(57)【要約】以下の式（Ｉ）を有する化合物、ならびにそれらの使用および調製方法を開示する。別の実施形態は、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、その対象に、治療有効量の本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、その疾患はがんである。別の実施形態は、ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、その対象に、治療有効量の本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。2019500368.tif 000321
2019500368.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２４８】
2019500368.tif 000272
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
ｎは０、１、２または３であり；
各Ｒは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２個のＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、および−ＮＯ２から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており、
環ＡはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５〜Ｃ８シクロアルケニルであり；
Ｘ１はＣＲ１またはＮであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｘ４はＣＲ４またはＮであり；ただし、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の２つ以下はＮであり；ただし、Ｘ２がＮである場合、Ｘ４はＣＲ４であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキルＣ６〜１０アリールおよびＣ０〜Ｃ３アルキルＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ６からなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；ただし、Ｘ１がＣＲ１である場合、Ｒ５は、ＨでもヒドロキシルでもＣ１〜６アルキルでもハロゲンでもＣ３〜１０シクロアルキルでもなく；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；ただし、Ｘ１がＣＲ１である場合、Ｒ６はＣ１〜６アルキルでもＣ１〜６ハロアルキルでもなく；
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であるか；または２個のＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されているか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成している、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２４９】
2019500368.tif 000273
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
ｎは０、１、２または３であり；
各Ｒは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２個のＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、および−ＮＯ２から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており；
Ｘ１はＣＲ１またはＮであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｘ４はＣＲ４またはＮであり；ただし、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の２つ以下はＮであり；ただし、Ｘ２がＮである場合、Ｘ４はＣＲ４であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキルＣ６〜１０アリールおよびＣ０〜Ｃ３アルキルＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ６からなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；ただし、Ｘ１がＣＲ１である場合、Ｒ５は、ＨでもヒドロキシルでもＣ１〜６アルキルでもハロゲンでもＣ３〜１０シクロアルキルでもなく；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；ただし、Ｘ１がＣＲ１である場合、Ｒ６はＣ１〜６アルキルでもＣ１〜６ハロアルキルでもなく；
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であるか；または２個のＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されているか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成している、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式（Ｉｅ）：
【化２５０】
2019500368.tif 000274
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
ｎは０、１、２または３であり；
各Ｒは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２個のＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜８員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており；
Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜８員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であるか；または２個のＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されているか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されている３〜８員ヘテロシクリルを形成している、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式（Ｉｆ）：
【化２５１】
2019500368.tif 000275
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
ｎは０、１、２または３であり；
各Ｒは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２個のＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜８員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており；
Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜８員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であるか；または２個のＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されているか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されている３〜８員ヘテロシクリルを形成している、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｘ１がＣＲ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ２がＣＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒが、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルハライド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−アゼチジニル−ＯＨ、フェニル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、ＮＨ２もしくはＯＨで任意選択で置換されている５〜６員複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニルメチル、１−（オキセタン−３−イル）ピロリジニル、オキソ−プロパニルニトリル−ピロリニルおよびピペリジニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシル３〜６員ヘテロシクリル、ハロ３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、またはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシで置換されているＮ−ピロリジニルオキシまたはＮ−ピペリジニルオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５基が、１個または２個のフルオロ基で置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が：
【化２５２】
2019500368.tif 000276
であり、
Ｘａが結合またはＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、ＲｘおよびＲｙはＨ、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され；
ＸｂおよびＸｃが、Ｈ、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され；
Ｘｄが、Ｈ；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたはハロゲンから選択される１〜５個の基で任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘｄが、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸａがＣＨ２である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸｂとＸｃがどちらもフルオロである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘｂがフルオロである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルまたはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシから選択される１個のＲ７基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉ）の環Ａ−（Ｒ）ｎ基：
【化２５３】
2019500368.tif 000277
が、以下：
【化２５４】
2019500368.tif 000278
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、以下：
【化２５５】
2019500368.tif 000279
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
以下：
【化２５６】
2019500368.tif 000280
【化２５７】
2019500368.tif 000281
【化２５８】
2019500368.tif 000282
【化２５９】
2019500368.tif 000283
【化２６０】
2019500368.tif 000284
【化２６１】
2019500368.tif 000285
【化２６２】
2019500368.tif 000286
【化２６３】
2019500368.tif 000287
【化２６４】
2019500368.tif 000288
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項２４】
ＩカッパＢキナーゼ（ＩＫＫε）の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項２５】
前記疾患ががんである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
対象におけるＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項２７】
対象におけるＩカッパＢキナーゼ（ＩＫＫε）を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項２８】
式（Ｉｇ）：
【化２６５】
2019500368.tif 000289
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
ｎは０、１、２または３であり；
各Ｒは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールである；または２個のＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、および−ＮＯ２から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており、
環ＡはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５〜Ｃ８シクロアルケニルであり；
Ｘ１はＣＲ１またはＮであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｘ４はＣＲ４またはＮであり；ただし、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の２つ以下はＮであり；ただし、Ｘ２がＮである場合、Ｘ４はＣＲ４であり；
Ｒ１はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキルＣ６〜１０アリールおよびＣ０〜Ｃ３アルキルＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ６からなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；ただし、Ｘ１がＣＲ１である場合、Ｒ５は、ＨでもヒドロキシルでもＣ１〜６アルキルでもハロゲンでもＣ３〜１０シクロアルキルでもなく；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；ただし、Ｘ１がＣＲ１である場合、Ｒ６はＣ１〜６アルキルでもＣ１〜６ハロアルキルでもなく；
各Ｒ７は、独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であるか；または２個のＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されているか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成している、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２９】
Ｘ１がＣＲ１である、請求項１から２または請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘ１がＮである、請求項１から２または請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ２がＣＲ２である、請求項１から２または請求項２８から３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＲ４である、請求項１から２または請求項２８から３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＲ４である、請求項１から２または請求項２８から３０に記載の化合物。
【請求項３４】
各Ｒが、独立にハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルハライド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−アゼチジニル−ＯＨ、フェニル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、ＮＨ２もしくはＯＨで任意選択で置換されている５〜６員複素環である、請求項１から８または請求項２８から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニルメチル、１−（オキセタン−３−イル）ピロリジニル、オキソ−プロパニルニトリル−ピロリニルおよびピペリジニルからなる群から選択される、請求項１から２または請求項２８から３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシル３〜６員ヘテロシクリル、ハロ３〜６員ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシで置換されているＮ−ピロリジニルオキシまたはＮ−ピペリジニルオキシであり、Ｒ５が１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されている、請求項１から２または請求項２８から３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ７基が１個または２個のフルオロ基である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５が：
【化２６６】
2019500368.tif 000290
であり、
Ｘａが結合またはＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、ＲｘおよびＲｙはＨ、ハロゲンまたはメチルからなる群から独立に選択され；
ＸｂおよびＸｃが、Ｈ、ハロゲンまたはメチルからなる群から独立に選択され；
Ｘｄが、Ｈ；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたはハロゲンから選択される１〜５個の基で任意選択で置換されている、請求項１から２または請求項２８から３４に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｘｄが、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ＸａがＣＨ２である、請求項３８または請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
ＸｂとＸｃがどちらもフルオロである、請求項３８から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｘｂがフルオロである、請求項３８から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ５が、ＯＲ６であり、かつＣ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルまたはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシから選択される１個のＲ７基で置換されている、請求項１から２または請求項２８から３４に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ５が：
【化２６７】
2019500368.tif 000291
であり、
Ｘａが結合またはＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、ＲｘおよびＲｙはＨ、ハロゲンまたはメチルからなる群から独立に選択され；
ＸｂおよびＸｃが、Ｈ、ハロゲンまたはメチルからなる群から独立に選択され；
Ｘｄが、Ｈ；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたはハロゲンから選択される１〜５個の基で任意選択で置換されている、請求項１から２または請求項２８から３４に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ５が：
【化２６８】
2019500368.tif 000292
であり、
ＸａがＣＨ２であり；ＸｂおよびＸｃがハロゲンであり；Ｘｄがヒドロキシルで置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルである、請求項１から２、２８から３４または４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物中の環Ａ−（Ｒ）ｎ基：
【化２６９】
2019500368.tif 000293
が、以下：
【化２７０】
2019500368.tif 000294
からなる群から選択される、請求項１から１８または請求項２８から４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ５が、以下：
【化２７１】
2019500368.tif 000295
からなる群から選択される、請求項１から２または請求項２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
以下：
【化２７２】
2019500368.tif 000296
【化２７３】
2019500368.tif 000297
【化２７４】
2019500368.tif 000298
【化２７５】
2019500368.tif 000299
【化２７６】
2019500368.tif 000300
【化２７７】
2019500368.tif 000301
【化２７８】
2019500368.tif 000302
【化２７９】
2019500368.tif 000303
【化２８０】
2019500368.tif 000304
【化２８１】
2019500368.tif 000305
【化２８２】
2019500368.tif 000306
【化２８３】
2019500368.tif 000307
【化２８４】
2019500368.tif 000308
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４９】
以下：
【化２８５】
2019500368.tif 000309
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５０】
前記化合物が；
【化２８６】
2019500368.tif 000310
または薬学的に許容されるその塩である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物が；
【化２８７】
2019500368.tif 000311
または薬学的に許容されるその塩である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が；
【化２８８】
2019500368.tif 000312
または薬学的に許容されるその塩である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物が；
【化２８９】
2019500368.tif 000313
または薬学的に許容されるその塩である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物が；
【化２９０】
2019500368.tif 000314
または薬学的に許容されるその塩である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５５】
請求項２から２１または２８から５４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５６】
ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項２から２１または２８から５４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項５７】
ＩカッパＢキナーゼ（ＩＫＫε）の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項２から２１または２８から５４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項５８】
前記疾患ががんである、請求項５６または５７に記載の方法。
【請求項５９】
対象におけるＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）を阻害する方法であって、請求項２から２１または２８から５４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項６０】
対象におけるＩカッパＢキナーゼ（ＩＫＫε）を阻害する方法であって、請求項２から２１または２８から５４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項６１】
前記がんがＲＡＳ変異がんである、請求項２５または請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＲＡＳ変異がんがＫＲＡＳ変異がんである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＲＡＳ変異がんがＮＲＡＳ変異がんである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＲＡＳ変異がんがＨＲＡＳ変異がんである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
前記がんが進行性、転移性、難治性および／または再発性である、請求項２５、５８または６１から６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記がんが再発性および／または難治性である、請求項２５、５８または６１から６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
第一選択処置である、請求項２５、５８または６１から６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＫＲＡＳ変異がんが、非小細胞肺がん、結腸直腸がんおよび膵臓がんからなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＫＲＡＳ変異がんが、非小細胞肺がんまたは結腸直腸がんである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記ＮＲＡＳ変異がんが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および黒色腫からなる群から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項７１】
前記ＨＲＡＳ変異がんが、膀胱がん、甲状腺および唾液腺管癌、上皮筋上皮癌および腎臓がんからなる群から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項７２】
前記対象が、
（ｉ）少なくとも１つの化学療法処置に対して難治性である、もしくは（ｉｉ）化学療法による処置後に再発している、または（ｉ）と（ｉｉ）の両方である、請求項２３から２７または５６から７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記対象が、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つの化学療法処置に対して難治性である、請求項２３から２７または５６から７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記対象が、以前に、チェックポイント阻害剤で処置されている、請求項２３から２７または５６から７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記チェックポイント阻害剤が、ＰＤ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ１およびＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＴＩＭ−３およびＰＤ１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤またはＬＡＧ−３およびＰＤ−１阻害剤である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記チェックポイント阻害剤がモノクローナル抗体である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記チェックポイント阻害剤が小分子である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
前記チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ランブロリズマブ、ピディリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブおよびアテゾリズマブ、ＰＤＲ００１、ＴＳＲ−０４２、ＢＭＳ−９８６０１６、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、請求項７５または７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記ＰＤ１阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ランブロリズマブまたはピディリズマブである、請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
前記モノクローナル抗体が皮下または静脈内投与される、請求項７６または７８から７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
請求項１から２１または２８から５４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を約３００ｍｇの投与量で投与する、請求項２３から２７または５６から８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記約３００ｍｇの投与量を、１日１回（ＱＤ）投与する、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記約３００ｍｇの投与量を、分割用量で１日２回（ＢＩＤ）投与する、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記約３００ｍｇの投与量を、分割用量で１日３回（ＴＩＤ）投与する、請求項８１に記載の方法。
【請求項８５】
前記対象に、ＭＥＫ阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項２３から２７または５６から８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記トラメチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を、１日当たり０．５ｍｇ〜２ｍｇの範囲の投与量で投与する、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記対象に、ＪＡＫ阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項２３から２７または５６から８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記ＪＡＫ阻害剤が、モメロチニブ、フィルゴチニブまたはルキソリチニブ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
請求項１から２１または２８から５４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）アゴニスト、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）アンタゴニスト、ポリオウイルス受容体関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ）アンタゴニスト、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）遮断抗体、ＰＤ１および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤、アポトーシスシグナル制御キナーゼ（ＡＳＫ）阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、表面抗原分類４７（ＣＤ４７）阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、造血前駆細胞キナーゼ（ＨＰＫ１）阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＬＩＦ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＹＡＰ阻害剤、ＴＡＺ阻害剤、ＭＣＬ１阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＢＣＬ−ＸＬ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＲＯＣＫ阻害剤、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳＮ）阻害剤、トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニスト、ＭＫＮＫ１／２阻害剤、ＩＬ−２、ＩＬ−７およびＩＬ−１５融合タンパク質またはその誘導体、Ｔ細胞ワクチン、ＯＸ４０アゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ４０Ｌアゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、インドールアミン−ピロール−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤、リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤、トール様受容体８（ＴＬＲ８）アゴニスト、トール様受容体９（ＴＬＲ９）アゴニスト、チロシン−キナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン−３（ＴＩＭ−３）阻害剤、およびリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と共に投与する、請求項２３から２７または５６から８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記少なくとも１つのさらなる治療剤がＰＤ１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤からなる群から選択される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記ＰＤ１阻害剤が、ニボルマブ、ランブロリズマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＰＤＲ００１またはＴＳＲ−００１、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）遮断抗体がイピリムマブである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９５】
トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストがベサトリモドである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９６】
固体経口剤形での、請求項２２または請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項９７】
前記固体経口剤形が錠剤またはカプセル剤である、請求項９６に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
対象におけるＴ細胞免疫応答を促進する方法であって、対象に、治療有効量の請求項１から２１または２８から５４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項９９】
前記化合物または薬学的に許容されるその塩を、Ｔ細胞免疫調節剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と共に投与する、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記Ｔ細胞免疫調節剤が、阻害性ＲＮＡ、ＨＰＫ１阻害剤、ＩＬ２／１５／１７融合タンパク質、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＭＫＮＫ１／２阻害剤、ＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、ＣＤ２８アゴニストおよびＧＩＴＲアゴニストからなる群から選択される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記Ｔ細胞活性化が、Ｔ細胞数の増大、ＩＬ−２および／もしくはＩＦＮｇの誘発および分泌ならびに／または細胞表面上でのＣＤ２５およびＣＤ６９の上方制御によって同定される、請求項９８から１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
請求項１から２１または２８から５４のいずれか一項に記載の化合物を、前記対象に塩酸塩として投与する、請求項２３から２７、５６から９５および９８から１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記化合物の薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項１から２１または２８から５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０４】
以下：
【化２９１】
2019500368.tif 000315
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０５】
前記化合物が；
【化２９２】
2019500368.tif 000316
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０６】
前記化合物が；
【化２９３】
2019500368.tif 000317
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０７】
前記化合物が；
【化２９４】
2019500368.tif 000318
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０８】
前記化合物が；
【化２９５】
2019500368.tif 000319
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０９】
前記化合物が；
【化２９６】
2019500368.tif 000320
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１０４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１５年１２月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／２６８，８４６号、および２０１６年１１月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／４２５，３９６号の優先権の利益を主張する。これらの出願の内容は、それぞれ参照によって本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本出願は、ＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）および／またはＩ−カッパ−Ｂキナーゼ（ＩＫＫε、ＩＫＢＫΕ）の活性を阻害するか、または別の方法でモジュレートし得る化合物、ならびにこのような化合物を含有する組成物および製剤、ならびにこのような化合物を使用および作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ＴＢＫ１は、がん、炎症、および宿主−病原体応答において多様な役割を有するセリン／トレオニンキナーゼである。Shen,  R.  R.およびW.  C.  Hahn（２０１１年）Oncogene、３０巻（６号）：６３１〜６４１頁。ＴＢＫ１は、特異的部位の直接のリン酸化によってその基質であるＩＲＦ３およびＩＲＦ７転写因子を活性化し、これらの核への局在性を誘発し、Ｉ型ＩＦＮ遺伝子の転写を促進する（Sankar,  S.、H.  Chanら、（２００６年）Cell  Signal、１８巻（７号）：９８２〜９９３頁）。さらに、ＮＦｋＢの阻害剤をリン酸化することによって、ＮＦｋＢ活性化はＴＢＫ１のキナーゼ活性によって増強され得、これにより古典的または非古典的ＮＦｋＢ転写因子の活性化が可能になる。
【０００４】
ＴＢＫ１は、ＫＲＡＳ依存性がんのために必要とされ、ＨＥＲ２＋乳がんのために必要とされ、かつエルロチニブに対する抵抗性の獲得に寄与する重要な遺伝子であることが関連付けられてきた。ｓｈＲＮＡによるＴＢＫ１の枯渇は、ＫＲＡＳ依存性がん細胞系および異種移植片モデルで合成致死をもたらし（Barbie,  D.  A.、P.  Tamayoら、（２００９年）Nature、４６２巻（７２６９号）：１０８〜１１２頁）、ＴＢＫ１は、マウス胎仔線維芽細胞のＲＡＳ媒介形質転換のために必要とされる（Ou,  Y.  H.、M.  Torresら、（２０１１年）Mol  Cell、４１巻（４号）：４５８〜４７０頁）。ＴＢＫ１はＲＡＳの下流であり、ＲＡＬＢ−ＮＦｋＢおよびＡＫＴ経路を介してその発癌特性を引き出す（Chien,  Y.、S.  Kimら、（２００６年）Cell、１２７巻（１号）：１５７〜１７０頁）。さらに、ＴＢＫ１は、Ｓ４７３においてＡＫＴを直接リン酸化し、ｍＴＯＲＣ１／２経路の下流活性化をもたらす（Ou,  Y.  H.、M.  Torresら、（２０１１年）Mol  Cell、４１巻（４号）：４５８〜４７０頁）。ＴＢＫ１はまた、ｓｈＲＮＡキノームスクリーンを介したＨＥＲ２＋乳がん細胞系の生存のために重要であることが同定され、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２キナーゼ阻害剤であるラパチニブとの組合せ効果を示した（Deng,  T.、J.  C.  Liuら、（２０１４年)Cancer  Res、７４巻（７号）：２１１９〜２１３０頁）。さらに、インテグリンアルファＶベータ３は、ＥＧＦＲ治療に抵抗性であり、かつ幹細胞様の特性を有する細胞のマーカーとして同定された。これらの細胞の生存のために必要とされるシグナル伝達カスケードは、ＫＲＡＳ−ＴＡＬＢ−ＴＢＫ１−ＮＦｋＢ軸に起因し、ＴＢＫ１の阻害はこれらの細胞の生存をブロックするのに十分であった。Seguin,  L.、S.  Katoら、（２０１４年）、Nat  Cell  Biol、１６巻（５号）：４５７〜４６８頁。
【０００５】
ＩＫＫεはセリン／トレオニンキナーゼであり、その遺伝子増幅は乳がんの３０％までにおいて同定されてきた。ｓｈＲＮＡによる、これらの増幅を伴う細胞系におけるＩＫＫεの枯渇は、これらの生存率の減少をもたらす（Boehm,  J.  S.、J.  J.  Zhaoら、（２００７年）Cell、１２９巻（６号）：１０６５〜１０７９頁）。卵巣がんにおけるＩＫＫεの過剰発現は、シスプラチンに対する抵抗性を媒介することが示されてきており、予後不良因子である（Guo,  J.  P.、S.  K.  Shuら、（２００９年）Am  J  Pathol、１７５巻（１号）：３２４〜３３３頁）。
【０００６】
ＴＢＫ１およびＩＫＫεの両方はまた、炎症応答および関連する障害に関与している。ＩＫＫεは、細胞外マトリックス破壊、滑膜炎、および先天性免疫応答の活性化を含む関節リウマチ（ＲＡ）の顕在化に関与していることが示されてきた（Sweeney,  S.  E.、D.  Hammakerら、（２００５年）J  Immunol、１７４巻（１０号）：６４２４〜６４３０頁）。ＩＫＫεおよびＩＲＦ３タンパク質レベルは、ＲＡ患者の滑膜において増加しており、ＩＫＫεが欠けているマウスは、コラーゲン誘導関節炎モデルにおける関節炎の臨床的徴候の低減、ならびに炎症およびびらんの関連する低減を示す。Corr,  M.、D.  L.  Boyleら、（２００９年）、Ann  Rheum  Dis、６８巻（２号）：２５７〜２６３頁。Ｉ型ＩＦＮ応答、およびＴＬＲ３／ＴＬＲ４の上流の活性化またはサイトゾルの核酸センサーの結果として顕在化する他の炎症性障害はまた、それらの発病状態、例えば、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎、多発性筋炎、全身性硬化症を開始および維持するためにＴＢＫ１／ＩＫＫεシグナル伝達軸に依存している可能性がある。Baccala,  R.、K.  Hoebeら、（２００７年）、Nat  Med、１３巻（５号）：５４３〜５５１頁。さらに、ＴＢＫ１およびＩＫＫεの両方は、ＩＦＮに応答して活性化した状態にマクロファージを維持することにおいて役割を果たしていることが示されてきた。Solis,  M.、R.  Romieu-Mourezら、（２００７年）Eur  J  Immunol、３７巻（２号）：５２８〜５３９頁。
【０００７】
炎症およびがんに加えて、ＩＫＫεは、肥満症、２型糖尿病、およびインスリン抵抗性に関与している。ＩＫＫεが欠けているマウスは、高脂肪食によって誘発された肥満症、肝脂肪症、インスリン抵抗性、ならびに肝臓および脂肪の慢性炎症から保護されている。Chiang,  S.  H.、M.  Bazuineら、（２００９年）Cell、１３８巻（５号）：９６１〜９７５頁。これと一致して、高レベルのＮＦｋＢ活性化は、肝臓、脂肪細胞、および脂肪組織常在性マクロファージにおいて見られており、健康なマウスと比較してＩＫＫεのレベルを増加させる。ＴＢＫ１／ＩＫＫεへのキナーゼ阻害剤による処置は、高脂肪食を摂食したマウスにおける肥満症が関連する代謝機能不全を改善させた（Reilly,  S.  M.、S.  H.  Chiangら、（２０１３年）Nat  Med、１９巻（３号）：３１３〜３２１頁）。
【０００８】
したがって、活性ＴＢＫ１および／またはＩＫＫε経路を有し得るがん、炎症性障害、および代謝性障害を処置するための、ＴＢＫ１および／またはＩＫＫεのキナーゼ活性の阻害剤が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｃｈｉａｎｇ，Ｓ．Ｈ．、Ｍ．Ｂａｚｕｉｎｅら、Ｃｅｌｌ（２００９年）１３８巻（５号）：９６１〜９７５頁
【非特許文献２】Ｒｅｉｌｌｙ，Ｓ．Ｍ．、Ｓ．Ｈ．Ｃｈｉａｎｇら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ（２０１３年）１９巻（３号）：３１３〜３２１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示は式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019500368.tif 000003
（式中、
ｎは０、１、２または３であり；
各Ｒは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２個のＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、および−ＮＯ２から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており、
環ＡはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５〜Ｃ８シクロアルケニルであり；
Ｘ１はＣＲ１またはＮであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｘ４はＣＲ４またはＮであり；ただし、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の２つ以下はＮであり；ただし、Ｘ２がＮである場合、Ｘ４はＣＲ４であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキルＣ６〜１０アリールおよびＣ０〜Ｃ３アルキルＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ６からなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；ただし、Ｘ１がＣＲ１である場合、Ｒ５は、ＨでもヒドロキシルでもＣ１〜６アルキルでもハロゲンでもＣ３〜１０シクロアルキルでもなく；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；ただし、Ｘ１がＣＲ１である場合、Ｒ６はＣ１〜６アルキルでもＣ１〜６ハロアルキルでもなく；
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であるか；または２個のＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されているか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成している）
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）を有する化合物において、ｎは０または１である。一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは１である。
【００１２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）を有する化合物において、環ＡはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、環Ａはシクロプロピル基である。
【００１３】
別の実施形態は以下の式（Ｉａ）：
【化２】
2019500368.tif 000004
（式中、
ｎは０、１、２または３であり；
各Ｒは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２個のＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、および−ＮＯ２から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており；
Ｘ１はＣＲ１またはＮであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｘ４はＣＲ４またはＮであり；ただし、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の２つ以下はＮであり；ただし、Ｘ２がＮである場合、Ｘ４はＣＲ４であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキルＣ６〜１０アリールおよびＣ０〜Ｃ３アルキルＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ６からなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；ただし、Ｘ１がＣＲ１である場合、Ｒ５は、ＨでもヒドロキシルでもＣ１〜６アルキルでもハロゲンでもＣ３〜１０シクロアルキルでもなく；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；ただし、Ｘ１がＣＲ１である場合、Ｒ６はＣ１〜６アルキルでもＣ１〜６ハロアルキルでもなく；
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であるか；または２個のＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されているか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成している）
有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１４】
一部の実施形態では、式（Ｉａ）を有する化合物において、ｎは０または１である。一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは１である。
【００１５】
別の実施形態は以下の式（Ｉｂ）：
【化３】
2019500368.tif 000005
（式中、
ｎは０、１、２または３であり；
各Ｒは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２個のＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、および−ＮＯ２から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｘ４はＣＲ４またはＮであり；ただし、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の２つ以下はＮであり；ただし、Ｘ２がＮである場合、Ｘ４はＣＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキルＣ６〜１０アリールおよびＣ０〜Ｃ３アルキルＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ５は、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ６からなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；ただし、Ｘ１がＣＲ１である場合、Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であるか；または２個のＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されているか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成している）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１６】
一部の実施形態では、式（Ｉｂ）を有する化合物において、ｎは０または１である。一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは１である。
【００１７】
別の実施形態は以下の式（１ｃ）：
【化４】
2019500368.tif 000006
（式中、
ｎは０、１、２または３であり；
各Ｒは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２個のＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、および−ＮＯ２から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキルＣ６〜１０アリールおよびＣ０〜Ｃ３アルキルＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ６からなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であるか；または２個のＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されているか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成している）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１８】
一部の実施形態では、式（Ｉｃ）を有する化合物において、ｎは０または１である。一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは１である。
【００１９】
別の実施形態は以下の式（Ｉｄ）
【化５】
2019500368.tif 000007
（式中、
ｎは０、１、２または３であり；
各Ｒは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２個のＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、および−ＮＯ２から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており；
Ｒ５は、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ６からなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；
Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であるか；または２個のＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されているか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成している）
有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２０】
一部の実施形態では、式（Ｉｄ）を有する化合物において、ｎは０または１である。一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは１である。
【００２１】
別の実施形態は以下の式（Ｉｅ）：
【化６】
2019500368.tif 000008
（式中、
ｎは０、１、２または３であり；
各Ｒは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２個のＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜８員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており；
Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜８員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であるか；または２個のＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されているか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されている３〜８員ヘテロシクリルを形成している）
有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２２】
一部の実施形態では、式（Ｉｅ）を有する化合物において、ｎは０または１である。一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは１である。
【００２３】
別の実施形態では、本開示は式（Ｉｆ）
【化７】
2019500368.tif 000009
（式中、
ｎは０、１、２または３であり；
各Ｒは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２個のＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜８員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており；
Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜８員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であるか；または２個のＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されているか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されている３〜８員ヘテロシクリルを形成している）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２４】
一部の実施形態では、式（Ｉｆ）を有する化合物において、ｎは０または１である。一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは１である。
【００２５】
別の実施形態では、本開示は式（Ｉｇ）：
【化８】
2019500368.tif 000010
（式中、
ｎは０、１、２または３であり；
各Ｒは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２個のＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、および−ＮＯ２から選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており、
環ＡはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５〜Ｃ８シクロアルケニルであり；
Ｘ１はＣＲ１またはＮであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｘ４はＣＲ４またはＮであり；ただし、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の２つ以下はＮであり；ただし、Ｘ２がＮである場合、Ｘ４はＣＲ４であり；
Ｒ１はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキルＣ６〜１０アリールおよびＣ０〜Ｃ３アルキルＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ６からなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；ただし、Ｘ１がＣＲ１である場合、Ｒ５は、ＨでもヒドロキシルでもＣ１〜６アルキルでもハロゲンでもＣ３〜１０シクロアルキルでもなく；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；ただし、Ｘ１がＣＲ１である場合、Ｒ６はＣ１〜６アルキルでもＣ１〜６ハロアルキルでもなく；
各Ｒ７は、独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であるか；または２個のＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されているか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成している）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２６】
一部の実施形態では、式（Ｉｇ）を有する化合物において、ｎは０または１である。一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは１である。
【００２７】
一部の実施形態では、式（Ｉｇ）を有する化合物において、環ＡはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、環Ａはシクロプロピル基である。
【００２８】
一部の実施形態では、本開示は式（Ｉｈ）：
【化９】
2019500368.tif 000011
（式中、
ｎは０、１、２または３であり；
各Ｒは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２個のＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、および−ＮＯ２から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており、
Ｘ１はＣＲ１またはＮであり；
Ｘ２はＣＲ２であり；
Ｘ３はＣＲ３であり；
Ｘ４はＣＲ４であり；
Ｒ１はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキルＣ６〜１０アリールおよびＣ０〜Ｃ３アルキルＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ６からなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；ただし、Ｘ１がＣＲ１である場合、Ｒ５は、ＨでもヒドロキシルでもＣ１〜６アルキルでもハロゲンでもＣ３〜１０シクロアルキルでもなく；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；ただし、Ｘ１がＣＲ１である場合、Ｒ６はＣ１〜６アルキルでもＣ１〜６ハロアルキルでもなく；
各Ｒ７は、独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であるか；または２個のＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されているか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成している）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２９】
一部の実施形態では、式（Ｉｈ）を有する化合物において、ｎは０または１である。一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは１である。
【００３０】
一部の実施形態では、本開示は式（Ｉｉ）：
【化１０】
2019500368.tif 000012
（式中、
ｎは０、１、２または３であり；
各Ｒは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２個のＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、および−ＮＯ２から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており、
Ｘ１はＣＲ１またはＮであり；
Ｒ１はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；ただし、Ｘ１がＣＲ１である場合、Ｒ６はＣ１〜６アルキルでもＣ１〜６ハロアルキルでもなく；
各Ｒ７は、独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であるか；または２個のＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されているか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成している）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３１】
一部の実施形態では、式（Ｉｉ）を有する化合物において、ｎは０または１である。一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは１である。
【００３２】
一部の実施形態では、本明細書に記載のような化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
定義
他に定義しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「および（ａｎｄ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、その文脈によって明らかにそうではないことが指示されない限り、複数の参照対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、１つまたは複数のアッセイおよび当業者に公知のその同等物への言及を含む、などである。
【００３４】
構造において線を通して描かれている波線は、基の結合点、例えば、
【化１１】
2019500368.tif 000013
を示す。
【００３５】
破線は、任意選択の結合を示す。化学基の前または後におけるダッシュは、便宜上のものである。化学基は、それらの通常の意味を失うことなく１つまたは複数のダッシュを伴ってまたは伴わずに示され得る。ダッシュは、使用されるとき、結合点を示し、例えば、−Ｓ（Ｏ）（Ｒｃ）＝ＮＲｂは、結合点をＳに有する下記の構造
【化１２】
2019500368.tif 000014
を示す。
【００３６】
ある基の図形的表示が単結合された酸素原子で終わっている場合は、別段の指定のない限り、常に、その基は−ＯＨ基を表す。同様に、当業者の知見を考慮して原子価を完結させるまたは安定性を提供することが必要である場合、別段の表現のない限り、水素原子が存在すると含意または想定される。
【００３７】
ある基の図形的表示が単結合された窒素原子で終わっている場合は、別段の指定のない限り、常に、その基は−ＮＨ基を表す。同様に、当業者の知見を考慮して原子価を完結させるまたは安定性を提供することが必要である場合、別段の表現のない限り、水素原子が存在すると含意または想定される。
【００３８】
例えば、（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドは、以下のように示される式（ｉ）かまたは式（ｉｉ）で表すことができる。
【化１３】
2019500368.tif 000015
【００３９】
複数の置換基が同定されている場合、結合点は、末端置換基にある（例えば、「アルキルアミノカルボニル」について、結合点は、カルボニル置換基にある）。
【００４０】
接頭辞「Ｃｘ〜ｙ」は、それに続く基がｘ（例えば、１）個からｙ（例えば、６）個の炭素原子を有することを示し、これらのうちの１つまたは複数は、特定の基（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなど）において、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ原子団で置き換えられていてもよい。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、そのアルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。同様に、用語「ｘ〜ｙ員」環（ここでｘおよびｙは、数値範囲である）、例えば、「３〜１２員ヘテロシクリル」は、ｘ〜ｙ個の原子（例えば、３〜１２個）を含有する環を指し、これらの半分までが、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐであり得、残りの原子は炭素である。
【００４１】
接頭辞ＲｘまたはＲｙ、例えばＲ２またはＲ３は、異なって位置するまたは存在する基を同定および／または区別するためだけに使用される。
【００４２】
また、ある特定の一般に使用される代替の化学名を使用してもよく、または使用しなくてもよい。例えば、二価基、例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などはまた、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、またはアルキリル（alkylyl）基、「アリーレン」基または「アリーレニル（arylenyl）」基、またはアリーリル（arylyl）基と称され得る。
【００４３】
「アルキル」は、直鎖状または分枝状の飽和炭化水素に由来する任意の基を指す。アルキル基には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソ−プロピル））、ブチル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソ−ブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル））、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デクチル（dectyls）などが含まれる。他に特定しない限り、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子、例えば、１〜６個の炭素原子、例えば、１〜４個の炭素原子を有する。
【００４４】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝状の炭化水素に由来する任意の基を指す。アルケニル基には、これらに限定されないが、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、１−ブテニル、１，３−ブタジエニルなどが含まれる。他に特定しない限り、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子、例えば、２〜４個の炭素原子を有する。
【００４５】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分枝状の炭化水素に由来する任意の基を指し、１個の三重結合および１個の二重結合を有する基を含む。アルキニル基の例には、これらに限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、（Ｅ）−ペンタ−３−エン−１−イニルなどが含まれる。他に特定しない限り、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子、例えば、２〜４個の炭素原子を有する。
【００４６】
「アミノ」は、−ＮＨ２を指す。アミノ基はまた、本明細書に記載のように、例えば、アルキル、カルボニルまたは他のアミノ基によって置換され得る。用語「アルキルアミノ」は、１個または２個のアルキル置換基で置換されているアミノ基を指す（例えば、ジメチルアミノまたはプロピルアミノ）。
【００４７】
「アリール」は、１個または複数の芳香環、すなわち、単一の芳香環、二環式または多環式環系に由来する任意の基を指す。アリール基には、これらに限定されないが、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、シクロペンタジエニルアニオン、ナフタレン、フルオランテン、フルオレン、インダン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピレンなどに由来する基が含まれる。
【００４８】
「アリールアルキル」（また、「アラルキル」）は、任意の組合せのアリール基およびアルキル基を指す。アリールアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、トリル、ジメチルフェニル、２−フェニルエタン−１−イル、２−ナフチルメチルなどに由来する基が含まれる。アリールアルキル基は、６〜３０個の炭素原子を含み、例えば、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を含むことができ、アリール基は、５〜２０個の炭素原子を含むことができる。
【００４９】
「架橋」は、環上の隣接していない原子が二価置換基、例えば、アルキレニルもしくはヘテロアルキレニル基または単一のヘテロ原子によって接合している環縮合を指す。キヌクリジニルおよびアダマンタニル（admantanyl）は、架橋環系の例である。
【００５０】
「シクロアルキル」は、環状アルキルおよびアルケニル基を指す。シクロアルキル基は、１個または複数の環式環を有することができ、完全飽和または部分不飽和である縮合および架橋基を含む。例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、メチルシクロプロピル（methylcycloproyl）（シクロプロピルメチル）、エチルシクロプロピル、シクロヘキセニルなどが含まれる。別の例は、Ｃ５〜７シクロアルケニル（cycloakenyl）を含む。
【００５１】
「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００５２】
「ハロアルキル」は、１個または複数の水素原子がそれぞれハロゲンで置き換えられているアルキルを指す。例には、これらに限定されないが、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３など、およびすべての水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキル基、例えばペルフルオロアルキルが含まれる。
【００５３】
「ヒドロキシアルキル」または「アルキル−ＯＨ」は、１個または複数の水素原子が、それぞれヒドロキシル基で置き換えられているアルキルを指す。例には、これらに限定されないが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨなどが含まれる。
【００５４】
「ハロ３〜６員ヘテロシクリル」は、炭素原子において少なくとも１個のハロゲン原子で置換されているヘテロシクリル基を指し、３，３−ジフルオロアゼチジニルのように複数のハロゲン原子を含んでもよい。
【００５５】
「ヘテロアルキル」は、炭素原子（および任意の関連する水素原子）のうちの１個または複数が同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子団でそれぞれ独立に置き換えられているアルキルを指す。ヘテロ原子には、これらに限定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓなどが含まれる。ヘテロ原子団には、これらに限定されないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−などが含まれ、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルである。ヘテロアルキル基には、これらに限定されないが、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲＣＨ３、−ＣＨ２ＮＲＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨなどが含まれ、ここでＲは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい。ヘテロアルキル基は、１〜１０個の炭素および３個までのヘテロ原子、例えば、１〜６個の炭素および１〜２個のヘテロ原子を含む。
【００５６】
「ヘテロアリール」は、芳香族炭素原子（および任意の関連する水素原子）のうちの１個または複数が上記に定義されているような同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子団で独立に置き換えられている、単環式または多環式アリール基を指す。多環式環系は、ヘテロアリールに含まれ、ヘテロ原子を有する環またはアリール環において結合し得る。ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が含まれる。ヘテロアリール基は、５〜１４員、５〜１０員、または５〜６員を有し得る。
【００５７】
「複素環」、「複素環の」および「ヘテロシクリル」は、上記に定義されているような少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を有する飽和もしくは部分不飽和非芳香環または部分非芳香族複数環系（partially  non-aromatic  multiple-ring  system）を指す。複素環には、これらに限定されないが、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、１−イミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キヌクリジン、Ｎ−ブロモピロリジン、Ｎ−クロロピペリジンなどに由来する基が含まれる。ヘテロシクリル基はまた、完全に芳香環系ではないが１個の芳香環および１個の非芳香環を有する縮合環系を含む、１個または複数の二重結合を含有する部分不飽和環系を含む。例には、ジヒドロキノリン（例えば、３，４−ジヒドロキノリン）、ジヒドロイソキノリン（例えば、１，２−ジヒドロイソキノリン）、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾールなど、インドリン、イソインドリン、イソインドロン（isoindolones）（例えば、イソインドリン−１−オン）、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オンなどが含まれる。複素環基は、３〜１２員、または３〜１０員、または３〜７員、または５〜６員を有し得る。
【００５８】
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は互換的に使用され、−ＯＨを指す。「オキソ」は、＝Ｏ、またはＮ−オキシドもしくはＳ−オキシドが存在する場合、オキシドを指す。化合物の互変異性形態が存在する場合、ヒドロキシル基とオキソ基とが交換可能である。
【００５９】
化学基の組合せを使用してもよく、当業者はそれを認識することが理解される。例えば、基「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基に結合したヒドロキシル基を指す。多数のこのような組合せを、容易に想定し得る。本明細書において使用される置換基の組合せのさらなる例には、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル（alkylamiocarbonyl）（例えば、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル（例えば、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ピペラジニル−ＣＨ２−）、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−５〜７員ヘテロシクリル（例えば、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−モルホリニル−）、５〜７員ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ（例えば、ピロリジニル−Ｏ−）、５〜７員ヘテロシクリルオキシ、（４〜７員ヘテロシクリル）−４〜７員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル−ピロリジニル−）、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノカルボニル（例えば、シクロプロピル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニル（例えば、Ｎ−ピペラジニル−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−）、およびＣ６〜１０アリールアミノカルボニル（例えば、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）が含まれる。
【００６０】
「スピロ」は、同じ炭素原子において２個の結合によって接合される環置換基を指す。スピロ基の例は、１，１−ジエチルシクロペンタン、ジメチル−ジオキソラン、および４−ベンジル−４−メチルピペリジンを含み、それぞれ、シクロペンタンおよびピペリジンがスピロ置換基である。
【００６１】
物質に関して用語「薬学的に許容される」は、一般に安全であると見なされ、かつ合理的な利益／リスク比に相応の、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを伴わずに使用に適している物質を指す。
【００６２】
本明細書に記載されている化合物には、異性体、立体異性体などを含む。本明細書において使用する場合、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配置および立体配置が異なる、異なる化合物を指す。また本明細書において使用する場合、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本開示の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心において結合し得ることが理解される。したがって、本開示は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、スケールミック混合物（scalemic  mixture）またはラセミ化合物を含む。化合物がそれらのキラル型で表されている場合、実施形態は、これらに限定されないが、特定のジアステレオマー的またはエナンチオマー的に濃縮された形態を包含すると理解される。キラリティーが指定されていないが存在する場合、実施形態は、特定のジアステレオマー的またはエナンチオマー的に濃縮された形態か；またはそうした化合物のラセミ混合物またはスケールミック混合物を指向すると理解される。
【００６３】
用語「縮合」は、隣接する環に結合している環を指す。
【００６４】
オルトというフレーズは、置換基が環の結合点に対して隣り合っている環上の位置を指し、下記で矢印によって示され、式中、ｚは、炭素原子または窒素を表す。
【化１４】
2019500368.tif 000016
【００６５】
同様に、「パラ」は、環の結合点に対して４位における置換基の結合を指し、「メタ」は、環の結合点に対して３位における置換基の結合を指す。
【００６６】
「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせ不可能な鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。１：１以外の比でのエナンチオマーの混合物は、「スケールミック」混合物である。
【００６７】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
【００６８】
絶対立体配置は、カーン−インゴルド−プレローグＲ−Ｓ系によって特定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素における立体化学を、ＲまたはＳによって指定し得る。それらの絶対配置が未知である分解した化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）によって、（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載されている化合物のいくつかは、１つまたは複数の不斉中心を含有し、したがって、（Ｒ）−または（Ｓ）−として絶対立体配置の観点から定義できるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性形態を生じさせ得る。本開示は、ラセミ混合物、スケールミック混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含めたすべてのこのような可能性のある異性体を含むことを意味する。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製し、または従来の技術を使用して分解し得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ立体配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基はｃｉｓまたはｔｒａｎｓ立体配置を有し得る。すべての互変異性形態も含まれることを意図する。
【００６９】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する（または有する形態に変換することができる）化合物の塩を指す。このような塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される酸付加塩；または有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸（napththalenesulfonic  acid）、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などと形成される酸付加塩、および親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるときに形成される塩；または有機塩基、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位するときに形成される塩を含む。この定義には、アンモニウムおよび置換または四級化されたアンモニウム塩も含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的リストは、S.M.  Bergeら、J.  Pharma  Sci.、６６巻（１号）、１〜１９頁（１９７７年）、およびRemington:The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、R.  Hendrickson編、第２１版、Lippincott,  Williams  &  Wilkins、Philadelphia、PA、（２００５年）、７３２頁、表３８−５に見出すことができ、これらの両方は、参照により本明細書に組み込まれている。
【００７０】
「対象」（複数可）は、ヒト、家畜（domestic  animal）（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（farm  animal）（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ポケットペット、ウサギ、イヌ、およびサル）などを指す。
【００７１】
疾患の「処置をすること」および「処置」は、下記を含む
（１）疾患が発生する危険性を予防または低減させること、すなわち、疾患に曝露され得るか、もしくは疾患に対する素因を有し得るが、疾患の症状をまだ経験しておらず、呈してもいない対象において、疾患の臨床症状を発生させないこと、または、その危険性を低減すること、
（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発生を抑止または低減させること、または、
（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の退行をもたらすこと。
【００７２】
「有効量」は、疾患を処置するために対象に投与されたとき、このような処置をもたらすのに十分である化合物の量を含めた、所望の生物学的、臨床的、または医学的応答を引き出すのに有効であり得る量を指す。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される対象の年齢、体重などに依存して変化する。有効量は、様々な量を含むことができる。
【００７３】
酵素、例えば、ＪＡＫ２以外のものに「選択的」である化合物への言及は、標的酵素、例えば、ＴＢＫ１またはＩＫＫεに対する相対的活性を示す。例えば、それ以外のものに化合物が選択的である酵素、例えば、ＪＡＫ２と比較して、所望の酵素（複数可）、例えば、ＴＢＫ１および／またはＩＫＫεについて、ＩＣ５０値によって測定して２〜１０倍大きな阻害活性を有する化合物は、参照した酵素以外のものに選択的である。
【００７４】
本開示の化合物は、それらの溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体および塩の形態を含む。
【００７５】
炭素原子に結合した１〜ｎ個の水素原子が、重水素原子で置き換えられるか、またはトリチウム原子でトリチウム標識されてもよい化合物も提供され、ｎは、その分子中の水素原子の数である。当技術分野において公知のように、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体であり、トリチウムは、放射性同位体である。このような化合物、特に、重水素化合物は、代謝に対する抵抗性を増加し得、したがって、哺乳動物に投与したときにこれらの化合物の半減期を増加させるために有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium  Isotope  Effects  in  Studies  of  Drug  Metabolism」、Trends  Pharmacol.  Sci.、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１個または複数の水素原子が重水素で置き換えられている出発材料を用いることによって、合成される。
【００７６】
用語「化学療法剤」または「化学療法薬（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」（または化学療法剤での処置の場合における「化学療法」）は、がんの処置において有用な任意の非タンパク質（すなわち、非ペプチド性の）化合物を包含することを意味する。
【００７７】
（詳細な説明）
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ６からなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；ただし、Ｘ１がＣＲ１である場合、Ｒ５は、ＨでもヒドロキシルでもＣ１〜６アルキルでもハロゲンでもＣ３〜１０シクロアルキルでもない。
【００７８】
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、３〜１２員ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ６からなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキルおよび３〜１２員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ７基で任意選択で置換されており；ただし、Ｘ１がＣＲ１である場合、Ｒ５はＨでもヒドロキシルでもＣ１〜６アルキルでもハロゲンでもＣ３〜１０シクロアルキルでもない。
【００７９】
一実施形態では、Ｒ５は−ＮＲａＲｂである。別の実施形態では、Ｒ５の−ＮＲａＲｂのＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ＣＮ、アミノおよびＣ１〜６アルキルアミノから選択される１〜３個の基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成している。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｒ５は−Ｏ−Ｒ６であり、Ｒ６は、非置換または置換テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニルメチル、１−（オキセタン−３−イル）ピロリジニル、オキソ−プロパニルニトリル−ピロリニルおよびピペリジニルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ６は非置換または置換テトラヒドロピラニルである。別の実施形態では、Ｒ６は非置換または置換ピペリジニルである。
【００８１】
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシル３〜６員ヘテロシクリル、ハロ３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノＣ１〜６アルキルカルボニル（cabonyl）またはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシで置換されているＮ−ピロリジニルオキシまたはＮ−ピペリジニルオキシである。
【００８２】
別の実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２から選択される１〜３個のＲ７基で置換されているか；または２個のＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されている。
【００８３】
一部の実施形態では、Ｒ５は−Ｏ−Ｒ６であり、Ｒ６は、非置換または置換テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニルメチル、１−（オキセタン−３−イル）ピロリジニル、オキソ−プロパニルニトリル−ピロリニルおよびピペリジニルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ６は非置換テトラヒドロピラニルである。別の実施形態では、Ｒ６は置換ピペリジニルである。
【００８４】
別の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシル３〜６員ヘテロシクリル、ハロ３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノＣ１〜６アルキルカルボニルまたはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシで置換されているＮ−ピロリジニルオキシまたはＮ−ピペリジニルオキシである。
【００８５】
別の実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂから選択される１〜３個のＲ７基で置換されており；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２からなる群から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されている。
【００８６】
別の実施形態では、Ｒ５は−Ｏ−Ｒ６である。別の実施形態では、Ｒ６は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニルメチル、１−（オキセタン−３−イル）ピロリジニル、オキソ−プロパニルニトリル−ピロリニルおよびピペリジニルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ６は非置換テトラヒドロピラニルである。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシル３〜６員ヘテロシクリル、ハロ３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノＣ１〜６アルキルカルボニルまたはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシで置換されているＮ−ピロリジニルオキシまたはＮ−ピペリジニルオキシである。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノＣ１〜６アルキルカルボニルまたはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシから選択される１個のＲ７基で置換されている。
【００８７】
別の実施形態では、Ｒ６基は、１個または２個のフルオロ基で置換されている。より特定すると、一実施形態では、フルオロ基は、Ｒ６基の結合点に対してオルト位で置換されている。
【００８８】
別の実施形態では、Ｒ６基は、２個のフルオロ基で置換されている。より特定すると、一実施形態では、そのフルオロ基は、Ｒ６基の結合点に対してオルト位で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ６基は、Ｒ６基の結合点に対してオルト位の２個のフルオロ基、および１〜３個のヒドロキシル基で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル基で置換されている。
【００８９】
別の実施形態では、Ｒ６は：
【化１５】
2019500368.tif 000017
からなる群から選択される。
【００９０】
別の実施形態では、Ｒ５は：
【化１６】
2019500368.tif 000018
であり、
Ｘａは結合またはＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、ＲｘおよびＲｙはＨ、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され；
ＸｂおよびＸｃは、Ｈ、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され；
Ｘｄは、Ｈ；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたはハロゲンから選択される１〜５個の基で任意選択で置換されている。
【００９１】
別の実施形態では、Ｘｄはヒドロキシルで置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、ＸａはＣＨ２である。別の実施形態では、Ｘｂはフルオロである。別の実施形態では、Ｘｃはフルオロである。
【００９２】
別の実施形態では、Ｒ５は：
【化１７】
2019500368.tif 000019
であり、
Ｘａは結合またはＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、ＲｘおよびＲｙはＨ、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され；
ＸｂおよびＸｃは、Ｈ、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され；
Ｘｄは、Ｈ；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたはハロゲンから選択される１〜５個の基で任意選択で置換されている。
【００９３】
別の実施形態では、Ｘｄはヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、ＸａはＣＨ２である。別の実施形態では、Ｘｂはフルオロである。別の実施形態では、ＸｃはＨである。
【００９４】
別の実施形態では、Ｒ５は：
【化１８】
2019500368.tif 000020
であり、
Ｘａは結合またはＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、ＲｘおよびＲｙはＨ、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され；
ＸｂおよびＸｃは、Ｈ、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され；
Ｘｄは、Ｈ；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたはハロゲンから選択される１〜５個の基で任意選択で置換されている。
【００９５】
別の実施形態では、Ｘｄはヒドロキシルで置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、ＸａはＣＨ２である。別の実施形態では、Ｘｂはフルオロである。別の実施形態では、Ｘｃはフルオロである。
【００９６】
別の実施形態では、Ｒ５は：
【化１９】
2019500368.tif 000021
であり、
Ｘａは結合またはＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、ＲｘおよびＲｙはＨ、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され；
ＸｂおよびＸｃは、Ｈ、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され；
Ｘｄは、Ｈ；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたはハロゲンから選択される１〜５個の基で任意選択で置換されている。
【００９７】
一部の実施形態では、ｎ＝０であり、したがってＲは存在しない。一部の実施形態では、各Ｒは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２個のＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、および−ＮＯ２から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されているか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成している。
【００９８】
一部の実施形態では、各Ｒは、独立に、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２個のＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し；各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、縮合、スピロもしくは架橋シクロアルキルまたは複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、および−ＮＯ２から独立に選択される１〜５個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）であるかまたは存在せず、これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されているか；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＮＨ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成している。
【００９９】
さらに別の実施形態では、Ｒ基は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルハライド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−アゼチジニル−ＯＨ、フェニル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、ＮＨ２もしくはＯＨで任意選択で置換されている５〜６員複素環である。
【０１００】
一部の実施形態では、ｎ＝０であり、したがってＲは存在しない。
様々な実施形態では、式（Ｉ）〜（Ｉｆ）の化合物中の環Ａ−（Ｒ）ｎ基、
【化２０】
2019500368.tif 000022
は：
【化２１】
2019500368.tif 000023
からなる群から選択される。
【０１０１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物中の環Ａ−（Ｒ）ｎ基、
【化２２】
2019500368.tif 000024
は：
【化２３】
2019500368.tif 000025
からなる群から選択される。
【０１０２】
別の実施形態では、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物中の環Ａ−（Ｒ）ｎ基、
【化２４】
2019500368.tif 000026
【０１０３】
別の実施形態では、Ｒ５は：
【化２５】
2019500368.tif 000027
からなる群から選択される。
【０１０４】
別の実施形態では、Ｒ５は：
【化２６】
2019500368.tif 000028
からなる群から選択される。
【０１０５】
別の実施形態では、Ｒ５は：
【化２７】
2019500368.tif 000029
からなる群から選択される。
【０１０６】
一実施形態では、本開示の化合物は：
【化２８】
2019500368.tif 000030
【化２９】
2019500368.tif 000031
【化３０】
2019500368.tif 000032
【化３１】
2019500368.tif 000033
【化３２】
2019500368.tif 000034
【化３３】
2019500368.tif 000035
【化３４】
2019500368.tif 000036
【化３５】
2019500368.tif 000037
【化３６】
2019500368.tif 000038
からなる群から選択される。
【０１０７】
一実施形態では、本開示の化合物は：
【化３７】
2019500368.tif 000039
【化３８】
2019500368.tif 000040
【化３９】
2019500368.tif 000041
【化４０】
2019500368.tif 000042
【化４１】
2019500368.tif 000043
からなる群から選択される。
【０１０８】
一部の実施形態では、本開示の化合物は：
【化４２】
2019500368.tif 000044
または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
【０１０９】
一部の実施形態では、本明細書では、以下の構造：
【化４３】
2019500368.tif 000045
を有する（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１０】
一部の実施形態では、本明細書で、以下の構造：
【化４４】
2019500368.tif 000046
を有する（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１１】
一部の実施形態では、本明細書で、以下の構造：
【化４５】
2019500368.tif 000047
を有するＮ−（６−（３−シアノ−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１２】
一部の実施形態では、本明細書で、以下の構造：
【化４６】
2019500368.tif 000048
を有する（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロ−１−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１３】
一部の実施形態では、本明細書で、以下の構造：
【化４７】
2019500368.tif 000049
を有する（１Ｓ、２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１４】
一部の実施形態では、本開示の化合物は：
【化４８】
2019500368.tif 000050
または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
【０１１５】
一部の実施形態では、本明細書で、以下の構造：
【化４９】
2019500368.tif 000051
を有するＮ−（６−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１６】
一部の実施形態では、本明細書で、以下の構造：
【化５０】
2019500368.tif 000052
を有するＮ−（４−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１７】
一部の実施形態では、本明細書で、以下の構造：
【化５１】
2019500368.tif 000053
を有するＮ−（６−（３−シアノ−４−（（１−（２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１８】
一部の実施形態では、本明細書で、以下の構造：
【化５２】
2019500368.tif 000054
を有するＮ−（６−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロ−１−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１９】
一部の実施形態では、本明細書で、以下の構造：
【化５３】
2019500368.tif 000055
を有するＮ−（４−（３−シアノ−４−（（−１−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１２０】
一部の実施形態では、本明細書に記載のような化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
【０１２１】
別の実施形態は、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１２２】
別の実施形態は、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、その対象に、治療有効量の本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、その疾患はがんである。別の実施形態は、ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、その対象に、治療有効量の本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１２３】
別の実施形態は、ＲＡＳ依存性／変異がんを患っている対象を処置する方法であって、その対象に、治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、このＲＡＳ依存性／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬおよび黒色腫からなる群から選択される。
【０１２４】
一部の実施形態では、本明細書では、がんを患っている対象の第一選択処置であって、その対象に、治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与するステップを含む処置を開示する。一部の実施形態では、本明細書では、ＲＡＳ依存性／変異がん（例えば、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬおよび黒色腫）を患っている対象の第一選択処置を開示する。
【０１２５】
一部の実施形態では、本明細書では、進行性、転移性、難治性および／または再発性であるがんを患っている対象を処置する方法であって、その対象に、治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与するステップを含む方法を開示する。一部の実施形態では、そのがんはＲＡＳ依存性／変異がんである。一部の実施形態では、ＲＡＳ依存性／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬおよび黒色腫からなる群から選択され、そのがんは進行性、転移性、難治性および／または再発性である。一部の実施形態では、そのがんは、化学療法および／または免疫療法（例えば、ニボルマブなどのＰＤ−１阻害剤、および／またはアテゾリズマブなどのＰＤ−Ｌ１阻害剤での免疫療法）に対して難治性である。
【０１２６】
一部の実施形態では、ＲＡＳ依存性／変異がんはＲＡＳ変異がんである。様々な実施形態では、ＲＡＳ変異がんはＫＲＡＳ変異がんである。一部の実施形態では、ＫＲＡＳ変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がんおよび膵臓がんからなる群から選択される。
【０１２７】
一部の実施形態では、ＲＡＳ変異がんはＮＲＡＳ変異がんである。様々な実施形態では、ＮＲＡＳ変異がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および黒色腫からなる群から選択される。
【０１２８】
一部の実施形態では、ＲＡＳ変異がんはＨＲＡＳ変異がんである。様々な実施形態では、ＨＲＡＳ変異がんは、膀胱がん、甲状腺および唾液腺管癌、上皮筋上皮癌および腎臓がんからなる群から選択される。
【０１２９】
別の実施形態は、乳がんまたは卵巣がんを患っている対象を処置する方法であって、その対象に、治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態は、ＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲ標的化療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置する方法であって、その対象に、治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３０】
一部の実施形態では、その対象は、（ｉ）少なくとも１つの化学療法処置に対して難治性である、もしくは（ｉｉ）化学療法での処置後に再発している、または（ｉ）と（ｉｉ）の両方であるヒトであり得る。一部の実施形態では、その対象は、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つの化学療法処置（標準的または実験的な化学療法を含む）に対して難治性である。一部の実施形態では、その対象は、以前に、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤等）で処置をされている。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤はモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、皮下または静脈内で投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は小分子である。
【０１３１】
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ１およびＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＴＩＭ−３およびＰＤ１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤またはＬＡＧ−３およびＰＤ−１阻害剤である。
【０１３２】
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ランブロリズマブ、ピディリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブおよびアテゾリズマブ、ＰＤＲ００１、ＴＳＲ−０４２、ＢＭＳ−９８６０１６、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される。
【０１３３】
一部の実施形態では、その対象は、以前に、ＰＤ１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤で処置をされている。一部の実施形態では、ＰＤ１阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ランブロリズマブまたはピディリズマブ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物である。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物である。一部の実施形態では、その対象は、以前に、ニボルマブで処置をされている。
【０１３４】
別の実施形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎（polymositis）、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満および脂肪肝からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置する方法を提供する。
【０１３５】
一部の実施形態では、本明細書では、対象におけるＴ細胞免疫応答を促進する方法であって、その対象に、治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与するステップを含む方法を開示する。一部の実施形態では、本明細書で開示されるような化合物は、Ｔ細胞免疫調節剤（例えば、阻害性ＲＮＡ）から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と共に投与し得る。一部の実施形態では、Ｔ細胞免疫調節剤は、阻害性ＲＮＡ、ＨＰＫ１阻害剤、ＩＬ２／１５／１７融合タンパク質、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＭＫＮＫ１／２阻害剤、ＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、ＣＤ２８アゴニストおよびＧＩＴＲアゴニストからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｔ細胞免疫応答の促進は、Ｔ細胞数の増大、ＩＬ−２および／もしくはＩＦＮｇの誘発および分泌ならびに／または細胞表面上でのＣＤ２５およびＣＤ６９の上方制御によって同定される。
【０１３６】
別の実施形態は、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、その疾患はがんである。別の実施形態は、ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１３７】
別の実施形態は、ＲＡＳ依存性／変異がんを患っている対象を処置する方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、ＲＡＳ依存性／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬおよび黒色腫からなる群から選択される。
【０１３８】
別の実施形態は、乳がんまたは卵巣がんを患っている対象を処置する方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の実施形態は、ＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲ標的化療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置する方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１３９】
一部の実施形態では、本明細書では、がんの処置の方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物であって、その方法が第一選択方法である化合物を開示する。一部の実施形態では、そのがんはＲＡＳ依存性／変異がんである。一部の実施形態では、ＲＡＳ依存性／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬおよび黒色腫からなる群から選択される。
【０１４０】
一部の実施形態では、本明細書では、進行性、転移性、難治性および／または再発性であるがんを患っている対象を処置する方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物を開示する。一部の実施形態では、そのがんはＲＡＳ依存性／変異がんである。一部の実施形態では、ＲＡＳ依存性／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬおよび黒色腫からなる群から選択され、そのがんは、進行性、転移性、難治性および／または再発性である。一部の実施形態では、そのがんは化学療法および／または免疫療法（例えば、ニボルマブなどのＰＤ−１阻害剤および／またはアテゾリズマブなどのＰＤ−Ｌ１阻害剤での免疫療法）に対して難治性である。
【０１４１】
別の実施形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満および脂肪肝からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置する方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１４２】
別の実施形態は、対象に、治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与するステップを含む、その対象におけるＴ細胞免疫応答を促進する方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１４３】
別の実施形態は、がんを患っている対象を処置する方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１４４】
別の実施形態は、対象におけるＴＢＫ１を阻害する方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の実施形態は、対象におけるＩＫＫεを阻害する方法での使用のための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１４５】
別の実施形態は、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、その疾患はがんである。別の実施形態は、ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１４６】
別の実施形態は、ＲＡＳ依存性／変異がんを患っている対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、ＲＡＳ依存性／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬおよび黒色腫からなる群から選択される。
【０１４７】
別の実施形態は、乳がんまたは卵巣がんを患っている対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。別の実施形態は、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１４８】
別の実施形態は、対象におけるＴ細胞免疫応答を促進するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１４９】
一部の実施形態では、本明細書では、その医薬が第一選択方法である、がんを処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を開示する。一部の実施形態では、そのがんはＲＡＳ依存性／変異がんである。一部の実施形態では、ＲＡＳ依存性／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬおよび黒色腫からなる群から選択される。
【０１５０】
一部の実施形態では、本明細書では、進行性、転移性、難治性および／または再発性であるがんを処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を開示する。一部の実施形態では、そのがんはＲＡＳ依存性／変異がんである。一部の実施形態では、ＲＡＳ依存性／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬおよび黒色腫からなる群から選択され、そのがんは、進行性、転移性、難治性および／または再発性である。一部の実施形態では、そのがんは、化学療法および／または免疫療法（例えば、ニボルマブなどのＰＤ−１阻害剤および／またはアテゾリズマブなどのＰＤ−Ｌ１阻害剤での免疫療法）に対して難治性である。
【０１５１】
別の実施形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満および脂肪肝からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１５２】
別の実施形態は、対象におけるＴＢＫ１を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。別の実施形態は、対象におけるＩＫＫεを阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）の化合物を含む）の医薬組成物は、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射による、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、経口的、局所的、吸入剤として、または含浸もしくはコーティングされたデバイス、例えば、ステント、もしくは動脈に挿入された円筒状ポリマーを介したものを含めて、例えば、本明細書中に参照により組み込まれている特許および特許出願に記載されているような、同様の有用性を有する薬剤の受け入れられている投与モードのいずれかによって単回または複数回用量で投与し得る。
【０１５４】
式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物の医薬組成物は、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射による、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、経口的、局所的、吸入剤として、または含浸もしくはコーティングされたデバイス、例えば、ステント、例えば、もしくは動脈に挿入された円筒状ポリマーを介したものを含めて、例えば、本明細書中に参照により組み込まれている特許および特許出願に記載されているような、同様の有用性を有する薬剤の受け入れられている投与モードのいずれかによって単回または複数回用量で投与し得る。
【０１５５】
一態様では、本明細書に記載されている化合物は、経口的に投与し得る。経口投与は、例えば、カプセル剤または腸溶錠を介してもよい。少なくとも１種の式（Ｉ）−（Ｉｆ）の化合物、または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を作製する際に、賦形剤によって通常希釈されており、かつ／またはカプセル剤、サシェ剤、ペーパーもしくは他の容器の形態でよいものなどの担体内に封入されている。賦形剤が希釈剤としての役割を果たすとき、賦形剤は固体、半固体、または液体材料の形態（上記のような）でよく、これは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、無菌の注射溶液剤、ならびに無菌のパッケージ化された散剤の形態でよい。
【０１５６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、経口的に投与し得る。経口投与は、例えば、カプセル剤または腸溶錠を介してもよい。作製において、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、賦形剤によって通常希釈されており、かつ／またはカプセル剤、サシェ剤、ペーパーもしくは他の容器の形態でよいこのような担体内に封入されている。賦形剤が希釈剤としての役割を果たすとき、賦形剤は固体、半固体、または液体材料の形態（上記のような）でよく、これは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、無菌の注射溶液剤、ならびに滅菌のパッケージ化された散剤の形態であってよい。
【０１５７】
適切な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤は、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存料、例えば、メチルおよびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味剤；ならびに香味剤をさらに含むことができる。
【０１５８】
少なくとも１種の式（Ｉ）−（Ｉｆ）の化合物、または薬学的に許容される塩を含む組成物は、当技術分野において公知の手順を用いることによって、対象への投与の後に活性成分の急速、持続または遅延放出を提供するために製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達系は、ポリマーコーティングしたレザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含む、浸透圧ポンプ系および溶解系を含む。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；および同第５，６１６，３４５号に与えられている。本開示の方法において使用するための別の製剤は、経皮的送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを使用して、制御された量での本開示の化合物の連続的または非連続的注入を提供し得る。医薬品の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続的、拍動性、またはオンデマンド送達のために構築され得る。
【０１５９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物の少なくとも１つまたは薬学的に許容される塩を含む組成物は、当技術分野において公知の手順を用いることによって対象への投与の後に活性成分の急速、持続または遅延放出を提供するために製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達系は、ポリマーコーティングしたレザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有する、浸透圧ポンプ系および溶解系（dissolutional  system）を含む。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；および同第５，６１６，３４５号に示されている。本開示の方法において使用するための別の製剤は、経皮的送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを使用して、制御された量での本開示の化合物の連続的または非連続的注入を提供し得る。医薬品の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続的、拍動性、またはオンデマンド送達のために構築され得る。
【０１６０】
組成物は、一部の実施形態では、単位剤形で製剤化し得る。用語「単位剤形」は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と関連した、所望の治療効果を生じさせるように計算した所定の量の活性材料を含有する（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル剤）。
【０１６１】
化合物は一般に、薬学的に有効な量で投与される。一部の実施形態では、経口投与のために、各投与量単位は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの本明細書に記載されている化合物、例えば、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ、５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇを含有する。他の実施形態では、非経口投与のために、各投与量単位は、０．１〜７００ｍｇの本明細書に記載されている化合物を含有する。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物、およびその相対的活性、個々の対象の年齢、体重、および応答、ならびに対象の症状の重症度を含めた関連性のある状況に照らして医師により決定されることが理解される。
【０１６２】
ある特定の実施形態では、投与量レベルは、１日当たり１キログラムの体重当たり０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば、１キログラム当たり約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、１キログラム当たり約５ｍｇ〜約３０ｍｇであり得る。このような投与量レベルは、場合によっては、上記で示した状態の処置において有用であり得る。他の実施形態では、投与量レベルは、１日当たり対象当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇであり得る。単一の剤形を生成するためにビヒクルと合わせ得る活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定のモードに依存して変化する。投与量単位形態は、１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含有し得る。
【０１６３】
投薬の頻度はまた、使用される化合物、および処置される特定の疾患または状態に依存して変化し得る。一部の実施形態では、例えば、自己免疫および／または炎症性疾患の処置のために、１日４回またはそれ未満の投与量レジメンが使用される。一部の実施形態では、１日１回または２回または３回の投与量レジメンが使用される。しかし、任意の特定の対象のための特定の用量レベルは、治療を受けている対象における用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、および排せつ率、薬物の組合せおよび特定の疾患の重症度を含めた種々の要因に依存することが理解される。
【０１６４】
固体組成物、例えば、錠剤を調製するために、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合し、式（Ｉ）−（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の均質な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成し得る。これらの予備処方組成物を均質であると称するとき、活性成分は組成物に亘り均一に分散し得、そのため、この組成物は、等しく有効な単位剤形、例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤に容易に細分され得る。
【０１６５】
一部の実施形態では、固体組成物、例えば、錠剤を調製するために、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合して、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の均質な混合物を含有する固体予備処方組成物を生成し得る。これらの予備処方組成物を均質であると称するとき、その活性成分は組成物に亘り均一に分散し得、そのため、組成物は、等しく有効な単位剤形、例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤に容易に細分され得る。
【０１６６】
本明細書に記載されている化合物の錠剤または丸剤は、コーティングもしくは別の方法で配合して、持続性作用の利点をもたらす剤形を提供するか、または胃の酸条件から保護し得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投薬構成要素および外側の投薬構成要素を含むことができ、後者は前者を覆う外被の形態である。これらの２つの構成要素は、胃における崩壊に抵抗して、内側の構成要素が十二指腸中に未変化のまま通過するか、または放出が遅延することを可能とする役割を果たす、腸溶層によって分離することができる。種々の材料をこのような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、このような材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸と、セラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
【０１６７】
式（Ｉ）−（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および適切な包装を含むキットが提供される。一実施形態では、キットは、使用のための指示をさらに含む。一態様では、キットは、式（Ｉ）−（Ｉｆ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および本明細書に記載されている疾患または状態の処置における化合物の使用のための指示を含む。
【０１６８】
式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および適切な包装を含むキットが提供される。一部の実施形態では、キットは、使用のための指示をさらに含む。一部の実施形態では、キットは、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および本明細書に記載されている疾患または状態の処置における化合物の使用のための指示を含む。
【０１６９】
適切な容器中の式（Ｉ）−（Ｉｆ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む製造品が提供される。この容器は、バイアル、ジャー、アンプル、事前充填したシリンジ、および静脈内バッグでよい。
【０１７０】
一部の実施形態では、適切な容器中の式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む製造品が提供される。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、事前充填したシリンジ、および静脈内バッグであってよい。
【０１７１】
本明細書に記載されている化合物は、１種または複数の治療剤、例えば化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫療法剤、治療用抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体など）、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、放射線治療剤、抗腫瘍剤（anti-neoplastic  agent）、抗増殖剤、腫瘍溶解性ウイルス、遺伝子調節因子（gene  modifier）またはＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ９を含む）などのエディタ、亜鉛フィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ＣＡＲ（キメラ抗原受容体）Ｔ細胞免疫療法剤またはその任意の組合せと一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。これらの治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドの形態であり得る。一部の実施形態では、本出願は、治療、例えばがんの処置方法における同時、別々または順次の使用のための組み合わせた調製物として、本明細書に記載されている化合物およびさらなる治療剤を含む生成物を提供する。
【０１７２】
標的
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、さらなる治療剤の１つまたは複数と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。１種または複数の治療剤には、これらに限定されないが、阻害剤、アゴニスト、アンタゴニスト、リガンド、モジュレーター、刺激因子、遮断剤、遺伝子の活性化因子または抑制因子、リガンド、受容体、タンパク質、因子、例えば：
エーベルソンマウス白血病ウイルスのがん遺伝子相同体１遺伝子（ＡＢＬ１などのＡＢＬ）、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１／２など）、活性化ＣＤＣキナーゼ（ＡＣＫ１などのＡＣＫ）、アデノシンデアミナーゼ、アデノシン受容体（Ａ２Ｂ、Ａ２ａ、Ａ３など）、アデニル酸シクラーゼ、ＡＤＰリボシルシクラーゼ−１、副腎皮質刺激ホルモン受容体（ＡＣＴＨ）、アエロリジン、ＡＫＴ１遺伝子、Ａｌｋ−５タンパク質キナーゼ、アルカリホスファターゼ、アルファ１アドレナリン受容体、アルファ２アドレナリン受容体、アルファ−ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ（ＫＧＤＨ）、アミノペプチダーゼＮ、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ１などのＡＬＫ）、アンドロゲン受容体、アンジオポエチン（リガンド−１、リガンド−２など）、アンジオテンシノーゲン（ＡＧＴ）遺伝子、マウス胸腺腫ウイルスのがん遺伝子相同体１（ＡＫＴ）タンパク質キナーゼ（ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３など）、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡＰＯＡ１）遺伝子、アポトーシス誘導因子、アポトーシスタンパク質（１、２など）、アポトーシスシグナル制御キナーゼ（ＡＳＫ１などのＡＳＫ）、アルギナーゼ（Ｉ）、アルギニンデイミナーゼ、アロマターゼ、アステロイド相同体１（ＡＳＴＥ１）遺伝子、毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ、オーロラタンパク質キナーゼ（１、２など）、Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体、バキュロウイルスＩＡＰ反復配列含有５（ＢＩＲＣ５）遺伝子、ベイシジン、Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ２）遺伝子、Ｂｃｌ２結合成分３、Ｂｃｌ２タンパク質、ＢＣＬ２Ｌ１１遺伝子、ＢＣＲ（切断点クラスター領域）タンパク質および遺伝子、ベータアドレナリン受容体、ベータ−カテニン、Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９、Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０、Ｂリンパ球細胞接着分子、Ｂリンパ球刺激因子リガンド、骨形成タンパク質−１０リガンド、骨形成タンパク質−９リガンドモジュレーター、ブラキュリタンパク質、ブラジキニン受容体、Ｂ−Ｒａｆがん原遺伝子（ＢＲＡＦ）、Ｂｒｃ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、ブロモドメインおよび外部ドメイン（ＢＥＴ）ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４など）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、カルモジュリン、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ（ＣＡＭＫＩＩなどのＣａＭＫ）、がん精巣抗原２、がん精巣抗原ＮＹ−ＥＳＯ−１、がん／精巣抗原１Ｂ（ＣＴＡＧ１）遺伝子、カンナビノイド受容体（ＣＢ１、ＣＢ２など）、カルボニックアンヒドラーゼ、カゼインキナーゼ（ＣＫＩ、ＣＫＩＩなどのＣＫ）、カスパーゼ（カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−９など）、カスパーゼ８アポトーシス関連システインペプチダーゼＣＡＳＰ８−ＦＡＤＤ様制御因子、カスパーゼ動員ドメインタンパク質−１５、カテプシンＧ、ＣＣＲ５遺伝子、ＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）、チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ１、ＣＨＫ２など）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体（ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５など）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）受容体（ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２など）、ケモカインＣＣ２１リガンド、コレシストキニンＣＣＫ２受容体、絨毛性ゴナドトロピン、ｃ−Ｋｉｔ（チロシン−タンパク質キナーゼＫｉｔまたはＣＤ１１７）、クローディン（６、１８など）、表面抗原分類（ｃｌｕｓｔｅｒ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）（ＣＤ）、例えばＣＤ４、ＣＤ２７、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ４０リガンド受容体、ＣＤ４０リガンド、ＣＤ４０ＬＧ遺伝子、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４７、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５５、ＣＤ５８、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ７０遺伝子、ＣＤ７４、ＣＤ７９、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７９Ｂ遺伝子、ＣＤ８０、ＣＤ９５、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＣＤ１２２、ＣＤｗ１２３、ＣＤ１３４、ＣＤｗ１３７、ＣＤ１５８ａ、ＣＤ１５８ｂ１、ＣＤ１５８ｂ２、ＣＤ２２３、ＣＤ２７６抗原；クラスタリン（ＣＬＵ）遺伝子、クラスタリン、ｃ−Ｍｅｔ（肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ））、補体Ｃ３、結合組織増殖因子、ＣＯＰ９シグナロソームサブユニット５、ＣＳＦ−１（コロニー刺激因子１受容体）、ＣＳＦ２遺伝子、ＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質４）受容体、サイクリンＤ１、サイクリンＧ１、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ１Ｂ、ＣＤＫ２−９などのＣＤＫ）、シクロオキシゲナーゼ（１、２など）、ＣＹＰ２Ｂ１遺伝子、システインパルミトイルトランスフェラーゼポルクピン（ｐｏｒｃｕｐｉｎｅ）、シトクロムＰ４５０  １１Ｂ２、シトクロムＰ４５０  １７、シトクロムＰ４５０  １７Ａ１、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６、シトクロムＰ４５０  ３Ａ４、シトクロムＰ４５０レダクターゼ、サイトカインシグナル伝達−１、サイトカインシグナル伝達−３、細胞質イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、シトシンデアミナーゼ、シトシンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質−４、ＤＤＲ２遺伝子、デルタ様タンパク質リガンド（３、４など）、デオキシリボヌクレアーゼ、Ｄｉｃｋｋｏｐｆ−１リガンド、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ１などのＤＤＲ）、ＤＮＡ結合タンパク質（ＨＵ−ベータなど）、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ、ＤＮＡジャイレース、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、ＤＮＡポリメラーゼ（アルファなど）、ＤＮＡプライマーゼ、ｄＵＴＰピロホスファターゼ、Ｌ−ドパクロムトートメラーゼ、棘皮動物微小管様タンパク質４、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体、エラスターゼ、伸長因子１アルファ２、伸長因子２、エンドグリン、エンドヌクレアーゼ、エンドプラスミン、エンドシアリン、エンドスタチン、エンドセリン（ＥＴ−Ａ、ＥＴ−Ｂなど）、ｚｅｓｔｅ相同体２のエンハンサー（ＥＺＨ２）、エフリン（ＥＰＨ）チロシンキナーゼ（Ｅｐｈａ３、Ｅｐｈｂ４など）、エフリンＢ２リガンド、上皮成長因子、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子、エピジェン、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、Ｅｒｂ−ｂ２（ｖ−ｅｒｂ−ｂ２トリ赤芽球性白血病ウイルスのがん遺伝子相同体２）チロシンキナーゼ受容体、Ｅｒｂ−ｂ３チロシン���ナーゼ受容体、Ｅｒｂ−ｂ４チロシンキナーゼ受容体、Ｅ−セレクチン、エストラジオール１７ベータデヒドロゲナーゼ、エストロゲン受容体（アルファ、ベータなど）、エストロゲン関連受容体、真核細胞翻訳開始因子５Ａ（ＥＩＦ５Ａ）遺伝子、エキスポーチン１、細胞外シグナル関連キナーゼ（１、２など）、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）、因子（Ｘａ、ＶＩＩａなど）、ファルネソイドｘ受容体（ＦＸＲ）、Ｆａｓリガンド、脂肪酸シンターゼ、フェリチン、ＦＧＦ−２リガンド、ＦＧＦ−５リガンド、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４などのＦＧＦ）、フィブロネクチン、Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ２などのＦＡＫ）、葉酸ヒドロラーゼ前立腺特異的膜抗原１（ＦＯＬＨ１）、葉酸受容体（アルファなど）、葉酸塩、葉酸輸送体１、ＦＹＮチロシンキナーゼ、ペア型塩基性アミノ酸開裂酵素（ＦＵＲＩＮ）、ベータ−グルクロニダーゼ、ガラクトシルトランスフェラーゼ、ガレクチン−３、グルココルチコイド、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲ受容体、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミナーゼ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼＰ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（３−ベータなどのＧＳＫ）、グリピカン３（ＧＰＣ３）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧＮＲＨ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）受容体、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）リガンド、成長因子受容体結合タンパク質２（ＧＲＢ２）、Ｇｒｐ７８（７８ｋＤａグルコース制御タンパク質）カルシウム結合タンパク質、分子シャペロンｇｒｏＥＬ２遺伝子、熱ショックタンパク質（２７、７０、９０アルファ、ベータなど）、熱ショックタンパク質遺伝子、熱安定性エンテロトキシン受容体、ヘッジホッグタンパク質、ヘパラナーゼ、肝細胞成長因子、ＨＥＲＶ−Ｈ  ＬＴＲ関連タンパク質２、ヘキソースキナーゼ、ヒスタミンＨ２受容体、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＤＯＴ１Ｌ）、ヒストンデアセチラーゼ（１、２、３、６、１０、１１などのＨＤＡＣ）、ヒストンＨ１、ヒストンＨ３、ＨＬＡクラスＩ抗原（Ａ−２アルファ）、ＨＬＡクラスＩＩ抗原、ホメオボックスタンパク質ＮＡＮＯＧ、ＨＳＰＢ１遺伝子、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）、ヒトパピローマウイルス（Ｅ６、Ｅ７など）タンパク質、ヒアルロン酸、ヒアルロニダーゼ、低酸素誘導因子−１アルファ、インプリント母性発現転写物（Ｉｍｐｒｉｎｔｅｄ  Ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ）（Ｈ１９）遺伝子、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１）、チロシン−タンパク質キナーゼＨＣＫ、ＩカッパＢキナーゼ（ＩＫＫｂｅなどのＩＫＫ）、ＩＬ−１アルファ、ＩＬ−１ベータ、ＩＬ−１２、ＩＬ−１２遺伝子、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２遺伝子、ＩＬ−２受容体アルファサブユニット、ＩＬ−２、ＩＬ−３受容体、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、免疫グロブリン（Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｋ、Ｍなど）、免疫グロブリンＦｃ受容体、免疫グロブリンガンマＦｃ受容体（Ｉ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡなど）、インドールアミン��，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１などのＩＤＯ）、インドールアミンピロール２，３−ジオキシゲナーゼ１阻害剤、インスリン受容体、インスリン様成長因子（１、２など）、インテグリンアルファ−４／ベータ−１、インテグリンアルファ−４／ベータ−７、インテグリンアルファ−５／ベータ−１、インテグリンアルファ−Ｖ／ベータ−３、インテグリンアルファ−Ｖ／ベータ−５、インテグリンアルファ−Ｖ／ベータ−６、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１）、インターフェロン（アルファ、アルファ２、ベータ、ガンマなど）、黒色腫にないインターフェロン誘導性タンパク質２（ＡＩＭ２）、インターフェロンＩ型受容体、インターロイキン１リガンド、インターロイキン１３受容体アルファ２、インターロイキン２リガンド、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）、インターロイキン−２、インターロイキン−２９リガンド、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ１、ＩＤＨ２など）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２などのＪＡＫ）、Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ、カリクレイン関連ペプチダーゼ３（ＫＬＫ３）遺伝子、キラー細胞Ｉｇ様受容体、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１１、カーステンラット肉腫ウイルスのがん遺伝子相同体（ＫＲＡＳ）遺伝子、キスペプチン（ＫｉＳＳ−１）受容体、ＫＩＴ遺伝子、ｖ−ｋｉｔハーディ・ズッカーマン４ネコ肉腫ウイルスのがん遺伝子相同体（ＫＩＴ）チロシンキナーゼ、ラクトフェリン、ラノステロール−１４デメチラーゼ、ＬＤＬ受容体関連タンパク質−１、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、リステリオリシン、Ｌ−セレクチン、黄体形成ホルモン受容体、リアーゼ、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質（ＬＡＧ−３）、リンパ球抗原７５、リンパ球機能抗原−３受容体、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）、リンホタクチン、Ｌｙｎ（Ｌｃｋ／Ｙｅｓ新型（ｎｏｖｅｌ））チロシンキナーゼ、リシンデメチラーゼ（ＫＤＭ１、ＫＤＭ２、ＫＤＭ４、ＫＤＭ５、ＫＤＭ６、Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄなど）、リゾホスファチデート−１受容体、リソソーム結合膜タンパク質ファミリー（ＬＡＭＰ）遺伝子、リシルオキシダーゼ相同体２、リシルオキシダーゼタンパク質（ＬＯＸ）、リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ２などのＬＯＸＬ）、造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）、肝細胞増殖因子受容体（ＭＥＴ）遺伝
子、マクロファージコロニー刺激因子（ＭＣＳＦ）リガンド、マクロファージ遊走阻止因子、ＭＡＧＥＣ１遺伝子、ＭＡＧＥＣ２遺伝子、主要ヴォールトタンパク質、ＭＡＰＫ活性化タンパク質キナーゼ（ＭＫ２など）、Ｍａｓ関連Ｇ−タンパク質共役型受容体、マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ２、ＭＭＰ９などのＭＭＰ）、Ｍｃｌ−１分化タンパク質、Ｍｄｍ２  ｐ５３結合タンパク質、Ｍｄｍ４タンパク質、メラン−Ａ（ＭＡＲＴ−１）黒色腫抗原、メラニン細胞タンパク質Ｐｍｅｌ  １７、メラニン細胞刺激ホルモンリガンド、黒色腫抗原ファミリーＡ３（ＭＡＧＥＡ３）遺伝子、黒色腫関連抗原（１、２、３、６など）、膜銅アミンオキシダーゼ、メソテリン、ＭＥＴチロシンキナーゼ、代謝型グルタミン酸受容体１、メタロレダクターゼＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通型上皮抗原１）、メタスチン、メチオニンアミノペプチダーゼ−２、メチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア３ケトアシルＣｏＡチオラーゼ、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ１、ＭＥＫ２などのＭＥＫ）、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの標的タンパク質（セリン／トレオニンキナーゼ）、ｍＴＯＲ複合体（１、２など）、ムチン（１、５Ａ、１６など）、ｍｕｔ  Ｔ相同体（ＭＴＨ１などのＭＴＨ）、Ｍｙｃがん原遺伝子タンパク質、骨髄細胞白血病１（ＭＣＬ１）遺伝子、ミリストイル化アラニンリッチタンパク質キナーゼＣ基質（ＭＡＲＣＫＳ）タンパク質、ＮＡＤ  ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼ、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｃ、神経細胞接着分子１、ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体、ニューロキニン受容体、ニューロピリン２、ＮＦカッパＢ活性化タンパク質、ＮＩＭＡ関連キナーゼ９（ＮＥＫ９）、一酸化窒素シンターゼ、ＮＫ細胞受容体、ＮＫ３受容体、ＮＫＧ２  Ａ  Ｂ活性化ＮＫ受容体、ノルアドレナリン輸送体、ノッチ（ノッチ−２受容体、ノッチ−３受容体など）、核内赤血球２関連因子２、核内因子（ＮＦ）カッパＢ、ヌクレオリン、ヌクレオフォスミン、ヌクレオフォスミン−未分化リンパ腫キナーゼ（ＮＰＭ−ＡＬＫ）、２オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ、２，５−オリゴアデニル酸シンセターゼ、Ｏ−メチルグアニンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、オピオイド受容体（デルタなど）、オルニチンデカルボキシラーゼ、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、オーファン核ホルモン受容体ＮＲ４Ａ１、オステオカルシン、破骨細胞分化因子、オステオポンチン、ＯＸ−４０（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４ＴＮＦＲＳＦ４またはＣＤ１３４）受容体、Ｐ３タンパク質、ｐ３８キナーゼ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ｐ５３腫瘍抑制因子タンパク質、副甲状腺ホルモンリガンド、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（アルファ、デルタ、ガンマなどのＰＰＡＲ）、Ｐ−糖タンパク質（１など）、ホスファターゼおよびテンシン相同体（ＰＴＥＮ）、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ホスホイノシチド−３キナーゼ（アルファ、デルタ、ガンマなどのＰＩ３Ｋ）、ホスホリラーゼキナーゼ（ＰＫ）、ＰＫＮ３遺伝子、胎盤成長因子、血小板由来成長因子（アルファ、ベータなどのＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（アルファ、ベータなどのＰＤＧＦ）、多剤耐性輸送体（Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）、プレキシンＢ１、ＰＬＫ１遺伝子、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）、ポロ様キナーゼ１、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ１、２および３などのＰＡＲＰ）、黒色腫において選択的に発現される抗原（ＰＲＡＭＥ）遺伝子、プレニル結合タンパク質（ＰｒＰＢ）、推定転写因子ＰＭＬ（Ｐｒｏｂａｂｌｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ＰＭＬ）、プロゲステロン受容体、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）、プログラム細胞死リガンド１阻害剤（ＰＤ−Ｌ１）、プロサポシン（ＰＳＡＰ）遺伝子、プロスタノイド受容体（ＥＰ４）、前立腺特異的抗原、前立腺酸性ホスファターゼ、プロテアソーム、タンパク質Ｅ７、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ、タンパク質キナーゼ（Ａ、Ｂ、ＣなどのＰＫ）、タンパク質チロシンキナーゼ、タンパク質チロシンホスファターゼベータ、がん原遺伝子セリン／トレオニン−タンパク質キナーゼ（ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３などのＰＩＭ）、Ｐ−セレクチン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャネル７（Ｐ２Ｘ７）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、ピルビン酸キナーゼ（ＰＹＫ）、５−アルファ−レダクターゼ、Ｒａｆタンパク質キナーゼ（１、Ｂなど）、ＲＡＦ１遺伝子、Ｒａｓ遺伝子、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼ、ＲＥＴ遺伝子、Ｒｅｔチロシンキナーゼ受容体、網膜芽細胞腫関連タンパク質、レチノイン酸受容体（ガンマなど）、レチノイドＸ受容体、Ｒｈｅｂ（脳内で濃縮されるＲａｓ相同体）ＧＴＰアーゼ、Ｒｈｏ（Ｒａｓ相同体）関連タンパク質キナーゼ２、リボヌクレアーゼ、リボヌクレオチドレダクターゼ（Ｍ２サブユニットなど）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ、ＲＮＡポリメラーゼ（Ｉ、ＩＩなど）、Ｒｏｎ（ナンテ由来の受容体（Ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ  ｄ’Ｏｒｉｇｉｎｅ  Ｎａｎｔａｉｓ））チロシンキナーゼ、ＲＯＳ１（ＲＯＳがん原遺伝子１、受容体チロシンキナーゼ）遺伝子、Ｒｏｓ１チロシンキナーゼ、Ｒｕｎｔ関連転写因子３、ガンマ−セクレターゼ、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ９、筋小胞体／小胞体カルシウム（Ｓａｒｃｏ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ）ＡＴＰアーゼ、カスパーゼの第２のミトコンドリア由来活性化因子（ＳＭＡＣ）タンパク質、分泌性ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質−２、セマフォリン−４Ｄ、セリンプロテアーゼ、セリン／トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）、セリン／トレオニン−タンパク質キナーゼ（ＴＢＫ１などのＴＢＫ）、シグナル伝達および転写（ＳＴＡＴ−１、ＳＴＡＴ−３、ＳＴＡＴ−５などのＳＴＡＴ）、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭ）ファミリーメンバー７、前立腺の６回膜貫通型上皮抗原（ＳＴＥＡＰ）遺伝子、ＳＬサイトカインリガンド、スムーズンド（ＳＭＯ）受容体、ナトリウム／ヨウ素共輸送体、リン酸ナトリウム共輸送体２Ｂ、ソマトスタチン受容体（１、２、３、４、５など）、ソニックヘッジホッグタンパク質、特異的タンパ��質１（Ｓｐ１）転写因子、スフィンゴミエリンシンターゼ、スフィンゴシンキナーゼ（１、２など）、スフィンゴシン−１−リン酸受容体−１、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ＳＲＣ遺伝子、Ｓｒｃチロシンキナーゼ、ＳＴＡＴ３遺伝子、ステロイドスルファターゼ、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体、インターフェロン遺伝子の刺激因子タンパク質、ストロマ細胞由来因子１リガンド、ＳＵＭＯ（低分子ユビキチン様修飾因子）、スーパーオキシドジスムターゼ、サバイビンタンパク質、シナプシン３、シンデカン−１、シヌクレインアルファ、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８、ｔａｎｋ−結合キナーゼ（ＴＢＫ）、ＴＡＴＡボックス結合タンパク質関連因子ＲＮＡポリメラーゼＩサブユニットＢ（ＴＡＦ１Ｂ）遺伝子、Ｔ細胞ＣＤ３糖タンパク質ゼータ鎖、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有３（ＴＩＭ−３）、Ｔ−細胞表面糖タンパク質ＣＤ８、Ｔｅｃタンパク質チロシンキナーゼ、Ｔｅｋチロシンキナーゼ受容体、テロメラーゼ、テロメラーゼ逆転写酵素（ＴＥＲＴ）遺伝子、テネイシン、ＴＧＦベータ２リガンド、トロンボポエチン受容体、チミジンキナーゼ、チミジンホスホリラーゼ、チミジル酸シンターゼ、チミジル酸シンターゼ、サイモシン（アルファ１など）、甲状腺ホルモン受容体、甲状腺刺激ホルモン受容体、組織因子、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド、ＴＮＦＲ１関連デスドメインタンパク質、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）受容体、ＴＮＦＳＦ１１遺伝子、ＴＮＦＳＦ９遺伝子、トール様受容体（１−１３などのＴＬＲ）、トポイソメラーゼ（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩなど）、転写因子、トランスフェラーゼ、トランスフェリン、トランスホーミング成長因子（ベータなどのＴＧＦ）キナーゼ、トランスホーミング成長因子ＴＧＦ−β受容体キナーゼ、トランスグルタミナーゼ、転座関連タンパク質、膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ、Ｔｒｏｐ−２カルシウムシグナル伝達物質、栄養膜（ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔ）糖タンパク質（ＴＰＢＧ）遺伝子、栄養膜糖タンパク質、トロポミオシン受容体キナーゼ（Ｔｒｋ）受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなど）、トリプトファン５−ヒドロキシラーゼ、チューブリン、腫瘍壊死因子（アルファ、ベータなどのＴＮＦ）、腫瘍壊死因子１３Ｃ受容体、腫瘍進行遺伝子座２（ＴＰＬ２）、腫瘍タンパク質５３（ＴＰ５３）遺伝子、腫瘍抑制因子候補２（ＴＵＳＣ２）遺伝子、チロシナーゼ、チロシンヒドロキシラーゼ、チロシンキナーゼ（ＴＫ）、チロシンキナーゼ受容体、免疫グロブリン様およびＥＧＦ様ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ）受容体、チロシンタンパク質キナーゼＡＢＬ１阻害剤、ユビキチン、ユビキチンカルボキシルヒドロラーゼアイソザイムＬ５、ユビキチンチオエステラーゼ−１４、ユビキチン−複合酵素Ｅ２Ｉ（ＵＢＥ２Ｉ、ＵＢＣ９）、ウレアーゼ、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子、ウテログロビン、バニロイドＶＲ１、血管細胞接着タンパク質１、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、Ｔ細胞活性化のＶ−ドメインＩｇ抑制因子（ＶＩＳＴＡ）、ＶＥＧＦ−１受容体、ＶＥＧＦ−２受容体、ＶＥＧＦ−３受容体、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ビメンチン、ビタミンＤ３受容体、がん原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼＹｅｓ、Ｗｅｅ−１タンパク質キナーゼ、ウィルムス腫瘍抗原１、ウィルムス腫瘍タンパク質、アポトーシスタンパク質のＸ連鎖性阻害剤、亜鉛フィンガータンパク質転写因子またはその任意の組合せが含まれる。
【０１７３】
作用機序
本明細書に記載されている化合物は、例えばそれらの作用機序によって以下の群：
−  代謝拮抗剤／抗がん剤、例えばピリミジン類似体フロクスウリジン、カペシタビン、シタラビン、ＣＰＸ−３５１（リポソームシタラビン、ダウノルビシン）およびＴＡＳ−１１８；
−  プリン類似体、葉酸アンタゴニスト（プララトレキセートなど）および関連阻害剤；
−  天然産物、例えばビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）および微小管崩壊剤、例えばタキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））およびエピポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシド）を含む抗増殖剤／抗有糸分裂剤；
−  ＤＮＡ損傷剤、例えばアクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メルファラン、メルクロレタミン（ｍｅｒｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシドおよびトリエチレンチオホスホルアミド；
−  ＤＮＡ低メチル化剤、例えばグアデシタビン（ｇｕａｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＳＧＩ−１１０）；
−  抗生物質、例えばダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）；
−  Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝しそれらの自身のアスパラギンを合成する能力をもたない細胞を取り除く酵素、例えばＬ−アスパラギナーゼ；
−  抗血小板剤；
−  Ｂｃｌ−２を標的とするＤＮＡｉオリゴヌクレオチド、例えばＰＮＴ２２５８；
−  潜在性ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を活性化または再活性化させる薬剤、例えばパノビノスタットおよびロミデプシン；
−  アスパラギナーゼ刺激因子、例えばクリサンタスパーゼ（Ｅｒｗｉｎａｓｅ（登録商標））およびＧＲＡＳＰＡ（ＥＲＹ−００１、ＥＲＹ−ＡＳＰ）；
−  汎−Ｔｒｋ、ＲＯＳ１およびＡＬＫ阻害剤、例えばエントレクチニブ（ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）；
−  未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、例えばアレクチニブ；
−  抗増殖剤／抗有糸分裂アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタードシクロホスファミドおよび類似体（メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルニトロソウレア（カルムスチン）および類似体、ストレプトゾシンおよびトリアゼン（ダカルバジン）；
−  抗増殖剤／抗有糸分裂代謝拮抗剤、例えば葉酸類似体（メトトレキセート）；
−  白金配位錯体（シスプラチン、オキシロプラチン（ｏｘｉｌｏｐｌａｔｉｎｉｍ）およびカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタンおよびアミノグルテチミド；
−  ホルモン、ホルモン類似体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミドおよびニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾールおよびアナストロゾール）；
−  抗凝固剤、例えばヘパリン、合成ヘパリン塩、およびトロンビンの他の阻害剤；
−  血栓溶解剤、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジンおよびクロピドグレル；
−  抗遊走剤（ａｎｔｉｍｉｇｒａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）；
−  抗分泌剤（ブレフェルジン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ））；
−  免疫抑制剤、例えばタクロリムス、シロリムス、アザチオプリンおよびミコフェノール酸塩；
−  成長因子阻害剤および血管内皮成長因子阻害剤；
−  線維芽細胞成長因子阻害剤、例えばＦＰＡ１４；
−  アンジオテンシン受容体遮断剤、酸化窒素供与体；
−  アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えばＡＥＧ３５１５６；
−  ＤＮＡ干渉オリゴヌクレオチド、例えばＰＮＴ２２５８、ＡＺＤ−９１５０；
−  抗ＡＮＧ−２抗体、例えばＭＥＤＩ３６１７およびＬＹ３１２７８０４；
−  抗ＭＥＴ／ＥＧＦＲ抗体、例えばＬＹ３１６４５３０；
−  抗ＥＦＧＲ抗体、例えばＡＢＴ−４１４；
−  抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、例えばエマクツズマブ（ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ）、ＬＹ３０２２８５５、ＡＭＧ−８２０；
−  抗ＣＤ４０抗体、例えばＲＧ７８７６；
−  抗エンドグリン抗体、例えばＴＲＣ１０５；
−  抗ＣＤ４５抗体、例えば１３１Ｉ−ＢＣ８（ｌｏｍａｂ−Ｂ）；
−  抗ＨＥＲ３抗体、例えばＬＪＭ７１６；
−  抗ＨＥＲ２抗体、例えばマルゲツキシマブ（ｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂ）、ＭＥＤＩ４２７６；
−  抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体、例えばＩＭＭＵ−１１４；
−  抗ＩＬ−３抗体、例えばＪＮＪ−５６０２２４７３；
−  抗ＯＸ４０抗体、例えばＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ−０４５１８６００、ＲＧ−７８８８、ＧＳＫ−３１７４９９８；
−  抗ＥｐｈＡ３抗体、例えばＫＢ−００４；
−  抗ＣＤ２０抗体、例えばオビヌツズマブ；
−  抗ＣＤ２０／ＣＤ３抗体、例えばＲＧ７８２８；
−  抗ＣＤ３７抗体、例えばＡＧＳ６７Ｅ；
−  抗ＥＮＰＰ３抗体、例えばＡＧＳ−１６Ｃ３Ｆ；
−  抗ＦＧＦＲ−３抗体、例えばＬＹ３０７６２２６；
−  抗葉酸受容体アルファ抗体、例えばＩＭＧＮ８５３；
−  ＭＣＬ−１阻害剤、例えばＡＭＧ−１７６；
−  抗プログラム細胞死タンパク質１（抗ＰＤ−１）抗体、例えばニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ＭＫ−３４７７、ＳＣＨ−９００４７５、ランブロリズマブ、ＣＡＳ登録番号１３７４８５３−９１−４）、ピディリズマブ、ＢＧＢ−Ａ３１７および抗プログラム死リガンド１（抗ＰＤ−Ｌ１）抗体、例えばＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＭＥＤＩ０６８０およびＭＤＸ１１０５−０１；
−  ＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡアンタゴニスト、例えばＣＡ−１７０；
−  ＡＴＭ（毛細血管拡張性運動失調症）阻害剤、例えばＡＺＤ０１５６；
−  ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）阻害剤、例えばビラブレシブデヒドレート（ｂｉｒａｂｒｅｓｉｂ  ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）、ＦＴ−１１０１、ＰＬＸ−５１１０７、ＣＰＩ−０６１０；
−  ＣＨＫ１阻害剤、例えばＧＤＣ−０５７５、ＬＹ２６０６３６８；
−  ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えばＢＬ−８０４０、ＬＹ２５１０９２４、ブリキサフォル（ｂｕｒｉｘａｆｏｒ）（ＴＧ−００５４）、Ｘ４Ｐ−００２；
−  ＥＸＨ２阻害剤、例えばＧＳＫ２８１６１２６；
−  ＨＥＲ２阻害剤、例えばネラチニブ、ツカチニブ（ｔｕｃａｔｉｎｉｂ）（ＯＮＴ−３８０）；
−  ＫＤＭ１阻害剤、例えばＯＲＹ−１００１、ＩＭＧ−７２８９、ＩＮＣＢ−５９８７２、ＧＳＫ−２８７９５５２；
−  ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、例えばＡＺＤ−５０６９；
−  ＧＭ−ＣＳＦ抗体、例えばレンジルマブ（ｌｅｎｚｉｌｕｍａｂ）；
−  選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ）、例えばフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ＲＧ６０４６、ＲＧ６０４７およびＡＺＤ９４９６；
−  トランスホーミング成長因子−ベータ（ＴＧＦ−ベータ）キナーゼアンタゴニスト、例えばガルニサーチブ（ｇａｌｕｎｉｓｅｒｔｉｂ）；
−  二重特異性抗体、例えばＭＭ−１４１（ＩＧＦ−１／ＥｒｂＢ３）、ＭＭ−１１１（Ｅｒｂ２／Ｅｒｂ３）、ＪＮＪ−６４０５２７８１（ＣＤ１９／ＣＤ３）；
−  変異体選択的ＥＧＦＲ阻害剤、例えばＰＦ−０６７４７７７５、ＥＧＦ８１６、ＡＳＰ８２７３、ＡＣＥＡ−００１０、ＢＩ−１４８２６９４；
−  抗ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体関連タンパク質）抗体、例えばＭＥＤＩ１８７３；
−  アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、例えばＣＰＩ−４４４；
−  アルファ−ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ（ＫＧＤＨ）阻害剤、例えばＣＰＩ−６１３；
−  ＸＰＯ１阻害剤、例えばセリネクサー（ＫＰＴ−３３０）；
−  イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害剤、例えばエナシデニブ（ＡＧ−２２１）；
−  ＩＤＨ１阻害剤、例えばＡＧ−１２０およびＡＧ−８８１（ＩＤＨ１およびＩＤＨ２）；
−  インターロイキン−３受容体（ＩＬ−３Ｒ）モジュレーター、例えばＳＬ−４０１；
−  アルギニンデイミナーゼ刺激因子、例えばペガルギミナーゼ（ｐｅｇａｒｇｉｍｉｎａｓｅ）（ＡＤＩ−ＰＥＧ−２０）；
−  抗体−薬物コンジュゲート、例えばＭＬＮ０２６４（抗ＧＣＣ、グアニリルシクラーゼＣ）、Ｔ−ＤＭ１（トラスツズマブエムタンシン、Ｋａｄｃｙｃｌａ）、ミラツズマブ−ドキソルビシン（ｈＣＤ７４−ＤＯＸ）、ブレンツキシマブベドチン、ＤＣＤＴ２９８０Ｓ、ポラツズマブベドチン、ＳＧＮ−ＣＤ７０Ａ、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、イノツズマブオゾガマイシン、ロルボツズマブメルタンシン（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ  ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、ＳＡＲ３４１９、サシツズマブゴビテカン（ｉｓａｃｔｕｚｕｍａｂ  ｇｏｖｉｔｅｃａｎ）、エンフォルツマブベドチン（ＡＳＧ−２２ＭＥ）、ＡＳＧ−１５ＭＥ；
−  クローディン−１８阻害剤、例えばクラウジキシマブ（ｃｌａｕｄｉｘｉｍａｂ）；
−  β−カテニン阻害剤、例えばＣＷＰ−２９１；
−  ＣＤ７３アンタゴニスト、例えばＭＥＤＩ−９４４７；
−  ｃ−ＰＩＭ阻害剤、例えばＰＩＭ４４７；
−  ＢＲＡＦ阻害剤、例えばダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンコラフェニブ（ｅｎｃｏｒａｆｅｎｉｂ）（ＬＧＸ８１８）；
−  スフィンゴシンキナーゼ−２（ＳＫ２）阻害剤、例えばＹｅｌｉｖａ（登録商標）（ＡＢＣ２９４６４０）；
−  細胞周期阻害剤、例えばセルメチニブ（ＭＥＫ１／２）およびサパシタビン（ｓａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ）；
−  ＡＫＴ阻害剤、例えばＭＫ−２２０６、イパタセルチブ（ｉｐａｔａｓｅｒｔｉｂ）、アフレセルチブ（ａｆｕｒｅｓｅｒｔｉｂ）およびＡＺＤ５３６３；
−  抗ＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質−４）阻害剤、例えばトレメリムマブ；
−  ｃ−ＭＥＴ阻害剤、例えばＡＭＧ−３３７、サボリチニブ（ｓａｖｏｌｉｔｉｎｉｂ）、チバンチニブ（ＡＲＱ−１９７）、カプマチニブ（ｃａｐｍａｔｉｎｉｂ）およびテポチニブ（ｔｅｐｏｔｉｎｉｂ）；
−  汎−ＲＡＦ阻害剤、例えばＬＹ３００９１２０；
−  Ｒａｆ／ＭＥＫ阻害剤、例えばＲＧ７３０４；
−  ＣＳＦ１Ｒ／ＫＩＴおよびＦＬＴ３阻害剤、例えばペキシダルチニブ（ｐｅｘｉｄａｒｔｉｎｉｂ）（ＰＬＸ３３９７）；
−  キナーゼ阻害剤、例えばバンデタニブ；
−  Ｅセレクチンアンタゴニスト、例えばＧＭＩ−１２７１；
−  分化誘導物質、例えばトレチノイン；
−  上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えばオシメルチニブ（ＡＺＤ−９２９１）；
−  トポイソメラーゼ阻害剤、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、ピクサントロン、ソブゾキサン、トポテカン、イリノテカン、ＭＭ−３９８（リポソームイリノテカン）、ボサロキシンおよびＧＰＸ−１５０；
−  コルチコステロイド、例えばコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン；
−  成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；
−  ヌクレオシド類似体、例えばＤＦＰ−１０９１７；
−  Ａｘｌ阻害剤、例えばＢＧＢ−３２４；
−  ＢＥＴ阻害剤、例えばＩＮＣＢ−０５４３２９、ＴＥＮ−０１０および米国特許第９，４５８，１４５号中の化合物；
−  ＰＡＲＰ阻害剤、例えばオラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ；
−  プロテアソーム阻害剤、例えばイキサゾミブ、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））；
−  グルタミナーゼ阻害剤、例えばＣＢ−８３９；
−  ワクチン、例えばペプチドワクチンＴＧ−０１（ＲＡＳ）、細菌ベクターワクチン、例えばＣＲＳ−２０７／ＧＶＡＸ、自己Ｇｐ９６ワクチン、樹状細胞ワクチン、Ｏｎｃｏｑｕｅｓｔ−Ｌワクチン、ＤＰＸ−Ｓｕｒｖｉｖａｃ、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ、ＤＣＶＡＣ、ＡＤＸＳ３１−１４２およびロカプルデンセル（ｒｏｃａｐｕｌｄｅｎｃｅｌ）−Ｔ（ＡＧＳ−００３）、腫瘍溶解性ワクチンタリモジーン・ラハーパレプベック；
−  抗がん幹細胞、例えばデミシズマブ（抗ＤＬＬ４、デルタ様リガンド４、ノッチ経路）、ナパブカシン（ＢＢＩ−６０８）；
−  スムーズンド（ＳＭＯ）受容体阻害剤、例えばＯｄｏｍｚｏ（登録商標）（ソニデギブ、以前はＬＤＥ−２２５）、ＬＥＱ５０６、ビスモデギブ（ＧＤＣ−０４４９）、ＢＭＳ−８３３９２３、グラスデギブ（ＰＦ−０４４４９９１３）、ＬＹ２９４０６８０およびイトラコナゾール；
−  インターフェロンアルファリガンドモジュレーター、例えばインターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ａバイオシミラー（Ｂｉｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）、ロペグインターフェロン（ｒｏｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）アルファ−２ｂ（ＡＯＰ−２０１４、Ｐ−１１０１、ＰＥＧ  ＩＦＮアルファ−２ｂ）、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｖｉｒａｇｅｎ）、インターフェロンアルファ１ｂ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（Ｃａｎｆｅｒｏｎ、Ｒｏ−２５−３０３６）、インターフェロンアルファ−２ａ後発生物製剤（ｆｏｌｌｏｗ−ｏｎ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ）（Ｂｉｏｓｉｄｕｓ）（Ｉｎｍｕｔａｇ、Ｉｎｔｅｒ２Ａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ後発生物製剤（Ｂｉｏｓｉｄｕｓ−Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｃｉｔｏｐｈｅｒｏｎ、Ｇａｎａｐａｒ、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｋａｗｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−Ｋａｆｅｒｏｎ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、ペグ化インターフェロンアルファ−１ｂ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ後発生物製剤（Ａｍｅｇａ）、組換え型ヒトインターフェロンアルファ−１ｂ、組換え型ヒトインターフェロンアルファ−２ａ、組換え型ヒトインターフェロンアルファ−２ｂ、ベルツズマブ−ＩＦＮアルファ２ｂコンジュゲート、Ｄｙｎａｖａｘ（ＳＤ−１０１）およびインターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ、ＳＭ−１０５００、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ）；
−  インターフェロンガンマリガンドモジュレーター、例えばインターフェロンガンマ（ＯＨ−６０００、Ｏｇａｍｍａ１００）；
−  ＩＬ−６受容体モジュレーター、例えばトシリズマブ、シルツキシマブ、ＡＳ−１０１（ＣＢ−０６−０２、ＩＶＸ−Ｑ−１０１）；
−  テロメラーゼモジュレーター、例えばテルトモチド（ｔｅｒｔｏｍｏｔｉｄｅ）（ＧＶ−１００１、ＨＲ−２８０２、Ｒｉａｖａｘ）およびイメテルスタット（ＧＲＮ−１６３、ＪＮＪ−６３９３５９３７）；
−  ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばテモゾロミド（ＣＣＲＧ−８１０４５）、デシタビン、グアデシタビン（Ｓ−１１０、ＳＧＩ−１１０）、ＫＲＸ−０４０２およびアザシチジン；
−  ＤＮＡジャイレース阻害剤、例えばピクサントロンおよびソブゾキサン；
−  Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤、例えばＡＢＴ−２６３、ベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９）、ＡＢＴ−７３７およびＡＴ−１０１；
−  ノッチ阻害剤、例えばＬＹ３０３９４７８、タレクスツマブ（ｔａｒｅｘｔｕｍａｂ）（抗ノッチ２／３）、ＢＭＳ−９０６０２４；
−  抗ミオスタチン阻害剤、例えばランドグロズマブ（ｌａｎｄｏｇｒｏｚｕｍａｂ）；
−  ヒアルロニダーゼ刺激因子、例えばＰＥＧＰＨ−２０；
−  Ｗｎｔ経路阻害剤、例えばＳＭ−０４７５５、ＰＲＩ−７２４；
−  ガンマ−セクレターゼ阻害剤、例えばＰＦ−０３０８４０１４；
−  Ｇｒｂ−２（成長因子受容体結合タンパク質−２）阻害剤、例えばＢＰ１００１；
−  ＴＲＡＩＬ経路誘導化合物、例えばＯＮＣ２０１；
−  接着斑キナーゼ阻害剤、例えばＶＳ−４７１８、デファクチニブ（ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂ）；
−  ヘッジホッグ阻害剤、例えばサリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ）、ソニデギブ（ＬＤＥ２２５）、グラスデギブおよびビスモデギブ；
−  オーロラキナーゼ阻害剤、例えばアリセルチブ（ＭＬＮ−８２３７）およびＡＺＤ−２８１１；
−  ＨＳＰＢ１モジュレーター（熱ショックタンパク質２７、ＨＳＰ２７）、例えばブリブジン、アパトルセン（ａｐａｔｏｒｓｅｎ）；
−  ＡＴＲ阻害剤、例えばＡＺＤ６７３８およびＶＸ−９７０；
−  ｍＴＯＲ阻害剤、例えばサパニセルチブ（ｓａｐａｎｉｓｅｒｔｉｂ）およびビスツセルチブ（ｖｉｓｔｕｓｅｒｔｉｂ）（ＡＺＤ２０１４）；
−  Ｈｓｐ９０阻害剤、例えばＡＵＹ９２２、オナレスピブ（ｏｎａｌｅｓｐｉｂ）（ＡＴ１３３８７）；
−  マウス二重微小染色体（ｍｕｒｉｎｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｍｉｎｕｔｅ）（ｍｄｍ２）がん遺伝子阻害剤、例えばＤＳ−３０３２ｂ、ＲＧ７７７５、ＡＭＧ−２３２およびイダサヌツリン（ｉｄａｓａｎｕｔｌｉｎ）（ＲＧ７３８８）；
−  ＣＤ１３７アゴニスト、例えばウレルマブ；
−  抗ＫＩＲモノクローナル抗体、例えばリリルマブ（ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）（ＩＰＨ−２１０２）；
−  抗原ＣＤ１９阻害剤、例えばＭＯＲ２０８、ＭＥＤＩ−５５１、ＡＦＭ−１１、イネビリズマブ（ｉｎｅｂｉｌｉｚｕｍａｂ）；
−  ＣＤ４４バインダー、例えばＡ６；
−  ＣＹＰ１７阻害剤、例えばセビテロネル（ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌ）（ＶＴ−４６４）、ＡＳＮ−００１、ＯＤＭ−２０４；
−  ＲＸＲアゴニスト、例えばＩＲＸ４２０４；
−  ヘッジホッグ／スムーズンド（ｈｈ／Ｓｍｏ）アンタゴニスト、例えばタラデギブ（ｔａｌａｄｅｇｉｂ）；
−  補体Ｃ３モジュレーター、例えばＩｍｐｒｉｍｅ  ＰＧＧ；
−  ＩＬ−１５アゴニスト、例えばＡＬＴ−８０３
−  ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅ相同体２のエンハンサー）阻害剤、例えばタゼメトスタット（ｔａｚｅｍｅｔｏｓｔａｔ）、ＣＰＩ−１２０５、ＧＳＫ−２８１６１２６；
−  腫瘍溶解性ウイルス、例えばペラレオレプ（ｐｅｌａｒｅｏｒｅｐ）；
−  ＤＯＴ１Ｌ（ヒストンメチルトランスフェラーゼ）阻害剤、例えばピノメトスタット（ＥＰＺ−５６７６）；
−  毒素、例えばコレラ毒素、リシン、シュードモナス菌外毒素、百日咳菌アデニル酸シクラーゼ毒素、ジフテリア毒素およびカスパーゼ活性化因子；
−  ＤＮＡプラスミド、例えばＢＣ−８１９
−  ＰＬＫ１、２および３のＰＬＫ阻害剤、例えばボラセルチブ（ＰＬＫ１）；
−  ＷＥＥ１阻害剤、例えばＡＺＤ１７７５；
−  ＭＥＴ阻害剤、例えばメレスチニブ（ｍｅｒｅｓｔｉｎｉｂ）；
−  Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、例えばＡＴ１３１４８；
−  ＥＲＫ阻害剤、例えばＧＤＣ−０９９４；
−  ＩＡＰ阻害剤、例えばＡＳＴＸ６６０；
−  ＲＮＡポリメラーゼＩＩ阻害剤、例えばルルビネクテジン（ｌｕｒｂｉｎｅｃｔｅｄｉｎ）（ＰＭ−１１８３）；
−  チューブリン阻害剤、例えばＰＭ−１８４；
−  トール様受容体４（ＴＬ４）アゴニスト、例えばＧ１００およびＰＥＰＡ−１０；
−  伸長因子１アルファ２阻害剤、例えばプリチデプシン（ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）
に分類できる１種または複数のさらなる治療剤と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。
【０１７４】
部類（ｃｌａｓｓ）
本明細書に記載されている化合物は、例えば以下の群の１つの化合物および／または分子の部類に属することができる１種または複数のさらなる治療剤と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る：
−  アポトーシスシグナル制御キナーゼ（ＡＳＫ）阻害剤：ＡＳＫ阻害剤はＡＳＫ１阻害剤を含む。ＡＳＫ１阻害剤の例には、これらに限定されないが、ＷＯ２０１１／００８７０９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１３／１１２７４１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されているものが含まれる。
−  ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤：ＢＴＫ阻害剤の例には、これらに限定されないが、（Ｓ）−６−アミノ−９−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン、アカラブルチニブ（acalabrutinib）（ＡＣＰ−１９６）、ＢＧＢ−３１１１、ＨＭ７１２２４、イブルチニブ、Ｍ−２９５１、チラブルチニブ（tirabrutinib）（ＯＮＯ−４０５９）、ＰＲＮ−１００８、スペブルチニブ（spebrutinib）（ＣＣ−２９２）、ＴＡＫ−０２０が含まれる。
−  表面抗原分類４７（ＣＤ４７）阻害剤：ＣＤ４７阻害剤の例には、これらに限定されないが、抗ＣＤ４７ｍＡｂ（Ｖｘ−１００４）、抗ヒトＣＤ４７ｍＡｂ（ＣＮＴＯ−７１０８）、ＣＣ−９０００２、ＣＣ−９０００２−ＳＴ−００１、ヒト化抗ＣＤ４７抗体（Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４）、ＮＩ−１７０１、ＮＩ−１８０１、ＲＣＴ−１９３８およびＴＴＩ−６２１が含まれる。
−  サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤：ＣＤＫ阻害剤には、ＣＤＫ１、２、３、４、６および９の阻害剤、例えばアベマシクリブ、アルボシジブ（alvocidib）（ＨＭＲ−１２７５、フラボピリドール）、ＡＴ−７５１９、ＦＬＸ−９２５、ＬＥＥ００１、パルボシクリブ、リボシクリブ、リゴセルチブ、セリネクサー、ＵＣＮ−０１およびＴＧ−０２が含まれる。
−  ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）阻害剤：ＤＤＲ阻害剤には、ＤＤＲ１および／またはＤＤＲ２の阻害剤が含まれる。ＤＤＲ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ＷＯ２０１４／０４７６２４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２００９−０１４２３４５号（武田薬品工業）、米国特許出願公開第２０１１−０２８７０１１号（Ｏｎｃｏｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＷＯ２０１３／０２７８０２（中外製薬）およびＷＯ２０１３／０３４９３３（Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ）に開示されているものが含まれる。
−  ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤：ＨＤＡＣ阻害剤の例には、これらに限定されないが、アベキシノスタット、ＡＣＹ−２４１、ＡＲ−４２、ＢＥＢＴ−９０８、ベリノスタット、ＣＫＤ−５８１、ＣＳ−０５５（ＨＢＩ−８０００）、ＣＵＤＣ−９０７、エンチノスタット、ギビノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット、キシノスタット（ＪＮＪ−２６４８１５８５）、レスミノスタット、リコリノスタット、ＳＨＰ−１４１、バルプロ酸（ＶＡＬ−００１）、ボリノスタットが含まれる。
−  インドールアミン−ピロール−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤：ＩＤＯ１阻害剤の例には、これらに限定されないが、ＢＬＶ−０８０１、エパカドスタット、Ｆ−００１２８７、ＧＢＶ−１０１２、ＧＢＶ−１０２８、ＧＤＣ−０９１９、インドキシモド（indoximod）、ＮＫＴＲ−２１８、ＮＬＧ−９１９ベースのワクチン、ＰＦ−０６８４０００３、ピラノナフトキノン誘導体（ＳＮ−３５８３７）、レスミノスタット、ＳＢＬＫ−２００８０２およびｓｈＩＤＯ−ＳＴが含まれる。
−  ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤：ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３を阻害する。ＪＡＫ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ＡＴ９２８３、ＡＺＤ１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ−９１１５４３、フェドラチニブ（fedratinib）、フィルゴチニブ（filgotinib）（ＧＬＰＧ０６３４）、ガンドチニブ（gandotinib）（ＬＹ２７８４５４４）、ＩＮＣＢ０３９１１０、レスタウルチニブ、モメロチニブ（momelotinib）（ＣＹＴ０３８７）、ＮＳ−０１８、パクリチニブ（pacritinib）（ＳＢ１５１８）、ペフィシチニブ（peficitinib）（ＡＳＰ０１５Ｋ）、ルキソリチニブ、トファシチニブ（以前はタソシチイブ（tasocitinib））およびＸＬ０１９が含まれる。
−  リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）阻害剤：ＬＯＸＬ阻害剤には、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、ＬＯＸＬ４および／またはＬＯＸＬ５の阻害剤が含まれる。ＬＯＸＬ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ＷＯ２００９／０１７８３３（Ａｒｒｅｓｔｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている抗体が含まれる。ＬＯＸＬ２阻害剤の例には、これらに限定されないが、ＷＯ２００９／０１７８３３（Ａｒｒｅｓｔｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００９／０３５７９１（Ａｒｒｅｓｔｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１１／０９７５１３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載されている抗体が含まれる。
−  マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤：ＭＭＰ阻害剤にはＭＭＰ１〜１０の阻害剤が含まれる。ＭＭＰ９阻害剤の例には、これらに限定されないが、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、シペマスタット（cipemastat）（Ｒｏ３２−３５５５）およびＷＯ２０１２／０２７７２１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載されているものが含まれる。
−  マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＭＥＫ阻害剤には、アントロキノノール（antroquinonol）、ビニメチニブ（binimetinib）、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−５１８）、ＭＴ−１４４、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ソラフェニブ、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ウプロセルチブ（uprosertib）＋トラメチニブが含まれる。
−  ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤：ＰＩ３Ｋ阻害剤には、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋαおよび／または汎−ＰＩ３Ｋの阻害剤が含まれる。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ＡＣＰ−３１９、ＡＥＺＡ−１２９、ＡＭＧ−３１９、ＡＳ２５２４２４、ＡＺＤ８１８６、ＢＡＹ１０８２４３９１、ＢＥＺ２３５、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＣＨ５１３２７９９、コパンリシブ（copanlisib）（ＢＡＹ８０−６９４６）、デュベリシブ、ＧＤＣ−０９４１、ＧＤＣ−０９８０、ＧＳＫ２６３６７７１、ＧＳＫ２２６９５５７、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＩＰＩ−５４９、ＫＡＲ４１４１、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３０２３４１４、ＭＬＮ１１１７、ＯＸＹ１１１Ａ、ＰＡ７９９、ＰＸ−８６６、ＲＧ７６０４、リゴセルチブ、ＲＰ５０９０、タセリシブ（taselisib）、ＴＧ１００１１５、ＴＧＲ−１２０２、ＴＧＸ２２１、ＷＸ−０３７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＸＬ１４７（ＳＡＲ２４５４０８）、ＸＬ４９９、ＸＬ７５６、ワートマニン、ＺＳＴＫ４７４、およびＷＯ２００５／１１３５５６（ＩＣＯＳ）、ＷＯ２０１３／０５２６９９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１３／１１６５６２（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１４／１００７６５（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１４／１００７６７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）およびＷＯ２０１４／２０１４０９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている化合物が含まれる。
−  脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤：ＳＹＫ阻害剤の例には、これらに限定されないが、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、ＢＡＹ−６１−３６０６、セルデュラチニブ（cerdulatinib）（ＰＲＴ−０６２６０７）、エントスプレチニブ（entospletinib）、ホスタマチニブ（fostamatinib）（Ｒ７８８）、ＨＭＰＬ−５２３、ＮＶＰ−ＱＡＢ２０５ＡＡ、Ｒ１１２、Ｒ３４３、タマチニブ（tamatinib）（Ｒ４０６）、および米国特許第８４５０３２１号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）に記載されているものおよび米国特許出願公開第２０１５／０１７５６１６号に記載されているものが含まれる。
−  トール様受容体８（ＴＬＲ８）阻害剤：ＴＬＲ８阻害剤の例には、これらに限定されないが、Ｅ−６８８７、ＩＭＯ−４２００、ＩＭＯ−８４００、ＩＭＯ−９２００、ＭＣＴ−４６５、ＭＥＤＩ−９１９７、モトリモド（motolimod）、レシキモド、ＶＴＸ−１４６３およびＶＴＸ−７６３が含まれる。
−  トール様受容体９（ＴＬＲ９）阻害剤：ＴＬＲ９阻害剤の例には、これらに限定されないが、ＩＭＯ−２０５５、ＩＭＯ−２１２５、レフィトリモド（lefitolimod）、リテニモド（litenimod）、ＭＧＮ−１６０１およびＰＵＬ−０４２が含まれる。
−  チロシン−キナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）：ＴＫＩは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ならびに線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）のための受容体を標的とし得る。ＴＫＩの例には、これらに限定されないが、アファチニブ、ＡＲＱ−０８７、ａｓｐ５８７８、ＡＺＤ３７５９、ＡＺＤ４５４７、ボスチニブ、ブリガチニブ（brigatinib）、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ（crenolanib）、ダコミチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ、Ｅ−６２０１、エルダフィチニブ（erdafitinib）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ（ＡＳＰ−２２１５）、ＦＰ−１０３９、ＨＭ６１７１３、イコチニブ（icotinib）、イマチニブ、ＫＸ２−３９１（Ｓｒｃ）、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブ、ＯＤＭ−２０３、オシメルチニブ（ＡＺＤ−９２９１）、ポナチニブ、ポジオチニブ（poziotinib）、キザルチニブ（quizartinib）、ラドチニブ（radotinib）、ロシレチニブ、スルファチニブ（sulfatinib）（ＨＭＰＬ−０１２）、スニチニブおよびＴＨ−４０００が含まれる。
【０１７５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ）と組み合わされ得る。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物である。
【０１７６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩はＪＡＫ阻害剤（例えば、モメロチニブ、フィルゴチニブ）と組み合わされ得る。一部の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はモメロチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物である。一部の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はフィルゴチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物である。
【０１７７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＭＥＫ阻害剤およびＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物であり、ＪＡＫ阻害剤はモメロチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物である。
【０１７８】
さらなる治療剤
本明細書に記載されている化合物は、例えば化学療法剤であってよい１種または複数のさらなる治療剤と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。
【０１７９】
化学療法剤の例には：アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾデパ、カルボコン、メツレデパおよびウレデパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン（trimemylolomelamine）を含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン（methylamelamine）；アセトゲニン、特にブラタシンおよびブラタシノン；合成類似体トポテカンを含むカンプトセシン；ブリオスタチン、カリスタチン；そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビセレシン合成類似体を含むＣＣ−１０６５；クリプトフィシン、特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８；ドラスタチン；合成類似体ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含むデュオカルマイシン；エリュテロビン；５−アザシチジン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、グルフォスファミド、エボホスファミド、ベンダムスチン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミドおよびウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォレムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマＩＩおよびカリケアマイシンｐｈｉＩ１）、ジネマイシンＡを含むジネマイシン、ビスホスホネート、例えばクロドロネート、エスペラミシン、ネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア（chromomophore）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン（carrninomycin）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチンおよびゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデモプテリン、メトトレキセート、プテロプテリンおよびトリメトレキセート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリンおよびチオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビンおよびフロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタンおよびテストラクトン；抗副腎剤（anti-adrenal）、例えばアミノグルテチミド、ミトタンおよびトリロスタン；葉酸補充剤（folic  acid  replinisher）、例えばフォリン酸（frolinic  acid）；放射線治療剤、例えばラジウム−２２３；トリコテセン、特にＴ−２トキシン、ベラキュリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン；タキソイド、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、アブラキサン、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））、カバジタキセル、ＢＩＮＤ−０１４；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン、ＮＣ−６００４ｎａｎｏｐｌａｔｉｎ；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジコン；エルホルムチン（elformthine）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；マイタンシノイド、例えばマイタンシンおよびアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；多糖−Ｋ（ＰＳＫ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トラベクテジン、トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエミルアミン（tricUorotriemylamine）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ（thiopeta）；クロラムブシル；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン（mitroxantrone）；バンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ（xeoloda）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；カペシタビン；ＮＵＣ−１０３１；ＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロウラシル、ロイコボリンおよびイリノテカン）；および上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。
【０１８０】
抗ホルモン剤
一部の実施形態では、「化学療法剤」の定義は、抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、酵素アロマターゼの阻害剤、抗アンドロゲン、および腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害する上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体を含む。
【０１８１】
抗エストロゲンおよびＳＥＲＭの例には、例えばタモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（商標）を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（trioxifene）、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））が含まれる。
【０１８２】
酵素アロマターゼの阻害剤は、副腎におけるエストロゲン産生を制御する。例には、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＣＥ（登録商標））、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））およびアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））が含まれる。
【０１８３】
抗アンドロゲンの例には、アパルタミド、アビラテロン、エンザルタミド、フルタミド、ガレテロン、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、ＯＤＭ−２０１、ＡＰＣ−１００、ＯＤＭ−２０４が含まれる。
【０１８４】
プロゲステロン受容体アンタゴニストの例には、オナプリストンが含まれる。
【０１８５】
抗血管新生剤
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、１種または複数の抗血管新生剤と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。
【０１８６】
一部の実施形態では、抗血管新生剤には、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、レゴラフェニブ、ネクパラニブ、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ−２の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（inbibitor）−２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル）、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニ(queen  crab)の殻から調製される）、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、プロリン類似体を含むマトリックス代謝のモジュレーター、例えばｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、ｃｉｓヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン、α，α’−ジピリジル、ベータ−アミノプロピオニトリルフマレート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３ｈ）−オキサゾロン、メトトレキセート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン血清、メタロプロテイナーゼ−３のニワトリ阻害剤（chicken  inhibitor  of  metalloproteinase-3）（ＣｈＩＭＰ−３）、キモスタチン、ベータ−シクロデキストリンテトラデカスルフェート、エポネマイシン、フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン、ベータ−１−アンチコラゲナーゼ血清、アルファ−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル酸二ナトリウム（n-2-carboxyphenyl-4-chloroanthronilic  acid  disodium）、すなわち「ＣＣＡ」、サリドマイド、血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばＢＢ−９４、Ｓ１００Ａ９の阻害剤、例えばタスキニモドが含まれる。他の抗血管新生剤には、これらの血管新生成長因子に対する抗体、好ましくはモノクローナル抗体：ベータ−ＦＧＦ、アルファ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２が含まれる。
【０１８７】
抗線維化剤
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、１種または複数の抗線維化剤と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。
【０１８８】
一部の実施形態では、抗線維化剤には、ベータ−アミノプロピオニトリル（beta-aminoproprionitrile）（ＢＡＰＮ）などの化合物、ならびに、リシルオキシダーゼの阻害剤、およびコラーゲンの異常な沈着に随伴する疾患および状態の処置におけるそれらの使用に関連した米国特許第４，９６５，２８８号、および様々な病理学的線維化状態の処置のためのＬＯＸを阻害する化合物に関連した米国特許第４，９９７，８５４号（これらを参照により本明細書に組み込む）に開示されている化合物が含まれる。他の例示的な阻害剤は、２−イソブチル−３−フルオロ−、クロロ−またはブロモ−アリルアミンなどの化合物に関連して米国特許第４，９４３，５９３号に、２−（１−ナフチルオキシメチル（naphthyloxymemyl））−３−フルオロアリルアミンに関連して米国特許第５，０２１，４５６号、同第５，０５９，７１４号、同第５，１２０，７６４号、同第５，１８２，２９７号および同第５，２５２，６０８号、および米国特許出願公開第２００４−０２４８８７１号（これらを参照により本明細書に組み込む）に記載されている。
【０１８９】
例示的な抗線維化剤は、リシルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、より特定すると、カルボニルと結合した後、共鳴によって安定化される生成物、例えば以下の第一級アミン：エチレンジアミン（emylenemamine）、ヒドラジン、フェニルヒドラジンおよびそれらの誘導体；セミカルバジドおよび尿素誘導体；アミノニトリル、例えばＢＡＰＮまたは２−ニトロエチルアミン；不飽和または飽和ハロアミン、例えば２−ブロモ−エチルアミン、２−クロロエチルアミン、２−トリフルオロエチルアミン、３−ブロモプロピルアミンおよびｐ−ハロベンジルアミン；およびセレノホモシステインラクトンを生成するものも含まれる。
【０１９０】
他の抗線維化剤は、細胞に浸透するまたは浸透しない銅キレート剤である。例示的な化合物には、リシルオキシダーゼによる、リシルおよびヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ反応に由来するアルデヒド誘導体を遮断する間接的阻害剤も含まれる。例には、チオールアミン、特にＤ−ペニシラミンおよびその類似体、例えば２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキサン酸、Ｄ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム−４−（（ｐ−１−ジメチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジチオ）ブタンスルフレート（sulphurate）、２−アセトアミドエチル−２−アセトアミドエタンチオールスルファネートおよびナトリウム−４−メルカプトブタンスルフィネート三水和物が含まれる。
【０１９１】
免疫療法剤
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、１種または複数の免疫療法剤と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。
【０１９２】
一部の実施形態では、免疫療法剤は、患者を処置するのに適した治療用抗体を含む。一部の実施形態では、治療用抗体の例には、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、ＡＢＰ−９８０、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アマツキシマブ、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベバシズマブ、ビバツズマブ（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、ＣＣ４９、セツキシマブ、シタツズマブ（ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ）、シズツムマブ、クリバツズマブ（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、コナツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ダセツズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デツモマブ（ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、ジヌツキシマブ、ドロジツマブ、ドゥリゴツマブ（ｄｕｌｉｇｏｔｕｍａｂ）、ドゥシギツマブ（ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）、エクロメキシマブ（ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）、エロツズマブ、エミベツズマブ（ｅｍｉｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、エンシツキシマブ（ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、ファーレツズマブ、フィクラツズマブ（ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、フィギツムマブ、フランボツマブ（ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ）、フツキシマブ（ｆｕｔｕｘｉｍａｂ）、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ（girentuximab）、グレムバツムマブ（glembatumumab）、イブリツモマブ、イゴボマブ（igovomab）、イムガツズマブ（imgatuzumab）、インダツキシマブ（indatuximab）、イノツズマブ、インテツムマブ（intetumumab）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）ＭＤＸ−０１０、ＢＭＳ−７３４０１６およびＭＤＸ−１０１）、イラツムマブ（iratumumab）、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ（lorvotuzumab）、ルカツムマブ（lucatumumab）、マパツズマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ（minretumomab）、ミツモマブ（mitumomab）、モガムリズマブ、モキセツモマブ（moxetumomab）、ナプツモマブ、ナルナツマブ（narnatumab）、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ（nofetumomab）、ＯＢＩ−８３３、オビヌツズマブ、オカラツズマブ（ocaratuzumab）、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ（oportuzumab）、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ（parsatuzumab）、パスドトクス（pasudotox）、パトリツマブ（patritumab）、ペムツモマブ（pemtumomab）、ペルツズマブ、ピンツモマブ（pintumomab）、プリツムマブ（pritumumab）、ラコツモマブ（racotumomab）、ラドレツマブ（radretumab）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ（robatumumab）、サマリズマブ（samalizumab）、サツモマブ（satumomab）、シブロツズマブ（sibrotuzumab）、シルツキシマブ、ソリトマブ（solitomab）、シムツズマブ（simtuzumab）、タカツズマブ（tacatuzumab）、タプリツモマブ（taplitumomab）、テナツモマブ（tenatumomab）、テプロツムマブ、チガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ（tucotuzumab）、ウビリツキシマブ（ubilituximab）、ベルツズマブ、ボルセツズマブ（vorsetuzumab）、ボツムマブ（votumumab）、ザルツムマブおよび３Ｆ８が含まれる。リツキシマブは、辺縁帯リンパ腫、ＷＭ、ＣＬＬおよび小リンパ球性リンパ腫を含む無痛性Ｂ細胞がんを処置するために使用することができる。リツキシマブと化学療法剤の組合せは特に有効である。
【０１９３】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）遮断抗体と組み合わされ得る。一部の実施形態では、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）遮断抗体はイピリムマブである。
【０１９４】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、ＰＤ−１および／またはＰＤ−Ｌ１を標的とする免疫療法剤と組み合わされ得る。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、ニボルマブ、ランブロリズマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＰＤＲ００１、ＴＳＲ−００１、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよびアベルマブ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つのＰＤ１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わされる。
【０１９５】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、ニボルマブ、ランブロリズマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＰＤＲ００１およびＴＳＲ−００１、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択されるＰＤ１阻害剤と組み合わされ得る。
【０１９６】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物はＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わされ得る。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物である。
【０１９７】
例示された治療用抗体は、インジウム−１１１、イットリウム−９０（９０Ｙ−クリバツズマブ）またはヨウ素−１３１などの放射性同位体粒子でさらに標識化するかまたはそれと組み合わされ得る。
【０１９８】
がん遺伝子療法および細胞療法
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、１つまたは複数のがん遺伝子療法および細胞療法と一緒に使用されるかまたは組み合わされ得る。
【０１９９】
一部の実施形態では、がん遺伝子療法および細胞療法は、変異したかまたは改変された遺伝子を置き換えるためのがん細胞中への正常遺伝子の挿入；変異した遺伝子を発現停止させるための遺伝子修飾；がん細胞への免疫応答を増進させるために患者自身の免疫系の大部分を置き換える、またはがん細胞を死滅させるもしくはがん細胞を見つけて死滅させるために患者自身の免疫系（Ｔ細胞またはナチュラルキラー細胞）を活性化させるように設計された免疫細胞の注入を含む；がん細胞を直接死滅させるための遺伝子的アプローチ；がんに対する内因的免疫応答性をさらに改変するように細胞活性を修飾するための遺伝子的アプローチを含む。非限定的な例は、アルゲンパンツセル（Algenpantucel）−Ｌ（２膵臓細胞系）、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ、遺伝子ｐ５３のＳＧＴ−５３リポソームナノデリバリー（ｓｃＬ）；Ｔ細胞治療、例えばＣＤ１９ＣＡＲ−Ｔチサゲンレクロイセル−Ｔ（ＣＴＬ０１９）、ＫＴＥ−Ｃ１９、ＪＣＡＲ０１５、ＢＸＰ−５０１、ＡＵ−１０５；活性化された同種異系ナチュラルキラー細胞ＣＮＤＯ−１０９−ＡＡＮＫ、ＬＦＵ−８３５造血幹細胞である。
【０２００】
別の実施形態では、本開示は、対象に、本開示の化合物と組み合わせてさらなる治療剤を投与する方法を提供する。したがって、式（Ｉ）〜（Ｉｆ）の化合物は、１種または複数のさらなる治療剤と組み合わされ得る。本出願は、過剰増殖性障害、例えば、がんまたは骨髄増殖性新生物を処置するための、細胞成長、増殖またはアポトーシスと直接的または間接的に関連する１つまたは複数の標的を阻害する１種または複数の治療剤を使用するか、または含む方法、組成物、キットおよびその製造品を提供する。その１種または複数のさらなる治療剤は、Ａｂｌ阻害剤、ＡＣＫ阻害剤、Ａ２Ｂ阻害剤、ＡＳＫ阻害剤、オーロラ（Auroa）キナーゼ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＲＤ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＣＡＫ阻害剤、ＣａＭＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＫ阻害剤、ＤＤＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、Ｆｌｔ−３阻害剤、ＦＹＮ阻害剤、ＧＳＫ阻害剤、ＨＣＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＬＣＫ阻害剤（hibitor）、ＬＯＸ阻害剤、ＬＯＸＬ阻害剤、ＬＹＮ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、ＮＥＫ９阻害剤、ＮＰＭ−ＡＬＫ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＫ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＰＫ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、ＳＴＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＴＢＫ阻害剤、ＴＩＥ阻害剤、ＴＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＹＥＳ阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗腫瘍剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体またはその任意の組合せである化合物または分子である。一部の実施形態では、その治療剤は、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）またはその任意の組合せを標的とし、１つまたは複数の標的の阻害をもたらす化合物または分子である。ある特定の実施形態では、治療剤は、ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０デルタアイソフォーム（ＰＩ３Ｋδ）を選択的に阻害するＰＩ３Ｋδ阻害剤である。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびＪＡＫ１／２阻害剤である。
【０２０１】
一部の実施形態では、本開示は、対象に、本開示の化合物と組み合わせてさらなる治療剤を投与する方法を提供する。したがって、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物は、１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせ得る。本出願は、過剰増殖性障害、例えば、がんまたは骨髄増殖性新生物を処置するための、細胞成長、増殖またはアポトーシスと直接的または間接的に関連する１つまたは複数の標的を阻害する１種または複数の治療剤を使用するか、または含む方法、組成物、キットおよびその製造品を提供する。その１種または複数のさらなる治療剤は、Ａｂｌ阻害剤、ＡＣＫ阻害剤、Ａ２Ｂ阻害剤、ＡＳＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＲＤ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＣＡＫ阻害剤、ＣａＭＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＫ阻害剤、ＤＤＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、Ｆｌｔ−３阻害剤、ＦＹＮ阻害剤、ＧＳＫ阻害剤、ＨＣＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＬＣＫ阻害剤、ＬＯＸ阻害剤、ＬＯＸＬ阻害剤、ＬＹＮ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、ＮＥＫ９阻害剤、ＮＰＭ−ＡＬＫ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＫ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＰＫ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、ＳＴＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＴＢＫ阻害剤、ＴＩＥ阻害剤、ＴＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＹＥＳ阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗腫瘍剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体またはその任意の組合せである化合物または分子である。一部の実施形態では、その治療剤は、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）またはその任意の組合せを標的とし、１つまたは複数の標的の阻害をもたらす化合物または分子である。ある特定の実施形態では、治療剤は、ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０デルタアイソフォーム（ＰＩ３Ｋδ）を選択的に阻害するＰＩ３Ｋδ阻害剤である。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびＪＡＫ１／２阻害剤である。
【０２０２】
一部の実施形態では、本開示は、対象に、本開示の化合物と組み合わせてさらなる治療剤を投与する方法を提供する。したがって、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物は、１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせ得る。本出願は、過剰増殖性障害、例えば、がんまたは骨髄増殖性新生物を処置するために、細胞成長、増殖またはアポトーシスと直接的または間接的に関連する１つまたは複数の標的を阻害する１種または複数の治療剤を使用するか、または含む方法、組成物、キットおよびその製造品を提供する。その１種または複数のさらなる治療剤は、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）アゴニスト（例えば、ＪＴＸ−２０１１）、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）アンタゴニスト、ポリオウイルス受容体関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ）アンタゴニスト（例えば、ＣＯＭ７０１）、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）遮断抗体、ＰＤ１および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤、アポトーシスシグナル制御キナーゼ（ＡＳＫ）阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、表面抗原分類４７（ＣＤ４７）阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、造血前駆細胞キナーゼ（ＨＰＫ１）阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＬＩＦ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＹＡＰ阻害剤、ＴＡＺ阻害剤、ＭＣＬ１阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＢＣＬ−ＸＬ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＲＯＣＫ阻害剤、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳＮ）阻害剤、トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニスト、ＭＫＮＫ１／２阻害剤、ＩＬ−２、ＩＬ−７およびＩＬ−１５融合タンパク質またはその誘導体、Ｔ細胞ワクチン、ＯＸ４０アゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ４０Ｌアゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、インドールアミン−ピロール−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤、リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤、トール様受容体８（ＴＬＲ８）アゴニスト、トール様受容体９（ＴＬＲ９）アゴニスト、チロシン−キナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン−３（ＴＩＭ−３）阻害剤、およびリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）阻害剤からなる群から選択される化合物または分子である。
【０２０３】
ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３を含めたＪＡＫファミリーのうちの１つまたは複数のメンバーを結合および阻害する。
【０２０４】
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、構造：
【化５４】
2019500368.tif 000056
を有する化合物Ａである。
【０２０５】
化合物Ａは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：Ｎ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミドによって呼ばれ得る。ＣＹＴ０３８７またはモメロチニブとも称される化合物Ａは、ＪＡＫ３と比べてＪＡＫ２およびＪＡＫ１の選択的阻害剤である。式Ｉの化合物および化合物Ａを合成する方法は、米国特許第８，４８６，９４１号に従前に記載されている。この参考文献は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれている。
【０２０６】
一部の実施形態では、モメロチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の用量で投与する。一部の実施形態では、用量は約１５０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は約３００ｍｇである。一部の実施形態では、モメロチニブを、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）または１日３回（ＴＩＤ）投与する。
【０２０７】
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はフィルゴチニブまたはその塩である。フィルゴチニブは構造：
【化５５】
2019500368.tif 000057
で表される。
【０２０８】
フィルゴチニブを作製し使用する方法は当業者に公知である。例えば、参照により本明細書に組み込む、米国特許公開第２００８１３５９２０号を参照されたい。
【０２０９】
一部の実施形態では、フィルゴチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の用量で投与する。一部の実施形態では、フィルゴチニブを、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇまたは約２００ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態では、フィルゴチニブを、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）または１日３回（ＴＩＤ）投与する。
【０２１０】
さらなるＪＡＫ阻害剤には、これらに限定されないが、ルクソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、およびＮＳ０１８が含まれる。
【０２１１】
ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、またはこれらの任意の組合せを含めたクラスＩ  ＰＩ３Ｋのうちの１つまたは複数のアイソフォームを阻害する。
【０２１２】
一実施形態では、さらなる治療剤は、阻害剤のためのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１チェックポイントである。一実施形態では、さらなる治療剤は、ニボルマブ、ピディリズマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブおよびＭＥＤＩ  ４７３６からなる群から選択されるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。当業者は、本開示の化合物と組み合わせて、さらなる治療剤の１つもしくは複数を作製または使用する方法を承知している。
【０２１３】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物を、少なくとも１つのＰＤ１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせる。一部の実施形態では、ＰＤ１阻害剤は、ニボルマブ、ランブロリズマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＰＤＲ００１またはＴＳＲ−００１、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物である。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブ、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０２１４】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、構造：
【化５６】
2019500368.tif 000058
を有する化合物Ｂである。
【０２１５】
他の実施形態では、化合物Ｂは、主に構造：
【化５７】
2019500368.tif 000059
を有するＳ−エナンチオマーである。
【０２１６】
化合物Ｂの（Ｓ）−エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンによって呼ばれ得る。
【０２１７】
ある特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、構造：
【化５８】
2019500368.tif 000060
を有する化合物Ｃである。
【０２１８】
さらなる実施形態では、化合物Ｃは、主に構造：
【化５９】
2019500368.tif 000061
を有するＳ−エナンチオマーである。
【０２１９】
化合物Ｃの（Ｓ）−エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンによって呼ばれ得る。
【０２２０】
別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、構造：
【化６０】
2019500368.tif 000062
を有する化合物Ｄである。
【０２２１】
一実施形態では、化合物Ｄは、主に構造：
【化６１】
2019500368.tif 000063
を有するＳ−エナンチオマーである。
【０２２２】
化合物Ｄの（Ｓ）−エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンによって呼ばれ得る。
【０２２３】
また他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって命名される化合物Ｅである。一部の他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、米国仮出願第６１／５４３，１７６号；同第６１／５８１，５２８号；同第６１／７４５，４２９号；同第６１／７４５，４３７号；および同第６１／８３５，３３３号に記載されている化合物を含む。これらの参考文献は、それらの全体が参照により本明細書中に組み込まれている。
【０２２４】
化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、他のＰＩ３Ｋアイソフォームと比較して、ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０δを選択的に阻害するＰＩ３Ｋδ阻害剤である。式ＩＩの化合物、化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを合成する方法は、米国特許第７，９３２，２６０号または米国仮出願第６１／５８１，５２８号に従前に記載されている。これらの参考文献は、それらの全体が参照により本明細書中に組み込まれている。
【０２２５】
さらなるＰＩ３Ｋ阻害剤には、これらに限定されないが、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、およびＺＳＴＫ４７４が含まれる。
【０２２６】
ＳＹＫ阻害剤には、これらに限定されないが、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、Ｒ４０６（タマチニブ（tamatinib））、Ｒ７８８（ホスタマチニブ）、ＰＲＴ０６２６０７、ＢＡＹ−６１−３６０６、ＮＶＰ−ＱＡＢ２０５ＡＡ、Ｒ１１２、もしくはＲ３４３、または薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。Kaurら、European  Journal  of  Medicinal  Chemistry、６７巻（２０１３年）４３４〜４４６頁を参照されたい。一実施形態では、Ｓｙｋ阻害剤は、米国特許第８，４５０，３２１号に記載されているような６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンである。
【０２２７】
様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＩＤＯ１阻害剤である１種または複数の治療剤と合わせられ得る。一実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、構造：
【化６２】
2019500368.tif 000064
を有するＩＮＣＢ２４３６０である。
【０２２８】
別の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、下記の構造：
【化６３】
2019500368.tif 000065
を有するＮＬＧ−９１９である。
【０２２９】
別の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、下記の構造：
【化６４】
2019500368.tif 000066
を有するインドキシモドである。
【０２３０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物を、ＩＤＯ１阻害剤である１種または複数の治療剤と組み合わせ得る。一実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は構造：
【化６５】
2019500368.tif 000067
を有するＩＮＣＢ２４３６０である。
【０２３１】
別の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は以下の構造：
【化６６】
2019500368.tif 000068
を有するＮＬＧ−９１９である。
【０２３２】
別の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は以下の構造：
【化６７】
2019500368.tif 000069
を有するインドキシモドである。
【０２３３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物をマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤である１種または複数の治療剤と組み合わせ得る。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は構造：
【化６８】
2019500368.tif 000070
を有するトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物である。
【０２３４】
トラメチニブは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−５−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミドによって参照され得る。トラメチニブはＭＥＫ１およびＭＥＫ２を阻害する。
【０２３５】
一部の実施形態では、トラメチニブを溶媒和物として投与する。一部の実施形態では、対象に、以下の構造、
【化６９】
2019500368.tif 000071
を有するトラメチニブジメチルスルホキシドを投与する。
【０２３６】
一部の実施形態では、トラメチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を、約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの範囲の用量で投与する。一部の実施形態では、トラメチニブを、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇまたは約２．０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態では、トラメチニブを、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）または１日３回（ＴＩＤ）投与する。
【０２３７】
一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は構造：
【化７０】
2019500368.tif 000072
を有するセルメチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物である。
【０２３８】
セルメチニブは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：６−（４−ブロモ−２−クロロアニリノ）−７−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズイミダゾール−５−カルボキサミドによって参照され得る。セルメチニブは、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２を阻害する。一部の実施形態では、セルメチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を、約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲の用量で投与する。一部の実施形態では、セルメチニブを、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇおよび約１５００ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態では、セルメチニブを、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）または１日３回（ＴＩＤ）投与する。
【０２３９】
一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は構造：
【化７１】
2019500368.tif 000073
を有するビニメチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物である。
【０２４０】
ビニメチニブは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：５−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミドによって参照され得る。ビニメチニブは、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２を阻害する。
【０２４１】
一部の実施形態では、ビニメチニブ、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を、約３０ｍｇ〜約４５ｍｇの範囲の用量で投与する。一部の実施形態では、ビニメチニブを、約３０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態では、ビニメチニブを、約４５ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態では、ビニメチニブを、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）または１日３回（ＴＩＤ）投与する。
【０２４２】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物を、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）遮断抗体と組み合わせる。一部の実施形態では、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）遮断抗体はイピリムマブである。
【０２４３】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物をトール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストと組み合わせる。ＴＬＲ７モジュレーターの例には、ベサトリモド、ＧＳＫ−２２４５０３５、イミキモド、レシキモド、ＤＳＲ−６４３４、ＤＳＰ−３０２５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、ＭＥＤＩ−９１９７、３Ｍ−０５１、ＳＢ−９９２２、３Ｍ−０５２、リムトップ（Limtop）、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ−２０２、ＲＧ−７８６３、ＲＧ−７７９５、および米国特許出願公開第２０１００１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１１００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）および米国特許出願公開第２００９００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示されている化合物が含まれる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物をベサトリモドと組み合わせる。
【０２４４】
別の実施形態は、治療；ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態、例えば、がんを有する対象を処置する方法；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置する方法；ＲＡＳ依存性／変異がん、例えば、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、および黒色腫を患っている対象を処置する方法；乳がんもしくは卵巣がんを患っている対象を処置する方法；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置する方法；関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置する方法；またはがんを患っている対象を処置する方法において使用するための、１種または複数のさらなる治療剤、例えば、さらなる治療剤の上記のリストからの１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせた、式（Ｉ）−（Ｉｆ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２４５】
一部の実施形態では、治療；がんなどのＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法；ＲＡＳ依存性／変異がん、例えば非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬおよび黒色腫を患っている対象を処置する方法；乳がんまたは卵巣がんを患っている対象を処置する方法；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置する方法；関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満および脂肪肝からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置する方法；またはがんを患っている対象を処置する方法における使用のための、１種または複数のさらなる治療剤、例えば、さらなる治療剤の上記リストからの１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせた、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０２４６】
別の実施形態は：治療；がんなどのＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象の処置；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象の処置；ＲＡＳ依存性／変異がん、例えば非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬおよび黒色腫を患っている対象の処置；乳がんまたは卵巣がんを患っている対象の処置；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化療法に抵抗性のがんを患っている対象の処置；関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満および脂肪肝からなる群から選択される疾患を患っている対象の処置、またはがんを患っている対象の処置のための医薬の製造における、１種または複数のさらなる治療剤、例えばさらなる治療剤の上記リストからの１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせた、式（Ｉ）〜（Ｉｆ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２４７】
様々な実施形態は：治療；がんなどのＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象の処置；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象の処置；ＲＡＳ依存性／変異がん、例えば非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬおよび黒色腫を患っている対象の処置；乳がんまたは卵巣がんを患っている対象の処置；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化療法に抵抗性のがんを患っている対象の処置；関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満および脂肪肝からなる群から選択される疾患を患っている対象の処置、またはがんを患っている対象の処置のための医薬の製造における、１種または複数のさらなる治療剤、例えばさらなる治療剤の上記リストからの１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせた、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２４８】
一実施形態では、上記の組合せは、１種のさらなる治療剤、例えば、上記で列挙するさらなる治療剤から選択される１種のさらなる治療剤を含む。
【０２４９】
本開示の別の実施形態は、治療における同時、別々または順次の使用のための組み合わせた調製物として、式（Ｉ）−（Ｉｆ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数のさらなる治療剤、例えば、上記で列挙するさらなる治療剤のうちの１種または複数を含む製品を提供する。
【０２５０】
本開示の一部の実施形態は、治療における同時、別々または順次の使用のための組み合わせた調製物として、式（Ｉ）〜（Ｉｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数のさらなる治療剤、例えば、上記で列挙するさらなる治療剤の１つまたは複数を含む生成物を提供する。
【０２５１】
作製方法
ある特定の化合物の合成、および化合物を調製するために使用される中間体を、下記の
セクションにおいて詳述する。
【０２５２】
略語
以下は、本出願を通して使用される略語および頭字語のリストである。
略語                意味
°Ｃ                摂氏温度
ＡＴＰ              アデノシン−５’−三リン酸
ＡｃＯＨ            酢酸
ＡＣＮ              アセトニトリル
ＣＡＮ              硝酸セリウムアンモニウム
ＣＤＩ              １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｃｏｎｃ．          濃
ｄ                  二重線
ＤＡＢＣＯ          １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＡＳＴ            三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄
ｄｄ                二重線の二重線
ＤＣＥ              １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＥＡＤ            アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ            アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ／ＤＩＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ            ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ              １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ            １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ                エチルアルコール
ＥＣＦ              細胞外液
ＥＤＴＡ            エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ            エチレングリコール四酢酸
ＥＴＯＡＣ          酢酸エチル
ｅｑｕｉｖ／ｅｑ    当量
ＥＳＩ              エレクトロスプレーイオン化
Ａｃ                アセテート
Ｅｔ                エチル
ｇ                  グラム
ＨＡＴＵ            ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｈＥＲＧ            ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子（ｈｕｍａｎ  Ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｇｅｎｅ）
ＨＭＤＳ            ヘキサメチルジシラザン（アジド）
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ｈ／ｈｒ            時間
Ｈｚ                ヘルツ
ＩＣ５０            最大半量阻害濃度
Ｊ                  結合定数
Ｋｇ                キログラム
ＬＡＨ              リチウムアンモニウム水素化物
ＬＣＭＳ／ＬＣ−ＭＳ    液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＬＤＡ              リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ                  モル濃度
ｍ                  多重線
ｍ／ｚ              質量電荷比
Ｍ＋                質量ピーク
Ｍ＋Ｈ              質量ピーク＋水素
ｍＣＰＢＡ          ３−クロロ過安息香酸
Ｍｅ                メチル
ＭｅＯＨ            メチルアルコール／メタノール
ｍｇ                ミリグラム
ＭＨｚ              メガヘルツ
ｍｉｎ／ｍ          分
ｍｌ／ｍＬ          ミリリットル
ｍＭ                ミリモル濃度
ｍｍｏｌ            ミリモル
ＭＳ                質量分析法
ｍｗ                マイクロ波
Ｎ                  規定
ｍｏｌ              モル
ＮＭＰ              Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ              核磁気共鳴
Ｐｈ                フェニル
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＥＰＰＳＩＴＭ−ＩＰｒ  ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ｐｐｍ              百万分率
ｐｒｅｐ            分取
Ｒｆ                保持係数
ＲＰ                逆相
ＲＴ／ｒｔ          室温
ｓ                  秒
ｓ                  一重線
ＳＥＭ              ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ｔ                  三重線
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
２−ＭｅＴＨＦ／Ｍｅ−ＴＨＦ    ２−メチルテトラヒドロフラン
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ              トリメチルシリル
ＷＴ                野生型
δ                  化学シフト
μｇ                マイクログラム
μＬ／μｌ          マイクロリットル
μＭ                マイクロモル濃度
μｍ                マイクロメートル
μｍｏｌ            マイクロモル
【０２５３】
反応または化合物についての実施例番号を、便宜のために列挙する。
【０２５４】
水分および／または酸素感受性材料が関与するすべての操作は、事前に乾燥させたガラス器具中で乾燥窒素の雰囲気下で行った。他に断らない限り、材料は市販の源から得て、さらに精製することなく使用した。
【０２５５】
核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ共鳴分光計で記録した。１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトは、テトラメチルシラン（「ＴＭＳ」）または残留溶媒シグナル（ＣＨＣｌ３＝δ７．２４、ＤＭＳＯ＝δ２．５０）を内部標準として使用して、ＴＭＳから低磁場側への百万分率（δ）で報告する。１Ｈ  ＮＭＲ情報は、下記のフォーマットで作表する。多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線）、ヘルツでの結合定数（Ｊ）、プロトンの数。接頭辞ａｐｐは、真のシグナル多重度が分割されていない場合、適用されることがあり、ｂｒは、当該のシグナルが広幅化していることを示す。
【０２５６】
化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１２．０を使用して命名した。
【０２５７】
出発材料の生成が特に記載されていないとき、これらの化合物は公知であるか、または当技術分野において公知の方法と類似してもしくは実施例において開示されているように調製し得る。本明細書に記載されている合成の方法論は、本明細書に記載されている化合物の調製のための方法の単に代表的なものであること、ならびに他の公知の方法および本明細書に記載されている方法の変形を使用し得ることを当業者は認識する。−ＳＯ２Ｆ置換基を含有する化合物は、Sulfur(VI)Fluoride  Exchange(SuFEx):Another  Good  Reaction  for  Click  Chemistry、Angewら、Chem.  Int.編、２０１４年、５３巻、２〜２１頁に従って調製される。様々な実施例に記載されている方法または特徴を様々な方法で合わせるか、または適応させて、本明細書に記載されている化合物を作製するさらなる方法を提供し得る。
【０２５８】
一般スキーム１
【化７２】
2019500368.tif 000074
スキーム１は、ハロアミノピリジン類似体（１−１）を、ボロネートまたはボロン酸類似体（１−２）と金属触媒クロスカップリング反応（例えば、鈴木）を行いアミノピリジン類似体（１−３）を得ることに始まり、これを、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔなどのカップリング試薬および塩基の存在下で酸と、または、適切な溶媒中、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、酸塩化物とのカップリング反応に供して、タイプ１−４の最終化合物を得る、化合物の一般的な合成を示す。当業者は、所望化合物１−２の調製方法を承知している。
【０２５９】
一般スキーム２
【化７３】
2019500368.tif 000075
スキーム２は、６−クロロピリミジン−４−アミン（２−１）を、ボロネートまたはボロン酸パートナー（２−２）と金属触媒クロスカップリング反応（例えば、鈴木）を行いアミノピリミジン類似体（２−３）を得ることに始まり、これを、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔなどのカップリング試薬および塩基の存在下で酸と、または、適切な溶媒中、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、酸塩化物とのカップリング反応に供して、タイプ２−４の最終化合物を得る、化合物の一般的な合成を示す。当業者は、所望化合物２−２の調製方法を承知している。
【０２６０】
一般スキーム３
【化７４】
2019500368.tif 000076
スキーム３は、アンモニア（例：水酸化アンモニウム）を用いたＳＮＡｒにより、２−フルオロピリジン類似体（３−１）からのフッ素を高温で置換して対応するアミノピリジン類似体（３−２）を得ることに始まる、化合物の一般的な合成を示す。アミノピリミジン（amino  pyridimidine）類似体（３−２）を一般スキーム１と同様の反応シーケンスに供して、タイプ３−３の最終化合物を得る。
【０２６１】
一般スキーム４
【化７５】
2019500368.tif 000077
タイプ１−４の最終化合物は、２−アミノピリジン類似体（４−１）のボロネートまたはボロン酸から出発し、これを、ベンゾニトリル類似体（Ｘ１：Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ）（４−２）での金属触媒クロスカップリング反応（例えば、鈴木）に供してアミノピリジン類似体（１−３）を得、これをＨＡＴＵ、ＨＯＢｔなどのカップリング試薬および塩基の存在下で酸と、または、適切な溶媒中、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、酸塩化物とのカップリング反応に供することによって調製することもできる。
【０２６２】
一般スキーム５
【化７６】
2019500368.tif 000078
タイプ５−４の最終化合物は、最初に、置換アミノピリジン／ピリミジン類似体（５−１）を、ＨＡＴＵまたはＨＯＢｔなどのカップリング試薬および塩基の存在下で酸と、または、適切な溶媒中、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、酸塩化物とカップリングを行い中間体５−２を得、これをボロネートまたはボロン酸類似体（５−３）での金属触媒クロスカップリング反応（例えば、鈴木）に供することによって調製することもできる。
【０２６３】
一般スキーム６
【化７７】
2019500368.tif 000079
タイプ６−２の最終化合物は、最初に、６−クロロピリミジン−４−アミン（２−１）を、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔなどのカップリング試薬および塩基の存在下で酸と、または、適切な溶媒中、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、酸塩化物とカップリングを行いアシルアミノピリミジン類似体（６−１）を得、これをボロネートまたはボロン酸類似体での金属触媒クロスカップリング反応（例えば、鈴木）に供することによって調製することもできる。
【０２６４】
一般スキーム７
【化７８】
2019500368.tif 000080
スキーム７は、アミノピリジン／ピリミジン類似体（７−１）を、置換フルオロベンゾニトリルボロネートまたはボロン酸類似体（７−２）と金属触媒クロスカップリング反応（例えば、鈴木）を行いカップリング生成物（７−３）を得ることに始まり、これを、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔなどのカップリング試薬および塩基の存在下で酸と、または、適切な溶媒中、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、酸塩化物とのカップリング反応に供してフルオロ中間体７−４を得る、化合物の一般的な合成を示す。適切な溶媒（例：２−Ｍｅ  ＴＨＦまたはＴＨＦ）中、塩基（例：ＫｔＯＢｕ）の存在下で、中間体７−４からのフルオロ基をアルコールで置換してタイプ７−５の最終化合物を得る。適切な溶媒（例：ＮＭＰ）中、塩基（例：ＤＩＰＥＡ）の存在下で、中間体７−４からのフルオロをアミン（第一級または第二級）で、高温で置換して、タイプ７−６の最終化合物を得る。
【０２６５】
一般スキーム８
【化７９】
2019500368.tif 000081
スキーム８は、８−１などの複素環−カルボキシアルデヒドのウィッティヒオレフィン化反応に始まり、続いて、コーリー・チャイコフスキー反応などによりｔｒａｎｓアルケン８−３をシクロプロパン化して、ｔｒａｎｓシクロプロパン中間体８−４を得る、本開示の化合物の一般的な合成を示す。遊離酸８−５などへ加水分解し、続いて、ＨＡＴＵまたは塩化オキサリルなどのカップリング試薬を使用して、８−６でアミド結合でカップリングを行い、タイプ８−７のｔｒａｎｓ最終化合物を得る。
【０２６６】
一般スキーム９
【化８０】
2019500368.tif 000082
スキーム９は、エステル中間体９−１をＬｉＯＨなどの塩基で加水分解して遊離酸中間体９−２を得ることに始まる、本開示の化合物の一般的な合成を記載する。ＨＡＴＵなどのカップリング試薬を用いて、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンで中間体９−２のアミド結合形成を行って中間体９−３を得る。ｎＢｕＬｉなどの塩基の存在下、オキシム試薬９−４での縮合によって、分子内環化をもたらしてタイプ９−５の最終化合物を得る。
【０２６７】
一般スキーム１０
【化８１】
2019500368.tif 000083
スキーム１０は、ＤＩＢＡＬなどの試薬を使用して、ワインレブアミド中間体１０−１を還元してアルデヒド中間体１０−２を得ることに始まる、本開示の化合物の一般的な合成を記載する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの穏やかな還元剤でさらに還元して、タイプ１０−３の最終化合物を得る。
【０２６８】
一般スキーム１１
【化８２】
2019500368.tif 000084
スキーム１１は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの選択的還元剤を使用して、タイプ１１−２のアミンでタイプ１１−１のアルデヒドの還元的アミノ化を行いタイプ１１−３の最終化合物を得ることを含む、本開示の化合物の一般的な合成を記載する。
【０２６９】
一般スキーム１２
【化８３】
2019500368.tif 000085
スキーム５は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、タイプ１２−１の中間体をトルエンスルホニルメチルイソシアニド１２−２と縮合して、タイプ１２−３の環化された最終化合物を得ることを含む、本開示の化合物の一般的な合成を示す。
【０２７０】
一般スキーム１３
【化８４】
2019500368.tif 000086
スキーム１３は、トルエンスルホン酸（tolunesulfonic  acid）などの酸の存在下、１３−２などのジオールでタイプ１３−１の中間体を環化して、タイプ１３−３の最終化合物を得ることを含む、本開示の化合物の一般的な合成を記載する。
【０２７１】
一般スキーム１４
【化８５】
2019500368.tif 000087
スキーム１４は、タイプ１４−１の中間体をトリブチルスズアジドなどのアジド試薬で縮合して、タイプ１４−３のテトラゾール含有最終化合物を形成することを含む、本開示の化合物の一般的な合成を記載する。
【実施例】
【０２７２】
本明細書に記載の新規化合物を得るための方法は、例えば、下記の反応スキームおよび実施例において、ならびに本明細書で引用した参考文献において記載されている適当な手順により、当業者に明らかになるであろう。
【０２７３】
上記の記載は、特定の実施形態および態様を記載する一方、様々な修正物および代替物を作り出すことができることを当業者は認識する。したがって、上記の特定の実施形態および態様は単に例示的であることを意味し、本開示の範囲を限定せず、本開示の範囲は添付の特許請求の範囲のすべて、およびありとあらゆるその均等物によって示される。上記の参考文献のそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
【０２７４】
（実施例１）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化８６】
2019500368.tif 000088
ステップ１：ＤＭＥ（２ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１１６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で１時間加熱した。次いで、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、室温で撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２９６．５  実測値：２９６．１
【０２７５】
ステップ２：ＮＭＰ（０．７ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）中のＮ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の上記溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物をＴＦＡ中のアセトニトリル／水で希釈し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０５．５  実測値：４０６．２
【０２７６】
（実施例２）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化８７】
2019500368.tif 000089
ＮＭＰ（０．７ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）中のＮ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０２ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物をＴＦＡ中のアセトニトリル／水で希釈し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３６３．４  実測値：３６４．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.94  (s,  1H),  8.35  -  8.30  (m,  2H),  8.10  -  8.09  (m,  1H),    7.97  -  7.94  (m,  1H),  7.49  -  7.43  (m,  2H),  4.91  -  4.86  (m,  1H),  3.87  -  3.82  (m,  2H),  3.56  -  3.50  (m,  2H),  2.02  -  1.98  (m,  3H),  1.70  -  1.61  (m,  2H),  0.83  -  0.81  (m,  4H).
【０２７７】
（実施例３）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
【化８８】
2019500368.tif 000090
ＮＭＰ（０．７ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．５０８ｍｍｏｌ）中のＮ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロブタンカルボニルクロリド（０．０６ｍＬ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４５分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、メタノール中アンモニア（７Ｎ、１ｍＬ）を添加し、室温で撹拌した。４５分後、反応混合物を濃縮し、ＴＦＡ中のアセトニトリル／水で希釈し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３７７．４  実測値：３７７．１
【０２７８】
（実施例４）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化８９】
2019500368.tif 000091
ステップ１：ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の２，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジン（７３２ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１０００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（１０５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で１時間加熱した。次いで、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、室温で撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、５−（２，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得、これを精製することなくさらに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１６．３  実測値：３３７．１。
【０２７９】
ステップ２：マイクロ波バイアル内で、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の５−（２，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬの水酸化アンモニウム水溶液（３０％）を室温で非常にゆっくりと添加した。反応混合物を加熱ブロック中１２５℃で３時間加熱した。室温に冷却し、次いで追加の水酸化アンモニウム溶液（１ｍＬ）を添加し、加熱ブロック中１２５℃で７２時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、５−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得、これを精製することなくさらに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１３．３  実測値：３１４．１。
【０２８０】
ステップ３：ＮＭＰ（１．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）中の５−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、メタノール中アンモニア（７Ｎ、１ｍＬ）を添加し、室温で撹拌した。４時間後、反応混合物を濃縮し、ＴＦＡ中のアセトニトリル／水で希釈し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８１．４  実測値：３８２．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.94  (s,  1H),  8.39  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.22  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  7.97  (s,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.90  -  4.88  (m,  1H),  3.87  -  3.82  (m,  2H),  3.56  -  3.50  (m,  2H),  2.03  -  1.97  (m,  3H),  1.70  -  1.64  (m,  2H),  0.82  (d,  J  =  6.0  Hz,  4H).
【０２８１】
（実施例５）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９０】
2019500368.tif 000092
ステップ１：ＤＭＥ（２ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−２−アミン（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で１時間加熱した。次いで、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、続いて濃縮して、５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２６４．３  実測値：２６５．１
【０２８２】
ステップ２：ＮＭＰ（１．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）中の５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の上記溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。室温に冷却し、次いで追加のシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加し、加熱ブロック中７０℃で７２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３３３．４  実測値：３３３．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.94  (s,  1H),  8.28  -  8.24  (m,  2H),  7.86  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.78  -  7.75  (m,  1H),  7.44  -  7.42  (m,  1H),  6.90  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  3.60  -  3.57  (m,  4H),  2.01  -  1.94  (m,  5H),  0.83  -  0.81  (m,  4H).
【０２８３】
（実施例６）
Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９１】
2019500368.tif 000093
ステップ１：ＤＭＥ（１．５ｍＬ）中の６−クロロピリミジン−４−アミン（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で１時間加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（１〜２０％メタノール／酢酸エチル）により精製して、５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２９６．３  実測値：２９６．１
【０２８４】
ステップ２：ＮＭＰ（１．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）中の５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の上記溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。室温に冷却し、次いで追加のシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、加熱ブロック中７０℃で７２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３６５．４  実測値：３６５．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.30  (s,  1H),  8.91  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.50  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  8.35  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.30  -  8.27  (m,  1H),  7.51  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.93  -  4.89  (m,  1H),  3.94  -  3.82  (m,  2H),  3.67  -  3.50  (m,  2H),  2.08  -  1.98  (m,  3H),  1.70  -  1.63  (m,  2H),  0.89  -  0.87  (m,  4H).
【０２８５】
（実施例７）
Ｎ−（４−（３−シアノ−５−メトキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９２】
2019500368.tif 000094
ステップ１：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−２−アミン（１５９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で１時間加熱した。次いで、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％メタノール／酢酸エチル）により精製して、５−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−メトキシ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２６．３  実測値：３２６．１
【０２８６】
ステップ２：ＮＭＰ（１．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）中の５−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−メトキシ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の上記溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、メタノール中アンモニア（７Ｎ、１ｍＬ）を添加し、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を濃縮し、ＴＦＡ中のアセトニトリル／水で希釈し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９４．４  実測値：３９４．１
【０２８７】
（実施例８）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９３】
2019500368.tif 000095
ステップ１：ＤＭＥ（４ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−２−アミン（３５２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．７ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（６３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で１時間加熱した。次いで、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、室温で撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを得、これを精製することなくさらに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ８ＦＮ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８９．３  実測値：３８９．１。
【０２８８】
ステップ２：ＮＭＰ（１．８ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）中の５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（３８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．４８ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、メタノール中アンモニア（７Ｎ、３ｍＬ）を添加し、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得、これを精製することなくさらに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２８２．３  実測値：２８２．１
【０２８９】
ステップ３：０℃のＭｅ−ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２０３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、１．０６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その温度で撹拌した。４５分後、Ｎ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、室温に加温した。反応物を６０℃で２時間加熱した。反応物を最小限の量の水でクエンチし、濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得、これを精製することなくさらに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８１．５  実測値：４８１．１
【０２９０】
ステップ４：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して、Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得、これを精製することなくさらに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８１．４  実測値：３８１．１
【０２９１】
ステップ５：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、グリコール酸（３６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４３９．４  実測値：４３９．２1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.92  (s,  1H),  8.35  -  8.32  (m,  2H),  8.10  (s,  1H),  7.99  -  7.97  (m,  1H),  7.53  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  5.11  -  5.05  (m,  1H),  4.31  -  4.01  (m,  3H),  3.66  -  3.17  (m,  4H),  2.05  -  1.78  (m,  3H),  0.83  -  0.80  (m,  4H).
【０２９２】
（実施例９）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９４】
2019500368.tif 000096
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｌ−乳酸（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５３．５  実測値：４５３．２
【０２９３】
（実施例１０）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９５】
2019500368.tif 000097
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製：市販の出発物質であるｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ番号：１２０９７８０−７１−１）から、２つのエナンチオマーを、ヘキサン：エタノールの９０：１０混合物を流したＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを取り付けた半分取キラルＨＰＬＣにより分離した。第１の溶離液をｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（Ｒｔ：３．９分、ＵＶ−２１４ｎＭ）として割り当て、第２の溶離液をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（Ｒｔ＝６．４分、ＵＶ−２１４ｎＭ）として割り当てた。
【０２９４】
ステップ２：０℃のＭｅ−ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１４８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その温度で撹拌した。４５分後、Ｎ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１３５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、室温に加温した。反応物を６０℃で２時間加熱した。反応物を最小限の量の水でクエンチし、濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得、これを精製することなくさらに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９９．５  実測値：４９９．１
【０２９５】
ステップ３：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートの溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得、これを精製することなくさらに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９９．５  実測値：３９９．１
【０２９６】
ステップ４：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、グリコール酸（１７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５７．４  実測値：４５７．２1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.95  (s,  1H),  8.41  -  8.24  (m,  2H),  8.14  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.02  (dd,  J  =  9.0,  2.4  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.45  (dd,  J  =  5.3,  1.7  Hz,  1H),  5.34  -  5.29  (m,  1H),  4.23  -  3.69  (m,  5H),  3.61  -  3.52  (m,  2H),  2.25  -  1.76  (m,  3H),  0.91  -  0.72  (m,  4H).
【０２９７】
（実施例１１）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９６】
2019500368.tif 000098
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｌ−乳酸（２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７１．４  実測値：４７１．２1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.92  (s,  1H),  8.45  -  8.26  (m,  2H),  8.14  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.02  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.44  (dd,  J  =  5.3,  1.7  Hz,  1H),  5.34  -  5.31  (m,  1H),  4.51  -  4.46  (m,  1H),  4.21  -  3.89  (m,  2H),  3.86  -  3.76  (m,  2H),  3.65  -  3.45  (m,  1H),  2.18  -  1.75  (m,  3H),  1.20  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  0.91  -  0.72  (m,  4H).
【０２９８】
（実施例１２）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９７】
2019500368.tif 000099
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４８．４  実測値：４４８。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.97  (s,  1H),  8.42  -  8.26  (m,  2H),  8.13  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.99  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  7.55  (dd,  J  =  9.1,  1.5  Hz,  1H),  7.46  (dd,  J  =  5.4,  1.7  Hz,  1H),  5.14  -  4.94  (m,  1H),  4.35  -  3.84  (m,  4H),  3.67  -  3.18  (m,  3H),  2.10  -  1.76  (m,  3H),  0.90  -  0.77  (m,  4H).
【０２９９】
（実施例１３）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−シアノアセチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９８】
2019500368.tif 000100
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６６．４  実測値：４６６．２２1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.96  (s,  1H),  8.45  -  8.22  (m,  2H),  8.15  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.02  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.46  (dd,  J  =  5.4,  1.8  Hz,  1H),  5.35  -  5.22  (m,  1H),  4.20  (s,  2H),  4.10  -  3.35  (m,  4H),  2.20  -  1.80  (m,  3H),  0.91  -  0.72  (m,  4H).
【０３００】
（実施例１４）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９９】
2019500368.tif 000101
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１０．５  実測値：５１０．２1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.91  (s,  1H),  8.37  -  8.22  (m,  2H),  8.10  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.98  (dd,  J  =  8.9,  2.5  Hz,  1H),  7.55  (dd,  J  =  9.0,  5.6  Hz,  1H),  7.41  (dd,  J  =  5.3,  1.7  Hz,  1H),  5.31  -  5.24  (m,  1H),  4.59  (dd,  J  =  9.2,  4.2  Hz,  1H),  4.18  -  3.99  (m,  1H),  3.72  (dd,  J  =  20.8,  13.5  Hz,  2H),  3.44  (dt,  J  =  22.4,  9.9  Hz,  1H),  2.38  -  2.20  (m,  1H),  2.13  -  1.71  (m,  6H),  0.84  -  0.69  (m,  4H).
【０３０１】
（実施例１５）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロ−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１００】
2019500368.tif 000102
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシプロパン酸（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７１．４  実測値：４７１．２1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.89  (s,  1H),  8.37  -  8.21  (m,  2H),  8.09  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.97  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  7.55  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.40  (dd,  J  =  5.3,  1.7  Hz,  1H),  5.31  -  5.21  (m,  1H),  4.21  -  3.35  (m,  7H),  2.55  -  2.44  (m,  2H),  2.14  -  1.67  (m,  3H),  0.81  -  0.69  (m,  4H).
【０３０２】
（実施例１６）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１０１】
2019500368.tif 000103
マイクロ波バイアル内の２−プロパノール中のＮ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｓ）ピロリジノール（pyrrolidnol）−３−オール（４６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、加熱ブロック中１５０℃で３時間加熱した。
【０３０３】
反応混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％メタノール／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３４９．４  実測値：３４９．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.80  (s,  1H),  8.39  -  8.20  (m,  2H),  7.84  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.76  (dd,  J  =  9.1,  2.4  Hz,  1H),  7.38  (dd,  J  =  5.3,  1.8  Hz,  1H),  6.88  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.08  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  4.41  (s,  1H),  3.88  -  3.37  (m,  4H),  2.09  -  2.00  (m,  2H),  1.98  -  1.89  (m,  1H),  0.89  -  0.76  (m,  4H).
【０３０４】
（実施例１７）
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１０２】
2019500368.tif 000104
マイクロ波バイアル内の２−プロパノール中のＮ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｒ）ピロリジノール−３−オール（４６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、加熱ブロック中１５０℃で３時間加熱した。
【０３０５】
反応混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％メタノール／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３４９．４  実測値：３４９．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.80  (s,  1H),  8.35  -  8.22  (m,  2H),  7.84  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.76  (dd,  J  =  9.1,  2.4  Hz,  1H),  7.38  (dd,  J  =  5.3,  1.8  Hz,  1H),  6.88  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.07  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  4.40  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  3.88  -  3.55  (m,  3H),  3.47  -  3.43  (m,  1H),  2.10  -  1.86  (m,  3H),  0.86  -  0.72  (m,  4H).
【０３０６】
（実施例１８）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１０３】
2019500368.tif 000105
マイクロ波バイアル内の２−プロパノール中のＮ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン（４８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、加熱ブロック中１５０℃で３時間加熱した。室温に冷却し、次いで追加のＳ）−３−フルオロピロリジン（５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を添加し、加熱ブロック中１５５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％メタノール／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３５１．４  実測値：３５１．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.81  (s,  1H),  8.37  -  8.22  (m,  2H),  7.89  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.84  -  7.73  (m,  1H),  7.40  (dt,  J  =  5.4,  1.3  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.48  (d,  J  =  53.2  Hz,  1H),  4.07  -  3.65  (m,  4H),  2.36  -  1.90  (m,  3H),  0.86  -  0.80  (m,  4H).
【０３０７】
（実施例１９）
Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１０４】
2019500368.tif 000106
ステップ１：ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の６−クロロピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（９５４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４．２ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（１２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で２時間加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、室温で撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを得、これを精製することなくさらに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１７ＦＮ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２１５．２  実測値：２１５．１。
【０３０８】
ステップ２：ＮＭＰ（４．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．５５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）中の５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（６２１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の上記溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．８ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。室温で３０分後、反応混合物を８５℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、メタノール中アンモニア（７Ｎ、８．０ｍＬ）を添加し、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得、これを精製することなくさらに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１１ＦＮ４Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２８３．３  実測値：２８３．１
【０３０９】
ステップ３：０℃のＭｅ−ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２０２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、１．０６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その温度で撹拌した。４５分後、Ｎ−（６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、室温に加温した。反応物を６０℃で２時間加熱した。反応物を最小限の量の水でクエンチし、濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得、これを精製することなくさらに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８２．５  実測値：４８２．１
【０３１０】
ステップ４：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（３４２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して、Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得、これを精製することなくさらに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８２．４  実測値：３８２．１
【０３１１】
ステップ５：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（６−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、グリコール酸（２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４０．４  実測値：４４０．２1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  11.3  (s,  1H),  8.93  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.52  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.42  -  8.23  (m,  2H),  7.59  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.15  -  4.89  (m,  2H),  4.23  -  3.98  (m,  3H),  3.73  -  3.09  (m,  3H),  2.09  -  1.73  (m,  3H),  1.02  -  0.75  (m,  4H).
【０３１２】
（実施例２０）
（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１０５】
2019500368.tif 000107
ステップ１：０℃のＭｅ−ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２１９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、１．０６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その温度で撹拌した。４５分後、Ｎ−（６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、室温に加温した。反応物を６０℃で３時間加熱した。反応物を最小限の量の水でクエンチし、濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得、これを精製することなくさらに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５００．５  実測値：５００．１
【０３１３】
ステップ２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（３４２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得、これを精製することなくさらに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４００．４  実測値：４００．１
【０３１４】
ステップ３：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、グリコール酸（２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５８．４  実測値：４５８．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.28  (s,  1H),  8.88  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.47  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.38  -  8.17  (m,  2H),  7.57  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.33  -  5.26  (m,  1H),  4.24  (brs),  4.12  -  3.76  (m,  4H),  3.58  -  3.39  (m,  2H),  2.15  -  1.71  (m,  3H),  1.03  -  0.66  (m,  4H).
【０３１５】
（実施例２１）
Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１０６】
2019500368.tif 000108
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（６−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７０．５  実測値：４７０．２1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.32  (s,  1H),  8.92  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  8.52  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.40  -  8.23  (m,  2H),  7.58  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.22  -  4.89  (m,  3H),  4.71  -  4.59  (m,  1H),  4.42  -  4.25  (m,  1H),  4.18  -  4.07  (m,  1H),  3.99  -  3.85  (m,  1H),  3.63  -  3.39  (m,  2H),  2.14  -  1.67  (m,  3H),  0.96  -  0.81  (m,  4H).
【０３１６】
（実施例２２）
Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１０７】
2019500368.tif 000109
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。次いで、所望の化合物を含有する画分を混合し、濃縮し、メタノールに溶解し、ＭＰ−カーボネート樹脂に通過させた。次いで、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％メタノール／酢酸エチル）により再精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８８．４  実測値：４８８．２1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.33  (s,  1H),  8.93  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.53  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.43  -  8.30  (m,  2H),  7.62  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.41  -  5.20  (m,  2H),  4.80  -  4.68  (m,  1H),  4.41  -  4.30  (m,  1H),  4.25  -  3.95  (m,  2H),    3.90  -  3.85  (m,  1H),  3.70  -  3.42  (m,  2H),  2.18  -  1.78  (m,  3H),  1.01  -  0.82  (m,  4H).
【０３１７】
（実施例２３）
Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１０８】
2019500368.tif 000110
ステップ１：０℃のＭｅ−ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その温度で撹拌した。４５分後、Ｎ−（６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、室温に加温した。反応物を６０℃で２時間加熱した。反応物を最小限の量の水でクエンチし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６４．５  実測値：４６４．１
【０３１８】
ステップ２：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固（トルエンおよびメタノールと共沸させる）して、Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドをＴＦＡ塩として得、これを精製することなくさらに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３６４．５  実測値：３６４．１
【０３１９】
ステップ３：ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ−（６−（３−シアノ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドの溶液に、グリコール酸（５３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。１６時間後、さらなるグリコール酸（５３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１×）、水で洗浄し、次いで水層を酢酸エチルで逆抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×）、水およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２２．４  実測値：４２２．１
【０３２０】
（実施例２４）
Ｎ−（４−シアノ−５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１０９】
2019500368.tif 000111
ステップ１：０℃のＭｅ−ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１３００ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その温度で撹拌した。５０分後、Ｍｅ−ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロイソニコチノニトリル（１０００ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、室温に加温した。反応物を６０℃で２時間加熱した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（６−ブロモ−４−シアノピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＦＮ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０１．２  実測値：４０１．１
【０３２１】
ステップ２：ＤＭＥ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（６−ブロモ−４−シアノピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１８１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．１ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１５％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（２’−アミノ−４−シアノ−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１０．９  実測値：３１０．１。
【０３２２】
ステップ３：ＮＭＰ（１．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（２’−アミノ−４−シアノ−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の上記溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．１ｍＬ）をゆっくりと添加した。室温で１０分後、反応混合物を８５℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、メタノール中アンモニア（７Ｎ、１．０ｍＬ）を添加し、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、得られた固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（４−シアノ−２’−（シクロプロパンカルボキサミド）−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得、これを精製することなくさらに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８２．５  実測値：４８２．１
【０３２３】
ステップ４：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（４−シアノ−２’−（シクロプロパンカルボキサミド）−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固（トルエンおよびメタノールと共沸させる）して、Ｎ−（４−シアノ−５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）シクロプロパンカルボキサミドをＴＦＡ塩として得、これを精製することなくさらに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８２．４  実測値：３８２．１
【０３２４】
ステップ５：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−シアノ−５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、グリコール酸（１３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４０．４  実測値：４４０．１
【０３２５】
（実施例２５）
（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１１０】
2019500368.tif 000112
ステップ１：０℃のＭｅ−ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その温度で撹拌した。４５分後、Ｍｅ−ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、室温に加温した。反応物を６０℃で１時間加熱した。反応物を最小限の量の水でクエンチし、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５００．５  実測値：５００．１
【０３２６】
ステップ２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４００．４  実測値：４００．１
【０３２７】
（実施例２６）
（２−シアノ−４−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｌ−プロリン
【化１１１】
2019500368.tif 000113
５ｍＬのｉＰｒＯＨ中のＮ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１９４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−ピロリジンメチルエステル（２６７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．７２１ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をｔ−ＢｕＯＨ（２３２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波中１５０℃で１５分間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２−シアノ−４−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｌ−プロリンを白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.97  (s,  1H),  8.36  -  8.21  (m,  2H),  7.87  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.79  (dd,  J  =  9.1,  2.4  Hz,  1H),  7.44  (dd,  J  =  5.5,  1.7  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  4.77  (dd,  J  =  8.3,  3.9  Hz,  1H),  3.82  -  3.63  (m,  2H),  2.39  -  2.25  (m,  1H),  2.15  -  1.85  (m,  3H),  1.98  (s,  1H),  0.83  (dt,  J  =  8.5,  2.8  Hz,  4H).    ES/MS  377.24  (M+H+).
【０３２８】
（実施例２７）
Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド。
【化１１２】
2019500368.tif 000114
アルゴン雰囲気中の６−クロロピリミジン−４−アミン（２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３．８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ触媒（１．０ｇ）および炭酸セシウム（１０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、脱気溶媒の混合物（１，４−ジオキサンおよび水（２：１））を添加した。この混合物をアルゴン雰囲気下、加熱ブロック中１０５℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、これを水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを得た。
【０３２９】
１００ｍＬの丸瓶フラスコ内のＮＭＰ中の５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１．９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、メタノール中７ＮのＮＨ３を混合物に添加し、これを１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、固体を懸濁させ、水中で撹拌した。３時間後、固体を濾別し、高真空中で乾燥させて、Ｎ−（６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。
【０３３０】
メチル−テトラヒドロフラン中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、１．４ｍＬ）を一度に添加し、混合物を０℃で４０分間撹拌した。Ｎ−（６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３５１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、混合物を減圧下で蒸発させて、粗製のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０３３１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートをＤＣＭ／ＴＦＡ（２：１）の混合物に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、固体をＤＣＭに再溶解し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。有機物を収集し、減圧下で蒸発させて、Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。
【０３３２】
２０ｍｌの密封マイクロ波管内のＤＭＦ中の１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチルピリジン−１−イウムヨージド（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡの溶液を、６０℃で３０分間加熱し、次いでＮ−（６−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸（trifluoroacteic  acid）緩衝液）により精製して、Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.34  (s,  1H),  8.92  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.51  (d,  J  =  1.6  Hz,  2H),  8.37  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.32  (dd,  J  =  9.0,  2.4  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.27  -  4.91  (m,  2H),  4.69  -  4.24  (m,  1H),  4.07  (s,  3H),  3.95-3.75  (m,  3H),  2.12  -  1.79  (m,  3H),  0.88  (h,  J  =  3.3  Hz,  4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９１．２；実測値：４９１．２
【０３３３】
（実施例２８）
Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１１３】
2019500368.tif 000115
表題化合物は、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸を使用して、実施例２７と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.29  (s,  1H),  8.88  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.47  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  8.33  (t,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.27  (dd,  J  =  9.0,  2.4  Hz,  1H),  7.55  (dd,  J  =  9.2,  1.7  Hz,  1H),  5.10  (d,  J  =  36.3  Hz,  2H),  4.59  -  4.21  (m,  1H),  3.90-3.75  (m,  3H),  2.07  -  1.83  (m,  3H),  0.84  (dt,  J  =  4.8,  2.2  Hz,  4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７７．２；実測値：４７７．２
【０３３４】
（実施例２９）
Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−ホルミルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１１４】
2019500368.tif 000116
表題化合物は、１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例２７と同様の手順に従って副産物として調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.34  (s,  1H),  8.92  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.51  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.37  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.31  (dd,  J  =  9.0,  2.3  Hz,  1H),  8.09  (s,  0.5H),  7.99  (s,  0.5H),  7.58  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.24  -  4.90  (m,  2H),  4.30  -  3.82  (m,  2H),  3.7-3.3  (m,  3H),  2.12  -  1.63  (m,  2H),  0.88  (dt,  J  =  8.0,  2.2  Hz,  4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４１０．２；実測値：４１０．１
【０３３５】
（実施例３０）
Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド。
【化１１５】
2019500368.tif 000117
表題化合物は、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例２７と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.34  (s,  1H),  8.92  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.51  (s,  1H),  8.37  (t,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.31  (dd,  J  =  9.0,  2.3  Hz,  1H),  7.58  (dd,  J  =  9.2,  1.7  Hz,  1H),  5.27  -  4.88  (m,  2H),  4.57  -  4.23  (m,  1H),  3.9-3.7  (m,  3H),  2.36  (s,  3H),  2.13  -  1.94  (m,  3H),  0.98  -  0.79  (m,  4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９１．２；実測値：４９１．１
【０３３６】
（実施例３１）
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−メチルピリジン−１−イウム２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１１６】
2019500368.tif 000118
表題化合物は、実施例２８の合成において副産物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.2  (s,  1H),  8.93  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.61  (dd,  J  =  6.5,  1.7  Hz,  1H),  8.53  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.40  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.37  -  8.27  (m,  2H),  7.74  (dd,  J  =  8.6,  1.2  Hz,  1H),  7.64  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.53  (ddd,  J  =  7.5,  6.3,  1.3  Hz,  1H),  5.15  (d,  J  =  5.1  Hz,  2H),  3.94  -  3.57  (m,  4H),  2.27  -  2.01  (m,  3H),  0.98  -  0.79  (m,  4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７３．２；実測値：４７３．２
【０３３７】
（実施例３２）
（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロ−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド。
【化１１７】
2019500368.tif 000119
０℃のＤＣＭ中の４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および０．１ｍｌのＤＭＦの溶液に、塩化オキサリル（６ｕＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。固体をＤＭＦに再溶解し、（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と一緒に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロ−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.30  (s,  1H),  8.88  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.48  (d,  J  =  1.2  Hz,  2H),  8.36  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.30  (dd,  J  =  9.0,  2.3  Hz,  1H),  7.59  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.37  (s,  1H),  4.06  -  3.54  (m,  4H),  2.15  (s,  1H),  2.07  -  1.93  (m,  2H),  0.84  (dt,  J  =  7.8,  2.1  Hz,  4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９５．２；実測値：４９５．１
【０３３８】
（実施例３３）
Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（オキサゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド。
【化１１８】
2019500368.tif 000120
表題化合物は、オキサゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例２７と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.34  (s,  1H),  8.93  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.57  (s,  1H),  8.52  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.38  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.33  (dd,  J  =  9.0,  2.3  Hz,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.61  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.17  (s,  2H),  4.39  (s,  2H),  3.3-3.1  (m,  2H),  2.06  (p,  J  =  7.2  Hz,  3H),  0.98  -  0.81  (m,  4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７７．２；実測値：４７７．１
【０３３９】
（実施例３４）
（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロ−１−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド。
【化１１９】
2019500368.tif 000121
表題化合物は、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例３２と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.35  (s,  1H),  8.93  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.53  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.41  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.35  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.41  (s,  1H),  2.38  (d,  J  =  4.0  Hz,  4H),  2.23  -  1.82  (m,  3H),  0.96  -  0.77  (m,  4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０９．２；実測値：５０９．１
【０３４０】
（実施例３５）
（ｔｒａｎｓ）−エチル２−（（６−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１２０】
2019500368.tif 000122
ｔｒａｎｓ−エチル２−（クロロカルボニル）シクロプロパンカルボキシレート（２．７４１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＤＣＭ中の５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２．３０ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．６４２ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で３日間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、有機層を乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（ｔｒａｎｓ）−エチル２−（（６−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキシレートおよび薄褐色固体を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  11.42  (s,  1H),  8.93  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.46  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.35  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.29  (dd,  J  =  9.0,  2.4  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  4.10  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.92  -  3.76  (m,  2H),  3.54  (ddd,  J  =  11.5,  8.4,  3.2  Hz,  2H),  2.68  -  2.56  (m,  1H),  2.12  -  1.92  (m,  3H),  1.73  -  1.57  (m,  2H),  1.49  -  1.33  (m,  2H),  1.19  (q,  J  =  8.9,  8.0  Hz,  4H).    ES/MS  437.17  (M+H).
【０３４１】
（実施例３６）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド
【化１２１】
2019500368.tif 000123
１ｍＬのＭｅＯＨおよび０．２ｍＬの水中の１−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロピルアセテート（２９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（５２μＬ、０．１０ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミドを白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.66  (s,  1H),  8.36  (dd,  J  =  16.6,  3.5  Hz,  2H),  8.14  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.99  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  7.58  -  7.46  (m,  2H),  4.90  (tt,  J  =  7.9,  3.9  Hz,  1H),  3.85  (ddd,  J  =  10.5,  6.0,  3.9  Hz,  2H),  3.53  (ddd,  J  =  11.5,  8.3,  3.2  Hz,  2H),  2.07  -  1.96  (m,  1H),  2.00  (s,  1H),  1.67  (dtd,  J  =  12.3,  8.1,  3.8  Hz,  2H),  1.21  (q,  J  =  4.4,  3.9  Hz,  2H),  1.06  (q,  J  =  4.4  Hz,  2H).    ES/MS  380.14  (M+H+).
【０３４２】
（実施例３７）
１−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロピルアセテート
【化１２２】
2019500368.tif 000124
２．５ｍＬのＤＣＭ中の５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１−（クロロカルボニル）シクロプロピルアセテート（９４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ピリジン（２１４μＬ、３ｍｍｏｌ）および１つの結晶のＤＭＡＰの溶液を、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃ＮＨ４ＯＨ（１４３μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）で希釈し、２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロピルアセテートを白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.34  (s,  1H),  8.39  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  8.22  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  8.13  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.98  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  7.54  -  7.45  (m,  2H),  4.90  (tt,  J  =  7.8,  3.8  Hz,  1H),  3.85  (ddd,  J  =  11.4,  5.9,  3.9  Hz,  2H),  3.53  (ddd,  J  =  11.5,  8.3,  3.1  Hz,  2H),  2.10  (s,  3H),  2.01  (dq,  J  =  13.6,  3.8  Hz,  2H),  1.67  (dtd,  J  =  12.4,  8.2,  3.9  Hz,  2H),  1.53  -  1.45  (m,  2H),  1.23  -  1.14  (m,  2H).  ES/MS  422.16  (M+H+).
【０３４３】
（実施例３８）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（６−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチルシクロプロパン−１，２−ジカルボキサミド
【化１２３】
2019500368.tif 000125
２５ｍＬのＤＭＦ中の（ｔｒａｎｓ−１，２）−２−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（２．０２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（１．８８ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２分間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７２５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．３９ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（６−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチルシクロプロパン−１，２−ジカルボキサミドを白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.03  (s,  1H),  8.38  -  8.28  (m,  2H),  8.10  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.96  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  7.52  -  7.42  (m,  2H),  4.89  (dt,  J  =  8.0,  4.0  Hz,  1H),  3.84  (ddd,  J  =  11.5,  6.0,  4.0  Hz,  2H),  3.70  (s,  3H),  3.53  (ddd,  J  =  11.5,  8.3,  3.1  Hz,  2H),  3.12  (s,  3H),  2.54  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  2.47  -  2.44  (m,  1H),  2.05  -  1.95  (m,  2H),  1.65  (dtd,  J  =  12.4,  8.2,  3.8  Hz,  2H),  1.29  (dddd,  J  =  17.4,  8.8,  5.7,  3.2  Hz,  2H).    ES/MS  451.20  (M+H+).
【０３４４】
（実施例３９）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（−１−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１２４】
2019500368.tif 000126
３ｍＬのＴＨＦ中の（ｔｒａｎｓ−１，２）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（０．３３ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３．４Ｍ）で処理し、−７８℃で３０分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（ｔｒａｎｓ−１，２）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（−１−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−カルボキサミドを白色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ４０８．１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４５】
（実施例４０）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１２５】
2019500368.tif 000127
４ｍＬのＴＨＦ中の（ｔｒａｎｓ−１，２）−Ｎ１−（６−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチルシクロプロパン−１，２−ジカルボキサミド（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（０．８９ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）で滴下処理した。−７８℃で１時間撹拌した後、反応物をＭｅＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（ｔｒａｎｓ−１，２）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキサミドを白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.09  (s,  1H),  9.15  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  8.36  (dd,  J  =  5.3,  0.7  Hz,  1H),  8.29  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.95  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  7.51  -  7.43  (m,  2H),  4.89  (tt,  J  =  8.0,  3.9  Hz,  1H),  3.84  (ddd,  J  =  11.5,  5.9,  3.9  Hz,  2H),  3.52  (ddd,  J  =  11.5,  8.3,  3.1  Hz,  2H),  2.70  (ddd,  J  =  9.0,  5.8,  3.7  Hz,  1H),  2.24  (dtd,  J  =  8.9,  5.4,  3.7  Hz,  1H),  2.07  -  1.94  (m,  2H),  1.72  -  1.44  (m,  4H).    ES/MS  392.15  (M+H+).
【０３４６】
（実施例４１）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１２６】
2019500368.tif 000128
２ｍＬのＤＣＥ中の（ｔｒａｎｓ−１，２）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキサミド（１１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルアミン（０．５７ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２Ｍ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０１ｍｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０１６ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（ｔｒａｎｓ−１，２）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミドを白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.99  (s,  1H),  9.70  (s,  1H),  8.39  -  8.28  (m,  2H),  8.08  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.94  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  7.52  -  7.42  (m,  2H),  4.88  (tt,  J  =  7.9,  3.9  Hz,  1H),  3.84  (ddd,  J  =  11.5,  5.9,  3.9  Hz,  2H),  3.52  (ddd,  J  =  11.5,  8.3,  3.1  Hz,  2H),  3.21  -  3.13  (m,  1H),  3.05  (ddd,  J  =  12.9,  7.7,  4.6  Hz,  1H),  2.80  (dd,  J  =  4.8,  2.8  Hz,  6H),  2.12    -  1.94  (m,  3H),  1.62  (dddd,  J  =  30.9,  12.7,  8.9,  4.9  Hz,  3H),  1.18  (dt,  J  =  8.8,  4.4  Hz,  1H),  1.01  (ddd,  J  =  8.3,  6.0,  4.1  Hz,  1H).  ES/MS  421.2  (M+H+).
【０３４７】
（実施例４２）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１２７】
2019500368.tif 000129
２ｍＬのＴＨＦ中の（ｔｒａｎｓ−１，２）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキサミド（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（ｔｒａｎｓ−１，２）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミドを白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.87  (s,  1H),  8.34  -  8.21  (m,  2H),  8.07  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.92  (dd,  J  =  9.0,  2.4  Hz,  1H),  7.48  -  7.38  (m,  2H),  4.85  (tt,  J  =  7.9,  3.8  Hz,  1H),  3.80  (ddd,  J  =  11.5,  5.9,  4.0  Hz,  2H),  3.48  (ddd,  J  =  11.5,  8.3,  3.1  Hz,  2H),  3.40  (dd,  J  =  11.3,  5.5  Hz,  1H),  3.23  (dd,  J  =  11.3,  6.5  Hz,  1H),  2.02  -  1.91  (m,  2H),  1.88  (dt,  J  =  8.4,  4.4  Hz,  1H),  1.61  (dtd,  J  =  12.4,  8.2,  3.8  Hz,  2H),  1.51  -  1.38  (m,  1H),  0.95  (dt,  J  =  8.5,  4.0  Hz,  1H),  0.77  (ddd,  J  =  8.0,  6.2,  3.6  Hz,  1H).    ES/MS  421.15  (M+H+).
【０３４８】
（実施例４３）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（オキサゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１２８】
2019500368.tif 000130
１ｍＬのＭｅＯＨ中の（ｔｒａｎｓ−１，２）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキサミド（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホニルメチルイソシアニド（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して、（ｔｒａｎｓ−１，２）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミドを白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.56  (s,  1H),  8.92  -  8.81  (m,  2H),  8.69  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  8.59  (dd,  J  =  9.0,  2.5  Hz,  1H),  8.44  (s,  1H),  8.21  (dd,  J  =  6.4,  1.9  Hz,  1H),  7.92  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.51  (s,  1H),  5.41  (tt,  J  =  8.0,  3.9  Hz,  1H),  4.54  -  4.44  (m,  2H),  4.15  (ddd,  J  =  11.6,  8.4,  3.1  Hz,  2H),  3.28  -  3.18  (m,  1H),  2.99  -  2.88  (m,  1H),  2.62  (dt,  J  =  5.5,  2.7  Hz,  1H),  2.41  -  2.19  (m,  3H),  2.11  (ddd,  J  =  8.4,  6.6,  4.5  Hz,  1H).    ES/MS  431.20  (M+H+).
【０３４９】
（実施例４４）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１２９】
2019500368.tif 000131
３ｍＬのＤＣＭ中の（ｔｒａｎｓ−１，２）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキサミド（１２３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、エチレングリコール（０．３５ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１７時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  9.03  (s,  1H),  8.39  (s,  1H),  8.33  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  7.98  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.92  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  7.37  -  7.27  (m,  2H).4.86  -  4.74  (m,  2H),  3.95  (ddt,  J  =  12.2,  5.4,  3.0  Hz,  4H),  3.89  -  3.80  (m,  2H),  3.59  (ddd,  J  =  11.7,  8.4,  3.2  Hz,  2H),  2.17  (s,  3H),  2.14  -  2.02  (m,  1H),  1.85  -  1.64  (m,  3H),  1.18  (ddd,  J  =  9.0,  5.0,  4.0  Hz,  1H),  1.04  (ddd,  J  =  8.4,  6.3,  4.0  Hz,  1H).
ＥＳ／ＭＳ４３６．１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５０】
（実施例４５）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１３０】
2019500368.tif 000132
３ｍＬのＤＭＦ中の（ｔｒａｎｓ−１，２）−２−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２分間撹拌した。アゼチジン−３−オール塩酸塩（３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１０３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して、（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボキサミドを白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.02  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  8.39  -  8.32  (m,  1H),  8.29  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  8.10  (dd,  J  =  2.4,  1.2  Hz,  1H),  7.96  (dt,  J  =  8.9,  1.8  Hz,  1H),  7.55  -  7.42  (m,  2H),  4.89  (tt,  J  =  7.9,  3.9  Hz,  1H),  4.48  -  4.35  (m,  2H),  4.06-4.01  (m,  1H),  4.01  -  3.80  (m,  3H),  3.62  -  3.48  (m,  3H),  2.41  (ddd,  J  =  8.9,  5.4,  3.8  Hz,  1H),  2.08  -  1.92  (m,  3H),  1.66  (dtd,  J  =  12.4,  8.1,  3.8  Hz,  2H),  1.22  (dddd,  J  =  17.3,  8.6,  5.7,  3.1  Hz,  2H).    ES/MS  463.2  (M+H+).
【０３５１】
（実施例４６）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１，２−ジカルボキサミド
【化１３１】
2019500368.tif 000133
３ｍＬのＤＭＦ中の（ｔｒａｎｓ−１，２）−２−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２分間撹拌した。２−ヒドロキシルエチルアミン（１９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１０３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して、（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１，２−ジカルボキサミドを白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.98  (s,  1H),  8.38  -  8.21  (m,  3H),  8.09  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.05  -  7.91  (m,  1H),  7.52  -  7.41  (m,  2H),  4.89  (tt,  J  =  8.0,  3.9  Hz,  1H),  3.85  (ddd,  J  =  10.5,  5.8,  4.0  Hz,  2H),  3.53  (ddd,  J  =  11.5,  8.3,  3.1  Hz,  2H),  3.39  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.13  (qd,  J  =  6.0,  2.5  Hz,  2H),  2.39  (ddd,  J  =  8.7,  5.5,  3.7  Hz,  1H),  2.12  (ddd,  J  =  8.4,  5.9,  3.7  Hz,  1H),  2.05  -  1.96  (m,  2H),  1.66  (dtd,  J  =  12.4,  8.2,  3.9  Hz,  2H),  1.18  (dt,  J  =  8.2,  5.0  Hz,  2H).    ES/MS  451.2  (M+H+).
【０３５２】
（実施例４７）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１３２】
2019500368.tif 000134
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のプロパン−２−オンオキシム（４９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ヘキサン中１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）を５分間かけて滴下添加した。最初に形成された白色懸濁液からは、すべてのｎ−ＢｕＬｉを添加した後に無色溶液を得た。さらに３０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ−１，２）−Ｎ１−（６−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチルシクロプロパン−１，２−ジカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、２０分間かけて滴下添加した。さらに３０分間撹拌した後、淡黄色溶液を、ＴＨＦ／水  ４：１（１．２ｍＬ）中の濃Ｈ２ＳＯ４（０．０８ｍＬ）の溶液に注ぎ入れ、１時間還流させた。冷却（氷浴）した反応混合物をＮａＨＣＯ３で慎重に中和し、十分な水を添加して塩を溶解し、混合物をエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。ＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して、（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドを白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.04  (s,  1H),  8.39  -  8.30  (m,  2H),  8.11  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.96  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  7.53  -  7.43  (m,  2H),  6.21  (s,  1H),  4.89  (tt,  J  =  7.8,  3.8  Hz,  1H),  3.85  (dt,  J  =  10.5,  4.4  Hz,  2H),  3.53  (ddd,  J  =  11.5,  8.3,  3.1  Hz,  2H),  2.55  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.17  (s,  3H),  2.06  -  1.97  (m,  2H),  1.66  (dtd,  J  =  12.4,  8.2,  3.8  Hz,  2H),  1.50  (dtd,  J  =  25.4,  7.4,  4.1  Hz,  2H).    ES/MS  445.1  (M+H+).
【０３５３】
（実施例４８）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボキサミド
【化１３３】
2019500368.tif 000135
ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボン酸（２６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をマイクロ波中１１０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  dmso)  δ  10.70  (s,  1H),  8.33  (d,  J  =  5.4  Hz,  2H),  8.09  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.96  (dd,  J  =  9.0,  2.4  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.42  (dt,  J  =  5.2,  2.3  Hz,  1H),  4.90  (dt,  J  =  8.0,  4.1  Hz,  1H),  3.89  -  3.81  (m,  2H),  3.53  (ddd,  J  =  11.4,  8.3,  3.1  Hz,  2H),  2.36  (dd,  J  =  7.4,  4.3  Hz,  1H),  2.07  -  1.96  (m,  2H),  1.66  (dtd,  J  =  12.2,  8.1,  3.8  Hz,  2H),  1.42  -  1.30  (m,  2H),  0.92  -  0.82  (m,  3H),  0.77  (q,  J  =  6.3,  5.6  Hz,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３９０．２；実測値：３９０．１。
【０３５４】
（実施例４９）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１３４】
2019500368.tif 000136
表題化合物は、１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸を使用して、実施例４８と同じ方法で合成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.86  (s,  1H),  8.38  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  8.27  -  8.24  (m,  1H),  8.13  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.98  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  7.50  (dd,  J  =  7.7,  4.9  Hz,  2H),  4.90  (tt,  J  =  7.8,  3.8  Hz,  1H),  4.74  (d,  J  =  48.4  Hz,  2H),  3.85  (ddd,  J  =  10.6,  5.8,  3.9  Hz,  2H),  3.53  (ddd,  J  =  11.5,  8.3,  3.1  Hz,  2H),  2.01  (dt,  J  =  12.4,  3.9  Hz,  2H),  1.67  (dtd,  J  =  12.3,  8.2,  3.8  Hz,  2H),  1.31  (dt,  J  =  6.8,  4.4  Hz,  2H),  1.02  -  0.95  (m,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３９６．２；実測値：３９６．２。
【０３５５】
（実施例５０）
エチルｔｒａｎｓ−２−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化１３５】
2019500368.tif 000137
表題化合物は、ｔｒａｎｓ−２−（エトキシカルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸を使用して、実施例４８と同じ方法で合成した。1H  NMR  (400  MHz,  dmso)  δ  11.05  (s,  1H),  8.36  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  8.28  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  8.09  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.95  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  7.50  -  7.44  (m,  2H),  4.89  (tt,  J  =  7.9,  3.8  Hz,  1H),  4.09  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.85  (ddd,  J  =  10.5,  6.0,  4.0  Hz,  3H),  2.58  (ddd,  J  =  9.2,  5.8,  3.8  Hz,  1H),  2.00  (ddd,  J  =  13.3,  6.8,  3.9  Hz,  3H),  1.66  (dtd,  J  =  12.3,  8.1,  3.8  Hz,  2H),  1.35  (dddd,  J  =  14.8,  9.1,  5.8,  3.7  Hz,  2H),  1.19  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３６．２；実測値：４３６．２。
【０３５６】
（実施例５１）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（フラン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１３６】
2019500368.tif 000138
表題化合物は、２−（フラン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸を使用して、実施例４８と同じ方法で合成した。1H  NMR  (400  MHz,  dmso)  δ  11.01  (s,  1H),  8.35  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  8.31  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.97  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.49  -  7.44  (m,  2H),  6.39  -  6.34  (m,  1H),  6.23  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  4.90  (tt,  J  =  7.9,  3.9  Hz,  1H),  3.53  (ddd,  J  =  11.5,  8.3,  3.2  Hz,  3H),  2.41  (dtd,  J  =  17.0,  9.1,  7.7,  4.2  Hz,  2H),  2.02  (ddd,  J  =  13.7,  5.6,  3.2  Hz,  2H),  1.66  (dtd,  J  =  12.4,  8.2,  3.9  Hz,  2H),  1.43  (dt,  J  =  9.1,  4.4  Hz,  1H),  1.37  (ddd,  J  =  8.2,  6.4,  4.0  Hz,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３０．２；実測値：４３０．２。
【０３５７】
（実施例５２）
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（チオフェン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１３７】
2019500368.tif 000139
ステップ１：（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）アクリルアミドの調製：ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した（Ｅ）−３−（チオフェン−２−イル）アクリル酸（５００ｍｇ、３．２４３ｍｍｏｌ）を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６３０ｍｇ、３．２８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４１１ｍｇ、４．２１４ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３８３ｍｇ、３．２４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）アクリルアミドを得た。
【０３５８】
ステップ２：ｔｒａｎｓ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（チオフェン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドの調製：ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中に懸濁させたトリメチルスルホキソニウムヨージド（３７７ｍｇ、１．７１４ｍｍｏｌ）を、室温にて水素化ナトリウム（１０３ｍｇ、２．５７５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）で処理した。２０分間撹拌した後、２ｍＬのＤＭＳＯに溶解した（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）アクリルアミド（１７０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間、次いで５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（チオフェン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドを得た。
【０３５９】
ステップ３：ｔｒａｎｓ−２−（チオフェン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸の調製：エタノール（２ｍＬ）に溶解したｔｒａｎｓ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（チオフェン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム溶液（６０μＬ、水中３０％溶液）で処理した。反応混合物を５０℃で２日間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を濃縮して、粗製のｔｒａｎｓ−２−（チオフェン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た。
【０３６０】
ステップ４：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（チオフェン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（１５４ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−（チオフェン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（６０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ、０．６８９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をマイクロ波中１１０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.83  (s,  1H),  8.21  (d,  J  =  6.3  Hz,  1H),  7.97  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.49  (d,  J  =  6.3  Hz,  1H),  7.21  -  7.12  (m,  2H),  6.98  -  6.87  (m,  2H),  4.79  (dt,  J  =  7.1,  3.6  Hz,  1H),  4.05  (ddd,  J  =  11.2,  7.2,  3.5  Hz,  2H),  3.69  (ddd,  J  =  11.3,  7.1,  3.6  Hz,  2H),  2.85  (s,  1H),  2.40  (dt,  J  =  8.7,  4.6  Hz,  1H),  2.17  -  2.07  (m,  2H),  1.94  (dtd,  J  =  13.8,  7.1,  3.5  Hz,  2H),  1.78  (dt,  J  =  9.3,  4.6  Hz,  1H),  1.57  -  1.48  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４６．２；実測値：４４６．１。
【０３６１】
（実施例５３）
２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ベンズアミド
【化１３８】
2019500368.tif 000140
ステップ１：Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製：テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の４−アミノ−６−クロロピリミジン（ＴＣＩ、１．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ピリジン（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で一度に処理し、次いでシクロプロパンカルボニルクロリド（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を８０℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１９８．０；実測値：１９７．９
【０３６２】
ステップ２：（３−シアノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸の調製：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．２７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５２ｍＬ）中混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびメチル４−クロロ−２−シアノベンゾエート（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。混合物を８５℃のブロックで終夜撹拌した。室温に冷却したら、混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｂ２Ｎ２Ｏ８の［２Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１１．１；実測値：４１１．０
【０３６３】
ステップ３：メチル２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）ベンゾエート、２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）安息香酸および２−カルバモイル−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）安息香酸の調製：ジオキサン（６ｍＬ）中の粗製の（３−シアノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（約０．６２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．６０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物を９５℃で１時間加熱した。冷却したら、混合物を１０％クエン酸水溶液でｐＨ約１〜２に調整した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜７５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、示される物質を得た。メチル２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）ベンゾエート：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２３．１；実測値：３２３．１
２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）安息香酸：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３０９．１；実測値：３０９．０
２−カルバモイル−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）安息香酸：
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２７．１；実測値：３２７．０
【０３６４】
ステップ４：２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）安息香酸の調製：テトラヒドロフラン／メタノール／水（１：１：０．５、２ｍＬ）中のメチル２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）ベンゾエート（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、水酸化リチウム一水和物（３４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をヒートガンで均質になるまで加熱し、次いで冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、所望のカルボン酸の推定上のリチウム塩としてさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３０９．１；実測値：３０９．０
【０３６５】
ステップ５：２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ベンズアミドの調製：ピリジン（２ｍＬ）中の２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）安息香酸のリチウム塩（推定０．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２，２−ジフルオロエチルアミン（５６μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物溶液（T3P,  tech、ＤＭＦ中約５０％、５００μＬ）で逐次的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１００℃で５分間照射を行い、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜８０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ５Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３７２．１；実測値：３７２．１
【０３６６】
（実施例５４）
２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化１３９】
2019500368.tif 000141
２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、続いてＴ３Ｐ溶液（ＤＭＦ中５０％、４１０μＬ）を、ピリジン（２ｍＬ）中の２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）安息香酸（推定０．２１ｍｍｏｌ）および２−カルバモイル−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）安息香酸（推定０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物にマイクロ波反応器内１００℃で５分間照射を行い、次いで水（９２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜８０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ５Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３９０．１；実測値：３９０．１
【０３６７】
（実施例５５）
４−アセトアミド−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−２−カルボキサミド
【化１４０】
2019500368.tif 000142
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−２−イル）カルバメートの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−Ｂｏｃ−アミノ−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、０．１４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．１７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、０．４４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で順次処理した。混合物にマイクロ波反応器内１１０℃で１時間照射を行った。冷却した後、混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で逐次的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ４Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０５．２；実測値：５０５．２
【０３６８】
ステップ２：４−アミノ−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−２−カルボキサミドの調製：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−２−イル）カルバメート（０．２９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中塩化水素溶液（４Ｎ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０５．２；実測値：４０５．２
【０３６９】
ステップ３：４−アセトアミド−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−２−カルボキサミドの調製：氷水浴中で冷却した４−アミノ−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−２−カルボキサミド（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、７０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。１０分後、浴を取り外し、混合物を室温に戻した。ＬＣ／ＭＳ分析により反応は完了したと見なされ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜７０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、４−アセトアミド−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−２−カルボキサミドをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４７．２；実測値：４４７．２
【０３７０】
（実施例５６）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−２，４−ジカルボキサミド
【化１４１】
2019500368.tif 000143
ステップ１：メチル３−（（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレートの調製  プロピルホスホン酸無水物溶液（T3P,  tech、ＤＭＦ中約５０％、６ｍＬ）を、ピリジン（１．５ｍＬ）中の３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（ＷｕＸｉ  Ａｐｐｔｅｃ、０．３０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．４０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をマイクロ波反応器内１００℃で２０分間加熱した。次いで、混合物をトルエンおよび酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次的に洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２０．１；実測値：３１９．９
【０３７１】
ステップ２：３−（（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸の調製：２−メチルテトラヒドロフラン／メタノール／水（２：２：１、１０ｍＬ）中のメチル３−（（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（０．５６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、水酸化リチウム一水和物で処理した。混合物を５５℃で４５分間撹拌し、次いで、冷却した後、１０％クエン酸水溶液でｐＨ３に酸性化した。水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２０ＮＯ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３０６．１；実測値：３０５．９
【０３７２】
ステップ３：Ｎ２−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２，４−ジメトキシベンジル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−２，４−ジカルボキサミドの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（０．３３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、０．７４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．３４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）で順次処理した。混合物にマイクロ波反応器内１１０℃で１時間照射を行った。冷却した後、混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で逐次的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、表題物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３５Ｎ４Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５８３．３；実測値：５８３．３
【０３７３】
ステップ４：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−２，４−ジカルボキサミドの調製：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ２−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２，４−ジメトキシベンジル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−２，４−ジカルボキサミド（０．２９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理した。混合物を５５℃で３０時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールとすり混ぜ、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣ（水中５〜５０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−２，４−ジカルボキサミドをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３３．２；実測値：４３３．２
【０３７４】
（実施例５７）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１４２】
2019500368.tif 000144
ステップ１：２−アミノピリジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル：マイクロ波反応バイアル内に、ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−４−ブロモピリジン（９２４ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．２ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を入れ、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（７．３ｍＬ）を添加した。反応混合物をＭＷ条件下１４０℃で６０分間反応させた。反応混合物を濾過し、濃縮し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０３７５】
ステップ２：（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド：無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−アミノピリジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（７４ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３３４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０３７６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル−ｔｒａｎｓ−４−（２−シアノ−４−（２−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：０℃のＭｅ−ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（２−メチル−２−プロパノール中１Ｍ溶液、０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で４５分間撹拌した。次いで、ｔｒａｎｓ  Ｎ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間加熱した。水をゆっくりと添加し、反応混合物を減圧下で蒸発させて、固体を得、これを精製することなくさらに使用した。
【０３７７】
ステップ４：（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−シアノ−４−（２−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
【０３７８】
ステップ５：（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド：（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド］（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.04  (s,  1H),  8.37  (dd,    1H),  8.28  (t,  1H),  8.11  (d,    1H),  7.97  (dd,  1H),  7.55  (d,  1H),  7.46  (dd,  1H),  5.15  -  4.65  (m,  4H),  4.31  -  3.99  (m,  3H),  3.70  -  3.15  (m,  3H),  2.65  -  2.52  (m,  1H),  1.94  -  1.80  (m,  2H),  1.53  (m,  1H),  1.33  -  1.16  (m,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５７．２；実測値：４５７．２
【０３７９】
（実施例５８）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１４３】
2019500368.tif 000145
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３．６２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。よく撹拌した溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．３７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、０℃で４０分間撹拌した。この溶液に、基質（５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル、３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温に加温し、反応物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０３８０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：１，４−ジオキサン（２７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃に１時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を、ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質を得た。
【０３８１】
ステップ３、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：マイクロ波反応バイアル内に、ＤＭＥ（１２ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−２−アミン（１．２１ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２．８３ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を入れ、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（９．５ｍＬ）を添加した。反応混合物をＭＷ条件下１４０℃で６０分間反応させた。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０３８２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（６５．１ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０３８３】
ステップ５：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０３８４】
ステップ６：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.10  (s,  1H),  8.35  (d,  1H),  8.25  (s,  1H),  8.10  (d,  1H),  7.96  (dd,  1H),  7.52  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.46  (dd,  1H),  5.16  -  4.98  (m,  2H),  4.91  (t,  1H),  4.37  -  4.22  (m,  1H),  4.20  -  3.98  (m,  2H),  3.37  -  3.06  (m,  2H),  3.04  -  2.91  (m,  1H),  2.10  -  1.82  (m,  4H),  1.77  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７５．２；実測値：４７５．２
【０３８５】
（実施例５９）
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
【化１４４】
2019500368.tif 000146
ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：無水ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（７．６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０３８６】
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
【０３８７】
ステップ３：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.99  (s,  1H),  8.33  (d,  1H),  8.26  (s,  1H),  8.10  (d,  1H),  7.97  (dd,  1H),  7.53  (d,  1H),  7.45  (dd,  1H),  5.15  -  4.96  (m,  2H),  4.95  -  4.77  (m,  1H),  4.38  -  4.20  (m,  0H),  4.19  -  3.97  (m,  2H),  3.68  -  3.05  (m,  4H),  2.18  (m,  1H),  1.91  (m,  2H),  1.80  -  1.52  (m,  2H),  1.15  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５７．２；実測値：４５７．３
【０３８８】
（実施例６０）
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
【化１４５】
2019500368.tif 000147
ステップ１：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド：無水ＤＭＦ（８．５ｍＬ）中の５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（２１６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１０６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０３８９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：０℃のＭｅ−ＴＨＦ（９．５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１９１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（２−メチル−２−プロパノール中１Ｍ溶液、０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で４５分間撹拌した。次いで、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（１９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間加熱した。水を混合物に添加し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの生成物を得、これらを（１Ｓ，２Ｓ）シクロプロパン類似体および（１Ｒ，２Ｓ）シクロプロパン類似体として割り当てた。
【０３９０】
ステップ３：（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド：（（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
【０３９１】
ステップ４：（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド：（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（２２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.04  (s,  1H),  8.33  (d,  1H),  8.21  (s,  1H),  8.07  (d,  1H),  7.93  (dd,  1H),  7.51  (d,  1H),  7.43  (dd,  1H),  5.14  -  4.95  (m,  2H),  4.91  (m,  1H),  4.76  (t,  1H),  4.26  (m,  1H),  4.17  -  3.97  (m,  2H),  3.47  -  3.03  (m,  3H),  2.51  (m,  1H),  1.90  (m,  2H),  1.49  (m,  1H),  1.21  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５７．２；実測値：４５７．３
【０３９２】
（実施例６１）
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
【化１４６】
2019500368.tif 000148
ステップ１：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
【０３９３】
ステップ２：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（２２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.07  (s,  1H),  8.38  (d,  1H),  8.30  (d,  1H),  8.16  (d,  1H),  8.02  (dd,  1H),  7.58  (d,  1H),  7.50  (dd,  1H),  5.21  -  5.00  (m,  2H),  5.01  -  4.79  (m,  1H),  4.33  (d,  1H),  4.15  (d,  1H),  4.07  (d,  1H),  3.61  -  3.10  (m,  3H),  2.80  (m,  1H),  2.23  (m,  1H),  1.96  (m,  2H),  1.86  -  1.57  (m,  1H),  1.21  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５７．２；実測値：４５７．２
【０３９４】
（実施例６２）
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
【化１４７】
2019500368.tif 000149
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド：無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（２１６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１０６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０３９５】
ステップ２：（ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート）および（ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート）：０℃のＭｅ−ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１１９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（２−メチル−２−プロパノール中１Ｍ溶液、０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で４５分間撹拌した。次いで、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（１２５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの生成物を得、これらを（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド類似体、および（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド類似体としてそれぞれ割り当てた。
【０３９６】
ステップ３、（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
【０３９７】
ステップ４：（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド：（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.11  (s,  1H),  8.39  (d,  1H),  8.27  (d,  1H),  8.13  (d,  1H),  7.99  (dd,  1H),  7.57  (d,  1H),  7.49  (dd,  1H),  5.20  -  5.01  (m,  2H),  5.03  -  4.89  (m,  1H),  4.82  (m,  1H),  4.42  -  4.25  (m,  1H),  4.15  (m,  1H),  4.13  -  4.02  (m,  1H),  3.57  -  3.10  (m,  3H),  2.67  -  2.53  (m,  1H),  1.96  (m,  2H),  1.55  (m,  1H),  1.27  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５７．２；実測値：４５７．３
【０３９８】
（実施例６３）
１−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１４８】
2019500368.tif 000150
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（１−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）、１−シアノシクロプロパンカルボン酸（８９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０３９９】
ステップ２：１−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（１−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。有機層を分離し、乾燥させた。濾過した後、有機相を濃縮し、残留物を次のステップに使用した。
【０４００】
ステップ３：１−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド：１−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（４２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１６ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６４．２；実測値：４６４．３
【０４０１】
（実施例６４）
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１４９】
2019500368.tif 000151
２−ＰｒＯＨ（２．５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピロリジン（３３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３５１．２；実測値：３５１．２
【０４０２】
（実施例６５）
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１５０】
2019500368.tif 000152
２−ＰｒＯＨ（２．５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピペリジン−４−オール（５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３８１．２；実測値：３８１．２
【０４０３】
（実施例６６）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１５１】
2019500368.tif 000153
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０４０４】
ステップ２：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０４０５】
ステップ３：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（４２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.09  (s,  1H),  8.34  (d,  1H),  8.26  (d,  1H),  8.07  (d,  1H),  7.94  (dd,  1H),  7.51  (d,  1H),  7.44  (dd,  1H),  5.14  -  4.96  (m,  2H),  4.94  -  4.73  (m,  1H),  4.34  -  4.18  (m,  1H),  4.09  (d,  1H),  4.03  (d,  1H),  3.94  -  3.81  (m,  1H),  3.27  -  3.16  (m,  1H),  3.16  -  3.05  (m,  1H),  2.60  -  2.48  (m,  1H),  2.32  -  2.15  (m,  1H),  2.01  -  1.72  (m,  2H),  1.26  (m,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０７．２；実測値：５０７．２
【０４０６】
（実施例６７）
２−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１５２】
2019500368.tif 000154
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−シアノシクロプロパンカルボン酸（５９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０４０７】
ステップ２：２−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０４０８】
ステップ３：２−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド：
２−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.15  (s,  1H),  8.35  (d,  1H),  8.24  (d,  1H),  8.06  (d,  1H),  7.93  (dd,  1H),  7.51  (d,  1H),  7.44  (dd,  1H),  5.02  (m,  2H),  4.94  -  4.71  (m,  1H),  4.26  (m,  1H),  4.16  -  3.95  (m,  2H),  3.91  -  3.79  (m,  1H),  3.29  -  3.02  (m,  2H),  2.66  (m,  1H),  2.08  (m,  1H),  1.90  -  1.75  (m,  2H),  1.55  (m,  1H),  1.36  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６４．２；実測値：４６４．２
【０４０９】
（実施例６８）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１５３】
2019500368.tif 000155
（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびメトキシ酢酸（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.14  (s,  1H),  8.38  (d,  1H),  8.25  (d,  1H),  8.13  (d,  1H),  7.99  (dd,  1H),  7.56  (d,  1H),  7.49  (dd,  1H),  5.17  -  4.81  (m,  3H),  4.81  (m,  1H),  4.30  (dd,  1H),  4.18  (dd,  1H),  4.14  -  4.04  (m,  1H),  3.82  -  3.64  (m,  1H),  3.61  -  3.33  (m,  1H),  3.28  (s,  3H),  3.12  (m,  1H),  2.66  -  2.50  (m,  1H),  1.94  (m,  2H),  1.55  (m,  1H),  1.25  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７１．２；実測値：４７１．３。
【０４１０】
（実施例６９）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１５４】
2019500368.tif 000156
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０４１１】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
【０４１２】
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボキサミド：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.22  (s,  1H),  8.36  (d,  1H),  8.19  (d,  1H),  8.12  (d,  1H),  8.04  (dd,  1H),  7.64  -  7.52  (m,  2H),  5.08-  4.87  (m,  3H),  4.32  -  4.15  (m,  2H),  3.73  -  3.03  (m,  4H),  2.02  -  1.88  (m,  3H),  1.16  (d,  6H),  1.05  (m,  1H),  0.91  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６７．２；実測値：４６７．３
【０４１３】
（実施例７０）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化１５５】
2019500368.tif 000157
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（２−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−メチルシクロプロパンカルボン酸（４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０４１４】
ステップ２：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（２−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
【０４１５】
ステップ３：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.06  (s,  1H),  8.35  (d,  1H),  8.21  (d,  1H),  8.16  (dd,  1H),  8.01  (dd,  1H),  7.57  (d,  1H),  7.51  (dd,  1H),  5.17  -  4.80  (m,  3H),  4.40  -  4.24  (m,  1H),  4.19  -  4.06  (m,  2H),  3.58  -  3.05  (m,  3H),  1.95  (m,  2H),  1.87  -  1.67  (m,  1H),  1.28  (m,  1H),  1.16  -  1.01  (m,  4H),  0.72  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５３．２；実測値：４５３．３。
【０４１６】
（実施例７１）
（１，２−ｃｉｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１５６】
2019500368.tif 000158
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（６４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０４１７】
ステップ２：（１，２−ｃｉｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１２５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
【０４１８】
ステップ３：（１，２−ｃｉｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド：（１，２−ｃｉｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１５．２；実測値：５１５．３。
【０４１９】
（実施例７２）
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１５７】
2019500368.tif 000159
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０４２０】
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
【０４２１】
ステップ３：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.16  (s,  1H),  8.36  (d,  1H),  8.17  (d,  2H),  8.02  (dd,  1H),  7.67  -  7.47  (m,  2H),  5.20  -  4.87  (m,  3H),  4.44  -  4.25  (m,  1H),  4.14  (d,  1H),  3.72  -  3.08  (m,  3H),  2.87  (s,  1H),  1.95  (m,  2H),  1.76  (m,  1H),  1.42  -  1.24  (m,  1H),  1.17  -  1.01  (m,  4H),  0.74  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５３．２；実測値：４５３．３
【０４２２】
（実施例７３）
（１，２−ｃｉｓ）−２−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化１５８】
2019500368.tif 000160
乾燥ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の５−（２−（２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリジン−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＯＨの溶液（１Ｍ、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８３．２；実測値：４８３．３
【０４２３】
（実施例７４）
（１，２−ｃｉｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１５９】
2019500368.tif 000161
イソプロパノール（０．４６ｍＬ）および水（０．０８ｍＬ）中の５−（２−（２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリジン−４−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６９．２；実測値：４６９．２。
【０４２４】
（実施例７５）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１６０】
2019500368.tif 000162
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.24  (s,  1H),  8.36  (d,  1H),  8.19  (m,  1H),  8.14  (s,  1H),  8.04  (dd,  1H),  7.68  -  7.50  (m,  2H),  5.26  -  4.91  (m,  2H),  4.74  (s,  1H),  4.60  -  4.48  (m,  1H),  3.89  -  3.72  (m,  1H),  3.61  -  3.18  (m,  2H),  2.38  (s,  3H),  2.12  -  1.84  (m,  2H),  1.83  -  1.70  (m,  1H),  1.44  -  1.25  (m,  1H),  1.18  -  1.00  (m,  4H),  0.75  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０４．２；実測値：５０４．３。
【０４２５】
（実施例７６）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１６１】
2019500368.tif 000163
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロプロパンカルボン酸（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０４２６】
ステップ２：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
【０４２７】
ステップ３：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（２９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０６．２；実測値：５０６．２。
【０４２８】
（実施例７７）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１６２】
2019500368.tif 000164
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０４２９】
ステップ２：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
【０４３０】
ステップ３：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.90  (s,  1H),  8.35  -  8.24  (m,  2H),  8.09  (d,  1H),  7.95  (dd,  1H),  7.57  -  7.46  (m,  2H),  7.41  (dd,  1H),  7.22  (d,  1H),  5.17  -  4.95  (m,  2H),  4.96  -  4.78  (m,  1H),  4.27  (m,  1H),  4.18  -  3.98  (m,  2H),  3.70  (s,  3H),  3.59  -  2.97  (m,  2H),  2.23  -  2.02  (m,  2H),  1.90  (m,  2H),  1.76  (m,  1H),  1.32  (m,  1H),  1.14  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１９．２；実測値：５１９．２。
【０４３１】
（実施例７８）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１６３】
2019500368.tif 000165
ステップ１：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド：無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（２１６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、１−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１０６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０４３２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：０℃のＭｅ−ＴＨＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（２−メチル−２−プロパノール中１Ｍ溶液、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で４５分間撹拌した。次いで、Ｎ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間加熱した。水をゆっくりと添加し、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０４３３】
ステップ３：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
【０４３４】
ステップ４：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（３４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５７．２；実測値：４５７．３。
【０４３５】
（実施例７９）
（１，２−ｃｉｓ）−Ｎ１−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボキサミド
【化１６４】
2019500368.tif 000166
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（１，２−ｃｉｓ）−２−（ジメチルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０４３６】
ステップ２：（１，２−ｃｉｓ）−Ｎ１−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
【０４３７】
ステップ３：（１，２−ｃｉｓ）−Ｎ１−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボキサミド：（１，２−ｃｉｓ）−Ｎ１−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボキサミド（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｈｅｎｉｇ塩基（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ５Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１０．２；実測値：５１０．２。
【０４３８】
（実施例８０）
（１，３−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボキサミド
【化１６５】
2019500368.tif 000167
ステップ１：（１，３−ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（４２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
【０４３９】
ステップ２：（１，３−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボキサミド：（１，３−ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（９４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
【０４４０】
ステップ３：（１，３−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボキサミド：（１，３−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（２６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６９．２；実測値：４６９．２。
【０４４１】
（実施例８１）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１６６】
2019500368.tif 000168
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０４４２】
ステップ２：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
【０４４３】
ステップ３：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.98  (s,  1H),  8.94  (d,  1H),  8.39  -  8.23  (m,  2H),  8.07  (d,  1H),  7.94  (dd,  1H),  7.52  (d,  1H),  7.49  -  7.38  (m,  2H),  5.04  -  4.68  (m,  3H),  4.37  -  3.96  (m,  4H),  3.22  -  3.00  (m,  1H),  2.34  -  2.23  (m,  1H),  1.99  -  1.65  (m,  2H),  1.45  (m,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０５．２；実測値：５０５．１。
【０４４４】
（実施例８２）
（１，２−ｃｉｓ）−Ｎ１−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１，２−ジカルボキサミド：
【化１６７】
2019500368.tif 000169
無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボン酸（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下４０℃で１６時間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８２．２；実測値：４８２．２
【０４４５】
（実施例８３）
メチル（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキシレート：
【化１６８】
2019500368.tif 000170
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−（メトキシカルボニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−ｒｅｌ−２−（メトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸（７６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
【０４４６】
ステップ２：メチル（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−（メトキシカルボニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
【０４４７】
ステップ３：メチル（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキシレート：メチル−（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.02  (s,  1H),  8.32  (dd,  1H),  8.29  -  8.20  (m,  1H),  8.07  (d,  1H),  7.94  (dd,  1H),  7.51  (d,  1H),  7.42  (dd,  1H),  5.12  -  4.81  (m,  3H),  4.16  -  3.93  (m,  4H),  3.59  (s,  3H),  3.56  -  2.99  (m,  2H),  2.54  (m,  1H),  2.04  -  1.77  (m,  3H),  1.31  (m,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９７．２；実測値：４９７．３。
【０４４８】
（実施例８４）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化１６９】
2019500368.tif 000171
１Ｎ水酸化リチウム（０．２ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中のメチルｔｒａｎｓ−２−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で３時間激しく撹拌する。混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化した。これをＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで精製して、生成物を得る。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８３．２；実測値：４８３．３
【０４４９】
（実施例８５）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１，２−ジカルボキサミド
【化１７０】
2019500368.tif 000172
無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下４０℃で１６時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８２．２；実測値：４８２．３。
【０４５０】
（実施例８６）
（１，２ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジ−２−イル）−２−ニトロシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１７１】
2019500368.tif 000173
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−ニトロシクロプロパンカルボン酸（１７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４０９．１；実測値：４０９．１。
【０４５１】
（実施例８７）
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１７２】
2019500368.tif 000174
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４０．２；実測値：４４０．２。
【０４５２】
（実施例８８）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−２−カルボキサミド
【化１７３】
2019500368.tif 000175
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−２−カルボン酸（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４０４．２；実測値：４０４．２。
【０４５３】
（実施例８９）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１７４】
2019500368.tif 000176
ステップ１：（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド：
無水ＤＭＦ（８．５ｍＬ）中の５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（２１６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（２５２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３９２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０４５４】
ステップ２：（ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート：０℃のＭｅ−ＴＨＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（２−メチル−２−プロパノール中１Ｍ溶液、０．４３ｍＬ）を添加し、０℃で４５分間撹拌した。次いで、（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドを添加し、６０℃で２時間加熱した。水をゆっくりと添加し、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。
【０４５５】
ステップ３：（１，２ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（０．７４ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
【０４５６】
ステップ４：（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド：（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.05  (s,  1H),  8.36  (d,  1H),  8.33  -  8.21  (m,  1H),  8.17  (d,  1H),  8.04  (dt,  1H),  7.61  (d,  1H),  7.54  (s,  1H),  7.53  -  7.43  (m,  1H),  7.28  (d,  1H),  5.32  (m,  1H),  4.23  -  3.98  (m,  3H),  3.74  (s,  3H),  2.20  (m,  1H),  2.12  (m,  1H),  2.03  -  1.72  (m,  2H),  1.38  (m,  1H),  1.20  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３７．２；実測値：５３７．２。
【０４５７】
（実施例９０）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド：
【化１７５】
2019500368.tif 000177
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：０℃のＭｅ−ＴＨＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（２−メチル−２−プロパノール中１Ｍ溶液、０．４６ｍＬ）を添加し、０℃で４５分間撹拌した。次いで、（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１０３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間加熱した。水をゆっくりと添加し、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。
【０４５８】
ステップ２：（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド：（ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（０．７５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。生成物を次のステップに使用した。
【０４５９】
ステップ３：（１，２ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド：（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.03  (s,  1H),  8.35  (d,  1H),  8.33  -  8.24  (m,  1H),  8.14  (t,  1H),  8.00  (m,  1H),  7.61  -  7.51  (m,  2H),  7.49  (d,  1H),  7.27  (s,  1H),  5.19  -  4.87  (m,  3H),  4.21  -  4.01  (m,  3H),  3.74  (s,  3H),  3.46  -  3.07  (m,  2H),  2.27  -  2.06  (m,  2H),  2.01  -  1.71  (m,  2H),  1.38  (m,  1H),  1.27  -  1.12  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１９．２；実測値：５１９．２。
【０４６０】
（実施例９１）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−プロピルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１７６】
2019500368.tif 000178
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−プロピルシクロプロパン−１−カルボン酸（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.94  (s,  1H),  8.33  (dd,    1H),  8.29  -  8.19  (m,  1H),  8.11  (d,  1H),  7.96  (dd,  1H),  7.54  -  7.40  (m,  2H),  4.89  (m,  1H),  3.84  (m,  2H),  3.52  (m,  2H),  2.08  -  1.93  (m,  2H),  1.85  -  1.74  (m,  1H),  1.65  (m,  2H),  1.47  -  1.15  (m,  4H),  1.03  (m,  1H),  0.88  (t,  3H),  0.77  -  0.64  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４０６．２；実測値：４０６．２。
【０４６１】
（実施例９２）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１７７】
2019500368.tif 000179
５ｍＬのｉＰｒＯＨ中のＮ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−メチルピロリジン（１３７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２７９ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波中１４０℃で６０分間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.18  (s,  1H),  8.28  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  8.16  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.91  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.79  (dd,  J  =  9.2,  2.5  Hz,  1H),  7.50  (dd,  J  =  5.7,  1.8  Hz,  1H),  6.95  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.33  (td,  J  =  6.6,  4.7  Hz,  1H),  3.81  (ddd,  J  =  9.9,  7.4,  5.9  Hz,  1H),  3.50  (ddd,  J  =  10.0,  7.5,  6.0  Hz,  1H),  2.18  -  1.94  (m,  3H),  1.96  -  1.81  (m,  1H),  1.73  -  1.61  (m,  1H),  1.16  (d,  J  =  6.1  Hz,  3H),  0.90  -  0.82  (m,  4H).ＥＳ／ＭＳ３４７．２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６２】
（実施例９３）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１７８】
2019500368.tif 000180
５ｍＬのｉＰｒＯＨ中のＮ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（１６２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２７９ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波中１４０℃で６０分間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.13  (s,  1H),  8.28  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  8.17  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.89  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.78  (dd,  J  =  9.2,  2.5  Hz,  1H),  7.49  (dd,  J  =  5.6,  1.8  Hz,  1H),  7.02  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.29  -  4.18  (m,  1H),  3.84  (ddd,  J  =  9.9,  7.3,  5.4  Hz,  1H),  3.55  -  3.44  (m,  2H),  3.40  (dd,  J  =  11.1,  6.7  Hz,  1H),  2.10  -  1.94  (m,  4H),  1.98  -  1.82  (m,  1H),  0.91  -  0.79  (m,  4H).ＥＳ／ＭＳ３６３．２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６３】
（実施例９４）
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１７９】
2019500368.tif 000181
５ｍＬのｉＰｒＯＨ中のＮ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３−メトキシピロリジン（１６２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２７９ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波中１４０℃で６０分間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.05  (s,  1H),  8.28  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  8.23  -  8.17  (m,  1H),  7.90  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.78  (dd,  J  =  9.1,  2.4  Hz,  1H),  7.47  (dd,  J  =  5.6,  1.8  Hz,  1H),  6.90  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  4.10  (tt,  J  =  4.6,  2.2  Hz,  1H),  3.77  (dd,  J  =  11.1,  4.5  Hz,  1H),  3.67  -  3.54  (m,  3H),  3.26  (s,  3H),  2.10  (s,  1H),  2.10  -  1.94  (m,  2H),  0.88  -  0.79  (m,  4H).    ES/MS  363.14  (M+H+).
【０４６４】
（実施例９５）
（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１８０】
2019500368.tif 000182
５ｍＬのｉＰｒＯＨ中のＮ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボキサミド（１８７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２７９ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波中１４０℃で６０分間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.20  (s,  1H),  8.28  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  8.15  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.90  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.80  (dd,  J  =  9.2,  2.4  Hz,  1H),  7.58  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.50  (dd,  J  =  5.7,  1.8  Hz,  1H),  7.16  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  6.70  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.40  (dd,  J  =  8.1,  3.6  Hz,  1H),  3.99  (dt,  J  =  9.3,  6.1  Hz,  1H),  3.72  (dt,  J  =  9.4,  6.7  Hz,  1H),  2.31  -  2.17  (m,  1H),  2.05  -  1.89  (m,  4H),  0.90  -  0.82  (m,  4H).    ES/MS  376.20  (M+H+).
【０４６５】
（実施例９６）
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１８１】
2019500368.tif 000183
５ｍＬのｉＰｒＯＨ中のＮ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−メチルピロリジン（１３７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２７９ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波中１４０℃で６０分間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.17  (s,  1H),  8.27  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  8.17  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.91  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.78  (dd,  J  =  9.2,  2.5  Hz,  1H),  7.49  (dd,  J  =  5.6,  1.8  Hz,  1H),  6.95  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.32  (td,  J  =  6.5,  4.7  Hz,  1H),  3.81  (ddd,  J  =  9.9,  7.4,  5.9  Hz,  1H),  3.50  (ddd,  J  =  9.9,  7.5,  6.0  Hz,  1H),  2.18  -  1.81  (m,  4H),  1.68  (ddd,  J  =  11.1,  6.3,  4.6  Hz,  1H),  1.16  (d,  J  =  6.1  Hz,  3H),  0.86  (d,  J  =  5.5  Hz,  4H).  ES/MS  347.23(M+H+).
【０４６６】
（実施例９７）
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１８２】
2019500368.tif 000184
５ｍＬのｉＰｒＯＨ中のＮ−（４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＳ）−３−メトキシピロリジン（１６２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２７９ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波中１４０℃で６０分間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（８０ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.16  (s,  1H),  8.31  -  8.24  (m,  1H),  8.17  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.91  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.79  (dd,  J  =  9.1,  2.4  Hz,  1H),  7.50  (dd,  J  =  5.7,  1.8  Hz,  1H),  6.90  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.09  (td,  J  =  4.4,  2.1  Hz,  1H),  3.77  (dd,  J  =  11.2,  4.5  Hz,  1H),  3.67  -  3.57  (m,  3H),  3.26  (s,  3H),  2.16  -  2.01  (m,  1H),  2.05  -  1.94  (m,  2H),  0.89  -  0.79  (m,  4H).    ES/MS  363.24  (M+H+).
【０４６７】
（実施例９８）
Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１８３】
2019500368.tif 000185
ステップ１：（５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−ブロモベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードベンゾニトリル（３０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１３５℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ９ＢｒＮ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２７５．１；実測値：２７５．９。
【０４６８】
ステップ２：５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンゾニトリルの調製：Ｍｅｌバイアルに、４−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．２当量）、９−ＢＢＮ（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液、３．３当量）を添加し、透明反応混合物を５０℃で１時間加熱した。次いで、室温に冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−ブロモベンゾニトリル（１当量）を含有する密封管に移した。水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、３当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し、バイアルを密封した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応物を水とジクロロメタンとの間で分離し、３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９４．４；実測値：２９４．２。
【０４６９】
ステップ３：Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製：１０ｍＬのバイアル内で、５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル（１７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ＭＬ、２．８９ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（０．２１ＭＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で４５分間加熱した。次いで室温に冷却し、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（１．５ｍＬ）を添加し、室温で４５分間撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。画分を収集し、飽和炭酸ナトリウムで中和する。ジクロロメタンで３回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、生成物を薄黄色として得る。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３６３．４；実測値：３６３．１。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.93  (s,  1H),  8.43  -  8.33  (m,  2H),  8.13  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.94  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1H),  7.59  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.49  -  7.36  (m,  1H),  3.81  (dd,  J  =  11.4,  4.1  Hz,  2H),  3.22  (td,  J  =  11.7,  2.0  Hz,  2H),  2.78  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.07  -  1.63  (m,  2H),  1.47  (d,  J  =  12.3  Hz,  2H),  1.30  (td,  J  =  12.3,  4.3  Hz,  2H),  0.89  -  0.75  (m,  4H).
【０４７０】
（実施例９９）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１８４】
2019500368.tif 000186
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（９４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.93  (s,  1H),  8.40  -  8.26  (m,  2H),  8.09  (d,  1H),  7.95  (dd,  1H),  7.48  (d,  1H),  7.43  (dd,  1H),  7.33  -  7.18  (m,  5H),  4.88  (m,  1H),  3.83  (m,  2H),  3.51  (m,  2H),  2.44  -  2.29  (m,  2H),  2.07  -  1.91  (m,  2H),  1.65  (m,  2H),  1.56  -  1.33  (m,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２４．２；実測値：５２４．２
【０４７１】
（実施例１００）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１８５】
2019500368.tif 000187
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（１，２ｔｒａｎｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（６２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.97  (s,  1H),  8.75  (d,  1H),  8.65  (dd,  1H),  8.41  -  8.28  (m,  2H),  8.08  (m,  2H),  7.95  (dd,  1H),  7.77  (dd,  1H),  7.53  -  7.39  (m,  2H),  4.88  (m,  1H),  3.83  (m,  2H),  3.51  (m,  2H),  2.61  (m,  1H),  2.09  -  1.91  (m,  2H),  1.77  -  1.48  (m,  4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４１．２；実測値：４４１．２
【０４７２】
（実施例１０１）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（ジフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１８６】
2019500368.tif 000188
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−（ジフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.09  (s,  1H),  8.35  (d,  1H),  8.27  (s,  1H),  8.09  (d,  1H),  7.94  (dd,  1H),  7.53  -  7.39  (m,  2H),  5.97  (td,  1H),  4.87  (m,  1H),  3.93  -  3.74  (m,  2H),  3.51  (m,  2H),  2.31  (m,  1H),  2.07  -  1.92  (m,  2H),  1.90  -  1.75  (m,  1H),  1.63  (m,  2H),  1.22  -  1.03  (m,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４１４．２；実測値：４１４．２
【０４７３】
（実施例１０２）
ｔｒａｎｓ−１，２−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（イソオキサゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１８７】
2019500368.tif 000189
ステップ１：２５ｍＬのＤＭＦ中のｔｒａｎｓ−１−２−（２−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボン酸（（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−（（４−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロプロパン−１−カルボン酸−実施例８４の手順により調製した）の撹拌溶液を、ＨＡＴＵ（１．８８ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）で処理し、２分間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（０．７５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．３９ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液との間で分配し、分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、ｔｒａｎｓ−１，２−Ｎ１−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチルシクロプロパン−１，２−ジカルボキサミドをオフホワイトの固体として得た。
【０４７４】
ステップ２：ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のアセチルアルデヒドオキシム（１０１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１．３７ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。最初に形成された白色懸濁液からは、すべての塩基を添加した後に無色溶液を得た。さらに３０分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１，２−Ｎ１−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチルシクロプロパン−１，２−ジカルボキサミド（実施例３８）（８９６ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を、２０分間かけて滴下添加した。さらに３０分間撹拌した後、淡黄色溶液を、ＴＨＦ／水  ４：１（１４ｍＬ）中の濃Ｈ２ＳＯ４（１．０ｍＬ）の溶液に注ぎ入れ、１時間還流させた。冷却（氷浴）した反応混合物をＮａＨＣＯ３で慎重に中和し、十分な水を添加して塩を溶解し、混合物をエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色油状物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して、ｔｒａｎｓ−１，２−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（イソオキサゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ４の計算値４３１．１６。実測値：４３１．０６（Ｍ＋Ｈ＋）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.07  (s,  1H),  8.47  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  8.40  -  8.30  (m,  2H),  8.12  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.97  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  7.53  -  7.41  (m,  2H),  6.37  (s,  1H),  4.90  (tt,  J  =  7.9,  3.8  Hz,  1H),  3.85  (ddd,  J  =  11.5,  5.9,  3.9  Hz,  2H),  3.53  (ddd,  J  =  11.5,  8.4,  3.1  Hz,  2H),  2.60  (dddd,  J  =  18.8,  8.3,  5.9,  4.0  Hz,  2H),  2.01  (dd,  J  =  13.5,  4.5  Hz,  2H),  1.73  -  1.47  (m,  4H).
【０４７５】
（実施例１０３）
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１８８】
2019500368.tif 000190
ステップ１：６ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．７７５ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中のＫＯｔＢｕ（０．９１６ｍｇ、８．１６２ｍｍｏｌ、１Ｍ）のよく撹拌した溶液に０℃で一度に添加した。４０分間撹拌した後、５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（１．４３ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０ｍＬの水を添加した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得、これを精製することなく使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：４３１．２。実測値：４３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７６】
ステップ２：ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（０．１１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（Hisao  Nishiyama、Norikazu  Soeda、Tomonari  Naito、Yukihiro  Motoyama、Tetrahedron：Asymmetry、１９９８年、２８６５〜２８６９頁の方法により調製した）の溶液に、ＨＡＴＵ（２５４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＥＡ（０．１５５ｍＬ、１，２ｍｍｏｌ）を添加した。
【０４７７】
室温で３０分後、反応物を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得、これを精製することなく使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３３Ｆ２Ｎ６Ｏ４の計算値：５７９．３。実測値：５７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７８】
ステップ３：３ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１４０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の溶液を、３ｍＬのＴＦＡで処理し、３０分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃとｐＨ１０炭酸緩衝液との間で分配した。有機層を分離し、濃縮して、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドを得、これを精製することなく使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ２の計算値：４７９．２。実測値：４７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７９】
ステップ４：２ｍＬのＤＭＦ中の（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（７１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、グリコール酸（１４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６２ｍＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ４の計算値：５３７．２。実測値：５３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.96  (s,  1H),  8.39  -  8.30  (m,  2H),  8.16  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.04  (dd,  J  =  9.0,  2.4  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.47  (dd,  J  =  5.3,  1.7  Hz,  1H),  6.05  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  5.33  (td,  J  =  8.2,  3.8  Hz,  1H),  4.16  (d,  J  =  15.5  Hz,  2H),  4.09  -  3.95  (m,  1H),  3.86  (t,  J  =  16.9  Hz,  1H),  3.74  (s,  3H),  3.66-3.35  (m,  2H),  2.38  -  2.26  (m,  2H),  2.12  (s,  2H),  1.98  (s,  1H),  1.39  (ddd,  J  =  8.9,  5.4,  3.6  Hz,  1H),  1.31  (ddd,  J  =  8.1,  6.5,  3.6  Hz,  1H).
【０４８０】
（実施例１０４）
（Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【化１８９】
2019500368.tif 000191
０℃のＭｅ−ＴＨＦ（１０５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２１９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、１．０６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その温度で撹拌した。４５分後、Ｎ−（６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、室温に加温した。反応物を６０℃で３時間加熱した。反応物を最小限の量の水でクエンチし、濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５００．５、実測値：５００．１
【０４８１】
（実施例１０５）
Ｎ−（６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１９０】
2019500368.tif 000192
ステップ１：ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の６−クロロピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（９５４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４．２ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（１２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で２時間加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、室温で撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを得、これを精製することなくさらに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１７ＦＮ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２１５．２  実測値：２１５．１。
【０４８２】
ステップ２：ＮＭＰ（４．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．５５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）中の５−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（６２１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の上記溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．８ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。室温で３０分後、反応混合物を８５℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、メタノール中アンモニア（７Ｎ、８．０ｍＬ）を添加し、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１１ＦＮ４Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２８３．３  実測値：２８３．１
【０４８３】
（実施例１０６）
Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１９１】
2019500368.tif 000193
０℃のＭｅ−ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（０．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、１．０６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その温度で撹拌した。４５分後、Ｎ−（６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、室温に加温した。反応物を６０℃で１時間加熱した。反応物を最小限の量の水でクエンチし、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３７６．３  実測値：３７６．１
【０４８４】
（実施例１０７）
Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−メチルオキサゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド。
【化１９２】
2019500368.tif 000194
表題化合物は、２−メチルオキサゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例２７と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.30  (s,  1H),  8.88  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.47  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.34  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.28  (dd,  J  =  9.0,  2.4  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  5.23-5.08  (m,  3H),  4.29  (d,  J  =  76.2  Hz,  2H),  3.8-3.10  (m,  4H),  2.01  (ddt,  J  =  10.1,  6.7,  3.3  Hz,  3H),  0.91  -  0.76  (m,  4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９１．２；実測値：４９１．２
【０４８５】
（実施例１０８）
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド。
【化１９３】
2019500368.tif 000195
ステップ１：メチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレートの調製：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（５００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（５１４ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４５０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびＬｉＣｌの飽和水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。
【０４８６】
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸の調製：メチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、次いで水酸化リチウム（水中２Ｍ溶液）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。固体を酢酸エチル中に懸濁させ、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２．５に達するように酸性化した。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
【０４８７】
ステップ３：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニルクロリドの調製：ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で０℃まで冷却した。塩化オキサリル（０．２７ｍｌ、２．９７ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（０．１ｍｌ）を窒素下で滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。過剰な溶媒をｒａｔｏｖａｐｏｒ上で除去し、高真空下で２時間乾燥させて、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニルクロリドを得た。
【０４８８】
ステップ４：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドの調製。ＮＭＰ（５ｍＬ）中の５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いて（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニルクロリドを添加した。ＴＬＣでは出発物質を視認できなくなるまで、混合物を８０℃で撹拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分離した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４６．２；実測値：４４６．２
【０４８９】
（実施例１０９）
Ｎ−（６−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド。
【化１９４】
2019500368.tif 000196
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−（メチルスルホニル）エタン−１−オール（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦに溶解した。鉱油中ＮａＨ６０％分散物（９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、Ｎ−（６−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２８１．１；実測値：２８１．１
【０４９０】
（実施例１１０）
（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド。
【化１９５】
2019500368.tif 000197
表題化合物は、（Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オンおよび２−ヒドロキシ酢酸を使用して、実施例２７と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.12  (s,  1H),  8.71  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.31  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.18  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.13  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  7.41  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.52  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  5.14  (td,  J  =  8.3,  4.0  Hz,  1H),  4.65  (s,  1H),  4.01  -  3.18  (m,  3H),  3.10  (d,  J  =  1.0  Hz,  2H),  1.99  -  1.57  (m,  3H),  0.75  -  0.58  (m,  4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５８．２；実測値：４５８．１
【０４９１】
（実施例１１１）
Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド。
【化１９６】
2019500368.tif 000198
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシ酢酸を使用して、実施例２７と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４０．２；実測値：４４０．２
【０４９２】
（実施例１１２）
Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド。
【化１９７】
2019500368.tif 000199
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシ酢酸を使用して、実施例２７と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３６．２；実測値：４３６．１
【０４９３】
（実施例１１３）
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド。
【化１９８】
2019500368.tif 000200
ステップ１：エチル（Ｅ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）アクリレートの調製：０℃のエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（１６３４ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉱油中水素化ナトリウム６０％懸濁液（２９１ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分間かけて添加し、続いて６−メトキシニコチンアルデヒド（１０００ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間、次いで周囲温度で１８時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、１：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０４９４】
ステップ２：エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレートの調製：ＤＭＳＯ上の鉱油中水素化ナトリウム６０％懸濁液（２１８ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（１２００ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４０分間撹拌し、次いでエチル（Ｅ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）アクリレート（１１３０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、１：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０４９５】
ステップ３：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸：エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（１１３０ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、次いで水酸化リチウム（水中２Ｍ溶液）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。固体を酢酸エチル上に懸濁させ、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２．５に達するように酸性化した。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。
【０４９６】
ステップ４：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボニルクロリドの調製：ジクロロメタン（６ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で０℃まで冷却した。塩化オキサリル（０．２２ｍｌ、２．５８ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（０．１ｍｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。過剰な溶媒をｒａｔｏｖａｐｏｒ上で除去し、高真空下で２時間乾燥させて、表題化合物を得た。
【０４９７】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（６−アミノピリミジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いて（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボニルクロリド（１４７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣでは出発物質を視認できなくなるまで、混合物を８０℃で撹拌した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、メタノール中アンモニアの７Ｎ溶液を撹拌条件下で添加した。混合物を酢酸エチルと水との間で分離し、合わせた有機物を水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
【０４９８】
ステップ６：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドの調製：表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシ酢酸を使用して、実施例２７と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.3  (s,  1H),  8.93  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.56  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.41  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.35  (dd,  J  =  9.0,  2.3  Hz,  1H),  8.07  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.48  (dd,  J  =  8.6,  2.5  Hz,  1H),  6.76  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  5.35  (s,  1H),  4.85  (s,  1H),  4.23  -  3.93  (m,  3H),  3.80  (s,  4H),  3.48  (s,  1H),  2.37-2.30  (m,  1H),  2.05  (d,  J  =  63.7  Hz,  3H),  1.59  -  1.37  (m,  2H),  1.22-1.16  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６５．２；実測値：５６５．２
【０４９９】
（実施例１１４）
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（６−（３−シアノ−４−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド。
【化１９９】
2019500368.tif 000201
表題化合物は、６−メトキシニコチンアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドを使用して、実施例１１３と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３８．２；実測値：５３８．２
【０５００】
（実施例１１５）
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド。
【化２００】
2019500368.tif 000202
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：表題化合物は、６−ブロモニコチンアルデヒドを使用して、実施例２７と同様の手順に従って調製した。
【０５０１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−シアノ−４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、シクロプロピル−ボロン酸（１０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（２１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、撹拌条件下でトルエン（５ｍｌ）に溶解した。水（１ｍｌ）中のリン酸カリウム（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で２４時間緩やかに還流させた。反応混合物を減圧下で蒸発させ、固体を次のステップに使用した。
【０５０２】
ステップ３：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドの調製：表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシ酢酸を使用して、実施例２７と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.37  -  8.31  (m,  1H),  8.25  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.09  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.03  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.55  -  7.42  (m,  2H),  7.39  (dd,  J  =  5.3,  1.8  Hz,  1H),  7.15  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  5.15  (dd,  J  =  9.7,  4.8  Hz,  1H),  4.31  (d,  J  =  3.7  Hz,  2H),  4.09  -  3.77  (m,  2H),  3.68-3.60  (m,  2H),  2.74  -  2.43  (m,  2H),  2.33  -  1.99  (m,  4H),  1.67  (dt,  J  =  9.4,  4.9  Hz,  1H),  1.47  -  1.21  (m,  2H),  1.11  -  0.96  (m,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７４．２；実測値：５７４．２
【０５０３】
（実施例１１６）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−シアノ−Ｎ−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化２０１】
2019500368.tif 000203
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパン−１−カルボン酸（４２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯鎼볯馼볯銼볯龮룦ꒀ볯鎼볯馼볯醼㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤醼볯鞼볯㲉牢ਾ볯銈볯钼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閼裢ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〰㘳⸸楴≦㈾㄰㔹〰㘳⸸楴쉦゠〰〲㰴愯㰾䐯噉ਾ ꆄ냦꒼볯ꚼ볯銼뷯겼볯궸臣閼裢袼볯銈苣龃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀볯銈苣궂苣릂菣궃볯銼볯钼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯銼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꢼ볯뒼볯袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯馼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂菣ꒂ苣궃돦趏뿥ꢙ蛥醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲕猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꺁볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯钼볯邼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯邼볯醼㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤醼볯颼볯㲉牢ਾ볯醼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯鎼裢랂苣躃裢钼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣궂苣뎃裢隼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〰㘳⸸楴≦㈾㄰㔹〰㘳⸸楴쉦゠〰〲㰵愯㰾䐯噉ਾ ꆄ냦꒼볯ꚼ볯銼뷯겼볯궸臣閼裢袼볯銈苣龃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀볯醼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢鎼裢ꪂ苣떂菣랂苣궃볯鎼볯醼볯邼볯颃苣떂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銈뷯銽뷯躽뷯袼볯馼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꢼ볯뒼볯袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯馼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂菣ꒂ苣궃돦趏뿥ꢙ蛥醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꺁볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯钼볯隼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯隼볯銼㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤醼볯馼볯㲉牢ਾ볯醼볯銼裢钽뷯膽뷯鎽볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〰㘳⸸楴≦㈾㄰㔹〰㘳⸸楴쉦゠〰〲㰶愯㰾䐯噉ਾ ꆄ냦꒼볯ꚼ볯銼뷯겼볯궸臣閼裢袼볯銈苣龃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀뷯銽뷯躽뷯銈볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯銼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꢼ볯뒼볯袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯馼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂菣ꒂ苣궃돦趏뿥ꢙ蛥醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼볯閼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯閼볯躼볯઒䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯銼볯覼戼㹲袼볯貼볯銈뷯銽뷯躽뷯覼裢꺼裢袼볯銈볯鎼裢랂苣躃裢钼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〰㘳⸸楴≦㈾㄰㔹〰㘳⸸楴쉦゠〰〲㰷愯㰾䐯噉ਾ ꆄ냦꒼볯ꚼ볯銼뷯겼볯궸臣閼裢袼볯銈苣龃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀뷯銽뷯躽뷯銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯馼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꆼ볯떼볯醼볯钼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣꒼볯낼볯ꆼ볯馼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣麃苣꾂菣ꊳ迥鲿駥薆볯醼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀䠱†䵎⁒⠠〴‰䴠穈‬䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾†듎†ㄱ〮‰⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸸㔳†搨‬ㄠ⥈‬㠠㈮‸⠠Ɽ†䠱Ⱙ†⸸㈱†搨‬ㄠ⥈‬㜠㤮‸⠠摤‬ㄠ⥈‬㜠㔮‴⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸷㌵†‭㜠㐮‰⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸷㠲†搨‬ㄠ⥈‬㐠㤮‰⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸳㔸†洨‬㈠⥈‬㌠㜮‵⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸳㌵†洨‬㈠⥈‬㈠㈮‸ⴠ†⸲㤰†洨‬㈠⥈‬㈠〮‹ⴠ†⸱㌹†洨‬㈠⥈‬ㄠ㘮‷⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸱㐴†‭ㄠ㌮′⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸱〲†洨‬ㄠ⥈겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲕猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯钼볯钼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯钼볯銼㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤醼볯醼볯㲉牢ਾ볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣뮂菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〰㘳⸸楴≦㈾㄰㔹〰㘳⸸楴쉦゠〰〲㰸愯㰾䐯噉ਾ ꢡꇩ隌郥ꦉ苣袼볯貼볯銈뷯銽뷯躽뷯覼裢꺼裢袼볯銈볯鎼裢랂苣躃裢钼裢袼볯袼볯覼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