(57)【要約】  本発明は、乳酸イオンとカルシウムイオンを含む第１の濃縮液であり、第１の濃縮液は約＋４°Ｃの温度で沈殿物に対する高められた安定性を有し、第１の濃縮液は、第１の濃縮液を水と、任意に、グルコースの調剤を含む第２の濃縮液と混合することにより、すぐに使える透析液を調製するために有用であり、濃縮液の乳酸濃度Ｌｃｏｎｃ（１リットルあたりのモル数Ｍで表される）は、ａ）Ｌｃｏｎｃ＞０．８Ｍ、およびｂ）Ｌｃｏｎｃ＜（１．９−０．４×Ｃａｒｅａｄｙ）Ｍの条件を満たし、Ｃａｒｅａｄｙは、１リットルあたりのミリモル数（ｍＭ）で表される、すぐに使える透析液のカルシウム濃度である。
2019516428.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳酸イオンとカルシウムイオンを含む第１の濃縮液であり、前記第１の濃縮液は約＋４°Ｃの温度における沈殿に対する高められた安定性を有し、前記第１の濃縮液は、前記第１の濃縮液を、水、及び任意にグルコース製剤を含む第２の濃縮液、と混合することにより、すぐに使える透析液を調製するために有用であり、前記第１の濃縮液の乳酸濃度Ｌｃｏｎｃ（１リットルあたりのモル数（Ｍ）で表される）は、
ａ）Ｌｃｏｎｃ＞０．７５Ｍ、および
ｂ）Ｌｃｏｎｃ＜（１．９−０．４×Ｃａｒｅａｄｙ）Ｍの条件を満たし、
Ｃａｒｅａｄｙは、１リットルあたりのミリモル数（ｍＭ）で表される、前記すぐに使える透析液のカルシウム濃度であることを特徴とする、第１の濃縮液。
【請求項２】
ｃ）Ｌｃｏｎｃ＜（１．８５−０．４×Ｃａｒｅａｄｙ）Ｍの条件をさらに満たし、ここでＣａｒｅａｄｙは請求項１と同じ意味をもつ、請求項１に記載の第１の濃縮液。
【請求項３】
Ｌｃｏｎｃ＞０．８０Ｍである、請求項１又は２に記載の第１の濃縮液。
【請求項４】
比率Ｒ＝Ｌｃｏｎｃ／Ｃａｃｏｎｃは、２０〜４０の範囲内にあり、Ｃａｃｏｎｃは、１リットルあたりのモル数（Ｍ）で表される、前記第１の濃縮液のカルシウム濃度である、請求項１から３のいずれか１項に記載の第１の濃縮液。
【請求項５】
前記比率Ｒが２２〜３３の範囲内にある、請求項４に記載の第１の濃縮液。
【請求項６】
ｐＨが５．５〜９．０の範囲内にある、請求項１から５のいずれか１項に記載の第１の濃縮液。
【請求項７】
ｐＨが６．５〜８．０の範囲内にある、請求項６に記載の第１の濃縮液。
【請求項８】
前記第１の濃縮液は、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、およびＣｌ−の群から選択されるイオンをさらに含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の第１の濃縮液。
【請求項９】
最終滅菌されている、請求項１から８のいずれか１項に記載の第１の濃縮液。
【請求項１０】
腹膜透析液を調製するための要素のキットであって、
請求項１から９のいずれか１項に記載の、濃縮組成物である第１の濃縮液と、
酸性グルコース濃縮液である第２の濃縮液と、
を備える要素のキット。
【請求項１１】
前記第２の濃縮液のｐＨが１．５〜４の範囲内にある、請求項１０に記載の要素のキット。
【請求項１２】
前記第２の濃縮液のｐＨが２．０〜３．２の範囲内にある、請求項１１に記載の要素のキット。
【請求項１３】
前記第２の濃縮液は、塩酸を添加することにより酸性にされている、請求項１０から１２のいずれか１項に記載の要素のキット。
【請求項１４】
前記第２の濃縮液は、３０％〜７０％の範囲内のレベルまで飽和しているグルコース濃縮液である、請求項１０から１３のいずれか１項に記載の要素のキット。
【請求項１５】
前記第２の濃縮液が最終滅菌されている、請求項１０から１４のいずれか１項に記載の要素のキット。
【請求項１６】
前記第１の濃縮液が第１室に格納され、前記第２の濃縮液が第２室に格納されている、請求項１０から１５のいずれか１項に記載の要素のキットを格納する多室袋。
【請求項１７】
透析液を生成する方法であって、
ａ）請求項１０から１５のいずれか１項に記載の要素のキットの第１および第２の要素を調製するステップと、
ｂ）熱により前記第１及び第２の要素を滅菌するステップと、
ｃ）任意的に精製されている水を提供するステップと、
ｄ）適量の前記滅菌された第１及び第２の濃縮液を混合し、さらに適量の前記水と混合し、こうしてすぐに使える透析液を得るステップと、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医療分野に関する。より具体的に、本発明は透析療法に用いられる溶液に関する。特に、本発明は、精製水及び／又は滅菌水及び／又は１つ以上の追加濃縮液と混合した後に、すぐに使える透析液を調製するために使用できる第１の濃縮液に関する。さらに、本発明は、すぐに使える透析液を調製するための、少なくとも第１及び第２の濃縮液を含むキットに関するものであり、前記すぐに使える透析液は、前記少なくとも第１及び第２の濃縮液を、任意的に精製された、水と混合して調製される。
【背景技術】
【０００２】
人の腎臓系不全は、病気、損傷、又は他の原因によって起きうる。原因を問わず、腎不全においてはいくつかの生理学的錯乱が生じる。腎不全の際、水と、ミネラルと、日常の代謝負荷の排泄とのバランス機能が不可能になる。腎不全の間は、窒素代謝の毒性最終生成物（例えば尿素、クレアチニン、尿酸、その他）が血液及び組織内に蓄積し得る。
【０００３】
腎不全および腎機能の低下は、透析で治療されてきた。透析は、通常は正常に機能する腎臓に取り除かれる老廃物、毒素、および過剰水を身体から取り除く。腎機能の代わりをする透析治療は、命を救う治療であるため、多くの人にとっては欠かせない治療である。
【０００４】
血液透析、血液ろ過、および腹膜透析は、一般に腎機能喪失を治療するために用いられる透析治療法の３つの種類である。血液透析療法は、老廃物、毒素、および過剰水を患者の血液から直接取り除くものである。患者を血液透析機に接続し、患者の血液を、透析機を通してポンプで送るようにする。例えば、患者の静脈または動脈に針やカテーテルを挿入し、血流が透析機へ往復するように接続できる。血液が血液透析機におけるダイアライザーを通ると、ダイアライザーは患者の血液から老廃物、毒素、および過剰水を取り除き、血液を患者に注入し戻すために返す。多くの血液透析機は、血液を透析するために、１回の血液透析治療で大量の透析液、例えば約９０〜１２０リットルの透析液を使用する。そして、使用済みの透析液またはダイアリセートは処分される。血液透析治療は数時間かかり、一般には週に約３回、治療センターで行われる。
【０００５】
血液ろ過は、対流（convection）に基づく血液浄化法である。血液は静脈または動脈を経由してアクセスできる。血液が血液フィルタを通ると、血液のコンパートメントと限外ろ過液のコンパートメントの間に生じる膜間圧力勾配によって、血漿水が高透過性の膜を通してろ過される。水は、膜を通ると小分子と大分子を膜を通過して対流させ、それにより血液を浄化する。ろ過により、血漿水の過剰量が除去される。したがって、体内水分のバランスを保つためには、静脈に注入する平衡電解質溶液（補液[replacement fluid]または置換液[substitution fluid]）で持続的に流体を置換する必要がある。この置換液は、血液フィルタに入る動脈ライン（前希釈）または血液フィルタから出る静脈ライン（後希釈）に注入できる。
【０００６】
腹膜透析は無菌透析液を利用し、無菌透析液は、患者の腹膜腔に、そして患者の腹膜に接触するように注入される。老廃物、毒素、および過剰水は、患者の血流から、腹膜を通って、ダイアリセートへ移動する。滞留期間中に老廃物、毒素、および過剰水は、拡散および対流によって血流からダイアリセートへ移送される。対流搬送は、ダイアリセートの中の浸透圧性物質が膜間に浸透勾配を生じさせることにより駆動される。その後、患者から老廃物、毒素、および過剰水を取り除くために、ダイアリセートを患者の腹膜腔から排出する。
【０００７】
腹膜透析治療にはいくつかの種類があり、持続携行式腹膜透析（CAPD: Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis）および自動腹膜透析（ＡＰＤ: Automated Peritoneal Dialysis）を含む。ＣＡＰＤは手動の透析治療であり、その治療において患者は、新しい透析液の袋にカテーテルを接続し、老廃物、毒素、および過剰水を患者の血流から透析液へ搬送させるために腔内に透析液を滞留させる。滞留期間の経過後、患者はダイアリセートを排出させ、手動の透析手順を繰り返す。患者が行う必要のある接続の数を減らす、液および排出袋のための「Ｙ」コネクターを含むチューブセットは入手可能である。チューブセットは事前に取り付けてある袋を含み得、当該袋は例えば空の袋と透析液を充填した袋を含む。
【０００８】
ＣＡＰＤにおいて、患者は１日の間に排出、充填、滞留のサイクルを数回、例えば１日約４回行う。排出、充填、および滞留のステップを含む各治療サイクルは、約４〜１２時間かかる。
【０００９】
ＡＰＤとＣＡＰＤは、透析治療が排出、充填、および滞留のサイクルを含む点については類似する。しかし、ＡＰＤにおいては、透析機が腹膜透析治療のサイクルを３回以上、一般的には患者が寝ている間に夜を通して自動的に行う。
【００１０】
自動腹膜透析は、インプラントされたカテーテルに流動的に接続する自動化した透析機を伴う。自動透析機はさらに、新しい透析液の源または袋と、流体ドレンに流動的に接続する。透析機はポンプでダイアリセートを腹膜腔から、カテーテルを介して、ドレンへ送る。その後、透析機はポンプで新しい透析液を透析液源から、カテーテルを介して、患者の腹膜腔へ送る。自動化した機械は、患者の血流から老廃物、毒素、および過剰水の移送を可能にするために、透析液を腔内に滞留させる。患者が透析機に接続されている際に、例えば患者が寝ている間に、透析治療が自動的に行われるように、自動透析機はコンピュータに制御される。すなわち、透析システムは自動的かつ順次的に、腹膜腔に透析液を充填し、ダイアリセートを腹膜腔からポンプで吸い出し、そしてその手順を繰り返す。
【００１１】
治療中に排出、充填、および滞留のサイクルは数回繰り返される。そして、一般には最終の容積「ラストフィル」が自動透析治療の最後に使用され、患者がその日に透析機から切り離されるときに患者の腹膜腔内に残る。自動腹膜透析は、日中に排出、滞留、および充填のステップを手動に行う必要性から患者を解放する。
【００１２】
一般に、標準の腹膜透析液は、水および代謝老廃物の腹膜間輸送をもたらすために、１．５重量％〜４．２５重量％の濃度のグルコースを含む。グルコースは、特に短い滞留での交換に関しては、安全かつ有効な浸透圧性物質として広く認識されている。グルコースを基にする腹膜透析液は、一般にｐＨ５．０〜５．５で調製される。それは、グルコースが過剰分解しない一方、注入中の不快感及び／又は痛みを避けるためである。
【００１３】
しかし、このｐＨでグルコースは有意に分解することができ、その結果、通称グルコース分解生成物（ＧＤＰｓ: Glucose Degradation Products)と呼ばれるいくつかの反応生成物が生じる。ＧＤＰｓは、腹膜透析治療に関連して大きな問題を起こす可能性がある。このような問題とその他の問題を回避するために、ＷＯ２００５／０１１６３１において、少なくとも２つの別々の溶液要素(parts)として腹膜透析液を調製することが提案された。第１の要素はグルコース濃縮液を含み、第２の要素は緩衝濃縮液を含む。第１と第２の要素は、酸性のｐＨであって、滅菌され、そして腹膜透析中に患者へ注入するなどの使用前に混合される。このような溶液要素の２つを混合することにより調製された透析液は、グルコース分解生成物の低下したレベルなどの、向上した生体適合性特性を有する。
【００１４】
自動腹膜透析を受ける患者は、一般に、夜に４〜１０回透析サイクルを行い、日中に２回までのサイクルを行う。サイクル毎の充填容量は、身体のサイズおよび治療の種類に依存するが、一般には１サイクル毎に０．５〜３．０リットルである。したがって、典型的な消費量は、２４時間に８〜１７リットルの範囲内にあり得る。輸送費を削減し、環境への影響を低減し、および溶液容器の取り扱いを容易化するために、ＷＯ２００５／０１１６３１に開示された２要素溶液に基づく濃縮液を生成することが提案されている。しかし、このような濃縮液は不安定で、保管中に溶解成分が沈殿することがあり得、特に乳酸とカルシウムを含む濃縮液を低温度（約＋４°Ｃ）で保管する間にそうであることが判明した。医用製剤は、安定であること、および患者に対する最低限のリスクで利用可能であることが必須である。したがって、安定で濃縮された溶液であり、希釈と混合後にすぐに使える透析液の調製のために使用できる溶液が求められる。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、＋４°Ｃから＋４０°Ｃの温度で保管された際に、沈殿に対する向上した安定性を有する第１の濃縮液を提供することにより、この課題を解決する。
【００１６】
第１の実施態様において、本発明は、乳酸およびカルシウムのイオンを含む水性の第１の濃縮液を提供し、前記第１の濃縮液は、約＋４°Ｃの温度において沈殿に対する向上した安定性を有する。前記第１の濃縮液は、前記第１の濃縮液を水と、任意に、グルコースを含む第２の濃縮液と混合することにより、すぐに使える透析液を調製するために有用である。第１の濃縮液の乳酸の濃度Ｌｃｏｎｃ（１リットルあたりのモル数Ｍで表現される）は、次の条件を満たす：
ａ）Ｌｃｏｎｃ＞０．７５Ｍ、および
ｂ）Ｌｃｏｎｃ＜（１．９−０．４×Ｃａｒｅａｄｙ）Ｍであり、
Ｃａｒｅａｄｙは、１リットルあたりのミリモル数（ｍＭ）で表現される、すぐに使える透析液のカルシウム濃度である。
【００１７】
ある好ましい実施態様において、前記第１の濃縮液はさらに次の条件を満たす：
ｃ）Ｌｃｏｎｃ＜（１．７−０．４×Ｃａｒｅａｄｙ）Ｍであり、
Ｃａｒｅａｄｙは、上記と同じ意味を持つ。
【００１８】
ある好ましい実施態様において、前記第１の濃縮液はさらにＬｃｏｎｃ＞０．８０Ｍの条件を満たす。
【００１９】
ある好ましい実施態様において、Ｌｃｏｎｃ/Ｃａｃｏｎｃ＝Ｒの比率は、２０〜４０の範囲内にあり、Ｃａｃｏｎｃは、１リットルあたりのモル数（Ｍ）で表現される、前記第１の濃縮液のカルシウム濃度である。
【００２０】
より好ましい実施態様において、前記比率Ｒは２２〜３３の範囲内にある。
【００２１】
ある好ましい実施態様において、前記第１の濃縮液のｐＨは、５．５〜９．０の範囲内にある。
【００２２】
より好ましい実施態様において、前記第１の濃縮液のｐＨは、６．５〜８．０の範囲内にある。
【００２３】
本発明の別の実施態様によって、前記第１の濃縮液のｐＨは、６．０〜８．５の範囲内にある。
【００２４】
ある好ましい実施態様において、第１の濃縮液は、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、およびＣｌ−からなる群から選択されるイオンをさらに含む。
【００２５】
ある好ましい実施態様において、前記第１の濃縮液は最終滅菌される。
【００２６】
第２の実施態様において、本発明は、腹膜透析液を調製するための要素のキットを提供し、前記キットは、
発明の第１の態様による濃縮組成物である第１の濃縮液と、
酸性グルコース濃縮液である第２の濃縮液を含む。
【００２７】
ある好ましい実施態様において、前記第２の濃縮液のｐＨは、１．５〜４の範囲内にある。
【００２８】
より好ましい実施態様において、前記第２の濃縮液のｐＨは、２．０〜３．２の範囲内にある。
【００２９】
ある好ましい実施態様において、前記第２の濃縮液は、塩酸を追加することによって、酸性にされる。
【００３０】
ある好ましい実施態様において、前記第２の濃縮液は、３０％〜７０％の範囲内のレベルまでに飽和されたグルコース濃縮液である。
【００３１】
ある好ましい実施態様において、前記第２の濃縮液は最終滅菌される。
【００３２】
第３の実施態様において、本発明は、第２の態様による要素のキットを保存するための多室袋を提供し、第１室に前記第１の濃縮液が保存され、第２室に前記第２の濃縮液が保存される。
【００３３】
第４の実施態様において、本発明は、透析液を生成する方法を提供し、前記方法は、
ｉ）発明の第２の態様による要素のキットの第１および第２の濃縮液を調製するステップ、
ｉｉ）前記第１と第２の濃縮液を滅菌するステップ、
ｉｉ）任意的に精製された、水を提供するステップ、および
ｉｉｉ）前記滅菌された第１と第２の濃縮液の適量を混合し、さらに前記任意的に精製された、水の適量と混合し、よってすぐに使える透析液を取得するステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】前記水性の第１の濃縮液における乳酸濃度を、最終のすぐに使える透析液のカルシウム濃度の関数として示す図である。
【００３５】
【図２】本発明の第２の実施態様による要素のキットから始めて、すぐに使える透析液を生成する仕方の概要を図面で表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明は概して、透析液に関する。特に、本発明は、すぐに使える透析液を製造するための濃縮液に関する。このようなすぐに使える透析液は、様々な適切な用途に使用可能である。好ましくは、透析液は、自動腹膜透析等の腹膜透析中に使用される。
【００３７】
しかし、本発明は、腎不全を治療するための様々な異なる適切な透析療法で使用可能であることは認識されるべきである。本書を通して用いられる用語として、透析療法、そしてそれに類似する用語は、患者から老廃物、毒素、および過剰水を取り除くために、患者の血液を利用する療法の適切な形態をすべて含み包囲する意味を有する。このような療法、例えば血液透析、血液ろ過、および血液透析ろ過などは、持続的腎臓代替療法（CRRT: Continuous Renal Replacement Therapy）に使用される間欠療法と持続療法の両方を含む。持続療法は、例えば緩徐な持続的限外ろ過（SCUF: Slow Continuous Ultrafiltration）、持続的静静脈血液ろ過（CVVH: Continuous Venovenous Hemofiltration）、持続的静静脈血液透析（CVVHD: Continuous Venovenous Hemodialysis）、持続的静静脈血液ろ過透析（CVVHDF: Continuous Venovenous Hemodiafiltration）、持続的動静脈血液透析（CAVHD: Continous Arteriovenous Hemodialysis）、持続的動静脈血液ろ過透析（CAVHDF: Continuous Arteriovenous Hemodiafiltration）、持続的限外ろ過周期的間欠的血液透析（continous ultrafiltration periodic intermittent hemodialysis）等を含む。好ましくは、透析液は腹膜透析中、例えば自動腹膜透析、持続携行式腹膜透析、持続流動腹膜透析等に使用される。また、ある実施態様において本発明は、慢性腎不全または慢性腎疾患を患う患者に透析療法を提供する方法において利用できるが、本発明は急性透析の必要に応じて、例えば救急処置室の環境でも利用可能であることは認識されるべきである。最後に、当業者が認識するように、間欠的な形の療法（すなわち、血液ろ過、血液透析、腹膜透析、および血液ろ過透析）は、センター、もしくはセルフケア・限られたケア、もしくは居宅の環境で使用可能である。
【００３８】
血液透析は、身体から血液を取り出し、体外血液回路で浄化し、そして浄化した血液を身体に戻すことを含む。体外の血液回路は、半透膜を含むダイアライザーを含む。半透膜は血液側とダイアリセート側を有し、老廃物と過剰な液体は、半透膜の血液側を通る血液から、半透膜を通して半透膜のダイアリセート側へ取り除かれる。
【００３９】
血液透析は、血液透析、血液ろ過、および血液ろ過透析の３つの異なる治療モードで実行できる。３つの治療モードに共通する点は、患者は血液ラインを介して透析機に接続され、当該透析機は持続的に患者から血液を取り出す点である。すると、血液は、ダイアライザー内の半透膜の血液側に、流れながら接触するようにされる。
【００４０】
血液透析においては、透析液と呼ばれる水溶液が膜の反対面、つまりダイアリセート側に、流れながら接触するようにされる。主に拡散により、老廃物（毒素）および溶質が除去／制御される。過剰な液体は、半透膜に膜間圧を加えることにより除去される。溶質や栄養物は、半透膜を通して血液へ、透析液とは反対方向に拡散し得る。
【００４１】
血液ろ過においては、半透膜のダイアリセート側に透析液は接触しない。その代わり、半透膜に膜間圧を加えるだけで、液体や老廃物が、血液から半透膜壁を通してダイアリセート側へ取り除かれる（対流）。すると、液体や老廃物はドレンに送られる。取り除かれた液体の一部の入れ替わりとして、正しくバランスした電解質・バッファー透析液（輸液、補液、または置換液ともいう）が体外血液回路に注入される。この注入は、ダイアライザーの前（前注入モード）またはダイアライザーの後（後注入モード）、または両方に行ってもよい。
【００４２】
血液ろ過透析は、血液透析と血液ろ過の組み合わせであり、拡散と対流による、半透膜壁を通じる老廃物と過剰な液体の搬送を組み合わせる治療モードである。よって、ここで透析液は持続的に流れながら半透膜のダイアリセート側に接触させられ、透析液（注入液または補液ともいう）は、前注入モード、後注入モード、またはその両方で体外血液回路に注入するために使用される。
【００４３】
多くの患者に関しては、血液透析は週３回、３〜５時間をかけて実行する。通常は透析センターで実行されるが、在宅透析も可能である。在宅透析の場合、患者はより高い頻度で透析を行う自由、そしてより穏和な治療をより長い治療期間にわたってする自由、つまり週５〜７回の治療にし、１回の治療を４〜８時間にする自由を有する。用量と治療時間も、患者の異なる要求に応じて調整可能である。急性腎不全を患う患者の場合、患者の状態によって用いられる療法は、数週間までにわたって１日の大部分を通じた持続的な療法、持続的腎代替療法（ＣＲＲＴ）、または間欠的腎代替療法（ＩＲＲＴ）である。さらに、ここで老廃物と過剰な液体を患者から除去するのは、血液透析、血液ろ過、および血液ろ過透析の治療モードのいずれか又はその組み合わせにより行われる。
【００４４】
腹膜透析治療においては、高張透析液が患者の腹膜腔に注入される。この治療では、患者の腹膜の毛細血管において、溶質と水が前記高張透析液と交換される。この方法の原理は、腹膜間の濃度勾配による溶質拡散搬送と、浸透差（osmotic difference）による水分移動である。
【００４５】
上記の透析方法のすべてにおいて使用される透析液は、主にナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、酸／塩基緩衝系、および任意にグルコースまたはグルコースに類似する化合物を含む。透析液の成分のすべては、血液における電解質のレベルと酸・塩基の平衡を制御し、血液から老廃物を除去するために選択されたものである。
【００４６】
自動腹膜透析を受ける患者の１日あたりの透析液の消費量は、血液透析を受ける患者に比較してずっと低いが、それにしてもかなり大きい。一般に、自動腹膜透析を受ける患者は、各治療セッションで約１２〜１５リットルの透析液を消費する。これほど大量の消費はいくつかの問題を招く。第１に、透析液の重い容器を運びまわるのは、患者や介護者にとって容易でもなく不都合である。第２に、この重い容器を製造者や分配者から患者やクリニックへ運送し分配するコストもとても高い。したがって、患者や介護者による取り扱いを容易化し、かつ運送の必要性を低減する道を見つける明確な動機が存在する。
【００４７】
取り扱いを容易化し、運送の必要性を低減させる方法の１つは、すぐに使える再構成透析液を生成するために、任意的に精製及び／又は滅菌された、水で希釈できる濃縮液を開発することである。このような濃縮液に適する容器は、より小さく、より軽く、よってより取り扱いやすい。また、等価な量のすぐに使える溶液に比較して、濃縮液は長持ちするため、運送のコストも低減する。濃縮液の製造と運送による環境への影響も低減する。
【００４８】
このような濃縮液は、合理的な保存温度のすべてにおいて、例えば＋４°Ｃから＋４０°Ｃ等において安定であることが重要である。特に重要なのは、このような保存条件で沈殿物が生じないことである。乳酸塩に加えてカルシウムイオンを含む濃縮液においては、特に＋４°Ｃに近い温度と、高い乳酸塩濃度および高いカルシウムイオン濃度において、沈殿物が生じるリスクがある。しかし、ある濃縮液に沈殿物が形成されるかどうかを数学的に表現できることが判明された。
【００４９】
すなわち、乳酸塩濃度Ｌｃｏｎｃ（１リットルあたりのモル数Ｍで表現される）が次の条件を満たした場合に、乳酸塩とカルシウムイオンを両方含む、安定した第１の濃縮液が得られたことがわかる。
ａ）Ｌｃｏｎｃ＞０．７５Ｍ、および
ｂ）Ｌｃｏｎｃ＜（１．９−０．４×Ｃａｒｅａｄｙ）Ｍ
Ｃａｒｅａｄｙは、１リットルあたりのミリモル数（ｍＭ）で表現される、すぐに使える透析液のカルシウム濃度である。Ｌｃｏｎｃ＞０．８０Ｍである、少し濃度が高い溶液を用いることが好ましい。
【００５０】
沈殿のリスクを最小限に抑えるために、濃縮液の組成は次の条件も満たすべきである。
ｃ）Ｌｃｏｎｃ＜（１．８５−０．４×Ｃａｒｅａｄｙ）Ｍ
Ｃａｒｅａｄｙは、上記と同じ意味を持つ。条件ｃ）の式に類似する他の式も考慮可能であり、例えばＬｃｏｎｃ＜（１．７５−０．４×Ｃａｒｅａｄｙ）Ｍ、Ｌｃｏｎｃ＜（１．７−０．４×Ｃａｒｅａｄｙ）Ｍ、Ｌｃｏｎｃ＜（１．８−０．４×Ｃａｒｅａｄｙ）Ｍ、およびＬｃｏｎｃ＜（１．６５−０．４×Ｃａｒｅａｄｙ）Ｍも可能である。
【００５１】
第１の濃縮液の異なる変形例の安定性は図１に示され、そこには第１の濃縮液における乳酸塩濃度を、すぐに使える透析液のカルシウム濃度の関数として示す。図１のダイアグラムにおいて、沈殿物が生じた第１の濃縮液は四角で示され、沈殿物が生じなかった第１の濃縮液は三角で示される。最上の曲線は上記条件ｂ）に対応し、真ん中の曲線は上記条件ｃ）に対応する。
【００５２】
本発明の第１の濃縮液は、いくつかの異なる成分を含み得る。すでに示したように、第１の濃縮液は乳酸塩により緩衝される。緩衝ｐＨは、濃縮組成物を調製し滅菌するために有効であり、その後に第１の濃縮液と、酸性グルコースの濃縮液に加えて、任意的に精製された、水を含む第２の濃縮液との混合物を含む、すぐに使える透析液の調製に有効である、任意の適切なレベルを含んでもよい。第１の濃縮液のｐＨは５．５〜９．０の範囲内にあるべきであり、好ましくは６．５〜８．０の範囲内である。第１の濃縮液は、Ｃａ２＋に加えて、Ｃｌ−、Ｎａ＋、Ｍｇ２＋、およびＫ＋等のほかの電解質を含んでもよい。また、水酸化ナトリウム、塩酸、及び／又はそれに類似するもの等の、ｐＨ調整剤を第１の濃縮液に追加してもよい。電解質の典型的な濃度は、
塩化ナトリウム  １．５〜３．３Ｍ
塩化カルシウム  ０．０２５〜０．０３７５Ｍ
塩化マグネシウム  ０〜０．００８Ｍ  である。
【００５３】
第１の濃縮液は、腹膜透析の組成物を調製するための要素のキットの一部として使用されることが意図されている。当該キットは、酸性グルコース濃縮液である第２の濃縮液を含む。ある実施態様において、酸性濃縮液のｐＨは、１．５〜４．０の範囲内、好ましくは２．０〜３．２の範囲内にある。第２の濃縮液は、ｐＨ調整剤も含んでもよい。ｐＨ調整剤の例は、塩酸等の無機酸を含む。一般に、前記第２の濃縮液は、３０％〜７０％の範囲内のレベルまでに飽和される。第２の濃縮液は、最終滅菌されてもよい。
【００５４】
第１と第２の濃縮液は、便利のために、多室袋において格納されてもよい。そして、第１の濃縮液は第１室に格納され、第２の濃縮液は第２室に格納される。このような多室袋は、濃縮液が混合され希釈される混合ユニットに室を接続するための接続部や導管を備え得る。
【００５５】
酸性グルコース濃縮液、濃縮液組成物、および精製水は、使用前に、例えば腹膜透析による注入の前に、いかなる適切な方法で調製、滅菌、および混合されてもよい。水は微生物学および化学の観点から安全であると考えられる範囲内にあるべきである。例えば、この水は「精製水（purified water）」、「高度精製水（highly purified water）」、「超純水（ultrapure water）」、「注射用水（WFI: water for injection）」、「滅菌ＷＦＩ（sterile WFI）」、「血液透析用水（water for hemodialysis）」、「蒸留水（distilled water）」、「滅菌精製水（sterile purified water）」、および「医薬用水（water for pharmaceutical use）」であってもよい。ある実施態様において、特定の量の第１と第２の濃縮液を含む混合液と、精製水とが、混合により、所望の腹膜透析液へと調製する。
【００５６】
図２は、所望の腹膜透析液を調製する方法を１つ示す計画１００を提供する。第１の濃縮液を含む容器１０と、第２の濃縮液を含む容器１２は、それぞれ導管によって混合機１６に接続される。ある実施態様において、容器１０、１２は、多室袋５０における室であってもよい。精製水の源１４も、導管によって混合機１６に接続される。混合機１６は、ユーザインタフェース２０からの入力に基づいて、制御部１８により制御される。このようなユーザ入力と制御部１８からの制御信号にしたがって、混合機１６は第１の濃縮液と、任意に第２の濃縮液に加え、特定の量の水を、前記の源１０、１２、１４から受け、出力／容器２２を介して提供される、すぐに使える透析液を生成する。
【実施例】
【００５７】
濃縮液組成の候補を代表する試験液は、固体の成分を異なる量で容器に加え、最後に所望の体積まで精製水を加えて調製された。試験液は、加熱滅菌され、＋４°Ｃで２か月超インキュベートされた。
【００５８】
各実施例の最後に、それぞれの実施例の、第１および第２の濃縮液に基づく、すぐに使える透析液の表が提供される。
【００５９】
実施例１
【表１】
2019516428.tif 000003
【００６０】
すぐに使える溶液のＣａｒｅａｄｙは１．７５ｍＭ、例１の第１の濃縮液のＬｃｏｎｃは１．４０Ｍである。Ｌｃｏｎｃは０．７５Ｍより大きいため、条件ａ）は満たされる。１．９−０．４×１．７５ｍＭ＝１．２はＬｃｏｎｃより小さいため、条件ｂ）は満たされない。第１の濃縮液に沈殿物が見出された。
【００６１】
実施例２
【表２】
2019516428.tif 000004
【００６２】
すぐに使える溶液のＣａｒｅａｄｙは１．２５ｍＭ、例１の第１の濃縮液のＬｃｏｎｃは１．４０Ｍである。Ｌｃｏｎｃは０．７５Ｍより大きいため、条件ａ）は満たされる。１．９−０．４×１．２５ｍＭ＝１．４はＬｃｏｎｃに等しいため、条件ｂ）は満たされない。第１の濃縮液に沈殿物が見出された。
【００６３】
実施例３
【表３】
2019516428.tif 000005
【００６４】
すぐに使える溶液のＣａｒｅａｄｙは１．７５ｍＭ、例１の第１の濃縮液のＬｃｏｎｃは１．２０Ｍである。Ｌｃｏｎｃは０．７５Ｍより大きいため、条件ａ）は満たされる。１．９−０．４×１．７５ｍＭ＝１．２はＬｃｏｎｃに等しいため、条件ｂ）は満たされない。第１の濃縮液に沈殿物が見出された。
【００６５】
実施例４
【表４】
2019516428.tif 000006
【００６６】
すぐに使える溶液のＣａｒｅａｄｙは１．７５ｍＭ、例１の第１の濃縮液のＬｃｏｎｃは０．８０Ｍである。Ｌｃｏｎｃは０．７５Ｍより大きいため、条件ａ）は満たされる。１．９−０．４×１．７５ｍＭ＝１．２はＬｃｏｎｃより大きいため、条件ｂ）は満たされる。第１の濃縮液に沈殿物は見出されなかった。
【００６７】
実施例５
【表５】
2019516428.tif 000007
【００６８】
すぐに使える溶液のＣａｒｅａｄｙは１．２５ｍＭ、例１の第１の濃縮液のＬｃｏｎｃは０．８０Ｍである。Ｌｃｏｎｃは０．７５Ｍより大きいため、条件ａ）は満たされる。１．９−０．４×１．２５ｍＭ＝１．４はＬｃｏｎｃより大きいため、条件ｂ）は満たされる。第１の濃縮液に沈殿物は見出されなかった。
【００６９】
実施例６
【表６】
2019516428.tif 000008
【００７０】
すぐに使える溶液のＣａｒｅａｄｙは１．２５ｍＭ、例１の第１の濃縮液のＬｃｏｎｃは１．２０Ｍである。Ｌｃｏｎｃは０．７５Ｍより大きいため、条件ａ）は満たされる。１．９−０．４×１．２５ｍＭ＝１．４はＬｃｏｎｃより大きいため、条件ｂ）は満たされる。第１の濃縮液に沈殿物は見出されなかった。
【００７１】
実施例７
【表７】
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【００７２】
すぐに使える溶液のＣａｒｅａｄｙは１．７５ｍＭ、例１の第１の濃縮液のＬｃｏｎｃは１．００Ｍである。Ｌｃｏｎｃは０．７５Ｍより大きいため、条件ａ）は満たされる。１．９−０．４×１．７５ｍＭ＝１．２はＬｃｏｎｃより大きいため、条件ｂ）は満たされる。第１の濃縮液に沈殿物は見出されなかった。
【００７３】
本発明は、現在最も実用的な実施態様と考えられるものに関して記載されているが、本発明は開示された実施態様に限定されないものと理解されるべきであり、むしろ添付のクレームの真の趣旨および範囲に含まれる様々な変更や均等物を包含することが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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