(57)【要約】  マイクロフローリアクタ内での（アルク）アクリル酸エステルの製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（アルク）アクリル酸エステルの製造方法であって、
アルコールと、
前記アルコールを少なくとも部分的に脱プロトン化するのに十分な１又は複数の塩基と、
極性溶媒と、
（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドと、
前記（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドを溶解するのに十分な量の極性溶媒不混和性の有機溶媒と、
をマイクロフローリアクタの混合チャンバに添加することであって、
前記アルコールと前記１又は複数の塩基の全合計とのモル流量比が１対少なくとも１．１である、添加することと、
１又は複数の（アルク）アクリル酸エステル、及び１又は複数の塩基の１又は複数の塩を含む生成物流を生成することと、を含み、
前記混合チャンバに添加される前記極性溶媒が、１又は複数の塩の実質的に全部を溶解するのに十分であり、
前記生成物流は、有機部分と極性部分とを有し、前記有機部分は、（アルク）アクリル酸エステルを、前記生成物流の前記有機部分中の溶質の総重量に基づいて少なくとも８０重量％の量で含む、製造方法。
【請求項２】
前記極性溶媒が、水を含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記マイクロフローリアクタの前記混合チャンバが、出口ポートを有し、前記添加する工程と同時に、前記出口ポートから前記（アルク）アクリル酸エステルを除去する工程、を更に含む、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記１又は複数の塩基が、前記極性溶媒、前記アルコール、又はその両方に可溶であり、アミン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記１又は複数の塩基が、トリエチルアミンを含む、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記マイクロフローリアクタの前記混合チャンバが、第１の添加ポートと第２の添加ポートとを含み、
前記添加する工程が、前記アルコールと前記１又は複数の塩基との混合物を、前記第１の添加ポートを通して添加すること、及び
前記（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドを、前記第２の添加ポートを通して添加すること、を含む、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
前記アルコールと前記塩基との前記混合物を、前記第１の添加ポートを通して添加することが、前記アルコール、前記塩基、及び前記極性溶媒を前記第１の添加ポートを通して添加すること、を含み、
前記（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドを、前記第２の添加ポートを通して添加することが、前記有機溶媒と前記（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとの混合物を、前記第２の添加ポートを通して添加すること、を含む、
請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記マイクロフローリアクタの前記混合チャンバが、第１の添加ポートと、第２の添加ポートと、第３の添加ポートと、第４の添加ポートとを含み、前記添加する工程が、
前記アルコールと塩基との混合物を、前記第１の添加ポートを通して添加することと、
前記（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドを、前記第２の添加ポートを通して添加することと、
前記極性溶媒を、前記第３の添加ポートを通して添加することと、
前記有機溶媒を、前記第４の添加ポートを通して添加することと、
を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
前記アルコールと前記（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとのモル流量比が、１対少なくとも１．１である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドが、３−クロロプロピオニルクロライドである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドが、（アルク）アクリリルハライドである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドが、アクリロイルクロライド又はメタクリロイルクロライドである、請求項１〜９又は１１のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記有機溶媒が、ジクロロメタン、エチルアセテート、ブチルアセテート、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンから選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記マイクロフローリアクタを、前記方法の際に温度制御しない、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記マイクロフローリアクタの前記混合チャンバの内部容積が、１ｍＬ以下である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（アルク）アクリル酸エステルには、様々なポリマーを製造するためのモノマー又はコモノマー等の様々な用途がある。（アルク）アクリル酸エステルは、蒸留によって反応中に反応混合物から水を除去する共沸条件下で、アルコールを（アルク）アクリル酸でエステル化すること等によって、工業的に製造することができる。本方法は、全ての（アルク）アクリル酸エステルの製造、特に高温で不安定な（アルク）アクリル酸エステルの製造に有用とは限らない。
【０００２】
（アルク）アクリル酸エステルは、（アルク）アクリロイルクロライドにアルコールを添加することによっても製造できる。この反応は、収率良く進行するためには、反応から水を厳密に排除する必要があることから、工業的規模で実施することが困難となり得る。また、この反応は高発熱性であるので、（アルク）アクリロイルクロライドにアルコールを非常にゆっくりと添加することと、効果的な冷却との両方が必要である。この反応は、工業的規模で実施された場合、冷却しても火災又は爆発の危険性をもたらし得る。
【発明の概要】
【０００３】
（アルク）アクリル酸エステルの製造方法は、マイクロフローリアクタの混合チャンバに、（ｉ）アルコールと、（ｉｉ）アルコールを少なくとも部分的に脱プロトン化するのに十分な１又は複数の塩基と、（ｉｉｉ）極性溶媒と、（ｉｖ）（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドと、（ｖ）（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドを溶解するのに十分な量の極性溶媒不混和性の有機溶媒と、を添加すること、を含み得る。アルコールと１又は複数の塩基の全合計とのモル流量比は、１対少なくとも１．１、例えば、１対少なくとも１．５である。１又は複数の（アルク）アクリル酸エステルと、１又は複数の塩基の１又は複数の塩とを含む生成物流が発生する。混合チャンバに添加される極性溶媒は、１又は複数の塩の実質的に全部を溶解するのに十分である。生成物流は、有機部分と極性部分とを含み、生成物流の有機部分は、生成物流の有機部分中の溶質の総重量に基づいて少なくとも８０重量％の量の（アルク）アクリル酸エステルを含む。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
本開示全体を通して、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」等の単数形が便宜上しばしば使用されるが、かかる単数形は、単数のみであることが明記されているか、又は文脈によって明確に示されている場合を除いて、複数形を含むことを意味するものと理解されたい。
【０００５】
本出願で使用されるいくつかの用語は、本明細書に定義する特殊な意味を有する。その他の用語は全て、当業者に既知であると考えられ、本発明の時点で当業者が当該用語に付与すると考えられる意味を与えられる。
【０００６】
２種以上の液体又は溶媒が、室温及び常圧において、あらゆる割合で互いに可溶である場合、それらは「混和性」である。したがって、２種の混和性の液体又は溶媒は、任意の比率で混合したときに溶液を形成する。
【０００７】
２種以上の液体又は溶媒が、室温及び常圧において、必ずしも全ての割合で可溶ではない場合、それらは「不混和性」である。不混和性液体又は溶媒は、なお互いに多少の溶解性を有し得る。例えば、ジエチルエーテルは、水に約１０重量％以下で溶液を形成することができるが、全ての割合では溶液を形成しないので、やはり水不混和性である。
【０００８】
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、任意の数の炭素原子を有することができ、炭素原子の数は、本開示において、「Ｃｎ」［式中、「ｎ］は炭素原子数に相当する整数である］という表記法で示されることが多い。したがって、Ｃ１は１個の炭素原子を意味し、Ｃ２は２個の炭素原子を意味し、Ｃ３は３個の炭素原子を意味する等である。典型的なアルキル基は、Ｃ３０以下、例えば、Ｃ２６以下、Ｃ２４以下、Ｃ２２以下、Ｃ２０以下、Ｃ１８以下、Ｃ１６以下、Ｃ１２以下、Ｃ１０以下、Ｃ９以下、Ｃ８以下、Ｃ７以下、Ｃ６以下、Ｃ５以下、Ｃ４以下、Ｃ３以下、又はＣ２以下である。多くのアルキル基は、Ｃ１以上、Ｃ２以上、Ｃ３以上、Ｃ４以上、Ｃ５以上、Ｃ６以上、Ｃ７以上、Ｃ８以上、Ｃ９以上、Ｃ１０以上、Ｃ１２以上、Ｃ１４以上、Ｃ１６以上、Ｃ１８以上、Ｃ２０以上、Ｃ２２以上、Ｃ２４以上、Ｃ２６以上、又はＣ２８以上である。その他のアルキル基も可能である。特定のアルキル基はメチルである。その他の特定のアルキル基はイソオクチルである。その他の特定のアルキル基は２−オクチルドデシルである。その他の特定のアルキル基は、２−ヘキシルデシルである。
【０００９】
「アルコール」は、脱プロトン化アルコール及びプロトン化アルコールを含む。
【００１０】
「ハライド」、及びハライドの他の形態、例えば「ハロ」は、本明細書において、塩素基、臭素基又はヨウ素基を指して用いられる。本明細書で使用されるハライドは、最も一般的にはクロライドである。
【００１１】
「（アルク）アクリル酸エステル」又はその複数形は、アクリル酸又は２−アルキルアクリル酸のエステルを指す。典型的には、（アルク）アクリル酸エステルは、アクリル酸又はメタクリル酸のエステルである。
【００１２】
「ヒドロキシ」はＯＨ基を指す。
【００１３】
「カルボキシルハライド」は、炭素中心基Ｏ＝Ｃ−Ｘ［式中、Ｘはハライドである］を指す。
【００１４】
「アルキルカルボキシルハライド」は、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキル基とカルボキシルハライドとの間の化学結合を特徴とする化合物を指す。
【００１５】
「３−ハロアルキルカルボキシルハライド」は、３位の炭素原子（すなわち、カルボニルに対してβ位にある炭素原子）と共有結合しているハライド基を有するアルキルカルボキシルハライドを指す。アルキル基は、多くの場合Ｃ２アルキル基であり、３−ハロアルキルカルボキシルハライドは、３−クロロプロピオニルハライド又は３−クロロプロピオニルクロライド等の３−ハロプロピオニルハライドである。３−ハロアルキルカルボキシルハライドのアルキル基は、置換でも非置換でもよいが、置換されている場合、２位の炭素（すなわち、カルボニルに対してα位の炭素原子）に結合している水素が少なくとも１個存在する。典型的な置換基としては、アルキル、オキシアルキル、オキシアルキルオキシアルキル、エーテル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルクヘテロアリール、オキシアリール、オキシヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、オキシアリールアルキル、オキシヘテロアリールアルキル等が挙げられる。３−ハロアルキルカルボキシルハライド中のアルキル基は、非置換であってもよく、非置換の方がより一般的である。
【００１６】
「アクリロイルハライド」は、アクリロイルクロライド、アクリロイルブロマイド、又はアクリロイルアイオダイドを意味する。
【００１７】
「（アルク）アクリロイルハライド」は、アクリロイルハライド又は、３位の炭素原子（すなわち、カルボニルに対してβ位にある炭素原子）と共有結合しているアルキル基を有するアクリロイルハライドを意味する。
【００１８】
２つの物質の「モル流量比」は、２つの物質の流量の比であり、単位時間当たりの物質のモル数という単位で表される。当業者は、各物質の濃度（モル濃度）をその流量で除算し、得られた２つの値の比を求めることによって、モル流量比を計算できる。例えば、物質「Ｘ」が液体中に２ｍｍｏｌ／ｍＬの濃度で存在し、１ｍＬ／分の流量で流れており、物質「Ｙ」が液体中に４ｍｍｏｌ／ｍＬの濃度で存在し、２ｍＬ／分の流量で流れている場合、ＸとＹとのモル流量比は１対１である（すなわち、（２ｍｍｏｌ／ｍＬのＸ）／（１ｍＬのＸ／分））：（（４ｍｍｏｌ／ｍＬのＹ）／（２ｍＬのＹ／分））である。モル流量比が部分的に酸又は塩基ベースを指す場合、ベースのモルは、酸又は塩基当量のモルとみなされる。例えば、Ｃａ（ＯＨ）２が液体中に２ｍｍｏｌ／ｍＬの濃度で存在し、１ｍＬ／分の流量で流れており、アルコールが液体中に４ｍｍｏｌ／ｍＬの濃度で存在し、２ｍＬ／分の流量で流れている場合、この２物質のモル流量比は２対１である（すなわち、（２ｍｍｏｌ／ｍＬのＣａ（ＯＨ）２×２ｍｍｏｌ／ｍＬのＯＨ／（１ｍＬのＣａ（ＯＨ）２／分））：（（４ｍｍｏｌ／ｍＬのＹ）／（２ｍＬのＹ／分））である。モル流量比は、時として「Ｎ対少なくともＭ」で表され、Ｎ及びＭは値である。この表記は、値Ｍが表示値以上であり得ることを意味する。したがって、ＸとＹとのモル流量比が「１対少なくとも１」である場合、モル流量比は、１対１以上の任意の値、例えば、１対１、１対１．５、１対２、１対１０等であることができる。
【００１９】
（アルク）アクリル酸エステルは、マイクロフローリアクタの混合チャンバ内で起こる化学反応によって製造することができる。アルコールと、アルコールを少なくとも部分的に脱プロトン化するのに十分な１又は複数の塩基と、極性溶媒と、（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドと、（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドを溶解するのに十分な量で存在する極性溶媒不混和性の有機溶媒と、をこの反応の成分としてマイクロリアクタに添加することができる。
【００２０】
任意のマイクロフローリアクタを使用できる。典型的には、マイクロフローリアクタは、マイクロフローリアクタの混合チャンバに液体を添加するための第１の添加ポートと第２の添加ポートとを、少なくとも有している。多くの場合、更なる添加ポートが存在し得る。多くの場合、混合チャンバに材料を添加するために、２つのみ、３つ、又は４つの添加ポートが用いられる。未使用の添加ポートがある場合には、典型的には、混合チャンバ外部からの不要な任意の物質の取り込みを防止するために、未使用の添加ポートに栓をする。添加ポートの１又は複数は、逆流を防止する、逆止弁を有することができるが、添加ポートを通る反応物質流の圧力が、通常、逆流を防止するのに十分なものであることから、ほとんどの場合に逆止弁は不要である。マイクロフローリアクタの混合チャンバは、典型的には、生成物流が出るための出口ポートも少なくとも１つ有する。
【００２１】
いくつかのマイクロフローリアクタは、内部容積が１０ｍＬ以下、例えば５ｍＬ以下、１ｍＬ以下、９００μＬ以下、８００μＬ以下、７５０μＬ以下、６００μＬ以下、５００μＬ以下、４００μＬ以下、２５０μＬ以下、１００μＬ以下、又は５０μＬ以下の混合チャンバを有する。マイクロフローリアクタは、典型的にはリアクタのチャンバに添加された成分の混合を促進するための、幾何学的形状を有する混合チャンバを有する。多くの場合、混合チャンバは、成分の流動プラグを生成して、マイクロフローリアクタ内の材料と後でマイクロフローリアクタに添加される材料との逆混合が軽減されるように、設計することができる。混合チャンバは、Ｔ字形、星形、回路管形等の任意の好適な形状を有することができる。好適なマイクロフローリアクタは、例えば、ＩＤＥＸ  ９１（ＡＣＨＲＯＭ（Ｂｅｌｇｉｕｍ））及びＬＡＢＴＲＩＸ  ＳＴＡＲＴ  １８０５−Ｌ−２（Ｃｈｅｍｔｒｉｘ  ＢＶ（ＵＫ））の商品名で市販されており、後者はＴＹＰＥ  ３２２３（Ｃｈｅｍｔｒｉｘ  ＢＶ）の商品名で入手可能なもの等のガラスマイクロチップにはめることができ、これが混合チャンバとして機能できる。他のマイクロフローリアクタは、米国特許第６，４４９，１８４号、同第６，２２８，４３４号、同第６，１９２，５９６号に記載されている。
【００２２】
衝突流マイクロリアクタを用いることができる。このようなリアクタは、反応物質流を衝突流リアクタの容積部分で合流し、そこで生成物流を形成するように方向付ける、添加ポートを備えて設計される。この場合、反応物質流が合流する衝突流リアクタの容積部分は、混合チャンバである。入口ポートを通る反応物質流の圧力は、生成物流を、混合チャンバを通して出口ポートの外に押し出す。
【００２３】
マイクロフローリアクタ内での反応条件下で、アクリロイルクロライド又はメタクリロイルクロライド等の（アルク）アクリロイルクロライドと反応可能なヒドロキシ基を少なくとも１個含有している限り、任意の好適なアルコールを使用することができる。典型的には、ヒドロキシ基を１個のみ有するモノアルコールを使用する。ヒドロキシ基を１個有するモノアルコールを使用した場合、主反応生成物はモノ（アルク）アクリル酸エステルとなり得る。エチレン性不飽和基を１個のみ有するモノ（アルク）アクリル酸エステルは、例えばポリマーを製造するためのモノマーとして有用である。また、ヒドロキシ基を２個以上有する多価アルコールを使用することもできる。多価アルコールを使用する場合、主要反応生成物はポリ（アルク）アクリル酸エステルとなり得る。このようなポリ（アルク）アクリル酸エステルは、複数のエチレン性不飽和基を有し、例えば、架橋剤又は硬化剤として使用することができる。
【００２４】
ほとんどの場合、単一のアルコールのみを使用する。これは、典型的は所望の生成物が単一の（アルク）アクリル酸エステルであることから、最も一般的である。しかしながら、１種よりも多くのアルコールを使用することも可能である。このような場合、生成物は、異なるエステル部分を有する（アルク）アクリル酸エステルの混合物となる。異なる生成物のモル比は、マイクロフローリアクタの混合チャンバに添加されたアルコールのモル比と同様になる。同じマイクロフローリアクタ内で１種よりも多くの（アルク）アクリル酸エステルを同時に製造することは、例えば、得られる（アルク）アクリル酸エステルの混合物を重合して単一のコポリマーにする場合に有用となり得る。このような場合、（アルク）アクリル酸エステル生成物の混合物を有する生成物流は、典型的には出口ポートを通ってマイクロフローリアクタを出て、別のリアクタ、例えば（アルク）アクリル酸エステル生成物の混合物を重合するためのリアクタに直接供給され得る生成物流を形成することができる。
【００２５】
この方法で使用する多数のアルコールは、分子量が１キロダルトン以下、例えば９５０ダルトン以下、９００ダルトン以下、８００ダルトン以下、７５０ダルトン以下、７００ダルトン以下、６５０ダルトン以下、６００ダルトン以下、５５０ダルトン以下、５００ダルトン以下、４５０ダルトン以下、４００ダルトン以下、３５０ダルトン以下、３００ダルトン以下、又は２５０ダルトン以下である。この方法で使用されるアルコールは、（アルク）アクリル酸エステルの形成を妨害しない、任意の官能基又は置換基を有することができる。使用できるいくつかの一般的なアルコールは、１−オクタノール、イソオクチルアルコール、２−エチルヘキシルアルコール、シトロネロール、２−オクチルドデカノール、４−ヒドロキシベンゾフェノン、及び２−ヘキシルデカノールである。
【００２６】
１又は複数の塩基は、アルコールを少なくとも部分的に脱プロトン化するのに十分な任意の塩基であってよい。典型的には、１又は複数の塩基としては、アミン塩基が挙げられる。一般的なアミン塩基としては、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、メチルエチルアミン等が挙げられる。トリエチルアミンは、最も一般的に使用されるアミン塩基である。また、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を、そのままで、又はトリエチルアミン等のアミンとの組み合わせのいずれかで使用することもできる。上記物質ほど一般的ではないが、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物も使用することができる。
【００２７】
極性溶媒は、一般的に水であり、ほとんどの場合は脱イオン水である。場合によっては、他の溶媒が使用される。溶媒は、水ではない場合、典型的にはアルコールでもなく、又は（アルク）アクリロイルハライド若しくは３−ハロアルキルカルボキシルハライドと容易に反応するいずれの他の溶媒でもなく、それは、このような溶媒が反応に関与し得るからである。場合によっては、溶媒と反応物質との両方としてアルコールを使用することができる。多くの場合、アルコールを水と混合する。
【００２８】
ほとんどの場合、極性溶媒は、１又は複数の塩基の全部又は一部を溶解する。最も一般的には、極性溶媒は、１又は複数の塩基の全部を溶解する。これは、１又は複数の塩基が、反応温度、典型的には室温で液体ではない場合に特に当てはまる。したがって、ほとんどの場合、１又は複数の塩基が、極性溶媒の溶液、典型的には水溶液として、マイクロフローリアクタの混合チャンバに添加されることになる。最も一般的に使用される塩基であるアルカリ金属水酸化物及びトリエチルアミンは、水溶性であり、したがってこの方法でマイクロフローの混合チャンバに添加できる。塩基が有機溶媒にも可溶である場合、その塩基を有機溶媒の溶液として添加することが可能である。塩基が反応温度、典型的には室温で液体である場合、塩基を未希釈で添加することも可能であるが、これは典型的ではない。
【００２９】
アルコールは、マイクロフローリアクタの混合チャンバ内で（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドのうちの少なくとも１つと反応する。いくつかの場合においては、（アルク）アクリロイルハライドと３−ハロアルキルカルボキシルハライドとの両方を用いることができるが、これは一般的ではない。ほとんどの場合は、（アルク）アクリロイルハライドが使用される。（アルク）アクリロイルハライドは、多くの場合、アクリロイルハライドである。アルキル基が存在する場合、アルキル基は任意のアルキル基であってよい。最も一般には、アルキル基は、Ｃ１０以下、例えば、Ｃ９以下、Ｃ８以下、Ｃ７以下、Ｃ６以下、Ｃ５以下、Ｃ４以下、Ｃ３以下、Ｃ２以下、又はＣ１である。アルキル基が存在する場合、それはメチルであることが最も多い。したがって、最も一般的な（アルク）アクリロイルハライドは、アクリロイルハライド及びメタクリロイルハライドである。ハライドは、ブロマイド及びアイオダイドを使用することもできるが、最も一般的にはクロライドである。したがって、アクリロイルクロライド及びメタクリロイルクロライドが最も一般的である。
【００３０】
３−ハロアルキルカルボキシルハライドを使用する場合、アルキル基は、少なくともＣ２である。ハロアルキル基は、２位炭素に結合しているハロゲン及び水素原子を、β脱離プロセス等によって脱離させることができ、１又は複数の塩基の存在下でエチレン性不飽和二重結合を形成するように選択される。したがって、ハロアルキル基は、２位炭素原子（すなわち、カルボニルに対してα位の炭素）に結合している水素原子を少なくとも１個有する基から選択される。最も一般的には、ハロアルキルは２位にいかなる分枝も置換も有さない。一般に、ハロアルキル基は、Ｃ３０以下、例えば、Ｃ２６以下、Ｃ２４以下、Ｃ２２以下、Ｃ２０以下、Ｃ１８以下、Ｃ１６以下、Ｃ１２以下、Ｃ１０以下、Ｃ９以下、Ｃ８以下、Ｃ７以下、Ｃ６以下、Ｃ５以下、Ｃ４以下、又はＣ３以下である。ハロアルキル基は、通常、非置換であるが、置換されていてもよい。置換されている場合、ハロアルキルは、２位炭素原子（すなわち、カルボニルに対してα位の炭素原子）に結合している置換基を１個以下有する。その他の炭素原子は、このような制約を受けない。典型的な置換基としては、アルキル、オキシアルキル、オキシアルキルオキシアルキル、エーテル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルクヘテロアリール、オキシアリール、オキシヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、オキシアリールアルキル、オキシヘテロアリールアルキル等が挙げられる。ハロアルキルのハロ部分は、最も一般的にはクロロであるが、ブロモ又はヨードであってもよい。同様に、ハライドは、ブロマイド又はアイオダイドも使用できるが、最も一般的にはクロライドである。典型的な３−ハロアルキルカルボキシルハライドは、３−クロロプロピオニルクロライドである。
【００３１】
有機溶媒は、典型的には、（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドの全部ではなくとも大部分、並びに（アルク）アクリル酸エステル反応生成物の全部ではなくとも大部分を溶解するのに適している。更に、アルコールは、典型的には、（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとの反応を促進するために、有機溶媒にいくらかの可溶性を有する。有機溶媒は、少なくとも１種の塩基の全部又は一部を溶解するのにも適し得るが、これは必ずしも必要ではない。
【００３２】
有機溶媒は、好都合には、極性溶媒に不混和性である。この不混和性により、（アルク）アクリル酸エステル生成物（これは典型的には大部分が有機溶媒中に存在する）を、塩又はその他の極性溶媒可溶性副生成物から分離しやすくする。極性溶媒が典型的には水であることから、有機溶媒は、典型的には水に不混和性である。有機溶媒の例としては、ジクロロメタン、エチルアセテート、ブチルアセテート、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン等が挙げられる。ジクロロメタンが最も一般的である。
【００３３】
実際には、本明細書に記載の成分は、マイクロフローリアクタの混合チャンバに添加される。添加は、典型的には、少なくとも２つの添加ポートを通して行われる。すなわち、アルコールは典型的には第１のポートを通して添加され、（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドは第２のポートを通して添加される。アルコールを、（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとは異なるポートを通して添加することにより、これらの反応物質が混合チャンバ外で化学反応することを防止する。
【００３４】
最も一般的には、２つの添加ポートが使用される。このような場合、水等の極性溶媒、トリエチルアミン等の１又は複数の塩基、及びアルコールは、典型的には第１の添加ポートを通して一緒に添加される。混合物は、最も一般的には、１又は複数の塩基及びアルコールが極性溶媒中に溶解されている溶液の形態で添加される。（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライド及び有機溶媒は、典型的には、第２の添加ポートを通して添加される。典型的には、（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドは、有機溶媒中に溶解される。
【００３５】
３つ又は４つの添加ポートを使用することもできる。３つの添加ポートを使用する場合、アルコールと、１又は複数の塩基と、極性溶媒と、を典型的には溶液として、第１の添加ポートを通して添加することができ、（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドを、第２の添加ポートを通して添加することができ、有機溶媒を、第３の添加ポートを通して添加することができる。あるいは、アルコール及び１又は複数の塩基を、第１の添加ポートを通して添加することができ、極性溶媒を、第２の添加ポートを通して添加することができ、（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライド及び有機溶媒を、典型的には溶液として、第３の添加ポートを通して添加することができる。４つの添加ポートを使用する場合、アルコール及び１又は複数の塩基を、第１の添加ポートを通して添加することができ、（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドを、第２の添加ポートを通して添加することができ、極性溶媒を、第３の添加ポートを通して添加することができ、有機溶媒を、第４の添加ポートを通して添加することができる。
【００３６】
３つ以上の添加ポートを使用する場合、その他の変形も可能である。このような変形の一つでは、アルコールを極性溶媒ではなく有機溶媒の溶液で添加できる。この変形の一例では、アルコールを第１の有機溶媒の溶液として第１の添加ポートを通して添加することができ、（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドを、第２の有機溶媒の溶液として第２の添加ポートを通して添加することができ、１又は複数の塩基を、極性溶媒の溶液、典型的には水溶液として、第３の添加ポートを通して添加することができる。第１又は第２の有機溶媒は同じでも異なっていてもよく、本明細書で論じられている有機溶媒のいずれかから選択されてもよい。
【００３７】
マイクロフローリアクタの出口ポートから出る生成物流は、典型的には、極性部分と有機部分とを有する。極性溶媒と有機溶媒とが非混和性であることから、有機部分と極性部分とが二相として存在することが多い。（アルク）アクリル酸エステルは、有機副生物及び未反応のアルコールと共に、典型的には有機相中に存在する。塩及び極性溶媒可溶性副生成物は、典型的には極性溶媒部分に存在する。極性溶媒が水を含むか、又は水である場合、極性溶媒部分又は極性溶媒相は、水性部分又は水相である。極性相と有機相とは、極性相と有機相とを分離する既知の方法によって分離することができる。
【００３８】
１つよりも多くのマイクロフローリアクタを、並列で使用することができる。例えば、２つの添加ポートを有する、２つのマイクロフローリアクタを用いる場合、例えば、極性溶媒と、１又は複数の塩基と、アルコールとを含む、第１の反応物質流を２つに分割し、２つの第１の反応物質流を、第１のマイクロフローリアクタの第１の入口ポートと、第２のマイクロフローリアクタの第１の入口ポートとにそれぞれ添加する。同様に、例えば、（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドと有機溶媒とを含む第２の反応物質流を２つに分割し、この２つの第２の反応物質流を、第１のマイクロフローリアクタの第２の添加ポートと、第２のマイクロフローリアクタの第２の添加ポートとにそれぞれ添加する。第１及び第２のマイクロフローリアクタを出る生成物流は、分離されたままでもよく、又は組み合わせて単一の生成物流とすることもできる。
【００３９】
成分は、任意の好適な流量でマイクロフローリアクタの混合チャンバに添加することができる。流量は、混合チャンバの内部容積及び幾何学的形状に応じて変動する。例示的な流量は、０．１μＬ／分〜１０μＬ／分、例えば０．１μＬ／分より多く、０．２μＬ／分より多く、０．３μＬ／分より多く、０．４μＬ／分より多く、０．５μＬ／分より多く、０．６μＬ／分より多く、０．７μＬ／分より多く、０．８μＬ／分より多く、０．９μＬ／分より多く、１．０μＬ／分より多く、１．１μＬ／分より多く、１．２μＬ／分より多く、１．３μＬ／分より多く、１．４μＬ／分より多く、１．５μＬ／分より多く、１．６μＬ／分より多く、１．７μＬ／分より多く、１．８μＬ／分より多く、１．９μＬ／分より多く、２．０μＬ／分より多く、２．１μＬ／分より多く、２．２μＬ／分より多く、２．３μＬ／分より多く、２．４μＬ／分より多く、２．５μＬ／分より多く、２．６μＬ／分より多く、２．７μＬ／分より多く、２．８μＬ／分より多く、２．９μＬ／分より多く、３．０μＬ／分より多く、３．２５μＬ／分より多く、３．５μＬ／分より多く、３．７５μＬ／分より多く、４．０μＬ／分より多く、４．５μＬ／分より多く、５．０μＬ／分より多く、５．５μＬ／分より多く、６．０μＬ／分より多く、６．５μＬ／分より多く、７．０μＬ／分より多く、７．５μＬ／分より多く、８．０μＬ／分より多く、８．５μＬ／分より多く、９．０μＬ／分より多く、又は９．５μＬ／分より多い。好適な流量は、１０μＬ／分以下、９．５μＬ／分以下、９．０μＬ／分以下、９．０μＬ／分以下、８．５μＬ／分以下、８．０μＬ／分以下、７．５μＬ／分以下、７．０μＬ／分以下、６．５μＬ／分以下、６．０μＬ／分以下、５．５μＬ／分以下、５．０μＬ／分以下、４．７５μＬ／分以下、４．５μＬ／分以下、４．２５μＬ／分以下、４．０μＬ／分以下、３．７５μＬ／分以下、３．５μＬ／分以下、３．２５μＬ／分以下、３．０μＬ／分以下、２．９μＬ／分以下、２．８μＬ／分以下、２．７μＬ／分以下、２．６μＬ／分以下、２．５μＬ／分以下、２．４μＬ／分以下、２．３μＬ／分以下、２．２μＬ／分以下、２．１μＬ／分以下、２．０μＬ／分以下、１．９μＬ／分以下、１．８μＬ／分以下、１．７μＬ／分以下、１．６μＬ／分以下、１．５μＬ／分以下、１．４μＬ／分以下、１．３μＬ／分以下、１．２μＬ／分以下、１．１μＬ／分以下、１．０μＬ／分以下、０．９μＬ／分以下、０．８μＬ／分以下、０．７μＬ／分以下、０．６μＬ／分以下、又は０．５μＬ／分以下であることもできる。使用されるマイクロフローリアクタの幾何学的形状及び内部容積によっては、他の流量も好適となり得る。当業者は、本明細書で提供されるガイダンスを、自らの当該技術分野の知識と組み合わせて、適切な流量を決定することができるであろう。
【００４０】
構成成分のいくつかについて適切なモル流量比を選択することは、最適な結果の達成において重要となり得る。モル流量比という用語は本明細書で定義されている。本発明者らは、適切なモル流量比を用いることは、所望の生成物を高収率で得るためにきわめて重要となり得ることを確認した。このように、特に（アルク）アクリロイルクロライド又は（メタ）アクリロイルクロライド等の（アルク）アクリロイルハライドが使用されるとき、アルコールと１又は複数の塩基の全合計とのモル流量比は、典型的には１対少なくとも１、１対少なくとも１．５、又は１対少なくとも１．７である。いくつかの場合において、アルコールと１又は複数の塩基の全合計とのモル流量比は、更に高くてもよく、例えば、１対少なくとも２、１対少なくとも２．５、又は更には１対少なくとも２．７であってもよい。このようなより高いモル流量比は、特に指定されない限り必要ではないが、３−ハロアルキルカルボキシルハライドを反応物質として使用する場合に有利であることが多い。
【００４１】
アルコールと（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとのモル流量比は、典型的には１対少なくとも１．１である。モル流量比が上記よりも低い場合、生成物流中の（アルク）アクリル酸エステルの量が、しばしば許容できないほど低くなる。いくつかの場合には、更に高いモル流量比も使用できる。すなわち、アルコールと（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとのモル流量比は、１対少なくとも１．２、１対少なくとも１．３、１対少なくとも１．４、１対少なくとも１．５、１対少なくとも１．６、１対少なくとも１．７、１対少なくとも１．８、１対少なくとも１．９、１対少なくとも２、１対少なくとも２．１、１対少なくとも２．２、１対少なくとも２．３、１対少なくとも２．４、又は１対少なくとも２．５であることができる。このような、より高いモル流量比は、特に指定のない限り必要ではない。
【００４２】
ヒドロキシ基を１分子当たり１個より多く有する、多価アルコールを使用する場合、各ヒドロキシ基を（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドの分子と反応させるために、モル流量比が多価アルコールのモルではなくヒドロキシ基のモル当量に基づくことを除いて、上記のモル流量比を使用することができる。
【００４３】
マイクロフローリアクタにおいて、アルコールと（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとの反応は、典型的には、１又は複数の塩基の１又は複数の塩を生成する。
【００４４】
これらの塩が沈殿すると、それがマイクロフローリアクタを閉塞してプロセス不良を引き起こし得る。したがって、極性溶媒は、典型的には水であり、塩の実質的に全部を溶解するのに十分な量で存在しなければならない。この文脈において、「実質的に全部」は、溶解していない任意の塩がプロセスの間にマイクロフローリアクタを閉塞しないように、十分な塩が溶解されていることを意味する。この結果を達成するために必要な流量は、使用する特定のマイクロフローリアクタの容積及び幾何学的形状に応じて、大きく変更することができる。当業者は、当該技術分野における自らの知識と組み合わせて本明細書のガイドラインに従うことで、塩の全部が溶解していることを確実とするための、水等の極性溶媒の適切な流量を決定することができる。したがって、塩が特定の流量でマイクロフローリアクタを閉塞した場合、その問題をいくつかの方法で改善することができる。極性溶媒が、例えば、アルコール、１若しくは複数の塩基、又はその両方を溶質として有する溶液の溶媒として添加されている場合、この溶液の流量を増大することができ、又は溶質（１又は複数）の濃度を低減することができる。例えば、適切なモル流量比を維持する必要があることから、又はその他の理由により、上記のいずれもが実現不可能な場合、添加ポートを２個より多く使用し、水等の極性溶媒を、第３又は第４の添加ポートを通して添加することによって、閉塞の問題を改善することができる。極性溶媒とアルコール又は１又は複数の塩基とに異なる添加ポートを用いることによって、他の成分の流量を変える必要なく、必要なモル流量比を維持するために、極性溶媒流量を制御（例えば、増大）することができる。
【００４５】
実際には、反応を開始する前にマイクロフローリアクタをすすぐことが望ましい場合がある。このすすぎ工程は、マイクロフローリアクタをオフラインにする前、マイクロフローリアクタがオフラインになった後でプロセスを再開する際、又はその両方で、再度実施できる。すすぎは、典型的には、溶媒、典型的には本明細書に記載の有機溶媒又は極性溶媒を、マイクロフローリアクタ内に流すこと、を含む。すすぎ工程中の極性溶媒の流量は、任意の好適な流量とすることができ、マイクロフローリアクタの容積に応じてのものとなる。すすぎ工程は、用いられる場合、マイクロフローリアクタ内に堆積した塩、汚染物質、又は不純物を除去するのに適した長さの時間で行われることが多い。この時間は、マイクロフローリアクタの容積に依存して変化するが、典型的には、１分〜１時間、最も多くの場合では１分〜１５分である。その後、溶媒はマイクロフローリアクタを出て、出口ポートから回収することができる。すすぎ工程は、全ての場合に必要であるとは限らない。
【００４６】
また、反応を開始する前に、プライミング工程を行うこともできる。すすぎ工程とプライミング工程との両方を用いる場合、プライミング工程は、典型的には、すすぎ工程の後に実施される。プライミング工程は、典型的には、アルコール（これは極性溶媒又は有機溶媒中に任意に溶解され得る）を、混合チャンバを含めた、マイクロフローリアクタを通してポンプ移送し、その後、出口ポートを通過した後に回収すること、を含む。プライミング工程で使用されるアルコールは、典型的には、廃棄される。プライミング工程中のアルコールの流量は、反応中のアルコールの添加に関して上で論じた流量と同じとすることができる。プライミング工程は、典型的には１分〜１時間、例えば１分〜１５分の、任意の適切な長さの時間で実施できる。
【００４７】
任意のすすぎ又はプライミング工程がいったん完了すると、成分を、本明細書に記載の条件下でマイクロフローリアクタの混合チャンバに添加し、混合チャンバ内部で混合して、生成物流を形成させることができる。その後、生成物流は、出口ポートを通って、混合チャンバを出ることができる。管材を出口ポートに取り付けると便利であることが多い。管材は、１又は複数の目的に有用となり得る。例えば、管材は、反応混合物を冷却する機能、反応完了のための空間を得る機能、生成物流を、例えば生成物を回収するため又は別のマイクロフローリアクタ等の別のリアクタへの供給材料として作用させるために、所望の場所に輸送する機能、又はこれらの任意の組み合わせの機能を果たし得る。様々な成分を、任意の好適なポンプを使用してリアクタ内にポンプ移送することができる。小スケール及び短い作動時間には、シリンジポンプを使用することができる。より大きなスケール又はより長い作動時間には、ギアポンプ、マルチピストンポンプ等の他のポンプが適する場合がある。短い初期起動時間の後、生成物流中の（アルク）アクリル酸エステル生成物は、添加ポートを通しての成分添加と同時に、出口ポートを通ってマイクロフローリアクタの混合チャンバから出ることになる。
【００４８】
生成物流は、マイクロフローリアクタを出るとき、典型的には２つの相に分離する。有機相は、典型的には（アルク）アクリル酸エステルの有機溶媒溶液であり、極性溶媒が有機溶媒に不混和性であることから、極性溶媒（典型的には水）から容易に分離でき、極性溶媒は、典型的には塩を含有する。したがって、この方法における生成物の回収は、２つの相を分離し、有機相を保持することによって容易に達成することができる。これは、分液漏斗等によって手作業で実施することも、ディーンスタークトラップ又は同様のデバイスを用いてインラインで実施することもできる。
【００４９】
アルコールと（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとの反応は、通常は高発熱反応であるが、本明細書に記載のプロセスの際に、マイクロフローリアクタの温度を、冷却すること、又は他には、調節することは、一般的に不要である。したがって、反応は、マイクロフローリアクタを冷却することなく、特にマイクロフローリアクタの混合チャンバを冷却することなく、実施することができる。それどころか、このプロセスは、マイクロフローリアクタの温度制御を行うことなく、室温で実行することができる。室温は、当業者には理解されるが、典型的には、２０℃〜２５℃等の、実験室又は製造プラント施設に典型的な温度を含む。
【００５０】
本明細書に記載のプロセスにより、（アルク）アクリル酸エステルを含む生成物流を高収率で提供することができる。収率は、生成物流中の（アルク）アクリル酸エステルの、生成物流の有機部分における溶質の総量に対する百分率組成として測定することができる。より具体的には、収率は、（アルク）アクリル酸エステルの、ガスクロマトグラフィーによって生成物流の有機部分で検出可能な溶媒以外の全ての化合物に対する百分率組成とすることができる。有機副生成物は、存在する場合、典型的には、極性溶媒、典型的には水と、（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとの反応生成物である。しかし、多くの（アルク）アクリル酸又は３−ハロアルカン酸化合物は、水溶性であるため、生成物流の有機部分には存在しない。３−ハロアルキルカルボニルハライドを使用する場合、有機副生成物は、アルコールの３−ハロアルカン酸エステルも含む可能性があり、これは、典型的には水溶性ではないので、存在する場合、通常は生成物流の有機部分に存在する。
【００５１】
このように、本明細書に記載のプロセスは、（アルク）アクリル酸エステル、アルコール、及び有機副生成物の総重量に基づいて８０重量％以上の量の（アルク）アクリル酸エステルが生成物流に含まれる場合に、工業的に許容可能と考えられる。より低い収率は、工業目的に適しておらず、許容できないと考えられる。多くの場合、収率は更に高いが、これは必要ではない。いくつかの場合に、（アルク）アクリル酸エステルの量は、生成物流中に、各々の場合に、（アルク）アクリル酸エステル、アルコール、及びアルコールの３−ハロアルカン酸エステルの総重量に基づいて、８５重量％以上、９０重量％以上、又は更には９５重量％以上である。生成物流のこれらの構成成分の重量は、任意の適切な手段、例えばガスクロマトグラフィーによって、測定することができる。ガスクロマトグラフィーを使用する場合、生成物流中の化合物は、その保持時間を同じカラムにおける標準物質の保持時間と比較することによって同定できる。ピークの面積は、標準的なソフトウェアを使用して、又は手動でも計算することができ、その後、較正曲線を用いて濃度に変換することができる。較正曲線は、既知濃度の化合物を有する標準試料によって作成することができる。生成物流の様々な構成成分の重量％を決定する他の好適な手段としては、ＨＰＬＣ等の液体クロマトグラフィー、及び質量分析が挙げられる。
【００５２】
このような高収率の（アルク）アクリル酸エステルを、本明細書で検討した反応条件下で得られることは、驚きである。（アルク）アクリロイルハライド及び３−ハロアルキルカルボキシルハライドは、水等の極性溶媒との反応性が高く、対応する酸をもたらすことは公知である。水のような極性溶媒の存在は、（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドを迅速に加水分解すると予想されるが、本明細書に記載のプロセスは、極性溶媒、典型的には水を使用し、驚くべきことに、加水分解は主反応ではなく、高収率の生成物を得ることができる。更に、（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとの反応は高発熱性であることが知られており、危険な熱放出、不要な副反応、又はその両方を避けるために外部冷却が必要である。驚くべきことに、本明細書に記載の方法は、室温で実施しても、及び、マイクロフローリアクタ用の冷却装置を使用しなくても、高い収率で進行する。
【００５３】
例示的な実施形態の列挙
以下の列挙は、本開示の特定の実施形態を例証するが、限定することを意図するものではない。ここに例証されないその他の実施形態も想到される。
１．（アルク）アクリル酸エステルの製造方法であって、
アルコールと、
アルコールを少なくとも部分的に脱プロトン化するのに十分な１又は複数の塩基と、
極性溶媒と、
（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドと、
（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドを溶解するのに十分な量の極性溶媒不混和性の有機溶媒と、
をマイクロフローリアクタの混合チャンバに添加することであって、
アルコールと１又は複数の塩基の全合計とのモル流量比が１対少なくとも１．１である、添加することと、
１又は複数の（アルク）アクリル酸エステル、及び１又は複数の塩基の１又は複数の塩を含む生成物流を生成することと、を含み、
混合チャンバに添加される極性溶媒が、１又は複数の塩の実質的に全部を溶解するのに十分であり、
生成物流は、有機部分と極性部分とを有し、生成物流の有機部分は、（アルク）アクリル酸エステルを、生成物流の有機部分中の溶質の総重量に基づいて少なくとも８０重量％の量で含む、製造方法。
１ａ．（アルク）アクリル酸エステルの量が、ガスクロマトグラフィーによって検出可能な生成物流の有機部分の溶質の総重量に基づく、実施形態１に記載の製造方法。
１ｂ．生成物流が、生成物流中の（アルク）アクリル酸エステル、アルコール、及び有機副生成物の総重量に基づいて、少なくとも８５重量％の量の（アルク）アクリル酸エステルを含む、実施形態１に記載の製造方法。
１ｃ．生成物流が、生成物流中の（アルク）アクリル酸エステル、アルコール、及び有機副生成物の総重量に基づいて、少なくとも９０重量％の量の（アルク）アクリル酸エステルを含む、実施形態１に記載の製造方法。
１ｄ．生成物流が、生成物流中の（アルク）アクリル酸エステル、アルコール、及び有機副生成物の総重量に基づいて、少なくとも９５重量％の量の（アルク）アクリル酸エステルを含む、実施形態１に記載の製造方法。
２．極性溶媒が、水、メタノール、エタノール、プロパノール、又はこれらの混合物を含む、実施形態１に記載の製造方法。
３．プロパノールが、ｎ−プロパノール又はイソプロパノールである、実施形態２に記載の製造方法。
４．極性溶媒が、水を含む、実施形態１又は２に記載の製造方法。
５．極性溶媒が、水である、実施形態１、２又は４のいずれか１つに記載の製造方法。
５ａ．極性溶媒が、脱イオン水である、実施形態５に記載の製造方法。
６．アルコールが、ヒドロキシ基を１個のみ有するモノアルコールを含む、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の製造方法。
７．アルコールが、１キロダルトン未満の分子量を有する、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の製造方法。
８．アルコールが、９５０ダルトン未満の分子量を有する、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の製造方法。
９．アルコールが、９００ダルトン未満の分子量を有する、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の製造方法。
１０．アルコールが、８５０ダルトン未満の分子量を有する、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の製造方法。
１１．アルコールが、８００ダルトン未満の分子量を有する、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の製造方法。
１２．アルコールが、７５０ダルトン未満の分子量を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の製造方法。
１３．アルコールが、７００ダルトン未満の分子量を有する、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の製造方法。
１４．アルコールが、６５０ダルトン未満の分子量を有する、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の製造方法。
１５．アルコールが、６００ダルトン未満の分子量を有する、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の製造方法。
１６．アルコールが、５５０ダルトン未満の分子量を有する、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の製造方法。
１７．アルコールが、５００ダルトン未満の分子量を有する、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の製造方法。
１８．アルコールが、４５０ダルトン未満の分子量を有する、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の製造方法。
１９．アルコールが、４００ダルトン未満の分子量を有する、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の製造方法。
２０．アルコールが、３５０ダルトン未満の分子量を有する、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の製造方法。
２１．アルコールが、３００ダルトン未満の分子量を有する、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の製造方法。
２２．アルコールが、２５０ダルトン未満の分子量を有する、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載の製造方法。
２３．アルコールが、１−オクタノールである、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の製造方法。
２４．アルコールが、イソオクチルアルコールである、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の製造方法。
２５．アルコールが、２−エチルヘキシルアルコールである、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の製造方法。
２６．アルコールが、シトロネロールである、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の製造方法。
２７．アルコールが、２−オクチルドデカノールである、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の製造方法。
２８．アルコールが、２−ヘキシルデカノールである、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の製造方法。
２９．アルコールが、４−ヒドロキシベンゾフェノンである、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の製造方法。
２９ａ．アルコールが、４−フェノキシフェノール又は３−フェノキシフェノールである、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の製造方法。
２９ｂ．アルコールが、ヒドロキシ基を１個より多く有する、多価アルコールを含む、実施形態１〜５又は７〜２２のいずれか１つに記載の製造方法。
３０．１又は複数の塩基が、トリエチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、メチルジエチルアミン、アルカリ金属水酸化物、及びアルカリ土類金属水酸化物のうちの少なくとも１つを含む、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の製造方法。
３０ａ．１又は複数の塩基が、トリエチルアミンを含む、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の製造方法。
３１．１又は複数の塩基が、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又はこれらの混合物を含む、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の製造方法。
３２．１又は複数の塩基をマイクロフローリアクタの混合チャンバに添加する工程が、１又は複数の塩基のうちの少なくとも１つの極性溶媒溶液をマイクロフローリアクタの混合チャンバに添加すること、を含む、実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の製造方法。
３３．アルコールをマイクロフローリアクタの混合チャンバに添加する工程が、アルコールの極性溶媒溶液をマイクロフローリアクタの混合チャンバに添加すること、を含む、実施形態１〜３２のいずれか１つに記載の製造方法。
３４．アルコールをマイクロフローリアクタの混合チャンバに添加する工程が、少なくとも２種のアルコールをマイクロフローリアクタの混合チャンバに添加すること、を含む、実施形態１〜３３のいずれか１つに記載の製造方法。
３５．（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドが、（アルク）アクリロイルハライドである、実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の製造方法。
３６．（アルク）アクリロイルハライドが、Ｃ１０以下のアルキル基を含む、実施形態３５に記載の製造方法。
３７．（アルク）アクリロイルハライドが、Ｃ９以下のアルキル基を含む、実施形態３５に記載の製造方法。
３８．（アルク）アクリロイルハライドが、Ｃ８以下のアルキル基を含む、実施形態３５に記載の製造方法。
３９．（アルク）アクリロイルハライドが、Ｃ７以下のアルキル基を含む、実施形態３５に記載の製造方法。
４０．（アルク）アクリロイルハライドが、Ｃ６以下のアルキル基を含む、実施形態３５に記載の製造方法。
４１．（アルク）アクリロイルハライドが、Ｃ５以下のアルキル基を含む、実施形態３５に記載の製造方法。
４２．（アルク）アクリロイルハライドが、Ｃ４以下のアルキル基を含む、実施形態３５に記載の製造方法。
４３．（アルク）アクリロイルハライドが、Ｃ３以下のアルキル基を含む、実施形態３５に記載の製造方法。
４４．（アルク）アクリロイルハライドが、Ｃ２以下のアルキル基を含む、実施形態３５に記載の製造方法。
４５．（アルク）アクリロイルハライドが、アクリロイルハライド又はメタクリロイルハライドである、実施形態３５に記載の製造方法。
４６．（アルク）アクリロイルハライドのハライドが、クロライドである、実施形態３５〜４５のいずれか１つに記載の製造方法。
４７．（アルク）アクリロイルハライドが、アクリロイルクロライド又はメタクリロイルクロライドである、実施形態１〜４６のいずれか１つに記載の製造方法。
４８．（アルク）アクリロイルハライドが、アクリロイルクロライドである、実施形態１〜４７のいずれか１つに記載の製造方法。
４９．（アルク）アクリロイルハライドが、メタクリロイルクロライドである、実施形態１〜４８のいずれか１つに記載の製造方法。
５０．（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドが、３−ハロアルキルカルボキシルハライドである、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の製造方法。
５１．３−ハロアルキルカルボキシルハライドのハロ基が、クロロである、実施形態５０に記載の製造方法。
５２．ハロアルキル基が、Ｃ３０以下である、実施形態５０又は５１に記載の製造方法。
５３．ハロアルキル基が、Ｃ２５以下である、実施形態５２に記載の製造方法。
５４．ハロアルキル基が、Ｃ２４以下である、実施形態５３に記載の製造方法。
５５．ハロアルキル基が、Ｃ２２以下である、実施形態５４に記載の製造方法。
５６．ハロアルキル基が、Ｃ２０以下である、実施形態５５に記載の製造方法。
５７．ハロアルキル基が、Ｃ１８以下である、実施形態５６に記載の製造方法。
５８．ハロアルキル基が、Ｃ１６以下である、実施形態５７に記載の製造方法。
５９．ハロアルキル基が、Ｃ１２以下である、実施形態５８に記載の製造方法。
６０．ハロアルキル基が、Ｃ１０以下である、実施形態５９に記載の製造方法。
６１．ハロアルキル基が、Ｃ８以下である、実施形態６０に記載の製造方法。
６２．ハロアルキル基が、Ｃ７以下である、実施形態６１に記載の製造方法。
６３．ハロアルキル基が、Ｃ６以下である、実施形態６２に記載の製造方法。
６４．ハロアルキル基が、Ｃ５以下である、実施形態６３に記載の製造方法。
６５．ハロアルキル基が、Ｃ４以下である、実施形態６４に記載の製造方法。
６６．ハロアルキル基が、Ｃ３以下である、実施形態６５に記載の製造方法。
６７．３−ハロアルキルカルボキシルハライドのハライドが、クロライドである、実施形態１〜６６のいずれか１つに記載の製造方法。
６７ａ．３−ハロアルキルカルボキシルハライドが、３−クロロプロピオニルクロライドである、実施形態１〜６６のいずれか１つに記載の製造方法。
６８．有機溶媒が、ジクロロメタン、エチルアセテート、ブチルアセテート、メチルエチルケトン、又はメチルブチルケトンのうちの１又は複数を含む、実施形態１〜６７のいずれか１つに記載の製造方法。
６９．有機溶媒が、ジクロロメタンを含む、実施形態１〜６８のいずれか１つに記載の製造方法。
７０．有機溶媒が、ジクロロメタンである、実施形態１〜６９のいずれか１つに記載の製造方法。
７０ａ．有機溶媒が、エチルアセテートを含む、実施形態１〜６９のいずれか１つに記載の製造方法。
７０ｂ．有機溶媒が、エチルアセテートである、実施形態１〜６９のいずれか１つに記載の製造方法。
７１．（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドをマイクロフローリアクタの混合チャンバに添加する工程が、（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドの有機溶媒溶液をマイクロフローリアクタの混合チャンバに添加すること、を含む、実施形態１〜７０のいずれか１つに記載の製造方法。
７２．アルコールをマイクロフローリアクタの混合チャンバに添加する工程が、アルコールと１又は複数の塩基との混合物を、第１の添加ポートを通してマイクロフローリアクタの混合チャンバに添加すること、を含む、実施形態１〜７１のいずれか１つに記載の製造方法。
７３．（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドをマイクロフローリアクタの混合チャンバに添加する工程が、（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドを、第２の添加ポートを通してマイクロフローリアクタの混合チャンバに添加すること、を含む、実施形態１〜７２のいずれか１つに記載の製造方法。
７３ａ．アルコールをマイクロフローリアクタの混合チャンバに添加する工程が、アルコールと、極性溶媒と、１又は複数の塩基との混合物を、第１の添加ポートを通してマイクロフローリアクタの混合チャンバに添加すること、を含む、実施形態１〜７２のいずれか１つに記載の製造方法。
７４．（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドをマイクロフローリアクタの混合チャンバに添加する工程が、（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドの有機溶媒溶液を、第２の添加ポートを通してマイクロフローリアクタの混合チャンバに添加すること、を含む、実施形態１〜７３のいずれか１つに記載の製造方法。
７５．マイクロフローリアクタの混合チャンバが、第１の添加ポートと、第２の添加ポートと、第３の添加ポートと、第４の添加ポートとを含み、添加する工程が、アルコールと塩基との混合物を、第１の添加ポートを通して添加すること、を含む、実施形態１〜７０のいずれか１つに記載の製造方法。
７６．添加する工程が、（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドを、第２の添加ポートを通して添加すること、を含む、実施形態１〜７０又は７５のいずれか１つに記載の製造方法。
７７．添加する工程が、極性溶媒を、第３の添加ポートを通して添加すること、を含む、実施形態１〜７０又は７５〜７６のいずれか１つに記載の製造方法。
７８．添加する工程が、有機溶媒を、第４の添加ポートを通して添加すること、を含む、実施形態１〜７０又は７５〜７７のいずれか１つに記載の製造方法。
７９．アルコールと（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとのモル流量比が、１対少なくとも１．１である、実施形態１〜７８のいずれか１つに記載の製造方法。
８０．アルコールと（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとのモル流量比が、１対少なくとも１．２である、実施形態１〜７９のいずれか１つに記載の製造方法。
８１．アルコールと（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとのモル流量比が、１対少なくとも１．３である、実施形態１〜８０のいずれか１つに記載の製造方法。
８２．アルコールと（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとのモル流量比が、１対少なくとも１．４である、実施形態１〜８１のいずれか１つに記載の製造方法。
８３．アルコールと（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとのモル流量比が、１対少なくとも１．５である、実施形態１〜８２のいずれか１つに記載の製造方法。
８４．アルコールと（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとのモル流量比が、１対少なくとも１．６である、実施形態１〜８３のいずれか１つに記載の製造方法。
８５．アルコールと（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとのモル流量比が、１対少なくとも１．７である、実施形態１〜８４のいずれか１つに記載の製造方法。
８６．アルコールと（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとのモル流量比が、１対少なくとも１．８である、実施形態１〜８５のいずれか１つに記載の製造方法。
８７．アルコールと（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとのモル流量比が、１対少なくとも１．９である、実施形態１〜８６のいずれか１つに記載の製造方法。
８８．アルコールと（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとのモル流量比が、１対少なくとも２．０である、実施形態１〜８７のいずれか１つに記載の製造方法。
８９．アルコールと（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとのモル流量比が、１対少なくとも２．１である、実施形態１〜８８のいずれか１つに記載の製造方法。
９０．アルコールと（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとのモル流量比が、１対少なくとも２．２である、実施形態１〜８９のいずれか１つに記載の製造方法。
９１．アルコールと（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとのモル流量比が、１対少なくとも２．３である、実施形態１〜９０のいずれか１つに記載の製造方法。
９２．アルコールと（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとのモル流量比が、１対少なくとも２．４である、実施形態１〜９１のいずれか１つに記載の製造方法。
９３．アルコールと（アルク）アクリロイルハライド又は３−ハロアルキルカルボキシルハライドとのモル流量比が、１対少なくとも２．５である、実施形態１〜９２のいずれか１つに記載の製造方法。
９４．アルコールと少なくとも１種の塩基の全合計とのモル流量比が、１対少なくとも１．５である、実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の製造方法。
９５．アルコールと少なくとも１種の塩基の全合計とのモル流量比が、１対少なくとも１．８である、実施形態１〜９４のいずれか１つに記載の製造方法。
９６．アルコールと少なくとも１種の塩基の全合計とのモル流量比が、１対少なくとも１．９である、実施形態１〜９５のいずれか１つに記載の製造方法。
９７．アルコールと少なくとも１種の塩基の全合計とのモル流量比が、１対少なくとも２．０である、実施形態１〜９６のいずれか１つに記載の製造方法。
９８．アルコールと少なくとも１種の塩基の全合計とのモル流量比が、１対少なくとも２．１である、実施形態１〜９７のいずれか１つに記載の製造方法。
９９．アルコールと少なくとも１種の塩基の全合計とのモル流量比が、１対少なくとも２．２である、実施形態１〜９８のいずれか１つに記載の製造方法。
１００．アルコールと少なくとも１種の塩基の全合計とのモル流量比が、１対少なくとも２．３である、実施形態１〜９９のいずれか１つに記載の製造方法。
１０１．アルコールと少なくとも１種の塩基の全合計とのモル流量比が、１対少なくとも２．４である、実施形態１〜１００のいずれか１つに記載の製造方法。
１０２．アルコールと少なくとも１種の塩基の全合計とのモル流量比が、１対少なくとも２．５である、実施形態１〜１０１のいずれか１つに記載の製造方法。
１０３．マイクロフローリアクタを、方法の際に温度制御しない、実施形態１〜１０２のいずれか１つに記載の製造方法。
１０４．マイクロフローリアクタの混合チャンバの内部容積が、５ｍＬ以下である、実施形態１〜１０３のいずれか１つに記載の製造方法。
１０５．マイクロフローリアクタの混合チャンバの内部容積が、１ｍＬ以下である、実施形態１〜１０４のいずれか１つに記載の製造方法。
１０６．マイクロフローリアクタの混合チャンバの内部容積が、８００μＬ以下である、実施形態１〜１０５のいずれか１つに記載の製造方法。
１０７．マイクロフローリアクタの混合チャンバの内部容積が、７５０μＬ以下である、実施形態１〜１０６のいずれか１つに記載の製造方法。
１０８．マイクロフローリアクタの混合チャンバの内部容積が、６００μＬ以下である、実施形態１〜１０７のいずれか１つに記載の製造方法。
１０９．マイクロフローリアクタの混合チャンバの内部容積が、５００μＬ以下である、実施形態１〜１０８のいずれか１つに記載の製造方法。
１１０．マイクロフローリアクタの混合チャンバの内部容積が、４００μＬ以下である、実施形態１〜１０９のいずれか１つに記載の製造方法。
１１１．マイクロフローリアクタの混合チャンバの内部容積が、３００μＬ以下である、実施形態１〜１１０のいずれか１つに記載の製造方法。
１１２．マイクロフローリアクタの混合チャンバの内部容積が、２５０μＬ以下である、実施形態１〜１１１のいずれか１つに記載の製造方法。
１１３．マイクロフローリアクタの混合チャンバの内部容積が、２００μＬ以下である、実施形態１〜１１２のいずれか１つに記載の製造方法。
１１４．マイクロフローリアクタの混合チャンバの内部容積が、１００μＬ以下である、実施形態１〜１１３のいずれか１つに記載の製造方法。
１１５．マイクロフローリアクタの混合チャンバの内部容積が、５０μＬ以下である、実施形態１〜１１４のいずれか１つに記載の製造方法。
１１６．添加する工程の前に実施されるすすぎ工程を更に含み、該すすぎ工程が、すすぎ溶媒を、マイクロフローリアクタの混合チャンバを通して出口ポートから外へ流すこと、を含む、実施形態１〜１１５のいずれか１つに記載の製造方法。
１１７．すすぎ溶媒が、水、メタノール、エタノール、プロパノール、又はこれらの混合物を含む、実施形態１１６に記載の製造方法。
１１８．すすぎ溶媒が、水である、実施形態１１７に記載の製造方法。
１１９．すすぎ溶媒が、極性溶媒と同じであるように選択される、実施形態１〜１１８のいずれか１つに記載の製造方法。
１２０．添加する工程の前に実施されるプライミング工程を更に含み、該プライミング工程が、アルコールを、マイクロフローリアクタの混合チャンバを通して出口ポートから外へ流すこと、を含む、実施形態１〜１１９のいずれか１つに記載の製造方法。
１２１．プライミング工程が、アルコールの溶液を、マイクロフローリアクタの混合チャンバを通して出口ポートから外へ流すことからなる、実施形態１２０に記載の製造方法。
１２２．アルコールの溶液が、アルコールと極性溶媒とを含む、実施形態１２１に記載の製造方法。
１２３．アルコールの溶液が、アルコールと、極性溶媒と、１又は複数の塩基のうちの少なくとも１つとを含む、実施形態１２１又は１２２に記載の製造方法。
１２４．プライミング工程が、すすぎ工程の後で実施される、実施形態１２０〜１２３のいずれか１つに記載の製造方法。
１２５．すすぎ工程が、実施形態１１６〜１１９のいずれか１つに記載のすすぎ工程である、実施形態１２４に記載の製造方法。
１２６．（アルク）アクリル酸エステルを含む生成物流が、出口ポートを通ってマイクロフローリアクタから出る、実施形態１〜１２５のいずれか１つに記載の製造方法。
１２７．生成物流が極性相と有機相とを含み、有機相が（アルク）アクリル酸エステルを含む、実施形態１２６に記載の製造方法。
１２８．極性相が、極性溶媒を含む水相である、実施形態１２７に記載の製造方法。
１２９．極性相を有機相から分離すること、を更に含む、実施形態１２７又は１２８に記載の製造方法。
１３０．（アルク）アクリル酸エステルを含む生成物流が、マイクロフローリアクタの混合チャンバを、出口ポートを通って出るものであり、並びに該方法は、生成物流を別の反応容器内に供給する工程、を更に含む、実施形態１〜１２９のいずれか１つに記載の製造方法。
１３１．マイクロフローリアクタが、衝突流リアクタである、実施形態１〜１３０のいずれか１つに記載の製造方法。
１３２．マイクロフローリアクタを、冷却装置によって冷却しない、実施形態１〜１３１のいずれか１つに記載の製造方法。
１３３．マイクロフローリアクタの混合チャンバを、冷却装置によって冷却しない、実施形態１〜１３２のいずれか１つに記載の製造方法。
１３４．室温で実施する、実施形態１〜１３３のいずれか１つに記載の製造方法。
【実施例】
【００５４】
以下の略語を本セクションで使用する：ＮＭＲ＝核磁気共鳴（nuclear magnetic resonance）、ｍＬ＝ミリリットル（milliliters）、μＬ＝マイクロリットル（microliters）、ｓ＝秒（seconds）、ｍｉｎ＝分（minutes）、ｇ＝グラム（grams）、μｍ＝マイクロメートル（micrometers）、ｍｍ＝ミリメートル（millimeters）、ｍ＝メートル（meters）、ｐｐｍ＝百万分率（parts per million）、ｍｏｌ＝モル（mole）、ｍｏｌ％＝モルパーセント（mole percent）、ｋＰａ＝キロパスカル（kilopascals）。このセクションで使用される材料の略語、及び材料の説明を表１に示す。
【表１】
2019506420.tif 000002
【００５５】
マイクロリアクタＡの説明
下記のいくつかの実施例の反応は、Ｃｈｅｍｔｒｉｘ  ＢＶ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍから「Ｌａｂｔｒｉｘ  Ｓｔａｒｔ  １８０５−Ｌ−２」の商品名で入手可能なマイクロリアクタキットから組み立てた構成要素を用いて実施した。２つのシリンジポンプを用いて、ＳＧＥ  １０００μＬ気密シリンジに入れた反応物質流を、内径３００μｍのＰＥＥＫ管材を通してリアクタチップ内に注入した。リアクタチップは、３００μｍの流路径を有するガラスマイクロチップ（Ｃｈｅｍｔｒｉｘ  ＢＶから「Ｔｙｐｅ  ３２２３」の商品名で入手可能）であった。マイクロチップを、Ｌａｉｒｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＵＫ）から入手可能な温度制御装置よって加熱及び冷却した。リアクタチップの出口には、任意に、背圧調整器を設置した。
【００５６】
マイクロリアクタＢの説明
下記のいくつかの実施例の反応は、ＡＣＨＲＯＭ（Ｂｅｌｇｉｕｍ）から「ＩＤＥＸ  ９１」の商品名で入手可能な、５つの添加ポートを有し、内部容積約２３μＬの混合デバイスを有する、マイクロリアクタを用いて実施した。Ｃｈｅｍｔｒｉｘ  ＢＶからＣｈｅｍｔｒｉｘ  Ｌａｂｔｒｉｘ  Ｓｔａｒｔの商品名で入手可能なシリンジポンプにより、「Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｓｙｒｉｎｇｅ  Ｉ０ｍＬ  １０１０  ＴＬＬ  ｎｏ  ｓｔｏｐ」の商品名でＣｈｅｍｔｒｉｘ  ＢＶから入手可能な少なくとも２つの気密シリンジからの少なくとも２つの反応物質流を、Ａｃｈｒｏｍ（Ｂｅｌｇｉｕｍ）から「ＩＤＥＸ  １５１２Ｌ」の商品名で入手可能な内径０．５ｍｍのＰＦＡ管材を通して、Ａｃｈｒｏｍから入手可能なコネクタを用いて、混合デバイスの少なくとも２つの添加ポートに送った。少なくとも２つの反応物質流を、混合デバイスの内部容積内で組み合わせ、そこで生成物流が生成した。生成物流を、生成物ポートを通って、混合デバイスを出て、Ａｃｈｒｏｍ（Ｂｅｌｇｉｕｍ）から入手可能なコネクタを用いて、生成物ポートに接続された内径１ｍｍのＰＦＡ管材を通って、回収容器内に流した。
【００５７】
モル比
用語「モル比」は、本セクション全体を通して、バッチ反応を収容するために使用された容器に添加される表示反応物質のモル比を示すために使用される。例えば、１モルの構成成分Ｃと２モルの構成成分Ｄとが反応容器に添加された場合、構成成分Ｃと構成成分Ｄとのモル比は１：２である。
【００５８】
％組成
用語「％組成」は、本セクション全体を通して、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって生成物流の有機部分で同定される溶媒を除く全ての構成成分の合計に対する、生成物流の有機部分中の特定の化合物の重量パーセントを意味する。この濃度は、以下の「特性決定」に記載のように、ＧＣによって測定した。試料は、実験中に、生成物流を受容する回収容器内の有機層から採取した。実験では、流れを開始した後、最初にリアクタ容積の５倍以上の生成物流を破棄し、分析用試料採取する容量に含めなかった。
【００５９】
特性決定
ＧＣ：実験中のマイクロリアクタからの生成物流中の溶質濃度は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＵＳＡ）から「６８９０Ｎ」の商品名で入手可能なガスクロマトグラフ（ＧＣ）を用いて、水素炎イオン化検出器を用いて測定した。使用したカラムは、９５％のポリジメチルシロキサン／５％のポリジフェニルシロキサン、長さ３０ｍ、直径０．３２ｍｍ、膜厚０．２５μｍであり、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＵＳＡ）から「ＨＰ−５」の商品名で入手可能であった。キャリアガスとして、水素を使用した。保持時間によって同定された化合物のピークの面積を、その化合物の既知濃度の標準物質で作成した較正曲線を使用して、濃度値に変換した。
【００６０】
ＮＭＲ：ＮＭＲによる分析は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００デジタルＮＭＲ分光計を用い、Ｂｒｕｋｅｒ  ５ｍｍ  ＢＢＦＯ  ３００ＭＨｚ  Ｚ勾配高分解能ＡＴＭプローブを取付けて実施した。試料を、Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｂｅｌｇｉｕｍ）から「ＷＧ−５Ｍ−ＥＣＯＮＯＭＹ」の商品名で入手可能なＮＭＲ管に入れた。ＴＭＳ（テトラメチルシラン、Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｂｅｌｇｉｕｍ）から入手可能）を、ゼロｐｐｍの基準物質として添加した。プロトンＮＭＲスペクトルを、次のパラメータを用いて取得した。
パルス角度：３０°
走査回数：１２８
取得時間：５．３秒
緩和時間：２．０秒
注記のない限り、ＮＭＲにより、所望の生成物の同定を確認した。
【００６１】
比較例１（ＣＥ−１）〜比較例４（ＣＥ−４）
ＣＥ−１は、上記のマイクロリアクタＡを用いて実施した。Ｃｈｅｍｔｒｉｘ  ＢＶから入手可能な２０ｂａｒ背圧調整器を設置した。シリンジＩにＯＯＨを入れ、シリンジＩにＡＣＬを入れた。シリンジＩ及びシリンジＩＩに、ＣＥ−１を指定された流量で実施するのに十分な内容物を入れた。リアクタチップの温度を０℃に制御した。反応を行う前に、マイクロリアクタの流路をエチルアセテートですすいだ。すすぎの後、マイクロリアクタを、ＯＯＨにより、流量２０μＬ／分で５分間プライミングした。５分経過後、シリンジＩから１．１μＬ／分、シリンジＩＩから０．９μＬ／分でリアクタチップ内へのフローを開始し、ＯＯＨ：ＡＣＬのモル流量比を、１：１．５とした。これらの条件を１０分間適用した後、試料をリアクタチップの出口から採取し、ＧＣで分析した。比較例ＣＥ−２、ＣＥ−３、及びＣＥ−４については、リアクタチップ温度を下記の表２に示すように制御したことを除き、同様の手順に従った。ＣＥ−１〜ＣＥ−４の反応生成物を表２に示す。
【００６２】
比較例５（ＣＥ−５）
ＣＥ−５は、任意による背圧調整器を設置せずに、上記のマイクロリアクタＡを用いて実施した。シリンジＩに、１３ｇのＯＯＨと１１．１ｇのＴＥＡとを入れた。シリンジＩＩにＡＣＬを入れた。リアクタチップ温度を２５℃に制御した。シリンジＩの内容物を７．７μＬ／分の流量、シリンジＩＩの内容物を２．３μＬ／分で、リアクタチップにポンプ移送した。ＯＯＨ：ＡＣＬ：ＴＥＡのモル流量比は、１：１．１：１．１であった。反応を開始した後、リアクタチップ内に白色の沈殿物の生成が認められた。約２分後、リアクタチップ内の圧力上昇が観察された。約５分後、リアクタチップは、白色の沈殿物によって完全に閉塞され、この条件下での更なる測定が妨げられた。ＣＥ−５のシリンジＩの内容物及びモル流量比を表２に示す。
【００６３】
比較例６（ＣＥ−６）
ＣＥ−６は、シリンジＩに、１３ｇのＯＯＨと、１１．１ｇのＴＥＡと、１２．４ｇのＮＭＰとの混合物を入れ、流量が表２のＣＥ−６に示すとおりであったことを除き、ＣＥ−５について記載した装置及び手順を用いて実施した。ＯＯＨ：ＡＣＬ：ＴＥＡのモル流量比は、１：１．１：１．１であった。リアクタチップへのフロー又は反応物質の開始後に、リアクタリップ内の沈殿が観察された。リアクタチップは、約１０分後に沈殿物によって完全に閉塞され、この条件下での更なる測定が妨げられた。ＣＥ−６のシリンジＩの内容物及びモル流量比を表２に示す。
【００６４】
比較例７（ＣＥ−７）
ＣＥ−７は、ＮＭＰの代わりにＤＣＭを用いたことを除き、ＣＥ−６で記載された装置及び手順を用いて実施した。ＯＯＨ：ＡＣＬ：ＴＥＡのモル流量比は、１：１．０：１．１であった。リアクタチップへのフロー又は反応物質の開始後に、リアクタチップ内に沈殿が観察された。リアクタチップは、約１０分後に沈殿物によって閉塞され、この条件下での更なる測定が妨げられた。ＣＥ−７のシリンジＩの内容物及びモル流量比を表２に示す。
【表２】
2019506420.tif 000003
【００６５】
実施例１〜１７（ＥＸ−１〜ＥＸ−１７）
ＥＸ−１については、上記のマイクロリアクタＢを混合デバイスと共に用いて、周囲温度にて以下の手順を実施した。シリンジＩに、１５ｇのＢＰと、２２ｇのＴＥＡと、２２ｇの水とを入れた。シリンジＩＩは、３ｇのＡＣＬと２０ｇのＤＣＭとを含有した。各シリンジを、別々のシリンジポンプ内に配置し、下記の表３でＥＸ−１に示す流量でブレンドを送るように、ポンプ速度を制御した。混合デバイスの２つの未使用の添加ポートを、栓で封止した。混合デバイスにポンプ移送されるＢＰ：ＡＣＬ：ＴＥＡのモル流量比は、１：１．１：２．９であった。回収容器内で、水相と有機相との分離が観察された。上方の水相のＮＭＲでの分析により、約８モル％のアクリル酸−ＴＥＡ塩及び約９２モル％のＴＥＡ−ＨＣｌ塩が示された。下方の有機相のＮＭＲでの分析により、約５１モル％の４−アクリルオキシベンゾフェノン（ＡＢＰ）、約０．０１モル％のＢＰ、及び約４２モル％の上記ＴＥＡ塩が示された。有機層のＧＣによる分析により、９５％のＡＢＰ組成物及び２％の未反応アルコールが示された。分析後、有機層を水で洗浄して、塩及び残留ＴＥＡを除去した。
【００６６】
ＥＸ−２〜ＥＸ−１７についても同じ手順に従ったが、シリンジ内容物及び流量は表３に示すとおりであった。ブレンド組成、流量、ＢＰ：ＡＣＬ：ＴＥＡのモル流量比及び％組成を表３に示す。
【００６７】
比較例８〜１０（ＣＥ−８〜ＣＥ−１０）
ＣＥ−８、ＣＥ−９、及びＣＥ−１０も、ＥＸ−１で記載した手順と同じ手順に従ったが、シリンジ内容物及び流量は表３に示すとおりであった。ブレンド組成、流量、ＢＰ：ＡＣＬ：ＴＥＡのモル流量比、及び％組成を表３に示す。
【００６８】
比較例１１（ＣＥ−１１）
ＣＥ−１１は、実験開始時に、シリンジＩに１５ｇのＢＰと、２２ｇのＴＥＡと、２０ｇの水とのブレンドを入れたことを除いて、ＥＸ−１の手順を用いて実施した。この結果、ＢＰ：ＡＣＬ：ＴＥＡのモル流量比は、１：１．０３：２．８７となった。混合デバイスへの反応物質のフロー開始後に、混合デバイス出口の下流の管材内で白色沈殿物が観察され、この条件下での測定が妨げられた。
【表３】
2019506420.tif 000004
【００６９】
実施例１８（ＥＸ−１８）
ＥＸ−１８は、シリンジＩＩに３ｇのＡＣＬと２０ｇのＤＣＭとを入れたこと、及び流量が下記の表４でＥＸ−１８に示すとおりであったことを除いて、ＥＸ−１の手順を用いて実施した。得られたＢＰ：ＭＡＣ：ＴＥＡのモル流量比は、１：１．１：２．９であった。生成物流の分析により、％組成は９８％であることが示された。ブレンド組成、流量、ＢＰ：ＡＣＬ：ＴＥＡのモル流量比、及び％組成を表４に示す。
【００７０】
実施例１９（ＥＸ−１９）
ＥＸ−１９は、３つのシリンジを使用し、シリンジＩに７．９ｇのＢＰと、７ｇのＴＥＡと、３ｇのＤＣＭとを入れたこと、シリンジＩＩにＡＣＬを入れたこと、シリンジＩＩＩに水を入れたことを除き、ＥＸ−１の手順を用いて実施した。シリンジ内のＡＣＬ及び水の量は、それぞれ指定の流量で実験を実施するのに十分であった。混合デバイスの１つの未使用の添加ポートを、栓で封止した。シリンジポンプを用いて、表５に示す流量を３つのシリンジから混合デバイスに送った。回収容器内にて水相と有機相との分離が観察された。ＧＣによる分析により、有機層は９２％のＡＢＰであることが示された。ブレンド組成、流量、ＢＰ：ＡＣＬのモル流量比及び％組成を表５に示す。
【００７１】
実施例２０（ＥＸ−２０）
ＥＸ−２０は、シリンジＩに１５ｇのＢＰと、７．５ｇのＴＥＡと、３ｇのＮａＯＨと、２２ｇの水とを入れ、シリンジＩＩに６ｇのＡＣｌと１２ｇのＥｔＯＡｃとを入れ、流量が下記の表６に示すとおりであったことを除き、ＥＸ−１の手順を用いて実施した。ＢＰ：ＡＣＬのモル流量比は、１：１．６であった。ＧＣによる分析により、有機層は９７％のＡＢＰであることが示された。ブレンド組成、流量、ＢＰ：ＡＣＬ：ＴＥＡ：ＮａＯＨのモル流量比、及び％組成を表６に示す。
【表４】
2019506420.tif 000005
【表５】
2019506420.tif 000006
【表６】
2019506420.tif 000007
【００７２】
実施例２１（ＥＸ−２１）
ＥＸ−２１は、マイクロリアクタＢを用いて実施した。ＥＸ−２１では、シリンジＩに、３ｇのＩｓｏｆｏｌ  ２０と１．５ｇのＴＥＡとを入れた。シリンジＩＩに、ＡＣＬを入れた。シリンジＩＩＩに、水を入れた。シリンジＩＶに、ＤＣＭを入れた。シリンジＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶのＡＣＬ、水、及びＤＣＭの量は、それぞれ指定の流量で実験を行うのに十分であった。４つのシリンジのそれぞれの出口を、ＰＦＡ管材によって混合デバイスに接続した。シリンジポンプを使用して、シリンジの内容物を各シリンジについて０．２ｍＬ／分の流量で送った。Ｉｓｏｆｏｌ  ２０：ＡＣＬ：ＴＥＡのモル流量比は、１：１．１：１．６であった。下記の表７に、ＥＸ−２１の％組成を示す。
【００７３】
実施例２２〜２６（ＥＸ−２２〜ＥＸ−２６）
ＥＸ−２２は、マイクロリアクタＢを用いて実施した。ＥＸ−２２では、シリンジＩに、１５ｇのＢＰと、３３ｇのＴＥＡと、３３ｇの水とを入れた。シリンジＩＩに、４．２ｇの３ＣＰＣと２０ｇのＤＣＭとを入れた。各シリンジを、別々のシリンジポンプ内に配置し、下記の表８でＥＸ−２２に示す流量にてブレンドを送るように、ポンプ速度を制御した。混合デバイスの２つの未使用の添加ポートを、栓で封止した。回収容器内で、水相と有機相との分離が観察された。上方の水相のＮＭＲでの分析により、約８モル％のアクリル酸−ＴＥＡ塩及び約９２モル％のＴＥＡ−ＨＣｌ塩が示された。下方の有機相のＮＭＲでの分析により、約５１モル％のＡＢＰ、約０．０１モル％のＢＰ、及び約４２モル％の上記ＴＥＡ塩が示された。ＧＣでの分析により、有機層は、９８％のＡＢＰ及び２％の未反応アルコールであることが示された。分析後、有機層を水で洗浄して、塩及び残留ＴＥＡを除去した。
【００７４】
ＥＸ−２３〜ＥＸ−２６については、流量が表８に示すとおりであったことを除き、表２２で記載した手順と同じ手順に従った。ブレンド組成、流量、及び％組成を表８に示す。
【００７５】
比較例１２（ＣＥ−１２）
ＣＥ−１２については、ＥＸ−２２で記載した手順と同じ手順に従ったが、シリンジＩに３０ｇの水を添加し、表８に示す流量をシリンジＩとシリンジＩＩとに適用するように、シリンジポンプを設定した。しかし、シリンジからのフロー開始後間もなく、いずれのシリンジでも、観察された塩の沈殿により、一貫しないフローが観察された。表８のＣＥ−１２に記載のＢＰ：ＴＥＡ：３ＣＰＣのモル流量比は、設定された流量から算出した。ＣＥ−１２の％組成を表８に示す。
【表７】
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【表８】
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【００７６】
実施例２７及び２８（ＥＸ２７及びＥＸ２８）
ＥＸ２７については、混合デバイスを氷水浴に浸して冷却したこと、及びシリンジＩとシリンジＩＩとの流量が下記の表１０に示すとおりであったことを除いて、ＥＸ−２２と同じ手順を用いた。Ｃｈａｕｖｉｎ  Ａｒｎｏｕｘ（Ｆｒａｎｃｅ）からＣ．Ａ．８６０の商品名で入手可能なＫ型デジタル温度計を使用して測定した混合デバイスの外側の温度は、反応物質のフロー開始前に５℃であった。実験中に混合デバイスの外側で測定された最高温度は２７℃であった。ＥＸ２８については、混合デバイスを、上記温度計で測定して８０℃に保った油浴に浸したこと、及びシリンジＩとシリンジＩＩとの流量が表１０のＥＸ２８に示すとおりであったことを除いて、ＥＸ２７と同じ手順を使用した。実験中に混合デバイスの外側で測定された最高温度は８０℃であった。モル流量比、最高到達温度、％組成を表９に示す。
【表９】
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【００７７】
比較例１３〜１５（ＣＥ−１３〜ＣＥ−１５）
比較例ＣＥ−１３については、周囲温度で以下の手順を実施した。１００ｍＬガラス瓶を、磁気撹拌プレート上に置き、窒素パージして、その中に磁気撹拌子、２ｇ（０．０１モル）のＢＰ、及び４．５ｇのＴＥＡを入れた。混合物を５分間攪拌し、黄色スラリーを得た。その後、４．５ｇの水を加え、１５分後、透明な黄色〜褐色の溶液を得た。その後、３ｇのＤＣＭを、５分間混合しながら添加した。その後、連続攪拌しながら１３ｇの３ＣＰＣを滴下して、発熱を約４０℃に制御した。反応を３０分間継続した後、攪拌を停止して、二相系を自然に分離させた。ＢＰ：３ＣＰＣ：ＴＥＡのモル比は、１：１．１：４．４であった。上部の有機相をＧＣで分析した。アクリレートの濃度は５１．３％であった。
【００７８】
ＣＥ−１４については、ＢＰの代わりにＣｉＯＨを使用したことを除き、ＣＥ−１３と同じ手順を用いた。ＣｉＯＨ：３ＣＰＣ：ＴＥＡのモル比は、１：１．１：４．４であった。上部の有機相のＧＣでの分析により、ＣｉＯＨから生成したアクリレートの濃度は４２％であることが示された。
【００７９】
ＣＥ−１５については、ＢＰの代わりにＩｓｏｆｏｌ  １６を使用したことを除き、ＣＥ−１３と同じ手順を用いた。Ｉｓｏｆｏｌ  １６：３ＣＰＣ：ＴＥＡのモル比は、１：１．１：４．４であった。上部の有機相のＧＣでの分析により、Ｉｓｏｆｏｌ  １６から生成したアクリレートの濃度は３４％であることが示された。
【国際調査報告】
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