(57)【要約】  本発明は、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せに関する。また、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニストと組み合わせた又はそれらの補助としての純粋な5-HT6受容体(5-HT6R)アンタゴニスト、又は薬学的に許容されるその塩及び認知障害の治療におけるそれらの使用を提供する。本発明は、前記組合せを含有する医薬組成物を更に提供する。
2019516698.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストを含む組合せ。
【請求項２】
純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;
及び
1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1Hインドール;
又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項1に記載の組合せ。
【請求項３】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、
ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項1に記載の組合せ。
【請求項４】
NMDA受容体アンタゴニストが、メマンチンである、請求項1に記載の組合せ。
【請求項５】
純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1又は請求項2に記載の組合せ。
【請求項６】
純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの薬学的に許容される塩が、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物;
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩;及び
1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩である、請求項1、2又は5のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項７】
純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物である、請求項1から4のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項８】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1又は3に記載の組合せ。
【請求項９】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル塩酸塩である、請求項1、3又は8のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１０】
NMDA受容体アンタゴニストが、メマンチン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1又は請求項4に記載の組合せ。
【請求項１１】
NMDA受容体アンタゴニストが、メマンチン塩酸塩である、請求項1、4又は10のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１２】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩を含む組合せ。
【請求項１３】
患者における認知障害の治療における使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１４】
認知障害が、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症及び前頭側頭葉型認知症から選択される、請求項13に規定の使用。
【請求項１５】
認知障害の治療の方法であって、請求項1から12のいずれか一項に記載の組合せの治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法。
【請求項１６】
認知障害が、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症及び前頭側頭葉型認知症から選択される、請求項15に記載の治療の方法。
【請求項１７】
患者におけるアルツハイマー病の治療のための、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせた使用のための化合物1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストによる安定した治療を受けている患者における補助治療としての、請求項17に記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項17又は請求項18に記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
NMDA受容体アンタゴニストが、メマンチン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項17又は請求項18に記載の使用のための化合物。
【請求項２１】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストによる安定した治療を受けている患者におけるアルツハイマー病を治療する方法であって、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項２２】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン又は薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項21に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２３】
NMDA受容体アンタゴニストが、メマンチン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項21に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２４】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり1mg〜200mg、患者に投与する、請求項21に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２５】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり1mg〜10mg、患者に投与する、請求項21に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２６】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり25mg〜125mg、患者に投与する、請求項21に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２７】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり150mg〜200mg、患者に投与する、請求項21に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２８】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり25mg〜75mg、患者に投与する、請求項21に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２９】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり75mg〜150mg、患者に投与する、請求項21に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項３０】
ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり1mg〜30mg、患者に投与する、請求項21に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項３１】
メマンチン又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり1mg〜40mg、患者に投与する、請求項21に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項３２】
請求項1から12のいずれか一項に記載の組合せ、及び薬学的に許容される添加剤又はそれらの組合せを含む医薬組成物。
【請求項３３】
アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症及び前頭側頭葉型認知症から選択される認知障害の治療における使用のための、請求項32に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩が、1mg〜300mgの量で存在する、請求項32又は請求項33に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩が、35mg〜200mgの量で存在する、請求項32又は請求項33に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩が、200mg〜300mgの量で存在する、請求項32又は請求項33に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩が、75mg又は150mgの量で存在する、請求項30又は請求項31に規定の医薬組成物。
【請求項３８】
ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩が、2mg〜30mgの量で存在する、請求項32又は請求項33に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
メマンチン又は薬学的に許容されるその塩が、1mg〜40mgの量で存在する、請求項32又は請求項33に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩が、経口、経鼻、局所、皮膚又は非経口経路により、患者に投与される、請求項21に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項４１】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩が、1日当たり1回〜3回、1週間に1回〜3回又は1カ月に1回〜3回患者に投与される、請求項16に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニストと組み合わせた又はそれらの補助としての、純粋な5-HT6受容体(5-HT6R)アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩に関する。本発明は、組合せの使用及び認知障害の治療における前記組合せを含有する医薬組成物に更に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病(AD)は、世界的に最も一般的な認知症の原因である。今後数十年にわたる過去及び将来の予測におけるADの症例の数の指数関数的な上昇は、先進経済及び開発途上経済の社会及びヘルスケアシステムにおいて同様に大きな圧力をもたらすことが予想される。ADはまた、患者の家族及び地域社会に多大な感情的及び財政的負担をも与える。
【０００３】
ADのための承認された認知増強薬の現在のリストは長いものではなく、歴史的にアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン)に焦点を合わせてきた。これらの薬物は、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)酵素を標的とすることによって、アセチルコリン(ACh)の酢酸塩及びコリンへの加水分解を阻害することにより作用する。シナプス中のAChレベルの増加は、コリン作動性受容体を刺激し、記憶機能を促進することができる。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChEIs)は、ADにおける認知機能低下の進行を一時的に遅延することができるが、これらの効果は緩やかである。AChが、中枢神経及び末梢神経系の両方に存在し、AChEIsは、いくつかの望ましくない副作用、例えば、胃腸障害、徐脈及び末梢性ムスカリン性コリン作動性受容体に対する作用に伴う過度な流涎等をもたらす(Expert Opinion on Drug Safety、3巻、2004、425〜440頁)。AChEIクラスの薬物の制限により、これらが耐容性に乏しく、これらの効果が持続せず、疾患が進行する場合、これらの薬物は、一定の用量漸増を要し(Cochrane Database Systematic Reviews、2006、CD005593)、それによって、患者の重大なノンコンプライアンスがもたらされることである。これらの副作用の発生率及び重症度は、投与の量と共に増加し、治療の開始時又は用量の増加後、一般により明白である。したがって、認知障害を治療するための代替療法の必要性は満たされていない。
【０００４】
GPCRファミリーのメンバーである、5-ヒドロキシトリプタミン6受容体(5-HT6R)は、脳で、特に、海馬及び前頭皮質等の認知と関連する領域において、排他的に発現する(Molecular Pharmacology、1993、43巻、320〜327頁)。5-HT6Rの活性化は、コリン作動性機能を通常抑圧し(British Journal of Pharmacology、1999、126巻、1537〜1542頁)、受容体の遮断によって、認知機能が改善される。したがって、5-HT6Rは、ADを伴う患者の認知機能を改善するための薬理学的介入についての生存可能な標的となり得る。5-HT6Rが、排他的に中枢に存在するため、5-HT6Rアンタゴニストは、コリンエステラーゼ阻害剤と一般に関連するものを含めて、末梢性副作用を制限するはずであると考えられる。いくつかの調査的化合物によるこの受容体の拮抗作用は、動物モデルにおける学習及び記憶を改善することが示されている(CNS & Neurological Disorders - Drug Targets、2004、3巻、59〜79頁)。
【０００５】
5-HT6Rを遮断すると、コリン作動性活性がモジュレートされることから、5-HT6Rアンタゴニストがこの治療機序を通して認知機能を補完する且つ/又は強化することが期待され得る。これによって、より良い患者の服薬遵守により副作用を低減させる助けとなり得、したがって、長期間にわたって投与することができる。
【０００６】
グルタミン酸作動系も、学習及び記憶に関与し、アルツハイマー病の治療のための標的である。メマンチンは、アルツハイマー病のための別の承認された治療であり、これは、過剰な刺激の条件下で、NMDA受容体を阻害することによりグルタミン酸作動系に作用する。メマンチンは、シグナル対ノイズ比を増加させながら、過度のグルタミン酸塩刺激から、グルタミン酸ニューロン(glutamate neuron)を保護するために作用し得る。グルタミン酸ニューロンは、学習及び記憶に関連する脳領域中のコリン作動性ニューロンにおけるシナプス結合を有することが公知である。
【０００７】
5-HT6Rアンタゴニストは、アセチルコリンに加えて、細胞外グルタミン酸レベルを増加させることが示されている。したがって、5-HT6Rアンタゴニスト及びADのための他の治療の認知効果が、学習及び記憶に関与するコリン作動性及びグルタミン酸作動性系両方との相互作用の結果となり得る可能性がある。
【０００８】
認知症の原因と発症が、様々な機序に依存することから、ADの治療のための様々な機序によって働く薬物の組合せを用いると有利となり得る。ADのための現在承認された治療には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ドネペジル及びNMDA受容体アンタゴニスト、メマンチンの組合せが含まれる。しかしながら、ADを有する患者を治療するための新規薬物/組合せの必要性が依然としてある。
【０００９】
本発明の化合物は、密接に関連したセロトニン受容体サブタイプに対して高親和性及び非常に高い選択性を有する純粋な5-HT6Rアンタゴニストであり、動物において学習及び記憶を改善する。ここで言及した5-HT6Rアンタゴニスト化合物は、US7875605に記載されており、これを参照により組み込む。これらの化合物の調製は、前記特許中に示される。
【００１０】
ADの治療が、性質上慢性であるため、より良好な及びより安全な治療オプションのための深刻な対処されていない医学的必要性がある。AD患者のために切望されている治療戦略は、患者に更なる解放をもたらし、介護者の負担を減らし、施設介護及び/又は入院の必要がなく、患者が、より良い生活の質を享受することが可能となるはずである、既存の療法に対する補助による改善を目標とすることである。
【００１１】
本発明は、純粋な5-HT6Rアンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩を提供し、AChEIs及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせた治療を受けている患者の認知機能を増強する。本発明は、純粋な5-HT6R拮抗活性を有する化合物、AChEIsとして作用する化合物(例えば、ドネペジル)及びNMDA受容体アンタゴニストとして作用する化合物(例えば、メマンチン)の組合せが、これらの薬理活性において相乗効果を実証するというまれな知見に基づいている。メマンチンは、脳においてグルタミン酸作動性神経伝達を遮断することにより作用する。5-HT6Rアンタゴニストは、アセチルコリンに加えて、細胞外グルタミン酸レベルを増大させることが示されている。そのため、純粋な5-HT6Rアンタゴニスト+ドネペジル+メマンチンの組合せが、相乗的な認知向上効果をもたらすはずであるということは予想されない。しかしながら、驚くべきことに、純粋な5-HT6Rアンタゴニスト+AChEIs+NMDA受容体アンタゴニストの組合せ(3種類の組合せ)では、動物モデルにおいて相乗効果を示し、認知改善において不可欠な役割を果たす神経伝達物質である、アセチルコリンのレベルをも増大させる。これらの結果に基づき、これは、純粋な5-HT6Rアンタゴニスト+AChEIs+NMDA受容体アンタゴニストのかかる組み合わされた投与及び/又は同時治療が、ヒトにおいて治療効果を改善する有益な効果をもたらし得るということを推測することができる。更に、本発明の純粋な5-HT6Rアンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩は、認知障害の治療におけるAChEIs及びNMDA受容体アンタゴニストの効果を増強する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】US7875605
【特許文献２】WO2015083179A1
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Expert Opinion on Drug Safety、3巻、2004、425〜440頁
【非特許文献２】Cochrane Database Systematic Reviews、2006、CD005593
【非特許文献３】Molecular Pharmacology、1993、43巻、320〜327頁
【非特許文献４】British Journal of Pharmacology、1999、126巻、1537〜1542頁
【非特許文献５】CNS & Neurological Disorders - Drug Targets、2004、3巻、59〜79頁
【非特許文献６】Molecular Brain Research、2001、90巻、110〜117頁
【非特許文献７】British Journal of Pharmacology、2006、148巻、1133〜1143頁
【非特許文献８】Methods in Molecular Biology、2002、190巻、31〜49頁
【非特許文献９】Behavioural Brain Research、1988、31巻、47〜59頁
【非特許文献１０】Paxinos G. and Watson C.(2004)Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、認知障害、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症又は前頭側頭葉型認知症等の治療のための併用療法の改善を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
第1の態様では、本発明は、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【００１６】
更なる別の態様では、本発明は、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せであって、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;及び
1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;又は薬学的に許容されるその塩から選択される、組合せに関する。
【００１７】
他の態様では、本発明は、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せであって、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、組合せに関する。
【００１８】
他の態様では、本発明は、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せであって、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、組合せに関する。
【００１９】
他の態様では、本発明は、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せであって、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、組合せに関する。
【００２０】
他の態様では、本発明は、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せであって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミン又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、組合せに関する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せであって、NMDA受容体アンタゴニストが、メマンチン又は薬学的に許容されるその塩である、組合せに関する。
【００２２】
更なる別の態様では、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、ドネペジル及びメマンチン又は薬学的に許容されるそれらの塩の組合せに関する。
【００２３】
更なる別の態様では、本発明は、認知障害、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症又は前頭側頭葉型認知症等の治療における使用のための前記組合せに関する。
【００２４】
更なる別の態様では、本発明は、認知障害、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症又は前頭側頭葉型認知症等の治療の方法であって、前記組合せの治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
【００２５】
更なる別の態様では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストによる治療を受けている患者における、認知障害、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症又は前頭側頭葉型認知症等の補助治療における使用のための純粋な5-HT6受容体アンタゴニストに関する。
【００２６】
更なる別の態様では、本発明は、ドネペジル及びメマンチンの治療を受けている患者における認知障害、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症又は前頭側頭葉型認知症等の補助治療における使用のための化合物、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２７】
更なる別の態様では、本発明は、認知障害、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症又は前頭側頭葉型認知症等の治療のための、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせた又はそれらの補助としての使用のための化合物、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２８】
別の態様では、本発明は、認知障害の治療のための方法であって、ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩及びメマンチン又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて若しくはそれらの補助として、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
【００２９】
更なる別の態様では、本発明は、認知障害、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症又は前頭側頭葉型認知症等の治療のための、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せの使用に関する。
【００３０】
更なる別の態様では、本発明は、認知障害、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症又は前頭側頭葉型認知症等の治療のための、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、ドネペジル及びメマンチン又は薬学的に許容されるそれらの塩の組合せの使用に関する。
【００３１】
別の態様では、本発明は、5-HT6受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニスト及び薬学的に許容される添加剤又はそれらの組合せを含む医薬組成物に関する。
【００３２】
別の態様では、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、ドネペジル並びにメマンチン又は薬学的に許容されるそれらの塩及び薬学的に許容される添加剤又はそれらの組合せを含む医薬組成物に関する。
【００３３】
他の態様では、本発明は、認知障害、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症又は前頭側頭葉型認知症等の治療における使用のための薬学的に許容される添加剤又はそれらの組合せと共に、5-HT6受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニスト又は薬学的に許容されるそれらの塩を含む医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１ａ】物体認識課題モデルを用いた、ドネペジル及びメマンチンとの化合物1の同時治療の、認知増強特性に対する効果の結果を示す図である。
【図１ｂ】物体認識課題モデルを用いた、ドネペジル及びメマンチンとの化合物2の同時治療の、認知増強特性に対する効果の結果を示す図である。
【図１ｃ】物体認識課題モデルを用いた、ドネペジル及びメマンチンとの化合物3の同時治療の、認知増強特性に対する効果の結果を示す図である。
【図２】単独の並びにドネペジル及びメマンチンと組み合わせた化合物1の、雄ウィスターラットの腹側海馬におけるアセチルコリンの細胞外レベルに対する効果を示す図である。
【図３】化合物2、ドネペジル及びメマンチンの組合せの、雄ウィスターラットの腹側海馬におけるアセチルコリンの細胞外レベルに対する効果を示す図である。
【図４】化合物3、ドネペジル及びメマンチンの組合せの、雄ウィスターラットの腹側海馬におけるアセチルコリンの細胞外レベルに対する効果を示す図である。
【図５】化合物1、ドネペジル及びメマンチンの組合せの、麻酔した雄ウィスターラットの背側海馬における、誘発されたシータ変調に対する効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
別段の記載がない限り、本明細書及び特許請求の範囲において用いられる次の用語は、以下に示す意味を有する。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「5-HT6受容体アンタゴニスト」とは、5-HT6受容体に対して親和性を有し、5-HT6受容体におけるアゴニストの機能/結合を遮断する又は阻害するリガンド又は薬物を意味する。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト」とは、5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C、5-HT4、5-HT5A及び5-HT7等の密接に関連したセロトニンサブタイプに対して、選択性が非常に高い(>250倍)5-HT6受容体アンタゴニストを意味する。
【００３８】
純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの例には、
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;及び
1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;
又は薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【００３９】
上記で定義された化合物の薬学的に許容される塩の例には、それだけには限らないが、
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物;
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩;及び
1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩が含まれる。
【００４０】
本明細書で使用される場合、用語「アセチルコリンエステラーゼ阻害剤」とは、アセチルコリンを分解し、それによって、神経伝達物質アセチルコリンの作用のレベル及び持続時間の両方を増加させることから、アセチルコリンエステラーゼ酵素を阻害する化学物質又は薬物である。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の例は、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミンである。好ましくは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル及びリバスチグミンである。より好ましくは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルである。
【００４１】
ドネペジルは、アルツハイマー病の軽度、中等度及び重度認知症の治療のための、承認された薬物である。ドネペジルは、酵素アセチルコリンエステラーゼの可逆的な阻害剤であり、塩酸塩としてAricept(登録商標)という商品名で販売されている。
【００４２】
リバスチグミンは、アルツハイマー病の軽度、中等度及び重度認知症の治療のために承認された薬物である。リバスチグミンは、可逆的なコリンエステラーゼ阻害剤であり、酒石酸塩としてExelon(登録商標)及びExelon Patch(登録商標)という商品名で販売されている。
【００４３】
ガランタミンは、アルツハイマー病の軽度、中等度及び重度認知症の治療のために承認された薬物である。ガランタミンは、可逆的な、競合的アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、臭化水素酸塩として、Razadyne(登録商標)という商品名で販売されている。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「NMDA受容体アンタゴニスト」とは、NMDA受容体を阻害することによりグルタミン酸作動系において作用する化合物のクラスを意味する。NMDA受容体アンタゴニストの例は、メマンチンである。メマンチンは、アルツハイマー病の中等度から重度認知症の治療のために承認された薬物である。メマンチンは、NMDA受容体アンタゴニストであり、塩酸塩としてNamenda(登録商標)及びNamenda XR(登録商標)という商品名で販売されている。
【００４５】
メマンチン及びドネペジルの組合せは、アルツハイマー病の中等度から重度認知症の治療のために承認されており、メマンチン塩酸塩及びドネペジル塩酸塩としてNamzaric(登録商標)という商品名で販売されている。
【００４６】
語句「治療有効量」は、(i)ある特定の疾患、状態又は障害を治療する、(ii)特定の疾患、状態又は障害の1種若しくは複数の症状を取り除く及び(iii)本明細書に記載した、特定の疾患、状態又は障害の1種若しくは複数の症状の発生を遅延させる、本発明の化合物の量として定義される。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、活性化合物の塩を意味し、本明細書に記載した化合物において見出された特定の置換基に応じて、適切な有機酸又は無機酸若しくは酸誘導体との反応により調製される。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「患者」とは、動物を意味する。好ましくは、用語「患者」とは、哺乳動物を意味する。用語哺乳動物には、動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、ウサギ、ブタ、サル、ウマ及びヒト等が含まれる。より好ましくは、患者は、ヒトである。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「アルツハイマー病」とは、記憶、思考及び行動に伴う問題を引き起こす認知症を意味する。アルツハイマー病は、軽度から重度までとなり得る。
【００５０】
本明細書で使用される場合、化合物1は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物であり、以下の化学構造、
【００５１】
【化１】
2019516698.tif 000003
【００５２】
を有し、より大きな規模で本化合物を調製するための方法は、WO2015083179A1に記載されている。
【００５３】
本明細書で使用される場合、化合物2は、1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩であり、以下の化学構造、
【００５４】
【化２】
2019516698.tif 000004
【００５５】
を有する。
【００５６】
本明細書で使用される場合、化合物3は、1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩であり、以下の化学構造
【００５７】
【化３】
2019516698.tif 000005
【００５８】
を有する。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「治療」又は「治療する」とは、(a)臨床症状の発症を遅くする又は停止させる;且つ/又は(b)臨床症状の後退を引き起こすことを含めた、哺乳動物における疾患の任意の治療を意味する。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「用いるための化合物」とは、次のうちのいずれか1種又は複数を包含する。(1)化合物の使用、(2)化合物の使用の方法、(3)の治療における使用、(4)治療のための/治療するための医薬組成物/医薬の製造のための使用又は(5)活性化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、治療の方法/治療する/予防する/低減する/阻害する方法である。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「認知障害」とは、主に、学習、記憶、知覚、及び問題解決に影響を与えるメンタルヘルス障害の1グループを意味し、健忘症、認知症、及びせん妄が含まれる。認知障害は、疾患、障害、不快又は毒性によりもたらされ得る。認知障害の例には、それだけには限らないが、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症(LBD)、血管性認知症又は前頭側頭葉型認知症(FTD)が含まれる。好ましくは、認知障害は、アルツハイマー病である。
【００６２】
本明細書で使用される場合、用語「補助」又は「補助的治療」とは、認知障害のための少なくとも1種の他の療法をすでに受けている患者への追加治療を意味する。補助的療法として用いられる薬物は、その一次治療をより良く働かせるために患者に投与される。
【００６３】
実施形態
本発明は、本明細書に記載したすべての組合せを、限定せずに、包含するが、しかしながら、本発明の好ましい態様及び要素は、次の実施形態の形態で、本明細書中で論じられる。
【００６４】
一実施形態では、本発明は、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せであって、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物である、組合せに関する。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せであって、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩である、組合せに関する。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せであって、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩である、組合せに関する。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、ドネペジル及びメマンチン又は薬学的に許容されるそれらの塩の組合せに関する。
【００６８】
別の実施形態では、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、リバスチグミン及びメマンチン又は薬学的に許容されるそれらの塩の組合せに関する。
【００６９】
別の実施形態では、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、ガランタミン及びメマンチン又は薬学的に許容されるそれらの塩の組合せに関する。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、ドネペジル及びメマンチン又は薬学的に許容されるそれらの塩の組合せに関する。
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、リバスチグミン及びメマンチン又は薬学的に許容されるそれらの塩の組合せに関する。
【００７２】
別の実施形態では、本発明は、1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、ガランタミン及びメマンチン又は薬学的に許容されるそれらの塩の組合せに関する。
【００７３】
別の実施形態では、本発明は、1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、ドネペジル及びメマンチン又は薬学的に許容されるそれらの塩の組合せに関する。
【００７４】
別の実施形態では、本発明は、1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、リバスチグミン及びメマンチン又は薬学的に許容されるそれらの塩の組合せに関する。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は、1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、ガランタミン及びメマンチン又は薬学的に許容されるそれらの塩の組合せに関する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せに関する。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、リバスチグミン酒石酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せに関する。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、ガランタミン臭化水素酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せに関する。
【００７９】
別の実施形態では、本発明は、1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せに関する。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩、リバスチグミン酒石酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せに関する。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せに関する。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せに関する。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は、1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩、リバスチグミン酒石酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せに関する。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せに関する。
【００８５】
別の実施形態では、本発明は、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せであって、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニスト又は純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せよりも有効である組合せを提供する。
【００８６】
別の実施形態では、本発明は、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せであって、純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニスト単独よりも有効である組合せを提供する。
【００８７】
別の実施形態では、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せであって、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物及びドネペジル塩酸塩、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩又は1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物及びメマンチン塩酸塩の組合せよりも有効である組合せを提供する。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せであって、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩単独よりも有効である組合せを提供する。
【００８９】
別の実施形態では、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの薬学的に許容される塩には、それだけには限らないが、ジメシレート一水和物塩、二塩酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩等が含まれる。好ましくは、薬学的に許容される塩は、ジメシレート一水和物塩及び二塩酸塩である。より好ましくは、薬学的に許容される塩は、ジメシレート一水和物塩である。
【００９０】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、前記組合せの治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
【００９４】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせて、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせて、1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
【００９６】
別の実施形態では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせて、1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
【００９７】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせて、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
【００９８】
別の実施形態では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせて、1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせて、1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
【０１００】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩及びメマンチン又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩と組み合わせて、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療において用いるための、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【０１０３】
更なる別の態様では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストによる治療を受けている患者におけるアルツハイマー病の補助治療において用いるための、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１０４】
更なる別の態様では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストによる治療を受けている患者におけるアルツハイマー病の補助治療において用いるための、1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１０５】
更なる別の態様では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストによる治療を受けている患者におけるアルツハイマー病の補助治療において用いるための、1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、ドネペジル及びメマンチン又は薬学的に許容されるそれらの塩による治療を受けている患者におけるアルツハイマー病の補助治療において用いるための、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物に関する。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明は、ドネペジル及びメマンチン又は薬学的に許容されるそれらの塩による治療を受けている患者におけるアルツハイマー病の補助治療において用いるための、1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩に関する。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明は、ドネペジル及びメマンチン又は薬学的に許容されるそれらの塩による治療を受けている患者におけるアルツハイマー病の補助治療において用いるための、1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩に関する。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造における純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せの使用に関する。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせた、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造における純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの使用に関する。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの補助として、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造における純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの使用に関する。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明は、ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩及びメマンチン又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせた、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩及びメマンチン又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせた、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の使用に関する。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩と組み合わせた、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造における、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の使用に関する。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明は、Namzaric(登録商標)と組み合わせて、アルツハイマー病の治療において用いるための純粋な5-HT6受容体アンタゴニストに関する。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、Namzaric(登録商標)と組み合わせて、純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療のための組合せに関し、アルツハイマー病は、軽度アルツハイマー病である。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療のための組合せに関し、アルツハイマー病は、中等度アルツハイマー病である。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療のための組合せに関し、アルツハイマー病は、重度アルツハイマー病である。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明は、組合せに関し、有効成分は、患者に同時に又は別々に投与することができる。
【０１２１】
更なる別の態様では、本発明の組合せの有効成分は、標準的な薬務にしたがって、有効成分を医薬組成物へと製剤化することにより、通常投与される。
【０１２２】
更なる別の態様では、本発明の組合せの有効成分は、経口、経鼻、局所、皮膚又は非経口経路により投与することができる。
【０１２３】
更なる別の態様では、本発明の組合せの有効成分は、同じ又は異なる投与経路により投与することができる。例えば、本発明の5-HT6受容体アンタゴニストは、経口投与することができ、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、経皮投与することができ、NMDA受容体アンタゴニストは、局所投与することができる。
【０１２４】
本発明の医薬組成物は、1種又は複数の薬学的に許容される添加剤を用いて、従来の方式で製剤化することができる。薬学的に許容される添加剤は、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、グラダント、ポリマー、コーティング剤、溶媒、共溶媒、保存剤、湿潤剤、増粘剤、消泡剤、甘味剤、矯味剤、酸化防止剤、着色料、可溶化剤、可塑剤、分散剤等である。添加剤は、結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化でんぷん、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ又はそれらの誘導体、ポビドン、クロスポビドン、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、タルク、コロイド状二酸化シリコーン、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸又は水素化植物油、アラビアゴム、マグネシア、ブドウ糖、脂肪、ワックス、天然油又は硬化油、水、生理的食塩水又はアルコール、例えば、エタノール、プロパノール若しくはグリセロール、糖液、例えば、グルコース溶液又はマンニトール溶液等又は様々な添加剤の混合物から選択される。
【０１２５】
更なる別の態様では、本発明の活性化合物は、丸剤、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ペレット剤、パッチ剤、植込錠、フォルム剤、液剤、半固形剤、ゲル剤、エアロゾル剤、乳剤、エリキシル剤等の形態で製剤化することができる。かかる医薬組成物及びそれを調製するための方法は、当技術分野で周知である。
【０１２６】
更なる別の態様では、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を1〜90質量%、5〜75質量%及び10〜60質量%を含有する。医薬組成物における活性化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、約1mg〜約500mg若しくは約5mg〜約400mg若しくは約5mg〜約250mg若しくは約7mg〜約150mgの範囲となり得又は1mgから500mgのより広い範囲内に収まる任意の範囲に及び得る。
【０１２７】
更なる別の態様では、本発明の組合せの医薬組成物は、従来の製剤、例えば、即時放出製剤、放出調節製剤、例えば、徐放製剤、遅延放出製剤及び延長放出製剤等又は新規な送達系、例えば、経口崩壊製剤(oral disintegrating formulation)及び経皮パッチ剤となり得る。
【０１２８】
活性化合物の用量は、患者の年齢及び体重、治療しようとする疾患の性質、投与経路及び重症度等の因子並びにかかる他の因子に応じて変わり得る。したがって、化合物1、2及び3の薬学的に有効な量に関する任意の参照は、前述の因子を意味する。
【０１２９】
更なる別の態様では、5-HT6受容体アンタゴニストは、1日用量1mg〜300mg;例えば、1、5、10、20、25、30、50、75、100、150、200又は300mg等で、好ましくは、1日用量10、25、30、50、75、100、125又は150mgで、最も好ましくは、1日用量10、25、50、75、100又は125mgで、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと共に同時投与することができる。
【０１３０】
更なる別の態様では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、1日用量1mg〜30mg;例えば、1、1.5、2、3、4、4.5、5、6、8、9.5,10、12、13、13.3、15、16、23、24、25又は30mg等で、好ましくは、1日用量1、1.5、2、3、4、4.5、5、6、8、9.5、10、12、13、13.3、16、23、24、又は25mgで、最も好ましくは、1日用量1.5、3、4、4.5、5、6、8、9.5、10、12、13.3、16、23又は24mgで、5-HT6受容体アンタゴニスト及びNMDA受容体アンタゴニストと共に同時投与することができる。
【０１３１】
更なる別の態様では、NMDA受容体アンタゴニスト、メマンチンは、1日用量1mg〜40mg;例えば、5、10、14、20、28又は40mg、好ましくは、1日用量5、10、14、20又は28mgで、最も好ましくは、1日用量5、7、10、14、20又は28mgで、5-HT6受容体アンタゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と共に同時投与することができる。
【０１３２】
更なる別の態様では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ドネペジルは、1日用量2mg〜30mg;例えば、2、5、10、15、23、25又は30mg等、好ましくは、1日用量2、5、10、23又は25mgで、最も好ましくは、1日用量5、10又は23mgで、5-HT6受容体アンタゴニスト及びNMDA受容体アンタゴニストと共に同時投与することができる。
【０１３３】
更なる別の態様では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、リバスチグミンは、1日用量0.5mg〜15mgで;例えば、1、1.5、3、4.5、5、6、9.5、10又は13.3mg等、好ましくは、1日用量1、1.5、3、4.5、5、6、9.5又は13.3mgで、最も好ましくは、1日用量1.5、3、4.5、6、9.5及び13.3mgで、5-HT6受容体アンタゴニスト及びNMDA受容体アンタゴニストと共に同時投与することができる。
【０１３４】
更なる別の態様では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ガランタミンは、1日用量1mg〜30mgで;例えば、1、2、4、6、8、12、16、24及び30mg等、好ましくは、1日用量2、4、6、8、12、16及び24mgで、最も好ましくは、1日用量4、8、12、16及び24mgで、5-HT6受容体アンタゴニスト及びNMDA受容体アンタゴニストと共に同時投与することができる。
【０１３５】
更なる別の態様では、治療は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり1mg〜200mg、患者に投与することを含む。
【０１３６】
更なる別の態様では、治療は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり1mg〜10mg、患者に投与することを含む。
【０１３７】
更なる別の態様では、治療は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり25mg〜125mg、患者に投与することを含む。
【０１３８】
更なる別の態様では、治療は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり150mg〜200mg、患者に投与することを含む。
【０１３９】
更なる別の態様では、治療は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり10mg〜100mg、患者に投与することを含む。
【０１４０】
更なる別の態様では、治療は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり10mg〜50mg、患者に投与することを含む。
【０１４１】
更なる別の態様では、治療は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり25mg〜50mg、患者に投与することを含む。
【０１４２】
更なる別の態様では、治療は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり75mg〜100mg、患者に投与することを含む。
【０１４３】
更なる別の態様では、治療は、ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり1mg〜25mg、患者に投与することを含む。
【０１４４】
更なる別の態様では、治療は、ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり5mg〜25mg、患者に投与することを含む。
【０１４５】
更なる別の態様では、治療は、ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり5、10又は23mg、患者に投与することを含む。
【０１４６】
更なる別の態様では、治療は、メマンチン又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり1mg〜40mg、患者に投与する工程を含む。
【０１４７】
更なる別の態様では、治療は、メマンチン又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり5mg〜30mg、患者に投与することを含む。
【０１４８】
更なる別の態様では、治療は、メマンチン又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり5、10、14、20又は28mg、患者に投与することを含む。
【０１４９】
更なる別の態様では、治療は、1日当たり1回〜3回、1週間に1回〜3回又は1カ月に1回〜3回活性化合物を患者に投与することを含む。好ましくは、治療は、1日1回、1日2回、又は1日3回化合物を患者に投与することを含む。より好ましくは、治療は、1日1回化合物を患者に投与することを含む。
【実施例】
【０１５０】
以下に示す例は、例証として提供されるに過ぎず、したがって、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０１５１】
略語:
5-HT1A: 5-ヒドロキシトリプタミン1A受容体
5-HT1B: 5-ヒドロキシトリプタミン1B受容体
5-HT1D: 5-ヒドロキシトリプタミン1D受容体
5-HT2A: 5-ヒドロキシトリプタミン2A受容体
5-HT2C: 5-ヒドロキシトリプタミン2C受容体
5-HT4: 5-ヒドロキシトリプタミン4受容体
5-HT5A: 5-ヒドロキシトリプタミン5A受容体
5-HT6: 5-ヒドロキシトリプタミン6受容体
5-HT7: 5-ヒドロキシトリプタミン7受容体
ANOVA: 分散分析
AP: 前後
aCSF: 人工脳脊髄液
cAMP: 環式アデノシン一リン酸
CaCl2.2H2O: 無水塩化カルシウム
DV: 背腹
EC50: 最大半有効濃度
EDTA: エチレンジアミン四酢酸
EEG: 脳電図
GPCR: G-タンパク質共役型受容体
HCl: 塩酸
h: 時間
i.p.: 腹腔内
i.v.: 静脈内
KCl: 塩化カリウム
Kb: 結合定数
Ki: 阻害定数
LC-MS/MS: 液体クロマトグラフィー-質量分析/質量分析
mg: ミリグラム
MgCl2: 塩化マグネシウム
min: 分
ML: 内側外側
mM: ミリモル
nmol/L: 1リットル当たりのナノモル
NaCl: 塩化ナトリウム
NaH2PO4.2H2O: :リン酸二水素ナトリウム二水和物
Na2HPO4.7H2O: :リン酸一水素ナトリウム七水和物
NPO: 吻側橋核(Nucleus Pontis Oralis)
nM: ナノモル
p.o.: 経口の
s.c.: 皮下の
S.E.M.: 平均値の標準誤差
μM:  マイクロモル
θ:  シータ
【０１５２】
(実施例1)
5-HT6受容体のKb値の決定:
ヒト組換え型5-HT6受容体及びpCRE-Lucレポーター系を発現する安定したCHO細胞株を、細胞ベースアッセイのために用いた。アッセイは、化合物のGPCRsへの結合を決定するための非-放射活性ベースの手法を提供する。この特異的なアッセイにおいて、受容体の活性化又は阻害によりモジュレートされる細胞内cAMPのレベルを測定する。組換え型細胞は、cAMP応答要素の制御下でルシフェラーゼレポーター遺伝子を有する。
【０１５３】
上記細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)を含有するHams F12培地を入れた透明な底の96穴白色プレート中で成長させた。化合物又は標準アゴニストを加える前に、細胞を、終夜血清不足にした。試験化合物の濃度を増加して、OptiMEM培地中のセロトニン10μMと共に細胞に加えた。インキュベーションを、CO2インキュベーター中で37℃で4時間続けた。培地を除去し、細胞を、リン酸緩衝食塩水で洗浄した。細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性を、ルミノメーターにおいて測定した。発光単位を、Graphpadソフトウェアを用いて化合物濃度に対してプロットした。化合物のEC50値を、ルシフェラーゼ活性を50%まで低減させるのに要する濃度として定義した。Kb値を、アッセイにおいて用いたアゴニストの濃度及び同じソフトウェアにおけるそのEC50値を入力することにより算出した。
参考文献: Molecular Brain Research、2001、90巻、110〜117頁及びBritish Journal of Pharmacology、2006、148巻、1133〜1143頁。
【０１５４】
結果:
化合物1、2及び3は、検出可能なアゴニスト活性を有さないヒト組換え型5-HT6受容体に関するCRE-Lucベースのレポーター遺伝子アッセイにおける拮抗活性を示す。以下に作表したKb値は、3つの独立した実験の平均値である。
【０１５５】
【表１】
2019516698.tif 000006
【０１５６】
(実施例2)
5-HT6受容体におけるKi値の決定
化合物を、以下の手順にしたがってMDS pharma services社及びNovascreen社で試験した。
材料及び方法:
受容体供給源: Hela細胞において発現したヒト組換え型
放射性リガンド: [3H]-LSD(60〜80Ci/mmol)
最終リガンド濃度  - [1.5nM]
非特異的リガンド: 5μ  Mセロトニン(5-HT)
参照化合物:  メチオテピンメシレート
陽性対照:  メチオテピンメシレート
インキュベーション条件:  反応を、10mM MgCl2、0.5mM EDTAを含有する50mMトリス-HCl(pH7.4)中で37℃で60分間行った。反応を、ガラス繊維フィルターにおける高速真空ろ過により終了した。フィルター上で捕捉された放射能を決定し、クローン化されたセロトニン5-HT6結合部位を有する試験化合物の任意の相互作用を確認するために、対照値と比較した。
参考文献: Molecular Pharmacology、1993、43巻、320〜327頁。
【０１５７】
結果:
ヒト組換え型5-HT6受容体に関するin-vitro放射性リガンド結合技法によって試験した場合、化合物1、2及び3を選択的に5-HT6受容体に結合する。Ki値を以下に作表した。
【０１５８】
【表２】
2019516698.tif 000007
【０１５９】
(実施例3)
5-HT2A受容体におけるKi値の決定
化合物を、以下の手順にしたがって試験した。
材料及び方法:
受容体供給源:  組換え型哺乳動物細胞
放射性リガンド: [3H]-ケタンセリン(47.3Ci/mmol)
最終リガンド濃度  - [1.75nM]
非特異的リガンド: 0.1mM 1-ナフチルピペラジン(1-NP)
参照化合物: 1-ナフチルピペラジン(1-NP)
陽性対照: 1-ナフチルピペラジン(1-NP)
インキュベーション条件:  反応を、67mMトリス-HCl(pH7.4)中で37℃で1時間行った。反応を、ガラス繊維フィルターにおける高速真空ろ過により終了した。フィルター上で捕捉された放射能を決定し、クローン化されたセロトニン5-HT2A結合部位を有する試験化合物の任意の相互作用を確認するために、対照値と比較した。
参考文献: Methods in Molecular Biology、2002、190巻、31〜49頁
【０１６０】
結果:
ヒト組換え型5-HT2A受容体に関するin-vitro放射性リガンド結合技法により試験した場合、化合物1、2及び3は、5-HT2A受容体に弱く結合する。以下に作表したKi値は、3つの独立した実験の平均である。
【０１６１】
【表３】
2019516698.tif 000008
【０１６２】
(実施例4)
試験化合物を、Novascreen社の商用パネルにおいて、5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C、5-HT4、5-HT5A及び5-HT7等の密接に関連したセロトニンサブタイプに対するこれらの5-HT6受容体選択性についても評価した。
【０１６３】
化合物1、2及び3は、これらの受容体サブタイプに対して250倍を超える選択性を示している。
【０１６４】
(実施例5)
物体認識課題モデル
本発明の化合物の認知増強特性を、本モデルを用いることにより推定した。
【０１６５】
雄ウィスターラット(8〜10週齢)を、実験動物として用いた。動物4匹を、各ケージで飼育した。動物は、実験前日から20%の絶食を続けた。実験を通して水を自由に飲むようにさせた。動物を、温度及び湿度を制御された部屋で、12時間の明/暗周期で維持した。実験を、アクリルで構成されたオープンフィールド内で行った。ラットを、1日目に任意の物体の非存在下で、個別のアリーナ(オープンフィールド)に慣らした。
【０１６６】
慣れ(T1)及び選択(T2)試験前に、馴化の日にビヒクル又はドネペジル及びメマンチン又は試験化合物、ドネペジル及びメマンチンをラットに投与した。慣らしフェーズ(T1)の間、ラットを、アリーナに個別に3分間置き、2つの同一の物体(a1及びa2)を、壁から10cmに位置させた。T1の24時間後、長期記憶試験のための試験をアセスメントした。同じラットをT1試験に置いたものと同じアリーナに入れた。選択フェーズ(T2)中、ラットを放置して、慣れた物体(a3)のコピー及び新規な1つの物体(b)の存在下で、3分間アリーナを探索させた。T1及びT2試験中、各物体の探索(嗅ぐ動作、なめる、噛む又は感覚毛を動かしながら、1cm未満の距離で物体に鼻を向けているとして定義した)を、ストップウォッチを用いて記録した。
【０１６７】
T1は、慣れた物体(a1+a2)を探索するのに費やした全時間である。
【０１６８】
T2は、慣れた物体及び新規な物体(a3+b)を探索するのに費やした全時間である。
【０１６９】
弁別指数は、選択試験(T2)において新規な物体及び慣れた物体を探索するのに費やした時間の合計で割った新規な物体を探索するのに費やした時間の比である。
【０１７０】
物体認識試験は、Behavioural Brain Research、1988、31巻、47〜59頁に記載されている通り行った。
【０１７１】
結果:
弁別指数の有意な増加は、ビヒクル処置と比較した場合、ドネペジル及びメマンチンで処置した群において観察されなかった。しかしながら、試験化合物、ドネペジル及びメマンチンで同時に処置した群では、記憶のエンドポイント(弁別指数)の有意な改善を示した。本試験の結果を、図1a〜図1cに示す。
【０１７２】
(実施例6)
雄ウィスターラットの腹側海馬におけるアセチルコリンのモジュレーションの評価
実験手順
雄ウィスターラット(体重240〜300g)は、イソフルラン麻酔下で腹側海馬(AP: -5.2mm、ML: +5.0mm、DV: -3.8mm)に微小透析ガイドカニューレ(microdialysis guide cannula)を定位的に移植された。ラットの脳についてのアトラス(Paxinos and Watson 2004)にしたがって座標を取り、ブレグマから及び頭蓋骨から垂直方向に基準点を取った。ラットを放置して、丸底プレキシガラスのボウル中で4日間個別に回復させ、飼料及び水に自由にアクセスさせた。
【０１７３】
4〜5日の手術からの回復後、雄ウィスターラットを、カウンターバランスレバーアームにおいて、2連式水晶で裏打ちされた2チャネル液体回転台(Instech社、UK)に連結し、これによって、動物の制限されない運動を可能にした。試験開始の16時間前、予め平衡化した微小透析プローブ(4mm透析膜)を、ガイドカニューレを通して、腹側海馬に挿入した。試験当日に、プローブを、人工脳脊髄液(aCSF; NaCl 147mM、KCl 3mM、MgCl2 1mM、CaCl2.2H2O 1.3mM、NaH2PO4.2H2O 0.2mM及びNa2HPO4.7H2O 1mM、pH7.2)で、流量1.5μL/分で灌流し、2hの安定期間を維持した。5種の基礎的なサンプルを、試験化合物(1又は3mg/kg、p.o.)又はビヒクルの処置前に20分間隔で収集した。ドネペジル(1mg/kg、s.c.)及びメマンチン(1mg/kg、s.c.)を、試験化合物の投与の30分後に投与した。透析液サンプルを、試験化合物の処置後更に4時間の間収集した。透析液を、分析前に-50℃未満で貯蔵した。
【０１７４】
透析液中のアセチルコリンを、キャリブレーション範囲0.103〜103.491nmol/LでLC-MS/MS法を用いて定量化した。
【０１７５】
アセチルコリンについてのすべての微小透析データを、平均透析液基礎濃度からのパーセント変化としてプロットし、100%を5つの投与前用量値の平均として定義した。アセチルコリンレベルのパーセント変化を、2元配置分散分析(時間及び処置)、その後、Bonferroniの事後テストを用いて、ドネペジル及びメマンチンの組合せと比較した。アセチルコリンレベルのパーセント変化についての曲線下面積(AUC)値を算出し、平均AUC値間の統計的有意性を、1元配置ANOVA、その後、Dunnettの試験を用いて、ドネペジル及びメマンチン処置に対して比較した。統計的有意性を、p値0.05未満で考慮した。不正確なプローブ留置を、動物から得られたデータを棄却する基準として考慮した。
参考文献: Paxinos G. and Watson C.(2004)Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York
【０１７６】
結果:
化合物1
ドネペジル(1mg/kg、s.c.)及びメマンチン(1mg/kg、s.c.)による処置によって、基礎レベルの最大1204±106%まで海馬のアセチルコリンレベルの増加を生じた。化合物1は、ドネペジル(1mg/kg、s.c.)及びメマンチン(1mg/kg、s.c.)と組み合わせて、アセチルコリンが用量依存的な増加を生じた。化合物1、ドネペジル及びメマンチンを組み合わせた後のアセチルコリンの増加は、ドネペジル及びメマンチンの組合せと比較して有意により高かった。アセチルコリンの平均の最大の増加は、1及び3mg/kg、p.o.、組合せの後の投与前用量レベルがそれぞれ1383±194及び2136±288%であることが観察された(図2(a))。
【０１７７】
化合物1(3mg/kg、p.o.)、ドネペジル(1mg/kg、s.c.)及びメマンチン(1mg/kg、s.c.)の処置後に算出された平均曲線下面積値(AUC)は、ドネペジル(1mg/kg、s.c.)及びメマンチン(1mg/kg、s.c.)の組合せと比較して、有意により高かった(図2(b)。
【０１７８】
化合物2
ドネペジル(1mg/kg、s.c.)及びメマンチン(1mg/kg、s.c.)による処置によって、基礎レベルの最大691±148%までの海馬のアセチルコリンレベルの増加が生じた。化合物2(3mg/kg、p.o.)、ドネペジル(1mg/kg、s.c.)及びメマンチン(1mg/kg、s.c.)を組み合わせた後のアセチルコリンの増加は、ドネペジル及びメマンチンの組合せと比較して、有意により高く、投与前用量レベルを超える平均の最大の増加が1776±365%であった(図3(a))。
【０１７９】
化合物2(3mg/kg、p.o.)、ドネペジル(1mg/kg、s.c.)及びメマンチン(1mg/kg、s.c.)の組合せの処置後に算出された、平均曲線下面積値(AUC)は、ドネペジル(1mg/kg、s.c.)及びメマンチン(1mg/kg、s.c.)の組合せと比較して、有意により高かった(図3(b))。
【０１８０】
化合物3
ドネペジル(1mg/kg、s.c.)及びメマンチン(1mg/kg、s.c.)による処置によって、基礎レベルの最大691±148%までの海馬のアセチルコリンレベルの増加が生じた。化合物3(3mg/kg、p.o.)、ドネペジル(1mg/kg、s.c.)及びメマンチン(1mg/kg、s.c.)を組み合わせた後のアセチルコリンの増加は、ドネペジル及びメマンチンの組合せと比較して、有意により高く、投与前用量レベルを超える平均の最大の増加が1141±258%であった(図4(a))。
【０１８１】
化合物3(3mg/kg、p.o.)、ドネペジル(1mg/kg、s.c.)及びメマンチン(1mg/kg、s.c.)の組合せの処置後に算出された平均曲線下面積値(AUC)は、ドネペジル(1mg/kg、s.c.)及びメマンチン(1mg/kg、s.c.)の組合せと比較して、有意により高かった(図4(b))。
【０１８２】
(実施例7)
麻酔した雄ウィスターラットの背側海馬におけるシータ変調の評価
θリズム(周波数範囲4〜8Hz)で生じる同期的な海馬のEEG活性は、in vivoにおける記憶増進プロセスに関連している。
【０１８３】
実験手順
雄ウィスターラット(240〜320g)の腹腔内にウレタン1.2〜1.5g/kgを麻酔し、麻酔下で、カテーテルを、薬物の投与のために左大腿静脈に外科的に移植した。カニューレ挿入後、電極(ステンレス鋼線材、Plastics One社)を、背側海馬(AP、-3.8mm; ML、+2.2mm; DV、硬膜から-1.5mm; Paxinos and Watson、1994)に移植するために、動物を定位のフレームに入れ、双極刺激電極(無撚ステンレス鋼線材、これらの先端部で0.75〜1.0mmまで分離した、Plastics One社)を、NPO(AP、-7.8mm; ML、±1.8mm; DV、-6.0mm; Paxinos and Watson、1994)に移植した。更に、片方の電極を、小脳に移植し、これを参照としての役割を果した。海馬のθリズムを、Grass S88 stimulator及びPSIU6刺激単離ユニット(Grass Medical Instruments社、Quincy、MA)で0.01trains/秒の速度で、NPOに送達される6-s電気刺激装置(20〜160μA、0.3-msパルス持続時間、250Hz)によって誘発した。EEGを、Ponemah(Version 5.2)ソフトウェアを用いて1000Hzの速度で記録し、NeuroScore(Version 3.0)を用いてオフライン分析のために保存した。ベースライン振幅レベルを、制御条件下でθリズムを最大振幅の50%まで誘発するのに要する電流を用いることにより達成した。1時間の安定期間後、ベースライン記録を、30分間行い、その後、ビヒクル又は化合物1(1mg/kg、i.v.)の処置を行った。ドネペジル(0.3mg/kg、i.v.)及びメマンチン(0.3mg/kg、i.v.)を、化合物1の処置の30分後に投与し、更に1時間記録を続けた。
【０１８４】
30分のベースライン期間中の刺激期間におけるθ周波数のパワーを算出し、処置後のこれらの測定値のパーセント変化を算出した。化合物1、ドネペジル及びメマンチンの組合せ処置後の相対的θ出力のパーセント変化を、2元配置分散分析(時間及び処置)を用いて、その後、Bonferroniの事後テストを用いて、ドネペジル及びメマンチンと比較した。統計的有意性を、p値0.05未満で考慮した。
参考文献: Paxinos G. and Watson C.(2004)Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York
【０１８５】
結果:
ドネペジル(0.3mg/kg、i.v.)及びメマンチン(0.3mg/kg、i.v.)の組合せによる処置によって、海馬のθ出力の約176±25%増加が生じた。ドネペジル(0.3mg/kg、i.v.)及びメマンチン(0.3mg/kg、i.v.)と組み合わせた化合物1(1mg/kg、i.v.)によって、θ出力レベルの有意な増が生じ、ピークレベルは、投与前用量レベル221±25%まで達した(図5)。
【図１ａ】
2019516698.tif 000009
【図１ｂ】
2019516698.tif 000010
【図１ｃ】
2019516698.tif 000011
【図２】
2019516698.tif 000012
【図３】
2019516698.tif 000013
【図４】
2019516698.tif 000014
【図５】
2019516698.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成30年6月6日(2018.6.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬及びNMDA受容体アンタゴニストを含む組合せであって、
純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール;
及び
1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1Hインドール;
又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、組合せ。
【請求項２】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、
ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項1に記載の組合せ。
【請求項３】
NMDA受容体アンタゴニストが、メマンチンである、請求項1に記載の組合せ。
【請求項４】
純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の組合せ。
【請求項５】
純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの薬学的に許容される塩が、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物;
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩;及び
1-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール二塩酸塩である、請求項1又は4のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項６】
純粋な5-HT6受容体アンタゴニストが、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物である、請求項1、4又は5のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項７】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1又は2に記載の組合せ。
【請求項８】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル塩酸塩である、請求項1、2又は7のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項９】
NMDA受容体アンタゴニストが、メマンチン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1又は請求項3に記載の組合せ。
【請求項１０】
NMDA受容体アンタゴニストが、メマンチン塩酸塩である、請求項1、3又は9のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１１】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩を含む組合せ。
【請求項１２】
患者における認知障害の治療における使用のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１３】
認知障害が、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症及び前頭側頭葉型認知症から選択される、請求項12に規定の組合せの使用。
【請求項１４】
認知障害の治療の方法であって、請求項1から11のいずれか一項に記載の組合せの治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法。
【請求項１５】
認知障害が、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症及び前頭側頭葉型認知症から選択される、請求項14に記載の治療の方法。
【請求項１６】
患者におけるアルツハイマー病の治療のための、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせた使用のための化合物1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストによる安定した治療を受けている患者における補助治療としての、請求項16に記載の使用のための化合物。
【請求項１８】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項16又は請求項17に記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
NMDA受容体アンタゴニストが、メマンチン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項16又は請求項17に記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストによる安定した治療を受けている患者におけるアルツハイマー病を治療する方法であって、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項２１】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン又は薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項20に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２２】
NMDA受容体アンタゴニストが、メマンチン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項20に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２３】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり1mg〜200mg、患者に投与する、請求項20に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２４】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり1mg〜10mg、患者に投与する、請求項20に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２５】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり25mg〜125mg、患者に投与する、請求項20に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２６】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり150mg〜200mg、患者に投与する、請求項20に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２７】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり25mg〜75mg、患者に投与する、請求項20に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２８】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり75mg〜150mg、患者に投与する、請求項20に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２９】
ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり1mg〜30mg、患者に投与する、請求項20に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項３０】
メマンチン又は薬学的に許容されるその塩を1日当たり1mg〜40mg、患者に投与する、請求項20に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項３１】
請求項1から11のいずれか一項に記載の組合せ、及び薬学的に許容される添加剤又はそれらの組合せを含む医薬組成物。
【請求項３２】
アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症及び前頭側頭葉型認知症から選択される認知障害の治療における使用のための、請求項31に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩が、1mg〜300mgの量で存在する、請求項31又は請求項32に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩が、35mg〜200mgの量で存在する、請求項31又は請求項32に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩が、200mg〜300mgの量で存在する、請求項31又は請求項32に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩が、75mg又は150mgの量で存在する、請求項31又は請求項32に規定の医薬組成物。
【請求項３７】
ドネペジル又は薬学的に許容されるその塩が、2mg〜30mgの量で存在する、請求項31又は請求項32に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
メマンチン又は薬学的に許容されるその塩が、1mg〜40mgの量で存在する、請求項31又は請求項32に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩が、経口、経鼻、局所、皮膚又は非経口経路により、患者に投与される、請求項20に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項４０】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール又は薬学的に許容されるその塩が、1日当たり1回〜3回、1週間に1回〜3回又は1カ月に1回〜3回患者に投与される、請求項20に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【国際調査報告】
2019516698.tif 000016
2019516698.tif 000017
2019516698.tif 000018
2019516698.tif 000019
2019516698.tif 000020