(57)【要約】  本出願は、薬剤の生物学的利用能および／または活性を上昇させるための方法に関係し、とりわけ薬剤を肝臓へ、もしくは肝臓を介して選択的に標的化させる、または肝臓を迂回させることができる。飽和脂肪酸（ＳＦＡ）、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、一価不飽和脂肪酸（ＭＵＦＡ）および長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）のどれが組成物中に存在するか、そしてどれが優位を占めるか、を選択することにより、生物学的利用能を実質的に増大すること、および薬剤を肝臓への、または肝臓を介して送達させるか、あるいは肝臓を迂回するかを選択的に標的化することが可能になる。該アプローチは、多方面に及ぶ技術であり、一般に薬剤に適用されて、より良好でより効率な送達の実現を支援することができる。１つの好ましい実施形態において、特定のカロテノイドを用いれば、さらに送達が肝臓へのものか、肝臓を介するか、または肝臓を迂回するか、に影響を及ぼす。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
水不溶性の１種の薬剤、または複数の薬剤の送達を標的化または増進する方法における使用のための組成物であって、
（ａ）前記方法が、肝臓への、もしくは肝臓を介した前記１種の薬剤もしくは複数の薬剤の送達を標的化および／もしくは増進するためのものであり、前記組成物が、（ｉ）少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）および／もしくは短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／もしくは中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）と、（ｉｉ）前記水不溶性の１種の薬剤もしくは複数の薬剤と、を含むか；または
（ｂ）前記方法が、前記１種の薬剤もしくは薬剤（複数可）が肝臓を迂回するように、前記１種の薬剤もしくは薬剤（複数可）の送達を標的化および／もしくは増進するためのものであり、前記組成物が、（ｉ）少なくとも５％の一価不飽和脂肪酸（ＭＵＦＡ）、多価不飽和酸（ＰＵＦＡ）および／もしくは長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）と、（ｉｉ）前記水不溶性の１種の薬剤もしくは複数の薬剤と、を含む、
組成物。
【請求項２】
（ａ）栄養補助的もしくは医薬的組成物である；
（ｂ）５０％〜９９％、好ましくは５０％〜９０％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）および／もしくは短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／もしくは中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）を含む；または
（ｃ）５０％〜９９％、好ましくは５０％〜９０％の一価不飽和脂肪酸（ＭＵＦＡ）、多価不飽和酸（ＰＵＦＡ）および／もしくは長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）を含む、
請求項１に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項３】
１種または複数の必須脂肪酸、１種または複数のポリフェノール、１種または複数のカロテノイド、および１種または複数のビタミンから選択される１種の薬剤または複数の薬剤を含む、請求項１または２に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項４】
前記必須脂肪酸のオメガ３を薬剤として含む、請求項３に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項５】
好ましくはリコペン、βまたはαカロテン、ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチン、アスタキサンチンおよびそれらの組み合わせから選択される、１種または複数のカロテノイドを１種の薬剤または複数の薬剤として含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項６】
１種または複数の必須脂肪酸および１種または複数のカロテノイドの両方を含む、請求項５に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項７】
（ａ）１種もしくは複数の必須脂肪酸と、リコペン；または
（ｂ）１種もしくは複数の必須脂肪酸と、ルテイン、メソゼアキサンチン、およびゼアキサンチンのうちの少なくとも１つ、好ましくは、ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチンのうちの少なくとも２つ、好ましくはルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチンの３つ全て、
を含む、請求項６に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項８】
前記方法が、前記水不溶性の１種の薬剤または複数の薬剤の生物学的利用能および／または活性の上昇をもたらし、好ましくは前記生物学的利用能の上昇が、１種の薬剤または複数の薬剤の血清濃度の上昇である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項９】
（ａ）界面活性剤、例えば類似の構造機能的性質を有するホスファチジルコリンおよび／もしくは他のリン脂質；ならびに／または
（ｂ）１種より多くの薬剤、
を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項１０】
好ましくは自己組織化されたカロテノイド構成要素として、
（ａ）好ましくは抗酸化剤および／もしくはシャペロンも存在する、オメガ３  ＤＨＡ、もしくはＥＰＡ、もしくは他のＥＦＡ、多価不飽和分子およびそれらの組み合わせ；
（ｂ）ビタミン、例えばビタミンＤ１−２−３、Ｂ１２もしくはＫ２−４−７；
（ｃ）カロテン、例えばリコペン；
（ｄ）キサントフィル、例えばルテイン、もしくはメソゼアキサンチン、もしくはゼアキサンチン、もしくはアスタキサンチン；
（ｅ）（ｃ）および（ｄ）の組み合わせ；
（ｆ）レスベラトロール、アントシアニン、アントシアニジンおよびカテキンのうちの少なくとも１つ；
（ｇ）タンパク質、ペプチド、およびアミノ酸、例えばルセイン（ｌｕｃｅｉｎｅ）、アルギニンのうちの少なくとも１つ；
（ｈ）核酸；
（ｉ）多糖；
（ｊ）補酵素；
（ｋ）天然もしくは合成分子；ならびに／または
（ｌ）医薬品もしくは栄養補助品、好ましくは肝臓により必要とされるもの、もしくは肝臓において活性化されるもの、
を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項１１】
前記方法が、前記１種の薬剤または複数の薬剤を肝臓へ、または肝臓を介して標的化させるためのものである、前記請求項のいずれか１項に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項１２】
（ａ）前記飽和脂肪酸が、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸である；
（ｂ）前記飽和脂肪酸が、Ｃ４〜Ｃ１６短鎖もしくは中鎖脂肪酸である；
（ｃ）前記組成物が、３０％以上のＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／もしくはＭＣＦＡを含む、そして／または
（ｄ）前記組成物が、５０％以上のＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／もしくはＭＣＦＡを含む、
請求項１１に記載の方法における使用のための組成物。
カカオ脂を含み、好ましくは請求項１２に提示されたもののパート（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）が、カカオ脂により提供される、請求項１１または１２に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項１３】
前記方法が、血清脂質、好ましくはトリグリセリドレベルを低下させ、前記組成物が、少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）、カロテノイド、および１種または複数の必須脂肪酸を含み、好ましくは前記組成物が、リコペンおよびＤＨＡを含む、請求項１１または１２に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項１４】
（ｉ）少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）および／または短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／または中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）と；（ｉｉ）カロテノイド、好ましくは親油性カロテノイド、より好ましくはリコペンと、を含む、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項１５】
（ａ）（ｉ）少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）と；（ｉｉ）カロテノイド、好ましくは親油性カロテノイド、より好ましくはリコペンと、を含む；そして／または
（ｂ）１種の必須脂肪酸（ＥＦＡ）もしくは複数の必須脂肪酸も含む、
請求項１４に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項１６】
前記方法が、
（ａ）低比重リポタンパク質粒子ＬＤＬへのカロテノイドの組み込みを促進して、その生物学的利用能を促進するため；
（ｂ）肝臓により生成されたリポタンパク質を組み込まれた、もしくは会合された他の疎水性もしくは両親媒性分子、例えばレスベラトロールを促進して、それらの生物学的利用能、循環における濃度、ならびに他の臓器および組織への送達レベルを増大するため；
（ｃ）肝臓により代謝活性化された他の疎水性もしくは両親媒性分子、例えばカテキンを促進して、肝臓の通過後に、それらの生物学的利用能、循環における濃度、ならびに他の臓器および組織への送達レベルを増大するため；
（ｄ）低比重リポタンパク質の過酸化の防御を促進するため；
（ｅ）高総コレステロールを低下させるため；
（ｆ）高ＬＤＬコレステロールを低下させるため；
（ｇ）ＬＤＬ：ＨＤＬ比を低下させるため；
（ｈ）肝臓における酸化傷害反応および／もしくは酸化傷害により生じた代謝的結果を低減するため；
（ｉ）肝臓における炎症性酸化傷害反応および／もしくは酸化傷害により生じた代謝的結果を低減するため；
（ｊ）オメガ３および他のＥＦＡの生物学的利用能を改善するため；
（ｋ）オメガ３の副作用、例えばＬＤＬの上昇、下痢、逆流、魚臭もしくは吐気を中和するため；そして／または
（ｌ）服薬順守を改善し得るように、オメガ３および他のＥＦＡの代謝および／もしくは治療有効用量を低下させるため、
のものである、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項１７】
前記方法が、
（ａ）高トリグリセリドの低下のため；
（ｂ）インスリン感受性を上昇させるため；
（ｃ）空腹時グルコースの低下のため；そして／または
（ｄ）メタボリックシンドロームを処置するため、もしくは処置を支援するため、
のものである、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項１８】
前記方法が、前記１種の治療薬または治療薬（複数可）が肝臓を迂回するように前記１種の治療薬または治療薬（複数可）を標的化させるためのものである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項１９】
（ａ）前記飽和脂肪酸が、Ｃ１９以上の長さの脂肪酸である長鎖脂肪酸である；
（ｂ）前記組成物が、３０％以上のＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよび／もしくはＬＣＦＡを含む；そして／または
（ｃ）前記組成物が、５０％以上のＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよび／もしくはＬＣＦＡを含む、
請求項１８に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項２０】
（ｉ）少なくとも５％の一価不飽和脂肪酸（ＭＵＦＡ）、多価不飽和酸（ＰＵＦＡ）および／または長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）と、（ｉｉ）カロテノイド、好ましくは極性カロテノイド、より好ましくはキサントフィル、例えばルテインと、を含む、請求項１８または１９に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項２１】
（ａ）少なくとも５％の多価不飽和酸（ＰＵＦＡ）と、（ｉｉ）カロテノイド、好ましくは極性カロテノイド、より好ましくはキサントフィル、例えばルテインと、を含む；そして／または
（ｂ）１種の必須脂肪酸（ＥＦＡ）もしくは複数の必須脂肪酸も含む、
請求項２０に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項２２】
（ａ）前記送達が、肝臓を迂回するカイロミクロン粒子、好ましくは６００〜８００ｎｍ径のカイロミクロン粒子を介するものである；そして／または
（ｂ）前記組成物が、極性カロテノイドをさらに含む、
請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項２３】
前記方法が、
（ａ）末梢臓器および組織における酸化傷害反応を低下させるため；
（ｂ）肝臓以外、ならびに低酸素症および代謝的結果に関連する組織以外の臓器における炎症性酸化傷害反応の低下のため；
（ｃ）肝臓を迂回するカイロミクロン粒子への取り込みを増進することにより、前記１種の治療薬または治療薬（複数可）の血中生物学的利用能を改善するため、
のものである、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項２４】
前記活性剤が、カロテノイド、好ましくはリコペンであり、前記方法が、臨床的および亜臨床的低酸素症、ならびに酸素の組織飽和不足の改善のため、好ましくは身体能力および精神能力を改善するため、または臨床および亜臨床性組織低酸素症、年齢関連の骨格筋疲労性の病状、サルコペニア、悪質液、心不全、癌、および慢性臓器／組織疲労性の病状もしくは疾患から選択される病状を予防、軽減もしくは処置するためのものである、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項２５】
（ａ）前記薬剤が、ルテインおよび／もしくはゼアキサンチン、または神経細胞、脳および網膜などの他の臓器、その他の健康に寄与し得る他のカロテノイドである；
（ｂ）前記薬剤が、レスベラトロール、アントシアニン、アントシアニジン、またはカテキンから選択される；
（ｃ）前記薬剤が、タンパク質またはペプチドまたはアミノ酸、例えばロイシンまたはアルギニンから選択される；
（ｄ）前記薬剤が、核酸、多糖、天然または合成分子から選択される；そして／あるいは
（ｅ）前記薬剤が、医薬品または栄養補助品から選択される、
請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項２６】
１種または複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と、少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）および／または短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／または中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）と、を含む、組成物。
【請求項２７】
必須脂肪酸の１種のオメガ３脂肪酸または複数のオメガ３脂肪酸と、少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）および／または短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／または中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）と、を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
（ｉ）１種または複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と；（ｉｉ）カカオ脂と；（ｉｉｉ）リコペン、ルテイン、およびゼアキサンチンのうちの少なくとも１つ、好ましくはルテインおよびゼアキサンチンと、を含む、組成物。
【請求項２９】
ＤＨＡ、カカオ脂、ルテイン、およびゼアキサンチンを含み、好ましくは５〜９０重量％のＤＨＡ、５〜７５重量％のカカオ脂、０．５〜２０重量％のルテイン、および０．１〜５重量％のゼアキサンチンを含み、好ましくは５〜８０％のＤＨＡ、より好ましくは５〜５０％のＤＨＡを含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
（ａ）１種または複数の必須脂肪酸の血清濃度を上昇させ、好ましくはＤＨＡおよび／もしくはＥＰＡの、より好ましくは両方の血清濃度を上昇させること；
（ｂ）オメガ３の血清濃度を上昇させること；
（ｃ）血清脂質を低下させること、好ましくはトリグリセリドおよび／もしくはＬＤＬコレステロールレベルを、より好ましくは血清トリグリセリドレベルを低下させること；
（ｄ）炎症性酸化傷害を低減すること；ならびに／または
（ｅ）ＬＤＬ酸化を低減すること、
の方法における使用のための、請求項２８または２９に記載の組成物。
【請求項３１】
（ｉ）少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）および／または短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／または中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）と；（ｉｉ）１種または複数のカロテノイドと；（ｉｉｉ）１種または複数のＥＦＡと、を含む、１種または複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）の血清濃度を上昇させる方法における使用のための組成物。
【請求項３２】
（ａ）（ｉ）少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）と；（ｉｉ）リコペン、βまたはαカロテン、ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチン、および／もしくはアスタキサンチンから選択される１種または複数のカロテノイドと；（ｉｉｉ）１種または複数のＥＦＡ、好ましくはオメガ３  ＥＦＡと、を含む、
（ｂ）（ｉ）少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）と；（ｉｉ）１種または複数のカロテノイドと；（ｉｉｉ）ＤＨＡおよび／またはＥＰＡ，好ましくはＤＨＡと、を含む、
（ｃ）（ｉ）少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）と；（ｉｉ）少なくとも存在するリコペンと共に１種または複数のカロテノイドと、（ｉｉｉ）ＤＨＡおよび／またはＥＰＡ，好ましくはＤＨＡと、を含む、
（ｄ）（ｉ）少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）と；（ｉｉ）存在するルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチンのうちの少なくとも１つ、好ましくは２つ、より好ましくは３つ全てと共に１種または複数のカロテノイドと；（ｉｉｉ）ＥＦＡ、好ましくはオメガ３  ＥＦＡと、を含む、
（ｅ）（ｉ）少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）と；（ｉｉ）存在するルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチンのうちの少なくとも１つ、好ましくは２つ、より好ましくは３つ全てと共に１種または複数のカロテノイドと；（ｉｉｉ）ＤＨＡおよび／またはＥＰＡと、を含む、
請求項３１に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項３３】
（ａ）少なくとも１０％のＳＦＡが存在する；
（ｂ）カカオ脂を含み、少なくとも必要とされるＳＦＡレベルが、好ましくはカカオ脂により提供される；
（ｃ）５０〜７５０ｍｇのカカオ脂、好ましくは５０〜５００ｍｇのカカオ脂を含む；
（ｄ）５０〜７５０ｍｇのＥＦＡを含み、例えば５０〜２００ｍｇのＥＦＡ、好ましくは５０〜１７５ｍｇのＥＦＡを含み、または１５０〜４００ｍｇのＥＦＡ、好ましくは１５０〜３００ｍｇのＥＦＡを含む；
（ｅ）０．１〜２０ｍｇのカロテノイドなどの０．１〜５０ｍｇのカロテノイド、好ましくは０．５〜１０ｍｇのカロテノイドを含む；そして／または
（ｆ）総量で１〜５０ｍｇ、例えば総量で１〜２５ｍｇ、好ましくは総量で５〜１５ｍｇのルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチンを概して含む、
請求項３２に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項３４】
（ｉ）少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）および／または短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／または中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）と；（ｉｉ）１種または複数のカロテノイドと；（ｉｉｉ）１種または複数のＥＦＡと、を含む、血清脂質を低下させる方法における使用のための組成物であって、前記方法が、好ましくは血清トリグリセリドレベルを低下させる、組成物。
【請求項３５】
（ａ）（ｉ）少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）と；（ｉｉ）１種または複数のカロテノイドと；（ｉｉｉ）１種または複数のＥＦＡと、を含む；
（ｂ）（ｉ）少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）と；（ｉｉ）１種または複数の極性カロテノイドと；（ｉｉｉ）ＤＨＡと、を含む；
（ｃ）（ｉ）少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）と；（ｉｉ）リコペンと；（ｉｉｉ）ＤＨＡと、を含む；
（ｄ）（ｉ）カカオ脂により提供された少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）と；（ｉｉ）１種または複数のカロテノイドと；（ｉｉｉ）１種または複数のＥＦＡと、を含む；
（ｅ）（ｉ）カカオ脂により提供された少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）と；（ｉｉ）１種または複数の極性カロテノイドと；（ｉｉｉ）ＤＨＡと、を含む；
（ｆ）（ｉ）カカオ脂により提供された少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）と；（ｉｉ）リコペンと；（ｉｉｉ）ＤＨＡと、を含む、
請求項３４に記載の方法における使用のための組成物。
【請求項３６】
水不溶性薬剤、好ましくは親油性薬剤の血中レベルを上昇させる方法における使用のための組成物であって、（ｉ）少なくとも５％の一価不飽和脂肪酸（ＭＵＦＡ）、多価不飽和酸（ＰＵＦＡ）および／または長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）と；（ｉｉ）１種の前記水不溶性薬剤または複数の水不溶性薬剤と；（ｉｉｉ）カロテノイドと、を含む、組成物。
【請求項３７】
（ａ）（ｉ）少なくとも５％の多価不飽和酸（ＰＵＦＡ）と；（ｉｉ）１種の前記水不溶性薬剤もしくは複数の水不溶性薬剤と；（ｉｉｉ）１種もしくは複数のキサントフィルと、を含む、
（ｂ）（ｉ）少なくとも５％の多価不飽和酸（ＰＵＦＡ）と；（ｉｉ）１種もしくは複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と；（ｉｉｉ）１種もしくは複数のキサントフィルと、を含む、
（ｃ）（ｉ）少なくとも５％の多価不飽和酸（ＰＵＦＡ）と；（ｉｉ）１種の前記水不溶性薬剤もしくは複数の水不溶性薬剤と；（ｉｉｉ）ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチンおよびアスタキサンチンのうちの１つもしくは複数と、を含む、
（ｄ）（ｉ）少なくとも５％の多価不飽和酸（ＰＵＦＡ）と；（ｉｉ）１種もしくは複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と；（ｉｉｉ）ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチンおよびアスタキサンチンのうちの１つもしくは複数と、を含む、
（ｅ）（ｉ）少なくとも５％の多価不飽和酸（ＰＵＦＡ）と；（ｉｉ）１種の前記水不溶性薬剤もしくは複数の水不溶性薬剤と；（ｉｉｉ）ルテインと、を含む、
（ｆ）（ｉ）少なくとも５％の多価不飽和酸（ＰＵＦＡ）と；（ｉｉ）１種もしくは複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と；（ｉｉｉ）ルテインと、を含む、または
（ｇ）（ａ）〜（ｆ）のうちのいずれか１つに提示された通りであり、１種もしくは複数の前記薬剤がＤＨＡを含む、
請求項３６に記載の方法における使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、薬剤の経口消費後に肝臓へ、もしくは肝臓を介して標的化する方法、または経口消費後に肝臓を迂回して薬剤を他の場所へ送達する方法に関係する。本発明はまた、薬剤の経口消費後に生物学的利用能の上昇を実現する方法に関係する。該生物学的利用能の上昇は、例えば肝臓、血流、または特定の組織であってもよい。本発明は、生体異物性、両親媒性、親油性、または疎水性の天然または合成起源の摂取および吸収された分子または粒子の輸送を選択的に方向づけて、肝臓への、もしくは肝臓を介した直接的送達を促進する、または肝臓への送達の迂回と、代わりの他の組織の標的化を支援する方法を提供する。このアプローチは、水不溶性薬剤に特に効果的である。１つの特に好ましい例において、本発明は、ω３、ω６およびω７脂肪酸（即ち、オメガ３、オメガ６またはオメガ７脂肪酸）などの必須脂肪酸（ＥＦＡ）の経口消費後の生物学的利用能の上昇を実現する方法に関係する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
生物学的利用能は、典型的には、例えば全身循環に入る活性剤の割合および量による測定で、該活性剤が利用可能になる度合および割合を指す。不充分な生物学的利用能は、特に経口投与の場合に、多くの物質で重大な問題になる。このため、経口投与は、最も簡便な経路であるが、不充分な生物学的利用能により使用が妨害されることの多い経路である。経口投与された薬剤は、典型的には最初に腸壁を通過し、その後、２種の主な経路の一方を介して進行する。第一の経路は、吸収された分子が門脈系を介して肝臓へ通過するものである。他の主要経路は、肝臓を迂回する、リンパ系を介した循環への直接の通路である。所与の活性剤がどちらの経路で進行するかは、物質の生物学的利用能と、薬剤がどのようにして代謝工程により修飾されるかにも影響を及ぼす可能性がある。例えば、肝臓を介した所与の薬剤のプロセシングは、例えば代謝または非代謝形態で腸に戻される、胆汁によるこれらの分子の酸化、水酸化、共役、代謝変換、および／または排泄に関与する可能性がある。そのような代謝工程は、所与の活性剤を修飾させることができ、または循環に利用可能な活性剤の量を減少させることができる。他の例において、肝臓を介して送達された薬剤は、担体に取り込まれるか、担体と会合するか、または担体に結合し、その後、該薬剤および会合された担体を循環に、そして次に組織に通過させることができる。そのような例では、担体とのそのような会合がなければ、該薬剤またはその活性基は、循環に到達して、次に体内の他の臓器および組織に（生物学的）利用性になり得ないかもしれない。１つより多くのさらなる例として、肝臓へ送達された薬剤は、より容易に輸送可能になって、またはより親水性になって単独で血中でより即座に循環できるように代謝修飾させることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
経口投与後の薬剤の生物学的利用能を促進する方法が、依然として必要とされている。生物学的利用能の上昇は、薬物および医薬に重要なだけでなく、他の領域、例えば栄養補助品および食物サプリメントにおいても重要である。生物学的利用能の上昇は、投与される薬剤が同量で、循環または標的組織に到達する薬剤量を増加させることができる。生物学的利用能の上昇はまた、少ない薬剤を投与して、例えば循環において、同レベルまたはより高レベルの薬剤を実現することができることを意味し得る。同じ、またはより大きな効果を実現するのに必要となる活性剤の減少を意味し得るため、そのことは、経費の削減を支援する上で重要になり得る。同じく、服薬順守にとっても重要になり得る。例えば、様々な魚油、特にオメガ３脂肪酸が豊富なものを消費することの利益が認識されているが、多くの場合、オメガ脂肪酸を含有するそのような油またはサプリメントを非常に多量に消費しなければならない。トリグリセリドを低下させるためにオメガ３を消費する個体の場合、個体への推奨量は、１日基準で４グラムのオメガ３であるが、多くの場合、魚に由来することの多いオメガ３油のそのような多量を定期的に消費するのは、喜ばしい経験でない。そのようなサプリメントの継続消費に明白な健康上の利益があるという事実にもかかわらず、多くの対象は、そのようなオメガ３油サプリメントの摂取を中止する。さらに、そのような多量のオメガ３油の消費は、複数の有害な副作用を有する可能性がある。例えば、胃腸系の副作用の頻度および重症度が、上昇する場合がある。その上、オメガ３のものなどの必須脂肪酸レベルの血漿／血清濃度は、経口投与後に、肝臓に集中する必須脂肪酸よりむしろ生理学的な食事レベルでの予測を超えたレベルまで上昇する場合もある。これにより、非限定的に筋肉および関節痛、凝固系および出血の障害、ＬＤＬコレステロールの上昇をはじめとする、別の問題につながる場合がある。特に肝臓への送達に関して、オメガ３脂肪酸のものなどの必須脂肪酸のより高い生物学的利用能を実現することで、対象がそのような多量の魚系の油を消費しなくてもよくなり、副作用の見込みも低減するため、オメガ３油などの必須脂肪酸のより少ない初期消費が可能になり、服薬順守の見込みがより高くなる。経口消費後に不充分な生物学的利用能を示す薬剤の別の例は、トランスレスベラトロールである。例えば公的に入手できるトランスレスベラトロール配合物の消費後、９５％が吸収されるが、一般には５％しか生物学的利用性にならない。
【０００４】
それゆえ経口投与は、静脈内注射などの他の経路に比較して最も簡便な投与経路であるが、それは、典型的には経口消費で認められる不充分な生物学的利用能のために妨害される。それゆえ、経口投与される薬剤の生物学的利用能を上昇させる方法を提供する必要がある。経口投与される場合には、薬物の標的化を促進し、それにより送達される薬剤のレベルだけでなく、送達される場所が制御されることも、依然として必要とされている。選択された標的臓器または組織への薬剤の標的化を増進することにより、また、必要とされる薬剤をより少なくすることができ、対象により摂取されるべき量もまた、潜在的に低下され、経費の削減と、服薬順守の増進の両方が支援される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
本発明は、とりわけ、（ｉ）薬剤の生物学的利用能を上昇させる方法；（ｉｉ）所望の場所への薬剤の標的化を支援する方法；および／または（ｉｉｉ）薬剤の活性を上昇させる方法、を提供する。本発明は、少なくとも一部として、特定の脂質の使用が経口投与後の特定の投与経路を介した所与の薬剤の通過を促進する、とりわけＳＦＡ（飽和脂肪酸）、ＳＣＦＡ（短鎖脂肪酸）および／またはＭＣＦＡ（中鎖脂肪酸）の使用が門脈および肝臓を介した通過を促進する、あるいはＭＵＦＡ（一価飽和脂肪酸）、ＰＵＦＡ（多価不飽和脂肪酸）および／またはＬＣＦＡ（長鎖脂肪酸）の使用がリンパ系を介した送達を促進する、という発見に基づく。さらに、特定のＳＦＡ、ＳＣＦＡ、ＭＣＦＡ、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡまたはＬＣＦＡの使用が、  投与される薬剤の生物学的利用能上昇を支援し得る。特に好ましい例において、ＳＦＡを本発明で用いて、肝臓への、または肝臓を介した送達を促進する。さらに特に好ましい例において、ＰＵＦＡまたは  ＭＵＦＡ、好ましくはＰＵＦＡを用いて、肝臓の迂回を促進する。
【０００６】
本発明は、水不溶性の１種の薬剤、または複数の薬剤の送達を標的化または増進する方法における使用のための組成物であって、
（ａ）該方法が、肝臓への、もしくは肝臓を介した１種の薬剤もしくは複数の薬剤の送達を標的化および／もしくは増進するためのものであり、該組成物が、（ｉ）少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）および／もしくは短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／もしくは中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）と、（ｉｉ）該水不溶性の１種の薬剤もしくは複数の薬剤と、を含むか、または
（ｂ）該方法が、該１種の薬剤もしくは薬剤（複数可）が肝臓を迂回するように、該１種の薬剤もしくは薬剤（複数可）の送達を標的化および／もしくは増進するためのものであり、該組成物が、（ｉ）少なくとも５％の一価不飽和脂肪酸（ＭＵＦＡ）、多価不飽和酸（ＰＵＦＡ）および／もしくは長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）と、（ｉｉ）該水不溶性の１種の薬剤もしくは複数の薬剤と、を含む、
組成物を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、１種のオメガ３脂肪酸もしくは複数の該脂肪酸と、少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）および／または短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／または中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）と、を含む組成物を提供する。
【０００８】
本発明はまた、（ａ）１種または複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と、（ｂ）少なくとも０．００１重量％の量の１種または複数のカロテノイドと、（ｃ）少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）および／または短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／または中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）と、を含む組成物を提供する。
【０００９】
カロテノイドの存在を利用して、採用される経路、つまり送達が肝臓へのものか、もしくは肝臓を介するか、あるいは肝臓が迂回されるかに影響を及ぼし得ることを、さらに同定した。つまり本発明の組成物中のカロテノイドの存在を利用して、追加的に活性剤、特に必須脂肪酸の標的化に影響を及ぼすことができる。つまり１つの特に好ましい実施形態において、本発明の組成物はまた、１種または複数のカロテノイドを含み、特別には１種または複数のカロテノイドと、１種または複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と、の両方を含む。ＥＦＡの特に好ましい供給源としては、ＤＨＡおよびＥＰＡ、特にＤＨＡが挙げられる。
【００１０】
つまり本発明はまた、１種もしくは複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）の生物学的利用能および／もしくは活性を上昇させる方法における、または肝臓への、もしくは肝臓を介したＥＦＡの送達を容易にすることにおける使用のための組成物を提供し、該組成物は、経口投与され、（ａ）１種または複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と、（ｂ）少なくとも０．００１重量％の量のカロテンと、（ｃ）少なくとも５重量％の量の１種または複数の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）と、を含む。
【００１１】
本発明はまた、該組成物の経口投与後に肝臓を迂回する方法における使用のための組成物を提供し、該組成物は、（ａ）１種または複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と、（ｂ）少なくとも０．００１重量％の量の１種または複数のキサントフィルと、（ｃ）少なくとも５重量％の量の１種または複数の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）と、を含む。
【００１２】
本発明はまた、スタチンの送達に特に有用である。つまり、本発明はさらに、ＥＦＡと、カロテノイドと、少なくとも１０％のＳＦＡと、を含む組成物を、必要とする対象へ投与することを含む、スタチンを肝臓へ送達する方法における使用のための組成物を提供する。
【００１３】
本発明の特に好ましい組成物としては、例えばＳＦＡの供給源としての、カカオ脂を含むものが挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ＳＦＡまたはＰＵＦＡを配合されたエピカテキンの薬物動態試験の結果を示す。各群における３つの列は、左から右に向かって、ＳＦＡを含むカテキン配合物、ＰＵＦＡを含むカテキン配合物、およびいずれの脂質も含まない対照抽出調製物の結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の詳細な記載
本明細書において、単数の用語の任意の言及は、複数も包含する。つまり、例えば「ａ」または「ａｎ」により表される、本明細書の単数の言及は、他に断りがなければ複数を包含する。つまり「ａ」または「ａｎ」などの用語が用いられる場合、提示されたものの１つまたは複数が用いられ得るが、一実施形態において、指定されたものが丁度１つ用いられる場合がある。用語「含むこと」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」が、特定の実施形態で用いられる場合、前記用語がそれぞれ「からなること」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」で置き換えられた実施形態、および用語「含むこと」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」が、それぞれ「から本質的になること」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」で置き換えられた実施形態も包含する。つまり１つの好ましい実施形態において、本発明の組成物は、列挙された原材料からなるであろう。別の実施形態において、該組成物は、該原材料を含むであろう。さらなる例において、該組成物は、列挙された構成因子から本質的になるであろう。数字範囲または１つの数値の任意の言及は、大まかなその範囲である値または１つの値も包含する。パーセンテージの量が参照される場合、他に断りがなければ、それは、典型的には重量でのパーセンテージ量、特に重量／重量（ｗ／ｗ）を意味する。本明細書で用いられる場合の「および／または」は、他のものを含む、または含まない、２つの指定された特色または成分それぞれの具体的開示ととらえなければならない。例えば「Ａおよび／またはＢ」は、（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂ、ならびに（ｉｉｉ）ＡおよびＢ、のそれぞれが、本明細書に個別に提示されるかのごとく、それらのそれぞれの具体的開示ととらえられなければならない。化合物が参照される本明細書のいずれの場所でも、そのような化合物の塩も用いられ得る場合には、それが、本発明においても、特にそのような生理学的に許容できる塩の使用においても包含される。所与の物体が、特定の方法における使用のために本明細書で参照される場合には、そのような方法における使用のための医薬品の製造におけるその物体の使用と同様に、該方法自体もまた提供される。処置方法における使用のための製品が、参照される場合、本発明はまた、同等の処置方法、および医薬品の製造における該製品の使用を提供する。１つより多くの組成物が、投与される場合、それらは、例えば別個、同時、または連続であってもよい。
【００１６】
概要
本発明は、特定の脂肪酸を含む組成物を使用することにより、薬剤を優先的に肝臓へ、もしくは肝臓を介して送達する、または肝臓を迂回するように該薬剤を標的化することが可能である、という予想外の発見に基づく。一例において、送達は、肝臓へ、次に循環へ、特に必須脂肪酸が送達される場所へのものであってもよい。別のアプローチにおいて、送達が、肝臓を迂回しても、つまりリンパ系を標的としてもよく、また、特定の例において、そのようなアプローチが、幾つかの例において必須脂肪酸に用いられてもよい。
【００１７】
提供されるアプローチを用いて、選択された部位、例えば肝臓または末梢組織での薬剤の生物学的利用能を上昇させてもよい。本発明は、所与の薬剤が経口投与される場所に特別に適用される。つまり一例において、提供されるアプローチは、用いられた組成物中に含まれる脂肪酸に基づき、肝臓への、または肝臓を介した、または肝臓を迂回する、薬剤の選択的標的化を可能にする。組成物が薬剤と、飽和脂肪酸（ＳＦＡ）および／または短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／または中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）と、を含むことを利用して、肝臓での薬剤の生物学的利用能を上昇させ得ること、および肝臓への、または肝臓を介した薬剤の標的化または送達を促進し得ることが、予想外に発見された。同じく、ＰＵＦＡ（多価不飽和脂肪酸）および／またはＭＵＦＡ（一価不飽和脂肪酸）および／またはＬＣＦＡ（長鎖脂肪酸）と共に薬剤を含む、とりわけＰＵＦＡを含む組成物を使用して、肝臓を迂回する、つまり他の組織への、特にリンパを介して循環に入る送達を促進し得ることが、予想外に見出された。つまり、ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、ＭＣＦＡ、ＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよびＬＣＦＡのどれを本発明の組成物に組み入れるか、または該組成物中で優位を占めるか、を選択することにより、  肝臓への、もしくは肝臓を介した、または肝臓を迂回する薬剤の送達を選択的に実現することが可能になる。１つの好ましい例において、結果として、循環する血液中の送達される薬剤のレベルが、上昇する。例として血清レベルが、上昇し得る。
【００１８】
本発明を利用して、薬剤を肝臓へ、または肝臓を介して選択的に送達してもよい。そのような実施形態において、ＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡと、活性剤、特に本明細書に記載された活性剤のいずれかと、を含む組成物が、用いられてもよい。１つの好ましい実施形態において、ＳＦＡが、用いられる。別の好ましい実施形態において、ＳＣＦＡが、用いられる。さらなる実施形態において、ＭＣＦＡが、用いられてもよい。さらに好ましい実施形態において、ＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡのうちの少なくとも２つ、好ましくは３つが、本発明の組成物中で用いられてもよい。
【００１９】
１つの特に好ましい例において、本発明の組成物中の薬剤、または該薬剤中で用いられるものは、水不溶性薬剤であるか、または少なくとも一部が水不溶性であり、とりわけ該薬剤は、水不溶性である。さらに特に好ましい例において、該薬剤は、脂溶性であり、特に該組成物中に存在すると述べられた脂肪に可溶性である。さらに好ましい例において、該薬剤は、水不溶性および脂溶性の両方である。
【００２０】
可能な好ましい活性剤としては、本明細書に記載された活性剤のうちの３種の特に好ましい群、即ちカロテノイド、ポリフェノールおよび必須脂肪酸のω３、ω６およびω７脂肪酸（即ち、オメガ３、オメガ６およびオメガ７脂肪酸）、ならびにＥＦＡが挙げられる。提供される本発明の１つの特に好ましい実施形態において、組成物は、１種または複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と、１種または複数のカロテノイドと、を含む。特に好ましい例において、該ＥＦＡは、オメガ３である。本明細書にさらに記載された通り、該対象は、本明細書で参照される病状のいずれかを有するものであってもよい。本発明が、ある病状のリスクの予防もしくは低減、またはある病状の予防もしくは低減を防護的に支援するため、あるいはある病態を処置するために用いられてもよい。個体が確実に、例えば生物学的利用性形態で、薬剤を推奨された量で受けること、および該薬剤が確実に、推奨された血中レベルに到達することを支援するために、本発明が単に用いられてもよい。特許請求されるアプローチは、肝臓への、もしくは肝臓を介した標的化、または肝臓の迂回をもたらすことに影響を及ぼすため、提供されるアプローチの１つの利点は、例えば同じ効果を実現するために、与える必要がある薬剤が低減され得るということである。幾つかの例において、本発明を用いて、特に必須脂肪酸が本発明の組成物中に存在する場合に、脂質の血中レベルに影響を及ぼしてもよく、例として１つの好ましい例において、ＥＦＡを含む組成物を用いて、トリグリセリドレベル、特に血清トリグリセリドレベルを低下させてもよい。１つの特別に好ましい実施形態において、本発明を用いて、ＥＦＡの生物学的利用能を上昇させてもよい。
【００２１】
代わりの実施形態において、本発明を用いて、肝臓を迂回しても、つまりリンパを介した循環への送達を促進してもよい。そのような実施形態において、提供される組成物は、好ましくはＰＵＦＡおよび／またはＭＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡを、とりわけＰＵＦＡまたはＬＣＦＡを、特別にはＰＵＦＡを、送達される薬剤と共に含む。そのようなアプローチを利用して、肝臓以外の体内組織への送達を促進してもよく、送達される薬剤が肝臓により活性が通常、低減されるものである場合、または例えば肝臓への何らかの有害作用を有する可能性があるために該薬剤を肝臓へ送達しないことが望ましい場合に、特に有用になり得る。
【００２２】
本発明の１つの好ましい例において、本発明により提供される、または本発明において使用される組成物は、ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、ＭＣＦＡ、ＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡと、活性剤とを含んでいてもよく、特にそれは、ＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡを含んでいてもよく、あるいはそれは、ＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡを含んでいてもよい。特に好ましい例において、該組成物は、ＳＦＡを含んでいてもよい。さらに特に好ましい例において、該組成物は、ＰＵＦＡまたはＭＵＦＡを、特にＰＵＦＡを含んでいてもよい。脂肪酸のどれが用いられるかは、典型的にはそれが肝臓へ、または肝臓を介して標的化すること、または肝臓を迂回すること、のどれが望ましいかに依存するであろう。好ましい例において、本明細書で議論された組成物のいずれかが、ホスファチジルコリンを含んでいてもよい。本明細書の他の箇所で議論される通り、いずれの適切な配合物を用いてもよい。該組成物は、肝臓への、または肝臓を介した送達に用いられる場合、該組成物は、ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡを含んでいてもよい。該組成物が、肝臓を迂回するために用いられる場合、ＰＵＦＡおよび／またはＭＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡが、存在してもよく、例えばＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、およびＬＣＦＡのうちの少なくとも１つが、存在してもよく、例えば少なくとも２つ、または幾つかの例において３つ全てが、存在してもよい。特に好ましい例において、ＭＵＦＡおよび／またはＰＵＦＡが、特にＰＵＦＡが、存在してもよい。
【００２３】
本明細書で議論される薬剤のいずれかが、本発明の組成物中に存在してよい。本発明での使用に特に好ましい薬剤は、水不溶性薬剤である。一例において、該薬剤は、既に投与されていれば、活性剤であり、さらなる例において、該薬剤は、何らかの方法で体内において、例えば肝臓において修飾されて、該薬剤を活性化するため、投与後だけに活性になるものであってもよい。一例において、１種の薬剤が、本発明の組成物中に存在してもよい。別の例において、１種または複数の活性剤が、存在してもよい。例えば幾つかの実施形態において、１種、２種、３種、４種、５種、６種またはより多くの活性剤が、本発明の組成物中に存在してもよく、例えばそのような数の特定の活性剤のいずれかが、存在してもよい。
【００２４】
本発明のさらなる態様において、薬剤が肝臓へ、もしくは肝臓を介して送達されるか、または肝臓を迂回するかが、本発明の組成物が生じるカイロミクロンのサイズの関数であってもよい。特に、幾つかの例において、約０〜４００ｎｍのカイロミクロンは、肝臓への、または肝臓を介した標的化に好都合であり、約４００〜６００ｎｍの範囲内のものは、肝臓への、または肝臓を介した一部の送達を導くだけでなく、その上、肝臓を迂回し、６００〜８００ｎｍのサイズ範囲のカイロミクロンは、肝臓の迂回を導き得る。つまり１つの好ましい例において、意図するものが肝臓への、もしくは肝臓を介した標的化、または少なくともそれが好都合である、本明細書に記載された実施形態のいずれかにおいて、用いられる組成物は、０〜６００ｎｍ径の範囲内、例えば１００〜６００ｎｍ径などの５０〜６００ｎｍ径の範囲内のカイロミクロンを生じてもよい。例えば該カイロミクロンは、１００〜５００ｎｍ径、例えば２００〜４００ｎｍ径のサイズ範囲であってもよい。該カイロミクロンは、最大６００、５５０、５００、４５０もしくは４００ｎｍ径、または少なくとも１００、５０、２００もしくは２５０ｎｍ径、またはエンドポイントとしてそれらの値の任意の組み合わせを含む範囲内であってもよい。特別に好ましい例において、該カイロミクロンは、２００〜４００ｎｍサイズであってもよい。反対に、肝臓を迂回することが望ましい場合、該カイロミクロンは、４００〜８００ｎｍ径、例えば５００ｎｍ〜８００ｎｍ径など、５５０〜６００ｎｍ径などの４５０〜８００ｎｍ径のサイズ範囲であってもよい。好ましい例において、該カイロミクロンのサイズ範囲は、６００〜９００ｎｍ径であってもよい。特に好ましい例において、該サイズ範囲は、６００ｎｍ〜８００ｎｍ径であってもよい。本発明の実施形態のいずれかにおいても、例えば上述のサイズのカイロミクロンを生じることにより、肝臓への、もしくは肝臓を介した標的化、または肝臓の迂回を可能にするようなサイズのカイロミクロンを生じるような組成物であってもよい。本発明は、任意の特定の理論に拘束されないが、脂肪酸のサイズおよび飽和がカイロミクロンサイズに影響を及ぼし、それにより特定の経路を介して標的化を促進してもよいと判断される。指定されたサイズ範囲のいずれの場合でも、１つの好ましい例において、指定されたサイズ範囲は、カイロミクロンの平均サイズである。送達される薬剤を含むカイロミクロンの少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％または９９％がそのサイズ範囲に含まれてもよい。本明細書で議論される通り、１つの好ましい例において、カロテノイドが、提供される組成物中に存在し、標的とされる場所にさらに影響を及ぼし、そのことはＥＦＡの送達に特にあてはまる。
【００２５】
生物学的利用能および標的化
１つの好ましい例において、本発明を用いて、所与の薬剤の生物学的利用能を上昇させてもよい。例えば本発明を利用することにより、特に循環における、生物学的利用能を有意に改善してもよい。つまり本発明の利用により、生物学的利用能を上昇させてもよい。生物学的利用能の上昇は、（ｉ）好ましい標的に達する薬剤の量を増加させる方法、および／または（ｉｉ）例えば所与の効果を実現するために、最初の場所へ投与される必要がある活性剤の量を低減する方法、として用いられてもよい。本発明の組成物の投与が、生物学的利用能を、例えば少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％または少なくとも１００％上昇させてもよい。幾つかの例において、本発明は、少なくとも２倍の生物学的利用能をもたらしてもよい。他の例において、上昇のレベルは、例えば少なくとも３倍、４倍、５倍、６倍または７倍であってもよい。幾つかの例において、生物学的利用能のレベルは、例えば少なくとも１０倍上昇してもよい。他の例において、上昇のレベルは、例えば上述の値の任意の対の間、例えば１０％〜１０倍、２５％〜５倍などであってもよい。１つの好ましい例において、血清中の薬剤のレベルは、本発明の組成物中で用いられるＳＦＡ、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、ＳＣＦＡ、またはＬＣＦＡを含まない対照組成物の投与と比較して少なくとも２倍である。少なくとも５倍の上昇が認められてもよい。例えば少なくとも１０倍の上昇が、認められる。少なくとも２０倍の上昇が、認められてもよい。該上昇は、例えば２〜２０倍であってもよい。
【００２６】
生物学的利用能は、例えば全身循環に、とりわけ生理学的効果を有する可能性がある全身循環の一部に入る薬剤の割合に関して測定されてもよい。生物学的利用能の上昇は、活性剤が該組成物中に存在する脂質、または例えばＳＦＡ、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、ＳＣＦＡもしくはＬＣＦＡを欠く組成物中で投与される場合の量と比較した、全身循環に入る活性剤の量と捉えられてもよい。そのため例えば該比較は、ＳＦＡを含む本発明の組成物と、同じ経路で投与されるＳＦＡを欠く同等の組成物との間であってもよい。同等の組成物は、参照組成物と称されてもよい。さらなる例において、該比較は、本発明の組成物を経口投与した場合の薬剤の生物学的利用能を、同じ組成物を静脈内投与した場合の生物学的利用能に比較したものであってもよい。特別に好ましい実施形態において、本発明は、薬剤を経口投与する際に用いられる。
【００２７】
さらなる実施形態において、参照される生物学的利用能のレベルは、標的組織でのものであってもよい。標的組織は、例えば脳、血液、皮膚、骨格筋、神経、脊髄、心臓、肝臓、腎臓、胃、小腸、十二指腸、筋肉、肺、膵臓、腸、膀胱、生殖器官、骨、腱、または他の内部臓器もしくは組織であってもよい。一例において、生物学的利用能のレベルは、肝臓でのものであってもよい。一実施形態において、生物学的利用能のレベルは、肝臓以外の臓器内のものであってもよい。さらに好ましい実施形態において、生物学的利用能のレベルは、循環内のものであってもよい。別の好ましい例において、生物学的利用能のレベルは、前立腺内のものであってもよい。
【００２８】
１つの特に好ましい例において、本発明の組成物の投与後に全身循環における薬剤の量を測定することにより、生物学的利用能が評定されてもよい。例えば、経口投与後に該当する薬剤の血清濃度を測定することにより、生物学的利用能が評定されてもよい。そのような測定は、複数のタイムポイントで、例えば１日１回または週１回、例えば血流中の、薬剤のレベルを評定するために実施されてもよい。幾つかの例において、血清濃度を本発明の組成物の経口消費前、そして１、２、３または４週後、特に２および／または４週後、とりわけ２週後に比較してもよい。他の例において、生物学的利用能のレベルは、投与の数時間後、例えば投与の１、２、３、４、５または６時間後に測定されたものであってもよく、例えばそれは、薬剤がポリフェノール、特に本明細書で言及されたそれらのいずれかである好ましい例にあてはまり得る。本発明の幾つかの例において、ＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡを含む本発明の組成物を、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡを含む同等の本発明の組成物と比較すること、そしてその後、どれが全身循環で測定された生物学的利用能などの生物学的利用能を促進するかを決定すること、を含む方法が、提供される。任意の所与の薬剤の場合、本発明は、ＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／もしくはＭＣＦＡ、またはＰＵＦＡ、ＭＵＦＡおよび／もしくはＬＣＦＡのどちらか、選択された場所への生物学的利用能を他方（複数可）よりも大きな度合いで促進するか、を含む組成物を提供する。
【００２９】
幾つかの例において、本発明のアプローチが薬剤を肝臓に選択的に標的化してもよい。例えば肝臓で認められた薬剤の量の増加は、本明細書で言及されたレベル上昇のいずれかで認められ、例えばその上昇は、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍またはより多くてもよく、それは、少なくとも２５％、５０％、７５％またはより大きな上昇であってもよい。１つの好ましい例において、該上昇は、少なくとも２倍である。さらに好ましい例において、該上昇は、少なくとも５倍である。本発明の他の実施形態において、該上昇は、脂肪酸成分を欠くこと以外が同一である配合物と比較した、循環に到達する活性剤の量により評定されてもよい。薬剤の量の測定は、例えば肝臓生検により評定されてもよい。リポタンパク質画分が、用いられてもよい。あるいは薬剤の量が、血清中で測定されてもよい。そのような測定は、例えば本発明の組成物の消費後の設定されたタイムポイントで実施されてもよい。幾つかの例において、本発明の組成物は、非ヒト試験動物、特に特定部位への標的量および／または薬剤の活性化の評定で評定されてもよく、例えば非ヒト動物の例としては、非ヒト哺乳動物、特にラットもしくはマウスなどのげっ歯類、またはウサギ、モルモット、ヒツジおよびブタなどの動物が挙げられる。１つの好ましい例において、ＥＦＡレベルが、非ヒト動物において評定されてもよい。１つの好ましい例において、生物学的利用能は、特定の組織で、例えば組織をサンプリングすることにより、測定される。組織での測定は、例えば目標が肝臓に基づく送達を迂回することである場合に、実施されてもよい。それは、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡを用いて肝臓を迂回する場合に、特にあてはまり得る。幾つかの例において、１回より多くの測定を行う必要があり、それは、肝臓または組織から複数の生検試料を採取することが即座にできない場合があり、つまり代わりに、標的組織により生成された特定の代謝産物のレベルに及ぼす摂取された薬剤の影響を通して、または標的臓器の特定の機能を測定することにより、間接的に生物学的利用能を評定することができる。それゆえ任意の適切な手段を用いて、本発明の影響を測定してもよい。幾つかの例において、本発明の組成物の投与前および投与後に測定を行って、比較してもよい。例えば測定は、投与前と、その後、設定されたタイムポイントなどの投与後に１回または複数回、行われてもよい。
【００３０】
提供された本発明を用いて、例えば経口消費後の所与の薬剤の薬物動態を、特に薬剤の血清レベルまたはそのマーカーに関して改善してもよい。本明細書に記載された実施形態のいずれかにおいて、相乗性が認められてもよく、つまり本発明の組成物の効果が、個別の構成因子のいずれか、または各構成因子での個別の活性レベルから予測される効果よりも大きくなる。１つの好ましい例において、相乗効果は、肝臓への、もしくは肝臓を介した送達の増加に関連して、または肝臓を迂回することに関連して認められる。別の好ましい例において、相乗性は、経口投与後の血清中の薬剤のレベルに関して認められてもよい。さらに好ましい実施形態において、カイロミクロンが、測定されてもよい。相乗性の例としては有効性の２倍もしくは３倍、またはエンドポイントとしてのそれらの値の任意の対での範囲など、例えば少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、または少なくとも１００％、の改善が挙げられる。
【００３１】
一実施形態において、認められる改善は、単にＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／もしくはＭＣＦＡ、特にＳＦＡが添加されていない、またはＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ  および／もしくはＬＣＦＡが添加されていない薬剤（複数可）を含む対照と比較されたものである。一例として、被験組成物がＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡを含む場合、対照組成物は、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡおよび／もしくはＬＣＦＡを含み、またはその逆も同様である。例えばＳＦＡが用いられる場合、対照が、ＰＵＦＡを含んでもよく、またその逆も同様である。それ以外では、典型的には対照は、試験下の組成物と同様であろう。
【００３２】
本発明の特に好ましい例において、ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡを用いて、特に血清中の、薬剤の生物学的利用能を上昇させる。さらに好ましい実施形態において、ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡを用いて、肝臓への、または肝臓を介した標的化を促進する。さらに好ましい実施形態において、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡ、特にＰＵＦＡおよび／またはＭＵＦＡ、特別にはＰＵＦＡを用いて、肝臓以外の組織における生物学的利用能を促進する。別の好ましい例において、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、ＬＣＦＡ、特にＰＵＦＡおよび／またはＭＵＦＡ、特別にはＰＵＦＡを用いて、肝臓を介した送達を迂回する。
【００３３】
送達される薬剤
本発明を利用して、概ね肝臓へ、または肝臓を介して薬剤を標的化させてもよい。同じく本発明を用いて、肝臓を迂回してもよい。任意の適切な薬剤が、本発明の組成物中に存在してもよく、様々な異なる分類の薬剤が、本明細書で議論される。本発明の１つの特別に好ましい例において、送達される薬剤は、水に不溶性のものであってもよい。別の例において、該薬剤は、水不溶性、または部分的に水溶性であってもよい。該薬剤は、疎水性であってもよい。該薬剤は、親油性であってもよい。該薬剤は、両親媒性であってもよい。水不溶性の薬剤は、該薬剤が層により包囲またはカプセル化された活性剤を含む状況を包含し、それは、得られた構造全体が水不溶性であることを意味する。つまり本発明において、該活性剤は、全体的または部分的に水溶性であるが、薬剤全体が水に不溶性にならないようにカプセル化されたものであってもよい。他の例において、該薬剤は、単独で水不溶性である薬物、化合物、または他の活性剤であってもよい。該薬剤は、健康を促進または増進することに関連するものであってもよく、該薬剤は、栄養剤であってもよい。薬剤は、健康サプリメントであってもよい。該薬剤は、例えば防護的または治療的であってもよい。１つの特に好ましい実施形態において、本発明の組成物は、栄養補助的または薬学的組成物である。本発明の１つの好ましい実施形態において、該組成物は、食糧ではない。他の実施形態において、本発明の組成物は、列挙された構成因子を含む食糧であってもよい。
【００３４】
１つの好ましい例において、送達される薬剤が、例えば体内で分解されて活性形態を与えるプロドラッグであるため、または体内で他の方法で、例えば肝臓での酸化、水酸化、共役もしくは代謝変換によるなど、肝臓での修飾により、修飾されるため、消費後のみに活性化を受けてもよい。他の好ましい例において、本発明の組成物中の薬剤は、既に活性剤である。さらに好ましい例において、薬剤は、担体と会合して組成物中に含まれるもの、または体内で担体と会合するようになるものであってもよく、該担体は、体内に存在する天然由来のものである。
【００３５】
活性剤および特定の薬剤の例示的型を以下に議論するが、提供される発明は、任意の適切な活性剤と共に用いられてもよい。同じく以下にさらに議論される通り、本発明の１つの特別に好ましい実施形態は、ＥＦＡ、特にＤＨＡの送達においてである。本発明はまた、ＥＰＡのために用いられてもよい。一例において、本発明の組成物は、ＤＨＡおよびＥＰＡの両方を含んでいてもよい。本発明のさらに特別に好ましい実施形態において、組成物が、１種または複数のＥＦＡを含む場合、それはまた、１種または複数のカロテノイドを含むであろう。
【００３６】
送達される薬剤としての必須脂肪酸（ＥＦＡ）
１つの好ましい例において、該活性剤は、必須脂肪酸（ＥＦＡ）、特別にはオメガ３、６または７脂肪酸、とりわけオメガ３脂肪酸である。本発明で用いられるＥＦＡの１つの特別に好ましい供給源は、ＤＨＡである。一例において、ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡを用いて、ＥＦＡ、特にＤＨＡの送達を促進してもよい。一例において、ＳＦＡを用いて、そのようなＥＦＡの生物学的利用能を促進する。別の例において、ＳＦＡを用いて、門脈を介した、つまり肝臓を介した送達を促進してもよい。
【００３７】
提供される組成物中のＥＦＡの量は、例えば重量で５〜９５重量％、例えば１０〜７０％などの１０〜８０％であってもよい。それは、例えば２０〜７０％であってもよい。それは、例えば２５〜７５％であってもよい。幾つかの例において、それは、３０〜８０％であってもよい。それは、例えばそれらのポイントの値の少なくともいずれかであってもよい。それは、それらのポイントの値のいずれかまでであってもよい。
【００３８】
したがって本発明は、オメガ３などのＥＦＡの生物学的利用能を上昇させる方法として用いられてもよい。このことは、例えば従来のオメガ３サプリメントであれば、一部の個体が有効量を受けるのに４グラムもの多量のオメガ３油を消費する必要があると推定されることから、重要である。オメガ３油は多くの場合、関連の風味を有する魚から抽出されるため、それほど多くのオメガ３油を消費するのは不快になり得、多くの個体に非服薬順守を導き得る。それは、副作用を生じる場合もある。オメガ３などのＥＦＡの生物学的利用能を上昇させることにより、循環中で同レベルのＥＦＡを実現するために消費されるべきＥＦＡの量が降下するため、服薬順守の機会が増加される可能性があり、副作用を低減し得るということになる。つまり、オメガ３脂肪酸などのＥＦＡの生物学的利用能を上昇させることは、潜在的に非常に大きな利益を有する。
【００３９】
なかでも本発明が提供する事柄としては、
・  ＳＦＡおよびＥＦＡを同じ組成物中で一緒に投与する、ＥＦＡ、とりわけオメガ３脂肪酸の生物学的利用能を上昇させる方法における使用のためのＳＦＡ。
・  ＳＦＡおよびＥＦＡを同じ組成物中で一緒に投与する、門脈および肝臓への、またはそれらを介したオメガ３脂肪酸などのＥＦＡを標的化させる方法における使用のためのＳＦＡ。
・  ＳＦＡおよびＥＦＡ、特にオメガ３脂肪酸を含む組成物。
・  ＥＦＡがＳＦＡも含む組成物中で投与される、本明細書で参照される病状のいずれか、とりわけＥＦＡ、特にオメガ３脂肪酸に関係して以下に参照されるもののいずれかを処置する方法における使用のためのＥＦＡ、特にオメガ３脂肪酸。本発明のさらに好ましい実施形態において、本発明の組成物は、必須脂肪酸、とりわけオメガ３脂肪酸、およびＳＦＡを含んでいてもよい。
・  血清コレステロール、トリグリセリドおよび／またはＬＤＬレベルを低下させる方法における使用のためのＳＦＡおよびＥＦＡを含む組成物。好ましい例において、該ＥＦＡは、オメガ３脂肪酸である。さらに好ましい例において、低下されるマーカーは、血清トリグリセリドレベルである。別の例において、ＬＤＬ：ＨＤＬ比が、低下される。肝臓へのそのような標的化は、そこがＬＤＬを形成する場所であるため、重要である、
が挙げられる。
【００４０】
先のさらに特別の好ましい例において、カロテノイドは、上記組成物のいずれかに存在するであろう。本明細書の他の箇所に説明される通り、本発明の特に好ましい組成物は、１種のカロテノイドまたは複数のカロテノイド、およびＥＦＡを含む。
【００４１】
さらに好ましい例において、ＳＣＦＡが、先に議論された組成物または使用のいずれかにおいて、ＳＦＡの代わりに、またはＳＦＡと組み合わせて用いられてもよい。別の好ましい例において、ＭＣＦＡは、ＳＣＦＡの代わりに、またはそれと組み合わせて用いられてもよい。つまりＳＦＡ、ＳＣＦＡおよびＭＣＦＡのうちの１つ、２つまたは３つが、該組成物中に存在してもよい。
【００４２】
肝臓への標的化と同様に、肝臓を迂回する本発明の能力もまた、重要である。例えば、肝臓を標的化するよりむしろ、末梢組織でのＥＦＡのレベルを促進すること、例えば認知、ＣＮＳ発達、目の機能、皮膚の機能または本明細書で議論される他の状態のいずれかを促進ことがより重要となる実施形態が存在する。つまり、ＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡを使用して末梢組織を標的とすることを選択することにより、ＥＦＡなどの薬剤を、それらに優先的に送達してもよい。つまり本発明は、
・  ＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡを、ＥＦＡ、特にオメガ３脂肪酸と共に含む組成物。好ましい例において、ＭＵＦＡおよび／またはＰＵＦＡが用いられる。特に好ましい例において、ＰＵＦＡが、用いられる。
・  ＥＦＡに末梢組織を標的化させることにおける使用のため、またはそのような組織へのＥＦＡの標的化を促進するためのそのような組成物。
・  認知、ＣＮＳ発達、目の機能または皮膚の機能を増進または促進することにおける使用のためのそのような組成物、
も提供する。
【００４３】
先の実施形態のいずれかにおいて、該組成物は、例えばＳＦＡ、ＳＣＦＡ、ＭＣＦＡ、ＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよび／もしくはＬＣＦＡ、または該組成物中に存在する他の薬剤の量または同一性、ならびに処置される疾患に関連して、本明細書の他の箇所に定義された通りであってもよい。１つの特別に好ましい例において、本発明の組成物中に存在する送達される薬剤は、オメガ３多価不飽和脂肪酸であってもよい。オメガ３多価不飽和脂肪酸は、典型的にはｎ−３位に、即ち脂肪酸のメチル末端から３番目の結合に共通で炭素−炭素二重結合を有する長鎖多価不飽和脂肪酸のファミリー、一般にはＣ１６〜Ｃ２４、特にＣ２０〜Ｃ２２鎖を有するものであると見なされる。１つの好ましい例において、オメガ３脂肪酸は、本明細書に記載された通りＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡと共に、特にＳＦＡと共に用いられてもよい。代わりの例において、本発明の組成物は、本明細書の他の箇所に記載された通りＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡ、特にＭＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡ、特別にはＰＵＦＡを含んでいてもよい。本発明で用いられる組成物が、他の利益のうち、ＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡに加えオメガ３脂肪酸を含む例において、予想外にそのような組成物は、コレステロール、トリグリセリドおよび／またはＬＤＬのレベルなどの脂質レベルに正の影響を有し得る。該組成物は、例えばＬＤＬ：ＨＬＤ比を低下させてもよい。いずれでも、ＳＦＡがコレステロール、トリグリセリドおよび／またはＬＤＬのレベルを上昇させる可能性があるとみなされることが前提であれば、特にＳＦＡが用いられる場合には、そのことは予想外である。つまり、直感に反して、ＳＦＡおよびオメガ３脂肪フェノールを含む組成物は、脂質レベルに正の影響を有し得る。先に示された通り、ＳＣＦＡおよび／またはＬＣＦＡを、ＳＦＡの代わりに、またはそれと組み合わせて用いてもよい。本発明の特別に好ましい実施形態において、本発明の組成物は、血清トリグリセリドレベルを低下させる方法において用いられる。特に好ましい例において、該組成物は、１種または複数のＥＦＡおよび１種または複数のカロテノイドの両方に加え、指定された脂肪を含むであろう。
【００４４】
オメガ３油の例としては、ＨＴＡ、ＡＬＡ、ＳＤＡ、ＥＴＥ、ＥＴＡ、ＥＰＡ、ＨＰＡ、ＤＰＡ、ＤＨＡ、テトラコサペンタエン酸、およびテトラコサペンタエン酸が挙げられ、それらのいずれを、本発明で用いてもよい。１つの好ましい例において、本発明の組成物は、油のＡＬＡ（アルファ−リノレン酸）、ＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）および／またはＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）、とりわけＥＰＡおよび／またはＤＨＡを含んでいてもよい。  １つの好ましい例において、本発明の組成物は、ＥＰＡを含んでいてもよい。さらに好ましい実施形態において、本発明の組成物は、ＤＨＡを含んでいてもよい。別の好ましい実施形態において、組成物は、ＥＰＡおよびＤＨＡの両方を含んでいてもよい。ＤＨＡは、特に用いられる好ましい薬剤であり、本明細書で言及された供給源のいずれかから、特に魚または藻類、とりわけ藻類が、用いられてもよい。藻類を用いることは、魚油を用いることに比較してより低い環境への影響を有し、そのため本発明の好ましい実施形態である。１つの好ましい例において、組成物は、ＥＦＡ、特にオメガ３脂肪酸、カロテノイドおよびＳＦＡを含んでいてもよい。好ましい例において、該オメガ３油は、ＤＨＡである。
【００４５】
１つの好ましい例において、本発明における使用のためのオメガ３油の供給源としては、脂肪質の魚、亜麻仁油、ウォルナット油、または海洋性プランクトンのような合成または天然起源を挙げることができる。一例において、本発明の組成物は、ＡＬＡを含む植物油、または海洋性藻類もしくは植物性プランクトンに由来するものなど、海洋性油に由来するＤＨＡおよび／もしくはＥＰＡを含む油を含んでいてもよい。オメガ油の他の供給源としては、ウォルナット、食用種子、クラリーセージオイル、藻類の油、亜麻仁油、サシャインチオイル、シャゼンムラサキオイルおよびヘンプオイルが挙げられ、そのような油は、特にＡＬＡを含む油の供給源として、本発明の組成物中で用いられてもよい。ＤＨＡの供給源としては、魚油、卵油、イカ油およびオキアミ油が挙げられる。１つの好ましい例において、本発明で用いられ得るＥＰＡおよびＤＨＡの供給源としては、魚、イカ、キャビア、オキアミ、アザラシ、ミドリイガイ／リップイガイ、牡蠣、ニシン、アンチョビ、タラ、サケ、イワシ、車海老、赤身肉、七面鳥、藻類、卵、ならびにそれらの供給源に由来する油および／または抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。合成オメガ３脂肪酸も存在し、用いられてもよい。
【００４６】
オメガ３脂肪酸などのＥＦＡを含む組成物を用いて、本明細書で言及された病状のいずれかを処置してもよく、好ましい病状の例としては、心臓疾患、高血圧症、糖尿病、肥満、早期老化および癌が挙げられる。本発明のさらに好ましい例において、オメガ３などのＥＦＡを含む組成物を用いて、年齢関係の記憶喪失および認知障害の処置または予防を支援してもよく、例えばそれらを用いて、アルツハイマー病またはパーキンソン病、特にアルツハイマー病を処置または予防してもよい。そのような組成物を、さらなる実施形態において使用して、双極性障害、うつ病および／または自殺傾向などの病状を処置してもよい。さらに好ましい例において、処置または予防される病状は、アテローム性硬化症、アンギーナ、心臓発作、うっ血性心不全、不整脈、脳卒中および末梢血管疾患から選択されるものであってもよい。本明細書に記載された組成物、特にＥＦＡ、好ましくはオメガ３脂肪酸を含むものを、血栓または高血圧を処置または予防するのに用いてもよく、幾つかの例において、動脈壁の弾性を維持するのに用いてもよい。さらに好ましい例において、本発明の組成物、特にオメガ３などのＥＦＡを含むものを、炎症性腸疾患、そしてとりわけ潰瘍性大腸炎などの炎症状態を処置または予防する際に用いてもよい。さらに好ましい例において、本発明の組成物、特にオメガ３などのＥＦＡを含むものを用いて、コレステロール、ＬＤＬおよび／またはトリグリセリドの低下を支援してもよい。本発明のそのような組成物を用いて、ＬＤＬ：ＨＤＬ比を低下させてもよい。本発明の他の例において、本発明の組成物、特にオメガ３脂肪酸などのＥＦＡを含むものを、ＡＤＨＤの処置または予防の際に用いてもよい。
【００４７】
１つの好ましい例において、処置される組成物を用いて、喘息、自己免疫疾患、心疾患、ＩＩ型糖尿病、癌、肥満、過敏性腸症候群、および黄斑変性から選択される病状を処置してもよい。本発明のさらに好ましい実施形態において、本発明の組成物を用いて、関節炎、特に関節リウマチまたは骨関節炎、とりわけ関節リウマチを処置してもよい。さらに好ましい実施形態において、本発明の組成物、特にオメガ３油を含むものを用いて、循環疾患、心血管疾患、高血圧症、アンギーナ、不安障害、神経病、パニック障害、脳出血、脳血管疾患、心不全、脳血管痙縮、冠動脈性心疾患、血栓症、心筋虚血、心筋梗塞、不整脈、および関連疾患、喘息状態、慢性肺閉塞性疾患、関節炎状態または他の炎症状態から選択される病状を処置してもよい。
【００４８】
オメガ３脂肪酸などの幾つかの必須脂肪酸がＰＵＦＡおよび／またはＭＣＦＡであることを条件に、それらを、肝臓を迂回する送達を促進する意図で、本発明の組成物中のＰＵＦＡおよび／またはＭＣＦＡとして用いてもよい。しかし、特別に好ましい例において、オメガ３などのＥＦＡを、ＳＦＡと共に本発明の組成物中で提供して、肝臓への送達、または少なくとも肝臓を介した送達を促進する。そのことで、例えばオメガ３脂肪酸の生物学的利用能を上昇させて、オメガ３脂肪酸の利点を増大してもよい。さらに特に好ましい例において、本発明の組成物は、ＤＨＡおよびカロテノイド、例えばＤＨＡおよびルテインなど、ＤＨＡおよび本明細書で言及されたもののいずれかを含んでいてもよい。
【００４９】
本発明はまた、１種または複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と、少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）および／または短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／または中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）と、を含む組成物を提供する。本発明はさらに、必須脂肪酸としての１種のオメガ３脂肪酸または複数の該脂肪酸と、少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）および／または短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／または中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）と、を含むそのような組成物を提供する。特に好ましい例において、少なくとも５％のＳＦＡが、存在してもよい。
【００５０】
別の好ましい実施形態において、本発明はまた、（ｉ）１種または複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と；（ｉｉ）カカオ脂と；（ｉｉｉ）少なくとも１種のカロテノイドと、を含む組成物を提供する。特に好ましい実施形態において、本発明は、（ｉ）１種または複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と；（ｉｉ）カカオ脂と；（ｉｉｉ）リコペン、βもしくはαカロテン、ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチン、および／またはアスタキサンチンのうちの少なくとも１つと、を含む組成物を提供する。１つの好ましい例において、該組成物は、ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチン、およびアスタキサンチンのうちの少なくとも１つを含む。さらに好ましい実施形態において、該組成物は、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンのうちの少なくとも２つを含む。特に好ましい例において、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンの３つ全てが、本発明の組成物中に存在する。さらに特に好ましい実施形態において、本発明の組成物は、リコペンを含む。つまり本発明の１種の好ましい組成物は、（ｉ）少なくとも１種のＥＦＡと；（ｉｉ）少なくとも５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）および／または短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／または中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）と；（ｉｉｉ）リコペンと、を含む。好ましい例において、少なくとも５％のＳＦＡが存在し、より好ましい例において、それが、カカオ脂により提供される。
【００５１】
特別に好ましい実施形態において、本発明の組成物は、１種または複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と；（ｉｉ）カカオ脂と；（ｉｉｉ）リコペン、βまたはαカロテン、ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチン、およびアスタキサンチンのうちの少なくとも１つと、を含む。１つの好ましい例において、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンのうちの少なくとも２つが、存在する。特に好ましい例において、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンが、全て存在する。
【００５２】
一実施形態において、本発明の組成物は、例えば１０〜２５００ｍｇのＥＦＡを含んでいてもよい。さらなる実施形態において、組成物は、５０〜７５０ｍｇのＥＦＡを含んでいてもよい。好ましい実施形態において、本発明の組成物は、１００〜４００ｍｇのＥＦＡを含んでいてもよい。１つの好ましい実施形態において、組成物は、２００〜３００ｍｇのＥＦＡ、例えば約２５０ｍｇのＥＦＡを含んでいてもよい。別の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、５０〜２００ｍｇのＥＦＡを含んでいてもよい。別の好ましい実施形態において、それは、１００〜２００ｍｇのＥＦＡ、例えば約１２５ｍｇのＥＦＡを含んでいてもよい。１つの特別に好ましい例において、本発明の組成物は、１０００ｍｇ未満の量のＥＦＡを含んでいてもよい。例えば７５０ｍｇ未満のＥＦＡが、存在してもよい。例えば、３００ｍｇ未満のＥＦＡなど、５００ｍｇ未満のＥＦＡが、存在してもよい。一例において、２００ｍｇ未満のＥＦＡが、存在する。それらの実施形態のいずれかにおいて、該組成物が、下限で少なくとも２５ｍｇのＥＦＡ、例えば少なくとも５０ｍｇのＥＦＡを含む。一例において、少なくとも１００ｍｇのＥＦＡが、存在する。特別に好ましい例において、該ＥＦＡは、ＤＨＡおよび／またはＥＰＡであり、例えば両方が存在してもよい。１つの好ましい例において、ＤＨＡが、存在する。例えば特に好ましい例において、該ＥＦＡは、オメガ３であってもよい。１つの特別に好ましい例において、本発明の組成物は、ＤＨＡのそのような量としての、ＥＦＡについて本明細書に列挙された量のいずれかを含んでいてもよい。
【００５３】
好ましい例において、ＥＦＡを含む本発明の組成物はまた、本明細書に指定されたもののいずれかなどのカロテノイドを含むであろう。特に好ましい例において、該カロテノイドは、リコペン、βまたはαカロテン、ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチン、および／またはアスタキサンチンから、特にリコペン、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンから選択されよう。１つの特別に好ましい例において、該組成物は、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンのうちの１つまたは複数を含むであろう。特に好ましい例において、本発明の組成物は、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンのうちの少なくとも２つを、好ましくは３つ全てを含んでいてもよい。１つの好ましい例において、本発明の組成物は、キサントフィルを含む。
【００５４】
本発明の１つの好ましい例において、本発明の組成物は、ＥＦＡ、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンを含んでいてもよい。１つの好ましい例において、本発明の組成物は、２５〜７５０ｍｇのＥＦＡ、０．１〜２０ｍｇのルテイン、０．１〜２０ｍｇのメソゼアキサンチンおよび０．１〜２０ｍｇのゼアキサンチンを含んでいてもよい。例えば一例において、本発明の組成物は、５０〜５００ｍｇのＥＦＡ、０．１〜５０ｍｇのルテイン、０．１〜５０ｍｇのメソゼアキサンチンおよび０．０１〜３５ｍｇのゼアキサンチンを含んでいてもよい。そのような組成物は、例えば１００〜３００ｍｇのＥＦＡ、０．５〜１０ｍｇのルテイン、０．５〜１０ｍｇのメソゼアキサンチンおよび０．２５〜５ｍｇのゼアキサンチンを含んでいてもよい。１つの好ましい例において、本発明の組成物は、１５０〜４００ｍｇのＥＦＡ、０．１〜２０ｍｇのルテイン、０．１〜２０ｍｇのメソゼアキサンチンおよび０．０５〜５ｍｇのゼアキサンチンを含んでいてもよい。例えば組成物は、２００〜３００ｍｇのＥＦＡ、０．５〜２０ｍｇのルテイン、０．５〜２０ｍｇのメソゼアキサンチンおよび０．１〜１０ｍｇのゼアキサンチンを含んでいてもよい。本発明の別の実施形態において、組成物は、７５〜２００ｍｇのＥＦＡ、０．１〜２０ｍｇのルテイン、０．１〜２０ｍｇのメソゼアキサンチンおよび０．０５〜５ｍｇのゼアキサンチンを含んでいてもよい。例えば本発明の組成物は、７５〜２００ｍｇのＥＦＡ、０．５〜１０ｍｇのルテイン、０．５〜１０ｍｇのメソゼアキサンチンおよび０．２５〜５ｍｇのゼアキサンチンを含んでいてもよい。そのような組成物中の特に好ましい例において、該ＥＦＡは、オメガ３であり、例えばそれは、ＤＨＡまたはＥＰＡであってもよい。特別に好ましい例において、該組成物は、例えばＥＦＡについて先に列挙された量で、ＤＨＡを含む。さらなる実施形態において、該組成物は、本明細書の他の箇所に記載された通りＳＦＡおよび／またはＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡを含む。つまり、本明細書に記載されたＳＦＡおよび／またはＳＣＦＡ  および／またはＭＣＦＡの量のいずれかが、存在してもよい。１つの好ましい例において、少なくとも５％が、存在する。特に好ましい例において、少なくとも１０％のＳＦＡが、存在する。特に好ましい実施形態において、そのような量のＳＦＡが、存在する。ＳＦＡの特に好ましい供給源は、カカオ脂である。
【００５５】
幾つかの例において、本発明の組成物は、重量で、１０％〜５０％のＥＦＡ、０．０５％〜１０％のルテイン、０．０５％〜１０％のメソゼアキサンチン、および０．０１％〜５％のゼアキサンチンを含んでいてもよい。幾つかの例において、組成物は、２０％〜５０％のＥＦＡ、０．０５％〜５％のルテイン、０．０５％〜５％のメソゼアキサンチン、および０．０２５％〜１％のゼアキサンチンを含んでいてもよい。例えば組成物は、５％〜３０％のＥＦＡ、０．０５％〜５％のルテイン、０．０５％〜５％のメソゼアキサンチン、および０．０２５％〜１％のゼアキサンチンを含んでいてもよい。例えば組成物は、１０％〜２０％のＥＦＡ、０．０５％〜２．５％のルテイン、０．０５％〜２．５％のメソゼアキサンチン、および０．０２５％〜５％のゼアキサンチンを含んでいてもよい。幾つかの例において、本発明の組成物は、５０〜２５０：０．２５〜２０：０．２５〜２０：０．５〜１．５のＥＦＡ：ルテイン：メソゼアキサンチン：ゼアキサンチンの重量比を含んでいてもよい。例えば該比が、５０〜２００：０．５〜１５：０．５〜１５：１であってもよい。該ＥＦＡは、本明細書で言及されたいずれであってもよい。１つの好ましい例において、該ＥＦＡは、オメガ３、特にＤＨＡおよび／またはＥＰＡ、好ましくはＤＨＡである。さらなる実施形態において、該組成物は、（ＳＦＡ）および／または短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／または中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）、特に本明細書の他の箇所に記載されたＳＦＡを含む。ＥＦＡの特別に好ましい供給源は、カカオ脂である。１つの好ましい例において、本発明の組成物は、本明細書で提示された（ＳＦＡ）および／または短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／または中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）、とりわけＳＦＡをさらに含んでいてもよい。特に好ましい例において、該ＳＦＡは、カカオ脂を含む組成物により提供されよう。
【００５６】
例えば、２５〜２５００ｍｇのＥＦＡ、０．０５〜５０ｍｇのルテイン、０．０５〜５０ｍｇのメソゼアキサンチン、０．０５〜５０ｍｇのゼアキサンチンおよび５０〜２５００ｍｇのカカオ脂を含むものをはじめとする、ＥＦＡ、ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチンおよびカカオ脂を含む本発明の好ましい組成物のさらなる例。例えば、好ましい組成物は、２５〜１０００ｍｇのＥＦＡ、０．１〜２５ｍｇのルテイン、０．１〜２５ｍｇのメソゼアキサンチン、０．０５〜１０ｍｇのゼアキサンチンおよび５０〜７５０ｍｇのカカオ脂を含む。好ましい組成物の一例は、２５〜１０００ｍｇのＥＦＡ、０．５〜２５ｍｇのルテイン、０．５〜２５ｍｇのメソゼアキサンチン、０．０５〜１０ｍｇのゼアキサンチンおよび５０〜７５０ｍｇのカカオ脂を含む。別の好ましい例において、本発明の組成物は、５０〜１７５ｍｇのＥＦＡ、０．５〜１０ｍｇのルテイン、０．５〜１０ｍｇのメソゼアキサンチン、０．２５〜３ｍｇのゼアキサンチンおよび２００〜６００ｍｇのカカオ脂を含む。別の好ましい例において、本発明の組成物は、１５０〜３００ｍｇのＥＦＡ、０．１１〜１０ｍｇのルテイン、０．１〜１０ｍｇのメソゼアキサンチン、０．２５〜３ｍｇのゼアキサンチンおよび５０〜１５０ｍｇのカカオ脂を含む。本発明の１つの好ましい実施形態において、組成物は、ほぼ同量のルテインおよびメソゼアキサンチンを含むであろう。１つの好ましい例において、ルテインおよび／またはメソゼアキサンチンの量は、ゼアキサンチンの量よりも多いであろう。例えばルテインの量は、ゼアキサンチンよりも２〜１０倍多くてもよい。例えばそれは、２〜５倍多くてもよい。そのことは、ゼアキサンチンの量に比較したメソゼアキサンチンの量にあてはまっていてもよい。
【００５７】
さらなる好ましい配合物の例を、以下の表Ａに示す。好ましい組成物の例は、示された値の±５０％以内の示された構成因子を含む組成物を包含する。例えば、提供された組成物は、示された値の±４０％以内を有していてもよい。それは、示された値の±３０％以内を有していてもよい。それは、示された値の±２０％を有していてもよい。それは、±１０％以内を有していてもよい。そのことは、示された重量値に丁度あてはまっていてもよい。それは、示された重量％値に丁度あてはまっていてもよい。それは、示された比に丁度あてはまっていてもよい。一実施形態において、それは、それらのうちの少なくとも２つ、または３つ全てに丁度あてはまっていてもよい。
【表１】
2019534329.tif 000003
【００５８】
典型的には、量が、カロテノイドについて示される場合、それは、示されたカロテノイドの実際の量であり、カロテノイドを含有する油の全量ではない。
【００５９】
１つの好ましい例において、ＥＦＡを含む本発明の組成物は、
（ａ）１種または複数の必須脂肪酸の血清濃度を上昇させ、好ましくはＤＨＡおよび／もしくはＥＰＡの、より好ましくは両方の血清濃度を上昇させること；
（ｂ）オメガ３の血清濃度を上昇させること；
（ｃ）血清脂質を低下させること、好ましくはトリグリセリドおよび／もしくはＬＤＬコレステロールレベルを、より好ましくは血清トリグリセリドレベルを低下させること；
（ｄ）炎症性酸化傷害を低減すること；または
（ｅ）ＬＤＬ酸化を低減すること、
の方法における使用のためであってもよい。
【００６０】
本発明の１つの特別に好ましい実施形態において、本発明の組成物を用いて、１種または複数のＥＦＡの血清レベルを上昇させる。本発明の特に好ましい実施形態において、本明細書で提示された１種または複数のＥＦＡと、１種または複数のカロテノイドと、ＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡと、を含む組成物が、そのような目的で用いられる。１つの好ましい例において、１種または複数のＥＦＡと、リコペン、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンから選択される１種または複数のカロテノイドと、カカオ脂と、を含む本発明の組成物が、用いられる。１つの好ましい例において、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンのうちの少なくとも２つ、好ましくは３つ全てが、存在する。特に好ましい例において、本明細書に列挙された任意のそのような組成物などの、ＤＨＡ、カカオ脂、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンを含む組成物が、そのような目的で用いられる。好ましい例において、血清ＤＨＡ濃度は、好ましくはＤＨＡ単独の同量の投与に比較して上昇する。同じく本発明の組成物を用いて、血清ＥＰＡのレベルを上昇させてもよい。幾つかの例において、血清ＤＨＡおよびＥＰＡの両レベルが、対照に比較して上昇する。好ましい例において、認められた上昇は、ＥＦＡのみを投与された対照の対象で認められた上昇よりも、またはエンドポイントとしてのそれらの値の任意の２つを含む範囲よりも、例えば少なくとも２倍、５倍、１０倍、２０倍、または５０倍大きくてもよい。例えば対照に比較して少なくとも５倍の上昇が、認められてもよい。例えば、対照に比較して少なくとも１０倍の上昇が、認められてもよい。幾つかの例において、対照による上昇に比較して少なくとも２５倍の上昇が、認められてもよい。血清濃度の上昇が、尺度として、例えば消費後およそ４週間目のものであってもよい。
【００６１】
別の実施形態において、本発明の組成物は、血清脂質レベルを低下させるための使用である。本発明の特別に好ましい実施形態において、本発明の組成物を用いて、血清脂質レベル、特に血清トリグリセリドレベルを低下させる。そのような使用のための特に好ましい組成物としては、ＥＦＡと、１種または複数のカロテノイドと、カカオ脂と、を含む本発明の組成物、特にＥＦＡと、カカオ脂と、リコペン、βもしくはαカロテン、ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチン、および／またはアスタキサンチンから選択される１種または複数のカロテノイドと、を含む組成物が挙げられる。好ましい実施形態において、リコペン、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンのうちの少なくとも１つが、存在する。好ましい実施形態において、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンのうちの少なくとも２つ、好ましくは３つ全てが、存在する。例えば、本発明の組成物で認められる低下が、ＥＦＡを単独で投与された対照の対象で認められた上昇よりも少なくとも１０％、２５％、５０％または１００％大きく、例えばトリグリセリドレベルおよび／またはＬＤＬコレステロールレベル、特にトリグリセリドレベル、好ましくは両方にあてはまっていてもよい。そのような上昇はまた、代わりまたは追加として、炎症性酸化傷害（ＩＯＤ）のレベルについて認められてもよい。それらはまた、ＬＤＬ−Ｐｘのレベルなどの他の炎症性マーカーの測定で認められてもよい。
【００６２】
さらに上記および下記の通り、複数の特に好ましい実施形態において、必須脂肪酸およびカロテノイドを含む組成物を用いて、さらに送達を行う場所への影響を支援する。つまり特に好ましい例において、本発明の組成物は、１種または複数のＥＦＡおよび１種または複数のカロテノイドの両方を含む。そのような組成物の様々な好ましい例を、以下に記載する。
【００６３】
本発明の特別に好ましい実施形態において、本発明の組成物が、ＥＦＡを含む場合、それは、オメガ３脂肪酸を含む。本発明の１つの特に好ましい実施形態において、１種または複数のＥＦＡを含む本発明の組成物を用いて、１種または複数のＥＦＡの血清濃度を上昇させてもよい。
【００６４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、２０〜７５０ｍｇのＥＦＡを含んでいてもよい。例えば本発明の組成物は、２５〜４００ｍｇのＥＦＡを含んでいてもよい。一例において、組成物は、５０〜３００ｍｇのＥＦＡを含んでいてもよい。一例において、本発明の組成物は、１００〜３００ｍｇのＥＦＡを含んでいてもよい。幾つかの例において、約１２５ｍｇまたは約２５０ｍｇが、本発明の組成物中に存在してもよい。ＥＦＡのそのような用量が、例えば１種または複数のＥＦＡおよび１種または複数のカロテノイドを含む本発明の組成物に提供されてもよい。ＳＦＡのそのような量は、特にオメガ３ではあるが、本明細書で提示されたＥＦＡのいずれにはあてはまっていてもよい。１つの特に好ましい実施形態において、本発明の組成物は、そのような量のＤＨＡを含んでいてもよい。
【００６５】
送達される活性剤としてのポリフェノール
１つの特に好ましい例において、本発明の組成物は、ポリフェノールを含んでいてもよい。一例において、用いられる好ましいポリフェノールは、排他的にシキミ酸／フェニルプロパノイドおよび／またはポリケチド経路から得られ、１つより多くのフェノール単位を特色とし、窒素に基づく官能基が欠如した、化合物である。特に好ましい例において、本発明で用いられるポリフェノールは、抗酸化活性を有するものである。１つの好ましい例において、用いられるポリフェノールは、天然由来のポリフェノールであってもよい。代わりの好ましい例において、用いられるポリフェノールは、合成ポリフェノールであってもよい。つまり本発明を用いて、ポリフェノールの生物学的利用能を上昇させてもよい。本発明を用いて、１種のポリフェノールまたは複数のポリフェノールを肝臓に、または肝臓を介して標的化させてもよい。生物学的利用能および／または標的化の上昇のレベルは、本明細書で議論されるもののいずれであってもよい。薬剤、ならびにＳＦＡ、ＳＣＦＡ、ＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡの相対的量は、例えば本明細書で参照される量のいずれであってもよい。
【００６６】
用いられ得るポリフェノールの例としては、例えばレスベラトロール、アントシアニン、アントシアニジンおよびカテキンのうちの少なくとも１つが挙げられる。１つの特別に好ましいポリフェノールは、レスベラトロールである。さらに好ましいポリフェノールとしては、とりわけカテキンが挙げられる。用いられ得るフェノールのさらなる例としては、アーティチョーク、クロロゲン酸（例えば、コーヒーの木から抽出されるもの）、クルクミン（例えば、クルクミンの木から抽出されるもの）、ダイゼイン（例えば、大豆から抽出されるような）、カテキンおよびエピカテキン（例えば、カカオ、ベリー類、またはバオバブの果実から抽出されるもの）、エピガロカテキン−３−ガラート（例えば、緑茶から抽出されるような）、ゲニステイン（例えば、大豆から抽出されるような）、ジンセノシド（例えば、チョウセンニンジンから抽出されるような）、フェネチルイソチアシアナート（例えば、ブロッコリ、キャベツ、芽キャベツ、またはカリフラワーなどの植物から抽出されるような）、プテロスチルベン（例えば、ブルーベリーから抽出されるような）、スルフォラファン（例えば、ブロッコリ、キャベツまたはケールから得られるような）、ケルセチン（例えば、玉ネギ、ソバ粉または柑橘系から抽出されるような）、レスベラトロール（例えば、赤ブドウ、アロニア、ビルベリー、ブルーベリー、クランベリー、バルベリー、サクランボ、シーバックソーン、または木の実から抽出されるような）、アントシアニンおよびアントシアニジン（例えば、ナス、ベリー類から抽出されるもの）、ならびにリコペン（例えば、トマトから抽出されるような）が挙げられる。本発明における使用のためのさらに好ましいポリフェノールは、ピクノジェノールである。ピクノジェノールは、ピヌス・ピナスターの木から抽出される。同様のポリフェノール調製物を、ピーナッツの皮、グレープシードおよびアメリカマンサクの樹皮から作製してもよく、ピヌス・ピナスターまたは他の供給源からのポリフェノールが、用いられてもよい。それゆえ１つの好ましい例において、本明細書で議論される組成物のいずれかが、ピクノジェノールを含んでいてもよい。
【００６７】
１つの好ましい例において、本発明の組成物は、特にポリフェノールを用いる場合、例えばこの節、そして好ましくはこの段落で言及されるポリフェノールの１種が用いられる場合、癌を処置するのに用いられてもよい。癌の例としては、肝細胞癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、皮膚癌、食道細胞癌、腎臓癌、グリオーマ、大腸癌、膵臓癌または口腔癌が挙げられる。１つの特に好ましい例において、本発明を介して処置される癌は、乳癌または前立腺癌であり、より好ましくは前立腺癌である。
【００６８】
１つの好ましい例において、ポリフェノールを用いて、脳障害および／または神経変性障害、例えばアルツハイマー病またはパーキンソン病、または他の型の認知障害の処置を支援する。本発明を介したポリフェノールの投与が関連し得るさらなる障害としては、脳卒中、多発性硬化症、およびハンチントン病が挙げられる。さらに好ましい例において、処置または予防される病状は、認知症である。１つの特に好ましい例において、そのような病状を処置するのに用いられるポリフェノールは、本明細書で列挙される特定のポリフェノールのいずれか、とりわけ緑茶または白茶ポリフェノール、特に緑茶ポリフェノールであってもよい。さらなる例において、そのような病状を処置または予防するのに用いられるポリフェノールは、クルクミンであってもよい。さらに好ましい例において、特に神経変性障害を処置するのに用いられる場合の、ポリフェノールは、レスベラトロール、バイカレイン、ケンフェロール、アカセチン、アピゲニン、ルテオリン、大豆イソフラボン、フィセチン、シリマリン、プテロスチルベン、エピカテキン、キサントフモール、フラボングリコシド、およびケルセチンから選択されるものであってもよい。
【００６９】
本発明のさらに好ましい実施形態において、本明細書で挙げられたいずれかなどのポリフェノールが、用いられる。本発明の組成物、特にポリフェノールを含むものを用いて、例えばアテローム性硬化症、高血圧症、肺高血圧症、冠動脈性疾患、慢性心不全、末梢動脈疾患、糖尿病、慢性腎不全、網膜および黄斑変性または機能不全、ならびに勃起機能不全から選択される病状を処置してもよい。１つの好ましい例において、そのような実施形態におけるポリフェノールは、プロアントシアニジンおよび／またはエラジタンニン、好ましくはその両方である。さらに好ましい例において、ポリフェノール、例えば本明細書で指定されるものなどを用いて、炎症または炎症性傷害、例えば炎症性酸化傷害を処置してもよい。さらなる例において、ポリフェノールの使用を介して処置される病状は、関節炎であってもよい。さらに好ましい例において、ポリフェノールの使用により処置される病状は、アテローム性硬化症である。
【００７０】
本発明の組成物中に存在し得る特に好ましいポリフェノールは、トランスレスベラトロールである。ポリフェノールのさらなる例としては、カプサイシン、チモール、ケイ皮酸およびロスマリン酸が挙げられ、それらのポリフェノールのいずれを、本発明の組成物中で用いてもよい。ポリフェノールのさらなる例としては、タンニン、例えばタンニン酸およびエラジタンニンが挙げられる。
【００７１】
本発明はまた、ＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡと、特にポリフェノールがトランスレスベラトロールである場合にはポリフェノールと、を含む組成物を提供する。ＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡ、ＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡの量、ならびにそのような組成物の他のパラメータは、例えば本発明の組成物についての本明細書のいずれかの箇所に定義される通りであってもよい。本発明はまた、ポリフェノール、特にトランスレスベラトロールの生物学的利用能を上昇させるための、ＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡの使用を提供する。本発明はさらに、ＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡと、ｔＲＶと、を含む本発明の組成物を投与することを含む、トランスレスベラトロールを肝臓に、または肝臓を介して標的化させる方法を提供する。好ましい例において、生物学的利用能は、血清中のトランスレスベラトロールの量を測定することにより評定される。それは、例えばポリフェノール、とりわけｔＲＶの血清レベルを、ｔＲＶを単独で経口摂取した場合に認められるレベルに比較して少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍またはより多く上昇させてもよい。
【００７２】
１つの好ましい実施形態において、該ポリフェノールは、カテキンである。本発明は、ＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡと、カテキンと、を含む組成物を経口投与することにより、カテキンの生物学的利用能を上昇させることにおける使用のための、ＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡを提供する。本発明はまた、カテキンと、ＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡと、を含む組成物を投与することを含む、経口投与後に肝臓への、または肝臓を介したカテキンの標的化を増加させる方法を提供する。１つの好ましい実施形態において、生物学的利用能の上昇は、カテキンの血清濃度に関して測定されてもよい。１つの好ましい例において、該カテキンは、エピカテキンであるか、または生物学的利用能を計測するために血清中で測定される化合物が、エピカテキン（複数可）、特に本出願の実施例で測定されるものである。
【００７３】
１つの好ましい例において、本発明の組成物は、１〜１０００μｇのポリフェノールを含んでいてもよい。例えば本発明の組成物は、５〜７００μｇのポリフェノールを含んでいてもよい。例えば本発明の組成物は、１００〜５００μｇのポリフェノールを含んでいてもよい。１つの好ましい例において、ポリフェノールの量は、２５〜７５μｇのポリフェノールであってもよい。１つの好ましい例において、本発明の組成物は、２０〜４０μｇのポリフェノールを含んでいてもよい。さらに好ましい例において、本発明の組成物は、約３０μｇのポリフェノールを含んでいてもよい。本発明の特別に好ましい実施形態において、組成物は、そのような量のｔＲＶを含んでいてもよい。つまり、本明細書で提示された本発明の組成物のいずれかが、そのような量のｔＲＶを含んでいてもよい。他の例において、該ポリフェノールは、カテキンを含んでいてもよく、例えばそれは、５０〜２０００μｇのカテキンを含んでいてもよい。例えばそれは、１００〜１０００μｇのカテキンを含んでいてもよい。例えばそれは、２００〜６００μｇのカテキンを含んでいてもよい。１つの好ましい例において、組成物は、約４００μｇのカテキンを含んでいてもよい。
【００７４】
本発明の１つの特別に好ましい実施形態において、ポリフェノールを含む本発明の組成物を用いて、同量のポリフェノールを単独で投与された対照で認められたレベルに比較して、ポリフェノールの血清レベルを上昇させる。本発明の好ましい実施形態において、本明細書に記載された１種または複数のポリフェノール、ＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡを含む本発明の組成物が、そのように用いられる。例えば好ましい例において、該組成物は、本明細書で提示されたＳＦＡを含む。１つの好ましい例において、カカオ脂およびポリフェノールを含む組成物が、提供される。１つの好ましい例において、該組成物は、カカオ脂およびｔＲＶを含む。
【００７５】
別の好ましい例において、該組成物は、カカオ脂およびポリフェノールを含む。例えば該組成物は、１００〜１０００ｍｇのカカオ脂などの１００ｍｇ〜２５００ｍｇのカカオ脂、好ましくは２００〜６００ｍｇのカカオ脂、ならびに例えばｔＲＶまたはカテキンについて、先に提示されたポリフェノールの列挙された量を含む。
【００７６】
一例において、カテキンを含む本発明の組成物は、経口消費後に、本明細書に列挙されたＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡ、特にＰＵＦＡを含む代わりにカテキンを含む対照組成物の投与で認められた血清濃度よりも少なくとも２５％、５０％、７５％または１００％大きなエピカテキンスルファートの血清濃度を示してもよい。そのような対照に比較した血清濃度は、例えば少なくとも２倍であってもよい。それは、例えば少なくとも５倍大きくてもよい。幾つかの例において、それは、少なくとも２０倍大きいなど、少なくとも１０倍大きくてもよい。Ｏ−メチルエピカテキンの血清濃度は、同じく、またはあるいはそのような上昇を示してもよい。そのような上昇は、例えば該組成物の経口摂取後１時間目に、認められてもよい。別の例において、本明細書で提示されたＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡと、ｔＲＶと、を含む本発明の組成物は、ｔＲＶの単独での消費の少なくとも５倍、１０倍、２０倍または５０倍大きいｔＲＶの血清濃度をもたらしてもよい。ＰＵＦＡを含むこと以外が同等の組成物に比較した上昇は、例えば少なくとも１０倍大きいなど、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍または６倍大きくてもよい。一例において、該上昇は、５〜１５倍である。例えば該上昇は、７〜１０倍であってもよい。
【００７７】
送達される活性剤としてのカロテノイド
本発明の１つの特別に好ましい実施形態において、本発明の組成物は、１種のカロテノイドまたは複数のカロテノイドを含んでいてもよい。カロテノイド化合物は、長鎖ポリエンを含有するテトラテルペノイドの１クラスである。カロテノイドとしては、ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチンおよびアスタキサンチンなどのキサントフィル、ベータカロテン、アルファカロテン、ゼトカロテン（ｚｅｔｏ−ｃａｒｏｔｅｎｅ）およびリコペンなどのカロテン、ならびに関連の分子、例えば１−ＨＯ−３’，  ４’−ジヒドロリコペン、３，  １’−（ＨＯ）２−ガンマカロテン、１，１’−（ＨＯ）２−３，  ４，  ３’，  ４’−テトラヒドロリコペン、１，１’−（ＨＯ）２−３，  ４−ジヒドロリコペンが挙げられる。１つの特に好ましい実施形態において、用いられる１種のカロテノイドまたは複数のカロテノイドは、特にＥＦＡが送達される場合、好ましくは送達が肝臓へである、または肝臓を介する場合には、１種のカロテンまたは複数のカロテンである。別の好ましい実施形態において、用いられる該１種のカロテノイドまたは複数のカロテノイドは、特にＥＦＡが送達される場合、好ましくは送達が肝臓を迂回することを意図する場合には、１種または複数のキサントフィルである。
【００７８】
本明細書に記載される通り用いられ得る他の適切なカロテノイド化合物としては、炭化水素、例えばリコペルセン（７，８，１１，１２，１５，７’，８’，１１’，１２’，１５’−デカヒドロ−γ，γ−カロテン）、フィトフルエン、ヘキサヒドロリコペン（１５−シス−７，８，１１，１２，７’，８’−ヘキサヒドロ−γ，γ−カロテン）、トルレン（３’，４’−ジデヒドロ−β，γ−カロテン）およびα−ゼアカロテン（７’，８’−ジヒドロ−ε，γ−カロテン）；アルコール、例えばアロキサンチン、シンチアキサンチン、ペクテノキサンチン、クリプトモナキサンチン、（（３ｒ，３’ｒ）−７，８，７’，８’−テトラヒドロ−β，β−カロテン−３，３’−ジオール）、クラスタキサンチン（β，−カロテン−３，４，３’，４’−テトロール）、ガザニアキサンチン（（３ｒ）−５’−シス−β，γ−カロテン−３−オール）、ｏｈ−クロロバクテン（１’，２’−ジヒドロ−ｆ，γ−カロテン−１’−オール）、ロロキサンチン（β，ε−カロテン−３，１９，３’−トリオール）、リコキサンチン（γ，γ−カロテン−１６−オール）、ロドピン（１，２−ジヒドロ−γ，γ−カロテン−ｌ−オール）、ロドピノール（別名ワルミンゴール（ｗａｒｍｉｎｇｏｌ）；１３−シス−１，２−ジヒドロ−γ，γ−カロテン−１，２０−ジオール）、サプロキサンチン（３’，４’−ジデヒドロ−１’，２’−ジヒドロ−β，γ−カロテン−３，１’−ジオール）およびゼアキサンチン；グリコシド、例えばオシラキサンチン（２，２’−ビス（β−ｌ−ラムノピラノシルオキシ）−３，４，３’，４’−テトラヒドロ−１，２，１’，２’−テトラヒドロ−γ，γ−カロテン−１，１’−ジオール）、およびフレイキサントフィル（１’−（β−ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３’，４’−ジデヒドロ−１’，２’−ジヒドロ−β，γ−カロテン−２’−オール）；エーテル、例えばロドビブリン（１’−メトキシ−３’，４’−ジデヒドロ−１，２，１’，２’−テトラヒドロ−γ，γ−カロテン−１−オール）およびスフェロイデン（１−メトキシ−３，４−ジデヒドロ−１，２，７’，８’−テトラヒドロ−γ，γ−カロテン）；エポキシド、例えばジアジノキサンチン（５，６−エポキシ−７’，８’−ジデヒドロ−５，６−ジヒドロ−カロテン−３，３−ジオール）、ルテオキサンチン（５，６：５’，８’−ジエポキシ−５，６，５’，８’−テトラヒドロ−β，β−カロテン−３，３’−ジオール）、ムタトキサンチン、シトロキサンチン、ゼアキサンチン（フラノキシド５，８−エポキシ−５，８−ジヒドロ−β，β−カロテン−３，３’−ジオール）、ネオクロム（５’，８’−エポキシ−６，７−ジデヒドロ−５，６，５’，８’−テトラヒドロ−β，β−カロテン−３，５，３’−トリオール）、フォリアクロム、トロリクロムおよびバウケリアキサンチン（５’，６’−エポキシ−６，７−ジデヒドロ−５，６，５’，６’−テトラヒドロ−β，β−カロテン−３，５，１９，３’−テトロール）；アルデヒド、例えばロドピナール、ワミンゴン（１３−シス−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−γ，γ−カロテン−２０−アール）、トルラロジンアルデヒド（３’，４’−ジデヒドロ−β，γ−カロテン−１��’−アール）；酸および酸エステル、例えばトルラロジン（３’，４’−ジデヒドロ−β，γ−カロテン−１６’−オン酸）およびトルラロジンメチルエステル（メチル３’，４’−ジデヒドロ−β，γ−カロテン−１６’−オアート）；ケトン、例えばアスタキサンチン、カンタキサンチン（別名アファニシン）、クロレラキサンチン（β，β−カロテン−４，４’−ジオン）、カプサンチン（（３ｒ，３’ｓ，５’ｒ）−３，３’−ジヒドロキシ−β，κ−カロテン−６’−オン）、カプソルビン（（３ｓ，５ｒ，３’ｓ，５’ｒ）−３，３’−ジヒドロキシ−κ，κ−カロテン−６，６’−ジオン）、クリプトカプシン（（３’ｒ，５’ｒ）−３’−ヒドロキシ−β，κ−カロテン−６’−オン）、２，２’−ジケトスピリロキサンチン（１，１’−ジメトキシ−３，４，３’，４’−テトラヒドロ−１，２，１’，２’−テトラヒドロ−γ，γ−カロテン−２，２’−ジオン）、フレキシキサンチン（３，１’−ジヒドロキシ−３’，４’−ジデヒドロ−１’，２’−ジヒドロ−β，γ−カロテン−４−オン）、３−ｏｈ−カンタキサンチン（別名アドニルビン；別名フェニコキサンチン；３−ヒドロキシ−β，β−カロテン−４，４’−ジオン）、ヒドロキシスフェリドデノン（１’−ヒドロキシ−１−メトキシ−３，４−ジデヒドロ−１，２，１’，２’，７’，８’−ヘキサヒドロ−γ，γ−カロテン−２−オン）、オケノン（１’−メトキシ−１’，２’−ジヒドロ−ｃ，γ−カロテン−４’−オン）、ペクテノロン（３，３’−ジヒドロキシ−７’，８’−ジデヒドロ−β，β−カロテン−４−オン）、フェニコノン（別名デヒドロアドニルビン；３−ヒドロキシ−２，３−ジデヒドロ−β，β−カロテン−４，４’−ジオン）、フェニコプテロン（β，ε−カロテン−４−オン）、ルビキサントン（３−ヒドロキシ−β，γ−カロテン−４’−オン）、シフォナキサンチン（３，１９，３’−トリヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−β，ε−カロテン−８−オン）；アルコールのエステル、例えばアスタセイン（３，３’−ビスパルミトイルオキシ−２，３，２’，３’−テトラヒドロ−β，β−カロテン−４，４’−ジオンまたは３，３’−ジヒドロキシ−２，３，２’，３’−テトラヒドロ−β，β−カロテン−４，４’−ジオンジパルミタート）、フコキサンチン（３’−アセトキシ−５，６−エポキシ−３，５’−ジヒドロキシ−６’，７’−ジデヒドロ−５，６，７，８，５’，６’−ヘキサヒドロ−β，β−カロテン−８−オン）、イソフコキサンチン（３’−アセトキシ−３，５，５’−トリヒドロキシ−６’，７’−ジデヒドロ−５，８，５’，６’−テトラヒドロ−β，β−カロテン−８−オン）、フィサリエン、ゼアキサンチンジパルミタート（（３ｒ，３’ｒ）−３，３’−ビスパルミトイルオキシ−β，β−カロテンまたは（３ｒ，３’ｒ）−β，β−カロテン−３，３’−ジオールジパルミタート）およびシホネイン（３，３’−ジヒドロキシ−１９−ラウロイルオキシ−７，８−ジヒドロ−β，ε−カロテン−８−オンまたは３，１９，３’−トリヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−β，ε−カロテン−８−オン１９−ラウラート）；アポカロテノイド、例えばβ−アポ−２’−カロテナール（３’，４’−ジデヒドロ��２’−アポ−ｂ−カロテン−２’−アール）、アポ−２−リコペナール、アポ−６’−リコペナール（６’−アポ−ｙ−カロテン−６’−アール）、アザフリンアルデヒド（５，６−ジヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１０’−アポ−β−カロテン−１０’−アール）、ビキシン（６’−メチルヒドロゲン９’−シス−６，６’−ジアポカロテン−６，６’−ジオアート）、シトラナキサンチン（５’，６’−ジヒドロ−５’−アポ−β−カロテン−６’−オンまたは５’，６’−ジヒドロ−５’−アポ−１８’−ノル−β−カロテン−６’−オンまたは６’−メチル−６’−アポ−β−カロテン−６’−オン）、クロセチン（８，８’−ジアポ−８，８’−カロテン二酸）、クロセチンセミアルデヒド（８’−オキソ−８，８’−ジアポ−８−カロテン酸）、クロシン（ジゲンチオビオシル８，８’−ジアポ−８，８’−カロテンジオアート）、ホプキンシアキサンチン（３−ヒドロキシ−７，８−ジデヒドロ−７’，８’−ジヒドロ−７’−アポ−ｂ−カロテン−４，８’−ジオンまたは３−ヒドロキシ−８’−メチル−７，８−ジデヒドロ−８’−アポ−ｂ−カロテン−４，８’−ジオン）、メチルアポ−６’−リコペノアート（メチル６’−アポ−ｙ−カロテン−６’−オアート）、パラセントロン（３，５−ジヒドロキシ−６，７−ジデヒドロ−５，６，７’，８’−テトラヒドロ−７’−アポ−ｂ−カロテン−８’−オンまたは３，５−ジヒドロキシ−８’−メチル−６，７−ジデヒドロ−５，６−ジヒドロ−８’−アポ−ｂ−カロテン−８’−オン）およびシンタキサンチン（７’，８’−ジヒドロ−７’−アポ−ｂ−カロテン−８’−オンまたは８’−メチル−８’−アポ−ｂ−カロテン−８’−オン）；ノルおよびセコ−カロテノイド、例えばアクチニオエリトリン（３，３’−ビスアシルオキシ−２，２’−ジノル−ｂ，ｂ−カロテン−４，４’−ジオン）、β−カロテン（５，６：５’，６’−ジセコ−ｂ，ｂ−カロテン−５，６，５’，６’−テトロン）、ペリジニン（３’−アセトキシ−５，６−エポキシ−３，５’−ジヒドロキシ−６’，７’−ジデヒドロ−５，６，５’，６’−テトラヒドロ−１２’，１３’，２０’−トリノル−ｂ，ｂ−カロテン−１９，１１−オリド）、ピロキサンチニノール（５，６−エポキシ−３，３’−ジヒドロキシ−７’，８’−ジデヒドロ−５，６−ジヒドロ−１２’，１３’，２０’−トリノル−ｂ，ｂ−カロテン−１９，１１−オリド）、セミ−α−カロテン（５，６−セコ−ｂ，ｅ−カロテン−５，６−ジオン）、セミ−β−カロテノン（５，６−セコ−ｂ，ｂ−カロテン−５，６−ジオンまたは５’，６’−セコ−ｂ，ｂ−カロテン−５’，６’−ジオン）およびトリファシアキサンチン（３−ヒドロキシセミ−ｂ−カロテン３’−ヒドロキシ−５，６−セコ−ｂ，ｂ−カロテン−５，６−ジオンまたは３−ヒドロキシ−５’，６’−セコ−ｂ，ｂ−カロテン−５’，６’−ジオン）；レトロカロテノイドおよびレトロアポカロテノイド、例えばエッショルツキサンチン（４’，５’−ジデヒドロ−４，５’−レトロ−ｂ，ｂ−カロテン−３，３’−ジオール）、エッショルツキサントン（３’−ヒドロキシ−４’，５’−ジデヒドロ−４，５’−レトロ−ｂ，ｂ−カロテン−３−オン）、ロドキサンチン（４’，５’−ジデヒドロ−４，５’−レトロ−ｂ，ｂ−カロテン−３，３’−ジオン）およびタンゲラキサンチン（３−ヒドロキシ−５’−メチル−４，５’−レトロ−５’−アポ−ｂ−カロテン−５’−オンまたは３−ヒドロキシ−４，５’−レトロ−５’−アポ−ｂ−カロテン−５’−オン）；ならびに高級カロテノイド、例えばノナプレノキサンチン（２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニル）−７’，８’，１１’，１２’−テトラヒドロ−ｅ，ｙ−カロテン）、デカプレノキサンチン（２，２’−ビス（４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニル）−ｅ，ｅ−カロテン）、ｃ．ｐ．４５０（２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−ブテニル］−２’−（３−メチル−２−ブテニル）−ｂ，ｂ−カロテン）、ｃ．ｐ．４７３（２’−（４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）−３’，４’−ジデヒドロ−ｌ’，２’−ジヒドロ−ｂ，ｙ−カロテン−１’−オール）およびバクテリオルベリン（２，２’−ビス（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３，４，３’，４’−テトラヒドロ−１，２，１’，２’−テトラヒドロ−ｙ，ｙ−カロテン−１，１’−ジオ（ｄｉｏ））が挙げられる。
【００７９】
１つの特に好ましいカロテンは、リコペンである。別の好ましい例において、ルテインまたはゼアキサンチンの一方または両方が、用いられる。つまり一例において、本発明の組成物は、ルテインを含む。別の例において、それは、ゼアキサンチンを含む。さらなる例において、それは、ルテインおよびゼアキサンチンの両方を含む。本発明の好ましい実施形態において、組成物は、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンのうちの少なくとも２つを含んでいてもよい。本発明の特別に好ましい実施形態において、組成物は、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンの３つ全てを含んでいてもよい。
【００８０】
本発明の１つの好ましい実施形態において、提供される組成物は、リコペン、βもしくはαカロテン、ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチン、および／またはアスタキサンチンから選択される１種または複数のカロテノイドを含む。特に好ましい実施形態において、存在する該１種または複数のカロテノイドは、リコペン、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンから選択される。特に好ましい実施形態において、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンのうちの少なくとも２つが、存在する。特別に好ましい実施形態において、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンの３つ全てが、存在する。
【００８１】
１つの好ましい例において、本発明の組成物は、０．００１〜２０重量％のカロテノイドを含むであろう。例えば、それらは、０．０５〜２０重量％のカロテノイドを含んでいてもよい。例えば組成物は、０．１〜１０重量％のカロテノイドを含んでいてもよい。幾つかの例において、カロテノイドの量は、０．５〜２．５重量％などの０．１〜５重量％のカロテノイドであってもよい。幾つかの例において、カロテノイドの重量は、０．１〜３０ｍｇであってもよい。例えば重量での量は、０．５〜１５ｍｇであってもよい。幾つかの例において、それは、１〜１０ｍｇであってもよい。幾つかの例において、それは、５〜１５ｍｇであってもよい。幾つかの例において、０．０１〜５０ｍｇが、存在してもよい。例えば、０．０１〜１０重量％が、本発明の組成物中に存在してもよい。そのような値は、該組成物中の特定のカロテノイドについてであってもよい。あるいは該組成物中の全カロテノイド量全てを合計してそのような値になってもよい。
【００８２】
ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡが、肝臓への、または肝臓を介したカロテノイドの送達を増加させる際の使用に提供される。１つの好ましい例において、本発明は、カロテノイドの生物学的利用能を上昇させる方法における使用のために、ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡを含み、該方法は、カロテノイドと、ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡと、を含む組成物を経口消費することを含む。生物学的利用能の上昇は、例えば被験組成物中に存在するＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡのどれが欠如した対照組成物に比較した、血清中のカロテノイドレベルの上昇に反映されてもよい。
【００８３】
本明細書に記載された組成物は、１種のカロテノイド化合物、または１種より多くのカロテノイド化合物を含有してもよい。例えば本明細書に記載された組成物は、本明細書に指定された特定のカロテノイドのそれらの数のいずれかなど、１種、２種、３種、４種、５種、６種またはより多くのカロテノイドを含んでいてもよい。組成物は、一例において、１種、２種または３種のカロテノイド、例えば本明細書で指定された特定のカロテノイドのいずれかを含んでいてもよい。１つの好ましい例において、例えばカロテノイドが本明細書で指定されたもののいずれかであれば、組成物は、１種の該カロテノイドを含んでいてもよい。一例において、各カロテノイドは、例えば異なる異性体形態の範囲内で存在してもよい。特別に好ましい実施形態において、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンの３つ全てが、存在してもよい。そのことは、とりわけ該組成物が１種または複数の必須脂肪酸を含む場合に、あてはまり得る。１種または複数のカロテノイドと、１種または複数の必須脂肪酸と、の両方を含む組成物が、本発明の特別に好ましい組成物である。
【００８４】
１つの特に好ましい実施形態において、該カロテノイド化合物は、リコペンであり、つまり本明細書に記載された実施形態のいずれかにおいて、カロテノイドが存在する場合、好ましい例において該カロテノイドはリコペンであり、または１種より多くのカロテノイドが存在する場合、リコペンは存在するカロテノイドのうちの１種であってもよい。リコペンは、構造Ｉの鎖式不飽和Ｃ４０カロテノイド（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５０２−６５−８）である。
【化１】
2019534329.tif 000004
【００８５】
リコペンは、トマト、グアバ、ローズヒップ、スイカおよびピンクグレープフルーツなどの植物中に天然に存在する。本明細書に記載された使用のためのリコペンは、例えば１種または複数の異なる異性体を含んでいてもよい。例えばリコペンは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の（Ｚ）−異性体、全てが（Ｅ）−異性体、またはトランス異性体に比較して改善された生物学的利用能を有するシス−異性体、例えば５−シス−または９−シス−または１３−シス−異性体を含んでいてもよい。トランス異性体は、インビボで、または貯蔵およびプロセシングの間に、シス形態に異性体化してもよい。
【００８６】
本明細書に記載された使用のためのカロテノイド化合物は、天然のもの、即ち天然の供給源から得られても、例えばトマトまたはメロン、特にスイカなどの植物から抽出されてもよい。植物からカロテノイドを抽出、濃縮および／または精製するための一定範囲の方法が、当該技術分野で公知である。例えばエタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、大豆もしくは他の植物油、または非植物油を用いた溶媒抽出が、用いられてもよい。カロテノイド化合物は、単離されていてもよく、即ち天然供給源または自然環境で見出される他の分子を含まなくても、または実質的に含まなくてもよい。
【００８７】
本明細書に記載された使用のためのカロテノイド化合物は、合成であってもよく、即ち、人工の手段により、例えば化学合成または発酵により生成されてもよい。リコペンおよび他のカロテノイドの化学合成のための一定範囲の方法が、当該技術分野で公知である。例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のＣ１５ホスホニウムメタンスルホナートの有機溶液、およびトルエン中のＣ１０ジアルデヒドの有機溶液が生成され、この２種の有機溶液をナトリウムメトキシド溶液と徐々に混和して縮合反応を受け、粗製のリコペンを形成させる、カロテノイド合成のための標準のウィティッヒオレフィン化反応スキームに基づく３段階化学合成が、用いられてもよい。この粗製のリコペンをその後、日常的技術を利用して、例えば氷酢酸および脱イオン水を該混合物に添加して、力強く撹拌し、水相と有機相を分離させてＤＣＭおよび粗製のリコペンを含有する有機相を水で抽出することにより、精製されてもよい。メタノールを有機相に添加し、ＤＣＭを減圧下での蒸留により除去する。粗製のメタノール性リコペン溶液をその後、加熱して冷却し、スラリーを結晶化させて濾過し、メタノールで洗浄する。リコペン結晶をその後、再結晶化させて、加熱窒素下で乾燥させてもよい。リコペンなどの合成カロテノイドはまた、商業的供給業者から入手可能である（例えば、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ、米国ニュージャージー州所在、ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、スイスのバーゼル所在）。
【００８８】
合成カロテノイドは、天然カロテノイドに比較して高い割合のシス異性体を含んでいてもよい。例えば、リコペンなどのカロテノイドの合成形態が、最大で２５％の５−シス、１％の９−シス、１％の１３−シスおよび３％の他のシス形態であってもよく、カロテノイドの天然形態、例えばトマトにより生成されるリコペンが、３〜５％の５−シス、０〜１％の９−シス、１％の１３−シス、および１％未満の他のシス形態であってもよい。シスリコペンなどのシスカロテノイドは、トランスリコペンなどのトランスカロテノイドに比較して高い生物学的利用能を有するため、合成カロテノイドが、幾つかの実施形態において好ましくなり得る。
【００８９】
先に記載されたカロテノイドの誘導体が、先に記載された合成と類似の化学合成により、植物材料から抽出された天然カロテノイドの化学修飾により、または微生物、酵母、藻類もしくは真菌により、生成されてもよい。例えばリコペンが、真菌ブラケスレア・トリスポラの発酵により生成されてもよい（例えば、Ｌｙｃｏｎａｔ（商標）、Ｖｉｔａｔｅｎｅ  ＳＡ）  。
【００９０】
該組成物は、０．０５〜９０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％のカロテノイド化合物を含んでいてもよい。例えば該集団は、重量で０．０１％以上、０．０５％以上、０．１％以上、０．２％以上、０．５％以上、１％以上、１０％以上、または２０％以上のカロテノイド化合物であってもよい。該集団は、重量で９０％まで、８０％まで、７０％まで、６０％まで、５０％まで、４０％まで、３０％まで、２０％まで、または１０％までのカロテノイド化合物であってもよい。
【００９１】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、カロテノイド粒子を含んでいてもよい。該組成物は、同一もしくは類似の量のカロテノイド化合物を含んでいてもよく、またはカロテノイド化合物の量が、該集団中の粒子により変動してもよい。該集団中の各カロテノイド粒子は、０．０５〜９０重量％のカロテノイド化合物を含んでいてもよい。例えば、該集団中の各カロテノイド粒子は、重量で０．０５％以上、０．１％以上、１％以上、１０％以上、または２０％以上のカロテノイド分子であってもよい。各カロテノイド粒子は、重量で９０％まで、８０％まで、７０％まで、６０％まで、５０％まで、４０％まで、３０％まで、９０％まで、またはより多くのカロテノイド化合物であってもよい。一例において、０．１〜１５重量％のカロテノイドが、存在してもよい。好ましい例において、１〜１５％が、存在してもよい。例えば、５〜１０重量％のカロテノイドが、存在してもよい。
【００９２】
一例において、ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡを用いて、経口投与後に、本明細書で指定されたもののいずれかなどのカロテノイドの送達を増加させてもよく、この場合、生物学的利用能は、血清中のカロテノイドの濃度を測定することにより評定される。１つの好ましい例において、そのような目的で用いられる組成物は、ＳＦＡを含んでいてもよい。１つの好ましい例において、組成物は、ＳＦＡの供給源としてのカカオ脂と、本明細書で指定されたもののいずれかなどの１種または複数のカロテノイドと、を含んでいてもよい。１つの好ましい実施形態において、本発明の組成物を用いて、１種または複数の必須脂肪酸の送達を増加させる。
【００９３】
本発明の１つの特に好ましい実施形態において、用いられるカロテノイドは、リコペン、ルテイン、ゼアキサンチンおよび／またはアスタキサンチンから選択される１つまたは複数である。特に好ましい実施形態において、該カロテノイドリコペンが、用いられる。さらに特に好ましい実施形態において、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンの３つ全てが、本発明の組成物中に存在する。１つの好ましい例において、用いられるカロテノイドは、極性カロテノイドである。１つの特に好ましい例において、キサントフィルが、本発明の組成物中で用いられる。
【００９４】
カロテノイドは、抗酸化剤である。つまり本発明を用いて、所与の量のカロテノイドの抗酸化効果を上昇させてもよく、例えばＳＦＡおよび該カロテノイドを含む組成物を、この目的で用いてもよい。炎症性酸化傷害（ＩＯＤ）の低減を評価するために用いられ得る１つのマーカーが、例えば本明細書に記載された方法を用いた、血清リポタンパク質のＩＯＤレベルである。抗酸化効果の増進を条件に、ＳＦＡおよびカロテノイドを含む組成物を、例えば炎症および酸化的炎症傷害の処置を改善するのに用いてもよい。本明細書で示される通り、カロテノイドとＳＦＡの組み合わせを用いて、トリグリセリド、ＬＤＬおよびコレステロールレベルの低下の増進を提供してもよい。つまり本発明は、カロテノイドおよびＳＦＡを含む本発明の組成物を経口投与することを含む、トリグリセリド、ＬＤＬおよび／またはコレステロールのレベル低減の方法を提供し、特に該方法は、ＳＦＡを欠く同等の組成物、またはＰＵＦＡもしくはＭＵＦＡを含むものに比較して低減の増加をもたらす。本発明はまた、ＬＤＬ：ＨＤＬ比を低下させるのに用いてもよい。特別に好ましい実施形態において、本発明を用いて、血清トリグリセリドレベルを低下させる。
【００９５】
１つの特に好ましい例において、用いられるカロテノイドは、リコペンであってもよい。１つの好ましい例において、用いられるカロテノイドは、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンのうちの１つまたは複数、例えばそれらのカロテノイドのうちの１つ、２つまたは全てなどである。３つ全ての組み合わせを、本明細書ではＬＭＺと称する。つまり１つの好ましい例において、本発明の組成物は、ＬＭＺ  ＳＦＡ、ＬＭＺ  ＰＵＦＡもしくはＬＭＺ  ＭＵＦＡであってもよく、またはそのような組成物が、本発明で用いられてもよい。さらに好ましいカロテノイドは、アスタキサンチンであり、またＳＦＡ、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡのうちのいずれか、またはＰＵＦＡおよびＭＵＦＡの両方と組み合わせたそのカロテノイドが、用いられてもよい。
【００９６】
本発明のさらなる実施形態において、ＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡ、特にＰＵＦＡおよび／またはＭＵＦＡ、好ましくはＰＵＦＡを含む組成物を、本明細書に記載されたものなどのカロテノイドと共に用いて、肝臓を迂回し、例えばリンパ系を介した送達をもたらす。ＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡの量が、本明細書に議論されるもののいずれかであってもよい。カロテノイド、およびその量は、本明細書に議論されるもののいずれかであってもよい。
【００９７】
１つの好ましい例において、本発明の組成物を用いて、消費後の本発明の組成物中に存在する１種または複数のカロテノイドの血清レベルを上昇させる。好ましい例において、本明細書で提示されたＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡを含む本発明の組成物、特に本明細書で提示されたＳＦＡを含むものを用いて、そのように実施してもよい。該上昇は、同じカロテノイド（複数可）を含むが、本明細書で提示されたＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡを含むものなどの対照で認められるものと比較したもの、特に本明細書で提示されたＰＵＦＡおよび同じ１種のカロテノイドまたは複数のカロテノイドを含むものと比較したものであってもよい。例えば、対照に比較した上昇は、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、少なくとも１００％、または少なくとも１５０％であってもよい。対照との比較で認められた上昇は、例えばエンドポイントとしてそれらの値のいずれかを含む範囲、例えば５０〜１５０％であってもよい。他の実施形態において、そのような改善は、例えば対照に比較して、消費後およそ２週目に測定した場合の、血清ＩＯＤについて認められてもよい。そのような改善は、例えば血清トリグリセリドレベルについて認められてもよい。それらは、総コレステロールについて認められてもよい。
【００９８】
１つの特に好ましい例において、カロテノイドを用いて、胃酸の影響からの別の薬剤、特に本発明の組成物中に含まれ得る本明細書で議論されるカロテノイド粒子の防御を支援してもよい。
【００９９】
本発明のさらに好ましい実施形態において、
（ａ）該カロテノイドは、リコペンである；
（ｂ）該カロテノイドは、ルテインである；
（ｃ）該カロテノイドは、ゼアキサンチンである；
（ｄ）該カロテノイドは、アスタキサンチンである；
（ｅ）該カロテノイドは、メソゼアキサンチンである；
（ｆ）該カロテノイドは、βまたはαカロテンである；
（ｇ）該カロテノイドは、別の、先に列挙されていないカロテンまたはキサントフィルである；
（ｈ）該カロテノイドは、先に列挙されたカロテノイドの組み合わせである；
（ｊ）該組成物は、０．００１％以上のカロテノイド（複数可）を含む；
（ｋ）該組成物は、０．０１％以上のカロテノイドを含む；
（ｌ）該組成物は、０．１％以上のカロテノイドを含む；
（ｍ）該組成物は、１％以上のカロテノイドを含む；そして／または
（ｎ）該組成物は、１０％以上のカロテノイドを含む。
【０１００】
カロテノイドを含む本発明のさらに好ましい組成物の例としては、以下のものが挙げられる：
・  （ａ）１種または複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と、（ｂ）少なくとも０．００１重量％の量の１種または複数のカロテノイドと、（ｃ）少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０重量％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）および／または短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／または中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）と、を含む組成物。
・  （ａ）少なくとも１０％のＥＦＡと、（ｂ）少なくとも０．００１％のカロテノイドと、少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）および／または短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／または中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）と、を含むそのような組成物。
・  該１種または複数のカロテンが（ａ）カロテン（複数可）または（ｂ）キサントフィル（複数可）である、そのような組成物。
・  該１種のカロテノイドまたは複数のカロテノイドが本明細書に記載されたもののいずれかである、そのような組成物。
・  （ｉ）ＥＦＡとしての少なくとも１０％のＤＨＡ、少なくとも０．００５％のカロテノイドおよび少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％のＳＦＡ；（ｉｉ）ＥＦＡとしての少なくとも２５％のＤＨＡ、少なくとも０．０１％のカロテノイドおよび少なくとも１０％のＳＦＡ；または（ｉｉｉ）ＥＦＡとしての少なくとも５０％のＤＨＡ、少なくとも０．０１％のカロテノイドおよび少なくとも１０％のＳＦＡ、である上記の組成物のいずれか。
・  好ましい組成物としては、（ｉ）該組成物がカロテノイドリコペンを含むもの、または（ｉｉ）該組成物がルテインとゼアキサンチンの一方または両方を含むものが挙げられる。特に好ましい実施形態において、該組成物は、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンの３つ全てを含む。
・  特に好ましい組成物は、カカオ脂を含む。
・  （ａ）総量で５０〜１０００ｍｇの１種または複数の必須脂肪酸と、（ｂ）総量で１〜２５ｍｇの１種または複数のカロテノイドと、（ｃ）５０〜５００ｍｇの量のカカオ脂と、を含む上記組成物のいずれか。
・  （ａ）１２５〜５５０ｍｇのＤＨＡ、０．１〜２５ｍｇ、好ましくは３〜２０ｍｇのカロテノイド、および２０〜６００ｍｇのカカオ脂；
（ｂ）２００〜５００ｍｇのＤＨＡ、１〜２０ｍｇ、好ましくは５〜１５ｍｇのカロテノイド、および４０〜５００ｍｇのカカオ脂；
（ｃ）約２５０ｍｇのＤＨＡ、約７ｍｇのカロテノイド、および約８０〜１００ｍｇのカカオ脂；
（ｄ）約５００ｍｇのＤＨＡ、約１４ｍｇのカロテノイド、および約１６０〜２００ｍｇのカカオ脂；ならびに／または
（ｅ）（ａ）〜（ｄ）のいずれかの複数を含む組成物、
を含む上記組成物のいずれか。
・    １種または複数のＥＦＡと、１種または複数のカロテノイドと、カカオ脂と、を含み、この３種の比が、
（ａ）１部のＥＦＡ：０．００２〜０．１部のカロテノイド：０．２〜２部のカカオ脂；
（ｂ）１部のＥＦＡ：０．０１０〜０．０５０部のカロテノイド：０．２５〜０．５０部のカカオ脂；
（ｃ）１部のＥＦＡ：０．０２０〜０．０４０部のカロテノイド：０．２５〜０．４０部のカカオ脂；
（ｄ）１部のＥＦＡ：０．０２５〜０．０３０部のカロテノイド：０．２５〜０．３５部のカカオ脂；
（ｄ）該ＥＦＡがＤＨＡである、（ａ）〜（ｄ）のいずれか；
（ｅ）該カロテノイドがリコペンである、（ａ）〜（ｄ）のいずれか；または
（ｆ）該ＥＦＡがＤＨＡであり、該カロテノイドがリコペンである、（ａ）〜（ｄ）のいずれか、
である、上記組成物のいずれか。
・  約２５０ｍｇのＤＨＡ（または別のＥＦＡ、またはＥＦＡの組み合わせ）＋約７ｍｇのリコペン（または別のカロテン）＋約８０〜１００ｍｇのカカオ脂（または主に飽和および／もしくは中鎖脂肪酸のものを含む別の生成物）を含む組成物。
・  約１２５〜５００ｍｇのＤＨＡ（または別のＥＦＡ、またはＥＦＡの組み合わせ）＋約３．５〜１４ｍｇのリコペン（またはカロテン）＋約６０〜４００ｍｇのカカオ脂（または主に飽和および／もしくは中鎖脂肪酸のものを含む別の生成物）を含む組成物。
・  １部のＤＨＡ（または別のＥＦＡ、またはＥＦＡの組み合わせ）；約０．００２〜０．１部のリコペン（またはカロテン）；約０．２〜２部のカカオ脂（または主に飽和および／もしくは中鎖脂肪酸のものを含む別の生成物）を含む組成物。
・  約２５０ｍｇのＤＨＡ（または別のＥＦＡ、またはＥＦＡの組み合わせ）＋約７ｍｇのルテインおよび１．４ｍｇのゼアキサンチン（またはキサントフィル、またはキサントフィルの組み合わせ）＋約９０〜１００ｍｇカカオ脂（または主に飽和および／もしくは中鎖脂肪酸のものを含む別の生成物）を含む組成物。
・  約１２５〜５００ｍｇのＤＨＡ（または別のＥＦＡ、またはＥＦＡの組み合わせ）＋約３．５〜１４ｍｇのルテインおよび約０．７〜２．８ｍｇのゼアキサンチン（またはキサントフィル、またはキサントフィルカロテンの組み合わせ）＋約５０〜４００ｍｇのカカオ脂（または主に飽和および／もしくは中鎖脂肪酸のものを含む別の生成物）を含む組成物。
・  約１部のＤＨＡ（または別のＥＦＡ、またはＥＦＡの組み合わせ）：０．００２〜０．１部のルテイン（またはキサントフィル）：０．０００５〜０．１部のカロテン：０．２〜２部のカカオ脂（または主に飽和および／もしくは中鎖脂肪酸のものを含む別の生成物）を含む組成物。
【０１０１】
本明細書で議論される通り、カカオ脂は、本発明での使用のための脂肪酸の特別に好ましい供給源を表す。そのことは、該組成物が１種または複数のカロテノイドを含む場合に、特にあてはまる。本発明の組成物中のカカオ脂の好ましい量の例としては、１５〜３０重量％または２０〜３０重量％などの１０〜７５重量％のカカオ脂が挙げられる。例えば本発明の組成物、特にカロテノイドを含むものは、５０〜３００ｍｇのカカオ脂などの５０〜３００ｍｇのカカオ脂、特に５０〜４００ｍｇのカカオ脂を含んでいてもよい。１つの好ましい例において、組成物は、約８０〜１００ｍｇのカカオ脂を含んでいてもよい。別の好ましい例において、組成物は、６０〜４００ｍｇのカカオ脂を含んでいてもよい。
【０１０２】
本発明のさらに好ましい実施形態において、カロテノイドおよびＰＵＦＡを含む本発明の組成物を用いて、収縮期血圧を低下させる。さらなる実施形態において、それを用いて、拡張期血圧を低下させる。別の実施形態において、収縮期および拡張期の両方の血圧を低下させ、該低減は、例えば投与開始から４週間の測定で、例えば１０〜２５ｍｍＨｇなどの５〜３０ｍｍＨｇであってもよい。
【０１０３】
別の好ましい実施形態において、本明細書に記載されたＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡ、特にＰＵＦＡと、１種または複数のカロテノイドと、を含む本発明の組成物を用いて、前立腺の病状を処置する。１つの特別に好ましい実施形態において、該前立腺の病状は、前立腺肥大である。該カロテノイドは、本明細書に記載されたもののいずれであってもよい。例えば一実施形態において、リコペン、βもしくはαカロテン、ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチン、および／またはアスタキサンチンから選択される１種または複数のカロテノイドが、存在する。好ましい例において、用いられる組成物は、リコペンである。一例において、そのような処置は、８〜２０などの５〜２５、例えば１０〜２０のＩＰＳＳスコアの降下をもたらす。一例において、ＩＰＳＳスコアの低減は、１０〜１５である。一例において、そのような改善は、処置開始後約３ヶ月目に認められる。
【０１０４】
送達される薬剤としてのビタミンおよび補酵素
さらに好ましい例において、本発明の組成物は、ビタミンを含んでいてもよい。つまり本発明は、ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡと、１種のビタミンまたは複数のビタミンと、を含む本発明の組成物を対象に摂取させることを含む、１種のビタミンまたは複数のビタミンの生物学的利用能を上昇させる方法を提供する。本発明は、ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡを含む組成物を、１種のビタミンまたは複数のビタミンと共に投与することを含む、ビタミンを肝臓へ、または肝臓を介して標的化させる方法を提供する。本発明で用いられ得るビタミンの例としては、ビタミンＡ、Ｂ１〜Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３、ＥおよびＫが挙げられる。１つの特別に好ましい例において、該ビタミンは、ビタミンＤであってもよい。１つのさらに好ましい例において、該ビタミンは、ビタミンＢ、特にビタミンＢ１２であってもよい。幾つかの例において、１種より多くのビタミンが、存在してもよく、例えば該組成物が、マルチビタミン組成物であってもよい。そのようなマルチビタミン組成物は、少なくとも２種、４種、６種、８種、１０種、１２種もしくはより多いビタミン、またはエンドポイントとしてそれらの２つの値のいずれかを含む範囲内のビタミン数を含んでいてもよい。１つの特別に好ましい例において、本発明の組成物は、ビタミンＤのみもしくはビタミンＢ１２のみ、またはそれらのビタミンの両方を含んでいてもよい。１つの好ましい例において、本発明の組成物は、ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫから選択される１種のビタミンまたは複数のビタミン、好ましくはそれらのビタミンの２種、３種または４種を含んでいてもよい。特に好ましい例において、本発明の組成物は、ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫの全てを含んでいてもよい。ビタミンＤは、肝臓により生成される担体と会合し、つまりＳＦＡおよびビタミンＤを含む組成物は、肝臓へのビタミンＤの送達促進がより高い生物学的利用能に導くため、特に好ましい。つまり本発明はまた、ビタミンＤと、ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡと、を含む本発明の組成物を対象へ投与することを含む、肝臓への、または肝臓を介したビタミンＤ送達を増加させる方法を提供する。好ましい例において、該組成物は、ビタミンＤおよびＳＦＡを含む。
【０１０５】
該ビタミンは、存在する唯一の薬剤であってもよい。例えば本発明は、ビタミンと、ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡと、を含むビタミンサプリメントを提供する。本発明はさらに、ＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡを含むビタミンサプリメント、特にＰＵＦＡおよび／またはＭＵＦＡを含むもの、特別にはＰＵＦＡを含むものを提供する。他の実施形態において、１種のビタミンまたはビタミンが、本明細書で参照されるもののいずれかなどの１種または複数の他の薬剤に加えて存在してもよい。本発明はまた、ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡを含む組成物を、１種のビタミンまたは複数のビタミンと共に投与することを含む、ビタミンを肝臓へ、または肝臓を介して標的化させる方法を提供する。本発明はまた、ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡを含む組成物を、１種のビタミンまたは複数のビタミンと共に投与することを含む、ビタミンの生物学的利用能を上昇させるための方法を提供する。
【０１０６】
幾つかの例において、ビタミンと同様に、本発明の組成物は、無機物、特にサプリメント中で用いられるそれらを含んでいてもよい。そのような無機物の例としては、ホウ素、カルシウム、塩素、クロム、銅、鉄、ヨウ素、マグネシウム、マンガン、モリブデン、リン、カリウム、セレンおよび亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
幾つかの例において、ビタミンを含む本発明の組成物は、特定の群に有益とみなされるビタミン（複数可）および／または無機物を含んでいてもよい。例えば本発明は、例えばとりわけ妊婦、高齢者（例えば、６０歳、６５歳、７０歳、または７５歳を超える）または若齢者に適用されてもよい。例えば対象は、妊娠中および／または授乳期にビタミンＤおよび／もしくは鉄を摂取するように指導されている場合があり、本発明は、それを提供する方法を提供する。例えば対象は、本明細書で言及されるもののいずれかなど、ビタミンＤおよび／または他のビタミンおよび／または無機物を摂取するように指導されている場合があり、該対象は、例えばメタボリックシンドローム、脂肪肝、過体重または肥満を有するものであってもよい。対象は、心疾患の病歴および／または高血圧の病歴を有していてもよい。
【０１０８】
さらに好ましい例において、本発明の組成物中に存在する薬剤は、補酵素であってもよい。１つの特に好ましい補酵素は、コエンザイムＱ１０であり、それは時にはユビキノン、ユビデカレノン、またはコエンザイムＱとも称される。コエンザイムの他の例としては、ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＦＡＤ、コエンザイムＡ、チアミン、ピリドキシン、ビオチンおよびビタミンＢ１２が挙げられる。それらの補酵素のいずれかが、本発明の組成物中に存在してもよい。
【０１０９】
本発明の組成物は、任意の補酵素を含んでいてもよい。１つの特に好ましい例において、本発明の組成物は、コエンザイムＱ１０を含む。例えば本発明の組成物は、本明細書に記載されたＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡと、コエンザイム１０と、を含んでいてもよい。例えばそのような組成物は、１０〜１０００ｍｇのコエンザイムＱ１０を含んでいてもよい。それは、２５〜５００ｍｇのコエンザイムＱ１０を含んでいてもよい。幾つかの例において、それは、５０〜２５０ｍｇのコエンザイムＱ１０、例えば７５〜１５０ｍｇのコエンザイムＱ１０を含んでいてもよい。本発明のそのような組成物を用いて、経口消費後にコエンザイムＱ１０の血清濃度を上昇させてもよい。例えば、コエンザイムＱ１０の血清濃度の上昇は、ＳＦＡを含まない対照で認められるものに比較して、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍またはより多くてもよい。該上昇は、そのようなレベルであっても、または本明細書で提示されたものなどのＰＵＦＡを含む組成物で認められたベースラインからの上昇に比較して少なくとも１５倍など、少なくとも１０倍、１５倍、２０倍もしくは２５倍であってもよい。
【０１１０】
１つの好ましい実施形態において、本発明の組成物は、１種または複数のビタミン、例えばビタミンＤ１−２−３、Ｂ１２、Ｋ２−４−７から選択される１種または複数のビタミンを含んでいてもよい。とりわけ該ビタミンは、Ｄ１−２−３およびＢ１２から選択されてもよい。
【０１１１】
カロテノイドを他の薬剤と組み合わせて含むさらなる組成物
１つの好ましい例において、本明細書に記載された組成物は、１種または複数のカロテノイドと、さらなる薬剤と、本明細書に記載された脂肪酸、特にＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡ、特別にはＳＦＡと、を含んでいてもよい。代わりの実施形態において、ＳＦＡよりむしろ、ＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡ、特にＰＵＦＡおよび／またはＭＵＦＡ、特別にはＰＵＦＡを用いてもよい。つまりＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡを含む組成物が、特に肝臓へ、または肝臓を介して標的化するために用いられてもよく、あるいはＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡ、特にＰＵＦＡおよび／ＭＵＦＡ、特別にはＰＵＦＡを含む組成物が、肝臓を迂回することを意図する場合に用いられてもよい。そのような組成物は、１種または複数のカロテノイドと、さらなる薬剤と、を含んでいてもよい。
【０１１２】
１つの特に好ましい実施形態において、他の薬剤は、本明細書に記載されたもののいずれかなどの必須脂肪酸（ＥＦＡ）であってもよい。１つの好ましい例において、本発明の組成物は、それゆえカロテノイド、ＥＦＡを、ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡと共に含んでいてもよい。１つの特に好ましい実施形態において、該組成物は、カロテノイド、ＥＦＡおよびＳＦＡを含んでいてもよい。１つの好ましい実施形態において、該カロテノイドは、ＥＦＡをカプセル化していてもよく、または該ＥＦＡが、カロテノイド粒子に包埋されていてもよい。カロテノイド粒子を調製する方法は、特に本明細書に記載された粒子の型に関係して、全体として組み入れられるＷＯ２０１２／１０４５７６に記載されている。そのような粒子は、ＳＦＡと共に配合されて本発明の組成物を生成していてもよい。用いられ得るカロテノイド粒子の例としては、例えばＷＯ２０１２／１０４５７６に記載される、Ｌｙｃｏｓｏｍｅ（登録商標）が挙げられる。粒子の型の例としては、ミセルおよび逆ミセルが挙げられ、どちらも用いることができる。１つの特別に好ましい例において、そのような組成物中のＥＦＡは、オメガ３脂肪酸である。１つの特別に好ましい例において、そのような組成物を用いて、トリグリセリド、ＬＤＬおよび／またはコレステロールのレベル、特にトリグリセリドレベルの上昇の処置または予防を支援してもよい。そのような組成物を用いて、ＬＤＬ：ＨＤＬ比を低下させてもよい。例えば、ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡの使用を通して肝臓へ標的化させることにより、トリグリセリド、ＬＤＬおよび／またはコレステロールをプロセシングすることにおける肝臓の役割を前提として、トリグリセリド、ＬＤＬおよび／またはコレステロールが、標的化に成功し得ると考えられる。あるいは幾つかの例において、肝臓を迂回し、つまり代わりに肝臓以外の臓器などの組織へ優先的に標的化させるように、ＥＦＡを標的化することが望ましくなり得る。そのような例において、該組成物は、ＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡ、とりわけＭＵＦＡまたはＰＵＦＡ、特にＰＵＦＡを含んでいてもよい。末梢組織へのＥＦＡのそのような標的化は、とりわけ認知、ＣＮＳ発達、目の機能、および皮膚の機能のいずれかを促進する上で望ましくなり得る。
【０１１３】
用いられ得る特に好ましいカロテノイドとしては、本明細書で言及されたもののいずれか、特にリコペン、キサントフィルのルテイン、メソゼアキサンチンおよびメソゼアキサンチンが挙げられる。１つの好ましい例において、キサントフィルのルテイン、メソゼアキサンチンおよびメソゼアキサンチンの組み合わせ（ＬＭＺと称される）が、用いられてもよく、それはまた、本発明で使用するためのカロテノイドの好ましい組み合わせを表す。そのような組み合わせを用いて、とりわけトリグリセリド、コレステロールおよび／またはＬＤＬレベル、特にトリグリセリドレベルを低下させてもよい。それは、ＨＤＬ：ＨＬＤ比を低下させるのに用いられてもよい。それを用いて、炎症性酸化傷害のレベル、例えば酸炎症障害のレベルを低減してもよい。しかし、そのような組み合わせの組成物を用いて、本明細書で言及された病状のいずれかを予防または処置してもよい。
【０１１４】
リン脂質
さらに好ましい実施形態において、本発明の組成物は、１種のリン脂質または複数のリン脂質を含んでいてもよい。つまり本明細書に記載された組成物のいずれかが、リン脂質も含んでいてよい。そのようなリン脂質は、該薬剤として、または本明細書に記載された他の薬剤に加えて、存在してもよい。リン脂質は、典型的にはグリセロールまたはスフィンゴシンバックボーンにエステル化された脂肪酸と、リン酸基と、親水性残基と、からなる両親媒性脂質である。１つの好ましい例において、本発明で用いられるリン脂質は、ホスファチジルコリンであってもよい。用いられ得るリン脂質の１つの供給源は、レシチンである。リン脂質の供給源は、卵またはダイズなどの天然の供給源、および合成の供給源が挙げられる。任意の適切なリン脂質が、本発明で用いられてもよい。
【０１１５】
本発明のホスファチジルコリンは、卵黄または大豆などの様々な供給源から得てもよい。用語「ホスファチジルコリン」は、本明細書において、レシチン、１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、コリンホスファチド、レイトール、ホスファチジル−Ｎ−トリメチルエタノールアミン、ホスホルテインを包含する。特定の実施形態において、該ホスファチジルコリンは、１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１０−（ペルフルオロブチル）デシルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリンである。典型的には、本発明のホスファチジルコリンは、市販される精製形態である。ホスファチジルコリンは、グリセロールの１位および２位の両方にＯ−アシル置換基を有する構造ＩＩのグリセロホスホコリン化合物である。
【化２】
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【０１１６】
特に好ましい例において、ホスファチジルコリンは、リン脂質として存在してもよい。その量は、例えば１０％〜８０％の間であってもよく、例えば少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、またはより多くが、存在してもよい。幾つかの例において、その量は、少なくとも５０％、５５％、６０％、７０％または７５％であってもよい。存在する量は、エンドポイントとしてこの段落内で言及された値のいずれかの範囲内、例えば１０〜２０％、１０％〜３０％、１５％〜２５％などであってもよい。
【０１１７】
リン脂質が存在する実施形態において、本明細書に列挙された病状のいずれかが、予防または処置されてもよく、好ましい病状としては、炎症、癌、心臓血管障害、神経障害、肝臓疾患が挙げられる。そのような実施形態は、好ましい例において、肝臓疾患の防御を、または該疾患のリスク低減を支援するために用いられてもよい。そのような組成物を投与して、神経発達の促進または刺激を支援してもよい。
【０１１８】
１つの好ましい例において、本発明の組成物は、カロテノイドおよびホスファチジルコリンを含んでいてもよく、特に該カロテノイドは、本明細書で言及されたいずれかであり、好ましくはそれは、リコペンである。そのような組成物は、本明細書に概説されたＳＦＡ、ＳＣＦＡ、ＭＣＦＡ、ＭＵＦＡ、ＰＵＦＡ、および／またはＬＣＦＡのいずれかを含んでいてもよい。つまり好ましい組成物は、ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡを含むであろう。他の好ましい組成物は、ＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡ、特にＭＵＦＡおよびＰＵＦＡ、好ましくはＰＵＦＡを含んでいてもよい。
【０１１９】
送達される他の活性剤
カロテノイド、ポリフェノールおよび必須脂肪酸が、送達される活性剤の特に好ましい例を表す場合、提供される組成物を用いて、任意の適切な薬剤を送達してもよい。投与され得る他の活性剤の例としては：
（ａ）タンパク質、ペプチドおよびアミノ酸、例えばルシン（ｌｕｃｉｎ）、アルギニンのうちの少なくとも１つ；
（ｂ）核酸；
（ｃ）多糖；
（ｄ）天然もしくは合成分子；および／または
（ｅ）医薬品もしくは栄養補助品、好ましくは肝臓により必要とされるもの、または肝臓内で活性化されるもの、
が挙げられる。
【０１２０】
さらに好ましい例において、特にコレステロール、ＬＤＬおよび／またはトリグリセリドの上昇など、本明細書で言及された病状のいずれかを有するそれらの個体において、アテローム性硬化症および／または心疾患を有する対象において、スタチンを本発明の薬剤として用いてもよい。該対象は、高いＨＤＬ：ＬＤＬ比を有し得る。スタチンは、病状を予防もしくは処置するために本発明の組成物中で単独の活性剤として用いられてもよく、または本明細書で議論された他の薬剤のいずれかと組み合わせて用いられてもよい。それゆえ本明細書で議論された組成物のいずれかが、スタチンを含んでいてもよい。
【０１２１】
他の好ましい例において、該組成物は、肝臓への送達のために本明細書に記載されたものの１つであり、追加的に１種または複数のスタチンを含む。本明細書に記載された組成物のいずれかが、１種または複数のスタチンを含んでいてもよい。特に好ましい例において、該組成物は、カロテノイド、ＥＦＡおよびカカオ脂を含む本明細書に開示されたものの１つ、特にＤＨＡ、カロテノイドおよびカカオ脂を含むもの、特別にはＤＨＡ、リコペンおよびカカオ脂を含む記載されたものであろう。一例において、スタチンを含むそのような組成物は、リコペン、βもしくはαカロテン、ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチン、および／またはアスタキサンチンのうちの１つまたは複数を含んでいてもよい。１つの好ましい例において、そのような組成物は、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンのうちの少なくとも２つを含む。さらに好ましい例において、３つ全てが、存在してもよい。１つの好ましい例において、本発明はまた、１種または複数のＥＦＡ、カロテノイドおよび少なくとも１０％のＳＦＡを含む組成物を、必要とする対象に経口投与することを含む、スタチンを肝臓へ送達する方法を提供する。好ましい例において、該カロテノイドは、カロテン、特にリコペンであろう。さらに好ましい例において、該ＥＦＡは、ＤＨＡである。そのような組成物中に存在し得るスタチンの例としては、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチンが挙げられる。組成物はまた、そのようなスタチンの任意の組み入合わせを含んでいてもよい。例えば幾つかの例において、組成物は、アトルバスタチンとアムロジピンの両方、またはシンバスタチンとエチミブ（Ｅｔｉｍｉｂｅ）の両方を含んでいてもよい。スタチンを含む本発明の組成物は、有効用量、例えば５〜２０ｍｇまたはおよそそのような値など、１〜２５ｍｇを含むであろう。幾つかの例において、組成物は、所与のスタチンの推奨用量を含んでいてもよい。
【０１２２】
１つの特に好ましい例において、本発明の組成物は、肝臓により活性化される薬剤を含むものであってもよい。例えば該薬剤は、肝臓により代謝された時だけ活性化される、プロドラッグであってもよい。それは、例えばタンパク質分解性切断が肝臓で薬物を活性化するため、肝臓を通過した時だけ活性化されるようになるプロエンザイムであってもよい。本発明は、ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡと、例えば本明細書で議論された活性化のためのプロセスのいずれかにより、肝臓により活性化される薬剤と、を含む本発明の組成物を投与することを含む、薬剤の活性化を増加させる方法を提供する。好ましい例において、該組成物は、ＳＦＡおよび／またはＳＣＦＡ、とりわけＳＦＡを含む。一例において、本発明における薬剤は、酸化されるように、水酸化されるように、他の物体に共役されるように、または胆汁中に排泄されるように、肝臓へ標的化してもよい。薬剤が修飾を受けて、活性化をもたらしてもよい。
【０１２３】
本発明のさらに特に好ましい例において、本発明の組成物は、１種より多くの活性剤、例えば１種、２種、３種、４種、５種、６種、７種またはより多くの薬剤を含んでいてもよい。組成物が、エンドポイントとしてそれらの値の任意の２つを有する範囲内の複数の薬剤を含んでいてもよい。該組成物は、２〜１０種の薬剤を含んでいてもよい。例えば組成物は、２〜５種の薬剤を含んでいてもよい。組成物は、２〜４種の薬剤を含んでいてもよい。好ましい例において、本明細書で議論された組成物のいずれかが、列挙された他の薬剤に加えて、１種のビタミンまたは複数のビタミンを含んでいてもよい。該組成物は、本明細書で言及されたもののいずれかなどの１種のビタミンまたは複数のビタミンと、スタチンを、を含む。
【０１２４】
飽和脂肪酸（ＳＦＡ）、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）
一例において、本発明の組成物は、ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡ、とりわけＳＦＡを含む。つまり本発明の組成物のいずれかが、他に述べられない限り、この節に記載される通りＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡ、とりわけＳＦＡを含んでいてもよい。一実施形態において、重量で少なくとも５％が、存在するであろう。例えば好ましい実施形態において、少なくとも１０％が、存在するであろう。幾つかの例において、少なくとも２５％が、存在するであろう。幾つかの好ましい例において、少なくとも５０％が、存在するであろう。例えば少なくとも５０〜９９．９％が、存在してもよい。例えば少なくとも６０％が、存在してもよい。例えば少なくとも７５％が、存在してもよい。幾つかの例において、少なくとも８０％が、存在してもよい。少なくとも９０％が、存在してもよい。幾つかの例において、組成物は、少なくとも半量のＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡ、とりわけＳＦＡを含んでいてもよい。例えば５０〜９５％。組成物は、少なくとも６５％を含んでいてもよい、例えば５０〜８９％が、存在してもよい。
【０１２５】
１つの特別に好ましい例において、本発明の組成物は、ＳＦＡを含んでいてもよく、特にその場合、組成物は、生物学的利用能、特に肝臓での生物学的利用能を促進する。本発明の組成物は、好ましい例において、ＳＦＡを含んでいてもよく、その目的は、肝臓への、または肝臓を介した送達を促進することである。ＳＦＡを用いて、肝臓への標的化を増加させてもよい。ＳＦＡを用いて、肝臓への標的化を促進してもよく、好ましい例において、投与される薬剤は、肝臓により活性化されるものである。ＳＦＡは、他に述べられない限り、本発明の実施形態のいずれで用いられてもよく、該ＳＦＡは、例えば本明細書に指定された量のいずれかの、本明細書で言及されたもののいずれかなどの任意の適切なＳＦＡであってもよい。特に好ましい例において、本発明の組成物は、少なくとも５％のＳＦＡを含んでいてもよい。特に好ましい例において、本発明の組成物は、少なくとも１０％のＳＦＡを含んでいてもよい。
【０１２６】
本発明の１つの特別に好ましい実施形態において、カカオ脂が、例えばＳＦＡを提供する方法として、本発明の組成物中で用いられてもよい。本発明のさらに好ましい実施形態において、カカオ脂が、本発明の組成物中で用いられてもよい。他の好ましい実施形態において、Ｃ１２〜Ｃ１８および／またはＣ４〜Ｃ１６短鎖または中鎖脂肪酸が、用いられて、特にそのような脂肪酸に豊富な生成物の形態で提供されてもよい。それゆえ、１つの特に好ましい例において、列挙されたＳＦＡの量または％量は、カカオ脂により提供されてもよい。組成物が、少なくとも、例えば１０％のカカオ脂を含んでいてもよい。それは、少なくとも２５％であってもよい。例えばそれは、少なくとも４０％のカカオ脂であってもよい。組成物は、少なくとも５０％のカカオ脂であってもよい。例えば組成物は、幾つかの例において、少なくとも６０％、６５％、７０％または７５％のカカオ脂であってもよい。
【０１２７】
一例において、本発明の組成物は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％または少なくとも６０％のＳＦＡを含んでいてもよい。１つの特に好ましい実施形態において、ＳＦＡの量は、少なくとも５重量％であってもよい。特別に好ましい実施形態において、ＳＦＡの量は、少なくとも１０重量％であってもよい。さらなる例において、ＳＦＡの量は、少なくとも６５％、７０％、７５％または少なくとも８０％であってもよい。ＳＦＡの量は、例えばエンドポイントとしてこの段落で指定された値のいずれかを含む範囲内であってもよい。好ましい例において、本発明の組成物中のＳＦＡの量は、少なくとも１０％であってもよい。さらに好ましい実施形態において、本発明の組成物中のＳＦＡの量は、少なくとも２０％であってもよい。さらに好ましい例において、ＳＦＡの量は、少なくとも２５％であってもよい。１つの実施形態において、組成物は、組成物中の飽和脂肪の量についてのそのようなパーセンテージ値のいずれかを有していてもよい。幾つかの例において、その量は、少なくとも５０重量％であってもよい。
【０１２８】
さらなる実施形態において、本発明の組成物は、本明細書に指定されたもののいずれかなどのＳＦＡを含む物質を含んでいてもよい。一例において、本発明の組成物は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％または少なくとも６０％のそのような物質を含んでいてもよい。さらなる例において、ＳＦＡの量は、少なくとも６５％、７０％、７５％または少なくとも８０％のそのような物質であってもよい。そのような物質の量は、例えばエンドポイントとしてこの段落に指定された値のいずれかを含む範囲内であってもよい。好ましい例において、本発明の組成物中のそのような物質の量は、少なくとも１０％であってもよい。さらに好ましい実施形態において、本発明の組成物中のそのような物質の量は、少なくとも２０％であってもよい。さらに好ましい例において、そのような物質の量は、少なくとも２５％であってもよい。該物質は、ＳＦＡを、チョコレート、カカオ脂、バター、油および他の脂肪関連食物製品をはじめとする好ましい例と共に含む、本明細書で言及されたもののいずれかであってもよい。
【０１２９】
察知されるであろうが、生物学的利用能を促進する能力は、薬剤の有効性の上昇を支援することができる。さらに肝臓へ標的化させる能力は、薬剤を概ねその臓器に選択的に標的化させる方法を提示するか、またはそれによりその臓器を介した血流への通過が、強力なツールを表す。活性剤とＳＦＡとを混合することを簡単に可能にするアプローチの簡便性はまた、より複雑な配合アプローチに比較して大きな利点である。用いられる必要がある薬剤がより低減し、そして／または同じ量の薬剤でより大きな効果が実現され得る、ということを意味し得る。同じ効果を実現するのに必要となる組成物が少なくなり得るという事実はまた、服薬順守を支援し得る。
【０１３０】
任意の適切なＳＦＡを、本発明で用いてもよい。ＳＦＡ（飽和脂肪酸）は、脂肪酸が全て単結合を有し、つまり二重の炭素結合を含まないものである。同じく含まれるのは、そのエステル、再エステル化トリグリセリドまたは塩である。１つの好ましい例において、該ＳＦＡは、Ｃ４〜Ｃ１８脂肪酸、例えばＣ４〜Ｃ１８脂肪酸、例えばＣ８〜Ｃ１８脂肪酸などのＣ６〜Ｃ１８脂肪酸、好ましくはＣ１０〜Ｃ１８脂肪酸、より好ましくはＣ１２〜Ｃ１８脂肪酸を含む、またはそれである。用いられ得るＳＦＡの例としては、酪酸（４個の炭素を含有し、例えばバター中で共通して見出される）、ラウリン酸（１２個の炭素を含有し、例えばココナッツオイル、パーム核油、および母乳）、ミリスチン酸（１４個の炭素原子を含有し、例えば牛乳および他の乳製品中に見出される）、パルミチン酸（１６個の炭素を含有し、パーム油および肉の中に含有される）およびステアリン酸（１８個の炭素を含有し、例えば肉およびカカオ脂の中に見出される）が挙げられる。それらのＳＦＡのいずれか、またはそれらの組み合わせが、例えば本発明中で用いられてもよく、それらは、例えば指定されたもののような供給源から得られてもよい。合成ＳＦＡもまた、用いられてよい。用いられ得るＳＦＡの例としては、動物性または植物性脂肪を含むものが挙げられる。１つの特別に好ましい例において、ＳＦＡを含むカカオ脂が、用いられてもよい。他の例において、他の動物性または植物性脂肪が用いられてもよく、例えば該組成物は、乳脂肪またはパーム油を含んでいてもよい。任意の適切なＳＦＡが、用いられてもよい。
【０１３１】
一例において、用いられる組成物は、重量で少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、もしくは少なくとも６０％のＳＦＡを、または別の例においてエンドポイントとしてそれらの値の任意の組み合わせを有する範囲を含んでいてもよい。他の実施形態において、該組成物は、例えば重量で少なくとも２５％、３５％、４５％、５５％もしくは６５％のＳＦＡを含んでいてもよく、または別の例において、エンドポイントとしてそれらの値の任意の組み合わせを有する範囲を含んでいてもよい。１つの好ましい例において、該組成物は、重量で２５〜７５％のＳＦＡ、とりわけ３０％〜６０％のＳＦＡ，好ましくは３０％〜６０％のＳＦＡを含む。特に好ましい例において、該組成物は、少なくとも３０重量％のＳＦＡを含む。さらに好ましい実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも５０重量％のＳＦＡを含む。
【０１３２】
幾つかの例において、本発明の組成物は、ＳＦＡのみならず、ＭＵＦＡおよびＰＵＦＡなどの他の脂肪酸を含んでいてもよいが、ＳＦＡの量は、本明細書で指定された重量による可能な量のいずれかであろう。特に好ましい実施形態において、ＳＦＡの量は、存在する他の脂肪酸の量よりも少なくとも５％、１０％、２０％、５０％または１００％多く、さらに好ましい実施形態において、存在するＳＦＡの量は、組成物中に存在する他の脂肪酸の量の少なくとも２倍であろう。さらに好ましい実施形態において、ＳＦＡ以外の脂肪酸は、存在しないか、または重量で少なくとも２０％未満の量、好ましくは１５％未満、より好ましくは１０％未満、より好ましくは１０％未満の量で存在する。他の例において、ＳＦＡ以外の脂肪酸の量は、重量で１０％未満、５％未満、２％未満、または１％未満である。
【０１３３】
ＳＦＡを含む本発明の組成物の例としては、本明細書で言及されたもののいずれかなどのＳＦＡおよびカロテノイドを含む組成物が挙げられる。さらに例としては、本明細書に記載されたもののいずれかなどのＳＦＡおよびポリフェノールを含む組成物が挙げられる。さらに好ましい組成物は、ＳＦＡおよび必須脂肪酸オメガ３を含むものである。本明細書で言及された組成物のいずれかにおいて、該組成物は、界面活性剤をさらに含んでいてもよい。特に好ましい例において、該界面活性剤は、例えばリポイドＰ２０ホスファチジルコリン２０％などのホスファチジルコリンである。１つの好ましい例において、界面活性剤、例えばホスファチジルコリンの量は、２〜２０％、例えば３〜１５％、好ましくは５％〜１５％、より好ましくは５〜１０％の範囲内である。つまり１つの好ましい例において、組成物は、少なくとも３０％のＳＦＡおよび５〜１０％の界面活性剤を含んでいてもよく、例えば該界面活性剤は、ホスファチジルコリンである。さらに好ましい例において、該組成物は、少なくとも５０％のＳＦＡおよび５〜１０％の界面活性剤、例えばホスファチジルコリンなどを含んでいてもよい。１つの好ましい例において、該薬剤およびＳＦＡは、互いにブレンドされて、特にゼラチンカプセルなどのカプセル中で提供される。
【０１３４】
本発明の他の例において、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／または中鎖脂肪酸を、ＳＦＡの代わりに、またはＳＦＡと共に用いられてもよい。つまり、ＳＦＡが用いられ得る本明細書で議論された実施形態のいずれかにおいて、ＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡが、用いられてもよい。１つの好ましい例において、ＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡのうちの少なくとも１つ、２つまたは３つが、用いられる。１つの好ましい例において、ＳＦＡが用いられてもよく、さらに好ましい例において、ＳＣＦＡが用いられてもよく、さらに好ましい例において、ＭＣＦＡが用いられてもよい。
【０１３５】
ＳＣＦＡは、典型的にはグリセロールバックボーンと、６炭素原子未満の脂肪族テールを有する３種の脂肪酸と、を含むトリグリセリドである脂肪酸であり、時には揮発性脂肪酸とも称される。用いられ得るＳＣＦＡの例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸（ｖａｌｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、およびイソ吉草酸（ｉｓｏｖａｌｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）が挙げられ、１つの好ましい例において、用いられるＳＣＦＡは、酢酸、プロピオン酸および／または酪酸を含む。ＳＣＦＡの任意の適切な供給源が、本発明で用いられてもよい。ＭＣＦＡは、典型的には脂肪酸であり、典型的には６〜１２炭素長の鎖長を有し、また、３つの脂肪酸鎖を有するグリセロールバックボーンを有する。ＭＣＦＡの例としては、カプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）およびラウリン酸（Ｃ１２）が挙げられ、それらのいずれかが、本発明の組成物中で用いられてもよい。
【０１３６】
一例において、本発明の組成物は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％または少なくとも６０％のＳＣＦＡを含んでいてもよい。さらなる例において、ＳＣＦＡの量は、少なくとも６５％、７０％、７５％または少なくとも８０％であってもよい。ＳＣＦＡの量は、例えばエンドポイントとしてこの段落に指定された値のいずれかを含む範囲内であってもよい。好ましい例において、本発明の組成物中のＳＣＦＡの量は、少なくとも１０％であってもよい。さらに好ましい実施形態において、本発明の組成物中のＳＣＦＡの量は、少なくとも２０％であってもよい。さらに好ましい例において、ＳＣＦＡの量は、少なくとも２５％であってもよい。一実施形態において、組成物は、該組成物中の飽和脂肪の量についてのそのようなパーセンテージ値のいずれかを有していてもよい。代わりの例において、本発明の組成物は、そのような量のＭＣＦＡを含んでいてもよい。
【０１３７】
さらなる実施形態において、本発明の組成物は、本明細書で指定されたそれらのいずれかなどのＳＣＦＡを含む物質を含んでいてもよい。一例において、本発明の組成物は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％または少なくとも６０％のそのような物質を含んでいてもよい。さらなる例において、ＳＦＡの量は、少なくとも６５％、７０％、７５％または少なくとも８０％のそのような物質であってもよい。そのような物質の量は、例えばエンドポイントとしてこの段落に指定された値のいずれかを含む範囲内であってもよい。好ましい例において、本発明の組成物中のそのような物質の量は、少なくとも１０％であってもよい。さらに好ましい実施形態において、本発明の組成物中のそのような物質の量は、少なくとも２０％であってもよい。さらに好ましい例において、そのような物質の量は、少なくとも２５％であってもよい。また、代わりの例において、本発明の組成物は、そのような量のＳＣＦＡを含んでいてもよい。
【０１３８】
幾つかの例において、組成物は、ＳＦＡ、ＳＣＦＡおよびＭＣＦＡのうちの１つより多く、例えば：（ｉ）ＳＦＡおよびＳＦＣ；（ｉｉ）ＳＦＡおよびＭＣＦＡ；または（ｉｉｉ）ＳＦＡ、ＳＦＣおよびＭＣＦＡを含んでいてもよい。一例において、存在する（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の量は、累積的に存在するＳＦＡの量について本明細書に与えられた値のいずれかであってもよく、または存在するならばＳＦＡ、ＳＣＦＡ、およびＭＣＦＡのそれぞれが、ＳＦＡについて本明細書で指定された値の１つで存在してもよい。例えば存在するＳＦＡ、ＳＣＦＡ、およびＭＣＦＡの量は、合計で５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％または少なくとも６０％であってもよい。さらなる例において、その合計量は、少なくとも６５％、７０％、７５％または少なくとも８０％であってもよい。その量は、例えばエンドポイントとしてこの段落に指定された値のいずれかを含む範囲内であってもよい。好ましい例において、該合計量は、少なくとも１０％であってもよい。さらに好ましい実施形態において、本発明の組成物中の該合計量は、少なくとも２０％であってもよい。さらに好ましい例において、該合計量は、少なくとも２５％であってもよい。
【０１３９】
本発明の幾つかの実施形態において、組成物は、１００〜２００ｍｇのＥＦＡ、特にＤＨＡを提供してもよい。例えば幾つかの例において、組成物は、１００〜１５０ｍｇのＥＦＡ、特にＤＨＡを提供してもよい。他の例において、該組成物は、１５０〜３００ｍｇのＥＦＡ、特にＤＨＡを提供してもよい。他の例において、提供される量は、２２５〜２７５ｍｇまたは約２５０ｍｇなど、２００〜３００ｍｇであってもよい。他の例において、該ＥＦＡは、ＥＨＡであってもよく、本明細書で指定された量のいずれかで存在してもよい。上記の量は、例えばカプセルまたは錠剤または他の投与剤形で提供される量に対応してもよい。幾つかの例において、本発明の組成物中で用いられる薬剤のいずれかが、上記の量であってもよい。
【０１４０】
多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）および一価飽和脂肪酸（ＭＵＦＡ）
先に議論される通り、本発明の特に好ましい実施形態は、ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡを用いて肝臓へ標的化させること、および／または生物学的利用能を上昇させることである。別の好ましい例において、しかしＰＵＦＡ、ＭＵＦＡおよびＬＣＦＡ、特にＰＵＦＡおよび／またはＭＵＦＡ、とりわけＰＵＦＡを用いて、薬剤に肝臓から離れて標的化してもよい。つまり他に言及されなければ、本発明の組成物は、この節に記載される通り、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡ、特にＰＵＦＡを含むものであってもよい。
【０１４１】
一例において、本発明の組成物は、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡ、特にＰＵＦＡを含む。一実施形態において、重量で少なくとも５％が、存在するであろう。例えば好ましい実施形態において、少なくとも１０％が、存在するであろう。幾つかの例において、少なくとも２５％が、存在するであろう。幾つかの好ましい例において、少なくとも５０％が、存在するであろう。例えば少なくとも５０〜９９．９％が、存在してもよい。例えば少なくとも６０％が、存在してもよい。例えば少なくとも７５％が、存在してもよい。幾つかの例において、少なくとも８０％が、存在してもよい。少なくとも９０％が、存在してもよい。
【０１４２】
本明細書で言及された薬剤のいずれかが、肝臓を優先的に迂回するような方法で標的化されてもよい。つまりさらに好ましい例において、本発明の組成物は、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡ、特にＰＵＦＡおよび／またはＭＵＦＡ、特別にはＰＵＦＡを含んでいてもよく、その場合、特に該組成物は、肝臓を介して送達を迂回するためのものであり、例えば送達は、リンパを介し、その後循環または他の組織を介する。特に好ましい例において、ＰＵＦＡおよび／またはＭＵＦＡ、特にＰＵＦＡが存在し、その場合、特別には肝臓を迂回する送達を意図する、または肝臓を介した送達を迂回することが好適である。ＰＵＦＡは、バックボーン中に１つより多くの炭素−炭素二重結合を含む脂肪酸であり、ＭＵＦＡは、バックボーン中に１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪酸である。ＰＵＦＡおよびＭＵＦＡは、そのエステル、再エステル化トリグリセリド、または塩を包含する。肝臓の迂回の促進は、所与の組織での薬剤の生物学的利用能の促進を支援する１つの方法になり得る。
【０１４３】
用いられ得るＰＵＦＡの例としては、
・  オメガ３脂肪酸、例えばＨＴＡ、ＡＬＡ、ＳＤＡ、ＥＴＥ、ＥＴＡ、ＥＰＡ、ＨＰＡ、ＤＰＡ、ＤＨＡ、テトラコサペンタエン酸、およびテトラコサヘキサエン酸（ｔｅｔｒａｃｏｓａｈｅｘａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）；
・  オメガ６脂肪酸、例えばリノレン酸、ＧＬＡ、エイコサジエン酸、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ドコサジエン酸、アドレン酸、ドコサペンタエン酸、テトラコサテトラエン酸、およびテトラコサペンタエン酸；
・  オメガ９脂肪酸、例えばミード酸など；
・  共役脂肪酸、例えばルメニン酸、アルファカレンジン酸、ベータカレンジン酸、Ｊａｒｉｃ  Ａｃｉｄ、アルファエレオステアリン酸、ベータエレオステアリン酸（ｂｅｔａ  ｅｌｅｏｓｔｅａｒｕｃ  ａｃｉｄ）、カタルプ酸、プニカ酸、ルメレニン酸、アルファパリナリン酸、ベータパリナリン酸およびボセオペンタエン酸；ならびに
・  他のＰＵＦＡ、例えばピノレン酸またはポドカルピン酸など
が挙げられる。
【０１４４】
例えば、先に列挙されたもののいずれか、そして１つの好ましい例においてオメガ３脂肪酸など、任意の適切なＰＵＦＡが用いられてもよい。１つの特に好ましい例において、該組成物は、ＰＵＦＡを含む油または他の脂肪を含む。
【０１４５】
一例において、用いられる組成物は、重量で少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、もしくは少なくとも６０％のＰＵＦＡ、または別の例において、エンドポイントとしてそれらの値の任意の組み合わせを有する範囲を含んでいてもよい。他の実施形態において、該組成物は、重量で少なくとも２５％、３５％、４５％、５５％もしくは６５％のＰＵＦＡを含んでいてもよく、または別の例において、エンドポイントとしてそれらの値の任意の組み合わせを有する範囲を含んでいてもよい。１つの好ましい例において、該組成物は、重量で２５〜７５％のＰＵＦＡ、とりわけ３０〜６０％のＰＵＦＡ，好ましくは３０％〜６０％のＰＵＦＡを含む。特に好ましい例において、該組成物は、少なくとも３０重量％のＰＵＦＡを含む。さらに好ましい例において、本発明の組成物は、少なくとも５０重量％のＰＵＦＡを含む。幾つかの例において、本発明の該組成物は、ＰＵＦＡのみならず、ＳＦＡおよびＭＵＦＡなどの他の脂肪酸を含んでいてもよいが、ＰＵＦＡの量は、本明細書で指定された重量による可能な量のいずれかであろう。特に好ましい実施形態において、ＰＵＦＡの量は、存在する他の脂肪酸の量よりも少なくとも１０％、２０％、５０％、１００％多く、さらに好ましい実施形態において、存在するＰＵＦＡの量は、該組成物中に存在する他の脂肪酸の量の少なくとも２倍であろう。さらに好ましい実施形態において、ＰＵＦＡ以外の脂肪酸は、存在しないか、または少なくとも重量で２０％未満、好ましくは１５％未満、より好ましくは１０％未満、より好ましくは１０％未満の量で存在する。他の例において、ＰＵＦＡ以外の脂肪酸の量は、重量で１０％未満、５％未満、２％未満または１％未満である。
【０１４６】
一例において、本発明の組成物は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％または少なくとも６０％のＰＵＦＡを含んでいてもよい。さらなる例において、ＰＵＦＡの量は、少なくとも６５％、７０％、７５％または少なくとも８０％であってもよい。ＰＵＦＡの量は、例えばエンドポイントとしてこの段落で指定された値のいずれかを含む範囲内であってもよい。好ましい例において、本発明の組成物中のＰＵＦＡの量は、少なくとも１０％であってもよい。さらに好ましい実施形態において、本発明の組成物中のＰＵＦＡの量は、少なくとも２０％であってもよい。さらに好ましい例において、ＰＵＦＡの量は、少なくとも２５％であってもよい。一実施形態において、組成物は、該組成物中の多価不飽和脂肪の量についてのそのようなパーセンテージ値のいずれかを有していてもよい。
【０１４７】
さらなる実施形態において、本発明の組成物は、本明細書に指定されたもののいずれかなどのＰＵＦＡを含む物質を含んでいてもよい。一例において、本発明の組成物は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％または少なくとも６０％のそのような物質を含んでいてもよい。さらなる例において、ＰＵＦＡの量は、少なくとも６５％、７０％、７５％または少なくとも８０％のそのような物質であってもよい。そのような物質の量は、例えばエンドポイントとしてこの段落に指定された値のいずれかを含む範囲内であってもよい。好ましい例において、本発明の組成物中のそのような物質の量は、少なくとも１０％であってもよい。さらに好ましい実施形態において、本発明の組成物中のそのような物質の量は、少なくとも２０％であってもよい。さらに好ましい例において、そのような物質の量は、少なくとも２５％であってもよい。該物質は、ＰＵＦＡを含むとして本明細書で言及されたもののいずれかであってもよい。
【０１４８】
さらに好ましい例において、ＭＵＦＡは、本発明の組成物中に存在してもよい。用いられ得るＭＵＦＡの例としては、パルミチン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、ガンマリノレン酸（ＧＬＡ）、ガドレイン酸、およびエルカ酸が挙げられる。幾つかの例において、該ＭＵＦＡは、油の形態で提供されてもよく、これらの例としては、オリーブ油、ピーナッツ油、菜種油、ゴマ油、およびヒマワリ油が挙げられる。ヒマワリ油を、ＰＵＦＡを優位に有する油として使用してもよく、オリーブ油を、ＭＵＦＡが優位の油の例として使用してもよい。そのような油の他の例としては、高オレイン酸種のヒマワリ油、菜種油、およびカシューナッツオイルが挙げられる。用いられ得るＭＵＦＡを含む油のさらなる例としては、アボカドオイル、マカデミアナッツオイル、グレープシードオイル、ピーナッツ油、ゴマ油、コーン油、ポップコーンオイル、全粒小麦油、サフラワー油、アーモンドオイル、およびヘンプオイルが、挙げられる。好ましい例において、キャノーラ油、オリーブ油またはピーナッツ油が、用いられる。
【０１４９】
一例において、用いられる組成物は、重量で少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、もしくは少なくとも６０％のＭＵＦＡ、または別の例において、エンドポイントとしてそれらの値の任意の組み合わせを有する範囲を含んでいてもよい。他の実施形態において、該組成物は、例えば少なくとも２５％、３５％、４５％、５５％もしくは６５％のＭＵＦＡを含んでいてもよく、または別の例において、エンドポイントとしてそれらの値の任意の組み合わせを有する範囲を含んでいてもよい。１つの好ましい例において、該組成物は、重量で２５〜７５％のＭＵＦＡ、特に３０〜６０％のＭＰＵＦＡ，好ましくは３０％〜６０％のＭＵＦＡを含む。特に好ましい例において、該組成物は、少なくとも３０重量％のＭＵＦＡを含む。さらに好ましい例において、本発明の組成物は、少なくとも５０重量％のＭＵＦＡを含む。幾つかの例において、存在するＭＵＦＡの量は、ＳＦＡまたはＰＵＦＡについて本明細書に指定された量のいずれかであってもよい。
【０１５０】
さらなる実施形態において、本発明の組成物は、本明細書に指定されたもののいずれかなどのＭＵＦＡを含む物質を含んでいてもよい。一例において、本発明の組成物は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％または少なくとも６０％のそのような物質を含んでいてもよい。さらなる例において、ＭＵＦＡの量は、少なくとも６５％、７０％、７５％または少なくとも８０％のそのような物質であってもよい。そのような物質の量は、例えばエンドポイントとしてこの段落に指定された値のいずれかを含む範囲内であってもよい。好ましい例において、本発明の組成物中のそのような物質の量は、少なくとも１０％であってもよい。さらに好ましい実施形態において、本発明の組成物中のそのような物質の量は、少なくとも２０％であってもよい。さらに好ましい例において、そのような物質の量は、少なくとも２５％であってもよい。該物質は、ＭＵＦＡを含むとして本明細書で言及されたもののいずれかであってもよい。
【０１５１】
幾つかの例において、本発明の組成物は、ＭＵＦＡのみならず、ＳＦＡおよびＰＵＦＡなどの他の脂肪酸を含んでいてもよいが、ＰＵＦＡの量は、本明細書で指定された重量による可能な量のいずれかであろう。特に好ましい実施形態において、ＭＵＦＡの量は、存在する他の脂肪酸の量よりも少なくとも１０％、２０％、５０％または１００％多く、さらに好ましい実施形態において、存在するＭＵＦＡの量は、組成物中に存在する他の脂肪酸の量の少なくとも２倍であろう。さらに好ましい実施形態において、ＰＵＦＡ以外の脂肪酸は、存在しないか、または少なくとも重量で２０％未満の量、好ましくは１５％未満、より好ましくは１０％未満、より好ましくは１０％未満の量で存在する。他の例において、ＭＵＦＡ以外の脂肪酸の量は、重量で１０％未満、５％未満、２％未満、または１％未満である。
【０１５２】
幾つかの例において、本発明の組成物は、ＰＵＦＡおよびＭＵＦＡの両方を含んでいてもよく、例えばＰＵＦＡとＭＵＦＡの組み合わせた量は、ＰＵＦＡを含む組成物について先に指定された値のいずれかである。１つの好ましい例において、本発明の組成物は、ＰＵＦＡおよびＭＵＦＡの両方を含むがＰＵＦＡの量がＭＵＦＡの量よりも多い油を含み、ＰＵＦＡの量が本明細書に指定されたＰＵＦＡの値のいずれかである油を含む。１つの特別に好ましい実施形態において、用いられる油は、ヒマワリ油である。
【０１５３】
ＰＵＦＡを含む本発明の組成物の例としては、本明細書で言及されたもののいずれかなどのＰＵＦＡおよびカロテノイドを含む組成物が挙げられる。さらに、例としては、本明細書で言及されたもののいずれかなどのＰＵＦＡおよびポリフェノールを含む組成物が挙げられる。さらに好ましい組成物は、ＰＵＦＡおよびオメガ３脂肪酸を含むものである。本明細書で言及された組成物のいずれかにおいて、該組成物は、界面活性剤、特に、例えばリポイドＰ２０ホスファチジルコリン２０％などのホスファチジルコリンをさらに含んでいてもよい。１つの好ましい例において、例えばホスファチジルコリンなどの界面活性剤の量は、２〜２０％、例えば３〜１５％、好ましくは５％〜１５％、より好ましくは５〜１０％の範囲内である。つまり１つの好ましい例において、組成物は、少なくとも２５％のＰＵＦＡおよび５〜１０％の界面活性剤、例えばホスファチジルコリンを含んでいてもよい。さらに好ましい例において、該組成物は、少なくとも４０％のＰＵＦＡおよび５〜１０％の界面活性剤、例えばホスファチジルコリンを含んでいてもよい。
【０１５４】
本発明の１つの特に好ましい例において、組成物は、ヒマワリ油および界面活性剤、特にホスファチジルコリンを含んでいてもよく、例えば組成物は、重量で４０〜９９％のヒマワリ油、例えば６０〜９５％のヒマワリ油、好ましくは７０〜９５％のヒマワリ油、より好ましくは８０〜９０％のヒマワリ油を含んでいてもよい。そのような組成物は、例えば界面活性剤、特にホスファチジルコリンを、重量で２〜２０％、例えば３〜１５％、好ましくは５％〜１５％、より好ましくは５〜１０％の範囲内で含んでいてもよい。本発明のさらに好ましい実施形態において、組成物は、ヒマワリ油よりもむしろオリーブ油を、例えばヒマワリ油について本明細書で指定された量で含んでいてもよく、例えば界面活性剤、例えばホスファチジルコリンを、例えば本明細書で指定された量のいずれかで、特にヒマワリ油を含む組成物に関係して本明細書で指定された通り含んでいてもよい。
【０１５５】
１つの特に好ましい例において、ＭＵＦＡおよび／またはＭＵＦＡが、用いられる場合、標的組織は、前立腺であってもよく、例えばＭＵＦＡおよび／またはＰＵＦＡを含む組成物を用いて、本明細書で議論されたもののいずれかなどの治療薬と、とりわけ本明細書で指定されたものなどのカロテノイドと、を優先的に前立腺に標的化させてもよい。そのようなアプローチを、例えば本明細書で言及された前立腺病のいずれかを処置するために用いてもよい。特別に好ましい例において、そのようなアプローチは、前立腺病、特に前立腺肥大を処置するのに用いられる。１つの好ましい例において、そのような実施形態において、本明細書で参照されるもののいずれかなどのカロテノイドが、用いられよう。好ましい例において、リコペンが、用いられよう。
【０１５６】
１つの好ましい例において、ＰＵＦＡおよび／またはＭＵＦＡが、用いられる場合、該組成物または方法は、血圧を低下させるため、または高血圧を予防するためであってもよい。例えばそれは、高血圧症を処置するため、またはその病状の発生を予防するために用いられてもよい。あるいは該方法は、低酸素症を予防もしくは低減するためのもの、および／または低酸素症により誘発されるものなどの組織損傷の予防を支援するためのものであってもよい。該方法は、組織酸素化を改善するためのものであってもよい。
【０１５７】
別の例において、本発明の組成物は、長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）、典型的には炭素鎖長が１３炭素以上である脂肪酸を含んでいてもよい。ＰＵＦＡおよびＭＵＦＡよりもむしろＬＣＦＡが、存在する場合、ＬＣＦＡの量は、ＰＵＦＡについて本明細書で言及されたそれらの値のいずれか、またはＭＵＦＡついて本明細書で言及されたそれらの値のいずれかであってもよい。例えば、本発明の組成物は、そのような物質の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％または少なくとも６０％の量のＬＣＦＡであってもよい。さらなる例において、ＬＣＦＡの量は、少なくとも６５％、７０％、７５％または少なくとも８０％であってもよい。つまり、ＰＵＦＡまたはＭＵＦＡを用いる本明細書に記載された実施形態のいずれかにおいて、量および他のパラメータが同一にしてＬＣＦＡを代わりに用いることができる。他の例において、ＬＣＦＡを、ＭＵＦＡおよび／またはＰＵＦＡと共に用いてもよい。例えば、存在するＬＣＦＡ，ＭＵＦＡおよび／もしくはＰＵＦＡの総量が、ＰＵＦＡもしくはＭＵＦＡについて本明細書に概説された値のいずれかであってもよく、またはＰＵＦＡ、ＭＵＦＡおよび／もしくはＬＣＦＡのそれぞれが、そのような値を有していてもよい。
【０１５８】
配合物
本発明の組成物は、典型的には、本明細書に記載された通り、例えば１種または複数の医薬的または栄養補助的に許容できる担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定化剤、または他の材料を含んでいてもよい。本明細書で用いられる用語「医薬的に許容できる」は、典型的には，健全な医学的判断の範囲内で、対象の組織との接触する使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を起こさず、合理的利益／リスク比に釣り合う、化合物、材料、組成物、および／または投与剤形に関する。各担体、賦形剤などは、配合物の他の原材料と適合性のあるという意味でも「許容でき」なければならない。適切な担体、賦形剤などは、標準の医薬教書、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９９０に見出すことができる。本明細書で用いられる用語「栄養補助的に許容できる」は、食品および食事製品の中での一般的または広範囲で使用され、概ね非毒性と見なされる、化合物、材料、組成物、および／または投与剤形に関し、例えば化合物は、米国ＦＤＡ認証の「ＧＲＡＳ」（一般に安全と見なされる）または他の管轄において同等の食品添加物の資格を有し得る。一例において、本発明の組成物は、まさしく列挙された構成因子を含んでいてもよく、または列挙された構成因子から本質的になっていてもよい。とりわけ組成物は、好ましい例において、経口投与に適した形態で、例えば経口投与に適した丸薬ケース内に、配合されていてもよい。経口投与は、本発明の組成物のための特別に好ましい投与経路である。
【０１５９】
該配合物は、簡便には単位投与剤形で提供されてもよく、調剤、食品科学または栄養学の技術分野で周知の任意の方法により調製されてもよい。そのような方法は、１種または複数の補助的原材料を構成し得る担体を組み込むステップを含む。
【０１６０】
配合物は、食物製品、飲料、液体、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、シロップ、錠剤、ロゼンジ、顆粒、粉末、カプセル、カシェ剤、丸薬、アンプル、軟膏、ゲル、ペースト、クリーム、スプレー、ミスト、フォーム、ローション、オイル、ボーラス、舐剤、またはエアロゾルの形態であってもよい。本発明の組成物は、好ましくは胃腸管を介した送達のための、経口投与に適した形態であってもよい。経口投与（例えば、摂取による）に適した配合物を、それぞれが所定の量の活性化合物を含有するカプセル、カシェ剤、もしくは錠剤などの分離した単位として；粉末もしくは顆粒として；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；水中油液体エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョンとして；ボーラスとして；舐剤として；またはペーストとして提供してもよい。１つの特に好ましい例において、本発明の配合物は、カプセル中で提供されてもよく、つまり本発明は、本発明の組成物を含むカプセルを提供する。本発明の配合物は、特に経口投与に適するであろう。経口投与は、本発明にとって最も好ましい投与経路である。一例において、本発明の組成物は、液体形態である。一実施形態において、本発明の組成物は、カプセル内の液体形態である。それゆえ本発明はまた、本発明の液体を含むカプセルを含む。
【０１６１】
錠剤は、場合により１種または複数の補助的原材料と共に、従来の手段、例えば打錠または成形により作製されてもよい。打錠された錠剤は、場合により１種または複数の結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤または希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；界面活性または分散または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）と混合された、粉末または顆粒などの流動性形態の活性化合物を、適切な機械で打錠することにより調製されてもよい。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で加湿された粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することにより作製されてもよい。該錠剤は、場合によりコーティングされていても、または切り込み線が入れられていてもよく、例えば所望の放出プロファイルを提供するようにヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で用いて、内部の活性化合物の遅延または制御放出を提供するように配合されてもよい。経口投与用の組成物は、甘味剤、テクスチャ改良剤、着色剤および香味剤をさらに含んでいてもよい。
【０１６２】
本明細書で用いられる用語「有効量」は、所望の効果、とりわけ所望の治療および／または防護効果を実現するのに充分な量を指す。幾つかの例において、有効量は、投与される薬剤の生物学的利用能を上昇させるのに必要となるＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡの量を指してもよい。「治療有効量」は、例えば本明細書で言及される病状の１つまたは複数の兆候または症状の存在、頻度、または重症度を低減または排除するのに必要となる量であってもよい。幾つかの実施形態において、対象へ投与される配合物の量は、疾患の型、程度および重症度に、そして一般的健康状態、年齢、性別、体重および薬物への耐容性などの個体の特徴に依存するであろう。当業者は、これらおよび他の因子に応じて適当な投与量を決定することが可能である。同じく本明細書で提供されるのは、本明細書に記載される組成物のいずれかを含む経口医薬投与剤形、特に本明細書に記載された組成物の１つを含むカプセル、特に本明細書に記載された薬剤の日用量を提供するカプセルである。他の実施形態において、有効量は、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡ、特にＰＵＦＡおよび／またはＭＵＦＡ、特別にはＰＵＦＡの量を指してもよい。有効量はまた、存在する薬剤の量を指してもよい。
【０１６３】
本発明の組成物の任意の適切な量が、投与されてもよい。投与される量は、例えば本発明の利益を享受しない組成物と同様の効果を含むのに必要な薬剤の量を含むこと、により認められる生物学的利用能の上昇が考慮されてもよい。他の例において、同量の薬剤を用いてもよく、好ましくはより大きな効果が実現される。該薬剤の量は、薬剤の性質により、例えば病状を処置するための薬剤の推奨用量により定義されてもよい。用量の例としては、例えば０．１〜１０ｇ、０．２〜５ｇ、０．５〜１ｇが挙げられる。他の例において、該用量は、１〜２５０ｍｇなどの１〜５００ｍｇ、例えば１〜１００ｍｇであってもよい。他の例において、薬剤の用量は、５０〜７５０μｇまたは１００〜５００μｇなどの１０〜１０００μｇであってもよい。幾つかの例において、薬剤の量は、この段落で言及された値の任意の２つにより定義された範囲内であってもよい。しかし薬剤の量は、薬剤の性質に依存するが、理想的には治療有効量などの有効量が、投与されるであろう。一例において、この場合、カロテノイドが投与される。そのものの量は、例えば１ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは１〜１５ｍｇなど、１〜１０ｍｇなどの１〜２５ｍｇであってもよい。一例において、組成物は、５〜１０ｍｇのカロテノイドを提供する。一例において、該薬剤が、カテキンまたは他のポリフェノールである場合、該薬剤の量は、２５０〜７５０μｇまたは例えば３００〜６００μｇなどの１００〜１０００μｇであってもよい。一例において、該薬剤が、トランスレスベラトロールなどのポリフェノールである場合、本発明の組成物中に存在する量は、１０〜５０μｇなどの１０〜１００μｇ、例えば約１０、２０、３０、４０または５０μｇのカロテノイドであってもよい。さらに好ましい実施形態において、該薬剤が、オメガ３オイルなどのＥＦＡである場合、その量は、例えば１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば２５〜７５０ｍｇなどの０．１〜５ｇであってもよい。本発明の組成物は、単位投与剤形であってもよく、それが、薬剤の推奨される１日量を提供してもよい。
【０１６４】
本明細書で用いられる熟語「医薬組成物」は、「栄養組成物」または「栄養サプリメント」を包含する。しかし、本明細書に記載される組成物のいずれかが、栄養組成物またはサプリメントとして提供されてもよい。本発明の組成物は、「栄養補助品」であり、その用語は、食物製品、食糧、食事サプリメント、栄養サプリメントまたは食物製品もしくは食糧のためのサプリメント組成物を包含してもよい。
【０１６５】
本発明の１つの特に好ましい例において、本発明の組成物は、該組成物中に存在する構成因子をブレンドすることにより調製される。本発明の１つの特に好ましい例において、該組成物は、その後、本発明の組成物を含有する錠剤形態で、またはカプセルとして提供される。一例において、本発明の組成物は、ミセルまたは逆ミセルを含まない。代わりの実施形態において、本発明の組成物は、そのように実行する。本発明のさらに好ましい例において、該活性剤は、ホエーである。代わりの好ましい実施形態において、送達される活性剤は、ホエーでない。１つの好ましい例において、本発明の組成物は、腸溶性ソフトカプセルシェル中で提供されてもよい。カプセルのシェルは、例えば天然由来の原材料で作製されていてもよい。１つの好ましい例において、本発明の方法は、食後に本発明の組成物を摂取することを含んでいてもよい。本発明の組成物は、例えば、１日ベースで、例えば食後に、または例えば１週間に１回、２週間に１回、または１ヶ月に１回の間隔などの任意の適切な間隔で与えられてもよい。１つの好ましい例において、該薬剤または薬剤が、ＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡを含む物質の基質（ｍａｔｒｉｘｅｓ）に直接、特にカカオ脂の基質に直接、組み込まれている。別の好ましい例において、該薬剤または複数の薬剤が、ＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよび／またはＬＣＦＡを含む物質の基質に直接、特にＰＵＦＡを含む物質の基質に直接、組み込まれている。
【０１６６】
１つの好ましい例において、本発明の組成物は、投与される医者により処方される必要のないものであってもよい。例えば、本発明の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、サプリメントである。該組成物は、市販薬として販売されるものであってもよい。該組成物は、栄養補助品であってもよい。１つの好ましい例において、本発明の組成物は、販売前に規制当局の認可を必要とするものではない。特に好ましい例において、任意のそのような組成物は、薬剤の生物学的利用能を上昇させるものであってもよい。しかし本発明は、処方される必要があるものなど、医薬品に適用されてもよい。本発明の組成物は、該組成物が規制当局の認可を必要とする様な活性剤を含むものであってもよい。
【０１６７】
本明細書に記載された実施形態のいずれにおいても、薬剤は、担体と会合されたもの、例えば担体に結合されたものであってもよい。該担体は、自然に体内に見出されるものであってもよく、投与された薬剤は、投与後に担体と会合してもよい。該担体は、該薬剤と共に投与されてもよい。
【０１６８】
一実施形態において、本発明は、本明細書に実質的に記載された、例えば本出願の実施例において本明細書に記載された組成物または方法を提供する。
【０１６９】
カロテノイドを用いる好ましい実施形態のさらなる例
本明細書の他の箇所で議論される通り、本発明の特別に好ましい例において、本発明の組成物は、１種または複数のカロテノイドを含む。幾つかの例において、カロテノイド（複数可）の存在を利用して、送達にさらに影響を及ぼしてもよい。以下の節は、カロテノイドを含む組成物、およびそれらの使用の幾つかの好ましい例を提示している。
【０１７０】
好ましい例において、本発明は、（ａ）１種または複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と、（ｂ）少なくとも０．００１重量％の量のカロテンと、（ｃ）少なくとも５重量％の量の１種または複数の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）と、を含む組成物を提供する。１つの好ましい例において、ＳＦＡの量は、少なくとも１０重量％である。特に好ましい例において、該組成物は、１種もしくは複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）の生物学的利用能および／もしくは活性を上昇させる方法における使用、または肝臓への、もしくは肝臓を介したＥＦＡの送達を容易にすることにおける使用のためのものである。つまり該組成物は、ＥＦＡまたは存在する他の活性物質の生物学的利用能を上昇させるためのものであってもよい。それは、体内のＥＦＡの活性を上昇させるためのものであってもよい。好ましい例において、それは、肝臓への、または肝臓を介したＥＦＡの送達を容易にすることにおける使用のためのものであってもよい。特に好ましい例において、該組成物は、経口投与のためのものである。
【０１７１】
１つの好ましい例において、それゆえ本発明は、経口投与され、（ａ）１種または複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と、（ｂ）少なくとも０．００１重量％の量の１種または複数のカロテンと、（ｃ）少なくとも５重量％の量の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）と、を含む、１種もしくは複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）の生物学的利用能および／もしくは活性を上昇させる方法における、または肝臓へのもしくは肝臓を介したＥＦＡの送達を容易にすることにおける使用のための組成物を提供する。特に好ましい例において、該ＳＦＡは、少なくとも１０重量％の量で存在する。該カロテンは、例えば本明細書で議論されたもののいずれかであってもよい。該ＳＦＡは、例えば本明細書で議論されたもののいずれかであってもよい。
【０１７２】
そのような組成物の好ましい例において、該組成物は、（ｉ）ＥＦＡとしてのＤＨＡと；（ｉｉ）好ましくはリコペンである、カロテンと；（ｉｉｉ）ＳＦＡの供給源としてのカカオ脂と、を含む。特に好ましい例において、該組成物は、ＤＨＡ、リコペンおよびカカオ脂を含む。他の好ましい例において、リコペン、βもしくはαカロテン、ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチン、および／またはアスタキサンチンから選択される１種または複数のカロテノイドが、存在する。特に好ましい例において、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンのうちの少なくとも１つが、存在する。好ましくはそれらのカロテノイドのうちの少なくとも２つが、存在する。より好ましくはこれらのカロテノイドの３つ全て、特にＥＦＡ、特にＤＨＡおよびＥＰＡを含むもの、好ましくはＤＨＡを含むものが、本発明の組成物中に存在する。先に示された通り、好ましくはカカオ脂が、ＳＦＡの過程として用いられる。
【０１７３】
本発明のさらに好ましい例は、
・  （ａ）５０〜１０００ｍｇの総量の１種または複数の必須脂肪酸と；（ｂ）１〜２５ｍｇの総量の１種または複数のカロテノイドと；（ｃ）５０〜５００ｍｇの量のカカオ脂と、を含む組成物、
・  （ａ）１２５〜５５０ｍｇのＤＨＡ、３〜２０ｍｇのカロテン、および２０〜６００ｍｇのカカオ脂；（ｂ）２００〜５００ｍｇのＤＨＡ、５〜１５ｍｇのカロテン、および４０〜５００ｍｇのカカオ脂；（ｃ）約２５０ｍｇのＤＨＡ、約７ｍｇのカロテン、および約８０〜１００ｍｇのカカオ脂；（ｄ）約５００ｍｇのＤＨＡ、約１４ｍｇのカロテン、および約１６０〜２００ｍｇのカカオ脂、を含む組成物；（ｅ）（ａ）〜（ｄ）のいずれかの複数を含む組成物；（ｆ）カロテノイドがリコペンである、（ａ）〜（ｆ）のいずれか、
・  １種または複数のＥＦＡと、１種または複数のカロテンと、カカオ脂と、を含み、その３つの比が、（ａ）１部のＥＦＡ；０．００２〜０．１部のカロテン：０．２〜２部のカカオ脂；（ｂ）１部のＥＦＡ；０．０１０〜０．０５０部のカロテン：０．２５〜０．５０部のカカオ脂；（ｃ）１部のＥＦＡ；０．０２０〜０．０４０部のカロテン：０．２５〜０．４０部のカカオ脂；（ｄ）１部のＥＦＡ；０．０２５〜０．０３０部のカロテン：０．２５〜０．３５部のカカオ脂；（ｄ）ＥＦＡがＤＨＡである、（ａ）〜（ｄ）のいずれか；（ｅ）該カロテンがリコペンである、（ａ）〜（ｄ）のいずれか；または（ｆ）該ＥＦＡがＤＨＡであり、該カロテンがリコペンである、（ａ）〜（ｄ）のいずれか、である組成物、
を包含する。
【０１７４】
本発明の他の好ましい例としては、２５０ｍｇのＤＨＡ＋７ｍｇのリコペン（またはカロテン）＋８０〜１００ｍｇのカカオ脂、またはおおよそそのような値を含む組成物を包含する。さらなる特定の組成物としては、２５〜５００ｍｇのＤＨＡ＋３．５〜１４ｍｇのリコペン（またはカロテン）＋６０〜４００ｍｇカカオ脂またはおおよそそのような値を含むものを包含する。別の好ましい実施形態は、１部のＤＨＡ：０．００２〜０．１部のリコペン（またはカロテン）：０．２〜２部のカカオ脂を含む組成物である。そのような組成物は、例えば、とりわけ肝臓への、または肝臓を介したＤＨＡの送達を支援する際に用いられてもよい。それらを用いて、ＤＨＡの生物学的利用能の上昇を支援してもよく、同じアプローチを用いて、他のＥＦＡのためにそのように実行してもよい。
【０１７５】
ＥＦＡが肝臓へ送達される本発明の例において、本明細書の病状のいずれか、特に本出願の他の箇所で肝臓を標的とすることに関係して議論されたものを処置してもよい。好ましい例としては、トリグリセリドレベルを低下させるためにＥＦＡを含む組成物を用いることが挙げられる。抗酸化活性を有するカロテノイドを用いる例において、本発明の方法は、１つの好ましい例において、特にカロテノイドがリコペンである場合に、ＬＤＬ酸化を低減することができる。
【０１７６】
他の好ましい実施形態において、キサントフィルを含む組成物が、提供される。例えば本発明はまた、（ａ）１種または複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と、（ｂ）少なくとも０．００１重量％の量の１種または複数のキサントフィルと、（ｃ）少なくとも１０重量％の量の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）と、を含む組成物を提供する。特に好ましい例において、そのような組成物は、該組成物の経口投与後に肝臓を迂回する方法において使用されてもよい。つまり好ましい例において、本発明は、（ａ）１種または複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と、（ｂ）少なくとも０．００１重量％の量の１種または複数のキサントフィルと、（ｃ）少なくとも５重量％、好ましくは１０重量％の量の１種または複数の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）と、を含む該組成物の経口投与後に肝臓を迂回する方法を提供する。
【０１７７】
さらに好ましい実施形態において、そのような組成物、特に肝臓を迂回するためのものは、
・  （ｉ）ＥＦＡとしてのＤＨＡと；（ｉｉ）キサントフィルとしてのルテイン、ゼアキサンチン、またはその両方の組み合わせと；（ｉｉｉ）ＳＦＡの供給源としてのカカオ脂と、を含む組成物（好ましくはそのような組成物は、存在するカロテノイドとして、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンの３つ全てを含むであろう）；
・  ＤＨＡと、カカオ脂と、ルテインおよびゼアキサンチンの一方または両方と、を含む組成物（好ましくはそのような組成物は、存在するカロテノイドとして、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンの３つ全てを含むであろう）；
・  （ａ）５０〜１０００ｍｇの総量の１種または複数の必須脂肪酸と；（ｂ）１〜２５ｍｇの総量の１種または複数のキサントフィルと；（ｃ）５０〜５００ｍｇの量のカカオ脂と、を含む組成物；
・  （ａ）１２５〜５５０ｍｇのＤＨＡ、３〜２０ｍｇのキサントフィル、および２０〜６００ｍｇのカカオ脂；（ｂ）２００〜５００ｍｇのＤＨＡ、５〜１５ｍｇのキサントフィル、および４０〜５００ｍｇのカカオ脂；（ｃ）約２５０ｍｇのＤＨＡ、約７ｍｇのキサントフィル、および約８０〜１００ｍｇのカカオ脂；（ｄ）約５００ｍｇのＤＨＡ、約１４ｍｇのキサントフィル、および約１６０〜２００ｍｇのカカオ脂；（ｅ）（ａ）〜（ｄ）のいずれかの複数を含む組成物；または（ｆ）該キサントフィルがルテイン、ゼアキサンチンもしくはその両方である、（ａ）〜（ｆ）のいずれか、を含む組成物；
・  １種または複数のＥＦＡと、１種または複数のカロテンと、カカオ脂と、を含み、その３つの比が、（ａ）１部のＥＦＡ；０．００２〜０．１部のカロテン：０．２〜２部のカカオ脂；（ｂ）１部のＥＦＡ；０．０１０〜０．０５０部のカロテン：０．２５〜０．５０部のカカオ脂；（ｃ）１部のＥＦＡ；０．０２０〜０．０４０部のカロテン：０．２５〜０．４０部のカカオ脂；（ｄ）１部のＥＦＡ；０．０２５〜０．０３０部のカロテン：０．２５〜０．３５部のカカオ脂；（ｄ）該ＥＦＡがＤＨＡである、（ａ）〜（ｄ）のいずれか；（ｅ）カロテンがリコペンである、（ａ）〜（ｄ）のいずれか；または（ｆ）該ＥＦＡがＤＨＡであり、該カロテンがリコペンである、（ａ）〜（ｄ）のいずれか、である組成物；
・  （ａ）約２５０ｍｇのＤＨＡ、約７ｍｇのルテイン、約１．４ｍｇのゼアキサンチン、および約９０〜１００ｍｇのカカオ脂；（ｂ）約１２５〜５００ｍｇのＤＨＡ、約３．５〜１４ｍｇのルテイン、約０．７〜２．８ｍｇのゼアキサンチン、および約５０〜４００ｍｇのカカオ脂、を含むか；または（ｃ）ＤＨＡ：ルテイン：カカオ脂の比が１部のＤＨＡ：０．００２〜０．１部のルテイン（またはキサントフィル）：０．０００５〜０．０１のカロテン：０．２〜２部のカカオ脂、である組成物、
であってもよい。
【０１７８】
肝臓を迂回する送達のための特に好ましい実施形態としては、２５０ｍｇのＤＨＡ、７ｍｇのルテイン、１．４ｍｇのゼアキサンチン（またはキサントフィル、またはキサントフィルの組み合わせ）、および９０〜１００ｍｇのカカオ脂を含む組成物が挙げられる。特に肝臓を迂回する送達のための、別の好ましい実施形態は、１２５〜５００ｍｇのＤＨＡ、＋３．５〜１４ｍｇのルテイン、０．７〜２．８ｍｇのゼアキサンチン（またはキサントフィル、またはキサントフィルカロテンの組み合わせ）、および５０〜４００ｍｇのカカオ脂、またはおおよそそのような量を含む組成物である。特に肝臓を迂回するための、さらに好ましい実施形態は、１２５〜５００ｍｇのＤＨＡ、３．５〜１４ｍｇのルテインおよび０．７〜２．８ｍｇのゼアキサンチン（またはキサントフィル、またはキサントフィルの組み合わせ）、および５０〜４００ｍｇのカカオ脂、またはおおよそそのような量を含む。特に肝臓を迂回する送達のための、別の好ましい実施形態は、１２５〜５００ｍｇのＤＨＡ、＋０．５〜１４ｍｇのルテイン、０．５〜１４ｍｇのメソゼアキサンチン、０．７〜２．８ｍｇのゼアキサンチン（またはキサントフィル、またはキサントフィルカロテンの組み合わせ）、および５０〜４００ｍｇのカカオ脂、またはおおよそそのような量を含む組成物である。特に肝臓を迂回する送達のための、さらに好ましい実施形態は、１２５〜５００ｍｇのＤＨＡ、０．５〜１４ｍｇのルテイン、０．５〜１４ｍｇのメソゼアキサンチンおよび０．７〜２．８ｍｇのゼアキサンチン（またはキサントフィル、またはキサントフィルカロテンの組み合わせ）、および５０〜４００ｍｇのカカオ脂、またはおおよそそのような量を含む。
【０１７９】
この節に記載された組成物のいずれかが、列挙された構成因子に加えて、任意の本明細書に記載されたものなどの１種または複数の他の活性剤も含んでいてもよい。つまりそのような組成物は、ＥＦＡのみならず、他の活性剤も送達するためであってもよい。
【０１８０】
１つの好ましい実施形態において、本明細書に定義された組成物のいずれかを、単位用量として判断してもよく、本発明はさらに、単位用量、特に約１ヶ月間に単位用量に相当する、１週間、１ヶ月間もしくは３ヶ月間、または１〜３ヶ月間などそれらのタイムポイントのいずれかをエンドポイントとして含む範囲に充分となる単位用量を含むパックまたはキットを提供する。
【０１８１】
ＥＦＡを含む本発明の組成物、そして特にカロテノイドを含むそれらを用いて、一実施形態において、ＥＦＡの日用量を個体に提供してもよい。
【０１８２】
上記組成物のいずれかに存在するＥＦＡは、本明細書に記載されたもののいずれか、そして１つの特に好ましい例においてＤＨＡであってもよい。１つの特別に好ましい実施形態において、該ＥＦＡは、オメガ３である。
【０１８３】
処置される対象および病状
１つの好ましい例において、本発明の組成物は、病状を処置するのではなく、例として対象が単に適当な薬物動態プロファイルおよび生物学的利用能レベルを有する薬剤を確実に与えられるために投与されてもよい。例えば本発明の組成物は、栄養サプリメントまたは栄養補助品などのサプリメントとして用いられてもよい。つまり一実施形態において、該対象は、健常な対象であってもよい。別の好ましい例において、本発明の組成物は、ビタミンサプリメントであってもよく、該組成物は、単に対象が該組成物に含有されるビタミンを確実に受け取るように摂取される。他の実施形態において、本発明の組成物を防護的に用いて、本明細書で言及されるもののいずれかなどの病状の発症リスクの予防または低減を支援してもよい。他の実施形態において、組成物を用いて、本明細書で言及された病状のいずれかを処置してもよい。本発明の組成物は、個体の健康維持を支援するために与えられてもよい。
【０１８４】
提供された組成物のいずれかを用いて、本明細書で言及された病状のいずれかを処置または予防してもよい。特定の活性剤に関して先に議論された通り、それらは、とりわけ特定の障害を処置するために、有用になり得る。処置は、例えば、個体が実際に病状を有するならば、防御に加えて処置も包含してよい。本明細書で議論された方法のいずれかを用いて、指定された病状などの病状を予防してもよく、または該病状の発生を遅延させてもよく、または病状が個体に生じたら該病状を処置してもよい。予防および処置は、本明細書で言及された症状のいずれかを含む特定の病状の症状を低減または排除することを包含する。幾つかの例において、処置は、例えば病状の排除、または該病状の重症度を低減することを包含してもよい。例えばそれは、病状の１つの症状または複数の症状の排除または低減を含んでいてもよい。処置は、障害の回復をもたらすことを包含してもよい。一例において、認められる効果は、ＳＦＡ、ＳＣＦＡ、ＭＣＦＡ、ＭＵＦＡ、ＰＵＦＡまたはＬＣＦＡを用いずに同量の薬剤が投与された場合よりも大きくなり得る。好ましい例において、認められる効果は、相乗効果であってもよく、そのため薬剤のいずれかが個別に投与された場合よりも大きくてもよい。その相乗性は、例えば生物学的利用能の上昇に関していてもよい。それは、追加または代わりとして、より良好な選択的ターゲティングに関していてもよい。それは、追加または代わりとして、病状およびその症状を予防または処置することにおける効果に関していてもよい。
【０１８５】
本明細書に記載された組成物、特に肝臓への送達を促進することを意図するものは、心臓および脳血管障害、高トリグリセリド血症、高血圧症、メタボリックシンドローム、高血圧、糖尿病前症およびＩＩ型糖尿病、過体重（例えば、ＢＭＩ＞２５）、肥満（例えば、ＢＭＩ＞３０）、または他の医学的病状、例えば貧血、リウマチ、関節リウマチ、非関節リウマチ（ｎｏｎ−ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、前立腺または精巣機能不全、肝疾患および障害、勃起不全、性欲喪失、セルライト、湿疹、サルコペニアおよび悪質液の処置または予防に有用になり得る。一例において、該病状は、高コレステロール血症である。
【０１８６】
幾つかの例において、本発明が適用される対象は、自己免疫疾患；アレルギーの病状；高血圧症；アテローム性硬化症；心臓病、例えば冠動脈性心疾患；血管病、例えば心内膜炎、心筋炎、心不全、心臓弁膜症、不整脈、アテローム性硬化症、高血圧症、血管炎、動脈内膜炎、静脈瘤、静脈内膜炎、内膜損傷；脳の病気；肥満；２型糖尿病；癌；サルコペニア；代謝機能不全；メタボリックシンドローム；セルライトおよび加齢性の組織分解；胃炎；胃または十二指腸潰瘍；関節炎；皮膚炎、乾癬、ニキビ、慢性皮膚潰瘍、または他の年齢関係もしくは皮膚の病状、例えば皮膚および他の組織の熱傷および創傷；運動、外傷、手術および他の損傷；悪質液；化学療法および放射線処置または放射線暴露の副作用を有していてもよく；該対象は、そのような病状のリスクがあってもよい。１つの好ましい例において、該対象は、糖尿病または糖尿病前症を有していてもよい。さらに好ましい例において、該対象は、糖尿病のリスクがある人であってもよい。
【０１８７】
本発明を用いて、酸素輸送の増加が有益になり得る病状を処置してもよい。例えば、気腫、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、喘息もしくはＡＲＤＳなどの呼吸器障害、または低酸素症が共存する任意の他の病状を有する対象。該対象は、例えば肺の損傷または肺癌による、肺機能の低下を有していてもよい。一例において、該対象は、喫煙者であってもよい。本発明を用いて、炎症または自己免疫障害、例えば関節炎、炎症性腸疾患およびアテローム性硬化症の処置を支援してもよい。
【０１８８】
本発明を用いて、例えば循環機能不全または循環器疾患による血液供給の減少による、組織酸素化の障害を処置してもよい。該対象は、血流の減少を誘発する損傷、疾患または障害、例えば臓器および／または組織への血流が減少または遮断されたことによる障害を有していてもよい。本発明を利用して、組織酸素化を増加させ、循環器疾患を処置してもよい。一例において、該循環器障害は、外傷、圧迫、閉塞、腫瘍／奇形、および／または血管攣縮性の酸素化減少によるものであってもよい。該対象は、組織酸素化の減少またはＤＶＴをもたらすアテローム性硬化症を有していてもよい。該対象は、狭心症などのアンギーナ、急性冠動脈症候群を有するもの、または心筋梗塞、内皮機能不全、もしくは組織（好ましくは皮膚）治癒不全を有するものであってもよい。本発明を用いて、本明細書で参照されるもののいずれかなどの組織の進行中の炎症状態または工程による組織炎症を有する個体を処置してもよい。
【０１８９】
本発明はまた、例えば無重力により誘発された、年齢関連の、もしくはは機能的な骨格筋消耗性の病状、または疾患、外傷もしくは手術により誘起された一過性の可動性低下など、臨床的または亜臨床的な末梢組織低酸素症を伴う病状における酸素輸送および組織酸素化に用いられてもよい。それは、疾患、外傷もしくは手術により誘起された可動性の不可逆的損失、または加齢性サルコペニアに関連する病状であり得る。本発明を用いて、例えば運動、極端な身体的および精神的挑戦の際に、酸素輸送および組織酸素化を増大することにより、身体能力および認知能力を改善してもよい。
【０１９０】
１つの好ましい例において、特に本発明の組成物を用いて、活性剤を肝臓へ選択的に送達する場合には、該対象は、肝臓障害を有するものであってもよい。肝臓障害の例としては、肝炎、アルコール性肝疾患、脂肪性肝疾患、ウィルソン病、ギルバート症候群、硬変、肝癌、例えば肝細胞癌または胆管癌、原発性胆汁性肝硬変、および肝臓の炎症が挙げられる。そのような実施形態のいずれかにおいて、薬剤が優先的に肝臓へ送達されるということは、病状を処置することを意図するものであってもよい。１つの好ましい例において、該対象は、硬変、特にアルコール性硬変を有し、該活性剤は、その病状を処置する薬物である。病状のいずれかにおいて、意図が肝臓への送達を促進することである場合、本明細書に記載されたＳＦＡを含む組成物が、優先的に用いられてもよい。さらに好ましい例において、用いられる組成物が、肝臓への送達を促進することを意図するものである場合、処置される病状は、特に好ましい例において、コレステロール、ＬＤＬおよび／またはトリグリセリドレベルの上昇、とりわけトリグリセリドレベルの上昇であってもよい。該組成物を使用して、ＨＤＬ：ＬＤＬ比を低下させてもよい。さらに好ましい例において、該病状は、炎症状態、とりわけ本明細書で言及された炎症状態のいずれかであってもよい。
【０１９１】
さらに特に好ましい実施形態において、処置される障害は、前立腺障害であってもよく、特にその場合、該組成物は、ＰＵＦＡまたはＭＵＦＡを含むものであり、肝臓への送達を回避することを意図する。好ましい例において、該組成物は、ＰＵＦＡおよび／またはＭＵＦＡと、カロテノイドとを含むものであり、特に該組成物は、ＰＵＦＡおよびカロテノイドを含むものである。好ましい組成物の例は、特に前立腺の病状を処置または予防するために、ヒマワリ油、リコペンおよびホスファチジルコリンを含むものである。処置され得る前立腺の病状の例としては、前立腺の炎症（前立腺炎）、非癌性の前立腺肥大（良性の前立腺肥大またはＢＰＨ）および前立腺癌が挙げられ、それらの病状のいずれかが処置されてもよく、特に好ましい例において、ＢＰＨが処置される。つまり本出願はまた、本明細書に記載された組成物、特に本明細書に記載されたＰＵＦＡを含むものを投与することを含む、前立腺の病状を処置するための方法を提供し、処置される病状は、前立腺炎、ＢＰＨまたは前立腺癌であり、特別には該病状は、ＢＰＨである。そのような例での使用のための特に好ましいカロテノイドは、リコペン、ルテイン、ゼアキサンチン、および／またはアスタキサンチンから選択されるものである。特に好ましい実施形態において、該カロテノイドリコペンが、用いられる。
【０１９２】
さらに特に好ましい例において、本発明はまた、本発明の組成物、特にＰＵＦＡを含むもの、好ましくはＰＵＦＡおよびカロテノイドを含むものを投与することを含む、高血圧を処置するための方法を提供する。そのような例における使用のための特に好ましいカロテノイドは、リコペン、ルテイン、ゼアキサンチン、および／またはアスタキサンチンから選択されるものである。特に好ましい実施形態において、該カロテノイドリコペンが、用いられる。さらに好ましい実施形態において、ルテインと、メソゼアキサンチンと、ゼアキサンチンとの組み合わせが、用いられる。
【０１９３】
本発明の特に好ましい実施形態において、好ましくは該組成物が、肝臓への優先的な送達のためのものである場合、該組成物は、（ａ）低比重リポタンパク質粒子ＬＤＬヘのカロテノイドの組み込みを促進して、生物学的利用能を促進すること；（ｂ）低比重リポタンパク質の過酸化の防御を促進すること；（ｃ）高総コレステロールを低下させること；ならびに／または（ｄ）高ＬＤＬコレステロールを低下させること；（ｅ）肝臓における酸化傷害反応および／もしくは酸化傷害から生じた代謝的結果を低減すること；ならびに／または（ｆ）肝臓における炎症性酸化傷害反応および／もしくは酸化傷害から生じた代謝的結果を低減すること、の方法に用いられる。さらに好ましい実施形態において、特に該組成物が肝臓への優先的送達のためのものである場合、該組成物は、（ａ）高トリグリセリドの低下；（ｂ）インスリン感受性の上昇；（ｃ）空腹時グルコースの低下；および／または（ｄ）メタボリックシンドロームの処置または該処置の支援、のための方法における使用のためのものである。
【０１９４】
さらに好ましい実施形態において、特に該組成物が、肝臓を迂回する送達のためのものである場合、該方法は、肝臓の臓器および組織の外側の末梢における酸化傷害反応を低減するため；肝臓以外の臓器および組織における、ならびにこの低酸素的および代謝的結果に関連する炎症性酸化傷害反応を低減するためのものである。さらに好ましい実施形態において、該活性剤は、カロテノイド、好ましくはリコペンであり、該方法は、臨床的および亜臨床的低酸素症、ならびに酸素の組織飽和不足の改善のため、好ましくは身体能力および精神能力を改善するため、または臨床および亜臨床性組織低酸素症、年齢関連の骨格筋疲労性の病状、サルコペニア、悪質液、心不全、癌、および慢性臓器／組織疲労性の病状もしくは疾患から選択される病状を予防、軽減もしくは処置するためのものである。特に好ましい例において、送達される活性剤は、ルテインおよび／もしくはゼアキサンチン、または神経、脳およびその器官、例えば目の網膜その他の健康に寄与し得る他のカロテノイドである。本発明の組成物、特にＥＦＡを含むものは、一例において、認知の支援を提供するために用いられてもよい。それは、別の例において、視力低下を予防するために用いられてもよい。
【０１９５】
本発明は、任意の適切な対象、個体または患者に適用されてもよく、それらは、例えば個々の有機体、脊椎動物、哺乳動物、またはヒトであってもよい。特に好ましい例において、本発明は、ヒトに適用される。しかし本発明は、例えば非ヒト動物、例えばペットおよび市販の動物に適用されてもよく、そのような動物としては、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ブタ、およびヒツジが挙げられる。幾つかの例において、該対象は、高齢であっても、例えば６０歳、６５歳、７０歳、７５歳、または８０歳を超えていてもよい。該対象は、男性または女性であってもよい。幾つかの例において、該対象は、妊娠している。幾つかの例において、該対象は、１８歳未満である。例えば該対象は、１６歳未満、１４歳未満、１０歳未満、または５歳未満であってもよい。一例において、該対象は、３歳未満である。
【０１９６】
一実施形態において、処置される病状は、神経変性状態または神経に影響を及ぼす病状ではない。一実施形態において、該病状は、自己免疫性の病状ではない。一実施形態において、該病状は、神経変性状態、神経に影響を及ぼす病状、および自己免疫性の病状のいずれでもない。
【０１９７】
１つの好ましい例において、本発明の組成物は、既存の組成物の副作用または望まない特色の低減または予防を支援してもよい。例えばＥＦＡ、特にオメガ３を含む本発明の組成物は、ＬＤＬの増加、下痢、逆流、魚臭または吐気の回避を支援してもよい。１つの好ましい例において、ＥＦＡ、特にオメガ３の低下が必要とされるため、本発明の組成物は、魚臭を有さなくても、または魚臭の低下を有していてもよい。本発明の組成物は、オメガ３油の類似の量を含む魚油の簡単な投与に比較して吐気を誘発する可能性が低くなり得る。
【０１９８】
本発明の１つの特に好ましい例において、本発明の組成物は、より高い量／比率の摂取されたＤＨＡ／ＥＰＡおよび／または他の薬剤を末梢組織、中でも脳、網膜を含む目、筋肉、皮膚、ならびに他の臓器および組織へ送達させてもよい。特に本発明の組成物が、ＥＦＡ、特別にはＥＦＡを含む場合には、本発明の組成物が、参照、対象生成物に比較して、薬剤の血中生物学的利用能レベルを増大させてもよい。
【０１９９】
本発明の特別に好ましい実施形態において、１種または複数のＥＦＡおよび１種または複数のカロテノイドを含む本発明の組成物は、血清脂質レベルを低下させるのに用いられてもよい。特に好ましい実施形態において、そのような組成物は、本明細書に記載されたＳＦＡ、ＳＣＦＡ、および／またはＭＣＦＡ，特にＳＦＡを含むものであってもよい。とりわけ該組成物は、本明細書に記載されたＤＨＡを含むものであろう。好ましい例において、該組成物は、カカオ脂を含むであろう。
【０２００】
本発明の様々なさらなる態様および実施形態は、本開示を考慮すれば、当業者に明白となろう。他に断りがなければ、先に提示された特色の説明および定義は、本発明の任意の特別な態様または実施形態を限定するものではなく、記載された全ての態様および実施形態に等しく適用される。本明細書で言及された全ての文書は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。本出願の実施例に記載された特定の組成物もまた、本発明の組成物として提供される。
【０２０１】
本発明のさらなる番号付けされた実施形態
以下のものは、本発明のさらなる番号付けされた好ましい実施形態を表す：
１．（ａ）１種または複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と、（ｂ）少なくとも０．００１重量％の量の１種または複数のカロテノイドと、（ｃ）少なくとも１０重量％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）および／または短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／または中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）と、を含む、組成物。
２．（ａ）少なくとも１０重量％のＥＦＡと、（ｂ）少なくとも０．００１重量％のカロテノイドと、少なくとも１０重量％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）および／または短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／または中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）と、を含む、（１）の組成物。
３．該１種または複数のカロテンが（ａ）カロテン（複数可）または（ｂ）キサントフィル（複数可）である  、（１）または（２）の組成物。
４．（ｉ）ＥＦＡとしての少なくとも１０％のＤＨＡ、少なくとも０．００５％のカロテノイドおよび少なくとも１０％のＳＦＡ；
（ｉｉ）ＥＦＡとしての少なくとも２５％のＤＨＡ、少なくとも０．０１％のカロテノイドおよび少なくとも１０％のＳＦＡ；または
（ｉｉｉ）ＥＦＡとしての少なくとも５０％のＤＨＡ、少なくとも０．０１％のカロテノイドおよび少なくとも１０％のＳＦＡ、
である、（１）〜（３）のいずれか１つの組成物。
５．（ｉ）カロテノイドリコペンを含むか、または
（ｉｉ）ルテインとゼアキサンチンの一方または両方を含む、
（１）〜（５）のいずれか１つの組成物。
６．カカオ脂を含み、該カカオ脂が、好ましくはＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡ、特にＳＦＡの供給源である、（１）〜（５）のいずれか１つの組成物。
７．（ａ）総量で５０〜１０００ｍｇの１種または複数の必須脂肪酸と、
（ｂ）総量で１〜２５ｍｇの１種または複数のカロテノイドと、
（ｃ）５０〜５００ｍｇの量のカカオ脂と、
を含む、（１）〜（６）のいずれか１つの組成物。
８．（ａ）１２５〜５５０ｍｇのＤＨＡ、３〜２０ｍｇのカロテノイド、および２０〜６００ｍｇのカカオ脂；
（ｂ）２００〜５００ｍｇのＤＨＡ、５〜１５ｍｇのカロテノイド、および４０〜５００ｍｇのカカオ脂；
（ｃ）約２５０ｍｇのＤＨＡ、約７ｍｇのカロテノイド、および約８０〜１００ｍｇのカカオ脂；
（ｄ）約５００ｍｇのＤＨＡ、約１４ｍｇのカロテノイド、および約１６０〜２００ｍｇのカカオ脂；ならびに／または
（ｅ）（ａ）〜（ｄ）ののいずれかの複数を含む組成物、
を含む、（１）〜（７）のいずれか１つの組成物。
９．１種または複数のＥＦＡと、１種または複数のカロテノイドと、カカオ脂と、を含み、それら３つの比が、
（ａ）１部のＥＦＡ：０．００２〜０．１部のカロテノイド：０．２〜２部のカカオ脂；
（ｂ）１部のＥＦＡ：０．０１０〜０．０５０部のカロテノイド：０．２５〜０．５０部のカカオ脂；
（ｃ）１部のＥＦＡ：０．０２０〜０．０４０部のカロテノイド：０．２５〜０．４０部のカカオ脂；
（ｄ）１部のＥＦＡ：０．０２５〜０．０３０部のカロテノイド：０．２５〜０．３５部のカカオ脂；
（ｄ）該ＥＦＡがＤＨＡである、（ａ）〜（ｄ）のいずれか；
（ｅ）該カロテノイドがリコペンである、（ａ）〜（ｄ）のいずれか；または
（ｆ）該ＥＦＡがＤＨＡであり、該カロテンがリコペンである、（ａ）〜（ｄ）のいずれか、
である、（１）〜（８）のいずれか１つの組成物。
１０．１種もしくは複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）の生物学的利用能および／もしくは活性を上昇させる方法における、または肝臓への、もしくは肝臓を介したＥＦＡの送達を容易にすることにおける使用のための組成物であって、経口投与され、
（ａ）１種または複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と；
（ｂ）少なくとも０．００１重量％の量のカロテンと；
（ｃ）少なくとも１０％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）および／または短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／または中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）と、
を含む、組成物。
１１．少なくとも１０重量％の量の１種または複数の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）を含む、（１０）の組成物。
１２．（ｉ）ＥＦＡとしてのＤＨＡと；
（ｉｉ）好ましくはリコペンである、カロテンと；
（ｉｉｉ）ＳＦＡの供給源としてのカカオ脂と、
を含む、（１０）または（１１）の組成物。
１３．ＤＨＡ、リコペンおよびカカオ脂を含む、（１０）〜（１２）のいずれか１つの組成物。
１４．（ａ）５０〜１０００ｍｇの総量の１種または複数の必須脂肪酸と；
（ｂ）１〜２５ｍｇの総量の１種または複数のカロテンと；
（ｃ）５０〜５００ｍｇの量のカカオ脂と、
を含む、（１０）〜（１３）のいずれか１つの組成物。
１５．（ａ）１２５〜５５０ｍｇのＤＨＡ、３〜２０ｍｇのカロテン、および２０〜６００ｍｇのカカオ脂；
（ｂ）２００〜５００ｍｇのＤＨＡ、５〜１５ｍｇのカロテン、および４０〜５００ｍｇのカカオ脂；
（ｃ）約２５０ｍｇのＤＨＡ、約７ｍｇのカロテン、および約８０〜１００ｍｇのカカオ脂；
（ｄ）約５００ｍｇのＤＨＡ、約１４ｍｇのカロテン、および約１６０〜２００ｍｇのカカオ脂；
（ｅ）（ａ）〜（ｄ）のいずれかの複数を含む組成物；
（ｆ）該カロテノイドがリコペンである、（ａ）〜（ｆ）のいずれか、
を含む、（１０）〜（１４）のいずれか１つの組成物。
１６．１種または複数のＥＦＡと、１種または複数のカロテンと、カカオ脂と、を含み、その３つの比が、
（ａ）１部のＥＦＡ：０．００２〜０．１部のカロテン：０．２〜２部のカカオ脂；
（ｂ）１部のＥＦＡ：０．０１０〜０．０５０部のカロテン：０．２５〜０．５０部のカカオ脂；
（ｃ）１部のＥＦＡ：０．０２０〜０．０４０部のカロテン：０．２５〜０．４０部のカカオ脂；
（ｄ）１部のＥＦＡ：０．０２５〜０．０３０部のカロテン：０．２５〜０．３５部のカカオ脂；
（ｄ）該ＥＦＡがＤＨＡである、（ａ）〜（ｄ）のいずれか；
（ｅ）該カロテンがリコペンである、（ａ）〜（ｄ）のいずれか；または
（ｆ）該ＥＦＡがＤＨＡであり、該カロテンがリコペンである、（ａ）〜（ｄ）のいずれか、
である、（１０）〜（１５）のいずれか１つの組成物。
１７．（ｄ）１種または複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と；
（ｅ）少なくとも０．００１重量％の量の１種または複数のキサントフィルと；
（ｆ）少なくとも１０重量％の量の１種または複数の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）と、
を含む、経口投与後に肝臓を迂回する方法における使用のための組成物。
１８．少なくとも１０重量％の量の１種または複数の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）を含む、（１７）の組成物。
１９．（ｉ）ＥＦＡとしてのＤＨＡと；
（ｉｉ）キサントフィルとしてのルテイン、ゼアキサンチン、またはその両方の組み合わせと；
（ｉｉｉ）ＳＦＡの供給源としてのカカオ脂と、
を含む、（１８）の組成物。
２０．ＤＨＡと、カカオ脂と、ルテインおよびゼアキサンチンの一方または両方と、を含む、（１９）の組成物。
２１．（ａ）５０〜１０００ｍｇの総量の１種または複数の必須脂肪酸と；
（ｂ）１〜２５ｍｇの総量の１種または複数のキサントフィルと；
（ｃ）５０〜５００ｍｇの量のカカオ脂と、
を含む、（１７）〜（２０）のいずれか１つの組成物。
２２．（ａ）１２５〜５５０ｍｇのＤＨＡ、３〜２０ｍｇのキサントフィル、および２０〜６００ｍｇのカカオ脂；
（ｂ）２００〜５００ｍｇのＤＨＡ、５〜１５ｍｇのキサントフィル、および４０〜５００ｍｇのカカオ脂；
（ｃ）約２５０ｍｇのＤＨＡ、約７ｍｇのキサントフィル、および約８０〜１００ｍｇのカカオ脂；
（ｄ）約５００ｍｇのＤＨＡ、約１４ｍｇのキサントフィル、および約１６０〜２００ｍｇのカカオ脂；
（ｅ）（ａ）〜（ｄ）のいずれかの複数を含む組成物；または
（ｆ）該キサントフィルがルテイン、ゼアキサンチンもしくはその両方である、（ａ）〜（ｆ）のいずれか、
を含む、いずれか１つの（１７）〜（２１）の組成物。
２３．１種または複数のＥＦＡと、１種または複数のカロテンと、カカオ脂と、を含み、その３つの比が、
（ａ）１部のＥＦＡ；０．００２〜０．１部のカロテン：０．２〜２部のカカオ脂；
（ｂ）１部のＥＦＡ；０．０１０〜０．０５０部のカロテン：０．２５〜０．５０部のカカオ脂；
（ｃ）１部のＥＦＡ；０．０２０〜０．０４０部のカロテン：０．２５〜０．４０部のカカオ脂；
（ｄ）１部のＥＦＡ；０．０２５〜０．０３０部のカロテン：０．２５〜０．３５部のカカオ脂；
（ｄ）該ＥＦＡがＤＨＡである、（ａ）〜（ｄ）のいずれか；
（ｅ）該カロテンがリコペンである、（ａ）〜（ｄ）のいずれか；または
（ｆ）該ＥＦＡがＤＨＡであり、該カロテンがリコペンである、（ａ）〜（ｄ）のいずれか、
である（１７）〜（２２）のいずれか１つの組成物。
２４．（ａ）約２５０ｍｇのＤＨＡ、約７ｍｇのルテイン、約１．４ｍｇのゼアキサンチン、および約９０〜１００ｍｇのカカオ脂；
（ｂ）約１２５〜５００ｍｇのＤＨＡ、約３．５〜１４ｍｇのルテイン、約０．７〜２．８ｍｇのゼアキサンチン、および約５０〜４００ｍｇのカカオ脂；または
（ｃ）ＤＨＡ：ルテイン：カカオ脂の比が１部のＤＨＡ：０．００２〜０．１部のルテイン（またはキサントフィル）：０．０００５〜０．０１カロテン：０．２〜２部のカカオ脂であること、
を含む、（２３）の組成物。
２５．（ａ）１種または複数の必須脂肪酸（ＥＦＡ）と、
（ｂ）少なくとも０．００１重量％の量のカロテンと、
（ｃ）少なくとも１０重量％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）および／または短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／または中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）と、
（ｄ）１種のスタチンまたは複数のスタチンと、
を含む組成物を、必要とする対象へ投与することを含む、スタチンを肝臓へ送達する方法における使用のための組成物。
２６．該組成物が（１０）〜（１６）の任意の１つで提示された構成因子、およびスタチンを含む、（２５）の方法。
【０２０２】
本発明のさらなる番号付けされた実施形態は、以下のものを含む：
１．水不溶性の１種の薬剤、または複数の薬剤を標的化する方法における使用のための組成物であって：
（ａ）該方法が、肝臓へ、または肝臓を介して１種の薬剤または複数の薬剤を標的化するためのものであり、該組成物が、（ｉ）少なくとも１０％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）および／または短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／または中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）と、（ｉｉ）該水不溶性の１種の薬剤もしくは複数の薬剤と、を含むか、あるいは
（ｂ）該方法が、該薬剤または薬剤（複数可）が肝臓を迂回するように、該薬剤または薬剤（複数可）を標的化するためのものであり、該組成物が、（ｉ）少なくとも１０％の一価不飽和脂肪酸（ＭＵＦＡ）、多価不飽和酸（ＰＵＦＡ）および／または長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）と、（ｉｉ）該水不溶性の１種の薬剤もしくは複数の薬剤と、を含む、
組成物。
２．該方法が、該水不溶性の１種の薬剤または複数の薬剤の生物学的利用能および／または活性の上昇をもたらす、（１）の方法における使用のための組成物。
３．該１種の薬剤または複数の薬剤が、疎水性、親油性および／または両親媒性である、請求項（１）または（２）の方法における使用のための組成物。
４．該１種の薬剤または複数の薬剤が、健康支持薬（複数可）、健康増進剤（複数可）、栄養剤（複数可）、栄養剤（複数可）である薬剤、予防薬（複数可）および治療薬（複数可）から選択される、前記請求項のいずれか１項における使用のための組成物。
５．（ａ）界面活性剤、例えば類似の構造機能的性質を有するホスファチジルコリンおよび／もしくは他のリン脂質；ならびに／または
（ｂ）１種より多くの薬剤、
を含む、（１）〜（４）のいずれか１つの方法における使用のための組成物。
６．該方法が、肝臓へ、または肝臓を介して該１種の薬剤または複数の薬剤を標的化するためのものである、（１）〜（５）のいずれか１つの方法における使用のための組成物。
７．（ａ）該飽和脂肪酸が、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸である；
（ｂ）該飽和脂肪酸が、Ｃ４〜Ｃ１６短鎖もしくは中鎖脂肪酸である；
（ｃ）該組成物が、３０％以上のＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／もしくはＭＣＦＡを含む；そして／または
（ｄ）該組成物が、５０％以上のＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／もしくはＭＣＦＡを含む、
（６）の方法における使用のための組成物。
８．必須脂肪酸、ポリフェノール、カロテノイド、およびビタミンから選択される薬剤を含む、（６）または（７）の方法における使用のための組成物。
９．（ａ）好ましくは抗酸化剤および／もしくはシャペロンも存在する、オメガ３  ＤＨＡ、もしくはＥＰＡ、もしくは他のＥＦＡ、多価不飽和分子およびそれらの組み合わせ；
（ｂ）ビタミン、例えばビタミンＤ１−２−３、もしくはＢ１２；
（ｃ）カロテン、例えばリコペン；
（ｄ）キサントフィル、例えばルテイン、もしくはメソゼアキサンチン、もしくはゼアキサンチン、もしくはアスタキサンチン；
（ｅ）（ｃ）および（ｄ）の組み合わせ；
（ｆ）レスベラトロール、アントシアニン、アントシアニジンおよびカテキンのうちの少なくとも１つ；
（ｇ）タンパク質、ペプチド、およびアミノ酸、例えばルセイン（ｌｕｃｅｉｎｅ）、アルギニンのうちの少なくとも１つ；
（ｈ）核酸；
（ｉ）多糖；
（ｊ）補酵素；
（ｋ）天然もしくは合成分子；ならびに／または
（ｌ）医薬品もしくは栄養補助品、好ましくは肝臓により必要とされるもの、もしくは肝臓において活性化されるもの、
を有する自己組織化されたカロテノイド構成要素を含む、（６）〜（８）のいずれか１つの方法における使用のための組成物。
１０．該薬剤が、好ましくはリコペン、ルテイン、メソゼアキサンチン、ゼアキサンチン、および／またはアスタキサンチンから選択される、カロテノイドである、（６）〜（９）のいずれか１つにおける使用のための組成物。
１１．該方法が、
（ａ）低比重リポタンパク質粒子ＬＤＬへのカロテノイドの組み込みを促進して、その生物学的利用能を促進するため；
（ｂ）肝臓により生成されたリポタンパク質を組み込まれた、もしくは会合された他の疎水性もしくは両親媒性分子、例えばレスベラトロールを促進して、それらの生物学的利用能、循環における濃度、ならびに他の臓器および組織への送達レベルを増大するため；
（ｃ）肝臓により代謝活性化された他の疎水性もしくは両親媒性分子、例えばカテキンを促進して、肝臓の通過後に、それらの生物学的利用能、循環における濃度、ならびに他の臓器および組織への送達レベルを増大するため；
（ｄ）低比重リポタンパク質の過酸化の防御を促進するため；
（ｅ）高総コレステロールを低下させるため；
（ｆ）高ＬＤＬコレステロールを低下させるため；
（ｇ）ＬＤＬ：ＨＤＬ比を低下させるため；
（ｈ）肝臓における酸化傷害反応および／もしくは酸化傷害により生じた代謝的結果を低減するため；
（ｉ）肝臓における炎症性酸化傷害反応および／もしくは酸化傷害により生じた代謝的結果を低減するため；
（ｊ）オメガ３および他のＥＦＡの生物学的利用能を改善するため；
（ｋ）オメガ３の副作用、例えばＬＤＬの上昇、下痢もしくは吐気を中和するため；そして／または
（ｌ）服薬順守を改善し得るように、オメガ３および他のＥＦＡの代謝および／もしくは治療有効用量を低下させるため、
のものである、（６）〜（１０）のいずれか１項の方法における使用のための組成物。
１２．該方法が、
（ａ）高トリグリセリドの低下のため；
（ｂ）インスリン感受性を上昇させるため；
（ｃ）空腹時グルコースの低下のため；そして／または
（ｄ）メタボリックシンドロームを処置するため、もしくは処置を支援するため、
である、（６）〜（１１）のいずれか１つの方法における使用のための組成物。
１３．該方法が、該１種の治療薬または複数の治療薬が肝臓を迂回するように該１種の薬治療薬または複数の治療薬を標的化させるためのものである、（１）〜（１２）のいずれか１つの方法における使用のための組成物。
１４．（ａ）該飽和脂肪酸が、Ｃ１９以上の長さの脂肪酸である長鎖脂肪酸である；
（ｂ）該組成物が、３０％以上のＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよび／もしくはＬＣＦＡを含む；そして／または
（ｃ）該組成物が、５０％以上のＭＵＦＡ、ＰＵＦＡおよび／もしくはＬＣＦＡを含む、
（１３）の方法における使用のための組成物。
１５．該送達が、肝臓を迂回するカイロミクロン粒子を介する、（１３）または（１４）の方法における使用のための組成物。
１６．該方法が、
（ａ）末梢臓器および組織における酸化傷害反応を低下させるため；
（ｂ）肝臓以外、ならびに低酸素症および代謝的結果に関連する組織以外の臓器における炎症性酸化傷害反応の低下のため；
のものである、（１３）〜（１５）のいずれか１つの方法における使用のための組成物。
１７．該活性剤が、カロテノイド、好ましくはリコペンであり、該方法が、臨床的および亜臨床的低酸素症、ならびに酸素の組織飽和不足の改善のため、好ましくは身体能力および精神能力を改善するため、または臨床および亜臨床性組織低酸素症、年齢関連の骨格筋疲労性の病状、サルコペニア、悪質液、心不全、癌、および慢性臓器／組織疲労性の病状もしくは疾患から選択される病状を予防、軽減もしくは処置するためのものである、（１３）〜（１６）のいずれか１つの方法における使用のための組成物。
１８．（ａ）該薬剤が、ルテインおよび／もしくはゼアキサンチン、または神経細胞、脳および網膜などの他の臓器、その他の健康に寄与し得る他のカロテノイドである；
（ｂ）該薬剤が、レスベラトロール、アントシアニン、アントシアニジン、またはカテキンから選択される；
（ｃ）該薬剤が、タンパク質またはペプチドまたはアミノ酸、例えばロイシンまたはアルギニンから選択される；
（ｄ）該薬剤が、核酸、多糖、天然または合成分子から選択される；
（ｅ）該薬剤が、医薬品または栄養補助品から選択される、
（１３）〜（１７）のいずれか１つの方法における使用のための組成物。
１９．１種のオメガ３脂肪酸または複数の該脂肪酸と、少なくとも１０％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）および／または短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）および／または中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）と、を含む、組成物。
【０２０３】
さらに好ましい実施形態は、１種の薬剤または複数の薬剤を肝臓へ、または肝臓を介して標的化させる方法における使用のための組成物であって、該方法において経口投与され、（ａ）少なくとも０．００１％、好ましくは１％、少なくとも３％のカロテノイド、および１５％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも２５％の飽和脂肪酸（ＳＦＡ）と；（ｂ）送達される１種のＥＦＡまたは複数のＥＦＡと、を含む、組成物を包含する。
【０２０４】
別の好ましい例において、本発明の組成物において、（ａ）該飽和脂肪酸が、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸である；（ｂ）該飽和脂肪酸が、Ｃ４〜Ｃ１６短鎖もしくは中鎖脂肪酸である；（ｃ）該組成物が、３０％以上のＳＦＡを含む、そして／または（ｄ）該組成物が、５０％以上のＳＦＡを含む、請求項１または２の方法における使用のための組成物。
【０２０５】
実施例
実施例１  カロテノイドリコペンと、ＳＦＡの例としてのカカオ脂と、を含むカプセルの調製
以下に、リコペンと、ＳＦＡ（飽和脂肪酸）が豊富な構成因子の例としてのカカオ脂と、を含む配合物を調製する、本発明の組成物を作製するための一アプローチの例を提供している。とりわけ、以下の材料および機器を用いて、リコペンを含有するカプセルを調製した。
【０２０６】
材料：機器：
Ｌｙｃｏｒｅｄ  Ｌｙｃ−Ｏ−Ｍａｔｏ  １５％        温度制御式インキュベータ
Ｌｉｐｏｉｄ  Ｐ２０  ホスファチジルコリン２０％    実験用天秤
カカオ脂                                          高速ハンドブレンダー
サイズ００  ゼラチンカプセル                      ピペッターおよびチップ
ビーフゼラチン                                    カプセルラック
カプセルシール機
【０２０７】
カプセルが、盲検の一部として用いられる場合、カプセルの内容物の外観で被験カプセルがプラセボと異なることが分からないように、赤色のサイズ００ゼラチンカプセルを用いてカプセルを調製することができる。４〜８℃での貯蔵から取り出した後、Ｌｙｃｏｒｅｄ  Ｌｙｃ−Ｏ−Ｍａｔｏ  １５％を５０℃に加温して、徹底して混合する。作製された各カプセルは、７ｍｇのリコペン（ｌｙｃｏｐｅｎｅ  ｌｙｃｏｐｅｎｅ）および１０ｍｇのホスファチジルコリンを含む。カプセル３００個分の配合物を、以下の通り計測する。
【０２０８】
１カプセル                                                    カプセル３００個分
４７ｍｇ      Ｌｙｃ−Ｏ−Ｍａｔｏ  １５％                      １４．１ｇ
５０ｍｇ      Ｌｉｐｏｉｄ  Ｐ２０  ホスファチジルコリン２０％  １５．０ｇ
６５０ｍｇ    カカオ脂                                        １９５．０ｇ
【０２０９】
カカオ脂を混合ボールに分配して、４０℃のインキュベータに入れ、カカオ脂を溶融する。カカオ脂が依然として溶融されている間に、Ｌｙｃｏｒｅｄ  Ｌｙｃ−Ｏ−Ｍａｔｏ  １５％およびＬｉｐｏｉｄ  Ｐ２０  ホスファチジルコリン２０％を添加する。混合物を、高速ハンドブレンダーを用いて徹底してブレンドし、混合物の温度を３０〜４０℃に維持して、分配される間に確実に液体状態を保つようにする。微量天秤を用いて、ブレンドされた混合物の７４７ｍｇ量を分配するように、ピペットを設定する。サイズ００カプセルをカプセルラックに入れる。カプセルに分配する際、塊状混合物をシリコンスパチュラで撹拌して、分配工程の際に混合物の均一性を確保する。混合物７４７ｍｇを各サイズ００カプセルに分配する。その後、キャップを垂直位置のカプセルに置いて、カプセルをカプセルラック内で垂直位置に維持する。その後、カプセル内の混合物を、２５℃の周囲温度に設定しなければならない。
【０２１０】
その後、７０℃のビーフゼラチン６ｇ／蒸留水４０ｍｌの混合物を調製して、完全に溶解する。ゼラチン混合物を水浴中で６０℃に維持し、ゼラチンを液体状態に維持する。２００μｌピペットチップを用いて、液体ゼラチンの薄膜シールを各カプセルに塗布する。その後、ゼラチンシールを周囲温度で乾燥させて、ブレンドされた混合物のいずれの漏出も密封予防する。その後、カプセルシール機で、加熱シールホイルによりカプセルをブリスターパックに密封し、カプセル３０個の箱に包装して、使用準備済みのラベルを付す。
【０２１１】
ＳＦＡ含有配合物の例としてカカオ脂含有配合物を用いた次の実施例に記載された実験を、この実施例に記載されたプロトコルにより実施した。
【０２１２】
実施例２  カロテノイドリコペンと、ＰＵＦＡの例としてのヒマワリ油と、を含むカプセルの調製
以下に、リコペンと、ＰＵＦＡ（多価不飽和脂肪酸）が豊富な構成因子の例としてのヒマワリ油と、を含む配合物を調製する、本発明の組成物を作製するための一アプローチの例を提供している。とりわけ、以下の材料および機器を用いて、リコペンを含有するカプセルを調製することができる。
【０２１３】
材料：                                            機器：
Ｌｙｃｏｒｅｄ  Ｌｙｃ−Ｏ−Ｍａｔｏ  １５％        温度制御式インキュベータ
Ｌｉｐｏｉｄ  Ｐ２０  ホスファチジルコリン２０％    実験用天秤
ヒマワリ油                                        高速ハンドブレンダー
サイズ００  ゼラチンカプセル                      ピペッターおよびチップ
ビーフゼラチン                                    カプセルラック
カプセルシール機
【０２１４】
カプセルが、盲検の一部として用いられる場合、カプセルの内容物の外観で被験カプセルがプラセボと異なることが分からないように、赤色のサイズ００ゼラチンカプセルを用いてカプセルを調製することができる。４〜８℃での貯蔵から取り出した後、Ｌｙｃｏｒｅｄ  Ｌｙｃ−Ｏ−Ｍａｔｏ  １５％を５０℃に加温して、徹底して混合する。作製された各カプセルは、７ｍｇのリコペン（ｌｙｃｏｐｅｎｅ  ｌｙｃｏｐｅｎｅ）および１０ｍｇのホスファチジルコリンを含む。カプセル３００個分の配合物を、以下の通り計測する。
【０２１５】
１カプセル                                                    カプセル３００個分
４７ｍｇ      Ｌｙｃ−Ｏ−Ｍａｔｏ  １５％                      １４．１ｇ
５０ｍｇ      Ｌｉｐｏｉｄ  Ｐ２０  ホスファチジルコリン２０％  １５．０ｇ
６５０ｍｇ    ヒマワリ油                                      １９５．０ｇ
【０２１６】
ヒマワリ油を混合ボールで混合した後、Ｌｙｃｏｒｅｄ  Ｌｙｃ−Ｏ−Ｍａｔｏ  １５％およびＬｉｐｏｉｄ  Ｐ２０  ホスファチジルコリン２０％と混合する。混合物を、高速ハンドブレンダーを用いて徹底してブレンドする。微量天秤を用いて、ブレンドされた混合物の７４７ｍｇ量を分配するように、ピペットを設定する。サイズ００カプセルをカプセルラックに入れる。カプセルに分配する際、塊状混合物をシリコンスパチュラで撹拌して、分配工程の際に混合物の均一性を確保する。混合物７４７ｍｇのサイズ００カプセルに分配する。その後、キャップを垂直位置のカプセルに置いて、カプセルをカプセルラック内で垂直位置に維持する。
【０２１７】
その後、７０℃のビーフゼラチン６ｇ／蒸留水４０ｍｌの混合物を調製して、完全に溶解する。ゼラチン混合物を水浴中で６０℃に維持し、ゼラチンを液体状態に維持する。２００μｌピペットチップを用いて、液体ゼラチンの薄膜シールを各カプセルに塗布する。その後、ゼラチンシールを周囲温度で乾燥させて、ブレンドされた混合物のいずれの漏出も密封予防する。その後、カプセルシール機での加熱シールホイルにより、カプセルをブリスターパックに密封し、カプセル３０個の箱に包装して、使用準備済みのラベルを付す。
【０２１８】
リコペンと、ＭＵＦＡ（一価飽和脂肪酸）が豊富な構成因子の例としてのオリーブ油と、を含むカプセルを作製するために、同様のプロトコルを用いるが、先のプロトコルの唯一の変更として、ヒマワリ油をオリーブ油と置き換える。
【０２１９】
ヒマワリ油およびオリーブ油含有組成物を用いた次の実施例における実験は全て、この実施例に記載された通り作製されたカプセルを用いて実施した。
【０２２０】
実施例３  カロテノイドのＳＦＡ、ＭＵＦＡおよびＰＵＦＡ介在性送達の試験、ならびに肝臓への送達を容易にする方法としてのＳＦＡの同定
３．１  緒言
リコペンは、カロテン化合物群に属する分子であり、酸素不含カロテノイドであり、本試験のモデルカロテノイドとして選択された。リコペンは、最も強力な抗酸化剤の１種である。その高い疎水性により、リコペンは、脂質または膜細胞構造内で最も効果的になり得る。それらの同様の疎水性により、リコペンは、既存の脂質構造に直接侵入することができず、構造が組織化される時に組み込まれる。
【０２２１】
低比重リポタンパク質ＬＤＬは、循環内のコレステロールの主な担体である。高ＬＤＬコレステロールは、アテローム性硬化症発症における主な危険因子の１つと見なされる。しかし未修飾のＬＤＬ自体は、正常な代謝産物であり、有害でも病原性でもない。同時に、ＬＤＬの修飾形態、とりわけ酸化形態は、非高レベルであっても、強い損傷性および病原性の分子である。ＬＤＬは、空腹時血漿／血清中のトリグリセリドの主な担体でもある。高レベルの脂質は、メタボリックシンドロームの主な兆候の１つであり、アテローム性硬化症のみならず２型糖尿病の発症についても危険因子である。体内のＬＤＬの９０％は、肝臓で産生される。ＬＤＬは、循環内のリコペンの主な担体の１つでもある。
【０２２２】
リコペンおよび他のカロテノイドの送達手段を提供するために、主に飽和脂肪酸（ＳＦＡ）に、とりわけカカオ脂などのＳＦＡを含むトリグリセリドに包埋されたリコペンを含む配合物を、作製した。リコペンおよびＳＦＡのそのような配合物が、門脈、つまり肝臓を介した送達の改善を示すことが、見出された。とりわけ、２０％以上のＳＦＡを含む配合物が、それらに包埋された分子の、優先的な門脈系、その後、肝臓への誘導を容易にするのに特に効果的であることが見出された。この例として、リコペンの配合物を、ヒマワリ油などの主に多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）およびオリーブ油などの一価不飽和脂肪酸（ＭＵＦＡ）で作製した。ＳＦＡ、ＭＦＡおよびＰＵＦＡが、リコペンを異なった形で標的化すること、ならびにどれを用いるかを選択することにより、そのような「知的な送達」を介して分子を選択的に標的化し得ることを見出した。得られた結果を、以下に表す。
【０２２３】
３．２  血清リコペン濃度
血清リコペン濃度に及ぼす、リコペン含有のＳＦＡ、ＭＦＡおよびＰＵＦＡ配合物の影響について、比較を実施した。先に示された通り、カカオ脂をＳＦＡのモデルとして用い；オリーブ油をＭＵＦＡのモデルとして用い；ヒマワリ油をＰＵＦＡのモデルとして用いた。以下の表１は、カカオ脂（ＳＦＡ）リコペン配合物が、ヒマワリ油（ＰＵＦＡ）リコペン配合物の２００±２１ｎｇ／ｍｌおよびオリーブ油（ＭＵＦＡ）リコペン配合物の１００±１４ｎｇ／ｍｌに比較して、血清リポタンパク質中のリコペン濃度の最大増加３８０±３９ｎｇ／ｍｌを与えたことを示している。ＳＦＡ配合物とＰＵＦＡの影響の差についてのｐ値は、ｐ＜０．０１であり、ＳＦＡ配合物とＭＵＦＡ配合物の間では、ｐ＜０．００１であった。リコペンの血清濃度は、門脈および肝臓を介した送達の尺度であるため、得られた結果から、ＳＦＡがＭＵＦＡおよびＰＵＦＡ配合物に比較して、その経路を介して送達の改善を提供することが示される。
【表２】
2019534329.tif 000006
【０２２４】
３．３  リポタンパク質を介した酸化防御
次に、門脈および肝臓を介した血清への選択的送達を試験するさらなる方法として、リコペンの強い抗酸化活性を前提として、酸化に及ぼす該配合物の影響を測定した。以下の表２は、カカオ脂（ＳＦＡ）リコペン配合物が、補充の２週間目に５１±５．２μＭという、血清リポタンパク質中の最速および最深のＩＯＤ（炎症性酸化傷害）阻害を与えたが、オリーブ油ＭＵＦＡ配合物は、３０±３．１というより低い阻害を与え、ヒマワリ油ＰＵＦＡ配合物は、１±２．２μＭの阻害しか示さなかった。試験終了までの配合物のＩＯＤの最終レベルは、ＳＦＡがベースラインの４５％、ＭＵＦＡが５７％、ＰＵＦＡが５１％であった。それゆえＳＦＡ配合物はまた、血清への良好な送達を促進すること、つまりより大きな抗炎症効果を促進することに関して、ＭＵＦＡおよびＰＵＦＡ配合物より優れていた。
【表３】
2019534329.tif 000007
【０２２５】
３．４  コレステロールおよびトリグリセリドの低下
肝臓を中心とした脂質代謝に及ぼす異なるリコペン配合物の影響も試験し、結果を以下の表３に表す。これらの配合物の幾つかによるコレステロールとトリグリセリドの両方の有意な低下が、認められた。ＳＦＡリコペン配合物についての総コレステロール低下は、２６±２．９ｍｇ／ｄＬであり、ＰＵＦＡ配合物での低下は、前の生成物で認められたものの６５％に過ぎず、具体的には１７±２．０ｍｇ／ｄＬの低下であり、ＭＵＦＡで認められた低下は、ほぼ５倍低い値、具体的には５±１．４ｍｇ／ｄＬの低下であった。
【表４】
2019534329.tif 000008
【０２２６】
ＳＦＡリコペン配合物で認められたトリグリセリドの低下は３９±４．２ｍｇ／ｄＬであり、ＭＵＦＡ配合物の場合、それは前の生成物のわずかに３８％、具体的には１５±１．９ｍｇ／ｄＬであり、ＰＵＦＡの場合、それは１０倍より多く低い値で、具体的にはわずかに３±０．６ｍｇ／ｄＬであった。それゆえ得られた結果はまた、ＳＦＡを含むリコペン配合物が、肝臓で生じる血清リポタンパク質へのリコペンの最高レベルの取り込みを提供するだけでなく、おそらくその結果として、炎症性酸化傷害（ＩＯＤ）からの最も効果的なリポタンパク質防御を提供することを示した。要約すると、ＭＵＦＡまたはＰＵＦＡ配合物よりむしろＳＦＡが肝臓へのリコペン送達のより効果的な促進物質である、という他の独立した指標は、ＳＦＡが２種の他の肝臓を中心とした工程、即ちコレステロールおよびトリグリセリド合成に及ぼす有意により顕著な効果を有したことである。それゆえ、認められた結果は、化合物を肝臓へ選択的に標的化させる方法としてのＳＦＡの使用の例示を提供する。
【０２２７】
実施例４ａ．トランスレスベラトロールおよびカテキンのＳＦＡおよびＰＵＦＡ介在性送達の試験
４．１  緒言
トランスレスベラトロールおよびカテキンの送達に及ぼすＳＦＡおよびＰＵＦＡ配合物の影響が、試験であった。得られた結果を以下にさらに記載するが、要約して、肝臓への送達、この臓器におけるポリフェノールの代謝活性化を促進し、最終的に生物学的利用能を上昇させる方法としてのＳＦＡの能力をさらに確認する。
【０２２８】
４．２  カテキン
一般にポリフェノール、とりわけカテキンは、食物基質から単離または抽出形態で摂取された場合に、不充分な生物学的利用能を有することが知られている。肝臓は、主要臓器の１つであり、それらを酵素により活性化して、それらを硫酸化、グルクロン酸化、およびメチル化されたエピカテキンの形態で輸送可能な分子に転換することができる。本発明者らは、３５〜５５歳の男性３名および女性３名からなる志願者６名による薬物動態クロスオーバー試験を実施した。本発明者らは、カテキン、とりわけエピカテキンの供給源として、アロニアのベリーであるアロニア・メラノカルパからの特許保護された抽出物を選択した。本発明者らは、この抽出物のＰＵＦＡおよびＳＦＡ配合物を調製し、抽出物のみの対照試料も作製した。各カプセルは、総カテキン４００μｇを含有した。
【０２２９】
各志願者は、１２時間の絶食後、午前に朝食を摂らずに３種の生成物のうちの１つのカプセル１つを摂取した。カプセルは全て詳細を明かされず、志願者は、彼らがどの各配合物を摂取したかを知らされなかった。カプセル摂取の直前に、静脈血の最初の試料を採取した。摂取後は、血液試料を１時間ごとに４時間にわたり採取した。その後、これらの試料を遠心分離して、血清を採取し、分取して、−８０℃で凍結させた。摂取を支援するために、志願者は、水を使用することができた。この摂取後期間に、食事は摂らせず、水だけが可能であった。この実験を、異なる配合物で週１回繰り返した。その後、全ての凍結血清試料を、化学分析用に送付した。試料は全てコード付けされ、つまり詳細を明かされずに同時に分析された。
【０２３０】
実験の結果を、図１に表す。このグラフは、カプセル摂取の１時間後の志願者の血清濃度の平均値を示している。図１の３列の各群において左から右に向かって、グラフは、ＳＦＡを含むカテキン配合物、対照カテキン配合物、ならびにＰＵＦＡおよびカテキンを含む配合物の結果を与えている。抽出物のＳＦＡ配合物は、測定されたエピカテキンの３種の形態全てで優れたレベルのエピカテキン生物学的利用能をもたらした。その優れたレベルのエピカテキン利用能は、血液を該生成物摂取後に採取したあらゆるタイムポイントで認められた（結果は示さない）。
４．３  レスベラトロール
ほとんどのポリフェノールとしての単離または抽出形態のトランスレスベラトロールｔ−ＲＳＶの生物学的利用能は、非常に乏しい。ｔ−ＲＳＶは、高疎水性分子であり、遊離形態で血中を循環することができず、リポタンパク質分子との会合のみである。９０％のリポタンパク質が、肝臓により合成および産生される。つまり、ｔ−ＲＳＶの生物学的利用能を増大するためには、ｔ−ＲＳＶをこの臓器への吸収後に誘導する必要があった。
【０２３１】
この仮説を検証するために、本発明者らは、ｔ−ＲＳＶをＳＦＡと配合させ、対照として本発明者らは、ＰＵＦＡとの配合物を有する。本発明者らは、レスベラトロールの供給源として、再度、アロニア抽出物または通常は高レベルのこのポリフェノールを含有する特定の栽培品種を用いた。１つのカプセルは、ｔ−ＲＳＶ  ３０μｇの抽出物を含有した。これらの生成物の薬物動態を、カテキン調製物で実施したのと同様の計画のクロスオーバー臨床試験で試験した（上記参照）。この試験の結果を、表４ａに表す。この表は、ＳＦＡを含む配合物がトランスレスベラトロールを、曲線下面積ＡＵＣに関してＰＵＦＡを用いたものよりも１０倍を超える生物学的利用性にしたことを示している。
【表５】
2019534329.tif 000009
【０２３２】
実施例４ｂ．ユビキノールのコエンザイムＱ１０のＳＦＡおよびＰＵＦＡ介在性送達の試験
コエンザイムＱ１０が不充分な生物学的利用能を有することは、公知である。このことに影響を及ぼし得る要因の１つが、この分子が血中で循環されるためには肝臓で合成されたタンパク質と会合されなければならない、ということである。つまり、血中濃度を上昇させず、つまりＱ１０を末梢組織に到達させるためには、肝臓への吸収後にこの分子の送達を誘導することが重要である。
【０２３３】
この仮説を検証するために、本発明者らは、Ｑ１０をＳＦＡと配合させ、対照として本発明者らは、ＰＵＦＡとの配合物を有する。この２種の配合物の薬物動態を、市販のＱ１０であるＳｐｌａｒと共に、４週間の並行臨床試験で試験した。この試験の結果を、表４ｂに表す。この表は、ＳＦＡの配合物が、Ｑ１０をＰＵＦＡまたは対照生成物よりも３倍大きな生物学的利用性にしたことを示している。
【表６】
2019534329.tif 000010
【０２３４】
実施例５  必須脂肪酸の送達を標的化し、有効性を増大して、副作用を低減するためのＳＦＡの使用
５．１  概要
必須脂肪酸ＥＦＡは、構造的および機能的分子としてヒトにとって重要であり、体内の多くの代謝的および生理学的プロセスに関与する。このことには、限定ではないが、トリグリセリド合成および細胞膜シグナル伝達の制御、神経および他の組織における重大な構造要素であること、プロスタグランジン代謝の調整を介した炎症反応の調節などが挙げられる［１〜５］。ヒトは、ＥＦＡを合成することができないため、ヒトは、ＥＦＡを食物、とりわけ植物、動物、魚または海産物製品から獲得することしかできない。ＥＦＡの代替的または追加的供給源が、ＥＦＡを含む栄養補助品であり、それは例えば、上述の食物供給源からの濃縮抽出物、または合成分子を挙げることができる。
【０２３５】
５．２  栄養補助的／医薬的ＥＦＡ、特にオメガ３の難題
ＥＦＡサプリメント、特にオメガ３サプリメントは、広く使用されているが、使用に関連する難題が複数存在し、それを以下に議論する。
【０２３６】
５．１．１  高用量
ＥＦＡオメガ３配合物の先進の形態が、例えば医薬製品、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）およびＥｐａｎｏｖａ（登録商標）として登録されている。トリグリセリド低下のための代謝活性日用量は、４グラムである。この用量の週１回の投与は、同期間にアラスカサーモン１５０ｇを連日消費することにより提供され得る用量の１０倍を超える。抽出されたオメガ３が食物基質中に存在する形態よりも多いそのような高い用量で摂取される必要があるかの理由は、複数ある［６、７］。
【０２３７】
理由の１つは、オメガ３が、他のＥＦＡと同様に、胃酸により容易に酸化され得る不飽和二重結合を多数有することである。オメガ３は、抽出および単離形態で摂取されると、食物基質の一部として摂取される場合よりもかなり多く胃分解を受ける。これは、少なくとも２つの要因による可能性があり、１つは、空腹時にはｐＨ１．５〜２になる胃酸のｐＨである。胃が満たされると、ｐＨは３〜３．５になる可能性があり、酸は、酸化活性においてそれほど攻撃的ではなかろう。第二の要因は、抗酸化剤またはシャペロンなどの他の分子の存在であり、それらは、食物中に共存する可能性があり、酸化だけでなく酵素分解からもオメガ３を防御し得る、またはオメガ３の損失を遅延し得る。そのような高用量のオメガ３がトリグリセリド低下効果を実現するために投与される必要があることの他の理由は、胃腸の修飾因子よりもそれらが高いという事実には関係しない。それは、カイロミクロンを介した吸収およびリンパ系への通過の後にこれらの脂肪酸の分布が体内で乱雑になるといつ事実による。この結果、これらの分子のより少量のみが、トリグリセリド合成を担う主な臓器として肝臓に到達し得る。
【０２３８】
高用量の連日摂取は、効果的な代謝的治療用量でのオメガ３製品の定期的投与の服薬順守に及ぼす少なからぬ影響を示す。この結果として、重篤な代謝的／医学的病状の処置のためのターゲットが、実現されない場合があり、予防での使用は多くの場合、効率的になることがほとんど予測されない用量に限定されてきた。そのことは、所望のトリグリセリド低下効果に到達するためには複数のカプセル用量を連日摂取しなければならないため、オメガ３調製物の全体的経費にも影響を有し得る。それゆえ、オメガ３脂肪酸などのＥＦＡの肝臓生物学的利用能を増大する必要がある。
【０２３９】
つまり一例において、例えばＬＤＬ、コレステロールおよび／またはトリグリセリドレベルの低下を支援するために、肝臓へのオメガ３などの必須脂肪酸の送達を促進する方法を提供することが、明らかに望ましい。肝臓へ、または肝臓を介して標的化する方法としてＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡを用いることの本明細書で議論されたアプローチの能力が、そのことを可能にする。反対に、オメガ３などの必須脂肪酸に末梢組織を標的化させて、例えば認知および神経発達の改善を支援することがより好ましくなる他の例がある。それゆえ、必須脂肪酸に、最も必要とされる場所を選択的に標的化させる能力、および損失を最小限に抑える能力も、明らかに重要である。
【０２４０】
５．１２  副作用
オメガ３の投与における別の難題は、患者による処置の中止またはこの製品を推奨した医師による重大な懸念のいずれかを引き起こし得る複数の副作用である。患者により観察または経験され得る製品の副作用は、下痢、吐気、腹部不快感、魚臭の逆流、口内の魚臭などである。これらの影響が、多量のこれらの油に基づく製品に関連する場合、別の潜在的有害反応は、本質的に代謝性であり、通常は患者に気づかれず、医師のみが気づく。とりわけそれは、オメガ３を摂取するヒトの血漿中の低比重リポタンパク質ＬＤＬの濃度の上昇、特にＬＤＬ：ＨＤＬ比の上昇である。それゆえ、代謝的／治療的用量のこれらの製品の投与のための任意の処方または推奨は、ＬＤＬ血中レベルの定期的モニタリングを伴わなければならない［８、９］。このレベルが、注目すべき程度にまで上昇し始める場合、オメガ３が処置ターゲットに到達する前であっても、オメガ３の投与を終了しなければならない。本発明者らは、上記難題を克服する全く新しい方法を提示する。本発明の組成物のいずれか、特にＥＦＡ、特別にはオメガ３を含む本明細書で言及されたものは、例えば上記副作用を予防または処置するために、例えばそれを排除もしくは低減すること、またはそれらの重症度を軽減することにおいて、用いられてもよい。
【０２４１】
５．２  ＥＦＡを伴ったＳＦＡの使用
以下にさらに議論される通り、ＳＦＡが、数ある中でも以下の事柄のいずれかのために用いられ得ることが、本発明者らのアプローチから示される：
・  肝臓への必須脂肪酸送達を容易にし、他の臓器および組織への利用性を低下させないだけでなく上昇させること；
・  血清トリグリセリドを低下させて、ＥＦＡの有意により低い代謝活性／治療用量の利用を可能にする、ＥＦＡの能力を増進すること；
・  ＬＤＬ血中レベルに関するオメガ３の有害反応を中和するだけでなく、反対の効果、即ち該有害作用の有意な低下を実現すること；および／または
・  ＥＦＡの抗酸化および抗炎症性の効力を増進すること。
【０２４２】
５．３  技術の原理
ＥＦＡは、主に大きなカイロミクロンと共に吸収される傾向があるＰＵＦＡであり、好ましくは門脈よりもむしろリンパ系を介して循環へ進む。これらの分子の肝臓を標的化した送達を容易にするために、本発明者らは、ＳＦＡを用いた。これをさらに促進するために、本発明者らは、良好な親和性を有してＳＦＡおよびＰＵＦＡをはじめとする広範囲の脂質と相互作用する、自己組織化カロテノイドを用いた。これらのカロテノイドの他の有利な特性は、それらが胃の酸性度および消化器酵素に対してかなりより耐性であることである。それゆえ、ＥＦＡを捕捉し得る自己組織化物質Ｌｙｃｏｓｏｍｅを作製するためのそれらの使用は、胃腸酸化および分解からのこれらの脂肪酸の防御を支援することができる［１０］。
【０２４３】
本発明者らは既に、ＳＦＡがどのようにしてカロテノイドそのものの肝臓標的化送達を容易にし得るかを、先に記載した。この場合、本発明者らは、ＥＦＡとの複合体の送達について新たな適用例を有する。他の重要な要因は、本発明者らの技術でほとんどのＥＦＡ分子を肝臓へ方向づけることが可能なだけでなく、これらの脂肪酸に肝臓を迂回させ、そしてリンパ系を介して循環へ進ませ、そこでそれらが脳から心臓まで、骨格筋から皮膚までの、そのような他の重要な臓器および組織に直接到達し得ることもまた、非常に望ましい、ということである。それゆえ本発明者らは、本発明者らがテストする組成物の全脂肪酸量に対してより小さいパーセンテージのＳＦＡのみを導入しようと試みた。
【０２４４】
５．４  方法および組成物
以下に、ＤＨＡと、カロテノイドと、ＳＦＡの供給源としてのカカオ脂と、を含む配合物を調製した、本発明の２種の組成物を作製するための一アプローチの例を提供している。１つの配合物において、該カロテノイドは、カロテンリコペンであり、別のものでは、それは、キサントフィルルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンの組み合わせＬＭＺであった。とりわけ、以下の材料および機器を用いてＤＨＡ−リコペン−カカオ脂を含有するカプセルを調製することができる。
【０２４５】
配合物１．
材料：                                            機器：
ＤＳＭ  ｌｉｆｅのＤＨＡ４０％                    温度制御式
Ｌｙｃｏｒｅｄ  Ｌｙｃ−Ｏ−Ｍａｔｏ  １５％            インキュベータ
カカオ脂                                          実験用天秤
ビーフゼラチン                                    高速ハンドブレンダー
サイズ００  ゼラチンカプセル                      ピペッターおよびチップ
カプセルラック
カプセルシール機
【０２４６】
カプセルが、盲検の一部として用いられる場合、カプセルの内容物の外観で被験カプセルがプラセボと異なることが分からないように、赤色のサイズ００ゼラチンカプセルを用いてカプセルを調製することができる。ＤＨＡを−２０℃貯蔵から取り出した後に解凍して周囲温度まで昇温させ、徹底して混合しなければならない。Ｌｙｃｏｒｅｄ  Ｌｙｃ−Ｏ−Ｍａｔｏ  １５％を、４〜８℃の貯蔵から取り出した後、５０℃に加温して、徹底して混合する。各カプセルは、２５０ｍｇのＤＨＡおよび７ｍｇのリコペンを含む。カプセル３００個分の配合物を、以下の通り計測する。
【０２４７】
１カプセル                                                    カプセル３００個分
６２５ｍｇ    ＤＳＭ  ｌｉｆｅのＤＨＡ４０％                  １８７．５ｇ
４７ｍｇ      Ｌｙｃｏｒｅｄ  Ｌｙｃ−Ｏ−Ｍａｔｏ  １５％      １４．１ｇ
８８ｍｇ      カカオ脂                                        ２６．４ｇ
【０２４８】
方法：
ＤＨＡおよびカカオ脂を混合ボールに分配した後、Ｌｙｃｏｒｅｄ  Ｌｙｃ−Ｏ−Ｍａｔｏ  １５％を分配する。それらを、高速ハンドブレンダーを用いて徹底してブレンドする。必要とする比重のリコペンを基剤とするＬｙｃｏｓｏｍｅ（商標）組織化の顕微鏡検証を、粒子の視覚化により実施してもよい。
【０２４９】
微量天秤を用いて、ブレンドされた混合物の７５２ｍｇ量を分配するように、ピペットを設定する。サイズ００カプセルをカプセルラックに入れる。ブレンドされた混合物を、サイズ００カプセルあたりに７５２ｍｇとして分配する。塊状混合物をシリコンスパチュラで撹拌して、分配工程の際に混合物の均一性を確保する。キャップをカプセルに置いて、カプセルをカプセルラック内で垂直位置に維持する。７０℃のビーフゼラチン６ｇ／蒸留水４０ｍｌの混合物を調製して、完全に溶解する。ゼラチン混合物を水浴中で６０℃に維持し、ゼラチンを液体状態に維持する。２００μｌピペットチップを用いて、液体ゼラチンの薄膜シールを各カプセルに塗布する。ゼラチンシールを周囲温度で乾燥させる。ゼラチンシールは、ブレンドされた混合物の漏出を密封予防する。カプセルシール機で、加熱シールホイルによりカプセルをブリスターパックに密封する。その後、カプセル３０個の箱に包装して、ラベルを付す。
【０２５０】
配合物２．
とりわけ、以下の材料および機器を用いて、ＤＨＡ−ＬＭＺ−カカオ脂を含有するカプセルを調製することができる。
【０２５１】
材料：                                            機器：
ＤＳＭ  ｌｉｆｅのＤＨＡ４０％                    温度制御式インキュベータ
Ｌｙｃｏｒｅｄ  Ｌｙｃ−Ｏ−ルテイン  ２０％    実験用天秤
ＰＩＶＥＧ  ＭａｒｉＺ  ゼアキサンチン  ２０％        高速ハンドブレンダー
カカオ脂                                          ピペッターおよびチップ                                  
サイズ００  ゼラチンカプセル                      カプセルラック
ビーフゼラチン                                    カプセルシール機
【０２５２】
カプセルが、盲検の一部として用いられる場合、カプセルの内容物の外観で被験カプセルがプラセボと異なることが分からないように、赤色のサイズ００ゼラチンカプセルを用いてカプセルを調製することができる。ＤＨＡを−２０℃貯蔵から取り出した後に解凍して周囲温度まで昇温させる。それを徹底して混合する。異性体のメソゼアキサンチンを５０：５０の比で自然に含有するＬｙｃｏｒｅｄ  Ｌｙｃ−Ｏ−ルテイン  ２０％を、４〜８℃貯蔵から取り出した後に５０℃に加温して、徹底して混合する。ＰＩＶＥＧ  ＭａｒｉＺ  ゼアキサンチン  ２０％を、４〜８℃貯蔵から取り出した後に５０℃に加温して、徹底して混合する。
【０２５３】
作製された各カプセルは、２５０ｍｇのＤＨＡおよび７ｍｇのリコペン／１．４ｍｇゼアキサンチンを含む。そのようなカプセル３００個分の配合物を、以下の通り計測する。
１カプセル                                                    カプセル３００個分
６２５ｍｇ  ＤＳＭ  ｌｉｆｅのＤＨＡ４０％                    １８７．５ｇ
３５ｍｇ    Ｌｙｃｏｒｅｄ  Ｌｙｃ−Ｏ−ルテイン  ２０％    １０．５ｇ
７ｍｇ      ＰＩＶＥＧ  ＭａｒｉＺ  ゼアキサンチン  ２０％        ２．１ｇ
９３ｍｇ    カカオ脂                                          ２７．９ｇ
【０２５４】
方法：
ＤＨＡおよびヒマワリ油を混合ボールに分配した後、Ｌｙｃｏｒｅｄ  Ｌｙｃ−Ｏ−ルテイン  ２０％およびＰＩＶＥＧ  ＭａｒｉＺ  ゼアキサンチン  ２０％を分配する。それらを、高速ハンドブレンダーを用いて徹底してブレンドする。必要とする比重のＬＭＺを基剤とするＬｙｃｏｓｏｍｅ（商標）組織化の顕微鏡検証を、実施してもよい。その後、同様の手順を、配合物１について先に記載された通り実施する。
【０２５５】
配合物３．
作製された各カプセルは、１２５ｍｇのＤＨＡおよび７ｍｇのルテイン／１．４ｍｇゼアキサンチンを含有した。そのようなカプセル３００個分の配合物は、以下の通りであった。
１カプセル                                                    カプセル３００個分
３１２．５ｍｇ  ＤＳＭ  ｌｉｆｅのＤＨＡ４０％                    ９３．７５ｇ
３５ｍｇ        Ｌｙｃｏｒｅｄ  Ｌｙｃ−Ｏ−ルテイン  ２０％    １０．５ｇ
７ｍｇ          ＰＩＶＥＧ  ＭａｒｉＺ  ゼアキサンチン  ２０％          ２．１ｇ
４０５ｍｇ      カカオ脂                                          １２１．６５ｇ
【０２５６】
ＤＨＡ−ＬＭＺ−カカオのこの配合物を作製するのには、２つの目的があった。第一の目的は、血中のＤＨＡの上昇、そしておそらくその効果が、本発明者らの配合物中での摂取後に、何らかの用量依存性を有するか否かを検証することであった。
【０２５７】
第二の目的は、ＰＵＦＡを超えてＳＦＡの存在を増加させることであった。ＤＨＡの商業的調製物は、これらの脂肪酸の２種のタイプ：４０％ＤＨＡおよび６０％ヒマワリ油を含有する。加えて、ルテインおよびゼアキサンチンの両方の商標的調製物は、これらのカロテノイドが懸濁された８０％のＰＵＦＡを含有した。
【０２５８】
それゆえ配合物２において、ＳＦＡとＰＵＦＡとの比は、９３ｍｇ：［６２５＋５２．５＝６７７．５］ｍｇ、または１：７．２８であり、該生成物は、ＰＵＦＡが支配的な基質であった。
【０２５９】
配合物３において、該比は、４０５．５ｍｇ：［３１２．５＋５２．５＝３６５］ｍｇ、１：０．９０であり、言い換えればＳＦＡは、この配合物中ではＰＵＦＡを超えていた。
【０２６０】
本発明者らは、ＳＦＡがＰＵＦＡそのものであるＤＨＡの送達を、肝臓にシフトして、この臓器における代謝および炎症経路を標的化する際に効力を増大するために用いられ得るか否かを判断した。
【０２６１】
材料、機器、方法論および生成物の検証は、配合物２の調製物と同様であった。
【０２６２】
５．５  臨床検証
５．４．１  ＤＨＡおよびＥＰＡの薬物動態
表５に表されたデータから、ＤＨＡのみ５００ｍｇの連日投与が試験２週目に血清中でＤＨＡを２６％、そしてＥＰＡを２１％と少量上昇させ、試験終了時の４週目までにその濃度が、ほとんどベースラインに戻ることが実証される。リコペンおよびＳＦＡを含むＤＨＡ２５０ｍｇの配合物の投与は、患者の血清中のＤＨＡおよびＥＰＡの低下または上昇のいずれももたらさなかった。しかしＬＭＺおよびＳＦＡを配合されたＨＤＡ２５０ｍｇは、全試験期間にＤＨＡおよびＥＰＡの両方の有意で安定した上昇をもたらした。対照のＤＨＡ用量のわずか半量を含むこの配合物の投与が、この脂肪酸の送達を４倍増加させたことから、認められた結果は、印象的な観察である。
【０２６３】
補充が、ＤＨＡ１２５ｍｇを含む配合物で行われた場合、２週目および４週目を合計した血清ＤＨＡ増加が、６０．４μｇ／ｍｌであった。これは、２５０ｍｇ用量の配合物で観察された増加１２４．６μｇ／ｍｌよりも約５０％低く、対照ＤＨＡの５００ｍｇよりも２倍高かった。
【０２６４】
類似の用量依存的な効果が、血清ＥＰＡ濃度について観察された。認められた合計の増加は、摂取用量１２５ｍｇでは２３．７μｇ／ｍｌ、そして２５０ｍｇでは４０．８μｇ／ｍｌであった。対照５００ｍｇ  ＤＨＡでのＥＰＡの増加は、１２５ｍｇの配合物の半量１１．６μｇ／ｍｌに過ぎなかった。
【表７】
2019534329.tif 000011
【０２６５】
ＤＨＡ−カロテノイド−ＳＦＡ組成物は、血液レベルでのｐＫプロファイル、ならびに血中のＤＨＡおよびＥＰＡ生物学的利用能を有意に改善することもできる。つまり本発明を用いて、特に必須脂肪酸−カロテノイドと、ＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／ＭＣＦＡとを一緒に配合することにより、血液レベルで特定のｐＫプロファイルおよび／または生物学的利用能を与えてもよい。特に好ましい例において、そのような組成物中のＥＦＡは、本明細書で言及されたもののいずれか、特にＤＨＡである。さらに好ましい例において、ＳＦＡおよび／またはＳＣＦＡ、とりわけＳＦＡが、用いられてもよい。
【０２６６】
５．４．２  肝臓脂質代謝への影響  −  トリグリセリドおよびＬＤＬ
肝臓脂質代謝に及ぼすＥＦＡのＳＦＡ配合物の影響についての結果の比較を、以下の表６に表す。１日５００ｍｇのＤＨＡ投与により、血清トリグリセリド１３ｍｇ／ｄＬの有意な低下をもたらした。同時に、対照用量の半量のみを含有するＤＨＡのＳＦＡ配合物は両者とも、有意なトリグリセリド低下効果を実証し、ＤＨＡ−ＬＭＺでは低下が１７ｍｇ／ｄＬ、ＤＨＡ−リコペンでは２５ｍｇ／ｄＬであった。対照群において、リコペンまたはＬＭＺのいずれかが、ＤＨＡ配合物中に存在するのと同じ用量で投与された場合、試験終了までにトリグリセリド濃度の有意な変動はなかった。肝臓が、トリグリセリドを合成して主要な臓器であり、リポタンパク質粒子中で循環に産生されるため、これらの結果は、ＤＨＡがＳＦＡを含むこれらの配合物中で投与された時に、この臓器におけるＤＨＡレベルおよび／またはその効力が増大したことを強く示している。
【表８】
2019534329.tif 000012
【０２６７】
ＤＨＡ  ５００ｍｇ用量の投与は、参加者の血清中ＬＤＬレベルに影響を及ぼさなかった。しかし、本発明者らのＳＦＡ配合物は両者とも、このパラメータを有意に低下させ、ＤＨＡ−ＬＭＺのものは９ｍｇ／ｄＬ、ＤＨＡ−リコペンでは２１ｍｇ／ｄＬの低下であった。ＤＨＡ配合物と同じ期間および同じ用量によるリコペンまたはＬＭＺいずれか単独の投与は、ＬＤＬのレベルに影響を及ぼさなかった。
【０２６８】
興味深い効果が観察され、本発明者らの臨床実験でＤＨＡの用量を１２５ｍｇにさらに低下させた場合に、脂質低下効果が２５０ｍｇのものよりも強く、トリグリセリドは１９ｍｇ／ｄＬ、ＬＤＬコレステロールは１６ｍｇ／ｄＬであった。この効果は、後者よりも前者の配合物を投与した後に、増加する血清ＤＨＡのより低いレベルであったにもかかわらず観察された（上記参照）。ＬＤＬおよびトリグリセリドは、主に肝臓で合成されるため、より低い１２５ｍｇ用量で２５０ｍｇより強くなった理由の可能な説明の１つは、少量のＤＨＡを該配合物にブレンドされた余分のＳＦＡの添加により「補填して」、ＤＨＡをこの臓器中の代謝ターゲットへより効率的に送達した、ということであり得る。言い換えれば、これらのデータから、ＳＦＡの用量依存性を、肝臓での標的化送達の促進因子として確認している。１２５ｍｇ配合物におけるそのほぼ４倍の用量増加、およびその内部に随伴するＰＵＦＡの比率低下が、２倍用量の２５０ｍｇ配合物よりもトリグリセリド低下効果では１１％強く、ＬＤＬ低下効果では７７％であった。
【０２６９】
これらの観察の重要性は、２倍である。
・  第一に、トリグリセリドの場合と同様に、肝臓がＬＤＬ産生を担う主要臓器である。つまりこれらのリポタンパク質レベルにおける有意な変動が、これらの新しいＤＨＡ−ＳＦＡ配合物の肝臓トロピズムを超える観察を確証した。
・  第二は、これらの新しい生成物が、ＤＨＡの主要な代謝副作用の１つを中和することによりそれ自体が有益であるＬＤＬレベルに影響を及ぼすだけでなく、これらのリポタンパク質のレベルを能動的に低下させることである。
【０２７０】
この予想外の新しい特性が、トリグリセリドの適用のみならず、コレステロール／ＬＤＬ低下の適用からのＤＨＡの使用に拡張させる。言い換えれば、該ＤＨＡ−カロテノイド−ＳＦＡ生成物は、脂質代謝の包括的管理のための新しい介入ツールの一群と見なすことができる。つまり本発明の組成物のいずれか、特にＳＦＡ、カロテノイドをＳＦＡ、ＳＣＦＡおよび／またはＭＣＦＡ（特にＳＦＡ）と共に用いたものなどを、トリグリセリド、コレステロールおよび／またはＬＤＬに影響を及ぼすために用いてもよい。とりわけ、そのような組成物を用いて、血清トリグリセリド、血清コレステロールおよび／またはＬＤＬを低下させてもよい。そのような組成物を用いて、先に記載された通りリポタンパク質のレベルを低下させてもよい。
【０２７１】
炎症および酸化傷害
ＤＨＡそのものは、抗酸化および抗炎症性を有するため、カロテノイドおよびＳＦＡを含む配合物がそれらの性質を変化させるか否かを評定することが重要であった。酸化傷害および炎症性障害の血中マーカーに及ぼすＤＨＡおよび新しい配合物の影響の比較を、表７に表す。
【表９】
2019534329.tif 000013
【０２７２】
これらの結果から、ＬＭＺ−ＤＨＡ−ＳＦＡ配合物が、ＤＨＡ単独、またはＬＭＺブレンドのみを含有する調製物と同等の抗ＩＯＤ活性を有することが実証される。リコペン−ＤＨＡ−ＳＦＡ配合物がＤＨＡまたはリコペンそのもののいずれかよりも有意に強いことに留意することは、興味深かった。
【０２７３】
両方のカロテノイド−ＳＦＡ配合物で、ＤＨＡの抗炎症性に関して相乗効果が観察された。ＤＨＡ−リコペン−ＳＦＡの補充の４週間後に、このマーカーのレベルが、６１２×１０３ＥＬＩＳＡ単位、低下し、これはＤＨＡのみおよびリコペンの効果が添加された場合には、１５９×１０３ＥＬＩＳＡ単位強い。ＤＨＡ−ＬＭＺ−ＳＦＡの場合にも、１３８×１０３ＥＬＩＳＡ単位というわずかに低い値であったが、相乗的影響が観察された。それらのカロテノイド−ＳＦＡ配合物は両者とも対照ＤＨＡの用量の半量しか用いられていないため、実際の相乗効果はより顕著になり得ることは、指摘に値する。
【０２７４】
実施例６  非肝臓経路を介した送達の容易性
６．１  概要
ヒトの体内には、最高レベルのカロテノイド受容体を有する４つの臓器があり、それは肝臓、副腎、精巣および前立腺である。肝臓をどのようにして選択的に標的化するかを同定することで、肝臓へのカロテノイド「運搬」を減少させる可能性を、肝臓送達を迂回する方法、つまり代わりに末梢臓器および組織への送達を増加させる方法として検討した。主にＭＵＦＡまたはＰＵＦＡに包埋されたリコペンを含む２種の配合物を、それらに包埋された分子のリンパ系への駆動を容易にし、それにより門脈を介した輸送を減少させるするモデルとして作製した。つまりこれらの配合物を、肝臓への送達を迂回し、代わりに末梢組織への送達を増加させる能力について検討した。ＳＦＡは、肝臓を介した送達を増加させる方法として同定されたため、リコペンなどのカロテノイドのＭＵＦＡおよびＰＵＦＡ配合物の使用では、その逆を実施した。
【０２７５】
６．２  リンパのカイロミクロン輸送
先に言及された通り、門脈を介した肝臓への送達は、ＳＦＡを用いて促進することができる。送達をその経路から離れるように切り替えるＭＵＦＡおよびＰＵＦＡの能力を、志願者１０名での食後クロスオーバー試験を利用して試験した。最初の実験では、志願者がＭＵＦＡ配合物中のリコペン７ｍｇの１カプセルを摂取した後の食後血液で、リコペン濃度を計測した。１週間の中断後に、同じ志願者にリコペン７ｍｌの１カプセルを摂取するように依頼し、この時、ＭＵＦＡ配合物ではなく代わりにＳＦＡ配合物で行った。両方の実験で、志願者の血中カイロミクロンの外観を同定することができず、志願者の血清リコペン濃度には変化が認められなかった。
【０２７６】
次の試験では、両方の配合物中でリコペン脳生物学的利用能を増大しながら、同じ脂肪酸環境を保持することを決定した。同じクロスオーバーの計画で、志願者１０名に再度、先に実験と同様に同じ７ｍｇリコペンＭＵＦＡと、同時にバージンオリーブ油５０ｇを摂取するように依頼した。１週間の休薬後に、同じ志願者にＳＦＡ中の７ｍｇリコペン配合物をカカオ脂５０ｇと共に摂取するように依頼した。先に示された通り、オリーブ油は、ＭＵＦＡおよびカカオ脂ＳＦＡを提供する。
【０２７７】
試験結果を、以下の表８に表す。それらから、バージンオリーブ油５０ｇの摂取が志願者の血中カイロミクロンの顕著な外観をもたらし、油の摂取後３時間目に最大値であったことが示される。同量の脂肪（この時はカカオ脂の形態）の摂取後のカイロミクロン濃度は、３倍少ないこれらの分子数をもたらした（表８の上半分を参照）。
【表１０】
2019534329.tif 000014
【０２７８】
リコペン濃度の変動は、両方の実験でこの時点で検出可能であった（表８の下半分を参照）。ＭＵＦＡ中のリコペンの摂取は、ＳＦＡ中の摂取よりも食後血清中でより大きな増加を提供し、ｐ＜０．０１で１．６５倍の差があった。
【０２７９】
６．３  末梢組織の濃度
主に不飽和脂肪酸を含むカイロミクロンによりリコペンの肝臓運搬の回避を増大することが、カロテノイドの接近に利益をもたらすことを検証するために、本発明者らは次に、耳糞または耳垢中のリコペンの可能な出現について測定することを決定した。以下の表９は、得られた結果を要約しており、４週間の補充後のＰＵＦＡ配合物中のリコペンが、ＭＵＦＡに基づく配合物６５±７．３ｎｇ／ｍｌ（ｐ＜０．０１）に対して、耳糞中のリコペン濃度の最大増加１１６±１２．３ｎｇ／ｍｇを提供することを実証している。耳垢中のリコペン濃度増加の増分は、ＳＦＡ配合物の補充の同期間の後、３つの生成物全ての中で最も低かった。つまり同じく、結果から、ＳＦＡよりむしろＰＵＦＡまたはＭＵＦＡの使用を介して、肝臓を介した送達を迂回して、代わりに末梢組織への送達を標的化することが可能であることが示される。
【表１１】
2019534329.tif 000015
【０２８０】
６．４  血圧の制御
カロテノイドが豊富な副腎は、血圧（ＢＰ）をはじめとする体内の複数の本質的な生理学的工程を制御する上で必須である。つまり同じく、カロテノイドを選択的に標的化する能力は、著しい利点である。リコペンの補充またはリコペンが豊富な食事が脈管系のパラメータ、とりわけＢＰの損傷を改善しるという発表が複数存在する［１１、１２］。しかしこれらの結果は、必ずしも再現性があるわけではなく、このことは、可変性のある食事因子、食物基質の差による可能性があり、これは多くの場合、可変性のある補充賦形剤と比べものにならない［１３、１４］。先に認められた結果を前提とし、本発明者らはさらに、主要循環への送達を最大にして肝臓を迂回し、それにカロテノイド受容体が豊富なそれらの他の臓器および組織がこの余分の利用可能なリコペンから利益を受ける最大の機会を提供する、リコペンの配合物を生成するための可能な方法としての本発明者らのアプローチの能力を試験した。この可能性を検証するために、高血圧前症の志願者における収縮期および拡張期血圧のパラメータに及ぼす該配合物の影響を試験した。先に議論されたこれまでの結果から、主要循環への直接的送達を容易にするリコペンのＰＵＦＡに基づく配合物を、ＳＦＡ配合物と比較した。
【０２８１】
以下の表１０のデータから、リコペン−ＰＵＦＡの４週間の補充が、ＳＦＡ配合物中の同用量のリコペンの補充よりも収縮期および拡張期血圧の上昇を有意に強く低下させることが示された。リコペン２０ｍｇを含む前者での収縮期ＢＰの低下は、１０±２．４ｍｍＨｇであり、同量のこのカロテノイドを含む後者の配合物では、２．１±１．８ｍｍＨｇ（ｐ＜０．００５）であった。リコペンＰＵＦＡの拡張期ＢＰの低下は、７．１±１．１ｍｍＨｇであり、リコペン−ＳＦＡでは２．２±０．４ｍｍＨｇ（ｐ＜０．０１）であった。つまり同じく、ＰＵＦＡに基づく配合物は、肝臓を迂回して末梢組織へのより大きな影響を有するような方法で、リコペンの送達を促進することができ、結果から、血圧への影響に関するそのようなアプローチの効用が示された。良好なリコペン用量依存性効果があることに留意することも、興味深い。リコペンの用量を４０ｍｇに増加させると、上昇した血圧の低下がより顕著になり、収縮期ＢＰで１５．１ｍｍＨｇ、拡張期ＢＰで１２．２ｍｍＨｇであった。さらに、リコペン用量を１日あたり６０ｍｇまで増加させると、収縮期血圧の低下がより顕著になり、２０．６ｍｍＨｇであった。拡張期血圧のさらなる低下はなかった。
【０２８２】
得られたデータから、不飽和、特に多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）配合物がリコペンにとって効果的な促進物質になり得ることが示される。事実、これらの実験において、リコペンはモデル化合物として作用し、得られた結果を他の化合物に適用してもよく、例えばこのアプローチが用いられ得る他の化合物の例としては、他のカロテノイドおよび疎水性／親油性分子が挙げられる。つまり、ＳＦＡ、ＰＵＦＡまたはＭＵＦＡが用いられるかを選択することにより、送達が門脈、つまり肝臓へのものか、あるいは肝臓の迂回を選択して末梢組織への送達を増加させるか、を選択することが可能と思われる。さらに結果から、そのような選択的送達を利用して、特定のパラメータの標的化を支援してもよく、この場合、ＰＵＦＡまたはＭＵＦＡを利用して肝臓への輸送を減少させることが、脈管の機能および血圧の制御を支援する方法として示された他の臓器および組織にリコピンをより利用可能にすることが示される。
【表１２】
2019534329.tif 000016
【０２８３】
６．５  組織低酸素症の標的化
次に、送達を選択的に標的化する能力を、重要な組織パラメータを表す低酸素ストレステストで酸素飽和ＳｔＯ２を回復させる方法として試験した。つまり肝臓を迂回するリコペンのＰＵＦＡおよびＭＵＦＡ配合物を再度、迂回しないＳＦＡリコペン配合物と比較した。得られたデータを以下の表１１に表しており、これはリコペンのＭＵＦＡ配合物、そしてとりわけＰＵＦＡ配合物での志願者の補充がＳＦＡリコペンを摂取した群よりも有意に高いＳｔＯ２増加をもたらすことを実証した。
【０２８４】
ＳｔＯ２に及ぼすＭＵＦＡの影響がＳＦＡ配合物で認められたものよりもほんのわずかに高かったが、ナノグラムあたりで測定された循環における酸素輸送を増大することに関するＭＵＦＡ配合物の影響は、ＰＵＦＡ配合物よりも２．５倍高く、ＳＦＡ配合物で認められた値よりも３．６大きいことに留意することは興味深かった。
【表１３】
2019534329.tif 000017
【０２８５】
それゆえ得られた結果から、ＭＵＦＡ、そしてとりわけＰＵＦＡの包埋／配合物は、酸素飽和に影響を及ぼすような方法などで、肝臓送達を迂回し、それにより末梢組織へのより効果的な送達を可能にする効果的方法を提供することが示される。つまり、配合物の選択を通して、提供されたアプローチを、例えばサルコペニアまたは癌などの年齢関連または疾患に関係する亜臨床的な、または臨床的に証明された低酸素状態または病態の、管理のための方法として用いることができる。
【０２８６】
６．６  前立腺肥大
高レベルのリコペンと前立腺癌の低発症率とを結びつけた文献は少なからぬ存在する［１５〜１８］。しかし、このカロテノイドを含むリコペンが豊富な食事製品またはサプリメントでの介入試験から、陽性の、または有益でない、即ち決定的でない結果が示されている［１９、２０］。同じくこれは、食事因子の可変性、食物基質の差による可能性があり、これは多くの場合、可変性のある補充賦形剤と比べものにならない［１３、１４］。前立腺肥大の背後にある主な原因の１つは、前立腺組織における低酸素状態の発生である［２１、２２］。
【０２８７】
良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の患者の症状に及ぼす２種のリコペン配合物の可能な影響を評定および比較するために、本発明者らは、ＰＵＦＡおよびＳＦＡ配合物を用いて、概念を証明するための二重盲検試験を実施した。それゆえ、該試験に、１６以上の中等度の国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）を有する５１〜７０歳の男性８名を動員した。ＢＰＨとは別に、対象は、いずれの他の医学的病状も有さず、いずれの薬品またはリコペンサプリメントも摂取していなかった。各個体を４名からなる群２つに分別し、年齢および体重を軸にして無作為化した。この試験を３ヶ月間継続した。
【０２８８】
試験結果を、以下の表１２に表す。これらから、ＰＵＦＡおよびＳＦＡリコペン配合物は両者とも、ＩＰＳＳの有意な改善を生じることを示している。しかし前者のＰＵＦＡ配合物の影響は、後者よりも３倍効果的であった（ｐ＜０．００１）。
【表１４】
2019534329.tif 000018
【０２８９】
対象８名で実施された小規模試験で、リコペンが最初に肝臓に進む場合よりも多くのリコペンをカイロミクロンにより循環に輸送する場合に、前立腺としての末梢臓器がより利益を得られるという指示を提供された。
【０２９０】
実施例７  他のカロテノイドであるアスタキサンチン、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンを用いた試験
７．１  緒言
アスタキサンチン、ルテイン、自然に抽出されたルテイン調製物中に存在するルテインの異性体であるメソゼアキサンチン、およびゼアキサンチンは、酸素化カロテノイドの化合物のキサントフィル群に属する分子である。アスタキサンチン、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンは、強力な酸化剤であり、他の疎水性カロテノイドと同様に、脂質または膜細胞構造内で最も効果的である。リコペンと同様の疎水性により、それらは両者とも、既存の脂質構造に直接侵入せず、代わりに組織化の際に組み込まれる。リコペン、アスタキサンチン、ルテイン、メソゼアキサンチンおよびゼアキサンチンは、ヒトの体内の主要な疎水性カロテノイドであり、ほとんど全ての臓器および組織内に存在する。リコペンの場合と同様に、肝臓は、胆管系を介して過剰のルテインおよびゼアキサンチンを腸に効果的に戻すことができる主要臓器である。リコペンは、主としてＬＤＬにより運搬されるが、アスタキサンチン、ルテインおよびゼアキサンチンは、いずれのリポタンパク質粒子にも組み込まれ、運搬され得る。リコペンに比較してルテインおよびゼアキサンチンの別の差異は、それらの荷電したヒドロキシル基により、これらの２種のカロテノイドがリコペンに比較してより容易に血液脳関門（ＢＢＢ）を交差することである。そのことで、これらのカロテノイドは脳および網膜組織内の主要カロテノイドとされる。
【０２９１】
アスタキサンチン、ルテインおよびゼアキサンチンの吸収された分子のカイロミクロン輸送を増大するために、これらのカロテノイドの配合物を、不飽和脂肪酸ＭＵＦＡおよびＰＵＦＡで開発した。本発明者らは、それらの配合物の薬物動態および薬物力学を、先に記載された試験から門脈系を介し、その後肝臓に直接運搬するのを容易にするＳＦＡ内に包埋されたカロテノイドと比較した。
【０２９２】
７．２  血漿濃度
以下の表１３は、ＰＵＦＡ補充の４週間後に、ルテイン−メソゼアキサンチン−ゼアキサンチンＬＭＺ配合物が、ＳＦＡ配合物の４００±４．１ｎｇ／ｍｌに対して、血清中ルテイン濃度の最大上昇５４０±５．４ｎｇ／ｍｌを提供したことを実証している。ゼアキサンチンの場合、薬物動態が、わずかに異なった。最大濃度はＰＵＦＡ配合物と同様で、補充後２週間目に最大値２９ｎｇ／ｍｌに達した。ＰＵＦＡゼアキサンチン配合物の補充の４週間で、血清中の濃度が下降し、ベースラインレベルとの差は２２ｎｇ／ｍｌに減少した。ＭＵＦＡ配合物では、ゼアキサンチン濃度の最大値は、４週目の２５ｎｇ／ｍｌであった。
【０２９３】
要約すると、該ＳＦＡ配合物は、試験終了までにゼアキサンチン濃度の最小増加１３ｎｇ／ｍｌを提供した。
【表１５】
2019534329.tif 000019
【０２９４】
表１４から、補充の４週間後にＰＵＦＡアスタキサンチン配合物がＳＦＡ配合物の４２１ｎｇ／ｍｌに対して血清中アスタキサンチン濃度の最大増加４０ｎｇ／ｍｌを提供したことが実証される。
【表１６】
2019534329.tif 000020
【０２９５】
７．３  酸化からのリポタンパク質防御
次に、酸化から防御する該配合物の能力の試験を実施した。表１５は、結果を要約しており、ＭＵＦＡ  ＬＭＺ配合物が、補充の２週目にＥＬＩＳＡによる測定で、ＬＤＬ過酸化ＬＤＬ−Ｐｘの最速かつ最深の阻害９５±１０．１×１０−３を提供することを実証している。試験終了までに、その配合物の阻害は、２０８±２２．３×１０−３ＥＬＩＳＡとなった。ＰＵＦＡ配合物の場合、このパラメータの試験期間終了までの同期間の低下は、６５±９．２で、ＭＵＦＡ配合物に対してｐ＜０．０１となり、ＳＦＡ配合物では該阻害は、６２±６．８×１０−３ＥＬＩＳＡであり、ＭＵＦＡ配合物に対してｐ＜０．００１、そしてＰＵＦＡ配合物に対してｐ＜０．０５であった。
【表１７】
2019534329.tif 000021
【０２９６】
７．４  炎症性酸化傷害
アスタキサンチンは、強力な抗酸化剤であるだけでなく、強い抗炎症性も有する。本発明者らは、このマーカーの存在が陽性である人々の血中ＩＯＤ変動を測定することにより、この二重の活性に及ぼす、異なる脂肪酸を含むカロテノイド配合物の影響を評定する。表１６に表された結果から、アスタキサンチンＰＵＦＡがＳＦＡジ配合物よりも２倍強かったことが示される。補充の４週後に、前者生成物は、ＩＯＤを１２５μＭ阻害したが、後者は５８μＭであった。
【表１８】
2019534329.tif 000022
【０２９７】
組織低酸素症のターゲット
先に表された結果から、不飽和、とりわけ多価不飽和脂肪酸配合物が、リコペンのカイロミクロン輸送の効果的促進物質であり、該配合物が他の臓器および組織でのカロテンの利用能を上昇させることが見出された。さらにこのアプローチがルテインおよびゼアキサンチンへ適用され得ることを検証するために、本発明者らは、低酸素ストレステスト後に酸素飽和量ＳｔＯ２を回復する能力としての重要な組織パラメータについて、ＳＦＡ配合物を含むそれらのカロテノイドのＰＵＦＡおよびＭＵＦＡ配合物の効力を比較した。
【０２９８】
得られたデータを以下の表１７に表しており、ＬＭＺのＭＵＦＡ、そしてとりわけＰＵＦＡ配合物による志願者の補充が、ＳＦＡ  ＬＭＺを摂取した群よりも急速な、そして有意に高いＳｔＯ２増加をもたらしたことが実証される。
【表１９】
2019534329.tif 000023
【０２９９】
それゆえ結果からさらに、ＭＵＦＡおよびＰＵＦＡの両方の配合物が肝臓送達を迂回し、代わりにルテインおよびゼアキサンチンのカイロミクロン輸送を増大して、末梢組織へのかなり効果的な送達を与えることが確証される。  
【０３００】
これらの配合物は、例えば年齢関連または疾患に関係する亜臨床な、または臨床的に証明された低酸素の病状または病態の、そしてとりわけ神経細胞組織、脳および網膜などにおける、管理のための使用になり得る。
【０３０１】
参考資料
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８．    Ｎａｄｅｅｍ  Ｔａｊｕｄｄｉｎ，  Ａｌｉ  Ｓｈａｉｋｈ，  ａｎｄ  Ａｍｉｒ  Ｈａｓｓａｎ    Ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｍｅｇａ−３  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ：  ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ．  −  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ  Ｓｙｎｄｒ  Ｏｂｅｓ．  ２０１６；  ９：  １０９−１１８．
９．    Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  ＡＭ１，  Ｄｉｎｇ  ＥＬ，  Ｗｉｌｌｅｔｔ  ＷＣ，  Ｒｉｍｍ  ＥＢ．  Ａ  Ｍｅｔａ−Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｈｏｗｓ  Ｔｈａｔ  Ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ  ｆｒｏｍ  Ａｌｇａｌ  Ｏｉｌ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｓｅｒｕｍ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ＨＤＬ−Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  ＬＤＬ−Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ｐｅｒｓｏｎｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ．  −  Ｊ  Ｎｕｔｒ．  ２０１２  Ｊａｎ；  １４２（１）：９９−１０４．
１０． Ｐｅｔｙａｅｖ  Ｉ．Ｍ  Ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ａｎｄ  ｕｓｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ．  −  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ＷＯ２０１２１０４５７６  Ａ２，  ＰＣＴ／ＧＢ２０１２／００００７５，  ２０１１
１１．  Ｒｉｅｄ  Ｋ，  Ｆａｋｌｅｒ  Ｐ．  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｌｙｃｏｐｅｎｅ  ｏｎ  ｓｅｒｕｍ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ：  Ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｅｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｔｒｉａｌｓ．  −  Ｍａｔｕｒｉｔａｓ  （２０１１），  ６８，  ２９９−３１０．
１２．  Ｇａｊｅｎｄｒａｇａｄｋａｒ  ＰＲ，  Ｈｕｂｓｃｈ  Ａ，  Ｍａｋｉ−Ｐｅｔａｊａ  ＫＭ，  Ｓｅｒｇ  Ｍ，  Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ  ＩＢ，  Ｃｈｅｒｉｙａｎ  Ｊ．    Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｌｙｃｏｐｅｎｅ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．  −  ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ  （２０１４），  ９（６）  ｄｏｉ：  １０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００９９０７０．
１３．  Ｒｉｅｄ  Ｋ，  Ｆｒａｎｋ  ＯＲ，  Ｓｔｏｃｋｓ  ＮＰ．  Ｄａｒｋ  ｃｈｏｃｏｌａｔｅ  ｏｒ  ｔｏｍａｔｏ  ｅｘｔｒａｃｔ  ｆｏｒ  ｐｒｅｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．  −  ＢＭＣ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  ａｎｄ  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  （２００９，  ９：２２，  ｄｏｉ：１０．１１８６／１４７２−６８８２−９−２２．
１４．  Ｂｕｒｔｏｎ−Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｂ，  Ｓｅｓｓｏ  ＨＤ．  Ｗｈｏｌｅ  ｆｏｏｄ  ｖｅｒｓｕｓ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ：  ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｏｍａｔｏ  ｉｎｔａｋｅ  ａｎｄ  ｌｙｃｏｐｅｎｅ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ．  −  Ａｄｖ  Ｎｕｔｒ  （２０１４），  ５（５），  ４５７−４８５．
１５．  Ｍｉｌｌｓ  ＰＫ，  Ｂｅｅｓｏｎ  ＷＬ，  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ＲＬ，  Ｆｒａｚｅｒ  ＧＥ．  Ｃｏｈｏｒｔ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆｄｉｅｔ，  ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ，  ａｎｄ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  Ａｄｖｅｎｔｉｓｔ  ｍｅｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  （１９８９），  ６４，  ５９８−６０４．  
１６．  Ｃｌｉｎｔｏｎ  ＳＫ，  Ｅｍｅｎｈｉｓｅｒ  Ｃ，  Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＳＪ，  Ｂｏｓｔｗｉｃｋ  ＤＧ，  Ｗｉｌｌａｉｍｓ  ＡＷ，  Ｍｏｏｒｅ  ＢＪ，  Ｅｒｄｍａｎ  ＪＷ  Ｊｒ．  Ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ  Ｌｙｃｏｐｅｎｅ  Ｉｓｏｍｅｒｓ，  Ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｔｉｎｏｌ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ＆  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  （１９９６），  ５，  ８２３−８３３．
１７．  Ｇｉｏｖａｎｕｃｃｉ  Ｅ．  Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｔｏｍａｔｏｅｓ，  ｌｙｃｏｐｅｎｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００２；２２７：８５２−８．
１８．  Ｂａｒｂｅｒ  ＮＪ，  Ｂａｒｂｅｒ  Ｊ．  Ｌｙｃｏｐｅｎｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  −  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  （２００２），  ５，  ６−１２．
１９． Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｓ，  Ｏｂｅｒｍｕｌｌｅｒ−Ｊｅｖｉｃ  ＵＣ，  Ｈｅｌｌｍｉｓ  Ｅ，  Ｋｏｃｈ  Ｗ，  Ｊａｃｏｂｉ  Ｇ，  Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ  ＨＫ．  Ｌｙｃｏｐｅｎｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｂｅｎｉｇｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ．  Ｊ  Ｎｕｔｒ  （２００８），  １３８（１），  ４９−５３．
２０．  Ｂｒｅｅｍｅｎ  ＲＢ，  Ｓｈａｒｉｆｉ  Ｒ，  Ｖｉａｎａ  Ｍ，  Ｐａｊｋｏｖｉｃ  Ｎ，  Ｚｈｕ  Ｄ，  Ｙｕａｎ  Ｌ，  Ｙａｎｇ  Ｙ，  Ｂｏｗｅｎ  ＰＥ，  Ｓｔａｃｅｗｉｃｚ−Ｓａｐｕｎｔｚａｋｉｓ  Ｍ．  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｌｙｃｏｐｅｎｅ  ｉｎ  Ａｆｒｉｃａｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｎｗｉｔｈ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  ｏｒ  Ｂｅｎｉｇｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ：  Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ．  −  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ  Ｒｅｓ  （２０１１），  ４（５），  ７１１−７１８．
２１．  Ｈａｎｓｅｎ−Ｓｍｉｔｈ  ＦＭ．  Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  Ｐａｔｔｅｒｎｉｎｇ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  （２０００），  ２７：８３０−５．
２２．  Ｂａｌｄｗｉｎ  ＡＬ．  Ａ  ｂｒｉｅｆ  ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  ｃａｐｉｌｌａｒｉｅｓ  ａｎｄ  ｓｏｍｅ  ｅｘａｍｐｌｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ａｐｐａｒｅｎｔｌｙ  ｓｔｒａｎｇｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ．  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  （２０００），  ２７，  ８２１−８２５．
【図１】
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【国際調査報告】
2019534329.tif 000025
2019534329.tif 000026
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