(57)【要約】本発明は、改良された商業的に実行可能で工業的に有利なソホスブビルの製造方法に関する。本発明は、より安価で取り扱いが容易であり、環境にやさしいプロセスである試薬の使用を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のソホスブビルの改善された製造方法であって、
（ａ）  式（Ｖ）の化合物を酸性条件下で脱保護して式（ＩＶ）の化合物を得る工程と、
【化１】
2019522003.tif 000008
（ｂ）  工程（ａ）の生成物を塩基および溶媒の存在下で加水分解させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程と、
【化２】
2019522003.tif 000009
（ｃ）  工程（ｂ）の生成物を金属塩、塩基および溶媒の存在下で式（ＩＩ）の化合物と反応させて式（I）の化合物を得る工程と、
【化３】
2019522003.tif 000010
を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項２】
前記溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、メチル第三級ブチルエーテル、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水およびそれらの混合物から選択され、好ましくはメタノールおよびテトラヒドロフランである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
エーテル溶媒の存在下で前記式の化合物を再結晶させて、前記式の精製化合物を得る方法であって、前記エーテル溶媒がジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＭＴＢＥ（メチル第三級ブチルエーテル）から選択され、好ましくはＭＴＢＥである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記金属塩が、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅を含むものから選択され、好ましくは塩化マグネシウムである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、スルファミン酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、クエン酸アンモニウム、カルバミン酸アンモニウムおよびアンモニアから選択され、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびアンモニアである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記脱保護剤が、トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、ｃｏｎ．ＨＣｌおよびその類から選択される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソホスブビルの改良された製造方法に関する。本発明は、より安価で取り扱いが容易な試薬の使用と環境に優しい工程を含む。
【背景技術】
【０００２】
ソホスブビル（旧ＰＳＩ−７９７７またはＧＳ−７９７７）は、Ｃ型肝炎の治療のための認可された薬である。それはファーマセットが発見し、開発のためにギリアド  サイエンシズによって買収された。ソホスブビルは、活性抗ウイルス剤である２’−デオキシ−２’−ａ−フルオロ−Β−Ｃ−メチルウリジン−５’−モノホスフェートに代謝されるプロドラッグである。これは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリメラーゼのヌクレオチド類似体阻害剤である。
【０００３】
ヌクレオシドホスホラミデートは、ＲＮＡ依存性、ＲＮＡウイルス複製の阻害剤であり、ＨＣＶ複製の阻害剤として、そして哺乳動物におけるＣ型肝炎感染の治療のために、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として有用である。
【０００４】
ソホスブビルは式（Ｉ−Ｓｐ）のイソプロピル（２Ｓ）−２−［［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ−フェノキシ−ホスホリル］アミノ］プロパノエートとして化学的に知られている。
【０００５】
【化１】
2019522003.tif 000002
【０００６】
ソホスブビルは国際公開第２００８／１２１６３４号（Ａ２）に対応する米国特許第７，９６４，５８０号（Ｂ２）の実施例２５に最初に記載されており、また、他の新規なヌクレオシドホスホラミデートおよびそれらの調製物およびウイルス感染症を治療するための薬剤としての使用も開示されている。
【０００７】
そこでは、式ＶＩの化合物が、ベンゾイルクロライドおよびピリジン塩基存在下で、ベンゾイル基で保護され、式Ｖの化合物が得られ、次いで、これを還流条件下の８０％ＡｃＯＨと溶媒としてアンモニア／メタノールの存在下で脱保護し、式ＩＩＩの化合物を得る方法が開示されている。式ＩＩＩの化合物は、塩基および溶媒の存在下で、式ＩＩａの化合物と反応し、Ｓｐ＆Ｒｐソホスブビルの“Ｐ”のジアステレオマーの混合物を得て、溶媒としてＣＯ２中２０％ＭｅＯＨを使用する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によってキラル分割が起こりソホスブビル（Ｉ）を得る。
【０００８】
ここに記載の方法は、５０％未満の所望の異性体を有するヌクレオシドホスホラミデートプロドラッグの生成に至り、所望の異性体を得るために追加の精製が必要であり、工程数およびコストが増加する。この参考文献は、必要なＳｐ異性体の生成のための反応の間に立体選択性を提供しまたは増加させる溶媒および塩基の特定の組み合わせを提供していない。
【０００９】
上記プロセスを以下に概略的に示す。
【００１０】
【化２】
2019522003.tif 000003
【００１１】
国際公開第２０１１／１２３６４５（Ａ２）号は、（Ｓ）−イソプロピル２−（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１−（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（ソホスブビル）の様々な結晶形と製造方法を開示している。７０％ＡｃＯＨの存在下で式（Ｖ）の化合物を脱保護し、次いで、加水分解によって式ＩＩＩの化合物を得る。これをグリニャール試薬の存在下で式（ＩＩ）の化合物と反応させてソホスブビルを得る。
【００１２】
【化３】
2019522003.tif 000004
【００１３】
グリニャール試薬の存在下での式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との縮合反応を含む上記の従来技術の方法によれば、収率が低く、高い不純物のプロファイルを生じる。
【００１４】
従って、グリニャール試薬の使用は実用的ではなく、ソホスブビル（Ｉ）の調製のための工業規模の生産にとって経済的ではない。
【００１５】
国際公開第２００６／０１２４４０号（Ａ２）、国際公開第２００８／０４５４１９号（Ａ１）、国際公開第２００６／０３１７２５号（Ａ２）および米国特許第７，６０１，８２０号（Ｂ２）と米国特許第８，４９２，５３９号（Ｂ２）は、ソホスブビルの製造に使用することができる中間体の製造方法を開示している。
【００１６】
国際公開第２０１０／１３５５６９号（Ａ１）は、ソホスブビルおよびその中間体の種々の製造方法を開示している。
【００１７】
国際公開第２０１４／０８２３６号（Ａ１）は、ジアステレオマー的に富化されたホスホラアミデート誘導体の製造方法を開示しており、国際公開第２０１４／０４７１１７号（Ａ１）、中国特許第１０３８０４４４６号（Ａ）および国際公開第２０１４／０５６４４２号（Ａ１）は、中間体およびヌクレオシドホスホラミデート化合物の種々の製造方法を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
以上のことから、本発明者らは鋭意検討した結果、金属塩の存在下で行われる式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との縮合反応のみが極めて効率的であり、対応するソホスブビルを高収率および高純度で製造することができ、そしてソホスブビルの調製のための単純で効率的なより経済的で環境に優しい方法を提供することが望ましいことが分かった。本発明の方法は、単純で、経済的で、環境に優しく、商業的に実行可能である。
利点：
０１）グリニャール試薬を避けることができる。
０２）商業的に適さない温度−２０℃〜−１５℃を避けることができる。
０３）商業的な面で非常に容易な室温で反応は行われた。
０４）有機塩基を反応に使用した。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、改良された商業的に実行可能で工業的に有利なソホスブビルの製造方法に関する。
【００２０】
本発明の態様では、ソホスブビル（Ｉ）の改良された製造方法が提供され、この方法は、以下の工程を含む。
ａ）  式（Ｖ）の化合物を酸性条件下で脱保護して式（ＩＶ）の化合物を得る。
【００２１】
【化４】
2019522003.tif 000005
【００２２】
ｂ）  工程ａ）の生成物を、塩基および溶媒の存在下で加水分解して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【００２３】
【化５】
2019522003.tif 000006
【００２４】
ｃ）  工程ｂ）の生成物を、金属塩、塩基および溶媒の存在下で式（ＩＩ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る。
【００２５】
【化６】
2019522003.tif 000007
【００２６】
本発明のさらに別の態様は、金属塩の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と縮合させることによってソホスブビルを製造する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、改良された商業的に実行可能で工業的に有利なソホスブビルの製造方法に関する。
【００２８】
本発明の一実施形態では、ソホスブビルの改良された製造方法であって、以下の工程を含む。
ａ）  式（Ｖ）の化合物を酸性条件下で脱保護して、式（ＩＶ）の化合物を得る。
ｂ）  工程ａ）の生成物を、塩基および溶媒の存在下で加水分解して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
ｃ）  工程ｂ）の生成物を、金属塩、塩基および溶媒の存在下で式（ＩＩ）の化合物と反応させ、
ｄ）  式（Ｉ）の化合物を得る。
【００２９】
本発明の一実施形態では、式（Ｖ）の化合物は酸性条件下で脱保護され、反応が完了するまで一晩還流条件下におかれ、さらにそれを１５℃に冷却し、撹拌し、次いで温度を上げて式（ＩＶ）の化合物を得た。得られた式（ＩＶ）の沈殿化合物を濾過し、溶媒で洗浄し、乾燥して式（ＩＶ）の所望の生成物を得た後、塩基および溶媒の存在下で加水分解し、０℃で３０分間攪拌し、室温までゆっくりと昇温し、同じ温度でさらに１８〜２４時間撹拌して、化合物の式（ＩＩＩ）を得た。式（ＩＩＩ）の化合物を、室温で金属塩、塩基および溶媒の存在下、２５〜３０℃の窒素雰囲気下、式（ＩＩ）の化合物と反応させ、同じ温度で２〜６時間撹拌した。反応混合物中の得られた溶媒を適切な温度で蒸留除去し、さらにそれを適切な溶媒で精製して式（Ｉ）のソホスブビルを単離した。
【００３０】
本発明の実施形態によれば、脱保護は、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸および酢酸のような適切な酸、最も好ましくは酢酸の存在下で行われる。
【００３１】
本発明の実施形態において、塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジンおよびアンモニア、のような塩基から選択される。
好ましくはトリエチルアミン（または）ジイソプロピルエチルアミンである。
【００３２】
本発明の一実施形態では、金属塩は、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅などから選択される。好ましくは、塩化マグネシウムである。
【００３３】
先の実施形態によれば、反応に使用される溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルおよび酢酸エチル、ジクロロメタン、メチル第三級ブチルエーテル、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはそれらの混合物である。
【００３４】
本発明の一実施形態では、アンチソルベント、再結晶、濾過および蒸発のような技術を使用することによって行われる精製プロセスも提供される。精製プロセスで使用される溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＭＴＢＥ（メチル第三級ブチルエーテル）ら選択され、好ましくはＭＴＢＥである。
【００３５】
従って、本発明者らは、金属塩の存在下で行われる式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との縮合反応は、工業的に有利であり、環境にやさしく、商業的に工業的に適用可能なソホスブビルおよびその類似体の調製プロセスであるという結論に至った。
【００３６】
以下の実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例１】
【００３７】
Ｎ４，３’，５’−ジベンゾイル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルウリジンの調製：
８０％酢酸水溶液（１リットル）に、Ｎ４，３’，５’−トリベンゾイル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジン（２０ｇｍ）を加え、反応が完結するまで一晩還流した。冷却し室温（１５℃）で放置した後、生成物の大部分が沈殿し、次いで焼結漏斗で濾過した。得られた沈殿物を水で洗浄し、トルエンと共蒸発させて、標題生成物の白色固体を得た。（収率：８５〜９０％）
【実施例２】
【００３８】
２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルウリジンの調製：
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の３’，５’−ジベンゾイル−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルウリジン（１０ｇｍ）の溶液を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の飽和アンモニア溶液へ加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ゆっくりと室温まで昇温し、次いで同じ温度でさらに１８時間撹拌した。得られた混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得て、さらにそれをメタノールおよび水で再結晶して、純粋な標題化合物を得た。（収率：５０〜６０％）
【実施例３】
【００３９】
（Ｓ）−イソプロピル−２−（（（Ｒ）−［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−フェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル］アミノプロパン酸の調製：
メカニカルスターラーおよび低温温度計を備えた２Ｌの３つ口丸底フラスコに、３０ｇのフェニルジクロロホスフェートおよび３００ｍＬの無水ジクロロメタンを添加した。溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、イソ−プロピルアラネート塩酸塩（２３.５ｇ）を固体として迅速に添加した。混合物を撹拌し、ドライアイス−アセトン浴中で−５５℃に冷却した。１５０ｍＬのジクロロメタン中の３１ｇのトリエチルアミンの溶液を添加漏斗から７０分かけて添加した。白濁した混合物を−５５℃で３０分間撹拌し、次いで温度を１.５時間かけてゆっくりと−５℃に上げた。ジクロロメタン１００ｍＬ中のペンタフルオロフェノールとトリエチルアミンの予め冷却した混合物を、添加漏斗を介して０℃で１時間かけて混合物に添加し、得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。
白色沈殿物（ＴＥＡ．ＨＣｌ）を濾過し、ジクロロメタンでリンスした。濾過液を減圧下で濃縮し、白色固体残渣を８８０ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）中室温で１時間粉砕した。白色懸濁液を濾過し、固体をＴＢＭＥでリンスした。固体を酢酸エチルと水の混合液に分配した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて、白色の羽毛状の固体として与えられた。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、さらに溶液を水／塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。得られた溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
（収率：７０〜８０％）
【実施例４】
【００４０】
ソホスブビルの調製：
メカニカルスターラーおよび低温温度計を備えた４Ｌの４つ口丸底フラスコに、ウリジン中間体１００ｇｍおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５００ｍｌを加え、窒素雰囲気下、２５〜３０℃で５〜１０分間撹拌し、さらに５４.８ｇｍのＭｇＣｌ２を加え、２時間撹拌し、次いで、２６１.０ｇｍのホスファミド中間体をゆっくりと添加し、同じ温度で８〜１０時間撹拌した。反応が完了した後（ＨＰＬＣで確認）、４５℃以下で完全にＴＨＦを蒸留除去し、反応塊を２５〜３０℃で冷却させ、１.０リットルのジクロロメタンおよび１.０リットルの塩化アンモニウム水溶液を反応塊に添加し、室温で攪拌して層を分離した。
【００４１】
得られた有機層を完全に蒸留して残渣を得た後、３００ｍＬのＭＤＣおよび３００ｍＬのＭＴＢＥを添加し、２５〜３０℃で６時間撹拌し、次いで１０〜１５℃に冷却し、２時間撹拌した。得られた沈殿物質を濾過し、ジクロロメタンとＭＴＢＥ（１：１）の混合物で洗浄し、５０〜６０℃で１５分間真空乾燥して、標題生成物を単離した。
（収率：７０〜８０％）
【実施例５】
【００４２】
ソホスブビルの調製：
メカニカルスターラーおよび低温温度計を備えた４Ｌの４つ口丸底フラスコに、ウリジン中間体１００ｇｍおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５００ｍＬを加え、窒素雰囲気下、２５〜３０℃で５〜１０分間撹拌し、さらに５４.８ｇｍのＬｉＣｌ２を加え２時間撹拌し、次いで、２６１.０ｇｍのホスファミド中間体をゆっくりと添加し、同じ温度で８〜１０時間撹拌した。反応が完了した後（ＨＰＬＣで確認）、４５℃以下で完全にＴＨＦを蒸留除去し、反応塊を２５〜３０℃で冷却させ、１.０リットルのジクロロメタンおよび１.０リットルの塩化アンモニウム水溶液を反応塊に添加し、室温で攪拌して層を分離した。
【００４３】
得られた有機層を完全に蒸留して残渣を得た後、３００ｍＬのＭＤＣおよび３００ｍＬのＭＴＢＥを添加し、２５〜３０℃で６時間撹拌し、次いで１０〜１５℃に冷却し、２時間撹拌した。得られた沈殿物質を濾過し、ジクロロメタンとＭＴＢＥ（１：１）の混合物で洗浄し、５０〜６０℃で１５分間真空乾燥して、標題生成物を単離した。
（収率：６０〜７０％）。
【国際調査報告】
2019522003.tif 000011
2019522003.tif 000012