(57)【要約】  本発明は、BTK阻害活性を有する化合物を特徴とする。本発明の化合物は、単独で、又は他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、心血管疾患、呼吸器疾患、炎症、及び糖尿病等の様々な病状を治療又は予防するために使用することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの構造
A-B-C
式I
[式中、Aは
【化１】
2019514899.tif 000045
であり、
Bは構造
【化２】
2019514899.tif 000046
を有し、ここで、Bは窒素においてAに、カルボニルにおいてCにコンジュゲートされており、
点線は任意選択の二重結合であり、
mは0又は1であり、
nは0、1、又は2であり、
oは0又は1であり、
pは1又は2であり、
R1は水素であるか、又はR3若しくはR4と結合して5〜6員の炭素環式環を形成しており、
R2は水素又はC1〜C6アルキルであり、
X1はS又はCR3R4であり、R3及びR4は、各々独立して、水素であるか、又はR1と結合して5〜6員の炭素環式環を形成しており、二重結合が存在する場合、R4は存在せず、
X2はCR5R6であり、R5及びR6は、各々独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり、二重結合が存在する場合、R6は存在せず、
R14は水素又はC1〜C6アルキルであり、
R15及びR16は、各々が独立して、置換されていてもよいC1〜C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、又は置換されていてもよいC1〜C6アルキルC6〜C10アリールであり、
Cは構造
【化３】
2019514899.tif 000047
を有し、ここで、pは0、1、2、3、又は4であり、
qは0、1、2、3、4、又は5であり、
R7は水素又はアミドであり、
R8及びR11は、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、シアノ、又はハロであり、
R9、R10、R12、及びR13は、各々独立して、水素又はC1〜C6アルキルである]
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Bが式IIaの構造
【化４】
2019514899.tif 000048
を有し、ここで、Bは窒素においてAに、カルボニルにおいてCにコンジュゲートされており、
点線は任意選択の二重結合であり、
mは0又は1であり、
nは0、1、又は2であり、
R1は水素であるか、又はR3若しくはR4と結合して5〜6員の炭素環式環を形成しており、
X1はS又はCR3R4であり、R3及びR4は、各々独立して、水素であるか、又はR1と結合して5〜6員の炭素環式環を形成しており、二重結合が存在する場合、R4は存在せず、
X2はCR5R6であり、R5及びR6は、各々独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり、二重結合が存在する場合、R6は存在しない、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
mが1である、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R1が水素である、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
X1がCR3R4である、請求項3又は4に記載の化合物。
【請求項６】
R3及びR4がいずれも水素である、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
X2がCR5R6である、請求項3〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R5及びR6がいずれも水素である、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
nが1である、請求項3〜8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Bが構造
【化５】
2019514899.tif 000049
を有する、請求項3〜9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Bが構造
【化６】
2019514899.tif 000050
を有する、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
mが0である、請求項2に記載の化合物。
【請求項１３】
nが2である、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
R1が水素である、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
X1がCR3R4である、請求項13又は14に記載の化合物。
【請求項１６】
R3及びR4がいずれも水素である、請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
X2がCR5R6である、請求項13〜16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
R5及びR6がいずれも水素である、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
Bが構造
【化７】
2019514899.tif 000051
を有する、請求項13〜18のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
nが0である、請求項12に記載の化合物。
【請求項２１】
R1が水素である、請求項20に記載の化合物。
【請求項２２】
X1がSである、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
X2がCR5R6である、請求項21又は22に記載の化合物。
【請求項２４】
R5及びR6がいずれもメチルである、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
Bが構造
【化８】
2019514899.tif 000052
を有する、請求項20〜24のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Bが構造
【化９】
2019514899.tif 000053
を有する、請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
Bが構造
【化１０】
2019514899.tif 000054
を有する、請求項21に記載の化合物。
【請求項２８】
R3及びR5がいずれも水素である、請求項27に記載の化合物。
【請求項２９】
X2がCR5R6である、請求項21に記載の化合物。
【請求項３０】
R5及びR6がいずれも水素である、請求項29に記載の化合物。
【請求項３１】
X1がCR3R4である、請求項29又は30に記載の化合物。
【請求項３２】
R4が水素である、請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】
R1及びR3が結合して5又は6員の炭素環式環を形成している、請求項29〜32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Bが構造
【化１１】
2019514899.tif 000055
を有する、請求項29〜33のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Bが構造
【化１２】
2019514899.tif 000056
を有する、請求項34に記載の化合物。
【請求項３６】
Bが式IIbの構造
【化１３】
2019514899.tif 000057
を有し、ここで、Bは窒素においてAに、カルボニルにおいてCにコンジュゲートされており、
oは0又は1であり、
R2は水素又はC1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３７】
oが0である、請求項36に記載の化合物。
【請求項３８】
R2が水素である、請求項36又は37に記載の化合物。
【請求項３９】
Bが式IIcの構造
【化１４】
2019514899.tif 000058
を有し、ここで、Bは窒素においてAに、カルボニルにおいてCにコンジュゲートされており、
pは1又は2であり、
R14は水素又はC1〜C6アルキルであり、
R15及びR16は、各々が独立して、置換されていてもよいC1〜C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、又は置換されていてもよいC1〜C6アルキルC6〜C10アリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４０】
R14が水素である、請求項39に記載の化合物。
【請求項４１】
pが1である、請求項39又は40に記載の化合物。
【請求項４２】
R15が水素である、請求項39〜41のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
R16が置換されていてもよいC6〜C10アリールである、請求項39〜42のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
置換されていてもよいC6〜C10アリールがフェニルである、請求項43に記載の化合物。
【請求項４５】
R16が置換されていてもよいC1〜C6ヘテロアルキルである、請求項39〜42のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
置換されていてもよいC1〜C6ヘテロアルキルが
【化１５】
2019514899.tif 000059
である、請求項45に記載の化合物。
【請求項４７】
Bが構造
【化１６】
2019514899.tif 000060
を有する、請求項39に記載の化合物。
【請求項４８】
Bが構造
【化１７】
2019514899.tif 000061
を有する、請求項39に記載の化合物。
【請求項４９】
pが2である、請求項39又は40に記載の化合物。
【請求項５０】
R15が水素である、請求項49に記載の化合物。
【請求項５１】
R16が置換されていてもよいC1〜C6アルキルC6〜C10アリールである、請求項49又は50に記載の化合物。
【請求項５２】
置換されていてもよいC1〜C6アルキルC6〜C10アリールが2-フルオロ-ベンジルである、請求項51に記載の化合物。
【請求項５３】
Bが構造
【化１８】
2019514899.tif 000062
を有する、請求項49〜52のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Bが構造
【化１９】
2019514899.tif 000063
を有する、請求項53に記載の化合物。
【請求項５５】
Cが式IIIaの構造
【化２０】
2019514899.tif 000064
を有し、ここで、pは0、1、2、3、又は4であり、
R7は水素又はアミドであり、
R8は、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、シアノ、又はハロであり、
R9は水素又はC1〜C6アルキルである、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
pが0である、請求項55に記載の化合物。
【請求項５７】
R9が水素である、請求項55又は56に記載の化合物。
【請求項５８】
R7がアミドである、請求項55〜57のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Cが構造
【化２１】
2019514899.tif 000065
を有する、請求項55〜58のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Cが構造
【化２２】
2019514899.tif 000066
を有する、請求項59に記載の化合物。
【請求項６１】
Cが構造
【化２３】
2019514899.tif 000067
を有し、ここで、qは0、1、2、3、4、又は5であり、
R11は、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、シアノ、又はハロであり、
R12及びR13は、各々独立して、水素又はC1〜C6アルキルである、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
R10が水素である、請求項61に記載の化合物。
【請求項６３】
R12が水素である、請求項60又は61に記載の化合物。
【請求項６４】
R13がC1〜C6アルキルである、請求項60〜63のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
C1〜C6アルキルがメチルである、請求項64に記載の化合物。
【請求項６６】
qが1である、請求項60〜65のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
Cが構造
【化２４】
2019514899.tif 000068
を有する、請求項60〜66のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
Cが構造
【化２５】
2019514899.tif 000069
を有する、請求項67に記載の化合物。
【請求項６９】
R11がシアノである、請求項61〜68のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Aが
【化２６】
2019514899.tif 000070
である、請求項1〜69のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Aが
【化２７】
2019514899.tif 000071
である、請求項1〜69のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
Aが
【化２８】
2019514899.tif 000072
である、請求項1〜69のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
表1の化合物1〜11のいずれか1つの構造を有する化合物。
【請求項７４】
請求項1〜73のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７５】
細胞と請求項1〜73のいずれか一項に記載の化合物とを接触させることを含む、ブルトン型チロシンキナーゼを阻害する方法。
【請求項７６】
B細胞関連疾患又はマスト細胞関連疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の請求項1〜73のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項74に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項７７】
前記B細胞関連疾患又は前記マスト細胞関連疾患が、がん、炎症性障害、又は自己免疫性障害である、請求項76に記載の方法。
【請求項７８】
がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の請求項1〜73のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項74に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項７９】
前記がんが、白血病、リンパ腫、骨髄腫、又は膵臓腫瘍である、請求項78に記載の方法。
【請求項８０】
前記がんが、非ホジキンリンパ腫、B-細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、膵性インスリノーマ、膵性グルカゴノーマ、又は膵性ガストリノーマである、請求項78又は79に記載の方法。
【請求項８１】
炎症性又は自己免疫性障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の請求項1〜73のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項74に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項８２】
前記炎症性又は自己免疫性障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病、糸球体腎炎、自己免疫性溶血性貧血、免疫複合体媒介血管炎、又は乾癬である、請求項81に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害活性を有する化合物、並びにこれらの治療、診断及び医薬の用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブルトン無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ(Btk又はBTK)は、Tecファミリーの細胞質キナーゼである。Btkは、B細胞レセプター(BCR)シグナル伝達経路の活性化、サイトカインレセプターシグナル伝達の仲介及びマスト細胞活性化への参加などの、リンパ球、骨髄及びマスト細胞系の発生及び調節において重要な役割を果たす。しかし、Btkの活性化又は過剰活性化は、B細胞悪性腫瘍(例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫又は慢性リンパ性白血病)、炎症性又は自己免疫性障害(例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス又は多発性硬化症)及びマスト細胞悪性腫瘍(例えば、膵島細胞腫)を含む多数の疾患に寄与しうる又は疾患を促進しうる。したがって、Btkを阻害する新たな化合物及びそのような化合物を使用する治療方法の必要性が存在する。
【０００３】
1つの態様において、本発明は式Iの構造:
A-B-C
式I
[式中、Aは
【０００４】
【化１】
2019514899.tif 000002
であり、
Bは構造
【０００５】
【化２】
2019514899.tif 000003
を有し、ここで、Bは窒素においてAに、カルボニルにおいてCにコンジュゲートされており、
点線は任意選択の二重結合であり、
mは0又は1であり、
nは0、1、又は2であり、
oは0又は1であり、
pは1又は2であり、
R1は水素であるか、又はR3若しくはR4と結合して5〜6員の炭素環式環を形成しており、
R2は水素又はC1〜C6アルキルであり、
X1はS又はCR3R4であり、R3及びR4は、各々独立して、水素であるか、又はR1と結合して5〜6員の炭素環式環を形成しており、二重結合が存在する場合、R4は存在せず、
X2はCR5R6であり、R5及びR6は、各々独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり、二重結合が存在する場合、R6は存在せず、
R14は水素又はC1〜C6アルキルであり、
R15及びR16は、各々が独立して、置換されていてもよいC1〜C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、又は置換されていてもよいC1〜C6アルキルC6〜C10アリールであり、
Cは構造
【０００６】
【化３】
2019514899.tif 000004
を有し、ここで、pは0、1、2、3、又は4であり、
qは0、1、2、3、4、又は5であり、
R7は水素又はアミドであり、
R8及びR11は、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、シアノ、又はハロであり、
R9、R10、R12、及びR13は、各々独立して、水素又はC1〜C6アルキルである]
を有する化合物を特徴とする。
【０００７】
幾つかの実施形態において、Bは式IIaの構造
【０００８】
【化４】
2019514899.tif 000005
を有し、ここで、Bは窒素においてAに、カルボニルにおいてCにコンジュゲートされており、
点線は任意選択の二重結合であり、
mは0又は1であり、
nは0、1、又は2であり、
R1は水素であるか、又はR3若しくはR4と結合して5〜6員の炭素環式環を形成しており、
X1はS又はCR3R4であり、R3及びR4は、各々独立して、水素であるか、又はR1と結合して5〜6員の炭素環式環を形成しており、二重結合が存在する場合、R4は存在せず、
X2はCR5R6であり、R5及びR6は、各々独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり、二重結合が存在する場合、R6は存在しない。
【０００９】
幾つかの実施形態において、mは1である。幾つかの実施形態において、R1は水素である。幾つかの実施形態において、X1はCR3R4であり、例えばR3及びR4はいずれも水素である。幾つかの実施形態において、X2はCR5R6であり、例えばR5及びR6はいずれも水素である。幾つかの実施形態において、nは1である。
【００１０】
幾つかの実施形態において、Bは構造
【００１１】
【化５】
2019514899.tif 000006
を有する。
【００１２】
幾つかの実施形態において、Bは構造
【００１３】
【化６】
2019514899.tif 000007
を有する。
【００１４】
幾つかの実施形態において、mは0である。幾つかの実施形態において、nは2である。幾つかの実施形態において、R1は水素である。幾つかの実施形態において、X1はCR3R4であり、例えばR3及びR4はいずれも水素である。幾つかの実施形態において、X2はCR5R6であり、例えばR5及びR6はいずれも水素である。
【００１５】
幾つかの実施形態において、Bは構造
【００１６】
【化７】
2019514899.tif 000008
を有する。
【００１７】
幾つかの実施形態において、nは0である。幾つかの実施形態において、R1は水素である。幾つかの実施形態において、X1はSである。幾つかの実施形態において、X2はCR5R6であり、例えばR5及びR6はいずれもメチルである。
【００１８】
幾つかの実施形態において、Bは構造
【００１９】
【化８】
2019514899.tif 000009
を有する。
【００２０】
幾つかの実施形態において、Bは構造
【００２１】
【化９】
2019514899.tif 000010
を有する。
【００２２】
幾つかの実施形態において、Bは構造
【００２３】
【化１０】
2019514899.tif 000011
を有する。
【００２４】
幾つかの実施形態において、R3及びR5はいずれも水素である。
【００２５】
幾つかの実施形態において、X2はCR5R6であり、例えばR5及びR6はいずれも水素である。幾つかの実施形態において、X1はCR3R4である。幾つかの実施形態において、R4は水素である。幾つかの実施形態において、R1及びR3は結合して5又は6員の炭素環式環を形成している。
【００２６】
幾つかの実施形態において、Bは構造
【００２７】
【化１１】
2019514899.tif 000012
を有する。
【００２８】
幾つかの実施形態において、Bは構造
【００２９】
【化１２】
2019514899.tif 000013
を有する。
【００３０】
幾つかの実施形態において、Bは式IIbの構造
【００３１】
【化１３】
2019514899.tif 000014
を有し、ここで、Bは窒素においてAに、カルボニルにおいてCにコンジュゲートされており、
oは0又は1であり、
R2は水素又はC1〜C6アルキルである。
【００３２】
幾つかの実施形態において、oは0である。幾つかの実施形態において、R2は水素である。
【００３３】
幾つかの実施形態において、Bは式IIcの構造
【００３４】
【化１４】
2019514899.tif 000015
を有し、ここで、Bは窒素においてAに、カルボニルにおいてCにコンジュゲートされており、
pは1又は2であり、
R14は水素又はC1〜C6アルキルであり、
R15及びR16は、各々が独立して、置換されていてもよいC1〜C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、又は置換されていてもよいC1〜C6アルキルC6〜C10アリールである。
【００３５】
幾つかの実施形態において、R14は水素である。
【００３６】
幾つかの実施形態において、pは1である。幾つかの実施形態において、R15は水素である。幾つかの実施形態において、R16は置換されていてもよいC6〜C10アリール(例えば、フェニル)である。幾つかの実施形態において、R16は置換されていてもよいC1〜C6ヘテロアルキル(例えば、
【００３７】
【化１５】
2019514899.tif 000016
)である。
【００３８】
幾つかの実施形態において、Bは構造
【００３９】
【化１６】
2019514899.tif 000017
を有する。
【００４０】
幾つかの実施形態において、Bは構造
【００４１】
【化１７】
2019514899.tif 000018
を有する。
【００４２】
幾つかの実施形態において、pは2である。幾つかの実施形態において、R15は水素である。幾つかの実施形態において、R16は置換されていてもよいC1〜C6アルキルC6〜C10アリール(例えば、2-フルオロ-ベンジル)である。
【００４３】
幾つかの実施形態において、Bは構造
【００４４】
【化１８】
2019514899.tif 000019
を有する。
【００４５】
幾つかの実施形態において、Bは構造
【００４６】
【化１９】
2019514899.tif 000020
を有する。
【００４７】
いずれかの上記化合物の幾つかの実施形態において、Cは式IIIaの構造
【００４８】
【化２０】
2019514899.tif 000021
を有し、ここで、pは0、1、2、3、又は4であり、
R7は水素又はアミドであり、
R8は、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、シアノ、又はハロであり、
R9は水素又はC1〜C6アルキルである。
【００４９】
幾つかの実施形態において、pは0である。幾つかの実施形態において、R9は水素である。幾つかの実施形態において、R7はアミドである。
【００５０】
幾つかの実施形態において、Cは構造
【００５１】
【化２１】
2019514899.tif 000022
を有する。
【００５２】
幾つかの実施形態において、Cは構造
【００５３】
【化２２】
2019514899.tif 000023
を有する。
【００５４】
幾つかの実施形態において、Cは構造
【００５５】
【化２３】
2019514899.tif 000024
を有し、ここで、qは0、1、2、3、4、又は5であり、
R11は、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、シアノ、又はハロであり、
R12及びR13は、各々独立して、水素又はC1〜C6アルキルである。
【００５６】
幾つかの実施形態において、R10は水素である。幾つかの実施形態において、R12は水素である。幾つかの実施形態において、R13はC1〜C6アルキル(例えば、メチル)である。幾つかの実施形態において、qは1である。
【００５７】
幾つかの実施形態において、Cは構造
【００５８】
【化２４】
2019514899.tif 000025
を有する。
【００５９】
幾つかの実施形態において、Cは構造
【００６０】
【化２５】
2019514899.tif 000026
を有する。
【００６１】
幾つかの実施形態において、R11はシアノである。
【００６２】
いずれかの上記化合物の幾つかの実施形態において、Aは
【００６３】
【化２６】
2019514899.tif 000027
である。
【００６４】
いずれかの上記化合物の幾つかの実施形態において、Aは
【００６５】
【化２７】
2019514899.tif 000028
である。
【００６６】
いずれかの上記化合物の幾つかの実施形態において、Aは
【００６７】
【化２８】
2019514899.tif 000029
である。
【００６８】
別の態様において、本発明は表1の化合物1〜11のいずれか1つの構造を有する化合物を特徴とする。
【００６９】
幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、約1.0μM未満(例えば、約0.9μM未満、約0.8μM未満、約0.5μM未満、約0.3μM未満、約0.2μM未満、約0.1μM未満、約0.09μM未満、約0.08μM未満、約0.05μM未満、約0.04μM未満、約0.03μM未満、約0.025μM未満、約0.015μM未満、約0.01μM未満、約0.005μM未満、約0.002μM未満、約0.0015μM未満又は約0.001μM未満)のIC50値を有する。幾つかの実施態様において、化合物は、約0.0001μM〜約0.9μM(例えば、約0.0001μM〜約0.8μM、約0.0001μM〜約0.5μM、約0.0001μM〜約0.3μM、約0.0001μM〜約0.2μM、約0.0001μM〜約0.1μM、約0.0001μM〜約0.09μM、約0.0001μM〜約0.08μM、約0.0001μM〜約0.05μM、約0.0001μM〜約0.04μM、約0.0001μM〜約0.03μM、約0.0001μM〜約0.025μM、約0.0001μM〜約0.015μM、約0.0001μM〜約0.01μM、約0.0001μM〜約0.005μM、約0.0002μM〜約0.9μM、約0.0002μM〜約0.8μM、約0.0002μM〜約0.5μM、約0.0002μM〜約0.3μM、約0.0002μM〜約0.2μM、約0.0002μM〜約0.1μM、約0.0002μM〜約0.09μM、約0.0002μM〜約0.08μM、約0.0002μM〜約0.05μM、約0.0002μM〜約0.04μM、約0.0002μM〜約0.03μM、約0.0002μM〜約0.025μM、約0.0002μM〜約0.015μM、約0.0002μM〜約0.01μM、約0.0002μM〜約0.005μM、約0.0005μM〜約0.9μM、約0.0005μM〜約0.8μM、約0.0005μM〜約0.5μM、約0.0005μM〜約0.3μM、約0.0005μM〜約0.2μM、約0.0005μM〜約0.1μM、約0.0005μM〜約0.09μM、約0.0005μM〜約0.08μM、約0.0005μM〜約0.05μM、約0.0005μM〜約0.04μM、約0.0005μM〜約0.03μM、約0.0005μM〜約0.025μM、約0.0005μM〜約0.015μM、約0.0005μM〜約0.01μM、約0.0005μM〜約0.005μM、約0.0005μM〜約0.002μM、約0.0005μM〜約0.0015μM又は約0.0005μM〜約0.001μM)のIC50値を有する。幾つかの実施態様において、化合物は、約0.02μM〜約1.0μM(例えば、約0.02μM〜約0.9μM、約0.02μM〜約0.75μM、約0.02μM〜約0.5μM、約0.02μM〜約0.3μM、約0.02μM〜約0.25μM、約0.02μM〜約0.2μM、約0.02μM〜約0.15μM、約0.02μM〜約0.1μM、約0.02μM〜約0.09μM、約0.02μM〜約0.08μM、約0.02μM〜約0.05μM、約0.02μM〜約0.04μM、約0.02μM〜約0.03μM又は約0.02μM〜約0.025μM)のIC50値を有する。
【００７０】
別の態様において、本発明は、上記化合物のいずれか及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。
【００７１】
別の態様において、本発明は、細胞と上記化合物のいずれかとを接触させることを含む、ブルトン型チロシンキナーゼを阻害する方法を特徴とする。
【００７２】
別の態様において、本発明は、B細胞関連疾患又はマスト細胞関連疾患(例えば、がん、炎症性障害、又は自己免疫性障害)の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の上記化合物若しくはその薬学的に許容される塩のいずれか、又は上記組成物のいずれかを対象に投与することを含む方法を特徴とする。
【００７３】
別の態様において、本発明は、がん(例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫、又は膵臓腫瘍、例えば、非ホジキンリンパ腫、B-細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、膵性インスリノーマ、膵性グルカゴノーマ、若しくは膵性ガストリノーマ)の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の上記化合物若しくはその薬学的に許容される塩のいずれか、又は上記組成物のいずれかを対象に投与することを含む方法を特徴とする。
【００７４】
別の態様において、本発明は、炎症性又は自己免疫性障害(例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病、糸球体腎炎、自己免疫性溶血性貧血、免疫複合体媒介血管炎、又は乾癬)の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の上記化合物若しくはその薬学的に許容される塩のいずれか、又は上記組成物のいずれかを対象に投与することを含む方法を特徴とする。
【００７５】
非限定的ながんの例には、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、有毛細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、若年性骨髄単球性白血病(JMML)及びB細胞性前リンパ球性白血病(B-PLL)を含む白血病;B細胞リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(例えば、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫及び血管内大細胞型B細胞リンパ腫)、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)、マントル細胞リンパ腫(例えば、再発性又は治療抵抗性)、辺縁帯B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫及びリンパ腫様肉芽腫症)などの、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫;多発性骨髄腫、形質細胞腫、限局性骨髄腫及び骨髄外骨髄腫を含む骨髄腫;膵外分泌腫瘍(例えば、導管腺癌(ductal adenocarcinoma)、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、未分化癌及び破骨細胞様巨細胞を有する未分化癌)、膵嚢胞性新生物(例えば、粘液性嚢胞腺腫、漿液性嚢胞腺腫及び粘液性腺管拡張症(mucinous ductal ectasia))、膵神経内分泌腫瘍(例えば、膵島細胞腺腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、ビポーマ及びソマトスタチン産生腫瘍)、膵臓の乳頭状嚢胞性新生物(papillary cystic neoplasms of the pancreas)、膵臓のリンパ腫及び膵臓の腺房細胞癌を含む膵新生物などの他のがん;又は本明細書に記載されているいずれかのものが含まれる。
【００７６】
非限定的な炎症性又は自己免疫性障害の例には、自己免疫性関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、スチル病、若年性関節炎、並びに混合型及び未分化結合組織病)、自己免疫性溶血性及び血小板減少性状態(例えば、自己免疫仲介溶血性貧血、例えば、温式自己免疫性溶血性貧血、寒冷式自己免疫性溶血性貧血、寒冷凝集素症及び発作性寒冷ヘモグロビン尿症)、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、慢性特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群(並びに関連する糸球体腎炎及び肺出血)、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)(例えば、急性ITP若しくは慢性ITP)、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む)、多発性硬化症、乾癬(皮膚の乾癬病変部を含む)、全身性エリテマトーデス(及び関連する糸球体腎炎)、並びに血管炎(抗好中球細胞質抗体関連血管炎、免疫複合体仲介血管炎及びウェゲナー肉芽腫症を含む)又は本明細書に記載されているいずれかのものが含まれる。
【００７７】
化学用語
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためであり、限定するものではないことを理解されたい。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、本明細書で定義されたカルボニル基を介して親分子基に結合された、水素又は本明細書で定義されたアルキル基を表し、ホルミル(即ち、カルボキシアルデヒド基)、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、及びブタノイルによって例示される。例示的な非置換アシル基は、1〜6個、1〜11個、又は1〜21個の炭素を含む。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、1〜20個の炭素原子(例えば、1〜16個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、又は1〜6個の炭素原子)の分枝又は直鎖、一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキレンは二価のアルキル基である。
【００８０】
単独で又は他の基と組み合わせて本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、1個の炭素-炭素二重結合を有し、2〜20個の炭素原子(例えば、2〜16個の炭素原子、2〜10個の炭素原子、2〜6個、又は2個の炭素原子)を有する、直鎖又は分枝の炭化水素残基を指す。
【００８１】
単独で又は他の基と組み合わせて本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、1個の炭素-炭素三重結合を有し、2〜20個の炭素原子(例えば、2〜16個の炭素原子、2〜10個の炭素原子、2〜6個、又は2個の炭素原子)を有する、直鎖又は分枝の炭化水素残基を指す。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「アミド」という用語は、-C(O)N(RN1)2［式中、各RN1は、独立に、H、OH、NO2、N(RN2)2、SO2ORN2、SO2RN2、SORN2、N-保護基、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アシル(例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、又は本明細書に記載のその他のもの)であり、ここで、これらの前掲のRN1基はそれぞれ、場合により置換されていてもよく;又は2個のRN1は結合して、アルキレン若しくはヘテロアルキレンを形成しており、ここで、各RN2は、独立に、H、アルキル、又はアリールである]を表す。本発明のアミノ基は、非置換アミノ(即ち、-NH2)又は置換アミノ(即ち、-N(RN1)2)であってもよい。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、-N(RN1)2[式中、各RN1は、独立に、H、OH、NO2、N(RN2)2、SO2ORN2、SO2RN2、SORN2、N-保護基、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アシル(例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、若しくは本明細書に記載のその他のもの)であり、ここで、これらの前掲のRN1基はそれぞれ、場合により置換されていてもよく;又は2個のRN1は結合して、アルキレン若しくはヘテロアルキレンを形成しており、ここで、各RN2は、独立に、H、アルキル、又はアリールである]を表す。本発明のアミノ基は、非置換アミノ(即ち、-NH2)又は置換アミノ(即ち、-N(RN1)2)であってもよい。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、少なくとも1個の芳香環を有する、6〜12個の炭素原子の芳香族単炭素環式基又は芳香族多炭素環式基を指す。このような基の例には、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,2-ジヒドロナフチル、インダニル、及び1H-インデニルが含まれる。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換アリールアルキル基は、ベンジル及びフェネチル等の、7〜30個の炭素(例えば、C1〜6アルキルC6〜10アリール、C1〜10アルキルC6〜10アリール等の7〜16個又は7〜20個の炭素、若しくはC1〜20アルキルC6〜10アリール)である。幾つかの実施形態において、アルキル及びアリールはそれぞれ、個々の基に対して本明細書で定義された1、2、3、又は4個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、-N3基を表す。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「カルボニル」という用語は、-C(O)-基を表す。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、-CN基を表す。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、環が炭素原子によって形成されている、非芳香族C3〜12の単環、二環、又は三環構造を指す。カルボシクリル構造には、シクロアルキル基及び不飽和カルボシクリル基が含まれる。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、3〜10個、好ましくは3〜6個の炭素原子の、飽和、非芳香族、一価の単炭素環式基又は多炭素環式基を指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、及びアダマンチル等の基によってさらに例示される。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、フッ素(フルオロ)、塩素(クロロ)、臭素(ブロモ)、又はヨウ素(ヨード)基を意味する。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、1個以上の構成炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄によって置換されている、本明細書で定義されたアルキル基を指す。幾つかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、アルキル基に対して本明細書に記載された1、2、3、又は4個の置換基でさらに置換されていてもよい。ヘテロアルキル基の例は、「アルコキシ」であり、これは、本明細書で使用される場合アルキル-O-(例えば、メトキシ及びエトキシ)を指す。ヘテロアルキレンは、二価のヘテロアルキル基である。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニル」という用語は、1個以上の構成炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄によって置換されている、本明細書で定義されたアルケニル基を指す。幾つかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、アルケニル基に対して本明細書に記載された1、2、3、又は4個の置換基でさらに置換されていてもよい。ヘテロアルケニル基の例は、「アルケノキシ」であり、これは、本明細書で使用される場合アルケニル-O-を指す。ヘテロアルケニレンは、二価のヘテロアルケニル基である。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキニル」という用語は、1個以上の構成炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄によって置換されている、本明細書で定義されたアルキニル基を指す。幾つかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、アルキニル基に対して本明細書に記載された1、2、3、又は4個の置換基でさらに置換されていてもよい。ヘテロアルキニル基の例は、「アルキノキシ」であり、これは、本明細書で使用される場合アルキニル-O-を指す。ヘテロアルキニレンは、二価のヘテロアルキニル基である。
【００９５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がCである、少なくとも1個の芳香環を有する、5〜12個の原子の芳香族単環式基又は芳香族多環式基を指す。ヘテロアリール基の1個又は2個の環炭素原子は、カルボニル基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルである。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロアリールアルキル基は、7〜30個の炭素(例えば、7〜16個又は7〜20個の炭素、例え、C1〜6アルキルC2-9ヘテロアリール、C1〜10アルキルC2-9ヘテロアリール又はC1〜20アルキルC2-9ヘテロアリール)である。幾つかの実施形態において、アルキル及びヘテロアリールはそれぞれ、個々の基に対して本明細書で定義された1、2、3、又は4個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００９７】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、N、O又はSから選択される1、2、3、又は4個の環ヘテロ原子を含む、少なくとも1個の環を有し、環が芳香族ではない、3〜12個の原子を有する単環式基又は多環式基を表す。ヘテロシクリル基の例には、限定するものではないが、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及び1,3-ジオキサニルが含まれる。
【００９８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルアルキル基は、7〜30個の炭素(例えば、7〜16個又は7〜20個の炭素、例えば、C1〜6アルキルC2〜9ヘテロシクリル、C1〜10アルキルC2〜9ヘテロシクリル又はC1〜20アルキルC2〜9ヘテロシクリル)である。幾つかの実施形態において、アルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、個々の基に対して本明細書で定義された、1、2、3、又は4個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、-OH基を表す。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「N-保護基」という用語は、合成手順の間にアミノ基を望ましくない反応に対して保護することを意図した基を表す。一般的に使用されるN-保護基は、Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版(John Wiley & Sons、New York、1999)中に開示されている。N-保護基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイル等のアシル、アリーロイル(aryloyl)、又はカルバミル基、並びにアラニン、ロイシン、及びフェニルアラニン等の保護された又は無保護のD、L又はD,L-アミノ酸等のキラル補助剤;ベンゼンスルホニル、及びp-トルエンスルホニル等のスルホニル含有基;ベンジルオキシカルボニル、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニリル)-1-メチルエトキシカルボニル、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニル等のカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、及びベンジルオキシメチル等のアリールアルキル基、並びにトリメチルシリル等のシリル基が含まれる。好ましいN-保護基は、アロック、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、及びベンジルオキシカルボニル(Cbz)である。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、-NO2基を表す。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、「チオール」という用語は、-SH基を表す。
【０１０３】
アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル(例えば、シクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、置換されていても又は非置換であってもよい。置換されている場合、別の指定がない限り、一般に1〜4個の置換基が存在する。置換基には、例えば、アリール(例えば、置換及び非置換フェニル)、カルボシクリル(例えば、置換及び非置換シクロアルキル)、ハロゲン(例えば、フルオロ)、ヒドロキシル、ヘテロアルキル(例えば、置換及び非置換メトキシ、エトキシ、若しくはチオアルコキシ)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ(例えば、NH2若しくはモノ-若しくはジアルキルアミノ)、アジド、シアノ、ニトロ、又はチオールが含まれる。アリール、カルボシクリル(例えば、シクロアルキル)、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基はまた、アルキル(アリールアルキル(例えば、置換及び非置換ベンジル)等の、非置換の及び置換されている)で置換されていてもよい。
【０１０４】
本発明の化合物は、1個以上の不斉炭素原子を有していてもよく、光学的に純粋な鏡像体、例えばラセミ体等の鏡像体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体又はジアステレオ異性のラセミ体の混合物の形態で存在してもよい。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割によって、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー(キラル吸着剤又は溶離液を用いるクロマトグラフィー)によって得ることができる。即ち、幾つかの開示されている化合物は、様々な立体異性の形態で存在し得る。立体異性体は、その空間的な配置のみが異なる化合物である。鏡像体は、最も一般的には、これらがキラル中心として作用する非対称に置換された炭素原子を含むので、その鏡像が重なり合わない立体異性体の対である。「鏡像体」は、相互に鏡像であり、重なり合わない一対の分子を意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には、これらが2個以上の非対称に置換された炭素原子を含み、1個以上のキラル炭素原子のまわりの置換基の配置に相当するので、鏡像には関連しない立体異性体である。化合物の鏡像体は、例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法等の、1種以上の公知の技術及び方法を用いて、ラセミ体から鏡像体を分離することによって調製することができる。ラセミ混合物から本明細書に記載の化合物の鏡像体を分離する適当な技術及び/又は方法は、当業者によって容易に決定することができる。「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」は、2種の鏡像体を含む化合物であって、このような混合物は、光学活性を示さない:即ち、これらは偏光面を回転させない化合物を意味する。「幾何異性体」は、炭素-炭素二重結合、シクロアルキル環、又は架橋二環式系に対する、置換基原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素-炭素二重結合の両側上の原子(H以外)は、E配置(置換基が炭素-炭素二重結合の反対側にある)又はZ配置(置換基が同じ側に配向している)であってもよい。「R」、「S」、「S*」、「R*」、「E」、「Z」、「cis」、及び「trans」は、コア分子に対する配置を示す。幾つかの開示されている化合物は、アトロプ異性の形態で存在し得る。アトロプ異性体は、回転に対する立体ひずみ障壁が配座異性体を単離するのに十分高い場合、単結合の周りの回転が妨げられることから生じる立体異性体である。本発明の化合物を、異性体に特定的な合成によって個々の異性体として調製してもよいし、又は異性体混合物から分割してもよい。従来の分割技術には、光学的に活性な酸を用い、(続いて、分別結晶及び遊離の塩基の再生を行い)、異性体対の各異性体の遊離の塩基の塩を形成するステップ、光学的に活性なアミンを用い、(続いて、分別結晶及び遊離の酸の再生を行い)、異性体対の各異性体の酸の形態の塩を形成するステップ、光学的に純粋な酸、アミン若しくはアルコールを用い(続いて、クロマトグラフの分離及びキラル補助剤の除去を行い)、異性体対の各異性体のエステル若しくはアミドを形成するステップ、又は様々な公知のクロマトグラフ法を用いて、出発材料若しくは最終生成物の異性体混合物を分割するステップが含まれる。開示されている化合物の立体化学配置が構造によって命名され又は描写される場合、命名され又��描写された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%又は99.9重量%である。単一の鏡像体が構造によって命名され又は描写された場合、描写され又は命名された鏡像体は、少なくとも60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%又は99.9重量%で光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが、構造によって命名され又は描写された場合、描写され又は命名されたジアステレオマーは、少なくとも60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%又は99.9重量%で純粋である。光学的な純度の百分率は、鏡像体の重量+その光学異性体の重量に対するその鏡像体の重量の比である。ジアステレオマーの重量による純度は、すべてのジアステレオマーの重量に対する1種のジアステレオマーの重量の比である。開示されている化合物の立体化学配置が構造によって命名され又は描写された場合、命名され又は描写された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも60%、70%、80%、90%、99%又は99.9%のモル分率で純粋である。単一の鏡像体が、構造によって命名され又は描写された場合、描写され又は命名された鏡像体は、少なくとも60%、70%、80%、90%、99%又は99.9%のモル分率で純粋である。単一のジアステレオマーが、構造によって命名され又は描写された場合、描写され又は命名されたジアステレオマーは、少なくとも60%、70%、80%、90%、99%又は99.9%のモル分率で純粋である。モル分率による純度の百分率は、鏡像体のモル数+その光学異性体のモル数に対するその鏡像体のモル数の比である。同様に、モル分率による純度の百分率は、ジアステレオマーのモル数+その異性体のモル数に対するそのジアステレオマーのモル数の比である。開示されている化合物が、立体化学配置を示すことなく構造によって命名され又は描写され、化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、命名又は構造は、対応する光学異性体を含まない化合物の鏡像体、化合物のラセミ混合物、又は1種の鏡像体が、その対応する光学異性体と比較して富んでいる混合物のいずれかを包含するものと理解される。開示されている化合物が、立体化学配置を示すことなく、構造によって命名され又は描写され、化合物が2個以上のキラル中心を有する場合、命名又は構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない幾つかのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、1種のジアステレオマーが、他のジアステレオマー(複数可)と比較して富んでいるジアステレオマーの混合物、又は1種以上のジアステレオマーが、他のジアステレオマーと比較して富んでいるジアステレオマーの混合物を包含するものと理解される。本発明は、すべてのこれらの形態を包含する。
【０１０５】
定義
本発明の方法の実施において、「有効量」の、本発明の任意の1種の化合物、又は本発明の任意の化合物の組合せ、又は薬学的に許容されるその塩が、当技術分野で公知の任意の通例の及び許容される方法を介して、単独で又は組み合わせて投与される。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された本明細書に記載の化合物を含み、哺乳類における疾患の治療のための治療レジメンの一環として政府規制機関の承認により製造又は販売される組成物を表す。医薬組成物を、例えば、単位剤形の経口投与用(例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ剤、又はシロップ剤);局所投与用(例えば、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、又は軟膏剤として);静脈内投与用(例えば、粒状の塞栓を含まない、静脈内使用に適している溶媒系中の無菌の溶液として)に;又は他の任意の薬学的に許容される製剤に製剤化してもよい。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書に記載の化合物以外(例えば、活性化合物を懸濁させ又は溶解させることが可能なビヒクル)で、患者において実質的に無毒性及び非炎症性を有する任意の成分を指す。賦形剤は、例えば、付着防止剤(antiadherent)、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料(着色料)、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤(希釈剤)、膜形成剤又は膜コーティング剤、香味料、芳香剤、流動促進剤(流動エンハンサー)、滑沢剤、保存剤、印刷インク、吸収剤、懸濁化剤又は分散助剤、甘味料、及び水和の水を含んでいてもよい。例示的な賦形剤には、限定するものではないが、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム(二塩基性)、ステアリン酸カルシウム、クロスカロメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン(トウモロコシ)、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、及びキシリトールが含まれる。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、式(I)の化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。例えば、本明細書に記載の化合物の任意のものの薬学的に許容される塩には、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応がなく、妥当なベネフィット/リスク比が釣り合っている、ヒト及び動物の組織に接触して使用するのに適したものが含まれる。薬学的に許容される塩は、当技術分野で公知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Bergeら、J. Pharmaceutical Science 66:1-19、1977及びPharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. H. Stahl及びC. G. Wermuth編)、Wiley-VCH、2008に記載されている。塩は、本明細書に記載の化合物の最終単離及び精製の間にin situで、又は遊離の塩基性基を適した有機酸と反応させることによって別個に調製することができる。
【０１０９】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として調製することが可能であるように、イオン性基を有していてもよい。これらの塩は、無機若しくは有機酸が関与する酸付加塩であってもよく、又は塩は、本発明の化合物の酸性の形態の場合は、無機若しくは有機塩基から調製されてもよい。しばしば、化合物は、薬学的に許容される酸又は塩基の付加生成物として調製された薬学的に許容される塩として調製され又は使用される。適した薬学的に許容される酸及び塩基、並びに適当な塩の調製方法は、当技術分野で公知である。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含めた、薬学的に許容される無毒性の酸及び塩基で調製してもよい。
【０１１０】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩が含まれる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム、並びに限定するものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、及びエチルアミンを含めた、無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、本発明による組成物が、例えば、実験、診断、予防、及び/又は治療の目的で投与され得る任意の生体を指す。典型的な対象には、任意の動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒト等の哺乳類)が含まれる。対象は、治療を求めている若しくは必要としている、治療が必要である、治療を受けている、将来治療を受ける、又は訓練を受けた専門家によって、特定の疾患又は状態に関して治療下にあるヒト又は動物であってもよい。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、「治療する(treat)」、「治療された」又は「治療する(treating)」という用語は、目的が、望ましくない生理学的状態、障害、若しくは疾患を防止する若しくは緩徐化する(緩和する)こと、又は有益な若しくは所望の臨床結果を得ることである、治療的処置及び予防的(prophylactic)若しくは防止的(preventative)措置の両方を意味する。有益な若しくは所望の臨床結果には、限定するものではないが、症状の緩和;状態、障害、若しくは疾患の程度の軽減;状態、障害、若しくは疾患の状態の安定化(即ち、悪化させない);発症の遅延若しくは状態、障害、若しくは疾患の進行の減速;検出可能若しくは検出不可能にかかわらず、状態、障害、若しくは疾患状態の回復(amelioration)、若しくは(部分的若しくは全体的にかかわらず)寛解(remission);必ずしも患者によって認知可能とは限らないが、少なくとも1つの測定可能な物理的パラメーターの回復;又は状態、障害、若しくは疾患の強化若しくは改善が含まれる。治療には、過度のレベルの副作用なしに、臨床的に有意の応答を引き出すことが含まれる。治療には、治療を受けなかった場合に予想される生存期間と比較した生存期間の延長も含まれる。
【０１１３】
本発明のその他の特徴及び利点は以下の詳細な説明、図面、及び特許請求の範囲から明らかになると予想される。
【発明を実施するための形態】
【０１１４】
化合物
本発明は式Iの新規な化合物
A-B-C
式I
を特徴とし、式中、Aは
【０１１５】
【化２９】
2019514899.tif 000030
であり、
Bは構造
【０１１６】
【化３０】
2019514899.tif 000031
を有し、ここで、Bは窒素においてAに、カルボニルにおいてCにコンジュゲートされており、
点線は任意選択の二重結合であり、
mは0又は1であり、
nは0、1、又は2であり、
oは0又は1であり、
pは1又は2であり、
R1は水素であるか、又はR3若しくはR4と結合して5〜6員の炭素環式環を形成しており、
R2は水素又はC1〜C6アルキルであり、
X1はS又はCR3R4であり、R3及びR4は、各々独立して、水素であるか、又はR1と結合して5〜6員の炭素環式環を形成しており、二重結合が存在する場合、R4は存在せず、
X2はCR5R6であり、R5及びR6は、各々独立して、水素又はC1〜C6アルキルであり、二重結合が存在する場合、R6は存在せず、
R14は水素又はC1〜C6アルキルであり、
R15及びR16は、各々が独立して、置換されていてもよいC1〜C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、又は置換されていてもよいC1〜C6アルキルC6〜C10アリールであり、
Cは構造
【０１１７】
【化３１】
2019514899.tif 000032
を有し、ここで、pは0、1、2、3、又は4であり、
qは0、1、2、3、4、又は5であり、
R7は水素又はアミドであり、
R8及びR11は、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、シアノ、又はハロであり、
R9、R10、R12、及びR13は、各々独立して、水素又はC1〜C6アルキルである。
【０１１８】
幾つかの実施形態において、化合物はキナーゼ(例えば、BTK)阻害活性を有する。幾つかの実施形態において、化合物はそれらを含有する医薬用及び診断用の組成物並びに医学用途で有用であり得る。本発明の例示的な化合物を表1に示し、それらは、その立体異性体(例えば、ジアステレオマー又はエナンチオマー)、又は薬学的に許容される塩を含む。
【０１１９】
【表１】
2019514899.tif 000033
2019514899.tif 000034
2019514899.tif 000035
本発明の化合物を合成するための例示的な方法は、本明細書に記載される。
【０１２０】
薬学的用途
本明細書に記載される化合物は、本発明の方法において有用であり、理論に拘束されないが、BTKの活性を阻害するそれらの能力を通して、それらの望ましい効果を発揮すると思われる。有用なBTK阻害活性を有する本発明の化合物は、B細胞関連障害又はマスト細胞関連障害(例えば、本明細書に記載されているいずれかの障害)などのBTK活性の低減により回復する疾患又は状態の治療、予防又は危険性の低減に有用であり得る。
【０１２１】
がん
BTKは、B細胞発生、分化及びシグナル伝達、並びにマスト細胞活性化における主要なレギュレーターである。したがって、BTKの活性化は、B細胞、マスト細胞及び他の非B細胞関連がんを含む多数の増殖性障害の病理に関わっている。
【０１２２】
例示的な増殖性障害(例えば、がん)には、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、有毛細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、若年性骨髄単球性白血病(JMML)及びB細胞性前リンパ球性白血病(B-PLL)を含む白血病;B細胞リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(例えば、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫及び血管内大細胞型B細胞リンパ腫)、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)、マントル細胞リンパ腫(例えば、再発性又は治療抵抗性)、辺縁帯B細胞リンパ腫(例えば、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、結節性辺縁帯B細胞リンパ腫及び脾性辺縁帯リンパ腫)、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫(ワルデンシュトレームマクログロブリン血症)、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫及びリンパ腫様肉芽腫症)などの、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫;多発性骨髄腫(形質細胞性骨髄腫)、形質細胞腫、限局性骨髄腫及び骨髄外骨髄腫を含む骨髄腫;膵外分泌腫瘍(例えば、導管腺癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、未分化癌及び破骨細胞様巨細胞を有する未分化癌)、膵嚢胞性新生物(例えば、粘液性嚢胞腺腫、漿液性嚢胞腺腫及び粘液性腺管拡張症)、膵神経内分泌腫瘍(例えば、膵島細胞腺腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍(ゾリンジャーエリソン症候群)、ビポーマ及びソマトスタチン産生腫瘍)、膵臓の乳頭状嚢胞性新生物、膵臓のリンパ腫及び膵臓の腺房細胞癌を含む膵新生物などの他のがん;悪性神経膠腫;並びに乳頭様甲状腺がんが含まれる。
【０１２３】
炎症性障害(自己免疫性障害を含む)
BTKの阻害は、炎症を和らげること及び/又は炎症性サイトカインの産生を抑制することを示している。したがって、本発明の化合物を使用して、自己免疫性障害を含む炎症性障害を治療又は予防的に治療することができる。
【０１２４】
例示的な炎症性又は自己免疫性障害には、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(及び関連する糸球体腎炎)、多発性硬化症及び喘息が含まれる。更なる例示的な障害には、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、アレルギー、全身性脱毛症、アルツハイマー病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、虫垂炎、アテローム性動脈硬化、自己免疫性関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、スチル病、若年性関節炎、並びに混合型及び未分化結合組織病)、自己免疫性溶血性及び血小板減少性の状態(例えば、自己免疫仲介溶血性貧血、例えば、温式自己免疫性溶血性貧血、寒冷式自己免疫性溶血性貧血、寒冷凝集素症及び発作性寒冷ヘモグロビン尿症)、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、セリアック病、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性疲労、慢性特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎(接触性皮膚炎を含む)、皮膚筋炎、糖尿病、自律神経障害、湿疹、脳炎、心内膜炎、子宮内膜症、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、線維筋痛症(結合組織炎)、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群(並びに関連する糸球体腎炎及び肺出血)、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本甲状腺炎、肝炎、化膿性汗腺炎、移植臓器の超急性拒絶反応、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む)、炎症性骨盤疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、若年性関節炎、若年性特発性関節炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、多発性血管炎(multiple vasculitides)、重症筋無力症、脊髄炎心筋炎(myelitis myocarditis)、心筋炎、筋炎、腎炎、神経性筋強直症、卵巣炎、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、視神経炎、精巣炎、オルド甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、骨炎、骨関節炎、骨髄炎、耳炎、膵炎、パーキンソン病、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、静脈炎、胸膜炎、肺炎、間質性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、直腸炎、前立腺炎、乾癬(皮膚の乾癬病変部を含む)、乾癬性関節炎、腎盂腎炎、ライター症候群、関節リウマチ、鼻炎(アレルギー性鼻炎を含む)、酒さ、卵管炎、強皮症、敗血性ショック、副鼻腔炎、シェーグレン症候群、皮膚の日焼け、皮膚の日焼け、スチル病、口内炎、滑膜炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、腱炎、組織移植片拒絶、扁桃炎、尿道炎、じんま疹、ぶどう膜炎(uveitis, uvitis)、窒炎、血管炎(抗好中球細胞質抗体関連血管炎及び免疫複合体仲介血管炎を含む)、外陰炎、外陰部痛、温式自己免疫性溶血性貧血、並びにヴェゲナー肉芽腫症が含まれる。
【０１２５】
併用製剤及びその使用
本発明の化合物を1つ以上の治療剤と組み合わせる（併用する）ことができる。特に、治療剤は、B細胞関連障害、がん又は炎症性若しくは自己免疫性障害などの、本明細書に記載されている任意の障害を治療又は予防的に治療するものでありうる。
【０１２６】
併用製剤
本明細書に記載されている製剤に加えて、本発明の1つ以上の化合物を他の治療剤と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の1つ以上の化合物を別の治療剤と組み合わせることができる。この目的に有用な例示的な治療剤には、限定されることなく、米国特許第8,008,309号;同第7,943,618号;同第7,884,108号;同第7,868,018号;同第7,825,118号;同第7,642,255号;同第7,501,410号;同第7,405,295号;同第6,753,348号;及び同第6,303,652号に記載されているものが含まれる。
【０１２７】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、抗がん剤又は抗炎症剤(例えば、非ステロイド性抗炎症薬、アセトアミノフェン、金錯体、コルチコステロイド又は免疫抑制剤)と組み合わされて使用される。
【０１２８】
非限定的な例示の抗がん剤には、フルダラビン、シクロホスファミド、メトトレキセート、リツキシマブ、ベンダムスチン、オファツムマブ、ダサチニブ、U0126((2Z,3Z)-2,3-ビス[アミノ-(2-アミノフェニル)スルファニルメチリデン]ブタンジニトリル)、PD98059(2-(2-アミノ-3-メトキシフェニル)クロメン-4-オン)、PD184352(2-(2-クロロ-4-ヨードアニリノ)-N-(シクロプロピルメトキシ)-3,4-ジフルオロベンズアミド)、PD0325901(N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド)、ARRY-142886(6-(4-ブロモ-2-クロロアニリノ)-7-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチルベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド)、SB 239063(トランス-4-[4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-メトキシ-4-ピリミジニル)-1H-イミダゾール-1-イル]シクロヘキサノール)、SP 600125(アントラ[1-9-cd]ピラゾール-6(2H)-オン)、BAY 43-9006(ソラフェニブ若しくは4-[4-[[4-クロロ-3(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイルアミノ]フェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド)、ウォルトマンニン又はLY 294002(2-(4-モルホリニル)-8-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン若しくはその塩酸塩)が含まれる。追加の非限定的な例示の抗がん剤の部類には、他のキナーゼインヒビター(例えば、BTKインヒビター、例えば、PCI-32765(1-[(3R)-3-[4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-イル]プロパ-2-エン-1-オン)、LCB03-0110((3-(2-(3-(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノ)フェノール)、(-)-テレイン酸(terreic acid)((1R,6S)-3-ヒドロキシ-4-メチル-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-2,5-ジオン)、LFM-A13(2-シアノ-N-(2,5-ジブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-2-ブテンアミド)、スタウロスポリン及びダサチニブ)、トポイソメラーゼIインヒビター(例えば、カンプトテシン及びトポテカン)、トポイソメラーゼIIインヒビター(例えば、ダウノマイシン及びエトポシド)、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、メルファラン及びカルムスチン(BCNU))、並びに抗チューブリン剤(例えば、タキソール及びビンブラスチン)が含まれる。
【０１２９】
非限定的な例示の抗炎症剤には、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID、例えば、非特異的及びCOX-2特異的シクロオキシゲナーゼ酵素インヒビター)、アセトアミノフェン、金錯体、コルチコステロイド及び免疫抑制剤が含まれる。NSAIDの非限定例には、アセメタシン、アスピリン、セレコキシブ、デラコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エテンザミド、エトドラク、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、ヒドロキシクロロキン、イブプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロナゾラク、ロルノキシカム、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、ミソプロストール、モフェブタゾン、ナプロキセン、ナブメトン、ニフルミン酸、ピロキシカム、オキサプロジンピロキシカム、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニドン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プロパセタモール、プロピフェナゾン、ロフェコキシブ、サリチルアミド、サルサレート、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、テノキシカム、トルメチン、バルデコキシブ、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、N-[2-(シクロヘキシルオキシ)-4-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3(2H)-ピリダジノン及び2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-シクロペンテン-1-オンが含まれる。金錯体の非限定例には、オーロチオグルコース、オーラノフィン  金チオリンゴ酸二ナトリウム、金チオリンゴ酸ナトリウム及び金チオ硫酸ナトリウムが含まれる。コルチコステロイドの非限定例には、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム及びプレドニゾンが含まれる。免疫抑制剤の非限定例には、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド)、代謝拮抗物質(例えば、アザチオプリン、メトトレキセート、レフルノミド及びミコフェノール酸モフェチル)、抗体又は抗体のフラグメント若しくは誘導体(例えば、エクリズマブ又はパキセリズマブなどの抗C5モノクローナル抗体;及びエンタネルセプト(entanercept)又はインフリキシマブなどのTNFアンタゴニスト、或いはこれらのいずれかのフラグメント又は誘導体)、並びにマクロライド(例えば、シクロスポリン及びタクロリムス)が含まれる。
【０１３０】
併用療法
本発明の化合物を単独で又はBTK阻害活性を有する他の作用物質と組み合わせて又は他の種類の治療(BTKを阻害しても、しなくてもよい)と組み合わせて、がん、炎症性障害又はBTK阻害により利益を得る他の障害の治療、予防及び/又は危険性の低減のために使用することができる。併用治療において、1つ以上の治療化合物の投与量は、単独で投与されるときの標準的な投与量よりも低減することができる。例えば、用量は、薬剤の組み合わせ及び交換により経験的に決定することができる又はアイソボログラム分析(isobolographic analysis)(例えば、Black et al., Neurology 65:S3-S6, 2005)により推定することができる。この場合、組み合わされたときの化合物の投与量は、治療効果をもたらすべきである。
【０１３１】
医薬組成物
本発明の化合物は、好ましくは、インビボの投与に適した生物学的に適合した形態でヒト対象に投与される医薬組成物に処方される。したがって、別の態様において、本発明は、適切な希釈剤、担体又は賦形剤と混合した本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１３２】
本発明の化合物は、遊離塩基の形態、塩、溶媒和物の形態及びプロドラッグとして使用することができる。全ての形態は、本発明の範囲内である。本発明の方法によると、記載されている化合物又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、選択された投与経路に応じて多様な形態で患者に投与することができ、そのことは当業者に理解されている。本発明の化合物を、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、鼻腔内、直腸内、パッチ、ポンプ又は経皮投与することができ、医薬組成物はそれに応じて処方される。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻腔内、肺内、鞘内、直腸内及び局所様式の投与が含まれる。非経口投与は、選択された時間にわたる連続的注入でありうる。
【０１３３】
本発明の化合物を、例えば、不活性希釈剤若しくは同化性食用担体により経口投与することができる又は硬質若しくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入することができる又は錠剤に圧縮することができる又は食品に直接組み込むことができる。経口治療投与では、本発明の化合物を賦形剤に組み込んで、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ錠、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、及びウェーハー剤(wafers)の形態で使用することができる。
【０１３４】
本発明の化合物を非経口投与することもできる。本発明の化合物の液剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水により調製することができる。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、DMSO及びアルコールを用いる又は用いないこれらの混合物により、並びに油により調製することもできる。保存及び使用の通常の条件下では、これらの調合剤は、微生物の増殖を防止するため防腐剤を含有してもよい。適切な製剤の選択及び調製における従来の手順及び成分は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (2003, 20th ed.)及びThe United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19), published in 1999に記載されている。
【０１３５】
注射用途に適した医薬形態には、滅菌水性液剤又は分散剤及び滅菌注射用液剤又は分散剤のその場での調製用の滅菌粉末剤が含まれる。全ての場合において、形態は滅菌でなければならず、シリンジにより容易に投与できる程度に流体でなければならない。
【０１３６】
鼻腔内投与用の組成物は、エアゾール剤、ドロップ剤、ゲル剤及び粉末剤として都合良く処方することができる。エアゾール製剤は、典型的には、生理学的に許容される水性又は非水性溶媒中に活性成分の溶液又は微細懸濁液を含み、通常は、噴霧装置による使用のためにカートリッジ又は補充容器の形態をとることができる密閉容器の中に、滅菌形態の単回又は多回用量の量で存在する。あるいは、密閉容器は、使用後に廃棄されることが意図される、単回用量鼻吸入器又は定量バルブを備えたエアゾール分配機などの単体分配装置でありうる。剤形がエアゾール分配機を含む場合、圧縮空気などの圧縮ガス又はフルオロクロロヒドロカーボンなどの有機噴射剤でありうる噴射剤を含有する。エアゾール剤形は、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
【０１３７】
頬側又は舌下投与に適した組成物には、錠剤、ロゼンジ剤及びパステル剤が含まれ、ここで活性成分は、糖、アカシア、トラガカント、ゼラチン及びグリセリンなどの担体と共に処方される。直腸内投与用の組成物は、都合良くは、カカオ脂などの従来の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
【０１３８】
本発明の化合物を、動物、例えばヒトに単独で又は本明細書に示されている薬学的に許容される担体と組み合わせて投与することができ、その割合は、化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路、並びに標準的な薬務により決定される。
【０１３９】
投与量
本発明の化合物及び/又は本発明の化合物を含有する組成物の投与量は、化合物の薬力学的特性;投与様式;受容者の年齢、健康及び体重;症状の性質及び程度;治療の頻度;あるとすれば併用治療の種類;並びに治療される動物における化合物のクリアランス率などの多くの要因に応じて変わりうる。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。本発明の化合物は、臨床反応に応じて必要であれば調整することができる適切な投与量を、最初に投与することができる。一般に、十分な結果は、本発明の化合物が例えば0.05mg〜3000mg(固体形態により測定)の1日投与量でヒトに投与されるときに得ることができる。用量範囲には、例えば、10〜1000mg(例えば、50〜800mg)が含まれる。幾つかの実施態様では、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950又は1000mgの化合物が投与される。好ましい用量範囲には、例えば、0.05〜15mg/kg又は0.5〜15mg/kgが含まれる。
【０１４０】
あるいは、投与量は、患者の体重を使用して計算することができる。例えば、患者に投与される化合物又はその医薬組成物の用量は、0.1〜50mg/kg(例えば、0.25〜25mg/kg)の範囲でありうる。例示的な非限定の実施態様において、用量は、0.5〜5.0mg/kg(例えば、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5若しくは5.0mg/kg)又は5.0〜20mg/kg(例えば、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20mg/kg)の範囲でありうる。
【０１４１】
診断及びスクリーニングアッセイ
上記に記述された治療用途に加えて、本発明の化合物は、診断アッセイ、スクリーニングアッセイにおいて及び研究ツールとして使用することもできる。
【０１４２】
診断アッセイにおいて、本発明の化合物は、BTK活性を同定又は検出するために有用でありうる。
【０１４３】
スクリーニングアッセイにおいて、本発明の化合物は、BTKを阻害する他の化合物を例えば第一世代薬剤として同定するために使用することができる。研究ツールとしては、本発明の化合物を酵素アッセイ及びBTK活性の程度を研究するアッセイに使用することができる。そのような情報は、例えば疾患の状態又は進行を診断又はモニターするために有用でありうる。そのようなアッセイでは、本発明の化合物を放射標識してもよい。
【０１４４】
BTKインビトロ阻害アッセイ
本発明の化合物は、BTK阻害を示すことが見出されている。化合物は、例えば実施例1及び本明細書に提供されている他の例に記載されている方法を使用することにより又は文献(例えば、Mast Cells: Methods and Protocols (eds. G. Krishnaswamy and D.S. Chi), Methods in Molecular Biology, Series 315, Humana Press, pp. 175-192, 2006)による既知の方法により、キナーゼ活性を阻害する効力について当業者が検査することができる。
【０１４５】
阻害活性は、任意の有用な方法により決定することができる。例えば、阻害は、BTK自己リン酸化に対する試験化合物の効果により決定することができる。Btk及び多様な濃度の試験化合物を[γ-32P]ATP含有キナーゼ緩衝液に含めることができる。自己リン酸化は、SDS/PAGEにより、続いて電子ブロッティング及びオートラジオグラフィーにより分析することができ、ここでリン酸化されたタンパク質のバンドは、デンシトメトリーにより定量化することができる。これらのアッセイは、外来性基質(例えば、グルタチオンS-トランスフェラーゼ(GST)-IGα)を用いないで又は用いて実施することができる。
【０１４６】
別の例において、阻害活性は、BTK結合に対する試験化合物の効果により決定することができる。例えば、BTKは、タンパク質キナーゼC(PKC)にインビボで結合することができ、ここでPKCはBTKをリン酸化する。したがって、BTK-PKC結合を評価する例示的なアッセイは、PKC又はPKCを有する細胞溶解産物(例えば、ヒトマスト細胞株からの溶解産物)を、グルタチオンS-トランスフェラーゼ(GST)-Btkビーズと共に試験化合物の不在下又は存在下でインキュベートすることを含む。次に、Btk結合PKCの程度は、SDS/PAGE、続く抗PKC(MC5)及び/又は抗BTK抗体を用いるイムノブロッティングなどによる、任意の有用な方法により検出することができる。
【０１４７】
更なる例には、細胞活性化に対する試験化合物の効果を決定することなどの細胞アッセイの使用が含まれる。例えば、刺激されたリンパ球細胞、骨髄細胞又はマスト細胞(例えば、エリスロポエチンなどのシグナル伝達分子又はIgEなどの抗原により刺激された細胞)を、試験化合物と共にインキュベートすることができ、特定の化合物又はタンパク質の活性化を測定することができる。例示的な化合物及びタンパク質には、ヒスタミン、ロイコトリエン、サイトカイン、PKC、ヤヌスチロシンキナーゼ2(Jak2)、エリスロポエチンレセプター(EpoR)、Stat5、タンパク質キナーゼB(PKB)及び/又はマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(Erk1/2)が含まれる。別の例において、活性化されたBtkがチロシン223(Y223)及び/又はチロシン551(Y551)においてリン酸化されうるので、細胞アッセイは、細胞の個体群においてP-Y223又はP-Y551-陽性細胞を染色することにより(例えば、リン酸化特異的免疫化学染色、続いてFACS分析により)実施することができる。
【０１４８】
BTKがチロシンキナーゼであるので、追加の有用なアッセイには任意のチロシンキナーゼアッセイが含まれる。特に、市販のアッセイには、ADP-Glo(商標)Kinase Assay(Promega Corp., Madison, WI)などの、例えば蛍光検出を用いてADPの形成を検出するキナーゼアッセイが含まれる。
【０１４９】
用量反応曲線は、BTKを基質(例えば、ATP又はPKCなどの結合パートナー)と共にインキュベートすること及び試験化合物の濃度を増加する(例えば、対数的に増加する)ことにより得ることができる。加えて、検出剤(例えば、ATPを測定するルシフェラーゼ/ルシフェリン反応などの蛍光プローブ)を使用して、キナーゼ活性(例えば、ATPからADPへの変換)を試験化合物の濃度と相関させることができる。これらのデータを使用して、用量反応曲線を構築することができ、ここでIC50は、約50%の阻害をもたらす試験化合物の濃度である。
【０１５０】
以下の非限定例は本発明を説明する。
【実施例】
【０１５１】
[実施例1]
化合物1の合成
【０１５２】
【化３２】
2019514899.tif 000036
【０１５３】
実験手順
【０１５４】
【化３３】
2019514899.tif 000037
【０１５５】
tert-ブチル(R)-3-(メチルカルバモイル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-カルボキシレートの合成
DMF(3mL)中の(R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボン酸(200mg、0.63mmol)及び(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)(420mg、0.94mmol)の溶液に、メチルアミン塩酸塩(84mg、1.26mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.39mL、1.90mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、DCM(5mL)で希釈し、水(3mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。生成物を、DCM中0〜50%のTHFによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物を白色の固体(175mg)として得た。
【０１５６】
【化３４】
2019514899.tif 000038
【０１５７】
tert-ブチル(R)-3-(2-((R)-3-(メチルカルバモイル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
DCM(5mL)中のtert-ブチル(R)-3-(メチルカルバモイル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-カルボキシレート(175mg、ステップ1から)の溶液にジオキサン中4.0MのHCl(3.0mL)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した後ジエチルエーテル(10mL)を加えた。固体を集めて、脱保護化合物(150mg)をHCl塩として得た。DMF(3mL)中の(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)酢酸(109mg、0.45mmol)及びBOP(199mg、0.45mmol)の溶液に上記生成物(100mg、0.38mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.26mL、1.52mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、DCM(5mL)で希釈し、水(3mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。生成物を、DCM中0〜50%のTHFによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物を褐色の油として得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０１５８】
【化３５】
2019514899.tif 000039
【０１５９】
(R)-2-(2-((R)-1-アクリロイルピペリジン-3-イル)アセチル)-N-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキサミド(1)の合成
DCM(5mL)中のtert-ブチル(R)-3-(2-((R)-3-(メチルカルバモイル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(ステップ3から)の溶液にジオキサン中4.0MのHCl(1.5mL)を加えた。この混合物を室温(RT)で2時間撹拌した後ジエチルエーテル(10mL)を加えた。固体を集めて脱保護化合物をHCl塩として得た。DMF(2mL)中の脱保護された中間体(50mg、0.13mmol)の溶液にアクリル酸(0.13mmol)及びHBTU(66mg、0.17mmol)を加え、続いてTEA(0.083mL、0.60mmol)を加えた。この混合物をRTで一晩撹拌し、DCM(5mL)で希釈し、水(3mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。生成物を、DCM中0〜10%のメタノールによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して1を黄色の固体(17mg)として得た。LC-MS (M+H)+ = 409。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (d, 1H), 7.88-7.77 (m, 1H),  7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.06-6.90 (m, 2H), 6.85-6.72 (m, 1H), 5.50-5.70 (m, 2H), 5.20-4.50 (m, 2H), 4.24-3.97 (m, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.10-3.05 (m, 5H), 1.86-1.84 (m, 2H),1.63 (bs, 1H), 1.12-1.20 (m, 5H)。
【０１６０】
[実施例2]
化合物2の合成
【０１６１】
【化３６】
2019514899.tif 000040
【０１６２】
実験手順
【０１６３】
【化３７】
2019514899.tif 000041
【０１６４】
tert-ブチル(S)-(3-(4-シアノフェニル)-1-(メチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートの合成
DMF(2mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-シアノフェニル)プロパン酸(200mg、0.69mmol)及び(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)(457mg、1.03mmol)の溶液にメチルアミン塩酸塩(92mg、1.38mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.36mL、2.07mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、DCM(5mL)で希釈し、水(3mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。生成物を、DCM中0〜50%のTHFによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物を白色の固体(160mg)として得た。
【０１６５】
【化３８】
2019514899.tif 000042
【０１６６】
tert-ブチル(2S,3aS,7aS)-2-(((S)-3-(4-シアノフェニル)-1-(メチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)オクタヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレートの合成
DCM(5mL)中のtert-ブチル(S)-(3-(4-シアノフェニル)-1-(メチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(160mg、ステップ1から)の溶液にジオキサン中4.0MのHCl(3.0mL)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した後ジエチルエーテル(10mL)を加えた。固体を集めて生成物(150mg)をHCl塩として得た。DMF(3mL)中のBoc-L-オクタヒドロインドール-2-カルボン酸(134mg、0.5mmol)及びBOP(221mg、0.5mmol)の溶液に上記生成物(100mg、0.42mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.29mL、1.68mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、DCM(5mL)で希釈し、水(3mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。生成物を、DCM中0〜50%のTHFによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物を白色の固体(180mg)として得た。
【０１６７】
【化３９】
2019514899.tif 000043
【０１６８】
(2S,3aS,7aS)-1-アクリロイル-N-((S)-3-(4-シアノフェニル)-1-(メチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(2)の合成
DCM(5mL)中のtert-ブチル(2S,3aS,7aS)-2-(((S)-3-(4-シアノフェニル)-1-(メチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)オクタヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート(180mg)の溶液に、ジオキサン中4.0MのHCl(1.5mL)を加えた。この混合物をRTで2時間撹拌した後ジエチルエーテル(10mL)を加えた。固体を集めて生成物をHCl塩として得た。DMF(2mL)中のこの生成物(30mg、0.077mmol)の溶液にDMF(100uL)中のアクリル酸(0.12mmol)の溶液及びHBTU(35mg、0.092mmol)を加え、続いてTEA(0.043mL、0.31mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、DCM(5mL)で希釈し、水(3mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。生成物を、DCM中0〜10%のメタノールによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、カラムからの純粋な画分のみを集めて2を白色の固体(10mg)として得た。LC-MS (M+H)+ = 409。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, 2H),  6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (bs, 1H), 6.37-6.39 (m, 2H), 5.78-5.82 (m, 1H), 4.74-4.77 (m, 1H), 4.47 (t, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H), 3.44-3.13 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.35-2.01 (m, 3H),1.81 - 1.10 (m, 8H)。
【０１６９】
[実施例3]
化合物11の合成
【０１７０】
【化４０】
2019514899.tif 000044
【０１７１】
[実施例4]
BTK阻害活性の決定
化合物を、Invitrogen(商標)LanthaScreen(登録商標)Kinase Binding Assayの使用によりBTK阻害活性についてアッセイした。簡潔には、化合物を、トレーサー(この場合は、Invitrogen(商標)Kinase Tracer 236)をBTKの活性部位から置き換える能力について試験した。アッセイに使用したBTKタンパク質をユーロピウム(Eu)で標識し、それにより、TR-FRET(時間分解FRET)を測定するように装備されたプレート読み取り機を使用して、EuからトレーサーへのFRET(蛍光共鳴エネルギー移動)シグナルの損失として置き換えが都合良く検出された。この置き換えアッセイは、キナーゼインヒビターを特徴決定するために一般的に使用され、キナーゼ阻害活性を予測する。
【０１７２】
また幾つかの化合物では、Invitrogen(商標)Omnia(登録商標)アッセイを使用してキナーゼ阻害活性について直接試験した。Omnia(登録商標)アッセイは、ATPからペプチドへのリン酸の移動を検出する、リン酸誘発性蛍光体を使用するリアルタイムカイネティックアッセイである。このアッセイにおけるキナーゼ活性の阻害は、蛍光の増加速度を低減する。両方のアッセイにおいて試験された化合物は、類似したIC50値を示した。両方のアッセイについての更なる詳細及び実験プロトコールは、invitrogen.comにおいて見出すことができる。
【０１７３】
IC50値の決定
本発明の多様な化合物(すなわち、式(I)又は(Ia)の化合物)を、上記に記載されたようにBTK阻害活性についてアッセイし、1.0μM未満のIC50値を有した。幾つかの実施態様において、化合物は、0.9μM未満、0.8μM未満、0.5μM未満、0.3μM未満、0.2μM未満、0.1μM未満、0.09μM未満、0.08μM未満、0.05μM未満、0.04μM未満、0.03μM未満、0.025μM未満、0.015μM未満、0.01μM未満、0.005μM未満、0.002μM未満、0.0015μM未満又は0.001μM未満のIC50値を有した。幾つかの実施態様において、化合物は、0.0001μM〜0.9μM、(例えば、0.0001μM〜0.8μM、0.0001μM〜0.5μM、0.0001μM〜0.3μM、0.0001μM〜0.2μM、0.0001μM〜0.1μM、0.0001μM〜0.09μM、0.0001μM〜0.08μM、0.0001μM〜0.05μM、0.0001μM〜0.04μM、0.0001μM〜0.03μM、0.0001μM〜0.025μM、0.0001μM〜0.015μM、0.0001μM〜0.01μM、0.0001μM〜0.005μM、0.0002μM〜0.9μM、0.0002μM〜0.8μM、0.0002μM〜0.5μM、0.0002μM〜0.3μM、0.0002μM〜0.2μM、0.0002μM〜0.1μM、0.0002μM〜0.09μM、0.0002μM〜0.08μM、0.0002μM〜0.05μM、0.0002μM〜0.04μM、0.0002μM〜0.03μM、0.0002μM〜0.025μM、0.0002μM〜0.015μM、0.0002μM〜0.01μM、0.0002μM〜0.005μM、0.0005μM〜0.9μM、0.0005μM〜0.8μM、0.0005μM〜0.5μM、0.0005μM〜0.3μM、0.0005μM〜0.2μM、0.0005μM〜0.1μM、0.0005μM〜0.09μM、0.0005μM〜0.08μM、0.0005μM〜0.05μM、0.0005μM〜0.04μM、0.0005μM〜0.03μM、0.0005μM〜0.025μM、0.0005μM〜0.015μM、0.0005μM〜0.01μM、0.0005μM〜0.005μM、0.0005μM〜0.002μM、0.0005μM〜0.0015μM又は0.0005μM〜0.001μM)のIC50値を有した。
【０１７４】
[実施例5]
化合物オフレート(off-rate)の決定
ビオチニル化されたBTK(20nM最終濃度)をユーロピウムで標識されたストレプトアビジン(10nM最終濃度)と予混合し、複合体を18時間室温で最終体積100μLのアッセイバッファ(25mM  HEPES、10mM  MgCl2、0.5mg/ml  ウシ血清アルブミン、1%  DMSO)中様々な濃度の化合物と共にインキュベートした。このインキュベーションの後、2μLのBTK/化合物混合物を、BTKを含む複数のキナーゼ活性部位と結合するAlexa Fluor(登録商標)コンジュゲートされた非共有結合化合物である30nMのKinase Tracer 236(ThermoFisher)を含有する18μLのバッファ中で10倍に希釈した。希釈後の化合物の最終濃度は、同様にTracer 236を用いた競合結合アッセイにより決定したところ、そのIC50の2〜30分の1であった。両方が同時にBTKに結合しているときEu-ストレプトアビジンのTracer 236への接近により生成したTR-FRETシグナルを、Tecan Infinite M1000 Proプレートリーダー(励起620nm、発光665nm)により規則的な間隔で6時間にわたって読み取った。TR-FRETシグナルの経時的な上昇は希釈後の化合物のオフレートと密接に関連しているはずである。化合物を含まない、BTKなし及びBTKのみの対照も、それぞれ低及び高範囲のアッセイを設定して含めた。非共有結合型BTK阻害剤を用いた対照アッセイの結果、TR-FRETシグナルは安定して経時的に上昇し、これらの化合物をトレーサーにより置き換えることができることが示された。共有結合型BTK阻害剤であるイブルチニブはTR-FRETシグナルの上昇を完全に抑え、その作用の共有結合性メカニズムと一致して、イブルチニブをトレーサーにより置き換えることができないことが示された。
【０１７５】
他の実施態様
本発明は、好ましい例と現在考慮されるものを参照して記載されてきたが、本発明は開示されている例に限定されないことが理解されるべきである。むしろ本発明は、添付の特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれる多様な変更及び同等の手順を網羅することが意図される。
【０１７６】
全ての出版物、特許及び特許出願は、あたかもそれぞれ個別の出版物、特許又は特許出願が、参照としてその全体が特定的及び個別に組み込まれるように示されるのと同じ程度に、参照としてその全体が本明細書に組み込まれる。本出願における用語が、参照として本明細書に組み込まれる文書と異なって定義されていることが見出される場合、本明細書において提供される定義が用語の定義として機能する。
【０１７７】
他の実施態様は、特許請求の範囲にある。
【国際調査報告】
2019514899.tif 000073
2019514899.tif 000074
2019514899.tif 000075