(57)【要約】式Ａ−Ｉ及びＢ−Ｉの化合物、当該化合物を含む組成物、当該化合物の作製方法、ならびにそれらの使用方法が開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ−Ｉの化合物、
【化１】
2019507114.tif 000030
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体であって、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ１が、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、ハロであり、
Ｒ１の前記置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される、前記化合物。
【請求項２】
前記化合物が、式Ａ−ＩＩの化合物、
【化２】
2019507114.tif 000031
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体であり、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ１が、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ１の前記置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１が、任意に置換されたアリールであり、Ｒ１の前記置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、ハロ、アルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４が、独立して、直接結合またはアルキレンであり、各Ｒ５が、独立して、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１が、任意に置換されたアリールであり、Ｒ１の前記置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、フルオロ、クロロ、メチル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４が、独立して、直接結合またはメチレンであり、各Ｒ５が、独立して、水素、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素またはメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１が、任意に置換されたフェニルであり、Ｒ１の前記置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、フルオロ、クロロ、メチル、ｔｅｒｔブチル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４が、独立して、直接結合またはメチレンであり、各Ｒ５が、独立して、水素、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素またはメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、式Ａ−ＩＩＩの化合物、
【化３】
2019507114.tif 000032
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体であり、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
各Ｑ１が、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアキル、任意に置換されたアリール  −Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換され、
ｎが、０〜３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、
【化４】
2019507114.tif 000033
2019507114.tif 000034
からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｂ−Ｉの化合物、
【化５】
2019507114.tif 000035
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体であって、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ１が、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、ハロであり、
Ｒ１の前記置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される、前記化合物。
【請求項９】
前記化合物が、式Ｂ−ＩＩの化合物、
【化６】
2019507114.tif 000036
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体であり、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ１が、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ１の前記置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１が、任意に置換されたアリールであり、Ｒ１の前記置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、ハロ、アルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４が、独立して、直接結合またはアルキレンであり、各Ｒ５が、独立して、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルである、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１が、任意に置換されたフェニルであり、Ｒ１の前記置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、フルオロ、クロロ、メチル、ｔｅｒｔブチル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４が、独立して、直接結合またはメチレンであり、各Ｒ５が、独立して、水素、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素またはメチルである、請求項８〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、式Ｂ−ＩＩＩの化合物、
【化７】
2019507114.tif 000037
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体であり、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
各Ｑ１が、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換され、
ｎが、０〜３である、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化８】
2019507114.tif 000038
2019507114.tif 000039
からなる群から選択される、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、非経口または静脈内投与用に製剤化される、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、単一の単位剤形として製剤化される、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
がんの治療方法であって、がんを有する哺乳動物に、治療上有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
前記がんが、白血病である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記白血病が、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、または急性骨髄性白血病である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記白血病が、急性骨髄性白血病である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記白血病が、再発性、不応性、または従来の療法に耐性を示す、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
治療上有効量の別の第２の活性薬剤を投与することまたはサポートケア療法を施すことをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記第２の活性薬剤が、がん抗原に特異的に結合する治療抗体、造血成長因子、サイトカイン、抗がん剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、またはその薬理学的に活性な変異型もしくは誘導体である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の方法で用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１月８日出願の米国仮出願第６２／２７６，７６３号の優先権の利益を主張し、この開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
２．技術分野
がんを治療、予防、または管理するための、式Ａ−ＩまたはＢ−Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体が本明細書に提供される。化合物を含む薬学的組成物、ならびに化合物及び組成物の使用の方法もまた、提供される。ある種の実施形態では、本方法は、本明細書に提供される化合物を用いる、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含む、がんを治療、予防、または管理することを含む。ある種の実施形態では、本方法は、本明細書に提供される化合物を用いて、急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群を含む、がんを治療、予防、または管理することを含む。
【背景技術】
【０００３】
３．背景技術
３．１  がん及び他の疾患の病理生物学
がんは、主に、所与の正常組織に由来する異常細胞の数の増加、隣接組織へのこれらの異常細胞による侵入、または局所リンパ節及び遠位部位への悪性細胞のリンパ節もしくは血液由来の蔓延（転移）により特徴付けられる。臨床データ及び分子生物学的研究は、がんが、わずかな前新生物変化から開始される多段階のプロセスであり、ある特定の条件下で新生組織形成へと進行し得ることを示している。新生物病変は、特に、新生物細胞が宿主の免疫監視を回避する条件下で、クローン的に発生し、侵入、成長、転移、及び異質化の増大する能力を発達させ得る。Ｒｏｉｔｔ，Ｉ．，Ｂｒｏｓｔｏｆｆ，Ｊ  ａｎｄ  Ｋａｌｅ，Ｄ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７．１−１７．１２（３ｒｄ  ｅｄ．，Ｍｏｓｂｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，１９９３）。
【０００４】
医学文献に詳細に記載されている莫大な種類のがんが存在する。例としては、肺、結腸、直腸、前立腺、乳房、脳、及び腸の癌が挙げられる。がんの発生率は、一般集団が老齢化するにつれて、新しいがんが発生するにつれて、及び罹患しやすい人口（例えば、ＡＩＤＳに感染した人々または日光を過剰に浴びた人々）が増えるにつれて、上昇し続けている。しかしながら、がんの治療の選択肢は限られている。例えば、血液がん（例えば、多発性骨髄腫）の症例では、特に、従来の化学療法が失敗し、骨髄移植が選択肢とならないとき、利用可能な治療選択はほとんどない。したがって、がん患者を治療するために使用することができる新しい方法及び組成物に対する多大な需要が存在する。
【０００５】
多くの種類のがんは、血管新生として知られるプロセスである新しい血管の形成と関連している。腫瘍誘導性の血管新生に関与する機構のいくつかは解明されている。これらの機構のうちの最も直接的なものは、腫瘍細胞による血管新生特性を有するサイトカインの分泌である。これらのサイトカインの例としては、酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子（ａ−ＦＧＦ、ｂ−ＦＧＦ）、アンギオゲニン、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、及びＴＮＦ−αが挙げられる。あるいは、腫瘍細胞は、プロテアーゼの産生及びいくつかのサイトカインが貯蔵されている（例えば、ｂ−ＦＧＦ）細胞外マトリックスのその後の破壊により、血管新生ペプチドを放出することができる。血管新生はまた、炎症細胞（特に、マクロファージ）の動員及び血管新生サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ｂ−ＦＧＦ）のそれらからのその後の放出を介して、間接的に誘導することもできる。
【０００６】
様々な他の疾患及び障害はまた、望ましくない血管新生に関連付けられるか、またはそれにより特徴付けられる。例えば、増強されたまたは無調節な血管新生は、眼血管新生疾患、脈絡膜血管新生疾患、網膜血管新生疾患、ルベオーシス（隅角部の血管新生）、ウイルス性疾患、遺伝的疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、及び自己免疫性疾患が含まれるが、これらに限定されない、いくつかの疾患及び病的症状に関係しているとみなされてきた。このような疾患及び疾病の例としては、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、関節炎及び増殖性硝子体網膜症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００７】
したがって、血管新生を抑制したり、ＴＮＦαを含む特定のサイトカインの産生を阻止したりすることができる化合物は、様々な疾患及び症状の治療及び予防に有用であり得る。
【０００８】
３．２  がんを治療する方法
現行のがん療法は、患者の腫瘍性細胞を根絶するための外科手術、化学療法、ホルモン療法、及び／または放射線治療を含み得る（例えば、Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ，１９９８，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．３，Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｆｅｄｅｒｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  １２，Ｓｅｃｔｉｏｎ  ＩＶを参照のこと）。近年、がん療法はまた、生物学的療法または免疫療法も含み得る。これらのアプローチはすべて、患者にとって顕著な欠点を伴う。例えば、外科手術は、患者の健康によっては禁忌となり得るか、または患者にとって許容し得ないものとなり得る。さらに、外科手術では、腫瘍性組織を完全に除去し得ない可能性もある。放射線療法は、腫瘍性組織が放射線に対して正常組織よりも高い感受性を示す場合にのみ効果的である。放射線療法はまた、深刻な副作用を誘発することがしばしばある。ホルモン療法は、単剤として施されることが稀である。ホルモン療法は、効果的であり得るが、それは、他の治療によってがん細胞の大部分を除去した後に、がんの再発を予防するまたは遅延させるために用いられることが多い。生物学的療法及び免疫療法は、数が限られており、発疹もしくは腫脹、発熱、悪寒、及び疲労を含むインフルエンザ様症状、消化管異常、またはアレルギー反応のような副作用を生じ得る。
【０００９】
化学療法に関しては、がんの治療に利用可能な様々な化学療法剤が存在する。がん化学療法剤の大部分は、デオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆体の生合成を阻害してＤＮＡ複製及び付随する細胞分裂を妨害することにより直接的または間接的のいずれかでＤＮＡ合成を阻害することによって作用する。Ｇｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄ．（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。
【００１０】
様々な化学療法剤が利用可能であるにもかかわらず、化学療法には多くの欠点がある。Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．３，Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｆｅｄｅｒｍａｎ，ｅｄｓ．，ｃｈ．１２，ｓｅｃｔ．１０，１９９８。ほぼすべての化学療法剤は毒性があり、化学療法は、重度の吐き気、骨髄抑制、及び免疫抑制を含む、重大で、かつしばしば危険な副作用を引き起こす。さらに、化学療法剤の組み合わせを投与しても、多くの腫瘍細胞は、化学療法剤に対して耐性であるかまたは耐性を生じる。実際、治療プロトコルに使用した特定の化学療法剤に対して耐性があるそれらの細胞は、それらの薬剤が特定の治療に使用した薬剤の機序と異なる機序により作用する場合であっても、他の薬物に耐性があることが判明することが多い。この現象は、多面的薬剤耐性または多剤耐性と称される。薬剤耐性のために、多くのがんは、標準的な化学療法治療プロトコルに不応性であることが判明しているか、または不応性となる。
【００１１】
望ましくない血管新生に関連付けられるか、またはそれにより特性付けられる他の疾患または症状もまた、治療が困難である。しかしながら、プロタミン、ヘパリン、及びステロイドのようないくつかの化合物は、ある特定の疾患の治療に有用であるとの提案がなされている。Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２９７：３０７（１９８２）；Ｆｏｌｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２１：７１９（１９８３）；ならびに米国特許第５，００１，１１６号及び同第４，９９４，４４３号。
【００１２】
外科手術、放射線療法、化学療法、及びホルモン療法のような標準的な治療に不応性である疾患を含む、がんならびに他の疾患及び症状を、従来療法に伴う毒性及び／または副作用を軽減または回避しつつ、治療、予防、及び管理する安全かつ有効な方法が、依然としてかなり必要とされている。
【発明の概要】
【００１３】
４．発明の概要
固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むがんを治療する際の、化合物、当該化合物を含有する薬学的組成物、及びそれらの使用方法が本明細書に提供される。一実施形態では、本明細書に提供される組成物及び方法で用いる化合物は、式Ａ−Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体（化合物Ａ）、あるいは式Ｂ−Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体（化合物Ｂ）である。
【００１４】
ある種の実施形態では、式Ａ−Ｉの化合物、
【化１】
2019507114.tif 000002
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体（化合物Ａ）が本明細書に提供され、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ１が、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、ハロであり、
Ｒ１の置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される。
【００１５】
他の実施形態では、式Ｂ−Ｉの化合物、
【化２】
2019507114.tif 000003
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体（化合物Ｂ）が本明細書に提供され、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ１が、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、ハロであり、
Ｒ１の置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される。
【００１６】
一態様では、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含む、がんを治療する際の、化合物Ａまたは化合物Ｂを含有する薬学的組成物、及びそれらの使用方法が本明細書に提供される。
【００１７】
一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ａ−Ｉの化合物である。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ａ−Ｉの化合物の互変異性体である。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ａ−Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ａ−Ｉの化合物の溶媒和物である。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ａ−Ｉの化合物の水和物である。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ａ−Ｉの化合物のクラスレートである。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ａ−Ｉの化合物のアイソトポログである。
【００１８】
一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ｂ−Ｉの化合物である。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ｂ−Ｉの化合物の互変異性体である。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ｂ−Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ｂ−Ｉの化合物の溶媒和物である。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ｂ−Ｉの化合物の水和物である。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ｂ−Ｉの化合物のクラスレートである。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ｂ−Ｉの化合物のアイソトポログである。
【００１９】
有効濃度の本明細書に提供される1つ以上の化合物を含有し、任意に、少なくとも１つの薬学的担体を含む、適切な経路及び手段による投与のために製剤化された薬学的組成物も提供される。
【００２０】
一実施形態では、薬学的組成物は、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含む、がんの治療に有効な量を送達する。一実施形態では、薬学的組成物は、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含む、がんの予防に有効な量を送達する。一実施形態では、薬学的組成物は、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含む、がんの緩和に有効な量を送達する。
【００２１】
また、療法剤、例えば、がんまたはその症状に対して活性を有する別の薬学的薬剤と組み合わせて、本明細書に提供される１つ以上の化合物または組成物を用いた併用療法が本明細書に提供される。本方法の範囲内に療法の例としては、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、免疫療法、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書に提供される化合物または組成物は、上述の療法剤のうちの１つ以上の投与と同時に、その投与前に、またはその投与後に、投与され得る。本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂ及び上述の薬剤のうちの１つ以上を含む薬学的組成物もまた、提供される。
【００２３】
ある種の実施形態では、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含む、がん、またはそれらの１つ以上の症状もしくは病因を治療、予防、または改善する方法が本明細書に提供される。ある種の実施形態では、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含む、がん、またはそれらの１つ以上の症状もしくは病因を治療する方法が本明細書に提供される。ある種の実施形態では、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含む、がん、またはそれらの１つ以上の症状もしくは病因を予防する方法が本明細書に提供される。ある種の実施形態では、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含む、がん、またはそれらの１つ以上の症状もしくは病因を改善する方法が本明細書に提供される。ある種の実施形態では、血液由来腫瘍は、白血病である。ある種の実施形態では、本明細書に提供される方法は、白血病の様々な形態、例えば、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病を治療する方法を含む。ある種の実施形態では、本明細書に提供される方法は、白血病の様々な形態、例えば、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病を予防する方法を含む。ある種の実施形態では、本明細書に提供される方法は、白血病の様々な形態、例えば、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病を管理する方法を含む。本明細書に提供される方法は、再発性、難治性、または抵抗性である白血病の治療を含む。本明細書に提供される方法は、再発性、難治性、または抵抗性である白血病の予防を含む。本明細書に提供される方法は、再発性、難治性、または抵抗性である白血病の管理を含む。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、急性骨髄性白血病を治療する方法を含む。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、急性骨髄性白血病を予防する方法を含む。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、急性骨髄性白血病を管理する方法を含む。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、骨髄異形成症候群を治療する方法を含む。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、骨髄異形成症候群を予防する方法を含む。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、骨髄異形成症候群を管理する方法を含む。一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される疾患のうちのいずれかを治療、予防、及び／または改善する方法において使用され得る。
【００２４】
方法を実施する際に、治療上有効な濃度の化合物を含有する有効量の化合物または組成物は、治療される疾患または障害の症状を示す個体に投与される。量は、疾患または障害のうちの１つ以上の症状を緩和または解消するのに有効である。
【００２５】
薬学的組成物の成分の１つ以上を充填した１つ以上の容器を備える、薬学的パックまたはキットが、さらに提供される。医薬品または生物学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府機関が定めた形式の通知が、このような容器（複数可）に任意に付属し得、この通知は、ヒトへの投与に対する製造、販売の使用の政府機関による承認を表す。パックまたはキットは、投与様式、薬物投与の順序（例えば、別々に、連続して、または同時に）等に関する情報が標識され得る。
【００２６】
本明細書に記載される主題のこれらの及び他の態様は、以下の詳述への言及において明らかになろう。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
５．詳細な説明
化合物、方法、及び組成物は、以下の項に詳述されている。
【００２８】
５．１．定義
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。すべての特許、特許出願、公開出願、及び他の刊行物は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書の用語に複数の定義がある場合、別途記述されない限り、この項の定義が優先される。
【００２９】
「アルキル」は、不飽和を含まず、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、または１〜４個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分に結合した、炭素及び水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）等を指す。
【００３０】
「アルキレン」及び「アルキレン鎖」は、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン等を指す。アルキレン鎖は、鎖内の任意の２つの炭素を介して分子の残りに結合され得る。
【００３１】
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、２〜８個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖不飽和の二価ラジカルを指し、不飽和は、二重結合としてのみ存在し、二重結合が、鎖内のいずれか２つの炭素原子間で存在し得る、例えば、エテニレン、プロパ−１−エニレン、ブタ−２−エニレン等である。アルケニレン鎖は、鎖内のいずれか２つの炭素を介して分子の残りに結合され得る。
【００３２】
「アルコキシ」は、式−ＯＲを有する基を指し、式中、Ｒは、アルキルまたはハロアルキルである。「任意に置換されたアルコキシ」は、式−ＯＲを有する基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義される、任意に置換されたアルキルである。
【００３３】
「アミノ」は、式−ＮＲ’Ｒ’’を有するラジカルを指し、式中、Ｒ’及びＲ’ ’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルである。「任意に置換されたアミノ」は、式−ＮＲ’Ｒ’’を有するラジカルを指し、式中、Ｒ’及びＲ’’のうちの１つまたはその両方は、本明細書に定義される、任意に置換されたアルキルである。
【００３４】
「アリール」は、炭素環式環系の基を指し、単環、二環、三環、四環、Ｃ６−Ｃ１８環系を含み、環のうちの少なくとも１つが芳香族である。アリールは、完全に芳香族であり得、これらの例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、アセナフチレニル、アズレニル、フルオレニル、インデニル、及びピレニルである。アリールはまた、非芳香族環と組み合わせて、芳香族環も含有し得、これらの例は、アセナフテン、インデン、及びフルオレンである。
【００３５】
「シクロアルキル」は、炭素及び水素原子のみからなる安定した一価単環または二環炭化水素基を指し、飽和される３〜１０個の炭素原子を有し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル、ノルボルナン、ノルボルネン、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクタン等である。
【００３６】
「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００３７】
「ハロアルキル」は、アルキル基、ある種の実施形態では、Ｃ１−６アルキル基を指し、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられる。このような基としては、クロロメチル、トリフルオロメチル  １−クロロ−２−フルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロプロピル、２−フルオロプロパン−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，３−ジフルオロ−２−メチルプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、（トリフルオロメチル）シクロプロピル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、及び２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、炭素原子、ならびに窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子からなる、安定した３〜１５員非芳香族環ラジカルを指す。一実施形態では、複素環式環系ラジカルは、単環、二環、三環、または四環の環系であり得、縮合または架橋環系を含み得、複素環式環系ラジカルにおける窒素または硫黄原子は、任意に酸化され得、窒素原子は、任意に四級化され得、ヘテロシクリルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和され得る。複素環式環系は、安定した化合物の作製をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子で主な構造に結合され得る。例示的な複素環式ラジカルには、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、キヌクリジニル、オクタヒドロキノリジニル、デカヒドロキノリジニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、イソインドリニル、インドリニル等が含まれる。
【００３９】
「ヘテロアリール」は、芳香族である、上記に定義される、ヘテロシクリル基を指す。ヘテロアリール基としては、モノシクリル、ビシクリル、及びトリシクリル基が挙げられるが、これらに限定されず、安定した化合物の作製をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子で主な構造に結合され得る。このようなヘテロアリール基の例としては、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チエニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
「ＩＣ５０」は、本明細書に記載される、インビトロまたは細胞系アッセイのうちのいずれかを介して測定した細胞成長または増殖等の最大反応の５０％の阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度、または投与量を指す。
【００４１】
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある、化合物の異性体形態を指す。異性体形態の濃度は、化合物が見出される環境に応じて異なり、例えば、当該化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水溶液中にあるのかどうかに応じて異なり得る。例えば、水溶液において、ピラゾールは、以下の異性体形態を示し得、これらは、互いの互変異性体と称される。
【化３】
2019507114.tif 000004
【００４２】
当業者には容易に理解されるように、多種多様な官能基及び他の構造が、互変異性を示し得、化合物Ａまたは化合物Ｂのすべての互変異性体は、本発明の範囲内にある。
【００４３】
薬学的に許容される塩としては、限定されるものではないが、アミン塩（限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン、及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェンエチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチル−ベンズイミダゾール、ジエチルアミン、及び他のアルキルアミン、ピペラジン、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等）；アルカリ金属塩（限定されるものではないが、リチウム、カリウム、及びナトリウム等）；アルカリ土類金属塩（限定されるものではないが、バリウム、カルシウム、及びマグネシウム等）；遷移金属塩（限定されるものではないが、亜鉛等）；ならびに他の金属塩（限定されるものではないが、リン酸水素ナトリウム及びリン酸二ナトリウム等）が挙げられ、さらには、限定されるものではないが、鉱酸の塩（限定されるものではないが、塩酸塩及び硫酸塩等）；ならびに有機酸の塩（限定されるものではないが、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、フマル酸塩、及び有機スルホン酸塩等）も挙げられる。
【００４４】
本明細書で使用される場合、特に指定のない限り、「水和物」という用語は、本明細書に提供される化合物またはその塩であって、非共有結合性の分子間力によって結合した水の化学量論的量または非化学量論的量をさらに含むことを意味する。
【００４５】
本明細書で使用される場合、特に指定のない限り、「溶媒和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子が本明細書に提供される化合物に会合することから形成される溶媒和物を意味する。「溶媒和物」という用語は、水和物（例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物等）を含む。
【００４６】
本明細書に別途記述されて具体的に記載されない限り、置換は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基のいずれの原子にも生じ得ることを理解されたい。
【００４７】
いずれかの所与の置換基の数が特定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、１つ以上の同じまたは異なるハロゲンを含んでもよい。
【００４８】
本明細書に記載される基が、アルキル基を例外として、「置換された」と言われる場合に、それらは、任意の適切な置換基（複数可）で置換され得る。置換基の例示的な例は、本明細書に開示される例示的な化合物及び実施形態に見出されるもの、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルフィニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アリールオキシアミン、アラルコキシアミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；酸素（＝Ｏ）；Ｂ（ＯＨ）２、Ｏ（アルキル）アミノカルボニル；シクロアルキル（単環もしくは融合もしくは非融合多環式であり得る）（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル）、またはヘテロシクリル（単環もしくは融合もしくは非融合多環式であり得る）（例えば、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、もしくはチアジニル）；単環もしくは融合もしくは非融合多環式アリールもしくはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）アリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；及びヘテロシクリルアルコキシである。本明細書に記載されるアルキル基が、「置換された」と言われる場合、それらは、本明細書に開示される例示的な化合物及び実施形態に見出される、任意の置換基（複数可）、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルフィニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アリールオキシアミン、アラルコキシアミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；Ｂ（ＯＨ）２、またはＯ（アルキル）アミノカルボニルで置換され得る。
【００４９】
別途具体的に記載されない限り、化合物が、代替の互変異性体、位置異性体、及び／または立体異性体の形態をとり得る場合には、すべての代替の異性体が、特許請求される主題の範囲内に包含されることが意図されている。例えば、化合物が２つの互変異性体形態のうちの１つを有するとして記載される場合には、両方の互変異性体が本明細書に包含されることが意図される。
【００５０】
したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であってもよく、または立体異性体またはジアステレオマーの混合物であってもよい。
【００５１】
本明細書に提供される化合物はキラル中心を含み得ることを理解されたい。このようなキラル中心は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）のいずれかの立体配置を有していてもよく、またはそれらの混合物であってもよい。本明細書に提供される化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受け得ることを理解されたい。したがって、当業者であれば、その（Ｒ）型の化合物の投与が、インビボでエピマー化を受ける化合物にとって、その（Ｓ）型の化合物の投与と同等であることを認識するであろう。
【００５２】
光学活性の（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、またはキラル固定相上のクロマトグラフィー等の従来技術を用いて分解され得る。
【００５３】
本明細書中の説明で、化学名と化学構造との間に何らかの不一致がある場合、この構造が優先される。
【００５４】
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、治療される疾患または状態に関連する症状の重症度を緩和または低減することを指す。
【００５５】
「予防」という用語は、特定の疾患または障害の症状の阻害を含む。いくつかの実施形態では、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含む、がんの家族歴を有する患者は、予防レジメンの候補である。一般に、「予防すること」という用語は、特に、固体腫瘍及び血液由来腫瘍を含む、がんのリスクがある患者に、症状の発症前の薬物の投与を指す。
【００５６】
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、「管理すること」という用語は、特定の疾患または病態を患っている患者における特定の疾患または病態の再発を防止すること、疾患または病態を患っている患者が寛解期のままでいる時間を長期化すること、患者の死亡率を低減すること、及び／または管理されている疾患もしくは病態に関連する症状の重症度の低減もしくは回避を維持することを包含する。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「対象」は、動物、典型的にはヒト患者等のヒトを含む哺乳動物である。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「腫瘍」という用語は、悪性または良性にかかわらず、すべての腫瘍性細胞成長及び増殖、ならびにすべての前癌性及び癌性細胞及び組織を指す。「腫瘍性」は、本明細書で使用される場合、悪性または良性にかかわらず、細胞に異常な成長をもたらす、調節されていない細胞または制御されていない細胞成長の任意の形態を指す。したがって、「腫瘍性細胞」には、調節されていないまたは制御されていない細胞成長を有する悪性及び良性細胞が含まれる。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「血液悪性腫瘍」は、体内の血液形成及び免疫系−骨髄及びリンパ組織のがんを指す。このようながんには、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、及び骨髄腫が含まれる。一実施形態では、骨髄腫は、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、白血病は、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、成人Ｔ細胞白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞性白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性障害、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ヒトリンパ向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ  １）白血病、肥満細胞症、またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫、小非切断細胞リンパ腫、ヒトリンパ向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）白血病／リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞／組織球リッチ大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、変形性リンパ腫、縦隔原発（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、リヒターの変換、節性辺縁帯リンパ腫、またはＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態では、血液がんは、例えば、ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、または辺縁帯リンパ腫を含む、緩慢性リンパ腫である。
【００６０】
「白血病」という用語は、血液形成組織の悪性腫瘍を指す。白血病としては、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。白血病は、従来の療法に対して再発性、難治性、または耐性であり得る。
【００６１】
「骨髄異形成症候群」という用語は、血液の細胞成分（赤血球、白血球（リンパ球以外）、及び血小板（もしくはそれらの前駆細胞、巨核球））のうちの１つ以上の生成における異常を特徴とする血液学的状態を指し、これには、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴うＲＡ（ＲＡＲＳ）、過剰な芽細胞を有するＲＡ（ＲＡＥＢ）、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ）、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＵＤ）、未分類骨髄異形成症候群（ＭＤＳ−Ｕ）、単離されたｄｅｌ（５ｑ）の染色体異常に付随する骨髄異形成症候群、療法関連骨髄性腫瘍、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）が含まれる。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「前骨髄球性白血病」または「急性前骨髄球性白血病」は、細胞の骨髄細胞系における成熟血液細胞の欠損及び過剰な前骨髄球と呼ばれる未成熟細胞が存在する骨髄の悪性腫瘍を指す。それは、通常、１５番及び１７番染色体の領域の交換を特徴とする。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「急性リンパ芽球性白血病」としても既知である、「急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）」は、初期の非顆粒状白血球、またはリンパ球の異常な増殖及び発達により引き起こされた悪性疾患を指す。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「Ｔ細胞白血病」は、Ｔリンパ球またはＴ細胞と呼ばれるリンパ系のある特定の細胞が悪性である疾患を指す。Ｔ細胞は、通常、ウイルス感染細胞、外来細胞、及びがん細胞を攻撃し、免疫応答を調節する物質を生成することができる白血球である。
【００６５】
「再発した」という用語は、療法後に白血病の寛解があった患者において、骨髄に白血病細胞の復帰及び正常な血液細胞の減少がある状況を指す。
【００６６】
「不応性または耐性」という用語は、患者が、集中的な治療の後でさえ、彼らの骨髄に残留する白血病細胞がある環境を指す。
【００６７】
本明細書で使用される場合、及び別途指定されない限り、化合物の「治療上有効な量」、及び「有効量」は、治療される疾患または障害に付随する１つ以上の症状を遅延させるまたは最小限に抑えるために、疾患の治療、予防、及び／または管理において治療的有用性を提供するのに十分な量を指す。「治療上有効な量」及び「有効量」という用語は、全療法を改善し、疾患もしくは障害の症状もしくは原因を低減または回避する、または別の治療剤の治療効果を増強させる量を包含し得る。
【００６８】
「共投与」及び「組み合わせて」という用語は、２つの治療剤（例えば、本明細書に提供される化合物及び別の抗がん剤）を、同時に、一斉に、または特定の時間制限がなく連続して投与することを含む。一実施形態では、両方の薬剤は、細胞内または患者の体内に同時に存在するか、または生物学的もしくは治療効果を同時に発揮する。一実施形態では、２種の治療薬剤は、同じ組成物または単位剤形中にある。別の実施形態では、２種の治療薬剤は、別の組成物または単位剤形中にある。
【００６９】
「サポートケア剤」という用語は、式Ｉの化合物での治療からの有害な効果を治療、予防、または管理する任意の物質を指す。
【００７０】
「生物学的療法」という用語は、臍帯血、幹細胞、成長因子等の生物学的治療剤の投与を指す。
【００７１】
「約」という用語は、本明細書で使用される場合、特に指定のない限り、その用語によって修飾される値を１０％上回るまたは下回る値を指す。例えば、「約１０ｍｇ／ｍ２」という用語は、９ｍｇ／ｍ２〜１１ｍｇ／ｍ２の範囲を意味する。
【００７２】
「抗がん剤」は、代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロ−ウラシル、メトトレキサート、フルダラビン）、抗微小管剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン等のビンカアルカロイド；パクリタキセル、ドセタセル等のタキサン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン、カルマスティン、ビスクロロエチルニトロソ尿素及びヒドロキシ尿素等のニトロソ尿素）、プラチナ製剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ＪＭ−２１６、またはサトラプラチン、ＣＩ−９７３）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン）、抗腫瘍抗生物質（例えば、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、カンプトセシン）、抗血管新生剤（例えば、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、ベバシズマブ）、もしくは任意の他の細胞毒性剤（リン酸エストラムスチン、プレドニムスチン）、ホルモン剤もしくはホルモンアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニストもしくは部分アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、チェックポイント阻害剤、及び放射線治療を指す。
【００７３】
本明細書で使用される場合、全生存（ＯＳ）は、臨床試験におけるランダム化から任意の原因による死亡までの時間を意味する。本明細書で使用される場合、無増悪生存率（ＰＦＳ）は、臨床試験におけるランダム化から進行または死亡までの時間を意味する。本明細書で使用される場合、無事象生存（ＥＦＳ）は、研究登録から、疾患の増悪を含む任意の治療の失敗、任意の理由における治療の中止、または死亡までの時間を意味する。本明細書で使用される場合、全奏功率（ＯＲＲ）は、完全及び部分的な応答を達成する患者の割合の合計を意味する。本明細書で使用される場合、奏功期間（ＤｏＲ）は、応答の達成から再発または疾患の増悪までの時間である。
【００７４】
本出願における任意の参照文献の引用または識別は、そのような参照が本出願に対して先行技術であるという承認として解釈されるべきではない。
【００７５】
本明細書で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸、及び他の化合物に対する略語は、特に指示されない限り、それらの共通使用、認識された略語、または生化学命名に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会に準じる（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７２、１１：９４２−９４４を参照のこと）。
【００７６】
５．２．化合物
ある種の実施形態では、式Ａ−Ｉの化合物、
【化４】
2019507114.tif 000005
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体が本明細書に提供され、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ１が、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、ハロであり、
Ｒ１の置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される。
【００７７】
一実施形態では、式Ａ−ＩＩの化合物、
【化５】
2019507114.tif 000006
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体が本明細書に提供され、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ１が、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ１の置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される。
【００７８】
一実施形態では、化合物は、式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩを有し、式中、Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１が、任意に置換されたアリールであり、
Ｒ１の置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される。
【００７９】
一実施形態では、化合物は、式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩを有し、式中、Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、または任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ１の置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、ハロ、アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、または−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４が、独立して、直接結合またはアルキレンであり、各Ｒ５が、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される。
【００８０】
一実施形態では、化合物は、式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩを有し、式中、Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジニル、または任意に置換されたピリジルであり、Ｒ１の置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、ハロ、アルキル、−Ｒ４ＯＲ５、または−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４が、独立して、直接結合またはアルキレンであり、各Ｒ５が、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはｉｉ）Ｒ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリル環を形成する。
【００８１】
一実施形態では、化合物は、式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩを有し、Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、式中、Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジニル、または任意に置換されたピリジルであり、Ｒ１の置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、ブロモ、フルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔブチル  トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、メトキシエトキシ、イソプロピルオキシエトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、またはピペリジニルである。
【００８２】
一実施形態では、化合物は、式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩを有し、式中、Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１が、任意に置換されたアリールであり、Ｒ１の置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、ハロ、アルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４が、独立して、直接結合またはアルキレンであり、各Ｒ５が、独立して、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
【００８３】
一実施形態では、化合物は、式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩを有し、式中、Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１が、任意に置換されたアリールであり、Ｒ１の置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、フルオロ、クロロ、メチル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４が、独立して、直接結合またはメチレンであり、各Ｒ５が、独立して、水素、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素またはメチルである。
【００８４】
一実施形態では、化合物は、式Ａ−Ｉまたは式Ａ−ＩＩを有し、式中、Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１が、任意に置換されたフェニルであり、Ｒ１の置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、フルオロ、クロロ、メチル、ｔｅｒｔブチル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４が、独立して、直接結合またはメチレンであり、各Ｒ５が、独立して、水素、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素またはメチルである。
【００８５】
一実施形態では、式Ａ−ＩＩＩの化合物、
【化６】
2019507114.tif 000007
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体が本明細書に提供され、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
各Ｑ１が、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール  −Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換され、
ｎが、０〜３である。
【００８６】
一実施形態では、式Ａ−ＩＩＩの化合物が本明細書に提供され、式中、Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつＱ１が、アルキルまたはハロである。別の実施形態では、式Ａ−ＩＩＩの化合物が本明細書に提供され、式中、ＲがＨであり、かつＱ１がハロである。一実施形態では、式Ａ−ＩＩＩの化合物が本明細書に提供され、式中、ＲがＨであり、かつＱ１が、フルオロまたはクロロである。
【００８７】
一実施形態では、式Ａ−ＩＶの化合物、
【化７】
2019507114.tif 000008
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは多形体が本明細書に提供され、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｑ２が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
【００８８】
一実施形態では、本明細書における化合物は、式Ａ−ＩＶの化合物であり、式中、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｑ２が、水素、ハロ、アルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、または−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ４が、独立して、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ５が、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｑ２が、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、またはｐ−フルオロフェニルである。
【００８９】
一実施形態では、本明細書における化合物は、式Ａ−ＩＶの化合物であり、式中、Ｒが、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｑ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦである。
【００９０】
一実施形態では、式Ａ−Ｖの化合物、
【化８】
2019507114.tif 000009
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは多形体が本明細書に提供され、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｑ３及びＱ４が、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
【００９１】
一実施形態では、本明細書における化合物は、式Ａ−Ｖの化合物であり、式中、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｑ４及びＱ３が、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ４ＯＲ５、または−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ４が、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ５が、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルである。いくつかのこのような実施形態では、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｑ４及びＱ３が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、メチル、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−ＮＨＣＨ３である。
【００９２】
一実施形態では、本明細書における化合物は、式Ａ−Ｖの化合物であり、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、式中、Ｑ４が水素であり、Ｑ３が、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、または−Ｒ４ＯＲ５であり、Ｒ４が、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ５が、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルである。
【００９３】
一実施形態では、式Ａ−ＶＩの化合物、
【化９】
2019507114.tif 000010
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは多形体が本明細書に提供され、
式中、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｑ４及びＱ５が、それぞれ独立して、水素，アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、または
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される。
【００９４】
一実施形態では、本明細書における化合物は、式Ａ−ＶＩの化合物であり、式中、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｑ４及びＱ５が、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、または−Ｒ４ＯＲ５であり、Ｒ４が、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ５が、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかのこのような実施形態では、Ｑ４及びＱ５が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル、−ＣＦ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−モルホリニル、ピペリジル、モルホリニル、−ＣＨ２−モルホリニル、または−Ｏ（ＣＨ２）２−４，４−ジフルオロ−１−ピペリジルである。
【００９５】
一実施形態では、式Ａ−ＶＩＩの化合物、
【化１０】
2019507114.tif 000011
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは多形体が本明細書に提供され、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｑ５が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、または
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される。
【００９６】
一実施形態では、本明細書における化合物は、式Ａ−ＶＩＩの化合物であり、式中、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｑ５が、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、または−Ｒ４ＯＲ５であり、Ｒ４が、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ５が、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかのこのような実施形態では、Ｑ５が、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ピペリジル、モルホリニル、−ＣＨ２−モルホリニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、または−Ｏ（ＣＨ２）２−４，４−ジフルオロ−１−ピペリジルである。
【００９７】
一実施形態では、式Ａ−ＶＩＩＩの化合物、
【化１１】
2019507114.tif 000012
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは多形体が本明細書に提供され、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｑ２及びＱ５が、それぞれ独立して、水素，アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、６員ヘテロシクリルを形成する。
【００９８】
一実施形態では、本明細書における化合物は、式Ａ−ＶＩＩＩの化合物であり、式中、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｑ２及びＱ５が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、ｐ−フルオロフェニル、シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）２−４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル、−ＳＣＦ３、モルホリニル、ピペリジル、またはＣＨ２−モルホリニルである。
【００９９】
一実施形態では、式Ａ−ＩＸの化合物、
【化１２】
2019507114.tif 000013
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは多形体が本明細書に提供され、式中、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
各Ｑ１が、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９、またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Ｒ５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基が、それぞれ独立して、１〜３つのＱ１基で任意に置換され、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、またはハロから選択され、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであり、
Ｒ８が、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９が、アルキルまたはアリールであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
ｔが、１または２であり、
ｎが、０〜３である。
【０１００】
一実施形態では、本明細書における化合物は、式Ａ−ＩＸの化合物であり、式中、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、各Ｑ１が、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｑ１が、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、またはシクロプロピルである。
【０１０１】
一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、
【化１３】
2019507114.tif 000014
2019507114.tif 000015
からなる群から選択される。
【０１０２】
一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、Ａ−ＩＩＩ、Ａ−ＩＶ、Ａ−Ｖ、Ａ−ＶＩ、Ａ−ＶＩＩ、Ａ−ＶＩＩＩ、またはＡ−ＩＸの化合物の互変異性体である。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、Ａ−ＩＩＩ、Ａ−ＩＶ、Ａ−Ｖ、Ａ−ＶＩ、Ａ−ＶＩＩ、Ａ−ＶＩＩＩ、またはＡ−ＩＸの化合物の薬学的に許容される塩である。いくつかのこのような実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、またはカルシウム塩である。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、Ａ−ＩＩＩ、Ａ−ＩＶ、Ａ−Ｖ、Ａ−ＶＩ、Ａ−ＶＩＩ、Ａ−ＶＩＩＩ、またはＡ−ＩＸの化合物の溶媒和物である。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、Ａ−ＩＩＩ、Ａ−ＩＶ、Ａ−Ｖ、Ａ−ＶＩ、Ａ−ＶＩＩ、Ａ−ＶＩＩＩ、またはＡ−ＩＸの化合物の水和物である。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、Ａ−ＩＩＩ、Ａ−ＩＶ、Ａ−Ｖ、Ａ−ＶＩ、Ａ−ＶＩＩ、Ａ−ＶＩＩＩ、またはＡ−ＩＸの化合物のクラスレートである。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、Ａ−ＩＩＩ、Ａ−ＩＶ、Ａ−Ｖ、Ａ−ＶＩ、Ａ−ＶＩＩ、Ａ−ＶＩＩＩ、またはＡ−ＩＸの化合物のアイソトポログである。
【０１０３】
他の実施形態では、式Ｂ−Ｉの化合物、
【化１４】
2019507114.tif 000016
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体が本明細書に提供され、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ１が、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、ハロであり、
Ｒ１の置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される。
【０１０４】
一実施形態では、式Ｂ−ＩＩの化合物、
【化１５】
2019507114.tif 000017
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体が本明細書に提供され、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ１が、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ１の置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される。
【０１０５】
一実施形態では、化合物は、式Ｂ−Ｉまたは式Ｂ−ＩＩを有し、式中、
Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ’が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１が、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたアリールであり、Ｒ１の置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される。
【０１０６】
一実施形態では、化合物は、式Ｂ−Ｉまたは式Ｂ−ＩＩを有し、式中、Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、または任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ１の置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、ハロ、アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、またはＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４が、独立して、直接結合またはアルキレンであり、各Ｒ５が、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される。
【０１０７】
一実施形態では、化合物は、式Ｂ−Ｉまたは式Ｂ−ＩＩを有し、式中、Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジニル、または任意に置換されたピリジルであり、Ｒ１の置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、ハロ、アルキル、−Ｒ４ＯＲ５、または−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４が、独立して、直接結合またはアルキレンであり、各Ｒ５が、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはｉｉ）Ｒ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリル環を形成する。
【０１０８】
一実施形態では、化合物は、式Ｂ−Ｉまたは式Ｂ−ＩＩを有し、式中、Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジニル、または任意に置換されたピリジルであり、Ｒ１の置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、ブロモ、フルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、メトキシエトキシ、イソプロピルオキシエトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、またはピペリジニルである。
【０１０９】
一実施形態では、化合物は、式Ｂ−Ｉまたは式Ｂ−ＩＩを有し、式中、Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１が、任意に置換されたアリールであり、Ｒ１の置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、ハロ、アルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４が、独立して、直接結合またはアルキレンであり、各Ｒ５が、独立して、水素，ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
【０１１０】
一実施形態では、化合物は、式Ｂ−Ｉまたは式Ｂ−ＩＩを有し、式中、Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１が、任意に置換されたアリールであり、Ｒ１の置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、フルオロ、クロロ、メチル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４が、独立して、直接結合またはメチレンであり、各Ｒ５が、独立して、水素、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素またはメチルである。
【０１１１】
一実施形態では、化合物は、式Ｂ−Ｉまたは式Ｂ−ＩＩを有し、式中、Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１が、任意に置換されたフェニルであり、Ｒ１の置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、フルオロ、クロロ、メチル、ｔｅｒｔブチル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４が、独立して、直接結合またはメチレンであり、各Ｒ５が、独立して、水素、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素またはメチルである。
【０１１２】
一実施形態では、式Ｂ−ＩＩＩの化合物、
【化１６】
2019507114.tif 000018
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体が本明細書に提供され、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
各Ｑ１が、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換され、
ｎが、０〜３である。
【０１１３】
一実施形態では、式Ｂ−ＩＩＩの化合物が本明細書に提供され、式中、Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’がＨであり、Ｑ１が、アルキルまたはハロである。別の実施形態では、式Ｂ−ＩＩＩの化合物が本明細書に提供され、式中、Ｒのうちの１つが、Ｈであり、もう一方が、任意に置換されたアルキルであり、Ｒ’がＨであり、Ｑ１がハロである。一実施形態では、式Ｂ−ＩＩＩの化合物が本明細書に提供され、式中、Ｒのうちの１つが、Ｈであり、もう一方が、任意に置換されたアルキルであり、Ｒ’がＨであり、Ｑ１がフルオロである。
【０１１４】
一実施形態では、式Ｂ−ＩＶの化合物、
【化１７】
2019507114.tif 000019
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは多形体が本明細書に提供され、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
Ｑ２が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
【０１１５】
一実施形態では、本明細書における化合物は、式Ｂ−ＩＶの化合物であり、式中、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、Ｑ２が、水素、ハロ、アルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、または−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ４が、独立して、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ５が、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、Ｑ２が、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、またはｐ−フルオロフェニルである。
【０１１６】
一実施形態では、本明細書における化合物は、式Ｂ−ＩＶの化合物であり、式中、Ｒが、独立して、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、Ｒ’が、独立して、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、Ｑ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦである。
【０１１７】
一実施形態では、式Ｂ−Ｖの化合物、
【化１８】
2019507114.tif 000020
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは多形体が本明細書に提供され、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
Ｑ３及びＱ４が、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
【０１１８】
一実施形態では、本明細書における化合物は、式Ｂ−Ｖの化合物であり、式中、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、Ｑ４及びＱ３が、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ４ＯＲ５、または−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ４が、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ５が、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。いくつかのこのような実施形態では、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、Ｑ４及びＱ３が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、メチル、ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−ＮＨＣＨ３である。
【０１１９】
一実施形態では、本明細書における化合物は、式Ｂ−Ｖの化合物であり、式中、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、Ｑ４が水素であり、Ｑ３が、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、または−Ｒ４ＯＲ５であり、Ｒ４が、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ５が、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルである。
【０１２０】
一実施形態では、式Ｂ−ＶＩの化合物、
【化１９】
2019507114.tif 000021
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは多形体が本明細書に提供され、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
Ｑ４及びＱ５が、それぞれ独立して、水素，アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、または
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される。
【０１２１】
一実施形態では、本明細書における化合物は、式Ｂ−ＶＩの化合物であり、式中、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、Ｑ４及びＱ５が、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、または−Ｒ４ＯＲ５であり、Ｒ４が、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ５が、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかのこのような実施形態では、Ｑ４及びＱ５が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル、−ＣＦ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−モルホリニル、ピペリジル、モルホリニル、−ＣＨ２−モルホリニル、または−Ｏ（ＣＨ２）２−４，４−ジフルオロ−１−ピペリジルである。
【０１２２】
一実施形態では、式Ｂ−ＶＩＩの化合物、
【化２０】
2019507114.tif 000022
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは多形体が本明細書に提供され、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
Ｑ５が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、または
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される。
【０１２３】
一実施形態では、本明細書における化合物は、式Ｂ−ＶＩＩの化合物であり、式中、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、Ｑ５が、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、または−Ｒ４ＯＲ５であり、Ｒ４が、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ５が、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかのこのような実施形態では、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｑ５が、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ピペリジル、モルホリニル、−ＣＨ２−モルホリニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、または−Ｏ（ＣＨ２）２−４，４−ジフルオロ−１−ピペリジルである。
【０１２４】
一実施形態では、式Ｂ−ＶＩＩＩの化合物、
【化２１】
2019507114.tif 000023
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは多形体が本明細書に提供され、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
Ｑ２及びＱ５が、それぞれ独立して、水素，アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、６員ヘテロシクリルを形成する。
【０１２５】
一実施形態では、本明細書における化合物は、式Ｂ−ＶＩＩＩの化合物であり、式中、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、Ｑ２及びＱ５が、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されたアリール、または−Ｒ４ＯＲ５であり、Ｒ４が、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ５が、水素、アルキル、またはハロアルキルである。いくつかのこのような実施形態では、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｑ２及びＱ５が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、ｐ−フルオロフェニル、シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）２−４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル、−ＳＣＦ３、モルホリニル、ピペリジル、またはＣＨ２−モルホリニルである。
【０１２６】
一実施形態では、式Ｂ−ＩＸの化合物、
【化２２】
2019507114.tif 000024
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、もしくは多形体が本明細書に提供され、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
各Ｑ１が、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９、またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、Ｒ５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基が、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、またはハロから選択される、１〜３つのＱ１基で任意に置換され、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであり、
Ｒ８が、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９が、アルキルまたはアリールであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
ｔが、１または２であり、
ｎが、０〜３である。
【０１２７】
一実施形態では、本明細書における化合物は、式Ｂ−ＩＸの化合物であり、式中、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、各Ｑ１が、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、各Ｑ１が、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、またはシクロプロピルである。
【０１２８】
一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、
【化２３】
2019507114.tif 000025
2019507114.tif 000026
からなる群から選択される。
【０１２９】
一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ｂ−Ｉ、Ｂ−ＩＩ、Ｂ−ＩＩＩ、Ｂ−ＩＶ、Ｂ−Ｖ、Ｂ−ＶＩ、Ｂ−ＶＩＩ、Ｂ−ＶＩＩＩ、Ｂ−ＩＸ、またはＢ−Ｘの化合物の互変異性体である。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ｂ−Ｉ、Ｂ−ＩＩ、Ｂ−ＩＩＩ、Ｂ−ＩＶ、Ｂ−Ｖ、Ｂ−ＶＩ、Ｂ−ＶＩＩ、Ｂ−ＶＩＩＩ、Ｂ−ＩＸ、またはＢ−Ｘの化合物の薬学的に許容される塩である。いくつかのこのような実施形態では、塩は、塩酸塩である。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ｂ−Ｉ、Ｂ−ＩＩ、Ｂ−ＩＩＩ、Ｂ−ＩＶ、Ｂ−Ｖ、Ｂ−ＶＩ、Ｂ−ＶＩＩ、Ｂ−ＶＩＩＩ、Ｂ−ＩＸ、またはＢ−Ｘの化合物の溶媒和物である。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ｂ−Ｉ、Ｂ−ＩＩ、Ｂ−ＩＩＩ、Ｂ−ＩＶ、Ｂ−Ｖ、Ｂ−ＶＩ、Ｂ−ＶＩＩ、Ｂ−ＶＩＩＩ、Ｂ−ＩＸ、またはＢ−Ｘの化合物の水和物である。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ｂ−Ｉ、Ｂ−ＩＩ、Ｂ−ＩＩＩ、Ｂ−ＩＶ、Ｂ−Ｖ、Ｂ−ＶＩ、Ｂ−ＶＩＩ、Ｂ−ＶＩＩＩ、Ｂ−ＩＸ、またはＢ−Ｘの化合物のクラスレートである。一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、式Ｂ−Ｉ、Ｂ−ＩＩ、Ｂ−ＩＩＩ、Ｂ−ＩＶ、Ｂ−Ｖ、Ｂ−ＶＩ、Ｂ−ＶＩＩ、Ｂ−ＶＩＩＩ、Ｂ−ＩＸ、またはＢ−Ｘの化合物のアイソトポログである。
【０１３０】
化合物のアイソトポログ
本明細書に提供される化合物の同位体が濃縮された類似体（「アイソトポログ」）もまた、本明細書に提供される。薬物動態（「ＰＫ」）、薬力学（「ＰＤ」）、及び毒性プロファイルを改善するために医薬品の同位体濃縮（例えば、重水素化）は、いくつかのクラスの薬物によって以前に実証されている。例えば、Ｌｉｊｉｎｓｋｙ  ｅｔ．ａｌ．，Ｆｏｏｄ  Ｃｏｓｍｅｔ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２０：３９３（１９８２）；Ｌｉｊｉｎｓｋｙ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，６９：１１２７（１９８２）；Ｍａｎｇｏｌｄ  ｅｔ．ａｌ．，Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．３０８：３３（１９９４）；Ｇｏｒｄｏｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．，１５：５８９（１９８７）；Ｚｅｌｌｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４３：４８７（１９９４）；Ｇａｔｅｌｙ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２７：３８８（１９８６）；Ｗａｄｅ  Ｄ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１１７：１９１（１９９９）を参照のこと。
【０１３１】
任意の特定の理論によって限定されるものではないが、薬物の同位体濃縮が、例えば、（１）望ましくない代謝産物を減少または除外するため、（２）親薬物の半減期を増加するため、（３）所望の効果を達成するために必要とされる投薬回数を減少するため、（４）所望の効果を達成するために必要な投与量を減少するため、（５）もし形成されるならば、活性代謝産物の形成を増加するため、ならびに／または（６）特定の組織における有害な代謝産物の生成を減少するため、及び／または併用療法が意図されるかどうかに関わらず、併用療法のためのより有効な薬物及び／もしくはより安全な薬物を作製するために使用することができる。
【０１３２】
その同位体の１つに関する原子の置換は、しばしば、化学反応の反応速度に変化を生じるであろう。この現象は、速度論的同位体効果（「ＫＩＥ」）として既知である。例えば、化学反応の律速ステップ（すなわち、最高の遷移状態エネルギーを持つステップ）においてＣ−Ｈ結合が破壊される場合、その水素と重水素の置換は、反応速度の減少を引き起こし、このプロセスは遅くなるであろう。この現象は、重水素速度論的同位体効果（「ＤＫＩＥ」）として既知である。（例えば、Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．１４，ｐｐ．１−３６（１９８５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．７７，ｐｐ．７９−８８（１９９９）を参照のこと）。
【０１３３】
ＤＫＩＥの規模は、Ｃ−Ｈ結合が破壊される所定の反応の速度と、重水素が水素と置換される同じ反応の速度比として表すことができる。ＤＫＩＥは、約１（同位体効果なし）から５０以上等の非常に大きい数までに及ぶことができ、重水素が水素と置換される場合、この反応は、５０倍以上緩徐であることができることを意味する。特定の理論によって制限されるものではないが、高いＤＫＩＥ値は、不確定な原理の結果であるトンネリングとして既知の現象に一部よるのかもしれない。トンネリングは、少量の水素原子に起因しており、またトンネリングが生じるのはプロトンを包含する遷移状態が、必要とされる活性化エネルギーの非存在下で時々形成することができるためである。重水素が水素よりも大きな質量を有しているので、この現象を受けている確率は統計的に非常に低い。
【０１３４】
トリチウム（「Ｔ」）は、研究、核融合炉、中性子発生装置、及び放射性医薬品において使用される水素の放射性同位体である。トリチウムは、核内に２個の中性子を有し、かつ３に近い原子量を有する水素原子である。それは、非常に低い濃度で環境において天然に生じ、最も一般には、Ｔ２Ｏとして見出される。トリチウムは緩徐に壊変し（半減期＝１２．３年）、ヒトの皮膚の外層を貫通できない低エネルギーベータ粒子を放出する。内部被曝は、この同位体と関係した主要なハザードであるが、未だ、多量に摂取しなければならないことで顕著な健康リスクがもたらされる。重水素と比較して、より少ない量のトリチウムが有害なレベルに到達する前に消費されなければならない。トリチウム（「Ｔ」）の水素との置換は、重水素よりもそれでもより強い結合を結果的に生じ、数の上ではより大きな同位体効果を付与する。
【０１３５】
同様に、炭素に対する１３Ｃまたは１４Ｃ、硫黄に対する３３Ｓ、３４Ｓ、または３６Ｓ、窒素に対する１５Ｎ、及び酸素に対する１７Ｏまたは１８Ｏを含むがこれらに限定しない、他の元素に対する同位体置換は、類似の速度論的同位体効果をもたらすであろう。
【０１３６】
５．３．治療方法
一実施形態では、患者に、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを投与することを含む、がんの治療、予防、及び管理方法が本明細書に提供される。
【０１３７】
一実施形態では、患者に、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを投与することを含む、がんの治療方法が本明細書に提供される。
【０１３８】
一実施形態では、患者に、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを投与することを含む、がんの予防方法が本明細書に提供される。
【０１３９】
別の実施形態では、患者に、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを投与することを含む、がんの管理方法が本明細書に提供される。
【０１４０】
また、がんに対して以前に治療されているが、標準療法に対して非応答性であり、また以前に治療されていない患者の治療方法も本明細書に提供される。本発明はまた、一部の疾患または障害は、ある特定の年齢群においてより一般的であるが、患者の年齢に関わらず、患者の治療方法も含む。本発明は、未解決の疾患または状態を治療するための試みにおいて手術を受けた患者、ならびに手術を受けなかった患者の治療方法をさらに包含する。がんに罹患している患者は、異種の臨床徴候及び様々な臨床転帰を有するため、患者に施される治療は、その予後に応じて異なり得る。当業者は、過度の実験の具体的な二次薬剤、ある種の手術、及びある種の、がんに罹患している個体患者を治療するために効果的に使用され得る非薬物系標準療法なしに容易に決定することができるであろう。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むが、これらに限定されない。「がん」という用語は、膀胱、骨、血液、脳、乳房、子宮頸部、胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、喉、及び子宮の癌を含むが、これらに限定されない、皮膚組織、臓器、血液、及び血管の疾患を指す。特定の癌としては、進行悪性腫瘍、アミロイドーシス、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形膠芽腫、膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、未分化星状細胞腫、未分化乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、結腸直腸癌（３期及び４期結腸直腸癌を含む）、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭状漿液性癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、平滑筋肉腫、進行性骨化性繊維形成異常症、ホルモン抵抗性前立腺癌、切除高リスクの軟部組織の肉腫、切除不能肝細胞癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無症候性骨髄腫、ファロピウス管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性第ＩＶ期非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭状甲状腺癌、濾胞状甲状腺癌、髄様甲状腺癌、及び平滑筋腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
ある種の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。ある種の実施形態では、固形腫瘍は、転移性である。ある種の実施形態では、固形腫瘍は、薬物耐性である。ある種の実施形態では、固形腫瘍は、肝細胞癌、前立腺癌、卵巣癌、または膠芽腫である。
【０１４３】
ある種の実施形態では、がんは、血液由来腫瘍である。ある種の実施形態では、血液由来腫瘍は、転移性である。ある種の実施形態では、血液由来腫瘍は、薬物耐性である。ある種の実施形態では、がんは、白血病である。
【０１４４】
一実施形態では、本明細書に提供される方法は、治療上有効量の、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを投与することによって、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）等の様々な種類の白血病を治療、予防、または管理することを含む。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象における急性白血病を治療、予防、または管理することを含む。いくつかの実施形態では、急性白血病は、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３変異体（Ｍ３Ｖ））、骨髄単球性白血病（好酸球増加を伴うＭ４またはＭ４変異体（Ｍ４Ｅ））、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、及び巨核芽球性白血病（Ｍ７）が挙げられるが、これらに限定されない、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３変異体（Ｍ３Ｖ））である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄単球性白血病（好酸球増加を伴うＭ４またはＭ４変異体（Ｍ４Ｅ））である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、単球性白血病（Ｍ５）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、赤白血病（Ｍ６）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、巨核芽球性白血病（Ｍ７）である。
【０１４６】
ある種の実施形態では、対象における急性骨髄性白血病の治療、予防、または管理方法は、急性骨髄性白血病を治療、予防、または管理するのに有効な、ある量の本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを単独でまたは組み合わせて、対象に投与するステップを含む。
【０１４７】
一実施形態では、化合物Ａまたは化合物Ｂの静脈内投与によって急性骨髄性白血病の治療、予防、または管理方法が本明細書に提供される。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、方法は、急性骨髄性白血病を治療、予防、または管理するのに有効な量で、第２の活性薬剤と組み合わせて、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを対象に投与するステップを含む。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象における急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）を治療、予防、または管理することを含む。いくつかの実施形態では、急性リンパ球性白血病は、骨髄（Ｂ細胞）、胸腺（Ｔ細胞）、及びリンパ節の芽細胞に由来する白血病を含む。急性リンパ球性白血病は、仏国−米国−英国（ＦＡＢ）形態学的分類スキームに従って、Ｌ１−成熟した外見のリンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）、Ｌ２−未熟及び多形（多様な形状）リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）、ならびにＬ３−リンパ芽球（Ｂ細胞、バーキット細胞）として分類され得る。一実施形態では、急性リンパ球性白血病は、骨髄（Ｂ細胞）の芽細胞に由来する。一実施形態では、急性リンパ球性白血病は、胸腺（Ｔ細胞）に由来する。一実施形態では、急性リンパ球性白血病は、リンパ節に由来する。一実施形態では、急性リンパ球性白血病は、成熟した外見のリンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）によって特徴付けられるＬ１型である。一実施形態では、急性リンパ球性白血病は、未成熟及び多形（多様な形状）リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）によって特徴付けられるＬ２型である。一実施形態では、急性リンパ球性白血病は、リンパ芽球（Ｂ細胞、バーキット細胞）によって特徴付けられるＬ３型である。ある種の実施形態では、急性リンパ球性白血病は、Ｔ細胞白血病である。一実施形態では、Ｔ細胞白血病は、末梢Ｔ細胞白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、皮膚Ｔ細胞白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、成人型Ｔ細胞白血病である。したがって、対象における急性リンパ球性白血病の治療、予防、または管理方法は、急性リンパ球性白血病を治療、予防、または管理するのに有効な、ある量の本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを単独でまたは第２の活性薬剤と組み合わせて、対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、方法は、急性リンパ球性白血病を治療、予防、または管理するのに有効な量で、第２の活性薬剤と組み合わせて、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを対象に投与するステップを含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療、予防、または管理することを含む。方法は、慢性骨髄性白血病を治療、予防、または管理するのに有効な、ある量の本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、方法は、慢性骨髄性白血病を治療、予防、または管理するのに有効な量で、第２の活性薬剤と組み合わせて、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを対象に投与するステップを含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象における慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を治療、予防、または管理することを含む。方法は、慢性リンパ球性白血病を治療、予防、または管理するのに有効な、ある量の本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、方法は、慢性リンパ球性白血病を治療、予防、または管理するのに有効な量で、第２の活性薬剤と組み合わせて、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを対象に投与するステップを含む。
【０１５２】
ある種の実施形態では、腎機能障害を有する患者における疾患の治療、予防、及び／または管理方法が本明細書に提供される。ある種の実施形態では、腎機能障害を有する患者におけるがんの治療、予防、及び／または管理方法が本明細書に提供される。ある種の実施形態では、疾患、老化、または他の患者因子によるものであるが、これらに限定されない、腎機能障害を有する患者に対して適切な投与量の調節を提供する方法が本明細書に提供される。
【０１５３】
一実施形態では、治療的に活性な量の本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを投与することによって骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療、予防、及び／または管理方法が本明細書に提供される。一実施形態では、ＭＤＳは、再発性、耐性、または不応性ＭＤＳである。一実施形態では、ＭＤＳは、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴うＲＡ（ＲＡＲＳ）、過剰な芽細胞を有するＲＡ（ＲＡＥＢ）、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ）、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＵＤ）、未分類骨髄異形成症候群（ＭＤＳ−Ｕ）、単離されたｄｅｌ（５ｑ）の染色体異常に付随する骨髄異形成症候群、療法関連骨髄性腫瘍、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）から選択される。
【０１５４】
ある種の実施形態では、非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫の治療、予防、及び／または管理方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、予後因子を用いて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含むが、これに限定されない、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療または管理のための方法が本明細書に提供される。
【０１５５】
ある種の実施形態では、腎機能障害またはその症状に罹患している患者における再発性／不応性多発性骨髄腫を含む、多発性骨髄腫の治療、予防、及び／または管理の方法が本明細書に提供され、本方法は、治療上有効量の本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを、腎機能障害を有する再発性／不応性多発性骨髄腫に罹患している患者に投与することを含む。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、上述の疾患または病態のうちのいずれかの治療、予防、及び／または管理方法で用いるための化合物Ａ及び化合物Ｂが本明細書に提供される。
【０１５７】
ある種の実施形態では、治療的または予防的に有効な量の本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、約０．００５〜約１，０００ｍｇ／日、約０．０１〜約５００ｍｇ／日、約０．０１〜約２５０ｍｇ／日、約０．０１〜約１００ｍｇ／日、約０．１〜約１００ｍｇ／日、約０．５〜約１００ｍｇ／日、約１〜約１００ｍｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／日、約０．１〜約５０ｍｇ／日、約０．５〜約５０ｍｇ／日、約１〜約５０ｍｇ／日、約０．０２〜約２５ｍｇ／日、約０．０５〜約１０ｍｇ／日、約０．０５〜約５ｍｇ／日、約０．１〜約５ｍｇ／日、または約０．５〜約５ｍｇ／日である。
【０１５８】
ある種の実施形態では、治療的または予防的に有効な量は、約０．１、約０．２、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、または約１５０ｍｇ／日である。いくつかのこのような実施形態では、治療的または予防的に有効な量は、約２、約３、約４、約５、約６、または約７ｍｇ／日である。
【０１５９】
一実施形態では、本明細書に記載される状態についての本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの推奨される１日用量範囲は、約０．０５ｍｇ〜約５０ｍｇ／日の範囲内にあり、好ましくは単一の１日１回の用量として、または１日の全体にわたって分割用量として与えられる。いくつかの実施形態では、投与量は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ／日の範囲に及ぶ。他の実施形態では、投与量は、約０．５〜約５ｍｇ／日の範囲に及ぶ。１日当たりの特定の用量には、０．１、０．２、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０ｍｇ／日が含まれる。
【０１６０】
特定の実施形態では、推奨される出発投薬量は、０．１、０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、または５０ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、推奨される出発投薬量は、０．１、０．５、１、２、３、４、または５ｍｇ／日であり得る。投与量は、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、及び５０ｍｇ／日まで増量され得る。特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、ＡＭＬを含む白血病に罹患している患者に、約２５ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、ＡＭＬを含む白血病に罹患している患者に、約１０ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、ＡＭＬを含む白血病に罹患している患者に、約５ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、ＡＭＬを含む白血病に罹患している患者に、約４ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、ＡＭＬを含む白血病に罹患している患者に、約３ｍｇ／日の量で投与され得る。
【０１６１】
特定の実施形態では、化合物Ａまたは化合物Ｂは、ＭＤＳに罹患している患者に、約２５ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物Ａまたは化合物Ｂは、ＭＤＳに罹患している患者に、約１０ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物Ａまたは化合物Ｂは、ＭＤＳに罹患している患者に、約５ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物Ａまたは化合物Ｂは、ＭＤＳに罹患している患者に、約４ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物Ａまたは化合物Ｂは、ＭＤＳに罹患している患者に、約３ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物Ａまたは化合物Ｂは、ＭＤＳに罹患している患者に、約２ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物Ａまたは化合物Ｂは、ＭＤＳに罹患している患者に、約１ｍｇ／日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物Ａまたは化合物Ｂは、ＭＤＳに罹患している患者に、約０．５ｍｇ／日の量で投与され得る。
【０１６２】
ある種の実施形態では、治療的または予防的に有効な量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約９ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１〜約８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１６３】
投与された用量はまた、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位で表され得る。例えば、非経口投与のための投与量は、ｍｇ／ｍ２／日として表され得る。当業者は、所与の対象の身長もしくは体重のいずれかまたはその両方に対する投与量をｍｇ／ｋｇ／日からｍｇ／ｍ２／日へ変換する方法を容易に知り得る（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ａｎｉｍａｌｆｒａｍｅ．ｈｔｍを参照のこと）。例えば、６５ｋｇのヒトに対する１ｍｇ／ｋｇ／日の投与量は、３８ｍｇ／ｍ２／日とほぼ同等である。
【０１６４】
ある種の実施形態では、投与される本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭ、または約１〜約２０μＭの範囲に及ぶ、定常状態で化合物Ａまたは化合物Ｂの血漿濃度を提供するのに十分である。
【０１６５】
他の実施形態では、投与される本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの量は、約５〜約１００ｎＭ、約５〜約５０ｎＭ、約１０〜約１００ｎＭ、約１０〜約５０ｎＭ、または約５０〜約１００ｎＭの範囲に及ぶ、定常状態で化合物Ａまたは化合物Ｂの血漿濃度を提供するのに十分である。
【０１６６】
本明細書で使用される場合、「定常状態で血漿濃度」という用語は、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの投与期間後に到達した濃度である。一旦定常状態に到達すると、化合物の血漿濃度の時間依存性曲線上には、小さいピーク及びトラフが存在する。
【０１６７】
ある種の実施形態では、投与される本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭ、または約１〜約２０μＭの範囲に及ぶ、化合物の最大血漿濃度（ピーク濃度）を提供するのに十分である。
【０１６８】
ある種の実施形態では、投与される本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０１〜約２５μＭ、約０．０１〜約２０μＭ、約０．０２〜約２０μＭ、約０．０２〜約２０μＭ、または約０．０１〜約２０μＭの範囲に及ぶ、化合物の最小血漿濃度（トラフ濃度）を提供するのに十分である。
【０１６９】
ある種の実施形態では、投与される本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの量は、約１００〜約１００，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１，０００〜約５０，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，０００〜約２５，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約５，０００〜約１０，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲に及ぶ、化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）を提供するのに十分である。
【０１７０】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される方法の１つにより治療されるべき患者は、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの投与の前に、抗がん療法により治療されていない。ある種の実施形態では、本明細書に提供される方法の１つにより治療されるべき患者は、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの投与の前に、抗がん療法により治療されている。ある種の実施形態では、本明細書に提供される方法の１つにより治療されるべき患者は、抗がん療法に対し薬物耐性を発達させている。
【０１７１】
本明細書に提供される方法は、一部の疾患または障害は、ある特定の年齢群においてより一般的であるが、患者の年齢に関わらず、患者を治療することを含む。
【０１７２】
治療されるべき疾患及び対象の状態に応じて、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、嚢内への注射もしくは注入、皮下注射、または埋植）、吸入、経鼻、経膣、経直腸、舌下、または局部（例えば、経皮もしくは局所的）投与経路により投与することができる。本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、好適な投与単位において、単独で、または各投与経路に適した薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、及びビヒクルと一緒に、製剤化することができる。
【０１７３】
一実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、経口的に投与される。
【０１７４】
別の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、非経口的に投与される。ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを含む水溶液は、非経口的に投与される。
【０１７５】
さらに別の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、静脈内に投与される。ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを含む水溶液は、静脈内に投与される。
【０１７６】
本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、例えば、単回ボーラス注射、または経口錠剤もしくは丸剤等の、単回投与量として、あるいは、例えば、経時的な連続注入もしくは経時的分割ボーラス投与量等、経時的に送達することができる。本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、患者が安定した疾患もしくは寛解を経験するまで、または患者が疾患の増悪もしくは許容し難い毒性を経験するまで、必要ならば、反復投与することができる。例えば、固形腫瘍に関して安定した疾患とは、一般に、測定可能な病巣の直交する直径が、最後の測定から、２５％以上増大していないことを意味する。固形腫瘍の治療効果判定のための（ＲＥＣＩＳＴ）ガイドライン、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ９２（３）：２０５−２１６（２０００）。安定した疾患またはそれらの欠如は、Ｘ−線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩ走査及び他の一般に受け入れられた評価様式を使用し画像化されている、患者症状の評価、健康診断、腫瘍の視覚化等の、当該技術分野において既知の方法により決定される。
【０１７７】
本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、１日１回（ＱＤ）で、または１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、及び１日４回（ＱＩＤ）等、複数回の１日投与量に分割して投与することができる。加えて、投与は、連続して（すなわち、連続する日に毎日、または毎日）、間欠的に、例えばサイクルで（すなわち、数日、数週間、または数ヶ月の休薬期間を含む）であることができる。本明細書で使用される場合、「毎日」という用語は、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂ等の治療的化合物が、例えば、ある期間にわたり、各日に１回または１回超投与されることを意味することが意図されている。「連続」という用語は、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂ等の治療的化合物が、少なくとも１０日間から５２週間までの断続されることのない期間、毎日投与されることを意味することが意図されている。本明細書に使用される「断続」または「断続的に」という用語は、規則的間隔または不規則な間隔のいずれかで、停止及び開始することを意味することが意図されている。例えば、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの断続的投与は、１週間につき１〜６日間の投与、サイクル投与（例えば、２〜８連続する週について毎日投与、その後最大１週間は投与しない休薬期間）、または隔日投与である。本明細書に使用される「サイクル」という用語は、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂ等の治療的化合物が、休薬期間を伴い、毎日または連続して投与されることを意味することが意図されている。いくつかのこのような実施形態では、２〜６日間、１日１回投与であり、その後５〜７日間は投与しない休薬期間である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、投与頻度は、約１日投与量から約１月投与量までの範囲である。ある種の実施形態では、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、隔日１回、週２回、週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、または４週間毎に１回である。一実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、１日１回投与される。別の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、１日２回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、１日３回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、１日４回投与される。
【０１７９】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、１日から６ヶ月まで、１週間から３ヶ月まで、１週間から４週間まで、１週間から３週間まで、または１週間から２週間まで、１日１回投与される。ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、１週間、２週間、３週間、または４週間、１日１回投与される。一実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、４日間、１日１回投与される。一実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、５日間、１日１回投与される。一実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、６日間、１日１回投与される。一実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、１週間、１日１回投与される。別の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、２週間、１日１回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、３週間、１日１回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、４週間、１日１回投与される。
【０１８０】
５．３．１．第２の活性薬剤を用いた併用療法
本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂはまた、本明細書に記載されるがんの治療及び／または予防に有用な他の治療剤と組み合わせて、混合または使用され得る。
【０１８１】
一実施形態では、１つ以上の第２の活性薬剤と組わせて、及び任意に放射線療法、輸血、または外科手術と組み合わせて、患者に、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを投与することを含む、がんの治療、予防、または管理方法が本明細書に提供される。第２の活性薬剤の例は、本明細書に開示されている（例えば、５．４項を参照のこと）。例えば、化合物Ａまたは化合物Ｂは、がんの治療方法において、１つ以上の第２の活性薬剤と組み合わせて、使用され得る。
【０１８２】
本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂはまた、本明細書に記載されるＭＤＳの治療及び／または予防に有用な他の治療剤と組み合わせて、混合または使用され得る。
【０１８３】
一実施形態では、１つ以上の第２の活性薬剤と組わせて、及び任意に放射線療法、輸血、または外科手術と組み合わせて、患者に、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを投与することを含む、ＭＤＳの治療、予防、及び／または管理方法が本明細書に提供される。第２の活性薬剤の例は、本明細書に開示されている。
【０１８４】
本明細書で使用される場合、「組み合わせて」という用語は、１つを超える療法剤（例えば、１つ以上の予防的及び／または治療的薬剤）の使用を含む。しかしながら、「組み合わせて」という用語の使用は、治療剤（例えば、予防的及び／または治療的薬剤）が疾患または障害を有する患者に投与される順序を限定しない。第１の療法剤（例えば、本明細書に提供される化合物等の予防的または治療的薬剤、例えば、化合物Ａまたは化合物Ｂは、対象に、第２の治療剤（例えば、予防的または治療的薬剤）の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、投与とともにまたは投与の後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与され得る。三重療法剤もまた、本明細書に企図される。
【０１８５】
患者への本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂ及び１つ以上の第２の活性薬剤の投与は、同じまたは異なる投与経路によって同時または逐次に行うことができる。特定の活性薬剤のために利用される特定の投与経路の適性は、活性薬剤それ自体（例えば、それが血流に進入する前に分解されることなく、経口投与することができるかどうか）及び治療されるがんに応じて異なるであろう。
【０１８６】
化合物Ａまたは化合物Ｂの投与経路は、第２の療法剤の投与経路と無関係である。一実施形態では、化合物Ａまたは化合物Ｂは、経口的に投与される。別の実施形態では、化合物Ａまたは化合物Ｂは、静脈内に投与される。したがって、これらの実施形態に従って、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、経口的または静脈内に投与され、第２の療法剤は、経口的、非経口的、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉注射、直腸、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入を介して、経膣的、眼内、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内、または持続放出の剤形で投与され得る。一実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂ及び第２の療法剤は、同じ投与様式、経口、またはＩＶによって投与される。別の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、ある投与様式、例えば、ＩＶによって投与される一方で、第２の薬剤（抗がん剤）は、別の投与様式、例えば、経口によって投与される。
【０１８７】
一実施形態では、第２の活性薬剤は、静脈内または皮下に、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、または約５０〜約２００ｍｇの量で１日１回または２回投与される。第２の活性薬剤の特定の量は、使用される特定の薬剤、治療または管理される疾患の種類、疾患の重症度及び病期、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂ、及び患者に同時に投与される任意に追加される活性薬剤の量によって決まるであろう。
【０１８８】
１つ以上の第２の活性成分または薬剤は、本明細書に提供される方法及び組成物において化合物Ａまたは化合物Ｂと一緒に使用することができる。第２の活性薬剤は、大分子（例えば、タンパク質）または小分子（例えば、合成無機、有機金属、または有機の分子）であり得る。
【０１８９】
大分子活性薬剤の例としては、造血成長因子、サイトカイン、ならびにモノクローナル及びポリクローナル抗体、特に、がん抗原への治療抗体が挙げられるが、これらに限定されない。典型的な大分子活性薬剤は、天然に存在する、または合成、または組換えタンパク質等の生体分子である。本明細書に提供される方法及び組成物に特に有用であるタンパク質は、インビトロまたはインビボでの造血前駆細胞及び免疫学的に活性な造血細胞の生存及び／または増殖を刺激するタンパク質を含む。他の有用なタンパク質は、インビトロまたはインビボで細胞におけるコミットされた赤血球系前駆体の分裂及び分化を刺激する。特定のタンパク質としては、ＩＬ−２（組換えＩＬ−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）及びカナリア痘ＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−１８；インターフェロン（例えばインターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、及びインターフェロンγ−Ｉｂ）；ＧＭ−ＣＦ及びＧＭ−ＣＳＦ；ならびにＥＰＯが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
ある種の実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＳＣＦ、またはＥＰＯは、約１〜約７５０ｍｇ／ｍ２／日、約２５〜約５００ｍｇ／ｍ２／日、約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日、または約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の範囲に及ぶ量で、４または６週間のサイクルにおいて、約５日間皮下に投与される。ある種の実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦは、約６０〜約５００ｍｃｇ／ｍ２の量で２時間にわたって静脈内に、または約５〜約１２ｍｃｇ／ｍ２／日の量で皮下に投与することができる。ある種の実施形態では、Ｇ−ＣＳＦは、最初に約１ｍｃｇ／ｋｇ／日の量で皮下に投与することができ、かつ総顆粒球数の上昇に応じて調整することができる。維持投与量のＧ−ＣＳＦは、約３００（より小さい患者において）または４８０ｍｃｇの量で皮下に投与することができる。ある種の実施形態では、ＥＰＯは、１週当たり１０，０００単位の量で３回皮下に投与することができる。
【０１９１】
方法及び組成物に使用することができる特定のタンパク質には、商品名Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ）として米国で販売されているフィルグラスチム；商品名Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｅｘ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）として米国で販売されているサルグラモスチム；及び商品名Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ）として米国で販売されている組換えＥＰＯが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９２】
ＧＭ−ＣＳＦの組換え及び変異形態は、米国特許第５，３９１，４８５号、同第５，３９３，８７０号、及び同第５，２２９，４９６号に記載されているように調製することができ、これらの文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれている。Ｇ−ＣＳＦの組換え及び変異形態は、米国特許第４，８１０，６４３号、同第４，９９９，２９１号、同第５，５２８，８２３号、及び同第５，５８０，７５５号に記載されているように調製することができ、これらの文献の全体は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１９３】
また、未処置のタンパク質、天然に存在するタンパク質、及び組換えタンパク質が、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂと組み合わせて使用するために提供される。天然に存在するタンパク質の変異体及び誘導体（例えば、修飾された形態）が、元となるタンパク質の薬学的に活性な少なくとも一部をインビボで呈する当該タンパク質の変異体及び誘導体をさらに包含する。変異体の例としては、タンパク質の天然に存在する形態で対応する残基とは異なる１つ以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。また、「変異体」という用語によって包含されるのは、それらの天然に存在する形態（例えば、非グリコシル化形態）で通常存在する炭水化物部分を欠失しているタンパク質である。誘導体の例としては、ペグ化誘導体、及びＩｇＧ１またはＩｇＧ３を、対象となるタンパク質または当該タンパク質の活性部分に融合することによって形成されるタンパク質等の融合タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｐｅｎｉｃｈｅｔ，Ｍ．Ｌ．ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４８：９１−１０１（２００１）を参照のこと。
【０１９４】
化合物Ａまたは化合物Ｂと組み合わせて使用することができる抗体は、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体を含む。抗体の例としては、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））、及びＧ２５０が挙げられるが、これらに限定されない。化合物Ａまたは化合物Ｂはまた、例えば、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）またはパニツムマブ等の抗ＴＮＦ−α抗体及び／または抗ＥＧＦＲ抗体と組み合わせることができるか、またはそれらと組み合わせて使用することができる。
【０１９５】
大分子活性薬剤は、抗がんワクチンの形態で投与され得る。例えば、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ、及びＧＭ−ＣＳＦ等のサイトカインを分泌する、またはその分泌を引き起こすワクチンは、提供される方法及び薬学的組成物において使用され得る。例えば、Ｅｍｅｎｓ，Ｌ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．３（１）：７７−８４（２００１）を参照のこと。
【０１９６】
小分子である第２の活性薬剤もまた、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの投与に関連する有害作用を緩和するために使用され得る。しかしながら、一部の大分子のように、多くは、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂと共に投与した場合（例えば、前に、後に、または同時に）、相乗効果を提供することができると考えられている。小分子の第２の活性薬剤の例としては、抗がん剤、抗生物質、免疫抑制剤、及びステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９７】
ある種の実施形態では、第２の薬剤は、ＨＳＰ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、またはＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
【０１９８】
本明細書に記載される方法または組成物で使用される抗がん剤の例としては、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾールヒドロクロリド、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレンヒドロクロリド、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシンヒドロクロリド、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリスナトールメシラート、シクロホスファミド、Ａｒａ−Ｃ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシンヒドロクロリド、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシラート、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンヒドロクロリド、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンシトラート、ドロモスタノロンプロピオナート、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロルニチンヒドロクロリド、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシンヒドロクロリド、エルブロゾール、エソルビシンヒドロクロリド、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビンヒドロクロリド、ヒドロキシ尿素、イダルビシンヒドロクロリド、イホスファミド、イルモフォシン、イプロプラチン、イリノテカン、イリノテカンヒドロクロリド、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、リアロゾールヒドロクロリド、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロンヒドロクロリド、マソプロコール、マイタンシン、メクロレタミンヒドロクロリド、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、ミトマイシン、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロンヒドロクロリド、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オマセタキシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシンスルファート、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロンヒドロクロリド、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジンヒドロクロリド、ピューロマイシン、ピューロマイシンヒドロクロリド、ピラゾフリン、リボプリン、サフィンゴール、サフィンゴールヒドロクロリド、セムスチン、シムトラゼン、ソラフェニブ、スパルフォサートナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウムヒドロクロリド、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、タキソテレ、テガフル、テロキサントロンヒドロクロリド、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トレミフェンシトラート、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、トリメトレキサートグルクロナート、トリプトレリン、ツブロゾールヒドロクロリド、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチンスルファート、ビンクリスチンスルファート、ビンデシン、ビンデシンスルファート、ビネピジンスルファート、ビングリシナートスルファート、ビンロイロシンスルファート、ビノレルビンタートラート、ビンロシジンスルファート、ビンゾリジンスルファート、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、及びゾルビシンヒドロクロリドが挙げられるが、これらに限定しない。
【０１９９】
方法または組成物に含まれる他の抗がん薬物としては、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリクス、抗背側化形態形成タンパク質１、抗アンドロゲン薬、前立腺癌、抗エストロゲン薬、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシナート、アポトーシス遺伝子調節剤、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アクシナスタチン１、アクシナスタチン２、アクシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ−アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビサジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフラート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔＭ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、ｃｈｌｏｒｌｎｓ、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クランベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、Ａｒａ−Ｃオクホスファート、細胞溶解因子、シトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、ジヒドロタキソール、９−、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、フルオロダウノルビシンヒドロクロリド、フォルフェニメクス、フォルメスタン、ホストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ハイペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン、イロマスタット、イマチニブ（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様増殖因子１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、ヨーベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、４−、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン−Ｎトリアセタート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、レンチナンスルファート、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミソール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リッソクリナミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロソキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリジン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、モノホスホリルリピドＡ＋ミコバクテリウム細胞壁ストレプトキナーゼ、モピダモール、マスタード抗がん剤、ミカペルオキシドＢ、ミコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチプ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素調節剤、一酸化窒素抗酸化剤、ニトルリン、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、Ｏ６ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、口腔サイトカイン誘導因子、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリスルファートナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害薬、ピシバニル、ピロカルピンヒドロクロリド、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡ系免疫調節剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムＲｅ  １８６エチドロナート、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ  １模倣薬、セムスチン、老化由来阻害因子１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害因子、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプタートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンギスタチン１、スクアラミン、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、超作用性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、タリムスチン、タモキシフェンメチオヂド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフル、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、サリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣薬剤、チマルファシン、チモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、泌尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
ある種の実施形態では、化合物Ａまたは化合物Ｂは、チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、あるチェックポイント阻害剤は、本明細書に提供される方法に関連して化合物Ａまたは化合物Ｂと組み合わせて使用される。別の実施形態では、２つのチェックポイント阻害剤は、本明細書に提供される方法に関連して化合物Ａまたは化合物Ｂと組み合わせて使用される。さらに別の実施形態では、３つ以上のチェックポイント阻害剤は、本明細書に提供される方法に関連して化合物Ａまたは化合物Ｂと組み合わせて使用される。
【０２０１】
本明細書で使用される場合、「免疫チェックポイント阻害剤」または「チェックポイント阻害剤」という用語は、１つ以上のチェックポイントタンパク質を完全にまたは部分的に減らす、阻害、拮抗、または調節する分子を指す。特定の理論によって制限されることなく、チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞活性化または機能を調節する。ＣＴＬＡ−４とそのリガンドＣＤ８０及びＣＤ８６；ならびにＰＤ−１とそのリガンドＰＤ−Ｌｌ及びＰＤ−Ｌ２等の多くのチェックポイントタンパク質が、既知である（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２−２６４）。これらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激または阻害性相互作用を担うと思われる。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容性、ならびに生理学的免疫応答の期間及び程度を調節して維持する。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体を含むか、または抗体から誘導される。
【０２０２】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤である。一実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。抗ＣＴＬＡ−４抗体の例としては、米国特許第５，８１１，０９７号、同第５，８１１，０９７号、同第５，８５５，８８７号、同第６，０５１，２２７号、同第６，２０７，１５７号、同第６，６８２，７３６号、同第６，９８４，７２０号、及び同第７，６０５，２３８号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されず、これらのすべては、本明細書にそれらの全体が組み込まれる。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、トレメリムマブ（チシリムマブまたはＣＰ−６７５，２０６としても知られる）である。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ（ＭＤＸ−０１０またはＭＤＸ−１０１としても知られる）である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ−４に結合する完全ヒトモノクローナルＩｇＧ抗体である。イピリムマブは、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）という商品名で販売されている。
【０２０３】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。ＰＤ−ｌ／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の例としては、米国特許第７，４８８，８０２号、同第７，９４３，７４３号、同第８，００８，４４９号、同第８，１６８，７５７号、同第８，２１７，１４９号、ならびにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００３０４２４０２号、同第ＷＯ２００８１５６７１２号、同第ＷＯ２０１００８９４１１号、同第ＷＯ２０１００３６９５９号、同第ＷＯ２０１１０６６３４２号、同第ＷＯ２０１１１５９８７７号、同第ＷＯ２０１１０８２４００号、及び同第ＷＯ２０１１１６１６９９号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されず、これらのすべては、本明細書にそれらの全体が組み込まれる。
【０２０４】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、もしくはＭＤＸ１１０６としても知られる）またはペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５、ＳＣＨ  ９００４７５、もしくはランブロリズマブとしても知られる）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブは、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、Ｏｐｄｉｖｏ（商標）という商品名で販売されている。別の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブは、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であり、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標）という商品名で販売されている。さらに別の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化抗体ＣＴ−０１１である。単独で投与されたＣＴ−０１１は、再発時に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療への反応を示すことができない。さらに別の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、融合タンパク質ＡＭＰ−２２４である。
【０２０５】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５−０１としても知られる）である。さらに別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、及びＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）としても知られる）である。
【０２０６】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ２抗体は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。
【０２０７】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）阻害剤である。一実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、可溶性Ｉｇ融合タンパク質ＩＭＰ３２１である（Ｂｒｉｇｎｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７９，４２０２−４２１１）。別の実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＢＭＳ−９８６０１６である。
【０２０８】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７阻害剤は、Ｂ７−Ｈ３阻害剤またはＢ７−Ｈ４阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７−Ｈ３阻害剤は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体ＭＧＡ２７１でる（Ｌｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１２，３８３４）。
【０２０９】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３）阻害剤である（Ｆｏｕｒｃａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１７５−８６、Ｓａｋｕｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１８７−９４）。
【０２１０】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＯＸ４０抗体である。一実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、抗ＯＸ−４０である。別の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ６４６９である。
【０２１１】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＧＩＴＲ抗体である。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８である。
【０２１２】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ１３７抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブである。別の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ＰＦ−０５０８２５６６である。
【０２１３】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ４０抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＦ−８７０，８９３である。
【０２１４】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、組換えヒトインターロイキン−１５（ｒｈＩＬ−１５）である。
【０２１５】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤である。一実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＩＮＣＢ０２４３６０である。別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、インドキシモドである。
【０２１６】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される併用療法は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤（同じまたは異なる種類のチェックポイント阻害剤を含む）のうちの２つ以上を含む。さらに、本明細書に記載される併用療法は、本明細書に記載される疾患を治療するために適切であり、当該技術分野で理解される、本明細書に記載される第２の活性薬剤と組み合わせて使用することができる。
【０２１７】
ある種の実施形態では、化合物Ａまたは化合物Ｂは、それらの表面（例えば、修飾された免疫細胞）上の１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する１つ以上の免疫細胞と組み合わせて使用することができる。通常、ＣＡＲは、第１のタンパク質、例えば、抗原結合タンパク質）からの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む。ある種の実施形態では、一旦細胞外ドメインが、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）などの標的タンパク質に結合すると、シグナルは、例えば、標的タンパク質を発現する細胞を標的とし、死滅させるために、免疫細胞を活性化する細胞内シグナル伝達ドメインを介して生成される。
【０２１８】
細胞外ドメイン：ＣＡＲの細胞外ドメインは、対象となる抗原に結合する。ある種の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、受容体、または該抗原に結合する受容体の一部分を含む。ある種の実施形態では、細胞外ドメインは、抗体またはその抗原結合部分を含むか、または抗体またはその抗原結合部分である。特定の実施形態では、細胞外ドメインは、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインを含むか、または一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインである。一本鎖Ｆｖドメインは、例えば、可撓性リンカーによってＶＨに連結されたＶＬを含み得、当該ＶＬ及びＶＨは、当該抗原に結合する抗体からのものである。
【０２１９】
ある種の実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドの細胞外ドメインによって認識される抗原は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）である。様々な特定の実施形態では、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、Ｈｅｒ２、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、アルファ−フェトタンパク質（ＡＦＰ）、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、がん抗原−１２５（ＣＡ−１２５）、ＣＡ１９−９、カルレチニン、ＭＵＣ−１、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、上皮膜タンパク質（ＥＭＡ）、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、メラノーマ−２４関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ７０、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮成長因子変異体ＩＩＩ）、メソテリン、ＰＡＰ（前立腺酸性ホスファターゼ）、プロステイン、ＴＡＲＰ（Ｔ細胞受容体ガンマ代替リーディングフレームタンパク質）、Ｔｒｐ−ｐ８、ＳＴＥＡＰＩ（前立腺の６回膜貫通上皮抗原１）、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、総嚢胞性疾患液体タンパク質（ＧＣＤＦＰ−１５）、ＨＭＢ−４５抗原、タンパク質メラン−Ａ（Ｔリンパ球によって認識されるメラノーマ抗原；ＭＡＲＴ−１）、ｍｙｏ−Ｄ１、筋特異的アクチン（ＭＳＡ）、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス、チログロブリン、甲状腺転写因子−１、二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソエンザイムＭ２型（腫瘍Ｍ２−ＰＫ）、異常なｒａｓタンパク質、または異常なｐ５３タンパク質であるが、これらに限定されない。ある特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、インテグリンαｖβ３（ＣＤ６１）、ガラクチン、またはＲａｌ−Ｂである。
【０２２０】
ある種の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、がん／精巣（ＣＴ）抗原、例えば、ＢＡＧＥ、ＣＡＧＥ、ＣＴＡＧＥ、ＦＡＴＥ、ＧＡＧＥ、ＨＣＡ６６１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＭＡＧＥＡ、ＭＡＧＥＢ、ＭＡＧＥＣ、ＮＡ８８、ＮＹ−ＥＳ０−１、ＮＹ−ＳＡＲ−３５、ＯＹ−ＴＥＳ−１、ＳＰＡＮＸＢＩ、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ、ＳＹＣＰＩ、またはＴＰＴＥである。
【０２２１】
ある特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、炭水化物またはガングリオシド、例えば、ｆｕｃ−ＧＭＩ、ＧＭ２（腫瘍胎児抗原−免疫原性−１、ＯＦＡ−Ｉ−１）；ＧＤ２（ＯＦＡ−Ｉ−２）、ＧＭ３、ＧＤ３等である。
【０２２２】
ある特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、アルファ−アクチニン−４、Ｂａｇｅ−ｌ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質、ベータ−カテニン、ＣＡ  １２５、ＣＡ  １５−３（ＣＡ  ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ  １９５、ＣＡ  ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、Ｃａｓｐ−８、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ＣＥＡ、ｃｏａ−ｌ、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質、ＥＢＮＡ、ＥＦ２、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−Ａｌｌ、ｈｓｐ７０−２、ＫＩＡＡ０２０５、Ｍａｒｔ２、Ｍｕｍ−１、２、及び３、ｎｅｏ−ＰＡＰ、ミオシンクラスＩ、ＯＳ−９、ｐｍｌ−ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、Ｋ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、トリオースホスファートイソメラーゼ、Ｇａｇｅ  ３，４，５，６，７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ−Ｋ−ｍｅｌ、Ｌａｇｅ−１、ＮＡ−８８、ＮＹ−Ｅｓｏ−１／Ｌａｇｅ−２、ＳＰ１７、ＳＳＸ−２、ＴＲＰ２−Ｉｎｔ２、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ１７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＭＡＧＥ−ｌ、ＭＡＧＥ−３、ＲＡＧＥ、ＧＡＧＥ−ｌ、ＧＡＧＥ−２、ｐ１５（５８）、ＲＡＧＥ、ＳＣＰ−１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、ＨＲａｓ、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６及びＥ７、ＴＳＰ−１８０、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｎｍ−２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ  １９−９、ＣＡ  ７２−４、ＣＡＭ  １７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、１３−カテニン、Ｍｕｍ−１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＤ６８＼ＫＰ１、Ｃ０−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ−Ｃ０−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、またはＴＰＳである。
【０２２３】
様々な特定の実施形態では、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、Ｓ．Ａｎｇｕｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０１２），２６，２１８６−２１９６に記載されるような、ＡＭＬ関連腫瘍抗原である。他の腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、当業者に既知である。
【０２２４】
キメラ抗原受容体を構築する際に有用なＴＳＡ及びＴＡＡに結合する受容体、抗体、及びｓｃＦｖは、それらをコードするヌクレオチド配列として当該技術分野で既知である。
【０２２５】
ある種の特定の実施形態では、キメラ抗原受容体の細胞外ドメインによって認識される抗原は、ＴＳＡまたはＴＡＡであるが、それにもかかわらず腫瘍細胞に関連するものであるか、または腫瘍によって引き起こされる損傷であると一般にみなされない抗原である。ある種の実施形態では、例えば、抗原は、例えば、成長因子、サイトカイン、またはインターロイキン、例えば成長因子、サイトカイン、または血管新生もしくは血管形成に関連するインターロイキンである。このような成長因子、サイトカイン、またはインターロイキンは、例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、またはインターロイキン−８（ＩＬ−８）を含み得る。腫瘍はまた、腫瘍に局所的な低酸素環境を作製し得る。したがって、他の特定の実施形態では、抗原は、低酸素症関連因子、例えば、ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−１β、ＨＩＦ−２α、ＨＩＦ−２β、ＨＩＦ−３α、またはＨＩＦ−３βである。腫瘍はまた、局所的な損傷を通常の組織に引き起こし、損傷関連分子パターン分子（ＤＡＭＰ、アラーミンとしても知られる）としても知られる分子の放出を引き起こし得る。したがって、ある種の他の特定の実施形態では、抗原は、ＤＡＭＰ、例えば、熱ショックタンパク質、クロマチン関連タンパク質高移動度群ボックス１（ＨＭＧＢ  １）、Ｓ１００Ａ８（ＭＲＰ８、カルグラニュリンＡ）、Ｓ１００Ａ９（ＭＲＰ１４、カルグラニュリンＢ）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）であるか、またはデオキシリボ核酸、アデノシン三リン酸、尿酸、もしくはヘパリン硫酸であり得る。
【０２２６】
膜貫通ドメイン：ある種の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、リンカー、スペーサ、またはヒンジポリペプチド配列、例えば、ＣＤ２８からの配列またはＣＴＬＡ４からの配列によってポリペプチドの膜貫通ドメインに結合される。膜貫通ドメインは、任意の膜貫通タンパク質の膜貫通ドメインから得られ得るか、またはそれに由来し得、このような膜貫通ドメインのすべてまたはその一部分を含み得る。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、例えば、ＣＤ８、ＣＤ１６、サイトカイン受容体、及びインターロイキン受容体、または成長因子受容体等から得られ得るか、またはそれに由来し得る。
【０２２７】
細胞内シグナル伝達ドメイン：ある種の実施形態では、ＣＡＲの細胞内ドメインは、Ｔ細胞の表面上で発現されるタンパク質の細胞内ドメインまたはモチーフであるか、またはそれらを含み、当該Ｔ細胞の活性化及び／または増殖をもたらす。このようなドメインまたはモチーフは、ＣＡＲの細胞外部分への抗原の結合に応答してＴリンパ球の活性化に必要な一次抗原結合シグナルを伝送することができる。典型的には、このドメインまたはモチーフは、ＩＴＡＭ（免疫受容体チロシン系活性化モチーフ）を含むか、またはＩＴＡＭである。ＣＡＲに好適なＩＴＡＭ含有ポリペプチドには、例えば、ゼータＣＤ３鎖（ＣＤ３ζ）またはそのＩＴＡＭ含有部分が含まれる。特定の実施形態では、細胞内ドメインは、ＣＤ３ζ細胞内シグナル伝達ドメインである。他の特定の実施形態では、細胞内ドメインは、リンパ球受容体鎖、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体タンパク質、Ｆｅ受容体サブユニットまたはＩＬ−２受容体サブユニットからの細胞内ドメインである。ある種の実施形態では、ＣＡＲは、さらに、例えば、ポリペプチドの細胞内ドメインの一部として１つ以上の共刺激ドメインまたはモチーフを含む。１つ以上の共刺激ドメインまたはモチーフは、共刺激ＣＤ２７ポリペプチド配列、共刺激ＣＤ２８ポリペプチド配列、共刺激ＯＸ４０（ＣＤ１３４）ポリペプチド配列、共刺激４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）ポリペプチド配列、または共刺激誘導性Ｔ細胞共刺激性（ＩＣＯＳ）ポリペプチド配列、または他の共刺激ドメインもしくはモチーフ、またはそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上であり得るか、またはそれらを含み含み得る。
【０２２８】
ＣＡＲはまた、Ｔ細胞生存モチーフも含み得る。Ｔ細胞生存モチーフは、抗原による刺激後のＴリンパ球の生存を促進する任意のポリペプチド配列またはモチーフであり得る。ある種の実施形態では、Ｔ細胞生存モチーフは、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＩＬ−７受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン（ＩＬ−７Ｒ）、ＩＬ−１２受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ−１５受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ−２１受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、または形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）受容体の細胞内シグナル伝達ドメインであるか、またはそれらに由来する。
【０２２９】
ＣＡＲを発現する修飾免疫細胞は、例えば、Ｔリンパ球（Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞）、細胞傷害性リンパ球（ＣＴＬ）、または天然キラー（ＮＫ）細胞であり得る。本明細書に提供される組成物及び方法で使用されるＴリンパ球は、未処置のＴリンパ球またはＭＨＣの制限されたＴリンパ球であり得る。ある種の実施形態では、Ｔリンパ球は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。ある種の実施形態では、Ｔリンパ球は、腫瘍生検から単離されているか、または腫瘍生検から単離されたＴリンパ球から拡大されたものである。ある種の他の実施形態では、Ｔ細胞は、末梢血、臍帯血、またはリンパ液から単離されたものであるか、または末梢血、臍帯血、もしくはリンパ液から単離されたＴリンパ球から拡大されるものである。ＣＡＲを発現する修飾免疫細胞を生成するために使用される免疫細胞は、当該技術分野で認められた常法、例えば、血液収集後、アフェレーシス及び任意に抗体媒介性の細胞単離または選別を用いて単離され得る。
【０２３０】
修飾免疫細胞は、好ましくは修飾免疫細胞が投与される個体に自己移植される。ある種の他の実施形態では、修飾免疫細胞は、修飾免疫細胞が投与される個体に同種である。同種Ｔリンパ球またはＮＫ細胞は、修飾されたＴリンパ球を調製するために使用される場合、個体における移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の可能性を低めるであろうＴリンパ球またはＮＫ細胞を選択することが好ましい。例えば、ある種の実施形態では、ウイルス特異的Ｔリンパ球は、修飾Ｔリンパ球の調製のために選択され、このようなリンパ球は、任意のレシピエント抗原に結合する著しく低減された天然能力を有することが予想され、それ故に、それらによって活性化されるであろう。ある種の実施形態では、同種Ｔリンパ球のレシピエント媒介性拒絶は、１つ以上の免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、シクロホスファミド等の宿主への共投与により減少され得る。
【０２３１】
Ｔリンパ球、例えば、未修飾Ｔリンパ球、またはＣＤ３及びＣＤ２８を発現するＴリンパ球、またはＣＤ３ζシグナル伝達ドメイン及びＣＤ２８共刺激ドメインを含むポリペプチドを含むＴリンパ球は、ＣＤ３及びＣＤ２８への抗体、例えば、ビーズに結合した抗体を用いて拡張され得、例えば、米国特許第５，９４８，８９３号、同第６，５３４，０５５号、同第６，３５２，６９４号、同第６，６９２，９６４号、同第６，８８７，４６６号、及び同第６，９０５，６８１号を参照のこと。
【０２３２】
修飾免疫細胞、例えば、修飾Ｔリンパ球は、所望される場合、修飾免疫細胞の実質的にすべての死滅を可能にする「自殺遺伝子」または「安全スイッチ」を任意に含むことができる。例えば、修飾Ｔリンパ球は、ある種の実施形態では、ガンシクロビルと接触した時に、修飾Ｔリンパ球の死をもたらす、ＨＳＶチミジンキナーゼ遺伝子（ＨＳＶ−ＴＫ）を含むことができる。別の実施形態では、修飾Ｔリンパ球は、誘導性カスパーゼ、例えば、誘導性カスパーゼ９（ｉｃａｓｐａｓｅ９）、例えば、カスパーゼ９と特定の低分子医薬を用いた二量体化を可能にするヒトＦＫ５０６結合タンパク質との融合タンパク質を含む。Ｓｔｒａａｔｈｏｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １０５（１１）：４２４７−４２５４（２００５）を参照のこと。
【０２３３】
方法または組成物に特に有用な特定の第２の活性薬剤としては、リツキシマブ、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（デカドロン（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、Ａｒｉｓａ（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセロダ、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα（例えば、ＰＥＧ  ＩＮＴＲＯＮ−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノノルビシン、Ａｒａ−Ｃ、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ  ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、バイアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、エストラムスチンリン酸ナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダク、及びエトポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３４】
化合物Ａまたは化合物Ｂ  本明細書に提供される方法のある種の実施形態では、本明細書に提供されるものと組み合わせた第２の活性薬剤の使用は、当業者によって適切であるとみなされるとおりに、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの投与の間、または投与直後に、修飾または遅延され得る。ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを単独でまたは他の療法剤と組み合わせて投与される対象は、適切な場合、制吐剤、骨髄性成長因子、及び血小板の輸血を含む、支持療法を受けてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される投与される対象は、当業者の判断に従って、第２の活性薬剤として成長因子を投与されてもよい。いくつかの実施形態では、エリスロポエチンまたはダルベポエチン（Ａｒａｎｅｓｐ）と組み合わせた本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの投与が、提供される。
【０２３５】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、局所進行性または転移性移行細胞の膀胱癌に罹患している患者に、ゲムシタビン、シスプラチナム、５−フルオロウラシル、ミトマイシン、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、カルボプラチン、チオテパ、パクリタキセル、またはドセタキセルと共に投与される。
【０２３６】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、以下の通りに第２の活性成分と組み合わせて投与される：再発性もしくは進行性の脳腫瘍または再発性神経芽細胞腫に罹患している小児患者に対してはテモゾロミド；再発性または進行性のＣＮＳ癌に対してはセレコキシブ、エトポシド、及びシクロホスファミド；再発性または進行性の髄膜腫、悪性髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、再発性脳腫瘍、または新しく診断された多形性膠芽腫に罹患している患者に対してはテモダール；再発性膠芽腫に罹患している患者に対してはイリノテカン；脳幹神経膠腫を有する小児患者に対してはカルボプラチン；進行性悪性神経膠腫に罹患している小児患者に対してはプロカルバジン；予後不良の悪性脳腫瘍、新しく診断されたもしくは再発性多形性膠芽腫に罹患している患者に対してはシクロホスファミド；高悪性度の再発性悪性神経膠腫に対してはＧｌｉａｄｅｌ（登録商標）；未分化星状細胞腫に対してはテモゾロミド及びタモキシフェン；または神経膠腫、膠芽腫、未分化星状細胞腫、または未分化乏突起神経膠腫に対してはトポテカン。
【０２３７】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、メトトレキサート、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、タキサン、エベロリムス、アブラキサン、ラパチニブ、ヘルセプチン、パミドロネート二ナトリウム、エリブリンメシレート、エベロリムス、ゲムシタビン、パルボシクリブ、イキサベピロン、カドサイラ、ペルツズマブ、テオテパ、アロマターゼ阻害剤、エキセメスタン、選択的エストロゲン調節剤、エストロゲン受容体アンタゴニスト、アントラサイクリン、エムタンシン、及び／またはペキシダルチニブと共に、転移性乳癌に罹患している患者に投与される。
【０２３８】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、テモゾロミド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、フルオロウラシル（アドルシル、５−フルオロウラシル）、またはストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ）と共に、神経内分泌腫瘍に罹患している患者に投与される。
【０２３９】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、メトトレキサート、ゲムシタビン、シスプラチン、セツキシマブ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ドセタキセル、またはカルボプラチンと共に、再発性または転移性の頭頸部癌に罹患している患者に投与される。
【０２４０】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、ゲムシタビン、アブラキサン、５−フルオロウラシル、アフィニトール、イリノテカン、マイトマイシンＣ、スニチニブ、またはタルセバと共に、膵臓癌に罹患している患者に投与される。
【０２４１】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、ＡＲＩＳＡ（登録商標）、アバスタチン、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、イリノテカン、カペシタビン、セツキシマブ、ラムシルマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ロイコボリンカルシウム、ロンサーフ、レゴラフェニブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト、タキソール、及び／またはタキソテールと組み合わせて、結腸癌に罹患している患者に投与される。
【０２４２】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、カペシタビン及び／またはベムラフェニブと共に、不応性結腸直腸癌に罹患している患者、あるいは初回療法に失敗する、または結腸もしくは直腸腺癌に不良な性能を有する患者に投与される。
【０２４３】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、フルオロウラシル、ロイコボリン、及びイリノテカンと組み合わせて、Ｄｕｋｅｓ  Ｃ＆Ｄ結腸直腸癌に罹患している患者、または転移性結腸直腸癌を以前に治療されたことがある患者に投与される。
【０２４４】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、カペシタビン、キセロダ、及び／またはイリノテカンと組み合わせて、不応性結腸直腸癌に罹患している患者に投与される。
【０２４５】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、カペシタビン及びイリノテカンと共に、不応性結腸直腸癌に罹患している患者または切除不能もしくは転移性結腸直腸癌に罹患している患者に投与される。
【０２４６】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、単独でまたはインターフェロンアルファもしくはカペシタビンと組み合わせて、切除不能もしくは転移性肝細胞癌に罹患している患者に、またはシスプラチン及びチオテパと共に、またはトシル酸ソラフェニブと共に、原発性もしくは転移性肝臓癌に罹患している患者に投与される。
【０２４７】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、ドキソルビシン、パクリタキセル、ビンブラスチン、またはペグ化インターフェロンアルファと組み合わせて、カポジ肉腫に罹患している患者に投与される。
【０２４８】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、三酸化ヒ素、フルダラビン、カルボプラチン、ダウノルビシン、シクロホスファミド、シタラビン、ドキソルビシン、イダルビシン、塩酸ミトキサントロン、チオグアニン、ビンクリチン、及び／またはトポテカンと組み合わせて、不応性または再発性または高リスク急性骨髄性白血病に罹患している患者に投与される。
【０２４９】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、リポソームダウノルビシン、トポテカン、及び／またはシタラビンと組み合わせて、好ましくない核型急性骨髄芽球性白血病に罹患している患者に投与される。
【０２５０】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、メトトレキサート、塩酸メクロレタミン、アファチニブジマレアート、ペメトレキセド、ベバシズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、セリチニブ、クリゾチニブ、ラムシルマブ、ペンブロリズマブ、ドセタキセル、酒石酸ビノレルビン、ゲムシタビン、アブラキサン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、及び／またはイリノテカンと組み合わせて、非小細胞肺癌に罹患している患者に投与される。
【０２５１】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、カルボプラチン及びイリノテカンと組み合わせて、非小細胞肺癌に罹患している患者に投与される。
【０２５２】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、ドキセタキソールと共に、炭水化物／エトポシド及び放射線療法で以前に治療されたことがある非小細胞肺癌に罹患している患者に投与される。
【０２５３】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、カルボプラチン及び／もしくはタキソテールと組み合わせて、またはカルボプラチン、パクリタキセル、及び／もしくは胸部放射線療法と組み合わせて、非小細胞肺癌に罹患している患者に投与される。
【０２５４】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、タキソテールと組み合わせて、ステージＩＩＩＢまたはＩＶ非小細胞肺癌に罹患している患者に投与される。
【０２５５】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、メトトレキサート、塩酸メクロレタミン、エトポシド、トポテカン、またはドキソルビシンと組み合わせて、小細胞肺癌に罹患している患者に投与される。
【０２５６】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、ＡＢＴ−７３７（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及び／またはオバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）と組み合わせて、リンパ腫及び他の血液がんに罹患している患者に投与される。
【０２５７】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、単独でまたは第２の活性成分、例えば、ビンブラスチン、フルダラビンアドセトリス、アンボクロリン、ベセヌム、ブレオマイシン、ブレンツキシマブベドチン、カルムスチンクロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、ドキソルビシン、ロムスチン、マチュレン、塩酸メクロレタミン、プレドニゾン、塩酸プロカルバジン、またはビンクリスチンと組み合わせて、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または再発性もしくは不応性の低悪性度濾胞性リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない、様々な種類のリンパ腫に罹患している患者に投与される。
【０２５８】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、タキソテール、ダブラフェニブ、イムリジック、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、タリモジーンラハーパレプベック、ＩＬ−２、ＩＦＮ、ＧＭ−ＣＳＦ、及び／またはダカルバジンと組み合わせて、様々な種類またはステージの黒色腫に罹患している患者に投与される。
【０２５９】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、単独でまたはビノレルビンと組み合わせて、悪性中皮腫、または胸膜インプラントもしくは悪性胸水中皮腫症候群を有するステージＩＩＩＢ非小細胞肺癌に罹患している患者に投与される。
【０２６０】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、様々な種類またはステージの多発性骨髄腫に罹患している患者に、デキサメタゾン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ＧＭ−ＣＳＦ、バイアキシン、ビンブラスチン、メルファラン、ブスルファン、シクロホスファミド、ＩＦＮ、プレドニゾン、ビスホスホネート、セレコキシブ、三酸化ヒ素、ＰＥＧ  ＩＮＴＲＯＮ−Ａ、ビンクリスチン、ベセヌム、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、ドキソルビシン、パノビノスタット、レナリドマイド、ポマリドマイド、サリドマイド、モゾビル、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０２６１】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、様々な種類または病期の多発性骨髄腫に罹患している患者に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞と組み合わせて投与される。
【０２６２】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、ビンクリスチン、及び／またはデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））と組み合わせて、再発性または不応性の多発性骨髄腫に罹患している患者に投与される。
【０２６３】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、様々な種類または病期の卵巣癌、例えば、腹膜癌、乳頭状漿液性癌、不応性卵巣癌、または再発性卵巣癌に罹患している患者に、タキソール、カルボプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、キセロダ、パクリタキセル、デキサメタゾン、アバスチン、シクロホスファミド、トポテカン、オラパリブ、チオテパ、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０２６４】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、様々な種類または病期の前立腺癌に罹患している患者に、キセロダ、５ＦＵ／ＬＶ、ゲムシタビン、イリノテカン＋ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、ＧＭ−ＣＳＦ、セレコキシブ、タキソテール、ガンシクロビル、パクリタキセル、アドリアマイシン、ドセタキセル、エストラムスチン、Ｅｍｃｙｔ、デンデロン、ザイティガ、ビカルタミド、カバジタキセル、デガレリクス、エンザルタミド、ゾラデックス、酢酸ロイプロリド、塩酸ミトキサントロン、プレドニゾン、シプリューセル−Ｔ、ラジウム２２３ジクロリド、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０２６５】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、様々な種類または病期の腎細胞癌に罹患している患者に、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０２６６】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、様々な種類またはステージの婦人科、子宮、または軟部組織肉腫の癌に罹患している患者に、ＩＦＮ、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、メシル酸イマチニブ、パゾパニブ、塩酸塩、トラベクテジン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）、及び／またはスリンダクと組み合わせて投与される。
【０２６７】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、様々な種類または病期の固形腫瘍に罹患している患者に、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０２６８】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、強皮症または皮膚血管炎に罹患している患者に、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０２６９】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、ＭＤＳに罹患している患者に、アザシチジン、シタラビン、ダウノルビシン、デシタビン、イダルビシン、レナリドマイド、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０２７０】
患者に安全かつ効果的に投与され得る抗がん薬物または薬剤の投与量の増加方法もまた、包含され、本方法は、患者（例えばヒト）に、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを投与することを含む。この方法によって利益を享受することができる患者は、皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、腸、結腸、心臓、膵臓、副腎、腎臓、前立腺、胸部、結腸直腸の特異癌、またはこれらの組み合わせを治療するための抗がん薬物と関連する有害な効果を患う可能性が高い者である。本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの投与は、そのような重症度のものである有害な効果を軽減または低減し、それは、抗がん薬物の量を限定するものであり得る。
【０２７１】
一実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、患者に、抗がん薬物の投与と関連する有害な効果の発生の前、その間、またはその後に、約０．１〜約１５０ｍｇ、約１〜約５０ｍｇ、約２〜約２５ｍｇの範囲内の量で毎日投与される。ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、好中球減少症または血小板減少症等であるが、これらに限定されない抗がん薬物と関連する有害な効果を回避するために、ヘパリン、アスピリン、クマジン、またはＧ−ＣＳＦ等の特定の薬剤と組み合わせて投与される。
【０２７２】
一実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、抗がん薬物、抗炎症、抗ヒスタミン、抗生物質、及びステロイドを含むが、これらに限定されないさらなる活性成分と組み合わせて望ましくない血管新生と関連するか、またはこれを特徴とする疾患及び障害を有する患者に投与される。
【０２７３】
別の実施形態では、がんの治療、予防、及び／または管理の方法が、本明細書に包含され、本方法は現在がんの治療、予防または管理に使用される、外科手術、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、または他の非薬物に基づいた療法が挙げられるが、これらに限定されない、従来の療法と共に（例えば、その前、その間、またはその後に）、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを投与することを含む。本明細書に提供される化合物と従来の療法との併用使用は、ある特定の患者に予想外に有効である固有の治療レジメンを提供し得る。理論によって限定されるものではないが本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂが従来の療法と同時に施される場合に、相加または相乗効果を提供し得ると考えられる。
【０２７４】
本明細書に他の箇所に論じられるように、外科手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、または免疫療法が挙げられるが、これらに限定されない、従来の療法と関連する有害なまたは望ましくない効果を減らす、治療、及び／または予防する方法が、本明細書に包含される。本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂ及び他の活性成分は、従来の療法と関連する有害な効果の発生の前、その間、またはその後に、患者に投与され得る。
【０２７５】
一実施形態では、本明細書に提供される化合物は、従来の療法の使用の前に、その間、またはその後に、単独でまたは本明細書（例えば、項５．４を参照のこと）に開示される第２の活性薬剤と組み合わせて、約０．１〜約１５０ｍｇ、約１〜約２５ｍｇ、約２〜約１０ｍｇの範囲内の量で投与され得る。
【０２７６】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される方法は、化合物Ａまたは化合物Ｂによるカルシウム、カルチトリオール、及びビタミンＤの補充投与を含む。ある種の実施形態では、本明細書に提供される方法は、化合物Ａまたは化合物Ｂによる治療の前に、カルシウム、カルチトリオール、及びビタミンＤの補充投与を含む。
【０２７７】
ある種の実施形態では、カルシウムの補充は、分割した投与量で施された１日当たり少なくとも１２００ｍｇのカルシウム元素を送達するために投与される。ある種の実施形態では、カルシウムの補充は、経口で（ＰＯ）１日３回投与された５００ｍｇの投与量で炭酸カルシウムとして投与される。
【０２７８】
ある種の実施形態では、カルチトリオールの補充は、０．２５μｇのカルチトリオールを送達するために１日１回投与される（ＰＯ）。
【０２７９】
ある種の実施形態では、ビタミンＤの補充は、約５００ＩＵ〜約５０００ＩＵのビタミンＤを送達するために１日１回投与される。ある種の実施形態では、ビタミンＤの補充は、約１０００ＩＵのビタミンＤを送達するために１日１回投与される。ある種の実施形態では、ビタミンＤの補充は、約５０，０００ＩＵのビタミンＤを送達するために毎週投与される。ある種の実施形態では、ビタミンＤの補充は、約１０００ＩＵのビタミンＤ２またはＤ３を送達するために１日１回投与される。ある種の実施形態では、ビタミンＤの補充は、約５０，０００ＩＵのビタミンＤ２またはＤ３を送達するために毎週投与される。
【０２８０】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂ及びドキセタキソールは、炭水化物／ＶＰ１６及び放射線療法で以前に治療されたことがある非小細胞肺癌に罹患している患者に投与される。
【０２８１】
５．３．２．移植療法による使用
本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のリスクを軽減するために使用することができる。したがって、移植療法と共に、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを投与することを含む、がんの治療、予防、及び／または管理の方法が本明細書に包含される。
【０２８２】
当業者が認識しているように、がんの治療は、しばしば、疾患のステージ及び機序に基づいている。例えば、回避不能な白血病性形質転換は、がんの特定のステージで発病するので、末梢血幹細胞の移植、造血幹細胞製剤、または骨髄が必要であり得る。本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂと移植療法との併用使用は、独特の、及び予想外の相乗作用を提供する。特に、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、がんに罹患している患者に移植療法と同時に施される場合に、相加または相乗効果を提供し得る免疫調節活性を示す。
【０２８３】
本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、移植療法と組み合わせて機能して、移植の侵襲的技法に付随する合併症及びＧＶＨＤのリスクを減少させることができる。臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞製剤、または骨髄の移植の前に、その間に、またはその後に、患者（例えばヒト）に、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを投与することを含む、がんの治療、予防、及び／または管理の方法が、本明細書に包含される。本明細書に提供される方法で用いるために好適な幹細胞のいくつかの例は、米国特許第７，４９８，１７１号に開示されており、この開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２８４】
一実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、移植の前、その間に、またはその後に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に罹患している患者に投与される。
【０２８５】
一実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、自己末梢血前駆細胞の移植の前、その間に、またはその後に、多発性骨髄腫に罹患している患者に投与される。
【０２８６】
一実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、自己末梢血前駆細胞の移植の前、その間に、またはその後に、ＮＨＬ（例えばＤＬＢＣＬ）に罹患している患者に投与される。
【０２８７】
５．３．３．サイクリング療法
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、患者に周期的に投与される。サイクリング療法には、一定期間の活性薬剤の投与と、それに続く一定期間の休薬を含み、この連続的投与を繰り返す。サイクリング療法により、１つ以上の療法に対する耐性の発達を減少させること、療法の１つの副作用を回避し、もしくは減少させること、及び／または治療の有効性を改善することができる。
【０２８８】
結果的に、ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、４〜６週サイクルの単回または分割用量で毎日、約１週または２週の休止期で投与される。サイクリング方法は、さらに投薬サイクルの頻度、数、及び長さを増加することができる。したがって、ある種の実施形態では、それが単独で投与されるときに典型的であるよりも多くのサイクルの間の本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの投与が、本明細書に包含される。ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、また、第２の活性成分が投与されていない患者における用量限定毒性を典型的には生じさせ得る、より多くのサイクル数の間投与される。
【０２８９】
一実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、３または４週の間、約０．１〜約１５０ｍｇ／日の用量で毎日及び連続的に投与され、続いて１または２週中断する。
【０２９０】
別の実施形態では、化合物Ａまたは化合物Ｂ及び第２の活性成分は、４〜６週のサイクルの間に、第２の活性成分の３０〜６０分前に行う化合物の投与と共に、経口投与される。ある種の実施形態では、化合物Ａまたは化合物Ｂと第２の活性成分との組み合わせは、サイクル毎に約９０分にわたって静脈内注入によって投与される。ある種の実施形態では、１サイクルには、３〜４週の間に毎日約０．１〜約１５０ｍｇ／日の化合物Ａまたは化合物Ｂ、及び約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の第２の活性成分の投与と、次いで、１または２週の休止とを含む。ある種の実施形態では、併用治療が患者に施される間のサイクル数は、約１〜約２４サイクル、約２〜約１６サイクル、または約４〜約３サイクルの範囲内である。
【０２９１】
５．４．患者集団
本明細書に提供される方法のある種の実施形態では、対象は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは非ヒト霊長類である。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。対象は、男性または女性対象であり得る。
【０２９２】
本明細書に提供される方法に対して特に有用な対象は、ヒトがん患者、例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病を含む白血病であると診断されている患者を含む。ある種の実施形態では、対象は、急性前骨髄球性白血病であると診断されていない。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、対象は、正常なブラスト集団よりも高い。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１０％のブラスト集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、１０〜１５％のブラスト集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１５％のブラスト集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、１５〜２０％のブラスト集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも２０％のブラスト集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、約１０〜１５％、約１５〜２０％、または約２０〜２５％のブラスト集団を有する。他の実施形態では、対象は、１０％未満のブラスト集団を有する。本明細書に記載される方法の文脈において、１０％未満のブラスト集団を有する有用な対象は、当業者の判断に従ういかなる理由においても、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを、単独でまたは第２の活性薬剤と組み合わせて治療を必要とする対象を含む。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、対象は、白血病に対する対象の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータススコアに基づいて治療される。ＥＣＯＧのパフォーマンスステータスは、０〜５のスケールにおいて採点され得、０が無症候性を示し、１が症状を示すが完全に外来であることを示し、２が症状を示し、その日の間中、５０％未満休んでいることを示し、３が症状を示し、５０％超休んでいるが、寝たきりでないことを示し、４が寝たきりであることを示し、５が死を示す。いくつかの実施形態では、対象は、０または１のＥＣＯＧのパフォーマンスステータススコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は、０のＥＣＯＧのパフォーマンスステータススコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は、１のＥＣＯＧのパフォーマンスステータススコアを有する。他の実施形態では、対象は、２のＥＣＯＧのパフォーマンスステータススコアを有する。
【０２９５】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される方法は、白血病のために以前に治療されていない対象の治療を包含する。いくつかの実施形態では、対象は、同種骨髄移植を受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、幹細胞移植を受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、ヒドロキシ尿素治療を受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、白血病についてのいかなる治験的製品でも治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、全身的グルココルチコイドで治療されていない。
【０２９６】
他の実施形態では、本方法は、白血病について以前に治療された対象、または現在治療されている対象を治療することを包含する。例えば、対象は、白血病についての標準的な治療レジメンで以前に治療されていてよく、または現在治療されている。対象は、当業者に既知の任意の標準的な白血病の治療レジメンで治療されてもよい。ある種の実施形態では、対象は、少なくとも１つの導入／再導入または強化ＡＭＬレジメンで以前に治療された。いくつかの実施形態では、対象は、強化レジメンの一部として、自己骨髄移植または幹細胞移植を受けている。いくつかの実施形態では、骨髄または幹細胞移植は、本明細書に提供される方法に従って治療の少なくとも３カ月前に行われた。いくつかの実施形態では、対象は、ヒドロキシ尿素治療を受けている。いくつかの実施形態では、ヒドロキシ尿素治療は、本明細書に提供される方法に従って治療前の２４時間以内に行われた。いくつかの実施形態では、対象は、事前にシタラビン（Ａｒａ−Ｃ）を用いる導入または強化療法を受けている。いくつかの実施形態では、対象は、全身的グルココルチコステロイドでの治療を受けている。いくつかの実施形態では、グルココルチコステロイド治療は、本明細書に記載される方法に従って治療前の２４時間以内に行われた。他の実施形態では、本方法は、がんについて以前に治療されたが、標準的な療法に非応答性である対象を治療することを包含する。
【０２９７】
また、再発性または不応性白血病を有している対象の治療方法も包含する。いくつかの実施形態では、対象は、世界保健機関（ＷＨＯ）により定義されている再発性または不応性ＡＭＬ亜型と診断されている。再発性または不応性疾患は、新生ＡＭＬまたは二次ＡＭＬ、例えば、療法関連ＡＭＬ（ｔ−ＡＭＬ）であってもよい。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）等の薬物耐性白血病を治療するために使用される。それ故に、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂによる治療は、他の治療方法に応答しない患者に代替的治療を提供し得る。いくつかの実施形態では、そのような他の治療方法は、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）による治療を包含する。いくつかの実施形態では、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）の治療方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）耐性Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）の治療方法が本明細書に提供される。
【０２９９】
一部の疾患または障害は、ある特定の年齢群においてより一般的であるが、対象の年齢に関わらず、対象の治療方法も、含まれる。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１８歳である。いくつかの実施形態では、対象は、１８、２５、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、または７０歳超である。他の実施形態では、対象は、６５歳未満である。いくつかの実施形態では、対象は、１８歳未満である。いくつかの実施形態では、対象は、１８、１５、１２、１０、９、８、または７歳未満である。
【０３００】
いくつかの実施形態では、本方法は、より若い対象が同様に本方法から利益を得るが、少なくとも５０歳の対象での使用を見出すことができる。他の実施形態では、対象は、少なくとも５５歳、少なくとも６０歳、少なくとも６５歳、及び少なくとも７０歳である。別の実施形態では、対象は、有害な細胞遺伝学を有する。「有害な細胞遺伝学」は、任意の非二倍体核型、または３つ以上の染色体異常として定義される。別の実施形態では、対象は、少なくとも６０歳であり、かつ有害な細胞遺伝学を有する。別の実施形態では、対象は、６０〜６５歳であり、かつ有害な細胞遺伝学を有する。別の実施形態では、対象は、６５〜７０歳であり、かつ有害な細胞遺伝学を有する。
【０３０１】
ある種の実施形態では、治療される対象は、３ヵ月以内に、本明細書に提供される方法に従う心筋梗塞の治療の病歴を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、３ヵ月以内に、本明細書に提供される方法に従う脳血管発作または一過性脳虚血発作の治療の病歴を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に提供される方法に従う治療の２８日以内に、深部静脈血栓症または肺動脈塞栓を含む血栓塞栓性事象を被っていないわけではない。他の実施形態では、対象は、非制御的な播種性血管内血液凝固を経験しなかったか、または経験していない。
【０３０２】
がんに罹患している対象は、異種の臨床症状及び様々な臨床転帰を有するので、患者に与えられる治療は、予後に応じて変更し得る。臨床医は、過度の実験の具体的な二次薬剤、ある種の手術、及びある種の、がんに罹患している個体を治療するために効果的に使用され得る非薬物系標準的治療なしに容易に決定することができるであろう。
【０３０３】
本明細書に提供される化合物と前述の化合物のうちの１つ以上及び任意に１つ以上のさらなる薬理学的に活性な物質とのすべての好適な組み合わせが、本明細書に企図されることが認識されよう。
【０３０４】
５．５．薬学的組成物の製剤
本明細書に提供される薬学的組成物は、治療上有効な量の本明細書に提供される１つ以上の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含有する。
【０３０５】
一実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む。
【０３０６】
本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、経口投与のための溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、丸剤、カプセル、粉末、持続放出製剤もしくはエリキシル剤、または眼科用もしくは非経口投与のための滅菌溶液もしくは懸濁液等の好適な薬学的調製物、ならびに経皮パッチ調製物及び乾燥粉末吸入器に製剤化され得る。典型的には、上述の化合物Ａ及び／または化合物Ｂは、当該技術分野で周知の技術及び手順を用いて薬学的組成物に製剤化される（例えば、Ａｎｓｅｌ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９９を参照のこと）。
【０３０７】
組成物において、有効濃度の本明細書に提供される１つ以上の化合物を、好適な薬学的担体またはビヒクルと混合する。ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの濃度は、投与時に、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含む、がんの症状及び／または進行のうちの１つ以上を治療、予防、または緩和する、ある量の送達に有効である。
【０３０８】
典型的には、組成物は、単回用量の投与のために製剤化される。組成物を製剤化するために、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの重量分率は、治療された状態が軽減または緩和されるように有効濃度で選択されたビヒクルにおいて溶解、懸濁、分散、またはそうでなければ混合される。本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの投与に好適な薬学的担体またはビヒクルは、特定の投与様式に好適であることが当業者に既知の任意のかかる担体を含む。
【０３０９】
加えて、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、組成物中の唯一の薬学的活性成分として製剤化され得るか、または他の活性成分と組み合わせられてもよい。腫瘍標的リポソーム等の組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液はまた、薬学的に許容される担体として好適であり得る。これらは、当業者に既知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、当該技術分野で既知のように調製することができる。簡潔には、多重膜小胞（ＭＬＶ）等のリポソームは、卵ホスファチジルコリンと脳ホスファチジルセリン（モル比７：３）をフラスコの内側で乾燥させることによって形成され得る。二価陽イオンを欠いているリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの溶液を添加し、脂質フィルムが分散されるまでフラスコを振盪する。結果として得られる小胞を洗浄して、カプセル化されていない化合物を除去し、遠心分離によってペレット化し、次いでＰＢＳ中に再懸濁する。
【０３１０】
本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、治療される患者において望ましくない副作用の不在下で治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で薬学的に許容される担体に含まれる。治療上有効な濃度は、本明細書に記載されるインビトロ及びインビボ系で本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを試験することによって経験的に決定され、次いでそこからヒトに対する投与量を推定され得る。
【０３１１】
薬学的組成物における本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの濃度は、化合物の吸収、組織分布、不活性化、及び排泄速度、化合物の物理化学的特性、投与スケジュール、及び投与される量、ならびに当業者に既知の他の因子に応じて異なるであろう。例えば、送達される量は、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含む、がんの症状のうちの１つ以上を緩和するのに十分である。
【０３１２】
ある種の実施形態では、治療上有効な投与量は、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約５０〜１００μｇ／ｍＬの活性成分の血清濃度を生成するべきである。一実施形態では、薬学的組成物は、１日体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの化合物の投与量を提供する。薬学的投与単位形態は、投与単位形態当たり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、ある種の実施形態では、約１０〜約５００ｍｇの必須活性成分または必須成分の組み合わせを提供するために調製される。
【０３１３】
活性成分は、１回で投与されてもよく、またはいくつかのより少ない用量に分割して、時間間隔をおいて投与されてもよい。治療の正確な投与量及び持続時間は、治療される疾患の関数であり、既知の試験プロトコルを用いるか、またはインビボもしくはインビトロ試験データからの外挿によって、実験的に決定され得ることを理解されたい。濃度及び投与量の値はまた、緩和される状態の重症度で変化し得ることに留意されたい。任意の特定の対象に対しても、特定の投与量レジメンは、時間にわたって、個人の必要性と、本組成物を投与するまたはその投与を監督する人の専門的な判断に従って調整すべきであり、かつ本明細書に記載される濃度範囲は例示のみであり、特許請求される組成物の範囲または実施を制限することを意図されないことをさらに理解されたい。
【０３１４】
それ故に、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの有効濃度または量を、全身性、局部、または局所投与のために好適な薬学的担体またはビヒクルを混合し、薬学的組成物を形成する。本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、１つ以上の症状を改善する、または治療する、進行を遅延させる、もしくは予防するために有効な量で含まれる。組成物において本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの濃度は、化合物の吸収、組織分布、不活性化、及び排泄速度、投与スケジュール、及び投与される量、特定の製剤、ならびに当業者に既知の他の因子に応じて異なるであろう。
【０３１５】
組成物は、経口、非経口、直腸、局部、及び局所が挙げられるが、これらに限定されない、好適な経路により投与されることが意図される。経口投与のために、カプセル及び錠剤が、製剤化され得る。組成物は、液体、半液体、または固体形態であり、各投与経路に好適な様式で製剤化される。
【０３１６】
非経口、皮内、皮下、または局部適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分のうちのいずれかを含み得る：注射用蒸留水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、または他の合成溶媒等の滅菌希釈剤、ベンジルアルコール及びメチルパラベン等の抗微生物剤、アスコルビン酸及び重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等のキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩等の緩衝液、ならびに塩化ナトリウムまたはデキストロース等の等張性調節のための薬剤。非経口調製物は、アンプル、ペン、使い捨てシリンジ、またはガラス、プラスチック、もしくは他の好適な材料から作製された単一もしくは複数用量バイアルに封入され得る。
【０３１７】
本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂが不十分な溶解度を示す場合に、化合物を可溶化するための方法を使用することができる。このような方法は、当業者に既知であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の共溶媒を用いて、ＴＷＥＥＮ（登録商標）等の界面活性剤を用いて、または水性重炭酸ナトリウム中での溶解が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１８】
化合物（複数可）の混合または添加時に、結果として得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等であり得る。結果として得られた混合物の形態は、意図する投与様式、及び選択される担体またはビヒクル中の化合物の可溶性を含む、多数の因子に依存する。有効濃度は、治療される疾患、障害、または状態の症状を緩和するのに十分なものであり、実験的に決定され得る。
【０３１９】
薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、滅菌の非経口溶液または懸濁液、及び経口溶液もしくは懸濁液、ならびに好適な量の本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを含有する油水エマルジョンで、ヒト及び動物への投与用に提供される。本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、製剤化され、単位剤形または複数の剤形で投与される。本明細書で使用される単位剤形は、ヒト及び動物対象に好適であり、当該技術分野で既知のように個別包装された物理的に分離した単位を指す。各単位用量は、必要とされる薬学的担体、ビヒクル、または希釈剤と共に、所望の治療効果を得るのに十分な所定量の本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを含有する。単位剤形の例には、アンプル及びシリンジ、ならびに個々に包装された錠剤またはカプセルが含まれる。単位剤形は、分数でまたはその倍数で投与され得る。複数の剤形は、分割された単位剤形で投与されるべき単一容器に包装される複数の同一の単位剤形である。複数の剤形の例には、バイアル、錠剤もしくはカプセルのボトル、またはパイントもしくはガロンのボトルが含まれる。したがって、複数の剤形は、包装の際に分割されない複数の単位用量である。
【０３２０】
徐放性調製物もまた、調製され得る。徐放性調製物の好適な例には、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが含まれ、このマトリックスは、造形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形状である。徐放性マトリックスの例には、イオントフォレシス用パッチ、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸及びエチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射可能なミクロスフェア）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。エチレン−酢酸ビニル及び乳酸−グリコール酸等のポリマーが１００日間にわたる分子の放出を可能にする一方で、ある特定のヒドロゲルは、より短い期間にわたってタンパク質を放出する。カプセル化された化合物は、長期間にわたって体内に残存する場合、それらは、３７℃の水分への曝露の結果として変性または凝集し、生物学的活性の損失、及びそれらの構造の可能な変化をもたらし得る。関与する作用機構に応じて、安定化のための合理的な方策が講じられ得る。例えば、凝集機構がチオ−ジスルフィド相互交換による分子間Ｓ−Ｓ結合形成であると発見されれば、スルフヒドリル残基を修飾すること、酸性溶液から凍結乾燥すること、水分含有量を制御すること、適切な添加剤を使用すること、及び特定のポリマーマトリクス組成物を開発することによって、安定化が達成され得る。
【０３２１】
非毒性担体から作られる平衡で０．００５％〜１００％の範囲内における本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを含有する剤形または組成物が、調製され得る。経口投与のために、薬学的に許容される非毒性組成物は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、もしくはサッカリンナトリウム等の通常使用された賦形剤のうちのいずれかを取り込むことによって形成される。このような組成物には、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉末、及び徐放性製剤が含まれ、例えば、インプラント及びマイクロカプセル化送達系、及び生体分解性、生体適合性ポリマー、例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸等であるが、これらに限定されない。これらの組成物の調製のための方法は、当業者に既知である。企図される組成物は、約０．００１％  １００％の活性成分、ある種の実施形態では、約０．１  ８５％または約７５〜９５％を含有し得る。
【０３２２】
本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、体からの急速な排出に対して化合物を保護する担体、例えば、時間放出製剤またはコーティングによって調製することができる。
【０３２３】
組成物は、所望の特性の組み合わせを得るために他の活性化合物を含んでもよい。本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂはまた、有利に、酸化的ストレスに関連する疾患等の上記に称される疾患または医学的状態のうちの１つ以上を治療する際の値からなる一般的分野で既知の別の薬理学的薬剤と一緒に、治療的または予防目的のために投与され得る。このような併用療法は、本明細書に提供される治療の組成物及び方法のさらなる態様を構成することを理解されたい。
【０３２４】
本明細書に提供されるラクトースフリー組成物は、当技術分野で周知であり、かつ例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に記載されている賦形剤を含み得る。一般に、ラクトースフリー組成物は、薬学的に適合し、かつ薬学的に許容される量の活性成分、結合剤／充填剤、及び潤滑剤を含む。例示的なラクトースフリー剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３２５】
本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを含有する無水薬学的組成物及び剤形がさらに包含される。例えば、水（例えば、５％）の添加は、時間の経過に伴う製剤の貯蔵寿命または安定性等の特徴を判定するために、長期保管のシミュレーションを行なう手段として、薬学的分野に広く受け入れられる。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９−８０を参照のこと。実際、水及び加熱は、いくつかの化合物の分解を促進する。したがって、蒸気及び／または湿気は、一般的に、製剤の製造、操作、包装、貯蔵、輸送、及び使用時に引き起こされるので、製剤における水の作用は、非常に重要となり得る。
【０３２６】
本明細書に提供される無水薬学的組成物及び剤形は、無水または低水分含有成分、及び低水分または低湿度条件を用いて調製され得る。ラクトース、及び第一級または第二級アミンを含む少なくとも１つの活性成分を含む薬学的組成物及び剤形は、製造、包装、及び／または保管時に、蒸気及び／または湿気との実質的接触が予想される場合、無水である。
【０３２７】
無水薬学的組成物は、その無水性質を維持するように、調製及び保管されるべきである。したがって、無水組成物は、好適な定式のキットに含まれ得るように、水への曝露を阻止することで既知の材料を用いて包装される。好適な包装の例としては、密封のシールフォイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２８】
５．５．１．経口剤形
経口薬学的剤形は、固体、ゲル、または液体のいずれかである。固体剤形は、錠剤、カプセル、顆粒剤、及び原末である。経口錠剤の種類には、腸溶コーティング、糖衣コーティング、またはフィルムコーティングされてもよい圧縮、チュアブルロゼンジ、及び錠剤が含まれる。カプセルは、硬質または軟質ゼラチンカプセルであってよい一方で、顆粒または粉末剤を、当業者に既知の他の成分と組み合わせて、非発泡または発泡形態で提供され得る。
【０３２９】
ある種の実施形態では、製剤は、カプセルまたは錠剤等の固体剤形である。錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、以下の成分または同様の性質の化合物のうちのいずれかを含有し得る：結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤、及び香味剤。
【０３３０】
結合剤の例には、微結晶性セルロース、トラガントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、スクロース、及びデンプン糊が含まれる。滑沢剤には、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリン酸カルシウム、リコポジウム、及びステアリン酸が含まれる。希釈剤には、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、及びリン酸二カルシウムが含まれる。流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、及びカルボキシメチルセルロースが含まれる。着色剤は、例えば、許認可された水溶性ＦＤ及びＣ染料、それらの混合物のうちのいずれか、及びアルミナ水酸化物上で懸濁された非水溶性のＦＤ及びＣ着色料を含む。甘味剤は、スクロース、ラクトース、マンニトール、及びサッカリン等の人工甘味剤、ならびに任意の数の噴霧乾燥風味剤を含む。香味剤は、フルーツ等の植物から抽出された天然香味料、ならびにペパーミント及びサリチル酸メチル等であるが、これらに限定されない、心地良い感覚をもたらす化合物の合成ブレンドを含む。湿潤剤は、プロピレングリコールモノステアリン酸塩、ソルビタンモノオレイト、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。吐剤被膜剤は、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア処理されたセラック、及び酢酸フタル酸セルロースを含む。フィルムコーティングは、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール４０００、及び酢酸フタル酸セルロースを含む。
【０３３１】
経口投与が所望される場合、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、胃の酸性環境からそれを保護する組成物内に提供され得る。例えば、組成物は、胃の中ではその完全性を維持して、腸の中で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に製剤化され得る。組成物はまた、制酸剤または他のこのような成分と組み合わせて製剤化され得る。
【０３３２】
投与単位形態がカプセルである場合、それは、上記の種類の材料に加えて、脂肪油等の液状担体を含むことができる。加えて、投与単位形態は、投与単位の物理的な形態を改変する種々の他の材料、例えば、砂糖及び他の腸溶性薬のコーティングを含むことができる。本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂはまた、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハー、粉砂糖、チューインガム等の構成要素としても投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、ならびに一定の防腐剤、着色料及び色素及び風味を含んでいてもよい。
【０３３３】
活性材料はまた、所望の作用を損なわない他の活性材料、または制酸剤、Ｈ２ブロッカー、及び利尿薬等の所望の作用を補う材料と混合され得る。活性成分は、本明細書に記載される、化合物Ａまたは化合物Ｂである。より高い濃度、活性成分の最大約９８重量％が含まれ得る。
【０３３４】
錠剤に含まれた薬学的に許容される担体は、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、及び湿潤剤である。腸溶コーティング錠剤は、腸溶コーティングにより、胃酸の作用に耐えて、中性またはアルカリ性の腸内で溶解または分解する。糖衣錠剤は、薬学的に許容される物質とは異なる層が適用された圧縮錠剤である。フィルムコーティング錠剤は、ポリマーまたは他の好適なコーティングでコーティングされた圧縮錠剤である。多重圧縮錠剤は、先に言及された薬学的に許容される物質を利用して、１つを超える圧縮サイクルによって作製された圧縮錠剤である。着色剤もまた、上記の剤形において用いられてもよい。風味剤及び甘味剤は、圧縮錠剤、糖衣錠、多重圧縮剤、及びチュアブル錠において用いられる。風味剤及び甘味剤は、チュアブル錠とトローチ剤の形成において特に有用である。
【０３３５】
液体経口剤形には、水溶液、エマルジョン、懸濁液、溶液、及び／または非発泡性の顆粒から再構成された懸濁液、ならびに発泡性の顆粒から再構成された発泡性調製物を含む。水溶液は、例えば、エリキシル剤やシロップ剤を含む。エマルジョンは、水中油型または油中水型のいずれかである。
【０３３６】
エリキシル剤は、透明で、甘味がある、水アルコール調製物である。エリキシル剤中で使用される薬学的に許容される担体は、溶媒を含む。シロップは、砂糖、例えばスクロースの濃縮された水溶液であり、かつ防腐剤を含んでいてもよい。エマルジョンは、ある液体が、別の液体の全体にわたって小さな球の形態で分散された、２相系である。エマルジョン中で使用される薬学的に許容される担体は、非水性の液体、乳化剤、及び防腐剤である。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁化剤及び防腐剤を使用する。液体経口剤形に再構成されるために、非発泡性の顆粒に使用される薬学的に許容される物質は、希釈剤、甘味料、及び湿潤剤を含む。液体経口剤形に再構成されるために、発泡性の顆粒に使用される薬学的に許容される物質は、有機酸及び二酸化炭素源を含む。着色料及び香味剤は、上記の剤形のすべてにおいて用いられる。
【０３３７】
溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが含まれる。防腐剤の例には、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ならびにアルコールが含まれる。エマルジョンにおいて利用される非水性液体の例には、鉱油及び綿実油が含まれる。乳化剤の例には、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等の界面活性剤が含まれる。懸濁化剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、及びアカシアが含まれる。希釈剤には、ラクトース及びスクロースが含まれる。甘味剤には、スクロース、シロップ、グリセリン、及びサッカリン等の人工甘味料が含まれる。湿潤剤は、プロピレングリコールモノステアリン酸塩、ソルビタンモノオレイト、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。有機酸は、クエン酸及び酒石酸を含む。二酸化炭素源は、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムを含む。着色剤は、許認可された水溶性ＦＤ及びＣ染料、及びこれらの混合物のうちのいずれかを含む。香味剤は、フルーツ等の植物から抽出された天然香味料、及び心地良い味覚をもたらす化合物の合成ブレンドを含む。
【０３３８】
固体剤形について、例えば、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液は、ゼラチンカプセルに封入される。このような溶液、ならびにその調製物及びカプセル封入は、米国特許第４，３２８，２４５号、同第４，４０９，２３９号、及び同第４，４１０，５４５号に開示されている。液体剤形について、例えば、ポリエチレングリコール中などの溶液は、投与のための容易に測定されるのに十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば、水で希釈することができる。
【０３３９】
あるいは、液体または半固体経口製剤は、活性化合物または塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）、及び他のこのような担体に溶解または分散させることと、これらの溶液または懸濁液を硬質または軟質ゼラチンカプセルシェルにカプセル化することとによって調製され得る。他の有用な製剤としては、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを含有するもの、１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（式中、３５０、５５０、及び７５０は、ポリエチレングリコールのおよそ平均分子量を指す）が挙げられるが、これらに限定されない、ジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコール、ならびにブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びそのエステル、及びジチオカルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４０】
他の製剤としては、薬学的に許容されるアセタールを含む水性アルコール溶液が挙げられるが、これに限定されない。これらの製剤中で使用されるアルコールは、プロピレングリコール及びエタノールを含むが、これらに限定されない、１つ以上のヒドロキシル基を有する任意の薬学的に許容される水混和性溶媒である。アセタールとしては、アセトアルデヒドジエチルアセタール等の低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４１】
すべての実施形態では、錠剤及びカプセル製剤は、活性成分の溶解を改変または維持するために、当業者に既知であるように、コーティングし得る。それ故に、例えば、それらは、サリチル酸フェニル、ワックス、及び酢酸フタル酸セルロース等の従来の経腸的に消化可能なコーティングで被覆されてもよい。
【０３４２】
５．５．２．注射剤、溶液、及びエマルジョン
一般的には、皮下、筋肉注射、または静脈内を特徴とする非経口投与もまた、本明細書に企図される。注射剤は、液体の溶液または懸濁液のいずれかとしての従来の形態で、注射前に液体中の溶液または懸濁液に好適な固体形態、またはエマルジョンとして調製され得る。好適な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールである。加えて、所望により、投与される薬学的組成物はまた、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度向上剤、及び他のこのような薬剤、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、及びシクロデキストリン等を含有してもよい。一定のレベルの投与量が維持されるように、遅い放出または持続放出系の移植も、本明細書で企図される。簡潔に言えば、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、固体内部マトリックス、例えば、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化または非可塑化塩化ポリビニル、可塑化ナイロン、可塑化テレフタル酸ポリエチレン、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー（例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル）、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニル中に分散され、それは、体液中で不溶性である、外部ポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、及びプロピレンとの塩化ビニルのコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーにより包囲される。化合物は、放出速度制御ステップにおいて外部ポリマー膜を通って拡散する。このような非経口組成物中に含有される活性化合物の割合は、その特定の性質、ならびに化合物の活性及び対象の必要性に高度に依存している。
【０３４３】
組成物の非経口投与は、静脈内、皮下、及び筋肉内投与を含む。非経口投与のための調製物は、そのまま注射できる滅菌溶液、使用直前に溶媒と組み合わせることができる滅菌し乾燥した可溶性製品、例えば凍結乾燥粉末が含まれ、皮下錠剤、そのまま注射できる滅菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わされる滅菌し乾燥した不溶性製品、及び滅菌したエマルジョンを含む。溶液は、水性または非水性のいずれかであり得る。
【０３４４】
静脈内投与される場合、好適な担体には、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ならびに増粘剤及び可溶化剤（グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール、ならびにこれらの混合物等）を含有する溶液が含まれる。
【０３４５】
非経口調製物で使用される薬学的に許容される担体には、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗微生物剤、等張剤、緩衝液、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、ならびに他の薬学的に許容される物質が含まれる。
【０３４６】
水性ビヒクルの例には、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、及び乳酸加リンガー注射液が含まれる。非水性非経口ビヒクルとしては、植物由来の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、及びピーナッツ油が挙げられる。静菌的または静真菌濃度の抗微生物剤は、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムを含む、複数回用量容器に包装される非経口調製物に加えなければならない。等張剤は、塩化ナトリウム及びデキストロースを含む。緩衝液は、リン酸塩及びクエン酸塩を含む。抗酸化剤は、重硫酸ナトリウムを含む。局所麻酔剤は、塩酸プロカインを含む。懸濁剤及び分散剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む。乳化剤は、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）を含む。金属イオンの、金属イオン封鎖剤またはキレート剤は、ＥＤＴＡを含む。薬学的担体はまた、水混和性ビヒクル用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコール、ならびにｐＨ調整用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または乳酸も含む。
【０３４７】
薬学的に活性な化合物の濃度は、注射が所望の薬理学的効果を生じるのに有効な量を提供するように調整される。正確な用量は、当該技術分野で既知であるように、患者または動物の年齢、体重、及び状態に依存する。
【０３４８】
単位用量非経口調製物は、アンプル、バイアル、または針付き注射器で包装される。非経口投与用のすべての調製物は、当技術分野で既知かつ実践されているように、滅菌でなければならない。
【０３４９】
例として、本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを含有する滅菌水溶液の静脈内または動脈内注入は、有効な投与様式である。別の実施形態は、望ましい薬理学的効果を生じさせるのに必要に応じて、注入される活性物質を含有する、滅菌の水性もしくは油性溶液、または懸濁液である。
【０３５０】
注射剤は、局所投与及び全身投与用に設計される。典型的には、治療的に有効な投与量は、治療される組織（複数可）に対して、少なくとも約０．１％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗもしくはそれ以上、例えば、１％ｗ／ｗ超の濃度の本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを含有するように製剤化される。活性成分は、１回で投与されてもよく、またはいくつかのより少ない用量に分割して、時間間隔をおいて投与されてもよい。治療の正確な投与量及び持続時間は、治療される組織の関数であり、既知の試験プロトコルを用いるか、またはインビボもしくはインビトロ試験データからの外挿によって、実験的に決定され得ることを理解されたい。濃度及び投与量の値はまた、治療される個人の年齢で変化し得ることに留意されたい。任意の特定の対象に対しても、特定の投与量レジメンは、時間にわたって、個人の必要性と、製剤を投与するまたはその投与を監督する人の専門的な判断に従って調整すべきであり、かつ本明細書に記載される濃度範囲は例示のみであり、特許請求される製剤の範囲または実施を制限することを意図されないことをさらに理解されたい。
【０３５１】
本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、微粉化された形態または他の好適な形態で懸濁され得るか、またはより可溶性で活性な生成物を生成するためもしくはプロドラッグを生成するために誘導体化され得る。結果として得られた混合物の形態は、意図する投与様式、及び選択される担体またはビヒクル中の化合物の可溶性を含む、多数の因子に依存する。有効濃度は、状態の症状を緩和するのに十分なものであり、実験的に決定し得る。
【０３５２】
５．５．３．凍結乾燥粉末
投与用に、溶液、エマルジョン、及び他の混合物として再構成され得る、凍結乾燥粉末もまた、本明細書において対象となる。それらはまた、固体またはゲルとして再構成及び製剤化され得る。
【０３５３】
滅菌の凍結乾燥粉末は、好適な溶媒中の本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂを溶解することによって調製される。溶媒は、安定性を改善する賦形剤もしくは粉末の他の薬理学的成分、または粉末から調製された再構成された溶液を含有してもよい。使用され得る賦形剤としては、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の好適な薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒はまた、緩衝液、例えば、クエン酸緩衝液、リン酸ナトリウム緩衝液、もしくはリン酸カリウム緩衝液、または当業者に既知の他のこのような緩衝液、一実施形態では、ｐＨがほぼ中性の緩衝液を含有してもよい。その後、当業者に既知の標準的な条件下で溶液を滅菌濾過し、続いて凍結乾燥することにより、所望の製剤を提供する。一般に、得られた溶液は、凍結乾燥用のバイアルに分配されるであろう。各バイアルは、化合物の、単一投与量（１０〜１０００ｍｇまたは１００〜５００ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない）または複数回投与量を含有するであろう。凍結乾燥粉末は、適切な条件下で、例えば、約４℃〜室温で保管することができる。
【０３５４】
注射用水を用いたこの凍結乾燥粉末の再構成は、非経口投与において使用するための製剤を提供する。再構成のために、約１〜５０ｍｇ、約５〜３５ｍｇ、または約９〜３０ｍｇの凍結乾燥粉末を、滅菌水または他の好適な担体の１ｍＬ当たりに添加する。正確な量は、本明細書に提供される選択された化合物に依存する。このような量は、実験的に決定することができる。
【０３５５】
５．５．４．局部投与
局所及び全身投与について記載されるように、局部混合物を、調製する。結果として得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等であり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ローション剤、懸濁液、チンキ剤、ペースト、発泡剤、エアロゾル、灌注剤、スプレー、坐薬、包帯、皮膚パッチ、または局部投与に適当な任意の他の製剤として製剤化される。
【０３５６】
本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、例えば吸入による局部適用のためのエアロゾルとして製剤化され得る（例えば、炎症性疾患、特にぜんそくの治療に有用なステロイドの送達用のエアロゾルについて説明されている、米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号、及び同第４，３６４，９２３号を参照のこと）。気道に投与するためのこれらの製剤は、単独で、またはラクトース等の不活性担体と組み合わせて、ネブライザー用にエアロゾルまたは溶液の形態であってもよく、吹き入れ用超微粒粉末であってもよい。このような場合、製剤の粒子は、５０ミクロン未満、または１０ミクロン未満の直径を有するであろう。
【０３５７】
本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、局所的または局部適用のために、例えば、皮膚及び粘膜、例えば眼内への局部適用のために、ゲル、クリーム、及びローション剤の形態で、及び眼への適用、または嚢内もしくは脊髄内適用のために、製剤化され得る。局部投与は、経皮送達、眼もしくは粘膜への投与、または吸入療法のために企図される。また、化合物の点鼻溶液は、単独でまたは他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて投与することもできる。
【０３５８】
これらの溶液、特に眼科用を企図した溶液は、適切な塩を含む、ｐＨが約５〜７であって、０．０１％〜１０％の等張溶液として製剤化され得る。
【０３５９】
５．５．５．他の投与経路のための組成物
局部適用、経皮パッチ、及び直腸投与のような他の投与経路もまた、本明細書に企図される。
【０３６０】
例えば、直腸投与のための薬学的剤形は、全身的な効果のための直腸坐薬、カプセル剤、及び錠剤である。本明細書において用いられる直腸坐薬は、体温で融解するか、または軟らかくなって１つ以上の薬理学的または治療的に活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固形物を意味する。直腸坐薬中で利用される薬学的に許容される物質は、融点を上昇させるための基剤またはビヒクル及び薬剤である。基剤の例には、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン  ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、ならびに脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリグリセリドの適切な混合物が含まれる。様々な基剤の組み合わせが、使用され得る。坐薬の融点を上昇させる薬剤には、鯨蝋及びワックスが含まれる。直腸坐薬は、圧縮法または成形のいずれかによって調製することができる。直腸坐薬の例示的な重量は、約２〜３グラムである。
【０３６１】
直腸投与のための錠剤及びカプセル剤は、経口投与用製剤と同じ薬学的に許容される物質を使用して及び同じ方法により製造する。
【０３６２】
５．５．６．徐放性組成物
本明細書に提供される活性成分は、制御された放出手段により、または当業者に周知である送達デバイスにより投与され得る。例としては、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、及び同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、同第５，６３９，４８０号、同第５，７３３，５６６号、同第５，７３９，１０８号、同第５，８９１，４７４号、同第５，９２２，３５６号、同第５，９７２，８９１号、同第５，９８０，９４５号、同第５，９９３，８５５号、同第６，０４５，８３０号、同第６，０８７，３２４号、同第６，１１３，９４３号、同第６，１９７，３５０号、同第６，２４８，３６３号、同第６，２６４，９７０号、同第６，２６７，９８１号、同第６，３７６，４６１号、同第６，４１９，９６１号、同第６，５８９，５４８号、同第６，６１３，３５８号、同第６，６９９，５００号、及び同第６，７４０，６３４号が挙げられるが、これらに限定されず、これらのそれぞれが、参照により本明細書に組み込まれる。このような剤形は、様々な割合で所望の放出プロファイルを提供するために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組み合わせを使用して、徐放性または持続放出性の、１つ以上の活性成分を提供することができる。本明細書に記載されるものを含む、当業者に既知の好適な制御放出製剤は、本明細書に提供される活性成分とともに使用するために容易に選択することができる。
【０３６３】
すべての制御された放出薬学的生成物は、それらの非制御の対応物により達成されたものを超える薬物療法の改善という共通の目的を有する。一実施形態では、医療における最適に設計された制御放出調製物の使用は、最小限の薬剤物質を用いて最小限の時間で状態を治癒させるまたは制御することを特徴とする。ある種の実施形態では、制御放出製剤の利点には、薬物活性の延長、投与頻度の低下、及び患者コンプライアンスの増加が含まれる。加えて、制御放出製剤を用いて、作用発現時間、または薬物の血中濃度等の他の特性に影響を及ぼすことができ、したがって、副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を及ぼすことができる。
【０３６４】
ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を素早くもたらす量の薬物（活性成分）を最初に放出し、長期間にわたってこのレベルの治療または予防効果を維持する他の量の薬物を徐々にかつ継続的に放出するように設計されている。この一定の薬物レベルを体内で維持するために、薬物は、代謝されて体から排泄される薬物の量を補うであろう速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理的条件が挙げられるが、これらに限定されない、様々な状態によって刺激され得る。
【０３６５】
ある種の実施形態では、薬剤は、静脈内点滴、埋め込み可能な浸透ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与様式を使用して投与され得る。一実施形態では、ポンプが使用され得る（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７（１９８０）；Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照のこと。別の実施形態において、ポリマー材料が使用され得る。さらに別の実施形態では、制御放出系を治療標的に近接して配置すること、すなわち、かくしてほんの少しの全身性用量を必要とすることができる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照のこと。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、制御放出デバイスは、不適切な免疫活性化または腫瘍の部位に近接して対象中に導入される。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒによる総説において考察される（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）。活性成分は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化テレフタル酸ポリエチレン、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンラバー、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル等の親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニル中に分散され得、それは、体液中で不溶性である、外部ポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリル酸コポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンラバー、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンラバー、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーテレフタル酸ポリエチレン、ブチルラバーエピクロロヒドリンラバー、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーにより包囲される。次いで、活性成分は、放出速度制御ステップにおいて外部ポリマー膜を通って拡散する。このような非経口組成物中に含まれる活性薬剤のパーセンテージは、それらの特定の性質、ならびに対象の必要性に高度に依存している。
【０３６７】
５．５．７．標的製剤
本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂはまた、特定の組織、受容体、または治療される対象の身体の他の領域に標的とされるように製剤化されてもよい。多くのこのような標的方法は、当業者に周知である。すべてのこのような標的方法は、本組成物における使用のために本明細書で企図される。標的方法の非限定的な方法については、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、同第６，２７４，５５２号、同第６，２７１，３５９号、同第６，２５３，８７２号、同第６，１３９，８６５号、同第６，１３１，５７０号、同第６，１２０，７５１号、同第６，０７１，４９５号、同第６，０６０，０８２号、同第６，０４８，７３６号、同第６，０３９，９７５号、同第６，００４，５３４号、同第５，９８５，３０７号、同第５，９７２，３６６号、同第５，９００，２５２号、同第５，８４０，６７４号、同第５，７５９，５４２号、及び同第５，７０９，８７４号を参照のこと。
【０３６８】
一実施形態では、腫瘍標的リポソーム等の組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液はまた、薬学的に許容される担体として好適であり得る。これらは、当業者に既知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるように調製することができる。簡潔には、多重膜小胞（ＭＬＶ）等のリポソームは、卵ホスファチジルコリンと脳ホスファチジルセリン（モル比７：３）をフラスコの内側で乾燥させることによって形成され得る。二価陽イオンを欠いているリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂの溶液を添加し、脂質フィルムが分散されるまでフラスコを振盪する。結果として得られる小胞を洗浄して、カプセル化されていない化合物を除去し、遠心分離によってペレット化し、次いでＰＢＳ中に再懸濁する。
【０３６９】
５．５．８．製品
固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むがんの１つ以上の症状または進行の治療、予防、または緩和のために使用される本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂ、ならびに当該化合物が、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むがんの１つ以上の症状または進行の治療、予防、または緩和のために使用されることを示すラベル。
【０３７０】
本明細書に提供される製品は、包装材料を含有する。薬学的製品の包装で使用するための包装材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号、及び同第５，０３３，２５２号を参照のこと。薬学的包装材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、袋、バイアル、容器、シリンジ、ペン、ボトル、ならびに選択された製剤ならびに意図する投与様式及び治療に好適な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される化合物及び組成物の豊富な製剤が、企図される。
【０３７１】
５．６．活性の評価
標準的な生理学的、薬理学的、及び生化学的手順は、所望の抗増殖性活性を有するものを特定するために、化合物を試験するために利用可能である。
【０３７２】
このようなアッセイには、生化学的アッセイ、例えば、結合アッセイ、放射能組込みアッセイ、ならびに実施例の項に記載される、ＫＧ−１細胞増殖アッセイを含む、様々な細胞系アッセイが含まれる。
【０３７３】
５．７．化合物の調製
本明細書に提供される化合物Ａまたは化合物Ｂは、当業者に既知の方法、ならびに以下の、本明細書の実施例の項に記載されるものと同様の手順及びそれらの日常的修正によって調製され得る。
【実施例】
【０３７４】
６．実施例
以下の実施例は、例示のために示されているが、限定するものではない。以下の略語は、説明及び実施例において使用される。
【０３７５】
実施例１
（３−（５−（（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）メチル二水素ホスファートの調製
【化２４】
2019507114.tif 000027
Ａ．メチル４−ブロモ−２−メチル安息香酸塩：メタノール（１Ｌ）中の４−ブロモ−２−メチル安息香酸（１００ｇ、４６５．０２ｍｍｏｌ）、濃硫酸（５２ｍＬ）を混合し、６５℃に１８時間加熱した。反応を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮し、高真空下でさらに乾燥させて、赤色液体としてメチル４−ブロモ−２−メチル安息香酸塩（１０２ｇ、４４５．２７ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ１）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０３７６】
Ｂ．メチル−４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸塩：アセトニトリル（６００ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−２−メチル安息香酸塩（１０２ｇ、４４５．２７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（７９．２ｇ、４４５．２７ｍｍｏｌ）、アゾ−イソブチロニトリル（２．５８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を混合し、８５℃で１８時間還流した。混合物を濃縮し、残渣に、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加した。得られた固体を、濾過によって除去した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜４％  ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を含有する画分を、減圧下で濃縮し、高真空下でさらに乾燥させて、オフホワイト色固体としてメチル−４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸塩（１００ｇ、３２４．７０ｍｍｏｌ、収率７２．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０３７７】
Ｃ．３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン：メチル−４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸塩（１００ｇ、３２４．７０ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン．塩酸塩（５３．２ｇ、３２４．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１３．２９ｍＬ、８１１．７５ｍｍｏｌ）、及び乾燥ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）を混合し、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応物を５℃に冷却し、水（４００ｍＬ）、酢酸（１１５ｍＬ）、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、室温で２時間撹拌し続けた。結果として得られた固体を濾過し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下でさらに乾燥させて、薄青色固体として３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（４６ｇ、１４２．３５ｍｍｏｌ、収率４３．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２５．０［Ｍ＋１］＋。
【０３７８】
Ｄ．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル：３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（４６ｇ、１４２．３５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７８８ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２５ｇ、２１３．５２ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（７．８３ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）、及び乾燥ジメチルホルムアミド（３６０ｍＬ）を混合し、脱気し、その後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３６４ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで３回置き換え、次いで、１２０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）によって精製した。生成物を含有する画分を混合し、溶媒を減圧下で除去し、次いで、高真空下でさらに乾燥させて、茶色固体として２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル（２２ｇ、８１．７８ｍｍｏｌ、収率５７．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６８．０［Ｍ−Ｈ＋］。
【０３７９】
Ｅ．３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル（１０ｇ、３７．１３ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（２．６ｍＬ、４０．８５ｍｍｏｌ）、１０％の乾燥パラジウム炭素（４ｇ）、及びジメチルアセトアミド（３２０ｍＬ）を混合し、水素化容器中で振盪し、４０℃で２０時間、５０Ｐｓｉ下で保持した。水素雰囲気を脱気し、混合物を、セライトパッドを通して濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。結果として得られた残渣に、１％メタノール−ジクロロメタンを添加し、濾過し、高真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体として３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（５．６ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２．０［Ｍ−１］。
【０３８０】
Ｆ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホン酸塩（．２００ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（０．２２６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）酢酸（０．１０３ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６２ｍｌ、１．６２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。３０ｍＬの水を添加し、結果として得られた混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃですすぎ、真空下で乾燥させて、白色固体としてＮ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、収率４１．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．６６（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．５８−７．７３（ｍ，３Ｈ）７．２９−７．４７（ｍ，４Ｈ）５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４０，５．２０Ｈｚ，１Ｈ）４．３８−４．５３（ｍ，３Ｈ）４．２４−４．３６（ｍ，１Ｈ）２．８１−３．００（ｍ，１Ｈ）２．５６−２．６７（ｍ，１Ｈ）２．４０（ｑｄ，Ｊ＝１３．１９，４．５７Ｈｚ，１Ｈ）１．９１−２．０７（ｍ，１Ｈ）。
【０３８１】
Ｇ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（５−（（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）メチル）ホスファート。ＮＭＰ（４ｍｌ）中のＮ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（１．０ｇ、２．２４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１９５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（０．７４５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスファート（４．６５ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌し、この時点で出発物質は、ＬＣＭＳによってほとんど検出できなかった。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。１４時間後、反応物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８カラム；水中１０ｍＭ炭酸アンモニウム中の４０〜８５％アセトニトリル）によって精製して、ＬＣＭＳによって８６％の純粋な所望の生成物（収率６４．４％）である１．１２ｇの白色固体を得た。この物質は、さらに精製することなく、次のステップに移された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５５−９．７９（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．５０（ｍ，４Ｈ），５．３５−５．４８（ｍ，２Ｈ），５．２４−５．３２（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．２１（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．５２（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，１２Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ），１．３７−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０３８２】
Ｈ．（３−（５−（（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）メチル二水素ホスファート。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（５−（（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）メチル）ホスファート（１．１２ｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で撹拌した。１５分後、ＬＣＭＳは、所望の生成物に対して完全な変換を示した。反応物を回転蒸発によって濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｏｌａｒ  Ｌｕｎａカラム；０．１％ギ酸を含む水中５〜６５％アセトニトリル）によって精製した。生成物を含有する画分を凍結させ、凍結乾燥させて、綿毛状の白色粉末（４１０ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ、収率４４．８％）を得、これが、ＬＣＭＳ及びＨＮＭＲによって９９．９％純粋な所望の生成物であることを決定した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．５０（ｍ，４Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．０４，１３．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．５３（ｍ，３Ｈ），４．２７−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０３８３】
あるいは、（３−（５−（（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）メチル二水素ホスファートは、以下のステップに従って調製され得る。
【０３８４】
ステップＡ〜Ｆは、上記の方法と同じであり、ステップＧ及びステップＨは以下の通りである。
【０３８５】
Ｇ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（５−（（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）メチル）ホスファート。ＤＭＡ（４５ｍＬ）中のＮ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（２．０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、透明な溶液が得られるまで、４０℃で加熱した（約３０秒）。固体ヨウ化カリウム（１．４９１ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスファート（９．２９ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で５分間撹拌し、その後、水素化ナトリウム（０．１９８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。４５分後、ＬＣＭＳによる分析は、約７％の出発物質が残留する完全な反応を示した。２時間後、反応物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１１．３ｇの黄色油を得、これは、依然としてＬＣＭＳにより６％の出発物質を含有した。この物質のＨＮＭＲ及びＦＮＭＲスペクトルは、ほんの少しの出発物質、大量のリン酸塩試薬、及び一部のＥｔＯＡｃを伴う所望の生成物と一致した。粗生成物を、次の反応にそのまま用いた。
【０３８６】
Ｈ．（３−（５−（（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）メチル二水素ホスファート。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の粗物ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（５−（（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）メチル）ホスファート（３．００ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を、０℃で５分間、及び周囲温度で９０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、一部の少量の不純物と共に、８２％の所望の生成物及び６．７％のＮ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（前の反応からの出発物質）を示した。反応物を回転蒸発によって濃縮し、高真空下で１時間置いた。得られた濃い橙色油（８．４８ｇ）を、超音波処理を行いながら、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、周囲温度で静置した。９０分後、大量の白色固体が沈殿した。固体を、真空濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、１．７３８ｇ（２ステップにわたって収率６７．８％）の微白色粉末を得た。ＬＣＭＳ分析は、９７．３％の純度を示した。ＨＮＭＲスペクトルは、完了し、所望の生成物と一致しており、ＦＮＭＲによりＴＦＡは検出できなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，４Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．２０，１３．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．４９（ｍ，３Ｈ），４．２８−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．３６，１３．４８，１７．７３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．８７（ｍ，Ｊ＝２．２１，４．１０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１００．６２（ｓ，２Ｆ），−１０９．５４（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８．２（１００％）［Ｍ−ＰＯ４Ｈ２］＋、５５６．１（９０％）［Ｍ＋１］＋，５７８．１（１５％）［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３８７】
実施例２
（３−（５−（（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）メチルＬ−バリネートの調製
【化２５】
2019507114.tif 000028
Ａ．メチル４−ブロモ−２−メチル安息香酸塩：メタノール（１Ｌ）中の４−ブロモ−２−メチル安息香酸（１００ｇ、４６５．０２ｍｍｏｌ）、濃硫酸（５２ｍＬ）を混合し、６５℃に１８時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮し、高真空下でさらに乾燥させて、赤色液体としてメチル４−ブロモ−２−メチル安息香酸塩（１０２ｇ、４４５．２７ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ１）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０３８８】
Ｂ．メチル−４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸塩：アセトニトリル（６００ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−２−メチル安息香酸塩（１０２ｇ、４４５．２７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（７９．２ｇ、４４５．２７ｍｍｏｌ）、アゾ−イソブチロニトリル（２．５８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を混合し、８５℃で１８時間還流した。混合物を濃縮し、残渣に、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加した。得られた固体を、濾過によって除去した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜４％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を含有する画分を、減圧下で濃縮し、高真空下でさらに乾燥させて、オフホワイト色固体としてメチル−４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸塩（１００ｇ、３２４．７０ｍｍｏｌ、収率７２．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０３８９】
Ｃ．３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン：メチル−４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸塩（１００ｇ、３２４．７０ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン．塩酸塩（５３．２ｇ、３２４．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１３．２９ｍＬ、８１１．７５ｍｍｏｌ）、及び乾燥ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）を混合し、不活性雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応物を５℃に冷却し、水（４００ｍＬ）、酢酸（１１５ｍＬ）、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、室温で２時間撹拌し続けた。結果として得られた固体を濾過し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下でさらに乾燥させて、薄青色固体として３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（４６ｇ、１４２．３５ｍｍｏｌ、収率４３．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２５．０［Ｍ＋１］＋。
【０３９０】
Ｄ．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル：３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（４６ｇ、１４２．３５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７８８ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２５ｇ、２１３．５２ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（７．８３ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）、及び乾燥ジメチルホルムアミド（３６０ｍＬ）を混合し、脱気し、その後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３６４ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで３回置き換え、次いで、１２０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）によって精製した。生成物を含有する画分を混合し、溶媒を減圧下で除去し、次いで、高真空下でさらに乾燥させて、茶色固体として２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル（２２ｇ、８１．７８ｍｍｏｌ、収率５７．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６８．０［Ｍ−Ｈ＋］。
【０３９１】
Ｅ．３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル（１０ｇ、３７．１３ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（２．６ｍＬ、４０．８５ｍｍｏｌ）、１０％の乾燥パラジウム炭素（４ｇ）、及びジメチルアセトアミド（３２０ｍＬ）を混合し、水素化容器中で振盪し、４０℃で２０時間、５０Ｐｓｉ下で保持した。水素雰囲気を脱気し、混合物を、セライトパッドを通して濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。結果として得られた残渣に、１％メタノール−ジクロロメタンを添加し、濾過し、高真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体として３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（５．６ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２．０［Ｍ−１］。
【０３９２】
Ｆ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホン酸塩（．２００ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（０．２２６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）酢酸（０．１０３ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６２ｍｌ、１．６２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃですすぎ、真空下で乾燥させて、白色固体としてＮ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、収率４１．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．６６（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．５８−７．７３（ｍ，３Ｈ）７．２９−７．４７（ｍ，４Ｈ）５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４０，５．２０Ｈｚ，１Ｈ）４．３８−４．５３（ｍ，３Ｈ）４．２４−４．３６（ｍ，１Ｈ）２．８１−３．００（ｍ，１Ｈ）２．５６−２．６７（ｍ，１Ｈ）２．４０（ｑｄ，Ｊ＝１３．１９，４．５７Ｈｚ，１Ｈ）１．９１−２．０７（ｍ，１Ｈ）。
【０３９３】
Ｇ．クロロメチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート。（Ｓ）−２−（（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（２０ｇ、９２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（３０．９ｇ、３６８ｍｍｏｌ）、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３．１３ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中で混合した。混合物を周囲温度で５分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次いでクロロメチルスルホクロリデート（１１．１７ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を周囲温度で撹拌した。２時間後、溶液を分液漏斗に添加し、水溶液を、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で分配した。有機物を混合し、水（２×１５０ｍＬ）でさらに洗浄し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、無色油（２８．０ｇ）を得た。油を、正常相クロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）を介して精製して、表題化合物として無色油（２４．３ｇ、９１ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９４−７．４４（ｍ，１Ｈ），５．７９−６．０２（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．９８（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．３６，６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３９４】
Ｈ．（３−（５−（（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）メチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート。Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（２０ｇ、４４．９ｍｍｏｌ：２１グラムのバッチに分割する）を、熱いＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）に溶解した。均質な室温溶液に、（Ｓ）−クロロメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（１３．１３ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を滴加し、その直後に、炭酸セシウム（１６．０９ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を周囲温度で撹拌した。２時間後、反応バイアルのすべてを合わせて、ジクロロメタン（１Ｌ）中の１０％のメタノールと水（７５０ｍＬ）に分配した。この水溶液を、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）とさらに分配した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粘性黄色液体を得た。粘性液体を、ヘキサン（１Ｌ）中の７５％酢酸エチルで希釈し、水（２×５００ｍＬ）で洗浄して、ジメチルホルムアミドを除去した。有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色発泡体（２５．０５ｇ）を得た。黄色発泡体を、バイオタージクロマトグラフィー（（３４０ｇのカラム（１００ｍＬ／分）、ヘキサン（１．３Ｌ）中の０〜７０％酢酸エチル、次いで、ヘキサン（３．０Ｌ）中の７０％酢酸エチル）を用いて精製した。関連画分を混合して、白色発泡固体として表題化合物（６．３４ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７５［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。
【０３９５】
Ｉ．（３−（５−（（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）メチルＬ−バリネート。（２Ｓ）−（３−（５−（（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）メチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（６．３４ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４．０Ｍ塩酸（１１７ｍＬ、４６８ｍｍｏｌ）に０℃で溶解した。混合物を０℃で撹拌した（均質）。０℃で４５分後、混合物を、濾紙を通して濾過し、ジオキサンでさらに洗浄した。溶液を、減圧下、３８℃の水浴温度で凝縮して、白色固体を得た。固体を、無水酢酸エチル（２００ｍＬ）で粉砕した。次いで、溶液を減圧下で凝縮して、ガラス状固体（５．４０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。固体をｐＨ３の水（１００ｍＬ）に溶解し、次いで減圧下で凝縮した。固体を、ｐＨ３の水（１００ｍＬ）に再度供し、減圧下で凝縮して、表題化合物（４．９５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．７０（ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．５７−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．５１（ｍ，４Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．６２，５．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．５３（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝１７．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６４−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１３，４．７３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．２２（ｍ，２Ｈ），０．８９−１．０１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７５［Ｍ］＋。
【０３９６】
実施例３：ＫＧ−１細胞増殖アッセイ
以下は、治療から７２時間後のＫＧ−１細胞株（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ［ＡＴＣＣ］：カタログ番号ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−２４６（商標））の化合物Ａ及び化合物Ｂの抗増殖活性を決定するために使用され得るアッセイの例である。ＫＧ−１に対する播種密度は、３８４ウェルプレートにおけるアッセイ直線性を確実にするために最適化され得る。
【０３９７】
試験化合物（０．５ｎＭ〜１０μＭ）の濃度の増加を、音響液体分注器（ＥＤＣ  ＡＴＳ−１００）を介して、２重で、１０点連続希釈様式（３倍希釈）で空の３８４ウェルプレートにスポットした。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の濃度は、０．１％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度に対して一定に維持した。試験前に、ＫＧ−１細胞を、１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清：ＨｙＣｌｏｎｅ）を有するＲＰＭＩ−１６４０（Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ−１６４０）培地中で増殖させ、培養フラスコ中で拡張して、十分な量の出発物質を得た。次いで、細胞を、５０μＬの体積で１ウェル当たり５０００個の細胞に希釈し、化合物をスポットした３８４ウェルプレートに直接添加した。細胞を、５％ＣＯ２中で、３７℃で７２時間増殖させた。化合物への細胞の曝露を開始した時点（ｔ０）で、初期生存細胞数を、生存細胞中に存在するアデノシン−５’−トリホスファート（ＡＴＰ）によって生成された発光のレベルを定量化することによって、製造業者の取扱説明書（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）に従って、１体積：２体積の比でＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイを介して評価した。７２時間後、処理された細胞の細胞生存を、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）を介して評価し、発光について読み取った。例示の化合物のＩＣ５０値を、表１に提供する。
【０３９８】
代表的な化合物の活性を、以下に提供されるようにＩＣ５０値を用いて表１に示す。
Ａ：０．０１〜０．１μＭ及びＢ：０．１μＭ超〜０．７μＭ。
表１
【表１】
2019507114.tif 000029
【０３９９】
本開示が特定の実施形態に関して説明されているが、特許請求の範囲に定義される、本開示の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変化及び修正が行われ得ることは、当業者には明らかであろう。このような修正はまた、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。
【０４００】
本明細書で言及される特許、特許出願、及び刊行物のすべてが、それらの全体が本明細書に組み込まれる。本出願における任意の参照の引用または識別は、このような参照が本開示の先行技術として利用可能であることを認めない。本開示の完全な範囲は、添付の特許請求の範囲を参照してより良好に理解される。
【国際調査報告】
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