(57)【要約】  本発明は一般に、癌およびコルチゾン過剰症を処置するための組成物と方法に関する。置換されたステロイド性誘導体化合物と上記化合物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。主題の化合物と組成物はグルココルチコイド受容体の阻害に有用である。さらに、主題の化合物と組成物は癌およびコルチゾン過剰症の処置に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
【化１】
2019500376.tif 000073
式中、
環Ａはヘテロアリール、アリール、シク ロアルキル、あるいはヘテロシクリルであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ３は随意に置換されたアルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、
Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、
Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、
Ｒ１２は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、あるいは随意に置換されたヘテロアルキルであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、カルボシクリル、あるいはヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１２はＣ１−６アルキルあるいは水素である、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ１２はメチルである、請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ１２はメチルであり、Ｒ１０とＲ１１はＨである、請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ１２はＨである、請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はＨである、請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項８】
環Ａは単環式のヘテロアリールまたは単環式のアリールである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項９】
環Ａはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１０】
環Ａは二環式のヘテロアリールまたは二環式のアリールである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、あるいは−ＣＮである、請求項１−１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である、請求項１−１１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、あるいはヘテロアルキルである、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｒ３は随意に置換されたアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアリールである、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１５】
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である、請求項１−１４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１６】
同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−３のヘテロ原子をさらに含有する置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の環複素環を形成する、請求項１−１４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｒ６はアルキル、カルボシクリル、あるいはフルオロアルキルである、請求項１−１６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｒ７はアルキル、カルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１−１７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項１９】
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、あるいはカルボシクリルである、請求項１−１８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２０】
Ｒ８とＲ９は−Ｈである、請求項１−１８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、あるいは−ＯＨである、請求項１−２０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２２】
Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、３−、４−、５−、あるいは６−員の環を形成する、請求項１−２０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２３】
ｎは０、１、または２である、請求項１−２２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２４】
化合物は、式（Ｉａ）の構造を有する、請求項１−２３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【化２】
2019500376.tif 000074
【請求項２５】
化合物が以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【化３】
2019500376.tif 000075
【化４】
2019500376.tif 000076
【請求項２６】
化合物が以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【化５】
2019500376.tif 000077
【請求項２７】
請求項１−２６のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２８】
被験体の癌を処置または予防する方法であって、治療上有効な量の請求項１−２６のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２９】
癌再発の発生率を減少させる方法であって、治療上有効な量の請求項１−２６のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、癌の寛解期の被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３０】
被験体の化学療法耐性のある癌を処置する方法であって、治療上有効な量の請求項１−２６のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３１】
癌は、三種陰性乳癌、高悪性度の漿液性卵巣癌、去勢抵抗性前立腺癌、あるいは二重抵抗性前立腺癌である、請求項２８−３０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３２】
癌は非小細胞肺癌である、請求項２８−３０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３３】
１つ以上の追加の治療薬を投与する工程をさらに含む、請求項２８−３１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３４】
１つ以上の追加の治療薬は、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤は、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、酢酸アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ベキスロステリド、ビカルタミド、デュタステリド、エプリステリド、エンザルタミド、フィナステリド、フルタミド、イゾンステリド、ケトコナゾール、Ｎ−ブチルベンゼン−スルホンアミド、ニルタミド、メゲストロール、ステロイド性抗アンドロゲン、ツロステリド、あるいはこれらの任意の組み合わせである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
１つ以上の追加の治療薬は化学療法剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
１つ以上の追加の治療薬は抗−ＰＤ−Ｌ１剤あるいは抗−ＰＤ１剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
被験体のコルチゾン過剰症性疾患または障害を処置する方法であって、治療上有効な量の請求項１−２６のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３９】
コルチゾン過剰症性疾患または障害はクッシング症候群である、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
【０００２】
本出願は、２０１５年１２月２３日に出願された米国仮出願第６２／３８７，２９３号の利益を主張するものであり、当該文献は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
癌、腫瘍性疾患、およびコルチゾン過剰症の効果的な処置に対するニーズが当該技術分野に存在する。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書では、置換されたステロイド性誘導体化合物と上記化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物と組成物はグルココルチコイド受容体（ＧＲ）の阻害剤として有用である。さらに、主題の化合物と組成物は、前立腺癌、乳癌、肺癌、および卵巣癌などの癌、ならびに、コルチゾン過剰症の処置に有用である。
【０００５】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを記載しており、
【０００６】
【化１】
2019500376.tif 000002
式中、
環Ａはヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、あるいはヘテロシクリルであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ３は随意に置換されたアルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、
Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、
Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、
Ｒ１２は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、あるいは随意に置換されたヘテロアルキルであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
【０００７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、カルボシクリル、あるいはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はＣ１−６アルキルあるいは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はメチルであり、Ｒ１０とＲ１１はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はＨである。
【０００８】
いくつかの実施形態では、環Ａは単環式のヘテロアリールまたは単環式のアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは二環式のヘテロアリールまたは二環式のアリールである。
【０００９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。
【００１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、あるいはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は随意に置換されたアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアリールである。
【００１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−３のヘテロ原子をさらに含有する置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の環複素環を形成する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、カルボシクリル、あるいはフルオロアルキルである。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はアルキル、カルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクリルである。
【００１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、あるいはカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９は−Ｈである。
【００１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、あるいは−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、３−、４−、５−、あるいは６−員の環を形成する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ｎは０、１、または２である。
【００１７】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤、および式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む医薬組成物を記載している。
【００１８】
さらに、被験体の癌を処置または予防する方法も本明細書で提供され、該方法は、式（Ｉ）の構造を有する治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを被験体に投与する工程を含む。さらに、癌再発の発生率を減少させる方法も本明細書で提供され、該方法は、式（Ｉ）の構造を有する治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、癌の寛解期の被験体に投与する工程を含む。本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、被験体の化学療法耐性のある癌を処置する方法を記載しており、該方法は、式（Ｉ）の構造を有する治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを被験体に投与する工程を含む。
【００１９】
いくつかの実施形態において、癌は、三種陰性乳癌、高悪性度の漿液性卵巣癌、去勢抵抗性前立腺癌、あるいは二重抵抗性前立腺癌（ｄｏｕｂｌｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）である。いくつかの実施形態では、癌は非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、方法は被験体へ第２の治療薬を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は１つ以上の追加の治療薬を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、第２あるいは追加の治療薬は、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤である。特定の実施形態では、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤は、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、酢酸アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ベキスロステリド、ビカルタミド、デュタステリド、エプリステリド、エンザルタミド、フィナステリド、フルタミド、イゾンステリド、ケトコナゾール、Ｎ−ブチルベンゼン−スルホンアミド、ニルタミド、メゲストロール、ステロイド性抗アンドロゲン、ツロステリド、あるいはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、第２あるいは追加の治療薬は化学療法剤である。他の実施形態では、第２あるいは追加の治療薬は、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、カンプトテシン、トポテカン、あるいはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、第２あるいは追加の治療薬は、免疫療法剤（例えば、抗−ＰＤ−Ｌ１剤あるいは抗−ＰＤ１剤）である。ある実施形態では、第２あるいは追加の治療薬は抗−ＰＤ−Ｌ１剤である。ある実施形態では、第２あるいは追加の治療薬は抗−ＰＤ１剤である。
【００２０】
本明細書に記載される他の実施形態は、被験体のコルチゾン過剰症性疾患または障害を処置する方法を記載しており、該方法は、式（Ｉ）の構造を有する治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、必要としている被験体に投与する工程を含む。ある実施形態では、コルチゾン過剰症性疾患または障害はクッシング症候群である。ある実施形態では、コルチゾン過剰症性疾患または障害は難治性のクッシング症候群である。＜参照による組み込み＞
【００２１】
本明細書で言及されるすべての公開公報、特許、および特許出願は、本明細書で特定される具体的な目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書かつ添付の請求項で用いられているように、単数形（「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」）は特段文脈で明確に記述していない限り、複数の指示物を含んでいる。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、数または数の範囲を指すとき、参照される数または数の範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数または数の範囲が、例によっては、記載される数または数の範囲の１％乃至１５％で変動することを意味する。用語「含むこと」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）または（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、あるいは「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどのある実施形態が、記載される特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」ことを排除することを意図するものではない。定義
【００２３】
明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
【００２４】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２５】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００２６】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００２７】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【００２８】
「オキソ（Ｏｘｏ）」は＝Ｏラジカルを指す。
【００２９】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【００３０】
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００３１】
「オキシモ」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００３２】
「ヒドラジノ」は＝Ｎ−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００３３】
「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１５アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００３４】
「アルコキシ」は、アルキルが上に定義されるようなアルキル鎖である、式−Ｏ−アルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指す。
【００３５】
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわちアリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００３６】
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、および２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜６の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００３７】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、および１〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖内の１つの炭素、またはアルキレン鎖内の任意の２つの炭素を介する。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００３８】
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、および、２〜１２の炭素原子を有する、ラジカル基に分子の残りを結合する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに結合し、単結合によりラジカル基に結合する。ある実施形態では、アルキニレンは２〜８つの炭素原子（例えばＣ２−Ｃ８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜４の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ４アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜３の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ３アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２つの炭素原子（例えばＣ２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは５〜８つの炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは３〜５つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキニレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００３９】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系から生じるラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５から１８の炭素原子からの炭素のみを含み、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」におけるものなど）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
【００４０】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは例えば、メチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００４１】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４２】
「アラルキニル」は式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００４３】
「アラルコキシ」は式−Ｏ−Ｒｃ−アリールの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、Ｒｃは例えばメチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００４４】
「カルボシクリル」は炭素原子と水素原子のみからなり、縮合したまたは架橋した環系を含み、３〜１５の炭素原子を有する、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは飽和している（つまり、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）か、または不飽和（つまり、１つ以上の二重結合または三重結合を含む）である。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式カルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、各Ｒｂは独立して、直接結合または直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。
【００４５】
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【００４６】
「カルボシクリルアルキニル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アルキニレン鎖とカルボシクリルラジカルは上に定義されるように随意に置換される。
【００４７】
「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−カルボシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは以下に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【００４８】
本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」とは、カルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
【００４９】
【化２】
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【００５０】
「重水素化アルキル」は、アルキルの１つ以上の水素原子が重水素に取って代わる場合のアルキル基を指す。
【００５１】
「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【００５２】
「ハロアルキル」は上に定義されるようにアルキルラジカルを指し、これは、上に定義されるように１つ以上のハロラジカルによって置換され、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１−クロロメチル−２−クロロエチル、トリブロモメチル、ジブロモメチル、ブロモメチル、２，２，２−トリブロモエチル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどである。いくつかの実施形態では、ハロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５３】
「フルオロアルキル」は上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、これは、上で定義されるように、１つ以上のフルオロラジカルによって置換され、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルラジカルのアルキル部分はアルキル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５４】
「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、あるいはこれらの組み合わせ）から選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに付けられる。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロアルキル鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００５５】
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１２の炭素原子と１〜６つのヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、それは縮合した環系または架橋した環系を随意に含む。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは環の任意の原子によって分子の残りに結合される。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、各Ｒｂは独立して、直接結合または直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。
【００５６】
「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ−結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。こうしたＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
【００５７】
「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ結合ヘテロシクリル」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどを含む。
【００５８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒｃが上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５９】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００６０】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１７の炭素原子と１〜６のヘテロ原子を含む、３乃至１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、環系中の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、つまり、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏフラノニル）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３および２  ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル��キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各��は、別段の定めのない限り非置換型である。
【００６１】
「Ｎ−ヘテロアリール」は少なくとも１つの窒素を含む上で定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００６２】
「Ｃ−ヘテロアリール」は上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカルの炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００６３】
「ヘテロアリールアルキル」は式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００６４】
「ヘテロアリールアルコキシ」とは、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００６５】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は１つ以上の不斉中心を含み、したがって、絶対的な立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じさせる。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
【００６６】
本明細書に記載された化合物はその天然の同位体存在度を示すことがあるか、あるいは、原子の１つ以上は、同じ原子番号であるが自然界で優勢的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位元素で人為的に豊富化されることもある。本発明の化合物のアイソトープの変異体はすべて、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。例えば、水素は、１Ｈ（プロチウム）、２Ｈ（重水素）、および３Ｈ（トリチウム）と表示される３つの自然発生の同位元素を有する。プロチウムは自然界において最も豊富な水素の同位元素である。重水素化のための濃縮により、生体内の半減期および／または曝露などの増加といった治療上の利点が得られることもあれば、あるいは薬物の排泄と代謝の生体内のルートを調査するのに役立つ化合物が得られることもある。同位体濃縮した化合物は、当業者に周知の従来技術によって、あるいは、適切な同位体濃縮した試薬および／または中間体を用いて本明細書のスキームと実施例に記載される従来技術に類似するプロセスによって、調製されてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、１つ以上の同位体変異体（例えば、重水素、トリチウム、１３Ｃおよび／または１４Ｃ）を含んでいる。
【００６７】
「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で提示される化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む：
【００６８】
【化３】
2019500376.tif 000004
【００６９】
「薬学的に許容可能な塩」とは酸と塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される置換されたステロイド性誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩の形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００７０】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にまたはそれ以外の点で好ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により作られる。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩のようなアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６：１−１９  （１９９７））。塩基性化合物の酸付加塩は、実施形態によっては、当業者が熟知している方法と技術に従って塩を生成するために、十分な量の所望の酸に遊離塩基形態を接触させることにより調製される。
【００７１】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的または他の方法で望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、実施形態によっては、アルカリ、アルカリ土類金属、または有機アミンのような金属またはアミンで作られる。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩は、限定されないが、第一級、第二級、および第三級のアミン、自然発生の置換したアミンを含む置換したアミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。上述のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照。
【００７２】
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「寛解させること」は交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療の有用性および／または予防的な利益を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者がまだ基礎疾患に罹っているにもかかわらず患者で改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防的な効果については、たとえ特定の疾患の診断がなされていなくても、組成物は、実施形態によっては、この疾患にかかる危険に瀕している患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告する患者に投与される。
【００７３】
「プロドラッグ」は、いくつかの実施形態において、生理学的条件下で、または本明細書に記載される生物学的に活性な化合物への加溶媒分解によって変換される化合物を指すことを意図している。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被検体に投与されるとき、一般に不活性であるが、例えば、加水分解によってインビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は哺乳動物の生命体中で溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を有することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５），  ｐｐ．７９，  ２１  ２４  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
【００７４】
本明細書で使用される略語は、化学と生物の技術分野内での従来の意味を有している。次の略語が以下の全体にわたって示された意味を有している：Ｎａ２ＨＰＯ４＝リン酸水素二ナトリウム、ＡｃＯＨ＝酢酸、ａｑ＝水性の、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ＥＳＩ＝エレクトロスプレイ・イオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｇ＝グラム、ｈ＝時間、ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ｍ／ｓ＝質量電荷比、ｍｇ＝ミリグラム、ＭｅＯＨ＝メタノール、分間＝分、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＲＴあるいはｒｔ＝室温、ｓａｔ．＝飽和した、ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、およびＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００７５】
置換されたステロイド性誘導体化合物
ＧＲ阻害剤である置換されたステロイド性誘導体化合物が本明細書に記載されている。こうした化合物とこうした化合物を含む組成物は、癌、腫瘍性疾患、コルチゾン過剰症疾患および障害の処置に役立つ。
【００７６】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを記載しており、
【００７７】
【化４】
2019500376.tif 000005
式中、
環Ａはヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、あるいはヘテロシクリルであり、
Ｒ１は−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、
Ｒ３は随意に置換されたアルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、
Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、
Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する置換または非置換の環を形成し、
Ｒ１２は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、重水素化アルキル、ヒドロキシ、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、あるいは随意に置換されたヘテロアルキルであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
【００７８】
いくつかの実施形態において、
環Ａは、単環式または二環式のヘテロアリール、単環式または二環式のアリール、単環式のシクロアルキル、あるいは単環式のヘテロシクリルであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−ＣＮ、あるいは−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、あるいは−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ３は随意に置換されたアルキル、ハロ、ハロアルキル、重水素化アルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７は随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、あるいは、
Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０または１のヘテロ原子を含有する置換または非置換の３−、４−、５−、あるいは６−員の環を形成し、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、あるいは−ＯＨであり、あるいは、
Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０または１のヘテロ原子を含有する置換または非置換の３−、４−、５−、あるいは６−員の環を形成し、
Ｒ１２は、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、随意に置換されたカルボシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアルキルであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、
環Ａはアリールまたは二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６重水素化アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、あるいは−ＣＮであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６重水素化アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、あるいは−ＣＮであり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ、カルボシクリルあるいはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）であり、あるいは、
同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の複素環を形成し、
Ｒ６はアルキルであり、
Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、あるいはハロまたはアルキルで随意に置換されたフェニルであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈであり、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈであり、
Ｒ１２は水素またはアルキルであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して水素あるいはＣ１−６アルキルであり、および、
ｎは０、１、２、３、または４である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、
環Ａはフェニルまたは１，４−ベンゾジオキサニルであり、
Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、あるいはフルオロアルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、カルボシクリル、アルコキシ、あるいは−ＣＮであり、
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、カルボシクリル、重水素化アルキル、あるいはヘテロアルキルであり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、あるいは、
同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の複素環を形成し、
Ｒ６はアルキルであり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、あるいはハロまたはアルキルで随意に置換されたフェニルであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈであり、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈであり、
Ｒ１２は水素またはアルキルであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して水素あるいはＣ１−６アルキルであり、
ｎは０、１、または２である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、
環Ａはフェニルであり、
Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ６、あるいはアルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立してハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、重水素化アルキル、あるいはヘテロアルキルであり、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、アルキル、ヘテロアルキル、重水素化アルキル、あるいはハロアルキルであり、あるいは、
同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の複素環を形成し、
Ｒ６はアルキルであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈであり、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈであり、
Ｒ１２は水素またはメチルであり、
ｎは０、１、または２である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、
環Ａはフェニルであり、
Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ６、あるいはアルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立してハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、重水素化アルキル、あるいはヘテロアルキルであり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、アルキル、ヘテロアルキル、重水素化アルキル、あるいはハロアルキルであり、あるいは、
同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の複素環を形成し、
Ｒ６はアルキルであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈであり、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈであり、
Ｒ１２は水素またはメチルであり、
ｎは０、１、または２である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、
環Ａはフェニルであり、
Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ６、あるいはアルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立してハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、重水素化アルキル、あるいはヘテロアルキルであり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、アルキル、ヘテロアルキル、重水素化アルキル、あるいはハロアルキルであり、あるいは、
同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の複素環を形成し、
Ｒ６はアルキルであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈであり、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈであり、
Ｒ１２は水素であり、
ｎは０、１、または２である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、
環Ａはフェニルであり、
Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ６、あるいはアルキルであり、
Ｒ２はそれぞれ独立してハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、重水素化アルキル、あるいはヘテロアルキルであり、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、アルキル、ヘテロアルキル、重水素化アルキル、あるいはハロアルキルであり、あるいは、
同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の複素環を形成し、
Ｒ６はアルキルであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈであり、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈであり、
Ｒ１２はメチルであり、
ｎは０、１、または２である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、
環Ａは１，４−ベンゾジオキサニルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、重水素化アルキル、あるいはヘテロアルキルであり、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈであり、
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈであり、および、
Ｒ１２は水素またはメチルである。
【００８６】
式（Ｉ）の実施形態のいずれかおよびすべてに関して、置換基は、列挙された代替物のサブセットのなかから選択される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、環Ａは単環式のアリール、二環式のアリール、単環式のヘテロアリール、あるいは二環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは単環式のヘテロアリールまたは単環式のアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは二環式のヘテロアリールまたは二環式のアリールである。いくつかの実施形態において、環ＡはＮ−結合ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環ＡはＣ−結合ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａはアリールである。
【００８８】
特定の実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、または、アザインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、またはチアゾリルである。特定の実施形態において、環ＡはＣ−結合イミダゾリルである。特定の実施形態において、環ＡはＮ−結合イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリミジニルである。いくつかの実施形態において、環Ａはアルキルまたはアルコキシで随意に置換されたピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはトリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはチアゾリルである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、環Ａは二環式のヘテロアリールである。ある実施形態では、環Ａは随意に置換された３−ベンゾジオキシリルあるいは１，４−ベンゾジオキサニルである。いくつかの実施形態において、環Ａは３−ベンゾジオキシリルあるいは１，４−ベンゾジオキサニルである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、あるいは−ＮＯ２であり、いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、あるいは−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）２、あるいは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）である。ある実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、あるいはフルオロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１はハロ、−ＯＲ６、あるいはアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＭｅ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、モルホリノ、あるいはピロリジノである。ある実施形態では、Ｒ１はＣ１−６アルキル、フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、あるいはＣ３−６ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＭｅ２ある。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＭｅＥｔである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＥｔ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はイソ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はエトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はプロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はイソ−プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、アゼタジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、あるいはピロリジノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はモルホリノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はピロリジノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアゼタジノである。
【００９２】
他の実施形態では、Ｒ１は、随意に置換された単環式のアリール、随意に置換された二環式のアリール、随意に置換された単環式のヘテロアリール、あるいは随意に置換された二環式のヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、または、アザインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、あるいはチアゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１はＣ−結合イミダゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１はＮ−結合イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はアルキルあるいはアルコキシで随意に置換されたピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はトリアジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はチアゾリルである。
【００９３】
ある実施形態では、Ｒ１は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、あるいはフルオロアルキルで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒ１は、ハロ、アルキル、あるいはアルコキシで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロあるいはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロまたはメチルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはメトキシで随意に置換される。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、随意に置換されたアルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、アルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、あるいは−ＣＯ２Ｈである。ある実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキルＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＯＲ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、カルボシクリル、アルコキシ、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、アルキル、あるいはアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、あるいは−ＮＭｅ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、イソ−プロピル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、あるいは−ＮＭｅ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はイソ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＭｅ２ある。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＨＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＭｅＥｔである。
【００９５】
ある実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、あるいはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、フルオロあるいはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ２はそれぞれ独立して、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はアルキル、ハロ、ハロアルキル、重水素化アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−ＯＲ６、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、あるいはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は随意に置換されたＣ１−１０アルキル、ハロ、ハロアルキル、重水素化アルキル、カルボシクリル、随意に置換されたアリールあるいは随意に置換されたヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ４Ｒ５、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７で随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６重水素化アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ３−６ヘテロシクリルＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、あるいはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルアルキルである。ある実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３−８アルキルあるいはＣ１−６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ１−８アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ２−８アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ３−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はｉ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はｔ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はイソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はｓｅｃ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はカルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は重水素化メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓｉ（Ｒ６）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓｉ（Ｍｅ）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓｉ（Ｐｈ）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。
【００９７】
他の実施形態において、Ｒ３は随意に置換されたアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ３は、フェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ４Ｒ５、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７で随意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＲ４Ｒ５、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７で随意に置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はピリジニルである。
【００９８】
ある実施形態では、Ｒ３は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、あるいはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノ、アミノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、あるいはトリフルオロメチルで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、あるいはトリフルオロメチルで随意に置換される。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６カルボシクリルアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−５ヘテロシクリル、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５は−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、−Ｈあるいは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）である。
【０１００】
他の実施形態において、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−３のヘテロ原子をさらに含有する置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の環複素環を形成する。いくつかの実施形態において、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、０または１の酸素ヘテロ原子をさらに含有する４−、５−、あるいは６−員の複素環を形成する。他の実施形態において、同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−から選択された１つのヘテロ原子をさらに含有する置換または非置換の４−、５−、あるいは６−員の環複素環を形成する。他の実施形態において、同じＮ原子に結合したＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、１つの酸素ヘテロ原子をさらに含有する４−、５−、あるいは６−員の環複素環を形成する。他の実施形態において、同じＮ原子に結合するＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一体になって、４−、５−、あるいは６−員の環を形成する。いくつかの実施形態において、４−、５−あるいは６−員の環は
【０１０１】
【化５】
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である。
【０１０２】
ある実施形態では、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、あるいはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、フルオロあるいはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたカルボシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、随意に置換されたアルキル、フルオロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、アリール、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はアルキル、カルボシクリル、あるいはフルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、あるいはＣ３−６ヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ６はＣ１−６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は随意に置換されたフェニルである。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はアルキル、カルボシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、あるいはハロまたはアルキルで随意に置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、あるいはハロまたはアルキルで随意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は随意に置換されたベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＣ３−６カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は１−４のＣ１−６アルキル置換基あるいはフルオロ置換基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＣ１−６アルキルあるいはフルオロ置換基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はアルキル、カルボシクリル、アラルキル、あるいはヘテロシクリルである。
【０１０５】
ある実施形態では、Ｒ７は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、あるいはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、フルオロあるいはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６カルボシクリル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−６ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、あるいは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、または、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ３−６カルボシクリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ハロ、あるいはＣ３−６カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、あるいはＣ３−６カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、あるいはＣ３−６カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ９はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、あるいはＣ３−６カルボシクリルであり、Ｒ９は−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はメチルであり、Ｒ９は−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９は−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９はメチルである。
【０１０７】
他の実施形態では、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択された０−２のヘテロ原子を含有する３−、４−、５−、あるいは６−員の０−２の環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、３−、４−、５−、あるいは６−員の環状炭素を形成する。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、あるいは−ＯＨであり、ここで、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。他の実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、あるいは−ＯＨであり、ここで、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−ＨあるいはＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、あるいはｔｅｒｔ−ブチルであり、ここで、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈ、フルオロ、あるいはメチルであり、ここで、ここで、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈあるいはメチルであり、ここで、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈあるいはフルオロであり、ここで、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈあるいはメトキシであり、ここで、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈあるいは−ＯＨであり、ここで、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈあるいはフルオロであり、ここで、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、−Ｈあるいはクロロであり、ここで、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはＨではない。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１はエトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は−ＯＨである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、３−、４−、５−、あるいは６−員の環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、あるいはシクロヘキシルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している原子と一体となって、シクロプロピルを形成する。
【０１１１】
ある実施形態では、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、あるいはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は、フルオロあるいはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６重水素化アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ３−６ヘテロシクリルＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、カルボシクリル、あるいはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１２はＣ１−６アルキルあるいはＣ１−６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６重水素化アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ３−６ヘテロシクリルＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、カルボシクリル、あるいはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、カルボシクリル、あるいはヘテロシクリルアルキルである。ある実施形態では、Ｒ１２はＣ１−６アルキルあるいはＣ１−６フルオロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はＣ１−３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はＣ２−８アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はＣ３−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はｉ−プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はイソブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はｓｅｃ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は重水素化メチルである。
【０１１３】
ある実施形態では、Ｒ１２は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、あるいはフルオロアルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、フルオロあるいはＣ１−６アルキルで随意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、フルオロまたはメチルで随意に置換される。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、ハロアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、あるいは随意に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、あるいは随意に置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロアルキル、随意に置換されたアリール、あるいはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立してアルキルあるいはアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して水素あるいはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、あるいはヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、あるいはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素またはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３はＨである。他の実施形態では、Ｒ１３はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１３はアリールである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｎは１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは３または４である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉａ）の構造を有する：
【０１１７】
【化６】
2019500376.tif 000007
【０１１８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する：
【０１１９】
【化７】
2019500376.tif 000008
【０１２０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｃ）の構造を有する：
【０１２１】
【化８】
2019500376.tif 000009
【０１２２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｄ）の構造を有する：
【０１２３】
【化９】
2019500376.tif 000010
【０１２４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｅ）の構造を有する：
【０１２５】
【化１０】
2019500376.tif 000011
【０１２６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｆ）の構造を有する：
【０１２７】
【化１１】
2019500376.tif 000012
【０１２８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｇ）の構造を有する：
【０１２９】
【化１２】
2019500376.tif 000013
【０１３０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｈ）の構造を有する：
【０１３１】
【化１３】
2019500376.tif 000014
【０１３２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｉ）の構造を有する：
【０１３３】
【化１４】
2019500376.tif 000015
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｊ）の構造を有する：
【０１３５】
【化１５】
2019500376.tif 000016
【０１３６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｋ）の構造を有する：
【０１３７】
【化１６】
2019500376.tif 000017
【０１３８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｍ）の構造を有する：
【０１３９】
【化１７】
2019500376.tif 000018
【０１４０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｎ）の構造を有する：
【０１４１】
【化１８】
2019500376.tif 000019
【０１４２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｏ）の構造を有する：
【０１４３】
【化１９】
2019500376.tif 000020
【０１４４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｐ）の構造を有する：
【０１４５】
【化２０】
2019500376.tif 000021
【０１４６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｑ）の構造を有する：
【０１４７】
【化２１】
2019500376.tif 000022
【０１４８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｒ）または式（Ｉｓ）の構造を有し、
【０１４９】
【化２２】
2019500376.tif 000023
ここで、環Ｂは随意に置換された縮合したカルボシクリル、随意に置換された縮合したヘテロシクリル、随意に置換された縮合したアリール、あるいは随意に置換された縮合したヘテロアリールであり、および、ｎは０、１、２、または３である。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される置換されたステロイド性誘導体化合物は、表１で提供される構造を有する。
【０１５１】
【表１−１】
2019500376.tif 000024
【０１５２】
【表１−２】
2019500376.tif 000025
【０１５３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される置換されたステロイド性誘導体化合物は、表２で提供される構造を有する。
【０１５４】
【表２】
2019500376.tif 000026
【０１５５】
置換されたピロロピリジン誘導体化合物の調製物
本明細書で記載される反応で使用される化合物は、市販の化学製品および／または化学の文献に記載される化合物から始まる、当業者に知られている有機合成技術によって作られる。「市販の化学製品」とは、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ  （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  （Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  （Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（ＷａｔｅＲｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ  （Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ  （Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ  （Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、ｔＲａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、および、Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む、標準的な民間の供給源を含む。
【０１５６】
本明細書に記載の化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、または調製について記載した記事を参照する適切な参考文献や論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３；  Ｈ．  Ｏ．  Ｈｏｕｓｅ，  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．  １９７２；  Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２；  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２．  Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ｓｕｉｔａｂｌｅ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｂｏｏｋｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｔｈａｔ  ｄｅｔａｉｌ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒｅａｃｔａｎｔｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ  ｈｅｒｅｉｎ，  ｏｒ  ｐｒｏｖｉｄｅ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｔｏ  ａｒｔｉｃｌｅｓ  ｔｈａｔ  ｄｅｓｃｒｉｂｅ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，  ｉｎｃｌｕｄｅ  ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ，  Ｆｕｈｒｈｏｐ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，  Ｓｅｃｏｎｄ，  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９０７４−５；  Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｒ．Ｖ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”  （１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｔＲａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０３１−４；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９２）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−６０１８０−２；  Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．  （ｅｄｉｔｏｒ）  “Ｍｏｄｅｒｎ  ＣａＲｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  （２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９８７１−１；  Ｐａｔａｉ，  Ｓ．  “Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  （１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−９３０２２−９；  Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０９５−０；  Ｓｔｏｗｅｌｌ，  Ｊ．Ｃ．，  “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２；  “Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”  （１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ，  ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”  （１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；  および、“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓを含む。
【０１５７】
特定の類似した反応物は、ほとんどの公立図書館や大学の図書館で、および、オンラインデータサービスを介して入手可能である米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ  ＡｂｓｔＲａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される既知の化学製品の指標によって随意に識別される（詳細については、ワシントンＤＣのＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙにお問い合わせください）。知られてはいるがカタログ販売されていない化学製品はカスタム化学合成会社によって随意に調製され、薬品供給会社（例えば、上に列挙した会社）の多くはカスタム合成サービスを提供している。本明細書に記載される置換されたステロイド性誘導体化合物の薬学的な塩の調製と選択に関する参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ”Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
【０１５８】
置換されたステロイド性誘導体化合物の医薬組成物
ある実施形態では、本明細書に記載されるような置換されたステロイド性誘導体化合物は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載された置換されたステロイド性誘導体化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （２００５））において記載されるような、選択された投与経路と標準的な薬務に基づいて選択された、薬学的に適切か許容可能な担体（本明細書では薬学的に適切な（あるいは許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（あるいは許容可能な）賦形剤、あるいは生理学的に適切な（あるいは許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
【０１５９】
少なくとも１つの置換されたステロイド性誘導体化合物、あるいはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはＮ−オキシドを１つ以上の薬学的に許容可能な担体ととともに含む医薬組成物が本明細書で提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。
【０１６０】
１つの実施形態は、本明細書で提供される式のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１６１】
ある実施形態において、本明細書で提供される式のいずれかの置換されたステロイド性誘導体化合物は、例えば、例えば、合成方法の１つ以上の工程で形成される未反応の中間体または合成の副産物などの他の有機的な小分子を約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満含んでいるという点で実質的に純粋である。
【０１６２】
適切な経口剤形は、例えば、錠剤、丸剤、小袋、またはハードあるいはソフトなゼラチン、メチルセルロース、または消化管に溶けやすい別の適切な材料のカプセルを含む。いくつかの実施形態において、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む適切な無毒な固体担体が使用される。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （２００５）を参照）。
【０１６３】
本明細書に記載されるような少なくとも１つの置換されたステロイド性誘導体化合物を含む組成物の投与量は、患者の（例えばヒト）状態、すなわち、疾患のステージ、相対的な健康状態、年齢、および他の因子に依存して異なる。
【０１６４】
医薬組成物は、処置される（または予防される）疾患に適切なやり方で投与される。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、活性成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、またはより長い無病生存および／または全生存率、または症状の重症度の低下などの、治療上のおよび／または予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。最適用量は一般に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。最適用量は患者の体型、体重、または血液量に依存する。
【０１６５】
経口投与量は典型的には１日当たり１−４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ−約１０００ｍｇまでの幅がある。
【０１６６】
置換されたステロイド性誘導体化合物の使用グルココルチコイド受容体モジュレーター
ミフェプリストンはいくつかの核受容体の非選択的モジュレーターである。ミフェプリストンは、科学文献において、ＧＲアンタゴニスト、プロゲステロン受容体（ＰＲ）アンタゴニスト、ＧＲ部分アゴニスト、アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニスト、およびＡＲ部分アゴニストと呼ばれてきた。複数のホルモン受容体で観察された活性は、様々な望ましくない副作用をもたらし、いくつかの例では、癌の進行を引き起こす。したがって、ＡＲアゴニズムは、癌（例えば、「去勢抵抗性」の前立腺癌（ＣＲＰＣ）、乳癌、あるいは卵巣癌を含む、ＡＲ陽性あるいはＡＲ依存性の癌）の処置で使用されるＧＲアンタゴニストの望ましくない特徴である。アンドロゲン受容体（ＡＲ）などの他のホルモン受容体への結合を最小限に抑えたＧＲのアンタゴニストは、副作用を減少させた上で本明細書に記載された疾患を有効に処置する必要がある。
【０１６７】
本明細書に提供されるいくつかの実施形態は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）のモジュレーターである化合物を記載している。いくつかの実施形態において、化合物は、ＧＲのレベルおよび／または活性を変える。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物はＧＲ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤はＧＲアンタゴニストである。いくつかの例では、グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、受容体に結合し、グルココルチコイド受容体アゴニストが結合したり、転写を含むＧＲ媒介性の事象を誘発したりするのを防ぐ。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物はＧＲ転写活性化活性を阻害する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は選択的ＧＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物はＧＲアゴニストではない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物はＧＲ部分アゴニストではない。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤は、細胞のコルチゾール活性を減少させて、第２の治療薬をより効果的なものにする。
【０１６８】
ＧＲアンタゴニストは、体重増加（例えば、オランザピンにより誘発された体重増加）、子宮線維症、アルコール中毒、アルコール乱用障害、コカイン依存、双極性うつ病、副腎のコルチゾン過剰症、外傷後ストレス障害、不安障害、気分障害、高血糖症を処置または予防するために、および流産を誘発するために役立つ。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤はさらにアンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達阻害剤でもある。ある実施形態では、ＡＲシグナル伝達阻害剤はＡＲアンタゴニストである。いくつかの例では、ＡＲアンタゴニストはＡＲに結合して、ＡＲアゴニストが結合したり、転写を含むＡＲ媒介性の事象を誘発したりするのを防ぐ。他の実施形態では、ＧＲ阻害剤はアンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達阻害剤ではない。これらの例では、ＧＲ阻害剤はＡＲレベルおよび／または活性を著しく活性化しない。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤はＡＲアゴニストではない。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）への結合を最小限に抑えた。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物はＡＲアゴニストではない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は部分ＡＲアゴニストではない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、ミフェプリストンと比較して、部分ＡＲアゴニズムを最小限に抑えた。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＡＲ阻害剤は、部分ＡＲアゴニストでも部分的なＧＲアゴニストでもない。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤はプロゲステロン受容体を調節しない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤はプロゲステロン受容体（ＰＲ）阻害剤ではない。これらの例では、ＧＲ阻害剤はＰＲレベルおよび／または活性を著しく活性化しない。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤はＰＲアゴニストではない。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤はＰＲ部分アゴニストではない。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤はＰＲアンタゴニストではない。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤（例えば、ＧＲアンタゴニスト）は選択的阻害剤である。いくつかの実施形態において、患者におけるＧＲ阻害剤の使用は、性器出血、筋痙攣、悪心、嘔吐、下痢、眩暈、背部痛、脱力、疲労、あるいはその組み合わせで引き起こさず、結果として生じさせることもない。ある実施形態では、患者におけるＧＲ阻害剤の使用は性器出血を引き起こさず、結果として生じさせることもない。ある実施形態では、患者におけるＧＲ阻害剤の使用は筋痙攣を引き起こさず、結果として生じさせることもない。いくつかの実施形態において、患者におけるＧＲ阻害剤の使用は、アレルギー反応、低血圧、意識消失、息切れ、速い心臓の鼓動、あるいはその組み合わせを引き起こさず、結果として生じさせることもない。
【０１７４】
処置の方法
癌
１つの実施形態は、被験体の癌を処置する方法であって、本明細書で提供される式のいずれかの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、癌を処置するための第２の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、第２の治療薬（例えば、抗癌剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された第２の治療薬（例えば、抗癌剤）と比較して、癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、癌を処置するための１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された１つ以上の治療薬（例えば、抗癌剤）と比較して、癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、癌は化学療法抵抗性の癌、放射線抵抗性の癌、あるいは難治性の癌である。いくつかの実施形態において、癌は再発した癌、持続性癌、あるいは再発癌である。本明細書に提供される別の実施形態は、癌再発の発生率を減らす方法を記載している。さらに、いくつかの実施形態では、化学療法抵抗性の癌を処置する方法も提供されている。
【０１７６】
前立腺癌
前立腺癌は、米国において男性の癌による死亡の２番目に多い原因であり、米国人男性の約６人に１人が生涯において前立腺癌であると診察される。腫瘍の根絶を目指した処置は男性の３０％で失敗する。
【０１７７】
１つの実施形態は、被験体の前立腺癌を処置する方法であって、本明細書で提供される式のいずれかの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、前立腺癌を処置するための第２の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、第２の治療薬（例えば、抗癌剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された第２の治療薬（例えば、抗癌剤）と比較して、前立腺癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、前立腺癌を処置するための１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された１つ以上の治療薬（例えば、抗癌剤）と比較して、前立腺癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、前立腺癌は化学療法抵抗性の癌、放射線抵抗性の癌、あるいは抗アンドロゲン耐性あるいは難治性の癌である。いくつかの実施形態において、前立腺癌は再発した癌、持続性癌、あるいは再発癌である。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、前立腺癌は、腺房腺癌、萎縮性の癌腫、泡沫状癌腫、膠様癌、あるいは印環細胞癌である。いくつかの実施形態において、前立腺癌は、腺管癌、移行上皮癌、尿路上皮癌、扁平上皮癌、カルチノイド、小細胞癌、肉腫癌、あるいは肉腫様癌である。いくつかの実施形態において、前立腺癌は、転移性の去勢抵抗性前立腺癌、二重抵抗性の前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、ホルモン抵抗性前立腺癌、アンドロゲン非依存性癌、あるいはアンドロゲン難治性癌である。
【０１８０】
いくつかの例では、抗アンドロゲンはその初期段階中に前立腺癌の処置に役立つ。いくつかの例では、前立腺癌細胞はその増殖と生存に関してアンドロゲン受容体（ＡＲ）に依存する。前立腺癌患者の中には、単独で、あるいは、任意の残余のテストステロンの効果に拮抗する抗アンドロゲンと組み合わせて、テストステロン産生を阻む薬剤（例えば、ＧｎＲＨアゴニスト）のを用いる処置によって、物理的に去勢されるか、あるいは化学的に去勢される。
【０１８１】
いくつかの例では、前立腺癌はホルモン不応状態へ進行し、この状態下で、前立腺癌は継続的なアンドロゲン切除あるいは抗アンドロゲン療法にもかかわらず進行する。継続的なアンドロゲン切除あるいは抗アンドロゲン療法の存在下でもほとんどの患者が最終的には進行するホルモン不応状態は、「去勢抵抗性」前立腺癌（ＣＲＰＣ）として知られている。ＣＲＰＣはＡＲの過剰発現に関係している。ＡＲはほとんどの前立腺癌細胞中で発現し、ＡＲの過剰発現は前立腺癌細胞のアンドロゲン非依存性の成長に必要かつ十分なものである。アンドロゲン非依存性の成長の進行に起因するホルモン療法の失敗は、重度の前立腺癌の管理の成功に対する障害である。
【０１８２】
ＣＲＰＣのごく一部がＡＲシグナル伝達の要求を回避している一方で、ＣＲＰＣの大部分は、「アンドロゲン非依存性の前立腺癌」あるいは「ホルモン難治性の前立腺癌」としばしば呼ばれるが、ＡＲシグナル伝達に対するその系列依存性を保持する。
【０１８３】
アビラテロンとエンザルタミドなどのアンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達を標的とする近年承認された治療薬は、ＣＲＰＣを処置するために利用されてきた。これらの成功にもかかわらず、こうした薬剤との応答の維持は典型的には６−１２か月以内に進行する獲得抵抗性によって制限される。二重抵抗性前立腺癌は、腫瘍細胞が去勢抵抗性となって、ＡＲを過剰発現する（ＣＲＰＣの特徴である）ことを特徴とする。しかしながら、細胞は、第２世代抗アンドロゲンで処置されるときは抵抗性のままである。二重抵抗性前立腺癌細胞は、腫瘍の増殖を阻害する際の第２世代抗アンドロゲンの有効性の不足を特徴とする。
【０１８４】
上に議論されるように、癌細胞がアンドロゲン受容体（ＡＲ）を過剰発現するときに、抵抗性前立腺癌（例えば、二重抵抗性と去勢抵抗性の前立腺癌）が生じる。細胞が第２世代抗アンドロゲンで処置される場合、ＡＲ標的遺伝子発現が阻害される。いくつかの例では、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）によるシグナル伝達の増加は、抵抗性前立腺癌でのアンドロゲン受容体シグナル伝達の阻害を補う。こうしたＡＲ標的遺伝子の部分集合の発現が回復されると、二重抵抗性前立腺癌は発症する。いくつかの例では、ＧＲ活性化はこの標的遺伝子活性化に関与する。いくつかの実施形態において、ＧＲ転写は、抵抗性前立腺癌（例えば、二重抵抗性と去勢抵抗性の前立腺癌）に罹りやすいか、苦しんでいる患者において活性化される。いくつかの例では、癌細胞のＧＲアップレギュレーションは、抗アンドロゲンに対する耐性を与える。
【０１８５】
本明細書に提供されるいくつかの実施形態は、二重抵抗性前立腺癌と去勢抵抗性前立腺癌を含む、被験体の前立腺癌を処置するためのＧＲ阻害剤の使用を記載している。いくつかの実施形態において、被験体は腫瘍ＧＲ発現量を上昇させた。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤はＡＲシグナル伝達阻害剤または抗アンドロゲンでもある。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤は第２の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤は１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、第２のまたは追加の治療薬は抗癌剤である。ある実施形態では、抗癌剤はＡＲ陽性あるいはＡＲ陰性の前立腺癌に役立つ。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、第２のまたは追加の治療薬はＡＲシグナル伝達阻害剤あるいは抗アンドロゲンである。ある実施形態では、ＡＲシグナル伝達阻害剤はＡＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、第２あるいは追加の治療薬は、フィナステリド、デュタステリド、アルファトラジオール、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、ダナゾール、ゲストリノン、ケトコナゾール、酢酸アビラテロン、エンザルタミド、ＡＲＮ−５０９、ダナゾール、ゲストリノン、ダナゾール、シンバスタチン、アミノグルテチミド、アトルバスタチン、シンバスタチン、プロゲステロン、酢酸シプロテロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロマジノン、スピロノラクトン、ドロスピレノン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、ウマの結合型エストロゲン、ブセレリン、デスロレリン、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、ナファレリン、トリプトレリン、アバレリックス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、あるいは任意の組み合わせ、またはこれらの任意の塩から選択される。いくつかの実施形態において、第２あるいは追加の治療薬は、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド、シメチジン、あるいは任意の組み合わせ、またはこれらの任意の塩から選択される。いくつかの実施形態において、ＡＲシグナル伝達阻害剤は、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）、酢酸アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ベキスロステリド、ビカルタミド、デュタステリド、エプリステリド、エンザルタミド、フィナステリド、フルタミド、イゾンステリド、ケトコナゾール、Ｎ−ブチルベンゼン−スルホンアミド、ニルタミド、メゲストロール、ステロイド性抗アンドロゲン、ツロステリド、あるいはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＡＲシグナル伝達阻害剤はフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、あるいはメゲストロールである。いくつかの実施形態において、ＡＲシグナル伝達阻害剤はＡＲＮ−５０９である。他の実施形態では、ＡＲシグナル伝達阻害剤はエンザルタミドである。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、抗癌剤は、ミトキサントロン、エストラムスチン、エトポシド、ビンブラスチン、カルボプラチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ダウノマイシン、ダルビシン、エピルビシン、ドセタキセル、カバジタキセル、あるいはドキソルビシンである。いくつかの実施形態において、抗癌剤は、パクリタキセル、ダウノマイシン、ダルビシン、エピルビシン、ドセタキセル、カバジタキセル、あるいはドキソルビシンである。いくつかの実施形態において、追加の抗癌剤はドセタキセルである。
【０１８９】
乳癌
乳癌は、米国の女性の間で癌の第２の主因である。三種陰性乳癌はすべての乳癌タイプのなかで最も攻撃的であり、かつ、処置するのがもっとも困難なものである。三種陰性乳癌は、ほとんどの乳癌の成長をあおる３つの受容体−エストロゲン、プロゲステロン、およびＨＥＲ−２−が存在しない疾患の形態である。腫瘍細胞がこれらの受容体を欠いているため、エストロゲン、プロゲステロン、およびＨＥＲ−２を標的とする処置は効果がない。約４０，０００人の女性が毎年、三種陰性乳癌と診断されている。こうした女性の腫瘍細胞の半分以上が有意な量のＧＲを発現させると推測されている。
【０１９０】
いくつかの例では、ＧＲ発現はエストロゲン受容体（ＥＲ）−陰性の初期段階の乳癌における予後不良に関係している。いくつかの例では、三種陰性乳癌細胞のＧＲ活性化は、化学療法により誘発された腫瘍細胞死に関係している抗アポトーシス性遺伝子発現プロファイルを開始する。これらの癌細胞のＧＲ活性は、癌の化学療法抵抗性と再発の増加とに相関する。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、乳癌を処置する方法であって、本明細書で提供される式のいずれかの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を必要としている被験体に投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、乳癌を処置するための第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、第２の治療薬（例えば、化学療法剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と比較して、乳癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、乳癌を処置するための１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された１つ以上の治療薬（例えば、抗癌剤）と比較して、乳癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、乳癌は化学療法抵抗性の癌、放射線抵抗性の癌、あるいは難治性の癌である。いくつかの実施形態において、乳癌は再発した癌、持続性癌、あるいは再発癌である。乳癌としては、限定されないが、腺管癌、侵襲性の腺管癌、乳房の管状癌、乳房の髄様癌、乳房の粘液性癌、乳房の乳頭癌、乳房の篩状癌、侵襲性の小葉癌、炎症性乳癌、上皮内小葉癌、男性乳癌、乳頭のパジェット病、乳房の葉状腫瘍、再発性と転移性の乳癌、三種陰性乳癌、あるいはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、乳癌は、再発性と転移性の乳癌、三種陰性乳癌、あるいはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、乳癌は、化学療法抵抗性の三種陰性乳癌またはエストロゲン受容体（ＥＲ）陰性の乳癌である。いくつかの実施形態において、乳癌は化学療法抵抗性の三種陰性乳癌である。いくつかの実施形態において、乳癌はエストロゲン受容体（ＥＲ）陰性の乳癌である。いくつかの実施形態において、乳癌はＧＲ＋三種陰性乳癌である。いくつかの実施形態において、乳癌はＧＲ＋エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性の乳癌である。
【０１９４】
本明細書に提供されるいくつかの実施形態は、三種陰性乳癌あるいはＥＲ陰性乳癌を含む、患者の乳癌を処置するためのＧＲ阻害剤の使用を記載している。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤は、ＧＲの抗アポトーシス性シグナル伝達経路を阻害し、第２の化学療法剤の細胞毒性の効率を増加させる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、三種陰性乳癌患者などの乳癌患者において化学療法の有効性を増強する。いくつかの実施形態において、乳癌患者は腫瘍ＧＲ発現量を上昇させた。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、化学療法または免疫療法などの第２の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、第２あるいは追加の化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、カペシタビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、アルトレタミン、ドセタキセル、エピルビシン、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、イクサベピロン、イホスファミド、イリノテカン、エリブリン、エトポシド、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、カンプトテシン、ペメトレキセド、トポテカン、ビノレルビン、ダウノルビシン、フルオロウラシル、マイトマイシン、チオテパ、ビンクリスチン、エベロリムス、ベリパリブ、グレムバツムマブベドチン、ペルツズマブ、トラスツズマブ、あるいはこれら任意の組み合わせ、またはこれらの任意の塩である。いくつかの実施形態では、第２あるいは追加の治療薬は抗−ＰＤ−Ｌ１剤である。ある実施形態では、抗−ＰＤ−Ｌ１剤はＭＰＤＬ３２８０Ａまたはアベルマブである。いくつかの実施形態では、第２あるいは追加の治療薬は抗−ＰＤ１剤である。ある実施形態では、抗−ＰＤ１剤はニボルマブまたはペンブロリズマブである。
【０１９６】
本明細書に提供されるいくつかの実施形態は、エストロゲン陽性乳癌を処置する方法を記載している。いくつかの例では、エストロゲン陽性乳癌患者はエストロゲン受容体モジュレーターに強くなる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、エストロゲン陽性乳癌患者におけるエストロゲン受容体モジュレーターの有効性を増強する。いくつかの実施形態において、乳癌患者は腫瘍ＧＲ発現量を上昇させた。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、チボロン、フルベストラント、ラソフォキシフェン、クロミフェン、オルメロキシフェン、あるいはオスペミフェンである。いくつかの実施形態において、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、チボロン、あるいはフルベストラントである。いくつかの実施形態において、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン、ラロキシフェン、あるいはトレミフェンである。ある実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターはタモキシフェンである。
【０１９７】
卵巣癌
卵巣癌は婦人科の悪性腫瘍による主要な死因である。いくつかの卵巣癌（例えば、高悪性度の漿液性卵巣癌）は、白金ベースの治療に最初は敏感に反応するが、再発率は高いままである。
【０１９８】
１つの実施形態は、患者の卵巣癌を処置する方法であって、本明細書で提供される式のいずれかの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、患者は腫瘍ＧＲ発現量を上昇させた。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、卵巣癌を処置するための第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、第２の治療薬（例えば、化学療法剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と比較して、卵巣癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、卵巣癌を処置するための１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された１つ以上の治療薬（例えば、抗癌剤）と比較して、卵巣癌を処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。
【０１９９】
いくつかの例では、いくつかの例では、ＧＲ活性化は、卵巣癌（例えば、高度の漿液状の卵巣癌）において化学療法に対する耐性を増加させる。いくつかの例では、ＧＲ活性化は、卵巣癌細胞において化学療法により引き撹拌したアポプトーシスを著しく阻害する。いくつかの実施形態において、被験体の卵巣癌を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、化学療法への感度を改善するために、ＧＲ阻害剤（例えば、ＧＲアンタゴニスト）で被験体を処置する工程を含む。いくつかの実施形態において、卵巣癌は化学療法に対する耐性を有するようになった。いくつかの実施形態において、卵巣癌細胞は、単独であるいは組み合わせて、シスプラチン、パクリタキセル、カルボプラチン、ゲムシタビンに対する耐性を有する。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤またはアンタゴニストは細胞生存効果を逆転させる。
【０２００】
卵巣癌はとしては、限定されないが、漿液性の上皮卵巣癌、子宮内膜の上皮卵巣癌、明細胞上皮卵巣癌、粘液性上皮卵巣癌、未分化または分類できない上皮卵巣癌、難治性の卵巣癌などの上皮の卵巣癌、性索間質性腫瘍、セルトリおよびセルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫と非異常胚細胞（ｎｏｎｄｙｓｇｅｒ分間ｏｍａｔｏｕｓ）腫瘍などの胚細胞性腫瘍、ブレンナー腫瘍、原発性腹膜癌、卵管癌、あるいはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤は、化学療法または免疫療法などの少なくとも第２の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤は１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、第２あるいは追加の化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、カペシタビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、アルトレタミン、ドセタキセル、エピルビシン、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、イクサベピロン、イホスファミド、イリノテカン、エリブリン、エトポシド、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、カンプトテシン、ペメトレキセド、トポテカン、ビノレルビン、ダウノルビシン、フルオロウラシル、マイトマイシン、チオテパ、ビンクリスチン、エベロリムス、ベリパリブ、グレムバツムマブベドチン、ペルツズマブ、トラスツズマブ、あるいはこれら任意の組み合わせ、またはこれらの任意の塩である。いくつかの実施形態では、第２あるいは追加の化学療法剤はゲムシタビンである。いくつかの実施形態では、第２あるいは追加の化学療法剤はカルボプラチンである。いくつかの実施形態では、第２あるいは追加の化学療法剤はシスプラチンである。いくつかの実施形態において、第２あるいは追加の薬剤はパクリタキセルである。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤はゲムシタビンおよびカルボプラチンと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤はカルボプラチンおよびシスプラチンと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、第２あるいは追加の治療薬は抗−ＰＤ−Ｌ１剤である。ある実施形態では、抗−ＰＤ−Ｌ１剤はＭＰＤＬ３２８０Ａまたはアベルマブである。いくつかの実施形態では、第２あるいは追加の治療薬は抗−ＰＤ１剤である。ある実施形態では、抗−ＰＤ１剤はニボルマブまたはペンブロリズマブである。
【０２０２】
非小細胞肺癌
１つの実施形態は、患者の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、本明細書で提供される式のいずれかの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、患者は腫瘍ＧＲ発現量を上昇させた。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、ＮＳＣＬＣを処置するための第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、第２の治療薬（例えば、化学療法剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された第２の治療薬（例えば、化学療法剤）と比較して、ＮＳＣＬＣを処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＧＲ阻害剤は、ＮＳＣＬＣを処置するための１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗癌剤）とＧＲ阻害剤の組み合わせは、単独で投与された１つ以上の治療薬（例えば、抗癌剤）と比較して、ＮＳＣＬＣを処置するためのより効果的な初期の治療を提供する。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤は、化学療法剤または免疫療法などの少なくとも第２の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤は１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、第２あるいは追加の化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、カペシタビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、アルトレタミン、ドセタキセル、エピルビシン、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、イクサベピロン、イホスファミド、イリノテカン、エリブリン、エトポシド、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、カンプトテシン、ペメトレキセド、トポテカン、ビノレルビン、ビンブラスチン、ダウノルビシン、フルオロウラシル、マイトマイシン、チオテパ、ビンクリスチン、エベロリムス、ベリパリブ、グレムバツムマブベドチン、ペルツズマブ、トラスツズマブ、あるいはこれら任意の組み合わせ、またはこれらの任意の塩である。いくつかの実施形態では、第２あるいは追加の化学療法剤はゲムシタビンである。いくつかの実施形態では、第２あるいは追加の化学療法剤はカルボプラチンである。いくつかの実施形態では、第２あるいは追加の化学療法剤はシスプラチンである。いくつかの実施形態において、第２あるいは追加の薬剤はパクリタキセルである。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤はゲムシタビンおよびカルボプラチンと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、ＧＲ阻害剤はカルボプラチンおよびシスプラチンと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、第２あるいは追加の治療薬は抗−ＰＤ−Ｌ１剤である。ある実施形態では、抗−ＰＤ−Ｌ１剤はＭＰＤＬ３２８０Ａまたはアベルマブである。いくつかの実施形態では、第２あるいは追加の治療薬は抗−ＰＤ１剤である。ある実施形態では、抗−ＰＤ１剤はニボルマブまたはペンブロリズマブである。
【０２０４】
コルチゾン過剰症／クッシング病
１つの実施形態は、患者のコルチゾン過剰症あるいはクッシング病を処置する方法であって、本明細書で提供される式のいずれかの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。
【０２０５】
クッシング病のタイプとしては、限定されないが、再発性クッシング病、難治性のクッシング病、持続性のクッシング病、内因性のクッシング病、自発性のコルチゾン過剰症、副腎皮質刺激ホルモン依存性、副腎皮質刺激ホルモン非依存性、あるいはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０２０６】
コルチゾン過剰症の原因としては、限定されないが、コルチゾールへの長期暴露、過剰なコルチゾールを産生する腫瘍、コルチゾールの過剰産生を引き起こす腫瘍、あるいはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０２０７】
他の実施形態および使用は、本開示の観点から当業者には明らかである。以下の実施例は、様々な実施形態の例証となるものとしてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。
【０２０８】
実施例
１．化学合成
特段の明記のない限り、市販の供給元から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に敏感な合成変換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間はおおよそであり、最適化されたものではない。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。
【０２０９】
実施例１．化合物１．（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−メトキシフェニル）−１０，１３−ジメチル−１７−（プロプ−１−イン−１−イル）−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０２１０】
【化２３】
2019500376.tif 000027
【０２１１】
工程Ａ．（８’Ｓ，９’Ｓ，１０’Ｒ，１３’Ｓ，１４’Ｓ）−１０’，１３’−ジメチル−１’，２’，４’，７’，８’，９’，１０’，１２’，１３’，１４’，１５’，１６’−ドデカヒドロ−１１’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−１１’−オン
【０２１２】
【化２４】
2019500376.tif 000028
【０２１３】
アドレノステロン（５０．２ｇ、１ｅｑ）を、９１ｇのオルトギ酸トリメチル（５．２ｅｑ）と１１９ｇのエチレングリコール（１１．５ｅｑ）を含む３９０ｍｌのＤＣＭに溶かした。トルエンスルホン酸（１．９ｇ、０．０６ｅｑ）を加えた。反応を１８時間４０°Ｃに加熱した。暗色の溶液を４ｍｌのピリジンでクエンチした。反応物を濃縮することで溶剤を取り除いた。残留物をＤＣＭに取り入れ、水で洗浄した。有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、７４．３ｇの粥状の固形物を得た。固形物を精製することで、４２．２ｇ（６４．９％）の表題化合物を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅイオン）  ３８９．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１４】
工程Ｂ．（８’Ｓ、９’Ｓ、１０’Ｒ、１３’Ｒ、１４’Ｓ）−１０’，１３’−ジメチル−１１’−（（（４，４，４，４，４，４，４，４，４−ノナフルオロ−４ｌ１２−ブタ−１，３−ジイン−１−イル）チオ）−１’，４’，７’，８’，９’，１０’，１３’，１４’，１５’，１６’−デカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］
【０２１５】
【化２５】
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【０２１６】
リチウムジイソプロピルアミド溶液を以下のように調製した。オーブンで乾燥させた５００ｍＬのフラスコで、１２５ｍＬのＴＨＦと無水ジイソプロピルアミン（５．７７ｍＬ、４．１ｅｑ）の溶液をドライアイス−アセトン浴槽で冷やした。Ｎ−ブチルリチウム（２５．１ｍＬ、４ｅｑ、ヘキサン中１．６Ｍ）をゆっくり加え、反応を２５分間撹拌した。
【０２１７】
別々のフラスコを、出発用のビス・ケタール（工程Ａ）（３．９ｇ、１ｅｑ）で充満させ、トルエンで共沸し、真空下で乾燥させ、Ａｒで洗い流し、Ａｒバルーン下で維持した。４０ｍＬのＴＨＦを加えてビス・ケタールを溶かした。この溶液を、−７８°Ｃで維持された新鮮に準備したＬＤＡ溶液にゆっくり加えた。反応を３０分間撹拌し、その後、ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（５．４ｍＬ、３ｅｑ）を加えた。反応をもう一時間冷浴で維持した。冷浴を取り除き、混合物を室温で夜通し撹拌した。２４時間後、さらに２．５ｍＬのペルフルオロブタンスルホニルフルオリドを加え、反応を再び夜通し撹拌した。飽和している水性のＮＨ４Ｃｌを反応に加え、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固体（３．７ｇ、５５％）として所望の生成物を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ６７１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１８】
工程Ｃ。（８’Ｓ，９’Ｓ，１０’Ｒ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−１１’−（４−メトキシフェニル）−１０’，１３’−ジメチル−１’，４’，７’，８’，９’，１０’，１３’，１４’，１５’，１６’−デカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］
【０２１９】
【化２６】
2019500376.tif 000030
【０２２０】
フラスコを、（８’Ｓ，９’Ｓ，１０’Ｒ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−１０’，１３’−ジメチル−１１’−（（（４，４，４，４，４，４，４，４，４−ノナフルオロ−４ｌ１２−ブタ−１，３−ジイン−１−イル）チオ）トリオキシダニル）−１’，４’，７’，８’，９’，１０’，１３’，１４’，１５’，１６’−デカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソランで充満させた。（工程Ｂ）（３．４９ｇ、１ｅｑ）、４−メトキシフェニルボロン酸（７．９ｇ、１０ｅｑ）、塩化リチウム（４４１ｍｇ、２ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４８１ｍｇ、０．０８ｅｑ）。その後、トルエン（７０ｍＬ）、エタノール（３５ｍＬ）、およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、１９．５ｍＬ、７．５ｅｑ）を加え、反応混合物をアルゴンで脱気した。それ以上の出発物質が明白にならなくなるまで、反応を４２時間還流に加熱した。（３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中のＴＬＣ）。冷却の後、反応を水性のＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を分離させ、飽和したブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空内で乾燥するまで濃縮した。フラッシュシリカ・ゲル・カラムクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として表題化合物（２．２５ｇ、９０％）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ４７９．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２１】
工程Ｄ。（４ａ’Ｒ，５ａ’Ｓ，６ａ’Ｓ，６ｂ’Ｓ，９ａ’Ｒ，１１ａ’Ｒ，１１ｂ’Ｒ）−１１’−（４−メトキシフェニル）−９ａ’，１１ｂ’−ジメチル−１’，５ａ’，６’，６ａ’，６ｂ’，７’，８’，９ａ’，１１ａ’，１１ｂ’−デカヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［１，２］フェナントロ［８ａ，９−ｂ］オキシレン−９’，２’’−［１，３］ジオキソラン］
【０２２２】
【化２７】
2019500376.tif 000031
【０２２３】
０°Ｃの（８’Ｓ，９’Ｓ，１０’Ｒ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−１１’−（４−メトキシフェニル）−１０’，１３’−ジメチル−１’，４’，７’，８’，９’，１０’，１３’，１４’，１５’，１６’−デカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソランの溶液（工程Ｃ）（３．０ｇ、１ｅｑ）に、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オン（０．９５ｍＬ、１．１ｅｑ）を加え、その後、過酸化水素水（３０％、２．６ｍＬ、５ｅｑ）とリン酸水素二ナトリウム（２．６７ｇ、３ｅｑ）を加えた。撹拌は１０分間０°Ｃで継続された。冷却浴を取り除き、反応を周囲温度で夜通し撹拌した。ＴＬＣ（２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）が反応の完了を示すまで、試薬（６００ｍｇのリン酸水素二ナトリウム、０．３ｍＬのＣＦ３ＣＯＣＦ３、１ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２）の追加のアリコートを、２４時間目と４８時間目の時点で加えた。
【０２２４】
反応を１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ブラインで洗浄した後に、有機質層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、白色の泡沫状固体として２．９８ｇ（９６％）の所望のエポキシドを得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ４９５．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２５】
工程Ｅ。（５’Ｒ，８’Ｓ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−１１’−（４−メトキシフェニル）−１０’，１３’−ジメチル−１’，６’，７’，８’，９’，１０’，１３’，１４’，１５’，１６’−デカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−５’（４’Ｈ）−オール
【０２２６】
【化２８】
2019500376.tif 000032
【０２２７】
フラスコを、（４ａ’Ｒ，５ａ’Ｓ，６ａ’Ｓ，６ｂ’Ｓ，９ａ’Ｒ，１１ａ’Ｒ，１１ｂ’Ｒ）−１１’−（４−メトキシフェニル）−９ａ’，１１ｂ’−ジメチル−１’，５ａ’，６’，６ａ’，６ｂ’，７’，８’，９ａ’，１１ａ’，１１ｂ’−デカヒドロ−２’Ｈ，４’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［１，２］フェナントロ［８ａ，９−ｂ］オキシレン−９’，２’’−［１，３］ジオキソラン］（工程Ｄ）（２．９８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）で充満させ、トルエンで共沸した。アルゴン下で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、反応を氷浴で冷却させ、その後、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１Ｍの溶液、６．０２ｍＬ、１ｅｑ）を液滴で加えた。５分間後、氷浴を取り除き、反応を１時間室温で継続した。反応を数滴のメタノールでクエンチし、その後、飽和したロッシェル塩溶液とＥｔＯＡｃを加えた。混合物を１５分間撹拌した。その後、有機質層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物はシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として表題化合物（２．６３ｇ、８８％）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ４７９．３  （Ｍ−ＯＨ）＋．
【０２２８】
工程Ｆ。（３ａ’Ｓ，３ｂ’Ｓ，５ａ’Ｒ，９ａ’Ｒ，９ｂ’Ｓ，９ｃ’Ｒ，１０ａ’Ｒ，１０ｂ’Ｒ）−９ｃ’−（４−メトキシフェニル）−９ａ’，１０ｂ’−ジメチルドデカヒドロ−５’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−シクロペンタ［１，２］フェナントロ［３，４−ｂ］オキシレン−７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−５ａ’（６’Ｈ）−オール
【０２２９】
【化２９】
2019500376.tif 000033
【０２３０】
３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（７５％、３．５７ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（５’Ｒ、８’Ｓ、９’Ｒ、１０’Ｒ、１３’Ｒ、１４’Ｓ）−１１’−（４−メトキシフェニル）−１０’，１３’−ジメチル−１’，６’，７’，８’，９’，１０’，１３，１４’，１５’，１６’−デカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−５’（４’Ｈ）−オール（工程Ｅ）（１．９２６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の分子量の２つのピークを示した。反応混合物を飽和したＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離させ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物としてより極性の異性体（５３０ｍｇ、２７％）を得た。さほど極性でない異性体も隔離した（９１０ｍｇ、４６％）。各異性体：ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ５１３．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３１】
工程Ｇ。（５’Ｒ，８’Ｓ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｓ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−１１’−（４−メトキシフェニル）−１０’，１３’−ジメチルドデカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−５’，１２’（４’Ｈ）−ジオール
【０２３２】
【化３０】
2019500376.tif 000034
【０２３３】
オーブンで乾燥させた３首の１００ｍＬフラスコは、ドライアイス・コンデンサ  コールドフィンガー、アルゴン・バルーン、および圧力除去装置針を装備していた。コールドフィンガーはアンモニア・シリンダーに接続されていた。３首のフラスコとコールドフィンガーの両方をアセトン中のドライアイスの中で冷却した。所望の量（〜１０ｍＬ）に到達するまで、液体アンモニアをフラスコへ圧縮した。その後、アルゴン・バルーンはコールドフィンガーのジョイントに切り替えた。
【０２３４】
（３ａ’Ｓ，３ｂ’Ｓ，５ａ’Ｒ，９ａ’Ｒ，９ｂ’Ｓ，９ｃ’Ｒ，１０ａ’Ｒ，１０ｂ’Ｒ）−９ｃ’−（４−メトキシフェニル）−９ａ’，１０ｂ’−ジメチルドデカヒドロ−５’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−シクロペンタ［１，２］フェナントロ［３，４−ｂ］オキシレン−７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−５ａ’（６’Ｈ）−オール（工程Ｆ）（５３０．ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の８ｍＬのＴＨＦ溶液をフラスコに加え、その後、リチウム・ワイヤー（４１．１ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。約５分間後、濃青色反応色が進行した。反応混合物を２時間−７８°Ｃで維持した。エタノール（０．２ｍｌ）を加え、その後、約２分間撹拌し、水をゆっくりと加えて反応をクエンチした。浴槽を取り除き、アンモニアを蒸発させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として３８５ｍｇの所望の生成物（７２％）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ５３７．３  （Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２３５】
工程Ｈ．（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１２−ヒドロキシ−１１−（４−メトキシフェニル）−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジオン
【０２３６】
【化３１】
2019500376.tif 000035
【０２３７】
フラスコを、（５’Ｒ，８’Ｓ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｓ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−１１’−（４−メトキシフェニル）−１０’，１３’−ジメチルドデカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−５’，１２’（４’Ｈ）−ジオール（工程Ｇ）（３８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）で充満させ、アセトン（７ｍＬ）を加え、その後、４Ｎの塩化水素（０．３７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。結果として生じた透明な混合物を３．５時間室温で撹拌した。反応物を飽和したＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、２７０ｍｇの所望の生成物（８８％）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ４０９．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３８】
工程Ｉ。Ｏ−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１１−（４−メトキシフェニル）−１０，１３−ジメチル−３，１７−ジオキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１２−イル）１Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオアート
【０２３９】
【化３２】
2019500376.tif 000036
【０２４０】
フラスコを、（８Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１２−ヒドロキシ−１１−（４−メトキシフェニル）−１０，１３−ジメチル−２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７−ジオン（工程Ｈ）（２７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で充満させ、トルエンで共沸した。ＤＣＭ（７ｍＬ）を加え、その後、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）とジ（イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１．１８ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。反応を１日間室温でアルゴン下で撹拌し、その後、ジ（イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１．１ｇ）の別の部分を加えた。もう１日後に、もう７００ｍｇのジ（イミダゾール−１−イル）メタンチオンを加えた。反応物をさらに２日間撹拌した。その後、反応を希釈したＨＣｌ（＜１Ｎ）でクエンチし、粗製物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物（２６５ｍｇ、７７％）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ５４１．３  （Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２４１】
工程Ｊ。（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−メトキシフェニル）−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジオン
【０２４２】
【化３３】
2019500376.tif 000037
【０２４３】
フラスコを、Ｏ−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１１−（４−メトキシフェニル）−１０，１３−ジメチル−３，１７−ジオキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１２−イル）１Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオアート（工程Ｉ）（２６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）で充満させ、アルゴンで洗い流した。トルエン（１５ｍＬ）を加え、その後、水素化トリブチルスズ（０．３ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を加えた。反応を還流するまで３時間加熱し、冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、無色の油として表題化合物（１６８ｍｇ、８４％）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ３９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４４】
工程Ｋ。（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−メトキシフェニル）−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３（２Ｈ）−オン
【０２４５】
【化３４】
2019500376.tif 000038
【０２４６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−メトキシフェニル）−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジオン（４４．５ｍｇ，  ０．１１ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）、エチレングリコール（０．１３ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）、オルトギ酸トリメチル（０．０７ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ、５．５ｅｑ）、およびトシル酸一水和物（２．１６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の溶液を４時間還流し、飽和したＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物（４０ｍｇ、８１％）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ４３７．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４７】
工程Ｌ。（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−メトキシフェニル）−１０，１３−ジメチル−１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オール
【０２４８】
【化３５】
2019500376.tif 000039
【０２４９】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−メトキシフェニル）−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３（２Ｈ）−オンの溶液を氷浴で冷やした。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応を３０分間０°Ｃで、その後室温で１時間継続した。反応物を飽和したロッシェル塩溶液でクエンチした。２０分間撹拌した後に、反応をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物の表題化合物（２７ｍｇ、８７％）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ４２１．４  （Ｍ−ＯＨ）＋．
【０２５０】
工程Ｍ。（３Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１１−（４−メトキシフェニル）−１０，１３−ジメチル−１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−テトラデカヒドロ−１７Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オンと（３Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１１−（４−メトキシフェニル）−１０，１３−ジメチル−１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−テトラデカヒドロ−１７Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン
【０２５１】
【化３６】
2019500376.tif 000040
【０２５２】
アセトン（２ｍＬ）中の（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−メトキシフェニル）−１０，１３−ジメチル−１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オール（工程Ｌ）（２４ｍｇ、１ｅｑ）の溶液に、塩酸（４Ｎ，０．０３ｍＬ、２ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、飽和したＮａＨＣＯ３でクエンチした。ＥｔＯＡｃによる抽出の後、有機質層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、主要な異性体（９ｍｇ）（ｍ／ｚ（ＥＳＩ（＋ｖｅイオン）３７７．３（Ｍ−ＯＨ）＋）としてより極性の成分と、微量の異性体（４．９ｍｇ）（ｍ／ｚ（ＥＳＩ（＋ｖｅイオン）３７７．３（Ｍ−ＯＨ）＋）としてさほど極性でない成分とを得る。
【０２５３】
工程Ｎ。（３Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−メトキシフェニル）−１０，１３−ジメチル−１７−（プロプ−１−イン−１−イル）−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７−ジオール、あるいは、（３Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−メトキシフェニル）−１０，１３−ジメチル−１７−（プロプ−１−イン−１−イル）−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７−ジオール
【０２５４】
【化３７】
2019500376.tif 000041
【０２５５】
主要な異性体（３Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１１−（４−メトキシフェニル）−１０，１３−ジメチル−１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−テトラデカヒドロ−１７Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン、あるいは、（３Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１１−（４−メトキシフェニル）−１０，１３−ジメチル−１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−テトラデカヒドロ−１７Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン（工程Ｍ）（９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、トルエンで共沸し、アルゴンで洗い流し、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした。溶液を氷浴で冷却した。ブロモ（プロプ−１−イニル）マグネシウム（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、０．２３ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、反応を１０分間氷浴で継続し、その後、室温まで上げた。５．５時間後、反応を水性のＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として表題化合物（５．３ｍｇ、５３％）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ４１７．３  （Ｍ−ＯＨ）＋．
【０２５６】
工程Ｏ。（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−メトキシフェニル）−１０，１３−ジメチル−１７−（プロプ−１−イン−１−イル）−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０２５７】
【化３８】
2019500376.tif 000042
【０２５８】
フラスコを、（３Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−メトキシフェニル）−１０，１３−ジメチル−１７−（プロプ−１−イン−１−イル）−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７−ジオール、または（３Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−メトキシフェニル）−１０，１３−ジメチル−１７−（プロプ−１−イン−１−イル）−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７−ジオール（工程Ｎ）（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）で充満させた。マンガン（ＩＶ）オキシド（２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、その後、２．２ｍＬのＤＣＭを加えた。反応を１時間４０°Ｃで加熱し、冷ました。その後、反応をセリットのパッドによってろ過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製することで、白色固形物として表題化合物（３．４ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．８５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．９８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ５．６７  （ｄ，  Ｊ＝０．９８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２９  −  ３．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４６−２．６５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１０  −  ２．３２  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．９０  −  １．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８８  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．７１  −  １．７７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３８−１．５１  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．１４  −  １．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．００  （ｓ，  ３  Ｈ），  ０．８４  （ｓ，  ３  Ｈ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ４３３．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５９】
実施例２化合物２。（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（プロプ−１−イン−１−イル）−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０２６０】
【化３９】
2019500376.tif 000043
【０２６１】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３ａ’Ｓ，３ｂ’Ｓ，５ａ’Ｒ，９ａ’Ｒ，９ｂ’Ｓ，９ｃ’Ｒ，１０ａ’Ｒ，１０ｂ’Ｒ）−５ａ’−ヒドロキシ−９ａ’，１０ｂ’−ジメチルテトラデカヒドロ−９ｃ’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−シクロペンタ［１，２］フェナントロ［３，４−ｂ］オキシレン−７’，２’’−［１，３］ジオキソラン−９ｃ’−イル）フェニル）（メチル）カルバミン酸塩
【０２６２】
【化４０】
2019500376.tif 000044
【０２６３】
この表題化合物は、工程Ｃで４−メトキシフェニルボロン酸の代わりに（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１、工程Ｃ−Ｆに記載されリ手順に類似する手順によって、（８’Ｓ、９’Ｓ、１０’Ｒ、１３’Ｒ、１４’Ｓ）−１０’，１３’−ジメチル−１１’−（（（４，４，４，４，４，４，４，４，４−ノナフルオロ−４ｌ１２−ブタ−１，３−ジイン−１−イル）チオ）トリオキシダニル）−１’，４’，７’，８’，９’，１０’，１３’，１４’，１５’，１６’−デカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］（実施例１、工程Ｂ）から調製された。
【０２６４】
工程Ｂ：（５’Ｒ，８’Ｓ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｓ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−１０’，１３’−ジメチル−１１’−（４−（メチルアミノ）フェニル）ドデカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−５’，１２’（４’Ｈ）−ジオール
【０２６５】
【化４１】
2019500376.tif 000045
【０２６６】
オーブンで乾燥させた３首の２５０ｍＬのフラスコに、冷たいフィンガー・コンデンサーとアルゴン・バルーンが取り付けた。３首のフラスコとコールドフィンガーの両方をアセトン中のドライアイスで冷却した。２５ｍＬの所望の量に到達するまで、補給タンクからの液体アンモニアをフラスコへ圧縮した。リチウム金属（１０９ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液は紺色に変わった。ドライアイス浴を２分間で簡単に取り除いてリチウムの溶解プロセスを速め、その後、フラスコを冷却浴に戻した。約４分間後に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３ａ’Ｓ，３ｂ’Ｓ，５ａ’Ｒ，９ａ’Ｒ，９ｂ’Ｓ，９ｃ’Ｒ，１０ａ’Ｒ，１０ｂ’Ｒ）−５ａ’−ヒドロキシ−９ａ’，１０ｂ’−ジメチルテトラデカヒドロ−９ｃ’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−シクロペンタ［１，２］フェナントロ［３，４−ｂ］オキシレン−７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−９ｃ’−イル）フェニル）（メチル）カルバミン酸塩（１．０５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）（実施例２、工程Ａ）の溶液を約５分間かけて液滴で加えた。反応を５０分間で継続し、その色は紺色のままであった。この時点で、０．５ｍＬのエタノールを加え、１分間撹拌し、その後、冷却浴を取り除き、水をゆっくりと加えて反応をクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、アンモニアを蒸発させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機質層を乾燥させ、濃縮し、残留物を４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐシリカゲルカラム上で精製することで、７１５ｍｇの所望の生成物（８１％）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ５１４．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６７】
工程Ｃ。（５’Ｒ，８’Ｓ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｓ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−１１’−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１０’，１３’−ジメチルドデカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−５’，１２’（４’Ｈ）−ジオール
【０２６８】
【化４２】
2019500376.tif 000046
【０２６９】
フラスコを、（５’Ｒ，８’Ｓ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｓ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−１０’，１３’−ジメチル−１１’−（４−（メチルアミノ）フェニル）ドデカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−５’，１２’（４’Ｈ）−ジオール（６０９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）（実施例２、工程Ｂ）で充満させ、ＤＣＭ（１２ｍＬ）を加え、その後、酢酸（０．６８ｍＬ、１１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、ホルムアルデヒド（０．４５ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２７６．４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１時間撹拌し、飽和したＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を乾燥させ、濃縮し、４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐシリカ・カラムで精製することで、５７５ｍｇの表題化合物（９２％）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ５２８．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７０】
工程Ｄ。（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１２−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジオン
【０２７１】
【化４３】
2019500376.tif 000047
【０２７２】
表題化合物は、実施例１、工程Ｈに記載される手順に似た手順によって、（５’Ｒ，８’Ｓ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１１’Ｓ，１２’Ｓ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−１１’−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１０’，１３’−ジメチルドデカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］−５’，１２’（４’Ｈ）−ジオール（実施例２、工程Ｃ）から調製された。  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ４２２．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７３】
工程Ｅ。（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジオン
【０２７４】
【化４４】
2019500376.tif 000048
【０２７５】
表題化合物は、実施例１、工程１に記載される手順に似た手順によって、（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１２−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジオンから調製された。Ｊ．  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ４０６．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７６】
工程Ｆ。（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−エトキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−１７Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン
【０２７７】
【化４５】
2019500376.tif 000049
【０２７８】
フラスコを、（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジオン（実施例２、工程Ｅ）で充満させ、トルエンで共沸した。ｐトルエンスルホン酸一水和物（１１８．２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をフラスコに加えられ、フラスコをアルゴンで洗い流した。エタノール（８ｍＬ）を加え、反応を氷浴で冷却した。オルトギ酸トリエチル（０．２６ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１時間氷浴で撹拌した。トリエチルアミン（０．７２ｍＬ）を加えて酸を中和した。反応を濃縮し、その後、２４ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐシリカゲルカラム上で直接精製することで、６６ｍｇの所望のモノ・ケトン（２９％）を得た。残っている過度に保護された、および、代替的なモノ保護された生成物は、工程ＤのようなＨＣｌを用いる加水分解によって再利用された。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ４３４．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７９】
工程Ｇ。（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（プロプ−１−イン−１−イル）−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０２８０】
【化４６】
2019500376.tif 000050
【０２８１】
フラスコを、（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−エトキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−１７Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン（実施例２、工程Ｆ）で充満させ、トルエンで共沸し、アルゴンで洗い流した。ＴＨＦ（３ｍＬ）を加えた。反応を氷浴で冷却し、その後、ブロモ（プロプ−１−イニル）マグネシウム（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、２．４４ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、反応を室温で夜通し撹拌した。反応を飽和したＮＨ４Ｃｌ  でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を１．５ｍＬのＴＨＦ、１．２ｍＬの水、０．７５ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌで１時間室温で処理した。飽和したＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ上の２つのバッチで精製することで、ＴＦＡ塩（７５％）として７５ｍｇの表題化合物を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ４４６．３  （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．５０  −  ７．８１  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝８．９２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ５．７２  （ｄ，  Ｊ＝１．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．５７  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．７７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．５２  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．７４，  ４．２４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．１５  −  ２．４１  （ｍ，  ７  Ｈ），  １．９０  −  ２．０１  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．７１  −  １．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３７  −  １．６２  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．１３  −  １．２８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ０．７６，  （ｓ，  ３  Ｈ）．
【０２８２】
実施例３−８は、４−メトキシフェニルボロン酸の代わりに工程Ｃの適切なボロン酸を用いて、実施例１、工程Ｃ−Ｆに記載される手順に似た手順によって、その後、工程Ｇにおいてブロモ（プロプ−１−イニル）マグネシウムの代わりに適切なアルキニルマグネシウム臭化物を用いて、実施例２、工程Ｂ−Ｇに記載される手順に似た手順によって、（８’Ｓ，９’Ｓ，１０’Ｒ，１３’Ｒ，１４’Ｓ）−１０’，１３’−ジメチル−１１’−（（（４，４，４，４，４，４，４，４，４−ノナフルオロ−４ｌ１２−ブタ−１，３−ジイン−１−イル）チオ）トリオキシダニル）−１’，４’，７’，８’，９’，１０’，１３’，１４’，１５’，１６’−デカヒドロ−２’Ｈ−ジスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７’，２’’−［１，３］ジオキソラン］（実施例１、工程Ｂ）から調製された。
【０２８３】
実施例３化合物１２。（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（シクロプロピルエチニル）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０２８４】
【化４７】
2019500376.tif 000051
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．１４−７．２７  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ６．５２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．３３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ５．６１  （ｄ，  Ｊ＝１．３２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．２２  −  ３．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．３９−２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  −  ２．２６  （ｍ，  ７  Ｈ），  １．７７  −  １．９２  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．５８  −  １．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５２−１．５６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３３  −  １．４４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．１８−１．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．０６  −  １．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６８−０．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５７  −  ０．６３  （ｍ，  ２  Ｈ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４７２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８６】
実施例４化合物１３。（８Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０２８７】
【化４８】
2019500376.tif 000052
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．２７  （２  Ｈ，  ｍ），  ６．６１  （２  Ｈ，  ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝６．８０，  １．２４  Ｈｚ），  ５．６８  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．３２  Ｈｚ），４．８６  −  ４．９９  （１  Ｈ，  ｍ），  ３．４１  （１  Ｈ，  ｍ），  ３．４０  （１  Ｈ，  ｓ）  ２．９４  （６  Ｈ，  ｓ），  ２．５９  ＊  ２．６３  （１  Ｈ，  ｍ），  ２．２５  −  ２．３０  （４  Ｈ，  ｍ），  ２．１１  −  ２．２０  （２  Ｈ，  ｍ），  １．９０  −  ２．０５  （３  Ｈ，  ｍ），  １．５２  −  １．７８  （４  Ｈ，  ｍ），  １．３６  −  １．５２  （３  Ｈ，  ｍ），  １．２６  （３  Ｈ，  ｓ），  １．１９  （３  Ｈ，  ｓ），  １．１７  （３  Ｈ，  ｓ），  １．０２  （３  Ｈ，  ｓ），  ０．８８  （３  Ｈ，  ｍ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４７４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８９】
実施例５化合物１４。（８Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（ブト−１−イン−１−イル）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０２９０】
【化４９】
2019500376.tif 000053
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．３３  ＊  ７．４５  （２  Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．６１  （２  Ｈ，  ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝７．０２，  １．４６  Ｈｚ），  ５．６８  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．１７  Ｈｚ），  ３．４２  （１  Ｈ，  ｍ），  ２．９４  （６  Ｈ，  ｓ），  ２．４１  −  ２．６５  （２  Ｈ，  ｍ），  ２．１０  −  ２．３４  （７  Ｈ，  ｍ），  １．８２  −  ２．０５  （４  Ｈ，  ｍ），  １．６９  −  １．８０  （２  Ｈ，  ｍ），  １．４４  −  １．５３  （３  Ｈ，  ｍ），  １．４１  （１  Ｈ，  ｓ），  １．２６  （３  Ｈ，  ｓ），  １．０９  −  １．２０  （３  Ｈ，  ｍ），  １．０２  （３  Ｈ，  ｓ），  ０．８０  −  １．０７  （３  Ｈ，  ｍ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４６０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９２】
実施例６化合物１５。（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）−１０，１３−ジメチル−１７−（プロプ−１−イン−１−イル）−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０２９３】
【化５０】
2019500376.tif 000054
【０２９４】
実施例２、工程Ｃにおけるホルムアルデヒドを、スワーン酸化を介して２−メトキシエタン−１−オールから調製された２−メトキシアセトアルデヒドと取り替えた。
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ  ｏｆ  ｉｔｓ  ＴＦＡ  ｓａｌｔ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．５４  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ７．２９−７．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４３  −  ３．６７  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２３  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３８−２．５６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１５−２．４１  （ｍ，  ７Ｈ），  １．８５  −  ２．０１  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．７２  −  １．８４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４７−１．５８  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．１２  −  １．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ０．７８  （ｓ，  ３Ｈ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４９０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９６】
実施例７化合物１６。（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（プロプ−１−イン−１−イル）−１１−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０２９７】
【化５１】
2019500376.tif 000055
【０２９８】
４−メトキシフェニルボロン酸を、実施例１、工程Ｃにおいて（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）ボロン酸と取り替え、ホルムアルデヒドを、実施例２、工程Ｃにおいて２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと取り替えた。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ  ｏｆ  ｉｔｓ  ＴＦＡ  ｓａｌｔ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．３５−７．４６  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ＝８．６２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ５．７２  （ｄ，  Ｊ＝１．１７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．５８  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝６．６５  Ｈｚ，  ４  Ｈ），  ３．３８  −  ３．５４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４５−２．５３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１５−２．３５  （ｍ，  １４  Ｈ），  １．８７−２．０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７０  −  １．８２  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．３７  −  １．６０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．１０−１．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ０．８２  （ｓ，  ３  Ｈ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４７２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３００】
実施例８化合物１１。（８Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３０１】
【化５２】
2019500376.tif 000056
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．１５  −  ７．３５  （２  Ｈ，  ｍ），  ６．６１  （２  Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．７５  Ｈｚ），  ５．６４  −  ５．７０  （１  Ｈ，  ｓ），  ３．４１  （１  Ｈ，  ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．４８  Ｈｚ），  ２．９３  （６  Ｈ，  ｓ），  ２．２２  −  ２．３６  （５  Ｈ，  ｍ），  ２．１０  −  ２．２２  （２  Ｈ，  ｍ），  １．８３  −  ２．０５  （４  Ｈ，  ｍ），  １．６７  −  １．７９  （３  Ｈ，  ｍ），  １．３６  −  １．６４  （２  Ｈ，  ｍ），  １．４２  −  １．５２  （２  Ｈ，  ｍ），  １．２０  （６  Ｈ，  ｍ），  １．１０  （３  Ｈ，  ｓ），  ０．８８  （３  Ｈ，  ｓ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４８８．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０３】
実施例９化合物７。（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３０４】
【化５３】
2019500376.tif 000057
工程Ａ。（８Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１３−メチル−１，２，４，６，７，８，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オール
【０３０５】
【化５４】
2019500376.tif 000058
【０３０６】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）とＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（８Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１３−メチル−１，４，６，７，８，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７（２Ｈ）−オン（１００ｇ、３１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０°Ｃで水素化ホウ素ナトリウム（６．１４ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を３０分間０°Ｃで、その後、１時間室温で撹拌した。出発物質が消えたことをＴＬＣが示した後、反応を２ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、濃縮してＭｅＯＨを取り除いた。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、有機相を飽和したＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、無色の油として表題化合物（９９．５ｇ、１００％の収率）を得た。未精製材料を、それ以上精製することなく次の反応で使用した。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ３１７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０７】
工程Ｂ．（５’Ｒ，８’Ｓ，１０’Ｒ，１３’Ｓ，１４’Ｓ）−１３’−メチル−１’，２’，７’，８’，１２’，１３’，１４’，１５’，１６’，１７’−デカヒドロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−［５，１０］エポキシシクロペンタ［ａ］フェナントレン］−１７’−オール
【０３０８】
【化５５】
2019500376.tif 000059
【０３０９】
０°ＣのＤＣＭ（３２０ｍＬ）中の（８Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１３−メチル−１，２，４，６，７，８，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−オールの溶液に、Ｎａ２ＨＰＯ４（９．６５ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オン三水酸基化合物（１１．２ｍＬ、８１．５ｍｍｏｌ））とＨ２Ｏ２（３５％の水溶液、３４．２ｍＬ、４０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間の０°Ｃで撹拌し、その後、３時間室温で撹拌した。１０％のチオ硫酸ナトリウム液（２００ｍＬ）を０°Ｃでゆっくり加え、混合物を３０分間、室温で撹拌し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水物のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、白色固形物としてエポキシドの４：１混合物としての表題化合物（４３．０ｇ）を得た。未精製材料を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。
【０３１０】
工程Ｃ。（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３１１】
【化５６】
2019500376.tif 000060
【０３１２】
［４−（ジメチルアミノ）フェニル］マグネシウム臭化物（９６．３ｍＬ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ、４８．１ｍｍｏｌ）を、０°ＣのＴＨＦ（３５ｍＬ）中の（５’Ｒ，８’Ｓ，１０’Ｒ，１３’Ｓ，１４’Ｓ）−１３’−メチル−１’，２’，７’，８’，１２’，１３’，１４’，１５’，１６’，１７’−デカヒドロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−［５，１０］エポキシシクロペンタ［ａ］フェナントレン］−１７’−オール（４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、トルエンで共沸、工程Ｂ）、および銅（Ｉ）ヨウ化物（２．２３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた
【０３１３】
。結果として生じた混合物を最大で室温まで温めて１時間撹拌した。反応をクエンチし（飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ）、抽出し（２ｘＥｔＯＡｃ）、および、洗浄した（ブライン）。結合した有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および、減圧下で濃縮した。ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（２２０ｇのＳｉＯ２、２０％対８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残留物の精製により、オフホワイトの泡として（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−５，１７（４Ｈ）−ジオール（４ｇ、８．８ｍｍｏｌ、７３％の収率）を得た。
【０３１４】
水（５ｍＬ、８９３ｍｍｏｌ）中の７０％の酢酸における（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−５，１７（４Ｈ）−ジオール（４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間５５°Ｃで撹拌した。反応を減圧下で濃縮することで、ほとんどのＡｃＯＨを取り除いた。その後、残留物を希釈し（ＥｔＯＡｃ）、塩基化し（飽和したＮａＨＣＯ３）、抽出し（２ｘＥｔＯＡｃ）、および、洗浄した（ブライン）。結合した有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および、減圧下で濃縮した。ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（２２０ｇのＳｉＯ２、２０％対６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残留物の精製により、白色固形物として表題化合物（２．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ、６７％の収率）を得た。
【０３１５】
工程Ｄ。（８Ｓ，９Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，４，６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３１６】
【化５７】
2019500376.tif 000061
【０３１７】
Ａｒ下では、ピースのリチウム（７２ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を蒸留された液体アンモニア（４０ｍＬ）に加え、スラリーを２５分間アンモニア還流で撹拌した（Ｌｉを加えるとすぐに、色は暗い紫に変わった）。Ｌｉ／ＮＨ３混合物を−７８°Ｃに冷やし、ＴＨＦ（１３ｍＬ）を加えた。その後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１．００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）（工程Ｃ）とｔｅｒｔ−ブタノール（０．５９ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、４分間かけて加えた（出発物質が完全に加えられたあとに、色が暗い紫から薄い紫に変わった）。固体の塩化アンモニウム（２．８８ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を加えることによって反応がクエンチされる前に（ＮＨ４Ｃｌが加えられるとすぐに、薄い紫の色はすぐに薄れていった）その混合物を４分間−７８°Ｃで撹拌した。その後、反応を１０分間−７８°Ｃで撹拌した。その後、ドライアイス浴とコールドフィンガー・コンデンサの両方を取り除き、スラリーを室温で撹拌しつつ、アンモニアをＮ２流によって蒸発させた。残留物を希釈し（飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ）、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。結合した有機質層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、４５％−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサ）による残留物の精製によって、白色固形物として（８Ｓ，９Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，４，６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（３．７３ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、７４％の収率）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ３９４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１８】
工程Ｅ。（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３１９】
【化５８】
2019500376.tif 000062
【０３２０】
ベンゼン（１９ｍＬ）中の（８Ｓ，９Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−２，４，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（３４８ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（５０５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた溶液を２４時間Ａｒの下で還流させた。その反応を室温に冷まし、数滴のＴＥＡによってクエンチした。反応物を希釈し（ＥｔＯＡｃと飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ）、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。結合した有機質層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、３０％−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサ）による残留物の精製によって、白色の泡として（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１４５ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、４２％の収率）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ３９４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２１】
工程Ｆ。（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジチオラン］−１７−オール
【０３２２】
【化５９】
2019500376.tif 000063
【０３２３】
酢酸（１．０８ｍＬ）中の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とエタン−１，２−ジチオール（１０９ｕＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（４９．３ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる溶液をＡｒ下で１．５時間室温で撹拌した。反応をクエンチし（氷のように冷たい２Ｎの水性のＮａＯＨ）、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。結合した有機質層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、０％−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサ）による残留物の精製により、白色固形物として表題化合物（３７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、６１％の収率）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２４】
工程Ｇ。（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１３−メチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジチオラン］−１７（２Ｈ）−オン
【０３２５】
【化６０】
2019500376.tif 000064
【０３２６】
トルエン（１．６ｍＬ）中の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジチオラン］−１７−オール（３７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）（工程Ｆ）の溶液に、シクロヘキサノン（１１４ｕＬ、１．１０ｍｍｏｌ）とアルミニウム・プロパノ−２−オラート（１１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応を４時間１０５°Ｃに加熱し、室温に冷ました。反応を飽和した水性のロッシェル塩溶液を加えることによりクエンチし、混合物を１０分間撹拌した。その後、反応物を抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。結合した有機質層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム・クロマトグラフ（１２ｇのＳｉＯ２、０％−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサ）による残留物の精製によって、無色の形態として、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１３−メチル−スピロ［１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−１，３−ジチオラン］−１７−オン（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、６７％の収率）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４６８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２７】
工程Ｈ．（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジチオラン］−１７−オール
【０３２８】
【化６１】
2019500376.tif 000065
【０３２９】
３，３−ジメチルブト−１−イン（８４ｕＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を、−７８°ＣでＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、０．３０ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１０分後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１３−メチル−スピロ［１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−１，３−ジチオラン］−１７−オンの溶液をゆっくり加えた。−７８°Ｃでさらに２時間後、反応をクエンチし（飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ）、抽出した（２×ＥｔＯＡｃ）。結合した有機質層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（１２ｇのＳｉＯ２、１０％−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残留物の精製によって、無色の膜として（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−１３−メチル−スピロ［１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−１，３−ジチオラン］−１７−オール（１７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、５８％の収率）を得た。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ５５０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３０】
工程Ｉ。（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３３１】
【化６２】
2019500376.tif 000066
【０３３２】
酢酸（１．１ｍＬ）中の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−１３−メチル−スピロ［１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−１，３−ジチオラン］−１７−オール（１７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）（工程Ｈ）の溶液に、室温においてアルゴン下でグリオキシル酸水和物（１４２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。その後、４Ｎの水性のＨＣｌ溶液（０．１４ｍＬ）を加え、結果として生じる溶液を２０分間室温で撹拌した。反応をクエンチし（飽和した水性のＮａＨＣＯ３）、抽出し（２ラＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ブライン）。結合した有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および、減圧下で濃縮した。ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ  （４ｇのＳｉＯ２、２０％−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残留物の精製によって、白色固形物として表題化合物（５．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、４０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．２８  （２  Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．６７  （２  Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ５．８７  （１  Ｈ，  ｓ），  ３．３４  （１  Ｈ，  ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ），  ２．９５  （６  Ｈ，  ｓ），  ２．８０  −  ２．９０  （１  Ｈ，  ｍ），  ２．４９  −  ２．５７  （１  Ｈ，  ｍ），  ２．３３  −  ２．４３  （１  Ｈ，  ｍ），  ２．２２  −  ２．３０  （２  Ｈ，  ｍ），  ２．０２  −  ２．２２  （４  Ｈ，  ｍ），  １．８７  −  １．９７  （３  Ｈ，  ｍ），  １．６８  −  １．７９  （１  Ｈ，  ｍ），  １．６０  −  １．６７  （１  Ｈ，  ｍ），  １．４７  −  １．５４  （２  Ｈ，  ｍ），  １．３８  （１  Ｈ，  ｍ，  Ｊ＝１１．９，  ５．７，  ５．７  Ｈｚ），  １．２６  −  １．３０  （１  Ｈ，  ｍ），  １．２４  （９  Ｈ，  ｓ），  １．０６  −  １．１６  （１  Ｈ，  ｍ），  ０．６７  （３  Ｈ，  ｓ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ４７４．４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３３】
実施例１０−１３は、［４−（ジメチルアミノ）フェニル］マグネシウム臭化物の代わりに工程Ｃの適切なアリールマグネシウム臭化物を用いて、および、３−ジメチルブト−１−インの代わりに工程Ｈにおいて適切なアルキンを用いて、実施例９に記載される手順に似た手順によって調製された。
【０３３４】
実施例１０化合物４。（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１１−（ｐ−トリル）−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３３５】
【化６３】
2019500376.tif 000067
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝８．０１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝８．０１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０２−２．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８３−１．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６６−１．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６−１．３２  （ｍ，  １１Ｈ），  １．０９−１．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６２  （ｓ，  ３Ｈ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４４５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３７】
実施例１１化合物５。（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（３，５−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−（プロプ−１−イン−１−イル）−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３３８】
【化６４】
2019500376.tif 000068
【０３３９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ６．９０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２６−３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．２７−２．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．００−２．２５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．８３−１．９６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４４−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９−１．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６３  （ｓ，  ３Ｈ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４３９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４０】
実施例１２化合物８（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−（プロプ−１−イン−１−イル）−１１−（ｐ−トリル）−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３４１】
【化６５】
2019500376.tif 000069
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ７．２５−７．３１  （ｄ，  Ｊ＝７．８６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝７．８１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．６６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．４９−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝３．７１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１６−２．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０１−２．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８３−１．９５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４５−１．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３２−１．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６２  （ｓ，  ３Ｈ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４０３．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４３】
実施例１３化合物１０。（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７−ヒドロキシ−１７−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１３−メチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３４４】
【化６６】
2019500376.tif 000070
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．２６  −  ７．３１  （２  Ｈ，  ｍ），  ６．６１  −  ６．７４  （２  Ｈ，  ｍ），  ５．８６  （１  Ｈ，  ｓ），  ３．３７  （３  Ｈ，  ｓ），  ３．３２  −  ３．３６  （１  Ｈ，  ｍ），  ２．９６  （３  Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．９６  （３  Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．８０  −  ２．８９  （１  Ｈ，  ｍ），  ２．５０  −  ２．５８  （１  Ｈ，  ｍ），  ２．３３  −  ２．４３  （１  Ｈ，  ｍ），  ２．１９  −  ２．３１  （３  Ｈ，  ｍ），  ２．０１  −  ２．１５  （３  Ｈ，  ｍ），  １．８７  −  １．９８  （３  Ｈ，  ｍ），  １．７２  −  １．８０  （１  Ｈ，  ｍ），  １．７０  （１  Ｈ，  ｓ），  １．５２  （１  Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  １．４８  （３  Ｈ，  ｓ），  １．４８  （３  Ｈ，  ｓ），  １．３７  −  １．４５  （２  Ｈ，  ｍ），  １．２２  −  １．３２  （１  Ｈ，  ｍ），  １．０５  −  １．１５  （１  Ｈ，  ｍ），  ０．６８  （３  Ｈ，  ｓ）；ｍ／ｚ  （ＥＳＩ，  ＋ｖｅ  ｉｏｎ）  ＝  ４９０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４６】
ＩＩ．生物学的評価
実施例１４：インビトロのＧＲルシフェラーゼ・リポーター・アッセイ細胞株：ＣＨＯ−Ｋ１−ＧＲ−ＭＭＴＶ−Ｌｕｃリポーター細胞培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッドを含む）＋１０％のＦＢＳアッセイ培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッドを含まない）＋１０％のＣＳＳ
【０３４７】
９０％未満のコンフルエンスの条件で培地中の１５ｃｍのプレート中でＣＨＯ−Ｋ１−ＧＲ−ＭＭＴＶ−Ｌｕｃリポーター細胞を培養する。
【０３４８】
ＤＭＳＯ中の９６ウェルの非滅菌Ｖ底プレートにおいて対照と試験化合物の２００Ｘ  ＤＭＳＯ  １：５段階希釈物を調製する（各化合物につき８つの段階希釈物）。
【０３４９】
９６ウェルの非滅菌Ｖ底プレートにおいて５Ｘアッセイ培地で希釈した化合物の段階希釈物を調製し、９７．５ｕＬ／ウェルのアッセイ培地を９６ウェルに加え、その後、２．５ｕｌの２００Ｘの濃度の化合物を加え、よく混合する。
【０３５０】
アンタゴニストアッセイのために細胞を播種する：１．５ｘ１０６のＣＨＯ−Ｋ１−ＧＲ−ＭＭＴＶ−Ｌｕｃリポーター細胞を、１２．５ｎＭのデキサメタゾン（終濃度＝１０ｎＭ）を含有する２０ｕｌのアッセイ培地において、Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３７０７の水平で透明な底の３８４ウェルの白色ＴＣプレートに播種した。
【０３５１】
化合物を加える：５ｕｌのアッセイ培地で希釈した化合物を適切なウェルに加え、迅速に回転（１０００毎分回転数、１０秒）させて、培地と細胞をプレートの底に移した。蒸発を回避するためにプレートをＳｅａｌＭａｔｅフィルムで覆い、およそ１８−２４時間３７°Ｃのインキュベータに置いた。
【０３５２】
プレートを読む：適切な量のＰｒｏｍｅｇａ  ＯｎｅＧｌｏルシフェラーゼ試薬を室温へ平衡化する。インキュベータからプレートを取り除き、マルチプルチャネルピペットによって２５ｕＬのＯｎｅＧｌｏ試薬／ウェルを加え、３分以内にＴｅｃａｎ  Ｆ５００照度計でプレートを読む。
【０３５３】
本明細書に開示された化合物のＧＲ活性を阻害する能力を定量化し、それぞれのＩＣ５０値を判定した。表３は本明細書で開示された様々なステロイド性化合物の細胞のＩＣ５０値を提供する。
【０３５４】
【表３】
2019500376.tif 000071
【０３５５】
実施例１５：インビトロのＡｒアゴニズムアッセイ
【０３５６】
ＡＲアゴニズムアッセイは、ＡＲと４ＸＡＲＥ−Ｌｕｃ遺伝子を過剰発現したＬＮＡＲリポーター細胞株で行われた。この細胞株は、ホルモン由来の培地（ＣＳＳ）における小さな部分ＡＲアゴニズム活性にさえに敏感に反応する。アッセイは３８４ウェルプレートにおいて６０００のＬＮＡＲ細胞／ウェルを使用して、ＲＰＭＩ（フェノールレッドのない）＋１０％のＣＳＳで行われ、１８−２４時間３７０°Ｃのインキュベータで細胞を用いて化合物をインキュベートした。ＯｎｅＧｌｏ試薬（２５ｕＬ／ウェル）を加え、プレートを３分以内に照度計で読み取った。
【０３５７】
ミフェプリストンは、１０ｎＭもの低い濃度で強力な部分的ＡＲアゴニズムを示し、インビボとインビトロの両方でＣＲＰＣ成長を著しく促すことが知られている。ＡＲの部分的アゴニズム活性を計測するために、ミフェプリストンはアッセイに基準として含まれる。ＡＲアゴニズムアッセイ結果は、ミフェプリストンの最大の応答に対する個々の化合物の最大の応答の比率の決定により定量化される（任意に１に設定される）。表４の値はミフェプリストンに対する極大反応として報告される。ＡＲアゴニズムのこの一般的傾向は本明細書に記載された化合物のクラスについて示されている。
【０３５８】
【表４】
2019500376.tif 000072
【国際調査報告】
2019500376.tif 000078
2019500376.tif 000079
2019500376.tif 000080
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