(57)【要約】  本発明は、関節リウマチを処置するため、並びに関節リウマチに罹患している被験体の身体機能及び生活の質を改善するための単剤療法における抗ＩＬ６受容体抗体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節リウマチに罹患している被験体の身体機能を改善する方法における使用のための抗体であって、ここで：
−  抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
−  抗体は、２週ごとに１回約１５０ｍｇ又は約２００ｍｇで被験体に皮下投与され、
−  被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）も投与されず、かつ
−  被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも１つのＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記抗体。
【請求項２】
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、健康評価質問表を用いた機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）における少なくとも０．２２、特に少なくとも０．３０、さらに特に少なくとも０．６０のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、請求項１に記載の使用のための抗体。
【請求項３】
関節リウマチに罹患している被験体の健康関連の生活の質を改善する方法における使用のための抗体であって、ここで：
−  抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
−  抗体は、２週ごとに１回約１５０ｍｇ又は約２００ｍｇで被験体に皮下投与され、
−  被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）も投与されず、かつ
−  被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも１つのＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記抗体。
【請求項４】
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、少なくとも２．５、特に少なくとも３、さらに特に少なくとも８の、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ−３６身体的コンポーネントサマリー（ＳＦ−３６  ＰＣＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、請求項３に記載の使用のための抗体。
【請求項５】
被験体において関節リウマチを処置する方法における使用のための抗体であって、ここで：
−  抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
−  抗体は、２週ごとに１回約１５０ｍｇ又は約２００ｍｇで被験体に皮下投与され、
−  被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）も投与されず、かつ
−  被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも１つのＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記抗体。
【請求項６】
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、アメリカリウマチ学会コアセット疾患指標（ＡＣＲ２０）における２０％改善、特にアメリカリウマチ学会コアセット疾患指標（ＡＣＲ５０）における５０％改善、さらに特にアメリカリウマチ学会コアセット疾患指標（ＡＣＲ７０）における７０％改善を達成する、請求項５に記載の使用のための抗体。
【請求項７】
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、疾患活動性スコア２８−赤血球沈降速度（ＤＡＳ２８−ＥＳＲ）におけるベースライン（ＢＬ）からの、少なくとも２、特に少なくとも２．５、さらに特に少なくとも３の変化を達成する、請求項５〜６のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
【請求項８】
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、ＤＡＳ２８−ＥＳＲスコア３．２未満、特に２．６未満を達成する、請求項５〜７のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための抗体であって、以前に該抗体と異なる少なくとも１つのＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体は、以前にメトトレキサートを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体である、上記抗体。
【請求項１０】
関節リウマチに罹患している被験体は、中程度から重度の活動性関節リウマチに罹患している被験体である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
【請求項１１】
抗体は充填済みシリンジ又は自動注射器を用いて投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
【請求項１２】
約２１ｍＭヒスチジン、約４５ｍＭアルギニン、約０．２％（質量／体積）ポリソルベート２０、及び約５％（質量／体積）スクロースを含有する約ｐＨ６．０の緩衝化水溶液として投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
【請求項１３】
溶液は抗体を少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬ含み、特に溶液は抗体約１３１．６ｍｇ／ｍＬを含む、請求項１２に記載の使用のための抗体。
【請求項１４】
溶液は抗体約１７５ｍｇ／ｍＬを含む、請求項１２に記載の使用のための抗体。
【請求項１５】
配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体がサリルマブである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
【請求項１６】
被験体は１つ又はそれ以上のＤＭＡＲＤに不耐容である、請求項１に記載の抗体。
【請求項１７】
ＤＭＡＲＤがメトトレキサートである、請求項１６に記載の抗体。
【請求項１８】
被験体は中程度から重度の活動性関節リウマチを有し、かつ１つ又はそれ以上のＤＭＡＲＤに対して不適切な応答を有していたことがある、請求項１に記載の抗体。
【請求項１９】
ＤＭＡＲＤがメトトレキサートである、請求項１８に記載の抗体。
【請求項２０】
被験体はＲＡに起因する生活の質の低下を受けている、請求項１に記載の抗体。
【請求項２１】
被験体は、欧州生活の質−５項目法３レベル（ＥＱ−５Ｄ−３Ｌ）のベースラインからの変化、関節リウマチ疾患の影響（ＲＡＩＤ）のベースラインからの変化、関節炎のために休んだ仕事の日数、関節炎のために≧５０％減少した仕事の生産性、仕事生産性の妨げになる関節炎の割合、関節炎のために休んだ家事労働の日数、関節炎のために家事労働の生産性が≧５０％減少した日数、関節炎のために休んだ家族／社会的／余暇の活動の日数、関節炎のために雇った外部の援助を用いた日数、家事生産性へのＲＡの妨げの割合、朝のこわばりＶＡＳ、個々のＡＣＲコンポーネント−ＴＪＣ及びＳＪＣ、個々のＡＣＲコンポーネント−医師の全体的ＶＡＳ、参加者の全体的ＶＡＳ及び疼痛ＶＡＳ、並びに個々のＡＣＲコンポーネント−ＥＳＲレベルから選択される計量での平均より重度とスコア付される、請求項２０に記載の抗体。
【請求項２２】
抗体は２週間ごとに１回１５０ｍｇで被験体に皮下投与される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２３】
抗体は２週間ごとに１回２００ｍｇで被験体に皮下投与される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２４】
抗体を投与することを含む、関節リウマチに罹患している被験体の身体機能を改善する方法であって、ここで：
−  抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
−  抗体は、２週ごとに１回約１５０ｍｇ又は約２００ｍｇで被験体に皮下投与され、
−  被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）も投与されず、かつ
−  被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも１つのＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記方法。
【請求項２５】
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、健康評価質問表を用いた機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）における少なくとも０．２２、特に少なくとも０．３０、さらに特に少なくとも０．６０のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
抗体を投与することを含む、関節リウマチに罹患している被験体の健康関連の生活の質を改善する方法であって、ここで：
−  抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
−  抗体は、２週ごとに１回約１５０ｍｇ又は約２００ｍｇで被験体に皮下投与され、
−  被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）も投与されず、かつ
−  被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも１つのＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記方法。
【請求項２７】
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、少なくとも２．５、特に少なくとも３、さらに特に少なくとも８の、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ−３６身体的コンポーネントサマリー（ＳＦ−３６  ＰＣＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
抗体を投与することを含む、被験体において関節リウマチを処置する方法であって、ここで：
−  抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
−  抗体は、２週ごとに１回約１５０ｍｇ又は約２００ｍｇで被験体に皮下投与され、
−  被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）も投与されず、かつ
−  被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも１つのＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記方法。
【請求項２９】
抗体の投与の少なくとも２４週後に、アメリカリウマチ学会コアセット疾患指標（ＡＣＲ２０）における２０％改善、特にアメリカリウマチ学会コアセット疾患指標（ＡＣＲ５０）における５０％改善、さらに特にアメリカリウマチ学会コアセット疾患指標（ＡＣＲ７０）における７０％改善を達成する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、疾患活動性スコア２８−赤血球沈降速度（ＤＡＳ２８−ＥＳＲ）におけるベースライン（ＢＬ）からの、少なくとも２、特に少なくとも２．５、さらに特に少なくとも３の変化を達成する、請求項２８又は請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、ＤＡＳ２８−ＥＳＲスコア３．２未満、特に２．６未満を達成する、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
請求項２４〜３１のいずれか１項に記載の方法であって、以前に該抗体と異なる少なくとも１つのＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体は、以前にメトトレキサートを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体である、上記方法。
【請求項３３】
関節リウマチに罹患している被験体は、中程度から重度の活動性関節リウマチに罹患している被験体である、請求項２４〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
抗体は充填済みシリンジ又は自動注射器を用いて投与される、請求項２４〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
約２１ｍＭヒスチジン、約４５ｍＭアルギニン、約０．２％（質量／体積）ポリソルベート２０、及び約５％（質量／体積）スクロースを含有する約ｐＨ６．０の緩衝化水溶液として投与される、請求項２４〜３４のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
【請求項３６】
溶液は抗体を少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬ含み、特に溶液は抗体約１３１．６ｍｇ／ｍＬを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
溶液は抗体約１７５ｍｇ／ｍＬを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体がサリルマブである請求項２４〜３７に記載の方法。
【請求項３９】
被験体は１又はそれ以上のＤＭＡＲＤに不耐容である、請求項２４に記載の方法。
【請求項４０】
ＤＭＡＲＤがメトトレキサートである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
被験体は１つ又はそれ以上のＤＭＡＲＤを用いた継続処置に不適切な候補とみなされる、請求項２４に記載の方法。
【請求項４２】
ＤＭＡＲＤがメトトレキサートである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４３】
被験体はＲＡに起因する生活の質の低下を受けている、請求項２４に記載の方法。
【請求項４４】
被験体は、欧州生活の質−５項目法３レベル（ＥＱ−５Ｄ−３Ｌ）のベースラインからの変化、関節リウマチ疾患の影響（ＲＡＩＤ）のベースラインからの変化、関節炎のために休んだ仕事の日数、関節炎のために≧５０％減少した仕事の生産性、仕事生産性の妨げになる関節炎の割合、関節炎のために休んだ家事労働の日数、関節炎のために≧５０％減少した家事労働の生産性、関節炎のために休んだ家族／社会的／余暇の活動の日数、関節炎のために雇った外部の援助を用いた日数、家事生産性へのＲＡの妨げの割合、朝のこわばりＶＡＳ、個々のＡＣＲコンポーネント−ＴＪＣ及びＳＪＣ、個々のＡＣＲコンポーネント−医師の全体的ＶＡＳ、参加者の全体的ＶＡＳ及び疼痛ＶＡＳ、並びに個々のＡＣＲコンポーネント−ＥＳＲレベルから選択される計量での平均より重度とスコア付される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
抗体は２週ごとに１回１５０ｍｇで被験体に皮下投与される、請求項２４〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
抗体は２週ごとに１回２００ｍｇで被験体に皮下投与される、請求項２４〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の抗体を含む単剤療法を含む、関節リウマチに罹患している被験体の身体機能を改善するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、欧州特許出願第16305253.3号、2016年3月7日出願;欧州特許出願第16170664.3号、2016年5月20日出願、及び欧州特許出願第16306111.2号、2016年9月5日（これらはそれぞれその全体として参照により本明細書に加入される）に対して優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は関節リウマチの分野に関する。より詳細には、本発明は、単剤療法で抗IL6受容体抗体を被験体に投与することを含む、関節リウマチに罹患している被験体の身体機能を改善する方法、関節リウマチに罹患している被験体の健康関連の生活の質を改善する方法、及び関節リウマチに罹患している被験体において関節リウマチを処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
北米及び欧州における成人人口の約0.5％〜1%が関節リウマチ(RA)を患っていると見積もられる。RAは男性の2倍頻繁に女性が発症し、発生率は40歳を超える女性の間で最も高い。
【０００４】
RAは、多数の関節における持続性の滑膜炎並びに軟骨及び骨の進行性の破壊を特徴とする。この疾患の顕著な特徴は、手足の小さな関節を特徴的に含む対称性多発性関節炎である。炎症プロセスはまた、他の器官、特徴的には、骨髄(貧血)、眼(強膜炎、上強膜炎)、肺(間質性肺炎、胸膜炎)、心臓(心膜炎)および皮膚(小結節、白血球破壊性血管炎)も標的にし得る。全身性炎症は、貧血、上昇した赤血球沈降速度、フィブリノーゲンおよびC反応性タンパク質(CRP)のような検査異常性、並びに疲労の臨床症状、体重減少、罹患した関節領域における筋萎縮症を特徴とする。ポリクローナル高力価リウマトイド因子及び抗環状シトルリン化ペプチド(抗CCP)抗体の存在は、免疫調節不全の証拠を提供する。RA患者の65%〜70%が関節破壊、身体障害及び早期死亡に至る進行性の疾患を有すると見積もられた。
【０００５】
RA患者の臨床症状を改善することに加えて、RA患者の身体機能及び健康に関連した生活の質の改善における興味が高まってきた。実際、患者の健康状態(疾患及びその結果の存在又は不在)を評価することを意図された通常の機器に加えて、医師及び臨床医は、医師が彼または彼女の患者の特定の処置に対する全体の応答を評価するための有用なパラメーターである患者の身体機能及び生活の質を測定するための新しい機器を開発した。生活の質は、患者の健康状態が患者が何をするのを妨げるか、そしてまたこれらの制限に対する彼らの感情的応答について訊ねることによる機能障害（impairment）／身体障害（disability）及びハンディキャップの連続したつながりを超えるものである。生活の質はまた、個人が有する個人的、社会的及び経済上の資源、並びにこれらが健康状態と相互作用するやり方の影響も反映する(非特許文献１）。RA患者の身体機能評価は、典型的には上肢の微細運動、下肢の自発運動活性、並びに上肢及び下肢の両方を含む活動を考慮に入れる。これらのパラメーターは、現在ではRA患者に提供される異なる処置選択肢を比較するために医師、臨床医及び監督官庁により広く使用される。場合によっては、類似した有効性プロフィールを有する２つの処置が、異なる生活の質または身体機能の改善プロフィールを有し得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】British Journal of Rheumatology 1997；36:884-888
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要旨
本発明の発明者らは、単剤両方として投与される抗IL6受容体抗体が、RAの処置について顕著な有効性を示すことができ、そしてまた、RAに罹患している被験体の身体機能及び生活の質を顕著に改善することができるということを示した。
【０００８】
本発明の実施態様の例を以下に列挙する:
【０００９】
実施態様１
被験体に抗体を投与することを含む、関節リウマチに罹患している被験体の身体機能を改善する方法であって、ここで：
−  抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
−  抗体は、２週ごとに１回１５０ｍｇ又は２００ｍｇで被験体に皮下投与され、
−  被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）も投与されず、かつ
−  被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも１つのＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記方法。
【００１０】
実施態様２
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数（Ｈｅａｌｔｈ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＨＡＱ−ＤＩ）における少なくとも０．２２のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様１に記載の方法。
【００１１】
実施態様３
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）における少なくとも０．３０のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様１又は２に記載の方法。
【００１２】
実施態様４
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）における少なくとも０．４０のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【００１３】
実施態様５
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）における少なくとも０．５０のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【００１４】
実施態様６
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）における少なくとも０．６０のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【００１５】
実施態様７
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）における少なくとも０．６１のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【００１６】
実施態様８
被験体に抗体を投与することを含む、関節リウマチに罹患している被験体の健康関連の生活の質を改善する方法であって、ここで：
−  抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
−  抗体は、２週ごとに１回１５０ｍｇ又は２００ｍｇで被験体に皮下投与され、
−  被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）も投与されず、かつ
−  被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも１つのＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記方法。
【００１７】
実施態様９
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、少なくとも２．５の、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ−３６身体的コンポーネントサマリー（ＳＦ−３６  ＰＣＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様８に記載の方法。
【００１８】
実施態様１０
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、少なくとも３の、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ−３６身体的コンポーネントサマリー（ＳＦ−３６  ＰＣＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様８又は９に記載の方法。
【００１９】
実施態様１１
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、少なくとも４の、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ−３６身体的コンポーネントサマリー（ＳＦ−３６  ＰＣＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様８〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【００２０】
実施態様１２
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、少なくとも５の、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ−３６身体的コンポーネントサマリー（ＳＦ−３６  ＰＣＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様８〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【００２１】
実施態様１３
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、少なくとも６の、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ−３６身体的コンポーネントサマリー（ＳＦ−３６  ＰＣＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様８〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【００２２】
実施態様１４
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、少なくとも７の、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ−３６身体的コンポーネントサマリー（ＳＦ−３６  ＰＣＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様８〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【００２３】
実施態様１５
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、少なくとも８の、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ−３６身体的コンポーネントサマリー（ＳＦ−３６  ＰＣＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様８〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【００２４】
実施態様１６
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ−３６身体的コンポーネントサマリー（ＳＦ−３６  ＰＣＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化８．７４を達成する、実施態様８〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【００２５】
実施態様１７
被験体に抗体を投与することを含む、被験体において関節リウマチを処置する方法であって、ここで：
−  抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
−  抗体は、２週ごとに１回１５０ｍｇ又は２００ｍｇで皮下投与され、
−  被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）も投与されず、かつ
−  被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも１つのＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記方法。
【００２６】
実施態様１８
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、アメリカリウマチ学会コアセット疾患指標（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ｃｏｒｅ  ｓｅｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎｄｅｘ）（ＡＣＲ２０）における２０％改善を達成する、実施態様１７に記載の方法。
【００２７】
実施態様１９
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、アメリカリウマチ学会コアセット疾患指標（ＡＣＲ５０）における５０％改善を達成する、実施態様１７又は１８に記載の方法。
【００２８】
実施態様２０
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、アメリカリウマチ学会コアセット疾患指標（ＡＣＲ７０）における７０％改善を達成する、実施態様１７〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【００２９】
実施態様２１
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、疾患活動性スコア（Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ）２８−赤血球沈降速度（ＤＡＳ２８−ＥＳＲ）におけるベースライン（ＢＬ）からの少なくとも２の変化を達成する、実施態様１７〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【００３０】
実施態様２２
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、疾患活動性スコア２８−赤血球沈降速度（ＤＡＳ２８−ＥＳＲ）におけるベースライン（ＢＬ）からの少なくとも２．５の変化を達成する、実施態様１７〜２１のいずれか１つに記載の方法。
【００３１】
実施態様２３
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、疾患活動性スコア２８−赤血球沈降速度（ＤＡＳ２８−ＥＳＲ）におけるベースライン（ＢＬ）からの、少なくとも３、少なくとも３．２、又は約３．２８の変化を達成する、実施態様１７〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【００３２】
実施態様２４
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、ＤＡＳ２８−ＥＳＲスコア３．２未満を達成する、実施態様１７〜２３のいずれか１つに記載の方法。
【００３３】
実施態様２５
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、ＤＡＳ２８−ＥＳＲスコア２．６未満を達成する、実施態様１７〜２３のいずれか１つに記載の方法。
【００３４】
実施態様２６
実施態様１〜２５のいずれか１つに記載の方法であって、以前に該抗体と異なる１つ又はそれ以上のＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体は、以前に１つ又はそれ以上の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）に対して不適切な応答を有していたか又は不耐容であった被験体である、上記方法。
【００３５】
実施態様２７
実施態様１〜２６のいずれか１つに記載の方法であって、以前に該抗体と異なる少なくとも１つのＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体は、以前にメトトレキサートを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体である、上記方法。
【００３６】
実施態様２８
実施態様１〜２７のいずれか１つに記載の方法であって、以前に該抗体と異なる１つ又はそれ以上のＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体は、以前にメトトレキサートに対して不適切な応答を有していたか又は不耐容であった被験体である、上記方法。
【００３７】
実施態様２９
関節リウマチに罹患している被験体は、中程度から重度の活動性関節リウマチに罹患している被験体である、実施態様１〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【００３８】
実施態様３０
抗体は充填済みシリンジを用いて投与される、実施態様１〜２９のいずれか１つに記載の方法。
【００３９】
実施態様３１
抗体は自動注射器を用いて投与される、実施態様１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【００４０】
実施態様３２
抗体は、約２１ｍＭヒスチジン、約４５ｍＭアルギニン、約０．２％（質量／体積）ポリソルベート２０、約５％（質量／体積）スクロースを含有する約ｐＨ６．０の緩衝化水溶液として投与される、実施態様１〜３１のいずれか１つに記載の方法。
【００４１】
実施態様３３
溶液は抗体を少なくとも１３０ｍｇ／ｍＬ含む、実施態様３２に記載の方法。
【００４２】
実施態様３４
溶液は抗体１３１．６ｍｇ／ｍＬを含む、実施態様３２に記載の方法。
【００４３】
実施態様３５
溶液は抗体１７５ｍｇ／ｍＬを含む、実施態様３２に記載の方法。
【００４４】
実施態様３６
（配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む）抗体がサリルマブである、実施態様１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【００４５】
実施態様３７
関節リウマチに罹患している被験体の身体機能を改善する方法における使用のための抗体であって、ここで：
−  抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
−  抗体は、２週ごとに１回１５０ｍｇ又は２００ｍｇで被験体に皮下投与され、
−  被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）も投与されず、かつ
−  被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも１つのＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記抗体。
【００４６】
実施態様３８
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）における少なくとも０．２２のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様３７に記載の抗体。
【００４７】
実施態様３９
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）における少なくとも０．３０のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様３７又は３８に記載の抗体。
【００４８】
実施態様４０
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）における少なくとも０．４０のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様３７〜３９のいずれか１つに記載の抗体。
【００４９】
実施態様４１
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）における少なくとも０．５０のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様３７〜４０のいずれか１つに記載の抗体。
【００５０】
実施態様４２
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）における少なくとも０．６０のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様３７〜４１のいずれか１つに記載の抗体。
【００５１】
実施態様４３
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）における少なくとも０．６１のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様３７〜４２のいずれか１つに記載の抗体。
【００５２】
実施態様４４
関節リウマチに罹患している被験体の健康関連の生活の質を改善する方法における使用のための抗体であって、ここで：
−  抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
−  抗体は、２週ごとに１回１５０ｍｇ又は２００ｍｇで被験体に皮下投与され、
−  被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）も投与されず、かつ
−  被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも１つのＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記抗体。
【００５３】
実施態様４５
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、少なくとも２．５の、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ−３６身体的コンポーネントサマリー（ＳＦ−３６  ＰＣＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様４４に記載の使用のための抗体。
【００５４】
実施態様４６
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、少なくとも３の、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ−３６身体的コンポーネントサマリー（ＳＦ−３６  ＰＣＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様４４又は４５に記載の使用のための抗体。
【００５５】
実施態様４７
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、少なくとも４の、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ−３６身体的コンポーネントサマリー（ＳＦ−３６  ＰＣＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様４４〜４６のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００５６】
実施態様４８
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、少なくとも５の、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ−３６身体的コンポーネントサマリー（ＳＦ−３６  ＰＣＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様４４〜４７のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００５７】
実施態様４９
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、少なくとも６の、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ−３６身体的コンポーネントサマリー（ＳＦ−３６  ＰＣＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様４４〜４８のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００５８】
実施態様５０
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、少なくとも７の、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ−３６身体的コンポーネントサマリー（ＳＦ−３６  ＰＣＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様４４〜４９のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００５９】
実施態様５１
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、少なくとも８の、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ−３６身体的コンポーネントサマリー（ＳＦ−３６  ＰＣＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化を達成する、実施態様４４〜５０のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００６０】
実施態様５２
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ−３６身体的コンポーネントサマリー（ＳＦ−３６  ＰＣＳ）のベースライン（ＢＬ）からの変化８．７４を達成する、実施態様４４〜５１のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００６１】
実施態様５３
被験体において関節リウマチを処置する方法における使用のための抗体であって、ここで：
−  抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
−  抗体は、２週ごとに１回約１５０ｍｇ又は約２００ｍｇで被験体に皮下投与され、
−  被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）も投与されず、かつ
−  被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも１つのＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記抗体。
【００６２】
実施態様５４
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、アメリカリウマチ学会コアセット疾患指標（ＡＣＲ２０）における２０％改善を達成する、実施態様５３に記載の使用のための抗体。
【００６３】
実施態様５５
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、アメリカリウマチ学会コアセット疾患指標（ＡＣＲ５０）における５０％改善を達成する、実施態様５３又は５４に記載の使用のための抗体。
【００６４】
実施態様５６
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、アメリカリウマチ学会コアセット疾患指標（ＡＣＲ７０）における７０％改善を達成する、実施態様５３〜５５のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００６５】
実施態様５７
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、疾患活動性スコア２８−赤血球沈降速度（ＤＡＳ２８−ＥＳＲ）におけるベースライン（ＢＬ）からの少なくとも２の変化を達成する、実施態様５３〜５６のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００６６】
実施態様５８
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、疾患活動性スコア２８−赤血球沈降速度（ＤＡＳ２８−ＥＳＲ）におけるベースライン（ＢＬ）からの少なくとも２．５の変化を達成する、実施態様５３〜５７のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００６７】
実施態様５９
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、疾患活動性スコア２８−赤血球沈降速度（ＤＡＳ２８−ＥＳＲ）におけるベースライン（ＢＬ）からの少なくとも３、少なくとも３．２、又は約３．２８の変化を達成する、実施態様５３〜５８のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００６８】
実施態様６０
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、ＤＡＳ２８−ＥＳＲスコア３．２未満を達成する、実施態様５３〜５９のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００６９】
実施態様６１
被験体は、抗体の投与の少なくとも２４週後に、ＤＡＳ２８−ＥＳＲスコア２．６未満を達成する、実施態様５３〜６０のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００７０】
実施態様６２
実施態様３７〜６１のいずれか１つに記載の使用のための抗体であって、以前に該抗体と異なる１つ又はそれ以上のＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体は、以前に１つ又はそれ以上の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）に対して不適切な応答を有していたか又は不耐容であった被験体である、上記抗体。
【００７１】
実施態様６３
実施態様３７〜６２のいずれか１つに記載の使用のための抗体であって、以前に該抗体と異なる少なくとも１つのＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体は、以前にメトトレキサートを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体である、上記抗体。
【００７２】
実施態様６４
実施態様３７〜６３のいずれか１項に記載の使用のための抗体であって、以前に該抗体と異なる１つ又はそれ以上のＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体は、以前にメトトレキサートに対して不適切な応答を有していたか又は不耐容であった被験体である、上記抗体。
【００７３】
実施態様６５
関節リウマチに罹患している被験体は、中程度に活動性の関節リウマチから重度に活動性の関節リウマチに罹患している被験体である、実施態様３７〜６４のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００７４】
実施態様６６
抗体は充填済みシリンジを用いて投与される、実施態様３７〜６５のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００７５】
実施態様６７
抗体は自動注射器を用いて投与される、実施態様３７〜６６のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００７６】
実施態様６８
抗体は、約２１ｍＭヒスチジン、約４５ｍＭアルギニン、約０．２％（質量／体積）ポリソルベート２０、約５％（質量／体積）スクロースを含有する約ｐＨ６．０の緩衝化水溶液として投与される、実施態様３７〜６７のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００７７】
実施態様６９
溶液は抗体を少なくとも１３０ｍｇ／ｍＬ含む、実施態様６８に記載の使用のための抗体。
【００７８】
実施態様７０
溶液は抗体１３１．６ｍｇ／ｍＬを含む、実施態様６８に記載の使用のための抗体。
【００７９】
実施態様７１
溶液は抗体１７５ｍｇ／ｍＬを含む、実施態様６８に記載の使用のための抗体。
【００８０】
実施態様７２
（配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む）抗体がサリルマブである、実施態様３７〜７１のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００８１】
実施態様７３
抗体は２週ごとに１回１５０ｍｇで被験体に皮下投与される、実施態様３７〜７２のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００８２】
実施態様７４
抗体は２週ごとに１回２００ｍｇで被験体に皮下投与される、実施態様３７〜７２のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００８３】
実施態様７５
被験体は１つ又はそれ以上のＤＭＡＲＤに不耐容である、実施態様１〜７４のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００８４】
実施態様７６
ＤＭＡＲＤがメトトレキサートである、実施態様７５に記載の使用のための抗体。
【００８５】
実施態様７７
被験体は、中程度から重度の活動性関節リウマチを有し、かつ１つ又はそれ以上の疾患修飾性抗リウマチ薬に対して不適切な応答を有していたか又は不耐容であった、請求項１〜７６のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００８６】
実施態様７８
ＤＭＡＲＤがメトトレキサートである、実施態様７７に記載の使用のための抗体。
【００８７】
実施態様７９
被験体はＲＡに起因する生活の質の低下を受けている、実施態様１〜７８のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００８８】
実施態様８０
被験体は、欧州生活の質−５項目法３レベル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ−５  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  ３  Ｌｅｖｅｌ）（ＥＱ−５Ｄ−３Ｌ）のベースラインからの変化、関節リウマチ疾患の影響（ＲＡＩＤ）のベースラインからの変化、関節炎のために休んだ仕事の日数、関節炎のために≧５０％減少した仕事の生産性、仕事生産性の妨げになる関節炎の割合、関節炎のために休んだ家事労働の日数、関節炎のために家事労働の生産性が≧５０％減少した日数、関節炎のために休んだ家族／社会的／余暇の活動の日数、関節炎のために雇った外部の援助を用いた日数、家事生産性へのＲＡの妨げの割合、朝のこわばりＶＡＳ、個々のＡＣＲコンポーネント−ＴＪＣ及びＳＪＣ、個々のＡＣＲコンポーネント−医師の全般的ＶＡＳ、参加者の全般的ＶＡＳ及び疼痛ＶＡＳ、並びに個々のＡＣＲコンポーネント−ＥＳＲレベルから選択される計量での平均より重度とスコア付される、実施態様７７に記載の使用のための抗体。
【００８９】
実施態様８１
抗体は２週ごとに１回１５０ｍｇで被験体に皮下投与される、実施態様１〜８０のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００９０】
実施態様８２
抗体は２週ごとに１回２００ｍｇで被験体に皮下投与される、実施態様３７〜８０のいずれか１つに記載の使用のための抗体。
【００９１】
実施態様８３
実施態様３７〜８２のいずれか１つに記載の抗体を含む組成物。
【００９２】
実施態様８４
関節リウマチに罹患している被験体の身体機能を改善するための薬剤の製造のための抗体の使用であって、ここで：
−  抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
−  抗体は、２週ごとに１回１５０ｍｇ又は約２００ｍｇで皮下投与され、
−  被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他のＤＭＡＲＤも投与されず、かつ
−  被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも１つのＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記使用。
【００９３】
実施態様８５
関節リウマチに罹患している被験体の健康関連の生活の質を改善するための薬剤の製造のための抗体の使用であって、ここで：
−  抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
−  抗体は、２週ごとに１回１５０ｍｇ又は約２００ｍｇで皮下投与され、
−  被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他のＤＭＡＲＤも投与されず、かつ
−  被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも１つのＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記使用。
【００９４】
実施態様８６
被験体において関節リウマチを処置するための薬剤の製造のための抗体の使用であって、ここで：
−  抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
−  抗体は、２週ごとに１回１５０ｍｇ又は約２００ｍｇで皮下投与され、
−  被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他のＤＭＡＲＤも投与されず、かつ
被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも１つのＤＭＡＲＤを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記使用。
【００９５】
詳細な説明
単剤療法として投与される抗IL6R抗体が関節リウマチを処置するために有効であることが本発明者らにより示された。さらに、本発明者らは、単剤療法として投与される抗体が、関節リウマチに罹患している被験体の身体機能及び生活の質を改善するために有効であることも示した。
【００９６】
本発明によれば、「単剤療法」は、抗体を投与されている被験体が、該抗体の投与の過程でいずれの他のDMARDも投与されていないことを意味する。
【００９７】
関節リウマチを処置するための抗体の有効性は、典型的には臨床医及びリウマチ学者により一般的に使用される、この分野における標準的な方法、例えばDAS-28及びACRパラメ
ーター、例えばDAS-28 ESR、ACR20、ACR50及びACR70パラメーターを使用して測定される。
【００９８】
関節リウマチを罹患している被験体の身体機能の改善は、様々な実施態様において、臨床医及びリウマチ学者により一般的に使用される、この分野における標準的な方法、すなわちHAQ-DIパラメーターを使用して測定される。
【００９９】
関節リウマチを罹患している被験体の生活の質の改善は、様々な実施態様において、臨床医及びリウマチ学者により一般的に使用される、この分野における標準的な方法、例えばSF36パラメーター、及びいくつかの実施態様ではSF-36 PCSパラメーターを使用して測定される。
【０１００】
ベースライン(本明細書では「BL」とも呼ばれる)は、本発明に従う抗体を投与される前に被験体により得られたスコアとして定義される。
【０１０１】
ベースラインからの変化は、ベースラインで被験体により得られたスコアと、本発明に従って抗体を投与された後に得られた、例えば、抗体の最初の投与の２４週後を含めて、抗体の最初の投与の少なくとも２４週後に測定された、スコアとの間に存在する差異として定義される。
【０１０２】
DAS28-ESR
DAS28は４つの変数を含む複合スコアである:
−  圧痛関節数(28の関節に基づく：肩(n=2)、肘(n=2)、手首(n=2)、中手指節関節(n=10)、親指の指節間(n=2)、近位指節間(n=8)、膝(n=2))
−  腫脹関節数(28の関節に基づく：肩(n=2)、肘(n=2)、手首(n=2)、中手指節関節(n=10)、親指の指節間(n=2)、近位指節間(n=8)、膝(n=2))
−  100 mmビジュアルアナログスケール(VAS)でACR RAコアセット質問票(患者全般評価)から評価された患者による全般的健康評価(GH) 
−  mg/LでCRPにより、又はmm/時間でESRにより評価された炎症のマーカー。
【０１０３】
これは疾患活動性の絶対変化及び改善パーセンテージの測定を可能にする連続的尺度である。DAS28-ESRは以下の式:
【数１】
2019507775.tif 000002
を使用して計算することができる。
【０１０４】
DAS28-ESRスコアはRAの現在の疾患活動性を示す数を提供する。5.1より大きいDAS28-ESRスコアは高い疾患活動性を意味するが、3.2未満のDAS28-ESRスコアは低い疾患活動性を示し、そして2.6未満のDAS28-ESRスコアは疾患寛解を意味する。
28TJC及び28SJCを計算する場合、スコア付された関節の平均として補完される個々の欠測関節スコア(「置き換えられた」又は「融合された」関節は腫脹又は圧痛数として考慮に入れられない)を用いて、補完後の圧痛/腫脹関節数は以下のとおりである:
28TJC/28SJC = 合計(スコア付された圧痛/腫脹関節)*(完全関節セット中の関節の数  ／  スコア付された圧痛/腫脹関節の数)。完全関節セット中の関節の数は、(28 - 置き換え又は融合された関節の数)と定義され、そしてスコア付された関節は(0 - 無痛、1- 痛み)の回答を有するものを指す。
被験体が彼又は彼女が痛みを経験していない(すなわち、ESR=0)と回答する場合、DAS-ESRスコアを計算する目的のために、代わりに値 ESR=1をDAS28-ESR計算の目的のために挿入して、無欠測スコアを可能にするべきである。
DAS28-ESRは、コンポーネントの１つが欠測している場合欠測とみなされる。
【０１０５】
ビジュアルアナログスコア(VAS)
VASは、患者に関連する関節リウマチ重症度を評価する尺度である。患者は、関節リウマチに起因する痛みの量を最もよく示す2本の線の各々を通る垂直なマークをつける。無痛から最も重症な痛みまでの範囲。
【０１０６】
ACR20 
ACR20応答者として分類されるために、患者は、TJC及びSJCの両方においてベースラインと比較して２０％の改善、さらには５つの残りのACRコンポーネントのうち少なくとも３つにおける２０％の改善を達成しなければならない：疾患活動性の医師の全般評価、疾患の活動性の患者の全般評価、疼痛、HAQ-DI、及びCRP。
【０１０７】
ACR50
ACR50は、TJC及びSJCの両方における少なくとも５０％の改善、並びに５つの残りのACRコンポーネントのうち少なくとも３つにおける少なくとも50%の改善を達成する事象として定義される。
【０１０８】
ACR70
ACR70は、TJC及びSJCの両方における少なくとも７０％の改善、並びに５つの残りのACRコンポーネントのうち少なくとも３つにおける少なくとも７0%の改善を達成する事象として定義される。
【０１０９】
RAの徴候及び症状を評価する7つのACRコンポーネントは以下の(A-G)で定義される:
【０１１０】
A) 圧痛関節数(TJC)
合計で68の関節を圧痛について評価する。圧痛について試験する68の関節は：側頭下顎(n=2)、胸鎖(n=2)、肩峰鎖骨(n=2)、肩(n=2)、肘(n=2)、手首(n=2)、中手指節関節(n=10)、親指の指節間(n=2)、遠位指節間(n=8)、近位指節間(n=8)、股関節(n=2)、膝(n=2)、距骨滑車面（ankle mortise）(n=2)、足根（ankle tarsus）(n=2)、中足指節(n=10)、母趾の指節間(n=2)、及び趾の近位/遠位指節間(n=8)。
関節の正式な計数は訓練された査定者により行われる。関節圧痛は査定者の親指及び人差し指により行われる関節の押圧により誘導される疼痛として定義される。査定者は各関節を有痛(有/無)及び腫脹(有/無)と分類する。0/1のスコアが各関節に与えられ、0は無痛を表し、そして1は疼痛を表す。圧痛関節数は0から68の範囲に及び、ここで0は最良とみなされ、68は最悪とみなされる。
【０１１１】
B) 腫脹関節数(SJC)
腫脹について調べる66の関節は、股関節が含まれていないことを除いて圧痛について調べたものと同じである。関節の正式な計数は訓練された査定者により行われる。査定者は各関節を腫脹(有/無)と分類する。0/1のスコアが各腫脹関節に与えられ、0は腫脹無しを表し、1は関節腫脹を表す。関節腫脹数は0から66の範囲に及び、ここで0は最良とみなされ、66は最悪とみなされる。
【０１１２】
C) 疾患活動性の医師の全般評価
患者の現在の疾患活動性の医師の全般評価は、固定された100mm水平VASで評価され、ここで0は最良の疾患活動性（疾患活動性無し)とみなされ、そして100は最悪(最大の疾患活動性)とみなされる。
【０１１３】
D) 疾患活動性の患者の全般評価
患者の現在の疾患活動性の患者の全般評価は、固定された100mm水平VASで査定され、ここで0は最良の疾患活動性（疾患活動性無し)とみなされ、そして100は最悪(最大の疾患活動性)とみなされる。
【０１１４】
E) 疼痛の患者の評価
患者は、100mm水平VASを使用して彼らのRAに起因する疼痛強度を示すように依頼され、ここで0は「無痛」とみなされ、そして100は「想像できる最悪の痛み」とみなされる。
【０１１５】
F) 身体機能の患者の評価 - 健康評価質問票を用いた機能障害指数(HAQ-DI)
HAQ-DIはRAにおける使用のための開発された標準化された質問票である。時間枠として先週を用いるHAQ-DIは、回答者が活動を行うことが「できる」かどうかに注目し、そして20項目における８カテゴリーを網羅する：着衣及び身繕い、起床、食事、歩行、衛生、手を伸ばす（reach）、握る及び活動、これらについてカテゴリーごとに少なくとも２つの質問がある。HAQ-DIの質問についての４つの回答は以下のように等級付けされる：いずれの困難もない=0；いくらかの困難を伴う=1；かなり困難を伴う=2；及び  することができない=3。標準的HAQ-DIスコアを計算するために(補助/デバイスを用いて)、３つの工程がある:
1. 各カテゴリーからの最も高いサブカテゴリースコアを使用することにより８つのカテゴリースコアを合計する。例えば、カテゴリー食事において、３つのサブカテゴリー項目がある。患者はそれぞれ1、2、及び0と回答する；カテゴリースコアは2である。
2. 示される場合は補助／デバイス及び／又は別の人物からの援助の使用について調整する。
- 0又は1〜2増加させることによりカテゴリーについてスコアを調整する。
- そのサブカテゴリーについての患者の最も高いスコアが２である場合、それは２のままであり、そして3である場合、それは3のままである。
- 「他者の記載（Other specify）」の欄に入力されたデータはスコア調整には使用しない。
3. 合計したカテゴリースコアを回答されたカテゴリー数（最小６でなければならない）で割って、０〜３のHAQ-DIスコアを得る(3=最悪の機能)。
HAQ-DIスコアは、8カテゴリーのうち６未満のスコアがある場合には有効に計算することができない。HAQ-DIスコア付は0と3との間である。高いHAQ-DIスコアは、RAにおける罹患率及び死亡率の強力な予測因子であることがわかっている。0.22単位の差異は臨床的に有意であるとみなされる。
【０１１６】
G) CRPにより測定された急性相反応物質のレベル
高感受性CRPが主として評価される。CRPレベルはインターロイキン6(IL-6)受容体活性と直接相関するので、活性投薬レジメンはCRPレベルに対して劇的な低下効果を有すると期待される。したがって、研究の間、投薬後CRPは治験責任医師、スポンサー及び患者に隠したままにした。
【０１１７】
ACRコンポーネントをさらに表１に記載する。
【０１１８】
【表１】
2019507775.tif 000003
【０１１９】
SF-36 V2
QualityMetricのSF-36v2（R)健康調査は、３６の質問を用いる多目的の短縮版健康調査である。これにより８つのドメインについてスコアが得られる(身体機能、日常役割機能（身体）、体の痛み、全体的健康感、活力、社会生活機能、日常役割機能（精神）、及び心の健康、ここで各ドメインは０〜１００でスコア付けされ、そしてより高いスコアはより良好な健康及び幸福を示す)、さらに身体的及び精神的な健康の２つのサマリー尺度：身体的コンポーネントサマリー（physical component summary）(PCS)及び精神的コンポーネントサマリー（mental component summary）(MCS)。
【０１２０】
スコア付けプロセスを以下にまとめる:
1. 項目回答データを入力する。
2. 項目回答値を再コード化する。
3. 健康ドメインスケール生スコアを決定する。
4. 健康ドメインスケール生スコアを0〜100スコアに変換する。
5. 健康ドメインスケール0〜100を標準に基づいたスコアに変換する。
6. スコアPCS及びMCS尺度。
【０１２１】
以下の表はSF-36の構築及びサマリー尺度を示す:
【表２】
2019507775.tif 000004
【０１２２】
表：SF-36 V2測定モデル
*MCS及びPCSは８つのスケールから誘導される(Ware、JE. et al. 1994 “SF-36 Physical
and Mental Health Summary Scales：A Users' Manual”. Boston：The Health Institute)
略された項目内容は以下のとおりである:
3a 活発な（Vigorous）活動、例えばランニング、重い物を持ち上げる、又は激しいスポーツに参加する;
3b 中程度の活動、例えばテーブルを動かす、掃除機を押す、ボウリング、又はゴルフをプレイする;
3c 食料雑貨類を持ち上げる又は運ぶ;
3d 階段を数階上がる;
3e 階段を1階上がる;
3f 屈伸、膝立ち、又は前かがみ;
3g 1マイルより長く歩く;
3h 数百ヤード歩く;
3i 百ヤード歩く;
3j 自分で入浴又は身支度する;
4a 仕事又は他の活動に費やす時間の量を減らした;
4b 思ったほどできなかった;
4c 仕事又は他の活動の種類を制限した;
4d 仕事又は他の活動をすることが難しかった(例えば、余分な努力をした);
7 体の痛みの強度;
8 普段の仕事を妨げる程度の痛み;
1 あなたの健康は：最高に良い、とても良い、良い、あまり良くない、良くない;
11a 他の人々よりも病気になりやすいと思う;
11b 人並みに健康である;
11c 私の健康は悪くなる気がする;
11d 健康状態は非常に良い;
9a 活気があると思う;
9e とても元気がいい;
9g 疲れ果てたように感じる;
9i 疲れを感じる;
6 普段の社会活動を妨げる健康問題の程度;
10 社会活動を妨げる健康問題の頻度;
5a 仕事又は他の活動に費やす時間の量を減らした;
5b 思ったほどできなかった;
5c 仕事又は他の活動がいつもより集中してできなかった;
9b かなり神経質だった;
9c 何をしても元気が出ないほど落ち込んでいた;
9d 落ち着いて穏やかな気分だった;
9f 落胆して落ち込んでいた；及び
9h 楽しい気分だった。
【０１２３】
PCS及びMCSサマリー尺度スコアは、コンポーネントスケールの少なくとも50%が利用可能である場合に計算される。スケールスコアは、項目の少なくとも50%が対応するスケール内で利用可能である場合に計算される。欠測した項目は利用可能な項目に帰属される。
【０１２４】
一般的スコア付け情報
項目及びスケールを3段階でスコア付けする:
・  工程1. 記録に必要な１０項目について項目を記録する、
・  工程2. 項目にわたって同じスケールで合計してスケールスコアを計算する(生スケールスコア)；及び
・  工程3. 生スケールスコアを0〜１００スケールに変換する(変換スケール)。
【０１２５】
項目記録
全36項目を、最終項目値を割り当てる前に範囲外値について確認するべきである。全ての範囲外値は、欠測データとして記録されるべきである。
・  以下の表は回答選択の記録を示す。
【０１２６】
欠測データの取り扱い方
スケールスコアは、回答者が多項目スケールにおける項目の少なくとも半分(又は奇数の項目を有するスケールの場合は半分足す１)に回答した場合に計算される。
推奨されるアルゴリズムは、回答者がスケール中の項目の少なくとも５０パーセントに回答した場合、いずれかの欠測項目の代わりに人物に固有の推定値を用いる。心理統計学的に信頼できる推定値は、その回答者について同じスケール中の完了した項目にわたる平均スコアである。例えば、回答者が５項目の心の健康スケールにおける１つの項目を空欄のままにした場合、回答者の（４つの心の健康項目にわたる）平均スコアをその１項目の代わりに用いなければならない。回答者の平均スコアを推定する場合、回答者の最終項目値を使用すること。
【０１２７】
生スケールスコアを計算する
欠測データの取り扱いを含めて、項目記録後に、生スコアを各スケールについて計算する。このスコアはそのスケールにおける全項目についての回答の単純な代数和である。
回答者が多項目スケールにおける項目の少なくとも５０％に回答した場合、スコアを計算することができる。回答者が項目の少なくとも５０％に回答しなかった場合、そのスケールのスコアは欠測と設定されるべきである。
【０１２８】
スケールスコアの変換
次の工程は、以下の式を使用して各生スコアを０〜１００スケールに変換することを含む:
変換されたスケール ＝［（実際の生スコア−最も低い可能な生スコア）／可能な生スコア範囲］x 100
この変換は、最低及び最高の可能なスコアをそれぞれゼロ及び１００に変換する。
【０１２９】
【表３】
2019507775.tif 000005
【０１３０】
３６項目のそれぞれのスコアをCRF(症例報告書)に集めた。次いで、SAS(統計的分析システム)コード(例えば、QualityMetric調査により提供されるもの)を使用して、８つのスケール、２つのサマリー尺度スコア及び標準化サマリースコアを計算する。
【０１３１】
コンポーネントスケールの少なくとも50%が利用可能である場合、PCS及びMCSサマリー尺度スコアを計算する。項目の少なくとも50%が対応するスケール内で利用可能である場合、スケールスコアを計算した。欠測した項目を、利用可能な項目の平均を用いて補完した。
【０１３２】
次いで、SF-36スコア(身体的コンポーネントサマリースコア及び精神的コンポーネントサマリースコア、さらには８つのドメイン)のBLからの変化を分析する。
【０１３３】
SF-36 V2スコア付け
一般的スコア付け情報:
項目及びスケールを３工程でスコア付けする(QualityMetric調査マニュアルにより指示されるとおり):
工程1. 項目記録、次いで記録を必要とする１０の項目
工程2. 項目にわたって同じスケールで合計することによりスケールスコアを計算する（生スケールスコア）；そして
工程3. 生スケールスコアを0〜100スケールに変換する(変換されたスケール)
工程5: Z-スコアを計算する
工程6: ドメインについてZ-スコアをノルムベースのスコアに変換する
PCS: 特定の重み付けした式を使用して集計したPCSスコアを計算し、これをノルムベースのスコアに変換する
MCS: 特定の重み付けした式を使用して集計したMCSスコアを計算し、これをノルムベースのスコアに変換する
【０１３４】
項目記録:
全36の項目は、最終項目値を割り当てる前に範囲外の値について確認されるべきである。全ての範囲外の値は、欠測データとして記録されるべきである。
【０１３５】
欠測データの処理方法
回答者が多項目スケールの項目の少なくとも半分(又は奇数の項目を含むスケールの場合は半分足す１)に回答した場合にスケールスコアを計算した。
【０１３６】
回答者がスケールの項目の少なくとも５０パーセントに回答した場合、推奨されるアルゴリズムは、いずれかの欠測した項目の代わりに人物特異的推定値を用いる。精神測定学的に信頼できる推定値は、その回答者についての同じスケールで完了した項目にわたる平均スコアである。例えば、回答者が5項目の心の健康のスケールの１つの項目を空白のままにした場合、その一項目の代わりに回答者の平均スコア(４つの完了した心の健康の項目にわたる）を用いる。回答者の平均スコアを推定する場合、回答者の最終項目値を使用する。
【０１３７】
生スケールスコアを計算する
欠測データの処理を含む項目記録後に、生スコアを各スケールについて計算する。このスコアは、そのスケールにおける全ての項目についての応答の単純な代数和である。
【０１３８】
多項目スケールにおいて回答者が項目の少なくとも５０％に回答した場合、スコアを計算することができる。回答者が項目の少なくとも５０％に回答しなかった場合、そのスケールについてのスコアは欠測と設定されるべきである。
【０１３９】
スケールスコアの変換
次の工程は、各生スコアを以下の式を使用して0〜100のスケールに変換することを含む:
変換されたスケール ＝［（実際の生スコア−最も低い可能な生スコア）／可能な生スコア範囲] x 100
この変換は、最低及び最高の可能なスコアをそれぞれ０及び１００に変換する。
【０１４０】
抗体
本開示は、hIL-6Rに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを投与することを含む方法を含む。本明細書で使用される用語「hIL-6R」は、ヒトインターロイキン-6(IL-6)に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体を意味する。特定の実施態様において、患者に投与される抗体は、hIL-6Rの細胞外ドメインに特異的に結合する。
【０１４１】
本明細書で使用される用語「抗体」は、４つのポリペプチド鎖、ジスルフィド結合により相互接続された２つの重(H)鎖及び２つの軽(L)鎖を含む免疫グロブリン分子、さらにはその多量体(例えば、IgM)を指すことを意図される。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書ではHCVR又はVHと略される)及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は３つのドメイン、CH1、CH2及びCH3を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書ではLCVR又はVLと略される)及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１つのドメイン(CL1)を含む。VH及びVL領域は、より保存されたフレームワーク領域(FR)と称される領域に組み入れられた、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分され得る。各VH及びVLは、アミノ末端からカルボキシ末端に以下の順番で配置された３つのCDR及び４つのFRから構成される: FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。いくつかの実施態様において、抗体(又はその抗原結合部分)のFRは、ヒト生殖系列配列と同一であってもよく、又は天然で若しくは人工的に改変されてもよい。アミノ酸配列は、２つ又はそれ以上のCDRの対照分析（side-by-side analysis）に基づいて定義され得る。
【０１４２】
本明細書で使用される用語「抗体」は、完全抗体分子の抗原結合フラグメントも含む。本明細書で使用される用語抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合フラグメント」及び同様のものは、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、天然に存在するか、酵素的に得ることができるか、合成又は遺伝子的に操作されたポリペプチド又は糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合フラグメントは、例えば、タンパク質分解消化又は抗体可変ドメイン及び場合により定常ドメインをコードするDNAの操作及び発現を含む組み換え遺伝子操作技術のようないずれかの適切な標準的技術を使用して完全抗体分子から誘導され得る。このようなDNAは公知であり、かつ／又は例えば、商業的供給源、DNAライブラリー(例えば、ファージ―抗体ライブラリーを含む)から容易に入手可能であるか、又は合成することができる。DNAは配列決定され得、そして化学的に又は分子生物学技術を使用して、例えば、１つ若しくはそれ以上の可変ドメイン及び／若しくは定常ドメインを適切な構成に配置するため、又はコドンを導入するため、若しくはコドンを導入するため、システイン残基を作成するため、アミノ酸を修飾、付加若しくは削除するなどために操作され得る。
【０１４３】
抗原結合フラグメントの非限定的な例としては: (i) Fabフラグメント; (ii) F(ab')2フラグメント; (iii) Fdフラグメント; (iv) Fvフラグメント; (v) 単鎖Fv(scFv)分子; (vi) dAbフラグメント; 及び(vii) 抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位(例えば、CDR3ペプチドのような単離された相補性決定領域(CDR))、又は拘束
（constrained）FR3-CDR3-FR4ペプチドが挙げられる。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、CDR移植抗体、二重特異性抗体（diabodies）、三重特異性抗体（triabodies）、四重特異性抗体（tetrabodies）、ミニボディ（minibodies）、ナノボディ（nanobodies）(例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど)、小モジュラー免疫医薬（small modular immunopharmaceuticals）(SMIP)、及びサメ可変IgNARドメインのような他の操作された分子も、本明細書で使用される表現「抗原結合フラグメント」内に包含される。
【０１４４】
抗体の抗原結合フラグメントは、典型的に少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、いずれのサイズ又はアミノ酸組成のものであってもよく、そして一般的に、１つ又はそれ以上のフレームワーク配列と隣接するか又はインフレームである少なくとも１つのCDRを含む。VLドメインと関連するVHドメインを有する抗原結合フラグメントにおいて、VH及びVLドメインは、いずれかの適切な配置で互いに対して位置し得る。例えば、可変領域は、二量体であり得、VH-VH、VH-VL又はVL-VL二量体を含有し得る。あるいは、抗体の抗原結合フラグメントは、単量体VH又はVLドメインを含有し得る。
【０１４５】
特定の実施態様において、抗体の抗原結合フラグメントは、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結された少なくとも１つの可変ドメインを含有し得る。本発明の抗体の抗原結合フラグメント内に見られ得る可変ドメイン及び定常ドメインの非限定的な例となる構成としては: (i) VH-CH1；(ii) VH-CH2；(iii) VH-CH3；(iv) VH-CH1-CH2；(v) VH-CH1-CH2-CH3；(vi) VH-CH2-CH3；(vii) VH-CL；(viii) VL-CH1；(ix) VL-CH2；(x) VL-CH3；(xi) VL-CH1-CH2；(xii) VL-CH1-CH2-CH3；(xiii) VL-CH2-CH3；及び(xiv) VL-CLが挙げられる。上に列挙された例となる構成のいずれかを含む可変ドメイン及び定常ドメインのいずれかの構成において、可変ドメイン及び定常ドメインは、互いに直接連結されても、完全もしくは部分的ヒンジ若しくはリンカー領域により連結されていてもいずれでもよい。ヒンジ領域は、様々な実施態様において、単一ポリペプチド分子中の隣接する可変ドメイン及び／又は定常ドメイン間に可動性又は半可動性の連結を生じる少なくとも2つ(例えば、5、10、15、20、40、60又はそれ以上)のアミノ酸からなるものであり得る。さらに、様々な実施態様において、抗体の抗原結合フラグメントは、互いに、かつ／又は１つ若しくはそれ以上の単量体VH若しくはVLドメインと非共有結合した(例えば、ジスルフィド結合により)、上に列挙される可変ドメイン及び定常ドメイン構成のいずれかのホモ二量体又はヘテロ二量体（又は他の多量体）を含み得る。
【０１４６】
完全抗体分子と同様に、抗原結合フラグメントは単一特異性でも多重特異性（例えば二重特異性）でもよい。抗体の多重特異性抗原結合フラグメントは、典型的には少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、ここで各可変ドメインは別々の抗原又は同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。本明細書に開示される例となる二重特異性抗体形式を含めていずれの多重特異性抗体形式も、様々な実施態様において、当該分野で利用可能な通常の技術を使用して抗IL-6R抗体の抗原結合フラグメントの状況における使用のために適合され得る。
【０１４７】
抗体の定常領域は、補体を固定しそして細胞依存性細胞傷害を媒介する抗体の能力において重要である。従って、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞傷害性を媒介することが望ましいか否かに基づいて選択され得る。
【０１４８】
本明細書で使用される用語「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の可変領域及び定常領域を有する抗体を含むことを意図される。それでもなお、本発明において特徴とされるヒト抗体は、例えばCDR及びいくつかの実施態様ではCDR3において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的変異誘発又はインビボでの体細胞変異により導入された変異）を含み得る。しかし、本明細書で使用される用語「ヒト抗体」は、別の哺乳動物種、例えばマウスの生殖系列由来のCDR配列がヒトフレームワーク配列上にグラフト化されている抗体を含むことを意図されない。
【０１４９】
本明細書で使用される用語「組換えヒト抗体」は、組換え手段により製造、発現、作製又は単離される全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞へトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現された抗体（以下でさらに記載される）、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体（以下でさらに記載される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニックな動物（例えばマウス）から単離された抗体（例えば、Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295を参照のこと、参照によりその全体として本明細書に加入される）、又はヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のDNA配列へのスプライシングを含むいずれかの他の手段により製造、発現、作製もしくは単離された抗体を含むことを意図される。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の可変領域及び定常領域を有する。しかし、特定の実施態様において、このような組換えヒト抗体はインビトロ変異誘発（又は、ヒトIg配列に関してトランスジェニックな動物が使用される場合、インビボ体細胞変異誘発）を受け、それ故、組換え抗体のVH及びVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列VH及びVL配列から誘導されかつヒト生殖系列VH及びVL配列に関連するが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内には天然に存在しないかもしれない。
【０１５０】
ヒト抗体は、ヒンジ異質性に関連する２つの形態で存在し得る。一実施態様において、免疫グロブリン分子は約150〜160 kDaの安定な４つの鎖の構築物を含み、ここで二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合により結合される。別の実施態様において、二量体は鎖間ジスルフィド結合を介して連結されておらず、そして共有結合でカップリングされた軽鎖及び重鎖（半抗体）から構成される約75〜80 kDaの分子が形成される。これらの実施態様／形態は、アフィニティー精製後でさえ分離することが非常に困難であった。
【０１５１】
様々なインタクトなIgGアイソタイプにおける第二の形態の出現頻度は、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造的差異に起因するがこれに限定されない。ヒトIgG4ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ヒンジを使用して典型的に観察されるレベルまで、第二の形態の出現を有意に減少させ得る（Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105）。本発明は、ヒンジ、CH2、又はCH3領域に１つ又はそれ上の変異を有する抗体を包含し、これは例えば、所望の抗体形態の収量を改善するために製造において望ましいかもしれない。
【０１５２】
本明細書で使用される「単離された抗体」は、同定され、そしてその天然環境の少なくとも１つの構成要素から分離されかつ／又は回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１つの構成要素から、又は抗体が天然に存在するかもしくは天然に産生される組織もしくは細胞から分離又は除去された抗体は、「単離された抗体」である。様々な実施態様において、単離された抗体はまた、組換え細胞内のインサイチュの抗体を含む。他の実施態様において、単離された抗体は、少なくとも１つの精製又は単離工程を受けた抗体である。様々な実施態様において、単離された抗体は他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まないものであり得る。
【０１５３】
用語「特異的に結合する」、又は同様のものは、抗体又はその抗原結合フラグメントが、生理条件下で比較的安定な複合体を抗原と形成するということを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するか否かを決定するための方法は、当該分野で周知であり、そして例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、本明細書で使用されるIL-6Rに「特異的に結合する」抗体は、IL-6R又はその部分に、表面プラズモン共鳴アッセイで測定して、約1000 nM未満、約500 nM未満、約300 nM未満、約200 nM未満、約100 nM未満、約90 nM未満、約80 nM未満、約70 nM未満、約60 nM未満、約50 nM未満、約40 nM未満、約30 nM未満、約20 nM未満、約10 nM未満、約5 nM未満、約4 nM未満、約3 nM未満、約2 nM未満、約1 nM未満又は約0.5 nM未満のKDで結合する抗体を含む。しかし、ヒトIL-6Rに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種由来のIL-6R分子のような他の抗原に対して交差反応性を有し得る。
【０１５４】
本明細書で使用される用語「表面プラズモン共鳴」は、例えばBIAcoreTM システム(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare、Piscataway、NJ)を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化を検出することによる実時間相互作用の分析を可能にする光学現象を指す。
【０１５５】
本明細書で使用される用語「KD」は、特定の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指すことを意図される。
【０１５６】
用語「エピトープ」は、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域における特異的抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原が１つより多くのエピトープを有し得る。従って、異なる抗体は抗原の異なる領域に結合し得、そして異なる生物学的効果を有し得る。エピトープは立体構造的（conformational）又は線状のいずれでもよい。立体構造的エピトープは、線状ポリペプチド鎖の異なるセグメントからの空間的に近接したアミノ酸により生じる。線状エピトープは、ポリペプチド鎖における隣接したアミノ酸残基により生じるものである。特定の状況において、エピトープは抗原上に糖類、ホスホリル基、又はスルホニル基の部分を含み得る。
【０１５７】
本明細書において特徴とされる方法のために有用な抗IL-6R抗体は、さまざまな実施態様において、その抗体が由来する対応する生殖系列配列と比較して、重鎖及び軽鎖可変ドメインのフレームワーク及び／又はCDR領域中に、１つ又はそれ以上のアミノ酸置換、挿入、及び／又は欠失を含み得る。このような変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば公開の抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することにより容易に確認され得る。本発明は、様々な実施態様において、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれか由来の抗体及びその抗原結合フラグメントの使用を含む方法を含み、ここで１つもしくはそれ以上のフレームワーク及び／又は１つもしくはそれ以上のCDR領域内の１つ又はそれ上のアミノ酸は、その抗体が由来した生殖系列配列の対応する残基、又は別のヒト生殖系列配列の対応する残基、又は対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換へと変異される（このような配列変化は本明細書で集合的に「生殖系列変異」と呼ばれる）。１つ又はそれ以上の個々の生殖系列変異又はそれらの組み合わせを含む多数の抗体及び抗原結合フラグメントが容易に構築され得る。特定の実施態様において、VH及び／又はVLドメイン内のフレームワーク及び／又はCDR残基は全て、その抗体が由来した元の生殖系列配列において見られる残基へと逆変異される。他の実施態様において、特定の残基のみ、例えば、FR1の最初の８つのアミノ酸内もしくはFR4の最後の８つの残基内に見られる変異した残基のみ、又はCDR1、CDR2若しくはCDR3内に見られる変異した残基のみが元の生殖系列配列へと逆変異される。他の実施態様において、フレームワーク及び／又はCDR残基の１つ又はそれ以上は、異なる生殖系列配列（すなわち、その抗体が元々由来する生殖系列配列とは異なる生殖系列配列）の対応する残基へと変異される。さらに、抗体は、フレームワーク及び／又はCDR領域内の２つ又はそれ以上の生殖系列変異のいずれかの組み合わせを含有し得、例えばここで特定の個々の残基は特定の生殖系列配列の対応する残基へと変異されるが、元の生殖系列配列と異なる特定の他の残基は維持されるか、又は異なる生殖系列配列の対応する残基へと変異される。一旦得られれば、１つ又はそれ以上の生殖系列変異を含む抗体及び抗原結合フラグメントは、改善された結合特異性、増加した結合親和性、改善されたか又は増強されたアンタゴニスト又はアゴニスト生物学的特性（場合によって）、減少した免疫原性などのような１つ又はそれ上の所望の特性について容易に試験され得る。この一般的なやり方で得られる抗体及び抗原結合フラグメントの使用は、本発明内に包含される。
【０１５８】
本発明はまた、１つ又はそれ以上の保存的置換を有する、本明細書に開示されるHCVR、LCVR、及び／又はCDRアミノ酸配列のいずれかの変異形を含む抗IL-6R抗体の使用を含む方法を含む。例えば、本発明は、本明細書に開示されるHCVR、LCVR、及び／又はCDRアミノ酸配列のいずれかと比較して、例えば、10又はそれ以下、8又はそれ以下、6又はそれ以下、4又はそれ以下などの保存的アミノ酸置換を含むHCVR、LCVR、及び／又はCDRアミノ酸配列を有する抗IL-6R抗体の使用を含む。
【０１５９】
本発明によれば、抗IL-6R抗体又はその抗原結合フラグメントは、様々な実施態様において、重鎖可変領域(HCVR)、軽鎖可変領域(LCVR)、及び／又は相補性決定領域(CDR)を含み、米国特許第7,582,298号（本明細書にその全体として参照により加入される）において特許請求される抗IL-6R抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む。本発明の方法の状況において使用され得る抗IL-6R抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号1のアミノ酸配列を含むHCVRの重鎖相補性決定領域(HCDR)及び配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRの軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む。特定の実施態様によれば、抗IL-6R抗体又はその抗原結合フラグメントは、３つのHCDR(すなわち、HCDR1、HCDR2及びHCDR3)及び３つのLCDR(すなわち、LCDR1、LCDR2及びLCDR3)を含み、ここでHCDR1は配列番号3のアミノ酸配列を含み；HCDR2は配列番号4のアミノ酸配列を含み；HCDR3は配列番号5のアミノ酸配列を含み；LCDR1は配列番号6のアミノ酸配列を含み；LCDR2は配列番号7のアミノ酸配列を含み；そしてLCDR3は配列番号8のアミノ酸配列を含む。さらに他の実施態様において、抗IL-6R抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号1を含むHCVR及び配列番号2を含むLCVRを含む。
【０１６０】
別の実施態様において、抗IL-6R抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号9を含む重鎖及び配列番号10を含む軽鎖を含む。特定の例となる実施態様によれば、本発明の方法は、サリルマブと呼ばれそして当該分野で公知である抗IL-6R抗体、又はその生物学的同等物（bioequivalent）の使用を含む。
【０１６１】
本明細書で使用される用語「生物学的同等物」は、同じモル用量でかつ同様の条件下（例えば、同じ投与経路）での投与後に同様のバイオアベイラビリティ(アベイラビリティの速度及び程度)を有し、その結果、有効性及び安全性の両方に関して効果が対照薬（comparator）分子と本質的に同じであると期待することができる分子を指す。抗IL-6R抗体を含む２つの医薬組成物は、それらが薬学的に同等である場合に生物学的に同等であり、それらが同じ投与経路について同じ投薬形態で同じ量の活性成分(例えば、IL-6R抗体)を含有し、そして同じか又は比較され得る標準を満たすことを意味する。生物学的等価性（Bioequivalence）は、例えば、２つの組成物について薬物動態パラメーターを比較するインビボ研究ににより決定することができる。生物学的等価性研究において一般的に使用されるパラメーターとしては、ピーク血漿濃度(Cmax)及び血漿薬物濃度時間曲線下面積(AUC)が挙げられる。
【０１６２】
本発明は、特定の実施態様において、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を被験体に投与することを含む方法に関する。
【０１６３】
本開示は、上記抗体を含む医薬組成物、及びこれらの組成物を使用する方法を提供する。
【０１６４】
配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体は、ヒトインターロイキン-6受容体(hIL-6R)に特異的に結合する抗体である。国際公開第WO2007/143168号（参照によりその全体として本明細書に加入される）を参照のこと。
【０１６５】
一実施態様において、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体はサリルマブである。
【０１６６】
DMARD
DMARDは、関節リウマチにおいて疾患の進行を遅らせるためのそれらの使用により定義される薬物である。
【０１６７】
DMARDは合成(sDMARD)及び生物学的(bDMARD)として分類されてきた。合成DMARDとしては、非包括的に、メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、及びヒドロキシクロロキンが挙げられる。生物学的DMARDとしては、非包括的に、アダリムマブ、ゴリムマブ、エタネルセプト、アバタセプト、インフリキシマブ、リツキシマブ、及びトシリズマブが挙げられる。
【０１６８】
投与方法及び製剤
抗体は様々な実施態様において被験体に投与される。様々な実施態様において、抗体は、２週ごとに１回約100 mg、150 mg又は約200 mgで投与される。「２週ごとに１回」は、「q2w」又は「２週あたり１回」と同じ意味を有しr、すなわち、抗体は２週間の期間に１回投与されるということである。特定の実施態様によれば、抗体は皮下投与される。
【０１６９】
特定の実施態様において、抗体は２週ごとに１回約100 mg、150 mg又は約200 mgで投与される。この状況において、「約」は示される量の５％以内の量を指す。例えば、「約100 mg」は95と105 mgとの間の範囲である。特定の実施態様によれば、抗体は皮下投与される。
【０１７０】
抗体は、様々な実施態様において、改善された輸送、送達、耐容性などをもたらすために適しており、かつ皮下注射に適した担体、賦形剤、及び他の薬剤を含む製剤で投与される。
【０１７１】
注射可能製剤は公知の方法により製造され得る。例えば、注射可能製剤は、例えば、上記の抗体又はその塩を、注射用に従来使用される滅菌水性媒体又は油性媒体中に溶解、懸濁又は乳化させることにより製造され得る。注射用の水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコース及び他の補助剤を含有する等張液などがあり、これらは、アルコール(例えば、エタノール)、多価アルコール(例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、非イオン性界面活性剤[例えば、ポリソルベート20又は80、HCO-50 (硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン(50 mol)付加物)]などのような適切な可溶化剤と組み合わせて使用され得る。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが使用され、これらは、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどのような可溶化剤と組み合わせて使用され得る。このようにして製造される注射剤は適切なアンプルに充填される。
【０１７２】
抗体は、典型的には本明細書及び国際公開第WO2011/085158号（参照によりその全体として本明細書に加入される）に記載されるように製剤化される。
【０１７３】
様々な実施態様において、抗体は
−  約21 mMヒスチジン、
−  約45 mM アルギニン、
−  約0.2%(質量/体積)ポリソルベート20、
−  約5%(質量/体積)スクロース、及び
−  約100 mg/mLと約200 mg/mLとの間の抗体
を含有する約pH 6.0の緩衝化水溶液として投与される。
【０１７４】
別の実施態様において、抗体は、
−  約21 mMヒスチジン、
−  約45 mMアルギニン、
−  約0.2%(質量/体積)ポリソルベート20、
−  約5%(質量/体積)スクロース、及び
−  少なくとも約130 mg/mLの抗体
を含有するpH 6.0の緩衝化水溶液として投与される。
【０１７５】
別の実施態様において、抗体は、
−  約21 mMヒスチジン、
−  約45 mMアルギニン、
−  約0.2% (質量/体積)ポリソルベート20、
−  約5% (質量/体積)スクロース、及び
−  抗体約131.6 mg/mL
を含有する約pH 6.0の緩衝化水溶液として投与される。
【０１７６】
別の実施態様において、抗体は、
−  約21 mMヒスチジン、
−  約45 mMアルギニン、
−  約0.2% (質量/体積)ポリソルベート20、
−  約5% (質量/体積)スクロース；及び
−  抗体約175 mg/mL
を含有する約pH 6.0の緩衝化水溶液として投与される。
【０１７７】
他の実施態様において、抗体は、
−  21 mMヒスチジン、
−  45 mMアルギニン、
−  0.2% (質量/体積)ポリソルベート20、
−  5% (質量/体積)スクロース、及び
−  100 mg/mLと200 mg/mLとの間の抗体
を含有するpH 6.0の緩衝化水溶液として投与される。
【０１７８】
別の実施態様において、抗体は、
−  21 mMヒスチジン、
−  45 mMアルギニン、
−  0.2% (質量/体積)ポリソルベート20、
−  5% (質量/体積)スクロース、及び
−  少なくとも130 mg/mLの抗体
を含有するpH 6.0の緩衝化水溶液として投与される。
【０１７９】
別の実施態様において、抗体は、
−  21 mMヒスチジン、
−  45 mMアルギニン、
−  0.2% (質量/体積)ポリソルベート20、
−  5% (質量/体積)スクロース、及び
−  抗体131.6 mg/mL
を含有するpH 6.0の緩衝化水溶液として投与される。
【０１８０】
別の実施態様において、抗体は、
−  21 mMヒスチジン、
−  45 mMアルギニン、
−  0.2% (質量/体積)ポリソルベート20、
−  5% (質量/体積)スクロース；及び
−  抗体175 mg/mL
を含有するpH 6.0の緩衝化水溶液として投与される。
【０１８１】
本発明に従う抗体は、いずれかの許容しうるデバイス又は機構を使用して被験体に投与され得る。例えば、投与はシリンジ及び針を使用して、又は再使用可能ペン及び／若しくは自動注射器送達デバイスを用いて達成され得る。本発明の方法は、抗体（又は抗体を含む医薬製剤）を投与するための多数の再使用可能なペン及び／又は自動注射器送達デバイスの使用を含む。このようなデバイスの例としては、限定されないが、２〜３の例を挙げると、AUTOPENTM (Owen Mumford、Inc.、Woodstock、UK)、DISETRONICTMペン(Disetronic
Medical Systems、Bergdorf、Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25TMペン、HUMALOGTMペン、HUMALIN 70/30TMペン(Eli Lilly and Co.、Indianapolis、IN)、NOVOPENTM I、II及びIII (Novo Nordisk、Copenhagen、Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM (Novo Nordisk、Copenhagen、Denmark)、BDTMペン(Becton Dickinson、Franklin Lakes、NJ)、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM、及びOPTICLIKTM (sanofi-aventis、Frankfurt、Germany)が挙げられる。本発明の医薬組成物の皮下送達において有用性を有する使い捨てペン及び／又は自動注射器送達デバイスの例としては、限定されないが、２〜３の例を挙げると、SOLOSTARTMペン(sanofi-aventis)、FLEXPENTM (Novo Nordisk)、及びKWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自動注射器(Amgen、Thousand Oaks、CA)、PENLETTM (Haselmeier、Stuttgart、Germany)、EPIPEN (Dey、L.P.)、HUMIRATMペン(Abbott Labs、Abbott Park、IL)、DAI（Ｒ）自動注射器(SHL Group)及びPUSHCLICKTM技術(SHL Group)を特徴とするいずれかの自動注射器が挙げられる。
【０１８２】
一実施態様において、抗体は充填済みシリンジを用いて投与される。
【０１８３】
別の実施態様において、抗体は、安全装置を含む充填済みシリンジを用いて投与される。例えば、安全装置は偶発的な針刺し事故を防止する。様々な実施態様において、抗体は、ERISTM安全装置(West Pharmaceutical Services Inc.)を含む充填済みシリンジを用いて投与される。米国特許第5,215,534号及び同第9,248,242号（参照によりそれら全体として本明細書に加入される）も参照のこと。
【０１８４】
別の実施態様において、抗体は自動注射器を用いて投与される。様々な実施態様において、抗体はPUSHCLICKTM技術(SHL Group)を特徴とする自動注射器を用いて投与される。様々な実施態様において、自動注射器は、組成物及び／又は抗体の用量を被験体に投与することを可能にするシリンジを含むデバイスである。米国特許第9,427,531号及び同第9,566,395号（参照によりそれら全体として本明細書に加入される）も参照のこと。
【０１８５】
患者集団
本発明によれば、「被験体」はヒト被験体又はヒト患者を意味する。
【０１８６】
本発明に従う抗体は、様々な実施態様において、以前に該抗体とは異なる１つ又はそれ以上のDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体に投与される。
【０１８７】
本発明によれば、彼又は彼女の医師により「処置されたが効果がなかった」とみなされる被験体は、様々な実施態様において、医師により試験された１つ若しくはそれ以上のDMARDに対して不耐容であることを示した被験体、及び/又は医師により試験された１つ若しくはそれ以上のDMARDに対して不適切な応答を示した被験体であり、典型的には、以前に１つ又はそれ以上のDMARDを投与されたにもかかわらずなお活動性関節リウマチを示すか又は活動性関節リウマチを有すると医師によりみなされる被験体である。「活動性関節リウマチ」は、典型的には:
−  典型的な定量的腫脹及び圧痛関節カウント試験において医師によりカウントされて、６６のうち少なくとも６つの腫脹関節及び６８のうち８つの圧痛関節、
−  高感受性C反応性タンパク質(hs-CRP) ≧8 mg/L又はESR ≧28 mm/H
− DAS28ESR ＞ 5.1
と定義される。
【０１８８】
一実施態様において、以前に該抗体と異なる少なくとも１つのDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体は、以前にDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体である。様々な実施態様において、DMARDは、メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、及びヒドロキシクロロキンからなる群より選択される。様々な実施態様において、DMARDはメトトレキサートである。
【０１８９】
別の実施態様において、以前に該抗体と異なる１つ又はそれ以上のDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体は、以前にメトトレキサートに対して不適切な応答を有していたか又は不耐容であった被験体である。
【０１９０】
本発明によれば、以前に該抗体と異なる１つ又はそれ以上のDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体について、該１つ又はそれ以上のDMARDはもはや被験体に投与されず、そして該抗体が様々な実施態様において単独で、単剤療法で被験体に投与される。
【０１９１】
様々な実施態様において、被験体は、DMARDを用いた処置からの１つ又はそれ以上の身体反応、状態又は症状に起因してDMARDに対して不耐容である。身体反応、状態又は症状としては、アレルギー、疼痛、悪心、下痢、高窒素血症、胃の出血、腸出血、口内炎、血小板減少、腸穿孔、細菌感染、歯茎又は口腔の炎症、胃壁又は腸壁（intestinal lining）の炎症、細菌性敗血症、胃潰瘍、腸潰瘍、日光感受性皮膚、眩暈、食欲喪失、低活力（low energy）、及び嘔吐が挙げられ得る。特定の実施態様において、不耐容は、被験体により、又は被験体の検査で医療従事者により決定され得る。様々な実施態様において、DMARDは、メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、及びヒドロキシクロロキンからなる群より選択される。特定の実施態様において、DMARDはメトトレキサートである。
【０１９２】
他の実施態様において、被験体はRAに起因する生活の質の低下を受けている。特定の実施態様において、RAに起因する生活の質の低下を受けている被験体は、欧州生活の質−５項目法３レベル（ＥＱ−５Ｄ−３Ｌ）におけるベースラインからの変化、関節リウマチ疾患の影響（ＲＡＩＤ）のベースラインからの変化、関節炎のために休んだ仕事の日数、関節炎のために≧５０％減少した仕事の生産性、仕事生産性の妨げになる関節炎の割合、関節炎のために休んだ家事労働の日数、関節炎のために家事労働の生産性が≧５０％減少した日数、関節炎のために休んだ家族／社会的／余暇の活動の日数、関節炎のために雇った外部の援助を用いた日数、家事生産性へのＲＡの妨げの割合、朝のこわばりＶＡＳ、個々のＡＣＲコンポーネント−ＴＪＣ及びＳＪＣ、個々のＡＣＲコンポーネント−医師の全般的ＶＡＳ、参加者の全般的ＶＡＳ及び疼痛ＶＡＳ、並びに個々のＡＣＲコンポーネント−ＥＳＲレベルから選択される計量での平均より重度とスコア付される。他の実施態様において、被験体は、処置の開始前に平均HAQ-DI又はDAS-28スコアより重症である。
【０１９３】
特定の実施態様において、１又はそれ以上の計量で平均よりも重症とスコア付けされる被験体は、以下の表2、3、5、又は8の１つ又はそれ以上において列挙される計量についてベースライン値よりも重症であるスコアを有する。様々な実施態様において、処置を受けた後に、以下の表2、3、5、又は8の１つ又はそれ以上に列挙される１つ又はそれ以上の計量においてベースライン値又はベースライン値よりも重要であるスコアを有する被験体は、被験体が処置に対する不適切な応答者であることを示す。他の実施態様において、処置を受けた後に、以下の表2、3、5、又は8の１つ又はそれ以上に列挙される１つ又はそれ以上の計量でベースライン値よりも重要なスコアを有する被験体は、被験体が処置に対して不適切な応答者であることを示す。
【０１９４】
特定の実施態様において、表2、3、5、又は8の１つ又はそれ以上に列挙される計量についてベースライン値よりも重症である計量スコアを有する被験体は、ベースラインより少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100%多く重症であるスコアを有する。
【０１９５】
本明細書において記述される全ての刊行物は、参照によりそれら全体として全ての目的のために本明細書に加入される。
【０１９６】
実施例：関節リウマチを有する患者において、アダリムマブ単剤療法に対してサリルマブ単剤療法の有効性及び安全性を評価する無作為化二重盲検並行群研究(研究番号EFC14092、研究表題：SARIL-RA-MONARCH)
目的:
主目的：
メトトレキサート(MTX)を用いた継続処置について不耐容であるか、若しくは不適切な候補者とみなされるか；又は、MTXを用いた継続処置の少なくとも１２週間後に不適切な応答者と決定される、活動性RAを有する患者において、２４週目にDAS28-ESRにより評価して徴候及び症状に関してアダリムマブ単剤療法よりもサリルマブ単剤療法が優れているということを実証すること。
副次的目的：
MTXを用いた継続処置について不耐容であるか、若しくは不適切な候補者とみなされるか；又は、MTXを用いた継続処置の少なくとも１２週間後に不適切な応答者と決定される、活動性RAを有する患者において:
−  ２４週目にRAの徴候及び症状の減少
−  ２４週目に患者報告アウトカム（patient reported outcomes）質問票により測定して生活の質の改善
に関して、サリルマブ単剤療法がアダリムマブよりも優れていることを実証すること。
研究の間を通してサリルマブ単剤療法の安全性及び耐容性（免疫原性を含む）を評価すること。
【０１９７】
方法論：
非盲検サリルマブ処置後２４週間の無作為化二重盲検ダブルダミー並行群研究。無作為化は地域により階層化された。
【０１９８】
患者数：
計画：340
無作為化：369
処置：368
評価：  有効性：369
安全性：368
【０１９９】
診断及び組み入れ基準：
MTXを用いた継続処置に不耐容であるか、若しくは不適切な候補とみなされた；又はMTXを用いた少なくとも１２週の継続処置の後に、不適切な応答者と決定される、活動性RAを3ヶ月以上有する患者。
【０２００】
研究処置
治験薬：皮下投与のための充填済みシリンジに充填された、サリルマブ 200 mg q2w又はプラセボ及びアダリムマブ40 mg q2w又はプラセボ。
処置期間：無作為化処置24週
観察期間：無作為化期34週まで(4週スクリーニング、24週処置、及び患者が非盲検長期投与（extension）に入らない場合の6週処置後観察)
【０２０１】
評価基準:
有効性：
主要評価項目：
２４週目のDAS28-ESRのベースラインからの変化
副次的評価項目:
DAS28-ESR (寛解) - 24週 
ACR50応答 - 24週
ACR70応答 - 24週
ACR20応答 - 24週
HAQ-DI - 24週 
SF-36身体 - 24週
FACIT疲労 - 24週
SF-36精神 - 24週
【０２０２】
安全性：
患者により報告されたか又は治験責任医師が気づいた有害事象、判定された心臓血管事象及び標準的血液学及び血液化学、心電図(ECG)、身体検査、及びサリルマブに対する抗薬物抗体の発生。
【０２０３】
統計的方法:
有効性分析集団は治療企図（intent-to-treat）(ITT) 集団であり、これは全ての無作為化被験体を含む。有効性分析のために、実際に受けた処置とは無関係に、被験体は彼らが無作為に選ばれた処置群において分析された。主要安全性分析を、試験薬の少なくとも１回の注射に曝露された全ての無作為化された患者に対して行った。被験体は、彼らがどの群に無作為に選ばれたかに関係なく、彼らが実際に受けた処置群において分析される。主要有効性、２４週目におけるDAS28-ESRのベースラインからの変化について、アダリムマブ（又は適合するプラセボ）用量増加が使用された後を含めて２４週目に又は２４週の前にデータを集めた。処置中止後に集められたデータを欠測と設定した。データ補完は行わなかった。主要有効性評価項目を、ベースライン共変量並びに処置、地域、来診及び処置相互作用ごとの来診についての因子を用いて反復測定のための混合モデル（mixed model for repeated measures）(MMRM)を使用することにより評価した。
【０２０４】
安全性サマリーは記述的であり、そして仮定検証は行わなかった。処置下で発現した有害事象(TEAE)のサマリーは、治験責任医師により報告される報告者の用語（verbatim terms）のMedDRAコーディングに基づくものであった。TEAEは、治験薬（IMP)の最初の用量の摂取の日に又は後で、研究の終了の日まで、又は延長処置の開始までに新たに発症したか、又は悪化したか、又は重症になった有害事象として定義された。選択された検査室試験について、バイタルサイン及びECG、可能性のある臨床的に重要な異常(PCSA)の発生率の値をまとめた。
【０２０５】
集団特徴:
369人の患者がITT集団となった。368人の患者が安全性集団となった。321人(87%)の患者は24週の処置期間を首尾よく完了し、そのうち320人の患者はサリルマブを用いた長期処置を続けるために非盲検延長期を継続することが決定された。47人(12.7%)の患者は二重盲検研究処置を永続的に中止し、そのうち17人の患者は経過観察来診を24週まで続けた。ベースラインでの人口動態及び疾患特徴は概して処置群間で同様であった(ベースライン値を示す表２を参照のこと)。サリルマブの患者は、アダリムマブと比較してより長いRA期間及びより低いベースラインCRPを有してより若い傾向があった。
【０２０６】
研究処置の平均期間は、サリルマブ群において158日であり、そしてアダリムマブ群において154日であった。IMPコンプライアンス≧80%を有する患者のパーセンテージはそれぞれ99%及び100%であった。
【０２０７】
【表４】
2019507775.tif 000006
【０２０８】
【表５】
2019507775.tif 000007
【０２０９】
【表６】
2019507775.tif 000008
【０２１０】
【表７】
2019507775.tif 000009
【０２１１】
有効性結果:
主要評価項目
DAS28-ESR (疾患活動性スコア２８−赤血球沈降速度)スコアのベースラインから２４週目までの変化は、アダリムマブと比較してサリルマブ群において有意に大きな減少を示した(−1.077単位の平均差異、p値<0.0001、表3)。この効果は１２週という初期に見られた。両方の計画された感受性分析がこれらのデータを裏付けた。
【０２１２】
【表８】
2019507775.tif 000010
【０２１３】
副次的評価項目
表4は、生活の質／身体機能の評価を含む主要及び副次的有効性評価項目の前もって指定された階層についての結果を示す。太字の(bolded）結果は、分析手順に従って統計的に有意である。試験階層における最後の統計的に有意な評価項目はSF-36身体スコアであった。
【０２１４】
【表９】
2019507775.tif 000011
【０２１５】
表４に見られるように、２４週にDAS28-ESR寛解(<2.6)を達成した患者の数は、アダリムマブ群に対してサリルマブ群においてかなり高かった(患者の26.6% 対 患者の7%、p値<0.0001)。
【０２１６】
さらに、２４週に低い疾患活動性(DAS28-ESR <3.2)を達成した患者の数もまたアダリムマブ群に対してサリルマブ群においてかなり高いということを示すデータが得られた(患者の42.9% 対 患者の14.1%、p値<0.0001)。
さらに、そして表４からわかるように:
・  ２４週にACR20応答を達成した患者の数は、アダリムマブ群に対してサリルマブ群においてかなり高かった(患者の71.7% 対 患者の58.4%、p値<0.008)、
・  ２４週にACR50応答を達成した患者の数は、アダリムマブ群に対してサリルマブ群においてかなり高かった(患者の45.7% 対 患者の29.7%、p値<0.002)、
・  ２４週にACR70応答を達成した患者の数は、アダリムマブ群に対してサリルマブ群においてかなり高かった(患者の23.4% 対 患者の11.9%、p値<0.004)。
【０２１７】
身体機能評価(HAQ-DIスコア)に関して、より詳細な分析を表5、6及び7に示す。表4及び5は、HAQ-DIのベースラインからのLS平均変化が、アダリムマブ群において0.43であったのに対してサリルマブ群において0.61であったことを示す(p値<0.004)。
【０２１８】
【表１０】
2019507775.tif 000012
【０２１９】
【表１１】
2019507775.tif 000013
【０２２０】
表6は、HAQ-DIについてベースラインからの変化≧0.3を達成した患者の数が、アダリムマブ群に対してサリルマブ群においてかなり高かったということを示す(患者の62% 対 47.6%、p値＜0.006)。
【０２２１】
【表１２】
2019507775.tif 000014
【０２２２】
表7は、HAQ-DIについてベースラインからの変化≧0.22を達成する患者の数は、アダリムマブ群に対してサリルマブ群においてかなり高かったということを示す(患者の67.4% 対 54.1%、p値＜0.009)。
【０２２３】
さらに、表8は、DAS28-CRP (疾患活動性スコア28 - C反応性タンパク質)スコアのベースラインから24週までの変化は、アダリムマブと比較してサリルマブ群において有意に大きい減少を示した(平均差異−0.884単位、p値＜0.0001)。
【０２２４】
【表１３】
2019507775.tif 000015
【０２２５】
２４週にDAS28-CRP寛解(＜2.6)を達成した患者の数もまた、アダリムマブ群に対してサリルマブ群においてかなり高かった(患者の34.2% 対 患者の13.5%、p値＜0.0001)。
【０２２６】
表9は、サリルマブ群の患者がまた、２４週に臨床疾患活動性指標(CDAI)寛解(CDAI≦2.8)を２４週に達成する可能性がアダリムマブに対して２倍であるということを示した(P<0.05)。
【０２２７】
【表１４】
2019507775.tif 000016
【０２２８】
CDAIは、検査室試験を含まないRAにおける臨床的寛解を測定するために構築された複合指標であり、そして４つのコンポーネントの数値合計である：SJC (28の関節)、圧痛関節数(28の関節)、患者の全般疾患活動性(cm)、及び医師の全般評価(cm)。スコアは0〜76の範囲に及び得る。Aletaha、D and Smolen J. The Simplified Disease Activity Index (SDAI) and the Clinical Disease Activity Index (CDAI)：A review of their usefulness and validity in rheumatoid arthritis、Clin Exp Rheumatol 2005；23 (Suppl.39)：S100-S108（参照によりその全体として本明細書に加入される）を参照のこと。
【０２２９】
さらに、表10は、ベースラインから２４週までのCDAIスコアの変化が、アダリムマブと比較してサリルマブ群において有意に大きい減少を示したということを示す(−3.741単位の平均差異、p値＜0.002)。
【０２３０】
【表１５】
2019507775.tif 000017
【０２３１】
【表１６】
2019507775.tif 000018
【０２３２】
分析集団説明
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースラインと24週の両方でEQ-5D-3Lスコア評価を有する参加者。ここで「n」は特定されたカテゴリーについて利用可能なデータを有する参加者の数を表す。
【０２３３】
【表１７】
2019507775.tif 000019
【０２３４】
【表１８】
2019507775.tif 000020
【０２３５】
安全集団説明
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースラインと24週の両方でRAID評価を有する参加者。
【０２３６】
【表１９】
2019507775.tif 000021
【０２３７】
【表２０】
2019507775.tif 000022
【０２３８】
分析集団説明
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週目の両方におけるWPS-RA：個々の項目評価を有する参加者。
【０２３９】
【表２１】
2019507775.tif 000023
【０２４０】
【表２２】
2019507775.tif 000024
【０２４１】
分析集団説明
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週の両方におけるWPS-RA：個々の項目評価を有する参加者。
【０２４２】
【表２３】
2019507775.tif 000025
【０２４３】
【表２４】
2019507775.tif 000026
【０２４４】
分析集団説明
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週の両方におけるWPS-RA：個々の項目評価を有する参加者。
【０２４５】
【表２５】
2019507775.tif 000027
【０２４６】
【表２６】
2019507775.tif 000028
【０２４７】
分析集団説明
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週の両方におけるWPS-RA：個々の項目評価を有する参加者。
【０２４８】
【表２７】
2019507775.tif 000029
【０２４９】
【表２８】
2019507775.tif 000030
【０２５０】
分析集団説明
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週の両方におけるWPS-RA：個々の項目評価を有する参加者。
【０２５１】
【表２９】
2019507775.tif 000031
【０２５２】
【表３０】
2019507775.tif 000032
【０２５３】
分析集団説明
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週の両方におけるWPS-RA：個々の項目評価を有する参加者。
【０２５４】
【表３１】
2019507775.tif 000033
【０２５５】
【表３２】
2019507775.tif 000034
【０２５６】
分析集団説明
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週の両方におけるWPS-RA：個々の項目評価を有する参加者。
【０２５７】
【表３３】
2019507775.tif 000035
【０２５８】
【表３４】
2019507775.tif 000036
【０２５９】
分析集団説明
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週の両方におけるWPS-RA：個々の項目評価を有する参加者。
【０２６０】
【表３５】
2019507775.tif 000037
【０２６１】
【表３６】
2019507775.tif 000038
【０２６２】
分析集団説明
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週の両方における朝のこわばりVAS評価を有する参加者。
【０２６３】
【表３７】
2019507775.tif 000039
【０２６４】
【表３８】
2019507775.tif 000040
【０２６５】
分析集団説明
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週の両方でTJC及びSJC評価を有する参加者。
【０２６６】
【表３９】
2019507775.tif 000041
【０２６７】
【表４０】
2019507775.tif 000042
【０２６８】
分析集団説明
分析された参加者の数 = ベースライン及び特定の時点の両方において個々のACRコンポーネント評価を有する参加者の数。ここで「n」は特定のカテゴリーについて利用可能なデータを有する参加者の数を示す。
【０２６９】
【表４１】
2019507775.tif 000043
【０２７０】
【表４２】
2019507775.tif 000044
【０２７１】
分析集団説明
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週の両方でCRP評価を有する参加者。
【０２７２】
【表４３】
2019507775.tif 000045
【０２７３】
【表４４】
2019507775.tif 000046
【０２７４】
分析集団説明
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週目の両方のESR評価を有する参加者。
【０２７５】
【表４５】
2019507775.tif 000047
【配列表】
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【国際調査報告】
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