(57)【要約】  本発明は、癌細胞又はウイルスを阻害するための化合物に関する。具体的には、本発明は、癌及びジカウイルスを阻害、治療及び／又は予防するための化合物に関する。
2019506382.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）を有する化合物であって、
2019506382.tif 000013
ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｎ又はＳであり、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｎは、１〜５の整数であり、
Ｒ１は、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ又はＣ１−１０アルキルチオであり、
Ｒ２は、フラノシル、ピラノシル、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル又はＣＯＲ４であり、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和又は不飽和複素環であり、前記複素環は、未置換であるか、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和複素環で置換されており、
Ｒ３は、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ又はＣ１−１０アルキルチオである、
ことを特徴とする化合物、又はその互変異性体、立体異性体若しくは鏡像異性体、又はその溶媒和化合物若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＸはＯであり、ｍは１であり、及び／又はｎは２である、請求項１に記載の化合物、又は、その互変異性体、立体異性体若しくは鏡像異性体、又はその溶媒和化合物若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体若しくは鏡像異性体、又は溶媒和化合物若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１はＣｌである、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体若しくは鏡像異性体、又はその溶媒和化合物若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２は、アラビノピラノシル、グルコピラノシル、ガラクトピラノシル、キシロピラノシル、アラビノピラノシル、リボピラノシル、リキソピラノシル、リブロピラノシル、アロピラノシル、アルトロピラノシル、マンノピラノシル、ヨードピラノシル、アラビノフラノシル、グルコフラノシル、ガラクトフラノシル、キシロフラノシル、アラビノフラノシル、リボフラノシル、リキソフラノシル、リブロフラノシル、アロフラノシル、アルトロフラノシル、マンノフラノシル、ヨードフラノシル、Ｃ（Ｏ）ピリジニル、Ｃ（Ｏ）チエニル、−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）ビピペリジニルである、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体若しくは鏡像異性体、又はその溶媒和化合物若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２は、グルコピラノシル、１，４’−ビピペリジニルＣＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、又はＣ（Ｏ）ピリジニルである、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体若しくは鏡像異性体、又はその溶媒和化合物若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３は、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＮＯ２である、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体若しくは鏡像異性体、又はその溶媒和化合物若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３は、ＣＦ３、Ｃｌ又はＮＯ２である、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体若しくは鏡像異性体、又はその溶媒和化合物若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項９】
2019506382.tif 000014
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体若しくは鏡像異性体、又はその溶媒和化合物若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体若しくは鏡像異性体、又はその溶媒和化合物若しくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療上有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、対象における腫瘍増殖を阻害するための方法。
【請求項１２】
有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、細胞増殖、細胞遊走に関連する疾患を治療又は予防する方法。
【請求項１３】
前記疾患は癌である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌は、神経芽細胞腫、肺癌、胆管癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、扁平上皮細胞子宮頸癌、リンパ腫、鼻咽頭癌、胃癌、結腸癌、子宮頸癌、胆嚢癌、前立腺癌、乳癌、精巣胚細胞腫瘍、結直腸癌、神経膠腫、甲状腺癌、基底細胞癌、消化管間質癌、肝芽腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、慢性白血病、肉腫、直腸癌、咽頭癌、黒色腫、結腸癌、膀胱癌、肥満細胞腫、乳癌腫瘍、乳腺腺癌、咽頭扁平上皮癌、精巣癌、胃腸癌、胃癌又は尿路上皮癌である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
第２の治療剤をさらに投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と第２の治療剤を、実質的に同時に又は共に投与する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物をジカウイルスと接触させることを含む、ジカウイルスを阻害するための方法。
【請求項１８】
有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む、ジカウイルス感染を治療及び／又は予防するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌細胞又はウイルスを阻害するための化合物に関する。具体的には、本発明は、癌及びジカウイルスを阻害、治療及び／又は予防するための化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、世界中で重大な健康問題であり、依然として主な死因の１つである。癌は、細胞分化及び増殖の調節不全を特徴とする疾患のグループであり、進行した段階では、生命維持に必要な器官及び骨を含む身体の他の領域に広がる。癌を治療するための複数の治療レジメンの利用可能性が大幅に進歩したにもかかわらず、現在利用可能な化学療法は依然として不十分であり、癌と診断された大部分の患者の予後は暗いままである。さらに、多くの患者はいずれの治療にも応答しない。標準的な療法に応答するもののうち、その効果は、抵抗性が初期治療レジメンに対して発展するにつれて通常短命である。
【０００３】
中でも、Ｎｉｃｌｏｃｉｄｅの商品名で販売されているニクロサミドは、条虫の寄生を治療するために使用される薬剤である。しかしながら、ニクロサミドは毒性が高く副作用が大きいため、高用量又は高頻度で投与することはできない。ＵＳ２０１４０２９４９５７は、ニクロサミド及びその誘導体がＳ１００Ａ４遺伝子の転写を効果的に阻害して、ヒト癌細胞のＳ１００Ａ４誘発細胞運動性、侵襲性、転移及び増殖の阻害及び／又は低下をもたらすことを開示する。ＵＳ２０１５０１７４０８６は、癌の治療のためのニクロサミドの治療的使用に関する。
【０００４】
蚊媒介性のフラビウイルスであるジカは、世界的な健康問題であり、その病因を理解し、ヒトインビトロモデル及び動物インビトロモデルを開発するために、急速な進歩がなされている。参考文献は、ジカウイルス感染の阻害におけるニクロサミドの使用を示唆するインビトロのデータ（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  ２９  Ａｕｇｕｓｔ  ２０１６；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ．４１８４）を提供する。しかしながら、現在のところ、ジカウイルス感染を治療又は予防するために承認された薬剤はない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ニクロサミドの一連のプロドラッグ、及び癌又はジカウイルス感染の阻害、予防及び／又は治療におけるそれらの優れた有効性を提供する。
【０００６】
本発明は、下記の式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
2019506382.tif 000003
ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｎ又はＳであり、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｎは、１〜５の整数であり、
Ｒ１は、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ又はＣ１−１０アルキルチオであり、
Ｒ２は、フラノシル、ピラノシル、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル又はＣＯＲ４であり、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和又は不飽和複素環であり、複素環は、未置換であるか、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和複素環で置換されており、
Ｒ３は、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ又はＣ１−１０アルキルチオである。
又はその互変異性体、立体異性体若しくは鏡像異性体、又はその溶媒和化合物若しくは薬学的に許容される塩が提供される。
【０００７】
本発明は、本発明の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明はまた、治療上有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、対象における腫瘍増殖を阻害するための方法を提供する。また、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、胚発育、細胞増殖、細胞分化、細胞運命決定、細胞遊走又は組織の恒常性、再生若しくは可塑性の維持に関連する疾患を治療又は予防するための方法も提供される。
【０００９】
本発明は、ジカウイルスを阻害するための方法をさらに提供する。この方法は、本発明の化合物をジカウイルスと接触させることを含む。
【００１０】
本発明は、ジカウイルス感染を治療及び／又は予防するための方法をさらに提供する。この方法は、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】（Ａ）及び（Ｂ）は、ヒト乳房ＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片モデルにおけるＭＰＴ０Ｌ１６７の抗癌活性を示す。（Ａ）では、ＭＰＴ０Ｌ１６７は腫瘍体積を減少させる。（Ｂ）では、ＭＰＴ０Ｌ１６７は体重を著しく減少させない。
【図２】（Ａ）及び（Ｂ）は、ヒト結直腸癌ＨＣＴ１１６異種移植片モデルにおけるＭＰＴ０Ｌ１６７の抗癌活性を示す。（Ａ）では、ＭＰＴ０Ｌ１６７は腫瘍体積を減少させる。（Ｂ）では、ＭＰＴ０Ｌ１６７は体重を著しく減少させない。
【図３】（Ａ）及び（Ｂ）は、ＭＰＴ０Ｌ１６６（Ａ）及びＭＰＴ０Ｌ１６７（Ｂ）の代謝安定性を示す。
【図４】（Ａ）及び（Ｂ）は、（Ａ）において、雌マウスにおけるジカウイルス感染に対するＭＰＴ０Ｌ１６７の阻害効果を示し、（Ｂ）において、ＭＰＴ０Ｌ１６７は、マウスの体重を著しく減少させない。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、少なくとも部分的にヒト癌における潜在的な治療標的に基づくものである。一方、本発明の化合物は、抗ジカウイルス剤として使用することができる。
【００１３】
本明細書中で特に定義されていない用語は、本開示及び文脈に照らして当業者によって与えられる意味に従って理解されるべきである。しかしながら、明細書中で使用されているように、逆の言及がない限り、以下の用語は、以下の慣例に従って示される意味を有する。
【００１４】
基が置換されていてもよい場合、そのような基は、１個以上の置換基、好ましくは１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい。置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノハロアルコキシ及びハロアルキルを含む群から選択されてもよいが、これらに限定されない。
【００１５】
用語「一（ａ）」及び「一（ａｎ）」は、１つ以上を指す。
【００１６】
用語「疾患」及び「障害」は、互換的に使用することができる。
【００１７】
用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」及び「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（即ち、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））又は治療的（即ち、治癒的及び／又は緩和的）治療の両方を包含する。従って、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」及び「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、特に顕在形態で、前記状態を既に発症した患者の治療的治療を含む。治療的治療は、特定の適応症の症状を緩和するための対症治療、あるいは、適応症の状態を逆転若しくは部分的に逆転させるか、又は疾患の進行を停止若しくは遅延させるための原因治療であってもよい。従って、本発明の化合物、組成物及び方法は、例えば、ある期間にわたる治療的治療として使用され、並びに長期治療のために使用されてもよい。また、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」及び「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は予防的治療を含み、即ち、前述の状態を発症するリスクのある患者を治療して、前記リスクを軽減する治療を含む。
【００１８】
用語「治療上有効量」は、（ｉ）特定の疾患又は状態を治療又は予防し、（ｉｉ）特定の疾患又は状態の１つ以上の症状を減弱、改善又は解消し、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患又は状態の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延する本発明の化合物の量を意味する。
【００１９】
本明細書で使用されるように、用語「置換された」は、指定された原子、ラジカル又は部分上の任意の１つ以上の水素が、示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味し、ただし、原子の通常の原子価を超えず、置換により許容可能な安定化合物を得る。
【００２０】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」は、医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしで、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、且つ、合理的な利益／リスク比に見合うそれらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
【００２１】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸又は塩基塩を作ることによって修飾される開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、アミン、ピリジン、ピリミジン及びキナゾリンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などを含むが、それらに限定されない。
【００２２】
本明細書で使用されるように、用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体の総称である。それは、互いに鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体及び異性体（ジアステレオ異性体）を含む。
【００２３】
用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【００２４】
用語「鏡像異性体」及び「鏡像異性の」は、その鏡像に重ね合わせることができないため、光学活性を有する分子を指す。鏡像異性体は、偏光された光の平面を一方向に回転させ、その鏡像化合物は偏光された光の平面を反対方向に回転させる。
【００２５】
用語「ラセミ」は、光学的に不活性である等量の鏡像異性体の混合物を指す。
【００２６】
用語「分割」は、分子の２つの鏡像異性体形態のうちの１つの分離又は濃縮又は除去を指す。
【００２７】
本明細書で使用されるように、用語「アルキル」は、単独又は組み合わせて、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルを指す。さらなる実施形態では、前記アルキルは、１〜８、１〜６又は１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基は、本明細書で定義されるように任意に置換されていてもよい。アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどを含む。
【００２８】
本明細書で使用されるように、用語「アルケニル」は、特定数の炭素原子及び１つ以上の二重結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を指す。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖及び分岐非環式炭化水素から選択される。代表的な直鎖及び分岐Ｃ２−Ｃ６アルケニル基は、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、２−ヘキセニル及び３−ヘキセニルを含む。
【００２９】
本明細書で使用されるように、用語「アルキニル」は、特定数の炭素原子及び１つ以上の三重結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を指す。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖及び分岐非環式炭化水素から選択される。代表的な直鎖及び分岐Ｃ２−Ｃ６アルキニル基は、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチリル、−２−ブチリル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル及び−５−ヘキシニルを含む。
【００３０】
本明細書で使用されるように、用語「アルコキシ」は、特定数の炭素原子を含む直鎖又は分岐アルコキシ基を指す。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐アルコキシ基を意味する。本明細書で使用されるように、「アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシ及びヘキシルオキシを含むが、それらに限定されない。結合点は、酸素又は炭素原子にあってもよい。
【００３１】
本明細書で使用されるように、用語「アルキルチオ」（アルキルスルファニルとも呼ばれる）は、アルキル基の任意の結合で硫黄原子を介して分子の残部に結合している直鎖又は分岐アルキル基（好ましくは１〜６個の炭素原子、例えば１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ）を有する）を指す。Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオの例は、メメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、イソブチルチオ及びｔｅｒｔ−ブチルチオを含む。Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオの例は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオについて言及したもののほかに、１−，２−及び３−ペンチルチオ、１−，２−及び３−ヘキシルチオ及びそれらの位置異性体を含む。
【００３２】
本明細書で使用されるように、用語「飽和」は、水素で飽和された置換基を含む。
【００３３】
本明細書で使用されるように、用語「１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の飽和複素環」（ヘテロ原子はＮ、Ｏ又はＳから選択され、環員である）は、単環式ラジカルを指し、単環式ラジカルは飽和している。複素環式ラジカルは、炭素環員を介して又は窒素環員を介して分子の残部に結合してもよい。「１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の飽和複素環」の例は、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、オキソラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサニル及びチアニルを含むが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で使用されるように、用語「１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の不飽和複素環」（ヘテロ原子はＮ、Ｏ又はＳから選択され、環員である）は、単環式ラジカルを指し、単環式ラジカルは不飽和である。複素環式ラジカルは、炭素環員を介して又は窒素環員を介して分子の残部に結合してもよい。「１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の不飽和複素環」の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、オキサジニル及びチアジニルを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
１つの態様では、本発明は、下記の式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
2019506382.tif 000004
ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｎ又はＳであり、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｎは、１〜５の整数であり、
Ｒ１は、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ又はＣ１−１０アルキルチオであり、
Ｒ２は、フラノシル、ピラノシル、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル又はＣＯＲ４であり、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和又は不飽和複素環であり、前記複素環は、未置換であるか、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和複素環で置換されており、
Ｒ３は、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ又はＣ１−１０アルキルチオである。
又はその互変異性体、立体異性体若しくは鏡像異性体、又はその溶媒和化合物若しくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００３６】
幾つかの実施形態では、ＸはＯである。
【００３７】
幾つかの実施形態では、ｍは１である。
【００３８】
幾つかの実施形態では、ｎは２である。
【００３９】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−１０アルキルである。好ましくは、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣ１−４アルキルである。より好ましくは、Ｒ１はＣｌである。
【００４０】
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、アラビノピラノシル、グルコピラノシル、ガラクトピラノシル、キシロピラノシル、アラビノピラノシル、リボピラノシル、リキソピラノシル、リブロピラノシル、アロピラノシル、アルトロピラノシル、マンノピラノシル、ヨードピラノシル、アラビノフラノシル、グルコフラノシル、ガラクトフラノシル、キシロフラノシル、アラビノフラノシル、リボフラノシル、リキソフラノシル、リブロフラノシル、アロフラノシル、アルトロフラノシル、マンノフラノシル、ヨードフラノシル、Ｃ（Ｏ）ピリジニル、Ｃ（Ｏ）チエニル、−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）ビピペリジニルでる。好ましくは、Ｒ２はグルコピラノシル、１，４’−ビピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ピリジニル又は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００４１】
幾つかの実施形態では、Ｒ３はＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＮＯ２である。好ましくは、Ｒ３はＣＦ３、Ｃｌ又はＮＯ２である。
【００４２】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
2019506382.tif 000005
からなる群から選択されるものであり、
又はその互変異性体、立体異性体若しくは鏡像異性体、又はその溶媒和化合物若しくは薬学的に許容される塩である。
【００４３】
本明細書中に開示される本発明は、開示される化合物の薬学的に許容される塩も包含する。一実施形態では、本発明は、無機及び有機酸付加塩及び塩基性塩を含む、開示された化合物の任意の及びすべての非毒性の薬学的に許容される塩を含む。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル若しくはその混合物のような有機希釈剤中の十分な量の適切な塩基又は酸と、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を反応させることによって、調製することができる。例えば、このような塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、カルシウム・エデト酸塩／エデト酸塩、カンシラート、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、及びプロカインを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属からのカチオンで形成することができる。（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ，Ｂｉｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，（１９７７），６６，１−１９を参照）
【００４４】
本明細書中に開示される本発明は、開示される化合物の溶媒和化合物も包含する。溶媒和化合物の一種は、水和物である。溶媒和化合物は、典型的には、化合物の生理学的活性又は毒性に著しく寄与しないので、薬理学的等価物として機能することができる。
【００４５】
本明細書中に開示される本発明は、開示される化合物の互変異性体及び異性体も包含する。与えられた化学式又は名称は、互変異性体及びすべての立体異性体、光学異性体、幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）及びそれらのラセミ体、並びに、異なる割合の別々の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はそのような異性体及び鏡像異性体が存在する前述形態のいずれかの混合物、並びに、その薬学的に許容される塩を含む塩、及び遊離化合物の溶媒和化合物又は化合物の塩の溶媒和化合物を含む水和物などのその溶媒和物を包含する。
【００４６】
本発明の化合物は、本開示に鑑みて当業者に公知の方法を用いて調製することができる。例えば、本発明の好ましい化合物は、以下のスキームに示されるように調製することができる。
【００４７】
スキーム１は、一連の本発明の化合物（２〜４）の合成を説明する。ＴＢＡＢ及びＤＩＰＥＡの存在下で、市販の化合物１を２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドと反応させ、塩基性条件下でアンバーライト（ＡｍｂｅｒｌｉｔｅR）によって実施されるアセチル基の脱保護に共して、グリコシド２を得た。Ｋ２ＣＯ３の存在下で化合物１と酢酸ブロモメチルとの反応により、化合物３を得た。同じ側鎖をイリノテカンと結合させるために、化合物１を１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジンと反応させて、化合物４を生成させた。最後に、化合物１をＣｕＣｌ、７０％ｔ−ＢｕＯＯＨの存在下でＤＭＦと反応させて、化合物４を得た。
スキーム１化合物３２〜３５の合成
2019506382.tif 000006
【００４８】
試薬と条件：３２に対して、（ａ）ｉ．  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド、ＴＢＡＢ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、６０℃、ｉｉ．  Ｋ２ＣＯ３、アンバーライト（ＡｍｂｅｒｌｉｔｅR）ＩＲ−１２０水素形、９％とする。３３に対して、（ｂ）酢酸ブロモメチル、Ｋ２ＣＯ３、ＡＣＮ、ｒｔ、８６％とする。３４に対して、（ｃ）１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン、ＤＭＡＰ、ピリジン、８０℃、１４％とする。３５に対して、（ｄ）ＣｕＣｌ、７０％ｔ−ＢｕＯＯＨ、ＤＭＦ、７０℃、１５％とする。
【００４９】
以下のスキームは、本発明の他の化合物の合成を示す。
2019506382.tif 000007
【００５０】
一態様では、本発明は、本発明の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００５１】
別の更なる態様では、本発明は、治療上有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、対象における腫瘍増殖を阻害するための方法を提供する。
【００５２】
別の更なる態様では、本発明は、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、胚発育、細胞増殖、細胞分化、細胞運命決定、細胞遊走又は組織の恒常性、再生若しくは可塑性の維持に関連する疾患を治療又は予防するための方法を提供する。
【００５３】
そのような方法は、該状態を治療するのに十分な量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。好ましくは、疾患は癌である。例えば、癌は、神経芽細胞腫、肺癌、胆管癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、扁平上皮細胞子宮頸癌、リンパ腫、鼻咽頭癌、胃癌、結腸癌、子宮頸癌、胆嚢癌、前立腺癌、乳癌、精巣胚細胞腫瘍、結直腸癌、神経膠腫、甲状腺癌、基底細胞癌、消化管間質癌、肝芽腫、子宮内膜癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、慢性白血病、肉腫、直腸癌、咽頭癌、黒色腫、結腸癌、膀胱癌、肥満細胞腫、乳癌腫瘍、乳腺腺癌、咽頭扁平上皮癌、精巣癌、胃腸癌、又は胃癌及び尿路上皮癌からなる群を含むが、これに限定されるものではない。一実施形態では、本発明の化合物の適用できる用量範囲は、通常、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇ又は約５ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、本発明に適用できる化合物の用量範囲は、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇである。
【００５４】
別の態様では、本発明は、ジカウイルスを阻害するための方法を提供する。この方法は、本発明の化合物をジカウイルスと接触させることを含む。
【００５５】
別の態様では、本発明は、ジカウイルス感染を治療及び／又は予防するための方法を提供する。この方法は、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。
【００５６】
驚くことに、本発明は、本発明の化合物がインビボで、低毒性でジカウイルスを著しく阻害するので、ジカウイルス感染を治療及び／又は予防する抗ジカウイルス剤として使用することができることを発見した。本発明の化合物は、ニクロサミドより長い半減期を有するので、本発明の化合物は、ニクロサミドと比較して、ジカウイルス感染の阻害において優れたインビボ効果を有する。
【００５７】
本発明の化合物は、他の成分が存在しない状態で、未処理の化学物質の形態で哺乳動物に投与することができる。化合物は、好ましくは、適切な薬学的に許容される担体と組み合わせた化合物を含有する医薬組成物の一部として投与される。そのような担体は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤及び補助剤から選択することができる。
【００５８】
本発明の範囲内の医薬組成物は、本発明の化合物が薬学的に許容される担体と組み合わされた全ての組成物を含む。好ましい実施形態では、化合物は、その意図される治療目的を達成するのに有効な量で組成物中に存在する。個々のニーズは変化し得るが、各化合物の有効量の最適範囲の決定は、当業者によって行われる。典型的には、特定の障害を治療、予防又は改善するために、哺乳動物、例えばヒトに、一日当たり治療的に有効な用量の化合物、又は当量のその薬学的に許容される塩、プロドラッグ若しくは溶媒和化合物を経口投与することができる。哺乳動物に投与される本発明の化合物の有用な経口用量は、哺乳動物の１ｋｇ体重当たり約５〜約１００ｍｇ、又は当量のその薬学的に許容される塩、プロドラッグ若しくは溶媒和化合物である。筋肉内注射の場合、用量は典型的に経口用量の約半分である
【００５９】
本発明の化合物は、１つ以上の第２の治療剤、特に前に提示された状態及び疾患の治療及び／又は予防に適した治療剤と組み合わせて有用であり得る。
【００６０】
例えば、癌の治療及び／又は予防において、ＦＺＤ結合剤及び第２の治療剤の組み合わせは、任意の順序で又は共に投与され得ることが理解される。一実施形態では、ＦＺＤ結合剤は、前に第２の治療剤で治療を受けた患者に投与される。他の実施形態では、ＦＺＤ結合剤と第２の治療剤は、実質的に同時に又は共に投与される。第２の治療剤は、有糸分裂阻害剤（例えば、タキサン（好ましくは、パクリタキセル又はドセタキセル）、ビンカアルカロイド（好ましくは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン又はビノレルビン）又はベプシド）、アントラサイクリン系抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン又はミトキサントロン）、ヌクレオシド類似体（例えば、ゲムシタビン）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ又はエルロチニブ）、葉酸代謝拮抗物質（例えば、トリメトプリム、ピリメタミン又はペメトレキセド）、シスプラチン又はカルボプラチンを含むが、それらに限定されない。第２の治療剤の例は、タモキシフェン、タキソール、ビンブラスチン、エトポシド（ＶＰ−１６）、アドリアマイシン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、カンプトテシン、アクチノマイシン−Ｄ、マイトマイシンＣ、コンブレタスタチン、より具体的には、ドセタキセル（タキソテレ）、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、シクロホスファミド、ドキソルビシン、メトトレキサート、パクリタキセル及びビンクリスチン、並びにそれらの誘導体及びプロドラッグを含むが、それらに限定されない。
【００６１】
例えば、抗ジカウイルス治療及び／又は予防において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、単独で、又は他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することができる。適用可能な本発明の化合物の用量範囲は、本明細書の段落番号0062に記載されている通りである。一実施形態では、本発明の化合物は、ジカウイルス感染の治療において１日１回投与することができる。
【００６２】
薬学的に許容される担体及び希釈剤は、当業者によく知られている。液体溶液として製剤化された組成物のために、許容される担体及び／又は希釈剤は、生理食塩水及び滅菌水を含み、必要に応じて抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び他の一般的な添加剤を含んでもよい。組成物はまた、本発明の化合物に加えて、希釈剤、分散剤及び界面活性剤、結合剤及び潤滑剤を含有する丸薬、カプセル、顆粒又は錠剤として製剤化することができる。当業者は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．１９９０に開示されているようなものなどの承認された方法に従って、本発明の化合物を適切な方法でさらに製剤してもよい。
【００６３】
当然のことながら、実際の治療上有効量又は治療用量は、患者の年齢及び体重、投与経路及び疾患の重症度などの当業者に公知の因子に依存する。いずれにしても、組み合わせは、対象の固有の状態に基づいて治療上有効量を送達することが可能な用量及び形で投与される。
【００６４】
経口投与の場合、本発明の適切な医薬組成物は、粉末、顆粒、丸薬、錠剤、トローチ、チューズ、ゲル及びカプセル、並びに液体、シロップ、懸濁液、エリキシル及びエマルションを含む。これらの組成物はまた、抗酸化剤、風味材料、防腐剤、懸濁剤、増粘剤及び乳化剤、着色剤、香味剤及び他の薬学的に許容される添加物を含んでもよい。経口投与のための製剤は、即時放出又は改良型放出であるように製剤することができる。改良型放出は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出及びプログラム放出を含む。
【００６５】
非経口投与のために、本発明の化合物は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、又は他の注射又は注入を介して、血流、筋肉、又は内臓に直接投与される。非経口製剤は、本発明の化合物に加えて、緩衝剤、抗酸化剤、静菌剤、塩、炭水化物、及びこのような溶液に一般的に使用される他の添加剤を含有し得る水性注射溶液で調製されてもよい。非経口投与は、即時放出又は改良型放出（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）（注射又は埋植デポなど）であってもよい。
【００６６】
本発明の化合物は、皮膚又は粘膜に局所的に、皮内に、又は経皮的に投与することもできる。典型的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、包帯、フォーム、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント及びマイクロエマルションを含む。本発明の化合物はまた、吸入又は鼻腔内投与、例えば、乾燥粉末、エアロゾルスプレー又はドロップとして投与することができる。本発明の化合物の更なる投与経路は、膣内及び直腸（坐薬、ペッサリー又は浣腸により）、目及び耳を含む。
【００６７】
生物学的アッセイ
増殖阻害アッセイ
本発明の化合物を増殖阻害アッセイに供した。細胞を９６ウェルプラスチックプレートに播種し、本発明の化合物に７２時間曝露した。細胞生存率は、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイドアッセイを用いて評価した。ＩＣ５０結果を以下の表に示す。＃１６６はニクロサミドである。ＭＰＴ０Ｌ１６７、ＭＰＴ０Ｌ１８０及びＭＰＴ０Ｌ１９６は、それぞれ下記の実施例１〜３に記載の化合物３２、化合物３３及び化合物３４である。ＭＰＴ０Ｌ１７５は、＃１６７のグルコース−アセチル誘導体である。
2019506382.tif 000008
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片動物モデル及びヒト結直腸癌ＨＣＴ１１６異種移植片モデルにおけるヒトＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌に対する本発明の化合物（ＭＰＴ０Ｌ１６７及びＭＰＴ０Ｌ１７９）の抗癌活性評価
【００６８】
ヒトＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳房細胞株（懸濁液中の１．０×１０７個細胞）を移植した８週齢の雌ヌードマウスに、ＭＰＴ０Ｌ１６７、ＭＰＴ０Ｌ１８０及びＭＰＴ０Ｌ１９６をそれぞれ独立して経口投与した（１．０％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及び０．５％のＴｗｅｅｎ  ８０）。この研究は、〜２５０ｍｍ３の平均体積を有する確立されたヒトＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳腺癌を有する５群のマウス（ｎ＝７〜８）を利用した。各治療群の腫瘍増殖曲線及び動物体重変化をそれぞれ以下の図に示す。図１（Ａ）に示されるように、ＭＰＴ０Ｌ１６７は、乳癌における腫瘍体積を著しく減少させ、パクリタキセル（Ａ）と同様の有効性を有する。図１（Ｂ）は、ＭＰＬ０Ｌ１６７を投与したマウスの体重が著しい変化を示さなかったことを示す。
【００６９】
ヒト結直腸癌ＨＣＴ１１６細胞株（懸濁液中の１．０×１０７個細胞）を移植した８週齢の雌ヌードマウスに、ＭＰＴ０Ｌ１６７、ＭＰＴ０Ｌ１８０及びＭＰＴ０Ｌ１９６をそれぞれ独立して経口投与した（１．０の％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及び０．５％のＴｗｅｅｎ  ８０）。この研究は、〜２００ｍｍ３の平均体積を有する確立されたヒトＨＣＴ１１６結直腸癌を有する５群のマウス（ｎ＝７〜８）を利用した。各治療群の腫瘍増殖曲線及び動物体重変化をそれぞれ以下の図に示す。図２（Ａ）に示されるように、ＭＰＴ０Ｌ１６７は、結直腸癌における腫瘍体積を著しく減少させ、低用量でのＭＰＴ０Ｌ１６７は、高用量のニクロサミドと同様の有効性を有する。図２（Ｂ）は、ＭＰＬ０Ｌ１６７を投与したマウスの体重が著しい変化を示さなかったことを示す。
【００７０】
薬物動力学研究（ＰＫ）
２ｍｇ／ｋｇのニクロサミド（ＭＰＴ０Ｌ１６６）及びＭＰＴ０Ｌ１６７、ＭＰＴ０Ｌ１８０及びＭＰＴ０Ｌ１９６をそれぞれ独立して静脈内注射によって５匹のラットに与えた。０．０３時間、０．０８時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間及び２４時間後に、ラットから血液サンプルを採取した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて、血液中のＭＰＴ０Ｌ１６７の濃度を検出した。ＭＰＴ０Ｌ１６７のＰＫ結果を以下の表に示す。驚くことに、ＭＰＴ０Ｌ１６７はインビボでＭＰＴ０Ｌ１６６より長い半減期を有することを発見した。
ＭＰＴ０Ｌ１６７
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【００７１】
ラット、イヌ及びヒトの肝臓ミクロソームにおけるＭＰＴ０Ｌ１６６及びＭＰＴ０Ｌ１６７の代謝安定性を図３（Ａ）及び（Ｂ）に示す。結果は、ＭＰＴ０Ｌ１６７の代謝がＭＰＴ０Ｌ１６６より安定であることを示す。
【００７２】
ジカ動物研究
ジカ感受性雌マウス：ＲＯＳＡ、ＳＴＡＴ１−／−株を使用した。ＭＰＴ０Ｌ１６７を用いてマウスを１日前処理した。４＊１０７個細胞（ジカウイルス（ＰＲＶＡＢＣ５９株）による感染を有するＵ−８７ｍｇヒト神経膠芽細胞腫細胞）をマウスに注射した。感染後、ＭＰＴ０Ｌ１６７をｐｏ、ｑｄによりマウスに１００ｍｇ／ｋｇ投与した。３．３日目の血清中のウイルスを検出した。血清中のウイルスの濃度を、ウイルスプラークアッセイによって検出した。図４は、ＭＰＴ０Ｌ１６７が雌マウスにおけるジカウイルス増殖（Ａ）を著しく阻害するが、マウスの体重を著しく変化させないことを示す。
【００７３】
〈実施例〉
実施例１ ５−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド（３２）の調製
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化合物２２（１．００ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノイルブロミド（１．２６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（０．９９ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を６０℃で撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを用いたシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（０．８１ｇ）を得た。固体（０．８１ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．４６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で撹拌した。反応が完了した後、溶液をアンバーライトRＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂でｐＨ７に中和した。固体を濾別し、濾液を減圧濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、化合物３２（０．１３ｇ、９％、２つのステップ）を白色固体として得た。ｍｐ  ２１２．６〜２１３．２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ３．３５−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ６０．７，６９．６，７３．２，７６．５，７７．６，１０２．１，１１８．９，１２３．１，１２３．４，１２４．７，１２４．８，１２６．９，１３０．６，１３３．９，１４０．８，１４３．４，１５４．３，１６２．１．Ｃ１９Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ９（Ｍ−Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値４８７．０３１１、実測値４８７．０３１７、９５．１３％のＨＰＬＣ純度（保持時間＝２５．２７）。
【００７４】
実施例２ 酢酸４−クロロ−２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニルカルバモイル）−フェノキシメチルエステル（３３）
2019506382.tif 000011
無水ＡＣＮ（４ｍＬ）中の化合物２２（０．４０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．３４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、酢酸ブロモメチル（０．１４ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌した。反応が完了した後、混合物を水に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して白色固体を得た。固体をＥｔＯＡｃで洗浄して、化合物３３（０．４９ｇ、８６％）を得た。ｍｐ  １９５．５〜１９７．２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．１６（ｓ，３Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２０．９，８４．９，１１６．０，１２０．９，１２３．１，１２３．２，１２４．９，１２９．４，１３２．８，１３４．１，１４１．２，１４３．２，１５３．２，１６１．９，１６９．３；Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ２Ｏ６（Ｍ−Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値３９６．９９９４、実測値３９６．９９９９；１００．００％のＨＰＬＣ純度（保持時間＝４５．５５）。
【００７５】
実施例３ ［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸  ４−クロロ−２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニルカルバモイル）−フェニルエステル（３４）
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０℃の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−ピペリジノピペリジン（２．００ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１．３０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固体（１．３５ｇ）を得た。室温で、ピリジン（１５ｍＬ）中のニクロサミド（２２）（１．９４ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に固体（１．３５ｇ）を加え、８０℃で撹拌した。反応が完了した後、溶液を室温に冷却し、ｐＨ７に中和した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを用いてシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、化合物３４（０．８７ｇ、１４％、２つのステップ）を淡白色固体として得た。ｍｐ  ２１６．３〜２１７．９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５４−１．８４（ｍ，８Ｈ），２．０２−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．７２−３．０６（ｍ，８Ｈ），４．２８−４．４０（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０−８．８０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２２．２，２３．２，２５．５，４３．０，４３．３，４８．９，６１．８，１２３．１，１２５．１，１２５．５，１２６．２，１２７．４，１２８．９，１２９．５，１３０．３，１３１．８，１４０．９，１４４．５，１４７．６，１５２．１，１６３．５；  Ｃ４Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５（Ｍ−Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値５１９．１２０２、実測値５１９．１２０６；１００．００％のＨＰＬＣ純度（保持時間＝２５．０９）。
【００７６】
実施例４ ５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
ｐ−キシレン（１０ｍＬ）中の化合物２３ａ（０．５０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−ニトロアニリン（０．６０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２で加熱還流した。還流まで加熱した後、ＰＯＣｌ３（０．１１ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、還流下で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、等量の水を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いでＮａＯＨ水溶液でｐＨ７に中和した。溶液をＤＣＭで抽出し、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを用いてシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、組み合わせた有機層を精製して、化合物２５ａ（０．１１ｇ、１１％）を黄色固体として得た。ｍｐ  １７２．４〜１７４．０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ  ７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０ＨＺ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ  １１７．７，１２０．１，１２０．２，１２０．５，１２１．３，１２４．４，１２４．６，１２４．８，１２４．９，１２７．９，１２８．８，１３５．４，１４３．４，１４３．９，１５９．６，１６７．８；Ｃ１４Ｈ７ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４（Ｍ−Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値３４０．９７３２、実測値３４０．９７２１。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【国際調査報告】
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