(57)【要約】  本発明は、がんまたは感染症などの、上昇したレベルの骨髄系由来抑制細胞に関連する障害の治療方法を特徴とする。本開示はまた、ＬＸＲβアゴニストと、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、及び養子Ｔ細胞移入療法などの免疫療法との組み合わせを含む、がんの治療方法も提供する。【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象においてがんを治療する方法であって、
（ａ）前記対象において骨髄系由来抑制細胞のレベル及び／または活性化Ｔ細胞のレベルを決定することと、
（ｂ）前記骨髄系由来抑制細胞のレベルが所定のレベルを超える、かつ／または前記活性化Ｔ細胞のレベルが所定のレベルよりも低い場合、有効量のＬＸＲβアゴニストを前記対象に投与することと、を含む、方法。
【請求項２】
工程（ｂ）は、免疫療法剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記免疫療法剤は、前記ＬＸＲβアゴニストと同時に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記免疫療法剤は、前記ＬＸＲβアゴニストに先立って投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記免疫療法剤は、前記ＬＸＲβアゴニストに後続して投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記活性化Ｔ細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記骨髄系由来抑制細胞のレベル及び／または前記活性化Ｔ細胞のレベルは、腫瘍微小環境において決定される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記骨髄系由来抑制細胞のレベル及び／または前記活性化Ｔ細胞のレベルは、全身的に決定される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記対象は、工程（ａ）に先立って免疫療法剤を以前に投与されたことがない、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
対象においてがんを治療する方法であって、
（ａ）免疫療法剤を同時投与することなく、有効量のＬＸＲβアゴニストを前記対象に投与することと、
（ｂ）工程（ａ）を開始してから２〜１０日以内に、有効量の免疫療法剤を前記対象に投与することと、を含む、方法。
【請求項１１】
対象においてがんを治療する方法であって、前記対象は、弱体化した免疫系を有し、前記方法は、有効量のＬＸＲβアゴニストを前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
前記対象は、低下したレベルのＡｐｏＥ、ＬＲＰ８、及び／またはＬＸＲβを有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象は、腫瘍微小環境において低下したレベルのＡｐｏＥ、ＬＲＰ８、及び／またはＬＸＲβを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象は、全身的に低下したレベルのＡｐｏＥ、ＬＲＰ８、及び／またはＬＸＲβを有する、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
対象においてがんを治療する方法であって、前記対象は、上昇したレベルの骨髄系由来抑制細胞を有し、前記方法は、有効量のＬＸＲβアゴニストを投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記対象は、腫瘍微小環境において上昇したレベルの骨髄系由来抑制細胞を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象は、全身的に上昇したレベルの骨髄系由来抑制細胞を有する、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記がんは、以前に投与された免疫療法剤に応答しなかった、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記がんは、免疫療法剤に耐性である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
対象において免疫療法剤に応答しなかったがんを治療する方法であって、前記方法は、有効量のＬＸＲβアゴニストを前記対象に免疫療法剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項２１】
対象において免疫療法剤に耐性であるがんを治療する方法であって、前記方法は、有効量のＬＸＲβアゴニストを前記対象に免疫療法剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項２２】
前記免疫療法剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、または養子Ｔ細胞移入療法である、請求項２〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記方法は、前記対象に追加の抗がん療法剤を投与することをさらに含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記追加の抗がん療法剤は、抗増殖剤である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
対象において感染症を治療する方法であって、前記対象は、上昇したレベルの骨髄系由来抑制細胞を有し、前記方法は、有効量のＬＸＲβアゴニストを投与することを含む、方法。
【請求項２６】
前記感染症は、細菌感染症、ウイルス感染症、または寄生虫感染症である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法は、前記対象に抗感染症薬を投与することをさらに含む、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記骨髄系由来抑制細胞は、単球系骨髄系由来抑制細胞及び／または顆粒球骨髄系由来抑制細胞である、請求項１〜９、１５〜１９、または２５〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記骨髄系由来抑制細胞は、循環骨髄系由来抑制細胞である、請求項１〜９、１５〜１９、または２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記骨髄系由来抑制細胞は、細胞表面上でＣＤ１１ｂ（＋）、Ｌｉｎ（−）、ＨＬＡ−ＤＲ（低／−）、及び／またはＣＤ１４（＋）を発現する、請求項１〜９、１５〜１９、または２５〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記骨髄系由来抑制細胞は、前記細胞表面上でＣＤ１１ｂ（＋）、Ｌｉｎ（−）、ＨＬＡ−ＤＲ（低／−）、及びＣＤ１４（＋）を発現する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記骨髄系由来抑制細胞は、前記細胞表面上でＣＤ１１ｂ（＋）、Ｌｉｎ（−）、ＨＬＡ−ＤＲ（低／−）、及び／またはＣＤ１５（＋）を発現する、請求項１〜９、１５〜１９、または２５〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記骨髄系由来抑制細胞は、前記細胞表面上でＣＤ１１ｂ（＋）、Ｌｉｎ（−）、ＨＬＡ−ＤＲ（低／−）、及びＣＤ１５（＋）を発現する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＬＸＲβアゴニストは、ＬＸＲαよりもＬＸＲβに対して選択的である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＬＸＲβアゴニストは、式ＩＩＩの構造であって、
【化１】
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式中、
Ｘは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、または−ＣＯＲ１０から選択される。
Ｚは、ＣＨ、ＣＲ３またはＮであり、ＺがＣＨまたはＣＲ３であるとき、ｋは０〜４であり、かつｔは０または１であり、またＺがＮであるとき、ｋは０〜３であり、かつｔは０であり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、及び−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され、
Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール及びＨｅｔであり、前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは、任意選択で、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択される１つ以上の基で置換され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または１つ以上のハロ置換基によって置換され、
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または１つ以上のハロ置換基によって置換され、前記−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔ部分は、任意選択で、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択される１つ以上の基で置換され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または１つ以上のハロ置換基によって置換され、
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または１つ以上のハロ置換基によって置換され、
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ、及びＨｅｔから選択され、前記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ、及びＨｅｔは、任意選択で、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択される１つ以上の基で置換され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または１つ以上のハロ置換基によって置換され、
ｐは０〜８であり、
ｎは２〜８であり、
ｍは０または１であり、
ｑは０または１であり、
ｔは０または１であり、
各Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１及びＲ２は、それらが結合した炭素と一緒に、３〜５員の炭素環または複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルのうちのいずれかは、任意選択で、非置換であるか、または１つ以上のハロ置換基によって置換され、
各Ｒ３は、同じであるかまたは異なり、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または１つ以上のハロ置換基によって置換され、
各Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、
Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニル、
−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、
−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、式中、ｘは、０、１、または２であるか、あるいはＲ１０及びＲ１１は、それらが結合した窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択で含有する４〜７員の複素環式環を形成し、前記Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、またはＣ３−Ｃ１２アルキニルは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、非置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＯ２（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び
−ＳＯ２Ｎ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から独立して選択される置換基のうちの１つ以上によって置換され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１３及びＲ１４は、それらが結合した窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択で含有する４〜７員の複素環式環を形成し、
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される、
構造、またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＬＸＲβアゴニストは、式ＩＩの構造、
【化２】
2019507115.tif 000139
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｊ１１は−Ｎ＝であり、Ｊ２１は−ＣＲ３００−であるか、またはＪ１１は−ＣＲ２００−であり、Ｊ２１は＝Ｎ−であり、
Ｒ００は、Ｇ１、Ｇ２１、またはＲＮであり、
Ｒ２００は、Ｇ１、Ｇ２１、またはＲＣであり、
Ｒ３００及びＲ４００は、独立して、ＲＣまたはＱであるが、ただし、Ｒ３００、Ｒ４００、及びＲ５００のうちの１つかつ１つのみが
Ｑであることを条件とし、
Ｑは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、各々が任意選択で、１〜４つのＲＱで置換されているか、あるいはＱは、
−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、式中、各ＲＱは、独立して、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシアルキル、アリール−Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボキシ、Ｃ（Ｒ１１０）＝Ｃ（Ｒ１１０）−ＣＯＯＨ、オキソ、＝Ｓ、−Ｚ、−Ｙ’−Ｚ、または−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、各ＲＱは、任意選択で、１〜４つのＲ８０で置換され、
Ｒ５００は、Ｇ１Ｇ２１、Ｑ、またはＲＣであるが、ただし、Ｒ００、Ｒ２００、及びＲ５００のうちの１つのみがＧ１であり、かつＲ００、Ｎ＝、及びＲ５００のうちの１つのみがＧ２１であることを条件とし、
Ｇ２１は、−Ｊ０−Ｋ０であり、式中、Ｊ０及びＫ０は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、各々が任意選択で、１〜４つのＲＫ基で置換され、各ＲＫは、独立して、水素、ハロゲン、ＣＲ１１０＝ＣＲ１１０ＣＯＯＲ１１０、ニトロ、−Ｚ、−Ｙ−Ｚ、または−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、
Ｇ１は、−Ｌ１０−Ｒであり、式中、Ｌ１０は、結合、Ｌ５０、Ｌ６０、−Ｌ５０−Ｌ６０−Ｌ５０−、または−Ｌ６０−Ｌ５０−Ｌ５０−であり、式中、
各Ｌ５０は、独立して、−［Ｃ（Ｒ１５０）２］ｍ−であり、
各Ｌ６０は、独立して、−ＣＳ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｒ１１０）−、−ＣＯＮＲ１１０Ｎ（Ｒ１１０）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１０）−、−Ｃ（ＮＯＲ１１）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１１０）２）−、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−、または−ヘテロシクリル−であり、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、任意選択で、１〜４つのＲ１４０基で置換されているか、あるいは
各Ｌ６０は、独立して、Ｃ２−Ｃ６アリジルであり、前記アリジル鎖は、任意選択で、
−Ｃ（Ｒ１００）２−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｃ（Ｒ１１０）ｚ−、−Ｃ（Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１１０）−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１１０）ｚＮＲ１１０−、−Ｃ  Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＯ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ２−、−ＣＯＮ（Ｒ１１０）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１００）ＳＯ２−、または
−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１００）が介在し、
Ｒは、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒは、任意選択で、１〜４つのＲＡで置換され、式中、各ＲＡは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、アリールアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ１１０、ＯＲ１１０、ＳＲ１１０、Ｎ３、ＳＯＲ１１０、ＣＯＲ１１０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１０）２、ＳＯ２ＮＲ１１０ＣＯＲ１１０、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１０、ＣＯＮ（Ｒ１１０）２、−ＣＯＮ（Ｒ１１０）ＯＲ１１０、ＯＣＯＮ（Ｒ１１０）２、−ＮＲ１１０ＣＯＲ１１０、ＮＲ１１０ＣＯＮ（Ｒ１１０）２、ＮＲ１１０ＣＯＯＲ１１０、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１０）２、
−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ１１０、−Ｎ（Ｒ１１０）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）Ｎ（Ｒ１１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１０、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲ１１０、またはＮ（Ｒ１１）２であり、各ＲＡは、任意選択で、独立して−ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールオキシ、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ１１０、Ｃ０−６アルキルＣＯＯＲ１１０、Ｃ１−６アルコキシアリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、
−ＳＯ２Ｒ１１０、−ＯＲ１１０、−ＳＲ１１０、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ１１０、−ＣＯＲ１１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１０）２、−ＳＯ２ＮＲ１１０ＣＯＲ１１０、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１０、
−ＣＯＮ（Ｒ１１０）２、−ＣＯＮ（Ｒ１１０）ＯＲ１１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１１０）２、−ＮＲ１１０ＣＯＲ１１０、−ＮＲ１１０ＣＯＮ（Ｒ１１０）２、−ＮＲ１１０ＣＯＯＲ１１０、または−Ｎ（Ｒ１１０）２である１〜４つの基で置換され、
ＲＮは、−Ｌ３１−Ｒ６０であり、式中、Ｌ３１は、結合、−Ｘ３（ＣＨｚ）ｎ−Ｘ３−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ３−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）１＋ｗ、−Ｙ３−（ＣＨ２）ｗ−であり、式中、各ｗは、独立して、０〜５であり、各Ｘ３は、独立して、結合、−Ｃ（Ｒ１１０）２−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｃ（Ｒ１１０）２−、−Ｃ（Ｒ１１０）＝Ｃ（Ｒ１１０）−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ１００−、−Ｃ（＝Ｎ）（Ｒ１００）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１１０）−、−Ｃ［＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１１０）２］、−ＣＯ２−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１０）−であり、
Ｙ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７０−、−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１１０）ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−、
−ＮＲ１００ＣＯＮＲ１００−、−Ｎ（Ｒ１１０）ＳＯ２−、または−ＮＲ１００ＣＳＮＲ１００−であるか、
あるいはＬ３１は、Ｃ２−６アリジル鎖であり、前記アリジル鎖は、任意選択で、−Ｃ（Ｒ１１０）２−、
−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｃ（Ｒ１１０）２−、−Ｃ（Ｒ１１０）＝Ｃ（Ｒ１１０）−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１１０）２ＮＲ１１０−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ−、
−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ２−、−ＣＯＮ（Ｒ１００）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１００）ＳＯ２−、または
−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１００）が介在し、
Ｒ６０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＮ、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）２、−Ｎ（Ｒ１１０）２、−ＳＯ２Ｒ１１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１０）２、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）Ｎ（Ｒ１１０）２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（ＯＲ１１０）であり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、任意選択で、１〜４つのＲ６０ａで置換され、式中、
各Ｒ６０ａは、独立して、−Ｚ、−Ｙ’−Ｚ、または−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、
各ＲＣは、独立して、−Ｌ３０−Ｒ７０であり、式中、
各Ｌ３０は、独立して、結合、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｖ１０−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中、
Ｖ１０は、−Ｃ（Ｒ１１０）２−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｃ（Ｒ１１０）２、−Ｃ（Ｒ１１０）＝Ｃ（Ｒ１１０）−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１１０）２ＮＲ１１０−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、
−Ｓ−、−ＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ１００−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１１０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１１０）−、
−Ｃ［＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１１０）２］、−ＣＯ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−、ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１００）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１００）−、
−ＮＲ１００ＣＯＮＲ１００−、−ＮＲ１００ＣＳＮＲ１００−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロハロアルキルであるか、あるいは各Ｌ３０は、独立して、Ｃ２−Ｃ６アリジルであり、前記アリジル鎖は、任意選択で、−Ｃ（Ｒ１１０）２−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｃ（Ｒ１１０）２−、−Ｃ（Ｒ１１０）Ｃ（Ｒ１１０）−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１１０）２ＮＲ１１０−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ−、
−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ２−、−ＮＲ１１０−、−ＣＯＮ（Ｒ１００）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１００）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１００）−が介在し、
各Ｒ７０は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｚ、−Ｙ−Ｚ、または−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、
前記アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは各々、任意選択で、１〜４つのＲ７０ａで置換され、式中、各Ｒ７０ａは、独立して、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシアルキル、アリール−Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボキシ、Ｃ（Ｒ１１０）＝Ｃ（Ｒ１１０）−ＣＯＯＨ、オキソ、−Ｚ、−Ｙ’−Ｚ、または−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、各Ｒ７０ａは、任意選択で、１〜４つのＲ８０で置換され、式中、各Ｒ８０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル（ＯＲ１１０）、Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＲ１１０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮ（Ｒ１１０）２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＲ１１０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＯＲ１１０、またはＣ０−Ｃ６アルキルＳＯ２Ｒ１１０であり、
各Ｒ１００は、独立して、−Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１０、−ＣＯ２Ｒ１１０、または−ＳＯ２Ｒ１１０であり、
各Ｒ１１０は、独立して、−水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ１−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または−Ｎ（Ｒ１２）２であり、Ｒ１１０のうちのいずれかは、任意選択で、Ｒ１２０の１〜４つのラジカルで置換され、
各Ｒ１２０は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−Ｂ（ＯＲ１３０）、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ１３）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ＝Ｏ（ＯＲ１３０）、Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＲ１３０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＲ１３０、
Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２Ｒ１３０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮ（Ｒ１３）２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３０ＯＲ１３０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２Ｎ（Ｒ１３０）２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＲ１３０、Ｃ０−Ｃ６ハロアルキルＯＲ１３０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＮ、−Ｃ０−Ｃ６ａｌｋｙＮ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、または−ＯＣ０−６アルキルＣＯＯＲ１３０であり、
各Ｒ１３０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
各Ｒ１４０は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮ（Ｒ１１０）２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１１０Ｒ１０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＲ１１０、またはＣ０−Ｃ６アルキルＣＯＯＲ１１０であり、
各Ｒ１５０は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１３０、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり、式中、
各アルキルは、任意選択で、各々が独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、ＯＲ１３０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３０）２、Ｎ（Ｒ１３０）２、Ｎ（Ｒ１３０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３０、Ｎ（Ｒ１３０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３０、
−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３０）２、Ｎ（Ｒ１３０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３０、Ｎ（Ｒ１３０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３０）、ＳＲ１３０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３０）２である、少なくとも１つの基で置換されているか、あるいは２つのＲ１５０（同じまたは異なる原子に結合した）は一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成することができ、
各Ｘは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１００）−であり、
各Ｙは、独立して、−［Ｃ（Ｒ１５０）２］ｐ−、または−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、式中、ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙ’は、独立して、−［Ｃ（Ｒ１５０）２］ｐ−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、任意選択で、１〜３つのＺ基で置換され、
各Ｚは、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１１０、−ＳＲ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）２、
−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１０）２、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ１１０、
−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１０）２、−ＮＲ１１０ＣＯＲ１１０、−Ｎ（Ｒ１１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）２、−Ｎ（Ｒ１１０）ＣＯＯＲ１１０、
−Ｎ（Ｒ１１０）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）Ｎ（Ｒ１１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）（ＯＲ１１０）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１０、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲ１１０、または
−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１０）２であり、
各ｍ及びｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＬＸＲβアゴニストは、化合物６８２、化合物６９２、化合物７０５、化合物７１８、もしくは化合物７１９、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）の下で、２０１６年１月１１日出願の米国仮出願第６２／２７７，２６０号、及び２０１６年５月６日出願の米国仮出願第６２／３３２，９６３号の利益を主張するものであり、これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
骨髄系由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）は、骨髄系前駆細胞ならびに未成熟マクロファージ、未成熟顆粒球、及び未成熟樹状細胞からなる、骨髄由来の異種の細胞集団である。ＭＤＳＣは、反応性酸素種、反応性窒素種、及びアルギナーゼの増加した産生を特徴とする活性状態で存在する。ＭＤＳＣは、Ｔ細胞増殖及びＴ細胞活性化を含む種々のＴ細胞機能の抑制因子であることが見出されてきた。マウスにおけるＭＤＳＣの表現型には、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ１＋、ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｇ＋Ｌｙ６Ｃ−、及びＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｃ＋Ｌｙ６Ｇ−が含まれる。ヒトにおいて、ＭＤＳＣの表現型には、Ｌｉｎ−ＨＬＡ−ＤＲ−ＣＤ３３＋及びＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１４−ＣＤ３３＋が含まれる。ＭＤＳＣレベルは、いくつかのがん及び感染型において増加することが示されてきた。上昇したレベルのＭＤＳＣは、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、及び養子Ｔ細胞移入療法などの免疫療法に対する応答性の低下につながり得ることがさらに示されてきた。例えば、Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２０１６  ４（４）：３４５−３５３に記載されるように、高レベルの骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）は、イピリムマブ治療後に進行が見られた、ニボルマブ治療患者における生存不良に関連付けられた。したがって、がんの治療のため及び／または免疫療法へのがんの応答を増加させるために患者におけるＭＤＳＣのレベルを低減することが可能な治療薬を開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、ＬＸＲβアゴニストを投与することによる、ＭＤＳＣに関連する障害（例えば、がんまたは感染症）の治療方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＬＸＲβアゴニストは、この疾患を治療する第２の薬剤（例えば、抗がん剤または抗感染症薬）と組み合わせて投与される。発明者らは、ＬＸＲβアゴニストがＭＤＳＣレベルを、対象、例えば、がんまたは細菌、ウイルス、もしくは真菌感染症を有する対象などのレベルが上昇した対象において低下させることが可能であることを発見した。ＭＤＳＣレベルを低下させることにより、対象の免疫系が、がんまたは感染症に対してより有効に機能するようになり、かつ／または対象に施与される治療、例えば、がんに対する免疫療法の有効性を増加させ得る。
【０００４】
したがって、態様において、本発明は、対象におけるがんの治療方法を特徴とし、本方法は、（ａ）対象における骨髄系由来抑制細胞のレベル（例えば、単球系及び／または顆粒球系骨髄系由来抑制細胞）及び／または活性化Ｔ細胞のレベルを決定することと、（ｂ）骨髄系由来抑制細胞のレベルが所定のレベル（例えば、がんを有しない対象由来の試料中のレベル）を超える、かつ／または活性化Ｔ細胞のレベルが所定のレベル（例えば、がんを有しない対象由来の試料中のレベル）よりも低い場合、有効量のＬＸＲβアゴニストを対象に投与することと、を含む。
【０００５】
ある特定の実施形態において、工程（ｂ）は、免疫療法剤（例えば、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体などの抗体または養子Ｔ細胞移入療法）を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＬＸＲβアゴニストと同時に投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＬＸＲβアゴニストに先立って（例えば、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも１週間、少なくとも２週間先立って）投与される。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＬＸＲβアゴニスト療法を開始した後に（例えば、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも１週間、少なくとも２週間後に）投与される。
【０００６】
本発明の方法のうちのいずれかの特定の実施形態において、活性化Ｔ細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞である。
【０００７】
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、骨髄系由来抑制細胞のレベル及び／または活性化Ｔ細胞のレベルは、（例えば、生検による腫瘍試料などの腫瘍試料中のレベルを決定することによって）腫瘍微小環境において決定される。本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、骨髄系由来抑制細胞のレベル及び／または活性化Ｔ細胞のレベルは、（例えば、血漿試料中のレベルを決定することによって）全身的に決定される。本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、骨髄系由来抑制細胞は、単球系骨髄系由来抑制細胞（例えば、循環単球系骨髄系由来抑制細胞）である。本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、骨髄系由来抑制細胞は、顆粒球系骨髄系由来抑制細胞である。本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、骨髄系由来抑制細胞は、それらの表面上でＣＤ１１ｂ（＋）、Ｌｉｎ（−）、ＨＬＡ−ＤＲ（低／−）、及び／またはＣＤ１４（＋）を発現する。本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、骨髄系由来抑制細胞は、それらの表面上でＣＤ１１ｂ（＋）、Ｌｉｎ（−）、ＨＬＡ−ＤＲ（低／−）、及びＣＤ１４（＋）を発現する。本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、骨髄系由来抑制細胞は、それらの表面上でＣＤ１１ｂ（＋）、Ｌｉｎ（−）、ＨＬＡ−ＤＲ（低／−）、及び／またはＣＤ１５（＋）を発現する。本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、骨髄系由来抑制細胞は、それらの表面上でＣＤ１１ｂ（＋）、Ｌｉｎ（−）、ＨＬＡ−ＤＲ（低／−）、及びＣＤ１５（＋）を発現する。本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、骨髄系由来抑制細胞は、当該技術分野で既知のいずれか、例えば、Ｔａｌｍａｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２０１３  １３（１０）：７３９−７５２に記載されるものである。
【０００８】
本発明の方法のうちのいずれかのある特定の実施形態において、対象は、工程（ａ）に先立って免疫療法剤を以前に投与されたことがない。
【０００９】
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、免疫療法剤での後続の治療に先立つＬＸＲβアゴニストの対象への投与は、免疫療法剤の有効性を制限し得るＭＤＳＣ（例えば、単球系及び／または顆粒球系ＭＤＳＣ）のレベルを対象において低下させることによって、免疫療法剤に対するがんの応答を増加させ得る。
【００１０】
別の態様において、本発明は、対象におけるがんの治療方法を特徴とし、本方法は、（ａ）免疫療法剤を同時投与することなく、有効量のＬＸＲβアゴニストを対象に投与することと、（ｂ）工程（ａ）を開始してから２〜１０日以内（例えば、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、７日以内、８日以内、９日以内、１０日以内）に、有効量の免疫療法剤を対象に投与することと、を含む。
【００１１】
別の態様において、本発明は、対象におけるがんの治療方法を特徴とし、該対象は、弱体化した免疫系を有し（例えば、対象は、低下したレベルの活性化Ｔ細胞もしくは上昇したレベルのＭＤＳＣ（例えば、単球系及び／または顆粒球系ＭＤＳＣ）を有することが決定された、または対象は、以前の治療歴などの対象の既往歴に基づいて減少した免疫応答を有する可能性が高い）、本方法は、有効量のＬＸＲβアゴニストを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、所定の基準値（例えば、健康な対象由来の試料中の値）と比較して、低下したレベルのＡｐｏＥ、ＬＲＰ１、ＬＲＰ８、及び／またはＬＸＲβを有する（例えば、腫瘍微小環境においてまたは免疫細胞を含めて全身的に）。
【００１２】
別の態様において、本発明は、対象におけるがんの治療方法を特徴とし、該対象は、（例えば、腫瘍微小環境においてまたは全身的に）上昇したレベルの単球系及び／または顆粒球系骨髄系由来抑制細胞などの骨髄系由来抑制細胞を有し（例えば、対象は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、またはそれよりも高いレベル；健康な対象由来の試料中のレベルまたは免疫療法剤への応答の可能性の増加を示唆するレベルなどの参照対象と比較した約１０％、約１５％、約２０％、約５０％、約７５％、約１００％、または約２００％超大きな減少または増加を有する）、本方法は、有効量のＬＸＲβアゴニストを投与することを含む。
【００１３】
ＭＤＳＣは、対象におけるがんの、免疫療法剤に対する応答の欠如に関連付けられてきた。免疫療法は、例えば、Ｔ細胞活性化を増加させることによって、がんを治療するのに対象の免疫系に依存するため、Ｔ細胞活性化を減少させるＭＤＳＣのレベルが高いことは、応答の欠如の原因となり得る。したがって、ＬＸＲβアゴニストでの対象の治療は、ある特定の対象において免疫療法剤に対する応答を増加させ得る。
【００１４】
上述の方法のうちのいずれかの一実施形態において、対象は、以前に投与された免疫療法剤に応答しなかったがんを有する（例えば、対象のがんは、免疫療法剤での治療にもかかわらず進行した）。
【００１５】
上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、免疫療法剤に耐性である（例えば、がんは、遺伝子マーカーまたは試料中のＭＤＳＣ（例えば、単球系及び／または顆粒球系ＭＤＳＣ）のレベルなどによって免疫療法剤に耐性であると決定された、またはある免疫療法剤に応答しなかったがんなど免疫療法剤に耐性である可能性が高い）。
【００１６】
別の態様において、本発明は、対象における免疫療法剤に応答しなかったがんの治療方法を特徴とし、本方法は、有効量のＬＸＲβアゴニストを対象に免疫療法剤と組み合わせて投与することを含む。
【００１７】
別の態様において、本発明は、対象における免疫療法剤に耐性であるがんの治療方法を特徴とし、本方法は、有効量のＬＸＲβアゴニストを対象に免疫療法剤と組み合わせて投与することを含む。
【００１８】
別の態様において、本発明は、腫瘍微小環境における単球系及び／または顆粒球系骨髄系由来抑制細胞などの骨髄系由来抑制細胞の成長を抑制する（例えば、増殖を阻害する及び／またはＭＤＳＣを殺傷する）方法を特徴とし、本方法は、非骨髄系由来抑制細胞をＬＸＲβアゴニストと接触させることによって、その微小環境におけるＡｐｏＥのレベルを増加させることを含む。
【００１９】
上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、対象は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、またはそれを超える増加；健康な対象由来の試料または免疫療法剤に応答する対象由来の試料中のレベルなどの参照対象と比較した約１０％、約１５％、約２０％、約５０％、約７５％、約１００％、または約２００％超のＭＤＳＣの減少または増加；約０．０１倍、約０．０２倍、約０．１倍、約０．３倍、約０．５倍、約０．８倍未満、またはそれよりも小幅の増加；あるいは健康な対象由来の試料または免疫療法剤に応答する対象由来の試料中のレベルなどの参照対象と比較した約１．２倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．８倍、約２．０倍、約３．０倍、約３．５倍、約４．５倍、約５．０倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約１０００倍超、またはそれよりも大幅なＭＤＳＣ（例えば、単球系及び／または顆粒球系ＭＤＳＣ）の増加を有する。
【００２０】
上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、対象は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、またはそれを超える減少；健康な対象由来の試料または免疫療法剤に応答する対象由来の試料中のレベルなどの参照対象と比較した約１０％、約１５％、約２０％、約５０％、約７５％、約１００％、または約２００％超の活性化Ｔ細胞の減少または増加；約０．０１倍、約０．０２倍、約０．１倍、約０．３倍、約０．５倍、約０．８倍未満、またはそれよりも小幅の減少；あるいは健康な対象由来の試料または免疫療法剤に応答する対象由来の試料中のレベルなどの参照対象と比較した約１．２倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．８倍、約２．０倍、約３．０倍、約３．５倍、約４．５倍、約５．０倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約１０００倍超、またはそれよりも大幅な活性化Ｔ細胞の増加を有する。
【００２１】
上述の方法のうちのいずれかの一実施形態において、免疫療法剤は、存在する場合、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、または養子Ｔ細胞移入療法である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＰＤ−１抗体などのＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１抗体などのＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ−４抗体などのＣＴＬＡ−４阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、Ａ１アデノシン阻害剤、Ａ２Ａアデノシン阻害剤、Ａ２Ｂアデノシン阻害剤、Ａ３Ａアデノシン阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、またはＨＤＡＣ阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、及びＭＰＤＬ３２８ＯＡ）である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ及びＭＥＤＩ４７３６）である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤（例えば、イピリムマブ）である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤（例えば、ペキシダルチニブ（ｐｅｘｉｄａｒｔｉｎｉｂ）及びＡＺＤ６４９５）である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＩＤＯ阻害剤（例えば、ノルハルマン、ロスマリン酸、及びα−メチル−トリプトファン）である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、Ａ１アデノシン阻害剤（例えば、８−シクロペンチル−１，３−ジメチルキサンチン、８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン、８−フェニル−１，３−ジプロピルキサンチン、バミフィリン、ＢＧ−９７１９、ＢＧ−９９２８、ＦＫ−４５３、ＦＫ−８３８、ロロフィリン、またはＮ−０８６１）である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、Ａ２Ａアデノシン阻害剤（例えば、ＡＴＬ−４４４４、イストラデフィリン、ＭＳＸ−３、プレラデナント（ｐｒｅｌａｄｅｎａｎｔ）、ＳＣＨ−５８２６１、ＳＣＨ−４１２，３４８、ＳＣＨ−４４２，４１６、ＳＴ−１５３５、ＶＥＲ−６６２３、ＶＥＲ−６９４７、ＶＥＲ−７８３５、ビアデナント（ｖｉａｄｅｎａｎｔ）、またはＺＭ−２４１，３８５）である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、Ａ２Ｂアデノシン阻害剤（例えば、ＡＴＬ−８０１、ＣＶＴ−６８８３、ＭＲＳ−１７０６、ＭＲＳ−１７５４、ＯＳＩＰ−３３９，３９１、ＰＳＢ−６０３、ＰＳＢ−０７８８、またはＰＳＢ−１１１５）である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、Ａ３Ａアデノシン阻害剤（例えば、ＫＦ−２６７７７、ＭＲＳ−５４５、ＭＲＳ−１１９１、ＭＲＳ−１２２０、ＭＲＳ−１３３４、ＭＲＳ−１５２３、ＭＲＳ−３７７７、ＭＲＥ−３００５−Ｆ２０、ＭＲＥ−３００８−Ｆ２０、ＰＳＢ−１１、ＯＴ−７９９９、ＶＵＦ−５５７４、及びＳＳＲ１６１４２１）である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、アルギナーゼ阻害剤（例えば、アルギナーゼ抗体、（２ｓ）−（＋）−アミノ−５−ヨードアセトアミドペンタン酸、ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、（２Ｓ）−（＋）−アミノ−６−ヨードアセトアミドヘキサン酸、または（Ｒ）−２−アミノ−６−ブロモ−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ヘキ���ン酸である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、バルプロ酸、ＳＡＨＡ、またはロミデプシン）である。
【００２２】
上述の方法のうちのいずれかの別の実施形態において、本方法は、対象に追加の抗がん療法剤（例えば、抗増殖剤）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、追加の抗がん療法剤は、表４に列挙される抗増殖剤のうちのいずれか１つである。
【００２３】
特定の実施形態において、抗増殖剤は、化学療法剤または細胞傷害性剤、分化誘導剤（例えば、レチノイン酸、ビタミンＤ、サイトカイン）、ホルモン剤、免疫学的薬剤、または抗血管新生剤である。化学療法剤及び細胞傷害性剤には、アルキル化剤、細胞傷害性抗生物質、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、エトポシド、及びその他（例えば、パクリタキセル、タキソール、ドセタキセル、タキソテール、シスプラチナム）が含まれるが、これらに限定されない。抗増殖剤活性を有する追加の化合物の一覧は、Ｌ．  Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｂ．  Ｃｈａｂｎｅｒ  ａｎｄ  Ｂ．  Ｋｎｏｌｌｍａｎ  （ｅｄｓ）．Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｗｅｌｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１１，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹに見出すことができる。
【００２４】
ある特定の実施形態において、抗増殖剤は、ＰＤ１阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ベムラフェニブ、ダカルバジン、トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＭＥＤＩ−４７３６、ｍＴＯＲ阻害剤、ＣＡＲ−Ｔ療法剤、アビラテロン、エンザルタミン（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｎｅ）、ＡＲＮ−５０９、５−ＦＵ、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ハーセプチン、キセロダ、ＰＤ１抗体（例えば、ペンブロリズマブまたはニボルマブ）、ＰＤＬ−１抗体、ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）、ラムシルマブ、リンドペピムト（ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ）、グレムバツムマブ（ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ）、ベドチン、ＡＮＧ１００５、及び／またはＡＮＧ４０４３である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、がんは、腎細胞癌であり、抗増殖剤は、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ−１阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤である。他の実施形態において、がんは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫であり、抗増殖剤は、ＣＡＲ−Ｔ療法剤である。ある特定の実施形態において、がんは、前立腺癌であり、抗増殖剤は、アビラテロン、エンザルタミド、またはＡＲＮ−５０９である。いくつかの実施形態において、がんは、肝細胞癌、胃癌、または食道癌であり、抗増殖剤は、５−ＦＵ、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ハーセプチン、またはキセロダである。いくつかの実施形態において、がんは、肉腫であり、抗増殖剤は、ゲムシタビンである。他の実施形態において、がんは、膵臓癌であり、抗増殖剤は、イリノテカン、シスプラチン、アブラキサン、タキサン（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）、またはカペシタビンである。
【００２６】
本方法は、アルキル化剤、白金製剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍抗生物質、抗有糸分裂剤、アロマターゼ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＤＮＡアンタゴニスト、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ポンプ阻害剤、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＴＮＦアルファアゴニスト／アンタゴニスト、エンドセリンＡ  受容体アンタゴニスト、レチノイン酸受容体アゴニスト、免疫調節薬、ホルモン剤及び抗ホルモン剤、光線力学薬、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンス化合物、コルチコステロイド、ＨＳＰ９０阻害剤、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＮＰＩ−００５２）、ＣＤ４０阻害剤、抗ＣＳＩ抗体、ＦＧＦＲ３阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、サイクリンＤ１阻害剤、ＮＦ−ｋＢ阻害剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ、キネシン阻害剤、ホスファターゼ阻害剤、ＣＯＸ２阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、カルシニューリンアンタゴニスト、ＩＭｉＤ、または増殖性疾患を治療するのに使用される他の薬剤からなる群から選択される抗増殖剤を投与することをさらに含み得る。かかる化合物の例が表４に提供される。
【００２７】
特定の実施形態において、抗増殖剤及び／または免疫療法剤とＬＸＲアゴニストとは、互いに２８日以内（例えば、２１、１４、１０、７、５、４、３、２、または１日以内）に、または各々２４時間以内（例えば、１２、６、３、２、または１時間、あるいは併用で）に、対象を治療するのに併せて有効な量で投与される。
【００２８】
別の態様において、本発明は、対象における感染症（例えば、細菌感染症、ウイルス感染症、または寄生虫感染症）の治療方法を特徴とし、該対象は、（例えば、健康な対象由来の試料と比較して）上昇したレベルの単球系及び／または顆粒球系骨髄系由来抑制細胞などの骨髄系由来抑制細胞を有し、本方法は、有効量のＬＸＲβアゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、対象に抗感染症薬を投与することをさらに含む。
【００２９】
いくつかの実施形態において、抗感染症薬とＬＸＲアゴニストとは、互いに２８日以内（例えば、２１、１４、１０、７、５、４、３、２、または１日以内）に、または各々２４時間以内（例えば、１２、６、３、２、または１時間、あるいは併用で）に、対象を治療するのに併せて有効な量で投与される。
【００３０】
上述の方法のうちのいずれかのある特定の実施形態において、投与は、細胞を有効量のＬＸＲβアゴニストと接触させることを含む。
【００３１】
上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＬＸＲβアゴニストは、ＬＸＲαよりもＬＸＲβに対して選択的である。
【００３２】
上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＬＸＲβアゴニストは、本明細書に記載の任意の化合物（例えば、式Ｉ〜ＸＸＸＶＩのうちのいずれか１つの構造を有する任意の化合物または化合物１〜８２６のうちのいずれか１つ）である。
【００３３】
上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＬＸＲβアゴニストは、式ＩＶの構造であって、
【００３４】
【化１】
2019507115.tif 000003
【００３５】
式中、
Ｘは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、または−ＣＯＲ１０から選択される。
【００３６】
Ｚは、ＣＨ、ＣＲ３またはＮであり、ＺがＣＨまたはＣＲ３であるとき、ｋは０〜４であり、かつｔは０または１であり、またＺがＮであるとき、ｋは０〜３であり、かつｔは０であり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、及び−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され、
Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール及びＨｅｔであり、該Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは、任意選択で、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択される１つ以上の基で置換され、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または１つ以上のハロ置換基によって置換され、
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または１つ以上のハロ置換基によって置換され、該−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの該Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔ部分は、任意選択で、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択される１つ以上の基で置換され、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または１つ以上のハロ置換基によって置換され、
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または１つ以上のハロ置換基によって置換され、
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ、及びＨｅｔから選択され、該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ、及びＨｅｔは、任意選択で、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択される１つ以上の基で置換され、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または１つ以上のハロ置換基によって置換され、
ｐは０〜８であり、
ｎは２〜８であり、
ｍは０または１であり、
ｑは０または１であり、
ｔは０または１であり、
各Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１及びＲ２は、それらが結合した炭素と一緒に、３〜５員の炭素環または複素環式環を形成し、該複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、該Ｃ１−Ｃ６アルキルのうちのいずれかは、任意選択で、非置換であるか、または１つ以上のハロ置換基によって置換され、
各Ｒ３は、同じであるかまたは異なり、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または１つ以上のハロ置換基によって置換され、
各Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、
Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニル、
−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、
−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、式中、ｘは、０、１、または２であるか、あるいはＲ１０及びＲ１１は、それらが結合した窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択で含有する４〜７員の複素環式環を形成し、該Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、またはＣ３−Ｃ１２アルキニルは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、非置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＯ２（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び
−ＳＯ２Ｎ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から独立して選択される置換基のうちの１つ以上によって置換され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１３及びＲ１４は、それらが結合した窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択で含有する４〜７員の複素環式環を形成し、
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される、
構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００３７】
上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＬＸＲβアゴニストは、式Ｖの構造、
【００３８】
【化２】
2019507115.tif 000004
【００３９】
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｊ１１は−Ｎ＝であり、Ｊ２１は−ＣＲ３００−であるか、またはＪ１１は−ＣＲ２００−であり、Ｊ２１は＝Ｎ−であり、
Ｒ００は、Ｇ１、Ｇ２１、またはＲＮであり、
Ｒ２００は、Ｇ１、Ｇ２１、またはＲＣであり、
Ｒ３００及びＲ４００は、独立して、ＲＣまたはＱであるが、ただし、Ｒ３００、Ｒ４００、及びＲ５００のうちの１つかつ１つのみが
Ｑであることを条件とし、
Ｑは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、各々が任意選択で、１〜４つのＲＱで置換されているか、あるいはＱは、
−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、式中、各ＲＱは、独立して、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシアルキル、アリール−Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボキシ、Ｃ（Ｒ１１０）＝Ｃ（Ｒ１１０）−ＣＯＯＨ、オキソ、＝Ｓ、−Ｚ、−Ｙ’−Ｚ、または−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、各ＲＱは、任意選択で、１〜４つのＲ８０で置換され、
Ｒ５００は、Ｇ１Ｇ２１、Ｑ、またはＲＣであるが、ただし、Ｒ００、Ｒ２００、及びＲ５００のうちの１つのみがＧ１であり、かつＲ００、Ｎ＝、及びＲ５００のうちの１つのみがＧ２１であることを条件とし、
Ｇ２１は、−Ｊ０−Ｋ０であり、式中、Ｊ０及びＫ０は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、各々が任意選択で、１〜４つのＲＫ基で置換され、各ＲＫは、独立して、水素、ハロゲン、ＣＲ１１０＝ＣＲ１１０ＣＯＯＲ１１０、ニトロ、−Ｚ、−Ｙ−Ｚ、または−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、
Ｇ１は、−Ｌ１０−Ｒであり、式中、Ｌ１０は、結合、Ｌ５０、Ｌ６０、−Ｌ５０−Ｌ６０−Ｌ５０−、または−Ｌ６０−Ｌ５０−Ｌ５０−であり、式中、
各Ｌ５０は、独立して、−［Ｃ（Ｒ１５０）２］ｍ−であり、
各Ｌ６０は、独立して、−ＣＳ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｒ１１０）−、−ＣＯＮＲ１１０Ｎ（Ｒ１１０）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１０）−、−Ｃ（ＮＯＲ１１）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１１０）２）−、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−、または−ヘテロシクリル−であり、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、任意選択で、１〜４つのＲ１４０基で置換されているか、あるいは
各Ｌ６０は、独立して、Ｃ２−Ｃ６アリジルであり、該アリジルは、任意選択で、
−Ｃ（Ｒ１００）２−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｃ（Ｒ１１０）ｚ−、−Ｃ（Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１１０）−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１１０）ｚＮＲ１１０−、−Ｃ  Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＯ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ２−、−ＣＯＮ（Ｒ１１０）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１００）ＳＯ２−、または
−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１００）が介在し、
Ｒは、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒは、任意選択で、１〜４つのＲＡで置換され、式中、各ＲＡは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、アリールアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ１１０、ＯＲ１１０、ＳＲ１１０、Ｎ３、ＳＯＲ１１０、ＣＯＲ１１０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１０）２、ＳＯ２ＮＲ１１０ＣＯＲ１１０、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１０、ＣＯＮ（Ｒ１１０）２、−ＣＯＮ（Ｒ１１０）ＯＲ１１０、ＯＣＯＮ（Ｒ１１０）２、−ＮＲ１１０ＣＯＲ１１０、ＮＲ１１０ＣＯＮ（Ｒ１１０）２、ＮＲ１１０ＣＯＯＲ１１０、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１０）２、
−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ１１０、−Ｎ（Ｒ１１０）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）Ｎ（Ｒ１１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１０、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲ１１０、またはＮ（Ｒ１１）２であり、各ＲＡは、任意選択で、独立して−ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールオキシ、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ１１０、Ｃ０−６アルキルＣＯＯＲ１１０、Ｃ１−６アルコキシアリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、
−ＳＯ２Ｒ１１０、−ＯＲ１１０、−ＳＲ１１０、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ１１０、−ＣＯＲ１１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１０）２、−ＳＯ２ＮＲ１１０ＣＯＲ１１０、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１０、
−ＣＯＮ（Ｒ１１０）２、−ＣＯＮ（Ｒ１１０）ＯＲ１１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１１０）２，−ＮＲ１１０ＣＯＲ１１０、−ＮＲ１１０ＣＯＮ（Ｒ１１０）２、−ＮＲ１１０ＣＯＯＲ１１０、または−Ｎ（Ｒ１１０）２である１〜４つの基で置換され、
ＲＮは、−Ｌ３１−Ｒ６０であり、式中、Ｌ３１は、結合、−Ｘ３（ＣＨｚ）ｎ−Ｘ３−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ３−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）１＋ｗ、−Ｙ３−（ＣＨ２）ｗ−であり、式中、各ｗは、独立して、０〜５であり、各Ｘ３は、独立して、結合、−Ｃ（Ｒ１１０）２−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｃ（Ｒ１１０）２−、−Ｃ（Ｒ１１０）＝Ｃ（Ｒ１１０）−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ１００−、−Ｃ（＝Ｎ）（Ｒ１００）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１１０）−、−Ｃ［＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１１０）２］、−ＣＯ２−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１０）−であり、
Ｙ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７０−、−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１１０）ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−、
−ＮＲ１００ＣＯＮＲ１００−、−Ｎ（Ｒ１１０）ＳＯ２−、または−ＮＲ１００ＣＳＮＲ１００−であるか、
あるいはＬ３１は、Ｃ２−６アリジル鎖であり、該アリジル鎖は、任意選択で、−Ｃ（Ｒ１１０）２−、
−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｃ（Ｒ１１０）２−、−Ｃ（Ｒ１１０）＝Ｃ（Ｒ１１０）−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１１０）２ＮＲ１１０−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ−、
−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ２−、−ＣＯＮ（Ｒ１００）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１００）ＳＯ２−、または
−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１００）が介在し、
Ｒ６０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＮ、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）２、−Ｎ（Ｒ１１０）２、−ＳＯ２Ｒ１１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１０）２、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）Ｎ（Ｒ１１０）２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（ＯＲ１１０）であり、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、任意選択で、１〜４つのＲ６０ａで置換され、式中、
各Ｒ６０ａは、独立して、−Ｚ、−Ｙ’−Ｚ、または−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、
各ＲＣは、独立して、−Ｌ３０−Ｒ７０であり、式中、
各Ｌ３０は、独立して、結合、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｖ１０−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中、
Ｖ１０は、−Ｃ（Ｒ１１０）２−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｃ（Ｒ１１０）２、−Ｃ（Ｒ１１０）＝Ｃ（Ｒ１１０）−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１１０）２ＮＲ１１０−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、
−Ｓ−、−ＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ１００−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１１０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１１０）−、
−Ｃ［＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１１０）２］、−ＣＯ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−、ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１００）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１００）−、
−ＮＲ１００ＣＯＮＲ１００−、−ＮＲ１００ＣＳＮＲ１００−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロハロアルキルであるか、あるいは各Ｌ３０は、独立して、Ｃ２−Ｃ６アリジルであり、該アリジル鎖は、任意選択で、−Ｃ（Ｒ１１０）２−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｃ（Ｒ１１０）２−、−Ｃ（Ｒ１１０）Ｃ（Ｒ１１０）−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１１０）２ＮＲ１１０−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ−、
−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ２−、−ＮＲ１１０−、−ＣＯＮ（Ｒ１００）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１００）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１００）−が介在し、
各Ｒ７０は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｚ、−Ｙ−Ｚ、または−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、
該アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは各々、任意選択で、１〜４つのＲ７０ａで置換され、式中、各Ｒ７０ａは、独立して、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシアルキル、アリール−Ｃ０−Ｃ６アルキルカルボキシ、Ｃ（Ｒ１１０）＝Ｃ（Ｒ１１０）−ＣＯＯＨ、オキソ、−Ｚ、−Ｙ’−Ｚ、または−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、各Ｒ７０ａは、任意選択で、１〜４つのＲ８０で置換され、式中、各Ｒ８０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル（ＯＲ１１０）、Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＲ１１０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮ（Ｒ１１０）２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＲ１１０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＯＲ１１０、またはＣ０−Ｃ６アルキルＳＯ２Ｒ１１０であり、
各Ｒ１００は、独立して、−Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１０、−ＣＯ２Ｒ１１０、または−ＳＯ２Ｒ１１０であり、
各Ｒ１１０は、独立して、−水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ１−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または−Ｎ（Ｒ１２）２であり、Ｒ１１０のうちのいずれかは、任意選択で、Ｒ１２０の１〜４つのラジカルで置換され、
各Ｒ１２０は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−Ｂ（ＯＲ１３０）、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ１３）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ＝Ｏ（ＯＲ１３０）、Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＲ１３０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＲ１３０、
Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２Ｒ１３０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮ（Ｒ１３）２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３０ＯＲ１３０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２Ｎ（Ｒ１３０）２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＲ１３０、Ｃ０−Ｃ６ハロアルキルＯＲ１３０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＮ、−Ｃ０−Ｃ６ａｌｋｙＮ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、または−ＯＣ０−６アルキルＣＯＯＲ１３０であり、
各Ｒ１３０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
各Ｒ１４０は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮ（Ｒ１１０）２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１１０Ｒ１０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＲ１１０、またはＣ０−Ｃ６アルキルＣＯＯＲ１１０であり、
各Ｒ１５０は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１３０、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり、式中、
各アルキルは、任意選択で、各々が独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、ＯＲ１３０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３０）２、Ｎ（Ｒ１３０）２、Ｎ（Ｒ１３０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３０、Ｎ（Ｒ１３０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３０、
−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３０）２、Ｎ（Ｒ１３０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３０、Ｎ（Ｒ１３０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３０）、ＳＲ１３０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３０）２である、少なくとも１つの基で置換されているか、あるいは２つのＲ１５０（同じまたは異なる原子に結合した）は一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成することができ、
各Ｘは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１００）−であり、
各Ｙは、独立して、−［Ｃ（Ｒ１５０）２］ｐ−、または−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、式中、ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙ’は、独立して、−［Ｃ（Ｒ１５０）２］ｐ−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、任意選択で、１〜３つのＺ基で置換され、
各Ｚは、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１１０、−ＳＲ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）２、
−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１０）２、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ１１０、
−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１０）２、−ＮＲ１１０ＣＯＲ１１０、−Ｎ（Ｒ１１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）２、−Ｎ（Ｒ１１０）ＣＯＯＲ１１０、
−Ｎ（Ｒ１１０）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）Ｎ（Ｒ１１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）（ＯＲ１１０）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１０、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲ１１０、または
−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１０）２であり、
各ｍ及びｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。
【００４０】
上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＬＸＲβアゴニストは、本明細書に記載の任意の化合物またはその薬学的に許容される塩である。上述の方法（ｍｅｔｈｄｓ）のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＬＸＲβアゴニストは、式Ｉ〜ＸＸＸＶＩのうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩である。上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＬＸＲβアゴニストは、化合物１〜８２６のうちのいずれか１つまたはその薬学的に許容される塩である。上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＬＸＲβアゴニストは、化合物６８２、化合物６９２、化合物７０５、化合物７１８、または化合物７１９、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４１】
上述の方法のうちのいずれかのある特定の実施形態において、がんは、薬物耐性がんであるか、または以前の治療に応答しなかったもの（例えば、ベムラフェニブ、ダカルバジン、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ１阻害剤、インターフェロン療法剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、放射線療法剤、テモゾリミド（ｔｅｍｏｚｏｌｉｍｉｄｅ）、イリノテカン、ＣＡＲ−Ｔ療法剤、ハーセプチン、パージェタ、タモキシフェン、キセロダ、ドセタキソール、カルボプラチンなどの白金製剤、パクリタキセル及びドセタキセルなどのタキサン、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤（ｉｎｉｈｉｂｉｔｏｒｓ）、アリムタ、アブラキサン、アドリアマイシン、ゲムシタビン、アバスチン、ハラベン、ネラチニブ、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＲＮ８１０、ｍＴＯＲ阻害剤、トポテカン、ジェムザール、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、葉酸受容体アンタゴニスト、デムシズマブ（ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ）、フォスブレタブリン、またはＰＤＬ１阻害剤に耐性のがん、またはそれらによる以前の治療に応答しなかったがん）である。
【００４２】
上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、転移性である。がんは、遊走及び／もしくは遊走細胞の浸潤を呈する細胞を含み、かつ／または内皮細胞動員及び／もしくは血管新生を呈する細胞を含み得る。いくつかの実施形態において、がんは、細胞遊走がんである。いくつかの実施形態において、細胞遊走がんは、非転移性細胞遊走がんである。
【００４３】
がんは、腹腔、胸膜腔、心膜腔、またはクモ膜下腔の表面への播種を介して広がるがんであり得る。代替的に、がんは、リンパ系を介して広がるがん、または血行性で広がるがんであり得る。
【００４４】
いくつかの実施形態において、がんは、卵巣癌、中皮腫、または原発性肺癌などの非転移細胞遊走がんである、細胞遊走がんである。
【００４５】
ある特定の実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、ＡｐｏＥの発現レベルをインビトロで少なくとも２．５倍増加させる。いくつかの実施形態において、ＬＸＲβアゴニストは、ＬＸＲαよりもＬＸＲβに対して選択的である。他の実施形態において、ＬＸＲβアゴニストは、ＬＸＲβに対する活性がＬＸＲαに対するアゴニストの活性よりも少なくとも２．５倍高い。いくつかの実施形態において、ＬＸＲβアゴニストは、ＬＸＲβに対する活性がＬＸＲαに対するアゴニストの活性よりも少なくとも１０倍高い。いくつかの実施形態において、ＬＸＲβアゴニストは、ＬＸＲβに対する活性がＬＸＲαに対するアゴニストの活性よりも少なくとも１００倍高い。いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、ＬＸＲβに対する活性がＬＸＲαに対するアゴニストの活性の少なくとも２．５倍以内である。
【００４６】
上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、トリプルネガティブ乳癌などの乳癌、結腸癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、肉腫、膠芽腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、または黒色腫である。上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、黒色腫である。上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、乳癌である。上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、腎細胞癌である。上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、膵臓癌である。上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、非小細胞肺癌である。上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、結腸癌である。上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、卵巣癌である。上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、膠芽腫である。いくつかの実施形態において、がんは、乳癌である。いくつかの実施形態において、がんは、前立腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、がんは、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）である。
【００４７】
特定の実施形態において、がんは、ベムラフェニブ、ダカルバジン、インターフェロン療法剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ−１阻害剤、及び／もしくはＣＡＲ−Ｔ療法剤に耐性であるか、またはそれらによる以前の治療に応答しなかった黒色腫（例えば、転移性黒色腫）である。いくつかの実施形態において、がんは、テモゾリミド、放射線療法剤、アバスチン、イリノテカン、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、ＣＡＲ−Ｔ療法剤、及び／もしくはｍＴＯＲ阻害剤に耐性であるか、またはそれらによる以前の治療に応答しなかった膠芽腫である。いくつかの実施形態において、がんは、ＥＧＦＲ阻害剤、白金製剤（例えば、カルボプラチン）、アバスチン、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、タキサン（例えば、パクリタキセル及び／もしくはドセルタキセル（ｄｏｃｅｌｔａｘｅｌ））、ジェムザール、アリムタ、放射線療法剤、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤（ｉｈｉｂｉｔｏｒ）、及び／もしくはＣＡＲ−Ｔ療法剤に耐性であるか、またはそれらによる以前の治療に応答しなかった転移性非小細胞肺癌（例えば、ＥＧＦＲ野生型非小細胞肺癌及び／または扁平上皮非小細胞肺癌）などの非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、がんは、ハーセプチン、パージェタ、タモキシフェン、キセロダ、ドセタキセル、カルボプラチン、パクリタキセル、アブラキサン、アドリアマイシン、ゲムシタビン、アバスチン、ハラベン、ネラチニブ、ＰＡＲＰ阻害剤、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、ＣＡＲ−Ｔ療法剤、ＡＲＮ８１０、及び／もしくはｍＴＯＲ阻害剤に耐性であるか、またはそれらによる以前の治療に応答しなかった乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）である。いくつかの実施形態において、がんは、ＰＡＲＰ阻害剤、アバスチン、カルボプラチンなどの白金製剤、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、ジェムザール、ＶＥＧＲ２阻害剤、葉酸受容体アンタゴニスト、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、ＣＡＲ−Ｔ療法剤、デムシズマブ、及び／もしくはフォスブレタブリンに耐性であるか、またはそれらによる以前の治療に応答しなかった卵巣癌（例えば、転移性卵巣癌）である。
【００４８】
本明細書に記載されるように、ＬＸＲβアゴニストに対する応答性と腫瘍試料中のＬＲＰ１の発現との間には相関関係がある。したがって、上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、所定のレベル（例えば、有効性と相関することが決定されたレベル及び／またはＬＸＲβアゴニスト治療に応答しない対象由来の試料中のレベルと比較して、増加したＬＲＰ１の発現を有する。
【００４９】
化学用語
本明細書で使用されるとき、「化合物」という用語は、図示される構造の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体濃縮形態すべてを含むことを意図する。
【００５０】
本明細書に記載の化合物は、不斉（例えば、１つ以上の立体中心を有する）であり得る。別途指定されない限り、鏡像異性体及びジアステレオマーなどのすべての立体異性体が意図される。非対称的に置換された炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離することができる。ラセミ混合物の分解によってまたは立体選択的合成によってなど、光学活性な出発材料から光学活性形態を調製する方法が当該技術分野で知られている。オレフィン及びＣ＝Ｎ二重結合の多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物に存在し得、かかる安定な異性体すべてが本開示で企図される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載され、これらは異性体の混合物としてまたは分離した異性体型として単離されてもよい。
【００５１】
本開示の化合物はまた、互変異性体型を含んでもよい。互変異性体型は、単結合が隣接する二重結合と交換され、それと同時にプロトンが移動することからもたらされる。互変異性体型には、同じ実験式及び総電荷を有する異性体プロトン化状態である、プロトトロピー互変異性体が含まれる。プロトトロピー互変異性体例としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、及びプロトンが複素環式系の２つ以上の位置を占有し得る環状形態、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性体型は、平衡にあり得るか、または適切な置換によって１つの形態へと立体的に固定され得る。
【００５２】
本開示の化合物はまた、中間化合物または最終化合物において生じる原子の同位体のすべてを含む。「同位体」とは、核内の中性子数が異なることからもたらされる、原子番号が同じであるが質量数が異なる原子を指す。例えば、水素の同位体には、トリチウム及びジュウテリウムが含まれる。
【００５３】
本開示の化合物及び塩は、通例の方法によって溶媒または水分子と組み合わせて調製して、溶媒和物及び水和物を形成することができる。
【００５４】
本明細書の種々の箇所で、本開示の化合物の置換基は、群としてまたは範囲として開示される。本開示は、かかる群及び範囲の成員のありとあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個々に開示することを具体的に意図する。本明細書において、「任意選択で置換されるＸ」（例えば、任意選択で置換されるアルキル）という形態の語句は、「Ｘ（式中、Ｘは、任意選択で置換される）」（例えば、「アルキル（式中、アルキルは、任意選択で置換される）」）と同等であることを意図する。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）それ自体が任意であることを意味することは意図されない。
【００５５】
本明細書で使用される「アシル」という用語は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子基に結合した、水素または本明細書で定義されるアルキル基（例えば、ハロアルキル基）を表し、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、及びブタノイルによって例示される。例示的な非置換アシル基は、１〜７、１〜１１、または１〜２１個の炭素を含む。いくつかの実施形態において、アルキル基は、本明細書に記載の１、２、３、または４つの置換基でさらに置換される。
【００５６】
任意選択で置換されるアシル基の非限定的な例としては、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アリールアルコキシカルボニル、アリーロイル、カルバモイル、カルボキシアルデヒド、（ヘテロシクリル）イミノ、及び（ヘテロシクリル）オイルが挙げられる。
【００５７】
「アルコキシカルボニル」基は、本明細書で使用されるとき、カルボニル原子を介して親分子基に結合した、本明細書で定義されるアルコキシを表す（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｒは、Ｈまたは任意選択で置換されるＣ１−６、Ｃ１−１０、またはＣ１−２０アルキル基である））。例示的な非置換アルコキシカルボニルは、１〜２１個の炭素（例えば、１〜１１または１〜７個の炭素）を含む。いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、本明細書に記載の１、２、３、または４つの置換基でさらに置換される。
【００５８】
「アルコキシカルボニルアシル」基は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されるアルコキシカルボニル基で置換されている、本明細書で定義されるアシル基を表す（例えば、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択で置換されるＣ１−６、Ｃ１−１０、またはＣ１−２０アルキル基である）。例示的な非置換アルコキシカルボニルアシルは、３〜４１個の炭素を含む（例えば、３〜１０、３〜１３、３〜１７、３〜２１、または３〜３１個の炭素、例えば、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アシル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル−Ｃ１−１０アシル、またはＣ１−２０アルコキシカルボニル−Ｃ１−２０アシル）。いくつかの実施形態において、各アルコキシ及びアルキル基は、独立して、各基について本明細書に記載される１、２、３、または４つの置換基（例えば、ヒドロキシ基）でさらに置換されている。
【００５９】
「アリールアルコキシカルボニル」基は、本明細書で使用されるとき、カルボニルを介して親分子基に結合した、本明細書で定義されるアリールアルコキシ基を表す（例えば、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−アリール）。例示的な非置換アリールアルコキシ基は、８〜３１個の炭素を含む（例えば、８〜１７または８〜２１個の炭素、例えば、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−２０アルコキシ−カルボニル）。いくつかの実施形態において、アリールアルコキシカルボニル基は、本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基で置換され得る。
【００６０】
「アリーロイル」基は、本明細書で使用されるとき、カルボニル基を介して親分子基に結合した、本明細書で定義されるアリール基を表す。例示的な非置換アリーロイル基は、７〜１１個の炭素からなる。いくつかの実施形態において、アリール基は、本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基で置換され得る。
【００６１】
「カルバモイル」基は、本明細書で使用されるとき、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ１）２を表し、式中、各ＲＮ１の意味は、本明細書に提供される「アミノ」の定義に見出される。
【００６２】
「カルボキシアルデヒド」基は、本明細書で使用されるとき、構造−ＣＨＯを有するアシル基を表す。
【００６３】
「（ヘテロシクリル）イミノ」基は、本明細書で使用されるとき、イミノ基を介して親分子基に結合した、本明細書で定義されるヘテロシクリル基を表す。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基で置換され得る。
【００６４】
「（ヘテロシクリル）オイル」基は、本明細書で使用されるとき、カルボニル基を介して親分子基に結合した、本明細書で定義されるヘテロシクリル基を表す。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基で置換され得る。
【００６５】
本明細書で使用される「アルキル」という用語には、別途明記されない限り、１〜２０個の炭素（例えば、１〜１０または１〜６個）の直鎖及び分岐鎖いずれの飽和基も含まれる。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−、ｓｅｃ−、イソ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ならびにネオペンチルによって例示され、任意選択で、１つ、２つ、３つ、または、２個以上の炭素からなるアルキル基の場合は４つの、以下からなる群から独立して選択される置換基で置換されてもよい。（１）Ｃ１−６アルコキシ、（２）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、（３）本明細書で定義されるアミノ（例えば、非置換アミノ（すなわち、−ＮＨ２）または置換アミノ（すなわち、−Ｎ（ＲＮ１）２（式中、ＲＮ１は、アミノについて定義される通りである））、（４）Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ、（５）アジド、（６）ハロ、（７）（Ｃ２−９ヘテロシクリル）オキシ、（８）Ｏ−保護基で任意選択で置換される、ヒドロキシ、（９）ニトロ、（１０）オキソ（例えば、カルボキシアルデヒドまたはアシル）、（１１）Ｃ１−７スピロシクリル、（１２）チオアルコキシ、（１３）チオール、（１４）Ｏ−保護基で任意選択で置換される、−ＣＯ２ＲＡ’（式中、ＲＡ’は、（ａ）Ｃ１−２０アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）、（ｂ）Ｃ２−２０アルケニル（例えば、Ｃ２−６アルケニル）、（ｃ）Ｃ６−１０アリール、（ｄ）水素、（ｅ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリール、（ｆ）アミノ−Ｃ１−２０アルキル、（ｇ）−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’のポリエチレングリコール（式中、ｓ１は、整数１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）であり、ｓ２及びｓ３の各々は、独立して、０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）の整数であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１−２０アルキルである）、及び（ｈ）−ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１のアミノ−ポリエチレングリコール（式中、ｓ１は、整数１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）であり、ｓ２及びｓ３の各々は、独立して、整数０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）であり、各ＲＮ１は、独立して、水素または任意選択で置換されるＣ１−６アルキルである）からなる群から選択される）、（１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ’ＲＣ’（式中、ＲＢ’及びＲＣ’の各々は、独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ６−１０アリール、及び（ｄ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から選択される）、（１６）−ＳＯ２ＲＤ’（式中、ＲＤ’は、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ６−１０アリール、（ｃ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリール、及び（ｄ）ヒドロキシからなる群から選択される）、（１７）−ＳＯ２ＮＲＥ’ＲＦ’（式中、ＲＥ’及びＲＦ’の各々は、独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ６−１０アリール及び（ｄ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から選択される）、（１８）−Ｃ（Ｏ）ＲＧ’（式中、ＲＧ’は、（ａ）Ｃ１−２０アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）、（ｂ）Ｃ２−２０アルケニル（例えば、Ｃ２−６アルケニル）、（ｃ）Ｃ６−１０アリール、（ｄ）水素、（ｅ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリール、（ｆ）アミノ−Ｃ１−２０アルキル、（ｇ）−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’のポリエチレングリコール（式中、ｓ１は、整数１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）であり、ｓ２及びｓ３の各々は、独立して、整数０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１−２０アルキル、及び（ｈ）−ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１のアミノ−ポリエチレングリコール（式中、ｓ１は、整数１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）であり、ｓ２及びｓ３の各々は、独立して、整数０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）であり、各ＲＮ１は、独立して、水素または任意選択で置換されるＣ１−６アルキルである）からなる群から選択される）、（１９）−ＮＲＨ’Ｃ（Ｏ）ＲＩ’（式中、ＲＨ’は、（ａ１）水素及び（ｂ１）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ＲＩ’は、（ａ２）Ｃ１−２０アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）、（ｂ２）Ｃ２−２０アルケニル（例えば、Ｃ２−６アルケニル）、（ｃ２）Ｃ６−１０アリール、（ｄ２）水素、（ｅ２）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリール、（ｆ２）アミノ−Ｃ１−２０アルキル、（ｇ２）−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’のポリエチレングリコール（式中、ｓ１は、整数１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）であり、ｓ２及びｓ３の各々は、独立して、整数０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１−２０アルキルである）、及び（ｈ２）−ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１のアミノ−ポリエチレングリコール（式中、ｓ１は、整数１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）であり、ｓ２及びｓ３の各々は、独立して、整数０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）であり、各ＲＮ１は、独立して、水素または任意選択で置換されるＣ１−６アルキルである）からなる群から選択される）、（２０）−ＮＲＪ’Ｃ（Ｏ）ＯＲＫ’（式中、ＲＪ’は、（ａ１）水素及び（ｂ１）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ＲＫ’は、（ａ２）Ｃ１−２０アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）、（ｂ２）Ｃ２−２０アルケニル（例えば、Ｃ２−６アルケニル）、（ｃ２）Ｃ６−１０アリール、（ｄ２）水素、（ｅ２）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリール、（ｆ２）アミノ−Ｃ１−２０アルキル、（ｇ２）−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’のポリエチレングリコール（式中、ｓ１は、整数１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）であり、ｓ２及びｓ３の各々は、独立して、整数０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１−２０アルキルである）、及び（ｈ２）−ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１のアミノ−ポリエチレングリコール（式中、ｓ１は、整数１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）であり、ｓ２及びｓ３の各々は、独立して、整数０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）であり、各ＲＮ１は、独立して、水素または任意選択で置換されるＣ１−６アルキルである）からなる群から選択される）、ならびに（２１）アミジン。いくつかの実施形態において、これらの基の各々は、本明細書に記載されるようにさらに置換され得る。例えば、Ｃ１−アルカリールのアルキレン基は、オキソ基でさらに置換されて、それぞれのアリーロイル置換基をもたらし得る。
【００６６】
本明細書で使用される「アルキレン」という用語及び「アルク−」という接頭辞は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素から２個の水素原子を除去することによって誘導された飽和二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、及びイソプロピレンによって例示される。「Ｃｘ−ｙアルキレン」という用語及び「Ｃｘ−ｙアルク−」という接頭辞は、ｘ〜ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は、１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの例示的な値は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ１−６、Ｃ１−１０、Ｃ２−２０、Ｃ２−６、Ｃ２−１０、またはＣ２−２０アルキレン）。いくつかの実施形態において、アルキレンは、アルキル基それぞれの基について本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る。
【００６７】
任意選択で置換されるアルキル及びアルキレン基の非限定的な例としては、アシルアミノアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アミノアルキル、カルバモイルアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアミノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ペルフルオロアルキル、及びスルホアルキルが挙げられる。
【００６８】
「アシルアミノアルキル」基は、本明細書で使用されるとき、アミノ基に結合した、本明細書で定義されるアシル基を表し、このアミノ基が今度は、本明細書で定義されるアルキレン基を介して親分子基に結合している（すなわち、−アルキル−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、Ｈまたは任意選択で置換されるＣ１−６、Ｃ１−１０、またはＣ１−２０アルキル基（例えば、ハロアルキル）であり、ＲＮ１は、本明細書で定義される通りである）。例示的な非置換アシルアミノアルキル基は、１〜４１個の炭素（例えば、１〜７、１〜１３、１〜２１、２〜７、２〜１３、２〜２１、または２〜４１個の炭素）を含む。いくつかの実施形態において、アルキレン基は、本明細書に記載の１、２、３、もしくは４つの置換基でさらに置換され、かつ／またはアミノ基は、−ＮＨ２もしくは−ＮＨＲＮ１（式中、ＲＮ１は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＲＮ２２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、アルキル、アリール、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、または本明細書に記載の他のもの）、またはアルコキシカルボニルアルキルであり、各ＲＮ２は、Ｈ、アルキル、またはアリールであり得る）である。
【００６９】
「アシルオキシアルキル」基は、本明細書で使用されるとき、酸素原子に結合した、本明細書で定義されるアシル基を表し、この酸素原子が今度は、アルキレン基を介して親分子基に結合している（すなわち、−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、Ｈまたは任意選択で置換されるＣ１−６、Ｃ１−１０、またはＣ１−２０アルキル基である））。例示的な非置換アシルオキシアルキル基は、１〜２１個の炭素（例えば、１〜７または１〜１１個の炭素）を含む。いくつかの実施形態において、アルキレン基は、独立して、本明細書に記載の１、２、３、または４つの置換基でさらに置換されている。
【００７０】
「アルコキシアルキル」基は、本明細書で使用されるとき、アルコキシ基で置換されているアルキル基を表す。例示的な非置換アルコキシアルキル基は、２〜４０個の炭素を含む（例えば、２〜１２または２〜２０個の炭素、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキル、またはＣ１−２０アルコキシ−Ｃ１−２０アルキル）。いくつかの実施形態において、アルキル及びアルコキシは各々、それぞれの基について本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る。
【００７１】
「アルコキシカルボニルアルキル」基は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されるアルコキシカルボニル基で置換されている、本明細書で定義されるアルキル基を表す（例えば、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択で置換されるＣ１−２０、Ｃ１−１０、またはＣ１−６アルキル基である））。例示的な非置換アルコキシカルボニルアルキルは、３〜４１個の炭素を含む（例えば、３〜１０、３〜１３、３〜１７、３〜２１、または３〜３１個の炭素、例えば、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル−Ｃ１−１０アルキル、またはＣ１−２０アルコキシカルボニル−Ｃ１−２０アルキル）。いくつかの実施形態において、各アルキル及びアルコキシ基は、独立して、本明細書に記載の１、２、３、または４つの置換基（例えば、ヒドロキシ基）でさらに置換されている。
【００７２】
「アルキルスルフィニルアルキル」基は、本明細書で使用されるとき、アルキルスルフィニル基で置換されている、本明細書で定義されるアルキル基を表す。例示的な非置換アルキルスルフィニルアルキル基は、２〜１２、２〜２０、または２〜４０個の炭素である。いくつかの実施形態において、各アルキル基は、本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る。
【００７３】
「アミノアルキル」基は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されるアミノ基で置換されている、本明細書で定義されるアルキル基を表す。アルキル及びアミノは各々、それぞれの基について本明細書に記載される１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る（例えば、ＣＯ２ＲＡ’（式中、ＲＡ’は、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ６−１０アリール、（ｃ）水素、及び（ｄ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から選択され、例えば、カルボキシ、及び／またはＮ−保護基である））。
【００７４】
「カルバモイルアルキル」基は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されるカルバモイル基で置換されている、本明細書で定義されるアルキル基を表す。アルキル基は、本明細書に記載の１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る。
【００７５】
「カルボキシアルキル」基は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されるカルボキシ基で置換されている、本明細書で定義されるアルキル基を表す。アルキル基は、本明細書に記載の１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得、カルボキシ基は、任意選択で、１つ以上のＯ−保護基で置換され得る。
【００７６】
「カルボキシアミノアルキル」基は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されるカルボキシで置換されている、本明細書で定義されるアミノアルキル基を表す。カルボキシ、アルキル、及びアミノは各々、それぞれの基について本明細書に記載される１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る（例えば、ＣＯ２ＲＡ’（式中、ＲＡ’は、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ６−１０アリール、（ｃ）水素、及び（ｄ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から選択され、例えば、カルボキシ、及び／またはＮ−保護基である）、及び／またはＯ−保護基）。
【００７７】
「ハロアルキル」基は、本明細書で使用されるとき、ハロゲン基（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている、本明細書で定義されるアルキル基を表す。ハロアルキルは、１つ、２つ、３つ、または、２個以上の炭素からなるアルキル基の場合は４つの、ハロゲンで置換されてもよい。ハロアルキル基には、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）ＣＨ３、及び−ＣＨＩＣＨ３が含まれる。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、アルキル基について本明細書に記載される１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る。
【００７８】
「ヒドロキシアルキル」基は、本明細書で使用されるとき、１〜３つのヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されるアルキル基を表すが、ただし、アルキル基の単一の炭素原子に結合するヒドロキシ基が１つを超えてはならないことを条件とし、これはヒドロキシメチル及びジヒドロキシプロピルによって例示される。いくつかの実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、アルキルについて本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基（例えば、Ｏ−保護基）で置換され得る。
【００７９】
「ペルフルオロアルキル」基は、本明細書で使用されるとき、アルキル基に結合した各水素ラジカルが含フッ素ラジカルによって置き換えられた、本明細書で定義されるアルキル基を表す。ペルフルオロアルキル基は、トリフルオロメチルによって例示される。
【００８０】
「スルホアルキル」基は、本明細書で使用されるとき、−ＳＯ３Ｈのスルホ基で置換されている、本明細書で定義されるアルキル基を表す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、本明細書に記載の１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得、スルホ基は、（例えば、本明細書に記載される）１つ以上のＯ−保護基でさらに置換され得る。
【００８１】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、別途明記されない限り、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含有する２〜２０個の炭素（例えば、２〜６または２〜１０個の炭素）の一価直鎖または分岐鎖基を表し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、及び２−ブテニルによって例示される。アルケニルには、シス及びトランスいずれの異性体も含まれる。アルケニル基は、任意選択で、本明細書で定義されるアミノ、アリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリール）から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基、または本明細書に記載の例示的なアルキルのうちのいずれかで置換されてもよい。
【００８２】
任意選択で置換されるアルケニル基の非限定的な例としては、アルコキシカルボニルアルケニル、アミノアルケニル、及びヒドロキシアルケニルが挙げられる。
【００８３】
「アルコキシカルボニルアルケニル」基は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されるアルコキシカルボニル基で置換されている、本明細書で定義されるアルケニル基を表す（例えば、−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択で置換されるＣ１−２０、Ｃ１−１０、またはＣ１−６アルキル基である））。例示的な非置換アルコキシカルボニルアルケニルは、４〜４１個の炭素を含む（例えば、４〜１０、４〜１３、４〜１７、４〜２１、または４〜３１個の炭素、例えば、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル−Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ１−２０アルコキシカルボニル−Ｃ２−２０アルケニル）。いくつかの実施形態において、各アルキル、アルケニル、及びアルコキシ基は、独立して、本明細書に記載の１、２、３、または４つの置換基（例えば、ヒドロキシ基）でさらに置換されている。
【００８４】
「アミノアルケニル」基は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されるアミノ基で置換されている、本明細書で定義されるアルケニル基を表す。アルケニル及びアミノは各々、それぞれの基について本明細書に記載される１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る（例えば、ＣＯ２ＲＡ’（式中、ＲＡ’は、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ６−１０アリール、（ｃ）水素、及び（ｄ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から選択され、例えば、カルボキシ、及び／またはＮ−保護基である））。
【００８５】
「ヒドロキシアルケニル」基は、本明細書で使用されるとき、１〜３つのヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されるアルケニル基を表すが、ただし、アルキル基の単一の炭素原子に結合するヒドロキシ基が１つを超えてはならないことを条件とし、それはジヒドロキシプロペニル、及びヒドロキシイソペンテニルによって例示される。いくつかの実施形態において、ヒドロキシアルケニル基は、アルキルについて本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基（例えば、Ｏ−保護基）で置換され得る。
【００８６】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素−炭素三重結合を含有する、一価直鎖または分岐鎖基２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜４、２〜６、または２〜１０個の炭素）を表し、エチニル、及び１−ピロピニルによって例示される。アルキニル基は、任意選択で、本明細書で定義されるアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリール）から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基、または本明細書に記載の例示的なアルキル置換基のうちのいずれかで置換されてもよい。
【００８７】
任意選択で置換されるアルキニル基の非限定的な例としては、アルコキシカルボニルアルキニル、アミノアルキニル、及びヒドロキシアルキニルが挙げられる。
【００８８】
「アルコキシカルボニルアルキニル」基は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されるアルコキシカルボニル基で置換されている、本明細書で定義されるアルキニル基を表す（例えば、−アルキニル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択で置換されるＣ１−２０、Ｃ１−１０、またはＣ１−６アルキル基である）。例示的な非置換アルコキシカルボニルアルキニルは、４〜４１個の炭素を含む（例えば、４〜１０、４〜１３、４〜１７、４〜２１、または４〜３１個の炭素、例えば、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル−Ｃ２−１０アルキニル、またはＣ１−２０アルコキシカルボニル−Ｃ２−２０アルキニル）。いくつかの実施形態において、各アルキル、アルキニル、及びアルコキシ基は、独立して、本明細書に記載の１、２、３、または４つの置換基（例えば、ヒドロキシ基）でさらに置換されている。
【００８９】
「アミノアルキニル」基は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されるアミノ基で置換されている、本明細書で定義されるアルキニル基を表す。アルキニル及びアミノは各々、それぞれの基について本明細書に記載される１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る（例えば、ＣＯ２ＲＡ’（式中、ＲＡ’は、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ６−１０アリール、（ｃ）水素、及び（ｄ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から選択され、例えば、カルボキシ、及び／またはＮ−保護基である）。
【００９０】
「ヒドロキシアルキニル」基は、本明細書で使用されるとき、１〜３つのヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されるアルキニル基を表すが、ただし、アルキル基の単一の炭素原子に結合するヒドロキシ基が１つを超えてはならないことを条件とする。いくつかの実施形態において、ヒドロキシアルキニル基は、アルキルについて本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基（例えば、Ｏ−保護基）で置換され得る。
【００９１】
本明細書で使用される「アミジン」という用語は、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を表す。
【００９２】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、−Ｎ（ＲＮ１）２を表し、式中、各ＲＮ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＮ２）２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、Ｎ−保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アルクシクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、任意選択で置換されるアリールアルコキシカルボニル基または本明細書に記載の任意の基など、Ｏ−保護基で任意選択で置換される）、スルホアルキル、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、または本明細書に記載の他のもの）、アルコキシカルボニルアルキル（例えば、任意選択で置換されるアリールアルコキシカルボニル基または本明細書に記載の任意の基など、Ｏ−保護基で任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリール）、またはアルクヘテロシクリル（例えば、アルクヘテロアリール）であり、列挙されるこれらのＲＮ１基の各々は、任意選択で、各基について本明細書で定義されるように置換され得るか、あるいは２つのＲＮ１が組み合わさって、ヘテロシクリルまたはＮ−保護基を形成し、各ＲＮ２は、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールである。本発明のアミノ基は、非置換アミノ（すなわち、−ＮＨ２）または置換アミノ（すなわち、−Ｎ（ＲＮ１）２）であり得る。好ましい実施形態において、アミノは、−ＮＨ２または−ＮＨＲＮ１であり、式中、ＲＮ１は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＲＮ２２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、アルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、または本明細書に記載の他のもの）、アルコキシカルボニルアルキル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルアルキル）またはアリールであり、各ＲＮ２は、Ｈ、Ｃ１−２０アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）、またはＣ６−１０アリールであり得る。
【００９３】
任意選択で置換されるアミノ基の非限定的な例としては、アシルアミノ及びカルバミルが挙げられる。
【００９４】
「アシルアミノ」基は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されるアミノ基を介して親分子基に結合した、本明細書で定義されるアシル基を表す（すなわち、−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、Ｈまたは任意選択で置換されるＣ１−６、Ｃ１−１０、またはＣ１−２０アルキル基（例えば、ハロアルキル）であり、ＲＮ１は、本明細書で定義される通りである）。例示的な非置換アシルアミノ基は、１〜４１個の炭素（例えば、１〜７、１〜１３、１〜２１、２〜７、２〜１３、２〜２１、または２〜４１個の炭素）を含む。いくつかの実施形態において、アルキル基は、本明細書に記載の１、２、３、もしくは４つの置換基でさらに置換され、かつ／またはアミノ基は、−ＮＨ２もしくは−ＮＨＲＮ１（式中、ＲＮ１は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＲＮ２２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、アルキル、アリール、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、または本明細書に記載の他のもの）、またはアルコキシカルボニルアルキルであり、各ＲＮ２は、Ｈ、アルキル、またはアリールであり得る）である。
【００９５】
「カルバミル」基は、本明細書で使用されるとき、構造
−ＮＲＮ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ１）２を有するカルバメート基を指し、式中、各ＲＮ１の意味は、本明細書に提供される「アミノ」の定義に見出され、Ｒは、本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、アルクシクロアルキル、アリール、アルカリール、ヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリール）、またはアルクヘテロシクリル（例えば、アルクヘテロアリール）である。
【００９６】
本明細書に記載される「アミノ酸」という用語は、側鎖、アミノ基、及び酸基（例えば、−ＣＯ２Ｈのカルボキシ基または−ＳＯ３Ｈのスルホ基）を有する分子を指し、ここでアミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）によって親分子基に結合している。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、カルボニル基によって親分子基に結合していおり、この場合、側鎖またはアミノ基がカルボニル基に結合している。例示的な側鎖には、任意選択で置換されるアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルカリール、アルクヘテロシクリル、アミノアルキル、カルバモイルアルキル、及びカルボキシアルキルが含まれる。例示的なアミノ酸には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリジン、セレノシステイン、セリン、タウリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが含まれる。アミノ酸基は、任意選択で、１つ、２つ、３つ、または、２個以上の炭素からなるアルキル基の場合は４つの、以下からなる群から独立して選択される置換基で置換されてもよい。（１）Ｃ１−６アルコキシ、（２）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、（３）本明細書で定義されるアミノ（例えば、非置換アミノ（すなわち、−ＮＨ２）または置換アミノ（すなわち、−Ｎ（ＲＮ１）２（式中、ＲＮ１は、アミノについて定義される通りである）、（４）Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ、（５）アジド、（６）ハロ、（７）（Ｃ２−９ヘテロシクリル）オキシ、（８）ヒドロキシ、（９）ニトロ、（１０）オキソ（例えば、カルボキシアルデヒドまたはアシル）、（１１）Ｃ１−７スピロシクリル、（１２）チオアルコキシ、（１３）チオール、（１４）−ＣＯ２ＲＡ’（式中、ＲＡ’は、（ａ）Ｃ１−２０アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）、（ｂ）Ｃ２−２０アルケニル（例えば、Ｃ２−６アルケニル）、（ｃ）Ｃ６−１０アリール、（ｄ）水素、（ｅ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリール、（ｆ）アミノ−Ｃ１−２０アルキル、（ｇ）−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’のポリエチレングリコール（式中、ｓ１は、整数１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）であり、ｓ２及びｓ３の各々は、独立して、整数０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１−２０アルキルである）、及び（ｈ）−ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１のアミノ−ポリエチレングリコール（式中、ｓ１は、整数１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）であり、ｓ２及びｓ３の各々は、独立して、整数０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）であり、各ＲＮ１は、独立して、水素または任意選択で置換されるＣ１−６アルキルである）からなる群から選択される）、（１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ’ＲＣ’（式中、ＲＢ’及びＲＣ’の各々は、独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ６−１０アリール、及び（ｄ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から選択される）、（１６）−ＳＯ２ＲＤ’（式中、ＲＤ’は、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ６−１０アリール、（ｃ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリール、及び（ｄ）ヒドロキシからなる群から選択される）、（１７）−ＳＯ２ＮＲＥ’ＲＦ’（式中、ＲＥ’及びＲＦ’の各々は、独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ６−１０アリール及び（ｄ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から選択される）、（１８）−Ｃ（Ｏ）ＲＧ’（式中、ＲＧ’は、（ａ）Ｃ１−２０アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）、（ｂ）Ｃ２−２０アルケニル（例えば、Ｃ２−６アルケニル）、（ｃ）Ｃ６−１０アリール、（ｄ）水素、（ｅ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリール、（ｆ）アミノ−Ｃ１−２０アルキル、（ｇ）−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’のポリエチレングリコール（式中、ｓ１は、整数１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）であり、ｓ２及びｓ３の各々は、独立して、整数０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１−２０アルキルである）、及び（ｈ）−ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１のアミノ−ポリエチレングリコール（式中、ｓ１は、整数１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）であり、ｓ２及びｓ３の各々は、独立して、整数０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）であり、各ＲＮ１は、独立して、水素または任意選択で置換されるＣ１−６アルキルである）からなる群から選択される）、（１９）−ＮＲＨ’Ｃ（Ｏ）ＲＩ’（式中、ＲＨ’は、（ａ１）水素及び（ｂ１）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ＲＩ’は、（ａ２）Ｃ１−２０アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）、（ｂ２）Ｃ２−２０アルケニル（例えば、Ｃ２−６アルケニル）、（ｃ２）Ｃ６−１０アリール、（ｄ２）水素、（ｅ２）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリール、（ｆ２）アミノ−Ｃ１−２０アルキル、（ｇ２）−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’のポリエチレングリコール（式中、ｓ１は、整数１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）であり、ｓ２及びｓ３の各々は、独立して、整数０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１−２０アルキルである）、及び（ｈ２）−ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１のアミノ−ポリエチレングリコール（式中、ｓ１は、整数１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）であり、ｓ２及びｓ３の各々は、独立して、整数０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）であり、各ＲＮ１は、独立して、水素または任意選択で置換されるＣ１−６アルキルである）からなる群から選択される）、（２０）−ＮＲＪ’Ｃ（Ｏ）ＯＲＫ’（式中、ＲＪ’は、（ａ１）水素及び（ｂ１）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ＲＫ’は、（ａ２）Ｃ１−２０アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）、（ｂ２）Ｃ２−２０アルケニル（例えば、Ｃ２−６アルケニル）、（ｃ２）Ｃ６−１０アリール、（ｄ２）水素、（ｅ２）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリール、（ｆ２）アミノ−Ｃ１−２０アルキル、（ｇ２）−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’のポリエチレングリコール（式中、ｓ１は、整数１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）であり、ｓ２及びｓ３の各々は、独立して、整数０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１−２０アルキルである）、及び（ｈ２）−ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１のアミノ−ポリエチレングリコール（式中、ｓ１は、整数１〜１０（例えば、１〜６または１〜４）であり、ｓ２及びｓ３の各々は、独立して、整数０〜１０（例えば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、または１〜１０）であり、各ＲＮ１は、独立して、水素または任意選択で置換されるＣ１−６アルキルである）からなる群から選択される）、ならびに（２１）アミジン。いくつかの実施形態において、これらの基の各々は、本明細書に記載されるようにさらに置換され得る。
【００９７】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、１つまたは２つの芳香族環を有する単環式、二環式、または多環式炭素環式環系を表し、フェニル、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インダニル、及びインデニルによって例示され、任意選択で、以下からなる群から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で置換されてもよい。（１）Ｃ１−７アシル（例えば、カルボキシアルデヒド）、（２）Ｃ１−２０アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、アジド−Ｃ１−６アルキル、（カルボキシアルデヒド）−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル（例えば、ペルフルオロアルキル）、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６チオアルコキシ−Ｃ１−６アルキル）、（３）Ｃ１−２０アルコキシ（例えば、ペルフルオロアルコキシなどのＣ１−６アルコキシ）、（４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、（５）Ｃ６−１０アリール、（６）アミノ、（７）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリール、（８）アジド、（９）Ｃ３−８シクロアルキル、（１０）Ｃ１−６アルク−Ｃ３−８シクロアルキル、（１１）ハロ、（１２）Ｃ１−１２ヘテロシクリル（例えば、Ｃ１−１２ヘテロアリール）、（１３）（Ｃ１−１２ヘテロシクリル）オキシ、（１４）ヒドロキシ、（１５）ニトロ、（１６）Ｃ１−２０チオアルコキシ（例えば、Ｃ１−６チオアルコキシ）、（１７）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ’（式中、ｑは、０〜４の整数であり、ＲＡ’は、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ６−１０アリール、（ｃ）水素、及び（ｄ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から選択される）、（１８）−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢ’ＲＣ’（式中、ｑは、０〜４の整数であり、ＲＢ’及びＲＣ’は、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ６−１０アリール、及び（ｄ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から独立して選択される）、（１９）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ’（式中、ｑは、０〜４の整数であり、ＲＤ’は、（ａ）アルキル、（ｂ）Ｃ６−１０アリール、及び（ｃ）アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から選択される）、（２０）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥ’ＲＦ’（式中、ｑは、０〜４の整数であり、ＲＥ’及びＲＦ’の各々は、独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ６−１０アリール、及び（ｄ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から選択される）、（２１）チオール、（２２）Ｃ６−１０アリールオキシ、（２３）Ｃ３−８シクロアルコキシ、（２４）Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ、（２５）Ｃ１−６アルク−Ｃ１−１２ヘテロシクリル（例えば、Ｃ１−６アルク−Ｃ１−１２ヘテロアリール）、（２６）Ｃ２−２０アルケニル、ならびに（２７）Ｃ２−２０アルキニル。いくつかの実施形態において、これらの基の各々は、本明細書に記載されるようにさらに置換され得る。例えば、Ｃ１−アルカリールまたはＣ１−アルクヘテロシクリルのアルキレン基は、オキソ基でさらに置換されて、それぞれのアリーロイル及び（ヘテロシクリル）オイル置換基をもたらし得る。
【００９８】
「アリールアルキル」基は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されるアルキレン基を介して親分子基に結合した、本明細書で定義されるアリール基を表す。例示的な非置換アリールアルキル基は、７〜３０個の炭素である（例えば、７〜１６または７〜２０個の炭素、例えば、Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０アルク−Ｃ６−１０アリール、またはＣ１−２０アルク−Ｃ６−１０アリール）。いくつかの実施形態において、アルキレン及びアリールは各々、それぞれの基について本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る。接頭辞「アルク−」が先行する他の基は、同様の様態で定義され、ここで「アルク」とは、別途注記のない限り、Ｃ１−６アルキレンを指し、結合した化学構造は、本明細書で定義される通りである。
【００９９】
「アジド」という用語は、−Ｎ３基を表し、これは−Ｎ＝Ｎ＝Ｎとして表すこともできる。
【０１００】
本明細書で使用される「二環式」という用語は、芳香族であっても非芳香族であってもよい、２つの環を有する構造を指す。二環式構造は、本明細書で定義されるスピロシクリル基、及び１つ以上の橋を共有する２つの環を含み、かかる橋は、１個の原子、または２個、３個、もしくはそれよりも多くの原子を含む鎖を含み得る。例示的な二環式基には、第１及び第２の環が本明細書で定義されるカルボシクリル基である二環式カルボシクリル基、第１及び第２の環が本明細書で定義されるアリール基である二環式アリール基、第１の環がヘテロシクリル基であり、第２の環がカルボシクリル（例えば、アリール）またはヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリール）基である二環式ヘテロシクリル基、ならびに第１の環がヘテロアリール基であり、第２の環がカルボシクリル（例えば、アリール）またはヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリール）基である二環式ヘテロアリール基が含まれる。いくつかの実施形態において、二環式基は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリール基それぞれの基について本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基で置換され得る。
【０１０１】
本明細書で使用される「ボラニル」という用語は、−Ｂ（ＲＢ１）３を表し、式中、各ＲＢ１は、独立して、Ｈ及び任意選択で置換されるアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ボラニル基は、アルキルそれぞれの基について本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基で置換され得る。
【０１０２】
本明細書で使用される「炭素環」及び「カルボシクリル」という用語は、環（これは芳香族であっても非芳香族であってもよい）が炭素原子によって形成される、任意選択で置換されるＣ３−１２単環式、二環式、または三環式構造を指す。炭素環構造には、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリール基が含まれる。
【０１０３】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、Ｃ（Ｏ）基を表し、これはＣ＝Ｏとして表すこともできる。
【０１０４】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈを意味する。
【０１０５】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を表す。
【０１０６】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、別途明記されない限り、３〜８個の炭素の一価飽和または不飽和非芳香族環状炭化水素基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びビシクルヘプチル（ｂｉｃｙｃｌｅ  ｈｅｐｔｙｌ）によって例示される。シクロアルキル基が１つの炭素−炭素二重結合を含む場合、シクロアルキル基は、「シクロアルケニル」基と称され得る。例示的なシクロアルケニル基には、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルが含まれる。本発明のシクロアルキル基は、任意選択で、以下で置換され得る。（１）Ｃ１−７アシル（例えば、カルボキシアルデヒド）、（２）Ｃ１−２０アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、アジド−Ｃ１−６アルキル、（カルボキシアルデヒド）−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル（例えば、ペルフルオロアルキル）、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６チオアルコキシ−Ｃ１−６アルキル）、（３）Ｃ１−２０アルコキシ（例えば、ペルフルオロアルコキシなどのＣ１−６アルコキシ）、（４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、（５）Ｃ６−１０アリール、（６）アミノ、（７）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリール、（８）アジド、（９）Ｃ３−８シクロアルキル、（１０）Ｃ１−６アルク−Ｃ３−８シクロアルキル、（１１）ハロ、（１２）Ｃ１−１２ヘテロシクリル（例えば、Ｃ１−１２ヘテロアリール）、（１３）（Ｃ１−１２ヘテロシクリル）オキシ、（１４）ヒドロキシ、（１５）ニトロ、（１６）Ｃ１−２０チオアルコキシ（例えば、Ｃ１−６チオアルコキシ）、（１７）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ’（式中、ｑは、０〜４の整数であり、ＲＡ’は、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ６−１０アリール、（ｃ）水素、及び（ｄ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から選択される）、（１８）−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢ’ＲＣ’（式中、ｑは、０〜４の整数であり、ＲＢ’及びＲＣ’は、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ６−１０アルキル、（ｃ）Ｃ６−１０アリール、及び（ｄ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から独立して選択される）、（１９）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ’（式中、ｑは、０〜４の整数であり、ＲＤ’は、（ａ）Ｃ６−１０アルキル、（ｂ）Ｃ６−１０アリール、及び（ｃ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から選択される）、（２０）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥ’ＲＦ’（式中、ｑは、０〜４の整数であり、ＲＥ’及びＲＦ’の各々は、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ６−１０アルキル、（ｃ）Ｃ６−１０アリール、及び（ｄ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から独立して選択される）、（２１）チオール、（２２）Ｃ６−１０アリールオキシ、（２３）Ｃ３−８シクロアルコキシ、（２４）Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ、（２５）Ｃ１−６アルク−Ｃ１−１２ヘテロシクリル（例えば、Ｃ１−６アルク−Ｃ１−１２ヘテロアリール）、（２６）オキソ、（２７）Ｃ２−２０アルケニル、ならびに（２８）Ｃ２−２０アル���ニル。いくつかの実施形態において、これらの基の各々は、本明細書に記載されるようにさらに置換され得る。例えば、Ｃ１−アルカリールまたはＣ１−アルクヘテロシクリルのアルキレン基は、オキソ基でさらに置換されて、それぞれのアリーロイル及び（ヘテロシクリル）オイル置換基をもたらし得る。
【０１０７】
「シクロアルキル」基は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されるアルキレン基（例えば、１〜４、１〜６、１〜１０、または１〜２０個の炭素のアルキレン基）を介して親分子基に結合した、本明細書で定義されるシクロアルキル基を表す。いくつかの実施形態において、アルキレン及びシクロアルキルは各々、それぞれの基について本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る。
【０１０８】
本明細書で使用される「ジアステレオマー」という用語は、互いの鏡像でなく、互いに重ね合わせることができない、立体異性体を意味する。
【０１０９】
本明細書で使用される「鏡像異性体」という用語は、（当該技術分野で標準的な方法によって決定するとき）少なくとも８０％（すなわち、一方の鏡像異性体が少なくとも９０％及び他方の鏡像異性体が多くても１０％）、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９８％の光学純度または鏡像体過剰率を有する、本発明の化合物のそれぞれ個々の光学活性形態を意味する。
【０１１０】
本明細書で使用される「ハロ」という用語は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。
【０１１１】
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、構成要素である炭素原子のうちの１個または２個が窒素、酸素、または硫黄によって各々置き換えられた、本明細書で定義されるアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、アルキル基について本明細書に記載される１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る。本明細書で使用される「ヘテロアルケニル」及びヘテロアルキニル」という用語は、構成要素である炭素原子のうちの１個または２個が窒素、酸素、または硫黄によって各々置き換えられた、本明細書で定義されるアルケニル及びアルキニル基をそれぞれ指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニル基は、アルキル基について本明細書に記載される１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る。
【０１１２】
任意選択で置換されるヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニル基の非限定的な例としては、アシルオキシ、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルキニルオキシ、アミノアルコキシ、アリールアルコキシ、カルボキシアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、（ヘテロシクリル）オキシ、ペルフルオロアルコキシ、チオアルコキシ、及びチオヘテロシクリルアルキルが挙げられる。
【０１１３】
「アシルオキシ」基は、本明細書で使用されるとき、酸素原子を介して親分子基に結合した、本明細書で定義されるアシル基を表す（すなわち、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、Ｈまたは任意選択で置換されるＣ１−６、Ｃ１−１０、またはＣ１−２０アルキル基である））。例示的な非置換アシルオキシ基は、１〜２１個の炭素（例えば、１〜７個または１〜１１個の炭素）を含む。いくつかの実施形態において、アルキル基は、本明細書に記載の１、２、３、または４つの置換基でさらに置換される。
【０１１４】
「アルケニルオキシ」基は、本明細書で使用されるとき、別途明記されない限り、式−ＯＲの化学置換基を表し、式中、Ｒは、Ｃ２−２０アルケニル基（例えば、Ｃ２−６またはＣ２−１０アルケニル）である。例示的なアルケニルオキシ基には、エテニルオキシ、及びプロペニルオキシが含まれる。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基（例えば、ヒドロキシ基）でさらに置換され得る。
【０１１５】
「アルコキシ」基は、本明細書で使用されるとき、別途明記されない限り、式−ＯＲの化学置換基を表し、式中、Ｒは、Ｃ１−２０アルキル基（例えば、Ｃ１−６またはＣ１−１０アルキル）である。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、及びｔ−ブトキシが含まれる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基（例えば、ヒドロキシまたはアルコキシ）でさらに置換され得る。
【０１１６】
「アルコキシ」基は、本明細書で使用されるとき、アルコキシ基で置換されているアルコキシ基を表す。例示的な非置換アルコキシ基は、２〜４０個の炭素を含む（例えば、２〜１２または２〜２０個の炭素、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルコキシ、またはＣ１−２０アルコキシ−Ｃ１−２０アルコキシ）。いくつかの実施形態において、各アルコキシ基は、本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る。
【０１１７】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」基は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されるアルコキシカルボニル基で置換されている、本明細書で定義されるアルコキシ基を表す（例えば、−Ｏ−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択で置換されるＣ１−６、Ｃ１−１０、またはＣ１−２０アルキル基である））。例示的な非置換アルコキシカルボニルアルコキシは、３〜４１個の炭素を含む（例えば、３〜１０、３〜１３、３〜１７、３〜２１、または３〜３１個の炭素、例えば、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル−Ｃ１−１０アルコキシ、またはＣ１−２０アルコキシカルボニル−Ｃ１−２０アルコキシ）。いくつかの実施形態において、各アルコキシ基は、独立して、本明細書に記載の１、２、３、または４つの置換基（例えば、ヒドロキシ基）でさらに置換されている。
【０１１８】
「アルキニルオキシ」基は、本明細書で使用されるとき、別途明記されない限り、式−ＯＲの化学置換基を表し、式中、Ｒは、Ｃ２−２０アルキニル基（例えば、Ｃ２−６またはＣ２−１０アルキニル）である。例示的なアルキニルオキシ基には、エチニルオキシ、及びピロピニルオキシが含まれる。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基（例えば、ヒドロキシ基）でさらに置換され得る。
【０１１９】
「アミノアルコキシ」基は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されるアミノ基で置換されている、本明細書で定義されるアルコキシ基を表す。アルキル及びアミノは各々、それぞれの基について本明細書に記載される１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る（例えば、ＣＯ２ＲＡ’（式中、ＲＡ’は、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ６−１０アリール、（ｃ）水素、及び（ｄ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から選択され、例えば、カルボキシである））。
【０１２０】
「アリールアルコキシ」基は、本明細書で使用されるとき、酸素原子を介して親分子基に結合した、本明細書で定義されるアルカリール基を表す。例示的な非置換アリールアルコキシ基は、７〜３０個の炭素を含む（例えば、７〜１６または７〜２０個の炭素、例えば、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルコキシ、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−２０アルコキシ）。いくつかの実施形態において、アリールアルコキシ基は、本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基で置換され得る。
【０１２１】
「アリールオキシ」基は、本明細書で使用されるとき、別途明記されない限り、式−ＯＲの化学置換基を表し、式中、Ｒ′は、６〜１８個の炭素のアリール基である。いくつかの実施形態において、アリール基は、本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基で置換され得る。
【０１２２】
「カルボキシアルコキシ」基は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されるカルボキシ基で置換されている、本明細書で定義されるアルコキシ基を表す。アルコキシ基は、アルキル基について本明細書に記載される、１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得、カルボキシ基は、任意選択で、１つ以上のＯ−保護基で置換され得る。
【０１２３】
「シクロアルコキシ」基は、本明細書で使用されるとき、別途明記されない限り、式−ＯＲの化学置換基を表し、式中、Ｒは、本明細書で定義されるＣ３−８シクロアルキル基である。シクロアルキル基は、本明細書に記載の１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る。例示的な非置換シクロアルコキシ基は、３〜８個の炭素である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、本明細書に記載の１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る。
【０１２４】
「ハロアルコキシ」基は、本明細書で使用されるとき、ハロゲン基（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている、本明細書で定義されるアルコキシ基を表す。ハロアルコキシは、１つ、２つ、３つ、または、２個以上の炭素からなるアルキル基の場合は４つの、ハロゲンで置換されてもよい。ハロアルコキシ基には、ペルフルオロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）ＣＨ３、及び−ＯＣＨＩＣＨ３が含まれる。いくつかの実施形態において、ハロアルコキシ基は、アルキル基について本明細書に記載される１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る。
【０１２５】
「（ヘテロシクリル）オキシ」基は、本明細書で使用されるとき、酸素原子を介して親分子基に結合した、本明細書で定義されるヘテロシクリル基を表す。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基で置換され得る。
【０１２６】
「ペルフルオロアルコキシ」基は、本明細書で使用されるとき、アルコキシ基に結合した各水素ラジカルが含フッ素ラジカルによって置き換えられた、本明細書で定義されるアルコキシ基を表す。ペルフルオロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシによって例示される。
【０１２７】
「アルキルスルフィニル」基は、本明細書で使用されるとき、−Ｓ（Ｏ）−基を介して親分子基に結合したアルキル基を表す。例示的な非置換アルキルスルフィニル基は、１〜６、１〜１０、または１〜２０個の炭素である。いくつかの実施形態において、アルキル基は、本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る。
【０１２８】
「チオアリールアルキル」基は、本明細書で使用されるとき、式−ＳＲの化学置換基を表し、式中、Ｒは、アリールアルキル基である。いくつかの実施形態において、アリールアルキル基は、本明細書に記載の１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る。
【０１２９】
本明細書で使用される「チオアルコキシ」基は、式−ＳＲの化学置換基を表し、式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキル基である。いくつかの実施形態において、アルキル基は、本明細書に記載の１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る。
【０１３０】
「チオヘテロシクリルアルキル」基は、本明細書で使用されるとき、式−ＳＲの化学置換基を表し、式中、Ｒは、ヘテロシクリルアルキル基である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルアルキル基は、本明細書に記載の１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る。
【０１３１】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族である、すなわち、それらが単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有する、本明細書で定義されるヘテロシクリルのサブセットを表す。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１〜１２個（例えば、１〜１１、１〜１０、１〜９、２〜１２、２〜１１、２〜１０、または２〜９個）の炭素からなる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、ヘテロシクリル基について定義される１、２、３、または４つの置換基で置換されている。
【０１３２】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキレン基を介して親分子基に結合した、本明細書で定義されるヘテロアリール基を指す。例示的な非置換ヘテロアリールアルキル基は、２〜３２個の炭素である（例えば、２〜２２、２〜１８、２〜１７、２〜１６、３〜１５、２〜１４、２〜１３、または２〜１２個の炭素、例えば、Ｃ１−６アルク−Ｃ１−１２ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルク−Ｃ１−１２ヘテロアリール、またはＣ１−２０アルク−Ｃ１−１２ヘテロアリール）。いくつかの実施形態において、アルキレン及びヘテロアリールは各々、それぞれの基について本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロシクリルアルキル基のサブセットである。
【０１３３】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、別途明記されない限り、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する、５員、６員または７員環を表す。５員環は、０〜２つの二重結合を有し、６員及び７員環は、０〜３つの二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクリル基は、１〜１２個（例えば、１〜１１、１〜１０、１〜９、２〜１２、２〜１１、２〜１０、または２〜９個）の炭素からなる。「ヘテロシクリル」という用語はまた、１個以上の炭素及び／またはヘテロ原子が単環式環の２つの隣接していない成員を架橋する、架橋した多環式構造を有する複素環式化合物、例えば、キヌクリジニル基も表す。「ヘテロシクリル」という用語は、上記の複素環式環のうちのいずれかが、１、２、もしくは３つの炭素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、及びベンゾチエニルなどの別の単環式複素環式環に縮合される、二環式、三環式、及び四環式基を含む。縮合ヘテロシクリルの例としては、トロパン及び１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロインドリジンが挙げられる。複素環式化合物には、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニイル（ｉｓｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｉｙｌ）、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、フリル、チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、プリニル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル）、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、及びベンゾチエニル（１つ以上の二重結合が還元され、水素で置き換えられている、そのジヒドロ及びテトラヒドロ形態を含む）が含まれる。依然として他の例示的なヘテロシクリルには、２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−オキサゾリル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾリル、２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾリル（例えば、２，３，４，５−テトラヒドロ−２−フェニル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾリル）、２，３，４，５−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾリル（例えば、２，３，４，５−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−５−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾリル）、２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−１，３，４−オキサジアゾリル（例えば、２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾリル）、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−トリアゾリル（例えば、４，５−ジヒドロ−３−メチル−４−アミノ５−オキソ−１Ｈ−トリアゾリル）、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリジニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３，３−ジエチルピリジニル）、２，６−ジオキソ−ピペリジニル（例えば、２，６−ジオキソ−３−エチル−３−フェニルピペリジニル）、１，６−ジヒドロ−６−オキソピリジミニル（ｏｘｏｐｙｒｉｄｉｍｉｎｙｌ）、１，６−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル（例えば、２−（メチルチオ）−１，６−ジヒドロ−４−オキソ−５−メチルピリミジン−１−イル）、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−エチルピリミジニル）、１，６−ジヒドロ−６−オキソ−ピリダジニル（例えば、１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−エチルピリダジニル）、１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１，２，４−トリアジニル（例えば、１，６−ジヒドロ−５−イソプロピル−６−オキソ−１，２，４−トリアジニル）、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル（例えば、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル及び２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３，３′−スピロプロパン−１Ｈ−インドール−１−イル）、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソ−インドリル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソ−インドリル、１Ｈ−ベンゾピラゾリル（例えば、１−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンゾピラゾリル）、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル（例えば、３−エチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル）、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾリル（例えば、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾリル）、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２Ｈ−ベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、１，３−ベンゾジオキサニル、２，３−ジヒドロ−３−オキソ，４Ｈ−１，３−ベンゾチアジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル（例えば、２−メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル）、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３Ｈ−キナゾリル（例えば、１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３Ｈ−キナゾリル）、１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７Ｈ−プリニル（例えば、１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７Ｈ−プリニル）、１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プリニル（例えば、１，２，３，６−テトラヒドロ−３，７−ジメチル−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プリニル）、２−オキソベンズ［ｃ，ｄ］インドリル、１，１−ジオキソ−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃ，ｄ］イソチアゾリル、及び１，８−ナフチレンジカルボキサミドが含まれる。追加の複素環式化合物には、３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロル−（２Ｈ）−イル、ならびに２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ホモピペラジニル（またはジアゼパニル）、テトラヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、オキセパニル、チエパニル、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが含まれる。複素環式基にはまた、下記式の基も含まれ、
【０１３４】
【化３】
2019507115.tif 000005
【０１３５】
Ｅ′は、−Ｎ−及び−ＣＨ−からなる群から選択され、Ｆ′は、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、及び−Ｓ−からなる群から選択され、Ｇ′は、−ＣＨ−及び−Ｎ−からなる群から選択される。本明細書で言及されるヘテロシクリル基のうちのいずれかは、任意選択で、以下からなる群から独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で置換されてもよい。（１）Ｃ１−７アシル（例えば、カルボキシアルデヒド）、（２）Ｃ１−２０アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、アジド−Ｃ１−６アルキル、（カルボキシアルデヒド）−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル（例えば、ペルフルオロアルキル）、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６チオアルコキシ−Ｃ１−６アルキル）、（３）Ｃ１−２０アルコキシ（例えば、ペルフルオロアルコキシなどのＣ１−６アルコキシ）、（４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、（５）Ｃ６−１０アリール、（６）アミノ、（７）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリール、（８）アジド、（９）Ｃ３−８シクロアルキル、（１０）Ｃ１−６アルク−Ｃ３−８シクロアルキル、（１１）ハロ、（１２）Ｃ１−１２ヘテロシクリル（例えば、Ｃ２−１２ヘテロアリール）、（１３）（Ｃ１−１２ヘテロシクリル）オキシ、（１４）ヒドロキシ、（１５）ニトロ、（１６）Ｃ１−２０チオアルコキシ（例えば、Ｃ１−６チオアルコキシ）、（１７）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ’（式中、ｑは、０〜４の整数であり、ＲＡ’は、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ６−１０アリール、（ｃ）水素、及び（ｄ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から選択される）、（１８）−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢ’ＲＣ’（式中、ｑは、０〜４の整数であり、ＲＢ’及びＲＣ’は、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ６−１０アリール、及び（ｄ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から独立して選択される）、（１９）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ’（式中、ｑは、０〜４の整数であり、ＲＤ’は、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ６−１０アリール、及び（ｃ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から選択される）、（２０）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥ’ＲＦ’（式中、ｑは、０〜４の整数であり、ＲＥ’及びＲＦ’の各々は、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ６−１０アリール、及び（ｄ）Ｃ１−６アルク−Ｃ６−１０アリールからなる群から独立して選択される）、（２１）チオール、（２２）Ｃ６−１０アリールオキシ、（２３）Ｃ３−８シクロアルコキシ、（２４）アリールアルコキシ、（２５）Ｃ１−６アルク−Ｃ１−１２ヘテロシクリル（例えば、Ｃ１−６アルク−Ｃ１−１２ヘテロアリール）、（２６）オキソ、（２７）（Ｃ１−１２ヘテロシクリル）イミノ、（２８）Ｃ２−２０アルケニル、ならびに（２９）Ｃ２−２０アルキニル。いくつかの実施形態において、これらの基の各々は、本明細書に記載されるようにさらに置換され得る。例えば、Ｃ１−アルカリールまたはＣ１−アルクヘテロシクリルのアルキレン基は、オキソ基でさらに置換されて、それぞれのアリーロイル及び（ヘテロシクリル）オイル置換基をもたらし得る。
【０１３６】
「ヘテロシクリルアルキル」基は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されるアルキレン基を介して親分子基に結合した、本明細書で定義されるヘテロシクリル基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルアルキル基は、２〜３２個の炭素である（例えば、２〜２２、２〜１８、２〜１７、２〜１６、３〜１５、２〜１４、２〜１３、または２〜１２個の炭素、例えば、Ｃ１−６アルク−Ｃ１−１２ヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルク−Ｃ１−１２ヘテロシクリル、またはＣ１−２０アルク−Ｃ１−１２ヘテロシクリル）。いくつかの実施形態において、アルキレン及びヘテロシクリルは各々、それぞれの基について本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基でさらに置換され得る。
【０１３７】
本明細書で使用される「炭化水素」という用語は、炭素原子及び水素原子のみからなる基を表す。
【０１３８】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を表す。いくつかの実施形態において、ヒドロキシ基は、アルキルについて本明細書で定義される１、２、３、または４つの置換基（例えば、Ｏ−保護基）で置換され得る。
【０１３９】
本明細書で使用される「異性体」という用語は、本発明の任意の化合物の任意の互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心及び／または二重結合を有し得、したがって、二重結合異性体（すなわち、幾何Ｅ／Ｚ異性体）などの立体異性体として、またはジアステレオマー（例えば、鏡像異性体（すなわち、（＋）または（−））またはシス／トランス異性体）として存在し得ることが認識される。本発明によれば、本明細書に図示される化学構造、したがって本発明の化合物は、対応する立体異性体のすべて、つまり、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性体的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋）ならびに鏡像異性体及び立体異性体の混合物、例えば、ラセミ体の両方を包含する。本発明の化合物の鏡像異性体及び立体異性体の混合物は、典型的に、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物のキラル塩錯体としての結晶化、または化合物のキラル溶媒中での結晶化などの周知の方法によって、それらの構成要素である鏡像異性体または立体異性体に分解することができる。鏡像異性体及び立体異性体はまた、周知の不斉合成方法によって、立体異性体的または鏡像異性体的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から得ることもできる。
【０１４０】
本明細書で使用される「Ｎ−保護アミノ」という用語は、本明細書で定義される１つまたは２つのＮ−保護基が結合した、本明細書で定義されるアミノ基を指す。
【０１４１】
本明細書で使用される「Ｎ−保護基」という用語は、合成手順中にアミノ基を望ましくない反応から保護することを意図した基を表す。一般的に使用されるＮ−保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示され、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。Ｎ−保護基には、アシル、アリーロイル、またはカルバミル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、及びキラル補助剤、例えば、保護または未保護Ｄ、ＬまたはＤ、Ｌ−アミノ酸、例えば、アラニン、ロイシン、及びフェニルアラニン；スルホニル含有基、例えば、ベンゼンスルホニル、及びｐ−トルエンスルホニル；カルバメート形成基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニル、アルカリール、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、及びベンジルオキシメチル、ならびにシリル基、例えば、トリメチルシリルが含まれる。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【０１４２】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を表す。
【０１４３】
本明細書で使用される「Ｏ−保護基」という用語は、合成手順中に酸素含有（例えば、フェノール、ヒドロキシル、またはカルボニル）基を望ましくない反応から保護することを意図した基を表す。一般的に使用されるＯ−保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示され、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。例示的なＯ−保護基には、アシル、アリーロイル、またはカルバミル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、４，４’−ジメトキシトリチル、イソブチリル、フェノキシアセチル、４−イソプロピルフェノキシアセチル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｅｈｅｎｏｘｙａｃｅｔｙｌ）、ジメチルホルムアミジノ、及び４−ニトロベンゾイル；アルキルカルボニル基、例えば、アシル、アセチル、プロピオニル、及びピバロイル；任意選択で置換されるアリールカルボニル基、例えば、ベンゾイル；シリル基、などのトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）；ヒドロキシルとのエーテル形成基、かかるメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及びトリチル；アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２−エチルヘキシルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びチルオキシカルボニル；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−エトキシエトキシカルボニル、２−ブトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、プロパルギルオキシカルボニル、２−ブテノキシカルボニル、及び３−メチル−２−ブテノキシカルボニル；ハロアルコキシカルボニル、例えば、２−クロロエトキシカルボニル、２−クロロエトキシカルボニル、及び２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；任意選択で置換されるアリールアルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジニトロベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメチルベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシ−カルボニル、及びフルオレニルメチルオキシカルボニル、ならびに任意選択で置換されるアリールオキシカルボニル基、例えば、フェノキシカルボニル、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル、ｏ−ニトロフェノキシカルボニル、２，４−ジニトロフェノキシカルボニル、ｐ−メチル−フェノキシカルボニル、ｍ−メチルフェノキシカルボニル、ｏ−ブロモフェノキシカルボニル、３，５−ジメチルフェノキシカルボニル、ｐ−クロロフェノキシカルボニル、及び２−クロロ−４−ニトロフェノキシ−カルボニル）；置換アルキル、アリール、及びアルカリールエーテル（例えば、トリチル；メチルチオチル；メトキシメチル；ベンジルオキシメチル；シロキシメチル；２，２，２，−トリクロロエトキシメチル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；エトキシエチル；１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル；２−トリメチルシリルエチル；ｔ−ブチルエーテル；ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及びニトロベンジル）；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル；トリエチルシリル；トリイソプロピルシリル；ジメチルイソプロピルシリル；ｔ−ブチルジメチルシリル；ｔ−ブチルジフェニルシリル；トリベンジルシリル；トリフェニルシリル、及びジフェニメチルシリル（ｄｉｐｈｅｎｙｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ））；カーボネート（例えば、メチル、メトキシメチル、９−フルオレニルメチル；エチル；２，２，２−トリクロロエチル；２−（トリメチルシリル）エチル；ビニル、アリル、ニトロフェニル；ベンジル；メトキシベンジル；３，４−ジメトキシベンジル、及びニトロベンジル）；カルボニル−保護基（例えば、アセタール及びケタール基、例えば、ジメチルアセタール、及び１，３−ジオキソラン；アシラール基、及びジチアン基、例えば、１，３−ジチアン、及び１，３−ジチオラン）；カルボン酸保護基（例えば、エステル基、例えば、メチルエステル、ベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、及びオルトエステル、ならびにオキサゾリン基が含まれる。
【０１４４】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏを表す。
【０１４５】
本明細書で使用される接頭辞「ペルフルオロ」とは、アルキル基に結合した各水素ラジカルが含フッ素ラジカルによって置き換えられた、本明細書で定義されるアニル（ａｎｙｌ）基を表す。例えば、ペルフルオロアルキル基は、トリフルオロメチルによって例示される。
【０１４６】
本明細書で使用される「保護されたヒドロキシル」という用語は、Ｏ−保護基に結合した酸素原子を指す。
【０１４７】
本明細書で使用される「スピロシクリル」という用語は、両端が親基の同じ炭素原子に結合してスピロ環状基を形成するＣ２−７アルキレンジラジカル、そしてまた、両端が同じ原子に結合しているＣ１−６ヘテロアルキレンジラジカルも表す。スピロシクリル基を形成するヘテロアルキレンラジカルは、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有し得る。いくつかの実施形態において、スピロシクリル基は、ジラジカルが結合した炭素原子を除いて、１〜７個の炭素を含む。本発明のスピロシクリル基は、任意選択で、シクロアルキル及び／またはヘテロシクリル基に対する任意選択的な置換基として本明細書に提供される、１、２、３、または４つの置換基で置換されてもよい。
【０１４８】
本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、化合物（例えば、本明細書に記載のいずれかの式の化合物）が保有し得るすべての考えられる様々な異性体ならびに立体構造形態、特に、基本的な分子構造のすべての考えられる立体化学的及び立体構造的異性体型、すべてのジアステレオマー、鏡像異性体ならびに／または立体構造異性体を指す。本発明のいくつかの化合物は、様々な互変異性体型で存在し得、後者のすべてが本発明の範囲内に含まれる。
【０１４９】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−基を表す。
【０１５０】
本明細書で使用される「チオール」という用語は、−ＳＨ基を表す。
【０１５１】
定義
本明細書で使用されるとき、「投与」という用語は、対象または系への組成物（例えば、本明細書に記載の化合物または化合物を含む調製物）の投与を指す。動物対象への（例えば、ヒトへの）投与は、任意の適切な経路によるものでよい。例えば、いくつかの実施形態において、投与は、気管支（気管支内点滴注入を含む）、頬側、経腸、経皮、動脈内、皮内、消化管内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、髄腔内、静脈内、脳室内、粘膜、経鼻、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内点滴注入）、経皮、膣内及び硝子体へのものであり得る。
【０１５２】
「生体試料」または「試料」とは、対象由来の流体または固体試料を意味する。生体試料には、細胞；細胞の核酸、タンパク質、もしくは膜抽出物；または（例えば、血漿、血清、唾液、尿、胆汁）を含めた血液もしくは生体液が含まれる。固体生体試料には、糞便、直腸、中枢神経系、骨、乳房組織、腎組織、子宮頸、子宮内膜、頭頚部、胆嚢、耳下腺組織、前立腺、脳、松果体、腎臓組織、筋肉、食道、胃、小腸、結腸、肝臓、脾臓、膵臓、甲状腺組織、心臓組織、肺組織、膀胱、脂肪組織、リンパ節組織、子宮、卵巣組織、副腎組織、精巣組織、扁桃腺、及び乳腺から採取した試料が含まれる。流体生体試料には、血液、血清、血漿、膵液、ＣＳＦ、精液（ｓｅｍｅｎ）、前立腺液、精液（ｓｅｍｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）、尿、唾液、痰、粘液、骨髄、リンパ、及び涙液から採取した試料が含まれる。試料は、例えば、静脈穿刺及び外科生検を含む、標準的な方法によって得られてよい。ある特定の実施形態において、生体試料は、血液、血漿、または血清試料である。いくつかの実施形態において、生体試料は、生検による腫瘍試料である。
【０１５３】
「がん」という用語は、腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、及びリンパ腫など、悪性新生物細胞の増殖によって引き起こされるいずれのがんも指す。
【０１５４】
本明細書で使用される「細胞遊走」は、がん細胞による周囲組織への浸潤、及び遠位臓器におけるがん細胞による血管壁を越えての血管系からの脱出を伴う。
【０１５５】
「細胞遊走がん」とは、がん細胞による周囲組織への浸潤、及び遠位臓器におけるがん細胞による血管壁を越えての血管系からの脱出によって遊走するがんを意味する。
【０１５６】
「細胞型のレベルを決定すること」とは、直接的であれ間接的であれ、当該技術分野で既知の方法による細胞型の検出を意味する。「直接決定すること」とは、物理的実体または値を得るためにプロセスを行うこと（例えば、試料に対してアッセイまたは試験を行うこと、またはその用語が本明細書で定義されるところの「試料を分析すること」）を意味する。「間接的に決定すること」とは、物理的実体または値を別の関係者または供給源（例えば、物理的実体または値を直接取得した第三者検査機関）から受領することを指す。細胞レベルを測定するための方法は一般に、フローサイトメトリー及び免疫組織化学法を含むが、これらに限定されない。例示的な方法が本明細書に提供される。上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＭＤＳＣ及び／または活性化Ｔ細胞のレベルは、Ｉｃｌｏｚａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１３，６２（５）：９０９−９１８に記載されるように決定されてもよい。上述の（ｆｏｒｅｇｏｎｇ）方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＭＤＳＣ及び／または活性化Ｔ細胞のレベルは、Ｋｉｔａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２０１４，２（８）；８１２−８２１に記載されるように決定されてもよい。
【０１５７】
「薬物耐性であると決定された」がんは、本明細書で使用されるとき、化学療法剤への不応性もしくは低下した応答性に基づいて薬物耐性である、または予後判定アッセイ（例えば、遺伝子発現アッセイ）に基づいて薬物耐性であると予測されるがんを指す。
【０１５８】
「薬物耐性」がんとは、１つ以上の化学療法剤（例えば、表３の任意の化合物などの、本明細書に記載の任意の薬剤）に応答しない、またはそれに対して低下した応答を示すがんを意味する。
【０１５９】
「有効量」という用語は、疾患、障害、及び／または病態を治療するために、治療的投薬レジメンに従って、疾患、障害、及び／または病態を患うまたはそれに易罹患性である集団に投与される場合に十分である量を意味する。いくつかの実施形態において、治療上有効量は、疾患、障害、ならびに／または病態の発生率及び／もしくは重症度を低減する、かつ／またはその１つ以上の症状の発現を遅延させる量である。当業者であれば、「有効量」という用語が実際には、特定の個体において治療奏功が達成されることを必要としないことを理解するであろう。むしろ、有効量は、かかる治療を必要とする患者に投与されたときに、有意な数の対象において特定の所望の薬理学的応答を提供する量であってよい。特定の対象は、実際、「有効量」に「不応性」であり得ることが具体的に理解される。不ほんの一例を挙げると、ある不応性の対象は、バイオアベイラビリティが低いため、臨床的有効度が得られない場合がある。いくつかの実施形態において、有効量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害または病態によって侵された組織）または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙液、尿等）において測定される量への言及であってもよい。当業者であれば、いくつかの実施形態において、有効量が単回用量で製剤化されかつ／または投与され得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態において、有効量は、例えば、投薬レジメンの一部として、複数の用量で製剤化されかつ／または投与され得る。
【０１６０】
本明細書で使用されるとき、「以前の療法に応答しなかった」または「以前の療法に不応性の」という用語は、当該療法による治療にもかかわらず進行したがんを指す。
【０１６１】
「レベル」とは、参照対象と比較した細胞型のレベルを意味する。参照対象は、本明細書で定義される任意の有用な参照対象であり得る。細胞型の「低下したレベル」または「上昇したレベル」とは、参照対象と比較した細胞レベルの低下または上昇（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、またはそれを超える低下または上昇；参照対象と比較した約１０％、約１５％、約２０％、約５０％、約７５％、約１００％、または約２００％超の減少または増加；約０．０１倍、約０．０２倍、約０．１倍、約０．３倍、約０．５倍、約０．８倍未満、またはそれよりも小幅の低下または上昇；あるいは約１．２倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．８倍、約２．０倍、約３．０倍、約３．５倍、約４．５倍、約５．０倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約１０００倍超、またはそれよりも大幅な上昇）を意味する。細胞型のレベルは、質量／体積（例えば、ｇ／ｄＬ、ｍｇ／ｍＬ、μｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ）または試料中の総細胞に対するパーセンテージで表され得る。上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、参照対象は、がんを有しない対象などの健康な対象由来の試料である。上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、参照対象は、障害の治療において有益であることが示されるレベル（例えば、単球系及び／もしくは顆粒球系ＭＤＳＣなどのＭＤＳＣまたは活性化Ｔ細胞のレベル）を有する人工試料である。
【０１６２】
本明細書で使用されるとき、「転移性小結節」は、体内の最初の腫瘍の部位以外の部位での、腫瘍細胞の凝集を指す。
【０１６３】
本明細書で使用されるとき、「転移性腫瘍」は、腫瘍を形成するがん細胞が、リンパ系を介してまたは血行性伝播を介して、対象内で転移する可能性が高いか、または転移し始めたか、あるいはある場所から別の場所（単数もしくは複数）に広がる可能性が高いか、または広がり始めた、例えば、対象内に二次腫瘍を作り出す腫瘍またはがんを指す。かかる転移性の性質は、悪性腫瘍を示し得る。場合によっては、転移性の性質は、細胞遊走の増加及び／または腫瘍細胞の浸潤性質に関連し得る。
【０１６４】
転移性と定義され得るがんの例としては、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胆道癌、膀胱癌、膠芽腫及び髄芽腫を含む脳癌、子宮頸癌、絨毛腫、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、血液腫瘍、多発性骨髄腫、白血病、上皮内腫瘍、肝臓癌、リンパ腫、神経芽細胞腫、口腔癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、黒色腫を含む皮膚癌、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、精巣癌、間質腫瘍、胚細胞腫瘍、甲状腺癌、及び腎臓癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
本明細書で使用されるとき、「遊走がん」は、腫瘍を形成するがん細胞が遊走し、続いて最初の腫瘍部位以外の部位に悪性移植片として成長するがんを指す。がん細胞は、腹腔、胸膜腔、心膜腔、もしくはクモ膜下腔の表面への播種、次いで体腔内への伝播を介してか、リンパ細胞の浸潤によるリンパ系の浸潤、及び局所性かつ離れたリンパ節、次いで体の他の部分への運搬を介してか、血液細胞の浸潤による血行性伝播を介してか、または周囲組織の浸潤を介して遊走する。遊走がんには、卵巣癌、中皮腫、及び原発性肺癌などの転移性腫瘍及び細胞遊走がんが含まれ、これらの各々は、細胞遊走を特徴とする。
【０１６６】
本明細書で使用される「非転移性細胞遊走がん」は、リンパ系または血行性伝播を介して遊走しないがんを指す。
【０１６７】
本明細書で使用されるとき、「薬学的組成物」という用語は、１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に配合された活性化合物を指す。いくつかの実施形態において、活性化合物は、関連する集団に投与されるとき、所定の治療効果を達成する統計的に有意な確率を示す療法レジメンで投与するのに適切な単位投薬量で存在する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、次の形態に適合された形態を含む固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。経口投与、例えば、水薬（水溶液もしくは非水溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、頬側、舌下、及び全身性吸収を対象とした錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、舌に塗布するためのペースト；非経口投与、例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、または持続放出製剤として、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射で；例えば、皮膚、肺、または口腔に適用されるクリーム、軟膏、または制御放出パッチもしくは噴霧剤として皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射で；例えば、膣坐薬、クリーム、または気泡として膣内または直腸内に；舌下に；眼に；経皮的に；あるいは経鼻、肺、及び他の粘膜表面に投与。
【０１６８】
本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、対象において非毒性及び非炎症性の特性を有する任意の不活性成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解することができるビヒクル）を指す。典型的な賦形剤には、例えば：抗被着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、染料（顔料）、軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、被膜形成剤もしくはコーティング、香味剤、香料、滑剤（流動促進剤）、滑沢剤、保存剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和の水が含まれる。賦形剤には、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、カルシウム炭酸塩、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微晶質セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、α化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコール酸、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが含まれるが、これらに限定されない。当業者であれば、賦形剤として有用な様々な薬剤及び材料に精通している。
【０１６９】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、またはアレルギー反応などを生じることなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適で、かつ適切な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られている。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６６：１−１９，１９７７及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００８に記載される。塩は、本明細書に記載の化合物の最終単離及び精製の間に原位置で調製されてもよいか、または遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製されてもよい。
【０１７０】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として調製することができるようにイオン化できる基を有してもよい。これらの塩は、無機酸もしくは有機酸に作用する酸付加塩であってもよいか、またはこれらの塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合、無機もしくは有機塩基から調製することができる。しばしば、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容される塩として調製または使用される。酸付加塩を形成するための塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、または酒石酸、及び塩基塩を形成するためのカリウム水酸化物、ナトリウム水酸化物、水酸化アンモニウム、カフェイン、種々のアミンなどの好適な薬学的に許容される酸及び塩基が、当該技術分野でよく知られている。適切な塩を調製する方法が、当該技術分野で確立されている。
【０１７１】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩などが含まれる。代表的なアルカリ（ａｌｋａｌｉ）土類金属塩またはアルカリ（ａｌｋａｌｉｎｅ）土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムなど、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、及びエチルアミンを含むがこれらに限定されない非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。
【０１７２】
本明細書で使用される「所定のレベル」は、１つ以上の特定の細胞型、例えば、単球系及び／もしくは顆粒球系ＭＤＳＣなどのＭＤＳＣ、または活性化Ｔ細胞の事前に指定された特定のレベルを指す。いくつかの実施形態において、所定のレベルは、絶対値または範囲である。いくつかの実施形態において、所定のレベルは、相対値である。いくつかの実施形態において、所定のレベルは、基準、例えば、基準腫瘍試料中の１つ以上の特定の細胞型のレベル、または薬学的仕様書などの文書に示されるレベルと同じであるか、または異なる（例えば、それらのレベルよりも高いかまたは低い）。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、所定のレベルは、試料中の１つ以上の細胞型の絶対レベルまたは範囲である。いくつかの実施形態において、所定のレベルは、試料中の総細胞レベルに対する試料中の１つ以上の細胞型のレベルまたは範囲である。いくつかの実施形態において、所定のレベルは、試料中の総細胞レベルに対する試料中の１つ以上の細胞型のレベルまたは範囲である。いくつかの実施形態において、所定のレベルは、パーセントで表される。
【０１７４】
本明細書で使用される「無進行生存期間」は、治療される疾患（例えば、がん）が悪化しない、薬物治療もしくは治療中または薬物治療もしくは治療後の時間の長さを指す。
【０１７５】
本出願で使用される「増殖」は、構成（細胞）要素に起因する類似の形態（細胞）の繁殖または増幅を含む。
【０１７６】
本明細書で使用されるとき、「転移の広がりを減速させる」は、新規の遺伝子座の形成を低減もしくは止めるか、または腫瘍量を低減するか、止めるかもしくは逆戻りさせることを指す。
【０１７７】
本明細書で使用されるとき、「がんの広がりを減速させる」は、新規の遺伝子座の形成を低減もしくは止めるか、または腫瘍量を低減するか、止めるかもしくは逆戻りさせることを指す。
【０１７８】
本明細書で使用される「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト動物（例えば、非ヒト霊長類、ウマ、ウシ、またはイヌなどの哺乳動物）を指す。
【０１７９】
「実質的に」という用語は、目的とする全特質範囲もしくは全特性範囲、またはほぼ全特質範囲もしくはほぼ全特性範囲を呈する定性的状態を指す。生物学の分野の当業者であれば、生物及び化学現象が完了し、かつ／もしくは完了するまで進むか、または絶対的結果を達成するかもしくは回避することは、たとえあったとしても極めてまれであることを理解するであろう。したがって、「実質的に」という用語は、多くの生物及び化学現象に内在する完全性の潜在的欠如を捕捉するために本明細書で使用される。
【０１８０】
「療法レジメン」は、関連集団にわたる投与が所望のまたは有益な療法の結果と相関関係がある投薬レジメンを指す。
【０１８１】
「治療」（同様に「治療する」または「治療している」）という用語は、広義で、特定の疾患、障害、及び／または病態の１つ以上の症状、特徴、及び／または原因の発生を部分的または完全に軽減し、緩和し、再び体験し、阻害し、開始を遅らせ、重症度を低減させ、かつ／または低減する物質（例えば、提供された組成物）の任意の投与を指す。いくつかの実施形態において、かかる治療は、関連疾患、障害及び／もしくは病態の徴候を呈していない対象、ならびに／または疾患、障害、及び／もしくは病態のほんの初期徴候を呈する対象に施され得る。代替的にまたは加えて、いくつかの実施形態において、治療は、関連疾患、障害及び／または病態の１つ以上の確証された徴候を呈する対象に投与され得る。いくつかの実施形態において、治療は、関連疾患、障害、及び／または病態を患っていると診断された対象に施され得る。いくつかの実施形態において、治療は、関連疾患、障害、及び／または病態の発症のリスク増加と統計的に相関関係がある１つ以上の感受性因子を有することが既知である対象に施され得る。
【０１８２】
本明細書で使用されるとき、「腫瘍播種」は、腫瘍細胞集塊が漏出し、続いて最初の腫瘍の部位以外の部位でこれらが悪性移植片として成長することを指す。
【０１８３】
本明細書で使用される「ＰＤ−１阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＰＤＣＤ１遺伝子によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＰＤ−１阻害剤には、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ  ９３６５５９、及びＭＰＤＬ３２８ＯＡが含まれる。
【０１８４】
本明細書で使用される「ＰＤ−Ｌ１阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＣＤ２７４遺伝子によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＰＤ−Ｌ１阻害剤には、アテゾリズマブ及びＭＥＤＩ４７３６が含まれる。
【０１８５】
本明細書で使用される「ＣＴＬＡ−４阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＣＴＬＡ４遺伝子によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＣＴＬＡ−４阻害剤には、イピリムマブが含まれる。
【０１８６】
本明細書で使用される「ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＣＳＦ１Ｒ遺伝子によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＣＳＦ−１Ｒ阻害剤には、ペキシダルチニブ及びＡＺＤ６４９５が含まれる。
【０１８７】
本明細書で使用される「ＩＤＯ阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＩＤＯ１遺伝子によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＩＤＯ阻害剤には、ノルハルマン、ロスマリン酸、及びα−メチル−トリプトファンが含まれる。
【０１８８】
本明細書で使用される「Ａ１アデノシン阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＡＤＯＲＡ１遺伝子によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＡ１アデノシン阻害剤には、８−シクロペンチル−１，３−ジメチルキサンチン、８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン、８−フェニル−１，３−ジプロピルキサンチン、バミフィリン、ＢＧ−９７１９、ＢＧ−９９２８、ＦＫ−４５３、ＦＫ−８３８、ロロフィリン、及びＮ−０８６１が含まれる。
【０１８９】
本明細書で使用される「Ａ２Ａアデノシン阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＡＤＯＲＡ２Ａ遺伝子によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＡ２Ａアデノシン阻害剤には、ＡＴＬ−４４４４、イストラデフィリン、ＭＳＸ−３、プレラデナント、ＳＣＨ−５８２６１、ＳＣＨ−４１２，３４８、ＳＣＨ−４４２，４１６、ＳＴ−１５３５、ＶＥＲ−６６２３、ＶＥＲ−６９４７、ＶＥＲ−７８３５、ビアデナント、及びＺＭ−２４１，３８５が含まれる。
【０１９０】
本明細書で使用される「Ａ２Ｂアデノシン阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＡＤＯＲＡ２Ｂ遺伝子によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＡ２Ｂアデノシン阻害剤には、ＡＴＬ−８０１、ＣＶＴ−６８８３、ＭＲＳ−１７０６、ＭＲＳ−１７５４、ＯＳＩＰ−３３９，３９１、ＰＳＢ−６０３、ＰＳＢ−０７８８、及びＰＳＢ−１１１５が含まれる。
【０１９１】
本明細書で使用される「Ａ３Ａアデノシン阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＡＤＯＲＡ３遺伝子によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＡ３Ａアデノシン阻害剤には、ＫＦ−２６７７７、ＭＲＳ−５４５、ＭＲＳ−１１９１、ＭＲＳ−１２２０、ＭＲＳ−１３３４、ＭＲＳ−１５２３、ＭＲＳ−３７７７、ＭＲＥ−３００５−Ｆ２０、ＭＲＥ−３００８−Ｆ２０、ＰＳＢ−１１、ＯＴ−７９９９、ＶＵＦ−５５７４、及びＳＳＲ１６１４２１が含まれる。
【０１９２】
本明細書で使用される「アルギナーゼ阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＡＲＧ１またはＡＲＧ２遺伝子によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる化合物を指す。既知のアルギナーゼ阻害剤には、（２ｓ）−（＋）−アミノ−５−ヨードアセトアミドペンタン酸、ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、（２Ｓ）−（＋）−アミノ−６−ヨードアセトアミドヘキサン酸、及び（Ｒ）−２−アミノ−６−ブロモ−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ヘキサン酸が含まれる。
【０１９３】
本明細書で使用される「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、酵素のヒストンデアセチラーゼクラスのメンバーであるタンパク質、例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、ＨＤＡＣ１１、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、及びＳＩＲＴ７の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＨＤＡＣ阻害剤には、バルプロ酸、ＳＡＨＡ、及びロミデプシンが含まれる。
【０１９４】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての専門用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本開示で使用するための方法及び材料が、本明細書に記載され、当該技術分野で既知の他の好適な方法及び材料も使用することができる。材料、方法、及び実施例は、単に例示的なものであり、制限することを意図しない。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、及び他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。矛盾がある場合、定義を含めて、本明細書を優先させる。
【０１９５】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を、以下の説明で記載する。本発明の他の特徴、目的、及び利点が、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１９６】
【図１】図１Ａは、化合物６８２で処理した試料と比較した、対照で処理した試料におけるＭＤＳＣ（Ｇｒ１＋ＣＤ１１ｂ＋細胞）の集団を例示するフローサイトメトリープロットの画像である。図１Ｂは、化合物６８２で処理した試料と比較した、対照で処理した試料におけるＭＤＳＣ（Ｇｒ１＋ＣＤ１１ｂ＋細胞）の定量を例示するグラフである。図１Ｃは、ＭＤＳＣマーカーＧｒ１に対して免疫組織化学的に染色した腫瘍の共焦点顕微鏡による画像である。図１Ｄは、微視的低倍率視野での、化合物６８２で処理した試料と比較した、対照で処理した試料におけるＧｒ１＋細胞数の定量を例示するグラフである。図１Ｅは、化合物６８２で治療したＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスにおける、腫瘍サイズとＭＤＳＣ（Ｇｒ１＋ＣＤ１１ｂ＋細胞）の数との間の相関関係を例示するグラフである。
【図２】図２Ａは、化合物６８２で治療したＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスと比較した、対照で治療したＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスにおける活性化ＣＤ８＋細胞の集団を例示するフローサイトメトリープロットの画像である。図２Ｂは、化合物６８２で治療したＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスと比較した、対照で治療したＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスにおける活性化ＣＤ８＋細胞の定量を例示するグラフである。図２Ｃは、化合物６８２で治療したＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスにおける腫瘍サイズと活性化ＣＤ８＋細胞数との間の相関関係を例示するグラフである。
【図３】図３Ａは、化合物７０５で治療したＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスと比較した、対照で治療したＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスにおけるＧ−ＭＤＳＣ（Ｌｙ６−Ｇ＋）及びＭ−ＭＤＳＣ（Ｌｙ６−Ｃ＋）の集団を例示するフローサイトメトリープロットの画像である。（総ＣＤ１１ｂ＋細胞にゲーティングした）。図３Ｂは、化合物７０５で治療したＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスと比較した、対照で治療したＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスにおけるＧ−ＭＤＳＣ（Ｌｙ６−Ｇ＋）及びＭ−ＭＤＳＣ（Ｌｙ６−Ｃ＋）の定量を、総腫瘍浸潤ＣＤ４５＋ＴＩＬのパーセンテージとして例示するグラフである。図３Ｃは、対照で治療したか、または化合物７０５で治療したＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスにおける循環ＭＤＳＣ（ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｇ＋細胞）の定量を、循環ＣＤ４５＋リンパ球の総パーセンテージとして例示するグラフである。
【図４】図４Ａは、１μＭの化合物７０５または対照（ＤＭＳＯ）で治療してから３時間後のインビトロでのＭＤＳＣ存在量の定量を例示する画像である。図４Ｂは、対照で治療したかまたは化合物７０５で治療した腫瘍を有するマウスから単離したＭＤＳＣと共に同時培養してから２４時間後の、ＣＤ８＋細胞活性の定量（総ＣＤ８＋集団のＣＤ８＋ＩＦＮγ＋ＢＶ−細胞のパーセンテージ）を例示する画像である。
【図５】図５Ａは、ｐｍｅｌマウスに皮下注射したＢ１６Ｆ１０細胞による腫瘍成長を例示するグラフである。腫瘍細胞注射後に、動物に、２５０μｇの抗ＰＤ１抗体を腹腔内３日に１回注射し、腫瘍成長が５〜１０ｍｍ３の体積に達したら、対照固形飼料または化合物７０５（５０ｍｇ／ｋｇ）を補充した固形飼料のいずれかを与えた。図５Ｂは、抗ＰＤ−１抗体のみ、または化合物７０５と組み合わせた抗ＰＤ−１抗体のいずれかで治療したマウスにおける活性化ＣＤ８＋細胞（ＣＤ８＋ＩＦＮγ＋グランザイム−Ｂ＋細胞）の集団を示すフローサイトメトリープロットの画像である。図５Ｃは、抗ＰＤ−１抗体のみ、または化合物７０５と組み合わせた抗ＰＤ−１抗体のいずれかで治療したマウスにおける、活性化ＣＤ８＋細胞（ＣＤ８＋ＩＦＮγ＋グランザイム−Ｂ＋細胞）の定量を例示するグラフである。
【図６】Ｂ１６Ｆ１０を皮下注射し、かつ対照固形飼料、対照固形飼料＋ｐｍｅｌマウス由来の２ｘ１０＾６個のＣＤ８＋Ｔ細胞の静脈内養子移入、または化合物７０５（５０ｍｇ／ｋｇ）を補充した固形飼料＋ｐｍｅｌマウス由来の２×１０＾６個のＣＤ８＋Ｔ細胞の静脈内養子移入のいずれかで治療したマウスの生存を示すカプランマイヤー生存曲線である。
【図７】図７Ａは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに皮下注射したＢ１６Ｆ１０細胞による腫瘍成長を例示するグラフである。腫瘍が５〜１０ｍｍ３の体積に成長したら、マウスに対照固形飼料または化合物６８２（１００ｍｇ／ｋｇ）を補充した固形飼料を与えた。図７Ｂは、ＡｐｏＥ欠損マウスに皮下注射したｓｈＲＮＡによってＡｐｏＥが枯渇したＢ１６Ｆ１０細胞による腫瘍成長を例示するグラフである。腫瘍が５〜１０ｍｍ３の体積に成長したら、マウスに対照固形飼料または化合物６８２（１００ｍｇ／ｋｇ）を補充した固形飼料を与えた。図７Ｃは、対照または化合物６８２で治療したＡｐｏＥ欠損マウス内で成長した、ＡｐｏＥが枯渇したＢ１６Ｆ１０で治療した腫瘍から単離したＭＤＳＣの定量を例示するグラフである。
【図８】図８Ａは、野生型及びＡｐｏＥ欠損マウスにおける脾臓Ｇ−ＭＤＳＣ（Ｇｒ１高）及びＭ−ＭＤＳＣ（Ｇｒ１中）の集団を示すフローサイトメトリープロットの画像である。図８Ｂは、野生型及びＡｐｏＥ欠損マウスにおける脾臓Ｇ−ＭＤＳＣ及びＭ−ＭＤＳＣの定量を例示するグラフである。図８Ｃは、野生型及びＬＲＰ８欠損マウスにおける脾臓Ｇ−ＭＤＳＣ（Ｇｒ１高）及びＭ−ＭＤＳＣ（Ｇｒ１中）の集団を示すフローサイトメトリープロットの画像である。図８Ｄは、野生型及びＬＲＰ８欠損マウスにおける脾臓Ｇ−ＭＤＳＣ及びＭ−ＭＤＳＣの定量を例示するグラフである。図８Ｅは、野生型及びＬＲＰ８欠損マウスにおける脾臓Ｇ−ＭＤＳＣ（Ｇｒ１高）及びＭ−ＭＤＳＣ（Ｇｒ１中）の集団を示すフローサイトメトリープロットの画像である。図８Ｆは、野生型及びＬＸＲα／β欠損マウスにおける脾臓Ｍ−ＭＤＳＣの定量を例示するグラフである。
【図９】ＭＤＳＣに対するＣＤ８＋Ｔ細胞の１：３または１：１のいずれかの比率で、ＡｐｏＥ欠損マウスから単離したＭＤＳＣと共にインビトロで同時に培養してから２４時間後の、ＣＤ８＋Ｔ細胞活性化の定量（総ＣＤ８＋集団のＣＤ８＋ＩＦＮγ＋ＢＶ−細胞のパーセンテージ）を例示するグラフである。
【図１０】図１０Ａは、野生型マウスまたはＡｐｏＥ欠損マウスのいずれかから単離してから１８時間後の、インビトロでのＭＤＳＣ存在量の定量を例示するグラフである。図１０Ｂは、化合物７０５または対照（ＤＭＳＯ）で治療してから４時間後の野生型及びＡｐｏＥ欠損ＭＤＳＣの存在量の定量を例示するグラフである。
【図１１】図１１Ａは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに皮下注射したＢ１６Ｆ１０細胞、またはＡｐｏＥ欠損マウスに注射したｓｈＲＮＡでＡｐｏＥが枯渇したＢ１６Ｆ１０細胞による腫瘍成長を例示するグラフである。図１１Ｂは、Ｂ１６Ｆ１０腫瘍を有する野生型マウスにおける、またはＡｐｏＥが枯渇したＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するＡｐｏＥ欠損マウス由来の循環Ｇ−ＭＤＳＣ（Ｇｒ１高）及びＭ−ＭＤＳＣ（Ｇｒ１中）の集団を示すフローサイトメトリープロットの画像である。図１１Ｃは、Ｂ１６Ｆ１０腫瘍を有する野生型マウス由来、及びＡｐｏＥが枯渇したＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するＡｐｏＥ欠損マウス由来の循環ＭＤＳＣの定量を例示するグラフである。
【図１２】リアルタイム定量的ＰＣＲで測定した、ＬＸＲアゴニスト化合物６８２の投与後のインビボでの腫瘍成長阻害（Ｙ軸）に対する腫瘍細胞中のＬＲＰ１基準遺伝子発現（Ｘ軸）相関関係分析を例示するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１９７】
本発明は、がん及び感染症などの障害ＭＤＳＣ関連障害の治療のための方法を特徴とする。例えば、本明細書に記載のＬＸＲβアゴニストを使用して、これらの障害を治療するために対象におけるＭＤＳＣ（例えば、単球系及び／または顆粒球系ＭＤＳＣ）のレベルを低減してもよい。いくつかの実施形態において、ＬＸＲβアゴニストは、がん、例えば、免疫療法剤に耐性の、またはそれに応答しなかったがんを治療するために、免疫療法剤と併用されてもよい。
化合物
いくつかの実施形態において、ＬＸＲβアゴニストは、式Ｉの化合物であって、
【０１９８】
【化４】
2019507115.tif 000006
【０１９９】
式中、Ａは、
【０２００】
【化５】
2019507115.tif 000007
【０２０１】
ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、及びｉは、独立して、０、１、２、３、または４であり、
ｊは、０、１、２、または３であり、
ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｌは０  １、または２であり、
ＲＡ、ＲＣ、ＲＩ、ＲＬ、ＲＭ、及びＲＴは、独立して、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ８−Ｃ１２シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ＲＤ、ＲＥ、ＲＧ、ＲＯ、ＲＰ、ＲＱ、及びＲＲは、独立して、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換されるアミノ、アジド、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ８−Ｃ１２シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各ＲＢ、ＲＦ、ＲＨ、ＲＫ、ＲＮ、及びＲＳは、独立して、ヒドロキシル、任意選択で置換されるアミノ、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ８−Ｃ１２シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ＲＪは、水素、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ８−Ｃ１２シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲＩ及びＲＪが組み合わさって、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルを形成するか、あるいはＲＪ及びＲＫが組み合わさって、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルを形成し、
ＲＵは、ヒドロキシル、オキソ、任意選択で置換されるアミノ、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ８−Ｃ１２シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｌは、不在であるか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、または−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−であり、
ａは、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｂ、ｃ、及びｄは、独立して、０または１であり、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、任意選択で置換されるアミノ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１及びＲ２が組み合わさって、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルを形成するか、あるいはＲ６及びＲ７が組み合わさって、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルを形成するか、あるいはＲ８及びＲ９が組み合わさって、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されるアミノ、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルであり、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、任意選択で置換されるアミノ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｂは、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩及び／またはそのプロドラッグである。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、ｃは０である。他の実施形態において、Ｒ４は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、フッ素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、フッ素である。ある特定の実施形態において、ｂは１である。いくつかの実施形態において、ｂは０である。いくつかの実施形態において、各Ｒ６は、水素である。他の実施形態において、各Ｒ７は、水素である。ある特定の実施形態において、ｄは１である。いくつかの実施形態において、各Ｒ８は、水素である。他の実施形態において、各Ｒ９は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール（例えば、フェニルまたは４−フルオロ−フェニル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。ある特定の実施形態において、Ｒ５は、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は両方とも、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、メチル、またはフェニルである。他の実施形態において、ａは３である。ある特定の実施形態において、各Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、水素である。他の実施形態において、少なくとも１つのＲ２は、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。ある特定の実施形態において、−（ＣＲ１Ｒ２）３−は、構造
【０２０３】
【化６】
2019507115.tif 000008
【０２０４】
を有する。いくつかの実施形態において、−（ＣＲ１Ｒ２）３−は、構造
【０２０５】
【化７】
2019507115.tif 000009
【０２０６】
を有する。いくつかの実施形態において、−（ＣＲ１Ｒ２）３−は、構造
【０２０７】
【化８】
2019507115.tif 000010
【０２０８】
を有する。いくつかの実施形態において、−（ＣＲ１Ｒ２）３−は、構造
【０２０９】
【化９】
2019507115.tif 000011
【０２１０】
を有する。ある特定の実施形態において、Ｌは、−Ｏ−である。ある特定の実施形態において、Ｌは、不在である。いくつかの実施形態において、Ｂは、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール（例えば、２−クロロ−３−トリフルオロチル−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロチル−フェニル、３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル、３−トリフルオロチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、または２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール）である。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【０２１２】
【化１０】
2019507115.tif 000012
【０２１３】
（式中、ｅは、０、１、２、３、または４であり、
ＲＡは、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ８−Ｃ１２シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各ＲＢは、独立して、ヒドロキシル、任意選択で置換されるアミノ、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ８−Ｃ１２シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルである）、
またはそのプロドラッグである。
【０２１４】
他の実施形態において、ＲＡは、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。ある特定の実施形態において、ｅは０である。いくつかの実施形態において、ｅは、１または２である。他の実施形態において、各ＲＢは、ハロ（例えば、フルオロ）、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＤ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＮＨ２、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、または任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、または−Ｃ（Ｏ）Ｈ）である。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【０２１６】
【化１１】
2019507115.tif 000013
【０２１７】
またはそのプロドラッグである。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【０２１９】
【化１２】
2019507115.tif 000014
【０２２０】
（式中、ｆは、０、１、２、３、または４であり、
ＲＣは、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ８−Ｃ１２シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ＲＤ及びＲＥは、独立して、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換されるアミノ、アジド、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ８−Ｃ１２シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各ＲＦは、独立して、ヒドロキシル、任意選択で置換されるアミノ、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ８−Ｃ１２シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルである）、
またはそのプロドラッグである。
【０２２１】
他の実施形態において、ｆは０である。ある特定の実施形態において、ＲＤは、ヒドロキシルまたは任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、ＲＥは、水素、ハロ、または任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。他の実施形態において、ＲＦは、水素、ハロ、または任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【０２２３】
【化１３】
2019507115.tif 000015
【０２２４】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【０２２５】
【化１４】
2019507115.tif 000016
【０２２６】
（式中、ｇは、０、１、２、３、または４であり、
ＲＧは、水素、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ８−Ｃ１２シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各ＲＨは、独立して、ヒドロキシル、任意選択で置換されるアミノ、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ８−Ｃ１２シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルである）、
またはそのプロドラッグである。
【０２２７】
他の実施形態において、ｇは０である。ある特定の実施形態において、ＲＨは、水素である。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【０２２９】
【化１５】
2019507115.tif 000017
【０２３０】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【０２３１】
【化１６】
2019507115.tif 000018
【０２３２】
（式中、ｈは、０、１、２、３、または４であり、
ＲＩは、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ８−Ｃ１２シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ＲＪは、独立して、水素、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ８−Ｃ１２シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲＩ及びＲＪが組み合わさって、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルを形成するか、あるいはＲＪ及びＲＫが組み合わさって、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＫは、独立して、ヒドロキシル、任意選択で置換されるアミノ、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ８−Ｃ１２シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルである）、
またはそのプロドラッグである。
【０２３３】
他の実施形態において、ＲＪは、水素またはＲＪ及びＲＫが組み合わさって、を形成し任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ＲＩは、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、ｈは０である。他の実施形態において、ｈは１である。ある特定の実施形態において、ＲＫは、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）またはＲＪ及びＲＫが組み合わさって、を形成し任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル（例えば、Ａは、
【０２３４】
【化１７】
2019507115.tif 000019
【０２３５】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【０２３６】
【化１８】
2019507115.tif 000020
【０２３７】
（式中、ｉは、０、１、２、３、または４であり、
ＲＬ及びＲＭは、独立して、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ８−Ｃ１２シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各ＲＮは、独立して、ヒドロキシル、任意選択で置換されるアミノ、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ８−Ｃ１２シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルである）、
またはそのプロドラッグである。
【０２３８】
他の実施形態において、ｉは０である。ある特定の実施形態において、ＲＬは、水素または任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチルまたはトリフルオロメチル）である。いくつかの実施形態において、ＲＭは、水素または任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチルまたはトリフルオロメチル）である。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【０２４０】
【化１９】
2019507115.tif 000021
【０２４１】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【０２４２】
【化２０】
2019507115.tif 000022
【０２４３】
（式中、ｊは、０、１、２、または３であり、
ＲＯ、ＲＰ、ＲＱ、及びＲＲは、独立して、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されるアミノ、アジド、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸，任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ８−Ｃ１２シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各ＲＳは、独立して、ヒドロキシル、任意選択で置換されるアミノ、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ８−Ｃ１２シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルである）、
またはそのプロドラッグである。
【０２４４】
他の実施形態において、ｊは０である。ある特定の実施形態において、ＲＯは、水素、ハロ、または任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＰは、水素、ハロ、または任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態において、ＲＱは、水素である。ある特定の実施形態において、ＲＲは、水素である。
【０２４５】
ある特定の実施形態において、Ａは、
【０２４６】
【化２１】
2019507115.tif 000023
【０２４７】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【０２４８】
【化２２】
2019507115.tif 000024
【０２４９】
（式中、ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｌは、０、１、または２であり、
ＲＴは、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ８−Ｃ１２シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各ＲＵは、独立して、ヒドロキシル、オキソ、任意選択で置換されるアミノ、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ８−Ｃ１２シクロアルケニル、任意選択で置換されるＣ４−Ｃ１０シクロアルキニル、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルである）、
またはそのプロドラッグである。
【０２５０】
ある特定の実施形態において、ｋは０である。ある特定の実施形態において、ｌは０である。いくつかの実施形態において、ｌは１である。ある特定の実施形態において、ｌは２である。他の実施形態において、ＲＴは、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル
（例えば、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは
【０２５１】
【化２３】
2019507115.tif 000025
【０２５２】
または、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）である。
【０２５３】
他の実施形態において、ｋは０である。ある特定の実施形態において、ｋは１である。いくつかの実施形態において、ＲＵは、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アシル（例えば、−ＣＯ２Ｈ）または任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）である。いくつかの実施形態において、ｌは０である。他の実施形態において、ｌは１である。ある特定の実施形態において、ｌは２である。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【０２５５】
【化２４】
2019507115.tif 000026
【０２５６】
またはそのプロドラッグである。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、化合物は、プロドラッグ、またはプロドラッグの薬学的に許容される塩である（例えば、Ａは、−ＯＲＶ基を含み、式中、ＲＶは、
【０２５８】
【化２５】
2019507115.tif 000027
【０２５９】
式中、各Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチルもしくはｔ−ブチル、または任意選択で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、ベンジルである）。
【０２６０】
いくつかの実施形態Ａは、
【０２６１】
【化２６】
2019507115.tif 000028
【０２６２】
いくつかの実施形態において、化合物は、下記の構造、
【０２６３】
【化２７】
2019507115.tif 000029
【０２６４】
いくつかの実施形態において、化合物は、構造
【０２６５】
【化２８】
2019507115.tif 000030
【０２６６】
を有する。ある特定の実施形態において、化合物は、構造
【０２６７】
【化２９】
2019507115.tif 000031
【０２６８】
を有する。ある特定の実施形態において、化合物は、構造
【０２６９】
【化３０】
2019507115.tif 000032
【０２７０】
を有する。いくつかの実施形態において、化合物は、構造
【０２７１】
【化３１】
2019507115.tif 000033
【０２７２】
を有する。ある特定の実施形態において、化合物は、構造
【０２７３】
【化３２】
2019507115.tif 000034
【０２７４】
を有する。いくつかの実施形態において、化合物は、構造
【０２７５】
【化３３】
2019507115.tif 000035
【０２７６】
を有する。いくつかの実施形態において、化合物は、構造
【０２７７】
【化３４】
2019507115.tif 000036
【０２７８】
を有する。ある特定の実施形態において、化合物は、構造
【０２７９】
【化３５】
2019507115.tif 000037
【０２８０】
を有する。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、ＬＸＲβアゴニストは、表１の化合物１〜９７のうちのいずれか１つである。
【０２８２】
【表１−１】
2019507115.tif 000038
【０２８３】
【表１−２】
2019507115.tif 000039
【０２８４】
【表１−３】
2019507115.tif 000040
【０２８５】
【表１−４】
2019507115.tif 000041
【０２８６】
【表１−５】
2019507115.tif 000042
【０２８７】
【表１−６】
2019507115.tif 000043
【０２８８】
いくつかの実施形態において、ＬＸＲβアゴニストは、表２における化合物９８〜６８０のうちのいずれか１つである。
【０２８９】
【表２−１】
2019507115.tif 000044
【０２９０】
【表２−２】
2019507115.tif 000045
【０２９１】
【表２−３】
2019507115.tif 000046
【０２９２】
【表２−４】
2019507115.tif 000047
【０２９３】
【表２−５】
2019507115.tif 000048
【０２９４】
【表２−６】
2019507115.tif 000049
【０２９５】
【表２−７】
2019507115.tif 000050
【０２９６】
【表２−８】
2019507115.tif 000051
【０２９７】
【表２−９】
2019507115.tif 000052
【０２９８】
【表２−１０】
2019507115.tif 000053
【０２９９】
【表２−１１】
2019507115.tif 000054
【０３００】
【表２−１２】
2019507115.tif 000055
【０３０１】
【表２−１３】
2019507115.tif 000056
【０３０２】
【表２−１４】
2019507115.tif 000057
【０３０３】
【表２−１５】
2019507115.tif 000058
【０３０４】
【表２−１６】
2019507115.tif 000059
【０３０５】
【表２−１７】
2019507115.tif 000060
【０３０６】
【表２−１８】
2019507115.tif 000061
【０３０７】
【表２−１９】
2019507115.tif 000062
【０３０８】
【表２−２０】
2019507115.tif 000063
【０３０９】
【表２−２１】
2019507115.tif 000064
【０３１０】
【表２−２２】
2019507115.tif 000065
【０３１１】
【表２−２３】
2019507115.tif 000066
【０３１２】
【表２−２４】
2019507115.tif 000067
【０３１３】
【表２−２５】
2019507115.tif 000068
【０３１４】
【表２−２６】
2019507115.tif 000069
【０３１５】
【表２−２７】
2019507115.tif 000070
【０３１６】
【表２−２８】
2019507115.tif 000071
【０３１７】
【表２−２９】
2019507115.tif 000072
【０３１８】
【表２−３０】
2019507115.tif 000073
【０３１９】
【表２−３１】
2019507115.tif 000074
【０３２０】
【表２−３２】
2019507115.tif 000075
【０３２１】
【表２−３３】
2019507115.tif 000076
【０３２２】
【表２−３４】
2019507115.tif 000077
【０３２３】
【表２−３５】
2019507115.tif 000078
【０３２４】
【表２−３６】
2019507115.tif 000079
【０３２５】
式Ｉの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開第ＷＯ２０１５／１０６１６４号に記載されるように合成することができる。
【０３２６】
上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＬＸＲβアゴニストは、式ＩＩの構造、
【０３２７】
【化３６】
2019507115.tif 000080
【０３２８】
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ａｒは、アリール基であり、
Ｒ１は、
−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃｌ−Ｃ７）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ７）アルキル）２及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ５）アルキルからなる群から選択される成員であり、
Ｒ２は、
（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、アリール及びアリール（Ｃ１−Ｃ７）アルキルからなる群から選択される成員であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は、各々独立して、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ヘテロアルキル、Ｆ及びＣＩからなる群から選択される成員であるが、ただし、Ｘ１〜Ｘ６のうち、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ヘテロアルキルであるのは３つまでであることを条件とし、
Ｙは、
−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｓ）−及び−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択される二価の結合基であり、
式中、Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、アリール及びアリール（Ｃ１−Ｃ７）アルキルからなる群から選択され、任意選択で、Ｙが
−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍ−または−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ１３）−であるとき、Ｒ１２は、ＡｒまたはＲ２への共有結合を介してそれぞれＡｒまたはＲ２に縮合された５員または６員環であり、下付き文字ｍは、１〜２の整数であるが、
ただし、Ｒ１がＯＨであり、−Ｙ−Ｒ２が−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ２または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｒ２であり、Ａｒに結合した第四級炭素に対してパラの位置に結合しているとき、かつＲ２がフェニル、ベンジル、またはベンゾイルであるとき、ｉ）Ｒ１２またはＲ１３のうちの少なくとも一方は、水素以外であり、電子求引性置換基を含有する、あるいはｉｉ）Ｒ２は、アミノ、アセトアミド、ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、または（Ｃ１−Ｃ７）アルキル以外の部分で置換されている、あるいはｉｉｉ）Ｒ２のベンゼン環部分は、Ｙ基またはＹへの結合点に加えて少なくとも３つの独立して選択される基で置換されることを条件とする。
【０３２９】
いくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は、ＯＨである。
【０３３０】
したがって、式Ｉの化合物には、下記に示される構造を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０３３１】
【化３７】
2019507115.tif 000081
【０３３２】
式ＩＩの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，３１６，５０３号により記載されるように合成することができる。
【０３３３】
上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＬＸＲβアゴニストは、式ＩＩＩの構造であって、
【０３３４】
【化３８】
2019507115.tif 000082
【０３３５】
式中、
Ｒ１は、−Ｈであり、
Ｘ１は、結合、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＲ８Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−ＮＲ８−、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＣＨＲ２３、
−ＣＲ８（ＣＲ９）−、−Ｃ（ＣＲ８）２−、−ＣＲ８（ＯＣ（Ｏ）Ｒ９）−、−Ｃ＝ＮＯＲ９−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲ８−、−ＯＣＨ２−、
−ＳＣＨ２−、−ＮＲ８ＣＨ２−、または
【０３３６】
【化３９】
2019507115.tif 000083
【０３３７】
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ１２、または、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＯＨ、及び１〜５個のフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される基のうちの１つ以上によって独立して置換されるフェニルであるか、あるいはＲ２は、ピリジン、チオフェン、ベンズイソキサゾール、ベンゾチオフェン、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、及びフランからなる群から選択される複素環であり、これらの各々は、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、及び１〜５個のフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換されてもよく、
Ｘ２は、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、フェニル、ナフチルであるか、または、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、フェニル、アシル、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜５個のフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒｌ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ａ、−Ｃ≡ＣＲ８、−ＣＨ＝ＣＨＲ８、−ＷＡ、−Ｃ≡ＣＡ、−ＣＨ＝ＣＨＡ、−ＷＹＡ、−ＷＹＮＲ１１−Ａ、
−ＷＹＲ１０、−ＷＹ（ＣＨ２）ｊＡ、−ＷＣＨＲ１１（ＣＨ２）ｊＡ、−Ｗ（ＣＨ２）ｊＡ、−Ｗ（ＣＨ２）ｊＲ１０、−ＣＨＲ１１Ｗ（ＣＨ２）ｊＲ１０、
−ＣＨＲ１１Ｗ（ＣＨ２）ｊＡ、−ＣＨＲ１１ＮＲ１２ＹＡ、−ＣＨＲ１１ＮＲ１２ＹＲ１０、ピロール、−Ｗ（ＣＨ２）ｊＡ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺ、
−Ｗ（ＣＲ１８Ｒ１９）Ａ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺ、−（ＣＨ２）ｊＷＡ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺ、−ＣＨ＝ＣＨＡ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺ、
−Ｃ≡ＣＡ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺ、−Ｗ（ＣＨ２）ｊＣ≡ＣＡ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺ、及び−Ｗ（ＣＨ２）ｊＺから独立して選択される１〜４つの基によって独立して置換されたフェニルもしくはナフチルであるか、あるいはＲ３は、ピリミジン、チオフェン、フラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、及びキノリンから選択される複素環であり、これらの各々は、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、アシル、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜５個のフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ａ、−Ｃ≡ＣＲ８、−ＣＨ＝ＣＨＲ８、−ＷＡ、−Ｃ≡ＣＡ、−ＣＨ＝ＣＨＡ、−ＷＹＡ、−ＷＹＲ１０、−ＷＹ（ＣＨ２）ｊＡ、
−Ｗ（ＣＨ２）ｊＡ、−Ｗ（ＣＨ２）ｊＲ１０、−ＣＨＲ１１Ｗ（ＣＨ２）ｊＲ１０、−ＣＨＲ１１Ｗ（ＣＨ２）ｊＡ、−ＣＨＲ１１ＮＲ１２ＹＡ、−ＣＨＲ１１ＮＲ１２ＹＲ１０、
−ＷＣＨＲ１１（ＣＨ２）ｊＡ、−Ｗ（ＣＨ２）ｊＡ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺ、−Ｗ（ＣＲ１８Ｒ１９）Ａ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺ、
−（ＣＨ２）ｊＷＡ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺ、−ＣＨ＝ＣＨＡ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺ、−Ｃ≡ＣＡ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺ、−Ｗ（ＣＨ２）ｊＣ≡ＣＡ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺ、及び−Ｗ（ＣＨ２）ｊＺから独立して選択される１〜３つの基で置換されてもよく、
Ｗは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１−、または−Ｎ（ＣＯＲ１２）−であり、
Ｙは、−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯＮＲ１３、−ＣＯＮＲ１３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１３ＳＯ２−、−Ｃ（ＮＣＮ）−、−ＣＳＮＲ１３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１３、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
ｊは０〜３であり、
ｋは０〜３であり、
ｔは０〜２であり、
Ｄは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ＝，−Ｃ（Ｏ）−、フェニル、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨＲ１４−、−ＣＲ１４Ｒ１５−、
−ＯＣＨＲ１４、−ＯＣＲ１４Ｒ１５−、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）−であり、
ｐは０〜３であり、
Ｚは、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＨ２ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ１６Ｒ１７、フェニル、ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２０）ＣＯＲ１２、フタルイミド、ピロリジン−２，５ジオン、チアゾリジン−２，４−ジオン、テトラゾリル、ピロール、インドール、オキサゾール、２−チオキソ−１，３−チアゾリニン−４−オン、Ｃ１〜Ｃ７アミン、Ｃ３〜Ｃ７環状アミン、または１〜２つのＯＨ基で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり、該ピロールは、任意選択で、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、及び
−ＣＮからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
該Ｃ１〜Ｃ７アミンは、任意選択で、
−ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、及び−Ｃ≡ＣＨからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換され、
該フェニルは、任意選択で、ＣＯ２Ｒ１１で置換され、該Ｃ３〜Ｃ７環状アミンは、任意選択で、−ＯＨ−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、及び−ＣＯＮＨ２からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、該オキサゾールは、任意選択で、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１で置換され、
Ａは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンまたはビフェニルであり、これらの各々は、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アシル、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１１、１〜５個のフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜２個の−ＯＨ基で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、任意選択で１〜５個のフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または任意選択で１〜２個のＣＦ３基で置換されたフェノキシから独立して選択される１〜４つの基によって置換されてもよく、あるいは
Ａは、ピロール、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピリミジン、ピラゾール、チオフェン、フラン、キノリン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソキサゾール、インドール、ベンゾ［１，３］−ジオキソール、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール、イソクロメン−ｌ−オン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン，２，３−ジ−５ヒドロベンゾ［１，４］−ジオキシン、ビテイニル（ｂｉｔｈｅｉｎｙｌ）、キナゾリン−２，４−９［３Ｈ］ジオン、及び３−Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンから選択される複素環であり、これらの各々は、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アシル、ヒドロキシ、−ＣＮ，−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１１、１〜５個のフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、及び任意選択で１〜５個のフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜３つの基によって置換されてもよく、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は各々、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、フェニル、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びＯＨから独立して選択される１つまたは２つの基で置換されたフェニルであるが、
ただし、Ｘ１Ｒ２が水素を形成する場合、Ｒ３は、
（ａ）−Ｗ（ＣＨ２）ｊＡ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺ、−Ｗ（ＣＲ１８Ｒ１９）Ａ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺ、
−（ＣＨ２）ｊＷＡ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺ、−ＣＨ＝ＣＨＡ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺ、−Ｃ≡ＣＡ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺ、または−Ｗ（ＣＨ２）ｊＣ≡ＣＡ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺによって置換されたフェニル（該フェニル部分は、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ペルフルオロアルキル、ハロゲン、及びＣＮから独立して選択される１つまたは２つの基でさらに置換される）、ならびに
（ｂ）ピリミジン、チオフェン、及びフランから選択される複素環（これらの各々は、−Ｗ（ＣＨ２）ｊＡ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺ、−Ｗ（ＣＲ１８Ｒ１９）Ａ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺ、−（ＣＨ２）ｊＷＡ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺ、
−ＣＨ＝ＣＨＡ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺ、−Ｃ≡ＣＡ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺ、または−Ｗ（ＣＨ２）ｊＣ≡ＣＡ（ＣＨ２）ｋＤ（ＣＨ２）ｐＺのうちの１つによって置換される）から選択されることを条件とし、
各Ｒ８は独立して、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ９は独立して、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ１０は独立して、−Ｈ、−ＣＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、２−メチル−テトラヒドロ−フラン、２−メチル−テトラヒドロ−ピラン、４−メチル−ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、または任意選択で１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシ基で置換されるフェニルであり、該Ｃ１〜Ｃ７アルキルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルコキシ、及びＣＮから独立して選択される１、２または３つの基で置換され、
各Ｒ１１は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＲ２２であるか、あるいはＲ１０及びＲ１１は、同じ原子に結合している場合、該原子と一緒に、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨ及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して任意選択で選択される１〜２つの基によって置換される５〜７員の飽和環、あるいは、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨ及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜２つの基によって任意選択で置換される１個または２個のヘテロ原子を含有する５〜７員環を形成し、
各Ｒ１２は独立して、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ１３は独立して、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、−ＣＨ、−Ｆ、Ｃ７〜Ｃ１４アリールアルキルであり、該アリールアルキルは、任意選択で、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１ｔｏＣ３ペルハロアルキル、ハロゲン、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、フェニル及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜３つの基で置換されるか、あるいはＲ１２及びＲ１５は、それらが結合した原子と一緒に、３〜７員の飽和環を形成することができ、
各Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルケニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキニル、フェニル、ベンジルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、該Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、任意選択で、１つのＯＨ基で置換され、該ベンジルは、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される１〜３つの基で置換されるか、あるいはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合した原子と一緒に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、及び−ＣＯＮＨ２からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択で置換される３〜８員の複素環を形成することができ、
各Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ２０は、独立して、Ｈ、フェニル、または天然型αアミノ酸の側鎖であり、
各Ｒ２２は、独立して、ＣＨ２ＣＯＯＨで任意選択で置換されるアリールアルキルであり、
各Ｒ２３は、フェニルである、
構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０３３８】
式ＩＩの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，５７６，２１５号に記載されるように合成することができる。式ＩＩの化合物は、化合物２６〜３２のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩であり得る。
【０３３９】
【化４０】
2019507115.tif 000084
【０３４０】
いくつかの実施形態において、ＬＸＲβアゴニストは、式ＩＶの構造であって、
【０３４１】
【化４１】
2019507115.tif 000085
【０３４２】
式中、
Ｘは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、または−ＣＯＲ１０から選択される。
【０３４３】
Ｚは、ＣＨ、ＣＲ３またはＮであり、ＺがＣＨまたはＣＲ３であるとき、ｋは０〜４であり、かつｔは０または１であり、またＺがＮであるとき、ｋは０〜３であり、かつｔは０であり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、及び−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され、
Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール及びＨｅｔであり、該Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは、任意選択で、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択される１つ以上の基で置換され、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または１つ以上のハロ置換基によって置換され、
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または１つ以上のハロ置換基によって置換され、該−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔ  部分は、任意選択で、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択される１つ以上の基で置換され、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または１つ以上のハロ置換基によって置換され、
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または１つ以上のハロ置換基によって置換され、
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔから選択され、該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔは、任意選択で、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択される１つ以上の基で置換され、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または１つ以上のハロ置換基によって置換され、
ｐは０〜８であり、
ｎは２〜８であり、
ｍは０または１であり、
ｑは０または１であり、
ｔは０または１であり、
各Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ１及びＲ２は、それらが結合した炭素と一緒に、３〜５員の炭素環または複素環式環を形成し、該複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、該Ｃ１−Ｃ６アルキルのうちのいずれかは、任意選択で、非置換であるか、または１つ以上のハロ置換基によって置換され、
各Ｒ３は、同じであるかまたは異なり、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３ＣＯＲ１５から独立して選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または１つ以上のハロ置換基によって置換され、
各Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、
Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニル、
−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、
−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、式中、ｘは、０、１、または２であるか、あるいはＲ１０及びＲ１１は、それらが結合した窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択で含有する４〜７員の複素環式環を形成し、該Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル、またはＣ３−Ｃ１２アルキニルは、任意選択で、ハロ、−−−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、非置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＯ２（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び
−ＳＯ２Ｎ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から独立して選択される置換基のうちの１つ以上によって置換され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ１３及びＲ１４は、それらが結合した窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を任意選択で含有する４〜７員の複素環式環を形成し、
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、及び−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される、
構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、Ｘは水素であり、ｐは０であり、ｔは０であり、ＺはＣＨであり、Ｙは−Ｏ−である。
【０３４５】
さらなる実施形態において、Ｘは水素であり、ｐは０であり、ｔは０であり、ＺはＣＨであり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｗ１及びＷ２はフェニルであり、Ｗ３は水素であり、ｑは１であり、Ｒ８及びＲ９は水素である。
【０３４６】
他の実施形態において、Ｘは水素であり、ｐは０であり、ｔは０であり、ＺはＣＨであり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｗ１及びＷ２はフェニルであり、Ｗ３は水素であり、ｑは１であり、Ｒ８及びＲ９は水素であり、ＱはＡｒである。
【０３４７】
したがって、式ＩＶの化合物には、下記ＧＷ３９６５  ６８２及びＳＢ７４２８８１  ７０５に示される構造を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０３４８】
【化４２】
2019507115.tif 000086
【０３４９】
式ＩＶの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，３６５，０８５号及び７，５６０，５８６号に記載されるように合成することができる。
【０３５０】
上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＬＸＲβアゴニストは、式Ｖの構造、
【０３５１】
【化４３】
2019507115.tif 000087
【０３５２】
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｊ１１は、−Ｎ＝及びＪ２１は、−ＣＲ３００−、またはＪ１１は、−ＣＲ２００−及びＪ２１は、＝Ｎ−であり、
Ｒ００は、Ｇｌ、Ｇ２１、またはＲＮであり、
Ｒ２００は、Ｇ１、Ｇ２１、またはＲＣであり、
Ｒ３００及びＲ４００は、独立して、ＲＣまたはＱであるが、ただし、Ｒ３００、Ｒ４００、及びＲ５００のうちの１つかつ１つのみが、
Ｑであることを条件とし、
Ｑは、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、各々が任意選択で、１〜４つのＲＱで置換されているか、あるいはＱは、
−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、式中、各ＲＱは、独立して、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシアルキル、アリールＣ０−Ｃ６アルキルカルボキシ、Ｃ（Ｒ１１０）＝Ｃ（Ｒ１１０）−ＣＯＯＨ、オキソ、＝Ｓ、−Ｚ、−Ｙ’−Ｚ、または−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、各ＲＱは、任意選択で、１〜４つのＲ８０で置換され、
Ｒ５００は、Ｇ１Ｇ２１、Ｑ、またはＲＣであるが、ただし、Ｒ００、Ｒ２００、及びＲ５００のうちの１つのみがＧｌであり、かつＲ００、Ｎ＝、及びＲ５００のうちの１つのみがＧ２１であることを条件とし、
Ｇ２１は、−Ｊ０−Ｋ０であり、式中、Ｊ０及びＫ０は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、各々が任意選択で、１〜４つのＲＫ基で置換され、各ＲＫは、独立して、水素、ハロゲン、ＣＲ１１０＝ＣＲ１１０ＣＯＯＲ１１０、ニトロ、−Ｚ、−Ｙ−Ｚ、または−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、
Ｇｌは、−Ｌ１０−Ｒであり、式中、Ｌ１０は、結合、Ｌ５０、Ｌ６０、−Ｌ５０−Ｌ６０−Ｌ５０−、または−Ｌ６０−Ｌ５０−Ｌ５０−であり、式中、
各Ｌ５０は、独立して、−［Ｃ（Ｒ１５０）２］ｍ−であり、
各Ｌ６０は、独立して、−ＣＳ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｒ１１０）−、−ＣＯＮＲ１１０Ｎ（Ｒｌｌ０）−、−Ｃ（＝ＮＲｌｌ０）−、−Ｃ（ＮＯＲｌｌ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１１０）２）−、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−、または−ヘテロシクリル−であり、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、任意選択で、１〜４つのＲ１４０基で置換されるか、あるいは
あるいは各Ｌ６０は、独立して、Ｃ２−Ｃ６アリジルであり、該アリジル鎖は、任意選択で、
−Ｃ（Ｒ１００）２−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｃ（Ｒ１１０）ｚ−、−Ｃ（Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１１０）−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１１０）ｚＮＲ１１０−、−Ｃ  Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＯ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ２−、−ＣＯＮ（Ｒ１１０）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１００）ＳＯ２−、または
−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１００）が介在し、
Ｒは、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒは、任意選択で、１〜４つのＲＡで置換され、式中、各ＲＡは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１Ｃ６アルケニル−、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールＣｌ−６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ１１０、ＯＲ１１０、ＳＲ１１０、Ｎ３、ＳＯＲ１１０、ＣＯＲ１１０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１０）２、ＳＯ２ＮＲ１１０ＣＯＲ１１０、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１０、ＣＯＮ（Ｒ１１０）２、−ＣＯＮ（Ｒ１１０）ＯＲ１１０、ＯＣＯＮ（Ｒ１１０）２、−ＮＲ１１０ＣＯＲ１１０、ＮＲ１１０ＣＯＮ（Ｒ１１０）２、ＮＲ１１０ＣＯＯＲ１１０、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１０）２、
−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ１１０、−Ｎ（Ｒ１１０）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）Ｎ（Ｒ１１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１０、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲ１１０、またはＮ（Ｒ１１）２であり、各ＲＡは、任意選択で、独立して−ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールオキシ、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ１１０、Ｃ０−６アルキルＣＯＯＲ１１０、Ｃ１−６アルコキシアリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、
−ＳＯ２Ｒ１１０、−ＯＲ１１０、−ＳＲ１１０、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ１１０、−ＣＯＲ１１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１０）２、−ＳＯ２ＮＲ１１０ＣＯＲ１１０、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１０、
−ＣＯＮ（Ｒ１１０）２、−ＣＯＮ（Ｒ１１０）ＯＲ１１０、−ＯＣＯＮ（Ｒ１１０）２，−ＮＲ１１０ＣＯＲ１１０、−ＮＲ１１０ＣＯＮ（Ｒ１１０）２、−ＮＲ１１０ＣＯＯＲ１１０、または−Ｎ（Ｒ１１０）２である１〜４つの基で置換され、
ＲＮは、−Ｌ３１−Ｒ６０であり、式中、Ｌ３１は、結合、−Ｘ３（ＣＨｚ）ｎ−Ｘ３−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ３−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）１＋ｗ、−Ｙ３−（ＣＨ２）ｗ−であり、式中、各ｗは、独立して、０〜５であり、各Ｘ３は、独立して、結合、−Ｃ（Ｒ１１０）２−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｃ（Ｒ１１０）２−、−Ｃ（Ｒ１１０）＝Ｃ（Ｒ１１０）−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ１００−、−Ｃ（＝Ｎ）（Ｒ１００）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１１０）−、−Ｃ［＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１１０）２］、−ＣＯ２−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１０）−であり、
Ｙ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７０−、−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１１０）ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−、
−ＮＲ１００ＣＯＮＲ１００−、−Ｎ（Ｒ１１０）ＳＯ２−、または−ＮＲ１００ＣＳＮＲ１００−であるか、
あるいはＬ３１は、Ｃ２−６アリジル鎖であり、該アリジル鎖は、任意選択で、−Ｃ（Ｒ１１０）２−、
−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｃ（Ｒ１１０）２−、−Ｃ（Ｒ１１０）＝Ｃ（Ｒ１１０）−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１１０）２ＮＲ１１０−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ−、
−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ２−、−ＣＯＮ（Ｒ１００）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１００）ＳＯ２−、または
−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１００）が介在し、
Ｒ６０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＮ、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）２、−Ｎ（Ｒ１１０）２、−ＳＯ２Ｒ１１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１０）２、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）Ｎ（Ｒ１１０）２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（ＯＲ１１０）であり、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、任意選択で、１〜４つのＲ６０ａで置換され、式中、
各Ｒ６０ａは、独立して、−Ｚ、−Ｙ’−Ｚ、または−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、
各ＲＣは、独立して、−Ｌ３０−Ｒ７０であり、式中、
各Ｌ３０は、独立して、結合または−（ＣＨ２）ｍ−Ｖ１０−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中、
Ｖ１０は、−Ｃ（Ｒ１１０）２−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｃ（Ｒ１１０）２、−Ｃ（Ｒ１１０）＝Ｃ（Ｒ１１０）−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１１０）２ＮＲ１１０−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、
−Ｓ−、−ＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ１００−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１１０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１１０）−、
−Ｃ［＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１１０）２］、−ＣＯ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−、ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１００）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１００）−、
−ＮＲ１００ＣＯＮＲ１００−、−ＮＲ１００ＣＳＮＲ１００−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロハロアルキルであるか、あるいは各Ｌ３０は、独立して、Ｃ２−Ｃ６アリジルであり、該アリジル鎖は、任意選択で、−Ｃ（Ｒ１１０）２−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｃ（Ｒ１１０）２−、−Ｃ（Ｒ１１０）Ｃ（Ｒ１１０）−、−Ｃ（Ｒ１１０）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１１０）２ＮＲ１１０−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ−、
−Ｎ（Ｒ１００）ＣＯ２−、−ＮＲ１１０−、−ＣＯＮ（Ｒ１００）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１００）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１００）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１００）−が介在し、
各Ｒ７０は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｚ、−Ｙ−Ｚ、または−Ｘ−ＹＺであり、
該アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは各々、任意選択で、１〜４つのＲ７０ａで置換され、式中、各Ｒ７０ａは、独立して、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシアルキル、アリールＣ０−Ｃ６アルキルカルボキシ、Ｃ（Ｒ１１０）＝Ｃ（Ｒ１１０）ＣＯＯＨ、オキソ、−Ｚ、−Ｙ’−Ｚ、または−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、各Ｒ７０ａは、任意選択で、１〜４つのＲ８０で置換され、式中、各Ｒ８０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル（ＯＲ１１０）、Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＲ１１０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮ（Ｒ１１０）２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＲ１１０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＯＲ１１０、またはＣ０−Ｃ６アルキルＳＯ２Ｒ１１０であり、
各Ｒ１００は、独立して、−Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１０、−ＣＯ２Ｒ１１０、または−ＳＯ２Ｒ１１０であり、
各Ｒ１１０は、独立して、−水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｌ−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または−Ｎ（Ｒ１２）２であり、Ｒ１１０のうちのいずれかは、任意選択で、Ｒ１２０の１〜４つのラジカルで置換され、
各Ｒ１２０は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−Ｂ（ＯＲ１３０）、Ｃ０−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ１３）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ＝Ｏ（ＯＲ１３０）、Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＲ１３０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＲ１３０、
Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２Ｒ１３０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮ（Ｒ１３）２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１３０ＯＲ１３０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＯ２Ｎ（Ｒ１３０）２、Ｃ０−Ｃ６アルキルＳＲ１３０、Ｃ０−Ｃ６ハロアルキルＯＲ１３０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＮ、−Ｃ０−Ｃ６アルキＮ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３Ｓ０２Ｒ１３、または−ＯＣＯ−６アルキルＣＯＯＲ１３０であり、
各Ｒ１３０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
各Ｒ１４０は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮ（Ｒ１１０）０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１１０Ｒ１０、Ｃ０−Ｃ６アルキルＯＲ１１０、またはＣ０−Ｃ６アルキルＣＯＯＲ１１０であり、
各Ｒ１５０は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１３０、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり、式中、
各アルキルは、任意選択で、各々が独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、ＯＲ１３０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３０）２、Ｎ（Ｒ１３０）２、Ｎ（Ｒ１３０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３０、Ｎ（Ｒ１３０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３０、
−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３０）２、Ｎ（Ｒ１３０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３０、Ｎ（Ｒ１３０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３０）、ＳＲ１３０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３０）２である、少なくとも１つの基で置換されているか、あるいは２つのＲ１５０（同じまたは異なる原子に結合した）は一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成することができ、
各Ｘは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１００）−であり、
各Ｙは、独立して、−［Ｃ（Ｒ１５０）２］ｐ−、または−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、式中、ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｙ’は、独立して、−［Ｃ（Ｒ１５０）２］ｐ−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、任意選択で、１〜３つのＺ基で置換され、
各Ｚは、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１１０、−ＳＲ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）２、
−Ｎ（Ｒ１００）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１１０）２、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ１１０、
−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１０）２、−ＮＲ１１０ＣＯＲ１１０、−Ｎ（Ｒ１１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）２、−Ｎ（Ｒ１１０）ＣＯＯＲ１１０、
−Ｎ（Ｒ１１０）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）Ｎ（Ｒ１１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１０）（ＯＲ１１０）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１０、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲ１１０、または
−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１０）２であり、
各ｍ及びｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０３５３】
いくつかの実施形態の化合物式Ｖは、式ＶＩまたはＶＩＩの構造を有する。
【０３５４】
【化４４】
2019507115.tif 000088
【０３５５】
他の実施形態の化合物式ＶＩＩは、式ＶＩＩＩの構造を有する。
【０３５６】
【化４５】
2019507115.tif 000089
【０３５７】
なおも他の実施形態の化合物式ＶＩは、式ＩＸの構造を有する。
【０３５８】
【化４６】
2019507115.tif 000090
【０３５９】
依然としてさらなる実施形態の化合物式ＶＩは、式Ｘの構造を有する。
【０３６０】
【化４７】
2019507115.tif 000091
【０３６１】
したがって、本発明の方法において有用であり得る式Ｖの化合物には、下記に示される構造を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩が含まれるか、
【０３６２】
【化４８】
2019507115.tif 000092
【０３６３】
【化４９】
2019507115.tif 000093
【０３６４】
【化５０】
2019507115.tif 000094
【０３６５】
または下記を含む一覧から選択される。
【０３６６】
７１３  ２−（１−（３クロロ−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−２−（２−（２，６ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−オール、７１４  ２−（２−（２（２−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−１−（３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−オール、７１５  ２−（２−（２（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−１−（３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−オール、７１６  ２−（２−（２（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−１−（３，３’−ジフルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−オール、及び７１７  ２−（２−［１（２，６−ジクロロフェニル）エチル］−１−［３，３’−ジフルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−オール。化合物６９２はまた、ＷＯ２０１０／０１３８５９８実施例９のようにも知られている。化合物７１８はまた、ＷＯ２００７／００２５６３実施例１９でも知られている。化合物７１９はまた、ＷＯ２０１２／０１３５０８２のようにも知られている。
【０３６７】
式Ｖの化合物は、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開第ＵＳ２０１０／００６９３６７及びＷＯ２０１０／１３８５９８号に記載されるように合成することができる。
【０３６８】
転移の治療及び／または予防に使用され得るＬＸＲアゴニストは、化合物７０４、またはその薬学的に許容される塩であり得る。
【０３６９】
【化５１】
2019507115.tif 000095
【０３７０】
さらなる実施形態において、転移の治療及び／または予防に使用され得る化合物は、下記からなる一覧におけるＰＣＴ刊行物に見出され得る。
ＷＯ２００６／０９４０３４、ＷＯ２００８／０４９０４７、ＷＯ２００９／０２０６８３、ＷＯ２００９／０８６１３８、ＷＯ２００９／０８６１２３、ＷＯ２００９／０８６１３０、ＷＯ２００９／０８６１２９、ＷＯ２００７／００２５５９、ＷＯ２００７／００２５６３、ＷＯ２００７／０８１３３５、ＷＯ２００６／０１７０５５、ＷＯ２００６／１０２０６７、ＷＯ２００９／０２４５５０、ＵＳ２００６／００７４１１５、ＵＳ２００６／０１３５６０１、ＷＯ２００９／０２１８６８、ＷＯ２００９／０４０２８９、ＷＯ２００７／０４７９９１、ＷＯ２００７／０５０４２５、ＷＯ２００６／０７３３６３、ＷＯ２００６／０７３３６４、ＷＯ２００６／０７３３６５、ＷＯ２００６／０７３３６６、ＷＯ２００６／０７３３６７、ＵＳ２００９／００３００８２、ＷＯ２００８／０６５７５４、ＪＰ２００８／１７９５６２、ＷＯ２００７／０９２０６５、ＵＳ２０１０／００６９３６７、ＵＳ７９９８９９５、ＵＳ７２４７７４８、ＷＯ２０１０／１３８５９８、ＵＳ７３６５０８５、ＵＳ７５７７６２１５、ＵＳ６３１３６５０３、ＵＳ２００４／００７２８６８、ＵＳ２００５／０１０７４４４、ＵＳ２００５／０１１３５８０、ＵＳ２００５／０１３１０１４、ＵＳ２００５／０２８２９０８、ＵＳ２００９／０２８６７８０（参照により本明細書に組み込まれる）。
【０３７１】
上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、式ＸＩの化合物、
【０３７２】
【化５２】
2019507115.tif 000096
【０３７３】
またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲｃであり、
Ｒ１は、アルキルまたは−ＮＲａＲｂｂであり
Ｒ２は、Ｈ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；アルキル、−ＣＮ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意選択で置換される単環式ヘテロ芳香族；アルキル、ハロゲン、−ＣＮ及び＝Ｏから選択される１つ以上の基で任意選択で置換される単環式非芳香族複素環；またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、チオール、アルキルチオール、ニトロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲから選択される１つ以上の基で任意選択で置換される単環式非芳香族複素環アルキルであり、
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、単環式非芳香族複素環、単環式ヘテロ芳香族またはフェニルであり、Ｒ３によって表されるフェニル、単環式非芳香族複素環及び単環式ヘテロ芳香族基は、任意選択で、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及び−ＣＮから選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ，−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ，−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル、単環式非芳香族複素環、単環式ヘテロ芳香族またはアルキルであり、Ｒ４によって表される単環式非芳香族複素環、単環式ヘテロ芳香族及びアルキル基は、任意選択で、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ，−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ，−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２及び−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｒは、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、アルキルであるか、あるいはＲａ及びＲｂは、それらが結合した窒素と一緒になって、単環式非芳香族複素環を形成することができ、
Ｒｃは、Ｈ、アルキル、またはハロゲンである。
【０３７４】
いくつかの実施形態において、式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩ〜ＸＶＩのうちのいずれか１つの構造を有する。
【０３７５】
【化５３】
2019507115.tif 000097
【０３７６】
式ＸＩ〜ＸＶＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり、Ｒ３によって表されるフェニルは、任意選択で、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及び−ＣＮから選択される１つ以上の基で置換され、Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ，ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル、またはアルキルであり、Ｒ４によって表されるアルキル基は、任意選択で、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、及び−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ以上の基で置換される。
【０３７７】
式ＸＩ〜ＸＶＩの化合物の他の実施形態において、Ｒ１は、メチルまたは−ＮＨ２であり、Ｒ２は、Ｈまたはメチル、Ｒ２によって表されるメチル基は、任意選択で、ハロゲンヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、チオール、アルキルチオール、ニトロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、及び−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ以上の基で置換され、好ましくは、Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−ＣＨ（ＣＨＦ２）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、またはフェニルであり、Ｒ３によって表されるフェニル基は、任意選択で、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、及び−ＣＮから選択される１つ以上の基で置換され、Ｒｃは、存在する場合、Ｈである。
【０３７８】
式ＸＩ〜ＸＶＩの化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３は、イソプロピルである。
【０３７９】
式ＸＩ〜ＸＶＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、またはジヒドロキシアルキルである。
【０３８０】
式Ｉ〜ＶＩの化合物の他の実施形態において、Ｒ４は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである。
【０３８１】
式ＸＩ〜ＸＶＩの化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４は、メチル、エチル、ヒドロキシ、−ＣＦ３、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）（ＯＨ）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）（ＣＨ３）、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）２（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔｅｒｔ−ブチル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ）（ＣＨ３）２（ＣＦ３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＯＣＨ３であり、好ましくは、Ｒ５は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【０３８２】
式ＸＩ〜ＸＶＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、メチル、ハロゲン化メチル、シクロプロピル、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＨ３であり、好ましくは、Ｒ４は、ＣＦ３である。
【０３８３】
上述の方法のうちのいずれかの他の実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、化合物７２０〜７２６のうちのいずれか１つである。
【０３８４】
【化５４】
2019507115.tif 000098
【０３８５】
式ＸＩ〜ＸＶＩの化合物は、当該技術分野で既知の方法、例えば、国際特許公開第ＷＯ２０１３／１３８５６５号に記載される方法によって、合成され得る。いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、米国特許出願公開第２０１５／０２４６９２４号、米国特許出願公開第２０１５／００５１２１４号、米国特許出願公開第２０１５／００６５５１５号、米国特許出願公開第２０１５／００８０４０６号、または米国特許出願公開第２０１５／０３３６９３号に開示される化合物であり、これらの化合物は参照により本明細書に組み込まれる。
【０３８６】
上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、式ＸＶＩＩの化合物、
【０３８７】
【化５５】
2019507115.tif 000099
【０３８８】
またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲｃであり、
Ｒ１は、アルキルまたは−ＮＲａＲｂであり
Ｒ２は、Ｈ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；アルキル、−ＣＮ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、及びハロゲンから選択される１つ以上の基で任意選択で置換される単環式ヘテロ芳香族；アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基で任意選択で置換される単環式非芳香族複素環；またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、チオール、アルキルチオール、ニトロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１つ以上の基で任意選択で置換される単環式非芳香族複素環アルキルであり、
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、単環式非芳香族複素環、単環式ヘテロ芳香族、またはフェニルであり、Ｒ３によって表されるフェニル、単環式非芳香族複素環及び単環式ヘテロ芳香族基は、任意選択で、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、及び−ＣＮから選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル、単環式非芳香族複素環、単環式ヘテロ芳香族、またはアルキルであり、Ｒ４またはＲ５によって表されるアルキル、単環式非芳香族複素環、及び単環式ヘテロ芳香族基は、任意選択で、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、及び−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル、またはアルキルであり、Ｒ６によって表されるアルキル基は、任意選択で、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、及び−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ以上の基で置換されるか、あるいはＲ５及びＲ６は、それらが結合した炭素と一緒になって、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基で任意選択で（ｏｐｏｔｉｏｎａｌｌｙ）置換される単環式（ｍｏｎｃｙｃｌｉｃ）非芳香族複素環を形成し、
各Ｒは、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、アルキルであるか、あるいはＲａ及びＲｂは、それらが結合した窒素と一緒になって、単環式非芳香族複素環を形成することができ、
Ｒｃは、Ｈ、アルキル、またはハロゲンである。
【０３８９】
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩ〜ＸＸＩＩＩの構造を有する。
【０３９０】
【化５６】
2019507115.tif 000100
【０３９１】
式ＸＶＩＩ〜ＸＸＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ３によって表されるフェニル基は、任意選択で、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、及び−ＣＮから選択される１つ以上の基で置換され、Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル、またはアルキルであり、Ｒ４またはＲ５によって表されるアルキルは、任意選択で、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、及び−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ以上の基で置換され、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル、またはアルキルであり、Ｒ６によって表されるアルキル基は、任意選択で、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、及び−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ以上の基で置換される。
【０３９２】
式ＸＶＩＩ〜ＸＸＩＩＩの化合物の他の実施形態において、Ｒ１は、メチルまたは−ＮＨ２；Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ２によって表されるメチル基は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、チオール、アルキルチオール、ニトロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、及び−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ以上の基で置換され、好ましくは、Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−ＣＨ（ＣＨＦ２）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、またはフェニルであり、Ｒ３によって表されるフェニル基は、任意選択で、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、及び−ＣＮから選択される１つ以上の基で置換され、Ｒｃは、存在する場合、Ｈである。
【０３９３】
式ＸＶＩＩ〜ＸＸＩＩＩの化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３は、イソプロピルである。
【０３９４】
式ＸＶＩＩ〜ＸＸＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、またはジヒドロキシアルキルである。
【０３９５】
式ＸＶＩＩ〜ＸＸＩＩＩの化合物の他の実施形態において、Ｒ４は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである。
【０３９６】
式ＸＶＩＩ〜ＸＸＩＩＩの化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は独立して、メチル、エチル、ヒドロキシ、−ＣＦ３、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）（ＯＨ）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）（ＣＨ３）、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）２（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔｅｒｔ−ブチル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ）（ＣＨ３）２（ＣＦ３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＯＣＨ３であり、好ましくは、Ｒ４は、今しがた記載した通りであり、Ｒ５は、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２である。
【０３９７】
式ＸＶＩＩ〜ＸＸＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、メチル、ハロゲン化メチル、シクロプロピル、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＨ３であり、好ましくは、Ｒ４は、ＣＦ３である。
【０３９８】
上述の方法のうちのいずれかの他の実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、化合物７２７〜７７３のうちのいずれか１つである。
【０３９９】
【化５７】
2019507115.tif 000101
【０４００】
【化５８】
2019507115.tif 000102
【０４０１】
【化５９】
2019507115.tif 000103
【０４０２】
【化６０】
2019507115.tif 000104
【０４０３】
式ＶＩＩの化合物は、当該技術分野で既知の方法、例えば、国際特許公開第ＷＯ２０１３／１３８５６８号に記載される方法によって、合成され得る。
【０４０４】
上述の方法のうちのいずれかのある特定の実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、式ＸＸＩＶの化合物、
【０４０５】
【化６１】
2019507115.tif 000105
【０４０６】
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ａ及びＢは各々、窒素であり、Ａ及びＢは一緒に結合して、５員の
ヘテロアリール環を形成し、
Ｌ１及びＬ２は、各々独立して、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり、
Ｒ２は、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換され、
各Ｒ８、各Ｒ９、及び各Ｒ１０は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールである。
【０４０７】
上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、式ＸＸＶの化合物、
【０４０８】
【化６２】
2019507115.tif 000106
【０４０９】
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ａ及びＢは各々、窒素であり、Ａ及びＢは一緒に結合して、５員の
ヘテロアリール環を形成し、
Ｌ１及びＬ２は、各々独立して、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり、
Ｒ２は、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃｊ−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換され、
各Ｒ８、各Ｒ９、及び各Ｒ１０は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールである。
【０４１０】
上述の方法のうちのいずれかの他の実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、式ＸＸＶＩの化合物、
【０４１１】
【化６３】
2019507115.tif 000107
【０４１２】
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ａ及びＢは各々、窒素であり、Ａ及びＢは一緒に結合して、５員の
ヘテロアリール環を形成し、
Ｌ１及びＬ２は、各々独立して、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり、
Ｒ２は、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換され、
各Ｒ８、各Ｒ９、及び各Ｒ１０は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールである。
【０４１３】
上述の方法のうちのいずれかのある特定の実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、式ＸＸＶＩＩの化合物、
【０４１４】
【化６４】
2019507115.tif 000108
【０４１５】
またはその（ｔｈｅｒｏｆ）薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｘは、−Ｎ（Ｒ１２）−、または−Ｏ−であり、
Ａ及びＢは各々、窒素であり、Ａ及びＢは一緒に結合して、５員のヘテロアリール環を形成し、
Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換され、
各Ｒ８、各Ｒ９、及び各Ｒ１０は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ｂアルキル−アリール、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０４１６】
上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、式ＸＸＶＩＩＩの化合物、
【０４１７】
【化６５】
2019507115.tif 000109
【０４１８】
またはその（ｔｈｅｒｏｆ）薬学的に許容される塩であり、
式中、Ａ及びＢは各々、窒素であり、Ａ及びＢは一緒に結合して、５員の
ヘテロアリール環を形成し、
Ｌ１及びＬ２は、各々独立して、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり、
Ｒ２は、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃｊ−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されるヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換され、
各Ｒ８、各Ｒ９、及び各Ｒ１０は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールである。
【０４１９】
上述の方法のうちのいずれかの他の実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、式ＸＸＶＩＩの化合物、
【０４２０】
【化６６】
2019507115.tif 000110
【０４２１】
またはその（ｔｈｅｒｏｆ）薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｘは、−Ｓ−であり、
Ａ及びＢは各々、窒素であり、Ａ及びＢは一緒に結合して、５員のヘテロアリール環を形成し、
Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、またはＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり、
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＲ１５であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換され、
各Ｒ８、各Ｒ９、及び各Ｒ１０は各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意選択で置換されるＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、任意選択で置換されるＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換される−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０４２２】
上述の方法のうちのいずれかのある特定の実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、化合物７７４〜７８０のうちのいずれか１つである。
【０４２３】
【化６７】
2019507115.tif 000111
【０４２４】
式ＸＸＶＩＩの化合物は、当該技術分野で既知の方法、例えば、国際特許公開第ＷＯ２０１３／１３０８９２号に記載される方法によって、合成され得る。
【０４２５】
いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、米国特許出願公開第２０１５／０１５２０９４号または米国特許出願公開第２０１５／００４５３９９号に開示される化合物であり、これらの化合物は参照により本明細書に組み込まれる。
【０４２６】
上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、式ＸＸＶＩＩＩの化合物、
【０４２７】
【化６８】
2019507115.tif 000112
【０４２８】
またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｌは、結合、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｍ−、−シクロプロピル−、または−ＣＯ−であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、またはハロから選択され、
Ａは、フェニル、シクロヘキシル、５員もしくは６員のヘテロシクリル、または５員もしくは６員のヘテロアリールであり、該フェニルは、任意選択で、５員もしくは６員のヘテロシクリルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールに縮合され、Ａは、任意選択で、１、２、または３つのＲＡ基で置換され、式中、各ＲＡは、独立して、ＲＡ１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＡ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々、任意選択で、独立してＲＡ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＡ１である１、２、３、または４つの基で置換され、式中、各ＲＡ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲであるか、代替的に、隣接する炭素上の２つのＲＡが連結して、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される５員の複素環式環であり、環Ｃがピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルであるとき、環Ｃは、任意選択で、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＲ２；Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ピロリジニルで置換され、
ＲＢ１は、水素、ＣＩ−Ｃ３アルキル、ハロ、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり、
ＲＢ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、またはＣＩ−Ｃ３ハロアルキルであり、
ＲＢ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＲ２、または−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＨであり、
各ＲＤ１及びＲＤ２は、独立して、ＲＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＤ３、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは各々、任意選択で、独立してＲＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＤ３である１、２、３、または４つの基で置換され、式中、各ＲＤ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり、
ＲＣは、水素、ハロゲン、シアノ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ基は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−Ｒ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、式中、各Ｒ２は、独立して、シアノ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２であり、式中、各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０４２９】
上述の方法のうちのいずれかの他の実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、式ＸＸＩＸの化合物、
【０４３０】
【化６９】
2019507115.tif 000113
【０４３１】
またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｌは、結合、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｍ−、−シクロプロピル−、または−ＣＯ−であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＨ、またはハロから選択され、
Ａは、フェニル、シクロヘキシル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インデニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリジン−２（１  Ｈ）−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、またはピペリジニルであり、Ａは、任意選択で、１、２、または３つのＲＡ基で置換され、式中、各ＲＡは、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｒ、ＮＲ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ−Ｒ、−ＣＯ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ−ＮＲ２、ピロリジノン、またはピロリジニルであるか、代替的に、隣接する炭素上の２つのＲＡが連結して、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−を形成し得、
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される５員の複素環式環であり、環Ｃがピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルであるとき、環Ｃは、任意選択で、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＲ２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＲ、または−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ピロリジニルで置換され、
ＲＢ１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり、
ＲＢ２は、水素、メチルまたはハロであり、
ＲＢ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯＮＲ２、または−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＨであり、
ＲＣは、水素、ハロゲン、またはシアノであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ＲＤ１は、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｍｅ）２−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｍｅ）２−ＣＯＮＲ２、シクロプロピル−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−ＳＯ２−ピロリジニル、またはＣＯＮＲ２であり、
ＲＤ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
各Ｒ基は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−Ｒ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、−ＯＲ３であり、式中、各Ｒ３は、独立して、水素、及びＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０４３２】
上述の方法のうちのいずれかのある特定の実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、式ＸＸＸの化合物、
【０４３３】
【化７０】
2019507115.tif 000114
【０４３４】
またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｌは、結合、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｍ−、−シクロプロピル−、または−ＣＯ−であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＨ、及びハロから選択され、
Ａは、フェニル、シクロヘキシル、５員もしくは６員の複素環、または５員もしくは６員のヘテロアリールであり、該フェニルは、任意選択で、５員もしくは６員の複素環または５員もしくは６員のヘテロアリールに縮合され、Ａは、任意選択で、１、２、または３つのＲＡ基で置換され、式中、各ＲＡは、独立して、ＲＡ１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＡ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々、任意選択で、独立してＲＡ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＡ１である１、２、３、または４つの基で置換され、該各ＲＡ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲであるか、代替的に、隣接する炭素上の２つのＲＡが連結して、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−を形成し得、
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルから選択される５員の複素環式環であり、環Ｃがピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルであるとき、環Ｃは、任意選択で、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＲ２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＲ、または−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ピロリジニルで置換され、
ＲＢ１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり、
ＲＢ２は、水素またはハロであり、
ＲＢ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）２、または−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＨであり、
ＲＤ１及びＲＤ２は、各々独立して、ＲＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＤ３、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々、任意選択で、独立してＲＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＤ３である１、２、３、または４つの基で置換され、式中、各ＲＤ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり、
ＲＣは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、またはニトロであり、
各Ｒ基は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−Ｒ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、式中、各Ｒ２は、独立して、シアノ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２であり、式中、各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０４３５】
上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、式ＸＸＸＩの化合物、
【０４３６】
【化７１】
2019507115.tif 000115
【０４３７】
またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｌは、結合、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｍ−、−シクロプロピル−、または−ＣＯ−であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＨ、及びハロから選択され、
Ａは、フェニル、シクロヘキシル、ナフタレニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１Ｈ−インドリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、またはピペリジニルであり、Ａは、任意選択で、１、２、または３つのＲＡ基で置換され、式中、各ＲＡは、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｒ、−ＮＲ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ−Ｒ、−ＣＯ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ−ＮＲ２、ピロリジノン、またはピロリジニルであるか、代替的に、隣接する炭素上の２つのＲＡが連結して、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−を形成し得、
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルから選択される５員の複素環式環であり、環Ｃがピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルであるとき、環Ｃは、任意選択で、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＲ２；−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＲ、または−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ピロリジニルで置換され、
ＲＢ１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり、
ＲＢ２は、水素またはハロであり、
ＲＢ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯＮＲ２、または−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＨであり、
ＲＣは、水素、ハロゲン、またはシアノであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ＲＤ１は、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＨ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｍｅ）２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｍｅ）２−ＣＯＮＲ２、−シクロプロピル−ＣＯＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−ＳＯ２−ピロリジニル、または−ＣＯＮＲ２であり、
ＲＤ２は、独立して、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、各Ｒ基は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−Ｒ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、−ＯＲ３であり、式中、各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０４３８】
式ＸＸＶＩＩＩ〜ＸＸＸＩの化合物は、当該技術分野で既知の方法、例えば、国際特許公開第ＷＯ２０１４／１４４０３７号に記載される方法によって、合成され得る。
【０４３９】
上述の方法のうちのいずれかの他の実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、式ＸＸＸＩＩの化合物、
【０４４０】
【化７２】
2019507115.tif 000116
【０４４１】
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ１及びＲ１’は、独立して、−Ｈ、ＯＲ、または−ＯＲａから選択され、式中、Ｒａは、ヒドロキシル保護基またはＣＯＲｂであるか、あるいはＲ１及びＲ１’は一緒になって、ケト官能基を形成し、
Ｒ２及びＲ２’は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、もしくは置換フェニル、−ＯＨ、−ＯＲａからなる群から選択されるか、あるいはＲ２及びＲ２’一緒になって、を形成するケト官能基；
Ｒ３及びＲ３’は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、もしくは置換フェニル、−ＯＨ、−ＯＲａからなる群から選択されるか、あるいはＲ３及びＲ３’は一緒になって、ケト官能基を形成し、
Ｒｂは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、アルキルアリール、及びアルキル複素環式からなる群から選択され、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、もしくは置換フェニルからなる群から選択され、Ｒ４’は、−Ｈであり、
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、もしくは置換フェニルから選択される基であり、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、もしくは置換フェニルからなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、もしくは置換フェニル、ハロ、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、及び−ＣＯＯＲ１６から選択され、
Ｒ１０は、−Ｈ、ＯＨ、ＯＲａ、ＣＯＲａ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、もしくは置換フェニル、ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、または−ＣＯＯＲ１６であり、
Ｒ１１は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニルもしくは置換フェニル、アリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロシクルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、アルキルアリールから選択されるか、あるいはＲ１２は、Ｒ１３と一緒になって、窒素原子を含有する４、５、６、または７員の複素環式環を形成し、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、アリール、アルキルアリールから選択されるか、あるいは一緒になって、窒素原子を含有する４、５、６、または７員の複素環式環を形成し、
Ｒ１６は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、置換フェニル、またはベンジルであり、
式ＸＸＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９がピロリジンであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ１０がカルボキシエチルエステル基であり、かつＲ１がＲ５’に対してトランス関係にあるとき、Ｒ１は、−ＯＨではなく、また、Ｒ１及びＲ１’がそれぞれ−ＯＨ及びＨであるか、あるいは一緒になってケトンを形成する場合、Ｒ９は、ピロリジニルではなく、かつＲ１０は、メチルでも、ヒドロキシルメチルでもない。
【０４４２】
上述の方法のうちのいずれかのある特定の実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、
トランス−８−ヒドロキシ−９−ヒドロ−１，２−［ａ，ｂ］［（１−カルボキシエチル−２−Ｎピロリジニル）ベンゾ−４，５−イル］−シス−１０−メチルデカリン、８−ケト−１，２−［ａ，ｂ］［（１−カルボキシエチル−１−Ｎ−ピロリジニル）ベンゾ−４，５−イル］−１０−メチルデカリン、８−ヒドロキシ−１，２−［ａ，ｂ］［（１−ヒドロキシメチル−１−Ｎ−ピロリジニル）ベンゾ−４，５−イル］−１０−メチルデカリン、または８−ヒドロキシ−１，２−［ａ，ｂ］［（１−メチル−１−Ｎ−ピロリジニル）ベンゾ−４，５−イル］−１０−メチルデカリンである。
【０４４３】
式ＸＸＸＩＩの化合物は、当該技術分野で既知の方法、例えば、国際特許公開第ＷＯ０３／０３１４０８号に記載される方法によって、合成され得る。
【０４４４】
上述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、式ＸＸＸＩＩＩの化合物であって、
【０４４５】
【化７３】
2019507115.tif 000117
【０４４６】
式中、Ｒ３は、水素、アミノ、カルボキシル、オキソ、ハロ、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸であるか、または、
任意選択で−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ３−、−ＳＯ３−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯＮ（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−、もしくは−Ｎ（アルキル）−ＣＯ−が挿入され、かつ任意選択でヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシル、スルホン酸、もしくは−Ｏ−スルホン酸でさらに置換される、アルキルである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７’の各々は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、オキソ、ハロ、スルホン酸、−Ｏ−スルホン酸であるか、または、任意選択で−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ３−、−ＳＯ３−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−ＣＯ−、もしくは−Ｎ（アルキル）−ＣＯ−が挿入され、かつ任意選択でヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシル、スルホン酸、もしくは−Ｏ−スルホン酸でさらに置換される、アルキルである。Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、及びＲ１４の各々は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、またはアミノである。Ｒ１７は、−Ｘ−Ｙ−Ｚである。Ｘは、結合であるか、または、任意選択で−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−、もしくは−Ｓ−が挿入され、かつさらに任意選択で、Ｒ１６ならびにＲ