(57)【要約】  本発明は、一般式Ｉ（（Ｉ）の式中、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ及び環Ｂは、明細書に記載されるとおりである）を有する新規化合物、該化合物を含む医薬組成物、及び該化合物を使用する方法を提供する。
2019534312.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2019534312.tif 000247
［式中、
Ｒ１及びＲ２は：
（ａ）それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、フェニル、５〜６員のヘテロアリール及び４〜５員のヘテロシクリルからなる群より選択されるか；
（ｂ）隣接するアミドＮと共に、１つ又は２つのＲ３により場合により置換されている４〜７員の不飽和複素環を形成し、ここで、不飽和複素環は、ＮＲＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される０個又は１つの更なるヘテロ原子を含有するか；又は
（ｃ）隣接するアミドＮと共に、１つ又は２つのＲ３により場合により置換されている二環式ヘテロアリール部分を形成し、ここで、二環式複素環部分は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含有し、ここで、更なるヘテロ原子のうちの１つのみが、Ｏ又はＳであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル及びフェノキシからなる群より選択されるか；又は、Ｒ１及びＲ２が隣接するアミドＮと共に６員環を形成している場合、２つのＲ３は共に、１〜２個の炭素架橋又はＣ３〜Ｃ５スピロシクロアルキルを形成してもよく；
各ＲＮは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択されるか；又は、２つのＲＮは、隣接するＮと共に、４〜６員環を形成してもよく；
Ａ環は、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリールであり；ここで、Ａ環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で場合により置換されており；ここで、Ａ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、窒素原子に直接結合している酸素又はイオウ原子を有するＣ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシではなく；
Ｂ環は、５〜７員のシクロアルキル、又は窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｂ環は、（ａ）、（ｂ）、又は（ａ）と（ｂ）との両方：
（ａ）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２及びシアノからなる群より選択される１〜２個の置換基；ここで、Ｂ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は窒素原子に直接結合している酸素若しくはイオウ原子を有するＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ６チオアルキルではなく；ここで、Ｂ環における２つの置換基は共に、１〜２個の炭素架橋又はＣ３〜Ｃ５スピロシクロアルキル基を形成してもよい；
（ｂ）フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）及びＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５又は６員のヘテロアリール、並びにＣＨ２−（５又は６員のヘテロアリール）からなる群より選択される１つの置換基；ここで、フェニル環が存在する場合、フェニル環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよい；
に従って置換されており、
ただし、Ｂ環が１つの置換基のみにより置換されている場合、同置換基は、ハロゲン又はメチルではない］
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、隣接するアミドＮと共に、Ｏ及びＳからなる群より選択される０個又は１つの更なるヘテロ原子を含有し、かつ１つ又は２つのＲ３により場合により置換されている４〜６員の不飽和複素環を形成している、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）：
【化２】
2019534312.tif 000248
［式中、ｍは、０、１又は２であり；ｎは、１、２又は３である］
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｎが、１である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ３が、メチル、エチル、Ｆ及びＣｌからなる群より選択される、請求項３又は４記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ３が、メチル又はＦである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
以下
【化３】
2019534312.tif 000249
が、
【化４】
2019534312.tif 000250
からなる群より選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項８】
以下
【化５】
2019534312.tif 000251
が、
【化６】
2019534312.tif 000252
からなる群より選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）：
【化７】
2019534312.tif 000253
［式中、各場合において、
Ｃ環は、フェニル又は５〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｚは、Ｃ又はＮであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群より選択され；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、０、１又は２である］
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
以下
【化８】
2019534312.tif 000254
が、
【化９】
2019534312.tif 000255
からなる群より選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群より選択され；Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェニル及び４〜５員のヘテロシクリルからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、メチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＦ２Ｈ及び−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択され；Ｒ２が、メチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、フェニル及びオキセタン−３−イルからなる群より選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
以下
【化１０】
2019534312.tif 000256
が、
【化１１】
2019534312.tif 000257
［式中、
Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５はそれぞれ、ＮＲ７及びＣＲ８からなる群より選択され；
Ｘ２及びＸ３はそれぞれ、Ｎ又はＣからなる群より選択され；
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＣＲ６ａＲ６ｂからなる群より選択され；
Ｒ４は、フェニル及び５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を有し、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択され；ここで、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と共に、１つ若しくは２つのＦにより場合により置換されている３若しくは４員のシクロアルキル、又は４員のシクロアルコキシを形成してもよく；
各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群より選択され；
ただし、Ｘ２及びＸ３のうちの一方のみが、Ｎであり、Ｘ１〜Ｘ４又はＸ１〜Ｘ５を含む環が、１、２又は３個の窒素原子を有し；
更に、Ｙ１又はＹ２のうちの一方が、ＣＲ６ａＲ６ｂである］
からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
以下
【化１２】
2019534312.tif 000258
が、
【化１３】
2019534312.tif 000259
［式中、
Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５はそれぞれ、ＮＲ７及びＣＲ８からなる群より選択され；
Ｘ２及びＸ３はそれぞれ、Ｎ又はＣからなる群より選択され；
Ｒ４は、フェニル及び５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を有し、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよく；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択され；ここで、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と共に、１つ又は２つのＦにより場合により置換されている３若しくは４員のシクロアルキル又は４員のシクロアルコキシを形成してもよく；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群より選択され；
ただし、Ｘ２及びＸ３のうちの一方のみが、Ｎであり、Ｘ１〜Ｘ４又はＸ１〜Ｘ５を含む環が、１、２又は３個の窒素原子を有する］
からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
以下
【化１４】
2019534312.tif 000260
が、
【化１５】
2019534312.tif 000261
からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
以下
【化１６】
2019534312.tif 000262
が、
【化１７】
2019534312.tif 000263
からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
表１及び表２から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２０】
過敏性腸障害（ＩＢＤ）の予防、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される疾患又は障害を処置又は予防するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又は請求項１９記載の組成物の使用。
【請求項２１】
過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される疾患又は障害の処置用の医薬を調製するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又は請求項１９記載の組成物の使用。
【請求項２２】
過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される疾患又は障害を処置又は予防するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又は請求項１９記載の組成物
【請求項２３】
ヒトにおける疾患又は障害を処置又は予防するための方法であって、有効量の請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又は請求項１９記載の組成物のヒトへの投与を含み、該疾患又は障害が、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される、方法。
【請求項２４】
ヒトにおける疾患又は障害を処置するための方法であって、有効処置量の請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又は請求項１９記載の組成物のヒトへの投与を含み、該疾患又は障害が、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される、方法。
【請求項２５】
明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ほ乳類における治療及び／又は予防に有用な有機化合物に関し、特に、炎症、細胞死等に関連する疾患及び障害を処置するのに有用なＲＩＰ１キナーゼの阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
レセプター共役タンパク質−１（「ＲＩＰ１」）キナーゼは、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ＲＩＰ１は、中でも、プログラムされた細胞死経路（例えば、ネクロトーシス）の媒介に関与する細胞シグナル伝達のレギュレーターである。ネクロトーシス性細胞死の最もよく研究されている形態は、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子）により開始されるが、ネクロトーシスは、ＴＮＦαデスリガンドファミリーの他のメンバー（Ｆａｓ及びＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２Ｌ）、インターフェロン、Ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）シグナル伝達及びＤＮＡセンサーＤＡＩ（インターフェロンレギュラトリー因子のＤＮＡ依存性アクチベーター）を介するウイルス感染によっても誘引され得る［１〜３］。ＴＮＦＲ１（ＴＮＦレセプター１）へのＴＮＦαの結合により、ＴＮＦＲ１の三量体化及び細胞内複合体であるＣｏｍｐｌｅｘ−Ｉの形成が促進される。ＴＲＡＤＤ（ＴＮＦレセプター関連デスドメインタンパク質）は、ＴＮＦＲ１の細胞内デスドメインに結合し、両タンパク質に存在するデスドメインを介してタンパク質キナーゼＲＩＰ１（レセプター共役タンパク質１）をリクルートする［４］。ＴＮＦＲ１関連シグナル伝達複合体への最初のリクルートに続いて、ＲＩＰ１は、二次細胞質複合体であるＣｏｍｐｌｅｘ−ＩＩに移行する［５〜７］。Ｃｏｍｐｌｅｘ−ＩＩは、デスドメイン含有タンパク質ＦＡＤＤ（Ｆａｓ関連タンパク質）、ＲＩＰ１、カスパーゼ−８及びｃＦＬＩＰにより形成される。カスパーゼ−８が完全に活性化されないか又はその活性が遮断される場合、タンパク質キナーゼＲＩＰ３は、複合体にリクルートされ、ネクロソームを形成し、ネクロトーシス性細胞死の開始をもたらすであろう［８〜１０］。一旦ネクロソームが形成されると、ＲＩＰ１及びＲＩＰ３は、ネクロトーシス性細胞死に必須である一連の自己及び交差リン酸化イベントに関与する。ネクロトーシスは、２つのキナーゼのいずれかにおけるキナーゼ不活性化変異により又はＲＩＰ１キナーゼ阻害剤（ネクロスタチン）若しくはＲＩＰ３キナーゼ阻害剤により化学的に、のいずれかにより完全に遮断することができる［１１〜１３］。ＲＩＰ３のリン酸化により、ネクロトーシス性細胞死の重要な成分であるシュードキナーゼＭＬＫＬ（混合系統キナーゼドメイン様）の結合及びリン酸化が可能となる［１４、１５］。
【０００３】
ネクロトーシスは、心筋梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血−再灌流傷害、炎症性腸疾患、網膜変性及び多くの他の一般的な臨床障害において重要な病態生理学的関連性を有する［１６］。したがって、ＲＩＰ１キナーゼ活性の選択的阻害剤は、この経路により媒介され、炎症及び／又はネクロトーシス性細胞死に関連する疾患の有望な処置として望まれる。
【０００４】
ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤は、以前に記載されている。最初に公表されたＲＩＰ１キナーゼ活性の阻害剤は、ネクロスタチン１（Ｎｅｃ−１）であった［１７］。この最初の発見に続いて、ＲＩＰ１キナーゼ活性を遮断する様々な能力を有するＮｅｃ−１の改良型が発見された［１１、１８］。近年、更なるＲＩＰ１キナーゼ阻害剤は、ネクロスタチンクラスの化合物とは構造的に異なることが記載されている［１９、２０、２１］。
【０００５】
上記引用された参考文献はそれぞれ、その全体が参照により本明細書中に援用される。
【表１】
2019534312.tif 000003
2019534312.tif 000004
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の概要
本明細書中では、式Ｉ：
【化１】
2019534312.tif 000005
［式中、
Ｒ１及びＲ２は：
（ａ）それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、フェニル、５〜６員のヘテロアリール及び４〜５員のヘテロシクリルからなる群より選択されるか；
（ｂ）隣接するアミドＮと共に、１つ又は２つのＲ３により場合により置換されている４〜７員の不飽和複素環を形成し、ここで、不飽和複素環は、ＮＲＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される０個又は１つの更なるヘテロ原子を含有するか；又は
（ｃ）隣接するアミドＮと共に、１つ又は２つのＲ３により場合により置換されている二環式ヘテロアリール部分を形成し、ここで、二環式複素環部分は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含有し、ここで、更なるヘテロ原子のうちの１つのみが、Ｏ又はＳであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル及びフェノキシからなる群より選択されるか；又は、Ｒ１及びＲ２が隣接するアミドＮと共に６員環を形成している場合、２つのＲ３は共に、１〜２個の炭素架橋又はＣ３〜Ｃ５スピロシクロアルキルを形成してもよく；
各ＲＮは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択されるか；又は、２つのＲＮは、隣接するＮと共に、４〜６員環を形成してもよく；
Ａ環は、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリールであり；ここで、Ａ環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で場合により置換されており；ここで、Ａ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、窒素原子に直接結合している酸素又はイオウ原子を有するＣ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシではなく；
Ｂ環は、５〜７員のシクロアルキル、又は窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｂ環は、（ａ）、（ｂ）、又は（ａ）と（ｂ）との両方：
（ａ）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２及びシアノからなる群より選択される１〜２個の置換基；ここで、Ｂ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は窒素原子に直接結合している酸素若しくはイオウ原子を有するＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ６チオアルキルではなく；ここで、Ｂ環における２つの置換基は共に、１〜２個の炭素架橋又はＣ３〜Ｃ５スピロシクロアルキル基を形成してもよい；
（ｂ）フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）及びＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５又は６員のヘテロアリール、並びにＣＨ２−（５又は６員のヘテロアリール）からなる群より選択される１つの置換基；ここで、フェニル環が存在する場合、フェニル環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよい；
に従って置換されており、
ただし、Ｂ環が１つの置換基のみにより置換されている場合、同置換基は、ハロゲン又はメチルではない］
で示される化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０００７】
以下の記載では、式Ｉに対する全ての言及は、式Ｉのサブ実施態様（即ち、式１ａ、１ｂ等）も含む。
【０００８】
また、本明細書中において、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物も提供される。具体的な実施態様は、静脈内又は経口送達に好適な医薬組成物を含む。
【０００９】
また、本明細書中において、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と経口送達に好適な１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤との、経口処方物が提供される。
【００１０】
また、本明細書中において、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と非経口送達に好適な１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤との、非経口処方物が提供される。
【００１１】
幾つかの実施態様では、本明細書中において、疾患及び障害を処置するための、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎（pancreatits）、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される。
【００１２】
幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、変形性関節症、脊椎関節炎、痛風、全身性発症若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、乾癬性関節炎を含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、血管炎、肝臓傷害／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン毒性、肝毒性）、腎臓損傷／傷害（腎炎、腎移植、外科手術、腎毒性薬物（例えば、シスプラチン）の投与、急性腎傷害（ＡＫＩ））、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病、移植拒絶、固体臓器の虚血再灌流傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、アレルギー性疾患（喘息及びアトピー性皮膚炎を含む）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェーゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても公知）関連熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子レセプター関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周炎、ＮＥＭＯ−欠損症候群（Ｆ−カッパ−Ｂ必須モデュレーター遺伝子（ＩＫＫガンマ又はＩＫＫＧとしても公知）欠損症候群）、ＨＯＩＬ−１欠損（ＲＢＣＫ１としても公知）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１欠損）、直鎖ユビキチンアセンブリ複合体（ＬＵＢＡＣ）欠損症候群、血液及び固体臓器の悪性腫瘍、細菌感染及びウイルス感染（例えば、結核及びインフルエンザ）並びにリソソーム蓄積疾患（特に、ゴーシェ病であり、ＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、膀胱症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児性遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、クラベ病、リソソーム酸リパーゼ欠乏症、メタクロマチックロイコジストロフィー、ムコ多糖症、多発性スルファターゼ欠乏症、ニーマン−ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ−サックス病及びウォルマン病を含む）からなる群より選択される。
【００１３】
幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性及び網膜変性からなる群より選択される。
【００１４】
幾つかの実施態様では、本明細書中において、治療上有効量の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩による疾患又は障害を処置又は予防するための方法であって、該疾患又は障害が、炎症及び／又はネクロトーシスに関連する、方法が提供される。幾つかの実施態様では、前記疾患又は障害は、本明細書中で列挙された具体的な疾患及び障害から選択される。
【００１５】
幾つかの実施態様では、本明細書中において、細胞と式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩とを接触させることにより、ＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
【００１７】
定義
【００１８】
本明細書中で提供されるように、全ての化学式及び一般的な化学構造は、当業者により理解されているように、適切な原子価及び原子間の化学的に安定な結合を提供すると解釈されるべきである。適切な場合、置換基は、２つ以上の隣接する原子に結合していてもよい（例えば、アルキルは、２つの結合が存在するメチレンを含む）。
【００１９】
本明細書中で提供される化学式において、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素（flurorine）、塩素及び臭素（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）を指す。
【００２０】
アルキルは、そうではないと具体的に定義されない限り、場合により置換されている直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ１２アルキル基を指す。幾つかの実施態様では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を指す。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチル（n-oxtyl）を含む。本明細書中で提供される置換されているアルキル基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２及びＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群より選択される１つ以上の置換基により置換されている。幾つかの実施態様では、置換されているアルキル基は、１つ又は２つの置換基を有する。幾つかの実施態様では、アルキル基は置換されていない。---
【００２１】
シクロアルキルは、そうではないと具体的に定義されない限り、場合により置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基を指し、縮合、スピロ環状及び架橋二環式基を含み、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２及びＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群より選択される。幾つかの実施態様では、シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基を指す。幾つかの実施態様では、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されている。幾つかの実施態様では、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基は、１〜３個のフッ素原子で場合により置換されている。例示的なＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。例示的なＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基は、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［４．２］ヘプチル、シクロオクチル、スピロ［４．３］オクチル、スピロ［５．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、アダマンタニル、デカリニル及びスピロ［５．４］デカニルを更に含む。適切な場合、シクロアルキル基は、シクロアルキル基と別の環系（例えば、式ＩのＣ環）との間に２つ以上の化学結合が存在するように、他の基に縮合していてもよい。幾つかの実施態様では、シクロアルキル基は置換されていない。
【００２２】
ハロアルキルは、そうではないと具体的に定義されない限り、１つ以上の水素原子がハロゲンにより置き換えられている、直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ１２アルキル基を指す。幾つかの実施態様では、ハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基を指す。幾つかの実施態様では、ハロアルキル基の１〜３個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられている。幾つかの実施態様では、ハロアルキル基の全ての水素原子が、ハロゲンにより置き換えられている（例えば、トリフルオロメチル）。幾つかの実施態様では、ハロアルキルは、本明細書中で定義されるとおりであり、ここで、各場合におけるハロゲンは、フッ素である。例示的なハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びペンタフルオロエチルを含む。
【００２３】
アルコキシは、そうではないと具体的に定義されない限り、１つ以上の酸素原子が各場合において２個の炭素原子の間に存在する、直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ１２アルキル基を指す。幾つかの実施態様では、アルコキシは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基を指す。幾つかの実施態様では、本明細書中で提供されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ基は、１つの酸素原子を有する。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及びＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３を含む。
【００２４】
シクロアルコキシは、そうではないと具体的に定義されない限り、基が環状であり、１つの酸素原子を含有する、上記で定義されるとおりのＣ４〜Ｃ１０又はＣ４〜Ｃ６アルコキシ基を指す。例示的なシクロアルコキシ基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルを含む。
【００２５】
ハロアルコキシは、そうではないと具体的に定義されない限り、１つ又は２つの酸素原子が各場合において２個の炭素原子の間に存在する、上記で定義されるとおりのＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基を指す。幾つかの実施態様では、本明細書中で提供されるＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基は、１つの酸素原子を有する。例示的なハロアルコキシ基は、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２及びＣＨ２ＯＣＦ３を含む。
【００２６】
チオアルキルは、そうではないと具体的に定義されない限り、酸素原子がイオウ原子により置き換えられている、上記で定義されるとおりのＣ１〜Ｃ１２又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を指す。幾つかの実施態様では、チオアルキル基は、１つ又は２つの酸素原子により置換されているイオウ原子（即ち、アルキルスルホン及びアルキルスルホキシド）を含み得る。例示的なチオアルキル基は、各酸素原子が各場合においてイオウ原子により置き換えられている、上記アルコキシの定義において例示されたものである。
【００２７】
チオシクロアルキルは、そうではないと具体的に定義されない限り、基が環状であり、１つのイオウ原子を含有する、上記で定義されるとおりのＣ４〜Ｃ１０又はＣ４〜Ｃ６チオアルキル基を指す。幾つかの実施態様では、チオシクロアルキル基のイオウ原子は、１つ又は２つの酸素原子により置換されている（即ち、環状スルホン又はスルホキシド）。例示的なチオシクロアルキル基は、チエタニル、チオラニル、チアニル、１，１−ジオキソチオラニル及び１，１−ジオキソチアニルを含む。
【００２８】
ヘテロシクリルは、そうではないと具体的に定義されない限り、環中に炭素以外の少なくとも１つの原子を有し、該原子が酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される、単一の飽和又は部分不飽和の４〜８員環を指す；また、この用語は、少なくとも１つのこのような飽和又は部分不飽和の環を有する多縮合環系も含み、同多縮合環系は、７〜１２個の原子を有し、以下に更に記載されている。そのため、この用語は、環中に約１〜７個の炭素原子と、酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される約１〜４個のヘテロ原子とがある単一の飽和又は部分不飽和の環（例えば、３、４、５、６、７又は８員環）を含む。該環は、Ｃ−分枝鎖（即ち、Ｃ１〜Ｃ４アルキルにより置換されている）であってもよい。該環は、１つ以上（例えば、１、２又は３）のオキソ基により置換されていてもよく、イオウ及び窒素原子も、それらの酸化形態で存在していてもよい。例示的な複素環は、これらに限定されるものではないが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル及びピペリジニルを含む。多縮合環系の環は、原子価の要求により許容される場合、縮合、スピロ及び架橋結合を介して互いに連結することができる。多縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で連結してもよいと理解されたい。また、（複素環について上記で定義されるとおりの）多縮合環系の結合点は、多縮合環系の任意の位置にあることができることも理解されたい。また、複素環又は複素環の多縮合環系についての結合点は、炭素原子及び窒素原子を含むヘテロシクリル基の任意の適切な原子にあることができることも理解されたい。例示的な複素環は、これらに限定されるものではないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル］−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オン、Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン及びピロリジン−２−オンを含む。
【００２９】
幾つかの実施態様では、ヘテロシクリルは、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ４〜Ｃ１０ヘテロシクリルである。幾つかの実施態様では、ヘテロシクリル基は、二環式でもスピロ環式でもない。幾つかの実施態様では、ヘテロシクリルは、１〜３個のヘテロ原子を有し、ここで、３個のヘテロ原子が存在する場合、少なくとも２つが窒素である、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクリルである。
【００３０】
アリールは、そうではないと具体的に定義されない限り、環の少なくとも１つが芳香族である、単一の全炭素芳香環又は多縮合全炭素環系を指し、ここで、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、６〜１２個の炭素原子又は６〜１０個の炭素原子を有する。アリールは、フェニル基を含む。また、アリールは、約９〜２０個の炭素原子を有する多縮合環系（例えば、２、３又は４個の環を含む環系）を含み、同多縮合環系において、少なくとも１つの環は芳香族であり、ここで、他の環は、芳香族であってもよいし、芳香族でなくても（即ち、炭素環）よい。このような多縮合環系は、多縮合環系の任意の炭素環部分における１つ以上（例えば、１、２又は３）のオキソ基で場合により置換されている。多縮合環系の環は、原子価の要求により許容される場合、縮合、スピロ及び架橋結合を介して互いに連結することができる。上記で定義されるとおりの多縮合環系の結合点は、該環の芳香族又は炭素環部分を含む環系の任意の位置にあることができると理解されたい。例示的なアリール基は、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等を含む。
【００３１】
ヘテロアリールは、そうではないと具体的に定義されない限り、環中に炭素以外の少なくとも１つの原子を有し、ここで、この原子が酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される、５〜６員の芳香環を指し；また、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのこのような芳香環を有する８〜１６個の原子を有する多縮合環系も含み、同多縮合環系は、以下に更に記載されている。そのため、「ヘテロアリール」は、約１〜６個の炭素原子と、酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される約１〜４個のヘテロ原子との単一の芳香環を含む。また、イオウ及び窒素原子も、環が芳香族であるという条件で、酸化形態で存在し得る。例示的なヘテロアリール環系は、これらに限定されるものではないが、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル又はフリルを含む。また、「ヘテロアリール」は、上記で定義されるとおりのヘテロアリール基がヘテロアリール（例えば、ナフチリジニル（例えば、１，８−ナフチリジニル）を形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル）を形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）及びアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１つ以上の環と縮合して、多縮合環系を形成している、多縮合環系（例えば、２つ又は３つの環を含む環系）も含む。そのため、ヘテロアリール（単一の芳香環又は多縮合環系）は、ヘテロアリール環内に１〜１５個の炭素原子と、約１〜６個のヘテロ原子とを有する。このような多縮合環系は、縮合環の炭素環又は複素環部分における１つ以上（例えば、１、２、３又は４つ）のオキソ基で場合により置換されていてもよい。多縮合環系の環は、原子価の要求により許容される場合、縮合、スピロ及び架橋結合を介して互いに連結することができる。多縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で連結してもよいと理解されたい。また、（ヘテロアリールについて上記で定義されるとおりの）多縮合環系の結合点は、多縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリール又は炭素環部分を含む多縮合環系の任意の位置にあることができることも理解されたい。ヘテロアリール又はヘテロアリール多縮合環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含むヘテロアリール又はヘテロアリール多縮合環系の任意の適切な原子にあることができることも理解されたい。例示的なヘテロアリールは、これらに限定されるものではないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール及び３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールを含む。
【００３２】
本明細書中で使用する場合、「キラル」という用語は、鏡像パートナーを重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーにおいて重ね合わせることが可能な分子を指す。
【００３３】
本明細書中で使用する場合、「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、原子又は基の空間配置に関して異なる化合物を指す。
【００３４】
本明細書中で使用する場合、化学構造における結合と交差する波線
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は、化学構造において波状結合が交差する結合の、分子の残り部分への結合点を示す。
【００３５】
本明細書中で使用する場合、「Ｃ結合」という用語は、その用語が記載する基が環炭素原子を介して分子の残り部分に結合していることを意味する。
【００３６】
本明細書中で使用する場合、「Ｎ結合」という用語は、その用語が記載する基が環窒素原子を介して分子の残り部分に結合していることを意味する。
【００３７】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有し、それらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順（例えば、電気泳動及びクロマトグラフィー）下で分離することができる。
【００３８】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせられない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００３９】
本明細書中で使用される立体化学的な定義及び慣例は、一般的には、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York及びEliel, E. and Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有することができるため、異なる立体異性体形態で存在することができる。本発明の化合物の全ての立体異性体形態（これらに限定されるものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む）が、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在し、即ち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記載において、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心について分子の絶対配置を示すのに使用される。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するのに利用され、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）又はｄを有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造に関し、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であること以外は同一である。具体的な立体異性体は、エナンチオマーとも呼ぶことができ、このような異性体の混合物は、多くの場合、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性がない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠いた、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００４０】
本明細書中での化合物式における結合が非立体化学的な様式（例えば、平坦）で描かれている場合、結合が結合している原子は、全ての立体化学的な可能性を含む。本明細書中での化合物式における結合が定義される立体化学的様式（例えば、太字、太字−くさび、破線、又は破線−くさび）で描かれている場合、立体化学的結合が結合している原子は、そうではないと記載されない限り、示された絶対立体異性体に富むと理解されたい。一実施態様では、該化合物は、少なくとも５１％ 示された絶対立体異性体であり得る。別の実施態様では、該化合物は、少なくとも８０％ 示された絶対立体異性体であり得る。別の実施態様では、該化合物は、少なくとも９０％ 示された絶対立体異性体であり得る。別の実施態様では、該化合物は、少なくとも９５％ 示された絶対立体異性体であり得る。別の実施態様では、該化合物は、少なくとも９７％ 示された絶対立体異性体であり得る。別の実施態様では、該化合物は、少なくとも９８％ 示された絶対立体異性体であり得る。別の実施態様では、該化合物は、少なくとも９９％ 示された絶対立体異性体であり得る。
【００４１】
本明細書中で使用する場合、「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても公知）は、プロトン移動による相互変換（例えば、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化）を含む。原子価互変異性体は、幾つかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
【００４２】
本明細書中で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、これらに限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含む。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００４３】
本明細書中で使用する場合、「保護基」という用語は、化合物における特定の官能基をブロックし又は保護するのに一般的に利用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能基をブロックし又は保護するアミノ基に結合している置換基である。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックし又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロックし又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基及びその使用の一般的な説明については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照のこと。
【００４４】
本明細書中で使用する場合、「ほ乳類」という用語は、これらに限定されるものではないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジを含む。
【００４５】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容し得る塩」という用語は、本明細書中に記載される化合物において見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基により調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩を、中性形態のこのような化合物と十分な量の所望の塩基とをそのまま又は好適な不活性溶媒中でのいずれかで接触させることにより得ることができる。薬学的に許容し得る無機塩基から得られる塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。薬学的に許容し得る有機塩基から得られる塩は、置換アミン、環状アミン、天然アミン等を含む第一級、第二級及び第三級アミン（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩を、中性形態のこのような化合物と十分な量の所望の酸とをそのまま又は好適な不活性溶媒中でのいずれかで接触させることにより得ることができる。薬学的に許容し得る酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（monohydrogencarbonic）、リン酸、一水素リン酸（monohydrogenphosphoric）、二水素リン酸（dihydrogenphosphoric）、硫酸、一水素硫酸（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸又は亜リン酸等）から得られるもの、並びに比較的非毒性の有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等）から得られる塩を含む。また、アミノ酸（例えば、アルギン酸）の塩及び有機酸（例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸（galactunoric acid））の塩も含まれる（例えば、Berge, S. M., et al., 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと）。本発明のある具体的な化合物は、該化合物が塩基又は酸付加塩のいずれかに変換されるのを可能にする、塩基性及び酸性両方の官能基を含有する。
【００４６】
中性形態の化合物は、塩を塩基又は酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより再生させることができる。化合物の親形態は、ある物理的特性（例えば、極性溶媒への溶解度）において種々の塩形態とは異なるが、その他の点で、塩は、本発明の目的において化合物の親形態と等価である。
【００４７】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書中で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を提供する化合物を指す。加えて、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境において、化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬を有する経皮パッチ貯留部中に配置された場合、本発明の化合物にゆっくり変換することができる。
【００４８】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基又は２つ以上（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミド又はエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、これらに限定されるものではないが、３文字記号により一般的に指定される２０種の天然アミノ酸を含み、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタマート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニン、スルホン及びtert−ブチルグリシンも含む。
【００４９】
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているように、ヒドロキシ基を、これらに限定されるものではないが、リン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等の基に変換することによりプロドラッグとして誘導体化することができる。また、ヒドロキシ基の炭酸プロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様に、ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含され、ここで、アシル基は、これらに限定されるものではないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基で場合により置換されているアルキルエステルであることができるか、又はアシル基が上記されたアミノ酸エステルである。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル、及びアルファ−アミノアシル又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（ここで、各アルファ−アミノアシル基は、独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することにより生じる基）から選択される）等の基により置き換えることを含む。
【００５０】
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)及びMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 「Design and Application of Prodrugs,」 by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)及びｅ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照のこと。これらの文献はそれぞれ、参照により本明細書中に具体的に援用される。
【００５１】
加えて、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書中で使用する場合、「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内での代謝により産生される生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂等により生じることができる。
【００５２】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射性ラベルされた（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを検出可能な投与量（例えば、約０．５mg/kg超）で、動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サル）又はヒトに非経口的に投与し、十分な時間（典型的には約３０秒〜３０時間）代謝を起こさせ、その変換生成物を尿、血液又は他の生体サンプルから単離することにより同定される。これらの生成物は、それらが標識されているために容易に単離される（他のものは、代謝産物中に残存するエピトープに結合可能な抗体の使用により単離される）。代謝産物の構造は、従来の様式で（例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析により）決定される。一般的には、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、それらがｉｎ ｖｉｖｏで何らかの方法で見出されない限り、本発明の化合物の治療用量についての診断アッセイにおいて有用である。
【００５３】
本発明のある化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態（水和形態を含む）で存在することができる。一般的には、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のある化合物は、複数の結晶形態又は非晶質形態で存在することができる。一般的には、全ての物理的形態は、本発明により企図される使用において等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【００５４】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別個のエナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５５】
本明細書中で使用する場合、「組成物」という用語は、特定成分を特定量で含む製品及び特定成分の特定量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することが意図される。「薬学的に許容し得る」は、担体、希釈剤又は賦形剤が処方物の他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに有害でないことを意味する。
【００５６】
「処置する」及び「処置」という用語は、治療的処置及び／若しくは予防的処置、又は予防的手段の両方を指し、ここで、その目的は、望ましくない生理学的変化又は障害（例えば、ガンの発生又は広がり等）を予防し又は緩徐させる（減少させる）ことである。本発明の目的で、有益な又は所望の臨床結果は、これらに限定されるものではないが、検出可能であるか又は検出不可能であるかどうかにかかわらず、症候の緩和、疾患又は障害の程度の減少、疾患又は障害の状態の安定化（即ち、悪化させない）、疾患の進行の遅延又は緩徐、疾患状態又は障害の改善又は緩和、及び寛解（部分的又は全体的であるかどうかにかかわらず）を含む。また、「処置」は、処置を受けない場合に期待される生存と比較して、生存を延長させることも意味することができる。処置を必要とするものは、既に疾患若しくは障害を有するもの及び疾患若しくは障害を有する傾向があるもの、又は疾患若しくは障害が予防されるものを含む。
【００５７】
「治療上有効量」又は「有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、状態若しくは障害を処置し若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態若しくは障害の１つ以上の症候を減弱し、改善し若しくは排除する、又は（ｉｉｉ）本明細書中に記載される特定の疾患、状態若しくは障害の１つ以上の症候の開始を予防し若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。ガン治療について、効力は、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）を評価すること及び／又は奏効率（ＲＲ）を決定することにより測定することができる。
【００５８】
「バイオアベイラビリティ」という用語は、患者に投与される所定量の薬物の全身利用性（即ち、血液レベル／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティは、投与された投与形態から全身循環に到達する薬物の時間（速度）及び総量（程度）の両方の測定を示す絶対的な用語である。
【００５９】
ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤
【００６０】
本発明は、一般式Ｉ：
【化２】
2019534312.tif 000007
［式中、
Ｒ１及びＲ２は：
（ｄ）それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、フェニル、５〜６員のヘテロアリール及び４〜５員のヘテロシクリルからなる群より選択されるか；
（ｅ）隣接するアミドＮと共に、１つ又は２つのＲ３により場合により置換されている４〜７員の不飽和複素環を形成し、ここで、不飽和複素環は、ＮＲＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される０個又は１つの更なるヘテロ原子を含有するか；又は
（ｆ）隣接するアミドＮと共に、１つ又は２つのＲ３により場合により置換されている二環式ヘテロアリール部分を形成し、ここで、二環式複素環部分は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含有し、ここで、更なるヘテロ原子のうちの１つのみが、Ｏ又はＳであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル及びフェノキシからなる群より選択されるか；又は、Ｒ１及びＲ２が隣接するアミドＮと共に６員環を形成している場合、２つのＲ３は共に、１〜２個の炭素架橋又はＣ３〜Ｃ５スピロシクロアルキルを形成してもよく；
各ＲＮは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択されるか；又は、２つのＲＮは、隣接するＮと共に、４〜６員環を形成してもよく；
Ａ環は、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリールであり；ここで、Ａ環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で場合により置換されており；ここで、Ａ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、窒素原子に直接結合している酸素又はイオウ原子を有するＣ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシではなく；
Ｂ環は、５〜７員のシクロアルキル、又は窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｂ環は、（ａ）、（ｂ）、又は（ａ）と（ｂ）との両方：
（ｃ）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２及びシアノからなる群より選択される１〜２個の置換基；ここで、Ｂ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は窒素原子に直接結合している酸素若しくはイオウ原子を有するＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ６チオアルキルではなく；ここで、Ｂ環における２つの置換基は共に、１〜２個の炭素架橋又はＣ３〜Ｃ５スピロシクロアルキル基を形成してもよい；
（ｄ）フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）及びＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５又は６員のヘテロアリール、並びにＣＨ２−（５又は６員のヘテロアリール）からなる群より選択される１つの置換基；ここで、フェニル環が存在する場合、フェニル環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよい；
に従って置換されており、
ただし、Ｂ環が１つの置換基のみにより置換されている場合、同置換基は、ハロゲン又はメチルではない］
を有する新規な化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００６１】
また、本明細書中では、式Ｉ
［式中、
Ｒ１及びＲ２は：
（ａ）それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２からなる群より選択されるか；又は
（ｂ）隣接するアミドＮと共に、１つ又は２つのＲ３により場合により置換されており、Ｏ及びＳからなる群より選択される０個又は１つの更なるヘテロ原子を含有する、４〜６員の不飽和複素環を形成し、
各Ｒ３は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択されるか；又は、Ｒ１及びＲ２が隣接するアミドＮと共に６員環を形成している場合、２つのＲ３は共に、１〜２個の炭素架橋又はＣ３〜Ｃ５スピロシクロアルキルを形成してもよく；
各ＲＮは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択されるか；又は、２つのＲＮは、隣接するＮと共に、４〜６員環を形成してもよく；
Ａ環は、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリールであり；ここで、Ａ環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で場合により置換されており；ここで、Ａ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、窒素原子に直接結合している酸素又はイオウ原子を有するＣ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシではなく；
Ｂ環は、５〜７員のシクロアルキル、又は窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員のヘテロシクリルであり；ここで、Ｂ環は、（ａ）、（ｂ）、又は（ａ）と（ｂ）との両方：
（ａ）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２及びシアノからなる群より選択される１〜２個の置換基；ここで、Ｂ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は窒素原子に直接結合している酸素若しくはイオウ原子を有するＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ若しくはＣ１〜Ｃ６チオアルキルではなく；ここで、Ｂ環における２つの置換基は共に、１〜２個の炭素架橋又はＣ３〜Ｃ５スピロシクロアルキル基を形成してもよい；
（ｂ）フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）及びＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５又は６員のヘテロアリール、並びにＣＨ２−（５又は６員のヘテロアリール）からなる群より選択される１つの置換基；ここで、フェニル環が存在する場合、フェニル環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよい；
に従って置換されており、
ただし、Ｂ環が１つの置換基のみにより置換されている場合、同置換基は、ハロゲン又はメチルではない］
で示される化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩も提供される。
【００６２】
幾つかの実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２からなる群より選択される。幾つかの実施態様では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、メチルである。
【００６３】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群より選択され；Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェニル及び４〜５員のヘテロシクリルからなる群より選択される。
【００６４】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、メチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＦ２Ｈ及び−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択され；Ｒ２は、メチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、フェニル及びオキセタン−３−イルからなる群より選択される。
【００６５】
幾つかの実施態様では、各ＲＮは、独立して、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される。幾つかの実施態様では、各ＲＮは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。幾つかの実施態様では、各ＲＮは、メチルである。
【００６６】
また、本明細書中では、式（Ｉａ）：
【化３】
2019534312.tif 000008
［式中、Ｒ３、環Ａ及び環Ｂは、本明細書中で定義されるとおりであり、ｍは、０、１又は２であり；ｎは、１、２又は３である］
で示される化合物も提供される。
【００６７】
式（Ｉａ）の幾つかの実施態様では、ｍは、０である。幾つかの実施態様では、ｍは、１であり、各Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択される。幾つかの実施態様では、ｍは、２であり、各Ｒ３は、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される。幾つかの実施態様では、ｍは、２であり、各Ｒ３は、Ｆである。
【００６８】
式（Ｉａ）の幾つかの実施態様では、各Ｒ３は、メチル、エチル、Ｆ及びＣｌからなる群より選択される。幾つかの実施態様では、各Ｒ３は、メチル又はＦである。
【００６９】
幾つかの実施態様では、ｎは、１である。幾つかの実施態様では、ｎは、２である。幾つかの実施態様では、ｎは、３である。
【００７０】
式（Ｉａ）の幾つかの実施態様では、
【化４】
2019534312.tif 000009
は、
【化５】
2019534312.tif 000010
からなる群より選択される。
【００７１】
式（Ｉａ）の幾つかの実施態様では、
【化６】
2019534312.tif 000011
は、
【化７】
2019534312.tif 000012
からなる群より選択される。
【００７２】
式（Ｉａ）の幾つかの実施態様では、
【化８】
2019534312.tif 000013
は、
【化９】
2019534312.tif 000014
からなる群より選択される。
【００７３】
また、本明細書中では、式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）：
【化１０】
2019534312.tif 000015
［式中、各場合において、
Ｃ環は、フェニル又は５〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｚは、Ｃ又はＮであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群より選択され；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、０、１又は２である］
で示される化合物も提供される。
【００７４】
式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の幾つかの実施態様では、各Ｒ３は、独立して、Ｆ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される。
【００７５】
式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の幾つかの実施態様では、
【化１１】
2019534312.tif 000016
は、
【化１２】
2019534312.tif 000017
からなる群より選択される。
【００７６】
幾つかの実施態様では、
【化１３】
2019534312.tif 000018
は、
【化１４】
2019534312.tif 000019
［式中、
Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５はそれぞれ、ＮＲ７及びＣＲ８からなる群より選択され；
Ｘ２及びＸ３はそれぞれ、Ｎ又はＣからなる群より選択され；
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＣＲ６ａＲ６ｂからなる群より選択され；
Ｒ４は、フェニル及び５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を有し、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよく；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択され；ここで、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と共に、１つ若しくは２つのＦにより場合により置換されている３若しくは４員のシクロアルキル、又は４員のシクロアルコキシを形成してもよく；
各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群より選択され；
ただし、Ｘ２及びＸ３のうちの一方のみが、Ｎであり、Ｘ１〜Ｘ４又はＸ１〜Ｘ５を含む環は、１、２又は３個の窒素原子を有し；
更に、Ｙ１又はＹ２のうちの一方が、ＣＲ６ａＲ６ｂである］
からなる群より選択される。
【００７７】
幾つかの実施態様では、
【化１５】
2019534312.tif 000020
は、
【化１６】
2019534312.tif 000021
［式中、
Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５はそれぞれ、ＮＲ７及びＣＲ８からなる群より選択され；
Ｘ２及びＸ３はそれぞれ、Ｎ又はＣからなる群より選択され；
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＣＲ６ａＲ６ｂからなる群より選択され；
Ｒ４は、フェニル及び５〜６員のヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を有し、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよく；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択され；ここで、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と共に、１つ又は２つのＦにより場合により置換されている３若しくは４員のシクロアルキル、又は４員のシクロアルコキシを形成してもよく；
各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群より選択され；
ただし、Ｘ２及びＸ３のうちの一方のみが、Ｎであり、Ｘ１〜Ｘ４又はＸ１〜Ｘ５を含む環は、１、２又は３個の窒素原子を有し；
更に、Ｙ１又はＹ２のうちの一方が、ＣＲ６ａＲ６ｂである］
からなる群より選択される。
【００７８】
幾つかの実施態様では、Ｒ４は、フェニルである。幾つかの実施態様では、Ｒ４は、モノ−又はジフルオロフェニルである。
【００７９】
幾つかの実施態様では、各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択され；ここで、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と共に、１つ又は２つのＦにより場合により置換されている３若しくは４員のシクロアルキル、又は４員のシクロアルコキシを形成してもよい。
【００８０】
幾つかの実施態様では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ又はＦである。幾つかの実施態様では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ又はＦであり；Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、Ｈである。幾つかの実施態様では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、Ｈである。幾つかの実施態様では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、Ｆである。
【００８１】
幾つかの実施態様では、各Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択される。幾つかの実施態様では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ、Ｈである。
【００８２】
幾つかの実施態様では、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ、ＣＲ６ａＲ６ｂである。幾つかの実施態様では、Ｙ１は、ＣＨ２であり、Ｙ２は、ＣＲ６ａＲ６ｂである。幾つかの実施態様では、Ｙ１は、ＣＲ６ａＲ６ｂであり、Ｙ２は、ＣＨ２である。幾つかの実施態様では、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ、ＣＨ２である。幾つかの実施態様では、Ｙ１は、Ｏであり、Ｙ２は、ＣＲ６ａＲ６ｂである。幾つかの実施態様では、Ｙ１は、ＣＲ６ａＲ６ｂであり、Ｙ２は、Ｏである。幾つかの実施態様では、Ｙ１は、Ｏであり、Ｙ２は、ＣＨ２である。幾つかの実施態様では、Ｙ１は、ＣＨ２であり、Ｙ２は、Ｏである。
【００８３】
幾つかの実施態様では、各Ｒ７は、独立して、Ｈ及びメチルからなる群より選択される。幾つかの実施態様では、各Ｒ７は、Ｈである。
【００８４】
幾つかの実施態様では、各Ｒ８は、Ｈである。
【００８５】
幾つかの実施態様では、
Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５はそれぞれ、ＮＲ７及びＣＲ８からなる群より選択され；
Ｘ２及びＸ３はそれぞれ、Ｎ又はＣからなる群より選択され；
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ、Ｏ及びＣＲ６ａＲ６ｂからなる群より選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、上に定義されるとおりであり；
ただし、Ｘ２及びＸ３のうちの一方のみが、Ｎであり、Ｘ１〜Ｘ４又はＸ１〜Ｘ５を含む環は、１つ又は２つの窒素原子を有し；
更に、Ｙ１又はＹ２のうちの一方が、ＣＲ６ａＲ６ｂである。
【００８６】
幾つかの実施態様では、
【化１７】
2019534312.tif 000022
は、
【化１８】
2019534312.tif 000023
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、上記に定義されるとおりである］
からなる群より選択される。
【００８７】
幾つかの実施態様では、
【化１９】
2019534312.tif 000024
は、
【化２０】
2019534312.tif 000025
からなる群より選択される。
【００８８】
幾つかの実施態様では、
【化２１】
2019534312.tif 000026
は、
【化２２】
2019534312.tif 000027
からなる群より選択される。
【００８９】
また、本明細書中では、上記されたものそれぞれに対応する実施態様（実施態様において明示的に提供されない限り、各置換基は置換されていない）が提供される。
【００９０】
別の実施態様では、本明細書中では、以下の表１の化合物から選択される化合物が提供される。別の実施態様では、本明細書中では、以下の表２の化合物から選択される化合物が提供される。
【００９１】
また、本明細書中では、ヒトにおける疾患又は障害を処置又は予防するための方法であって、有効量の本明細書中で提供される化合物のヒトへの投与を含み、該疾患又は障害は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される、方法も提供される。
【００９２】
また、本明細書中では、ヒトにおける疾患又は障害を処置するための方法であって、有効処置量の本明細書中で提供される化合物のヒトへの投与を含み、該疾患又は障害は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される、方法も提供される。
【００９３】
医薬組成物及び投与
【００９４】
本明細書中において、本発明の化合物（又はそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容し得る塩若しくはプロドラッグ）と治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する、医薬組成物又は医薬、並びに本発明の化合物を使用して、このような組成物及び医薬を調製する方法が提供される。一例では、式Ｉで示される化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体（即ち、ガレヌス投与形態で利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体）と混合することにより処方化してもよい。処方物のｐＨは、主に特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲のどこかにある。一例では、式Ｉで示される化合物は、ｐＨ５の酢酸バッファー中において処方化される。別の実施態様では、式Ｉで示される化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥処方物として、又は水溶液として保存してもよい。
【００９５】
組成物は、適正な医療の実施に一致する様式で処方化され、投薬され、投与される。この場合において考慮される要因は、処置される特定の障害、処置される特定のほ乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師に知られている他の要因を含む。幾つかの実施態様では、投与される化合物の「有効量」は、処置されるほ乳類において治療効果を提供するために、このような考慮により管理され、かつＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害するために必要な最少量である。加えて、このような有効量は、正常細胞又はほ乳類に対して全体として毒性である量を下回ってもよい。
【００９６】
一例では、静脈内又は非経口的に投与される本発明の化合物の薬学的に有効な量は、約０．１〜１００mg/kgあたりの用量範囲、代替的に、患者の体重１kgあたり１日あたりに約０．１〜２０mg、又は代替的に、約０．３〜１５mg/kg/日にあるであろう。
【００９７】
別の実施態様では、経口単位投与形態（例えば、錠剤及びカプセル剤）は、好ましくは、約１〜約１０００mg（例えば、１mg、５mg、１０mg、１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、１００mg、２００mg、２５０mg、４００mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mg又は１０００mg）の本発明の化合物を含有する。ある実施態様では、１日用量は、１日１回用量として若しくは１日に２〜６回に分割した用量で、又は徐放形態で与えられる。７０kgの成人の場合、１日の総用量は、一般的には、約７mg〜約１，４００mgであろう。この投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調節してもよい。該化合物は、１日あたり１〜４回（好ましくは、１日あたり１回又は２回）のレジメンで投与してもよい。
【００９８】
幾つかの実施態様では、低用量の本発明の化合物は、有害作用を最少化し又は防止しながら、治療的利益を提供するために投与される。
【００９９】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外、並びに鼻腔内、並びに、局所処置のために所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段により投与してもよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。具体的な実施態様では、式Ｉで示される化合物は、経口投与される。他の特定の実施態様では、式Ｉで示される化合物は、静脈内投与する。
【０１００】
本発明の化合物は、任意の都合の良い投与形態（例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等）で投与してもよい。このような組成物は、医薬製剤において従来的な成分（例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及び更なる活性剤）を含有することができる。
【０１０１】
典型的な処方物は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。また、処方物は、薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の優れた体裁を提供するために又は医薬製品（即ち、医薬）の製造を支援するために、１つ以上のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、香味剤、希釈剤及び他の公知の添加剤も含んでもよい。
【０１０２】
好適な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、炭水化物、ロウ、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、一般的には、ほ乳類に投与されるのに安全である（ＧＲＡＳ）として当業者により認識される溶媒に基づいて選択される。一般的には、安全な溶媒は、非毒性の水性溶媒（例えば、水、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒）である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等及びそれらの混合物を含む。また、処方物は、薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の優れた体裁を提供するために又は医薬製品（即ち、医薬）の製造を支援するために、１つ以上のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、香味剤及び他の公知の添加剤も含むことができる。
【０１０３】
許容し得る希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、利用される用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、バッファー（例えば、リン酸、クエン酸及び他の有機酸）；酸化防止剤（アスコルビン酸及びメチオニンを含む）；保存剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；アルキルパラベン（例えば、メチル又はプロピルパラベン）；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン）；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリシン）；単糖類、二糖類及び他の炭水化物（グルコース、マンノース又はデキストリンを含む）；キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）；糖類（例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール）；塩形成対イオン（例えば、ナトリウム）；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；並びに／又は非イオン性界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ））を含む。また、本発明の活性医薬成分（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）は、例えば、コアセルベーション技術により又は界面重合により調製されたマイクロカプセル（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル、及びポリ（メチルメタクリラート）マイクロカプセル）中に、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）中に、又はマクロエマルジョン中に捕捉することもできる。このような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。
【０１０４】
本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の好適な例は、式Ｉで示される化合物又はその実施態様を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、同マトリックスは、成形物品（例えば、フィルム又はマイクロカプセル）の形態である。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号明細書）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタマートとのコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981）、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸リュープロリドから構成される注射可能なミクロスフェア））及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許第１３３９８８号明細書）を含む。また、徐放性組成物は、自体公知の方法により調製することができる、リポソームに捕捉された化合物も含む（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985；Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980；米国特許第４４８５０４５号明細書及び同第４５４４５４５号明細書；並びに欧州特許出願公開第１０２３２４号明細書）。通常、リポソームは、小さな（約２００〜８００オングストローム）単層型のものであり、脂質含量は、約３０mol％超 コレステロールであり、選択される割合は、最適な治療のために調整される。
【０１０５】
一例では、式Ｉで示される化合物又はその実施態様は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体（即ち、ガレヌス投与形態で利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体）と混合することにより処方化してもよい。処方物のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲のどこかにある。一例では、式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）は、ｐＨ５の酢酸バッファー中において処方化される。別の実施態様では、式Ｉで示される化合物又はその実施態様は無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥処方物として、又は水溶液として保存してもよい。
【０１０６】
本明細書中で提供される適切な経口投与形態の例は、約１〜約５００mg（例えば、約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg及び５００mg）の本発明の化合物を、好適な量の乳酸無水物、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０及びステアリン酸マグネシウムと配合し、含有する錠剤である。粉末化成分が、まず一緒に混合され、次いで、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して錠剤形態に圧縮することができる。
【０１０７】
本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）の処方物は、無菌の注射可能な製剤（例えば、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁剤）の形態にあることができる。この懸濁剤は、上記で言及された適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って処方化することができる。また、無菌の注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）中の無菌の注射可能な液剤又は懸濁剤であることもできるし、凍結乾燥粉末として調製することもできる。中でも、利用することができる許容し得るビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油を、溶媒又は懸濁媒体として従来的に利用することができる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮発性油を利用することができる。加えて、脂肪酸（例えば、オレイン酸）も同様に、注射剤の調製に使用することができる。
【０１０８】
単一の投与形態を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、処置されるホスト及び特定の投与モードに応じて変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した時間放出性の処方物は、組成物全体の約５〜約９５％（重量：重量）で変化させることができる適切かつ都合の良い量の担体材料と配合された、約１〜１０００mgの活性物質を含有することができる。医薬組成物は、投与のために容易に計測可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図した水溶液は、約３０mL/hrの速度での好適な容量の注入を起こせるように、溶液１ミリリットルあたり約３〜５００μgの活性成分を含有することができる。
【０１０９】
非経口投与に適した処方物は、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、及び処方物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる、水性及び非水性の無菌注射液剤；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる、水性及び非水性の無菌懸濁剤を含む。
【０１１０】
処方物は、ユニットドーズ又はマルチドーズ容器（例えば、密閉されたアンプル及びバイアル）に包装することができ、使用直前に、注射用の無菌の液体担体（例えば、水）の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時調製用の注射剤及び懸濁剤は、先に記載される種類の無菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。
【０１１１】
したがって、実施態様は、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物を含む。更なる実施態様は、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤と共に含む、医薬組成物を含む。
【０１１２】
結合ターゲットが脳に位置する場合、本発明のある実施態様は、血液脳関門を通過する、式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を提供する。これらの実施態様では、本明細書中で提供される化合物は、神経疾患における有望な治療剤として十分な脳浸透を示す。幾つかの実施態様では、脳浸透は、げっ歯類におけるｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態学研究で測定された遊離の脳／血漿比（Ｂｕ／Ｐｕ）を評価することにより又は当業者に公知の他の方法（例えば、Liu, X. et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 325:349-56, 2008を参照のこと）により評価される。
【０１１３】
特定の神経疾患は、血液脳関門の透過性の増加に関連し、これにより、式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を、脳に容易に導入することができる。血液脳関門がインタクトなままである場合、これらに限定されるものではないが、物理的方法、脂質ベースの方法、並びにレセプター及びチャネルベースの方法を含む、血液脳関門を通して分子を輸送するための幾つかの当技術分野において公知のアプローチが存在する。式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を、血液脳関門を通して輸送する物理的方法は、これらに限定されるものではないが、血液脳関門を完全に迂回すること又は血液脳関門に開口を形成することを含む。
【０１１４】
迂回法は、これらに限定されるものではないが、脳への直接注射（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002を参照のこと）、間質注入／対流増強送達（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994を参照のこと）、及び送達デバイスの脳への埋込み（例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003；及びGliadel Wafers（商標）, Guildford参照）を含む。
【０１１５】
該関門に開口を形成する方法は、これらに限定されるものではないが、超音波（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号明細書を参照のこと）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））、及び透過化（例えば、ブラジキニン又は透過剤Ａ−７による（例えば、米国特許第５１１２５９６号明細書、同第５２６８１６４号明細書、同第５５０６２０６号明細書及び同第５６８６４１６号明細書を参照のこと）を含む。
【０１１６】
血液脳関門を通過する式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を輸送する脂質ベースの方法は、これらに限定されるものではないが、血液脳関門の血管内皮上のレセプターに結合する抗体結合フラグメントに結合するリポソーム中に、式Ｉ又はＩ−Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を封入すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号明細書を参照のこと）、低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号明細書を参照のこと）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号明細書を参照のこと）中に式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を被覆することを含む。
【０１１７】
式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を、血液脳関門を通して輸送するレセプター及びチャネルベースの方法は、これらに限定されるものではないが、グルココルチコイドブロッカーを使用して、血液脳関門の透過性を増加させること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号明細書、同第２００３／０１６２６９５号明細書及び同第２００５／０１２４５３３号明細書を参照のこと）；カリウムチャネルを活性化させること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号明細書を参照のこと）；ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号明細書を参照のこと）；式Ｉ又はＩ−Ｉで示される化合物（又はその実施態様）をトランスフェリンで被覆し、１つ以上のトランスフェリンレセプターの活性をモデュレーションすること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号明細書を参照のこと）；及び抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５００４６９７号明細書を参照のこと）を含む。
【０１１８】
ある実施態様では、脳内使用のために、該化合物は、ＣＮＳの流体貯留部への注入により継続的に投与することができるが、ボーラス注射が許容され得る。阻害剤は、脳室に投与することができるか、又は何らかの方法でＣＮＳ若しくは脊髄液に導入することができる。投与は、留置カテーテル及び継続的な投与手段（例えば、ポンプ）の使用により行うことができるか、又は徐放性ビヒクルの埋込み（例えば、脳内埋込み）により投与することができる。より具体的には、阻害剤は、慢性的に埋め込まれたカニューレを通して注射することができるか、又は浸透圧ミニポンプの助けにより慢性的に注入することができる。皮下ポンプは、タンパク質を小さなチューブを通して大脳室に送達するものが利用可能である。高度に精巧なポンプは、皮膚を通して再充填することができ、それらの送達速度は、外科的介在なしに設定することができる。皮下ポンプデバイス又は完全に埋め込まれた薬物送達システムを介する継続的な脳室内注入に関連する好適な投与プロトコール及び送達システムの例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987及びDeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987に記載されているように、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへの、ドーパミン、ドーパミンアゴニスト及びコリン作動性アゴニストの投与に使用されるものである。
【０１１９】
適応症及び処置方法
【０１２０】
本発明の化合物は、ＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、この経路により媒介され、炎症及び／又はネクロトーシス性細胞死に関連する疾患及び障害の処置に有用である。したがって、本発明の化合物は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される疾患又は障害の処置又は予防に有用である。
【０１２１】
別の実施態様では、本発明の化合物は、上記疾患及び障害の１つ以上の症候の処置に有用である。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、過敏性腸障害である。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病又は潰瘍性大腸炎である。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害である。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、慢性腎疾患である。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【０１２２】
幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、変形性関節症、脊椎関節炎、痛風、全身性発症若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、乾癬性関節炎を含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、血管炎、肝臓傷害／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎  自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン毒性、肝毒性）、腎臓損傷／傷害（腎炎、腎移植、外科手術、腎毒性薬物（例えば、シスプラチン）の投与、急性腎傷害（ＡＫＩ））、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病、移植拒絶、固体臓器の虚血再灌流傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、アレルギー性疾患（喘息及びアトピー性皮膚炎を含む）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェーゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても公知）関連熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子レセプター関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周炎、ＮＥＭＯ−欠損症候群（Ｆ−カッパ−Ｂ必須モデュレーター遺伝子（ＩＫＫガンマ又はＩＫＫＧとしても公知）欠損症候群）、ＨＯＩＬ−１欠損（ＲＢＣＫ１としても公知）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１欠損）、直鎖ユビキチンアセンブリ複合体（ＬＵＢＡＣ）欠損症候群、血液及び固体臓器の悪性腫瘍、細菌感染及びウイルス感染（例えば、結核及びインフルエンザ）、並びにリソソーム蓄積疾患（特に、ゴーシェ病であり、ＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、膀胱症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児性遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、クラベ病、リソソーム酸リパーゼ欠乏症、メタクロマチックロイコジストロフィー、ムコ多糖症、多発性スルファターゼ欠乏症、ニーマン−ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ−サックス病及びウォルマン病を含む）からなる群より選択される。
【０１２３】
また、本明細書中では、治療における本発明の化合物の使用も提供される。幾つかの実施態様では、本明細書中において、上記疾患及び障害を処置又は予防するための、本発明の化合物の使用が提供される。また、本明細書中では、上記疾患及び障害の処置用又は予防用の医薬の製造における、本発明の化合物の使用も提供される。
【０１２４】
また、本明細書中では、疾患又は障害の処置を必要とするほ乳類における同疾患又は障害を処置する方法であって、前記疾患又は障害は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される、方法も提供され、ここで、該方法は、治療上有効量の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を前記ほ乳類に投与することを含む。
【０１２５】
また、本明細書中では、疾患又は障害の処置を必要とするほ乳類における同疾患又は障害の症候を処置する方法であって、前記疾患又は障害は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される、方法も提供され、ここで、該方法は、治療上有効量の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を前記ほ乳類に投与することを含む。
【０１２６】
また、本明細書中では、疾患又は障害の処置を必要とするほ乳類における同疾患又は障害を処置する方法であって、前記疾患又は障害は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病及び潰瘍性大腸炎からなる群より選択される、方法も提供され、ここで、該方法は、治療上有効量の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、経口的に許容し得る医薬組成物として前記ほ乳類に経口投与することを含む。
【０１２７】
併用療法
【０１２８】
本発明の化合物は、本明細書中で提供される疾患及び障害の処置において、本発明の１つ以上の他の化合物又は１つ以上の他の治療剤と、それらの任意の組み合わせとして組み合わせてもよい。例えば、本発明の化合物は、上記で列記されたものから選択される疾患又は障害の処置に有用であることが知られている他の治療剤と組み合わせて、同時に、逐次的に又は別々に投与してもよい。
【０１２９】
幾つかの実施態様では、本明細書中で提供される化合物は、国際公開第２０１６／０２７２５３号に記載されているような別の治療活性剤と組み合わせてもよく、同文献の内容は、その全体が参照により本明細書中に援用される。このような実施態様では、国際公開第２０１６／０２７２５３号に記載されている組み合わせにおいてＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物は、本開示の式Ｉで示される化合物により置き換えられる。
【０１３０】
本明細書中で使用する場合、「組み合わせ」は、本発明の１つ以上の化合物と、本発明の１つ以上の他の化合物又は１つ以上の更なる治療剤との任意の混合又は並び替えを指す。文脈がそうではないと明確化しない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と１つ以上の治療剤との同時又は逐次的な送達を含んでもよい。文脈がそうではないと明確化しない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と別の治療剤との投与形態を含んでもよい。文脈がそうではないと明確化しない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と別の治療剤との投与経路を含んでもよい。文脈がそうではないと明確化しない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と別の治療剤との処方物を含んでもよい。投与形態、投与経路及び医薬組成物は、これらに限定されるものではないが、本明細書中に記載されるものを含む。
【実施例】
【０１３１】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。ただし、それらは、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０１３２】
これらの実施例は、本発明の化合物の使用及び調製、組成物、並びに方法に対するガイダンスを当業者に提供するのに役立つ。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び改変を行うことができることを理解するであろう。
【０１３３】
記載される実施例における化学反応は、本発明の数多くの他の化合物を調製するのに容易に適合させることができ、本発明の化合物を調製するための代替的な方法は、本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、本発明の例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな改変により（例えば、干渉基を適切に保護することにより、当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することにより、例えば、記載されるもの以外で当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することにより干渉基を適切に保護することにより、及び／又は反応条件のルーチンな修飾を行うことにより）、成功裏に行うことができる。
【０１３４】
以下の実施例において、特に断りない限り、温度は全て、摂氏で記載される。市販の試薬をAldrich Chemical Company、Lancaster、TCI又はMaybridge等の供給元から購入し、特に断りない限り、更に精製することなく使用した。以下に記載される反応を、一般的に、窒素若しくはアルゴンの陽圧下で又は（特に断りない限り）無水溶媒中の乾燥チューブを使用して行い、反応フラスコには、典型的に、シリンジを介して基質及び試薬を導入するためのゴム隔壁を取り付けた。ガラス器具を、オーブンで乾燥し、及び／又は加熱乾燥した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ又はｄ６−アセトン溶媒溶液（ｐｐｍで報告）中において、又はトリメチルシラン（ＴＭＳ）若しくは残留非重水素化溶媒ピークを参照基準として使用して、得た。ピーク多重度が報告される場合、以下の略語が使用される：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）。結合定数が与えられる場合、Ｈｚ（ヘルツ）で報告される。
【０１３５】
以下の実施例において、ＬＣＭＳ法を以下の条件に従って１０又は３０分間行った。
【０１３６】
Ａｇｉｌｅｎｔ１０分 ＬＣＭＳ法：実験を、イオン化源としてＥＳＩを使用するＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ（６１４０）質量分光計と連結させたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＵＨＰＬＣで行った。ＬＣ分離には、流速０．４ml/分で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＸＢ−Ｃ１８、１．７mm、５０×２．１mmカラムを使用した。溶媒Ａは、０．１％ＦＡを含む水とし、溶媒Ｂは、０．１％ＦＡを含むアセトニトリルとする。勾配は、７分かけて２〜９８％溶媒Ｂ、１．５分間の平衡化後、１．５分間の９８％Ｂの保持からなった。ＬＣカラム温度は、４０℃とした。紫外線吸光度を２２０nm及び２５４nmで収集し、質量スペクトルフルスキャンを全ての実験に適用した。
【０１３７】
Ａｇｉｌｅｎｔ３０分 ＬＣＭＳ法：実験を、イオン化源としてＥＳＩを使用するＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分光計と連結させたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣで行った。ＬＣ分離には、流速０．７ml/分で、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８、３．５mm、１００×３．０mmカラムを使用した。溶媒Ａは、０．１％ＦＡを含む水とし、溶媒Ｂは、０．１％ＦＡを含むアセトニトリルとする。勾配は、２５．５分かけて２〜９８％溶媒Ｂ、１．５分間の平衡化後、２．５分間の９８％Ｂの保持からなった。紫外線吸光度を２２０nm及び２５４nmで収集し、質量スペクトルフルスキャンを全ての実験に適用した。
【０１３８】
試薬、反応条件又は装置を説明するのに使用される全ての略語は、以下の略語のリストで記載される定義と一致することが意図される。本発明の別個の化合物の化学名は、典型的には、ＣｈｅｍＤｒａｗ命名プログラムの構造命名機構を使用して得た。
【０１３９】
略語
ＡＣＮ       アセトニトリル
Ｂｏｃ       tert−ブトキシカルボニル
ＤＭＦ       Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ     ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ     高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ     液体クロマトグラフィー質量分光法
ＲＰ         逆相
ＲＴ又はＲＴ  保持時間
ＳＥＭ       ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＨＦ       テトラヒドロフラン
【０１４０】
実施例１：合成法＃１
【化２３】
2019534312.tif 000028
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−（７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン、（Ｓ）−（７，７−ジフルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン及び（Ｒ）−（７，７−ジフルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン
【０１４１】
【化２４】
2019534312.tif 000029
工程１：（Ｅ）−ベンズアルデヒドオキシム
ベンズアルデヒド（４５．０ｇ、４２４．１mmol）のエタノール（１００mL）中溶液に、炭酸ナトリウム（１１２．３ｇ、１０６０．１mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３５．３ｇ、５０８．９mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を水（５０mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の（Ｅ）−ベンズアルデヒドオキシムを無色の油状物（５１．０ｇ、９９％）として得、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１４２】
【化２５】
2019534312.tif 000030
工程２：３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸メチル
（Ｅ）−ベンズアルデヒドオキシム（２０．０ｇ、１６５．１mmol）の１，４−ジオキサン（５００mL）中溶液に、アクリル酸メチル（１４．２ｇ、１６５．１mmol）、ヨウ化ナトリウム（２４．７ｇ、１６５．１mmol）、２，６−ルチジン（１７．６ｇ、１６５．１mmol）及び次亜塩素酸tert−ブチルエステル（１７．９ｇ、１６５．１mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で２４時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜２０％酢酸エチル）により精製して、３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸メチルを黄色の固体（２５．０ｇ、７４％）として得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８７１分、ｍ／ｚ＝２０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２．０分かけて水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．８７１分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２０６．２。
【０１４３】
【化２６】
2019534312.tif 000031
工程３：３−ヒドロキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン
３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸メチル（２５．０ｇ、１２１．８mmol）及びパラジウム（炭素担持 １０％、２．５ｇ）のエタノール（８００mL）中混合物を、２５℃で２時間、水素化（５０psi）し、次いで、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の３−ヒドロキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オンを黄色の固体（１８．０ｇ、８３％）として得、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．２７０分、ｍ／ｚ＝１７７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．２７０分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝１７７．８。
【０１４４】
【化２７】
2019534312.tif 000032
工程４：cis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン＆trans−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン
３−ヒドロキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（１５．０ｇ、８４．６mmol）のジクロロメタン（３００mL）中溶液に、tert−ブチルジメチルクロロシラン（１９．１ｇ、１２６．９mmol）及びイミダゾール（１１．５ｇ、１６９．３mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、以下を得た。
cis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（１２．４ｇ、５１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.25 (m, 5H), 4.88 - 4.53 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 9H), 0.19 - 0.12 (m, 6H)及び
trans−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オンを無色の油状物（９．３ｇ、３８％）として。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 3H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.44- 4.41 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 9H), 0.16 - 0.13 (m, 6H)。
【０１４５】
【化２８】
2019534312.tif 000033
工程５:cis−１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン
cis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（１２．４ｇ、４２．８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００mL）中溶液に、水素化ナトリウム（６０％、２．６ｇ、６４．１mmol）を０℃でゆっくり加えた。添加後、この混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後、Ｏ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（１４．９ｇ、６４．１mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製のcis−１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オンを黄色の油状物（９．５ｇ、７３％）として得、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８７７分、ｍ／ｚ＝３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．８７７分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３０７．０。
【０１４６】
【化２９】
2019534312.tif 000034
工程６：２−［［cis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−酢酸エチル
cis−１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（９．５ｇ、３１．０mmol）のエタノール（２５０mL）中溶液に、２−エトキシ−２−イミノ−酢酸エチル（６．７ｇ、４６．５mmol）を加えた。この反応混合物を６０℃で６時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、粗製の２−［［cis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−酢酸エチルを黄色の油状物（１０．６ｇ、８４％）として得、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．１０６分、ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分かけて水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水）保持時間  ２．１０６分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝４０６．２。
【０１４７】
【化３０】
2019534312.tif 000035
工程７：cis−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル
２−［［cis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−酢酸エチル（１０．６ｇ、２６．１mmol）のトルエン（２００mL）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４．５ｇ、２６．１mmol）を加えた。この反応混合物を１２０℃で２４時間加熱し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜８０％酢酸エチル）により精製して、cis−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチルを白色の固体（６．５ｇ、６４％）として得、次の工程でそのまま使用した。
【０１４８】
【化３１】
2019534312.tif 000036
工程８：cis−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル
２−［［cis−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−酢酸エチル（３．１ｇ、７．６mmol）及びtert−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の１．０M、７．６mL、７．６mmol）のテトラヒドロフラン（６０mL）中混合物を６０℃で１８時間加熱し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、cis−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチルを白色の固体（１．４ｇ、６９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39 - 7.32 (m, 5H), 5.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 2.76 (td, J = 4.5 Hz, 13.9 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０１４９】
【化３２】
2019534312.tif 000037
工程９：７−オキソ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル
cis−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（１．０ｇ、３．６mmol）のジクロロメタン（１００mL）中溶液に、二酸化マンガン（０．９ｇ、１０．９mmol）を加えた。この混合物を３時間加熱還流し、その後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、７−オキソ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（３５０mg、３５％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７２５分、ｍ／ｚ＝２７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．７２５分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２７１．９。
【０１５０】
【化３３】
2019534312.tif 000038
工程１０：７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル
７−オキソ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（３００mg、１．１mmol）のジクロロメタン（１０mL）中溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（１．７８ｇ、１１．１mmol）を０℃で加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後、氷水（２０mL）の添加によりクエンチした。この混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチルを黄色の油状物（２８０mg、８６％）として得、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８３４分、ｍ／ｚ＝２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．８３４分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２９４．１。
【０１５１】
【化３４】
2019534312.tif 000039
工程１１：７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（２８０mg、０．９５mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）及び水（２mL）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（２００mg、４．８mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を塩酸（２N）の添加によりｐＨ＝５に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸を黄色の固体（２４０mg、９５％）として得、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１５２】
【化３５】
2019534312.tif 000040
工程１２：（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−（７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（４０mg、０．１５mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミノ塩酸塩（３０mg、０．１８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０mg、０．１８mmol）及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．０２ｇ、０．１８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中混合物を２５℃で１６時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３０〜６０％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−（７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン（１０mg、３０％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.42 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 5.94 - 5.89 (m, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 2H), 4.53 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７１３分、ｍ／ｚ＝３４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．７１３分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３４０．９。
【０１５３】
【化３６】
2019534312.tif 000041
工程１３：（Ｓ）−（７，７−ジフルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン及び
（Ｒ）−（７，７−ジフルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン
ラセミ体の（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−（７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン（３０mg、０．０９mmol）をキラルＳＦＣにより分離して、任意に以下を得た。
（Ｓ）−（７，７−ジフルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン（ピーク１、保持時間＝３．０８０分）（６．３mg、２１％）を白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 5.94 - 5.86 (m, 1H), 4.96 - 4.92 (m, 2H), 4.51 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．０２４分、ｍ／ｚ＝３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２．０分かけて水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  １．０２５分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３４１．１。
（Ｒ）−（７，７−ジフルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン（ピーク２、保持時間＝３．５４５分）（５．８mg、１９％）を白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.39 (m, 3H), 7.25 - 7.23 (m, 2H), 5.94 - 5.86 (m, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 2H), 4.51 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．０２５分、ｍ／ｚ＝３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２．０分かけて水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  １．０２５分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３４１．２。
ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３um；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：５．５分で５％〜４０％Ｂ、３分間 ４０％、次いで、１．５分間 ５％Ｂを保持；流速：２．５mL/分；カラム温度：４０℃。
【０１５４】
ＳＦＣ１：
【化３７】
2019534312.tif 000042
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［（５Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
(６．０mg、収率３９％）
精製：
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak IG  １５０×２１．２mm  Ｉ．Ｄ．、移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール（０．１％ＮＨ４ＯＨ）  アイソクラチック：１５％：７０mL/分  カラム温度：４０℃。
分析：
ピーク２：取得法１５＿アイソクラチック１０％ＭｅＯＨ、ＵＶ波長：ＰＤＡ  単一２２０．０nm、カラム：Chiralpak IG、稼働時間：２．５分、共溶媒：ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、注入量：２．００ul、カラム温度：４０℃。
【０１５５】
実施例２、方法＃２
【化３８】
2019534312.tif 000043
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０１５６】
【化３９】
2019534312.tif 000044
工程１：trans−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル
cis−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（１００mg、０．３７mmol）のジクロロメタン（８mL）中溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（１７６．９mg、１．１０mmol）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、水（２０mL）の添加によりクエンチした。この混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取用ＴＬＣ（石油エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により精製して、trans−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（３０mg、３０％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.37 (m, 3H), 7.14 - 7.12 (m, 2H), 6.14 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 6.00 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 5.74 - 5.71 (m, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０１５７】
【化４０】
2019534312.tif 000045
工程２：trans−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
trans−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（３０mg、０．１１mol）のテトラヒドロフラン（４mL）及び水（１mL）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（１４mg、０．３３mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を塩酸（２N）の添加により、ｐＨ＝５に調整した。この混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製のtrans−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸を白色の固体（１３mg、４８％）として得、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１５８】
【化４１】
2019534312.tif 000046
工程３：（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（trans混合物）
trans−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（１３mg、０．０５mmol）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１４mg、０．１１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５mg、０．０８mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８mg、０．０６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中混合物を３０℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の３５〜６５％アセトニトリル＋０．０５％アンモニア水）により精製して、（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（trans混合物）（１１．６mg、６８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 6.26 - 6.10 (m, 1H), 5.88 - 5.84 (m, 1H), 4.95 - 4.92 (m, 2H), 4.51 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.30 (m, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．９６１分、ｍ／ｚ＝３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２分かけて水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．９６１分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３２３．２。
【０１５９】
実施例３、方法＃３
【化４２】
2019534312.tif 000047
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（cis混合物）
【０１６０】
【化４３】
2019534312.tif 000048
工程１：trans−１−アミノ−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニルピロリジン−２−オン
tans−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（７．０ｇ、２４．０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中溶液に、水素化ナトリウム（１．４４ｇ、３６．０mmol）を０℃で加え、この混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、ｏ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（８．４０ｇ、３６．０３mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、trans−１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（７．０ｇ、９５．１％）を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７７５分、ｍ／ｚ＝３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．７７５分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３０７．０。
【０１６１】
【化４４】
2019534312.tif 000049
工程２：trans−２−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−オキソ−５−フェニルピロリジン−１−イル）アミノ）−２−イミノ酢酸エチル
trans−１−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（７．０ｇ、２２．８mmol）のエタノール（１５０mL）中溶液に、２−エトキシ−２−イミノ−酢酸エチル（６．６３ｇ、４５．７mmol）を加えた。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、粗製のtrans−２−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−オキソ−５−フェニルピロリジン−１−イル）アミノ）−２−イミノ酢酸エチル（８．５０ｇ、９２％）を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．１５４分、ｍ／ｚ＝４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分かけて水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ２．１４３分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝４０６．３。
【０１６２】
【化４５】
2019534312.tif 000050
工程３：trans−７−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル
２−［［trans−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−酢酸エチル（８．５ｇ、２１．０mmol）のトルエン（１００mL）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４．４ｇ、２５．２mmol）を加えた。この反応混合物を１２０℃で１６  撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、粗製のtrans−７−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（７．５ｇ、９２．３％）を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．０２２分、ｍ／ｚ＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２分かけて水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  １．０２２分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３７４．２。
【０１６３】
【化４６】
2019534312.tif 000051
工程４：trans−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル
trans−７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（７．０ｇ、１８．０６mmol）のテトラヒドロフラン（１２０mL）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の１N、１８．０６mL、１８．０６mmol）を加えた。この反応混合物を４０℃で３時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、粗製のtrans−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（３．５ｇ、５７％）を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 - 7.35 (m, 3H), 7.14 - 7.12 (m, 2H), 5.73 - 5.70 (m, 1H), 5.54 - 5.51 (m, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 2H), 3.24 - 3.21 (m, 1H), 3.05 - 3.00 (m, 1H), 1.41 - 1.36 (m, 3H)。
【０１６４】
【化４７】
2019534312.tif 000052
工程５：cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル
trans−７−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（１００mg、０．３７mmol）のジクロロメタン（８mL）中溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（１７６．９mg、１．１０mmol）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、水（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取用ＴＬＣ（石油エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により精製して、cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（５４mg、５４％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.09 (dd, J = 1.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 1.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 5.52 - 5.47(m, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 1H), 3.05 - 2.82 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 3H)。
【０１６５】
【化４８】
2019534312.tif 000053
工程６：cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（５４mg、０．２０mol）のテトラヒドロフラン（４mL）及び水（１mL）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（２５mg、０．５９mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を塩酸（２N）の添加により、ｐＨ＝５に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製のcis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（４５mg、９３％）を白色の固体として得、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１６６】
【化４９】
2019534312.tif 000054
工程７：（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（cis混合物）
cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２０mg、０．０８mmol）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１２mg、０．０８mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９mg、０．１０mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１mg、０．０８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の３５〜６５％アセトニトリル＋０．０５％アンモニア水）により精製して、（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（cis混合物）（１３．５mg、５１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 6.17 - 6.02 (m, 1H), 5.65 - 5.62 (m, 1H), 4.95 - 4.92 (m, 2H), 4.52 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．６７０分、ｍ／ｚ＝３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２分かけて水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  １．６７０分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３２３．１。
【０１６７】
実施例４、方法＃４
【化５０】
2019534312.tif 000055
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−（７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
【０１６８】
【化５１】
2019534312.tif 000056
工程１：１−アミノ−３−フェニルピロリジン−２−オン
Ｎ−（２−オキソ−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１．４ｇ、５．１mmol）の酢酸エチル（２０mL）中溶液に、ＨＣｌ（酢酸エチル中の４N、１２．０mL、４８．０mmol）を加えた。この混合物を２０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム（３０mL）の添加によりゆっくりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の１−アミノ−３−フェニル−ピロリジン−２−オン（５９０mg、６６％）を白色の固体として得、次の工程でそのまま使用した。
【０１６９】
【化５２】
2019534312.tif 000057
工程２：２−イミノ−２−（（２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル）アミノ）酢酸エチル
１−アミノ−３−フェニル−ピロリジン−２−オン（５９０mg、３．３５mmol）のエタノール（１０mL）中溶液に、２−エトキシ−２−イミノ−酢酸エチル（１４５８mg、１０．０４mmol）を加えた。この混合物を４０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製の（２Ｚ）−２−アミノ−２−（２−オキソ−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）イミノ−酢酸エチル（１３７０mg、１００％）を得、次の工程でそのまま使用した。
【０１７０】
【化５３】
2019534312.tif 000058
工程３：７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル
（２Ｚ）−２−アミノ−２−（２−オキソ−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）イミノ−酢酸エチル（１３７０mg、４．９８mmol）のオキシ塩化リン（５mL）中溶液を１２０℃で１時間撹拌した。冷却後、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２０mL）の添加によりゆっくりクエンチし、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（３９０mg、３１％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.40 - 7.14 (m, 5H), 4.45 (q, J = 8.0 Hz, 4H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．９５分、ｍ／ｚ＝２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分かけて水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０５％水酸化アンモニウム）保持時間  １．９５分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２５８．１。
【０１７１】
【化５４】
2019534312.tif 000059
工程４：７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
（７Ｓ）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（３４０mg、１．３２mmol）及び水酸化リチウム水和物（５５５mg、１３．２２mmol）のテトラヒドロフラン（５mL）及び水（５mL）中混合物を２０℃で１２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下でエバポレーションし、水性残留物を２０％ＨＣｌの添加によりｐＨ＝２〜３に調整した。この混合物をジクロロメタン（５×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２６０mg、８５％）を黄色の固体として得、次の工程でそのまま使用した。
【０１７２】
工程５：（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−（７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（３１mg、０．２４mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（９mg、０．０７０mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミノ塩酸塩（６３mg、０．３３mmol）及び７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（５０mg、０．２２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中混合物を２５℃で３時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２０〜５０％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−（７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン（１３mg、１９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 4.99 - 4.92 (m, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 3H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７８２分、ｍ／ｚ＝３０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．７８２分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３０４．９。
【０１７３】
実施例５、方法＃５
【化５５】
2019534312.tif 000060
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−（８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メタノン
【０１７４】
【化５６】
2019534312.tif 000061
工程１：３，５−ジブロモ−１−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール
３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０ｇ、４４．１mmol）のアセトニトリル（１００mL）中溶液に、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．０mL、５２．９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．４５mL、４８．５mmol）を加えた。この混合物を９０℃で３時間撹拌し、減圧（reduced pressire）下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×５０mL）、ブライン（２×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜２０％酢酸エチル）により精製して、３，５−ジブロモ−１−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール（１３ｇ、８３％）を無色の油状物として得、次の工程でそのまま使用した。
【０１７５】
【化５７】
2019534312.tif 000062
工程２：［５−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−フェニル−メタノール
３，５−ジブロモ−１−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール（２．０ｇ、５．６mmol）のテトラヒドロフラン（２０mL）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５M、２．６mL、６．５mmol）を−７８℃で加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、ベンズアルデヒド（１．２ｇ、１１．３mmol）のＴＨＦ（２mL）中溶液を加えた。添加後、この混合物を−７８℃で更に１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、［５−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−フェニル−メタノール（１．５ｇ、６９．７％）を淡黄色の油状物として得、次の工程でそのまま使用した。
【０１７６】
【化５８】
2019534312.tif 000063
工程３：２−ブロモ−８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
［５−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−フェニル−メタノール（１．５ｇ、３．９２mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（８６３mg、５．０２mmol）のトルエン（５０mL）中混合物を５時間加熱還流した。冷却後、この反応物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水酸化ナトリウム（１N、２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜４０％酢酸エチル）により精製して、２−ブロモ−８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（８００mg、７３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．６４２分、ｍ／ｚ＝２８１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．６４２分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２８１．６。
【０１７７】
【化５９】
2019534312.tif 000064
工程４：８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸メチル
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１３mg、０．０２mmol）、２−ブロモ−８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（３００mg、１．０７mmol）及びトリエチルアミン（１．４５mL、１０．７mmol）のメタノール（３０mL）中混合物を７０℃、ＣＯ（４０psi）下で１２時間加熱した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸メチル（１００mg、２０％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．６８２分、ｍ／ｚ＝２５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．６８２分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２５９．９。
【０１７８】
【化６０】
2019534312.tif 000065
工程５：８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸メチル（５０mg、０．１１mmol）及び水酸化リチウム（８mg、０．３２mmol）のテトラヒドロフラン（４mL）及び水（１mL）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を２N ＨＣｌの添加により、ｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗製の８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（２５mg、粗収率９４％）を黄色の固体として得、次の工程でそのまま使用した。
【０１７９】
工程６：（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−（８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メタノン
３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１４．９mg、０．１２mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４．３mg、０．０３０mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０mg、０．１６mmol）及び８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（２６mg、０．１０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中混合物を３０℃で１５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３０〜６０％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−（８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メタノン（２．６５mg、８％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.36 (m, 5H), 5.97 (s, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 4H), 4.43 - 4.14 (m, 4H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．５５９分、ｍ／ｚ＝３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分かけて水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０５％水酸化アンモニウム）保持時間  ０．６８２分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３２１．１。
【０１８０】
実施例６、方法＃６
【化６１】
2019534312.tif 000066
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［８−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］メタノン
【０１８１】
【化６２】
2019534312.tif 000067
工程１：（３−ブロモ−１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）（２−フルオロフェニル）メタノール
３，５−ジブロモ−１−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール（２．０ｇ、５．６mmol）のテトラヒドロフラン（２０mL）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５M、２．６mL、６．５mmol）を−７８℃で加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、２−フルオロベンズアルデヒド（１．４ｇ、１１．２７mmol）のＴＨＦ（２mL）中溶液を加えた。添加後、この混合物を−７８℃で更に１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜２０％酢酸エチル）により精製して、［５−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−（２−フルオロフェニル）メタノール（１．０ｇ、４４％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．６４分、ｍ／ｚ＝４０１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．６４分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝４０１．７。
【０１８２】
【化６３】
2019534312.tif 000068
工程２：２−ブロモ−８−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
［５−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]−(２−フルオロフェニル）メタノール（１０００mg、２．５mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（５４６mg、３．１７mmol）のトルエン（２０mL）中混合物を３時間加熱還流した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、２−ブロモ−８−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ][１，４］オキサジン（３００mg、４０．３％）を黄色の固体として得、次の工程でそのまま使用した。
【０１８３】
【化６４】
2019534312.tif 000069
工程３：８−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸メチル
２−ブロモ−８−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（２９０mg、０．９７mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１３mg、０．０２mmol）及びトリエチルアミン（１．３１mL、９．７３mmol）のメタノール（１０mL）中混合物を８０℃、ＣＯ（２５psi）下で１６時間加熱し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、１００％ジクロロメタン）により精製して、８−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸メチル（２００mg、７４％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．５９分、ｍ／ｚ＝２７７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．５９分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２７７．８。
【０１８４】
【化６５】
2019534312.tif 000070
工程４：８−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
８−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸メチル（２００mg、０．７２mmol）及び水酸化カリウム（８０mg、１．４４ｍml）のエタノール（２０mL）及び水（５mL）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。エタノールを減圧下でエバポレーションし、水性残留物を２N ＨＣｌの添加により、ｐＨ＝３に調整した。この溶液を酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製の８−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（１８０mg、９４％）を黄色の固体として得、次の工程でそのまま使用した。
【０１８５】
工程５：（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［８−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］メタノン
３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１４mg、０．１１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２mg、０．０９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７mg、０．０９mmol）及び８−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（２０mg、０．０８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２０％〜５０％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［８−（２−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル］メタノン（６．０mg、２３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 2H), 4.57 - 4.31 (m, 4H), 4.29 - 4.08 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝１．７１３分、ｍ／ｚ＝３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分かけて水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  １．７１３分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３３９．２。
【０１８６】
実施例７、方法＃７
【化６６】
2019534312.tif 000071
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル］メタノン
【０１８７】
【化６７】
2019534312.tif 000072
４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチルフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５M、１６mL、４０mmol）をジイソプロピルアミン（４．７ｇ、４６．５mmol）の溶液に−７８℃で滴加した。この混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、２，６−ジクロロニコチン酸（３ｇ、１５．６mmol）のテトラヒドロフラン（tertahydrofuran）（３０mL）中溶液をこの反応混合物に−７８℃で滴加し、得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌した。ブタノン（１０ｇ、１３９mmol）をこの反応混合物に−７８℃で滴加し、この反応混合物をゆっくり室温まで温め、１６時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウムでｐＨ７にクエンチし、３N ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。この混合物を酢酸エチル（３０mL×４）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、８：１〜６：１〜４：１ 酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチルフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オンを褐色の固体として得た（１．３ｇ、収率３４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝ ２４６．０／２４８．１[Ｍ＋１]。カラム：MERCK RP18（50-3）。移動相：Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）（Ａ）／ＡＣＮ（０．０１％ＴＦＡ）（Ｂ）、溶離プログラム：２．０ml/分、１．８分で１０〜９５％Ｂの勾配。温度：４５℃。３分の勾配。
【０１８８】
【化６８】
2019534312.tif 000073
４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール
トルエン（３０mL）中の４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチルフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン（１．３ｇ、５．２８mmol）の撹拌懸濁液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１M、１２mL、１２mmol）を−７８℃で加えた。この反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（５０ml）を−７８℃で滴下してクエンチした。この混合物をゆっくり室温まで温め、３０分間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル（３０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、４：１〜２：１ 酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール（１ｇ、収率７６％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝ ２４８．０／２５０．１[Ｍ＋１]。カラム：MERCK RP18（50-3）。移動相：Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）（Ａ）／ＡＣＮ（０．０１％ＴＦＡ）（Ｂ）、溶離プログラム：２．０ml/分、１．８分で１０〜９５％Ｂの勾配。温度：４５℃。３分の勾配。
【０１８９】
【化６９】
2019534312.tif 000074
４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン
ジクロロメタン（１０ml）中の４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール（１ｇ、４．０６mmol）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５mL、２０．１mmol）を０℃で滴加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。トリエチルシラン（２mL、１２．５５mmol）をこの反応混合物に０℃で滴加し、この反応混合物をゆっくり室温まで温め、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（５０mL）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムの添加により、ｐＨ＝７に調整した。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、８：１ 酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．８３ｇ、収率８８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２．１／２３４．１[Ｍ＋１]。カラム：MERCK RP18（50-3）。移動相：Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）（Ａ）／ＡＣＮ（０．０１％ＴＦＡ）（Ｂ）、溶離プログラム：２．０ml/分、１．８分で１０〜９５％Ｂの勾配。温度：４５℃。３分の勾配。
【０１９０】
【化７０】
2019534312.tif 000075
４−クロロ−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル及び６−クロロ−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸メチル
４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．５０ｇ、２．１５mmol）のメタノール（１０mL）中溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１６ｇ、０．２２mmol）及びトリエチルアミン（２．１８ｇ、２１．５４mmol）を加えた。この反応混合物を８０℃、一酸化炭素（２５psi）下で１５時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を減圧中で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、４−クロロ−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル及び６−クロロ−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸メチル（１４０mg（３：１混合物）、０．５５mmol、混合物の収率２５．５％）を淡黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
【０１９１】
【化７１】
2019534312.tif 000076
１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル及び１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸メチル
４−クロロ−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル及び６−クロロ−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸メチル（１４０mg、０．５５mmol）のメタノール（１０mL）中溶液に、１０％パラジウム担持炭素（４３７mg、０．４１mmol）を加えた。この反応混合物を２０℃で１時間水素化（１５psi）し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅを通してろ過した。ろ液を減圧中で濃縮乾固して、１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸メチル及び１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（１００mg、収率８２．６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．６５分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２２２。
【０１９２】
【化７２】
2019534312.tif 000077
１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸及び１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸
１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル及び１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸メチル（１００mg、０．４６mmol）のテトラヒドロフラン（５mL）及び水（５mL）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（２０２mg、４．８１mmol）を加えた。この反応混合物を１５℃で１５時間撹拌し、減圧中で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）で希釈し、１M 塩酸の添加により、ｐＨ＝３に調整した。この混合物をジクロロメタン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮乾固して、１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸及び１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（５０mg、収率５０．５％）を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１９３】
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル］メタノン
３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（３４mg、０．２７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９mg、０．２９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５mg、０．２９mmol）及び（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５０mg、０．２４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３８％〜４８％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［（１Ｒ）−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル］メタノン（２９．６mg、４３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 5.06 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.87 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H), 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．６９９分、ｍ／ｚ＝２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分かけて水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％重炭酸アンモニウム）保持時間  １．６９９分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２８３．１。
【０１９４】
実施例８、方法＃８
【化７３】
2019534312.tif 000078
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０１９５】
【化７４】
2019534312.tif 000079
工程１：１，５−ジアセチルピロリジン−２−オン
Ｄ−グルタミン酸（５．０ｇ、３３．９８mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（２４９．１１mg、２．０４mmol）の無水酢酸（１０．９mL、１１５．５４mmol）及びトリエチルアミン（１５．０２mL、１０７．７３mmol）中混合物を６０℃で１５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜４０％酢酸エチル）により精製して、１，５−ジアセチルピロリジン−２−オン（３．０ｇ、５２％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.88 - 4.85 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.29 - 2.24 (m, 4H), 1.93 - 1.92 (m, 1H)。
【０１９６】
【化７５】
2019534312.tif 000080
工程２：１−アセチル−５−（１，１−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−オン
１，５−ジアセチルピロリジン−２−オン（４５０mg、２．６６mmol）のジクロロメタン（１５mL）中溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（４．３ｇ、２６．６mmol）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜２０％酢酸エチル）により精製して、１−アセチル−５−（１，１−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−オン（１７０mg、３３％）を黄色の油状物として得、次の工程でそのまま使用した。
【０１９７】
【化７６】
2019534312.tif 000081
工程３：５−（１，１−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−オン
１−アセチル−５−（１，１−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−オン（６０mg、０．３０mmol）のメタノール（５mL）中溶液に、水素化ナトリウム（６０％、６mg、０．１５mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、粗製の５−（１，１−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−オン（６０mg、６８％、純度５０％）を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１９８】
【化７７】
2019534312.tif 000082
工程４：１−アミノ−５−（１，１−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−オン
５−（１，１−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−オン（６０mg、０．４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中溶液に、水素化ナトリウム（６０％、２４mg、０．６mmol）を０℃で加えた。添加後に、この混合物を０℃で３０分間撹拌し、Ｏ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（１４１mg、０．６mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を分取用ＴＬＣ（石油エーテル中の１００％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、１−アミノ−５−（１，１−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−オン（３０mg、４５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７１６分、ｍ／ｚ＝１６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分かけて水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．７１６分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝１６５．１。
【０１９９】
【化７８】
2019534312.tif 000083
工程５：２−［［２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−酢酸エチル
１−アミノ−５−（１，１−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−オン（３０mg、０．１８mmol）のエタノール（３mL）中溶液に、２−エトキシ−２−イミノ−酢酸エチル（８０mg、０．５５mmol）を加えた。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製の２−［［２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−酢酸エチル（４０mg、８３％）を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２００】
【化７９】
2019534312.tif 000084
工程６：５−（１，１−ジフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル
２−［［２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］アミノ］−２−イミノ−酢酸エチル（９０mg、０．３４mmol）のオキシ塩化リン（２．５mL）中混合物を１２０℃で１時間撹拌し、その後、水（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜７０％酢酸エチル）により精製して、５−（１，１−ジフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（３０mg、３６％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．５７３分、ｍ／ｚ＝２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．５７３分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２４６．２。
【０２０１】
【化８０】
2019534312.tif 000085
工程７：５−（１，１−ジフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
５−（１，１−ジフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（３０mg、０．１２mmol）及び水酸化リチウム水和物（４１mg、０．９８mmol）のテトラヒドロフラン／メタノール／水（５mL、２：２：１）中混合物を２５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を塩酸（１M）の添加により、ｐＨ＝４〜５に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗製の５−（１，１−ジフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２２mg、８３％）を黄色の固体として得、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８１９分、ｍ／ｚ＝２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２．０分かけて水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．８１９分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２１８．１。
【０２０２】
【化８１】
2019534312.tif 000086
工程８：（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ][１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
５−（１，１−ジフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（７mg、０．０３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７mg、０．０５mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９mg、０．０５mmol）及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（４mg、０．０３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中混合物を２５℃で４時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２５〜５５％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ][１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（４mg、４２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.98 - 4.95 (m, 2H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.52 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 3H), 2.88 - 2.85 (m, 1H), 1.82 (t, J = 19.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７３８分、ｍ／ｚ＝２９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．７３８分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２９２．９。
【０２０３】
実施例９、方法＃９
【化８２】
2019534312.tif 000087
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［（４Ｒ）−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］メタノン
【０２０４】
【化８３】
2019534312.tif 000088
工程１：（２−ブロモエトキシ）（tert−ブチル）ジフェニルシラン
２−ブロモエタノール（２．０ｇ、１６．０mmol）及びイミダゾール（３．２７ｇ、４８．０mmol）のジクロロメタン（２０mL）中溶液に、tert−ブチルジフェニルクロロシラン（４．４ｇ、１６．０１mmol）を０℃で加えた。添加後、この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル）により精製して、２−ブロモエトキシ−tert−ブチル−ジフェニル−シラン（３．１ｇ、５３％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.68 (m, 4H), 7.47 - 7.37 (m, 6H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.08 (s, 9H)。
【０２０５】
【化８４】
2019534312.tif 000089
工程２：５−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−フェニルペンタン−２−オン
フェニルアセトン（１０．０ｇ、７４．５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４．５ｇ、１１１．８mmol）を０℃で加えた。添加後、この混合物を２５℃で１５分間撹拌し、２−ブロモエトキシ−tert−ブチル−ジフェニル−シラン（３２．５ｇ、８９．４mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、その後、水（１００mL）の添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜２０％酢酸エチル）により精製して、５−［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−３−フェニル−ペンタン−２−オンを黄色の油状物（６．０ｇ、１９％）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.55 (m, 4H), 7.44 -7.26 (m, 9H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.65 - 3.75 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.05 (s, 9H)。
【０２０６】
【化８５】
2019534312.tif 000090
工程３：７−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，４−ジオキソ−５−フェニルヘプタン酸エチル
５−［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−３−フェニル−ペンタン−２−オン（５．７５ｇ、１３．８mmol）のテトラヒドロフラン（６０mL）中溶液に、カリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中の１．０M、２０．７mL、２０．７mmol）を０℃で加えた。添加後、この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、シュウ酸ジエチル（３．０ｇ、２０．７mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、７−［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，４−ジオキソ−５−フェニル−ヘプタン酸エチルを褐色の油状物（６．０ｇ、８４％）として得、次の工程でそのまま使用した。
【０２０７】
【化８６】
2019534312.tif 000091
工程４：３−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
ヒドラジン一水和物（６８４mg、１１．６mmol）及び７−［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，４−ジオキソ−５−フェニル−ヘプタン酸エチル（６．０ｇ、１１．６mmol）のエタノール（１２０mL）中混合物を、２５℃で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、３−［３−［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−１−フェニル−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１．８ｇ、３０％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．０３６分、ｍ／ｚ＝５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  １．０３６分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝５１３．１。
【０２０８】
【化８７】
2019534312.tif 000092
工程５：３−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
３−［３−［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−１−フェニル−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１．８０ｇ、３．５mmol）のテトラヒドロフラン（４０mL）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１．０N、３．９mL、３．９mmol）を加えた。この混合物を２５℃で５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、３−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルを淡黄色の油状物（８００mg、８３％）として得、次の工程でそのまま使用した。
【０２０９】
【化８８】
2019534312.tif 000093
工程６：３−（３−ブロモ−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
オキシ臭化リン（８１５mg、２．８４mmol）及び５−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（６５０mg、２．３７mmol）のアセトニトリル（２０mL）中混合物を５０℃で１５時間加熱し、その後、減圧下で濃縮して、粗製の５−（３−ブロモ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルを褐色の固体（７９０mg、９８％）として得た。この粗製物を、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２１０】
【化８９】
2019534312.tif 000094
工程７：４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチル
５−（３−ブロモ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（７９０mg、２．３４mmol）及び炭酸カリウム（２．５９ｇ、１８．７４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中混合物を２５℃で５時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を分取用ＴＬＣ（石油エーテル中の５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により精製して、４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチル（４００mg、６７％）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８５０分、ｍ／ｚ＝２５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．８５０分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２５７．０。
【０２１１】
【化９０】
2019534312.tif 000095
工程８：４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸
４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸エチル（４００mg、１．５６mmol）及び水酸化リチウム一水和物（１９６mg、４．６８mmol）のテトラヒドロフラン（８mL）／水（２mL）中混合物を２５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を塩酸（２N）の添加により、ｐＨ＝５に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸を褐色の固体（３４０mg、９５％）として得、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２１２】
【化９１】
2019534312.tif 000096
工程９：（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［（４Ｒ）−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］メタノン
４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸（１００mg、０．４４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６５mg、０．４８mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２６mg、０．６６mmol）及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（６８mg、０．５３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（４０〜７０％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−（４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メタノンを白色の固体（４５mg、３４％）として得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．８２４分、ｍ／ｚ＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２．０分かけて水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  １．８２４分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３０４．１。
【０２１３】
ラセミ体の（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−（４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メタノン（４５mg、０．１５mmol）をキラルＳＦＣにより更に分離し、任意に割り当てられた以下のものを得た。
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［（４Ｒ）−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］メタノン（ピーク２、保持時間＝２．７５７分）を白色の固体（１９mg、４２％）として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 2H), 4.51 - 4.47 (m, 3H), 4.40 - 4.28 (m 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．０４０分、ｍ／ｚ＝３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２．０分かけて水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  １．０４０分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３０４．２。
ＳＦＣ条件：カラム：OJ（２５０mm×３０mm、５um）；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥＴＯＨ；勾配：２０％〜２０％Ｂ；流速：６０mL/分。カラム温度：４０℃。
【０２１４】
実施例１０、方法＃１０
【化９２】
2019534312.tif 000097
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０２１５】
【化９３】
2019534312.tif 000098
工程１：（Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル及び（Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル
ラセミ体の５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（７．１ｇ、２５．７９mmol）をキラルＳＦＣにより分離し、任意に割り当てられた以下のものを得た。
（Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（ピーク１、保持時間＝３．３２５分）（３．０ｇ、４２％）を黄色の油状物として。
（Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（ピーク２、保持時間＝３．５６０分）（２．８ｇ、３９％）を黄色の油状物として。
ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３um；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：５．５分で５％〜４０％Ｂ、そして、３分間 ４０％、次いで、１．５分間 ５％Ｂを保持；流速：２．５mL/分；カラム温度：４０℃。
【０２１６】
【化９４】
2019534312.tif 000099
工程２：（Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（２．０ｇ、７．２７mmol）のテトラヒドロフラン（５０mL）／水（１０mL）中溶液に、水酸化リチウム水和物（８７０mg、３６．３３mmol）を少しずつ加えた。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。水性残留物を氷水（２０mL）で希釈し、塩酸（１N）の添加により、ｐＨ＝３に調整した。固体生成物をろ過により回収し、減圧中で乾燥して、粗製の（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（１．６ｇ、８９％）を白色の固体として得、次の工程でそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (br s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 5.80 - 5.76 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．５８６分、ｍ／ｚ＝２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．５８６分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２４８．０。
【０２１７】
【化９５】
2019534312.tif 000100
工程３：（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２０mg、０．０８mmol）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１５mg、０．１１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４mg、０．１０mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９mg、０．１０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２２〜５２％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（７．２mg、２７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 5.80 - 5.77 (m, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 2H), 4.48 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 2.70 - 2.67 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．７３８分、ｍ／ｚ＝３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分かけて水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  １．７３８分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３２３．２。
【０２１８】
実施例１１、方法＃１１
【化９６】
2019534312.tif 000101
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［（５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０２１９】
【化９７】
2019534312.tif 000102
工程１：（Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
（５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（１．０ｇ、３．６３mmol）のテトラヒドロフラン（３０mL）／水（１５mL）中溶液に、水酸化リチウム水和物（８７０mg、３６．３３mmol）を少しずつ加えた。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで、減圧下濃縮した。水性残留物を氷水（２０mL）で希釈し、塩酸（１N）の添加により、ｐＨ＝３に調整した。固体生成物をろ過により回収し、減圧中で乾燥して、（５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（７００mg、７８％）を白色の固体として得、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．９８６分、ｍ／ｚ＝２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２．０分かけて水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．９８６分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２４８．２。
【０２２０】
【化９８】
2019534312.tif 000103
工程２：（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［（５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
（５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２０mg、０．０８mmol）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１５mg、０．１１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４mg、０．１０mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９mg、０．１０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２２〜５２％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［（５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（７．４mg、２８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 5.80 - 5.77 (m, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.48 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.20 - 3.01 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．７３７分、ｍ／ｚ＝３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分かけて水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  １．７３７分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３２３．２。
【０２２１】
実施例１２、方法＃１２
【化９９】
2019534312.tif 000104
アゼチジン−１−イル−［（５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
方法＃１１（Ｇ０３０９３４２４、ＧＮＴ＿Ｅ４２５＿１０２９）と同様の様式で、アミドカップリング体を調製した。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２０〜５０％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、アゼチジン−１−イル−［（５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（７．８mg、３３％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 2H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．６８０分、ｍ／ｚ＝２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．６８０分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２８７．０。
【０２２２】
実施例１３  方法＃１３
【化１００】
2019534312.tif 000105
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−（４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メタノン
【０２２３】
【化１０１】
2019534312.tif 000106
工程１：３−ブロモ−１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール
３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、３４．０mmol）のアセトニトリル（１００mL）中溶液に、炭酸セシウム（１６．６ｇ、５１．０mmol）及び２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２ｈ−ピラン（７．５ｇ、３５．７mmol）を加えた。この混合物を３０℃で２時間撹拌し、水（８０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜２０％酢酸エチル）により精製して、３−ブロモ−１−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）ピラゾール（５．５ｇ、５９％）を黄色の油状物として得た。1HNMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.29 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.46 - 3.45 (m, 1H), 1.76 - 1.49 (m, 6H)。
【０２２４】
【化１０２】
2019534312.tif 000107
工程２：（３−ブロモ−１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（フェニル）メタノール
リチウムジイソプロピルアミド（１０．９mL、２１．８mmol）のテトラヒドロフラン（１００mL）中溶液に、テトラヒドロフラン（２mL）中の３−ブロモ−１−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）ピラゾール（４．０ｇ、１４．５mmol）を−７８℃で加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、テトラヒドロフラン（２mL）中のベンズアルデヒド（１．８ｇ、１７．５mmol）を加えた。この反応混合物を１８時間かけて室温まで温めるにまかせ、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の１０〜８０％酢酸エチル）により精製して、［５−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）ピラゾール−３−イル］−フェニル−メタノール（３．５ｇ、６３％）を無色の油状物として得、次の工程でそのまま使用した。
【０２２５】
【化１０３】
2019534312.tif 000108
工程３：２−ブロモ−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
［５−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）ピラゾール−３−イル］−フェニル−メタノール（３．５ｇ、９．１８mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（８７０mg、５．０５mmol）を加えた。この反応混合物を５分間加熱還流し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、２−ブロモ−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（１．１ｇ、４３％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.34 (m, 5H), 5.83 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H)。
【０２２６】
【化１０４】
2019534312.tif 000109
工程４：４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸ブチル
２−ブロモ−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（１１０mg、０．３９mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９mg、０．０４mmol）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１６mg、０．０４mmol）及びトリエチルアミン（０．５５mL、３．９４mmol）の１−ブタノール（５mL）中混合物を１００℃、一酸化炭素（３．２MPa）下で４８時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を分取用ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸ブチル（５０mg、４２％）を得、次の工程でそのまま使用した。
【０２２７】
【化１０５】
2019534312.tif 000110
工程５：４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸ブチル（５０mg、０．１７mmol）のテトラヒドロフラン（４mL）／水（２mL）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（５０mg、１．２mmol）を加えた。この反応混合物を３０℃で１２時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。水性残留物を水（１０mL）で希釈し、塩酸（１N）の添加により、ｐＨ＝５に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗製の４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（２５mg、６２％）を白色の固体として得、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８６７分、ｍ／ｚ＝２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２．０分かけて水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．８６７分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２４５．１。
【０２２８】
【化１０６】
2019534312.tif 000111
工程６：（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−（４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メタノン
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９mg、０．１０mmol）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１２mg、０．０９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３mg、０．１０mmol）及び４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（２０mg、０．０８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中混合物を２８℃で１５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２５〜５５％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−（４−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メタノン（６．４mg、２４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.38 (m, 5H), 6.24 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 2H), 4.45 - 4.37 (m, 2H), 4.29 - 4.17 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．７２９分、ｍ／ｚ＝３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分かけて水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０５％重炭酸アンモニウム）保持時間  １．７２９分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３２０．１。
【０２２９】
実施例１４、方法＃１４
【化１０７】
2019534312.tif 000112
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［７−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０２３０】
【化１０８】
2019534312.tif 000113
工程１：４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタン酸
テトラヒドロフラン（３００mL）中の２−（２−フルオロフェニル）酢酸（１０．０ｇ、６４．９mmol）の撹拌溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５M、５１．９mL、１２９．８mmol）を−７８℃で滴加した。得られた混合物を−７８℃で２０分間、そして、０℃で１時間撹拌し、その後、１−ブロモ−２−クロロエタン（５．５９mL、６４．９mmol）を加えた。この反応混合物を１５時間かけて２５℃まで温めるにまかせ、塩酸（１N、１００mL）の添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン）により精製して、４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（９．５ｇ、６８％）を黄色の油状物として得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 6.98 (m, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H)。
【０２３１】
【化１０９】
2019534312.tif 000114
工程２：４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタノイルクロリド
４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（１．０ｇ、４．６２mmol）のジクロロメタン（６mL）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド １滴及び塩化オキサリル（１．９７mL、２３．２mmol）を滴加した。この混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、減圧下（３０℃未満）で濃縮して、粗製の４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタノイルクロリド（１．０８ｇ、９９％）を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２３２】
【化１１０】
2019534312.tif 000115
工程３：２−（４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタノイル）ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル
トリエチルアミン（０．８１mL、１３．７８mmol）及びヒドラジンカルボン酸tert−ブチル（１．２１ｇ、９．１９mmol）のテトラヒドロフラン（３０mL）中溶液に、テトラヒドロフラン（３mL）中の４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタノイルクロリド（１．０８ｇ、４．５９mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、水（１５０mL）及び酢酸エチル（２００mL）で希釈した。分離した有機層を１N 塩酸（２×３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜４％メタノール）により精製して、２−（４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタノイル）ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル（１．０７ｇ、７０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７４１分、ｍ／ｚ＝２３０．８［Ｍ−１００＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．７４１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ−１００＋Ｈ]＝２３０．８。
【０２３３】
【化１１１】
2019534312.tif 000116
工程４：４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタンヒドラジド
Ｎ−［［４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］アミノ］カルバミン酸tert−ブチル（１．０７ｇ、３．２mmol）の酢酸エチル（２．０mL）中溶液に、塩酸（酢酸エチル中の４．０N、１０．０mL、４０．０mmol）を加えた。この混合物を１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（６０mL）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタンヒドラジド（７４０mg、１００％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．５９１分、ｍ／ｚ＝２３０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．５９１分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２３０．８。
【０２３４】
【化１１２】
2019534312.tif 000117
工程５：（Ｚ）−２−アミノ−２−（２−（４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタノイル）ヒドラゾノ）酢酸エチル
４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタンヒドラジド（７４６mg、３．２３mmol）のエタノール（１０mL）中溶液に、２−エトキシ−２−イミノ−酢酸エチル（４６９mg、３．２３mmol）を加えた。この混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、ろ過した。固体を減圧中で乾燥して、粗製の（Ｚ）−２−アミノ−２−（２−（４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタノイル）ヒドラゾノ）酢酸エチル（６５０mg、６１％）を白色の固体として得、何ら更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７８６分、ｍ／ｚ＝３２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．７８６分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３２９．９。
【０２３５】
【化１１３】
2019534312.tif 000118
工程６：５−（３−クロロ−１−（２−フルオロフェニル）プロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル
（２Ｅ）−２−アミノ−２−［［４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］ヒドラゾノ］酢酸エチル（６５０mg、１．９７mmol）及びオキシ塩化リン（８．０mL、８５．５７mmol）の混合物を１２０℃で１．５時間撹拌し、その後、水（５０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の５−［３−クロロ−１−（２−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル（６１４mg、１００％）を無色の油状物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７１６分、ｍ／ｚ＝３１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．７１６分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３１１．９。
【０２３６】
【化１１４】
2019534312.tif 000119
工程７：７−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル
５−［３−クロロ−１−（２−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル（６１４mg、１．９７mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中溶液に、炭酸カリウム（２７２mg、１．９７mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜３％メタノール）により精製して、７−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（４５０mg、８３％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 4.76 - 4.72 (m, 1H), 4.49 - 4.28 (m, 4H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２３７】
【化１１５】
2019534312.tif 000120
工程８：７−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
７−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（４５０mg、１．６３mmol）及び水酸化リチウム一水和物（１４１mg、３．３７mmol）のテトラヒドロフラン（３０mL）／水（７mL）中混合物を２５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水性残留物を水（１０mL）で希釈し、１N ＨＣｌの添加により、ｐＨ＝５に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（４×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の７−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２００mg、５０％）を得、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．６５８分、ｍ／ｚ＝２４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．６５８分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２４７．９。
【０２３８】
【化１１６】
2019534312.tif 000121
工程９：３−ブロモ−１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール
７−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（４０mg、０．１６mmol）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（２１mg、０．１６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２mg、０．１６mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１mg、０．１６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２５〜５５％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［７−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（１１．１mg、２１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 6.94 (m, 2H), 5.02 - 4.91 (m, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.50 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．６２６分、ｍ／ｚ＝３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３分かけて水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０５％重炭酸アンモニウム）保持時間  １．６２６分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３２３．１。
【０２３９】
実施例１５、ＳＦＣ２
【化１１７】
2019534312.tif 000122
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［（７Ｓ）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノンを方法＃４及び以下のＳＦＣ精製に従って調製した（５mg、収率３８％）。
精製：
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak IG  １５０×２１．２mm  Ｉ．Ｄ．、移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール（０．１％ＮＨ４ＯＨ）  アイソクラチック：２５％：７０mL/分  カラム温度：４０℃。
分析：
アイソクラチック ２０％ＭｅＯＨ、ＵＶ波長：ＰＤＡ  単一２２０．０nm、カラム：Chiralcel OX、稼働時間：２．５分、共溶媒：ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、カラム温度：４０．０℃。
【０２４０】
実施例１６、方法＃１６
【化１１８】
2019534312.tif 000123
工程１：（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−（５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２５．０mg、０．１０９mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０９mL）中溶液に、３，３ ジフルオロアゼチジン（９．８９mg、０．０７６mmol）、トリメチルアミン（０．０７mL、０．４３６mmol）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスファート（９４．０mg、０．２４mmol）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。粗製の混合物を減圧下でエバポレーションし、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−（５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン（２１．１mg、６４％）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 5.66 - 5.54 (m, 1H), 4.85(m, 2H), 4.45 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.99 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝４．２６分、ｍ／ｚ＝３０５．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．２６分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３０５．１。
【０２４１】
実施例１７
【化１１９】
2019534312.tif 000124
（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−（５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
方法Ａ（１８．４mg、収率５６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.29 (m, 3H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 5.64 - 5.51 (m, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝３．９４分、ｍ／ｚ＝２９９．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ３．９４分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２９９．１。
【０２４２】
実施例１８
【化１２０】
2019534312.tif 000125
（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−（５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
方法Ａ（１０．５mg、収率３３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 5.64 - 5.54 (m, 1H), 4.86 - 4.68 (m, 1H), 4.55 - 4.27 (m, 2H), 4.14 - 3.98 (m, 1H), 3.29 - 3.28 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝４．０１分、ｍ／ｚ＝２８７．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．０１分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２８７．１。
【０２４３】
実施例１９
【化１２１】
2019534312.tif 000126
（３−メチルアゼチジン−１−イル）−（５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
方法Ａ（１４．８mg、収率４８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 5.56 (m, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 1.22 - 1.15 (m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝４．３６分、ｍ／ｚ＝２８３．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．３６分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２８３．１。
【０２４４】
実施例２０
【化１２２】
2019534312.tif 000127
（３−フルオロ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−（５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
方法Ａ（１２．３mg、収率３８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 5.58 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 3.29 - 3.27 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝４．６９分、ｍ／ｚ＝３０１．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．６９分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３０１．１。
【０２４５】
実施例２１
【化１２３】
2019534312.tif 000128
（３−エチルアゼチジン−１−イル）−（５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
方法Ａ（５．２mg、収率１６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.11 (m, 2H), 5.63 - 5.50 (m, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 4.13 - 3.94 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 0.87 - 0.79 (m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝５．０３分、ｍ／ｚ＝２９７．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ５．０３分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２９７．１。
【０２４６】
実施例２２
【化１２４】
2019534312.tif 000129
アゼチジン−１−イル−［５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
方法Ａ（４．０mg、収率１７％）。
ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝４．１７分、ｍ／ｚ＝２８７．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．１７分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２８７．１。
【０２４７】
実施例２３
【化１２５】
2019534312.tif 000130
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
方法Ａ（１６．０mg、収率６２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (m, 1H), 7.33 - 7.11 (m, 3H), 5.80(m, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.92 - 4.79 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.13 - 2.94(m, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝４．６４分、ｍ／ｚ＝３２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．６４分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３２３．１。
【０２４８】
実施例２４
【化１２６】
2019534312.tif 000131
（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−［５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
方法Ａ（１４．０mg、収率５７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.12 (m, 3H), 5.78 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 5.58 - 5.27 (m, 1H), 4.89 - 4.64 (m, 1H), 4.54 - 4.23 (m, 2H), 4.15 - 3.93 (m, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 2.94 (m, 2H), 2.66 - 2.51 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝４．２０分、ｍ／ｚ＝３０５．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．２０分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３０５．１。
【０２４９】
実施例２５
【化１２７】
2019534312.tif 000132
Ｎ−メチル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
方法Ａ（１１．８mg、収率３８％）。
【０２５０】
実施例２６
【化１２８】
2019534312.tif 000133
アゼチジン−１−イル−（５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
方法Ａ（１．８mg、収率５％）。
【０２５１】
実施例２７
【化１２９】
2019534312.tif 000134
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
方法Ａ（１７．６mg、収率５３％）。
【０２５２】
実施例２８
【化１３０】
2019534312.tif 000135
２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル−（５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）メタノン
方法Ａ（２１．２mg、収率５９％）。
【０２５３】
実施例２９
【化１３１】
2019534312.tif 000136
（５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−（１−ピペリジル）メタノン
方法Ａ（２１．５mg、収率５９％）。
【０２５４】
実施例３０
【化１３２】
2019534312.tif 000137
（５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
方法Ａ（１９．２mg、収率５６％）。
【０２５５】
実施例３１、ＣＳＦ３
【化１３３】
2019534312.tif 000138
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［ｒａｃ−（５Ｓ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
(８．６mg、収率３３％）
精製：
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak IC  １５０×３０．０mm  Ｉ．Ｄ  ５uM、移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール（０．１％ＮＨ４ＯＨ）  アイソクラチック：３５％：１５０mL/分  カラム温度：４０℃。
分析
ピーク１：アイソクラチック ３０％ＭｅＯＨ、ＵＶ波長：ＰＤＡ  単一２５４．０nm、カラム：Chiralpak IC、稼働時間：２．５分、共溶媒：ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、カラム温度：４０．０℃。
【０２５６】
実施例３２、ＳＦＣ４
【化１３４】
2019534312.tif 000139
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［ｒａｃ−（５Ｒ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
(７．８mg、収率３０％）
精製：
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak IC  １５０×３０．０mm  Ｉ．Ｄ  ５uM、移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール（０．１％ＮＨ４ＯＨ）  アイソクラチック：３５％：１５０mL/分  カラム温度：４０℃。
分析
ピーク２：アイソクラチック ３０％ＭｅＯＨ、ＵＶ波長：ＰＤＡ  単一２５４．０nm、カラム：Chiralpak IC、稼働時間：２．５分、共溶媒：ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ、カラム温度：４０．０℃。
【０２５７】
実施例３３〜４８：上記された方法＃１〜１６のうちの１つに従って調製した。以下の表１も参照のこと。
【０２５８】
実施例４９
方法＃１６
【化１３５】
2019534312.tif 000140
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［（５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０２５９】
【化１３６】
2019534312.tif 000141
工程１：（Ｓ）−１−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オン
ｏ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（４１．１ｇ、１７６．４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９００mL）中溶液に、水素化ナトリウム（６０％、９．４ｇ、２３５．１mmol）を２５℃で加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、（５Ｓ）−１−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オン（１９．５ｇ、９９％）を淡黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２６０】
【化１３７】
2019534312.tif 000142
工程２：（Ｓ）−２−イミノ−２−（（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）アミノ）酢酸エチル
（５Ｓ）−１−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オン（３０．０ｇ、１７８．４mmol）のエタノール（２８０mL）中溶液に、２−エトキシ−２−イミノ−酢酸エチル（３８．９ｇ、２６７．７mmol）を加えた。この反応混合物を６０℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製の２−イミノ−２−［［（５Ｓ）−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］アミノ］酢酸エチルを黄色の油状物（３８．０ｇ、８０％）として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２６１】
【化１３８】
2019534312.tif 000143
工程３：（Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル
オキシ塩化リン（２８４．２ｇ、１８５３．６mmol）及び２−イミノ−２−［［（５Ｓ）−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］アミノ］酢酸エチル（３７．５ｇ、１４０．３mmol）を１１０℃で１時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を水（５０mL）に注ぎ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液の添加により、ｐＨ＝１０に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチルを白色の固体（２２．０ｇ、６３％）として得た。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．５０８分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２５０．０。
【０２６２】
【化１３９】
2019534312.tif 000144
工程４：（Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
（５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸エチル（８．０ｇ、３２．１mmol）のテトラヒドロフラン（８０mL）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（４．０ｇ、９６．３mmol）の水（４０mL）中溶液を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。残留物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（３０mL）で洗浄した。水層を塩酸水溶液（４N）の添加により、ｐＨ＝３に調整した。粗生成物をろ過により回収し、減圧中で乾燥して、（５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸を白色の固体（６．０ｇ、８５％）として得た。
ＬＣＭＳ（２分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．７２９分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２２２．２。
【０２６３】
【化１４０】
2019534312.tif 000145
工程５：（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［（５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
（５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（６０mg、０．２７mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６８mg、０．３５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７mg、０．２７mmol）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（５３mg、０．４１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０mg、０．５４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５mL）中混合物を２５℃で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２５〜５５％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［（５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（３３．８mg、４２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.30 - 5.26 (m, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 2H), 4.56 - 4.50 (m, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 23), 2.88 - 2.87 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２９４分、ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（３．０分かけて水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水）保持時間  １．２９４分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２９７．１。
【０２６４】
実施例５０
方法１７
【化１４１】
2019534312.tif 000146
［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン
cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２５mg、０．１０mmol）、３−（トリフルオロメチル）アゼチジン塩酸塩（１８mg、０．１１mmol）、ＨＡＴＵ(４４mg、０．１１mmol）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０７mL、０．４０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５mL）中混合物を２５℃で１２時間撹拌した。酢酸イソプロピルをこの反応混合物に加えた。得られた溶液を水（２×２０mL）及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により更に精製して、［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン（２０．５mg、５６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.32 (m, 3H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 6.21 (ddt, J = 56.5, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (ddd, J = 9.0, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 4.72 (dt, J = 13.1, 9.7 Hz, 1H), 4.45 (td, J = 9.7, 5.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.55 (m, 2H), 2.85 - 2.54 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．５９分、ｍ／ｚ＝３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．５９分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３５５．１。
【０２６５】
実施例５１
【化１４２】
2019534312.tif 000147
［３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
方法１７（１２．９mg、収率３８％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.11 (m, 2H), 6.59 - 6.09 (m, 2H), 5.69 (ddd, J = 8.9, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 4.38 (td, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.5, 5.5 Hz, 1H), 3.72 (dddd, J = 26.2, 15.5, 8.5, 7.1 Hz, 1H), 3.24 - 3.05 (m, 1H), 2.79 - 2.58 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．２２分、ｍ／ｚ＝３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．２２分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３３７．１。
【０２６６】
実施例５２及び５３
【化１４３】
2019534312.tif 000148
［ｒａｃ−（２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン＆[ｒａｃ−(２Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０２６７】
［２−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノンを、２−（ジフルオロメチル）アゼチジン ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩及びｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸に対応して、方法１７に従って調製した。粗製の残留物をキラルＳＦＣ（Chiralpak AD；１５０×２１．２mm；二酸化炭素を伴う、２０％メタノールのアイソクラチックな溶離）により更に精製して、下記のような任意に割り当てられた２つのジアステレオマーを得た。
［ｒａｃ−（２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（３０．７mg、２８．２％）を白色の固体として
［ｒａｃ−（２Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（３２．３mg、３０．０％）を白色の固体として
【０２６８】
第１の溶離ジアステレオマー（２Ｒ，５Ｓ，７Ｓ配置が任意に割り当てられた）についての分析データ：ＳＦＣ  ＲＴ（Chiralpak AD、二酸化炭素を伴う１５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウムのアイソクラチックな溶離、２．５分法）：０．７１１分、純度１００％、１００％ｅｅ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 6.80 - 6.08 (m, 2H), 5.70 (td, J = 8.8, 7.7, 2.8 Hz, 1H), 5.18 - 4.62 (m, 1H), 4.39 (dt, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H), 3.98 (dtd, J = 38.7, 9.5, 6.0 Hz, 1H), 3.73 (dddd, J = 26.1, 15.5, 8.5, 7.1 Hz, 1H), 2.78 - 2.51 (m, 1H), 2.42 (dddd, J = 15.6, 11.7, 8.5, 5.7 Hz, 1H), 2.27 (dddd, J = 11.5, 8.7, 6.1, 2.7 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１０．４８分、ｍ／ｚ＝３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（３０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  １０．４８分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３３７．１。
【０２６９】
第２の溶離ジアステレオマー（２Ｓ，５Ｓ，７Ｓ配置が任意に割り当てられた）についての分析データ：ＳＦＣ  ＲＴ（Chiralpak AD、二酸化炭素を伴う１５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウムのアイソクラチックな溶離、２．５分法）：０．９９０分、純度９９．４％、９８．８％ｅｅ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (dddd, J = 10.6, 8.6, 6.7, 3.6 Hz, 3H), 7.31 - 7.16 (m, 2H), 6.78 - 6.02 (m, 2H), 5.70 (ddd, J = 8.8, 6.7, 2.8 Hz, 1H), 5.32 - 4.62 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.84 (m, 1H), 3.73 (dddd, J = 26.0, 15.4, 8.5, 7.1 Hz, 1H), 2.81 - 2.58 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１０．５３分、ｍ／ｚ＝３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（３０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  １０．５３分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３３７．１。
【０２７０】
実施例５４
【化１４４】
2019534312.tif 000149
（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−［ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
方法１７（６３mg、収率８９％）
粗製の残留物をキラルＳＦＣ（Whelko-01；１５０×２１．２mm；二酸化炭素を伴う、４５％メタノールのアイソクラチックな溶出）により更に精製して、任意に割り当てられたジアステレオマー（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−［ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（８．０mg、３１％）を白色の固体として得た。
【０２７１】
第２の溶離ジアステレオマー（５Ｒ，７Ｒ配置が任意に割り当てられた）についての分析データ：ＳＦＣ  ＲＴ（Whelko-01 S,S、二酸化炭素を伴う４０％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム アイソクラチックな溶離）、２．５分法）：１．３１１分、純度９３％、８６％ｅｅ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.33 (m, 3H), 7.24 (ddd, J = 7.8, 3.7, 1.5 Hz, 2H), 6.22 (ddd, J = 56.5, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (td, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.91 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.61 (m, 2H), 2.69 (ddt, J = 26.8, 15.2, 2.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．４２分、ｍ／ｚ＝３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．４２分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３３７．１。
【０２７２】
実施例５５
【化１４５】
2019534312.tif 000150
ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
方法１７（３．２mg、収率８％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.36 - 6.03 (m, 1H), 5.68 (dddd, J = 18.3, 15.5, 8.8, 3.7 Hz, 1H), 4.39 (qd, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.67 (m, 2H), 3.57 - 3.38 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 3H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 6.6, 1.4 Hz, 1H), 1.11 (dd, J = 12.5, 6.6 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．８９分、ｍ／ｚ＝３８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の２〜９８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．８９分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３８７．２。
【０２７３】
実施例５６
【化１４６】
2019534312.tif 000151
ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
方法１７（１０mg、収率２７％）
粗製の残留物をアキラルＳＦＣ（Pyridyl Amide；１５０×２１．２mm；二酸化炭素を伴う、５〜６０％メタノール溶離）により更に精製し、任意に割り当てられたジアステレオマーｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミドを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 - 7.05 (m, 5H), 6.50 - 5.95 (m, 2H), 5.69 (ddd, J = 8.4, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 4.14 (td, J = 14.6, 4.0 Hz, 1H), 3.91 (tdd, J = 14.8, 4.1, 2.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.61 (m, 3H), 3.49 (dt, J = 38.7, 5.6 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.69 (ddtd, J = 23.7, 13.9, 3.3, 1.8 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．５７分、ｍ／ｚ＝３６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．５７分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３６９．２。
【０２７４】
実施例５７
【化１４７】
2019534312.tif 000152
ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−５−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
方法１７（２mg、収率４％）
ＮＭＲなし
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．５１分、ｍ／ｚ＝３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．５１分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３８５．１。
【０２７５】
実施例５８
【化１４８】
2019534312.tif 000153
ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
方法１７（３３．９mg、収率９６％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.56 - 6.03 (m, 2H), 5.80 - 5.62 (m, 1H), 4.24 - 3.55 (m, 4H), 2.92 (s, 1H), 2.80 - 2.50 (m, 1H), 0.91 - 0.35 (m, 3H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．６８分、ｍ／ｚ＝３５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．６８分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３５１．１。
【０２７６】
実施例５９
【化１４９】
2019534312.tif 000154
ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−５−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
方法１７（３．５mg、収率９％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 - 7.25 (m, 3H), 7.33 - 7.10 (m, 2H), 6.23 (ddd, J = 56.6, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.84 - 5.60 (m, 1H), 4.95 - 4.19 (m, 2H), 3.75 (ddt, J = 26.2, 15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.84 - 2.45 (m, 1H), 0.97 - 0.43 (m, 4H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝５．０１分、ｍ／ｚ＝３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ５．０１分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３６９．１。
【０２７７】
実施例６０
【化１５０】
2019534312.tif 000155
［２−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
方法１７（２５．３mg、収率７４％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.31 (m, 3H), 7.23 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 2H), 6.63 - 6.07 (m, 2H), 5.70 (ddd, J = 8.8, 5.4, 2.8 Hz, 1H), 5.32 - 4.61 (m, 1H), 4.39 (dp, J = 9.6, 3.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 1H), 3.73 (dddd, J = 26.1, 15.5, 8.5, 7.2 Hz, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 2.51 - 2.34 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．４６分、ｍ／ｚ＝３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．４６分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３３７．１。
【０２７８】
実施例６１
【化１５１】
2019534312.tif 000156
ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
方法１７（２７．２mg、収率８２％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.30 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.20 (ddd, J = 56.7, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.68 (ddd, J = 8.8, 6.7, 2.8 Hz, 1H), 3.73 (dddd, J = 26.6, 15.5, 8.5, 7.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.51 (m, 3H), 0.60 (m, 8H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．４０分、ｍ／ｚ＝３２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．４０分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３２７．２。
【０２７９】
実施例６２
【化１５２】
2019534312.tif 000157
（７−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
方法１７（３９．１mg、収率９９％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.31 (m, 4H), 7.26 (dt, J= 8.7, 3.1 Hz, 2H), 6.42 - 5.94 (m, 2H), 5.71 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.11 - 4.91 (m, 1H), 5.05 - 4.71 (m, 1H), 4.37 (dq, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.62 (m, 2H), 2.87 - 2.57 (m, 1H), 1.50 - 1.21 (m, 3H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．０５分、ｍ／ｚ＝３６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．０５分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３６７．２。
【０２８０】
実施例６３
【化１５３】
2019534312.tif 000158
（２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
方法１７（２８．７mg、収率７７％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.33 (m, 3H), 7.26 (ddd, J = 8.0, 3.5, 1.5 Hz, 2H), 6.23 (ddt, J = 56.5, 7.2, 2.3 Hz, 1H), 5.78 - 5.63 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.01 (m, 4H), 3.74 (ddt, J = 25.8, 15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 1H), 2.12 (d, J = 8.8 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．０１分、ｍ／ｚ＝３６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．０１分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３６７．２。
【０２８１】
実施例６４及び６５
【化１５４】
2019534312.tif 000159
［ｒａｃ−（２Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−［ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン＆[ｒａｃ−(２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−［ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０２８２】
［２−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−［ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノンを方法１７に従って調製した。粗製の残留物をキラルＳＦＣ（Whelko-01；１５０×２１．２mm；二酸化炭素を伴う、４５％メタノールのアイソクラチックな溶離）により更に精製して、下記のような任意に割り当てられた２つのジアステレオマーを得た
［ｒａｃ−（２Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−［ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（１０．９mg、１５％）を白色の固体として
［ｒａｃ−（２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−［ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（９．５mg、１３％）を白色の固体として
【０２８３】
第４の溶離ジアステレオマー（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ配置が任意に割り当てられた）についての分析データ：ＳＦＣ  ＲＴ（Whelko-01 S,S、二酸化炭素を伴う、３５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウムのアイソクラチックな溶離、２．５分法）：１．５５９分、純度１００％、１００％ｅｅ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.23 (ddd, J = 7.4, 3.8, 1.5 Hz, 2H), 6.59 - 5.98 (m, 2H), 5.70 (ddt, J= 9.4, 6.5, 2.9 Hz, 1H), 5.16 - 4.43 (m, 1H), 3.86 - 3.62 (m, 3H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.16 - 1.79 (m, 4H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．７２分、ｍ／ｚ＝３５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．７２分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３５１．１。
【０２８４】
第３の溶離ジアステレオマー（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ配置が任意に割り当てられた）についての分析データ：ＳＦＣ  ＲＴ（Whelko-01 S,S、二酸化炭素を伴う、３５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウムアイソクラチックな溶離、２．５分法）：１．２７２分、純度１００％、１００％ｅｅ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.22 (tt, J = 8.5, 1.6 Hz, 2H), 6.51 - 5.99 (m, 2H), 5.70 (ddd, J= 9.5, 7.0, 3.0 Hz, 1H), 5.12 - 4.38 (m, 1H), 3.88 - 3.61 (m, 3H), 2.77 - 2.60 (m, 1H), 2.16 - 1.78 (m, 4H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．７１分、ｍ／ｚ＝３５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．７１分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３５１．２。
【０２８５】
実施例６６
【化１５５】
2019534312.tif 000160
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル−［ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０２８６】
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル−［ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノンを方法１７に従って調製した。粗製の残留物をキラルＳＦＣ（Chiralpak IC;１５０×２１．２mm；二酸化炭素を伴う、５０％メタノールのアイソクラチックな溶離）により更に精製し、下記のような任意に割り当てられたジアステレオマーを得た。
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル−［ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（７．５mg、２８％）を白色の固体として
【０２８７】
この第２の溶離ジアステレオマー（５Ｒ，７Ｒ配置が任意に割り当てられた）についての分析データ：ＳＦＣ  ＲＴ（Chiralpak IC、二酸化炭素を伴う、４０％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウムのアイソクラチックな溶離、２．５分法）：１．５８３分、純度１００％、１００％ｅｅ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.34 (m, 4H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 6.39 - 6.00 (m, 2H), 5.70 (dtd, J = 8.9, 6.2, 2.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.00 (m, 4H), 3.75 (dddd, J = 26.3, 14.6, 8.9, 7.3 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 26.7, 15.3, 2.6 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．８４分、ｍ／ｚ＝３５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ３．８４分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３５３．２。
【０２８８】
実施例６７
【化１５６】
2019534312.tif 000161
６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，７−ナフチリジン−７−イル−［ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
【０２８９】
６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，７−ナフチリジン−７−イル−［ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノンを方法１７に従って調製した。粗製の残留物をキラルＳＦＣ（Whelko-01；１５０×２１．２mm；二酸化炭素を伴う、５０％メタノールのアイソクラチックな溶離）により更に精製し、下記のような任意に割り当てられたジアステレオマーを得た。
６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，７−ナフチリジン−７−イル−［ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（６．８mg、２５％）を白色の固体として
【０２９０】
この第２の溶離ジアステレオマー（５Ｒ，７Ｒ配置が任意に割り当てられた）についての分析データ：ＳＦＣ  ＲＴ（Whelko-01 S,S、二酸化炭素を伴う、４５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウムのアイソクラチックな溶離、２．５分法）：２．０５３分、純度１００％、１００％ｅｅ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (ddd, J = 25.5, 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 7.8, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 6.37 - 6.08 (m, 1H), 5.70 (dtd, J = 8.5, 5.6, 3.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 29.7 Hz, 2H), 4.03 - 3.84 (m, 2H), 3.84 - 3.63 (m, 1H), 2.89 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.79 - 2.62 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．４４分、ｍ／ｚ＝３６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ３．４４分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３６４．２。
【０２９１】
実施例６８
【化１５７】
2019534312.tif 000162
６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
方法１７（２３．０mg、収率６５％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 - 7.26 (m, 3H), 7.38 - 7.11 (m, 2H), 7.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 14.9, 1.3 Hz, 1H), 6.23 (ddd, J = 56.6, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (tt, J = 7.3, 3.4 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 63.2 Hz, 2H), 4.09 (dt, J = 12.6, 3.7 Hz, 4H), 3.91 - 3.58 (m, 1H), 2.71 (ddt, J = 26.7, 15.2, 2.4 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４４分、ｍ／ｚ＝３５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ２．４４分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３５３．２。
【０２９２】
実施例６９
【化１５８】
2019534312.tif 000163
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
方法１７（２５．１mg、収率６５％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.26 (m, 4H), 7.26 (dd, J= 7.4, 2.9 Hz, 2H), 6.42 - 5.97 (m, 2H), 5.70 (ddt, J = 9.2, 5.7, 2.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.00 (m, 4H), 3.75 (ddt, J = 25.8, 15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.61 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．８３分、ｍ／ｚ＝３５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ３．８３分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３５３．２。
【０２９３】
実施例７０
【化１５９】
2019534312.tif 000164
［ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン｛（２Ｒ，４Ｓ）、（５Ｓ，７Ｓ）配置が任意に割り当てられた｝
方法１７（２２．７mg、収率６８％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 - 7.25 (m, 3H), 7.23 (tt, J= 6.6, 2.0 Hz, 2H), 6.41 - 6.03 (m, 1H), 5.69 (td, J = 8.2, 7.6, 2.9 Hz, 1H), 5.33 (dt, J = 53.6, 4.5 Hz, 1H), 4.54 (dp, J = 126.8, 7.2, 6.8 Hz, 1H), 4.22 - 3.62 (m, 3H), 2.84 - 2.59 (m, 1H), 2.46 - 2.12 (m, 1H), 1.96 (ddd, J= 28.5, 19.6, 14.5 Hz, 1H), 1.40 - 1.02 (m, 3H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．３６分、ｍ／ｚ＝３３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．３６分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３３３．２。
【０２９４】
実施例７１
【化１６０】
2019534312.tif 000165
［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［ｒａｃ−（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン（２Ｒ，５Ｓ，７Ｓ配置が任意に割り当てられた）
方法１７（１２．５mg、収率３７％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.31 (m, 3H), 7.28 - 7.11 (m, 2H), 6.20 (ddt, J = 56.6, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.68 (ddt, J = 8.6, 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.86 - 4.67 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 7.1, 3.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.41 (m, 3H), 3.31 (s, 2H), 2.84 - 2.52 (m, 1H), 2.07 - 1.65 (m, 3H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．６５分、ｍ／ｚ＝３３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ３．６５分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３３１．２。
【０２９５】
実施例７２
【化１６１】
2019534312.tif 000166
［４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（５Ｓ，７Ｓ配置が任意に割り当てられた）
方法１７（２４．５mg、収率６６％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 6.22 (dddd, J = 56.5, 7.2, 3.5, 1.9 Hz, 1H), 5.74 - 5.65 (m, 1H), 5.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.48 - 4.29 (m, 2H), 4.10 (ddt, J = 31.6, 21.2, 10.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.63 (m, 1H), 3.59 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.43 - 3.17 (m, 2H), 2.78 - 2.61 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．０６分、ｍ／ｚ＝３６６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．０６分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３６６．９。
【０２９６】
実施例７３
【化１６２】
2019534312.tif 000167
［ｒａｃ−（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（２Ｓ，５Ｓ，７Ｓ配置が任意に割り当てられた）
方法１７（２２．３mg、収率６０％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (dddd, J = 12.0, 7.2, 5.9, 2.2 Hz, 3H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.22 (dddd, J = 56.5, 7.2, 3.3, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (ddt, J = 8.8, 5.7, 2.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.75 - 4.51 (m, 2H), 4.55 - 4.32 (m, 1H), 4.29 - 4.06 (m, 1H), 3.92 - 3.64 (m, 1H), 2.96 - 2.61 (m, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．７５分、ｍ／ｚ＝３６８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．７５分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３６８．９。
【０２９７】
実施例７４
【化１６３】
2019534312.tif 000168
６，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，７−ナフチリジン−７−イル−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（５Ｓ，７Ｓ配置が任意に割り当てられた）
方法１７（２７．３mg、収率７４％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (dddd, J = 25.7, 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 3H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 6.37 - 6.11 (m, 1H), 5.75 - 5.65 (m, 1H), 4.83 (d, J = 29.7 Hz, 2H), 3.99 - 3.80 (m, 2H), 3.85 - 3.65 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．４４分、ｍ／ｚ＝３６３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ３．４４分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３６３．９。
【０２９８】
実施例７５
【化１６４】
2019534312.tif 000169
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，６−ナフチリジン−２−イル−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（５Ｓ，７Ｓ配置が任意に割り当てられた）
方法１７（２０．３mg、収率５５％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 - 8.29 (m, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.32 - 6.99 (m, 3H), 6.23 (ddt, J = 56.6, 7.6, 2.5 Hz, 1H), 5.70 (qd, J = 8.1, 3.1 Hz, 1H), 4.92 - 4.76 (m, 2H), 4.03 - 3.64 (m, 3H), 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．６５分、ｍ／ｚ＝３６３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ２．６５分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３６３．９。
【０２９９】
実施例７６
【化１６５】
2019534312.tif 000170
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−［ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−［ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノンを方法１７に従って調製した。粗製の残留物をキラルＳＦＣ（Whelko-01；１５０×２１．２mm；二酸化炭素を伴う、５０％メタノールのアイソクラチックな溶離）により更に精製し、下記のような任意に割り当てられたジアステレオマーを得た。
３，４，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−［ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（９．６mg、３６％）を白色の固体として
【０３００】
この第２の溶離ジアステレオマー（５Ｒ，７Ｒ配置が任意に割り当てられた）についての分析データ：ＳＦＣ  ＲＴ（Whelko-01 S,S、二酸化炭素を伴う、４５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウムのアイソクラチックな溶離、２．５分法）：１．７５２分、純度１００％、１００％ｅｅ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.30 - 6.97 (m, 6H), 6.23 (ddd, J = 56.6, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (dq, J = 7.1, 3.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.92 - 3.65 (m, 3H), 2.87 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 - 2.62 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝５．０３分、ｍ／ｚ＝３６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ５．０３分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３６３．１。
【０３０１】
実施例７７
【化１６６】
2019534312.tif 000171
（３−フェノキシピロリジン−１−イル）−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（５Ｓ，７Ｓ配置が任意に割り当てられた）
方法１７（３１．６mg、収率６７％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.38 - 7.15 (m, 4H), 7.01 - 6.89 (m, 3H), 6.35 - 6.04 (m, 1H), 5.75 - 5.62 (m, 1H), 5.09 (qd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.89 (m, 1H), 3.84 - 3.51 (m, 4H), 2.77 - 2.58 (m, 1H), 2.29 - 2.05 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝５．０８分、ｍ／ｚ＝３９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ５．０８分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３９３．１。
【０３０２】
実施例７８
【化１６７】
2019534312.tif 000172
［２−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（５Ｓ，７Ｓ配置が任意に割り当てられた）
方法１７（４．１mg、収率１０％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 - 7.23 (m, 3H), 7.22 (ddt, J= 8.5, 5.3, 1.5 Hz, 2H), 6.68 - 5.90 (m, 2H), 5.70 (td, J = 7.7, 6.5, 2.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.33 (m, 1H), 3.96 - 3.54 (m, 3H), 2.87 - 2.50 (m, 1H), 2.25 - 1.63 (m, 4H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．７１分、ｍ／ｚ＝３５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．７１分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３５１．１。
【０３０３】
実施例７９
【化１６８】
2019534312.tif 000173
（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
方法１７（３０．９mg、収率６９％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.28 (m, 3H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.37 - 6.07 (m, 1H), 5.74 - 5.63 (m, 1H), 4.07 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.58 (m, 3H), 2.70 (dddd, J = 26.7, 15.2, 3.1, 1.9 Hz, 1H), 2.09 (qt, J = 13.1, 6.7 Hz, 2H), 1.70 (td, J = 6.8, 3.9 Hz, 2H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．５０分、ｍ／ｚ＝３５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．５０分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３５１．１。
【０３０４】
実施例８０
【化１６９】
2019534312.tif 000174
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
方法１７（２４．６mg、収率６９％）
1H  NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.33 (m, 4H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.24 (ddd, J = 56.5, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.71 (ddd, J = 8.6, 6.7, 3.1 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.02 (tq, J = 12.9, 7.3, 6.5 Hz, 2H), 3.76 (dddd, J = 25.7, 15.4, 8.5, 7.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 1H), 2.14 (p, J = 6.0 Hz, 2H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．９７分、ｍ／ｚ＝３５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ３．９７分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３５３．１。
【０３０５】
実施例８１
【化１７０】
2019534312.tif 000175
［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［７−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル］メタノン
方法１７（１６．１mg、収率３６％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.56 - 7.26 (m, 3H), 7.38 - 7.16 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.40 - 6.07 (m, 1H), 5.73 (ddt, J = 9.4, 6.1, 2.9 Hz, 1H), 5.35 (q, J= 7.2, 6.3 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 15.5 Hz, 1H), 4.13 - 3.86 (m, 1H), 3.76 (dddd, J = 25.9, 15.5, 8.0, 6.9 Hz, 1H), 2.88 - 2.60 (m, 1H), 2.42 (dh, J = 14.9, 4.8 Hz, 2H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．７１分、ｍ／ｚ＝４２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．７１分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝４２１．１。
【０３０６】
実施例８２
【化１７１】
2019534312.tif 000176
［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［ｒａｃ−（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン（２Ｓ，５Ｓ，７Ｓ配置が任意に割り当てられた）
方法１７（３２．２mg、収率７２％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (dtd, J = 12.2, 6.8, 2.3 Hz, 3H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.36 - 6.05 (m, 1H), 5.76 - 5.67 (m, 1H), 5.04 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.64 (m, 3H), 2.69 (ddt, J = 27.3, 18.9, 2.9 Hz, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 3H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．９４分、ｍ／ｚ＝３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．９４分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３６９．１。
【０３０７】
実施例８３
【化１７２】
2019534312.tif 000177
［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［ｒａｃ−（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン（２Ｒ，５Ｓ，７Ｓ配置が任意に割り当てられた）
方法１７（３０．２mg、収率６７％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (ddtt, J = 12.4, 9.5, 7.2, 2.1 Hz, 3H), 7.30 - 7.11 (m, 2H), 6.38 - 6.09 (m, 1H), 5.80 - 5.65 (m, 1H), 5.04 (td, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.48 (m, 3H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.78 (m, 3H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．９４分、ｍ／ｚ＝３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．９４分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３６９．１。
【０３０８】
実施例８４
【化１７３】
2019534312.tif 000178
［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン
方法１７（３３．９mg、収率５２％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.31 (m, 3H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.36 - 6.10 (m, 1H), 5.82 - 5.63 (m, 1H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 3.89 - 3.49 (m, 3H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 3H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．９４分、ｍ／ｚ＝３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．９４分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３６９．１。
【０３０９】
実施例８５及び８６
【化１７４】
2019534312.tif 000179
［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン＆[ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン
【０３１０】
［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノンを方法１７に従って調製した。粗製の残留物をキラルＳＦＣ（Whelko-01；１５０×２１．２mm；二酸化炭素を伴う、４０％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウムのアイソクラチックな溶離）により更に精製して、下記のような任意に割り当てられた２つのジアステレオマーを得た。
［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン（１．９mg，４％）を白色の固体として
［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−［ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン（２．６mg、１０％）を白色の固体として
【０３１１】
第３の溶離ジアステレオマーの分析データ｛（２Ｓ，３Ｒ）、（５Ｓ，７Ｓ）配置が任意に割り当てられた｝についての分析データ：ＳＦＣ  ＲＴ（Whelko-01 S,S、二酸化炭素を伴う、３０％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウムのアイソクラチックな溶離、２．５分法）：１．５９４分、純度１００％、１００％ｅｅ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.33 (m, 3H), 7.22 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 2H), 6.22 (dddd, J = 56.6, 10.6, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.83 - 5.57 (m, 1H), 4.67 (dt, J = 106.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (td, J = 9.4, 7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.45 (m, 2H), 2.85 - 2.53 (m, 1H), 2.33 - 1.95 (m, 2H), 1.15 (ddd, J= 36.4, 6.5, 1.9 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝５．０７分、ｍ／ｚ＝３８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（３０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ５．０７分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３８３．１。
【０３１２】
第４の溶離ジアステレオマー｛（２Ｓ，３Ｓ）、（５Ｓ，７Ｓ）配置が任意に割り当てられた｝についての分析データ：ＳＦＣ  ＲＴ（Whelko-01 S,S、二酸化炭素を伴う３０％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウムのアイソクラチックな溶離、２．５分法）：１．７３２分、純度１００％、１００％ｅｅ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 - 7.25 (m, 3H), 7.39 - 7.11 (m, 2H), 6.22 (dddd, J= 56.6, 12.7, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.56 (m, 1H), 4.70 (dp, J = 141.9, 6.6 Hz, 1H), 4.09 - 3.84 (m, 1H), 3.91 - 3.47 (m, 2H), 2.86 - 2.53 (m, 1H), 2.33 - 1.89 (m, 2H), 1.30 - 0.93 (m, 4H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝５．０８分、ｍ／ｚ＝３８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（３０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ５．０８分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３８３．１。
【０３１３】
実施例８７
【化１７５】
2019534312.tif 000180
（５，５−ジフルオロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
方法１７（２８．４mg、収率６６％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.21 (dddt, J = 56.6, 7.4, 4.6, 1.7 Hz, 1H), 5.69 (tt, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 5.07 - 4.57 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 1H), 2.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 1H), 1.90 (d, J = 13.0 Hz, 2H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．５２分、ｍ／ｚ＝３６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．５２分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３６３．１。
【０３１４】
実施例８８
【化１７６】
2019534312.tif 000181
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
方法１７（１７．１mg、収率４３％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 - 8.15 (m, 2H), 7.49 - 7.34 (m, 3H), 7.31 - 7.14 (m, 3H), 6.23 (ddd, J = 56.6, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.75 - 5.65 (m, 1H), 4.84 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.97 - 3.82 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 1H), 2.88 (q, J = 5.8, 4.1 Hz, 2H), 2.80 - 2.60 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７１分、ｍ／ｚ＝３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ２．７１分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３６４．１。
【０３１５】
実施例８９
【化１７７】
2019534312.tif 000182
７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−イル−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
方法１７（２３．４mg、収率５９％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (dd, J = 4.7, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 3H), 7.30 - 7.17 (m, 3H), 6.23 (dtd, J = 56.5, 6.6, 6.0, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (tdd, J = 9.6, 7.0, 3.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.06 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.65 (m, 1H), 2.96 (dt, J = 8.0, 4.2 Hz, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．８１分、ｍ／ｚ＝３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ２．８１分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３６４．１。
【０３１６】
実施例９０
【化１７８】
2019534312.tif 000183
ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ，５−ジフェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
方法１７（２９．８mg、収率７５％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.13 (m, 6H), 7.15 (s, 2H), 6.80 (s, 2H), 6.05 (dd, J = 56.7, 6.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.81 - 3.50 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.64 - 2.47 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．５５分、ｍ／ｚ＝３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．５５分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３３７．１。
【０３１７】
実施例９１
【化１７９】
2019534312.tif 000184
ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−フルオロ−Ｎ−メチル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
方法１７（３２．０mg、収率８０％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 - 7.23 (m, 3H), 7.23 (ddt, J= 8.0, 5.6, 1.6 Hz, 2H), 6.63 - 5.98 (m, 2H), 5.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.09 (td, J = 15.0, 3.9 Hz, 1H), 3.90 (td, J = 15.4, 4.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.58 (m, 1H), 3.22 - 3.00 (m, 3H), 2.80 - 2.58 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．３０分、ｍ／ｚ＝３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．３０分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３２５．１。
【０３１８】
実施例９２
【化１８０】
2019534312.tif 000185
ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−Ｎ−メチル−５−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
方法１７（３４．２mg、収率６８％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 6.22 (dddd, J = 56.6, 7.2, 4.1, 1.9 Hz, 1H), 5.76 - 5.65 (m, 1H), 4.74 (qd, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 3.74 (dddd, J = 25.8, 15.5, 8.5, 7.2 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 46.5 Hz, 3H), 2.78 - 2.61 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．６２分、ｍ／ｚ＝３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．６２分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３４３．１。
【０３１９】
実施例９３
【化１８１】
2019534312.tif 000186
（３−ベンジルピロリジン−１−イル）−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
方法１７（２１．１mg、収率４２％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.06 (m, 10H), 6.19 (ddt, J= 56.6, 7.2, 2.1 Hz, 1H), 5.68 (ddd, J= 8.7, 5.1, 1.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.49 (m, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 4H), 2.46 (m, 1H), 1.91 (dq, J= 10.9, 6.3 Hz, 1H), 1.77 - 1.44 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝５．３８分、ｍ／ｚ＝３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ５．３８分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３９１．１。
【０３２０】
実施例９４
【化１８２】
2019534312.tif 000187
［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾアゼピン−２−イル）メタノン
方法１７（３８．０mg、収率７６％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 - 6.76 (m, 9H), 6.45 - 6.01 (m, 2H), 5.65 (dddd, J = 15.2, 8.3, 6.9, 2.9 Hz, 1H), 4.96 - 4.52 (m, 2H), 4.19 - 3.56 (m, 1H), 3.09 - 2.87 (m, 2H), 2.84 - 2.56 (m, 1H), 1.74 (d, J = 28.7 Hz, 2H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝５．１５分、ｍ／ｚ＝３７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ５．１５分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３７７．１。
【０３２１】
実施例９５
【化１８３】
2019534312.tif 000188
（８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
方法１７（３４．２mg、収率６８％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.32 (m, 3H), 7.25 (tt, J = 7.9, 1.5 Hz, 3H), 7.05 (tt, J = 13.0, 8.9 Hz, 2H), 6.23 (ddd, J = 56.6, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.75 - 5.66 (m, 1H), 4.82 (d, J = 33.7 Hz, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.83 - 3.65 (m, 1H), 2.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.79 - 2.58 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝５．１５分、ｍ／ｚ＝３８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ５．１５分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３８１．１。
【０３２２】
実施例９６
【化１８４】
2019534312.tif 000189
（８−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
方法１７（３６．９mg、収率７４％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 - 7.24 (m, 3H), 7.39 - 7.10 (m, 3H), 7.19 - 6.90 (m, 2H), 6.44 - 6.04 (m, 1H), 5.84 - 5.25 (m, 2H), 4.63 - 3.96 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.02 - 2.55 (m, 3H), 1.62 - 1.36 (m, 3H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝５．４１分、ｍ／ｚ＝３９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ５．４１分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３９５．１。
【０３２３】
実施例９７
【化１８５】
2019534312.tif 000190
（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
方法１７（３０．８mg、収率８１％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.32 (m, 3H), 7.32 - 6.98 (m, 6H), 6.23 (dddd, J = 56.6, 7.1, 4.3, 1.9 Hz, 1H), 5.75 - 5.64 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.04( m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.01 - 2.62 (m, 3H), 1.50 (dd, J = 24.3, 6.8 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝５．２８分、ｍ／ｚ＝３７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ５．２８分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３７７．１。
【０３２４】
実施例９８
【化１８６】
2019534312.tif 000191
（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
方法１７（２８．９mg、収率８５％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.25 (ddd, J = 7.9, 3.7, 1.5 Hz, 2H), 6.23 (ddd, J = 56.5, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.76 - 5.66 (m, 1H), 4.23 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 4.01 (td, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 2H), 3.43 - 3.19 (m, 1H), 2.70 (ddt, J = 26.8, 15.3, 2.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．４２分、ｍ／ｚ＝３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ４．４２分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３７７．１。
【０３２５】
実施例９９
【化１８７】
2019534312.tif 000192
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−［ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
方法１７（３０．３mg、収率８４％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.29 - 7.11 (m, 6H), 6.23 (ddd, J = 56.6, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.69 (tdd, J = 7.7, 5.8, 3.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.93 - 3.65 (m, 3H), 3.44 (s, 0H), 2.87 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 - 2.62 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝５．０３分、ｍ／ｚ＝３６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（１０分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間  ５．０３分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３６３．１。
【０３２６】
実施例１００
方法Ｂ
【化１８８】
2019534312.tif 000193
（６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−［ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
(２３．５mg、収率６８％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.23 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 6.27 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.69 (ddd, J = 10.4, 5.5, 2.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.83 - 3.64 (m, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．３９分、ｍ／ｚ＝３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
実施例１０１
【化１８９】
2019534312.tif 000194
３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル−［ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
(１５．８mg、収率５１％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.24 (m, 3H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.19 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 5.60 (ddt, J = 8.4, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 12.1, 4.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 0.69 - 0.54 (m, 1H), -0.01 (q, J = 4.3 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．２６分、ｍ／ｚ＝３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
実施例１０２
【化１９０】
2019534312.tif 000195
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−（６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール２−イル）メタノン
６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボン酸（３０mg、０．１３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８mg、０．１３mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８mg、０．２０mmol）及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（３４mg、０．２６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中混合物を２５℃で５時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過物を減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３０〜６０％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−（６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メタノン（１２．７mg、３１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.27 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.54 - 5.48 (m, 1H), 4.81 - 4.62 (m, 2H), 4.44 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.19 - 2.94 (m, 3H), 2.55 - 2.46 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８６２分、ｍ／ｚ＝３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．８６２分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３０４．０。
【０３２９】
実施例１０３
【化１９１】
2019534312.tif 000196
（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［１−（１，１−ジフルオロプロピル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メタノン
【０３３０】
【化１９２】
2019534312.tif 000197
工程１：１−（１，１−ジフルオロアリル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
トルエン（３mL）中の１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（１００mg、０．５６mmol）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１１４mg、１．１３mmol）及び３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペン（１３３mg、０．８５mmol）を加えた。この反応物を６０℃で１９時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取用ＴＬＣ（石油エーテル中の２０％ 酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により精製して、１−（１，１−ジフルオロアリル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（４０mg、２８％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（３．０分かけて水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０５％水酸化アンモニウム）保持時間  １．１８６分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２５４．１。
【０３３１】
【化１９３】
2019534312.tif 000198
工程２：１−（１，１−ジフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
１−（１，１−ジフルオロアリル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（１００mg、０．３９mmol）及びパラジウム（１０％、炭素担持、６０mg）のメタノール（３mL）中混合物を、２５℃で３時間水素化（１５psi）し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の１−（１，１−ジフルオロプロピル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（６０mg、６０％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  １．２３７分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２５６．２。
【０３３２】
【化１９４】
2019534312.tif 000199
工程３：１−（１，１−ジフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
１−（１，１−ジフルオロプロピル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（６０mg、０．２４mmol）及び水酸化リチウム水和物（１５mg、０．３５mmol）のテトラヒドロフラン（２mL）及び水（０．６０mL）中混合物を０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１５mL）で希釈し、塩酸水溶液（１N）の添加により、ｐＨ＝４に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、１−（１，１−ジフルオロプロピル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２つのバッチを合わせて７０mg、６０％）を淡黄色の固体として得、これを次の工程に直接使用するものとした。
ＬＣＭＳ（２分かけて水中の０〜６０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．９１０分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２４１．８。
【０３３３】
【化１９５】
2019534312.tif 000200
工程４：（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［１−（１，１−ジフルオロプロピル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メタノン
１−（１，１−ジフルオロプロピル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３５mg、０．１５mmol）及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（２３mg、０．１７mmol）、並びに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４mg、０．１７mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４mg、０．１７mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中混合物を２５℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。（２つのバッチからの）残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３５〜６５％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−［１−（１，１−ジフルオロプロピル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］メタノン（９．５mg、２１％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.20 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 5.14 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１３７分、ｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分かけて水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  １．１３７分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝３１７．１。
【０３３４】
実施例１０４
【化１９６】
2019534312.tif 000201
アゼチジン−１−イル−［ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン
cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２０mg、０．０８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２mg、０．０８mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３mg、０．１２mmol）及びアゼチジン塩酸塩（１１mg、０．１２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中混合物を２５℃下で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２５〜５５％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、アゼチジン−１−イル−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メタノン（６．３mg、２７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 6.16 - 6.14 (m, 0.5H), 6.02 - 6.00 (m, 0.5H), 5.64 - 5.58 (m, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 4.21 - 4.17 (m,2H) 3.77 - 3.68 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.41 - 2.32(m, 2H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．９５７分、ｍ／ｚ＝２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２分かけて水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．９５７分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２８７．２。
【０３３５】
実施例１０５
【化１９７】
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ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
cis−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（２０mg、０．０８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（２．０mL、２mmol、テトラヒドロフラン中の１M）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３mg、０．１２mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１mg、０．０８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中混合物を２５℃下で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２３〜５３％アセトニトリル／水中の０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１１．９２mg、５４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.34 (m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.42 - 6.12 (m, 0.5H), 6.05 - 5.98 (m, 0.5H), 5.59 - 5.58 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.82 - 2.75 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．９２５分、ｍ／ｚ＝２７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（２分かけて水中の１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸）保持時間  ０．９２５分、ＥＳＩ＋実測値[Ｍ＋Ｈ]＝２７５．３。
【０３３６】
ＲＩＰ１キナーゼ阻害アッセイ（生化学アッセイ）：
本発明の化合物を、以下に記載されているように、ＲＩＰ１Ｋ活性を阻害するそれらの能力について試験した。
【０３３７】
酵素アッセイ：アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）の加水分解を触媒するレセプター共役プロテインキナーゼ（ＲＩＰＫ１）の能力を、トランスクリーナーＡＤＰ（アデノシン−５’−二リン酸）アッセイ（BellBrook Lａbs）を使用してモニタリングする。バキュロウイルス感染昆虫細胞発現系から得られた精製ヒトＲＩＰ１キナーゼドメイン（２〜３７５）（５０nM）を、試験化合物と、５０mM Ｈｅｐｅｓバッファー（ｐＨ７．５）（３０mM ＭｇＣｌ２、１mM ジチオスレイトール、５０uM ＡＴＰ、０．００２％Ｂｒｉｊ−３５及び０．５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含有する）中において２時間インキュベーションする。反応を、１２mM ＥＤＴＡ及び５５ug/mL ＡＤＰ２抗体並びに４nM ＡＤＰ−ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）６３３トレーサーを更に含有する１×Ｂｅｌｌ Ｂｒｏｏｋｓ ＳｔｏｐバッファーＢ（２０mM Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、４０mM エチレンジアミン四酢酸及び０．０２％Ｂｒｉｊ−３５）の添加によりクエンチする。この抗体に結合したトレーサーは、ＲＩＰ１Ｋ反応の間に生成されたＡＤＰにより置き換えられ、同置換えにより、ＦＰマイクロプレートリーダーＭ１０００による６３３nmでのレーザー励起により測定される蛍光偏光の減少が生じる。活性割合を試験物質濃度に対してプロットした。Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェア（Genedata；Basel, Switzerland）を使用して、データを、強結合の見かけの阻害定数（Ｋｉａｐｐ）Ｍｏｒｒｉｓｏｎ方程式［Williams, J.W. and Morrison, J. F. (1979) The kinetics of reversible tight-binding inhibition. Methods Enzymol 63: 437-67］に当て嵌めた。以下の方程式を使用して、活性割合及びＫｉａｐｐを計算した。
【数１】
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［式中、［Ｅ］Ｔ及び［Ｉ］Ｔは、活性酵素及び試験物質それぞれの総濃度である］
【０３３８】
本発明の例示的な化合物を、それらの生理化学的特性及びｉｎ ｖｉｔｒｏ ＲＩＰ１キナーゼ阻害活性データと共に以下の表に提供する。各表の第１欄における「方法」は、上記実施例に示された各化合物を調製するのに使用された合成法を指す。ある例では、キラルカラム保持時間（分）は、ある立体異性体について提供される。
【０３３９】
【表２】
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【０３４０】
【表３】
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【０３４１】
前述の発明は、理解を容易にするためにいくらか詳細に記載されているが、ある変更及び改変が、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは明らかであろう。したがって、記載される実施態様は、例示的であって限定的ではないと考慮されるべきであり、本発明は、本明細書中で与えられた詳細に限定されるべきではなく、添付の特許請求の範囲及び等価物の範囲内で改変され得る。
【国際調査報告】
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