(57)【要約】本発明は、心臓病学の分野に関し、さらに詳細には、特に、薬物が心室再分極障害を誘発する可能性があるかどうか心電図データの変動に基づいて判定するための方法において使用することができる新規のアルゴリズムに関する。2019514469.tif 000006
2019514469.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
IKr阻害を決定するECG特徴、すなわち、QT延長を伴うトルサード・ド・ポワントのエピソードのリスクを決定するECG特徴の出現と関連付けられる定量値を生成するのを可能にするアルゴリズムを作成するためのエクスビボ方法であって、以下の工程を含み、該アルゴリズムが、ΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTeからPC1変数を得るのを可能にする式であり、定量変数PC1が、ΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTeのそれぞれと最も相関する変数である、方法:
(i) コホートの患者それぞれについて、好ましくはIKrチャンネルを阻害することによってQTを延長する薬物の投与前および投与後に得られたQTc値、TAmp値、およびTpTe値における差に対応するΔQTc値、ΔTAmp値、およびΔTpTe値をパーセントまたは絶対値として得る工程であって、
1. QTc=心拍に対して補正されたQT間隔、
2. TAmp=T波の第1ピークの最大振幅、
3. TpTe=T波の最大第1ピークとT波の終点との間の間隔
である、工程;
(ii) 3つの新たな定量変数 PC1、PC2、およびPC3を生成するために、これらのΔQTc値、ΔTAmp値、およびΔTpTe値に対して主成分分析を行う工程。
【請求項２】
前記コホートが、50人超または50人の多くの患者を含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
TAmpがD2、V2、V3導出において測定されたことを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
TpTeがV2、V3、V4導出において測定されたことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
QTcFがD2導出において測定されたことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも1つの値 TAmp、TpTe、またはQTcFが平均複合に対して測定されたことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
以下の工程を含む、患者において組成物が投与された後のトルサード誘発作用の誘発リスクを判定するためのエクスビボ方法:
I. 請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法によって得られた、該組成物の投与前および投与後に得られたQTc値、TAmp値、およびTpTe値における差に対応するΔQTc値、ΔTAmp値、およびΔTpTe値を、パーセントまたは絶対値としてアルゴリズムにおいて組み合わせる工程;
II. この組み合わせの最終結果を得る工程;
III. この最終結果の値を参照値と比較する工程。
【請求項８】
工程IIにおいて得られた最終結果が、-0.05≦a1≦-0.03;-0.2≦a2≦-0.1;-0.04≦a3≦-0.02;1.5≦b≦2であるアルゴリズム: a1×ΔTAmp(％)+a2×ΔQTcF(％)+a3×ΔTpTe(％)+bを適用することによって得られることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
工程IIにおいて得られた最終結果が、a1=-0.038±0.002;a2=-0.15±0.001;a3=-0.031±0.002;b=1.79±0.05であるアルゴリズム: a1×ΔTAmp(％)+a2×ΔQTcF(％)+a3×ΔTpTe(％)+bを適用することによって得られることを特徴とする、請求項7または8に記載の方法。
【請求項１０】
トルサード誘発作用を有することが公知である物質を投与した場合に心室再分極障害を経験する患者個人のリスクを判定するために前記方法が用いられることを特徴とし、かつ該患者に投与される前記組成物がソタロールであることを特徴とする、請求項7〜9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物が関心対象の物質であることを特徴とし、かつ該関心対象の物質がそれ自体でトルサード誘発性質を有するかどうか判定するために前記方法が用いられることを特徴とし、請求項1に記載の方法が、2人超または2人の若干の患者を含む患者コホートに対して繰り返される、請求項7〜9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記関心対象の物質とプラセボおよび陽性対照からなる群より選択される少なくとも1種類の他の組成物とを用いて前記方法が各患者に対して繰り返されることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
前記陽性対照がソタロールおよびモキシフロキサシンより選択されることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
前記陽性対照が単回摂取において80mgで用いられるソタロールであることを特徴とし、かつ、前記関心対象の物質が投与された後のコホートの患者について得られた最終結果の平均が、ソタロールが投与された後のコホートの患者について得られた最終結果の平均より小さい場合に、該関心対象の物質がソタロールよりもトルサード誘発性質を有することを特徴とする、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
TAmpがD2、V2、V3誘導において測定されたことを特徴とする、請求項7〜14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
TpTeがV2、V3、V4誘導において測定されたことを特徴とする、請求項7〜15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
QTcFがD2誘導において測定されたことを特徴とする、請求項7〜16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも1つのTAmp、TpTe、またはQTcF値が平均複合に対して測定されたことを特徴とする、請求項7〜17のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心臓病学の分野に関し、さらに詳細には、特に、トルサード・ド・ポワント型の心室調律障害に関連するかまたはこれに関連しない心室再分極障害をある薬物が誘発できるかどうか判定するための方法において使用することができる新規のアルゴリズムに関する。
【背景技術】
【０００２】
先行技術
トルサード・ド・ポワントは、頻拍などの心拍を速める原因となる(が、心室細動とは異なる)特定のタイプの心室頻拍、すなわち、心室調律障害を指す。
【０００３】
トルサード・ド・ポワントの2つのタイプ:QT間隔延長のあるトルサード・ド・ポワント、および発作間期間QTが正常であり外観がねじれている多形性心室性頻拍がある。
【０００４】
薬物誘発性トルサード・ド・ポワントは個人規模および社会規模での公衆衛生問題である。症例の大多数において、この副作用の作用機構は、IKrと呼ばれる心室再分極に関与するカリウムチャンネルの阻害である。これにより再分極相の延長が誘発され、特に、心電図上では、心拍に対して補正したQT間隔(QTc)の延長が起こる。
【０００５】
Sekarski et al.(Paediatrica, vol. 19, No. 4, 2008)(非特許文献1)において述べられたように、QT間隔の延長は、悪化と突然死を引き起こし得る心室性不整脈の原因となり得る。従って、現在、QT延長は、薬物の使用制限と市場からの薬物の回収とに関する最も多い原因の1つを占めている。従って、市場からの回収された薬物のうち、この刊行物では、特に、シサプリド、テルフェナジン、ドロペリドール、またはセルチンドールを引用している。
【０００６】
これらの現象は、特に、優先事項としてカリウムチャンネルを遮断する、従って、再分極を延長する、クラスIII抗不整脈薬を用いて観察される。現在、市場に出回っているクラスIII抗不整脈薬は全て、メタンスルホアニリン基(またはそのバイオアイソスター)を含む基本構造を有する。従って、アミオダロン(Cordarone(登録商標))、アジミリド、ブレチリウム、クロフィリウム、ドフェチリド、イブチリド(Corvert(登録商標))、セマチリド、ソタロール(Sotalex(登録商標))、およびドロネダロン(Multaq(登録商標))について言及がなされる場合がある。
【０００７】
上記の刊行物は、表1および表2において、QTを延長することが公知であるいくつかの薬物を示している。この刊行物はまた、「University of Arizona Center for Education and Research on Therapeutics」が、これらの薬物のデータベースを創設し、維持していることも思い起こさせる。このデータベースは、「University of Arizona Center for Education and Research on Therapeutics」のウェブサイトwww.torsades.orgまたはhttps://crediblemeds.org/で見つけることができる。
【０００８】
新薬の販売承認のために書類を提出するためのプロセスにおいて、分子は全て、トルサード誘発能力(トルサード・ド・ポワントを誘発する能力)の評価を受けなければならない。この評価は、ヒトでは、新薬によって誘発される変化、心室再分極、特に、QT間隔の延長、または補正されたQTc延長の変化の徹底した研究を伴う。このQTc間隔延長は、基底状態での心室再分極が正常な対象に投与された薬物のIKr阻害の程度を評価するための、現在推奨されているマーカーである。
【０００９】
従って、試験分子は重大なリスクがあると考えられ、そのため、市場に出されている間、QTcの増加が20msを上回る場合の、この律動リスクを綿密にモニタリングすることが正当化される。QT/QTc延長が5〜20msの場合、この状況は「グレーエリア」であり、もっと信頼性の高い結論を出すために、さらなる研究を行わなければならない。5msより短いQT/QTc延長が観察された場合には、心臓再分極について分子は安全であると一般に考えられている。
【００１０】
しかしながら、このQTc間隔の延長は非常に不完全なパラメータであり、心室IKrチャンネル阻害に対してあまり特異性がない。従って、IKrチャンネルが阻害されることでQT間隔が延長されても、QT間隔はIKrが阻害されることなく延長することがあるので、薬物誘発性トルサード・ド・ポワントのリスクはあまり大きくない。そうすると、有用な分子の中には、このリスクが過大評価されたために開発が中断されるものもあれば、トルサード誘発リスクが過小評価されているのにもかかわらず開発が続行されているものもあると考えられる。
【００１１】
個人規模では、薬物誘発性トルサード・ド・ポワントは、重大な共存症のない対象に影響を及ぼすことがあり、死を招くことがある。この個人のリスクの決定因子は今もなお十分に理解されておらず、特に、低カリウム血症および先天性QT延長の症例においてリスクが高いことが突き止められているが、この個人のリスクを、特に、基礎状態でQTc間隔が正常な場合に評価するための信頼性の高い診断検査はない。
【００１２】
従って、規制当局(例えば、米食品医薬品局)と臨床家-医師は両者とも、市販前評価において、またはある特定の患者について、薬理学的ストレス後にQTc間隔期間の増加をただ単に分析することにとどまらない、薬物のトルサード誘発リスクを予測するための、もっと関連性のある新たな方法を探し求めている。
【００１３】
ソタロールは、心房細動のある患者において調律を制御するのに推奨および使用される抗不整脈薬である。ソタロールには、IKrカリウムチャンネルを遮断する高い能力があり、これは、処置した患者の7％までに達する用量依存性のトルサード・ド・ポワント誘発のリスクと関連性がある。ソタロールには直線的な薬物動態があり、大きく変動することなく実質的に完全に吸収され、経口摂取して3〜5時間後に最大濃度が観察される。
【００１４】
Couderc et al.(Heart Rhythm. 2011 Jul;8(7):1036-43)(非特許文献2)は、様々な時点でのトレースの分析およびQTc値、TAmp値、またはTpTe値の分析について述べているが、処置後のパラメータの動力学を扱わない。従って、この文書は、本願において想定されるようなΔQTc値、ΔTAmp値、およびΔTpTe値を計算しておらず、これらの値に基づいて主成分を計算することもしていない。
【００１５】
US2008/188761(特許文献1)は、TAmpと心拍との相関を比較することによってカリウムチャンネル遅延を検出するための方法について述べているが、本願において想定されるようなΔQTc値、ΔTAmp値、およびΔTpTe値を、どんな大きな規模でも述べておらず、これらの値に基づいて主成分を計算することもしていない。
【００１６】
Recanatini et al.(Med Res Rev. 2005 Mar;25(2):133-66)(非特許文献3)は、総説論文において、QT延長とトルサード・ド・ポワントとの間の関連性について述べているが、本願において想定される戦略について言及も示唆もしていない。
【００１７】
Clark et al.(J Chem Inf Model. 2009 Nov;49(11):2617-26)(非特許文献4)は、様々な分子についてQT延長とトルサード・ド・ポワントとの間の関連性を確かめるための方法について述べているが、本願において想定される戦略について言及も示唆もしていない。
【００１８】
Bottino et al.(Prog Biophys Mol Biol. 2006 Jan-Apr;90(1-3):414-43)(非特許文献5)は、ある特定の薬物がトルサード・ド・ポワントを誘発できるかどうか分析するのに使用することができる方法について述べているが、本願において想定される戦略について言及も示唆もしていない。
【００１９】
Suzuki et al.(Prog Biophys Mol Biol. 2008 Sep;98(1):52-60)(非特許文献6)は、ある分子が心不整脈を誘発できるかどうか判定するためのインシリコ方法について述べているが、本願において想定される戦略について言及も示唆もしていない。
【００２０】
従って、薬物が患者に投与された後にトルサード・ド・ポワントを誘発し得るリスクを予測することを可能にする試験を編み出す必要性がある。
【００２１】
または、ある決まった薬物が投与された後に、ある特定の患者がトルサード・ド・ポワントを呈するある決まったリスクを有するかどうか判定することも有利である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】US2008/188761
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Sekarski et al., Paediatrica, vol. 19, No. 4, 2008
【非特許文献２】Couderc et al., Heart Rhythm. 2011 Jul;8(7):1036-43
【非特許文献３】Recanatini et al., Med Res Rev. 2005 Mar;25(2):133-66
【非特許文献４】Clark et al., Chem Inf Model. 2009 Nov;49(11):2617-26
【非特許文献５】Bottino et al., Prog Biophys Mol Biol. 2006 Jan-Apr;90(1-3):414-43
【非特許文献６】Suzuki et al., Prog Biophys Mol Biol. 2008 Sep;98(1):52-60
【発明の概要】
【００２４】
本発明は、簡単な心電図測定の後に、患者が、薬物投与後にトルサード・ド・ポワント事象を呈する可能性が高いかどうか容易に判定するための方法を提供するつもりである。
【００２５】
従って、本発明者らは、QTcだけでなく、2つのさらなる値であるT波の最大振幅(TAmp)およびT波のピークと終点との間の期間(TpTe)も研究することによって、ある物質がIKrカリウムチャンネルを阻害する潜在的能力(この物質の一般的な作用)、またはIKrカリウムチャンネルを阻害することができる物質が投与された後に、患者がこのようなIKrカリウムチャンネル阻害を呈する潜在的能力(患者個人の応答作用)についての信頼性の高い定量的結果を得ることが可能だという事実を証明した。
【００２６】
上述した3つの値の間で観察された変動を組み合わせることによって、本発明者らは、ある物質によって誘発される心臓再分極障害が発生するリスクに関して正確な情報を提供することを可能にするアルゴリズムを定義した。
【００２７】
本発明者らによって提唱されるアルゴリズムは、患者コホートに対して試験された場合に、ある特定の物質または組成物に関する情報を入手することを可能にし、また、ある特定の患者についての個人のリスクを判定することも可能にし、これにより、事前にはリスクのない患者をモニタリングする費用を抑えながら、リスクのある患者を適切にモニタリングすることも可能にする点で特に有利である。
【００２８】
本発明の状況において用いられる測定
従って、以下の測定が用いられる。
【００２９】
TAmp: T波の第1ピークの最大振幅
試験することが望ましい物質が投与される前のT波の第1ピークの最大振幅と、投与された後のT波の第1ピークの最大振幅との間の差(パーセントで表される)が計算される。実際には、「ノッチ」が起きた場合には、T波の2つのピークを観察することが起こり得る。第1ピークの振幅は第2ピークより低くても測定しなければならない。
【００３０】
計算されるデータは以下の通りである。
ΔTAmp(％)=((投与前のTAmp-投与後のTAmp)/(投与前のTAmp))×100
【００３１】
投与前のT波の振幅と投与後のT波の振幅との間の差は、この場合では、ΔTAmpが正になるように計算される。これは、IKrチャンネルの阻害によってT波の振幅の減少が誘発されるという事実のためである。上記の計算を行うと、この減少をパーセントとして反映することが可能になる。結果を絶対値(mV)で表すと、動作するアルゴリズムを計算することも可能になる。
【００３２】
しかしながら、投与後のT波の振幅と、投与前に測定したT波の振幅との間の差を計算できた可能性がある。その場合、ΔTAmpは負になったと考えられる。
【００３３】
この式において考慮されるTAmp値は優先的には、いくつかのTAmp測定値の平均である。
【００３４】
測定は、従事者が選択する導出(誘導)に対して行うことができるが、優先的には、D2、V2、V3導出において行うことができる。これらの測定はまた、特に、物質の投与前のTAmpが0.1mV未満である場合にはV4またはV5誘導に対しても行うことができる。
【００３５】
特定の一態様では、ECG測定中の患者に存在し得る変動による、起こり得るエラーを少なくするために、TAmp値の測定は、平均複合(一般的に、10秒間になされた記録から得られた標準中央値複合(テンプレート)によって作成される)に対して、さらには数分の間隔をあけて作成された3つの平均複合の平均に対して行うことが好ましい。
【００３６】
TpTe: T波の最大第1ピークとT波の終点との間の間隔(TpTe)
試験することが望ましい物質が投与される前のT波の最大第1ピークとT波の終点と、投与された後のT波の最大第1ピークとT波の終点との間の差(パーセントで表される)が計算される。
【００３７】
従って、計算されるデータは、
ΔTpTe(％)=((投与後のTpTe-投与前のTpTe)/(投与前のTpTe))×100
である。
【００３８】
この式において考慮されるTpTe値は優先的には、いくつかのTpTe測定値の平均である。
【００３９】
測定は、従事者が選択する誘導に対して行うことができるが、優先的には、V2、V3、V4誘導に対して行うことができる。測定はまた、V5またはV6誘導に対しても行うことができる。
【００４０】
特定の一態様では、ECG測定中の患者に存在し得る変動による、起こり得るエラーを少なくするために、TpTe値の測定は、平均複合(一般的に、10秒間になされた記録から得られた標準中央値複合(テンプレート)によって作成される)に対して、さらには数分の間隔をあけて作成された3つの平均複合の平均に対して測定することが好ましい。
【００４１】
このアルゴリズムの状況ではTpTe変動の絶対値(msec)も使用することができる。
【００４２】
QTcF: 心拍に対して補正したQT間隔(QTc)
心拍に対して補正したQT間隔の間の差(パーセントで表される)は、試験することが望ましい物質が投与される前と投与された後に、QTc値に及ぼす心拍の影響を最小限にする、すなわち、心拍の関数として関係QTc(通常、成人では適切な補正がFridericia法によってなされる、QTcF)において0と違いがない傾きを確立する、適切な方法を用いて計算される。
【００４３】
2019514469.tif 000003
と想起される。
【００４４】
RRは、秒で表される、QRS複合の始まりと次のQRS複合の始まりとの間の間隔である。
【００４５】
従って、QTcFを用いるために計算されるデータは、
ΔQTcF(％)=((投与後のQTcF-投与前のQTcF)/(投与前のQTcF))×100
である。
【００４６】
この式において考慮されるQTcF値は優先的には、いくつかのQTcF測定値の平均、特に、少なくとも3つの連続した複合の平均である。上記の他の値と同様に、数秒の記録から得られた中央値複合に対して得られたQTcF値が用いられてもよく、平均複合の平均に対して得られたQTcF値が用いられてもよい。
【００４７】
測定は、従事者によって選択された誘導において行うことができるが、優先的には、D2誘導において行うことができる。
【００４８】
しかしながら、QTcは、当技術分野において公知の任意の方法、特に、Bazettの方法(QTcB):
2019514469.tif 000004
によって計算することもできる。
【００４９】
ここでも、パーセント変動ではなくΔQTcの絶対値を使用することが可能である。
【００５０】
一般的に、ΔTAmp、ΔQTc、およびΔTpTeが全て同じ符号を有するように、これらを計算することが好ましい。
【００５１】
本発明の状況において実行されるアルゴリズム
以下で提唱されるアルゴリズムを用いると、IKr阻害を決定するECG徴候の出現と非常に良く関連付けられ、かつQT延長を伴うトルサード・ド・ポワントのエピソードのリスク上昇と関連付けられると推定される、PC1と呼ばれる定量値を得ることが可能になる。
PC1=a1×ΔTAmp(％)+a2×ΔQTcF(％)+a3×ΔTpTe(％)+b
ここで、
- -0.05≦a1≦-0.030
- -0.2≦a2≦-0.1
- -0.04≦a3≦-0.02
- 1.5≦b≦2
である。
【００５２】
好ましくは、
- -0.040≦a1≦-0.035
- -0.16≦a2≦-0.145
- -0.35≦a3≦-0.025
- 1.7≦b≦1.9
である。
【００５３】
好ましい一態様において、
- a1=-0.038±0.002
- a2=-0.15±0.001
- a3=-0.031±0.002
- b=1.79±0.05
である。
【００５４】
好ましい態様一態様において、
- a1=-0.03814
- a2=-0.15074
- a3=-0.03059
- b=1.79249
である。
【００５５】
特定の一態様において、
PC1=-0.038×ΔTAmp(％)-0.151×ΔQTcF(％)-0.0306×ΔTpTe(％)+1.792
である。
【００５６】
PC1値の負の数の絶対値が大きいほど、投与された物質がIKrチャンネルを阻害する程度は大きくなり、多くの患者が、トルサード・ド・ポワントのエピソードを有するリスクを呈すると推定される。
【００５７】
これらのアルゴリズムと値は、ΔTAmpが正であると上記で示されたように計算された場合に有効である。ΔTAmpが負であるように計算されたら、アルゴリズムの値は変化し、下記の方法を用いて新たなアルゴリズムが定義され得る。同様に、TAmpの間の差の絶対値、TpTeの間の差の絶対値、およびQTcの間の差の絶対値が用いられる場合には、他の値をもつアルゴリズムが得られる。
【００５８】
薬物のトルサード誘発能の評価
上記のように、ある化合物を使用するための、起こり得る注意事項を書くことができるようにするために、販売承認を得る前に臨床試験中に、この化合物のトルサード誘発能を評価できることが重要である。
【００５９】
ある物質のトルサード誘発能とは、この物質が患者に投与された後にトルサード・ド・ポワントを誘発する能力である。
【００６０】
FDA(米食品医薬品局)およびEMA(欧州医薬品庁)は、International Conference for Harmonization(ICH)に起因して、これらの試験をどう行うかについて、E14非抗不整脈薬についてのQT/QTc間隔延長および不整脈誘発能力の臨床評価(E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs)という表題でガイドラインを公表している。
【００６１】
これらのガイドラインは、この機関のウェブサイトにおいてアクセスすることができ、質問と回答が付いている。
【００６２】
ガイドラインのアドレスは、http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm073153.pdfである。
【００６３】
非抗不整脈薬または非抗不整脈物質が心臓再分極を延長する能力は、体表面心電図(ECG)上でのQT間隔の延長によって測定することができる。このQT間隔は、脱分極とその後の心室再分極の期間に相当し、QRS複合の始まりからT波の終点まで測定される。心臓再分極の遅延は、心不整脈、最もはっきりと言うと、トルサード・ド・ポワント(TdP)の発症を促す環境を作り出すが、ことによると、他の心室性頻拍性不整脈も促す環境を作り出す。
【００６４】
上記のように、QT間隔は、不整脈誘発作用リスクの不完全なバイオマーカーであるが、一般集団では、特に、QT間隔の大幅な延長を引き起こす薬物の場合は、QT間隔とトルサード・ド・ポワントリスクとの間には定性的な関係がある。
【００６５】
一般的に、測定されたQT間隔の値は、心拍を考慮に入れるように補正され(QTcが得られる)。このQT間隔は、この心拍と逆の関係にある。しかしながら、不整脈の発症がQT間隔の絶対値での増加またはQTcの増加と密接な関係があるかどうかははっきりしない。
【００６６】
トルサード・ド・ポワントを誘発するリスクがある薬物の大部分はQT間隔の絶対値とQTcを増やす。
【００６７】
一般的に、試験分子がQTcを5ms未満の期間だけ増やす場合、該分子は、この点に関して安全だとみなされる。該分子がQTcを20msの期間だけ増やす場合、該分子の作用は市販後モニタリングの対象にならなければならない。該分子がQTcを5ms〜20msの期間だけ増やす場合、これは「グレーエリア」である。すなわち、トルサード・ド・ポワントの実際のリスクについて事前に結論を下すことが不可能であり、さらなる分析と研究が必要とされる。
【００６８】
従って、心臓再分極を遅らせるリスクについて新薬の作用を厳密に特徴決定することが必要とされる。上記で定義したアルゴリズムを用いると、特に、陽性対照として80mgのソタロールを用いて研究が行われた場合に、5〜20msのQT/QTc増加のグレーエリアにおいて価値のある追加情報を得ることが可能になる。
【００６９】
この段階で、研究は患者コホートに対して行われる。従って、これらの研究を、十分な数の患者に対して行うと、患者間の変動をなくして、試験することが望ましい分子(関心対象の薬物)について統計上の事実を示す結果を得ることが可能になる。
【００７０】
関心対象の物質がQT間隔を延長するかどうか判定するために、プラセボおよびこの物質は優先的に比較される(この間隔はプラセボを用いることなく測定することができるが、日中のQTの自然変化を考慮に入れるためにプラセボを使用することが好ましい)。
【００７１】
有利なことに、QT間隔の延長について陽性対照も用いられる。従って、FDAガイドラインでは、FDAは、この低振幅作用がはっきりと検出されることを検証するために、QT/QTcを約5msだけ増やす陽性対照を使用することを推奨している。2種類の陽性対照を使用することができ、一方の対照は、はっきりしたIKrカリウムチャンネル阻害を誘発することによってQT間隔を増やし(例えば、ソタロール)、経口モキシフロキサシンなどの、別の対照は、IKrチャンネルを大きく阻害することなくQT間隔を増やす。QTを延長することが公知である任意の薬物、特に、Sekarskiらの表1または表2に引用される薬物を対照として使用することができる。
【００７２】
しかしながら、Sekarskiらの表1または表2の、これらの薬物がもたらす潜在的なリスクがあるために、好ましくは、80mgのソタロールが陽性対照として用いられる。この分子には、この濃度では、以下の多くの利点がある。
- 最大濃度が周知であり(経口投与の約3時間後)、そのため、上記で測定される測定値を得る時間を容易に計画することができる。
- この分子はIKrチャンネルを阻害することが公知である。
- この分子は、この濃度では、QT/QTcを約20msだけ増やす。
- この分子は、この濃度では、トルサード・ド・ポワントのエピソードを誘発せず、従って、患者にとって安全である。しかしながら、この分子は、使用される臨床用量では(320mgまで用いられる)トルサード・ド・ポワントを誘発する可能性があることが公知である。
【００７３】
この研究は、各患者について、以下のものであり得るプロトコールに従って、患者コホートに対して行われる。
- トルサード誘発能を研究することが望ましい物質が投与される前に、TAmp、TpTe、およびQTcが患者において測定される。
- 該物質(従って、プラセボ、関心対象の物質、または陽性対照でもよい)が投与された後に、同じパラメータTAmp、TpTe、およびQTcが患者において測定される。これらのパラメータの単回測定が行われてもよいが(該物質について、患者の血流中での物質の薬物動態と濃度ピークが既知である場合)、好ましくは、数回の測定が数回の時間間隔をあけて(例えば、分子の半減期に応じて1/4時間ごと、または数時間ごとに)行われる。TAmp、TpTe、およびQTcを定期的に明らかにすると、該物質の潜在的なトルサード誘発作用を検出する可能性を高めることが可能になり、さらには、この作用が最も大きくなる時間を決定する可能性を高めることが可能になる。
- ΔTAmp値、ΔTpTe値、およびΔQTc値は、上記で示された式に従って計算される。
- 上述したアルゴリズムは、試験した各物質について結果を計算するのに用いられる。
【００７４】
一般的に、当業者は、特に、上述したようなFDAガイドラインを考慮に入れて、関心対象の物質(TAmp、TpTe、およびQTcが測定される時間)に応じて適切なプロトコールを規定することができる。特に、ソタロールが陽性対照(IKrチャンネル阻害)として用いられる場合、投与して3時間後に上記の値が測定される。この時間は、この物質の最もよくある濃度ピークに対応する。別の物質が対照として用いられる場合、上記の値を測定するために、脱分極に及ぼす作用が最大になる時間に対応する最も適切な時間が選択される。これらの対照は既知であるので、従って、当業者は、これらの時間を決定するやり方を知っている。同様に、使用される対照の最適濃度は、当業者が使用する対照分子の知識に応じて当業者によって決定される。従って、当業者は、上記で述べられた律動リスクの理由により80mgの用量のソタロールを使用することできる。任意で、これより多い量のソタロールの使用が想定される場合があるが、患者に対してリスクがあるために、また、その適応症をもつ患者における処置の開始に関する勧告と食い違うために好ましくない。
【００７５】
当業者によるプロトコールの規定において、患者が女性である場合、月経周期の同じ時間で様々な測定を行うことが好ましい。これは、女性ではホルモンレベルが再分極障害(QT延長)のリスクに影響を及ぼすことが公知であるからである。
【００７６】
一般的に、上記で示したように、上記の工程は患者コホートの各患者について行われ、従って、各患者について(TAmp、TpTe、およびQTcパラメータが測定される時間ごとに)、および各物質について、前記のアルゴリズムによって計算される値が得られる。
【００７７】
TAmp、TpTe、およびQTcパラメータが測定される時間ごとに、各患者について、および投与される各物質(関心対象の物質、任意で、プラセボおよび陽性対照)について得られた値を平均することが好ましい。これにより、「患者効果」、すなわち、2人の患者が薬物またはある特定の物質に異なって反応することができるという事実をなしで済ませることが可能になる。
【００７８】
次いで、PC1値の平均の値は、関心対象の物質の推定された実際のトルサード誘発作用をもっと考慮に入れた値である。
【００７９】
患者コホート(関心対象の物質が試験される患者の数)が少なくとも10人の患者、好ましくは少なくとも20人、さらには50人または100人の患者であることが好ましい。当業者は、統計的に有意な結果を得るために、患者コホートにいる対象の最小数を決定することができる。
【００８０】
同様に、これらの研究を行う前に、上述した3つの生理学的な値を測定する最良の時間を決定するために、当業者は関心対象の物質に対して薬物動態学的研究と用量反応研究を行っていることが好ましい。
【００８１】
関心対象の物質のトルサード誘発能を判定するために、対照が用いられるかどうかに応じて分析が異なる。
【００８２】
IKrチャンネル阻害に関する陽性対照としてソタロールを用いた場合
各患者のPC1値は、プラセボ、投与して3時間後のソタロール、および関心対象の物質(試験分子)について、従事者により決められた時間で、試験分子の薬物動態学的特徴の関数として計算される。
【００８３】
次に、各分子(試験、ソタロール、プラセボ)について、これらのPC1値の平均と中央値が計算される。
【００８４】
試験分子群のPC1の平均または代替的には中央値が、ソタロール群について得られたものより有意に小さい場合には、この試験分子は、IKrチャンネル阻害を、妥当だと判断されたリスクを上回って誘発し、かつ、追加試験の対象に、および市場に出された後のモニタリング増大の対象にならなければならない。
【００８５】
試験分子群のPC1の平均が、プラセボについて得られたものと有意な差がない場合には、該分子はリスクがないとみなすことができる。
【００８６】
試験分子群のPC1の平均が、プラセボ群について得られたものより有意に小さいが、ソタロールのPC1の平均と有意な差がない場合には、これは「グレーエリア」である。トルサード誘発リスクはソタロールと共に存在するので、潜在的には、少なくとも、これより高い用量では存在する。
【００８７】
次いで、プラセボと比較して試験分子について5msを上回るQT/QTcの増加が観察された場合には、使用のモニタリングを準備しなければならない。
【００８８】
ソタロール以外の陽性対照が用いられた場合でも、この分析は同じである。しかしながら、これは、QTの増加とIKrチャンネル阻害を誘発しなければならず、トルサード誘発リスクが、80mgのソタロールに関連するトルサード誘発リスクとほぼ同じであるとみなされるものである。
【００８９】
陽性対照を用いたことがない場合
陽性対照を用いないことが推奨されていなくても、上記で定義したアルゴリズムは陽性対照の非存在下でも使用することができる。
【００９０】
この場合、FDAガイドラインに従って、試験が行われる集団が約50％の女性と50％の男性を含むことが好ましいが、60％の女性と40％の男性(または40％の女性と60％の男性)にすることも可能である。患者は一般的に18〜60歳である。
【００９１】
女性の場合、男性と比較して再分極障害を発症するリスクが高いために、上記の分布を有する患者コホートを用いることによって、アルゴリズムの結果の適切さと、得られた結果から得ることができる信頼度、および該結果を用いて行うことができる分析とを高めることが可能になる。
【００９２】
各患者のPC1値は、プラセボおよび関心対象の物質(試験分子)について、試験分子の薬物動態学的特徴に応じて、従事者によって決められた時間で計算される。
【００９３】
試験分子群のPC1の平均が、プラセボについて得られたものと有意な差がない場合には、該分子はリスクがないとみなすことができる。
【００９４】
試験分子群のPC1の平均が、プラセボについて得られたものより有意に大きい場合には、該分子はリスクがないとみなすことができる。
【００９５】
試験分子群のPC1の平均が負であり、プラセボ群について得られたものより有意に小さい場合には、この試験分子はリスクがあり、追加試験の対象、および市場に出された後のモニタリング増大の対象にならなければならない。
【００９６】
試験分子群のPC1の平均が負であり、プラセボ群について得られたものより有意に小さくない場合には、これは「グレーエリア」である。次いで、プラセボと比較して試験分子について5msを上回るQT/QTcの増加が観察されたら、使用モニタリングを準備しなければならない。
【００９７】
前記の方法によって判定されるトルサード誘発能が発生した場合、または前記分子がグレーエリアにある場合には、この能力を確認し、もっと大きな程度まで定性化および定量化するために、さらに徹底した研究が行われる。
【００９８】
陽性対照の非存在下では、適切な統計解析を行うのに十分な数の患者に対して研究を行うことが好ましい。
【００９９】
トルサード・ド・ポワント事象を経験する患者個人のリスクの評価
前記のアルゴリズムを用いると、トルサード誘発能を有する物質が投与された後にトルサード・ド・ポワント事象を経験する患者個人のリスクを評価することも可能になる。
【０１００】
これを行うために、以下のプロトコールに従うことができる。
- ソタロールが投与される前に、TAmp、TpTe、およびQTcFが患者において測定される。
- ソタロールが投与されて3時間後に、患者において同じTAmp、TpTe、およびQTcFパラメータが測定される。上記のように、ソタロールは経口摂取されて約3時間後に最大濃度になることが公知であり、好ましくは、80mgの単回投与が用いられる。
- 上記で示した式に従って、ΔTAmp値、ΔTpTe値、およびΔQTcF値が計算される。
- 最終的なPC1結果を得るために、これらの値に上記のアルゴリズムが適用される。
【０１０１】
結果の分析は以下のやり方で行われる。
- PC1が≦-3.2の場合、トルサード・ド・ポワント事象を経験するリスクが非常に高い(この値は、男性よりもリスクが高い女性の5thパーセンタイルに相当する。すなわち、この値よりPC1が小さい女性は5％しかいない)。
- -3.2<PC1≦-2.4の場合、患者のリスクは高いが、わずかに低い(女性の5th〜10thパーセンタイル)。
- -2.4<PC1≦-1.25の場合、患者のリスクは平均である(女性の十分位数〜四分位数に相当する)。
- -1.25<PC1≦-0.48の場合、患者のリスクは低い。女性の場合は四分位数〜45thパーセンタイルに相当し、男性の場合は5thパーセンタイルに相当する。
- -0.48<PC1≦-0.22の場合、患者のリスクは非常に低く、この範囲は、女性の場合は45th〜53rdパーセンタイルに相当し、男性の場合は5th〜10thパーセンタイルに相当する。
- PC1>-0.22の場合、患者にはリスクがないとみなすことができる。
【０１０２】
好ましくは、少量のソタロール、すなわち、臨床処置の開始時に一般的に投与される量に等しいソタロールが用いられる。従って、患者に投与されるソタロールの用量は、患者を危険にさらすことなく再分極障害を観察することを可能にする80mg(単回経口摂取)であることが好ましい。これは、ソタロールがIKrカリウムチャンネルを阻害できることが公知であるからである。前記のアルゴリズムは、80mgのソタロールが単回投与された患者コホートに対して検証され、測定は、投与して3時間後に行われた。得られた値は、IKrカリウムチャンネル阻害と相関する信頼性の高い定量値である。
【０１０３】
従って、アルゴリズムの結果を用いると、患者が、IKrチャンネルを阻害する能力をもつ薬物に反応する可能性が高いかどうか示すことが可能になる。従って、この試験は、QT/QTcの単純な測定よりも多くの情報を与えてくれる。
【０１０４】
患者について得られた結果と、このように判定されたリスクとに応じて、当業者は、患者の必要とされるモニタリングを調整することができる。
【０１０５】
従って、本発明は、IKrカリウムチャンネル阻害の定量変数を作成するための新規のツールに関する。
【０１０６】
従って、本発明は、以下の工程を含む、患者において組成物が投与された後にトルサード誘発作用を誘発するリスクを判定するためのエクスビボ方法またはインビトロ方法に関する:
I. 以下の方法:
a. nが50より、75より、もしくはさらには100より大きいかまたは50に、75に、もしくはさらには100に等しい、人数nの患者を含むコホートをまとめて一緒にすること;
b. コホートにIKrチャンネル阻害薬物を投与すること;
c. i. QTc=心拍に対して補正したQT間隔;
ii. TAmp=T波の第1ピークの最大振幅;
iii. TpTe=T波の最大第1ピークとT波の終点との間の間隔
である、この薬物が投与される前と投与された後のQTc、TAmp、およびTpTeを測定すること;
d. 各患者について、投与される前に測定されたQTc値、TAmp値、およびTpTe値と比較した、薬物が投与された後に得られたQTc値、TAmp値、およびTpTe値の変動に対応するΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTeを、パーセントとして計算すること;
e. 3つの新たな定量変数 PC1、PC2、およびPC3を作成するために、ΔQTc値、ΔTAmp値、およびΔTpTe値に対して主成分分析を行うこと;
f. アルゴリズムが、ΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTeからPC1変数を得ることを可能にする式であること
によって得られたものを、該アルゴリズムにおいて組み合わせる工程;
II. この組み合わせの最終結果を得る工程;
III. この最終結果の値と参照値を比較する工程。
【０１０７】
別の態様において、I.dにおいて用いられるΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTeは差の絶対値であり、パーセント変動ではない。
【０１０８】
この態様において、前記方法はインビトロまたはエクスビボである、すなわち、ヒト身体に適用されない。該方法は、患者の心電図によって記録されたデータを用いるが、これらのデータ収集工程を含まない。従って、この方法はヒト身体に適用されない。
【０１０９】
本願はまた、以下の工程を含む、患者において組成物が投与された後のトルサード誘発作用の誘発リスクを判定するための方法についても説明する:
I. 患者において、この組成物が投与される前および投与された後の、QTc(心拍に対して補正したQT間隔)、TAmp(T波の第1ピークの最大振幅)、およびTpTe(T波の最大第1ピークとT波の終点との間の間隔)値を測定する工程;
II.投与後と投与前に得られた、これらの測定値の差にそれぞれ対応するΔQTc値、ΔTAmp値、およびΔTpTe値を、パーセントとして計算する工程;
III. 以下の方法:
a. nが50より、75より、もしくはさらには100より大きいかまたは50に、75に、もしくはさらには100に等しい、人数nの患者を含むコホートをまとめて一緒にすること;
b. コホートにIKrチャコンネル阻害薬物を投与すること;
c. この薬物が投与される前と投与された後のQTc、TAmp、およびTpTeを測定すること;
d. 各患者について、投与される前に測定されたQTc値、TAmp値、およびTpTe値と比較した、薬物が投与された後に得られたQTc値、TAmp値、およびTpTe値の変動に対応するΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTeをパーセントとして計算すること;
e. 3つの新たな定量変数 PC1、PC2、およびPC3を作成するために、ΔQTc値、ΔTAmp値、およびΔTpTe値に対して主成分分析を行うこと;
f. アルゴリズムが、ΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTeからPC1変数を得ることを可能にする式であること
によって得られたものを、該アルゴリズムにおいて組み合わせる工程;
IV. アルゴリズムにおいて、この組み合わせの最終結果を得る工程;
V. この最終結果の値と参照値を比較する工程。
【０１１０】
この方法も本発明の態様であり得る。
【０１１１】
別の態様において、IIおよびIII.dにおいて用いられるΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTeは差の絶対値であり、パーセント変動ではない。
【０１１２】
このように説明された方法により、使用される組成物が患者においてIKrカリウムチャンネルを阻害するかどうか判定することも可能になり、アルゴリズムを適用した後に得られた最終結果はIKrチャンネル阻害と定量的に関連付けられる。
【０１１３】
上記の方法において用いられるアルゴリズムは、前記のアルゴリズムである、実施例1は、ある特定のアルゴリズムがどのように得られたかについて説明する。
【０１１４】
一般的に、本願に記載の方法の状況において使用することができるアルゴリズムを得るためには、下記のプロセスに従う。
【０１１５】
a. 人数nの患者を含むコホートをまとめて一緒にする工程。
好ましくは、実際の統計値を有する結果を得るために、モニタリングされる患者の数nは、50より、75より、もしくはさらには100より大きいか、または50に、75に、もしくはさらには100に等しい。好ましくは、コホートは同数の女性と男性を含むか、または60％以下の女性と40％の男性を含むか、もしくは逆もまた同じである。これにより、患者の性別に関係なく使用することができるアルゴリズムを得ることが可能になる。しかしながら、このアルゴリズムを得るための方法はまた、女性だけの患者集団または男性患者だけの集団を用いて行うこともできる。次いで、得られたアルゴリズムは、男性と比較して女性でのIKrチャンネル阻害が大きいために同じではない。次いで、本発明による方法の状況では、研究を行うことが望ましい患者の性別に応じて、あるアルゴリズムまたは他のアルゴリズムが用いられる。
【０１１６】
b. 各患者に、好ましくはIKrチャンネルを阻害することによってQTを延長する薬物を投与する工程。
この工程で投与される薬物は、前記の薬物、特に、Sekarskiらの表1または表2の製品である。この薬物は薬物動態学的特徴により当業者として選択され、用量は、十分な(統計解析に十分な)数の患者において、この薬物と関連付けられるQT延長を同じ時間で観察できるようにしながら、特に、コホートの患者を危険にさらさないように調整される。従って、上述した理由により、ソタロールを使用すること、特に、80mgのソタロールを経口で使用することが好ましい。
【０１１７】
c. この薬物が投与される前と投与された後のQTc、TAmp、およびTpTeを測定する工程。
これらの値は、工程(b)において薬物が投与される前(従って、この投与前の測定は工程b0と表されることがある)に、およびこの投与が行われた後に測定される。工程bにおいて用いられる薬物は当業者に公知であるので、投与後の測定は、この薬物によって誘発されるQT延長が最大になるような、工程(b)の薬物の薬物動態学的特性に応じて当業者によって決定される最適な時間で行われる。これは、一般的に、薬物の血漿中濃度が最大になる時間に対応する。工程(b)において薬物としてソタロールが用いられた場合、測定は、投与して3時間後に行われる。
【０１１８】
d. 各患者について、投与される前に測定されたQTc値、TAmp値、およびTpTe値と比較した、薬物が投与された後に得られたQTc値、TAmp値、およびTpTe値の変動に対応するΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTeをパーセントとして計算する工程。
従って、ΔQTc値、ΔTAmp値、およびΔTpTe値は優先的には、上記で示された式に従って計算される。しかしながら、ΔTAmpは、式ΔTAmp=((投与後のTAmp-投与前のTAmp)/(投与前のTAmp)×100に従って計算される場合がある。別の態様において、計算されたΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTeは差の絶対値であり、パーセント変動ではない。
【０１１９】
e. 3つの新たな定量変数 PC1、PC2、およびPC3を作成するためにΔQTc値、ΔTAmp値、およびΔTpTe値に対して主成分分析を行う工程。
主成分分析(PCA)は、相関化された変数を、互いに無相関化された新たな変数に変換するための方法である。特定の一態様では、PCAは、3つの変数 ΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTeを、3つの新たな無相関化された変数 PC1、PC2、およびPC3に変換するために行われる。PCA分析は当技術分野において公知の方法であり、特に、当技術分野において公知の任意のソフトウェアを用いて行うことができる。
【０１２０】
前記の方法において使用することができるアルゴリズムは、ΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTe変数からPC1変数を得ることを可能にする式である。
【０１２１】
得られた3つの変数 PC1、PC2、およびPC3の中で、検討されているPC1変数は、ΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTeのそれぞれと最も良く相関する変数である。このことは、ΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTeのそれぞれを用いてPC1について計算することができる相関係数が、問題になっているΔQTc、ΔTAmp、またはΔTpTeについて他の主成分PC2およびPC3について計算された相関係数よりも(絶対値では)大きいことを意味する。本実施例の表1から、PC1の相関係数の絶対値は、ΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTeのそれぞれについて計算されたPC2およびPC3の相関係数の絶対値よりも大きいことがはっきりと分かる。
【０１２２】
上記で示された式に従ってΔTAmpが正になるように計算されたら、PC1はΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTeと同じように相関する(相関係数は同じ符号を有する)。ΔTAmpが負になるように計算されたら、PC1はΔQTcおよびΔTpTeについては同じ意味で相関し、ΔTAmpとは他の意味で相関する。本実施例の表1は、ΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTeと負の相関関係があるPC1を示す。これに対して、PC2はΔQTcと負の相関関係があり、ΔTAmpおよびΔTpTeと正の相関関係がある。PC3はΔTAmpと負の相関関係があり、ΔTpTeおよびΔQTcと正の相関関係がある。それぞれの「Δ」値とPC1との相関係数は、他の2つの新たな変数のどれよりも大きいことにも留意する。
【０１２３】
本発明はまた、上述した工程を含む、IKr阻害を決定するECG特徴、すなわち、QT延長を伴うトルサード・ド・ポワントのエピソードのリスクを決定するECG特徴の出現と関連付けられる定量値を生成するのを可能にするアルゴリズムを作成するための方法に関する。
【０１２４】
本発明はまた、以下の工程を含む、IKr阻害を決定するECG特徴、すなわち、QT延長を伴うトルサード・ド・ポワントのエピソードのリスクを決定するECG特徴の出現と関連付けられる定量値を生成するのを可能にするアルゴリズムを作成するための(インビトロまたはエクスビボ)方法にも関する:
(i) コホートの患者それぞれについて、好ましくはIKrチャンネルを阻害することによってQTを延長する薬物の投与前および投与後に得られたQTc値、TAmp値、およびTpTe値における差に対応するΔQTc値、ΔTAmp値、およびΔTpTe値をパーセントとして得る工程;
(ii) 3つの新たな定量変数 PC1、PC2、およびPC3を生成するために、これらのΔQTc値、ΔTAmp値、およびΔTpTe値に対して主成分分析を行う工程。
【０１２５】
このように作成されたアルゴリズムは、ΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTe変数からPC1変数を得ることを可能にする式である。PC1値は、前記のPC1値である。
【０１２６】
上記のように、説明された方法は、トルサード誘発作用を有することが公知である物質が投与された場合に心室再分極障害を経験する患者個人のリスクを判定するのに使用することができ、患者に投与される前記組成物はソタロールである。
【０１２７】
従って、上記の条件に従って、トルサード誘発作用を有することが公知である物質が投与された場合に心室再分極障害を経験する患者個人のリスクを判定するための方法であって、上記の方法が該患者に適用され、該患者に投与される前記組成物がソタロールであることを特徴とする、方法が想定される。個人のリスクの分析は、上述した要素に従って行われる。
【０１２８】
説明された方法はまた、関心対象の物質(試験分子、または試験薬物)がトルサード誘発性質を有するかどうか判定するために使用することもできる。この態様において、本発明による方法は、2人超または2人の若干の患者を含む患者コホートに対して繰り返される。次いで、各患者について得られた様々な結果が、上記で提供される情報に従って分析される。
【０１２９】
上記のように、前記方法は、関心対象の物質と、プラセボおよび陽性対照からなる群より選択される少なくとも1種類の他の組成物とを用いて各患者に対して繰り返されることが好ましく、特に、陽性対照はソタロールおよびモキシフロキサシンから選択され、好ましくは、少なくとも1種類の陽性対照はソタロールである。この場合、80mgの用量のソタロールを単回摂取で使用することが好ましい。
【０１３０】
本発明はまた、前記の方法を実行するための装置、または前記の方法を実行するためのアルゴリズムを備えるマイクロプロセッサに関する。実際には、コンピュータが前記の方法を実行することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１３１】
本発明の他の特徴および利点は、添付の図面を参考にして以下の詳細な説明を読めば明らかになる。添付の図面は、以下を図示する。
【図１】ソタロールを服用する前の患者(1.A)およびソタロールを服用して3時間後の患者(1.B)における代表的な心電図トレースを示す。また、この患者について得られたPC1値は、集団におけるPC1値の分布との関連性を示した(1.C)。T波の二重ピーク(ノッチ)が観察され、0から最も離れた値の中にPC1値がある。
【図２】ソタロールを服用する前の別の患者(1.A)およびソタロールを服用して3時間後の別の患者(1.B)における代表的な心電図トレースを示す。また、この患者について得られたPC1値は、集団におけるPC1値の分布との関連性を示した(1.C)。この患者は弱いソタロール誘発性IKr阻害を示した。従って、計算されたPC1値は0に近い。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０１３２】
実施例1 - アルゴリズムの作成
患者の集団/コホート
患者のコホートはGENEREPOL研究のコホートであり、健康状態が良く、18〜60歳、欧州出身または北アフリカ出身の995人のボランティアからなった。本研究の目的は、80mgソタロールを投与した後のIKrチャンネル阻害と関連付けられる遺伝的素因を同定することであった。ボディマス指数は19〜29kg/m2であり、インフォームドコンセントは得られていた。
【０１３３】
他のいくつかの除外基準:妊娠、喘息、50bpm未満の心拍、異常なECG(心電図)もしくはQRS>100ms、収縮期血圧<100mmHg、房室ブロックもしくはレイノー現象、既知の慢性疾患、例えば、慢性処置を必要とする心不全もしくは腎不全の病歴、QT延長薬物もしくは避妊用ピルを除くあらゆる慢性処置、鎮痛薬およびビタミン、先天性QT延長症候群、不整脈、突然死の家族歴もしくは個人歴、またはQTc(Fridericia法、QTcF)>450msを使用した。
【０１３４】
ECGを測定するためのプロトコール
ボランティアを、一晩食物を摂取させずに午前8時から約6時間にわたって入院させた。
【０１３５】
血液試料を採取するために静脈内カテーテルを挿入した。次いで、ラップトップコンピュータに接続したCardioplug装置(Cardionics Inc(登録商標), Brussels, Belgium)を用いて患者のECGを記録した。患者が仰向けで10分間休息した後に、基底ECG記録(それぞれ、10秒間にわたって3回繰り返して行った)を入手した。次いで、80mgソタロールの単回経口用量を患者に与え、ECGモニタリングを続けた。ソタロールを服用して3時間後(H10)、対象が仰向けで10分間、横になったまたの後であり、かつ昼食の前に、ECGを(3回繰り返して)再記録した。
【０１３６】
H3では、血漿中ソタロール濃度を求めるために血液試料を採取した。ソタロールを服用して5〜6時間後、QTcFが基底QTcF+40msより短くなったことが検証された後に参加者を解放した。
【０１３７】
ECGの分析
ソタロールによるQTの増加が先天性の医原型のQT延長症候群LQT2に相当するものである限り、基底トレースと、ソタロールを服用して3時間後のトレースとの間の従来の差が出現することがECGにおいて確証された。
【０１３８】
QTcF、TpTe、およびTAmpと、T波におけるノッチ(二重ピーク)の存在とを定量した。ICHガイドラインE14に従って、Fridericia補正(QTcF)を用いてQTを心拍に対して補正した。
【０１３９】
ECGデータの分析はCARDIABASEソフトウェア(Groupe Banook, Nancy, France)を用いて行った。
【０１４０】
QTcF、TpTe、およびTAmpの定量分析は、評価を行う人の間のばらつきを制限するために、訓練を受けた2人の研究者によって行った。
【０１４１】
TpTeは、V3、V4、およびV5誘導での代表的な拍動に対して接線法によって3回繰り返して測定した(10秒のECGの平均表示)。T波の二重ピーク(ノッチ)が起きた場合には、第1ピークのT波の振幅の方が小さくても、考慮されるピークは第1ピークであった。得られた平均値を保存した。TpTe をV3、V4、またはV5において測定することが不可能な場合は、代わりにV2(V3の代わり)またはV6(V4/V5の代わり)において測定を行った。
【０１４２】
TAmpを測定するために、位置決めは、DII、V2、およびV3誘導での代表的な拍動においてT波の第1ピークの最大振幅の箇所で行った(10秒のECGの平均表示)。これらの3つの誘導に起因し、3つの異なる10秒のECG(3回繰り返した)において測定したTAmp値の平均を計算および保存した。これらの誘導のうちの1つにおいてTAmpを測定することが(特に、値が低い(<0.1mV)のために)可能でない場合には、V4誘導を使用した。
【０１４３】
QTcFは、DII誘導において3回の連続した拍動について接線法によって測定した。3回繰り返した評価の平均値を保存した。
【０１４４】
測定は、評価を行う人の間で首尾一貫しており、再現性があることを検証できた。
【０１４５】
これらのパラメータについて、H3で得られた値と基底値との間の差を測定した。この差を基底値に対するパーセントで表し、計算値が正になるように計算を行った。
【０１４６】
従って、以下の計算を行った。
ΔQTcF(％)=(H3でのQTcF-基底でのQTcF)/(基底でのQTcF)×100
ΔTpTe(％)=(H3でのTpTe-基底でのTpTe)/(基底でのTpTe)×100
ΔTAmp(％)=(基底でのTAmp-H3でのTAmp)/(基底でのTAmp)×100
【０１４７】
二重ピーク(ノッチ)を評価するために、ECGを全て2人の研究者によって独立して評価した。2人の研究者の間で合意があった場合には、患者をノッチャーまたは非ノッチャーと呼んだ。評価に不一致が生じた場合には、対象を、これらの群に含めなかった(従って、評価コホートでは10人の対象しか分類できず、再現コホートでは8人の対象しか分類できなかった)。
【０１４８】
主成分分析
主成分分析を計算値ΔQTcF、ΔTpTe、およびΔTAmpに対して行った。これにより、3つの相関化された初期値が伝える情報をもっとうまく考慮に入れた、3つの相関化されていない代替マーカーを作成することが可能になった。統計解析はRソフトウェア(https://www.r-project.org/)を用いて行った。
【０１４９】
結果
心電図におけるソタロール誘発性変化
ソタロールを投与して3時間後の心電図において観察された変化からIKrチャンネルの阻害が示唆される。結果および観察は、評価した定性パラメータまたは定量パラメータに関係なく、探索コホートおよび再現コホートにおいて似ている。
【０１５０】
以前の研究と一致して、同様に、ソタロールはQTcF期間の絶対的変化および相対的変化(それぞれ、21.4±14msおよび5.5±3.5％)を誘発する。
【０１５１】
T波の形状の典型的な変化も観察され、探索コホートと再現コホートとの間で、TpTeが増加し(14.2±15.6対15.9±20.5％、p=ns(有意でない))、TAmpが減少した(13.6±15.7対12.8±15.3％、p=ns)。
【０１５２】
しかしながら、観察された全ての変化において患者間の大きなばらつきが観察された。H3と基底値との間のTpTe、TAmp、およびQTcFの変動は2つのコホート間で同じ比率で自己相関を示す。
【０１５３】
最後に、2つのコホートにおいて40人(8％)または51人(10％)の対象が二重ピーク(ノッチ)を示した。これらの対象はほぼ女性だけであり、これらの患者のΔTpTe、ΔQTcF、およびΔTAmpは非ノッチャー(二重ピーク(ノッチ)のない患者)について観察されたものよりも大きかった。
【０１５４】
主成分分析
主成分分析により、心室再分極のソタロール誘発性変化と関連付けられる3つの新たな定量値を作成することが可能になった。
【０１５５】
表現型分散の約65〜67％を説明する第1成分(PC1)は、IKrチャンネル阻害後の典型的な変化、すなわち、TpTeおよびQTcFの増加ならびにTAmpの減少を反映している(表1)。
【０１５６】
二重ピークを示した患者(ノッチャー)では、この二重ピークを示さなかった患者(非ノッチャー)と比較してPC1値の有意な減少(p<104)が、探索コホート(-2.5±1.5vs0.3±1.1)または再現コホート(-2.3±1.8vs0.3±1.1)の一方または他方において観察された。
【０１５７】
従って、PC1値はIKr阻害の代替定量値である。極端なIKr阻害と二重ピーク(ノッチ)と極端な負のPC1値とを示す患者(図1)、および弱いIKr阻害を示す患者(図2)の例を用いてPC1値の分布を図1および図2に示した。
【０１５８】
他の主成分(PC2およびPC3)は、それぞれ、表現型分散の約19〜21％および14％を説明した。
【０１５９】
（表１）探索コホート(n=489、表の上部分)または再現コホート(n=495、表の下部分)におけるΔTAmpとΔTpTeとΔQTcFと主成分の相関(r)
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【０１６０】
PC1はΔTAmp、ΔTpTe、およびΔQTcFと同じ意味で相関することがはっきりと観察された(本実施例では負の相関関係がある)。これはPC2またはPC3の場合では該当しない。
【０１６１】
PC1とΔTAmp、ΔTpTe、およびΔQTcFとの相関係数の絶対値は、PC2またはPC3とこれらの値との相関係数の絶対値よりも大きいことも観察された。
【０１６２】
結論
予想通り、基底値と、ソタロールを服用して3時間後との間にTpTeおよびQTcFの増加とTAmpの減少が観察された。
【０１６３】
ΔQTcF、ΔTpTe、およびΔTAmpの主成分分析によって得られた新たなPC1値は、「Δ」データ(ΔQTcF、ΔTpTe、およびΔTAmp)の全分散のほとんどを説明し、従って、QTcFおよびTpTeの増加の共通機構と関連付けられ、TAmpの減少と関連付けられ、薬物誘発性IKr阻害の定量的かつ統合的なマーカーである。
【０１６４】
実施例2 - IKr阻害リスクを高める薬物相互作用を同定するためのアルゴリズムの適用
集団
本研究は、健康状態が良く、欧州型または北アフリカ型、18〜60歳、QTcF<450msであり、既知の疾患も慢性病もなく、避妊以外の慢性処置もなく、先天性QT延長症候群、不整脈、突然死の家族歴が全くない615人の女性に対して行った。
【０１６５】
様々なQTcF、TAmp、およびTpTeデータの測定および計算
実施例1と同じプロトコールに従って、80mgの単回経口用量のソタロールを投与する前におよびこれを投与して3時間後に、QTcF、TAmp、およびTpTeを測定した。
【０１６６】
ΔQTcF、ΔTpTe、およびΔTAmpも計算した。
【０１６７】
主成分分析
3つの新たな無相関化された値を作成するために、主成分分析をΔQTcF、ΔTpTe、およびΔTAmpに対して行った(XLStat software, Addinsoft(登録商標))。
【０１６８】
結果
PC1変数は、ΔQTcF、ΔTpTe、およびΔTAmpと同じように相関し(すなわち、これらの変数のそれぞれと最も多く、かつ同じ意味で相関する)、(QTcFおよびTpTeの増加ならびにTAmpの減少を特徴とする)観察された表現型分散の63％を説明する。
【０１６９】
避妊法としてドロスピレノンを服用している女性のPC1の絶対値は、避妊していない女性群と比較して有意に大きいことも観察された(それぞれ、0.56[-0.13;1.5]および0.09[-0.58;1.1]、p<0.05)。本実施例では、女性だけからなるサブグループの分析に起因するPC1はΔQTcF(r=0.71)、ΔTpTe(r=0.85)、およびΔTAmp(r=0.83)と正の相関関係があり、PC1の正の値が大きいほど、IKr阻害が大きいことと関連付けられる。
【０１７０】
同様に、ドロスピレノンを服用する女性には、ソタロールを服用して3時間後に、経口避妊薬を服用していない女性(13.4％)よりも多くの二重ピーク(ノッチ)(25.8％)があった。
【０１７１】
これらの2つの群において血漿中ソタロール濃度に関して差異は観察されなかった。
【０１７２】
これらの結果は、テストステロンの保護特性が公知である他のピルよりもアンドロゲン能力が低いドロスピレノンの薬理学的特性と一致している。
【０１７３】
一般的な結論
実施例1は、アルゴリズムを適用することによって、ソタロールに対する患者個人の応答と、IKrチャンネルの薬物誘発性阻害に対する(従って、トルサード・ド・ポワントのリスクに対する)、この患者の感受性とを判定することが可能になるとはっきりと示している。
【０１７４】
実施例2は、本明細書に記載の方法(ΔQTcF、ΔTpTe、およびΔTAmpの主成分分析に基づくアルゴリズムの使用)を用いると、ある特定の物質(この場合、ドロスピレノン)について、QT延長を誘発し、IKrチャンネルを阻害する性質を同定することが可能になるとはっきりと示している。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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