(57)【要約】式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩が本明細書で提供され、それらの置換基は、本明細書に開示される通りである。これらの化合物、およびそれらを含有する医薬組成物は、結核の処置に有用である。2019534878.tif 000090
2019534878.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化７３】
2019534878.tif 000078
［式中、
ＸおよびＹは、互いに個々に、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただし、ＸおよびＹは、両方がＣとなることはなく、ｎが２である場合、ＸおよびＹは、両方がＯまたはＳとなることはなく、そして、ｎが１である場合、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｙは、Ｎであり、
Ｍは、Ｃａ、Ｃｓ、Ｋ、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｎａまたはテトラアルキルアンモニウムイオン（Ｒ３）４Ｎ＋であり、
Ｒ１は、出現するごとに個々に、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ−アルコキシ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ−アルコキシ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素もしくは低級アルキルであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成し、
ｎは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｑは、１または２であり、
ｔは、１、２、３または４である］。
【請求項２】
ｎが、２であり、ＸおよびＹが、共にＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが、２であり、Ｘが、Ｃであり、Ｙが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが、２であり、Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが、２であり、Ｍが、Ｋ、ＬｉまたはＮａである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、１であり、Ｍが、ＭｇまたはＣａである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、出現するごとに個々に、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ−アルコキシ、低級アルキルまたはハロ−低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、出現するごとに個々に、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４またはシアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、出現するごとに個々に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素またはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、アルコキシ、ハロ−アルコキシ、低級アルキルまたはハロ−低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が、互いに独立に、水素または低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが、１であり、Ｘが、Ｓであり、Ｙが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが、１であり、Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが、１であり、Ｘが、Ｏであり、Ｙが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが、１であり、Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ｐが、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ｑが、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物は、
【化７４】
2019534878.tif 000079
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は、
【化７５】
2019534878.tif 000080
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物は、
【化７６】
2019534878.tif 000081
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物は、
【化７７】
2019534878.tif 000082
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
式Ｉの化合物、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または添加物質を含む医薬組成物。
【請求項２５】
１つまたは複数の追加の抗感染症剤をさらに含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記追加の抗感染症剤が、リファンピシン、リファブチン、リファペンテン、イソニアジド、エタンブトール、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、パラ−アミノサリチル酸、リネゾリド、ステゾリド、ベダキリン、デラマニド、プレトマニド、モキシフロキサシンもしくはレボフロキサシン、またはそれらの組合せである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
マイコバクテリア感染症を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を、前記処置を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項２８】
前記マイコバクテリア感染症が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓまたはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎａｅによって引き起こされる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記マイコバクテリア感染症が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓによって引き起こされる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
式（ＩＩ）の化合物
【化７８】
2019534878.tif 000083
［式中、
ＸおよびＹは、互いに個々に、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただし、ＸおよびＹは、両方がＣとなることはなく、ｎが２である場合、ＸおよびＹは、両方がＯまたはＳとなることはなく、そして、ｎが１である場合、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｙは、Ｎであり、
Ｒ１は、［（Ｒ３）３Ｎ＋］−または［（Ｒ３）３Ｎ＋（ＣＨ２）ｓ］−であり、ただし、ｎが１である場合、Ｒ１は、［（Ｒ３）３Ｎ＋］−ではなく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ−アルコキシ、低級アルキルまたはハロ−低級アルキルであり、
各Ｒ３は、独立に、低級アルキルであり、または２つのＲ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜７員環を形成し、
ｎは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｓは、１、２、３、４、５または６である］。
【請求項３１】
Ｒ１が、
【化７９】
2019534878.tif 000084
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
式（ＩＩａ）を有する、請求項３０に記載の化合物
【化８０】
2019534878.tif 000085
［式中、各Ｒ３は、独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであり、または２つのＲ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、３〜５員環を形成する］。
【請求項３３】
式（ＩＩｂ）を有する、請求項３０に記載の化合物
【化８１】
2019534878.tif 000086
［式中、各Ｒ３は、独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであり、または２つのＲ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、３〜５員環を形成する］。
【請求項３４】
式（ＩＩｃ）を有する、請求項３０に記載の化合物
【化８２】
2019534878.tif 000087
［式中、
各Ｒ３は、独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであり、または２つのＲ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、３〜５員環を形成し、
ｓは、１、２、３または４である］。
【請求項３５】
式（ＩＩｄ）を有する、請求項３０に記載の化合物
【化８３】
2019534878.tif 000088
［式中、
各Ｒ３は、独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであり、または２つのＲ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、３〜５員環を形成し、
ｓは、１、２、３または４である］。
【請求項３６】
式（ＩＩｅ）を有する、請求項３０に記載の化合物
【化８４】
2019534878.tif 000089
［式中、
各Ｒ３は、独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであり、または２つのＲ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、３〜５員環を形成し、
ｓは、１、２、３または４である］。
【請求項３７】
請求項３０に記載の化合物、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または添加物質を含む医薬組成物。
【請求項３８】
１つまたは複数の追加の抗感染症剤をさらに含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記追加の抗感染症剤が、リファンピシン、リファブチン、リファペンテン、イソニアジド、エタンブトール、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、パラ−アミノサリチル酸、リネゾリド、ステゾリド、ベダキリン、デラマニド、プレトマニド、モキシフロキサシンもしくはレボフロキサシン、またはそれらの組合せである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
マイコバクテリア感染症を処置する方法であって、治療有効量の請求項３０に記載の化合物を、前記処置を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項４１】
前記マイコバクテリア感染症が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓまたはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎａｅによって引き起こされる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記マイコバクテリア感染症が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓによって引き起こされる、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、例えば、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019534878.tif 000003
およびその化合物を含む医薬組成物を対象とする。本明細書に開示される化合物および組成物は、抗菌薬であり、結核および他のマイコバクテリア感染症の処置に有用である。
【０００２】
以下に引用され、または利用されるあらゆる書類は、参照によって本明細書に明確に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（「Ｍｔｂ」）は、甚大な被害をもたらす感染性疾患である結核（「ＴＢ」）の原因病原体である。毎年、世界的に約２００万人のＴＢ患者が死亡していると推定される。結核を適切に処置できないと、Ｍｔｂの薬物耐性が世界的に引き起こされ、したがって、一部の医薬品が効かなくなってしまう。
【０００４】
ピラジナミド（ＰＺＡ）は、現在、第一選択となっている４つのＴＢ薬物の１つである。ＰＺＡが１９７０年および１９８０年代に導入されたことにより、ＴＢ処置を９〜１２カ月から６カ月に短縮することができた。ＰＺＡの機序は、その重要性にもかかわらず、十分には理解されていない。しかし、ＰＺＡは、Ｍｔｂにおいてピラジンアミダーゼ（ＰｎｃＡ）によって活性形態のピラジン酸（ＰＯＡ）に変換されるプロドラッグであることが、一般に認められている。Ｍｔｂに対するＰＺＡの最小阻害濃度は、標準培養条件下で高く（＞２００μＭ）、培養培地のｐＨが約５である場合、活性を現す。ＰＯＡは、Ｍｔｂの細胞質を酸性化し、Ｍｔｂの膜電位を撹乱し、かつ／またはパントテン酸およびＣｏＡ合成に影響を及ぼすことが理論付けられている（Y.  Zhang、W.  Shi、W.  Zhang、D.  Mitchison、２０１４年、Microbiol  Spectr.  ２巻（４号）：MGM2-0023-2013）。ＰＺＡの特色は、急速に成長するＭｔｂよりも持続的Ｍｔｂに対して有効であるということである。ＰＺＡのその他の特徴的な特色は、リファンピシンまたはベダキリンによって最も劇的に示される通り、ＰＺＡが、他のＴＢ薬物と相乗的に働くということである。
【０００５】
しかし、ＰＺＡの有効性は、耐性の発生によって低下してきた。すべてのＴＢ症例の１６．２％が、ＰＺＡに耐性を示す一方、多剤耐性ＴＢ症例では、その数は６０．５％に上ると推定される（M.  G.  Whitfield、H.  M.  Soeters、R.  M.  Warren、T.  York、S.  L.  Sampson、E.  M.  Streicher、P.  D.  van  Helden、A.  van  Rie、２０１５年、PLoS  One.  １０巻（７号）：ｅ０１３３８６９）。ＰＺＡ耐性の大部分は、ＰＺＡをＰＯＡに変換する酵素であるＰｎｃＡの変異が原因とされる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Y.  Zhang、W.  Shi、W.  Zhang、D.  Mitchison、２０１４年、Microbiol  Spectr.  ２巻（４号）：MGM2-0023-2013
【非特許文献２】M.  G.  Whitfield、H.  M.  Soeters、R.  M.  Warren、T.  York、S.  L.  Sampson、E.  M.  Streicher、P.  D.  van  Helden、A.  van  Rie、２０１５年、PLoS  One.  １０巻（７号）：ｅ０１３３８６９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって当技術分野では、依然として、ＰＯＡのように機能することができ、ＰＺＡ耐性を克服することもできる新しい化学実体を同定することが必要である。さらに、このような薬剤は、高められた安全域および／またはＰＯＡと比較してより好ましいＰＫプロファイルを有することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とする
【化２】
2019534878.tif 000004
［式中、
ＸおよびＹは、互いに個々に、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただし、ＸおよびＹは、両方がＣとなることはなく、ｎが２である場合、ＸおよびＹは、両方がＯまたはＳとなることはなく、そして、ｎが１である場合、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｙは、Ｎであり、
Ｍは、Ｃａ、Ｃｓ、Ｋ、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｎａまたはテトラアルキルアンモニウムイオン（Ｒ３）４Ｎ＋であり、
Ｒ１は、出現するごとに個々に、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ−アルコキシ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ−アルコキシ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素もしくは低級アルキルであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成し、
ｎは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｑは、１または２であり、
ｔは、１、２、３または４である］。
【０００９】
本発明はまた、式ＩＩの化合物を対象とする
【化３】
2019534878.tif 000005
［式中、
ＸおよびＹは、互いに個々に、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただし、ＸおよびＹは、両方がＣとなることはなく、ｎが２である場合、ＸおよびＹは、両方がＯまたはＳとなることはなく、そして、ｎが１である場合、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｙは、Ｎであり、
Ｒ１は、［（Ｒ３）３Ｎ＋］−または［（Ｒ３）３Ｎ＋（ＣＨ２）ｓ］−であり、ただし、ｎが１である場合、Ｒ１は、［（Ｒ３）３Ｎ＋］−ではなく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ−アルコキシ、低級アルキルまたはハロ−低級アルキルであり、
各Ｒ３は、独立に、低級アルキルであり、または２つのＲ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜７員環を形成し、
ｎは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｓは、１、２、３、４、５または６である］。
【００１０】
本発明はまた、前述の化合物を含有する医薬組成物、および結核などの微生物感染症を処置する方法を対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、ＰＺＡで処置した場合のＭｔｂの内部ｐＨの変化を示す図である。
【図２】図２は、化合物１−４で処置した場合のＭｔｂの内部ｐＨの変化を示す図である。
【図３】図３は、イソニアジド（ＩＮＨ、陰性対照化合物）で処置した場合のＭｔｂの内部ｐＨの変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態を説明する目的のものであり、制限することを意図しないことを理解されたい。さらに、本明細書に記載されるものに同様のまたは等価な任意の方法、デバイスおよび材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、ここでは、ある特定の方法、デバイスおよび材料を記載する。
【００１３】
本発明は、単独でまたは他の抗ＴＢ剤と併用して、結核および他のマイコバクテリア感染症を処置するための、新規なヘテロアリールトリフルオロホウ酸塩、それらの調製物、および薬物としてのそれらの使用に関する。抗ＴＢ剤には、リファンピシン、リファブチン、リファペンテン（rifapentene）、イソニアジド、エタンブトール、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、パラ−アミノサリチル酸、リネゾリド、ステゾリド、ベダキリン、デラマニド、プレトマニド、モキシフロキサシン、およびレボフロキサシンが含まれるが、それらに限定されない。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、単独でまたは他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐または直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、単独でまたは他の基との組合せで、オレフィン結合を有する直鎖または分岐の炭化水素残基を指す。
【００１６】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価の単環式または多環式炭素環ラジカルを指す。この用語はさらに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、インダニルなどのラジカルによってさらに例示される。好ましい一実施形態では、「シクロアルキル」部分は、１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により任意選択で置換されていてよい。各置換基は、独立に、具体的に示されない限り、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシルまたは酸素であり得る。シクロアルキル部分の例として、任意選択で置換されているシクロプロピル、任意選択で置換されているシクロブチル、任意選択で置換されているシクロペンチル、任意選択で置換されているシクロペンテニル、任意選択で置換されているシクロヘキシル、任意選択で置換されているシクロヘキシレン、任意選択で置換されているシクロヘプチルなど、または本明細書に具体的に例示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１７】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素環原子の１つ、２つまたは３つが、Ｎ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子によって置き換えられている、単環式または多環式アルキル環を示す。ヘテロシクロアルキル基の例として、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキサニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であってよく、または置換されていてよく、結合は、適切な場合にはそれらの炭素の骨組みを介して、またはそれらのヘテロ原子（複数可）を介して生じ得る。
【００１８】
「低級アルキル」という用語は、単独でまたは他の基との組合せで、１〜９個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐または直鎖のアルキルラジカルを指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどのラジカルによってさらに例示される。
【００１９】
「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を有する６〜１２個の炭素原子の芳香族の単環式または多環式炭素環ラジカルを指す。このような基の例として、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、インダニル、１Ｈ−インデニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２０】
アルキル、低級アルキルおよびアリール基は、置換または非置換であってよい。置換されている場合、一般に、例えば１〜４個の置換基が存在する。これらの置換基は、任意選択で、それらが連結しているアルキル、低級アルキルまたはアリール基と共に環を形成することができる。置換基には、例えば、炭素含有基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジル）；ハロゲン原子およびハロゲン含有基、例えばハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えばアルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、より好ましくは、例えば、メトキシおよびエトキシ）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル（arycarbonylalkyl））、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えばエステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ（arylminocarbonloxy））および尿素（例えば、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えばアミン（例えば、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えばチオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル（arysulfinyl）、アリールスルホニル（arysulfonyl）、アリールチオアルキル（arythioalkyl）、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；ならびに１つまたは複数のヘテロ原子を含有する複素環式基（例えばチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾ���ル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフトリジニル（naphthridinyl）、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニル）が含まれ得る。
【００２１】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、または３つの環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１つの芳香環を有する、５〜１２個の原子の芳香族の単環式または多環式ラジカルを指す。このような基の例として、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２２】
前述のヘテロアリール基は、１つ、２つ、または３つの置換基で独立に置換されていてよい。置換基には、例えば、炭素含有基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジル）；ハロゲン原子およびハロゲン含有基、例えばハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えばアルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル(arycarbonylalkyl)）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えばエステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ（arylminocarbonloxy））および尿素（例えば、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えばアミン（例えば、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えばチオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル（arysulfinyl）、アリールスルホニル（arysulfonyl）、アリールチオアルキル（arythioalkyl）、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；ならびに１つまたは複数のヘテロ原子を含有する複素環式基（例えばチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフトリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、��ロマニル、イソクロマニル、フタラジニル、ベンゾチアゾイルおよびカルボリニル）が含まれ得る。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−−を意味し、「アルコイル（alkoyl）」は、アルキル−ＣＯ−−を意味する。アルコキシ置換基またはアルコキシ含有置換基は、例えば、１つまたは複数のアルキルまたはハロ基によって置換されていてよい。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素ラジカル、好ましくはフッ素、塩素または臭素ラジカルを意味する。
【００２５】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラセミ体の混合物などの形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割によって、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液を用いるクロマトグラフィー）によって得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
【００２６】
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか１つまたは本発明の化合物のいずれかの組合せは、当技術分野で公知の通常の許容される方法のいずれかを介して、単独でまたは組合せのいずれかで投与される。したがって、化合物または組成物は、例えば、眼内投与、経口（例えば、頬側口腔）投与、舌下投与、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下）投与、直腸内（例えば、坐剤または洗浄剤によって）投与、経皮（例えば、皮膚エレクトロポレーション）投与され得るか、または吸入（例えば、エアロゾルによって）によって、そして固体、液体または気体の投与形態（錠剤および懸濁剤を含む）で投与され得る。投与は、適宜、単回単位お剤形で連続治療により、または単回投与治療で実施され得る。治療組成物はまた、パモ酸などの親油性の塩と合わされた油状エマルションもしくは分散液の形態であってよく、または皮下もしくは筋肉内投与のための生分解性の徐放組成物の形態であってよい。
【００２７】
本発明の組成物の調製に有用な医薬担体は、固体、液体または気体であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶コーティング製剤または他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合しているか、または脂質−タンパク質小胞に封入されている）、徐放製剤、溶液剤、懸濁液剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含めた様々な油から選択することができる。水、生理食塩水、デキストロース水溶液、およびグリコールは、特に（血液と等張である場合）注射可能な溶液のための代表的な液体担体である。例えば、静脈内投与のための製剤は、固体活性成分（複数可）を水に溶解させて水溶液を生成し、その溶液を滅菌することによって調製される、活性成分（複数可）の滅菌水溶液剤を含む。適切な医薬添加剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。組成物には、従来の医薬添加物質、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝液などを添加することができる。適切な医薬担体およびそれらの製剤は、E.  W.  MartinによるRemington's  Pharmaceutical  Sciencesに記載されている。いずれにしても、このような組成物は、レシピエントに適切に投与するのに適した剤形を調製するために、有効量の活性化合物を適切な担体と一緒に含有する。
【００２８】
本発明の化合物の用量は、例えば、投与方式、対象の年齢および体重、ならびに処置を受ける対象の状態などのいくつかの要因に応じて決まり、最終的には、担当医または獣医によって決定される。担当医または獣医によって決定される活性化合物のこのような量は、本明細書および特許請求の範囲において「治療有効量」と呼ばれる。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的に、１日当たり約１〜約１０００ｍｇの範囲である。一実施形態では、治療有効量は、１日当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの量である。
【００２９】
本発明の一般式ＩおよびＩＩの化合物を、官能基で誘導体化して、ｉｎ  ｖｉｖｏで親化合物に戻るように変換することができる誘導体を提供できることを理解されよう。ｉｎ  ｖｉｖｏで一般式Ｉの親化合物を生成することができる、生理的に許容される代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲に含まれる。
【００３０】
本発明の化合物は、商業的に利用可能な出発材料を用いて出発し、当業者に公知の一般的な合成技術および手順を利用して調製することができる。化学物質は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＶＷＲおよびＬａｎｃａｓｔｅｒなどの会社から購入することができる。クロマトグラフィー用品および装置は、例えば、ＡｎａＬｏｇｉｘ，Ｉｎｃ、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、Ｗｉｓ．；Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、Ｖａ．；Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓａｌｅｓ  ａｎｄ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｐｏｍｐｔｏｎ  Ｐｌａｉｎｓ、Ｎ．Ｊ．；Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、Ｎｅｂｒ．；ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｂｒｉｄｇｅｐｏｒｔ、Ｎ．Ｊ．；Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、Ｃａｌｉｆ．、およびＭｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ  Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、Ｎｅｗａｒｋ、Ｄｅｌ．などの会社から購入することができる。Ｂｉｏｔａｇｅ、ＩＳＣＯおよびＡｎａｌｏｇｉｘカラムは、標準クロマトグラフィーで使用されるプレパック済みシリカゲルカラムである。
【００３１】
式Ｉの化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。これらの有機トリフルオロホウ酸塩は、E.  Vedejs、R.  W.  Chapman、S.  C.  Fields、S.  Lin、およびM.  R.  Scrimpf、J.  Org.  Chem.  １９９５年、６０巻、３０２０〜３０２７頁の方法によって提示されているいくつかの標準的な方法によって調製することができるが、より好都合には、J.  J.  LennoxおよびG.  C.  Llyod-Jones、Angew.  Chem.  Int.  Ed.、２０１２年、５１巻、９３８５〜９３８８頁の近年の方法によって調製することができる。
【化４】
2019534878.tif 000006
【００３２】
前述のスキームおよび以下の実施例に記載される方法によって作製された、本発明の代表的な化合物を提供する。
【化５】
2019534878.tif 000007
【化６】
2019534878.tif 000008
【実施例】
【００３３】
本発明の代表的な化合物を調製するための合成方法を、以下の実施例に例示する。出発材料は、商業的に利用可能であり、または当技術分野で公知の手順に従って、もしくは本明細書に例示される通り作製することができる。以下の実施例は、本発明を例示する一助するものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではなく、またそのように構築されるべきではない。
【００３４】
（実施例１）
［トリフルオロ（ピラジン−２−イル）−ボラニル］カリウム（１＋）の合成
【化７】
2019534878.tif 000009
［トリヒドロキシ（ピラジン−２−イル）−ボラニル］リチウム（１＋）の合成
ステップ１．［トリイソプロポキシ（ピラジン−２−イル）−ボラニル］リチウム（１＋）の合成
【化８】
2019534878.tif 000010
【００３５】
２−ブロモピラジン（１０ｇ、６２．９０ｍｍｏｌ、１当量）およびホウ酸トリイソプロピル（１３．２８ｇ、６９．１９ｍｍｏｌ、１６．２３ｍＬ、純度９８％、１．１当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、２６．４２ｍＬ、１．０５当量）を、−９０℃においてＮ２下で滴下添加した。その最中、温度を−８５℃未満に維持した。反応混合物を、−８５℃で２０分間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって、出発材料が完全に消費されたことが示された。混合物を、次のステップで直接使用した。赤色−黒色の溶媒としてのＴＨＦ（２００ｍＬ）中の粗製生成物である［トリイソプロポキシ（ピラジン−２−イル）−ボラニル］リチウム（１＋）（１７．２４ｇ、粗製物）を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【００３６】
ステップ２．６−メチル−２−（ピラジン−２−イル）−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオンの合成
【化９】
2019534878.tif 000011
２−［カルボキシメチル（メチル）アミノ］酢酸（２７．７６ｇ、１８８．７０ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＳＯ（１６０ｍＬ）溶液に、［トリイソプロポキシ（ピラジン−２−イル）−ボラニル］リチウム（１＋）（１７．２４ｇ、６２．９０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を１２０℃で添加した。混合物を、１２０℃で２０分間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物２が完全に消費され、多くの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル／アセトニトリル＝３／１／０〜０／１０／１）。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させ、アセトニトリル（２００ｍＬ×３）で洗浄し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、６−メチル−２−（ピラジン−２−イル）−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン（１４．２ｇ）を白色の固体として得た。
1H  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  8.81  (d,  J=1.8  Hz,  1H),  8.73  -  8.68  (m,  1H),  8.56  (d,  J=2.6  Hz,  1H),  4.20  -  4.13  (m,  2H),  4.05  -  3.98  (m,  2H),  2.62  (s,  3H)
【００３７】
ステップ３．トリフルオロ（ピラジン−２−イル）ホウ酸カリウムの合成
【化１０】
2019534878.tif 000012
６−メチル−２−ピラジン−２−イル−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン（１３．７ｇ、５８．３０ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（２３３ｍＬ）溶液に、ＫＦ（水中１０Ｍ、２３．３２ｍＬ、４当量）、および酒石酸（１７．９４ｇ、１１９．５１ｍｍｏｌ、２．０５当量）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物３が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、生成物を得た。化合物であるトリフルオロ（ピラジン−２−イル）ホウ酸カリウム（６ｇ、３２．２６ｍｍｏｌ、収率５５．３４％）を、白色の固体として得た。
【００３８】
再結晶化：１−４
所望の生成物を、ＣＨ３ＣＮ（１ｇ／４０ｍＬ）で溶解させ、９０℃で１０分間加温した。次に、この加温した懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ＣＨ３ＣＮのほとんどを除去した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄して、白色の固体を得た。良質な生成物が得られるまで、先の手順を数回反復した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４６．８［Ｍ−Ｋ］−
1H  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  9.16  (s,  1H),  8.92  (d,  J=3.2  Hz,  1H),  8.53  (dd,  J=1.3,  3.1  Hz,  1H)
19F  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  -145.6  (q,  3F)
11B  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  0.95  (q,  1B)
13C  NMR  (101MHz,  アセトニトリル-d3)  152.92  (br  s,  1C),  146.42,  132.86  (br  s,  1C)
【００３９】
（実施例２）
【化１１】
2019534878.tif 000013
ステップ１．２−ブロモ−６−メトキシ−ピラジンの合成
【化１２】
2019534878.tif 000014
２，６−ジブロモピラジン（６７ｇ、２８１．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（６７０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（１８．２６ｇ、３３７．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を、４０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、約９９％の所望の化合物が示された。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、減圧下で濃縮して溶液（２００ｍＬ）を得、次に２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜２０：１）。化合物である２−ブロモ−６−メトキシ−ピラジン（４５ｇ、２１４．２７ｍｍｏｌ、収率７６．０８％、純度９０％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  8.39  (s,  1H),  8.34  (s,  1H),  3.91  (s,  3H)
【００４０】
ステップ２．［トリイソプロポキシ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−ボラニル］リチウム（１＋）の合成
【化１３】
2019534878.tif 000015
２−ブロモ−６−メトキシ−ピラジン（２０ｇ、１０５．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（２３．８８ｇ、１２６．９８ｍｍｏｌ、２９．１９ｍＬ、１．２０当量）、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、５０．７９ｍＬ、１．２当量）を、−１００℃においてＮ２下で滴下添加した。混合物を、−１００℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の粗製生成物である［トリイソプロポキシ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−ボラニル］リチウム（１＋）（３２ｇ、粗製物）を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。反応混合物１ｍＬを、ＭｅＯＨ５ｍＬに添加した。混合物を減圧下で濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲによって、所望の生成物が示された。
1H  NMR  (400MHz,  CD3CN)  8.15  (s,  1H),  7.88  (s,  1H),  3.90  (s,  3H)
【００４１】
ステップ３．２−（６−メトキシピラジン−２−イル）−６−メチル−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオンの合成
【化１４】
2019534878.tif 000016
２−［カルボキシメチル（メチル）アミノ］酢酸（２３．２２ｇ、１５７．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＳＯ（１９０ｍＬ）溶液に、［トリイソプロポキシ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−ボラニル］リチウム（１＋）（３２ｇ、１０５．２２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を１２０℃で滴下添加した。混合物を、１２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜０：１、酢酸エチル：ＭｅＣＮ＝５：１）。化合物である２−（６−メトキシピラジン−２−イル）−６−メチル−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン（１６ｇ、５７．３５ｍｍｏｌ、収率５４．５１％、純度９５％）を、白色の固体として得た。
1H  NMR  (400MHz,  CD3CN)  8.33  (s,  1H),  8.17  (s,  1H),  4.16  -  4.10  (d,  J=16.8  Hz,  2H),  4.04  -  3.98  (d,  J=16.8  Hz,  2H),  3.89  (s,  3H),  2.65  (s,  3H)
【００４２】
ステップ４．［トリフルオロ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−ボラニル］カリウム（１＋）の合成
【化１５】
2019534878.tif 000017
２−（６−メトキシピラジン−２−イル）−６−メチル−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン（３１ｇ、１１６．９７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（４７０ｍＬ）溶液に、ＫＦ（２７．１８ｇ、４６７．８７ｍｍｏｌ、１０．９６ｍＬ、４当量）のＨ２Ｏ（４７ｍＬ）溶液、およびＬ−酒石酸（３５．９９ｇ、２３９．７８ｍｍｏｌ、２．０５当量）のＴＨＦ（１７６ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、３５℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料が完全に消費されたことが示された。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、生成物を得た。化合物である［トリフルオロ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−ボラニル］カリウム（１＋）（２５ｇ、粗製物）を、白色の固体として得た。
【００４３】
再結晶化条件：
所望の生成物２５ｇを、ＣＨ３ＣＮ（１０００ｍＬ）で溶解させ、９０℃で１０分間加温した。次に、溶液混合物を、可能な限り急速に濾過した後、室温に冷却した。濾液を２５℃に冷却すると、結晶が形成された。次に、沈殿物を濾過し、濾過ケーキを収集し、減圧下で乾燥させて、白色の結晶を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５９．０［Ｍ−ＫＦ＋Ｈ＋］＋
1H  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  8.13  (s,  1H),  7.92  (s,  1H),  3.93  (s,  3H)
19F  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  -142.5  (q,  3F)
11B  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  2.45  (q,  1B)
【００４４】
（実施例３）
【化１６】
2019534878.tif 000018
ステップ１．６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−アミンの合成
【化１７】
2019534878.tif 000019
２，６−ジブロモピラジン（３９．００ｇ、１６３．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジメチルアミン（８９．５９ｇ、６５５．８０ｍｍｏｌ、１００．６６ｍＬ、水中純度３３％、４．００当量）の混合物を、２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物１が完全に消費され、多くの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、８５ｍＬ／分において０〜１５％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出剤）。化合物である６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−アミン（３３．００ｇ、１６３．３３ｍｍｏｌ、収率９９．６２％）を、薄黄色の固体として得た。
1H  NMR  (400MHz,  クロロホルム-d)  7.88  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  3.12  (s,  6H)
【００４５】
ステップ２．［６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］ボロン酸；ヒドロキシリチウムの合成
【化１８】
2019534878.tif 000020
６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−アミン（９．９０ｇ、４９．００ｍｍｏｌ、１．００当量）およびホウ酸トリイソプロピル（１１．０６ｇ、５８．８０ｍｍｏｌ、１３．４９ｍＬ、１．２０当量）のＴＨＦ（１００．００ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、２３．５２ｍＬ、１．２０当量）を−１００℃で滴下添加した。混合物を、−１００℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物２が完全に消費されたことが示された。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の粗製生成物である［６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］ボロン酸；ヒドロキシリチウム（９．００ｇ、４７．１４ｍｍｏｌ、収率９６．２０％）を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。混合物０．５ｍＬを、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）によってクエンチし、減圧下で濃縮し、それをＨＮＭＲ（ＥＳ５００２−２４７−Ｐ１Ａ）によって確認した。
1H  NMR  (400MHz,  酸化重水素)  7.72  (s,  1H),  7.64  (s,  1H),  2.88  (s,  6H)
【００４６】
ステップ３．２−（６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）−６−メチル−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオンの合成
【化１９】
2019534878.tif 000021
２−［カルボキシメチル（メチル）アミノ］酢酸（１０．７５ｇ、７３．０７ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＳＯ（１００．００ｍＬ）溶液に、［６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］ボロン酸エステル；ヒドロキシリチウム（９．３０ｇ、４８．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を１２０℃で滴下添加した。混合物を、１２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物３が完全に消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＣＮ＝１／０〜１０／１）。化合物である２−［６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］−６−メチル−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン（６．５０ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ、収率４７．９９％）を、白色の固体として得た。
1H  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  8.07  (s,  1H),  7.98  (s,  1H),  4.12  (d,  J=16.8  Hz,  2H),  4.01  (d,  J=16.8  Hz,  2H),  3.07  (s,  6H),  2.67  (s,  3H)
【００４７】
ステップ４．（６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）トリフルオロホウ酸カリウムの合成
【化２０】
2019534878.tif 000022
２−［６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］−６−メチル−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン（６．００ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（６０．００ｍＬ）溶液に、ＫＨＦ２（水中４．５Ｍ、８．６３ｍＬ、１．８０当量）を添加した。混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、約１０％の反応物４が残存し、極性がより高い１つの主要な新しいスポットが検出されたことが示された。混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、生成物を得た。化合物であるカリウム；６−ジフルオロボラニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−アミン；フッ化物（３．４０ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ、収率６８．７９％）を、薄黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７２．１［Ｍ−ＫＦ＋Ｈ］＋
1H  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  8.25  (s,  1H),  7.91  (s,  1H),  3.19  (s,  6H)
19F  NMR  (377MHz,  アセトニトリル-d3)  -144.47  (br  dd,  J=43.5,  87.0  Hz,  3F)
11B  NMR  (128MHz,  アセトニトリル-d3)  2.10  -  0.40  (m,  1B)
【００４８】
（実施例４）
【化２１】
2019534878.tif 000023
ステップ１．［トリフルオロ−（５−フルオロ−３−ピリジル）−ボラニル］カリウム（１＋）の合成
【化２２】
2019534878.tif 000024
（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（３０ｇ、２１２．９０ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＣＮ（８５１ｍＬ）懸濁液に、Ｈ２Ｏ（８５．１ｍＬ）中のＫＦ（４９．４８ｇ、８５１．６２ｍｍｏｌ、４当量）を１８℃で添加した。ボロン酸が完全に溶解するまで混合物を撹拌し、Ｌ−（＋）−酒石酸（６５．５１ｇ、４３６．４５ｍｍｏｌ、２．０５当量）をＴＨＦ（３１９ｍＬ）に溶解させ、急速に撹拌させている二相性混合物に１０分間にわたって滴下添加した。白色の沈殿物がすぐに形成され、それを２時間かけて凝結させた。ＴＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。混合物を直接濾過し、濾過ケーキをＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＣＨ３ＣＮ（１ｇ／１０ｍＬ、１ｇ／５ｍＬ、１ｇ／２．５ｍＬ）で再結晶化させた。化合物である［トリフルオロ−（５−フルオロ−３−ピリジル）−ボラニル］カリウム（１＋）（１５ｇ、７２．６８ｍｍｏｌ、収率３４．１４％、純度９８．３５％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４６．０［Ｍ−ＫＦ＋Ｈ］＋
1H  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  8.43  -  8.36  (m,  1H),  8.20  (d,  J=2.3  Hz,  1H),  7.51  (br  d,  J=8.4  Hz,  1H)
19F  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  -130.5  (s,  1F),  -141.5〜-143.0  (m,  3F)
11B  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  1.5〜-3.5  (q,  1B)
【００４９】
（実施例５）
【化２３】
2019534878.tif 000025
ステップ１．［トリフルオロ−（５−フルオロ−３−ピリジル）−ボラニル］カリウム（１＋）ＥＳ５００２−４６６−Ｐ１の合成
【化２４】
2019534878.tif 000026
（５−クロロ−３−ピリジル）ボロン酸（２０ｇ、１２７．０９ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＣＮ（５０８ｍＬ）懸濁液に、Ｈ２Ｏ（５１ｍＬ）中のＫＦ（２９．５４ｇ、５０８．３８ｍｍｏｌ、４当量）を１８℃で添加した。ボロン酸が完全に溶解するまで混合物を撹拌し、Ｌ−（＋）−酒石酸（３９．１１ｇ、２６０．５４ｍｍｏｌ、２．０５当量）をＴＨＦ（１９０ｍＬ）に溶解させ、急速に撹拌させている二相性混合物に１０分間にわたって滴下添加した。白色の沈殿物がすぐに形成され、それを２時間かけて凝結させた。ＴＬＣによって、出発材料が消費されたことが示された。混合物を直接濾過し、濾過ケーキをＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＣＨ３ＣＮ（１ｇ／１０ｍＬ、１ｇ／８ｍＬ、１ｇ／６ｍＬ）で再結晶化させた。化合物である［（５−クロロ−３−ピリジル）−トリフルオロ−ボラニル］カリウム（１＋）（１０ｇ、４５．５７ｍｍｏｌ、収率３５．８６％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６２．０［Ｍ−ＫＦ＋Ｈ］＋
1H  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  8.44  (s,  1H),  8.31  (s,  1H),  7.78  (s,  1H)
19F  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  -142.5  (q,  3F)
11B  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  1.5-4.5  (q,  1B)
【００５０】
（実施例６）
スキーム
【化２５】
2019534878.tif 000027
ステップ１．トリフルオロ（チアゾール−５−イル）ホウ酸カリウムの合成
【化２６】
2019534878.tif 000028
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（１０．００ｇ、４７．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）溶液に、ＫＨＦ２（水中４．５Ｍ、３１．５８ｍＬ、３．００当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物１が完全に消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、粗製生成物を得た。粗製生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物トリフルオロ（チアゾール−５−イル）ホウ酸カリウム（２．９５ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ、収率３２．６０％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３４．０［Ｍ−ＫＦ＋Ｈ］＋
1H  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  8.73  (s,  1H),  7.67  (s,  3H)
19F  NMR  (377MHz,  アセトニトリル-d3)  -135.88  (br  dd,  J=44.8,  90.6  Hz,  3F)
11B  NMR  (128MHz,  アセトニトリル-d3)  1.86,  2.39  (q,  J=45.9  Hz,  1B)
【００５１】
（実施例７）
【化２７】
2019534878.tif 000029
ステップ１．２−ブロモ−６−ピロリジン−１−イル−ピラジンの合成
【化２８】
2019534878.tif 000030
２，６−ジブロモピラジン（２．００ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）溶液に、ピロリジン（１．７９ｇ、２５．２３ｍｍｏｌ、２．１１ｍＬ、３．００当量）を添加した。混合物を、１５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物１が完全に消費されたことが示された。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３５ｍＬ／分において０〜１５％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出剤）。化合物である２−ブロモ−６−ピロリジン−１−イル−ピラジン（１．７０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、収率８８．６２％）を、白色の固体として得た。
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  7.82  (s,  1H),  7.73  (s,  1H),  3.48  (br  t,  J=6.5  Hz,  4H),  2.08  -  1.98  (m,  4H)
【００５２】
ステップ２．ヒドロキシリチウム；（６−ピロリジン−１−イルピラジン−２−イル）ボロン酸の合成
【化２９】
2019534878.tif 000031
２−ブロモ−６−ピロリジン−１−イル−ピラジン（１．９０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびホウ酸トリイソプロピル（１．８８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、２．２９ｍＬ、１．２０当量）のＴＨＦ（２５．００ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、４．００ｍＬ、１．２０当量）を−１００℃で滴下添加した。混合物を、−１００℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物２が完全に消費されたことが示された。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の粗製生成物であるヒドロキシリチウム；（６−ピロリジン−１−イルピラジン−２−イル）ボロン酸（１．８０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、収率９９．６０％）を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。混合物０．５ｍＬを、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、ＨＮＭＲによって確認した。
1H  NMR  (400MHz,  D2O)  7.63  (s,  1H),  7.45  (s,  1H),  3.29  -  3.21  (m,  4H),  1.79  (br  t,  J=6.5  Hz,  4H)
【００５３】
ステップ３．６−メチル−２−（６−ピロリジン−１−イルピラジン−２−イル）−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオンの合成
【化３０】
2019534878.tif 000032
【００５４】
２−［カルボキシメチル（メチル）アミノ］酢酸エステル（１．８３ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＳＯ（２０．００ｍＬ）溶液に、ヒドロキシリチウム；（６−ピロリジン−１−イルピラジン−２−イル）ボロン酸（１．８０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を１２０℃で滴下添加した。混合物を、１２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物３が完全に消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＣＮ＝１／０〜１０／１）。化合物である６−メチル−２−（６−ピロリジン−１−イルピラジン−２−イル）−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン（１．６０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、収率６３．３９％）を、白色の固体として得た。
1H  NMR  (400MHz,  CD3CN)  7.96  (s,  1H),  7.89  (s,  1H),  4.11  (d,  J=16.8  Hz,  2H),  4.03  (d,  J=16.8  Hz,  2H),  3.48  -  3.42  (m,  4H),  2.70  (s,  3H),  2.04  -1.99  (m,  4H)
【００５５】
ステップ４．カリウム；ジフルオロ−（６−ピロリジン−１−イルピラジン−２−イル）ボラン；フッ化物の合成
【化３１】
2019534878.tif 000033
６−メチル−２−（６−ピロリジン−１−イルピラジン−２−イル）−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン（１．００ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）溶液に、ＫＨＦ２（水中４．５Ｍ、１．３２ｍＬ、１．８０当量）を添加した。混合物を、３０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、約１０％の反応物４が残存し、１つの主要な新しいスポットが検出されたことが示された。混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、生成物を得た。生成物は精製しなかった。化合物であるカリウム；ジフルオロ−（６−ピロリジン−１−イルピラジン−２−イル）ボラン；フッ化物（３００．００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率３５．７５％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９８．１［Ｍ−ＫＦ＋Ｈ］＋
1H  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  8.38  (s,  1H),  7.94  (s,  1H),  3.61  (br  t,  J=6.4  Hz,  4H),  2.12  -  2.06  (m,  4H)
19F  NMR  (377MHz,  アセトニトリル-d3)  -145.13  (br  dd,  J=41.2,  82.4  Hz,  3F)
11B  NMR  (128MHz,  アセトニトリル-d3)  1.48  -  0.17  (m,  1B)
【００５６】
（実施例８）
【化３２】
2019534878.tif 000034
ステップ１．ヒドロキシリチウム；（６−メチルピラジン−２−イル）ボロン酸ＥＳ５００２−２６７−Ｐ１の合成
【化３３】
2019534878.tif 000035
２−ブロモ−６−メチル−ピラジン（３．１０ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびホウ酸トリイソプロピル（４．０４ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ、４．９３ｍＬ、１．２０当量）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、７．８８ｍＬ、１．１０当量）を−１００℃で滴下添加した。混合物を、−１００℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物１が完全に消費され、多くの新しいスポットが形成されたことが示された。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の粗製生成物であるヒドロキシリチウム；（６−メチルピラジン−２−イル）ボロン酸（２．９０ｇ、粗製物）を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。混合物０．５ｍＬを、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）によってクエンチし、ＨＮＭＲによって確認した。
1H  NMR  (400MHz,  D2O)  8.26  (s,  1H),  7.98  (s,  1H),  2.30  (s,  3H)
1H  NMR  (400MHz,  D2O)  δ  =  8.26  (s,  1H),  7.98  (s,  1H),  2.30  (s,  3H).
【００５７】
ステップ２．６−メチル−２−（６−メチルピラジン−２−イル）−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオンの合成
【化３４】
2019534878.tif 000036
２−［カルボキシメチル（メチル）アミノ］酢酸（３．９５ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＳＯ（３５．００ｍＬ）溶液に、ヒドロキシリチウム；（６−メチルピラジン−２−イル）ボロン酸エステル（２．９０ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を１２０℃で滴下添加した。混合物を、１２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物２が完全に消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル／アセトニトリル＝２／１／０〜０／１０／１）。化合物である６−メチル−２−（６−メチルピラジン−２−イル）−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン（１．１０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、収率２４．６６％）を、白色の固体として得た。
1H  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  8.58  (s,  1H),  8.44  (s,  1H),  4.19  -  4.10  (m,  2H),  4.06  -  3.97  (m,  2H),  2.62  (s,  3H),  2.54  (s,  3H)
【００５８】
ステップ３．カリウム；ジフルオロ−（６−メチルピラジン−２−イル）ボラン；フッ化物ＥＳ５００２−２７７−Ｐ１の合成
【化３５】
2019534878.tif 000037
６−メチル−２−（６−メチルピラジン−２−イル）−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン（４００．００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）溶液に、ＫＨＦ２（水中４．５Ｍ、６４４．００ｕＬ、１．８０当量）を添加した。混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、約１０％の反応物３が残存し、極性がより高い１つの主要な新しいスポットが検出されたことが示された。混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、生成物を得た。化合物であるカリウム；ジフルオロ−（６−メチルピラジン−２−イル）ボラン；フッ化物（１２０．００ｍｇ、５８２．７４ｕｍｏｌ、収率３６．１９％、純度９７．１２８％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４３．１［Ｍ−ＫＦ＋Ｈ］＋
1H  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  9.11  (s,  1H),  8.95  (s,  1H),  2.71  (s,  3H)
19F  NMR  (377MHz,  アセトニトリル-d3)  -145.22  (br  dd,  J=40.1,  79.0  Hz,  3F)
11B  NMR  (128MHz,  アセトニトリル-d3)  1.60  -  -0.44  (m,  1B)
【００５９】
（実施例９）
【化３６】
2019534878.tif 000038
ステップ１．［トリフルオロ−（２−メチルチアゾール−５−イル）−λ５−ボラニル］カリウム（１＋）の合成
【化３７】
2019534878.tif 000039
２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（０．５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＫＨＦ２（水中４．５Ｍ、８８８．４３ｕＬ、１．８当量）を添加した。混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物１が完全に消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＣＮ（５ｍＬ×３）で洗浄し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させ、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）から再結晶化させて、生成物を得た。化合物である［トリフルオロ−（２−メチルチアゾール−５−イル）−λ５−ボラニル］カリウム（１＋）（１５０ｍｇ、７３１．５３ｕｍｏｌ、収率３２．９４％、純度１００％）を、白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４８．０［Ｍ−ＫＦ＋Ｈ］＋
1H  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  7.36  (s,  1H),  3.00  (s,  3H)
19F  NMR  (377MHz,  アセトニトリル-d3)  -135.93  (br  dd,  J=44.6,  90.4  Hz,  3F)
11B  NMR  (128MHz,  アセトニトリル-d3)  2.19  (br  d,  J=45.2  Hz,  1B)
【００６０】
（実施例１０）
【化３８】
2019534878.tif 000040
ステップ１．６−ブロモピラジン−２−アミンの合成
【化３９】
2019534878.tif 000041
２，６−ジブロモピラジン（２０ｇ、８４．０８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３６．８３ｇ、２９４．２７ｍｍｏｌ、４０．４７ｍＬ、３．５当量）の混合物を、封管中、１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物１が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（２００ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を得た。石油エーテル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、反応物１を回収した。生成物を、さらなる精製なしに次のステップで直接使用した。化合物である６−ブロモピラジン−２−アミン（５０ｇ、２８７．３６ｍｍｏｌ、収率６８．３６％）を、薄い色の固体として得た。
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  7.99  (s,  1H),  7.88  (s,  1H),  4.78  (br  s,  2H)
【００６１】
ステップ２．２−ブロモ−６−フルオロピラジンの合成
【化４０】
2019534878.tif 000042
６−ブロモピラジン−２−アミン（５０ｇ、２８７．３６ｍｍｏｌ、１当量）のＨＢＦ４（５００ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ２（３９．６５ｇ、５７４．７２ｍｍｏｌ、２当量）を少量ずつ０℃で添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物２が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ペンタン（２００ｍＬ×５）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸留によって濃縮して、ペンタンを除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィーによってさらに精製した（ＳｉＯ２、ｎ−ペンタン／酢酸エチル＝１：０）。化合物である２−ブロモ−６−フルオロ−ピラジン（５５．５ｇ、２８２．２４ｍｍｏｌ、収率９８．２２％、純度９０％）を、褐色の油として得た。
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  8.65  (d,  J=4.0  Hz,  1H),  8.40  (d,  J=8.0  Hz,  1H)
【００６２】
ステップ３．［（６−フルオロピラジン−２−イル）−トリイソプロポキシ−ボラニル］リチウム（１＋）の合成
【化４１】
2019534878.tif 000043
２−ブロモ−６−フルオロ−ピラジン（３７．７ｇ、２１３．０３ｍｍｏｌ、１当量）およびホウ酸トリイソプロピル（４４．９７ｇ、２３４．３３ｍｍｏｌ、５４．９７ｍＬ、純度９８％、１．１当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、８９．４７ｍＬ、１．０５当量）を−９０℃においてＮ２下で滴下添加した。その最中、温度を−８５℃未満に維持した。反応混合物を、−８５℃で２０分間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって、出発材料が完全に消費されたことが示された。混合物を、次のステップで直接使用した。赤色−黒色溶媒としてのＴＨＦ（４００ｍＬ）中の粗製生成物である［（６−フルオロピラジン−２−イル）−トリイソプロポキシ−ボラニル］リチウム（１＋）（６２．２２ｇ、粗製物）を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【００６３】
ステップ４．２−（６−フルオロピラジン−２−イル）−６−メチル−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオンの合成
【化４２】
2019534878.tif 000044
２−［カルボキシメチル（メチル）アミノ］酢酸（９３．９９ｇ、６３８．８６ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＳＯ（３００ｍＬ）溶液に、［（６−フルオロピラジン−２−イル）−トリイソプロポキシ−ボラニル］リチウム（１＋）（６２．２ｇ、２１２．９５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を、８０℃以上の温度を保ちながら添加した。添加後、混合物を、１２０℃で２０分間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物４が完全に消費され、多くの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル／アセトニトリル＝１／１／０〜０／５０／１）、粗製物を得た。粗製物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、生成物を得た。化合物である２−（６−フルオロピラジン−２−イル）−６−メチル−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン（１６．５ｇ、６５．２２ｍｍｏｌ、収率３０．６３％）を、ピンク色の固体として得た。
1H  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  8.76  (d,  J=4.8  Hz,  1H),  8.48  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  4.17  (d,  J=17.2  Hz,  2H),  4.01  (d,  J=16.8  Hz,  2H),  2.67  (s,  3H)
【００６４】
ステップ５．トリフルオロ（６−フルオロピラジン−２−イル）ホウ酸カリウムの合成
【化４３】
2019534878.tif 000045
２−（６−フルオロピラジン−２−イル）−６−メチル−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン（３４．５ｇ、１３６．３７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（５４５ｍＬ）溶液に、ＫＦ（１０Ｍ、５４．５５ｍＬ、４当量）、および酒石酸（４１．９６ｇ、２７９．５５ｍｍｏｌ、２．０５当量）のＴＨＦ（２０４ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物５が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＣＮ（１．２Ｌ）から再結晶化させた。化合物であるトリフルオロ（６−フルオロピラジン−２−イル）ホウ酸カリウム（６ｇ、２９．４２ｍｍｏｌ、収率２１．５７％）を、薄い灰色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６４．７［Ｍ−Ｋ］−
1HNMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  8.54  (d,  J=6.0  Hz,  1H),  8.17  (d,  J=8.3  Hz,  1H)
19FNMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  -84.37  (br  s,  1F),  -144.77  (br  dd,  J=45.8,  93.8  Hz,  3F)
11BNMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  2.42  -  0.68  (m,  1B)
【００６５】
（実施例１１）
【化４４】
2019534878.tif 000046
ステップ１．（５−シアノピリジン−３−イル）トリフルオロホウ酸カリウムの合成
【化４５】
2019534878.tif 000047
（５−シアノ−３−ピリジル）ボロン酸（５０ｇ、３３８．００ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（１３５２ｍＬ）溶液に、ＫＦ（７８．５５ｇ、１．３５ｍｏｌ、３１．６７ｍＬ、４当量）のＨ２Ｏ（１３５．２ｍＬ）溶液、および酒石酸（１０４．００ｇ、６９２．９１ｍｍｏｌ、２．０５当量）のＴＨＦ（５０７ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物１が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。化合物である［（５−シアノ−３−ピリジル）−トリフルオロ−ボラニル］カリウム（１＋）（６５ｇ、３０９．５２ｍｍｏｌ、収率９１．５７％）を、白色の固体として得た。
【００６６】
再結晶化条件：１１−２
出発材料を、ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（１／２、１ｇ／３０ｍＬ）で溶解させた。生成物が大部分溶解するまで、懸濁液を８０℃に加熱した。懸濁溶液を濾過した直後、室温に冷却した。濾液を２０℃に冷却すると、次に、結晶が形成された。混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ（２／１、１００ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、白色の結晶を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５２．０［Ｍ−ＫＦ＋Ｈ］＋
1HNMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  8.76  (br  s,  1H),  8.67  (br  s,  1H),  8.10  (br  s,  1H)
19FNMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  -142.15-142.56  (q,  3F)
11BNMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  3.0-2.05  (q,  1B)
13CNMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  156.04  (s,  1C),  149.37  (s,  1C),  141.64  (s,  1C),  118.15  (s,  1C),  99.68  (s,  1C)
【００６７】
（実施例１２）
【化４６】
2019534878.tif 000048
ステップ１．［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸の合成
【化４７】
2019534878.tif 000049
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１００ｇ、４４２．４９ｍｍｏｌ、１当量）およびホウ酸トリイソプロピル（９９．８６ｇ、５３０．９９ｍｍｏｌ、１２２．０８ｍＬ、１．２当量）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、１９４．７０ｍＬ、１．１当量）を−７８℃においてＮ２雰囲気下で滴下添加した。混合物を、−７８℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣによって、反応物１が完全に消費されたことが示された。混合物を水（１００ｍＬ）で−１０℃においてクエンチし、ＨＣｌ（１Ｎ）によってｐＨ＝５へと酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、生成物を得た。化合物である［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸（５０．８ｇ、２６６．０９ｍｍｏｌ、収率６０．１３％）を、白色の固体として得た。
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  9.07  (s,  1H),  8.94  (s,  1H),  8.39  (s,  1H)
【００６８】
ステップ２．（５−シアノピリジン−３−イル）トリフルオロホウ酸カリウムの合成
【化４８】
2019534878.tif 000050
［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸（５０．８ｇ、２６６．０９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（１０６４ｍＬ）溶液に、ＫＦ（６１．８３ｇ、１．０６ｍｏｌ、２４．９３ｍＬ、４当量）のＨ２Ｏ（１０６ｍＬ）溶液、および酒石酸（８１．８７ｇ、５４５．４８ｍｍｏｌ、２．０５当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応物２が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、生成物を得た。化合物である［トリフルオロ−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−ボラニル］カリウム（１＋）（７０ｇ、粗製物）を、白色の固体として得た。
1H  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  8.82  (s,  1H),  8.67  (s,  1H),  8.01  (br  s,  1H)
【００６９】
再結晶化条件：
混合物をＣＨ３ＯＨ（１ｇ／２０ｍＬ）で希釈し、８０℃に加温し、１時間撹拌した。次に、加熱した場合、溶液を濾過し、濾過ケーキをＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を２５℃に冷却すると、結晶が形成された。次に、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、白色の結晶を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１４．０［Ｍ−Ｋ］−
1H  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  8.80  (s,  1H),  8.65  (s,  1H),  7.98  (br  s,  1H)
19F  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  -57.58  (s,  3H),  -137.5--138.5  (m,  3F)
11B  NMR  (400MHz,  アセトニトリル-d3)  3.32-2.15  (m,  1B)
13C  NMR  (101MHz,  アセトニトリル-d3)  156.55  (br  s,  1C),  143.86  (br  s,  1C),  135.68  (br  s,  1C),  126.4  -  123.7  (m,  1C),  125.10  (m,  1C)
【００７０】
（実施例１３）
スキーム
【化４９】
2019534878.tif 000051
化合物１（実施例５−２で調製した）を無水アセトニトリルに溶解させ、窒素下、氷浴で冷却する。メチルトリフルオロメタンスルホネート（１．１当量）のジクロロメタン溶液を滴下添加し、反応混合物を、ゆっくり室温に加温する。反応を、少量の水を添加することによってクエンチする。溶媒を減圧下で除去し、形成された沈殿物を濾過によって収集して、生成物１３−２を得る。
【００７１】
（実施例１４）
スキーム
【化５０】
2019534878.tif 000052
ステップ１
【化５１】
2019534878.tif 000053
化合物１（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５）−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジンアミンは、商業的に利用可能である。化合物１のＭｅＯＨ溶液に、ＫＨＦ２（３当量）を室温で添加する。溶液を室温で３時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄し、沈殿物を濾過によって収集して、化合物２を得る。
【００７２】
ステップ２
【化５２】
2019534878.tif 000054
化合物２を無水アセトニトリルに溶解させ、窒素下、氷浴で冷却する。メチルトリフルオロメタンスルホネート（１．１当量）のジクロロメタン溶液を滴下添加し、反応混合物を、ゆっくり室温に加温する。反応を、少量の水を添加することによってクエンチする。溶媒を減圧下で除去し、形成された沈殿物を濾過によって収集して、生成物１４−３を得る。
【００７３】
（実施例１５）
スキーム
【化５３】
2019534878.tif 000055
ステップ１
【化５４】
2019534878.tif 000056
化合物１である６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピラジンメタンアミンは、商業的に利用可能である。化合物１およびホウ酸トリイソプロピルのＴＨＦ溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン溶液（１．２当量）を−１００℃で滴下添加する。粗製生成物２を、次のステップで直接使用する。
【００７４】
ステップ２
【化５５】
2019534878.tif 000057
２−［カルボキシメチル（メチル）アミノ］酢酸（１．５当量）のＤＭＳＯ溶液に、化合物２のＴＨＦ溶液を１２０℃で滴下添加する。混合物を１２０℃で１時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３を得る。
【００７５】
ステップ３
【化５６】
2019534878.tif 000058
化合物３のＭｅＯＨ溶液に、水中でＫＨＦ２（１．８当量）を添加する。混合物を３０℃で１２時間撹拌する。沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させて、化合物４を得る。
【００７６】
ステップ４
【化５７】
2019534878.tif 000059
化合物４を無水アセトニトリルに溶解させ、窒素下、氷浴で冷却する。メチルトリフルオロメタンスルホネート（１．１当量）のジクロロメタン溶液を滴下添加し、反応混合物を、ゆっくり室温に加温する。反応を、少量の水を添加することによってクエンチする。溶媒を減圧下で除去し、形成された沈殿物を濾過によって収集して、生成物１５−５を得る。
【００７７】
（実施例１６）
スキーム
【化５８】
2019534878.tif 000060
ステップ１
【化５９】
2019534878.tif 000061
化合物１は、商業的に利用可能である。化合物１のＭｅＯＨ溶液に、水中でＫＨＦ２（１．８当量）を添加する。混合物を３０℃で１２時間撹拌する。沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させて、化合物２を得る。
【００７８】
ステップ２
【化６０】
2019534878.tif 000062
化合物２を無水アセトニトリルに溶解させ、窒素下、氷浴で冷却する。メチルトリフルオロメタンスルホネート（１．１当量）のジクロロメタン溶液を滴下添加し、反応混合物を、ゆっくり室温に加温する。反応を、少量の水を添加することによってクエンチする。溶媒を減圧下で除去し、形成された沈殿物を濾過によって収集して、生成物１６−３を得る。
【００７９】
（実施例１６）
生物学的実験
抗結核薬物のＭＩＣ（最小阻害濃度）の決定
Ｍｔｂ  Ｈ３７Ｒｖに対する各化合物の抗結核活性を、緑色蛍光タンパク質レポーターアッセイによって測定した（L.  A.  Collins、M.  N.  Torrero、S.  G.  Franzblau、Antimicrob.  Agents  Chemother.  １９９８年、４２巻、３４４〜３４７頁）。簡潔には、化合物を、最初にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、ＤＭＳＯで２倍希釈物を作製した。化合物溶液の同量の各希釈物を、マイクロプレート中、７Ｈ９ブロスに添加した。Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地で成長させた２×１０５ＣＦＵ／ｍｌのＭｔｂ  Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰの初期接種物を、化合物に１０日間曝露した。蛍光を、Ｆｌｕｏｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａマイクロプレート蛍光光度計（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で測定し、ＭＩＣを、細菌だけのウェルの蛍光と比較して蛍光を９０％阻害した化合物の最少濃度と定義した。ＣＦＵ＝コロニー形成単位。
【００８０】
以下の表１は、ｐＨ６．７および５．２における、Ｍｔｂ  Ｈ３７Ｒｖ  ＭｔｂＨ３７Ｒｖ  ｐｎｃＡ−ノックアウト株（strians）に対する本発明の代表的な化合物および参照化合物であるピラジナミドの活性を示す。ＭＩＣ６．７ＷＴは、ｐＨ６．７における野生型Ｍｔｂに対するＭＩＣを意味し、ＭＩＣ５．２ＷＴは、ｐＨ５．２における野生型Ｍｔｂに対するＭＩＣを意味する。ＭＩＣ６．７ＫＯは、ｐＨ６．７におけるＭｔｂのｐｎｃＡノックアウト株に対するＭＩＣを意味し、ＭＩＣ５．２ＫＯは、ｐＨ５．２における同じノックアウト株に対するＭＩＣを意味する。この表は、調製した化合物が、ＰＺＡのようにｐＨ５．２などのごく低いｐＨにおいてのみＷＴのＭｔｂに対して活性であり、ＭｔｂのｐｎｃＡノックアウト株に対して活性であることを示し、このことは、それらが、ＭｔｂのＰＺＡ耐性（ｐｎｃＡにおける突然変異に起因する）株に対して活性であることを示唆している。
【表１−１】
2019534878.tif 000063
【表１−２】
2019534878.tif 000064
【００８１】
ｐＨ５．２におけるＭＩＣ
ｐＨ５．２におけるＭｔｂ  Ｈ３７Ｒｖに対する各化合物の抗結核活性を、緑色蛍光タンパク質レポーターアッセイによって測定した（L.  A.  Collins、M.  N.  Torrero、S.  G.  Franzblau、Antimicrob.  Agents  Chemother.  １９９８年、４２巻、３４４〜３４７頁）。
【００８２】
簡潔には、化合物を、最初にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、ＤＭＳＯで２倍希釈物を作製した。化合物溶液の同量の各希釈物を、マイクロプレート中、ｐＨを調整した７Ｈ９ブロスに添加した。２×１０７ＣＦＵ／ｍｌのＭｔｂ  Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰの初期接種物を、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地で成長させた。接種物を回収し、ｐＨを調整した７Ｈ９ブロスに再懸濁させた。接種物を、化合物に１０日間曝露した。蛍光を、Ｆｌｕｏｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａマイクロプレート蛍光光度計（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で測定し、ＭＩＣを、細菌だけのウェルの蛍光と比較して蛍光を８０％阻害した化合物の最少濃度と定義した。
【００８３】
哺乳動物の細胞毒性アッセイ
哺乳動物のＶｅｒｏ細胞に対する化合物の細胞傷害性を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）非放射細胞増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定した。簡潔には、化合物を、最初にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、ＤＭＳＯで２倍希釈物を作製した。Ｖｅｒｏ細胞を、１０％熱不活化ウシ胎児を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で４８時間にわたって成長させた。細胞を計数し、細胞をＤＭＥＭ培地中、最終濃度１×１０５／ｍｌまで懸濁させた。細胞懸濁液５０μｌ（５，０００個の細胞）を、培地５０μｌであらかじめ満たしておいた９６ウェルプレートのすべてのウェルに分注し、化合物の各希釈物２ｕｌを添加した。プレートを、加湿５％ＣＯ２雰囲気中で３７℃において７２時間インキュベートする。あらかじめ混合された最適化された色素溶液を、９６ウェルプレートの培養ウェルに添加することによって、アッセイを実施する。４時間後、次に可溶化／停止溶液を培養ウェルに添加して、ホルマザン生成物を可溶化し、５７０ｎｍにおける吸光度を、９６ウェルプレートリーダーを使用して記録する。ＩＣ５０は、Ｖｅｒｏ細胞だけのウェルの吸光度と比較して吸光度を５０％阻害した化合物の最少濃度と定義した。
【００８４】
マイコバクテリウムにおける細胞内ｐＨ変化の測定
マイコバクテリウムの細胞内ｐＨの変化を、ｐＨ感受性緑色蛍光タンパク質ＰＨ−ＧＦＰを発現したＭｔｂを使用して測定した（O.  H.  Vandal、L.  M.  Pierini、D.  Schnappinger、C.  F.  Nathan、S.  Ehrt.  Nat  Med.  ２００８年、１４巻、８４９〜８５４頁）。簡潔には、化合物を、最初にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、ＤＭＳＯで２倍希釈物を作製した。化合物溶液の同量の各希釈物を、マイクロプレート中、ｐＨを５．２に調整した７Ｈ９ブロスに添加した。２×１０７ＣＦＵ／ｍｌのＭｔｂ  Ｈ３７Ｒｖ−ＰＨ−ＧＦＰの初期接種物を、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地で成長させた。接種物を回収し、ｐＨを調整した７Ｈ９ブロスに再懸濁させた。接種物を、化合物に４日間曝露した。蛍光を、Ｆｌｕｏｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａマイクロプレート蛍光光度計（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で毎日測定し、３９５ｎｍおよび４７５ｎｍの吸光度で励起し、５１０ｎｍの吸光度で発光を記録した。３９５：４７５吸光度比を計算し、記録した時間に対してプロットした。
【００８５】
Ｍｔｂの内部ｐＨに対する効果
ＰＺＡの特徴の１つは、酸性培地に入れた場合にＭｔｂの内部ｐＨを低下することである。内部ｐＨは、修飾ＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）によって測定することができ、ＰＺＡによる典型的な時間経過および用量応答を、図１に示す。Ｍｔｂを化合物６で処理した場合の変化は、図２に示されており、ＰＺＡで観測された変化と同様である。比較のために、内部ｐＨに対して効果が全くない別のＴＢ薬物であるイソニアジド（ＩＮＨ）のｐＨ効果を、図３に示す。
【００８６】
ＰＺＡおよび化合物１−４の最小阻害濃度、ならびにｐｎｃＡノックアウト株に対する活性
ＰＺＡは、ｐＨ５．２においてＭｔｂに対して１００〜２００μＭのＭＩＣを示すが、ｐＨ６．７においてＭＩＣを示さない（ＭＩＣ＞４００μＭ）。化合物６は、表２に示される通り、ＰＺＡと同様のパターンを示す。
【表２】
2019534878.tif 000065
【００８７】
ＰＺＡは、ＰｎｃＡがＰＯＡに加水分解される必要があり、したがって、ｐｎｃＡがノックアウトされるＭｔｂ株に対して不活性である。化合物１−４は、ＰｎｃＡを必要とせず、したがって、Ｍｔｂ  ｐｎｃＡ  ＫＯ株に対して活性であると予測される。表２は、化合物１−４が、ＭｔｂのｐｎｃＡ  ＫＯ株に対して活性であることを示す。
【００８８】
本発明を、以下の番号付き段落によって、それらに限定することなくさらに記載する。  １．
式（Ｉ）の化合物
【化６１】
2019534878.tif 000066
［式中、
ＸおよびＹは、互いに個々に、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただし、ＸおよびＹは、両方がＣとなることはなく、ｎが２である場合、ＸおよびＹは、両方がＯまたはＳとなることはなく、そして、ｎが１である場合、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｙは、Ｎであり、
Ｍは、Ｃａ、Ｃｓ、Ｋ、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｎａまたはテトラアルキルアンモニウムイオン（Ｒ３）４Ｎ＋であり、
Ｒ１は、出現するごとに個々に、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ−アルコキシ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ−アルコキシ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素もしくは低級アルキルであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成し、
ｎは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｑは、１または２であり、
ｔは、１、２、３または４である］。
２．
ｎが、２であり、ＸおよびＹが、共にＮである、段落１に記載の化合物。
３．
ｎが、２であり、Ｘが、Ｃであり、Ｙが、Ｎである、段落１に記載の化合物。
４．
ｎが、２であり、Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｃである、段落１に記載の化合物。
５．
ｎが、２であり、Ｍが、Ｋ、ＬｉまたはＮａである、段落１に記載の化合物。
６．
ｎが、１であり、Ｍが、ＭｇまたはＣａである、段落１に記載の化合物。
７．
Ｒ１が、出現するごとに個々に、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ−アルコキシ、低級アルキルまたはハロ−低級アルキルである、段落１に記載の化合物。
８．
Ｒ１が、出現するごとに個々に、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４またはシアノである、段落１に記載の化合物。
９．
Ｒ１が、出現するごとに個々に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、段落１に記載の化合物。
１０．
Ｒ２が、水素またはハロゲンである、段落１に記載の化合物。
１１．
Ｒ２が、アルコキシ、ハロ−アルコキシ、低級アルキルまたはハロ−低級アルキルである、段落１に記載の化合物。
１２．
Ｒ３およびＲ４が、互いに独立に、水素または低級アルキルである、段落１に記載の化合物。
１３．
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する、段落１に記載の化合物。
１４．
ｎが、１であり、Ｘが、Ｓであり、Ｙが、Ｎである、段落１に記載の化合物。
１５．
ｎが、１であり、Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｓである、段落１に記載の化合物。
１６．
ｎが、１であり、Ｘが、Ｏであり、Ｙが、Ｎである、段落１に記載の化合物。
１７．
ｎが、１であり、Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｏである、段落１に記載の化合物。
１８．
ｐが、１である、段落１に記載の化合物。
１９．
ｑが、１である、段落１に記載の化合物。
２０．
前記化合物は、
【化６２】
2019534878.tif 000067
である、段落１に記載の化合物。
２１．
前記化合物は、
【化６３】
2019534878.tif 000068
である、段落１に記載の化合物。
２２．
前記化合物は、
【化６４】
2019534878.tif 000069
である、段落１に記載の化合物。
２３．
前記化合物は、
【化６５】
2019534878.tif 000070
である、段落１に記載の化合物。
２４．
式Ｉの化合物、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または添加物質を含む医薬組成物。
２５．
１つまたは複数の追加の抗感染症剤をさらに含む、段落２４に記載の医薬組成物。
２６．
前記追加の抗感染症剤が、リファンピシン、リファブチン、リファペンテン、イソニアジド、エタンブトール、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、パラ−アミノサリチル酸、リネゾリド、ステゾリド、ベダキリン、デラマニド、プレトマニド、モキシフロキサシンもしくはレボフロキサシン、またはそれらの組合せである、段落２４に記載の医薬組成物。
２７．
マイコバクテリア感染症を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を、前記処置を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
２８．
前記マイコバクテリア感染症が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓまたはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎａｅによって引き起こされる、段落２７に記載の方法。
２９．
前記マイコバクテリア感染症が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓによって引き起こされる、段落２７に記載の方法。
３０．
式（ＩＩ）の化合物
【化６６】
2019534878.tif 000071
［式中、
ＸおよびＹは、互いに個々に、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただし、ＸおよびＹは、両方がＣとなることはなく、ｎが２である場合、ＸおよびＹは、両方がＯまたはＳとなることはなく、そして、ｎが１である場合、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｙは、Ｎであり、
Ｒ１は、［（Ｒ３）３Ｎ＋］−または［（Ｒ３）３Ｎ＋（ＣＨ２）ｓ］−であり、ただし、ｎが１である場合、Ｒ１は、［（Ｒ３）３Ｎ＋］−ではなく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロ−アルコキシ、低級アルキルまたはハロ−低級アルキルであり、
各Ｒ３は、独立に、低級アルキルであり、または２つのＲ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜７員環を形成し、
ｎは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｓは、１、２、３、４、５または６である］。
３１．
Ｒ１が、
【化６７】
2019534878.tif 000072
である、段落３０に記載の化合物。
３２．
式（ＩＩａ）を有する、段落３０に記載の化合物
【化６８】
2019534878.tif 000073
［式中、各Ｒ３は、独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであり、または２つのＲ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、３〜５員環を形成する］。
３３．
式（ＩＩｂ）を有する、段落３０に記載の化合物
【化６９】
2019534878.tif 000074
［式中、各Ｒ３は、独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであり、または２つのＲ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、３〜５員環を形成する］。
３４．
式（ＩＩｃ）を有する、段落３０に記載の化合物
【化７０】
2019534878.tif 000075
［式中、
各Ｒ３は、独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであり、または２つのＲ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、３〜５員環を形成し、
ｓは、１、２、３または４である］。
３５．
式（ＩＩｄ）を有する、段落３０に記載の化合物
【化７１】
2019534878.tif 000076
［式中、
各Ｒ３は、独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであり、または２つのＲ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、３〜５員環を形成し、
ｓは、１、２、３または４である］。
３６．
式（ＩＩｅ）を有する、段落３０に記載の化合物
【化７２】
2019534878.tif 000077
［式中、
各Ｒ３は、独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであり、または２つのＲ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、３〜５員環を形成し、
ｓは、１、２、３または４である］。
３７．
段落３０に記載の化合物、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または添加物質を含む医薬組成物。
３８．
１つまたは複数の追加の抗感染症剤をさらに含む、段落３７に記載の医薬組成物。
３９．
前記追加の抗感染症剤が、リファンピシン、リファブチン、リファペンテン、イソニアジド、エタンブトール、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、クロファジミン、サイクロセリン、パラ−アミノサリチル酸、リネゾリド、ステゾリド、ベダキリン、デラマニド、プレトマニド、モキシフロキサシンもしくはレボフロキサシン、またはそれらの組合せである、段落３６に記載の医薬組成物。
４０．
マイコバクテリア感染症を処置する方法であって、治療有効量の段落３０に記載の化合物を、前記処置を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
４１．
前記マイコバクテリア感染症が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓまたはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎａｅによって引き起こされる、段落４０に記載の方法。
４２．
前記マイコバクテリア感染症が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓによって引き起こされる、段落４０に記載の方法。
【００８９】
特定の実施形態の変更を加えることができ、それらの変更が依然、添付の特許請求の範囲内に含まれ得る通り、本発明は、前述の本発明の特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。
【図１】
2019534878.tif 000091
【図２】
2019534878.tif 000092
【図３】
2019534878.tif 000093
【国際調査報告】
2019534878.tif 000094
2019534878.tif 000095
2019534878.tif 000096