(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の調製方法に関する。これらの化合物および医薬組成物は、ＦＸＲまたはＴＧＲ５モジュレーターとして有用である。具体的には、本発明は胆汁酸誘導体ならびにそれらの調製方法および使用方法に関する。本発明は、生物学的に活性な分子の合成、特にＦＸＲおよびＴＧＲ５モジュレーターの合成における有用な中間体である化合物（ＩＩ）ならびにその塩および誘導体の調製方法に関する。本発明はまた、化合物（ＩＩＩ）およびそのジエチルアミン塩の調製方法に関する。
2019535777.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物の非晶質固体形態の調製方法であって：
【化１】
2019535777.tif 000041
式中、
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
１）置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
２）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；
３）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル；
４）置換または非置換−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
５）置換または非置換アリール；
６）置換または非置換アリールアルキル；
７）置換または非置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル；
８）置換または非置換ヘテロアリール；
９）置換または非置換ヘテロアリールアルキル；および
１０）ＮＲ２Ｒ３；式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換または非置換−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、またはＲ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１２員の複素環を形成し；
前記方法は以下の工程：
ａ）７−ケトリソコール酸をヒドロキシル保護試薬と反応させて化合物２を生成し；
【化２】
2019535777.tif 000042
式中、ＰＧ１はヒドロキシル保護基であり；
ｂ）Ｒ４ＣＨ２ＯＨの存在下で化合物２をアジド源と反応させて化合物３を生成し：
【化３】
2019535777.tif 000043
式中、Ｒ４は置換または非置換フェニルであり；
ｃ）化合物３を脱保護して化合物４を生成し：
【化４】
2019535777.tif 000044
ｄ）塩基の存在下で化合物４をシリル化剤と反応させて化合物５を生成し：
【化５】
2019535777.tif 000045
式中、ＰＧ２はシリル基であり；
ｅ）ルイス酸の存在下で化合物５をアセトアルデヒドと反応させて化合物６を生成し：
【化６】
2019535777.tif 000046
ｆ）化合物６を水素化して化合物７を生成し：
【化７】
2019535777.tif 000047
ｇ）プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合物中で化合物７を塩基と反応させて化合物８を生成し：
【化８】
2019535777.tif 000048
ｈ）化合物８を還元して化合物（ＩＩ）を生成し；化合物（ＩＩ）は酸で必要に応じてさらに酸性化されてもよく：
【化９】
2019535777.tif 000049
ｉ）必要に応じて、化合物（ＩＩ）を酸であるＨＡと反応させて塩９を形成し、
【化１０】
2019535777.tif 000050
ｊ）化合物（ＩＩ）または塩９をスルホンアミド試薬と反応させて式（Ｉ）の化合物を形成し：
【化１１】
2019535777.tif 000051
ｋ）式（Ｉ）の化合物をジエチルアミンで処理し、式（ＩＶ）の化合物を生成し：
【化１２】
2019535777.tif 000052
および
ｌ）式（ＩＶ）の化合物を酸で処理し、それによって式（Ｉ）の化合物の非晶形を生成すること
を含む、式Ｉの化合物の非晶質固体形態の調製方法。
【請求項２】
Ｒ１が
【化１３】
2019535777.tif 000053
である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）において、ヒドロキシル保護試薬がＴＢＳＣｌである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
工程ｂ）において、アジド源がＤＰＰＡである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
工程ｃ）において、化合物３をメタノール中のＨＣｌとの反応により脱保護する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
工程ｄ）において、シリル化剤がＴＭＳＯＴｆである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
工程ｅ）において、ルイス酸がＢＦ３．Ｅｔ２Ｏである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
工程ｇ）において、塩基がＮａＯＨである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
工程ｈ）において、還元剤がＮａＢＨ４である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
工程ｊ）において、スルホンアミド剤が１０Ｅで表され、
【化１４】
2019535777.tif 000054
式中、Ｒ１は請求項１に定義された通りである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
工程ｊ）において、スルホンアミド試薬が式１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃおよび１０Ｄの化合物から選択され：
【化１５】
2019535777.tif 000055
式中、Ｒ５はアルキルまたはアリールである、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
式３の化合物であって、
【化１６】
2019535777.tif 000056
式中、ＰＧ１はヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はフェニルまたは置換フェニルである、式３の化合物。
【請求項１３】
式４の化合物であって、
【化１７】
2019535777.tif 000057
式中、Ｒ４はフェニルまたは置換フェニルである、式４の化合物。
【請求項１４】
式５の化合物であって、
【化１８】
2019535777.tif 000058
式中、ＰＧ２はシリル基であり、Ｒ４はフェニルまたは置換フェニルである、式５の化合物。
【請求項１５】
式６の化合物であって、
【化１９】
2019535777.tif 000059
式中、Ｒ４はフェニルまたは置換フェニルである、式６の化合物。
【請求項１６】
以下の式の化合物、
【化２０】
2019535777.tif 000060
またはその塩。
【請求項１７】
以下の式の化合物、
【化２１】
2019535777.tif 000061
またはその塩。
【請求項１８】
式ＩＶの化合物であって、
【化２２】
2019535777.tif 000062
式中、
Ｒ１は以下からなる群から選択される：
１）置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
２）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；
３）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル；
４）置換または非置換−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
５）置換または非置換アリール；
６）置換または非置換アリールアルキル；
７）置換または非置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル；
８）置換または非置換ヘテロアリール；
９）置換または非置換ヘテロアリールアルキル；および
１０）ＮＲ２Ｒ３；式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換または非置換−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、またはＲ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１２員の複素環を形成する、式ＩＶの化合物。
【請求項１９】
式Ｉの化合物の調製方法であって：
【化２３】
2019535777.tif 000063
式中、
Ｒ１は以下からなる群から選択される：
１）置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
２）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；
３）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル；
４）置換または非置換−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
５）置換または非置換アリール；
６）置換または非置換アリールアルキル；
７）置換または非置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル；
８）置換または非置換ヘテロアリール；
９）置換または非置換ヘテロアリールアルキル；および
１０）ＮＲ２Ｒ３；式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換または非置換−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、またはＲ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１２員の複素環を形成し；
前記方法は以下の工程：
ａ）式（Ｉ）の化合物をジエチルアミンで処理して式（ＩＶ）の化合物を生成し：
【化２４】
2019535777.tif 000064
および
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を酸で処理し、それによって式（Ｉ）の化合物の非晶形を生成すること
を含む、式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項２０】
化合物（ＩＩ）の生成方法であって、
【化２５】
2019535777.tif 000065
以下の工程、
ａ）７−ケトリソコール酸をヒドロキシル保護試薬と反応させて化合物２を生成する工程；
【化２６】
2019535777.tif 000066
式中、ＰＧ１はヒドロキシル保護基である；
ｂ）Ｒ４ＣＨ２ＯＨの存在下で化合物２をアジド源と反応させて化合物３を生成する工程：
【化２７】
2019535777.tif 000067
式中、Ｒ４は置換または非置換フェニルである；
ｃ）化合物３を脱保護して化合物４を生成する工程：
【化２８】
2019535777.tif 000068
ｄ）塩基の存在下で化合物４をシリル化剤と反応させて化合物５を生成する工程：
【化２９】
2019535777.tif 000069
式中、ＰＧ２はシリル基である；
ｅ）ルイス酸の存在下で化合物５をアセトアルデヒドと反応させて化合物６を生成する工程：
【化３０】
2019535777.tif 000070
ｆ）化合物６を水素化して化合物７を生成する工程：
【化３１】
2019535777.tif 000071
ｇ）プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合物中で化合物７を塩基と反応させて化合物８を生成する工程：
【化３２】
2019535777.tif 000072
および
ｈ）化合物８を還元し、それによって化合物（ＩＩ）を生成する工程、
を含む、化合物（ＩＩ）の生成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年１１月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／４２７，３５４号の利益を主張する。上記出願の全教示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ＦＸＲまたはＴＧＲ５モジュレーターとして有用な生物学的に活性な分子の調製に有用な方法および中間体に関し、特に胆汁酸誘導体ならびにそれらの調製方法および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、ラット肝臓ｃＤＮＡライブラリーから最初に同定されたオーファン核内受容体であり（ＢＭ．Ｆｏｒｍａｎら、Ｃｅｌｌ、１９９５年、８１（５）、６８７〜６９３）、これは昆虫エクジソン受容体に最も密接に関連している。ＦＸＲは、ステロイド、レチノイド、および甲状腺ホルモンに対する受容体を含むリガンド活性化転写因子の核内受容体ファミリーのメンバーである（ＤＪ．Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら、Ｃｅｌｌ、１９９５年、８３（６）、８４１〜８５０）。ＦＸＲの関連する生理的リガンドは、胆汁酸である（Ｄ．Ｐａｒｋｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年、２８４（５４１８）、１３６２〜１３６５）。最も強力なものは、胆汁酸恒常性に関与するいくつかの遺伝子の発現を調節するケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）である。ファルネソイドと呼ばれるファルネソールおよび誘導体は、最初は、高濃度でラットオルソログを活性化するが、ヒトまたはマウスの受容体を活性化しないと記載されている。ＦＸＲは、肝臓で発現され、食道、胃、十二指腸、小腸、結腸、卵巣、副腎および腎臓を含む胃腸管全体にわたっている。細胞内遺伝子発現を調節することを超えて、ＦＸＲはまた、サイトカイン線維芽細胞増殖因子の発現をアップレギュレートすることによってパラクリンおよび内分泌シグナル伝達にも関与しているようである（Ｊ．Ｈｏｌｔら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、２００３年、１７（１３）、１５８１〜１５９１；Ｔ．Ｉｎａｇａｋｉら、Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．、２００５年、２（４）、２１７〜２２５）。
【０００４】
ＦＸＲモジュレーターとして作用する小分子化合物は、以下の刊行物に開示されている：国際公開第２０００／０３７０７７号、国際公開第２００３／０１５７７１号、国際公開第２００４／０４８３４９号、国際公開第２００７／０７６２６０号、国際公開第２００７／０９２７５１号、国際公開第２００７／１４０１７４号、国際公開第２００７／１４０１８３号、国際公開第２００８／０５１９４２号、国際公開第２００８／１５７２７０号、国際公開第２００９／００５９９８号、国際公開第２００９／０１２１２５号、国際公開第２００８／０２５５３９号、国際公開第２００８／０２５５４０号、国際公開第２０１１／０２０６１５号、および国際公開第２０１３／００７３８７号。
【０００５】
さらなる小分子ＦＸＲモジュレーターが最近概説された（Ｒ．Ｃ．Ｂｕｉｊｓｍａｎら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、１２、１０１７〜１０７５）。
【０００６】
ＴＧＲ５受容体は、胆汁酸（ＢＡ）に応答性である細胞表面受容体として同定されているＧタンパク質共役型受容体である。ＴＧＲ５の一次構造およびその胆汁酸に対する反応性は、ヒト、ウシ、ウサギ、ラットおよびマウスの間でＴＧＲ５において高度に保存されていることが見出されており、したがってＴＧＲ５が重要な生理学的機能を有することを示唆している。ＴＧＲ５は、リンパ組織だけでなく他の組織にも広く分布していることが判明した。高レベルのＴＧＲ５  ｍＲＮＡが胎盤、脾臓、および単球／マクロファージにおいて検出されている。胆汁酸は、細胞膜から細胞質へのＴＧＲ５融合タンパク質の内在化を誘導することが示されている（Ｋａｗａｍａｔａら、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、２７８、９４３５）。ＴＧＲ５は、Ｔａｋｅｄａら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、２００２年、５２０、９７〜１０１により報告されたｈＧＰＣＲ１９と同一であることが見出された。
【０００７】
ＴＧＲ５は、ｃＡＭＰの細胞内蓄積と関連しており、これは多様な細胞型において広く発現されている。マクロファージにおけるこの膜受容体の活性化は炎症誘発性サイトカイン産生を減少させるが（Ｋａｗａｍａｔａ、Ｙ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、２７８、９４３５〜９４４０）、脂肪細胞および筋細胞におけるＢＡによるＴＧＲ５の刺激はエネルギー消費を高める（Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ．、２００６年、４３９、４８４〜４８９）。この後者の効果は、局所的にＴ４をＴ３に変換することによって甲状腺ホルモン活性の増加をもたらす、２型ヨードチロニンデヨージナーゼ（Ｄ２）のｃＡＭＰ依存性の誘導に関与する。エネルギー代謝の調節におけるＴＧＲ５の役割と一致して、メスのＴＧＲ５ノックアウトマウスは、高脂肪食に曝露した際に、体重増加と共に有意な脂肪蓄積を示し、これは、ＴＧＲ５の欠如がエネルギー消費を減少させ、肥満を誘発することを示している（Ｍａｒｕｙａｍａ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２００６年、１９１、１９７−２０５）。エネルギー恒常性におけるＴＧＲ５の関与に加えて、およびそれに一致して、膜受容体の胆汁酸活性化はまた、マウス腸内分泌細胞株におけるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の産生を促進することが報告されている（Ｋａｔｓｕｍａ，Ｓ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００５年、３２９、３８６−３９０）。上記のすべての観察に基づいて、ＴＧＲ５は、疾患、例えば肥満、糖尿病およびメタボリックシンドロームを治療するための魅力的な標的である。
【０００８】
代謝性疾患を治療および予防するためのＴＧＲ５アゴニストの使用に加えて、ＴＧＲ５モジュレーターを調節する化合物は、他の疾患、例えば中枢神経疾患ならびに炎症性疾患の治療にも有用である（国際公開第０１／７７３２５号および国際公開第０２／８４２８６号）。ＴＧＲ５モジュレーターはまた、胆汁酸およびコレステロール恒常性、脂肪酸吸収、ならびにタンパク質および炭水化物の消化を調節する方法を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
疾患を治療および予防するためのＦＸＲおよび／またはＴＧＲ５モジュレーターの開発が必要とされている。本発明は、ＦＸＲおよび／またはＴＧＲを調節する、アミノ、尿素、スルホニル尿素またはスルホンアミド部分を含有する化合物、ならびにこれらの化合物を使用して疾患を治療する方法を同定した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019535777.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の調製方法に関し、
式中、
Ｒ１は以下からなる群から選択される：
１）置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
２）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；
３）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル；
４）置換または非置換−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
５）置換または非置換アリール；
６）置換または非置換アリールアルキル；
７）置換または非置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル；
８）置換または非置換ヘテロアリール；
９）置換または非置換ヘテロアリールアルキル；および
１０）ＮＲ２Ｒ３；式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換または非置換−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される。あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜１２員の複素環を形成する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態は、化合物（ＩＩＩ）である。
【化２】
2019535777.tif 000004
【００１２】
特定の実施形態では、本発明は化合物（ＩＩＩ）のジアルキルアンモニウム塩を調製する方法に関する。
【００１３】
特定の実施形態では、本発明は化合物（ＩＩＩ）のジアルキルアンモニウム塩の結晶形の調製方法に関する。
【００１４】
特定の実施形態では、本発明は、メタノール、エタノール、酢酸イソプロピル、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリルなどであるがこれらに限定されない極性溶媒に化合物（ＩＩＩ）を溶解し、次いで、得られた溶液を、水、またはヘキサンもしくはヘプタンなどの混和性無極性溶媒などであるがこれらに限定されない貧溶媒と混合して、非晶形を沈殿させる、化合物（ＩＩＩ）の固体非晶形の調製方法に関する。好ましくは、化合物（ＩＩＩ）をメタノールに溶解し、次いで、メタノール溶液を水に添加して、化合物（ＩＩＩ）の非晶形を沈殿させる。
【００１５】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む、生物学的に活性な分子の合成において有用な中間体である化合物（ＩＩ）ならびにその塩および誘導体の調製方法に関する。
【化３】
2019535777.tif 000005
【００１６】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、化合物（ＩＩ）、および化合物（ＩＩＩ）の生成物収率の増加および中間体の工程段階の減少および大規模生産のための方法に関する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物および化合物（ＩＩＩ）は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養性胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌増殖または敗血症性胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植関連移植片対宿主病、生体肝移植再生、先天性肝線維症、総胆管結石、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、およびα１アンチトリプシン欠損症からなる群から選択される疾患などの慢性肝疾患の治療に有用である。例えば、国際公開第２０１６／０８６２１８号を参照し、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】例１で調製した化合物２−Ｅの１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ中）を示す。
【図２】例３で調製した化合物４−Ｅの１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中）を示す。
【図３】例４で調製した化合物５−Ｅの１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中）を示す。
【図４】例５で調製した化合物６−Ｅの１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中）を示す。
【図５】例７で調製した化合物１０Ｄの１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中）を示す。
【図６】例９ａで調製した化合物１２の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中）を示す。
【図７】例１０ａで調製した化合物（ＩＩＩ）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中）を示す。
【図８】例９ｂのアセトンから再結晶させた化合物１２のＸＲＰＤパターンを示す。
【図９】例９ｂのアセトンから再結晶させた化合物１２のＴＧＡおよびＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１０】例１０ｂのメタノールから沈殿させた化合物（ＩＩＩ）のＸＲＰＤパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は式（Ｉ）の化合物
【化４】
2019535777.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の調製方法に関し、式中、Ｒ１は先に定義された通りである。
【００２０】
本発明はまた、化合物（ＩＩ）ならびにその塩および誘導体の調製方法に関する。そのような化合物は、生物学的に活性な分子の合成における有用な中間体である。
【化５】
2019535777.tif 000007
【００２１】
他の実施形態では、本発明は、化合物（ＩＩＩ）
【化６】
2019535777.tif 000008
の調製方法に関する。
【００２２】
さらに他の実施形態では、本発明は、化合物（ＩＩＩ）のジエチルアンモニウム塩の結晶形の調製方法に関する。
【００２３】
さらに他の実施形態では、本発明は、化合物（ＩＩＩ）の非晶形の調製方法に関する。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、スキーム１に記載の化合物（ＩＩ）の調製方法を提供する。上記方法は、（１）７−ケトリソコール酸（ＫＬＣＡ、化合物１）のヒドロキシル基を保護して化合物２を生成する工程と；（２）ベンジルアルコールまたは置換ベンジルアルコールの存在下で化合物２をアジド源と反応させて化合物３を生成する工程と；（３）化合物３を脱保護して化合物４を生成する工程と；（４）塩基の存在下で化合物４をシリル化剤と反応させて化合物５を生成する工程と；（５）化合物５をアセトアルデヒドと反応させて化合物６を生成する工程と；（６）化合物６を水素化して化合物７を生成する工程と；（７）プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒との混合物中で化合物７を塩基と反応させて化合物８を生成する工程と；（８）化合物８を還元して化合物（ＩＩ）を生成する工程とを含む。スキーム１に示すように、化合物（ＩＩ）は、酸ＨＡとの反応により酸付加塩に変換することができる。ＨＡは、ＨＣｌなどの薬学的に許容される酸であることが好ましい。
スキーム１
【化７】
2019535777.tif 000009
ＰＧ１は、アセチル、ＴＢＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＤＰＳ、ＴＨＰ、ＭＯＭ、ＭＥＭ、またはＳＥＭなどであるがこれらに限定されないヒドロキシル保護基である。好ましくは、ＰＧ１はＴＢＳである。ＰＧ２は、ＴＭＳまたはＴＥＳなどであるがこれらに限定されないシリル基である。好ましくは、ＰＧ２はＴＭＳである。Ｒ４は置換または非置換フェニルであり；好ましくは、Ｒ４はフェニルである。
【００２５】
本出願の方法は当分野では報告されていない。化合物（ＩＩ）の合成は、オベチコール酸から５工程で文献（ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２０１３年、４、１１５８）に記載されている。オベチコール酸の合成は、ＫＬＣＡから出発して６工程で米国特許出願公開第２０１３／０３４５１８８号明細書に報告された。全体として、アミン化合物（ＩＩ）を調製する既知の方法は、低収率でＫＬＣＡから出発して１０工程以上を含み、カラムクロマトグラフィーによる精製を必要とし、これは高価であり、大規模商業化には適さない。化合物（ＩＩ）を調製する本発明の方法は、良好な全収率で８工程しか必要とせず、カラムクロマトグラフィーを必要としない。化合物（ＩＩ）は塩（ＨＣｌ塩など）を形成することができ、これは結晶化および再結晶によって精製することができる。化合物４などの重要な中間体は、結晶化によって高純度で得ることができる。
【００２６】
合成スキーム
本発明は、工程１〜８、スキーム２〜５に関連してよりよく理解され、ここで、ＰＧ１、Ｒ４、およびＰＧ２は、他に示さない限り、先に定義された通りである。当業者には明らかなように、本発明の方法は、適切な反応物を代用することによって実施することができ、工程自体の順序は変えることができる。
【００２７】
工程１：化合物１の化合物２への変換：
【化８】
2019535777.tif 000010
化合物１，３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸（ＫＬＣＡ）は、文献の手順、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、６（５）、６６５−６６９；２００２年に記載の手順に従って、ＣＤＣＡから大規模に調製することができる。
【００２８】
工程１は、アセチル、ＴＢＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＤＰＳ、ＴＨＰ、ＭＯＭ、ＭＥＭ、およびＳＥＭであり得るがこれらに限定されない、適切なヒドロキシル保護基ＰＧ１を用いたＫＬＣＡの３−ヒドロキシル基の保護である。好ましくは、ＰＧ１はｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である。工程１において、ＫＬＣＡを、イミダゾール、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどであるがこれらに限定されない塩基の存在下で、試薬ＰＧ１−Ｘ（式中、Ｘは脱離基、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆである）と反応させる。好ましい塩基はイミダゾールである。ＫＣＬＡを、好ましくは、２〜２．５当量、例えば、２当量、２．２当量、または２．５当量などであるがこれらに限定されない化学量論量または過剰量のヒドロキシル保護試薬と反応させて、式（１ａ）の３，２４−ビス−Ｏ−ＰＧ１中間体を生成し、ＭｅＯＨなどであるがこれに限定されないアルコール、およびＫ２ＣＯ３であるがこれに限定されない無機塩基で処理して、化合物２を得る。一態様では、３，２４−ビス−Ｏ−ＰＧ１中間体である化合物１ａを単離し、次いで化合物２に変換する。好ましい態様では、化合物１ａは単離されずに化合物２に直接変換される。
【００２９】
工程２：化合物２の化合物３への変換：
【化９】
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工程２は、中間体イソシアネート化合物２ａを生成するクルチウス転位による化合物２の化合物３への変換である。一態様では、イソシアネート中間体２ａは、高温で、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどであるがこれらに限定されない有機塩基の存在下で、化合物２をＤＰＰＡなどであるがこれに限定されない適切なアシルアジド形成試薬と反応させることによって、イン・サイチュで直接生成される。好ましい有機塩基はＤＩＰＥＡである。一態様では、高温は５０〜１２０℃である。一態様では、温度は６０〜１１０℃である。一態様では、温度は８０〜９０℃である。他の態様では、イソシアネート中間体２ａを、当業者に周知のアシルアジド合成手順により、最初に−１０〜２５℃などのより低い温度で、化合物２のカルボキシル基をアシルアジド中間体２ｂに変換することによって生成し、次いで、アシルアジド中間体２ｂを、５０〜１２０℃などの高温で加熱すると、イソシアネート中間体２ａに変換する。イソシアネート中間体２ａを、ベンジルアルコールまたは置換ベンジルアルコールＲ４ＣＨ２ＯＨと反応させて化合物３を得る。工程２の一態様では、Ｒ４ＣＨ２ＯＨと反応させる前にイソシアネート中間体２ａを単離する。好ましい一態様では、イソシアネート中間体２ａをイン・サイチュで生成させ、粗生成物をＲ４ＣＨ２ＯＨと反応させて化合物３を直接得る。
【００３０】
工程３：化合物３の化合物４への変換：
【化１０】
2019535777.tif 000012
工程３は、化合物３の保護基ＰＧ１を除去することによる、化合物４の形成である。保護基は、当業者に周知のように適切な脱保護条件下で除去することができる。例えば、ＰＧ１がシリル基である場合、ＴＢＡＦなどであるがこれに限定されない脱保護試薬、またはＨＣｌなどの酸によって除去することができる。好ましくは、化合物３は、プロトン性溶媒中で酸で処理される。工程３の一態様では、工程２からの化合物３をさらに精製することなく直接使用する。好ましくは、化合物３を、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、Ｈ２Ｏまたはこれら溶媒の２種以上の混合物などであるがこれらに限定されないプロトン性溶媒中で、または上記プロトン性溶媒とＴＨＦ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、アセトニトリルもしくはトルエンなどであるがこれに限定されない非プロトン性溶媒との混合物中で、ＨＣｌなどの酸で処理する。好ましい態様では、溶媒はＭｅＯＨである。他の好ましい態様では、溶媒はＥｔＯＨである。反応は、−１０〜５０℃の範囲の温度で実施することができる。好ましい態様では、反応温度は０〜３０℃である。他の好ましい態様では、反応温度は約２５℃である。さらに他の好ましい態様では、化合物３を室温でＭｅＯＨ中のＨＣｌで処理して化合物４を得る。化合物４をＭｅＯＨから結晶化して、８５％を超える純度の化合物４を得ることができる。一態様では、得られた化合物４の純度は９０％より大きい。一態様では、得られた化合物４の純度は９５％より大きい。
【００３１】
化合物２から化合物４への変換の全収率は、２工程での化合物４の再結晶後に、６０％を超える。
【００３２】
工程４：化合物４の化合物５への変換：
【化１１】
2019535777.tif 000013
工程４は、ＤＣＭおよびＴＨＦなどであるがこれらに限定されない非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で、化合物４をシリル化剤と反応させてシリルエーテル化合物５を形成することである。
【００３３】
工程４の一態様では、シリル化剤は、ＴＭＳＣｌであり、塩基は、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳまたはＬＤＡなどであるがこれらに限定されない強有機塩基であり、反応は、約−７８℃などの低温で起こる。
【００３４】
工程４の他の好ましい態様では、ＴＭＳＯＴｆはシリル化剤であり、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどであるがこれらに限定されない有機塩基と共に、−２０〜３０℃の範囲の反応温度で使用される。好ましい態様では、反応温度は約−５〜約１５℃である。他の態様では、温度は約０℃である。ＴＭＳＯＴｆ対化合物４のモル比は、３〜１２の範囲が好ましい。一態様では、モル比は３〜６である。一態様では、モル比は４．５〜５．５である。
【００３５】
工程５：化合物５の化合物６への変換：
【化１２】
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工程５は、化合物５とアセトアルデヒドとのアルドール反応による中間体化合物５ａの生成、続いてＢＦ３試薬またはＴｉ（ＯｉＰｒ）４などであるがこれらに限定されないルイス酸の存在下での脱離による化合物６の生成である。工程５の一態様では、ルイス酸はＢＦ３・Ｅｔ２ＯなどのＢＦ３の付加物である。反応は、ＤＣＭなどであるがこれに限定されない非プロトン性溶媒中で行われる。反応温度は、約−７８℃〜室温（約２５℃）が好ましい。一態様では、反応温度は約−７８〜約−５０℃である。他の好ましい態様では、反応温度は約−６０℃である。
【００３６】
工程５を実施する前に、工程４からの粗化合物５中の残留水を除去して、化合物５の分解を制御することが好ましい。一態様では、工程４で生成した化合物５を、ＤＣＭ、ヘプタン、ヘキサンまたはトルエンなどであるがこれらに限定されない非プロトン性溶媒に溶解し、水で徹底的に洗浄して微量の塩基を除去する。含水量は、ＤＣＭ、ヘキサン、ヘプタン、トルエンまたはＴＨＦなどの無水非プロトン性溶媒との共蒸留により０．５％未満（カールフィッシャー滴定）に制限されることが好ましい。
【００３７】
約−７８〜約−５０℃での、化合物５とアセトアルデヒドとの反応に続いて、アルドール生成物化合物５ａが最初に主生成物として形成される。次いで、メタノールを反応混合物に添加して反応を停止させ、脱離を促進してオレフィン化合物６を形成する。あるいは、オレフィン形成を促進して化合物６を得るためのメタノールを添加せずに、反応をより高い温度、例えば−１０℃〜室温で進行させることができる。
【００３８】
工程５の一態様では、化合物６は、下記の化合物６Ａの構造によって示されるように、Ｅ−およびＺ−オレフィン異性体の混合物である。Ｅ／Ｚ比は１／１〜９／１超である。
【化１３】
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【００３９】
工程５の一態様では、Ｅ−異性体化合物６が主要異性体として得られる（Ｅ−異性体６は８０％超であり、Ｚ−異性体は２０％未満である）。他の態様では、Ｅ−異性体は９０％超であり、Ｚ−異性体は１０％未満である。他の態様では、Ｅ−異性体は９５％超であり、Ｚ−異性体は５％未満である。
【００４０】
工程５の一態様では、粗生成物６は５％未満のケトン化合物３を含む。他の態様では、粗生成物６は３％未満のケトン化合物３を含む。他の態様では、粗生成物６は２％未満のケトン化合物３を含む。
【００４１】
工程６：化合物６の化合物７への変換：
【化１４】
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工程６では、工程５からの化合物６を接触水素化により化合物７に変換して、ベンジルカルバメート保護基を除去し、一工程でオレフィンを還元する。工程６の一態様では、工程５の後処理後に得られた粗生成物６を精製することなく直接使用する。工程６の一態様では、粗生成物６はＥ−およびＺ−オレフィン異性体（６Ａ）の両方を含む。Ｚ−異性体の割合は、０〜５０％の範囲が好ましい。
【００４２】
接触水素化は、炭素上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＯＨ）２およびＰｔＯ２などであるがこれらに限定されない触媒の存在下で行われる。好ましい触媒はＰｄ／Ｃである。このＰｄ／Ｃのパラジウム含有量は、約５〜約１０％の範囲であり得る。触媒の量は、約１〜約１０モル％の範囲であり得る。水素源は、水素ガスおよびギ酸アンモニウムであり得るが、これらに限定されない。水素ガスの圧力は、大気圧〜約５００ｐｓｉの範囲が好ましい。工程６の一態様では、水素ガスの圧力は大気圧である。工程６の一態様では、水素ガスの圧力は約５０〜約１５０ｐｓｉである。工程６の反応温度は、約５〜約１２０℃の範囲が好ましい。工程６の一態様では、反応温度は約５〜約８０℃である。工程６の一態様では、反応温度は約２０〜約５０℃である。工程６の一態様では、反応温度はほぼ室温（約２５℃）である。工程６の一態様では、反応温度は約５０℃である。反応は、プロトン性もしくは非プロトン性溶媒または２種以上の溶媒の混合物中で行うことができる。適切な溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、およびＴＨＦが挙げられるが、これらに限定されない。工程６の一態様では、溶媒はエタノールである。工程６の他の態様では、溶媒はメタノールである。工程６の他の態様では、溶媒はメタノールとＴＨＦの混合物である。工程６の一態様では、エタノールとＴＨＦの混合物を溶媒として使用する。
【００４３】
特定の実施形態では、化合物７は６α−エチル異性体と６β−エチル異性体の混合物として生成される。特定の実施形態では、６β−エチル異性体は生成物中の主要異性体である。工程６の一態様では、粗化合物７は２０％未満の６α−エチル異性体を含む。工程６の一態様では、粗化合物７は１０％未満の６α−エチル異性体を含む。工程６の一態様では、粗化合物７は５％未満の６α−エチル異性体を含む。
【００４４】
化合物７は６β−エチル異性体として上に示されているが、化合物が６−αおよび６−β−エチル異性体の混合物である実施形態では、以下の化合物７Ａとして表すことができる。
【化１５】
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【００４５】
工程７：化合物７の化合物８への変換：
【化１６】
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工程７は、塩基性条件下で、化合物７の６β−エチル異性体から６α−エチル異性体、化合物８へのエピマー化である。工程７の一態様では、６β−エチル異性体および６α−異性体の両方を含む工程６から得られた粗生成物は、さらなる精製なしで工程７において使用される。
【００４６】
塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり得るが、これらに限定されない。一態様では、塩基は水酸化ナトリウム水溶液である。工程７の一態様では、塩基は水中５０％水酸化ナトリウム溶液である。
【００４７】
工程７の一態様では、工程６の粗生成物は、濾過によりＰｄ／Ｃなどの触媒を除去した後に工程７で直接使用される。工程７の一態様では、粗生成物７は、触媒および溶媒の除去後に使用される。
【００４８】
工程７は、メタノールまたはエタノールなどであるがこれらに限定されないプロトン性溶媒、またはメタノールまたはエタノールおよびＴＨＦの混合物などであるがこれらに限定されないプロトン性および非プロトン性溶媒の混合物中で行われるのが好ましい。
【００４９】
工程７の一態様では、溶媒はエタノールである。工程７の他の態様では、溶媒はメタノールである。工程７の他の態様では、溶媒はエタノールとＴＨＦの混合物である。工程７の他の態様では、溶媒はメタノールとＴＨＦの混合物である。
【００５０】
工程８：化合物８の化合物（ＩＩ）への変換：
【化１７】
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工程８ａは、式ＩＩの７α−ヒドロキシ化合物を形成するための化合物８の７−ケトンの還元である。適切な還元剤としては、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３およびＮａＢＨ４が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい還元剤はＮａＢＨ４である。好ましい一態様では、化合物８を含む工程７からの粗反応混合物は、例えば混合物を約０℃に冷却し、ＮａＢＨ４などの還元剤を添加することによる後処理なしで、直接工程８ａにおいて使用される。他の態様では、粗化合物８を、工程７の後に、例えば標準的な水性後処理により単離し、さらに精製することなく工程８で直接使用する。
【００５１】
工程８ａの反応温度は、約０〜約１００℃の範囲が好ましい。工程８の一態様では、反応温度は約０℃である。工程８ａの一態様では、反応温度はほぼ室温（２５℃）である。工程８ａの一態様では、反応温度は約５０℃である。
【００５２】
工程８ａは、メタノールまたはエタノールなどであるがこれらに限定されないプロトン性溶媒、またはメタノールとＴＨＦとの混合物もしくはエタノールとＴＨＦとの混合物などであるがこれらに限定されないプロトン性および非プロトン性溶媒の混合物中で行われるのが好ましい。
【００５３】
還元が完了したら、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、生成物をメタノールとＤＣＭ、エタノールとＤＣＭ、またはメタノールとＭＴＢＥなどの溶媒の混合物で抽出するのが好ましい。
【００５４】
工程８ｂでは、次いで、式ＩＩの化合物を含む混合抽出物を酸ＨＡで酸性化して、式ＩＩの化合物のＨＡ塩である化合物９を生成する。好ましくは、ＨＡは薬学的に許容される酸である。適切な酸ＨＡとしては、ＨＣｌ、ＴｓＯＨ、およびＨ２ＳＯ４が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ＨＡはＨＣｌである。
【００５５】
化合物９は、アセトニトリル、メタノールおよびＤＣＭ、エタノールおよびＤＣＭ、またはメタノールおよびＭＴＢＥなどであるがこれらに限定されない溶媒系から結晶化することができる。好ましくは、化合物９はメタノールおよびＭＴＢＥから再結晶される。
【００５６】
工程８ａおよび工程８ｂの一態様では、結晶化後に得られた化合物９の純度は、ＨＰＬＣ分析により９０％を超える。工程８ａおよび工程８ｂの一態様では、結晶化後に得られた化合物９の純度は、ＨＰＬＣ分析により９５％を超える。工程８ａおよび工程８ｂの一態様では、結晶化後に得られた化合物９の純度は、ＨＰＬＣ分析により９８％を超える。
【００５７】
スキーム１による工程３〜工程８は、化合物４および化合物９を結晶化によって精製するのが好ましい。化合物５は精製せずに粗生成物として使用するのが好ましい。化合物６、化合物７および化合物８は、好ましくは粗製物質として得られ、次の工程で直接使用されるか、またはさらに好ましくは単離方法なしにワンポット様式で直接使用する。化合物７および化合物８は、それらのＨＡ塩として分離することもできる。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本発明はまた、スキーム２に示すように、化合物（ＩＩ）から出発する、式（Ｉ）の化合物の調製方法を含む。
スキーム２
【化１８】
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【００５９】
上記方法は、有機塩基の存在下で、化合物（ＩＩ）を１０Ｅで表される化合物と反応させることにより、化合物（ＩＩ）を式（Ｉ）の化合物に変換することを含み、Ｒ１は先に定義された通りであり、Ｒ’はイミダゾール−１−イル、アルキル−Ｏ−アリール−Ｏ、Ｃｌ、またはＣＣｌ３である。上記反応は、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはトルエンであるがこれらに限定されない非プロトン性溶媒中で行われる。他の態様では、反応溶媒は、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはトルエンなどの非プロトン性溶媒と、イソプロパノール、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどのプロトン性溶媒との混合物である。好ましい一態様では、反応溶媒は、トルエンとイソプロパノールとの混合物である。適切な有機塩基としては、トリメチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。反応温度は約０〜約８０℃の範囲が好ましい。一態様では、反応は約０℃で行われる。他の態様では、反応はほぼ室温（約２５℃）で行われる。さらに他の態様では、反応は約５０℃で行われる。
【００６０】
好ましくは、化合物１０ＥのＲ’はイミダゾール−１−イル、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−またはＰｈＯ−である。より好ましくは、Ｒ’はＰｈＯ−である。
【００６１】
この反応で使用される溶媒、有機塩基および反応条件はまた、スキーム３に示される化合物（ＩＩＩ）の調製においても使用され得る。
【００６２】
化合物（ＩＩＩ）の調製方法
本発明の方法はまた、スキーム３に記載の方法に従って、化合物（ＩＩ）から出発する、化合物（ＩＩＩ）の調製方法を含む。
スキーム３
【化１９】
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【００６３】
上記方法は、有機塩基の存在下で、以下に示すもののような適切な試薬を用いてアミン化合物（ＩＩ）をスルホニル尿素化合物（ＩＩＩ）に変換することを含む。
【化２０】
2019535777.tif 000022
【００６４】
一態様では、試薬は１０Ｂであり、これはスルホンアミド化合物１０ＡをＣＤＩと反応させることによって形成することができる。
【００６５】
他の態様では、上記試薬はスルホニルカルバメート化合物１０Ｃであり得、ここでＲ５アルキルまたはアリール、好ましくはメチル、エチルまたはフェニルである。好ましい試薬は１０Ｄである。
【００６６】
一態様では、アミン化合物（ＩＩ）は、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはトルエンなどであるがこれらに限定されない非プロトン性溶媒中で１０Ｄと反応する。他の態様では、反応溶媒は、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはトルエンなどの非プロトン性溶媒と、イソプロパノール、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどのプロトン性溶媒との混合物である。好ましい一態様では、反応溶媒は、トルエンとイソプロパノールとの混合物である。適切な有機塩基としては、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。反応温度は約０〜約８０℃の範囲が好ましい。一態様では、反応は約０℃で行われる。他の態様では、反応はほぼ室温（約２５℃）で行われる。さらに他の態様では、反応は約５０℃で行われる。
【００６７】
好ましくは、この方法で使用されるスルホニル試薬１０Ｂまたは１０Ｃ、例えば化合物１０Ｄの量は、以下に示される構造を有する副生成物１１の形成を最小にするように選択される。例えば、反応混合物中に過剰量の化合物１０Ｄが存在すると、副生成物１１が形成される傾向がある。イソプロパノールなどのプロトン性溶媒を含む反応溶媒系では、副生成物１１の形成を最小限に抑えることができる。
【化２１】
2019535777.tif 000023
【００６８】
一態様では、化合物（ＩＩ）と化合物１０Ｄとのモル比は、約１対１である。他の態様では、化合物（ＩＩ）と化合物１０Ｄとのモル比は、約１対１．０５である。さらに他の態様では、式ＩＩの化合物と化合物１０Ｄのモル比は、約１対１．１である。さらに他の態様では、化合物（ＩＩ）と化合物１０Ｄとのモル比は、１対１．１５である。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物のジエチルアンモニウム塩の結晶形の調製方法
他の実施形態では、本発明は、スキーム４に示すように、式（Ｉ）の化合物のジエチルアンモニウム塩の結晶形の調製方法を提供する。
スキーム４
【化２２】
2019535777.tif 000024
上記方法は、溶液中で式（Ｉ）の化合物を過剰のジエチルアミンで処理し、それによって式（ＩＶ）としてスキーム４に示す式（Ｉ）の化合物のジエチルアンモニウム塩を形成することを含む。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、スキーム２に示す方法の粗生成物としてのジエチルアミンと反応させる。すなわち、式（Ｉ）の化合物は、化合物を単離および／または精製することなくジエチルアミンと反応させることができる。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ジエチルアミンとの反応の前に単離および／または精製される。
【００７０】
化合物（ＩＩＩ）のジエチルアンモニウム塩の結晶形の調製方法
他の実施形態では、本発明は、スキーム５に示すように、化合物（ＩＩＩ）のジエチルアンモニウム塩の結晶形の調製方法を提供する。
スキーム５
【化２３】
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スキーム５は、好ましくは結晶質で高純度の生成物１２、すなわち化合物（ＩＩＩ）のジエチルアンモニウム塩の形成を記述する。一態様では、スキーム３の方法に従う粗化合物（ＩＩＩ）は、さらに精製することなく酸性後処理後に使用される。他の実施形態では、化合物（ＩＩＩ）は、ジエチルアミンとの反応の前に単離および／または精製される。この方法で使用するのに適した溶媒は、アセトン、酢酸イソプロピルおよび酢酸エチルを含むが、これらに限定されない。好ましくは、溶媒はアセトンである。アセトン中のジエチルアミンで粗化合物（ＩＩＩ）を処理すると、化合物１２は結晶性物質として溶液からゆっくり結晶化する。塩形成プロセスにおけるジエチルアミンと化合物（ＩＩＩ）とのモル比は、約１：１〜約１０：１の範囲が好ましい。
【００７１】
一態様では、ジエチルアミンと化合物（ＩＩＩ）とのモル比は、約１：１〜約５：１の範囲である。他の態様では、ジエチルアミンと化合物（ＩＩＩ）とのモル比は、約１．２：１〜約３：１の範囲である。さらに他の態様では、ジエチルアミンと化合物（ＩＩＩ）とのモル比は、約１．２：１〜約２：１の範囲である。
【００７２】
一実施形態では、反応後、化合物１２は、粗反応混合物から直接結晶化される。一態様では、化合物１２は、結晶化後に約９０％を超える純度で得られる。他の態様では、化合物１２は、結晶化後に約９５％を超える純度で得られる。さらに他の態様では、化合物１２は、結晶化後に約９８％を超える純度で得られる。
【００７３】
他の実施形態では、化合物１２は、アセトン、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルなどであるがこれらに限定されない溶媒から再結晶化される。
【００７４】
他の実施形態では、化合物１２は、ＭｅＯＨとアセトン、酢酸エチルとアセトン、またはトルエンとアセトンなどであるがこれらに限定されない溶媒の混合物から再結晶化される。一態様では、最初にＭｅＯＨを添加して化合物１２を溶解し、次いでＭｅＯＨを部分的に除去することによって溶液を濃縮し、続いてアセトンを添加して化合物１２の結晶形を生成させる。一態様では、化合物１２を、約４０〜５０℃に加熱することにより、好ましくは５〜２０メタノール容量％の範囲のメタノールとアセトンとの混合物に溶解させる。次いで溶液を０℃〜室温に冷却して、化合物１２の結晶形を生成させる。好ましくは、メタノール対アセトンの体積比は１：９である。一態様では、化合物１２は、再結晶化後に約９０％を超える純度で得られる。他の態様では、化合物１２は、再結晶化後に約９５％を超える純度で得られる。さらに他の態様では、化合物１２は、再結晶化後に約９８％を超える純度で得られる。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物の非晶形の調製方法
他の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）のジエチルアンモニウム塩から出発する、式（Ｉ）の化合物の非晶質固体形態の調製方法を提供する。この方法をスキーム６に示す。
スキーム６
【化２４】
2019535777.tif 000026
上記方法は、式（ＩＶ）の化合物を溶液中の酸で処理して式（Ｉ）の化合物を形成し、次いで式（Ｉ）の化合物の非晶質固体形態を単離する工程を含む。一態様では、使用される酸はクエン酸である。他の態様では、使用される酸はＨＣｌである。
【００７６】
化合物（ＩＩＩ）の非晶形の調製方法
他の実施形態では、本発明は、化合物１２から出発する、化合物（ＩＩＩ）の非晶質固体形態の調製方法を提供する。この方法をスキーム７に示す。
スキーム７
【化２５】
2019535777.tif 000027
上記方法は、化合物１２を溶液中の酸と反応させて、化合物（ＩＩＩ）を調製すること、および化合物（ＩＩＩ）の非晶形を単離することを含む。一態様では、使用される酸はクエン酸である。他の態様では、酸はＨＣｌである。一実施形態では、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭまたはｉＰｒＯＡｃなどであるがこれらに限定されない有機溶媒中の化合物１２の溶液を、酸の水溶液で洗浄することによって、化合物１２を酸と反応させる。一態様では、有機溶媒はＥｔＯＡｃである。一態様では、酸性水溶液は水中の１０％クエン酸である。好ましくは、上記方法は、有機相を乾燥および濃縮して式ＩＩＩの化合物の非晶質固体形態を提供することをさらに含む。他の実施形態では、化合物１２の溶液を酸で洗浄し、次いで溶媒をメタノールに交換する。メタノール溶液を水に添加して沈殿物を形成し、これを好ましくは濾過によって単離して、非晶質固体形態の化合物ＩＩＩを得る。
【００７７】
定義
以下に挙げるのは、本発明を記述するために使用される様々な用語の定義である。これらの定義は、個々にまたはより大きなグループの一部としてのいずれかで、特定の場合に特に限定されない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して使用されるときの用語に適用される。
【００７８】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、飽和一価直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。好ましいアルキル基としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ８アルキル基が挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル基が挙げられるが、これらに限定されず、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、単一の水素原子の除去によって炭化水素部分に由来する一価の基を意味し、ここで炭化水素部分は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する。好ましいアルケニル基としては、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８アルケニル基が挙げられる。アルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、単一の水素原子の除去によって炭化水素部分に由来する一価の基を意味し、炭化水素部分は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する。好ましいアルキニル基としては、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニル基が含まれる。代表的なアルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式飽和環状炭素、または二環式もしくは三環式基縮合、架橋またはスピロ系を指し、炭素原子はオキソ置換されてもよく、または環外オレフィン性二重結合で置換されてもよい。好ましいシクロアルキル基としては、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基が挙げられる。Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されず；Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、スピロ［２．５］オクチル、３−メチレンビシクロ［３．２．１］オクチル、スピロ［４．４］ノナニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル、スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、スピロ［２．５］オクタン−４−イル、およびビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イルなど挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する単環式もしくは多環式環状炭素、または二環式もしくは三環式基縮合、架橋もしくはスピロ系を指し、炭素原子はオキソ置換されてもよく、または環外オレフィン性二重結合で置換されてもよい。好ましいシクロアルケニル基としては、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルおよびＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル基が挙げられる。Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルケニルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられるが、これらに限定されず；Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルケニルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エニル、スピロ［２．５］オクタ−４−エニル、スピロ［４．４］ノナ−１−エニル、ビシクロ［４．２．１］ノナ−３−エン−９−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
用語「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」は、互換的に使用することができ、非芳香環または二環式もしくは三環式基縮合、架橋もしくはスピロ系を指し、（ｉ）各環系は、酸素、硫黄および窒素から選択された少なくとも１個のヘテロ原子を独立して含み、（ｉｉ）各環系は、飽和または不飽和であり得、（ｉｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されてもよく、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は、四級化されてもよく、（ｖ）任意の上述の環は、芳香族環に縮合していてもよく、（ｖｉ）残りの環原子は、オキソ置換されてもよく、または環外オレフィン性二重結合で置換されてもよい炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフリル、２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、５−アザスピロ［２．５］オクチル、１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル、７−オキソオキセパン−４−イル、およびテトラヒドロフリルが挙げられるが、これらに限定されない。このような複素環式基は、さらに置換されていてもよい。ヘテロアリールまたは複素環式基は、（可能な場合）Ｃ結合型またはＮ結合型であり得る。
【００８４】
本明細書で使用される用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびインデニルを含むがこれらに限定されない、少なくとも１つの芳香環を含む単環式または多環式環状炭素系を指す。多環式アリールは、少なくとも１つの芳香環を含む多環式環系である。多環式アリールは、縮合環、共有結合した環、またはそれらの組み合わせを含み得る。
【００８５】
本明細書で使用される用語「アリールアルキル」は、アルキレン鎖がアリール基に結合している官能基、例えば−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルを指す。用語「置換アリールアルキル」は、アリール基が置換されているアリールアルキル官能基を意味する。例としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアリールアルキル基としては、アリール−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基が挙げられる。
【００８６】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される少なくとも１つの環原子を含む少なくとも１つの５または６員芳香環を含む単環式、二環式または三環式基を指す。好ましいヘテロアリール基は単環式または二環式である。ヘテロアリール基としては、５または６個の環原子を有する単環式基および８〜１０個の環原子を含む縮合二環式基が挙げられる。ヘテロアリール基としては、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノキサリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基に結合しているアルキレン鎖を指す。用語「置換ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基が置換されているヘテロアリールアルキル官能基を意味する。例としては、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいヘテロアリールアルキル基としては、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基が挙げられる。
【００８８】
本明細書で使用される用語「ビアリール」は、２つのアリール基、２つのヘテロアリール基、またはアリール基とヘテロアリール基とからなる部分を指し、ここで２つの基は単結合によって結合している。置換ビアリール基は、連結された基の少なくとも１つが、少なくとも１つの非水素置換基を有するビアリール部分である。ビアリール基の例としては、ビフェニル、ピリジルフェニル、ピリミジルフェニル、ピリミジルピリジルおよびピリミジロキサジゾリル基が挙げられる。
【００８９】
用語「アリール−ヘテロシクリル」は、単結合によって複素環式基に結合している単環式アリールまたはヘテロアリール基を含む二環式基を指す。アリール−ヘテロシクリル基の例としては、フェニル−ピペリジニルおよびピリジル−ピペリジニル基が挙げられる。
【００９０】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アルコキシ」は、特に明記しない限り、酸素原子を介して分子の残りに結合する、指定された数の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）および高級同族体ならびに異性体を意味する。好ましいアルコキシは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシである。
【００９１】
用語「置換された」は、１、２、または３個以上の水素原子を、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル；Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、保護されたヒドロキシ基、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、保護されたアミノ、オキソ、チオキソ、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアリール、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−ＣＯ２−Ｃ２−〜Ｃ８アルキニル、ＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロ−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ，−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキルまたはメチルチオ−メチルが挙げられるがこれらに限定されない置換基で、独立して交換したことによる置換を指す。アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルなどは、さらに置換され得ることが理解される。場合によっては、置換部分中の各置換基は、さらに１つまたは複数の基で置換されていてもよく、各基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＮＨ２から独立して選択される。
【００９２】
本明細書で使用される用語「置換されていてもよく」は、言及される基が置換されていても、いなくてもよいことを意味する。一実施形態において、言及される基は、ゼロ置換基で置換されていてもよく、すなわち言及される基は非置換である。他の実施形態において、言及される基は、本明細書に記載の基から個別かつ独立して選択される１つまたは複数の追加の基で置換されていてもよい。
【００９３】
本発明によれば、本明細書に記載のアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールはいずれも、任意の芳香族基であり得る。芳香族基は、置換または非置換であり得る。
【００９４】
本明細書に記載のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分はいずれも、脂肪族基、脂環式基または複素環式基でもあり得ることが理解される。「脂肪族基」は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子の任意の組み合わせを含み得、１つまたは複数の不飽和単位、例えば二重および／または三重結合を含んでもよい非芳香族部分である。脂肪族基は、直鎖状、分岐状または環状であり得、好ましくは約１〜２４個の炭素原子、より典型的には約１〜１２個の炭素原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基としては、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンなどのポリアルコキシアルキルが挙げられる。このような脂肪族基はさらに置換されていてもよい。本明細書に記載のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基の代わりに脂肪族基を使用してもよいことが理解される。
【００９５】
本明細書で使用される用語「脂環式」は、単一の水素原子の除去により単環式または多環式飽和環状炭素化合物から誘導される一価の基を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。このような脂環式基はさらに置換されていてもよい。
【００９６】
本発明の様々な実施形態では、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルが一価または二価であることが意図されることは明らかであろう。したがって、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレンおよびヘテロシクロアルキレン基は、上記定義に含まれるべきであり、本明細書中の式に適切な原子価を与えるために適用可能である。
【００９７】
本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
【００９８】
用語「水素」は、水素および重水素を含む。加えて、得られる化合物が薬学的に許容される限り、原子の記載はその原子の他の同位体を含む。
【００９９】
特定の実施形態では、本明細書の各式の化合物は、同位体標識化合物を含むと定義される。「同位体標識化合物」は、指定された元素の特定の同位体において少なくとも１つの原子位置が、その同位体の天然存在量よりも有意に大きいレベルまで富化されている化合物である。例えば、化合物中の１つまたは複数の水素原子位置は、天然存在量の重水素より有意に大きいレベルまで重水素が富化されることができ、例えば、少なくとも１％、好ましくは少なくとも２０％または少なくとも５０％のレベルまで富化される。そのような重水素化化合物は、例えば、その非重水素化類似体よりもゆっくり代謝されてもよく、したがって対象に投与された際により長い半減期を示す。そのような化合物は、当業者に周知の方法を用いて、例えば重水素化出発物質を用いることにより合成することができる。そうでないと記載されていない限り、同位体標識化合物は薬学的に許容される。
【０１００】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシ活性化基」は、ヒドロキシル基を活性化して、置換または脱離反応などの合成手順中に脱離することが当業者に周知の不安定な化学部分を指す。ヒドロキシル活性化基の例としては、メシレート、トシレート、トリフレート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
本明細書で使用される用語「活性化ヒドロキシル」は、例えば、メシレート、トシレート、トリフレート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネート基を含む、上で定義されたようなヒドロキシル活性化基で活性化されたヒドロキシ基を指す。
【０１０２】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシ保護基」は、合成手順中の望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護することが当業者に周知の不安定な化学部分を指す。上記合成手順の後、本明細書に記載のヒドロキシ保護基は、選択的に除去することができる。当業者に周知のヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９９９年）に一般的に記載されている。ヒドロキシル保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、アリル、ベンジル、トリフェニル−メチル（トリチル）、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、メタンスルホニル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。
【０１０３】
本明細書で使用される用語「保護されたヒドロキシ」は、例えば、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基を含む、上で定義されたようなヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を指す。
【０１０４】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシプロドラッグ基」は、ヒドロキシ基を被覆またはマスキングすることによって、一過性の様式で、親薬物の物理化学的、したがって生物学的特性を変化させることが当業者に周知のプロモエティ基を指す。上記合成手順の後、本明細書に記載のヒドロキシプロドラッグ基は、インビボでヒドロキシ基に戻ることができなければならない。当業者に周知のヒドロキシプロドラッグ基は、Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｂ．Ｓｌｏａｎ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；第５３巻）、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ社、ニューヨーク（１９９２年）ならびにＳ．Ｓ．ＤｈａｒｅｓｈｗａｒおよびＶ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａによる「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ａｌｃｏｈｏｌｓ  ａｎｄ  Ｐｈｅｎｏｌｓ」、Ｖ．Ｊ．ＳｔｅｌｌａらによるＰｒｏｄｒｕｇｓ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄｓ  Ｐａｒｔ−２、（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  ＡＡＰＳ出版、２００７年、３１〜９９ページに一般的に記載されている。
【０１０５】
本明細書で使用される用語「アミノ保護基」は、合成手順中の望ましくない反応に対してアミノ基を保護することが当業者に周知の不安定な化学部分を指す。上記合成手順の後、本明細書に記載のアミノ保護基は、選択的に除去することができる。当該分野で周知のアミノ保護基は、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９９９年）に一般的に記載されている。アミノ保護基の例には、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
本明細書で使用される用語「保護されたアミノ」は、上で定義されたようなアミノ保護基で保護されたアミノ基を指す。
【０１０７】
用語「アミノ酸」は、天然および合成のα、β、γまたはδアミノ酸を指し、タンパク質、またはアミノ酸もしくはタンパク質の代謝における中間体に見られるアミノ酸、すなわちグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、シトルリン、アルギニンおよびヒスチジンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、アミノ酸はＬ配置にある。特定の実施形態では、アミノ酸はＤ配置にある。特定の実施形態では、アミノ酸は、本明細書に記載の化合物の置換基として提供され、上記アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、トレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−スレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リジニル、β−アルギニニルおよびβ−ヒスチジニルからなる群から選択される残基である。
【０１０８】
用語「アミノ酸誘導体」は、本明細書に記載および例示されているように、天然アミノ酸または非天然アミノ酸から誘導可能な基を指す。アミノ酸誘導体は、当業者には明らかであり、エステル、アミノアルコール、アミノアルデヒド、アミノラクトン、ならびに天然および非天然アミノ酸のＮ−メチル誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。一実施形態では、本明細書に記載の化合物の置換基としてアミノ酸誘導体が提供され、置換基は−ＮＲｕ−Ｇ（Ｓｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ１であり、Ｑ１は−ＳＲｖ、−ＮＲｖＲｖまたはアルコキシルであり、Ｒｖは水素またはアルキルであり、Ｓｃは天然または非天然アミノ酸の側鎖であり、ＧはＣｌ〜Ｃ２アルキルであり、Ｒｕは水素であり；またはＲｕおよびＳｃはそれらが結合している原子と一緒になって５員複素環を形成する。一実施形態では、本明細書に記載の化合物の置換基としてアミノ酸誘導体が提供され、置換基は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｇ（Ｓｃ）−ＮＨ−Ｑ２であり、Ｑ２は水素またはアルコキシルであり、Ｓｃ天然または非天然アミノ酸の側鎖であり、ＧはＣ１〜Ｃ２アルキルである。特定の実施形態では、Ｑ２およびＳｃはそれらが結合している原子と一緒になって５員複素環を形成する。特定の実施形態では、Ｇは置換されていてもよいメチレンであり、Ｓｃは水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノイミノアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、スルファニルアルキル、カルバモイルアルキル、アルキルスルファニルアルキルおよびヒドロキシアリールアルキルからなる群から選択される。一実施形態では、本明細書に記載の化合物の置換基としてアミノ酸誘導体が提供され、アミノ酸誘導体はＤ配置にある。一実施形態では、本明細書に記載の化合物の置換基としてアミノ酸誘導体が提供され、アミノ酸誘導体はＬ配置にある。
【０１０９】
用語「脱離基」は、求核置換反応などの置換反応において他の官能基または原子によって置換され得る官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基としては、クロロ、ブロモおよびヨード基；メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなどのスルホン酸エステル基；およびアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基が挙げられる。
【０１１０】
本明細書に記載の化合物が１つまたは複数の不斉中心を含む場合、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して、（Ｒ）−または（Ｓ）−として、またはアミノ酸の（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得る他の立体異性体を生じさせる。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学異性体は、それらのそれぞれの光学活性前駆体から、上記の手順によって、またはラセミ混合物を分割することによって調製することができる。分割は、分割剤の存在下で、クロマトグラフィーによって、または結晶化の繰り返しによって、または当業者に周知のこれらの技術のいくつかの組み合わせによって行うことができる。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９８１年）で見ることができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、そして別段の定めがない限り、化合物はＥおよびＺ両方の幾何異性体を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性型も含まれることが意図されている。本明細書に現れる任意の炭素−炭素二重結合の立体配置は、便宜上選択されているに過ぎず、本文中にその旨が明記されていない限り、特定の立体配置を示すことを意図せず；したがって、本明細書において任意にトランスとして示されている炭素−炭素二重結合は、シス、トランス、または任意の割合の２つの混合物であってもよい。
【０１１１】
本明細書で使用される用語「対象」は、哺乳動物を指す。したがって対象は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを指す。好ましくは、対象はヒトである。対象がヒトである場合、対象は本明細書において患者と呼ばれてもよい。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合ったものである、本発明の方法によって形成される化合物の塩を指す。薬学的に許容される塩は、当業者に周知である。
【０１１３】
Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩をＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１〜１９（１９７７年）において詳述している。上記塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にイン・サイチュで、または遊離塩基官能基と適切な有機酸との反応によって別々に調製することができる。薬学的に許容される塩の例としては、非毒性酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸と形成されるアミノ基の塩、またはイオン交換などの当業者で使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩が挙げられるがこれらに限定されない。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるがこれらに限定されない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合には、無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容されるエステル」とは、インビボで加水分解する本発明の方法によって形成される化合物のエステルを指し、人体中で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものが挙げられる。適切なエステル基としては、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から誘導されるものが挙げられ、各アルキルまたはアルケニル部分は６個以下の炭素原子を有することが好都合である。特定のエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１５】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴い、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合ったものであり、それらの意図する用途に有効な本発明の方法によって形成される化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば本発明の化合物の双性イオン形態を指す。本明細書で使用される「プロドラッグ」は、代謝的手段（例えば、加水分解）によってインビボで変換可能であり、本発明の式によって記載される任意の化合物を与える化合物を意味する。様々な形態のプロドラッグが、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）；Ｗｉｄｄｅｒら（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８５年）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、第５章、１１３−１９１（１９９１年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１−３８（１９９２年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５以下、（１９８８年）；ＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５年）；およびＢｅｒｎａｒｄ  Ｔｅｓｔａ＆Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍａｙｅｒ、「Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（２００２年）に記載されているように、当業者に周知である。
【０１１６】
本明細書で使用される用語「治療」は、緩和、軽減、減少、排除、調整または改善、すなわち病状または状態の退縮を引き起こすことを意味する。治療はまた、例えば、病状または状態がすでに存在している可能性がある場合に、既存の病状または状態の抑制、すなわち進行の抑止、および既存の病状または状態の緩和または改善、すなわち退縮を引き起こすことを含み得る。
【０１１７】
本明細書で使用される用語「予防」は、特に患者または対象がそのような病状または状態に罹患する傾向がある場合に、または病状または状態に罹患するリスクがある場合に、病状または状態が患者または対象に生じるのを完全またはほぼ完全に止めることを意味する。
【０１１８】
さらに、本発明の化合物、例えば、化合物の塩は、水和形もしくは非水和形（無水）の形で、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【０１１９】
「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態において固定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、それによって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水が分子状態をＨ２Ｏとして保持している物質の１つと、１つまたは複数の水の分子との結合によって形成され、そのような結合は、１つまたは複数の水和物を形成することができる。
【０１２０】
本明細書中で使用される場合、用語「類似体」は、構造的に他のものと類似しているが組成がわずかに異なる化合物を指す（１つのある原子を異なる元素の原子で置換すること、または特定の官能基の存在下で、１つのある官能基を他の官能基で置換すること）。したがって、類似体は、基準化合物と機能および外観が類似または同等である化合物である。
【０１２１】
本明細書で使用される用語「非プロトン性溶媒」は、プロトン活性に対して比較的不活性である、すなわちプロトン供与体として作用しない溶媒を指す。例としては、ヘキサンおよびトルエンなどの炭化水素、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルムなどなどのハロゲン化炭化水素、例えばテトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノンなどの複素環式化合物、ならびにジエチルエーテル、ビスメトキシメチルエーテルなどのエーテルが挙げられるがこれらに限定されない。そのような溶媒は当業者に周知であり、個々の溶媒またはそれらの混合物は、例えば試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲のような因子に応じて、特定の化合物および反応条件にとって好ましい可能性がある。非プロトン性溶媒のさらなる議論は、有機化学の教科書または専門のモノグラフ、例えば、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９８６年のＪｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋらによる編集のＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版、第２巻に見ることができる。
【０１２２】
本明細書で使用される用語「プロトン性有機溶媒」または「プロトン性溶媒」は、アルコールなど、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどのプロトンを提供する傾向がある溶媒を指す。そのような溶媒は当業者に周知であり、個々の溶媒またはそれらの混合物は、例えば試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲のような因子に応じて、特定の化合物および反応条件にとって好ましい可能性がある。プロトン性溶媒のさらなる議論は、有機化学の教科書または専門のモノグラフ、例えば、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９８６年のＪｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋらによる編集のＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版、第２巻に見ることができる。
【０１２３】
本発明によって想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすものだけである。本明細書で使用される用語「安定な」は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、かつ本明細書に詳述される目的（例えば、対象への治療的または予防的投与）に有用であるのに十分な期間にわたって化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【０１２４】
合成した化合物は、反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーまたは再結晶などの方法でさらに精製することができる。さらに、様々な合成工程は、所望の化合物を得るために代替の順序または順番で行われてもよい。さらに、本明細書に記載されている溶媒、温度、反応時間などは、例示の目的のためだけであり、反応条件の変化により、本発明の所望のイソオキサゾール生成物を生成することができる。本明細書に記載の化合物を合成するのに有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）には、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ出版（１９８９年）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１年）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４年）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５年）に記述されるものが挙げられる。
【０１２５】
本発明の化合物は、選択的生物学的特性を増強するために、本明細書に記載の合成手段を介して、様々な官能基を付加することによって修飾することができる。そのような修飾としては、所与の生物学的システム（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させ、経口利用可能性を増加させ、注射による投与を可能にする溶解度を増加させ、代謝を変化させそして排泄速度を変化させるものが挙げられる。
【０１２６】
略語
以下のスキームおよび例の説明において使用されている略語は、以下の通りである：
アセチルの場合はＡｃ；
酢酸の場合はＡｃＯＨ；
アセトニトリルの場合はＡＣＮ；
アゾビスイソブチロニトリルの場合はＡＩＢＮ；
水の場合はａｑ；
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートの場合はＢｏｃ２Ｏ；
ｔ−ブトキシカルボニルの場合はＢｏｃ；
過酸化ベンゾイルの場合はＢＰＯ；
ベンゾイルの場合はＢｚ；
ベンジルの場合はＢｎ；
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの場合はｔ−ＢｕＯＫ；
トリブチルスズヒドリドの場合はＢｕ３ＳｎＨ；
塩化ナトリウム水溶液の場合はブライン；
ｎ−ブチルリチウムの場合はｎ−ＢｕＬｉ；
ｉ−ブチルリチウムの場合はｉ−ＢｕＬｉ；
ｔ−ブチルリチウムの場合はｔ−ＢｕＬｉ；
ｔｅｒｔ−ブタノールの場合はｔ−ＢｕＯＨ；
臭化テトラブチルアンモニウムの場合はＢｕ４ＮＢｒ；
塩化テトラブチルアンモニウムの場合Ｂｕ４ＮＣｌ；
ヨウ化テトラブチルアンモニウムの場合はＢｕ４ＮＩ；
カルボベンジルオキシの場合はＣｂｚ；
カルボニルジイミダゾールの場合はＣＤＩ；
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの場合はＤＢＵ；
Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの場合はＤＣＣ；
１，２−ジクロロエタンの場合はＤＣＥ；
水素化ジイソブチルアルミニウムの場合はＤＩＢＡＬ−Ｈ；
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの場合はＤＩＰＥＡまたは（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ；
１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オンの場合はデス−マーチンペルヨージナン；
４−ジメチルアミノ−ピリジンの場合はＤＭＡＰ；
１，２−ジメトキシエタンの場合はＤＭＥ；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの場合はＤＭＦ；
ジメチルスルホキシドの場合はＤＭＳＯ；
ジフェニルホスホリルアジドの場合はＤＰＰＡ；
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドの場合はＥＤＣ；
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩の場合はＥＤＣ・ＨＣｌ；
酢酸エチルの場合はＥｔＯＡｃ；
エタノールの場合はＥｔＯＨ；
ジエチルエーテルの場合はＥｔ２Ｏ；
当量の場合はｅｑ．；
９−フルオレニルメトキシカルボニルの場合はＦｍｏｃ；
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの場合はＨＡＴＵ；
時間の場合はｈｒｓ；
カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの場合はＫＨＭＤＳ；
フェニルの場合はＰｈ；
フェニルリチウムの場合はＰｈＬｉ；
リチウムジイソプロピルアミドの場合はＬＤＡ；
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの場合はＬｉＨＭＤＳ；
メトキシメチルの場合はＭＯＭ；
２−メトキシエトキシメチルの場合はＭＥＭ；
メチルｔ−ブチルエーテルの場合はＭＴＢＥ；
メシルの場合はＭｓ；
分の場合はｍｉｎ；
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの場合はＮａＨＭＤＳ；
Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドの場合はＮＭＯ；
一晩の場合はｏ／ｎ；
二クロム酸ピリジニウムの場合はＰＤＣ；
酢酸イソプロピルの場合はｉ−ＰｒＯＡｃ；
フェニルの場合はＰｈ；
ｐ−メトキシベンジルの場合はＰＭＢ；
室温の場合はＲＴまたはｒｔ；
飽和の場合はｓａｔ．；
（トリメチルシリル）エトキシメチルの場合はＳＥＭ；
フッ化テトラブチルアンモニウムの場合はＴＢＡＦ；
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの場合はＴＢＳ；
トリエチルアミンの場合はＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ；
トリフルオロ酢酸の場合はＴＦＡまたはＣＦ３ＣＯＯＨ；
テトラヒドロフランの場合はＴＨＦ；
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの場合はＴＭＥＤＡ；
トリフェニルホスフィンの場合はＴＰＰまたはＰＰｈ３；
トシルまたは−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３の場合はＴｓ；
ｐ−トリルスルホン酸の場合はＴｓＯＨ；
トリメチルシリルの場合はＴＭＳ；
塩化トリメチルシリルの場合はＴＭＳＣｌ；
トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの場合はＴＭＳＯＴｆ；
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルの場合はＴＢＳ；
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルクロリドの場合はＴＢＳＣｌ；
トリエチルシリルの場合はＴＥＳ；
ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルの場合はＴＢＤＰＳ；
トリイソプロピルシリルの場合はＴＩＰＳ；
テトラヒドロピラニルの場合はＴＨＰ；
トリス（トリメチルシリル）シランの場合はＴＴＭＳＳまたは（Ｍｅ３Ｓｉ）３ＳｉＨ；
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの場合はＴＢＭＥ；
トリフルオロメタンスルホン酸無水物の場合はＴｆ２Ｏ；
薄層クロマトグラフィーの場合はＴＬＣ；
ヘキサメチルジシラザンの場合は（ＴＭＳ）２ＮＨ；
トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの場合はＴＭＳＯＴｆ；
過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムの場合はＴＰＡＰ；
トリフェニルホスフィンの場合はＴＰＰまたはＰＰｈ３；
塩化トリチルの場合はＴｒＣｌ。
【０１２７】
本明細書で使用される他のすべての略語は、上で具体的に記載されていないが、当業者が付けるであろう意味に一致するものとする。
【０１２８】
印刷物、電子的、コンピュータ可読記憶媒体またはその他の形態を問わず、本明細書で引用したすべての参考文献は、要約、記事、ジャーナル、出版物、テキスト、論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許および特許公報を含むがこれらに限定されない、それらの全体が参照により明示的に組み込まれる。
【０１２９】
例
本発明の化合物および方法は、例示としてのみ意図され、本発明の範囲を限定することを意図しない、以下の例に関連してよりよく理解される。開示された実施形態に対する様々な変更および修正は、当業者には明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、配合および／または方法に関する変更および修正を含むがこれらに限定されない変更および修正は、本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲から逸脱せずに行ってよい。
【０１３０】
例１．化合物１から化合物２−Ｅの調製。
【化２６】
2019535777.tif 000028
５℃でＮ２下の５０Ｌフラスコにおいて、無水ＴＨＦ（２０．０Ｌ、８ｖ）および無水ＤＭＦ（５．０Ｌ、２ｖ）中の化合物１（２．５ｋｇ、６．４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（２．６ｋｇ、３８．４ｍｏｌ、６．０当量）を少しずつ添加し、内部温度を５℃未満に維持した。無水トルエン（２．５Ｌ、１ｖ）中のＴＢＳＣｌ（２．１０ｋｇ、１４．１ｍｏｌ、２．２当量）の溶液をゆっくり添加し、内部温度を１０℃未満に維持した。反応混合物を１５±５℃で約２時間撹拌し、化合物１が０．５％以下になるまでＨＰＬＣでモニターした。
【０１３１】
メタノール（５．０Ｌ、２．０ｖ）およびＫ２ＣＯ３（４４２．０ｇ、３．２ｍｏｌ、０．５当量）を添加し、３，２４−ビス−ＴＢＳ中間体が完全に化合物２−Ｅに変換したことをＨＰＬＣが示すまで、反応混合物を２０±５℃で約２時間撹拌した。
【０１３２】
次いで、反応混合物を５℃に冷却し、水を添加することによりｐＨを約７に調整した。ＨＣｌ（２Ｎ、９．３Ｌ、３．７ｖ）をゆっくり添加し、内部温度を１５℃未満に維持した。さらに、１０重量％クエン酸水溶液（１２．５Ｌ、２．５ｖ）を添加することにより、ｐＨをさらに４〜５に調整した。混合物をトルエン（２５Ｌ、１０ｖ）で１回抽出した。有機層を分離し、水（２×１０ｋｇ、２×４ｖ）で洗浄し、約３ｖに濃縮した。４ｖのヘプタンを添加し、混合物を約３ｖに濃縮した。追加の４ｖのヘプタンを添加し、混合物を約５ｖに濃縮した。大量の白色固体浮遊物を含む得られた溶液を、１５±５℃に冷却し、濾過した。濾過ケークをヘプタン（２．５Ｌ、１ｖ）で洗浄し、４０±５℃で１６時間、高真空下で乾燥して、白色個体として所望の化合物２−Ｅ（２．９ｋｇ、８９．８％収率、ＨＰＬＣ、ＥＬＳＤ純度：９９．０％）を得た。
【０１３３】
例．化合物２−Ｅから化合物３−Ｅの調製。
【化２７】
2019535777.tif 000029
全反応工程中、窒素ガスを連続的に掃引したフラスコ中で、化合物２−Ｅ（１０３ｇ、約２０４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（８００ｍＬ、８ｖ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（７１．３ｍＬ、４０９ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を約８５℃に加熱した。無水トルエン（１６０ｍＬ、２ｖ）中のＤＰＰＡ（６２ｇ、２２５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液をゆっくり滴下して、添加中の内部温度を約８５±５℃に維持した。約２〜３時間でＤＰＰＡの添加が完了した後、反応混合物をさらに約８５℃でさらに２〜３時間加熱した。次いで、ＢｎＯＨ（２４．３５ｇ、２２５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、続いてＤＢＵ（６２．３ｇ、４０９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。
【０１３４】
得られた濁った混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、１０％クエン酸水溶液（８００ｍＬ、１０ｖ）を２５℃未満でゆっくり添加することによりクエンチした。混合物をトルエン（４００ｍＬ、５ｖ）で１回抽出し、分離した。有機層を１０％クエン酸水溶液（８００ｍＬ、１０ｖ）、Ｈ２Ｏ（２×１０ｖ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８００ｍＬ、１０ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、高真空下でさらに乾燥させ、粗化合物３−Ｅ（１２４．５ｇ、約４％のＢｎＯＨを含む）を得て、これを直接次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ、ＥＳ＋  （ｍ／ｚ）：６２７．５０（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【０１３５】
例３．化合物３−Ｅから化合物４−Ｅの調製。
【化２８】
2019535777.tif 000030
最後の工程からの粗化合物３−Ｅ（約１１２ｇ、約１８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍｌ、４．４ｖ）溶液に、室温で３７％ＨＣｌ水溶液（１．２６ｍＬ）を添加した。約３０分後に固体生成物が沈殿し始めた。室温で一晩撹拌した後、得られた固体沈殿物を濾過により回収し、冷ＭｅＯＨ（約５０〜１００ｍＬ、０．５ｖ〜１ｖ）ですすぎ、高真空下、３０℃で一晩乾燥させ、白色結晶性固体化合物４−Ｅを得た（５６．８ｇ、ＫＣＬＡからの４工程について全収率６２．４％、ＵＶ２１０ｎｍでのＨＰＬＣ純度＝９９．４％）。ＬＣ−ＭＳ、ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５１３．３７（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【０１３６】
例４．化合物４−Ｅから化合物５−Ｅの調製。
【化２９】
2019535777.tif 000031
０℃でＮ２下、無水ＣＨ２Ｃｌ２（９００ｍＬ、２０ｖ）中の化合物４−Ｅ（４５ｇ、９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０１ｍＬ、７２６ｍｍｏｌ、８当量）の溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（８２ｍＬ、４５４ｍｍｏｌ、５当量）を３０分かけて添加し、内部温度を５℃未満に維持した。０℃で約２時間撹拌した後、ＴＬＣはｓｍの完全な消費を示した。次いで、反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ、約９ｖ）に０℃で３時間かけてゆっくり添加し、内部温度を１０℃未満に維持した。得られた有機層を分離し、水（３×１Ｌ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣の油状物をヘキサン（１Ｌ）に再溶解し、水（１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（８００ｍＬ）、水（８００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、高真空下でさらに乾燥させ、白色個体として化合物５−Ｅ（６２．７ｇ）を得て、これを直接次の工程に用いた。
【０１３７】
例５．化合物５−Ｅから化合物６−Ｅの調製。
【化３０】
2019535777.tif 000032
−６０℃（内部温度）でＮ２下、無水ＤＣＭ（５７０ｍＬ、約９ｖ）中の化合物５−Ｅ（６１ｇ、約８１ｍｍｏｌ）の溶液に、冷ＣＨ３ＣＨＯ（１２．０９ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、続いてＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（５４．３ｍＬ、４２８ｍｍｏｌ、５当量）をゆっくり滴下して、内部温度を−６０℃未満に維持した。
【０１３８】
−６０℃で２〜３時間撹拌した後（ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣは、最初のアルドールＨＯ中間体が主生成物として形成されたことを示した）、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ、２ｖ）を２０分かけて滴下し、反応をクエンチした。得られた混合物を１０℃から１５℃までゆっくり温めた。一晩撹拌した後、混合物を予冷した飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｌ）に０℃で添加することにより、反応をクエンチした。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、灰白色固体として粗生成物６−Ｅを得た（４７．４ｇ）。ＬＣ−ＭＳ、ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：５３９．４６（Ｍ＋ＮＨ４＋）。粗化合物６−Ｅを直接次の工程に用いた。
【０１３９】
例６：化合物６−Ｅから化合物９−Ｅの調製。
方法Ａ
【化３１】
2019535777.tif 000033
ＴＨＦ（３０ｍＬ、３ｖ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ、３ｖ）中の化合物６−Ｅ（１０ｇ、約１９．１ｍｍｏｌ、前の工程からの粗生成物）の混合物に、室温（約２５℃）でＰｄ／Ｃを添加した（乾燥基準で５０％の水、１０％のＰｄを含み、１．０２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、０．０２５当量）。反応混合物を室温でＨ２バルーン下で３時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣによりモニターした。完了したら、触媒をセライトで濾過し、ＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）ですすぎ、化合物７を含む濾液を直接次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ、ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３９０．３４（Ｍ＋１）。
【０１４０】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物７（約１９．１ｍｍｏｌ）を含む２５０ｍＬ丸底フラスコに、室温で水中５０％ＮａＯＨ（３．０４ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物をＮ２下で６０℃に加熱し、ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣによりモニターした。２〜３時間後、ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳは、化合物８の完全な形成を示した。ＬＣ−ＭＳ、ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３９０．３４（Ｍ＋１）。
【０１４１】
化合物８（約１９．１ｍｍｏｌ）を含む反応混合物を氷水浴で０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（２．５４ｇ、６７．１ｍｍｏｌ、３．５当量）を少しずつ添加した。反応混合物をゆっくり室温に温め、一晩撹拌し、ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニターした。まだ化合物８が残っている場合、反応物を数時間３５℃に加熱し、反応を完了させた。必要ならば、追加のＮａＢＨ４（最大１当量）も添加することができる。化合物８を完全に消費した後、反応物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約２００ｍＬ）を滴下してクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で１回抽出し、ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）でもう１回抽出した。一体化した有機層に、室温でエーテル中の２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、約３当量）を撹拌しながら滴下した。得られた混合物を３５℃（水浴温度）で減圧下でゆっくり濃縮し、約２００ｍＬの溶媒を除去した。濃縮中に大量の無色固体が形成した。得られた混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、そして再び濃縮し、約２００ｍＬの溶媒を除去した。さらに約５０ｍＬのＤＣＭを、大量の無色固体生成物を含む残りの混合物に３５℃で添加し、混合物を一晩ゆっくりと室温に冷却し、結晶化プロセスを完了させた。固体生成物を濾過により回収し、ＤＣＭ（３×）ですすぎ、乾燥させ、無色固体として化合物９−ＥのＨＣｌ塩を得た（６．８ｇ、化合物４−Ｅから５工程で収率８３％）化合物９−Ｅ：ＬＣ−ＭＳ、ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：３９２．３５（Ｍ＋１）。
【０１４２】
方法Ｂ
【化３２】
2019535777.tif 000034
工程６ｂ−１において、ＥｔＯＨ中の化合物６−Ｅの溶液（１０ｖ）、湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％の水、２５重量％）を水素化反応器に投入し、１０重量％Ｐｄ／Ｃを小規模で使用した。反応器を真空にし、次いで、窒素雰囲気で不活性化し、次いで、２〜３気圧に水素圧を加えた。２〜３気圧に水素圧を加える手順を３回繰り返す。溶液を２５±５℃および２〜３気圧の水素雰囲気で約１２時間撹拌した。
【０１４３】
化合物６−Ｅの含有量が０．５％以下および化合物７が０．５％以下になるまで、ＨＰＬＣ（およびＬＣ−ＭＳ）により反応をモニターした。通常のＨＰＬＣ法では化合物７−Ｅと化合物７は分離していない。濾過し、濾液を回収し、濾過ケークを２ｖのＥｔＯＨで洗浄し、有機溶液を２．０ｖに濃縮し、ＭＴＢＥ（４ｖ）およびＭＴＢＥ中の２Ｎ  ＨＣｌ（５ｖ、ＭＴＢＥにＨＣｌガスを溶解することにより新たに調製）を他のフラスコに投入し、それを０±５℃に冷却し、工程８からの投入した溶液（ＥｔＯＨ溶液、２ｖ）をＭＴＢＥ（４ｖ）およびＭＴＢＥ中の２Ｎ  ＨＣｌ（５ｖ）の溶液に５℃未満でゆっくり滴下し、０〜５℃で４時間撹拌し、５ｖのＭＴＢＥをゆっくり投入し、０〜５℃で１時間撹拌し、濾過し、ケークを回収し、２ｖのＭＴＢＥで洗浄し、３０±５℃の真空下でケークを乾燥させ、白色固体として化合物７−Ｅを得た（４８０ｇ、３工程で収率約８０％；ＨＰＬＣ（ＥＬＳＤ）＝９８．５％）。
【０１４４】
工程６ｂ−２において、化合物７−ＥおよびＥｔＯＨ（７ｖ）を投入し、２０±５℃に冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液（１０．０当量、総ＮａＯＨは５．０当量）を投入し、６５〜７０℃に加熱し、６０℃で１２時間撹拌し、化合物７−Ｅが０．５％以下になるまでＨＰＬＣ（ＥＬＳＤ）でモニターし、０±５℃に冷却し、０±５℃の６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝７〜８に調整し、３０分間撹拌し、濾過し、ケークを回収し、２ｖのＥｔＯＨで洗浄し、濾液を回収および一体化させ、濾液を化合物８として直接次の工程に用いた。
【０１４５】
工程６ｂ−３において、ＥｔＯＨ中の化合物８の溶液をフラスコに投入し、１０±５℃に冷却し、３０分間かけて１０±５℃でＮａＢＨ４（４．０当量）を少しずつ添加し、２５±５℃で４時間撹拌し、化合物８の含有量が０．５％以下になるまでＨＰＬＣ−ＥＬＳＤにより反応をモニターし、０±５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｖ）で反応をクエンチし、２０ｖのＤＣＭを投入し、分離し、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１（１０ｖ）で抽出し、有機層を一体化させ、０±５℃に冷却し、ＭＴＢＥ中の２Ｎ  ＨＣｌ（４．０当量）を投入し、２０±５℃で３時間撹拌し、２ｖに濃縮し、ＭＴＢＥ（１０ｖ）を投入し、４ｖに濃縮し；溶液は濁っており、６ｖのＭＴＢＥを投入し、０±５℃に冷却し；０±５℃で１時間撹拌し、濾過し、化合物９−Ｅの粗生成物（約５００ｇ）を得た。再結晶手順：粗化合物９−Ｅを５５±５℃でＥｔＯＨ（２．５ｖ）に溶解し、透明な溶液を得て、５５±５℃でＭＴＢＥ（７．５ｖ）を滴下し、濁った溶液を形成し、２時間かけて１０±５℃に冷却し、１０±５℃で２時間撹拌し、濾過し、ケークをＭＴＢＥ（４０ｍＬ、１ｖ）で洗浄し、真空下３０±５℃でケークを乾燥させ、白色固体として化合物９−Ｅを得た（２７０ｇ、２工程で収率５６％）。ＨＰＬＣ（ＥＬＳＤ）純度９８．６％、ＣＡＤによるＨＰＬＣ純度９２．８％）。
【０１４６】
例７：フェニル（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホニル）カルバメート（１０Ｄ）の調製
【化３３】
2019535777.tif 000035
乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド１０Ａ（２０ｇ、９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２．７ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、０℃でクロロギ酸フェニル（１４．１２ｍｌ、１１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ添加した。０℃で４〜６時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（約３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２００ｍＬ）、１０％クエン酸（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を約３５℃で減圧下で約１００ｍＬに濃縮した。大量の固体生成物が結晶化し、得られたスラリーを一晩室温に冷却した。固体沈殿物を濾過により回収し、冷ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）ですすぎ、乾燥させ、所望の生成物フェニル（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホニル）カルバメート１０Ｄ（１９．５ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ、ＥＳ−（ｍ／ｚ）：３３２．１０（Ｍ−１）。
【０１４７】
例８：化合物９−Ｅから化合物（ＩＩＩ）の合成。
方法Ａ：
【化３４】
2019535777.tif 000036
乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ、８ｖ）中の化合物９−Ｅ  ＨＣｌ塩（１ｇ、約２．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８３ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、０℃でフェニル（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホニル）カルバメート（１０Ｄ）（６６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、約０．９５当量）を添加した。０℃で約５分間撹拌した後、氷／水浴を取り外し、反応混合物を室温で約３時間撹拌し、ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニターした。完了したら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（約３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗化合物（ＩＩＩ）（１．４ｇ）を得て、それを塩形成のための直接次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ、ＥＳ−（ｍ／ｚ）：６２９．４０（Ｍ−１）。
【０１４８】
方法Ｂ：
【化３５】
2019535777.tif 000037
５００ｍＬの丸底フラスコに、化合物９−Ｅ（３０ｇ、ＨＣｌ塩、約７０ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ−ＣＡＤによるＨＰＬＣ純度９２．８％）、トルエン（６ｖ、１８０ｍＬ）およびイソプロパノール（３ｖ、９０ｍＬ）を投入し、白色懸濁液を形成し、トリエチルアミン（３０ｍＬ、３当量）を添加して混濁混合物を形成し、氷／水浴で約５℃に冷却し、化合物１０Ｄ（２２．２ｇ、１当量）をバッチ方式で添加し、わずかに発熱を伴い、温度を約１℃上昇させ、室温に温め、室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣによるＩＰＣは反応の完了を示し、酢酸エチル（１０ｖ、３００ｍＬ）で希釈した。１０％クエン酸水溶液（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、白色泡状物／ゴム状物（約６５ｇ）として粗化合物（ＩＩＩ）を得て、それをそのまま次の工程に用いた。
【０１４９】
例９ａ：化合物１２、化合物（ＩＩＩ）のジエチルアミン塩の合成。
【化３６】
2019535777.tif 000038
アセトン（７ｍＬ、５ｖ）中の化合物（ＩＩＩ）（１．４ｇ、約２．１ｍｍｏｌ、最終工程、例８、方法Ａからの粗生成物）の溶液に、ジエチルアミン（０．３１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた溶液を室温で静置して、結晶を形成させた。約４８時間後、得られた無色結晶性固体を濾過により回収し、冷アセトン（２×１．５ｍＬ）ですすいで、無色結晶性固体として化合物１２を得た（１．１ｇ、２工程で化合物８−Ｅから収率約６７％）。ＬＣ−ＭＳ、ＥＳ−（ｍ／ｚ）：６２９．４０（Ｍ−１）。
【０１５０】
例９ｂ：化合物１２の再結晶。
例９ａからの化合物１２をＭｅＯＨ（約４ｖ）に溶解し、淡黄色溶液を形成し、次いで溶液を真空下（浴温約３５℃）で濃縮し、濃い淡黄色シロップを得た。アセトン（約８〜約１０Ｖ）を投入し、得られた混合物を３５℃に加熱し、化合物１２を播種した。次いで溶液を室温にゆっくり冷却し、室温で１８時間熟成させ、濾過し、冷アセトンで洗浄した。湿ったケークを乾燥させ、白色固体として化合物１２（ＨＰＬＣ−ＣＡＤによるＨＰＬＣ純度９６．８％）を得た。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって生成物を特徴付けた。
【０１５１】
例１０：化合物１２から化合物（ＩＩＩ）の合成。
方法Ａ：
【化３７】
2019535777.tif 000039
化合物１２（５００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、４０ｖ）に溶解し、１０％クエン酸（２×１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させ、無色固体として化合物（ＩＩＩ）（４４０ｍｇ、収率９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ、ＥＳ−（ｍ／ｚ）：６２９．４０（Ｍ−１）。
【０１５２】
方法Ｂ：
【化３８】
2019535777.tif 000040
反応器に、化合物１２（２１５ｇ）、酢酸エチル（１０ｖ、２．１Ｌ）および１０％クエン酸水溶液（６ｖ、１．２Ｌ）を投入した。混合物を１５分間撹拌し、層を分離した。有機層を水で洗浄した（６ｖ×２、１．２Ｌ×２）。次いで有機層を減圧下でメタノール（４００ｍＬ×３回）に溶媒交換して、メタノール溶液（約１Ｌ）を得た。溶液を０．２μｍインラインフィルターを通してポリッシュ濾過した。ジャケット付き反応器に水（３Ｌ、約１５ｖ）を入れ、４０℃に加熱した。メタノール溶液をゆっくり添加し、白色スラリーを形成させた。白色スラリーを４０℃で１時間熟成させ、ゆっくり室温に冷却し、次いで室温で１８時間さらに熟成させた。このスラリーを濾紙を用いてフリット漏斗で真空濾過し、水（約２００ｍＬ、約１ｖ）で洗浄し、湿ったケーク（４０７ｇ）を得た。恒量になるまで濾過ケークを３７℃で真空下（Ｎ２の小流を用いて）４８時間乾燥させて、白色固体として化合物ＩＩＩ（１８０．１ｇ、収率９４％）を得た。生成物のＸＲＰＤパターンは、それが非晶質固体であることを示している。
【０１５３】
好ましい実施形態を参照して、本発明を特に示し、説明したが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細の様々な変更を加えることができることを理解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2019535777.tif 000081
【図１０】
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【国際調査報告】
2019535777.tif 000083