(57)【要約】  ヒトプログラム細胞死１（ＰＤ−１）に結合する抗体が提供される。これらの抗体は、単独で、かつ化学療法及び他のがん治療法と組み合わせてがんの治療に有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＰＤ−１（配列番号１）に結合する抗体であって、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含み、前記軽鎖がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなる軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、前記重鎖が重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、ＨＣＤＲ１がアミノ酸配列：
ａ．  ＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＹＭＨ（配列番号２）、
ｂ．  ＫＡＳＧＹＴＦＥＧＹＹＭＨ（配列番号３）、
ｃ．  ＫＡＳＧＹＴＦＴＡＱＹＭＨ（配列番号４）、
ｄ．  ＫＡＳＧＹＴＦＥＫＹＹＭＨ（配列番号５）、
ｅ．  ＫＡＳＧＹＴＦＴＳＮＹＭＨ（配列番号６）、または
ｆ．  ＫＡＳＧＹＴＦＳＡＹＹＭＨ（配列番号７）
からなり、ＨＣＤＲ２がアミノ酸配列：
ａ．  ＩＩＮＰＳＧＧＳＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号８）、
ｂ．  ＩＩＮＰＥＧＧＥＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号９）、
ｃ．  ＩＩＮＰＳＧＧＥＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１０）、
ｄ．  ＩＩＮＰＳＥＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１１）、または
ｅ．  ＩＩＮＰＤＧＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１２）
からなり、ＨＣＤＲ３がアミノ酸配列ＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、抗体。
【請求項２】
ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＹＭＨ（配列番号２）、ＩＩＮＰＳＧＧＳＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号８）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＥＧＹＹＭＨ（配列番号３）、ＩＩＮＰＥＧＧＥＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号９）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＴＡＱＹＭＨ（配列番号４）、ＩＩＮＰＳＧＧＥＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１０）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＥＫＹＹＭＨ（配列番号５）、ＩＩＮＰＤＧＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１２）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＴＳＮＹＭＨ（配列番号６）、ＩＩＮＰＳＥＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１１）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＳＡＹＹＭＨ（配列番号７）、ＩＩＮＰＤＧＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１２）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
抗体であって、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含み、前記軽鎖が軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前記重鎖が重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、または配列番号２２に示されるアミノ酸配列を有する、抗体。
【請求項９】
前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する、請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号１８に示されるアミノ酸配列を有する、請求項８に記載の抗体。
【請求項１１】
前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号１９に示されるアミノ酸配列を有する、請求項８に記載の抗体。
【請求項１２】
前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する、請求項８に記載の抗体。
【請求項１３】
前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号２１に示されるアミノ酸配列を有する、請求項８に記載の抗体。
【請求項１４】
前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号２２に示されるアミノ酸配列を有する、請求項８に記載の抗体。
【請求項１５】
前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、または配列番号２９に示されるアミノ酸配列を有する、請求項８に記載の抗体。
【請求項１６】
前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する、請求項１５に記載の抗体。
【請求項１７】
前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２５に示されるアミノ酸配列を有する、請求項１５に記載の抗体。
【請求項１８】
前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２６に示されるアミノ酸配列を有する、請求項１５に記載の抗体。
【請求項１９】
前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２７に示されるアミノ酸配列を有する、請求項１５に記載の抗体。
【請求項２０】
前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２８に示されるアミノ酸配列を有する、請求項１５に記載の抗体。
【請求項２１】
前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２９に示されるアミノ酸配列を有する、請求項１５に記載の抗体。
【請求項２２】
２つの軽鎖及び２つの重鎖を含み、各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、または配列番号２９に示されるアミノ酸配列を有する、請求項１５に記載の抗体。
【請求項２３】
各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する、請求項２２に記載の抗体。
【請求項２４】
各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２５に示されるアミノ酸配列を有する、請求項２２に記載の抗体。
【請求項２５】
各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２６に示されるアミノ酸配列を有する、請求項２２に記載の抗体。
【請求項２６】
各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２７に示されるアミノ酸配列を有する、請求項２２に記載の抗体。
【請求項２７】
各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２８に示されるアミノ酸配列を有する、請求項２２に記載の抗体。
【請求項２８】
各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２９に示されるアミノ酸配列を有する、請求項２２に記載の抗体。
【請求項２９】
前記重鎖のうちの１つが前記軽鎖のうちの１つと鎖間ジスルフィド結合を形成し、他の重鎖が他の軽鎖と鎖間ジスルフィド結合を形成し、前記重鎖のうちの１つが他の重鎖と２つの鎖間ジスルフィド結合を形成する、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項３０】
前記抗体がグリコシル化されている、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の抗体、及び許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項３２】
がんの治療方法であって、治療を必要とする患者に、有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
前記がんが、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、または肝細胞癌である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
１つ以上の抗腫瘍剤を同時に、別々に、または連続して投与することをさらに含む、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
療法における使用のための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項３６】
がんの治療における使用のための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項３７】
前記がんが、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、または肝細胞癌である、請求項３６に記載の使用のための、抗体。
【請求項３８】
がんの治療における、１つ以上の抗腫瘍剤との同時の、別々の、または連続した組み合わせでの使用のための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項３９】
前記がんが、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、または肝細胞癌である、請求項３８の使用のための組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学分野に関する。より具体的には、本発明は、ヒトプログラム細胞死１（ＰＤ−１）に結合する抗体に関し、単独で、かつ化学療法及び他のがん治療法と組み合わせてがんの治療に有用であり得る。
【０００２】
腫瘍細胞は、複数のメカニズムを通して、免疫系による検出及び排除を逃れる。免疫チェックポイント経路は、自己寛容の維持及び活性化Ｔ細胞の制御において使用されているが、がん細胞は、その経路を使用し、破壊を防ぐことができる。ＰＤ−１／ヒトプログラム細胞死１リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）経路は、１つのこのような免疫チェックポイントである。ヒトＰＤ−１は、Ｔ細胞上で見られ、ＰＤ−Ｌ１及びヒトプログラム細胞死１リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）のＰＤ−１との結合は、Ｔ細胞増殖及びサイトカイン産生を阻害する。ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の腫瘍細胞産生は、したがってＴ細胞監視からの回避を可能にすることができる。
【０００３】
ヒトＰＤ−１に対する完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）抗体ニボルマブは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２との結合を阻害することが示され、様々な臨床治験において試験されている。（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ（２０１４）２（９）：８４６）。ＰＤ−１に対するヒト化ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）抗体ペンブロリズマブ（旧名ランブロリズマブ）は、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２との結合を阻害することが示され、様々な臨床治験において試験されている。（ＷＯ２００８／１５６７１２及びＨａｍｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（２０１３）３６９：２）。
【０００４】
ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２とのヒトＰＤ−１相互作用に結合し、これを中和する代替の抗体を提供する必要性が残る。特に、マウス及びヒトのＰＤ−１に結合するような、臨床的に承認されているＰＤ−１抗体より高い親和性であるが異なる特徴を有する、ヒトＰＤ−１に結合する抗体を提供する必要性が残る。さらに、臨床的に承認されているＰＤ−１と同様の親和性でヒトＰＤ−１に結合するがそれとは異なってヒトＰＤ−１に結合する抗体を提供する必要性が残る。また、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２とのヒトＰＤ−１相互作用を特定の従来技術の抗体より効果的にブロックする抗体を提供する必要性が残る。より良好なブロッキングは、より強力なインビボ活性またはより少ない必要投与量につながり得る。
【０００５】
本発明の特定の抗体は、ＣＨＯ細胞においてＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２に対するヒトＰＤ−１の相互作用をニボルマブ及びペンブロリズマブより効果的にブロックする。さらに、本発明の特定の抗体は、ＣＨＯ細胞上でマウスＰＤ−１に結合するのに対して、マウスＰＤ−１に結合しているニボルマブ及びペンブロリズマブは検出されない。
【０００６】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトＰＤ−１（配列番号１）に結合する抗体であって、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含み、軽鎖がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなる軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、重鎖が重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、ＨＣＤＲ１がアミノ酸配列：
ａ．  ＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＹＭＨ（配列番号２）、
ｂ．  ＫＡＳＧＹＴＦＥＧＹＹＭＨ（配列番号３）、
ｃ．  ＫＡＳＧＹＴＦＴＡＱＹＭＨ（配列番号４）、
ｄ．  ＫＡＳＧＹＴＦＥＫＹＹＭＨ（配列番号５）、
ｅ．  ＫＡＳＧＹＴＦＴＳＮＹＭＨ（配列番号６）、または
ｆ．  ＫＡＳＧＹＴＦＳＡＹＹＭＨ（配列番号７）
からなり、ＨＣＤＲ２がアミノ酸配列：
ａ．  ＩＩＮＰＳＧＧＳＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号８）、
ｂ．  ＩＩＮＰＥＧＧＥＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号９）、
ｃ．  ＩＩＮＰＳＧＧＥＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１０）、
ｄ．  ＩＩＮＰＳＥＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１１）、または
ｅ．  ＩＩＮＰＤＧＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１２）
からなり、ＨＣＤＲ３がアミノ酸配列ＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、抗体を提供する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＹＭＨ（配列番号２）、ＩＩＮＰＳＧＧＳＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号８）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、ヒトＰＤ−１（配列番号１）に結合する抗体を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＥＧＹＹＭＨ（配列番号３）、ＩＩＮＰＥＧＧＥＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号９）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、ヒトＰＤ−１（配列番号１）に結合する抗体を提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＴＡＱＹＭＨ（配列番号４）、ＩＩＮＰＳＧＧＥＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１０）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、ヒトＰＤ−１（配列番号１）に結合する抗体を提供する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＥＫＹＹＭＨ（配列番号５）、ＩＩＮＰＤＧＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１２）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、ヒトＰＤ−１（配列番号１）に結合する抗体を提供する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＴＳＮＹＭＨ（配列番号６）、ＩＩＮＰＳＥＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１１）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、ヒトＰＤ−１（配列番号１）に結合する抗体を提供する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＳＡＹＹＭＨ（配列番号７）、ＩＩＮＰＤＧＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１２）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、ヒトＰＤ−１（配列番号１）に結合する抗体を提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本発明は、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含む抗体であって、軽鎖が軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、重鎖が重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、または配列番号２２に示されるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００１４】
さらなる実施形態では、本発明は、ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００１５】
さらなる実施形態では、本発明は、ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが配列番号１８に示されるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００１６】
さらなる実施形態では、本発明は、ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが配列番号１９に示されるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００１７】
さらなる実施形態では、本発明は、ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００１８】
さらなる実施形態では、本発明は、ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが配列番号２１に示されるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００１９】
さらなる実施形態では、本発明は、ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、ＨＣＶＲが配列番号２２に示されるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、ＨＣが、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、または配列番号２９に示されるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００２１】
さらなる実施形態では、本発明は、ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、ＨＣが配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００２２】
さらなる実施形態では、本発明は、ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、ＨＣが配列番号２５に示されるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００２３】
さらなる実施形態では、本発明は、ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、ＨＣが配列番号２６に示されるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００２４】
さらなる実施形態では、本発明は、ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、ＨＣが配列番号２７に示されるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００２５】
さらなる実施形態では、本発明は、ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、ＨＣが配列番号２８に示されるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００２６】
さらなる実施形態では、本発明は、ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、ＨＣが配列番号２９に示されるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本発明は、２つの軽鎖及び２つの重鎖を含む抗体であって、各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、または配列番号２９に示されるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００２８】
さらなる実施形態では、本発明は、各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００２９】
さらなる実施形態では、本発明は、各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２５に示されるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００３０】
さらなる実施形態では、本発明は、各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２６に示されるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００３１】
さらなる実施形態では、本発明は、各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２７に示されるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００３２】
さらなる実施形態では、本発明は、各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２８に示されるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００３３】
さらなる実施形態では、本発明は、各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２９に示されるアミノ酸配列を有する、抗体を提供する。
【００３４】
ある実施形態では、本発明は、重鎖のうちの１つが軽鎖のうちの１つと鎖間ジスルフィド結合を形成し、他の重鎖が他の軽鎖と鎖間ジスルフィド結合を形成し、重鎖のうちの１つが他の重鎖と２つの鎖間ジスルフィド結合を形成する、抗体を提供する。
【００３５】
ある実施形態では、本発明は、グリコシル化された抗体を提供する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトＰＤ−１及びマウスＰＤ−１の両方に結合する抗体を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、拮抗的な抗体でありかつヒトＰＤ−１及びマウスＰＤ−１の両方に結合する抗体を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、ヒトＰＤ−１及びマウスＰＤ−１の両方にそれぞれについて４００ｐＭ未満のＫｄで結合する抗体を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、ヒトＰＤ−１及びマウスＰＤ−１の両方にそれぞれについて２００ｐＭ未満のＫｄで結合する抗体を提供する。
【００３７】
ある実施形態では、本発明は、本発明の抗体、及び許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。
【００３８】
ある実施形態では、本発明は、がんの治療方法であって、治療を必要する患者に、有効量の本発明の抗体を投与することを含む、方法を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、がんの治療方法であって、治療を必要とする患者に、有効量の本発明の抗体を投与することを含む、方法において、そのがんが、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、または肝細胞癌である、方法を提供する。
【００３９】
さらなる実施形態では、これらの方法は、１つ以上の抗腫瘍剤との同時の、別々の、または連続した組み合わせでの有効量の本発明の抗体の投与を含む。抗腫瘍剤の非限定的な例としては、ラムシルマブ、ネシツブマブ、オララツマブ、ガルニセルチブ、アベマシクリブ、シスプラチン、カルボプラチン、ダカルバジン、リポソームドキソルビシン、ドセタキセル、シクロホスファミド及びドキソルビシン、ナベルビン、エリブリン、パクリタキセル、注射可能な懸濁液用のパクリタキセルタンパク質結合粒子、イキサベピロン、カペシタビン、ＦＯＬＦＯＸ（ロイコボリン、フルオロウラシル、及びオキサリプラチン）、ＦＯＬＦＩＲＩ（ロイコボリン、フルオロウラシル、及びイリノテカン）、ならびにセツキシマブが挙げられる。
【００４０】
さらなる実施形態では、これらの方法は、１つ以上のがん免疫療法剤との同時の、別々の、または連続した組み合わせでの有効量の本発明の抗体の投与を含む。がん免疫療法剤の非限定的な例としては、ニボルマブ、イピリムマブ、ピディリズマブ、ペンブロリズマブ、トレメリムマブ、ウレルマブ、リリルマブ、アテゾリズマブ、及びデュルバルマブが挙げられる。
【００４１】
ある実施形態では、本発明は、療法における使用のための、本発明の抗体を提供する。ある実施形態では、本発明は、がんの治療における使用のための、本発明の抗体を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、がんの治療における使用のための、本発明の抗体であって、そのがんが、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、または肝細胞癌である、抗体を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、１つ以上の抗腫瘍剤との同時の、別々の、または連続した組み合わせでの使用のための本発明の抗体を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、がんの治療における、ラムシルマブ、ネシツブマブ、オララツマブ、ガルニセルチブ、アベマシクリブ、シスプラチン、カルボプラチン、ダカルバジン、リポソームドキソルビシン、ドセタキセル、シクロホスファミド及びドキソルビシン、ナベルビン、エリブリン、パクリタキセル、注射可能な懸濁液用のパクリタキセルタンパク質結合粒子、イキサベピロン、カペシタビン、ＦＯＬＦＯＸ（ロイコボリン、フルオロウラシル、及びオキサリプラチン）、ＦＯＬＦＩＲＩ（ロイコボリン、フルオロウラシル、及びイリノテカン）、ならびにセツキシマブからなる群から選択される１つ以上の抗腫瘍剤との同時の、別々の、または連続した組み合わせでの使用のための本発明の抗体を提供する。
【００４２】
さらなる実施形態では、本発明は、１つ以上のがん免疫療法剤との同時の、別々の、または連続した組み合わせでの使用のための本発明の抗体を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、がんの治療における、ニボルマブ、イピリムマブ、ピディリズマブ、ペンブロリズマブ、トレメリムマブ、ウレルマブ、リリルマブ、アテゾリズマブ、及びデュルバルマブからなる群から選択される１つ以上のがん免疫療法剤との同時の、別々の、または連続した組み合わせでの使用のための本発明の抗体を提供する。
【００４３】
さらなる実施形態では、本発明は、がんの治療のための薬剤の製造のための本発明の抗体の使用を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、がんの治療のための薬剤の製造のための本発明の抗体の使用であって、そのがんが、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、または肝細胞癌である、使用を提供する。
【００４４】
さらなる実施形態では、本発明は、がんの治療のための薬剤の製造における本発明の抗体の使用であって、その薬剤が１つ以上の抗腫瘍剤と同時に、別々に、または連続して投与される、使用を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、がんの治療のための薬剤の製造における本発明の抗体の使用であって、その薬剤が、ラムシルマブ、ネシツブマブ、オララツマブ、ガルニセルチブ、アベマシクリブ、シスプラチン、カルボプラチン、ダカルバジン、リポソームドキソルビシン、ドセタキセル、シクロホスファミド及びドキソルビシン、ナベルビン、エリブリン、パクリタキセル、注射可能な懸濁液用のパクリタキセルタンパク質結合粒子、イキサベピロン、カペシタビン、ＦＯＬＦＯＸ（ロイコボリン、フルオロウラシル、及びオキサリプラチン）、ＦＯＬＦＩＲＩ（ロイコボリン、フルオロウラシル、及びイリノテカン）、ならびにセツキシマブからなる群から選択される１つ以上の抗腫瘍剤と同時に、別々に、または連続して投与される、使用を提供する。
【００４５】
本発明の抗体は、改変された、非自然発生ポリペプチド複合体である。本発明のＤＮＡ分子は、本発明の抗体におけるポリペプチドのうちの１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含む、非自然発生ＤＮＡ分子である。
【００４６】
本発明の抗体は、改変ＣＤＲ及び抗体のいくつかの部分（フレームワーク、ヒンジ領域、及び定常領域の全てまたは一部）が、ヒトゲノム配列から誘導されたフレームワーク及び定常領域と同一または実質的に同一であるヒト由来となるように設計されている。完全ヒトフレームワーク、ヒンジ領域、及び定常領域は、それらのヒト生殖細胞系列配列ならびに自然発生体細胞突然変異を有する配列及び改変突然変異を有する配列である。本発明の抗体は、１つ以上のアミノ酸置換、欠失、または付加を含有する完全ヒトフレームワーク、ヒンジ、または定常領域から誘導されたフレームワーク、ヒンジ、または定常領域を含み得る。さらに、本発明の抗体は、好ましくはヒトにおいて実質的に非免疫原性である。
【００４７】
本発明の抗体は、ＩｇＧ型抗体であり、鎖内及び鎖間ジスルフィド結合を介して架橋された「重」鎖及び「軽」鎖を有する。各重鎖は、Ｎ末端ＨＣＶＲ及び重鎖定常領域（「ＨＣＣＲ」）からなる。各軽鎖は、ＬＣＶＲ及び軽鎖定常領域（「ＬＣＣＲ」）からなる。特定の生体系で発現される場合、天然ヒトＦｃ配列を有する抗体は、Ｆｃ領域においてグリコシル化される。典型的には、高度に保存されたＮ−グリコシル化部位で抗体のＦｃ領域にグリコシル化が起こる。Ｎ−グリカンは、典型的にはアスパラギンに結合する。抗体は、他の位置でもグリコシル化され得る。
【００４８】
任意で、本発明の抗体は、Ｆｃ受容体媒介性炎症メカニズムに関与または補体を活性化する能力の低下によりヒトＩｇＧ４Ｆｃ領域から誘導されたＦｃ部分を含有し、エフェクタ機能の低下をもたらす。
【００４９】
本発明の特定の抗体は、２２８位にセリン−プロリン突然変異を有するＩｇＧ４−Ｆｃ部分を含有する。Ｓ２２８Ｐ突然変異は、半抗体形成（ＩｇＧ４抗体における半分子の動的交換の現象）を防止するヒンジ突然変異である。
【００５０】
ＨＣＶＲ及びＬＣＶＲ領域は、フレームワーク領域（「ＦＲ」）と称される、より保存された領域が散在する、相補性決定領域（「ＣＤＲ」）と称される、超可変性を有する領域にさらに細分することができる。各ＨＣＶＲ及びＬＣＶＲは、アミノ末端からカルボキシ末端まで、次の順番、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲからなる。本明細書では、重鎖の３つのＣＤＲは「ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３」と称され、軽鎖の３つのＣＤＲは「ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３」と称される。ＣＤＲは、抗原と特異的な相互作用を形成する残基の大部分を含む。配列描写には、現在、抗体のＣＤＲ割り当ての３つのシステムが使用されている。ＫａｂａｔのＣＤＲ定義（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，”Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））は、抗体配列可変性に基づく。ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ定義（Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｎｏｎｉｃａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ  ｒｅｇｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９６，９０１−９１７（１９８７）；Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔａｎｄａｒｄ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃａｎｏｎｉｃａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２７３，９２７−９４８（１９９７））は、抗体の三次元構造及びＣＤＲループの形態に基づく。ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ定義は、ＨＣＤＲ１及びＨＣＤＲ２を除いては、ＫａｂａｔのＣＤＲ定義と同一である。ＮｏｒｔｈのＣＤＲ定義（Ｎｏｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｎｅｗ  Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ＣＤＲ  Ｌｏｏｐ  Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，４０６，２２８−２５６（２０１１））は、多数の結晶構造との親和性伝播クラスタリングに基づく。
【００５１】
ＨＣＶＲ領域をコードする単離ＤＮＡは、ＨＣＶＲをコードするＤＮＡを、重鎖定常領域をコードする別のＤＮＡ分子に動作可能に結合することにより、全長重鎖遺伝子に変換することができる。ヒト、及び他の哺乳動物の、重鎖定常領域遺伝子の配列は、当該技術分野において知られている。これらの領域を包含するＤＮＡ断片は、例えば、標準的なＰＣＲ増幅により得ることができる。
【００５２】
ＬＣＶＲ領域をコードする単離ＤＮＡは、ＬＣＶＲをコードするＤＮＡを、軽鎖定常領域をコードする別のＤＮＡ分子に動作可能に結合することにより、全長軽鎖遺伝子に変換してもよい。ヒト、及び他の哺乳動物の、軽鎖定常領域遺伝子の配列は、当該技術分野において知られている。これらの領域を包含するＤＮＡ断片は、例えば、標準的なＰＣＲ増幅により得ることができる。軽鎖定常領域は、カッパまたはラムダ定常領域であり得る。
【００５３】
本発明のポリヌクレオチドは、配列が発現制御配列に動作可能に結合した後で宿主細胞において発現されることになる。発現ベクターは、典型的には、エピソーム、または宿主染色体ＤＮＡの不可欠な部分のいずれかとして宿主生物中で複製可能である。一般的に、発現ベクターは、選択マーカー、例えば、テトラサイクリン、ネオマイシン、及びジヒドロ葉酸還元酵素を含有し、所望のＤＮＡ配列で変換された細胞の検出を可能にするだろう。
【００５４】
本発明の抗体は、ＣＨＯ、ＮＳ０、ＨＥＫ２９３、またはＣＯＳ細胞のような哺乳動物細胞において、容易に産生することができる。宿主細胞は、当該技術分野において周知の技術を使用して培養される。
【００５５】
対象のポリヌクレオチド配列（例えば、抗体のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド及び発現制御配列）を含有するベクターは、細胞宿主のタイプに応じて変わる周知の方法により、宿主細胞に移入することができる。
【００５６】
タンパク質精製の様々な方法を用いてもよく、このような方法は、当該技術分野において知られ、例えば、Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １８２：８３−８９（１９９０）及びＳｃｏｐｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，ＮＹ（１９９４）において記載されている。
【００５７】
本発明の別の実施形態では、抗体、またはそれをコードする核酸は、単離形態で提供される。本明細書で使用される「単離」という用語は、細胞環境において見られるその他の高分子種を含まない、または実質的に含まないタンパク質、ペプチド、または核酸を指す。本明細書で使用される「実質的に含まない」という用語は、対象のタンパク質、ペプチド、または核酸が、存在する高分子種の８０％超（モル基準）、好ましくは９０％超、より好ましくは９５％超を含むことを意味する。
【００５８】
本発明の抗体、またはそれを含む薬学的組成物は、非経口経路により（例えば、皮下及び静脈内）投与してもよい。本発明の抗体は、患者に、単独で、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、単回または複数回で投与してもよい。本発明の薬学的組成物は、当該技術分野において周知の方法（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄ．（１９９５），Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）により調製することができ、本明細書において開示されている抗体、及び１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む。
【００５９】
「治療すること」（または「治療する」もしくは「治療」）という用語は、既存の症状、障害、状態、または疾患の進行または重症度を遅らせること、妨げること、抑えること、止めること、低減すること、または回復に向かわせることを指す。
【００６０】
本明細書においてヒトＰＤ−１についての抗体の親和性に関して使用される「結合」とは、特に指示のない限り、本質的に本明細書において記載されているようなＭＳＤの使用を含む、当該技術分野において知られている一般的な方法により決定される、約１×１０−６Ｍ未満、好ましくは、約１×１０−９Ｍ未満のＫＤを意味することを意図している。
【００６１】
本開示の目的には、「高親和性」という用語は、ＭＳＤにより決定される、ヒトＰＤ−１について約１５０ｐＭ未満のＫＤを指す。ＫＤ値は、アッセイの節にある「結合反応速度及び親和性」において記載されているように、結合反応速度により構築される。
【００６２】
「有効量」とは、研究者、医師、または他の臨床家により求められている、組織、システム、動物、哺乳動物、またはヒトの、生物学的もしくは医学的応答、またはそれに対する所望の治療効果を引き出す、本発明の抗体または本発明の抗体を含む薬学的組成物の量を意味する。抗体の有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重、ならびに個体において所望の応答を引き出す抗体の能力のような因子に従って変化し得る。有効量はまた、抗体の毒性または有害な効果を治療上有益な効果が上回る量である。
【００６３】
本発明は、下記の非限定的な実施例により、さらに例証される。
【００６４】
実施例１：抗体発現及び精製
重鎖及び軽鎖の可変領域のポリペプチド、抗体Ａ〜抗体Ｆの完全重鎖及び軽鎖アミノ酸配列、ならびにそれをコードするヌクレオチド配列を、下で「アミノ酸及びヌクレオチド配列」と題されている節において列挙する。また、抗体Ａ〜抗体Ｆの軽鎖、重鎖、軽鎖可変領域、及び重鎖可変領域の配列番号を、表１に示す。
【００６５】
限定されないが、抗体Ａ〜抗体Ｆを含む、本発明の抗体は、本質的に下記のように作製及び精製することができる。ＨＥＫ２９３またはＣＨＯのような適切な宿主細胞は、最適な所定のＨＣ：ＬＣベクター比またはＨＣ及びＬＣの両方をコードする単一ベクター系を用いて、抗体を分泌するための発現系で一時的または安定的にトランスフェクトすることができる。抗体が分泌された清澄化培地は、多くの一般的に使用されている技術のいずれかを使用して精製してもよい。例えば、培地は、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）のような相溶性バッファで平衡化した、ＭａｂＳｅｌｅｃｔカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、またはＦａｂ断片用のＫａｐｐａＳｅｌｅｃｔカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に便利に適用してもよい。カラムは、洗浄し、非特異的な結合成分を除去してもよい。結合抗体は、例えば、ｐＨ勾配（例えば、２０ｍＭトリスバッファｐＨ７から１０ｍＭクエン酸ナトリウムバッファｐＨ３．０まで、またはリン酸緩衝生理食塩水ｐＨ７．４から１００ｍＭグリシンバッファｐＨ３．０まで）により溶出され得る。抗体画分は、例えばＳＤＳ−ＰＡＧＥにより検出され、その後プールされ得る。意図する使用に応じて、さらなる精製は任意選択的である。抗体は、一般的な技術を用いて濃縮及び／または無菌濾過され得る。可溶性の凝集体及び多量体は、サイズ排除、疎水性相互作用、イオン交換、マルチモーダル、またはヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを含む一般的な技術により、効率的に除去され得る。これらのクロマトグラフィーステップ後の抗体の純度は、９５％を上回る。産生物は、直ちに−７０℃で凍結してもよく、凍結乾燥してもよい。
【００６６】
【表１】
2019512017.tif 000002
【００６７】
アッセイ
結合反応速度及び親和性
ヒトＰＤ−１の反応速度及び平衡解離定数（ＫＤ）を、本発明の抗体について、ＭＳＤ及びバイオレイヤー干渉（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）アッセイ法を使用して決定する。
【００６８】
本明細書で使用されるニボルマブとは、Ｐｒｏｐｏｓｅｄ  ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ１０７からの重鎖及び軽鎖配列を利用する２９３ＨＥＫ細胞（ＣＡＳ♯９４６４１４−９４−４）において一時的に発現されたヒトＩｇＧ４  ＰＤ−１抗体である。本明細書で使用されるペンブロリズマブとは、Ｐｒｏｐｏｓｅｄ  ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ７２からの重鎖及び軽鎖配列を利用する２９３ＨＥＫ細胞において一時的に発現されたヒトＩｇＧ４  ＰＤ−１抗体である。
【００６９】
ＭＳＤアッセイ
平衡親和性測定を、以前記載されているように実施する（Ｅｓｔｅｐ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，ＭＡｂｓ，２０１３．５（２）：ｐ．２７０−８）。溶液平衡滴定（ＳＥＴ）を、抗原（ｂ−ＰＤ−１単量体）が１０〜１００ｐＭで一定に保持され、５〜１００ｎＭから開始するＦａｂまたはｍＡｂｓの３〜５倍連続希釈物と共にインキュベートされる、ＰＢＳ＋０．１％ＩｇＧフリーＢＳＡ（ＰＢＳＦ）中で実施する（実験条件は試料依存的である）。ＰＢＳ中で２０ｎＭに希釈した抗体を、標準的な結合ＭＳＤ−ＥＣＬプレート上に４℃で一晩、または室温で３０分間コーティングする。プレートを、７００ｒｐｍで振盪しながら、ＢＳＡで３０分間ブロックする。プレートを次に洗浄バッファ（ＰＢＳＦ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で３回洗浄する。ＳＥＴ試料を適用し、プレート上で１５０秒間７００ｒｐｍで振盪しながらインキュベートした後、１回の洗浄を行う。プレート上に捕捉した抗原を、ＰＢＳＦ中の２５０ｎｇ／ｍＬのスルホタグ標識ストレプトアビジンで、プレート上での３分間のインキュベーションにより検出する。プレートを洗浄バッファで３回洗浄した後、界面活性剤を含む１倍読み取りバッファＴを使用してＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ２４００装置上で読み取る。遊離型抗原パーセントをＰｒｉｓｍにおいて滴定抗体の関数としてプロットし、二次方程式に当てはめてＫＤを抽出する。スループットを向上させるため、ＳＥＴ試料調製を含むＭＳＤ−ＳＥＴ実験全体を通して、液体ハンドリングロボットを使用する。
【００７０】
本質的にこのアッセイにおいて記載されているように実施された実験では、ＩｇＧ１形式の酵母で発現された抗体Ｃ及び抗体Ｅは、それぞれ１２０ｐＭ及び９１ｐＭのＫＤでヒトＰＤ−１に結合する。ペンブロリズマブ及びニボルマブは、それぞれ１３０ｐＭ及び６４０ｐＭのＫＤでＰＤ−１に結合する。抗体Ｃ及び抗体Ｅの結合力測定は、ヒトＰＤ−１に対して、それぞれ約９ｐＭ及び２２ｐＭのＫＤをもたらす。ペンブロリズマブ及びニボルマブは、それぞれ約３ｐＭ及び５ｐＭのＫＤでヒトＰＤ−１に結合する。ＩｇＧ１形式の酵母で発現された、抗体Ｃ及び抗体Ｅは、それぞれ１９００ｐＭ及び１１００ｐＭのＫＤでマウスＰＤ−１に結合する。抗体Ｃ及び抗体Ｅの結合力測定は、マウスＰＤ−１に対して、それぞれ約１３０ｐＭ及び３３０ｐＭのＫＤをもたらす。
【００７１】
【表２】
2019512017.tif 000003
【００７２】
バイオレイヤー干渉法
ＦｏｒｔｅＢｉｏ親和性測定を、一般的には以前記載されているように実施した（Ｅｓｔｅｐ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ａｎｔｉｇｅｎ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｂｉｎｎｉｎｇ．ＭＡｂｓ，２０１３．５（２）：ｐ．２７０−８．）。簡潔に、ＦｏｒｔｅＢｉｏ親和性測定を、ＩｇＧをオンラインでＡＨＱセンサー上に負荷することにより実施した。センサーをオフラインでアッセイバッファにおいて３０分間平衡化した後、ベースライン構築のためにオンラインで６０秒間モニタリングした。ＩｇＧを負荷したセンサーを１００ｎＭの抗原に５分間曝露し、その後オフレート測定のためにそれらをアッセイバッファに５分間移した。１：１結合モデルを使用して反応速度を分析した。
【００７３】
【表３】
2019512017.tif 000004
【００７４】
本質的にこのアッセイにおいて記載されているように実施された実験では、ＩｇＧ１形式の酵母で発現された、抗体Ｃ及び抗体Ｅは、ＰＤ−１＿Ｆｃがセンサーチップ上にあった場合、ニボルマブ及びペンブロリズマブと同様のＫＤでヒトＰＤ−１＿Ｆｃに結合する。抗体がセンサーチップ上にあった場合、ＩｇＧ１形式の酵母で発現された、抗体Ｃ及び抗体Ｅは、ニボルマブ及びペンブロリズマブと同様のＫＤでヒトＰＤ−１＿Ｆｃに結合する。ＩｇＧ１形式の酵母で発現された、抗体Ｃ及び抗体Ｅは、ニボルマブ及びペンブロリズマブと同様のＫＤでｃｙｎｏＰＤ−１＿Ｆｃに結合する。ＩｇＧ１形式の酵母で発現された、抗体Ｃ及び抗体Ｅは、マウスＰＤ−１＿Ｆｃに結合するのに対して、ニボルマブ及びペンブロリズマブでは結合が検出されなかった。
【００７５】
ＣＨＯ細胞上でのヒト及びマウスのＰＤ−１への結合
ヒトＰＤ−１に対する本発明の抗体の結合は、フローサイトメトリーアッセイにおいて測定され得る。
【００７６】
ＣＨＯ細胞（０．２×１０６個）を、１００ｎＭから１４回、２倍で６．１ｐＭの最低濃度まで滴定される実験抗体と共に３０分間、ＰＢＳ１％ＢＳＡ中、氷上でインキュベートする。細胞を次に３回洗浄し、二次抗体（ＰＥ標識、５μｇ／ｍｌの最終濃度）と共に、ＰＢＳ１％ＢＳＡ中、３０分間、氷（光から保護）上でインキュベートする。細胞を３回洗浄し、フローサイトメトリーによって分析する。Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６システム（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上でフローサイトメトリーを実施し、Ｃ６ソフトウェア上でＭＦＩを計算する。Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェア上でＥＣ５０を計算する。
【００７７】
本質的にこのアッセイにおいて記載されているように実施された実験では、ＩｇＧ１形式の酵母で発現された、抗体Ａ、抗体Ｃ、及び抗体ＥはヒトＰＤ−１に、用量依存的にそれぞれ１０．２２ｎＭ、４．１１５ｎＭ及び４．５８７ｎＭのＥＣ５０値（ｎ＝１）で結合し、ペンブロリズマブはヒトＰＤ−１に０．６９２１ｎＭのＥＣ５０値（ｎ＝１）で、ニボルマブは０．８０５７ｎＭのＥＣ５０値（ｎ＝１）で結合する。
【００７８】
ＩｇＧ１形式の酵母で発現された、抗体Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＦはマウスＰＤ−１に、用量依存的にそれぞれ１１．０１ｎＭ、６．１３５ｎＭ、２．８８４ｎＭ、９．２５９ｎＭ、及び５．０４４ｎＭ、及び５．８５５ｎＭのＥＣ５０で結合するのに対して、ニボルマブまたはペンブロリズマブでは結合が検出されなかった。
【００７９】
ＣＨＯ細胞におけるＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２に対するヒトＰＤ−１のブロッキング。
ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２に対するヒトＰＤ−１の結合をブロックする本発明の抗体の能力は、フローサイトメトリーにより測定され得る。
【００８０】
ＣＨＯ細胞０．２×１０６個を、実験抗体（１００ｎＭ）と共に、３０分間、ＰＢＳ１％ＢＳＡ中、氷上でインキュベートする。細胞を次に３回洗浄し、ＮＨＳ−ＦＩｕｏｒｅｓｃｅｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）と関連したＰＤ−Ｌ２と共に、ＰＢＳ１％ＢＳＡ中、３０分間、氷（光から保護）上でインキュベートする。細胞を３回洗浄し、フローサイトメトリーによって分析する。Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６システム（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上でフローサイトメトリーを実施し、Ｃ６ソフトウェア上でＭＦＩを計算する。Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェア上でＥＣ５０を計算する。
【００８１】
本質的にこのアッセイにおいて記載されているように実施された実験では、抗体Ｃ及び抗体Ｅ（酵母で発現されたＩｇＧ１形式）は、ヒトＰＤ−Ｌ２−ＦＩＴＣ結合をブロックし、１８２，９５９．１のＭＦＩをもたらした対照ＩｇＧと比較して、それぞれ３０，１２３．４及び３８，６８２．１のＭＦＩをもたらした。ペンブロリズマブ及びニボルマブは、それぞれ４６，２４５．９及び５４，５０９．８のＭＦＩをもたらした。
【００８２】
【表４】
2019512017.tif 000005
【００８３】
混合リンパ球反応
本発明の抗体によるＰＤ−１シグナルのブロッキングは、Ｔ細胞活性化中の阻害シグナルの放出を測定することにより評価され得る。
【００８４】
２×１０６個のＰＢＭＣを、完全Ｔ細胞培地において、６ウェル組織培養プレート中の各ウェルまたはＴ２５組織培養フラスコに分注する。細胞を２〜３時間インキュベートし、単球を付着させる。付着が不十分である場合、無血清培地を使用する。新鮮な３倍培地と共にフラスコを穏やかに旋回させることにより、非付着細胞を除去する。
【００８５】
１％ＡＢ血清、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５０μＭのβ−Ｍｅ、ＩＬ−４（１０００Ｕ／ｍｌ）、及びＧＭ−ＣＳＦ（１０００Ｕ／ｍｌ）、または２５〜５０ｎｇ／ｍｌの各々を含有するＸ−ＶＩＶＯ１５培地においてＰＢＭＣから単球（１×１０６個／ｍｌ）を培養することにより、未成熟骨髄ＤＣを産生する。２日後、ＩＬ−４及びＧＭ−ＣＳＦを補足した新鮮な培地を添加する。５日目、細胞を凍結するか、または、ｒＴＮＦａ（１０００Ｕ／ｍｌ）、ＩＬ−１ｂ（５ｎｇ／ｍｌ）、ＩＬ−６（１０ｎｇ／ｍｌ）、及び１μＭのＰＧＥ２を含有する刺激カクテルを２日間３×１０５個／ｍｌの細胞密度で添加することにより、成熟を誘導する。
【００８６】
Ｕｎｔｏｕｃｈｅｄ  ＣＤ４＋Ｔ細胞単離キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において、製造業者の指示に従ってＴ細胞単離を実施する。１．５ｍｌチューブラックを備え付けた磁石を使用し、望ましくない磁性ビーズ（ＱＩＡＧＥＮ）を除去する。９６丸底組織培養プレートにおいて、１００，０００〜２００，０００個の単離Ｔ細胞を１０，０００〜２０，０００個の同種異系ｍｏＤＣと、２００μｌの総体積で４〜５日間３７℃で混合する。陽性対照として３：１（細胞：ビーズ）の比で抗ＣＤ３／ＣＤ２８ＤｙｎａＢｅａｄｓを使用してＴ細胞を刺激し、ビーズは製造業者の指示に従って用意する。試験抗体をＭＬＲの初期に添加し、培養期間全体を通してインキュベートする。製造業者の指示（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）に従ってＩＬ−２及びＩＦＮ−γの検出を実施する。ＯＤ測定値をＭｕｌｔｉｓｋａｎ  ＦＣシステム（Ｔｈｅｒｍｏ）上で決定する。
【００８７】
本質的にこのアッセイにおいて記載されているように実施された実験では、抗体Ｃ及び抗体Ｅは、混合リンパ球反応において、活性化されたＴ細胞によるＩＬ−２及びＩＦＮｇ分泌をニボルマブ及びペンブロリズマブと比較して同等な効力で増加させる。
【００８８】
【表５】
2019512017.tif 000006
【００８９】
【表６】
2019512017.tif 000007
【００９０】
腫瘍モデル
本発明の抗体を、インビボ免疫調節活性について、ＭＣ３８インビボ腫瘍モデルで測定することができる。腫瘍を有するモデルを確立するために、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに１匹のマウスあたり２×１０６個のＭＣ３８マウス結腸がん細胞を皮下に接種する。腫瘍接種１０日後に３４．８１ｍｍ３〜１４８．２４ｍｍ３の間の腫瘍体積でマウスを選択し、次いで、５つの群に分けた。これらの群には、対照群、ＲＭＰ１−１４（Ｂｉｏ  Ｘ  Ｃｅｌｌ）、化合物Ｃ−２．５、化合物Ｃ−５、及び化合物Ｃ−１０（ｎ＝１０）が含まれる。ＲＭＰ１−１４群には、１０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する。化合物Ｃ−２．５、化合物Ｃ−５、及び化合物Ｃ−１０群には、それぞれ２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの１１４３０（ＨＥＫ２９３細胞において産生された化合物Ｃ  Ｓ２２８Ｐ  ＩｇＧ４）を投与する。
【００９１】
対照群には等量の生理食塩水を投与し、すべての群に腹腔内注射によって週２回の用量頻度で４週間投与する。動物の体重、及び腫瘍体積（式Ｖ＝Ｌ×Ｗ２／２を使用）の週１回のモニタリングを行う。実験後、腫瘍を撮影及び計量して、腫瘍重量を計算し、相対的な腫瘍抑制を計算する。
【００９２】
本質的にこのアッセイにおいて記載されているように実施された実験では、この結果により、ＲＭＰ１−１４及び化合物Ｃの投与は、動物の体重に影響しないことが示される。ＲＭＰ１−１４及び化合物Ｃは、１週間の投与後に顕著な抗腫瘍効果を示す。３つの化合物Ｃ用量群は、ＲＭＰ１−１４群と比較して高い抗腫瘍（腫瘍体積減少）効果を有する。化合物Ｃ−２．５及び化合物Ｃ−１０の群では、それぞれ１匹及び２匹のマウスが完全な腫瘍退縮を有した。治療後、腫瘍重量は、対照群と比較して、ＲＭＰ１−１４及び３つの化合物Ｃ群によって顕著に減少する。ＲＭＰ１−１４群は、５５．０３％の相対腫瘍抑制値を有し、化合物Ｃ−２．５、化合物Ｃ−５、及び化合物Ｃ−１０群は、それぞれ６９．７０％、７６．５３％、及び８１．０４％の相対腫瘍抑制値を有し、腫瘍重量における化合物Ｃの用量依存的な様式が示される。したがって、化合物Ｃは、腫瘍を有するマウスにおいて顕著な抗腫瘍効力を有し、陽性対照クローンＲＭＰ１−１４よりも良好な効果を有する。
【００９３】
アミノ酸及びヌクレオチド配列
配列番号１  （ヒトＰＤ−１）
ＭＱＩＰＱＡＰＷＰＶＶＷＡＶＬＱＬＧＷＲＰＧＷＦＬＤＳＰＤＲＰＷＮＰＰＴＦＳＰＡＬＬＶＶＴＥＧＤＮＡＴＦＴＣＳＦＳＮＴＳＥＳＦＶＬＮＷＹＲＭＳＰＳＮＱＴＤＫＬＡＡＦＰＥＤＲＳＱＰＧＱＤＣＲＦＲＶＴＱＬＰＮＧＲＤＦＨＭＳＶＶＲＡＲＲＮＤＳＧＴＹＬＣＧＡＩＳＬＡＰＫＡＱＩＫＥＳＬＲＡＥＬＲＶＴＥＲＲＡＥＶＰＴＡＨＰＳＰＳＰＲＰＡＧＱＦＱＴＬＶＶＧＶＶＧＧＬＬＧＳＬＶＬＬＶＷＶＬＡＶＩＣＳＲＡＡＲＧＴＩＧＡＲＲＴＧＱＰＬＫＥＤＰＳＡＶＰＶＦＳＶＤＹＧＥＬＤＦＱＷＲＥＫＴＰＥＰＰＶＰＣＶＰＥＱＴＥＹＡＴＩＶＦＰＳＧＭＧＴＳＳＰＡＲＲＧＳＡＤＧＰＲＳＡＱＰＬＲＰＥＤＧＨＣＳＷＰＬ
配列番号２  （抗体ＡのＨＣＤＲ１）
ＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＹＭＨ
配列番号３  （抗体ＢのＨＣＤＲ１）
ＫＡＳＧＹＴＦＥＧＹＹＭＨ
配列番号４  （抗体ＣのＨＣＤＲ１）
ＫＡＳＧＹＴＦＴＡＱＹＭＨ
配列番号５  （抗体ＤのＨＣＤＲ１）
ＫＡＳＧＹＴＦＥＫＹＹＭＨ
配列番号６  （抗体ＥのＨＣＤＲ１）
ＫＡＳＧＹＴＦＴＳＮＹＭＨ
配列番号７  （抗体ＦのＨＣＤＲ１）
ＫＡＳＧＹＴＦＳＡＹＹＭＨ
【００９４】
配列番号８  （抗体ＡのＨＣＤＲ２）
ＩＩＮＰＳＧＧＳＴＳＹＡＱＫＦＱＧ
配列番号９  （抗体ＢのＨＣＤＲ２）
ＩＩＮＰＥＧＧＥＴＳＹＡＱＫＦＱＧ
配列番号１０  （抗体ＣのＨＣＤＲ２）
ＩＩＮＰＳＧＧＥＴＧＹＡＱＫＦＱＧ
配列番号１１  （抗体ＥのＨＣＤＲ２）
ＩＩＮＰＳＥＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ
配列番号１２  （抗体Ｄ及びＦのＨＣＤＲ２）
ＩＩＮＰＤＧＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ
配列番号１３  （抗体Ａ〜ＦのＨＣＤＲ３）
ＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ
配列番号１４  （抗体Ａ〜ＦのＬＣＤＲ１）
ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ
配列番号１５  （抗体Ａ〜ＦのＬＣＤＲ２）
ＹＤＡＳＫＲＡＴ
配列番号１６  （抗体Ａ〜ＦのＬＣＤＲ３）
ＤＱＲＮＮＷＰＬＴ
【００９５】
配列番号１７  （抗体ＡのＨＣＶＲ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＩＩＮＰＳＧＧＳＴＳＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶＷＧＱＧＴＭＶＴＩＳＳ
配列番号１８  （抗体ＢのＨＣＶＲ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＥＧＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＩＩＮＰＥＧＧＥＴＳＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ
配列番号１９  （抗体ＣのＨＣＶＲ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＡＱＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＩＩＮＰＳＧＧＥＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ
配列番号２０  （抗体ＤのＨＣＶＲ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＥＫＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＩＩＮＰＤＧＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ
【００９６】
配列番号２１  （抗体ＥのＨＣＶＲ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＮＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＩＩＮＰＳＥＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ
配列番号２２  （抗体ＦのＨＣＶＲ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＳＡＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＩＩＮＰＤＧＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ
配列番号２３  （抗体Ａ〜ＦのＬＣＶＲ）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＫＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＤＱＲＮＮＷＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
【００９７】
配列番号２４  （抗体Ａ−Ｓ２２８Ｐ  ＩｇＧ４のＨＣ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＩＩＮＰＳＧＧＳＴＳＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶＷＧＱＧＴＭＶＴＩＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
【００９８】
配列番号２５  （抗体Ｂ−Ｓ２２８Ｐ  ＩｇＧ４のＨＣ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＥＧＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＩＩＮＰＥＧＧＥＴＳＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
【００９９】
配列番号２６  （抗体Ｃ−Ｓ２２８Ｐ  ＩｇＧ４のＨＣ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＡＱＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＩＩＮＰＳＧＧＥＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
【０１００】
配列番号２７  （抗体Ｄ−Ｓ２２８Ｐ  ＩｇＧ４のＨＣ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＥＫＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＩＩＮＰＤＧＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
【０１０１】
配列番号２８  （抗体Ｅ−Ｓ２２８Ｐ  ＩｇＧ４のＨＣ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＮＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＩＩＮＰＳＥＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
【０１０２】
配列番号２９  （抗体Ｆ−Ｓ２２８Ｐ  ＩｇＧ４のＨＣ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＳＡＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＩＩＮＰＤＧＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
【０１０３】
配列番号３０  （抗体Ａ〜ＦのＬＣ）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＫＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＤＱＲＮＮＷＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
【０１０４】
配列番号３１  （抗体Ａ  Ｓ２２８Ｐ  ＩｇＧ４のＨＣのＤＮＡ）
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【０１０５】
配列番号３２  （抗体Ｂ  Ｓ２２８Ｐ  ＩｇＧ４のＨＣのＤＮＡ）
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【０１０６】
配列番号３３  （抗体Ｃ  Ｓ２２８Ｐ  ＩｇＧ４のＨＣのＤＮＡ）
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【０１０７】
配列番号３４  （抗体Ｄ  Ｓ２２８Ｐ  ＩｇＧ４のＨＣのＤＮＡ）
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【０１０８】
配列番号３５  （抗体Ｅ  Ｓ２２８Ｐ  ＩｇＧ４のＨＣのＤＮＡ）
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【０１０９】
配列番号３６  （抗体Ｆ  Ｓ２２８Ｐ  ＩｇＧ４のＨＣのＤＮＡ）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＴＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＡＴＣＴＧＧＡＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＧＣＧＴＡＣＴＡＴＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＡＴＡＡＴＣＡＡＣＣＣＴＧＡＴＧＧＴＧＧＴＡＧＣＡＣＡＧＧＧＴＡＣＧＣＡＣＡＧＡＡＧＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＧＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＴＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＡＡＧＡＧＧＧＡＧＴＧＧＣＣＧＡＣＧＧＡＴＡＴＧＧＡＴＴＧＧＴＡＧＡＣＧＴＡＴＧＧＧＧＴＣＡＧＧＧＴＡＣＡＡＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＣＧＴＧＴＴＣＣＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＴＴＧＣＡＧＣＡＧＧＴＣＣＡＣＣＡＧＣＧＡＡＴＣＣＡＣＣＧＣＴＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＴＣＴＧＧＴＧＡＡＡＧＡＣＴＡＣＴＴＴＣＣＣＧＡＧＣＣＴＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＴＧＧＡＡＣＴＣＣＧＧＣＧＣＴＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＡＴＴＴＣＣＴＧＣＣＧＴＧＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＣＣＧＧＣＣＴＧＴＡＣＴＣＣＣＴＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＧＴＧＡＣＡＧＴＣＣＣＣＡＧＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＡＡＣＣＡＡＧＡＣＣＴＡＣＡＣＣＴＧＣＡＡＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＡＡＧＣＣＴＴＣＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＡＡＡＴＡＴＧＧＣＣＣＣＣＣＣＴＧＣＣＣＴＣＣＴＴＧＴＣＣＣＧＣＴＣＣＴＧＡＧＴＴＣＣＴＧＧＧＣＧＧＣＣＣＴＴＣＣＧＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＣＣＴＣＣＣＡＡＧＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＧＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＣＧＡＧＧＴＧＡＣＣＴＧＴＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＴＣＣＣＡＧＧＡＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＧＣＡＡＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＣＧＡＧＧＴＧＣＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＣＣＡＡＧＣＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＴＣＡＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＣＧＧＧＴＣＧＴＧＴＣＣＧＴＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＴＴＧＧＣＴＣＡＡＣＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＡＧＴＧＴＣＣＡＡＴＡＡＧＧＧＣＣＴＧＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＧＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＡＡＣＣＣＣＧＴＧＡＧＣＣＣＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＴＣＣＴＴＣＣＣＡＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＴＣＡＧＧＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＴＴＣＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＧＴＣＣＡＡＣＧＧＣＣＡＧＣＣＣＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＡＡＣＣＣＣＣＣＣＴＧＴＣＣＴＧＧＡＣＡＧＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＴＣＴＧＴＡＣＡＧＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＣＧＧＴＧＧＣＡＧＧＡＧＧＧＣＡＡＣＧＴＧＴＴＴＡＧＣＴＧＴＡＧＣＧＴＣＡＴＧＣＡＣＧＡＧＧＣＣＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＡＡＴＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＡＡＧＴＧＡＴＧＡ
【０１１０】
配列番号３７  （抗体Ｃ及びＥのＬＣのＤＮＡ）
ＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＣＴＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＡＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＣＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＡＣＣＡＧＡＧＡＡＡＣＡＡＴＴＧＧＣＣＴＣＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＡＣＣＧＴＧＧＣＴＧＣＣＣＣＴＡＧＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＴＣＣＣＴＣＣＧＡＴＧＡＧＣＡＧＣＴＣＡＡＧＴＣＣＧＧＣＡＣＡＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＣＣＣＣＣＧＧＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＧＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＣＧＣＴＣＴＧＣＡＧＴＣＣＧＧＣＡＡＴＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＧＴＣＡＣＣＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＴＣＣＣＴＧＡＧＣＴＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＣＴＧＡＧＣＡＡＧＧＣＣＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＧＣＡＣＡＡＧＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＧＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＴＣＣＡＧＣＣＣＣＧＴＧＡＣＣＡＡＧＴＣＣＴＴＣＡＡＣＣＧＧＧＧＣＧＡＧＴＧＣＴＧＡＴＧＡ
【０１１１】
配列番号３８  （マウスＰＤ−１）
ＭＷＶＲＱＶＰＷＳＦＴＷＡＶＬＱＬＳＷＱＳＧＷＬＬＥＶＰＮＧＰＷＲＳＬＴＦＹＰＡＷＬＴＶＳＥＧＡＮＡＴＦＴＣＳＬＳＮＷＳＥＤＬＭＬＮＷＮＲＬＳＰＳＮＱＴＥＫＱＡＡＦＣＮＧＬＳＱＰＶＱＤＡＲＦＱＩＩＱＬＰＮＲＨＤＦＨＭＮＩＬＤＴＲＲＮＤＳＧＩＹＬＣＧＡＩＳＬＨＰＫＡＫＩＥＥＳＰＧＡＥＬＶＶＴＥＲＩＬＥＴＳＴＲＹＰＳＰＳＰＫＰＥＧＲＦＱＧＭＶＩＧＩＭＳＡＬＶＧＩＰＶＬＬＬＬＡＷＡＬＡＶＦＣＳＴＳＭＳＥＡＲＧＡＧＳＫＤＤＴＬＫＥＥＰＳＡＡＰＶＰＳＶＡＹＥＥＬＤＦＱＧＲＥＫＴＰＥＬＰＴＡＣＶＨＴＥＹＡＴＩＶＦＴＥＧＬＧＡＳＡＭＧＲＲＧＳＡＤＧＬＱＧＰＲＰＰＲＨＥＤＧＨＣＳＷＰＬ
【配列表】
2019512017000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月15日(2018.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＰＤ−１（配列番号１）に結合する抗体であって、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含み、前記軽鎖がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなる軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、前記重鎖が重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、ＨＣＤＲ１がアミノ酸配列：
ａ．  ＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＹＭＨ（配列番号２）、
ｂ．  ＫＡＳＧＹＴＦＥＧＹＹＭＨ（配列番号３）、
ｃ．  ＫＡＳＧＹＴＦＴＡＱＹＭＨ（配列番号４）、
ｄ．  ＫＡＳＧＹＴＦＥＫＹＹＭＨ（配列番号５）、
ｅ．  ＫＡＳＧＹＴＦＴＳＮＹＭＨ（配列番号６）、または
ｆ．  ＫＡＳＧＹＴＦＳＡＹＹＭＨ（配列番号７）
からなり、ＨＣＤＲ２がアミノ酸配列：
ａ．  ＩＩＮＰＳＧＧＳＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号８）、
ｂ．  ＩＩＮＰＥＧＧＥＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号９）、
ｃ．  ＩＩＮＰＳＧＧＥＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１０）、
ｄ．  ＩＩＮＰＳＥＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１１）、または
ｅ．  ＩＩＮＰＤＧＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１２）
からなり、ＨＣＤＲ３がアミノ酸配列ＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、抗体。
【請求項２】
（ｉ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＹＭＨ（配列番号２）、ＩＩＮＰＳＧＧＳＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号８）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、
（ｉｉ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＥＧＹＹＭＨ（配列番号３）、ＩＩＮＰＥＧＧＥＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号９）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、
（ｉｉｉ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＴＡＱＹＭＨ（配列番号４）、ＩＩＮＰＳＧＧＥＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１０）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、
（ｉｖ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＥＫＹＹＭＨ（配列番号５）、ＩＩＮＰＤＧＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１２）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、
（ｖ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＴＳＮＹＭＨ（配列番号６）、ＩＩＮＰＳＥＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１１）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、または
（ｖｉ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＳＡＹＹＭＨ（配列番号７）、ＩＩＮＰＤＧＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１２）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
抗体であって、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含み、前記軽鎖が軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前記重鎖が重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、または配列番号２２に示されるアミノ酸配列を有する、抗体。
【請求項４】
（ｉ）前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｉｉ）前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号１８に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｉｉｉ）前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号１９に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｉｖ）前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｖ）前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号２１に示されるアミノ酸配列を有する、または
（ｖｉ）前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号２２に示されるアミノ酸配列を有する、請求項３に記載の抗体。
【請求項５】
前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、または配列番号２９に示されるアミノ酸配列を有する、請求項３に記載の抗体。
【請求項６】
（ｉ）前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｉｉ）前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２５に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｉｉｉ）前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２６に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｉｖ）前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２７に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｖ）前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２８に示されるアミノ酸配列を有する、または
（ｖｉ）前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２９に示されるアミノ酸配列を有する、請求項５に記載の抗体。
【請求項７】
２つの軽鎖及び２つの重鎖を含み、各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、または配列番号２９に示されるアミノ酸配列を有する、請求項５に記載の抗体。
【請求項８】
（ｉ）各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｉｉ）各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２５に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｉｉｉ）各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２６に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｉｖ）各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２７に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｖ）各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２８に示されるアミノ酸配列を有する、または
（ｖｉ）各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２９に示されるアミノ酸配列を有する、請求項７に記載の抗体。
【請求項９】
前記重鎖のうちの１つが前記軽鎖のうちの１つと鎖間ジスルフィド結合を形成し、他の重鎖が他の軽鎖と鎖間ジスルフィド結合を形成し、前記重鎖のうちの１つが他の重鎖と２つの鎖間ジスルフィド結合を形成する、請求項７または８に記載の抗体。
【請求項１０】
前記抗体がグリコシル化されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗体、及び許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
療法における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗体を含む薬学的組成物。
【請求項１３】
がんの治療における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗体を含む薬学的組成物。
【請求項１４】
がんの治療における、１つ以上の抗腫瘍剤との同時の、別々の、または連続した組み合わせでの使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗体を含む薬学的組成物。
【請求項１５】
前記がんが、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、または肝細胞癌である、請求項１３または１４に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
配列番号３８  （マウスＰＤ−１）
ＭＷＶＲＱＶＰＷＳＦＴＷＡＶＬＱＬＳＷＱＳＧＷＬＬＥＶＰＮＧＰＷＲＳＬＴＦＹＰＡＷＬＴＶＳＥＧＡＮＡＴＦＴＣＳＬＳＮＷＳＥＤＬＭＬＮＷＮＲＬＳＰＳＮＱＴＥＫＱＡＡＦＣＮＧＬＳＱＰＶＱＤＡＲＦＱＩＩＱＬＰＮＲＨＤＦＨＭＮＩＬＤＴＲＲＮＤＳＧＩＹＬＣＧＡＩＳＬＨＰＫＡＫＩＥＥＳＰＧＡＥＬＶＶＴＥＲＩＬＥＴＳＴＲＹＰＳＰＳＰＫＰＥＧＲＦＱＧＭＶＩＧＩＭＳＡＬＶＧＩＰＶＬＬＬＬＡＷＡＬＡＶＦＣＳＴＳＭＳＥＡＲＧＡＧＳＫＤＤＴＬＫＥＥＰＳＡＡＰＶＰＳＶＡＹＥＥＬＤＦＱＧＲＥＫＴＰＥＬＰＴＡＣＶＨＴＥＹＡＴＩＶＦＴＥＧＬＧＡＳＡＭＧＲＲＧＳＡＤＧＬＱＧＰＲＰＰＲＨＥＤＧＨＣＳＷＰＬ
また、本発明は以下を提供する。
［１］
ヒトＰＤ−１（配列番号１）に結合する抗体であって、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含み、前記軽鎖がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなる軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、前記重鎖が重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、ＨＣＤＲ１がアミノ酸配列：
ａ．  ＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＹＭＨ（配列番号２）、
ｂ．  ＫＡＳＧＹＴＦＥＧＹＹＭＨ（配列番号３）、
ｃ．  ＫＡＳＧＹＴＦＴＡＱＹＭＨ（配列番号４）、
ｄ．  ＫＡＳＧＹＴＦＥＫＹＹＭＨ（配列番号５）、
ｅ．  ＫＡＳＧＹＴＦＴＳＮＹＭＨ（配列番号６）、または
ｆ．  ＫＡＳＧＹＴＦＳＡＹＹＭＨ（配列番号７）
からなり、ＨＣＤＲ２がアミノ酸配列：
ａ．  ＩＩＮＰＳＧＧＳＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号８）、
ｂ．  ＩＩＮＰＥＧＧＥＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号９）、
ｃ．  ＩＩＮＰＳＧＧＥＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１０）、
ｄ．  ＩＩＮＰＳＥＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１１）、または
ｅ．  ＩＩＮＰＤＧＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１２）
からなり、ＨＣＤＲ３がアミノ酸配列ＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、抗体。
［２］
ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＹＭＨ（配列番号２）、ＩＩＮＰＳＧＧＳＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号８）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、［１］に記載の抗体。
［３］
ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＥＧＹＹＭＨ（配列番号３）、ＩＩＮＰＥＧＧＥＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号９）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、［１］に記載の抗体。
［４］
ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＴＡＱＹＭＨ（配列番号４）、ＩＩＮＰＳＧＧＥＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１０）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、［１］に記載の抗体。
［５］
ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＥＫＹＹＭＨ（配列番号５）、ＩＩＮＰＤＧＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１２）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、［１］に記載の抗体。
［６］
ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＴＳＮＹＭＨ（配列番号６）、ＩＩＮＰＳＥＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１１）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、［１］に記載の抗体。
［７］
ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＳＡＹＹＭＨ（配列番号７）、ＩＩＮＰＤＧＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１２）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、［１］に記載の抗体。
［８］
抗体であって、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含み、前記軽鎖が軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前記重鎖が重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、または配列番号２２に示されるアミノ酸配列を有する、抗体。
［９］
前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する、［８］に記載の抗体。
［１０］
前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号１８に示されるアミノ酸配列を有する、［８］に記載の抗体。
［１１］
前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号１９に示されるアミノ酸配列を有する、［８］に記載の抗体。
［１２］
前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する、［８］に記載の抗体。
［１３］
前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号２１に示されるアミノ酸配列を有する、［８］に記載の抗体。
［１４］
前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号２２に示されるアミノ酸配列を有する、［８］に記載の抗体。
［１５］
前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、または配列番号２９に示されるアミノ酸配列を有する、［８］に記載の抗体。
［１６］
前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する、［１５］に記載の抗体。
［１７］
前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２５に示されるアミノ酸配列を有する、［１５］に記載の抗体。
［１８］
前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２６に示されるアミノ酸配列を有する、［１５］に記載の抗体。
［１９］
前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２７に示されるアミノ酸配列を有する、［１５］に記載の抗体。
［２０］
前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２８に示されるアミノ酸配列を有する、［１５］に記載の抗体。
［２１］
前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２９に示されるアミノ酸配列を有する、［１５］に記載の抗体。
［２２］
２つの軽鎖及び２つの重鎖を含み、各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、または配列番号２９に示されるアミノ酸配列を有する、［１５］に記載の抗体。
［２３］
各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する、［２２］に記載の抗体。
［２４］
各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２５に示されるアミノ酸配列を有する、［２２］に記載の抗体。
［２５］
各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２６に示されるアミノ酸配列を有する、［２２］に記載の抗体。
［２６］
各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２７に示されるアミノ酸配列を有する、［２２］に記載の抗体。
［２７］
各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２８に示されるアミノ酸配列を有する、［２２］に記載の抗体。
［２８］
各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２９に示されるアミノ酸配列を有する、［２２］に記載の抗体。
［２９］
前記重鎖のうちの１つが前記軽鎖のうちの１つと鎖間ジスルフィド結合を形成し、他の重鎖が他の軽鎖と鎖間ジスルフィド結合を形成し、前記重鎖のうちの１つが他の重鎖と２つの鎖間ジスルフィド結合を形成する、［２２］〜［２８］のいずれか一項に記載の抗体。
［３０］
前記抗体がグリコシル化されている、［１］〜［２９］のいずれか一項に記載の抗体。
［３１］
［１］〜［３０］のいずれか一項に記載の抗体、及び許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、薬学的組成物。
［３２］
がんの治療方法であって、治療を必要とする患者に、有効量の［１］〜［３０］のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、方法。
［３３］
前記がんが、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、または肝細胞癌である、［３２］に記載の方法。
［３４］
１つ以上の抗腫瘍剤を同時に、別々に、または連続して投与することをさらに含む、［３２］または［３３］に記載の方法。
［３５］
療法における使用のための、［１］〜［３０］のいずれか一項に記載の抗体。
［３６］
がんの治療における使用のための、［１］〜［３０］のいずれか一項に記載の抗体。
［３７］
前記がんが、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、または肝細胞癌である、［３６］に記載の使用のための、抗体。
［３８］
がんの治療における、１つ以上の抗腫瘍剤との同時の、別々の、または連続した組み合わせでの使用のための、［１］〜［３０］のいずれか一項に記載の抗体。
［３９］
前記がんが、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、または肝細胞癌である、［３８］の使用のための組み合わせ。
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月25日(2019.3.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＰＤ−１（配列番号１）に結合する抗体であって、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含み、前記軽鎖が軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、前記重鎖が重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、
（ｉ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＹＭＨ（配列番号２）、ＩＩＮＰＳＧＧＳＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号８）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、
（ｉｉ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＥＧＹＹＭＨ（配列番号３）、ＩＩＮＰＥＧＧＥＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号９）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、
（ｉｉｉ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＴＡＱＹＭＨ（配列番号４）、ＩＩＮＰＳＧＧＥＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１０）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、
（ｉｖ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＥＫＹＹＭＨ（配列番号５）、ＩＩＮＰＤＧＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１２）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、
（ｖ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＴＳＮＹＭＨ（配列番号６）、ＩＩＮＰＳＥＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１１）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、または
（ｖｉ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号１４）、ＹＤＡＳＫＲＡＴ（配列番号１５）、及びＤＱＲＮＮＷＰＬＴ（配列番号１６）からなり、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３がそれぞれアミノ酸配列ＫＡＳＧＹＴＦＳＡＹＹＭＨ（配列番号７）、ＩＩＮＰＤＧＧＳＴＧＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１２）、及びＡＫＥＧＶＡＤＧＹＧＬＶＤＶ（配列番号１３）からなる、抗体。
【請求項２】
抗体であって、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含み、前記軽鎖が軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前記重鎖が重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、または配列番号２２に示されるアミノ酸配列を有する、抗体。
【請求項３】
（ｉ）前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号１７に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｉｉ）前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号１８に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｉｉｉ）前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号１９に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｉｖ）前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｖ）前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号２１に示されるアミノ酸配列を有する、または
（ｖｉ）前記ＬＣＶＲが配列番号２３に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣＶＲが配列番号２２に示されるアミノ酸配列を有する、請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、または配列番号２９に示されるアミノ酸配列を有する、請求項２に記載の抗体。
【請求項５】
（ｉ）前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｉｉ）前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２５に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｉｉｉ）前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２６に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｉｖ）前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２７に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｖ）前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２８に示されるアミノ酸配列を有する、または
（ｖｉ）前記ＬＣが配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、前記ＨＣが配列番号２９に示されるアミノ酸配列を有する、請求項４に記載の抗体。
【請求項６】
２つの軽鎖及び２つの重鎖を含み、各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、または配列番号２９に示されるアミノ酸配列を有する、請求項４に記載の抗体。
【請求項７】
（ｉ）各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｉｉ）各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２５に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｉｉｉ）各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２６に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｉｖ）各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２７に示されるアミノ酸配列を有する、
（ｖ）各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２８に示されるアミノ酸配列を有する、または
（ｖｉ）各軽鎖が配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号２９に示されるアミノ酸配列を有する、請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
前記重鎖のうちの１つが前記軽鎖のうちの１つと鎖間ジスルフィド結合を形成し、他の重鎖が他の軽鎖と鎖間ジスルフィド結合を形成し、前記重鎖のうちの１つが他の重鎖と２つの鎖間ジスルフィド結合を形成する、請求項６または７に記載の抗体。
【請求項９】
前記抗体がグリコシル化されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体、及び許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
療法における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体を含む薬学的組成物。
【請求項１２】
がんの治療における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体を含む薬学的組成物。
【請求項１３】
がんの治療における、１つ以上の抗腫瘍剤との同時の、別々の、または連続した組み合わせでの使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体を含む薬学的組成物。
【請求項１４】
前記がんが、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、または肝細胞癌である、請求項１２または１３に記載の薬学的組成物。
【国際調査報告】
2019512017.tif 000008
2019512017.tif 000009
2019512017.tif 000010
2019512017.tif 000011