(57)【要約】本発明は、Ｍｓｔ１／２プロテインキナーゼ活性を阻害することができる化合物（Ｉ）、そのための調製方法、その化合物を含む医薬組成物、ならびに組織および臓器の修復および再生を促進する、幹細胞増殖および体細胞脱分化を促進する、免疫抑制、ならびに神経障害および局所虚血に関連する疾患を防止または治療するための薬物の調製におけるその化合物およびその化合物を含む医薬組成物の使用に関する。【選択図】なし
2019512459.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記である一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物：
【化１】
2019512459.tif 000076
式中、
ｎ１は０、１、２、３または４から選択され；
ｎ１は好ましくは０、１、２、３から選択され；
より好ましくは、ｎ１は０、１、２から選択され；
Ｒ１１は下記から選択され：
１）任意でハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；酸素を含むＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノにより置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｃ３−Ｃ６アルケニル；
２）２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、２−ヒドロキシルエチル、２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、２−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノエチル、２−モルホリニルエチル、２−チオモルホリニルエチル、２−（４−Ｎ−ピペラジニル−メチル）エチル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アミノプロピル、３−モルホリニルプロピル、３−チオモルホリニルプロピル、３−（４−Ｎ−メチルピペリジニル）プロピル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−シクロヘキシル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノシクロヘキシル、Ｎ−メチル−４−ピペリジニル、Ｎ−エチル−４−ピペリジニル、Ｎ−イソプロピル−４−ピペリジニル、１，３−ジメチル−５−ピラゾリル、１−メチル−４−ピラゾリル、３−メチル−５−イソオキサゾリニル、１−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）−４−ピラゾリル、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−４−ピペリジニル）−４−ピラゾリル；
３）
【化２】
2019512459.tif 000077
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は各々独立して下記から選択され：
（１）水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、酸素を含むＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシル、４−ピペリジニル、Ｎ−メチル−４−ピペリジニル、
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ、２−モルホリニルエチルアミノ、２−チオモルホリニルエチルアミノ、２−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）エチルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノプロピルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、３−モルホリニルプロピルアミノ、３−チオモルホリニルプロピルアミノ、３−（４Ｎ−メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ−メチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−エチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−イソプロピルピペリジニル−４−アミノ、
（４）２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アミノエトキシル、２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エトキシル、２−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）エトキシル、２−モルホリニルエトキシル、２−チオモルホリニルエトキシル、２−ピペリジニルエトキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノプロポキシル、３−（Ｎ−メチルピペラジニル）プロポキシル、３−（Ｎ−アセチルピペラジニル）プロポキシル、３−モルホリニルプロポキシル、３−チオモルホリニルプロポキシル、３−ピペリジニルプロポキシル、２−ピリジルメトキシル、３−ピリジルメトキシル、４−ピリジルメトキシル、フェニルメトキシル、モノハロゲン置換フェニルメトキシル、ホモジハロゲン置換フェニルメトキシル、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシル、
（５）ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノピペリジニル、モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−テトラヒドロピロリル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル、Ｎ−ｔｅｒｔブトキシルホルミルピペラジニル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジン−４−イル、イミダゾリル、４−イミダゾリル、
（６）４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシル−ホルミル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロピロリル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル）ピペリジニル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−エチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、
（７）ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、ピペリジニルスルホニル、４−ヒドロキシ−ピペリジニル−１−スルホニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジニル−１−スルホニル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ピペリジニル−１−スルホニル、テトラヒドロピロリル−１−スルホニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル−１−スルホニル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−テトラヒドロピロリル−１−スルホニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル−１−スルホニル、Ｎ−エチルピペラジニル−１−スルホニル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル−１−スルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル−１−スルホニル、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル−１−スルホニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル−１−スルホニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル−１−スルホニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル−１−スルホニル、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル−１−スルホニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノプロピル）ピペラジニル−１−スルホニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−プロピル）ピペラジニル−１−スルホニル、モルホリニル−１−スルホニル、３，５−ジメチル−モルホリニル−１−スルホニル、４−（Ｎ−メチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル−１−スルホニル、４−（Ｎ−エチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル−１−スルホニル、４−（Ｎ−アセチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル−スルホニル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル−１−スルホニル、
（８）アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、ピペリジニル−１−ホルミル、４−ヒドロキシルピペリジニル−１−ホルミル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジニル−１−ホルミル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペリジニル−１−ホルミル、テトラヒドロピロリル−１−ホルミル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル−１−ホルミル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−テトラヒドロピロリル−１−ホルミル、Ｎ−メチル−ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−エチル−ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシル−ホルミル−ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピル）ピペラジニル−１−ホルミル、モルホリニル−１−ホルミル、３，５−ジメチル−モルホリニル−１−ホルミル、４−（Ｎ−エチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル−１−ホルミル、４−（Ｎ−アセチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル−１−ホルミル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル−１−ホルミル、
（９）ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシル、ホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、
（１０）アミノホルムアミド、メチルアミノホルムアミド、エチルアミノホルムアミド、プロピルアミノホルムアミド、イソプロピルアミノホルムアミド、シクロプロピルアミノホルムアミド、シクロブチルアミノホルムアミド、シクロペンチルアミノホルムアミド、ピペリジニル−１−ホルムアミド、４−ヒドロキシル−ピペリジニル−１−ホルムアミド、４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジニル−１−ホルムアミド、４−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ピペリジニル−１−ホルムアミド、テトラヒドロピロリル−１−ホルムアミド、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル−１−ホルムアミド、３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−テトラヒドロピロリル−１−ホルムアミド、Ｎ−メチル−ピペラジニル−１−ホルムアミド、Ｎ−エチル−ピペラジニル−１−ホルムアミド、Ｎ−アセチル−ピペラジニル−１−ホルムアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル−１−ホルムアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル−１−ホルムアミド、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル−１−ホルムアミド、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル−１−ホルムアミド、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル−１−ホルムアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル−１−ホルムアミド、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル−１−ホルムアミド、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノプロピル）ピペラジニル−１−ホルムアミド、モルホリニル−１−ホルムアミド、３，５−ジメチル−モルホリニル−１−ホルムアミド、４−（Ｎ−メチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル−１−ホルムアミド、４−（Ｎ−エチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル−１−ホルムアミド、４−（Ｎ−アセチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル−１−ホルムアミド、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル−１−ホルムアミド；または
（１１）アミノアセトアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミルアセトアミド、Ｎ−アセチルアミノアセトアミド、アクリルアミド、シクロプロピルアミド、クロロアセトアミド、ブロモアセトアミド、ピペリジニルアセトアミド、４−ヒドロキシピペリジニルアセトアミド、４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジニル−アセトアミド、４−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ピペリジニルアセトアミド、テトラヒドロピロリルアセトアミド、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリルアセトアミド、３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−テトラヒドロピロリル−アセトアミド、Ｎ−メチル−ピペラジニルアセトアミド、Ｎ−エチルピペラジニルアセトアミド、Ｎ−アセチル−ピペラジニルアセトアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニルアセトアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニルアセトアミド、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニルアセトアミド、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニルアセトアミド、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニルアセトアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニルアセトアミド、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニルアセトアミド、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピル）ピペラジニルアセトアミド、モルホリニルアセトアミド、３，５−ジメチル−モルホリニルアセトアミド、４−（Ｎ−メチル−１−ピペラジニル）ピペリジニルアセトアミド、４−（Ｎ−エチル−１−ピペラジニル）ピペリジニルアセトアミド、４−（Ｎ−アセチル−１−ピペラジニル）ピペリジニルアセトアミド、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニルアセトアミド、４−（テトラヒドロピロリル−１−イル）ピペリジニルアセトアミド；２−メチルアミノ−アセトアミド、２−（１−メチルエチル）アミノアセトアミド；Ｎ−ベンジルオキシル−ホルミル−２−メチルアミノ−アセトアミド；
（１２）Ｚ２およびＺ３は、置換または非置換酸素含有５−または６−員環を形成してもよく；置換基はＺ１の同じ置換基から選択されてもよく、
（１３）Ｚ２およびＺ３は置換または非置換窒素含有５−または６−員環を形成してもよく；置換基はＺ１の同じ置換基から選択されてもよく、
４）
【化３】
2019512459.tif 000078
式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記３）で規定されるものと同じであり；
５）
【化４】
2019512459.tif 000079
式中、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記３）で規定されるものと同じであり；
好ましくは、Ｒ１１は下記から選択され：
１）任意でハロゲン、ニトロ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；酸素を含むＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノにより置換されたＣ６−１０アリール；
２）２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、２−ヒドロキシルエチル、２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、２−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノエチル、２−モルホリニルエチル、２−チオモルホリニルエチル、２−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）エチル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノプロピル、３−モルホリニルプロピル、３−チオモルホリニルプロピル、３−（４−Ｎ−ピペラジニル−メチル）プロピル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−シクロヘキシル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノシクロヘキシル、Ｎ−メチル−４−ピペリジニル、Ｎ−エチル−４−ピペリジニル、Ｎ−イソプロピル−４−ピペリジニル、１，３−ジメチル−５−ピラゾリル、１−メチル−４−ピラゾリル、３−メチル−５−イソオキサゾリニル、１−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）−４−ピラゾリル、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−４−ピペリジニル）−４−ピラゾリル；
好ましくは、Ｒ１１のＺ３は下記から選択され：アミノ、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ピペリジニルスルホニル、４−ヒドロキシルピペリジニル−１−スルホニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジニル−１−スルホニル、テトラヒドロピロリル−１−スルホニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル−１−スルホニル、Ｎ−メチルピペラジニル−スルホニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル−１−スルホニル、モルホリニル−１−スルホニル、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、ビニルスルホンアミド、カルボン酸基、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、ピペリジニル−１−ホルミル、４−ヒドロキシルピペリジニル−１−ホルミル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジニル−１−ホルミル、テトラピロリル−１−ホルミル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル−１−ホルミル、Ｎ−メチル−ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−エチル−ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル−１−ホルミル、モルホリニル−１−ホルミル、４−（Ｎ−メチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル−１−ホルミル、４−（Ｎ−エチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル−１−ホルミル、４−（Ｎ−アセチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル−１−ホルミル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル−１−ホルミル、クロロアセトアミド、ブロモアセトアミド、アクリルアミド；
Ｒ２１は下記から選択され：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
好ましくは、Ｒ２１は下記から選択され：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基；酸素を含むＣ１−Ｃ６アルキル；
Ｒ３１は下記から選択され：
水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
好ましくはＲ３１は下記から選択され：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
Ｒ４１は下記から選択され：
水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
好ましくは、Ｒ４１は下記から選択され：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
Ｒ５１は下記から選択され：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
好ましくは、Ｒ５１は下記から選択される：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；酸素を含むＣ１−Ｃ６アルキル；
または
上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物であって；
薬学的に許容される塩は、好ましくは、無機または有機酸塩であって、前記無機塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、前記有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり；好ましくは、前記アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり；前記アリールスルホン酸塩はベンジルスルホン酸塩またはｐ−トルエニルスルホン酸塩である、化合物。
【請求項２】
下記：
【化５】
2019512459.tif 000080
ｎ４は０、１または２から選択され；
ｎ４は好ましくは０、１から選択され；
Ｒ１４は下記から選択され：
１）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５−員複素環または６−員複素環の群から選択され、前記５−員複素環または６−員複素環は任意で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アシル、シアノ、および、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノのいずれか一つにより置換された複素環で置換され、
限定はされないが、下記が挙げられ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−ピペリジニル、４−ヒドロキシル−ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロピロリル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル）ピペリジニル；
２）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−モルホリニル−エチルアミノ、２−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）エチルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノプロピルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−プロピルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、３−モルホリニル−プロピルアミノ、３−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ−メチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−エチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−イソプロピルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−アセチルピペリジニル−４−アミノ；Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジン−４−イル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−エチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル；モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−テトラヒドロ−ピロリル；
３）任意でハロゲン、ニトロ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
４）任意でハロゲン、ニトロ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
５）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；
６）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
７）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１０アリール基；
８）Ｃ２−Ｃ６アルケニル；
９）ヒドロキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アミノエトキシル、２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エトキシル、２−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）エトキシル、２−モルホリニル−エトキシル、２−チオモルホリニルエトキシル、２−ピペリジニル−エトキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノプロポキシル、３−（Ｎ−メチルピペラジニル）プロポキシル、３−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）プロポキシル、３−モルホリニル−プロポキシル、３−チオモルホリニルプロポキシル、３−ピペリジニル−プロポキシル、２−ピリジル−メトキシル、３−ピリジル−メトキシル、４−ピリジルメトキシル、フェニルメトキシル、モノハロゲン置換フェニルメトキシル、ホモジハロゲン置換フェニルメトキシル、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ；
好ましくは、Ｒ１４は下記から選択され：
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
２）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、２−ヒドロキシルエチルアミノ、２−モルホリニル−エチルアミノ、２−（４−Ｎ−ピペラジニル−メチル）エチルアミノ、Ｎ−メチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−エチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−イソプロピル−ピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−アセチル−ピペリジニル−４−アミノ；
３）ヒドロキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アミノエトキシル、２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エトキシル、２−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）エトキシル、２−モルホリニル−エトキシル、２−チオモルホリニルエトキシル、２−ピペリジニル−エトキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノプロポキシル、３−（Ｎ−メチルピペラジニル）プロポキシル、３−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）プロポキシル、３−モルホリニル−プロポキシル、３−チオモルホリニルプロポキシル、３−ピペリジニル−プロポキシル、２−ピリジル−メトキシル、３−ピリジル−メトキシル、４−ピリジル−メトキシル；
４）ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−ヒドロキシルピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロピロリル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル）ピペリジニル；
５）Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジン−４−イル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−エチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル；
６）モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルテトラヒドロピロリル；
より好ましくは、Ｒ１４は下記から選択され：
１）メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル；
２）アミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ；
３）ヒドロキシル；
４）ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−ヒドロキシルピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロピロリル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル）ピペリジニル；
５）Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジン−４−イル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−エチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル；
６）モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルテトラヒドロピロリル；
Ｒ２４は下記から選択され：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
好ましくは、Ｒ２４は下記から選択され：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；
より好ましくは、Ｒ２４は下記から選択され：水素、ハロゲン、シアノ；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
Ｒ３４は下記から選択され：
水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
好ましくは、Ｒ３４は下記から選択され：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
より好ましくは、Ｒ３４は下記から選択され：水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびシクロペンチル；
Ｒ４４は下記から選択され：
水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
好ましくは、Ｒ４４は下記から選択され：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
より好ましくは、Ｒ４４は下記から選択される：水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびシクロペンチル；
または
上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物であり；
薬学的に許容される塩は好ましくは無機または有機酸塩であり、前記無機塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、前記有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり；好ましくは、前記アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり；前記アリールスルホン酸塩はベンジルスルホン酸塩またはｐ−トルエニルスルホン酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記：
【化６】
2019512459.tif 000081
ｍ５は、０，１、２、３または４から選択され；
ｍ５は好ましくは０、１、２、３から選択され；
より好ましくは、ｍ５は０、１、２から選択され；
ｎ５は０、１または２から選択され；
ｎ５は好ましくは０、１から選択され；
より好ましくは、ｎ５は０であり；
Ｒ１５、Ｒ２５は独立して下記から選択され：
１）水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換された−ＳＯ２Ｃ２−Ｃ６アルケニル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ２−Ｃ６アルケニル；
好ましくは、Ｒ１５は下記から選択され：水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換された−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＳＯ２Ｃ２−Ｃ６アルケニル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換された−ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ２−Ｃ６アルケニル；
好ましくは、Ｒ２５は下記から選択され：水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
より好ましくは、Ｒ２５は水素であり；
あるいは、
Ｒ１５およびＲ２５はそれらに付着したＮ原子と一緒にＮ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む６員複素環を形成し、前記６員複素環は任意でＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、またはアミノ基で置換され；
好ましくは、Ｒ１５およびＲ２５はそれらに付着したＮ原子と一緒にＮ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む６員複素環を形成し、前記６員複素環は任意でＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノ基で置換され；
より好ましくは、Ｒ２５およびＲ１５はそれらに付着したＮ原子と一緒に、任意でＣ１−Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルで置換された、ピペリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、およびピペラジン環を形成し；
Ｒ３５は下記から選択され：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
好ましくは、Ｒ３５は下記から選択され：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
より好ましくは、Ｒ３５は下記から選択され：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基；
Ｒ４５は下記から選択され：
水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
好ましくは、Ｒ４５は下記から選択され：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
より好ましくは、Ｒ４５は下記から選択され：水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロペンチル；
Ｒ５５は下記から選択され：
水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
好ましくは、Ｒ５５は下記から選択され：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
より好ましくは、Ｒ５５は下記から選択され：水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロペンチル；
Ｒ６５は下記から選択され：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
好ましくは、Ｒ６５は下記から選択され：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
より好ましくは、Ｒ６５は下記から選択される：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基；
または
上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物であり；
薬学的に許容される塩は好ましくは無機または有機酸塩であり、前記無機塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、前記有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり；好ましくは、前記アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり；前記アリールスルホン酸塩はベンジルスルホン酸塩またはｐ−トルエニルスルホン酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
下記：
【化７】
2019512459.tif 000082
ｎ６は０、１または２から選択され；
ｎ６は好ましくは０、１から選択され；
より好ましくは、ｎ６は０であり；
Ｒ１６は下記から選択され：
１）水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換された−ＳＯ２Ｃ２−Ｃ６アルケニル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ２−Ｃ６アルケニル；
３）ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−ピペリジニル、４−ヒドロキシルピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロピロリル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル）ピペリジニル；
好ましくは、Ｒ１６は下記から選択され：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；−ＳＯ２Ｃ２−Ｃ６アルケニル基；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ２−Ｃ６アルケニル；
より好ましくは、Ｒ１６は下記から選択され：水素；メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル；メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ビニルスルホニル；アセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、アクリロイル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−ブテノイル、４−テトラヒドロ−ピロリル−２−ブテノイル；
Ｒ２６は下記から選択され：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
好ましくは、Ｒ２６は下記から選択され：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
より好ましくは、Ｒ２６は下記から選択され：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、およびＣ１−Ｃ６アルキル基；
Ｒ３６は下記から選択され：水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
好ましくは、Ｒ３６は下記から選択され：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
Ｒ４６は下記から選択され：水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
好ましくは、Ｒ４６は下記から選択され：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
または
上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物であり；
薬学的に許容される塩は好ましくは無機または有機酸塩であり、前記無機塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、前記有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり；好ましくは、前記アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり；前記アリールスルホン酸塩はベンジルスルホン酸塩またはｐ−トルエニルスルホン酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
下記：
【化８】
2019512459.tif 000083
ｎ７は０、１または２から選択され；
ｎ７は好ましくは０、１から選択され；
より好ましくは、ｎ７は０であり；
Ｒ１７は下記から選択され：
１）水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換された−ＳＯ２Ｃ２−Ｃ６アルケニル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ２−Ｃ６アルケニル；
３）ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−ピペリジニル、４−ヒドロキシルピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロピロリル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル）ピペリジニル；
好ましくは、Ｒ１７は下記から選択され：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；−ＳＯ２Ｃ２−Ｃ６アルケニル基；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ２−Ｃ６アルケニル；
より好ましくは、Ｒ１７は下記から選択され：水素；メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル；メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ビニルスルホニル；アセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、アクリロイル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−ブテノイル、４−テトラヒドロピロリル−２−ブテノイル；
Ｒ２７は下記から選択され：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；酸素含有Ｃ１−Ｃ６アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
好ましくは、Ｒ２７は下記から選択され：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
より好ましくは、Ｒ２７は下記から選択され：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基；
Ｒ３７は下記から選択され：
水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
好ましくは、Ｒ３７は下記から選択され：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
Ｒ４７は下記から選択され：
水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
好ましくは、Ｒ４７は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
または
上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物であり；
薬学的に許容される塩は好ましくは無機または有機酸塩であり、前記無機塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、前記有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり；好ましくは、前記アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり；前記アリールスルホン酸塩はベンジルスルホン酸塩またはｐ−トルエニルスルホン酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
下記：
【化９】
2019512459.tif 000084
ｎ８は０、１または２から選択され；
ｎ８は好ましくは０、１から選択され；
より好ましくは、ｎ８は０であり；
Ｒ１８は下記から選択され：
１）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５−員複素環または６−員複素環の群から選択され、前記５−員複素環または６−員複素環は任意でＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アシル、シアノ、複素環基で置換され、
限定はされないが、下記が挙げられ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−ピペリジニル、４−ヒドロキシル−ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロピロリル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラピロリル）ピペリジニル；
２）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ、２−ヒドロキシルエチルアミノ、２−モルホリニル−エチルアミノ、２−（４−Ｎ−メチルピペラジン−イル）エチルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノプロピルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−プロピルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、３−モルホリニル−プロピルアミノ、３−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ−メチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−エチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−イソプロピルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−アセチルピペリジニル−４−アミノ；Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジン−４−イル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−エチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル；モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−テトラヒドロピロリル；
３）任意でハロゲン、ニトロ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
４）任意でハロゲン、ニトロ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
５）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；
６）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
７）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ６−Ｃ１０アリール基；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１０アリール；
８）Ｃ２−Ｃ６アルケニル；
９）ヒドロキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アミノエトキシル、２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エトキシル、２−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）エトキシル、２−モルホリニル−エトキシル、２−チオモルホリニルエトキシル、２−ピペリジニルエトキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノプロポキシル、３−（Ｎ−メチルピペラジニル）プロポキシル、３−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）プロポキシル、３−モルホリニル−プロポキシル、３−チオモルホリニルプロポキシル、３−ピペリジニル−プロポキシル、２−ピリジル−メトキシル、３−ピリジル−メトキシル、４−ピリジルメトキシル、フェニルメトキシル、ホモハロゲン置換フェニルメトキシル、ホモジハロゲン置換フェニルメトキシル、ヘテロジハロ置換フェニルメトキシル；
好ましくは、Ｒ１８は下記から選択され：
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
２）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、２−ヒドロキシルエチルアミノ、２−モルホリニル−エチルアミノ、２−（４−Ｎ−ピペラジニル−メチル）エチルアミノ、Ｎ−メチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−エチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−イソプロピル−ピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−アセチル−ピペリジニル−４−アミノ；
３）ヒドロキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アミノエトキシル、２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エトキシル、２−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）エトキシル、２−モルホリニル−エトキシル、２−チオモルホリニルエトキシル、２−ピペリジニル−エトキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノプロポキシル、３−（Ｎ−メチルピペラジニル）プロポキシル、３−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）プロポキシル、３−モルホリニル−プロポキシル、３−チオモルホリニルプロポキシル、３−ピペリジニル−プロポキシル、２−ピリジル−メトキシル、３−ピリジル−メトキシル、４−ピリジル−メトキシル；
４）ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−ヒドロキシルピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロピロリル）ピペリジン、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル）ピペリジニル；
５）Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジン−４−イル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−エチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル；
６）モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルテトラヒドロピロリル；
より好ましくは、Ｒ１８は下記から選択され：
１）メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル；
２）アミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ；
３）ヒドロキシル；
４）ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−ヒドロキシルピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロピロリル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル）ピペリジニル；
５）Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジン−４−イル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−エチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル；
６）モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルテトラヒドロピロリル；
Ｒ２８は下記から選択され：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
好ましくは、Ｒ２８は下記から選択され：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
より好ましくは、Ｒ２８は下記から選択され：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
Ｒ３８は下記から選択され：水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
好ましくは、Ｒ３８は下記から選択され：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
Ｒ４８は下記から選択され：水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
好ましくは、Ｒ４８は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
または
上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物であって；
薬学的に許容される塩は好ましくは無機または有機酸塩であり、前記無機塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、前記有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり；好ましくは、前記アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり；前記アリールスルホン酸塩はベンジルスルホン酸塩またはｐ−トルエニルスルホン酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
下記：
【化１０】
2019512459.tif 000085
2019512459.tif 000086
2019512459.tif 000087
2019512459.tif 000088
または
上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物
から選択される化合物。
【請求項８】
下記合成方法により調製され、式Ｒ４１ＺおよびＲ３１Ｚ中の記号Ｚは、脱離基、例えばハロ、メチルスルホネート、およびトリフルオロメチルスルホネートであり、
【化１１】
2019512459.tif 000089
反応条件：（ａ）置換反応における塩基性条件（例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、など）；（ｂ）ニトロ還元（例えば、鉄／酢酸、など）；（ｃ）エステル加水分解塩基性条件（例えば水酸化リチウム、など）；（ｄ）アミド縮合環化（例えば、２−（７−アゾ−ベンゾトリアゾール）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート縮合剤、など）；（ｅ）塩基性条件（例えば、水酸化ナトリウム、など）；（ｆ）酸性条件（トリフルオロ酢酸、塩酸、など）またはパラジウム触媒アミノ化反応である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物、および任意で薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
組織または臓器再生および修復を促進する、幹細胞増殖および体細胞脱分化を促進する、免疫抑制、神経障害関連疾患および局所虚血関連血管疾患を治療または防止するための薬剤の製造における、請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物および下記特定の化合物ならびにそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、または薬学的に許容される溶媒和物、または請求項９に記載の医薬組成物の使用であって：
【化１２】
2019512459.tif 000090
好ましくは、組織および臓器再生および修復の促進は、肝臓修復および再生、腸管再生および修復、心臓修復および再生、皮膚再生および修復であり；
好ましくは、神経障害関連疾患の防止または治療は、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳卒中である、使用。
【請求項１１】
組織および臓器修復および再生を促進する、幹細胞増殖および体細胞脱分化を促進する、免疫抑制、ならびに神経障害関連疾患および局所虚血性関連疾患を防止または治療する方法であって、その必要のある被験体に、請求項１−７に記載の化合物および下記追加の特定の化合物の１つ、ならびにその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物、または請求項９に記載の医薬組成物を投与することを含み：
【化１３】
2019512459.tif 000091
好ましくは、組織および臓器再生の促進は、肝臓修復および再生、腸管再生および修復、心臓修復および再生、皮膚再生および修復であり；
好ましくは、神経障害関連疾患の防止または治療は、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳卒中の防止または治療である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬化学の分野に関し、特に、これは、Ｍｓｔ１／２プロテインキナーゼ活性を阻害することができる化合物のクラス、その製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、組織または臓器再生および修復を促進する、幹細胞増殖および体細胞分化を促進する、免疫抑制を促進する、神経障害関連疾患および局所虚血を防止または治療するための薬剤を製造するためのこれらの化合物および医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼによる基質のリン酸化は、細胞生理学のほとんど全ての側面に関与する、細胞シグナル伝達において重要な役割を果たした（Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００２，２９８，  ｐ１９１２−１９３４）。キナーゼ過剰発現および機能不全は、癌、代謝疾患、神経変性障害および炎症疾患と密接に関連する。２００１年には、慢性骨髄性白血病の治療のための最初のＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤グリベック（登録商標）の順調な滑り出しが標的抗癌剤の時代を開始させた（Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ，  ２００９，  ９，  ｐ２８−３９）。過去１０年にわたって、キナーゼは製薬会社による新規薬物の開発のための２番目に大きい薬物標的クラスとなった。クリニック用途のためにＵＳ  ＦＤＡにより認可された３２を超える小分子キナーゼ阻害剤が存在する。
【０００３】
研究により、Ｈｉｐｐｏシグナル経路は、組織幹細胞の分化および増殖を調節する、臓器サイズを制御する、および組織ホメオスタシスを維持するのに重要な役割を果たすことが示されている（Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｓｃｉ，  ２０１３，３，  ｐ３４；  Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２０１１，１３  （８），  ｐ８７７−８３）。Ｈｉｐｐｏシグナル伝達Ｍｓｔ１／２プロテインキナーゼにおける主要キナーゼコンディショナルノックアウトは、肝再生（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，  ２００９，１６，  ｐ４２５−４３８）、および免疫抑制（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１２，２０９，  ｐ７４１−７５９）を促進することができる。Ｍｓｔ１／２キナーゼタンパク質レベルまたは酵素活性を低減させると、神経細胞死の低減が助けられ、よって、神経障害または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳卒中、など（Ｃｅｌｌ  ２００６，１２５，  ｐ９８７−１００１）；ならびに酸化ストレス関連心筋虚血および末梢性虚血（ＵＳ２００８／０２４２６０８号）の防止および治療に有用となる。
【０００４】
よって、Ｍｓｔ１／２プロテインキナーゼの小分子阻害剤の開発はＭｓｔ１／２キナーゼ関連疾患の治療、例えば、組織および臓器の再生および修復の促進、免疫抑制、神経障害関連疾患および局所虚血を防止または治療することのために使用され、それらは著しい経済的および社会的価値を有する。
【発明の概要】
【０００５】
広範囲の研究後に、高選択的にＭｓｔキナーゼ阻害剤を見出すために、発明者らは、Ｍｓｔ１／２キナーゼを阻害する、一連の構造的に新規の安全性の高い複数置換されたピリミジン７員環誘導体を設計し、合成し、組織再生および修復を促進する際のそれらの活性を研究した。
【０００６】
したがって、本発明は下記式を有する化合物：
【化１】
2019512459.tif 000003
または上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
【０００７】
より特定的には、本発明は、下記式（Ｉ−ＩＶ）の化合物：
【化２】
2019512459.tif 000004
または上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
【０００８】
ここで、置換基および記号の定義は下記で詳細に記載される。
【０００９】
本発明の目的は、Ｍｓｔ１／２キナーゼ活性を阻害するための、化合物のクラスおよびその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、上記化合物を調製するための方法を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、上記化合物を含む医薬組成物を提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、組織修復および臓器再生を促進する、幹細胞増殖および体細胞分化を促進する、免疫抑制、神経障害関連疾患および局所虚血と関連する血管疾患の防止または治療のための薬剤の製造における、そのような化合物および前記化合物を含む医薬組成物の使用を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】Ｍｓｔ１／２キナーゼ活性を測定するための酵素結合免疫吸着測定法を表す概略図である。
【図２】化合物ＩＩ−１が、肝葉部分切除後の肝臓の再生を促進するのに有効であることを示す。肝葉切除後、マウスに、化合物ＩＩ−１（１ｍｇ／ｋｇ体重）または対照溶媒を１日２回注射した。ａ）は肝臓および体重の比を示し；ｂ）は肝臓組織片中のＫｉ６７陽性再生肝細胞のパーセンテージを示す。薬物処置群と対照群の比較におけるスチューデントｔ検定、＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図３】化合物ＩＩ−１は、ＤＳＳ誘発腸管損傷動物モデルにおいて効果的に腸管修復を促進することができることを示す。ＤＳＳを１−７日間与えられたマウスに、化合物ＩＩ−１（１ｍｇ／ｋｇ体重）または対照溶媒を１日１回注射した。ａ）は体重パーセンテージ変化を示し；ｂ）は毎日のＤＡＩ値を示し；ｃ）はＹａｐ、ＢｒｄＵおよびＫｉ６７免疫組織化学染色後の処置群および対照群の腸管組織を示し；ｄ）およびｅ）は処置群および対照群の腸管組織におけるＢｒｄＵ陽性細胞およびＫｉ６７陽性細胞のパーセンテージを示す。薬物処置群および対照群の比較におけるスチューデントｔ検定、＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
この文書は、本発明を理解するための例示的な実施形態および定義を含む様々な特定の実施形態および実施例を記載する。下記詳細な説明は特定の好ましい実施形態を提供するが、当業者であれば、これらの実施形態は単なる例示にすぎず、本発明は他の方法で実施され得ることを認識するであろう。侵害を決定する目的で、本発明の範囲は、本明細書で記載される物質、要素または制限の等価物を含む、添付の特許請求の範囲の任意の１つ以上を包含する。
【００１５】
本発明は、下記技術的解決により達成される。
【００１６】
第１の態様では、本発明は、下記一般式により表される化合物：
【化３】
2019512459.tif 000005
その中で、Ｒ１は下記から選択され：
１）任意でハロゲン、ニトロ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；酸素を含むＣ１−Ｃ６アルキル基；任意でハロゲン、ニトロ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換された−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ２−Ｃ６アルケニル基；
２）３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−プロペニル、３−ピロリジン−プロペニル；
３）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミノ（ｅｈｔｈｙｌａｍｉｎｏ）、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−モルホリニル−エチルアミノ、２−チオモルホリニルエチルアミノ、２−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）エチルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノプロピルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アミノプロピルアミノ、アミノ−３−ヒドロキシルプロピル、３−モルホリニル−プロピルアミノ、３−チオモルホリニルプロピルアミノ、３−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ−メチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−エチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−イソプロピル−ピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−アセチル−ピペリジニル−４−アミノ；
４）ヒドロキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アミノエトキシル、２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エトキシル、２−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）エトキシル、２−モルホリニル−エトキシル、２−チオモルホリニルエトキシル、２−ピペリジニル−エトキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノプロポキシル、３−（Ｎ−メチルピペラジニル）プロポキシル、３−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）プロポキシル、３−モルホリニル−プロポキシル、３−チオモルホリニルプロポキシル、３−ピペリジニル−プロポキシル、２−ピリジル−メトキシル、３−ピリジル−メトキシル、４−ピリジルメトキシル、フェニルメトキシル、モノハロゲン置換フェニルメトキシル、ホモジハロゲン置換フェニルメトキシル、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシル；
５）１つ以上のＮ、ＳおよびＯヘテロ原子を含む５−または６−員複素環の群から選択され、前記５−または６−員複素環は、任意でＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アシル、シアノ、または複素環基で置換され、
限定はされないが、下記が挙げられ：ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（ピロリジニル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピロリジニル）ピペリジニル；
Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル、Ｎ−ｔｅｒｔホルミルピペラジニル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニルピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジン−４−イル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−エチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル；
モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−テトラヒドロピロリル；
Ｒ２は下記から選択され：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホンアミノ、エチルスルホンアミノ、プロピルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
Ｒ３は下記から選択され：水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；あるいは、Ｒ３は、Ｓ１環内のその連結Ｎ原子およびＣ原子と共に５−員環を形成してもよく；
Ｒ４は下記から選択され：水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
Ｒ５は下記から選択され：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
Ｘ＝Ｏ、ＮＨまたは直接結合；
Ｙ＝Ｓ、Ｃ、Ｐ、Ｎ、ＯＨ、ＮＨ２またはＣＨ２；
ｍ＝０、１または２；
ｎ＝０、１、２、３または４；
【化４】
2019512459.tif 000006
は、７員２−窒素複素環と縮合されたアリールまたはヘテロアリール基であり；
【化５】
2019512459.tif 000007
はアリールまたはヘテロアリールである；
または上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は下記から選択され：
１）任意でハロゲン、ニトロ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；酸素を含むＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換された−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−プロペニル、３−ピロリジニル−プロペニル；アミノ；ヒドロキシル；
２）１つまたは複数のＮ、ＳおよびＯヘテロ原子を含む５−または６−員複素環の群から選択され、前記５−または６−員複素環は任意でＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アシル、シアノ、複素環基で置換され、
限定はされないが、下記が挙げられる：ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロピロリル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル）ピペリジニル；
Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル、Ｎ−ｔｅｒｔブトキシルホルミルピペラジニル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニルピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジン−４−イル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−エチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル；
モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−テトラヒドロピロリル。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は下記から選択される：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；酸素を含むＣ１−Ｃ６アルキル基。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は下記から選択される：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル基。
【００２２】
いくつかの実施形態では、
【化６】
2019512459.tif 000008
は、７員２窒素複素環基と縮合された、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、ピリジン環、オキサゾール環、またはチアゾリル環である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、
【化７】
2019512459.tif 000009
はベンゼン環またはピラゾール環である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は無機または有機酸塩であり、ここで、無機塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭素塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり；好ましくは、アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり；アリールスルホン酸塩はベンジルスルホン酸塩またはｐ−トルエニルスルホン酸塩である。
【００２５】
第２の態様では、本発明は、下記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶを有する化合物：
【化８】
2019512459.tif 000010
式中：ｎ１は０、１、２、３または４から選択され；
Ｒ１１は下記から選択され：
１）任意でハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；酸素を含むＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノにより置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｃ３−Ｃ６アルケニル；
２）２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、２−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノエチル、２−モルホリニルエチル、２−チオモルホリニルエチル、２−（４−Ｎ−ピペラジニル−メチル）エチル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アミノプロピル、３−モルホリニルプロピル、３−チオモルホリニルプロピル、３−（４−Ｎ−メチルピペリジニル）プロピル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−シクロヘキシル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノシクロヘキシル、Ｎ−メチル−４−ピペリジニル、Ｎ−エチル−４−ピペリジニル、Ｎ−イソプロピル−４−ピペリジニル、１，３−ジメチル−５−ピラゾリル、１−メチル−４−ピラゾリル、３−メチル−５−イソオキサゾリニル、１−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）−４−ピラゾリル、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−４−ピペリジニル）−４−ピラゾリル；
３）
【化９】
2019512459.tif 000011
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は各々独立して下記から選択され：
（１）水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、酸素を含むＣ１−Ｃ６アルキル、フッ素を含むＣ１−Ｃ６アルキル、フッ素を含むＣ１−Ｃ６アルコキシ、４−ピペリジニル、Ｎ−メチリル−４−ピペリジニル、
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、２−エチルアミノチオモルホリニル、２−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）エチルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノプロピルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル−アミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、３−モルホリン−プロピルアミノ、３−チオモルホリニルプロピルアミノ、３−（４Ｎ−メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ−メチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−エチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−イソプロピル−ピペリジニル−４−アミノ、
（４）２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノエトキシ、２−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アミノエトキシル、２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エトキシル、２−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）エトキシル、２−モルホリノ−エトキシル、２−チオモルホリノ−エトキシル、２−ピペリジニルエトキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノプロポキシル、３−（Ｎ−メチルピペラジニル）プロポキシル、３−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）プロポキシル、３−モルホリニル−プロポキシル、３−チオモルホリニルプロポキシル、３−ピペリジニル−プロポキシル、２−ピリジル−メトキシル、３−ピリジル−メトキシル、４−ピリジルメトキシル、フェニルメトキシル、モノハロゲン置換フェニルメトキシル、ホモジハロゲン置換フェニルメトキシル、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシル、
（５）ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−テトラヒドロピロリル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミルピペラジニル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジン−４−イル、イミダゾリル、４−イミダゾリル、
（６）４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−ｔ−ブトキシル−ホルミル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロピロリル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル）ピペリジニル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−エチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、
（７）ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、スルホニルメチルアミノ、エチルアミノスルホニル基、スルホニル基プロピルアミノ、イソプロピルアミノ−スルホニル、アミノスルホニルシクロプロピル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、ピペリジニル−スルホニル、４−ヒドロキシル−ピペリジニル−１−スルホニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジニル−１−スルホニル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ピペリジニル−１−スルホニル、ピロリジニル−１−スルホニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピロリジニル−１−スルホニル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ピロリジニル−１−スルホニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル−スルホニル、Ｎ−エチルピペラジニル−１−スルホニル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル−１−スルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル−１−スルホニル、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル−１−スルホニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル−１−スルホニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル−１−スルホニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル−１−スルホニル、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル−１−スルホニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−プロピル）ピペラジニル−１−スルホニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−プロピル）ピペラジニル−１−スルホニル、モルホリニル−１−スルホニル、３，５−ジメチル−モルホリニル−１−スルホニル、４−（Ｎ−メチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル−１−スルホニル、４−（Ｎ−エチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル−１−スルホニル、４−（Ｎ−アセチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル−スルホニル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル−１−スルホニル、
（８）アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、ピペリジニル−１−ホルミル、４−ヒドロキシ−ピペリジニル−１−ホルミル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジニル−１−ホルミル、４−Ｎ，Ｎ−２エチルピペリジニル−１−ホルミル、テトラヒドロピロリル−１−ホルミル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル−１−ホルミル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−テトラヒドロピロリル−１−ホルミル、Ｎ−メチル−ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−エチル−ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシル−ホルミル−ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピル）ピペラジニル−１−ホルミル、モルホリニル−１−ホルミル、３，５−ジメチル−モルホリニル−１−ホルミル、４−（Ｎ−メチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル−１−ホルミル、４−（Ｎ−エチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル−１−ホルミル、４−（Ｎ−アセチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル−１−ホルミル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル−１−ホルミル、
（９）ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、
（１０）アミノホルムアミド、メチルアミノホルムアミド、エチルアミノホルムアミド、プロピルアミノホルムアミド、イソプロピルアミノホルムアミド、シクロプロピルアミノホルムアミド、シクロブチルアミノホルムアミド、シクロペンチルアミノホルムアミド、ピペリジニル−１−ホルムアミド、４−ヒドロキシ−ピペリジニル−１−ホルムアミド、４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジニル−１−ホルムアミド、４−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ピペリジニル−１−ホルムアミド、テトラヒドロピロリル−１−ホルムアミド、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル−１−ホルムアミド、３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−テトラヒドロピロリル−１−ホルムアミド、Ｎ−メチル−ピペラジニル−１−ホルムアミド、Ｎ−エチル−ピペラジニル−１−ホルムアミド、Ｎ−アセチル−ピペラジニル−１−ホルムアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル−１−ホルムアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル−１−ホルムアミド、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル−１−ホルムアミド、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル−１−ホルムアミド、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル−１−ホルムアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル−１−ホルムアミド、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル−１−ホルムアミド、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノプロピル）ピペラジニル−１−ホルムアミド、モルホリニル−１−ホルムアミド、３，５−ジメチル−モルホリニル−１−ホルムアミド、４−（Ｎ−メチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル−１−ホルムアミド、４−（Ｎ−エチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル−１−ホルムアミド、４−（Ｎ−アセチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル−１−ホルムアミド、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル−１−ホルムアミド；または
（１１）アミノアセトアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミルアセトアミド、Ｎ−アセチルアミノアセトアミド、アクリルアミド、シクロプロピルアミド、クロロアセトアミド、ブロモアセトアミド、ピペリジニルアセトアミド、４−ヒドロキシピペリジニルアセトアミド、４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジニル−アセトアミド、４−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ピペリジニルアセトアミド、テトラヒドロピロリルアセトアミド、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリルアセトアミド、３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−テトラヒドロピロリル−アセトアミド、Ｎ−メチル−ピペラジニルアセトアミド、Ｎ−エチルピペラジニル−アセトアミド、Ｎ−アセチル−ピペラジニルアセトアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシホルミル−ピペラジニルアセトアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニルアセトアミド、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニルアセトアミド、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニルアセトアミド、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニルアセトアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニルアセトアミド、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニルアセトアミド、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニルアセトアミド、モルホリニルアセトアミド、３，５−ジメチル−モルホリニル−アセトアミド、４−（Ｎ−メチル−１−ピペラジニル）ピペリジニルアセトアミド、４−（Ｎ−エチル−１−ピペラジニル）ピペリジニルアセトアミド、４−（Ｎ−アセチル−１−ピペラジニル）ピペリジニルアセトアミド、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニルアセトアミド、４−（テトラヒドロピロリル）ピペリジニルアセトアミド；２−メチルアミノアセトアミド、２−（１−メチルエチル）アミノアセトアミド；Ｎ−ベンジルオキシ−ホルミル−２−メチルアミノ−アセトアミド；
（１２）Ｚ２およびＺ３は、置換または非置換酸素含有５−または６−員環を形成してもよく；置換基はＺ１の同じ置換基から選択されてもよく、
（１３）Ｚ２およびＺ３は置換または非置換窒素含有５−または６−員環を形成してもよく；置換基はＺ１の同じ置換基から選択されてもよく、
４）
【化１０】
2019512459.tif 000012
式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記定義３）と同じであり；
５）
【化１１】
2019512459.tif 000013
式中、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記定義３）と同じであり；
Ｒ２１は下記から選択され：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノ−スルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル；ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル；アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
Ｒ３１は下記から選択され：
水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
Ｒ４１は下記から選択され：
水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
Ｒ５１は下記から選択される：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノ−スルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
または上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は下記から選択される：
１）任意でハロゲン、ニトロ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；酸素を含むＣ１−Ｃ６アルキル基；任意でハロゲン、ニトロ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノにより置換されたＣ６−１０アリール；
２）２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、２−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノエチル、２−モルホリニルエチル、２−チオモルホリニルエチル、２−（４−Ｎ−ピペラジニル−メチル）エチル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アミノプロピル、３−モルホリニルプロピル、３−チオモルホリニルプロピル、３−（４−Ｎ−メチルピペリジニル）プロピル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−シクロヘキシル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノシクロヘキシル、Ｎ−メチル−４−ピペリジニル、Ｎ−エチル−４−ピペリジニル、Ｎ−イソプロピル−４−ピペリジニル、１，３−ジメチル−５−ピラゾリル、１−メチル−４−ピラゾリル、３−メチル−５−イソオキサゾリニル、１−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）−４−ピラゾリル、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−４−ピペリジニル）−４−ピラゾリル。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１のＺ３は下記から選択される：アミノ、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ピペリジニル−スルホニル、４−ヒドロキシピペリジニル−１−スルホニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジニル−１−スルホニル、ピロリジニル−１−スルホニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピロリジニル−１−スルホニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル−スルホニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル−１−スルホニル、モルホリニル−１−スルホニル、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、ビニルスルホンアミド、ギ酸基、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、ピペリジン−１ホルミル、４−ヒドロキシル−ピペリジニル−１−ホルミル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジニル−１−ホルミル、テトラヒドロピロリル−１−ホルミル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル−１−ホルミル、Ｎ−メチル−ピペラジニル−１−ホルミリル、Ｎ−エチル−ピペラジニル−１−ホルミル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル−１−ホルミル、モルホリニル−１−ホルミル、４−（Ｎ−メチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル−１−ホルミル、４−（Ｎ−エチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル−１−ホルミル、４−（Ｎ−アセチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル−１−ホルミル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル−１−ホルミル、クロロアセトアミド、ブロモアセトアミド、アクリルアミド。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は下記から選択される：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；酸素を含むＣ１−Ｃ６アルキル。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３１は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４１は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５１は下記から選択される：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；酸素を含むＣ１−Ｃ６アルキル。
【００３２】
いくつかの出願シナリオでは、ｎ１は０、１、２、３から選択される。
【００３３】
いくつかの好ましい実施形態では、ｎ１は０、１、２から選択される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は無機または有機酸塩であり、ここで、無機塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭素塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり；好ましくは、アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり；アリールスルホン酸塩はベンジルスルホン酸塩またはｐ−トルエニルスルホン酸塩である。
【００３５】
第３の態様では、本発明は、下記構造式により表される化合物：
【化１２】
2019512459.tif 000014
その中で、
ｍ２は０、１、２、３または４から選択され；
ｎ２は０、１、２、３または４から選択され；
Ｒ１２は下記から選択され：
１）１つ以上のＮ、ＯおよびＳヘテロ原子を含む５員または６−員複素環の群から選択され、５員または６−員複素環は任意でＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アシル、シアノ、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ置換複素環基で置換され、
限定はされないが、下記が挙げられ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロピロリル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル）ピペリジニル；
２）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−モルホリニル−エチルアミノ、２−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）エチルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−プロピルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−プロピルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−プロピルアミノ、３−ヒドロキシ−プロピルアミノ、３−モルホリニル−プロピルアミノ、３−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ−メチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−エチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−イソプロピルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−アセチルピペリジニル−４−アミノ；Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジン−４−イル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−エチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル；モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−テトラヒドロピロリル；
３）任意でハロゲン、ニトロ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
４）任意でハロゲン、ニトロ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
５）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；
６）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
７）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１０アリール基；
８）Ｃ２−Ｃ６アルケニル；
９）ヒドロキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アミノエトキシル、２−（Ｎ−メチルピペラジン−イル）エトキシル、２−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）エトキシル、２−モルホリニル−エトキシル、２−チオモルホリニルエトキシル、２−ピペリジニル−エトキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノプロポキシル、３−（Ｎ−メチルピペラジニル）プロポキシル、３−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）プロポキシル、３−モルホリニル−プロポキシル、３−チオモルホリニルプロポキシル、３−ピペリジニル−プロポキシル、２−ピリジル−メトキシル、３−ピリジル−メトキシル、４−ピリジルメトキシル、フェニルメトキシル、モノハロゲン置換フェニルメトキシル、ホモジハロゲン置換フェニルメトキシル、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシル；
Ｒ２２は下記から選択され：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノ−スルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｓｏ）、エチルスルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｓｏ）、プロピルスルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｓｏ）、イソプロピルスルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｓｏ）、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
Ｒ３２は下記から選択され：水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
Ｒ４２は下記から選択され：水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
Ｒ５２は下記から選択される：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノ−スルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
または上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は下記から選択される：
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
２）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、２−ヒドロキシルエチルアミノ、２−モルホリニル−エチルアミノ、２−（４−Ｎ−ピペラジニル−メチル）エチルアミノ、Ｎ−メチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−エチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−イソプロピル−ピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−アセチル−ピペリジニル−４−アミノ；
４）ヒドロキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アミノエトキシル、２−（Ｎ−メチルピペラジン−イル）エトキシル、２−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）エトキシル、２−モルホリニル−エトキシル、２−チオモルホリニルエトキシル、２−ピペリジニル−エトキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノプロポキシル、３−（Ｎ−メチルピペラジニル）プロポキシル、３−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）プロポキシル、３−モルホリニル−プロポキシル、３−チオモルホリニルプロポキシル、３−ピペリジニル−プロポキシル、２−ピリジルメトキシル、３−ピリジル−メトキシル、４−ピリジル−メトキシル；
５）ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシル（ｂｕｔｙｏｘｙｌ）ホルミル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（ピロリジニル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピロリジニル）ピペリジニル；
６）Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジン−４−イル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−エチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル；
７）モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルテトラヒドロピロリル。
【００３７】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１２は下記から選択される：
１）メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル；
２）アミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ；
４）ヒドロキシル
５）ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロ−ピロリル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピロリジニル）ピペリジニル；
６）Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジン−４−イル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−エチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル；
７）モルホリノ、３，５−ジメチルモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルテトラヒドロピロリル。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２２は下記から選択される：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル。
【００３９】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ２２は下記から選択される：水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル。
【００４０】
いくつかのより好ましい実施形態では、Ｒ２２は下記から選択される：水素、フルオロ、クロロ、メチル。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３２は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。
【００４２】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ３２は下記から選択される：水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロペンチル。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４２は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。
【００４４】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ４２は下記から選択される：水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロペンチル。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５２は下記から選択される：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル基。
【００４６】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ５２は下記から選択される：水素、フルオロ、クロロ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ｍ２は０、１、２、３から選択される。
【００４８】
いくつかの好ましい実施形態では、ｍ２は０、１、２から選択される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、ｎ２は０、１、２、３から選択される。
【００５０】
いくつかの好ましい実施形態では、ｎ２は０、１、２から選択される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は無機または有機酸塩であり、ここで、無機塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭素塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり；好ましくは、アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり；アリールスルホン酸塩はベンジルスルホン酸塩またはｐ−トルエニルスルホン酸塩である。
【００５２】
第４の態様では、本発明は、下記構造式により表される化合物：
【化１３】
2019512459.tif 000015
その中で、
ｎ３は０、１、２、３または４から選択され；
Ｒ２３は−ＳＯ２Ｘであり、式中、Ｘは下記から選択され：ヒドロキシ；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
Ｒ１３は下記から選択され：水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
Ｒ３３は下記から選択され：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノ−スルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
Ｒ５３は下記から選択され：水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
Ｒ４３は下記から選択される：水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
または上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２３は−ＳＯ２Ｘであり、式中、Ｘは下記から選択される：ヒドロキシ；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は下記から選択される：水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３３は下記から選択される：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル。
【００５６】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ３３は下記から選択される：水素、ハロゲン、任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５３は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４３は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ｎ３は０、１、２、３から選択される。
【００６０】
いくつかの好ましい実施形態では、ｎ３は０、１、２から選択される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は無機または有機酸塩であり、ここで、無機塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭素塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり；好ましくは、アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり；アリールスルホン酸塩はベンジルスルホン酸塩またはｐ−トルエニルスルホン酸塩である。
【００６２】
第５の態様では、本発明は、下記構造式により表される化合物：
【化１４】
2019512459.tif 000016
ｎ４は０、１または２から選択され；
Ｒ１４は下記から選択され：
１）１つ以上のＮ、ＯおよびＳヘテロ原子を含む５−員複素環または６−員複素環の群から選択され、５−員複素環または６−員複素環は、任意でＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アシル、シアノ、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ置換複素環基で置換され、
限定はされないが、下記が挙げられ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−ピペリジニル、４−ヒドロキシル−ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロピロリル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル）ピペリジニル；
２）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ、２−ヒドロキシルエチルアミノ、２−モルホリニル−エチルアミノ、２−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）エチルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノプロピルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−プロピルアミノ、３−ヒドロキシプロピル、３−モルホリニル−プロピルアミノ、３−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ−メチル−ピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−エチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−イソプロピルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−アセチルピペリジニル−４−アミノ；Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジン−４−イル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−エチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル；モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−テトラヒドロピロリル；
３）任意でハロゲン、ニトロ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
４）任意でハロゲン、ニトロ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
５）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；
６）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
７）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１０アリール；
８）Ｃ２−Ｃ６アルケニル；
９）ヒドロキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アミノエトキシル、２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エトキシル、２−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）エトキシル、２−モルホリニル−エトキシル、２−チオモルホリニルエトキシル、２−ピペリジニル−エトキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノプロポキシル、３−（Ｎ−メチルピペラジニル）プロポキシル、３−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）プロポキシル、３−モルホリニル−プロポキシル、３−チオモルホリニルプロポキシル、３−ピペリジニル−プロポキシル、２−ピリジル−メトキシル、３−ピリジル−メトキシル、４−ピリジルメトキシル、フェニルメトキシル、モノハロゲン置換フェニルメトキシル、ホモジハロゲン置換フェニルメトキシル、ヘテロジハロ置換フェニルメトキシル；
Ｒ２４は下記から選択され：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル，、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
Ｒ３４は下記から選択され：
水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
Ｒ４４は下記から選択される：
水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
または上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は下記から選択される：
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
２）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−モルホリノ−エチルアミノ、２−（４−Ｎ−ピペラジニル−メチル）エチルアミノ、Ｎ−メチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−エチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−イソプロピル−ピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−アセチル−ピペリジニル−４−アミノ；
３）ヒドロキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アミノエトキシル、２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エトキシル、２−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）エトキシル、２−モルホリニル−エトキシル、２−チオモルホリニルエトキシル、２−ピペリジニル−エトキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノプロポキシル、３−（Ｎ−メチルピペラジニル）プロポキシル、３−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）プロポキシル、３−モルホリニル−プロポキシル、３−チオモルホリニルプロポキシル、３−ピペリジニル−プロポキシル、２−ピリジル−メトキシル、３−ピリジル−メトキシル、４−ピリジル−メトキシル；
４）ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−ヒドロキシルピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロピロリル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル）ピペリジニル；
５）Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジン−４−イル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−エチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル；
６）モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルテトラヒドロピロリル。
【００６４】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１４は下記から選択される：
１）メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル；
２）アミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ；
３）ヒドロキシ；
４）ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロ−ピロリル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル）ピペリジニル；
５）Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジン−４−イル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−エチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル；
６）モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルテトラヒドロピロリル。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２４は下記から選択される：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル。
【００６６】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ２４は下記から選択される：水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３４は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。
【００６８】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ３４は下記から選択される：水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロペンチル。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４４は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。
【００７０】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ４４は下記から選択される：水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロペンチル。
【００７１】
いくつかの実施形態では、ｎ４は０、１、２、３から選択される。
【００７２】
いくつかの好ましい実施形態では、ｎ４は０、１、２から選択される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は無機または有機酸塩であり、ここで、無機塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭素塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり；好ましくは、アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり；アリールスルホン酸塩はベンジルスルホン酸塩またはｐ−トルエニルスルホン酸塩である。
【００７４】
第６の態様では、本発明は、下記構造式により表される化合物：
【化１５】
2019512459.tif 000017
ｍ５は０、１、２、３または４から選択され；
ｎ５は０、１または２から選択され；
Ｒ１５、Ｒ２５は独立して下記から選択され：
１）水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換された−ＳＯ２Ｃ２−Ｃ６アルケニル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ２−Ｃ６アルケニル；
あるいは、Ｒ１５およびＲ２５と一緒に、それらに付着したＮ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む６員複素環を形成し、前記６員複素環（ｈｅｘａｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）は任意でＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、またはアミノ基で置換され；
Ｒ３５は下記から選択され：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノ−スルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎブトキシルホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
Ｒ４５は下記から選択され：
水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
Ｒ５５は下記から選択され：
水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
Ｒ６５は下記から選択される：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチル（ｍｅｔｈａｙｌ）スルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノ−スルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル，アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
または上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は下記から選択される：水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換された−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＳＯ２Ｃ２−Ｃ６アルケニル；任意でハロゲン、ニトロ基、アミノ基、シアノで置換された−ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ２−Ｃ６アルケニル。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２５は下記から選択される：水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル。
【００７７】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ２５は水素である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ２５はそれらに付着したＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む６員複素環を形成し、６員複素環は任意でＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アミノで置換される。
【００７９】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１５およびＲ２５はそれらに付着したＮ原子と一緒にピペリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、またはピペラジン環を形成し、これは任意でＣ１−Ｃ６アルキル、またはヒドロキシルで置換される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３５は下記から選択される：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル。
【００８１】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ３５は下記から選択される：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４５は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。
【００８３】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ４５は下記から選択される：水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロペンチル。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５５は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。
【００８５】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ５５は下記から選択される：水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロペンチル。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ６５は下記から選択される：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル。
【００８７】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ６５は下記から選択される：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル。
【００８８】
いくつかの実施形態では、ｍ５は０、１、２、３から選択される。
【００８９】
いくつかの好ましい実施形態では、ｍ５は０、１、２から選択される。
【００９０】
いくつかの実施形態では、ｎ５は０、１から選択される。
【００９１】
いくつかの好ましい実施形態では、ｎ５は０である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は無機または有機酸塩であり、ここで、無機塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭素塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり；好ましくは、アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり；アリールスルホン酸塩はベンジルスルホン酸塩またはｐ−トルエニルスルホン酸塩である。
【００９３】
第７の態様では、本発明は、下記構造式により表される化合物：
【化１６】
2019512459.tif 000018
ｎ６は０、１または２から選択され；
Ｒ１６は下記から選択され：
１）水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換された−ＳＯ２Ｃ２−Ｃ６アルケニル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ２−Ｃ６アルケニル；
３）ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−ピペリジニル、４−ヒドロキシルピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル）ピペリジン、４−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロピロリル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル）ピペリジニル；
Ｒ２６は下記から選択され：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノ−スルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
Ｒ３６は下記から選択され：水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
Ｒ４６は下記から選択される：水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
または上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；−ＳＯ２Ｃ２−Ｃ６アルケニル基；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ２−Ｃ６アルケニル。
【００９５】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１６は下記から選択される：水素；メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル；メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ビニルスルホニル；アセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、アクリロイル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−ブテノイル、４−テトラヒドロ−ピロリル−２−ブテノイル。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２６は下記から選択される：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル。
【００９７】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ２６は下記から選択される：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３６は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４６は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。
【０１００】
いくつかの実施形態では、ｎ６は０、１から選択される。
【０１０１】
いくつかの好ましい実施形態では、ｎ６は０である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は無機または有機酸塩であり、ここで、無機塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭素塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり；好ましくは、アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり；アリールスルホン酸塩はベンジルスルホン酸塩またはｐ−トルエニルスルホン酸塩である。
【０１０３】
第８の態様では、本発明は、下記構造式により表される化合物：
【化１７】
2019512459.tif 000019
ｎ７は０、１または２から選択され；
Ｒ１７は下記から選択され：
１）水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換された−ＳＯ２Ｃ２−Ｃ６アルケニル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ２−Ｃ６アルケニル；
３）ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−ピペリジニル、４−ヒドロキシルピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロピロリル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル）ピペリジニル；
Ｒ２７は下記から選択され：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノ−スルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
Ｒ３７は下記から選択され：
水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
Ｒ４７は下記から選択される：
水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
または上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；−ＳＯ２Ｃ２−Ｃ６アルケニル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ２−Ｃ６アルケニル。
【０１０５】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１７は下記から選択される：水素；メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル；メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ビニルスルホニル；アセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、アクリロイル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−ブテノイル、４−テトラヒドロ−ピロリジン−２−ブテノイル。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２７は下記から選択される：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル。
【０１０７】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ２７は下記から選択される：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３７は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４７は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、ｎ７は０、１から選択される。
【０１１１】
いくつかの好ましい実施形態では、ｎ７は０である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は無機または有機酸塩であり、ここで、無機塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭素塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり；好ましくは、アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり；アリールスルホン酸塩はベンジルスルホン酸塩またはｐ−トルエニルスルホン酸塩である。
【０１１３】
第９の態様では、本発明は、下記構造式により表される化合物：
【化１８】
2019512459.tif 000020
ｎ８は０、１または２から選択され；
Ｒ１８は下記から選択され：
１）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５−員複素環または６−員複素環の群から選択され、５−員複素環または６−員複素環は任意でＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アシル、シアノ、置換複素環基で置換され、
限定はされないが、下記が挙げられ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−ピペリジニル、４−ヒドロキシル−ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロピロリル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル）ピペリジニル；
２）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−モルホリニル−エチルアミノ、２−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）エチルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノプロピルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルプロピルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、３−モルホリニル−プロピルアミノ、３−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ−メチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−エチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−イソプロピルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−アセチルピペリジニル−４−アミノ；Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジン−４−イル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−エチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル；モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−テトラヒドロピロリル；
３）任意でハロゲン、ニトロ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
４）任意でハロゲン、ニトロ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
５）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；
６）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
７）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１０アリール；
８）Ｃ２−Ｃ６アルケニル；
９）ヒドロキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アミノエトキシル、２−（Ｎ−メチルピペラジン−イル）エトキシル、２−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）エトキシル、２−モルホリニル−エトキシル、２−チオモルホリニルエトキシル、２−ピペリジニル−エトキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノプロポキシル、３−（Ｎ−メチルピペラジニル）プロポキシル、３−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）プロポキシル、３−モルホリニル−プロポキシル、３−チオモルホリニルプロポキシル、３−ピペリジニル−プロポキシル、２−ピリジル−メトキシル、３−ピリジル−メトキシル、４−ピリジルメトキシル、フェニルメトキシル、モノハロゲン置換フェニルメトキシル、ホモジハロゲン置換フェニルメトキシル、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシル；
Ｒ２８は下記から選択され：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
Ｒ３８は下記から選択される：水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
Ｒ４８は下記から選択される：水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
または上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は下記から選択される：
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
２）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、２−ヒドロキシルエチルアミノ、２−モルホリニル−エチルアミノ、２−（４−Ｎ−ピペラジニル−メチル）エチルアミノ、Ｎ−メチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−エチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−イソプロピル−ピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−アセチル−ピペリジニル−４−アミノ；
３）ヒドロキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アミノエトキシル、２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エトキシル、２−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）エトキシル、２−モルホリニル−エトキシル、２−チオモルホリニルエトキシル、２−ピペリジニル−エトキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノプロポキシル、３−（Ｎ−メチルピペラジニル）プロポキシル、３−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）プロポキシル、３−モルホリニル−プロポキシル、３−チオモルホリニルプロポキシル、３−ピペリジニル−プロポキシル、２−ピリジルメトキシル、３−ピリジル−メトキシ、４−ピリジルメトキシル；
４）ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロピロリル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル）ピペリジニル；
５）Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジン−４−イル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−エチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル；
６）モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルテトラヒドロピロリル。
【０１１５】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１８は下記から選択される：
１）メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル；
２）アミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ；
３）ヒドロキシ；
４）ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロ−ピロリル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル）ピペリジニル；
５）Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジン−４−イル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−エチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル；
６）モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルテトラヒドロピロリル。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２８は下記から選択される：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル。
【０１１７】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ２８は下記から選択される：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３８は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４８は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ｎ８は０、１から選択される。
【０１２１】
いくつかの好ましい実施形態では、ｎ８は０である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は無機または有機酸塩であり、ここで、無機塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭素塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり；好ましくは、アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり；アリールスルホン酸塩はベンジルスルホン酸塩またはｐ−トルエニルスルホン酸塩である。
【０１２３】
第１０の態様では、本発明は、下記構造式により表される化合物：
【化１９】
2019512459.tif 000021
ｎ９は、０、１、２または３から選択され；
Ｒ１９は下記から選択され：
１）水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換された−ＳＯ２Ｃ２−Ｃ６アルケニル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ２−Ｃ６アルケニル；
Ｒ２９は下記から選択され：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
Ｒ４９は下記から選択される：水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
または上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；−ＳＯ２Ｃ２−Ｃ６アルケニル基；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＣＯＣ２−Ｃ６アルケニル。
【０１２５】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１９は下記から選択される：メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル；メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ビニルスルホニル；アセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、アクリロイル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−ブテノイル、４−テトラヒドロ−ピロリル−２−ブテノイル。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２９は下記から選択される：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル。
【０１２７】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ２９は下記から選択される：水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、アミノ、シアノ、メチル。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４９は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、ｎ９は０、１、２から選択される。
【０１３０】
いくつかの好ましい実施形態では、ｎ９は０、１から選択される。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は無機または有機酸塩であり、ここで、無機塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭素塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり；好ましくは、アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり；アリールスルホン酸塩はベンジルスルホン酸塩またはｐ−トルエニルスルホン酸塩である。
【０１３２】
第１１の態様では、本発明は、下記構造式により表される化合物：
【化２０】
2019512459.tif 000022
ｎ０は、０、１、２または３から選択され；
Ｒ１０は下記から選択され：
１）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５−員複素環または６−員複素環の群から選択され、５−員複素環または６−員複素環は任意でＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アシル、シアノ、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ置換複素環基で置換され、
限定はされないが、下記が挙げられ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−ピペリジニル、４−ヒドロキシル−ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−エチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル）ピペリジニル、４−（テトラヒドロピロリル）ピペリジニル、４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル）ピペリジニル；
２）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、２−ヒドロキシルエチルアミノ、２−モルホリニル−エチルアミノ、２−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）エチルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルアミノ、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−プロピルアミノ、３−ヒドロキシルプロピルアミノ、３−モルホリニル−プロピルアミノ、３−（４−Ｎ−メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ−メチル−ピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−エチルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−イソプロピルピペリジニル−４−アミノ、Ｎ−アセチルピペリジニル−４−アミノ；Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペラジニル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルホルミル−ピペラジニル、Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピル）ピペラジニル、Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピル）ピペラジニル、２−オキソ−ピペラジン−４−イル、Ｎ−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−エチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｎ−アセチル−４−ピペリジニル）ピペラジニル；モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピロリル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチル−テトラヒドロピロリル；
３）任意でハロゲン、ニトロ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
４）任意でハロゲン、ニトロ、シアノにより置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
５）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；
６）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
７）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ６−Ｃ１０アリール基；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１０アリール；
８）Ｃ２−Ｃ６アルケニル基；
９）ヒドロキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノエトキシル、２−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アミノエトキシル、２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エトキシル、２−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）エトキシル、２−モルホリニル−エトキシル、２−チオモルホリニルエトキシル、２−ピペリジニル−エトキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−プロポキシル、３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノプロポキシル、３−（Ｎ−メチルピペラジニル）プロポキシル、３−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）プロポキシル、３−モルホリニル−プロポキシル、３−チオモルホリニルプロポキシル、３−ピペリジニル−プロポキシル、２−ピリジルメトキシル、３−ピリジル−メトキシル、４−ピリジルメトキシル、フェニルメトキシル、モノハロゲン置換フェニルメトキシル、ホモジハロゲン置換フェニルメトキシル、ヘテロジハロ置換フェニルメトキシル；
Ｒ２０は下記から選択され：
１）水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ；
２）任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６酸素含有アルキル；
３）メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノ−スルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、ヒドロキシルホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、プロポキシルホルミル、イソプロポキシルホルミル、ｎ−ブトキシルホルミル、イソブトキシルホルミル、ｔ−ブトキシルホルミル、アミノホルミル、メチルアミノホルミル、エチルアミノホルミル、プロピルアミノホルミル、イソプロピルアミノホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルホルムアミド、シクロブチルホルムアミド、シクロペンチルホルムアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジイソプロピルホスフィニル；
Ｒ４０は下記から選択される：水素；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
または上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は下記から選択される：任意でハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノにより置換された−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；−ＳＯ２ＮＨ２。
【０１３４】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１０は−ＳＯ２ＮＨ２である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は下記から選択される：水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル。
【０１３６】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ２０は下記から選択される：水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、アミノ、シアノ、メチル。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４０は下記から選択される：水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、ｎ０は０、１、２から選択される。
【０１３９】
いくつかの好ましい実施形態では、ｎ０は０、１から選択される。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は無機または有機酸塩であり、ここで、無機塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭素塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり；好ましくは、アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり；アリールスルホン酸塩はベンジルスルホン酸塩またはｐ−トルエニルスルホン酸塩である。
【０１４１】
別記されない限り、上記基および置換基は医薬品化学の分野における通常の意味を有する。
【０１４２】
付随的に、酸素含有Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメトキシルエチル、メトキシルエトキシルメチルなどのバックボーンを示す。
【０１４３】
「Ｃ６−１０アリール」という用語は、任意でさらに、単結合を介して互いに縮合または連結され１−２環システムを形成した一、二またはそれ以上の炭素環炭化水素を示し、前記炭素環は少なくとも１つの「芳香族」を含み、ここで、「芳香族」という用語は、π−完全共役された主要電子系を示す。アリール環は任意でさらに、炭素環および複素環式芳香環および非芳香環に縮合または連結され得る。アリール基の非限定的な例はフェニル、α−またはβ−ナフチルである。
【０１４４】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環、典型的には、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５−〜８−員複素環を示し；ヘテロアリール環は任意でさらに、炭素環および複素環式芳香族および非芳香族に縮合または連結され得る。ヘテロアリール基の非限定的な例は、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フェニル基−ピロリル、フラニル、フェニル−フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾール、２，３−ジヒドロ−インドリル、２，３−水素ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾキサジン−イル、２，３−ジヒドロ−キノキサリニルなどである。
【０１４５】
「ヘテロシクリル」（「ヘテロシクロアルキル」とも呼ばれる）という用語は３−、４−、５−、６−および７−員飽和または部分不飽和炭素環を示し、ここで、１つ以上の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子により置き換えられる。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、例えばピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、モルホリン基、ピロリジン基、チオモルホリニル基などである。
【０１４６】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６の炭素原子を含む任意の直鎖または分枝鎖基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを示す。
【０１４７】
別段の定めがない限り、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」という用語は、３−〜７−員全炭素単環を示し、これは１つ以上の二重結合を含んでもよいが、完全共役π−電子系を有さない。シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエンであるがそれらに限定されない。
【０１４８】
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、２〜６の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖を含む任意の基を示し、少なくとも１つのアルケニル基、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル基、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニルなどである。
【０１４９】
「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」という用語は、２〜６炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖を含む基を示し、少なくとも１つのアルキニル基、例えばエチニル、２−プロピニル、４−アルキニル基などである。
【０１５０】
「Ｃ１−Ｃ６アシル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ５アルキル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどを示す。
【０１５１】
ここで、「Ｃ１−Ｃ５アルキル」という用語は、１−５の炭素原子を含む任意の直鎖または分枝鎖基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルなどを示す。
【０１５２】
本発明によれば、別段の定めがない限り、上記基のいずれも、任意で、そのフリーな位置のいずれかで１つ以上の置換基により置換され、例えば、独立して下記群から選択される１−６の基により置換され得る：ハロゲン原子、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ基、ヒドロキシル複素環基、アリール基、アリール−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロシクリル、アルキル−シクロアルキル、アルキル−アリール−アルキル、アルキル−ヘテロアリール−アルキル、アルキル−ヘテロシクリル−アルキル、アルキル−シクロアルキル−アルキル、アルキル−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキルアミノ、アルキル−ヘテロシクリル−アルキル−アミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、複素環式オキシル基、アルキル−ヘテロシクリルオキシル、メチレンジオキシル、アルキルカルボニルオキシル、アリールカルボニルオキシル、シクロアルケニルオキシル、複素環式カルボニルオキシル、アルキレンアルキルアミノオキシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキル、カルボニル、複素環式オキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、アミノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ジアルキルアミノ−ヘテロシクリル、ジ−アルキルアミノ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキル、ジアリールアミノ、複素環式、アルキル−ヘテロシクリルアミノ、アルキル−ヘテロシクリルカルボニル、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニル、複素環式カルボニル、アルキル−エテロシクリル（ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）カルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリール環状アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル−アルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクリル−アルキルアミノ、アルコキシ−アリール−アルキル、ヒドロキシアミノ−カルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、複素環式スルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、複素環式アミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートおよびアルキルホスホネート。
【０１５３】
さらに、適切な場合、上記置換基の各々は上記基の１つ以上によりさらに置換され得る。
【０１５４】
この関連で、「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。
【０１５５】
「シアノ」という用語は−ＣＮ残基を意味する。
【０１５６】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【０１５７】
「アルコキシ」、「シクロアルキル基」、「アリール基」、「複素環基」という用語およびその誘導体は、上記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アリール基または複素環基のいずれかを示し、これは、酸素原子（−Ｏ−）を介して分子の残りに連結される。
【０１５８】
上記説明の全てから、名称は「アリール基」などの複合物の任意の基であり、これは、それから従来誘導された、例えば、アリール基から置換された部分を参照し、ここで、アリールは、以上で規定される通りであることが、当業者に明らかになるであろう。
【０１５９】
同様に、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、複素環式カルボニル基、複素環式カルボニル基、オキシカルボニル基および同様のシクロアルキル基などの任意の用語が含まれ、ここで、アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分は、以上で規定される通りである。
【０１６０】
本明細書では、別記されない限り、「プロドラッグ」という用語は、加水分解され、酸化され、または別様に、生物学的条件下で（インビトロまたはインビボ）反応され、本発明の化合物を提供することができる誘導体を示す。生物学的条件下での反応後にのみ、プロドラッグは活性化合物となり、またはそれらはそれらの非反応の形態で活性である。プロドラッグを調製するために、よく知られた方法、例えば、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  （１９９５）  １７２−１７８，９４９−９８２  （Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ  ｅｄ．，第５版）に記載される方法が一般に使用され得る。
【０１６１】
本明細書では、「化合物式（Ｉ）の薬学的に許容される塩」という用語の例は、薬学的に許容される有機酸アニオンを形成することにより形成される有機酸塩であり、限定はされないが、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩が挙げられ；好ましくは、アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり；アリールスルホン酸塩はベンジルスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である。好適な無機塩もまた、形成され得、限定はされないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩などが挙げられる。
【０１６２】
当技術分野で知られている標準手順を使用して、例えば、十分な量の塩基性化合物を添加することにより、薬学的に許容される塩が得られ、および、好適な酸の薬学的に許容されるアニオンが提供される。
【０１６３】
本明細書では、「治療する」という用語は一般に、所望の薬理学的および／または生理的効果を得ることを示す。疾患またはその症状を完全にまたは部分的に防止する効果は予防的であってもよく；および／または疾患および／または疾患により生成される副作用の部分的または完全安定化または治癒は治療的であってもよい。本明細書では、「治療」は、下記を含む、患者における疾患の全ての治療を包含する：（ａ）その疾患または感受性があるが、その疾患とまだ診断されていない病状または起きた疾患の症状を防止すること；（ｂ）疾患症状を阻止する、すなわち、その発症を抑止すること；あるいは（ｃ）疾患の症状または変性を引き起こす疾患の症状を軽減すること。
【０１６４】
本発明の１つの特定の態様によれば、化合物、その立体異性体、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物であり、化合物は化合物の１つにおける下記実施例である。
【０１６５】
別の態様では、本発明は、任意の前記態様による化合物、その立体異性体、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１６６】
ある一定量の様々な活性材料成分を有する医薬組成物を調製する方法が知られており、または、本開示により当業者に明白である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｒｔｉｎ，  ＥＷ，  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  第１９版  （１９９５）、組み入れられる好適な医薬賦形剤、担体、希釈剤などの添加を含む医薬組成物の調製方法。
【０１６７】
本発明の医薬製剤を製造する公知の方法は、従来の混合、溶解または凍結乾燥プロセスを含む。発明の化合物は医薬組成物に製剤化されてもよく、選択された投与方法、例えば、経口または非経口に好適な様々な投与経路で（静脈内、筋肉内、局所または皮下経路により）患者に届けられる。
【０１６８】
したがって、許容される担体（例えば、不活性希釈剤または、吸収可能な可食担体）と結びつけられた本発明の化合物は、身体の任意の部分に、例えば、経口的に薬学的に投与され得る。それらはハードまたはソフトシェルゼラチンカプセルに封入されてもよく、加圧されて錠剤にされてもよい。経口治療的投与では、活性化合物は１つ以上の賦形剤と組み合わされ、嚥下可能錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース、および同様の用途で使用され得る。そのような組成物および調製物は少なくとも０．１％の活性化合物を含まなければならない。そのような組成物および調製物の割合は、当然、変更可能であり、所定の単位剤形の約１重量％〜約９９％を含んでもよい。そのような治療的に有用な組成物では、活性化合物のそのような量で、有効な投与レベルが得られるであろう。
【０１６９】
錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどはまた、下記を含んでもよい：バインダ、例えばトラガントガム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム；あるいは香味剤、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油、またはサクランボ香味料。投与単位形態がカプセルである場合、上記型の材料に加えて、それは液体担体、例えば植物油またはポリエチレングリコールを含んでもよい。様々な他の材料がコーティングとして存在してもよく、または他の方法で固体単位剤形の物理的形態を修飾してもよい。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖衣でコートされてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、染料および香味料（サクランボまたはオレンジ香味などの香味）を含んでもよい。もちろん、任意単位剤形を調製する際に使用される任意の材料は薬学的に許容され、適用体積において実質的に無毒性でなければならない。加えて、活性化合物は徐放調製物および徐放装置に組み込まれてもよい。
【０１７０】
活性化合物はまた、静脈内または腹腔内に注入または注射により投与することができる。これは、活性化合物またはその塩の水溶液で調製されてもよく、任意で無毒性界面活性剤と混合されてもよい。それはまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン油、およびそれらの混合物ならびに分散剤中で調製することができる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの調製物は微生物の成長を防止するために保存剤を含む。
【０１７１】
注射または注入に好適な剤形は、無菌水溶液もしくは分散物または無菌粉末中の本無菌注射用または注入用製剤（任意でリポソームに被包される）に好適な溶液または分散物を構成する薬学的活性材料成分を含んでもよい。全ての場合において、製造および貯蔵の条件下での最終剤形は無菌で、液体で、安定でなければならない。液体担体は、例えば、植物油、無毒性グリセリルエステル、およびその好適な混合物、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、など）を含む溶媒または液体分散媒とすることができる。適正な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散物の場合、要求される粒子サイズの維持により、または界面活性剤の使用により維持することができる。それは、様々な抗菌薬および抗真菌薬による微生物の作用の（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、など）防止としてもよい。多くの場合、等張剤、例えば糖、バッファーまたは塩化ナトリウムを含むことが好ましい。吸収を遅延させる作用物質（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の組成物を使用することにより、注射用組成物の長期吸収が得られ得る。
【０１７２】
上記様々な活性化合物を、要求される好適な溶媒中で、要求される量の、列挙された他の材料成分と結びつけ、その後、濾過により滅菌し、無菌注射用溶液を調製する。無菌注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥およびフリーズドライ技術であり、それらは、ある成分の存在下で、活性材料成分＋任意の追加の所望の前に無菌濾過された溶液の粉末を生成させる。
【０１７３】
有用な固体担体としては、微細化固体（例えばタルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ、など）が挙げられる。有用な液体担体としては、水、エタノールまたはエチレングリコールまたは水−エタノール／グリコール混合物が挙げられ、発明の化合物は、任意で界面活性剤の助けで、有効な含量で無毒性にて、その中で溶解または分散させることができる。所定の用途のために特性を最適化するために、アジュバント（例えば、香味料）および追加の抗菌薬を添加してもよい。
【０１７４】
増粘剤（例えば、合成ポリマ、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは改質ミネラル材料）および液体担体もまた、使用者の皮膚上に直接使用される、広げることができるペースト、ゲル、軟膏剤およびセッケンを形成させるために使用され得る。
【０１７５】
治療的に要求される量の化合物またはその治療的に活性な塩または誘導体は、選択された特定の塩だけでなく、投与方法、年齢ならびに治療される疾患の性質および状態に依存し、最終的には付き添い医師または臨床医の決断に依存する。
【０１７６】
上記製剤は、単位剤形で提供され得、この単位剤形は、ヒトおよび他の哺乳類身体への投与に好適な、単位用量を含む物理的に別個の単位である。単位剤形は一カプセルまたは錠剤、または一ロットのカプセルまたは錠剤とすることができる。関連する特定の治療によれば、単位用量中の活性材料成分の量は、約０．１〜約１０００ミリグラムの間またはそれ以上で変動し、または調整され得る。
【０１７７】
薬剤などの製造における、例えば、微粒子分散物を使用する、リポソーム、ミクロスフェアおよびナノスフェアなどの新規剤形の様々な適用もまた含まれ、ポリマミセル（ポリマミセル）、ナノエマルジョン（ナノエマルジョン）、サブミクロンエマルジョン（サブミクロンエマルジョン）、マイクロカプセル（マイクロカプセル）、ミクロスフェア（ミクロスフェア）、リポソーム（リポソーム）および脂質小胞（ニオソーム）（非イオン性界面活性剤小胞としても知られている）が含まれる。
【０１７８】
別の態様では、本発明はまた、下記工程を含む任意の前記態様の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１７９】
下記合成方法では、式Ｒ４１ＺまたはＲ３１Ｚにおける記号Ｚは脱離基、例えばハロゲン、メシレート、トリフレートを表す。
【化２１】
2019512459.tif 000023
【０１８０】
反応条件：（ａ）塩基性条件（例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、など）または酸性条件（トリフルオロ酢酸、塩酸、など）置換反応；（ｂ）ニトロ基の還元およびアミド環化（例えば、鉄／酢酸、など）；（ｃ）塩基性条件（例えば、水酸化ナトリウム、など）；（ｄ）酸性条件（トリフルオロ酢酸、塩酸、など）またはパラジウム触媒アミノ化反応；あるいは
【化２２】
2019512459.tif 000024
反応条件：（ａ）置換反応における塩基性条件（例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、など）；（ｂ）ニトロ還元（例えば、鉄／酢酸、など）；（ｃ）エステル加水分解塩基性条件（例えば水酸化リチウム、など）；（ｄ）アミド縮合環化（例えば、２−（７−アゾ−ベンゾトリアゾール）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート縮合剤、など）；（ｅ）塩基性条件（例えば、水酸化ナトリウム、など）；（ｆ）酸性条件（トリフルオロ酢酸、塩酸、など）またはパラジウム触媒アミノ化反応；あるいは
【化２３】
2019512459.tif 000025
反応条件：（ａ）置換反応における塩基性条件（例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、など）；（ｂ）ニトロ還元（例えば、鉄／酢酸、など）；（ｃ）エステル加水分解塩基性条件（例えば水酸化リチウム、など）；（ｄ）アミド縮合環化（例えば、２−（７−アゾ−ベンゾトリアゾール）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート縮合剤、など）；（ｅ）塩基性条件（例えば、水酸化ナトリウム、など）；（ｆ）酸性条件（トリフルオロ酢酸、塩酸、など）またはパラジウム触媒アミノ化反応；あるいは
【化２４】
2019512459.tif 000026
反応条件：（ａ）塩基性条件（例えば、ジイソプロピルエチルアミンなど）；（ｂ）ニトロ還元およびアミドの環化反応（例えば、鉄／酢酸、など）；（ｃ）塩基性条件（例えばナトリウム水素、など）；アミノ化反応（ｄ）酸性条件（トリフルオロ酢酸、塩酸、など）またはパラジウム触媒作用。
【０１８１】
別の態様では、本発明は、化合物の上記態様のいずれか、その立体異性体、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物ならびに、臓器の組織再生および修復を促進する、幹細胞増殖および体細胞脱分化を促進する、免疫抑制、生物学的神経障害関連疾患および局所虚血と関連する血管疾患を防止または治療するための薬剤の製造のための本発明の化合物を含む医薬組成物の使用をさらに提供する。好ましくは、臓器および組織再生の前記促進は、修復および再生は肝臓の再生および修復、腸の再生および修復、心臓の修復および再生、皮膚の再生および修復であり；神経障害関連疾患の前記防止または治療はアルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳卒中である。
【０１８２】
実施例
下記実施例は、本明細書で記載される方法または合成の技術分野で知られている他の方法を用いた本発明の化合物に関する。
【０１８３】
一般的精製および分析方法
プレコートシリカゲルプレートＧＦ２５４（Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｏｃｅａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｌａｎｔ）上での薄層クロマトグラフィー。シリカゲル（３００−４００メッシュ、Ｙａｎｔａｉ  Ｃｈｉ  Ｈｕａｎｇｗｕ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｆａｃｔｏｒｙにより開発されたシリカゲル）上で、中圧にて、カラムクロマトグラフィーを与え、またはカラムクロマトグラフィーはシリカゲルプレカートリッジ（ＩＳＣＯまたはＷｅｌｃｈ）を、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ２００迅速精製システムを用いることにより使用する。ＵＶ光（λ：２５４ｎｍ）およびヨウ素蒸気発生による構成部分。必要とあれば、化合物を分取ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５μｍ）カラムまたはＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ  １８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）により調製し、９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ    検出器、Ｗａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ６００およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＭＤシングル四重極質量（エレクトロスプレーイオン化、陽イオンモード）が取り付けられたカラムにより精製した。方法１：相Ａ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ９５／５；相Ｂ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ９５／５。勾配：８分間で１０〜９０％Ｂ、２分９０％Ｂを維持；２０ｍＬ／分の流速。方法２：相Ａ：０．０５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ９５／５；相Ｂ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ９５／５。勾配：８分間で１０〜１００％Ｂ、１００％Ｂを２分保持。流速２０ｍＬ／分。
【０１８４】
ＣＤＣｌ３中でのＤＭＳＯ−ｄ６における、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ６００分光計での６００ＭＨｚ動作による（１Ｈ関連）、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録。残留溶媒シグナルを参照として使用（δ＝２．５０または７．２７ｐｐｍ）。化学シフト（［δ］）をパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で、カップリング定数（Ｊ）をＨｚで報告する。下記略語をピークの分割について使用する：ｓ＝シングレット；ｂｒ．ｓ．＝ブロードシグナル；ｄ＝ダブル；ｔ＝３；ｍ＝マルチプル；ｄｄ＝両方。
【０１８５】
エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトルをＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップにより取得。
【０１８６】
別記されない限り、最終化合物は全て、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定されるように、均一であった（純度９５％以上）。ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ分析を化合物の純度を評価するために使用し、ＨＰＬＣシステムＳＳＰ４０００（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を、イオントラップＭＳ装置、オートサンプラーＬＣ  Ｐａｌ（ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ）を備えたＨＰＬＣシステムおよびダイオードアレイＵＶ６０００ＬＰ検出器（２１５−４００ｎｍでＵＶ検出）の組み合わせにより実施する。装置制御、データ取得およびＸｃａｌｉｂｕｒ１．２ソフトウェア（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）を用いた処理。ＨＰＬＣクロマトグラフィーを室温で１ｍＬ／分流速で、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８カラム（４．６×５０ｍｍ；３．５μｍ）を用いて実施する。移動相Ａは酢酸アンモニウム５ｍＭバッファー溶液（酢酸を用いてｐＨ５．５を与える）：アセトニトリル９０：１０とし、移動相Ｂは５ｍＭ酢酸アンモニウムバッファー溶液（酢酸を用いてｐＨ５．５を与える）：アセトニトリル１０：９０とし；０〜１００％Ｂの勾配を７分間、その後、１００％Ｂを２分間保持し、その後、ｒｅ−Ｐｉｎｇ  Ｈｅｎｇ。
【０１８７】
精製試薬は、本のＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｐｅｒｒｉｎ，  ＤＤ，  Ａｒｍａｒｅｇｏ，  ＷＬＦａｎｄ  Ｐｅｒｒｉｎｓ  Ｅｄｓ，  ＤＲ；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｏｘｆｏｒｄ，  １９８０）を参照されたい。分別は６０−９０℃である。石油エーテル、酢酸エチル、メタノール、塩化メチレンは分析グレードであった。
【０１８８】
本開示の下記実施例および実施形態との関連で、下記略語は下記意味を有する。規定されなければ、いずれの用語も、それらの一般に許容される意味を有するはずである。
【表１】
2019512459.tif 000027
【０１８９】
特定の実施形態
本発明の実施形態の下記説明は、特定の実施形態により詳細になされているが、いずれの場合でも、それらは本発明を制限するものと解釈されるべきではない。
【化２５】
2019512459.tif 000028
これらの化合物は、いくつかの合成経路を使用して調製してもよい。
【０１９０】
一般式Ｉの化合物
【化２６】
2019512459.tif 000029
その中で、式ＩＡの化合物の合成は下記である
【化２７】
2019512459.tif 000030
【０１９１】
化合物２の調製
【化２８】
2019512459.tif 000031
化合物１（４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．４ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、室温で５分間撹拌し、系に再び、ヨードメタン（１．６５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、最終的に、５０℃まで予熱した油浴に入れ、撹拌しながら加熱し、化合物１の反応を完了させた（ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣ追跡）。反応を停止させ、室温まで冷却し、系を分液漏斗に注ぎ入れ、酢酸エチルおよび水（１：１）画分を酢酸エチル層で数回抽出し、水、その後、ブラインで洗浄し、最後に、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９８／２）で濃縮し、化合物２を得（油性液体、２．４ｇ、５７．０％収率）、それを直接、次の反応で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
化合物３の調製
【化２９】
2019512459.tif 000032
化合物２（２．４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．８ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を撹拌し、得られた系を５０℃まで予熱した油浴に入れ、反応を化合物２に対して完了させた（ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣ追跡）。反応を停止させ、回転蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより濃縮し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、化合物３を得た（３．９ｇ、収率８４．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３［ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
化合物４の調製
【化３０】
2019512459.tif 000033
化合物３（３．７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの酢酸に溶解し、鉄粉末（６．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を添加し、系を反応下に置き、撹拌しながら５５℃まで予熱した油浴で一晩加熱し（ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣ、反応の完了を検出する）、反応を停止させ、系を、氷水に注ぎ入れ、沈殿した固体をブフナー漏斗で濾過し、濾過ケーキを、数回、氷水および酢酸塩で洗浄し、排水し、最後に固体を回収し、化合物４を得た（１．５ｇ、４９．６％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９，７．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔｄ、Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９４】
化合物ＩＡの調製
【化３１】
2019512459.tif 000034
方法Ａ：
化合物４（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および芳香族アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのｓｅｃ−ブタノールに溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、最後に、閉鎖系、１１０℃に予熱した油浴に入れ、反応が完了するまで撹拌しながら加熱した（ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣモニタリング）。反応を停止させ、反応溶液を遠心管に移し、２ｍＬのある一定量の石油エーテルを添加し、振盪し、遠心分離し、上清液体を廃棄し、少量のメタノールを石油エーテルと共に添加し、上記操作を、上清液が透明になるまで、固体が収集されるまで繰り返し、遠心脱水し、化合物ＩＡとして、秤量した。
【０１９５】
方法Ｂ：
化合物４（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および芳香族アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのｓｅｃ−ブタノールに溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、最後に、閉鎖系、１１０℃に予熱した油浴に入れ、反応が完了するまで撹拌しながら加熱した（ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣモニタリング）。反応を停止させ、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（０．３５％トリフルオロ酢酸水溶液およびメタノールを移動相として含む）により精製し、乾燥させ、真空で濃縮し、化合物ＩＡを得た。
【０１９６】
方法Ｃ：
化合物４（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、芳香族アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフェート２，４，６−トリイソプロピル−ビフェニル（４．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を系から排出させ、１００℃に予熱した油浴に入れ、撹拌しながら加熱し、５時間後、反応を停止させた。系をフリット漏斗に通して濾過して固体を除去し、液体を収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより濃縮して化合物ＩＡを得た。
【０１９７】
化合物ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨは同様の方法を使用して合成することができる。
【０１９８】
下記表１は特定の化合物およびそれらの特性を列挙する。
表１．化合物ＩＡ−ＩＨの構造およびキャラクタリゼーション
【表２】
2019512459.tif 000035
2019512459.tif 000036
2019512459.tif 000037
2019512459.tif 000038
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2019512459.tif 000040
2019512459.tif 000041
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2019512459.tif 000044
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2019512459.tif 000047
2019512459.tif 000048
【０１９９】
式ＩＩの化合物
【化３２】
2019512459.tif 000049
一般式ＩＩの化合物の合成
【化３３】
2019512459.tif 000050
化合物５の調製
【化３４】
2019512459.tif 000051
３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート（３６１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１５ｍＬのイソプロパノールに溶解し、撹拌しながら４℃で５分間放置し、その後、系に、５ｍＬのイソプロパノールに溶解させた２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（５８２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、最後に、撹拌を１時間の間続け、その後、反応を停止させた。系をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで濃縮し、直接ジクロロメタンで溶離させ、化合物５を得た（淡黄色固体、６７３ｍｇ、９３％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７，７．５，１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６７．４，１６３．６，１５７．６，１５３．１，１３７．９，１３３．７，１３１．４，１２５．１，１２３．５，５２．８。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５［ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
化合物６の調製
【化３５】
2019512459.tif 000052
化合物５（６７３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）および鉄粉末（１．２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの酢酸に溶解し、油浴中で５０℃まで予熱した撹拌反応器中に９時間入れ、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣは、反応が完了したことを示した。鉄粉末のほとんどを除去し、その後、酢酸を除去し、その後、系を、氷水に注ぎ入れ、沈殿した固体をブフナー漏斗に入れ、濾過ケーキを氷水で複数回洗浄し、最後に固体を回収し、化合物６を得（５４８ｍｇ、９０％収率）、直接次の工程のためのものとした。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
化合物７の調製
【化３６】
2019512459.tif 000053
化合物６（５４８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、メタノール／テトラヒドロフラン（５ｍＬ／５ｍＬ）混合物溶液に溶解し、水酸化リチウム一水和物（７９８ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間の間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示し、その後、反応を停止させた。６Ｎの系の溶液に、氷水浴中での環境で、塩酸の溶液系ｐＨ＝５となるまでとし、大量の固体が沈殿し、ブフナー漏斗を用いて濾過し、濾過ケーキを数回氷水で洗浄し、濾過ケーキを収集し、化合物７を得（４８８ｍｇ、収率９５％）、次の工程で直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
化合物８の調製
【化３７】
2019512459.tif 000054
化合物７（４８８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８９ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）および２−（７−アゾ−ベンゾトリアゾール）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬジメチルスルホキシドに溶解し、一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示し、反応を停止させ、氷水を、系に注ぎ入れ、沈殿した固体を、ブフナー漏斗を使用して濾過し、濾過ケーキを数回氷水で洗浄し、濾過ケーキを収集し、化合物８を得た（３７２ｍｇ、８２％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６２．０、１５５．３、１５２．９、１４８．０、１４２．５、１３５．０、１２２．２、１２２．１、１１４．８。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：．２５３［ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
化合物９の調製
【化３８】
2019512459.tif 000055
化合物８（３７２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．２８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、その後、０℃で５分撹拌しながら放置し、系に、その後、水素化ナトリウム（１８０ｍｇの、６０質量分率％）を添加し、反応物を徐々に室温まで撹拌しながら上昇させた。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示し、反応を停止させ、氷水を系に注ぎ入れ、沈殿した固体を、ブフナー漏斗を使用して濾過し、濾過ケーキを数回氷水で洗浄し、濾過ケーキを収集し、化合物９を得た（２９４ｍｇ、７０％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）．、３．３１（ｓ、３Ｈ）１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６３．５、１５３．８、１５３．５、１４９．３、１３３．８、１２８．２、１２１．５、１１９．２、１１０．０、３７．４、３７．３。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
式ＩＩの化合物の合成
【化３９】
2019512459.tif 000056
方法Ａ：
化合物９（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および芳香族アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのｓｅｃ−ブタノールに溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、最後に、１１０℃まで予熱した油浴の閉鎖系に入れ、撹拌しながら反応が完了するまで加熱した（ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣモニタリング）。反応を停止させ、反応溶液を２ｍＬの遠心管に移し、ある一定量の石油エーテルを添加し、振盪させ、遠心分離し、上清液体を廃棄し、少量のメタノールを石油エーテルと共に添加し、上記操作を、上清液が透明になるまで、固体が収集されるまで繰り返し、回転蒸発させて乾燥させ、秤量し、化合物ＩＩを得た。
【０２０５】
方法Ｂ：
化合物９（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および芳香族アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのｓｅｃ−ブタノールに溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃まで予熱した油浴の閉鎖系に入れ、撹拌しながら反応が完了するまで加熱した（ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣモニタリング）。反応を停止させ、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（移動相として０．３５％トリフルオロ酢酸水溶液およびメタノールを含む）により精製し、乾燥させ、真空で濃縮し、化合物ＩＩを生成させた。
【０２０６】
方法Ｃ：
化合物９（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、芳香族アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフェート２，４，６−トリイソプロピル−ビフェニル（４．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、系から窒素を排出させ、１００℃まで予熱した油浴に入れ、撹拌しながら加熱し、５時間後、反応を停止させた。系をフリット漏斗に通して濾過し固体を除去し、液体を収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより濃縮し、化合物ＩＩを得た。
【０２０７】
化合物ＩＩのシリーズＩＩＩ誘導体は参照シリーズを用いて合成され得る。
表２．化合物ＩＩおよびＩＩＩの構造およびキャラクタリゼーション
【表３】
2019512459.tif 000057
2019512459.tif 000058
2019512459.tif 000059
2019512459.tif 000060
2019512459.tif 000061
2019512459.tif 000062
2019512459.tif 000063
2019512459.tif 000064
2019512459.tif 000065
【０２０８】
式ＩＶの化合物
【化４０】
2019512459.tif 000066
式ＩＶの化合物の合成
【化４１】
2019512459.tif 000067
化合物１１の調製
【化４２】
2019512459.tif 000068
開始材料１０（１．１７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３７ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのイソプロパノールに溶解し、室温で撹拌後、５ｍＬのイソプロパノールに均一に溶解した、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．９４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、最後に５０℃まで予熱した油浴の撹拌反応系に移し、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣにより反応が完了するまで観察し、その後反応を停止させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより濃縮し、化合物１１を得た（１．７１ｇ、収率７７．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１７１．１，１６６．５，１６０．７、１５７．１、１５４．２、１４０．１、１３４．８、１２８．６、１２８．４、１２５．５、１２２．４、５４．７、５２．１、２９．５。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５［ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
化合物１２の調製
【化４３】
2019512459.tif 000069
酢酸中の化合物１１（１．７１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）に、撹拌しながら、鉄粉末（１．７１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、５０℃まで予熱した油浴に入れた。反応物を、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣにより反応が完了するまで撹拌し、その後、反応を停止させた。鉄を除去し、酢酸の一部を吹き飛ばし、氷水に注ぎ入れ、固体を沈殿させ、ブフナー漏斗を用いて濾過し、濾過ケーキを数回氷水で洗浄し、最後に収集して乾燥させ、化合物１２を得（１．２４ｇ、８９％収率）、次の工程のために使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
化合物１３の調製
【化４４】
2019512459.tif 000070
化合物１２（２７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．０９３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドに、氷下で５分撹拌しながら溶解し、その後、系に水素化ナトリウム（６０ｍｇ、６０％質量分率）を添加し、最後に、反応物を撹拌しながら、徐々に室温まで上昇させ、反応を可能にした。ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣ測定を完了した時点で反応を停止させた。反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により分離し、化合物１３を得た（１３７ｍｇ、４８％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７［ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
化合物ＩＶの調製
【化４５】
2019512459.tif 000071
化合物１３（２８．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、芳香族アミン（０．１ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルリン−２，４，６−トリイソプロピル−ビフェニル（４．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を排出させ、１００℃まで予熱した油浴に入れ、撹拌しながら加熱し、５時間後に反応を停止させた。生成物をフリット漏斗に通して濾過し、固体を除去し、液体を収集し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物ＩＶを得た。
表３．化合物ＩＶの構造およびキャラクタリゼーション
【表４】
2019512459.tif 000072
【０２１２】
試験例
バイオアッセイ：
化合物によるＭｓｔ１／２キナーゼ活性の阻害
Ｍｓｔ１／２キナーゼ活性の阻害を、前に記載されるように（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，  ２００９，１６，  ｐ４２５−４３８）、Ｍｓｔ１／２キナーゼによるＭｏｂ１基質タンパク質のリン酸化レベルの阻害により評価する。我々は生化学的活性を測定するために特異的ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）アッセイを採用する（図１）。
【０２１３】
特異的方法は下記の通りである：
１．基質を精製組換えＧＳＴ−Ｍｏｂ１ａ  ２００ｎＭを含むコーティングバッファーで希釈し、９６−ウェルプレート（Ｎａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、デンマーク）に添加し、一晩４℃でコートし、次の日、３回リンス溶液で洗浄した；
２．６０μＬのキナーゼ反応系を添加し、３０℃で１５分間振盪；
キナーゼ反応系：
ａ．キナーゼ反応バッファー；
ｂ．ＡＴＰ（Ｍｓｔ１キナーゼ反応では６．７μＭ、Ｍｓｔ２キナーゼ反応では１１．２μＭ）；
ｃ．化合物（ＤＭＳＯに溶解、反応物の総体積の１％以下を含む）；
ｄ．キナーゼ（組換えＭｓｔ１  １１ｎＭまたは３．７ｎＭ組換えＭＳＴ２）；
対照群はＡＴＰまたはキナーゼを含まない；
３．反応溶液を注ぎ、キナーゼ反応を終了させ、４回リンス溶液で洗浄した、各洗浄５分；
４．２００μＬ／ウェルのブロッキング溶液を添加し、１時間室温で振盪させ、４回リンス溶液で洗浄した；
５．抗Ｍｏｂ１  ３５番目スレオニンリン酸化一次抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，＃８６９９）を、ブロッキング溶液中１：１０００希釈で添加し、９６−ウェルプレートに３時間の間室温で添加し、４回すすいだ；
６．ウサギＨＲＰコンジュゲート二次抗体の１：１０００希釈（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＃７０７４）を３０分間室温で添加し、４回すすいだ；
７．ＴＭＢ発色溶液（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，  Ｃａｔ．Ｂ２００１１９、Ｂ２００１２０）を添加。ある程度までの呈色反応後、各ウェルに１００μＬの２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を添加し、反応を終了させる；
８．プレートリーダー（ＶＡＲＩＯＳＫＡＮ  ＦＬＡＳＨ，  Ｔｈｅｒｍｏ）を用いて、各ウェルの吸光度を４５０ｎＭで測定する。各組、３つの並列実験とし、陰性対照は１％  ＤＭＳＯの最終濃度を有する溶液とし、対照は、ＡＴＰを含まない反応系とする。濃度勾配は１０、３．３３、１．１１、０．３７、０．１２３、０．０４、０．０１４、０．００４、０μＭである。キナーゼ活性阻害率は下記の通り計算される：
キナーゼ活性阻害率％＝１−（ＯＤ試験群−ＯＤブランク群）／（ＯＤ群−ＯＤ陰性対照群）＊１００％
９）ＩＣ５０値計算：ＩＣ５０をＧｒａｄＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを用いて、キナーゼ活性阻害率の測定値に基づいて計算した。
【０２１４】
試薬は下記の通りとする：
コーティングバッファー：０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３、０．０３３Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、ｐＨ９．５
リンス溶液：０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ
反応バッファー：４０ｍＭのＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１ｍＭのＮａＦ、１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１ｍＭのβ−グリセロフォスフェート
ブロッキング溶液：ＰＢＳに溶解させた１％ＢＳＡ
キナーゼ活性の化合物阻害
【表５】
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【０２１５】
化合物ＩＩ−１が、部分肝臓切除後の肝再生を促進するのに有効である
８−１０週齢野生型マウスを、腹腔内ペントバルビタール（８０ｍｇ／ｋｇ体重）で麻酔した。肝切除術を実施し、肝左後および中葉、肝臓全体の約２／３を除去した。マウスに外科手術の日、化合物ＩＩ−１（１ｍｇ／ｋｇ体重）または溶媒対照群（２０％コリフォール（登録商標）ＨＳ−１５  ０．１％クエン酸水溶液）を腹腔内注射した。マウスは化合物ＩＩ−１または対照を、１日２回、実験の終わりまで受けた。肝切除術後、１、２、３、４、５、６、または７日のマウスを屠殺した。マウス体重および肝臓重量を記録し、肝臓の重量比を計算するために使用する（図２ａ）。肝臓組織片を、増殖する肝細胞（Ｋｉ６７−陽性）パーセンテージを検出するために、免疫組織化学において使用する。
【０２１６】
化合物ＩＩ−１は、デキストラン硫酸ナトリウム（デキストラン硫酸ナトリウム、ＤＳＳ）により誘発された腸管損傷モデルにおける腸管修復を促進するのに有効である
化合物ＩＩ−１は、ＤＳＳにより誘発された腸管損傷マウスモデルにおいて腸管修復を促進する。８−１０週齢野生型マウスに、２．５％ＤＳＳ（ＭＷ３６−５０ｋＤａ、Ｃａｔ．  ＃  １６０１１０，  ＭＰ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）を含む水を７日間与え、その後、従来の飲料水に切り換えた。マウスを２つの群に分け、１つの群に、化合物ＩＩ−１（１ｍｇ／ｋｇ体重）を１日１回注射し、もう１つの群に、上記対照溶媒を１日１回注射した。実験を通して、マウスの体重を毎日定刻に量り、その体重とＤＳＳ摂食前の体重の比を計算した。腸炎および他の臨床症状がマウスにおいて観察され、糞便の完全性および腸管出血が挙げられ、それらは疾患活動性指数（疾患活動性指数、ＤＡＩ）を計算するために訴えられたものであった。ＤＡＩ値を下記の通り計算した：便の完全性（値０−３、ここで、０：完全乾燥ふん塊；１：軟粒子；２：緩い、湿性便；３：下痢）；トリジン（ｏ−トリジン）を用いた腸管出血の検出（値０−３、ここで、０：検出試薬を２分間添加して、試料無色；１：検出試薬を添加して、試料は１０秒以内に薄青から青に；２：検出試薬を添加後、試料は徐々に薄茶色から茶色澄んだ青に変化し、糞便中で視認できる色；３：検出試薬を添加後、試料はすぐに茶色がかった青になり、肛門および糞便において著しい血液および出血。マウスにおける体重変化およびＤＡＩ値を、腸管損傷修復の程度を示すために記録した。化合物ＩＩ−１は、ＤＳＳ処置マウス体重を著しく増加させ、腸管損傷臨床症状を遅らせることができる（図３、ａ、およびｂ）。ＤＳＳ水摂食後第８日に、マウスのいく匹かを屠殺し（屠殺前２時間に、細胞増殖の検出のためにＢｒｄＵの腹腔内注射）、Ｙａｐ、ＢｒｄＵおよびＫｉ６７免疫組織化学染色のために腸管組織を単離し、化合物ＩＩ−１は腸上皮細胞におけるＹａｐ活性を増加させ、上皮修復および細胞増殖を促進する（図３、ｃ、ｄ、ｅ）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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