(57)【要約】  本発明は、新規のアラニンおよびプロリンアミノ酸の機能的誘導体に関する。本発明の化合物は、非常に優れた抗真菌または殺真菌効果を有するのが確認された。また、既存の抗真菌製剤と併用投与時にシナジー効果を示すのが確認された。それのみならず、本発明の化合物は、広範囲な真菌に対する活性を示した。したがって、本発明の化合物は、人体感染性真菌および動物感染性真菌、および植物病原性真菌に対する抗真菌または殺真菌製剤の処理が必要な分野に広く利用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表されるベンジルオキシベンジルアミンアミノ酸誘導体、その塩および／または溶媒和物：
［化学式１］
【化１】
2019535814.tif 000024
前記化学式１において、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は互いに同一であるかまたは異なり、各々独立して水素、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルオキシおよびハロゲン化Ｃ１−７アルキルオキシの中から選択され、
Ｙは下記化学式２〜化学式４の中から選択され、
[化学式２]
【化２】
2019535814.tif 000025
[化学式３]
【化３】
2019535814.tif 000026
[化学式４]
【化４】
2019535814.tif 000027
Ｒ１およびＲ３は互いに同一であるかまたは異なり、各々独立して水素またはＣ１−７アルキルであり、
Ｒ２はＣ１−７アルキルである。
【請求項２】
前記Ｃ１−７アルキルが、直鎖状、分鎖状または環状のＣ１−７アルキルである、請求項１に記載のベンジルオキシベンジルアミンアミノ酸誘導体、その塩および／または溶媒和物。
【請求項３】
前記化学式１で表される化合物が、
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（２−（フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物１７）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（３−（フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物１８）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（４−（フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物１９）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−オキソ−１−（（４−（（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）ブタン−２−アミニウムクロリド（化合物２０）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−オキソ−１−（（４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）ブタン−２−アミニウムクロリド（化合物２１）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−オキソ−１−（（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）ブタン−２−アミニウムクロリド（化合物２２）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（３−（クロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物２３）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（４−（クロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物２４）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−アミニウムクロリド（化合物２５）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（４−（トリフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−アミニウムクロリド（化合物２６）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ブタンアミド（化合物２７）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド（化合物２８）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド（化合物２９）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ペンタンアミド（化合物３０）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ペンタンアミド（化合物３１）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３４）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３５）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３６）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３７）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（化合物３８）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（化合物３９）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（化合物４０）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（化合物４１）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物４２）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物４３）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物４４）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物４６）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物４７）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物４８）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イウムクロリド（化合物４９）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イウムクロリド（化合物５０）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イウムクロリド（化合物５１）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−３−カルボキサミド（化合物５２）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−３−カルボキサミド（化合物５３）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−３−カルボキサミド（化合物５４）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−（（３，４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（化合物５５）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソ−１−（（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）ペンタン−２−イル）カルバメート（化合物５６）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物５７）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−アミニウムクロリド（化合物５８）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ブタンアミド（化合物５９）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル）−２−（ジメチルアミノ）ブタンアミド（化合物６０）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル）−２−（ジメチルアミノ）ブタンアミド（化合物６１）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（エチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ブタンアミド（化合物６２）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル−２−（エチルアミノ）ブタンアミド（化合物６３）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（エチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ペンタンアミド（化合物６４）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル−２−（エチルアミノ）ペンタンアミド（化合物６５）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ブタンアミド（化合物６６）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル−２−（ジエチルアミノ）ブタンアミド（化合物６７）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ペンタンアミド（化合物６８）；および
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル−２−（ジエチルアミノ）ペンタンアミド（化合物６９）からなる群より選択されたいずれか一つ、またはこれらのＲ−ｆｏｒｍとＳ−ｆｏｒｍのラセミ混合物である、請求項１に記載のベンジルオキシベンジルアミンアミノ酸誘導体、その塩および／または溶媒和物。
【請求項４】
下記化学式１で表されるベンジルオキシベンジルアミンアミノ酸誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む、真菌症の予防または治療用の薬学的組成物：
［化学式１］
【化５】
2019535814.tif 000028
前記化学式１において、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は互いに同一であるかまたは異なり、各々独立して水素、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルオキシおよびハロゲン化Ｃ１−７アルキルオキシの中から選択され、
Ｙは下記化学式２〜化学式４の中から選択され、
[化学式２]
【化６】
2019535814.tif 000029
[化学式３]
【化７】
2019535814.tif 000030
[化学式４]
【化８】
2019535814.tif 000031
Ｒ１およびＲ３は互いに同一であるかまたは異なり、各々独立して水素またはＣ１−７アルキルであり、
Ｒ２はＣ１−７アルキルである。
【請求項５】
カンジダ属菌、スポロトリックス属菌、マラセジア属菌、クリプトコックス属菌、アスペルギルス属菌、ニューモシスチス・カリニ菌およびケカビ属菌の中から選択される菌に坑菌活性を有する、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記真菌症が、脳髄膜炎、脳髄膜炎による脳炎症、皮膚カンジダ症、粘膜カンジダ症、腸カンジダ症、尿路カンジダ症、カンジダ性心内膜炎、口腔・咽頭カンジダ症、カンジダ性内眼球炎、カンジダ性敗血症、白癬菌、癜風、スポロトリクム症、真菌性膿瘍、真菌性肉芽腫、化膿性肉芽腫、マズラ菌症、ニューモシスチス肺炎、全身性クリプトコックス症、皮膚粘膜クリプトコックス症、アスペルギルス症、空洞、喀血、アレルギー、陳旧性肺結核、肺線維症、肺嚢胞、慢性発熱、咳、痰、血痰、頑癬、鵞口瘡、真菌感染性痴呆および接合菌症の中から選択される、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記化学式１で表される化合物が、
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（２−（フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物１７）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（３−（フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物１８）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（４−（フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物１９）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−オキソ−１−（（４−（（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）ブタン−２−アミニウムクロリド（化合物２０）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−オキソ−１−（（４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）ブタン−２−アミニウムクロリド（化合物２１）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−オキソ−１−（（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）ブタン−２−アミニウムクロリド（化合物２２）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（３−（クロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物２３）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（４−（クロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物２４）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−アミニウムクロリド（化合物２５）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（４−（トリフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−アミニウムクロリド（化合物２６）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ブタンアミド（化合物２７）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド（化合物２８）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド（化合物２９）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ペンタンアミド（化合物３０）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ペンタンアミド（化合物３１）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３４）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３５）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３６）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３７）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（化合物３８）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（化合物３９）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（化合物４０）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（化合物４１）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物４２）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物４３）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物４４）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物４６）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物４７）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物４８）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イウムクロリド（化合物４９）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イウムクロリド（化合物５０）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イウムクロリド（化合物５１）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−３−カルボキサミド（化合物５２）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−３−カルボキサミド（化合物５３）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−３−カルボキサミド（化合物５４）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−（（３，４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（化合物５５）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソ−１−（（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）ペンタン−２−イル）カルバメート（化合物５６）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物５７）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−アミニウムクロリド（化合物５８）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ブタンアミド（化合物５９）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル）−２−（ジメチルアミノ）ブタンアミド（化合物６０）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル）−２−（ジメチルアミノ）ブタンアミド（化合物６１）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（エチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ブタンアミド（化合物６２）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル−２−（エチルアミノ）ブタンアミド（化合物６３）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（エチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ペンタンアミド（化合物６４）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル−２−（エチルアミノ）ペンタンアミド（化合物６５）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ブタンアミド（化合物６６）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル−２−（ジエチルアミノ）ブタンアミド（化合物６７）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ペンタンアミド（化合物６８）；および
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル−２−（ジエチルアミノ）ペンタンアミド（化合物６９）からなる群より選択されたいずれか一つ、またはこれらのＲ−ｆｏｒｍとＳ−ｆｏｒｍのラセミ混合物である、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
ｉ）下記化学式５〜化学式７の中から選択されるアミノ酸のアミン基を保護基で保護するステップ；
ｉｉ）前記アミン基が保護されたアミノ酸をベンジルアミン誘導体と反応させてアミノ酸のアミン基が保護基で保護されたベンジルオキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体を製造するステップ；および
ｉｉｉ）アミン保護基を除去するステップ；
を含む下記化学式１で表されるベンジルオキシベンジルアミンアミノ酸誘導体の製造方法：
[化学式１]
【化９】
2019535814.tif 000032
[化学式５]
【化１０】
2019535814.tif 000033
[化学式６]
【化１１】
2019535814.tif 000034
[化学式７]
【化１２】
2019535814.tif 000035
前記化学式１において、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は互いに同一であるかまたは異なり、各々独立して水素、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルオキシおよびハロゲン化Ｃ１−７アルキルオキシの中から選択され、
Ｙは下記化学式２〜化学式４の中から選択され、
[化学式２]
【化１３】
2019535814.tif 000036
[化学式３]
【化１４】
2019535814.tif 000037
[化学式４]
【化１５】
2019535814.tif 000038
前記化学式２〜化学式７において、
Ｒ１およびＲ３は互いに同一であるかまたは異なり、各々独立して水素またはＣ１−７アルキルであり、
Ｒ２はＣ１−７アルキルである。
【請求項９】
前記ｉｉ）ステップが、アミン基が保護されたアミノ酸をベンジルオキシベンジルアミン誘導体と反応させることである、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記ｉｉ）ステップが、アミン基が保護されたアミノ酸を４−ヒドロキシベンジルアミンと反応させてアミノ酸のアミン基が保護基で保護された４−ヒドロキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体を製造した後、ベンジルブロミド誘導体と反応させることである、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記ｉｉｉ）ステップが、アミン保護基を除去した後にアルキル化させるステップをさらに含む、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記化学式１で表される化合物が、カンジダ属菌、スポロトリックス属菌、マラセジア属菌、クリプトコックス属菌、アスペルギルス属菌、ニューモシスチス・カリニ菌およびケカビ属菌の中から選択される菌に坑菌活性を有する、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１３】
下記化学式１で表されるベンジルオキシベンジルアミンアミノ酸誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む、動物病原性真菌感染を予防または治療するための薬学的組成物：
［化学式１］
【化１６】
2019535814.tif 000039
前記化学式１において、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は互いに同一であるかまたは異なり、各々独立して水素、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルオキシおよびハロゲン化Ｃ１−７アルキルオキシの中から選択され、
Ｙは下記化学式２〜化学式４の中から選択され、
[化学式２]
【化１７】
2019535814.tif 000040
[化学式３]
【化１８】
2019535814.tif 000041
[化学式４]
【化１９】
2019535814.tif 000042
Ｒ１およびＲ３は互いに同一であるかまたは異なり、各々独立して水素またはＣ１−７アルキルであり、
Ｒ２はＣ１−７アルキルである。
【請求項１４】
下記化学式１で表されるベンジルオキシベンジルアミンアミノ酸誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む、植物病原性真菌感染の予防または治療するための薬学的組成物：
［化学式１］
【化２０】
2019535814.tif 000043
前記化学式１において、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は互いに同一であるかまたは異なり、各々独立して水素、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルオキシおよびハロゲン化Ｃ１−７アルキルオキシの中から選択され、
Ｙは下記化学式２〜化学式４の中から選択され、
[化学式２]
【化２１】
2019535814.tif 000044
[化学式３]
【化２２】
2019535814.tif 000045
[化学式４]
【化２３】
2019535814.tif 000046
Ｒ１およびＲ３は互いに同一であるかまたは異なり、各々独立して水素またはＣ１−７アルキルであり、
Ｒ２はＣ１−７アルキルである。
【請求項１５】
下記化学式１で表されるベンジルオキシベンジルアミンアミノ酸誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む、化粧料組成物または人体洗浄用組成物：
［化学式１］
【化２４】
2019535814.tif 000047
前記化学式１において、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は互いに同一であるかまたは異なり、各々独立して水素、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルオキシおよびハロゲン化Ｃ１−７アルキルオキシの中から選択され、
Ｙは下記化学式２〜化学式４の中から選択され、
[化学式２]
【化２５】
2019535814.tif 000048
[化学式３]
【化２６】
2019535814.tif 000049
[化学式４]
【化２７】
2019535814.tif 000050
Ｒ１およびＲ３は互いに同一であるかまたは異なり、各々独立して水素またはＣ１−７アルキルであり、
Ｒ２はＣ１−７アルキルである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノ酸を官能基として有するベンジルオキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体およびそれを有効成分として含む抗真菌用の薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去、真菌により乾疱状白癬、頑癬、鵞口瘡のような局所感染が多く発生し、全身性の真菌感染は稀に発生したが、最近になっては、全体の院内感染で４番目の頻度を占めるほど多く発生している。人体の真菌感染疾患は大きく皮膚疾患と全身性疾患に分けることができ、その中でも問題になる疾患は全身性の真菌感染である。去る２０余年間の医療技術の発展にもかかわらず、真菌感染症はかえって増加する傾向にある。
【０００３】
真菌感染疾患は、広範囲抗細菌剤の過多な使用、臓器移植、抗癌剤の長期間投与、老化およびＡＩＤＳなどにより体内免疫機能が低下したり、カテーテル（ｃａｔｈｅｔｅｒ）や補綴装置などの施術で免疫機能が低下したりした患者に非常に多く発生している（Ｂｅｃｋ−Ｓａｇｕｅ、Ｃ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、１６７、１２４７−１２５１、１９９３；Ｄｉａｍｏｎｄ、Ｒ．Ｄ．、Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、１３、４８０−４８６、１９９１）。
【０００４】
また、感染症で入院中の患者の約４０％がカビ疾患によって死亡するほど全身性の真菌感染は非常に速く増加しており、代表的な日和見感染菌としてはカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ）およびクリプトコックス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）などが報告されている（Ｓｔｒｅｎｂｅｒｇ、Ｓ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６６、１６３２−１６３４、１９９４）。最近の研究によれば、アルツハイマー性痴呆患者の脳のそれぞれ異なる部分から真菌が検出され、真菌感染がアルツハイマー性痴呆の原因になり得ることが報告されている（Ｐｉｓａ、Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ、５：１５０１５）。
【０００５】
一方、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）は、免疫力が弱くなった集団で脳髄膜炎を誘発する担子菌の菌性病原菌であり、真菌感染性の脳髄膜炎により全世界的に毎年６０万人以上が死亡することが知られている。しかし、現在までクリプトコックス症（ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｏｓｉｓ）の治療には、制限された治療のみが可能な状態である。
【０００６】
現在まで開発された抗真菌剤は、大きく、化学的にアゾール（ａｚｏｌｅ）構造を有する抗真菌剤とビアゾール構造を有する抗真菌剤に分類することができる。アゾール系抗真菌剤としてはケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）およびボリコナゾール（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）などが代表的な薬物であり、ビアゾール系抗真菌剤としてはテルビナフィン（ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）、フルシトシン（ｆｌｕｃｙｔｏｓｉｎｅ）、アムホテリシンＢ（Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ）およびカスポファンギン（ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ）などが代表的な薬物である。
【０００７】
アゾール構造を有するケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾールとアリールアミン（ａｌｌｙｌａｍｉｎｅｓ）系のナフチフィン、テルビナフィンは類似した作用メカニズムを有している。２系列の抗真菌剤は、ラノステロールが真菌細胞膜の主成分であるエルゴステロールに転換される過程に必要な酵素を抑制する作用を示す。アゾール系抗真菌剤はミクロソーム酵素を抑制し、アリルアミン系抗真菌剤はスクアレンエポキシダーゼ（ｅｐｏｘｉｄａｓｅ）を抑制して、上記のような効果を示す。フルシトシン（５−ＦＣ）は、核酸合成を抑制する代謝拮抗剤として真菌ＲＮＡの誤り符号の伝達誘発およびＤＮＡ合成を非競争的に拮抗して抗真菌作用を示し、ポリエン（Ｐｏｌｙｅｎｅｓ）構造を有したアムホテリシンＢは、真菌細胞膜内部のエルゴステロールに結合して細胞膜の脱分極を誘発し、穴を形成して細胞内含有物の損失を誘発して抗真菌作用を示す。
エキノキャンディン（Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎｓ）系抗真菌剤であるカスポファンギンは、真菌細胞壁の形成を可逆的に抑制する作用を有しており、細胞壁に作用するという点で上記で言及した細胞膜に作用する抗真菌剤とは差がある。
【０００８】
アゾール系の薬物は、肝機能低下の患者に使用時に肝炎による死亡を招くこともあるため、投与前に必ず肝機能検査が先行されなければならない。フルシトシンは容量依存的に骨髄抑制作用、肝毒性が現れ、腸炎が発生しうることが報告されており、このような副作用は腎機能が低下した場合にさらに増加するため、患者の腎機能のモニタリングが非常に重要である。また、妊産婦には禁忌のものである。アムホテリシンＢの代表的な毒性は、腎動脈の収縮に応じた糸球体腎毒性であり、容量依存的であるため、一生の累積容量が４〜５ｇ以上である場合、永久的な腎機能損失発生率が上昇する。また、細尿管毒性によるカリウム、マグネシウム、重炭酸塩の過度な消失および造血ホルモンの生産低下などの腎毒性が起こりうる。その他にも、急性反応として血栓性静脈炎、悪寒、震え、過呼吸などの症状が現れる。このように、従来に開発された抗真菌剤は薬物の種類に応じて各種の副作用を示しており、このような副作用は下げ、且つ、抗真菌効果は増進させることができる、新しい治療剤の開発が求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、新規のベンジルオキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体、その塩および／または溶媒和物を提供することにある。
本発明の他の目的は、本発明のベンジルオキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体、その塩および／または溶媒和物を有効成分として含む抗真菌用の薬学的組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、本発明のベンジルオキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体、その塩および／または溶媒和物を有効成分として含む抗真菌用の農薬製剤を提供することにある。
【００１０】
本発明のまた他の目的は、本発明のベンジルオキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体、その塩および／または溶媒和物を有効成分として含む動物用の抗真菌製剤を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、本発明のベンジルオキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体、その塩および／または溶媒和物を含む抗真菌組成物を提供することにある。
【００１１】
本発明のまた他の目的は、本発明のベンジルオキシベンジルアミンアミノ酸誘導体、その塩および／または溶媒和物を含む、人体洗浄用組成物、化粧料組成物、またはシャンプー組成物を提供することにある。
また、本発明のまた他の目的は、本発明のベンジルオキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記目的を達成するために、本発明は、下記化学式１で表されるベンジルオキシベンジルアミンアミノ酸誘導体、その薬剤学的に許容可能な塩、および／または溶媒和物を提供する。
【００１３】
［化学式１］
【化１】
2019535814.tif 000002
【００１４】
前記化学式１において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は互いに同一であるかまたは異なり、各々独立して水素、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルオキシおよびハロゲン化Ｃ１−７アルキルオキシの中から選択され、Ｙは下記化学式２〜化学式４の中から選択され、
【００１５】
［化学式２］
【化２】
2019535814.tif 000003
［化学式３］
【化３】
2019535814.tif 000004
［化学式４］
【化４】
2019535814.tif 000005
【００１６】
Ｒ１およびＲ３は互いに同一であるかまたは異なり、各々独立して水素またはＣ１−７アルキルであり、
Ｒ２はＣ１−７アルキルである。
【００１７】
本発明において、前記ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウ素の中から選択されてもよく、
前記Ｃ１−６アルキルは直鎖状、分鎖状または環状のアルキルであってもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルの中から選択されてもよい。
【００１８】
前記Ｃ１−７のアルキルオキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシの中から選択されてもよい。
前記ハロゲン化Ｃ１−７アルキルはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロペンチル、トリフルオロヘキシルおよびトリフルオロヘプチルの中から選択されてもよく、
【００１９】
前記ハロゲン化Ｃ１−７アルキルオキシはジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロエチルオキシ、トリフルオロエチルオキシ、トリフルオロプロピルオキシ、トリフルオロペンチルオキシ、トリフルオロヘキシルオキシおよびトリフルオロヘプチルオキシの中から選択されてもよい。
本発明によれば、前記化学式１において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちいずれか一つがＣ１−７アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルオキシおよびハロゲン化Ｃ１−７アルキルオキシであれば、他の４個は水素であってもよい。
【００２０】
前記化学式１で表される化合物は、具体的には、例えば、
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（２−（フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物１７）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（３−（フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物１８）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（４−（フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物１９）；
【００２１】
（Ｒ）／（Ｓ）−１−オキソ−１−（（４−（（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）ブタン−２−アミニウムクロリド（化合物２０）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−オキソ−１−（（４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）ブタン−２−アミニウムクロリド（化合物２１）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−オキソ−１−（（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）ブタン−２−アミニウムクロリド（化合物２２）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（３−（クロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物２３）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（４−（クロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物２４）；
【００２２】
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−アミニウムクロリド（化合物２５）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（４−（トリフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−アミニウムクロリド（化合物２６）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ブタンアミド（化合物２７）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド（化合物２８）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド（化合物２９）；
【００２３】
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ペンタンアミド（化合物３０）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ペンタンアミド（化合物３１）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３４）；
【００２４】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３５）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３６）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３７）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（化合物３８）
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（化合物３９）；
【００２５】
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（化合物４０）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（化合物４１）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物４２）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物４３）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物４４）；
【００２６】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物４６）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物４７）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物４８）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イウムクロリド（化合物４９）；
【００２７】
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イウムクロリド（化合物５０）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イウムクロリド（化合物５１）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−３−カルボキサミド（化合物５２）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−３−カルボキサミド（化合物５３）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−３−カルボキサミド（化合物５４）；
【００２８】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−（（３，４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（化合物５５）；
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソ−１−（（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）ペンタン−２−イル）カルバメート（化合物５６）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物５７）；
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−アミニウムクロリド（化合物５８）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ブタンアミド（化合物５９）；
【００２９】
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル）−２−（ジメチルアミノ）ブタンアミド（化合物６０）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル）−２−（ジメチルアミノ）ブタンアミド（化合物６１）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（エチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ブタンアミド（化合物６２）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル−２−（エチルアミノ）ブタンアミド（化合物６３）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（エチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ペンタンアミド（化合物６４）；
【００３０】
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル−２−（エチルアミノ）ペンタンアミド（化合物６５）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ブタンアミド（化合物６６）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル−２−（ジエチルアミノ）ブタンアミド（化合物６７）；
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ペンタンアミド（化合物６８）；
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル−２−（ジエチルアミノ）ペンタンアミド（化合物６９）；の中から選択されるいずれか一つであってもよく、Ｒ−ｆｏｒｍとＳ−ｆｏｒｍのラセミ混合物であってもよい。
【００３１】
本発明において、前記薬剤学的に許容可能な塩は、当該技術分野で通常用いられるものであれば特に制限されるものではなく、具体的な例としては、塩酸、臭素酸、スルホン酸、アミド硫酸、リン酸または硝酸のような無機酸やカルボン酸またはスルホン酸のような有機酸を用いて塩を形成することができるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
また、前記カルボン酸の種類としては酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、コハク酸、プロピオン酸、グリコール酸、ステアリン酸および乳酸などが含まれ、スルホン酸の種類としてはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸などが含まれるが、前記カルボン酸およびスルホン酸の種類が前記化合物に限定されるものではない。
【００３３】
本発明に係る化学式１で表されるベンジルオキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体は、真菌の生長を抑制または死滅させるのに効果的に作用する。したがって、前記化学式１で表されるベンジルオキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体を有効成分として含む組成物は、真菌症の予防または治療用の薬学的組成物として有用に用いられることができる。また、既存の薬物と共に併用投与のための薬学的組成物に製造して用いられてもよい。
【００３４】
本発明において、前記真菌症は、真菌により誘発される疾患であれば特に制限されない。前記真菌は、例えば、カンジダ属菌、スポロトリックス属菌、マラセジア属菌、クリプトコックス属菌、アスペルギルス属菌、ニューモシスチス・カリニ菌およびケカビ属菌などが挙げられるが、これらに制限されるものではない。
【００３５】
本発明において、前記真菌症はカンジダ属菌、スポロトリックス属菌、マラセジア属菌、クリプトコックス属菌、アスペルギルス属菌、ニューモシスチス・カリニ菌またはケカビ属菌により誘発される疾患であってもよく、具体的に例示すれば、脳髄膜炎、皮膚カンジダ症、粘膜カンジダ症、腸カンジダ症、尿路カンジダ症、カンジダ性心内膜炎、口腔・咽頭カンジダ症、カンジダ性内眼球炎、カンジダ性敗血症、白癬菌、癜風、スポロトリクム症、真菌性膿瘍、真菌性肉芽腫、化膿性肉芽腫、マズラ菌症、ニューモシスチス肺炎、全身性クリプトコックス症、皮膚粘膜クリプトコックス症、アスペルギルス症、空洞、喀血、アレルギー、陳旧性肺結核、肺線維症、肺嚢胞、慢性発熱、咳、痰、血痰および接合菌症が挙げられるが、これらに制限されるものではない。
【００３６】
本発明に係るベンジルオキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体は、下記ステップを含む方法により製造されることができる。
１）下記化学式５〜化学式７の中から選択されるアミノ酸のアミン基を保護基で保護するステップ；
２）前記アミン基が保護されたアミノ酸をベンジルアミン誘導体と反応させてアミノ酸のアミン基が保護基で保護されたベンジルオキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体を製造するステップ；および
３）アミン保護基を除去するステップ。
【００３７】
［化学式５］
【化５】
2019535814.tif 000006
［化学式６］
【化６】
2019535814.tif 000007
［化学式７］
【化７】
2019535814.tif 000008
【００３８】
前記化学式５〜化学式７において、
Ｒ１は水素またはＣ１−７アルキルであり、
Ｒ２はＣ１−７アルキルである。
【００３９】
先ず、下記化学式５〜化学式７の中から選択されるアミノ酸のアミン基をアミン保護基で保護する。前記アミン保護基は、通常アミンの保護に用いられるものであればいずれを用いてもよい。
【００４０】
次に、アミン基が保護されたアミノ酸をベンジルアミン誘導体と反応させてアミノ酸のアミン基が保護基で保護されたベンジルオキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体を製造する。前記反応は１ステップまたは２ステップからなることができる。前記反応が１ステップである場合には、アミン基が保護されたアミノ酸をベンジルオキシベンジルアミン誘導体と反応させることであってもよく、前記反応が２ステップである場合には、アミン基が保護されたアミノ酸を４−ヒドロキシベンジルアミンと反応させてアミノ酸のアミン基が保護基で保護された４−ヒドロキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体を製造した後、ベンジルブロミド誘導体と反応させることであってもよい。
【００４１】
アミン保護基は通常のアミン除去方法を用いて除去してもよく、本発明では過塩酸で処理した。
本発明に係るベンジルオキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体は、アミノ酸残基のアミンが１級、２級または３級であってもよい。前記アミンが２級または３級である場合には、アルキル化反応を行ってアルキル基を導入させることができる。
【００４２】
本発明によれば、前記ベンジルオキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、通常の担体、補助剤または希釈剤と混合して通常の製剤化方法により剤形化して経口投与または非経口投与に好適な形態に製造されることができる。
【００４３】
前記担体、補助剤または希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレートおよび鉱物油が挙げられる。
【００４４】
また、製剤化する場合には、通常の充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などをさらに含んでもよく、マグネシウムステアレート、タルクのような潤滑剤をさらに添加してもよい。
前記経口投与の場合には、錠剤、カプセル剤、溶液、シロップ剤、懸濁剤などの形態に製造されることができ、非経口投与の場合には、腹腔、皮下、筋肉、経皮に対する注射剤、または外用剤の形態に製造されることができる。
【００４５】
本発明の一実施例によれば、前記薬学的組成物は真菌の生長を阻害または死滅させるものであり、前記薬学的組成物内の化学式１のベンジルオキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩の１日有効投与量は成人を基準に０．０１〜１，０００ｍｇ／ｄａｙであるが、投与容量は患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態および疾患程度に応じて異なり、医師または薬剤師の判断に応じて一定の時間間隔で１日当たりに１回〜数回に分割投与してもよい。
【発明の効果】
【００４６】
本発明に係るベンジルオキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体は、ＡＤＭＥ／Ｔｏｘ試験評価に優れた薬物性を示し、抗真菌活性に優れ、肝毒性、腎毒性、神経毒性、発疹、浮腫および骨髄抑制などのような従来の抗真菌剤に現れていた副作用が無いかまたは大幅に緩和することができるため、新しい真菌感染疾患に対する治療剤として有用に適用できる。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】本発明の化合物のカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＳＣ５３１４、ＡＴＣＣ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ  ＢＧ２、ＡＴＣＣ）、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ  ｖａｒ．ｇｒｕｂｉｉ  Ｈ９９、ＡＴＣＣ）およびアスペルギルス・フミガーツス菌株に対する抑制活性を、アムホテリシンＢ（ＡｍｐＢ）およびフルコナゾール（ＦＣＺ）と比較したものである。図１において、ＫＤＳ１０８７は化合物２２、ＫＤＳ１０９０は化合物２６、ＫＤＳ１０９２は化合物２９を示す。図面において、棒グラフの左側からＫＤＳ１０８７、ＫＤＳ１０９０、ＫＤＳ１０９２、ＡｍｐＢ、およびＦＣＺを意味する。
【００４８】
【図２】種々のアスペルギルス・フミガーツス菌株に対する、本発明の化合物２２（１０８７）、化合物２６（１０９０）および化合物２８（１０９２）のＭＩＣテスト結果を、アムホテリシンＢ（ＡＭＢ）と比較して示したものである（平均値を示す）。本発明の化合物がアムホテリシンＢより高い阻害活性を示した。図面において、棒グラフの左側からＫＤＳ１０８７、ＫＤＳ１０９０、ＫＤＳ１０９２、およびＡｍｐＢを意味する。
【００４９】
【図３】種々のカンジダ・アルビカンス菌株に対する、本発明の化合物２２（１０８７）、化合物２６（１０９０）および化合物２８（１０９２）のＭＩＣテスト結果の平均値を示したものである。図面において、棒グラフの左側からＫＤＳ１０８７、ＫＤＳ１０９０、およびＫＤＳ１０９２である。
【図４】植物病原性真菌に対する本発明の化合物（化合物２６）を適用した結果、非常に優れた抑制活性を確認した結果である。
【００５０】
【図５】本発明の化合物の様々な病原性真菌に対する抑制活性を、プロピコナゾール（ｐｒｏｐｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、ジフェノコナゾール（ｄｅｆｅｎｏｃｏｎａｚｏｌｅ）およびフルジオキソニル（ｆｌｕｄｉｏｘｏｎｉｌ）と比較したものである。
【図６】ハチノスツヅリガ（Ｇａｌｌｅｒｉａ  ｍｅｌｌｏｎｅｌｌａ）昆虫モデルにおいて本発明の化合物の薬物効能を評価した結果である。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本発明の化合物を製造するための反応式は以下のとおりである。下記反応式において、英文字アルファベットと共に用いられていない数字は本発明で製造した化合物番号を示す。すなわち、１は化合物１を示す：
【００５２】
［反応式１］
【数１】
2019535814.tif 000009
【００５３】
［反応式２］
【数２】
2019535814.tif 000010
【００５４】
［反応式３］
【数３】
2019535814.tif 000011
【００５５】
［反応式４］
【数４】
2019535814.tif 000012
【００５６】
［反応式５］
【数５】
2019535814.tif 000013
【００５７】
本発明の化合物を製造するための合成例は以下のとおりである：
合成例１：アミノ酸のアミン基の保護
［反応式６］
【数６】
2019535814.tif 000014
【００５８】
アミノ酸（１．０当量）、Ｂｏｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ（１．５当量）、ナトリウムビカーボネート（１．５当量）を蒸留水：メタノール＝１：１の混合溶媒に溶解させ、常温で３６〜４８時間反応させた。反応終了後、ジエチルエーテルで２回洗浄した後、１．０Ｍ塩酸で水層のｐＨを２に調節した後にエチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。得られた有機層は乾燥剤（硫酸ナトリウム）を用いて水分を除去し減圧乾燥して、目的とする化合物であるアミン基が保護基（Ｂｏｃ）で保護されたアミノ酸を得た。
【００５９】
合成例２：４−ヒドロキシベンジルアミン結合
［反応式７］
【数７】
2019535814.tif 000015
【００６０】
−７８℃の低温で無水テトラヒドロフランに前記合成例１で合成された化合物（０．１Ｍ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（０．１５Ｍ、１．５当量）を入れて５分間攪拌した後、イソブチルクロロホルメート（ＩＢＣＦ）（０．１３Ｍ、１．３当量）を追加して５分間攪拌し、次に４−ヒドロキシベンジルアミン誘導体（０．１２Ｍ、１．２当量）を入れて５分間攪拌した。前記反応混合物の温度を常温に上げた後、３０分〜６０分間攪拌しながら反応の進行可否を確認した。反応終了後、混合物は濾過および減圧乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ法により精製した。
【００６１】
合成例３：ベンジルブロミド結合反応
［反応式８］
【数８】
2019535814.tif 000016
【００６２】
前記合成例２の化合物（１．０当量）、ベンジルブロミド（１．０〜１．２当量）、炭酸カリウム（４．０当量）をアセトンに溶解させた後、５０〜６０℃で４〜１２時間還流させながら反応の進行を確認した。反応終了後、反応混合物は濃縮した後、塩化メチレンで抽出し、乾燥剤（硫酸ナトリウム）で有機層に残留する水分を除去した。得られた有機層は濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィ法により精製した。
【００６３】
合成例４：アミン保護基の除去
前記合成例３で得られた化合物を塩化メチレンに溶解させた後、４．０Ｍ塩酸を過量（６〜１０当量）で添加し常温で攪拌した。反応終了後、生成された固体をエチルアセテートで洗浄した後に真空状態で乾燥してアミン保護基（ｂｏｃ）を除去することによって、目的とする１級アミン構造を含むベンジルオキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体を得た。
【００６４】
[反応式９]
【数９】
2019535814.tif 000017
【００６５】
合成例５．１：アルキル化１
[反応式１０]
【数１０】
2019535814.tif 000018
【００６６】
アミノ酸が１級アミン構造であるベンジルオキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体をアルキル化して２級アミン構造に作った。具体的には、合成例４の化合物（１．０当量）およびヨードメタン（１０当量）をテトラヒドロフランに溶解させた後、０℃で水素化ナトリウム（１０当量）を１滴ずつ徐々に添加した後に常温で２４時間反応させた。反応終了後、反応混合物を塩化メチレンで抽出し、乾燥剤（硫酸ナトリウム）で水分を除去した後に減圧濃縮した。得られた濃縮物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ法により精製した。精製された化合物は塩化メチレンに溶解させた後、４．０Ｍ塩酸を６．０〜１０．０当量を添加しながら攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した後、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ法により精製して、２級アミン構造を含むベンジルオキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体を得た。
【００６７】
合成例５．２：アルキル化２
[反応式１１]
【数１１】
2019535814.tif 000019
【００６８】
アミノ酸が１級アミン構造であるベンジルオキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体をアルキル化して３級アミン構造に作った。具体的には、合成例４の化合物（１．０当量）をメタノールに溶解させた後、ホルムアルデヒド（３７％  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）および１０％パラジウム触媒を順に添加して常温で１８時間反応した。反応後、触媒はセライトを介して濾過して除去した後、濾過された濾液は減圧蒸発させた。反応混合物はメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して精製された目的化合物を得た。
【００６９】
合成例６：アミンのエチル化とジエチル化のための一般的な方法
[反応式１２]
【数１２】
2019535814.tif 000020
【００７０】
前記合成例４で得られた化合物（１．０当量）とヨードエタン（０．９当量）をテトラヒドロフラン溶媒に溶かし、水素化ナトリウム（１０当量）を０℃で非常に徐々に落とした。反応物を室温で２４時間反応させた。反応完了後、ジメチルクロリド溶媒で希釈し、蒸留水で洗浄した後、有機層は硫酸ナトリウムで水分を乾燥させて真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィにより分離および精製した。精製された結果物をジメチルクロリド溶媒に溶かした後、４．０Ｍ塩酸（６．０〜１０．０当量）を入れながら室温で攪拌した後に真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィにより分離および精製した。
【実施例】
【００７１】
以下、所望の実施例を挙げて本発明についてより詳しく説明する。但し、これらの実施例は本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれらによって制限されないことは当業界で通常の知識を有する者にとって明らかなことである。
【００７２】
製造例
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（化合物３）
前記反応式６を用い、化合物１（３．００ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ（１０．００ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３．６７ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物３を合成した（５．８９ｇ、１００％）：Ｒｆ＝０．５０（ＤＣＭ  １９：Ｍｅｔｈａｎｏｌ  １  ａｎｄ  ｆｅｗ  ｄｒｏｐｓ  ｏｆ  ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）１２．４０（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＮＨ）、３．７４−３．８２（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２）、１．５０−１．７３（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．３８（ｓ、Ｂｏｃ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００７３】
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸（化合物４）
前記反応式６を用い、化合物２（３．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ（８．８２ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３．２４ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物４を合成した（５．０７ｇ、９１％）：Ｒｆ＝０．５０（ＤＣＭ  １９：Ｍｅｔｈａｎｏｌ  １  ａｎｄ  ｆｅｗ  ｄｒｏｐｓ  ｏｆ  ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）１２．３８（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＮＨ）、３．８１−３．８９（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２）、１．４７−１．６４（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．３８（ｓ、Ｂｏｃ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００７４】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（化合物５）
前記反応式７を用い、化合物３（１．０５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．８５ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．８５ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンジルアミン（０．７６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を反応させて薄いピンク色の粉末状の化合物５を合成した（１．２７ｇ、８０％）：Ｒｆ＝０．３５（ＥｔＯＡＣ  １：ｎ−ｈｅｘａｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）９．２７（ｓ、Ａｒ−ＯＨ）、８．１５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｂｏｃ−ＮＨ）、４．０８−４．２２（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．７９−３．８７（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２）、１．４５−１．６７（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．３８（ｓ、Ｂｏｃ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００７５】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート（化合物６）
前記反応式７を用い、化合物４（４．５０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（３．４１ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（３．４１ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンジルアミン（３．０６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を反応させて薄いピンク色の粉末状の化合物６を合成した（４．０９ｇ、６１％）：Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡＣ  １：ｎ−ｈｅｘａｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）９．２７（ｓ、Ａｒ−ＯＨ）、８．１５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ｂｏｃ−ＮＨ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、４．０８−４．２２（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．７９−３．８７（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２）、１．４５−１．６７（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．３８（ｓ、Ｂｏｃ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００７６】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（化合物７）
前記反応式８を用い、化合物５（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンジルブロミド（０．０７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物７を合成した（０．１１ｇ、８１％）：Ｒｆ＝０．６０（ＥｔＯＡＣ  １：ｎ−ｈｅｘａｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．５０−７．５７（ｍ、ＡｒＨ）、７．３８−７．４５（ｍ、ＡｒＨ）、７．１５−７．２８（ｍ、ＡｒＨ）、６．９３−６．９８（ｍ、ＡｒＨ）、６．７８−６．８３（ｍ、Ｂｏｃ−ＮＨ）、５．１１（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１４−４．２７（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．８０−３．８７（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２）、１．４６−１．６７（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．３８（ｓ、Ｂｏｃ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００７７】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（化合物８）
前記反応式８を用い、化合物５（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンジルブロミド（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物８を合成した（０．１６ｇ、３９％）：Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡＣ  １：ｎ−ｈｅｘａｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．３９−７．４７（ｍ、ＡｒＨ）、７．２３−７．２９（ｍ、ＡｒＨ）、７．１１−７．２０（ｍ、ＡｒＨ）、６．９１−６．９７（ｍ、ＡｒＨ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｂｏｃ−ＮＨ）、５．１１（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１３−４．２７（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．８０−３．８７（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２）、１．４５−１．６７（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．３７（ｓ、Ｂｏｃ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００７８】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（化合物９）
前記反応式８を用い、化合物５（０．２０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルブロミド（０．０９ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物９を合成した（０．２４ｇ、８９％）：Ｒｆ＝０．６３（ＥｔＯＡＣ  １：ｎ−ｈｅｘａｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２１（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．４４−７．５３（ｍ、ＡｒＨ）、７．１３−７．２６（ｍ、ＡｒＨ）、６．９０−６．９７（ｍ、ＡｒＨ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｂｏｃ−ＮＨ）、５．０６（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１３−４．２８（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．７９−３．８９（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２）、１．４５−１．６９（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．３７（ｓ、Ｂｏｃ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００７９】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソ−１−（（４−（（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート（化合物１０）
前記反応式８を用い、化合物５（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．０８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物１０を合成した（０．１３ｇ、８９％）：Ｒｆ＝０．６３（ＥｔＯＡＣ  １：ｎ−ｈｅｘａｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．６８−７．８３（ｍ、ＡｒＨ）、７．５５−７．６２（ｍ、ＡｒＨ）、７．１６−７．２３（ｍ、ＡｒＨ）、６．９１−６．９７（ｍ、ＡｒＨ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｂｏｃ−ＮＨ）、５．２１（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１４−４．２９（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．８０−３．８８（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２）、１．４７−１．６９（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．３７（ｓ、Ｂｏｃ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００８０】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソ−１−（（４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート（化合物１１）
前記反応式８を用い、化合物５（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．１７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物１１を合成した（０．２０ｇ、４４％）：Ｒｆ＝０．５４（ＥｔＯＡＣ  １：ｎ−ｈｅｘａｎｅ  １）１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．５７−７．８２（ｍ、ＡｒＨ）、７．１１−７．２１（ｍ、ＡｒＨ）、６．９０−６．９９（ｍ、ＡｒＨ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ｂｏｃ−ＮＨ）、５．２０（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１４−４．２８（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．７８−３．８８（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２）、１．４４−１．６８（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．３７（ｓ、Ｂｏｃ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００８１】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソ−１−（（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（化合物１２）
前記反応式８を用い、化合物５（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．１７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物１２を合成した（０．４４ｇ、９６％）：Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡＣ  １：ｎ−ｈｅｘａｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．６２−７．８０（ｍ、ＡｒＨ）、７．１４−７．２１（ｍ、ＡｒＨ）、６．９１−６．９８（ｍ、ＡｒＨ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｂｏｃ−ＮＨ）、５．２１（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１３−４．２８（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．８０−３．８７（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２）、１．４６−１．６７（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．３７（ｓ、Ｂｏｃ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００８２】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（化合物１３）
前記反応式８を用い、化合物５（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−クロロベンジルブロミド（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物１３を合成した（０．３８ｇ、８９％）：Ｒｆ＝０．５４（ＥｔＯＡＣ  １：ｎ−ｈｅｘａｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．４８−７．５１（ｍ、ＡｒＨ）、７．３５−７．４５（ｍ、ＡｒＨ）、７．１５−７．１９（ｍ、ＡｒＨ）、６．９１−６．９６（ｍ、ＡｒＨ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ｂｏｃ−ＮＨ）、５．２１（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１３−４．２７（ｍ、ＮＨＣＨ２）３．８０−３．８８（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２）、１．４５−１．６７（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．３７（ｓ、Ｂｏｃ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００８３】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（化合物１４）
前記反応式８を用い、化合物５（０．２０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジルブロミド（０．０９ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物を合成した（０．２８ｇ、１００％）：Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡＣ  １：ｎ−ｈｅｘａｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．４２−７．５２（ｍ、ＡｒＨ）、７．１３−７．２０（ｍ、ＡｒＨ）、６．９０−６．９５（ｍ、ＡｒＨ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｂｏｃ−ＮＨ）、５．０８（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１３−４．２７（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．７９−３．８７（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２）１．４５−１．６８（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．３７（ｓ、Ｂｏｃ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００８４】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート（化合物１５）
前記反応式８を用い、化合物６（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンジルブロミド（０．３１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物を合成した（０．６２ｇ、９２％）：Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡＣ  １：ｎ−ｈｅｘａｎｅ  ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．３９−７．４６（ｍ、ＡｒＨ）、７．２３−７．２９（ｍ、ＡｒＨ）、７．１１−７．１８（ｍ、ＡｒＨ）、６．９１−６．９６（ｍ、ＡｒＨ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｂｏｃ−ＮＨ）、５．１１（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１３−４．２５（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．８６−３．９４（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２）、１．４１−１．６０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３７（ｓ、Ｂｏｃ）、１．２０−１．３２（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
【００８５】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソ−１−（（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）ペンタン−２−イル）カルバメート（化合物１６）
前記反応式８を用い、化合物６（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．３９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物を合成した（０．７０ｇ、９４％）：Ｒｆ＝０．３７（ＥｔＯＡＣ  １：ｎ−ｈｅｘａｎｅ  ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２０（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．６３−７．７８（ｍ、ＡｒＨ）、７．１３−７．１９（ｍ、ＡｒＨ）、６．９２−６．９７（ｍ、ＡｒＨ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｂｏｃ−ＮＨ）、５．２１（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１３−４．２５（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．８６−３．９４（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２）、１．４１−１．６０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３７（ｓ、Ｂｏｃ）、１．１８−１．３２（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
【００８６】
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（２−（フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物１７）
前記反応式９を用い、化合物７（０．０９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（０．３８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物１７を合成した（０．０２ｇ、２２％）：Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ  ９：Ａｃｅｔｏｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．８５（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．０６（ｂｒｏａｄ、ＮＨ３＋Ｃｌ−）、７．３８−７．５７（ｍ、ＡｒＨ）、７．２０−７．２９（ｍ、ＡｒＨ）、６．９７−７．０２（ｍ、ＡｒＨ）、５．１３（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２２−４．３４（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．６６−３．７２（ｍ、ＮＨ３ＣＨＣＨ２）、１．７０−１．８０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００８７】
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（３−（フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物１８）
前記反応式９を用い、化合物８（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（０．６３ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物１８を合成した（０．１０ｇ、８８％）：Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ  ９：Ａｃｅｔｏｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．８５（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．０６（ｂｒｏａｄ、ＮＨ３＋Ｃｌ−）、７．３８−７．５７（ｍ、ＡｒＨ）、７．２０−７．２９（ｍ、ＡｒＨ）、６．９７−７．０２（ｍ、ＡｒＨ）、５．１３（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２２−４．３４（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．６６−３．７２（ｍ、ＮＨ３ＣＨＣＨ２）、１．７０−１．８０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００８８】
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（４−（フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物１９）
前記反応式９を用い、化合物９（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（０．６３ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物１９を合成した（０．１０ｇ、８８％）：Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ  ９：Ａｃｅｔｏｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．８６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．０７（ｂｒｏａｄ、ＮＨ３＋Ｃｌ−）、７．６３−７．８２（ｍ、ＡｒＨ）、７．２０−７．２４（ｍ、ＡｒＨ）、６．９７−７．０３（ｍ、ＡｒＨ）、５．１３（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２１−４．３４（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．６６−３．７２（ｍ、ＮＨ３ＣＨＣＨ２）、１．７０−１．８２（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００８９】
（Ｒ）／（Ｓ）−１−オキソ−１−（（４−（（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）ブタン−２−アミニウムクロリド（化合物２０）
前記反応式９を用い、化合物１０（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（０．３７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物２０を合成した（０．０９ｇ、９９％）：Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ  ９：Ａｃｅｔｏｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．８８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．１５（ｂｒｏａｄ、ＮＨ３＋Ｃｌ−）、７．６９−７．８３（ｍ、ＡｒＨ）、７．５６−７．６２（ｍ、ＡｒＨ）、７．２２−７．２７（ｍ、ＡｒＨ）、６．９６−７．０２（ｍ、ＡｒＨ）、５．２２（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２２−４．３４（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．６８−３．７４（ｍ、ＮＨ３ＣＨＣＨ２）、１．７２−１．８１（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００９０】
（Ｒ）／（Ｓ）−１−オキソ−１−（（４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）ブタン−２−アミニウムクロリド（化合物２１）
前記反応式９を用い、化合物１１（０．０９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（０．３３ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物２１を合成した（０．０７ｇ、９３％）：Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ  ９：Ａｃｅｔｏｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．８６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．０９（ｂｒｏａｄ、ＮＨ３＋Ｃｌ−）、７．６１−７．８２（ｍ、ＡｒＨ）、７．２０−７．２５（ｍ、ＡｒＨ）、６．９８−７．０３（ｍ、ＡｒＨ）、５．２１（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２２−４．３４（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．６７−３．７２（ｍ、ＮＨ３ＣＨＣＨ２）、１．７０−１．８０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００９１】
（Ｒ）／（Ｓ）−１−オキソ−１−（（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）ブタン−２−アミニウムクロリド（化合物２２）
前記反応式９を用い、化合物１２（０．４０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（１．４９ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物２２を合成した（０．３３ｇ、９７％）；Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ  ９：Ａｃｅｔｏｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．８９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．０９（ｂｒｏａｄ、ＮＨ３＋Ｃｌ−）、７．６１−７．８２（ｍ、ＡｒＨ）、７．２０−７．２５（ｍ、ＡｒＨ）、６．９８−７．０３（ｍ、ＡｒＨ）、５．２１（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２２−４．３４（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．６７−３．７２（ｍ、ＮＨ３ＣＨＣＨ２）、１．７０−１．８０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００９２】
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（３−（クロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物２３）
前記反応式９を用い、化合物１３（０．３０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（１．２０ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物２３を合成した（０．２５ｇ、９７％）：Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ  ９：Ａｃｅｔｏｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．９１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．２０（ｂｒｏａｄ、ＮＨ３＋Ｃｌ−）、７．４８−７．５１（ｍ、ＡｒＨ）、７．３６−７．４５（ｍ、ＡｒＨ）、７．１９−７．２４（ｍ、ＡｒＨ）、６．９５−７．００（ｍ、ＡｒＨ）、５．１２（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２１−４．３３（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．６９−３．７４（ｍ、ＮＨ３ＣＨＣＨ２）、１．７１−１．８１（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００９３】
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（４−（クロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物２４）
前記反応式９を用い、化合物１４（０．１０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（０．４０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物２４を合成した（０．０８ｇ、９８％）：Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ  ９：Ａｃｅｔｏｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．８６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．１５（ｂｒｏａｄ、ＮＨ３＋Ｃｌ−）、７．４４−７．４６（ｍ、ＡｒＨ）、７．１９−７．２４（ｍ、ＡｒＨ）、６．９５−７．００（ｍ、ＡｒＨ）、５．１０（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２１−４．３３（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．６７−３．７３（ｍ、ＮＨ３ＣＨＣＨ２）、１．７０−１．８０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００９４】
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−アミニウムクロリド（化合物２５）
前記反応式９を用い、化合物１５（０．５５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（２．２２ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物２５を合成した（０．４３ｇ、９２％）：Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ  ９：Ａｃｅｔｏｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．９０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．１６（ｂｒｏａｄ、ＮＨ３＋Ｃｌ−）、７．４０−７．４７（ｍ、ＡｒＨ）、７．１１−７．３０（ｍ、ＡｒＨ）、６．９６−７．０１（ｍ、ＡｒＨ）、５．１３（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２４−４．３０（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．７１−３．７７（ｍ、ＮＨ３ＣＨＣＨ２）、１．６５−１．７３（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．２３−１．３５（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
【００９５】
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（４−（トリフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−アミニウムクロリド（化合物２６）
前記反応式８を用い、化合物１６（０．６５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（２．３４ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物２６を合成した（０．３９ｇ、７０％）：Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ  ９：Ａｃｅｔｏｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．８９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．１５（ｂｒｏａｄ、ＮＨ３＋Ｃｌ−）、７．６３−７．７９（ｍ、ＡｒＨ）、７．２０−７．２５（ｍ、ＡｒＨ）、６．９６−７．０２（ｍ、ＡｒＨ）、５．２３（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２５−４．２９（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．７１−３．７７（ｍ、ＮＨ３ＣＨＣＨ２）、１．６５−１．７２（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．２３−１．３５（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
【００９６】
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ブタンアミド（化合物２７）
前記反応式１０を用い、前記化合物１２（０．４０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１０当量）、ＣＨ３Ｉ（１０当量）を反応させてメチル化化合物を得た後、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（１．４９ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を用いてＢｏｃ基を除去して化合物２７を合成した（０．３０ｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．８９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．０９（ｂｒｏａｄ、ＮＨ３＋Ｃｌ−）、７．６１−７．８２（ｍ、ＡｒＨ）、７．２０−７．２５（ｍ、ＡｒＨ）、６．９８−７．０３（ｍ、ＡｒＨ）、５．１８（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２２−４．３４（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．６７−３．７２（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２）、２．３９（ｓ、ＮＨＣＨ３）、１．７０−１．８０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００９７】
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド（化合物２８）
前記反応式１０を用い、化合物１３（１当量）、ＮａＨ（１０当量）、ＣＨ３Ｉ（１０当量）を反応させてメチル化化合物を得た後、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（６当量）を用いてＢｏｃ基を除去して化合物２８を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．９２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．１９（ｂｒｏａｄ、ＮＨ３＋Ｃｌ−）、７．４０−７．４９（ｍ、ＡｒＨ）、７．１１−７．３２（ｍ、ＡｒＨ）、６．９６−７．０３（ｍ、ＡｒＨ）、５．１４（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２４−４．３１（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．７２−３．７７（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２）、２．３８（ｓ、ＮＨＣＨ３）、１．６８−１．７９（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００９８】
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド（化合物２９）
前記反応式１０を用い、化合物１４（１当量）、ＮａＨ（１０当量）、ＣＨ３Ｉ（１０当量）を反応させてメチル化化合物を得た後、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（６当量）を用いてＢｏｃ基を除去して化合物２９を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．８８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．０７（ｂｒｏａｄ、ＮＨ３＋Ｃｌ−）、７．６２−７．８１（ｍ、ＡｒＨ）、７．２１−７．２６（ｍ、ＡｒＨ）、６．９７−７．０４（ｍ、ＡｒＨ）、５．１３（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２２−４．３１（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．７１−３．７７（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２）、２．４０（ｓ、ＮＨＣＨ３）、１．６９−１．７９（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【００９９】
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ペンタンアミド（化合物３０）
前記反応式１０を用い、化合物１２（０．４０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１０当量）、ＣＨ３Ｉ（１０当量）を反応させてメチル化化合物を得た後、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（１．４９ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を用いてＢｏｃ基を除去して化合物２７を合成した（０．３０ｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．８９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．０９（ｂｒｏａｄ、ＮＨ３＋Ｃｌ−）、７．６１−７．８２（ｍ、ＡｒＨ）、７．２０−７．２５（ｍ、ＡｒＨ）、６．９８−７．０３（ｍ、ＡｒＨ）、５．１５（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２２−４．３４（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．６７−３．７２（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２）、２．３９（ｓ、ＮＨＣＨ３）、１．６３−１．７２（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．２２−１．３５（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１００】
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ペンタンアミド（化合物３１）
前記反応式１１を用い、化合物２６（０．３１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．１５ｍＬ）、パラジウム触媒（０．１５ｇ）を反応させて白色の粉末状の化合物３１を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２２（ｔ、Ｊ＝５３９Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．６３−７．７９（ｍ、ＡｒＨ）、７．１７−７．２２（ｍ、ＡｒＨ）、６．９４−６．９９（ｍ、ＡｒＨ）、５．２１（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１９−４．２４（ｍ、ＮＨＣＨ２）、２．７０−２．７６（ＮＣＨ）、２．１８（ｓ、Ｎ（ＣＨ３）２）、１．６５−１．７３（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．２０−１．３５（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、０８６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１０１】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３４）
前記反応式１１を用い、化合物３３（２．００ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンジルブロミド（２．６３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．１４ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物３４を合成した（３．９１ｇ、９８％）：Ｒｆ＝０．２７（ＥｔＯＡＣ  １：ｎ−ｈｅｘａｎｅ  ５）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．３５−７．５０（ｍ、ＡｒＨ）、７．２０−７．３０（ｍ、ＡｒＨ）、７．１０−７．２０（ｍ、ＡｒＨ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｂｏｃ−ＮＨ）、５．１２（ｓ、ＯＣＨ２）、４．００−４．３０（ｍ、ＮＣＨ、ＮＨＣＨ２）、３．０２−３．４５（ＮＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．７０−２．１５（ｍ、ＮＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．３０（ｓ、Ｂｏｃ）。
【０１０２】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３５）
前記反応式１１を用い、化合物３３、４−フルオロベンジルブロミド、Ｋ２ＣＯ３を反応させて白色の粉末状の化合物３５を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．３５−７．４５（ｍ、ＡｒＨ）、７．１５−７．２５（ｍ、ＡｒＨ）、７．０５−７．１０（ｍ、ＡｒＨ）、６．８５−６．９５（ｍ、ＡｒＨ）、５．０１（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２０−４．６０（ｍ、ＮＣＨ、ＮＨＣＨ２）、２．１０−２．５０（ＮＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．８０−２．００（ｍ、ＮＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．２５（ｓ、Ｂｏｃ）。
【０１０３】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３６）
前記反応式１１を用い、化合物３３、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、Ｋ２ＣＯ３を反応させて白色の粉末状の化合物３６を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．７０−７．６０（ｍ、ＡｒＨ）、７．６０−７．５０（ｍ、ＡｒＨ）、７．１５−７．２５（ｍ、ＡｒＨ）、６．８５−６．９５（ｍ、ＡｒＨ）、５．１１（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２０−４．６０（ｍ、ＮＣＨ、ＮＨＣＨ２）、２．１０−２．４０（ＮＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．８０−１．９５（ｍ、ＮＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．２５（ｓ、Ｂｏｃ）。
【０１０４】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３７）
前記反応式１１を用い、化合物３３、４−クロロベンジルブロミド、Ｋ２ＣＯ３を反応させて白色の粉末状の化合物３７を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．７０−７．６０（ｍ、ＡｒＨ）、７．６０−７．５０（ｍ、ＡｒＨ）、７．１５−７．２５（ｍ、ＡｒＨ）、６．８５−６．９５（ｍ、ＡｒＨ）、５．１１（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２０−４．６０（ｍ、ＮＣＨ、ＮＨＣＨ２）、２．１０−２．４０（ＮＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．８０−１．９５（ｍ、ＮＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．２７（ｓ、Ｂｏｃ）。
【０１０５】
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（化合物３８）
前記反応式９を用い、化合物３４（１．００ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（７．３２ｍＬ、２３３．０ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物３８を合成した（０．７７ｇ、１００％）：Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ  ９：Ａｃｅｔｏｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．９９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．５５（ｂｒｏａｄ、ＮＨ２＋Ｃｌ−）、７．３９−７．４７（ｍ、ＡｒＨ）、７．２３−７．３０（ｍ、ＡｒＨ）、７．１８−７．２３（ｍ、ＡｒＨ）、７．１０−７．１８（ｍ、ＡｒＨ）、６．９２−７．０１（ｍ、ＡｒＨ）、５．１３（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２３−４．３０（ｍ、ＮＨＣＨ２）、４．１１−４．１９ｍ、ＮＨＣＨ）、３．１４−３．２７（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、２．２４−２．３４（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２ＣＨＨ’ＣＨ２）、１．７７−１．９３（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２ＣＨＨ’ＣＨ２）。
【０１０６】
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（化合物３９）
前記反応式９を用い、化合物３５（１．００ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（４．０５ｍＬ、１１７．０ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物３９を合成した（０．８４ｇ、９９％）：Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ  ９：Ａｃｅｔｏｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）９．０４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．５５（ｂｒｏａｄ、ＮＨ２＋Ｃｌ−）、７．４６−７．５３（ｍ、ＡｒＨ）、７．１８−７．２６（ｍ、ＡｒＨ）、６．９５−７．０１（ｍ、ＡｒＨ）、５．０８（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２５−４．３１（ｍ、ＮＨＣＨ２）、４．１２−４．２１（ｍ、ＮＨＣＨ）、３．１３−３．２９（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２ＣＨＨＣＨ２）、２．２５−２．３５（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２ＣＨＨＣＨ２）、１．７７−１．９４（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２ＣＨＨＣＨ２）。
【０１０７】
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（化合物４０）
前記反応式９を用い、化合物３６（１．００ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（３．６３ｍＬ、１０４．０ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物４０を合成した（０．８５ｇ、９８％）：Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ  ９：Ａｃｅｔｏｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．９８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．５６（ｂｒｏａｄ、ＮＨ２＋Ｃｌ−）、７．６３−７．７９（ｍ、ＡｒＨ）、７．１９−７．２５（ｍ、ＡｒＨ）、６．９７−７．０３（ｍ、ＡｒＨ）、５．２３（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２６−４．３０（ｍ、ＮＨＣＨ２）、４．１２−４．１８（ｍ、ＮＨＣＨ）、３．１３−３．２７（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、２．２３−２．３５（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２ＣＨＨ’ＣＨ２）、１．７７−１．９３（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２ＣＨＨ’ＣＨ２）。
【０１０８】
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（化合物４１）
前記反応式９を用い、化合物３７（１．００ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（３．６３ｍＬ、１０４．０ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物４１を合成した（０．８５ｇ、９８％）：Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ  ９：Ａｃｅｔｏｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．９７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．５７（ｂｒｏａｄ、ＮＨ２＋Ｃｌ−）、７．４０−７．４８（ｍ、ＡｒＨ）、７．２０−７．２９（ｍ、ＡｒＨ）、７．１８−７．２３（ｍ、ＡｒＨ）、７．０８−７．１８（ｍ、ＡｒＨ）、６．９５−７．０５（ｍ、ＡｒＨ）、５．１１（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２０−４．３１（ｍ、ＮＨＣＨ２）、４．０９−４．１９ｍ、ＮＨＣＨ）、３．１４−３．２７（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、２．２５−２．３６（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２ＣＨＨ’ＣＨ２）、１．７０−１．８３（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２ＣＨＨ’ＣＨ２）。
【０１０９】
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物４２）
前記反応式１１を用い、化合物３８（０．３１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．１５ｍＬ）、パラジウム触媒（０．１５ｇ）を反応させて白色の粉末状の化合物４２を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）７．５７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．３６−７．４３（ｍ、ＡｒＨ）、７．１７−７．２８（ｍ、ＡｒＨ）、７．０１−７．０８（ｍ、ＡｒＨ）、６．９５−７．００（ｍ、ＡｒＨ）、５．０５（ｓ、ＯＣＨ２）、４．３３−４．３７（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．１０−３．１７（ｍ、ＮＣＨＣＨＨＣＨ２ＣＨ２）、２．８５−２．９１（ｍ、ＮＣＨＣＨＨＣＨ２ＣＨ２）、２．３４（ｓ、ＮＣＨ３）、２．１７−２．３２（ｍ、ＮＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．−１．９２（ｍ、ＮＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．６７−１．８２（ｍ、ＮＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）。
【０１１０】
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物４３）
前記反応式１１を用い、化合物４０（０．３１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．１５ｍＬ）、パラジウム触媒（０．１５ｇ）を反応させて白色の粉末状の化合物４３を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）７．６２−７．６７（ｍ、ＡｒＨ）、７．５２−７．６２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ｍ、ＡｒＨ）、７．１８−７．２３（ｍ、ＡｒＨ）、６．９０−６．９６（ｍ、ＡｒＨ）、５．１２（ｓ、ＯＣＨ２）、４．３３−４．４５（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．００−３．１０（ｍ、ＮＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、２．９０−２．９８（ｍ、ＮＣＨＣＨＨＣＨ２ＣＨ２）、２．３７（ｓ、ＮＣＨ３）、２．３０−２．４０（ｍ、ＮＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、２．１８−２．３０（ｍ、ＮＣＨＣＨＨＣＨ２ＣＨ２）。
【０１１１】
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物４４）
前記反応式１１を用い、化合物４１（０．３１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．１５ｍＬ）、パラジウム触媒（０．１５ｇ）を反応させて白色の粉末状の化合物４４を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）７．７５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．６０−７．６７（ｍ、ＡｒＨ）、７．５２−７．６２（ｍ、ＡｒＨ）、７．１８−７．２３（ｍ、ＡｒＨ）、６．９０−７．００（ｍ、ＡｒＨ）、５．１１（ｓ、ＯＣＨ２）、４．３４−４．４５（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．００−３．０９（ｍ、ＮＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、２．９０−２．９９（ｍ、ＮＣＨＣＨＨＣＨ２ＣＨ２）、２．３５（ｓ、ＮＣＨ３）、２．２８−２．４０（ｍ、ＮＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、２．１８−２．３０（ｍ、ＮＣＨＣＨＨＣＨ２ＣＨ２）。
【０１１２】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物４６）
前記反応式７を用い、化合物４５（１．００ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．７７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．７６ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−ベンゼンメタンアミン−ヒドロクロリド（１．４７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物４６を合成した（１．９７ｇ、９９％）：Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡＣ  １：ｎ−ｈｅｘａｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）７．５７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．３２−７．３９（ｍ、ＡｒＨ）、７．１１−７．２４（ｍ、ＡｒＨ）、６．８９−６．９４（ｍ、ＡｒＨ）、５．０７（ｓ、ＯＣＨ２）、４．３３−４．３７（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．２１−３．６８（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）、２．８５−２．９８（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）、２．００−２．１２（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）、１．４５（ｓ、Ｂｏｃ）。
【０１１３】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物４７）
前記反応式７を用い、化合物４５（１．００ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．７７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．７６ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、４−［（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ］−ベンゼンメタンアミン−ヒドロクロリド（１．７５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物４７を合成した（２．２０ｇ、９９％）：Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡＣ  １：ｎ−ｈｅｘａｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）７．７８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．６３−７．６７（ｍ、ＡｒＨ）、７．５２−７．５７（ｍ、ＡｒＨ）、７．１８−．２３（ｍ、ＡｒＨ）、６．９０−６．９５（ｍ、ＡｒＨ）、５．１２（ｓ、ＯＣＨ２）、４．３７−４．４２（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．５３−３．６７（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）、３．４７−３．５３（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）、２．７８−２．８９（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）、２．０６−２．１３（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）、１．４５（ｓ、Ｂｏｃ）。
【０１１４】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物４８）
前記反応式７を用い、化合物４５（１．００ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．７７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．７６ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、４−［（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メトキシ］−ベンゼンメタンアミン−ヒドロクロリド（１．７５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物４８を合成した（２．２０ｇ、９９％）：Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡＣ  １：ｎ−ｈｅｘａｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）７．８０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．６３−７．６７（ｍ、ＡｒＨ）、７．５２−７．５７（ｍ、ＡｒＨ）、７．１８−７．２３（ｍ、ＡｒＨ）、６．９０−６．９５（ｍ、ＡｒＨ）、５．１２（ｓ、ＯＣＨ２）、４．３７−４．４２（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．５３−３．６７（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）、３．４７−３．５３（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）、２．７８−２．８９（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）、２．０６−２．１３（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）、１．４５（ｓ、Ｂｏｃ）。
【０１１５】
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イウムクロリド（化合物４９）
前記反応式９を用い、化合物４６（１．００ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（４．０５ｍＬ、１１６．７ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物４９を合成した（０．８４ｇ、９９％）：Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ  ９：Ａｃｅｔｏｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）９．１３（ｂｒｏａｄ、ＮＨ２＋Ｃｌ−）、８．６５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．４０−７．４８（ｍ、ＡｒＨ）、７．２３−７．３０（ｍ、ＡｒＨ）、７．１２−７．２１（ｍ、ＡｒＨ）、６．９４−７．００（ｍ、ＡｒＨ）、５．１２（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１５−４．２７（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．０４−３．３２（ｍ、ＮＨＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）、１．８８−２．２０（ｍ、ＮＨＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）。
【０１１６】
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イウムクロリド（化合物５０）
前記反応式９を用い、化合物４７（１．００ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（３．６３ｍＬ、１０４．５ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物５０を合成した（０．８６ｇ、９９％）：Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ  ９：Ａｃｅｔｏｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）９．１３（ｂｒｏａｄ、ＮＨ２＋Ｃｌ−）、８．６５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．６０−７．７１（ｍ、ＡｒＨ）、７．２０−７．２７（ｍ、ＡｒＨ）、６．９５−７．０１（ｍ、ＡｒＨ）、５．２０（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２８−４．３５（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．３６−３．５６（ｍ、ＮＨＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）、２．２７−２．３９（ｍ、ＮＨＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）、２．１０−２．２０（ｍ、ＮＨＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）。
【０１１７】
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イウムクロリド（化合物５１）
前記反応式９を用い、化合物４８（１．００ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（３．６３ｍＬ、１０４．５ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物５１を合成した（０．８６ｇ、９９％）：Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ  ９：Ａｃｅｔｏｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）９．１２（ｂｒｏａｄ、ＮＨ２＋Ｃｌ−）、８．６３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．６０−７．７０（ｍ、ＡｒＨ）、７．２０−７．２９（ｍ、ＡｒＨ）、６．９２−７．０１（ｍ、ＡｒＨ）、５．１８（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２７−４．３５（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．３８−３．５６（ｍ、ＮＨＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）、２．２５−２．４０（ｍ、ＮＨＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）、２．１０−２．２０（ｍ、ＮＨＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）。
【０１１８】
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−３−カルボキサミド（化合物５２）
前記反応式１１を用い、化合物４９（０．１４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０３ｍＬ）、パラジウム触媒（０．０７ｇ）を反応させて白色の粉末状の化合物５２を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）７．５７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．３６−７．４３（ｍ、ＡｒＨ）、７．１６−７．２８（ｍ、ＡｒＨ）、７．０１−７．０８（ｍ、ＡｒＨ）、６．９４−６．９９（ｍ、ＡｒＨ）、５．１１（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２９−４．３１（ｍ、ＮＨＣＨ２）、２．９３−３．０５（ｍ、ＮＨＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）、２．７８−２．８５（ｍ、ＮＨＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）、２．５０−２．６４（ｍ、ＮＨＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）、２．３９（ｓ、ＮＣＨ３、２．０２−２．１５（ｍ、ｍ、ＮＨＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２）。
【０１１９】
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−３−カルボキサミド（化合物５３）
前記反応式１１を用い、化合物５０（０．１４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０３ｍＬ）、パラジウム触媒（０．０７ｇ）を反応させて白色の粉末状の化合物５３を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）７．６２−７．６９（ｍ、ＡｒＨ）、７．５２−７．５７（ｍ、ＡｒＨ）、７．１７−７．２３（ｍ、ＡｒＨ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、６．８９−６．９５（ｍ、ＡｒＨ）、５．１２（ｓ、ＯＣＨ２）、４．３０−４．４５（ｍ、ＮＨＣＨ２）、２．７５−２．９５（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＨ２）、２．２７−２．５０（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＨ２）、２．３５（ｓ、ＮＣＨ３）、１．９５−２．２５（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ）。
【０１２０】
（Ｒ）／（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）ピロリジン−３−カルボキサミド（化合物５４）
前記反応式１１を用い、化合物５１（０．１４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０３ｍＬ）、パラジウム触媒（０．０７ｇ）を反応させて白色の粉末状の化合物５４を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）７．６０−７．６９（ｍ、ＡｒＨ）、７．５０−７．５７（ｍ、ＡｒＨ）、７．１７−７．２５（ｍ、ＡｒＨ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、６．８９−６．９５（ｍ、ＡｒＨ）、５．１０（ｓ、ＯＣＨ２）、４．３２−４．４３（ｍ、ＮＨＣＨ２）、２．７５−２．９５（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＨ２）、２．２５−２．５１（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＨ２）、２．３４（ｓ、ＮＣＨ３）、１．９４−２．２７（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ）。
【０１２１】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−（（３，４−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（化合物５５）
前記反応式８を用い、化合物５（０．２０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、３，４−クロロベンジルブロミド（０．０９ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物５５を合成した（０．２８ｇ、１００％）：Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡＣ  １：ｎ−ｈｅｘａｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．４２−７．５２（ｍ、ＡｒＨ）、７．１３−７．２０（ｍ、ＡｒＨ）、６．９０−６．９５（ｍ、ＡｒＨ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｂｏｃ−ＮＨ）、５．０８（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１３−４．２７（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．７９−３．８７（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２）、１．４５−１．６８（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．３７（ｓ、Ｂｏｃ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１２２】
（Ｒ）／（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソ−１−（（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）ペンタン−２−イル）カルバメート（化合物５６）
前記反応式８を用い、化合物６（１．００ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロベンジルブロミド（０．５７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物５６を合成した（０．７５ｇ、５０％）：Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡＣ  １：ｎ−ｈｅｘａｎｅ  ２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．６０−７．７５（ｍ、ＡｒＨ）、７．３８−７．４８（ｍ、ＡｒＨ）、７．１０−７．２５（ｍ、ＡｒＨ）、６．８５−６．９８（ｍ、ＡｒＨ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｂｏｃ−ＮＨ）、５．１２（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１０−４．３０（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．７８−３．９０（ｍ、ＮＨＣＨＣＨ２）、１．４１−１．７０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．３８（ｓ、Ｂｏｃ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１２３】
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（化合物５７）
前記反応式９を用い、化合物５５（０．２９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（１．０５ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物５７を合成した（０．２４ｇ、９５％）：Ｒｆ＝０．３０（ＣＨ２Ｃｌ２  ９：ＭｅＯＨ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．８５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．１０（ｂｒｏａｄ、ＮＨ３＋Ｃｌ−）、７．６３−７．７５（ｍ、ＡｒＨ）、７．４０−７．５０（ｍ、ＡｒＨ）、７．１８−７．３０（ｍ、ＡｒＨ）、６．９３−７．０３（ｍ、ＡｒＨ）、５．１３（ｓ、ＯＣＨ２）、４．２０−４．３８（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．６５−３．７８（ｍ、ＮＨ３ＣＨＣＨ２）、１．７０−１．８０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１２４】
（Ｒ）／（Ｓ）−１−（（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−アミニウムクロリド（化合物５８）
前記反応式９を用い、化合物５６（０．６５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ（２．３４ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物５８を合成した（０．３９ｇ、７０％）：Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ  ９：Ａｃｅｔｏｎｅ  １）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．２６（ｂｒｏａｄ、ＮＨ３＋Ｃｌ−）、７．６０−７．７８（ｍ、ＡｒＨ）、７．３８−７．４８（ｍ、ＡｒＨ）、７．１０−７．４０（ｍ、ＡｒＨ）、６．９０−７．１０（ｍ、ＡｒＨ）、５．１２（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１８−４．３８（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．７０−３．８３（ｍ、ＮＨ３ＣＨＣＨ２）、１．６０−１．８０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．２０−１．４０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、０．８６（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１２５】
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ブタンアミド（化合物５９）
前記反応式１１を用い、化合物２２（０．１０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０３ｍＬ）、パラジウム触媒（０．１０ｇ）を反応させて白色の粉末状の化合物５９を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．７３−７．７９（ｍ、ＡｒＨ）、７．６２−７．７０（ｍ、ＡｒＨ）、７．１６−７．２３（ｍ、ＡｒＨ）、６．９３−６．９９（ｍ、ＡｒＨ）、５．２１（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１７−４．２４（ｍ、ＮＨＣＨ２）、２．７０−２．７６（ＮＣＨ）、２．１８（ｓ、Ｎ（ＣＨ３）２）、１．４８−１．６３（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．７８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１２６】
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル）−２−（ジメチルアミノ）ブタンアミド（化合物６０）
前記反応式１１を用い、化合物５７（０．２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．１１ｍＬ）、パラジウム触媒（０．０４ｇ）を反応させて白色の粉末状の化合物６０を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．６３−７．７２（ｍ、ＡｒＨ）、７．３０−７．４７（ｍ、ＡｒＨ）、７．１５−７．２２（ｍ、ＡｒＨ）、６．９３−６．９９（ｍ、ＡｒＨ）、５．１１（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１０−４．３０（ｍ、ＮＨＣＨ２）、２．８０−２．９０（ＮＣＨ）、２．１９（ｓ、Ｎ（ＣＨ３）２）、１．４０−１．６３（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．２５−１．３０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１２７】
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル）−２−（ジメチルアミノ）ブタンアミド（化合物６１）
前記反応式１１を用い、化合物５８（０．３１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．１５ｍＬ）、パラジウム触媒（０．１５ｇ）を反応させて白色の粉末状の化合物６１を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．６０−７．７２（ｍ、ＡｒＨ）、７．３０−７．４９（ｍ、ＡｒＨ）、７．１０−７．２５（ｍ、ＡｒＨ）、６．９２−７．００（ｍ、ＡｒＨ）、５．１５（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１０−４．３０（ｍ、ＮＨＣＨ２）、２．７９−２．８９（ＮＣＨ）、２．１８（ｓ、Ｎ（ＣＨ３）２）、１．４０−１．６０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．２３−１．３１（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１２８】
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（エチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ブタンアミド（化合物６２）
前記反応式１２を用い、化合物２２（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．１０ｍＬ）を反応させて白色の粉末状の化合物６２を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）７．６１−７．６７（ｍ、ＡｒＨ）、７．５１−７．６０（ｍ、ＡｒＨ）、７．１７−７．２５（ｍ、ＡｒＨ）、６．８９−６．９５（ｍ、ＡｒＨ）、５．１２（ｓ、ＯＣＨ２）、４．３４−４．４５（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．０３−３．０９（ＮＣＨ）、２．５２−２．６７（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．７５−１．８７（ｍ、ＣＨＨＣＨ３）、１．５５−１．６８（ｍ、ＣＨＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１２９】
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル−２−（エチルアミノ）ブタンアミド（化合物６３）
前記反応式１２を用い、化合物５７（０．１０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．１０ｍＬ）を反応させて白色の粉末状の化合物６３を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）７．６１−７．７０（ｍ、ＡｒＨ）、７．５０−７．６０（ｍ、ＡｒＨ）、７．２５−７．３８（ｍ、ＡｒＨ）、６．９９−７．１５（ｍ、ＡｒＨ）、５．１０（ｓ、ＯＣＨ２）、４．３０−４．４５（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．１０−３．２５（ＮＣＨ）、２．４８−２．６７（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．７５−１．８８（ｍ、ＣＨＨＣＨ３）、１．５３−１．６９（ｍ、ＣＨＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１３０】
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（エチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ペンタンアミド（化合物６４）
前記反応式１２を用い、化合物２６（０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．０２ｍＬ）を反応させて白色の粉末状の化合物６４を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）７．６３−７．８０（ｍ、ＡｒＨ）、７．１８−７．３０（ｍ、ＡｒＨ）、６．９０−７．００（ｍ、ＡｒＨ）、５．２０（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１９−４．３８（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．３５−３．４２（ｍ、ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．６３−１．７３（ｍ、ＮＨ）、１．３３−１．４８（ｍ、ＣＨＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３）、１．１５−１．１９（ｍ、ＣＨＨＣＨ２ＣＨ３）、１．１０−１．１５（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１３１】
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル−２−（エチルアミノ）ペンタンアミド（化合物６５）
前記反応式１２を用い、化合物５８（０．２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．０４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物６５を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．６８−７．７２（ｍ、ＡｒＨ）、７．６２−７．６８（ｍ、ＡｒＨ）、６７．４０−７．４６（ｍ、ＡｒＨ）、７．１４−７．２０（ｍ、ＡｒＨ）、６．９１−６．９９（ｍ、ＡｒＨ）、５．１１（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１８−４．２５（ｍ、ＮＨＣＨ２）、２．９２−２．９８（ＮＣＨ）、２．３１−２．４８（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３５−１．５０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３、１．２０−１．３５（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１３２】
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ブタンアミド（化合物６６）
前記反応式１２を用い、化合物２２（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．１０ｍＬ）を反応させて白色の粉末状の化合物６６を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、７．５７−７．７０（ｍ、ＡｒＨ）、７．１０−７．２２（ｍ、ＡｒＨ）、６．８８−７．０２（ｍ、ＡｒＨ）、５．２５（ｓ、ＯＣＨ２）、４．０８−４．２３（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．０５−３．１３（ｍ、ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、２．５２−２．６３（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、２．３５−２．４５（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．４２−１．６７（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１３３】
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル−２−（ジエチルアミノ）ブタンアミド（化合物６７）
前記反応式１２を用い、化合物５７（０．１０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．１０ｍＬ）を反応させて白色の粉末状の化合物６７を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．１６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、７．５７−７．７２（ｍ、ＡｒＨ）、７．１０−７．２５（ｍ、ＡｒＨ）、６．９３−７．０２（ｍ、ＡｒＨ）、５．２１（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１０−４．２６（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．１０−３．１８（ｍ、ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、２．５０−２．６３（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、２．３５−２．４８（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．３５−１．５５（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１３４】
（Ｒ）／（Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）ペンタンアミド（化合物６８）
前記反応式１２を用い、化合物２６（０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．０２ｍＬ）を反応させて白色の粉末状の化合物６８を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．１６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、７．６０−７．８０（ｍ、ＡｒＨ）、７．１５−７．２５（ｍ、ＡｒＨ）、６．９０−７．００（ｍ、ＡｒＨ）、５．２１（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１２−４．２６（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．０９−３．１５（ｍ、ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．５２−２．６３（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、２．３８−２．４８（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．４０−１．６０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．２０−１．３１（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１３５】
（Ｒ）／（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）ベンジル−２−（ジエチルアミノ）ペンタンアミド（化合物６９）
前記反応式１２を用い、化合物５８（０．２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．０４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を反応させて白色の粉末状の化合物６９を合成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、７．６０−７．８０（ｍ、ＡｒＨ）、７．１３−７．２２（ｍ、ＡｒＨ）、６．９０−７．０２（ｍ、ＡｒＨ）、５．２０（ｓ、ＯＣＨ２）、４．１２−４．２５（ｍ、ＮＨＣＨ２）、３．１０−３．１５（ｍ、ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．５０−２．６３（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、２．３７−２．４９（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．４０−１．６０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．２０−１．３３（ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１３６】
試験例１：抗真菌活性の検定（ＭＩＣ分析）
前記製造例で合成された４１種の化合物を対象に人体病原性真菌類に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ坑菌活性（ＭＩＣ）を実施し、その結果を下記の表１に示す。ＭＩＣ（Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を測定するために、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＳＣ５３１４、ＡＴＣＣ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔｅ  ＢＧ２、ＡＴＣＣ）、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ  ｖａｒ．ｇｒｕｂｉｉ  Ｈ９９、ＡＴＣＣ）菌株を用いた。本発明の試験例で用いられた全ての菌株は、韓国微生物保存センター（Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ、ＫＣＣＭ）およびＡＴＣＣから分譲を受けて用いた。
【０１３７】
抗真菌活性の検定は、米国のＮＣＣＬＳ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄ）方法に従い、試験しようとする試料溶液の２倍希釈系列に５×１０２〜２．５×１０ｃｅｌｌ／ｍＬの接種菌液を接種してＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ社）において、カンジダ類は４８時間、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）菌株は７２時間培養した後に生育可否を肉眼で観察して調査した。対照群としては、人体毒性の問題がある抗真菌阻害活性が非常に優れるものとして知られたアムホテリシンＢ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ）とフルコナゾールを用いた。具体的には、先ず、培地を製造するために、ＲＰＭＩ−１６４０パウダー（Ｓｉｇｍａ；Ｒ１３８３−１Ｌ）８．４ｇを９００ｍｌの蒸留水に添加した。次に、３４．５ｇのＭＯＰＳを入れて最終的に０．１６５Ｍの濃度になるようにした後、１００ｍｌの２０％グルコースを添加した後、ＮａＯＨを用いてｐＨ７に調整した。次に、フィルタで濾過した後に摂氏４度の冷蔵条件で保管して次の実験に用いた。
【０１３８】
ＭＩＣアッセイ実験方法および順序は次のとおりである：（ａ）Ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ培養したＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓあるいはＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ培養液をＯＤ６００＝１．０になるように希釈、（ｂ）準備したＲＰＭＩ−１６４０液体培地に最終的にＯＤ６００＝０．０１になるように希釈（１００倍希釈）；（ｃ）Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓの場合、１×１０５ｃｏｎｉｄｉａ／ｍｌの濃度で希釈液を準備；（ｄ）９６ウェルプレートを用いて各ウェルに１００μｌの溶液を入れ、２μｌの希釈薬物を準備；（ｅ）最も高い濃度の薬物を入れるウェルに２００μｌの溶液を入れて連続希釈（ｓｅｒｉａｌ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ）法により希釈；（ｆ）摂氏３７度の条件で４８時間静置培養した後、ＯＤ６００において生長程度を測定して比較。その結果を表１および図１に示す。下記の表１および図１から確認できるように、本発明の化合物は、用いられた病原性真菌に対して非常に優れた阻害活性を示した。
【０１３９】
【表１】
2019535814.tif 000021
【０１４０】
【表２】
2019535814.tif 000022
【０１４１】
【表３】
2019535814.tif 000023
【０１４２】
図２は、種々のアスペルギルス・フミガーツス（ＫＣＣＭ３２７９１、ＫＣＣＭ６００３１、ＫＣＣＭ６０２９３、ＫＣＣＭ６００３６、ＫＣＣＭ６００３１、およびＫＣＣＭ６００２７）に対する、本発明の化合物２２（１０８７）、化合物２６（１０９０）および化合物２８（１０９２）のＭＩＣテスト結果を、アムホテリシンＢ（ＡＭＢ）と比較して示したものである（平均値を示す）。本発明の化合物がアムホテリシンＢより高い阻害活性を示した。図３は、種々のカンジダ・アルビカンス（ＫＣＣＭ１１２８２、ＫＣＣＭ１１４７４、ＫＣＣＭ１２５５２、ＫＣＣＭ１２５５４、ＫＣＣＭ５０２３５、ＫＣＣＭ５０５３９、ＫＣＣＭ５０５８２、ＫＣＣＭ５０５７３、ＫＣＣＭ１２５５６）に対する、本発明の化合物２２（１０８７）、化合物２６（１０９０）および化合物２８（１０９２）のＭＩＣテスト結果の平均値を示したものである。また、本発明の化合物は、クリプトコックス・ネオフォルマンス、カンジダ・グラブラタ、およびカンジダ・アルビカンスなどに適用するにおいて、抗真菌剤として市販中のイトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）およびボリコナゾール（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）と併用投与時にシナジー効果があるのが確認された（結果は示さず）。これは、特にアゾール系薬物に耐性のある薬物との併用投与可能性を提示する。
【０１４３】
試験例２：植物病原性真菌および白癬菌に対する抑制活性
植物病原性真菌であるフザリウム・グラミネアラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｇｒａｍｉｎｅａｒｕｍ、ＫＣＴＣ１６６５６）、およびＦｕｓａｒｉｕｍ（ＫＳＵ１１４８０、穀物毒素ｆｕｍｏｎｉｓｉｎ産生菌株）をＹＰＤ固体培地（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で培養し、本発明の化合物（化合物２６）を適用した結果、非常に優れた抑制活性があるのが確認された。病原性真菌を固体培地に塗抹して培養するには、一般的に広く知られた確立された方法を用いた。その結果を図４に示す。図５は、本発明の化合物の抑制活性をプロピコナゾール（ｐｒｏｐｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、ジフェノコナゾール（ｄｅｆｅｎｏｃｏｎａｚｏｌｅ）およびフルジオキソニル（ｆｌｕｄｉｏｘｏｎｉｌ）と比較した結果であって、これらの製剤と類似したレベルの抑制活性を有するのが確認された。図６は、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ（ＫＣＣＭ６０４４２）、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ（ＫＣＣＭ１１８６６）、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ（ＫＣＣＭ６０４５０）、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ（ＫＣＣＭ１１９５０）、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ（ＫＣＣＭ６０４４９）、およびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ（ＫＣＣＭ６０４４４）菌株をＹＰＤ固体培地で培養し、本発明の化合物（化合物２６）を加えた後の抑制活性を観察した結果を示す。図６から確認できるように、本発明の化合物は、これらの白癬菌および水虫菌に対しても優れた抑制活性を示した。
【０１４４】
試験例３：ハチノスツヅリガ（Ｇａｌｌｅｒｉａ  ｍｅｌｌｏｎｅｌｌａ）昆虫モデル（ｉｎ  ｖｉｖｏ）を用いた薬物効能評価
病原性真菌であるＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓの野生型（Ｈ９９Ｓ）菌株をＹＰＤ（ｙｅａｓｔ  ｅｘｔｒａｃｔ、ｐｅｐｔｏｎｅ  ａｎｄ  ｄｅｘｔｒｏｓｅ）液体培地に接種して１６時間培養した後、ＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ）で２回洗浄し、最終的に１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌのサンプルを準備する。昆虫モデルであるハチノスツヅリガ（Ｇａｌｌｅｒｉａ  ｍｅｌｌｏｎｅｌｌａ）としては米国Ｖａｎｄｅｒｈｏｒｓｔ製造会社から配送された７日以内の幼虫を利用し、重さが２００〜３００ｍｇ程度の個体として実験薬物群当たりに２０匹ずつ準備する。幼虫の歩行用腹脚に準備したＣ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ懸濁液４μｌを注射して幼虫当たり４０００個の細胞の病原菌を感染させ、この時、Ｈａｍｉｌｔｏｎ社製の自動注入器（ＰＢ６００−１）と１００μｌ注射器および注射針を用いる。病原菌の感染３時間後に各々の薬物（本発明の化合物１８）希釈液を同じ方式で注入し、その後、２４時間に１回ずつ２日間さらに薬物を注入した。Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ感染後、薬物の代わりに毎度ＰＢＳのみを注入したグループを陽性対照群として実験し、感染と薬物注入を全てＰＢＳに代替したグループを陰性対照群として実験した。感染および薬物注入後には、３７℃の培養器で十分な湿気を維持できる環境下で毎日幼虫を観察して生存程度を記録し、幼虫の色が黒くなって動きがない場合に死んだと判断した。生存程度を示した図表はＧｒａｐｈＰａｄ社製のＰｒｉｓｍ  ６プログラムを用いて作成した。対照群との有意程度は、Ｌｏｎｇ−ｒａｎｋ（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）方法を用いて有意レベルを判断した。
【０１４５】
図６に示すように、真菌感染後、ＰＢＳのみの供給を受けた幼虫群は、感染３日目に生存率が６０％に落ち、感染７日目には全て死んだが、本発明に係る薬物を供給した幼虫群は、感染３日目には全て生存し、感染７日目には５０％の生存率を示した。そこで、本発明に係る化合物が動物モデルにおいても抗真菌効果を示し、毒性が非常に低いのを確認した。
【産業上の利用可能性】
【０１４６】
本発明の新規化合物は、優れた抗真菌効果を有する化合物であって、抗真菌剤の開発に有用に利用できるものである。また、広範囲な殺真菌活性を有しているため、人体感染真菌の予防および治療だけでなく、動物感染性真菌疾患および植物病原性真菌の予防および死滅のための抗真菌または殺真菌製剤の開発に利用できる。それのみならず、従来の抗真菌製剤と共に用いる場合にシナジー効果を示すため、併用投与製剤の開発にも利用できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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