(57)【要約】  本発明は一般に、癌およびコルチゾン過剰症を処置するための組成物と方法に関する。置換されたステロイド誘導体化合物と上記化合物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。主題の化合物と組成物はグルココルチコイド受容体の阻害に有用である。さらに、主題の化合物と組成物は癌およびコルチゾン過剰症の処置に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
【化１】
2019500374.tif 000125
式中、
Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−１０アルキル、ハロアルキル、ハロ、重水素化アルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、および、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ここで、Ｒ１が−ＮＭｅ２であり、ｎが０である場合、Ｒ３はｉ−プロピルではなく、Ｒ１がＮ結合イミダゾリルであり、ｎが０である場合、Ｒ３は−ＣＦ３ではない、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、あるいは−ＣＮである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、あるいは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２である、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ１はアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルである、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ１はピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、あるいはチアゾリルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、カルボシクリル、アルコキシ、あるいは−ＣＮである、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ３はＣ２−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルアルキルである、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項９】
同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−３のヘテロ原子をさらに含有する置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員環複素環を形成し、および、
Ｒ６はアルキルである、請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ６はアルキル、カルボシクリル、あるいはフルオロアルキルである、請求項１−９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｒ７はアルキル、カルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、あるいはカルボシクリルである、請求項１−１１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ８とＲ９は−Ｈである、請求項１−１１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１４】
ｎは０である、請求項１−１３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１５】
ｎは１である、請求項１−１３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１６】
ｎは２である、請求項１−１３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１７】
化合物は以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【化２】
2019500374.tif 000126
【化３】
2019500374.tif 000127
【化４】
2019500374.tif 000128
【化５】
2019500374.tif 000129
【化６】
2019500374.tif 000130
【請求項１８】
式（ＩＩ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
【化７】
2019500374.tif 000131
式中、
Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたアルキルヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−１０アルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、
Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、および、
ｎは０、１、２、または３である、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１９】
Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、あるいは−ＣＮである、請求項１８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２０】
Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、あるいは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２である、請求項１８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｒ１はアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルである、請求項１８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２２】
Ｒ１はピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、あるいはチアゾリルである、請求項１８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２３】
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、カルボシクリル、アルコキシ、あるいは−ＣＮである、請求項１８−２２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２４】
Ｒ３はＣ２−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルアルキルである、請求項１８−２３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２５】
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である、請求項１８−２４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２６】
同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−３のヘテロ原子を含有する置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員環複素環を形成し、および、
Ｒ６はアルキルである、請求項１８−２４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２７】
Ｒ６はアルキル、カルボシクリル、あるいはフルオロアルキルである、請求項１８−２５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２８】
Ｒ７はアルキル、カルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１８−２７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２９】
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、あるいはカルボシクリルである、請求項１８−２８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項３０】
Ｒ８とＲ９は−Ｈである、請求項１８−２８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項３１】
ｎは０である、請求項１８−３０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項３２】
ｎは１である、請求項１８−３０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項３３】
請求項１−３２のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３４】
被験体の癌を処置または予防する方法であって
前記方法は、式（Ｉ）の構造を有する治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【化８】
2019500374.tif 000132
ここで、
Ｒ１は−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−１０アルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、
同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、
Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、および、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ここで、Ｒ１がＨである場合、ｎは１、２、３、あるいは４である、方法。
【請求項３５】
被験体の癌を処置または予防する方法であって、
前記方法は、請求項１−３２のいずれか１つの治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、被験体に投与する工程を含む、方法。  
【請求項３６】
癌再発の発生率を減少させる方法であって、
前記方法は、
式（Ｉ）の構造を有する治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、癌の寛解期の被験体に投与する工程を含み、
【化９】
2019500374.tif 000133
式中、
Ｒ１は−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−１０アルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、
同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、および、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ここで、Ｒ１がＨである場合、ｎは１、２、３、あるいは４である、方法。
【請求項３７】
癌再発の発生率を減少させる方法であって、
前記方法は、請求項１−３２のいずれか１つの治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、癌の寛解期の被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３８】
被験体の化学療法耐性のある癌を処置する方法であって、
前記方法は、
式（Ｉ）の構造を有する治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを被験体に投与する工程を含み、
【化１０】
2019500374.tif 000134
式中、
Ｒ１は−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−１０アルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、
同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、および、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ここで、Ｒ１がＨである場合、ｎは１、２、３、あるいは４である、方法。
【請求項３９】
被験体の化学療法耐性のある癌を処置する方法であって、
前記方法は、請求項１−３２のいずれか１つの治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項４０】
癌は、トリプルネガティブ乳癌、高悪性度の漿液性卵巣癌、去勢抵抗性前立腺癌、あるいは二重抵抗性前立腺癌である、請求項３１−３９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４１】
癌は非小細胞肺癌である、請求項３１−３９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４２】
１つ以上の追加の治療薬を被験体に投与する工程をさらに含む、請求項３１−４１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４３】
１つ以上の追加の治療薬はアンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤は、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、酢酸アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ベキスロステリド、ビカルタミド、デュタステリド、エプリステリド、エンザルタミド、フィナステリド、フルタミド、イゾンステリド、ケトコナゾール、Ｎ−ブチルベンゼン−スルホンアミド、ニルタミド、メゲストロール、ステロイド性抗アンドロゲン、ツロステリド、あるいはこれらの任意の組み合わせである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
１つ以上の追加の治療薬は化学療法剤である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
１つ以上の追加の治療薬は抗−ＰＤ−Ｌ１剤あるいは抗−ＰＤ１剤である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
被験体のコルチゾン過剰症性疾患または障害を処置する方法であって、
前記方法は、式（Ｉ）の構造を有する治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、必要としている被験体に投与する工程を含み、
【化１１】
2019500374.tif 000135
式中、
Ｒ１は−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−１０アルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、
同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、および、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ここで、Ｒ１がＨである場合、ｎは１、２、３、あるいは４である、方法。
【請求項４８】
被験体のコルチゾン過剰症性疾患または障害を処置する方法であって、
前記方法は、請求項１−３２のいずれか１つの治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項４９】
コルチゾン過剰症性疾患または障害はクッシング症候群である、請求項４７または４８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照  本出願は２０１５年１２月２３日に出願された米国出願第６２／３８７，２８２号の利益を主張するものであり、当該文献は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
癌、腫瘍性疾患、およびコルチゾン過剰症の効果的な処置に対するニーズが当該技術分野に存在する。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書では、置換されたステロイド誘導体化合物と上記化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物と組成物はグルココルチコイド受容体（ＧＲ）の阻害剤として有用である。さらに、主題の化合物と組成物は、前立腺癌、乳癌、肺癌、および卵巣癌などの癌、ならびに、コルチゾン過剰症の処置に有用である。
【０００４】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを記載しており、
【０００５】
【化１】
2019500374.tif 000002
式中、
Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−１０アルキル、ハロアルキル、ハロ、重水素化アルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、および、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ここで、Ｒ１が−ＮＭｅ２であり、ｎが０である場合、Ｒ３はｉ−プロピルではなく、Ｒ１がＮ結合イミダゾリルであり、ｎが０である場合、Ｒ３は−ＣＦ３ではない。
【０００６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、あるいは−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、あるいは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２である。他の実施形態において、Ｒ１はアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、あるいはチアゾリルである。
【０００７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、カルボシクリル、アルコキシ、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ２−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−３のヘテロ原子をさらに含有する置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員環複素環を形成し、および、Ｒ６はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、カルボシクリル、あるいはフルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はアルキル、カルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、あるいはカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ８とＲ９は−Ｈである。いくつかの実施形態において、ｎは０である。他の実施形態において、ｎは１である。さらなる実施形態において、ｎは２である。
【０００８】
本明細書で提供される他の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを記載しており、
【０００９】
【化２】
2019500374.tif 000003
式中、
Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたアルキルヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−１０アルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、
Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、および、
ｎは０、１、２、または３である。
【００１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、あるいは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、あるいはチアゾリルである。
【００１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、カルボシクリル、アルコキシ、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ２−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−３のヘテロ原子をさらに含有する置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員環複素環を形成し、および、Ｒ６はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、カルボシクリル、あるいはフルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はアルキル、カルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、あるいはカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９は−Ｈである。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。
【００１２】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、および式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む医薬組成物を記載している。
【００１３】
さらに、被験体の癌を処置または予防する方法も本明細書で提供され、該方法は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを被験体に投与する工程を含む。さらに、癌再発の発生率を減少させる方法も本明細書で提供され、該方法は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、癌の寛解期の被験体に投与する工程を含む。本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、被験体の化学療法耐性のある癌を処置する方法を記載しており、該方法は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを被験体に投与する工程を含む。
【００１４】
いくつかの実施形態において、癌は、トリプルネガティブ乳癌、高悪性度の漿液性卵巣癌、去勢抵抗性前立腺癌、あるいは二重抵抗性前立腺癌（ｄｏｕｂｌｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）である。いくつかの実施形態では、癌は非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、方法は被験体へ第２の治療薬を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は１つ以上の追加の治療薬を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、第２あるいは追加の治療薬は、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤である。特定の実施形態では、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤は、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、酢酸アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ベキスロステリド、ビカルタミド、デュタステリド、エプリステリド、エンザルタミド、フィナステリド、フルタミド、イゾンステリド、ケトコナゾール、Ｎ−ブチルベンゼン−スルホンアミド、ニルタミド、メゲストロール、ステロイド性抗アンドロゲン、ツロステリド、あるいはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、第２あるいは追加の治療剤は化学療法剤である。他の実施形態では、第２あるいは追加の治療薬は、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、カンプトテシン、トポテカン、あるいはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、第２あるいは追加の治療薬は、免疫療法剤（例えば、抗−ＰＤ−Ｌ１剤あるいは抗−ＰＤ１薬剤）である。ある実施形態では、第２あるいは追加の治療薬は抗−ＰＤ−Ｌ１剤である。ある実施形態では、第２あるいは追加の治療薬は抗−ＰＤ１剤である。
【００１５】
本明細書に記載される他の実施形態は、被験体のコルチゾン過剰症性疾患または障害を処置する方法を記載しており、該方法は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、必要としている被験体に投与する工程を含む。ある実施形態では、コルチゾン過剰症性疾患または障害はクッシング症候群である。ある実施形態では、コルチゾン過剰症性疾患または障害は難治性のクッシング症候群である。
【００１６】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、
Ｒ１は−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−１０アルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、および、
ｎは０、１、２、３、または４であり、ここで、Ｒ１がＨである場合、ｎは１、２、３、あるいは４である。
【００１７】
＜引用による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての公開公報、特許、および特許出願は、本明細書で特定される具体的な目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書かつ添付の請求項で用いられているように、単数形（「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」）は特段文脈で明確に記述していない限り、複数の指示物を含んでいる。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、数または数の範囲を指すとき、参照される数または数の範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数または数の範囲が、例によっては、記載される数または数の範囲の１％乃至１５％で変動することを意味する。用語「含むこと」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）または（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、あるいは「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどのある実施形態が、記載される特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」ことを排除することを意図するものではない。
【００１９】
定義
明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
【００２０】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２１】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００２２】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００２３】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【００２４】
「オキソ（Ｏｘｏ）」は＝Ｏラジカルを指す。
【００２５】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【００２６】
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００２７】
「オキシモ」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００２８】
「ヒドラジノ」は＝Ｎ−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２９】
「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１５アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００３０】
「アルコキシ」は、アルキルが上に定義されるようなアルキル鎖である、式−Ｏ−アルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指す。
【００３１】
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわちアリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００３２】
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、および２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜６の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００３３】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、および１〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖内の１つの炭素、またはアルキレン鎖内の任意の２つの炭素を介する。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００３４】
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、および、２〜１２の炭素原子を有する、ラジカル基に分子の残りを結合する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに結合し、単結合によりラジカル基に結合する。ある実施形態では、アルキニレンは２〜８つの炭素原子（例えばＣ２−Ｃ８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜４の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ４アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜３の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ３アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２つの炭素原子（例えばＣ２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは５〜８つの炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは３〜５つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキニレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００３５】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系から生じるラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５から１８の炭素原子からの炭素のみを含み、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」におけるものなど）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
【００３６】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは例えば、メチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００３７】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
【００３８】
「アラルキニル」は式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００３９】
「アラルコキシ」は式−Ｏ−Ｒｃ−アリールの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、Ｒｃは例えばメチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００４０】
「カルボシクリル」は炭素原子と水素原子のみからなり、縮合したまたは架橋した環系を含み、３〜１５の炭素原子を有する、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは飽和している（つまり、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）か、または不飽和（つまり、１つ以上の二重結合または三重結合を含む）である。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式カルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
【００４１】
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖とカルボシクリルラジカルは上に定義されるように随意に置換される。
【００４２】
「カルボシクリルアルキニル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アルキニレン鎖とカルボシクリルラジカルは上に定義されるように随意に置換される。
【００４３】
「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−カルボシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは以下に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖とカルボシクリルラジカルは上に定義されるように随意に置換される。
【００４４】
本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」とは、カルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
【００４５】
【化３】
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【００４６】
「重水素化アルキル」は、アルキルの１つ以上の水素原子が重水素に取って代わる場合のアルキル基を指す。
【００４７】
「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【００４８】
「ハロアルキル」は上に定義されるようにアルキルラジカルを指し、これは、上に定義されるように１つ以上のハロラジカルによって置換され、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１−クロロメチル−２−クロロエチル、トリブロモメチル、ジブロモメチル、ブロモメチル、２，２，２−トリブロモエチル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどである。いくつかの実施形態では、ハロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４９】
「フルオロアルキル」は上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、これは、上で定義されるように、１つ以上のフルオロラジカルによって置換され、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルラジカルのアルキル部分はアルキル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５０】
「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、あるいはこれらの組み合わせ）から選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに付けられる。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロアルキル鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００５１】
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１２の炭素原子と１〜６つのヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、それは縮合した環系または架橋した環系を随意に含む。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは環の任意の原子によって分子の残りに結合される。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
【００５２】
「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ−結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素原子を含有する上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。こうしたＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
【００５３】
「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ結合ヘテロシクリル」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどを含む。
【００５４】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒｃが上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５５】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５６】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１７の炭素原子と１〜６のヘテロ原子を含む、３乃至１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、環系中の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、つまり、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏフラノニル）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３および２  ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル��キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各��は、別段の定めのない限り非置換型である。
【００５７】
「Ｎ−ヘテロアリール」は少なくとも１つの窒素を含む上で定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００５８】
「Ｃ−ヘテロアリール」は上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカルの炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００５９】
「ヘテロアリールアルキル」は式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００６０】
「ヘテロアリールアルコキシ」とは、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００６１】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は１つ以上の不斉中心を含み、したがって、絶対的な立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じさせる。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
【００６２】
本明細書に記載された化合物はその天然の同位体存在度を示すことがあるか、あるいは、原子の１つ以上は、同じ原子番号であるが自然界で優勢的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位元素で人為的に豊富化されることもある。本発明の化合物のアイソトープの変異体はすべて、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。例えば、水素は、１Ｈ（プロチウム）、２Ｈ（重水素）、および３Ｈ（トリチウム）と表示される３つの自然発生の同位元素を有する。プロチウムは自然界において最も豊富な水素の同位元素である。重水素化のための濃縮により、生体内の半減期および／または曝露などの増加といった治療上の利点が得られることもあれば、あるいは薬物の排泄と代謝の生体内のルートを調査するのに役立つ化合物が得られることもある。同位体濃縮した化合物は、当業者に周知の従来技術によって、あるいは、適切な同位体濃縮した試薬および／または中間体を用いて本明細書のスキームと実施例に記載される従来技術に類似するプロセスによって、調製されてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、１つ以上の同位体変異体（例えば、重水素、トリチウム、１３Ｃおよび／または１４Ｃ）を含んでいる。
【００６３】
「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で提示される化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む：
【００６４】
【化４】
2019500374.tif 000005
【００６５】
「薬学的に許容可能な塩」とは酸と塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される置換されたステロイド誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩の形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００６６】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にまたはそれ以外の点で好ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により作られる。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩のようなアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６：１−１９  （１９９７））。塩基性化合物の酸付加塩は、実施形態によっては、当業者が熟知している方法と技術に従って塩を生成するために、十分な量の所望の酸に遊離塩基形態を接触させることにより調製される。
【００６７】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的または他の方法で望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、実施形態によっては、アルカリ、アルカリ土類金属、または有機アミンのような金属またはアミンで作られる。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、および３級アミン、自然発生する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｎｉｌｉｎｅ）、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照。
【００６８】
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「寛解させること」は交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療の有用性および／または予防的な利益を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者がまだ基礎疾患に罹っているにもかかわらず患者で改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防的な効果については、たとえ特定の疾患の診断がなされていなくても、組成物は、実施形態によっては、この疾患にかかる危険に瀕している患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告する患者に投与される。
【００６９】
「プロドラッグ」は、いくつかの実施形態において、生理学的条件下で、または本明細書に記載される生物学的に活性な化合物への加溶媒分解によって変換される化合物を指すことを意図している。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被検体に投与されるとき、一般に不活性であるが、例えば、加水分解によってインビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は哺乳動物の生命体中で溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を有することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５），  ｐｐ．７９，  ２１  ２４  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
【００７０】
本明細書で使用される略語は、化学と生物の技術分野内での従来の意味を有している。次の略語が以下の全体にわたって示された意味を有している：Ｎａ２ＨＰＯ４＝リン酸水素二ナトリウム、ＡｃＯＨ＝酢酸、ａｑ＝水性の、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ＥＳＩ＝エレクトロスプレイ・イオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｇ＝グラム、ｈ＝時間、ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ｍ／ｓ＝質量電荷比、ｍｇ＝ミリグラム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ｍｉｎ＝分、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＲＴあるいはｒｔ＝室温、ｓａｔ．＝飽和した、ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、およびＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００７１】
置換されたステロイド誘導体化合物
ＧＲ阻害剤である置換されたステロイド誘導体化合物が本明細書に記載されている。こうした化合物とこうした化合物を含む組成物は、癌、腫瘍性疾患、コルチゾン過剰症疾患および障害の処置に役立つ。
【００７２】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを記載しており、
【００７３】
【化５】
2019500374.tif 000006
式中、
Ｒ１は−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−１０アルキル、ハロ、ハロアルキル、重水素化アルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、および、
ｎは０、１、２、３、または４であり、ここで、Ｒ１がＨである場合、ｎは１、２、３、あるいは４である。
【００７４】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを記載しており、
【００７５】
【化６】
2019500374.tif 000007
式中、
Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ３は随意に置換されたＣ２−１０アルキル、ハロアルキル、ハロ、重水素化アルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が−ＮＭｅ２であり、ｎが０である場合、Ｒ３はｉ−プロピルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１がＮ結合イミダゾリルであり、ｎが０である場合、Ｒ３は−ＣＦ３ではない。
【００７７】
幾つかの実施形態において、Ｒ１がジアルキルアミノである場合、Ｒ３は、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシル、ｎｅｏ−ヘキシル、フルオロアルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である、重水素アルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１がジアルキルアミノである場合、ｎは１、２、３又は４である。幾つかの実施形態において、Ｒ１がジアルキルアミノである場合、Ｒ８又はＲ９はＨではない。幾つかの実施形態において、Ｒ１がジアルキルアミノである場合、Ｒ８又はＲ９は、アルキル又はカルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＮＭｅ２であり、ｎが０である場合、Ｒ３は、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシル、ｎｅｏ−ヘキシル、フルオロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＮＭｅ２である場合、ｎは１、２、３又は４である。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＮＭｅ２である場合、Ｒ８又はＲ９はＨではない。幾つかの実施形態において、Ｒ１が−ＮＭｅ２である場合、Ｒ８又はＲ９は、アルキル又はカルボシクリルである。
【００７８】
幾つか実施形態において、Ｒ１がＮ結合ヘテロアリールである場合、Ｒ３は、随意に置換したＣ２−１０アルキル、Ｃ２−１０フルオロアルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、重水素アルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１がＮ結合ヘテロアリールである場合、ｎは１、２、３又は４である。特定の実施形態において、Ｒ１がＮ結合ヘテロアリールである場合、Ｒ８又はＲ９はＨではない。幾つかの実施形態において、Ｒ１がＮ結合ヘテロアリールである場合、Ｒ８又はＲ９は、アルキル又はカルボシクリルである。幾つか実施形態において、Ｒ１がＮ結合イミダゾリルである場合、Ｒ３は、随意に置換したＣ２−１０アルキル、Ｃ２−１０フルオロアルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１がＮ結合イミダゾリルである場合、ｎは１、２、３又は４である。特定の実施形態において、Ｒ１がＮ結合イミダゾリルである場合、Ｒ８又はＲ９はＨではない。幾つかの実施形態において、Ｒ１がＮ結合イミダゾリルである場合、Ｒ８又はＲ９は、アルキル又はカルボシクリルである。
【００７９】
幾つかの実施形態において、
Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、アルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、又は−ＣＮであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、又は−ＣＮであり；
Ｒ３は、随意に置換したＣ２−１０アルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、重水素アルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
或いは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換又は非置換の複素環を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、又はアリールであり；
Ｒ７は、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、又はアリールであり；
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ハロ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
或いは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合される原子と一緒に得られることで、環を形成し；及び
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロシクリル、又は随意に置換したヘテロアリールであり；及び
ｎは、１、２、３又は４である。
【００８０】
幾つかの実施形態において、
Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、ハロアルキル、置換又は非置換のカルボシクリル、ヘテロアルキル、重水素アルキル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又は−ＣＮであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又は−ＣＮであり；
Ｒ３は、随意に置換したＣ２−１０アルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、重水素アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、随意に置換したアリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
或いは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換又は非置換の複素環を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ７はアルキルであり；
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシであり；
或いは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合される原子と一緒に得られることで、環を形成し；及び
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、カルボシクリルであり；及び
ｎは０、１、又は２である。
【００８１】
幾つかの実施形態において、
Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロアルキル、重水素アルキル、アルキルで随意に置換されたヘテロシクリル、アルキルで随意に置換されたヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２はそれぞれ独立してハロ、−ＯＲ６、又はアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、重水素アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、メチルスルホニル又はジアルキルアミノで随意に置換されたアリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり；
或いは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換又は非置換の複素環を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、アルキルであり；
Ｒ７はアルキルであり；
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈであり、
Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ又はアルキルであり、及び
ｎは０、１、又は２である。
【００８２】
幾つかの実施形態において、
Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロアルキル、重水素アルキル、アルキルで随意に置換されたヘテロシクリル、アルキルで随意に置換されたヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２はそれぞれ独立してハロ、−ＯＲ６、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、重水素アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、メチルスルホニル又は−ＮＭｅ２で随意に置換されたアリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり；
或いは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換又は非置換の複素環を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７はメチルであり；
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり、及び
ｎは１又は２である。
【００８３】
幾つかの実施形態において、
Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、又は−ＣＮであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、アルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、又は−ＣＮであり；
Ｒ３は、随意に置換したＣ２−１０アルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、重水素アルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したヘテロアリールであり；
同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換又は非置換の複素環を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、又はアリールであり；
Ｒ７は、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、又はアリールであり；
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ハロ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
或いは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合される原子と一緒に得られることで、環を形成し；及び
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロシクリル、又は随意に置換したヘテロアリールであり；及び
ｎは１である。
【００８４】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、ハロアルキル、置換又は非置換のカルボシクリル、ヘテロアルキル、重水素アルキル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又は−ＣＮであり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又は−ＣＮであり；
Ｒ３は、随意に置換したＣ２−１０アルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、重水素アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、随意に置換したアリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
或いは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換又は非置換の複素環を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ７はアルキル又はジアルキルアミノであり；
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシであり；
或いは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合される原子と一緒に得られることで、環を形成し；及び
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、カルボシクリルであり；及び
ｎは０である。
【００８５】
幾つかの実施形態において、
Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロアルキル、重水素アルキル、アルキルで随意に置換されたヘテロシクリル、アルキルで随意に置換されたヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２はそれぞれ独立してハロ、−ＯＲ６、又はアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、重水素アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、メチルスルホニル又はジアルキルアミノで随意に置換されたアリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり；
或いは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換又は非置換の複素環を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、アルキルであり；
Ｒ７はアルキルであり；
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ又はアルキルであり、及び
ｎは０である。
【００８６】
幾つかの実施形態において、
Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、重水素アルキル、アルキルで随意に置換されたヘテロシクリル、アルキルで随意に置換されたヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２はそれぞれ独立してハロ、−ＯＲ６、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３はＣ２−６アルキルであり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり；
或いは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換又は非置換の複素環を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７はメチル又は−ＮＭｅ２であり；
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり、及び
ｎは０である。
【００８７】
式（Ｉ）の実施形態の何れか及び全てに関して、置換基は、記載した代替物の部分集合の中から選択され得る。
【００８８】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換したアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、又は−ＮＯ２である。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２である。他の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＭｅ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、モルホリノ、又はピロリジノである。ある実施形態では、Ｒ１はＣ１−６アルキル、フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、又はＣ３−６ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５である。幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＭｅ２ある。幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＭｅである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ２である。幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＭｅＥｔである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＥｔ２である。
【００８９】
幾つかの実施形態では、Ｒ１はハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はフルオロである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はクロロである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はブロモである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はエチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はプロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はイソ−プロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はカルボシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はシクロブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はシクロヘキシルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ６である。幾つかの実施形態では、Ｒ１はメトキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はエトキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はプロポキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はイソ−プロポキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、アゼタジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、又はピロリジノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はモルホリノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はピロリジノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はアゼタジノである。
【００９０】
他の実施形態では、Ｒ１は、随意に置換した単環式のアリール、随意に置換した二環式のアリール、随意に置換した単環式のヘテロアリール、あるいは随意に置換した二環式のヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、又はアザインドリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、又はチアゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１はＣ−結合イミダゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１はＮ−結合イミダゾリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はピリミジニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はアルキル又はアルコキシで随意に置換されたピリミジニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はピラジニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はトリアジニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はチアゾリルである。
【００９１】
ある実施形態では、Ｒ１は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はフルオロアルキルで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒ１は、ハロ、アルキル、又はアルコキシで随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロ又はＣ１−６アルキルで随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロ又はメチルで随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、メチル又はメトキシで随意に置換される。
【００９２】
幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換したアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、アルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、又は−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、カルボシクリル、アルコキシ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、又はアルコキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、又は−ＮＭｅ２である。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、イソ−プロピル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、又は−ＮＭｅ２である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はメトキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はエチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はイソ−プロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はプロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はシクロプロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はシクロブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はフルオロである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はクロロである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＭｅ２ある。幾つかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ２である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＨＭｅである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＭｅＥｔである。
【００９３】
幾つかの実施形態において、ｎは１、２、又は３であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、又はハロアルキルである。幾つか実施形態において、ｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、又はブチルである。幾つか実施形態において、ｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、又はブチルである。
【００９４】
ある実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はフルオロアルキルで随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、フルオロ又はＣ１−６アルキルで随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、フルオロ又はメチルで随意に置換される。
【００９５】
幾つかの実施形態において、Ｒ３はＣ２−１０アルキル、ハロアルキル、ハロ、重水素アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、随意に置換したＣ２−１０アルキル、ハロアルキル、重水素アルキル、カルボシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここでＲ３は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ４Ｒ５、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、Ｃ１−６重水素化アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ３−６ヘテロシクリルＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ハロ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はＣ２−６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はＣ３−６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はｉ−プロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はｔ−ブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はイソブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はｓｅｃ−ブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はカルボシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はシクロプロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はシクロブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はシクロペンチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１重水素アルキル、Ｃ２重水素アルキル、Ｃ３重水素アルキル、Ｃ４重水素アルキル、又はＣ５重水素アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１モノ重水素アルキル、Ｃ１ジ重水素アルキル、又はＣ１トリ重水素アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はＣ１トリ重水素アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、置換したＣ２−１０アルキルであり、１つ以上の置換基は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、クロロアルキル、又はフルオロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は置換したＣ２−６アルキルであり、１つ以上の置換基は、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は置換したＣ２−４アルキルであり、１つ以上の置換基は、メトキシ、ヒドロキシ、又はフルオロである。
【００９６】
幾つかの実施形態では、Ｒ３はハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はフルオロである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はクロロである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はブロモである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はトリフルオロメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はヒドロキシアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は重水素化メチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓｉ（Ｒ６）３である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓｉ（Ｍｅ）３である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓｉ（Ｐｈ）３である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ６である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。
【００９７】
他の実施形態において、Ｒ３は随意に置換したアリール、又は随意に置換したヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ３は、フェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７で随意に置換されたフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ４Ｒ５、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７で随意に置換されたピリジニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はフェニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はピリジニルである。
【００９８】
ある実施形態では、Ｒ３は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又はフルオロアルキルで随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、シアノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノ、アミノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、又はトリフルオロメチルで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、又はトリフルオロメチルで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、又はトリフルオロメチルで随意に置換されるピリジルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、又はトリフルオロメチルで随意に置換されるピリジルである。
【００９９】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は随意に置換したヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは
【０１００】
【化７】
2019500374.tif 000008
である。幾つかの実施形態では、Ｒ３はヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは
【０１０１】
【化８】
2019500374.tif 000009
である。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６カルボシクリルアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−５ヘテロシクリル、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。幾つかの実施形態では、Ｒ４はメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はエチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はプロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はメチル、エチル、又はプロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。幾つかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は−Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、クロロアルキル、又はフルオロアルキルから選択される置換基で随意に置換された、Ｃ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロアルキル、又はフルオロアルキルで置換される。
【０１０４】
他の実施形態において、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−３のヘテロ原子をさらに含有する置換又は非置換の４−、５−、或いは６−員環複素環を形成する。幾つかの実施形態において、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、０又は１の酸素ヘテロ原子をさらに含有する４−、５−、或いは６−員の複素環を形成する。他の実施形態において、同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択された１つのヘテロ原子をさらに含有する置換又は非置換の４−、５−、或いは６−員環複素環を形成する。他の実施形態において、同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、１つの酸素ヘテロ原子をさらに含有する４−、５−、或いは６−員環複素環を形成する。他の実施形態において、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換又は非置換の４−、５−、或いは６−員の環を形成する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換の４−、５−、或いは６−員の環は
【０１０５】
【化９】
2019500374.tif 000010
である。幾つかの実施形態では、５−員の環は
【０１０６】
【化１０】
2019500374.tif 000011
である。幾つかの実施形態では、６−員の環は
【０１０７】
【化１１】
2019500374.tif 000012
である。幾つかの実施形態では、６−員の環は
【０１０８】
【化１２】
2019500374.tif 000013
である。他の実施形態において、同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換された４−、５−、或いは６−員の環を形成し、置換基は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、クロロアルキル、又はフルオロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、複素環は、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチレン、メチルスルホニル、クロロアルキル、又はフルオロアルキルで置換される。幾つかの実施形態において、複素環は、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、クロロアルキル、又はフルオロアルキルで置換される。
【０１０９】
ある実施形態では、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキレン、アルキルスルホニル、アルコキシ、又はフルオロアルキルで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はフルオロアルキルで随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、フルオロ又はＣ１−６アルキルで随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、フルオロ又はメチルで随意に置換される。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、Ｒ６は、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したカルボシクリル、又は随意に置換したヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６は、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、又は随意に置換したヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、アリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、カルボシクリル、又はフルオロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、又はＣ３−６ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ６はＣ１−６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ６はフェニルである。
【０１１１】
幾つかの実施形態において、Ｒ７は、アルキル、カルボシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、或いはハロ又はアルキルで随意に置換されたアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、或いはハロ又はアルキルで随意に置換されたフェニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ７は随意に置換されたベンジルである。幾つかの実施形態では、Ｒ７はＣ３−６カルボシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ７はフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は１−４のＣ１−６アルキル置換基又はフルオロ置換基で置換されたフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ７はＣ１−６アルキル置換基又はフルオロ置換基で置換されたフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ７はアルキル、カルボシクリル、アラルキル、又はヘテロシクリルである。
【０１１２】
ある実施形態では、Ｒ７は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はフルオロアルキルで随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ７は、フルオロ又はＣ１−６アルキルで随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ７は、フルオロ又はメチルで随意に置換される。
【０１１３】
幾つかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、或いはＲ８とＲ９は、それらが結合される原子と一体になって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、及び−Ｓ（Ｏ）２−から成る群から選択される０−２のヘテロ原子を含有する環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−６カルボシクリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ハロ、又はＣ３−６カルボシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−６カルボシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ハロ、又はＣ３−６カルボシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ９はアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ハロ、又はＣ３−６カルボシクリルであり、Ｒ９は−Ｈである。幾つかの実施形態において、Ｒ８はメチルであり、Ｒ９は−Ｈである。幾つかの実施形態において、Ｒ８とＲ９は−Ｈである。幾つかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ８はフルオロ又はクロロである。幾つかの実施形態では、Ｒ９はフルオロ又はクロロである。
【０１１４】
他の実施形態では、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する３−、４−、５−、或いは６−員の環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、３−、４−、５−、或いは６−員の環状炭素を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロシクリル、又は随意に置換したヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したヘテロアルキル、又は随意に置換したアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したアリール、又はヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立してアルキル又はアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立して水素又はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、又はヘキシルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立して水素又はメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１０はＨである。他の実施形態では、Ｒ１０はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１０はメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１０はエチルである。他の実施形態では、Ｒ１０はプロピルである。他の実施形態では、Ｒ１０は、置換したアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１０は、ハロ、−ＯＨ、又は−ＣＮで随意にされたメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１０は、ハロ、−ＯＨ、又は−ＣＮで随意にされたエチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１０は、ハロ、−ＯＨ、又は−ＣＮで随意にされたプロピルである。他の実施形態では、Ｒ１０はアリールである。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、ｎは０、１、又は２である。幾つかの実施形態において、ｎは０である。幾つかの実施形態において、ｎは１又は２である。幾つかの実施形態において、ｎは１である。幾つかの実施形態において、ｎは２である。幾つかの実施形態において、ｎは３又は４である。
【０１１６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉａ）の構造を有する：
【０１１７】
【化１３】
2019500374.tif 000014
【０１１８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する：
【０１１９】
【化１４】
2019500374.tif 000015
【０１２０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｃ）の構造を有する：
【０１２１】
【化１５】
2019500374.tif 000016
【０１２２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｄ）の構造を有する：
【０１２３】
【化１６】
2019500374.tif 000017
【０１２４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｅ）の構造を有する：
【０１２５】
【化１７】
2019500374.tif 000018
【０１２６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｆ）の構造を有する：
【０１２７】
【化１８】
2019500374.tif 000019
【０１２８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｇ）の構造を有する：
【０１２９】
【化１９】
2019500374.tif 000020
【０１３０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｈ）の構造を有する：
【０１３１】
【化２０】
2019500374.tif 000021
【０１３２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｉ）の構造を有する：
【０１３３】
【化２１】
2019500374.tif 000022
【０１３４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｊ）の構造を有する：
【０１３５】
【化２２】
2019500374.tif 000023
【０１３６】
本明細書で提供される幾つかの実施形態は、以下の構造を持つ化合物を説明する：
【０１３７】
【化２３−１】
2019500374.tif 000024
【０１３８】
【化２３−２】
2019500374.tif 000025
【０１３９】
【化２３−３】
2019500374.tif 000026
【０１４０】
【化２３−４】
2019500374.tif 000027
【０１４１】
【化２３−５】
2019500374.tif 000028
【０１４２】
【化２３−６】
2019500374.tif 000029
【０１４３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、以下の構造を有する：
【０１４４】
【化２４−１】
2019500374.tif 000030
【０１４５】
【化２４−２】
2019500374.tif 000031
【０１４６】
【化２４−３】
2019500374.tif 000032
【０１４７】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０１４８】
【化２５】
2019500374.tif 000033
の構造を有している。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０１４９】
【化２６】
2019500374.tif 000034
の構造を有している。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０１５０】
【化２７】
2019500374.tif 000035
の構造を有している。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０１５１】
【化２８】
2019500374.tif 000036
の構造を有している。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０１５２】
【化２９】
2019500374.tif 000037
の構造を有している。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０１５３】
【化３０】
2019500374.tif 000038
の構造を有している。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０１５４】
【化３１】
2019500374.tif 000039
の構造を有している。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０１５５】
【化３２】
2019500374.tif 000040
の構造を有している。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０１５６】
【化３３】
2019500374.tif 000041
の構造を有している。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０１５７】
【化３４】
2019500374.tif 000042
の構造を有している。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０１５８】
【化３５】
2019500374.tif 000043
の構造を有している。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０１５９】
【化３６】
2019500374.tif 000044
の構造を有している。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０１６０】
【化３７】
2019500374.tif 000045
の構造を有している。
【０１６１】
本明細書で提供される幾つかの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを説明し：
【０１６２】
【化３８】
2019500374.tif 000046
式中
Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換したアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したアルキルヘテロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、又は−ＮＯ２であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換したアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、又は−ＮＯ２であり；
Ｒ３は、随意に置換したＣ２−１０アルキル、ハロアルキル、ハロ、重水素アルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
或いは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換又は非置換の複素環を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロシクリル、又は随意にしたヘテロアリールであり；
Ｒ７は、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロシクリル、又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
或いはＲ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロシクリル、又は随意に置換したヘテロアリールであり；及び
ｎは、０、１、２、又は３である。
【０１６３】
式（ＩＩ）の実施形態の何れか及び全てに関して、置換基は、記載した代替物の部分集合の中から選択され得る。
【０１６４】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換したアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、又は−ＮＯ２である。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換したアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＣ３−１０アルキル、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＣ３−１０アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２である。特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２である。幾つかの実施形態において、Ｒ１はアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルである。他の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＭｅ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロポキシ、イソ−プロポキシ、モルホリノ、又はピロリジノである。ある実施形態では、Ｒ１はＣ１−６アルキル、フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、又はＣ３−６ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５である。幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＭｅ２ある。幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＭｅである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ２である。幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＭｅＥｔである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＥｔ２である。幾つかの実施形態では、Ｒ１はハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はフルオロである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はクロロである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はブロモである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はエチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はプロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はイソ−プロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はカルボシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はシクロブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はシクロヘキシルである。ある実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ６である。ある実施形態では、Ｒ１はメトキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はエトキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はプロポキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はイソ−プロポキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、アゼタジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、又はピロリジノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はモルホリノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はピロリジノである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はアゼタジノである。
【０１６５】
他の実施形態では、Ｒ１は、随意に置換した単環式のアリール、随意に置換した二環式のアリール、随意に置換した単環式のヘテロアリール、又は随意に置換した二環式のヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、又はアザインドリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、又はチアゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１はＣ−結合イミダゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１はＮ−結合イミダゾリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はピリミジニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はアルキル又はアルコキシで随意に置換されたピリミジニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はピラジニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はトリアジニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１はチアゾリルである。
【０１６６】
ある実施形態では、Ｒ１は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はフルオロアルキルで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒ１は、ハロ、アルキル、又はアルコキシで随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロ又はＣ１−６アルキルで随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロ又はメチルで随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、メチル又はメトキシで随意に置換される。
【０１６７】
幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換したアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、アルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、又は−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、カルボシクリル、アルコキシ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、又はアルコキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、又は−ＮＭｅ２である。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、イソ−プロピル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、又は−ＮＭｅ２である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はメトキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はエチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はイソ−プロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はプロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はシクロプロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はシクロブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はフルオロである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はクロロである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＭｅ２ある。幾つかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ２である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＨＭｅである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＭｅＥｔである。幾つかの実施形態において、ｎは１、２、又は３であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、又はハロアルキルである。幾つか実施形態において、ｎは２であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、又はブチルである。幾つか実施形態において、ｎは３であり、Ｒ２はそれぞれ独立して、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、又はブチルである。
【０１６８】
ある実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はフルオロアルキルで随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、フルオロ又はＣ１−６アルキルで随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、フルオロ又はメチルで随意に置換される。
【０１６９】
幾つかの実施形態において、Ｒ３はＣ２−１０アルキル、ハロアルキル、ハロ、重水素アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、随意に置換したＣ２−１０アルキル、ハロアルキル、ハロ、重水素アルキル、カルボシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここでＲ３は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ４Ｒ５、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７で随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、Ｃ１−６重水素化アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ３−６ヘテロシクリルＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ハロ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はＣ２−６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はＣ３−６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はｉ−プロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はｔ−ブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はイソブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はｓｅｃ−ブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はカルボシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はシクロプロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はシクロブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はシクロペンチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はシクロヘキシルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はフルオロである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はクロロである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はブロモである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はトリフルオロメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はヒドロキシアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は重水素化メチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓｉ（Ｒ６）３である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓｉ（Ｍｅ）３である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓｉ（Ｐｈ）３である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ６である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。
【０１７０】
他の実施形態において、Ｒ３は随意に置換したアリール、又は随意に置換したヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ３は、フェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ４Ｒ５、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７で随意に置換されたフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ４Ｒ５、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７で随意に置換されたピリジニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はフェニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はピリジニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１重水素アルキル、Ｃ２重水素アルキル、Ｃ３重水素アルキル、Ｃ４重水素アルキル、又はＣ５重水素アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１モノ重水素アルキル、Ｃ１ジ重水素アルキル、又はＣ１トリ重水素アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、置換したＣ２−１０アルキルであり、置換基は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、クロロアルキル、又はフルオロアルキルから選択される。
【０１７１】
ある実施形態では、Ｒ３は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又はフルオロアルキルで随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、シアノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノ、アミノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、又はトリフルオロメチルで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、又はトリフルオロメチルで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、又はトリフルオロメチルで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、又はトリフルオロメチルで随意に置換されるピリジルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、又はトリフルオロメチルで随意に置換されるピリジルである。
【０１７２】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は随意に置換したヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは
【０１７３】
【化３９】
2019500374.tif 000047
である。幾つかの実施形態では、Ｒ３はヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは
【０１７４】
【化４０】
2019500374.tif 000048
である。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６カルボシクリルアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル３−６ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−５ヘテロシクリル、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。幾つかの実施形態では、Ｒ４はメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はエチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４はプロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５はメチル、エチル、又はプロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。幾つかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は−Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。
【０１７５】
幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、クロロアルキル、又はフルオロアルキルから選択される置換基で随意に置換された、Ｃ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロアルキル、又はフルオロアルキルで置換される。
【０１７６】
他の実施形態において、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−３のヘテロ原子をさらに含有する置換又は非置換の４−、５−、或いは６−員環複素環を形成する。幾つかの実施形態において、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、０又は１の酸素ヘテロ原子をさらに含有する４−、５−、或いは６−員の複素環を形成する。他の実施形態において、同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択された１つのヘテロ原子をさらに含有する置換又は非置換の４−、５−、或いは６−員環複素環を形成する。他の実施形態において、同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、１つの酸素ヘテロ原子をさらに含有する４−、５−、或いは６−員環複素環を形成する。他の実施形態において、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換又は非置換の４−、５−、或いは６−員の環を形成する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換の４−、５−、或いは６−員の環は
【０１７７】
【化４１】
2019500374.tif 000049
である。幾つかの実施形態では、５−員の環は
【０１７８】
【化４２】
2019500374.tif 000050
である。幾つかの実施形態では、６−員の環は
【０１７９】
【化４３】
2019500374.tif 000051
である。他の実施形態において、同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換された４−、５−、或いは６−員の環を形成し、置換基は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、クロロアルキル、又はフルオロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、複素環は、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、クロロアルキル、又はフルオロアルキルで置換される。
【０１８０】
ある実施形態では、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はフルオロアルキルで随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、フルオロ又はＣ１−６アルキルで随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、フルオロ又はメチルで随意に置換される。
【０１８１】
幾つかの実施形態において、Ｒ６は、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したカルボシクリル、又は随意に置換したヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６は、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、又は随意に置換したヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、アリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、カルボシクリル、又はフルオロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、又はＣ３−６ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ６はＣ１−６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ６は随意に置換されたフェニルである。
【０１８２】
幾つかの実施形態において、Ｒ７は、アルキル、カルボシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、或いはハロ又はアルキルで随意に置換されたアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、或いはハロ又はアルキルで随意に置換されたフェニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ７は随意に置換されたベンジルである。幾つかの実施形態では、Ｒ７はＣ３−６カルボシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ７はフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は１−４のＣ１−６アルキル置換基又はフルオロ置換基で置換されたフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ７はＣ１−６アルキル置換基又はフルオロ置換基で置換されたフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ７はアルキル、カルボシクリル、アラルキル、又はヘテロシクリルである。
【０１８３】
ある実施形態では、Ｒ７は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はフルオロアルキルで随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ７は、フルオロ又はＣ１−６アルキルで随意に置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ７は、フルオロ又はメチルで随意に置換される。
【０１８４】
幾つかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、或いはＲ８とＲ９は、それらが結合される原子と一体になって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、及び−Ｓ（Ｏ）２−から成る群から選択される０−２のヘテロ原子を含有する環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−６カルボシクリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、又は−ＣＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ハロ、又はＣ３−６カルボシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−６カルボシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ハロ、又はＣ３−６カルボシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ９はアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ハロ、又はＣ３−６カルボシクリルであり、Ｒ９は−Ｈである。幾つかの実施形態において、Ｒ８はメチルであり、Ｒ９は−Ｈである。幾つかの実施形態において、Ｒ８とＲ９は−Ｈである。幾つかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はメチルである。
【０１８５】
他の実施形態では、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する３−、４−、５−、或いは６−員の環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、３−、４−、５−、或いは６−員の環状炭素を形成する。
【０１８６】
幾つかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロシクリル、又は随意に置換したヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、随意に置換したアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したヘテロアルキル、又は随意に置換したアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したアリール、又はヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立してアルキル又はアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立して水素又はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、又はヘキシルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１０はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立して水素又はメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１０はＨである。他の実施形態では、Ｒ１０はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１０はメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１０はエチルである。他の実施形態では、Ｒ１０はプロピルである。他の実施形態では、Ｒ１０は、置換したアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１０は、ハロ、−ＯＨ、又は−ＣＮで随意にされたメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１０は、ハロ、−ＯＨ、又は−ＣＮで随意にされたエチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１０は、ハロ、−ＯＨ、又は−ＣＮで随意にされたプロピルである。他の実施形態では、Ｒ１０はアリールである。
【０１８７】
幾つかの実施形態において、ｎは０、１、又は２である。幾つかの実施形態において、ｎは０である。幾つかの実施形態において、ｎは１又は２である。幾つかの実施形態において、ｎは１である。幾つかの実施形態において、ｎは２である。幾つかの実施形態において、ｎは３である。
【０１８８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩａ）の構造を有する：
【０１８９】
【化４４】
2019500374.tif 000052
【０１９０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩｂ）の構造を有する：
【０１９１】
【化４５】
2019500374.tif 000053
【０１９２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩｃ）の構造を有する：
【０１９３】
【化４６】
2019500374.tif 000054
【０１９４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩｄ）の構造を有する：
【０１９５】
【化４７】
2019500374.tif 000055
【０１９６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩｅ）の構造を有する：
【０１９７】
【化４８】
2019500374.tif 000056
【０１９８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩｆ）の構造を有する：
【０１９９】
【化４９】
2019500374.tif 000057
【０２００】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩｇ）の構造を有する：
【０２０１】
【化５０】
2019500374.tif 000058
【０２０２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩｈ）の構造を有する：
【０２０３】
【化５１】
2019500374.tif 000059
【０２０４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩｉ）の構造を有する：
【０２０５】
【化５２】
2019500374.tif 000060
【０２０６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩｊ）の構造を有する：
【０２０７】
【化５３】
2019500374.tif 000061
【０２０８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩｋ）の構造を有する：
【０２０９】
【化５４】
2019500374.tif 000062
【０２１０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩｍ）の構造を有する：
【０２１１】
【化５５】
2019500374.tif 000063
【０２１２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩｎ）の構造を有する：
【０２１３】
【化５６】
2019500374.tif 000064
【０２１４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（ＩＩｏ）の構造を有する：
【０２１５】
【化５７】
2019500374.tif 000065
【０２１６】
本明細書で提供される幾つかの実施形態は、以下の構造を持つ化合物を説明する：
【０２１７】
【化５８】
2019500374.tif 000066
【０２１８】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、
【０２１９】
【化５９】
2019500374.tif 000067
の構造を有している。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、
【０２２０】
【化６０】
2019500374.tif 000068
の構造を有している。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、
【０２２１】
【化６１】
2019500374.tif 000069
の構造を有している。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、
【０２２２】
【化６２】
2019500374.tif 000070
の構造を有している。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、
【０２２３】
【化６３】
2019500374.tif 000071
の構造を有している。
【０２２４】
本明細書で提供される幾つかの実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを説明し：
【０２２５】
【化６４】
2019500374.tif 000072
式中
Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換したアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、又は−ＮＯ２であり；
Ｒ２は、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換したアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、又は−ＮＯ２であり；
Ｒ３は、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、ハロ、重水素アルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、随意に置換したＣ３−５カルボシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
或いは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換又は非置換の複素環を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロシクリル、又は随意にしたヘテロアリールであり；
Ｒ７は、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロシクリル、又は随意にしたヘテロアリールであり；
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、ハロ、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
或いはＲ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換又は非置換の環を形成し；及び
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロシクリル、又は随意に置換したヘテロアリールであり；
ｎは０、１、２、３、又は４である。
【０２２６】
式（ＩＩＩ）の実施形態の何れか及び全てに関して、置換基は、式（Ｉ）に提供される、記載した代替物の部分集合の中から選択され得る。
【０２２７】
本明細書で提供される幾つかの実施形態は、式（ＩＶ）の構造を持つ化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを説明し：
【０２２８】
【化６５】
2019500374.tif 000073
式中
環Ａはヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換したアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、又は−ＮＯ２であり；
Ｒ３は、随意に置換したＣ２−１０アルキル、フルオロアルキル、ハロ、重水素アルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
或いは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換又は非置換の複素環を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロシクリル、又は随意にしたヘテロアリールであり；
Ｒ７は、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロシクリル、又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、ハロ、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
或いはＲ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロシクリル、又は随意に置換したヘテロアリールであり；
ｎは０、１、２、３、又は４である。
【０２２９】
本明細書で提供される幾つか実施形態は、式（ＩＶ）の構造を持つ化合物を説明し、式中、
環Ａはヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換したアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、又は−ＮＯ２であり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、ハロ、重水素アルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
或いは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換又は非置換の複素環を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロシクリル、又は随意にしたヘテロアリールであり；
Ｒ７は、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロシクリル、又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ８は、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
Ｒ９は、−Ｈ、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
或いはＲ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロシクリル、又は随意に置換したヘテロアリールであり；及び
ｎは０、１、２、３、又は４である。
【０２３０】
本明細書で提供される他の実施形態は、式（ＩＶ）の構造を持つ化合物を説明し、式中、
環Ａはヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換したアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、又は−ＮＯ２であり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル、フルオロアルキル、ハロ、重水素アルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
或いは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換又は非置換の複素環を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロシクリル、又は随意にしたヘテロアリールであり；
Ｒ７は、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロシクリル、又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ８は、−Ｈ、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
Ｒ９は、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
或いはＲ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換したアルキル、ハロアルキル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したヘテロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロシクリル、又は随意に置換したヘテロアリールであり；及び
ｎは０、１、２、３、又は４である。
【０２３１】
式（ＩＩＩ）の実施形態の何れか及び全てに関して、置換基は、式（Ｉ）に提供される記載した代替物、及び以下の記載した代替物の部分集合の中から選択され得る。
【０２３２】
幾つかの実施形態において、環Ａは二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、又はアザインドリルである。幾つかの実施形態では、環Ａは単環式のヘテロアリール、二環式のヘテロアリール、又はナフチルである。幾つかの実施形態において、環Ａは二環式のヘテロアリールである。他かの実施形態では、環Ａは単環式のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、環Ａはピリジルである。幾つかの実施形態では、環Ａは１，３−ベンゾジオキソリル又は１，４−ベンゾジオキサニルである。
【０２３３】
幾つかの実施形態において、Ｒ８はＨであり、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、或いはＲ８とＲ９は、それらが結合される原子と一体になって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、及び−Ｓ（Ｏ）２−から成る群から選択される０−２のヘテロ原子を含有する環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ハロ、又はＣ３−６カルボシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ９はＣ１−６アルキル、又はＣ３−６カルボシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ９はアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ９はメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ９はエチルである。
【０２３４】
幾つかの実施形態において、Ｒ９はＨであり、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、或いはＲ９とＲ８は、それらが結合される原子と一体になって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、及び−Ｓ（Ｏ）２−から成る群から選択される０−２のヘテロ原子を含有する環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ９は−Ｈであり、Ｒ８はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ハロ、又はＣ３−６カルボシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ９は−Ｈであり、Ｒ８はＣ１−６アルキル、又はＣ３−６カルボシクリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ９は−Ｈであり、Ｒ８はアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ９は−Ｈであり、Ｒ８はメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ９は−Ｈであり、Ｒ８はエチルである。
【０２３５】
幾つかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はＣ１−６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はハロである。
【０２３６】
他の実施形態では、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する３−、４−、５−、或いは６−員の環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、３−、４−、５−、或いは６−員の炭素環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ８とＲ９は、それらが結合される原子と一体となって、シクロプロピルを形成する。
【０２３７】
幾つかの実施形態において、ｎは０、１、又は２である。幾つかの実施形態において、ｎは０である。幾つかの実施形態において、ｎは１である。幾つかの実施形態において、ｎは２である。幾つかの実施形態において、ｎは３又は４である。
【０２３８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）又は式（ＩＶｂ）の構造を有する：
【０２３９】
【化６６】
2019500374.tif 000074
式中
環Ｂは、随意に置換した融合カルボシクリル、随意に置換した融合ヘテロシクリル、随意に置換した融合アリール、又は随意に置換した融合ヘテロアリールであり；及び
ｎは、０、１、２、又は３である。
【０２４０】
本明細書で提供される幾つかの実施形態は、以下の構造を持つ化合物を説明する：
【０２４１】
【化６７】
2019500374.tif 000075
【０２４２】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、
【０２４３】
【化６８】
2019500374.tif 000076
の構造を有している。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、
【０２４４】
【化６９】
2019500374.tif 000077
の構造を有している。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、
【０２４５】
【化７０】
2019500374.tif 000078
の構造を有している。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、
【０２４６】
【化７１】
2019500374.tif 000079
の構造を有している。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、
【０２４７】
【化７２】
2019500374.tif 000080
の構造を有している。
【０２４８】
幾つかの実施形態では、本明細書に提供される式に記載される置換されたステロイド誘導体化合物は、表１に提供される構造を有する。
【０２４９】
【表１−１】
2019500374.tif 000081
【０２５０】
【表１−２】
2019500374.tif 000082
【０２５１】
【表１−３】
2019500374.tif 000083
【０２５２】
【表１−４】
2019500374.tif 000084
【０２５３】
【表１−５】
2019500374.tif 000085
【０２５４】
【表１−６】
2019500374.tif 000086
【０２５５】
【表１−７】
2019500374.tif 000087
【０２５６】
【表１−８】
2019500374.tif 000088
【０２５７】
【表１−９】
2019500374.tif 000089
【０２５８】
【表１−１０】
2019500374.tif 000090
【０２５９】
【表１−１１】
2019500374.tif 000091
【０２６０】
【表１−１２】
2019500374.tif 000092
【０２６１】
【表１−１３】
2019500374.tif 000093
【０２６２】
幾つかの実施形態では、本明細書に提供される式に記載される置換されたステロイド誘導体化合物は、表２に提供される構造を有する。
【０２６３】
【表２】
2019500374.tif 000094
【０２６４】
＜置換されたステロイド誘導体化合物の調製＞
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質から及び／又は化学文献に記載される化合物から開始して、当業者に既知の有機合成技術に従って作られる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）， Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ）， Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ． （Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ， ＵＫ）， Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ， Ｕ．Ｋ．）， ＢＤＨ Ｉｎｃ． （Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｃａｎａｄａ）， Ｂｉｏｎｅｔ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ． （Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）， Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）， Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ， ＮＹ）， Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ． （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）， Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ （Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ， ＵＫ）， Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ （Ｌｏｇａｎ， ＵＴ）， ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ， ＣＡ）， Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｗｉｎｄｈａｍ， ＮＨ）， Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ． （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｏｒｅｍ，ＵＴ）， Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ， Ｉｎｃ． （Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ， ＣＮ）， Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ （Ｈｏｕｓｔｏｎ， ＴＸ）， Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ）， Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ （Ｈａｎｏｖｅｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ）， Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ， Ｉｎｃ． （Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， ＮＪ）， ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ （Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）， Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）、およびＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ， Ｉｎｃ． （Ｒｉｃｈｍｏｎｄ， ＶＡ）を含む、標準的な商用源から得られる。
【０２６５】
本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製について記載する記事を参照する、適切な参考文献および論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製について記載する記事を参照する、追加の適切な参考文献および論文は、例えば、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９０７４−５； Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ” （１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５； Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０３１−４； Ｍａｒｃｈ， Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ” ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−６０１８０−２； Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ）“Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” （２０００） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９８７１−１； Ｐａｔａｉ， Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０−４７１−９３０２２−９； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０９５−０； Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ ��ｈｅｍｉｓｔｒｙ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−５７４５６−２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ” （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９６４５−Ｘ， ８巻；“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” （１９４２−２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ５５巻以上；および“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，７３巻を含む。
【０２６６】
具体的な及び類似した反応物は、ほとんどの公立図書館や大学図書館で、およびオンラインデータベースを介して入手可能である米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される既知の化学物質の指標によって随意に識別される（詳細については、ワシントンＤＣのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙにお問い合わせください）。既知ではあるがカタログでは市販されていない化学物質は、慣習的な化学合成室（ｃｕｓｔｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅ）によって随意に調製され、ここで、標準の化学供給室（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｕｐｐｌｙ ｈｏｕｓｅｓ）の多く（例えば、上記にリストされるもの）は、慣習的な合成サービスを提供している。本明細書に記載される置換されたステロイド誘導体化合物の薬学的な塩の調製と選択に関する参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ”Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
【０２６７】
置換されたステロイド誘導体化合物は、以下の模式図１に記載される一般的な合成経路によって調製される。
【０２６８】
【化７３】
2019500374.tif 000095
【０２６９】
模式図１に示されるように、本発明の化合物は、化合物２を提供するために、ＴＨＦ中で、ケトン１と、適切なアルキンおよびｎ−ブチルリチウムから調製されるアルキニルマグネシウムブロミドまたはアルキニルリチウムとの反応によって調製され得る。ＤＣＭ中のＮａ２ＨＰＯ４の存在下での３０％の過酸化水素および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オン三水和物による２の処理は、エポキシド３をもたらす。銅（Ｉ）ヨウ化物の存在下での３とアリールマグネシウムブロミドとの反応と、続く７０％の酢酸水溶液による処理は、化合物５を与える。アリールマグネシウムブロミドは、市販で入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して対応する臭化物またはヨウ化物から調製される。
【０２７０】
置換されたステロイド誘導体化合物は、以下の模式図２に記載される一般的な合成経路によって調製される。
【０２７１】
【化７４】
2019500374.tif 000096
【０２７２】
模式図２は、本発明の化合物を調製するための代替的な方法を例示する。ケトン１は、第２級アルコール６を生成するためにメタノールなどの適切な溶媒中のＮａＢＨ４で還元され得、第２級アルコール６は、模式図１（２〜４）に記載される手順に類似した手順によって中間体８に変換された。中間体８は、ケトンを得るためにシクロヘキサノンの存在下でアルミニウムプロパン−２−オレートで酸化され得、ケトンは、その後、適切なアルキニルリチウムで凝縮され、続いて７０％の酢酸水溶液で処理され得、化合物９が得られる。
【０２７３】
＜置換されたステロイド誘導体化合物の医薬組成物＞
特定の実施形態では、本明細書に記載されるような置換されたステロイド誘導体化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される置換されたステロイド誘導体化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５））に記載されるような選択される投与経路および標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書で、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
【０２７４】
本明細書には、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、少なくとも１つの置換されたステロイド誘導体化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、あるいはＮ−オキシドを含む、医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか又は適切である。
【０２７５】
一実施形態は、本明細書で提供される式のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０２７６】
特定の実施形態では、本明細書で提供される式のいずれかによって記載されるような置換されたステロイド誘導体化合物は、例えば、合成方法の１つ以上の工程で形成される未反応の中間体または合成の副産物などの、他の有機小分子を約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満含んでいるという点で、実質的に純粋である。
【０２７７】
適切な経口剤形は、例えば、錠剤、丸剤、小袋、またはハードあるいはソフトなゼラチン、メチルセルロース、または消化管に溶けやすい別の適切な材料のカプセルを含む。
幾つかの実施形態では、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む適切な無毒の固体担体が使用される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５））を参照）。
【０２７８】
本明細書に記載されるような少なくとも１つの置換されたステロイド誘導体化合物を含む医薬組成物の用量は、患者（例えば、ヒト）の状態、すなわち、疾患の段階、健康状態、年齢、および他の因子に依存して様々であり得る。
【０２７９】
医薬組成物は、処置される（または予防される）疾患に適切な方法で投与される。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の状態、患者の疾患のタイプおよび重症度、有効成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置レジメンは、治療的及び／又は予防的な利点（例えば、より頻繁な完全寛解または部分寛解、またはより長い無病生存及び／又は全生存、または症状の重症度の減少などの、改善された臨床結果）を提供するのに十分な量で組成物を提供する。最適用量は、一般に、実験モデル及び／又は臨床試験を使用して決定される。最適用量は、患者の体質量、体重、または血液量に左右される。
【０２８０】
経口量は、典型的に、１日当たり、１乃至４回、またはそれ以上、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲となる。
【０２８１】
＜置換されたステロイド誘導体化合物の使用＞
＜グルココルチコイド受容体モジュレーター＞
ミフェプリストンは幾つかの核受容体の非選択的モジュレーターである。ミフェプリストンは、科学文献において、ＧＲアンタゴニスト、プロゲステロン受容体（ＰＲ）アンタゴニスト、ＧＲ部分アゴニスト、アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニスト、およびＡＲ部分アゴニストと呼ばれてきた。複数のホルモン受容体で観察された活性は、様々な望ましくない副作用をもたらし、幾つかの例では、癌の進行を引き起こす。したがって、ＡＲアゴニズムは、癌（例えば、「去勢抵抗性」の前立腺癌（ＣＲＰＣ）、乳癌、あるいは卵巣癌を含む、ＡＲ陽性あるいはＡＲ依存性の癌）の処置に使用されるＧＲアンタゴニストの望ましくない特徴である。アンドロゲン受容体（ＡＲ）などの他のホルモン受容体への結合を最小限に抑えたＧＲのアンタゴニストは、副作用を減少させた上で本明細書に記載された疾患を有効に処置する必要がある。
【０２８２】
本明細書に提供される幾つかの実施形態は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）のモジュレーターである化合物について記載している。幾つかの実施形態では、化合物は、ＧＲのレベル及び／又は活性を変える。幾つかの実施形態では、本明細書に記載された化合物はＧＲ阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＧＲ阻害剤はＧＲアンタゴニストである。幾つかの例では、グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、受容体に結合し、グルココルチコイド受容体アゴニストが結合したり、転写を含むＧＲ媒介性の事象を誘発したりするのを防ぐ。したがって、幾つかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は、ＧＲ転写活性化の活性を阻害する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は選択的ＧＲアンタゴニストである。幾つかの実施形態では、本明細書に記載された化合物はＧＲアゴニストではない。幾つかの実施形態では、本明細書に記載された化合物はＧＲ部分アゴニストではない。幾つかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、細胞におけるコルチゾール活性を減少させて、第２の治療薬をより有効なものにする。
【０２８３】
ＧＲアンタゴニストは、体重増加（例えば、オランザピン誘発性の体重増加）、子宮線維症、アルコール中毒、アルコール乱用障害、コカイン依存、双極性うつ病、副腎のコルチゾン過剰症、外傷後ストレス障害、不安障害、気分障害、高血糖症の処置または予防に、および流産の誘発に有用である。
【０２８４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤はまた、アンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達阻害剤である。特定の実施形態では、ＡＲシグナル伝達阻害剤はＡＲアンタゴニストである。幾つかの例では、ＡＲアンタゴニストはＡＲに結合して、ＡＲアゴニストが結合したり、転写を含むＡＲ媒介性の事象を誘発したりするのを防ぐ。他の実施形態では、ＧＲ阻害剤は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達阻害剤ではない。これらの例では、ＧＲ阻害剤は、ＡＲのレベル及び／又は活性を著しく活性化しない。
【０２８５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）への結合を最小限に抑えた。幾つかの実施形態では、本明細書に記載された化合物はＡＲアゴニストではない。幾つかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は部分ＡＲアゴニストではない。幾つかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は、ミフェプリストンと比較して、部分的なＡＲアゴニズムを最小限に抑えた。
【０２８６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＡＲ阻害剤は、部分的なＡＲアゴニストでも部分的なＧＲアゴニストでもない。
【０２８７】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、プロゲステロン受容体を調節しない。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、プロゲステロン受容体（ＰＲ）阻害剤ではない。これらの例では、ＧＲ阻害剤は、ＰＲのレベル及び／又は活性を著しく活性化しない。幾つかの実施形態では、ＧＲ阻害剤はＰＲアゴニストではない。幾つかの実施形態では、ＧＲ阻害剤はＰＲ部分アゴニストではない。幾つかの実施形態では、ＧＲ阻害剤はＰＲアンタゴニストではない。
【０２８８】
幾つかの実施形態では、ＧＲ阻害剤（例えば、ＧＲアンタゴニスト）は選択的阻害剤である。幾つかの実施形態では、患者におけるＧＲ阻害剤の使用は、性器出血、筋痙攣、悪心、嘔吐、下痢、眩暈、背部痛、脱力、疲労、あるいはそれらの組み合わせで引き起こさず、結果として生じさせることもない。特定の実施形態では、患者におけるＧＲ阻害剤の使用は、性器出血を引き起こさず、結果として生じさせることもない。特定の実施形態では、患者におけるＧＲ阻害剤の使用は、筋痙攣を引き起こさず、結果として生じさせることもない。幾つかの実施形態では、患者におけるＧＲ阻害剤の使用は、アレルギー反応、低血圧、意識消失、息切れ、速い心臓の鼓動、あるいはそれらの組み合わせを引き起こさず、結果として生じさせることもない。
【０２８９】
＜処置の方法＞
＜癌＞
一実施形態は、必要としている被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、本明細書で提供される式のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、癌を処置するための第２の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、第２の治療薬（例えば、抗癌剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された第２の治療薬（例えば、抗癌剤）と比較して、癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、癌を処置するための１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された１つ以上の治療薬（例えば、抗癌剤）と比較して、癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。
【０２９０】
幾つかの実施形態では、癌は、化学療法抵抗性の癌、放射線抵抗性の癌、あるいは難治性の癌である。幾つかの実施形態では、癌は、再発した癌、持続性癌、あるいは再発癌である。本明細書に提供される別の実施形態は、癌再発の発生率を低下させる方法について記載している。本明細書にはまた、幾つかの実施形態において、化学療法抵抗性の癌を処置する方法が提供される。
【０２９１】
＜前立腺癌＞
前立腺癌は、米国において男性の癌による死亡の２番目に多い原因であり、米国人男性の約６人に１人が生涯において前立腺癌であると診察される。腫瘍の根絶を目指した処置は男性の３０％で失敗する。
【０２９２】
一実施形態は、必要としている被験体の前立腺癌を処置する方法を提供し、該方法は、本明細書で提供される式のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、前立腺癌を処置するための第２の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、第２の治療薬（例えば、抗癌剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された第２の治療薬（例えば、抗癌剤）と比較して、前立腺癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、前立腺癌を処置するための１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された１つ以上の治療薬（例えば、抗癌剤）と比較して、前立腺癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。
【０２９３】
幾つかの実施形態では、前立腺癌は化学療法抵抗性の癌、放射線抵抗性の癌、抗アンドロゲン耐性、あるいは難治性の癌である。幾つかの実施形態では、前立腺癌は、再発した癌、持続性癌、あるいは再発癌である。
【０２９４】
幾つかの実施形態では、前立腺癌は、腺房腺癌、萎縮性の癌腫、泡沫状癌腫、膠様癌、あるいは印環細胞癌である。幾つかの実施形態では、前立腺癌は、腺管癌、移行上皮癌、尿路上皮癌、扁平上皮癌、カルチノイド、小細胞癌、肉腫癌、あるいは肉腫様癌である。幾つかの実施形態では、前立腺癌は、転移性の去勢抵抗性前立腺癌、二重抵抗性の前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、ホルモン抵抗性前立腺癌、アンドロゲン非依存性癌、あるいはアンドロゲン難治性癌である。
【０２９５】
幾つかの例では、抗アンドロゲンは、その初期段階中に前立腺癌の処置に有用である。幾つかの例では、前立腺癌細胞は、その増殖と生存に関してアンドロゲン受容体（ＡＲ）に依存する。前立腺癌患者の中には、単独で、あるいは残余のテストステロンの効果に拮抗する抗アンドロゲンと組み合わせて、テストステロン産生をブロックする薬剤（例えば、ＧｎＲＨアゴニスト）による処置によって物理的または化学的に去勢される患者もいる。
【０２９６】
幾つかの例では、前立腺癌は、ホルモン不応状態へ進行し、この状態下で、前立腺癌は継続的なアンドロゲン切除あるいは抗アンドロゲン療法にもかかわらず進行する。継続的なアンドロゲン切除あるいは抗アンドロゲン療法の存在下でもほとんどの患者が最終的には進行させるホルモン不応状態は、「去勢抵抗性」前立腺癌（ＣＲＰＣ）として知られている。ＣＲＰＣはＡＲの過剰発現に関係している。ＡＲはほとんどの前立腺癌細胞において発現され、ＡＲの過剰発現は前立腺癌細胞のアンドロゲン非依存性の成長にとって必要であり、十分なものである。アンドロゲン非依存性の成長の進行に起因するホルモン療法の失敗は、進行した前立腺癌の管理の成功にとって障害となるものである。
【０２９７】
ＣＲＰＣのごく一部がＡＲシグナル伝達の要件を回避している一方で、ＣＲＰＣの大部分は、「アンドロゲン非依存性の前立腺癌」または「ホルモン難治性の前立腺癌」と頻繁に呼ばれるが、ＡＲシグナル伝達に対するその系列依存性を保持する。
【０２９８】
アビラテロンおよびエンザルタミドなどのアンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達を標的とする近年承認された治療薬は、ＣＲＰＣを処置するために利用されてきた。これらの成功にもかかわらず、これらの薬剤との反応の維持は、６−１２か月以内に典型的に進行する獲得抵抗性によって制限される。二重抵抗性前立腺癌は、腫瘍細胞が去勢抵抗性となって、ＡＲを過剰発現する（ＣＲＰＣの特徴である）ことを特徴とする。しかしながら、細胞は、第２世代抗アンドロゲンで処置されるときは抵抗性のままである。二重抵抗性前立腺癌細胞は、腫瘍の増殖を阻害する際の第２世代抗アンドロゲンの有効性の欠如を特徴とする。
【０２９９】
上に議論されるように、癌細胞がアンドロゲン受容体（ＡＲ）を過剰発現するときに、抵抗性前立腺癌（例えば、二重抵抗性および去勢抵抗性の前立腺癌）が生じる。細胞が第２世代抗アンドロゲンで処置されるときに、ＡＲ標的遺伝子発現が阻害される。幾つかの例では、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）によるシグナル伝達の増加は、抵抗性前立腺癌におけるアンドロゲン受容体シグナル伝達の阻害を補う。これらのＡＲ標的遺伝子のサブセットの発現が回復されると、二重抵抗性前立腺癌が発症する。幾つかの例では、ＧＲ活性化は、この標的遺伝子活性化に要因である。幾つかの実施形態では、ＧＲ転写は、抵抗性前立腺癌（例えば、二重抵抗性および去勢抵抗性の前立腺癌）に罹りやすい又はそれを患う患者において活性化される。幾つかの例では、癌細胞におけるＧＲアップレギュレーションは、抗アンドロゲンに対する耐性を与える。
【０３００】
本明細書に提供される幾つかの実施形態は、二重抵抗性前立腺癌および去勢抵抗性前立腺癌を含む、被験体の前立腺癌を処置するためのＧＲ阻害剤の使用について記載している。幾つかの実施形態では、被験体は腫瘍ＧＲ発現を増加させた。幾つかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、ＡＲシグナル伝達阻害剤または抗アンドロゲンである。幾つかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、第２の治療薬と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、第２または追加の治療薬は抗癌剤である。特定の実施形態では、抗癌剤は、ＡＲ陽性あるいはＡＲ陰性の前立腺癌に有用である。
【０３０１】
幾つかの実施形態では、第２または追加の治療薬は、ＡＲシグナル伝達阻害剤あるいは抗アンドロゲンである。特定の実施形態では、ＡＲシグナル伝達阻害剤はＡＲアンタゴニストである。幾つかの実施形態では、第２または追加の治療薬は、フィナステリド、デュタステリド、アルファトラジオール、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、ダナゾール、ゲストリノン、ケトコナゾール、酢酸アビラテロン、エンザルタミド、ＡＲＮ−５０９、ダナゾール、ゲストリノン、ダナゾール、シンバスタチン、アミノグルテチミド、アトルバスタチン、シンバスタチン、プロゲステロン、酢酸シプロテロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロマジノン、スピロノラクトン、ドロスピレノン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、ウマの結合型エストロゲン、ブセレリン、デスロレリン、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、ナファレリン、トリプトレリン、アバレリックス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは任意の塩から選択される。幾つかの実施形態では、第２または追加の治療薬は、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド、シメチジン、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは任意の塩から選択される。幾つかの実施形態では、ＡＲシグナル伝達阻害剤は、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、酢酸アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ベキスロステリド、ビカルタミド、デュタステリド、エプリステリド、エンザルタミド、フィナステリド、フルタミド、イゾンステリド、ケトコナゾール、Ｎ−ブチルベンゼン−スルホンアミド、ニルタミド、メゲストロール、ステロイド性抗アンドロゲン、ツロステリド、またはそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、ＡＲシグナル伝達阻害剤は、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、あるいはメゲストロールである。幾つかの実施形態では、ＡＲシグナル伝達阻害剤はＡＲＮ−５０９である。他の実施形態では、ＡＲシグナル伝達阻害剤はエンザルタミドである。
【０３０２】
幾つかの実施形態では、抗癌剤は、ミトキサントロン、エストラムスチン、エトポシド、ビンブラスチン、カルボプラチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ダウノマイシン、ダルビシン、エピルビシン、ドセタキセル、カバジタキセル、あるいはドキソルビシンである。幾つかの実施形態では、抗癌剤は、パクリタキセル、ダウノマイシン、ダルビシン、エピルビシン、ドセタキセル、カバジタキセル、あるいはドキソルビシンである。幾つかの実施形態では、追加の抗癌剤はドセタキセルである。
【０３０３】
＜乳癌＞
乳癌は、米国の女性の間で癌の第２の主因である。トリプルネガティブ乳癌はすべての乳癌タイプのなかで最も攻撃的であり、かつ、処置するのがもっとも困難なものである。トリプルネガティブ乳癌は、ほとんどの乳癌の成長を刺激する３つの受容体、即ち、エストロゲン、プロゲステロン、およびＨＥＲ−２が存在しない疾患の形態である。腫瘍細胞がこれらの受容体を欠いているため、エストロゲン、プロゲステロン、およびＨＥＲ−２を標的とする処置は効果がない。約４０，０００人の女性が毎年、トリプルネガティブ乳癌と診断されている。こうした女性の腫瘍細胞の半分を超える腫瘍細胞が、有意な量のＧＲを発現させると推測されている。
【０３０４】
幾つかの例では、ＧＲ発現は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性の初期段階の乳癌における予後不良に関係している。幾つかの例では、トリプルネガティブ乳癌細胞のＧＲ活性化は、化学療法誘発性の腫瘍細胞死の阻害に関係している抗アポトーシス性遺伝子発現プロファイルを開始する。これらの癌細胞のＧＲ活性は、癌の化学療法抵抗性および再発の増加に相関している。
【０３０５】
本明細書には、幾つかの実施形態において、乳癌を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に提供される式のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、乳癌を処置するための第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、第２の治療薬（例えば、化学療法剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と比較して、乳癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、乳癌を処置するための１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された１つ以上の治療薬（例えば、抗癌剤）と比較して、乳癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。
【０３０６】
幾つかの実施形態では、乳癌は、化学療法抵抗性の癌、放射線抵抗性の癌、あるいは難治性の癌である。幾つかの実施形態では、乳癌は、再発した癌、持続性癌、あるいは再発癌である。乳癌は、限定されないが、腺管癌、侵襲性の腺管癌、乳房の管状癌、乳房の髄様癌、乳房の粘液性癌、乳房の乳頭癌、乳房の篩状癌、侵襲性の小葉癌、炎症性乳癌、上皮内小葉癌、男性乳癌、乳頭のパジェット病、乳房の葉状腫瘍、再発性と転移性の乳房癌、トリプルネガティブ乳癌、あるいはそれらの組み合わせを含み得る。
【０３０７】
幾つかの実施形態では、乳癌は、再発性および転移性の乳癌、トリプルネガティブ乳癌、あるいはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、乳癌は、化学療法抵抗性のトリプルネガティブ乳癌またはエストロゲン受容体（ＥＲ）陰性の乳癌である。幾つかの実施形態では、乳癌は、化学療法抵抗性のトリプルネガティブ乳癌である。幾つかの実施形態では、乳癌は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性の乳癌である。幾つかの実施形態では、乳癌は、ＧＲ＋トリプルネガティブ乳癌である。幾つかの実施形態では、乳癌は、ＧＲ＋エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性の乳癌である。
【０３０８】
本明細書に提供される幾つかの実施形態は、トリプルネガティブ乳癌またはＥＲ陰性乳癌を含む、患者の乳癌を処置するためのＧＲ阻害剤の使用について記載している。幾つかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、ＧＲの抗アポトーシス性シグナル伝達経路を阻害し、第２の化学療法剤の細胞毒性の効率を増加させる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、トリプルネガティブ乳癌患者などの乳癌患者における化学療法の有効性を増強させる。幾つかの実施形態では、乳癌患者は、腫瘍ＧＲ発現を増加させた。
【０３０９】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、化学療法薬または免疫療法薬などの第２の治療薬と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、第２または追加の化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、カペシタビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、アルトレタミン、ドセタキセル、エピルビシン、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、イクサベピロン、イホスファミド、イリノテカン、エリブリン、エトポシド、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、カンプトテシン、ペメトレキセド、トポテカン、ビノレルビン、ダウノルビシン、フルオロウラシル、マイトマイシン、チオテパ、ビンクリスチン、エベロリムス、ベリパリブ、グレムバツムマブベドチン、ペルツズマブ、トラスツズマブ、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは任意の塩である。
幾つかの実施形態では、第２または追加の治療薬は，抗ＰＤ−Ｌ１剤である。特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１剤は、ＭＰＤＬ３２８０Ａまたはアベルマブである。幾つかの実施形態では、第２または追加の治療薬は、抗ＰＤ１剤である。特定の実施形態では、抗ＰＤ１剤は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。
【０３１０】
本明細書に提供される幾つかの実施形態は、エストロゲン陽性乳癌を処置する方法について記載している。幾つかの例では、エストロゲン陽性乳癌患者は、エストロゲン受容体モジュレーターに耐性を持つようになる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、エストロゲン陽性乳癌患者におけるエストロゲン受容体モジュレーターの有効性を増強させる。幾つかの実施形態では、乳癌患者は腫瘍ＧＲ発現を増加させた。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、チボロン、フルベストラント、ラソフォキシフェン、クロミフェン、オルメロキシフェン、あるいはオスペミフェンである。幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、チボロン、あるいはフルベストラントである。幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン、ラロキシフェン、あるいはトレミフェンである。特定の実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターはタモキシフェンである。
【０３１１】
＜卵巣癌＞
卵巣癌は、婦人科悪性腫瘍による主要な死因である。幾つかの卵巣癌（例えば、高悪性度の漿液性卵巣癌）は、白金ベースの治療に最初は敏感に反応するが、再発率は高いままである。
【０３１２】
一実施形態は、必要としている患者の卵巣癌を処置する方法を提供し、該方法は、本明細書で提供される式のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、患者は腫瘍ＧＲ発現を増加させた。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、卵巣癌を処置するための第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、第２の治療薬（例えば、化学療法剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と比較して、卵巣癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、卵巣癌を処置するための１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された１つ以上の治療薬（例えば、抗癌剤）と比較して、卵巣癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。
【０３１３】
幾つかの例では、幾つかの例では、ＧＲ活性化は、卵巣癌（例えば、高悪性度の漿液性卵巣癌）において化学療法に対する耐性を増加させる。幾つかの例では、ＧＲ活性化は、卵巣癌細胞において化学療法誘発性のアポプトーシスを有意に阻害する。本明細書には、幾つかの実施形態において、被験体の卵巣癌を処置する方法が提供され、該方法は、化学療法への感度を改善するためにＧＲ阻害剤（例えば、ＧＲアンタゴニスト）で被験体を処置する工程を含む。幾つかの実施形態では、卵巣癌は、化学療法に耐性を持つようになった。幾つかの実施形態では、卵巣癌細胞は、単独で又は組み合わせで、シスプラチン、パクリタキセル、カルボプラチン、ゲムシタビンに対する耐性を有する。幾つかの実施形態では、ＧＲ阻害剤またはアンタゴニストは、細胞生存効果を逆転させる。
【０３１４】
卵巣癌は、限定されないが、漿液性の上皮卵巣癌、子宮内膜の上皮卵巣癌、明細胞上皮卵巣癌、粘液性上皮卵巣癌、未分化または分類できない上皮卵巣癌、難治性の卵巣癌などの上皮の卵巣癌、性索間質性腫瘍、セルトリおよびセルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫と非異常胚細胞（ｎｏｎｄｙｓｇｅｒｍｉｎｏｍａｔｏｕｓ）腫瘍などの胚細胞性腫瘍、ブレンナー腫瘍、原発性腹膜癌、卵管癌、あるいはそれらの組み合わせを含み得る。
【０３１５】
幾つかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、化学療法または免疫療法などの少なくとも第２の治療薬と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、第２または追加の化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、カペシタビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、アルトレタミン、ドセタキセル、エピルビシン、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、イクサベピロン、イホスファミド、イリノテカン、エリブリン、エトポシド、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、カンプトテシン、ペメトレキセド、トポテカン、ビノレルビン、ダウノルビシン、フルオロウラシル、マイトマイシン、チオテパ、ビンクリスチン、エベロリムス、ベリパリブ、グレムバツムマブベドチン、ペルツズマブ、トラスツズマブ、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは任意の塩である。幾つかの実施形態では、第２または追加の化学療法剤はゲムシタビンである。幾つかの実施形態では、第２または追加の化学療法剤はカルボプラチンである。幾つかの実施形態では、第２または追加の化学療法剤はシスプラチンである。幾つかの実施形態では、第２または追加の薬剤はパクリタキセルである。幾つかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、ゲムシタビンおよびカルボプラチンと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、カルボプラチンおよびシスプラチンと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、第２または追加の治療薬は抗ＰＤ−Ｌ１剤である。特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１剤は、ＭＰＤＬ３２８０Ａまたはアベルマブである。幾つかの実施形態では、第２または追加の治療薬は抗ＰＤ１剤である。特定の実施形態では、抗ＰＤ１剤は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。
【０３１６】
＜非小細胞肺癌＞
一実施形態は、必要としている患者の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法を提供し、該方法は、本明細書で提供される式のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、患者は腫瘍ＧＲ発現を増加させた。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、ＮＳＣＬＣを処置するための第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、第２の治療薬（例えば、化学療法剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と比較して、ＮＳＣＬＣを処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、ＮＳＣＬＣを処置するための１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された１つ以上の治療薬（例えば、抗癌剤）と比較して、ＮＳＣＬＣを処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。
【０３１７】
幾つかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、化学療法剤薬または免疫療法薬などの少なくとも第２の治療薬と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、第２または追加の化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、カペシタビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、アルトレタミン、ドセタキセル、エピルビシン、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、イクサベピロン、イホスファミド、イリノテカン、エリブリン、エトポシド、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、カンプトテシン、ペメトレキセド、トポテカン、ビノレルビン、ビンブラスチン、ダウノルビシン、フルオロウラシル、マイトマイシン、チオテパ、ビンクリスチン、エベロリムス、ベリパリブ、グレムバツムマブベドチン、ペルツズマブ、トラスツズマブ、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは任意の塩である。幾つかの実施形態では、第２または追加の化学療法剤はゲムシタビンである。幾つかの実施形態では、第２または追加の化学療法剤はカルボプラチンである。幾つかの実施形態では、第２または追加の化学療法剤はシスプラチンである。幾つかの実施形態では、第２または追加の薬剤はパクリタキセルである。幾つかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、ゲムシタビンおよびカルボプラチンと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、ＧＲ阻害剤は、カルボプラチンおよびシスプラチンと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、第２または追加の治療薬は抗ＰＤ−Ｌ１剤である。特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１剤は、ＭＰＤＬ３２８０Ａまたはアベルマブである。幾つかの実施形態では、第２または追加の治療薬は抗ＰＤ１剤である。特定の実施形態では、抗ＰＤ１剤は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。
【０３１８】
＜コルチゾン過剰症／クッシング病＞
一実施形態は、患者のコルチゾン過剰症またはクッシング病を処置する方法を提供し、該方法は、本明細書で提供される式のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む。
【０３１９】
クッシング病のタイプとしては、限定されないが、再発性クッシング病、難治性のクッシング病、持続性のクッシング病、内因性のクッシング病、自発性のコルチゾン過剰症、副腎皮質刺激ホルモン依存性、副腎皮質刺激ホルモン依存性、あるいはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０３２０】
コルチゾン過剰症の原因は、限定されないが、コルチゾールへの長期暴露、過剰なコルチゾールを産生する腫瘍、コルチゾールの過剰産生を引き起こす腫瘍、あるいはそれらの組み合わせを含み得る。
【０３２１】
他の実施形態および使用は、本開示の観点から当業者に明白となる。以下の実施例は、単に様々な実施形態の例示として提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。
【実施例】
【０３２２】
１．化学合成
特段の明記のない限り、市販の供給元から入手されるような試薬および溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気及び／又は酸素に敏感な合成変換に使用した。収率は最適化されなかった。反応時間はおおよそであり、最適化されなかった。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。
【０３２３】
置換されたステロイド誘導体化合物は、模式図１および２に記載される一般的な合成経路によって調製される。
【０３２４】
実施例１．（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３２５】
【化７５】
2019500374.tif 000097
【０３２６】
工程Ａ：（８Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−１３−メチル−１，２，４，６，７，８，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オール
【０３２７】
【化７６】
2019500374.tif 000098
【０３２８】
−７８℃でのＴＨＦ（８５ｍＬ）中の３，３−ジメチルブタ−１−イン（３．３４ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、液滴でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｎ、２４．６ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）を加えた。それを２５分間−７８℃で撹拌した後、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（８Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１３−メチル−１，４，６，７，８，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７（２Ｈ）−オン（８．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。混合物を、１７分間−７８℃で及びその後４０分間室温で撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液へのゆっくりした追加によってクエンチし、濃縮して、大多数のＴＨＦを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、粗製の残留物を、４０分にわたってヘキサン中の５−１０％のＥｔＯＡｃで溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物として表題化合物（７．７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、７４％の収率）を得た。
【０３２９】
工程Ｂ：（５’Ｒ，８’Ｓ，１０’Ｒ，１３’Ｓ，１４’Ｓ，１７’Ｓ）−１７’−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−１３’−メチル−１’，２’，７’，８’，１２’，１３’，１４’，１５’，１６’，１７’−デカヒドロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−［５，１０］エポキシシクロペンタ［ａ］フェナントレン］−１７’−オール
【０３３０】
【化７７】
2019500374.tif 000099
【０３３１】
０℃（氷浴）でのＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の（８Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−１３−メチル−１，２，４，６，７，８，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オール（実施例１、工程Ａ）（７．５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＨＰＯ４（５．３７ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＣＦ３ＣＯＣＦ３−３Ｈ２Ｏ（２．６ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（３５％水性）（４．３６ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１０分間０℃で及びその後２時間室温で撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加え、混合物を、３０分間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、粗製の残留物を、９０分にわたってヘキサン中の１０−１５％のＥｔＯＡｃで溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物として表題化合物（６．９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、８８％の収率）を得た。
【０３３２】
工程Ｃ：（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−５，１７（４Ｈ）−ジオール
【０３３３】
【化７８】
2019500374.tif 000100
【０３３４】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（５’Ｒ，８’Ｓ，１０’Ｒ，１３’Ｓ，１４’Ｓ，１７’Ｓ）−１７’−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−１３’−メチル−１’，２’，７’，８’，１２’，１３’，１４’，１５’，１６’，１７’−デカヒドロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−［５，１０］エポキシシクロペンタ［ａ］フェナントレン］−１７’−オール（工程Ｂ、８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および銅（Ｉ）ヨウ化物（３６．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで脱気した。氷浴で冷却した後に、（４−（ジメチルアミノ）フェニル）臭化マグネシウム（３．１ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中に０．５Ｍ）を、液滴で加えた。結果として生じる溶液を、１時間室温で維持し、その後、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物として表題化合物（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、８９％の収率）を得た。
【０３３５】
工程Ｄ：（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３３６】
【化７９】
2019500374.tif 000101
【０３３７】
１：２の酢酸／水（１６．５ｍＬ）中の溶液（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−５，１７（４Ｈ）−ジオール（工程Ｃ）（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、９０分間６５℃で撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液にゆっくり加えた。ＥｔＯＡｃでの抽出後、有機相を、ブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、浅黄色固形物として表題化合物（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．０３ （２ Ｈ， ｍ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ）， ６．６７ （２ Ｈ， ｍ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ）， ５．７７ （１ Ｈ， ｓ）， ４．３６ （１ Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．２５ Ｈｚ）， ２．９３ （６ Ｈ， ｓ）， ２．７６ （１ Ｈ， ｓ）， ２．５９ （２ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．４２， ３．１２ Ｈｚ）， ２．２７ − ２．４９ （６ Ｈ， ｍ）， ２．１７ − ２．２５ （１ Ｈ， ｍ）， １．８６ − ２．０６ （２ Ｈ， ｍ）， １．６４ − １．７８ （３ Ｈ， ｍ）， １．４７ （１ Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．３４ （１ Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．７１， ５．６６ Ｈｚ）， １．２０ − １．２９ （９ Ｈ，ｓ）， ０．５６ （３ Ｈ， ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ ｉｏｎ）４７２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
実施例２．（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３３９】
【化８０】
2019500374.tif 000102
【０３４０】
工程Ａ．（８Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１３−メチル−１，２，４，６，７，８，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オールおよび（８Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１３−メチル−１，２，４，６，７，８，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オール
【０３４１】
【化８１】
2019500374.tif 000103
【０３４２】
水素化硼素ナトリウム（３６１ｍｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を、（８Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１３−メチル−１，４，６，７，８，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７（２Ｈ）−オン（１．０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびメタノール（１５ｍＬ）を充填したフラスコに加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。それを、２滴の飽和したＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。ＥｔＯＡｃでの抽出後、有機相を、飽和したＮａＨＣＯ３溶液およびその後ブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製の残留物を、ヘキサン中の１０−３０％のＥｔＯＡｃで溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油としてエピマー（１．０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１００％の収率）の混合物として表題化合物を提供した。
【０３４３】
工程Ｂ．（５’Ｒ，８’Ｓ，１０’Ｒ，１３’Ｓ，１４’Ｓ，１７’Ｓ）−１３’−メチル−１’，２’，７’，８’，１２’，１３’，１４’，１５’，１６’，１７’−デカヒドロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−［５，１０］エポキシシクロペンタ［ａ］フェナントレン］−１７’−オールおよび（５’Ｒ、８’Ｓ、１０’Ｒ、１３’Ｓ、１４’Ｓ、１７’Ｒ）−１３’−メチル−１’，２’，７’，８’，１２’，１３’，１４’，１５’，１６’，１７’−デカヒドロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−［５，１０］エポキシシクロペンタ［ａ］フェナントレン］−１７’−オール
【０３４４】
【化８２】
2019500374.tif 000104
【０３４５】
０℃（氷浴）でのＤＣＭ（７ｍＬ）中の（８Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１３−メチル−１，２，４，６，７，８，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オールおよび（８Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１３−メチル−１，２，４，６，７，８，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オール（実施例２、工程Ａ）（２９３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＨＰＯ４（３２８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、その後、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オン三水和物（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（３５％、水性）（２７０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１０分間０℃で及び１１０分間室温で撹拌した。チオ硫酸ナトリウム液を加え、混合物を、３０分間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、粗製の残留物を、ヘキサン中の１０−４０％のＥｔＯＡｃで溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物としてエピマーの混合物（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、４８％の収率）としての表題化合物を提供した。
【０３４６】
工程Ｃ．（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−５，１７（４Ｈ）−ジオールおよび（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−５，１７（４Ｈ）−ジオール
【０３４７】
【化８３】
2019500374.tif 000105
【０３４８】
炉乾燥したフラスコに、（５’Ｒ，８’Ｓ，１０’Ｒ，１３’Ｓ，１４’Ｓ，１７’Ｓ）−１３’−メチル−１’，２’，７’，８’，１２’，１３’，１４’，１５’，１６’，１７’−デカヒドロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−［５，１０］エポキシシクロペンタ［ａ］フェナントレン］−１７’−オールおよび（５’Ｒ，８’Ｓ，１０’Ｒ，１３’Ｓ，１４’Ｓ，１７’Ｒ）−１３’−メチル−１’，２’，７’，８’，１２’，１３’，１４’，１５’，１６’，１７’−デカヒドロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−［５，１０］エポキシシクロペンタ［ａ］フェナントレン］−１７’−オール（実施例２、工程Ｂ）（３４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨウ化物（１５５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を充填した。混合物を、氷浴で冷却し、アルゴンで脱気した。（４−（ジメチルアミノ）フェニル）臭化マグネシウム（１６．４ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に０．５Ｍ）の溶液を、液滴で加えた。混合物を、２時間室温で撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃでの抽出後、有機相を、ブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中の２０−５０％のＥｔＯＡｃで溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４１７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、９０％の収率）を提供した。
【０３４９】
工程Ｄ．（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−ヒドロキシ−１３−メチル−１，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７（２Ｈ）−オン
【０３５０】
【化８４】
2019500374.tif 000106
【０３５１】
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１３−メチル−スピロ［１，２，４，６，７，８，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−１，３−ジオキソラン］−５，１７−ジオール（Ｃ１７でのエピマー混合物）（実施例２、工程Ｃ）（１４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、トルエンで共沸して（ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃａｌｌｙ）乾燥させ、アルゴンで洗い流した後に、トルエン（５ｍＬ）中に溶解した。シクロヘキサノン（０．０９ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、その後、アルミニウムプロパン−２−オレート（８７．５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間１０５℃で撹拌した。冷却後、ロッシェル塩溶液を加えた。混合物を、１０分間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の２０−５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、６６％の収率）を提供した。
【０３５２】
工程Ｅ．（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３５３】
【化８５】
2019500374.tif 000107
【０３５４】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（５’Ｒ，１１’Ｒ，１３’Ｓ）−１１’−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５’−ヒドロキシ−１３’−メチル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−２，４，６，７，８，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン］−１７’−オン（実施例２、工程Ｄ）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃（乾燥氷浴）でＴＨＦ（１ｍｌ）中の２−エチニルピリジン（６８．５ｍｇ）およびｎ−ブチルリチウム（０．３７ｍｌ、ヘキサン中に１．６Ｍ）の予め形成された混合物にゆっくり加えた。１時間にわたって室温に暖めた後、混合物を、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃへと抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、５０℃で３時間７０％の酢酸水溶液（１．５ｍｌ）で処理した。室温に冷却した後、混合物を、ＮａＨＣＯ３の溶液へと慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃへと抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の４０−７０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固形物（５．２ｍｇ、１６％）として表題化合物を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．５３ （１ Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．９５， ０．９８ Ｈｚ）， ７．７８ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．７１， １．８５ Ｈｚ）， ７．４８ （１ Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝７．９１， １．１２ Ｈｚ）， ７．３６ （１ Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝７．６１， ４．８８， １．１７ Ｈｚ）， ７．００ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６２ Ｈｚ）， ６．６５ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９８ Ｈｚ）， ５．６１ − ５．６５ （１ Ｈ， ｍ）， ４．３６ − ４．４０ （１ Ｈ， ｍ）， ２．８３ − ２．８６ （６ Ｈ， ｍ）， ２．７２ （１ Ｈ， ｓ）， ２．６２ （１ Ｈ， ｂｒ ｓ）， ２．４６ − ２．５６ （２ Ｈ， ｍ）， ２．２９ − ２．３５ （２ Ｈ， ｍ）， ２．０２ − ２．２２ （３ Ｈ， ｍ）， １．８７ − ２．０１ （２ Ｈ， ｍ）， １．６３ − １．７６ （２ Ｈ， ｍ）， １．２８ − １．４３ （２ Ｈ， ｍ）， １．２０ − １．２８ （２ Ｈ， ｍ）， ０．４８ （３ Ｈ， ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ ｉｏｎ）４９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
実施例３．（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（３，５−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチニル）−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３５６】
【化８６】
2019500374.tif 000108
【０３５７】
工程Ａ．（８Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−エチニル−１３−メチル−１，２，４，６，７，８，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オール
【０３５８】
【化８７】
2019500374.tif 000109
【０３５９】
０℃でのＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（８Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１３−メチル−１，４，６，７，８，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７（２Ｈ）−オン（２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中に０．５Ｍ、４４．５ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を、室温に暖め、６０分間撹拌した。反応混合物を、クエンチし（飽和したＮＨ４Ｃｌ）、抽出して（ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ブライン）。組み合わせた有機質層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン中に５〜１０％のＥｔＯＡｃ、勾配）によって精製し、白色固形物として１．１ｇの表題化合物を提供した。
【０３６０】
工程Ｂ．（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１１−（３，５−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１７−エチニル−１３−メチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−５，１７（４Ｈ）−ジオール
【０３６１】
【化８８】
2019500374.tif 000110
【０３６２】
表題化合物を、実施例１、工程ＢおよびＣに記載される手順に類似した手順によって、（８Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−エチニル−１３−メチル−１，２，４，６，７，８，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オール（実施例３、工程Ａ）から調製した。
【０３６３】
工程Ｃ．（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（３，５−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチニル）−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３６４】
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１１−（３，５−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１７−エチニル−１３−メチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−５，１７（４Ｈ）−ジオール（実施例３，工程Ｂ）（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−メチルスルホニル−ベンゼン（８７．３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（１ｍＬ）中に溶解した。ジアセトキシパラジウム（８．３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨウ化物（７．０７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルフォスフィン（２９．２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で加えた。１時間還流させた後に、反応溶液を、室温まで冷却し、飽和したＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。粗製物を、７０％の酢酸水溶液（１ｍＬ）中に溶解し、混合物を、１．５時間５５℃で撹拌した。混合物を、室温に冷却し、クエンチし（飽和したＮａＨＣＯ３）、抽出して（ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ブライン）。組み合わせた有機質層を、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン中に１０〜７０％のＥｔＯＡｃ、勾配）によって精製し、白色固形物として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．８５ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．２０ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７５−６．６０ （２ Ｈ， ｍ）， ５．７６ （１ Ｈ， ｓ）， ４．３７ （１ Ｈ， ｍ）， ３．１０ （３ Ｈ， ｓ）， ２．７５−２．２５ （１０ Ｈ， ｍ）， ２．２０ （３Ｈ， ｓ）， １．９０−０．８ （６ Ｈ， ｍ）， ０．６２ （３ Ｈ， ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ ｉｏｎ）５７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
ＩＩ．生物学的評価
実施例４：インビトロでのＧＲルシフェラーゼレポーターアッセイ
細胞株：ＣＨＯ−Ｋ１−ＧＲ−ＭＭＴＶ−Ｌｕｃレポーター細胞
培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッド有り）＋１０％のＦＢＳ
アッセイ培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッドなし）＋１０％のＣＳＳ
【０３６６】
９０％のコンフルエンス未満の条件で培地中の１５ｃｍのプレートにおいてＣＨＯ−Ｋ１−ＧＲ−ＭＭＴＶ−Ｌｕｃレポーター細胞を培養する。
【０３６７】
ＤＭＳＯ中の９６ウェルの非無菌のＶ底プレートにおける対照および試験化合物の２００Ｘ ＤＭＳＯ １：５連続希釈液を調製する（各化合物に対して８の連続希釈液）。
【０３６８】
９６ウェルの非無菌のＶ底プレートにおいて５Ｘアッセイ培地で希釈した化合物の連続希釈液を調製する：９７．５μＬ／ウェルのアッセイ培地を９６ウェルに加え、その後、２．５μｌの２００Ｘの濃度の化合物を加え、よく混合する。
【０３６９】
アンタゴニストアッセイのために細胞を播種する：１．５ｘ１０６のＣＨＯ−Ｋ１−ＧＲ−ＭＭＴＶ−Ｌｕｃレポーター細胞を、１２．５ｎＭのデキサメタゾン（終濃度＝１０ｎＭ）を含有する２０μｌのアッセイ培地中のＣｏｒｎｉｎｇ ３７０７の水平で透明な底の３８４ウェルの白色ＴＣプレートにおいて播種した。
【０３７０】
化合物を加える：５μｌのアッセイ培地で希釈した化合物を適切なウェルに加え、急速に回転（１０００ｒｐｍ、１０秒）させて、培地と細胞をプレートの底に移した。プレートを、ＳｅａｌＭａｔｅフィルムで覆って蒸発を回避し、およそ１８−２４時間３７℃のインキュベータに置いた。
【０３７１】
プレートを読み取る：適切な量のＰｒｏｍｅｇａ ＯｎｅＧｌｏルシフェラーゼ試薬を室温に平衡化する。インキュベータからプレートを取り除き、複数のチャネルピペットによって２５μＬのＯｎｅＧｌｏ試薬／ウェルを加え、３分以内にＴｅｃａｎ Ｆ５００照度計でプレートを読み取る。
【０３７２】
ＧＲ活性を阻害する本明細書に開示される化合物の能力を定量化し、それぞれのＩＣ５０値を判定した。表３は、本明細書に開示された様々なステロイド化合物の細胞ＩＣ５０値を提供する。
【０３７３】
【表３−１】
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【０３７４】
【表３−２】
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【０３７５】
【表３−３】
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【０３７６】
【表３−４】
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【０３７７】
【表３−５】
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【０３７８】
【表３−６】
2019500374.tif 000116
【０３７９】
【表３−７】
2019500374.tif 000117
【０３８０】
【表３−８】
2019500374.tif 000118
【０３８１】
【表３−９】
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【０３８２】
【表３−１０】
2019500374.tif 000120
【０３８３】
【表３−１１】
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【０３８４】
実施例５：インビトロでのＡｒアゴニズムアッセイ
ＡＲアゴニズムアッセイを、ＡＲおよび４ＸＡＲＥ−Ｌｕｃの遺伝子を過剰発現したＬＮＡＲレポーター細胞株において行った。この細胞株は、ホルモン由来の培地（ＣＳＳ）における小さな部分的なＡＲアゴニズム活性にさえ敏感に反応する。アッセイを、３８４ウェルプレートにおいて６０００のＬＮＡＲ細胞／ウェルを使用して、ＲＰＭＩ（フェノールレッドなし）＋１０％のＣＳＳで行い、化合物を、１８−２４時間３７０℃のインキュベータで細胞を用いてインキュベートした。ＯｎｅＧｌｏ試薬（２５μＬ／ウェル）を加え、プレートを３分以内に照度計で読み取った。
【０３８５】
ミフェプリストンは、１０ｎＭもの低い濃度で強力な部分的ＡＲアゴニズムを示し、インビボとインビトロの両方でＣＲＰＣ成長を有意に促進することが知られている。ＡＲの部分的アゴニズム活性を計測するために、ミフェプリストンは基準としてアッセイに含まれる。ＡＲアゴニズムのアッセイ結果は、ミフェプリストンの最大の反応に対する個々の化合物の最大の反応の比率の決定により定量化される（任意に１に設定される）。表４の値は、ミフェプリストンに対する極大値反応（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）として報告される。ＡＲアゴニズムのこの一般的な傾向は、本明細書に記載された化合物のクラスに対して示されている。
【０３８６】
【表４−１】
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【０３８７】
【表４−２】
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【０３８８】
【表４−３】
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【国際調査報告】
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