(57)【要約】本明細書では、１つ以上の治療薬が生体適合性ヒドロゲル組成物に埋め込まれ、そしてそこからゆっくり放出される、少なくとも２つの免疫調節剤の併用によって体腔の癌、特に尿路癌を治療するための組成物及び方法が記載される。【選択図】図１
2019535810.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験体への投与に適した癌免疫療法組成物であって：
熱可逆性ヒドロゲル組成物；
有効量のＴＬＲアゴニスト及び
有効量の免疫チェックポイントモジュレーターを含み、
熱可逆性ヒドロゲル組成物は、Ａは親水性ブロックであり、かつＢは疎水性ブロックである、一般式ＡＢＡ若しくはＢＡＢコポリマーを有する少なくとも一つのトリブロックコポリマー又はキトサンを含む、前記免疫療法組成物。
【請求項２】
ＴＬＲアゴニストがＴＬＲ−２アゴニスト、ＴＬＲ−４アゴニスト、ＴＬＲ−７アゴニスト、ＴＬＲ−８アゴニスト、又はＴＬＲ−９アゴニストである、請求項１に記載の癌免疫療法組成物。
【請求項３】
ＴＬＲアゴニストが、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ＴＭＸ２０１、ＴＭＸ２０２、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ３０２、モトリモド、ＤＵＫ−ＣＰＧ−００１、ＩＭＯ−２０５５（ＥＭＤ１２０１０８１）、ＣｐＧ−２８、アガトリモド、ＳＤ−１０１、ＭＧＮ１７０３、Ｇ１００、ＢＣＧ、ＱＳ−２１又はＡＳ１５を含む、請求項２に記載の癌免疫療法組成物。
【請求項４】
免疫チェックポイントモジュレーターが、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ４、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、及びＢＴＬＡから選択される抗原に結合するアンタゴニスト抗体である、請求項１に記載の癌免疫療法組成物。
【請求項５】
抗体が、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄｅ、ＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ、ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ５１４）、ＴＳＲ−０４２、ＡＭＰ−２２４、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、アヴェルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＤＸ１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９）、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６）、リリルマブ（ＢＭＳ９８６０１５）、ＩＰＨ２１０１、ＢＭＳ９８６０１６、ＩＭＰ３２１、ＴＳＲ−０３３、ＪＮＪ−６１６１０５８８、ＴＳＲ０２２、エノブリツズマブ（ＭＧＡ２７１）、ＭＧＤ００９、又はＤＳ−５５７３ａを含む、請求項４に記載の癌免疫療法組成物。
【請求項６】
免疫チェックポイントモジュレーターが、４１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）又はＣＤ４０からなる群から選択される抗原に結合するアゴニスト抗体である、請求項１に記載の癌免疫療法組成物。
【請求項７】
抗体が、ウトミルマブ（ＰＦ０５０８２５６６）、ウレルマブ（ＢＭＳ６６３５１６）、ＭＥＤＩ６４６９、ＰＦ０４５１８６００（ＰＦ−８６００）、ＭＯＸＲＯＳ１６、ＧＳＫ３１７４９９８、ＴＧＮ１４１２（ＴＡＢ０８）、ＭＥＤＩ−５７０、ＧＳＫ３３５９６０９及びＣＰ８７０８９０から選択される、請求項６に記載の癌免疫療法組成物。
【請求項８】
ＡＢＡ式を有するトリブロックコポリマーが、ＥＰＯ／ＰＰＯ／ＥＰＯブロックコポリマーである、請求項１に記載の癌免疫療法組成物。
【請求項９】
ＡＢＡ式を有するトリブロックコポリマーが、８５００〜１６０００ＤＡ（両端値を含む）の平均分子量を有する、請求項８に記載の癌免疫療法組成物。
【請求項１０】
ＡＢＡ式を有するトリブロックコポリマーが、ポロキサマー４０７である、請求項８に記載の癌免疫療法組成物。
【請求項１１】
膀胱癌、尿路癌、上部尿路癌、腎臓癌、消化器癌、結腸癌、直腸癌及び女性生殖系癌からなる群から選択される癌の治療において使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の癌免疫療法組成物。
【請求項１２】
癌が、膀胱腔、尿管腔、口腔、食道腔、胃腔、腸管腔、及び結腸腔から選択される体腔の癌である、請求項１１に記載の癌免疫療法組成物。
【請求項１３】
膀胱癌が、非筋肉浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）、筋肉浸潤性膀胱癌（ＭＩＢＣ）、又は転移性膀胱癌である、請求項１１に記載の癌免疫療法組成物。
【請求項１４】
熱可逆性ヒドロゲルが、０．１％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の粘膜付着性ポリマーをさらに含む、請求項１に記載の癌免疫療法組成物。
【請求項１５】
熱可逆性ヒドロゲル組成物が、１５％（ｗ／ｗ）〜４０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７を含む、請求項８又は請求項１０に記載の癌免疫療法組成物。
【請求項１６】
ＴＬＲ−７アゴニストが０．００５％（ｗ／ｖ）〜１０％（ｗ／ｖ）、特に０．０１％（ｗ／ｖ）〜５％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）〜４％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）〜３％（ｗ／ｖ）及び０．１％（ｗ／ｖ）〜２％（ｗ／ｖ）の濃度で提供されるイミダゾキノリン（アミン）誘導体である、請求項２に記載の癌免疫療法組成物。
【請求項１７】
ＣＴＬＡ４阻害剤が５（ｍｇ／Ｋｇ  Ｂ．Ｗ）〜５０（ｍｇ／Ｋｇ  Ｂ．Ｗ）の濃度で提供されるイピリムマブ又はトレメリムマブであり、ＰＤＬ−１阻害剤が５（ｍｇ／Ｋｇ  Ｂ．Ｗ）〜７０（ｍｇ／Ｋｇ  Ｂ．Ｗ）の濃度で提供されるアテゾリズマブ、デュルバルマブ、又はアヴェルマブであり、かつＰＤ−１阻害剤が０．５（ｍｇ／Ｋｇ  Ｂ．Ｗ）〜３０（ｍｇ／Ｋｇ  Ｂ．Ｗ）の濃度で提供されるペムブロリズマブ又はニボルマブである、請求項４に記載の癌免疫療法組成物。
【請求項１８】
被験体の内部体腔の癌を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に、
治療有効量のＴＬＲアゴニスト；
治療有効量の免疫チェックポイントモジュレーター；及び
Ａは親水性ブロックであり、かつＢは疎水性ブロックである、一般式ＡＢＡ又はＢＡＢを有するトリブロックコポリマー又はキトサンを含む少なくとも１つの熱可逆性ヒドロゲル組成物、
を投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
ＴＬＲアゴニストが局所的に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
免疫チェックポイントモジュレーターが全身的又は局所的に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
被験体に癌免疫療法を提供するためのキットであって：
治療有効量のＴＬＲアゴニスト；
治療有効量の免疫チェックポイントモジュレーター；
及びＡは親水性ブロックであり、かつＢは疎水性ブロックである、一般式ＡＢＡ又はＢＡＢを有する少なくとも１つのトリブロックコポリマー又はキトサンを含む少なくとも１つの熱可逆性ヒドロゲル組成物、
並びにその投与及び使用のための説明書を含む、前記キット。
【請求項２２】
ヒト被験体の内部体腔の癌の治療計画であって：
ａＰＤ１抗体（抗ＰＤ１抗体）、ａＰＤＬ１抗体（抗ＰＤＬ１抗体）又はａＣＴＬＡ４抗体（抗ＣＴＬＡ４抗体）とＴＬＲ７アゴニストとの併用療法の少なくとも１サイクルを被験体へ投与することを含み、前記サイクルは、少なくとも１２週間の１〜３回の週投薬計画に従うＴＬＲ７アゴニストの投与と組み合わせて、１〜３週間の投薬スケジュールに従う治療有効量のａＰＤ１抗体又はａＰＤＬ１抗体又はａＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む、前記治療計画。
【請求項２３】
ヒト被験体の内部体腔の癌の治療のための方法であって、該方法はそれを必要とする被験体に、治療有効量の：
（ａ）ＴＬＲ７アゴニスト；及び
（ｂ）抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体、又は抗ＣＴＬＡ４抗体、
を投与することを含む方法であって、
（Ａ）誘導期の間、ＴＬＲ７アゴニストを１２週間にわたって１〜３週毎に投与し、かつ抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体又は抗ＣＴＬＡ４抗体を１２週間にわたって合計４〜１２回投薬するために週毎から３週毎に投与し、続いて、
（Ｂ）維持期の間、１２〜３６ヶ月の１〜６ヶ月毎にＴＬＲ７アゴニストを投与する、又は３〜１２週毎に抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体又は抗ＣＴＬ４抗体のみを投与する、又は３〜１２週毎に抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体又は抗ＣＴＬ４抗体を投与し、かつ１〜６ヶ月毎にＴＬＲ７アゴニストを投与する、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
２０１６年１０月２５日に出願された米国暫定特許出願第６２／４１２，４８２号に権利が主張されており、その内容はそれらの全体において参照することにより援用される。
【０００２】
技術分野
本明細書に提供されるのは、１つ以上の治療薬が生体適合性ヒドロゲル組成物に埋め込まれ、かつ生体適合性ヒドロゲル組成物からゆっくり放出される、少なくとも２つの免疫調節剤の併用によって、体腔の癌、特に尿路癌を治療するための組成物及び方法である。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
癌は異常細胞の制御されない増殖による疾患である。膀胱の尿路上皮癌はすべての膀胱癌の９０％以上を占め、そのうち約８０％は非筋肉浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）であり、表在性癌の一種である。経尿道的切除術及び根治的膀胱摘除術は、それぞれＮＭＩＢＣ及びＭＩＢＣ（筋肉浸潤性膀胱癌）の治療の主力であり続けている。マイトマイシンを用いた膀胱内療法は、疾患の再発及び進行を減少させることを目的とした外科手術に対する好ましい補助療法である。しかしながら、いくつかの癌は、現在の生物学的及び化学療法的治療に不応性である。
【０００４】
免疫調節組成物の特定の併用は、標的腫瘍に対する先天性免疫と適応性免疫を同時に活性化するために提案されている。しかしながら、ある種の治療薬（例えばＣＴＬＡ−４アンタゴニスト抗体）の全身投与による毒性によって、そのような治療薬に対するそれらの全身適用は制限されている。さらに、いくつかの初期の期待にもかかわらず、少なくとも１つの報告では、そのような併用の利益が限られ得ることを示している（例えば、国際特許公開ＷＯ２０１６／２３９６０号を参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Johanna Holldack, BioSpace (Oct 31, 2011), available online at biospace.com/article/releases/telormedix-announces-promising-tmx-202-preclinical-results-for-skin-cancer-treatment-/
【非特許文献２】Darvin ME et al., J Biomed Opt. 2016 May 31; 21(5): 55004.
【非特許文献３】Ursu, R et al (2015). Cancer science. 106.10.1111/cas.12724
【非特許文献４】Thompson, John A. et al. Clin Genitourinary Cancer, Vol 7 , Issue 3 , E58 - E65
【非特許文献５】Zhu D, et al. Natural products chemistry & research. 2016;3(4):e113.
【非特許文献６】Cynthia L. Gay, et al , The J of Infect Dis, 215(11). 1725-1733, 2017.
【非特許文献７】Korde et al. Haematologica 99.6 (2014): e81-e83. PMC. Web. 24 Oct. 2017.
【非特許文献８】Tolcher et al., Clin Cancer Res Sept 15 2017 (23) (18) 5349-5357
【非特許文献９】Diab, A et al. (2016) Japanese Society of Medical Oncology. 27. 10.1093/annonc/mdw378.08.
【非特許文献１０】Infante J. et al., Abstract CT027: Cancer Res July 15 2016 (76) (14Supplement)
【非特許文献１１】Attarwala H. Journal of Young Pharmacists: JYP. 2010; 2(3):332-336..
【非特許文献１２】Ribas A. et al., Oncologist. 2007 Jul;12(7):873-83
【非特許文献１３】NIH Clinical Trials clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01714739
【非特許文献１４】NIH Clinical Trials clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03250832
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
いくつかの免疫応答モジュレーターは、投与された体腔における滞留時間に関して比較的短い半減期を有する。そのようなモジュレーターは、浄化されるか又は代謝されるか、又は単に体腔から拡散するようであることが知られている。この短い滞留時間は、所望の部位で免疫系細胞を活性化する免疫チェックポイントモジュレーターの能力を低下させることがある。
【０００７】
したがって、免疫チェックポイントモジュレーターの送達及び活性を制御する新しい手段が、それらの使用及び治療上の利益を拡大するために、実質的に継続的に必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
概要
独特な熱可逆性ヒドロゲル組成物において、ＴＬＲアゴニストと、例えば限定されないがＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ−１又はＰＤ−１のアンタゴニストなどの免疫チェックポイントモジュレーターとの併用を含む組成物による体腔の癌の治療からの有意な利益の発見が本明細書にて提供される。したがって本明細書では、ＴＬＲアゴニストと免疫チェックポイントモジュレーターとの併用、及び熱可逆性ヒドロゲル組成物が記載される。
【０００９】
記載された組成物を提供するためのキットもまた記載される。
【００１０】
さらに、ＴＬＲアゴニスト及び、例えば限定されないがＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ−１又はＰＤ−１のアンタゴニストなどのチェックポイントモジュレーターの併用を被検体に提供することによる、体腔の癌、好ましくは尿路の癌の治療の方法が記載され、これらの薬剤の１つ又は両方の有効量が、熱可逆性ヒドロゲル組成物内に用いて投与される。
【００１１】
チェックポイントモジュレーターは免疫応答を制御できる。本開示は、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ４の活性の影響を受けた体腔との局所的かつ直接的な接触により干渉し、一方で持続的な期間にわたって同時にＴＬＲ活性を誘導し、そしてデポ（ｄｅｐｏｔ）免疫チェックポイントモジュレーターを長期間、体腔内又は近傍で維持することで、強力な抗腫瘍活性が得られるという驚くべき発見を含む。
【００１２】
上記及び他の目的、特徴、及び利点は、添付の図面を参照しながら進められる以下の詳細な説明からより明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、示された治療群と対照群において膀胱重量の平均＋／−ＳＥＭ  を示すグラフである。Ｎ＝６〜９のマウス。特定の値を、表１に示す。
【図２】図２は、単独又は対照のいずれかの治療と比較した併用治療マウスにおいて腫瘍量における減少を示す膀胱の代表的Ｈ＆Ｅ切片を示す。上部パネルは２０Ｘの倍率を示し、下部パネルは２００Ｘ倍率を示す。
【図３Ａ】図３Ａ−３Ｃは、処置群によって層別されたＴ細胞集団についてのＰＢＭＣ（図３Ａ）、脾臓（図３Ｂ）及びプールされた所属リンパ節（図３Ｃ）のＦＡＣＳ分析を示す。記号は有意差、ｐ＜０．０５  クラスカル−ワリス検定（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ）を示す。
【図３Ｂ】図３Ａ−３Ｃは、処置群によって層別されたＴ細胞集団についてのＰＢＭＣ（図３Ａ）、脾臓（図３Ｂ）及びプールされた所属リンパ節（図３Ｃ）のＦＡＣＳ分析を示す。記号は有意差、ｐ＜０．０５  クラスカル−ワリス検定（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ）を示す。
【図３Ｃ】図３Ａ−３Ｃは、処置群によって層別されたＴ細胞集団についてのＰＢＭＣ（図３Ａ）、脾臓（図３Ｂ）及びプールされた所属リンパ節（図３Ｃ）のＦＡＣＳ分析を示す。記号は有意差、ｐ＜０．０５  クラスカル−ワリス検定（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
詳細な説明
用語の説明
特に説明がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。単数形の用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないと示さない限り、複数の指示対象を含む。同様に、単語「又は」とは、文脈が明らかにそうでないと示さない限り、「及び」を含めることを意図する。さらに、核酸、ポリペプチド、及び小分子について与えられたすべての塩基サイズ又はアミノ酸サイズ、並びにすべての分子量又は分子質量値は近似値であり、説明のために提供されていることを理解されたい。本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料を本開示の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。用語の「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」は「ｉｎｃｌｕｄｅ」を意味する。略語は、「ｅ．ｇ．」（例えば）とはラテン語の「ｅｘｅｍｐｌｉ  ｇｒａｔｉａ」から派生し、非限定的例を示すために本明細書で使用される。したがって、略語「ｅ．ｇ．」（例えば）は、用語「ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ」と同義である。
【００１５】
矛盾がある場合は、用語の説明を含む本明細書が優先するものとする。また、すべての材料、方法、及び実施例は、例示的なものであり、限定的であることを意図しない。
【００１６】
投与：選択された経路による被験体への組成物の導入である。活性化合物又は組成物の投与は、当業者に知られている任意の経路によって、そして化合物及び送達システムに応じて適切であり得る。例えば、記載の方法で使用するための組成物は一般的には膀胱内注入などによって体腔の内面に局所的に投与される。
【００１７】
類似体（Ａｎａｌｏｇ）、誘導体、又は模倣体：類似体は、親化合物と化学構造が異なる分子、例えば同族体（ｈｏｍｏｌｏｇ）（アルキル鎖の長さの違いなどの化学構造の増分によって異なる）、分子断片、一つ以上の官能基によって、イオン化の変化が異なる構造などである。構造類似体は、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）の（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９５），ｃｈａｐｔｅｒ  ２８）で開示されているものなどの技法を用いて定量的構造活性相関（ＱＳＡＲ）を使用して見いだされることが多い。誘導体とは基本構造から誘導された生物学的に活性な分子であり、かつ本明細書で記載される「機能的な誘導体」を含む。模倣体は、生物学的に活性な分子などの別の分子の活性を模倣する分子である。生物学的に活性な分子は、化合物の生物学的活性を模倣する化学構造を含み得る。これらの用語は状況によっては重複され得ることが知られている。請求された方法の特定の実施形態では、明示的に列挙した化合物と同等の活性を有する類似体、誘導体、又は模倣体は、列挙した化合物の代わりに使用することができる。
【００１８】
動物：生きている多細胞脊椎動物であり、例えば哺乳類及び鳥類を含むカテゴリーである。哺乳動物という用語は、ヒト及び非ヒト哺乳動物の両方を含む。同様に、被験体という用語は、ヒト及び動物的被験体の両方、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、及びウシを含む。用語「霊長類」は、ヒト及び非ヒト霊長類の両方を含む。用語「非ヒト霊長類」は、サル、チンパンジー、オランウータン、ヒヒ、及びマカク（ｍａｃａｑｕｅ）などの類人猿霊長類である。同様に、用語「被験体」は、記載された方法が有益であり得る内部体腔を有する、ヒト及び非ヒト霊長類などの動物的被検体を含む。
【００１９】
体腔：多細胞生物の任意の液体で満たされた空間内部である。特定の実施形態では、体腔は他の体腔を含み得る。例えば、哺乳動物の骨盤腔は膀胱を含み、そして胸腔は上部胃腸管及び食道などの腔を含む。特定の実施形態では、体腔は、膀胱及び／又は腎盂尿管系及び／又は尿管などの尿路であり得る。
【００２０】
癌：細胞の異常な増殖及び分化を特徴とする悪性疾患である。新生物は、過剰な細胞分裂から生じる組織の異常増殖である、腫瘍（腫瘍又は癌）をもたらす。転移しない腫瘍は「良性」と呼ばれる。周囲の組織に浸潤している及び／又は転移し得る腫瘍は「悪性」と呼ばれる。新生物は増殖性疾患の一例である。「癌細胞」は、腫瘍である細胞、例えば腫瘍から単離された細胞又は細胞株である。
【００２１】
肉腫及び癌腫などの充実性腫瘍、そして内部体腔の癌を含むものの例としては、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、その他の肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、リンパ性悪性腫瘍、膵癌、乳癌、肺癌（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌など）、 卵巣癌、前立腺癌、肝細胞癌、扁平上癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、褐色細胞腫皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、セミノーマ、膀胱癌、黒色腫、ＣＮＳ腫瘍（神経膠腫など、 星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫及び網膜芽細胞腫）を含む。
【００２２】
化合物の有効量：治療されている被験体において所望の効果を達成するのに十分な化合物の量である。化合物の有効量又は「治療有効量」は、治療過程で、単回投与で、又は数回投与で、例えば毎日投与することができる。しかしながら、化合物の有効量は、適用される化合物、治療される被験体、苦痛の重症度及び種類、並びに化合物の投与様式に依存するであろう。特定の実施例において、記載された組成物及び治療における活性剤の有効量は、すなわち少なくとも１つのＴＬＲアゴニスト及び少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤であるが、組成物が投与されるヒト被験体に、いずれかの薬剤単独での治療の際に生じるであろう効果よりも大きく、かつ特定の実施形態において相乗効果である抗癌効果を与える量である。
【００２３】
膀胱内注入：「膀胱内治療」としても知られ、膀胱内への薬物の直接投与を含む医療処置である。同等の薬物投与が他の体腔に可能である。特定の実施形態では、膀胱内注入はカテーテルを介した薬物の送達を含む。本明細書に記載の方法の特定の実施形態では、ヒドロゲル性組成物は、膀胱内注入によって被験体に提供される。
【００２４】
薬学的に許容される担体：記載された方法において使用するための活性剤は、薬学的に許容される担体と混合することができる。本開示に有用な薬学的に許容される担体は従来のものである。Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、第１５版（１９７５）による「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」は、本明細書に開示される化合物の薬学的送達に適した組成物及び処方を記載している。
【００２５】
医薬品：被験体又は細胞に適切に投与されたときに所望の治療的又は予防的効果を誘導することができる化学的な化合物又は組成物である。インキュベートとは、薬剤が細胞と相互作用するのに十分な期間、標的を薬剤に曝露することを含む。接触とは、固体又は液体の形態の薬剤を細胞とインキュベートすることを含む。
【００２６】
疾患の予防又は治療：疾患の予防とは、疾患の完全な発症を抑制すること、例えば冠状動脈疾患を有する人における心筋梗塞の発症を抑制すること、又は新生物を有する被験体における腫瘍の進行又は転移を抑制することを指す。治療とは、それが発症し始めた後に疾患又は病理学的状態の徴候又は症状を改善する治療的介入を指す。疾患の予防及び治療とは、内部体腔の充実性腫瘍を除去するための手術などの別の方法で治療された疾患の再発を予防するためにとられた介入の結果を指すこともできる。
【００２７】
疾患や病気にかかりやすい被験体：疾患又は病気を発症する（又は再発症する）可能性がある、傾向がある、又は素因がある被験体である。疾患又は病気の症状をすでに有する又は示す被験体は、すでに発症しているために「感受性」と見なされることが理解される。
【００２８】
治療有効量：治療されている被験体において所望の効果を達成するのに十分な化合物の量である。化合物の有効量は、治療過程で、単回投与で、又は数回投与で、例えば毎日投与され得る。しかしながら、有効量は、適用される化合物、治療される被験体、苦痛の重症度及び種類、並びに化合物の投与様式に依存するであろう。例えば、活性成分の治療上の有効量は、効果を生み出す血液中（インビボ）又は緩衝液（インビトロ）での活性成分（小分子、ペプチド、タンパク質、又は抗体など）の濃度（リットル当たりのモル数又はモル濃度‐Ｍ）として測定することができる。
【００２９】
熱可逆性ヒドロゲル組成物：記載の方法で使用するための熱可逆性ヒドロゲルは、低温で液体の形態であり、かつ患者への投与の過程において（例えば、膀胱内注入による）液体のまま存在する。高温（例えば、典型的な体温）では、熱可逆性ヒドロゲルは、例えば内部体腔のコーティング中などで固化する。低温は、２０℃未満、好ましくは１５℃未満と定義することができる。特定の実施形態では、この低温は１０℃未満とすることができる。
【００３０】
尿路癌：尿路上皮、腎臓、尿管、膀胱（ｂｌａｄｄｅｒ）（膀胱（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ）とも呼ばれる）、固有層、膀胱筋、及び尿道を含む、尿路の任意の領域の癌である。Ｔ０、Ｔａ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４で定義される。手術に次いで化学療法剤の膀胱内注入は、尿路充実性腫瘍に対する一般的な治療である。治療法には、進行型の尿路癌に対する全身化学療法及び放射線療法も含まれ得る。
【００３１】
洗浄：液体を使用して領域をきれいにすることである。特定の実施形態では、領域の「洗浄」はその領域の完全な洗浄をもたらす。他の実施形態では、領域を洗浄しても完全な洗浄は行われない。記載の方法の特定の実施形態では、体腔は、ヒドロゲル及び治療薬を含有する組成物の適用の間に「洗浄」される。特定の実施形態では、組成物は体腔から完全に洗い流される。他の実施形態では、組成物は体腔から完全に洗い流されない。本明細書に記載の方法の洗浄（及び体液の除去）は、導入及び体腔からの液体の除去を行う標準的な方法によって達成することができる。
【００３２】
いくつかの実施形態の概要
本明細書では、熱可逆性ヒドロゲル組成物を含む、ヒト被験体への投与に適した癌免疫療法組成物であり；有効量のＴＬＲアゴニスト；及び熱可逆性ヒドロゲル組成物が、Ａは親水性ブロックであり、かつＢは疎水性ブロックである、一般式ＡＢＡ若しくはＢＡＢのコポリマーを有する少なくとも１つのトリブロックコポリマー又はキトサンを含み有効量の免疫チェックポイントモジュレーターが記載される。
【００３３】
特定の実施形態では、ＴＬＲアゴニストがＴＬＲ−２、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、ＴＬＲ−９のアゴニストであり、かつ特定の実施形態におけるＴＬＲアゴニストが：イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ＴＭＸ２０１、ＴＭＸ２０２、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ３０２、モトリモド（Ｍｏｔｏｌｉｍｏｄ）、ＤＵＫ−ＣＰＧ−００１、ＩＭＯ−２０５５（ＥＭＤ１２０１０８１）、ＣｐＧ−２８、アガトリモド（ａｇａｔｏｌｉｍｏｄ）、ＳＤ−１０１、ＭＧＮ１７０３、Ｇ１００、ＢＣＧ、ＱＳ−２１又はＡＳ１５であり得る。
【００３４】
記載される癌免疫療法組成物の特定の実施形態では、免疫チェックポイントモジュレーターが、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ４、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ  ３、Ｂ７−Ｈ４及びＢＴＬＡから選択される抗原に結合するアンタゴニスト抗体である。そのような抗体は、ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（Ｋｅｙｔｒｕｄｅ、ＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）（Ｏｐｄｉｖｏ、ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ−０１１）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ５１４）、ＴＳＲ−０４２、ＡＭＰ−２２４、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）、アヴェルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ  ）（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＤＸ１１０５（ＢＭＳ  −９３６５５９）、イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）（Ｙｅｒｖｏｙ）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＰ−６７５，２０６）、リリルマブ（Ｌｉｒｌｕｍａｂ）（ＢＭＳ９８６０１５）、ＩＰＨ２１０１、ＢＭＳ９８６０１６、ＩＭＰ３２１、ＴＳＲ−０３３、ＪＮＪ−６１６１０５８８、ＴＳＲ０２２、エノブリツズマブ（Ｅｎｏｂｌｉｔｕｚｕｍａｂ）（ＭＧＡ２７１）、ＭＧＤ００９、又はＤＳ−５５７３ａを含む。
【００３５】
記載された組成物の特定の実施形態では、記載された免疫チェックポイントモジュレーターは、４１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）又はＣＤ４０からなる群から選択される抗原に結合できるアゴニスト抗体であり、そして特定の実施形態では、ウトミルマブ（Ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ）（ＰＦ０５０８２５６６）、ウレルマブ（Ｕｒｅｌｕｍａｂ）（ＢＭＳ６６３５１６）、ＭＥＤＩ６４６９、ＰＦ０４５１８６００（ＰＦ−８６００）、ＭＯＸＲＯＳ１６、ＧＳＫ３１７４９９８、ＴＧＮ１４１２（ＴＡＢ０８）、ＭＥＤＩ−５７０、ＧＳＫ３３５９６０９、及びＣＰ８７０８９０であり得る。
【００３６】
記載された組成物のいくつかの実施形態では、トリブロックコポリマーは、ＥＰＯ／ＰＰＯ／ＥＰＯのブロックコポリマーのＡＢＡ式を有し、そしてトリブロックコポリマーが、両端の値を含む８５００〜１６０００ＤＡの平均分子量のＡＢＡ式を有する特定の実施形態であり、そしてさらなる実施形態では、トリブロックコポリマーはポロキサマー４０７のＡＢＡ式を有し得る。
【００３７】
記載の組成物は、膀胱癌、尿路癌、上部尿路癌、腎癌、消化管癌、大腸癌、直腸癌、子宮癌、子宮頸部癌、卵管癌、膵臓癌、肝臓癌、卵巣癌を含む癌の治療において使用され得る。記載の組成物で治療することができる癌の他の実施例には、尿路腔、口腔、食道腔、胃腔、腸腔、及び結腸腔を含む体腔の癌が含まれる。特定の実施形態において、膀胱癌は、非筋肉浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）、筋肉浸潤性膀胱癌（ＭＩＢＣ）、又は転移性膀胱癌である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、記載の癌免疫療法組成物の記載の熱可逆性ヒドロゲル組成物は、０．１％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の粘膜付着性ポリマーをさらに含む。他の実施形態では、熱可逆性ヒドロゲル組成物は、１５％（ｗ／ｗ）〜４０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７を含む。
【００３９】
特定の実施形態では、記載の癌免疫療法組成物の記載のＴＬＲ−７アゴニストが０．００５％（ｗ／ｖ）〜１０％（ｗ／ｖ）、特に０．０１％（ｗ／ｖ）〜５％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）〜４％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）〜３％（ｗ／ｖ）及び０．１％（ｗ／ｖ）〜２％（ｗ／ｖ）の濃度で提供されるイミダゾキノリン（アミン）誘導体である。
【００４０】
本明細書では、また、ＣＴＬＡ４阻害剤が５（ｍｇ／Ｋｇ  Ｂ．Ｗ）〜５０（ｍｇ／Ｋｇ  Ｂ．Ｗ）の濃度で提供されるイピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）又はトレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕａｂ）であり、ＰＤＬ−１阻害剤阻害剤が５（ｍｇ／Ｋｇ  Ｂ．Ｗ）〜７０（ｍｇ／Ｋｇ  Ｂ．Ｗ）の濃度で提供されるアテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、又はアヴェルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）であり、そしてＰＤ−１阻害剤が０．５（ｍｇ／Ｋｇ  Ｂ．Ｗ）〜３０（ｍｇ／Ｋｇ  Ｂ．Ｗ）の濃度で提供されるペンブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）又はニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）であることが記載される。
【００４１】
記載の組成物で内部体腔の癌を治療するための方法は本明細書にても記載される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、被験体の内部体腔の癌を治療するための方法は、被験体へ必要とする治療的有効量のＴＬＲアゴニスト；治療的有効量の免疫チェックポイントモジュレーター；及びＡは親水性ブロックであり、かつＢは疎水性ブロックである、一般式ＡＢＡ又はＢＡＢを有するトリブロックコポリマー又はキトサンを含む少なくとも１つの熱可逆性ヒドロゲル組成物を投与することを含む。
【００４３】
特定の実施形態では、記載のＴＬＲアゴニストは局所投与され、特定の実施形態では免疫チェックポイントモジュレーターは全身的又は局所投与され、ここで特定の実施形態ではＴＬＲアゴニスト及び免疫チェックポイントモジュレーターはほぼ同時に投与される、又は選択的に別に投与される。
【００４４】
記載の組成物及び方法のさらに他の実施形態では、免疫チェックポイントモジュレーターは、小分子又は抗体又はＰＤ１、ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ４、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ３Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４又はＢＴＬＡから選択される抗原に結合する任意の抗原結合部分、又は４１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）又は  ＣＤ４０に対する活性化剤を含む。
【００４５】
当然のことながら、記載された方法において使用するためのＴＬＲアゴニスト及び免疫チェックポイントモジュレーターは、記載の組成物について本明細書に記載のものと同じである。
【００４６】
記載された方法の特定の実施形態では、ＴＬＲアゴニスト及び免疫チェックポイント薬剤は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１８、２４、４８、７２時間、１週間、１０日、２週間、３週間そして１ヶ月までの間隔で投与される。
【００４７】
記載された方法の特定の実施形態では、ＴＬＲアゴニスト及び免疫チェックポイントモジュレーターは異なる熱可逆性ヒドロゲル組成物中で投与される。
【００４８】
いくつかの実施形態において、記載された方法は、尿路癌に罹患する被験体に適用され、その投与は、被験体に対して、０．１％（ｗ／ｖ）〜５％（ｗ／ｖ）Ｍの濃度で、少なくとも週に１回、少なくとも２、３又は４週に１回、又は少なくとも月に１回の頻度にて、ＰＤ−１又はＰＤＬ−１又はＣＴＬＡ４に特異的に結合する及び阻害する、抗体又はその抗原結合部分を有する少なくとも１つの熱可逆性ヒドロゲル組成物を含む徐放性液体組成物で膀胱内にて行われ、そして徐放性組成物は、イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）又はレシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）又はその任意の誘導体と共に少なくとも１つの熱可逆性ヒドロゲル組成物を含む。
【００４９】
また本明細書で提供されるのは、癌免疫療法を被験体に提供するためのキットであり：  治療的有効量のＴＬＲアゴニスト；治療的有効量の免疫チェックポイントモジュレーター、及びＡは親水性ブロックであり、Ｂは疎水性である、一般式ＡＢＡ若しくはＢＡＢコポリマーを有する少なくとも１つのトリブロックコポリマー又はキトサンを含む少なくとも１つの熱可逆性ヒドロゲル組成物、及びその投与及び使用のためのブロック及び説明書を含む。
【００５０】
特定の実施形態では、ヒト被検体の内部体腔の癌のための記載の治療計画は：ａＰＤ１（抗ＰＤ１抗体）、ａＰＤＬ１（抗ＰＤＬ１抗体）又はａＣＴＬＡ４（抗ＣＴＬＡ４抗体）とＴＬＲ７アゴニストとの併用の療法の少なくとも１サイクルを被験体へ投与することを含み、前記サイクルは、少なくとも４週間の１〜３回の週投薬計画に従うＴＬＲ７アゴニストの投与を伴う併用において、１〜３週間の投薬スケジュールに従って治療有効量のａＰＤ１又はａＰＤＬ１又はａＣＴＬＡ４の抗体を投与することを含む。
【００５１】
さらに本明細書で記載されるのは、被検体の内部体腔の癌のための治療の方法であって、被検体に対して必要とする治療的有効量のＴＬＲ−７のアゴニスト、治療的有効量の抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ１又は抗ＣＴＬＡ４の抗体を投与することを含み、ここでは誘導期の間、ＴＬＲ７アゴニストを１２週間にわたって１〜３週毎に投与し；抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ１又は抗ＣＴＬＡ４の抗体を１２週間にわたって合計４〜１２回投薬するために毎週から３週毎に投与し；続いて；維持期の間、１２〜３６ヶ月の１〜６ヶ月毎にＴＬＲ７アゴニストを投与する、又は３〜１２週毎に抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ１又は抗ＣＴＬ４の抗体のみを投与する、又は３〜１２週毎に抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ１又は抗ＣＴＬ４の抗体を投与し、かつ１〜６ヶ月毎にＴＬＲ７アゴニストを投与する。
【００５２】
免疫調節療法の併用
本明細書に記載されるのは、尿路の腔などの内部体腔の中又は表面上に見られる癌を治療するための組成物である。記載の組成物は、（ａ）トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、（ｂ）例えば限定されないがＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ−１又はＰＤ−１などの、チェックポイントモジュレーターのアンタゴニスト、及び（ｃ）熱可逆性ヒドロゲル組成物又は熱可逆性ヒドロゲルの併用を含む。
【００５３】
局所的に適用された場合に特に単剤として使用されるトール様受容体アゴニストは、それらの先天性及び適応性免疫の強力な刺激並びに腫瘍微小環境に対するそれらの影響のために腫瘍を効果的に根絶することができる。２つのＴＬＲアゴニスト、カルメットゲラン桿菌（ＢＣＧ）及びイミキモドが、米国ＦＤＡにより癌の単独療法としての臨床用途として承認されている。
【００５４】
記載の組成物のＴＬＲアゴニストは、樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、肥満細胞、ＮＫ（ナチュラルキラー）／ＮＫＴ細胞などにおける先天性及び適応性免疫応答に対する結果としての刺激作用を有する、ＴＬＲファミリーの１つ以上のメンバー（例えば、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、ＴＬＲ−９、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−４など）を刺激することができる任意の薬剤であり得る。ＴＬＲ刺激はまた、腫瘍細胞アポトーシスの誘導にも関連している。ＴＬＲは、正常なヒト尿路上皮細胞上で発現され得、ＴＬＲアゴニストによる可能な刺激を有効にする。
【００５５】
特定の実施形態では、ＴＬＲアゴニストはペプチド、抗体、若しくは小分子、又はそれらの機能的誘導体である。特定の非限定的な実施形態において、ＴＬＲアゴニストはＴＬＲ−７アゴニストである。ＴＬＲ−７アゴニストの１つの非限定的な例は以下に示されるようにイミキモドであり又はレシキモドであり、
【化１】
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ＴＬＲ−７アゴニストのように作用する能力を保持する化学構造における修飾を含み得る、イミキモド／レシキモドの任意の誘導体、又は合成分子若しくはコンジュゲートを含む。そのような誘導体は「機能的誘導体」として記載されることが多い。
【００５６】
特定の実施形態では、記載の組成物及び方法における使用のためのＴＬＲアゴニストはイミダゾキノリンアミン（イミキモド（Ｒ８３７）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、カリフォルニア州サンディエゴ））、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン（ＷＯ２００７０７９１６９参照）、イミダゾピリジンアミン（ＷＯ２００１０７４３４３参照）、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン（ＷＯ２００７０７９１６９参照）、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン（ＵＳ６８９４０６０参照）、イミダゾナフチリジンアミン（ＷＯ２００８０３６３１２参照）、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン（ＵＳ６８９４０６０参照）、オキサゾロキノリンアミン（ＵＳ６８９４０６０参照）、チアゾロキノリンアミン（ＷＯ２００５０５５９３２参照）、オキサゾロピリジンアミン（ＣＡ２４７５５９５参照）、チアゾロピリジンアミン、（ＣＡ２４７５５９５参照）、オキサゾロナフチリジンアミン（ＣＡ２４７５５９５参照）、チアゾロナフチリジンアミン、（ＣＡ２４７５５９５参照）、ＴＭＸ１０１（Ｖｅｓｉｍｕｎｅ）、ＴＭＸ２０１、ＴＭＸ２０２、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ３０２（ＷＯ２０１６０４４１８２参照）、ＣｐＧ−２８３、アガトリモド４、ＱＳ−２１、モトリモド（（ＶＴＸ−２３３７）ＡＰＥｘＢＩＯ、ボストン  マサチューセッツ州））、ＢＣＧ、ＡＳ１５；及びＤＵＫ−ＣＰＧ−００１、ＩＭＯ−２０５５（ＥＭＤ１２０１０８１）、ＳＤ−１０１、ＭＧＮ１７０３、及びＧ１００（ＧＬＡ−ＳＥ）（国立癌研究所薬物辞典（ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ／ｃａｎｃｅｒ−ｄｒｕｇでオンラインで入手可能）で見ることが可能）を含む。特定の実施形態では、ＴＬＲ−７アゴニストは、０．０１％（ｗ／ｖ）〜５％（ｗ／ｖ）の量、０．１％（ｗ／ｖ）〜４％（ｗ／ｖ）の量、０．１％（ｗ／ｖ）〜３％（ｗ／ｖ）の量、０．１％（ｗ／ｖ）〜２％（ｗ／ｖ）の量を含む、０．００５％（ｗ／ｖ）〜１０％（ｗ／ｖ）の量で提供されるイミダゾキノリン（アミン）誘導体である。
【００５７】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、ＴＬＲ−７アゴニストは、少なくとも１つのポリマーを含む医薬組成物にさらに埋め込まれ、該ポリマーは、好ましくはキトサン若しくはその誘導体、又はポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）コポリマー（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ又はポロキサマーともいう）から選択される。他の実施形態では、組成物はさらに、例えば限定されないが、乳酸、クエン酸、又は酢酸などの有機酸を含む。
【００５８】
記載の組成物に使用するためのＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ−１及びＰＤ−１のアンタゴニストには、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ−１、又はＰＤ−１に結合することができ、かつ腫瘍細胞、抗原提示細胞又は他の免疫細胞に提示されるような、それらのリガンドへの結合を妨げることができる任意の薬剤が含まれる。特定の実施形態では、アンタゴニストは遮断ペプチド、抗体又は小分子又はそれらの組み合わせを含む。
【００５９】
特定の実施形態では、免疫チェックポイントモジュレーターは、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ４、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＭ３Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、４１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）又はＣＤ４０から選択される抗原に結合する抗体である。
【００６０】
チェックポイントモジュレーターは、ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（Ｋｅｙｔｒｕｄｅ、ＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）（Ｏｐｄｉｖｏ、ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ−０１１）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ５１４）、ＴＳＲ−０４２、ＡＭＰ−２２４、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）、アヴェルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）（Ｙｅｒｖｏｙ）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＰ−６７５，２０６）、ＢＭＳ９８６０１６、ＩＭＰ３２１、ＪＮＪ−６１６１０５８８、ＴＳＲ−０２２、エノブリタズマブ（Ｅｎｏｂｌｉｔｕｚｕｍａｂ）（ＭＧＡ２７１）、ＭＧＤ００９、ＤＳ−５５７３ａ、ウレルマブ（Ｕｒｅｌｕｍａｂ）（ＢＭＳ６６３５１６）、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ−５７０、ＧＳＫ３３５９６０９（これらのうち、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アヴェルマブは、ＮＣＩ薬物辞書で見付けることが可能（オンライン利用可能  ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｄｉｃｔｉｏｎａｒｉｅｓ／ｃａｎｃｅｒ−ｄｒｕｇ）、ＭＤＸ１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９）６、ＩＰＨ２１０１７、Ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ（ＰＦ０５０８２５６６）８、ＰＦ０４５１８６００（ＰＦ−８６００）９、ＧＳＫ３１７４９９８１０、ＴＧＮ１４１２（ＴＡＢ０８）１１、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）１２、ＴＳＲ０２２，リルマブ（Ｌｉｒｌｕｍａｂ）（ＢＭＳ９８６０１５）１３、ＴＳＲ−０３３１４、ＭＯＸＲＯＳ１６及びＣＰ８７０８９０、又はその併用を含む抗体であり得る。
【００６１】
いくつかの実施形態では、チェックポイントモジュレーターは、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、アテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアヴェルマブを含む抗体である。 
【００６２】
記載の組成物の熱可逆性ヒドロゲル組成物は、Ａは親水性ブロックであり、かつＢは疎水性ブロックである、一般式ＡＢＡ又はＢＡＢのコポリマーを有するトリブロックコポリマーを含む。より具体的には、Ａ又はＢは、ＰＥＯ（（ポリ（エチレンオキシド））、ＰＬＧＡ（ポリ乳酸・グリコール酸共重合体）、ＰＬＡ（ポリ乳酸）及びＰＰＯ（ポリプロピレンオキシド）ＰＧＡ（ポリグリコール酸）、ＰＣＬ-（ポリカプロラクトン）、ＰＣＬＡ−ポリ（ε−カプロラクトン−ｃｏ−ラクチド）、ＰＣＢＣＬ−ポリ（α−カルボキシレート−ｃｏ−α−ベンジルカルボキシレート−ε−カプロラクトン））から選択される、又はグリコリド、ラクチド、ｅ−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）；１，４−ジオキセパン−２−オン（その二量体１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオンを含む）；１，５−ジオキセパン−２−オン；６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン；２，５−ジケトモルホリン；ピバロラクトン；ｃｈｉ−ジエチルプロピオラクトン；エチレンカーボネート；シュウ酸エチレン；３−メチル−１，４−ジオキサン−２，５ジオン；３，３−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、６，８ジオキサビシクロオクタン−７−オン；ベータ−プロピオラクトン；ガンマ−ブチロラクトン、デルタ−バレロラクトン；イプシロン−デカラクトン、３−メチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン；１，４−ジオキサン−２，５−ジオン；２，５−ジケトモルホリン、アルファ，アルファ−ジエチルプロピオラクトン、ガンマ−ブチロラクトン；１，４−ジオキセパン−２−オン，１，５−ジオキセパン−２−オン；６，６−ジメチル−ジオキセパン−２−オン；６，６−ジオキサビシクロオクタン−７−オン；又は５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−オン；からなる群から選択される少なくとも２つの環状モノマーを含む。
【００６３】
特定の実施形態では、熱可逆性ヒドロゲル組成物は、式ＰＥＯ／ＰＰＯ／ＰＥＯを有するトリブロックコポリマーを含み、かつ８５００〜１６０００ＤＡの範囲の平均分子量を有する。
【００６４】
特定の実施形態では、熱可逆性ヒドロゲル組成物は、限定されないが、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１０８、ポロキサマー６８などのポロキサマー又は異なるポロキサマーの併用を含む。
【００６５】
特定の実施形態では、熱可逆性ヒドロゲル組成物のゲル成分は、５％〜４５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、その範囲は、例えば１０％〜３５％、２０％〜４５％、１５％〜３５％、２０％〜４０％、２０％〜３５％である。別の特定の実施形態では、ゲル成分は３２％の濃度で存在する。
【００６６】
特定の実施形態では、熱可逆性ヒドロゲル組成物は、ＰＥＯ／ＰＰＯブロックコポリマーの５％〜４５％（ｗ／ｗ）で、及びその中の任意の範囲で含み、そしてさらに粘膜接着促進剤、溶解速度制御剤、ゲル化温度調節剤、ｐＨ調節剤、吸収促進剤／密着結合調整剤／細胞膜透過性促進剤、有機酸又はシクロデキストリンの少なくとも１つを含む。
【００６７】
特定の実施形態では、粘膜付着促進剤は、ＨＰＭＣ（ヒドロキシルプロピルメチルセルロース）、アガロース、キトサン、ゼラチン、ヒアルロン酸、カラギーナン、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、ポリ（メタ）アクリル酸系のポリマー、カルボポール、ポリカルボフィル、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、アクリル酸とポリエチレングリコールのコポリマー、メチルビニルエーテルとメタクリル酸のコポリマー、ポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリル酸とエチルヘキシルアクリレートのコポリマー、セルロース誘導体（例えばメチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、チオール化ＣＭＣ、他のヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシアルキルメチルセルロース、カルボキシ−メチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びそのコポリマー（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）、ポリ−Ｎ−２−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリヒドロキシエチレン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、及びチオール化ポリマーを含み得るが、これらに限定されない。
【００６８】
特定の実施形態では、溶解速度制御剤は、二酸化ケイ素又はその任意の誘導体、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ））、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ又はＰＬＧＡ−ＰＥＧのコポリマーのナノ粒子又はミクロ粒子、ナノ粒子又はミクロ粒子のポリスチレン又はポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、酸カルシウム、微結晶セルロース、水酸化アルミニウム、オイドラギット（登録商標）ＮＥ、オイドラギット（登録商標）ＲＳ及びＲＬ、セルロースアセテート及びセルロースアセテートブチレート、クロスポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルスターチ、増粘剤、大豆、ヨウ素化芳香族化合物、シクロデキストリン、及びコレステロールを含み得るがこれらに限定されない。
【００６９】
特定の実施形態では、ゲル化温度制御剤は、尿素、ポリエチレングリコール、短鎖脂肪酸及びそれらの塩（オクタン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム）、エタノール、モノステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、及びポリソルベート界面活性剤を含むがこれらに限定されない。
【００７０】
いくつかの実施形態では、密着結合調整剤／細胞膜透過性向上剤は、アニオン界面活性剤、非アニオン界面活性剤、荷電ポリマー、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、デシルメチルスルホキシド、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール、脂肪酸それらのエステル及び塩、エタノール、ニコチンアミド、尿素、ペルフルオロポリエーテル、モノテルペンケトン、クエン酸二ナトリウム、コハク酸、アルキルサッカライド、ヒアルロニダーゼ及びトリスを含むがこれらに限定されない。
【００７１】
いくつかの実施形態では、ｐＨ調整物質は；酸、塩基及び緩衝物質、アジピン酸、リンゴ酸、乳酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、コハク酸、クエン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、酒石酸水素カリウム、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トロメタモール、酒石酸、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ＮａＯＨ、カプリル酸リン酸ナトリウム緩衝液からなる群を含む。
【００７２】
別の実施形態では、熱可逆性ヒドロゲルは、１０％〜４５％（ｗ／ｗ）のポロキサマー又は異なるポロキサマーの混合物と、０．０５％〜０．５％（ｗ／ｗ）の粘膜付着剤とを含む。
【００７３】
他の実施形態では、熱可逆性ヒドロゲルは、１０％〜３５％（ｗ／ｗ）のＥＰＯ／ＰＰＯブロックコポリマーと、０．１％〜５％（ｗ／ｗ）の粘膜付着剤とを含む。
【００７４】
特定の実施形態では、医薬組成物は無菌であり得る。他の特定の実施形態では、医薬組成物は薬学的に許容される担体、希釈剤、又は塩をさらに含むことができ、それらはすべて標準的なものであり、当技術分野において公知である。
【００７５】
キット
当然のことながら、特定の実施形態において、ＴＬＲアゴニストと免疫チェックポイントモジュレーター（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ−１、又はＰＤ−１）アンタゴニストとの記載の併用の有効量は、所望の熱可逆性ヒドロゲルと組み合わせた製剤で提供され得る。逆に、特定の実施形態では、アゴニスト成分及びアンタゴニスト成分は、提供された活性剤をある期間にわたって及び特定の条件下で放出させるために、異なる特性及び能力を有する別々の熱可逆性ヒドロゲル製剤で提供され得る。
【００７６】
したがって、記載の組成物の成分を必要に応じて様々な形態及び構成で提供することができるキットが本明細書に記載される。特定の実施形態では、そのようなキットは、いずれかの別々のアリコートで、又は組み合わせた単一のアリコートで、ＴＬＲアゴニスト及び免疫チェックポイントモジュレーターを単一の特定の熱可逆性ヒドロゲル製剤と共に含み、それは投与する準備（液体形態である）ができているか、又は凍結乾燥又は他の方法で乾燥されており、投与前に水性溶媒（水など）中に再構成する必要があるかのどちらかである。
【００７７】
他の実施形態では、キットは、生分解し、それによって取り込まれた活性剤を異なる速度で放出する複数の熱可逆性ヒドロゲル製剤を含む。特定の実施例では、そのようなキットの構成要素は投与する準備ができている；他の実施例では、それらは乾燥されており、再構成する必要がある。特定の実施例では、活性剤はヒドロゲル製剤とは別に提供される。他の実施例では、活性剤は所望のヒドロゲル製剤と予備混合されている。
【００７８】
当然のことながら、本明細書に記載のキットはすべては、一般に、及び治療されている特定の状態に関しても、記載の併用療法を調製及び投与するための説明書を含み得る。
【００７９】
内部体腔の癌の治療
さらに、本明細書に記載されるのは、有効量のＴＬＲアゴニストと有効量の免疫チェックポイントモジュレーターとの併用の投与による内部体腔の癌の治療方法であり、少なくとも１つの活性化剤が、１つ以上の熱可逆性ヒドロゲル組成物による局所的、持続的な様式で提供される。
【００８０】
特定の実施形態では、体腔は、局所投与された液体薬剤（又は体腔の内面に付着することができない他の薬剤）が、例えば点滴注入（例えば、膀胱内投与）によって、尿産生及び排尿のために投与部位から急速に洗い流されるように液体を生成及び／又は空にする任意の内部体腔である。そのような腔の特定の非限定的な例には、膀胱、上部尿路（尿管、腎盂及び嚢胞を含む）、子宮、卵巣、卵管、子宮頸部、膵臓、腹部、及び胃腸管が含まれる。本開示の範囲内で、記載された組成物及び方法で治療するための体腔は、限定されないが、肝葉などの、示された体腔に隣接する器官を含む。
【００８１】
特定の実施形態では、癌は内部体腔の表面上又は表面内に見られる固形癌である。特定の非限定的な例には、膀胱癌、上部尿路癌、消化器癌、膣癌、直腸癌、胸部癌、及び骨盤癌が含まれる。他の特定の実施形態では、癌は、標準的な化学療法治療に難治性である、又は耐性を発症する。
【００８２】
本明細書に記載の方法は、熱可逆性ヒドロゲル中に少なくとも１つの記載の免疫調節剤の投与することを含む。したがって、当然のことながら、全身的に又は点滴注入によって活性剤を投与する従来の方法とは異なり、組成物は長期間にわたって局所投与領域との関連を維持することができる。ＴＬＲアゴニスト及び免疫チェックポイントアンタゴニストの両方がヒドロゲルポリマーを介して投与される場合などの特定の実施形態では、ＴＬＲアゴニスト及び免疫チェックポイントアンタゴニストは、治療下で同じ時間、体腔と接触したままである。他の実施形態では、それぞれの活性剤を含む組成物は、異なる長い期間にわたって体腔と接触したままである。これらの実施形態のいずれかにおける治療の期間（したがって各組成物と体腔との接触の期間）は、数時間又は実質的にもっと長く、例えば１日又は数日であり得る。
【００８３】
特定の実施形態では、１つ又は複数の組成物は、７２時間まで、３６時間まで、２４時間まで、２２時間まで、２０時間まで、１８時間まで、１６時間まで、１４時間まで、１２時間まで、１０時間まで、８時間まで、４時間まで、及び２時間まで体腔に接触することができる。
【００８４】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニスト及びＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ−１又はＰＤ−１のアンタゴニストなどの免疫チェックポイントアンタゴニストは、熱可逆性ヒドロゲルによって一緒又は異なるヒドロゲル組成物のいずれかで投与される。１つ以上の免疫調節剤が最小限の時間（例えば４時間未満、例えば３、２時間未満、又は１時間未満）身体に接触する他の特定の実施形態では、１つの薬剤をヒドロゲル組成物で提供する必要はなく、当技術分野で知られているように、点滴注入などによって局所投与してもよい。そのような実施形態では、例えば、選択的抗ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト抗体は局所投与により（点滴注入などの溶液中で）溶液で提供することができ、ＴＬＲアゴニストは熱可逆性ヒドロゲル製剤で提供することができ、又は逆も同様である。別の非限定的な実施形態では、作用物質のうちの１つ、好ましくは免疫チェックポイント阻害剤は全身投与することができ、一方他のものは局所点滴注入によって投与される。
【００８５】
特定の実施形態では、ＴＬＲアゴニスト及び免疫チェックポイントアンタゴニストは、間に洗浄工程を伴って又は伴わずに、順に投与される。当業者であれば、そのような方法における各組成物を体腔に適用することができる時間は、本明細書に記載される時間のいずれでもあり得ることを当然に理解できる。同様に、各組成物の投与の間に、等しい又は異なる持続時間の一連の洗浄工程をそのような方法に含めることができる。
【００８６】
特定の実施形態では、指定された期間の後、投与された組成物（又は２つより多い組成物の場合には最後の組成物）が内部体腔から洗い流される。洗浄液は、体腔から第１の組成物を洗浄するために使用される溶液と同じでも異なっていてもよい。
【００８７】
記載された方法は、逆熱ゲル化特性を有するゲル（「熱可逆性ヒドロゲル」）を含む１つ以上の組成物中での活性医薬剤の局所的投与である。
【００８８】
該活性剤が別々に投与される特定の実施形態では、熱可逆性ヒドロゲル組成物は同じである。他の実施形態では、熱可逆性ヒドロゲル組成物は、異なる活性剤を投与するための組成物が異なる。例えば、いくつかの実施形態において、第１の組成物の熱可逆性ヒドロゲル組成物は、生理学的条件下で第２の組成物よりも急速に分解する。他の実施形態では、第２の組成物の熱可逆性ヒドロゲル組成物は、生理学的条件下で第１の組成物よりも急速に分解する。
【００８９】
熱可逆性ヒドロゲル組成物のゲル化特性は、組成物を液体形態で内部体腔の表面に投与することを可能にする。そのような投与は、本組成物を適用するのに適した任意の機器を使用して、当技術分野において公知の任意の方法によるものであり得る。例えば、薬剤の膀胱内注入の分野で知られている方法を使用して、本明細書に記載の組成物を内部体腔の表面に投与することができる。
【００９０】
本明細書中に記載されるとおり、産生されるＴＬＲアゴニスト剤及び免疫チェックポイントアンタゴニストの「有効量」は、抗癌効果を提供し得る量を含む。特に、併用治療において提供される抗癌効果は、非相加的又は「相乗的」効果など、各治療によって個別に提供される効果よりも大きいと予想される。当然のことながら、そのような抗癌効果を提供するために、記載された組成物及び方法から広範囲の投与量、濃度、及び投与計画を進展することができる。
【００９１】
特定の実施形態では、ＴＬＲアゴニストが０．００５％（ｗ／ｖ）〜１０％（ｗ／ｖ）、特に０．０１％（ｗ／ｖ）〜５％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）〜４％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）〜３％（ｗ／ｖ）及び０．１％（ｗ／ｖ）〜２％（ｗ／ｖ）の濃度で提供される。そのような実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ−７アゴニスト、イミダゾキノリン（アミン）又はそれらの機能的誘導体などの、本明細書に記載の任意のＴＬＲアゴニストであり得る。
【００９２】
本発明の好ましい実施形態では、ＴＬＲ−７アゴニストは、少なくとも１つのポリマーをさらに含む医薬組成物に任意に埋め込まれ、該ポリマーは、好ましくはキトサン若しくはその誘導体、又はポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）コポリマー（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ又はポロキサマーともいう）から選択される。
【００９３】
他の実施形態では、免疫チェックポイントアンタゴニストはＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ−１、又はＰＤ−１の阻害剤である。特定の実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、５（ｍｇ／Ｋｇ  Ｂ．Ｗ）〜５０（ｍｇ／Ｋｇ  Ｂ．Ｗ）の濃度で提供されるイピリムマブ又はトレメリムマブであり得る。他の実施形態では、ＰＤＬ−１阻害剤は、５（ｍｇ／Ｋｇ  Ｂ．Ｗ）〜７０（ｍｇ／Ｋｇ  Ｂ．Ｗ）の濃度で提供されるアテゾリズマブ、デュルバルマブ、又はアヴェルマブである。さらに他の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、０．５（ｍｇ／Ｋｇ  Ｂ．Ｗ）〜３０（ｍｇ／Ｋｇ  Ｂ．Ｗ）の濃度で提供されるペムブロリズマブ又はニボルマブである。
【００９４】
記載される組成物の治療計画は患者から患者によって異なり、提供された治療の測定された有効性及び／又は予後に依存するであろう。上記のように、特定の治療計画は、ＴＬＲアゴニスト及び免疫チェックポイントアンタゴニストの両方の局所投与を含む。他の特定の治療計画では、ＴＬＲアゴニストは局所的に投与され、一方免疫チェックポイントアンタゴニストは全身的に投与される。いずれかの型の計画の特定の実施例では、活性剤は下記のとおり周期的な頻度で再投与することができる。そのような計画の他の特定の実施例では、ＴＬＲアゴニストは、０．１％（ｗ／ｖ）〜５％（ｗ／ｖ）Ｍの濃度のイミキモド又はその任意の誘導体である。
【００９５】
特定の実施形態では、ＴＬＲアゴニスト及び免疫チェックポイントアンタゴニストは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１８、２４、４８、７２時間、１週間、１０日、２週間、３週間そして１、２、３ヶ月まで、又はさらに長い期間の頻度で投与される。特定の実施形態では、該薬剤は、３週間ごとの頻度で合計１２週間にわたって同時に提供される。
【００９６】
抗癌治療計画は、「導入段階」と記載される初期段階、そしてその後の「維持段階」を有する、段階又はフェーズ又は治療で進行することができる。そのような治療段階、並びに他の中間段階において、本明細書に記載の組成物は、上記のとおり、様々な組み合わせ、投与頻度、及び投与期間で提供することができる。特定の実施形態では、各治療段階は直前の段階の直後に続く。他の実施形態では、治療の各段階は、数日間又は数週間の待機期間の後に進行する。
【００９７】
特定の実施形態では、免疫チェックポイントアンタゴニストを週に１回又は２週間に１回又は３週間に１回、最大１２週間、最初に投与し、そしてＴＬＲアゴニストを週に１回又は２週間に１回、又は３週間に１回、導入段階の間の最大１２週間投与し、続いて免疫チェックポイントアンタゴニスト抗体を３〜１２週間に１回投与し、並びにＴＬＲアゴニストを１２週間から３６ヶ月の維持段階の間、１〜６ヶ月に１回投与する。治療の頻度及び期間の他の組み合わせは当技術分野の範囲内であり、そして本開示によって包含される。  
【００９８】
参考文献：
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１１．Ａｔｔａｒｗａｌａ  Ｈ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｙｏｕｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ：  ＪＹＰ．２０１０；２（３）：３３２−３３６．．
１２．Ｒｉｂａｓ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ．２００７  Ｊｕｌ；１２（７）：８７３−８３
１３．ＮＩＨ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１７１４７３９
１４．  ＮＩＨ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０３２５０８３２．
【００９９】
以下の実施例は、ある特定の特徴及び／又は実施形態を説明するために提供される。これらの実施例は、本開示を記載された特定の特徴又は実施形態に限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１００】
実施例１：膀胱内ＴＭＸ−１０１と組み合わせた全身性抗ＰＤ−Ｌ１によるチェックポイント阻害は、尿路上皮癌のマウスモデルにおいて腫瘍量を減少させる。
【０１０１】
方法
この実施例で使用するための材料は市販されている。特記しない限り、方法は標準的な手順に従う。特定の関連材料及び方法は、Ｄｏｎｉｎら、Ｕｒｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／２８３４１４９５）２０１７  Ｆｅｂ；３５（２）：３９．ｅｌ−３９に記載されるとおりである。
【０１０２】
腫瘍移植（０日目）
６〜８週齢の３２匹の雌性Ｃ５７Ｂｌ／６マウスを試験に使用した。膀胱を０．１％ポリ−Ｌ−リジンで２０分間前処理した。前処理後、１０６個のＭＢ４９腫瘍細胞を５０％マトリゲルにおいて膀胱に１時間点滴注入した。
【０１０３】
治療（３日目／４日目、６日目／７日目、及び９日目）
マウスを４つの計画のうちの１つで治療した：腫瘍移植後３、６、及び９日目において、１）ビヒクル＋アイソタイプ、２）ＴＭＸ−１０１＋アイソタイプ、３）ビヒクル＋抗ＰＤ−Ｌ１、又は４）併用療法（ＴＭＸ−１０１＋抗ＰＤ−Ｌ１）。
膀胱内ＴＭＸ−１０１を３日目、６日目、及び９日目に２０分間投与した。４日目及び７日目に腹腔内（ｉｐ）注射によりａＰＤ−Ｌ１を投与した。
【０１０４】
成果（１１日目）
膀胱重量を腫瘍量の尺度として使用し、クラスカル−ワリス検定を使用して比較した。膀胱の組織学的分析を行った。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、脾臓、及び局所リンパ節の蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）分析をＴ細胞集団について実施した。
【０１０５】
結果
以下の図１及び表１に示されるとおり、ＴＭＸ−１０１と抗ＰＤ−Ｌ１の併用は、いずれかの処置単独で処置されたマウス及び対照処置マウスより有意に膀胱重量を減少させた（ｐ＜０．０５）。
【０１０６】
【表１】
2019535810.tif 000004
【０１０７】
膀胱重量によって示される併用治療後の腫瘍量の減少も図２に示され、これはいずれかの治療単独又は対照と比較し、併用処置マウスにおける腫瘍量の減少を示す膀胱の代表的なＨ＆Ｅ切片を示す。処置動物におけるＴ細胞集団の測定は、Ｔ細胞活性化の増加及び制御性Ｔ細胞の減少への傾向を示した（図３Ａ〜３Ｃ）。
【０１０８】
結論
ＴＭＸ−１０１とａＰＤ−Ｌ１との併用は、尿路上皮癌（ＵＣ）のマウスモデルにおいていずれかの処置単独よりも有意に膀胱重量（腫瘍量のマーカー）を減少させた。
【０１０９】
実施例２：膀胱癌の治療のための併用免疫療法
実施例１は、免疫チェックポイント阻害剤の全身投与及びＴＬＲ−７アゴニストの局所投与を含む治療が、尿路上皮癌（ＵＣ）の治療に大きな利益をもたらすことを実証している。本実施例は、免疫チェックポイント阻害剤及びＴＬＲ−７アゴニストとの局所的投与併用療法についての少なくとも同様の利益を記載する。
【０１１０】
同所性膀胱癌モデルにおけるＴＬＲ−７アゴニスト及び免疫チェックポイントモジュレーターの併用局所治療の有効性を試験する。
【０１１１】
６〜８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ６マウスをイソフルラン麻酔で麻酔し、次いでＭＢＴ−２細胞のようなマウス膀胱癌腫瘍細胞を滴下注入する。膀胱を最初に２０分間前処置して腫瘍細胞移植を促進する。前処理後、細胞を滴下注入し、そして５０分間潜在させる。麻酔から全てのマウスを回復させる。
【０１１２】
次いで、ＴＬＲ−７アゴニストとＣＴＬＡ−４阻害抗体（ａＣＴＬＡ−４）、ＰＤＬ−１阻害抗体（ａＰＤＬ−１）、又はＰＤ−１阻害抗体（ａＰＤ−１）との併用局所治療の有効性を４群、それぞれｎ＝１０匹のマウスを用いて評価する。治療グループには以下が含まれる：
１．プラセボ（例えば、２００〜４００μｇ）で処置したＭＢＴ−２腫瘍マウス；
２．ＴＬＲ−７アゴニストのみ（例えば、０．１〜０．４％）で処置したＭＢＴ−２腫瘍マウス；
３．ａＣＴＬＡ又はａＰＤＬ−１又はａＰＤ−１のみ（例えば、２００〜４００ｕｇ）で処置したＭＢＴ−２腫瘍マウス；
４．ＴＬＲ−７及びａＣＴＬＡ−４又はａＰＤＬ−１又はａＰＤ−１（例えば０．１〜０．４％のＴＬＲ−７及び例えば２００〜４００ｕｇのａＣＴＬＡ／ａＰＤＬ−１／ＰＤ−１）の両方で処置したＭＢＴ−２腫瘍マウス。
【０１１３】
評価時に動物を麻酔する。示された治療をカテーテルを介し点滴注入した後、動物は留置閉鎖式カテーテルで麻酔されたままにし潜在時間を延長させる。この手順は、膀胱内の薬物の送達媒体としてのゲルの使用を模倣し、そしてマウスにおけるゲル点滴注入によって誘発される技術的困難を回避する。治療後、カテーテルを取り除き、そして動物を回復させる。追加の評価と治療が行われる（全体で最大３回治療）。腫瘍移植後に動物を安楽死させて剖検し、膀胱重量を評価する。ＴＬＲ−７アゴニストとａＣＴＬＡ−４／ａＰＤＬ−１／ａＰＤ１との併用治療は、プラセボと比較した場合及び個々の治療と比較した場合の腫瘍量の低下として明らかにされ、効果を改善する結果となった。
【０１１４】
開示された発明の原理が適用され得る多くの可能な実施形態を考慮すると、説明された実施形態は本発明の好ましい例にすぎず、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。むしろ、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって規定される。したがって、発明者らはこれらの請求の範囲と思想の範囲内に入るすべてのものを我々の発明と主張する。
【図１】
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【図２】
2019535810.tif 000006
【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【国際調査報告】
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