(57)【要約】ある種のＣＤＫ４／６阻害剤、その医薬組成物、及びその使用方法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2019516790.tif 000024
［式中、Ｑは、ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、ＲＸから独立して選択される、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されている複素環であり、
Ｒ２は、Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素及びハロゲンから独立して選択され、
ＲＸはそれぞれ独立して、無置換であるか、又はＲＹから独立して選択される、１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されているヘテロシクリルから選択され、
ＲＹはそれぞれ独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択され、
ｍは、０、１、２及び３から選択される。］
【請求項２】
Ｑがピリジニルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｑが、
【化２】
2019516790.tif 000025
である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｒｘから独立して選択される少なくとも１つの置換基により独立して置換されているピペラジニル及びピペリジニルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒｘがそれぞれ独立して、無置換であるか、又はＲＹから独立して選択される少なくとも１つの置換基により置換されている、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＲＹがそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルから選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＲＹがメチル及びエチルから選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２がシクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２がシクロペンチルである、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３及びＲ４が、独立してメチルである、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ５が水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−２−（（５−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−２−（（５−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（４−（メチル−ｄ３）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
サイクリン依存性キナーゼ４／６の阻害に応答する状態を処置する、改善する又は予防する方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はこれらの医薬組成物の少なくとも１つを、任意選択で第２の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法。
【請求項１６】
細胞増殖性障害を処置するための医薬の調製における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
[1]本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許仮出願第６２／３３３，１６５号に対する優先権を主張する。
【０００２】
[2]ＣＤＫ４／６のキナーゼ活性を阻害することができる、並びにがん及び炎症のような過剰増殖性疾患の処置に有用となり得る、ある種の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００３】
[3]がん及び炎症のような過剰増殖性疾患は、科学界の関心を寄せて、治療的利益をもたらしている。この点において、疾患の増殖に役割を果たす、特定の機構を特定して標的とする努力がなされてきた。
【０００４】
[4]腫瘍発生は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）及びそれらの調節因子の遺伝的変化及び調節解除に密接に関連しており、ＣＤＫの阻害が有用な抗がん治療剤となり得ることを示唆している。
【０００５】
[5]ＣＤＫは、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼであり、このキナーゼは、細胞周期及び細胞増殖の背景の推進力となっている。ＣＤＫは、哺乳動物細胞周期の開始、進行及び完了を調節し、細胞成長にとって重要である。ＣＤＫ１〜ＣＤＫ９を含めた、公知のＣＤＫの大部分が、細胞周期進行に直接的に又は間接的に関与している。ＣＤＫ１〜４及び６などの細胞周期進行に直接関与するＣＤＫは、Ｇ１、Ｓ又はＧ２Ｍ期酵素として分類することができる。制御されない増殖は、がん細胞の顕著な特徴であり、ＣＤＫ機能の変化は、多数の固形腫瘍において高い頻度で起こる。
【０００６】
[6]細胞の増殖における細胞周期の協調及び推進における、ＣＤＫ及びそれらに関連するタンパク質の極めて重要な役割が、概説されている。したがって、ＣＤＫ又は特定のＣＤＫを一般に標的とする治療剤を使用する、がんなどの増殖性障害の処置に対する単剤療法の開発は、潜在的に非常に望ましいものである。ＣＤＫ阻害剤はまた、とりわけ、ウイルス感染、自己免疫疾患及び神経変性疾患などの他の状態を処置するために使用することができる可能性がある。ＣＤＫ標的治療剤はまた、既存又は新規の治療剤のどちらかとの併用療法において使用される場合、上記の疾患の処置において、臨床的利益をもたらすことがある。
【０００７】
[7]したがって、ＣＤＫに対する阻害活性を有する化合物は、がんの予防又は処置に有用となろう。ＣＤＫ４／６阻害剤は、当分野、例えば国際公開第２０１００２０６７５号及び国際公開第２０１２０６４８０５号において開示されたが、多数は半減期の短さ又は毒性があるという不利益を受けている。したがって、過剰増殖性疾患の処置の代替として、有効性、安定性、選択性、毒性、薬力学特性及び薬物動態特性から選択される少なくとも１つの有利な特性を有する、新規ＣＤＫ４／６阻害剤が必要である。この点で、新規なクラスのＣＤＫ４／６阻害剤が、本明細書において提供される。
【０００８】
[8]ある種の新規な６〜５員の縮合環誘導体及びその医薬組成物、並びに医薬品としてのそれらの使用が、本明細書において開示されている。
【０００９】
[9]一態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書において開示されており、
【化１】
2019516790.tif 000002
式中、Ｘは、Ｃ又はＮであり、
Ｙは、ＣＲ１１、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１２であり、
６〜５員の縮合環系Ａ−Ｂは、
【化２】
2019516790.tif 000003
から選択され、
Ｑは、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ６ａから独立して選択される、１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されており、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ６ｂから独立して選択される、１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ６ａから独立して選択される、１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されており、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ６ｂから独立して選択される、１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されており、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル及びＣ３−１０シクロアルキルから独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ６ａから独立して選択される、１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されているか、或いはＲ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４〜１２員環であって、１つ又は２つのＲ６ａ基により任意選択で置換されている４〜１２員環を形成するが、
但し、Ｒ３及びＲ４がどちらも水素の場合、Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールではないことを条件とし、
Ｒ５はそれぞれ、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＯＲ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＲ７（Ｎ−ＯＲ８）、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＯＣＦ３から独立して（ｉｎｄｅｐｅｄｅｎｔｌｙ）選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル及びＣ３−１０シクロアルキルはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ６ａから独立して選択される、１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されており、
Ｒ６ａはそれぞれ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、−ＮＯ２、−ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＲ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳＲ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳ（Ｏ）ｒＲ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯ２Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳＲ８、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳ（Ｏ）ｒＲ８、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＲ７（Ｎ−ＯＲ８）、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２及び−ＯＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ６ｂはそれぞれ、Ｒ６ａ、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ７のそれぞれ及びＲ８のそれぞれは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ６ａから独立して選択される、１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されており、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、無置換であるか、又はＲ６ｂから独立して選択される、１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されているか、或いはＲ７とＲ８は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される０個、１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有する４〜１２員の複素環式環であって、１つ又は２つのＲ６ｂ基により任意選択で置換されている、４〜１２員の複素環式環を形成し、
Ｒ９のそれぞれ、及びＲ１０のそれぞれは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから独立して選択されるか、又はＲ９とＲ１０は、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される０個、１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３〜７員の環であって、１つ若しくは２つのＲ６ａ基により任意選択で置換されている、３〜７員の環を形成し、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＯＣＦ３から選択され、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され、
ｍは、０、１、２及び３から独立して選択され、
ｒはそれぞれ、１及び２から独立して選択され、
ｔはそれぞれ、１、２及び３から独立して選択される。
【００１０】
[10]一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書において開示されており、
【化３】
2019516790.tif 000004
式中、Ｑは、ヘテロアリールであり、
Ｒ１は複素環であり、この複素環は、無置換であるか、又はＲＸから独立して選択される、１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されており、
Ｒ２は、Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素及びハロゲンから独立して選択され、
ＲＸはそれぞれ独立して、無置換であるか、又はＲＹから独立して選択される、１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されているヘテロシクリルから選択され、
ＲＹはそれぞれ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立して選択され、
ｍは、０、１、２及び３から選択される。
【００１１】
[11]一部の実施形態では、Ｑはピリジニルである。
【００１２】
[12]一部の実施形態では、Ｑは、
【化４】
2019516790.tif 000005
である。
【００１３】
[13]一部の実施形態では、Ｒ１は、ピペラジニル及びピペリジニルから選択される。
【００１４】
[14]一部の実施形態では、Ｒ１は、ピペラジニルである。
【００１５】
[15]一部の実施形態では、Ｒ２は、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される。
【００１６】
[16]一部の実施形態では、Ｒ２は、シクロペンチルである。
【００１７】
[17]一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。
【００１８】
[18]一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
【００１９】
[19]一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
【００２０】
[20]一部の実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
【００２１】
[21]一部の実施形態では、Ｒ５は、水素である。
【００２２】
[22]一部の実施形態では、ＲＸは、ピペラジニル及びピペリジニルから選択される。
【００２３】
[23]一部の実施形態では、ＲＹは、Ｃ１−６アルキルである。
【００２４】
[24]一部の実施形態では、ＲＹは、メチル及びエチルから選択される。
【００２５】
[25]一部の実施形態では、ｍは、０及び１から選択される。
【００２６】
[26]一部の実施形態では、ｍは、０である。
【００２７】
[27]同様に、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−２−（（５−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−２−（（５−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
及びその薬学的に許容される塩から選択される化合物が提供される。
【００２８】
[28]さらに別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
[29]さらに別の態様では、本開示は、それを必要とする系又は対象に、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はこれらの医薬組成物を投与するステップを含む、ＣＤＫ４／６をモジュレートする方法であって、これにより、前記ＣＤＫ４／６をモジュレートする、方法を提供する。
【００３０】
[30]さらに別の態様では、このような処置を必要とする系又は対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はこれらの医薬組成物を、任意選択で第２の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、ＣＤＫ４／６の阻害に応答する状態を処置する、改善する又は予防する方法であって、これにより前記状態を処置する、方法が開示される。
【００３１】
[31]或いは、本開示は、ＣＤＫ４／６により媒介される状態を処置するための医薬の製造における、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。特定の実施形態では、本開示の化合物は、ＣＤＫ４／６により媒介される状態を処置するために、単独で、又は第２の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。
【００３２】
[32]或いは、ＣＤＫ４／６により媒介される状態を処置するための式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【００３３】
[33]具体的には、本明細書における状態には、以下に限定されないが、自己免疫疾患、移植による疾患、感染症又は細胞増殖性障害が含まれる。
【００３４】
[34]さらに、本開示は、このような処置を必要とする系又は対象に、有効量の式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はこれらの医薬組成物を、任意選択で第２の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、細胞増殖性障害を処置する方法であって、これにより前記状態を処置する、方法を提供する。
【００３５】
[35]或いは、本開示は、細胞増殖性障害を処置するための医薬の製造における、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。特定の例では、本開示の化合物は、細胞増殖性障害を処置するために、単独で、又は化学治療剤と組み合わせて使用されてもよい。
【００３６】
[36]具体的には、本明細書において開示されている細胞増殖性障害には、以下に限定されないが、リンパ腫、骨肉腫、黒色腫、又は乳房の腫瘍、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経、肺、子宮若しくは胃腸管の腫瘍が含まれる。
【００３７】
[37]本開示の化合物を使用するための上記の方法では、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、細胞若しくは組織を含む系、又はヒト若しくは動物対象などの哺乳動物対象を含めた対象に投与され得る。
【００３８】
ある特定の用語
[38]特に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語及び科学的用語はすべて、特許請求された主題が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。特に明記しない限り、本明細書において全開示を通じて言及された、特許、特許出願、公開資料はすべて、それらの全体が参照により組み込まれている。本明細書中の用語に対して複数の定義が存在する事象では、この項目中のものが優先する。
【００３９】
[39]上記の一般説明及び以下の詳細説明は例示であり、説明に過ぎず、特許請求されているいかなる主題も制限するものではないことを理解すべきである。本出願では、単数の使用は、具体的に特に明記されない限り、複数を含む。本明細書及び添付されている特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。特に明記されない限り、「又は」の使用は、「及び／又は」を意味することもやはり留意すべきである。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれた（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定ではない。同様に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含まれた（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定ではない。
【００４０】
[40]標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ及びＳｕｎｄｂｅｒｇ「ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  第４版」、Ａ巻（２０００年）及びＢ巻（２００１年）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含めた、参考資料において見出すことができる。特に示さない限り、質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＩＲ及びＵＶ／可視分光法の従来法、並びに薬理学は、当業者の技量の範囲内で使用される。具体的な定義が提示されていない限り、本明細書に記載されている、分析化学、有機合成化学、及び医薬化学及び医薬品化学に関連して使用される命名、並びにこれらの実験手順及び技法は、当分野で公知なものである。化学合成、化学分析、医薬品調製、製剤化及び送達、並びに患者の処置に、標準技法を使用することができる。反応及び精製技法は、例えば、製造業者の仕様書のキット、又は当分野において一般に実施される、若しくは本明細書に記載されているキットを使用して行うことができる。上述の技法及び手順は、当分野で周知の従来の方法で、並びに本明細書全体を通して引用及び議論されている、様々な一般的及び一層具体的な参照文献に記載されている通り、一般に行うことができる。本明細書全体にわたり、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物をもたらすよう、当業者により選択され得る。
【００４１】
[41]置換基が、左から右に向かって記載されたそれらの慣用的な化学式によって指定されている場合、それらの化学式は、右から左に向かってその構造を記載して得られる、化学的に同一の置換基を等しく包含する。非限定例として、ＣＨ２Ｏは、ＯＣＨ２と等価である。
【００４２】
[42]用語「置換されている」は、水素原子が取り除かれて、置換基によって置き換えられていることを意味する。所与の原子における置換は原子価によって制限されることを理解すべきである。定義全体にわたり、用語「Ｃｉ−ｊ」は、ｉ及びｊが整数であり、その炭素数を示す、端点を含む範囲を示す。例は、Ｃ１−４、Ｃ１−１０、Ｃ３−１０などを含む。
【００４３】
[43]用語「水素」は、１Ｈ、２Ｈ及び３Ｈを指す。
【００４４】
[44]用語「アルキル」は、単独で、又は他の用語と組み合わせて使用され、指定した炭素原子数を有する、分岐鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。別段の指定がない限り、「アルキル」とは、Ｃ１−１０アルキルを指す。例えば、「Ｃ１−６アルキル」中のような「Ｃ１−６」は、直鎖状又は分岐鎖配列の１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素を有する基を含むよう定義される。例えば、「Ｃ１−８アルキル」には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが含まれる。
【００４５】
[45]用語「シクロアルキル」は、単独で、又は他の用語と組み合わせて使用され、単環式又は架橋化炭化水素環系を指す。単環式シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子、０個のヘテロ原子及び０の二重結合を含有する、炭素環式環系である。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。単環式環は、１つ又は２つのアルキレン架橋を含有することがあり、それぞれが、１個、２個又は３個の炭素原子からなり、それぞれが、この環系の２個の非隣接炭素原子を連結している。このような架橋化シクロアルキル環系の代表例には、以下に限定されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナン、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン及びトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）が含まれる。単環式及び架橋化シクロアルキルは、環系内に含有されている任意の置換可能な原子を介して、親分子部分に結合することができる。
【００４６】
[46]用語「アルケニル」は、単独で、又は他の用語と組み合わせて使用され、２〜１０個の炭素原子、及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖、分岐鎖又は環式の非芳香族炭化水素ラジカルを指す。一部の実施形態では、炭素−炭素二重結合が１つ、存在しており、最大４つの非芳香族性炭素−炭素二重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニルラジカルを意味する。アルケニル基には、以下に限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖、分岐鎖又は環式部分は、二重結合を含有していてもよく、置換アルケニル基が示されている場合、置換されていてもよい。
【００４７】
[47]用語「アルキニル」は、単独で、又は他の用語（ｔｅｒｅｍ）と組み合わせて使用されて、２〜１０個の炭素原子、及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖、分岐鎖又は環式の炭化水素ラジカルを指す。一部の実施形態では、最大３つの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基には、以下に限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル及び３−メチルブチニルが含まれる。アルキニル基の直鎖、分岐鎖又は環式部分は、三重結合を含有していてもよく、置換アルキニル基が示されている場合、置換されていてもよい。
【００４８】
[48]用語「ハロゲン」（又は「ハロ」）とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００４９】
[49]用語「アルコキシ」とは、単独で、又は他の用語と組み合わせて使用され、酸素原子に単結合しているアルキルラジカルを指す。分子へのアルコキシラジカルの結合点は、酸素原子を介する。アルコキシラジカルは、−Ｏ−アルキルとして図示することができる。用語「Ｃ１−１０アルコキシ」とは、１〜１０個の炭素原子を含有し、直鎖又は分岐鎖部分を有するアルコキシラジカルを指す。アルコキシ基には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが含まれる。
【００５０】
[50]用語「シクロアルコキシ」とは、単独で、又は他の用語と組み合わせて使用され、酸素原子に単結合しているシクロアルキルラジカルを指す。分子へのシクロアルコキシラジカルの結合点は、酸素原子を介する。シクロアルコキシラジカルは、−Ｏ−シクロアルキルとして図示することができる。「Ｃ３−１０シクロアルコキシ」は、３〜１０個の炭素原子を含有するシクロアルコキシラジカルを指す。シクロアルコキシ基には、以下に限定されないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。
【００５１】
[51]用語「アルキルチオ」とは、単独で、又は他の用語と組み合わせて使用され、硫黄原子に単結合しているアルキルラジカルを指す。分子へのアルキルチオラジカルの結合点は、硫黄原子を介する。アルキルチオラジカルは、−Ｓ−アルキルとして図示することができる。用語「Ｃ１−１０アルキルチオ」とは、１〜１０個の炭素原子を含有し、直鎖又は分岐鎖部分を有するアルキルチオラジカルを指す。アルキルチオ基には、以下に限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ヘキシルチオなどが含まれる。
【００５２】
[52]用語「シクロアルキルチオ」とは、単独で、又は他の用語と組み合わせて使用され、硫黄原子に単結合しているシクロアルキルラジカルを指す。分子へのシクロアルキルチオラジカルの結合点は、硫黄原子を介する。シクロアルキルチオラジカルは、−Ｓ−シクロアルキルとして図示することができる。「Ｃ３−１０シクロアルキルチオ」は、３〜１０個の炭素原子を含有するシクロアルキルチオラジカルを指す。シクロアルキルチオ基には、以下に限定されないが、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロヘキシルチオなどが含まれる。
【００５３】
[53]用語「アルキルアミノ」とは、単独で、又は他の用語と組み合わせて使用され、窒素原子に単結合しているアルキルラジカルを指す。分子へのアルキルアミノラジカルの結合点は、窒素原子を介する。アルキルアミノラジカルは、−ＮＨ（アルキル）として図示することができる。用語「Ｃ１−１０アルキルアミノ」とは、１〜１０個の炭素原子を含有し、直鎖又は分岐鎖部分を有するアルキルアミノラジカルを指す。アルキルアミノ基には、以下に限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ヘキシルアミノなどが含まれる。
【００５４】
[54]用語「シクロアルキルアミノ」とは、単独で、又は他の用語と組み合わせて使用され、窒素原子に単結合しているシクロアルキルラジカルを指す。分子へのシクロアルキルアミノラジカルの結合点は、窒素原子を介する。シクロアルキルアミノラジカルは、−ＮＨ（シクロアルキル）として図示することができる。「Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ」は、３〜１０個の炭素原子を含有するシクロアルキルアミノラジカルを指す。シクロアルキルアミノ基には、以下に限定されないが、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが含まれる。
【００５５】
[55]用語「ジ（アルキル）アミノ」とは、単独で、又は他の用語と組み合わせて使用され、窒素原子に単結合している２つのアルキルラジカルを指す。分子へのジ（アルキル）アミノラジカルの結合点は、窒素原子を介する。ジ（アルキル）アミノラジカルは、−Ｎ（アルキル）２として図示することができる。用語「ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ」とは、アルキルラジカルが、１〜１０個の炭素原子をそれぞれ独立して含有し、直鎖又は分岐鎖部分を有するジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノラジカルを指す。
【００５６】
[56]用語「アリール」は、単独で、又は他の用語と組み合わせて使用され、以下：５員及び６員の炭素環式芳香族環、例えば、ベンゼン；少なくとも１つの環が炭素環式及び芳香族である二環式環系、例えば、ナフタレン、インダン及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；並びに少なくとも１つの環が炭素環式及び芳香族である三環式環系、例えば、フルオレンを包含する。アリール置換基が二環式又は三環式であり、少なくとも１つの環が非芳香族である場合、結合は、芳香族環を介することが理解される。
【００５７】
[57]例えば、アリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環に縮合している、５員及び６員の炭素環式芳香族環を含むが、但し、結合点は、炭素環式芳香族環にあることを条件とする。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価のラジカルは、置換フェニレンラジカルと称される。一価の多環式炭化水素ラジカルに由来する二価ラジカルであって、その名称が、自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することにより、「−イル」で終わる、二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に、「−イデン（ｉｄｅｎｅ）」を付け加えることにより呼ばれ、例えば、結合点を２つ有するナフチル基はナフチリデンと呼ばれる。しかし、アリールは、以下に個別に定義されている、ヘテロアリールを決して包含しないか、又はこれと重複しない。したがって、１つ又は複数の炭素環式芳香族環が、複素環式芳香族環と縮合している場合、得られる環系は、本明細書において定義されている通り、ヘテロアリールであって、アリールではない。
【００５８】
[58]用語「ヘテロアリール」は、単独で、又は他の用語と組み合わせて使用され、以下：
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１個又は複数の、例えば、１〜４個、又は一部の実施形態では、１〜３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、５〜８員の芳香族単環式環、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１個又は複数の、例えば、１〜４個、又は一部の実施形態では、１〜３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１個のヘテロ原子が、芳香族環中に存在している、８〜１２員の二環式環、並びに
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１個又は複数の、例えば、１〜４個、又は一部の実施形態では、１〜３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１個のヘテロ原子が、芳香族環中に存在している、１１〜１４員の三環式環
を指す。
【００５９】
[59]ヘテロアリール基中のＳ原子及びＯ原子の合計数が、１を超過する場合、それらのヘテロ原子は、相互に隣接していない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ原子及びＯ原子の合計数は、２個以下である。一部の実施形態では、芳香族複素環中のＳ原子及びＯ原子の合計数は、１個以下である。
【００６０】
[60]ヘテロアリール基の例には、以下に限定されないが（優先度１と割り当てられる連結位から番号を付けた）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、１−ピラゾリル、２，３−ピラゾリル、２，４−イミダゾリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが含まれる。
【００６１】
[61]さらに、ヘテロアリール基には、以下に限定されないが、ピロリル、イソチアゾリル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル及びイソキノリニルが含まれる。以下の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」は、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むことがやはり理解される。
【００６２】
[62]一価のヘテロアリールラジカルに由来する二価ラジカルであって、その名称が、自由原子価を有する原子から１個の水素原子を除去することにより、「−イル」で終わる、二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に、「−イデン」を付け加えることにより呼ばれ、例えば、結合点を２つ有するピリジル基は、ピリジリデンと呼ばれる。ヘテロアリールは、上記で定義したアリールを含まないか、又はこれと重複しない。
【００６３】
[63]ヘテロアリール置換基が二環式又は三環式であり、少なくとも１つの環が、非芳香族であるか、又はヘテロ原子を含有しない場合、結合は、それぞれ、芳香族環又はヘテロ原子含有環を介することが理解される。
【００６４】
[64]用語「複素環」（及び「複素環式」又は「ヘテロシクリル」などのその変形）は、単独で、又は他の用語と組み合わせて使用され、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１個又は複数の、好ましくは１〜３個のヘテロ原子、並びに上述のヘテロ原子のうちの少なくとも１個を含む組合せに加えて、少なくとも２個の炭素原子を含有する、通常、３〜１２個の環原子を有する脂肪族単環を幅広く指す。或いは、上で定義した複素環は、２つ以上の環が、一緒に、縮合している、又は架橋している、又はスピロであることができる、多環式環系（例えば、二環式）であってもよく、少なくとも１つのこのような環は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１個又は複数のヘテロ原子を含有する。「複素環」はまた、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含有する、５〜７員の複素環式環であって、５員及び６員の炭素環式芳香族環と縮合している、５〜７員の複素環式環を指すが、但し、結合点は、複素環式環にあることを条件とする。これらの環は、飽和していてもよく、又は１つ若しくは複数の二重結合を有してもよい（すなわち、部分不飽和）。複素環は、オキソにより置換され得る。結合点は、複素環式環中の炭素又はヘテロ原子とすることができるが、但し、結合は、安定な構造を生成することを条件とする。複素環式環が置換基を有する場合、置換基は、ヘテロ原子であろうが炭素原子であろうが、環中の任意の原子に結合していてもよいが、但し、安定な化学構造をもたらすことを条件とすることが理解される。複素環は、ヘテロアリールと重複しない。
【００６５】
[65]好適な複素環には、例えば（優先度１と割り当てられる連結位から番号を付けた）、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２，５−ピペラジニル、１，４−ピペラジニル及び２，３−ピリダジニルが含まれる。モルホリニル基も、２−モルホリニル及び３−モルホリニル（酸素が優先度１と割り当てて番号を付けた）を含めて、企図される。置換複素環はまた、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルなどの、１つ又は複数のオキソ部分により置換されている環系を含む。二環式複素環には、例えば、以下：
【化５】
2019516790.tif 000006
が含まれる。
【００６６】
[66]本明細書で使用する場合、「アリール−アルキル」は、アリール基によって置換されているアルキル部分を指す。例となるアリール−アルキル基には、ベンジル、フェネチル及びナフチルメチル基が含まれる。一部の実施形態では、アリール−アルキル基は、７〜２０個又は７〜１１個の炭素原子を有する。句「アリール−Ｃ１−４アルキル」中で使用される場合、用語「Ｃ１−４」は、その部分のアルキル部分を指し、その部分のアリール部分の原子数を記載しているのではない。
【００６７】
[67]本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−アルキル」は、ヘテロシルクリルによって置換されているアルキルを指す。句「ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル」中で使用される場合、用語「Ｃ１−４」は、その部分のアルキル部分を指し、その部分のヘテロシクリル部分の原子数を記載しているのではない。
【００６８】
[68]本明細書で使用する場合、「シクロアルキル−アルキル」は、シクロアルキルによって置換されているアルキルを指す。句「Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル」中で使用される場合、用語「Ｃ３−１０」は、その部分のシクロアルキル部分を指し、その部分のアルキル部分の原子数を記載しているのではなく、用語「Ｃ１−４」は、その部分のアルキル部分を指し、その部分のシクロアルキル部分の原子数を記載しているのではない。
【００６９】
[69]本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール−アルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキルを指す。句「ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル」中で使用される場合、用語「Ｃ１−４」は、その部分のアルキル部分を指し、その部分のヘテロアリール部分の原子数を記載しているのではない。
【００７０】
[70]誤解を避けるため、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及び／又はヘテロアリールの置換を言う場合、それらの基のそれぞれの置換を個別に、及びそれらの基の組合せの置換を指す。すなわち、Ｒ１がアリール−Ｃ１−４アルキルである場合、アリール部分は、無置換であってもよく、又はＲｘから独立して選択される、１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されていてもよく、アルキル部分はまた、無置換であってもよく、又はＲｘから独立して選択される、１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｓ）などの少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい。
【００７１】
[71]用語「薬学的に許容される塩」とは、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含めた、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製された塩を指す。無機塩基に由来する塩は、例えば、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム及び亜鉛の塩から選択することができる。さらに、例えば、無機塩基に由来する薬学的に許容される塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩から選択されてもよい。固体形態の塩は、１つ又は複数の結晶構造で存在することがあり、水和物の形態にあることもある。薬学的に許容される非毒性の有機塩基に由来する塩は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルジエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン及びトリプロピルアミン、トロメタミンなどの、天然の置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含めた、一級、二級及び三級アミン、置換アミンの塩から選択することができる。
【００７２】
[72]本明細書において開示されている化合物が、塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸から選択される、少なくとも１つの薬学的に許容される非毒性酸を使用して調製することができる。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸から選択することができる。一部の実施形態では、このような酸は、例えば、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸から選択することができる。
【００７３】
[73]化合物若しくは薬学的に許容される塩「の投与」及び又はこれらを「投与すること」という用語は、化合物又はその薬学的に許容される塩を、処置の必要性が認識された個体に供給することを意味することを理解すべきである。
【００７４】
[74]用語「有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的応答又は医療的応答を誘発する、化合物又は薬学的に許容される塩の量を意味する。
【００７５】
[75]本明細書で使用する場合、用語「組成物」は、指定量で指定成分を含む製品、及び指定量の指定成分の組合せから直接的に又は間接的に由来する任意の製品を包含することが意図されている。医薬組成物に関連するこのような用語は、活性成分（複数可）及び担体を構成する不活性成分（複数可）を含む製品、並びに任意の２種以上の成分の組合せ、複合体形成若しくは凝集から、又は１種若しくは複数の成分の解離から、又は１種若しくは複数の成分の別のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的に又は間接的に由来する任意の製品を含む製品を包含することが意図される。
【００７６】
[76]用語「薬学的に許容される」とは、製剤の他の成分と適合可能であり、そのレシピエントに許容されない有害性をもたらさないことが意図される。
【００７７】
[77]障害、状態などを受けている個体に言及している、用語「対象」は、本明細書で使用する場合、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、以下に限定されないが、ヒト、チンパンジー、並びに他の類人猿及びサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ及びネコなどの家庭動物；ラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯類を含めた実験動物などの任意の哺乳動物のメンバーが含まれる。非哺乳動物の例には、以下に限定されないが、鳥、魚などが含まれる。本明細書において提供される方法及び組成物の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００７８】
[78]用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、及び他の文法的等価語は、本明細書において使用する場合、疾患若しくは症状を緩和する、弱化させる若しくは改善すること、さらなる症状を予防すること、症状の根本的な代謝原因を改善すること若しくは予防すること、疾患若しくは状態を阻止すること、例えば、疾患若しくは状態の発症を抑止すること、疾患若しくは状態を軽減すること、疾患若しくは状態の後退を引き起こすこと、疾患若しくは状態によって引き起こされる状態を軽減すること、又は疾患若しくは状態の症状を停止させることを含み、防止を含むことが意図されている。これらの用語は、治療的利益及び／又は防止的利益を達成することをさらに含む。治療的利益とは、処置されている根本的な障害の根絶又は改善を意図する。同様に、治療的利益は、患者が根本的な障害に依然として罹患しているにもかかわらず、改善が患者において観察されるような、根本的な障害に関連する生理学的症状の１つ又は複数の根絶又は改善により達成される。防止的利益の場合、本組成物は、特定の疾患を発症するリスクにある患者に対して、又は疾患の生理的症状の１つ若しくは複数を報告している患者に対して、この疾患の診断が行われていない場合があるときでさえも、投与することができる。
【００７９】
[79]用語「保護基」又は「Ｐｇ」とは、化合物の他の官能基を反応させている間、ある種の官能基を遮断又は保護するために一般に使用され得る置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基を遮断又は保護するアミノ基に結合されている置換基である。好適なアミノ保護基には、以下に限定されないが、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基を遮断又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基には、以下に限定されないが、アセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基を遮断又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基には、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが含まれる。保護基の一般説明及びその使用は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年を参照されたい。
【００８０】
[80]用語「ＮＨ保護基」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、パラ−ニトロベンジルカルボニル、オルト−ブロモベンジルオキシカルボニル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジル−オキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）−ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシ−カルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、２−ニトロフェニルチオ、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン、２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレン、３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレン、シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデン、３，３−ジメチル−５−オキシシクロ−ヘキシリデン、ジフェニルホスホリル、ジベンジルホスホリル、５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、及びトリフェニルシリルが含まれる。
【００８１】
[81]用語「Ｃ（Ｏ）ＯＨ保護基」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、パラ−ニトロベンジル、パラ−メトキシベンジル、ビス（パラ−メトキシフェニル）メチル、アセチルメチル、ベンゾイルメチル、パラ−ニトロベンゾイルメチル、パラ−ブロモベンゾイルメチル、パラ−メタンスルホニルベンゾイルメチル、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、２，２，２−トリクロロ−エチル、２−（トリメチルシリル）エチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタルイミドメチル、スクシンイミドメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、フェニルチオメチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルが含まれる。
【００８２】
[82]用語「ＯＨ又はＳＨ保護基」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル（フェニルメチル）、パラ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロ−エトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、１−エトキシエチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルが含まれる。
【００８３】
[83]幾何異性体が、本化合物中に存在することがある。本発明の化合物は、Ｅ又はＺ立体配置で炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含有することがあり、この場合、用語「Ｅ」は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ優先則により決定される、炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合の反対側により高次の置換基があることを表し、用語「Ｚ」は、炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合の同じ側により高次の置換基があることを表す。本発明の化合物はまた、「Ｅ」及び「Ｚ」異性体の混合物として存在してもよい。シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのまわりの置換基は、シス又はトランス立体配置であると表示される。さらに、本発明は、アダマンタン環系のまわりの置換基の配置に由来する、様々な異性体及びそれらの混合物を企図する。アダマンタン環系内の単環のまわりの２つの置換基は、Ｚ又はＥ相対立体配置であると表示される。例えば、Ｃ．Ｄ．Ｊｏｎｅｓ、Ｍ．Ｋａｓｅｌｊ、Ｒ．Ｎ．Ｓａｌｖａｔｏｒｅ、Ｗ．Ｊ．ｌｅ  Ｎｏｂｌｅ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、６３巻、２７５８〜２７６０頁を参照されたい。
【００８４】
[84]本発明の化合物は、用語「Ｒ」及び「Ｓ」が、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６年）４５巻、１３〜１０頁、Ｓｅｃｔｉｏｎ  ＥのＩＵＰＡＣ  １９７４推奨により定義される通り、Ｒ又はＳ立体配置となる不斉置換炭素原子を含有することがある。等量のＲ及びＳ立体配置を有する、不斉置換炭素原子を有する化合物は、その炭素原子においてラセミである。一方の立体配置が他方の立体配置よりも過剰となる原子は、好ましくは、約８５〜９０％過剰、より好ましくは約９５〜９９％過剰、及びさらにより好ましくは約９９％超の過剰となる、より多い量で存在する立体配置が割り当てられる。したがって、本発明は、ラセミ混合物、相対及び絶対立体異性体、並びに相対及び絶対立体異性体の混合物を含む。
【００８５】
同位体の富化又は標識化合物
[85]本発明の化合物は、天然に最も多量に発見される原子質量又は質量数とは異なる、原子質量又は質量数を有する、１個又は複数の原子を含有する、同位体標識形態又は富化形態で存在することができる。同位体は、放射活性又は非放射活性同位体とすることができる。水素、炭素、窒素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素などの原子の同位体には、以下に限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉが含まれる。これらの原子及び／又は他の原子の他の同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００８６】
[86]別の実施形態では、同位体標識化合物は、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）又は１４Ｃ同位体を含有している。本発明の同位体標識化合物は、当業者に周知の一般的方法により調製することができる。このような同位体標識化合物は、非標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることによる、本明細書において開示されている実施例及びスキームに開示されている手順を行うことによって、都合よく調製することができる。一部の例では、化合物は、同位体標識試薬により処理して、通常原子をその同位体と交換することができ、例えば、重水素の場合、水素は、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏなどの重水素化されている酸の作用により交換され得る。上記に加え、関連手順及び中間体が、例えば、Ｌｉｚｏｎｄｏ，Ｊら、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ、２１巻（１１号）、１１１６頁（１９９６年）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ  Ｊら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、３９巻（３号）、６７３頁（１９９６年）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂら、Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ、５巻（７号）、９６３頁（２００３年）；ＰＣＴ国際公開第１９９７０１０２２３号、国際公開第２００５０９９３５３号、国際公開第１９９５００７２７１号、国際公開第２００６００８７５４号；米国特許第７５３８１８９号；同第７５３４８１４号；同第７５３１６８５号；同第７５２８１３１号；同第７５２１４２１号；同第７５１４０６８号；同第７５１１０１３号；及び米国特許出願公開第２００９０１３７４５７号；同第２００９０１３１４８５号；同第２００９０１３１３６３号；同第２００９０１１８２３８号；同第２００９０１１１８４０号；同第２００９０１０５３３８号；同第２００９０１０５３０７号；同第２００９０１０５１４７号；同第２００９００９３４２２号；同第２００９００８８４１６号；及び同第２００９００８２４７１号に開示されており、これらの方法は、参照により本明細書に組み込まれている。
【００８７】
[87]同位体標識されている本発明の化合物は、結合アッセイにおける、ＣＤＫ４／６阻害剤の有効性を決定するための標準品として使用されてもよい。同位体含有化合物は、非同位体標識親化合物の作用機序及び代謝経路の評価によって、化合物のインビボでの代謝運命を検討するための医薬品研究に使用されてきた（Ｂｌａｋｅら．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４巻、３号、３６７〜３９１頁（１９７５年））。インビボで活性な化合物は患者に投与される、又は親化合物から生成する代謝産物に、毒性がある若しくは発がん性があることが証明されているかのどちらかの理由のため、このような代謝検討は、安全で有効な治療薬物の設計に重要である（Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １４巻、２〜３６頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９８５年；Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．、３６巻（１０号）：９２７〜９３２頁（１９９５年）；Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、７７巻、７９〜８８頁（１９９９年））。
【００８８】
[88]さらに、「重薬物」と呼ばれる重水素化薬物などの非放射活性同位体含有薬物を、ＣＤＫ４／６活性に関連する疾患及び状態の処置に使用することができる。その天然の存在量を超えて、化合物中に存在する同位体の量を増加させることを、富化と呼ぶ。富化の量の例には、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６〜約１００ｍｏｌ％まで含まれる。重同位体による通常原子の最大約１５％の置き換えが行われており、げっ歯類及びイヌを含めた哺乳動物において、数日〜数週間の期間、維持され、最小限の有害作用が観察されている（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  Ｍ及びＦｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０年、８４巻：７７０頁；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ、Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  １９６０年、８４巻：７３６頁；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１年、２０１巻：３５７頁）。重水素により、ヒト体液における１５％〜２３％という高い急性置き換えは、毒性を引き起こさないことがわかった（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎら、「Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ＆Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ、Ｓｏｌａｒｅｓ  Ｇ及びＨａｒｌｉｎｇ  Ｏ（編）１９９４年．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．１２５〜１３４頁；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２３巻：２５１頁（１９９７年））。
【００８９】
[89]薬物の安定な同位体標識は、ｐＫａ及び脂質溶解度などのその物理化学的性質を改変することができる。同位体置換が、リガンド−受容体相互作用に関与している領域に影響を及ぼす場合、これらの作用及び改変は、薬物分子の薬力学的応答に影響を及ぼし得る。安定な同位体により標識された分子の物理性質のいくつかは、非標識分子の物理性質とは異なる一方、化学的及び生物的性質は同じであり、１つの重要な例外は以下である：重同位体の質量が増加するので、重同位体及び別の原子を含むいずれの結合も、軽同位体とその原子との間の同じ結合よりも強固となろう。したがって、代謝又は酵素変換の部位における同位体の取り込みは、非同位体化合物に対して、薬物動態プロファイル又は効力を改変する可能性のある、前記反応を遅らせるであろう。
【００９０】
[90]実施形態（１）では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
【化６】
2019516790.tif 000007
式中、Ｑは、ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、ＲＸから独立して選択される、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されている複素環であり、
Ｒ２は、Ｃ３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素及びハロゲンから独立して選択され、
ＲＸはそれぞれ、ヘテロシクリルから独立して選択され、このヘテロシクリルは、無置換であるか、又はＲＹから独立して選択される、１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基などの少なくとも１つの置換基により置換されており、
ＲＹはそれぞれ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立して選択され、
ｍは、０、１、２及び３から選択される。
【００９１】
[91]別の実施形態（２）では、本発明は、Ｑがピリジニルである、実施形態（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９２】
[92]別の実施形態（３）では、本発明は、Ｑが
【化７】
2019516790.tif 000008
である、実施形態（２）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９３】
[93]別の実施形態（４）では、本発明は、Ｒ１が、ピペラジニル及びピペリジニルから選択され、これらが、Ｒｘから独立して選択される少なくとも１つの置換基により独立して置換されている、実施形態（１）〜（３）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９４】
[94]別の実施形態（５）では、本発明は、Ｒｘがそれぞれ独立して、無置換であるか、又はＲＹから独立して選択される少なくとも１つの置換基により置換されている、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、実施形態（５）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９５】
[95]別の実施形態（６）では、本発明は、ＲＹがそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルから選択される、実施形態（５）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９６】
[96]別の実施形態（７）では、本発明は、ＲＹがメチル及びエチルから選択される、実施形態（６）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９７】
[97]別の実施形態（８）では、本発明は、Ｒ２がシクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される、実施形態（１）〜（７）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９８】
[98]別の実施形態（９）では、本発明は、Ｒ２がシクロペンチルである、実施形態（８）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９９】
[99]別の実施形態（１０）では、本発明は、Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである、実施形態（１）〜（９）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１００】
[100]別の実施形態（１１）では、本発明は、Ｒ３及びＲ４が、独立してメチルである、実施形態（１０）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０１】
[101]別の実施形態（１２）では、本発明は、Ｒ５が水素である、実施形態（１）〜（１１）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０２】
[102]別の実施形態（１３）では、本発明は、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−２−（（５−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−２−（（５−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（４−（メチル−ｄ３）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０３】
[103]別の実施形態（１４）では、本発明は、実施形態（１）〜（１３）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１０４】
[104]別の実施形態（１５）では、本発明は、サイクリン依存性キナーゼ４／６の阻害に応答する状態を処置する、改善する又は予防する方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の実施形態（１）〜（１３）のいずれか１つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はこれらの医薬組成物を、任意選択で第２の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１０５】
[105]別の実施形態（１６）では、本発明は、細胞増殖性障害を処置するための医薬の調製における、実施形態（１）〜（１３）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１０６】
[106]その態様のさらに別のものでは、本明細書において開示されている化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに組成物が投与される疾患状態の表示、組成物の保管情報、投与情報及び組成物の投与方法に関する指示書からなる群から選択される１つ又は複数の情報形態を含む指示書を含む、キットが提供される。１つの特定の変形では、このキットは、多回用量形態の化合物を含む。
【０１０７】
[107]その態様のさらに別のものでは、本明細書において開示されている化合物又はその薬学的に許容される塩、及び包装用材料を含む、製造物品が提供される。一変形では、包装用材料は、化合物を収容するための容器を含む。特定の一変形では、容器は、化合物が投与される疾患状態、保管情報、投与情報及び／又は化合物の投与方法に関する指示書からなる群のうちの１つ又は複数の要素を表示するラベルを含む。別の変形では、製造物品は、多回用量形態の化合物を含む。
【０１０８】
[108]その態様のさらなるものでは、本明細書において開示されている化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、治療方法が提供される。
【０１０９】
[109]その態様の別のものでは、ＣＤＫ４／６に本明細書において開示されている化合物又はその薬学的に許容される塩を接触させるステップを含む、ＣＤＫ４／６キナーゼを阻害する方法が提供される。
【０１１０】
[110]その態様のさらに別のものでは、ＣＤＫ４／６をインビボで阻害するため、本明細書において開示されている化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に存在させるステップを含む、ＣＤＫ４／６を阻害する方法が提供される。
【０１１１】
[111]その態様のさらなるものでは、対象に、第２の化合物にインビボで変換される第１の化合物を投与するステップを含む、ＣＤＫ４／６を阻害する方法であって、第２の化合物が、ＣＤＫ４／６をインビボで阻害し、第２の化合物が、上記の実施形態及び変形のいずれか１つによる化合物である、方法が提供される。
【０１１２】
[112]その態様の別のものでは、ＣＤＫ４／６が、疾患状態の病理及び／又は症候学に起因する活性を有する、疾患状態を処置する方法であって、疾患状態に対して治療有効量で、本明細書において開示されている化合物又はその薬学的に許容される塩を対象中に存在させるステップを含む、方法が提供される。
【０１１３】
[113]その態様のさらなるものでは、ＣＤＫ４／６が、疾患状態の病理及び／又は症候学に起因する活性を有する、疾患状態を処置する方法であって、対象に、第２の化合物にインビボで変換される第１の化合物を投与するステップを含み、第２の化合物が、ＣＤＫ４／６をインビボで阻害する、方法が提供される。本発明の化合物は、第１又は第２の化合物であってもよいことが留意される。
【０１１４】
[114]上記の方法のそれぞれの一変形では、疾患状態は、がん性過剰増殖性障害（例えば、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頚部、腎臓（ｒｅｎａｌ）、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、卵巣、前立腺、結腸直腸、類表皮、食道、精巣、婦人科系又は甲状腺のがん）；非がん性過剰増殖性障害（例えば、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄及び良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））；膵臓炎；腎疾患；疼痛；未分化胚芽細胞着床の予防；血管形成又は血管新生（例えば、腫瘍血管新生、急性及び慢性炎症性疾患（関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患など）、皮膚疾患（乾癬、湿疹（ｅｘｚｅｍａ）及び強皮症など）、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸及び類表皮のがん）に関連する疾患の処置；喘息；好中球走化性（例えば、心筋梗塞及び脳卒中における再灌流損傷、並びに炎症性関節炎）；敗血症性ショック；Ｔ−細胞媒介性疾患（免疫抑制が有用と思われる（例えば、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、多発性硬化症及び関節リウマチの予防））；アテローム性動脈硬化；成長因子カクテルに対するケラチノサイト応答の阻害；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び他の疾患からなる群から選択される。
【０１１５】
[115]その態様の別のものでは、ＣＤＫ４／６遺伝子における変異が、例えば、黒色腫、肺がん、結腸がん及び他の腫瘍タイプを含めた、疾患状態の病理及び／又は症候学に起因する、疾患状態を処置する方法が提供される。
【０１１６】
[116]その態様のさらに別のものでは、本発明は、医薬としての、上記の実施形態及び変形のいずれかの化合物の使用に関する。その態様のさらに別のものでは、本発明は、ＣＤＫ４／６を阻害するための医薬製造における、上記の実施形態及び変形のいずれか１つによる化合物の使用に関する。
【０１１７】
[117]その態様のさらなるものでは、本発明は、ＣＤＫ４／６が、疾患状態の病理及び／又は症候学に起因する活性を有する、疾患状態を処置するための医薬製造における、上記の実施形態及び変形のいずれか１つによる化合物の使用に関する。
【０１１８】
投与及び医薬組成物
[118]一般に、本開示の化合物は、単一、又は１種若しくは複数の治療剤との組合せのどちらかで、通常の形式及び当分野で公知の許容される形式のいずれかにより、治療有効量で投与される。治療有効量は、対象の疾患の重症度、年齢及び関連する健康状態、使用される化合物の効力、並びに当業者に公知の他の因子に応じて、広く変わり得る。例えば、腫瘍性疾患及び免疫系障害の処置の場合、必要投与量はまた、投与形式、処置される特定の状態及び所望の作用に応じて様々となろう。
【０１１９】
[119]一般に、満足な結果は、体重あたり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、又は特に体重あたり約０．０３〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日分の投与量で、全身的に得られるよう表示される。より大型の哺乳動物、例えばヒトにおいて表示される１日分の投与量は、例えば、１日あたり、最大４回分の分割用量で、又は遅延形態で、約０．５ｍｇ〜約２０００ｍｇ又はより詳細には、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、都合よく投与され得る。経口投与向けの好適な単位剤形は、約１〜５０ｍｇの活性成分を含む。
【０１２０】
[120]本開示の化合物は、任意の従来的な経路；例えば、経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤又はカプセル剤の形態；非経口的に、例えば、注射溶液剤又は懸濁液剤の形態；或いは局所的に、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤若しくはクリーム剤の形態、又は経鼻若しくは坐剤形態により医薬組成物として投与され得る。
【０１２１】
[121]少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤を伴う、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態にある、本開示の化合物を含む医薬組成物は、混合法、造粒法、コーティング法、溶解法又は凍結乾燥法による慣用的な方法で製造することができる。例えば、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤を伴う、本開示の化合物を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合することによる慣用的な方法で製造することができる。経口投与向け単位剤形は、例えば、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性物質を含有する。
【０１２２】
[122]一実施形態では、医薬組成物は、等張性水溶液などの懸濁液又は分散液を含めた、活性成分の溶液である。活性成分を単独で、又はマンニトールなどの担体と一緒に含む凍結乾燥組成物の場合、分散液又は懸濁液は、使用前に構成することができる。医薬組成物は滅菌され得る、並びに／又は保存剤、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧調節用の塩及び／若しくは緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。好適な保存剤には、以下に限定されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、又はソルビン酸若しくは安息香酸などの殺菌剤が含まれる。溶液又は懸濁液は、以下に限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン又は可溶化剤、例えばＴｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレート）を含めた、粘度向上剤をさらに含んでもよい。
【０１２３】
[123]油中の懸濁液は、油性構成成分として、注射目的に慣用的な、植物油、合成油又は半合成油を含むことができる。例には、酸性の構成成分として、８〜２２個の炭素原子、又は一部の実施形態では、１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含有する液状脂肪酸エステルが含まれる。好適な液状脂肪酸エステルは、以下に限定されないが、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、又は対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸及びリノール酸を含み、所望の場合、抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、３−カロテン又は３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキシトルエンを含有してもよい。これらの脂肪酸エステルのアルコール構成成分は、６個の炭素原子を有することができ、一価又は多価、例えば、一価、二価又は三価アルコールとすることができる。好適なアルコール構成成分には、以下に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはペンタノール、又はそれらの異性体、グリコール及びグリセロールが含まれる。
【０１２４】
[124]他の好適な脂肪酸エステルには、以下に限定されないが、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ２３７５（ポリオキシエチレングリセロール）、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ（アプリコットカーネル油のアルコール分解により調製される不飽和ポリグリコール化グリセリドであり、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む）、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（商標）（ＴＣＭのアルコール分解により調製される飽和ポリグリコール化グリセリドであり、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む；ＧａＫｅｆｏｓｓｅ（Ｆｒａｎｃｅ）からすべて入手可能）、及び／又はＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２（Ｈｕｌｓ  ＡＧ（Ｇｅｒｍａｎｙ）からの、鎖長Ｃ８〜Ｃ１２からなる飽和脂肪酸のトリグリセリド）、及び綿実油、扁桃油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油若しくは落花生油などの植物油が含まれる。
【０１２５】
[125]経口投与向けの医薬組成物は、例えば、活性成分を１つ又は複数の固体担体と混合し、所望の場合、得られた混合物を造粒し、追加の添加剤を含ませることにより混合物又は顆粒を加工して、錠剤又は錠剤コアを形成することにより得ることができる。
【０１２６】
[126]好適な担体には、以下に限定されないが、充填剤（糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトール若しくはソルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム、例えば三リン酸カルシウム若しくはリン酸水素カルシウムなど）、及びさらには結合剤（デンプン、例えば、コーン、ムギ、コメ若しくはジャガイモのデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドンなど）、及び／又は所望の場合、崩壊剤（上記のデンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋化ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はその塩（アルギン酸ナトリウムなど）など）が含まれる。追加的な添加剤には、流動調整剤及び滑沢剤（例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸若しくはその塩（ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム）及び／又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体など）が含まれる。
【０１２７】
[127]錠剤コアは、好適な有機溶媒又は溶媒混合物中の、ガムアラブル（ｇｕｍ  ａｒａｂｌｅ）、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／若しくは二酸化チタン、又はコーティング溶液を含むことができる、とりわけ濃縮された糖溶液、或いは腸溶コーティング剤の調製物の場合、好適なセルロース調製物（アセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなど）の溶液の使用による、好適な任意選択で腸溶のコーティング剤を用いて提供され得る。例えば、識別目的、又は活性成分の用量が異なることを表示するために、色素又は顔料が錠剤又は錠剤コーティング剤に添加されてもよい。
【０１２８】
[128]経口投与向けの医薬組成物はまた、ゼラチンを含む硬質カプセル剤、又はゼラチン及び可塑剤（グリセロール又はソルビトールなど）を含む軟質密封カプセル剤を含むことができる。硬質カプセル剤は、例えば、コーンスターチなどの充填剤、結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの流動促進剤、及び任意選択で安定剤との混合物中の、顆粒の形態の活性成分を含有することができる。軟質カプセル剤では、活性成分は、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルタイプの安定剤及び洗剤がやはり加えられてもよい、脂肪油、パラフィンオイル若しくは液状ポリエチレングリコール、又はエチレングリコール若しくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルなどの、好適な液状添加剤中に溶解又は懸濁することができる。
【０１２９】
[129]直腸投与に好適な医薬組成物は、例えば、活性成分と坐剤用基剤との組合せ物を含む坐剤である。好適な坐剤用基剤は、例えば、天然又は合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。
【０１３０】
[130]非経口投与に好適な医薬組成物は、例えば水溶性塩の水溶性形態にある活性成分の水溶液、又は粘度向上物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／若しくはデキストラン、並びに所望の場合、安定剤を含有する、水性注射用懸濁液を含むことができる。活性成分はまた、添加剤と任意選択で一緒になって、凍結乾燥体の形態にあってもよく、非経口投与前に、適切な溶媒を添加することにより溶液にすることができる。例えば、非経口投与向けに使用されるなどの溶液もまた、注入溶液剤として使用することができる。注射可能調製物の製造は、例えば、アンプル又はバイアルに充填されて、容器を密封するように、滅菌条件下で通常、行われる。
【０１３１】
[131]本開示はまた、医薬組合せ物、例えば、ａ）遊離形態又は薬学的に許容される塩形態にある、本明細書において開示されている本開示の化合物である、第１の薬剤、及びｂ）少なくとも１種の共薬剤を含むキットを提供する。キットは、その投与のための指示書を含むことができる。
【０１３２】
併用療法
[132]本開示の化合物又は薬学的に許容される塩は、単独療法として、又は他の治療剤若しくは薬剤と一緒に投与されてもよい。
【０１３３】
[133]例えば、本明細書に記載されている化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与により増強されることがある（すなわち、アジュバントは、それ自体により、最小限の治療的利益しか有し得ないが、別の治療剤と組み合わせて、個体への総合的な治療的利益が増強される）。又は、単なる例として、個体が受ける利益は、本明細書に記載されている化合物の１つを、治療的利益をやはり有する別の治療剤と一緒に投与することにより向上することがある。単なる例として、本明細書に記載されている化合物の１つの投与を含む痛風の処置では、治療的利益の向上は、個体に痛風に対する別の治療剤をやはり提供することによりもたらすことができる。又は、単なる例として、本明細書に記載されている化合物の１つを服用する際に、個体が受ける副作用の１つが、吐き気である場合、本化合物と組み合わせて、抗嘔吐剤を投与するのが適切となり得る。又は、追加的な治療法（単数又は複数）は、以下に限定されないが、理学療法、心理療法、放射線療法、疾患領域に対する罨法の適用、休息、食事の変更などを含む。処置されている疾患、障害又は状態にかかわらず、個体が受ける総合的利益は、２種の治療法の相加的なものとなることがあり、又は個体は相乗的利益を受けることがある。
【０１３４】
[134]本明細書に記載されている化合物が、他の治療剤と組み合わせて投与される例では、本明細書に記載されている化合物は、他の治療剤と同一の医薬組成物で投与されてもよく、又は異なる物理的及び化学的特徴のために異なる経路により投与されてもよい。例えば、本明細書に記載されている化合物は、経口的に投与されて、その良好な血液レベルを生じさせて維持する一方、他の治療剤は、静脈内に投与されてもよい。したがって、本明細書に記載されている化合物は、同時に、逐次に投与されてもよく、又は他の治療剤と個別に投与されてもよい。
【０１３５】
[135]式（Ｉ）を有する化合物は、アルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、代謝拮抗薬、抗有糸分裂剤、抗増殖剤、抗ウイルス薬、オーロラキナーゼ阻害剤、他のアポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ及びＢｆｌ−１）阻害剤、デスレセプター経路のアクチベータ、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（Ｅｎｇａｇｅｒ））抗体、抗体薬物コンジュゲート、生体応答調節剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＶＤ、白血病ウイルス発がん遺伝子ホモログ（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法、免疫薬、アポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）の阻害剤、インターカレート型抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Ｊａｋ２阻害剤、哺乳動物標的のラパマイシン阻害剤、マイクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、多価結合性タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金系化学治療剤、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、プリン類縁体、ピリミジン類縁体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド／デルトイド植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤などと、及びこれら薬剤の１種又は複数のものと組み合わせて使用されると、有用であることが期待される。
【実施例】
【０１３６】
[136]式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の合成のために、様々な方法が開発され得る。式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を合成するための代表的な方法が、実施例に提供されている。しかし、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩はまた、他のものが考案し得る他の合成経路によって合成することもできることも留意される。
【０１３７】
[137]式（ＩＩ）のある種の化合物は、化合物に対して特定の立体化学をもたらす他の原子に連結している原子（例えば、キラル中心）を有することが容易に認識されよう。式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の合成により、異なる立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー）の混合物の生成がもたらされることがあると認識される。特定の立体化学を明記しない限り、化合物の列挙は、考えられる異なる立体異性体のすべてを包含することが意図されている。
【０１３８】
[138]式（ＩＩ）の化合物はまた、例えば、遊離塩基形態の少なくとも１つの化合物を薬学的に許容される無機酸又は有機酸と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。或いは、式（ＩＩ）の少なくとも１つの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば、遊離酸形態の少なくとも１つの化合物を薬学的に許容される無機塩基又は有機塩基と反応させることにより調製することができる。式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩の調製に好適な、無機酸及び有機酸、並びに無機塩基及び有機塩基は、本出願の定義の項目に説明されている。或いは、式（Ｉ）の化合物の塩形態は、出発原料又は中間体の塩を使用して調製することができる。
【０１３９】
[139]式（ＩＩ）の化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩の形態から調製することができる。例えば、酸付加塩形態の式（ＩＩ）の化合物は、好適な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）により処理することによって、対応するその遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の式（ＩＩ）の化合物は、例えば、好適な酸（例えば、塩酸など）により処理することによって、対応するその遊離酸に変換することができる。
【０１４０】
[140]式（ＩＩ）の化合物のＮ−オキシド又はその薬学的に許容される塩は、当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、好適な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）中、およそ０〜８０℃で、非酸化形態の式（ＩＩ）の化合物を酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロ過安息香酸など）により処理することによって調製することができる。或いは、式（ＩＩ）の化合物のＮ−オキシドは、適切な出発原料のＮ−オキシドから調製することができる。
【０１４１】
[141]非酸化形態にある式（ＩＩ）の化合物は、例えば、好適な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、０〜８０℃で、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）により処理することによって、式（ＩＩ）の化合物のＮ−オキシドから調製することができる。
【０１４２】
[142]式（ＩＩ）の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の方法によって調製することができる。保護基の生成及びその除去に適用可能な技法の詳細説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．１９９９年に見出すことができる。
【０１４３】
[143]本明細書で使用する場合、これらの方法で使用される記号及び慣習的表現法、スキーム並びに実施例は、同時代の科学文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ又はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに使用されているものと一致している。標準的な１文字又は３文字の省略が一般に使用されて、特に明記しない限り、Ｌ−立体配置と仮定される、アミノ酸残基を表示する。特に明記されていない限り、出発原料はすべて、市販の供給元から得て、さらに精製することなく使用した。例えば、以下の略称が、実施例及び本発明の全体を通じて使用することができる：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｐｓｉ（ポンド毎平方インチ）；Ｍ（モル濃度）；ｍＭ（ミリモル濃度）；ｉ．ｖ．（静脈内）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ＲＴ（室温）；ｍｉｎ（分間）；ｈ（時間）；ｍｐ（融点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；Ｒｔ（保持時間）；ＲＰ（逆相）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（トリフルオロ酢酸無水物）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア）；ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）；ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；Ａｃ（アセチル）；ａｔｍ（大気圧）；ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；Ｍｅ（メチル）；ＯＭｅ（メトキシ）；Ｅｔ（エチル）；ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー（ｃｈｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ））；ＢＯＰ（塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム）；ｍ−ＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）。
【０１４４】
[144]エーテル又はＥｔ２Ｏを言う場合、ジエチルエーテルである；ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液を指す。特に示さない限り、温度はすべて、℃（摂氏度）で表す。特に明記されていない限り、反応はすべて、室温で不活性雰囲気下で行った。
【０１４５】
[145]１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ４００で記録した。ケミカルシフトは、百万分率（ｐｐｍ）で表す。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは、見かけの多重度を記載し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）及びｂｒ（ブロード）として表示する。
【０１４６】
[146]低分解能質量スペクトル（ＭＳ）及び化合物純度データは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０及び２５４ｎｍ）、及び蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を装備した、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ／ＭＳシングル四重極システムで得た。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍ  Ｓｕｐｅｒｃｈｅｍｇｒｏｕｐシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）で行い、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン又はｐ−アニスアルデヒド溶液により可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２００〜３００メッシュ、Ｂｒａｎｃｈ  ｏｆ  Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｈａｉｙａｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）で行った。
【０１４７】
合成スキーム
[147]式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩は、様々な反応スキームに従って合成することができる。いくつかの例示的なスキームが、以下及び実施例中に提示されている。他の反応スキームを、本開示を鑑みて、当業者は容易に立案することができる。
【０１４８】
[148]本明細書のこれ以降に記載されている反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシル基が、反応に望ましくない関与をすることを回避するため、最終生成物中に望ましい場合、これらの反応性官能基を保護することが必要となることがある。従来的な保護基は、標準的実施に従い使用することができ、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年を参照されたい。
【０１４９】
[149]本発明の化合物を調製するための合成法は、以下のスキーム及び実施例中で例示される。出発原料は市販されているか、又は当分野で公知の手順に従い、若しくは本明細書において例示されている通り、作製することができる。
【０１５０】
[150]以下のスキームに示されている中間体は、文献において公知であるか、又は当業者が精通している様々な方法により調製することができるかのどちらかである。
【０１５１】
[151]式ＩＩの化合物の合成の例示として、合成手法の１つをスキーム１に概説する。スキーム１に示されるように、式ＩＩの化合物は、中間体ＩＩＩ及びＩＶから組み立てることができ、これらは、文献において公知であるか、又は当業者が精通している方法により調製されるかのどちらかである。Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミド化、又は文献で公知の他のアミド化条件などの条件下での、式ＩＩＩのピリミジニル誘導体と式ＩＶのアミノ−アレーン化合物とのカップリングにより、式ＩＩの化合物に至る。
【化８】
2019516790.tif 000009
【０１５２】
[152]式ＩＩＩの中間体の調製の例示として、ＩＩＩａの合成経路の１つをスキーム２に示す。ピリミジニル−置換カルボン酸ＩＩａ−ａから始めて、中間体ＩＩａ−ｃは、ＩＩａ−ａのアルデヒドＩＩＩａ−ｂとの脱カルボキシル化カップリングにより調製される。ＩＩａ−ｃ中のヒドロキシル基の酸化により、ケトンＩＩＩａ−ｄに至り、このケトンは、中間体ＩＩａ−ｄ中のブロミドの求核置換、及びインサイチュでの分子内環化反応という順序により、チエノピリミジンＩＩＩａ−ｅに変換することができる。ＩＩＩａ−ｅ中のエステル基のアミド基への操作により、ＩＩＩａ−ｇが得られる。ｍＣＰＢＡなどの酸化剤によるＩＩＩａ−ｇの酸化によって、式ＩＩＩａの中間体となる。
【化９】
2019516790.tif 000010
【０１５３】
[153]式ＩＩＩの中間体の調製のさらなる例示として、式ＩＩＩｂの化合物の調製が、スキーム３に示されている。アミノチオフェンＩＩＩｂ−ａと、クロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ）などの試薬との反応、次いで、酸性条件下での加水分解により、ウレアＩＩＩｂ−ｃが得られる。ＩＩＩｂ−ｃを、エタノールなどの極性溶媒中、ナトリウムエトキシドなどの塩基により処理すると、チエノピリミジンＩＩＩｂ−ｄに至る。ＩＩＩｂ−ｄ中のヒドロキシル基をクロリドに交換すると、ＩＩＩｂ−ｅが得られる。Ｐｄ／Ｃ／Ｈ２などの条件下での、ＩＩＩｂ−ｅ中のＣ−４ピリミジンにおける塩素の選択的除去により、中間体ＩＩＩｂ−ｆが得られる。ＩＩＩｂ−ｆ中のエステル基をアミド基に交換すると、最後に、中間体ＩＩＩｂが得られる。
【化１０】
2019516790.tif 000011
【０１５４】
[154]一部の場合、上述の反応スキームを実施する順序を変えて、反応を促進させる、又は望ましくない反応生成物を回避することができる。以下の実施例が提示され、その結果、本発明はより一層、十分に理解される。これらの実施例は、単なる例示に過ぎず、本発明を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
【０１５５】
実施例１
[155]７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１）
【化１１】
2019516790.tif 000012
【０１５６】
[156]７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１ａ）
【０１５７】
[157]７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１ａ）は、国際公開第２０１５１８０６４２号に記載されている方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋１］＋。
【０１５８】
[158]ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（６−（（７−シクロペンチル−６−（ジメチルカルバモイル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｂ）
【０１５９】
[159]ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１ａ）（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）からなる混合物に、室温でＨＯＡｃ（０．３ｇ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．２２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５５℃で１時間、撹拌した。この混合物を、室温まで冷却した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）に注ぎ入れて、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３により塩基性にして、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濃縮し、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨにより溶出させたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（６−（（７−シクロペンチル−６−（ジメチルカルバモイル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｂ）が得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６３５［Ｍ＋１］＋。
【０１６０】
[160]７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１）
【０１６１】
[161]ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（６−（（７−シクロペンチル−６−（ジメチルカルバモイル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｂ）（１．３ｇ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（１４ｍＬ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で３０分間、撹拌し、濃縮した。この残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）により希釈して、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１）が得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋１］＋。
【０１６２】
実施例２
[162]７−シクロペンチル−２−（（５−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（２）
【化１２】
2019516790.tif 000013
【０１６３】
[163]７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１）（４２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＣＨ３ＣＨＯ（水中４０％、６９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間、撹拌した。この混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）により抽出した。この抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／メタノール／アンモニア９６：３：１のグラジエントにより溶出した、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７−シクロペンチル−２−（（５−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（２）が得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ＋１］＋。
【０１６４】
実施例３
[164]７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（３）
【化１３】
2019516790.tif 000014
【０１６５】
[165]表題化合物である７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（３）は、ＣＨ３ＣＨＯをＣＨ２Ｏに置き換えることにより、２の合成法に従い調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５４９［Ｍ＋１］＋。
【０１６６】
実施例４
[166]７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（４）
【化１４】
2019516790.tif 000015
【０１６７】
[167]ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ａ）
【０１６８】
[168]ＤＣＥ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）及びベンジル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１９．１ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）からなる混合物に、室温でＨＯＡｃ（３．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２．８ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５５℃で２時間、撹拌した。この混合物を、室温まで冷却した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０００ｍＬ）に注ぎ入れて、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３により塩基性にして、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（１０００ｍＬ）に加え、水性ＨＣｌによって酸性にした。この水層を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３により塩基性にし、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）により抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させると、表題化合物であるｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ａ）が得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋１］＋。
【０１６９】
[169]ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｂ）
【０１７０】
[170]ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ａ）（６．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３．４ｇ）を加えた。この混合物を水素下、室温で２時間、撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｂ）が得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋１］＋。
【０１７１】
[171]ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｃ）
【０１７２】
[172]ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｂ）（６．２８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（４．７４ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．５２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．８４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）からなる混合物を８０℃で１６時間、撹拌した。この混合物を冷却して、氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）により抽出した。この抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨにより溶出させた、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｃ）が得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋１］＋。
【０１７３】
[173]ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｄ）
【０１７４】
[174]ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｃ）（３．１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．７ｇ）を加えた。この混合物を水素下、室温で２時間、撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｄ）が得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋１］＋。
【０１７５】
[175]７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（４ｅ）
【０１７６】
[176]表題化合物である７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（４ｅ）は、国際公開第２０１５１８０６４２号に記載されている方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５４［Ｍ＋１］＋。
【０１７７】
[177]ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（６−（（７−シクロペンチル−６−（ジメチルカルバモイル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｆ）
【０１７８】
[178]表題化合物であるｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（６−（（７−シクロペンチル−６−（ジメチルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｆ）は、国際公開第２０１５１８０６４２号に記載されている方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６３５［Ｍ＋１］＋。
【０１７９】
[179]７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（４）
【０１８０】
[180]表題化合物である７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（４）は、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（６−（（７−シクロペンチル−６−（ジメチルカルバモイル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｂ）をｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（６−（（７−シクロペンチル−６−（ジメチルカルバモイル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｆ）により置き換えることによって、１ｃの合成法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋１］＋。
【０１８１】
実施例５
[181]７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（５）
【化１５】
2019516790.tif 000016
【０１８２】
[182]７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（４）（１．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．５６ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＣＨ２Ｏ（水中４０％、２５２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間、撹拌した。この混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）により抽出した。この抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／メタノール／アンモニア９６：３：１により溶出した、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（５）が得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５４９［Ｍ＋１］＋。
【０１８３】
実施例６
[183]７−シクロペンチル−２−（（５−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（６）
【化１６】
2019516790.tif 000017
【０１８４】
[184]７−シクロペンチル−２−（（５−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（６）は、ＣＨ２ＯをＣＨ３ＣＨＯに置き換えることにより、５の合成法に従い調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ＋１］＋。
【０１８５】
実施例７
[185]７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（７）
【化１７】
2019516790.tif 000018
【０１８６】
[186]４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン（７ａ）
【０１８７】
[187]表題化合物である４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン（７ａ）は、米国特許出願公開第２０１１／８７０２１号に記載されている方法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１７１［Ｍ＋１］＋。
【０１８８】
[188]７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（７）
【０１８９】
[189]表題化合物である７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（７）はｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｂ）を４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン（７ａ）により置き換えることによって、４ｆの合成法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５３６［Ｍ＋１］＋。
【０１９０】
実施例８
[190]７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（４−（メチル−ｄ３）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（８）
【化１８】
2019516790.tif 000019
【０１９１】
[191]ＤＭＦ（２４２ｍＬ）中の７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（４）（３．０５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．７９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、ヨードメタン−ｄ３（１．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。この混合物を室温で１７時間、撹拌し、次に、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）を加え、次いで（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間、撹拌し、次に、水（１．８Ｌ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０×５００ｍＬ）により抽出した。この抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ／メタノール／アンモニアを９８：１：１〜８４：１５：１のグラジエントにより溶出した、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（４−（４−（メチル−ｄ３）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（８）が得られた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋１］＋。
【０１９２】
参照化合物１
[192]７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（参照化合物１）
【０１９３】
[193]参照化合物１が開示されており、国際公開第２０１５／１８０６４２号の３９頁及び４０頁に概説されている手順と実質的に同じ手順に従い調製した。
【０１９４】
細胞増殖アッセイ
[194]ＭＴＳ試験キットは、Ｐｒｏｍｅｇａから購入した。ＤＭＥＭ、ウシ胎児血清及びペニシリン−ストレプトマイシンは、Ｇｉｂｃｏから購入した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、Ｓｉｇｍａから購入した。
【０１９５】
[195]化合物が、細胞中のＣＤＫ４／６の活性を阻害することができるかどうかを検討するため、ＢＥ２Ｃ（ＡＴＣＣ（登録商標）番号：ＣＲＬ−２２６８）又はＪＥＫＯ−１（ＡＴＣＣ（登録商標）番号：ＣＲＬ−３００６）細胞を使用する、機構に基づくアッセイを開発した。このアッセイでは、ＣＤＫ４／６の阻害は、ＢＥ２Ｃ又はＪＥＫＯ−１細胞の増殖の阻害により検出した。ＢＥ２Ｃ又はＪＥＫＯ−１細胞は、培養フラスコ中で、ＤＭＥＭ及び１０％ウシ胎児血清中、４０〜８０％の集密度になるまで培養した。細胞を採集して、所望の細胞密度（ＢＥ２Ｃ：３０００個の細胞／ウェル；ＪＥＫＯ−１：３００００個の細胞／ウェル）で、９６ウェルプレートにプレート培養した。プレートを３７℃で一晩、５％ＣＯ２でインキュベートし、接着させた。プレートに化合物を加え、最終化合物濃度は、１００００、３３３３、１１１１、２７０、１２３．５、４１．２、１３．７、４．６及び１．５ｎＭとした。プレートを５％ＣＯ２、３７℃で４８時間、置いた。培地を除去した後、２０μｌ  ＭＴＳ／１００μｌ培地の混合物溶液を各ウェルに加えて、このプレートを正確に２時間、インキュベートした。ウェルあたり２５μｌの１０％ＳＤＳを加えることにより、反応を停止した。４９０ｎｍ及び６５０ｎｍ（基準波長）における吸光度を測定した。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５．０を使用して算出した。
【０１９６】
[196]上記の通り調製した選択化合物は、本明細書に記載されている生物学的手順に従ってアッセイした。結果を表１に示した。「＋＋＋」は、約１０ｎＭ超〜約１００ｎＭの間のＩＣ５０値を表す。「＋＋」は、約１００ｎＭ超〜約１μＭの間のＩＣ５０値を表す。「＋」は、１μＭ超のＩＣ５０値を表す。
【表１】
2019516790.tif 000020
【０１９７】
ＣＯＬＯ２０５異種移植片腫瘍における腫瘍成長阻害
[197]ＣＯＬＯ２０５細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有する、ＲＰＭＩ−１６４０培地により、５％ＣＯ２インキュベータ中、３７℃で培養した。対数成長期細胞を採集した。ＣＯＬＯ２０５細胞（２００μＬ  ＰＢＳ中の５×１０６個）を、左脇腹の領域に皮下に埋め込み、腫瘍成長をモニタリングした。腫瘍体積（Ｖ）は、以下の式：Ｖ＝１／２×ｌ×ｗ２を使用して、腫瘍の長さ（ｌ）及び幅（ｗ）から見積もった。平均腫瘍サイズが１００〜２００ｍｍ３になると、処置を開始した。
【０１９８】
[198]投与量及び投与量レジメンは、表２に示されている通りとした。腫瘍体積及びマウス重量は、毎週、２〜３回、測定した。
【表２】
2019516790.tif 000021
【０１９９】
[199]薬物効力は、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）及びＴ／Ｃ比として評価した。ＴＧＩは、（１−Ｔ／Ｃ）×１００％として定義し、式中、Ｔ／Ｃ（％）は、処置群及び対照群の平均腫瘍体積の変化率を表した。ＣＯＬＯ２０５腫瘍体積に関する実施例の効果を表３に示した。
【表３】
2019516790.tif 000022
【０２００】
イヌにおける薬物動態特性
[200]試験化合物はそれぞれ、水中の０．５％のメチルセルロース（４００ｃＰ、ｗ／ｖ）中で懸濁した。
【０２０１】
[201]雄のビーグルイヌの群に、経口により３ｍｇ／ｋｇの用量で試験化合物を投与した。投与後、０．２５、０．５０、１．０、２．０、４．０、８．０及び２４．０時間の時点で、血液試料を採集した。標準曲線は、好適な範囲の試料濃度に基づいてプロットし、血漿試料中の試験化合物の濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用することにより決定した。薬物動態パラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ６．３ソフトウェアによる非コンパートメント法を使用する、薬物濃度−時間曲線に従い、算出した。
【０２０２】
[202]結果を表４に示した。
【表４】
2019516790.tif 000023
【０２０３】
[203]これらの結果により、本明細書において開示されている化合物は、参照化合物１よりも、かなり長いＴ１／２及び優れたＡＵＣを有することが実証された。
【国際調査報告】
2019516790.tif 000026
2019516790.tif 000027
2019516790.tif 000028
2019516790.tif 000029
2019516790.tif 000030