(57)【要約】本開示は、式(I)で表される縮合1,4-オキサゼピンおよび関連類似体、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物を提供し、式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、A、およびYは本明細書に記載のように定義される通りである。本開示はまた、がんなどのBETブロモドメインの阻害に応答する状態または障害を処置するための式(I)の化合物の使用に関する。2019507143.tif 000425
2019507143.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
2019507143.tif 000410
式中、
R1は水素および置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され;
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜4アルキル、および(アルコキシカルボニル)アルキルからなる群より選択され、あるいは、
R2aおよびR2bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員シクロアルキルを形成し;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立して水素および置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され; あるいは、
R3aおよびR3bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい3〜6員シクロアルキルを形成し;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC2〜4アルケニル、置換されていてもよいC2〜4アルキニル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、-NR6aR6b、-OR7、-SR8a、-S(=O)R8b、-S(=O)2R8c、-C(=O)R9、(ヘテロアリール)アルキル、およびアルコキシアルキルからなる群より選択され;
R6aおよびR6bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびカルボキサミドからなる群より選択され; あるいは、
R6aおよびR6bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロを形成し;
R7は水素、置換されていてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルキルカルボニル、およびカルボキサミドからなる群より選択され;
R8aは置換されていてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、および置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され;
R8bは置換されていてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、および置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され;
R8cは置換されていてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアミノからなる群より選択され;
R9は水素、置換されていてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルコキシ、およびアミノからなる群より選択され;
Yは-O-、-S-、および-NR10-からなる群より選択され;
R10は水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、(C3〜6シクロアルキル)C1〜4アルキル、アラルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、-C(=O)R11、-SO2R12、-C(=O)-OR13、および-C(=O)-NR14aR14bからなる群より選択され;
R11は置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され;
R12は置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され;
R13は置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され;
R14aおよびR14bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され; あるいは
R14aおよびR14bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロを形成し;
2019507143.tif 000411
は縮合チエニル基または縮合フェニル基であり、ここで縮合フェニル基はR15でさらに置換されており、
R15は水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、およびアルコキシからなる群より選択される。
【請求項２】
式II：
2019507143.tif 000412
を有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項３】
式III：
2019507143.tif 000413
を有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項４】
R2aおよびR2bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員シクロアルキルを形成する、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項５】
R3aおよびR3bが水素である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項６】
R2aおよびR2bがそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され、R3aおよびR3bが水素である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項７】
R2aおよびR2bが水素である、請求項6記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項８】
R1がC1〜4アルキルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項９】
R1がメチルである、請求項8記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１０】
式IV：
2019507143.tif 000414
を有する、請求項2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１１】
式V：
2019507143.tif 000415
を有する、請求項2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１２】
式VI：
2019507143.tif 000416
を有する、請求項3記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１３】
式VII：
2019507143.tif 000417
を有する、請求項3記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１４】
R2aがC1〜4アルキルである、請求項10〜13のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１５】
R5が水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、置換されていてもよいC2〜4アルキニル、および置換5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１６】
R4がハロゲン、C1〜4アルキル、置換されていてもよいC2〜4アルケニル、置換されていてもよいC2〜4アルキニル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、-NR6aR6b、-OR7、-SR8a、-S(=O)R8b、-S(=O)2R8c、および-C(=O)R9からなる群より選択される、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１７】
R4が-NR6aR6bである、請求項16記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１８】
R6aが置換されていてもよいC6〜14アリールおよび置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され、R6bが水素である、請求項17記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項１９】
R4が-OR7である、請求項16記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２０】
R7が水素および置換されていてもよいC6〜14アリールからなる群より選択される、請求項19記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２１】
R4が-S(=O)2R8cである、請求項16記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２２】
R8cが置換されていてもよいC6〜14アリールである、請求項21記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２３】
R4が-C(=O)R9である、請求項16記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２４】
R9が置換されていてもよいC6〜14アリールである、請求項23記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２５】
R4が置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルである、請求項16記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２６】
R4が、以下：
2019507143.tif 000418
からなる群より選択される置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルである、請求項25記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２７】
R4が、以下：
2019507143.tif 000419
からなる群より選択される置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルである、請求項25記載の化合物。
【請求項２８】
R4がアラルキルである、請求項16記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２９】
Yが-NR10-である、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項３０】
R10が水素、C1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、(C3〜6シクロアルキル)C1〜4アルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、-C(=O)R11、-SO2R12、-C(=O)-OR13、および-C(=O)-NR14aR14bからなる群より選択される、請求項29記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項３１】
Yが-O-である、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項３２】
式VIIIを有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
2019507143.tif 000420
式中、
R2aは水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
R16はヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R17aは水素およびハロからなる群より選択される。
【請求項３３】
R16が置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項32記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項３４】
式IXを有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
2019507143.tif 000421
式中、R4は置換されていてもよいシクロアルキルである。
【請求項３５】
式Xを有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
2019507143.tif 000422
式中、
R2aは水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
R5は水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
R10は水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
R17bは水素およびハロからなる群より選択される。
【請求項３６】
式XIを有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
2019507143.tif 000423
式中、
R2aは水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
Zはヘテロアリーレニルであり;
R17aは水素およびハロからなる群より選択され;
R18は-CHO、-CO2H、-OH、およびハロからなる群より選択され;
nは0、1、2、3、4、5、または6である。
【請求項３７】
式XIIを有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
2019507143.tif 000424
式中、
R2aは水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
Zはヘテロアリーレニルであり;
Qは-O-および-N(R2c)-からなる群より選択され;
R2cは水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
R17aは水素およびハロからなる群より選択され;
R18は-C≡CH、-CHO、-CO2H、-OH、およびハロからなる群より選択され;
nは2、3、4、5、または6である。
【請求項３８】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ブロモ-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,9-ジメチル-3-フェニル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,9-ジメチル-3-(キノリン-4-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,9-ジメチル-N-フェニル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-3-アミン;
N-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-3-アミン;
3-(3-クロロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(4-クロロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(2-クロロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
ベンジル (S)-3-ブロモ-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート;
ベンジル (S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート;
(S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
ベンジル 3-ベンジル-2,9-ジメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート;
3-ベンジル-2,9-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
ベンジル (R)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート;
(R)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
エチル (S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート;
(S)-1-(3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-イル)プロパン-1-オン;
(S)-3-ベンジル-2,5,6,9-テトラメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
ベンジル (S)-3-ベンジル-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,9-ジメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート;
(S)-3-ベンジル-N-エチル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキサミド;
メチル (S)-2-(3-ベンジル-2,9-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセテート;
2,9-ジメチル-3-(1-フェニルビニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
エチル (S)-2-(3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-イル)アセテート;
(S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-5-(フェネチルスルホニル)-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
(S)-3-ベンジル-5-(シクロプロピルメチル)-2,6,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
2,9-ジメチル-3-(1-フェニルエチル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-ベンジル-5-シクロブチル-2,6,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-2-ブロモ-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
5-(3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)ピリジン-2-アミン;
3-ベンジル-2-エチニル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(R)-3-ベンジル-2,5,6,9-テトラメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
3-ベンジル-2,5,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン;
7-ブロモ-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-N-フェニル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-7-アミン;
7-ベンジル-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(フェニルチオ)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-フェノキシ-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-((λ1-オキシダニル)(フェニル)-λ3-スルファニル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(フェニルスルホニル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(1-フェニルビニル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-(1H-インデン-3-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(1-フェニルエチル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(1-フェニルシクロプロピル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-(3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-7-イル)(フェニル)メタノン;
3-(1H-インデン-3-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,9-ジメチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-7-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-(7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,9-ジメチル-3-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2',9'-ジメチル-3'-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
8-クロロ-1-メチル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
1-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
5-(1-メチル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-8-イル)ピリジン-2-アミン;
7-ブロモ-8-クロロ-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-8-クロロ-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
5-(7-ベンジル-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-8-イル)ピリジン-2-アミン;
7-ベンジル-1-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
8-クロロ-7-(3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-1-メチル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2-(4-(7-ベンジル-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-8-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
7-ベンジル-8-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-8-(4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-1-メチル-8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-8-(フラン-3-イル)-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-1-メチル-8-(テトラヒドロフラン-3-イル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-1-メチル-8-((トリメチルシリル)エチニル)-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
7-ベンジル-8-エチニル-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
4-(7-ベンジル-1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-8-イル)ブタ-3-イン-1-オール;
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-2-(ピリジン-4-イルエチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
5-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-アミン;
3-ベンジル-9-メチル-2-(モルホリノメチル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-2-シクロプロピル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
4-(3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)ブタ-3-イン-1-オール;
3-ベンジル-9-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-2-イソプロピル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
4-(3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)ブタン-1-オール;
3-(3-フルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-((2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-3-イル)メチル)ベンゾニトリル;
3-(2-フルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(4-フルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(3,5-ジフルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(3,4-ジフルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-((1H-インドール-1-イル)メチル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-((1H-ピロール-1-イル)メチル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(tert-ブトキシメチル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-カルボニトリル;
3-(4-フルオロベンジル)-9-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-4-(3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)ブタ-3-イン-1-オール;
(R)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
tert-ブチル 2-(3-ベンジル-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-6-イル)アセテート;
1-(1-メチル-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-7-イル)-1-フェニルエタン-1,2-ジオール;
(S)-3-ブロモ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-ベンジル-2-ブロモ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-(ピリジン-4-イルエチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-5-((3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-アミン;
(S)-3-(4-フルオロベンジル)-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-2-ブロモ-3-(4-フルオロベンジル)-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-(4-フルオロベンジル)-6,9-ジメチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,9-ジメチル-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,3,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-ブロモ-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
tert-ブチル 2-(2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-6-イル)アセテート;
tert-ブチル 2-(3-ブロモ-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-6-イル)アセテート;
2'-ブロモ-9'-メチル-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン];
2',9'-ジメチル-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン];
3'-ブロモ-2',9'-ジメチル-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン];
3'-ベンジル-2',9'-ジメチル-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン];
3-ブロモ-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-クロロ-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
3-(4-フルオロベンジル)-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2-ブロモ-3-(4-フルオロベンジル)-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-クロロ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
(S)-3-(3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパ-2-イン-1-アミン;
(S)-3-ベンジル-2-(3-メトキシプロパ-1-イン-1-イル)-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
ベンジル 3-ブロモ-2,9-ジメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート; および
ベンジル (S)-3-ブロモ-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,9-ジメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート。
【請求項３９】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
3-ベンジル-9-メチル-2-(ピリジン-2-イルエチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン; および
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-(ピリジン-2-イルエチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン。
【請求項４０】
4-(5-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ブタナールである、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項４１】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
3-ベンジル-9-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;
2-((1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン; および
(S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン。
【請求項４２】
請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項４３】
がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症を有する患者を処置する方法であって、該患者に、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物の治療有効量を投与する段階を含む、方法。
【請求項４４】
患者ががんを有する、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
がんが、副腎がん、腺房細胞がん、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮がん、脂肪組織腫瘍、副腎皮質がん、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞繊維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳がん、脳がん、癌腫、上皮内がん、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性がん、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道がん、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、神経節腫、胃腸がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛がん、巨細胞性線維芽細胞腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢がん、胃がん、ヘアリーセル白血病、血管芽細胞腫、頭頸部がん、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉がん、腸がん、腎がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中線がん、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様がん、甲状腺髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮がん、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉症、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺がん、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腹膜偽粘液腫、腎細胞がん、腎髄様がん、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸がん、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性���間質腫瘍、印環細胞がん、皮膚がん、小青色円形細胞腫瘍、小細胞がん、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん(squamous cell carcinoma)、滑膜肉腫、セザリー症、小腸がん、扁平上皮がん(squamous carcinoma)、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、莢膜細胞腫、甲状腺がん、移行上皮がん、喉のがん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、ぶどう膜黒色腫、子宮がん、疣状がん、視経路グリオーマ、外陰がん、膣がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群より選択される、請求項44記載の方法。
【請求項４６】
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項44記載の方法。
【請求項４７】
疾患または状態の処置において有用な第2の治療剤の治療有効量を投与する段階をさらに含む、請求項43〜46のいずれか一項記載の方法。
【請求項４８】
がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症の処置における使用のための、請求項42記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
がんの処置における使用のための、請求項48記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
がんが、副腎がん、腺房細胞がん、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮がん、脂肪組織腫瘍、副腎皮質がん、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞繊維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳がん、脳がん、癌腫、上皮内がん、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性がん、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道がん、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、神経節腫、胃腸がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛がん、巨細胞性線維芽細胞腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢がん、胃がん、ヘアリーセル白血病、血管芽細胞腫、頭頸部がん、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉がん、腸がん、腎がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中線がん、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様がん、甲状腺髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮がん、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉症、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺がん、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腹膜偽粘液腫、腎細胞がん、腎髄様がん、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸がん、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性���間質腫瘍、印環細胞がん、皮膚がん、小青色円形細胞腫瘍、小細胞がん、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん(squamous cell carcinoma)、滑膜肉腫、セザリー症、小腸がん、扁平上皮がん(squamous carcinoma)、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、莢膜細胞腫、甲状腺がん、移行上皮がん、喉のがん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、ぶどう膜黒色腫、子宮がん、疣状がん、視経路グリオーマ、外陰がん、膣がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群より選択される、請求項49記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項49記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症の処置における使用のための、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
【請求項５３】
がんの処置における使用のための、請求項52記載の化合物。
【請求項５４】
がんが、副腎がん、腺房細胞がん、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮がん、脂肪組織腫瘍、副腎皮質がん、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞繊維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳がん、脳がん、癌腫、上皮内がん、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性がん、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道がん、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、神経節腫、胃腸がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛がん、巨細胞性線維芽細胞腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢がん、胃がん、ヘアリーセル白血病、血管芽細胞腫、頭頸部がん、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉がん、腸がん、腎がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中線がん、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様がん、甲状腺髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮がん、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉症、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺がん、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腹膜偽粘液腫、腎細胞がん、腎髄様がん、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸がん、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性���間質腫瘍、印環細胞がん、皮膚がん、小青色円形細胞腫瘍、小細胞がん、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん(squamous cell carcinoma)、滑膜肉腫、セザリー症、小腸がん、扁平上皮がん(squamous carcinoma)、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、莢膜細胞腫、甲状腺がん、移行上皮がん、喉のがん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、ぶどう膜黒色腫、子宮がん、疣状がん、視経路グリオーマ、外陰がん、膣がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群より選択される、請求項53記載の化合物。
【請求項５５】
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項53記載の化合物。
【請求項５６】
がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症の処置用の医薬の製造のための、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物の、使用。
【請求項５７】
がんの処置のための、請求項56記載の使用。
【請求項５８】
がんが、副腎がん、腺房細胞がん、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮がん、脂肪組織腫瘍、副腎皮質がん、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞繊維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳がん、脳がん、癌腫、上皮内がん、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性がん、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道がん、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、神経節腫、胃腸がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛がん、巨細胞性線維芽細胞腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢がん、胃がん、ヘアリーセル白血病、血管芽細胞腫、頭頸部がん、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉がん、腸がん、腎がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中線がん、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様がん、甲状腺髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮がん、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉症、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺がん、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腹膜偽粘液腫、腎細胞がん、腎髄様がん、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸がん、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性���間質腫瘍、印環細胞がん、皮膚がん、小青色円形細胞腫瘍、小細胞がん、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん(squamous cell carcinoma)、滑膜肉腫、セザリー症、小腸がん、扁平上皮がん(squamous carcinoma)、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、莢膜細胞腫、甲状腺がん、移行上皮がん、喉のがん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、ぶどう膜黒色腫、子宮がん、疣状がん、視経路グリオーマ、外陰がん、膣がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群より選択される、請求項57記載の使用。
【請求項５９】
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項57記載の使用。
【請求項６０】
請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物と、がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症を有する患者に、該化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与するための説明書とを含む、キット。
【請求項６１】
患者ががんを有する、請求項60記載のキット。
【請求項６２】
がんが、副腎がん、腺房細胞がん、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮がん、脂肪組織腫瘍、副腎皮質がん、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞繊維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳がん、脳がん、癌腫、上皮内がん、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性がん、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道がん、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、神経節腫、胃腸がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛がん、巨細胞性線維芽細胞腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢がん、胃がん、ヘアリーセル白血病、血管芽細胞腫、頭頸部がん、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉がん、腸がん、腎がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中線がん、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様がん、甲状腺髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮がん、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉症、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺がん、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腹膜偽粘液腫、腎細胞がん、腎髄様がん、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸がん、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性���間質腫瘍、印環細胞がん、皮膚がん、小青色円形細胞腫瘍、小細胞がん、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん(squamous cell carcinoma)、滑膜肉腫、セザリー症、小腸がん、扁平上皮がん(squamous carcinoma)、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、莢膜細胞腫、甲状腺がん、移行上皮がん、喉のがん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、ぶどう膜黒色腫、子宮がん、疣状がん、視経路グリオーマ、外陰がん、膣がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群より選択される、請求項61記載のキット。
【請求項６３】
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項61記載のキット。
【請求項６４】
1つまたは複数のさらなる治療剤をさらに含む、請求項59〜62のいずれか一項記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本開示は、1つまたは複数のBETブロモドメインの阻害が有益性を示す状態および疾患を処置する、BETブロモドメイン阻害剤および治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
真核生物のゲノムは、細胞の核内で高度に組織化されている。二本鎖DNAの長い鎖がヒストンタンパク質の八量体(通常はヒストンH2A、H2B、H3、およびH4の2つのコピーを含む)に巻き付けられることでヌクレオソームが形成され、次にヌクレオソームがさらに圧縮されることで、高度に凝縮したクロマチン構造が形成される。様々な異なる凝縮状態が可能であり、この構造の堅固さは細胞周期中に変動する。クロマチン構造は遺伝子転写を制御する上で決定的な役割を果たすが、この制御は高度に凝縮したクロマチンからでは効率的に行うことができない。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、特にヒストンH3およびH4に対する一連の翻訳後修飾によって調節される。これらの修飾としてはアセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、およびSUMO化が挙げられる。
【０００３】
通常、ヒストンアセチル化は遺伝子転写の活性化に関連している。というのも、この修飾が、静電気を変化させることでDNAとヒストン八量体との相互作用を緩めるからである。この物理的変化以外にも、特定のタンパク質がヒストン内のアセチル化リジン残基に結合することでエピジェネティックコードが読み取られる。ブロモドメインは、ヒストンにおいて一般的に、但し非排他的にアセチル化リジン残基に結合する、タンパク質内の小さな(約110アミノ酸の)特定のドメインである。細胞内で様々な機能を果たすブロモドメインを含有することが知られている約50のタンパク質のファミリーが存在する。
【０００４】
ブロモドメイン含有タンパク質のBETファミリー(「BETブロモドメイン」)は、4つのタンパク質、すなわちBRD2、BRD3、BRD4、およびBRD-tを含み、これらのタンパク質は、近接する2つのアセチル化リジン残基に結合することで相互作用の特異性を増加させることが可能なタンデムブロモドメインを含有する。BRD2およびBRD3は、活発に転写される遺伝子に沿ってヒストンと会合し、また、転写伸長の促進に関与することがあり、一方、BRD4は、誘導性遺伝子へのpTEF-β複合体の動員に関与することで、RNAポリメラーゼのリン酸化および転写結果の増加を生じさせることがある。BRD4またはBRD3は、上皮性腫瘍の高悪性度形態中でNUT(nuclear protein in testis)と融合することで新たな融合がん遺伝子BRD4-NUTまたはBRD3-NUTを形成することもある。データは、BRD-NUT融合タンパク質が発がんの原因であることを示唆している。BRD-tは精巣および卵巣中でのみ発現する。すべてのファミリーメンバーは、細胞周期の局面を調節または実行する上で何らかの機能を果たすと報告されており、細胞分裂中に染色体と複合したままであることが示されている。このことは、エピジェネティックメモリーの維持における役割を示唆している。さらに、いくつかのウイルスは、ウイルス複製過程の一部として、これらのタンパク質を使用して自らのゲノムを宿主細胞のクロマチンに係留させる。
【０００５】
BETタンパク質の説明はWO 2012/075456、WO 2012/075383、およびWO 2011/054864に見ることができる。BETブロモドメイン阻害剤、例えばI-BET-151およびI-BET-762の説明はDelmore et al., Cell 146:904-917 (2011)およびSeal et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 22:2968-2972 (2012)に見ることができる。BETブロモドメインの低分子阻害剤は、がんを含む、BETブロモドメインが役割を果たす多くの疾患および状態の処置に関して治療的可能性を有する。BETブロモドメイン阻害剤は以下の米国特許: US 8044042、US 8476260、US 8114995、US 8557984、およびUS 8580957; 以下の米国特許出願公開: US 20120059002、US 20120208800、US 2012202799、US 2012252781、US 20130252331、US 20140011862、US 20130184264、US 2013079335、US 20140011862、US 20140005169、US 20130331382、US 20130281450、US 20130281399、US 20120157428、US 20100286127、およびUS 20140256706; ならびに以下の国際出願: WO 1998011111、WO 2006129623、WO 2008092231、WO 2009084693、WO 2009158404、WO 2010123975、WO 2011054843、WO 2011054844、WO 2011054845、WO 2011054846、WO 2011054848、WO 2011143651、WO 2011143660、WO 2011143669、WO 2011161031、WO 2012075383、WO 2012116170、WO 2012151512、WO 2012174487、WO 2013024104、WO 2013027168、WO 2013030150、WO 2013033268、WO 2013097601、およびWO 2014164596に開示されている。
【発明の概要】
【０００６】
発明の簡単な概要
一局面では、本開示は、本明細書において「本開示の化合物」と総称される、下記式I〜XIIのいずれか1つで表される縮合1,4-オキサゼピンおよび関連類似体、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物を提供する。本開示の化合物は、BETブロモドメインに結合しかつBETブロモドメインアンタゴニストとして機能するBETブロモドメイン阻害剤、および/またはBETブロモドメイン阻害剤を調製するために使用可能な合成中間体である。BETブロモドメインを阻害する本開示の化合物は、BETブロモドメイン、例えばBRD2、BRD3、BRD4、BRD-t、またはそのアイソフォームもしくは変異体の阻害が有益性を示す疾患または状態を処置する上で有用である。
【０００７】
別の局面では、本開示は、状態または疾患を処置することを、該処置を必要とする個体、例えばヒトに治療有効量の本開示の化合物を投与することで行う方法を提供する。関心対象の疾患または状態、例えばがん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症は、BETブロモドメインの阻害によって処置可能である。対象においてがんなどの望ましくない増殖性細胞の増殖を予防する方法であって、望ましくない増殖性細胞を特徴とする状態を発症させる危険性がある対象に治療有効量の本開示の化合物を投与する段階を含む方法も提供される。いくつかの態様では、本開示の化合物は、望ましくない細胞中でアポトーシスを誘導することで該細胞の増殖を減少させる。
【０００８】
別の局面では、本開示は、個体においてBETブロモドメインを阻害する方法であって、該個体に有効量の少なくとも1つの本開示の化合物を投与する段階を含む方法を提供する。
【０００９】
別の局面では、本開示は、本開示の化合物と賦形剤および/または薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。
【００１０】
別の局面では、本開示は、BETブロモドメインの阻害が有益性を示す疾患または状態、例えばがんの処置における使用のための、本開示の化合物と賦形剤および/または薬学的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。
【００１１】
別の局面では、本開示は、(a) 本開示の化合物; (b) 第2の治療有効剤; ならびに(c) 場合によって賦形剤および/または薬学的に許容される担体を含む、組成物を提供する。
【００１２】
別の局面では、本開示は、関心対象の疾患または状態、例えばがんの処置における使用のための、本開示の化合物を提供する。
【００１３】
別の局面では、本開示は、関心対象の疾患または状態、例えばがんの処置用の医薬の製造のための、本開示の化合物の使用を提供する。
【００１４】
別の局面では、本開示は、本開示の化合物、および場合によって、関心対象の疾患または状態の処置において有用な第2の治療剤を含む包装組成物と、疾患または状態、例えばがんの処置における使用のための説明書を含む添付文書とを含む、キットを提供する。
【００１５】
別の局面では、本開示は、本開示の化合物、例えば式I〜XIIのいずれか1つを有する化合物を調製する方法を提供する。
【００１６】
本開示のさらなる態様および利点は、部分的には以下の説明に記載されるであろうし、該説明から導かれるであろうし、または本開示の実施によって知ることができる。本開示の態様および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組み合わせによって現実化および達成されるであろう。
【００１７】
前述の概要および以下の詳細な説明がいずれも例示的および説明的なものでしかなく、特許請求される本発明を制限するものではないということを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】マウスにおけるMDA-MB-231異種移植腫瘍増殖モデルでの化合物番号85のインビボ抗腫瘍活性を示す線グラフである。
【図２】マウスにおける化合物番号85の投与後の動物体重を示す線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
本開示の化合物は、BETブロモドメインタンパク質阻害剤、および/またはBETブロモドメインタンパク質阻害剤を調製するために使用される合成中間体である。
【００２０】
一態様では、本開示の化合物は、式Iで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物である:
2019507143.tif 000003
式中、
R1は水素および置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され;
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜4アルキル、および(アルコキシカルボニル)アルキルからなる群より選択され、あるいは、
R2aおよびR2bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員シクロアルキルを形成し;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立して水素および置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され; あるいは、
R3aおよびR3bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい3〜6員シクロアルキルを形成し;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC2〜4アルケニル、置換されていてもよいC2〜4アルキニル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、-NR6aR6b、-OR7、-SR8a、-S(=O)R8b、-S(=O)2R8c、-C(=O)R9、(ヘテロアリール)アルキル、およびアルコキシアルキルからなる群より選択され;
R6aおよびR6bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびカルボキサミドからなる群より選択され; あるいは、
R6aおよびR6bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロを形成し;
R7は水素、置換されていてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルキルカルボニル、およびカルボキサミドからなる群より選択され;
R8aは置換されていてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、および置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され;
R8bは置換されていてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、および置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され;
R8cは置換されていてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアミノからなる群より選択され;
R9は水素、置換されていてもよいC1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルコキシ、およびアミノからなる群より選択され;
Yは-O-、-S-、および-NR10-からなる群より選択され;
R10は水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、(C3〜6シクロアルキル)C1〜4アルキル、アラルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、-C(=O)R11、-SO2R12、-C(=O)-OR13、および-C(=O)-NR14aR14bからなる群より選択され;
R11は置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され;
R12は置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され;
R13は置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され;
R14aおよびR14bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され; あるいは
R14aおよびR14bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロを形成し;
2019507143.tif 000004
は縮合チエニル基または縮合フェニル基であり、ここで縮合フェニル基はR15でさらに置換されており、
R15は水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル、およびアルコキシからなる群より選択される。
【００２１】
別の態様では、本開示の化合物は、式Iで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、R4はハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC2〜4アルケニル、置換されていてもよいC2〜4アルキニル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、-NR6aR6b、-OR7、-SR8a、-S(=O)R8b、-S(=O)2R8c、-C(=O)R9、(ヘテロアリール)アルキル、およびアルコキシアルキルからなる群より選択され; R5は水素、ハロゲン、および置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【００２２】
別の態様では、本開示の化合物は、式Iで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、R4は水素、ハロゲン、および置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群より選択され; R5はハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC2〜4アルケニル、置換されていてもよいC2〜4アルキニル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、-NR6aR6b、-OR7、-SR8a、-S(=O)R8b、-S(=O)2R8c、-C(=O)R9、(ヘテロアリール)アルキル、およびアルコキシアルキルからなる群より選択される。
【００２３】
別の態様では、本開示の化合物は、式IIで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物である:
2019507143.tif 000005
式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、およびYは式Iに関して定義の通りである。
【００２４】
別の態様では、本開示の化合物は、式IIIで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物である:
2019507143.tif 000006
式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R15、およびYは式Iに関して定義の通りである。別の態様では、R15は水素である。
【００２５】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、R3aおよびR3bは水素である。
【００２６】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、R2aおよびR2bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員シクロアルキルを形成し、R3aおよびR3bは水素である。別の態様では、R2aおよびR2bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成する。
【００２７】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、R2aおよびR2bはそれぞれ独立して水素およびC1〜4アルキルからなる群より選択され、R3aおよびR3bは水素である。別の態様では、R2aおよびR2bは水素である。
【００２８】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、R1はC1〜4アルキルである。別の態様では、R1はメチルである。
【００２９】
別の態様では、本開示の化合物は、式IVで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物である:
2019507143.tif 000007
式中、R2aはC1〜4アルキルおよび(アルコキシカルボニル)アルキルからなる群より選択され; R4、R5、およびYは式Iに関して定義の通りである。別の態様では、R2aはC1〜4アルキルである。別の態様では、R2aはメチルである。
【００３０】
別の態様では、本開示の化合物は、式Vで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物である:
2019507143.tif 000008
式中、R2aはC1〜4アルキルおよび(アルコキシカルボニル)アルキルからなる群より選択され; R4、R5、およびYは式Iに関して定義の通りである。別の態様では、R2aはC1〜4アルキルである。別の態様では、R2aはメチルである。
【００３１】
別の態様では、本開示の化合物は、式VIで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物である:
2019507143.tif 000009
式中、R2aはC1〜4アルキルおよび(アルコキシカルボニル)アルキルからなる群より選択され; R4、R5、R15、およびYは式Iに関して定義の通りである。別の態様では、R2aはC1〜4アルキルである。別の態様では、R2aはメチルである。別の態様では、R15は水素である。
【００３２】
別の態様では、本開示の化合物は、式VIIで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物である:
2019507143.tif 000010
式中、R2aはC1〜4アルキルおよび(アルコキシカルボニル)アルキルからなる群より選択され; R4、R5、R15、およびYは式Iに関して定義の通りである。別の態様では、R2aはC1〜4アルキルである。別の態様では、R2aはメチルである。別の態様では、R15は水素である。
【００３３】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜VIIのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、R5は水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、置換されていてもよいC2〜4アルキニル、および置換5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択される。別の態様では、R5は水素、ハロゲン、およびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
【００３４】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜VIIのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、R4はハロゲン、C1〜4アルキル、置換されていてもよいC2〜4アルケニル、置換されていてもよいC2〜4アルキニル、アラルキル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、-NR6aR6b、-OR7、-SR8a、-S(=O)R8b、-S(=O)2R8c、-C(=O)R9、(ヘテロアリール)アルキル、およびアルコキシアルキルからなる群より選択される。別の態様では、R4は-NR6aR6bである。別の態様では、R6aは置換されていてもよいC6〜14アリールおよび置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され、R6bは水素である。別の態様では、R4は-OR7である。別の態様では、R7は水素および置換されていてもよいC6〜14アリールからなる群より選択される。別の態様では、R4は-S(=O)2R8cである。別の態様では、R8cは置換されていてもよいC6〜14アリールである。別の態様では、R4は-C(=O)R9である。別の態様では、R9は置換されていてもよいC6〜14アリールである。別の態様では、R4は置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルである。別の態様では、R4は、以下からなる群より選択される置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルである。
2019507143.tif 000011
別の態様では、R4は、以下からなる群より選択される置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルである。
2019507143.tif 000012
別の態様では、R4はアラルキルである。
【００３５】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜VIIのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、Yは-NR10である。別の態様では、R10は水素、C1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、(C3〜6シクロアルキル)C1〜4アルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、-C(=O)R11、-SO2R12、-C(=O)-OR13、および-C(=O)-NR14aR14bからなる群より選択される。別の態様では、R10は水素である。別の態様では、R10はメチルである。
【００３６】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜VIIのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、Yは-O-である。
【００３７】
別の態様では、本開示の化合物は、式VIIIで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物である:
2019507143.tif 000013
式中、
R2aは水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
R16はヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R17aは水素およびハロからなる群より選択される。
【００３８】
別の態様では、本開示の化合物は、式VIIIで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、式中、
R2aは水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
R16は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R17aは水素およびハロからなる群より選択される。
【００３９】
別の態様では、本開示の化合物は、式VIIIで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、式中、
R2aは水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
R16は置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R17aは水素およびハロからなる群より選択される。
【００４０】
別の態様では、本開示の化合物は、式IXで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物である:
2019507143.tif 000014
式中、R4は置換されていてもよいシクロアルキルである。
【００４１】
別の態様では、本開示の化合物は、式Xで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物である:
2019507143.tif 000015
式中、
R2aは水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
R5は水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
R10は水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
R17bは水素およびハロからなる群より選択される。
【００４２】
別の態様では、本開示の化合物は、式XIで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物である:
2019507143.tif 000016
式中、
R2aは水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
Zはヘテロアリーレニルであり;
R17aは水素およびハロからなる群より選択され;
R18は-C≡CH、-CHO、-CO2H、-OH、およびハロからなる群より選択され;
nは0、1、2、3、4、5、または6である。
【００４３】
別の態様では、本開示の化合物は、式XIで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、R18は-CHOである。別の態様では、本開示の化合物は、式XIで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、R18は-C≡CHである。
【００４４】
別の態様では、本開示の化合物は、式XIIで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物である:
2019507143.tif 000017
式中、
R2aは水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
Zはヘテロアリーレニルであり;
Qは-O-および-N(R2c)-からなる群より選択され;
R2cは水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択され;
R17aは水素およびハロからなる群より選択され;
R18は-C≡CH、-CHO、-CO2H、-OH、およびハロからなる群より選択され;
nは2、3、4、5、または6である。
【００４５】
別の態様では、本開示の化合物は、式XIIで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、R18は-CHOである。別の態様では、本開示の化合物は、式XIIで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、R18は-C≡CHである。別の態様では、本開示の化合物は、式XIIで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、Qは-O-である。別の態様では、本開示の化合物は、式XIIで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、Qは-N(H)-である。
【００４６】
別の態様では、本開示の化合物は、表1の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物である。
【００４７】
【表１】
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【００４８】
本開示の化合物はBETブロモドメインを阻害するものであり、種々の疾患および状態の処置において有用である。特に、本開示の化合物は、BETブロモドメインの阻害が有益性を示す疾患または状態、例えばがんおよび増殖性疾患を処置する方法において有用である。本開示の方法は、該処置を必要とする個体に治療有効量の本開示の化合物を投与する段階を含む。本方法はまた、個体に本開示の化合物に加えて第2の治療剤を投与する段階を含む。第2の治療剤は、該処置を必要とする個体が罹患している疾患または状態を処置する上で有用であることが知られている薬物、例えば特定のがんを処置する上で有用であることが知られている化学療法剤および/または放射線より選択される。
【００４９】
本開示の化合物の塩、水和物、および溶媒和物も、本明細書に開示される方法において使用することができる。本開示は、本開示の化合物のすべてのありうる立体異性体および幾何異性体をさらに含み、ラセミ化合物および光学活性異性体の両方を含む。単一の鏡像異性体としての本開示の化合物が望ましい場合は、最終生成物の分割によって、または異性体的に純粋な出発原料からのもしくはキラル補助試薬の使用による立体特異的合成によって、得ることができる。例えばZ. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), pages 883-888 (1997)を参照。最終生成物、中間体、または出発原料の分割は、当技術分野において公知の任意の好適な方法で実現することができる。さらに、本開示の化合物の互変異性体がありうる状況では、本開示は本化合物のすべての互変異性形態を含むように意図される。
【００５０】
本開示は、本開示の化合物の塩の調製および使用を包含する。本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示の化合物の塩または双性イオン形態を意味する。本開示の化合物の塩は、本化合物の最終単離および精製中に調製してもよく、本化合物と好適なカチオンを有する酸とを反応させることで別途調製してもよい。本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸と形成される酸付加塩でありうる。薬学的に許容される塩を形成するために使用可能な酸の例としては硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。本開示の化合物の塩の非限定的な例としては塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセリンリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびp-トルエンスルホン酸塩が挙げられるがそれに限定されない。さらに、本開示の化合物中に存在する利用可能なアミノ基を、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル; 硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル; 塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリル; ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルによって四級化することができる。上記に照らせば、本明細書に現れる本開示の化合物への任意の言及は、本開示の化合物、および薬学的に許容されるその塩、水和物、または溶媒和物を含むように意図されている。
【００５１】
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の調製および使用を包含する。溶媒和物は、通常は本化合物の生理活性または毒性を著しく改変することはなく、したがって薬理学的等価物として機能しうる。本明細書において使用される「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物と溶媒分子との組み合わせ、物理的会合、および/または溶媒和、例えば、溶媒分子対本開示の化合物の比がそれぞれ約2:1、約1:1、または約1:2である二溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物のことである。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を包含する。特定の場合では、例えば1個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合では、溶媒和物を単離することができる。したがって、「溶媒和物」は溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在しうるものであり、本開示は、本開示の化合物の溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むように意図されている。溶媒和物の一種は水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定の部分群に関する。通常、溶媒和物は薬理学的等価物として機能しうる。溶媒和物の調製は当技術分野において公知である。例えば、フルコナゾールと酢酸エチルとの溶媒和物およびフルコナゾールと水との溶媒和物の調製が記載されているM. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004)を参照。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製はE.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004)およびA.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001)に記載されている。溶媒和物を調製する通常の非限定的な過程は、本開示の化合物を所望の溶媒(有機溶媒、水、またはその混合物)を20℃超〜約25℃の温度で溶解させること、次に結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却すること、および公知の方法、例えば濾過によって結晶を単離することを包含するであろう。溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認するために、赤外分光法などの分析技術を使用することができる。
【００５２】
本開示は、BETブロモドメインの阻害が有益な効果を示す種々の疾患および状態の処置用のBETブロモドメイン阻害剤としての、本開示の化合物を提供する。通常、本開示の化合物は100μM未満、例えば50μM未満、25μM未満、5μM未満、約1μM未満、約0.5μM未満、または約0.1μM未満のBETブロモドメインに対する結合親和性(IC50)を有する。一態様では、本開示は、BETブロモドメインの阻害が有益性を示す疾患または状態に罹患した個体を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に治療有効量の本開示の化合物を投与する段階を含む方法に関する。
【００５３】
本開示の化合物が1つまたは複数のBETブロモドメインの阻害剤であることから、BETブロモドメインタンパク質が媒介するいくつかの疾患および状態を、これらの化合物を使用して処置することができる。したがって、本開示は一般に、BRD2、BRD3、BRD4、BRD-t、またはそのアイソフォームもしくは変異体の阻害に応答する状態または障害に罹患しているかまたは罹患する危険性がある動物、例えばヒトにおいて該状態または障害を処置する方法であって、該動物に有効量の1つまたは複数の本開示の化合物を投与する段階を含む方法に関する。
【００５４】
本開示はさらに、BETブロモドメインを阻害することを必要とする動物においてそれを行う方法であって、該動物に有効量の少なくとも1つの本開示の化合物を投与する段階を含む方法に関する。
【００５５】
別の態様では、本開示は、がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症を有する患者を処置する方法であって、該患者に治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与する段階を含む方法に関する。
【００５６】
本開示の方法は、本開示の化合物を純化合物としてまたは薬学的組成物として投与することで達成することができる。本開示の化合物の薬学的組成物または純化合物の投与は、関心対象の疾患または状態の発症中または発症後に行うことができる。通常、薬学的組成物は無菌であり、投与される際に有害反応を引き起こす毒性化合物、発がん性化合物、または変異原性化合物を含有しない。別々にまたは一緒に包装された、本開示の化合物、ならびに場合によって、BETブロモドメインの阻害が有益性を示す疾患および状態の処置において有用な第2の治療剤と、これらの有効剤を使用するための説明書を有する添付文書とを含む、キットがさらに提供される。
【００５７】
一態様では、本開示の化合物は、BETブロモドメインの阻害が有益性を示す疾患または状態の処置において有用な第2の治療剤との組み合わせで投与される。第2の治療剤は本開示の化合物とは異なる。所望の効果を実現するために、本開示の化合物および第2の治療剤を同時投与または順次投与することができる。さらに、本開示の化合物および第2の治療剤を単一の組成物または2つの別々の組成物から投与することができる。
【００５８】
第2の治療剤は、その所望の治療効果を実現する量で投与される。各第2の治療剤の有効投与量範囲は当技術分野において公知であり、第2の治療剤は該処置を必要とする個体にそのような既定の範囲内で投与される。
【００５９】
本開示の化合物および第2の治療剤は1つの単位剤形として一緒に、または複数の単位剤形として別々に投与することができ、後者では、本開示の化合物は第2の治療剤の前に投与されるか、またはその逆である。本開示の化合物の1つもしくは複数の剤形、および/または第2の治療剤の1つもしくは複数の剤形を投与することができる。したがって、本開示の化合物を、例えば抗がん剤であるがそれに限定されない1つまたは複数の第2の治療剤との組み合わせで使用することができる。
【００６０】
本開示の方法によって処置可能な疾患および状態としては、がんおよび他の増殖性障害、炎症性疾患、敗血症、自己免疫疾患、およびウイルス感染症が挙げられるがそれに限定されない。一態様では、ヒト患者は、該患者においてBETブロモドメイン活性を阻害するために十分な量で投与される本開示の化合物、または本開示の化合物を含む薬学的組成物で処置される。
【００６１】
一態様では、本開示の化合物によって処置される疾患はがんである。処置可能ながんの例としては副腎がん、腺房細胞がん、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮がん、脂肪組織腫瘍、副腎皮質がん、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞繊維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳がん、脳がん、癌腫、上皮内がん、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性がん、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道がん、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、神経節腫、胃腸がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛がん、巨細胞性線維芽細胞腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢がん、胃がん、ヘアリーセル白血病、血管芽細胞腫、頭頸部がん、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉がん、腸がん、腎がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中線がん、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様がん、甲状腺髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮がん、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉症、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺がん、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腹膜偽粘液腫、腎細胞がん、腎髄様がん、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランス���ォーメーション、直腸がん、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞がん、皮膚がん、小青色円形細胞腫瘍、小細胞がん、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん(squamous cell carcinoma)、滑膜肉腫、セザリー症、小腸がん、扁平上皮がん(squamous carcinoma)、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、莢膜細胞腫、甲状腺がん、移行上皮がん、喉のがん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、ぶどう膜黒色腫、子宮がん、疣状がん、視経路グリオーマ、外陰がん、膣がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍が挙げられるがそれに限定されない。
【００６２】
別の態様では、がんは白血病、例えば急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、および混合型白血病(MLL)より選択される白血病である。別の態様では、がんはNUT正中線がんである。別の態様では、がんは多発性骨髄腫である。別の態様では、がんは小細胞肺がん(SCLC)などの肺がんである。別の態様では、がんは神経芽細胞腫である。別の態様では、がんはバーキットリンパ腫である。別の態様では、がんは子宮頸がんである。別の態様では、がんは食道がんである。別の態様では、がんは卵巣がんである。別の態様では、がんは結腸直腸がんである。別の態様では、がんは前立腺がんである。別の態様では、がんは乳がんである。
【００６３】
別の態様では、本開示は、良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳腫瘍および脊髄腫瘍、眼瞼腫瘍および眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍症、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、声帯ポリープ、および声帯嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣疾患、皮膚線維腫、毛髪嚢腫、化膿性肉芽腫、ならびに若年性ポリープ症候群などであるがそれに限定されない良性増殖性障害を処置する方法を提供する。
【００６４】
また、本開示の化合物は、感染性および非感染性の炎症事象ならびに自己免疫疾患および他の炎症性疾患の処置を、該処置を必要とする哺乳動物、特にヒトへの有効量の本化合物の投与によって行うことができる。本明細書に記載の化合物および方法を使用して処置される自己免疫性および炎症性の疾患、障害、および症候群の例としては骨盤内炎症性疾患、尿道炎、皮膚日焼け、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶反応、移植臓器超急性拒絶反応、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、多腺性自己免疫疾患(多腺性自己免疫症候群としても知られる)、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血性状態および自己免疫性血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、I型糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉症、急性炎症反応(急性呼吸促迫症候群および虚血再灌流障害などの)、ならびにグレーブス病が挙げられる。
【００６５】
別の態様では、本開示は、LPS誘発性エンドトキシンショックおよび/または細菌性敗血症などの全身性炎症反応症候群の処置を、該処置を必要とする哺乳動物、特にヒトへの有効量の本開示の化合物の投与によって行う方法を提供する。
【００６６】
別の態様では、本開示は、ウイルス感染症およびウイルス疾患を処置するための方法を提供する。本明細書に記載の化合物および方法を使用して処置されるウイルス感染症およびウイルス疾患の例としては、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、B型肝炎ウイルス、およびC型肝炎ウイルスを含むがそれに限定されないエピソームベースのDNAウイルスが挙げられる。
【００６７】
別の態様では、本開示は、上記の疾患、特にがん、炎症性疾患、および/またはウイルス性疾患におけるインビボでのタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化、および/またはアポトーシスの治療的調節を、該治療を必要とする対象に治療有効量の本開示の化合物を投与することで行う方法を提供する。
【００６８】
別の態様では、本開示は、細胞と本開示の化合物とを接触させることで内在性プロモーター活性または異種プロモーター活性を制御する方法を提供する。
【００６９】
本開示の方法では、通常は薬学的慣行に従って製剤化される治療有効量の本開示の化合物が、該処置を必要とするヒトに投与される。そのような処置が必要であるか否かは、個々の場合に依存するものであり、存在する徴候、症状、および/または機能不全、特定の徴候、症状、および/または機能不全を発症させる危険性などの要因を考慮に入れた医学的評価(診断)を前提とする。
【００７０】
本開示の化合物は、任意の好適な経路によって、例えば経口投与、頬側投与、吸入投与、舌下投与、直腸投与、膣内投与、腰椎穿刺を通じた大槽内もしくはくも膜下腔内投与、経尿道投与、経鼻投与、経皮(percutaneous)投与、すなわち経皮(transdermal)投与、または非経口投与(静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、冠内投与、皮内投与、乳腺内投与、腹腔内投与、関節内投与、くも膜下腔内投与、眼球後投与、肺内注射、および/もしくは特定部位における外科移植を含む)によって投与することができる。非経口投与は、針およびシリンジを使用して、または高圧技術を使用して達成することができる。
【００７１】
薬学的組成物は、所期の目的を実現するために有効な量で本開示の化合物が投与される、薬学的組成物を含む。正確な製剤化、投与経路、および投与量は、診断される状態または疾患を考慮して個々の医師が決定する。治療効果を維持するために十分な本開示の化合物のレベルが得られるように、投与量および投与間隔を個々に調整することができる。
【００７２】
本開示の化合物の毒性および治療有効性は、細胞培養液または実験動物中での標準的な薬学的手順、例えば、動物中で毒性を引き起こさない最高用量と規定される化合物の最大耐量(MTD)を決定するための手順によって決定することができる。最大耐量と治療効果(例えば腫瘍増殖の阻害)との用量比を治療指数とする。投与量は、使用する剤形および利用する投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。治療有効量の決定は、特に本明細書に示される詳細な開示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００７３】
治療における使用に必要な本開示の化合物の治療有効量は、処置される状態の性質、活性が望まれる時間の長さ、ならびに患者の年齢および体調に応じて異なり、最終的には主治医が決定する。所望の治療効果を維持するために十分なBETブロモドメイン阻害剤の血漿中レベルが得られるように、投与量および投与間隔を個々に調整することができる。所望の用量を、単一用量で、または適切な間隔で投与される複数用量として、例えば1日当たり1、2、3、4、もしくはそれ以上の分割用量として、好都合に投与することができる。多くの場合、複数用量が望ましいかまたは必要である。例えば、本開示の化合物を以下の頻度で投与することができる: 4用量を1日当たり1用量として4日間隔で送達(q4dx4); 4用量を1日当たり1用量として3日間隔で送達(q3dx4); 1日当たり1用量を5日間隔で送達(qdx5); 週当たり1用量を3週間(qwk3); 毎日1用量を5日間、2日休止、さらに毎日1用量を5日間(5/2/5); または状況に適するように決定される任意の投与レジメン。
【００７４】
本開示の方法において使用される本開示の化合物は、用量当たり約0.005〜約500ミリグラム、用量当たり約0.05〜約250ミリグラム、または用量当たり約0.5〜約100ミリグラムの量で投与することができる。例えば、本開示の化合物は用量当たり約0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、または500ミリグラムの量で投与することができ、これは0.005〜500ミリグラムの間のすべての量を含む。
【００７５】
本開示の化合物を含有する組成物、または該組成物を含有する組成物の投与量は、約1ng/kg〜約200mg/kg、約1μg/kg〜約100mg/kg、または約1mg/kg〜約50mg/kgでありうる。組成物の投与量は、約1μg/kgを含むがそれに限定されない任意の投与量でありうる。組成物の投与量は、約1μg/kg、約10μg/kg、約25μg/kg、約50μg/kg、約75μg/kg、約100μg/kg、約125μg/kg、約150μg/kg、約175μg/kg、約200μg/kg、約225μg/kg、約250μg/kg、約275μg/kg、約300μg/kg、約325μg/kg、約350μg/kg、約375μg/kg、約400μg/kg、約425μg/kg、約450μg/kg、約475μg/kg、約500μg/kg、約525μg/kg、約550μg/kg、約575μg/kg、約600μg/kg、約625μg/kg、約650μg/kg、約675μg/kg、約700μg/kg、約725μg/kg、約750μg/kg、約775μg/kg、約800μg/kg、約825μg/kg、約850μg/kg、約875μg/kg、約900μg/kg、約925μg/kg、約950μg/kg、約975μg/kg、約1mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約60mg/kg、約70mg/kg、約80mg/kg、約90mg/kg、約100mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、またはそれ以上を含むがそれに限定されない任意の投与量でありうる。上記投与量は平均的な場合の例示であるが、個々の例では、それよりも多いまたは少ない投与量が相応であることがあり、そのような例は本開示の範囲内である。実際には、医師が、個々の患者に最も適した実際の投与レジメンを決定し、投与レジメンは、特定の患者の年齢、体重、および応答に応じて異なりうる。
【００７６】
上記のように、本開示の化合物を第2の治療有効剤との組み合わせで投与することができる。いくつかの態様では、第2の治療剤はエピジェネティック薬である。本明細書において使用される「エピジェネティック薬」という用語は、エピジェネティック制御因子を標的とする治療剤を意味する。エピジェネティック制御因子の例としてはヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素、ヒストンアセチラーゼ、およびDNAメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてはボリノスタットが挙げられるがそれに限定されない。
【００７７】
別の態様では、増殖性疾患およびがんを処置するために、化学療法剤または他の抗増殖剤と本開示の化合物とを組み合わせることができる。本開示の化合物との組み合わせで使用可能な治療および抗がん剤の例としては、手術、放射線療法(例えばγ線、中性子線療法、電子線療法、陽子線療法、近接照射療法、および全身放射性同位体)、内分泌療法、生体応答修飾物質(例えばインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子(TNF))、温熱療法および寒冷療法、任意の有害作用を減弱させる剤(例えば制吐薬)、ならびに任意の他の承認された化学療法薬が挙げられる。
【００７８】
抗増殖化合物の例としてはアロマターゼ阻害剤; 抗エストロゲン薬; 抗アンドロゲン薬; ゴナドレリンアゴニスト; トポイソメラーゼI阻害剤; トポイソメラーゼII阻害剤; 微小管活性剤; アルキル化剤; レチノイド、カロテノイド、もしくはトコフェロール; シクロオキシゲナーゼ阻害剤; MMP阻害剤; mTOR阻害剤; 代謝拮抗薬; プラチン化合物; メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤; ビスホスホネート; 抗増殖性抗体; ヘパラナーゼ阻害剤; Ras発がんアイソフォーム阻害剤; テロメラーゼ阻害剤; プロテアソーム阻害剤; 血液悪性腫瘍の処置において使用される化合物; Flt-3阻害剤; Hsp90阻害剤; キネシンスピンドルタンパク質阻害剤; MEK阻害剤; 抗腫瘍抗生物質; ニトロソウレア; タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性を標的とする/低減する化合物; タンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする/低減する化合物; または任意のさらなる抗血管新生化合物が挙げられるがそれに限定されない。
【００７９】
非限定的で例示的なアロマターゼ阻害剤としては、アタメスタン、エキセメスタン、およびホルメスタンなどのステロイド、ならびにアミノグルテチミド、ログレチミド(roglethimide)、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール(ketokonazole)、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、およびレトロゾールなどの非ステロイドが挙げられるがそれに限定されない。
【００８０】
非限定的な抗エストロゲン薬としてはタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびラロキシフェン塩酸塩が挙げられるがそれに限定されない。抗アンドロゲン薬としてはビカルタミドが挙げられるがそれに限定されない。ゴナドレリンアゴニストとしてはアバレリックス、ゴセレリン、およびゴセレリン酢酸塩が挙げられるがそれに限定されない。
【００８１】
例示的なトポイソメラーゼI阻害剤としてはトポテカン、ジャイマテカン、イリノテカン、カンプトテシンおよびその類似体、9-ニトロカンプトテシン、ならびに巨大分子カンプトテシン結合体PNU-166148が挙げられるがそれに限定されない。トポイソメラーゼII阻害剤としては、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびネモルビシンなどのアントラサイクリン; ミトキサントロンおよびロソキサントロンなどのアントラキノン; ならびにエトポシドおよびテニポシドなどのポドフィロトキシンが挙げられるがそれに限定されない。
【００８２】
微小管活性剤としては微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物、およびマイクロチューブリン重合阻害剤が挙げられ、これらはパクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン; ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、ビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド; ディスコデルモリド; コルヒチンおよびエポチロンならびにそれらの誘導体を含むがそれに限定されない。
【００８３】
例示的で非限定的なアルキル化剤としてはシクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ならびにカルムスチンおよびロムスチンなどのニトロソウレアが挙げられる。
【００８４】
例示的で非限定的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤としては、Cox-2阻害剤、5-アルキル置換2-アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸、例えばルミラコキシブが挙げられる。
【００８５】
例示的で非限定的なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤(「MMP阻害剤」)としてはコラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット(metastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B、およびAAJ996が挙げられる。
【００８６】
例示的で非限定的なmTOR阻害剤としては、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)を阻害しかつ抗増殖活性を有する化合物、例えばシロリムス、エベロリムス、CCI-779、およびABT578が挙げられる。
【００８７】
例示的で非限定的な代謝拮抗薬としては5-フルオロウラシル(5-FU)、カペシタビン、ゲムシタビン、DNA脱メチル化化合物、例えば5-アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドが挙げられる。
【００８８】
例示的で非限定的なプラチン化合物としてはカルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム、およびオキサリプラチンが挙げられる。
【００８９】
例示的で非限定的なメチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤としてはベンガミドまたはその誘導体、およびPPI-2458が挙げられる。
【００９０】
例示的で非限定的なビスホスホネートとしてはエチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、およびゾレドロン酸が挙げられる。
【００９１】
例示的で非限定的な抗増殖性抗体としてはトラスツズマブ、トラスツズマブ-DM1、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、PR064553、および2C4が挙げられる。「抗体」という用語は、完全モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つの完全抗体から形成される多重特異性抗体、および、所望の生物活性を示す限りにおいて抗体断片を含む。
【００９２】
例示的で非限定的なヘパラナーゼ阻害剤としては、ヘパリン硫酸分解を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばPI-88およびOGT2115が挙げられる。
【００９３】
本明細書において使用される、H-Ras、K-Ras、またはN-Rasなどの「Ras発がんアイソフォーム阻害剤」という用語は、Rasの発がん活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばL-744832、DK8G557、ティピファニブ、およびロナファーニブを意味する。
【００９４】
例示的で非限定的なテロメラーゼ阻害剤としては、テロメラーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンが挙げられる。
【００９５】
例示的で非限定的なプロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミブを含むがそれに限定されない、プロテアソームの活性を標的化、低減、または阻害する化合物が挙げられる。
【００９６】
本明細書において使用される、「血液悪性腫瘍の処置において使用される化合物」という語句は、FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt-3R)の活性を標的化、低減、または阻害する化合物であるFMS様チロシンキナーゼ阻害剤; インターフェロン、Ι-β-D-アラビノフラノシルシトシン(ara-c)、およびブスルファン; ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的化、低減、または阻害する化合物であるALK阻害剤を含む。
【００９７】
例示的で非限定的なFlt-3阻害剤としてはスタウロスポリン誘導体であるPKC412、すなわちミドスタウリンや、SU11248、およびMLN518が挙げられる。
【００９８】
例示的で非限定的なHSP90阻害剤としては、HSP90の固有のATPアーゼ活性を標的化、低減、または阻害する化合物; あるいは、ユビキチンプロテアソーム経路を通じてHSP90クライアントタンパク質を分解、標的化、低減、または阻害する化合物が挙げられる。HSP90の固有のATPアーゼ活性を標的化、低減、または阻害する化合物としては、特に、HSP90のATPアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質、または抗体、例えば、ゲルダナマイシン誘導体である17-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン(17AAG); 他のゲルダナマイシン関連化合物; ラディシコール、およびHDAC阻害剤がある。
【００９９】
本明細書において使用される、「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性を標的とする/低減する化合物; またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする/低減する化合物; または任意のさらなる抗血管新生化合物」という語句は、タンパク質チロシンキナーゼならびに/またはセリンおよび/もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、a) 血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばPDGFRの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばイマチニブなどのN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、SU101、SU6668、およびGFB-111; b) 線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)の活性を標的化、低減、または阻害する化合物; c) インスリン様増殖因子受容体I(IGF-IR)の活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばIGF-IRの活性を標的化、低減、または阻害する化合物; d) Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、あるいはエフリンB4阻害剤; e) Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減、または阻害する化合物; f) Ret受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物; g) Kit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばイマチニブ; h) c-Kit受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばイマチニブ; i) c-Ablファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物(例えばBcr-Ablキナーゼ)および変異体の活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばイマチニブもしくはニロチニブなどのN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; またはダサチニブ; j) タンパク質キナーゼC(PKC)、およびRafセリン/スレオニンキナーゼファミリーのメンバー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、およびRas/MAPKファミリーのメンバー、ならびに/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えば、ミドスタウリンなどの米国特許第5,093,330号に開示されたスタウロスポリン誘導体; さらなる化合物の例としてはUCN-01、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン1、ペリフォシン; イルモホシン; RO 318220およびRO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; イソキノリン化合物; ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤; PD184352もしくはQAN697、またはAT7519が挙げられる; k) タンパク質チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばイマチニブメシル酸塩、またはチロホスチンA23/RG-50810; AG 99; チロホスチンAG 213; チロホスチンAG 1748; チロホスチンAG 490; チロホスチンB44; チロホスチンB44(+)鏡像異性体; チロホスチンAG 555; AG 494; チロホスチンAG 556、AG957、およびアダフォスチン(4-{[(2,5-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル; NSC 680410、アダフォスチン)などのチロホスチン; 1) 上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼのファミリー(ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)およびそれらの変異体の活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばCP 358774、ZD 1839、ZM 105180; トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、抗体E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3��およびE7.6.3、ならびに7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン誘導体; ならびに、m) c-Met受容体の活性を標的化、低減、または阻害する化合物を含む。
【０１００】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的化、低減、または阻害する例示的な化合物としてはホスファターゼ1阻害剤、ホスファターゼ2A阻害剤、またはCDC25阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体が挙げられる。
【０１０１】
さらなる抗血管新生化合物としては、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に関連しない活性について別の機構を有する化合物、例えばサリドマイドおよびTNP-470が挙げられる。
【０１０２】
その1つまたは複数が本BETブロモドメイン阻害剤との組み合わせで使用可能である、さらなる非限定的で例示的な化学療法化合物としては、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム、PKC412、6-メルカプトプリン(6-MP)、フルダラビンリン酸エステル、オクトレオチド、SOM230、FTY720、6-チオグアニン、クラドリビン、6-メルカプトプリン、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、2-ヒドロキシ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体、1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンまたは薬学的に許容されるその塩、1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンコハク酸塩、アンジオスタチン、エンドスタチン、アントラニル酸アミド、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、ベバシズマブ、rhuMAb、rhuFab、マクゴン(macugon); FLT-4阻害剤、FLT-3阻害剤、VEGFR-2 IgGI抗体、RPI 4610、ベバシズマブ、ポルフィマーナトリウム、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、11-a-エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、17a-ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、植物アルカロイド、ホルモン化合物および/またはアンタゴニスト、リンホカインまたはインターフェロンなどの生体応答修飾物質、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体、shRNA、ならびにsiRNAが挙げられる。
【０１０３】
その1つまたは複数がやはり本BETブロモドメイン阻害剤と組み合わせ可能である、第2の治療剤の他の例としては、アルツハイマー病用処置薬、例えばドネペジルおよびリバスチグミン; パーキンソン病用処置薬、例えばL-DOPA/カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール(ropinrole)、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル(trihexephendyl)、およびアマンタジン; 多発性硬化症(MS)を処置するための剤、例えばβインターフェロン(例えばAVONEX(登録商標)およびREBIF(登録商標))、グラチラマー酢酸塩、ならびにミトキサントロン; 喘息用処置薬、例えばアルブテロールおよびモンテルカスト; 統合失調症を処置するための剤、例えばジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール; 抗炎症剤、例えば副腎皮質ステロイド、TNF遮断薬、IL-1 RA、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン; 免疫抑制剤を含む免疫調節剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン; 神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、または抗パーキンソン病薬; 心血管疾患を処置するための剤、例えばβ遮断薬、ACE阻害剤、利尿薬、硝酸薬、カルシウムチャネル遮断薬、またはスタチン; 肝疾患を処置するための剤、例えば副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤; 血液障害を処置するための剤、例えば副腎皮質ステロイド、抗白血病剤、または増殖因子; あるいは免疫不全障害を処置するための剤、例えばγグロブリンが挙げられるがそれに限定されない。
【０１０４】
その1つまたは複数が本開示の化合物との組み合わせで使用可能である、上記の第2の治療有効剤は、当技術分野において記載のように調製および投与される。
【０１０５】
通常、本開示の化合物は、所期の投与経路および標準的な薬学的慣行に関して選択される薬学的担体との混合物として投与される。本開示に従って使用される薬学的組成物は、本開示の化合物の加工を容易にする、賦形剤および/または補助剤を含む1つまたは複数の生理学的に許容される担体を使用して従来のように製剤化される。
【０１０６】
これらの薬学的組成物は、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥の過程によって製造することができる。適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。治療有効量の本開示の化合物を経口投与する場合、組成物は通常、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、またはエリキシル剤の形態である。組成物は、錠剤形態で投与される場合、ゼラチンまたは助剤などの固体担体をさらに含有してもよい。錠剤、カプセル剤、および散剤は約0.01%〜約95%、好ましくは約1%〜約50%の本開示の化合物を含有する。液体形態で投与される場合、水、石油、または動物起源もしくは植物起源の油などの液体担体を加えてもよい。組成物の液体形態は、生理食塩水、ブドウ糖溶液もしくは他の糖類の溶液、またはグリコールをさらに含有してもよい。組成物は、液体形態で投与される場合、約0.1重量%〜約90重量%、好ましくは約1重量%〜約50重量%の本開示の化合物を含有する。
【０１０７】
治療有効量の本開示の化合物を静脈内注射、皮膚注射、または皮下注射により投与する場合、組成物は、非経口的に許容されるパイロジェンフリー水溶液剤の形態である。pH、等張性、安定性などを考慮した、そのような非経口的に許容される溶液剤の調製は、当技術分野における技能の範囲内である。静脈内注射、皮膚注射、または皮下注射に好ましい組成物は通常、等張性媒体を含有する。
【０１０８】
本開示の化合物と当技術分野において周知の薬学的に許容される担体とを容易に組み合わせることができる。標準的な薬学的担体はRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995に記載されている。そのような担体によって、有効剤を、処置される患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などとして製剤化することが可能になる。経口用の薬学的製剤は、本開示の化合物を固体賦形剤に加え、場合によっては得られた混合物を粉砕し、好適な補助剤を所望であれば加えた後に顆粒混合物を加工して錠剤または糖衣錠剤コアを得ることによって、得ることができる。好適な賦形剤としては例えば充填剤およびセルロース調製物が挙げられる。所望であれば崩壊剤を加えてもよい。
【０１０９】
本開示の化合物を注射による非経口投与、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、添加された保存料と共に、単位剤形で、例えばアンプルまたは複数用量容器で提示することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液剤、溶液剤、または乳剤などの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定剤、および/または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。
【０１１０】
非経口投与用の薬学的組成物としては、水溶性形態の有効剤の水溶液剤が挙げられる。さらに、本開示の化合物の懸濁液剤を、適切な注射用油性懸濁液剤として調製することができる。好適な親油性溶媒または媒体としては脂肪油または合成脂肪酸エステルが挙げられる。注射用水性懸濁液剤は、懸濁液剤の粘度を増加させる物質を含有してもよい。懸濁液剤は、好適な安定剤、または化合物の溶解度を増加させかつ高濃縮溶液の調製を可能にする剤を含有してもよい。あるいは、本組成物は、好適な媒体、例えば滅菌パイロジェンフリー水で使用前に再構成される粉末形態であってもよい。
【０１１１】
本開示の化合物を、例えば従来の坐薬基剤を含有する坐薬または停留浣腸などの直腸用組成物として製剤化することもできる。既に記載の製剤以外に、本開示の化合物をデポー製剤として製剤化することもできる。そのような長時間作用型製剤は、移植(例えば皮下もしくは筋肉内)によって、または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、本開示の化合物を、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料を用いて(例えば許容される油中の乳剤として)、またはイオン交換樹脂を用いて製剤化することができる。
【０１１２】
特に、本開示の化合物を、デンプンもしくは乳糖などの賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独でのもしくは賦形剤との混合物としてのカプセル剤もしくは膣坐薬として、または香味料もしくは着色料を含有するエリキシル剤もしくは懸濁液剤の形態で、経口投与、頬側投与、または舌下投与することができる。そのような液体製剤は、懸濁化剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。本開示の化合物を非経口注射、例えば静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、または冠内注射することもできる。非経口投与では、本開示の化合物は通常、滅菌水溶液剤の形態で使用され、滅菌水溶液剤は、該溶液剤を血液と等張性にするための他の物質、例えば塩、またはマンニトールもしくはブドウ糖などの単糖を含有しうる。
【０１１３】
別の態様では、本開示は、本開示の化合物(または本開示の化合物を含む組成物)を含むキットを提供し、該化合物または組成物は、本開示の方法を実施するためのその使用を促進するように包装されている。一態様では、キットは、密封ボトルまたは密封容器などの容器中に包装された本開示の化合物(または本開示の化合物を含む組成物)を含み、本開示の方法を実施するための該化合物または組成物の使用が記載されたラベルが、容器に添付されているかまたはキットに含まれる。一態様では、該化合物または組成物は単位剤形中に包装されている。キットは、所期の投与経路に従って該組成物を投与するために好適な装置をさらに含みうる。
【０１１４】
本明細書において使用される「BETブロモドメイン」という用語は、BRD2、BRD3、BRD4、およびBRD-tの1つもしくは複数、またはそのアイソフォームもしくは変異体を意味する。
【０１１５】
「BETブロモドメインの阻害が有益性を示す疾患または状態」という用語は、BRD2、BRD3、BRD4、およびBRD-tの少なくとも1つ、ならびに/またはBRD2、BRD3、BRD4、およびBRD-tの少なくとも1つの作用が、例えば該疾患または状態の発症、進行、表出に重要または必要である状態、あるいは、BETブロモドメイン阻害剤によって処置されることが知られている疾患または状態に関する。そのような状態の例としては、がん、慢性自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、敗血症、およびウイルス感染症が挙げられるがそれに限定されない。当業者であれば、任意の特定の細胞型について、BETブロモドメインが媒介する疾患または状態をある化合物が処置するか否かを、例えば、特定の化合物の活性を評価するために好都合に使用可能なアッセイによって容易に決定することができる。
【０１１６】
「第2の治療剤」という用語は、本開示の化合物とは異なりかつ関心対象の疾患または状態を処置することが知られている、治療剤を意味する。例えば、関心対象の疾患または状態ががんである場合、第2の治療剤は、例えばタキソールのような公知の化学療法薬、または放射線でありうる。
【０１１７】
「疾患」または「状態」という用語は、概して病的状態または病的機能であると見なされ、かつ特定の徴候、症状、および/または機能不全の形態で顕在化しうる、擾乱および/または異常を意味する。以下に示すように、本開示の化合物は、BETブロモドメインの強力な阻害剤であり、BETブロモドメインの阻害が有益性を示す疾患および状態を処置する上で使用可能である。
【０１１８】
本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、「処置」という用語は、疾患もしくは状態、および/またはそれに関連する症状を除去すること、減少させること、または寛解させることを意味する。疾患または状態を処置することは、疾患、状態、またはそれに関連する症状を完全に除去することを否定するものではないが、そのことを必ず伴うものではない。本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、「処置」という用語は、「予防的処置」を含むことができ、予防的処置とは、疾患もしくは状態を有していないが、疾患もしくは状態の再発または疾患もしくは状態の再現の危険性があるかまたはそれが容易である対象において、疾患もしくは状態の再発の可能性を減少させるか、または既に管理された疾患もしくは状態の再現の可能性を減少させることを意味する。「処置する」という用語および同義語は、該処置を必要とする個体に治療有効量の本開示の化合物を投与することを想定する。
【０１１９】
本開示の意味の範囲内で、「処置」は、再発予防または病相予防、ならびに急性または慢性の徴候、症状、および/または機能不全の処置も含む。例えば症状を抑制するために、処置を症状に適応させることができる。処置は短期間行われてもよく、中期間適応させてもよく、例えば維持療法の範囲内で長期処置であってもよい。
【０１２０】
本明細書において使用される「治療有効量」または「有効量」という用語は、本開示の方法によって投与される際に、関心対象の状態または疾患の処置用の有効成分を該処置を必要とする個体に有効に送達するために十分な、有効成分の量を意味する。がんまたは他の増殖性障害の場合、治療有効量の剤は、望ましくない細胞増殖を減少させ(すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させ); がん細胞の数を減少させ; 腫瘍のサイズを減少させ; 末梢臓器中へのがん細胞浸潤を阻害し(すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させ); 腫瘍転移を阻害し(すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させ); 腫瘍増殖をある程度阻害し; 標的細胞中でのBETブロモドメインシグナル伝達を減少させ; かつ/または、がんに関連する1つもしくは複数の症状をある程度緩和することができる。投与される化合物または組成物は、既存のがん細胞の増殖を予防しかつ/またはそれを死滅させる限りにおいて、細胞増殖抑制性および/または細胞毒性でありうる。
【０１２１】
「容器」という用語は、薬品の保管、輸送、分注、および/または取り扱いに好適な任意の収容部および閉鎖部を意味する。
【０１２２】
「添付文書」という用語は、薬品に添付される情報を意味し、この情報は、どのようにして薬品を投与するかに関する記述を、医師、薬剤師、および患者が薬品の使用に関してインフォームドデシジョンを行うことを可能にするために必要な安全性および有効性データと共に示す。一般に、添付文書は薬品用の「ラベル」と見なされる。
【０１２３】
「同時期投与」、「組み合わせで投与される」、「同時投与」、および同様の語句は、処置される対象に2つ以上の剤が同時期に投与されることを意味する。「同時期に」とは、各剤が同時投与されるか、または異なる時点にて任意の順序で順次投与されることを意味する。しかし、同時投与されない場合、これらの剤は、所望の治療効果を得るために順次かつ十分に短い時間間隔で個体に投与されるように、かつ、協調して作用しうるように意図される。例えば、本開示の化合物を、第2の治療剤と同時に投与するか、または第2の治療剤と異なる時点にて任意の順序で順次投与することができる。本開示の化合物および第2の治療剤を、任意の適切な形態および任意の好適な経路で別々に投与することができる。本開示の化合物および第2の治療剤が同時期に投与されない場合、それらは該投与を必要とする対象に任意の順序で投与可能であるものと理解される。例えば、本開示の化合物の投与を、該投与を必要とする個体に対して、第2の治療剤の処置様式(例えば放射線療法)の実行の前に(例えば5分前、15分前、30分前、45分前、1時間前、2時間前、4時間前、6時間前、12時間前、24時間前、48時間前、72時間前、96時間前、1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、6週間前、8週間前、もしくは12週間前に)、それと同時に、またはその後に(例えば5分後、15分後、30分後、45分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、8週間後、もしくは12週間後に)行うことができる。様々な態様では、本開示の化合物および第2の治療剤は1分空けて、10分空けて、30分空けて、1時間未満空けて、1時間空けて、1時間〜2時間空けて、2時間〜3時間空けて、3時間〜4時間空けて、4時間〜5時間空けて、5時間〜6時間空けて、6時間〜7時間空けて、7時間〜8時間空けて、8時間〜9時間空けて、9時間〜10時間空けて、10時間〜11時間空けて、11時間〜12時間空けて、24時間以下空けて、または48時間以下空けて投与される。一態様では、併用療法の成分は約1分〜約24時間空けて投与される。
【０１２４】
本開示の記述(特に特許請求の範囲中での)における「１つの(a)」、「１つの(an)」、「その(the)」という用語、および同様の指示語の使用は、別途指示がない限り、単数および複数の両方を網羅するものと解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書において別途指示がない限り、該範囲内のそれぞれの値に個々に言及する簡略的な方法として使用されるように意図されるのみであり、それぞれの値は、本明細書に個々に記載されているかのように本明細書に組み入れられる。本明細書において示される、あらゆる例、または例示用の語法(例えば「などの(such as)」)の使用は、本開示をよりよく例示するように意図されており、別途特許請求されない限り、本開示の範囲の限定とはならない。本明細書におけるいかなる語法も、特許請求されない任意の要素が本開示の実施に必須であることを示すものと解釈されるべきではない。
【０１２５】
本明細書において使用される「約」という用語は、列挙された数±10%を含む。したがって、「約10」とは9〜11を意味する。
【０１２６】
本開示において、「脱離基」という用語は、特定の反応における分子の残留部分または主要部分であると考えられるものの中の原子または原子群から脱離する、原子または原子群を意味する。非限定的で例示的な脱離基としては-Cl、-I、-Br、-OTf、-OMs、および-OTsが挙げられる。
【０１２７】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ハロ」という用語は-Cl、-F、-Br、または-Iを意味する。
【０１２８】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ニトロ」という用語は-NO2を意味する。
【０１２９】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「シアノ」という用語は-CNを意味する。
【０１３０】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ヒドロキシ」という用語は-OHを意味する。
【０１３１】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキル」という用語は、1〜12個の炭素原子を含む非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素、すなわちC1〜12アルキル、または、指定された数の炭素原子を含む非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素、例えばメチルなどのC1アルキル、エチルなどのC2アルキル、プロピルもしくはイソプロピルなどのC3アルキルなどを意味する。一態様では、アルキル基は直鎖C1〜10アルキルである。別の態様では、アルキル基は分岐鎖C3〜10アルキルである。別の態様では、アルキル基は直鎖C1〜6アルキルである。別の態様では、アルキル基は分岐鎖C3〜6アルキルである。別の態様では、アルキル基は直鎖C1〜4アルキルである。別の態様では、アルキル基は分岐鎖C3〜4アルキル基である。別の態様では、アルキル基は直鎖または分岐鎖C3〜4アルキル基である。非限定的で例示的なC1〜10アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、3-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。非限定的で例示的なC1〜4アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびイソブチルが挙げられる。
【０１３２】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいアルキル」という用語は、非置換であるか、または独立してニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、およびシクロアルキルより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、アルキルを意味する。別の態様では、置換されていてもよいアルキルは、独立してニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、および-CHOより選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されている。一態様では、置換されていてもよいアルキルは2個の置換基で置換されている。別の態様では、置換されていてもよいアルキルは1個の置換基で置換されている。非限定的で例示的な置換アルキル基としては-CH2CH2NO2、-CH2SO2CH3、CH2CH2CO2H、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2COPh、および-CH2C6H11が挙げられる。非限定的で例示的な置換アルキル基としては-CH2CH2CHO、-CH2CH2CH2CHO、および-CH2CH2CH2CH2CHOも挙げられる。
【０１３３】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「シクロアルキル」という用語は、3〜12個の炭素原子を有する、すなわちC3〜12シクロアルキルであるか、または指定された数の炭素を有する、1〜3個の環を含む非置換で飽和および部分不飽和の、例えば1個または2個の二重結合を含む、脂肪族環状炭化水素を意味する。一態様では、シクロアルキル基は2個の環を有する。一態様では、シクロアルキル基は1個の環を有する。別の態様では、シクロアルキルは飽和である。別の態様では、シクロアルキルは不飽和である。別の態様では、シクロアルキル基はC3〜8シクロアルキル基である。別の態様では、シクロアルキル基はC3〜7シクロアルキル基である。別の態様では、シクロアルキル基はC5〜7シクロアルキル基である。別の態様では、シクロアルキル基はC3〜6シクロアルキル基である。「シクロアルキル」という用語は、-CH2-環が-C(=O)-で置き換えられた基を含む。非限定的で例示的なシクロアルキル基としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロペンタノンが挙げられる。
【０１３４】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいシクロアルキル」という用語は、非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、メルカプトアルキル、および(ヘテロシクロ)アルキルより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、シクロアルキルを意味する。一態様では、置換されていてもよいシクロアルキルは2個の置換基で置換されている。別の態様では、置換されていてもよいシクロアルキルは1個の置換基で置換されている。別の態様では、置換されていてもよいシクロアルキルは1個の置換されていてもよいフェニルで置換されており、例えば
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である。
【０１３５】
置換されていてもよいシクロアルキルという用語は、置換されていてもよい縮合アリール、例えばフェニル、または置換されていてもよい縮合ヘテロアリール、例えばピリジルを有する、シクロアルキル基を含む。置換されていてもよい縮合アリール基または置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を有する、置換されていてもよいシクロアルキルは、シクロアルキル環上の任意の利用可能な炭素原子において分子の残りに結合しうる。一態様では、置換されていてもよいシクロアルキル基は、1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよい縮合フェニル基を有する、5員、6員、または7員シクロアルキル基である。非限定的な例としては以下が挙げられる。
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【０１３６】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルケニル」という用語は、1個、2個、または3個の炭素-炭素二重結合を含むアルキルを意味する。一態様では、アルケニル基はC2〜6アルケニル基である。別の態様では、アルケニル基はC2〜4アルケニル基である。非限定的で例示的なアルケニル基としてはエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、sec-ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。
【０１３７】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいアルケニル」という用語は、非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロシクロからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、アルケニルを意味する。
【０１３８】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキニル」という用語は、1〜3個の炭素-炭素三重結合を含むアルキルを意味する。一態様では、アルキニルは1個の炭素-炭素三重結合を有する。一態様では、アルキニル基はC2〜6アルキニル基である。別の態様では、アルキニル基はC2〜4アルキニル基である。非限定的で例示的なアルキニル基としてはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、2-ブチニル基、ペンチニル基、およびヘキシニル基が挙げられる。
【０１３９】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいアルキニル」という用語は、非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヘテロシクロ、ならびにRがアルキルおよびアリールからなる群より選択される-Si(R)3からなる群より選択される、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、アルキニルを意味する。
【０１４０】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ハロアルキル」という用語は、1個または複数のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、および/またはヨウ素原子で置換されたアルキルを意味する。一態様では、アルキル基は1個、2個、または3個のフッ素原子および/または塩素原子で置換されている。別の態様では、ハロアルキル基はC1〜4ハロアルキル基である。非限定的で例示的なハロアルキル基としてはフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、3,3,3-トリフルオロプロピル基、4,4,4-トリフルオロブチル基、およびトリクロロメチル基が挙げられる。
【０１４１】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、1個、2個、または3個のヒドロキシ基で置換されたアルキルを意味する。一態様では、ヒドロキシアルキル基はモノヒドロキシアルキル基であり、すなわち1個のヒドロキシ基で置換されている。別の態様では、ヒドロキシアルキル基はジヒドロキシアルキル基であり、すなわち2個のヒドロキシ基で置換されており、例えば
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である。
【０１４２】
別の態様では、ヒドロキシアルキル基はC1〜4ヒドロキシアルキル基である。非限定的で例示的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、およびヒドロキシブチル基、例えば1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル、および1,3-ジヒドロキシプロパ-2-イルが挙げられる。
【０１４３】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「(シクロアルキル)アルキル」という用語は、置換されていてもよいシクロアルキル基で置換されたアルキルを意味する。一態様では、(シクロアルキル)アルキルは「(C3〜6シクロアルキル)C1〜4アルキル」、すなわち、非置換または置換C3〜6シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキルである。非限定的で例示的な(シクロアルキル)アルキル基としては以下が挙げられる。
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【０１４４】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合した、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、または置換されていてもよいアルキニルを意味する。一態様では、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合したC1〜6アルキルである。別の態様では、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合したC1〜4アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ、-OCH2CH2C≡CH、および-OCH2CH2CH2C≡CHより選択される。
【０１４５】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキルチオ」という用語は、置換されていてもよいアルキル基で置換された硫黄原子を意味する。一態様では、アルキルチオ基はC1〜4アルキルチオ基である。非限定的で例示的なアルキルチオ基としては-SCH3および-SCH2CH3が挙げられる。
【０１４６】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的で例示的なアルコキシアルキル基としてはメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、sec-ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチルが挙げられる。
【０１４７】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ハロアルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合したハロアルキルを意味する。非限定的で例示的なハロアルコキシ基としてはフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および2,2,2-トリフルオロエトキシが挙げられる。
【０１４８】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、6〜14個の炭素原子を有する非置換の単環式または二環式芳香環系、すなわちC6〜14アリールを意味する。非限定的で例示的なアリール基としてはフェニル基(「Ph」と略す)、ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基、およびフルオレニル基が挙げられる。一態様では、アリール基はフェニルまたはナフチルである。
【０１４９】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいアリール」という用語は、非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、メルカプトアルキル、および(ヘテロシクロ)アルキルからなる群より選択される1〜5個の置換基で置換されている、アリールを意味する。
【０１５０】
一態様では、置換されていてもよいアリールは置換されていてもよいフェニルである。一態様では、置換されていてもよいフェニルは4個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは3個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは2個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは1個の置換基を有する。非限定的で限定的な置換アリール基としては2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2,6-ジ-フルオロフェニル、2,6-ジ-クロロフェニル、2-メチル、3-メトキシフェニル、2-エチル、3-メトキシフェニル、3,4-ジ-メトキシフェニル、3,5-ジ-フルオロフェニル、3,5-ジ-メチルフェニル、3,5-ジメトキシ、4-メチルフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、および3-クロロ-4-フルオロフェニルが挙げられる。置換されていてもよいアリールという用語は、置換されていてもよい縮合シクロアルキル環を有するフェニル基、および置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ環を有するフェニル基を含む。置換されていてもよい縮合シクロアルキルおよび置換されていてもよい縮合ヘテロシクロを有する、置換されていてもよいアリールは、アリール環上の任意の利用可能な炭素原子において分子の残りに結合する。非限定的な例としては以下が挙げられる。
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【０１５１】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アリールオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合した置換されていてもよいアリールを意味する。非限定的で例示的なアリールオキシ基としてはPhO-がある。
【０１５２】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アラルキルオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合したアラルキル基を意味する。非限定的で例示的なアラルキルオキシ基としてはPhCH2O-がある。
【０１５３】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロアルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子とO、N、またはSより選択される同一でも異なっていてもよい少なくとも2個のヘテロ原子とを含む、安定な直鎖または分岐鎖の炭化水素基であって、1) 窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく; かつ/または2) 窒素原子が四級化されていてもよい、炭化水素基を意味する。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはヘテロアルキル基が分子の残りに結合した位置に配置されうる。一態様では、ヘテロアルキル基は2個の酸素原子を含む。一態様では、ヘテロアルキルは1個の酸素原子および1個の窒素原子を含む。一態様では、ヘテロアルキルは2個の窒素原子を含む。非限定的で例示的なヘテロアルキル基としては-CH2OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH2OCH3、-CH2NHCH2CH2OCH2、-OCH2CH2NH2、-NHCH2CH2N(H)CH3、-NHCH2CH2OCH3、および-OCH2CH2OCH3が挙げられる。
【０１５４】
本開示において、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、1個の環の少なくとも1個の炭素原子が、独立して酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられた、5〜14個の環原子を有する非置換の単環式および二環式芳香環系、すなわち5〜14員ヘテロアリールを意味する。一態様では、ヘテロアリールは、独立して酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を含む。一態様では、ヘテロアリールは3個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは2個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは1個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは5〜10員ヘテロアリールである。別の態様では、ヘテロアリールは5員または6員ヘテロアリールである。別の態様では、ヘテロアリールは5個の環原子を有し、例えば、チエニルは4個の炭素原子および1個の硫黄原子を有する5員ヘテロアリールである。別の態様では、ヘテロアリールは6個の環原子を有し、例えば、ピリジルは5個の炭素原子および1個の窒素原子を有する6員ヘテロアリールである。非限定的で例示的なヘテロアリール基としてはチエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。一態様では、ヘテロアリールはチエニル(例えばチエン-2-イルおよびチエン-3-イル)、フリル(例えば2-フリルおよび3-フリル)、ピロリル(例えば1H-ピロール-2-イルおよび1H-ピロール-3-イル)、イミダゾリル(例えば2H-イミダゾール-2-イルおよび2H-イミダゾール-4-イル)、ピラゾリル(例えば1H-ピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、および1H-ピラゾール-5-イル)、ピリジル(例えばピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、およびピリジン-4-イル)、ピリミジニル(例えばピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、およびピリミジン-5-イル)、チアゾリル(例えばチアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、およびチアゾール-5-イル)、イソチアゾリル(例えばイソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、およびイソチアゾール-5-イル)、オキサゾリル(例えばオキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、およびオキサゾール-5-イル)、イソオキサゾリル(例えばイソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、およびイソオキサゾール-5-イル)、またはインダゾリル(例えば1H-インダゾール-3-イル)である。また、「ヘテロアリール」という用語は、ありうるN-オキシドを含む。非限定的で例示的なN-オキシドとしてはピリジルN-オキシドがある。
【０１５５】
一態様では、ヘテロアリールは5員または6員ヘテロアリールである。一態様では、ヘテロアリールは5員ヘテロアリールであり、すなわち、ヘテロアリールは、環の少なくとも1個の炭素原子が、独立して窒素、酸素、および硫黄より選択されるヘテロ原子で置き換えられた、5個の環原子を有する単環式芳香環系である。非限定的で例示的な5員ヘテロアリール基としてはチエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルが挙げられる。
【０１５６】
別の態様では、ヘテロアリールは6員ヘテロアリールであり、例えば、ヘテロアリールは、環の少なくとも1個の炭素原子が窒素原子で置き換えられた、6個の環原子を有する単環式芳香環系である。非限定的で例示的な6員ヘテロアリール基としてはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルが挙げられる。
【０１５７】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいヘテロアリール」という用語は、非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、メルカプトアルキル、および(ヘテロシクロ)アルキルからなる群より選択される1〜4個の置換基、例えば1個もしくは2個の置換基で置換されている、ヘテロアリールを意味する。一態様では、置換されていてもよいヘテロアリールは1個の置換基を有する。任意の利用可能な炭素原子または窒素原子は置換されていてもよい。非限定的で例示的な置換5員ヘテロアリール基としては以下が挙げられるがそれに限定されない。
2019507143.tif 000048
2019507143.tif 000049
2019507143.tif 000050
【０１５８】
置換されていてもよいヘテロアリールという用語は、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基または置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基を有する、ヘテロアリール基を含む。置換されていてもよい縮合シクロアルキル基または置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基を有する、置換されていてもよいヘテロアリールは、ヘテロアリール環上の任意の利用可能な炭素原子において分子の残りに結合しうる。非限定的な例としては以下が挙げられる。
2019507143.tif 000051
【０１５９】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「ヘテロアリーレニル」という用語は、置換されていてもよいヘテロアリール基の二価形態を意味する。一態様では、ヘテロアリーレニルは5員ヘテロアリーレニルである。5員ヘテロアリーレニルの非限定的な例としては以下が挙げられる。
2019507143.tif 000052
一態様では、ヘテロアリーレニルは6員ヘテロアリーレニルである。6員ヘテロアリーレニルの非限定的な例としては以下が挙げられる。
2019507143.tif 000053
【０１６０】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「複素環」または「ヘテロシクロ」という用語は、1個の環の少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられた、3〜14の環員を有する1個、2個、または3個の環を含む、置換されていない飽和および部分不飽和(例えば1個または2個の二重結合を含む)環状基(すなわち3〜14員ヘテロシクロ)を意味する。各ヘテロ原子は独立して、酸素原子、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄原子、ならびに/または窒素原子からなる群より選択され、これらは酸化または四級化されていてもよい。「ヘテロシクロ」という用語は、-CH2-環が-C(=O)-で置き換えられた基、例えば、2-イミダゾリジノンなどの環状ウレイド基、ならびにβ-ラクタム、γ-ラクタム、δ-ラクタム、ε-ラクタム、およびピペラジン-2-オンなどの環状アミド基を含む。また、「ヘテロシクロ」という用語は、置換されていてもよい縮合アリール基を有する基、例えばインドリニル、クロマン-4-イルを含む。一態様では、ヘテロシクロ基は、1個の環と1個または2個の酸素原子および/または窒素原子とを含む5員または6員環状基より選択される。ヘテロシクロは、任意の利用可能な炭素原子または窒素原子を通じて分子の残りに結合していてもよい。非限定的で例示的なヘテロシクロ基としてはジオキサニル、テトラヒドロピラニル、2-オキソピロリジン-3-イル、ピペラジン-2-オン、ピペラジン-2,6-ジオン、2-イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、およびインドリニルが挙げられる。
【０１６１】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいヘテロシクロ」という用語は、ヘテロシクロが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、CF3C(=O)-、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、メルカプトアルキル、もしくは(ヘテロシクロ)アルキルより選択される1〜4個の置換基で置換されていることを指す。置換は、任意の利用可能な炭素原子もしくは窒素原子またはその両方の上で生じうる。非限定的で例示的な置換されたヘテロシクロ基としては以下:
2019507143.tif 000054
が挙げられる。
【０１６２】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アミノ」という用語は、-NR7aR7bを意味し、式中、R7aおよびR7bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、あるいは、R7aおよびR7bは一緒になって、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクロを形成する。非限定的で例示的なアミノ基としては-NH2および-N(H)(CH3)が挙げられる。
【０１６３】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「(アミノ)アルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的で例示的なアミノアルキル基としては-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(H)CH3、-CH2CH2N(CH3)2、および-CH2N(H)シクロプロピルが挙げられる。
【０１６４】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「カルボキサミド」という用語は、式-C(=O)NR9aR9bの基を意味し、式中、R9aおよびR9bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、あるいは、R9aおよびR9bは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクロ基を形成する。一態様では、R9aおよびR9bはそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキルである。一態様では、R9aおよびR9bは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクロ基を形成する。非限定的で例示的なカルボキサミド基としては-CONH2、-CON(H)CH3、-CON(CH3)2、-CON(H)Ph、
2019507143.tif 000055
が挙げられるがそれに限定されない。
【０１６５】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「スルホンアミド」という用語は、式-SO2NR8aR8bの基を意味し、式中、R8aおよびR8bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリールであり、あるいは、R8aおよびR8bは、それらが結合している窒素と一緒になって、3〜8員ヘテロシクロ基を形成する。非限定的で例示的なスルホンアミド基としては-SO2NH2、-SO2N(H)CH3、および-SO2N(H)Phが挙げられる。
【０１６６】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキルカルボニル」という用語は、アルキル基で置換されたカルボニル基、すなわち-C(=O)-を意味する。非限定的で例示的なアルキルカルボニル基としては-COCH3がある。
【０１６７】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アリールカルボニル」という用語は、置換されていてもよいアリール基で置換されたカルボニル基、すなわち-C(=O)-を意味する。非限定的で例示的なアリールカルボニル基としては-COPhがある。
【０１６８】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基で置換されたカルボニル基、すなわち-C(=O)-を意味する。1つの態様において、アルコキシはC1〜4アルコキシである。非限定的で例示的なアルコキシカルボニル基としては-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、および-C(=O)OtBuが挙げられる。
【０１６９】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「(アルコキシカルボニル)アルキル」という用語は、アルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的で例示的な(アルコキシカルボニル)アルキル基としては-CH2C(=O)OMe、-CH2C(=O)OEt、および-CH2C(=O)OtBuが挙げられる。
【０１７０】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキルスルホニル」という用語は、上記の置換されていてもよいアルキル基のいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち-SO2-を意味する。非限定的で例示的なアルキルスルホニル基としては-SO2CH3がある。
【０１７１】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アリールスルホニル」という用語は、上記の置換されていてもよいアリール基のいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち-SO2-を意味する。非限定的で例示的なアリールスルホニル基としては-SO2Phがある。
【０１７２】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「メルカプトアルキル」という用語は、-SH基で置換された上記アルキル基のいずれかを意味する。
【０１７３】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「カルボキシ」という用語は式-COOHの基を意味する。
【０１７４】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「カルボキシアルキル」という用語は、-COOHで置換された上記アルキル基のいずれかを意味する。非限定的で例示的なカルボキシアルキル基としては-CH2CO2Hがある。
【０１７５】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、1個、2個、または3個の置換されていてもよいアリール基で置換されたアルキルを意味する。一態様では、置換されていてもよいアラルキル基は、1個の置換されていてもよいC5またはC6アリール基で置換されたC1〜4アルキルである。一態様では、置換されていてもよいアラルキル基は、1個の置換されていてもよいアリール基で置換されたC1またはC2アルキルである。一態様では、置換されていてもよいアラルキル基は、1個の置換されていてもよいフェニル基で置換されたC1またはC2アルキルである。非限定的で例示的な置換されていてもよいアラルキル基としてはベンジル、フェネチル、-CHPh2、-CH2(4-F-Ph)、-CH2(4-Me-Ph)、-CH2(4-CF3-Ph)、および-CH(4-F-Ph)2が挙げられる。
【０１７６】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「(ヘテロシクロ)アルキル」という用語は、置換されていてもよいヘテロシクロ基で置換されたアルキルを意味する。一態様では、(ヘテロシクロ)アルキルは、1個の置換されていてもよいヘテロシクロ基で置換されたC1〜4アルキルである。非限定的で例示的な(ヘテロシクロ)アルキル基としては以下:
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が挙げられる。
【０１７７】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「(カルボキサミド)アルキル」という用語は、1個または2個のカルボキサミド基で置換されたアルキルを意味する。一態様では、(カルボキサミド)アルキルは、1個のカルボキサミド基で置換されたC1〜4アルキル、つまり、（カルボキサミド）C1〜4アルキルである。別の態様では、(カルボキサミド)アルキルは、2個のカルボキサミド基で置換されたC1〜4アルキルである。非限定的で例示的な(カルボキサミド)アルキル基としては-CH2CONH2、-C(H)CH3-CONH2、-CH2CON(H)CH3、および-CH(CO2NH2)CH2CH2CO2NH2が挙げられる。
【０１７８】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「(ヘテロアリール)アルキル」という用語は、置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたアルキルを意味する。一態様では、(ヘテロアリール)アルキルは、1個の置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたC1〜4アルキルである。別の態様では、(ヘテロアリール)アルキルは、1個の置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたC1アルキルである。非限定的で例示的な(ヘテロアリール)アルキル基としては以下が挙げられる。
2019507143.tif 000057
【実施例】
【０１７９】
実施例1
N-(3-ブロモ-2-ホルミルフェニル)-2-クロロアセトアミド(ZBC43)の合成
2019507143.tif 000058
2-アミノ-6-ブロモベンズアルデヒド(50mg)のDCM(10mL)溶液を0℃に冷却し、DIPEA(37μL)をゆっくりと加えた。次に2-クロロアセチルクロリド(17μL)を滴下した。0℃で30分間攪拌後、反応液をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してZBC43を42mgで得た。ESI-MS C9H8BrClNO2の計算値[M+H]+ = 275.9; 実測値: 276.0。
2019507143.tif 000059
【０１８０】
実施例2
N-(3-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2-クロロアセトアミド(ZBC44)の合成
2019507143.tif 000060
ZBC43(600mg)のメタノール(30mL)溶液を0℃に冷却し、NaBH4(157mg)をゆっくりと加えた。30分後、反応を完了させ、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してZBC44を560mgで得た。
【０１８１】
実施例3
6-ブロモ-3,5-ジヒドロベンゾ[e][1,4]オキサゼピン-2(1H)-オン(ZBC45)の合成
2019507143.tif 000061
NaOtBu(3g)のtBuOH(50mL)懸濁液を透明溶液になるまで80℃で加熱した。次にZBC44(4.8g)を1回で加え、反応液を80℃で15分間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してZBC45を3.7gで得た。ESI-MS C9H9BrNO2の計算値[M+H]+ = 241.98; 実測値: 242.14。
2019507143.tif 000062
【０１８２】
実施例4
7-ブロモ-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号36)の合成
2019507143.tif 000063
P4S10(147mg、0.66mmol)およびNaHCO3(70mg、0.66mmol)の1,2-DCE(5mL)懸濁液を10分間攪拌した後、ZBC45(85mg)を加えた。反応混合物を65℃で4時間攪拌した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をnBuOH(10ml)に溶解させ、AcNHNH2(100mg)を加えた。反応混合物を120℃で2時間攪拌した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号36を45mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C11H11BrN3Oの計算値[M+H]+ = 280.00; 実測値: 280.42。
2019507143.tif 000064
【０１８３】
実施例5
1-メチル-N-フェニル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-7-アミン(化合物番号37)の合成
2019507143.tif 000065
Pd2(dba)3(18mg)およびBINAP(26mg)を無水トルエン中で混合した。混合物を還流温度で3〜4分間加熱した。この混合物を、化合物番号36(60mg)、PhNH2(88mg)、tBuONa(60mg)、およびトルエン(2mL)を収容する丸底フラスコ中に移した。混合物を還流温度で終夜加熱した後、メタノールで反応停止させた。反応混合物を濾過し、混合物をHPLCで精製して化合物番号37をCF3CO2H塩として1.7mgで得た。ESI-MS C17H17N4Oの計算値[M+H]+ = 293.14; 実測値: 293.45。
2019507143.tif 000066
【０１８４】
実施例6
7-ベンジル-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号38)の合成
2019507143.tif 000067
丸底フラスコに化合物番号36(28mg、0.1mmol)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(40mg、0.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を加えた。N2雰囲気下でDME(3mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号38を20mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C18H18N3Oの計算値[M+H]+ = 292.14; 実測値: 292.56。
2019507143.tif 000068
【０１８５】
実施例7
1-メチル-7-(フェニルチオ)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号39)の合成
2019507143.tif 000069
化合物番号36(30mg)、DIPEA(56μL)、および1,4-ジオキサン(4mL)を収容する丸底フラスコにN2下でPd2(dba)3(10mg)、キサントホス(12mg)、およびPhSH(14mg)を加えた。混合物を還流温度で4時間加熱した。反応混合物を濾過し、混合物をHPLCで精製して化合物番号39をCF3CO2H塩として12mgで得た。ESI-MS C17H16N3OSの計算値[M+H]+ = 310.10; 実測値: 310.44。
2019507143.tif 000070
【０１８６】
実施例8
1-メチル-7-(フェニルスルフィニル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号41)の合成
2019507143.tif 000071
DCM(4mL)中化合物番号39(30mg)を収容する丸底フラスコに-78℃でmCPBA(16mg)を加えた。混合物を室温に昇温させ、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、混合物をHPLCで精製して化合物番号41をCF3CO2H塩として23mgで得た。ESI-MS C17H16N3O2Sの計算値[M+H]+ = 326.09; 実測値: 326.35。
2019507143.tif 000072
【０１８７】
実施例9
1-メチル-7-(フェニルスルホニル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号42)の合成
2019507143.tif 000073
DCM(4mL)中化合物番号41(30mg)を収容する丸底フラスコに室温でmCPBA(32mg)を加えた。混合物を室温に昇温させ、室温で5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、混合物をHPLCで精製して化合物番号42をCF3CO2H塩として17mgで得た。ESI-MS C17H16N3O3Sの計算値[M+H]+ = 342.09; 実測値: 342.46。
【０１８８】
実施例10
1-メチル-7-(1-フェニルビニル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号43)の合成
2019507143.tif 000074
化合物番号36(28mg、0.1mmol)、(1-フェニルビニル)ボロン酸(30mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でジメトキシエタン(DME)(6mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号43を17mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C19H18N3Oの計算値[M+H]+ = 304.14; 実測値: 304.45。
2019507143.tif 000075
【０１８９】
実施例11
7-(1H-インデン-3-イル)-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号44)の合成
2019507143.tif 000076
化合物番号36(28mg、0.1mmol)、(1H-インデン-3-イル)ボロン酸(30mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でDME(6mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号44を19mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C20H18N3Oの計算値[M+H]+ = 316.14; 実測値: 316.63。
2019507143.tif 000077
【０１９０】
実施例12
1-メチル-7-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号45)の合成
2019507143.tif 000078
化合物番号36(28mg、0.1mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサボロラン(55mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でDME(6mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号45を20mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C19H17F3N3O2の計算値[M+H]+ = 376.12; 実測値: 376.34。
2019507143.tif 000079
【０１９１】
実施例13
1-メチル-7-(1-フェニルエチル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号46)の合成
2019507143.tif 000080
化合物番号43(20mg)をメタノール混合物(4.0mL)に溶解させた。次に10% Pd/C(4mg)を加え、反応混合物をH2(1気圧)下、室温で10時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号46を16mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C19H20N3Oの計算値[M+H]+ = 306.16; 実測値: 306.41。
2019507143.tif 000081
【０１９２】
実施例14
7-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号47)の合成
2019507143.tif 000082
化合物番号44(20mg)をメタノール混合物(4.0mL)に溶解させた。次に10% Pd/C(4mg)を加え、反応混合物をH2(1気圧)下、室温で10時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号47を14mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C20H20N3Oの計算値[M+H]+ = 318.16; 実測値: 318.24。
【０１９３】
実施例15
1-メチル-7-(1-フェニルシクロプロピル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号48)の合成
2019507143.tif 000083
ZnEt2(0.15mL、ヘキサン中1M)のDCM(2mL)溶液に-40℃でCH2I2(25μL)を加えた。混合物を-40℃で1時間攪拌した。次にCCl3COOH(1mg)およびDME(10μL)を加えた。混合物を-15℃で1時間攪拌した後、DCM(2mL)中化合物番号43(10mg)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に水(0.5mL)を混合物に加えた。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号48を1mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C20H20N3Oの計算値[M+H]+ = 318.16; 実測値: 318.44。
2019507143.tif 000084
【０１９４】
実施例17
2-(3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(zbc71)の合成
2019507143.tif 000085
DCE(70mL)中3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(3g)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でTf2O(4.1mL)および2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(6.3g)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次にヘキサン(200mL)を加えた。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮してZBC68を得た。ジオキサン(100mL)中のPd(dppf)Cl2(1.7g)、dppf(1.2g)、KOAc(3.1g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(5.4g)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でジオキサン(50mL)中ZBC68を加えた。反応混合物を100℃で終夜加熱した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してZBC71を2.1gで得た。ESI-MS C16H22BO2の計算値[M+H]+ = 257.17; 実測値: 257.32。
2019507143.tif 000086
【０１９５】
実施例18
7-(3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号49)の合成
2019507143.tif 000087
化合物番号36(28mg、0.1mmol)、ZBC71(55mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でDME(6mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号49を18mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C21H20N3Oの計算値[M+H]+ = 330.16; 実測値: 330.43。
2019507143.tif 000088
【０１９６】
実施例19
1-メチル-7-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号50)の合成
2019507143.tif 000089
化合物番号49(20mg)をメタノール混合物(4.0mL)に溶解させた。次に10% Pd/C(4mg)を加え、反応混合物をH2(1気圧)下、室温で10時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号50を14mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C21H22N3Oの計算値[M+H]+ = 332.17; 実測値: 332.45。
2019507143.tif 000090
【０１９７】
実施例20
1-(1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-7-イル)-1-フェニルエタン-1,2-ジオール(化合物番号116)の合成
2019507143.tif 000091
THF(6mL)、tBuOH(6mL)、およびH2O(2mL)中の化合物番号43(100mg)を収容する丸底フラスコにNMO(58mg)およびOsO4溶液(tBuOH中2.5% wt、0.4mL)を加えた。反応混合物を100℃で8時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号116を60mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C19H20N3O3の計算値[M+H]+ = 338.15; 実測値: 338.43。
【０１９８】
実施例21
(1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-7-イル)(フェニル)メタノン(化合物番号52)の合成
2019507143.tif 000092
THF(9mL)およびH2O(3mL)中の化合物番号116(80mg)を収容する丸底フラスコにNaIO4(51mg)を加えた。反応混合物を室温で8時間攪拌した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号52を63mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C18H16N3O2の計算値[M+H]+ = 306.12; 実測値: 306.36。
2019507143.tif 000093
【０１９９】
実施例22
2-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(ZBC92)の合成
2019507143.tif 000094
DCE(70mL)中6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-オン(3g)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でTf2O(4.1mL)および2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(6.3g)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次にヘキサン(200mL)を加えた。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮してZBC90を得た。ジオキサン(100mL)中のPd(dppf)Cl2(1.7g)、dppf(1.2g)、KOAc(3.1g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(5.4g)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でジオキサン(50mL)中ZBC90を加えた。反応混合物を100℃で終夜加熱した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してZBC92を1.3gで得た。ESI-MS C17H24BO2の計算値[M+H]+ = 271.18; 実測値: 271.32。
【０２００】
実施例23
7-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル)-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号59)の合成
2019507143.tif 000095
化合物番号36(28mg、0.1mmol)、ZBC92(55mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でDME(6mL)およびNa2CO3水溶液(2.0M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号59を10mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C22H22N3Oの計算値[M+H]+ = 344.17; 実測値: 344.45。
2019507143.tif 000096
【０２０１】
実施例24
1-メチル-7-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号60)の合成
2019507143.tif 000097
化合物番号59(20mg)をメタノール混合物(4.0mL)に溶解させた。次に10% Pd/C(4mg)を加え、反応混合物をH2(1気圧)下、室温で10時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号60を10mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C22H24N3Oの計算値[M+H]+ = 346.19; 実測値: 346.43。
2019507143.tif 000098
【０２０２】
実施例25
3-(3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-2,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号51)の合成
2019507143.tif 000099
化合物番号2(30mg、0.1mmol)、ZBC71(55mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でDME(6mL)およびNa2CO3水溶液(2.0M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号51を20mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C20H20N3OSの計算値[M+H]+ = 350.13; 実測値: 350.53。
【０２０３】
実施例26
3-(1H-インデン-3-イル)-2,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号53)の合成
2019507143.tif 000100
化合物番号2(30mg、0.1mmol)、(1H-インデン-3-イル)ボロン酸(30mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でDME(6mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号53を14mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C19H18N3OSの計算値[M+H]+ = 336.11; 実測値: 336.48。
2019507143.tif 000101
【０２０４】
実施例27
2,9-ジメチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号54)の合成
2019507143.tif 000102
化合物番号51(20mg)をメタノール混合物(4.0mL)に溶解させた。次に10% Pd/C(4mg)を加え、反応混合物をH2(1気圧)下、室温で10時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号54を6mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C20H22N3OSの計算値[M+H]+ = 352.14; 実測値: 352.33。
【０２０５】
実施例28
3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号55)の合成
2019507143.tif 000103
化合物番号53(20mg)をメタノール混合物(4.0mL)に溶解させた。次に10% Pd/C(4mg)を加え、反応混合物をH2(1気圧)下、室温で10時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号55を5mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C19H20N3OSの計算値[M+H]+ = 338.13; 実測値: 338.54。
【０２０６】
実施例29
3-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-9-イル)-2,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号56)の合成
2019507143.tif 000104
化合物番号2(30mg、0.1mmol)、ZBC92(65mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でDME(6mL)およびNa2CO3水溶液(2.0M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号56を11mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C21H22N3OSの計算値[M+H]+ = 364.14; 実測値: 364.43。
【０２０７】
実施例30
2-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(ZBC93)の合成
2019507143.tif 000105
DCE(70mL)中6-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(3g)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でTf2O(4.1mL)および2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(6.3g)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次にヘキサン(200mL)を加えた。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮してZBC91を得て、これを精製せずに直接使用した。ジオキサン(100mL)中のPd(dppf)Cl2(1.7g)、dppf(1.2g)、KOAc(3.1g)、および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(5.4g)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でジオキサン(50mL)中ZBC91を加えた。反応混合物を100℃で終夜加熱した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してZBC93を1.4gで得た。ESI-MS C16H21BFO2の計算値[M+H]+ = 275.16; 実測値: 275.35。
2019507143.tif 000106
【０２０８】
実施例31
2-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(ZBC95-2)の合成
2019507143.tif 000107
DCE(70mL)中7-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(3g)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でTf2O(4.1mL)および2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(6.3g)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次にヘキサン(200mL)を加えた。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮してZBC95-1を得て、これを精製せずに直接使用した。ジオキサン(100mL)中のPd(dppf)Cl2(1.7g)、dppf(1.2g)、KOAc(3.1g)、および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(5.4g)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でジオキサン(50mL)中ZBC95-1を加えた。反応混合物を100℃で終夜加熱した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してZBC95-2を1.0gで得た。ESI-MS C16H21BFO2の計算値[M+H]+ = 275.16; 実測値: 275.22。
【０２０９】
実施例32
3-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-2,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号57)の合成
2019507143.tif 000108
化合物番号2(30mg、0.1mmol)、ZBC93(70mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でDME(6mL)およびNa2CO3水溶液(2.0M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号57を20mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C20H19FN3OSの計算値[M+H]+ = 368.12; 実測値: 368.44。
2019507143.tif 000109
【０２１０】
実施例33
3-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-2,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号58)の合成
2019507143.tif 000110
化合物番号2(30mg、0.1mmol)、ZBC95-2(70mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でDME(6mL)およびNa2CO3水溶液(2.0M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号58を21mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C20H19FN3OSの計算値[M+H]+ = 368.12; 実測値: 368.34。
2019507143.tif 000111
【０２１１】
実施例34
4-ブロモ-5-クロロインドリン-2,3-ジオン(ZBC103)の合成
2019507143.tif 000112
4-ブロモイサチン(3g)およびトリクロロイソシアヌル酸(1.4g)の氷浴中混合物に濃H2SO4 10mLを磁気攪拌下で5分間にわたって滴下した。混合物を氷浴中に攪拌下で15分間維持した。次に混合物を砕氷上に注いだ。結晶を収集し、冷水で洗浄してZBC103 3.1gを橙色固体として得た。
【０２１２】
実施例35
6-アミノ-2-ブロモ-3-クロロ安息香酸(ZBC104)の合成
2019507143.tif 000113
250mL丸底フラスコにZBC103(3g)および2N NaOH(40mL)を加え、反応容器を0℃に冷却した。次に30%過酸化水素(4mL)をゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で3時間攪拌した。続いて反応混合物を0℃で2N HClによって酸性化して固体化合物を得た。固体材料を濾取し、乾燥させて標記化合物を得た。ESI-MS C7H6BrClNO2の計算値[M+H]+ = 249.9; 実測値: 250.11。
【０２１３】
実施例36
(6-アミノ-2-ブロモ-3-クロロフェニル)メタノール(ZBC105-1)の合成
2019507143.tif 000114
250mL丸底フラスコにZBC104(170mg)およびTHF(40mL)を加え、反応容器を0℃に冷却した。次にLiAlH4(60mg)をゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で3時間攪拌した。次に2N NaOH(15mL)を加えた。30分後、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してZBC105-1を120mgで得た。ESI-MS C7H8BrClNOの計算値[M+H]+ = 235.94; 実測値: 236.05。
2019507143.tif 000115
【０２１４】
実施例37
N-(3-ブロモ-4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2-クロロアセトアミド(ZBC107)の合成
2019507143.tif 000116
ZBC105-1(50mg)のDCM(10mL)溶液を0℃に冷却し、DIPEA(37μL)をゆっくりと加えた。次に2-クロロアセチルクロリド(17μL)を滴下した。0℃で30分間攪拌後、反応液をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してZBC107を44mgで得た。ESI-MS C9H9BrCl2NO2の計算値[M+H]+ = 311.9; 実測値: 312.1。
【０２１５】
実施例38
6-ブロモ-7-クロロ-3,5-ジヒドロベンゾ[e][1,4]オキサゼピン-2(1H)-オン(ZBC109)の合成
2019507143.tif 000117
NaOtBu(1g)のtBuOH(50mL)懸濁液を透明溶液になるまで80℃で加熱した。次にZBC107(1.6g)を1回で加え、反応液を80℃で15分間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してZBC109を1.1gで得た。ESI-MS C9H8BrClNO2の計算値[M+H]+ = 275.9; 実測値: 276.1。
【０２１６】
実施例39
7-ブロモ-8-クロロ-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号70)の合成
2019507143.tif 000118
P4S10(147mg、0.66mmol)およびNaHCO3(70mg、0.66mmol)の1,2-DCE(5mL)懸濁液を10分間攪拌した後、ZBC109(85mg)を加えた。反応混合物を65℃で4時間攪拌した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をnBuOH(10ml)に溶解させ、AcNHNH2(135mg)を加えた。反応混合物を120℃で2時間攪拌した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号70を60mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C11H10BrClN3Oの計算値[M+H]+ = 313.9; 実測値: 314.3。
2019507143.tif 000119
【０２１７】
実施例40
7-ベンジル-8-クロロ-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号71)の合成
2019507143.tif 000120
丸底フラスコに化合物番号70(31mg、0.1mmol)、ホウ酸塩(40mg、0.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を加えた。N2雰囲気下でDME(3mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号71を21mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C18H17ClN3Oの計算値[M+H]+ = 326.1; 実測値: 326.4。
2019507143.tif 000121
【０２１８】
実施例41
5-(7-ベンジル-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-8-イル)ピリジン-2-アミン(化合物番号72)の合成
2019507143.tif 000122
化合物番号71(31mg、0.1mmol)、(6-アミノピリジン-3-イル)ボロン酸(43mg)、Pd2(dba)3(20mg)、トリtertブチルホスフィンテトラフルオロボレート(12mg)、およびK3PO4(60mg)を収容する丸底フラスコにジオキサン(5mL)および水(100μL)を加えた。反応混合物を100℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号72を10mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C23H22N5Oの計算値[M+H]+ = 384.1; 実測値: 384.3。
2019507143.tif 000123
【０２１９】
実施例42
7-ベンジル-1-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号73)の合成
2019507143.tif 000124
化合物番号71(31mg、0.1mmol)、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(46mg)、Pd2(dba)3(20mg)、トリtertブチルホスフィンテトラフルオロボレート(12mg)、およびK3PO4(60mg)を収容する丸底フラスコにジオキサン(5mL)および水(100μL)を加えた。反応混合物を100℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号73を8mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C22H22N5Oの計算値[M+H]+ = 372.18; 実測値: 372.4。
2019507143.tif 000125
【０２２０】
実施例43
8-クロロ-7-(3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号74)の合成
2019507143.tif 000126
丸底フラスコに化合物番号70(31mg、0.1mmol)、ZBC71(60mg)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を加えた。N2雰囲気下でDME(6mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号74を14mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C21H19ClN3Oの計算値[M+H]+ = 364.1; 実測値: 364.4。
2019507143.tif 000127
【０２２１】
実施例44
7-ベンジル-1-メチル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号75)の合成
2019507143.tif 000128
化合物番号71(31mg、0.1mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(60mg)、Pd2(dba)3(20mg)、トリtertブチルホスフィンテトラフルオロボレート(12mg)、およびK3PO4(60mg)を収容する丸底フラスコにジオキサン(5mL)および水(100μL)を加えた。反応混合物を100℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号75を4mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C21H20N5Oの計算値[M+H]+ = 358.1; 実測値: 358.3。
2019507143.tif 000129
【０２２２】
実施例45
2-(4-(7-ベンジル-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-8-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(化合物番号76)の合成
2019507143.tif 000130
化合物番号71(31mg、0.1mmol)、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(60mg)、Pd2(dba)3(20mg)、トリtertブチルホスフィンテトラフルオロボレート(12mg)、およびK3PO4(60mg)を収容する丸底フラスコにジオキサン(5mL)および水(100μL)を加えた。反応混合物を100℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号76を5mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C23H23N6O2の計算値[M+H]+ = 415.18; 実測値: 415.5。
【０２２３】
実施例46
7-ベンジル-8-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号77)の合成
2019507143.tif 000131
化合物番号71(31mg、0.1mmol)、(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ボロン酸(60mg)、Pd2(dba)3(20mg)、トリtertブチルホスフィンテトラフルオロボレート(12mg)、およびK3PO4(60mg)を収容する丸底フラスコにジオキサン(5mL)および水(100μL)を加えた。反応混合物を100℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号77を6mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C23H24N3O2の計算値[M+H]+ = 374.18; 実測値: 374.5。
【０２２４】
実施例47
7-ベンジル-8-(4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号78)の合成
2019507143.tif 000132
化合物番号71(31mg、0.1mmol)、2-(4,5-ジヒドロフラン-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(60mg)、Pd2(dba)3(20mg)、トリtertブチルホスフィンテトラフルオロボレート(12mg)、およびK3PO4(60mg)を収容する丸底フラスコにジオキサン(5mL)および水(100μL)を加えた。反応混合物を100℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号78を8mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C22H22N3O2の計算値[M+H]+ = 360.17; 実測値: 360.4。
【０２２５】
実施例48
7-ベンジル-1-メチル-8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号79)の合成
2019507143.tif 000133
化合物番号77(20mg)をメタノール混合物(4.0mL)に溶解させた。次に10% Pd/C(4mg)を加え、反応混合物をH2(1気圧)下、室温で10時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号79を11mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C23H26N3O2の計算値[M+H]+ = 376.20; 実測値: 376.4。
【０２２６】
実施例49
7-ベンジル-8-(フラン-3-イル)-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号80)の合成
2019507143.tif 000134
化合物番号71(31mg、0.1mmol)、フラン-3-イルボロン酸(60mg)、Pd2(dba)3(20mg)、トリtertブチルホスフィンテトラフルオロボレート(12mg)、およびK3PO4(60mg)を収容する丸底フラスコにジオキサン(5mL)および水(100μL)を加えた。反応混合物を100℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号80を15mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C22H20N3O2の計算値[M+H]+ = 358.15; 実測値: 358.5。
2019507143.tif 000135
【０２２７】
実施例50
7-ベンジル-1-メチル-8-(テトラヒドロフラン-3-イル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号81)の合成
2019507143.tif 000136
化合物番号80(20mg)をメタノール混合物(4.0mL)に溶解させた。次に10% Pd/C(4mg)を加え、反応混合物をH2(1気圧)下、室温で10時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号81を10mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C22H24N3O2の計算値[M+H]+ = 362.18; 実測値: 362.4。
2019507143.tif 000137
【０２２８】
実施例51
7-ベンジル-1-メチル-8-((トリメチルシリル)エチニル)-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号82)の合成
2019507143.tif 000138
化合物番号71(15mg、0.05mmol)、エチニルトリメチルシラン(15μL)、Pd(PPh3)2Cl2(10mg)、トリtertブチルホスフィンテトラフルオロボレート(7mg)、およびDIPEA(0.5mL)を収容する丸底フラスコにDMF(0.5mL)を加えた。反応混合物を80℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号82を4mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C23H26N3OSiの計算値[M+H]+ = 388.18; 実測値: 388.3。
【０２２９】
実施例52
7-ベンジル-8-エチニル-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号83)の合成
2019507143.tif 000139
化合物番号82(15mg)およびK2CO3(1mg)を収容する丸底フラスコにMeOH(1mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を逆相HPLCで精製して化合物番号83を3mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C20H18N3Oの計算値[M+H]+ = 316.14; 実測値: 316.4。
【０２３０】
実施例53
4-(7-ベンジル-1-メチル-4,6-ジヒドロベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-8-イル)ブタ-3-イン-1-オール(化合物番号84)の合成
2019507143.tif 000140
化合物番号71(15mg)、(ブタ-3-イン-1-イルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(44mg)、Pd(PPh3)2Cl2(12mg)、トリtertブチルホスフィンテトラフルオロボレート(10mg)、Cs2CO3(33mg)、およびDIPEA(0.2mL)を収容する丸底フラスコにDMF(0.3mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して中間体を得て、これをTHF(3mL)に溶解させた。次にTBAF(THF中1M/L、0.06mL)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。混合物を逆相HPLCで精製して化合物番号84を4mgでCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C22H22N3O2の計算値[M+H]+ = 360.17; 実測値: 360.5。
【０２３１】
実施例54
メチル 2-アミノ-4-ブロモチオフェン-3-カルボキシレートの合成
2019507143.tif 000141
メチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチオフェン-3-カルボキシレート(3.1g)のジオキサン(20mL)懸濁液にPOBr3(2.7g)を加え、反応混合物を還流温度に1時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水混合物に注いだ。反応混合物をEtOAc(3x200mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM(30mL)に溶解させ、モルホリン(5g)を加え、反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、少量のEt2Oですすいだ。濾液を減圧蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(純粋なDCM)にかけて2-アミノ-4-ブロモチオフェン-3-カルボキシレートを白色固体(0.9g)として得た。
【０２３２】
実施例55
(S)-メチル 4-ブロモ-2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパンアミド)チオフェン-3-カルボキシレート(ZBC180)の合成
2019507143.tif 000142
2-アミノ-4-ブロモチオフェン-3-カルボキシレート(50mg)のDCM(10mL)溶液を0℃に冷却し、DIPEA(37μL)をゆっくりと加えた。次に(S)-2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパノイルクロリド(60mg)を加えた。0℃で30分間攪拌後、反応液をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してZBC180を56mgで得た。ESI-MS C25H29BrNO4SSiの計算値[M+H]+ = 546.07; 実測値: 546.3。
【０２３３】
実施例56
(S)-メチル 4-ブロモ-2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパンチオアミド)チオフェン-3-カルボキシレート(ZBC181)の合成
2019507143.tif 000143
ZBC180(80mg)およびローソン試薬(35mg)のジオキサン(10mL)中混合物を80℃で終夜加熱した。次に混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで直接精製してZBC181を50mgで得た。ESI-MS C25H29BrNO3S2Siの計算値[M+H]+ = 562.05; 実測値: 562.3。
【０２３４】
実施例57
(S)-メチル 4-ブロモ-2-(3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(ZBC183)の合成
2019507143.tif 000144
ZBC181(5.1g、9.2mmol)のTHF(10mL)溶液に0℃でヒドラジン一水和物(0.89mL、18.4mmol、2当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。反応混合物を4時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をDCMに取り込み、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をエタノール(10mL)に取り込み、オルト酢酸トリエチル(5mL、27.6mmol、3当量)を加えた。反応混合物を還流温度で1時間加熱した。すべての揮発物を減圧除去し、残渣をAcOH(10mL)に溶解させた。溶液を還流温度で1時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてZBC183を2.3gで得た。ESI-MS C27H31BrN3O3SSiの計算値[M+H]+ = 584.10; 実測値: 584.3。
【０２３５】
実施例58
(S)-4-(4-ブロモ-3-(クロロメチル)チオフェン-2-イル)-3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール(ZBC184)の合成
2019507143.tif 000145
ZBC183(2.5g、4.3mmol)のTHF(30mL)溶液に0℃でLiBH4溶液(THF中2M、3.3mL、6.5mmol、1.5当量)を加えた。MeOH(3mL)を加え、反応混合物を室温に昇温させ、12時間攪拌した。すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込んだ。有機層を水およびブラインで洗浄した後、乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM(20mL)に溶解させ、0℃に冷却した。塩化チオニル(0.94mL、12.9mmol、3当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。1時間後、すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込み、1M Na2CO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/トリエチルアミン 25:1)にかけて標記化合物を1.8グラムで得た。ESI-MS C26H30BrClN3OSSiの計算値[M+H]+ = 574.07; 実測値: 574.3。
【０２３６】
実施例59
(S)-3-ブロモ-6,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号117)の合成
2019507143.tif 000146
ZBC184(1.9g、3.3mmol)のTHF(10mL)溶液に0℃でTBAF溶液(3.6mL、3.6mmol、THF中1M)を加えた。溶液を1時間攪拌した後、80℃でNaOtBu(634mg、6.6mmol、2当量)のtBuOH(40mL)中熱溶液に加えた。反応混合物を5分間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcおよび水に取り込んだ。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号117のTFA塩(704mg)を得た。ESI-MS C10H11BrN3OSの計算値[M+H]+ = 299.98; 実測値: 300.3。
2019507143.tif 000147
【０２３７】
実施例60
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号118)の合成
2019507143.tif 000148
化合物番号117(30mg、0.1mmol)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(40mg、0.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でDME(3mL)およびNa2CO3水溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号118を21mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C17H18N3OSの計算値[M+H]+ = 312.11; 実測値: 312.4。
2019507143.tif 000149
【０２３８】
実施例61
(S)-3-ベンジル-2-ブロモ-6,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号119)の合成
2019507143.tif 000150
化合物番号118(240mg、0.57mmol)のAcOH(4mL)溶液にNBS(101mg、0.57mmol、1当量)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した後、水(2mL)およびメタノール(2mL)を加えた。すべての揮発物を減圧除去し、残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号119(240mg)をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C17H17BrN3OSの計算値[M+H]+ = 390.02; 実測値: 390.3。
【０２３９】
実施例62
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号85)の合成
2019507143.tif 000151
化合物番号119(25mg)、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾール(16mg)、Pd(PPh3)Cl2(13.5mg)、およびCuI(7.3mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でEt3N(0.5mL)およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号85を18mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C23H22N5OSの計算値[M+H]+ = 416.15; 実測値: 416.2。
2019507143.tif 000152
【０２４０】
実施例63
3-ベンジル-9-メチル-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号86)の合成
2019507143.tif 000153
化合物番号31(25mg)、5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール(16mg)、Pd(PPh3)Cl2(13.5mg)、およびCuI(7.3mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でEt3N(0.5mL)およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号86を10mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C22H20N5OSの計算値[M+H]+ = 402.13; 実測値: 402.3。
2019507143.tif 000154
【０２４１】
実施例64
3-ベンジル-9-メチル-2-(ピリジン-4-イルエチニル)-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号87)の合成
2019507143.tif 000155
化合物番号31(25mg)、4-エチニルピリジン(16mg)、Pd(PPh3)Cl2(13.5mg)、およびCuI(7.3mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でEt3N(0.5mL)およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号87を10mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C23H19N4OSの計算値[M+H]+ = 399.12; 実測値: 399.4。
2019507143.tif 000156
【０２４２】
実施例65
3-ベンジル-9-メチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号88)の合成
2019507143.tif 000157
化合物番号31(25mg)、3-エチニルピリジン(16mg)、Pd(PPh3)Cl2(13.5mg)、およびCuI(7.3mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でEt3N(0.5mL)およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号88を16mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C23H19N4OSの計算値[M+H]+ = 399.12; 実測値: 399.3。
【０２４３】
実施例66
5-((3-ベンジル-9-メチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-アミン(化合物番号89)の合成
2019507143.tif 000158
化合物番号31(25mg)、5-エチニルピリジン-2-アミン(16mg)、Pd(PPh3)Cl2(13.5mg)、およびCuI(7.3mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でEt3N(0.5mL)およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号89を16mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C23H20N5OSの計算値[M+H]+ = 414.13; 実測値: 414.3。
2019507143.tif 000159
【０２４４】
実施例67
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号120)の合成
2019507143.tif 000160
化合物番号119(25mg)、5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール(16mg)、Pd(PPh3)Cl2(13.5mg)、およびCuI(7.3mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でEt3N(0.5mL)およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号120を13mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C23H22N5OSの計算値[M+H]+ = 416.15; 実測値: 416.4。
2019507143.tif 000161
【０２４５】
実施例68
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-(ピリジン-4-イルエチニル)-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号121)の合成
2019507143.tif 000162
化合物番号119(25mg)、4-エチニルピリジン(16mg)、Pd(PPh3)Cl2(13.5mg)、およびCuI(7.3mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でEt3N(0.5mL)およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号121を17mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C24H21N4OSの計算値[M+H]+ = 413.14; 実測値: 413.2。
2019507143.tif 000163
【０２４６】
実施例69
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-2-(ピリジン-3-イルエチニル)-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号122)の合成
2019507143.tif 000164
化合物番号119(25mg)、3-エチニルピリジン(16mg)、Pd(PPh3)Cl2(13.5mg)、およびCuI(7.3mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でEt3N(0.5mL)およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号122を17mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C24H21N4OSの計算値[M+H]+ = 413.14; 実測値: 413.2。
2019507143.tif 000165
【０２４７】
実施例70
(S)-5-((3-ベンジル-6,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-アミン(化合物番号123)の合成
2019507143.tif 000166
化合物番号119(25mg)、5-エチニルピリジン-2-アミン(16mg)、Pd(PPh3)Cl2(13.5mg)、およびCuI(7.3mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でEt3N(0.5mL)およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号123を10mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C24H22N5OSの計算値[M+H]+ = 428.15; 実測値: 428.4。
2019507143.tif 000167
【０２４８】
実施例71
(S)-3-(4-フルオロベンジル)-6,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号124)の合成
2019507143.tif 000168
化合物番号117(30mg、0.1mmol)、4-フルオロベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(40mg、0.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でDME(3mL)およびNa2CO3水溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号124を21mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C17H17FN3OSの計算値[M+H]+ = 330.10, 実測値: 330.2。
2019507143.tif 000169
【０２４９】
実施例72
(S)-2-ブロモ-3-(4-フルオロベンジル)-6,9-ジメチル-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号125)の合成
2019507143.tif 000170
化合物番号124(240mg、0.57mmol)のAcOH(4mL)溶液にNBS(101mg、0.57mmol、1当量)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した。すべての揮発物を減圧除去し、残渣を逆相HPLCで精製して化合物番号125(180mg)をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C17H16BrFN3OSの計算値[M+H]+ = 408.01; 実測値: 408.1。
【０２５０】
実施例73
(S)-3-(4-フルオロベンジル)-6,9-ジメチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4,6-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号126)の合成
2019507143.tif 000171
化合物番号125(25mg)、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾール(16mg)、Pd(PPh3)Cl2(13.5mg)、およびCuI(7.3mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でEt3N(0.5mL)およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号126を18mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C23H21FN5OSの計算値[M+H]+ = 434.1; 実測値: 434.3。
2019507143.tif 000172
【０２５１】
実施例74
3-ブロモ-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号2)の合成
2019507143.tif 000173
【０２５２】
実施例74-A
2-アミノ-N-メトキシ-N,5-ジメチルチオフェン-3-カルボキサミドの合成
2019507143.tif 000174
【０２５３】
工程1
2-アミノ-5-メチル-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(17.1g、100mmol)を、攪拌子を備えた1L丸底フラスコに入れ、THF(150mL)およびMeOH(100mL)の混合物に溶解させた。水酸化リチウム一水和物(21g、500mmol)の水250mL溶液を攪拌下でフラスコに加えた。フラスコに冷却器を取り付け、混合物を85℃で12時間加熱した。冷却後、THFおよびMeOHを蒸発させた。残りの溶液を0℃で冷却し、6M HCl(約83mL)をゆっくりと加えてpH 4に酸性化した。析出物を濾過し、水で洗浄した。湿潤固体をEtOAcに溶解させ、ブラインで洗浄し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボン酸12.8g(82%)を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２５４】
工程2
2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボン酸(12.8g、82mmol、1当量)の乾燥THF(100mL)溶液を収容する丸底フラスコを油浴に浸漬した。トリホスゲン(8.2g、28mmol、0.34当量)を数回に分けて加え(発熱反応)、反応液を40〜50℃で3時間加熱した。冷却後、ヘキサン(200mL)を加えた。析出物を濾過して無水イサト酸生成物(14.5g、97%)を得た。
【０２５５】
工程3
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(11.5g、119mmol)の90%エタノール水溶液(40mL)中溶液にトリエチルアミン(16.5mL、119mmol)を加えた。25℃で10分間攪拌後、無水イサト酸生成物(14.5g、79mmol)を数回に分けて加えた。次に反応液を還流温度で1.5時間加熱し、等量の氷および飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。次にエタノールを回転蒸発により除去し、得られた水性混合物を酢酸エチル(3X150mL)で抽出し、一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、油状物に濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 酢酸エチル/ヘキサン)にかけてHYB-94を淡黄色油状物(9.5g、59%)として得た。
2019507143.tif 000175
【０２５６】
実施例74-B
tert-ブチル (3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イル)カルバメートの合成
2019507143.tif 000176
HYB-94(4.2g、21mmol)のCH3CN(50mL)溶液にBoc2O(7.3g、33.6mmol、1.6当量)およびDMAP(2.56g、21mmol、1当量)を加え、混合物を10分間攪拌し、その間に黄色析出物が観察された。次にtert-ブタノール(3.2mL、33.6mmol、1.6当量)を加え、反応混合物を還流温度で終夜加熱した。反応混合物を40℃に冷却し、N2H4・H2O(1mL、21mmol、1.0当量)を混合物に加え、40℃で3時間攪拌し続けた。溶媒を除去し、混合物を酢酸エチル(50mL)に取り込み、水で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、次に濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:4 酢酸エチル/ヘキサン)にかけてHYB-108を淡黄色油状物(6.4g、99%)として得た。
2019507143.tif 000177
【０２５７】
実施例74-C
tert-ブチル (3-ホルミル-5-メチルチオフェン-2-イル)カルバメートの合成
2019507143.tif 000178
HYB-108(6.4g、21mmol)のEt2O(100mL)溶液を0℃に冷却し、LiAlH4(718mg、19mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を室温に昇温させた。次に混合物を0℃に冷却し、酒石酸Na-K溶液で反応停止させた。混合物を酢酸エチル(50mL)に取り込み、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、油状物に濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(1:8 酢酸エチル/ヘキサン)にかけてHYB-107を黄色固体(3.0g、59%)として得た。
2019507143.tif 000179
【０２５８】
実施例74-D
2-クロロ-N-(3-ホルミル-5-メチルチオフェン-2-イル)アセトアミドの合成
2019507143.tif 000180
【０２５９】
工程1
酢酸中33% HBr溶液(7.3mL)を0℃に冷却した。HYB-107(1g、4mmol)のDCM(1mL)中冷溶液を加え、反応混合物は直ちに赤色になった。反応混合物を直ちに氷水(各50g)に注ぎ、酢酸エチルに取り込んだ。有機層を分離し、10% NaOH(40mL)、NaHCO3(40mL)、およびブライン(40mL)で順次洗浄した。乾燥後、有機溶液を短いシリカゲルパッドに通し、次に濃縮した。次の工程のために残渣をジクロロメタンに溶解させた。
【０２６０】
工程2
上記で調製した溶液を0℃に冷却し、2-クロロ酢酸(1.5当量)およびEDCI(1.5当量)を順次加えた。次にDMAP(0.1当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応液をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:4 酢酸エチル/ヘキサン)にかけてHYB-125を固体(640mg、2工程で45%)として得た。
2019507143.tif 000181
【０２６１】
実施例74-E
7-メチル-1,5-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,4]オキサゼピン-2(3H)-オンの合成
2019507143.tif 000182
【０２６２】
工程1
HYB-125(600mg、2.8mmol)のメタノール溶液を0℃に冷却し、NaBH4(157mg、4.1mmol、1.5当量)をゆっくりと加えた。30分後、反応を完了させ、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をEtOAcに取り込み、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。固体を1:2酢酸エチル/ヘキサンでトリチュレートし、濾過して固体(400mg、収率64%)を得た。
【０２６３】
工程2
NaOtBu(5.5mmol、3当量)のtBuOH(10mL)懸濁液を透明溶液になるまで80℃で加熱した。次に上記で調製した固体(400mg、1.8mmol)を1回で加え、反応を5分で完了させた。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、油状物に濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 酢酸エチル/ヘキサン)にかけてHYB-139を得た。
2019507143.tif 000183
【０２６４】
実施例74-F
6-ブロモ-7-メチル-1,5-ジヒドロチエノ[2,3-e][1,4]オキサゼピン-2(3H)-オンの合成
2019507143.tif 000184
HYB-139(130mg、0.7mmol)の酢酸(2mL)溶液にNBS(126mg、0.7mmol)を加えた。反応液を2時間攪拌した。析出物を濾過してHYB-213 85mg(60%)を得た。
2019507143.tif 000185
【０２６５】
実施例74-G
3-ブロモ-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピンの合成
2019507143.tif 000186
【０２６６】
工程1
P4S10(147mg、0.66mmol、2当量)およびNa2CO3(70mg、0.66mmol、2当量)の1,2-DCE(5mL)懸濁液を10分間攪拌した後、HYB-213(85mg、0.33mmol)を加えた。反応混合物を65℃で4時間攪拌した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。
【０２６７】
工程2
粗生成物のTHF溶液にヒドラジン一水和物(33mg、0.66mmol)を加え、反応液は黄色になった。1時間後、溶媒を除去し、残渣をDCMで取り込み、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。
【０２６８】
工程3
上記粗生成物をエタノールに取り込み、オルト酢酸トリエチル(0.18mL、0.99mmol、3当量)を加え、すべての出発原料が消費されるまで反応液を還流温度に加熱した。溶媒の蒸発後、残渣固体をヘキサンでトリチュレートして化合物番号2(40mg、40%)を得た。
2019507143.tif 000187
【０２６９】
実施例75
3-ベンジル-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号4)および2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号1)の合成
2019507143.tif 000188
丸底フラスコにHYB-149(0.1mmol)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(40mg、0.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(2mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製した。
主生成物化合物番号4(収率70%):
2019507143.tif 000189
副生成物化合物番号1:
2019507143.tif 000190
【０２７０】
実施例76
2,9-ジメチル-3-フェニル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号3)の合成
2019507143.tif 000191
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、フェニルボロン酸(8mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(3mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(1mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、0.5mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号3のTFA塩(収率90%)を得た。
2019507143.tif 000192
【０２７１】
実施例77
2,9-ジメチル-3-(キノリン-4-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号5)の合成
2019507143.tif 000193
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、キノリン-4-イルボロン酸(12mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(3mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(1mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、0.5mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号5のTFA塩(収率80%)を得た。
2019507143.tif 000194
【０２７２】
実施例78
2,9-ジメチル-N-フェニル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-3-アミン(化合物番号6)の合成
2019507143.tif 000195
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、アニリン(6mg、2当量)、Pd2(dba)3(5.3mg)、PtBu3(0.2当量)のトルエン溶液、およびNaOtBu(10mg、3当量)を加えた。N2雰囲気下でトルエン(1mL)を加えた。反応混合物を100℃で12時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号6のTFA塩(収率50%)を得た。
2019507143.tif 000196
【０２７３】
実施例79
N-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-3-アミン(化合物番号7)の合成
2019507143.tif 000197
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(9mg、2当量)、Pd2(dba)3(5.3mg)、PtBu3(0.2当量)のトルエン溶液、およびNaOtBu(10mg、3当量)を加えた。N2雰囲気下でトルエン(1mL)を加えた。反応混合物を100℃で12時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号7のTFA塩(収率40%)を得た。
2019507143.tif 000198
【０２７４】
実施例80
3-(3-クロロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号8)の合成
2019507143.tif 000199
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、(3-クロロベンジル)トリフルオロホウ酸カリウム(14mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(3mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(1mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、0.5mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号8のTFA塩(収率45%)を得た。
2019507143.tif 000200
【０２７５】
実施例81
3-(4-クロロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号9)の合成
2019507143.tif 000201
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、(4-クロロベンジル)トリフルオロホウ酸カリウム(14mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(3mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(1mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、0.5mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号9のTFA塩(収率50%)を得た。
2019507143.tif 000202
【０２７６】
実施例82
3-(2-クロロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号10)の合成
2019507143.tif 000203
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、(2-クロロベンジル)トリフルオロホウ酸カリウム(14mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(3mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(1mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、0.5mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号10のTFA塩(収率20%)を得た。
2019507143.tif 000204
【０２７７】
実施例83
3-(3-フルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号100)の合成
2019507143.tif 000205
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、(3-フルオロベンジル)トリフルオロホウ酸カリウム(13mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(6mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(2mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号100のTFA塩(収率70%)を得た。
2019507143.tif 000206
【０２７８】
実施例84
3-(3-シアノベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン;(化合物番号101)の合成
2019507143.tif 000207
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、(3-シアノベンジル)トリフルオロホウ酸カリウム(14mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(6mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(2mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号101のTFA塩(収率40%)を得た。
2019507143.tif 000208
【０２７９】
実施例85
3-(2-フルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号102)の合成
2019507143.tif 000209
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、(2-フルオロベンジル)トリフルオロホウ酸カリウム(13mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(6mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(2mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号102のTFA塩(収率20%)を得た。
2019507143.tif 000210
【０２８０】
実施例86
3-(4-フルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号103)の合成
2019507143.tif 000211
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、(4-フルオロベンジル)トリフルオロホウ酸カリウム(13mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(6mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(2mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号103のTFA塩(収率50%)を得た。
2019507143.tif 000212
【０２８１】
実施例87
3-(3,5-ジフルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号104)の合成
2019507143.tif 000213
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、(3,5-ジフルオロベンジル)トリフルオロホウ酸カリウム(13mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(6mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(2mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号104のTFA塩(収率20%)を得た。
2019507143.tif 000214
【０２８２】
実施例88
3-(3,4-ジフルオロベンジル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号105)の合成
2019507143.tif 000215
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、(3,4-ジフルオロベンジル)トリフルオロホウ酸カリウム(13mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(6mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(2mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号105のTFA塩(収率15%)を得た。
2019507143.tif 000216
【０２８３】
実施例89
2,9-ジメチル-3-(1-フェニルビニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号24)の合成
2019507143.tif 000217
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、(1-フェニルビニル)ボロン酸(10mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(3mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(1mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、0.5mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号24のTFA塩(収率90%)を得た。
2019507143.tif 000218
【０２８４】
実施例90
2,9-ジメチル-3-(1-フェニルエチル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号28)の合成
2019507143.tif 000219
化合物番号24(10mg)のメタノール(2mL)溶液に10%Pd/C(10mg)を加え、H2を溶液に20分間吹き込んだ。反応液を濾過し、粗生成物をHPLCを通じて精製して化合物番号28のTFA塩(収率30%)を得た。
2019507143.tif 000220
【０２８５】
実施例91
3-((1H-インドール-1-イル)メチル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号106)の合成
2019507143.tif 000221
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、1H-インドール-1-イル)メチルトリフルオロホウ酸カリウム(14mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(6mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(2mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号106のTFA塩(収率70%)を得た。
2019507143.tif 000222
【０２８６】
実施例92
3-((1H-ピロール-1-イル)メチル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号107)の合成
2019507143.tif 000223
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、1H-ピロール-1-イル)メチルトリフルオロホウ酸カリウム(11mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(6mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(2mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号107のTFA塩(収率65%)を得た。
2019507143.tif 000224
【０２８７】
実施例93
3-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号112)の合成
2019507143.tif 000225
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、1H-ピラゾール-1-イル)メチルトリフルオロホウ酸カリウム(11mg、2当量)、[PdCl(allyl)]2(2mg)、SSphos(3.4mg)、Cs2CO3(32.6mg、3当量)を加えた。N2雰囲気下でCPME(2mL)および水(0.5mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号112のTFA塩(収率20%)を得た。
2019507143.tif 000226
【０２８８】
実施例94
2,9-ジメチル-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号127)および2,3,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号128)の合成
2019507143.tif 000227
ジボリルメタン(107mg、0.4mmol、2当量)、化合物番号2(60mg、0.2mmol)、およびPd[(PtBu)3]2(11mg、0.1当量)のジオキサン(2mL)溶液に室温で8N KOH(0.05mL、0.4mmol、2当量)を加えた。混合物を3時間攪拌した。次に8N KOH(0.075mL、0.6mmol、3当量)および4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(97mg、3当量)を加えた。混合物を60℃で24時間攪拌した。混合物を冷却し、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号127のTFA塩(収率30%)を得た。
主生成物化合物番号127:
2019507143.tif 000228
副生成物化合物番号128:
2019507143.tif 000229
【０２８９】
実施例95
3-(tert-ブトキシメチル)-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号108)の合成
2019507143.tif 000230
丸底フラスコに化合物番号2(10mg、0.033mmol)、tert-ブトキシメチルトリフルオロホウ酸カリウム(20mg)、Pd(dppf)Cl2(6mg)を加えた。N2雰囲気下でジオキサン(2mL)およびNa2CO3溶液(2.0M、1mL)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、EtOAcおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号108のTFA塩(収率60%)を得た。
2019507143.tif 000231
【０２９０】
実施例96
3-ブロモ-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号130)の合成
2019507143.tif 000232
【０２９１】
実施例96-A
メチル 2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパンアミド)-5-メチルチオフェン-3-カルボキシレートの合成
2019507143.tif 000233
2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン酸(3g、9mmol)のDCM(10mL)溶液に0℃で塩化オキサリル(1mL、1.3当量)を加えた。数滴のDMFを加え、反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した。次にすべての揮発物を減圧除去し、残渣をDCM(4mL)に溶解させた。この溶液を0℃でメチル 2-アミノ-チオフェン-3-カルボキシレート(770mg、4.5mmol)およびDIPEA(2.35mL、13.5mmol)のDCM(10mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した後、飽和NaHCO3で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、次に濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:8 酢酸エチル/ヘキサン)にかけて標記化合物を油状物(2.3g、99%)として得た。
2019507143.tif 000234
【０２９２】
実施例96-B
メチル 2-(3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-5-メチルチオフェン-3-カルボキシレートの合成
2019507143.tif 000235
【０２９３】
工程1
2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパンアミド)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレート(481mg、1mmol)のジクロロエタン(8mL)溶液にNa2CO3(212mg、2mmol、2当量)、P4S10(444mg、2mmol)を加え、反応混合物を還流温度で8時間加熱した。反応混合物をDCMに取り込み、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:16 酢酸エチル/ヘキサン)にかけてメチル 2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパンチオアミド)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレートを粗油状物(360mg、72%)として得た。
【０２９４】
工程2
メチル 2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパンチオアミド)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレート(360mg、0.72mmol)のTHF(4mL)溶液に0℃でヒドラジン一水和物(0.07mL、1.44mmol、2当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。反応混合物を8時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をDCMに取り込み、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をエタノール(8mL)に取り込み、オルト酢酸トリエチル(0.4mL、2mmol、3当量)を加えた。反応混合物を還流温度で12時間加熱した。すべての揮発物を減圧除去し、残渣をAcOH(2mL)に溶解させた。溶液を還流温度で1時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに取り込み、2M Na2CO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にかけて標記化合物をジアステレオ異性体混合物(H-NMRで1:1比)(130mg、35%)として得た。
2019507143.tif 000236
【０２９５】
実施例96-C
3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-4-(3-(クロロメチル)-5-メチルチオフェン-2-イル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾールの合成
2019507143.tif 000237
メチル 2-(3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-5-メチルチオフェン-3-カルボキシレート(130mg、0.25mmol)のTHF(4mL)溶液に0℃でLiBH4溶液(THF中2M、0.38mL、0.75mmol、3当量)を加えた。MeOH(0.4mL)を加え、反応混合物を室温に昇温させ、12時間攪拌した。すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込んだ。有機層を水およびブラインで洗浄した後、乾燥させ、濃縮した。残渣をDCMに溶解させ、0℃に冷却した。塩化チオニル(0.07mL、1mmol)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。1時間後、すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込み、2M Na2CO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にかけて標記化合物をジアステレオ異性体混合物(80mg、63%)として得た。
2019507143.tif 000238
【０２９６】
実施例96-D
2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号129)の合成
2019507143.tif 000239
3-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-4-(3-(クロロメチル)-5-メチルチオフェン-2-イル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール(160mg、0.3mmol)のTHF溶液に0℃でTBAF溶液(0.3mL、0.3mmol、THF中1M)を加えた。溶液を1時間攪拌した後、80℃でNaOtBu(86mg、0.9mmol、2当量)のtBuOH(4mL)溶液に加えた。反応混合物を5分間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcおよび水に取り込んだ。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号129を固体(60mg、85%)として得た。
2019507143.tif 000240
【０２９７】
実施例97
3-ブロモ-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号130)の合成
2019507143.tif 000241
2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピンTFA塩(60mg、0.2mmol)のAcOH(2mL)溶液にNBS(44mg、1当量)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した後、水で反応停止させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層を1M NaOH、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号130を固体(16mg、25%)として得た。
2019507143.tif 000242
【０２９８】
実施例98
3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号109)の合成
2019507143.tif 000243
シュレンク管にN2下で3-ブロモ-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(16mg、0.05mmol)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(20mg、0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg)、ジオキサン(2mL)、およびNa2CO3溶液(2M、1mL)を加えた。管を密封し、100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号109を固体(10mg、62%)として得た。
2019507143.tif 000244
【０２９９】
実施例99
(R)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号114)の合成
2019507143.tif 000245
キラル(R)-2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパン酸から出発することを除いては化合物番号109と同じ合成手順に従って化合物番号114を合成した。
2019507143.tif 000246
【０３００】
実施例100
tert-ブチル 2-(3-ベンジル-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-6-イル)アセテート(化合物番号115)の合成
2019507143.tif 000247
【０３０１】
実施例100-A
メチル (S)-2-(4-(tert-ブトキシ)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-オキソブタンアミド)-5-メチルチオフェン-3-カルボキシレートの合成
2019507143.tif 000248
(S)-4-(tert-ブトキシ)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-オキソブタン酸(3g、10mmol)のDCM(20mL)溶液に0℃で塩化オキサリル(0.85mL、1.3当量)を加えた。数滴のDMFを加え、反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した。次にすべての揮発物を減圧除去し、残渣をDCM(10mL)に溶解させた。この溶液を0℃でメチル 2-アミノ-チオフェン-3-カルボキシレート(850mg、5mmol)およびEt3N(2mL、15mmol)のDCM(20mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した後、飽和NaHCO3で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、次に濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:8 酢酸エチル/ヘキサン)にかけて標記化合物を油状物(1g、20%)として得た。
【０３０２】
実施例100-B
メチル (S)-2-(3-(3-(tert-ブトキシ)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-オキソプロピル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-5-メチルチオフェン-3-カルボキシレートの合成
2019507143.tif 000249
【０３０３】
工程1
HYC-238(1g、2mmol)のジオキサン(20mL)溶液にローソン試薬(484mg、0.1.2mmol、0.6当量)を加え、反応混合物を還流温度で8時間加熱した。ローソン試薬(484mg、0.12mmol、0.6当量)をさらに加え、4時間還流させた。反応液を冷却し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:16 酢酸エチル/ヘキサン)にかけてメチル (S)-2-(4-(tert-ブトキシ)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-オキソブタンチオアミド)-5-メチルチオフェン-3-カルボキシレートを油状物(530mg、60%)として得た。
【０３０４】
工程2
メチル (S)-2-(4-(tert-ブトキシ)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-オキソブタンチオアミド)-5-メチルチオフェン-3-カルボキシレート(510mg、1.1mmol)のTHF(4mL)溶液に0℃でヒドラジン一水和物(0.12mL、2.4mmol、2当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。反応混合物を1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をDCMに取り込み、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。
【０３０５】
工程3
残渣をエタノール(4mL)に取り込み、オルト酢酸トリエチル(0.54mL、3.3mmol、3当量)を加えた。反応混合物を還流温度で12時間加熱した。
【０３０６】
工程4
すべての揮発物を減圧除去し、残渣をAcOH(4mL)に溶解させた。溶液を還流温度で1時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに取り込み、2M Na2CO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にかけて一対のジアステレオ異性体(2:1比)(260mg、56%)を得た。
2019507143.tif 000250
【０３０７】
実施例100-C
tert-ブチル (S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(4-(3-(クロロメチル)-5-メチルチオフェン-2-イル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロパノエートの合成
2019507143.tif 000251
【０３０８】
工程1
HYC-242(300mg、0.6mmol)のTHF(10mL)溶液に0℃でLiBH4溶液(THF中2M、0.45mL、0.9mmol)を加えた。MeOH(1mL)を加え、反応混合物を室温に昇温させ、12時間攪拌した。すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込んだ。有機層を水およびブラインで洗浄した後、乾燥させ、濃縮した。
【０３０９】
工程2
残渣をDCMに溶解させ、0℃に冷却した。塩化チオニル(0.13mL、1.8mmol、3当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。1時間後、すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込み、2M Na2CO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にかけてHYC-247をジアステレオ異性体混合物(229mg、64%)として得た。
2019507143.tif 000252
【０３１０】
実施例100-D
tert-ブチル 2-(2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-6-イル)アセテート(化合物番号131)の合成
2019507143.tif 000253
HYC-247(57mg、0.1mmol)のTHF(2mL)溶液に0℃でTBAF溶液(0.1mL、0.1mmol、THF中1M)を加えた。溶液を1時間攪拌した後、80℃でNaOtBu(9.6mg、0.1mmol、1当量)のtBuOH(2mL)中熱溶液に加えた。反応混合物を5分間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcおよび水に取り込んだ。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号131のTFA塩(8mg、20%)を得た。
2019507143.tif 000254
【０３１１】
実施例100-E
tert-ブチル 2-(3-ブロモ-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-6-イル)アセテート(化合物番号132)の合成
2019507143.tif 000255
化合物番号131(23mg、0.05mmol)の酢酸(1mL)溶液にNBS(9mg、0.05mmol)を加え、反応液を20分間攪拌した。混合物をHPLCを通じて精製して化合物番号132のTFA塩(13mg、50%)を得た。
2019507143.tif 000256
【０３１２】
実施例100-F
tert-ブチル 2-(3-ベンジル-2,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-6-イル)アセテート(化合物番号115)の合成
2019507143.tif 000257
シュレンク管にN2下で化合物番号132(5mg)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(10mg)、Pd(dppf)Cl2(5mg)、ジオキサン(1mL)、およびNa2CO3溶液(2M、0.5mL)を加えた。管を密封し、100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号115(収率20%)を得た。
2019507143.tif 000258
【０３１３】
実施例101
3'-ベンジル-2',9'-ジメチル-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン](化合物番号136)の合成
2019507143.tif 000259
【０３１４】
実施例101-A
メチル 1-(チオフェン-3-イルメトキシ)シクロプロパン-1-カルボキシレートの合成
2019507143.tif 000260
NaH(960mg、24mmol)のTHF(20mL)懸濁液に℃でメチル 1-ヒドロキシシクロプロパン-1-カルボキシレート(2.32g、20mmol、1.25当量)のTHF(4mL)溶液を滴下し、10分間攪拌した。次に3-(ブロモメチル)チオフェン(2.83g、16mmol)を加えた後、TBAI(590mg、1.6mmol)を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物を水の添加により反応停止させ、EtoAc(3x40mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製(1:8 酢酸エチル/ヘキサン)してHYC-258を無色油状物(2.1g、63%)として得た。
2019507143.tif 000261
【０３１５】
実施例101-B
1-((2-ブロモチオフェン-3-イル)メトキシ)シクロプロパン-1-カルボキサミドの合成
2019507143.tif 000262
【０３１６】
工程1
メチル 1-(チオフェン-3-イルメトキシ)シクロプロパン-1-カルボキシレート(1.65g、7.8mmol)のDCM(5mL)およびAcOH(5mL)溶液にNBS(1.38g、7.8mmol)を加え、反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物を氷水混合物に注ぎ、Et2O(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を1M NaOH(2x10mL)、飽和NaHCO3(2x20mL)、およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。油状物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０３１７】
工程2
メチル 1-((2-ブロモチオフェン-3-イル)メトキシ)シクロプロパン-1-カルボキシレート(2.24g、7.8mmol)のTHF(15.6mL)およびEtOH(15.6mL)溶液に0℃で1M NaOH(15.6mL、2当量)を加えた。混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。揮発物を蒸発させ、残渣に水を加え、Et2Oで抽出した。水層を分離し、0℃に冷却した後、HCl(1M、16mL)で中和した。溶液をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して次の工程用の粗生成物を得た。
【０３１８】
工程3
上記粗生成物をDCMに溶解させ、0℃に冷却した。塩化オキサリル(0.87mL、10mmol、1.3当量)をゆっくりと加えた後、数滴のDMFを加えた。反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣はDCMに溶解させ、0℃でNH3のメタノール溶液(7M、5mL)にゆっくりと加えた。反応混合物を終夜攪拌した後、セライト上で濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にかけてHYC-276を固体(1.38g、64%)として得た。
2019507143.tif 000263
【０３１９】
実施例101-C
1',5'-ジヒドロ-2'H-スピロ[シクロプロパン-1,3'-チエノ[2,3-e][1,4]オキサゼピン]-2'-オンの合成
2019507143.tif 000264
フラスコにN2下でHYC-276(1.23g、4.5mmol)、Pd(OAc)2(56mg、0.25mmol)、キサントホス(289mg、0.5mmol)、Cs2CO3(3.2g、10mmol)、およびジオキサン(25mL)を加えた。反応混合物を100℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 酢酸エチル/ヘキサン)にかけてHYC-280を固体(140mg、16%)として得た。
【０３２０】
実施例101-D
7'-ブロモ-1',5'-ジヒドロ-2'H-スピロ[シクロプロパン-1,3'-チエノ[2,3-e][1,4]オキサゼピン]-2'-オンの合成
2019507143.tif 000265
HYC-280(140mg、0.72mmol)のDCM(4mL)およびAcOH(1mL)溶液にNBS(128mg、0.75mmol)を加え、反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄した。一緒にした有機層を乾燥させ、濾過した後、濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:15 酢酸エチル/DCM)にかけてHYC-283を固体(140mg、73%)として得た。
2019507143.tif 000266
【０３２１】
実施例101-F
2'-ブロモ-9'-メチル-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン](化合物番号133)の合成
2019507143.tif 000267
【０３２２】
工程1
HYC-283(110mg、0.4mmol)のジオキサン(6mL)溶液にローソン試薬(97.7mg、0.24mmol、0.6当量)を加え、反応混合物を80℃で4時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:16 酢酸エチル/ヘキサン)にかけて化合物番号133を油状物として得た。
【０３２３】
工程2
7'-ブロモ-1',5'-ジヒドロ-2'H-スピロ[シクロプロパン-1,3'-チエノ[2,3-e][1,4]オキサゼピン]-2'-チオンのTHF(2mL)溶液に0℃でヒドラジン一水和物(0.038mL、0.8mmol、2当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。反応混合物を1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をDCMに取り込み、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。
【０３２４】
工程3
残渣をエタノール(2mL)に取り込み、オルト酢酸トリエチル(0.22mL、1.2mmol、3当量)を加えた。反応混合物を還流温度で12時間加熱した。
【０３２５】
工程4
すべての揮発物を減圧除去し、残渣をAcOH(1mL)に溶解させた。溶液を還流温度で1時間加熱した後、HPLCを通じて精製して化合物番号133(110mg、65%)を得た。
2019507143.tif 000268
【０３２６】
実施例101-G
2',9'-ジメチル-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン](化合物番号134)の合成
2019507143.tif 000269
化合物番号133(80mg、0.26mmol)のTHF(5mL)溶液をN2下で-78℃に冷却した。BuLi溶液(THF中1.6M、0.16mL、0.26mmol)を滴下し、反応混合物を20分間攪拌した。次にMeI(0.024mL、0.4mmol)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。終夜攪拌後、反応混合物を水の添加により反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。油状物をHPLCを通じて精製して化合物番号134を固体(47mg、50%)として得た。
2019507143.tif 000270
【０３２７】
実施例101-H
3'-ブロモ-2',9'-ジメチル-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン](化合物番号135)の合成
2019507143.tif 000271
化合物番号134(45mg、0.125mmol)のAcOH(1mL)溶液にNBS(23mg、0.125mmol)を加え、反応混合物を1時間攪拌した。反応混合物をHPLCを通じて精製して化合物番号135を固体(13mg、30%)として得た。ESI-MS:326.02。
【０３２８】
実施例101-I
3'-ベンジル-2',9'-ジメチル-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン](化合物番号136)の合成
2019507143.tif 000272
シュレンク管にN2下で化合物番号135(13mg)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(16mg)、Pd(dppf)Cl2(6mg)、ジオキサン(2mL)、およびNa2CO3溶液(2M、1mL)を加えた。管を密封し、100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号136(収率90%)を得た。
2019507143.tif 000273
【０３２９】
実施例102
5-(3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物番号32)の合成
2019507143.tif 000274
【０３３０】
実施例102-A
メチル 4-ブロモ-2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アセトアミド)チオフェン-3-カルボキシレートの合成
2019507143.tif 000275
2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)酢酸(8g、25.4mmol)のDCM(40mL)溶液に0℃で塩化オキサリル(30mmol、2.6mL、1.2当量)を加えた。数滴のDMFを加え、反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した。次にすべての揮発物を減圧除去し、残渣をDCM(10mL)に溶解させた。この溶液を0℃でメチル 2-アミノ-4-ブロモチオフェン-3-カルボキシレート(2.9g、12.7mmol)およびDIPEA(6.6mL、38mmol)のDCM(40mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した後、飽和NaHCO3で反応停止させ、DCM(3x40mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、次に濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:8 酢酸エチル/ヘキサン)にかけて標記化合物を油状物(6.6g、90%)として得た。
2019507143.tif 000276
【０３３１】
実施例102-B
メチル 4-ブロモ-2-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)チオフェン-3-カルボキシレートの合成
2019507143.tif 000277
【０３３２】
工程1
HYC-85(394mg、0.74mmol)のジオキサン(8mL)溶液にローソン試薬(300mg、0.74mmol、1当量)を加え、反応混合物を還流温度で8時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:16 酢酸エチル/ヘキサン)にかけて粗油状物(230mg、57%)を得た。
【０３３３】
工程2
上記粗生成物のTHF(4mL)溶液に0℃でヒドラジン一水和物(42mg、0.84mmol、2当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。反応混合物を1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をDCMに取り込み、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。
【０３３４】
工程3
残渣をエタノール(4mL)に取り込み、オルト酢酸トリエチル(0.23mL、1.26mmol、3当量)を加えた。反応混合物を還流温度で12時間加熱した。
【０３３５】
工程4
すべての揮発物を減圧除去し、残渣をAcOH(4mL)に溶解させた。溶液を還流温度で1時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに取り込み、2M Na2CO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にかけて標記化合物(175mg、42%)を得た。
2019507143.tif 000278
【０３３６】
実施例102-C
4-(4-ブロモ-3-(クロロメチル)チオフェン-2-イル)-3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾールの合成
2019507143.tif 000279
【０３３７】
工程1
HYC-94(56.9mg、0.1mmol)のTHF(4mL)溶液に0℃でLiBH4溶液(THF中2M、0.075mL、0.15mmol)を加えた。MeOH(0.4mL)を加え、反応混合物を室温に昇温させ、12時間攪拌した。すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込んだ。有機層を水およびブラインで洗浄した後、乾燥させ、濃縮した。
【０３３８】
工程2
残渣をDCMに溶解させ、0℃に冷却した。塩化チオニル(0.3mmol、3当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。1時間後、すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込み、2M Na2CO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にかけてHYC-101(収率90%)を得た。
2019507143.tif 000280
【０３３９】
実施例102-D
3-ブロモ-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号137)の合成
2019507143.tif 000281
HYC-101(800mg、1.6mmol)のTHF(8mL)溶液に0℃でTBAF溶液(1.6mL、1.6mmol、THF中1M)を加えた。溶液を1時間攪拌した後、80℃でNaOtBu(307mg、3.2mmol、2当量)のtBuOH(30mL)中熱溶液に加えた。反応混合物を5分間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcおよび水に取り込んだ。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号137のTFA塩(210mg、46%)を得た。
【０３４０】
実施例102-F
3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号30)の合成
2019507143.tif 000282
フラスコにN2下で化合物番号137(210mg、0.74mmol)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(293mg、1.48mmol)、Pd(dppf)Cl2(60mg、0.07mmol)、ジオキサン(6mL)、およびNa2CO3溶液(2M、3mL)を加えた。反応混合物を100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号30(166mg、収率76%)を得た。
2019507143.tif 000283
【０３４１】
実施例102-G
3-ベンジル-2-ブロモ-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号31)の合成
2019507143.tif 000284
化合物番号30 TFA塩(166mg、0.53mmol)のDCM(4mL)およびAcOH(1mL)溶液にNBS(94 mg、0.6 mmol)を加え、反応混合物を1時間攪拌した。反応混合物をHPLCを通じて精製して化合物番号31を固体(126mg、63%)として得た。ESI-MS:375.94。
【０３４２】
実施例102-F
5-(3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物番号32)の合成
2019507143.tif 000285
フラスコにN2下で化合物番号31(10mg、0.03mmol)、(6-アミノピリジン-3-イル)ボロン酸(10mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(3mg)、ジオキサン(1mL)、およびNa2CO3溶液(2M、0.5mL)を加えた。反応混合物を100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号32(収率40%)を得た。
2019507143.tif 000286
【０３４３】
実施例103
3-ベンジル-2-エチニル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号33)の合成
2019507143.tif 000287
【０３４４】
工程1
フラスコにN2下で化合物番号31(10mg、0.03mmol)、エチニルトリメチルシラン(6mg、2当量)、Pd(PPh3)2Cl2(2.1mg)、CuI(1mg)、THF(1mL)、およびEt3N(1mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。
【０３４５】
工程2
残渣をMeOH(1mL)に溶解させ、K2CO3(13.8mg)を加え、1時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号33(収率20%)を得た。
2019507143.tif 000288
【０３４６】
実施例104
3-ベンジル-9-メチル-2-(モルホリノメチル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号90)の合成
2019507143.tif 000289
シュレンク管にN2下で化合物番号31(10mg)、4-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル)モルホリン(14mg、2当量)、Pd2(dba)3(2.7mg)、PCy3(1.7mg)、ジオキサン(1mL)、およびNa2CO3溶液(2M、0.5mL)を加えた。管を密封し、100℃油浴で4時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号90(収率45%)を得た。
2019507143.tif 000290
【０３４７】
実施例105
3-ベンジル-9-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号91)の合成
2019507143.tif 000291
フラスコにN2下で化合物番号31(37.5mg、0.1mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(38.8mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(8mg)、ジオキサン(4mL)、およびNa2CO3溶液(2M、2mL)を加えた。反応混合物を100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号91(収率25%)を得た。
2019507143.tif 000292
【０３４８】
実施例106
3-ベンジル-9-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号92)の合成
2019507143.tif 000293
フラスコに化合物番号91(7mg、0.02mmol)、K2CO3(27mg)、MeI(0.025mL)、アセトニトリル(2mL)、および18-クラウンエーテル(10mg)を加えた。反応混合物を4時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号92(収率50%)を得た。
2019507143.tif 000294
【０３４９】
実施例107
3-ベンジル-2-シクロプロピル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号93)の合成
2019507143.tif 000295
フラスコにN2下で化合物番号31(10mg、0.03mmol)、シクロプロピルボロン酸(5mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(3mg)、ジオキサン(1mL)、およびNa2CO3溶液(2M、0.5mL)を加えた。反応混合物を100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号93(収率30%)を得た。
2019507143.tif 000296
【０３５０】
実施例108
3-ベンジル-9-メチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号94)の合成
2019507143.tif 000297
シュレンク管にN2下で化合物番号31(20mg)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(20mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(6mg)、ジオキサン(2mL)、およびNa2CO3溶液(2M、1mL)を加えた。管を密封し、100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号94(収率75%)を得た。
2019507143.tif 000298
【０３５１】
実施例109
3-ベンジル-2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号95)の合成
2019507143.tif 000299
シュレンク管にN2下で化合物番号31(20mg)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(25mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(6mg)、ジオキサン(2mL)、およびNa2CO3溶液(2M、1mL)を加えた。管を密封し、100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号95(収率95%)を得た。
2019507143.tif 000300
【０３５２】
実施例110
4-(3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)ブタ-3-イン-1-オール(化合物番号96)の合成
2019507143.tif 000301
フラスコにN2下で化合物番号31(20mg、0.05mmol)、ブタ-3-イン-1-オール(8.4mg、2当量)、Pd(PPh3)2Cl2(4.2mg)、CuI(2.3mg)、THF(1mL)、およびEt3N(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号96(収率80%)を得た。
2019507143.tif 000302
【０３５３】
実施例111
3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-カルボニトリル(化合物番号110)の合成
2019507143.tif 000303
フラスコにN2下で化合物番号31(20mg、0.05mmol)、K3Fe(CN)6(7mg)、CuI(2mg)、1-メチル-1H-イミダゾール(0.5mL)を加えた。反応混合物を140℃で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号110(収率45%)を得た。
2019507143.tif 000304
【０３５４】
実施例112
3-ベンジル-9-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号97)の合成
2019507143.tif 000305
化合物番号95(20mg)のメタノール(4mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、H2を溶液に20分間吹き込んだ。反応液を濾過し、粗生成物をHPLCを通じて精製して化合物番号97のTFA塩(収率30%)を得た。
2019507143.tif 000306
【０３５５】
実施例113
3-ベンジル-2-イソプロピル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号98)の合成
2019507143.tif 000307
化合物番号94(10mg)のメタノール(3mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、H2を溶液に20分間吹き込んだ。反応液を濾過し、粗生成物をHPLCを通じて精製して化合物番号98のTFA塩(収率50%)を得た。
2019507143.tif 000308
【０３５６】
実施例114
4-(3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)ブタン-1-オール(化合物番号99)の合成
2019507143.tif 000309
化合物番号96(18mg)のメタノール(4mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、H2を溶液に20分間吹き込んだ。反応液を濾過し、粗生成物をHPLCを通じて精製して化合物番号99のTFA塩(収率60%)を得た。
2019507143.tif 000310
【０３５７】
実施例115
2-ブロモ-3-(4-フルオロベンジル)-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号140)の合成
2019507143.tif 000311
【０３５８】
実施例115-A
メチル 2-アミノ-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレートの合成
2019507143.tif 000312
【０３５９】
工程1
メチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチオフェン-3-カルボキシレート(36.6g、92mmol)のジオキサン(100mL)懸濁液にPOCl3(19mL、184mmol、2当量)を加え、反応混合物を還流温度に1時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水混合物に注いだ。反応混合物をEtOAc(3x200mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製(純粋なDCM→DCM/EtOAc 15:1)してメチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレートを白色固体(8g、22%)として得た。
【０３６０】
工程2
メチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレート(5.6g、13.5mmol)のDCM(11.8mL)溶液にモルホリン(11.8mL、135mmol)を加え、反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、少量のEt2Oですすいだ。濾液を減圧蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(純粋なDCM)にかけて標記化合物を白色固体(2.6g、99%)として得た。
2019507143.tif 000313
【０３６１】
実施例115-B
2019507143.tif 000314
2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)酢酸(1.18g、3.6mmol)のDCM(10mL)溶液に0℃で塩化オキサリル(4.7mmol、0.4mL、1.3当量)を加えた。数滴のDMFを加え、反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した。次にすべての揮発物を減圧除去し、残渣をDCM(4mL)に溶解させた。この溶液を0℃でメチル 2-アミノ-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレート(360mg、1.8mmol)およびDIPEA(0.94mL、5.4mmol)のDCM(8mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した後、飽和NaHCO3で反応停止させ、DCM(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、次に濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:8 酢酸エチル/ヘキサン)にかけて標記化合物を油状物(0.6g、68%)として得た。
【０３６２】
実施例115-C
メチル 2-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレートの合成
2019507143.tif 000315
【０３６３】
工程1
メチル 2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アセトアミド)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレート(0.6g、1.23mmol)のジオキサン(7mL)溶液にローソン試薬(299mg、0.74mmol、0.6当量)を加え、反応混合物を還流温度で8時間加熱した。揮発物を減圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:16 酢酸エチル/ヘキサン)にかけて標記化合物を油状物(480mg、80%)として得た。
【０３６４】
工程2
メチル 2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エタンチオアミド)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレート(480mg、0.95mmol)のTHF(4mL)溶液に0℃でヒドラジン一水和物(0.1mL、2mmol、2当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。反応混合物を1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をDCMに取り込み、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。
【０３６５】
工程3
残渣をエタノール(4mL)に取り込み、オルト酢酸トリエチル(0.52mL、2.85mmol、3当量)を加えた。反応混合物を還流温度で12時間加熱した。
【０３６６】
工程4
すべての揮発物を減圧除去し、残渣をAcOH(2mL)に溶解させた。溶液を還流温度で1時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに取り込み、2M Na2CO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にかけて標記化合物を油状物(360mg、72%)として得た。
2019507143.tif 000316
【０３６７】
実施例115-D
3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-(4-クロロ-3-(クロロメチル)チオフェン-2-イル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾールの合成
2019507143.tif 000317
メチル 2-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレート(360mg、0.68mmol)のTHF(10mL)溶液に0℃でLiBH4溶液(THF中2M、1mL、2mmol)を加えた。MeOH(1mL)を加え、反応混合物を室温に昇温させ、12時間攪拌した。すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込んだ。有機層を水およびブラインで洗浄した後、乾燥させ、濃縮した。残渣をDCMに溶解させ、0℃に冷却した。塩化チオニル(0.1mL、1.4mmol、2当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。1時間後、すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込み、2M Na2CO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にかけて標記化合物を油状物(350mg、99%)として得た。
2019507143.tif 000318
【０３６８】
実施例115-E
3-クロロ-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号138)の合成
2019507143.tif 000319
3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-(4-クロロ-3-(クロロメチル)チオフェン-2-イル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール(350mg、0.68mmol)のTHF溶液に0℃でTBAF溶液(0.7mL、0.7mmol、THF中1M)を加えた。溶液を1時間攪拌した後、80℃でNaOtBu(134mg、1.4mmol、2当量)のtBuOH(6mL)溶液に加えた。反応混合物を5分間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcおよび水に取り込んだ。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号138を固体(100mg、61%)として得た。ESI: M+H 242.17。
【０３６９】
実施例115-F
3-(4-フルオロベンジル)-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号139)の合成
2019507143.tif 000320
シュレンク管にN2下で3-クロロ-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(100mg、0.4mmol)、4-フルオロベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(250mg、1.1mmol)、[Pd(allyl)Cl]2(22mg、0.058mmol)、SSphos(60mg、0.12mmol)、トルエン(5mL)、およびNa2CO3溶液(2M、5mL)を加えた。管を密封し、100℃油浴で4時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号139を固体(70mg、56%)として得た。ESI: M+H 316.20。
【０３７０】
実施例115-G
2-ブロモ-3-(4-フルオロベンジル)-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号140)の合成
2019507143.tif 000321
3-(4-フルオロベンジル)-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(70mg、0.22mmol)のAcOH(1mL)溶液にNBS(39.5mg、1当量)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した後、HPLCを通じて精製して化合物番号140を固体(25mg、29%)として得た。ESI: M+H 394.10。
【０３７１】
実施例116
3-(4-フルオロベンジル)-9-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号111)の合成
2019507143.tif 000322
シュレンク管にN2下で3-(4-フルオロベンジル-2-ブロモ-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(10mg、0.03mmol)、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾール(6mg、0.06mmol、2当量)、[PdCl2(PPh3)2](2.1mg)、CuI(1.1mg)、THF(1mL)、およびEt2NH(0.5mL)を加えた。管を密封し、70℃油浴で12時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号111を固体(7mg、56%)として得た。
2019507143.tif 000323
【０３７２】
実施例117
(S)-3-ベンジル-2-ブロモ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号119)の合成
2019507143.tif 000324
【０３７３】
実施例117-A
メチル (S)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパンアミド)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレートの合成
2019507143.tif 000325
報告された手順(Organic Letters, 16(9), 2322-2325; 2014)の修正に基づいて(S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパノイルクロリドを調製した。(S)-2-ヒドロキシプロパン酸リチウム(2.88g、30mmol)のDMF(30mL)溶液にN2下、0℃でTBSCl(9g、60mmol)およびイミダゾール(8.2g、120mmol)を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物をヘキサン(300mL)と飽和NaHCO3溶液(300mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブライン(30mL X 5)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗油状物(9.2g)を得た。粗生成物をDCM(60mL)に溶解させ、溶液をN2下で0℃に冷却した。DMF(0.43mL)を加えた後、塩化オキサリル(1.3当量、39mmol、3.3mL)のDCM(10mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温に昇温させ、さらに1時間攪拌した。すべての揮発物を減圧除去し、残渣をDCM(10mL)に溶解させた。この溶液をN2下、0℃でHYC-162(1.92g、10mmol)のDCM(90mL)およびDIPEA(7mL、40mmol)溶液に加えた。反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した後、飽和NaHCO3で反応停止させ、DCM(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、次に濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:16→1:8 酢酸エチル/ヘキサン)にかけて標記化合物を油状物(3.1g、82%)として得た。
2019507143.tif 000326
【０３７４】
実施例117-B
メチル (S)-2-(3-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレートの合成
2019507143.tif 000327
【０３７５】
工程1
6(3g、8mmol)のジオキサン(20mL)溶液にローソン試薬(1.93g、4.8mmol、0.6当量)を加え、反応混合物を還流温度で12時間加熱した。揮発物を減圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:16 酢酸エチル/ヘキサン)にかけてメチル (S)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパンチオアミド)-4-クロロチオフェン-3-カルボキシレートを油状物(1.8g、57%)として得た。
【０３７６】
工程2
上記化合物(3.6g、9.2mmol)のTHF(10mL)溶液に0℃でヒドラジン一水和物(0.89mL、18.4mmol、2当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。反応混合物を1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をDCMに取り込み、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。
【０３７７】
工程3
残渣をエタノール(10mL)に取り込み、オルト酢酸トリエチル(5mL、27.6mmol、3当量)を加えた。反応混合物を還流温度で1時間加熱した。
【０３７８】
工程4
すべての揮発物を減圧除去し、残渣をAcOH(10mL)に溶解させた。溶液を還流温度で1時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 酢酸エチル/ヘキサン、続いて酢酸エチル/トリエチルアミン 25:1)にかけて標記化合物を非必然的ジアステレオ異性体の混合物(1.8g、47%)として得た。
2019507143.tif 000328
【０３７９】
実施例117-C
(S)-3-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-(4-クロロ-3-(クロロメチル)チオフェン-2-イル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾールの合成
2019507143.tif 000329
HYC-268(1.8g、4.3mmol)のTHF(30mL)溶液に0℃でLiBH4溶液(THF中2M、3.3mL、6.5mmol、1.5当量)を加えた。MeOH(3mL)を加え、反応混合物を室温に昇温させ、12時間攪拌した。すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込んだ。有機層を水およびブラインで洗浄した後、乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM(20mL)に溶解させ、0℃に冷却した。塩化チオニル(0.94mL、12.9mmol、3当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。1時間後、すべての揮発物を除去し、残渣をEtOAcに取り込み、1M Na2CO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/トリエチルアミン 25:1)にかけて標記化合物をジアステレオ異性体混合物(1.34g、75%)として得た。
【０３８０】
実施例117-D
(S)-3-クロロ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号141)の合成
2019507143.tif 000330
HYC-270(1.34g、3.3mmol)のTHF(10mL)溶液に0℃でTBAF溶液(3.6mL、3.6mmol、THF中1M)を加えた。溶液を1時間攪拌した後、80℃でNaOtBu(634mg、6.6mmol、2当量)のtBuOH(40mL)中熱溶液に加えた。反応混合物を5分間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcおよび水に取り込んだ。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号141のTFA塩(575mg、52%)を得た。
2019507143.tif 000331
【０３８１】
実施例117-E
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号118)の合成
2019507143.tif 000332
フラスコにN2下で(S)-3-クロロ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピンTFA塩(152mg、0.4mmol)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(158mg、0.8mmol、2当量)、[Pd(allyl)Cl]2(15mg、0.04mmol)、SSphos(41mg、0.08mmol)、トルエン(5mL)、およびNa2CO3溶液(2M、2mL)、水(2mL)を加えた。反応混合物を100〜110℃油浴で2時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号118を固体(150mg、88%)として得た。ESI: M+H 312.08。
【０３８２】
実施例117-F
(S)-3-ベンジル-2-ブロモ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号119)の合成
2019507143.tif 000333
(S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピンTFA塩(240mg、0.57mmol)のAcOH(4mL)溶液にNBS(101mg、0.57mmol、1当量)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した後、水(2mL)およびメタノール(2mL)を加えた。すべての揮発物を減圧除去し、残渣をHPLCで精製して化合物番号119を固体(240mg、84%)として得た。ESI: M+H 390.03。
【０３８３】
実施例118
(S)-4-(3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)ブタ-3-イン-1-オール(化合物番号113)の合成
2019507143.tif 000334
シュレンク管にN2下で(S)-3-ベンジル-2-ブロモ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(36mg、0.09mmol)、ブタ-3-イン-1-オール(14mg、0.2mmol、2当量)、[PdCl2(PPh3)2](8.4mg、0.01mmol)、CuI(4.6mg、0.02mmol)、THF(1mL)、およびEt3N(1mL)を加えた。管を密封し、70℃油浴で12時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号113を固体(21mg、62%)として得た。
2019507143.tif 000335
【０３８４】
実施例119
(S)-3-(3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)-N,N-ジメチルプロパ-2-イン-1-アミン(化合物番号144)の合成
2019507143.tif 000336
シュレンク管にN2下で(S)-3-ベンジル-2-ブロモ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(20mg、0.05mmol)、N,N-ジメチルプロパ-2-イン-1-アミン(8.3mg、0.1mmol、2当量)、[PdCl2(PPh3)2](7mg)、CuI(3.8)、THF(2mL)、およびEt3N(0.5mL)を加えた。管を密封し、70℃油浴で12時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号144を固体(90%)として得た。
2019507143.tif 000337
【０３８５】
実施例120
(S)-3-ベンジル-2-(3-メトキシプロパ-1-イン-1-イル)-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号145)の合成
2019507143.tif 000338
シュレンク管にN2下で(S)-3-ベンジル-2-ブロモ-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(20mg、0.05mmol)、3-メトキシプロパ-1-イン(7mg、0.1mmol、2当量)、[PdCl2(PPh3)2](7mg)、CuI(3.8)、THF(2mL)、およびEt3N(0.5mL)を加えた。管を密封し、70℃油浴で12時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号145を固体(75%)として得た。
2019507143.tif 000339
【０３８６】
実施例121
3-ベンジル-2,9-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン(化合物番号15)の合成
2019507143.tif 000340
【０３８７】
実施例121-A
(9H-フルオレン-9-イル)メチル (2-((3-ホルミル-5-メチルチオフェン-2-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバメートの合成
2019507143.tif 000341
【０３８８】
工程1
酢酸中33% HBr溶液(7.3mL)を0℃に冷却した。HYB-107(1g、4mmol)のDCM(1mL)中冷溶液を加え、反応混合物は直ちに赤色になった。反応混合物を直ちに氷水(各50g)に注ぎ、酢酸エチルに取り込んだ。有機層を分離し、10% NaOH(40mL)、NaHCO3(40mL)、およびブライン(40mL)で順次洗浄した。乾燥後、有機溶液を短いシリカゲルパッドに通し、次に濃縮した。次の工程のために残渣をジクロロメタンに溶解させた。
【０３８９】
工程2
上記溶液を0℃に冷却し、(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)グリシン(1.5当量)およびEDCI(1.5当量)を順次加えた。反応混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物をシリカゲルパッド上に直接注いだ。溶離(1:15 酢酸エチル/DCM)によりHYB-252(900mg、53%)を赤色粗固体として得て、これをEt2O中でトリチュレートして黄色固体を得た。
2019507143.tif 000342
【０３９０】
実施例121-B
ベンジル 7-メチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-e][1,4]ジアゼピン-4-カルボキシレートの合成
2019507143.tif 000343
HYB-252(900mg、2.1mmol)のTHF(20mL)溶液にEt3N(2mL)を加え、反応混合物を60℃に4時間加熱した。揮発物を減圧除去し、残渣をTHF(20mL)に溶解させ、NaBH(OAc)3(1.7g、8mmol)を加えた。反応混合物を4時間攪拌した後、Na2CO3溶液(2M)で反応停止させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機溶媒を除去した。残渣をDCM(10mL)および飽和NaHCO3(10mL)に溶解させた。CbzCl(2mmol、0.3mL)を加え、反応混合物を終夜攪拌した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 酢酸エチル/ヘキサン)で精製してHYB-271(200mg、収率30%)を得た。
2019507143.tif 000344
【０３９１】
実施例121-C
ベンジル 6-ブロモ-7-メチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-e][1,4]ジアゼピン-4-カルボキシレートの合成
2019507143.tif 000345
HYB-271(100mg、0.3mmol)をAcOH/DCM混合物(4mL/4mL)に溶解させた。NBS(50mg、0.9当量)を加え、反応液を10分間攪拌した後、氷水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、NaOH(1M、10mL)、NaHCO3溶液(10mL)、およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 酢酸エチル/ヘキサン)で精製してHYB-272(110mg、収率93%)を得た。ESI-MS: 395.03。
【０３９２】
実施例121-D
ベンジル 3-ブロモ-2,9-ジメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート(化合物番号146)の合成
2019507143.tif 000346
【０３９３】
工程1
P4S10(124mg、0.56mmol)およびNa2CO3(59mg、0.56mmol)の1,2-DCE(4mL)懸濁液にHYB-272(110mg、0.28mmol)を加えた。反応が完了するまで反応混合物を65℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3に取り込み、DCMで抽出した。有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、乾燥させた。
【０３９４】
工程2
溶媒を除去し、残渣をTHF(4mL)に溶解させた。NH2NH2・H2O(27μL、0.56mmol)を加え、反応液を1時間攪拌した。揮発物を減圧除去し、残渣を飽和NaHCO3に取り込み、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させた後、除去した。
【０３９５】
工程3
残渣をエタノール(4mL)に溶解させ、オルト酢酸トリエチル(0.9mmol、0.16mL)を加えた。反応混合物を60℃で1時間加熱した。揮発物を除去して粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製した(30mg、25%)。
2019507143.tif 000347
【０３９６】
実施例121-E
ベンジル 3-ベンジル-2,9-ジメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート(化合物番号14)の合成
2019507143.tif 000348
シュレンク管にN2下で化合物番号146(30mg、0.07mmol)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(28mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(8mg)、ジオキサン(2mL)、およびNa2CO3溶液(2M、1mL)を加えた。管を密封し、100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号14(収率84%)を得た。ESI-MS: 445.21
【０３９７】
実施例121-F
3-ベンジル-2,9-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン(化合物番号15)の合成
2019507143.tif 000349
化合物番号14(26mg)をTFA-チオアニソール混合物(2mL-0.2mL)に溶解させ、室温で24時間攪拌した。揮発物を蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号15(12mg、67%)を得た。
2019507143.tif 000350
【０３９８】
実施例122
3-ベンジル-2,5,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン(化合物番号35)の合成
2019507143.tif 000351
化合物番号15(10mg)をTHFに溶解させ、ホルムアルデヒド(37%溶液、10mg)を加えた。NaBH(OAc)3(25mg)を1回で加え、反応液を室温で24時間攪拌した後、Na2CO3溶液(2M)で反応停止させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機溶媒を除去した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号35(収率90%)を得た。
2019507143.tif 000352
【０３９９】
実施例123
S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン(化合物番号13)の合成
2019507143.tif 000353
【０４００】
実施例123-A
(9H-フルオレン-9-イル)メチル (S)-(1-((3-ホルミル-5-メチルチオフェン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートの合成
2019507143.tif 000354
【０４０１】
工程1
酢酸中33% HBr溶液(7.3mL)を0℃に冷却した。HYB-107(1g、4mmol)のDCM(1mL)中冷溶液を加え、反応混合物は直ちに赤色になった。反応混合物を直ちに氷水(各50g)に注ぎ、酢酸エチルに取り込んだ。有機層を分離し、10% NaOH(40mL)、NaHCO3(40mL)、およびブライン(40mL)で順次洗浄した。乾燥後、有機溶液を短いシリカゲルパッドに通し、次に濃縮した。次の工程のために残渣をジクロロメタンに溶解させた。
【０４０２】
工程2
上記溶液を0℃に冷却し、(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-L-アラニン(2g、1.5当量)およびEDCI(1.15g、1.5当量)を順次加えた。反応混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcに取り込み、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて粗混合物を得て、これをシリカゲル上で精製(溶離1:15 酢酸エチル/DCM)してHYB-240(580mg、33%)を得た。
2019507143.tif 000355
【０４０３】
実施例123-B
ベンジル (S)-3,7-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-e][1,4]ジアゼピン-4-カルボキシレートの合成
2019507143.tif 000356
HYB-240(1g、2.3mmol)のTHF(20mL)溶液にEt3N(2mL)を加え、反応混合物を60℃に4時間加熱した。次にEt3N(2mL)をさらに加え、さらに4時間加熱した。揮発物を減圧除去し、残渣をTHF(40mL)に溶解させ、NaBH(OAc)3(1.95g、4当量)を加えた。反応混合物を4時間攪拌した後、Na2CO3溶液(2M)で反応停止させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機溶媒を除去した。残渣をDCM(10mL)および飽和NaHCO3(10mL)に溶解させた。CbzCl(4.6mmol、0.65mL)を加え、反応混合物を終夜攪拌した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 酢酸エチル/ヘキサン)で精製してHYB-244(500mg、収率65%)を得た。
2019507143.tif 000357
【０４０４】
実施例123-C
ベンジル (S)-6-ブロモ-3,7-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-e][1,4]ジアゼピン-4-カルボキシレートの合成
2019507143.tif 000358
HYB-244(500mg、1.5mmol)をAcOH(6mL)に溶解させた。NBS(269mg、1.5mmol)を加え、反応混合物を10分間攪拌した後、氷水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、NaOH(1M、10mL)、NaHCO3溶液(10mL)、およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 酢酸エチル/ヘキサン)で精製してHYB-245(394mg、収率64%)を得た。
2019507143.tif 000359
【０４０５】
実施例123-D
ベンジル (S)-3-ブロモ-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート(化合物番号147)の合成
2019507143.tif 000360
【０４０６】
工程1
P4S10(444mg、2mmol)およびNa2CO3(212mg、2mmol)の1,2-DCE(10mL)懸濁液にHYB-245(394mg、0.95mmol)を加えた。反応が完了するまで反応混合物を65℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3に取り込み、DCMで抽出した。有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、乾燥させた。
【０４０７】
工程2
溶媒を除去し、残渣をTHF(4mL)に溶解させた。NH2NH2・H2O(0.1mL、2mmol)を加え、反応液を1時間攪拌した。揮発物を減圧除去し、残渣を飽和NaHCO3に取り込み、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させた後、除去した。
【０４０８】
工程3
残渣をエタノール(4mL)に溶解させ、オルト酢酸トリエチル(3mmol、0.55mL)を加えた。反応混合物を60℃で1時間加熱した。揮発物を除去して粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号147(270mg、60%)を得た。
2019507143.tif 000361
【０４０９】
実施例123-E
ベンジル (S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート(化合物番号12)の合成
2019507143.tif 000362
シュレンク管にN2下で化合物番号147(270mg、0.6mmol)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(238mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(49mg)、ジオキサン(4mL)、およびNa2CO3溶液(2M、1mL)を加えた。管を密封し、100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号12(収率73%)を得た。
2019507143.tif 000363
【０４１０】
実施例123-F
(S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン(化合物番号13)の合成
2019507143.tif 000364
化合物番号12(50mg)をTFA-チオアニソール混合物(2mL-0.2mL)に溶解させ、室温で24時間攪拌した。揮発物を蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号13(25mg、77%)を得た。
2019507143.tif 000365
【０４１１】
実施例124
ベンジル (R)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート(化合物番号16)の合成
2019507143.tif 000366
キラル(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-D-アラニンから出発することを除いては化合物番号12と同じ合成手順に従って化合物番号16を合成した。ESI-MS: 459.11。
【０４１２】
実施例125
(R)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン(化合物番号17)の合成
2019507143.tif 000367
化合物番号13と同じ合成手順に従って化合物番号17を合成した。ESI-MS: 325.10。
【０４１３】
実施例126
エチル (S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート(化合物番号18)の合成
2019507143.tif 000368
化合物番号13(14mg、0.043mmol)のDCM(1mL)溶液に0℃でEt3N(0.1mL)およびクロロギ酸エチル(0.05mL)を加えた。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号18(収率76%)を得た。
2019507143.tif 000369
【０４１４】
実施例127
(S)-1-(3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-イル)プロパン-1-オン(化合物番号19)の合成
2019507143.tif 000370
化合物番号13(30mg)のDCM(1mL)溶液に0℃でEt3N(0.1mL)および無水プロピオン酸(0.05mL)を加えた。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号19(収率90%)を得た。
2019507143.tif 000371
【０４１５】
実施例128
(S)-3-ベンジル-2,5,6,9-テトラメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン(化合物番号20)の合成
2019507143.tif 000372
化合物番号18(10mg)のTHF(1mL)溶液に0℃でLiAlH4(10mg)を加えた。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号20(6mg)を得た。
2019507143.tif 000373
【０４１６】
実施例129
(R)-3-ベンジル-2,5,6,9-テトラメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン(化合物番号34)の合成
2019507143.tif 000374
化合物番号17(20mg)をTHFに溶解させ、ホルムアルデヒド(37%溶液、10mg)を加えた。NaBH(OAc)3(51mg)を1回で加え、反応液を室温で24時間攪拌した後、Na2CO3溶液(2M)で反応停止させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機溶媒を除去した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号34(17mg)を得た。
【０４１７】
実施例130
(S)-3-ベンジル-N-エチル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキサミド(化合物番号22)の合成
2019507143.tif 000375
化合物番号13(10mg)のDCM(1mL)溶液に0℃でEt3N(20mg)およびイソシアン酸エチル(3当量)を加えた。揮発物を除去し、残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号22(収率90%)を得た。
2019507143.tif 000376
【０４１８】
実施例131
エチル (S)-2-(3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-イル)アセテート(化合物番号25)の合成
2019507143.tif 000377
化合物番号13(32mg、0.1mmol)のDCE(1mL)溶液にAcOH(0.3mL)およびオキソ酢酸エチル(102mg、0.5mmol、トルエン中50%)を加えた。30分間攪拌後、NaBH(OAc)3(212mg)を1回で加え、反応液を2時間攪拌し、次に飽和NaHCO3溶液で反応停止させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号25(3mg)を得た。
2019507143.tif 000378
【０４１９】
実施例132
(S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-5-(フェネチルスルホニル)-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン(化合物番号26)の合成
2019507143.tif 000379
化合物番号13(10mg)のDCM(1mL)溶液に0℃で2-フェニルエタン-1-スルホニルクロリド(20mg)を加えた。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号26(10mg)を得た。
2019507143.tif 000380
【０４２０】
実施例133
(S)-3-ベンジル-5-(シクロプロピルメチル)-2,6,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン(化合物番号27)の合成
2019507143.tif 000381
化合物番号13(20mg、0.06mmol)のTHF(1mL)溶液にシクロプロパンカルボアルデヒド(10mg)を加えた。10分間攪拌後、NaBH(OAc)3(51mg)を1回で加え、反応液を2時間攪拌し、次に飽和NaHCO3溶液で反応停止させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号27(24mg)を得た。
2019507143.tif 000382
【０４２１】
実施例134
ベンジル (S)-3-ベンジル-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,9-ジメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート(化合物番号21)の合成
2019507143.tif 000383
【０４２２】
実施例134-A
メチル (S)-3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-((3-ホルミル-5-メチルチオフェン-2-イル)アミノ)-4-オキソブタノエートの合成
2019507143.tif 000384
【０４２３】
工程1
酢酸中33% HBr溶液(7.3mL)を0℃に冷却した。HYB-107(1g、4mmol)のDCM(1mL)中冷溶液を加え、反応混合物は直ちに赤色になった。反応混合物を直ちに氷水(各50g)に注ぎ、酢酸エチルに取り込んだ。有機層を分離し、10% NaOH(40mL)、NaHCO3(40mL)、およびブライン(40mL)で順次洗浄した。乾燥後、有機溶液を短いシリカゲルパッドに通し、次に濃縮した。次の工程のために残渣をジクロロメタンに溶解させた。
【０４２４】
工程2
上記溶液を0℃に冷却し、(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-メトキシ-4-オキソブタン酸(2.2g、1.5当量)およびEDCI(1.2g、1.5当量)を順次加えた。反応混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcに取り込み、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて粗混合物を得て、これをシリカゲル上で精製(溶離1:15 酢酸エチル/DCM)してHYB-189(1.5g、76%)を得た。
2019507143.tif 000385
【０４２５】
実施例134-B
ベンジル (S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-7-メチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-e][1,4]ジアゼピン-4-カルボキシレートの合成
2019507143.tif 000386
HYB-295(1.3g、2.6mmol)のTHF(20mL)溶液にEt3N(2mL)を加え、反応混合物を60℃に8時間加熱した。揮発物を減圧除去し、残渣をTHF(40mL)に溶解させ、NaBH(OAc)3(2.12g、4当量)を加えた。反応混合物を4時間攪拌した後、Na2CO3溶液(2M)で反応停止させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機溶媒を除去した。残渣をDCM(10mL)および飽和NaHCO3(10mL)に溶解させた。CbzCl(5.2mmol、0.74mL)を加え、反応混合物を終夜攪拌した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 酢酸エチル/ヘキサン)で精製してHYB-300(270mg、収率27%)を得た。
【０４２６】
実施例134-C
ベンジル (S)-6-ブロモ-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-7-メチル-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-e][1,4]ジアゼピン-4-カルボキシレートの合成
2019507143.tif 000387
HYB-300(270mg、0.7mmol)をAcOH(6mL)に溶解させた。NBS(124mg)を加え、反応混合物を10分間攪拌した後、氷水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、NaOH(1M、10mL)、NaHCO3溶液(10mL)、およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 酢酸エチル/ヘキサン)で精製してHYB-301(180mg、収率55%)を得た。
【０４２７】
実施例134-D
ベンジル (S)-3-ブロモ-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,9-ジメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート(化合物番号148)の合成
2019507143.tif 000388
【０４２８】
工程1
P4S10(172mg、0.77mmol)およびNa2CO3(81mg、0.77mmol)の1,2-DCE(10mL)懸濁液にHYB-301(180mg、0.38mmol)を加えた。反応が完了するまで反応混合物を65℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3に取り込み、DCMで抽出した。有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、乾燥させた。
【０４２９】
工程2
溶媒を除去し、残渣をTHF(4mL)に溶解させた。NH2NH2・H2O(38mg)を加え、反応液を1時間攪拌した。揮発物を減圧除去し、残渣を飽和NaHCO3に取り込み、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させた後、除去した。
【０４３０】
工程3
残渣をエタノール(4mL)に溶解させ、オルト酢酸トリエチル(1.2mmol、0.21mL)を加えた。反応混合物を60℃で1時間加熱した。揮発物を除去して粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製して化合物番号148(20mg)を得た。
2019507143.tif 000389
【０４３１】
実施例134-E
ベンジル (S)-3-ベンジル-6-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,9-ジメチル-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-5(6H)-カルボキシレート(化合物番号21)の合成
2019507143.tif 000390
シュレンク管にN2下で化合物番号148(20mg、0.04mmol)、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(16mg、2当量)、Pd(dppf)Cl2(3.3mg)、ジオキサン(1mL)、およびNa2CO3溶液(2M、0.5mL)を加えた。管を密封し、100℃油浴で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号21(収率50%)を得た。
2019507143.tif 000391
【０４３２】
実施例135
メチル (S)-2-(3-ベンジル-2,9-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセテート(化合物番号23)の合成
2019507143.tif 000392
化合物番号21(7mg)をTFA-チオアニソール混合物(2mL-0.2mL)に溶解させ、室温で24時間攪拌した。揮発物を蒸発させて粗混合物を得て、これをHPLCを通じて精製してHYB-312(4mg)を得た。
2019507143.tif 000393
【０４３３】
実施例136
1-メチル-7-フェノキシ-4H,6H-ベンゾ[e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号40)の合成
2019507143.tif 000394
化合物番号36(28mg)、塩化銅(I)(2mg)、炭酸カリウム(30mg)、PhOH(14mg)、1-ブチルイミダゾール13μL、およびトルエン1mLをアルゴン下でAce圧力管に加え、120℃に16時間加熱した。冷却後、水およびEtOAcを加えた。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号40を0.4mgでCF3CO2H塩として単離した。ESI-MS C17H16N3O2の計算値[M+H]+ = 294.1; 実測値: 294.3。
【０４３４】
実施例137
(S)-3-ベンジル-5-シクロブチル-2,6,9-トリメチル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン(化合物番号29)の合成
2019507143.tif 000395
化合物番号13(20mg、0.06mmol)のTHF(1mL)溶液にシクロブタノン(10mg)を加えた。10分間攪拌後、NaBH(OAc)3(51mg)を1回で加え、反応液を2時間攪拌し、次に飽和NaHCO3溶液で反応停止させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCを通じて精製して化合物番号29(18mg、80%)を得た。
2019507143.tif 000396
【０４３５】
実施例138
4-(5-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ブタナール(化合物番号151)の合成
2019507143.tif 000397
【０４３６】
工程1
フラスコにCuI(19mg、0.1mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(70mg、0.1mmol)、6-ブロモニコチンアルデヒド(1.86g、10mmol)、ブタ-3-イン-1-オール(1.1mL、15mmol)、THF(25mL)、およびEt3N(3mL)を加えた。反応混合物を60℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよびブラインで処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して6-(4-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)ニコチンアルデヒド(1.7g、収率99%)を得た。
【０４３７】
工程2
6-(4-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)ニコチンアルデヒド(1.7g、10mmol)のMeOH(50mL)溶液に10% Pd/C(200mg)を加えた。反応液をH2バルーン下で4時間攪拌した後、濾過した。有機溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して6-(4-ヒドロキシブチル)ニコチンアルデヒド(927mg、52%)を得た。
2019507143.tif 000398
【０４３８】
工程3
6-(4-ヒドロキシブチル)ニコチンアルデヒド(627mg、3.5mmol)およびジメチル (1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネート(807mg、4.2mmol)のメタノール(50mL)溶液にK2CO3(966mg、7mmol)を加えた。反応混合物を12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、EtOAcおよびブラインで処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 2:1)で精製して4-(5-エチニルピリジン-2-イル)ブタン-1-オール(500mg、80%)を得た。
2019507143.tif 000399
【０４３９】
工程4
4-(5-エチニルピリジン-2-イル)ブタン-1-オール(400mg、2.3mmol)をDMSO(9mL)およびEt3N(6mL)に溶解させた。次にSO3ピリジン錯体(1.08g、6.8mmol)を加えた。反応混合物を3時間攪拌した後、水で反応停止させた。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン: 1:2)で精製して4-(5-エチニルピリジン-2-イル)ブタナール(350mg、87%)を得た。
2019507143.tif 000400
【０４４０】
工程5
シュレンク管にCuI(9.5mg)、Pd(Ph3P)2Cl2(35mg)、4-(5-エチニルピリジン-2-イル)ブタナール(170mg、1mmol)、L12(180mg、0.5mmol)、THF(6mL)、およびEt3N(1.5mL)を加えた。反応混合物を60℃で12時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよびブラインで処理した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をHPLCで精製して化合物番号151(231mg、収率92%)を得た。
2019507143.tif 000401
【０４４１】
実施例139
3-ベンジル-9-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号152)の合成
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化合物番号31(25mg)、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾール(16mg)、Pd(PPh3)Cl2(13.5mg)、およびCuI(7.3mg)を収容する丸底フラスコにN2雰囲気下でEt3N(0.5mL)およびTHF(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で10時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3で取り込み、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。化合物番号152をCF3CO2H塩として単離した(13mg)。ESI-MS C23H19N4OSの計算値[M+H]+ = 402.14; 実測値: 402.1。
【０４４２】
実施例140
(S)-3-ベンジル-2,6,9-トリメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン(化合物番号154)の合成
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シュレンク管にN2下で化合物番号119(50mg)、2,4,4,5,5-ペンタメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(36mg、2当量)、Pd2(dba)3(13mg)、PCy3(8.5mg)、ジオキサン(2mL)、およびNa2CO3溶液(2M、1.0mL)を加えた。管を密封し、油浴中100℃で4時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCで精製して化合物番号154(収率30%)を得た。
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【０４４３】
実施例141
競合蛍光偏光(FP)アッセイ
FAM標識蛍光プローブ(米国特許出願公開第2014/0256706号の化合物番号350を参照)を使用して蛍光偏光(FP)競合結合試験を行うことで、組換えBRD4 BD1およびBRD4 BD2タンパク質に対する本開示の代表的化合物の結合親和性を確定した。表2参照。BRD4 BD1およびBD2タンパク質に対する該蛍光プローブの平衡解離定数(Kd)値を、固定濃度の該蛍光プローブと完全飽和まで増加する濃度のタンパク質とで構成される混合物の全蛍光偏光をモニタリングすることによるタンパク質飽和実験によって確定した。アッセイ緩衝液(100mMリン酸緩衝液、pH = 6.5、0.01% Triton X-100(Sigma、282103)、アッセイの直前に添加)中で試験タンパク質の段階希釈液と該蛍光プローブとを最終量200μlまで混合した。両タンパク質について最終蛍光プローブ濃度を1.5nMとした。プレートを室温で30分間、緩やかに振盪しながらインキュベートすることで平衡を確保した。ミリ偏光単位(mP)のFP値を、Microfluor 196ウェル黒色丸底プレート(マサチューセッツ州ウォルサム、Thermo Scientific)中でInfinite M-1000プレートリーダー(ノースカロライナ州リサーチ・トライアングル・パーク、Tecan U.S.)を使用して励起波長485nmおよび発光波長530nmで測定した。タンパク質濃度の関数としてのシグモイド型の用量依存的FP増加をGraphpad Prism 6.0ソフトウェア(カリフォルニア州サンジエゴ、Graphpad Software)を使用してフィッティングすることで計算された該蛍光プローブのKd値は、BDR4 BD1 およびBD2についてそれぞれ5.5nMおよび3.0nMである。
【０４４４】
化合物のIC50値およびKi値を競合結合実験において確定した。米国特許出願公開第2014/0256706号を参照。40%エチレングリコール含有アッセイ緩衝液中の試験化合物の溶液10μlとアッセイ緩衝液(100mMリン酸カリウム、pH 6.5、0.01% Triton X-100)中のプレインキュベートタンパク質/プローブ複合体の溶液190μlとの混合物をアッセイプレート中に加え、プレートを緩やかに振盪しながら室温で30分間インキュベートした。タンパク質の最終濃度はBRD4 BD1およびBD2のアッセイでそれぞれ10nMおよび6nMとした。最終プローブ濃度は両アッセイで1.5nMとする。タンパク質/プローブ複合体のみを含む陰性対照(0%阻害に等しい)、および遊離プローブのみを含む陽性対照(100%阻害に等しい)を各アッセイプレートに含めた。FP値を上記のように測定した。IC50値を競合曲線の非線形回帰フィッティングによって確定した。競合アッセイでは、競合的阻害剤のKi値を、上記IC50値から計算する代わりに、やはり非線形回帰フィッティングによって、異なるタンパク質についての該プローブのKd値ならびに該タンパク質およびプローブの濃度に基づいて直接得た(米国特許出願公開第2014/0256706号; Wang, FEBS Lett. 360; 111 (1995); Zhang et al., Analytical Biochemistry, 331;138 (2004))。
【０４４５】
【表２】
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2019507143.tif 000406
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【０４４６】
BRD2 BD1およびBD2、BRD3 BD1およびBD2、ならびにBRD4 BD1およびBD2に対する結合親和性も、OctetREDラベルフリーバイオレイヤー干渉法(BLI)結合アッセイを使用するラベルフリー結合アッセイによって確定することができる。
【０４４７】
実施例142
細胞増殖阻害
細胞生存率に関する本開示の代表的化合物の効果を4日間の増殖アッセイにおいて確定した。表3参照。細胞を10% FBS入りの適切な培地中で37℃および5% CO2雰囲気に維持した。すべての細胞株を、新たなバイアルを解凍してから3ヶ月以内に使用した。
【０４４８】
細胞を96ウェル平底細胞培養プレート(ニューヨーク州コーニング、Corning COSTAR、カタログ番号3595)または白色不透明細胞培養プレート(BD Falcon、カタログ番号353296)に、培地75μl中細胞3,000〜10,000個/ウェルの密度で播種した。化合物を適切な培地に段階希釈し、希釈化合物75μlを細胞プレートの適切なウェルに加えた。化合物の添加後、細胞を5% CO2雰囲気中、37℃で4日間インキュベートした。細胞生存率を、白血病細胞についてはCellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイキット(ウィスコンシン州マジソン、Promega)を、接着細胞についてはWST(2-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)-5-(2,4-ジスルホフェニル)-2H-テトラゾリウム一ナトリウム塩)Cell Counting-8キット(メリーランド州ロックビル、Dojindo Molecular Technologies, Inc.)を、製造者の説明書に従って使用して確定した。
【０４４９】
WSTアッセイ(接着細胞)では、WST-8試薬を各ウェルに最終濃度10%(v/v)で加えた後、プレートを発色のために37℃で1〜2時間インキュベートした。吸光度を、SPECTRAmax PLUSプレートリーダー(カリフォルニア州サニーベール、Molecular Devices)を使用して450nmで測定した。読取値をDMSO処理細胞に対して正規化し、最大半量阻害濃度(IC50)をGraphPad Prism 5ソフトウェア(カリフォルニア州ラホヤ、GraphPad Software)を使用して非線形回帰(4つのパラメータを可変勾配にシグモイドフィッティング、最小二乗フィット、制約条件なし)分析により計算した。
【０４５０】
CellTiter-Gloアッセイ(浮遊細胞)では、CellTiter-Glo(登録商標)試薬100μlを各ウェルに加えた後、プレートを室温で10〜20分間インキュベートした。発光シグナルをTecan Infinite M1000マルチモードマイクロプレートリーダー(ノースカロライナ州モリスビル、Tecan)を使用して測定した。読取値をDMSO処理細胞に対して正規化し、IC50をGraphPad Prism 5ソフトウェアを使用して非線形回帰(4つのパラメータを可変勾配にシグモイドフィッティング、最小二乗フィット、制約条件なし)分析により計算した。米国特許出願公開第2014/0256706号を参照。
【０４５１】
【表３】
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【０４５２】
実施例143
MDA-MB-231(ヒト乳がん)異種移植モデルを使用するインビボ有効性試験
MDA-MB-231のインビボ有効性実験(図1参照)では、SCIDマウス（Charles River）の背側に、腫瘍細胞5x106個を50% Matrigelと共に皮下注射し、マウス当たり腫瘍1箇所とした。異種移植腫瘍が平均100〜200mm3に到達したとき、マウスを、マウス6〜8匹の群にランダム化した。媒体対照(PEG200)または実験化合物を、指示された用量および期間で1日1回経口(p.o.)投与した。腫瘍のサイズおよび動物の体重を週2〜3回測定した。データを平均腫瘍量として表す。腫瘍量(mm3) = (AxB2)/2、ここでAおよびBはそれぞれ腫瘍の長さおよび幅(mm単位)である。統計分析をPrism(バージョン6.1、GraphPad)を使用して二元配置分散分析および独立両側t検定により行った。P＜0.05を統計的に有意とみなした。動物の体重も測定した。図2を参照。すべての動物実験をUniversity of Michigan Committee for Use and Care of Animalsのガイドラインに基づいて行った。
【０４５３】
本明細書において提供される方法、化合物、および組成物をこれで完全に説明したが、当業者であれば、本明細書において提供される方法、化合物、および組成物の範囲またはその任意の態様に影響を与えることなく、条件、製剤化、および他のパラメータの広範かつ等価な範囲内でこれらを実行することができることを理解するであろう。
【０４５４】
本明細書において引用されるすべての特許、特許出願、および刊行物は、参照によりその全体が本明細書に完全に組み入れられる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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