びリジンを同定することに困難はなく、例えば、より短いCNP部分にはいくつかのリジンは存在し得ないことも理解することが理解される。例えば部位特異的突然変異誘発の結果として、CNP部分の非環形成部分及び/又は環形成部分により多くのリジン残基が存在し得ることがさらに理解される。
【０７５９】
好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIea)を有し、ここでc1は約450であり、-Dは配列番号24の配列を有するCNP部分であり、26位のリジンの側鎖により提供されるアミン官能基を介して-L1-に結合されている。
【０７６０】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIea-i)を有し、ここでc1は約450であり、CNP部分は配列番号24の配列を有し、26位のリジンの側鎖により提供されるアミン官能基を介して-L1-に結合されている。
【０７６１】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、式(IIea-ii)を有し、ここでc1は約450であり、CNP部分は配列番号24の配列を有し、26位のリジンの側鎖により提供されるアミン官能基を介して-L1-に結合されている。
【０７６２】
従って、好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、下記式（IIea′）のものである。
【化１３９】
2019535647.tif 000142
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することで配列番号24のCNP部分の位置26のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し；
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され；
アスタリスクで印を付けた破線は、下記部分：
【化１４０】
2019535647.tif 000143
への結合を示し、
各c1は、独立に400〜500の範囲である整数である。
【０７６３】
好ましくは、式（IIea′）のkは、2、3、4、5、6及び7からなる群から選択される。
【０７６４】
好ましくは、式（IIea′）の各c1は約450である。
【０７６５】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、下記式（IIea−i′）のものである。
【化１４１】
2019535647.tif 000144
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することで配列番号24のCNP部分の位置26のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し；
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され；
アスタリスクで印を付けた破線は、下記部分：
【化１４２】
2019535647.tif 000145
への結合を示し、
各c1は、独立に400〜500の範囲である整数である。
【０７６６】
好ましくは、式（IIea−i′）のkは、2、3、4、5、6及び7からなる群から選択される。
【０７６７】
好ましくは、式（IIea−i′）の各c1は約450である。
【０７６８】
別の好ましい実施形態において本発明のCNPプロドラッグは、下記式（IIea−ii′）のものである。
【化１４３】
2019535647.tif 000146
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することで配列番号24のCNP部分の位置26のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し；
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され；
アスタリスクで印を付けた破線は、下記部分：
【化１４４】
2019535647.tif 000147
への結合を示し、
各c1は、独立に400〜500の範囲である整数である。
【０７６９】
好ましくは、式（IIea−ii′）のkは、2、3、4、5、6及び7からなる群から選択される。
【０７７０】
好ましくは、式（IIea−ii′）の各c1は約450である。
【０７７１】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、下記式（IIfa）のものである。
【化１４５】
2019535647.tif 000148
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である−Dの窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、下記構造：
【化１４６】
2019535647.tif 000149
を有する−Zへの結合を示し、
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され；
各−Zaは、
【化１４７】
2019535647.tif 000150
であり、
各c1は、独立に200〜250の範囲である整数であり、好ましくは、各nは、約225である。
【０７７２】
好ましくは、式（IIfa）のkは、2、3、4、5、6及び7からなる群から選択される。
【０７７３】
好ましくは、式（IIfa）の各c1は約225である。
【０７７４】
別の好ましい実施形態において本発明のCNPプロドラッグは、下記式（IIfa−i）のものである。
【化１４８】
2019535647.tif 000151
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である−Dの窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、下記構造：
【化１４９】
2019535647.tif 000152
を有する−Zへの結合を示し、
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され；
各−Zaは、
【化１５０】
2019535647.tif 000153
であり、
各c1は、独立に200〜250の範囲である整数であり、好ましくは、各nは、約225である。
【０７７５】
好ましくは、式（IIfa−i）のkは、2、3、4、5、6及び7からなる群から選択される。
【０７７６】
好ましくは、式（IIfa−i）の各c1は約225である。
【０７７７】
別の好ましい実施形態において本発明のCNPプロドラッグは、下記式（IIfa−ii）のものである。
【化１５１】
2019535647.tif 000154
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、CNP部分である−Dの窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、下記構造：：
【化１５２】
2019535647.tif 000155
を有する−Zへの結合を示し、
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され；
各−Zaは、
【化１５３】
2019535647.tif 000156
であり、
各c1は、独立に200〜250の範囲である整数であり、好ましくは、各nは、約225である。
【０７７８】
好ましくは、式（IIfa−ii）の各c1は約225である。
【０７７９】
１実施形態において、式（IIfa）、（IIfa−i）及び（IIfa−ii）のCNPプロドラッグのCNP部分は、配列番号25の配列を有する。
【０７８０】
別の実施形態において、式（IIfa）、（IIfa−i）及び（IIfa−ii）のCNPプロドラッグのCNP部分は、配列番号30の配列を有する。
【０７８１】
好ましい実施形態において、式（IIfa）、（IIfa−i）及び（IIfa−ii）のCNPプロドラッグのCNP部分は、配列番号24の配列を有する。
【０７８２】
１実施形態において、CNP部分は、CNPのN末端アミン官能基の窒素を介して式（IIfa）、（IIfa−i）及び（IIfa−ii）のCNPプロドラッグにおける−L1−に結合している。
【０７８３】
別の好ましい実施形態において本発明のCNPプロドラッグは、下記式（IIfa′）のものである。
【化１５４】
2019535647.tif 000157
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することで配列番号24のCNP部分の位置26のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、下記構造：
【化１５５】
2019535647.tif 000158
を有する−Zへの結合を示し、
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され；
各Zaは、
【化１５６】
2019535647.tif 000159
であり、
各c1は、独立に200〜250の範囲である整数である。
【０７８４】
好ましくは、式（IIfa′）のkは、2、3、4、5、6及び7からなる群から選択される。
【０７８５】
好ましくは、式（IIfa′）の各c1は約225である。
【０７８６】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、下記式（IIfa−i′）のものである。
【化１５７】
2019535647.tif 000160
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することで配列番号24のCNP部分の位置26のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、下記構造：
【化１５８】
2019535647.tif 000161
を有する−Zへの結合を示し、
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され；
各Zaは、
【化１５９】
2019535647.tif 000162
であり、
各c1は、独立に200〜250の範囲である整数である。
【０７８７】
好ましくは、式（IIfa−i′）のkは、2、3、4、5、6及び7からなる群から選択される。
【０７８８】
好ましくは、式（IIfa−i′）の各c1は約225である。
【０７８９】
別の好ましい実施形態において、本発明のCNPプロドラッグは、下記式（IIfa−ii′）のものである。
【化１６０】
2019535647.tif 000163
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することで配列番号24のCNP部分の位置26のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、下記構造：
【化１６１】
2019535647.tif 000164
を有する−Zへの結合を示し、
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され；
各Zaは、
【化１６２】
2019535647.tif 000165
であり、
各c1は、独立に200〜250の範囲である整数である。
【０７９０】
好ましくは、式（IIfa−ii′）のkは、2、3、4、5、6及び7からなる群から選択される。
【０７９１】
好ましくは、式（IIfa−ii′）の各c1は約225である。
【０７９２】
徐放CNP作動薬と前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との各組み合わせは、特定の好ましい範囲の比を有し、これは、治療されるべき疾患に応じて変わり得ることが理解される。
【０７９３】
例えば、一実施形態において、前記少なくとも1つのさらなる薬剤は、スタチンである。ロスバスタチンの有効用量は、約0.01mg/kg〜約10mg/kg、より好ましくは0.1mg/kg〜5mg/kg、さらにより好ましくは約1mg/kgの範囲である。
【０７９４】
以下の変換表（表1）に基づいて、当業者は、他のスタチン類の用量を選択することができる。
【０７９５】
【表１】
2019535647.tif 000166
【０７９６】
徐放CNP作動薬が、例えばロスバスタチンと組み合わされる場合、ロスバスタチンに対するmg/kg CNP作動薬当量で測定される徐放CNP作動薬の比は、好ましくは1:1〜24:1の範囲である。
【０７９７】
他の薬剤についての典型的な及び好ましい範囲は、上に提供されている。
【０７９８】
CNP作動薬、好ましくは徐放CNP作動薬、及び前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、同時投与、別々の投与、又は逐次投与用に製剤化することができる。
【０７９９】
一実施形態において、CNP作動薬、好ましくは徐放CNP作動薬、及び前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、同時投与用に製剤化される。
【０８００】
別の実施形態において、CNP作動薬、好ましくは徐放CNP作動薬、及び前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、別々の投与用に製剤化される。
【０８０１】
別の実施形態において、CNP作動薬、好ましくは徐放CNP作動薬、及び前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、逐次投与用に製剤化される。CNP作動薬、好ましくは徐放CNP作動薬、及び前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分が、逐次的に投与される場合、それぞれの投与は、同じ又は異なる方法によることができる。CNP作動薬、好ましくは徐放CNP作動薬は、前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分と同時に投与されてもよく、より低頻度で投与されてもよく、又はより高頻度で投与されてもよい。逐次投与はまた、CNP作動薬、好ましくは徐放CNP作動薬、及び前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分が、異なる時に、又は異なる経路によって、又はその両方で投与され得るが、それらが共同して作用して、有益な効果を提供する場合の組み合わせを含む。
【０８０２】
一実施形態において、CNP作動薬、好ましくは徐放CNP作動薬は、24時間毎に、48時間毎に、72時間毎に、96時間毎に、120時間毎に、144時間毎に、168時間毎に、192時間毎に、216時間毎に、又は毎週投与される。一実施形態において、CNP作動薬、好ましくは徐放CNP作動薬は、24時間毎に投与される。別の実施形態において、CNP作動薬、好ましくは徐放CNP作動薬は、毎週投与される。
【０８０３】
一実施形態において、前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、24時間毎に、48時間毎に、72時間毎に、96時間毎に、120時間毎に、144時間毎に、168時間毎に、192時間毎に、216時間毎に、又は毎週投与される。一実施形態において、前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、24時間毎に投与される。別の実施形態において、少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、毎週投与される。
【０８０４】
CNP作動薬、好ましくは徐放CNP作動薬、及び前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、局所、経腸又は非経口投与によって、並びに関節内、関節周囲、皮内、皮下、筋肉内、静脈内、骨内、腹腔内、髄腔内、嚢内、眼窩内、硝子体内、鼓室内、膀胱内、心臓内、経気管、表皮下、嚢下、クモ膜下、脊髄内、脳室内、胸骨内注射及び注入、脳組織又は脳液への本発明などの送達を可能にする埋め込み型デバイス(例えば、オンマヤリザーバー（Ommaya Reservoir）)による脳への直接送達、直接脳室内注射又は注入、脳又は脳関連領域への注射又は注入、脈絡膜下腔への注射、後眼窩注射及び点眼を含む、外用、注射又は注入方法によって、好ましくは、皮下注射によって、投与してもよい。
【０８０５】
好ましい投与様式は、静脈内又は皮下注射によるものであり、最も好ましくは皮下注射によるものである。
【０８０６】
好ましい組み合わせは、徐放CNP作動薬、好ましくは式（IIf）の徐放CNP作動薬、及び徐放成長ホルモン、好ましくはヒト成長ホルモン、最も好ましくは配列番号99の配列を有するヒト成長ホルモンである。最も好ましくは、徐放成長ホルモンは、式（A1）の構造を有する。
【０８０７】
好ましくは、CNP作動薬、好ましくは徐放CNP作動薬、及び前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、同時投与用に製剤化され、すなわち、CNP作動薬、好ましくは徐放CNP作動薬、及び前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分は、両方とも、1つの医薬組成物中に製剤化される。好ましくは、そのような医薬組成物は、週に1回投与される。
【０８０８】
従って、本発明の別の態様は、少なくとも1つの徐放CNP作動薬を含む医薬組成物であって、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤を含む、医薬組成物である。
【０８０９】
１実施形態において、本発明の医薬組成物は、液体製剤又は懸濁液製剤（懸濁液剤製剤）である。徐放CNP作動薬又は前記少なくとも1つのさらなる生理活性部分若しくは薬剤のうちの少なくとも1つが水不溶性である場合、医薬組成物は懸濁液製剤であることが理解される。
【０８１０】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、乾燥製剤である。
【０８１１】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、1つ以上の賦形剤を含む。
【０８１２】
非経口製剤に使用される賦形剤は、例えば、緩衝剤、等張性調節剤、保存薬、安定化剤、吸着抑制剤、酸化防御剤、増粘剤/粘度増加剤、又は他の助剤として分類されうる。しかし、場合によっては、1つの賦形剤が二重又は三重機能を有することもある。好ましくは、本発明の医薬組成物に含まれる少なくとも1つの賦形剤は、以下のものからなる群から選択される:
【０８１３】
(i)緩衝剤:pHを所望の範囲内で維持するための生理学的に許容される緩衝剤、例えば、リン酸ナトリウム、重炭酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩及び酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、塩化物、ピルビン酸塩。抑酸剤、例えばMg(OH)2又はZnCO3も使用されることがある;
【０８１４】
(ii)等張性調節剤:注射デポーでの浸透圧差に起因する細胞損傷の結果として生じうる疼痛を最小にするためのもの。グリセリン及び塩化ナトリウムが例である。有効濃度は、血清についての285〜315mOsmol/kgの仮定モル浸透圧濃度を使用して浸透圧測定により決定することができる;
【０８１５】
(iii)保存薬及び/又は抗菌薬:複数回投与用非経口製剤には注射によって感染する患者のリスクを最小にするために十分な濃度の保存薬の添加が必要であり、対応する規制要件は確立されている。典型的な保存薬としては、m-クレゾール、フェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸、クロロクレゾール及び塩化ベンザルコニウムが挙げられる;
【０８１６】
(iv)安定剤:安定化は、タンパク質安定化力の強化によって、変性状態の不安定化によって、又は賦形剤とタンパク質の直接結合によって達成される。安定剤は、アミノ酸、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グリシン、ヒスチジン、リジン、プロリン;糖、例えば、グルコース、スクロース、トレハロース;ポリオール、例えば、グリセロール、マンニトール、ソルビトール;塩、例えば、リン酸カリウム、硫酸ナトリウム;キレート剤、例えば、EDTA、六リン酸塩;配位子、例えば、二価金属イオン(亜鉛、カルシウムなど);他の塩又は有機分子、例えば、フェノール系誘導体でありうる。加えて、オリゴマー又はポリマー、例えば、シクロデキストリン、デキストラン、デンドリマー、PEG若しくはPVP又はプロタミン若しくはHSAが使用されることもある;
【０８１７】
(v)吸着抑制剤:主としてイオン性若しくは非イオン性界面活性剤又は他のタンパク質若しくは可溶性ポリマー、例えば、ポロキサマー(Pluronic F-68)、PEGドデシルエーテル(Brij 35)、ポリソルベート20及び80、デキストラン、ポリエチレングリコール、PEG-ポリヒスチジン、BSA及びHSA並びにゼラチンが、製剤容器の内面の被覆又は該内面への競合的吸着のために使用される。選択される賦形剤濃度及びタイプは、回避すべき作用に依存するが、典型的には、CMC値直上で界面活性剤の単層が界面に形成される;
【０８１８】
(vi)酸化防御剤:酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、エクトイン、メチオニン、グルタチオン、モノチオグリセロール、モリン、ポリエチレンイミン(PEI)、没食子酸プロピル及びビタミンE。キレート剤、例えば、クエン酸、EDTA、六リン酸塩、及びチオグリコール酸も使用されることがある;
【０８１９】
(vii)増粘剤又は粘度増加剤:バイアル及び注射器内での粒子の沈降を遅延させるものであり、粒子の混合及び再懸濁を助長するために並びに懸濁剤をより注射しやすく(すなわち、注射器プランジャーに対して小さい力に)するために使用される。好適な増粘剤又は粘度増加剤は、例えば、カルボマー増粘剤、例えば、Carbopol 940、Carbopol Ultrez 10;セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース、HPMC)又はジエチルアミノエチルセルロース(DEAE若しくはDEAE-C);コロイド状ケイ酸マグネシウム(Veegum)又はケイ酸ナトリウム;ヒドロキシアパタイトゲル;リン酸三カルシウムゲル;キサンタン;カラギーナン、例えば、Satia gum UTC 30;脂肪族ポリ(ヒドロキシ酸)、例えば、ポリ(D,L-又はL-乳酸)(PLA)及びポリ(グリコール酸)(PGA)並びにこれらのコポリマー(PLGA)、D,L-ラクチドとグリコリドとカプロラクトンのターポリマー;ポロキサマー;ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)の3ブロック(例えば、Pluronic(登録商標))を構成するための親水性ポリ(オキシエチレン)ブロック及び疎水性ポリ(オキシプロピレン)ブロック;ポリエーテルエステルコポリマー、例えば、ポリエチレングリコールテレフタレート/ポリブチレンテレフタレートコポリマー;ショ糖酢酸イソ酪酸エステル(SAIB);デキストラン又はその誘導体;デキストランとPEGの組合せ;ポリジメチルシロキサン;コラーゲン;キトサン;ビニルアルコール(PVA)及び誘導体;ポリアルキルイミド;ポリ(アクリルアミド-co-ジアリルジメチルアンモニウム(DADMA));ポリビニルピロリドン(PVP);グリコサミノグリカン(GAG)、例えば、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロナン;疎水性Aブロック、例えばポリラクチド(PLA)又はポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLGA)と親水性Bブロック、例えばポリエチレングリコール(PEG)又はポリビニルピロリドンとで構成されている、ABAトリブロック又はABブロックコポリマーである。そのようなブロックコポリマー及び上述のポロキサマーは、逆熱ゲ
ル化挙動(投与を助長するように室温では流動状態、及び注射後に体温でのゾル-ゲル転移温度より高い温度ではゲル状態)を示し得る;
【０８２０】
(viii)展着又は拡散剤:間質腔内の細胞外マトリックスの成分(例えば、これに限定されるものではないが、結合組織の細胞間空間において見いだされる多糖類であるヒアルロン酸)の加水分解により結合組織の透過性を調節する。展着剤、例えば、これに限定されるものではないが、ヒアルロニダーゼは、細胞外マトリックスの粘度を減少させ、注射された薬物の拡散を促進する;及び
【０８２１】
(ix)他の助剤:湿潤剤、粘度調節剤、抗生物質、ヒアルロニダーゼなど。ヒアルロン酸及び水酸化ナトリウムなどの酸及び塩基は、製造中のpH調整に必要な助剤である。
【０８２２】
本発明の別の態様は、医薬として使用するための本発明の医薬組成物である。
【０８２３】
本発明の別の態様は、成長を刺激することが有効である障害（成長刺激の恩恵を受ける障害）を患う患者の治療で使用するための、本発明の医薬組成物である。
【０８２４】
好ましくは、前記患者は、哺乳動物患者、より好ましくはヒト患者である。
【０８２５】
好ましくは、成長刺激が有効である障害は、軟骨形成不全、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、及び脊椎骨端骨幹端異形成を含む群から選択される。最も好ましくは、成長刺激が有効である障害は、軟骨形成不全である。
【０８２６】
本発明の別の態様は、本発明の医薬組成物を投与することによる、成長刺激が有効である障害を患う患者の治療方法である。
【０８２７】
好ましくは、その患者は、哺乳動物患者、より好ましくはヒト患者である。
【０８２８】
好ましくは、成長刺激が有効であるそのような障害は、軟骨形成不全、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、及び脊椎骨端骨幹端異形成を含む群から選択される。最も好ましくは、成長刺激が有効である障害は、軟骨形成不全である。
【０８２９】
CNP作動薬がポリペプチドである場合、そのようなポリペプチドは、標準的な固相ペプチド合成法によって、例えばBoc Chemistry（R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85（14）：2149−2154（1963））によって製造することができる。別法として、Fmoc（フルオレニルメトキシカルボニル）化学を用いても良い。
【０８３０】
当業界で公知の方法を用いて、純度及び／又は収率を高めることができ、それにはシュードプロリンその他のジペプチド構成単位の使用、フラグメントカップリングなどがある（J. Wade et al., Lett. Pept. Sci., 7（2）：107− （2000）； Y. Fujiwara et al., Chem. Pharm. Bull., 44（7）：1326−1331 （1996）；P. Cherkupally et al., Eur. J. Org. Chem., 6372−6378（2013））。
【０８３１】
あるいは、CNP作動薬がポリペプチドである場合、そのようなポリペプチドを、組み換え合成法によって製造することができる。
【実施例】
【０８３２】
可逆的Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート1を、WO2016/110577、実施例11（化合物11i）に記載の通りに合成した。
【０８３３】
[実施例1]
ロスバスタチンと組み合わせた可逆的Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲートの投与は、どちらかの薬剤単独よりも、軟骨形成不全表現型の改善においてより有効である
【０８３４】
方法: ロスバスタチン及び可逆的Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲートを、生後1日目から合計15日間、Fgfr3Y367C/+マウスに、それぞれ、腹腔内又は皮下注射によって投与する。動物を16日目に屠殺し、組織学的又は免疫組織化学的分析のために組織を固定する。いずれかの化合物を単独で又は組み合わせて投与する。ロスバスタチンについて使用される用量レベルは、0.25、0.5、1.0及び2.0mg/kgである。可逆的Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲートを、1.5、3.0及び6.0mg/kg CNP当量の用量レベルで使用する。可逆的Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート/ロスバスタチン比は、可逆的Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート/ロスバスタチンについてのロスバスタチン又はCNP当量についてのmg/kgでの投与される用量に基づく。比は、1:1〜24:1の範囲である。
【０８３５】
表現型の特徴の逆転は、全身オートラジオグラフィーを用いて評価される。両方の後肢がX線上で見えるようにするために、動物を右側を下にして、左後肢を右後肢よりも前方にして置く。剖検で得られる骨は、大腿骨、脛骨、前肢の骨、尺骨、腰椎セグメントL4-6を含み、カリパスで測定される。
【０８３６】
結果: ロスバスタチン及び可逆的Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲートの組み合わせは、体長及び四肢の長さを増加させることが見出される。曲がった大腿骨及び脛骨、前部交叉咬合並びにドーム型頭蓋骨を含む、重要な関連する軟骨形成不全の臨床的特徴の改善が、処置動物において観察される。軟骨形成不全表現型の逆転に対する有益な効果は、単剤で処置した動物及び組み合わせで処置した動物の両方で観察される。可逆的Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート及びロスバスタチンの組み合わせは、単独で投与される可逆的Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート又はロスバスタチンの同等用量よりも効力が優れていることが見出される。
【０８３７】
[実施例2]
ソマトロピンと組み合わせたLys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート(TransCon CNP, ACP-015)の投与は、どちらかの薬剤単独よりも、下垂体切除ラットにおける成長誘導においてより有効である
【０８３８】
方法: この研究は、成長不全の治療の研究に関連する動物モデルにおいて、Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート、ソマトロピン、及び該2つの化合物の組み合わせの効果を試験及び比較するために行われた。ソマトロピン（ヒト成長ホルモン、hGH）は、米国薬局方（USP）参照標準であり、供給業者の説明書に従って調製した。Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート及びソマトロピンを、単独で又は組み合わせて、皮下注射により、下垂体切除（HYPOX）SPFスプラーグドーリー（Sprague Dawley）ラットに合計29日間、投与した。動物にソマトロピン又はビヒクルを毎日投与し、Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲートを毎週投与した（1、8、15、22、及び29日目に両方の試験品を受ける動物において2つの異なる部位に）。Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲートについて用いた用量レベルは、0.3、1.0、及び2.0mg/kgであった。ソマトロピンは、10μg/mLの濃度で10μL/動物で使用された（試験期間中、動物の体重は100〜120gの間で、約8〜10μg/kg）。動物の重さを、投与前及び投与期間中1日1回、測定した。これらのデータから体重増加を計算した。動物を30日目に屠殺し、大腿骨及び脛骨を切り取り、カリパスを使用してそれらの長さを測定した。その後、右脛骨を固定し、組織学的及び組織形態計測分析のために処理した。
【０８３９】
結果: ビヒクル処置群と比較して、ソマトロピン又はLys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート単独で処置したHYPOXラットについて、有意な体重増加が観察された。Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート及びソマトロピンの組み合わせの投与は、相加的様式で体重を増加させることが見出された（表2）。
【０８４０】
【表２】
2019535647.tif 000167
【０８４１】
長骨の平均長さ成長における用量関連増加が、Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート処置動物において見出された（0.3、1.0、及び2.0mg/kgのLys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲートについて、それぞれ、大腿骨: 0.95±0.20、1.29±0.16、1.81±0.17mm、脛骨: 1.43±0.28、1.85±0.18、2.06±0.18mm）。ビヒクル群と比較して、ソマトロピン処置動物において、脛骨について骨長におけるわずかな増加のみが観察され（0.55±0.17mm）、大腿骨について増加は観察されなかった（-0.04±0.08mm）。従って、2つの化合物が組み合わせて投与された場合に（2.35±0.24mm）、ソマトロピンが、大腿骨長に対して、2.0 mg/ Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲートの平均効果（30%）を増強したことを見出したことは驚きであった。
【０８４２】
ビヒクル、ソマトロピン、Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート、又はソマトロピン+Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲートによる処置後の軟骨内/骨化帯の幅を調べる組織学的評価は、Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート単独を受けた群と比較した、組み合わせ群における優れた効力（成長潜在力）を実証した。ソマトロピン処置動物における軟骨内/骨化帯の幅は、バックグラウンド（ビヒクル）と違わなかった。
【０８４３】
【表３】
2019535647.tif 000168
【０８４４】
従って、2.0mg/mL Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート（ACP-015）単独で処置した動物と比較して、ソマトロピン及び2.0mg/mL Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲートの組み合わせで処置した動物において、軟骨内/骨化帯の幅が30%増加したことを見出したことは驚きであった（表3）。
【０８４５】
Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート及びソマトロピンの処置を組み合わせることによる驚くべき利点のこれらの観察は、同じ脛骨成長板における増殖帯の幅の組織形態計測測定によって裏付けられた。ソマトロピン処置動物における増殖帯の幅は、対照（ビヒクル）動物と変わらなかった。増殖帯の平均幅（±SE）における用量関連増加が、Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート処置動物において見出された（0.3、1.0、及び2.0mg/kgのLys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲートについて、それぞれ、4.94±2.69、17.69±6.57、30.61±4.06μm）。増殖帯の平均幅における、類似しているがさらに増大した用量関連増加が、ソマトロピン及びLys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲートの組み合わせで処置した動物において見出された（0.3、1.0、及び2.0mg/kgのLys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート（ACP-015）+ソマトロピンについて、それぞれ、13.45±2.16、30.05±4.27、41.60±2.50μm）。試験した用量のソマトロピンはそれ自体では増殖帯を刺激できなかったので、Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲートのみで処置した動物と比較した、組み合わせで処置した動物における幅のこの増加を見出したことは驚きであった。さらに、組み合わせにおけるLys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート及びソマトロピンが、Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲートのみで処置した動物（群内で無応答個体及び低応答個体が観察された）と比較して、投与した全ての動物において応答を刺激したことを見出したことは驚くべきことであった（図2）。これはまた、Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲートのみで処置した動物の群と比較して、組み合わせ処置群内の個々の応答の低減した分布に反映された。
【０８４６】
結論: Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート及びソマトロピンの組み合わせは、単独で投与されたLys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート又はソマトロピンと比較して、効力において優れていることが見出された。提示されたデータは、相加的効果及び驚くべき相乗的効果（相加的効果を25%超える）の両方を有する、hGH及びLys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート処置からの組み合わせ効果を示す。重要なことに、Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート及びソマトロピンの組み合わせは、Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲートのみを投与した動物の群において観察された無応答個体及び低応答個体をなくすことが見出された。
【図１】
2019535647.tif 000181
【図２】
2019535647.tif 000182
【配列表】
2019535647000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月28日(2019.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項２】
CNP作動薬が、小分子、天然物、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド及びタンパク質からなる群から選択されるCNP作動薬であるか、又はそれを含む、請求項１に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項３】
CNP作動薬が、配列番号2、19、20、21、22、23、24、25、26、30、32、38、39、40、41、42、43、91又は92の配列を有するCNPである、請求項１又は２に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項４】
CNP作動薬が、徐放CNP作動薬である、請求項１〜３のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項５】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、抗ヒスタミン剤；ヒト抗FGFR3抗体；可溶性型のヒト線維芽細胞増殖因子受容体3；チロシンキナーゼ阻害剤；スタチン類；CNP作動薬；成長ホルモン；IGF−1；ANP；BNP；ペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類の阻害剤；及びNPR−Cの阻害剤からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項６】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、ヒト成長ホルモンである、請求項１〜５のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項７】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、それの遊離型での薬剤である、請求項１〜６のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項８】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、安定なコンジュゲートの形態でのものである、請求項１〜６のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項９】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、徐放化合物である、請求項１〜６のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項１０】
CNP作動薬と、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤とが、同時投与、別々の投与、又は逐次投与用に製剤化される、請求項１〜９のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項１１】
CNP作動薬と、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤とが、同時投与用の1つの医薬組成物中に製剤化される、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項１２】
成長を刺激することが有効である障害が、軟骨形成不全、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、及び脊椎骨端骨幹端異形成を含む群から選択される、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項１３】
成長を刺激することが有効である障害が、軟骨形成不全である、請求項１〜１２のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項１４】
徐放CNP作動薬が、水溶性である、請求項１〜１３のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項１５】
前記CNP作動薬が、式（Ia）又は（Ib）
【化１】
2019535647.tif 000183
の徐放CNP作動薬であり、
式中、
−Dは、CNP作動薬部分であり；
−L1−は、可逆的プロドラッグリンカー部分であり；
−L2−は、単一の化学結合又はスペーサー部分であり；
−Zは、水溶性キャリア部分であり；
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16からなる群から選択される整数であり；
yは、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である、請求項１〜１４のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項１６】
前記CNP作動薬が、式（IIfa′）
【化２】
2019535647.tif 000184
の徐放CNP作動薬であり、
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することで配列番号24のCNP部分の位置26のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、構造：
【化３】
2019535647.tif 000185
を有する−Zへの結合を示し、
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され；
各Zaは、
【化４】
2019535647.tif 000186
であり、
各c1は、独立に200〜250の範囲である整数である、請求項１〜１５のいずれか1項に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。
【請求項１７】
少なくとも1つの徐放CNP作動薬を含む医薬組成物であって、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
CNP作動薬が、小分子、天然物、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド及びタンパク質からなる群から選択されるCNP作動薬であるか、又はそれを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
CNP作動薬が、配列番号2、19、20、21、22、23、24、25、26、30、32、38、39、40、41、42、43、91又は92の配列を有するCNPである、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
CNP作動薬が、徐放CNP作動薬である、請求項１７〜１９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、抗ヒスタミン剤；ヒト抗FGFR3抗体；可溶性型のヒト線維芽細胞増殖因子受容体3；チロシンキナーゼ阻害剤；スタチン類；CNP作動薬；成長ホルモン；IGF−1；ANP；BNP；ペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類の阻害剤；及びNPR−Cの阻害剤からなる群から選択される、請求項１７〜２０のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、ヒト成長ホルモンである、請求項１７〜２１のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、それの遊離型での薬剤である、請求項１７〜２２のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、安定なコンジュゲートの形態でのものである、請求項１７〜２２のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、徐放化合物の形態でのものである、請求項１７〜２２のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
CNP作動薬と、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤とが、同時投与、別々の投与、又は逐次投与用に製剤化される、請求項１７〜２５のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
CNP作動薬と、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤とが、同時投与用の1つの医薬組成物中に製剤化される、請求項１７〜２６のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
CNP作動薬が、水不溶性徐放CNP作動薬である、請求項１７〜２７のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
CNP作動薬が、水溶性徐放CNP作動薬である、請求項１７〜２７のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
CNP作動薬が、式（Ia）又は（Ib）
【化５】
2019535647.tif 000187
の徐放CNP作動薬であり、
式中、
−Dは、CNP作動薬部分であり；
−L1−は、可逆的プロドラッグリンカー部分であり；
−L2−は、単一の化学結合又はスペーサー部分であり；
−Zは、水溶性キャリア部分であり；
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16からなる群から選択される整数であり；
yは、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である、請求項１７〜２７及び２９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
CNP作動薬が、式（IIfa′）
【化６】
2019535647.tif 000188
の徐放CNP作動薬であり、
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することで配列番号24のCNP部分の位置26のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、構造：
【化７】
2019535647.tif 000189
を有する−Zへの結合を示し、
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され；
各Zaは、
【化８】
2019535647.tif 000190
であり、
各c1は、独立に200〜250の範囲である整数である、請求項１７〜３０のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
医薬として使用するための、請求項１７〜３１のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
成長を刺激することが有効である障害を患う患者の治療に使用するための、請求項１７〜３２のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
成長を刺激することが有効である障害が、軟骨形成不全、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、及び脊椎骨端骨幹端異形成を含む群から選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
成長を刺激することが有効である障害が、軟骨形成不全である、請求項３３又は３４に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０８４６】
結論: Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート及びソマトロピンの組み合わせは、単独で投与されたLys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート又はソマトロピンと比較して、効力において優れていることが見出された。提示されたデータは、相加的効果及び驚くべき相乗的効果（相加的効果を25%超える）の両方を有する、hGH及びLys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート処置からの組み合わせ効果を示す。重要なことに、Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲート及びソマトロピンの組み合わせは、Lys26 CNP-38 PEG4x10kDaコンジュゲートのみを投与した動物の群において観察された無応答個体及び低応答個体をなくすことが見出された。   
本発明は以下の実施形態を包含する。   
[実施形態１]  成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。   
[実施形態２]  CNP作動薬が、小分子、天然物、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド及びタンパク質からなる群から選択されるCNP作動薬であるか、又はそれを含む、実施形態１に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。   
[実施形態３]  CNP作動薬が、配列番号2、19、20、21、22、23、24、25、26、30、32、38、39、40、41、42、43、91又は92の配列を有するCNPである、実施形態１又は２に記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。   
[実施形態４]  CNP作動薬が、徐放CNP作動薬である、実施形態１〜３のいずれかに記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。   
[実施形態５]  少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、抗ヒスタミン剤；ヒト抗FGFR3抗体；可溶性型のヒト線維芽細胞増殖因子受容体3；チロシンキナーゼ阻害剤；スタチン類；CNP作動薬；成長ホルモン；IGF−1；ANP；BNP；ペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類の阻害剤；及びNPR−Cの阻害剤からなる群から選択される、実施形態１〜４のいずれかに記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。   
[実施形態６]  少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、ヒト成長ホルモンである、実施形態１〜５のいずれかに記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。   
[実施形態７]  少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、それの遊離型での薬剤である、実施形態１〜６のいずれかに記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。   
[実施形態８]  少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、安定なコンジュゲートの形態でのものである、実施形態１〜６のいずれかに記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。   
[実施形態９]  少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、徐放化合物である、実施形態１〜６のいずれかに記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。   
[実施形態１０]  CNP作動薬と、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤とが、同時投与、別々の投与、又は逐次投与用に製剤化される、実施形態１〜９のいずれかに記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。   
[実施形態１１]  CNP作動薬と、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤とが、同時投与用の1つの医薬組成物中に製剤化される、実施形態１〜１０のいずれかに記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。   
[実施形態１２]  成長を刺激することが有効である障害が、軟骨形成不全、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、及び脊椎骨端骨幹端異形成を含む群から選択される、実施形態１〜１１のいずれかに記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。   
[実施形態１３]  成長を刺激することが有効である障害が、軟骨形成不全である、実施形態１〜１２のいずれかに記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。   
[実施形態１４]  徐放CNP作動薬が、水溶性である、実施形態１〜１３のいずれかに記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。   
[実施形態１５]  徐放CNP作動薬が、式（Ia）又は（Ib）
2019535647.tif 000191
のCNP作動薬化合物であり、
式中、
−Dは、CNP作動薬部分であり；
−L1−は、可逆的プロドラッグリンカー部分であり；
−L2−は、単一の化学結合又はスペーサー部分であり；
−Zは、水溶性キャリア部分であり；
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16からなる群から選択される整数であり；
yは、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である、実施形態１〜１４のいずれかに記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。   
[実施形態１６]  徐放CNP作動薬が、式（IIfa′）
2019535647.tif 000192
のCNPプロドラッグであり、
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することで配列番号24のCNP部分の位置26のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、構造：
2019535647.tif 000193
を有する−Zへの結合を示し、
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され；
各Zaは、
2019535647.tif 000194
であり、
各c1は、独立に200〜250の範囲である整数である、実施形態１〜１５のいずれかに記載の、成長を刺激することが有効である障害の治療方法又は予防方法に使用するための、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせ。   
[実施形態１７]  少なくとも1つの徐放CNP作動薬を含む医薬組成物であって、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤を含む、医薬組成物。   
[実施形態１８]  CNP作動薬が、小分子、天然物、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド及びタンパク質からなる群から選択されるCNP作動薬であるか、又はそれを含む、実施形態１７に記載の医薬組成物。   
[実施形態１９]  CNP作動薬が、配列番号2、19、20、21、22、23、24、25、26、30、32、38、39、40、41、42、43、91又は92の配列を有するCNPである、実施形態１７又は１８に記載の医薬組成物。   
[実施形態２０]  CNP作動薬が、徐放CNP作動薬である、実施形態１７〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。   
[実施形態２１]  少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、抗ヒスタミン剤；ヒト抗FGFR3抗体；可溶性型のヒト線維芽細胞増殖因子受容体3；チロシンキナーゼ阻害剤；スタチン類；CNP作動薬；成長ホルモン；IGF−1；ANP；BNP；ペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類の阻害剤；及びNPR−Cの阻害剤からなる群から選択される、実施形態１７〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。   
[実施形態２２]  少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、ヒト成長ホルモンである、実施形態１７〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。   
[実施形態２３]  少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、それの遊離型での薬剤である、実施形態１７〜２２のいずれかに記載の医薬組成物。   
[実施形態２４]  少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、安定なコンジュゲートの形態でのものである、実施形態１７〜２２のいずれかに記載の医薬組成物。   
[実施形態２５]  少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、徐放化合物の形態でのものである、実施形態１７〜２２のいずれかに記載の医薬組成物。   
[実施形態２６]  CNP作動薬と、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤とが、同時投与、別々の投与、又は逐次投与用に製剤化される、実施形態１７〜２５のいずれかに記載の医薬組成物。   
[実施形態２７]  CNP作動薬と、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤とが、同時投与用の1つの医薬組成物中に製剤化される、実施形態１７〜２６のいずれかに記載の医薬組成物。   
[実施形態２８]  CNP作動薬が、水不溶性徐放CNP作動薬である、実施形態１７〜２７のいずれかに記載の医薬組成物。   
[実施形態２９]  CNP作動薬が、水溶性徐放CNP作動薬である、実施形態１７〜２７のいずれかに記載の医薬組成物。   
[実施形態３０]  CNP作動薬が、式（Ia）又は（Ib）
2019535647.tif 000195
の徐放CNP作動薬であり、
式中、
−Dは、CNP作動薬部分であり；
−L1−は、可逆的プロドラッグリンカー部分であり；
−L2−は、単一の化学結合又はスペーサー部分であり；
−Zは、水溶性キャリア部分であり；
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16からなる群から選択される整数であり；
yは、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である、実施形態１７〜２７及び２９のいずれかに記載の医薬組成物。   
[実施形態３１]  CNP作動薬が、式（IIfa′）
2019535647.tif 000196
の徐放CNP作動薬であり、
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することで配列番号24のCNP部分の位置26のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、構造：
2019535647.tif 000197
を有する−Zへの結合を示し、
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され；
各Zaは、
2019535647.tif 000198
であり、
各c1は、独立に200〜250の範囲である整数である、実施形態１７〜３０のいずれかに記載の医薬組成物。   
[実施形態３２]  医薬として使用するための、実施形態１７〜３１のいずれかに記載の医薬組成物。   
[実施形態３３]  成長を刺激することが有効である障害を患う患者の治療に使用するための、実施形態１７〜３２のいずれかに記載の医薬組成物。   
[実施形態３４]  成長を刺激することが有効である障害が、軟骨形成不全、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、及び脊椎骨端骨幹端異形成を含む群から選択される、実施形態３３に記載の医薬組成物。   
[実施形態３５]  成長を刺激することが有効である障害が、軟骨形成不全である、実施形態３３又は３４に記載の医薬組成物。   
[実施形態３６]  成長を刺激することが有効である障害を有する患者を治療又は予防する方法であって、患者に、有効量の、CNP作動薬と少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤との組み合わせを投与することを含む、方法。   
[実施形態３７]  CNP作動薬が、小分子、天然物、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド及びタンパク質からなる群から選択されるCNP作動薬であるか、又はそれを含む、実施形態３６に記載の方法。   
[実施形態３８]  CNP作動薬が、配列番号2、19、20、21、22、23、24、25、26、30、32、38、39、40、41、42、43、91又は92の配列を有するCNPである、実施形態３６又は３７に記載の方法。   
[実施形態３９]  CNP作動薬が、徐放CNP作動薬である、実施形態３６〜３８のいずれかに記載の方法。   
[実施形態４０]  少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、抗ヒスタミン剤；ヒト抗FGFR3抗体；可溶性型のヒト線維芽細胞増殖因子受容体3；チロシンキナーゼ阻害剤；スタチン類；CNP作動薬；成長ホルモン；IGF−1；ANP；BNP；ペプチダーゼ類及びプロテアーゼ類の阻害剤；及びNPR−Cの阻害剤からなる群から選択される、実施形態３６〜３９のいずれかに記載の方法。   
[実施形態４１]  少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、ヒト成長ホルモンである、実施形態３６〜４０のいずれかに記載の方法。   
[実施形態４２]  少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、それの遊離型での薬剤である、実施形態３６〜４１のいずれかに記載の方法。   
[実施形態４３]  少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、安定なコンジュゲートの形態でのものである、実施形態３６〜４１のいずれかに記載の方法。   
[実施形態４４]  少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤が、徐放化合物である、実施形態３６〜４１のいずれかに記載の方法。   
[実施形態４５]  CNP作動薬と、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤とが、同時投与、別々の投与、又は逐次投与用に製剤化される、実施形態３６〜４４のいずれかに記載の方法。   
[実施形態４６]  CNP作動薬と、少なくとも1つのさらなる生理活性部分又は薬剤とが、同時投与用の1つの医薬組成物中に製剤化される、実施形態３６〜４５のいずれかに記載の方法。   
[実施形態４７]  成長を刺激することが有効である障害が、軟骨形成不全、低軟骨形成症、低身長症、小人症、骨軟骨形成異常、致死性異形成、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、ホモ接合型軟骨形成不全、屈曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型の骨形成不全症、短肋骨多指症候群、肢根型の点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成、先天性脊椎・骨端骨異形成症、骨発生不全症、捻曲性骨異形成症、先天性大腿骨短縮症、ランガー型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢骨形成不全症、クナイスト異形成症、線維性軟骨発生症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クナイスト症候群、変容性骨異形成症、及び脊椎骨端骨幹端異形成を含む群から選択される、実施形態３６〜４６のいずれかに記載の方法。   
[実施形態４８]  成長を刺激することが有効である障害が、軟骨形成不全である、実施形態３６〜４７のいずれかに記載の方法。   
[実施形態４９]  徐放CNP作動薬が、水溶性である、実施形態３６〜４８のいずれかに記載の方法。   
[実施形態５０]  徐放CNP作動薬が、式（Ia）又は（Ib）
2019535647.tif 000199
のCNP作動薬化合物であり、
式中、
−Dは、CNP作動薬部分であり；
−L1−は、可逆的プロドラッグリンカー部分であり；
−L2−は、単一の化学結合又はスペーサー部分であり；
−Zは、水溶性キャリア部分であり；
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16からなる群から選択される整数であり；
yは、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である、実施形態３６〜４９のいずれかに記載の方法。   
[実施形態５１]  徐放CNP作動薬が、式（IIfa′）
2019535647.tif 000200
のCNPプロドラッグであり、
式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することで配列番号24のCNP部分の位置26のリジンの側鎖によって提供される窒素への結合を示し；
アスタリスクで印を付けた破線は、構造：
2019535647.tif 000201
を有する−Zへの結合を示し、
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12からなる群から選択され；
各Zaは、
2019535647.tif 000202
であり、
各c1は、独立に200〜250の範囲である整数である、実施形態３６〜５０のいずれかに記載の方法。
【国際調査報告】
2019535647.tif 000203
2019535647.tif 000204
2019535647.tif 000205