(57)【要約】本発明は、抗α４β７抗体、ＴＮＦαアンタゴニスト及び免疫調節剤を含む併用療法を患者に実施することを含む、ヒト患者におけるクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患を治療する新規の方法を特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
クローン病（ＣＤ）患者を治療する方法であって、前記方法が
高リスクのＣＤ患者として判定されたヒト患者に、ヒト化抗α４β７抗体、アダリムマブ及び免疫調節剤を含む三剤併用療法を実施するステップを含み、
ここで前記三剤併用療法は、以下の投与計画として
ａ．ヒト化抗α４β７抗体３００ｍｇを初回投与量として静脈内注入し、続いて前記初回投与の約２週後にヒト化抗α４β７抗体３００ｍｇを２回目の後続投与量として静脈内注入し、続いて、前記初回投与の約６週後に前記ヒト化抗α４β７抗体３００ｍｇを３回目の後続投与量として静脈内注入し、
ｂ．アダリムマブ１６０ｍｇを初回投与量として皮下注射し、続いてアダリムマブ８０ｍｇを２回目の後続投与量として皮下注射し、続いて前記初回投与の約４週後にアダリムマブ４０ｍｇを３回目の後続投与量として投与し、
ｃ．免疫調節剤１５ｍｇを初回投与量として経口投与し、
ここで前記投与計画は内視鏡的寛解をもたらし、
さらにここで前記抗α４β７抗体は非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来の抗体の少なくとも一部を含み、ここで前記ヒト化抗体が前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、ここで前記抗原結合領域はＣＤＲとして、
軽鎖  ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９ならびに
重鎖  ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記投与計画に従って前記患者に実施される前記方法。
【請求項２】
前記ヒト化抗α４β７抗体が約３０分間かけて前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヒト化抗α４β７抗体が配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ヒト化抗α４β７抗体が、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ヒト化抗α４β７抗体が、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖及び配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む軽鎖を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記抗α４β７抗体がベドリズマブである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記免疫調節剤がメトトレキサートである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記高リスクのＣＤ患者がさらにコルチコステロイドの１回投与量を投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記コルチコステロイドがプレドニゾンまたはブデソニドである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記コルチコステロイドの１回投与量を、投与を中止するまで徐々に減量することをさらに含む、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
前記３回目の後続投与の約４週後に、前記ヒト化抗α４β７抗体３００ｍｇを後続投与量として静脈内注入により投与することをさらに含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記３回目の後続投与の約８週後に、前記ヒト化抗α４β７抗体３００ｍｇを後続投与量として静脈内注入により投与することをさらに含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
その後約８週毎に、前記ヒト化抗α４β７抗体３００ｍｇを後続投与量として静脈内注入により投与することをさらに含む、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
２６週の治療後約４週毎に、前記ヒト化抗α４β７抗体３００ｍｇを後続投与量として静脈内注入により投与することをさらに含む、請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記３回目の後続投与後の約２週または４週毎に、前記ヒト化抗α４β７抗体１０８ｍｇを後続投与量として皮下注射により投与することをさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
炎症性腸疾患患者を治療する方法であって、前記患者にベドリズマブ、アダリムマブ及びメトトレキサートを三剤併用療法により投与することを含み、前記三剤併用療法が
０、２及び６週にベドリズマブを３００ｍｇの１回投与量で投与し、その後８週毎に投与し、
０週にアダリムマブを１６０ｍｇの投与量で皮下投与し、２週にアダリムマブを８０ｍｇの投与量で投与し、４週及びその後２週毎にアダリムマブを４０ｍｇの投与量で投与し、
メトトレキサートを投与することを含む前記方法。
【請求項１７】
アダリムマブが２６週に投与を中止される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
炎症性腸疾患患者を治療する方法であって、前記患者にベドリズマブ、インフリキシマブ及びメトトレキサートを三重併用療法により投与することを含み、前記三剤併用療法が
０、２及び６週にベドリズマブを３００ｍｇの１回投与量で投与し、その後８週毎に投与し、
０、２及び６週にインフリキシマブを５ｍｇ／ｋｇの１回投与量で、その後８週毎に静脈内投与し、
メトトレキサートを投与することを含む前記方法。
【請求項１９】
前記メトトレキサートが経口投与される、請求項１６から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記メトトレキサートが１５ｍｇの１回投与量で投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記メトトレキサートが３４週に投与を中止される、請求項１６から２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項１６から２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記クローン病が中等度から重度の活動性クローン病である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者が高リスクのクローン病患者である、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者が前記三剤併用療法の実施前に高リスクのクローン病患者として選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項１６から２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記潰瘍性大腸炎が中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
炎症性腸疾患患者を治療する方法であって、前記患者にベドリズマブ、ゴリムマブ及びメトトレキサートを三剤併用療法により投与することを含み、前記三剤併用療法が
０、２及び６週にベドリズマブを３００ｍｇの１回投与量で投与し、その後８週毎に投与し、
０週に２００ｍｇ、２週に１００ｍｇ、その後４週毎に１００ｍｇの１回投与量でゴリムマブを皮下投与し、
メトトレキサートを投与することを含む前記方法。
【請求項２９】
前記メトトレキサートが経口投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記メトトレキサートが１５ｍｇの１回投与量で投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記メトトレキサートが３４週に投与を中止される、請求項２８から３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項２８から３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記クローン病が中等度から重度の活動性クローン病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記患者が高リスクのクローン病患者である、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者が前記三剤併用療法の実施前に高リスクのクローン病患者として選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項２８から３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記潰瘍性大腸炎が、中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
炎症性腸疾患患者を治療する方法であって、前記患者にベドリズマブ、セルトリズマブペゴル及びメトトレキサートを三剤併用療法により投与することを含み、前記三剤併用療法が
０、２及び６週にベドリズマブを３００ｍｇの１回投与量で投与し、その後８週毎に投与し、
０週に４００ｍｇ、２及び４週に４００ｍｇ、及び選択的にその後４週毎に４００ｍｇの１回投与量で、セルトリズマブを皮下投与し、
メトトレキサートを投与することを含む前記方法。
【請求項３９】
前記メトトレキサートが経口投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記メトトレキサートが１５ｍｇの１回投与量で投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記メトトレキサートが３４週で投与を中止される、請求項３８から４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項３８から４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記クローン病が中等度から重度の活動性クローン病である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記患者が高リスクのクローン病患者である、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記患者が前記三剤併用療法の実施前に高リスクのクローン病患者として選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項３８から４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記潰瘍性大腸炎が中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記患者に投与されるコルチコステロイドの１回投与量が、投与を中止するまで徐々に減量される、請求項１６から４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
炎症性腸疾患患者を治療する方法であって、前記患者にベドリズマブ、アダリムマブ及びメトトレキサートを三剤併用療法により投与することを含み、前記三剤併用療法が
０、２、６、１４、２２及び３０週にベドリズマブを３００ｍｇの１回投与量で投与し、その後４週毎に投与し、
０週にアダリムマブを１回１６０ｍｇの投与量で皮下投与し、２週にアダリムマブを１回８０ｍｇの投与量で投与し、４週及びその後２週毎にアダリムマブを１回４０ｍｇの投与量で投与し、
メトトレキサートを投与することを含む前記方法。
【請求項５０】
アダリムマブが２６週に投与を中止される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
炎症性腸疾患患者を治療する方法であって、前記患者にベドリズマブ、インフリキシマブ及びメトトレキサートを三重併用療法により投与することを含み、前記三剤併用療法が
０、２、６、１４、２２及び３０週にベドリズマブを３００ｍｇの１回投与量で投与し、その後４週毎に投与し、
０、２及び６週にインフリキシマブを５ｍｇ／ｋｇの１回投与量で、その後８週毎に静脈内投与し、
メトトレキサートを投与することを含む前記方法。
【請求項５２】
前記メトトレキサートが経口投与される、請求項４９から５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記メトトレキサートが１５ｍｇの１回投与量で投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記メトトレキサートが３４週に投与を中止される、請求項４９から５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項４９から５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記クローン病が中等度から重度の活動性クローン病である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記患者が高リスクのクローン病患者である、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記患者が前記三剤併用療法の実施前に高リスクのクローン病患者として選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記患者に投与されるコルチコステロイドの１回投与量が、投与を中止するまで徐々に減量される、請求項４９から５８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、２０１６年５月４日に出願された米国仮出願第６２／３３１，８１３号の利益を主張するものである。前述の出願の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、胃腸（ＧＩ）管の慢性、再発性、炎症性疾患であり、２つの疾患単位、すなわち、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）を包含する疾患である。ＵＣにおける結腸に限定されたびまん性、表在性、持続性の炎症とは対照的に、ＣＤの炎症は限局的で貫壁性である場合があり、口から肛門までのＧＩ管における任意のセグメントを包含し得る。ＣＤの有病率は、米国（ＵＳ）の人口１００，０００人あたり約１５０である。特徴的な病状は、好中球及びマクロファージからなる慢性の炎症性浸潤を包含する。ＣＤの特徴としては、肉芽腫性炎症及びアフタ性潰瘍が挙げられる。ＣＤは、現時点において医学的または外科的な治療が不可能である。
【０００３】
未治療のＣＤ患者は、通常、狭窄及び瘻形成などの構造的な合併症を発症し、このことは通常、入院及び外科手術を経時的にもたらす。米国のＣＤ患者３０６人の調査において、Ｔｈｉａ（２０１０，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １３９：１１４７−５５）は、狭窄または浸潤性疾患のいずれかによるＣＤ合併症の発症における累積リスクが、ＣＤの診断が確定した５年後に３３．７％、２０年後に５０．８％であることを示した。この疾患の自然経過としては、長期の寛解期間を伴う無痛性の経過から、構造的な腸壁の損傷を伴う侵攻性、機能障害性の疾患にまで及ぶ可能性がある。特定の患者は、炎症に対して高い再発率、浸潤性疾患の発症、再手術の必要性を有するかまたは複数回入院することと定義され得る侵攻性のＣＤに罹患している。複数の環境因子が個体の遺伝子型と相互作用して疾患の発症を引き起こすため、ＩＢＤの病態生理は複雑である。公表されている侵攻性疾患のリスク因子には、上部ＧＩ管及び回腸の病変、浸潤性疾患、若年齢での診断、喫煙、粘膜の広範な潰瘍化、特定の血清抗体の高力価ならびにヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有タンパク質２（ＮＯＤ２）遺伝子の変異が挙げられる。合併症に関してより高リスクになる患者をより容易に予測し、その患者集団をより強力な早期治療の対象とすることができることは非常に重要であるだろう。臨床的、血清学的及び遺伝学的変数を組み入れたＣｒｏｈｎ'ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｒｉｓｋ  ａｎｄ  Ｏｕｔｃｏｍｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  Ｔｏｏｌ（ＰＲＯＳＰＥＣＴ）が、Ｓｉｅｇｅｌによって考案された（Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１６，４３：２６２−７１；Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．２０１１，１７：３０−３８）。このツールは、ＣＤに関連する合併症、特に狭窄または内臓浸潤性疾患の発症可能性の予測に用いられる。予測モデルの結果は、３年の期間内における合併症の低リスクから中リスク、高リスクまでの患者のリスク層別化を可能にする。
【０００４】
ＴＮＦアンタゴニスト療法による治療は、コルチコステロイド、免疫調節剤及びメサラミンに対するＣＤ不応性患者の治療を実質的に改善した。２０１０年に、ＳＯＮＩＣ試験において、ＴＮＦアンタゴニストのインフリキシマブ及び免疫調節剤アザチオプリンとの併用療法により、治療の有効性がさらに有意に改善されることが示された。しかし、患者の約４０％は、ＴＮＦアンタゴニスト及び免疫調節剤の併用開始後に寛解まで到達しない。したがって、寛解率を改善し、特にＣＤの合併症に関してよりリスクの高い患者の疾患進行を改変し得る併用療法に、未だ解決されていない緊急の医学的ニーズが依然として存在している。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、寛解率を改善し、疾患進行を改変し得る併用療法を用いて、炎症性腸疾患（例えば、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ））患者を治療する方法に関する。
【０００６】
一態様では、患者は、炎症性腸疾患による合併症に対して中等度から高度のリスクを有する。一実施形態では、患者は高リスクのＣＤ患者である。
【０００７】
一態様では、本発明は、ヒト化抗α４β７抗体、アダリムマブ及び免疫調節剤を含む三剤併用療法を使用してクローン病患者を治療する方法を提供し、三剤併用療法は、以下の投与計画によって患者に実施される。まず、ヒト化抗α４β７抗体３００ｍｇを初回投与量として静脈内注入し、続いて初回投与の約２週後に、ヒト化抗α４β７抗体３００ｍｇを２回目の後続投与量として静脈内注入し、続いて初回投与の約６週後に、ヒト化抗α４β７抗体３００ｍｇを３回目の後続投与量として静脈内注入し、アダリムマブ１６０ｍｇを初回投与量として皮下注射し、続いてアダリムマブ８０ｍｇを２回目の後続投与量として皮下注射し、続いて初回投与の約４週後に、アダリムマブ４０ｍｇを３回目の後続投与量として投与し、免疫調節剤１５ｍｇを初回投与量として経口投与する。ここで、投与計画は内視鏡的寛解をもたらし、さらにここで、抗α４β７抗体は、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来抗体の少なくとも一部を含み、ヒト化抗体はα４β７複合体に対して結合特異性を有し、抗原結合領域はＣＤＲとして、
軽鎖、ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９ならびに
重鎖、ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６を含む。
【０００８】
一実施形態では、ヒト化抗α４β７抗体は、約３０分間かけて患者に投与される。
【０００９】
一実施形態では、ヒト化抗α４β７抗体は、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列を有する。一実施形態では、ヒト化抗α４β７抗体は、配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列を有する。さらに別の実施形態では、ヒト化抗α４β７抗体は、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖及び配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む軽鎖を有する。一実施形態では、ヒト化抗α４β７抗体はベドリズマブである。
【００１０】
一実施形態では、免疫調節剤はメトトレキサートである。
【００１１】
一態様では、本方法は、３回目の後続投与の約８週後に、ヒト化抗α４β７抗体３００ｍｇを後続投与量として静脈内注入により投与することをさらに含む。
【００１２】
一態様では、本方法は、３回目の後続投与後の約２、３または４週毎に、ヒト化抗α４β７抗体１０８ｍｇを後続投与量として皮下注射により投与することをさらに含む。
【００１３】
一態様では、患者によるコルチコステロイドの同時使用については、三剤併用療法の期間中に徐々に減量し投与を中止する。
【００１４】
一態様では、本発明は炎症性腸疾患患者を治療する方法であって、患者にベドリズマブ、アダリムマブ及びメトトレキサートを三剤併用療法により投与することを含み、ここで三剤併用療法は、ベドリズマブを３００ｍｇの１回投与量で０、２及び６週に投与し、その後８週毎に投与し、アダリムマブを１６０ｍｇの１回投与量で０週に皮下投与し、アダリムマブを８０ｍｇの投与量で２週に投与し、アダリムマブを４０ｍｇの投与量で４週及びその後２週毎に皮下投与し、メトトレキサートを投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、アダリムマブは２６週に投与が中止される。一実施形態では、メトトレキサートは経口投与される。一実施形態では、メトトレキサートは１５ｍｇの１回投与量で投与される。一実施形態では、メトトレキサートは３４週に投与が中止される。一実施形態では、炎症性腸疾患はクローン病である。一実施形態では、炎症性腸疾患は、中等度から重度の活動性クローン病である。一実施形態では、患者は高リスクのＣＤ患者である。一実施形態では、患者は、三剤併用療法の実施前に高リスクのＣＤ患者として選択される。一実施形態では、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎である。一実施形態では、潰瘍性大腸炎は、中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎である。
【００１５】
一態様では、本発明は炎症性腸疾患患者を治療する方法であって、患者にベドリズマブ、インフリキシマブ及びメトトレキサートを三剤併用療法により投与することを含む方法を提供する。三剤併用療法は、ベドリズマブを３００ｍｇの１回投与量で０、２及び６週に投与し、その後８週毎に投与し、インフリキシマブを５ｍｇ／ｋｇの１回投与量で０、２及び６週に静脈内投与し、その後８週毎に投与し、メトトレキサートを投与することを含み得る。一実施形態では、メトトレキサートは経口投与される。一実施形態では、メトトレキサートは１５ｍｇの１回投与量で投与される。一実施形態では、メトトレキサートは３４週に投与が中止される。一実施形態では、炎症性腸疾患はクローン病である。一実施形態では、炎症性腸疾患は、中等度から重度の活動性クローン病である。一実施形態では、患者は高リスクのＣＤ患者である。一実施形態では、患者は、三剤併用療法の実施前に高リスクのＣＤ患者として選択される。一実施形態では、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎である。一実施形態では、潰瘍性大腸炎は、中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎である。
【００１６】
一態様では、本発明は炎症性腸疾患患者を治療する方法であって、患者にベドリズマブ、ゴリムマブ及びメトトレキサートを三剤併用療法により投与することを含む方法を提供する。三剤併用療法は、ベドリズマブを３００ｍｇの１回投与量で０、２及び６週に投与し、その後８週毎に投与し、ゴリムマブを２００ｍｇの１回投与量で０週に、１００ｍｇを２週に、その後１００ｍｇを４週毎に皮下投与し、メトトレキサートを投与することを含み得る。一実施形態では、メトトレキサートは経口投与される。一実施形態では、メトトレキサートは１５ｍｇの１回投与量で投与される。一実施形態では、メトトレキサートは３４週に投与が中止される。一実施形態では、炎症性腸疾患はクローン病である。一実施形態では、炎症性腸疾患は、中等度から重度の活動性クローン病である。一実施形態では、患者は高リスクのＣＤ患者である。一実施形態では、患者は、三剤併用療法の実施前に高リスクのＣＤ患者として選択される。一実施形態では、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎である。一実施形態では、潰瘍性大腸炎は、中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎である。
【００１７】
一態様では、本発明は炎症性腸疾患患者を治療する方法であって、患者にベドリズマブ、セルトリズマブペゴル及びメトトレキサートを三剤併用療法により投与することを含む方法を提供する。三剤併用療法は、ベドリズマブを３００ｍｇの１回投与量で０、２及び６週に投与し、その後８週毎に投与し、セルトリズマブを４００ｍｇの１回投与量で０週に、４００ｍｇを２及び４週に、その後選択的に４００ｍｇを４週毎に皮下投与し、メトトレキサートを投与することを含み得る。一実施形態では、メトトレキサートは経口投与される。一実施形態では、メトトレキサートは１５ｍｇの１回投与量で投与される。一実施形態では、メトトレキサートは３４週に投与が中止される。一実施形態では、炎症性腸疾患はクローン病である。一実施形態では、炎症性腸疾患は、中等度から重度の活動性クローン病である。一実施形態では、患者は高リスクのＣＤ患者である。一実施形態では、患者は、三剤併用療法の実施前に高リスクのＣＤ患者として選択される。一実施形態では、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎である。一実施形態では、潰瘍性大腸炎は、中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】試験デザインの概要を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、炎症性腸疾患（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）を三剤併用療法を用いて治療する方法に関する。本方法は、クローン病患者、特に合併症を発症するリスクが高い患者に、抗インテグリンα４β７（例えばベドリズマブ）、ＴＮＦαアンタゴニスト（例えばアダリムマブ）、及び免疫調節剤（例えばメトトレキサート）を含む三剤併用療法を実施することを含む。
【００２０】
一態様では、三剤併用療法は患者に対して１つ以上の投与経路を介して実施される。一部の実施形態では、抗インテグリンは注入により、ＴＮＦアンタゴニストは皮下注射により、免疫調節剤は経口により投与される。
【００２１】
一部の実施形態では、三剤併用療法の抗インテグリンの成分は、抗α４β７抗体などの抗体である。一部の実施形態では、抗α４β７抗体はヒト化抗体、例えばＡｃｔ−１マウスモノクローナル抗体のエピトープ特異性を有するヒト化抗体である。一部の実施形態では、抗α４β７抗体はベドリズマブである。
【００２２】
一部の実施形態では、ＴＮＦアンタゴニストはアダリムマブである。一部の実施形態では、ＴＮＦアンタゴニストは、インフリキシマブ、ゴリムマブまたはセルトリズマブペゴルである。
【００２３】
一部の実施形態では、免疫調節剤はメトトレキサートである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、アザチオプリンまたは６−メルカプトプリンである。
【００２４】
定義
本明細書で使用される用語「併用療法」は、２種以上の治療物質、例えば抗α４β７抗体及び別の薬物の投与を指す。他の薬物（複数可）は、抗α４β７抗体の投与と同時に、投与前にまたは投与後に投与してもよい。本明細書で使用される用語「三剤併用療法」は、少なくとも３種の治療物質、例えば抗α４β７抗体、抗ＴＮＦ抗体及びメトトレキサートの投与を指す。
【００２５】
本明細書で同義に使用される用語「ＴＮＦアンタゴニスト」または「ＴＮＦアンタゴニスト」は、ＴＮＦα活性を阻害、拮抗及び／または中和する治療剤を指す。ＴＮＦアンタゴニストの例には、これらに限定されないが、アダリムマブ、インフリキシマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴル及びエタネルセプトが挙げられる。
【００２６】
用語「高リスクのクローン病（ＣＤ）患者」は、Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｒｉｓｋ  ａｎｄ  Ｏｕｔｃｏｍｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  Ｔｏｏｌ（ＰＲＯＳＰＥＣＴ）予測ツール（Ｓｉｅｇｅｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１６；４３：２６２−２７１）により評価されるように、診断後２年までに少なくとも２０％の疾患合併症の可能性があるクローン病患者を指す。一実施形態では、本明細書に開示される方法は、この特定の亜集団における患者の治療に用いられる。
【００２７】
代替的には、用語「高リスクのクローン病（ＣＤ）患者」は、２０１４年の米国消化器病学会（ＡＧＡ）のＣＤ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ（Ｓａｎｄｂｏｒｎ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２０１４，１４７：７０２−７０５）により定義された、合併症のリスクを有するクローン病患者を指す。その基準では、例えば初期診断＜３０歳である、広範な解剖学的病変、肛門周囲及び／または重度の直腸疾患、深部潰瘍、過去の外科的切除または狭窄及び／または浸潤挙動などの、現在及び過去の疾患の重篤度を評価する。一実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＣＤがこれらの基準の少なくとも１つを有する患者の治療に用いられる。一実施形態では、本明細書に開示される方法は、過去に外科的切除を受けた患者の治療には用いられない。
【００２８】
本明細書で使用する「ベースライン」は、治療の初回投与前に測定されるパラメータの値を示す。それは初回治療時と同日、前日、前週、すなわち、初回投与後までに測定値がほとんど変化しないと予測される初回投与前の期間に得た試料測定値を指し得るものであり、初回投与後に得た測定値をこのベースライン値と比較することでその投与により起こる変化を表し得る。
【００２９】
用語「医薬製剤」は、抗α４β７抗体などのα４β７アンタゴニストを抗体の生物学的活性を有効にするような形態で含有し、製剤を投与するであろう対象に対して許容されないほどの毒性を有する追加成分を含有しない調製物を指す。
【００３０】
細胞表面分子「α４β７インテグリン」または「α４β７」は、α4鎖（ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ４）及びβ7鎖（ＩＴＧＢ７）のヘテロ二量体である。各鎖は、代替的なインテグリン鎖を有するヘテロ二量体を形成してα4β1またはαEβ7を形成し得る。ヒトα4及びβ7遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）のＲｅｆＳｅｑアクセッション番号ＮＭ＿０００８８５及びＮＭ＿０００８８９）は、Ｂ及びＴリンパ球、特にＣＤ４＋記憶リンパ球において発現される。多くのインテグリンの特徴として、α４β７は休止状態または活性化状態のいずれかで存在し得る。α４β７のリガンドとしては、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）、フィブロネクチン及び粘膜アドレシン（ＭＡｄＣＡＭ（例えばＭＡｄＣＡＭ−１））が挙げられる。
【００３１】
「α４β７アンタゴニスト」は、α４β７インテグリンの機能に拮抗、抑制または阻害する分子である。このようなアンタゴニストは、α４β７インテグリンと１つ以上のそのリガンドとの相互作用に拮抗し得る。α４β７アンタゴニストは、α４β７インテグリンのヘテロ二量体の鎖または両鎖を必要とする複合体のいずれかに結合し得るか、またはＭＡｄＣＡＭなどのリガンドに結合し得る。α４β７アンタゴニストは、例えば抗α４β７インテグリン抗体または「抗α４β７抗体」などの、このような結合機能を有する抗体であり得る。一部の実施形態では、抗α４β７抗体などのα４β７アンタゴニストは、「α４β７複合体に対する結合特異性」を有し、α４β７に結合するがα４β１またはαＥβ７には結合しない。
【００３２】
本明細書における用語「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）」または「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）」は、最も広い意味で使用され、具体的には、完全長抗体、抗体ペプチド（複数可）または免疫グロブリン（複数可）、モノクローナル抗体、キメラ抗体（霊長類化抗体を包含する）、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、例えばマウス、ヒツジ、ニワトリまたはヤギの非ヒト種に形質導入したヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列に由来するヒト抗体などのヒト化抗体及び非ヒト種由来の抗体、例えばモノボディ及びダイアボディなどの組換え抗原結合形態、少なくとも２つの完全長抗体（例えば、異なる抗原またはエピトープに対する抗体の抗原結合領域を含む各部分）から形成された多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）ならびに、例えば、ｄＡｂｓ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）'2、Ｆａｂ'などの、抗体のまたは抗体に由来する、前述の任意における個々の抗原結合フラグメントに及ぶ。
【００３３】
本明細書で使用される用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均一の抗体の集団から得た抗体を指し、すなわち、その集団を含む個々の抗体は同一である、及び／または同一のエピトープに結合する。修飾語「モノクローナル（の）」は、実質的に均一な抗体の集団から得る抗体の特性を示し、任意の特定の方法による抗体の産生が必要であると解釈されるべきではない。
【００３４】
抗体の「抗原結合フラグメント」は、好ましくは少なくとも抗α４β７抗体の重鎖及び／または軽鎖の可変領域を含む。例えば、ベドリズマブの抗原結合フラグメントは、配列番号２のヒト化軽鎖配列のアミノ酸残基２０〜１３１及び配列番号１のヒト化重鎖配列のアミノ酸残基２０〜１４０を含み得る。このような抗原結合フラグメントの例には、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ'フラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖ及びＦ（ａｂ'）2フラグメントが挙げられる。抗体の抗原結合フラグメントは、酵素による切断または組換え技術により産生され得る。例えば、ＦａｂまたはＦ（ａｂ'）2フラグメントをそれぞれ生成するために、パパインまたはペプシン切断が用いられ得る。同様に抗体は、１つ以上の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入された抗体遺伝子を使用して、様々な切断形態で産生され得る。例えば、Ｆ（ａｂ'）2フラグメントの重鎖をコードする組換え構築物は、重鎖のＣＨIドメイン及びヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列を包含するように設計され得る。一態様では、抗原結合フラグメントは、そのリガンドの１つ以上（例えば粘膜アドレシンＭＡｄＣＡＭ（例えばＭＡｄＣＡＭ−１）、フィブロネクチン）へのα４β７インテグリンの結合を阻害する。
【００３５】
「治療用モノクローナル抗体」は、ヒト対象の治療に使用される抗体である。本明細書に開示される治療用モノクローナル抗体は、抗α４β７抗体を包含する。
【００３６】
抗体の「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域（天然配列のＦｃ領域またはアミノ酸配列のバリアントＦｃ領域）に起因するそれらの生物学的活性を指す。抗体のエフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合、補体依存性細胞障害、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えばＢ細胞受容体、ＢＣＲ）のダウンレギュレーションなどが挙げられる。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するため、例えば、米国特許第５，５００，３６２号または第５，８２１，３３７号に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＡＤＣＣアッセイなどが実施され得る。
【００３７】
それらの重鎖における定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、完全長抗体は異なる「クラス」に割り当てられ得る。完全長抗体の５つの主要なクラスとしてＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭがあり、これらのいくつかはさらに、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ及びＩｇＡ２の「サブクラス」（アイソタイプ）に分けられ得る。抗体の種々のクラスに対応する重鎖の定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ及びμと呼ばれる。抗体の種々のクラスのサブユニット構造及び三次元立体構造は周知である。
【００３８】
任意の脊椎動物種に由来する抗体の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２つの明確に異なる種類の１つに割り当てられ得る。
【００３９】
用語「超可変領域」は、本明細書で使用される場合、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、一般に「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」に由来するアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメイン中の残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）及び８９〜９７（Ｌ３）ならびに重鎖可変ドメイン中の３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）及び９５〜１０２（Ｈ３）、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））及び／または、「超可変ループ」に由来するそれらの残基（例えば、軽鎖可変ドメイン中の残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）及び９１〜９６（Ｌ３）ならびに重鎖可変ドメイン中の２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）及び９６〜１０１（Ｈ３）、Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））を含む。「フレームワーク領域」または「ＦＲ」残基は、本明細書に定義される超可変領域の残基を除くそれらの可変ドメイン残基である。超可変領域またはそのＣＤＲは、ある抗体鎖から別の抗体鎖または別のタンパク質に導入され、産生される（複合）抗体または結合タンパク質に抗原結合特異性を与え得る。
【００４０】
非ヒト（例えば、げっ歯類）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト抗体由来の最小配列を含有するキメラ抗体である。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域由来の残基が、例えばマウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域由来の残基により置換され、所望の特異性、親和性及び機能を有するヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。ある場合には、ヒト抗体のフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基により置換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体には見られない残基を含み得る。これらの改変は、抗体の機能をさらに改良するために行われる。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９（１９８８）及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）を参照のこと。
【００４１】
「親和性成熟」抗体は、それらの変化（複数可）がない親抗体と比較して、抗原に対する抗体親和性の改善をもたらす、その１つ以上の超可変領域での１つ以上の変化を有する。一態様では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモルレベルまたはさらにピコモルレベルでの親和性を有する。親和性成熟抗体は、当技術分野で公知の手順により産生される。Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）では、ＶＨ及びＶＬドメインシャッフリングによる親和性成熟について記載されている。ＣＤＲ及び／またはフレームワーク残基のランダム変異導入法は、Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ  ９１：３８０９−３８１３（１９９４）、Ｓｃｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ  １６９：１４７−１５５（１９９５）、Ｙｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４−２００４（１９９５）、Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０−９（１９９５）及びＨａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６（１９９２）により記載されている。
【００４２】
「単離された」抗体は、同定されてその自然環境の成分から分離及び／または回収されたものである。ある特定の実施形態では、抗体は、（１）Ｌｏｗｒｙ法により測定したタンパク質が９５重量％、代替的には９９重量％を超えるように、（２）スピニングカップシークエネーターを用いて少なくとも１５残基のＮ末端または内部アミノ酸配列を十分に得られる程度に、または（３）クーマシーブルーまたは銀染色を用いた還元または非還元条件下でのＳＤＳ−ＰＡＧＥにより均一性が確認されるように精製する。単離された抗体は、抗体の自然環境にある少なくとも１つの成分が存在しないため、組換え細胞内のｉｎ  ｓｉｔｕの抗体を包含する。しかしながら、通常単離された抗体は、少なくとも１つの精製ステップによって調製される。
【００４３】
「治療」は治療的処置を指す。治療が必要な人には、既に疾患に罹患している人が包含される。したがって、例えばヒトのような、本明細書において治療される患者は、例えばクローン病または潰瘍性大腸炎の炎症性腸疾患などの疾患に罹患していると診断されている可能性がある。用語「患者」及び「対象」は、本明細書では同義に使用される。
【００４４】
「予防」は、有害事象の重症度の非存在または抑制をもたらす治療を指す。ある集団の患者では、治療が一般的に一定の割合で有害事象を、または一定の割合で重篤な有害事象をもたらすが、予防目的で投与される治療は、代わりに有害事象の割合の低下をもたらし（すなわち、有害事象のリスクがより低くなるかまたは抑制される）、または重篤な有害事象の割合の低下をもたらす（すなわち、有害事象が重篤であるリスクがより低くなるかまたは抑制される）。
【００４５】
中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）患者の治療を目的とする、α4β7インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化モノクローナル抗体として、抗α４β７抗体のベドリズマブが既に示されている。ベドリズマブは、新規の腸管選択的な作用機序を有する。細胞表面に発現するα4β7に結合することから、ベドリズマブはα４β７アンタゴニストであり、腸管ホーミング記憶Ｔリンパ球のサブセットが内皮細胞上に発現する粘膜アドレシン細胞接着分子−１（ＭＡｄＣＡＭ−１）と相互作用するのを遮断する。
【００４６】
抗薬物抗体の有無、性別、身体の大きさ、免疫抑制剤の同時使用、疾患の種類、アルブミン濃度及び全身性炎症の程度などのいくつかの要因が、抗体のクリアランスの促進に関与する。さらに、薬物投与量とは異なって、薬物トラフ濃度の上昇が有効性の向上に関与しているように、有効性と曝露の一貫した関係がこれらの薬剤の多くに認められている。薬物クリアランスの相違は、この観察結果を説明する重要な要因となり得る。例えば、がん患者は、腫瘍の免疫抑制治療及び感染症の治療を受ける。したがって、移植患者の治療用抗体に対するクリアランスの決定要因を理解することは、投薬計画の最適化をもたらし得る。
【００４７】
以前の試験では、ベドリズマブの単回投与による薬物動態、薬力学（α4β7受容体飽和）、安全性、及び忍容性について、健康なボランティアに対して０．２〜１０ｍｇ／ｋｇの１回投与量の範囲で調査した（静脈内［ＩＶ］注入）（未公開データ）。ベドリツズマブの血清濃度はピーク濃度に達した後、濃度が約１〜１０ｎｇ／ｍＬに達するまで概ね双指数関数的に低下した。その後、濃度は非線形的に低下するように見えた。ベドリズマブの反復投与による薬物動態及び薬力学について、ＣＤ患者に対して０．５及び２ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入後、及びＵＣ患者に対して２、６及び１０ｍｇ／ｋｇの注入後に調査した。ベドリズマブの薬物動態は、ＵＣ患者に対して２〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量の範囲でＩＶ注入した後、概ね線形であった。ベドリズマブの初回投与後における反復投与後に、α4β7受容体飽和が迅速かつほぼ完全に達成された。
【００４８】
ベドリズマブの導入及び維持療法の有効性及び安全性は、ＧＥＭＩＮＩ２（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号、ＮＣＴ００７８３６９２）及びＧＥＭＩＮＩ３（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号、ＮＣＴ０１２２４１７１）試験のＣＤ患者において示された。導入及び維持療法に関するＣＤ患者のベドリズマブに対する曝露−反応（有効性）関係は、他の場所に示されている。
【００４９】
ＴＮＦアンタゴニストはアダリムマブであってもよい。アダリムマブは、ヒトＴＮＦ−αに特異的な組換えヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。アダリムマブはＴＮＦ−αに特異的に結合し、ｐ５５及びｐ７５細胞表面のＴＮＦ−α受容体との相互作用を遮断する。同様にアダリムマブは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの補体存在下で表面ＴＮＦ−α発現細胞を溶解する。アダリムマブは、リンホトキシン（ＴＮＦ−β）に結合しないかまたはこれを不活性化しない。ＴＮＦ−αは、正常な炎症反応及び免疫反応に関与する天然に存在するサイトカインである。ＴＮＦ−αは、炎症性疾患の特徴である病的炎症及び関節破壊の両方において重要な役割を果たす。アダリムマブは同様に、白血球遊走に関与する接着分子の濃度変化など、ＴＮＦ−αにより誘導または調節される生物学的反応を調整する。
【００５０】
アダリムマブは、従来の治療法に対する反応が不十分な患者における中等度から重度の活動性ＣＤの治療に関して世界的に承認されている。さらに、アダリムマブは、インフリキシマブに対する反応が消失した場合、またはインフリキシマブに不耐容である場合に、これらの患者の徴候及び症状を軽減し、臨床的寛解を誘導することに関して承認されている。
【００５１】
アダリムマブ４０ｍｇを週１回または隔週で投与した場合、アダリムマブの導入療法に反応したＣＤ患者において臨床的寛解の維持に有効であることが示されている。アダリムマブは、ＣＤ患者においてコルチコステロイドのスペアリング効果を有することも示されている（Ｂｅｈｍ  ＢＷ  ＢＳ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００８（１））。
【００５２】
免疫調節剤は、代謝拮抗剤であり得る。メトトレキサートは、特定の腫瘍性疾患、重度の乾癬及び成人関節リウマチの治療に関して承認された代謝拮抗剤である。メトトレキサートは元来抗悪性腫瘍剤として開発されたもので、テトラヒドロ葉酸の産生における反応を触媒する酵素、ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤である。この経路は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）のプリン及びピリミジン成分の合成に必須であり、したがって薬物は細胞分裂を遅延させる。自己免疫疾患の治療における低用量メトトレキサートの作用機序は十分に理解されていないが、免疫抑制作用及び抗炎症作用の両方を裏付けるエビデンスが確認されている。
【００５３】
三剤併用療法を用いた炎症性腸疾患の治療
本発明は、三剤併用療法を用いて患者の炎症性腸疾患（例えば、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎）を治療する方法に関する。ヒト患者は、成人（例えば１８歳以上）、青年または子供であり得る。三剤併用療法は、特にＣＤの合併症リスクがより高い患者を対象に、異なる作用機序を有する薬物を包含することによって、寛解率を改善し、疾患の進行を改変し得る。インフリキシマブまたはアダリムマブを用いた治療に反応する患者においては、ＭＡｄＣＡＭの減少及びα４β７陽性細胞の増加が示されている（Ｂｉａｎｃｈｅｒｉ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ  ２０１３；１９（２）：２５９−６４）。したがって、患者のベドリズマブ経路は活性化されており、治療計画にベドリズマブを追加することは、臨床的に意義のある相乗作用を提供し得る。
【００５４】
一実施形態では、本発明の三剤併用療法は、炎症性腸疾患から合併症を発症するリスクが高い患者を治療するために使用される。例えば、ＣＤまたは侵攻性ＣＤから合併症を発症するリスクが高い患者には、上部ＧＩ管及び回腸の病変、浸潤性疾患、若年齢での診断、喫煙、粘膜の広範な潰瘍化、血清抗体の高力価、診断時のコルチコステロイドの使用ならびにＮＯＤ２遺伝子の変異を有する患者が挙げられ得る。ＣＤの合併症を発症するリスクが高い患者は、ＰＲＯＳＰＥＣＴアルゴリズムまたはＡＧＡ基準に関して上記のように定義され得る。高リスクのＣＤ患者として判定された患者は、三剤併用療法の対象になり得る。三剤併用療法の対象となる患者は、限局性回腸疾患の場合、クローン病簡易内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）≧７または≧４であり得る。三剤併用療法の対象となる患者は、クローン病活動指数（ＣＤＡＩ）≧２２０と判定された場合、活動性疾患を有し得る。ＣＤＡＩスコアでは、水様または泥状便の回数、腹痛の重症度、総合的な健康状態、例えば関節炎、虹彩炎、紅斑、瘻孔もしくは膿瘍または発熱などの疾患の腸外の症状、患者の下痢止め薬の使用有無、腹部腫瘤、ヘマトクリット値及び体重などの要因を考慮する。
【００５５】
抗インテグリン
抗α４β７抗体などの抗インテグリンは、α４β７インテグリンがそのリガンドに結合するのを阻害する有効量で投与される。治療に関して、有効量は所望の作用（例えば内視鏡的寛解の誘導、粘膜治癒の誘導、臨床的寛解の達成、バイオマーカーによる寛解の達成）の達成に十分である。抗α４β７抗体などのα４β７アンタゴニストは、単回投与または反復投与で投与され得る。用量は、当技術分野で公知の方法により決定される可能性があり、例えば、個体の年齢、感受性、忍容性及び全体的な健康状態に依存し得る。投与方法の例としては、例えば経鼻もしくは吸入または経皮投与などの局所経路、例えば栄養管または坐剤などを介した経腸経路、及び例えば静脈内、筋肉内、皮下、動脈内、腹腔内または硝子体内投与などの非経口経路が挙げられる。抗体の適切な用量は、１回の治療につき約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約２ｍｇ／ｋｇ〜約７ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇまたは約３．５〜約５ｍｇ／ｋｇであり得る。特定の実施形態では、投与される投与量は、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ベドリズマブは、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇまたは６００ｍｇの１回投与量で投与される。一部の実施形態では、ベドリズマブは、１０８ｍｇ、９０〜１２０ｍｇ、２１６ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１５５〜１８０ｍｇ、１７０ｍｇまたは１８０ｍｇの１回投与量で投与される。一部の実施形態では、ベドリズマブなどの抗α４β７抗体は、投与を行うため滅菌水などの液体で再構成され得る乾燥した凍結乾燥製剤として提供される。再構成された製剤の投与は、上記の経路の１つである非経口注射によるものであり得る。静脈注射は、滅菌生理食塩水、緩衝液、例えばリン酸緩衝生理食塩水またはリンゲル（乳酸加もしくはブドウ糖加）溶液を用いてさらに希釈するなどの注入によるものであり得る。一部の実施形態では、抗α４β７抗体は、治療開始後の約２、３もしくは４週毎または３回目の後続投与後に、例えば約１０８ｍｇまたは約１６５ｍｇまたは約２１６ｍｇの１回投与量が皮下注射により投与される。
【００５６】
抗α４β７抗体である抗インテグリンは、α４鎖上のエピトープ（例えばヒト化ＭＡｂ２１．６（Ｂｅｎｄｉｇ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第５，８４０，２９９号）、β７鎖上のエピトープ（例えばＦＩＢ５０４もしくはヒト化誘導体（例えばＦｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第７，５２８，２３６号））またはα４鎖とβ７鎖の会合により形成されるコンビナトリアルエピトープに結合し得る。ＡＭＧ−１８１またはＵＳ２０１０／０２５４９７５号に記載の他の抗体は、抗α４β７抗体である。一態様では、抗体は、α４β７複合体上のコンビナトリアルエピトープに結合するが、鎖が相互に会合していない限り、α４鎖またはβ７鎖上のエピトープに結合しない。インテグリンα４とインテグリンβ７の会合は、例えば、共にエピトープを含む両鎖上にある近接残基に接近させるか、または１つの鎖、例えば適切なインテグリンパートナーの非存在下またはインテグリン活性化の非存在下では抗体結合が不可能なエピトープ結合部位であるインテグリンα４鎖またはインテグリンβ７鎖に対して立体構造的に曝露することによりコンビナトリアルエピトープを生成し得る。別の態様では、抗α４β７抗体はインテグリンα４鎖及びインテグリンβ７鎖の両方に結合し、したがってα４β７インテグリン複合体に特異的である。このような抗体は、例えば、α４β７に結合するがα４β１に結合しない、及び／またはαEβ７に結合しない可能性がある。別の態様では、抗α４β７抗体は、Ａｃｔ−１抗体と同一または実質的に同一のエピトープに結合する（Ｌａｚａｒｏｖｉｔｓ，Ａ．Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３（４）：１８５７−１８６２（１９８４）、Ｓｃｈｗｅｉｇｈｏｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１（２）：７１７−７２９，１９９３、Ｂｅｄｎａｒｃｚｙｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９（１１）：８３４８−８３５４，１９９４）。マウスＡｃｔ−１モノクローナル抗体を産生するマウスＡＣＴ−１ハイブリドーマ細胞株は、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，４０  Ｌａｎｄｓｄｏｗｎｅ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．０２１３９，Ｕ．Ｓ．Ａ．の代理として２００１年８月２２日にブダペスト条約の規定によりＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．２０１１０−２２０９，Ｕ．Ｓ．Ａ．にアクセッション番号ＰＴＡ−３６６３として寄託された。別の態様では、抗α４β７抗体は、米国特許出願公開第２０１０／０２５４９７５号に提供されるＣＤＲを使用したヒト抗体またはα４β７結合タンパク質である。
【００５７】
一態様では、抗インテグリンは、抗ＭＡｄＣＡＭ抗体（例えば米国特許第８，２７７，８０８号、ＰＦ−００５４７６５９またはＷＯ２００５／０６７６２０に記載の抗体を参照のこと）、または、米国特許第７，８０３，９０４号などに記載されているＭＡｄＣＡＭ−Ｆｃキメラなどのリガンドが遺伝子改変された形態である。
【００５８】
一態様では、抗インテグリンは、１つ以上のそのリガンド（例えば粘膜アドレシン、例えばＭＡｄＣＡＭ（例えばＭＡｄＣＡＭ−１）、フィブロネクチン及び／または血管アドレシン（ＶＣＡＭ））に対するα４β７の結合を阻害する。霊長類のＭＡｄＣＡＭは、ＰＣＴ公報ＷＯ９６／２４６７３に記載されており、本参照によりその全教示が本明細書に組み込まれる。別の態様では、抗インテグリンは、ＶＣＡＭの結合を阻害することなく、ＭＡｄＣＡＭ（例えばＭＡｄＣＡＭ−１）及び／またはフィブロネクチンへのα４β７の結合を阻害する。
【００５９】
一態様では、抗インテグリン、例えば抗α４β７抗体は、例えばマウスＡｃｔ−１抗体の相補性決定領域を含む結合特異性を有する。例えば、抗α４β７抗体は、マウスＡｃｔ−１抗体の３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ、ＣＤＲ１、配列番号４、ＣＤＲ２、配列番号５及びＣＤＲ３、配列番号６）を含有する重鎖ならびに適切なヒト重鎖のフレームワーク領域を含み、また同様に、マウスＡｃｔ−１抗体の３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲ１、配列番号７、ＣＤＲ２、配列番号８及びＣＤＲ３、配列番号９）を含有する軽鎖ならびに適切なヒト軽鎖のフレームワーク領域を含む。一部の実施形態では、抗α４β７抗体はＩｇＧ１アイソタイプである。
【００６０】
一態様では、治療に使用する抗インテグリンは、マウスＡｃｔ−１抗体のヒト化型である。ヒト化抗体を調製する適切な方法は、当技術分野で周知である。一般に、ヒト化抗α４β７抗体は、マウスＡｃｔ−１抗体の３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ、ＣＤＲ１、配列番号４、ＣＤＲ２、配列番号５及びＣＤＲ３、配列番号６）を含有する重鎖ならびに適切なヒト重鎖のフレームワーク領域を含有し、また同様に、マウスＡｃｔ−１抗体の３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲ１、配列番号７、ＣＤＲ２、配列番号８及びＣＤＲ３、配列番号９）を含有する軽鎖ならびに適切なヒト軽鎖のフレームワーク領域を含有する。ヒト化Ａｃｔ−１抗体は、アミノ酸置換の有無にかかわらず、コンセンサスフレームワーク領域などの任意の適切なヒトフレームワーク領域を含有し得る。例えば、１つ以上のフレームワークのアミノ酸は、例えばマウスＡｃｔ−１抗体の対応する位置にあるアミノ酸などの別のアミノ酸と置換され得る。ヒト定常領域またはその一部は、存在する場合、κまたはλ軽鎖、及び／またはアレリックバリアントを包含するヒト抗体のγ（例えばγ１、γ２、γ３、γ４）、μ、α（例えばα１、α２）、δまたはε重鎖に由来し得る。エフェクター機能を調整するため、特定の定常領域（例えばＩｇＧ１）、そのバリアントまたはその一部が選択され得る。例えば、Ｆｃ受容体への結合及び／または補体を固定する機能を最小にするため、変異した定常領域（バリアント）は融合タンパク質に組み込まれ得る（例えばＷｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＧＢ２，２０９，７５７  Ｂ；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ８９／０７１４２；Ｍｏｒｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ９４／２９３５１，Ｄｅｃ．２２，１９９４を参照のこと）。Ａｃｔ−１抗体のヒト化型は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９８／０６２４８及びＷＯ０７／６１６７９に記載されており、その各々の全教示は本参照により本明細書に組み込まれる。抗α４β７インテグリン抗体を用いた治療法は、米国特許出願公開第２００５／００９５２３８号、第２００５／００９５２３８号、ＷＯ２０１２／１５１２４８及びＷＯ２０１２／１５１２４７に記載されている。
【００６１】
一態様では、抗インテグリンは抗α４β７抗体、ベドリズマブである。ベドリズマブＩＶ（別名ＭＬＮ０００２、ＥＮＴＹＶＩＯ（商標）またはＫＹＮＴＥＬＥＳ（商標））は、ヒトリンパ球のインテグリンα４β７に対するヒト化抗体（Ｉｇ）Ｇ１  ｍＡｂである。α４β７インテグリンは、腸間膜リンパ節の内皮及びＧＩ粘膜に発現する粘膜アドレシン細胞接着分子−１（ＭＡｄＣＡＭ−１）との接着相互作用を介してＧＩ粘膜、腸管関連リンパ組織（ＧＡＬＴ）及び腸間膜リンパ節へのリンパ球輸送を媒介する。ベドリズマブはα４β７インテグリンに結合し、ＭＡｄＣＡＭ−１への接着に拮抗し、そのようなものとしてナイーブＴ細胞のＧＡＬＴ及び腸間膜リンパ節への移動ならびに腸管ホーミング白血球のＧＩ粘膜への移動を妨げる。
【００６２】
別の態様では、抗インテグリンは、治療に使用するヒト化抗α４β７抗体であり、配列番号１のアミノ酸２０〜１４０を含む重鎖可変領域、及び配列番号２のアミノ酸２０〜１３１または配列番号３のアミノ酸１〜１１２を含む軽鎖可変領域を含む。所望により、適切なヒト定常領域（複数可）が存在し得る。例えば、ヒト化抗α４β７抗体は、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖及び配列番号３のアミノ酸１〜２１９を含む軽鎖を含み得る。別の例では、ヒト化抗α４β７抗体は、配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖及び配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む軽鎖を含み得る。ベドリズマブは、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）の下で登録番号９４３６０９−６６−３としてカタログに掲載されている。
【００６３】
ヒト化抗α４β７抗体の配列に対する置換は、例えば、重鎖及び軽鎖フレームワーク領域に対する変異であり得る。例えば、配列番号１０の残基２のイソロイシンからバリンへの変異、配列番号１０の残基４のメチオニンからバリンへの変異、配列番号１１の残基２４のアラニンからグリシンへの変異、配列番号１１の残基３８のアルギニンからリジンへの変異、配列番号１１の残基４０のアラニンからアルギニンへの変異、配列番号１１の残基４８のメチオニンからイソロイシンへの変異、配列番号１１の残基６９のイソロイシンからロイシンへの変異、配列番号１１の残基７１のアルギニンからバリンへの変異、配列番号１１の残基７３のスレオニンからイソロイシンへの変異、またはその任意の組合せ、ならびにマウスＡｃｔ−１抗体の重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲ１、配列番号４、ＣＤＲ２、配列番号５及びＣＤＲ３、配列番号６）を有する重鎖ＣＤＲの置換、及びマウスＡｃｔ−１抗体の軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲ１、配列番号７、ＣＤＲ２、配列番号８及びＣＤＲ３、配列番号９）を有する軽鎖ＣＤＲの置換が挙げられる。
【００６４】
投与量は、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分または約４０分かけて患者に投与され得る。一部の実施形態では、投与量は最大で２時間かけて患者に投与され得る。
【００６５】
ＴＮＦアンタゴニスト
本発明は、炎症性腸疾患の治療を目的とするＴＮＦアンタゴニストの投与を包含する三剤併用療法を特徴とする。ＴＮＦアンタゴニストは、ＴＮＦ−αとの結合を阻害し、ｐ５５及びｐ７５細胞表面ＴＮＦ−α受容体との相互作用を遮断する有効量で投与される。適切なＴＮＦアンタゴニストとしては、例えば、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴル、そのバイオシミラー及びその等価物が挙げられる。治療に関して、有効量は所望の作用（例えば内視鏡的寛解の誘導、粘膜治癒の誘導、臨床的寛解の達成、バイオマーカーによる寛解の達成）の達成に十分である。抗ＴＮＦ−α抗体（例えばアダリムマブ）などのＴＮＦアンタゴニストは、単回投与または反復投与により投与され得る。用量は、当技術分野で公知の方法により決定される可能性があり、例えば、個体の年齢、感受性、忍容性及び全体的な健康状態に依存し得る。投与方法の例としては、例えば経鼻もしくは吸入または経皮投与などの局所経路、例えば栄養管または坐剤などを介した経腸経路、及び例えば静脈内、筋肉内、皮下、動脈内、腹腔内または硝子体内投与などの非経口経路が挙げられる。抗体の適切な用量は、１回の治療につき約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約１ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約７ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇまたは約３．５〜約５ｍｇ／ｋｇであり得る。特定の実施形態では、投与される投与量は、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＴＮＦアンタゴニストは、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇまたは６００ｍｇの１回投与量で投与される。一部の実施形態では、ＴＮＦアンタゴニストは、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、８０〜２００ｍｇ、１７０ｍｇ、１６５ｍｇ、１５５ｍｇ、１５０〜１８０ｍｇ、１４０ｍｇまたは１３０ｍｇの１回投与量で投与される。
【００６６】
一実施形態では、本発明の三剤併用療法は、炎症性腸疾患の治療を目的とするアダリムマブの使用法を包含する。アダリムマブは、例えばクローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患患者に投与され得る。一実施形態では、アダリムマブを０週に１６０ｍｇの初回投与量で、続いて２週に８０ｍｇの２回目の投与量で、その後４週及びその後２週毎に４０ｍｇの投与量で、クローン病または潰瘍性大腸炎に罹患している対象に皮下投与する。一実施形態では、三剤併用療法は、患者の治療開始から２６週にアダリムマブの投与を中止することを含む。
【００６７】
一実施形態では、本発明の三剤併用療法は、例えばクローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患の治療を目的とするインフリキシマブの使用法を包含する。一実施形態では、インフリキシマブは、０、２及び６週に５ｍｇ／ｋｇの１回投与量で、その後８週毎に、クローン病または潰瘍性大腸炎に罹患している対象に静脈内投与される。一実施形態では、三剤併用療法は、患者の治療開始から２６週にインフリキシマブの投与を中止することを含む。
【００６８】
一実施形態では、本発明の三剤併用療法は、例えばクローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患の治療を目的とするゴリムマブの使用法を包含する。一実施形態では、ゴリムマブは、クローン病または潰瘍性大腸炎に罹患している対象に、０週に２００ｍｇの１回投与量、続いて２週に１００ｍｇの投与量、その後４週毎に１００ｍｇの投与量で皮下投与される。一実施形態では、三剤併用療法は、患者の治療開始から２６週にゴリムマブの投与を中止することを含む。
【００６９】
一実施形態では、本発明の三剤併用療法には、例えばクローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患の治療を目的とするセルトリズマブペゴルの使用法が包含される。一実施形態では、セルトリズマブペゴルは、クローン病または潰瘍性大腸炎に罹患している対象に、０週に４００ｍｇの投与量で、続いて２及び４週に４００ｍｇの投与量で皮下投与される。反応が生じた場合、その後４週毎に４００ｍｇのセルトリズマブペゴルを投与する。一実施形態では、三剤併用療法は、患者の治療開始から２６週にセルトリズマブペゴルの投与を中止することを含む。
【００７０】
免疫調節剤
免疫調節剤は、免疫原性を抑制する有効量により投与される。適切な免疫調節剤の例としては、フルオロウラシル、クラドリビン、カペシタビン、メトトレキサート、ペメトレキセド、メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン、フルダラビン、プララトレキサート、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、ネララビン、及びチオグアニンが挙げられる。一実施形態では、免疫調節剤はメトトレキサートである。治療に関して、有効量は所望の作用（例えば内視鏡的寛解の誘導、粘膜治癒の誘導、臨床的寛解の達成、バイオマーカーによる寛解の達成）の達成に十分である。代謝拮抗剤（例えばメトトレキサート）などの免疫調節剤は、単回投与または反復投与により投与され得る。用量は、当技術分野で公知の方法により決定される可能性があり、例えば、個体の年齢、感受性、忍容性及び全体的な健康状態に依存し得る。投与方法の例としては、経口投与、例えば経鼻もしくは吸入または経皮投与などの局所経路、例えば栄養管または坐剤などを介した経腸経路、及び例えば静脈内、筋肉内、皮下、動脈内、腹腔内または硝子体内投与などの非経口経路が挙げられる。免疫調節剤の適切な用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇまたは４５ｍｇの１回投与量であり得る。一部の実施形態では、メトトレキサートは、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、１０〜３０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇまたは４５ｍｇの１回投与量で投与される。
【００７１】
免疫調節剤、例えばメトトレキサートの投与量は、１日１回、週に１回または月に１回患者に投与され得る。一部の実施形態では、その投与量は、最大３４週まで週に１回患者に経口投与され得る。
【００７２】
例えば抗インテグリン／ＴＮＦアンタゴニスト／免疫調節剤などの三剤併用療法は、個体（例えばヒト）に順次に、並行してまたは同時に投与され得る。三剤併用療法は、単一投与経路、２つの異なる投与経路、または３つの異なる投与経路により個体に投与され得る。
【００７３】
一実施形態では、投与計画は、３００ｍｇの抗インテグリンの０、２、６週及びその後８週毎の静脈内注入、１６０ｍｇのＴＮＦアンタゴニスト、例えばアダリムマブの０週の皮下注射による投与、８０ｍｇのＴＮＦアンタゴニスト、例えばアダリムマブの２週の投与及び４０ｍｇのＴＮＦアンタゴニスト、例えばアダリムマブのその後２週毎の投与、ならびに１５ｍｇの免疫調節剤、例えばメトトレキサートの週１回の経口投与を含む。
【００７４】
一実施形態では、本方法は三剤併用療法の有効量を患者に投与することを含む。三剤併用療法、または三剤併用療法のいずれかの成分が、固体、例えば乾燥状の製剤中にある場合、投与過程は製剤を液状に変換するステップを含み得る。一態様では、乾燥製剤は、例えば静脈内、筋肉内または皮下注射による注射で使用するために、例えば上述のような液体により再構成され得る。別の態様では、固体または乾燥製剤は局所的に、例えばパッチ、クリーム、エアロゾルまたは坐剤により投与され得る。
【００７５】
一実施形態では、本発明は三剤併用療法を用いて高リスクのＣＤ患者を治療する方法を提供する。本方法は、高リスクのＣＤ患者に抗インテグリンを３００ｍｇの初回投与量で投与し、初回投与の２週後に抗インテグリンを３００ｍｇの後続投与量で投与し、初回投与の６週後に抗インテグリンを３００ｍｇの２回目の後続投与量で投与し、その後８週毎に３００ｍｇの後続投与量で投与し、ＴＮＦアンタゴニストを１６０ｍｇの初回投与量で投与し、続いてＴＮＦアンタゴニストを初回投与の２週後に８０ｍｇの後続投与量で投与し、その後２週毎にＴＮＦアンタゴニスト４０ｍｇを後続投与し、メトトレキサートを１５ｍｇの投与量で０週に投与開始した後、週１回投与するステップを含む。
【００７６】
本発明は、例えばＣＤまたはＵＣなどの炎症性腸疾患に関連する合併症のリスクが高い患者において、例えばＣＤまたはＵＣなどの炎症性腸疾患を治療する際に使用する三剤併用療法を提供し、本使用法は、抗インテグリンの初回投与量による投与、初回投与の２週後及び初回投与の６週後ならびにその後８週毎の合計１０２週の投与、ＴＮＦアンタゴニストの初回投与量による投与、初回投与の２週後に初回投与の半量及びその後２週毎に初回投与の４分の１量による合計２６週の投与、免疫調節剤の週１回投与による３４週の投与を含む。一部の実施形態では、抗インテグリンはベドリズマブである。一部の実施形態では、ＴＮＦアンタゴニストはアダリムマブである。一部の実施形態では、免疫調節剤はメトトレキサートである。一部の実施形態では、三剤併用療法には、ベドリズマブ、アダリムマブ及びメトトレキサートの投与が包含される。一部の実施形態では、三剤併用療法には、ベドリズマブ、ＴＮＦアンタゴニスト及びメトトレキサートが包含される。一部の実施形態では、三剤併用療法には、ベドリズマブ、ＴＮＦアンタゴニスト及び免疫調節剤が包含される。一部の実施形態では、三剤併用療法には、抗α４β７抗体、ＴＮＦアンタゴニスト及びメトトレキサートが包含される。
【００７７】
一実施形態では、投与計画は、３００ｍｇのベドリズマブを０、２、６週及びその後８週毎に静脈内注入により投与し、０週に１６０ｍｇのアダリムマブを皮下注射により投与し、２週目に８０ｍｇのアダリムマブを投与し、その後２週毎に４０ｍｇのアダリムマブを投与し、毎週１５ｍｇのメトトレキサートを経口投与することを含む。
【００７８】
一部の実施形態では、ＩＢＤ、例えばＣＤは、２６週後に、例えば過去に２週の間隔をあけて２回来院した後のＣＤＡＩの増加＞７０及び大腸内視鏡検査により認められる疾患活動及び正常値を超えるＣＲＰ値（＞５ｍｇ／Ｌ）、または糞便中のカルプロテクチン＞２５０μｇ／ｇにより定義されるような増悪を有する。ＩＢＤの増悪における実施形態では、３００ｍｇのベドリズマブが４週毎に投与され得る。
【００７９】
三剤併用療法は、例えば三剤併用療法を開始した約１〜３週後または約２週後に開始する、コルチコステロイドを徐々に減量する投与計画などをさらに含み得る。一部の実施形態では、高リスクのＩＢＤ患者は、プレドニゾンを例えば１０〜２０ｍｇ／日、２０〜４０ｍｇ／日、２５〜３５ｍｇ／日もしくは約３０ｍｇ／日、またはブデソニドを例えば２〜１２ｍｇ／日、３〜１０ｍｇ／日もしくは約９ｍｇ／日など、診断時またはベースライン時においてコルチコステロイドによる前治療を受けている可能性がある。プレドニゾンの場合、投与量を５ｍｇ／日に達するまで５ｍｇ／週の割合で減量し、その後投与を中止するまでプレドニゾンの投与量を２．５ｍｇ／週の割合で減量し得る。ブデソニドの場合、投与量を２週毎に３ｍｇの割合で投与を中止するまで減量する。
【００８０】
一部の実施形態では、高リスク患者の三剤併用療法は、炎症性腸疾患の内視鏡的寛解をもたらす。本明細書で使用される「内視鏡的寛解」は、内視鏡的スコアが低い状態を指す。潰瘍性大腸炎の内視鏡スコアを評価する方法の一例は、軟性Ｓ状結腸鏡検査である。潰瘍性大腸炎における内視鏡スコアは、Ｍａｙｏサブスコアであり得る。クローン病の内視鏡スコアを評価する方法の一例は、大腸内視鏡検査である。クローン病の内視鏡スコアは、クローン病簡易内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）であり得る。ＳＥＳ−ＣＤは、例えば潰瘍の大きさ、形成された潰瘍表面の量、罹患した表面の量ならびに消化管の狭窄の有無及び程度などの測定を包含し得る。
【００８１】
一実施形態では、高リスクのクローン病の三剤併用療法患者は、治療開始から２６週、または２２〜３０週もしくは２４〜２８週のＳＥＳ−ＣＤスコアが０〜２であることにより定義される内視鏡的寛解を達成する。他の実施形態では、本発明の三剤併用療法は、ＳＥＳ−ＣＤ≦４及びＳＥＳ−ＣＤのベースラインから少なくとも２ポイントの減少ならびに２６週の個々のＳＥＳ−ＣＤサブスコア＞１が存在しないこと、２６週のＳＥＳ−ＣＤのベースラインから５０％の減少、２６週の深い寛解（ＣＤＡＩ＜１５０及びＳＥＳ−ＣＤ  ０〜２により定義される）、２６週の粘膜治癒（ＳＥＳ−ＣＤのベースラインから５０％の減少により定義される）の測定時における臨床的寛解（ＣＤＡＩ＜１５０により定義される）及び内視鏡的反応、１０週及び２６週の臨床的寛解（ＣＤＡＩスコア＜１５０）、１０週及び２６週の臨床的反応（ＣＤＡＩスコアにおいて≧１００ポイントの減少により定義される）、２６週、５２週、７８週及び１０２週の臨床的寛解（ＣＤＡＩ＜１５０により定義される）ならびにＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）＜５ｍｇ／Ｌ（ベースライン時にＣＲＰが高い対象において）、１０、２６及び１０２週のベースライン時コルチコステロイドの使用中止及び臨床的寛解（ＣＤＡＩスコア＜１５０）からなる群から選択される反応または寛解の程度をもたらす。
【００８２】
一部の実施形態では、高リスクのクローン病の三剤併用療法患者は、長期的利益が得られる。一実施形態では、本発明の三剤併用療法は、５２、７８及び１０２週に臨床的寛解（ＣＤＡＩ＜１５０により定義される）の維持をもたらす。別の実施形態では、本発明の三剤併用療法は、１０２週にＳＥＳ−ＣＤ  ０〜２により定義される内視鏡的寛解の維持をもたらす。別の実施形態では、本発明の三剤併用療法は、１０２週に深い寛解（ＣＤＡＩ＜１５０及びＳＥＳ−ＣＤ  ０〜２により定義される）の維持をもたらす。他の実施形態では、本発明の三剤併用療法は、１０２週のＳＥＳ−ＣＤ≦４及びＳＥＳ−ＣＤのベースラインから少なくとも２ポイントの減少ならびに個々のＳＥＳ−ＣＤサブスコア＞１が存在しないことにより定義された内視鏡的治癒の維持、１０２週のＳＥＳ−ＣＤのベースラインから５０％の減少により定義される内視鏡的反応の維持、１０２週の臨床的寛解（ＣＤＡＩ＜１５０により定義される）及び粘膜治癒の測定による内視鏡的反応（ＳＥＳ−ＣＤのベースラインから５０％の減少により定義される）の維持、２６週に＜５ｍｇ／Ｌにより定義されたＣＲＰの正常化の達成（ベースライン時に高い値である対象について）、患者が報告したアウトカム２（ＰＲＯ−２）スコア≦７５（ＣＤＡＩスコアのサブセット、ならびに水様または泥状便（２を乗じる）及び腹痛の重症度（（０〜３のスケール）に５を乗じる）に対する過去７日間の平均値の組み合わせから得た値）の達成、ならびに２６及び１０２週のＳＥＳ−ＣＤ≦４、及びＳＥＳ−ＣＤのベースラインから少なくとも２ポイントの減少、及び個々のＳＥＳ−ＣＤサブスコア＞１が存在しないことからなる群から選択される長期的利益の程度をもたらす。
【００８３】
高リスクのクローン病患者
一実施形態では、本明細書に開示される三剤併用療法は、診断後に合併症を発症するリスクが高いクローン病患者の部分集団を治療するために使用される。このような高リスクの患者は、例えばＰＲＯＳＰＥＣＴ予測法などの当技術分野で公知の予測法を用いて判定され得る。Ｓｉｅｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ４３：２６２−２７１に記載のＰＲＯＳＰＥＣＴ予測試験は、患者の臨床的、血清学的及び遺伝的変数に基づいており、ＣＤ患者が診断から２年までに疾患合併症を有する可能性を評価するために使用される。高リスクのＣＤ患者は、例えば、ＰＲＯＳＰＥＣＴ予測法により評価されるように、２年までに少なくとも２０％のそのような合併症の可能性がある患者である。
【００８４】
高リスクの潰瘍性大腸炎疾患患者
一実施形態では、本明細書に開示される三剤併用療法は、診断後に合併症を発症するリスクが高いＵＣ疾患患者の部分集団を治療するために使用される。このような高リスクのＵＣ患者は、結腸切除のリスクが高いことが理解されている。高リスクのＵＣ患者は、ステロイド療法による寛解を維持できないことによっても判定され得る。
【００８５】
本発明は、次の実施例を参照することでより十分に理解される。しかし、それらは本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。すべての文献及び特許の引用は、参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００８６】
実施例１
侵攻性疾患による合併症のリスクが高いＣＤと新たに診断された患者における第４相オープンラベル多施設試験は、３剤併用療法（３００ｍｇのベドリズマブＩＶ、１６０／８０／４０ｍｇのアダリムマブＳＣ及び１５ｍｇのメトトレキサート）の安全性、忍容性及び臨床活性を評価するために設計される。臨床的、血清学的及び遺伝的変数を組み込んだ予測ツールを使用して、どの対象が合併症を発症するリスクが高いかを層別化する。本試験は、内視鏡的寛解及び粘膜治癒の誘導を目的として２６週の治療期間にわたって実行され、続いて寛解を７６週維持するためのベドリズマブＩＶ単独療法の有効性及び安全性について、合計１０２週の治療期間にわたって実行される。
【００８７】
患者は、過去１８ヶ月以内にＣＤと診断され、生物製剤が未投与である場合に試験の対象となる。すべての適格基準を満たし、書面によるインフォームドコンセントを提供している患者を本試験に登録する。
【００８８】
患者は、ＣＤのＰＲＯＳＰＥＣＴ予測ツールによって推定されたＣＤ合併症のリスクが低く、スクリーニング中に活動性感染症の任意のエビデンスを有し、日和見病原体に起因する任意の細菌性、ウイルス性及び他の感染による既往を有し、ＴＮＦアンタゴニストの生物学的治療、またはベドリズマブ、ナタリズマブ、エファリズマブもしくはリツキシマブに対して過去に任意の曝露を受けており、過去に任意のＣＤ関連手術を受けているかまたは手術が必要なＣＤ合併症を有し、結核、リンパ腫、リンパ増殖性疾患、うっ血性心不全または不安定狭心症の既往を有する場合は試験から除外される。メトトレキサートもしくはアダリムマブの使用に矛盾するまたはメトトレキサートもしくはアダリムマブに対する不耐性を示す病歴を有する患者も同様に除外される。
【００８９】
本試験は、４週のスクリーニング期間、２６週の併用療法期間、７６週の追加のベドリズマブＩＶ単独治療期間及び最終投与に続く２６週の追跡期間からなる（最終の有効性評価は１２０週）。スクリーニングから１２０週の最終の有効性評価を行うまでの期間は約１２４週である。すべての対象は、最終投与から１８週後及び２６週後に電話連絡による安全性追跡調査に参加し、合計１２８週の追跡が行われる。早期に中止した対象も同様に、最終投与から１８及び２６週後に電話連絡による安全性追跡調査に参加する。主要評価項目は、患者における２６週の内視鏡的寛解（クローン病簡易内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）０〜２により定義される）の達成である。ＳＥＳ−ＣＤでは、４つの内視鏡的変数（潰瘍の大きさ、潰瘍のある表面の割合、罹患した表面の割合、狭窄）を、スコアの高さが疾患重症度の大きさを示す０から３のスケールにおいて各変数をスコア化することにより、５つの結腸セグメント（回腸、右結腸、横行結腸、左結腸及び直腸）について評価する。各内視鏡的変数のスコアは、各セグメントで得た値の合計である。ＳＥＳ−ＣＤの合計は、０〜５６の４つの内視鏡的変数スコアの合計である。
【００９０】
三剤併用療法の安全性及び忍容性を評価するため、バイタルサイン、身体的及び神経学的検査、有害事象（ＡＥ）評価ならびに臨床検査値（化学、血液学及び尿検査）を取得する。進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）患者を除外するため、スクリーニング時及び各来院時の投与前にＰＭＬ（ＲＡＭＰ）のリスク評価及び最小化のアンケートを実施することにより、ＰＭＬを示唆する症状を評価する。
【００９１】
配列表
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【図１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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