(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ２３は、本明細書に定義される通りである）を有する新規化合物、該化合物を含む組成物、及び該化合物を使用する方法を提供する。
2019507176.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１１８】
2019507176.tif 000149
（式中、
Ｒ１は、
ｉ）  Ｃ１−６−アルキル、
ii）  Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６で置換されているＣ３−８−シクロアルキル、
iii）  ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
iv）  Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６で置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）  Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６で置換されているアリール−Ｃ１−６−アルキル、並びに
vi）  Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ２３は、独立して、
ｉ）  Ｈ、
ii）  Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）  Ｃ３−８−シクロアルキル
から選択され；
Ｒ５は、
ｉ）  Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているアリール、
ii）  Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているアリール−Ｃ１−６−アルキル、
iii）  Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているヘテロアリール、並びに
iv）  Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ８は、
ｉ）  Ｈ、
ii）  ヒドロキシ、
iii）  窒素原子において、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される１又は２個の置換基によって置換されているアミノ−Ｃ１−６−アルキルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
iv）  窒素原子において、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される１又は２個の置換基によって置換されているアミノカルボニルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアミノカルボニル、
ｖ）  窒素原子において、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される１又は２個の置換基によって置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
vi）  カルボキシ、
vii）  カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
viii）  Ｃ１−６−アルコキシ、
ix）  Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
ｘ）  Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
xi）  Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
xii）  Ｃ３−８−シクロアルキル、
xiii）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアリール、
xiv）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアリール−Ｃ１−６−アルキル、
xv）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアリール−Ｃ１−６−アルコキシ、
xvi）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロアリール、
xvii）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
xviii）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルコキシ、
xix）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロシクロアルキル、
xx）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、並びに
xxi）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ
から選択され；
Ｒ１１は、
ｉ）  窒素原子において、Ｒ２１及びＲ２２によって置換されているアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているＣ３−８−シクロアルキル、
iii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
iv）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているＣ３−８−シクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール、
vi）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール−Ｃ１−６−アルキル、
vii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール−Ｃ３−８−シクロアルキル、
viii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール−ヘテロシクロアルキル、
ix）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xi）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール（ハロ）−ヘテロシクロアルキル、
xii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xiii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xiv）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリールオキシ−ヘテロシクロアルキル、
xv）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xvi）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリールオキシ（ハロ）−ヘテロシクロアルキル、
xvii）  アリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
xviii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロシクロアルキル、
xix）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
xx）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xxi）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xxii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
xxiii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリール、
xxiv）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
xxv）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリール−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xxvi）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xxvii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
xxviii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xxix）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xxx）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、並びに
xxxi）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６は、独立して、
ｉ）  Ｈ、
ii）  シアノ、
iii）  ハロゲン、
iv）  オキソ、
ｖ）  Ｃ１−６−アルキル、
vi）  窒素原子において、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立して選択される２個の置換基によって置換されているアミノ、
vii）  窒素原子において、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立して選択される２個の置換基によって置換されているアミノＣ１−６−アルキル、
viii）  Ｃ１−６−アルキル、
ix）  ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）  Ｃ３−８−シクロアルキル、
xi）  Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
xii）  カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xiii）  Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、
xiv）  カルボキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、
xv）  Ｃ１−６−アルコキシ、
xvi）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
xvii）  Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
xviii）  カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
xix）  Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、
xx）  カルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；
xxi）  ヘテロシクロアルキル
から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、
ｉ）  Ｈ、
ii）  Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
iii）  カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
iv）  アリールカルボニル、及び
ｖ）  ヘテロアリールカルボニル
から選択される）
又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロ−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ２が、
ｉ）  Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）  Ｃ３−８−シクロアルキル
から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ２３が、Ｈであり；
Ｒ５が、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているフェニルであり；
Ｒ８が、
ｉ）  Ｈ、
ii）  ヒドロキシ、
iii）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているフェニル
から選択され；
Ｒ１１が、
ｉ）  窒素原子において、Ｒ２１及びＲ２２によって置換されているアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル、
iii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル、
iv）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖ）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
vi）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリールであって、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びチオフェニルから選択されるヘテロアリール
から選択され、
Ｒ１２が、
ｉ）  Ｈ、及び
ii）  Ｃ１−６−アルコキシ
から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、及びＲ２０が、Ｈであり；
Ｒ１５が、
ｉ）  Ｃ１−６−アルキル、
ii）  シアノ、
iii）  ハロゲン、及び
iv）  カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ
から選択され；
Ｒ１６が、
ｉ）  Ｈ、及び
ii）  ハロゲン
から選択され；
Ｒ１８が、
ｉ）  Ｈ、
ii）  ハロゲン、
iii）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）  シアノ、
ｖ）  窒素原子において、２個のＣ１−６−アルキルによって置換されているアミノ、
vi）  Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
vii）  カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
viii）  モルホリニル
から選択され；
Ｒ１９が、
ｉ）  Ｈ、及び
ii）  ハロゲン
から選択され；
Ｒ２１が、ピリジニルカルボニルであり；
Ｒ２２が、Ｈである；
請求項１記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１がハロ−Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がトリフルオロエチルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１−６−アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がイソプロピルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ２３がＨである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、１個のＣ１−６−アルコキシで置換されているフェニルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が、
ｉ）  Ｈ、
ii）  ヒドロキシ、並びに
iii）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているフェニル
から選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が、
ｉ）  ヒドロキシ、並びに
ii）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているフェニル
から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８が、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているフェニルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１１が、
ｉ）  窒素原子において、Ｒ２１及びＲ２２によって置換されているアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル、
iii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル、
iv）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖ）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
vi）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリールであって、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びチオフェニルから選択されるヘテロアリール、
から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１が、
ｉ）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル、
ii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル、
iii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
iv）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリールであって、ピリジニル及びチオフェニルから選択されるヘテロアリール
から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１１が、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニルである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１２が、
ｉ）  Ｈ、及び
ii）  Ｃ１−６−アルコキシ
から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１２がＣ１−６−アルコキシである、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、及びＲ２０がＨである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１５が、
ｉ）  Ｃ１−６−アルキル、
ii）  シアノ、
iii）  ハロゲン、及び
iv）  カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ
から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１５が、
ｉ）  シアノ、及び
ii）  ハロゲン
から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１５がハロゲンである、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１６が、
ｉ）  Ｈ、及び
ii）  ハロゲン
から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１６がＨである、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１８が、
ｉ）  Ｈ、
ii）  ハロゲン、
iii）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）  シアノ、
ｖ）  窒素原子において、２個のＣ１−６−アルキルによって置換されているアミノ、
vi）  Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
vii）  カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
viii）  モルホリニル
から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１８が、
ｉ）  Ｈ、
ii）  シアノ、及び
iii）  ハロゲン
から選択される、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１８がハロゲンである、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１９が、
ｉ）  Ｈ、及び
ii）  ハロゲン
から選択される、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１９がＨである、請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２１がピリジニルカルボニルである、請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２２がＨである、請求項１〜２９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、ハロ−Ｃ１−６−アルキルであり
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ２３が、Ｈであり；
Ｒ５が、１個のＣ１−６−アルコキシで置換されているフェニルであり；
Ｒ８が、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているフェニルであり；
Ｒ１１が、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニルであり；
Ｒ１５が、
ｉ）  シアノ、及び
ii）  ハロゲン
から選択され；
Ｒ１６が、
ｉ）  Ｈ、及び
ii）  ハロゲン
から選択され；
Ｒ１７及びＲ２０が、Ｈであり；
Ｒ１８が、
ｉ）  Ｈ、
ii）  シアノ、及び
iii）  ハロゲン
から選択され;
Ｒ１９が、
ｉ）  Ｈ、及び
ii）  ハロゲン
から選択される、請求項１〜３０のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項３２】
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−３−（３−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−（３−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
’’Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−５−モルホリン−４−イルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ］−２−オキソエチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−［［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ］−２−オキソエチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド；
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド；
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−シアノベンズアミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
tert−ブチル２−［４−［［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］フェノキシ］アセタート；
２−［４−［［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］フェノキシ］酢酸；
２−［４−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェノキシ］酢酸；
２−［４−［（２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェノキシ］酢酸；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３−クロロフェニル）アセチル］アミノ］プロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロブチル−３，３−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ブチル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロブチル−３，３−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ブチル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロブチル−３，３−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ブチル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−フルオロベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−１−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−（３−シアノフェニル）プロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ブチル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ブチル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
から選択される請求項１〜３１のいずれか一項記載の化合物及びこれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項３３】
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−シアノベンズアミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３−クロロフェニル）アセチル］アミノ］プロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−フルオロベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
から選択される請求項１〜３２のいずれか一項記載の化合物及びこれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項３４】
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）アセチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
tert−ブチルＮ−［［４−［（２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェニル］メチル］カルバマート；
tert−ブチルＮ−［［４−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェニル］メチル］カルバマート；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［４−（アミノメチル）フェニル］−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−クロロベンズアミドトリフルオロ酢酸；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド，トリフルオロ酢酸；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）アセチル］アミノ］−３−メトキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−メトキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２−（２，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−メトキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−メトキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチル］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソヘキサンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−６−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチルアミノ］−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−１−（トリフルオロメチル）シクロペンタン−１−カルボキサミド；
から選択される請求項１〜３１のいずれか一項記載の化合物及びこれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか一項記載の化合物を調製するプロセスであって、
ｉ）  式（III）の化合物を式（IV）の化合物と反応させ、
【化１１９】
2019507176.tif 000150
次いで、
ii）酸化条件において式（II）の化合物を反応させることを含むプロセス
【化１２０】
2019507176.tif 000151
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ２３は、請求項１〜２８のいずれかに定義された通りである）。
【請求項３６】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜３４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
請求項１〜３４のいずれか一項記載の化合物と、治療上不活性である担体とを含む医薬組成物。
【請求項３８】
滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防するための、請求項１〜３４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３９】
滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防するための、請求項１〜３４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜３４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項４１】
腎病態からなる群から選択される腎病態、肝病態、炎症性病態、滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症の病態を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１〜３４のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４２】
請求項３２記載のプロセスに従って製造したときの、請求項１〜３４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、ＨｔｒＡ１媒介性眼疾患、例えば、滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防するためのセリンプロテアーゼＨｔｒＡ１阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物
【化１】
2019507176.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、
ｉ）  Ｃ１−６−アルキル、
ii）  Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６で置換されているＣ３−８−シクロアルキル、
iii）  ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
iv）  Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６で置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）  Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６で置換されているアリール−Ｃ１−６−アルキル、並びに
vi）  Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ２３は、独立して、
ｉ）  Ｈ、
ii）  Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）  Ｃ３−８−シクロアルキル
から選択され；
Ｒ５は、
ｉ）  Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているアリール、
ii）  Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているアリール−Ｃ１−６−アルキル、
iii）  Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているヘテロアリール、並びに
iv）  Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ８は、
ｉ）  Ｈ、
ii）  ヒドロキシ、
iii）  窒素原子において、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される１又は２個の置換基によって置換されているアミノ−Ｃ１−６−アルキルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
iv）  窒素原子において、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される１又は２個の置換基によって置換されているアミノカルボニルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアミノカルボニル、
ｖ）  窒素原子において、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される１又は２個の置換基によって置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
vi）  カルボキシ、
vii）  カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
viii）  Ｃ１−６−アルコキシ、
ix）  Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
ｘ）  Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
xi）  Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
xii）  Ｃ３−８−シクロアルキル、
xiii）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアリール、
xiv）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアリール−Ｃ１−６−アルキル、
xv）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアリール−Ｃ１−６−アルコキシ、
xvi）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロアリール、
xvii）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、並びに
xviii）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルコキシ、
xix）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロシクロアルキル、
xx）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、並びに
xxi）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ
から選択され；
Ｒ１１は、
ｉ）  窒素原子において、Ｒ２１及びＲ２２によって置換されているアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているＣ３−８−シクロアルキル、
iii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
iv）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているＣ３−８−シクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール、
vi）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール−Ｃ１−６−アルキル、
vii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール−Ｃ３−８−シクロアルキル、
viii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール−ヘテロシクロアルキル、
ix）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xi）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール（ハロ）−ヘテロシクロアルキル、
xii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xiii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xiv）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリールオキシ−ヘテロシクロアルキル、
xv）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xvi）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリールオキシ（ハロ）−ヘテロシクロアルキル、
xvii）  アリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
xviii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロシクロアルキル、
xix）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
xx）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xxi）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xxii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
xxiii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリール、
xxiv）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
xxv）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリール−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xxvi）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xxvii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
xxviii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xxix）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xxx）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、並びに
xxxi）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６は、独立して、
ｉ）  Ｈ、
ii）  シアノ、
iii）  ハロゲン、
iv）  オキソ、
ｖ）  Ｃ１−６−アルキル、
vi）  窒素原子において、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立して選択される２個の置換基によって置換されているアミノ、
vii）  窒素原子において、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立して選択される２個の置換基によって置換されているアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
viii）  Ｃ１−６−アルキル、
ix）  ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）  Ｃ３−８−シクロアルキル、
xi）  Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
xii）  カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xiii）  Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、
xiv）  カルボキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、
xv）  Ｃ１−６−アルコキシ、
xvi）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
xvii）  Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
xviii）  カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
xix）  Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、並びに
xx）  カルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；
xxi）  ヘテロシクロアルキル
から選択され；
Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、
ｉ）  Ｈ、
ii）  Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
iii）  カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
iv）  アリールカルボニル、及び
ｖ）  ヘテロアリールカルボニル
から選択される）
又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００３】
ＨｔｒＡタンパク質の進化的に保存されているファミリーに属するセリンプロテアーゼＨｔｒＡ１の阻害は、ヒトの眼における網膜又は光受容体の細胞の変性によって引き起こされる組織損傷を保護及び処置する可能性を有する。加齢性黄斑変性症の進行におけるＨｔｒＡ１の病態生理学的関連性は、ＨｔｒＡ１プロモータ領域におけるＳＮＰによってＨｔｒＡ１の転写産物及びタンパク質の濃度が増大するというヒトの遺伝学的研究によって確証されている。加齢性黄斑変性症は、先進国の６５歳を超える個体において重篤な不可逆性の中心視力喪失及び失明の主な原因である。萎縮型ＡＭＤ及び滲出型ＡＭＤの２つの形態のＡＭＤが存在する。滲出型ＡＭＤ（滲出性ＡＭＤとしても知られている）は、境界を定めているブルッフ膜が破損した後の病理学的後脈絡膜新生血管に関連している。異常な血管からの漏出に起因する組織浮腫によって、黄斑が損傷し、そして、視力が損なわれ、最終的に失明につながる。萎縮型ＡＭＤでは、眼の黄斑においてドルーゼンが報告されており、ドルーゼンの進行性蓄積のため黄斑における細胞が死に、その結果、進行性の視力喪失が生じる。萎縮型ＡＭＤは、臨床的に三段階で発生すると記載されている：１）早期、２）中期、及び３）進行型の萎縮型ＡＭＤ。また、萎縮型ＡＭＤは、疾患の任意の段階中に滲出型ＡＭＤに進行し得る。滲出型ＡＭＤには処置ストラテジが存在し、そして、現在の標準治療は、それぞれ硝子体内に注射される、抗ＶＥＧＦ抗体及び抗ＶＥＧＦトラップであるLucentis（Genentech/Roche）及びEylea（Regeneron）である。萎縮型についての視力喪失を予防し、そして、萎縮型ＡＭＤが網膜組織の局所的萎縮に進行するのを予防するための処置法は現在存在しない。上論の通り、ＨｔｒＡ１リスクアレルは、高い統計的有意性でＡＭＤの発症と関連しており、そして、このタンパク質は、ドルーゼンに存在することが報告されている。これら研究及び更なるエビデンスは、ＨｔｒＡ１がＡＭＤの病態生理及び進行に関与する基本因子であるという妥当性を提供する。この概念は、様々なＡＭＤ疾患モデルにおいて更に確認され、網膜組織におけるＨｔｒＡ１タンパク質濃度の増大がフィブロネクチン、フィブリン、及びアグリカン等の細胞外マトリクス（ＥＣＭ）タンパク質の変性に関与していることが示されている。ＥＣＭ成分の生成と分解との間の生理学的バランスによって、適切な網膜組織構造の創生及び維持の両方が可能になる。このようなバランスは、加齢性黄斑変性症の進行において失われることが報告されている。具体的には、フィブリン（主に、−３、−５、−６）が、弾性板の完全性の維持及び網膜組織全体の組織化におけるブルッフ膜の重要な成分であることが報告されている。フィブリン５及びフィブリン３における幾つかの変異体がＡＭＤと関連することが報告された。フィブリン５遺伝子のミスセンス突然変異は、フィブリン５の分泌減少に関連している。Ｈｔｒａ１プロテアーゼ活性によって、基質としてのフィブリンが切断されることが様々な研究によって報告されている。ＨｔｒＡ１プロテアーゼ活性の直接阻害は、細胞外マトリクスタンパク質、特に、フィブリン及びフィブロネクチンの分解を低減する保護を提供するので、網膜組織の��造を保存すると予測される。ＥＣＭ成分の生理学的ホメオスタシスの維持におけるＨｔｒＡ１の役割の関連性は、家族性虚血性脳小血管障害を引き起こすヒトの機能喪失型突然変異の同定によって確証される。分子機構の根底には、ＨｔｒＡ１による不十分なＴＧＦベータ阻害があり、その結果、シグナル伝達レベルが増大し、これは、様々な細胞外マトリクス成分の不十分なＨｔｒＡ１媒介性分解と併せて、虚血性小血管に関与する内膜の肥厚を決定する。細胞内シグナル伝達経路（例えば、ＴＧＦベータ）の制御及びＥＣＭタンパク質のターンオーバーの制御におけるその基本的な役割に鑑みて、ＨｔｒＡ１は、幾つかの病状、例えば、眼疾患、関節リウマチ、変形性関節炎、アルツハイマー病、及び幾つかの種類の癌に関与している。
【０００４】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物並びにその上述の塩及びエステル、並びにその治療活性物質としての使用、該化合物、中間体、医薬組成物、該化合物を含有する医薬、これらの薬学的に許容し得る塩又はエステルを製造するためのプロセス、ＨｔｒＡ１の活性に関連する障害又は病態を治療又は予防するための、特に、滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症の治療又は予防における該化合物、塩、又はエステルの使用である。
【０００５】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
【０００６】
用語「アミノ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がアミノ基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。アミノ−Ｃ１−６−アルキル基の例は、アミノメチル、アミノエチル、又はアミノプロピルである。アミノ−Ｃ１−６−アルキルの具体例は、アミノメチルである。
【０００７】
用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はアミノ基である）の基を意味する。
【０００８】
用語「アミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がアミノカルボニル基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。アミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル基の例は、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、又はアミノカルボニルプロピルである。
【０００９】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はＣ１−６−アルキル基である）の基を意味する。Ｃ１−６−アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びtert−ブトキシを含む。具体例は、メトキシである。Ｒ１２の場合、具体例はメトキシである。
【００１０】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はＣ１−６−アルコキシ基である）の基を意味する。Ｃ１−６−アルコキシカルボニルの具体例は、Ｒ’がtert−ブトキシである基である。
【００１１】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの１個がＣ１−６−アルコキシカルボニル基によって置換されているＣ１−６−アルコキシ基を意味する。Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシの具体例は、水素原子のうちの１個がtert−ブトキシカルボニルによって置換されているメトキシである。
【００１２】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がＣ１−６−アルコキシカルボニル基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルの具体例は、水素原子のうちの１個がtert−ブトキシカルボニルによって置換されているメチルである。
【００１３】
用語「Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの１個がＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基によって置換されているＣ１−６−アルコキシ基を意味する。具体例は、水素原子のうちの１個がtert−ブトキシカルボニルメチルアミノによって置換されているメトキシである。
【００１４】
用語「Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。具体例は、水素原子のうちの１個がtert−ブトキシカルボニルメチルアミノカルボニルによって置換されているメチルである。
【００１５】
用語「Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノ基である）の基を意味する。具体例は、Ｒ’がtert−ブトキシカルボニルメチルアミノである基である。
【００１６】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルアミノ」は、式−ＮＨ−Ｒ’（式中、Ｒ’はＣ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル基である）の基を意味する。具体例は、Ｒ’がtert−ブトキシカルボニルメチルである基である。
【００１７】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がＣ１−６−アルコキシカルボニル基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。具体例は、水素原子のうちの１個がtert−ブトキシカルボニルによって置換されているメチルである。
【００１８】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子の一価の直鎖又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１−６−アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びペンチルを含む。具体的なＣ１−６−アルキル基は、メチル及びイソプロピルである。Ｒ２の場合、具体例はイソプロピルである。
【００１９】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価芳香族炭素環式の単環式又は二環式の環系を意味する。アリール基の例は、フェニル及びナフチルを含む。具体的なアリール基は、フェニルである。
【００２０】
用語「アリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がアリール基によって置換されているハロ−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。具体例は、アリール基がフェニルである基である。更なる具体例は、フェニル−ジフルオロメチルである。
【００２１】
用語「アリール−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がアリール基によって置換されている−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。具体的なアリール−Ｃ１−６−アルキル基は、フェニル−Ｃ１−６−アルキルである。アリール−Ｃ１−６−アルキルの更なる具体例は、フェニルメチル及びフェニルプロピルである。アリール−Ｃ１−６−アルキルの更なる具体例は、フェニルメチルである。
【００２２】
用語「アリール−Ｃ１−６−アルコキシ」は、−Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの１個がアリール基によって置換されている−Ｃ１−６−アルコキシ基を意味する。具体例は、アリール基がフェニルである基である。具体的なアリール−Ｃ１−６−アルコキシ基は、フェニルメトキシである。
【００２３】
用語「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アリール基である）の基を意味する。アリールオキシ基の具体例は、Ｒ’がフェニルである基である。
【００２４】
用語「アリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がアリールオキシ基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。具体例は、アリールオキシ基がフェノキシである基である。アリールオキシ−Ｃ１−６−アルキルの更なる具体例は、フェノキシアルキルである。更なる具体例は、フェノキシメチルである。
【００２５】
用語「アリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がアリールオキシ基によって置換されているハロ−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。具体例は、アリールオキシ基がフェノキシである基である。
【００２６】
用語「アリールカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アリール基である）の基を意味する。具体例は、Ｒ’がフェニルである基である。
【００２７】
用語「アリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がアリール基によって置換されているハロ−Ｃ１−８−シクロアルキル基を意味する。具体例は、アリール基がフェニルである基である。更なる具体例は、フェニル−ジフルオロシクロプロピルである。
【００２８】
用語「アリール−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がアリール基によって置換されているハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。具体例は、アリール基がフェニルである基である。更なる具体例は、フェニルシクロプロピルである。
【００２９】
用語「アリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がアリールオキシ基によって置換されているＣ３−８−シクロアルキル基を意味する。具体例は、アリールオキシ基がフェノキシである基である。更なる具体例は、フェニル−ジフルオロシクロプロピルである。
【００３０】
用語「アリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がアリールオキシ基によって置換されているハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。具体例は、アリールオキシ基がフェノキシである基である。更なる具体例は、フェノキシ−ジフルオロシクロプロピルである。
【００３１】
用語「アリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がアリールオキシ基によって置換されているＣ３−８−シクロアルキル基を意味する。具体例は、アリールオキシ基がフェノキシである基である。更なる具体例は、フェノキシシクロプロピルである。
【００３２】
用語「二環式環系」は、共通の単結合若しくは二重結合を介して（縮環二環式環系）、一連の３個以上の共通原子を介して（架橋二環式環系）、又は共通の単一原子を介して（スピロ二環式環系）、互いに縮合している２個の環を意味する。二環式環系は、飽和、部分不飽和、不飽和、又は芳香族であり得る。二環式環系は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含み得る。
【００３３】
用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００３４】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの１個がカルボキシ基によって置換されているＣ１−６−アルコキシ基を意味する。具体例は、カルボキシメトキシである。
【００３５】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がカルボキシ基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。具体例は、カルボキシメチルである。
【００３６】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの１個がカルボキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル基によって置換されているＣ１−６−アルコキシ基を意味する。具体例は、カルボキシメチルアミノカルボニルメトキシである。
【００３７】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がカルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。具体例は、カルボキシメチルアミノカルボニルメチルである。
【００３８】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、カルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ基である）の基を意味する。具体例は、カルボキシメチルアミノである。
【００３９】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ」は、式−ＮＨ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基である）の基を意味する。具体例は、Ｒ’がカルボキシメチルである基である。
【００４０】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
【００４１】
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル」は、３〜８個の環炭素原子の一価飽和単環式炭化水素基を意味する。二環式とは、共通の２個の炭素原子を有する２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。具体的な単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。より具体的な単環式シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００４２】
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がＣ３−８−シクロアルキル基によって置換されているハロ−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。
【００４３】
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がＣ３−８−シクロアルキル基によって置換されている−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルプロピル、２−シクロプロピルブチル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０]ヘプタニルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルエチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル、及びビシクロ［２．２．２］オクタニルエチルを含む。シクロアルキルアルキルの具体例は、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０]ヘプタニルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルエチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル、及びビシクロ［２．２．２］オクタニルエチルである。シクロアルキルアルキルの更なる具体例は、シクロへキシルエチルである。
【００４４】
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているＣ１−６−アルコキシ基を意味する。用語「パーハロアルコキシ」は、アルコキシ基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ、及びペンタフルオロエトキシを含む。具体的なハロアルコキシ基は、ジフルオロメトキシである。
【００４５】
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。用語「パーハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル、及びペンタフルオロエチルを含む。具体的なハロアルキル基は、トリフルオロエチルである。
【００４６】
用語「ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているＣ３−８−シクロアルキル基を意味する。
【００４７】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に用いられ、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。具体的なハロゲンは、クロロである。
【００４８】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価芳香族複素環式の単環式又は二環式の環系を意味する。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、及びベンゾチオフェニルを含む。具体的なヘテロアリール基は、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びチオフェニルである。置換基Ｒ１１の場合、具体的なヘテロアリール基は、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びチオフェニルである。
【００４９】
用語「ヘテロアリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリール基によって置換されているハロ−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。
【００５０】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリール基によって置換されているＣ１−６−アルキル基である。
【００５１】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの１個がヘテロアリール基によって置換されているＣ１−６−アルコキシ基を意味する。
【００５２】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ヘテロアリール基である）の基を意味する。
【００５３】
用語「ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリールオキシ基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。
【００５４】
用語「ヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリールオキシ基によって置換されているハロ−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。
【００５５】
用語「ヘテロアリールカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ヘテロアリール基である）の基を意味する。具体的なヘテロアリールカルボニルは、Ｒ’がピリジニルである基である。
【００５６】
用語「ヘテロアリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリール基によって置換されているハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。
【００５７】
用語「ヘテロアリール−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリール基によって置換されているハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。
【００５８】
用語「ヘテロアリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリールオキシ基によって置換されているＣ３−８−シクロアルキル基を意味する。
【００５９】
用語「ヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリールオキシ基によって置換されているハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。
【００６０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式の環系を意味する。二環式とは、共通の２個の環原子を有する２個の環からなる、すなわち、該２個の環を分離する架橋が、単結合又は１若しくは２個の環原子の鎖のいずれかであることを意味する。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。Ｒ１８の場合、具体的なヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。
【００６１】
用語「ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロシクロアルキル基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。Ｒ１の場合、具体的なヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルは、モルホリノエチルである。
【００６２】
用語「ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの１個がヘテロシクロアルキル基によって置換されているＣ１−６−アルコキシ基を意味する。
【００６３】
用語「ヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロシクロアルキル基によって置換されているハロ−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。
【００６４】
用語「ヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロシクロアルキル基によって置換されているハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。
【００６５】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００６６】
用語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。
【００６７】
用語「フェノキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、フェニルである）の基を意味する。
【００６８】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、生物学的効果を保持し、そして、生物学的に若しくは他の理由で望ましくないものではない遊離塩基又は遊離酸の特性を保持している塩を指す。該塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に、塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等）と共に形成される。更に、これら塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することによって調製してもよい。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級のアミン、自然界に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミンの樹脂）等の塩を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の具体的な薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、及びクエン酸塩である。
【００６９】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に変換し戻すことができる誘導体を与えることができることを意味する。このような化合物の例は、生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、及びピバロイルオキシメチルエステルを含む。更に、代謝的に不安定なエステルと同様にインビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容し得る等価物も、本発明の範囲内である。
【００７０】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それに関係する意味では、ある保護されていない反応性部位で化学反応を選択的に実行することができるように、多官能性化合物の別の反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、又はヒドロキシ保護基である。具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、及びベンジル（Ｂｎ）の基である。更に具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）の基である。より具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
【００７１】
略記uMは、マイクロモル濃度を意味し、そして、記号μMと等価である。
【００７２】
略記uLは、マイクロリットルを意味し、そして、記号μLと等価である。
【００７３】
略記ugは、マイクログラムを意味し、そして、記号μgと等価である。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物（例えば、ラセミ体等）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００７５】
Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
【化２】
2019507176.tif 000004
【００７６】
個々の化合物及びそれが曝露された条件に依存して、化合物ＩにおけるＣＦ３−ケトン部分は、部分的に、主に、又は完全にその水和物の形態で存在する。したがって、ＣＦ３−ケトン部分についての任意の記載は、常に、ケトン及び水和物の両形態について記載するものである。
【００７７】
また、本発明のある実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、具体的には、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩、より具体的には、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７８】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ１が、ハロ−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ２が、
ｉ）  Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）  Ｃ３−８−シクロアルキル
から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ２３が、Ｈであり；
Ｒ５が、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているフェニルであり；
Ｒ８が、
ｉ）  Ｈ、
ii）  ヒドロキシ、
iii）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているフェニル
から選択され；
Ｒ１１が、
ｉ）  窒素原子において、Ｒ２１及びＲ２２によって置換されているアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル、
iii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル、
iv）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル-Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖ）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
vi）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリールであって、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びチオフェニルから選択されるヘテロアリール
から選択され；
Ｒ１２が、
ｉ）  Ｈ、及び
ii）  Ｃ１−６−アルコキシ
から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、及びＲ２０が、Ｈであり；
Ｒ１５が、
ｉ）  Ｃ１−６−アルキル、
ii）  シアノ、
iii）  ハロゲン、及び
iv）  カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ
から選択され；
Ｒ１６が、
ｉ）  Ｈ、及び
ii）  ハロゲン
から選択され；
Ｒ１８が、
ｉ）  Ｈ、
ii）  ハロゲン、
iii）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）  シアノ、
ｖ）  窒素原子において、２個のＣ１−６−アルキルによって置換されているアミノ、
vi）  Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
vii）  カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
viii）  モルホリニル
から選択され；
Ｒ１９が、
ｉ）  Ｈ、及び
ii）  ハロゲン
から選択され；
Ｒ２１が、ピリジニルカルボニルであり；
Ｒ２２が、Ｈである；
本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物又は薬学的に許容し得る塩である。
【００７９】
本発明の別の具体的な実施態様は、Ｒ１がハロ−Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８０】
本発明の更なる具体的な実施態様は、Ｒ１がトリフルオロエチルである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８１】
本発明の別の具体的な実施態様は、Ｒ２がＣ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８２】
また、本発明の更に具体的な実施態様は、Ｒ２がイソプロピルである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８３】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ３がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８４】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ４がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８５】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ６がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８６】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ７がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８７】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ９がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８８】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ１０がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８９】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ２３がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００９０】
本発明の更に具体的な実施態様は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ２３がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００９１】
本発明の更に具体的な実施態様は、Ｒ５が、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００９２】
本発明のより具体的な実施態様は、Ｒ５が、１個のＣ１−６−アルコキシで置換されているフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００９３】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ８が、
ｉ）  Ｈ、
ii）  ヒドロキシ、並びに
iii）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているフェニル
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００９４】
本発明の更に具体的な実施態様は、Ｒ８が、
ｉ）  ヒドロキシ、並びに
ii）  Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているフェニル
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００９５】
本発明のより具体的な実施態様は、Ｒ８が、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００９６】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１１が
ｉ）  窒素原子において、Ｒ２１及びＲ２２によって置換されているアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル、
iii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル、
iv）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル-Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖ）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
vi）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリールであって、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びチオフェニルから選択されるヘテロアリール
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００９７】
また、本発明の具体的な実施態様は、Ｒ１１が
ｉ）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル、
ii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル、
iii）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル；
iv）  Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリールであって、ピリジニル及びチオフェニルから選択されるヘテロアリール
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００９８】
本発明のより具体的な実施態様は、Ｒ１１が、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００９９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１２が
ｉ）  Ｈ、及び
ii）  Ｃ１−６−アルコキシ
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１００】
本発明の別の具体的な実施態様は、Ｒ１２がＣ１−６−アルコキシである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１０１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、及びＲ２０がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１０２】
また、本発明のある実施態様は、Ｒ１５が、
ｉ）  Ｃ１−６−アルキル、
ii）  シアノ、
iii）  ハロゲン、及び
iv）  カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１０３】
本発明の別の具体的な実施態様は、Ｒ１５が、
ｉ）  シアノ、及び
ii）  ハロゲン
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１０４】
本発明の更なる具体的な実施態様は、Ｒ１５がハロゲンである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１０５】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１６が、
ｉ）  Ｈ、及び
ii）  ハロゲン
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１０６】
本発明の別の具体的な実施態様は、Ｒ１６がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１０７】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１８が、
ｉ）  Ｈ、
ii）  ハロゲン、
iii）  ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
iv）  シアノ、
ｖ）  窒素原子において、２個のＣ１−６−アルキルによって置換されているアミノ、
vi）  Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
vii）  カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、及び
viii）  モルホリニル
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１０８】
本発明の別の具体的な実施態様は、Ｒ１８が、
ｉ）  Ｈ、
ii）  シアノ、及び
iii）  ハロゲン
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１０９】
本発明の別のより具体的な実施態様は、Ｒ１８がハロゲンである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１１０】
本発明の別の具体的な実施態様は、Ｒ１９が
ｉ）  Ｈ、及び
ii）  ハロゲン
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１１１】
本発明の別のより具体的な実施態様は、Ｒ１９がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１１２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２１がピリジニルカルボニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１１３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２２がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１１４】
本発明のより具体的な実施態様は、
Ｒ１が、ハロ−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ２３が、Ｈであり；
Ｒ５が、１個のＣ１−６−アルコキシで置換されているフェニルであり；
Ｒ８が、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているフェニルであり；
Ｒ１１が、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニルであり；
Ｒ１５が、
ｉ）  シアノ、及び
ii）  ハロゲン
から選択され；
Ｒ１６が、
ｉ）  Ｈ、及び
ii）  ハロゲン
から選択され；
Ｒ１７及びＲ２０が、Ｈであり；
Ｒ１８が、
ｉ）  Ｈ、
ｉ）  シアノ、及び
ii）  ハロゲン
から選択され；
Ｒ１９が、
ｉ）  Ｈ、及び
ii）  ハロゲン
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物又は薬学的に許容し得る塩である。
【０１１５】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の具体例は、
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−３−（３−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−（３−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
’’Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−５−モルホリン−４−イルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ］−２−オキソエチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−［［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ］−２−オキソエチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド；
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド；
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−シアノベンズアミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
tert−ブチル２−［４−［［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］フェノキシ］アセタート；
２−［４−［［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］フェノキシ］酢酸；
２−［４−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェノキシ］酢酸；
２−［４−［（２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェノキシ］酢酸；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３−クロロフェニル）アセチル］アミノ］プロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロブチル−３，３−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ブチル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロブチル−３，３−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ブチル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロブチル−３，３−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ブチル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−フルオロベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−１−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−（３−シアノフェニル）プロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ブチル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ブチル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
【０１１６】
また、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の具体例は、
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−シアノベンズアミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３−クロロフェニル）アセチル］アミノ］プロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−３−シアノフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−フルオロベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
【０１１７】
また、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の具体例は、
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）アセチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
tert−ブチルＮ−［［４−［（２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェニル］メチル］カルバマート；
tert−ブチルＮ−［［４−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェニル］メチル］カルバマート；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［４−（アミノメチル）フェニル］−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−クロロベンズアミドトリフルオロ酢酸；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド，トリフルオロ酢酸；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）アセチル］アミノ］−３−メトキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−メトキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２−（２，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−メトキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド；
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−メトキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチル］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソヘキサンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−６−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチルアミノ］−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−１−（トリフルオロメチル）シクロペンタン−１−カルボキサミド；
及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
【０１１８】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を製造するためのプロセスは、本発明の目的である。
【０１１９】
合成
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を製造するためのプロセスは、本発明の目的である。
【０１２０】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束の合成経路で実施することができる。本発明の合成を、以下の一般スキームに示す。反応及び生じる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。反応中に鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物が生成される場合、これら鏡像異性体又はジアステレオマーは、本明細書に記載されているか又は当業者に公知の方法、例えば、キラルカラムによるクロマトグラフィー又は結晶化等によって分離することができる。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、本明細書において与えられた意味を有する。
【０１２１】
本明細書では以下の略記を用いる：
ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＤＢＵ＝２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピル−アゾジカルボキシラート、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ｅｑ．＝当量、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＰＧ＝保護基、ｒｔ＝室温、ＴＢＭＥ＝ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボラート、ＴＥＡ＝Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｑｕａｎｔ．＝定量。
【０１２２】
一般式Ｉの化合物の合成は、スキームＩに従って行うことができる。（例えば、ＢＯＣ基で）適切に保護されたα−アミノ−アルデヒド１を、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセタート２から誘導されたReformatsky試薬と反応させて、キレート化管理下で、アミノ−ヒドロキシ−エステル３を与える（スキーム１、工程ａ）。後者を高温で、典型的には沸騰しているメタノール中、必要なアミン４で処理することによって、アミド５に変換する（スキーム１、工程ｂ）。ＢＯＣ基の場合、例えば、ＤＣＭ中ＴＦＡ又はジオキサン中無水ＨＣｌ又はジオキサンとＭｅＯＨとの混合物等により従来通り脱保護することによって、遊離アミン６を与え（スキーム１、工程ｃ）、次いで、これを、標準的なペプチドカップリング条件下で、例えばＨＡＴＵ又はＴＢＴＵ、及び適切な塩基、例えばヒューニッヒ塩基又はＴＥＡを用いて、ＤＭＦ等の不活性溶媒中で、ビルディングブロック７（その合成については以下を参照）とカップリングさせて、中間体８を与えることができる（スキーム１、工程ｄ）。あるいは、Schotten Baumann条件下、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、及び水の混合物中、ＮａＨＣＯ３等の弱塩基の存在下でアミン６をＮＨＳ−エステル７’とカップリングさせて、全く同じ中間体８を生成する（スキーム１、工程ｄ）。最終的に、ＤＣＭ等の不活性溶媒中、又はＤＣＭ及び可溶化剤としてのＴＨＦの混合物中で、例えばデス−マーチンペルヨージナンで酸化させて、最終標的分子Ｉを生成する。ラセミ化しやすい出発アルデヒド１（Ｒ２又はＲ３のうちの一方が水素である場合）を、ＬＡＨで還元することによって対応するワインレブアミドから文献に記載の通り調製し、そして、次の工程にすぐさま使用する（J. Med. Chem. 1992, 35, 4795-4808）。
【化３】
2019507176.tif 000005
【０１２３】
スキーム１で使用するビルディングブロック７は、スキーム２に概説した通り合成することができる。塩化トリメチルシリル ２当量及び三級アミン、例えば、ＴＥＡ又はヒューニッヒ塩基で（スキーム２、工程ａ）；又はＲ７が水素ではない場合、塩化トリメチルシリル １当量で処理することによって、適切な市販されているアミノ酸１を、対応するビスシリル化誘導体２に変換する。次いで、後者の窒素をＤＣＭ等の不活性溶媒中、酸３、及びＨＡＴＵ又はＴＢＴＵ等の従来のカップリング試薬、及び適切な塩基、例えばヒューニッヒ塩基で処理することによってアシル化して、予想された中間体を与える（スキーム２、工程ｂ）。
【０１２４】
スキーム１のＮＨＳ−エステル７’は、周囲温度でＤＣＭ中１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、ＥＤＣ、及びピリジンで処理することによって、７から得ることができる。
【化４】
2019507176.tif 000006
【０１２５】
別の合成変形例では、スキーム３に概説する通り、まず、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ等のカップリング試薬及びヒューニッヒ塩基又はＴＥＡ等の塩基で処理することによって、標準的な条件下で、（例えば、ＢＯＣ基で）適切に保護されたアミノ酸１でスキーム１の中間体６を伸長させて２を生成する（スキーム３、工程ａ）。例えば、ＤＣＭ中ＴＦＡ又はジオキサン中無水ＨＣｌ又はジオキサンとＭｅＯＨとの混合物で処理することによって３に脱保護した後（スキーム３、工程ｂ）、後者を例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、及び水の混合物中、ＮａＨＣＯ３等の弱塩基の存在下、Schotten Baumann条件下でＮＨＳ−エステル４とカップリングさせて、最後から２番目の中間体５を生成する（スキーム３、工程ｃ）。ＤＣＭ等の不活性溶媒中、例えばデス−マーチンペルヨージナンで遊離アルコールを酸化させて、最後に、標的分子Ｉを与える。更に別の実施態様では、上記のような古典的なペプチドカップリング条件下で３を遊離酸４’とカップリングさせてもよい。
【化５】
2019507176.tif 000007
【０１２６】
更に別の実施態様では、まず、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ等のカップリング試薬及びヒューニッヒ塩基又はＴＥＡ等の塩基で処理することによって、標準的な条件下で、適切に、例えばＢＯＣで保護されたアミノ酸１でスキーム３のアミン３を伸長させて２を生成する（スキーム４、工程ａ）。例えば、ＤＣＭ中ＴＦＡ又はジオキサン中無水ＨＣｌ又はジオキサンとＭｅＯＨとの混合物で処理することによって３に脱保護した後（スキーム４、工程ｂ）、後者を例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、及び水の混合物中、ＮａＨＣＯ３等の弱塩基の存在下、Schotten Baumann条件下で、酸４のＮＨＳ−エステル（＝４’’）と、又は好ましくは、上記のような古典的なペプチドカップリング条件下で４自体と、又は最後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＤＣＭ等の不活性溶媒中、酸塩化物４’及びヒューニッヒ塩基又はＴＥＡ等の塩基とカップリングさせて、最後から２番目の中間体５を生成する（スキーム３、工程ｃ）。ＤＣＭ等の不活性溶媒中、例えばデス−マーチンペルヨージナンで遊離アルコールを酸化させて、最後に、標的分子Ｉを与える。
【化６】
2019507176.tif 000008
【０１２７】
スキーム３における酸４’と同一の、スキーム２における酸３は、市販されていない場合、以下のように調製することができる。
【化７】
2019507176.tif 000009
【０１２８】
Schotten Baumann条件下、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、及び水の混合物中、ＮａＨＣＯ３等の弱塩基の存在下でアミノ酸１をＮＨＳ−エステル２とカップリングさせて、所望のＮ−アシル化アミノ酸を与える。ビルディングブロック２は、周囲温度でＤＣＭ中１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、ＥＤＣ、及びピリジンで処理することによって、容易に入手可能な酸Ｒ１１−ＣＯＯＨから得ることができる。Ｒ８及び／又はＲ１０が感受性官能基を含有する場合、これらは、保護されなければならない；例えば、アルコールはtert−ブチルジメチルシリルエーテルとして、酸はtert-ブチルエステルとして、又はアミンはＢＯＣ誘導体として。弱酸、例えば希ＨＣｌ若しくはフッ化物イオン、例えばシリルエーテルの場合はＴＨＦ中ＴＢＡＦで処理することによって、又はＤＣＭ中ＴＦＡ若しくはジオキサン中無水ＨＣｌ若しくはジオキサンとＭｅＯＨとの混合物等の中等度に酸性の条件で処理することによって、それぞれの官能基を、後に、最後の段階で遊離させる。あるいは、アミノ酸１を酸塩化物２’と反応させてもよい（スキーム５）。
【０１２９】
更に別の変形例では、ＤＭＦ等の不活性溶媒中、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ等のカップリング試薬及びヒューニッヒ塩基又はＴＥＡ等の塩基で処理することによって、スキーム５におけるアミノ酸のベンジルエステルを適切な酸Ｒ１１−ＣＯＯＨとカップリングさせて３を生成する（スキーム６、工程ａ）。酢酸エチル又はエタノール等の不活性溶媒中、Ｈ２（大気圧）／パラジウム炭素で水素化分解的に切断した後、全く同じ中間体を得る（スキーム６、工程ｂ）。
【化８】
2019507176.tif 000010
【０１３０】
また、本発明のある実施態様は、
ｉ）  特に、ジイソプロピルアミド等の塩基の存在下、そして、ＨＡＴＵ等のカップリング試薬の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中、０℃〜室温で、式（III）の化合物を式（IV）の化合物と反応させ、
【化９】
2019507176.tif 000011
次いで、
ii）特に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン）の存在下、ＤＣＭ等の溶媒中、０℃〜室温で、酸化条件において式（II）の化合物を反応させる
【化１０】
2019507176.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ２３は、上に定義された通りである）
ことを含む、上に定義した式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスである。
【０１３１】
また、本発明の目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１３２】
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物と治療上不活性である担体とを含む医薬組成物である。
【０１３３】
本発明の目的は、眼疾患、具体的には、ＨｔｒＡ１媒介性眼疾患、より具体的には、滲出型若しくは萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、又はポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防するための、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【０１３４】
具体的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、滲出型若しくは萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、又はポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防するために用いることができる。
【０１３５】
また、本発明は、滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【０１３６】
また、本発明の目的は、滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【０１３７】
また、本発明のある実施態様は、記載されるプロセスのうちの任意の１つに従って製造したときの、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１３８】
アッセイ手順
酵素アッセイで使用するためのタンパク質の精製
触媒ドメイン及びアミノ酸Ａｓｐ１６１からＰｒｏ４８０までのＰＤＺドメインを含むヒトＨｔｒＡ１タンパク質を、６ｘＨｉｓ−ＳＵＭＯタグを有するＮ末端融合タンパク質としてＢＬ２１（ＤＥ３）細胞で発現させた。形質転換された細胞を、６００nmにおける光学密度が０．６〜０．８になるまで３７℃でＬＢ培地中にて増殖させた。次いで、温度を１８℃に低下させ、そして、最終濃度が２５０mMになるようにＩＰＴＧを添加することによって、組み換えタンパク質の生成を誘導した。１８℃で一晩発酵を実施した。
【０１３９】
四段階手順後の均一性になるようにタンパク質を精製した。細胞 ４０ｇを、１リットル当たりEDTA-free complete Protease Inhibitor（Roche）２０個のタブレット並びに３０mg/l DNAse及びRnaseを含有する５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．８、２５０mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、０．３５％ ＣＨＡＰＳ、１０％ グリセロールに懸濁させた。７５０barのホモジナイザーに１回通し、次いで、２０’０００×ｇで３０分間遠心分離することによって、細胞を破壊した。５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．８、５００mM ＮａＣｌ、０．３５％ ＣＨＡＰＳ、１０％ グリセロール中で平衡化された三重の５ml ＨｉｓＴｒａｐカラム（GE Healthcare）に透明な上清を適用した。段階的漸増濃度のイミダゾール（２０mM、４０mM、５０mM）で洗浄した後、５００mM イミダゾールを含有する同じバッファの１０→１００％の直線勾配内でＨｔｒＡ１融合タンパク質を溶出した。ＨｔｒＡ１含有画分をプールし、濃縮し、次いで、５０mM エタノールアミン ｐＨ９．６、５００mM ＮａＣｌ、０．３５％ ＣＨＡＰＳ、１０％ グリセロール、０．０２％ アジ化ナトリウム中で平衡化されたSuperdex S200 prep grade（XK26/100 - GE Healthcare）カラムに適用した。ＳＵＭＯ融合タンパク質を切断し、そして、活性ＨｔｒＡ１を放出するために、サイズ排除クロマトグラフィーからのプールされた画分をＳＵＭＯプロテアーゼ（Life Technologies）とブレンドし、そして、室温で約２０時間インキュベートした。５０mM エタノールアミン ｐＨ９．６、５００mM ＮａＣｌ、０．３５％ ＣＨＡＰＳ、１０％グリセロール、０．０２％ アジ化ナトリウム中で平衡化されたSuperdex S200 prep grade（XK26/100 - GE Healthcare）カラムによるクロマトグラフィーによって、反応溶液からＨｔｒＡ１を単離した。活性ＨｔｒＡ１を含有する画分をプールし、そして、濃縮した。上記ストラテジ後、ＨｔｒＡ１（触媒ドメイン／ＰＤＺコンストラクト） １５０mgを精製することができた。ＲＰ−ＨＰＬＣ及びＳＤＳ−ＰＡＧＥによって示されたように、＞９８％の純タンパク質が得られた。
【０１４０】
ＨｔｒＡ１酵素阻害アッセイ
インタクトなペプチドにおいて発光がクエンチされるフルオロフォアを含有するペプチド基質の切断によって引き起こされる蛍光強度の増加を観察することによって、酵素活性を測定する。
アッセイバッファ：５００mM Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、２００mM ＮａＣｌ、０．０２５％ ＣＨＡＰＳ、０．００５％ BSG
酵素：ヒトＨｔｒＡ１ Ｃａｔ−ＰＤＺ、最終濃度１nM
基質：Mca-Ile-Arg-Arg-Val-Ser-Tyr-Ser-Phe-Lys(Dnp)-Lys、最終濃度５００nM（Innovagenカタログ番号：SP-5076-1、ロット番号：89584.02）
Ｍｃａ＝（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル
Ｄｎｐ＝２，４−ジニトロフェニル
最終体積：５１μl
励起 ３２０nm、発光 ３９０nm
【０１４１】
化合物と共に３０分間ＨｔｒＡ１プロテアーゼをプレインキュベートした後、基質をウェルに添加し、そして、初期RFUを測定する。室温で２時間インキュベートすると、酵素活性によって基質が切断され、蛍光Ｍｃａ−ペプチドコンジュゲートが放出され、そして、最終RFU値を測定する。阻害剤の存在は、最終RFUを低下させる。
【０１４２】
分析のために、RFUend−RFUstartとしてΔRFUを計算し、次いで、以下の式を用いて阻害率を計算する：
ＰＣＴ＿阻害＝１００−１００×（ΔRFUcompound−ΔRFUblank）／（ΔRFUnegctrl−ΔRFUblank）
（式中、
neg.ctrlは、基質及びDMSOを含むプロテアーゼであり、
blankは、プロテアーゼを含まないneg. ctrlであり、
compoundは、所望の濃度の試験化合物を含むneg. ctrlである）。
【０１４３】
４点Hillフィット式を用いてＩＣ５０を決定する（式中、
ｘ＝試験化合物の濃度
Ａ＝エフェクター濃度における曲線の挿入値が０に等しい
Ｂ＝エフェクター濃度における曲線の挿入値が無限に等しい
Ｃ＝Ｓ字曲線の変曲点における濃度（ＩＣ５０）
Ｄ＝フィッティングされた曲線の変曲点における傾きのHill係数）
【数１】
2019507176.tif 000013
【０１４４】
カウンタースクリーニングとして、２時間インキュベートした後にプロテアーゼ−基質反応ミックスのみに化合物を添加し、全ての基質が代謝回転したとき、自己蛍光又は吸収化合物を同定して、擬陽性ヒットを与える。
【表１】
2019507176.tif 000014
【０１４５】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステルは、０．００００１μM〜１０００μMのＩＣ５０値を有し、特定の化合物は、０．０００５μM〜５００μMのＩＣ５０値を有し、更なる特定の化合物は、０．０００５μM〜５０μMのＩＣ５０値を有し、より特定の化合物は、０．０００５μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。これら結果は、上記酵素アッセイを用いることによって得られた。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として用いることができる。医薬製剤は、例えば、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態）、経鼻（例えば、点鼻薬の形態）、経直腸（例えば、坐剤の形態）、又は局所経眼（例えば、液剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水溶性ポリマーインサートの形態）等、内用することができる。しかし、投与は、例えば、筋肉内、静脈内、又は眼球内（例えば、無菌注射液の形態）等、非経口で行ってもよい。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤、注射液、又は局所製剤を生産するために、薬学的に不活性である無機又は有機の補助剤を用いて加工してよい。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル剤用の補助剤として用いることができる。
【０１４８】
軟質ゼラチンカプセル剤に好適な補助剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質、及び液体ポリオール等である。
【０１４９】
液剤及びシロップ剤を生産するために好適な補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【０１５０】
注射液に好適な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【０１５１】
坐剤に好適な補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体のポリオール等である。
【０１５２】
局所経眼製剤に好適な補助剤は、例えば、シクロデキストリン、マンニトール、又は当技術分野において公知である多くの他の担体及び賦形剤である。
【０１５３】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファ、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有し得る。また、該医薬製剤は、更に他の治療上有用な物質を含有し得る。
【０１５４】
投薬量は、広い限度範囲で変動し得、そして、無論、各具体的な症例における個々の要件に適合される。一般に、経口投与の場合、好ましくは１〜３回の個別用量（例えば、同量からなってよい）に分割された、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、約３００mg／人）の日用量が適切であるはずである。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％〜１５重量％の医薬を含有し得、そして、０．１〜２５mgであり得る必要用量を、１日当たり若しくは１週間当たり１回の投与によって、又は１日当たり複数回の投与（２〜４回）によって、又は１週間当たり複数回の投与によって投与し得る。筋肉内、静脈内、又は眼球内等の非経口適用の場合、製剤は、０．００１重量％〜１５重量％の医薬を含有し得、そして、０．０１〜２５mgであり得る必要用量を、１日当たり、１週間当たり、若しくは１ヶ月間当たり１回の投与によって、又は１日当たり複数回の投与（２〜４回）によって、又は１週間当たり若しくは１ヶ月間当たり複数回の投与によって投与し得る。しかし、これが適応であることが示されているとき、本明細書で与えられる上限又は下限を超えてもよいことは明らかである。
【０１５５】
本発明を実施例により以下に例証するが、これらは限定性を持たない。
【０１５６】
調製例が鏡像異性体の混合物として得られる場合、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化等）によって純粋な鏡像異性体を得ることができる。
【０１５７】
実施例
すべての実施例及び中間体は、特に指定のない限り、アルゴン雰囲気下で調製された。
【０１５８】
略記：  ａｑ．＝水溶液；  ＣＡＳ−ＲＮ＝ＣＡＳ登録番号；  ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー；ＭＳ＝質量スペクトル；  ｓａｔ．＝飽和
【０１５９】
実施例
中間体Ｉａ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化１１】
2019507176.tif 000015
【０１６０】
［Ａ］  （Ｓ）−tert−ブチル （３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート
【化１２】
2019507176.tif 000016
アルゴン下、０℃で、ＴＨＦ（１００ml）中の市販の（Ｓ）−tert−ブチル （１−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（３ｇ、１１．５mmol、当量：１）の溶液に、ＴＨＦ中の１M ＬｉＡｌＨ４（１１．５ml、１１．５mmol、当量：１）を３分かけて滴下した（０→４℃）。冷却中で２０分間撹拌した後、反応混合物を１N ＫＨＳＯ４溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した；層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物２．３８ｇを無色の液体として生成し、これを次の工程にすぐに用いた。
【０１６１】
［Ｂ］  エチル （３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノアート
【化１３】
2019507176.tif 000017
ＴＨＦ（１５ml）中の上記で調製した（Ｓ）−tert−ブチル （３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（２．０１ｇ、９．９９mmol、当量：１）及びエチル ２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセタート（６．０８ｇ、３．８４ml、３０mmol、当量：３）の溶液を、ＴＨＦ（６５ml）中の活性亜鉛（１．９６ｇ、３０mmol、当量：３）の懸濁液に滴下した。その後、反応物を２時間還流させた。熱源を除去し、反応物を周囲温度に放冷した。反応混合物を１N ＫＨＳＯ４ １５mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５mL）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ヘプタン中２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物１．４１ｇを無色の油状物として得た。
【０１６２】
［Ｃ］  tert−ブチル Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］カルバマート
【化１４】
2019507176.tif 000018
上記で調製したエチル （３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノアート（１９１．４mg、５８８μmol、当量：１）、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン（３３３mg、２．９４mmol、当量：５）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８０mg、５１４μl、２．９４mmol、当量：５）の混合物を、ＭｅＯＨ ５mL中で一晩還流した。１７時間後、ＴＬＣは、反応が終了したことを示した。反応容量を真空下で減少させ、残留物にＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブライン（３×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中１５％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物１８０mgを白色の泡状物として生成した；ＭＳ：３９１．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６３】
［Ｄ］  （３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化１５】
2019507176.tif 000019
２５mLの丸底フラスコ中で、上記で調製したtert−ブチル Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］カルバマート（１７７mg、４５１μmol、当量：１）を、１，４−ジオキサン（６ml）と合わせて、無色の溶液を与えた。
【０１６４】
ジオキサン中の４M ＨＣｌ（２．２５ml、９mmol、当量：２０）を０℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、綿密にｈｖで乾燥させ、それから次の工程にそのまま用いた（二塩酸塩として計算）。
【０１６５】
中間体Ｉｂ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−シクロブチル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド
【化１６】
2019507176.tif 000020
中間体Ｉａと同様にしたが、工程Ａ］においては、出発物質としてtert−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロブチル−２−オキソエチル］カルバマートを用いて、塩酸塩として明黄色の泡状物として調製した；ＭＳ：２９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
中間体Ｉｃ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド
【化１７】
2019507176.tif 000021
中間体Ｉａと同様にしたが、工程Ａ］においては、出発物質としてtert−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソエチル］カルバマートを用いて、塩酸塩として明黄色の油状物として調製した。
【０１６７】
中間体Ｉｄ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチル］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサンアミド
【化１８】
2019507176.tif 000022
中間体Ｉａと同様にしたが、工程Ｃ］においては、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミンの代わりに、２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エタンアミンを用いて、塩酸塩として白色の泡状物として調製した。
【０１６８】
中間体ＩＩａ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化１９】
2019507176.tif 000023
【０１６９】
Ａ］  tert−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］カルバマート
【化２０】
2019507176.tif 000024
２５mlのフラスコ中で、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド二塩酸塩［ＤＭＦ中０．３M］（中間体Ｉａ、１．３３ml、３９８μmol、当量：１）、（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸（０．１００ｇ、３９８μmol、当量：１）及びＨＡＴＵ（１６６mg、４３８μmol、当量：１．１）を、ＤＭＦ（４ml）中で混合した。次に、ヒューニッヒ塩基（２５７mg、３４８μl、１．９９mmol、当量：５）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、１M ＫＨＳＯ４に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ml）。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中２０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製は、標記化合物１２４mgを黄色の泡状物として生成した；ＭＳ：５１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
Ｂ］  （３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化２１】
2019507176.tif 000025
ＭｅＯＨ（３ml）中の上記で調製したtert−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］カルバマート（０．１２０ｇ、２３５μmol、当量：１）の溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（２９３μl、１．１７mmol、当量：５）を加えた；反応混合物を室温で２時間、及び４０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が終了したことを示した。溶媒を注意深く蒸発乾固して、標記化合物１１９mgを明紫色の泡状物として塩酸塩として得て、これを次の工程にそのまま用いた；ＭＳ：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭｅＯＨを用いる代わりに、反応はジオキサンだけで実施することもできる。
【０１７１】
ほぼ同様にして、工程Ａ］においては、（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸の代わりに（２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］酢酸を用いて、調製した：
【０１７２】
中間体ＩＩｂ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化２２】
2019507176.tif 000026
黄色の油状物として；ＭＳ：４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
中間体ＩＩｃ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−４−シクロブチル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド
【化２３】
2019507176.tif 000027
中間体ＩＩｂとほぼ同様にしたが、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド塩酸塩（中間体Ｉａ）の代わりに、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−シクロブチル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド塩酸塩（中間体Ｉｂ）を用いて反応シーケンスを開始して、明褐色の泡状物として調製した；ＭＳ：４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
中間体ＩＩｄ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−４−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド
【化２４】
2019507176.tif 000028
中間体ＩＩｂとほぼ同様にしたが、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド塩酸塩（中間体Ｉａ）の代わりに、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド塩酸塩（中間体Ｉｃ）を用いて反応シーケンスを開始して、青色の泡状物として調製した；ＭＳ：４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
中間体ＩＩｅ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチル］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサンアミド
【化２５】
2019507176.tif 000029
中間体ＩＩｂとほぼ同様にしたが、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド塩酸塩（中間体Ｉａ）の代わりに、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチル］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサンアミド塩酸塩（中間体Ｉｄ）を用いて反応シーケンスを開始して、白色の泡状物として調製した；ＭＳ：６２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
中間体ＩＩＩａ
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロパノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化２６】
2019507176.tif 000030
【０１７７】
Ａ］  tert−ブチル Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバマート
【化２７】
2019507176.tif 000031
５０mLの梨型フラスコ中で、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド塩酸塩（中間体ＩＩａ、４６３mg、１．０３mmol、当量：１）を、ＤＭＦ（１０ml）に溶解した；（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−クロロフェニル）プロパン酸（３１０mg、１．０３mmol、当量：１）、ＨＡＴＵ（７８６mg、２．０７mmol、当量：２）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３４mg、４５１μl、２．５８mmol、当量：２．５）を、０℃で連続して加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した⇒褐色の溶液。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を１N ＫＨＳＯ４及びブラインで洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中３０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記生成物５１０mgを明黄色の泡状物として生成した；ＭＳ：６９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
Ｂ］  （４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロパノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化２８】
2019507176.tif 000032
５０mLの丸底フラスコ中で、上記で調製したtert−ブチル Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバマート（０．５０６ｇ、７３０μmol、当量：１）を、ＭｅＯＨ（４ml）と合わせて、無色の溶液を与えた。ジオキサン中の４M ＨＣｌ（９１３μl、３．６５mmol、当量：５）を０℃で加え、反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、ＬＣ−ＭＳは、反応が終了したことを示した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、注意深くＨＶで乾燥させて、標記化合物を塩酸塩として与えた；それを更に精製することなく、次の工程にそのまま用いた；ＭＳ：５９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
中間体ＩＩＩｂ
tert−ブチル ２−［４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェノキシ］アセタート
【化２９】
2019507176.tif 000033
【０１８０】
Ａ］  ベンジル （２Ｓ）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−［４−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］−２−オキソエトキシ］フェニル］プロパノアート
【化３０】
2019507176.tif 000034
ＤＭＦ（２０ml）中の市販のベンジル （２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（０．５ｇ、１．３５mmol、当量：１）の溶液に、炭酸カリウム（０．３７２ｇ、２．６９mmol、当量：２）を加え、tert−ブチル ２−ブロモアセタート（０．１９９ml、１．３５mmol、当量：１）を逐次滴下した。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ml）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ml）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記生成物（０．５８８ｇ）を無色の固体として生成した；ＭＳ：４８４．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８１】
Ｂ］  （２Ｓ）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−［４−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］−２−オキソエトキシ］フェニル］プロパン酸
【化３１】
2019507176.tif 000035
メタノール（２０ml）中の上記で調製したベンジル （２Ｓ）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−［４−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］−２−オキソエトキシ］フェニル］プロパノアート（０．５８８ｇ、１．２１mmol、当量：１）の溶液を、Ａｒで数回パージし、次にパラジウム担持炭（０．０６４ｇ、０．０６１mmol、当量：０．０５）を加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固して、標記化合物（０．４６８ｇ）を無色の固体として与えた；ＭＳ：３９４．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８２】
Ｃ］  tert−ブチル ２−［４−［（２Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−オキソプロピル］フェノキシ］アセタート
【化３２】
2019507176.tif 000036
中間体ＩＩＩａ［Ａ］の調製について記載した手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド塩酸塩（中間体ＩＩａ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件下で、上記で調製した（２Ｓ）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−［４−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］−２−オキソエトキシ］フェニル］プロパン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として与えた；ＭＳ：８１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
Ｄ］  tert−ブチル ２−［４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェノキシ］アセタート
【化３３】
2019507176.tif 000037
中間体ＩＩＩａの調製について記載した手順と同様にして、上記で調製したtert−ブチル ２−［４−［（２Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−オキソプロピル］フェノキシ］アセタートを、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（工程［Ｂ］）で脱保護して、標記化合物を塩酸塩として無色の無定形の固体として与えた；ＭＳ：７１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
中間体ＩＩＩｃ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化３４】
2019507176.tif 000038
中間体ＩＩＩａと同様にしたが、工程Ａ］においては、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサンアミド塩酸塩（中間体ＩＩａ）の代わりに、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド塩酸塩（中間体ＩＩｂ）を用いて、塩酸塩としてオフホワイトの泡状物として調製した；ＭＳ：６２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
中間体ＩＩＩｄ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化３５】
2019507176.tif 000039
中間体ＩＩＩｃと同様にしたが、工程Ａ］においては、（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸の代わりに、（２Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸を用いて、塩酸塩としてオフホワイトの泡状物として調製した；ＭＳ：６０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
中間体ＩＩＩｅ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−シアノフェニル）プロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化３６】
2019507176.tif 000040
中間体ＩＩＩｃと同様にしたが、工程Ａ］においては、（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸の代わりに、（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸を用いて、塩酸塩として明褐色の固体として調製した；ＭＳ：６１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
中間体ＩＩＩｆ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化３７】
2019507176.tif 000041
中間体ＩＩＩｃと同様にしたが、工程Ａ］においては、（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸の代わりに、（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシ−プロパン酸を用いて、塩酸塩としてオフホワイトの泡状物として調製した；ＭＳ：５４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
中間体ＩＩＩｇ
tert−ブチル Ｎ−［［４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェニル］メチル］カルバマート
【化３８】
2019507176.tif 000042
【０１８９】
Ａ］  tert−ブチル Ｎ−［［４−［（２Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−オキソプロピル］フェニル］メチル］カルバマート
【化３９】
2019507176.tif 000043
０℃で冷却したＤＭＦ（２ml）中の（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド塩酸塩（中間体ＩＩｂ、０．１７８ｇ、０．３７２mmol、当量：１）、（２Ｓ）−３−［４−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（０．１９２ｇ、０．３７２mmol、当量：１）及びＨＡＴＵ（０．１７０ｇ、０．４４７mmol、当量：１．２）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１９５ml、１．１２mmol、当量：３）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏに注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ml）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をヘプタン中の１０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明褐色のロウ状の固体として与えた；ＭＳ：９４０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
Ｂ］  tert−ブチル Ｎ−［［４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェニル］メチル］カルバマート
【化４０】
2019507176.tif 000044
ＤＭＦ（３ml）中のtert−ブチル Ｎ−［［４−［（２Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−オキソプロピル］フェニル］メチル］カルバマート（０．３６１ｇ、０．３８４mmol、当量：１）の溶液に、ジエチルアミン（０．７９１ml、７．６８mmol、当量：２０）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をヘプタン中の１０〜１００％ ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中の２〜１０％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として与えた；ＭＳ：７１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
中間体ＩＩＩｈ
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチル］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド
【化４１】
2019507176.tif 000045
中間体ＩＩＩｆと同様にしたが、工程Ａ］においては、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサンアミド塩酸塩（中間体ＩＩａ）の代わりに、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチル］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサンアミド（中間体ＩＩｅ）を用いて、塩酸塩として桃色の固体として調製した；ＭＳ：６２２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
中間体ＩＶａ
（２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ピリジン−２−カルボニルアミノ）プロパン酸
【化４２】
2019507176.tif 000046
【０１９３】
Ａ］  （２，５−ジオキソピロリジン−１−イル） ピリジン−２−カルボキシラート
【化４３】
2019507176.tif 000047
５０mLのフラスコ中で、ピコリン酸（５００mg、４．０６mmol、当量：１）を、ＤＣＭ（２０ml）と合わせて、無色の溶液を与えた。０℃で、その後、ピリジン（９６４mg、９８５μl、１２．２mmol、当量：３）、ＥＤＣ（１．０９ｇ、５．６９mmol、当量：１．４）、及び１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（６０８mg、５．２８mmol、当量：１．３）を加え、氷浴を取り外して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２×２０ml）。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、次にブラインで洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンでトリチュレートして、標記化合物６８６mgを明褐色の固体として与えた；ＭＳ：２２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
Ｂ］  （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ピリジン−２−カルボニルアミノ）プロパン酸
【化４４】
2019507176.tif 000048
ＤＭＥ（４ml）中の上記で調製した２，５−ジオキソピロリジン−１−イル ピコリナート（２５０mg、１．１４mmol、当量：１）の溶液を、ＴＨＦ（２ml）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸（２６６mg、１．１４mmol、当量：１）と水（４ml）中の重炭酸ナトリウム（９５．４mg、１．１４mmol、当量：１）との混合物に加えた。ＬＣ−ＭＳが、反応が終了したことを示したときには、この混合物を室温で３時間撹拌していた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した（２×）。有機層をブラインで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝８／１）による精製が、標記化合物３０９mgを白色の泡状物として得た；ＭＳ：３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
ほぼ同様にして、適切な酸性ビルディングブロックを用いて、以下の表にまとめたように、中間体ＩＶｂ〜ＩＶｋ及びＩＶｍ〜ＩＶｔそれぞれを調製した：
【表２】
2019507176.tif 000049
2019507176.tif 000050
2019507176.tif 000051
2019507176.tif 000052
【０１９６】
中間体IVi及びIVjでのキラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD-H）による立体化学完全性のスポットチェックは、反応シーケンスがラセミ化を伴うことなくこれらの温和な反応条件下で進行したことを確認した。
【０１９７】
中間体ＩＶｌ
（rac）−２−ベンズアミド−３−（３−クロロフェニル）プロパン酸
【化４５】
2019507176.tif 000053
５０mLの梨型フラスコ中で、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロパン酸（５９９mg、３mmol、当量：１）及び炭酸カリウム（１．１８ｇ、８．５５mmol、当量：２．８５）を、水（１０ml）と合わせ、無色の溶液を与えた；塩化ベンゾイル（６３３mg、５２２μl、４．５mmol、当量：１．５）をシリンジを介して加え、得られた懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した；２M ＨＣｌを加えてｐＨを約２に調整し、混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出し、少量のブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾固した；フラッシュクロマトグラフィーＳｉＯ２（５０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／３％ ＡｃＯＨ／５％ ＭｅＯＨ）にかけ、次いでＡｃＯＥｔ／ヘプタンから結晶化して、標記化合物３５８mgを白色の固体として得た；ＭＳ：３０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD-H）は、生成物がこれらの反応条件下で約１００％にラセミ化したことを、明らかにした！
【０１９８】
中間体ＩＶｕ
（２Ｓ）−２−ベンズアミド−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロパン酸
【化４６】
2019507176.tif 000054
【０１９９】
Ａ］  （２Ｓ）−２−ベンズアミド−３−ヒドロキシプロパン酸
【化４７】
2019507176.tif 000055
１００mLの梨型フラスコ中で、（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸（６３１mg、６mmol、当量：１）及び炭酸カリウム（２．３６ｇ、１７．１mmol、当量：２．８５）を、水（２０ml）と合わせて、無色の溶液を与えた；塩化ベンゾイル（１．２７ｇ、１．０４ml、９mmol、当量：１．５）をシリンジを介して加え、得られた懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した；２M ＨＣｌを加えて（約１５ml、固体の沈殿物）ｐＨを約３．５に調整し、混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾固した；粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／５％ ＡｃＯＨ／１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、綿密に乾燥した後、標記化合物４０３mgを白色の結晶として生成した；ＭＳ：２１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
Ｂ］  （２Ｓ）−２−ベンズアミド−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロパン酸
【化４８】
2019507176.tif 000056
１５０mLの梨型フラスコ中で、上記で調製した（Ｓ）−２−ベンズアミド−３−ヒドロキシプロパン酸（３９９mg、１．９１mmol、当量：１）及び１Ｈ−イミダゾール（２８６mg、４．２mmol、当量：２．２）を、ＤＭＦ（２ml）と合わせて、オフホワイトの溶液を与えた；tert−ブチルクロロジメチルシラン（３１６mg、２．１mmol、当量：１．１）を加え、シリル化を一晩進行させた；１８時間後、反応混合物をブラインに注いで、ＡｃＯＥｔで２回抽出し（ｐＨ約７）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾固した；フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０ｇ、ＡｃＯＥｔ／５％ ＭｅＯＨ）は、標記化合物３８８mgを白色の結晶として与えた；ＭＳ：３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
中間体ＩＶｖ
（２Ｓ）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［［１−（３−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル］−アミノ］プロパン酸
【化４９】
2019507176.tif 000057
【０２０２】
Ａ］  （２，５−ジオキソピロリジン−１−イル） １−（３−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシラート
【化５０】
2019507176.tif 000058
１００mLのフラスコ中で、１−（３−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（０．５０ｇ、２．５４mmol、当量：１）を、ＤＣＭ（１５ml）と合わせて、無色の溶液を与えた。０℃で、ピリジン（６０３mg、６１７μl、７．６３mmol、当量：３）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６３４mg、３．３１mmol、当量：１．３）、及び１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（３８０mg、３．３１mmol、当量：１．３）を加え、氷浴を取り外して、反応を室温で２時間進行させた。次に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２×、ｐＨ〜４．５）。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し（ｐＨ〜８）、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した；注意深くＨＶ乾燥した後、粗物質をＡｃＯＥｔ／ヘプタンから結晶化して、標記化合物５１３mgを白色の固体として与えた。
【０２０３】
Ｂ］  （２Ｓ）−２−［［１−（３−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−３−ヒドロキシプロパン酸
【化５１】
2019507176.tif 000059
ＤＭＥ（７ml）中の上記で合成した２，５−ジオキソピロリジン−１−イル １−（３−クロロフェニル）−シクロプロパンカルボキシラート（０．２５ｇ、８５１μmol、当量：１）の溶液を、ＴＨＦ（３．５ml）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸（＝セリン、８９．５mg、８５１μmol、当量：１）と水（７ml）中の重炭酸ナトリウム（７１．５mg、８５１μmol、当量：１）との混合物に加え、混合物を室温で４時間激しく撹拌した。次に、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（２×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１で逆抽出した（４×４０mL）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９５：５：５）により精製して、標記化合物１９２mgを明褐色の油状物として生成した；ＭＳ：２８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
Ｃ］  （２Ｓ）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［［１−（３−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル］−アミノ］プロパン酸
【化５２】
2019507176.tif 000060
１０mLの丸底フラスコ中で、上記で調製した（Ｓ）−２−（１−（３−クロロフェニル）−シクロプロパンカルボキサミド）−３−ヒドロキシプロパン酸（０．２１８ｇ、７６８μmol、当量：１）及びイミダゾール（１１５mg、１．６９mmol、当量：２．２）を、ＤＭＦ（３ml）と合わせて、オフホワイトの懸濁液を与えた；tert−ブチルクロロジメチルシラン（１２７mg、８４５μmol、当量：１．１）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＥｔＯＡｃ中５％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物９４mgを無色の油状物として与えた；ＭＳ：３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
中間体ＩＶｗ
（２Ｓ）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［［１−（３−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル］−アミノ］ブタン酸
【化５３】
2019507176.tif 000061
中間体ＩＶｖと同様にしたが、工程Ｂ］においては、（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸（＝セリン）の代わりに、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（＝トレオニン）を用いて、明黄色の油状物として調製した；ＭＳ：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
中間体ＩＶｘ
（２Ｓ）−２−［［１−（３−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］プロパン酸
【化５４】
2019507176.tif 000062
【０２０７】
Ａ］  （２，５−ジオキソピロリジン−１−イル） １−（３−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシラート
【化５５】
2019507176.tif 000063
１００mLのフラスコ中で、１−（３−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（０．５ｇ、２．５４mmol、当量：１）を、ＤＣＭ（１５ml）と合わせて、無色の溶液を与えた。０℃で、ピリジン（６０３mg、６１７μl、７．６３mmol、当量：３）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６３４mg、３．３１mmol、当量：１．３）、及び１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（３８０mg、３．３１mmol、当量：１．３）をその後加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×、ｐＨ〜４．５）。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し（ｐＨ〜８）、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した；注意深くＨＶ乾燥した後、粗物質をＡｃＯＥｔ／ヘプタンから結晶化して、標記生成物４８６mgを白色の結晶として生成した；ＣＩ−ＭＳ ３１１．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２０８】
Ｂ］  （２Ｓ）−２−［［１−（３−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］プロパン酸
【化５６】
2019507176.tif 000064
ＤＭＥ（６ml）中の上記で調製した２，５−ジオキソピロリジン−１−イル １−（３−クロロフェニル）−シクロプロパンカルボキシラート（０．２００ｇ、６８１μmol、当量：１）の溶液を、ＴＨＦ（３ml）中の（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（６０．７mg、６８１μmol、当量：１）と水（６ml）中の重炭酸ナトリウム（５７．２mg、６８１μmol、当量：１）との混合物に加え、反応を室温で４時間進行させた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した（２×）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１で逆抽出した（４×４０ml）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中５％〜１０％ ＭｅＯＨ）による精製は、最終的に標記化合物９４mgを無色の油状物として生成した；ＭＳ：２６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
中間体ＩＶｙ
（２Ｓ）−２−［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパン酸
【化５７】
2019507176.tif 000065
中間体ＩＶｘと同様にしたが、１−（３−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに、２，５−ジクロロ安息香酸を用いて反応シーケンスを開始して、白色の固体として調製した；ＭＳ：２６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
中間体ＩＶｚ
（２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］プロパン酸
【化５８】
2019507176.tif 000066
中間体ＩＶｘと同様にしたが、１−（３−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに、３−クロロ安息香酸を用いて反応シーケンスを開始して、白色の固体として調製した；ＭＳ：２２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
中間体ＩＶａａ
（２Ｓ）−２−［［４−（２−tert−ブトキシ−２−オキソ−エトキシ）ベンゾイル］アミノ］−３−（３−クロロフェニル）プロパン酸
【化５９】
2019507176.tif 000067
【０２１２】
Ａ］  （２，５−ジオキソピロリジン−１−イル） ４−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］−２−オキソエトキシ］ベンゾアート
【化６０】
2019507176.tif 000068
中間体ＩＶａ［Ａ］の調製について記載した手順と同様にして、４−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］−２−オキソエトキシ］安息香酸（ＵＳ２０１１／０２０７７０４）を、ピリジン、ＥＤＣ及び１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオンと反応させて、標記化合物を白色の固体として与えた。
【０２１３】
Ｂ］  （２Ｓ）−２−［［４−（２−tert−ブトキシ−２−オキソ−エトキシ）ベンゾイル］アミノ］−３−（３−クロロフェニル）プロパン酸
【化６１】
2019507176.tif 000069
中間体ＩＶａ［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、上記で調製した（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル） ４−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］−２−オキソエトキシ］ベンゾアートを、重炭酸ナトリウムの存在下で、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロパン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの泡状物として与えた；ＭＳ：４３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
中間体ＩＶａとほぼ同様にして、適切な酸性ビルディングブロックを用いて、以下の表にまとめたように、中間体ＩＶｂｂ〜ＩＶｄｄ及びＩＶｇｇ〜ＩＶｈｈそれぞれを調製した：
【表３】
2019507176.tif 000070
【０２１５】
中間体ＩＶｅｅ
（２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−３−（４−クロロ−３−シアノフェニル）プロパン酸
【化６２】
2019507176.tif 000071
【０２１６】
Ａ］  メチル （２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−３−（４−クロロ−３−シアノフェニル）プロパノアート
【化６３】
2019507176.tif 000072
１０mLの丸底フラスコ中で、市販の（Ｓ）−メチル ２−アミノ−３−（４−クロロ−３−シアノフェニル）プロパノアート塩酸塩（２００mg、７２７μmol、当量：１）を、ＤＣＭ（６ml）と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８２mg、４０３μl、２．１８mmol、当量：３）を加え、溶液を約−１０℃に冷却した。３−クロロベンゾイルクロリド（１２７mg、７２７μmol、当量：１）を加え、ＬＣ−ＭＳが出発物質の非存在を示したときは、反応を３０分間進行させていた。反応混合物を氷及び飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＤＣＭで抽出した（２×２０ml）。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中２０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）による精製は、標記化合物２６９mgを白色の半固体として生成した；ＭＳ：３７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
Ｂ］  （２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−３−（４−クロロ−３−シアノフェニル）プロパン酸
【化６４】
2019507176.tif 000073
２５mLの丸底フラスコ中で、上記で調製した（Ｓ）−メチル ３−（４−クロロ−３−シアノフェニル）−２−（３−クロロベンズアミド）プロパノアート（２６４mg、７００μmol、当量：１）を、ＴＨＦ（３ml）及びＭｅＯＨ（１．５ml）と合わせて、無色の溶液を与えた。Ｈ２Ｏ中の１M ＬｉＯＨ（７７０μl、７７０μmol、当量：１．１）を０℃で加え、ＬＣ−ＭＳが、反応が終了したことを示したときは、反応物を０℃で５時間撹拌していた。混合物を希ＫＨＳＯ４溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した（２×）；有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。ＴＢＭＥ／ヘプタンでのトリチュレーションは、標記酸を白色の半固体として与えた；ＭＳ：３６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
中間体ＩＶｆｆ
（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパン酸
【化６５】
2019507176.tif 000074
【０２１９】
Ａ］  ベンジル （２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパノアート
【化６６】
2019507176.tif 000075
ＤＭＦ（８ml）中の２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２０７mg、１mmol、当量：１）と（Ｓ）−ベンジル ２−アミノプロパノアート塩酸塩（２１６mg、１mmol、当量：１）との混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４６mg、８７３μl、５mmol、当量：５）及び２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）＝ＨＡＴＵ（４５６mg、１．２mmol、当量：１．２）を約−１０℃で加えた；反応混合物を撹拌し、室温に２時間以内でゆっくり温め、この温度で更に２時間保持した；ＬＣ−ＭＳは、微量の所望の生成物及び多量の出発酸の痕跡のみを示した；明らかに、アミンと酸がＨＡＴＵに対してうまく競合した！したがって、ＨＡＴＵ及びアミンの別の２当量を加え、混合物を周囲温度で一晩保持した；反応混合物を冷０．１M ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０mL）。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した；粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物３３１mgを白色の固体として与えた；ＭＳ：３６６．１（Ｍ−Ｈ）−；キラルＨＰＬＣにより、他のエナンチオマーは検出可能ではなかった！
【０２２０】
Ｂ］  （２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパン酸
【化６７】
2019507176.tif 000076
５０mLの梨型フラスコ中で、上記で調製した（Ｓ）−ベンジル ２−（２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド）−プロパノアート（３２４mg、８８１μmol、当量：１）を、ＡｃＯＥｔ（８．８１ml）と合わせて、無色の溶液を与えた；パラジウム担持炭素（１０％、４６．９mg、４４μmol、当量：０．０５）を加え、水素化を周囲温度で進行させた（Ｈ２のバルーン）；周囲温度で２時間後、ＴＬＣは反応が終了したことを示した；反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＡｃＯＥｔで十分に洗浄して、濾液を蒸発乾固した；注意深くＨＶ乾燥した後、標記酸２５７mgをオフホワイトの固体として得た；ＭＳ：２７６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２１】
中間体ＩＶｉｉ
（２Ｓ）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパン酸
【化６８】
2019507176.tif 000077
【０２２２】
Ａ］  ベンジル （２Ｓ）−２−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロパノアート
【化６９】
2019507176.tif 000078
ＤＢＵ（１．３１ｇ、１．３ml、８．６３mmol、当量：２）を、アセトニトリル（２０ml）中の（Ｓ）−ベンジル ２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノアート塩酸塩（１ｇ、４．３２mmol、当量：１）及びtert−ブチルクロロジメチルシラン（６８３mg、４．５３mmol、当量：１．０５）の懸濁液に０℃で加え、ＬＣ−ＭＳが、反応が終了したことを示したときには、均質混合物を室温で３時間撹拌していた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０mL）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中３０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）による精製が、標記化合物０．８４４ｇを無色の油状物として生成した；ＭＳ：３１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
Ｂ］  ベンジル （２Ｓ）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパノアート
【化７０】
2019507176.tif 000079
工程１：  １０mLの丸底フラスコ中で、２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（６１８mg、２．９９mmol、当量：１．１）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）及びＤＭＦ ２滴と合わせて、無色の溶液を与えた；塩化オキサリル（７５９mg、５２３μl、５．９８mmol、当量：２．２）を氷浴冷却下で加え、反応混合物を０℃で５分間撹拌した。氷浴を取り外し、反応を室温で２時間続けさせた。混合物を、湿気及び酸素の排除下で濃縮し、次に短期間の間ｈｖで乾燥させて、アルゴンでパージした。
工程２：  この粗酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）と合わせて、明黄色の溶液を与えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７６ｇ、２．３７ml、１３．６mmol、当量：５）及び上記で調製した（Ｓ）−ベンジル ２−アミノ−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノアート（０．８４１ｇ、２．７２mmol、当量：１）を０℃で加え、ＬＣ−ＭＳが、反応が終了したことを示したときには、反応を３０分間進行させていた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液＋氷に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（２×）。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記アミド１．２１ｇを黄色の油状物として与えた；ＭＳ：４９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
Ｃ］  （２Ｓ）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパン酸
【化７１】
2019507176.tif 000080
５０mLの梨型フラスコ中で、上記で調製した（Ｓ）−ベンジル ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド）プロパノアート（６０４mg、１．２１mmol、当量：１）を、酢酸エチル （１２ml）と合わせて、無色の溶液を与えた；Ｐｄ−Ｃ １０％（４０mg、３７．６μmol、当量：０．０３１）を加え、水素化を周囲温度で進行させた（Ｈ２のバルーン）。３時間後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、蒸発乾固して、微量の酢酸エチルを含有するが、それ以外は純粋な標記酸５２５mgが残った；ＭＳ：４０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
中間体ＩＶｊｊ
（２Ｓ）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［［２−（３−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパン酸
【化７２】
2019507176.tif 000081
中間体ＩＶｉｉと同様にしたが、工程Ｂ］においては、２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸の代わりに、２−（３−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸を用いて、無色の油状物として調製した；ＭＳ：３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例１
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−４−カルボキサミド
【化７３】
2019507176.tif 000082
【０２２７】
Ａ］  Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−４−カルボキサミド
【化７４】
2019507176.tif 000083
５０mLの梨型フラスコ中で、（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロパノイル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド塩酸塩（中間体ＩＩＩａ、０．０９８ｇ、１４０μmol、当量：１）を、ＤＭＦ（３ml）と合わせて、明黄色の溶液を与えた；ピリジン−４−カルボン酸（１７．３mg、１４０μmol、当量：１）、ＨＡＴＵ（１０７mg、２８０μmol、当量：２）及びヒューニッヒ塩基（４５．３mg、６１．２μl、３５０μmol、当量：２．５）を、連続して０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機層を１N ＫＨＳＯ４及びブラインで洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中３０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物４０mgを白色の固体として与えた；ＭＳ：６９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２８】
Ｂ］  Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−４−カルボキサミド
【化７５】
2019507176.tif 000084
１０mLの丸底フラスコ中で、上記で調製したＮ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−４−カルボキサミド（０．０４０ｇ、５７．３μmol、当量：１）を、ＤＣＭ（２ml）と合わせて、無色の溶液を与えた。ジクロロメタン中の１５％デス・マーチンペルヨージナン（２４３mg、１７８μl、８６μmol、当量：１．５）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出した（２×２０ml）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（塩基性アルミナ、１０ｇ、５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物１５mgを無色の油状物として生成した；ＭＳ：６９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２９】
実施例２
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−４−カルボキサミド
【化７６】
2019507176.tif 000085
実施例１と同様にしたが、工程Ａ］においては、ピリジン−４−カルボン酸の代わりに、ピリジン−２−カルボン酸を用いて、白色の泡状物として調製した；ＭＳ：６９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】
実施例３
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド
【化７７】
2019507176.tif 000086
実施例１と同様にしたが、工程Ａ］においては、ピリジン−４−カルボン酸の代わりに、ピラジン−２−カルボン酸を用いて、白色の固体として調製した；ＭＳ：６９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）；それは、不純物としていくつかのジアステレオマーを含んでいた。
【０２３１】
実施例４
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
【化７８】
2019507176.tif 000087
実施例１と同様にしたが、工程Ａ］においては、ピリジン−４−カルボン酸の代わりに、ピリミジン−５−カルボン酸を用いて、白色の固体として調製した；ＭＳ：６９５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３２】
実施例５
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化７９】
2019507176.tif 000088
【０２３３】
Ａ］  Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化８０】
2019507176.tif 000089
ＤＭＦ（４ml）中の（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド塩酸塩（中間体ＩＩｂ、６０mg、１２６μmol、当量：１）と（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ピコリンアミド）プロパン酸（中間体ＩＶａ、４２．６mg、１２６μmol、当量：１）との混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８１．１mg、１１０μl、６２８μmol、当量：５）及びＨＡＴＵ（５７．３mg、１５１μmol、当量：１．２）を連続して０℃で加え、反応を０℃で１時間進行させた。その後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及び氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ml）。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、次にブラインで洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中３０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）による精製は、標記化合物４８mgをオフホワイトの泡状物として生成した；ＭＳ：７６２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３４】
Ｂ］  Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化８１】
2019507176.tif 000090
１０mLの丸底フラスコ中で、上記で調製したＮ−［（２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（４６mg、６０．３μmol、当量：１）を、ジクロロメタン（４ml）及びＴＨＦ（２ml）と合わせて、無色の溶液を与えた。ジクロロメタン中の１５％デス・マーチンペルヨージナン（２５６mg、１８８μl、９０．５μmol、当量：１．５）を０℃で加え、ＬＣ−ＭＳがまだ存在するいくらかの出発物質を示したときには、反応混合物を室温で２時間撹拌していた；更なる０．１ml デス・マーチンペルヨージナンを加え、反応混合物を更に室温で２時間撹拌した。次に、それを飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出した（２×２０ml）。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記生成物３０mgを白色の泡状物として与えた。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンでトリチュレーションして、純粋な生成物１５mgを白色の固体として与えた；ＭＳ：７６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３５】
ほぼ同様にして、適切な中間体を用いて、以下の表にまとめたように、実施例６〜２２及び３１〜３６それぞれを調製した：
【表４】
2019507176.tif 000091
2019507176.tif 000092
2019507176.tif 000093
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2019507176.tif 000099
2019507176.tif 000100
2019507176.tif 000101
【０２３６】
実施例２３
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド
【化８２】
2019507176.tif 000102
【０２３７】
Ａ］  Ｎ−［（２Ｓ）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド
【化８３】
2019507176.tif 000103
ＤＭＦ（５ml）の（４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド塩酸塩（中間体ＩＩｂ、１００mg、２０９μmol、当量：１）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３５mg、１８３μl、１．０５mmol、当量：５）との混合物に、（Ｓ）−２−ベンズアミド−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン酸（中間体ＩＶｕ、６７．７mg、２０９μmol、当量：１）及びＨＡＴＵ（９５．５mg、２５１μmol、当量：１．２）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、それを飽和ＮａＨＣＯ３及び氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ml）。有機層をＮＨ４Ｃｌ、次いでブラインで洗浄した。それらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中２０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）による精製は、標記生成物８７mgを黄色の半固体として与えた；ＭＳ：７４７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３８】
Ｂ］  Ｎ−［（２Ｓ）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド
【化８４】
2019507176.tif 000104
１０mLの丸底フラスコ中で、上記で調製したＮ−（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−１４，１４，１８，１８，１８−ペンタフルオロ−１３−ヒドロキシ−１２−イソプロピル−９−（４−メトキシフェニル）−２，２，３，３−テトラメチル−７，１０，１５−トリオキソ−４−オキサ−８，１１，１６−トリアザ−３−シラオクタデカン−６−イル）ベンズアミド（８４mg、１１２μmol、当量：１）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）と合わせて、明黄色の溶液を与えた。ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％デス・マーチンペルヨージナン（４７７mg、３５０μl、１６９μmol、当量：１．５）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、それを飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×２０mL）。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記ケトン５６mgを白色の泡状物として生成した；ＭＳ：７４５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３９】
Ｃ］  Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド
【化８５】
2019507176.tif 000105
１０mLの丸底フラスコ中で、上記で調製したＮ−（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−１４，１４，１８，１８，１８−ペンタフルオロ−１２−イソプロピル−９−（４−メトキシフェニル）−２，２，３，３−テトラメチル−７，１０，１３，１５−テトラオキソ−４−オキサ−８，１１，１６−トリアザ−３−シラオクタデカン−６−イル）ベンズアミド（５４mg、７２．５μmol、当量：１）を、ＴＨＦ（４ml）と合わせて、無色の溶液を与えた。ジオキサン中の４M ＨＣｌ（２７２μl、１．０９mmol、当量：１５）を０℃で加え、次いで２滴のＨ２Ｏを加えた。ＬＣ−ＭＳが、反応が終了したことを示したときには、反応混合物を室温で３０分間撹拌していた。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５mL）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｐｔからの沈殿は、純粋な標記生成物３０mgを白色の固体として与えた；ＭＳ：６３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４０】
実施例２４
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化８６】
2019507176.tif 000106
実施例２３と同様にしたが、工程Ａ］においては、中間体ＩＶｕの代わりにＩＶｖを用いて、無色の油状物として調製した；ＭＳ：７０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
実施例２５
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化８７】
2019507176.tif 000107
実施例２３と同様にしたが、工程Ａ］においては、中間体ＩＶｕの代わりにＩＶｗを用いて、白色の泡状物として調製した；ＭＳ：７１７．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４２】
実施例２６
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド
【化８８】
2019507176.tif 000108
実施例２３と同様にしたが、工程Ａ］においては、ＩＶｕの代わりに、（２Ｓ）−２−ベンズアミドプロパン酸（市販）を用いて、明黄色の泡状物として調製した；ＭＳ：６１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例２７
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化８９】
2019507176.tif 000109
実施例２３と同様にしたが、工程Ａ］においては、中間体ＩＩｂの代わりにＩＩａ、及び中間体ＩＶｕの代わりにＩＶｘを用いて、白色の泡状物として調製した；ＭＳ：６５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
実施例２８
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化９０】
2019507176.tif 000110
実施例２３と同様にしたが、工程Ａ］においては、中間体ＩＶｕの代わりにＩＶｘを用いて、無色の油状物として調製した；ＭＳ：６８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
実施例２９
２，５−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド
【化９１】
2019507176.tif 000111
実施例２３と同様にしたが、工程Ａ］においては、中間体ＩＶｕの代わりにＩＶｙを用いて、白色の固体として調製した；ＭＳ：６８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例３０
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド
【化９２】
2019507176.tif 000112
実施例２３と同様にしたが、工程Ａ］においては、中間体ＩＶｕの代わりにＩＶｚを用いて、白色の固体として調製した；ＭＳ：６４７．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４７】
実施例３７
tert−ブチル ２−［４−［［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］フェノキシ］アセタート
【化９３】
2019507176.tif 000113
実施例５と同様にしたが、工程Ａ］においては、中間体ＩＶａの代わりにＩＶａａを用いて、オフホワイトの固体として調製した；ＭＳ：８５５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４８】
実施例３８
２−［４−［［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］フェノキシ］酢酸
【化９４】
2019507176.tif 000114
ＤＣＭ（１ml）中の上記で調製したtert−ブチル ２−［４−［［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル］フェノキシ］アセタート（実施例３７、２５mg、２９．２μmol、当量：１）の溶液に、ＴＦＡ（４５μl、５８５μmol、当量：２０）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートした。得られた沈殿物を濾別し、更に高真空で乾燥させて、標記生成物１５mgを無色の固体として生成した；ＭＳ：７９９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４９】
実施例３９
２−［４−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェノキシ］酢酸
【化９５】
2019507176.tif 000115
【０２５０】
Ａ］  tert−ブチル ２−［４−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェノキシ］アセタート
【化９６】
2019507176.tif 000116
氷浴で０℃に冷却した、ＤＣＭ（１ml）中のtert−ブチル ２−［４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェノキシ］アセタート塩酸塩（中間体ＩＩＩｂ、３０mg、３９．７μmol、当量：１）の溶液に、２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチルクロリド（９．８３mg、４３．７μmol、当量：１．１）を加え、反応混合物をこの温度で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１M ＨＣｌに注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ml）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を０〜７０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物２８mgを無色の固体として生成した；ＭＳ：８５１．３（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋）。
【０２５１】
Ｂ］  tert−ブチル ２−［４−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェノキシ］アセタート
【化９７】
2019507176.tif 000117
０℃に冷却した、ＣＨ２Ｃｌ２（１ml）中の上記で調製したtert−ブチル ２−［４−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェノキシ］アセタート（０．０２８ｇ、３０．９μmol、当量：１）の溶液に、ジクロロメタン中の１５％デス・マーチンペルヨージナン（２６２mg、１９２μl、９２．６μmol、当量：３）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出した（２×１０ml）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残留物を０〜６０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物２０mgを無色の固体として生成した；ＭＳ：９０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５２】
Ｃ］  ２−［４−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェノキシ］酢酸
【化９８】
2019507176.tif 000118
実施例３８と同様にして、上記で調製したtert−ブチル２−［４−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェノキシ］アセタートから、無色の固体として調製した；ＭＳ：８４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５３】
実施例４０
２−［４−［（２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェノキシ］酢酸
【化９９】
2019507176.tif 000119
【０２５４】
Ａ］  tert−ブチル ２−［４−［（２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェノキシ］アセタート
【化１００】
2019507176.tif 000120
実施例１と同様にしたが、工程Ａ］においては、中間体ＩＩＩａの代わりにＩＩＩｂ、及びピリジン−４−カルボン酸の代わりに３−クロロ安息香酸を用いて、無色の固体として調製した；ＭＳ：８５５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５５】
Ｂ］  ２−［４−［（２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェノキシ］酢酸
【化１０１】
2019507176.tif 000121
実施例３８と同様にして、上記で調製したtert−ブチル ２−［４−［（２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェノキシ］アセタートから、無色の固体として調製した；ＭＳ：７９９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５６】
実施例４１
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化１０２】
2019507176.tif 000122
実施例３９と同様にしたが、工程Ａ］においては、tert−ブチル ２−［４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェノキシ］アセタート塩酸塩（中間体ＩＩＩｂ）の代わりに、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド塩酸塩（中間体ＩＩＩｃ）を用いて、明黄色の泡状物として調製した；ＭＳ：８０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５７】
実施例５とほぼ同様にして、適切な中間体を用いて、以下の表にまとめたように、実施例４２〜４４、４７〜５１、５６、及び５８〜６０それぞれを調製した：
【表５】
2019507176.tif 000123
2019507176.tif 000124
2019507176.tif 000125
2019507176.tif 000126
2019507176.tif 000127
2019507176.tif 000128
【０２５８】
実施例５２
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−フルオロベンズアミド
【化１０３】
2019507176.tif 000129
実施例１と同様にしたが、それぞれのビルディングブロックとして中間体ＩＩＩｃ及び３−フルオロ安息香酸を用いて、白色の固体として調製した；ＭＳ；７４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例５３
３，５−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］ベンズアミド
【化１０４】
2019507176.tif 000130
実施例１と同様にして、それぞれのビルディングブロックとして中間体ＩＩＩｃ及び３，５−ジクロロ安息香酸を用いて、白色の固体として調製した；ＭＳ；７９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
実施例４５、４６、５４、５５、及び５７それぞれを、以下の表に示したように適切なビルディングブロックを用いて、実施例３９と同様にして調製した：
【表６】
2019507176.tif 000131
2019507176.tif 000132
2019507176.tif 000133
【０２６１】
実施例６１
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロパノイル］−アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化１０５】
2019507176.tif 000134
【０２６２】
Ａ］  （３Ｒ，４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化１０６】
2019507176.tif 000135
ＤＭＦ（８ml）中の（４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド塩酸塩（中間体ＩＩｂ、１７５mg、３６６μmol、当量：１）と（Ｓ）−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド）−プロパン酸中間体（ＩＶｉｉ、１５０mg、３６８μmol、当量：１）との混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３７mg、３２０μl、１．８３mmol、当量：５）及びＨＡＴＵ（１６７mg、４３９μmol、当量：１．２）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３＋氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５mL）。有機層をＮＨ４Ｃｌ溶液で、次にブラインで洗浄し、それらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。
【０２６３】
粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中１０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物１７５mgをオフホワイトの泡状物として生成した；ＭＳ：８３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
Ｂ］  （４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化１０７】
2019507176.tif 000136
１０mLの丸底フラスコ中で、上記で調製した（４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヘキサンアミド（１６９mg、２０３μmol、当量：１）を、ＤＣＭ（６ml）と合わせて、無色の溶液を与えた。ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％デス・マーチンペルヨージナン（８６２mg、６３３μl、３０５μmol、当量：１．５）を０℃で加え、ＬＣ−ＭＳが、反応が終了したことを示したときには、反応混合物を室温で２時間撹拌していた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した（２×２０mL）。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中１０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記生成物１３９mgを白色の半固体として生成した；ＭＳ：８２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
Ｃ］  （４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化１０８】
2019507176.tif 000137
１０mLの丸底フラスコ中で、上記で調製した（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド）プロパンアミド）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド（１２８mg、１５４μmol、当量：１）を、ＴＨＦ（８ml）と合わせて、無色の溶液を与えた。ジオキサン中の４M ＨＣｌ（５７９μl、２．３２mmol、当量：１５）を０℃で加え、次いで２滴のＨ２Ｏを加えた。ＬＣ−ＭＳが、反応が終了したことを示したときには、反応混合物を室温で１時間撹拌していた。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５mL）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＡｃＯＥｔ／ヘプタンからの沈殿は、最終的に純粋な標記生成物を白色の固体として与えた；ＭＳ：７１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
実施例６２
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）アセチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化１０９】
2019507176.tif 000138
実施例６１と同様にしたが、工程Ａ］においては、（Ｓ）−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド）−プロパン酸の代わりに、（２Ｓ）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［［２−（３−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパン酸を用いて、白色の固体として調製した；ＭＳ：６９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６７】
実施例６３
tert−ブチル Ｎ−［［４−［（２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェニル］メチル］カルバマート
【化１１０】
2019507176.tif 000139
実施例１と同様にして、それぞれのビルディングブロックとして中間体ＩＩＩｇ及び３−クロロ安息香酸を用いて、白色の固体として調製した；ＭＳ；７９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
実施例６４
tert−ブチル Ｎ−［［４−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェニル］メチル］カルバマート
【化１１１】
2019507176.tif 000140
実施例１と同様にして、それぞれのビルディングブロックとして中間体ＩＩＩｇ及び２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロ−酢酸を用いて、白色の固体として調製した；ＭＳ；７９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
実施例６５
Ｎ−［（２Ｓ）−３−［４−（アミノメチル）フェニル］−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−クロロベンズアミド；ＴＦＡ
【化１１２】
2019507176.tif 000141
ＤＣＭ（０．５ml）中のtert−ブチル Ｎ−［［４−［（２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェニル］メチル］カルバマート（実施例６３、０．００７ｇ、０．００８mmol、当量：１）の溶液に、ＴＦＡ（０．０１３ml、０．１７１mmol、当量：２０）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル０．５mlでトリチュレートし、溶媒をピペットで取り除き、得られた固体を高真空で更に乾燥させて、標記化合物をＴＦＡ塩として明褐色の固体として与えた；ＭＳ：７５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
実施例６６
実施例６５と同様にして、実施例６３の代わりにtert−ブチル Ｎ−［［４−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロピル］フェニル］メチル］カルバマート（実施例６４）を用いて、明褐色の固体として調製した；ＭＳ：８０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
実施例６７
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）アセチル］アミノ］−３−メトキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化１１３】
2019507176.tif 000142
実施例１と同様にして、それぞれのビルディングブロックとして中間体ＩＩＩｆ及び２−（３−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−酢酸を用いて、無色のロウ状の固体として調製した；ＭＳ；７１３．２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例６８
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−メトキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化１１４】
2019507176.tif 000143
実施例１と同様にして、それぞれのビルディングブロックとして中間体ＩＩＩｆ及び２−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロ−酢酸を用いて、無色のロウ状の固体として調製した；ＭＳ；７６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
実施例６９
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２−（２，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−メトキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化１１５】
2019507176.tif 000144
実施例１と同様にして、それぞれのビルディングブロックとして中間体ＩＩＩｆ及び２−（２，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロ−酢酸を用いて、白色の固体として調製した；ＭＳ；７６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例７０
（４Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−メトキシプロパノイル］アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−Ｎ−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチル］−２，２−ジフルオロ−５−メチル−３−オキソヘキサンアミド
【化１１６】
2019507176.tif 000145
実施例１と同様にして、それぞれのビルディングブロックとして中間体ＩＩＩｈ及び２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロ−酢酸を用いて、白色の固体として調製した；ＭＳ；８０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
実施例７１
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−６−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチルアミノ］−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソヘキサン−３−イル］アミノ］−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アミノ］−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−１−（トリフルオロメチル）シクロペンタン−１−カルボキサミド
【化１１７】
2019507176.tif 000146
実施例１と同様にして、それぞれのビルディングブロックとして中間体ＩＩＩｈ及び１−（トリフルオロメチル）シクロペンタンカルボン酸を用いて、白色の固体として調製した；ＭＳ；７８４．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる。：
【表７】
2019507176.tif 000147
【０２７７】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
【表８】
2019507176.tif 000148
【国際調査報告】
2019507176.tif 000152
2019507176.tif 000153
2019507176.tif 000154