(57)【要約】  本発明は、修飾シクロデキストリン及び有機酸及び／又は無機酸に基づく特定のアミジン置換されたβ−ラクタム化合物の新規製剤、再構成可能な固体組成物、医薬組成物、及び水性注射製剤、それらの製造方法、ならびに非経口又は経口投与可能である抗菌医薬組成物としての使用を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）：
【化１】
2019535722.tif 000024
2019535722.tif 000025
からなる群から選択される化合物、又はその塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物を含む製剤であって、さらに、
ａ）クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、アスコルビン酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｌ−グルタミン酸、乳酸、Ｌ−リジン、サッカリンを含む群から選択される有機酸；及び／又は
ｂ）塩酸、硫酸、リン酸、及び硝酸を含む群から選択される無機酸；及び
ｃ）水溶液中の修飾シクロデキストリン
を含み、ここで、
ｉ）少なくともａ）による有機酸が使用されるという条件で、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の前記化合物が１〜５ｗ／ｖ％の範囲の濃度を有し、前記有機酸が０．２５〜４ｗ／ｖ％の範囲の濃度を有し、又は
ｉｉ）ｂ）による無機酸のみが使用されるという条件で、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の前記化合物が１〜１５ｗ／ｖ％の範囲の濃度を有し、
ここで、ｉ）又はｉｉ）のいずれかに関して、前記無機酸は、０．２５〜６ｗ／ｖ％の範囲の濃度を有し、及び
ここで、ｉ）又はｉｉ）のいずれかに関して、前記修飾シクロデキストリンは、前記水溶液中で１０〜４０ｗ／ｖ％の範囲の濃度を有し、及び
ここで、ｉ）又はｉｉ）のいずれかに関して、前記製剤は、１．２５〜２．８の範囲のｐＨを有する上記製剤。
【請求項２】
水溶液中の前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン又はそれらの修飾誘導体を含む群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記β−シクロデキストリン又はその修飾誘導体が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含む群から選択される、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記有機酸が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、アスコルビン酸、Ｌ−リジン、及びサッカリンを含む群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５】
前記無機酸が、塩酸、硫酸、及びリン酸を含む群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
前記修飾シクロデキストリンがスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（カプチゾール）であり、前記有機酸がクエン酸である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
前記固形組成物が、請求項１〜６のいずれか１項において定義される式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の少なくとも１つの化合物、及び請求項１〜６のいずれか１項において定義される最大９５ｗ／ｗ％の濃度を有する少なくとも１つの修飾シクロデキストリン、及び請求項１〜６のいずれか１項において定義される最大２０ｗ／ｗ％の濃度を有する少なくとも１つの有機酸、及び／又は請求項１〜６のいずれか１項において定義される最大２５２０ｗ／ｗ％の濃度を有する少なくとも１つの無機酸を含んでいる固体組成物。
【請求項８】
前記修飾シクロデキストリンがスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（カプチゾール）であり、前記有機酸がクエン酸である、請求項７に記載の固体組成物。
【請求項９】
前記固体組成物が、２５℃／６０％相対湿度、又は２〜８℃の周囲温度、又は−２０℃の周囲温度保存条件で、１２ヶ月間にわって前記式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物の安定性によってさらに特徴付けられる、請求項７又は８に記載の固体組成物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項において定義される製剤から得られ、特に凍結乾燥によって得られる、請求項７〜９のいずれか１項に記載の固体組成物。
【請求項１１】
請求項７〜１０のいずれか１項に記載の固体組成物から得られる医薬製剤。
【請求項１２】
式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のいずれか１項に記載の化合物を６〜１５％、好ましくは１３．２％；カプチゾールを６０〜９５％、好ましくは８２％；及びクエン酸を２〜１０％、好ましくは４．１％で含む、請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記製剤が、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のいずれか１項に記載の化合物を１３．２％；カプチゾールを８２％；及びクエン酸を４．１％で含む、請求項１１又は１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
請求項７〜１０のいずれか１項に記載の凍結乾燥した製剤である固形製剤を適切な水性媒体中で調製することによって、前記製剤が、再構成時に請求項７〜１０の前記個体組成物から得ることができる、請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記医薬製剤が、再構成された水溶液中での前記式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物の室温で２４時間以上の使用安定性をさらに特徴付けられる、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
請求項１に定義される式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物、請求項２〜３及び６に定義される修飾シクロデキストリン、請求項４〜６に定義される有機酸及び／又は無機酸を含む水性注射製剤であって、前記水性注射製剤が４．０〜４．５の範囲内のｐＨを有する上記水性注射製剤。
【請求項１７】
請求項１〜６に定義される製剤を製造する方法であって、以下：
ｉ）混合手段、好ましくは混合タンクを用意する工程；
ｉｉ）加熱手段、好ましくは熱混合ジャケットを用いることによって、バルク溶液温度を約５０℃に維持する工程；
ｉｉｉ）注射用に約６０ｗ／ｖ％の水、好ましくは約６０℃での注射用に６０ｗ／ｖ％の熱水を添加する工程；
ｉｖ）バルク溶液温度を４８〜５５℃の範囲、好ましくは４９〜５２℃の範囲、最も好ましくは５０℃に維持し、５０℃が標的温度である工程；
ｖ）本発明に従って有機酸及び／又は無機酸を添加し、溶液を混合し、好ましくは少なくとも３分間混合し、より好ましくは少なくとも４分間、最も好ましくは少なくとも５分間、溶解するまで混合する工程；
ｖｉ）本発明に従って修飾シクロデキストリンを添加し、溶液を混合し、好ましくは少なくとも２０分間、より好ましくは少なくとも２５分間、最も好ましくは少なくとも３０分間溶解するまで混合する工程；
ｖｉｉ）本発明に従ってＡＰＩとして式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物を添加し、バルク溶液温度が４８〜５５℃の範囲、好ましくは４９〜５２℃の範囲、最も好ましくは５０℃であることを確実にする工程であって、５０℃が標的温度である工程；
ｖｉｉｉ）視覚的溶解が観察されるまで工程ｖｉｉ）で得られた溶液を混合し、室温で注射用に水を用いて１００％のバルク体積まで充填し、それによってバルク溶液を２５〜３５℃、好ましくは２９〜３５℃、最も好ましくは３４〜３５℃に維持する工程であって、３４〜３５℃が標的温度である工程；
ｉｘ）場合により、プロセス中の試料を採取して、ｐＨを監視するか又は他のアッセイを使用する工程；
ｘ）混合手段上、好ましくは混合タンク上に、微粒子低減フィルター、好ましくは０．４５μｍ微粒子低減フィルターを設置する工程；
ｘｉ）移送ライン温度が２５〜３５℃、好ましくは２９〜３５℃、最も好ましくは３４〜３５℃であることを確実にする工程であって、３４〜３５℃が標的温度である工程；
ｘｉｉ）バルク溶液が標的温度として３４〜３５℃の温度に達したらすぐに、工程ｘｉ）の製造物を直ちに充填室に移す工程；
ｘｉｉｉ）適切なフィルター、好ましくは０．２μｍのフィルター、より好ましくは２つの０．２μｍのフィルターを通じて工程ｘｉｉ）のバルク溶液を濾過する工程であって、さらに好ましくは前記フィルターは、ポリビニリデンジフルオリドメンブレン（ＰＶＤＦ）である工程；
ｘｉｖ）場合により、オフラインフィルターテストを実施する工程；
ｘｖ）バルク溶液を充填する工程
を含む上記方法。
【請求項１８】
ｘｖｉ）請求項１７の工程ｘｖ）で得られた製造物を凍結乾燥する工程；及び
ｘｖｉｉ）場合により、工程ｘｖｉで得られた凍結乾燥した製造物を除染する工程
を含む、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の固体組成物を製造する方法。
【請求項１９】
ｘｖｉｉｉ）請求項１７の工程ｘｖｉ）及び場合により工程ｘｖｉｉ）で得られた凍結乾燥物を注射用の水、ＮａＣｌ溶液、デキストロース溶液及びリンゲル乳酸塩溶液を含む適切な媒体で再構成する工程、続いて、
ｘｉｘ）ｐＨ調整のためにリン酸緩衝液／食塩水混合溶液を加えて、ｐＨ値が４．０〜４．５であり、浸透圧が２９０〜４５０ｍＯＳＭ／ｋｇである、非経口投与に使用するための最終注射用水溶液を得る工程
を含む、請求項１８に定義される注射用水溶液を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、修飾シクロデキストリン及び酸性化剤に基づくアミジン置換β−ラクタム化合物の新規製剤、それらの製造及び抗菌医薬組成物としての使用に関する。具体的には、本発明の提供される製剤により、前記アミジン置換β−ラクタム化合物は、非経口的に、好ましくは静脈内（以下、静脈内）に経口投与可能である。
【０００２】
特に、本発明は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（以後、ＳＢＥ−β−ＣＤ）とさらに抗菌剤として有用な特定の有機酸及び／又は無機酸との合成アミジン置換モノバクタム誘導体である特定のβ−ラクタム化合物の新規製剤に関する。非経口的に、好ましくは静脈内に、又は経口的に投与され、及びそれらの調製に関する。
【背景技術】
【０００３】
抗生物質耐性細菌の出現と拡大は、今世紀の主要な公衆衛生問題の１つである。具体的には、抗生物質耐性菌の蔓延はこれまでにない規模に達している。最も耐性の高い分離株が病院環境で出現し続けている一方で、医師や疫学者は、以前にヘルスケアの連絡を受けていない人々の間で、ますます多くの耐性細菌に遭遇している。治療不可能な院内感染で死亡している患者の数は増え続けている。腸内細菌科及び非発酵槽を含む多剤耐性グラム陰性病原体による感染症に対する治療選択肢は特に限られており、製薬業界のパイプラインには有望な耐性破壊プロファイルを有する化合物がほとんど含まれていないという事実によってさらに悪化する。したがって、既存の薬に対して耐性を持つようになったバクテリアによって引き起こされる感染症を克服するために効果的な抗微生物薬の数を増やす必要がある（Ｊｉｍ  Ｏ’Ｎｅｉｌｌ；抗菌剤耐性に関するレビュー；世界規模での薬剤耐性感染症への取り組み：最終報告と勧告；２０１６年５月）。
【０００４】
βラクタム化合物
非常に成功しており忍容性が高いクラスのβラクタム系抗生物質は歴史的にグラム陰性病原体によって引き起こされる感染症の治療のための一つの主力であった。これらの特に第三世代のセファロスポリンの中で、カルバペネム及びモノバクタムはグラム陰性菌による感染症の治療に広く使用されている。しかしながら、１０００以上のβ−ラクタマーゼとさらなる耐性メカニズムの膨大な数は、これらのサブクラスにおける現在の化合物の中期的な有用性を著しく危険にさらしている。特に広域スペクトルβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）とカルバペネマーゼは耐性の重要な推進力である。
【０００５】
抗菌治療を必要とする患者に臨床的に投与可能にするために、有効な耐性破壊特性を有する新規のβ−ラクタム及びそのそれぞれの医薬製剤が、このギャップを埋めるために緊急に必要とされている。
【０００６】
ＷＯ２０１３／１１０６４３Ａ１には、以下の一般式のアミジン置換モノバクタム誘導体及びそれらの塩、それらの溶媒和物、ならびにそれらの塩の溶媒和物が記載されている。
【０００７】
【化１】
2019535722.tif 000002
【０００８】
式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素、アミノカルボニル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、又は
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルを形成し、
Ｒ3は、−（ＣＨ2）m−（ＳＯ2）ＯＨ又はＯ−（ＣＨ2）o−（ＳＯ2）ＯＨを表し、
ｍ及びｏは、互いに独立して、０、１、２又は３の整数を表し、ならびに
Ｒ3が表す残基に含まれる任意のＣＨ2−基は、１個又は２個の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル残基で置換されていてもよく、
Ｘは、ＣＲ4又はＮを表し、
Ｒ4は、水素又はハロゲンを表し、
Ｚは、結合又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル鎖を表し、
アルキル鎖は、カルボキシ、アミノカルボニル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される、１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、順番に、ヒドロキシ、カルボキシ及びアミノカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、結合、Ｏ、ＮＨ又はＳを表し、
Ａは、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又は５〜１０員のヘテロアリールを表し、
【０００９】
それにより、アリール及びヘテロアリールは、以下の式の置換基で置換される。
【００１０】
【化２】
2019535722.tif 000003
【００１１】
式中、
Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bは、互いに独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、４−、５−、６−若しくは７員ヘテロシクリル又は５−若しくは６−員ヘテロアリールを表し、
アミノ及びヒドロキシは、カルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１又は２個の置換基で置換され得、
アルコキシ、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、ＮＨ−ＣＨ（＝ＮＨ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−（ＮＨ2）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
アルキル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、カルボニルオキシ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、−ＮＨ−ＣＨ（＝ＮＨ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−（ＮＨ2）、−ＣＨ（＝ＮＨ）ＣＨ3、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、５−又は６−員ヘテロアリール及び５−又は６−員ヘテロシクリルからなる群から互いに独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得る、
ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、順番に（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換され得、
アミノは、順番に５又は６員ヘテロアリールで置換され得、
Ｒ2b及びＲ3bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳのシリーズから選択される１、２又は３個のさらなるヘテロ原子を含む５から７員複素環を形成し、Ｒ1bは上記の通りであり、
Ｒ4bは、水素、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを表し、
アミノ及びヒドロキシは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１又は２個の置換基で置換され得、
アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ−カルボニル、−ＮＨ−ＣＨ（＝ＮＨ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−（ＮＨ２）、−ＣＨ2（＝ＮＨ）ＣＨ３及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、ならびに
アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル、−ＮＨ−ＣＨ（＝ＮＨ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−（ＮＨ2）−ＣＨ（＝ＮＨ）ＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール及び５若しくは６員ヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ5bは、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを表し、
Ｑは、結合、ＣＨ2又はＮＨを表し、
ｋは、１又は２の整数を表すし、
＊は、Ａによって表される残基への連結部位であり、
アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はカルボキシからなる群から互いに独立して選択される１又は２個の置換基でさらに置換され得、
アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル及びカルボキシは、順番に、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びカルボニルからなる群から選択される置換基で置換され得、
ｌは、０、１、２又は３の整数を表す。
【００１２】
多剤耐性を含む既知の抗微生物剤及び抗菌剤に対する病原性細菌の耐性発現の増加を考慮して、新規な抗菌物質を見出すための継続的な必要性は、異なる構造的動機を有する上記化合物によって対処されてきた。
【００１３】
また、ＷＯ２０１３／１１０６４３Ａ１には、そこに記載されている化合物の、シクロデキストリンを含まない医薬製剤が記載されている。
【発明の概要】
【００１４】
発明の根底にある課題
式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）：
【００１５】
【化３−１】
2019535722.tif 000004
【化３−２】
2019535722.tif 000005
【００１６】
による特定のアミジン置換モノバクタム誘導体化合物、ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物及びそれらの塩の溶媒和物は、耐性を破壊するβ−ラクタム系抗生物質であり（ＷＯ２０１３／１１０６４３Ａ１参照；これは参照により本明細書に組み込まれる）、本発明の製剤、再構成可能な固体組成物、医薬製剤及び水性注射用溶液の活性医薬成分を表す（以下、ＡＰＩと称する）。
【００１７】
しかしながら、本発明によるこれらのＡＰＩは双性イオン性を有する。したがって、これらの化合物は、いくつかの異なるｐＫａ値を有するイオン化可能分子である。したがって、これらの化合物の溶解性及び安定性は高度にｐＨ依存性であり（図２３参照）、それはそれぞれその非経口投与形態又は経口投与形態のいずれかを処方するための重大な問題及び課題を提起する。
【００１８】
例えば、前記式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のＡＰＩは塩基性ｐＨ範囲では非常に不安定であり、それ自体溶解状態では安定ではない。例えば水に溶かした場合である。
【００１９】
従って、臨床用途に十分な貯蔵期間を有する式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物の水性の非経口投与可能な製剤を見出すことは困難である。これらの課題は、ＡＰＩの上述の双性イオン性の性質によって拡大され、これは、これらの化合物は、油、界面活性剤又は水混和性共溶媒などの従来の賦形剤によって、ならびに糖及びポリマーなどの使用によって容易に可溶化されないことを意味する。
【００２０】
したがって、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のＡＰＩについて、より低いｐＨ範囲で良好な水溶性を有するが（図２３参照）、非経口投与形態と同様に、ｐＨ７．４付近の生理学的ｐＨ範囲で静的希釈すると、これらの化合物の急速な沈殿が以前に観察されている。適切なｐＨ範囲は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物の経口剤形にとってそれほど難しいものではない可能性があるが、その双性イオン特性は依然として上記の賦形剤を含む従来の製剤では克服できなかったハードルを提供する。
【００２１】
これに続いて、生理学的ｐＨ範囲における式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のＡＰＩの適切な溶解性、ならびにその十分な安定性を提供し、それによって沈殿が防止される臨床使用のための非経口及び／又は経口投与製剤が必要とされる。それにより、とりわけ製剤は注射に許容されるｐＨ、すなわちｐＨ４．０〜ｐＨ８．０で提供されなければならない。それらは臨床設定での投与を可能にするために周囲温度で少なくとも４〜５時間の貯蔵に対して安定でなければならない。
【００２２】
具体的には、静脈注射の場合、注射部位での薬液のｐＨは、溶液のｐＨから、生理学的基準で約７．４のｐＨにほぼ瞬時に上昇する。しかしながら、ｐＨ７．４における上述の化合物の溶解度は、そのようなｐＨ下で最大５倍低い（図２３参照）。したがって、注射部位でこれらの化合物が沈殿する可能性がある。それは静脈内投与後の薬物の沈降に言及する必要がある。非常に一般的ではあるが、投与は医薬品にとって望ましくない。したがって、そのような製剤は臨床的に投与可能ではない。
【００２３】
したがって、本発明の目的は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）、好ましくは式（Ｉ）のＡＰＩを、非経口的に及び／又は経口的に投与可能である、安定であって、保存可能な臨床用に調整済みの製剤に可溶化することである。それにより、前記ＡＰＩの沈殿は、非経口投与の場合には水性媒体中に希釈した際に防止される。さらに、本発明の目的は、保存時にも安定である、そのような臨床用に調整済のＡＰＩ製剤を提供することである。
【００２４】
したがって、本発明の目的はまた、ｐＨ４．０を有する化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の透明な注射用水溶液及びそれに必要な薬物負荷を提供することである。同時に、特にこれらの製剤の静脈内注射では、室温で少なくとも６時間から２４時間までの使用安定性が望ましい。
【００２５】
要するに、ＡＰＩとしての式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のアミジン置換モノバクタム誘導体化合物及びその塩、それらの溶媒和物及びそれらの塩の溶媒和物は、
ａ）ＡＰＩを用いて十分に濃縮され（すなわち、十分に薬物負荷され）、安定であり、非経口的な静脈内投与用に生理学的に許容されるｐＨを有する媒体中に存在する水性非経口製剤において；
ｂ）当業者が認識しているように、経口経路に対してｐＨ制限がより緩やかであるにもかかわらず、ＡＰＩも十分な薬物負荷及び安定性で存在するカプセル剤及び錠剤などの経口投与形態において、製剤化するのが困難である。
【００２６】
シクロデキストリン及びその修飾誘導体
シクロデキストリンは、疎水性分子と包接錯体を形成することによって薬物の溶解度を高めることにおけるそれらの使用について知られている。シクロデキストリンはデンプン由来の環状炭水化物である。「未修飾シクロデキストリン」と「修飾シクロデキストリン」の間で異なるものがなければならない。
【００２７】
「未修飾シクロデキストリン」は、円筒構造中で一緒に接続されたグルコピラノース単位の数が異なる。親のシクロデキストリンは、６、７、又は８個のグルコピラノース単位を含み、それぞれα−、β−、及びγ−シクロデキストリンと呼ばれる。
【００２８】
各シクロデキストリンサブユニットは、２位及び３位に第二級ヒドロキシル基、ならびに６位に第一級ヒドロキシル基を有する。シクロデキストリンは、親水性の外面及び疎水性の内腔を有する中空の円錐台として描写することができる。水溶液中では、これらの疎水性空洞は、それらの構造の全部又は一部をこれらの空洞に適合させることができる疎水性有機化合物のための避難所を提供する。「包接錯体形成」として知られるこのプロセスは、錯体形成した薬物に対する水溶性及び安定性の増加をもたらし得る。錯体は疎水性相互作用によって安定化され、いかなる共有結合の形成も含まない。
【００２９】
親のシクロデキストリンの化学修飾（通常はヒドロキシル部分における）は、シクロデキストリン自体の錯化能を保持又は改善しながら、時には改善された安全性、安定性及び溶解性を有する「シクロデキストリン誘導体」である「修飾シクロデキストリン」をもたらした。今日までに製造された多数の誘導体化シクロデキストリンのうち、商業的に関連があると思われるのは２つのみであり、すなわち２−ヒドロキシプロピル誘導体（ＨＰ−β−ＣＤ）（中性分子はＪａｎｓｓｅｎらによって商業的に開発されている）、及びＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃ．によって開発されたスルホアルキルエーテル誘導体（ＳＡＥ−β−ＣＤ）である。
【００３０】
βシクロデキストリンなどの天然に存在するシクロデキストリンは、種々の医薬用途に使用されている。しかしながら、天然のシクロデキストリンは、溶解度が非常に低く、それはまた腎毒性に関連している。複数の反応性ヒドロキシル基の利用可能性、天然のシクロデキストリンの官能性は、修飾シクロデキストリンを想到する機会を提供する。「修飾シクロデキストリン」の文脈で修飾された用語の例は、それらの特性を改善するために化学的に修飾されている非置換又は天然のシクロデキストリンである。これらの誘導体は、主に、ヒドロキシアルキル化、又はＣ−２、Ｃ−３若しくはＣ−６ヒドロキシルのアルキル化若しくはスルホアルキル化に基づいており、これらの置換の主な目的は天然物の溶解性を改善することである。シクロデキストリンの無数の可能な誘導体がある。本発明に関して使用され得る最も重要な化学修飾シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ランダムメチル化ベタシクロデキストリン（ＲＡＭＥＢ）、ヘプタキス（２，６−ジメチル）−βシクロデキストリン（ＤＩＭＥＢ）である。別の修飾シクロデキストリンはカプチゾールであり、これは、ブチルエーテルスペーサー基によって親油性空洞から分離されたスルホン酸ナトリウム塩、又はスルホブチルエーテル（ＳＢＥ）を有するポリアニオン性β−シクロデキストリン誘導体である。
【００３１】
ＳＢＥ−β−ＣＤ（カプチゾール（登録商標））
スルホアルキルエーテル誘導体（ＳＡＥ−β−ＣＤ）は、負に荷電したシクロデキストリンのクラスを表し、これはアルキルスペーサーの性質、塩の形態、置換度及び出発親シクロデキストリンによって異なる。シクロデキストリン１分子あたり平均約７個の置換基を有する、β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体（ＳＢＥ−β−ＣＤ）のナトリウム塩は、カプチゾール（登録商標）シクロデキストリンとして、Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．とともにＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃ．（Ｋａｎｓａｓ）によって商品化されている。
【００３２】
β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）及び他のシクロデキストリン（ＣＤ）は、既に薬物を可溶化及び安定化するのに有用性を有する。しかしながら、いくつかは非経口的に投与されたときに腎毒性であり、又は低い水溶性のために静脈内投与時に薬物の沈殿をもたらす。優れた包接錯体形成及び様々な生物医学的用途のための最大のインビボ安全性を有する様々なシクロデキストリン誘導体を同定、調製、及び評価することが試みられてきた。系統的な研究により、非腎毒性誘導体としてのβ−ＣＤのポリアニオン性可変置換スルホブチルエーテルである前記ＳＢＥ−β−ＣＤ（すなわちカプチゾール（登録商標））及びＪａｎｓｓｅｎによって開発された修飾ＣＤであるＨＰ−β−ＣＤが導かれた。
【００３３】
ＳＢＥ−β−ＣＤ単独で広範な安全性研究が行われており、とりわけ食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された６つの製品に現在使用されている。
【００３４】
ＨＰ−β−ＣＤの場合、市販されている製剤はかなり多く、ＨＰ−β−ＣＤはすでに経口経路薬にも使用されている。
【００３５】
シクロデキストリン及び修飾シクロデキストリンに関する技術的課題
さらに、誘導体化されていない又は代謝されていない純粋なシクロデキストリンは身体に毒性作用を及ぼし、そのため、特に非経口投与する場合、医薬賦形剤としては不適切であると疑われている（例えば、Cyclodextrins. Stella VJ. Toxicol Pathol. 2008 Jan; 36(1): 30-42を参照されたい）。
【００３６】
望ましくない副作用は別として、追加の課題は、界面活性剤ベースのビヒクル中での薬物の非経口投与に関連している。
【００３７】
例えば、それらのそれぞれの官能基のおかげで、誘導体化シクロデキストリンは、異なるｐＨ値の溶液中に存在する場合、それらのイオン化状態に関して異なり得る。カルボキシ−β−シクロデキストリンの官能基、例えば、スクシニル−β−シクロデキストリンは、典型的には約３〜５のｐＫａを有する。
【００３８】
したがって、カルボキシシクロデキストリンは、典型的には、ｐＨ３．５〜１４の溶液中に荷電されている。ｐＨがカルボキシ−β−シクロデキストリンの官能基のｐＫａ未満に低下するにつれて、シクロデキストリンの全体的な負電荷は減少する。ＨＰ−β−ＣＤなどの中性シクロデキストリンのイオン化状態は、薬学的に適切なｐＨ範囲にわたって変化しない。しかしながら、ほとんどのシクロデキストリンとは異なり、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−β−ＣＤ）は１未満のｐＫａを有し、溶液中でＳＡＥ−β−ＣＤは薬物製剤に使用可能なｐＨ範囲全体（すなわち、ｐＨ１〜１４）にわたって完全にイオン化されたままである。硫酸誘導体化シクロデキストリンについての溶液ｐＨに対するイオン化の変化に関して利用可能な文献はないが、硫酸誘導体化シクロデキストリンも１〜１４のｐＨ範囲にわたって完全にイオン化されると考えられる。
【００３９】
残念なことに、シクロデキストリン錯体化が不可能であるか、又は例えばJ. Szejtli, Cyclodextrins in Drug Formulations: Part II, Pharmaceutical Technology, 24-38, August, 1991に開示されているように明白な利点をもたらさないかのいずれかである多くの薬物がある。
【００４０】
それにもかかわらず、シクロデキストリン及びそれらの誘導体は、疎水性化合物の水溶性を高めるための液体製剤において、又は同じ効果を達成するための経口製剤において広く用いられている。
【００４１】
それでもなお、ＳＢＥ−β−ＣＤは中性薬物と非常によく相互作用して溶解性及び化学的安定性を促進し、そのポリアニオン性のためにカチオン薬物と特に十分に相互作用することが知られている［ＬＩＴ］。
【００４２】
しかしながら、本発明によって製剤化される薬物（すなわちＡＰＩとしての化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ））は双性イオン性を有し、したがって溶解性及び安定性に関して強くｐＨ依存性であり、ならびに負の対数Ｐ値を伴う非常に親水性である。
【００４３】
概して、溶解状態でＡＰＩの透明度を維持しながら濃縮溶液から容易に希釈可能であり、したがって生理学的に許容されるｐＨで非経口的に投与することができ、様々な貯蔵条件下で化学的に安定であり続け、及び取り扱いと投与が簡単である改良製剤が依然として必要とされている。
【００４４】
背景技術
これに関して、本発明の主題に関する以下の背景技術を簡単に要約する。
【００４５】
Ｃｈｅｎらの米国特許第６，２６７，９８５号は、トリグリセリドの可溶化を改善し、治療薬の送達を改善する方法を開示している。開示された製剤は、２つの界面活性剤、トリグリセリド及びトリグリセリドに可溶化することができる治療薬、担体、又はトリグリセリドと担体の両方の組み合わせを含む。’９８５特許は、アミオダロン及びシクロデキストリンなどの任意の可溶化剤の使用を示唆し、これは、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）、スルホブチルエーテルシクロデキストリン及びスルホブチルエーテルシクロデキストリンなどのシクロデキストリン誘導体の錯体を含むことができる。ＨＰ−β−ＣＤが好ましいシクロデキストリンである。
【００４６】
Ｐａｔｅｌらによる米国特許第６，２９４，１９２号は、治療有効量の疎水性治療薬を可溶化することができるトリグリセリドを含まない経口医薬組成物を開示している。開示された製剤は、親水性の界面活性剤と疎水性の界面活性剤の組み合わせを含む。’１９２特許は、アミオダロン及びシクロデキストリンなどの任意の可溶化剤の使用を示唆し、これにはＨＰ−β−ＣＤ及びスルホブチルエーテルシクロデキストリンなどのシクロデキストリン誘導体が含まれ得る。ＨＰ−β−ＣＤが好ましいシクロデキストリンである。
【００４７】
Ｐａｔｅｌらの米国特許出願公開第２００２００１２６８０号は、疎水性治療薬と、少なくとも１つの親水性の界面活性剤及び少なくとも１つの疎水性の界面活性剤を含む担体とを含む、トリグリセリドを含まない医薬組成物を開示している。この出願は、適切な疎水性治療薬としてのアミオダロンの使用を請求しているが教示していない。特許請求の範囲に記載の製剤は、可溶化剤をさらに含むことができ、それはスルホブチルエーテルシクロデキストリンであり得る。
【００４８】
Ｓｔｅｌｌａらによる米国特許第５，８７４，４１８号及び第６，０４６，１７７号は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン含有固体医薬組成物及び製剤、ならびに治療薬の持続的送達、遅延送達又は制御送達のためのそれらの調製方法を開示する。これらの特許は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと治療薬との物理的混合物、及び任意に少なくとも１つの放出速度調節剤を含有する製剤を開示している。両特許は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−β−ＣＤ）の存在下での難溶性薬物の溶解度の相対的増加が、存在するＳＡＥ−β−ＣＤの結合定数とモル濃度の積であることを教示している。アミオダロンは、使用することができる薬の多数の１つとして挙げられている。
【００４９】
Ｓｔｅｌｌａらの米国特許第５，１３４，１２７号及び第５，３７６，６４５号は、ＳＡＥ−β−ＣＤ及び薬物を含有する非経口製剤を開示する。さらに、製剤のためのカプチゾール（登録商標）に基づく技術は、例えば、ボリコナゾールの凍結乾燥製剤であるＶＦｅｎｄ（登録商標）から知られている。カプチゾール（登録商標）を含む追加のＦＤＡ承認薬には、Ｎｅｘｔｅｒｏｎｅ（登録商標）、Ｇｅｏｄｏｎ（登録商標）、Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）、Ｎａｘｏｆｉｌ（登録商標）がある。
【００５０】
米国特許第６６３２８０３号は、ボリコナゾールカプチゾール（登録商標）製剤を記載している。米国特許出願公開第２００４／００７７５９４号は、アリピプラゾール（Ａｂｌｉｌｉｆｙ）ルカプチゾール（登録商標）製剤を記載している。米国特許出願公開第２００３０２１６３５３号明細書は、ネクステロン（アミノダロン）カプチゾール（登録商標）製剤を記載している。ＷＯ２０１２／００５９７３は、ノキサフィル（ポサコンダゾール）カプチゾール（登録商標）製剤を記載している。
【００５１】
ＳＢＥ−β−ＣＤ及びＨＰ−β−ＣＤもまた、多数の臨床試験及び前臨床試験で使用されている。
【００５２】
シクロデキストリン及び修飾シクロデキストリンとの包接錯体を形成することにより、溶解度の向上、物理的及び化学的安定性、ならびに他の物理化学的特性を含む薬物候補特性における大きな変化が十分に実証されている（例えば、Szejtli, 1988; Duchene, 1987; Fromming and Szejtli, 1994; Uekama et al., 1994; Albers and Muller, 1995; Loftsson, 1995; Loftsson and Brewster 1996; Rajewski and Stella,1996; Irie and Uekama, 1997; Stella and Rajewski, 1997; Thompson, 1997; Stella et al., 1999; Szente and Szejtli, 1999; Mosher and Thompson 2002; Stefansson and Loftsson, 2003; Rao and Stella, 2003; Challa et al., 2005）。
【００５３】
次に、これらの変化はより良い生物学的性能をもたらした。より高いバイオアベイラビリティー、したがって、様々な商業的に成功している医薬品におけるシクロデキストリン及び修飾シクロデキストリンの使用における。
【００５４】
これまでのところ最大の利点は、問題のある薬物、主に疎水性薬物の溶解度が向上した分野にあった。溶液中及び他の剤形中の薬物の物理的及び化学的安定性を増加させるためのシクロデキストリンの使用は、同様に文献によく記載されている（例えば、Loftsson and Brewster, 1996参照）。
【００５５】
一般に、シクロデキストリンは安定性を高めるか、又はいくつかの薬物分子の分解を触媒することができるが、後者の例は前者よりも多い。
【００５６】
しかしながら、それらの相互作用の特定の性質はまた、正しいサイズ、形状、及び固有の溶解度特性を有する分子のみがそれらの使用から利益を得るという点で弱点である。具体的には、低い固有溶解度プロフィールを有する疎水性薬物は、医薬製剤開発に関して、シクロデキストリン及び修飾シクロデキストリン包接錯体から利益を得ることが知られている。
【００５７】
したがって、当初から、疎水性内部包接錯体中の非常に親水性の物質をシクロデキストリン又はその修飾物と結合させることは、非経口又は経口投与用のそのような物質の医薬製剤を目的とする場合には有用な手段ではないようである。
【００５８】
本発明による解決手段
上記の所与の背景を用いて、驚くべきことにそして意外なことに、本発明者らは、本明細書に記載の特定の有機及び／又は無機酸と組み合わせた特定の修飾シクロデキストリンの混合により、双性イオン特性を有しかつ本質的に親水性である（すなわち負のｌｏｇＰを有する）、前述の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の特定のアミジン置換モノバクタム誘導体化合物が、望ましい溶解性及び安定性を有する非経口及び／又は経口投与製剤に溶解することができることを見出した。
【００５９】
主に、そのような修飾シクロデキストリンが、正のｌｏｇＰ値を有する疎水性（すなわち親油性）化合物／薬物を可溶化するために使用されるため、これはさらに驚くべきことである。本発明者らはさらに、本発明の水性配合物は、例えば凍結乾燥によって、再構成可能な固体組成物として提供され得、乳酸リンゲル液などの適切な水性媒体中での再構成時に、臨床的非経口投与用の注射用水溶液として提供することができることを見出した。
【００６０】
具体的には、スルホブチルエーテルベータシクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）は、特に２０％ｗ／ｖ濃度で使用した場合に、製剤中の化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）、好ましくは化合物（Ｉ）の水溶性を有意に増加させることが発明者によって見出された。クエン酸（以下、ＣＡ）のような酸性化剤と組み合わせると、溶解度はさらにいっそう高められ、ＡＰＩ沈殿を防ぐことができる。
【００６１】
具体的には、本発明者らは、２０％ｗ／ｖ及び１％ｗ／ｖのＣＡを有するＳＢＥ−β−  ＣＤを含有する、上記式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）に従う３２ｍｇ／ｍＬ濃度のＡＰＩを含む溶液はまた、凍結乾燥前にｐＨ調整を行わなかったという条件で、室温で少なくとも２４時間物理的に安定であることを見出した。凍結乾燥後、凍結乾燥物を適切な媒体で再構成して、４．０〜４．５のｐＨ値及び２９０〜４００ｍＯｓｍ／Ｋｇの浸透圧を有する最終再構成溶液を得る。
【００６２】
それにより、本発明者らは、特に、ＣＡと組み合わせたＳＢＥ−β−ＣＤが、驚くべきことに、乾燥状態（すなわち、凍結乾燥物）において１％〜１５％のより高い薬物負荷を支持することを見出した。しかしながら、製剤中のスルホブチルエーテルβシクロデキストリン又はＣＡ単独では、組み合わせの場合と同様に所望の薬物負荷及び安定性を提供することができない。
【００６３】
本発明者らはさらに、大規模（例えば６５Ｌ）で調製したとき、及び反復実験で、本発明の製剤は頑強であり、５０ｍＬバイアル中でうまく凍結乾燥でき、様々なＩＣＨ保存条件下に置くことができることを見出した。例えば、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）及び２〜８℃で１２ヶ月間貯蔵した後、これらの製剤は安定であることが判明した。さらに、凍結乾燥物の再構成は、リンゲル乳酸緩衝液を使用してＲＴで６時間の使用安定性を示す。
【００６４】
本発明の利点
したがって、本明細書に記載の本発明の製剤中の修飾シクロデキストリンと有機酸及び／又は無機酸との特定の組み合わせは、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のＡＰＩのより高い可溶化及び改良された貯蔵期間をもたらし、静脈注射中に又は静脈内ドリップチューブを介したいずれもの沈殿を妨げた。
【００６５】
具体的には、本発明の製剤中のＳＢＥ−β−ＣＤとＣＡの組み合わせは、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のＡＰＩのより高い可溶化及び改善された貯蔵期間をもたらし、さらに静脈内注射中に又は静脈内投与ドリップチューブを介していずれもの沈殿の発生を防止した。驚くべきことに、本発明の製剤により、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のＡＰＩは、＞７０％、好ましくは＞８０％、より好ましくは＞９０％の十分な生物学的利用能で経口的によく吸収され、本発明の製剤の静脈内投与と経口投与との間で患者を切り替えることを可能にする。したがって、本発明の乾燥固体組成物中のＡＰＩと修飾シクロデキストリンとの錯体（例えば凍結乾燥物として）も錠剤に圧縮することができ、又はカプセルに充填することができることが本発明の別の利点である。
【００６６】
本発明の範囲内の修飾シクロデキストリンは、溶液の外観又はｐＨに影響を与えないが、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のＡＰＩを分解から保護し、それによって同時に高いＣＡ量は前記ＡＰＩの安定性に悪影響を及ぼす。
【００６７】
特定の有機酸及び／又は無機酸と組み合わせた修飾シクロデキストリンとの本発明のＡＰＩ錯体は、非経口薬物投与後に急速に解離し、例えば、筋肉内投与後、組織刺激作用を示さず、難水溶性薬物の優れた経口バイオアベイラビリティーをもたらすことが示されている。
【００６８】
図の説明
以下の図面は本説明の一部であり、本発明の特定の態様をさらに実証するために含まれる。本発明は、本明細書に提示された特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせてこれらの図面のうちの１つ又は複数を参照することによってよりよく理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】実施例１で試験したＳＢＥ−β−ＣＤ／ＣＡ製剤の外観図である。
【図２】実施例１で試験したＳＢＥ−β−ＣＤ／ＣＡ製剤のｐＨである。
【図３】実施例１で試験したＳＢＥ−β−ＣＤ／ＣＡ製剤の効力である。
【図４】実施例１で試験したＳＢＥ−β−ＣＤ／ＣＡ製剤の代表的なクロマトグラムである。ＡＰＩとしての式（Ｉ）の化合物及び試験した名目上の製剤の重ね合わせを示す。上段：フルクロマトグラム。下：詳細を表示するためにクロマトグラムを拡大表示。
【図５】実施例１で試験したＳＢＥ−β−ＣＤ／ＣＡ製剤の効力プロットを示す。
【図６】実施例１で試験したＳＢＥ−β−ＣＤ／ＣＡ製剤の分解速度を示す。
【図７】光安定性試験の結果を示す。
【図８】クロマトグラムのオ重ね合わせ−ベースラインを拡大して不純物を表示する。図８は、対照試料及び露光試料のクロマトグラムオーバーレイを示す。相対保持時間（ＲＲＴ）０．２２、０．２６及び１．２８での３つの不純物は、対照と比較して曝露試料中で有意に増加した。ＲＲＴ１．２８での不純物は１．０％であり、提案されているＮＭＴの仕様である０．６％を上回った。
【図９】ＡＰＩとして式（Ｉ）の化合物を用いて異なる貯蔵条件下で１２ヶ月までの間の例示的な固体組成物の試験の安定性の結果を示す。凍結乾燥物の外観（記録結果）。
【図１０】ＡＰＩとして式（Ｉ）の化合物を用いて１２ヶ月まで試験した例示的な固体組成物に適用した電量カールフィッシャー法による含水量結果（記録結果）を示す。
【図１１】ＡＰＩとして式（Ｉ）の化合物を用いて試験した例示的な固体組成物の１２ヶ月までの再構成時間の結果（記録結果）を示す。
【図１２】ＡＰＩとして式（Ｉ）の化合物を含む再構成された溶液、すなわち本発明による医薬組成物の外観を示す（透明な溶液、目に見える粒子を含まない）。
【図１３】ＡＰＩとして式（Ｉ）の化合物を含む再構成溶液、すなわち本発明による医薬組成物のｐＨ（記録結果）を示す。
【図１４】ＵＰＬＣによるＩｄ（ＲＴ±０．４分標準）を示す。
【図１５】ＵＰＬＣによる純度−ピーク面積％（放出時９３．０％−１０７．０％；９２．０％−１０８．０％貯蔵寿命）を示す。
【図１６】図１６：不純物−開環ＡＰＩ（すなわち、式（Ｉ）の化合物；％ピーク面積（放出時のＮＭＴ３．０％；ＮＭＴ５．０％貯蔵寿命）を示す。
【図１７】不純物−単一の最大の不特定不純物％ピーク面積％（ＮＭＴ０．６％）。
【図１８】総不純物％ピーク面積（放出時ＮＭＴ５．０％；ＮＭＴ８．０％貯蔵寿命）。
【図１９】ＡＰＩとして式（Ｉ）の化合物を含有する例示的な再構成可能な固体組成物のバッチＩＣ１５００００２Ａの分析証明書を示す。
【図２０】本発明に従って再構成可能な固体組成物を得るための製造工程の概略的な流れ図である。
【図２１】凍結乾燥前、凍結乾燥物として、及び再構成時の、本発明の製剤の例示的なｍｇ／ｍＬ量の成分を示す。
【図２２】凍結乾燥前、凍結乾燥として、及び再構成時の、本発明の製剤の成分の％を基準とした例示的な量を示す。
【図２３】２５℃の純水中のｐＨ溶解度プロファイルを示す。
【図２４】ｐＨ４における相溶解度プロフィール。
【図２５】ｐＨ４．０及びｐＨ７．４におけるＳＢＥ−β−ＣＤの存在下及び非存在下における化合物（Ｉ）の溶解度を示す。
【図２６】異なる溶媒系における化合物（Ｉ）の溶解度を示す。
【図２７】溶解度試験中のｐＨ測定を示す。
【図２８】直立対照バイアル及び倒立栓バイアル中の１０％ＳＢＥ−β−ＣＤ／２％ＣＡ製剤の７２時間後のｐＨを示す。
【図２９】１０％ＳＢＥ−β−ＣＤ／２％ＣＡ製剤サンプルの効力を示す。
【図３０】経時的な化合物（Ｉ）％ピーク面積のプロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
発明の説明
静脈内投与経路
上記で概説したように、前述の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）による本発明のＡＰＩ、その塩、それらの溶媒和物、及びそれらの塩の溶媒和物は、双性イオン性／親水性であり、したがって難水溶性であり、生理学的ｐＨ範囲で安定である。それは、それらを水性の薬学的に注射可能な製剤として及び／又は錠剤若しくはカプセル剤などの適切な経口剤形で容易に処方することを困難にする。
【００７１】
本発明によれば、本発明者らは、上記式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物及びその塩、それらの溶媒和物及びそれらの塩の溶媒和物の水溶性及び安定性が、これらの化合物を修飾シクロデキストリン、特にＳＢＥ−β−ＣＤと、有機酸及び／又は無機酸と組み合わせて錯化することによって、それを注射可能な水溶液として処方することを可能にするために十分に増加させることができることを見出した。
【００７２】
実際には、修飾シクロデキストリンはＡＰＩの沈殿を阻害するが、また、注射部位でそれらを可溶化し安定に保つ。したがって、上記式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のＡＰＩと修飾シクロデキストリンとの錯体、さらに有機酸及び／又は無機酸を含有する水性注射製剤は、非経口的に、好ましくは静脈内に投与することができる。
【００７３】
具体的には、置換β−シクロデキストリンは、特に２０％ｗ／ｖの濃度で使用された場合、本発明のＡＰＩの水溶性及び安定性を有意に増加させることが見出された。ＣＡなどの酸性化剤と組み合わせると、溶解度はさらにいっそう高められ、ＡＰＩ沈殿の傾向が同時に減少した（凍結乾燥物としての貯蔵時）。
【００７４】
したがって、本発明は、前述の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のＡＰＩの公知の非経口製剤に固有のいくつか又は全ての不利点を克服しようとするものである。発明は、有機酸及び／又は無機酸を組み合わせた、特定のアミジン置換β−ラクタム化合物の修飾シクロデキストリン系非経口製剤を提供する。本発明は、アミジン置換β−ラクタム化合物をインビトロ及びインビボで有意に沈殿させることなく、広範囲の生理学的に許容されるｐＨ値及びＡＰＩ濃度で乾燥固体組成物（すなわち凍結乾燥物）として調製及び保存できる臨床的に実行可能な製剤を提供する。この製剤は、広範囲の緩衝液、生理食塩水、又は乳酸加リンゲル液で薬理学的に安定している。
【００７５】
本発明の製剤は、滅菌濾過及び他の従来の方法によって滅菌される、静脈内投与に適したｐＨ４．０〜４．５の透明な水溶液として調製することができる。液体製剤は、種々の貯蔵条件下で安定であり、再構成可能な固体、例えば凍結乾燥物（凍結乾燥済）に変換することもできる。したがって、本発明の製剤は、適切な媒体、例えば、注射用水（ＷＦＩ）又はリンゲル液の添加時に、再構成され、さらに希釈して、注射用水性製剤を形成し得る、化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）によるＡＰＩの乾燥物理的混合物／錯体、修飾シクロデキストリン、又はそれらの乾燥包接錯体から形成することができる。
【００７６】
あるいは、本発明の文脈内では、水性注射用製剤を凍結乾燥し、後にＷＦＩ又はリンゲル乳酸塩溶液及び注射用希釈剤で再構成してもよい。したがって、本発明による包接錯体は、予め形成されたもの、その場で形成されたもの、又はインビボで形成されたものであり得る。上記の全てが本発明によって企図される。
【００７７】
本発明の医薬製剤は、生理学的に許容されるｐＨ範囲で注射により投与することができる。
【００７８】
したがって、本発明の１つの主な態様は、ｐＨ４．０で透明な溶液を提供し、医薬として許容される液体賦形剤組成物で希釈したときに沈殿を回避するのに十分な量で存在する、少なくとも治療有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）によるＡＰＩと、修飾シクロデキストリン、特にＳＢＥ−β−ＣＤと、有機酸及び／又は無機酸、特にＣＡとを含む、ｐＨ４．０〜４．５の透明液体製剤を提供する。
【００７９】
本発明に従って使用するための式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物及びその塩、それらの溶媒和物及びそれらの塩の溶媒和物は、それらの構造に応じて、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明はまたエナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらのそれぞれの混合物も包含する。立体異性体的に均一な成分は、そのようなエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物から既知の方法で単離することができる。
【００８０】
本発明に従って使用するための式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物及びその塩、それらの溶媒和物及びそれらの塩の溶媒和物が互変異性形態で存在する場合、本発明はすべての互変異性形態を包含する。
【００８１】
本発明の目的のために好ましい塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物は、本発明に従って使用するための式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物の生理学的に許容される塩、溶媒和物及びその塩の溶媒和物である。しかしながら、それ自体は医薬用途には適さないが、例えば式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物の単離又は精製のために使用することができる塩、溶媒和物及びその塩の溶媒和物も包含される。
【００８２】
式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物の医薬として許容される塩の例には、無機塩基の塩が含まれ、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、特にマグネシウム塩又はカルシウム塩；有機塩基の塩が含まれ、特に有機塩基としてのシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、オクチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、プロカイン、モルホリン、ピロリン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペラジンから誘導される塩；塩基性アミノ酸との塩、特にリジン、アルギニン、オルニチン及びヒスチジンとの塩が挙げられる。
【００８３】
本発明に従って使用するための式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物の医薬として許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又はホスホン酸塩などの無機酸の塩も含まれ；有機酸の塩、特に酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩；又は酸性アミノ酸との塩、特にアスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩が挙げられる。
【００８４】
本発明の目的に使用するための式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物の溶媒和物は、固体又は液体状態で配位により溶媒分子と錯体を形成する式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物のそれらの形態を指す。水和物は、配位が水と起こる溶媒和物の特定の形態である。
【００８５】
本発明の製剤は、対象への投与前に、ＷＦＩ、生理食塩水又は乳酸リンゲル液などの液体担体組成物で希釈された原液として提供されてもよい。あるいは、製剤は、希釈せずに投与に適したＡＰＩの濃度で提供することができる。
【００８６】
医薬として許容される水性液体担体で希釈すると、本発明の製剤は、注射用溶液は、修飾シクロデキストリン、特にＳＢＥ−β−ＣＤ、ならびに本発明による有機及び／又は無機酸を含まない対応する製剤と比較した場合、非経口的に注射可能な溶液として、好ましくは静脈内に注射可能な溶液として沈殿しない。本発明の製剤は、製剤を希釈に適したものにするために界面活性剤を必要としない。
【００８７】
本明細書中で使用される場合、固体又は類似の表現に関して「再構成可能である」という表現は、水性液体媒体に溶解して再構成液体を形成することができ、溶解後に液体媒体が視覚的に透明である固体を意味する。
【００８８】
本発明による再構成可能な固体組成物は、本発明によるＡＰＩと、修飾シクロデキストリン、特にＳＢＥ−β−ＣＤと、有機酸及び／又は無機酸、特にＣＡと、場合により少なくとも１つの他の医薬としての賦形剤とを含む。
【００８９】
例えば、それだけには限定されないが、再構成可能な固体組成物は、本発明によるＡＰＩと、修飾シクロデキストリン、特にＳＢＥ−β−ＣＤと、有機酸及び／又は無機酸、特にＣＡと、場合により少なくとも１つの他の医薬としての賦形剤とを含む水性液体溶液から液体媒体を除去することによって調製することができる。
【００９０】
本発明との関連で再構成可能な固体組成物は、一般に２〜３％の水を含む。この組成物を水性溶液で再構成して、対象への注射又は注入によって投与される、本発明によるＡＰＩと、修飾シクロデキストリン、特にＳＢＥ−β−ＣＤと、有機酸及び／又は無機酸、特にＣＡと、場合により少なくとも１つの他の医としての賦形剤とを含有する液体製剤を形成する。
【００９１】
再構成可能な固体組成物の調製に使用される液体製剤は、希釈又は濃縮された液体製剤について本明細書に記載されているように調製することができる。再構成可能な固体組成物は、固体が所定量の水性液体を用いて、所定の温度で再構成された後に希釈可能であるか又は希釈不可能である再構成液体製剤を形成するように作製することができる。
【００９２】
再構成可能な組成物は、以下にさらに記載される方法のいずれかに従って調製される。本発明の液体配合物を最初に調製し、次いで再構成可能な固体組成物は、例えば、凍結乾燥（lyophilisation）（すなわち凍結乾燥（freeze-drying））、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、真空乾燥、貧溶媒沈殿、ボールミル粉砕、又は超臨界若しくは近超臨界流体を利用する様々な他の方法、又は当業者に公知の他の方法によって、再構成に適した粉末又は固体を作製するために形成される。
【００９３】
本発明による再構成可能な固体組成物は、粉末、ガラス状固体、多孔質固体、又は粒状物であり得る。再構成可能な固体組成物は、結晶質又は非晶質であり得る。
【００９４】
本発明によるＡＰＩ修飾シクロデキストリン含有組成物又は製剤に関して使用される場合、用語「希釈可能な」は、本発明による修飾シクロデキストリン及びＡＰＩを含有する液体製剤を指し、ここで、製剤は、室温、例えば、周囲温度、例えば、約２０℃〜２８℃の温度でさらに希釈することができ、ＡＰＩ濃度を約４．３〜５．０ｍｇ／ｍＬに希釈した場合、ｐＨ４．０で透明な溶液を維持しながらＡＰＩの沈殿が生じない。
【００９５】
本発明によれば、温度は、溶液の希釈性に影響を与える。一般に、溶液が希釈可能であるかどうかの決定は、約２５℃又は周囲温度、例えば２０℃〜２８℃で行われる。約２５℃で希釈できない溶液は、＞３０℃、＞４０℃、＞５０℃又はそれ以上などの高温で希釈することによって、室温で水で希釈可能にすることができる。この加熱希釈は、最初の２５℃の溶液を加熱した溶液で希釈することによって、又は最初は周囲温度にある２つの溶液を混合し、加熱することによって行うことができる。あるいは、２つの溶液を別々に加熱してから混合することができる。
【００９６】
本発明によるＡＰＩ修飾シクロデキストリン含有溶液の周囲温度での希釈性は、溶液が典型的には混合前に加熱されない臨床設定において特に重要である。したがって、本発明は、界面活性剤、有機溶媒、石鹸、洗剤又は他のそのような化合物を必要とせずに周囲温度で希釈することができるＡＰＩの溶液を提供する。
【００９７】
本明細書中で使用される場合、「医薬として許容される液体担体」は、非経口製剤の希釈又は溶解のために薬学において使用される任意の水性媒体である。
【００９８】
本発明はまた、修飾シクロデキストリン、有機酸及び／又は無機酸、ならびに場合により少なくとも１つの他の医薬賦形剤を含む液体製剤を投与する工程を含む、本発明のＡＰＩを投与する方法を提供する。製剤は、非経口的に、好ましくは静脈内、皮下、皮内、腹腔内に、インプラントを介して、筋肉内に、又は髄腔内に投与することができる。
【００９９】
本発明の方法の特定の実施形態は、以下のものを含む：１）液体製剤が注射又は注入によって投与される；２）本方法は、本発明のＡＰＩを、溶液中で修飾シクロデキストリン、有機酸及び／又は無機酸ならびに任意に少なくとも１つの他の医薬賦形剤と混合して液体製剤を形成する初期工程をさらに含む；３）本方法は、投与前に液体製剤を医薬として許容される液体担体に希釈する工程をさらに含む；４）本方法は、液体担体を、本発明のＡＰＩ、修飾シクロデキストリン、有機酸及び／又は無機酸、ならびに場合により少なくとも１つの他の医薬賦形剤を含む再構成可能な固体組成物と混合することによって液体製剤を形成する工程を含む；５）液体製剤はさらに本明細書に記載されるように製剤化される。
【０１００】
本発明の医薬製剤は、経口投与することもできる。
【０１０１】
本発明はまた、有機酸及び／又は無機酸を用いてＡＰＩ修飾シクロデキストリンベースの液体製剤を調製する方法を提供する。
【０１０２】
本発明の別の態様は、有機酸及び／又は無機酸を含むＡＰＩ修飾シクロデキストリンベースの液体製剤を含むキットを提供する。さらなる実施形態において、本発明は、以下を含むキットに関する：壊れやすい容器；輸液バッグ；及び本発明の再構成可能な固体組成物。ここで、前記容器は組成物を含み、前記輸液バッグは希釈剤、好ましくは乳酸リンゲル溶液を含み、前記壊れやすい容器は、前記破砕可能な容器を前記輸液バッグ内の希釈剤のすぐ内側で壊すことによって、前記組成物を適切に希釈することができるように前記輸液バッグの内側に直接置かれる。
【０１０３】
凍結乾燥
本発明により、ＡＰＩ修飾シクロデキストリン錯体の水安定性は凍結乾燥（lyophilization）（すなわち凍結乾燥（freeze-drying））によってさらに高められる。本発明による製剤に使用される修飾シクロデキストリンは、安定性に悪影響を及ぼすことなく、最終凍結乾燥製品が高レベルの水分に適応することを可能にする。
【０１０４】
一般に、本発明による水性静脈内及び筋肉内製剤において、上記式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のＡＰＩは、３ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは５ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは５ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。修飾シクロデキストリンは、ＡＰＩ：修飾シクロデキストリンのモル比１：１〜１：１０、好ましくは１：１〜１：３で存在する。
【０１０５】
したがって、本発明の製剤は、使用前に保存するために凍結乾燥（lyophilized）（すなわち凍結乾燥（freeze-dried））し、必要に応じて適切な媒体で補充することができる（それは再構成である）。
【０１０６】
本発明の製剤は、液体形態で又は再構成可能な粉末として、例えば凍結乾燥物（凍結乾燥粉末）として提供することができる。
【０１０７】
本発明はまた、液体ビヒクルを含有する第１の容器と上記のような再構成可能な固体医薬組成物を含有する第２の容器とを含む医薬キットを提供する。液体ビヒクルリンゲル乳酸塩溶液、又は液体医薬化合物を調製するための任意の他の薬学的に許容される水性液体ビヒクル。
【０１０８】
本発明の文脈では、錯化促進剤を本発明の水性液体製剤に添加することができる。錯化促進剤は、ＡＰＩと本発明の修飾シクロデキストリンとの錯化を促進する化合物である。錯化促進剤が存在する場合、修飾シクロデキストリン及び有機酸及び／又は無機酸に対するＡＰＩの必要な比率は、修飾シクロデキストリン及び／又は有機酸及び／又は無機酸の修飾が少なくなるように変更する必要があり得る。
【０１０９】
適切な錯化促進剤としては、１つ以上の薬理学的に不活性な水溶性ポリマー、ヒドロキシ酸、及びシクロデキストリンとの特定の剤の錯化を促進するために液体製剤に通常使用される他の有機化合物が挙げられる。
【０１１０】
適切な水溶性ポリマーとしては、水溶性天然ポリマー、水溶性半合成ポリマー（セルロースの水溶性誘導体など）及び水溶性合成ポリマーが挙げられる。天然ポリマーとしては、イヌリン、ペクチン、アルギン誘導体及び寒天などの多糖類、ならびにカゼイン及びゼラチンなどのポリペプチドが挙げられる。半合成ポリマーには、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのそれらの混合エーテル、及びフタル酸ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースなどの他の混合エーテル、ならびにそのカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。
【０１１１】
合成ポリマーは、ポリオキシエチレン誘導体（ポリエチレングリコール）及びポリビニル誘導体（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びポリスチレンスルホネート）及びアクリル酸の種々のコポリマー（例えばカルボマー）を含む。適切なヒドロキシ酸としては、限定ではなく例として、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、及び酒石酸、ならびに当業者に公知の他のものが挙げられる。
【０１１２】
溶解度向上剤を本発明の水性液体配合物に添加することができる。溶解度向上剤は、液体製剤中のＡＰＩの溶解度を向上させる化合物である。錯化促進剤が存在する場合、修飾シクロデキストリンと有機酸及び／又は無機酸とのＡＰＩの比は、修飾シクロデキストリン及び有機及び／又は無機酸が少なくて済むように変更する必要があり得る。
【０１１３】
適切な溶解度向上剤は、特定の薬剤の溶解度を向上させるために非経口製剤に典型的に使用される１つ以上の有機溶媒、洗剤、石鹸、界面活性剤及び他の有機化合物を含む。適切な有機溶媒としては、例えば、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポロキサマー、ポリソルベート、グリコフルール、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＤＭＳ、ＤＭＳＯ及び当業者に公知の他のものが挙げられる。
【０１１４】
製薬分野で使用される化合物は、一般に様々な機能又は目的を果たすことを理解すべきである。したがって、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物が１回だけ記載されているか、又は本明細書中で２つ以上の用語を定義するために使用される場合、その目的又は機能はその名称の目的又は機能にのみ限定されると解釈されるべきではない。必須ではないが、本発明の製剤は、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、酸性化剤、アルカリ化剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、溶解促進剤、錯化促進剤、溶媒、電解質、塩、水、グルコース、安定化剤、等張化剤、消泡剤、油、増量剤、抗凍結剤、又はそれらの組み合わせを含み得る。
【０１１５】
本明細書で使用されるとき、用語「アルカリ化剤」は、製品安定性のためにアルカリ媒体を提供するために使用される化合物を意味することを意図している。そのような化合物としては、限定ではなく例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、有機アミン塩基、アルカリ性アミノ酸及びトロラミン、ならびに当業者に知られている他のものが挙げられる。
【０１１６】
本明細書で使用されるとき、用語「酸性化剤」は、製品安定性のために酸性媒体を提供するために使用される化合物を意味することを意図している。そのような化合物には、限定ではなく例として、酢酸、酸性アミノ酸、クエン酸、フマル酸及び他のアルファヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸、リン酸、硫酸、酒石酸及び硝酸、ならびに当業者に周知の他のものが含まれる。
【０１１７】
本明細書中で使用される場合、用語「抗酸化剤」とは、酸化を阻害し、したがって酸化プロセスによる調製物の劣化を防止するために使用される薬剤を意味することを意図する。そのような化合物には、限定ではなく例として、アセトン、重硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、チオグリコール酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ（エデト酸）、ペンテト酸及び当業者に公知の他のものが含まれる。
【０１１８】
本明細書で使用されるとき、用語「緩衝剤」は、希釈又は酸又はアルカリの添加の際のｐＨの変化に抵抗するために使用される化合物を意味することを意図している。そのような化合物は、限定ではなく例として、酢酸、酢酸ナトリウム、アジピン酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、クエン酸、マレイン酸、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、乳酸、酒石酸、グリシン、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム無水物及び二水和物、ならびに当業者に公知の他のものが含まれる。
【０１１９】
本明細書で使用されるとき、用語「安定剤」は、そうでなければ薬剤の治療活性を低下させるであろう物理的、化学的、又は生化学的プロセスに対して治療薬を安定化するために使用される化合物を意味することを意図する。適切な安定化剤としては、限定ではなく例として、アルブミン、シアル酸、クレアチニン、グリシン及び他のアミノ酸、ナイアシンアミド、アセチルトリプトホン酸ナトリウム、酸化亜鉛、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、カプリル酸ナトリウムが挙げられる。サッカリンナトリウム及び当業者に公知の他のものが含まれる。
【０１２０】
本明細書中で使用される場合、用語「張度調整剤」は、液体製剤の張度を調整するために使用され得る化合物を意味することが意図される。適切な張度調整剤としては、グリセリン、ラクトース、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ソルビトール、トレハロース、及び当業者に公知の他のものが挙げられる。一実施形態では、液体製剤の張度は血液又は血漿の張度のそれに近い。
【０１２１】
本明細書で使用されるとき、用語「消泡剤」は、液体製剤の表面に形成する発泡の量を防止又は減少させる化合物を意味することを意図している。適切な消泡剤としては、限定ではなく例として、ジメチコン、シメチコン、オクトキシノール、及び当業者に公知の他のものが挙げられる。
【０１２２】
本明細書中で使用される場合、用語「増量剤」は、再構成可能な固体に嵩を加えるため、及び／又は調製中の製剤の性質の制御を補助するために使用される化合物を意味することを意図する。そのような化合物は、限定ではなく例として、デキストラン、トレハロース、スクロース、ポリビニルピロリドン、ラクトース、イノシトール、ソルビトール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、アルブミン、ラクトビオン酸カルシウム、及び当業者に公知の他のものを含む。
【０１２３】
本明細書中で使用される場合、用語「抗凍結剤」とは、凍結乾燥中の物理的又は化学的分解から活性治療薬を保護するために使用される化合物を意味することを意図する。そのような化合物には、限定ではなく例として、ジメチルスルホキシド、グリセロール、トレハロース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及び当業者に知られている他のものが含まれる。
【０１２４】
本明細書中で使用される場合、用語「可溶化剤」は、溶液になる化合物の溶解度を補助する及び／又は高めるために使用される化合物を意味することを意図している。そのような化合物には、限定ではなく例として、グリセリン、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、ＤＭＳＯ、ＤＭＳ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、グリコフロール、及び当業者に周知の他のものが含まれる。
【０１２５】
本発明の製剤はまた、水、グルコース又は食塩水及びそれらの組み合わせを含み得る。特定の実施形態では、製剤は、水、食塩水、及びグルコースを含む。
【０１２６】
沈殿物又はゲル形成に関する本発明の液体製剤の化学的安定性は、液体担体のｐＨを調整することによって高めることができる。化学的安定性は、液体配合物を固体又は粉末配合物に変換することによっても高めることができる。本発明の液体製剤は、アンプル、プレ充填シリンジ、ボトル、バッグ、バイアル、又は非経口製剤に通常使用される他のそのような容器に入れて提供することができる。
【０１２７】
本発明の液体製剤はキットで提供することができる。キットは、本発明による修飾シクロデキストリン製剤を含む第１の医薬組成物及びＡＰＩを含む第２の医薬組成物を含む。第１及び第２の製剤は、対象への投与の前に混合して液体剤形として製剤化することができる。第１及び第２の医薬組成物の一方又は両方は追加の医薬賦形剤を含むことができる。キットは様々な形で利用できる。
【０１２８】
第１のキットでは、第１及び第２の医薬組成物は別々の容器又は２つ以上のチャンバーを有する容器の別々のチャンバーで提供される。第１及び第２の医薬組成物は、固体又は粉末又は液体の形態で独立して提供されてもよい。例えば、本発明による修飾シクロデキストリン製剤は再構成可能な粉末形態で提供することができ、ＡＰＩは粉末形態で提供することができる。
【０１２９】
一実施形態によれば、キットは、第１及び／又は第２の医薬組成物を懸濁及び溶解するために使用される医薬上許容される液体担体をさらに含む。あるいは、液体担体は、第１及び／又は第２の医薬組成物と共に独立して含まれる。しかしながら、液体担体は、第１及び第２の医薬組成物とは別の容器又はチャンバー内に提供することもできる。上記のように、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び液体担体は、酸化防止剤、緩衝剤、酸性化剤、食塩水、グルコース、電解質、他の治療剤、アルカリ化剤、溶解促進剤又はそれらの組み合わせを独立に含み得る。本発明の液体製剤は、充填済みバイアル、充填済みボトル、充填済み注射器、充填済みアンプル、又はそれらの複数のものを含む剤形として提供することができる。一般に、予め充填された容器は少なくとも単位剤形のＡＰＩを含むである。
【０１３０】
キットの具体的な実施形態は、以下のものを含む：１）第１及び第２の医薬組成物が、別々の容器又は２つ以上のチャンバを有する容器の別々のチャンバに収容されている；２）キットはさらに別の薬学的に許容される液体担体を含む；３）液体担体が第１及び／又は第２の医薬組成物と共に含まれる；４）医薬組成物のための容器は、独立して、各場合において、真空容器、シリンジ、バッグ、ポーチ、アンプル、バイアル、ボトル、又は液体製剤の送達のための当業者に公知の任意の薬学的に許容される装置のものである；５）第１の医薬組成物及び／又は第２の医薬組成物及び／又は液体担体は、抗酸化剤、緩衝剤、酸性化剤、可溶化剤、錯化促進剤、食塩水、デキストロース、凍結乾燥助剤（例えば増量剤又は安定化剤）、電解質、他の治療薬、アルカリ化剤、又はそれらの組み合わせをさらに含む；６）キットは冷却されて提供される；８）液体キャリア及び／又はチャンバを薬学的に許容される不活性ガスでパージして、液体キャリアに溶解している実質的にすべての酸素を除去する；９）チャンバは実質的に酸素を含まない；１０）液体担体は、生理学的に許容されるｐＨを維持することができる緩衝剤をさらに含む；１１）チャンバー及び溶液は無菌である。
【０１３１】
プロセス
本発明の他の態様では、
ｉ）プレｌｙｏ製剤溶液の調製／製造、
ｉｉ）再構成可能な固体組成物（例えば凍結乾燥物）の調製／製造、
ｉｉｉ）医薬製剤の調製／製造。
ｉｖ）注射用水溶液の調製／製造
に関するプロセスが提供される。
【０１３２】
プロセス製剤化
本発明の別の態様は、以下の工程を含む本発明の製剤の製造方法を提供する。
ｉ）混合手段、好ましくは混合タンクを提供すること；
ｉｉ）加熱手段、好ましくは熱混合ジャケットを用いることによってバルク溶液温度を約５０℃に維持すること；
ｉｉｉ）約を追加する。注射用約６０％ｗ／ｖ水を添加し、好ましくは約６０℃の注射用６０％ｗ／ｖ温水を添加すること；
ｉｖ）バルク溶液温度を４８〜５５℃、好ましくは４９〜５２℃、最も好ましくは５０℃の範囲に維持すること、それによって５０℃が標的温度である；
ｖ）本発明による有機酸及び／又は無機酸を添加し、溶液を混合すること、好ましくは少なくとも３分間、より好ましくは少なくとも４分間、最も好ましくは少なくとも５分間、溶解するまで混合すること；
ｖｉ）本発明による修飾シクロデキストリンを添加し、溶液を混合し、好ましくは少なくとも２０分間、より好ましくは少なくとも２５分間、最も好ましくは少なくとも３０分間溶解するまで混合すること；
ｖｉｉ）本発明に従ってＡＰＩを添加し、バルク溶液温度が４８〜５５℃、好ましくは４９〜５２℃の範囲、最も好ましくは５０℃であることを確実にし、５０℃が標的温度であること；
ｖｉｉｉ）及び視覚的溶解が観察されるまで工程ｖｉｉ）で得られた溶液を混合し、室温で注射用水を用いて１００％バルク体積にＱＳし、それによってバルク溶液を２５〜３５℃、好ましくは２９〜３５℃、最も好ましくは３４〜３５で維持し、３４〜３５℃が標的温度であること；
ｉｘ）ｐＨを監視するために、又は他のアッセイを使用するために、必要に応じてプロセスサンプルを取り込むこと；
ｘ）混合手段上、好ましくは混合タンク上に、微粒子低減フィルター、好ましくは０．４５μｍ微粒子低減フィルタを設置すること；
ｘｉ）移送ライン温度が２５〜３５℃、好ましくは２９〜３５℃、最も好ましくは３４〜３５℃であり、それによって３４〜３５℃が標的温度であることを確実にすること；
ｘｉｉ）バルク溶液が標的温度として３４〜３５℃の温度に達したらすぐに、工程ｘｉ）の製造物を直ちに充填室に移すこと；
ｘｉｉｉ）工程ｘｉｉ）のバルク溶液を０．２μｍフィルターを通して、好ましくは２つの０．２μｍフィルターを通して濾過することであって、より好ましくは前記フィルターはポリビニリデンジフルオリド膜（ＰＶＤＦ）であること；
ｘｉｖ）場合によりオフラインフィルタテストを実行すること；
ｘｖ）バルク溶液を満たすこと；
ｘｖｉ）工程ｘｖ）で得られた製造物を凍結乾燥すること；
ｘｖｉｉ）工程ｘｖｉで得られた凍結乾燥製造物を場合により除染すること。
【０１３３】
本発明のより好ましい態様においては、上記工程ｖｉｉｉ）〜ｘｖ）において、工程中のいかなるＡＰＩ沈殿も回避するために、工程温度を３４〜３５℃に連続的に保持する。
【０１３４】
上記を考慮して、本発明の別の驚くべき発見は、上記工程ｖｉｉｉ）〜ｘｖ）について温度を３４〜３５℃に維持することによって、バルク溶液に含まれるＡＰＩを沈殿させることなくその後の濾過及び凍結乾燥が可能であることである。
【０１３５】
好ましい態様において、上記方法は以下の例示的工程を含む。
ｉ）混合タンクを用意する；
ｉｉ）バルク溶液温度をヒートミキシングジャケットによって約５０℃に維持する；
ｉｉｉ）注射用の約６０％ｗ／ｖ水、好ましくは約６０℃の注射用６０％ｗ／ｖ温水を添加する；
ｉｖ）バルク溶液温度を４８〜５５℃、好ましくは４９〜５２℃、最も好ましくは５０℃の範囲に維持し、それによって５０℃が標的温度である；
ｖ）クエン酸６００ｇ（１％）を添加し、溶液を混合し、好ましくは少なくとも３分間、より好ましくは少なくとも４分間、最も好ましくは少なくとも５分間、溶解するまで混合する；
ｖｉ）１２ｋｇのＳＢＥ−β−ＣＤを添加し、溶液を混合し、好ましくは少なくとも２０分間、より好ましくは少なくとも２５分間、最も好ましくは少なくとも３０分間溶解するまで混合する；
ｖｉｉ）ＡＰＩとして１．９２ｋｇの式（Ｉ）の化合物（含水量の補正量）を添加し、バルク溶液温度が４８〜５５℃、好ましくは４９〜５２℃の範囲、最も好ましくは５０℃になるようにし、５０℃が標的温度である；
ｖｉｉｉ）視覚的溶解が観察されるまで工程ｖｉｉ）で得られた溶液を混合し、室温で注射用水を用いて１００％バルク体積にＱＳし、それによってバルク溶液を２５〜３５℃、好ましくは２９〜３５℃、最も好ましくは３４〜３５℃に維持し、３４〜３５℃が標的温度である；
ｉｘ）ｐＨを監視するために、又は他のアッセイを使用するために、必要に応じてプロセスサンプルを取り込む；
ｘ）混合手段上、好ましくは混合タンク上に、微粒子低減フィルタ、好ましくは０．４５μｍ微粒子低減フィルタを設置する；
ｘｉ）移送ライン温度が２５〜３５℃、好ましくは２９〜３５℃、最も好ましくは３４〜３５℃であり、それによって３４〜３５℃が標的温度であることを確実にする；
ｘｉｉ）バルク溶液が目標温度として３４〜３５℃の温度に達したらすぐに、工程ｘｉ）の生成物を直ちに充填室に移す；
ｘｉｉｉ）工程ｘｉｉ）のバルク溶液を０．２μｍフィルターを通して、好ましくは２つの０．２μｍフィルターを通して濾過すること、より好ましくは前記フィルターはポリビニリデンジフルオリド膜（ＰＶＤＦ）である；
ｘｉｖ）オプションでオフラインフィルタテストを実行する；
ｘｖ）バルク溶液を満たす；
ｘｖｉ）工程ｘｖ）で得られた生成物を凍結乾燥する；
ｘｖｉｉ）工程ｘｖｉで得られた凍結乾燥生成物を場合により除染する。
【０１３６】
本発明の別の態様では、上記工程ｘｖ）で得られた溶液を少なくとも９８時間凍結乾燥して、本発明による再構成可能な固体組成物を得ることができる。
【０１３７】
本発明の別の態様では、凍結乾燥は、充填、凍結、一次乾燥、二次乾燥、及び取り出しを含む製造業者の凍結乾燥レシピに従って、温度及び圧力頻度に関して最適化サイクルで凍結乾燥することによって行われる。バイアルを部分的に栓をする。凍結乾燥機にバイアルを入れる。サイクルを開始する。窒素下でバイアルに栓をする。凍結乾燥機からバイアルを取り出す。
【０１３８】
プロセス再構成
本発明の別の態様において、上記の凍結乾燥物は、Ｉ型水、０．９％ＮａＣｌ溶液、５％デキストロース溶液、ＷＦＩ、及びリンゲル乳酸塩溶液からなる群から選択される異なる適切な再構成媒体の添加によって再構成され得る。
【０１３９】
本発明の上記の一般的な文脈により、本発明のさらなる特定の態様は、下記の連続番号の実施形態及び隣接する実施形態によって表される。
【０１４０】
１．式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）からなる化合物の群から選択される化合物：
【０１４１】
【化４−１】
2019535722.tif 000006
【化４−２】
2019535722.tif 000007
【０１４２】
又はその塩、それらの溶媒和物、又はそれらの塩の溶媒和物を含む製剤であって、さらに以下を含む：
ａ）クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、アスコルビン酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｌ−グルタミン酸、乳酸、Ｌ−リジン、サッカリンを含む群から選択される有機酸；及び／又は
ｂ）塩酸、硫酸、リン酸、及び硝酸を含む群から選択される無機酸；及び
ｃ）水溶液中の修飾シクロデキストリン、
ここで、
ｉ）少なくともａ）による有機酸が使用されるという条件で、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の前記化合物が１〜５ｗ／ｖ％の範囲の濃度を有し、前記有機酸が０．２５〜４ｗ／ｖ％の範囲の濃度を有し、又は
ｉｉ）ｂ）による無機酸のみが使用されるという条件で、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の前記化合物が１〜１５ｗ／ｖ％の範囲の濃度を有し、
ここで、ｉ）又はｉｉ）のいずれかに関して、前記無機酸は、０．２５〜６ｗ／ｖ％の範囲の濃度を有し、及び
ここで、ｉ）又はｉｉ）のいずれかに関して、前記修飾シクロデキストリンは、前記水溶液中で１０〜４０ｗ／ｖ％の範囲の濃度を有し、及び
ここで、ｉ）又はｉｉ）のいずれかに関して、前記製剤は、１．２５〜２．８の範囲のｐＨを有する上記製剤。
【０１４３】
実施形態１の上記の文脈で、当業者は、水溶液中の引用した化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）及び修飾シクロデキストリンのうちの少なくとも１つに加えて、有機酸／無機酸を含むことに関して３つの基本的な選択肢が製剤に与えられることを直ちに認識する：すなわち、１）ａ）による有機酸のみ、又は２）ａ）による有機酸及びｂ）による無機酸、又は３）ｂ）による無機酸のみのいずれかである。
【０１４４】
有機酸／無機酸の存在に依存して、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物の濃度範囲は、有機酸の存在の場合には、次の点で異なる。すなわち、追加の無機酸を含まない又は含まない場合、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物の前記濃度は１〜５％ｗ／ｖの範囲である。ａ）による有機酸が存在しない場合、すなわち、無機酸のみが存在する場合、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物の前記濃度は１〜１５％ｗ／ｖの範囲である。
【０１４５】
いずれにせよ、実施形態１の製剤中に有機酸が存在する場合、有機酸のそれぞれの濃度は０．２５〜４％ｗ／ｖの範囲である。無機酸が実施形態１の製剤中に存在する場合、無機酸のそれぞれの濃度は０．２５〜６％の範囲である。
【０１４６】
本発明の他の実施形態では、上述の製剤において、前記化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）は、２〜４％ｗ／ｖの範囲の濃度を有し；及び
前記有機酸は０．５〜３％ｗ／ｖの範囲の濃度を有し；及び
前記無機酸は０．５〜３％ｗ／ｖの範囲の濃度を有し；及び
前記修飾シクロデキストリンは、前記適量の水溶液中で１５〜３０％ｗ／ｖの範囲の濃度を有し、及び前記製剤は、２〜２．５の範囲のｐＨを有する。
【０１４７】
本発明のさらに別の実施形態では、上述の製剤において、前記化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）は、３〜４％ｗ／ｖの範囲の濃度を有し；及び
前記有機酸は、１〜２％ｗ／ｖの範囲の濃度を有し；
前記無機酸は、２〜２．７５％ｗ／ｖの範囲の濃度を有し；
前記修飾シクロデキストリンは、前記適量の水溶液中で２０〜２５％ｗ／ｖの範囲の濃度を有し、及び前記製剤は２〜２．３の範囲のｐＨを有する。
【０１４８】
２．前記化合物が式（Ｉ）の化合物である、実施態様１に記載の製剤及び隣接する実施態様に記載の製剤。
【０１４９】
３．水溶液中の前記修飾シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン又はそれらの修飾誘導体を含む群から選択される、実施形態１又は実施形態２又は上記の隣接する実施形態に記載の製剤。上記実施形態３では、前記修飾シクロデキストリン又はその修飾誘導体は、適量（ｑ．ｓ．）の水溶液中にあることを意味することに留意されたい。
【０１５０】
４．前記β−シクロデキストリンが、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−エチル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシブテニル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン又はその修飾誘導体を含む群から選択される、実施態様３及び上記の隣接する実施態様に記載の製剤。
【０１５１】
５．前記β−シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン又はその修飾誘導体を含む群から選択される、実施態様３から４及び上記の隣接する実施態様のいずれかに記載の製剤。
【０１５２】
６．前記β−シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン又はそれらの修飾誘導体を含む群から選択される、実施形態３〜５及び上記の隣接する実施形態のいずれかに記載の製剤。
【０１５３】
７．前記β−シクロデキストリンが、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン又はその修飾誘導体である、実施形態３〜６及び上記の隣接する実施形態のいずれかに記載の製剤。
【０１５４】
８．前記γ−シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン又はその修飾誘導体である、実施態様３及び上記の隣接する実施態様の製剤。
【０１５５】
９．前記有機酸が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、アスコルビン酸、Ｌ−リジン、及びサッカリンを含む群から選択される、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
【０１５６】
１０．前記有機酸が、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、及びサッカリンを含む群から選択される、前述の態様のいずれかに記載の製剤。
【０１５７】
１１．前記無機酸が、塩酸、硫酸、及びリン酸を含む群から選択される、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
【０１５８】
１２．無機酸が、硫酸及びリン酸を含む群から選択される、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
【０１５９】
１３．前記製剤が、可溶化剤、抗酸化剤、緩衝剤、酸性化剤、錯化促進剤、生理食塩水、デキストロース、凍結乾燥助剤、増量剤、安定化剤、電解質、別の治療剤、アルカリ化剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、又はそれらの組み合わせをさらに含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
【０１６０】
１４．前記安定化剤が糖及びポリマーを含む群から選択される、実施形態１３に記載の製剤。
【０１６１】
本発明のさらに別の実施形態では、上述の製剤において、前記製剤は、さらに可溶化剤、抗酸化剤、緩衝剤、酸性化剤、錯化促進剤、生理食塩水、デキストロース、凍結乾燥助剤、増量剤、安定化剤、電解質、別の治療薬、アルカリ化剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗寄生虫剤、抗真菌剤、抗マイコバクテリア剤、腸内消毒剤、抗マラリア剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、鎮痛剤、麻酔薬薬物、免疫調節剤、免疫抑制剤、モノクローナル抗体、抗新生物剤、抗癌剤、制吐剤、抗うつ剤、抗精神病剤、抗不安剤、抗けいれん剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の抗コレステロール剤、降圧剤、インスリン、経口抗糖尿病薬、プロトンポンプ阻害薬、経口又は非経口抗凝固薬、利尿薬、ジゴキシン、気管支ジアレーター、抗不整脈薬、バソプレッサ、ステロイド及びそれらの誘導体及び組み合わせを含む。
【０１６２】
具体的には、本発明のさらに別の実施形態では、本発明による式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）による化合物を含む製剤は、少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）と組み合わせて使用することができ、別々に投与することができる。ＢＬＩも式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のＡＰＩが本発明に従って配合されるのと同様の様式で配合することができる。
【０１６３】
本明細書で使用されるとき、適切なＢＬＩは、クラブラン酸、タゾバクタム、スルバクタム、及びラクタム阻害剤、ＤＡＢＣＯ阻害剤、ＢＡＴＳＩ阻害剤及び／又はメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤の群に属する他のＢＬＩを含む群から選択され得る。本発明による製剤と一緒にこれらのＢＬＩを治療又は予防の方法で投与することができ、これらは、少なくとも１つ以上のクラスＡ又はクラスＤの拡張スペクトルβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、及びクラスＣ  ＡｍｐＣβ−ラクタマーゼ群から選択される少なくとも１つの追加のベータ−ラクタマーゼ及び／又は少なくとも１つのクラスＡ、クラスＢ、クラスＣ及びクラスＤカルバペネマーゼを産生するグラム陰性菌によって引き起こされる感染症を有する患者の治療又は予防に使用するための化合物である。
【０１６４】
本発明のさらに別の実施形態では、上述の製剤において、前記安定剤は糖及びポリマーを含む群から選択される。
【０１６５】
本発明によれば、凍結乾燥のようなさらなる処理による前述の製剤に基づいて、再構成可能な固体組成物を得ることができ、上記の導入部分で列挙したような技術的利点を提供する。
【０１６６】
したがって、本発明はさらに、以下の連続番号の実施形態及びその上の隣接する実施形態を提供する。
【０１６７】
１５．固体組成物であって、実施形態１で定義した式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の少なくとも１つの化合物と、実施形態１及び３〜８のいずれかにおいて定義される最大９５％ｗ／ｗ濃度を有する少なくとも１つの修飾シクロデキストリン、及び実施形態１、９及び１０のいずれかにおいて定義される最大２０％ｗ／ｗ濃度を有する少なくとも１つの有機酸、及び／又は実施形態１及び１１〜１２のいずれかにおいて定義される最大２５％ｗ／ｗ濃度の無機酸を含む固体組成物。
【０１６８】
１６．前記修飾シクロデキストリンが６０〜９０％ｗ／ｗの範囲内の濃度を有し、前記有機酸が１〜１０％ｗ／ｗの範囲内の濃度を有し、前記無機酸が１〜１５％ｗ／ｗの範囲内の濃度を有する、実施形態１５に記載の固体組成物。
【０１６９】
１７．前記修飾シクロデキストリンが７５〜８５％ｗ／ｗの範囲内の濃度を有し、前記有機酸が２〜６％ｗ／ｗの範囲内の濃度を有し、無機酸が２〜６％ｗ／ｗの範囲内の濃度を有する、実施形態１５〜１６のいずれかに記載の固体組成物。
【０１７０】
１８．前記固体組成物が密封ガラスバイアル中に保存されてもよく、前記固体組成物が、２５℃／６０％相対湿度、又は２〜８℃の周囲温度、又は２０℃の周囲温度での保管条件で１２ヶ月にわたる、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）による前記化合物の安定性によってさらに特徴付けられる、実施形態１５〜１７のいずれかに記載の固体組成物。
【０１７１】
１９．前記固体組成物が、室温で最大２４時間の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）による前記化合物の使用中の安定性によってさらに特徴付けられる、実施形態１５〜１８のいずれかに記載の固体組成物。
【０１７２】
実施形態１５〜１９の上記の文脈では、本発明の別の態様では、前記固体組成物は再構成可能な固体組成物である。
【０１７３】
実施形態１５〜１９に隣接する別の実施形態では、前記固体組成物は上記の実施形態１〜１４による製剤から得ることができる。
【０１７４】
本発明によるＡＰＩとしての化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の「使用中の安定性」のこの文脈では、当業者は、最初の開封後の多用量容器／バッグ中の医薬品（ここでは本発明の再構成可能な固体組成物及び／又は水性注射用製剤）の継続的な完全性が重要な品質問題であることをよく知っている。当業者は、本発明の水性注射用製剤が、複数の剤形で、非経口投与の方法において、好ましくは静脈内投与によって患者に提供され得ることを知っている。
【０１７５】
使用中の安定性のこの原則はＰｈ．Ｅｕｒ．及びＥＵガイドラインで認められているが、試験設計の具体的なガイダンス、及び使用中の貯蔵期間を一定の方法で定義するために実施される試験の実施については、医薬品評価のための欧州機関によって公開されている「医薬品の使用中の安定性試験に関するガイダンスに関する注記」で規定されている。この文書は、関連製品の広い範囲を考慮に入れて、バッチの選択、試験設計、試験保管条件、試験パラメータ、試験手順などのための枠組みを定義することを試みる。
【０１７６】
２０．前記固体組成物が、２〜３％ｗ／ｗの残留含水量によってさらに特徴付けられる、実施形態１５〜１９のいずれかに記載の固体組成物。
【０１７７】
２１．それを必要とする対象への非経口投与に使用するための、実施形態１５〜２０のいずれかに記載の固体組成物。
【０１７８】
２２．前記非経口投与が静脈内注射である、実施態様２１に記載の固体組成物。
【０１７９】
２３．それを必要とする対象への経口投与に使用するための、実施形態１５〜２０のいずれかに記載の固体組成物。
【０１８０】
２４．それを必要とする対象への経口投与に使用するための、実施の形態２３に記載の固体組成物であって、前記固体組成物が錠剤又はカプセル剤として製剤化されている。
【０１８１】
２５．細菌感染症を治療及び／又は予防する方法に使用するための、実施形態１５〜２４のいずれかに記載の固体組成物。
【０１８２】
２６．前記細菌感染症がグラム陰性細菌感染症である、実施形態２５に記載の細菌感染症を治療及び／又は予防する方法において使用するための固体組成物。
【０１８３】
実施形態２０〜２６の上記の文脈では、本発明の別の態様では、前記固体組成物は再構成可能な固体組成物である。
【０１８４】
本発明によれば、上で定義した固体組成物を適切な媒体で再構成すると、下で定義した医薬製剤を得ることができ、上の導入部分で列挙したような技術的利点を提供する。
【０１８５】
注射用水、有機酸、例えばクエン酸、又は無機酸、本明細書に定義の修飾シクロデキストリンを含んでもよい適切な媒体を用いて上記で定義された固体組成物を再構成すると得られる医薬製剤。特定の実施形態では、医薬製剤は、注射用水、クエン酸（７．５〜１１ｍｇ／ｍｌ（特に１０ｍｇ／ｍｌ））、カプチゾール（１５５〜２２０ｍｇ／ｍｌ、特に２００ｍｇ／ｍｌ）及び本発明の活性成分（２５〜３５ｍｇ／ｍｌ；特に３２ｍｇ／ｍｌ）を含む。本発明の非常に特定の実施態様において、医薬製剤は、注射用水、クエン酸（１０ｍｇ／ｍｌ）、キャプチゾル（２００ｍｇ／ｍｌ）、及び本発明による有効成分（特に３２ｍｇ／ｍｌ）を含む。
【０１８６】
したがって、本発明はまた、以下の連続番号の実施形態及びその上の隣接する実施形態を提供する。
【０１８７】
２７．特に凍結乾燥によって得られる、実施形態１５〜２０のいずれかに記載の固体組成物から得ることができる医薬製剤。
【０１８８】
２８．凍結乾燥製剤を適切な水性媒体中で作製することによって再構成時に前記製剤が前記固体組成物から得られる、実施形態２７に記載の医薬製剤。
【０１８９】
実施形態２８に対する本発明の別の隣接する実施形態は、実施形態２８による医薬製剤の提供であり、ここで、前記製剤は、６〜１５％、好ましくは１３．２％の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のいずれかによる化合物、６０〜９５％、好ましくは８２％のカプチゾール、及び２〜１０％、好ましくは４．１％のクエン酸を含む。したがって、実施形態２８の別の実施形態は、実施形態２８による医薬製剤の提供であり、１３．２％の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のいずれかによる化合物、８３％のカプチゾール、４．１％のクエン酸を含む。
【０１９０】
実施形態２８に対する本発明の別の隣接する実施形態は、実施形態２８に記載の医薬製剤の提供であり、前記医薬製剤は、室温で２４時間以上かけて再構成された水溶液中で式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）に従う前記化合物の使用中の安定性によってさらに特徴付けられる。
【０１９１】
本発明によるＡＰＩとしての化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の「使用中の安定性」のこの文脈では、当業者は、最初の開封後の多用量容器／バッグ中の医薬品（ここでは本発明の再構成可能な固体組成物及び／又は水性注射用製剤）の継続的な完全性は重要な品質問題であることを十分に理解している。当業者は、本発明の水性注射用製剤が、複数の剤形で、非経口投与の方法で、好ましくは静脈内注射によって患者に提供され得ることを知っている。
【０１９２】
使用中の安定性のこの原則はＰｈ．Ｅｕｒ．及びＥＵガイドラインで承認されているが、試験設計の具体的なガイダンス、及び使用中の貯蔵期間を一定の方法で定義するために実施される試験の実施については、医薬品評価のための欧州機関によって公開されている「医薬品の使用中の安定性試験に関するガイダンスに関する注記」で規定されている。この文書は、関連製品の広い範囲を考慮に入れて、バッチの選択、試験設計、試験保管条件、試験パラメータ、試験手順などのための枠組みを定義することを試みる。
【０１９３】
２９．前記適切な水性媒体が、リンゲル乳酸塩溶液、水、生理食塩水溶液、５％デキストロース溶液、又は注射用水を含む群から選択される、実施形態２８に記載の医薬製剤。
【０１９４】
３０．前記医薬製剤が、ｐＨを４．０〜４．５の範囲に調整するためのリン酸緩衝液／食塩水混合溶液をさらに含む、実施形態２７〜２９のいずれかに記載の医薬製剤。
【０１９５】
３１．前記医薬製剤は、室温で、実施形態２８〜２９に定義される水性媒体に希釈時すると、請求項１に定義される式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のいずれもの沈殿化合物を全く含まずに、ｐＨ４．０〜４．５で明らかに透明である、実施形態２７〜３０のいずれかに記載の医薬製剤。
【０１９６】
本発明の別の実施形態では、実施形態３１に記載されるように得られた医薬製剤をさらに希釈すると、上記の導入部分に記載したような技術的利点をもたらす水性注射用溶液を得ることができる。
【０１９７】
したがって、別の態様では、本発明は、以下の連続番号の実施形態及びそれに隣接する実施形態を提供する。
【０１９８】
３２．実施形態１及び２に定義される式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物、実施形態１〜８に定義される修飾シクロデキストリン、実施形態１〜１２に定義される有機酸及び／又は無機酸、及び水を含む水性注射用製剤であって、ここで、前記水性注射用製剤は、４．０〜４．５の範囲内のｐＨを有する。
【０１９９】
３３．実施形態１及び２に定義される式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物、実施形態３〜７に定義されるスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、実施形態１〜１０に定義されるクエン酸、及び水を含む水性注射用製剤であって、前記水性注射用製剤は、４．０〜４．５の範囲内のｐＨを有する。
【０２００】
３４．前記水性注射製剤が、実施形態１及び２で定義された式（Ｉ）の化合物を約１．５〜約８ｍｇ／ｍＬの製剤の量の実施形態１及び２で定義される式（Ｉ）の化合物、約１５〜約４０ｍｇ／ｍＬの範囲内の量のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、約０．５〜約４ｍｇ／ｍＬの範囲内の量のクエン酸、及びリンゲル乳酸塩溶液（適量）で含む、実施形態３２及び３３の水性注射製剤。
３５．前記製剤が注入バッグに注入された後、製剤と注入剤が混合され、得られた混合物が室温で２４時間まで静置され、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の沈殿物の化合物は見られない、実施態様３２から３４に記載の水性注射製剤。
【０２０１】
３６．細菌感染症の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、実施形態３２〜３５のいずれか１つに記載の水性注射製剤の使用。
【０２０２】
３７．グラム陰性菌感染症の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、実施形態３２〜３５のいずれか１つに記載の水性注射製剤の使用。
【０２０３】
３８．医薬の製造における、少なくとも１つのさらなる活性化合物と組み合わせた実施形態３２〜３５のいずれか１つに記載の水性注射製剤の使用。
【０２０４】
３９．活性化合物がβ−ラクタマーゼ阻害剤である、医薬の製造における、少なくとも１つのさらなる活性化合物と組み合わせた実施形態３２〜３５のいずれか１つに記載の水性注射製剤の使用。
【０２０５】
４０．前記ベータ−ラクタマーゼ阻害剤が、カルバペネム、ジアザビシクロオクタン阻害剤、遷移状態類似体阻害剤及び／又はメタロ−ベータ−ラクタマーゼ阻害剤を含む群から選択される、実施形態３９に記載の水性注射製剤の使用。
【０２０６】
４１．前記β−ラクタマーゼ阻害剤が、クラブラン酸、タゾバクタム、スルバクタム、ＤＡＢＣＯ阻害剤、ＢＡＴＳＩ阻害剤を含む群から選択される、実施形態４０に記載の水性注射製剤の使用。
【０２０７】
４２．細菌感染症を治療及び／又は予防するための、実施形態３２〜３５のいずれか１つに記載の水性注射製剤の使用。
【０２０８】
４３．グラム陰性菌感染症を治療及び／又は予防するための、実施形態３２〜３５のいずれか１つに記載の水性注射製剤の使用。
【０２０９】
４４．実施形態３２〜３５のいずれかにおいて定義される製剤を抗菌治療を必要とする患者に投与することを含む、実施形態３２〜３５に記載の水性注射製剤を該治療を必要とする患者に投与する方法。
【０２１０】
４５．前記水性注射製剤が静脈内投与される、実施形態４４に記載の方法。
【０２１１】
本発明による活性医薬成分（ＡＰＩ）としての式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）による化合物を含む製剤、再構成可能な固体組成物、医薬組成物、及び水性注射製剤は、例えば、以下の病原体によって又は以下の病原体の混合物によって引き起こされる局所的及び全身的感染症の予防及び治療のためのヒト及び獣医用医薬に特に有用である。
【０２１２】
好気性グラム陽性菌は、限定されないが、Staphylococcus spp.（S. aureus）、Streptococcus spp.（S. pneumoniae、S. pyogenes、S. agalactiae、Streptococcus group C及びG）、並びにBacillus spp.及びListeria monocytogenesが含まれる。
【０２１３】
好気性グラム陰性菌：腸内細菌科には、限定されないが、Escherichia spp.（E. coli）、Citrobacter spp.（C. freundii、C. diversus）、Klebsiella spp.（K. pneumoniae、K. oxytoca）、Enterobacter spp.（E. cloacae、E. aerogenes）、Morganella morganii、Hafnia alvei、Serratia spp.（S. marcescens）、Proteus spp.（P. mirabilis、P. vulgaris、P. penneri）、Providencia spp.（P. stuartii、P. rettgeri）、Yersinia spp.（Y. enterocolitica、Y. pseudotuberculosis）、Salmonella spp.、Shigella spp.が含まれる。さらには、非発酵菌には、限定されないが、Pseudomonas spp.（P. aeruginosa）、Burkholderia spp.（B. cepacia）、Stenotrophomonas maltophilia、及びAcinetobacter spp.（A. baumannii、Acinetobacter gen. sp. 13TU、Acinetobacter gen. sp. 3）、並びにBordetella spp.（B. bronchiseptica）、Moraxella catarrhalis及びLegionella pneumophila；さらに、Aeromonas spp.、Haemophilus spp.（H. influenzae）、Neisseria spp.（N. gonorrhoeae、N. meningitidis）、並びにAlcaligenes spp.（例えば、A. xylosoxidans）、Pasteurella spp.（P. multocida）、Vibro spp.（V. cholerae）、Campylobacter jejuni及びHelicobacter pyloriが含まれる。
【０２１４】
さらに、抗菌スペクトルはまた、嫌気性細菌を厳密には含み、限定されないが、Bacteroides spp.（B. fragilis）、Peptostreptococcus spp.（P. anaerobius）、Prevotella spp.、Brucella spp.（B. abortus）、Porphyromonas spp.、 及びClostridium spp.（Clostridium perfringens）が含まれる。
【０２１５】
上記の病原体のリストは単に例示的なものであり、決して限定的なものと見なすべきではない。前記病原体によって引き起こされ得、本発明に係る医薬活性物質として式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）による化合物を含む製剤、再構成可能な固体組成物、医薬組成物、及び水性注射製剤によって予防、改善又は治癒され得る疾患の例は、例えば、以下の通りである。
【０２１６】
呼吸器感染症、例えば、下気道感染症、嚢胞性線維症患者の肺感染症、慢性気管支炎の急性増悪、市中肺炎（ＣＡＰ）、院内肺炎（人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）を含む）、上気道の疾患、びまん性などの気道感染症汎細気管支炎、扁桃炎、咽頭炎、急性副鼻腔炎及び乳様炎を含む中耳炎；尿路及び性器感染症、例えば膀胱炎、尿管炎、腎盂腎炎、子宮内膜炎、前立腺炎、卵管炎及び精巣上体炎；眼感染、例えば、結膜炎、角膜潰瘍、虹彩炎、及び放射性角膜切開手術患者における術後感染；血液感染症、例えば敗血症；皮膚及び軟組織の感染症、例えば、感染性皮膚炎、感染した創傷、感染した火傷、痰、濾胞炎及び膿疹；骨髄炎や敗血症性関節炎などの骨や関節の感染症；消化管感染症、例えば赤痢、腸炎、大腸炎、壊死性腸炎及び直腸肛門感染症；腸チフス、感染性下痢、虫垂炎を伴う腹膜炎、骨盤腹膜炎、及び腹腔内膿瘍などの腹腔内感染；口腔領域の感染症、例えば歯科手術後の感染症；他の感染症としては、例えば、メリオドーシス、感染性心内膜炎、肝膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、乳房炎、髄膜炎、神経系感染症などがある。
【０２１７】
ヒトに加えて、細菌感染症は、霊長類、ブタ、反芻動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ）、ウマ、ネコ、イヌ、家禽（ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ハト、又は観賞用の鳥など）などの動物でも治療することができる。生産的で観賞用の魚、爬虫類、両生類も同様である。本発明のさらに別の態様は、医薬の製造における、少なくとも１つのさらなる活性化合物と組み合わせた、上で定義されたような水性注射用製剤の使用を提供し、ここで前記活性化合物はβ−ラクタマーゼ阻害剤である。
【０２１８】
したがって、本発明の別の態様は、医薬品の製造における、少なくとも１つのさらなる活性化合物と組み合わせた、上で定義された水性注射用製剤の使用を提供し、ここで前記ベータ−ラクタマーゼ阻害剤は、ラクタム阻害剤、ジアザビシクロオクタン阻害剤、遷移状態類似体阻害剤及び／又はメタロ−ベータ−ラクタマーゼ阻害剤を含む群から選択される。
【０２１９】
本発明の別の態様は、医薬の製造における、少なくとも１つのさらなる活性化合物と組み合わせた、上で定義された水性注射製剤の使用を提供し、ここで前記化合物は、オキサペナム（例えば、クラブラン酸など）、ペナムスルホン（例えば、タゾバクタム、スルバクタム、ＡＡＩ−１０１など）、架橋モノバクタム（例えば、ＢＡＬ２９８８０、ＭＫ−８７１２など）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム、カルモナム、チゲモナム、ＢＡＬ３００７２など）、セフェムスルホン（例えば、７−アルキリデンセファロスポリンスルホンなど）、カルバペネム（例えば、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネムなど）、ペネム（例えば、ＬＫ−１５７など）、ジアザビシクロオクタン阻害剤（例えば、アビバクタム、レセバクタム、ジデバクタム、ＯＰ０５９５、ＷＣＫ４２３４、ＷＣＫ５１５３、ＣＢ−６１８など）、遷移状態類似体ＢＬＩ（ボロネート、ホスホネート、例えば、バボルバクタム、ＭＧ９６０７７など）、及び／又はメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤（例えば、カプトプリルなど）からなる群から選択される。
【０２２０】
本発明のなおさらなる実施形態は、以下の連続番号の実施形態及びそれに隣接する実施形態から導出することができる。
【０２２１】
４６．実施形態３２〜３５に記載の水性注射製剤を抗菌治療を必要とする患者に投与する方法であって、前記治療を必要とする患者に実施形態３２〜３５のいずれかに記載の製剤を投与することを含む方法。
【０２２２】
４７．水性注射製剤が静脈内投与される、実施形態４４に記載の方法。
【０２２３】
４８．
−壊れやすい容器、
−輸液バッグ
を含むキット。
前記容器が、実施形態１５〜２０のいずれかに記載の再構成可能な固体組成物を含む。
前記輸液バッグは、水性媒体：リンゲル乳酸塩溶液、水、食塩水、５％デキストロース溶液、注射用水の群から選択される希釈剤を含有する。
前記壊れやすい容器を前記輸液バッグ内の希釈剤の中で直接壊すことによって前記の希釈剤の１つを添加して前記再構成可能な固体組成物を再構成できるように前記壊れやすい容器を前記注入バッグの中に直接入れる。
【０２２４】
４９．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物５００ｍｇと共に凍結乾燥粉末を３０ｍＬバイアル中に含む、グラム陰性感染症によって引き起こされる細菌感染症の治療又は予防方法に使用するための医薬。
【０２２５】
５０．注射用再構成媒体で再構成したときの、式（Ｉ）の溶解化合物６．５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４．０〜４．２、及び２９０〜４００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌによってさらに特徴付けられる、実施形態４７に記載の医薬。
【０２２６】
５１．実施形態１〜１４に定義の製剤の製造方法であって、下記の工程を含む：
ｉ）混合手段、好ましくは混合タンクを提供する；
ｉｉ）加熱手段、好ましくは熱混合ジャケットを用いることによって、バルク溶液温度を約５０℃に維持する；
ｉｉｉ）注射用に約６０％ｗ／ｖ水を添加し、好ましくは約６０℃の注射用の６０％ｗ／ｖ温水を添加する；
ｉｖ）バルク溶液温度を４８〜５５℃、好ましくは４９〜５２℃、最も好ましくは５０℃の範囲に維持し、それによって５０℃が目標温度である。
ｖ）本発明に従って有機酸及び／又は無機酸を添加し、溶液を混合し、好ましくは少なくとも３分間、より好ましくは少なくとも４分間、最も好ましくは少なくとも５分間溶解するまで混合する；
ｖｉ）本発明による修飾シクロデキストリンを添加し、溶液を混合し、好ましくは少なくとも２０分間、より好ましくは少なくとも２５分間、最も好ましくは少なくとも３０分間溶解するまで混合する；
ｖｉｉ）本発明によるＡＰＩとして式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物を添加し、バルク溶液温度が４８〜５５℃、好ましくは４９〜５２℃の範囲、最も好ましくは５０℃が標的温度であることを確実にする；
ｖｉｉｉ）視覚的溶解が観察されるまで工程ｖｉｉ）で得られた溶液を混合し、室温で注射用水を用いて１００％バルク体積まで充填し、それによってバルク溶液を２５〜３５℃、好ましくは２９〜３５℃、最も好ましくは３４〜３５℃に維持し、３４〜３５℃が標的温度である；
ｉｘ）必要に応じて、工程中のサンプルを採取してｐＨをモニターし、又は他のアッセイを使用する；
ｘ）混合手段上、好ましくは混合タンク上に、微粒子低減フィルター、好ましくは０．４５μｍ微粒子低減フィルターを設置する；
ｘｉ）移送ライン温度が２５〜３５℃、好ましくは２９〜３５℃、最も好ましくは３４〜３５℃であることを確実にし、それによって３４〜３５℃が標的温度である；
ｘｉｉ）バルク溶液が標的温度として３４〜３５℃の温度に達したらすぐに、工程ｘｉ）の製造物を直ちに充填室に移す；
ｘｉｉｉ）適切なフィルター、好ましくは０．２μｍのフィルター、より好ましくは２つの０．２μｍのフィルターを通して工程ｘｉｉ）のバルク溶液を濾過し、さらにより好ましくは前記フィルターはポリビニリデンジフルオリド膜（ＰＶＤＦ）である；
ｘｉｖ）場合によりオフラインフィルターテストを実行する；
ｘｖ）バルク溶液を充填する。
【０２２７】
５２．実施形態１５〜２０に記載の固体組成物の製造方法であって、該方法は以下の工程：
ｘｖｉ）実施形態４９の工程ｘｖ）で得られた製造物を凍結乾燥させ；
ｘｖｉｉ）場合により工程ｘｖｉで得られた凍結乾燥製造物を除染する
ことを含む。実施形態５２の上記の文脈では、本発明の別の態様では、前記固体組成物は再構成可能な固体組成物である。
【０２２８】
５３．実施形態３２〜３５のいずれかに記載の注射用水溶液の調製方法であって、該方法は、以下：
ｘｖｉｉｉ）実施形態５０の工程ｘｖｉ）及び場合により工程ｘｖｉｉ）で得られた凍結乾燥物を、注射用水、ＮａＣｌ溶液、デキストロース溶液、及びリンゲル乳酸塩溶液を含む適切な媒体で再構成し、続いて、
ｘｉｘ）ｐＨ調整のためにリン酸緩衝液／食塩水混合溶液を加えて、ｐＨ４．０〜４．５及び浸透圧２９０〜４５０ｍＯＳＭ／ｋｇの非経口投与に使用するための最終注射用水溶液を得ることを含む。
【０２２９】
５４．固体組成物が経口剤形としてさらに製剤化されている、実施形態１５〜２０のいずれかに記載の固体組成物。
【０２３０】
５５．前記経口剤形が錠剤及びカプセル剤を含む群から選択される、実施形態５２に記載の固体組成物。
【０２３１】
５６．経口投与に使用するための、実施形態５２又は５３の固体組成物。
【０２３２】
５７．
前記固体組成物が、噴霧乾燥、凍結乾燥、噴霧凍結乾燥、抗溶媒沈殿、溶媒蒸発によって、又は超臨界若しくは近超臨界流体の利用によって、実施形態１〜１４のいずれかに記載の無菌液体製剤から調製された、実施形態１５〜２０のいずれかに記載の固体組成物。
【０２３３】
実施形態５４〜５７の上記の文脈では、本発明の別の態様では、前記固体組成物は再構成可能な固体組成物である。
【０２３４】
本発明によれば、別の特定の実施形態では、再構成可能な固体組成物は、３０ｍＬバイアル中にＡＰＩとして式（Ｉ）の５００ｍｇの化合物を含む凍結乾燥粉末である。適切な注射用再構成媒体で再構成すると、製造物は、注射用に６．５ｍｇ／ｍＬの薬物含有量、ｐＨ４〜４．２及び２９０〜４００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌを有する。
【０２３５】
本発明の他の特徴、利点及び態様は、それらに限定されることなく、以下の実施例及び図によって当業者に明らかになるであろう。
【０２３６】
以下に提供されるデータは、本発明のＡＰＩ修飾シクロデキストリン製剤が、媒体のｐＨ又は比較シクロデキストリンの電荷状態にかかわらず、他のシクロデキストリンと比較してＡＰＩの改善された溶解性及び安定性を提供することを示す。したがって、本発明は、ＡＰＩを含む非経口製剤中に修飾シクロデキストリンならびに有機酸及び／又は無機酸を含める工程を含む、ＡＰＩを可溶化及び安定化する改良された方法を提供する。
【０２３７】
経口投与経路
上記のように、本発明の好ましい態様及び実施形態では、本発明の医薬製剤は、水性非経口製剤又は注射用製剤の形態である。しかしながら、本発明の医薬製剤は、経口剤形などの他の剤形であってもよい。例えば、錠剤及びカプセルの形態であり得る。したがって、本発明の修飾シクロデキストリン錯体又は物理的混合物を含む再構成可能な固体組成物はまた、錠剤に圧縮されてもよく、又はカプセルに充填されてもよい。
【０２３８】
上記のように、提供された製剤がＡＰＩとしての化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の安定性を改善することは本発明の一態様である。化学的安定性は、経口使用のための錠剤又はカプセル剤などの適用可能な剤形の形態でもその活性を維持するために医薬品にとって極めて重要である。当業者は、ＡＰＩの化学的安定性が、とりわけ製剤自体の組成、その混合物、その製造方法及び貯蔵条件自体に依存することを知っている。
【０２３９】
以下では、本発明の経口投与形態について、いくつかのパラメーターは、非経口用、好ましくは静脈内投与を意図した上記の製剤及び組成物とは異なり得る。しかしながら、当業者は経口剤形を処方するときそのような変形を知っている。
【０２４０】
したがって、当業者は、以下の態様が単に好ましい態様であることを理解する。しかしながら、本発明はそのような特定の態様に限定されるべきではない。ＡＰＩとしての化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）に加えて、本発明の経口剤形のための固体医薬製剤は、賦形剤と呼ばれる１種以上の医薬として許容される成分を含有する。一般的な賦形剤には、とりわけ充填剤、希釈剤、結合剤、滑剤、流動促進剤、崩壊剤、溶媒、フィルム形成剤、可塑剤、顔料及び酸化防止剤が含まれる。本発明の一部としての全ての賦形剤は合成又は植物起源のいずれかであり、それらは動物又はヒト起源に由来しない。
【０２４１】
ＡＰＩとして化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の経口剤形のための本明細書に提供される固体医薬製剤の製造に潜在的に使用される列挙された賦形剤はすべて周知であり、粒状化及び圧縮を含む従来の製薬プロセスを用いて、医薬剤形（例えば、圧縮錠剤又はカプセル）の製造に広く使用される。
【０２４２】
したがって、本発明の別の態様では、経口剤形に使用するための固体医薬製剤は、微結晶セルロース、コポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状無水シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ポビドン（ポリビニルピロリドン、ポリビドン又はＰＶＰとしても知られる）、ラクトース、スクロース、マンニトール、デンプン（アルファ化デンプンを含む）、タルク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース又はＨＰＭＣとしても知られる）、デンプングリコール酸ナトリウム、カルシウムリン酸水素二水和物（二塩基性リン酸カルシウムとしても知られる）、クエン酸トリエチル、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、マクロゴール、ポリ（ビニルアルコール）グラフト化コポリマー、ポリ酢酸ビニル、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマーを含む群から選択される１つ以上の賦形剤又はそれらの組み合わせを含む。
【０２４３】
本発明の別の態様では、ＡＰＩとしての化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の少なくとも１つは、５〜４００ｍｇ、好ましくは１０〜３００ｍｇの量で、より好ましくは１２０〜２８０ｍｇの量、最も好ましくは１８０〜２４０ｍｇの量で経口投与用の固体医薬製剤に含まれる。
【０２４４】
別の態様において、本発明の主題は、異なる用量強度、すなわち５ｍｇ、又は２０ｍｇ、又は３０ｍｇ、又は６０ｍｇ、又は１２０ｍｇ、又は２４０ｍｇ、又は＞２４０ｍｇの前記ＡＰＩで、ＡＰＩとして化合物（Ｉ）から（ＶＩＩ）のうちの少なくとも１つを含有するフィルムコーティング錠である。前記異なる用量強度は、用量強度を制限するものとして理解されるべきではない。対象に合理的に投与可能な他のあらゆる用量強度もまた本発明の範囲に含まれる。
【実施例】
【０２４５】
実施例１−実験室規模での製剤溶液の調製
本発明によるＳＢＥ−β−ＣＤ／ＣＡ製剤について、以下に概説するように９つの異なる例示的な製剤を試験した。これらの製剤は、のそれぞれの高レベル、中レベル、又は低レベルの２つの賦形剤ＳＢＥ−β−ＣＤ及びＣＡであった。名目上の製剤は、中レベルのＳＢＥ−β−ＣＤ及びＣＡの両方である。高レベル又は低レベルのＳＢＥ−β−ＣＤは、それぞれ名目上の濃度の４０％のプラス又はマイナスとして定義される。高レベル又は低レベルのクエン酸は、それぞれ名目上の濃度の３．５％の±１．５％ＣＡとして定義される。
【０２４６】
例示的なＳＢＥ−β−ＣＤ／ＣＡプラセボ製剤溶液は、ＡＰＩとして式（Ｉ）による化合物を前記溶液に直接添加し、続いてその後、５０℃の水浴中で溶液を温め、撹拌しながらＡＰＩを溶解することによって調製した。
【０２４７】
前記プラセボ溶液は、以下の表１にさらに示されるように、ＬＬ、ＬＭ、ＬＨ、ＭＬ、ＭＭ、ＭＨ、ＨＬ、ＨＭ及びＨＨと略される９つの異なる組み合わせで調製され、０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターを通して濾過された。
【０２４８】
プラセボ溶液の適切な選択を使用しながら、それぞれ２つずつの製剤溶液を表２に列挙されるように調製した（下記参照）。製剤溶液を０．２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターを通して濾過した。初期試験のためにサンプルを取り出した後、その後の安定性試験のために、溶液を２つのガラスバイアルに分け、５℃及び室温で貯蔵した。
【０２４９】
試験の説明
製剤の外観、ｐＨ及び効力を、初期の時点（時間０；すなわち製剤の完成時点）及びその後の４日間までの時点で試験した。目視は日光条件下で目視により行った。バイアルの底部に付着した薄層材料中で観察されたときの沈殿を決定した。
【０２５０】
ｐＨは最初の時間（時間０）、２４時間後（１日）及び終わり、すなわち４日後に試験した。製剤中の結晶化を避けるために、少量の試料を取り出してｐＨを記録した。
【０２５１】
２６０ｎｍでのＵＶ検出を伴う従来のＨＰＬＣ法を用いて製剤の効力及び不純物を決定した。ＨＰＬＣ分析用の試料は、２段階希釈で調製した。まず、製剤をＡＣＮ／ＤＭＳＯ（６０／４０ｖ／ｖ）で１ｍｇ／ｍＬに希釈し、−２０℃で保存した。上記の１ｍｇ／ｍＬ溶液を、０．０１％ギ酸中で２０μｇ／ｍＬの最終検体濃度までさらに希釈した。
【０２５２】
結晶化及び沈殿した製剤をサンプリング前に５０℃に加温して溶解させた。この方法では参照標準が利用できないため、ＡＰＩを同じ方法で準備し、システム適合性評価の標準として注入した。全てのサンプル注入は５回のＡＰＩ標準注入で囲まれた。ＡＰＩ標準括弧のＲＳＤパーセントは０．０％〜０．３％の範囲内であり、これは使用したＨＰＬＣ法が正確であることを示した。主要な不純物がこの方法で分離され、それらがＡＰＩメインピークと同じ応答係数を有すると仮定して、全ピークに対するＡＰＩ（すなわち式（Ｉ）の化合物）のパーセントピーク面積を用いてＡＰＩ効力を表した。
【０２５３】
表１：ＳＢＥ−β−ＣＤ（カプチゾール（登録商標））／ＣＡプラセボ製剤溶液用のＤＯＥマトリックス：
【０２５４】
【化５】
2019535722.tif 000008
【０２５５】
【表１】
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【０２５６】
実験室規模でのＳＢＥ−β−ＣＤ／ＣＡ製剤溶液の結果
試験したすべてのＳＢＥ−β−ＣＤ／ＣＡ製剤溶液は、同様の外観（透明、黄色がかった溶液）を有し、５℃で沈殿した６％ＳＢＥ−β−ＣＤ＋２％ＣＡを有するＬＬ製剤のみであった（図１の表参照）。
【０２５７】
さらに、驚くべきことに、ｐＨは適用されたＣＡの濃度によって主に影響を受けるのに対して、ＳＢＥ−β−ＣＤはｐＨに影響を及ぼさないことがわかった。
【０２５８】
例えば、２％のＣＡ濃度はｐＨを２．９〜３．０の範囲にシフトさせた。３．５％のＣＡ濃度はｐＨを２．６〜２．７の範囲にシフトさせた。５％のＣＡ濃度はｐＨを２．４〜２．６の範囲にシフトさせた（図２参照）。
【０２５９】
ＳＢＥ−β−ＣＤ／ＣＡ製剤溶液は、経時的に有意に増加した唯一の主要な分解物を有していた（図３及び図４のＨＰＬＣ参照）。
【０２６０】
さらに、温度がＡＰＩの安定性に影響を及ぼす重要な要因であることが分かった（ここでは、図５のプロットにおいて式（Ｉ）による化合物について例示的に示されている）。
【０２６１】
ＡＰＩ安定性は、５℃で保存されたサンプル（図５の青いシンボル）が、室温で保存されたサンプル（図５の赤いシンボル）から十分に離れている傾向にあることを示した。データは、ｙ＝−ａｘ＋１００の傾向線にあてはめられる。一日あたりの百分率でＡＰＩ分解速度を表す勾配αは、図６に列挙されている。
【０２６２】
温度の他に、賦形剤からＡＰＩ安定性への影響もまたＳＢＥ−β−ＣＤ／ＣＡ製剤溶液において明らかである。同じ濃度のＳＢＥ−β−ＣＤ及び保存温度では、ＡＰＩ分解速度はＣＡ濃度と正の相関がある。
【０２６３】
例えば、室温での製剤ＭＬ、ＭＭ及びＭＨは、それぞれ１日あたり３．３９％、１日あたり３．７９％及び１日あたり４．１７％の分解率を示した。一方、ＳＢＥ−β−ＣＤは、同じＣＡ及び保存条件では、ＡＰＩの分解率がＳＢＥ−β−ＣＤのレベルと負の相関を示すことから、ＡＰＩを分解から保護するようである。
【０２６４】
例えば、室温での製剤ＬＬ、ＭＬ及びＨＬの分解率は、それぞれ１日あたり３．７３％、１日あたり３．３９％及び１日あたり３．１６％である。
【０２６５】
適用した賦形剤、貯蔵、及び温度条件から認識されるすべての影響を組み合わせると、驚くべきことに、５℃で製剤ＨＬ（１４０ｍｇ／ｍＬ  ＳＢＥ−β−ＣＤ／２％ＣＡ）が、１日あたりわずか０．７４％の分解率で最高のＡＰＩ安定性を示すことがわかった。
【０２６６】
これに関連して、ＣＡ濃度が高ければ高いほど、より多くの分解が観察され得ること（１日あたりＭＬ３．３９％、ＭＭ３．７９％、ＭＬ４．１７％）、及び特定の濃度範囲のＳＢＥ−β−ＣＤは、ＡＰＩを分解から保護する（１日あたりＬＬ  ３．７３％、ＭＬ  ３．３９％、ＨＬ  ３．１６％）。
【０２６７】
実施例２−スケール安定性
本発明の製剤中のＡＰＩとしての化合物（Ｉ）の安定性に関するこの研究では、２０％ＳＢＥ−β−ＣＤ及び１％ＣＡ中の例示的なＡＰＩ  ５０ｍＬバッチを、光安定性及び１２ヶ月までの貯蔵安定性について試験した。
【０２６８】
それ故、異なる貯蔵条件で製剤（すなわち式（Ｉ）の化合物）の重要な品質特性を評価するために実験が行われた。
【０２６９】
実施例２は、以下の時点：時間ゼロ（初期）、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月及び１２ヶ月での光安定性及び安定性試験の試験結果を要約する。
【０２７０】
バッチ生産
３Ｌのバッチ（＃ＷＯ２０１５−０２１３）は、２０１５年６月１５日にＬａｋｅ  Ｆｏｒｅｓｔで製造されました。製剤を実験室で配合し、濾過した（表３の製剤を参照）。パイロットプラントで充填及び凍結乾燥を行った。目標充填容量は、バイアルあたり１５．６ｍＬであった。バイアルに半栓をして、Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｌｙｏｆｌｅｘ  ０．４  Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｒで製品温度駆動サイクル下で凍結乾燥した。凍結乾燥は、２０１５年６月１９日に終了した。１４１個の琥珀色バイアル及び１９個の透明バイアルが得られた。
【０２７１】
【表２】
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【０２７２】
試験したＡＰＩ製剤（化合物（Ｉ））の安定性保存は、表４に従って２０１５年６月２５日に開始した。試験方法及び暫定仕様は表５に要約されている。
【０２７３】
【表３】
2019535722.tif 000011
【０２７４】
【表４】
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【０２７５】
光安定性
ＡＰＩ製剤溶液の光安定性を５０ｍＬの透明バイアル中で評価した。バッチで作成された１０個の透明なバイアルを研究に使用した。５個をアルミホイルで包んで対照として使用した。対照と試料の両方を、２５℃の制御された温度でＩＣＨ  Ｑ１Ｂガイドラインに指定されている光安定性パラメータに供した。全てのバイアルを、ＩＣＨ  Ｑ１Ｂ、オプション２に従ってＤ６５ランプを使用して、Ｃａｒｏｎ  ６５４０光安定性チャンバー内で１２０万ルクス時間の可視光及び２００ワット時／ｍ2の近紫外線の全照明に露光した。露光後、分析までサンプルを２〜８℃に維持した。
【０２７６】
結果の光安定性
一般に、露光された製品は、対照試料のオフホワイトと比較して明るい黄色であった。外観に加えて、露光された製品は、対照と比較したとき、より高い不純物及びより低い純度及び効力を有していた。
【０２７７】
初期及び終点試験の結果を図７に列挙する。対照試料の結果は初期試料の結果と同様であり、両方とも提案された仕様を満たした。露光された生成物は、対照試料のオフホワイトと比較して明るい黄色であった（図７参照）。外観に加えて、曝露された製品は、対照と比較した場合、より高い不純物と共により低い純度及び効力を有していた（図７）。
【０２７８】
図８は、対照試料及び露光試料のクロマトグラムオーバーレイを示す。相対保持時間（ＲＲＴ）０．２２、０．２６及び１．２８での３つの不純物は、対照と比較して暴露試料中で有意に増加した。ＲＲＴ１．２８での不純物は１．０％であり、提案されているＮＭＴの仕様である０．６％を上回った。
【０２７９】
結論として、光安定性実験の分析結果に基づいて、試験されたＡＰＩ配合物溶液（すなわち式（Ｉ）の化合物を含む）は、現在のＩＣＨ  Ｑ１Ｂ指針に従って露光に感受性である。したがって、最終的な医薬品は光から保護されて保存される。
【０２８０】
安定性結果
上記の表４及び５に示されるように、安定性試験は１２ヶ月にわたって行われた。従って、直立方向及び逆方向の３つの異なる貯蔵条件を以下のように適用した。
・１２ヶ月間２〜８℃未満のリアルタイム
・６ヶ月間２５℃／６０％ＲＨの加速条件
・−２５〜−１０℃で１２ヶ月間の零下条件。
【０２８１】
１２ヶ月までの初期及び１ヶ月時点の試験結果を以下に要約する。
【０２８２】
倒立にした状態で２５℃／６０％ＲＨで保存したサンプルとの結果の有意差は得られなかった。
【０２８３】
凍結乾燥物の外観
凍結乾燥ＡＰＩ（化合物（Ｉ））固体組成物は、光沢仕上げ及び表面にひび割れがあるオフホワイトの脆いケーキである。製造物は色が均一である。どの貯蔵条件でも１２ヶ月まで外観に変化はない（図９参照）。
【０２８４】
含水量
凍結乾燥されたＡＰＩ（化合物（Ｉ））固体組成物の含水量は、直接添加に基づく電量カールフィッシャー法によって決定された。結果は図１０に要約されている。いずれの貯蔵条件でも１２ヶ月まで水分含有量に有意な変化はない。
【０２８５】
再構成時間
ＡＰＩとして式（Ｉ）の化合物と共に本発明の固体組成物を含有する１つの製品バイアルに１５ｍＬの水を添加することによって再構成を行った。再構成時間は、全ての凍結乾燥生成物がいつ透明な溶液に溶解するかによって決定される。結果は図１１に要約されている。いずれの貯蔵条件についても１２ヶ月まで再構成時間に有意な変化はない。
【０２８６】
溶液の外観
全てのサンプルは、目に見える粒子を含まず、提案された透明溶液の仕様に適合しているという再構成溶液の外観を有する。結果は図１２に要約されている。
【０２８７】
ｐＨ
再構成溶液の５０ｍＬのｐＨを試験した。結果は図１３に要約されている。いずれの貯蔵条件でも１２ヶ月まで再構成溶液のｐＨ結果に変化はない。
【０２８８】
ＵＰＬＣによるＩｄ
すべてのサンプルはＵＰＬＣによるＩｄテストを受けた。すべてのサンプルは標準の保持時間（ＲＴ）±０．４分の提案された仕様に準拠する。結果は図１４に要約されている。
【０２８９】
ＵＰＬＣによる純度−ＡＰＩ（すなわち化合物（Ｉ））のピーク面積％
結果を図１５に要約する。リアルタイムでの１ヶ月後及び零下条件での生成物純度、すなわちＡＰＩとして式（Ｉ）の化合物をＡＰＩとして含有する本発明による医薬組成物の純度は最初のテスト結果と同様である。加速製造物は初期の結果と比較して０．７％の純度低下を示した。２ヶ月及び３ヶ月の時点で、リアルタイム及び氷点下の条件で貯蔵されたサンプルは、最初のサンプルの純度と同程度の純度を示す。加速された製造物は時間の経過とともに徐々に純度が低下する。９ヶ月の時点で、２〜８℃及び零下の条件で保存されたサンプルは、以前の時点の結果と比較して、純度（％ピーク面積）の点で大きな違いはなかった。加速条件で保存したサンプルは、最初のテスト結果と比較して大幅な純度の低下があった。１２ヶ月の時点で、２〜８℃及び氷点下の条件下で保存されたサンプルでは、以前の時点の結果と比較して純度（ピーク面積％）に有意な差は見られなかった。加速条件で保存したサンプルは、最初のテスト結果と比較して純度が大幅に低下したが、９か月サンプルと比較しても差はなかった。
【０２９０】
ＵＰＬＣによる不純物−開環ＡＰＩ（すなわち式（Ｉ）の化合物）
結果を図１６に要約する。いずれの貯蔵条件でも１ヶ月後に開環ＡＰＩ不純物に有意な変化はない。２ヶ月と３ヶ月の時点で、開環ＡＰＩの不純物の結果は、３つの貯蔵条件すべてで同様である。６ヶ月の時点で、開環ＡＰＩ不純物の結果は３つすべての貯蔵条件の間で類似しており、以前の時点と比較して増加している。９ヶ月の時点で、開環ＡＰＩ不純物の結果はすべての貯蔵条件の間で類似している。１２ヶ月で、開環ＡＰＩ不純物の結果は３つ全ての貯蔵条件の間で同様であり、９ヶ月の時点と比較して変化は観察されなかった。
【０２９１】
ＵＰＬＣによる不純物−単一最大未特定不純物
１０以上の不特定の不純物がＵＰＬＣ法で測定できた。実時間及び零下条件での１ヶ月後の唯一の最大の不特定の不純物は最初の試験結果のそれと同様である。加速された製造物は、初期の結果と比較した場合、より高い単一最大不特定不純物を有する。結果は図１７に要約されている。６ヶ月の時点で、零下条件で貯蔵された試料は以前の試料と比較して同じレベルの単一最大不特定不純物を有する。リアルタイム条件で貯蔵されたサンプルは、３ヶ月よりわずかに高い単一最大不特定不純物を有する。加速された製造物は、時間間隔を超えて単一の最大の不特定の不純物が徐々に増加している。倒立又は直立の向きで保存されたサンプル間に違いはない。１２ヶ月の時点で、テストされたどの条件でも、最も大きい単一の不純物に変化はない。
【０２９２】
ＵＰＬＣによる不純物−総不純物
結果は図１８に要約されている。実時間及び零下条件での１ヶ月後の総不純物は最初の試験結果のものと類似している。加速された製造物は初期の結果と比較してより高い総不純物を有する。６ヶ月の時点で、３つの条件すべてで貯蔵されたサンプルは、３ヶ月の時点よりも高い総不純物量を示す。倒立又は直立向きで貯蔵されたサンプルは、同様の総不純物を有する。９ヶ月の時点で、リアルタイム及び氷点下の条件で貯蔵されたサンプルは、以前の結果から有意な変化を示さなかった。加速条件で保存したサンプルでは、６か月の結果と比較して総不純物がわずかに増加している。１２ヶ月時点で、リアルタイムで加速された零下条件で保存されたサンプルは、９ヶ月の結果から有意な変化を示さなかった。
【０２９３】
実施例３−ＳＢＥ−β−ＣＤ中のＡＰＩとしての式（Ｉ）の化合物の溶解度
ＡＰＩとしての式（Ｉ）の化合物の溶解度は、図２３に示すように非常にｐＨ依存的である。対応する相溶解度プロファイルは直線的、すなわちＡL型（０〜２０％ＳＢＥ−β−ＣＤの濃度範囲内）であるように見える。偏差はおそらくｐＨ変動に起因し得る（図２４参照）。
【０２９４】
図２４に示すＡL型相溶解度プロファイルは、化合物（Ｉ）−ＳＢＥ−β−ＣＤ  １：１錯体の形成を示し、これは１つの化合物（Ｉ）分子が１つのＳＢＥ−β−ＣＤ分子と錯体を形成することを示す。したがって、錯体の安定度定数（Ｋ1:1）は、固有溶解度（すなわち、ＳＢＥ−β−ＣＤが存在しない場合の溶解度又はＳ0）及び線形プロファイルの傾きから次式により推定することができる。
【０２９５】
【数１】
2019535722.tif 000013
【０２９６】
式（Ｉ）の化合物のＡＰＩの溶解度プロファイルは、２つの異なるｐＨ値で測定された（図２５参照）。
【０２９７】
【数２】
2019535722.tif 000014
【０２９８】
【数３】
2019535722.tif 000015
【０２９９】
化合物（Ｉ）（６６８．７Ｄａ）及び２０％（ｗ／ｖ）のＳＢＥ−β−ＣＤ（２１６３Ｄａ）のＭＷは０．０９３６モル／リットルである。
【０３００】
目的
本発明に従って選択された溶媒系中の化合物（Ｉ）の溶解度を決定するために、ＵＰＬＣを使用し、そしてｐＨ及び物理的外観のような物理化学的性質をモニターした。
【０３０１】
材料及び機器
ａ）化合物（Ｉ）
ｂ）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）
ｃ）クエン酸
ｄ）ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）
ｅ）アセトニトリル、ＨＰＬＣグレード
ｆ）ジメチルスルホキシド
ｇ）ギ酸
ｈ）精製水
ｉ）ギ酸アンモニウム
ｊ）ＵＰＬＣシステムの詳細
ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ
ｋ）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８、１００×２．１ｍ；カラム充填剤粒径２．６μｍ
ｌ）ｐＨメーター
ｍ）マグネチックスターラー
【０３０２】
移動相と溶液の調製
ａ）移動相
移動相Ａ：９５０ｍＬの水＋５０ｍＬの２００ｍＭギ酸アンモニウム
移動相Ｂ：９００ｍＬのアセトニトリル＋５０ｍＬの水＋５０ｍＬの２００ｍＭギ酸アンモニウム
【０３０３】
ｂ）ストック希釈剤
ストック希釈剤は、アセトニトリルとＤＭＳＯ（６０％＋４０％）の混合物である。正確に測定された容量のアセトニトリル（６０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（４０ｍＬ）を混合することによって１００ｍＬのストック希釈剤を調製した。
【０３０４】
ｃ）分析用希釈剤
分析希釈剤は、水中の０．０１％ギ酸溶液である。１００ｍＬ容量のメスフラスコ中の５０ｍＬの水中に０．０１ｍＬのギ酸を添加することによって１００ｍＬの分析希釈剤を調製し、次いでこの溶液の容量を水で１００ｍＬにした。
【０３０５】
ｄ）標準液の調製
２０ｍｇの化合物（Ｉ）を２０ｍＬのメスフラスコ中で正確に秤量し、そしてストック希釈剤を使用して完全に溶解させ、そしてその容積をそれで満たした。これはストックソ溶液である。上記の原液をさらに０．０１％ギ酸で希釈して１０μｇ／ｍＬの濃度にする。
【０３０６】
ｅ）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液（３０％ｗ／ｖ）
正確に秤量した２５ｍＬ容量のメスフラスコに、７．５ｍｇのＨＰ−β−ＣＤを添加し、十分な量の水に溶解し、水を用いて最終容量を２５ｍＬに調整した。
【０３０７】
ｆ）２％のＣＡを含有するヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（３０％ｗ／ｖ）溶液
正確に秤量した２５ｍＬ容量のメスフラスコに、７．５ｍｇのＨＰ−β−ＣＤを添加し、十分な量の水に溶解し、水を用いて最終容量を２５ｍＬに調整した。この溶液に、０．５ｍｇのＣＡを添加し、数秒間ボルテックスして透明な溶液を得た。
【０３０８】
ｇ）ＰＥＧ４００（４０％）＋２％ＣＡ（６０％）の溶媒混合物
５０ｍＬ容量のメスフラスコに正確に秤量した１ｍｇのＣＡを添加し、そして十分な量の水に溶解した。最終容量を水で５０ｍＬに調整した。５０ｍＬ容量のガラス瓶中で１５ｍＬの２％ＣＡを１０ｍＬのＰＥＧ４００と混合することによって溶媒混合物を調製した。
【０３０９】
ｈ）試験サンプルの調製
０．５ｍＬの試験溶液をストック希釈剤で５ｍＬに希釈した。次にこの溶液を分析用希釈剤で希釈した。
【０３１０】
ＵＰＬＣ法
化合物（Ｉ）の標準溶液（１０μｇ／ｍＬ）及びブランクの０．０１％ギ酸溶液を以下の方法を用いてＵＰＬＣシステムで分析した。勾配：
【０３１１】
【表５】
2019535722.tif 000016
【０３１２】
溶解性実験
溶液中の化合物（Ｉ）の溶解度は、３つの時点（２時間、６時間及び２４時間）で二連で以下の溶媒系において別々に２５℃で測定した。
１）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液（３０％ｗ／ｖ）
２）２％ＣＡを含有するヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（３０％ｗ／ｖ）溶液
３）ＰＥＧ４００（４０％）＋２％ＣＡ（６０％）の混合溶媒
【０３１３】
一般的な手順に従って、上記の全ての溶媒中の化合物（Ｉ）の溶解度を決定した。
【０３１４】
手順：
各時点でバイアルに３ｍＬの個々の溶媒を加え、続いて秤量した量の化合物（Ｉ）（１００ｍｇ）を加えた。この系をマグネティックスターラーで７００ｒｐｍで撹拌し続けた。各時点で、溶液を０．２２μｍのシリンジフィルターを通して濾過し、適切な希釈後にＵＰＬＣを用いて化合物（Ｉ）の含有量について分析した。溶解度実験中、全てのバイアルをアルミホイルで覆った。
【０３１５】
溶解性試験の結果
溶解性試験の結果を図２６及び２７に要約する。
【０３１６】
図２６及び２７の溶解度データは、唯一の賦形剤としての３０％ＨＰ−β−ＣＤの場合、化合物（Ｉ）の溶解度が２．７ｍｇ／ｍｌであることを実証している。２％ＣＡを追加の賦形剤として３０％ＨＰ−β−ＣＤに添加すると、化合物（Ｉ）の溶解度値は１６．１８ｍｇ／ｍｌまで有意に増加する。これは、本発明の重要な側面の一つ、すなわち特定範囲の修飾シクロデキストリンの存在下での化合物（Ｉ）のような双性イオン化合物とクエン酸のような有機酸との特定範囲の溶解度増強効果を実証する。
【０３１７】
実施例４−例示的な非経口溶液
本発明による非経口溶液（すなわち静脈内注射用溶液）は、ＡＰＩとして５ｍｇ／ｍｌ（０．００７４７７Ｍ）の化合物（Ｉ）及び３１ｍｇ／ｍｌ（０．０１４４４Ｍ）のＳＢＥ−β−ＣＤをｐＨ４．０〜４．２で含有し、オスモル濃度は２９０〜４００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌである。注射用非経口水溶液中のＳＢＥ−β−ＣＤに結合した化合物（Ｉ）の割合は、次式により算出される。
【０３１８】
【数４】
2019535722.tif 000017
【０３１９】
平均して、マウスは体重１ｋｇあたり７９ｍｌの血液を有する（ｈｔｔｐｓ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｂｌｏｏｄ ｖｏｌｕｍｅ；２０１６年１０月３日を参照）。血漿が総血液量の５５％である場合、マウスは体重１ｋｇあたり約４３ｍｌの血漿を有する。投与量は、２５ｍｇ／ｋｇ（０．０３７ミリモル／ｋｇ）の化合物（Ｉ）及び１５６．５ｍｇ／ｋｇ（０．０．０７２４ミリモル／ｋｇ）のＳＢＥ−β−ＣＤであった。血漿と混合した後、初期血漿濃度は８．６×１０-4Ｍの化合物（Ｉ）と１．７×１０-3ＭのＳＢＥ−β−ＣＤになるはずである。血漿中のＳＢＥ−β−ＣＤに結合した化合物（Ｉ）の画分（ｐＨ７．４）の薬物血漿タンパク質結合及び薬物組織結合を無視することは、以下の式に従う。
【０３２０】
【数５】
2019535722.tif 000018
【０３２１】
しかしながら、マウスの血漿タンパク質に結合している化合物（Ｉ）の割合（ｆp）は０．２２１であり、血漿タンパク質濃度が６×１０-4Ｍの場合、次のようになる。
【０３２２】
【数６】
2019535722.tif 000019
【０３２３】
化合物（Ｉ）は、ＳＢＥ−β−ＣＤに対するよりも血漿タンパク質に対して非常な親和性を有し、したがって、化合物（Ｉ）の約２２％のみが静脈内投与後にＳＢＥ−β−ＣＤに結合する。時間０での投与では、化合物（Ｉ）の約８０％が遊離しているか又は血漿タンパク質に結合している。しかし、この場合もやはり、ほとんどの血漿タンパク質が薬物に対する複数の結合部位及びＳＢＥ−β−ＣＤからの化合物（Ｉ）の競合的置換を有することは無視され、薬物組織結合を説明しない。
【０３２４】
コレステロール及び他の内因性化合物は、ＳＢＥ−β−ＣＤに対してある程度の親和性を有し、化合物（Ｉ）のＳＢＥ−β−ＣＤへの結合が減少している中のＳＢＥ−β−ＣＤに結合する。これにより、ＳＢＥ−β−ＣＤに結合した化合物（Ｉ）の割合が２０％よりかなり低くなる。非経口投与後の薬物の薬物動態に対するシクロデキストリン及び修飾シクロデキストリンの効果が概説されており、Ｋ1:1値が１０4〜１０5Ｍ-1未満である場合、シクロデキストリン及び修飾シクロデキストリンが薬物の薬物動態に影響しないと一般に認められている。
【０３２５】
上記のことは、以下の文献から引用することができる。
１．Stella VJ, He Q. Cyclodextrins. Toxicologic Pathology. 2008;36(1):30-42.
２．Kurkov SV, Loftsson T, Messner M, Madden D. Parenteral delivery of HPβCD: effects on drug-HSA binding. Aaps Pharmscitech. 2010;11(3):1152-8.
３．Stella VJ, Rao VM, Zannou EA, Zia V. Mechanisms of drug release from cyclodextrin complexes. Adv Drug Deliver Rev. 1999;36(1):3-16.
４．Loftsson T, Moya-Ortega MD, Alvarez-Lorenzo C, Concheiro A. Pharmacokinetics of cyclodextrins and drugs after oral and parenteral administration of drug/cyclodextrin complexes. J Pharm Pharmacol. 2015;67.
５．Kurkov SV, Madden DE, Carr D, Loftsson T. The effect of parenterally administered cyclodextrins on the pharmacokinetics of coadministered drugs. J Pharm Sci-Us. 2012;101(12):4402-8.
【０３２６】
実施例５−静脈内注射時のＡＰＩとしての式（Ｉ）の化合物の沈殿
ｐＨ４．０の例示的な非経口純粋「食塩水」溶液は、５ｍｇ／ｍｌのＡＰＩの化合物（Ｉ）のみを含有する。ｐＨ４．０における化合物（Ｉ）の溶解度は１０ｍｇ／ｍｌである。したがって、この例示的な非経口「食塩水」溶液は、修飾シクロデキストリン又は他の可溶化剤を含まず、薬物で飽和しているとはほど遠い。
【０３２７】
しかしながら、静脈内投与時に、投与部位の薬物溶液のｐＨは、ほとんど瞬間的にｐＨ４から７．４に上昇する。ｐＨ７．４における化合物（Ｉ）の溶解度は、本発明によるＳＢＥ−β−ＣＤを含まない非経口水溶液中の化合物（Ｉ）の濃度よりも１ｍｇ／ｍｌ又は５倍低い。したがって、修飾シクロデキストリン又は他の可溶化剤がないと、注射部位での化合物（Ｉ）の沈殿がいくらか起こりそうである。化合物（Ｉ）の沈殿は、ＳＢＥ−β−ＣＤを含まない非経口溶液の注射後に得られたより低いＣＰ値ならびにわずかにより大きいｔ1/2値、ならびにより大きなＣｌT及びＶdを説明することができた。
【０３２８】
シクロデキストリン含有経口溶液の静脈内投与後の薬物沈殿は、非常に稀であるが、有機溶媒（ＤＭＳＯのような）中に同一濃度の同一薬物を非経口投与した後、又はｐＨ調整時の薬物沈殿は稀ではないことに言及する必要がある。
【０３２９】
実施例６−耐容性についてのインビボ試験
この実施例の目的は、３０又は６０分間の単回静脈内注入後に、本発明による化合物（Ｉ）を含有する注射用水溶液の局所耐性を雌ウサギにおいて試験することであった。各動物は、１ｍＬあたり５ｍｇの化合物（Ｉ）をＡＰＩとして含む製剤１５ｍＬを右耳の周縁静脈に受けた。それぞれ９匹の雌性動物の２つの群を１回の投与あたり３０分又は６０分の注入期間で用いた。
【０３３０】
さらに、ビヒクル対照としてのプラセボ溶液を各動物の左耳に同じ容量及び期間で投与した。投与後２４、７２及び９６時間に、各群３匹ずつ屠殺し、注射部位を肉眼及び顕微鏡で調べた。
【０３３１】
試験した化合物−化合物（Ｉ）
特徴：凍結乾燥物
外観：オフホワイトから黄褐色
含水量：２．７％
貯蔵条件：≦−２０℃で光から保護された
安定性：室温で再構成後の６時間；＋２℃〜＋８℃で再構成化合物（Ｉ）の貯蔵
純度：２．０％開環ＡＰＩ不純物
０．２％単一最大未知不純物
３．３％総不純物
【０３３２】
プラセボ
特徴：化合物（Ｉ）を含まない凍結乾燥物
外観：ホワイト
含水量：２．９％
貯蔵条件：≦−２０℃で光から保護された
純度：該当なし
【０３３３】
ビヒクル
ビヒクルは注射用水（ＷＦＩ）とリンガーの乳酸緩衝液で構成される。
【０３３４】
インビボ適用溶液の調製
適用製剤は投与日に新たに調製した。化合物（Ｉ）及びプラセボをビヒクルに適切な濃度に溶解した。
【０３３５】
１）再構成
１５ｍＬのＷＦＩを１つの化合物（Ｉ）製剤バイアルに添加し、よく振とうした。溶液量は約１７ｍＬに拡大した。最終濃度は約２９ｍｇ／ｍＬであった。必要に応じて：再構成した溶液を、意図する用途のために０．２μｍのＰＶＤＦを通して濾過した。
【０３３６】
２）希釈
乳酸加リンゲル液１００ｍＬから１７ｍＬを抜き取る。次に、再構成溶液（工程１から約１７ｍＬ）を添加する。よく混合する。最終濃度は約５ｍｇ／ｍＬであった。
【０３３７】
プラセボの再構成及び希釈のために工程１及び２を繰り返した。
【０３３８】
動物／動物のメンテナンス
種：ウサギ；株：ニュージーランドホワイト
種の選択：ウサギは地域の耐性試験によく使われる種である
動物の数と性別：１８匹の雌動物
年齢（投与開始時）：約３ヶ月
体重（投与開始時）：２．３１〜２．７３ｋｇ
順応期間：少なくとも２０日の順応日数；４日の試験日
【０３３９】
投与経路：耳の辺縁静脈への単回静脈内注入。投与経路の選択：静脈内経路による臨床使用に従う。
【０３４０】
適用領域を剪断し、投与前に７０％エタノールで消毒した。注入部位はインドのインクで印を付けた。化合物（Ｉ）溶液を各動物の右耳に投与し、プラセボ溶液を各動物の左耳に投与した。
【０３４１】
局所反応
局所反応を巨視的に注射の１時間、２時間、６時間、２４時間、４８時間、７２時間、及び９６時間後に検査した。反応は、ＤＲＡＩＺＥ、食品中の化学物質の安全性の評価、医薬品及び化粧品、米国食品医薬品局の協会、オースティン、テキサス、１９５９に基づいて採点された。
【０３４２】
屠殺及び病理組織学
それぞれの解剖日に予定されている動物は、耳静脈へのペントバルビトール注射で屠殺された（注入には使用されなかった）。頭蓋、胸腔及び腹腔の開口部ならびに主要臓器の検査を含む全ての動物を肉眼的検査にかけた。適切な注射部位（試験及び管理項目）に特に注意を払った。全ての異常が記録された。
【０３４３】
組織の異常は、１０％中性緩衝ホルマリンでも維持されていた。組織病理学的検査を、処置した注入部位（化合物（Ｉ）及びプラセボ、動物あたり２部位）に加えて、全動物からの未処置の隣接部位に対して行った。組織サンプルを１０％緩衝ホルマリンで固定した。  パラフィン切片（３〜５μｍ）を調製し、ヘマトキシリン−エオシンで染色し、組織学的に調べた。
【０３４４】
結果−インビボ耐容性試験
巨視的変化：注入部位の巨視的検査は、いかなる変化も明らかにしなかった。剖検でも変化は見られなかった。
【０３４５】
微視的変化：注入部位の組織形態学的検査は、ビヒクル対照部位と比較して、化合物（Ｉ）処理注入部位のいずれにおいても化合物（Ｉ）関連変化を明らかにしなかった。観察された全ての変化は、注入手順によって引き起こされた非特異的反応と見なされる。
【０３４６】
臨床徴候：毒性の臨床徴候は観察されなかった。
体重と摂餌量：体重への影響は見られなかった。
【０３４７】
結論として、５ｍｇ／ｍＬの溶液を含む１５ｍＬの溶液の単回静脈内注入化合物（Ｉ）は、注入時間３０分後も注入後６０分後も化合物（Ｉ）に関連した組織病理学的変化を注入部位に引き起こさなかった。
【０３４８】
化合物（Ｉ）は静脈内注入後に非常に良好な相溶性を示した。
【０３４９】
実施例７−ストッパーの互換性
製品製造中に、本発明の液体配合物はストッパーのゴム材料と接触する可能性があり、それはストッパーからの浸出性不純物又はＡＰＩのストッパーへの吸着のようないくつかの潜在的な危険性を引き起こし得る。
【０３５０】
以下では、Ｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓの２つの商業的に使用されているｌｙｏストッパーの潜在的なリスクを評価した。従って、化合物（Ｉ）を含有する本発明の水性注射用溶液のストッパーの相溶性を試験した。
【０３５１】
製剤化及び試験
１０％ＳＢＥ−β−ＣＤ／２％ＣＡ中の３２ｍｇ／ｍＬの化合物（Ｉ）の５０ｍＬ実験室用バッチ製剤を調製した。バッチを濾過し、５ｍＬを各２５ｍＬガラスバイアルに充填し、ストッパーで蓋をした。バイアルを逆向きに置き、室温で保存した。対照として、同じバッチからの同量の製剤を充填し、ストッパーに触れることなく直立させて置いた。バイアルあたり５ｍＬの充填容量は、時間経過を通じてストッパーが液体製剤中に逆向きで確実に入れられる最小量である。
【０３５２】
加えて、１５．６ｍＬの全充填量よりも小さい容量は、ストッパーとの接触中の製剤の潜在的な変化を増幅する可能性がある。凍結乾燥した製品を液体に戻したときの臨床的条件を模倣するために、保存は室温で行った。
【０３５３】
１０％ＳＢＥ−β−ＣＤ／２％ＣＡ製剤は、２０％ＳＢＥ−β−ＣＤ／１％ＣＡ製剤よりもＡＰＩの保護が少ないことが以前に見出された。
【０３５４】
したがって、この実施例における１０％ＳＢＥ−β−ＣＤ／２％ＣＡ製剤の使用は、２０％ＳＢＥ−β−ＣＤ／２％ＣＡ製剤を包含する。
【０３５５】
各ストッパー及び対照用に３つの複製バイアルを調製した。製剤サンプルの効力及び不純物を、０時、次いで２４時間ごとに７２時間まで試験した。製剤溶液のｐＨは以前の製剤に基づいて安定しているため、溶液のｐＨは試験時間経過の最後である７２時間で試験されただけであった。
【０３５６】
結果−ストッパーの互換性
図２８は、試験時間経過の終わりにおける９つすべての試料のｐＨ結果を列挙する。対照試料とストッパー接触試料との間に有意差はない。
【０３５７】
ＨＰＬＣ−ＵＶ法を使用して、化合物（Ｉ）の効力及び製剤の不純物をストッパーの適合性の例について試験した。ＡＰＩ％ピーク面積は、ＡＰＩ及び分解産物がこの方法において同様の応答係数を有すると仮定してＡＰＩ効力を表すために使用される。
【０３５８】
図２９は、試験した製剤サンプルの効力を列挙している。対照試料とストッパー接触試料との間にも有意差はない。対応するプロットを図３０に示す。
【０３５９】
０時間から７２時間の間の各時点において、対照と比較して、どちらのストッパーについてもＡＰＩ％ピーク面積に有意差はない。ＡＰＩ効力は９つのサンプル全てにおいて減少したが、対照及びストッパーと接触させたサンプルについての分解速度に有意差はない（図３０）。室温で１日あたり３．４％〜３．５％の分解率は、以前の実験における観察と同様である。
【０３６０】
結論−ストッパーの互換性
結果に基づいて、それはウェストファーマシューティカルサービスストッパーがあると結論した。４４３２／５０及び４４０５／５０は、１０％ＳＢＥ−β−ＣＤ／２％ＣＡ製剤中のＡＰＩ（すなわち試験化合物（Ｉ））のｐＨ及び効力を変えない。
【０３６１】
実施例８−本発明による凍結乾燥製剤の製造方法
１）６８ｋｇの注射用水を混合容器に加えた。注入温度用の水は、４８〜５５℃、特に５０℃に維持されなければならない。
２）続いて、約０．５％〜１．５％のクエン酸（この実施例では６２３．５８ｇのクエン酸）をホッパーを介して混合容器に添加し、バッグを少量の注射用水ですすいだ。クエン酸添加中にインペラーが確実にオンになるようにした。酸が溶解するまで撹拌し、温度を４８〜５５℃（特に５０℃）に維持する。
３）その後、１０％〜３０％、この場合は１２４７０．６ｇのカプチゾールをホッパーを介して混合容器に加え、バッグを少量の注射用水ですすいだ。インペラーがカプチゾールの添加中にオンになっていることを確認し、溶解するまで撹拌した。カプチゾールの添加後、目に見える溶解が観察されるまで、それを最低３０分間混合した。温度は４８〜５５℃（特に５０℃）に維持される。
４）最後に、本発明による活性成分（２．６５０Ｋｇ）を予め分注したＨｉｃｏｆｌｅｘバッグに入れた。Ｈｉｃｏｆｌｅｘバッグを混合容器ＴＡＭＸ０３９上のｈｉｃｏｆｌｅｘアダプターに取り付け、２’’Ｓａｕｎｄｅｒｓバルブが閉じられていることを確認した。
−ＡＰＩ添加中にインペラーがオンになっていることを確認し、溶解するまで撹拌した。
−ＡＰＴ添加中のバルク溶液温度が４８〜５５℃（特に５０℃）であることを確実にした。ＡＰＩの視覚的溶解が達成された後、バルク溶液が２５℃〜３５℃（特に３４℃）に調整されたことを確実にした。
【０３６２】
バッチ量調整：
最終バッチ重量についてＷＦＩを使用してインペラーを停止させてバッチ容量を調整した。バルク溶液温度が２５〜３５℃（特に３４℃）であることを確実にした。
【０３６３】
ろ過と充填
溶液を２つの０．２μ  ＭＣＹ４４４０ＤＦＬＰＨ４フィルターを通して無菌的に濾過し、濾過した溶液を５０ｍｌの琥珀色のバイアル中に無菌的に充填した。
【０３６４】
凍結乾燥は一般に、充填、凍結、排出、及び乾燥工程を用いて行われる。この実施例では、これらのバイアルを次のサイクルを使用して凍結乾燥にかけた。
【０３６５】
【表６】
2019535722.tif 000020
【０３６６】
定義
本明細書での使用に適した「修飾シクロデキストリン」又は類似の用語は、一般にシクロデキストリンと直接比較したときにその構造に少なくとも１つの修飾を有するα、β、γシクロデキストリンを指す。
【０３６７】
【化６】
2019535722.tif 000021
【０３６８】
以下に示すように未修飾のアルファ−、ベータ−、ガンマ−シクロデキストリンの一般構造と比較する。
【０３６９】
【化７】
2019535722.tif 000022
【０３７０】
この定義及び本発明の文脈では、ＳＢＥ−β−ＣＤ及びＨＰＢ−β−ＣＤが好ましい修飾シクロデキストリンであり、それによってＳＢＥ−β−ＣＤがさらにより好ましい。
【０３７１】
したがって、「修飾シクロデキストリン」は、本発明によるシクロデキストリン誘導体化合物であり、以下の定義が適用される。
【０３７２】
【表７】
2019535722.tif 000023
【０３７３】
本発明の製剤及び組成物の文脈では、一般に、水溶液中では成分は「ｗ／ｖ」単位で与えられ、固体状態（例えば凍結乾燥状態）では成分は「ｗ／ｗ」単位で与えられる。
【０３７４】
「使用安定性」という表現又は類似の表現は、医薬品を含む容器又はバッグが開かれると、許容される規格内に品質を保持しながら、医薬品としての本発明の水性注射用製剤を、非経口投与、好ましくは静脈内投与による投与において使用することができる期間を意味する。これはまた、−それらの物理的形態の性質及び化学組成により−繰り返し開閉するために、閉鎖システムが破られると、微生物汚染、増殖及び／又は物理化学的劣化に関して危険性をもたらす可能性がある多用量容器／バッグで提供され得る医薬品としての本発明の水性注射製剤を含む。使用中の安定性の試験は、欧州医薬品医薬品評価機関によって公表されている実際の「ヒトの医薬品の使用中の安定性試験に関するガイダンスに関する注記」に従って追跡することができる。
【０３７５】
「単位剤形」という用語は、本明細書では、ある量の活性医薬成分（ＡＰＩ）と希釈剤又は担体とを含有する単一又は複数の剤形を意味するために使用される。前記量は、１回の治療投与に１つ以上の所定の単位が通常必要とされるような量である。液体充填アンプルなどの複数回投与形態の場合、前記所定の単位は、複数回投与形態の半分又は４分の１などの１画分である。任意の患者に対する具体的な用量レベルは、治療される適応症、使用される治療薬、治療薬の活性、適応症の重症度、患者の健康、年齢、性別、体重、食事を含む様々な要因、薬理学的応答、使用される特定の剤形及び他のそのような因子に依存する。
【０３７６】
表現「医薬として許容される」又は類似の表現は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症のない動物は、合理的な利益／リスク比と釣り合っているヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適している化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すために本明細書で使用される。
【０３７７】
本明細書中で使用される場合、用語「患者」は、哺乳動物、例えばネコ、イヌ、マウス、モルモット、ウマ、ウシ、ヒツジ、及びヒトなどの温血動物を意味すると解釈される。
【０３７８】
本発明の液体製剤は、上記の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）による有効量のＡＰＩを含み、それによってＡＰＩとしての化合物（Ｉ）が好ましい。用語「有効量」によって、治療有効量の前記ＡＰＩが企図されることが理解される。治療有効量は、必要な又は所望の抗微生物応答を引き出すのに十分なＡＰＩの量（amount）又は量（quantity）、言い換えれば、対象に投与したときにかなりの生物学的応答を引き出すのに十分な量である。
【０３７９】
「再構成時間」という表現は、すべての製品が凍結乾燥したときまでの時間を決定する。すなわち、本発明による固体組成物は、透明な溶液に溶解される。
【０３８０】
本明細書に開示されている解決策の文脈での表現「明瞭な、明瞭性」又は類似の表現は、目視検査による明瞭さの決定を指す。しかしながら、溶液の透明度を決定するための他の既知の方法を実行することができる。他の例示的な方法は、８００ｎｍの波長での透過分光光度法を含む。いずれかの方法を使用して、本発明に従って調製された溶液は少なくとも視覚的に透明であると決定された。透明な液体は一般にＡＰＩの沈殿物を含まない。
【０３８１】
用語「抗菌性」又は類似の用語は、微生物を殺すか又はそれらの増殖を阻害する１つ又は複数の薬剤を意味する。すなわち、「抗菌剤」とも呼ばれる。抗菌薬は、主に作用する微生物によって分類することができる。例えば、「抗生物質」はバクテリアに対して使われ、「抗真菌剤」は真菌に対して使われる。したがって、本発明によれば、用語「抗菌」又は同様の用語は、「抗生物質」及び「抗真菌剤」を含むと解釈することができ、好ましくは「抗菌」は、本発明の文脈では「抗菌」と解釈することができる。
【０３８２】
「抗菌剤」はそれらの機能に従って分類することもできる。微生物を殺す薬剤は殺微生物剤と呼ばれ、その増殖を単に阻害するものは生物静力学と呼ばれる。本発明の文脈では、抗微生物剤の主な種類の一つは「抗生物質」であり、これは一般に体内の微生物、好ましくは細菌を破壊する。本発明の文脈における「抗生物質」という用語は、生物由来の製剤の両方を意味するが、本発明のアミジン置換β−ラクタム化合物などの合成抗菌剤にも適用される。この用語は抗菌剤に限定されると解釈されるべきではなく、むしろその文脈は全ての抗菌剤を含むように広げられるべきである。「抗菌剤」はさらに、細菌を殺す「殺菌剤」と、細菌の増殖を遅らせる又は止める「静菌剤」とに分類することができ、本発明によれば、これらの作用機序も「抗菌剤」又は同様の用語に含まれる。
【０３８３】
化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のＡＰＩについての本発明の文脈における表現「双性イオン性、双性イオン特性、及び双性イオン」は、化合物分子が異なる電荷に正電荷及び負電荷を有する中性分子であることを意味する。したがって、ＡＰＩは電場中で測定するとｐＨと共に変化する電荷を有するため、化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）は電場中を移動し、移動の方向はネットに依存する。正味の電荷はｐＨ値に影響される。
【０３８４】
「溶解、溶解特性」という用語は、それによって固体、液体又は気体が溶媒中で溶液を形成するプロセス又は特性を意味する。固体の溶解については、溶解の過程は結晶格子の個々のイオン、原子又は分子への分解及びそれらの溶媒への輸送として説明することができる。全体的な自由エネルギーは正味の溶解が起こるために負でなければならない。
【０３８５】
対照的に、「溶解度」とは、溶質と呼ばれる固体、液体、又は気体の化学物質が固体、液体、又は気体の溶媒に溶解してその溶媒中に溶質の均一な溶液を形成する性質である。物質の溶解度は、基本的には使用される溶媒ならびに温度及び圧力に依存する。特定の溶媒への物質の溶解度は、飽和濃度として測定される。ここで、溶質を追加しても溶液の濃度は上がらない。溶解性は、溶解のためだけでなく化学反応のためにも生じる可能性があるため、物質を溶解又は液化する能力と混同してはならない。溶解度は粒径や他の速度論的要因に依存しない。十分な時間があれば、大きな粒子でも最終的には溶解する。
【０３８６】
「バイオアベイラビリティ」という用語は、一般に吸収のサブカテゴリを示し、全身循環に達するＡＰＩの投与量の割合であり、これは薬物の主要な薬物動態特性の１つである。定義により、薬物が静脈内投与されるとき、その生物学的利用能は１００％である。しかしながら、薬物が他の経路（経口など）を介して投与される場合、その生物学的利用能は一般に（不完全な吸収及び初回通過代謝のために）減少するか、又は個体ごとに異なり得る。バイオアベイラビリティは、非静脈内投与経路の投与量を計算する際に考慮されなければならないので、薬物動態学において不可欠なツールの一つである。
【０３８７】
略語
ＡＰＩ  活性医薬成分。すなわち、本発明の文脈では、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物及びその塩、それらの溶媒和物、ならびにそれらの塩の溶媒和物
ＣＡ  クエン酸
ＨＰ−β−ＣＤ  ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
ｉ．ｖ．  静脈的／静脈内
ＳＢＥ−β−ＣＤ  スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン
ｑ．ｓ．  適量（例：適量の水溶液）
ＷＦＩ  注射用の水
ＲＨ  相対湿度
ＰＶＤＦ  ポリビニリデンジフルオリド
【図１】
2019535722.tif 000026
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2019535722.tif 000032
【図８】
2019535722.tif 000033
【図９】
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【図１０】
2019535722.tif 000035
【図１１】
2019535722.tif 000036
【図１２】
2019535722.tif 000037
【図１３】
2019535722.tif 000038
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
2019535722.tif 000043
【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年7月30日(2019.7.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）：
【化１−１】
2019535722.tif 000056
【化１−２】
2019535722.tif 000057
からなる群から選択される化合物、又はその塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物を含む製剤であって、さらに、
ａ）クエン酸；及び／又は
ｂ）塩酸、硫酸、リン酸、及び硝酸を含む群から選択される無機酸；及び
ｃ）スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（カプチゾール）
を含み、ここで、
ｉ）クエン酸が使用されるという条件で、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の前記化合物が１〜５ｗ／ｖ％の範囲の濃度を有し、前記クエン酸が０．２５〜４ｗ／ｖ％の範囲の濃度を有し、又は
ｉｉ）ｂ）による無機酸のみが使用されるという条件で、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の前記化合物が１〜１５ｗ／ｖ％の範囲の濃度を有し、
ここで、ｉ）又はｉｉ）のいずれかに関して、前記無機酸は、０．２５〜６ｗ／ｖ％の範囲の濃度を有し、及び
ここで、ｉ）又はｉｉ）のいずれかに関して、前記スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（カプチゾール）は、前記水溶液中で１０〜４０ｗ／ｖ％の範囲の濃度を有し、及び
ここで、ｉ）又はｉｉ）のいずれかに関して、前記製剤は、１．２５〜２．８の範囲のｐＨを有する上記製剤。
【請求項２】
前記無機酸が、塩酸、硫酸、及びリン酸を含む群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記固体組成物が、請求項１又は２において定義される式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の少なくとも１つの化合物、及び最大９５ｗ／ｗ％の濃度を有するスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（カプチゾール）、及び最大２０ｗ／ｗ％の濃度を有するクエン酸、及び／又は塩酸、硫酸、リン酸、及び硝酸を含む群から選択される、最大２５ｗ／ｗ％の濃度を有する少なくとも１つの無機酸を含んでいる固体組成物。
【請求項４】
前記固体組成物が、２５℃／６０％相対湿度、又は２〜８℃の周囲温度、又は−２０℃の周囲温度保存条件で、１２ヶ月間にわって前記式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物の安定性によってさらに特徴付けられる、請求項３に記載の固体組成物。
【請求項５】
請求項１又は２において定義される製剤から得られ、特に凍結乾燥によって得られる、請求項３又は４に記載の固体組成物。
【請求項６】
請求項３〜５のいずれか１項において定義される固体組成物から得られる医薬製剤。
【請求項７】
式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のいずれか１項に記載の化合物を６〜１５％、好ましくは１３．２％；スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（カプチゾール）を６０〜９５％、好ましくは８２％；及びクエン酸を２〜１０％、好ましくは４．１％で含む、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記製剤が、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のいずれか１項に記載の化合物を１３．２％；スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（カプチゾール）を８２％；及びクエン酸を４．１％で含む、請求項６又は７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
請求項３〜５のいずれか１項に記載の凍結乾燥した製剤である固形製剤を適切な水性媒体中で調製することによって、前記製剤が、再構成時に請求項３〜５の前記個体組成物から得ることができる、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記医薬製剤が、再構成された水溶液中での前記式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物の室温で２４時間以上の使用安定性をさらに特徴付けられる、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
請求項１に定義される式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（カプチゾール）、クエン酸及び／又は塩酸、硫酸、リン酸、及び硝酸を含む群から選択される無機酸を含む水性注射製剤であって、前記水性注射製剤が４．０〜４．５の範囲内のｐＨを有する上記水性注射製剤。
【請求項１２】
請求項１又は２に定義される製剤を製造する方法であって、以下：
ｉ）混合手段、好ましくは混合タンクを用意する工程；
ｉｉ）加熱手段、好ましくは熱混合ジャケットを用いることによって、バルク溶液温度を約５０℃に維持する工程；
ｉｉｉ）注射用に約６０ｗ／ｖ％の水、好ましくは約６０℃での注射用に６０ｗ／ｖ％の熱水を添加する工程；
ｉｖ）バルク溶液温度を４８〜５５℃の範囲、好ましくは４９〜５２℃の範囲、最も好ましくは５０℃に維持し、５０℃が標的温度である工程；
ｖ）本発明に従ってクエン酸及び／又は無機酸を添加し、溶液を混合し、好ましくは少なくとも３分間混合し、より好ましくは少なくとも４分間、最も好ましくは少なくとも５分間、溶解するまで混合する工程；
ｖｉ）スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（カプチゾール）を添加し、溶液を混合し、好ましくは少なくとも２０分間、より好ましくは少なくとも２５分間、最も好ましくは少なくとも３０分間溶解するまで混合する工程；
ｖｉｉ）本発明に従ってＡＰＩとして式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物を添加し、バルク溶液温度が４８〜５５℃の範囲、好ましくは４９〜５２℃の範囲、最も好ましくは５０℃であることを確実にする工程であって、５０℃が標的温度である工程；
ｖｉｉｉ）視覚的溶解が観察されるまで工程ｖｉｉ）で得られた溶液を混合し、室温で注射用に水を用いて１００％のバルク体積まで充填し、それによってバルク溶液を２５〜３５℃、好ましくは２９〜３５℃、最も好ましくは３４〜３５℃に維持する工程であって、３４〜３５℃が標的温度である工程；
ｉｘ）場合により、プロセス中の試料を採取して、ｐＨを監視するか又は他のアッセイを使用する工程；
ｘ）混合手段上、好ましくは混合タンク上に、微粒子低減フィルター、好ましくは０．４５μｍ微粒子低減フィルターを設置する工程；
ｘｉ）移送ライン温度が２５〜３５℃、好ましくは２９〜３５℃、最も好ましくは３４〜３５℃であることを確実にする工程であって、３４〜３５℃が標的温度である工程；
ｘｉｉ）バルク溶液が標的温度として３４〜３５℃の温度に達したらすぐに、工程ｘｉ）の製造物を直ちに充填室に移す工程；
ｘｉｉｉ）適切なフィルター、好ましくは０．２μｍのフィルター、より好ましくは２つの０．２μｍのフィルターを通じて工程ｘｉｉ）のバルク溶液を濾過する工程であって、さらに好ましくは前記フィルターは、ポリビニリデンジフルオリドメンブレン（ＰＶＤＦ）である工程；
ｘｉｖ）場合により、オフラインフィルターテストを実施する工程；
ｘｖ）バルク溶液を充填する工程
を含む上記方法。
【請求項１３】
ｘｖｉ）請求項１２の工程ｘｖ）で得られた製造物を凍結乾燥する工程；及び
ｘｖｉｉ）場合により、工程ｘｖｉで得られた凍結乾燥した製造物を除染する工程
を含む、請求項３〜５のいずれか１項に記載の固体組成物を製造する方法。
【請求項１４】
ｘｖｉｉｉ）請求項１２の工程ｘｖｉ）及び場合により工程ｘｖｉｉ）で得られた凍結乾燥物を注射用の水、ＮａＣｌ溶液、デキストロース溶液及びリンゲル乳酸塩溶液を含む適切な媒体で再構成する工程、続いて、
ｘｉｘ）ｐＨ調整のためにリン酸緩衝液／食塩水混合溶液を加えて、ｐＨ値が４．０〜４．５であり、浸透圧が２９０〜４５０ｍＯＳＭ／ｋｇである、非経口投与に使用するための最終注射用水溶液を得る工程
を含む、請求項１３に定義される注射用水溶液を製造する方法。
【国際調査報告】
2019535722.tif 000058
2019535722.tif 000059
2019535722.tif 000060
2019535722.tif 000061