(57)【要約】  血液関連疾患の治療及び／又は予防方法を提供する。対象における血友病性関節症及び／又はヘモクロマトーシス性関節症の治療及び／又は予防方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液関連疾患の治療及び／又は予防を要する対象に対して治療有効量のジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、及びその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグからなる群から選択される化合物を投与することを含む前記対象における血液関連疾患の治療及び／又は予防方法。
【請求項２】
前記化合物を約５〜５００ｍｇ／日の用量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物を約２０〜２００ｍｇ／日の用量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物を約２５〜１００ｍｇの用量で１日２回投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記対象が、血友病Ａ、血友病Ｂ、ファンウイルブランド病（ｖＷＤ）、第Ｉ因子欠乏症、第ＩＩ因子欠乏症、第Ｖ因子欠乏症、第ＶＩＩ因子欠乏症、第Ｘ因子欠乏症、第ＸＩ因子欠乏症、第ＸＩＩＩ因子欠乏症、ビタミンＫ欠乏症、免疫性血小板減少性紫斑病、血小板減少症、播種性血管内凝固、グランツマン血小板無力症、ベルナール・スーリエ症候群、血小板顆粒疾患、α２−抗プラスミン欠損症、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター１欠損症、出血性毛細血管拡張症、薬物誘発性出血疾患、外傷性関節血症、色素性絨毛結節性滑膜炎、シャルコー関節症、エーラス・ダンロス症候群、白血病、骨髄増殖性疾患、血小板血症、軟骨肉腫、滑膜血管腫、又は滑液腫を持つ患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記対象が血友病Ａ又はＢを持つ患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記対象がヘモクロマトーシス患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物を前記対象に対して静脈内に、局所的に、皮内に、筋肉内に、経皮的に、皮下に、鼻腔内に、非経口的に、髄腔内に、経膣的に、直腸に、大腸に、経口的に、頭蓋内に、眼窩後に、又は胸骨内に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記方法が、対象における関節の刺痛感又は緊張、関節痛、困難な関節運動、関節滲出液、関節腫脹、関節癒着、関節軟骨の糜爛、軟骨下変化、軟骨下嚢胞形成、滑膜過形成、滑膜炎症、関節線維形成、強直、関節血症、感覚異常、関節破壊及びヘモジデローシスを軽減又は緩和する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象に、凝固因子ＶＩＩａ、凝固因子ＶＩＩＩ、凝固因子ＩＸ、アセトアミノフェン、ステロイド、ヒアルロン酸、グルコサミン、コンドロイチン、シアナッツオイル抽出物（シアバター）、デスモプレシン、組換え型抗血友病因子、血液凝固因子抗体迂回活性複合体（Ａｎｔｉ−Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ  Ｃｏｍｐｌｅｘ）、抗フィブリン溶解薬、リツキシマブ、キレート療法、及びＣＯＸ−２インヒビターを含む非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）からなる群から選択される１つ以上の追加治療薬を共投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
血友病性関節症の治療及び／又は予防を要する対象に対して治療有効量のジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、及びその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグからなる群から選択される化合物を投与することを含む前記対象における血友病性関節症の治療及び／又は予防方法。
【請求項１２】
前記化合物を約５〜５００ｍｇ／日の用量で投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象が血友病患者である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象が血友病Ａ又はＢを持つ患者である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物を前記対象に対して静脈内に、局所的に、皮内に、筋肉内に、経皮的に、皮下に、鼻腔内に、非経口的に、髄腔内に、経膣的に、直腸に、大腸に、経口的に、頭蓋内に、眼窩後に、又は胸骨内に投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法が、対象における関節の刺痛感又は緊張、関節痛、困難な関節運動、関節滲出液、関節腫脹、関節癒着、関節軟骨の糜爛、軟骨下変化、軟骨下嚢胞形成、滑膜過形成、滑膜炎症、関節線維形成、強直、関節血症、感覚異常、関節破壊及びヘモジデローシスを軽減又は緩和する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象に、凝固因子ＶＩＩａ、凝固因子ＶＩＩＩ、凝固因子ＩＸ、アセトアミノフェン、ステロイド、ヒアルロン酸、グルコサミン、コンドロイチン、シアナッツオイル抽出物（シアバター）、デスモプレシン、組換え型抗血友病因子、血液凝固因子抗体迂回活性複合体（Ａｎｔｉ−Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ  Ｃｏｍｐｌｅｘ）、抗フィブリン溶解薬、リツキシマブ、キレート療法、及びＣＯＸ−２インヒビターを含む非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）からなる群から選択される１つ以上の追加治療薬を共投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
ヘモクロマトーシス性関節症の治療及び／又は予防を要する対象に対して治療有効量のジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、並びにその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグからなる群から選択される化合物を投与することを含む前記対象におけるヘモクロマトーシス性関節症の治療及び／又は予防方法。
【請求項１９】
前記対象がヘモクロマトーシス患者である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法が、対象における関節の刺痛感又は緊張、関節痛、困難な関節運動、関節浸出液、関節腫脹、関節癒着、関節軟骨の糜爛、軟骨下変化、軟骨下嚢胞形成、滑膜過形成、滑膜炎症、関節線維形成、強直、関節血症、感覚異常、関節破壊及びヘモジデローシスを軽減又は緩和する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象に、凝固因子ＶＩＩａ、凝固因子ＶＩＩＩ、凝固因子ＩＸ、アセトアミノフェン、ステロイド、ヒアルロン酸、グルコサミン、コンドロイチン、シアナッツオイル抽出物（シアバター）、デスモプレシン、組換え型抗血友病因子、血液凝固因子抗体迂回活性複合体（Ａｎｔｉ−Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ  Ｃｏｍｐｌｅｘ）、抗フィブリン溶解薬、リツキシマブ、キレート療法、及びＣＯＸ−２インヒビターを含む非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）からなる群から選択される１つ以上の追加治療薬を共投与する、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液関連疾患の治療及び／又は予防方法、特に血友病性関節症又はヘモクロマトーシス性関節症の治療及び／又は予防方法に関する。本発明は、本発明の方法において使用するための医薬製剤をも提供する。
【背景技術】
【０００２】
血友病は、血友病Ａでは凝固因子ＶＩＩＩ、又は血友病Ｂでは凝固因子ＩＸの欠乏に起因するＸ連鎖性先天的出血疾患である。血友病Ａの世界的有病率は５，０００人の男性中１人、血友病Ｂの世界的有病率は３０，０００人の男性中１人である。血友病における特徴的な表現型は出血傾向である。血友病における出血の重症度は、通常、凝固因子レベルに逆比例している。多くの出血は関節又は筋肉の内部で生じている。
【０００３】
血友病性関節症（ＨＡ）は、関節、特に膝、足首及び肘の関節への再発する出血の結果として特徴的な慢性関節症を発症する重症（及び、比較的程度は低いが中程度の）血友病の身体に疾患を引き起こすよく見られる合併症である。ＨＡは血友病患者における病的状態の主因である。この疾患の進行度は、主に関節出血の数、又は関節出血性事象により決定される。
【０００４】
重複証拠は、ＨＡの病因が多分多因子であり、退行性軟骨媒介及び炎症性滑膜媒介コンポーネントを含み得ることを示している。関節への再発する出血により、赤血球の食作用後形成する鉄複合体であるヘモジデリンが沈着し、これは軟骨に対して直接的退行性毒作用を有する恐れがある。更に、滑膜炎症及びその後の肥大は、悪循環に寄与する出血性事象のリスクを高める。繰り返される出血及び慢性滑膜炎により、軟骨及び軟骨下骨の進行性破壊が生ずる。これらの異常には、関節空間の損失、軟骨下骨不規則、関節表面浸食及び軟骨下嚢胞形成が含まれる。これらの変化により、最終的に重篤な機能疾患が生ずる。
【０００５】
血友病性関節疾患の最適管理は、変性疾患が発症する前に急性の関節出血を早期に予防し、治療することを要する。関節出血の早期治療は、凝固因子濃縮物の補充でなされ得る。更に、小児における因子濃縮物での早期予防は、関節出血を予防するだけでなく、関節アウトカム、特に重篤な血友病を持つ患者における関節アウトカムも改善することが判明した。しかしながら、因子補充療法は成功しているにもかかわらず、関節内出血は、特に重篤な血友病又は凝固因子インヒビターを有する患者ではなお重大な臨床問題である。
【０００６】
付加的管理には、疼痛緩和のための鎮痛剤、滑膜炎に対する抗炎症剤、関節の保存的動作及び機能を助けるための理学療法、及び保存療法が失敗した重篤な関節減損を有する患者に対する外科的治療が含まれる。
【０００７】
関節出血の急性相が過ぎたら、しばしば発症している滑膜炎の治療を考えなればならない。ＨＡにおける慢性滑膜炎に対する全身性非ステロイド性抗消炎剤（ＮＳＡＩＤｓ）又はコルチコステロイドの長年の使用の役割は、その副作用及び確証的有効性証拠の欠落のために限定されている。ＮＳＡＩＤｓ又はコルチコステロイドは疼痛だけを緩和することができるが、関節破壊を十分に減少させることができない。今までのところ、ＨＡにおける軟組織の発生及び骨軟骨変化を予防又は中断させることができる効果的治療法はない。
【０００８】
ヘモクロマトーシス性関節症は、ＨＡと共通する多くの臨床的及び関節構造特徴を有している。これらの疾患はいずれも病的関節中の鉄沈着に起因し、その後炎症及び変性作用が伴う。同様に、ヘモクロマトーシス性関節症における軟組織の発生及び骨軟骨変化を予防又は中断させるための効果的治療法は現在ない。
【０００９】
従って、ＨＡやヘモクロマトーシス性関節症のような血液関連疾患を治療及び／又は予防することができる具体的方法及び化合物が要望されている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の主目的は、血液関連疾患の治療及び／又は予防方法を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、血友病性関節症の治療及び／又は予防方法を提供することである。
【００１２】
本発明のさらに別の目的は、ヘモクロマトーシス性関節症の治療及び／又は予防方法を提供することである。
【００１３】
従って、本発明は、血液関連疾患の治療を要する対象に対して治療有効量のジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、及びその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグからなる群から選択される化合物を投与することを含む血液関連疾患の治療及び／又は予防方法を提供することである。
【００１４】
本発明は、血液関連疾患の治療及び／又は予防に使用するためのジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、及びその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを含む医薬製剤をも提供する。
【００１５】
血液関連疾患には、血友病Ａ、血友病Ｂ、ヘモクロマトーシス性関節症、ファンウイルブランド病（ｖＷＤ）、第Ｉ因子欠乏症、第ＩＩ因子欠乏症、第Ｖ因子欠乏症、第ＶＩＩ因子欠乏症、第Ｘ因子欠乏症、第ＸＩ因子欠乏症、第ＸＩＩＩ因子欠乏症、ビタミンＫ欠乏症、免疫性血小板減少性紫斑病、血小板減少症、播種性血管内凝固、グランツマン血小板無力症、ベルナール・スーリエ症候群、血小板顆粒疾患、α２−抗プラスミン欠損症、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター１欠損症、出血性毛細血管拡張症、薬物誘発性出血疾患、外傷性関節血症、色素性絨毛結節性滑膜炎、シャルコー関節症、エーラス・ダンロス症候群、白血病、骨髄増殖性疾患、血小板血症、軟骨肉腫、滑膜血管腫及び滑液腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
詳細技術及び本発明のために実施される好ましい実施形態が、特許請求されている発明の要件を十分に理解するために当業者のために添付図面を含めた以下のパラグラフに記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ジアセレインが血友病性関節症を誘発させたラットの関節腫脹を軽減させたことを示す折れ線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書中で使用されている用語「治療有効量」は、疾患の１つ以上の症状を緩和又は軽減する量を指す。
【００１９】
本明細書中で使用されている用語「ジアセレイン又はそのアナログ」は、ジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、或いはその塩、エステル又はプロドラッグを指す。
【００２０】
本明細書中で使用されている用語「プロドラッグ」は、レインに変換され得、体内でレイン形態でその生理学的機能を発揮する化合物を指す。
【００２１】
本明細書中に別段の記述がない限り、本明細書（特に、以下の特許請求の範囲）中で使用されている用語“ａ（ａｎ）”、“ｔｈｅ”等は、単数形と複数形の両方を包含すると理解される。
【００２２】
化学的に、レインは、式（Ｉ）の構造を有する９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセンカルボン酸であり、そのプロドラッグの１つのジアセレインは、式（ＩＩ）の構造を有する４，５−ビス（アセチルオキシ）９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセンカルボン酸である。ジアセレインは、体循環に到達する前にレインに完全に変換され、体内でレイン形態でその生理学的機能を発揮する。
【００２３】
【化１】
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【００２４】
【化２】
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【００２５】
ジアセレインは、変形性関節症の治療に広く使用されている抗炎症剤である。現在、ジアセレインカプセルが５０ｍｇ強度で利用可能であり、Ａｒｔ  ５０（Ｒ）、Ａｒｔｒｏｄａｒ（Ｒ）等を含む各種商品名でさまざまな国で市販されている。
【００２６】
本出願の発明者らはジアセレインが出血に起因する関節腫脹を軽減し得ることを知見し、よって本発明は、血液関連疾患の治療及び／又は予防を要する対象に対して治療有効量のジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、及びその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグからなる群から選択される化合物を投与することを含む前記対象における血液関連疾患の治療及び／又は予防方法を提供する。
【００２７】
１つの実施形態では、化合物を約５〜５００ｍｇ／日、好ましくは約２０〜２００ｍｇ／日の用量で投与する。別の実施形態では、化合物を約２５〜１００ｍｇ、好ましくは約５０〜７５ｍｇで１日２回の用量で投与する。
【００２８】
本方法の対象には、ヒト及び動物が含まれる。１つの実施形態では、対象はヘモクロマトーシス患者、又は血友病、例えば血友病Ａ又は血友病Ｂ患者である。
【００２９】
別の実施形態では、対象は、ヘモクロマトーシス性関節症、ファンウイルブランド病（ｖＷＤ）、第Ｉ因子欠乏症、第ＩＩ因子欠乏症、第Ｖ因子欠乏症、第ＶＩＩ因子欠乏症、第Ｘ因子欠乏症、第ＸＩ因子欠乏症、第ＸＩＩＩ因子欠乏症、ビタミンＫ欠乏症、免疫性血小板減少性紫斑病、血小板減少症、播種性血管内凝固、グランツマン血小板無力症、ベルナール・スーリエ症候群、血小板顆粒疾患、α２−抗プラスミン欠損症、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター１欠損症、出血性毛細血管拡張症、薬物誘発性出血疾患、外傷性関節血症、色素性絨毛結節性滑膜炎、シャルコー関節症、エーラス・ダンロス症候群、白血病、骨髄増殖性疾患、血小板血症、軟骨肉腫、滑膜血管腫、又は滑液腫を持つ患者である。
【００３０】
１つの実施形態では、方法は、対象における関節の刺痛感又は緊張、関節痛、困難な関節運動、関節滲出液、関節腫脹、関節癒着、関節軟骨の糜爛、軟骨下変化、軟骨下嚢胞形成、滑膜過形成、滑膜炎症、関節線維形成、強直、関節血症、感覚異常、関節破壊及びヘモジデローシスを軽減又は緩和する。
【００３１】
１つの実施形態では、本発明は、その必要がある患者に対して治療有効量のジアセレイン、レイン、モノアセチルレイン、及びその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグからなる群から選択される化合物を投与することを含む血液関連疾患の治療方法を提供し、前記患者は既に血液関連疾患のための別の薬物での治療を受けている。
【００３２】
その必要がある対象に対して投与するときには、ジアセレイン又はそのアナログは医薬組成物として調製され得る。本発明の目的で使用することが考えられている医薬組成物は、固体、溶液、エマルジョン、分散液、ミセル、リポソーム等の形態であり得る。組成物は当業界で公知の任意の手段を用いて、例えば静脈内に、局所的に、皮内に、筋肉内に、経皮的に、皮下に、鼻腔内に、非経口的に、髄腔内に、経膣的に、直腸に、大腸に、経口的に、頭蓋内に、眼窩後に、又は胸骨内に投与され得る。好ましくは、組成物は経口投与するのに適している。例えば、薬物を錠剤、カプセル剤、ペレット剤、トローチ剤、薬用キャンディ、液剤、散剤又は顆粒剤、懸濁剤、硬質又は軟質カプセル剤、及び使用するのに適した他の形態を作製するための適当な賦形剤と混合し得る。
【００３３】
幾つかの実施形態では、対象に、凝固因子ＶＩＩａ、凝固因子ＶＩＩＩ、凝固因子ＩＸ、アセトアミノフェン、ステロイド、ヒアルロン酸、グルコサミン、コンドロイチン、シアナッツオイル抽出物（シアバター）、デスモプレシン、組換え型抗血友病因子、血液凝固因子抗体迂回活性複合体（Ａｎｔｉ−Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ  Ｃｏｍｐｌｅｘ）、抗フィブリン溶解薬、リツキシマブ、キレート療法、及びＣＯＸ−２インヒビターを含む非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）からなる群から選択される血液関連疾患の治療に適した１つ以上の追加治療薬と一緒に共投与される。
【００３４】
ＮＳＡＩＤｓの例には、２−アリールプロピオン酸、例えばイブプロフェン、ケトロラク及びナプロキセン；ｎ−アリールアントラニル酸、例えばメフェナム酸及びメクロフェナム酸；オキシカム、例えばピロキシカム及びメロキシカム；並びにアリールアルカン酸、例えばジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン及びスリンダクが含まれるが、これらに限定されない。ＣＯＸ−２インヒビターの例には、セレコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブが含まれるが、これらに限定されない。凝固因子ＶＩＩＩ及び因子ＩＸの例には、ヘリキセート、モノクレート−Ｐ、ベリエート、ベネフィクス、アルプロリクス、イデルビオン、コルチコステロイド及びリクスビスが含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
幾つかの実施形態では、ジアセレイン又はそのアナログが本発明の組成物中の唯一の活性成分であり得る。本発明の組成物は、当業界で慣用されている薬用賦活剤（すなわち、不活性化合物）を含有し得る。
【００３６】
適当な賦形剤には、抗酸化剤、ゲル化剤、ｐＨ調節剤／緩衝剤、浸透促進剤、保存剤、キレート化剤、保湿剤、界面活性剤、乳化剤、増粘剤、溶媒及び安定化剤が含まれる。本発明において、本発明中の賦形剤／成分は、複数の機能を有し得、例えば１つの賦形剤が界面活性剤及び／又は安定化剤及び／又は乳化剤等として使用され得る。
【００３７】
抗酸化剤の例には、ビタミンＣ、ビタミンＡ及びα−リポ酸、パルミチン酸アスコルビル、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）等の１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
適当なゲル化剤には、グアーガム、キサンタンガム及びカラゲナンガム、アニオン性、ノニオン性、カチオン性及び親油的に改質したグアーガム、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、セルロース樹脂、ポリエチレングリコール、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、ポリアルキレンアミン等の１つ以上が含まれ得るが、これらに限定されない。
【００３９】
ｐＨ調節剤／緩衝剤の例には、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム／炭酸水素ナトリウム共沈物、アミノ酸、グリシン酸アルミニウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素ジナトリウム、リン酸水素ジカリウム、リン酸トリナトリウム、リン酸トリカリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム等の１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
浸透促進剤の例には、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、カルシポトリエン、洗浄剤、皮膚軟化剤、エトキシジグリコール、トリアセチン、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ラウレス硫酸ナトリウム、ジメチルイソソルビド、ミリスチル酸イソプロピル、中鎖トリグリセリド油（ＭＣＴ油）、メントール、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、モノステアリン酸プロピレングリコール、レシチン、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸、オレイン酸エチル、尿素、オレイン酸グリセリル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、ラウレス４、オレス−２、オレス−２０、プロピレンカーボネート、ノノキシノール−９，２−ｎ−ノニル−ｌ，３−ジオキソラン、Ｃ７−Ｃ１４−ヒドロカルビル置換１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン又はアセタール、及びノノキシノール−１５等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
保存剤は、例えば安息香酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エチレンジアミンテトラ酢酸、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、メチル−、エチル−及び／又はプロピル−パラベンの１つ以上であり得る。
【００４２】
適当な溶媒の例には、アルコール、ひまし油、アジピン酸ジイソプロピル、アルコールエトキシレート、エチルアルコール、クエン酸脂肪アルコール、グリセリン、１，２，６−ヘキサントリオール、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、リン酸、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１０００モノセチルエーテル、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリコール４００モノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリオキシ２０セトステアリルエーテル、ポリオキシプロピレン１５−ステアリルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリソルベート、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、精製水、ＳＤアルコール４０、飽和脂肪酸のトリグリセリド等の１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
適当な安定化剤又は界面活性剤は、イオン性ポリソルベート界面活性剤、ツイーン２０、ツイーン４０、ツイーン６０、ツイーン８０、ノニルフェノールポリエチレングリコールエーテル、（アルキルフェノール−ヒドロキシポリオキシエチレン）、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）、α−（４−ノニルフェノール）−ω−ヒドロキシ−、分枝状（すなわち、Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（Ｒ）ＮＰ−４０界面活性剤）、ノニルフェノールポリエチレングリコールエーテル混合物（すなわち、Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（Ｒ）ＮＰ−７０（７０％  ＡＱ）界面活性剤）、フェノキシポリエトキシエタノール及びそのポリマー、例えばＴｒｉｔｏｎ（Ｒ）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（Ｒ）、Ｓｐａｎｓ（Ｒ）、Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ（Ｒ）、各種グレードのＢｒｉｊ、ドデシル硫酸ナトリウム、セチルアルコール、ステアリン酸、ポリオキシステアレート等の１つ以上であり得る。
【００４４】
本組成物の成分が血液関連疾患の治療以外の目的の従来の製剤中の活性物質であり得るとしても、この成分が血液関連疾患を効果的に治療するのに十分な量で存在していない限り、本組成物の目的では薬用賦形剤と見なされる。
【００４５】
ジアセレイン又はそのアナログ及び追加の治療薬は、単一の製剤中に含有されていても、又は別々の製剤として共投与してもよい。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、血友病性関節症の治療及び／又は予防を要する対象に対して治療有効量のジアセレイン又はそのアナログを投与することを含む前記対象における血友病性関節症を治療及び／又は予防するための方法を提供する。
【００４７】
さらに別の実施形態では、本発明は、ヘモクロマトーシス性関節症の治療及び／又は予防を要する対象に対して治療有効量のジアセレイン又はそのアナログを投与することを含む前記対象におけるヘモクロマトーシス性関節症を治療及び／又は予防するための方法を提供する。
【００４８】
本発明は、治療有効量のジアセレイン又はそのアナログを含む血液関連疾患、血友病性関節症及び／又はヘモクロマトーシス性関節症を治療及び／又は予防するための医薬組成物をも提供する。
【００４９】
以下、次の実施例を参照して本発明を更に説明する。しかしながら、これらの実施例は例示の目的のみで提供され、本発明の範囲を限定しない。
【実施例】
【００５０】
実施例１
（動物）
全部で８匹の雌Ｌｅｗｉｓラットを血友病性関節症（ＨＡ）研究のために使用した。これらの動物は特定の病原体を持たず、投与開始時に約６〜７週齢であった。
【００５１】
（手順）
１日目に動物を２つの群に無作為に選び、１０日間の研究を通してジアセレイン又はビヒクル治療を受け始めた。４日目及び８日目に、ＨＡモデル誘発の１時間前に治療を実施した。ＨＡ誘発のために、１．５〜５％イソフラン（吸入麻酔器、Ｍａｔｒｉｘ  ｖｉｐ  ３０００イソフラン）を用いて麻酔しながら、血液を各ラットの眼窩静脈叢から採取し、直ちに２７Ｇ針を付けた注射器を用いて０．１ｍｌの全血を左膝の腔に関節内注射した。血液をＥＤＴＡ−２Ｋを用いて抗凝固した。体重及び関節腫脹測定値を毎日投与から４時間後に調べた。
【００５２】
（関節腫脹測定）
１日目（投与前）、４日目（投与前）及び４〜１０日目（投与から４時間後）に両膝関節の縦軸及び横軸をカリパスを用いて測定した。膝関節の長円形面積及び関節腫脹の変化％は、次式を用いて計算した：
長円形面積＝縦軸×横軸×３．１４×０．２５
関節腫脹の変化％＝（長円形面積左−長円形面積右）／長円形面積右×１００％
【００５３】
（結果）
全血の膝関節腔への繰り返し関節内注射を使用して、本研究のための動物血友病性関節症モデルを誘発させた。関節腫脹評価の結果を図１に示す。ビヒクル治療との比較において、ジアセレインは関節腫脹を有意に軽減し、２回目の血友病性関節症誘発の８日目には２２．５７±３．７７％対１０．０２±３．５４％（ｐ＜０．０５）、研究の最終日の１０日目には１３．５１±４．７８％対０．５０±３．２８％（ｐ＜０．０５）であった。
【００５４】
研究結果は、血友病性関節症ラットモデルにおいてジアセレインが関節腫脹を抑えたことを示した。
【００５５】
先の開示内容は、詳細な技術的内容及びその本発明の特徴に関する。当業者は、記載されている本発明の開示及び示唆に基づいて、その特徴を逸脱することなく各種の修飾及び置換を進め得る。にもかかわらず、このような修飾及び置換は先の記載に十分に開示されていないが、これらは添付の以下の特許請求の範囲に実質的にカバーされている。
【図１】
2019514973.tif 000005
【国際調査報告】
2019514973.tif 000006