(57)【要約】  本発明は、気分障害精神疾患の診断又は予後の解析のためのｍｉＲＮＡ−２０６を検出する方法、診断のための情報の提供方法及びｍｉＲＮＡ−２０６を標的とする組成物に係り、更に詳しくは、前記気分障害精神疾患の診断又は予後解析マーカーを検出することができ、患者の組織試料からｍｉＲ−２０６の発現レベルを測定することにより、気分障害精神疾患のより正確な診断が可能である他、前記ｍｉＲ−２０６の発現レベルを測定し得る製剤を診断用の組成物として提供することができ、ひいては、ｍｉｃｒｏ ＲＮＡ−２０６と相補的に結合し得るオリゴヌクレオチドを用いることにより、気分障害精神疾患を治療及び予防することのできる薬学組成物を提供することに関する。
2019506846.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
気分障害精神疾患の診断又は予後の解析に必要な情報を提供するためにｍｉＲ−２０６の発現を検出する方法を利用する気分障害精神疾患の診断又は予後解析マーカーの検出方法。
【請求項２】
前記ｍｉＲ−２０６の発現の検出は、ｍｉＲ−２０６と相補的に結合するプライマー対、プローブ又はアンチセンスヌクレオチドを用いて行う請求項１に記載の気分障害精神疾患の診断又は予後解析マーカーの検出方法。
【請求項３】
前記ｍｉＲ−２０６の発現を検出する方法は、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、競争的な逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、ＲＮａｓｅ保護解析法、ノーザンブロッティング又はＤＮＡチップを用いる方法である請求項１に記載の気分障害精神疾患の診断又は予後解析マーカーの検出方法。
【請求項４】
前記気分障害精神疾患は、うつ病、気分変調性障害、うつ病性障害、短期うつ病性障害、月経前症候群や月経前不快気分障害、双極性障害である請求項１に記載の気分障害精神疾患の診断又は予後解析マーカーの検出方法。
【請求項５】
患者の組織試料からｍｉＲ−２０６の発現レベルを測定するステップと、
前記ｍｉＲ−２０６の発現レベルを基準レベルと比較するステップと、
を含む気分障害精神疾患の診断のための情報の提供方法。
【請求項６】
前記ｍｉＲ−２０６の発現レベルを基準レベルと比較して、前記発現レベルが増加すれば、気分障害精神疾患であると判定するステップを更に含む請求項５に記載の気分障害精神疾患の診断のための情報の提供方法。
【請求項７】
前記比較するステップにおいては、患者の年齢、性別、体重、食習慣、体質量、基礎疾患、血液検査結果、脳ＭＲＩ結果、脳ＣＴ結果又は脳脊髄液検査結果のうちの少なくとも一つ以上の臨床情報を更に用いて気分障害精神疾患であると判定し得る請求項５に記載の気分障害精神疾患の診断のための情報の提供方法。
【請求項８】
前記ｍｉＲ−２０６の発現レベルは、ｍｉＲ−２０６と相補的に結合するプライマー対、プローブ又はアンチセンスヌクレオチドを用いて測定する請求項５に記載の気分障害精神疾患の診断のための情報の提供方法。
【請求項９】
前記ｍｉＲ−２０６の発現レベルを測定する方法は、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、競争的な逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、ＲＮａｓｅ保護解析法、ノーザンブロッティング又はＤＮＡチップを用いる方法である請求項５に記載の気分障害精神疾患の診断のための情報の提供方法。
【請求項１０】
ｍｉＲ−２０６の発現レベルを測定する製剤として、前記ｍｉＲ−２０６と相補的に結合し得るプライマー対、プローブ又はアンチセンスヌクレオチドを含む気分障害精神疾患診断用の組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の診断用の組成物を含む気分障害精神疾患診断用のキット。
【請求項１２】
ｍｉＲ−２０６を標的とする気分障害精神疾患の治療又は予防用の薬学組成物。
【請求項１３】
前記ｍｉＲ−２０６を標的とする物質は、前記ｍｉＲ−２０６の配列番号１のヌクレオチド配列の全部又は一部に結合し得る核酸分子を含む請求項１２に記載の気分障害精神疾患の治療又は予防用の薬学組成物。
【請求項１４】
前記核酸分子は、ＲＮＡ、ＤＮＡ、アンタゴｍｉｒ、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、２’−Ｏ−変形オリゴヌクレオチド、ホスホロチオエート−バックボーンデオキシリボヌクレオチド、ホスホロチオエート−バックボーンリボヌクレオチド、デコイオリゴヌクレオチド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）オリゴヌクレオチド又はロックド核酸（ＬＮＡ）オリゴヌクレオチドである請求項１３に記載の気分障害精神疾患の治療又は予防用の薬学組成物。
【請求項１５】
前記ｍｉＲ−２０６を標的とする組成物は、不安感の回復作用を通じて気分障害精神疾患を治療又は予防し得る製剤を生産するのに用いられることを特徴とする請求項１２に記載の気分障害精神疾患の治療又は予防用の薬学組成物。
【請求項１６】
前記ｍｉＲ−２０６を標的とする組成物は、絶望感の回復作用を通じて気分障害精神疾患を治療又は予防するのに用いられることを特徴とする請求項１２に記載の気分障害精神疾患の治療又は予防用の薬学組成物。
【請求項１７】
前記ｍｉＲ−２０６を標的とする組成物は、ｍｉＲ−２０６の発現又は活性を抑制する作用を通じて気分障害精神疾患の治療又は予防用の製剤を生産するのに用いられることを特徴とする請求項１２に記載の気分障害精神疾患の治療又は予防用の薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の疾患の診断又は予後の解析のための方法、特定のｍｉＲＮＡを標的とする疾患の診断及び薬学用の組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
気分障害と言われる疾患の中の一つのタイプであるうつ病の生涯有病率は、男性７〜１２％、女性２０〜３５％と報告されており、最も高い有病率を有する精神疾患であるといえる。うつ病は、悲しみ、無気力、不幸及び他の脳機能障害を伴うなど多岐に亘る症状があることを特徴とし、２０〜５０％が２年以内に、また、５０〜７０％が５年以内に再発すると言われる疾患である。なお、うつ病は、 障害生存年数（Ｙｅａｒｓ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｌｉｖｅｄ ｗｉｔｈ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ；ＹＬＤｓ）があらゆる疾患の中でも１位を占めてあり、世界保健機関 （ＷＨＯ）では、うつ病が今後の数十年間に亘って全世界の健康問題の最も重要な疾患になるものと推定している。
【０００３】
うつ病患者の自殺危険度は１０倍以上高まっており、自殺の８０％がうつ病に関連しており、若しくは自殺の３３％は直接的なうつ病症状が原因となって起こることが知られている。うつ病の診断は、現象学的な症状に基づいて行い、米国精神医学会において提示された精神疾患診断統計便覧（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）又は世界保健機関（ＷＨＯ）の国際疾病分類（ＩＣＤ−１０）の基準に準拠しており、これまで実用レベルに至ったうつ病の生物学的な診断ツールはないのが現状である。
【０００４】
過去数十年間に亘って多種多様な治療法が開発されてきたにも拘わらず、うつ病患者のうちの５０％以上が不良な治療反応を示しており、３５％以上が治療抵抗性を示している。遺伝体変異を用いた動物研究において、抗うつ剤（抗うつ薬）の治療と脳由来筋萎縮性因子（ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ；ＢＮＦ）など神経生成関係の生体指標の変化との間の相関性は継続的に報告されているが、遺伝への取り組みは、ほとんどの場合、候補遺伝子の有意性の導出に失敗している。したがって、遺伝体的なアプローチ法を用いたより根本的な治療のための治療剤の開発及び診断ツールの開発が望まれているのが現状である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上述した課題を解決するために案出されたものであり、気分障害精神疾患の診断又は予後の解析のために特定のｍｉＲＮＡを検出する方法、気分障害精神疾患の診断のための情報を提供する方法、気分障害精神疾患の診断用の組成物及び薬学組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記の目的を達成するために、本発明は、気分障害精神疾患の診断又は予後の解析に必要な情報を提供するためにｍｉＲ−２０６の発現を検出する方法を利用する気分障害精神疾患の診断又は予後解析マーカーの検出方法であることを特徴とする。
【０００７】
また、本発明は、患者の組織試料からｍｉｒｅ−２０６の発現レベルを測定するステップ及び前記ｍｉＲ−２０６の発現レベルを基準レベルと比較するステップを含む気分障害精神疾患の診断のための情報の提供方法であることを特徴とする。
【０００８】
更に、本発明は、ｍｉＲ−２０６の発現レベルを測定する製剤として、前記ｍｉＲ−２０６と相補的に結合し得るプライマー対、プローブ又はアンチセンスヌクレオチドを含む気分障害精神疾患診断用の組成物であることを特徴とする。
更にまた、本発明は、ｍｉＲ−２０６の活性を抑制し得る気分障害精神疾患の治療又は予防用の薬学組成物であることを特徴とする。
【発明の効果】
【０００９】
本発明に係る気分障害精神疾患の診断方法は、ｍｉＲ−２０６の相対的な発現レベルを比較することにより、より正確に診断することができ、ひいては、ｍｉＲ−２０６をターゲットとする物質をマーカーとして用いることにより、気分障害精神疾患の予後の解析を行うことができる。
また、本発明に係る気分障害精神疾患の診断のための情報の提供方法を通じて診断をより効率的に行うことができる。
【００１０】
更に、本発明に係るｍｉＲ−２０６を標的とする気分障害精神疾患の診断用の組成物を通じて気分障害精神疾患の誤診率を下げることができ、ｍｉＲ−２０６を標的とする薬学組成物を通じて気分障害精神疾患の根本的な治療又は予防用の薬学組成物を提供することにより、治療効果を高めることができ、しかも、治療の副作用を極力抑えることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】うつ病モデル及び正常マウスの脳におけるｍｉＲＮＡ−２０６の発現を定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ；ｑＲＴ−ＰＣＲ）法で比較した棒グラフである。
【図２】高架式十字迷路（ＥＰＭ：ＥｌｅｖａｔｅｄＰｌｕｓＭａｚｅ）テストを通じて不安感を測定する行動実験の結果を棒グラフで示すものである。
【図３】高架式十字迷路（ＥＰＭ）テストにおいてマウスが各通路（アーム）に進入する活動性を棒グラフで示すものである。
【図４】絶望感を測定する尾懸垂テスト（ＴＳＴ：Ｔａｉｌ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ Ｔｅｓｔ）を行った結果を棒グラフで示すものである。
【図５】長期に亘っての電気刺激によりストレスが誘導された（ｃｈｒｏｎｉｃ ｆｏｏｔ−ｓｈｏｃｋ ｓｔｒｅｓｓ;ＣＦＳ）うつ病モデルにおける尾懸垂テスト（ＴＳＴ）結果を示すものである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。しかしながら、本発明は多数の異なる形態に具体化可能であり、記述された実施形態に何等制限されないということを理解すべきである。下記において説明される本発明の実施形態は、当業者に本発明の思想を十分に伝えるためのものであるということに留意すべきである。
【００１３】
本発明のｍｉＲ−２０６の配列は、ヒト由来の配列であり、成熟配列は、５’−ＵＧＦＧＡＧＡ Ｇ−３’である。本発明に係る気分障害精神疾患の治療及び予防用の薬学組成物は前記ｍｉＲ−２０６を標的として結合することができ、前記薬学組成物の有効成分として用いられるアンチセンスｍｉＲ−２０６の成熟配列のうち１−８番目や２−８番目、又は２−７番目のヌクレオチド配列と相補的な配列を有し得る。本発明において有効成分として用いられるアンチセンスオリゴヌクレオチドの最も好ましい配列は、配列番号１のヌクレオチド配列（すなわち、ｍｉＲ−２０６の成熟配列）の全体と相補的な配列を有するが、これに制限されない。前記ｍｉＲ−２０６の成熟配列は、ｍｉＲＮＡデータベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ.ｍｉｒｂａｓｅ.ｏｒｇ）から得られる。
【００１４】
一般に、マイクロＲＮＡは、ｐｒｅ−ｍｉＲＮＡと呼ばれるヘアピン構造を有する約７０−８０ｎｔ（ヌクレオチド）の長さの前駆体に転写された後、ＲＮＡｓｅ III酵素であるダイサーによって切り離されて成熟された形態で生成される。ｍｉＲＮＡは、ｍｉＲＮＰと呼ばれるリボヌクレオ錯体を形成して標的部位に相補的に結合して標的遺伝子を切断したり、翻訳を抑制したりする。３０％以上のヒトｍｉＲＮＡはクラスターとして存在し、一つの前駆体に転写された後、切断過程を経て成熟ｍｉＲＮＡが最終的に形成される。
【００１５】
本願で用いられる用語「ｍｉＲＮＡ」又は「マイクロＲＮＡ」又は「マイクロアールエヌエー」とは、標的ＲＮＡの分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）を促したり、それらの翻訳を抑制したりすることにより、遺伝子の発現を転写後に調節する２１〜２３個のノンコーディングＲＮＡのことをいう。
【００１６】
本願における用語「ｍｉＲＮＡの活性を抑制し得る物質」は、その発現及び／又は活性を抑制し得る任意の物質を含む。前記任意の物質は、例えば、アンタゴｍｉｒ、アンチセンス分子、小ヘアピンＲＮＡ分子（ｓｈＲＮＡ）、小妨害ＲＮＡ分子（ｓｉＲＮＡ）、シード標的ロックド核酸（ＬＮＡ：Ｌｏｃｋｅｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ）オリゴヌクレオチド、デコイオリゴヌクレオチド、アプタマー、リボザイム、又はＤＮＡ：ＲＮＡハイブリッドを認知する抗体などを含み得る。
【００１７】
本発明に係る一実施形態において、「ｍｉＲＮＡの活性を抑制し得る物質」は、本願に係るｍｉＲＮＡの前駆及び／又は成熟配列の全部又は一部、特に、シード配列に相補的に結合して、この活性を抑制し得るアンチセンスオリゴヌクレオチドである。前記活性の抑制は、本願に係るｍｉＲＮＡの転写及び／又はこの標的ｍＲＮＡとの結合を抑制することである。
【００１８】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、これを構成するヌクレオチド又はヌクレオチドを連結するバックボーン（骨格）が一つ以上の変形を含んでもよく、又は含まなくてもよい。前記変形は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを構成する一つ以上のヌクレオチドがロックド核酸（ＬＮＡ）、又は少なくとも一つ以上の２’−Ｏ−メチル化された糖を有するヌクレオチド、又は一つ以上のホスホロチオエートをバックボーンに含み得る。
【００１９】
本願で用いられる用語「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、標的とするｍｉＲＮＡ、特に、ｍｉＲＮＡのシード配列の全部又は一部と相補的な配列を有しているため、ｍｉＲＮＡとデュプレックス（ｄｕｐｌｅｘ）を形成し得る核酸を基盤とする分子を網羅するものである。したがって、本願で用いられる用語「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、「相補的な核酸を基盤とする抑制剤」と表わされる。
【００２０】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドには様々な分子が含まれていてもよく、例えば、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、アンタゴｍｉｒ、２’−Ｏ−変形オリゴヌクレオチド、ホスホロチオエート−バックボーンデオキシリボヌクレオチド、ホスホロチオエート−バックボーンリボヌクレオチド、ペプチド核酸（ＰＮＡ：Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ）オリゴヌクレオチド又はロックド核酸（ＬＮＡ：Ｌｏｃｋｅｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ）オリゴヌクレオチドなどを含み得る。
【００２１】
好ましくは、前記リボ核酸（ＲＮＡ）を使用することができ、前記リボ核酸（ＲＮＡ）は、二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ）、小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）及びリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ）を含み得る。
【００２２】
前記ロックド核酸（ＬＮＡ：Ｌｏｃｋｅｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ）は、変形リボヌクレオチドであり、リボース糖部位の２’炭素と４’炭素との間にさらなるブリッジを含んでロックされた（ｌｏｃｋｅｄ）形態を有し、そのため、ロックド核酸（ＬＮＡ）付きオリゴヌクレオチドは、改善された熱安定性を有する。
【００２３】
前記ペプチド核酸（ＰＮＡ：Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ）は、ポリヌクレオチドにおいて糖リン酸バックボーンの代わりにペプチドを基盤とするバックボーンを含む。２’−Ｏ−変形オリゴヌクレオチドは、好ましくは、２’−Ｏ−アルキルオリゴヌクレオチドであり、より好ましくは、２’−Ｏ−Ｃ１−３アルキルオリゴヌクレオチドであり、最も好ましくは、２’−Ｏ−メチルオリゴヌクレオチドである。
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、狭い意味のアンチセンスオリゴヌクレオチド、アンタゴｍｉｒ及び抑制ＲＮＡ分子を含む。
【００２４】
本願で用いられる用語「アンタゴｍｉｒ」は、一本鎖の化学的に変形されたオリゴヌクレオチドであり、内因性ｍｉＲＮＡの遮断（ｓｉｌｅｎｃｅ）に用いられる。前記アンタゴｍｉｒは、アルゴノート２（Ａｇｏ２）切断部位において相補的ではない配列を含むか、例えば、２’メトキシ基、３’コレステロール基、ホスホロチオエートに塩基が変形されてＡｇｏ２の切断を抑制することができる。標的配列に相補的な配列を有す。
【００２５】
本願に係る前記アンタゴｍｉｒは、本願に係るｍｉＲＮＡに少なくとも部分的に又は完全に相補的な配列を有してもよく、一実施形態において、アンタゴｍｉｒは、一つ以上の変形（例えば、２’−Ｏ−メチル−糖変形、又は３’コレステロール変形）を含む。他の実施形態において、アンタゴｍｉｒは、一つ以上のホスホロチオエート結合を含んでいてもよく、且つ、部分的にホスホロチオエートバックボーンを有してもよい。
【００２６】
本願に係るｍｉＲＮＡの活性を抑制するのに適したアンタゴｍｉｒの長さは、７〜５０ｎｔ、好ましくは、１０〜４０ｎｔ、より好ましくは、１５〜３０ｎｔ、更に好ましくは、１５〜２５ｎｔ、最も好ましくは、１６〜１９ｎｔであるが、これに制限されない。例えば、ｍｉＲ−２０６シード配列と相補的に結合し得る配列を有するｍｉＲＮＡ調節物質を含み得る。
【００２７】
本願において用いられる用語「相補的」とは、所定の混成化又はアニーリング条件、好ましくは、生理学的な条件下でアンチセンスオリゴヌクレオチドが本願に係るｍｉＲＮＡの標的に選択的に混成化し得る程度に十分に相補的であることを意味し、一部又は部分的ではあるが、実質的に相補的（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ）であること及び完璧に相補的（ｐｅｒｆｅｃｔｌｙ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ）であることを網羅する意味を有し、好ましくは、完全に相補的であることを意味する。実質的に相補的（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ）とは、完璧に相補的（ｐｅｒｆｅｃｔｌｙ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ）であるわけではないが、標的配列に結合して本願に係る効果、すなわち、ｍｉＲＮＡの活性を妨げないのに十分な効果を出す程度の相補性を有することを意味する。
【００２８】
本願において用いられる用語「核酸」は、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ及びその類似体及びその誘導体を含み得、例えば、ペプチド核酸（ＰＮＡ）又はその混合物を含み得る。なお、核酸は、一本鎖又は二本鎖であってもよく、ポリペプチド、ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ又はｓｉＲＮＡなどを含む分子をコードし得る。
【００２９】
本発明の一実施形態において、本願のアンチセンスオリゴヌクレオチド又は核酸分子は、本願に係るｍｉＲＮＡシード配列の全部又は一部に相補的な配列を含む。シード配列は、ｍｉＲＮＡの標的分子の認知に非常に重要な各種の種において保存された配列である。ｍｉＲＮＡは、シード配列を通じて標的と結合するため、シード配列及び標的間の相互作用を抑制する場合、標的ｍＲＮＡの翻訳などを効果的に抑制することができる。
【００３０】
本発明に係る薬学組成物は、気分障害精神疾患の治療又は予防のために提供され、究極的に前記疾患の治療又は予防が必要な対象体に前記薬学組成物を有効量だけ投与して前記疾患に対する治療又は予防に効果的に使用可能である。
【００３１】
本願で用いられる用語「治療」、「緩和」又は「改善」とは、 前記薬学組成物の投与で、関連する精神疾患の症状を好転させたり有利に変更したりするあらゆる行為のことをいう。本願が属する技術分野において通常の知識を有する者であれば、大韓医学協会などが提示している資料を参照して疾患の正確な基準を理解し、改善、向上及び治療された度合いを判断することができる筈である。
【００３２】
また、本願で用いられる用語「予防」とは、関連する精神疾患の発病を抑制又は遅延させるあらゆる行為を意味する。本願の組成物は、初期症状を示すときに、又は初期症状を示す前に投与する場合、関連する精神疾患を予防することができるということは当業者にとって自明である。
【００３３】
一方、本発明に係る前記薬学組成物は、前記ｍｉＲＮＡの活性を抑制し得る物質に加えて、気分障害精神疾患の治療と関連して同一又は類似の機能を有する有効成分を１種以上更に含み得るか、或いは、有効成分の溶解性及び／又は吸収性を維持／増加する化合物を更に含み得る。なお、化学治療剤、抗炎症剤、抗ウィルス剤及び／又は免疫調節剤などを選択的に更に含み得る。
【００３４】
更に、前記薬学組成物は、上述した有効成分に加えて、 薬学的に許容可能な希釈剤、担体及び／又はアジュバント（ａｄｊｕｖａｎｔ）を１種以上更に含み得る。前記薬学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール、リポソーム及びこれらの成分のうちの一つ以上の成分を混合して使用するものを含み得、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、靜菌剤など通常の添加剤を更に含み得る。なお、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤及び潤滑剤を付加的に添加して水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒又は錠剤に製剤化してもよく、標的器官に特異的に作用できるように標的器官特異的な抗体又はその他のリガンドを前記担体と結合して使用してもよい。
【００３５】
更に、当該技術分野の適切な方法を用いて、又はレミントンの文献に開示されている方法を用いて、各疾患に応じて、又は成分に応じて好適に剤形化してもよい。例えば、前記薬学組成物は、溶液、エマルション及びリポソーム剤形などの様々な剤形及び投薬形態として製造されてもよく、活性成分を薬学的に許容可能な液体及び／又は微細粉末の固形担体又は賦形剤と混合して、錠剤、カプセル、ゲル、シロップ又は坐剤として製造してもよい。
【００３６】
また、前記薬学組成物は、水性、非水性又は混合媒質を用いた懸濁液として製造されてもよい。水性懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及び／又はデキストランなどの懸濁液の粘度を高める物質を更に含み得る。
【００３７】
本発明において、前記薬学組成物の投与方法は、特に制限されるものではなく、公知の抑制剤の投与方法を適用することができる。前記薬学組成物は、目的とする方法に応じて、非経口投与（例えば、鼻腔内、静脈内、皮下、腹腔内又は局所に適用）したり経口投与したりしてもよく、迅速な治療効果を得るためには鼻腔内への注入による投与を採用することが好ましい。なお、前記薬学組成物は、様々な経路により伝達可能であり、例えば、インフュージョン又はボーラス注射、表皮又は粘膜（経口粘膜、肛門粘膜、腸粘膜など）を介して投与されてもよく、全身投与又は局所投与されてもよい。
【００３８】
更に、前記薬学組成物は、適切な経路を通じて中枢神経又は抹消神経にも取り込むことが好ましい。適切な経路は、脳室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）又は髄腔内 （ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）の投与を含み得る。このような投与は、貯蔵庫に連結されたカテテールを用いて達成してもよい。なお、エアロゾールに剤形化されて吸入器又は噴霧器を介して肺を用いた投与が行われてもよく、静脈内投与、皮下注射、脳脊髄腔内注射、吸入投与、又は経口投与用の剤形を除外するものではない。
【００３９】
本発明の一実施形態において、薬学組成物は、鼻腔内に投与されることが好ましい。鼻腔内に前記薬学組成物を投与するとき、嗅覚神経経路に沿って脳に伝達されることにより、前記薬学組成物の効果を高めることができる。前記薬学組成物の鼻腔内投与のために許容可能な担体を含み得るが、前記担体は、哺乳動物、好ましくは、ヒトの鼻腔上皮のある部分に投与するのに適した一種以上の適切な固相、フィラー希釈剤又はカプセル化物質を含み得る。典型的には、前記担体は、液体、溶液、懸濁液、ゲル、軟膏、ローション、又はこれらの組み合わせであってもよく、好ましくは、水性担体であってもよい。
【００４０】
また、前記薬学組成物は、色々な単位投与形態として製造されてもよい。このような形態としては、点鼻液（ｎａｓａｌ ｄｒｏｐ）、鼻腔用スプレイ、鼻腔用ゲル、鼻腔用軟膏、及び鼻腔用粉末が挙げられるが、これらに制限されない。
【００４１】
前記担体は伝達強化剤を含み得るが、鼻腔内伝達強化剤には、凝集阻害剤、投与量変更剤、ｐＨ制御剤、分解酵素阻害剤、粘液質溶解又は粘液除去剤、纖毛安定試薬、膜透過促進剤（例えば、界面活性剤、胆汁酸塩、リン脂質又は脂肪酸添加剤、混合ミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）、リポソーム、又は担体、アルコール、エナミン（ｅｎａｍｉｎｅ）、酸化窒素供与体混合物、長鎖（ｌｏｎｇ−ｃｈａｉｎ）両親媒性分子、小型疎水性浸透強化剤、ナトリウム又はサリチル酸誘導体、アセト酢酸のグリセロールエステル、シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体、中間鎖脂肪酸、キレート試薬、アミノ酸又はその塩、Ｎ−アセチルアミノ酸又はその塩、選択された膜成分に対する分解酵素、脂肪酸合成阻害剤、コレステロール合成阻害剤又は酸化窒素刺激物質、キトサン、及びキトサン誘導体などの上皮接合生理学の調節薬剤、血管拡張剤、選択的な運搬促進剤、及び鼻腔内粘膜の伝達を強化するために、前記薬学組成物を効果的に組み合わせ、結合、保管又はカプセル化したり活性薬剤を安定化したりする安定的な輸送体、担体、支持物質又は錯体形成種（ｃｏｍｐｌｅｘ−ｆｏｒｍｉｎｇ ｓｐｅｃｉｅｓ）などが含まれ得る。
【００４２】
本願で用いられる用語「薬学的又は治療的に有効な量」とは、医学的な治療に適用し得る合理的なベネフィット／リスクの比率で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効容量レベルは、疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路及び排出比率、治療期間、同時に使用される薬物を含む要素及びその他の医学分野に広く知られている要素によって決定され得る。
【００４３】
前記薬学組成物は、個別の治療剤として投与されてもよく、他の治療剤と併用されて投与されてもよく、従来の治療剤と順に又は同時に投与されてもよく、単一又は多重に投与されてもよい。前記薬学組成物は、前記提示された全ての要素を考慮して副作用なしに最小限の量で最大の効果が得られるような量を投与することが最も重要であり、これは、当業者によって容易に決定され得る。
【００４４】
一方、前記薬学組成物の投与量の範囲は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食事、投与時間、投与方法、排泄率及び疾患の重症度などに応じて非常に多岐に亘っており、適正な投与量は、患者の体内に蓄積された薬物の量及び／又は用いられるポリヌクレオチドの具体的な効能の度合いによって異なる。一般に、ｉｎ−ｖｉｖｏ動物モデル及びｉｎ−ｖｉｔｒｏ条件下で効果的であると測定された半数効果濃度（ＥＣ５０：ｈａｌｆｍａｘｉｍａｌｅｆｆｅｃｔｉｖｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）に基づいて計算されてもよく、例えば、体重１ｋｇ当たり０．０１μｇ〜１ｇであってもよく、日別、週別、月別又は年別の単位期間で、単位期間当たり１回乃至数回に分けて投与されてもよい。なお、インフュージョンポンプを用いて長期に亘って連続して投与されてもよく、繰り返し投与回数は、薬物が体内に留まる時間、体内の薬物の濃度などを考慮して決定してもよい。疾患の治療の経過に伴いたとえ治療が行われた後であっても、疾患の再発を防ぐために前記薬学組成物が持続的に投与されてもよい。
【００４５】
本発明において、前記薬学組成物に更に含まれ得る気分障害精神疾患と関連する有効成分としてアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み得、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、それ自体で又は薬学的に許容可能な塩の形態で前記薬学組成物に更に含まれ得る。
【００４６】
前記薬学的に許容可能な塩とは、ポリヌクレオチドの生物学的な活性は保ちながらも毒性は極力抑えたもののことを言う。このような前記薬学的に許容可能な塩は、亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウムなどの金属カチオンと形成された塩基付加塩、有機アミノ酸と形成された塩、アンモニア、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン（ｄｉｂｅｎｚｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｄｉａｍｉｎｅ）、Ｄ−グルコサミン（Ｄ−ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ）、テトラエチルアンモニウム（ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）又はエチレンジアミン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）由来のカチオンと形成された塩を含み得るが、これらに制限されない。
【００４７】
一方、本発明に係る気分障害精神疾患の診断のための情報の提供方法は、試料におけるｍｉＲ−２０６の存否及び発現の度合いを確認する過程であって、ｍｉＲ−２０６の量を測定することにより、その発現レベルの増加有無が分かる。本発明において、発現レベルの測定は、ｍｉＲＮＡ−２０６の発現量の測定を含む。このための解析方法としては、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、競争的な逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、ＲＮａｓｅ保護解析法、ノーザンブロッティング又はＤＮＡチップなどを用いた方法が挙げられるが、これらに制限されない。
【００４８】
前記診断方法は、ｍｉＲ−２０６の発現レベルの増加の有無とともに検査対象者の臨床情報を更に含んで、気分障害精神疾患の発病有無を判断することができる。このような検査対象者の臨床情報は、前記検査対象者の年齢、性別、体重、食習慣、体質量、基礎疾患、血液検査結果、脳ＭＲＩ結果、脳ＣＴ結果、又は脳脊髄液検査結果のうちの少なくとも一つ以上を含むが、これらに制限されない。
【００４９】
本発明に係る気分障害精神疾患は、うつ病、気分変調性障害、うつ病性障害、短期うつ病性障害、月経前症候群や月経前不快気分障害及び双極性障害を含むが、これらに制限されない。
【００５０】
また、本発明において、診断は、特定の疾病又は疾患に対する客体の感受性（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ）を判定すること、ある客体が特定の疾病又は疾患を現在有しているかどうかを判定すること、特定の疾病又は疾患にかかったある客体の予後（ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ）を判定すること、又はセラメトリックス（ｔｈｅｒａｍｅｔｒｉｃｓ）（例えば、治療効能に関する情報を提供するために客体の状態をモニタリングすること）を含む。
【００５１】
本発明の実施例のために用いられた実験段階は、下記のように説明され得る。
【００５２】
１．うつ病動物モデルの作成
動物としては、Ｂ６マウスの一種であるＣ５７ＢＬ／６を使用し、正常群、実験群の年齢及び性別をいずれも整合させた。うつ病モデルは、次のように２種類の方法によって作成された。
１）コルチコステロン（Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅ，ＣＯＲＴ）の注入によるうつ病モデル
【００５３】
３５μｇ／ｍＬのＣＯＲＴ（５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ相当量、シグマアルドリッチ社製、セントルイス、米国ミズーリ州セントルイス）を０．４５％のβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ；シグマアルドリッチ社製）を含む水で処理して正常マウスに４２日間摂取させ、ＣＯＲＴが処理された水は３日おきに交換した。なお、光が遮断される水筒を用いた。
２）長期に亘っての電気刺激によりストレスが誘導された（ｃｈｒｏｎｉｃ ｆｏｏｔ−ｓｈｏｃｋ ｓｔｒｅｓｓ，ＣＦＳ）うつ病モデル
【００５４】
正常マウスに０．３ｍＡのフットショック（足底刺激）を２秒間与えることを４週間に１時間ずつ行った。フットショックは、予測できないように２秒〜１５秒おきにランダムに与えた。
【００５５】
２．ｍｉＲＮＡの定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ−ＰＣＲ）
ｍｉＲ−２０６の発現量を定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ−ＰＣＲ）（逆転写定量的ポリメラーゼ連鎖反応）を用いて調べた。対照群（正常マウス）及び実験群（ＣＯＲＴ誘導うつ病モデル及びＣＦＳ誘導うつ病モデル）の脳からｍｉＲＮＡをｍｉｒＶａｎａｍｉＲＮＡ単離キット（アンビオン社製）を用いて分離し、リアルタイムＰＣＲは、ＴａｑＭａｎ ＭｉｃｒｏＲＮＡアッセイ（米国ライフテクノロジーズ社製）に含まれているプローブ及びプライマーを製造者の方法の通りに用いて行った。次いで、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７０００シーケンス検出システム（米国アンビオン−アプライドバイオシステムズ社製）を用いて解析した。条件は、５０℃で２分間及び９５℃で１０分間加熱し、９５℃で１５秒間及び６０℃で６０秒間加熱することにより行われる熱処理を４０回（サイクル）繰り返し行い、全ての反応は三重に行われた。相対的な発現の度合いは、比較閾値サイクル（ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｃｙｃｌｅ；Ｃｔ）２−ΔＣｔ式を用いて計算し、ｍｉＲＮＡの濃度は、内因性ｓｎｏＲＮＡ検出キット（米国アンビオン−アプライドバイオシステムズ社製）を用いて測定したｓｎｏＲＮＡ−２０２濃度にノーマライズ（濃度均一化）した。
【００５６】
好ましくは、ｍｉＲ−２０６の定量検出のために、前記ｍｉＲ−２０６と相補的に結合し得る一種以上のオリゴヌクレオチドを含み得るが、これらの一部の配列に対応するプライマー、逆転写酵素、Ｔａｑポリメラーゼ、ＰＣＲ用プライマー及びｄＮＴＰを含み得る。
【００５７】
３．ｍｉＲ−２０６の抑制
ｍｉＲＮＡ−２０６の抑制は、ｍｉＲＮＡ−２０６に対する配列特異的なアンタゴｍｉｒ（ＡＭ−２０６、２’−Ｏ−メチル化アンチセンスオリゴヌクレオチド、配列：５’−ｃｃａｃａｃａｃｕｕｃｃｕｕａｃａｕｕｃｃａ−３’、韓国（株）バイオニア社製）を用いて行った。マウスを麻酔した後、ＡＭ−２０６（２４μｌの０．１％ ｖ／ｖジエチルピロカーボネートが処理された蒸留水５ｎｍｏｌ）を２分おきに各鼻孔を変えながら、４μｌずつピペットを用いて鼻腔内に投与した（合計６分画）。対照群のマウスにはジエチルピロカーボネートが処理された蒸留水（ビヒクル）を同等な体積だけ投与した。ＡＭ−２０６は、３日間に亘って一日につき一回ずつ投与した。
【００５８】
４．行動実験
ＡＭ−２０６及びビヒクルを投与してから一週間が経った後、うつ病動物モデルに行動実験を行った。行動実験としては、不安感の測定のための高架式十字迷路（ＥＰＭ）テスト及び絶望感を測定するための尾懸垂テスト（ＴＳＴ）を行い、全ての行動実験はビデオで記録した。
１）高架式十字迷路（ＥＰＭ）
【００５９】
高架式十字迷路（ＥＰＭ）はアクリルにより作製され、床面から４０ｃｍ上に設けられた十字状（＋）の迷路により構成される。迷路の４つの通路のうち向かい合う２つの通路は開放されており（オープンアーム）、他の向かい合う２つの通路は高さ２０ｃｍの壁により取り囲まれている（クローズドアーム）。中央のプラットホームは、横及び縦がそれぞれ８ｃｍであり、実験を始めるとき、マウスを中央のプラットホームに置き、マウスに５分間迷路を自由に探索させた。次いで、マウスが開放された通路及び閉鎖された通路に滞在した時間及び各通路の出入り回数を解析した。
２） 尾懸垂テスト（ＴＳＴ）
高さ５ｃｍに位置する水平棒の中間に約１ｃｍのマウスの尾をテープで貼り付けた後、６分間中の無動であった時間（無動化時間）を計測した。
【００６０】
５．統計解析
対照群（正常マウス）及び実験群（ＣＯＲＴうつ病誘導モデル群及びＣＦＳうつ病誘導モデル群）の結果の比較は、スチューデントのＴ検定法を用いて行い、且つ、対照群（正常マウス）、実験群１（ＣＯＲＴうつ病誘導モデル群）及び実験群２（ＣＦＳうつ病誘導モデル群）間の結果の比較は、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）方法を用いて行った。全ての結果は、平均±標準誤差で示し、統計解析のためにＳＰＳＳ ２１．０（ＳＰＳＳ社製、米国シカゴ、III）を使用し、Ｐ数値は、０．０５よりも小さい値を有意な値とみなした。
【００６１】
＜実施例１＞
うつ病誘導マウスモデルの脳組織におけるｍｉＲ−２０６の上向き発現
上記の実験方法を実質的に同様に行って、実験群（ＣＯＲＴうつ病誘導モデル（ｎ＝３）及びＣＦＳうつ病誘導マウスモデル（ｎ＝５））及び対照群（正常マウス）（ｎ＝５）の脳組織におけるｍｉＲＮＡ−２０６の発現量を定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応法（ｑＲＴ−ＰＣＲ）で比較解析した結果を図１に棒グラフで示す。図１の棒グラフの横軸は、対照群及び実験群を示し、縦軸は、ｓｎｏＲＮＡ−２０２にｍｉＲ−２０６の発現量を正常平準化させた値を示す。
【００６２】
図１の棒グラフを参照すると、実験群（ＣＯＲＴ誘導うつ病モデル及びＣＦＳうつ病誘導モデル）のマウスにおいてｍｉＲＮＡ−２０６が対照群（正常マウス）よりも上向き発現されることを確認することができた。ｓｎｏＲＮＡ−２０２を内部対照群として使用し、棒グラフの数値は、ｓｎｏＲＮＡ−２０２にｍｉＲＮＡ−２０６の発現を正常平準化させた値である（ｃｏｎｔｒｏｌ，１．３８±０．０１；Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，１．４２±０．０１，＊Ｐ＜０．０１、バー（Ｂａｒ）は、±標準誤差を示す）。
【００６３】
＜実施例２＞
ＡＭ−２０６の投与によるＣＯＲＴ誘導うつ病モデルの不安感の回復
上記の実験方法を実質的に同様に行って、高架式十字迷路（ＥＰＭ）テストを通じて対照群及び実験群１（ＣＯＲＴ誘導うつ病モデル群）の憂うつ感の度合いを測定し、その結果を図２に棒グラフで示す。図２の棒グラフの横軸は、開放された通路（ｏｐｅｎａｒｍ）、閉鎖された通路（ｃｌｏｓｅｄａｒｍ）及び中央プラットホーム（ｃｅｎｔｅｒ）を示し、縦軸は、各通路に滞在した時間（ｓｅｃ）を示す。
【００６４】
図２の棒グラフを参照すると、実験群１（ＣＯＲＴ誘導うつ病モデル群）は、対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）よりも閉鎖された通路（ｃｌｏｓｅｄ ａｒｍ）において更に長い時間を過ごし（ｃｏｎｔｒｏｌ，２３３．９３±９．１２；ＣＯＲＴ，２７８．７６±３．８５；ＣＯＲＴ−ＡＭ２０６，２２９．２０±２５．１６ｓｅｃ）、開放された通路（ｏｐｅｎ ａｒｍ）では短い時間を過ごしたこと（ｃｏｎｔｒｏｌ，２５．６５±６．２５；ＣＯＲＴ，１．９８±０．９６；ＣＯＲＴ−ＡＭ２０６，４３．６１±２３．５６ｓｅｃ）を確認することができる。このような結果から、ＣＯＲＴ誘導うつ病モデルのマウスが高い不安感を示すことを確認することができる。
【００６５】
しかしながら、ｍｉＲＮＡ−２０６に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドであるＡＭ−２０６（ａｎｔａｇｏｍｉｒｆｏｒｍｉＲ−２０６）が投与されたＣＯＲＴ誘導うつ病モデル（ＣＯＲＴ−ＡＭ２０６）のマウスは、閉鎖された通路（ｃｌｏｓｅｄ ａｒｍ）及び開放された通路（ｏｐｅｎ ａｒｍ）において対照群（正常マウス）と略同じ時間を過ごすことを確認することができる。
【００６６】
一方、図３は、それぞれの通路（ａｒｍ）への進入回数（活動性）を棒グラフで示すものである。図３の棒グラフの横軸は、全ての通路方向（ｔｏｔａｌ）及び開放された通路方向（ｔｏ ｏｐｅｎ ａｒｍ）を示し、縦軸は、通路への進入回数を示す。
【００６７】
図３の棒グラフを参照すると、対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）と比較して、実験群１（ＣＯＲＴ誘導うつモデル）において減少した総回数（ｃｏｎｔｒｏｌ，１５．８０±１．３４；ＣＯＲＴ，６．１８±１．４９；ＣＯＲＴ−ＡＭ２０６，１１．９０±２．０９）及び開放された通路（ｏｐｅｎ−ａｒｍ）への進入回数（活動性）（ｃｏｎｔｒｏｌ，２．１０±０．３５；ＣＯＲＴ，０．２９±０．１４；ＣＯＲＴ−ＡＭ２０６，１．４±０．４３）がＣＯＲＴ−ＡＭ２０６群において回復したことを確認することができる（対照群ｎ＝１０、ＣＯＲＴ誘導うつ病モデル群ｎ＝１７、ＣＯＲＴ−ＡＭ２０６群ｎ＝１０、＊Ｐ＜０．０５、ｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ、バー（Ｂａｒ）は、±標準誤差を示す。）。
したがって、図２及び図３において、ＡＭ−２０６は、うつ病モデルの高い不安感を回復させることを確認することができる。
【００６８】
＜実施例３＞
ＡＭ−２０６によるＣＯＲＴうつ病モデルの絶望感の回復
上記の実験方法を実質的に同様に行って、対照群（正常マウス）及び実験群１（ＣＯＲＴ誘導うつ病モデル）の絶望感の度合いを尾懸垂テスト（ＴＳＴ）を用いて測定し、その結果を図４に棒グラフで示す。図４の棒グラフの横軸は、対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）、実験群１（ＣＯＲＴ誘導うつ病モデル）、ＣＯＲＴ−ＡＭ２０６群を示し、縦軸は、無動化時間（ｓｅｃ）を示す。
【００６９】
図４の棒グラフから、実験群１（ＣＯＲＴ誘導うつ病モデル）は対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）よりも長い時間無動であったことから、対照群よりも絶望感が高いことを確認することができる。しかしながら、ＣＯＲＴ−ＡＭ２０６群は、対照群（正常マウス）と略同じ数値を示すことを確認することができる（ｃｏｎｔｒｏｌ，８５．３０±１５．４６；ＣＯＲＴ，１３８．６０±９．７４；ＣＯＲＴ−ＡＭ２０６，１０４．３３±７．５３ｓｅｃ）。このような結果から、ＡＭ−２０６がＣＯＲＴ誘導うつ病モデルの高い絶望感を回復させることを確認することができる（対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）ｎ＝１４、ＣＯＲＴ誘導うつ病モデル群ｎ＝１２、ＣＯＲＴ−ＡＭ２０６群ｎ＝９、＊Ｐ＜０．０５、ｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ、バー（Ｂａｒ）は、±標準誤差を示す。）。
【００７０】
＜実施例４＞
ＡＭ−２０６によるＣＦＳ誘導うつ病モデルの絶望感の回復
上記の実験方法を実質的に同様に行って、実験群２（ＣＦＳ誘導うつ病モデル）における絶望感の度合いを尾懸垂テスト（ＴＳＴ）を用いて測定し、その結果を図５に棒グラフで示す。図５の棒グラフの横軸は、対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）、実験群２（ＣＦＳ誘導うつ病モデル）及びＣＦＳ−ＡＭ２０６群を示し、縦軸は、無動化時間（ｓｅｃ）を示す。
【００７１】
図５の棒グラフから、実験群２（ＣＦＳ誘導うつ病モデル）は対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）よりも長い時間無動であったことから、対照群よりも絶望感が高いことを確認することができるが、ＡＭ−２０６を投与したＣＦＳ−ＡＭ２０６群は、対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）と略同じ数値を示すことを確認することができる（ｃｏｎｔｒｏｌ，８５．３０±１５．４６；ＣＦＳ，１３２．１４±１４．４２；ＣＦＳ−ＡＭ２０６，７３．６１±１０．５５ｓｅｃ）。このことから、ＡＭ−２０６がＣＦＳ誘導うつ病モデルの高い絶望感を回復させることを確認することができる（対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）ｎ＝１４，ＣＦＳ誘導うつ病モデルｎ＝２０，ＣＦＳ−ＡＭ２０６群ｎ＝１２、＊Ｐ＜０．０５、ｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ、バー（Ｂａｒ）は、±標準誤差を示す。）。
【００７２】
以上、本発明の一実施形態について詳細に説明したが、本発明の権利範囲はこれに何等限定されるものではなく、下記の特許請求の範囲において定義している本発明の基本概念を用いた当業者の種々の変形及び改良形態もまた、本発明の権利範囲に属するものである。
【００７３】
本発明において用いられる全ての用語は、別途の断りのない限り、本発明の関連分野における通常の当業者が一般的に理解する意味と同じ意味で用いられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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