(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物2019514840.tif 000066（Ｒ１、ｍ、Ｚ、Ｇ１、Ｒ２及びＲ３は明細書で定義の値のいずれかを有する。）及びそれの薬学的に許容される塩を提供し、それは嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵臓機能不全、慢性閉塞性肺疾患、及び慢性閉塞性気道疾患などのＣＦＴＲが介在及び調節する疾患及び状態の治療における薬剤として有用である。さらに、１以上の式（Ｉ）の化合物からなる医薬組成物も提供される。
2019514840.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化１】
2019514840.tif 000046
［式中、
ＺはＯ又はＮ（Ｒｚ１）であり、Ｒｚ１は水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１基は、ベンゾ環上に存在しても良い置換基であり、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲｊ、又は−ＳＲｊであり；
ｍは、０、１、２、３若しくは４であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、下記式（ａ）
【化２】
2019514840.tif 000047
であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルを形成しており；前記シクロプロピル、前記シクロブチル、及び前記シクロペンチルはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されていても良く；
Ｇ２は、下記式（ｂ）、フェニル、又は−Ｏ−フェニルであり、前記フェニル及び−Ｏ−フェニルのフェニル部分はそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲｘ基；
【化３】
2019514840.tif 000048
で置換されていても良く、
各Ｒｘは独立にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊ、又は−ＳＲｊであり；
Ｘ１は、結合又はＯであり；
Ｙ１は、Ｏ、ＣＨ２、又は−Ｏ−ＣＨ２−であり、当該−Ｏ−ＣＨ２−は、酸素原子を介してベンゾ環に連結されており；
Ｙ２はＯであり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ６基は、ベンゾ環上に存在しても良い置換基であり、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｊ又は−ＳＲｊであり；
ｎは０、１、２又は３であり；
又は、Ｒ３は、下記式（ｃ）
【化４】
2019514840.tif 000049
であり、
Ｘ２は、Ｏ又はＣＨ２であり；
ＲＡは、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７基は、ベンゾ環上に存在しても良い置換基であり、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊ又は−ＳＲｊであり；
ｐは、０、１、２、３若しくは４であり；
又は、Ｒ３は下記式（ｄ）
【化５】
2019514840.tif 000050
であり、
ｒは１又は２であり；
ｑは０、１、２、３若しくは４であり；
ＲＢは、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８基は、ベンゾ環上に存在しても良い置換基であり、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊ又は−ＳＲｊであり；
Ｇ１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；各Ｇ１は、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒｊは各場合で、独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｋは各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ただし、Ｒ２が水素であり、ＺがＯであり、Ｒ３が式（ａ）であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂがそれらが結合している炭素原子とともに、置換されていないシクロプロピルを形成しており、Ｇ２が式（ｂ）であり、Ｙ１がＯであり、Ｒ４及びＲ５がハロゲンであり、Ｘ１が結合であり、ｎが０又は１であり、Ｒ６がハロゲンである場合、Ｇ１は、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピラジニル、又は
【化６】
2019514840.tif 000051
であり、
式中、＊は連結点であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、又はハロゲンであり；ｓは０、１、２、又は３である。］
【請求項２】
ＺがＯであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｇ１がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個の独立に選択されるＲ９基で置換されていても良い、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｇ１がフェニル又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されており；前記Ｒ９基の一つが−ＯＲｊ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、他の１個、２個若しくは３個の任意のＲ９基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＺがＯであり、
Ｒ２が水素であり；
Ｇ１がフェニル又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されており；前記Ｒ９基の一つが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、他の１個、２個若しくは３個の任意のＲ９基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
ｍが０又は１であり；
Ｒ１が−ＯＲｊであり、ＲｊがＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
下記式（Ｉ−ａ）の請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化７】
2019514840.tif 000052
［式中、
Ｒ１、ｍ、Ｚ、Ｇ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは、請求項１に記載の通りであり；
Ｇ２は式（ｂ）、フェニル、又は−Ｏ−フェニルであり、前記フェニル及び−Ｏ−フェニルのフェニル部分はそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲｘ基で置換されていても良く；
【化８】
2019514840.tif 000053
各Ｒｘは独立にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊ、又は−ＳＲｊであり；
Ｘ１はＯであり；
Ｙ１はＯ、ＣＨ２、又は−Ｏ−ＣＨ２−であり、前記−Ｏ−ＣＨ２−は、酸素原子を介してベンゾ環に連結されており；
Ｙ２はＯであり；
Ｒ４及びＲ５は水素であり、又はＲ４及びＲ５はハロゲンであり；
Ｒ６基は、ベンゾ環上に存在しても良い置換基であり、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｊ、又は−ＳＲｊであり；
ｎは０、１、２、又は３であり；
Ｒｊは各場合で、独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。］
【請求項７】
Ｇ２がフェニル又は−Ｏ−フェニルであり、前記フェニル及び−Ｏ−フェニルのフェニル部分がそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲｘ基で置換されていても良い、請求項６に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｇ２が、１、２、３若しくは４個のＲｘ基で置換されていても良いフェニルである、請求項６に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｇ２が式（ｂ）であり、Ｙ１がＯであり；
Ｒ４及びＲ５が水素であり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂがメチルである、請求項６に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ＺがＯであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂがそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル又はシクロブチルを形成しており；前記シクロプロピル及び前記シクロブチルがそれぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されていても良い、請求項６に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｇ１がフェニル又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されており；前記Ｒ９基の一つが−ＯＲｊ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、他の１個、２個若しくは３個の任意のＲ９基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
ｍが０又は１であり；
Ｒ１が−ＯＲｊであり、ＲｊがＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項６に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ＺがＯであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｙ１がＯであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂがメチルであり；又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル又はシクロブチルを形成しており；前記シクロプロピル及び前記シクロブチルがそれぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されていても良く；
Ｇ２が、１、２、３若しくは４個のＲｘ基で置換されていても良いフェニルであり；
Ｇ１がフェニル又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されており；前記Ｒ９基の一つが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、他の１個、２個若しくは３個の任意のＲ９基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
ｍが０又は１であり；
Ｒ１が−ＯＲｊであり、ＲｊがＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項６に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
下記式（Ｉ−ａ−ｉ）の請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化９】
2019514840.tif 000054
［式中、
Ｒ１、ｍ、Ｇ１、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは、請求項１に記載の通りであり；
Ｇ２は、１、２、３若しくは４個のＲｘ基で置換されていても良いフェニルであり；
各Ｒｘは独立にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊ、又は−ＳＲｊであり；
ＺはＯであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒｊは各場合で、独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。]
【請求項１４】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂがメチルであり；又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピルを形成しており、それがＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されていても良い、請求項１３に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｇ１がフェニル又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されており；前記Ｒ９基の一つが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、他の１個、２個若しくは３個の任意のＲ９基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、請求項１４に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｇ１が
【化１０】
2019514840.tif 000055
であり、
＊が連結点であり、Ｒｊが水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１４に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ｍが０又は１であり；
Ｒ１が−ＯＲｊであり、ＲｊがＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１６に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
下記式（Ｉ−ａ−ｉｉ）の請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化１１】
2019514840.tif 000056
［式中、
Ｒ１、ｍ、Ｚ、Ｇ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６、ｎ、Ｙ１、及びＹ２は、請求項１に記載の通りであり；
Ｒ４及びＲ５は水素であり、又はＲ４及びＲ５はハロゲンであり；
ただし、Ｒ２が水素であり、ＺがＯであり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、置換されていないシクロプロピルを形成しており、Ｙ１がＯであり、Ｒ４及びＲ５がハロゲンであり、ｎが０又は１であり、Ｒ６がハロゲンである場合、Ｇ１は、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピラジニル、又は
【化１２】
2019514840.tif 000057
であり、
＊は連結点であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、又はハロゲンであり；ｓは０、１、２、又は３である。］
【請求項１９】
ＺがＯであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、置換されていないシクロプロピルを形成している、請求項１８に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｙ１がＯであり；
Ｇ１が
【化１３】
2019514840.tif 000058
であり、
＊が連結点であり、Ｒｊが水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ９がＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、又はハロゲンであり；ｓが０、１、２、又は３である、請求項１９に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
ＺがＯであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂがメチルであり；又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピルを形成しており、それが、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されている、請求項１８に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｇ１がフェニル又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されており；前記Ｒ９基の一つが−ＯＲｊ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、他の１個、２個若しくは３個の任意のＲ９基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、請求項２１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
下記式（Ｉ−ａ−ｉｉｉ）の請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化１４】
2019514840.tif 000059
［式中、
Ｒ１、ｍ、Ｇ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６、及びｎは、請求項１に記載の通りであり；
Ｙ１及びＹ２はＯであり；
Ｒ４及びＲ５は水素であり、又はＲ４及びＲ５はハロゲンであり；
ＺはＯであり；
Ｒ２は水素であり；
ただし、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、置換されていないシクロプロピルを形成しており、Ｒ４及びＲ５がハロゲンであり、ｎが０又は１であり、Ｒ６がハロゲンである場合、Ｇ１は、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピラジニル、又は
【化１５】
2019514840.tif 000060
であり、
＊は連結点であり；Ｒ９はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、又はハロゲンであり；ｓは０、１、２、又は３である。］
【請求項２４】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、置換されていないシクロプロピルを形成している、請求項２３に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｇ１が
【化１６】
2019514840.tif 000061
であり、
＊が連結点であり、Ｒｊが水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ９がＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、又はハロゲンであり；ｓが０、１、２、又は３である、請求項２４に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂがメチルであり；又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピルを形成しており、それが、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されている、請求項２３に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｇ１がフェニル又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されており；前記Ｒ９基の一つが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、他の１個、２個若しくは３個の任意のＲ９基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、請求項２６に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
下記式（Ｉ−ｃ）の請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化１７】
2019514840.tif 000062
［式中、Ｒ１、ｍ、Ｚ、Ｇ１、Ｒ２、Ｘ２、ＲＡ、Ｒ７、及びｐは、請求項１に記載の通りである。］
【請求項２９】
ＺがＯであり；
Ｒ２が水素であり；
ＲＡがメチルである、請求項２８に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｇ１がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個の独立に選択されるＲ９基で置換されていても良い、請求項２９に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｇ１がフェニル又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されており；前記Ｒ９基の一つが−ＯＲｊ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、他の１個、２個若しくは３個の任意のＲ９基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
ｍが０又は１であり；
Ｒ１が−ＯＲｊであり、ＲｊがＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項２９に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
下記式（Ｉ−ｃ−ｉ）の請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化１８】
2019514840.tif 000063
［式中、
Ｒ１、ｍ、Ｇ１、Ｘ２、Ｒ７、及びｐは、請求項１に記載の通りであり；
ＺはＯであり；
Ｒ２は水素であり；
ＲＡはメチルである。］
【請求項３３】
Ｇ１がフェニル又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されており；前記Ｒ９基の一つが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、他の１個、２個若しくは３個の任意のＲ９基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、請求項３２に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｇ１が
【化１９】
2019514840.tif 000064
であり、
＊が連結点であり；Ｒｊが水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍが０又は１であり；
Ｒ１が−ＯＲｊであり、ＲｊがＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項３２に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
下記式（Ｉ−ｄ）の請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化２０】
2019514840.tif 000065
［式中、Ｒ１、ｍ、Ｚ、Ｇ１、Ｒ２、ＲＢ、Ｒ８、ｑ、及びｒは、請求項１に記載の通りである。］
【請求項３６】
ＺがＯであり；
Ｒ２が水素であり；
ＲＢがメチルである、請求項３５に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｇ１がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個の独立に選択されるＲ９基で置換されていても良い、請求項３６に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｇ１がフェニル又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されており；前記Ｒ９基の一つが−ＯＲｊ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、他の１個、２個若しくは３個の任意のＲ９基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
ｍが０又は１であり；
Ｒ１が−ＯＲｊであり、ＲｊがＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項３６に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
前記化合物が、
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−（４−メチルフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
エチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
エチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
メチルシス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
メチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
シス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−３，３−ジフルオロ−１−フェニルシクロブタン−１−カルボキサミド；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］シクロブタン−１−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−１−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド；
３−｛（２Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（１Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（１Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛２−メチル−２−［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］プロパンアミド｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−メチル−２−（２−メチルフェニル）プロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−７−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−６−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−６−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（６−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタン−１−カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−フェニルシクロブタン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（３−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−［（１−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパンアミド｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−エチル−２−フェニルブタンアミド）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−フェニルシクロペンタン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタン−１−カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタン−１−カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３−シアノフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−シアノフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２−ブロモフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２−クロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−［（１−フェニルシクロペンタン−１−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛２−［（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−２−メチルプロパンアミド｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（１Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−［（１−フェニルシクロブタン−１−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−ブロモフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−１−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
メチル３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート；
メチル４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；及び
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
薬学的に許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項４１】
医療で使用される、請求項１に記載の化合物若しくは該化合物の薬学的に許容される塩、又は請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
嚢胞性線維症の治療で使用される、請求項１に記載の化合物若しくは該化合物の薬学的に許容される塩、又は請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
投与を必要とする対象者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物若しくは該化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象者での嚢胞性線維症の治療方法。
【請求項４４】
請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、一つの強化剤、及び１以上の別の矯正剤を含む医薬組成物。
【請求項４５】
投与を必要とする対象者に対して、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、一つの強化剤、及び１以上の別の矯正剤を投与することを含む、対象者での嚢胞性線維症の治療方法。
【請求項４６】
請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び１以上の別の治療剤を含む医薬組成物。
【請求項４７】
前記別の治療剤がＣＦＴＲモジュレータ及びＣＦＴＲ増幅剤からなる群から選択される請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記別の治療剤がＣＦＴＲモジュレータである請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び１以上の別の治療剤を投与することを含む、対象者での嚢胞性線維症の治療方法。
【請求項５０】
前記別の治療剤がＣＦＴＲモジュレータ及びＣＦＴＲ増幅剤からなる群から選択される請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記別の治療剤がＣＦＴＲモジュレータである請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年４月２６日出願の米国仮特許出願第６２／３２７，６６９号（参照によって本明細書に組み込まれる）に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、嚢胞性線維症膜横断伝導物（ＣＦＴＲ）が介在及び調節する疾患及び状態の治療において有用なＣＦＴＲタンパク質のモジュレータである、置換された三環式化合物に関する。さらに、本発明は、本発明の化合物を含む組成物及びそれの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
ＡＢＣ輸送体は、特異的活性のために細胞アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に結合し、それを使用する非常に多様な薬理剤（例えば、医薬、生体異物、アニオンなど）の輸送を調節する相同膜輸送体タンパク質のファミリーである。これらの輸送体の一部は、多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質、又は多剤耐性タンパク質、ＭＲＰ１など）として作用する化学療法剤に対して悪性癌細胞を防御することが認められている。これまでのところ、配列同一性及び機能に基づいて７種類のファミリーに分類される４８種類のＡＢＣ輸送体が確認されている。
【０００４】
ＡＢＣ輸送体は、身体内での各種の重要な生理的役割を調節することで有害な環境化合物に対する保護を提供することから、輸送体欠損関連の疾患、細胞外薬物輸送、及びＡＢＣ輸送体活性の調節が有用となり得る他の疾患の治療のための重要な薬物標的候補を代表するものである。
【０００５】
ｃＡＭＰ／ＡＴＰ介在アニオンチャンネル、ＣＦＴＲは、吸収上皮細胞及び分泌上皮細胞などの各種細胞型で発現される、疾患に共通に関連するＡＢＣ輸送体ファミリーの一構成員であり、それは膜を横断するアニオン流動、並びに他のイオンチャンネル及びタンパク質の活性を調節する。上皮細胞でのＣＦＴＲの活性は、呼吸組織及び消化組織などの身体全体を通じての電解質輸送の維持に必須である（Ｑｕｉｎｔｏｎ，  Ｐ．  Ｍ．，  １９９０．  Ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：  ａ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ４，  ２７０９−２７１７）。
【０００６】
ＣＦＴＲをコードする遺伝子が、確認及び配列決定されている（Ｋｅｒｅｍ，  Ｂ．，  Ｒｏｍｍｅｎｓ，  Ｊ．  Ｍ．，  Ｂｕｃｈａｎａｎ，  Ｊ．  Ａ．，  Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚ，  Ｄ．，  Ｃｏｘ，  Ｔ．Ｋ．，  Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ，  Ａ．，  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，  Ｍ．，  Ｔｓｕｉ，  Ｌ．  Ｃ．，  １９８９．  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｇｅｎｅ：  ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５，  １０７３−１０８０）。ＣＦＴＲは、それぞれ６個の膜貫通へリックス及び一つのヌクレオチド結合ドメインを含む膜貫通ドメインの縦列反復を構成するタンパク質をコードする約１４８０個のアミノ酸を含む。その膜貫通ドメインの対が、チャンネル活性及び細胞輸送を調節する複数のリン酸化部位を有する大型で極性の調節（Ｒ）ドメインによって連結されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｑｕｉｎｔｏｎ，  Ｐ．  Ｍ．，  １９９０．  Ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：  ａ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ４，  ２７０９−２７１７．
【非特許文献２】Ｋｅｒｅｍ，  Ｂ．，  Ｒｏｍｍｅｎｓ，  Ｊ．  Ｍ．，  Ｂｕｃｈａｎａｎ，  Ｊ．  Ａ．，  Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚ，  Ｄ．，  Ｃｏｘ，  Ｔ．Ｋ．，  Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ，  Ａ．，  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，  Ｍ．，  Ｔｓｕｉ，  Ｌ．  Ｃ．，  １９８９．  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｇｅｎｅ：  ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５，  １０７３−１０８０．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、ＣＦＴＲにおける突然変異を誘発する、この遺伝子における欠損によって引き起こされる。嚢胞性線維症は、ヒトにおける最も一般的な致死的遺伝病であり、白人の約０．０４％が患い（Ｂｏｂａｄｉｌｌａ，  Ｊ．Ｌ．，  Ｍａｃｅｋ，  Ｍ．，  Ｊｒ，  Ｆｉｎｅ，  Ｊ．Ｐ．，  Ｆａｒｒｅｌｌ，  Ｐ．Ｍ．，  ２００２．  Ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：  ａ  ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＣＦＴＲ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ−−ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｄａｔａ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．  Ｈｕｍ．  Ｍｕｔａｔ．  １９，  ５７５−６０６．  ｄｏｉ：１０．１００２／ｈｕｍｕ．１００４１）、例えば米国において、幼児２５００名に約１名が罹患しており、１０００万もの人がその欠陥遺伝子の単一配列を有しているが見かけの病害はなく、さらに、その遺伝子の単一配列を有する対象者が、コレラに対して、及び下痢の結果生じる脱水に対して高い抵抗性を示す。この効果は、その群内でのＣＦ遺伝子の比較的高い頻度を説明するものとなると考えられる。
【０００９】
対照的に、ＣＦ関連遺伝子の二つの配列を有する人は、慢性肺感染などのＣＦの衰弱効果及び致死的効果を患う。
【００１０】
嚢胞性線維症患者において、内因性呼吸上皮ＣＦＴＲにおける突然変異は、肺及び他の組織における上皮細胞への塩素及び重炭酸塩浸透性をもたらさないことから、頂端部アニオン分泌の低下及びイオン及び体液輸送の障害を生じる。このアニオン輸送低下によって、肺における粘液及び病原体蓄積亢進が生じて、微生物感染を誘発し、それが最終的にＣＦ患者の死亡を引き起こす。
【００１１】
呼吸疾患だけでなく、ＣＦ患者は消化器の問題及び膵臓の機能不全も患い、それを未処置のまま放置すると死に至る。さらに、嚢胞性線維症の女性患者は受胎能が低下し、嚢胞性線維症の男性は不妊性である。
【００１２】
突然変異を引き起こす各種疾患が、ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析によって確認されている（Ｋｅｒｅｍ，  Ｂ．，  Ｒｏｍｍｅｎｓ，  Ｊ．Ｍ．，  Ｂｕｃｈａｎａｎ，  Ｊ．Ａ．，  Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚ，  Ｄ．，  Ｃｏｘ，  Ｔ．Ｋ．，  Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ，  Ａ．，  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，  Ｍ．，  Ｔｓｕｉ，  Ｌ．Ｃ．，  １９８９．  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｇｅｎｅ：  ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５，  １０７３−１０８０）。最も一般的なＣＦ突然変異であるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（ＣＦ患者の約９０％において少なくとも一つの対立遺伝子に存在）が嚢胞性線維症の症例の約７０％で生じ、フェニルアラニン５０８の単一アミノ酸欠失を含む。この欠失は、新生タンパク質が正しく折り畳まれるのを防止し、そしてそのタンパク質は小胞体（ＥＲ）を出て、細胞膜に至ることができず、急速に分解される。結果的に、膜に存在するチャンネルの数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞よりはるかに少ない。輸送障害に加えて、突然変異によってチャンネル開閉の欠陥が生じる。実際、例え、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲが、低温（２７℃）レスキューによって細胞膜に到達でき、ｃＡＭＰ活性化塩素チャンネルとして機能できるとしても、それの活性は、ＷＴ−ＣＦＴＲと比較して大きく低下する（Ｐａｓｙｋ，  Ｅ．Ａ．，  Ｆｏｓｋｅｔｔ，  Ｊ．Ｋ．，  １９９５．  Ｍｕｔａｎｔ（δＦ５０８）  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｃｌ−Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｉｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｗｈｅｎ  Ｒｅｔａｉｎｅｄ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  Ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｏｆ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７０，  １２３４７−１２３５０）。
【００１３】
チャンネル調節又はチャンネル伝導性を変える、より発生率が低い他の突然変異が確認されている。チャンネル調節変異体の場合、変異タンパク質が適切に輸送され、細胞膜に局在するが、活性化したり、塩素チャンネルとして機能できず（例えば、ヌクレオチド結合ドメイン内に位置するミスセンス変異）、それらの変異の例はＧ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、及びＧ１３４９Ｄである。塩素伝導性に影響する突然変異はＣＦＴＲタンパク質を有しており、それは細胞膜に正しく輸送されるが、塩素の流れは低く（例えば、膜貫通ドメイン内に位置するミスセンス変異）、それらの変異の例はＲ１１７Ｈ及びＲ３３４Ｗである。
【００１４】
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ活性調節は、ＣＦＴＲでの突然変異によって直接生じない他の疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ病、及びシェーグレン症候群に有効である可能性がある。
【００１５】
ＣＯＰＤは、進行性で不可逆的な気流制限を特徴とし、粘液過分泌、細気管支炎及び肺気腫が原因である。ＣＯＰＤで一般的である粘液過分泌及び粘膜毛様体クリアランス障害の可能な治療は、変異体又は野生型ＣＦＴＲの活性化因子を使用することにあると考えられる。特に、ＣＦＴＲを通るアニオン分泌の増加は、気道表面液への液体輸送を促進して、粘液に水を供給し、線毛間液粘度を至適化することができる。その結果としての粘膜毛様体クリアランス上昇は、ＣＯＰＤ関連の症状軽減に役立つと考えられる。
【００１６】
ドライアイ病は、涙産生減少及び涙液膜脂質異常、タンパク質及びムチンプロファイルを特徴とする。多くの因子がドライアイ病を引き起こし得るものであり、その一部には、年齢、関節炎、レーシック眼球手術、化学／熱火傷、投薬、アレルギー及び嚢胞性線維症及びシェーグレン症候群などの疾患などがある。ＣＦＴＲを介したアニオン分泌増加は、角膜内皮細胞及び眼球周囲の分泌腺からの液輸送を促進し、最終的に角膜水和を改善することで、ドライアイ病関連症状を軽減する上で役立つと考えられる。シェーグレン症候群は、眼球、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣及び腸を含む身体全体の水分産生腺を障害する自己免疫疾患である。その後の症状には、ドライアイ、口、及び膣、並びに肺の疾患などがある。シェーグレン症候群は、関節リウマチ、全身性狼瘡、全身性硬化、及び多発性筋炎／皮膚筋炎にも関連している。その疾患の原因は、タンパク質輸送の欠陥にあると考えられており、そのための治療選択肢は限られている。結果的に、ＣＦＴＲ活性の調節は、前記各種臓器の水和を助け、関連症状を高める上で役立ち得る。
【００１７】
ＣＦに加えて、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲによって誘発されるタンパク質輸送の欠陥は、非常に広範囲の他の疾患、特に小胞体（ＥＲ）の機能不全はＣＦＴＲタンパク質がその細胞を出るのを防止し得るか、及び／又は異常な折り畳み構造のタンパク質が分解される疾患の基礎であることが明らかになっている（Ｍｏｒｅｌｌｏ，  Ｊ．−Ｐ．，  Ｂｏｕｖｉｅｒ，  Ｍ．，  Ｐｅｔａｊａ−Ｒｅｐｏ，  Ｕ．Ｅ．，  Ｂｉｃｈｅｔ，  Ｄ．Ｇ．，  ２０００．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ：  ａ  ｎｅｗ  ｔｗｉｓｔ  ｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｌｄｉｎｇ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２１，  ４６６−４６９．  ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１６５−６１４７（００）０１５７５−３；  Ｓｈａｓｔｒｙ，  Ｂ．Ｓ．，  ２００３．  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  ４３，  １−７．  ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１９７−０１８６（０２）００１９６−１；  Ｚｈａｎｇ，  Ｗ．，  Ｆｕｊｉｉ，  Ｎ．，  Ｎａｒｅｎ，  Ａ．Ｐ．，  ２０１２．  Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｎｅｗ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＣＦＴＲ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｄｉａｒｒｈｅａｓ．  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４，  ３２９−３４５．  ｄｏｉ：１０．４１５５／ｆｍｃ．１２．１）。
【００１８】
多くの遺伝病が、ＣＦにおけるＣＦＴＲで認められる欠陥と等価なＥＲ処理の欠陥と関連しており、例えばグリカノーシス（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫（α−ｌ−アンチトリプシン（ＰｉＺ変異体））、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ、ＩＩ若しくはＩＶ型プロコラーゲン）、遺伝性低フィブリノゲン血症（フィブリノゲン）、ＡＣＴ欠損症（α−ｌ−抗キモトリプシン）、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ（バソプレッシンホルモンＮ２−受容体）、腎性ＤＩ（アクアポリンＩＩ）、シャルコー・マリー・トゥース症候群（末梢性ミエリンタンパク質２２）、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性病、例えばアルツハイマー病（ＡＰＰ及びプレセニリン類）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上まひ、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性及び延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、及び筋強直性ジストロフィー、並びに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク質処理不全）、ファブリ病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡ）、ストロイスラー・シャインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ病、及びシェーグレン症候群などがある。
【００１９】
ＣＦＴＲの活性の上昇に加えて、ＣＦＴＲモジュレータによるアニオン分泌低下は、分泌促進物質活性化塩素輸送の結果として上皮水分輸送が大幅に増加する分泌性下痢の治療に有効であり得る。その機序には、ｃＡＭＰの上昇及びＣＦＴＲの刺激が関与する。
【００２０】
原因とは無関係に、過剰塩素輸送が全ての下痢で認められ、脱水、アシドーシス、成長障害及び死亡に至る。急性及び慢性の下痢は現在でも、世界的に主要な医学的問題であり、栄養不良における重要な因子であり、５歳未満の小児が死に至る（死亡数５，０００，０００例／年）。さらに、慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）及び／又は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の患者において、下痢は危険な状態である。
【００２１】
従って、ＣＦＴＲを調節することができる新規化合物が必要である。特に、本発明は、嚢胞性線維症の治療のためのＣＦＴＲモジュレータとして作用し得る化合物を開示する。本発明は、これら化合物の製造方法、これら化合物を含む医薬組成物及び本発明の化合物を投与することによる嚢胞性線維症の治療方法も提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
１態様において、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を提供する。
【００２３】
【化１】
2019514840.tif 000003
式中、
ＺはＯ又はＮ（Ｒｚ１）であり、Ｒｚ１は水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１基は、ベンゾ環上に存在しても良い置換基であり、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲｊ、又は−ＳＲｊであり；
ｍは、０、１、２、３若しくは４であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、下記式（ａ）
【００２４】
【化２】
2019514840.tif 000004
であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルを形成しており；前記シクロプロピル、前記シクロブチル、及び前記シクロペンチルはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されていても良く；
Ｇ２は、下記式（ｂ）、フェニル、又は−Ｏ−フェニルであり、前記フェニル及び−Ｏ−フェニルのフェニル部分はそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲｘ基；
【００２５】
【化３】
2019514840.tif 000005
で置換されていても良く、
各Ｒｘは独立にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊ、又は−ＳＲｊであり；
Ｘ１は、結合又はＯであり；
Ｙ１は、Ｏ、ＣＨ２、又は−Ｏ−ＣＨ２−であり、当該−Ｏ−ＣＨ２−は、酸素原子を介してベンゾ環に連結されており；
Ｙ２はＯであり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ６基は、ベンゾ環上に存在しても良い置換基であり、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｊ又は−ＳＲｊであり；
ｎは０、１、２又は３であり；
又は、Ｒ３は、下記式（ｃ）
【００２６】
【化４】
2019514840.tif 000006
であり、
Ｘ２は、Ｏ又はＣＨ２であり；
ＲＡは、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７基は、ベンゾ環上に存在しても良い置換基であり、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊ又は−ＳＲｊであり；
ｐは、０、１、２、３若しくは４であり；
又は、Ｒ３は下記式（ｄ）
【００２７】
【化５】
2019514840.tif 000007
であり、
ｒは１又は２であり；
ｑは０、１、２、３若しくは４であり；
ＲＢは、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８基は、ベンゾ環上に存在しても良い置換基であり、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊ又は−ＳＲｊであり；
Ｇ１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；各Ｇ１は、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒｊは各場合で、独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｋは各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ただし、Ｒ２が水素であり、ＺがＯであり、Ｒ３が式（ａ）であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂがそれらが結合している炭素原子とともに、置換されていないシクロプロピルを形成しており、Ｇ２が式（ｂ）であり、Ｙ１がＯであり、Ｒ４及びＲ５がハロゲンであり、Ｘ１が結合であり、ｎが０又は１であり、Ｒ６がハロゲンである場合、Ｇ１は、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピラジニル、又は
【００２８】
【化６】
2019514840.tif 000008
であり、
式中、＊は連結点であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、又はハロゲンであり；ｓは０、１、２、又は３である。
【００２９】
本発明の別の態様は、本発明の化合物及び医薬担体を含む医薬組成物に関するものである。そのような組成物は、本発明の方法に従って、代表的には嚢胞性線維症膜横断伝導物活性に関係する状態及び障害の治療又は予防の治療方法の一部として投与することができる。特定の態様において、医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせての使用に好適なさらなる治療有効成分をさらに含むことができる。より特定の態様において、そのさらなる治療有効成分は、嚢胞性線維症の治療のための薬剤である。
【００３０】
さらに、本明細書に開示の医薬組成物及び治療方法で有用な本発明の化合物は、製造及び使用の時に、薬学的に許容されるものである。
【００３１】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物における嚢胞性線維症膜横断伝導物活性に関係する状態及び障害の治療又は予防方法に関するものである。詳細には、その方法は、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵臓機能不全、慢性閉塞性肺疾患、又は慢性閉塞性気道疾患に関係する状態及び障害の治療及び予防に有用である。従って、本発明の化合物及び組成物は、嚢胞性線維症膜横断伝導物調節疾患の治療又は予防のための医薬として有用である。
【００３２】
当該化合物、その化合物を含む組成物、その化合物の製造方法、及びその化合物を投与することによる状態及び障害の治療若しくは予防方法について、本明細書においてさらに説明する。
【００３３】
特定の態様において、本発明の化合物は、嚢胞性線維症の治療での使用に提供される。特定の態様において、本発明の化合物は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及び／又はＶＩ変異によって引き起こされる嚢胞性線維症の治療での使用に提供される。
【００３４】
本発明は、本発明の化合物及び医療で使用される好適な医薬担体を含む医薬組成物も提供する。特定の態様において、その医薬組成物は、嚢胞性線維症の治療での使用のためのものである。
【００３５】
本発明のこれら及び他の目的について、以下の段落で説明する。これらの目的は、本発明の範囲を狭めるものと考えるできではない。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本明細書においては、式（Ｉ）の化合物について説明する。
【００３７】
【化７】
2019514840.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１、ｍ及びＺは、「課題を解決するための手段」で上記で、そして「発明を実施するための形態」で下記で定義されている。さらに、そのような化合物を含む組成物並びにそのような化合物及び組成物を用いる状態及び障害の治療方法についても説明する。
【００３８】
本明細書に含まれる化合物は、いずれかの置換基において、又は本明細書における式において複数存在する１以上の可変要素を含むことができる。各場合での可変要素の定義は、別の場合でのそれの定義とは独立である。さらに、置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合のみ許容される。安定な化合物は、反応混合物から単離することができる化合物である。
【００３９】
定義
本明細書と意図される特許請求の範囲で使用する場合、単数形の「一つの」、「１個の」及び「その」は、文脈によって別の内容が明瞭に示されていない限り、複数形の記載を含む。従って、例えば「化合物」と言う場合には、単一の化合物だけでなく、１以上の同一若しくは異なる化合物を含み、「薬学的に許容される担体」と言う場合には、単一の薬学的に許容される担体並びに１以上の薬学的に許容される担体などを意味する。
【００４０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合に、全く異なる形で言及されていない限り、下記の用語は示した意味を有する。
【００４１】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖若しくは分岐の炭化水素を意味する。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を意味する。Ｃ２−Ｃ６アルケニルの例には、ブタ−１，３−ジエニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル及び５−ヘキセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、飽和の直鎖若しくは分岐炭化水素鎖基を意味する。場合により、アルキル部分における炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ」（ｘは置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。）によって示される。従って、例えば「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含むアルキル置換基を意味し、「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」とは、１〜３個の炭素原子を含むアルキル置換基を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル及び１，２，２−トリメチルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、例えば１〜１０個の炭素原子又は１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）、又は１〜４個の炭素原子又は１〜３個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）又は２〜６個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６アルキレニル）の直鎖若しくは分岐の飽和炭化水素から誘導される二価の基を指す。Ｃ１−Ｃ６アルキレニルの例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
本明細書で使用される「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖若しくは分岐の炭化水素基を意味する。Ｃ２−Ｃ６アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及び１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを意味し、それらはそれぞれ、別段の断りがない限り、置換されていても良い。
【００４６】
本明細書で用いられる「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦを意味する。
【００４７】
本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５若しくは６個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５若しくは６個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４若しくは５個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のＣ１−Ｃ３アルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、トリフルオロブチル及びトリフルオロプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
本明細書で用いられる「単環式ヘテロアリール」という用語は、５員若しくは６員の単環式芳香環である。５員環は、２個の二重結合を含む。５員環は、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子；又は１、２、３若しくは４個の窒素原子及び適宜に１個の酸素若しくは硫黄原子を含むことができる。６員環は、３個の二重結合及び１、２、３若しくは４個の窒素原子を含む。単環式ヘテロアリールの代表例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。例示の環を含む単環式ヘテロアリールは、別段の断りがない限り、置換されていても良い。単環式ヘテロアリールは、その環系内に含まれるいずれか置換可能な炭素原子又はいずれか置換可能な窒素原子を介して親分子部分に連結されている。ヘテロアリール環中の窒素原子は、酸化されていても良く、四級化されていても良い。
【００４９】
「放射標識」という用語は、原子のうちの少なくとも１個が放射性原子又は放射性同位体であり、その放射性原子若しくは同位体が自然にγ線若しくはエネルギー粒子、例えばα粒子若しくはβ粒子、又は陽電子を放出する、本発明の化合物を意味する。そのような放射性原子の例には、３Ｈ（トリチウム）、１４Ｃ、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
非水素基が、ある部分のいずれか置換可能な原子の水素基に代わっている場合、その部分は「置換された」と記載される。従って、例えば、置換された複素環部分は、少なくとも１個の非水素基が複素環上の水素基に代わっている複素環部分である。確認しておくべき点として、部分上に複数の置換がある場合、各非水素基は同一でも異なっていても良い（別段の断りがない限り）。
【００５１】
ある部分が「置換されていても良い」と記載されている場合、その部分は（１）置換されていなくとも良いか、（２）置換されていてもよい。ある部分が特定数までの非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、その部分は、（１）置換されていなくてもよいか、（２）その特定数までの非水素基又は部分上の最大数以下の置換可能な位置のいずれか少ない方で置換されていても良い。従って、例えば、ある部分が３個以下の非水素基で置換されていても良いヘテロアリールと記載されている場合、３個未満の置換可能な位置を有するヘテロアリールは、そのヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数の非水素基までしか置換可能ではないと考えられる。例を挙げると、テトラゾリル（置換可能な位置を一つのみ有する）は、１個以下の非水素基で置換されていても良いものと考えられる。さらに例を挙げると、アミノ窒素が２個以下の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、１級アミノ窒素は２個以下の非水素基で置換されていても良いが、２級アミノ窒素は、１個以下のみの非水素基で置換されていても良い。
【００５２】
「治療する」、「処置」及び「治療」という用語は、疾患及び／又はそれに付随する症状を緩和又は抑制する方法を指す。ある種の実施形態において、「治療する」、「処置」及び「治療」は、対象者によって識別できないかも知れない少なくとも一つの物理パラメータを改善することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「処置」及び「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、物理パラメータの安定化）、又はその両方で疾患又は障害を調節することを指す。さらなる実施形態において、「治療する」、「処置」及び「治療」は、疾患若しくは障害の進行を遅らせることを指す。
【００５３】
「予防する」、「防止」及び「予防」という用語は、疾患及び／又はそれに付随する症状の発症を予防する方法又は対象者が疾患を獲得するのを妨害する方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する」、「防止」及び「予防」には、疾患及び／又はそれに付随する症状の発症を遅らせること、並びに対象者が疾患若しくは障害を獲得又は発症するリスクを低減することも含まれる。
【００５４】
「治療上有効量」という表現は、特定の対象者若しくは対象者群において単独で又は治療のための別の医薬と組み合わせて投与した場合に、治療対象の状態又は障害の１以上の症状の発症を防止するか、それをある程度緩和する上で十分な化合物又は薬学的に許容される塩の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患及びそれの重度、並びに治療を受ける対象者の年齢、体重、健康状態などに応じて変動し得る。例えばヒト又は他の哺乳動物において、治療上有効量は、研究室又は臨床設定で実験的に求めることができるか、特定の疾患及び治療される対象について、米国食品・医薬品局又は同等の外国機関のガイドラインによって要求される量であることができる。
【００５５】
「対象者」という用語は、本明細書において、霊長類（例：ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど（これらに限定されるものではない）の哺乳動物のような動物を指すものと定義される。１実施形態において、対象者はヒトである。「ヒト」、「患者」及び「対象者」という用語は、本明細書においては互換的に使用される。
【００５６】
「１以上」という用語は、１〜４を指す。別の実施形態において、それは１〜３を指す、さらに別の実施形態において、それは１〜２を指す。さらに他の実施形態において、それは２を指す。さらに他の実施形態において、それは１を指す。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「クラスＩ変異」は、タンパク質合成を妨害する突然変異を指す。それにより、ｍＲＮＡにおける翻訳の終了（終止コドン）の早期シグナルが導入される。切断ＣＦＴＲタンパク質は不安定で、急速に分解することから、正味の効果は、頂端膜にタンパク質が全くないというものである。特に、クラスＩ変異は、ｐ．Ｇｌｙ５４２Ｘ（Ｇ５４２Ｘ）、Ｗ１２８２Ｘ、ｃ．４８９＋１Ｇ＞Ｔ（６２１＋１Ｇ＞Ｔ）、又はｃ．５７９＋１Ｇ＞Ｔ（７１１＋１Ｇ＞Ｔ）変異を指す。詳細には、クラスＩ変異は、Ｇ５４２Ｘ；又はＷ１２８２Ｘ変異を指す。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「クラスＩＩ変異」は、タンパク質変異に影響する突然変異を指す。これによって、正しく折り畳まれず、及び／又は頂端膜上のそれの機能部位に輸送されないＣＦＴＲタンパク質の産生が生じる。特に、クラスＩＩ変異は、ｐ．Ｐｈｅ５０８ｄｅｌ（Ｆ５０８ｄｅｌ）、ｐ．Ｉｌｅ５０７ｄｅｌ、又はｐ．Ａｓｎ１３０３Ｌｙｓ（Ｎ１３０３Ｋ）変異を指す。詳細には、クラスＩＩ変異は、Ｆ５０８ｄｅｌ又はＮ１３０３Ｋ変異を指す。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「クラスＩＩＩ変異」は、ＣＦＴＲチャンネルの制御を変える突然変異を指す。変異ＣＦＴＲタンパク質は、細胞膜に適切に輸送及び局在されるが活性化できないか、それは塩素チャンネルとして機能できない。特に、クラスＩＩＩ変異は、ｐ．Ｇｌｙ５５１Ａｓｐ（Ｇ５５１Ｄ）、Ｇ５５１Ｓ、Ｒ５５３Ｇ；Ｇ１３４９Ｄ；Ｓ１２５１Ｎ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ変異を指す。詳細には、クラスＩＩＩ変異は、Ｇ５５１Ｄ、Ｒ５５３Ｇ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｇ１７８Ｒ、又はＳ５４９Ｎ変異を指す。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「クラスＩＶ変異」は、塩素伝導性に影響する突然変異を指す。ＣＦＴＲタンパク質は細胞膜に正しく輸送されるが、塩素流低下又は「開閉欠陥」（ほとんどが膜貫通ドメイン内に位置するミスセンス変異である。）を生じる。特に、クラスＩＶ変異は、ｐ．Ａｒｇ１１７Ｈｉｓ（Ｒ１１７Ｈ）、Ｒ３４７Ｐ、又はｐ．Ａｒｇ３３４Ｔｒｐ（Ｒ３３４Ｗ）変異を指す。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「クラスＶ変異」は、頂端膜で正常に機能するＣＦＴＲのレベルを低下させるか、「伝導性欠陥」（例えば、部分異常スプライシング突然変異又は非効率な輸送ミスセンス変異）を生じる突然変異を指す。特に、クラスＶ変異は、ｃ．１２１０−１２Ｔ［５］（５Ｔ対立遺伝子）、ｃ．Ｓ３１４０−２６Ａ＞Ｇ（３２７２−２６Ａ＞Ｇ）、ｃ．３８５０−２４７７Ｃ＞Ｔ（３８４９＋１０ｋｂＣ＞Ｔ）変異を指す。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「クラスＶＩ変異」は、存在するＣＦＴＲの安定性を低下させるか、他のチャンネルの制御に影響してＣＦＴＲタンパク質の固有の不安定性に至らせる突然変異を指す。実際には、機能性であるが、ＣＦＴＲタンパク質は細胞表面で不安定であり、それは細胞機構によって急速に除去及び分解される。特に、クラスＶＩ変異は、レスキューＦ５０８ｄｅｌ、１２０ｄｅｌ２３、Ｎ２８７Ｙ、４３２６ｄｅｌｌＴＣ、又は４２７９ｉｎｓＡ変異を指す。詳細には、クラスＶＩ変異は、レスキューＦ５０８ｄｅｌ変異を指す。
【００６３】
化合物
本発明の化合物は、上記で記載の一般式（Ｉ）を有する。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物における可変基の特定の値は次の通りである。そのような値は、適宜に、前記又は下記で定義の他の値、定義、請求項及び実施形態のいずれかとともに用いることができる。
【００６５】
ある種の実施形態において、ＺはＯである。
【００６６】
ある種の実施形態において、ＺはＮ（Ｒｚ１）であり、Ｒｚ１は水素である。
【００６７】
ある種の実施形態において、ｍは０、１又は２である。
【００６８】
ある種の実施形態において、ｍは０又は１である。
【００６９】
ある種の実施形態において、ｍは０である。
【００７０】
ある種の実施形態において、ｍは１である。
【００７１】
ある種の実施形態において、Ｒ１が存在する場合、それはハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、又は−ＯＲｊである。
【００７２】
ある種の実施形態において、Ｒ１が存在する場合、それはＦ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
【００７３】
ある種の実施形態において、Ｒ１が存在する場合、それは−ＯＲｊであり、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００７４】
ある種の実施形態において、Ｒ１が存在する場合、それは−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨＦ２である。
【００７５】
ある種の実施形態において、Ｒ２は水素である。
【００７６】
ある種の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【００７７】
ある種の実施形態において、Ｇ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルであり；それらはそれぞれ、１、２、３若しくは４個の独立に選択されるＲ９基で置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、Ｇ１は置換されている。
【００７８】
ある種の実施形態において、Ｇ１は、フェニル又はシクロヘキシルであり、それらはそれぞれ、１、２、３若しくは４個の独立に選択されるＲ９基で置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、Ｇ１は置換されている。
【００７９】
ある種の実施形態において、Ｇ１は、１、２、３若しくは４個の独立に選択されるＲ９基で置換されていても良いフェニルである。一部のそのような実施形態において、当該フェニルは置換されている。
【００８０】
ある種の実施形態において、Ｇ１は、単環式ヘテロアリールであり、それは、１、２、３若しくは４個の独立に選択されるＲ９基で置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、当該単環式ヘテロアリールは置換されている。
【００８１】
ある種の実施形態において、Ｇ１は、１、２、３若しくは４個の独立に選択されるＲ９基で置換されていても良いピリジニルである。一部のそのような実施形態において、当該ピリジニルは置換されている。
【００８２】
ある種の実施形態において、Ｇ１は、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり；それらはそれぞれ、１、２、３若しくは４個の独立に選択されるＲ９基で置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、Ｇ１は置換されている。
【００８３】
ある種の実施形態において、Ｇ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、それは、１、２、３若しくは４個の独立に選択されるＲ９基で置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、当該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは置換されている。
【００８４】
ある種の実施形態において、Ｇ１はシクロプロピル又はシクロヘキシルであり、それらはそれぞれ、１、２、３若しくは４個の独立に選択されるＲ９基で置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、Ｇ１は置換されている。
【００８５】
ある種の実施形態において、Ｇ１は、１、２、３若しくは４個の独立に選択されるＲ９基で置換されていても良いシクロヘキシルである。一部のそのような実施形態において、当該シクロヘキシルは置換されている。
【００８６】
ある種の実施形態において、Ｇ１は、１、２、３若しくは４個の独立に選択されるＲ９基で置換されていても良いシクロプロピルである。一部のそのような実施形態において、当該シクロプロピルは置換されている。
【００８７】
ある種の実施形態において、各Ｇ１（例示の環を含む）は、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されていても良い。
【００８８】
ある種の実施形態において、各Ｇ１（例示の環を含む）は置換されていない。
【００８９】
ある種の実施形態において、各Ｇ１（例示の環を含む）は、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されている。
【００９０】
ある種の実施形態において、各Ｒ９が存在する場合、それは独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｊ、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋである。
【００９１】
ある種の実施形態において、各Ｒ９が存在する場合、それは独立に−ＯＲｊ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊである。
【００９２】
ある種の実施形態において、Ｇ１（具体例を含む）は、１、２、３若しくは４個の独立に選択されるＲ９基で置換されており、前記Ｒ９基のうちの一つが−ＯＲｊ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、他の１個、２個若しくは３個の任意のＲ９基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。一部のそのような実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊのＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊのＲｊは水素である。
【００９３】
ある種の実施形態において、Ｇ１（具体例を含む）は、１、２、３若しくは４個の独立に選択されるＲ９基で置換されており、前記Ｒ９基のうちの一つが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、他の１個、２個若しくは３個の任意のＲ９基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。一部のそのような実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊのＲｊは水素である。一部のそのような実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊのＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９４】
ある種の実施形態において、Ｇ１（具体例を含む）は、１個のＲ９基で置換されており、Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊのＲｊは水素である。一部のそのような実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊのＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９５】
ある種の実施形態において、Ｇ１は、
【００９６】
【化８】
2019514840.tif 000010
であり、
＊は連結点であり、Ｒｊは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９７】
ある種の実施形態において、Ｇ１のフェニル及びピリジニルは、
【００９８】
【化９】
2019514840.tif 000011
であり、
＊は連結点であり、Ｒｊは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９９】
ある種の実施形態において、Ｇ１のシクロヘキシルは、
【０１００】
【化１０】
2019514840.tif 000012
であり；
＊は連結点であり、Ｒｊは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０１】
ある種の実施形態において、Ｇ１のシクロヘキシルは、
【０１０２】
【化１１】
2019514840.tif 000013
であり；
＊は連結点であり、Ｒｊは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒｊは水素である。一部のそのような実施形態において、ＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０３】
ある種の実施形態において、Ｒ３は式（ａ）である。従って、ある種の実施形態は、下記式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。
【０１０４】
【化１２】
2019514840.tif 000014
【０１０５】
式中、Ｒ１、ｍ、Ｚ、Ｇ１、Ｒ２、Ｇ２、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは、「課題を解決するための手段」並びに上記及び下記の実施形態で開示の通りである。
【０１０６】
ある種の実施形態は、下記式（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物に関するものである。
【０１０７】
【化１３】
2019514840.tif 000015
式中、Ｒ１、ｍ、Ｚ、Ｇ１、Ｒ２、Ｇ２、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは、「課題を解決するための手段」並びに上記及び下記の実施形態で開示の通りである。
【０１０８】
ある種の実施形態において、Ｇ２はフェニル又は−Ｏ−フェニルであり、前記フェニル及び−Ｏ−フェニルのフェニル部分はそれぞれ置換されていても良い。
【０１０９】
ある種の実施形態において、Ｇ２は、置換されていても良いフェニルである。
【０１１０】
ある種の実施形態において、Ｇ２は式（ｂ）である。
【０１１１】
ある種の実施形態において、Ｇ２は式（ｂ）であり、Ｘ１はＯである。
【０１１２】
ある種の実施形態において、Ｇ２は式（ｂ）であり、Ｘ１は結合である。従って、ある種の実施形態は、下記式（Ｉ−ａ−ｉｉ）の化合物に関するものである。
【０１１３】
【化１４】
2019514840.tif 000016
式中、Ｒ１、ｍ、Ｚ、Ｇ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６、ｎ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４、及びＲ５は、「課題を解決するための手段」並びに上記及び下記の実施形態で開示の通りである。
【０１１４】
ある種の実施形態は、下記式（Ｉ−ａ−ｉｉｉ）の化合物に関するものである。
【０１１５】
【化１５】
2019514840.tif 000017
式中、Ｒ１、ｍ、Ｚ、Ｇ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６、ｎ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４、及びＲ５は、「課題を解決するための手段」並びに上記及び下記の実施形態で開示の通りである。
【０１１６】
ある種の実施形態において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂはメチルであり；又はＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している炭素原子とともに、置換されていても良いシクロプロピルを形成している。
【０１１７】
ある種の実施形態において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。一部のそのような実施形態において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、メチル又はエチルである。
【０１１８】
ある種の実施形態において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂはメチルである。
【０１１９】
ある種の実施形態において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルを形成しており；前記シクロプロピル、前記シクロブチル、及び前記シクロペンチルはそれぞれ置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル又はシクロブチルを形成しており；前記シクロプロピル及び前記シクロブチルはそれぞれ置換されていても良い。
【０１２０】
ある種の実施形態において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している炭素原子とともに、置換されていても良いシクロプロピルを形成している。一部のそのような実施形態において、当該シクロプロピルは、１個若しくは２個のハロゲンで置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、当該シクロプロピルは、２個のハロゲンで置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、当該シクロプロピルは置換されていない。一部のそのような実施形態において、当該シクロプロピルは置換されている。一部のそのような実施形態において、当該シクロプロピルは、１個若しくは２個のハロゲンで置換されている。一部のそのような実施形態において、当該ハロゲンはＦである。
【０１２１】
ある種の実施形態において、ｎは０又は１である。
【０１２２】
ある種の実施形態において、ｎは１である。
【０１２３】
ある種の実施形態において、ｎは０である。
【０１２４】
ある種の実施形態において、Ｒ６はハロゲンである。
【０１２５】
ある種の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は水素であり、又はＲ４及びＲ５はハロゲンである。
【０１２６】
ある種の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は水素である。
【０１２７】
ある種の実施形態において、Ｒ４及びＲ５はハロゲンである。
【０１２８】
ある種の実施形態において、Ｒ４及びＲ５はＦである。
【０１２９】
ある種の実施形態において、Ｙ１はＯである。
【０１３０】
ある種の実施形態において、Ｙ１はＣＨ２である。
【０１３１】
ある種の実施形態において、Ｙ１は−Ｏ−ＣＨ２−である。
【０１３２】
ある種の実施形態において、Ｒ３は式（ｃ）である。従って、ある種の実施形態は、下記式（Ｉ−ｃ）の化合物に関するものである。
【０１３３】
【化１６】
2019514840.tif 000018
式中、Ｒ１、ｍ、Ｚ、Ｇ１、Ｒ２、Ｘ２、ＲＡ、Ｒ７及びｐは、「課題を解決するための手段」並びに上記及び下記の実施形態で開示の通りである。
【０１３４】
ある種の実施形態は、下記式（Ｉ−ｃ−ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３５】
【化１７】
2019514840.tif 000019
式中、Ｒ１、ｍ、Ｚ、Ｇ１、Ｒ２、Ｘ２、ＲＡ、Ｒ７及びｐは、「課題を解決するための手段」並びに上記及び下記の実施形態で開示の通りである。
【０１３６】
ある種の実施形態において、Ｘ２はＯである。
【０１３７】
ある種の実施形態において、Ｘ２はＣＨ２である。
【０１３８】
ある種の実施形態において、ＲＡはメチルである。
【０１３９】
ある種の実施形態において、ｐは０、１又は２である。
【０１４０】
ある種の実施形態において、各Ｒ７は独立にハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又は−ＯＲｊである。
【０１４１】
ある種の実施形態において、各Ｒ７は独立に、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、又はＣｌである。
【０１４２】
ある種の実施形態において、Ｒ３は式（ｄ）である。従って、ある種の実施形態は、下記式（Ｉ−ｄ）の化合物に関するものである。
【０１４３】
【化１８】
2019514840.tif 000020
式中、Ｒ１、ｍ、Ｚ、Ｇ１、Ｒ２、ＲＢ、Ｒ８、ｑ及びｒは、「課題を解決するための手段」並びに上記及び下記の実施形態で開示の通りである。
【０１４４】
ある種の実施形態において、ｒは１である。
【０１４５】
ある種の実施形態において、ｒは２である。
【０１４６】
ある種の実施形態において、ＲＢはメチルである。
【０１４７】
ある種の実施形態において、ｑは０、１又は２である。
【０１４８】
ある種の実施形態において、Ｒ８はハロゲンである。
【０１４９】
以上、置換基Ｚ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｒ９、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｇ２、ｎ、Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ２、ＲＡ、ｐ、Ｒ７、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｑ、Ｒ９、ＲＢ、ｒ及びＲｘの各種実施形態について、上記で述べた。これらの置換基実施形態を組み合わせて、本発明の各種実施形態を形成することができる。上記で述べた置換基実施形態を組み合わせることで形成される本発明の化合物の全ての実施形態は、本願人の発明の範囲に含まれ、本発明の化合物の一部の例示的実施形態を下記で提供する。
【０１５０】
ある種の実施形態において、本発明は、ＺがＯであり、Ｒ２が水素である化合物に関するものである。
【０１５１】
ある種の実施形態において、本発明は、
ＺがＯであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｇ１がフェニル又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されており；前記Ｒ９基のうちの一つが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、他の１個、２個若しくは３個の任意のＲ９基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
ｍが０又は１であり；
Ｒ１が−ＯＲｊであり、ＲｊがＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、化合物に関するものである。
【０１５２】
ある種の実施形態において、本発明は、下記式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。
【０１５３】
【化１９】
2019514840.tif 000021
式中、
ＺはＯ又はＮ（Ｒｚ１）であり、Ｒｚ１は水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１基は、ベンゾ環上に存在しても良い置換基であり、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲｊ、又は−ＳＲｊであり；
ｍは０、１、２、３若しくは４であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルを形成しており；前記シクロプロピル、前記シクロブチル、及び前記シクロペンチルはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されていても良く；
Ｇ２は、式（ｂ）、フェニル、又は−Ｏ−フェニルであり、前記フェニル及び−Ｏ−フェニルのフェニル部分はそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲｘ基で置換されていても良く；
【０１５４】
【化２０】
2019514840.tif 000022
式中、
各Ｒｘは独立にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊ、又は−ＳＲｊであり；
Ｘ１はＯであり；
Ｙ１はＯ、ＣＨ２、又は−Ｏ−ＣＨ２−であり、前記−Ｏ−ＣＨ２−は、酸素原子を介してベンゾ環に連結されており；
Ｙ２はＯであり；
Ｒ４及びＲ５は水素であり、又はＲ４及びＲ５はハロゲンであり；
Ｒ６基は、ベンゾ環上に存在しても良い置換基であり、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｊ、又は−ＳＲｊであり；
ｎは０、１、２、又は３であり；
Ｇ１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；各Ｇ１は、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒｊは各場合で、独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｋは各場合で、独立にＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０１５５】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｇ２がフェニル又は−Ｏ−フェニルであり、前記フェニル及び−Ｏ−フェニルのフェニル部分がそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲｘ基で置換されていても良い、式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。
【０１５６】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｇ２が、１、２、３若しくは４個のＲｘ基で置換されていても良いフェニルである、式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。
【０１５７】
ある種の実施形態において、本発明は、
Ｇ２が式（ｂ）であり、Ｙ１がＯであり；
Ｒ４及びＲ５が水素であり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂがメチルである、式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。
【０１５８】
ある種の実施形態において、本発明は、
ＺがＯであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂがそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル又はシクロブチルを形成しており；前記シクロプロピル及び前記シクロブチルがそれぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。
【０１５９】
一部のそのような実施形態において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂはメチルである。一部のそのような実施形態において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピルを形成しており、それは、１個若しくは２個のハロゲンで置換されていても良い。一部のそのような実施形態において、前記シクロプロピルは置換されていない。一部のそのような実施形態において、前記シクロプロピルは、２個のハロゲンで置換されている。一部のそのような実施形態において、前記ハロゲンはＦである。
【０１６０】
ある種の実施形態において、本発明は、
Ｇ１がフェニル又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されており；前記Ｒ９基のうちの一つが−ＯＲｊ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、他の１個、２個若しくは３個の任意のＲ９基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
ｍが０又は１であり；
Ｒ１が−ＯＲｊであり、ＲｊがＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。
【０１６１】
ある種の実施形態において、本発明は、
ＺがＯであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｙ１がＯであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂがメチルであり；又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル又はシクロブチルを形成しており；前記シクロプロピル及び前記シクロブチルがそれぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されていても良く；
Ｇ２がフェニルであり、それが１、２、３若しくは４個のＲｘ基で置換されていても良く；
Ｇ１がフェニル又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されており；前記Ｒ９基の一つが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、他の１個、２個若しくは３個の任意のＲ９基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
ｍが０又は１であり；
Ｒ１が−ＯＲｊであり、ＲｊがＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。
【０１６２】
１実施形態において、本発明は、
【０１６３】
【化２１】
2019514840.tif 000023
式中、
Ｒ１基は、ベンゾ環上に存在しても良い置換基であり、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲｊ又は−ＳＲｊであり；
ｍは０、１、２、３若しくは４であり；
Ｇ１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；各Ｇ１は、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルを形成しており；前記シクロプロピル、前記シクロブチル及び前記シクロペンチルはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されていても良く；
Ｇ２はフェニルであり、それは、１、２、３若しくは４個のＲｘ基で置換されていても良く；
各Ｒｘは独立にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊ、又は−ＳＲｊであり；
ＺはＯであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒｊは各場合で、独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｋは各場合で、独立にＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、下記式（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６４】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３ａ及びＲ３ｂがメチルであり；又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピルを形成しており、それがＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物に関するものである。一部のそのような実施形態において、前記シクロプロピルは、１個又は２個のハロゲンで置換されている。一部のそのような実施形態において、前記シクロプロピルは置換されていない。一部のそのような実施形態において、前記ハロゲンはＦである。
【０１６５】
ある種の実施形態において、本発明は、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂがメチルであり；又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピルを形成しており、それがＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されていても良く；
Ｇ１がフェニル又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されており；前記Ｒ９基の一つが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊが水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、他の１個、２個若しくは３個の任意のＲ９基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、式（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６６】
一部のそのような実施形態において、前記シクロプロピルは、１個若しくは２個のハロゲンで置換されている。一部のそのような実施形態において、前記シクロプロピルは置換されていない。一部のそのような実施形態において、前記ハロゲンはＦである。
【０１６７】
ある種の実施形態において、本発明は、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂがメチルであり；又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピルを形成しており、それがＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されていても良く；
Ｇ１が、
【０１６８】
【化２２】
2019514840.tif 000024
であり、
＊が連結点であり、Ｒｊが水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６９】
一部のそのような実施形態において、前記シクロプロピルは、１個若しくは２個のハロゲンで置換されている。一部のそのような実施形態において、前記シクロプロピルは置換されていない。一部のそのような実施形態において、前記ハロゲンはＦである。
【０１７０】
ある種の実施形態において、本発明は、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂがメチルであり；又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピルを形成しており、それがＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されていても良く；
Ｇ１が、
【０１７１】
【化２３】
2019514840.tif 000025
であり、
＊が連結点であり、Ｒｊが水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｍが０又は１であり；
Ｒ１が−ＯＲｊであり、ＲｊがＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、式（Ｉ−ａ−ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７２】
一部のそのような実施形態において、前記シクロプロピルは、１個若しくは２個のハロゲンで置換されている。一部のそのような実施形態において、前記シクロプロピルは置換されていない。一部のそのような実施形態において、前記ハロゲンはＦである。
【０１７３】
１実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ａ−ｉｉ）の化合物に関するものである。
【０１７４】
【化２４】
2019514840.tif 000026
式中、
ＺはＯ又はＮ（Ｒｚ１）であり、Ｒｚ１は水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１基は、ベンゾ環上に存在しても良い置換基であり、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲｊ、又は−ＳＲｊであり；
ｍは、０、１、２、３若しくは４であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルを形成しており；前記シクロプロピル、前記シクロブチル及び前記シクロペンチルはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されていても良く；
Ｙ１はＯ、ＣＨ２、又は−Ｏ−ＣＨ２−であり、前記−Ｏ−ＣＨ２−は、酸素原子を介してベンゾ環に連結されており；
Ｙ２はＯであり；
Ｒ４及びＲ５は水素であり、又はＲ４及びＲ５はハロゲンであり；
Ｒ６基は、ベンゾ環上に存在しても良い置換基であり、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｊ、又は−ＳＲｊであり；
ｎは０、１、２、又は３であり；
Ｇ１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；各Ｇ１は、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒｊは各場合で、独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｋは各場合で、独立にＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ただし、Ｒ２が水素であり、ＺがＯであり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、置換されていないシクロプロピルを形成しており、Ｙ１がＯであり、Ｒ４及びＲ５がハロゲンであり、ｎが０又は１であり、Ｒ６がハロゲンである場合、Ｇ１は、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピラジニル、又は
【０１７５】
【化２５】
2019514840.tif 000027
であり、
＊は連結点であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル又はハロゲンであり；ｓは０、１、２又は３である。
【０１７６】
ある種の実施形態において、本発明は、
ＺがＯであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、置換されていないシクロプロピルを形成している、式（Ｉ−ａ−ｉｉ）の化合物に関するものである。
【０１７７】
ある種の実施形態において、本発明は、
ＺがＯであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、置換されていないシクロプロピルを形成しており；
Ｙ１がＯであり；
Ｇ１が、
【０１７８】
【化２６】
2019514840.tif 000028
であり、＊が連結点であり、Ｒｊが水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ９がＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、又はハロゲンであり；ｓが０、１、２、又は３である、式（Ｉ−ａ−ｉｉ）の化合物に関するものである。
【０１７９】
一部のそのような実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊのＲｊは水素である。一部のそのような実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊのＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１８０】
ある種の実施形態において、本発明は、
ＺがＯであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂがメチルであり；又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピルを形成しており、それがＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されている、式（Ｉ−ａ−ｉｉ）の化合物に関するものである。
【０１８１】
一部のそのような実施形態において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂ及びそれらが結合している炭素原子によって形成されているシクロプロピルは、１個若しくは２個のハロゲンで置換されている。一部のそのような実施形態において、前記ハロゲンはＦである。
【０１８２】
ある種の実施形態において、本発明は、
ＺがＯであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂがメチルであり；又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピルを形成しており、それがＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されており；
Ｇ１がフェニル又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されており；前記Ｒ９基の一つが−ＯＲｊ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、他の１個、２個若しくは３個の任意のＲ９基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、式（Ｉ−ａ−ｉｉ）の化合物に関するものである。
【０１８３】
一部のそのような実施形態において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂ及びそれらが結合している炭素原子によって形成されているシクロプロピルは、１個若しくは２個のハロゲンで置換されている。一部のそのような実施形態において、前記ハロゲンはＦである。
【０１８４】
１実施形態において、本発明は、下記式（Ｉ−ａ−ｉｉｉ）の化合物に関するものである。
【０１８５】
【化２７】
2019514840.tif 000029
式中、
Ｒ１基は、ベンゾ環上に存在しても良い置換基であり、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲｊ、又は−ＳＲｊであり；
ｍは０、１、２、３若しくは４であり；
Ｙ１及びＹ２はＯであり；
Ｒ４及びＲ５は水素であり、又はＲ４及びＲ５はハロゲンであり；
ＺはＯであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルを形成しており；前記シクロプロピル、前記シクロブチル、及び前記シクロペンチルはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６基は、ベンゾ環上に存在しても良い置換基であり、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｊ、又は−ＳＲｊであり；
ｎは０、１、２、又は３であり；
Ｇ１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；各Ｇ１は、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒｊは各場合で、独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｋは各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ただし、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、置換されていないシクロプロピルを形成しており、Ｒ４及びＲ５がハロゲンであり、ｎが０又は１であり、Ｒ６がハロゲンである場合、Ｇ１は、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピラジニル、又は
【０１８６】
【化２８】
2019514840.tif 000030
であり、＊は連結点であり；Ｒ９はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、又はハロゲンであり；ｓは０、１、２、又は３である。
【０１８７】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、置換されていないシクロプロピルを形成している、式（Ｉ−ａ−ｉｉｉ）の化合物に関するものである。
【０１８８】
ある種の実施形態において、本発明は、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、置換されていないシクロプロピルを形成しており、
Ｇ１が
【０１８９】
【化２９】
2019514840.tif 000031
であり、＊が連結点であり、Ｒｊが水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ９がＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、又はハロゲンであり；ｓが０、１、２、又は３である、式（Ｉ−ａ−ｉｉｉ）の化合物に関するものである。
【０１９０】
一部のそのような実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊのＲｊは水素である。一部のそのような実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊのＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１９１】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３ａ及びＲ３ｂがメチルであり；又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピルを形成しており、それがＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されている、式（Ｉ−ａ−ｉｉｉ）の化合物に関するものである。
【０１９２】
一部のそのような実施形態において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂがそれらが結合している炭素原子とともに形成しているシクロプロピルは、１個若しくは２個のハロゲンで置換されている。一部のそのような実施形態において、前記ハロゲンはＦである。
【０１９３】
ある種の実施形態において、本発明は、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂがメチルであり；又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピルを形成しており、それがＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されており；
Ｇ１がフェニル又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されており；前記Ｒ９基の一つが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、他の１個、２個若しくは３個の任意のＲ９基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、式（Ｉ−ａ−ｉｉｉ）の化合物に関するものである。
【０１９４】
一部のそのような実施形態において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂがそれらが結合している炭素原子とともに形成しているシクロプロピルは、１個若しくは２個のハロゲンで置換されている。一部のそのような実施形態において、前記ハロゲンはＦである。
【０１９５】
ある種の実施形態において、本発明は、
ＺがＯであり；
Ｒ２が水素であり；
ＲＡがメチルである、式（Ｉ−ｃ）の化合物に関するものである。
【０１９６】
ある種の実施形態において、本発明は、
ＺがＯであり；
Ｒ２が水素であり；
ＲＡがメチルであり；
Ｇ１が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個の独立に選択されるＲ９基で置換されていても良い、式（Ｉ−ｃ）の化合物に関するものである。
【０１９７】
ある種の実施形態において、本発明は、
ＺがＯであり；
Ｒ２が水素であり；
ＲＡがメチルであり；
Ｇ１がフェニル又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されており；前記Ｒ９基の一つが−ＯＲｊ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、他の１個、２個若しくは３個の任意のＲ９基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
ｍが０又は１であり；
Ｒ１が−ＯＲｊであり、ＲｊがＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、式（Ｉ−ｃ）の化合物に関するものである。
【０１９８】
１実施形態において、本発明は、下記式（Ｉ−ｃ−ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９９】
【化３０】
2019514840.tif 000032
式中、
ＺはＯであり；
Ｒ２は水素であり；
ＲＡはメチルであり；
Ｒ１基は、ベンゾ環上に存在しても良い置換基であり、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲｊ、又は−ＳＲｊであり；
ｍは０、１、２、３若しくは４であり；
Ｘ２はＯ又はＣＨ２であり；
Ｒ７基は、ベンゾ環上に存在しても良い置換基であり、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊ、又は−ＳＲｊであり；
ｐは０、１、２、３若しくは４であり；
Ｇ１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；各Ｇ１は、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒｊは各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｋは各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０２００】
ある種の実施形態において、本発明は、
ＺがＯであり；
Ｒ２が水素であり；
ＲＡがメチルである、
ある種の実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｃ−ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０１】
ＺがＯであり；
Ｒ２が水素であり；
ＲＡがメチルであり；
Ｇ１がフェニル又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されており；前記Ｒ９基の一つが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｊは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、他の１個、２個若しくは３個の任意のＲ９基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、式（Ｉ−ｃ−ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０２】
一部のそのような実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊのＲｊは水素である。一部のそのような実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊのＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２０３】
ある種の実施形態において、本発明は、
ＺがＯであり；
Ｒ２が水素であり；
ＲＡがメチルであり；
Ｇ１が、
【０２０４】
【化３１】
2019514840.tif 000033
であり、
＊が連結点であり；Ｒｊが水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍが０又は１であり；
Ｒ１が−ＯＲｊであり、ＲｊがＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、式（Ｉ−ｃ−ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０５】
一部のそのような実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊのＲｊは水素である。一部のそのような実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊのＲｊはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２０６】
ある種の実施形態において、本発明は、
ＺがＯであり；
Ｒ２が水素であり；
ＲＢがメチルである、式（Ｉ−ｄ）の化合物に関するものである。
【０２０７】
ある種の実施形態において、本発明は、
ＺがＯであり；
Ｒ２が水素であり；
ＲＢがメチルであり；
Ｇ１が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個の独立に選択されるＲ９基で置換されていても良い、式（Ｉ−ｄ）の化合物に関するものである。
【０２０８】
一部のそのような実施形態において、Ｇ１はフェニル又はシクロヘキシルであり；それらはそれぞれ、１、２、３若しくは４個の独立に選択されるＲ９基で置換されていても良い。
【０２０９】
ある種の実施形態において、本発明は、
ＺがＯであり；
Ｒ２が水素であり；
ＲＢがメチルであり；
Ｇ１がフェニル又はシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ、１、２、３若しくは４個のＲ９基で置換されており；前記Ｒ９基の一つが−ＯＲｊ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、他の１個、２個若しくは３個の任意のＲ９基が独立にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
ｍが０又は１であり；
Ｒ１が−ＯＲｊであり、ＲｊがＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、式（Ｉ−ｄ）の化合物に関するものである。
【０２１０】
例示的化合物には、
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−（４−メチルフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
エチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
エチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
メチルシス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
メチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
シス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−３，３−ジフルオロ−１−フェニルシクロブタン−１−カルボキサミド；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］シクロブタン−１−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−１−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド；
３−｛（２Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（１Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（１Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛２−メチル−２−［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］プロパンアミド｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−メチル−２−（２−メチルフェニル）プロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−７−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−６−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−６−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（６−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタン−１−カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−フェニルシクロブタン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（３−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−［（１−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパンアミド｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−エチル−２−フェニルブタンアミド）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−フェニルシクロペンタン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタン−１−カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタン−１−カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３−シアノフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−シアノフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２−ブロモフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２−クロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−［（１−フェニルシクロペンタン−１−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛２−［（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−２−メチルプロパンアミド｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（１Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−［（１−フェニルシクロブタン−１−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−ブロモフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−１−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸；
メチル３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート；
メチル４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸；及び
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２１１】
本発明の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔによるＮａｍｅ  ２０１５命名アルゴリズム、又はＣＨＥＭＤＲＡＷ（Ｒ）ＵＬＴＲＡ  ｖ．１２．０．２．１０７６の一部としてのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用することによって命名される。
【０２１２】
本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の立体配置に応じて「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書において使用されている「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｉｎ  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，  １９７６，  ４５：１３−３０に定義の立体配置である。本発明は、様々な立体異性体及びその混合物を想到するものであり、これらは具体的に本発明の範囲内に含まれるものである。立体異性体としては、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びにエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物が挙げられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心若しくはキラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に、又はラセミ混合物の取得とそれに続く当業者に公知の分割方法によって製造することができる。これらの分割方法の例には、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ，  Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，  Ｓｍｉｔｈ，  ａｎｄ  Ｔａｔｃｈｅｌｌ，  ″Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″，  ５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，  Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ，  Ｅｎｇｌａｎｄに記載の、キラル補助剤へのエナンチオマー混合物の結合、得られたジアステレオマー混合物の再結晶若しくはクロマトグラフィーによる分離、及び適宜に補助剤からの光学的に純粋な生成物の放出、又は（２）キラルクロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマー混合物の直接分離、又は（３）分別再結晶法がある。
【０２１３】
本発明の化合物は、シス又はトランス異性体として存在することができ、環上の置換基は、それらが互いに対して環の同じ側（シス）に、又は互いに対して環の反対側（トランス）にあるような方式で結合することができる。例えば、シクロブタンは、シス又はトランス立体配置で存在することができ、単一異性体又はシス及びトランス異性体の混合物として存在することができる。本発明の化合物の個々のシス又はトランス異性体は、選択的有機転換を使用して市販の出発材料から合成的に製造するか、シス及びトランス異性体の混合物の精製によって単一異性体形態で製造することができる。そのような方法は当業者には公知であり、再結晶又はクロマトグラフィーによる異性体の分離などがある。
【０２１４】
理解すべき点として、本発明の化合物は、互変異体形態、並びに幾何異性体を持つことがあり、これらも本発明の一態様を成す。
【０２１５】
本開示は、１個以上の原子が、同一の原子番号を有するが自然界で支配的である原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ａ−ｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｃ−ｉ）、及び（Ｉ−ｄ）の全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含む。本開示の化合物における含有に適切な同位体の例には、水素の同位体、例えば２Ｈ及び３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉ及び１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎ及び１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、及び硫黄の同位体、例えば３５Ｓなどがある。ある種同位体標識された式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ａ−ｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｃ−ｉ）、及び（Ｉ−ｄ）の化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬剤及び／又は基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃが、取り込みの容易さ及び検出手段の容易性を考慮すると、それに関して特に有用である。より重い同位体、例えば重水素、即ち２Ｈでの置換は、より大きい代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えば、イン・ビボ半減期の増加又は必要用量の低減をもたらすことができ、それゆえに、一部の状況で好ましいことがある。ポジトロン放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎによる置換は、基質受容体占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ａ−ｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｃ−ｉ）、及び（Ｉ−ｄ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術によって、又は以前に用いられた非標識試薬に代えて適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例に記載されているものに類似したプロセスによって製造することができる。
【０２１６】
従って、本明細書内における式の描画は、可能な互変異型、幾何異性体型又は立体異性体型の一つのみを代表し得るものである。理解すべき点として、本発明は、あらゆる互変異型、幾何異性体型又は立体異性体型及びそれらの混合型を包含するものであり、式の描画内で使用されるいずれか一つの互変異型、幾何異性体型又は立体異性体型のみに限定されるべきではない。
【０２１７】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ａ−ｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｃ−ｉ）、及び（Ｉ−ｄ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で用いることができる。「薬学的に許容される塩」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を指す。
【０２１８】
薬学的に許容される塩は、バージらの報告に記載されている（Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６：１−１９）。
【０２１９】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ａ−ｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｃ−ｉ）、及び（Ｉ−ｄ）の化合物は、塩基性官能基若しくは酸性官能基、又はその両方を含むことができ、所望の場合、好適な酸若しくは塩基を用いることで薬学的に許容される塩に変換することができる。その塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製時にイン・サイツで製造することができる。
【０２２０】
酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルなど（これらに限定されるものではない）のハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなど（これらに限定されるものではない）の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル及び臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて４級化することができる。そうすることで、水溶性又は油溶性或いは水分散性又は油分散性の製剤が得られる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、並びに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−ベンゼンスルホン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸などがある。
【０２２１】
カルボン酸含有部分を、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩など（これらに限定されるものではない）の好適な塩基と、或いはアンモニア又は有機１級、２級若しくは３級アミンと反応させることで、本発明の化合物の最終単離及び精製時にイン・サイツで塩基付加塩を製造することができる。薬学的に許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩など（これらに限定されるものではない）のアルカリ金属又はアルカリ土類金属系の陽イオン並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性の４級アンモニア及びアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な有機アミンの他の例には、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンなどがある。
【０２２２】
本明細書で用いられる「薬学的に許容されるプロドラッグ」又は「プロドラッグ」という用語は、開裂性基を有する本発明の化合物の誘導体を指す。そのような誘導体は、溶媒和分解により、又は生理的条件下で、イン・ビボで医薬活性である本発明の化合物となる。本発明の化合物のプロドラッグは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを起こすことなく、ヒト及びそれより下等な動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０２２３】
本発明は、合成手段によって形成されるか、プロドラッグのイン・ビボ生体内変換によって形成される式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ａ−ｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｃ−ｉ）、及び（Ｉ−ｄ）の化合物を想到するものである。
【０２２４】
本明細書に記載の化合物は、非溶媒和型、並びに半水和物のような水和型などの溶媒和型で存在することができる。一般に、特に水及びエタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和型は、本発明に関しては非溶媒和型と等価である。
【０２２５】
一般合成
本発明の化合物を製造できる手段を説明する下記の合成図式及び方法との関連で、その化合物についての理解を深めることができる。
【０２２６】
本発明の化合物は、多様な合成手順によって製造することができる。代表的な手順を図式１〜７に示しているが、これらに限定されるものではない。図式１〜７において、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ７、Ｒ８、ＲＡ、ＲＢ、Ｚ、Ｇ１、Ｇ２、Ｘ２、ｍ、ｐ及びｑは、「課題を解決するための手段」に記載の通りである。
【０２２７】
図式及び具体例の説明で用いられる略称は、次の意味を有しており、すなわち、ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＨＡＴＵ＝Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキサイド又は２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート又は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイド・ヘキサフルオロホスフェート、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析；ＭＳ＝質量分析；ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ｐｓｉ＝ポンド・平方インチ；及びＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィーである。
【０２２８】
【化３２】
2019514840.tif 000034
【０２２９】
図式１に示したように、式（Ｉ）の化合物を、式（１）の化合物から製造することができる。式（１）のカルボン酸を、アミド結合形成条件下で式（２）のアミン又はそれの相当する酸塩とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。カルボン酸及びアミンの混合物からアミドを作ることが知られている条件の例には、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣ又はＥＤＣＩ）又は相当する塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド（ＢＯＰＣｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキサイド又は２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート又は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＢＴＵ）、及び２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキサイド（Ｔ３Ｐ（Ｒ））など（これらに限定されるものではない）のカップリング剤の存在下でのものなどがあるが、それに限定されるものではない。そのカップリング試薬は、固体、溶液として、又は固体担持樹脂に結合した試薬として加えることができる。カップリング試薬に加えて、補助カップリング試薬を加えて、そのカップリング反応を促進することができる。カップリング反応で使用されることが多い補助カップリング試薬には、（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などがあるが、これらに限定されるものではない。その反応は、適宜にトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基の存在下に行うことができる。そのカップリング反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン若しくは酢酸エチル又はこれらの混合物など（これらに限定されるものではない）の溶媒中で行うことができる。その反応は、環境温度又は高温で行うことができる。反応混合物を、従来法で、又はマイクロ波照射によって加熱することができる。
【０２３０】
或いは、式（１）のカルボン酸を、塩化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化シアヌル、又はオキサリルクロライドとの反応によって式（３）の相当する酸塩化物に変換することができる。塩化チオニル及びオキサリルクロライドとの反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中、環境温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで触媒することができる。次に、得られた式（３）の酸塩化物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、適宜に三級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）又はピリジンなどの芳香族塩基（これらに限定されるものではない）などの塩基の存在下に、室温で又は加熱下に式（１）のアミンと反応させて、式（Ｉ）のアミドを得ることができる。
【０２３１】
【化３３】
2019514840.tif 000035
【０２３２】
図式２に示したように、式（８）の化合物を、式（４）の化合物から製造することができる。一般式（４）のメチルケトンを、高温（約１００℃〜約１２０℃）で、又はマイクロ波照射下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理して、中間体エナミンを得ることができる。その中間体エナミンを、還流ジクロロメタン中、塩酸などの酸で処理して、式（５）のクロメノンを得ることができる。（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール、ヘキサフルオロリン酸（Ｖ）アンモニウム、及び触媒、例えばビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウムの存在下にジクロロエタンなどの加熱溶媒中、式Ｇ１−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸（又はそれのエステル）で式（５）のクロメノンを処理することで、式（６）のキラルクロマノンを得る。式（６）のクロマノンを、加熱ピリジン中、式Ｈ２Ｎ−ＯＲ１０１のヒドロキシルアミン又はアルコキシアミン（Ｒ１０１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はベンジルである。）と反応させて、式（７）のオキシムを得ることができる。式（７）のオキシムの立体選択的水素化分解は、白金／炭素又は酸化白金（ＩＶ）／酢酸などの触媒の存在下に行うことができる。その還元によって、式（８）の単一のエナンチオマーが選択的に得られる。式（８）のアミンは、図式１での式（２）のアミンを代表するものである。
【０２３３】
【化３４】
2019514840.tif 000036
【０２３４】
図式３に示したように、式（１５）及び式（１６）の化合物を、式（４）の化合物から製造することができる。ピロリジン及び適宜に酢酸の存在下に、式（４）の化合物を式（９）のアルデヒドと反応させて、式（１０）の化合物を得ることができる。その反応は、代表的には高温で、例えば約７０℃で、トルエンなど（それに限定されるものではない）の溶媒中で行う。
【０２３５】
図式３に示したように、Ｅｌｌｍａｎらが記載している一般手順（Ｔａｎｕｗｉｄｊａｊａ，  Ｊ．；  Ｅｌｌｍａｎ，  Ｊ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．２００７，  ７２，  ６２６）に従って、キラルアミン（１５）及び（１６）の塩酸塩を式（１０）のケトンから製造することができる。チタン（ＩＶ）エトキシドなどのルイス酸の存在下に、クロマノン（１０）をｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドなどのキラルスルフィンアミドと縮合させて、Ｎ−スルフィニルイミン中間体（１１）及び（１２）を得ることができる。（１１）及び（１２）のジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーによって分離することができる。個々のＮ−スルフィニルイミン中間体（１１）及び（１２）について、次に水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬での還元を行って、一般式（１３）及び（１４）のスルフィンアミドを得ることができる。スルフィンアミド（１３）及び（１４）をＨＣｌ又は塩化アセチル／メタノールで処理することで、アミン（１５）及び（１６）の塩酸塩を得る。式（１５）及び（１６）のアミンは、図式１における式（２）のアミンの代表的なものの塩である。
【０２３６】
【化３５】
2019514840.tif 000037
【０２３７】
図式４に示したように、式（１９）の化合物は、式（１７）又は（２０）の化合物から製造することができる。式（１７）の化合物（ＲＣは代表的には、アルキル基である。）を、ｎ−ブチルリチウムなど（これに限定されるものではない）の塩基の存在下にＲＡ−ＬＧ１（２２）（ＬＧ１は、塩素、臭素、ヨウ素又はスルホネートから選択される脱離基である。）でアルキル化して、式（１８）の化合物を得ることができる。式（１８）のエステルを、加熱水酸化物溶液中で加水分解して、式（１９）の化合物を得ることができる。式（１９）の化合物は、図式１における式（１）の酸の代表的なものである。
【０２３８】
【化３６】
2019514840.tif 000038
【０２３９】
或いは、式（２０）の化合物を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど（これに限定されるものではない）の塩基の存在下に１−（（イソシアノメチル）スルホニル）−４−メチルベンゼンと反応させて、式（２１）のニトリルを得ることができる。式（２１）のニトリルを、ｎ−ブチルリチウムなど（これに限定されるものではない）の塩基の存在下にＲＡ−ＬＧ１（２２）（ＬＧ１は、塩素、臭素、ヨウ素又はスルホネートから選択される脱離基である。）でアルキル化して、式（２３）の化合物を得ることができる。式（２３）のニトリルを、加熱水酸化物溶液中で加水分解して、式（１９）の化合物を得ることができる。
【０２４０】
【化３７】
2019514840.tif 000039
【０２４１】
図式６に示したように、式（２７）の化合物を、式（２４）の化合物から製造することができる。式（２４）の化合物（ＲＣは代表的にはアルキル基である。）を、ｎ−ブチルリチウムなど（これに限定されるものではない）の塩基の存在下にＲＢ−ＬＧ１（２５）（ＬＧ１は、塩素、臭素、ヨウ素又はスルホネートから選択される脱離基である。）でアルキル化して、式（２６）の化合物を得ることができる。式（２６）のエステルを、加熱水酸化物溶液中で加水分解して、式（２７）の化合物を得ることができる。式（２７）の化合物は、図式１における式（１）の酸の代表的なものである。
【０２４２】
【化３８】
2019514840.tif 000040
【０２４３】
図式７に示したように、式（３２）の化合物を、式（２８）の化合物から製造することができる。式（２８）の化合物を、水酸化ナトリウムなど（これに限定されるものではない）の塩基の存在下にＲ３ａ−ＬＧ２（２９）及び／又はＲ３ｂ−ＬＧ３（３０）（Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ３アルキルであり、同一であるか異なっている。）（ＬＧ２及びＬＧ３は、塩素、臭素、ヨウ素又はスルホネートから選択される脱離基である。）でアルキル化して、式（３１）の化合物を得ることができる。式（３１）のニトリルを、加熱水酸化物溶液中で加水分解することで、式（３２）の化合物を得ることができる。式（３２）の化合物は、図式１における式（１）の酸の代表的なものである。
【０２４４】
各個々の段階についての至適な反応条件及び反応時間は、用いられる特定の反応並びに使用される反応物中に存在する置換基に応じて変わり得る。別段の断りがない限り、溶媒、温度及び他の反応条件は、当業者であれば容易に選択することができる。具体的な手順を合成例の部に提供している。反応は、従来の方法でさらに処理することができ、例えば残留物から溶媒を除去し、結晶化、蒸留、抽出、磨砕及びクロマトグラフィーなど（これらに限定されるものではない）の当業界で公知の方法に従ってさらに精製することで行うことができる。別段の記載がない限り、原料及び試薬は市販されているか、化学文献に記載の方法を用いて市販の材料から当業者が製造することができる。
【０２４５】
反応条件、試薬及び合成手順の適切な操作、反応条件に適合できない化学官能基の保護とその方法の反応手順中の好適な時点での脱保護などの通常の実験法は、本発明の範囲に含まれるものである。好適な保護基並びにそのような好適な保護基を用いる各種置換基の保護及び脱保護の方法は当業者には公知である。それの例は、グリーンらの著作（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９））（参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする）に記載されている。本発明の化合物の合成は、上記で記載の合成図式及び具体的実施例に記載の方法と同様の方法によって行うことができる。
【０２４６】
原料が市販されていない場合は、標準的な有機化学的技術、既知で構造的に類似した化合物の合成に類似した技術、又は上記の図式又は合成例の部に記載の手順に類似の技術から選択される手順によって製造することができる。
【０２４７】
光学活性型の化合物が必要とされる場合には、光学活性原料（例えば、好適な反応段階の不斉誘導によって製造される）を用いて本明細書に記載の手順のいずれかを行うことで、或いは標準的な手順（クロマトグラフィー分離、再結晶又は酵素分割など）を用いる化合物又は中間体の立体異性体の混合物の分割によってそれを得ることができる。
【０２４８】
同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、原料として純粋な幾何異性体を用いて上記のいずれかの手順を行うことで、或いはクロマトグラフィー分離などの標準的な手順を用いて化合物及び中間体の幾何異性体の混合物を分割することでそれを製造することができる。
【０２４９】
医薬組成物
医薬として使用する場合、本発明の化合物は代表的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、製薬業界で公知の方法で製造することができ、薬学的に許容される担体とともに治療上有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ａ−ｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｃ−ｉ）若しくは（Ｉ−ｄ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を含むことができる。「医薬組成物」という表現は、医学的及び獣医的用途での投与に好適な組成物を指す。
【０２５０】
単独で又は別の治療活性成分と組み合わせて式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ａ−ｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｃ−ｉ）若しくは（Ｉ−ｄ）の化合物を含む医薬組成物は、対象者に、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与（例えば粉剤、軟膏若しくは滴剤による）、口腔内投与することができるか、経口若しくは鼻腔内噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、皮下及び関節内の注射及び注入を含む投与方式を指す。
【０２５１】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、あらゆる種類の無毒性で不活性の固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、カプセル形成材料又は製剤助剤を意味する。薬学的に許容される担体として使用可能な材料の例を一部挙げると、乳糖、グルコース及びショ糖など（これらに限定されるものではない）の糖類；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなど（これらに限定されるものではない）のデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなど（これらに限定されるものではない）のセルロース及びそれの誘導体；トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐剤ロウなど（これらに限定されるものではない）の賦形剤；落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油など（これらに限定されるものではない）のオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど（これらに限定されるものではない）のエステル類；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど（これらに限定されるものではない）の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール及びリン酸緩衝溶液、並びに製剤者の判断に従って、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど（これらに限定されるものではない）の他の無毒性で適合性の潤滑剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存剤及び酸化防止剤がある。
【０２５２】
非経口注射用の医薬組成物には、薬学的に許容される無菌の水系若しくは非水系溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、並びに使用直前に無菌注射用溶液若しくは分散液で再生する無菌粉剤などがある。好適な水系及び非水系の希釈剤、溶媒又は媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）及びこれらの好適な混合物などがある。適当な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０２５３】
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の活動防止は、各種の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることで、注射用医薬製剤の長期吸収をもたらすことができる。
【０２５４】
場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下又は筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましいことがあり得る。これは、水溶性が低い結晶材料若しくは非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。次に、薬物の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶の大きさ及び結晶形態によって決まり得る。或いは、オイル媒体に薬物を溶解又は懸濁させることによって、非経口投与製剤の遅延吸収を達成させることができる。
【０２５５】
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する薬物の比率及び利用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）類及びポリ（無水物）などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【０２５６】
注射用製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって、又は使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解若しくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
【０２５７】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤及び粒剤などがある。ある種の実施形態において、固体製剤は１重量％〜９５重量％の本発明の化合物を含むことができる。ある種の実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、５重量％〜７０重量％の範囲で固体製剤に存在させることができる。こうした固体製剤では、活性化合物を、少なくとも１種類の不活性な薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム及び／又はａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤若しくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及びアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤；及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、並びにこれらの混合物と混合することができる。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、製剤は緩衝剤を含むこともできる。
【０２５８】
医薬組成物は単位製剤であることができる。そのような形態では、製造品を小分けして、適切な量の活性成分を含む単位用量とする。単位製剤は、個別の量の製造品が入った包装製造品であることができ、例えばパック入り錠剤、カプセル及びバイアル若しくはアンプル中の粉剤などがある。やはり、その単位製剤は、それ自体のカプセル、錠剤、カシェ剤若しくはロゼンジ剤であることができ、又はそれは包装形態での適切な数のこれらのいずれかであることができる。単位用量製剤中の活性成分の量は変えることができるか、特定の用途及び活性成分の効力に従って０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、１ｍｇ〜１００ｍｇ又は１重量％〜９５重量％の単位用量に調節することができる。所望に応じて、当該組成物は他の適合する治療薬を含むこともできる。
【０２５９】
対象者に投与する用量は使用される特定の化合物の効力及び対象者の状態、並びに治療される対象者の体重又は体表面積によって決定することができる。用量の大きさは、特定の対象者での特定の化合物の投与に伴う副作用の存在、性質及び範囲によっても決まる。治療される障害の治療又は予防で投与される化合物の有効量を決定するにおいて、医師が化合物の循環血漿レベル、化合物毒性及び／又は疾患の進行などの要素を評価することができる。
【０２６０】
投与において、化合物は、対象者の体重及び全体的な健康状態に適用させた化合物のＬＤ５０、化合物の薬物動態プロファイル、禁忌薬剤及び各種濃度での化合物の副作用など（これらに限定されるものではない）であることができる要素によって決まる速度で投与することができる。投与は、単一用量又は分割用量によって行うことができる。
【０２６１】
本発明の医薬的方法で使用される化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の初期用量で投与することができる。ある種の実施形態において、１日用量範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、用量は対象者の要求、治療される状態の重度及び使用される化合物に応じて変動し得る。特定の状況についての適切な用量の決定は、医師の技術の範囲内である。治療は最初は、その化合物の至適用量未満である相対的に小さい用量で行うことができる。その後、状況下での至適効果に達するまで、用量を少量ずつ上昇させる。簡便のため、所望に応じて、総１日用量を分割し、その日の間に小分けして投与することができる。
【０２６２】
ラクトース若しくは乳糖などの担体並びに高分子量ポリエチレングリコール類などを使用する軟及び硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様の種類の固体組成物を利用することもできる。
【０２６３】
コーティング剤及びシェル剤、例えば腸溶コーティング剤及び医薬製剤の分野において公知である他のコーティング剤を用いて、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び粒剤の固体製剤を製造することができる。これらは、適宜に不透明化剤を含有してもよく、適宜に遅延的に腸管のある部分のみで、又はその部分で優先的に有効成分を放出するような組成のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質及びロウ類などがあり得る。
【０２６４】
活性化合物は、適切であれば、上記担体の１以上とともにマイクロカプセル形態であることもできる。
【０２６５】
経口投与用の液体製剤には、薬学的に許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤には、当業界で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水その他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含むことができる。
【０２６６】
不活性希釈剤の他に、経口組成物には、補助剤、例えば湿展剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料及び香料を含有させることができる。
【０２６７】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント及びこれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。
【０２６８】
直腸投与又は膣投与用の組成物は好ましくは、室温では固体であるが体温では液体であることから、直腸若しくは膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコール若しくは坐剤ロウなどの好適な非刺激性担体と当該化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
【０２６９】
化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。リポソームは、リン脂質その他の脂質物質から誘導することができる。リポソームは、水系媒体中に分散される単ラメラ若しくは多ラメラの水和液晶によって形成される。リポソーム形成能を有する生理的に許容され、代謝可能な無毒性のあらゆる脂質を用いることができる。リポソーム形態の本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含有させることができる。脂質の例には、別個又は一緒に用いられる天然及び合成リン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２７０】
リポソームの形成方法は報告されており、例えば、プレスコットの著作（Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，  Ｅｄ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．  Ｙ．，  （１９７６），  ｐ．３３以降）を参照する。
【０２７１】
本明細書に記載の化合物の局所投与のための製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏及び吸入剤などがある。活性化合物は、薬学的に許容される担体及び必要な保存剤、緩衝剤若しくは必要とされる可能性のある推進剤と無菌条件下で混合することができる。眼科製剤、眼軟膏、粉剤及び液剤も、本発明の範囲に含まれるものとして想到される。
【０２７２】
本発明の化合物は、徐放形態で、又は徐放薬剤送達系から投与することも可能である。
【０２７３】
使用方法
当該化合物及び組成物を、いずれかの量及びいずれかの投与経路を用いて、嚢胞性線維症、膵臓機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）、又は慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）の治療又は予防のために対象者に投与することができる。
【０２７４】
「投与」という用語は、化合物を対象者を接触させる方法を指す。従って、当該化合物は注射によって投与することができ、すなわち静脈投与、筋肉投与、皮内投与、皮下投与、十二指腸内投与、非経口投与又は腹腔内投与することができる。さらに、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内投与することができる。さらに、当該化合物は、経皮的に、局所的に、及び移植を介して投与することができる。ある種の実施形態において、当該化合物及びそれの組成物は経口的に投与することができる。その化合物は、直腸投与、口腔投与、膣投与、眼球投与、又は吹き込みによって投与することもできる。ＣＦＴＲ調節障害及び状態は、障害又は状態の性質に応じて、当該化合物及びそれの組成物を用いて予防的、急性的及び慢性的に治療することができる。代表的には、これら各方法における宿主又は対象者はヒトであるが、ただし他の哺乳動物も上記の化合物及びそれの組成物の投与の恩恵を受ける可能性がある。
【０２７５】
本発明の化合物は、ＣＦＴＲのモジュレータとして有用である。従って、当該化合物及び組成物は、ＣＦＴＲの活動亢進又は不活性が関与する疾患、障害又は状態の治療又はそれの重度若しくは進行を低減する上で特に有用である。従って、本発明は、対象者における嚢胞性線維症、膵臓機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）、又は慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）の治療方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ａ−ｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｃ−ｉ）若しくは（Ｉ−ｄ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩、又は上記で記載の好ましいそれの実施形態を、薬学的に許容される担体とともに又はそれを用いずに当該対象者に投与する段階を含む方法を提供する。特に、その方法は、嚢胞性線維症の治療又は予防のためのものである。より詳細な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及び／又はＶＩ変異によって引き起こされる。
【０２７６】
１実施形態は、医療で使用される、本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、又は本発明の化合物を含む医薬組成物に関するものである。１実施形態は、嚢胞性線維症、膵臓機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）又は慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）の治療で使用される、本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、又はそれの医薬組成物に関するものである。より詳細な実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症の治療で使用される、本発明の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、又はそれを含む医薬組成物を提供する。より詳細な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及び／又はＶＩ変異によって引き起こされる。
【０２７７】
１実施形態は、医薬製造における式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ａ−ｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｃ−ｉ）若しくは（Ｉ−ｄ）による化合物又はそれの薬学的に許容される塩の使用に関するものである。その医薬は、１以上の別の治療剤を含んでいても良い。一部の実施形態において、その医薬は、嚢胞性線維症、膵臓機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）又は慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）の治療で使用するためのものである。特定の実施形態において、その医薬は嚢胞性線維症の治療で使用するためのものである。より詳細な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及び／又はＶＩ変異によって引き起こされる。
【０２７８】
本発明はまた、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵臓機能不全、慢性閉塞性肺疾患、及び慢性閉塞性気道疾患の治療のための医薬製造における、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ａ−ｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｃ−ｉ）若しくは（Ｉ−ｄ）による化合物又はそれの薬学的に許容される塩の使用に関するものでもある。その医薬は、１以上の別の治療剤を含んでいても良い。特定の実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症の治療のための医薬製造における、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ａ−ｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉ）、（Ｉ−ａ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｃ−ｉ）若しくは（Ｉ−ｄ）による化合物又はそれの薬学的に許容される塩の使用に関するものである。より詳細な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及び／又はＶＩ変異によって引き起こされる。
【０２７９】
１実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び１以上の別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、前記他の治療剤は、嚢胞性線維症治療剤である。より詳細な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及び／又はＶＩ変異によって引き起こされる。
【０２８０】
本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、単独の活性薬剤として投与することができるか、それは同じ若しくは類似の治療活性を示し、そのような組み合わせについて安全かつ効果的である他の化合物又はそれの薬学的に許容される塩などの他の治療剤と併用投与することができる。本発明の化合物は、対象者に併用投与することができる。「併用投与」という用語は、単一の医薬組成物で又は別個の医薬組成物での対象者への２以上の異なる治療剤の投与を意味する。従って、併用投与には、２以上の治療剤を含む単一の医薬組成物の同時投与、又は同時若しくは異なる時点での同一対象者への２以上の異なる組成物の投与が関与する。
【０２８１】
本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、治療上有効量の１以上の別の治療剤と併用投与して、ＣＦＴＲ介在疾患を治療することができ、その治療剤の例には、抗生物質（例えば、アミノグリコシド類、コリスチン、アズトレオナム、シプロフロキサシン及びアジスロマイシン）、去痰剤（例えば、高張食塩水、アセチルシステイン、ドルナーゼアルファ及びデヌホソル）、膵臓酵素補助剤（例えば、パンクレアチン、及びパンクレリパーゼ）、上皮性ナトリウムチャンネル遮断薬（ＥＮａＣ）阻害剤、ＣＦＴＲモジュレータ（例えば、ＣＦＴＲ強化剤、ＣＦＴＲ矯正剤）、ＣＦＴＲ安定剤及びＣＦＴＲ増幅剤などがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、ＣＦＴＲ介在疾患は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ病、膵臓機能不全、又はシェーグレン症候群である。１実施形態において、ＣＦＴＲ介在疾患は嚢胞性線維症である。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、一つ若しくは二つのＣＦＴＲモジュレータ及び一つのＣＦＴＲ安定剤と併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、一つ若しくは二つのＣＦＴＲモジュレータ、一つのＣＦＴＲ安定剤、及び一つのＣＦＴＲ増幅剤と併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、一つ若しくは二つのＣＦＴＲモジュレータ及び一つのＣＦＴＲ増幅剤と併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、一つの強化剤、１以上の矯正剤、及び一つのＣＦＴＲ増幅剤と併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、１以上のＣＦＴＲモジュレータと併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、一つのＣＦＴＲモジュレータと併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、二つのＣＦＴＲモジュレータと併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、三つのＣＦＴＲモジュレータと併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、一つの強化剤及び１以上の矯正剤と併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、一つの強化剤及び二つの矯正剤と併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、一つの強化剤及び一つの矯正剤と併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、一つの強化剤と併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、１以上の矯正剤と併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、一つの矯正剤と併用投与することができる。１実施形態において、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、二つの矯正剤と併用投与することができる。
【０２８２】
ＣＦＴＲ強化剤の例には、イバカフトル（ＶＸ−７７０）、ＣＴＰ−６５６、ＮＶＳ−ＱＢＷ２５１、ＦＤ１８６０２９３、Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド及び３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミドなどがあるが、これらに限定されるものではない。強化剤の例は、刊行物：ＷＯ２００５１２０４９７、ＷＯ２００８１４７９５２、ＷＯ２００９０７６５９３、ＷＯ２０１００４８５７３、ＷＯ２００６００２４２１、ＷＯ２００８１４７９５２、ＷＯ２０１１０７２２４１、ＷＯ２０１１１１３８９４、ＷＯ２０１３０３８３７３、ＷＯ２０１３０３８３７８、ＷＯ２０１３０３８３８１、ＷＯ２０１３０３８３８６、ＷＯ２０１３０３８３９０、ＷＯ２０１４１８０５６２、ＷＯ２０１５０１８８２３、及び米国特許出願第６２／１６９，８８１号にも開示されている。
【０２８３】
１実施形態において、強化剤は、
イバカフトル（ＶＸ−７７０、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）；
ＣＴＰ−６５６；
ＮＶＳ−ＱＢＷ２５１；
ＦＤ１８６０２９３；
２−（２−フルオロベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド
２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
５，５，７，７−テトラメチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−アミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［（２−ヒドロキシ−２，３，３−トリメチル−ブタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
［５−［（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）カルバモイル］ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート；
［３−［（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）カルバモイル］ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（１，４−ジオキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５，５，７，７−テトラメチル−２−［［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル］アミノ］−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
［３−アミノ−５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル］［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
｛３−アミノ−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；及び
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択することができる。
【０２８４】
矯正剤の非限定的な例には、ルマカフトール（ＶＸ−８０９）、１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ−６６１）、ＶＸ−９８３、ＧＬＰＧ２２２２、ＧＬＰＧ２６６５、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ２８５１、ＧＬＰＧ３２２１、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、ＶＸ−６５９、ＶＸ−４４５、ＦＤＬ１６９、ＦＤＬ３０４、ＦＤ２０５２１６０、及びＦＤ２０３５６５９などがある。矯正剤の例は、米国特許出願第１４／９２５，６４９号、同１４／９２６，７２７号、同６２／１９３３９１号、同６２／２９９６３３号、同６２／２３９４７５号、同６２／２３９６４７号、及び同６２／３０９７９４号にも開示されている。
【０２８５】
１実施形態において、矯正剤は、
ルマカフトール（ＶＸ−８０９）；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ−６６１）；
ＶＸ−９８３；
ＧＬＰＧ２６６５；
ＧＬＰＧ３２２１；
ＶＸ−１５２；
ＶＸ−４４０；
ＶＸ−６５９；
ＶＸ−４４５；
ＦＤＬ１６９
ＦＤＬ３０４；
ＦＤ２０５２１６０；
ＦＤ２０３５６５９；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−（｛３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ベンズアミド；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ベンジルオキシ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（２−フルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エタンスルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エタンスルホニル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（１’−メチル［４，４’−ビピペリジン］−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（オキソラン−３−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
５−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピラジン−２−カルボン酸；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
エチルトランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
シス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｓ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｓ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；及び
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
からなる群から選択することができる。
【０２８６】
１実施形態において、前記追加の治療剤は、ＣＦＴＲ増幅剤である。ＣＦＴＲ増幅剤は、強化剤及び矯正剤などの公知のＣＦＴＲモジュレータの効果を高めるものである。ＣＦＴＲ増幅剤の例には、ＰＴＩ１３０及びＰＴＩ−４２８などがある。増幅剤の例は、刊行物：ＷＯ２０１５１３８９０９及びＷＯ２０１５１３８９３４にも開示されている。
【０２８７】
１実施形態において、前記追加の治療剤は、ＣＦＴＲ安定剤である。ＣＦＴＲ安定剤は、矯正剤、矯正剤／強化剤又は他のＣＦＴＲモジュレータ組み合わせで処置した矯正ＣＦＴＲの安定性を高めるものである。ＣＦＴＲ安定剤の１例は、カボソンスタット（Ｎ９１１１５）である。安定剤の例は、公開：ＷＯ２０１２０４８１８１及びＷＯ２０１２０８３１６５にも開示されている。
【０２８８】
１実施形態において、前記追加の治療剤は、上皮性ナトリウムチャンネル遮断薬（ＥＮａＣ）の活性を、そのチャンネルを遮断することで直接、又はＥＮａＣ活性を高めるプロテアーゼ（例えば、セリンプロテアーゼ類、チャンネル活性化プロテアーゼ類）の調節によって間接に低下させる薬剤である。そのような薬剤の例には、カモスタット（トリプシン様プロテアーゼ阻害剤）、ＱＡＵ１４５、５５２−０２、ＧＳ−９４１１、ＩＮＯ−４９９５、エアロリティック（Ａｅｒｏｌｙｔｉｃ）、アミロリド及びＶＸ−３７１などがある。上皮性ナトリウムチャンネル遮断薬（ＥＮａＣ）の活性を低下させる別の薬剤は、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／０７４５７５及びＷＯ２０１３／０４３７２０；及び米国特許第８，９９９，９７６号にある。
【０２８９】
１実施形態において、ＥＮａＣ阻害剤はＶＸ−３７１である。
【０２９０】
１実施形態において、ＥＮａＣ阻害剤はＳＰＸ−１０１（Ｓ１８）である。
【０２９１】
本発明は、１以上の本発明の化合物及び／又は塩、及び適宜に１以上の追加の治療剤を含むキットに関するものでもある。
【０２９２】
本発明は、１以上の追加の治療剤を用いて又はそれを用いずに、例えば、嚢胞性線維症膜横断伝導物（ＣＦＴＲ）タンパク質を調節し、嚢胞性線維症膜横断伝導物（ＣＦＴＲ）タンパク質を調節することで治療可能な疾患（嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵臓機能不全、慢性閉塞性肺疾患、及び慢性閉塞性気道疾患など）を治療するための、本発明の化合物、塩、組成物及び／又はキットの使用方法に関するものでもある。
【０２９３】
本願人の発明のさらなる利点は、本特許出願を読むことで当業者には明らかになろう。
【０２９４】
以下の実施例は、例示を目的として用いることができるものであるか、本発明の範囲を狭めるものと考えられるべきではない。
【実施例】
【０２９５】
試薬はいずれも商用グレードのものであり、別段の断りがない限り、入荷した状態で、さらなる精製は行わずに用いた。不活性雰囲気下で行った反応には、市販の脱水溶媒を用いた。別段の指定がない限り、他の全ての場合では、試薬用溶媒を用いた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムについての化学シフト（δ）は、内部基準としてのテトラメチルシラン（δ０．００）又は適切な残留溶媒ピーク、すなわちＣＨＣｌ３（δ７．２７）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告した。多重度は、一重線（ｓ）、二重腺（ｄ）、三重線（ｔ）、四重腺（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎ）、多重線（ｍ）及び広い（ｂｒ）として提供した。マイクロ波加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて行った。
【０２９６】
［実施例１］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
【０２９７】
［実施例１Ａ］
メチル４−［（２Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（３０．６ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸アンモニウム（Ｖ）（４．１６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、ビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（２．１２３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（１．５６５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を入れた。１，２−ジクロロエタン（８５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を環境温度で１０分間撹拌し、その時点で実施例７Ｄ（１５ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）を加え、次に水（７．６７ｇ、４２６ｍｍｏｌ）及び追加の１，２−ジクロロエタン８５ｍＬを加えて、フラスコの側面を洗った。反応混合物を、砂浴で３６時間にわたり６０℃（内部温度）で加熱した。フラスコを冷却して室温とし、懸濁液を１インチのシリカ層を通して濾過し、ジクロロメタンで溶離した。濾液を濃縮して、粗固体を得た。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）及びヘプタン（１００ｍＬ）を加え、固体をスパーテルで砕いた。得られた懸濁液を、高撹拌しながら６０℃で１時間加熱した。混合物を冷却して環境温度とし、得られた固体を、フリット漏斗での濾過によって回収して、標題化合物１０．５４ｇ（収率３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
［実施例１Ｂ］
メチル４−｛（２Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）イミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
実施例１Ａ（２ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を脱水ピリジン１５ｍＬに溶かした。Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０７３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とし、濃縮した。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。有機抽出液を減圧下に濃縮し、８０ｇシリカゲルカラムでの２０分間かけての１０％から４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（Ｅ及びＺオキシムの１０：１混合物、２．５７ｇ、収率９６％）。主要異性体の分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
［実施例１Ｃ］
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
酢酸（３００ｍＬ）を、３００ｍＬステンレス製リアクター中の実施例１Ｂ（２０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｔ／Ｃ含水品（湿重量１．５ｇ、５８．９％水、乾燥基準０．８８４ｇ又は４．４２％）に加えた。ヘッドスペースをアルゴンで不活性化し、次に水素で加圧して約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）とした。混合物を環境温度で約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の水素下に１８時間振盪した。リアクターを通気し、反応混合物を０．４５μｍ  ＧＨＰ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ（Ｒ）膜で濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗取得物６０ｇを得た。粗取得物を、透明溶液となるまで、４：１ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘプタン２５０ｍＬ中にて７０℃で加熱した。ＨＣｌ（３Ｍシクロペンチルメチルエーテル中溶液、４７．９ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴加し、固体を反応混合物から沈殿させた。フラスコを１時間かけて放冷して環境温度とし、得られた沈殿を濾過によって回収した。固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し（１００ｍＬで２回）、漏斗内で乾燥させた。得られた固体を、さらにトルエン（２０ｍＬ）中で３０分間にわたり７０℃で加熱して、追加の不純物を除去した。冷却して環境温度とした後、得られた固体を濾過によって回収し、トルエン７５ｍＬ及びヘプタン１００ｍＬで洗浄し、次に乾燥させて恒量として、標題化合物１９．８ｇ（収率７９％）を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ８．６７（ｓ、３Ｈ）、８．０８−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．１Ｈｚ、３Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｑ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９７．１（Ｍ−ＮＨ３＋Ｈ）＋。
【０３００】
［実施例１Ｄ］
２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル
２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル（１．３７５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１．１１６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）及び水（１．９ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに０℃で、ヨードメタン（３．９６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を終夜昇温させて室温とした。反応混合物を氷水（６０ｍＬ）に投入し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３００ｍＬで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、次にヘプタンとともに濃縮して、褐色様ピンク固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ７．６１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）。
【０３０１】
［実施例１Ｅ］
２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルプロパン酸
水酸化ナトリウムの水溶液（５ｍｍｏｌ、１０．４ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）に、実施例１Ｄ（０．６９８ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、次にメタノール（６．９ｍＬ）を加えた。反応管を密閉し、終夜で昇温させて１００℃とした。水層を酢酸エチルで洗浄した。氷浴に入れた水層に、それが酸性となるまで濃ＨＣｌを滴加した。混合物を濾過し、水で洗浄して、標題化合物７５ｍｇを得た。有機層を濃ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過及び減圧下での溶媒の除去後に、残留物をトルエン（２ｍＬ）から沈殿させ、ペンタンで磨砕して、粗標題化合物０．２０ｇを得た。粗標題化合物をヘプタンで洗浄し、それを磨砕して、沈殿した追加生成物を得た。合わせた固体をヘプタンで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１２．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）。
【０３０２】
［実施例１Ｆ］
メチル４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
実施例１Ｅ（３２．１、０．１３１ｍｍｏｌ）、実施例１Ｃ（３６．８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４４．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）及びピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（２２．１ｍｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ８．０４−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７−６．３９（ｍ、２Ｈ）、５．４２−５．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、６．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５３８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０３】
［実施例１Ｇ］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
実施例１Ｆ（１９．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びカリウムトリメチルシラノレート（１８．９ｍｇ、純度９０％、０．１３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（１３．５ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ１２．９５（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２−５．２５（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）。；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５２４．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０４】
［実施例２］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
４ｍＬバイアルに撹拌バーを入れ、ジメチルアセトアミド（０．２５ｍＬ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸モノマー（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイドヘキサフルオロホスフェート（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及び無希釈のジイソ（ｄｉｓｉｏ）プロピルエチルアミン（３５μＬ、３当量、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。実施例１Ｃ（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を、ＬＣ／ＭＳを用いて反応完結について分析した。反応完了した時点で、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／ＣＨ３ＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。ＣＨ３ＣＮ（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、３０ｍＬ／分の流量で用いた（０−０．５分３５％Ａ、０．５−８．０分直線勾配３５−１００％Ａ、８．０−９．０分１００％Ａ、９．０−９．１分直線勾配１００−３５％Ａ、９．１−１０分３５％Ａ）。回収した分画を濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン５００μＬに溶かし、カリウムトリメチルシラノレート（２．５当量、２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃で２時間加熱し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液５００μＬで希釈し、次にアセトニトリル２００μＬを加えた。混合物を、ＬＣ／ＭＳを用いて反応完結について分析した。反応完了した時点で、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／ＣＨ３ＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬｕｎａＣ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製）により精製した。ＣＨ３ＣＮ（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、３０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分３５％Ａ、０．５−８．０分直線勾配３５−１００％Ａ、８．０−９．０分１００％Ａ、９．０−９．１分直線勾配１００−３５％Ａ、９．１−１０分３５％Ａ）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ７．９７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．１、６．３、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３−１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．１５−１．００（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
［実施例３］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
４ｍＬバイアルに撹拌バーを入れ、ジメチルアセトアミド（０．２５ｍＬ）中の１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸モノマー（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイドヘキサフルオロホスフェート（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び無希釈のジイソ（ｄｉｓｉｏ）プロピルエチルアミン（３５μＬ、３当量、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、実施例１Ｃ（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を、反応完了についてＬＣ／ＭＳで分析した。反応完了した時点で、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。残留物を、１：１ジメチルスルホキシド／ＣＨ３ＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法、サンプルをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。ＣＨ３ＣＮ（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を３０ｍＬ／分の流量で用いた（０−０．５分３５％Ａ、０．５−８．０分直線勾配３５−１００％Ａ、８．０−９．０分１００％Ａ、９．０−９．１分直線勾配１００−３５％Ａ、９．１−１０分３５％Ａ））。回収した分画を濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン５００μＬに溶かし、カリウムトリメチルシラノレート（２．５当量、２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃で２時間加熱し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液５００μＬ及びアセトニトリル２００μＬで希釈した。混合物を、ＬＣ／ＭＳを用いて反応完結について分析した。反応完了した時点で、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／ＣＨ３ＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法、サンプルをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。ＣＨ３ＣＮ（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、３０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分３５％Ａ、０．５−８．０分直線勾配３５−１００％Ａ、８．０−９．０分１００％Ａ、９．０−９．１分直線勾配１００−３５％Ａ、９．１−１０分３５％Ａ））、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２２（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６−６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５−５．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．１７−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、５．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｄｔ、Ｊ＝９．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．０４（ｄｔｑ、Ｊ＝１５．６、６．３、３．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
［実施例４］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
４ｍＬバイアルに撹拌バーを入れ、ジメチルアセトアミド（０．２５ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸モノマー（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイドヘキサフルオロホスフェート（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び無希釈のジイソ（ｄｉｓｉｏ）プロピルエチルアミン（３５μＬ、３当量、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、実施例１Ｃ（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を、ＬＣ／ＭＳを用いて反応完結について分析した。反応完了した時点で、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。残留物を、１：１ジメチルスルホキシド／ＣＨ３ＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法、サンプルをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。ＣＨ３ＣＮ（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、３０ｍＬ／分の流量で用いた（０−０．５分３５％Ａ、０．５−８．０分直線勾配３５−１００％Ａ、８．０−９．０分１００％Ａ、９．０−９．１分直線勾配１００−３５％Ａ、９．１−１０分３５％Ａ）。残留物をテトラヒドロフラン５００μＬに溶かし、カリウムトリメチルシラノレート（２．５当量、２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃で２時間加熱し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液５００μＬで希釈し、次にアセトニトリル２００μＬを加えた。混合物を、ＬＣ／ＭＳを用いて反応完結について分析した。反応完了した時点で、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。回収した分画を濃縮した。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／ＣＨ３ＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法、サンプルをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。ＣＨ３ＣＮ（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、３０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分３５％Ａ、０．５−８．０分直線勾配３５−１００％Ａ、８．０−９．０分１００％Ａ、９．０−９．１分直線勾配１００−３５％Ａ、９．１−１０分３５％Ａ）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５−５．２６（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．１４−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｔｄ、Ｊ＝６．６、６．２、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｄｑｔ、Ｊ＝１５．６、６．３、３．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
［実施例５］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
４ｍＬバイアルに撹拌バーを入れ、ジメチルアセトアミド（０．２５ｍＬ）中の（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸モノマー（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中の（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイドヘキサフルオロホスフェート）（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び無希釈のジイソ（ｄｉｓｉｏ）プロピルエチルアミン（３５μＬ、３当量、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、実施例１Ｃ（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を、ＬＣ／ＭＳを用いて反応完結について分析した。反応完了した時点で、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／ＣＨ３ＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法、サンプルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。ＣＨ３ＣＮ（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、３０ｍＬ／分の流量で用いた（０−０．５分３５％Ａ、０．５−８．０分直線勾配３５−１００％Ａ、８．０−９．０分１００％Ａ、９．０−９．１分直線勾配１００−３５％Ａ、９．１−１０分３５％Ａ））。回収した分画を濃縮した。残留物を、テトラヒドロフラン５００μＬに溶かし、カリウムトリメチルシラノレート（２．５当量、２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を３５℃で２時間加熱し、１Ｍ  ＨＣｌ  ５００μＬ及びアセトニトリル２００μＬで希釈した。混合物を、ＬＣ／ＭＳを用いて反応完結について分析した。反応完了した時点で、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。残留物を、１：１ジメチルスルホキシド／ＣＨ３ＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法、サンプルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。ＣＨ３ＣＮ（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、３０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分３５％Ａ、０．５−８．０分直線勾配３５−１００％Ａ、８．０−９．０分１００％Ａ、９．０−９．１分直線勾配１００−３５％Ａ、９．１−１０分３５％Ａ）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ８．０２−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８−５．２８（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．２２−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｄｄ、Ｊ＝６．３、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．０３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
［実施例６］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−（４−メチルフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
４ｍＬバイアルに撹拌バーを入れ、ジメチルアセトアミド（０．２５ｍＬ）中の１−（ｐ−トリル）シクロプロパンカルボン酸（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイドヘキサフルオロホスフェート（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び無希釈のジイソ（ｄｉｓｉｏ）プロピルエチルアミン（３５μＬ、３当量、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、実施例１Ｃ（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を、ＬＣ／ＭＳを用いて反応完結について分析した。反応完了した時点で、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／ＣＨ３ＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製した（ＴＦＡ法、サンプルをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。ＣＨ３ＣＮ（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、３０ｍＬ／分の流量で用いた（０−０．５分３５％Ａ、０．５−８．０分直線勾配３５−１００％Ａ、８．０−９．０分１００％Ａ、９．０−９．１分直線勾配１００−３５％Ａ、９．１−１０分３５％Ａ））。回収した分画を濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン５００μＬに溶かし、カリウムトリメチルシラノレート（２．５当量、２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を３５℃で２時間加熱し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液５００μＬ及びアセトニトリル２００μＬで希釈した。混合物を、ＬＣ／ＭＳを用いて反応完結について分析した。反応完了した時点で、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。残留物を１：１ジメチルスルホキシド／ＣＨ３ＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して（ＴＦＡ法、サンプルをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。ＣＨ３ＣＮ（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、３０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分３５％Ａ、０．５−８．０分直線勾配３５−１００％Ａ、８．０−９．０分１００％Ａ、９．０−９．１分直線勾配１００−３５％Ａ、９．１−１０分３５％Ａ））、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６−６．４９（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１−５．２４（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１８−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、６．１、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｔｄ、Ｊ＝６．２、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７−０．９２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
［実施例７］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
【０３１０】
［実施例７Ａ］
５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル
氷浴で０℃に冷却した５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．８６９ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）及び１−（（イソシアノメチル）スルホニル）−４−メチルベンゼン（１．２９ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３４ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）中温溶液を約１０分かけて滴加した。撹拌を冷却しながらさらに１５分間続け、その後、氷浴を外した。さらに９５分後、塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、１０％から１３％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離を行うＢｉｏｔａｇｅ（Ｒ）ＳＮＡＰ  １００ｇシリカカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝４．６、８．６、１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、１Ｈ）。
【０３１１】
［実施例７Ｂ］
１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル
アセトン−ドライアイス浴で−６０℃に冷却した実施例７Ａ（３０７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（１．０ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ、２．４Ｍ）を加えた。混合物は暗色となり、それをさらに５分間−６０℃で撹拌し、その後、アセトン−ドライアイス浴を氷浴に切り換えた。ヨウ化メチル（０．１５ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物は透明となり、１７時間かけて昇温させて室温とした。水層が酸性となるまで１Ｎ塩酸水溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．０７（ｍ、２Ｈ）、３．１０−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｄｄｄ、Ｊ＝６．１、８．２、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝６．３、７．９、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）。
【０３１２】
［実施例７Ｃ］
１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸
実施例７Ｂ（１４４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３８１ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）のジエチレングリコール（３．４ｍＬ）中懸濁液を１２０℃で７０時間撹拌した。水を反応混合物に加え、それを酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝４．３、８．７、１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝４．３、８．５、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝７．７、８．６、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）。
【０３１３】
［実施例７Ｄ］
７−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタノン（４７ｇ、２８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４７ｍＬ、３５１ｍｍｏｌ）に溶かし、溶液を砂浴において＞１００℃で１０分間加熱し、その時点で固体塊が生成した。フラスコを冷却して環境温度とし、ヘプタン２００ｍＬを加えた。固体をスパーテルで砕き、フリット漏斗を用いる濾過によって回収した。固体取得物を乳棒で砕き、ヘプタンで洗浄した。固体を漏斗上で乾燥させて、粗中間体約６０ｇを得た。中間体をジクロロメタン（１リットル）に溶かし、濃ＨＣｌ  １５０ｍＬと４０℃にて３０分間撹拌した。フラスコを冷却して環境温度とし、水約１００ｍＬを加えた。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、固体を得た。固体を１：１シクロペンチルメチルエーテル：ヘプタン５００ｍＬに取り、沈殿を回収して、標題化合物を得た（３５ｇ、収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
［実施例７Ｅ］
メチル４−［（２Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（３０．６ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸アンモニウム（Ｖ）（４．１６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、ビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（２．１２３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（１．５６５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を入れ、及び１，２−ジクロロエタン（８５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を環境温度で１０分間撹拌し、その時点で実施例７Ｄ（１５ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）を加え、次に水（７．６７ｇ、４２６ｍｍｏｌ）及び追加の１，２−ジクロロエタン８５ｍＬを加えて、フラスコの側面を洗った。反応混合物を砂浴（内部温度）で６０℃で３６時間加熱した。フラスコを冷却して室温とし、懸濁液を１インチのシリカ層を通して濾過し、ジクロロメタンで溶離した。濾液を濃縮して、粗固体を得た。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）及びヘプタン（１００ｍＬ）を加え、固体をスパーテルで砕いた。得られた懸濁液を、高撹拌しながら６０℃で１時間加熱した。混合物を冷却して環境温度とし、得られた固体を、フリット漏斗による濾過によって回収して、標題化合物１０．５４ｇ（収率３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）；ｍ／ｚ３１２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
［実施例７Ｆ］
メチル４−｛（２Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）イミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
実施例７Ｅ（２ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を脱水ピリジン１５ｍＬに溶かした。Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０７３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とし、濃縮した。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。有機抽出液を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、８０ｇシリカゲルカラムで２０分間かけての１０％から４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離して、標題化合物を得た（Ｅ及びＺオキシムの１０：１混合物、２．５７ｇ、収率９６％）。主要異性体の分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
［実施例７Ｇ］
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
３００ｍＬステンレス製リアクター中、実施例７Ｆ（２０ｇ４７．９ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｔ／Ｃ含水品（湿重量１．５ｇ、５８．９％水、乾燥基準０．８８４ｇ又は４．４２％）に酢酸（３００ｍＬ）を加えた。ヘッドスペースをアルゴンで不活性化し、水素で加圧して約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉｇ）とした。混合物を環境温度で約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉｇ）の水素下に１８時間振盪した。リアクターを通気し、反応混合物を０．４５μｍ  ＧＨＰ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ（Ｒ）膜で濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗取得物６０ｇを得た。粗取得物を、透明溶液となるまで、４：１ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘプタン２５０ｍＬ中にて７０℃で加熱した。ＨＣｌ（３Ｍシクロペンチルメチルエーテル中溶液、４７．９ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴加し、固体を反応混合物から沈殿させた。フラスコを１時間かけて放冷して環境温度とし、得られた沈殿を濾過によって回収した。固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し（１００ｍＬで２回）、漏斗内で乾燥させた。得られた固体をトルエン（２０ｍＬ）中３０分間にわたって７０℃でさらに加熱して、追加の不純物を除去した。冷却して環境温度とした後、得られた固体を濾過によって回収し、トルエン７５ｍＬ及びヘプタン１００ｍＬで洗浄し、乾燥させて恒量として、標題化合物１９．８ｇ（収率７９％）を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ８．６７（ｓ、３Ｈ）、８．０８−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．１Ｈｚ、３Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｑ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）；ｍ／ｚ２９７．１（Ｍ−ＮＨ３＋Ｈ）＋。
【０３１７】
［実施例７Ｈ］
メチル４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
実施例７Ｃ（０．０５７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、実施例７Ｇ（０．１２１ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、０．１１５ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）中、６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残った粗油状物を酢酸エチルに溶かし、水で３回及びブラインで１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、０％から４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０９８ｇ、収率６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１０−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１９−６．８４（ｍ、４Ｈ）、６．５８−６．３８（ｍ、２Ｈ）、５．４６−５．３４（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、１．５Ｈ）、３．９２（ｓ、１．５Ｈ）、３．７６（ｓ、１．５Ｈ）、３．７５（ｓ、１．５Ｈ）、２．９５−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．２、７．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１６−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、１．５Ｈ）、１．５４（ｓ、１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８５．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
［実施例７Ｉ］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の実施例７Ｈ（０．０９８ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）をカリウムトリメチルシラノエート（０．０５７ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）で１回処理し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２  ２．６ｍＬ及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液１．３ｍＬで処理し、室温で３０分間高撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、相を分離した。有機層を水で２回及びブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を白色固体として得た（４１ｍｇ、収率４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１２．９６（ｂｒ、１Ｈ）、８．０３−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．９０（ｍ、２．５Ｈ）、６．７８（ｍ、０．５Ｈ）、６．５８−６．３９（ｍ、２Ｈ）、５．４３−５．２５（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、１．５Ｈ）、３．７０（ｓ、１．５Ｈ）、２．９７−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、１．５Ｈ）、２．２４（ｓ、１．５Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、１．５Ｈ）、１．４３（ｓ、１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
［実施例８］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
【０３２０】
［実施例８Ａ］
メチル３−［（２Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
４ｍＬバイアルに、ビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（９．４４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（６．９６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸アンモニウム（Ｖ）（２７．８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、及び３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２０４ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）を入れ、混合物をジクロロエタン（１．０ｍＬ）中で５分間撹拌した。その混合物に、実施例７Ｄ（１００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）及び水（０．０５１ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルの側面を追加のジクロロエタン（１．０ｍＬ）で洗浄した。バイアルにキャップを施し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物をシリカゲル層で濾過し、ジクロロメタン及び酢酸エチルで溶離した。濾液を濃縮し、粗取得物を、２０分間かけての５％から５０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配を用いる１２ｇシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（１３３ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ８．１５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
［実施例８Ｂ］
メチル３−［（２Ｒ）−７−メトキシ−４−（メトキシイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
実施例８Ａ（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２９．４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（６４０μＬ）中で６０℃で終夜撹拌した。追加の０．３当量（７ｍｇ）のＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、１２時間にわたり６０℃で加熱を続けた。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化アンモニウム水溶液の順で洗浄した。有機層を濃縮し、粗取得物を、２０分間かけての５％から２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離する１２ｇシリカゲルカートリッジを用いて精製して、標題化合物を得た（１０７ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１５（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
［実施例８Ｃ］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート塩酸塩
２５０ｍＬ丸底フラスコに、酢酸（２７．４ｍＬ）に懸濁させた実施例８Ｂ（３．７４ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（０．３４３ｇ、１．５１０ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを、Ｈ２の風船でパージし、１気圧のＨ２下に７時間撹拌した。６時間後に、その反応は失速したように見えた。追加の５ｍｏｌ％の酸化白金（ＩＶ）を加え、環境温度でさらに１時間反応を行った。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３５ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン中溶液、５．４８ｍＬ、２１．９１ｍｍｏｌ）を環境温度で滴下して処理した。得られた懸濁液を環境温度で１時間高撹拌し、得られた固体を濾過によって回収し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した（５ｍＬで２回）。固体を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３０ｍＬ及びジオキサン４ｍＬの混合物中、５０℃で１時間加熱した。固体を濾過によって回収し、４０℃の真空乾燥機で乾燥して、標題化合物を得た（２．２７ｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ８．６９（ｓ、３Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、６．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９７（Ｍ−ＮＨ３＋Ｈ）＋。
【０３２３】
［実施例８Ｄ］
メチル３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
実施例７Ｃ（０．１３３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、実施例８Ｃ（０．２８２ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、０．２６８ｇ、１．４００ｍｍｏｌ）を、６０℃で終夜にわたりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）及びピリジン（１．７ｍＬ）中で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水で３回及びブラインで１回洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を黄褐色固体として得た（１０７ｍｇ、収率３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ８．０５−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．８９（ｍ、２．５Ｈ）、６．７７（ｍ、０．５Ｈ）、６．５７−６．３８（ｍ、２Ｈ）、５．４３−５．２４（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｄｑ、Ｊ＝２２．８、９．０、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、１．５Ｈ）、２．２３（ｓ、１．５Ｈ）、２．２０−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
［実施例８Ｅ］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例８Ｄ（０．１０７ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及びカリウムトリメチルシラノエート（０．０６２ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中で室温で終夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２  ３ｍＬ及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液１．５ｍＬで処理し、混合物を室温で３０分間高撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回及びブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いた（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）。そうして得られた（１Ｓ）及び（１Ｒ）エピマーの混合物を、流量７０ｍＬ／分、１００バール及び環境温度で４０％メタノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ２で溶離を行うＷｈｅｌｋ−Ｏ  Ｓ，Ｓカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）を用いるキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。標題化合物のジエチルアミン塩を、第１の溶出異性体として得た（７．４ｍｇ、収率６．２％）。そうして得られた化合物の分析キラルＳＦＣ分析（Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１  Ｓ，Ｓカラム、１０分かけて５％から５０％ＣＨ３ＯＨ（０．１％ジエチルアミン）：ＣＯ２で溶離、３ｍＬ／分、１５０バール）は、ｅｅ＞９９％を示した。メチル基を有する炭素原子のキラリティは、任意に割り当てた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ７．９１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．５６−６．３８（ｍ、２Ｈ）、５．３１（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
［実施例９］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例７Ｉで逆相分取ＨＰＬＣによって提供される（１Ｓ）及び（１Ｒ）エピマーの混合物を、流量７０ｍＬ／分、１００バール及び環境温度で４０％メタノール／ＣＯ２で溶離するＷｈｅｌｋ−Ｏ  Ｓ，Ｓカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）を用いるキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。標題化合物を第１の溶出異性体として得た。そうして得られた化合物の分析キラルＳＦＣ分析（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム、１０分かけての５％から５０％ＣＨ３ＯＨ：ＣＯ２で溶離、３ｍＬ／分、１５０バール）は、ｅｅ＞９９％を示した。メチル基を有する炭素のキラリティは任意に割り当てた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ７．９１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．５６−６．３８（ｍ、２Ｈ）、５．３１（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．９２−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）４７１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
［実施例１０］
エチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【０３２７】
［実施例１０Ａ］
メチルトランス−４−（７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタノン（０．７０３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及びメチルトランス−４−ホルミルシクロヘキサン−１−カルボキシレート（０．７２ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液をピロリジン（０．７００ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を６０℃で９０分間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、１０％から３０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を第２の溶出異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、６．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｔｔ、Ｊ＝１２．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．１１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
［実施例１０Ｂ］
エチルトランス−４−［（２Ｓ，４Ｅ）−７−メトキシ−４−｛［（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］イミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート及びエチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｅ）−７−メトキシ−４−｛［（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］イミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
実施例１０Ａ（０．７８ｇ、２．４５０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．２９７ｇ、２．４５０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中混合物をチタン（ＩＶ）エトキシド（２．２３５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で５時間撹拌し、１１０℃で４時間加熱し、冷却して室温とした。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で処理し、５分間撹拌し、珪藻土で濾過して、固体を除去した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、１０％から５０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。そのクロマトグラフィーによっては部分的にしか異性体は分離されず、第１の溶出異性体としてのエチルトランス−４−［（２Ｓ，４Ｅ）−７−メトキシ−４−｛［（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］イミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート豊富の生成物０．３４ｇ、及び第２の溶出異性体としてのエチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｅ）−７−メトキシ−４−｛［（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］イミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート豊富の生成物０．４２ｇが得られた。第１の溶出異性体についての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．５、６．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｔｔ、Ｊ＝１２．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．９５−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３４−１．１２（ｍ、１４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋］；第２の溶出異性体についての分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．２、６．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｔｔ、Ｊ＝１２．１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．１２（ｍ、１４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
［実施例１０Ｃ］
エチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
エチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｅ）−７−メトキシ−４−｛［（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］イミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート豊富な実施例１０Ｂからの生成物（０．４２ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、ＮａＢＨ４（０．０７３ｇ、１．９２８ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間撹拌し、室温で４５分間撹拌し、追加のＮａＢＨ４（５０ｍｇ）で処理し、終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、０％から５０％酢酸エチル／［９：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］の勾配で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を第１の溶出異性体として得た（１９１ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、収率４５．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄｔ、Ｊ＝１１．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．１２（ｍ、１４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１７（１００％）（Ｍ−ｔＢｕＳＯＮＨ２）＋、４３８（３０％）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
［実施例１０Ｄ］
エチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
実施例１０Ｃ（１９１ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のエタノール（１１ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０９１μＬ、４．３６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０分間撹拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶かした。終夜静置後、残留物は固体を含んでいた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で処理し、珪藻土で濾過して、固体を除去した。濾液を濃縮乾固して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｔｔ、Ｊ＝１２．２、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ、５Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．３１−１．１２（ｍ、５Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１７（Ｍ−ＮＨ３）＋。
【０３３１】
［実施例１０Ｅ］
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニルクロライド
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（０．７８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中溶液を０℃で、オキサリルクロライド（１．４１０ｍＬ、１６．１０ｍｍｏｌ）で処理し、少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約１滴）で処理し、室温で２時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１０−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．０１（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．４３（ｍ、２Ｈ）。
【０３３２】
［実施例１０Ｆ］
エチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
実施例１０Ｄ（３９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３２．６μＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中溶液を０℃でＮ２下に、実施例１０Ｅ（４５．７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中溶液で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４ＯＨ溶液（１０滴）で処理し、１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、１０％から３０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（４３．６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率６６．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５−５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．２９−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．８６−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０−１．３４（ｍ、３Ｈ）、１．３２−１．１１（ｍ、６Ｈ）、１．１０−１．０６（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１７（１００％）（Ｍ−Ｃ１１Ｈ９Ｆ２ＮＯ３）＋、５５８．２（５％）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
［実施例１１］
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
実施例１０Ｆ（３７．４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液をメタノール（１．５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（約１ｍＬ）で処理し、６０℃で３０分間加熱し、冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）で酸性とし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（３３．５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６−５．１８（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１３−１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．８８−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０−１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．３０−１．１２（ｍ、３Ｈ）、１．１２−１．０５（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８９（１００％）（Ｍ−Ｃ１１Ｈ９Ｆ２ＮＯ３）＋、５３０．５（５％）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
［実施例１２］
エチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【０３３５】
［実施例１２Ａ］
１−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−オン
２’−メトキシ−４’−（トリフルオロメトキシ）アセトフェノン（５ｇ、２１．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下で冷却して−２５℃とし、１Ｍ三塩化ホウ素／ＣＨ２Ｃｌ２（２１．３５ｍＬ、２１．３５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して処理した。反応混合物を、氷に投入することで反応停止した。混合物を昇温させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（４．５０ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ、収率９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．４７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７６−６．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。
【０３３６】
［実施例１２Ｂ］
メチルシス−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
実施例１２Ａ（２．３９ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液の入ったバイアルに、トランスメチル４−ホルミルシクロヘキサンカルボキシレート（１．８４８ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．７４６ｍＬ、１３．０３ｍｍｏｌ）、及びピロリジン（０．８９８ｍＬ、１０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で終夜撹拌した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。残留物を、１０％から３０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。異性体の混合分画を回収し、濃縮した。残留物を、１０％から５０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルで再クロマトグラフィー精製した。標題化合物（０．８１ｇ、収率２０％）を第１の溶出異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６−６．８０（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｄｔ、Ｊ＝９．２、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．７３−２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．２１−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．５３−１．３８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ）＋。
【０３３７】
［実施例１２Ｃ］
メチルトランス−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
標題化合物（２．８８ｇ、収率７１％）が、実施例１２Ｂに記載のクロマトグラフィー分離から第２の溶出異性体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．８１（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、５．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｔｔ、Ｊ＝１２．３、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３−２．０７（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．１６（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ）＋。
【０３３８】
［実施例１２Ｄ］
エチルトランス−４−［（２Ｓ，４Ｅ）−４−｛［（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］イミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート及びエチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｅ）−４−｛［（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］イミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
実施例１２Ｃ（０．２１ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．１３７ｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中混合物をチタン（ＩＶ）エトキシド（０．５１５ｇ、２．２５６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で６時間撹拌し、冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で処理し、５分間撹拌し、珪藻土で濾過して、固体を除去した。濾液の酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．５Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．２、６．１、２．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．５、６．０、２．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、２．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、１２．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１２．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．３２−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３４−１．１４（ｍ、１４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
［実施例１２Ｅ］
エチルトランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
実施例１２Ｄ（２７４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、ＮａＢＨ４（４２．４ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で４５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲル（約１．５ｇ）で処理し、濃縮した。シリカゲル懸濁液を、０％から１００％［１：１酢酸エチル：ＣＨ２Ｃｌ２］／［９：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］の勾配で溶離を行うシリカゲルカラムでクロマトグラフィー精製して、標題化合物（５９．９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、収率２１．７６％）を第１の溶出異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｔ、Ｊ＝１１．５、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｄｄｔ、Ｊ＝９．８、６．１、３．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．８９−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、１Ｈ）、１．５３−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．１２（ｍ、１４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
［実施例１２Ｆ］
エチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
実施例１２Ｅに記載のクロマトグラフィー分離から、標題化合物（７５．２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、収率２７．３％）を第２の溶出異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｔｄ、Ｊ＝１１．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、５．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｔｔ、Ｊ＝１２．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０−１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｄｔｔ、Ｊ＝１８．１、８．６、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３−１．１３（ｍ、１４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
［実施例１２Ｇ］
エチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
実施例１２Ｆ（７４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（３７６μＬ、１．５０５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、０％から１００％［１０：１：１酢酸エチル：ＨＣＯＯＨ：Ｈ２Ｏ］／［２００：１：１酢酸エチル：ＨＣＯＯＨ：Ｈ２Ｏ］の勾配で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。生成物を含む分画を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄してギ酸を除去し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（５２．２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．６７−６．６５（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．０６（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３−２．１６（ｍ、４Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．１１（ｍ、５Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７１（Ｍ−ＮＨ３）＋。
【０３４２】
［実施例１２Ｈ］
エチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
実施例１２Ｇ（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６．３μＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中溶液を０℃でＮ２下に、実施例１０Ｅ（３６．９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中溶液で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４ＯＨ溶液（１０滴）で処理し、１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層を単離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、１０％から３０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（５１．７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１−６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝２．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０−５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、５．４、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．８４−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．３９（ｍ、３Ｈ）、１．２７−１．０８（ｍ、７Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
［実施例１３］
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
実施例１２Ｈ（４２．５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液をメタノール（１．５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（約１ｍＬ）で処理し、６０℃で３０分間加熱し、冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）で酸性とし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、２５％から１００％［２００：１：１酢酸エチル：ＨＣＯＯＨ：Ｈ２Ｏ］／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（３７．５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、５．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｔｔ、Ｊ＝１２．２、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、５．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．４２（ｍ、３Ｈ）、１．３４−１．０９（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
［実施例１４Ａ］
メチル４−｛（２Ｒ）−４−オキソ−７−［（プロパン−２−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
２０ｍＬバイアルに、ビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（０．１９７ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（０．１４６ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸アンモニウム（Ｖ）（０．５８１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及び（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（２．１３８ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をジクロロエタン（５ｍＬ）中で５分間撹拌した。この懸濁液に、７−（ジフルオロメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１．２６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）及び水（０．２５６ｍＬ、１４．１９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルの側面を追加のジクロロエタン（５ｍＬ）で洗浄した。バイアルにキャップを施し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応液は徐々に黒色となり、Ｐｄがバイアルの側面にメッキ状に析出した。混合物をシリカゲル層及び珪藻土で濾過し、酢酸エチルで溶離して赤色溶液を得た。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物を５％から５０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行う４０ｇシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（８６０ｍｇ、２．４６９ｍｍｏｌ、収率４１．６％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
［実施例１４Ｂ］
メチル４−［（２Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）イミノ］−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
４０ｍＬバイアルに、実施例１４Ａ（５７７ｍｇ、１．６５７ｍｍｏｌ）及びピリジン（５．７ｍＬ）を入れた。Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２７８ｍｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で１時間かけて加熱した。反応混合物を冷却して室温とした後、濃縮し、残留物を酢酸エチルに取った。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、１Ｍ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物（２．１ｍｇ）を酢酸エチルに溶かし、次にヘプタン５ｍＬを滴加した。得られた白色固体を濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄した。固体を真空乾燥して、標題化合物を得た（４３０．７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８９−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．７１−６．６０（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｔ、Ｊ＝７３．５Ｈｚ、１Ｈ）、、５．１４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．４、３．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．３、１２．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４６】
［実施例１４Ｃ］
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート塩酸塩
５０ｍＬパールリアクターに、メチル実施例１４Ｂ（１．５５ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（０．１２４ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を入れた。固体をメタノール（２３ｍＬ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．６２ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）に懸濁させた。リアクターを密閉し及びアルゴンでパージし（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）、４回）、次にＨ２でパージした（約０．６９ＭＰａ（１００ｐｓｉ）、４回）。リアクターを加圧して約１．０３ＭＰａ（１５０ｐｓｉ）のＨ２とし、昇温させて５０℃とし、６時間撹拌した。混合物を冷却して２３℃とした後、リアクター中の圧力を注意深く抜いた。次に、リアクターの内容物をアルゴンでパージした（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）、３回）。スラリーを濾過して触媒を除去し、酢酸エチルで洗い（３０ｍＬで２回）、１０重量％Ｋ３ＰＯ４水溶液で洗浄し（１８ｍＬ、３回）、次に濃縮した（約１２ｍＬ）。４Ｍ  ＨＣｌ／シクロペンチルメチルエーテル（３．４２ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９−６．６６（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、０．３Ｈ）、４．０６−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．９７−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２．０６（ｍ、１０Ｈ）、１．８８−１．３８（ｍ、２２Ｈ）、１．３０−１．１１（ｍ、４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７６．３、１７５．６、１５５．７、１５１．０、１２７．８、１２４．８、１１６．０（ｔ、Ｊ＝２５７Ｈｚ）、１１１．４、１０７．３、７９．８、７９．１、５１．５、４７．０、４６．９、４３．２、４１．５、４１．１、３９．６、３６．４、２８．６、２７．４、２７．０、２６．５、２４．９、２４．７。１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−７６．０、−８０．７。
【０３４７】
［実施例１４Ｄ］
メチルシス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
実施例１４Ｃ（０．５０ｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５ｍＬ）中の２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．５９ｇ、１．５４８ｍｍｏｌ）及び１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（０．３６ｇ、１．４７７ｍｍｏｌ）と混合し、冷却して０℃とした。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８６ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、次に５％重炭酸ナトリウム溶液（２．５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ＳＦＣカラム（３０×２５ｍｍ、５μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製し、３０ｍＬ／分の流量で９３％ヘキサン：７％エタノールの定組成混合物で溶離して、標題化合物（１００ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、収率１２％）を第１の溶出異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（７００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７４．３、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０−５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｐ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、９．１、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、６．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．４９（ｍ、６Ｈ）、１．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、６．７、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５−１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．１４−１．００（ｍ、２Ｈ）。
【０３４８】
［実施例１４Ｅ］
メチルトランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
実施例１４Ｄに記載のクロマトグラフィー分離から、標題化合物（６５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率８％）を第２の溶出異性体としてとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（７００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１−５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．９６（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｔｔ、Ｊ＝１２．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｄｄ、Ｊ＝３０．１、１２．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｄｔｄ、Ｊ＝１９．７、７．２、６．６、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２−１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．２４−１．１２（ｍ、３Ｈ）、１．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、６．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．８、７．１、３．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４９】
［実施例１５Ａ］
シス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
実施例１４Ｄ（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．０６ｍＬ）及びメタノール（０．２４ｍＬ）中溶液をＬｉＯＨ（１０．０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．０６ｍＬ）で処理した。混合物を４５℃で４時間加熱し、次に冷却し、次に水（０．２５ｍＬ）を加え、酢酸イソプロピル（０．４ｍＬ）で抽出した。酢酸イソプロピル層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．２５ｍＬ）で２回、水（０．２５ｍＬ）、及びブライン（０．２５ｍＬ）で洗浄した。次に、酢酸イソプロピル溶液を濃縮して、標題化合物を得た（２７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１２（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄｔ、Ｊ＝１０．１、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、５．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．６１−１．４０（ｍ、５Ｈ）、１．４１−１．２４（ｍ、４Ｈ）、１．０３（ｄｄｄｄ、Ｊ＝２２．５、１６．２、９．６、３．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３５０】
［実施例１５Ｂ］
トランス−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
実施例１４Ｅ（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．０５ｍＬ）及びメタノール（０．２ｍＬ）中溶液をＬｉＯＨ（８．３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．０５ｍＬ）で処理した。混合物を４５℃で２時間加熱し、次に冷却し、次に水（０．２５ｍＬ）を加え、酢酸イソプロピル（０．４ｍＬ）で抽出した。酢酸イソプロピル層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．２５ｍＬ）で２回、水（０．２５ｍＬ）、及びブライン（０．２５ｍＬ）で洗浄した。次に、酢酸イソプロピル溶液を濃縮して、標題化合物を得た（１９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｔｄ、Ｊ＝１０．４、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、５．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．６６（ｍ、６Ｈ）、１．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７、６．２、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１−１．２４（ｍ、４Ｈ）、１．１５−０．９４（ｍ、５Ｈ）。
【０３５１】
［実施例１６］
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−３，３−ジフルオロ−１−フェニルシクロブタン−１−カルボキサミド
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシクロマン−４−アミン及びジイソプロピルエチルアミン（それぞれ０．１７Ｍ及び０．４７Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中溶液、３００μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ  ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシクロマン−４−アミン（１．０当量）及び０．１４ｍｍｏｌジイソプロピルエチルアミン（３．０当量））、３，３−ジフルオロ−１−フェニルシクロブタンカルボン酸（０．４０Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中溶液、１９０μＬ、０．０７６ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＨＡＴＵ（０．２０Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中溶液、３００μＬ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）の原液を、それらの個々の原バイアルから吸引し、パーフルオロアルコキシ混合管（０．２ｍｍ内径）で混合し、注入ループに入れた。反応セグメントを１００℃に設定したフローリアクター（ハステロイコイル、０．７５ｍｍ内径、１．８ｍＬ内部体積）に注入し、１８０μＬ／分でリアクターを通過させた（１０分滞留時間）。リアクターから出た時点で、反応混合物を注入ループに直接入れ、分取ＬＣ（ＴＦＡ法、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。ＣＨ３ＣＮ（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、３０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分５％Ａ、０．５−６．５分直線勾配５−１００％Ａ、６．５−８．５分１００％Ａ、８．５−９．０分直線勾配１００−５％Ａ、９．０−１０分５％Ａ）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０２−６．９３（ｍ、３Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０−６．２８（ｍ、２Ｈ）、５．２５−５．０７（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１１−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．１４−１．９３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
［実施例１７］
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］シクロブタン−１−カルボキサミド
３，３−ジフルオロ−１−フェニルシクロブタンカルボン酸に代えて１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブタンカルボン酸（ＣＡＳ６３３３１７−５８−５）を用い、実施例１６に記載の手順に従って実施例１７を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５４−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．８８（ｍ、３Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｔｄ、Ｊ＝９．８、８．８、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８５−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１５−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．７３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
［実施例１８］
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド
３，３−ジフルオロ−１−フェニルシクロブタンカルボン酸に代えて２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸（ＣＡＳ８８２−０９−７）を用い、実施例１６に記載の手順に従って実施例１８を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０６−６．８５（ｍ、６Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５−５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．７４（ｍ、６Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
［実施例１９］
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−１−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
３，３−ジフルオロ−１−フェニルシクロブタンカルボン酸に代えて１−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ２４８５８８−３３−２）を用い、実施例１６に記載の手順に従って実施例１９を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４０−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｔ、Ｊ＝１０．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．８７（ｍ、５Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０−５．１８（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．７４（ｍ、６Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．１４−０．９８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
［実施例２０］
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
３，３−ジフルオロ−１−フェニルシクロブタンカルボン酸に代えて１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ７７３１００−２９−１）を用い、実施例１６に記載の手順に従って実施例２０を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．０２−６．８６（ｍ、４Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．７４（ｍ、６Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．０９−０．９４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
［実施例２１］
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
３，３−ジフルオロ−１−フェニルシクロブタンカルボン酸に代えて１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ７２９３４−３７−３）を用い、実施例１６に記載の手順に従って、実施例２１を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．０８−６．８６（ｍ、４Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ、６Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．２１−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．１０−０．９３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
［実施例２２］
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−メチルプロパンアミド
３，３−ジフルオロ−１−フェニルシクロブタンカルボン酸に代えて２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−プロピオン酸（ＣＡＳ６２５８−３０−６）を用い、実施例１６に記載の手順に従って実施例２２を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．１６−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．８７−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２−５．２１（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．１８−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４６（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
［実施例２３］
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド
３，３−ジフルオロ−１−フェニルシクロブタンカルボン酸に代えて２−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸（ＣＡＳ２９５５−４６−６）を用い、実施例１６に記載の手順に従って実施例２３を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０２−６．７９（ｍ、７Ｈ）、６．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１−５．１９（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．７５（ｍ、６Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１８−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．４４（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
［実施例２４］
３−｛（２Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
【０３６０】
［実施例２４Ａ］
メチル３−［（２Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
２０ｍＬバイアルにビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（０．３７７ｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ４２１９６−３１−６］、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（０．２７８ｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ１１７４０８−９８−７］、ヘキサフルオロリン酸アンモニウム（Ｖ）（１．１１０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ１６９４１−１１−０］及び（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（４．０９ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ９９７６９−１９−４］を入れ、ジクロロエタン（５ｍＬ）中で５分間撹拌したところ、淡黄色が認められた。この懸濁液に、７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（２ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）［ＡＫ１０４７９８］及び水（０．２５６ｍＬ、１４．１９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルの側面を追加のジクロロエタン（５ｍＬ）で洗浄した。バイアルにキャップを施し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物をシリカゲル層及びセライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄して、赤色溶液を得た。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物を、５％から５０％勾配での酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行う４０ｇシリカゲルカートリッジでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（９００ｍｇ、２５．４％）を得て、原料の一部を回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１−６．６３（ｍ、２Ｈ）、５．７５（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
［実施例２４Ｂ］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｚ）−４−（ヒドロキシイミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例２４Ａ（５５４ｍｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン、塩酸（２４７ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸ナトリウム（２９１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を６０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で洗浄し、濾過し、乾燥させて、標題化合物（５３７ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。ＨＴＰ−ＴＦＡ（ＡＰＣＩ＋）３２８（Ｍ＋１）＋。
【０３６２】
［実施例２４Ｃ］
メチル３−［（２Ｒ）−４−アミノ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート、塩酸
２５ｍＬ圧力瓶中の実施例２４Ｂ（５３６ｍｇ、１．６３７ｍｍｏｌ）及び酢酸（６ｍＬ）に、５％Ｐｔ／Ｃ含水品、ＲＤ０５８５（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）及び環境温度で４０時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテルに溶かした。その混合物に、４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）／ジオキサンを加えた。混合物を環境温度で２時間撹拌した。沈殿した白色固体を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を得た（４６２ｍｇ、８１％）。ＨＴＰ−ＴＦＡ／（ＡＰＣＩ＋）２９７（Ｍ−ＮＨ２）＋。
【０３６３】
［実施例２４Ｄ］
メチル３−｛（２Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
及び
【０３６４】
［実施例２４Ｅ］
メチル３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（５３．３ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１３９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次に実施例２４Ｃ（８０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１２０ｍＬ、０．６８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いた（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）。回収した分画を濃縮し、残留物を、５％から２０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製した。実施例２４Ｄを第１の溶出異性体として得た（２８ｍｇ、２５．０１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄｔ、Ｊ＝６．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．３３（ｄｔ、Ｊ＝１４．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８９．８（Ｍ＋Ｈ）；化合物の分析キラルＳＦＣ分析（カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ−Ｈ、１０分間かけて５％から３０％メタノール：ＣＯ２で溶離、３ｍＬ／分、１５０バール）により、３．７７分の単一ピークが示された。実施例２４Ｅ（３５ｍｇ、３１．３％）を第２の溶出異性体として得た。キラルＳＦＣによって、５．０４７分の単一ピークが示された。ＨＴＰ−ＴＦＡ／（ＡＰＣＩ＋）４９０（Ｍ＋１）＋。
【０３６５】
［実施例２４Ｆ］
３−｛（２Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
メタノール（１ｍＬ）及び６Ｎ水酸化リチウム（０．２５ｍＬ）中の実施例２４Ｄ（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を環境温度で２時間撹拌したところ、ＬＣ／ＭＳで反応完結が示された。混合物のｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌを加えることで約１に調節した。混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（２２ｍｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１４７．５Ｈｚ、７Ｈ）、６．３５（ｓ、２Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝４５．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９２−０．９８（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４７４．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６６】
［実施例２５］
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
実施例２４Ｄに代えて実施例２４Ｅを用い、実施例２４Ｆに記載の手順に従って実施例２５（２７．５ｍｇ、８８％）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１４−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２４．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７−６．８２（ｍ、３Ｈ）、６．５７−６．４１（ｍ、２Ｈ）、５．５５−５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．３３−５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４７４．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６７】
［実施例２６］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
【０３６８】
［実施例２６Ａ］
メチル２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキシレート
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１．０３３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）（Ｏａｋｗｏｏｄ、ＣＡＳ１９１４−６０−９）のジエチルエーテル（３１．５ｍＬ）中溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３．１５ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、粗取得物を、５％から１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行う４０ｇシリカゲルカートリッジを用いて精製して、標題化合物を得た（０．５６２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、収率５０．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２１（ｄｑ、Ｊ＝７．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−６．８０（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝１６．１、６．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３６９】
［実施例２６Ｂ］
メチル２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキシレート
ドライアイス／アセトン浴で冷却した実施例２６Ａ（０．５６２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５．７７ｍＬ）中溶液に、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．７３ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフランを加え、次にヨウ化メチル（０．２９６ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応液を終夜で昇温させて室温とした後、酢酸エチル１５０ｍＬで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。水層を除去し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、５％から１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行う４０ｇシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（１６６ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ、収率２４．６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）。
【０３７０】
［実施例２６Ｃ］
メチル５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキシレート
実施例２６Ｂ（１６６ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８６４μＬ）中溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（１１５ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で３時間撹拌した。次に、混合物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、水４ｍＬで反応停止し、水及びブライン４ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物を、２０分間かけての１％から４０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンの勾配で溶離を行う２４ｇシリカゲルカートリッジで精製して、標題化合物を得た（１５６ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ、収率８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２９−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）。
【０３７１】
［実施例２６Ｄ］
（Ｓ）−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸
及び
【０３７２】
［実施例２６Ｅ］
（Ｒ）−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸
実施例２６Ｃ（２０２ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１８８μＬ）及び水（５９４μＬ）中溶液に、水酸化リチウム（６４．０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４５℃で３時間撹拌した。溶媒を窒素気流下に減量し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液２．７５ｍＬを加えることで、反応液を酸性とした。溶媒を窒素気流下に減量した。残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いた（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）。そうして得られた（Ｓ）及び（Ｒ）エナンチオマーの混合物を、流量７０ｍＬ／分、１００バール及び環境温度で１５％２−プロパノール（０．１％ジエチルアミン）／ＣＯ２で溶離を行うＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）を用いるキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。（Ｓ）−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸のジエチルアミン塩（１８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を第１の溶出異性体として得た（１８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。（Ｒ）−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸のジエチルアミン塩（１８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を第２の溶出異性体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。第１の溶出異性体、実施例２６ＤのＸ線回折試験によって、絶対立体化学を確認した。
【０３７３】
［実施例２６Ｆ］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート塩酸塩
７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンに代えて４Ｈ−クロメン−４−オンを用い、実施例８Ａ〜８Ｃに記載に手順に従って標題化合物を製造した。
【０３７４】
［実施例２６Ｇ］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中の実施例２６Ｅ（１８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（４１．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で５分間撹拌し、次に実施例２６Ｆ（２７．１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）を３０分間滴加した。溶媒を減量し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、水層を除去し、得られた油状物をジクロロメタンに溶かし、５％から１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行う４ｇシリカゲルカートリッジで精製して、標題化合物を得た（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率６１．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｔｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６−５．３６（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、６．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
［実施例２６Ｈ］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例２６Ｇ（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７４μＬ）及び水（８７μＬ）中懸濁液に、水酸化リチウム（２．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌した。溶媒を窒素気流下に除去し、反応液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液１０滴で反応停止し、この粗取得物を、５％から１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配を用いる４ｇシリカゲルカートリッジで直接クロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率４１．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５−５．３６（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｑ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、６．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
［実施例２７］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
【０３７７】
［実施例２７Ａ］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中の実施例２６Ｄ（１８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（４１．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で５分間撹拌し、次に実施例２６Ｆ（２７．１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後、溶媒を減量し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、水層を除去し、得られた油状物をジクロロメタンに溶かし、５％から１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行う４ｇシリカゲルカートリッジで精製して、標題化合物を得た（２４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率５９．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．６８（ｍ、２Ｈ）、５．４６−５．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、６．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
［実施例２７Ｂ］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例２７Ａ（２４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６７μＬ）及び水（８４μＬ）中懸濁液に、水酸化リチウム（２．８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で撹拌した。２時間後、追加の水酸化リチウム（２．８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を環境温度で終夜撹拌した。反応液を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液９滴で反応停止し、溶媒を窒素気流下に除去した。この粗取得物を、５％から１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行う４ｇシリカゲルカートリッジで直接クロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率５１．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０２（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．６９（ｍ、４Ｈ）、５．４１（ｔｄ、Ｊ＝１０．３、９．１、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
［実施例２８］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
【０３８０】
［実施例２８Ａ］
（Ｒ）−メチル５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレート
及び
【０３８１】
［実施例２８Ｂ］
（Ｓ）−メチル５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレート
メチル５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレート（４．７ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５．６ｍＬ）に溶かし、その溶液をドライアイス−アセトン浴で冷却して＜−７０℃とした。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、２７．３ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液を、温度＜−６５℃を維持しながら滴加し、反応液を同じ温度で１０分間撹拌した。ヨードメタン（１．９９５ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を滴加し、フラスコを浴から外し、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止し、層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウム、及びブラインで洗浄した。抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、２２０ｇシリカゲルカラムでの１００：０から７０：３０ヘプタン：酢酸エチルで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。回収した分画を濃縮し、得られたラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  Ｓ，Ｓ、カラム、２１×２５０ｍｍＩＤ、５ミクロン、サンプル濃度１００ｍｇ／ｍＬメタノール中溶液。流量：４９ｍＬ／分ＣＯ２、２１ｍＬ／分調整剤（メタノール）、オーブン温度４０℃）を用いて分離して、実施例２８Ａ（１．４ｇ）を第１の溶出物として、そして実施例２８Ｂ（１．５ｇ）を第２の溶出物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２３−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．１０−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．８、８．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、８．５、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．６、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ２３７．９（Ｍ＋ＮＨ３）＋。
【０３８２】
［実施例２８Ｃ］
（Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸
実施例２８Ａ（１．４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３１．８ｍＬ）に溶かし、カリウムトリメチルシラノレート（２．４４６ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を、密閉２０ｍＬシンチレーションバイアル中、６０℃で４５分間加熱し、その時点でＬＣ／ＭＳは原料が完全に消費されたことを示した。反応液を冷却して室温とし、水３ｍＬで希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した（２ｍＬで３回）。水層を６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝２の酸性とし、生成物をジクロロメタン中に抽出した（３ｍＬで３回）。合わせたジクロロメタン抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（１．２７５ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２９−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｄｔ、Ｊ＝１６．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．９、８．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．４、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ２２４．０（Ｍ＋ＮＨ３）＋。絶対立体化学を、Ｘ線解析によって確認した。
【０３８３】
［実施例２８Ｄ］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例２８Ｃ（７０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）に、室温でＨＡＴＵ（１８１ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１５分間撹拌し、実施例２６Ｆ（１０９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（０．１４２ｍＬ、１．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で５時間撹拌した。水（４ｍＬ）を加え、得られた褐色沈殿を濾過し、それをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、２０分間かけて５％から５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を得た（１１２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、収率７０．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｑ、Ｊ＝８．５、７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．８１（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５−５．３４（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．９６−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、８．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｔｄ、Ｊ＝８．０、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．６、８．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
［実施例２９］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（１Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例２８Ｃ（７０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）に、室温でＨＡＴＵ（１８１ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５分間撹拌し、実施例８Ｃ（１１９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（０．１４２ｍＬ、１．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、得られた褐色沈殿を濾過し、それをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、２０分間かけて５％から６０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を得た（１５６ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、収率９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｑ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．９７−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１、８．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
［実施例３０］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
【０３８６】
［実施例３０Ａ］
（Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸
実施例２８Ａに代えて実施例２８Ｂを用い、実施例２８Ｃに従って実施例３０Ａを製造した。
【０３８７】
［実施例３０Ｂ］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例３０Ａ（７０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）に、室温でＨＡＴＵ（１８１ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５分間撹拌し、実施例２６Ｆ（１０９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（０．１４２ｍＬ、１．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。水（４ｍＬ）を加え、得られた褐色沈殿を濾過し、それをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、２０分間かけて５％から５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を得た（１２５ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｔｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４−５．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．９６−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．５、８．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．５、８．４、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
［実施例３１］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例３０Ａ（７０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）に、室温でＨＡＴＵ（１８１ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５分間撹拌し、実施例８Ｃ（１１９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（０．１４２ｍＬ、１．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。水（４ｍＬ）を加え、得られた褐色沈殿を濾過し、それをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ、２０分間かけて５％から５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を得た（１５２ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５−５．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、６Ｈ）、２．９６−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．４、８．５、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．６、８．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
［実施例３２］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例２８（９５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２６９ｍＬ、０．８０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液０．９ｍＬで反応停止し、水２ｍＬを加えて、淡色沈殿を得た。沈殿を濾過し、水で洗浄して、標題化合物を得た（８６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、収率９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９３−６．７７（ｍ、４Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｔｄ、Ｊ＝１０．４、９．５、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．９９−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、８．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｄｔ、Ｊ＝１２．６、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
［実施例３３］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（１Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例２９（１３８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のエタノール（１．３ｍＬ）中溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３６７ｍＬ、１．１０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液１．２ｍＬで反応停止し、水２ｍＬを加えて、淡色沈殿を得た。沈殿を濾過し、水で洗浄して、標題化合物を得た（１２８ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、収率９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０３（ｂｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０−５．３４（ｍ、１Ｈ）、５．３４−５．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．９７−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、８．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｄｔ、Ｊ＝１２．６、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
［実施例３４］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例３０Ｂ（１０９ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のエタノール（１．１ｍＬ）中溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３０８ｍＬ、０．９２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液１ｍＬで反応停止し、水２ｍＬを加えて、淡色沈殿を得た。その沈殿を濾過し、水で洗浄して、標題化合物を得た（１０３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、収率９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｔｔ、Ｊ＝７．４、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．９７−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．５、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｑ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．３、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
［実施例３５］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例３１（１３５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のエタノール（１．３ｍＬ）中溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３５９ｍＬ、１．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液１．１ｍＬで反応停止し、水２ｍＬを加えて、淡色沈殿を得た。その沈殿を濾過し、水で洗浄して、標題化合物を得た（１２８ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、収率９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９−５．２６（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、６Ｈ）、２．９６−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．５、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．５、８．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
［実施例３６］
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
【０３９４】
［実施例３６Ａ］
メチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレート
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸に代えて５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸を用い、実施例５３Ａに記載の条件を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３０−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０３−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．１２−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．３０（ｍ、２Ｈ）。
【０３９５】
［実施例３６Ｂ］
メチル５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレート
次の段階で粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーせずに用いた以外は、実施例５３Ａに代えて実施例３６Ａを用い、実施例５３Ｂに記載の条件を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２３−７．１５（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．０８−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）。
【０３９６】
［実施例３６Ｃ］
５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸
若干変更を加えた条件を用い、実施例５３Ｂに代えて実施例３６Ｂを用い、実施例５３Ｃに記載の条件を用いて、標題化合物を製造した。その反応は９０℃で２時間行った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）。
【０３９７】
［実施例３６Ｄ］
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
４ｍＬバイアルに撹拌バーを入れ、ジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中の５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸モノマー（２１．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイドヘキサフルオロホスフェート（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及び無希釈のジイソ（ｄｉｓｉｏ）プロピルエチルアミン（３５μＬ、３当量、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。実施例８Ｃ（２１．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を、分取逆相ＨＰＬＣ／ＭＳに直接注入し、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。ＣＨ３ＣＮ（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、３０ｍＬ／分の流量で用いた（０−０．５分３５％Ａ、０．５−８．０分直線勾配３５−１００％Ａ、８．０−９．０分１００％Ａ、９．０−９．１分直線勾配１００−３５％Ａ、９．１−１０分３５％Ａ）。回収した分画を濃縮した。残留物をメタノール１ｍＬに溶かし、水酸化カリウム（４．０Ｍメタノール中溶液、３７０μＬ、１．４８ｍｍｏｌ、２５当量）を加えた。混合物を５０℃で１０分間加熱した。反応混合物を窒素気流下に濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶かし、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（３７０μＬ）で希釈した。反応液を、分取逆相ＨＰＬＣ／ＭＳに直接注入し、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。ＣＨ３ＣＮ（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、３０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分３５％Ａ、０．５−８．０分直線勾配３５−１００％Ａ、８．０−９．０分１００％Ａ、９．０−９．１分直線勾配１００−３５％Ａ、９．１−１０分３５％Ａ）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．０３−６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．６２−６．３６（ｍ、２Ｈ）、５．４６−５．２５（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．００−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．３８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
［実施例３７］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛２−メチル−２−［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］プロパンアミド｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸に代えて２−（４−イソブトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸を用い、実施例３６Ｄに記載の手順に従って実施例３７を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８−５．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．６６（ｍ、５Ｈ）、２．１２−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、０．９９−０．９２（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
［実施例３８］
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸に代えて２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルプロパン酸を用い、実施例３６Ｄに記載の手順に従って実施例３８を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８−５．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．６６（ｍ、５Ｈ）、２．１２−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、０．９９−０．９２（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
［実施例３９］
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸に代えて２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパン酸を用い、実施例３６Ｄに記載の手順に従って実施例３９を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４−６．７６（ｍ、４Ｈ）、６．４９−６．３７（ｍ、２Ｈ）、５．４１−５．２５（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
［実施例４０］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸に代えて２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸を用い、実施例３６Ｄに記載の手順に従って実施例４０を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８−６．３７（ｍ、２Ｈ）、５．３９−５．２８（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１７−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４８（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
［実施例４１］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸に代えて１−（４−トリフルオロメトキシ（ｍｏｅｔｈｏｘｙ）フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ１２６０７４１−４１−０）を用い、実施例３６Ｄに記載の手順に従って実施例４１を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２２（ｍ、３Ｈ）、６．９７−６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９−５．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．１３−０．９８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
［実施例４２］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸に代えて１−（４−クロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ７２９３４−３７−３）を用い、実施例３６Ｄに記載の手順に従って実施例４２を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７−５．２５（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．１０−０．９５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
［実施例４３］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸に代えて１−（４−ブロモフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ１２５７２１３−５２−７）を用い、実施例３６Ｄに記載の手順に従って実施例４３を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７−５．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．１０−０．９５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
［実施例４４］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸に代えて１−（４−メトキシフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ１６７２８−０１−１）を用い、実施例３６Ｄに記載の手順に従って実施例４４を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．９６−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．９１−６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９−５．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１４−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．０５−０．９０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
［実施例４５］
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸に代えて２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸（ＣＡＳ８８２−０９−７）を用い、実施例３６Ｄに記載の手順に従って実施例４５を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｔｄ、Ｊ＝１０．４、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
［実施例４６］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
【０４０８】
［実施例４６Ａ］
７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル
５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンに代えて市販の７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを用い、実施例７Ａに記載の条件を用いて実施例４６Ａを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２８−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．１、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２１−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝５．３、８．３、１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６−２．４０（ｍ、２Ｈ）。
【０４０９】
［実施例４６Ｂ］
７−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル
実施例４６Ａに代えて７Ａを用い、実施例７Ｂに記載の条件を用いて実施例４６Ｂを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２６−７．２１（１Ｈ、ｍ）、６．８４−６．８１（１Ｈ、ｍ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、３．０４−２．９７（２Ｈ、ｍ）、２．６６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．４、８．８、１３．０Ｈｚ）、２．２４−２．１７（１Ｈ、ｍ）、１．６７（３Ｈ、ｓ）。
【０４１０】
［実施例４６Ｃ］
７−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸
実施例４６Ｂ（２．４１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに室温で、濃硫酸（１７ｍＬ、９Ｍ）を加えた。不均一混合物を１２０℃で終夜加熱した。反応液を冷却して室温とし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に、化合物をＮａＯＨ（１Ｎ溶液）中に抽出した。水層をＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２の酸性とし、生成物を酢酸エチル中に逆抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（１．７３ｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．０４−２．９８（２Ｈ、ｍ）、２．６９−２．６０（１Ｈ、ｍ）、２．１０−２．００（１Ｈ、ｍ）、１．５４（３Ｈ、ｓ）。
【０４１１】
［実施例４６Ｄ］
（Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸
実施例４６Ｃ（１７００ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、超臨界流体クロマトグラフィーによって精製した。ＹＭＣアミロース−Ｃカラム、５％メタノール／ＣＯ２を用い、流量１００ｍＬ／分、１２０バール及び４０℃で４５回の注入を行った。標題化合物を第２の溶出エナンチオマーとして得た。キラリティを、Ｘ線回折試験によって確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．０４−２．９８（２Ｈ、ｍ）、２．６５−２．５６（１Ｈ、ｍ）、２．０９−２．００（１Ｈ、ｍ）、１．５２（３Ｈ、ｓ）；９４．６％ｅｅ。
【０４１２】
［実施例４６Ｅ］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
ジクロロメタン（２．３ｍＬ）中の実施例４６Ｄ（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び実施例２６Ｆ（９６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１７８ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳは反応が完結したことを示した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、疎水性フリットに通し、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で１８時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳは反応が完結したことを示した。テトラヒドロフランを減圧下に除去し、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、疎水性フリットに通し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）フェニル−ヘキシルＣ１８（２）  １０μｍカラム（１５０×２１．２ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。メタノール及び０．１％ギ酸（Ａ）／水及び０．１％ギ酸（Ｂ）の勾配を、２０ｍＬ／分の流量で用いて（０−１分直線勾配５−４０％Ａ、１−３．５分４０％Ａ、３．５−１６分直線勾配４０−１００％Ａ、１６−２３．５分１００％Ａ）、標題化合物の第１のバッチを得て、それはＨＰＬＣにより純度８６．７％であった。４７％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液の定組成溶離液を２０ｍＬ／分の流量で３０分間用いて溶離するＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ内径  １０μｍ）の逆相分取ＨＰＬＣによる更なる精製によって、標題化合物を得て、それはＨＰＬＣによって純度９８．８％であった（４１．７ｍｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．０８（ｍ、４Ｈ）、６．９２（ｔｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．７３（ｍ、３Ｈ）、５．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．４、１０．８、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、６．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０４１３】
［実施例４７］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
【０４１４】
［実施例４７Ａ］
６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル
５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンに代えて市販の６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを用い、実施例７Ａに記載の条件を用いて実施例４７Ａを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝０．７、２．５、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、８．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝４．２、８．７、１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、７．９、１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、１２．８、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１５】
［実施例４７Ｂ］
６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル
実施例７Ａに代えて実施例４７Ａを用い、実施例７Ｂに記載の条件を用いて実施例４７Ｂを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．０４−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄｄｄ、Ｊ＝６．４、８．３、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝５．９、７．７、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）。
【０４１６】
［実施例４７Ｃ］
６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸
実施例７Ｂに代えて実施例４７Ｂを用い、実施例７Ｃに記載の条件を用いて実施例４７Ｃを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．０５−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝４．５、８．４、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｔｄ、Ｊ＝８．０、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）。
【０４１７】
［実施例４７Ｄ］
（Ｓ）−６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸
実施例４７Ｃ（１３００ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶かし、超臨界流体クロマトグラフィーによって精製した。ＹＭＣアミロース−Ｃカラム、２０％メタノール／ＣＯ２を用い、流量１００ｍＬ／分、１２０バール及び４０℃で５２回の注入を行った。標題化合物を第２の溶出エナンチオマーとして得た。キラリティは、任意に割り当てた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）・ｐｐｍ７．１１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝４．５、８．３、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、８．４、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）；９８．４％ｅｅ。
【０４１８】
［実施例４７Ｅ］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例４６Ｄに代えて実施例４７Ｄを用い、実施例４６Ｅに記載の条件を用いて標題化合物を製造した。標題化合物を、２０ｍＬ／分の流量での約２０％から８０％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液の勾配を用いて溶離を行う（合計運転時間２８分）Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ内径、１０μｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＨＰＬＣ純度９２％の標題化合物の第１のバッチを得て、次にそれをさらに、２０ｍＬ／分の流量での４７％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液の定組成で溶離を行うＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ内径、１０μｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＨＰＬＣ純度９７．４％の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０４（広いｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．９６−６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７−５．３８（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．９０−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝６．２、８．３、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
［実施例４８］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
【０４２０】
［実施例４８Ａ］
（Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸
実施例４７Ｄに記載の超臨界流体クロマトグラフィーからの第１の溶出分画として、実施例４８Ａを単離した。
【０４２１】
［実施例４８Ｂ］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例４６Ｄに代えて実施例４８Ａを用い、実施例４６Ｅに記載の条件を用いて実施例４８Ｂを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．９７−６．７９（ｍ、４Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７−５．３６（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｄｔ、Ｊ＝１５．２、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．３、８．３、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、８．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．４、８．３、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
［実施例４９］
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−メチル−２−（２−メチルフェニル）プロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
実施例４６Ｄに代えて２−メチル−２−（ｏ−トリル）プロパン酸を用い、実施例４６Ｅに記載の条件を用いて実施例４９を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．０９（ｍ、４Ｈ）、７．０５（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７−５．３５（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
［実施例５０］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−７−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
【０４２４】
［実施例５０Ａ］
（Ｒ）−７−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸
実施例４６Ｄに記載の超臨界流体クロマトグラフィーからの第１の溶出エナンチオマーとして、実施例５０Ａを単離した。
【０４２５】
［実施例５０Ｂ］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−７−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例４６Ｄに代えて実施例５０Ａを用い、実施例４６Ｅに記載の条件を用いて実施例５０Ｂを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、３Ｈ）、６．９３（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、９．８、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｄｔ、Ｊ＝１２．５、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｄｔ、Ｊ＝１２．７、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
［実施例５１］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例５５Ｄに代えて２−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸を用い、実施例５５Ｅに記載の条件を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．６２−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−６．７８（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｔｄ、Ｊ＝１１．２、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２７】
［実施例５２］
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
実施例５５Ｄに代えて２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン酸を用い、実施例５５Ｅに記載の条件を用いて実施例５２を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｔｄ、Ｊ＝１．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄｔ、Ｊ＝１．２、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５−５．３８（ｍ、２Ｈ）、２．１３−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
［実施例５３］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−６−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
【０４２９】
［実施例５３Ａ］
メチル６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレート
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに室温で、濃硫酸（２滴）を加えた。得られた溶液を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機層を、疎水性フリットに通し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、２Ｈ）、４．０５−４．００（１Ｈ、ｍ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．０９−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．３０（ｍ、２Ｈ）。
【０４３０】
［実施例５３Ｂ］
メチル６−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレート
実施例５３Ａ（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２６ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下に撹拌しながら、それにヨードメタン（２．０８ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を冷却して−７８℃とした。得られた反応混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０７ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加時に、反応混合物は暗赤色懸濁液となった。得られた反応混合物を昇温させて室温とし、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。層を分離し、水層をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機層を、疎水性フリットに通し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、０％から１０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離を行うＢｉｏｔａｇｅ（Ｒ）  ＳＮＡＰ  ２５ｇシリカカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２８−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．０５−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）。
【０４３１】
［実施例５３Ｃ］
６−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸
実施例５３Ｂ（９１７ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えた。添加時に、反応混合物は白色懸濁液となった。得られた反応混合物を４５℃で３．５時間撹拌した。有機層を減圧下に濃縮し、酢酸エチルを加えた。層を分離し、有機層を水で洗浄した。合わせた水層を３Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１の酸性とし、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を、疎水性フリットに通し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）。
【０４３２】
［実施例５３Ｄ］
（Ｓ）−６−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸
実施例５３Ｃ（８１９ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）をイソ−プロパノール（４０ｍＬ）に溶かし、スタッカー５ｍＬループを用いる超臨界流体クロマトグラフィーによって精製した。ＹＭＣアミロース−Ｃカラム、５％イソプロパノール／ＣＯ２を用い、流量１００ｍＬ／分、１２０バール及び４０℃で４２回の注入を行った。標題化合物を第１の溶出エナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）；１００％ｅｅ。
【０４３３】
［実施例５３Ｅ］
（Ｒ）−６−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸
実施例５３Ｅを、実施例５３Ｄに記載の超臨界流体クロマトグラフィーから第２の溶出エナンチオマーとして得た。Ｘ線回折試験を得ることで、キラリティを確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）；９２．５％ｅｅ。
【０４３４】
［実施例５３Ｆ］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−６−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例５５Ｄに代えて実施例５３Ｅを用い、実施例５５Ｅに記載の条件を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔｔ、Ｊ＝６．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．８０（ｍ、３Ｈ）、５．４７−５．３４（ｍ、２Ｈ）、３．００−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、８．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．６、８．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
［実施例５４］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｓ）−６−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例５４Ｄに代えて実施例５３Ｄを用い、実施例５５Ｅに記載の条件を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．８３（ｍ、２Ｈ）、５．４８−５．３６（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｔｄ、Ｊ＝８．９、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．３、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
［実施例５５］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
【０４３７】
［実施例５５Ａ］
５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸（１２．４ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液を５℃でトリフルオロメタンスルホン酸（３７ｍＬ）で希釈し、次に室温で１７時間撹拌した。次に、混合物を減圧下に濃縮し、粗油状物をジエチルエーテルに溶かし、１Ｍ炭酸カリウム水溶液で洗浄し、次に水及びブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７６（ｄｄ、Ｊ＝０．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．６７（ｍ、２Ｈ）。
【０４３８】
［実施例５５Ｂ］
５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル
５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンに代えて実施例５５Ａを用い、実施例７Ａに記載の条件を用いて実施例５５Ｂを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６−３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．３９（ｍ、１Ｈ）。
【０４３９】
［実施例５５Ｃ］
１−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル
実施例７Ａに代えて実施例５５Ｂを用い、実施例７Ｂに記載の条件を用いて実施例５５Ｃを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、３．１５−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝６．３、８．３、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝６．２、８．０、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）。
【０４４０】
［実施例５５Ｄ］
１−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸
実施例５５Ｃ（２．５０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を８０℃で４６時間加熱した。次に、メタノールを減圧下に除去し、混合物をｐＨ１〜２の酸性とし、酢酸エチルで抽出し（２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．０３（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、８．１、１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝４．５、８．７、１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝４．６、８．５、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、８．７、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）。
【０４４１】
［実施例５５Ｅ］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例２６Ｆ（４９ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）及び実施例５５Ｄ（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、次に１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイドヘキサフルオロホスフェート（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、疎水性フリットに通し、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物を、合計運転時間２８分間にわたり２０ｍＬ／分の流量で約５％から１００％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液の勾配を用いて溶離したＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ内径、１０μｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製した。エステル保護された生成物をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を４５℃で１８時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンで希釈し、３Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、２０ｍＬ／分の流量で約５％から８０％アセトニトリル／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液の勾配（勾配は、１分間かけて５％から２０％アセトニトリルで開始し；２．５分間２０％で保持し、１２．５分かけて２０％から８０％アセトニトリル；７．５分間８０％で保持；１．５分間かけて８０％から５％；３分間５％で保持）を用いて溶離を行うＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム（１５０×１９ｍｍ内径、１０μｍ）での逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０６−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．９４−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．４５−５．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４４２】
［実施例５６］
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（６−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
【０４４３】
［実施例５６Ａ］
メチル２−（（２−ヨード−５−メトキシフェノキシ）メチル）アクリレート
２−ヨード−５−メトキシフェノール（１．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びメチル２−（ブロモメチル）アクリレート（０．８０２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．００ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（１．９５５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機抽出液を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、濾過し、減圧下に濃縮して粗油状物を得て、それを４０ｇシリカゲルカラムでの０：１００から１５：８５メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：ヘプタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．１５ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝４．６、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
［実施例５６Ｂ］
メチル６−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−カルボキシレート
トリブチルアミン（１．２６５ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、ギ酸（０．１０３ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。実施例５６Ａ（０．８４０ｇ、２．４１３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を窒素で脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５４ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、脱気をさらに２〜３分間続けた後、反応バイアルにキャップを施し、６０℃で１７時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳで、反応完結が示された。反応混合物を濾過した後、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗油状物を得て、それを４０ｇシリカゲルカラムでの０：１００から２０：８０メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：ヘプタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４３９ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．６２（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
［実施例５６Ｃ］
６−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−カルボン酸
実施例５６Ｂ（０．１５９ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（０．１１０ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと水との間で分配した。水層を濃ＨＣｌ溶液によってｐＨ＝２の酸性とし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、有機抽出液を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をヘキサンで磨砕して白色固体取得物を得て、それを濾過によって取り出し、５０℃の真空乾燥機で恒量となるまで乾燥させて、標題化合物を得た（１１８ｍｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４５（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１２．７３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
［実施例５６Ｄ］
メチル３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（６−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
実施例５６Ｃ（０．０６２７ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．１７２ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。実施例２６Ｆ（０．０９６ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次にジイソプロピルエチルアミン（０．２１０ｍＬ、１．２０５ｍｍｏｌ）を加えたところ、明黄色となった。反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出液を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、２５ｇシリカゲルカラムでの０：１００から６０：４０メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：ヘプタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（９９ｍｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．６１（ｓ、２Ｈ）、１．７１（ｓ、１Ｈ）、１．８４（ｄｔｄ、Ｊ＝１３．２、１１．３、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、１２．１、６．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝２３．０、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３５．５５（ｍ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９６．５４（ｍ、２Ｈ）、６．８９６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．９８７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．０３７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄｄｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．０、７．１、１．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｔ、Ｊ＝１５．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９７．６７（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄｔ、Ｊ＝１３．５、７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｔ、Ｊ＝１４．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
［実施例５６Ｅ］
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（６−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
実施例５６Ｄ（０．０９６９ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０４６ｍＬ）中溶液にカリウムトリメチルシラノレート（０．０２９ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと水との間で分配した。水層を分離し、濃ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２の酸性とし、生成物をジクロロメタン中に抽出した。有機抽出液を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（８３ｍｇ、収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．６９（ｄｄ、Ｊ＝２６．１、１．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８５（ｄｔｄ、Ｊ＝１３．５、１１．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３２．６８（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、３Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝１８．５、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６５．０７（ｍ、１Ｈ）、５．２６５．３７（ｍ、１Ｈ）、５．５６（ｐ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１６．５４（ｍ、２Ｈ）、６．８９６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９９７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．０４７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．６、８．６、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４７．７４（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄｔ、Ｊ＝１０．９、７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄｔ、Ｊ＝１２．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）；ｍ／ｚ４５９．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４８】
［実施例５７］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
【０４４９】
［実施例５７Ａ］
６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル
氷浴で０℃に冷却した６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．０８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及び１−（（イソシアノメチル）スルホニル）−４−メチルベンゼン（１．３７ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それに、ナトリウムエトキシドの温エタノール中溶液（５．６ｍＬ、２１重量％、１５．００ｍｍｏｌ）を約１０分かけて滴加した。氷浴をそのままにして失効させ、反応液を環境温度で１６時間撹拌した。反応液を氷浴で冷却して０℃とした。水（５０ｍＬ）を加え、反応液を、（１Ｍ  ＨＣｌ）でｐＨ約３の酸性とした。反応混合物をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、Ｒｆ＝０．４７）によって精製して、標題化合物を得た（８４９．１ｍｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．２３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
［実施例５７Ｂ］
１−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル
実施例５７Ａ（８３１．０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに水素化ナトリウム（２３０．５ｍｇ、６０重量％、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．７０ｍＬ、１１．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を環境温度で１７時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に投入し、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ジクロロメタン１：１、Ｒｆ＝０．５４）によって精製して標題化合物を得た（７４７．０ｍｇ、８５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｄｔ、Ｊ＝１３．３、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）。
【０４５１】
［実施例５７Ｃ］
１−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸
実施例５７Ｂ（７２５．２ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（７７７．７ｍｇ、８７重量％、１２．０６ｍｍｏｌ）のジエチレングリコール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中懸濁液を１４０℃で１７時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）に投入し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約３の酸性とした。生成物をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（７１５．８ｍｇ、９１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、８．１、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
［実施例５７Ｄ］
１−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニルクロライド
実施例５７Ｃの生成物（６８４．５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。オキサリルクロライド（３５０μＬ、４．００ｍｍｏｌ）と、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５μＬ、０．３２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、それ以上精製せずに用いた（７１５．８ｍｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、８．１、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
［実施例５７Ｅ］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
実施例５７Ｄの生成物（３２．１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）及びピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。実施例８Ｃ（３４．４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（２２．１ｍｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｄｔ、Ｊ＝７．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝６．６、３．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝２６．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｔｄ、Ｊ＝７．７、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８１．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４−６．３８（ｍ、２Ｈ）、５．４５−５．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．０４−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．２４−１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５５４（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５４】
［実施例５８］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例５７Ｄ（２３．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びカリウムトリメチルシラノレート（１６．４ｍｇ、純度９０％、０．１１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（１３．５ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄｔ、Ｊ＝６．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝２７．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄｔ、Ｊ＝９．１、７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔｄ、Ｊ＝７．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３−５．２９（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、３．０４−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２３−１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５４０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５５】
［実施例５９］
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
【０４５６】
［実施例５９Ａ］
メチル６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート
６−クロロクロマン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに室温で、濃硫酸（２滴）を加えた。得られた溶液を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機層を、疎水性フリットに通し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．８９−６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄｄ、Ｊ＝３．６、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．８６−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．１２（ｍ、２Ｈ）。
【０４５７】
［実施例５９Ｂ］
メチル６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート
窒素雰囲気下に実施例５９Ａ（５０５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにヨードメタン（１ｍＬ、１６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を冷却して−７８℃とした。得られた反応混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた反応混合物を昇温させて室温とし、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。層を分離し、水層をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機層を、疎水性フリットに通し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．９０−６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．７４−６．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．７２−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）。
【０４５８】
［実施例５９Ｃ］
６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸
実施例５９Ｂ（２０５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。有機層を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンを加えた。層を分離し、有機層を水で洗浄した。合わせた水層を３Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１の酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を疎水性フリットに通し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）。
【０４５９】
［実施例５９Ｄ］
（２Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸
実施例５９Ｃ（３．１７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶かし、超臨界流体クロマトグラフィーによって精製した。１００ｍＬ／分流量、１２０バール及び４０℃でのＹＭＣアミロース−Ｃカラム、５％メタノール／ＣＯ２を用いて、１８３回の注入を行った。標題化合物を第２の溶出エナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）。
【０４６０】
［実施例５９Ｅ］
（２Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸
標題化合物を、実施例５９Ｄに記載の超臨界流体クロマトグラフィーから第１の溶出エナンチオマーとして得た。Ｘ線回折試験によって、立体化学を確認した。
【０４６１】
［実施例５９Ｆ］
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
実施例７Ｄに代えて４Ｈ−クロメン−４−オンを用い、３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸に代えて４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を用い、実施例８Ａ〜８Ｃに記載の手順を用いて、実施例５９Ｆを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝２３．２、７．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．８５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ−ＮＨ２）。
【０４６２】
［実施例５９Ｇ］
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例５９Ｅ（５０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１２６ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度（ａｍｂｉｅｎｔ）で５分間撹拌し、実施例５９Ｆ（６２．５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１５４ｍＬ、０．８８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で終夜撹拌したところ、ＬＣ／ＭＳによって反応完結が示された。５％から５０％勾配での酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行う１２ｇシリカゲルカートリッジでのクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を得た（５２ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９−６．８６（ｍ、４Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｔｄ、Ｊ＝１０．１、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．５、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、８．３、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｄｔ、Ｊ＝１３．３、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６３】
［実施例６０］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
メタノール（２ｍＬ）及び６Ｎ  ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）中の実施例５９Ｇ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を３５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、水（１ｍＬ）を加えた。混合物を、２Ｎ  ＨＣｌを加えることでｐＨ約１に調節した。沈殿した白色固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物を得た（３７ｍｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５−６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．９８−６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｔｄ、Ｊ＝１０．０、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．３、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、８．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６４】
［実施例６１］
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例５９Ｄ（５０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１２６ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度（ａｍｂｉｅｎｔ）で５分間撹拌し、実施例５９Ｆ（６２．５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１５４ｍＬ、０．８８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、５％から５０％勾配での酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行う１２ｇシリカゲルカートリッジでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（４８ｍｇ、４４．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１０−８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０９−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５−６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｔｄ、Ｊ＝１０．２、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．９０−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）。；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６５】
［実施例６２］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
メタノール（２ｍＬ）及び６Ｎ  ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）中の実施例６１（４５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を３５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、水（１ｍＬ）を加え、混合物を、２Ｎ  ＨＣｌを加えることでｐＨ約１に調節した。沈殿した白色固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物を得た（３３．５ｍｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１９−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｔｄ、Ｊ＝１０．１、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｄｔｄ、Ｊ＝１３．６、１０．７、１０．０、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６６】
［実施例６３］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
実施例２６Ｆの生成物（６４．５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）及びピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。実施例５９Ｄ（４８．３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５２．８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（５１．８ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．８６−６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｔｄ、Ｊ＝１０．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．８０−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、９．２、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）−。
【０４６７】
［実施例６４］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例６３（４４．２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及びカリウムトリメチルシラノレート（３１．２ｍｇ、純度９０％、０．２１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、環境温度で１７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（３９．８ｍｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０４（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６−５．３２（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
［実施例６５］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸に代えて実施例５９Ｅを用い、実施例１Ｃに代えて実施例８Ｃを用い、実施例２に記載の手順に従って、実施例６５を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄｄ、Ｊ＝２６．０、１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
［実施例６６］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸に代えて実施例５９Ｅを用い、実施例１Ｃに代えて実施例２６Ｆを用い、実施例２に記載の手順に従ってこの実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．０２（ｍ、３Ｈ）、７．０２−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．４１−５．３０（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７０】
［実施例６７］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸に代えて実施例５９Ｅを用い、実施例２に記載の手順に従ってこの実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８−５．２３（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
［実施例６８］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
【０４７２】
［実施例６８Ａ］
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
実施例５５Ｄ（６０．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）に溶かした。実施例１Ｃ（７０．４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８４．３ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（５６．３ｍｇ、５１％）。１：１ジアステレオマー１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．８１−６．７４（ｍ、０．５Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．４５（ｍ、Ｊ＝４．９、２．２Ｈｚ、１．５Ｈ）、５．４４−５．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．９３（ｔｄｄ、Ｊ＝１５．９、１２．３、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、１０．３、８．３、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２−１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、１．５Ｈ）、１．４７（ｓ、１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５５４（Ｍ−Ｈ）−。
【０４７３】
［実施例６８Ｂ］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例６８Ａ（５２．６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びカリウムトリメチルシラノレート（３１．５ｍｇ、純度９０％、０．２２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、環境温度で１７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（４０．６ｍｇ、７９％）。１：１ジアステレオマー。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．５５−６．４１（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．９、１１．６、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．０６−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．２６−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５４０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４７４】
［実施例６９］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
【０４７５】
［実施例６９Ａ］
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
実施例３０Ａ（２２．６ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）及びピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。実施例１Ｃ（３４．８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．７ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（３４．３ｍｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３−５．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．９８−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．６、８．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、２Ｈ）、１．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．６、８．３、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５００（Ｍ−Ｈ）−。
【０４７６】
［実施例６９Ｂ］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例６９Ａ（３１．３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びカリウムトリメチルシラノレート（２６．７ｍｇ、純度９０％、０．１８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（２２．３ｍｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、８．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２−５．２４（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．８６（ｔｄｄ、Ｊ＝１５．６、１２．２、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｔｄ、Ｊ＝９．３、８．９、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．６、８．３、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４８６（Ｍ−Ｈ）−。
【０４７７】
［実施例７０］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタン−１−カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
【０４７８】
［実施例７０Ａ］
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタン−１−カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタンカルボン酸（ＣＡＳ１５１１５７−５３−８、４０．２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）及びピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。実施例１Ｃ（３５．５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５．５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（３４．３ｍｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、８．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５、９．０、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１１．５、８．５、５．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１１．５、８．６、５．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９−１．６７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５５４（Ｍ−Ｈ）−。
【０４７９】
［実施例７０Ｂ］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタン−１−カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例７０Ａ（２５．１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びカリウムトリメチルシラノレート（２１．８ｍｇ、純度９０％、０．１５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（１９．３ｍｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９６（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．８、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．５、５．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、８．６、５．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｄｔ、Ｊ＝１０．６、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．７、９．９、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｑ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１−１．６９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５４２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４８０】
［実施例７１］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
【０４８１】
［実施例７１Ａ］
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−メチルプロパン酸
２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリルに代えて２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセトニトリルを用い、実施例１Ｄ〜１Ｅに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１７（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）。
【０４８２】
［実施例７１Ｂ］
メチル４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
実施例７１Ａ（２５．６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）及びピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。実施例１Ｃ（３７．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４４．８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（２２．５ｍｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７−６．３９（ｍ、２Ｈ）、５．４３−５．２７（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５００（Ｍ−Ｈ）−。
【０４８３】
［実施例７１Ｃ］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
実施例７１Ｂ（１９．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びカリウムトリメチルシラノレート（１９．２ｍｇ、純度９０％、０．１３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（１６．４ｍｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９７（ｓ、１Ｈ）、８．０１−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７−６．３９（ｍ、２Ｈ）、５．４５−５．２７（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４８６（Ｍ−Ｈ）−。
【０４８４】
［実施例７２］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−フェニルシクロブタン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
【０４８５】
［実施例７２Ａ］
メチル４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−フェニルシクロブタン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
３，３−ジフルオロ−１−フェニルシクロブタンカルボン酸（２９．７ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）及びピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。実施例１Ｃ（３８．１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８．３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（２８．５ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．３３−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．７、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１６−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｑ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５０６（Ｍ−Ｈ）−。
【０４８６】
［実施例７２Ｂ］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−フェニルシクロブタン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
実施例７２Ａ（２５．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びカリウムトリメチルシラノレート（１７．６ｍｇ、純度９０％、０．１２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、環境温度で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（２０．９ｍｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９５（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、８．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｄｑｄ、Ｊ＝２６．９、１４．２、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４９２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４８７】
［実施例７３］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（３−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて２−（３−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例７３を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．５０−６．４０（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｔｄ、Ｊ＝１０．４、９．５、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
［実施例７４］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（４−メトキシフェニル）−シクロプロパンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例７４を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．９６−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７−５．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１８−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．０５−０．９０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
［実施例７５］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−［（１−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例７５を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９６−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７−５．２３（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．２０−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．１１−０．９５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
［実施例７６］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例７６を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３−７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、４Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１−５．２０（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８３−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１４−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．６９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
［実施例７７］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて２−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例７７を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１−６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１−５．２９（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
［実施例７８］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパンアミド｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例７８を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．８４−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．４５−６．３８（ｍ、２Ｈ）、５．４２−５．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１７−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
［実施例７９］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−エチル−２−フェニルブタンアミド）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて２−エチル−２−フェニルブタン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例７９を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．８４−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．４５−６．３８（ｍ、２Ｈ）、５．４２−５．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１７−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
［実施例８０］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（３，３−ジフルオロ−１−フェニルシクロペンタン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて３，３−ジフルオロ−１−フェニル−シクロペンタンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例８０を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２−７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．４９−６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４−６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．３７−５．２１（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．４９−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．２９−１．８８（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
［実施例８１］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブタンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例８１を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５−７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．６７−６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．４５−６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．４０−５．３１（ｍ、１Ｈ）、５．３１−５．２１（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．７０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
［実施例８２］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタン−１−カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例８２を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９−５．２７（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３−２．４３（ｍ、３Ｈ）、２．２４−２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．７７（ｑ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９７】
［実施例８３］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタン−１−カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例８３を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８−５．３１（ｍ、１Ｈ）、５．３１−５．２１（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．８７−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１５−１．７０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
［実施例８４］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例８４を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７−５．２４（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．１７−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．０９−０．９５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９９】
［実施例８５］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例８５を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８−５．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．１８−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．１９−０．９９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
［実施例８６］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例８６を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．５、９．７、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．０１（ｍ、５Ｈ）、１．５４−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．１３−１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．０２−０．９２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０１】
［実施例８７］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３−シアノフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（３−シアノフェニル）シクロプロパン（ｐｒｏａｎｅ）カルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例８７を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８−５．２７（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．１７−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．０２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
［実施例８８］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパン（ｐｒｏａｎｅ）カルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例８８を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７−５．２５（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．１７−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．０８−０．９７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
［実施例８９］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（２−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例８９を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７−５．２５（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．１７−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．０８−０．９７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
［実施例９０］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（３−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例９０を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７−５．２１（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．７１−１．５５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０５】
［実施例９１］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例９１を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７−５．２４（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．６４−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１−１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．８５−１．５４（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
［実施例９２］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−シアノフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（４−シアノフェニル）シクロプロパンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例９２を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８１−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９−５．２７（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．１８−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．０４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
［実施例９３］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例９３を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６−５．２１（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．６９−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．５６（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
［実施例９４］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２−ブロモフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（２−ブロモフェニル）−シクロブタンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例９４を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９−５．２８（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．９９−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１７−１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
［実施例９５］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロブタンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例９５を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３−６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８−５．３２（ｍ、１Ｈ）、５．３２−５．２１（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８３−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１６−１．７０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
［実施例９６］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２−クロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（２−クロロフェニル）−シクロブタンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例９６を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９−５．２７（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．９５−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．８５−１．７１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
［実施例９７］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−［（１−フェニルシクロペンタン−１−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−フェニルシクロペンタンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例９７を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８−５．２１（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．５４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
［実施例９８］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（４−クロロフェニル）−シクロペンタンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例９８を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ、４Ｈ）、６．５８−６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６−５．２１（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．６７−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．５５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５０６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
［実施例９９］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛２−［（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−２−メチルプロパンアミド｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
【０５１４】
［実施例９９Ａ］
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛２−［（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−２−メチルプロパンアミド｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
アンモニウム２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−２−メチルプロパノエート（４０．１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）及びピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。実施例１Ｃ（３６．９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２．１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（１０．３ｍｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ、２Ｈ）、６．９８−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、５．４６−５．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．２６−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５１８（Ｍ−Ｈ）−。
【０５１５】
［実施例９９Ｂ］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛２−［（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−２−メチルプロパンアミド｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例９９Ａ（７．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びカリウムトリメチルシラノレート（７．０ｍｇ、純度９０％、０．０４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（４．４ｍｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９６（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、５．４５−５．３１（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５０６（Ｍ−Ｈ）−。
【０５１６】
［実施例１００］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（１Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
【０５１７】
［実施例１００Ａ］
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（１Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ベンゾエート
実施例２８Ｃ（２４．５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）及びピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。実施例１Ｃ（３５．７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１．２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（２５．７ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９−６．４１（ｍ、２Ｈ）、５．４３−５．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．９９−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、８．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５００（Ｍ−Ｈ）−。
【０５１８】
［実施例１００Ｂ］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［（１Ｒ）−５−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例１００Ａ（２２．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びカリウムトリメチルシラノレート（１８．０ｍｇ、純度９０％、０．１２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（１８．４ｍｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９５（ｓ、１Ｈ）、８．０２−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９−６．４１（ｍ、２Ｈ）、５．４１−５．２７（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．９７−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、８．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．６、８．３、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４８６（Ｍ−Ｈ）−。
【０５１９】
［実施例１０１］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（３−クロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例１０１を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．５７−６．４９（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８−５．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．１７−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．０９−０．９８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
［実施例１０２］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−［（１−フェニルシクロブタン−１−カルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−フェニル−シクロブタンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例１０２を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．６０−６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．４３−６．３０（ｍ、２Ｈ）、５．３８−５．２０（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．８５−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１３−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．６９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２１】
［実施例１０３］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（２−メトキシフェニル）−シクロプロパンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例１０３を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９２−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．１、１０．０、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１２−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．０９−０．９７（ｍ、１Ｈ）、０．８６−０．７６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
［実施例１０４］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−ブロモフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（４−ブロモフェニル）−シクロブタンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例１０４を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．６１−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４−６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．３８−５．３１（ｍ、１Ｈ）、５．３１−５．２０（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８３−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１４−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．６９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
［実施例１０５］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロ−１−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて２，２−ジフルオロ−１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例１０５を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ジアステレオマーの混合物）δ８．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．４５−７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．８４−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１−６．４１（ｍ、２Ｈ）、５．３９−５．３４（ｍ、１Ｈ）、５．３６−５．３１（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｄｔｄ、Ｊ＝９．５、７．５、６．９、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３−３．６７（ｍ、３Ｈ）、２．４３−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．２１−１．９２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
［実施例１０６］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（２−フルオロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例１０６を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９９−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７−５．２７（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．１３−１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．０５−０．９５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
［実施例１０７］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて２−（４−シアノフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例１０７を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．０６−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８−６．３９（ｍ、２Ｈ）、５．３９−５．２８（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１６−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
［実施例１０８］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（４−クロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例１０８を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７−５．２５（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．１０−０．９５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
［実施例１０９］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例１０９を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．７９−６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３９−５．２７（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．４８（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２８】
［実施例１１０］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−プロピオン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例１１０を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、４Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９−５．２８（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１８−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
［実施例１１１］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて２−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−プロピオン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例１１を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９−５．２７（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１７−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．４７（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
［実施例１１２］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
【０５３１】
［実施例１１２Ａ］
メチル４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパン酸（３９．４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）及びピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。実施例１Ｃ（４１．３ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７．８ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（２８．８ｍｇ、４７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３−６．７６（ｍ、４Ｈ）、６．４５−６．４１（ｍ、２Ｈ）、５．４２−５．２８（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．１５（ｍ、４Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１３−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５１６（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３２】
［実施例１１２Ｂ］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
実施例１１２Ａ（２６．４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びカリウムトリメチルシラノレート（２９．６ｍｇ、純度９０％、０．２０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（１６．５ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９５（ｓ、１Ｈ）、８．０２−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４−６．７５（ｍ、４Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝２２．６、１０．６、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５−４．１４（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１４−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５０２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３３】
［実施例１１３］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−プロパン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例１１３を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．８４−６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９−５．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１４−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４５（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３４】
［実施例１１４］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（４−メトキシフェニル）−シクロペンタンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例１１４を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９２−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．５９−６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８−５．２８（ｍ、１Ｈ）、５．３１−５．２０（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．５５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３５】
［実施例１１５］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（４−メトキシフェニル）−シクロブタンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例１１５を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．９４−６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４−６．３３（ｍ、２Ｈ）、５．３４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１−５．１９（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８０−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．６８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
［実施例１１６］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブタン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロブタンカルボン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例１１６を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５３（ｍ、２Ｈ）、６．９８−６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４−６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．３８−５．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｄｑ、Ｊ＝２６．２、９．４、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３７】
［実施例１１７］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロパン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例１１７を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．７１（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９−５．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．１４−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
［実施例１１８］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて２−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例１１８を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．００−６．８７（ｍ、３Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４−５．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
［実施例１１９］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に代えて２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を用い、実施例２に記載の手順に従って実施例１１９を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．９９−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４−６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．４０−５．３１（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４０】
［実施例１２０］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
【０５４１】
［実施例１２０Ａ］
メチル４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３４．６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）及びピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。実施例１Ｃ（３９．７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７．８ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（２１．４ｍｇ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−６．７７（ｍ、３Ｈ）、６．４７−６．４０（ｍ、２Ｈ）、５．９７−５．９５（ｍ、２Ｈ）、５．４１−５．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５０２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４２】
［実施例１２０Ｂ］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチルプロパンアミド］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
実施例１２０Ａ（２０．１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びカリウムトリメチルシラノレート（３３．３ｍｇ、純度９０％、０．２３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（１８．３ｍｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９５（ｓ、１Ｈ）、８．０１−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−６．７９（ｍ、３Ｈ）、６．４７−６．３７（ｍ、２Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、５．４１−５．２７（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１４−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４８８（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４３】
［実施例１２１］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
【０５４４】
［実施例１２１Ａ］
メチル４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（３７．１ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）及びピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。実施例１Ｃ（３９．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７．７ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（１９．７ｍｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６−６．４０（ｍ、２Ｈ）、５．４３−５．２７（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４８８（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４５】
［実施例１２１Ｂ］
４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−４−［２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
実施例１２１Ａ（１７．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びカリウムトリメチルシラノレート（１８．９ｍｇ、純度９０％、０．１３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（１１．４ｍｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９４（ｓ、１Ｈ）、８．０２−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８−６．３９（ｍ、２Ｈ）、５．４０−５．２７（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１４−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４７４（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４６】
［実施例１２２］
３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝安息香酸
実施例８Ｄ（０．１０７ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及びカリウムトリメチルシラノエート（０．０６２ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中で室温で終夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２  ３ｍＬ及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液１．５ｍＬで処理し、混合物を室温で３０分間高撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回及びブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（４２ｍｇ、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．５７−６．３８（ｍ、２Ｈ）、５．３４（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、１．５Ｈ）、３．６９（ｓ、１．５Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、１．５Ｈ）、２．２３（ｓ、１．５Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４７】
［実施例１２３］
メチル３−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
実施例７Ｃ（０．１３３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、実施例８Ｃ（０．２８２ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、０．２６８ｇ、１．４００ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）及びピリジン（１．７ｍＬ）中で６０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水で３回及びブラインで１回洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流量で用いて（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）、標題化合物を得た（１０７ｍｇ、収率３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．８９（ｍ、２．５Ｈ）、６．７７（ｍ、０．５Ｈ）、６．５７−６．３８（ｍ、２Ｈ）、５．４３−５．２４（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｄｑ、Ｊ＝２２．８、９．０、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、１．５Ｈ）、２．２３（ｓ、１．５Ｈ）、２．２０−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
［実施例１２４］
メチル４−｛（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル）アミノ］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル｝ベンゾエート
実施例７Ｃ（０．０５７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、実施例７Ｇ（０．１２１ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、０．１１５ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）中で６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残った粗油状物を酢酸エチルに溶かし、水で３回及びブラインで１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、０％から４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０９８ｇ、収率６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１０−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１９−６．８４（ｍ、４Ｈ）、６．５８−６．３８（ｍ、２Ｈ）、５．４６−５．３４（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、１．５Ｈ）、３．９２（ｓ、１．５Ｈ）、３．７６（ｓ、１．５Ｈ）、３．７５（ｓ、１．５Ｈ）、２．９５−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．２、７．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１６−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、１．５Ｈ）、１．５４（ｓ、１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
［実施例１２５］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例８Ｅに記載のキラルＳＦＣ分離から、標題化合物のジエチルアミン塩を第２の溶出異性体として得た（１８．６ｍｇ、収率１６％）。そうして得られた化合物の分析キラルＳＦＣ分析（Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１  Ｓ，Ｓカラム、１０分かけての５％から５０％ＣＨ３ＯＨ（０．１％ジエチルアミン）：ＣＯ２で溶離、３ｍＬ／分、１５０バール）により、ｅｅ＝８５％であることが示された。メチル基を有する炭素原子のキラリティは、任意に割り当てた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５０】
［実施例１２６］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］安息香酸
実施例９に記載のキラルＳＦＣ分離から、標題化合物を第２の溶出異性体として得た。そうして得られた化合物の分析キラルＳＦＣ分析（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム、１０分かけての５％から５０％ＣＨ３ＯＨ：ＣＯ２で溶離、３ｍＬ／分、１５０バール）は、ｅｅ＞９９％を示した。メチル基を有する炭素のキラリティは任意に割り当てた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７−６．３８（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．９４−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
生理活性の測定
細胞アッセイ
細胞表面発現−西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＣＳＥ−ＨＲＰ）アッセイ：
試験化合物による矯正（ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）後のＦ５０８ｄｅｌＣＦＴＲ細胞表面発現を測定するための細胞アッセイが、ヒト肺由来上皮細胞系（ＣＦＢＥ４１ｏ−）で開発された（Ｖｅｉｔ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ，  （２０１２）  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｅｌｌ．  ２３（２１）：４１８８−４２０２）。これは、第４の外表面ループで西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）とともにＦ５０８ｄｅｌＣＦＴＲ変異を発現させ、次に被験矯正剤（ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ）化合物とともに終夜インキュベートしたこれら細胞、ＣＦＢＥ４１ｏ−Ｆ５０８ｄｅｌＣＦＴＲ−ＨＲＰからの発光読み取りを用いてＨＲＰ活性を測定することで行われた。すなわち、この一次アッセイにおいては、ＣＦＢＥ４１ｏ−Ｆ５０８ｄｅｌＣＦＴＲ−ＨＲＰ細胞を、０．５μｇ／ｍＬドキシサイクリンとともに４，０００細胞／ウェルで３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ；カタログ７８１０８０）に蒔いて、Ｆ５０８ｄｅｌＣＦＴＲ−ＨＲＰ発現を誘発し、３７℃、５％ＣＯ２で７２時間さらにインキュベートした。次に、試験化合物を、必要な濃度で加え、３３℃で１８時間〜２４時間さらにインキュベートした。調べた最高濃度は２０μＭであり、３倍希釈を用いて８点濃度応答曲線を用いた。三連のプレートを用いて、一つのＥＣ５０を求めた。全てのプレートに、陰性対照（ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）及び陽性対照（３μＭの３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸）並びに陽性対照のオン−プレート濃度応答（ｏｎ−ｐｌａｔｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を含ませた。インキュベーション後、プレートをダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）で５回洗浄し、次にＨＲＰ基質であるルミノール（５０μＬ）を加え、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｒ）  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ；製品番号２１０４−００１０）での発光読み出し値を用いてＨＲＰ活性を測定した。実験からの生カウント値は、Ａｃｃｅｌｒｙｓ（Ｒ）  Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  ｖ３．３を用いて解析する。
【０５５２】
０．５より大きいＺ’を、当該プレートについての合格品質管理基準として用いた。
【０５５３】
Ｚ’は、
１−［３＊ＳＤ陽性対照＋３＊ＳＤ陰性対照／絶対（平均陽性対照−平均陰性対照）］
と定義され、「ＳＤ］は標準偏差である。
【０５５４】
試験化合物の８試験濃度のそれぞれで測定された％活性を、下記式を用いてオン−プレート陽性対照に正規化した。
％活性＝［（試験化合物応答−ＤＭＳＯ応答）／（陽性対照応答−ＤＭＳＯ応答）］＊１００
【０５５５】
いずれかの試験濃度での試験化合物について得られた最大％活性を、可変ヒル勾配式（Ａｃｃｅｌｒｙｓ（Ｒ）  Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  ｖ３．３ソフトウェアにモデル４２として記載）による下記の一般Ｓ字形曲線を用いて計算されたＥＣ５０とともに、表１で提供している。
ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ
濃度、応答、頂部、底部、ＥＣ５０及びヒル勾配を有する一般Ｓ字形曲線。
【０５５６】
このモデルは、調節可能な基底線「ａ」を有するＳ字形曲線を説明するものである。その式を用いて、応答が独立の変数「ｘ」に関して上昇又は低下している曲線に適合させることができる。
【０５５７】
「ｘ」は、被験薬剤の濃度である。
【０５５８】
「ｙ」は応答である。
【０５５９】
「ａ」は最大応答であり、「ｄ」は最小応答である。
【０５６０】
「ｃ」は曲線の変曲点（ＥＣ５０）である。すなわち、「ｙ」はｘ＝ｃの場合の下方漸近線と上方漸近線の間の中間である。
【０５６１】
「ｂ」は、勾配係数又はヒル係数である。ｂの符号は、用量を上昇させると応答が上昇する場合は正であり、用量を上昇させると応答が低下する場合は負である（阻害）。
【０５６２】
ＣＳＥ−ＨＲＰアッセイで調べた化合物についての最大％活性及びＥＣ５０値を、表１に示してある。
【０５６３】
【表１】
2019514840.tif 000041
2019514840.tif 000042
2019514840.tif 000043
2019514840.tif 000044
【０５６４】
ヒト気管支上皮細胞伝導性アッセイでの経上皮クランプ回路：
一次ヒト気管支上皮細胞（ｈＢＥ）を用いる細胞に基づくアッセイを、Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌＣＦＴＲ変異を有する一次ｈＢＥ細胞に対する活性について新規なＦ５０８ｄｅｌＣＦＴＲ矯正剤を調べるための二次アッセイとして用いた。そのアッセイは、極性上皮細胞によって発生する等価短絡電流（Ｉｅｑ）を測定することで変異チャンネルの機能性を測定するＴＥＣＣ−２４（２４ウェル用の経上皮クランプ回路）装置を用いた。その装置は、開回路形式で経上皮電位差（Ｖｔ）及び経上皮抵抗（Ｒｔ）を測定することで動作し、Ｉｅｑはオームの法則（Ｉｅｑ＝Ｖｔ／Ｒｔ）を用いることで計算される。そのアッセイは２４ウェル形式で行い、２４ウェル全てを同時に測定して、本アッセイに関してより高いスループットが得られるようにした。
【０５６５】
Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌＣＦＴＲ患者からの一次ヒト気管支上皮（ｈＢＥ）細胞を１×１０６から増殖させて２５０×１０６細胞とした（Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ  Ｔ，  Ｂｕｒｔｏｎ  Ｂ，  Ｃｌａｒｋ  Ｈ  ａｎｄ  ＶａｎＧｏｏｒ  Ｆ；  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅ  Ｂｉｏｌ  ７４１；  ｅｄｓ．  Ａｍａｒａｌ  ＭＤ  ａｎｄ  Ｋｕｎｚｅｌｍａｎｎ  Ｋ，  ２０１１）。このために、ホモ接合変異を有するＣＦ患者から単離した細胞を３Ｔ３馴化培地でコーティングした２４ウェルＣｏｒｎｉｎｇ（カタログ番号３３７８）フィルタープレートに蒔き、Ｕｌｔｒｏｓｅｒ（Ｒ）  Ｇ補充分化培地を用いて３５日にわたり気液界面で増殖させた。頂端表面粘液を除去してから７２時間後に、３ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）／リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて実験を行った。頂端表面を再度洗浄してから２４時間後に、ＰＢＳを用いて実験を行った。３７℃、５％ＣＯ２で１８〜２４時間にわたり、所望の用量応答の矯正剤化合物とともに細胞をインキュベートした。矯正剤化合物は、上皮細胞の基底外側でのみ加える。
【０５６６】
ＴＥＣＣに対する矯正剤活性の測定当日、細胞を、重炭酸塩及び血清を含まないＦ−１２  Ｃｏｏｎ培地中に切り換え、ＣＯ２を含まないインキュベータ中で３０分間平衡化した。測定時点で、フィルターの頂端側及び基底外側をＦ−１２  Ｃｏｏｎ修正培地（２０ｍＭ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．４（１Ｍトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）を用いて）含有）に入れ、３６．５℃で測定を行った。経上皮電圧（Ｖｔ）及び経上皮抵抗（Ｒｔ）を、２４チャンネル経上皮電流クランプ（ＴＥＣＣ−２４）を用いて測定した。ベンザミル（頂端６μＭ添加；上皮ＥＮａＣチャンネルを阻害するため）、フォルスコリン（頂端及び基底外側１０μＭ添加；ＣＦＴＲチャンネルを活性化するため）、対照強化剤（Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；頂端及び基底外側１μＭ添加；ＣＦＴＲチャンネルを強化するため）及びブメタニド（基底外側２０μＭ添加；Ｎａ：２Ｃｌ：Ｋ共輸送体、ＣＦＴＲチャンネルによって駆動されるＣｌ分泌の阻害の間接的尺度を阻害するため）の順次添加に対する電流応答を測定した。
【０５６７】
全てのプレートに、対照強化剤（Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）と組み合わせて空発応答を設定する陰性対照（ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）及び対照強化剤と組み合わせて１００％応答を設定する陽性対照（３μＭの３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸）を含ませて、変異ＣＦＴＲチャンネルの矯正を測定した。陽性対照値との比較で最大％活性を報告している。
【０５６８】
試験化合物の６試験濃度のそれぞれで測定された％活性を、下記式を用いてオン−プレート陽性対照に正規化した。
％活性＝［（試験化合物応答−ＤＭＳＯ応答）／（陽性対照応答−ＤＭＳＯ応答）］＊１００
４パラメータ可変勾配を用いる下記の対数（作動薬）対応答を用いて、ＥＣ５０を計算した（Ｐｒｉｓｍ  ｖ５ソフトウェアでの４ＰＬ）：
Ｆ（ｘ）＝Ｄ＋（Ａ−Ｄ）／（１＋（ｘ／Ｃ）＾Ｂ）
式中、
「ｘ」は被験薬物の濃度である。
【０５６９】
「Ｆ（ｘ）」は応答である。
【０５７０】
「Ａ」は最大応答であり、「Ｄ］は最小応答である。
【０５７１】
「Ｃ」は曲線の変曲点である。すなわち、「Ｆ（ｘ）」はｘ＝Ｃの場合の下方漸近線と上方漸近線の間の中間である。
【０５７２】
「Ｂ」は、勾配係数又はヒル係数である。Ｂの符号は、用量を上昇させると応答が上昇する場合は正であり、用量を上昇させると応答が低下する場合は負である（阻害）。
【０５７３】
調べた化合物についての最大％活性及びＥＣ５０値を表２で提供している。
【０５７４】
【表２】
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【０５７５】
理解すべき点として、以上の詳細な説明及び添付の実施例は例示のみを目的としたものであって、専ら添付の特許請求の範囲及びそれの均等物によって定義される本発明の範囲に制限を加えるものと解釈すべきではない。記載の実施形態に対する各種の変更及び修正は、当業者には明らかであろう。本発明の精神及び範囲から逸脱しない限りにおいて、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤若しくは方法に関するもの（それらに限定されるものではない）などのそのような変更及び修正、又は本発明の使用のそのような変更若しくは修正のいずれかの組み合わせを行うことが可能である。
【国際調査報告】
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