(57)【要約】  本明細書は、ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンを組み合わせて自己免疫疾患を治療する方法を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己免疫疾患を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量のＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンを投与することを含み、前記ＲＸＲアゴニストは、式ＩＩの構造
【化１】
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（式中、Ｒは、Ｈまたは１〜６個の炭素の低級アルキルである。）、ベキサロテン、またはＬＧ２６８を有し、
前記ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの投与は、前記ＲＸＲアゴニストまたは前記甲状腺ホルモン単独よりも効果的に前記個体の前記自己免疫疾患を治療する、方法。
【請求項２】
前記ＲＸＲアゴニストは、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸を含む選択的ＲＸＲアゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＲＸＲアゴニストは、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸エチルエステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＲＸＲアゴニストは、ベキサロテンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＲＸＲアゴニストは、ＬＧ２６８である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記甲状腺ホルモンは、チロキシンである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＲＸＲアゴニストのエステルの前記治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＲＸＲアゴニストの前記治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＲＸＲアゴニストの前記治療的有効量は、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
チロキシンの前記治療的有効量は、約１２．５μｇ／日〜約２５０μｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＲＸＲアゴニストは、経鼻投与によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＲＸＲアゴニストおよび前記チロキシンの両方は、経鼻投与により投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＲＸＲアゴニストは、経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＲＸＲアゴニストおよび前記チロキシンの両方は、実質的に同時に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＲＸＲアゴニストおよび前記チロキシンは、異なるスケジュールで投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
前記チロキシンは、経口投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
前記チロキシンは、皮下投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１８】
前記方法は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、アレルギー、アレルギー性鼻炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、関節炎、喘息、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫内耳疾患、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糖尿病１型（ＩＤＤＭ）、子宮内膜症、胃腸障害、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本甲状腺炎、汗腺膿瘍（ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ）、特発性血小板減少性紫斑病、間質性腎炎、間質性膀胱炎、狼瘡、斑状強皮症、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、ミオパチー、筋炎、ナルコレプシー、神経線維腫、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、肺線維症、再発性播種性脳脊髄炎、リウマチ熱、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、皮膚障害、腱鞘炎、ブドウ膜炎、血管炎、または白斑からなる群から選択される自己免疫疾患を治療する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記関節炎は、単関節炎、少関節炎、多発性関節炎、変形性関節症、リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風、擬似流出、またはスティル病である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記胃腸障害は、過敏性腸疾患または炎症性腸疾患である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記炎症性腸疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記狼瘡は、円板状エリテマトーデス、薬物誘発性エリテマトーデス、狼瘡腎炎、新生児狼瘡、亜急性皮膚エリテマトーデス、または全身性エリテマトーデスである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記ミオパチーは、皮膚筋炎、封入体筋炎、または多発性筋炎である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記皮膚障害は、皮膚炎、湿疹、ステイシス皮膚炎、汗腺炎、乾癬、酒さ、または強皮症である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記血管炎は、バージャー病、脳血管炎、チャーグ・シュトラウス動脈炎、クリオグロブリン血症、必須のクリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎、ゴルファーの血管炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、過敏性脈管炎、川崎病、顕微鏡的多発動脈炎／多脈管炎、結節性多発動脈炎、多発性筋痛症（ＰＭＲ）、リウマチ性血管炎、高安動脈炎、またはウェゲナー肉芽腫症である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記自己免疫疾患は、乾癬、関節リウマチ、糸球体腎炎、肺線維症、または炎症性腸疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
自己免疫疾患を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的許容量の３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸（ＩＲＸ４２０４）および治療的有効量のチロキシンを投与することを含み、その組み合わせの投与は、前記ＩＲＸ４２０４または前記チロキシン単独よりもより効果的に前記個体の前記自己免疫疾患の重症度を低減する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２０１６年３月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／３０６，４７９号明細書の優先権を主張する。この出願の全内容は、本願明細書に参照により組み込まれる。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニストを甲状腺ホルモンと組み合わせて使用して、自己免疫疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
レチノイド様生物学的活性を有する化合物は、当該技術分野において周知であり、限定されないが、米国特許第５，４６６，８６１号明細書、米国特許第５，６７５，０３３号明細書、および米国特許第５，９１７，０８２号明細書を含む多くの米国特許に記載されており、それら全てを参照により本明細書に組み込む。ＲＸＲのアゴニストであるレキシノイドを用いた前臨床試験は、分化、細胞増殖の阻害、アポトーシスおよび転移に関連する機能を調節するレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）の選択的活性化が、ＲＸＲに関連する様々な疾患の治療に有用であり得ることを提案している。
【０００４】
自己免疫障害を治療しようとする試みは、限られた成功を収めている。これは、部分的には、自己免疫障害の病因が、限定されるものではないが、個体の遺伝的構成、性別もしくはホルモン状態、細菌感染もしくはウイルス感染、金属もしくは化学毒素曝露、予防接種または免疫付与、ストレス、トラウマ、喫煙および／または栄養欠乏症を含む要因の組み合わせに部分的に基づく複雑な応答であるという事実に起因する。したがって、自己免疫障害に関連する症状、自己免疫障害に関連する炎症、および/または移植拒絶反応を治療または軽減することができる化合物、組成物および方法が非常に望ましい。
【０００５】
哺乳動物（および他の生物）、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）およびＲＸＲにおけるビタミンＡの誘導体の効果を媒介する受容体には、主に２つのタイプがある。各タイプ内には、ＲＡＲファミリーについてはＲＡＲアルファ、ＲＡＲベータおよびＲＡＲガンマ、ＲＸＲファミリーについてはＲＸＲアルファ、ＲＸＲベータおよびＲＸＲガンマと呼ばれる３つのサブタイプが存在する。これらの受容体型は、進化的に関連しているが、機能的に異なる。レチノイドと呼ばれるＲＡＲを活性化するリガンドおよびレキシノイドと呼ばれるＲＸＲを活性化するリガンドは、全く異なる生物学的効果を引き出す。３つ全てのＲＡＲの生理的ホルモンであるレチノイン酸（ＲＡ）は、免疫を抑制するＴｒｅｇ細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ分化を増強することが示されている。ＲＡはまた、多くのヒト自己免疫疾患の発症に因果関係がある炎症促進性Ｔｈ１７細胞の分化を阻害し得る。Ｔｈ１７細胞を減少させながらＴｒｅｇ細胞を減少させることによって正常なＴｈ１７／Ｔｒｅｇ細胞比を回復させるこの能力に基づいて、ＲＡＲアゴニストは、炎症性および自己免疫疾患の治療のための有効な治療化合物として提案されている。しかしながら、最近の知見は、Ｔｈ１７細胞媒介免疫応答および炎症の初期発生に必要とされるものとして、ＲＡＲを介したレチノイドシグナル伝達を同定している。Ｔｈ１７細胞発生に対するＲＡＲパンアゴニストのこれらの相殺作用は、抗炎症剤および免疫抑制剤などの化合物の価値を疑問視する。
【０００６】
ＲＡのようなＲＡＲアゴニストは、炎症に関連する自己免疫障害を治療するために使用されているが、臨床実践におけるそれらの有用性は、望ましくない副作用および対抗療法的な炎症作用のために限定されている。したがって、Ｔｈ１７細胞形成を阻害し、Ｔｒｅｇ細胞形成を促進する能力を維持するが、ＲＡのようなＲＡＲパンアゴニストに関連する任意の前炎症活性および他の望ましくない副作用を有しない化合物および組成物が必要とされている。そのような化合物は、免疫調節剤としてかなりの治療上の価値がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
非選択性レチノインＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニストによるレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）の活性化は、自己免疫疾患におけるＲＸＲアゴニストの有効性を低下させる。このように、自己免疫疾患におけるＲＸＲアゴニストの有効性は、ＲＡＲを最小限に活性化しつつ、または全く活性化しない用量でＲＸＲアゴニストを投与することによって改善され得る。ＲＸＲのみを特異的に活性化する用量のＲＸＲアゴニストが、甲状腺ホルモンの投与と組み合わせた場合、最適な抗自己免疫疾患活性を与えることが現在提案されている。この提案に基づき、自己免疫疾患を有する患者を治療する新規な方法が本明細書に開示される。
【０００８】
したがって、具体的には、本明細書に開示されているのは、自己免疫疾患を治療するための方法であって、当該治療を必要とする個体に、治療的有効量のＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンを投与することを含み、ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの投与は、ＲＸＲアゴニストまたは甲状腺ホルモン単独による治療よりもより効果的に個体の自己免疫疾患を治療する方法である。
【０００９】
特定の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、式ＩＩの構造を有する選択的ＲＸＲアゴニストであり、
【化１】
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式中、Ｒは、Ｈまたは１〜６個の炭素の低級アルキルである。
【００１０】
いくつかの実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、選択的ＲＸＲアゴニストであり、かつ３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸を含む。他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸エチルエステルである。さらに他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、ベキサロテンである。さらに他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、ＬＧ２６８である。いくつかの実施形態では、甲状腺ホルモンは、チロキシンである。
【００１１】
いくつかの実施形態では、ＲＸＲアゴニストの治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である。他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストのエステルの治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である。さらに他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストの治療的有効量は、約１０００ｍｇ／日、約１．０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日または約１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、チロキシンの用量は、約１２．５μｇ／日〜約２５０μｇ／日である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、経鼻投与によって投与される。他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの両方は、経鼻投与によって投与される。他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、経口投与される。さらに他の実施形態では、チロキシンは、経口投与される。いくつかの実施形態では、チロキシンは、皮下に投与される。
【００１３】
特定の実施形態では、ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの両方は、実質的に同時に投与される。他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの両方は、異なるスケジュールで投与される。
【００１４】
特定の実施形態では、方法は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、アレルギー、アレルギー性鼻炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、関節炎、喘息、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫内耳疾患、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糖尿病１型（ＩＤＤＭ）、子宮内膜症、胃腸障害、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本甲状腺炎、汗腺膿瘍（ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ）、特発性血小板減少性紫斑病、間質性腎炎、間質性膀胱炎、狼瘡、斑状強皮症、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、ミオパチー、筋炎、ナルコレプシー、神経線維腫、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、肺線維症、再発性播種性脳脊髄炎、リウマチ熱、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、皮膚障害、腱鞘炎、ブドウ膜炎、血管炎、または白斑からなる群から選択される自己免疫疾患を治療する。
【００１５】
特定の実施形態では、疾患は多発性硬化症ではない。
【００１６】
特定の実施形態では、関節炎は、単関節炎、少関節炎、多発性関節炎、変形性関節症、リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風、擬似流出、またはスティル病である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、胃腸障害は、過敏性腸疾患または炎症性腸疾患である。他の実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、狼瘡は、円板状エリテマトーデス、薬物誘発性エリテマトーデス、狼瘡腎炎、新生児狼瘡、亜急性皮膚エリテマトーデス、または全身性エリテマトーデスである。
【００１９】
いくつかの実施形態では、ミオパチーは、皮膚筋炎、封入体筋炎または多発性筋炎である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、皮膚障害は、皮膚炎、湿疹、ステイシス皮膚炎、汗腺炎、乾癬、酒さ、または強皮症である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、血管炎は、バージャー病、脳血管炎、チャーグ・シュトラウス動脈炎、クリオグロブリン血症、必須のクリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎、ゴルファーの血管炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、過敏性脈管炎、川崎病、顕微鏡的多発動脈炎／多脈管炎、結節性多発動脈炎、多発性筋痛症（ＰＭＲ）、リウマチ性血管炎、高安動脈炎、またはウェゲナー肉芽腫症である。
【００２２】
なおも他の実施形態では、自己免疫疾患は、多発性硬化症、乾癬、リウマチ性関節炎、糸球体腎炎、肺線維症、間質性腎炎、または炎症性腸疾患である。
【００２３】
また、本明細書に開示されているのは、治療を必要とする個体に治療的有効量の３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸およびチロキシンを投与することを含み、その組み合わせの投与は、ＲＸＲアゴニストまたは甲状腺ホルモン単独よりも効果的に個体の自己免疫疾患を治療する、自己免疫疾患を治療する方法である。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】トランス活性化アッセイを用いて、ＲＸＲα、ＲＸＲβ、ＲＸＲγ、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγからの転写のＲＸＲアゴニスト活性化を示す。
【図２】甲状腺ホルモンと組み合わせたＲＸＲアゴニストが、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を減弱させることを示す。
【図３Ａ】ＲＸＲアゴニストが、中枢神経系への白血球浸潤を低減させることを示す。図３Ａは、ＣＤ４＋細胞の数を示す。
【図３Ｂ】ＲＸＲアゴニストが、中枢神経系への白血球浸潤を低減させることを示す。図３Ｂは、ビヒクル対照に対して選択的ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４（４２０４）で治療したマウスにおけるＣＤ１１ｃ＋ＣＤ１１ｂ＋細胞（骨髄性ＤＣ）の数を示す。
【図４】ＲＸＲアゴニストがＳＪＬマウスにおいてＥＡＥを減弱させることを示す。
【図５Ａ】ＩＲＸ４２０４がＲＸＲ−Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体を選択的に活性化することを示す。ファルネソイドＸ受容体ＦＸＲについてのＩＲＸ４２０４（１９４２０４、式ＩＩＩ）のトランス活性化アッセイ。
【図５Ｂ】ＩＲＸ４２０４がＲＸＲ−Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体を選択的に活性化することを示す。肝臓Ｘ受容体ＬＸＲαおよびＬＸＲβについてのＩＲＸ４２０４（１９４２０４、式ＩＩＩ）のトランス活性化アッセイ。
【図５Ｃ】ＩＲＸ４２０４がＲＸＲ−Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体を選択的に活性化することを示す。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ＰＰＡＲγについてのＩＲＸ４２０４（１９４２０４、式ＩＩＩ）のトランス活性化アッセイ。
【図５Ｄ】ＩＲＸ４２０４がＲＸＲ−Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体を選択的に活性化することを示す。ＲＸＲの存在下または非存在下でのＮｕｒｒ１受容体についてのＩＲＸ４２０４（１９４２０４、式ＩＩＩ）のトランス活性化アッセイ。
【図６】ＩＲＸ４２０４および甲状腺ホルモンによる胚性マウス脳由来の稀突起膠細胞前駆細胞の培養後の緑色蛍光タンパク質（ＥＧＦＰ）陽性乏突起膠細胞のパーセンテージを示す。
【図７】マウスにおけるＥＡＥに対する選択的ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４の効果を示す。
【図８Ａ】２００μｇ／日のＩＲＸ４２０４または対照で治療したＥＡＥマウス由来の脾細胞に対するＣＣＲ６の発現を示す。
【図８Ｂ】２００μｇ／日のＩＲＸ４２０４または対照で治療したＥＡＥマウス由来の脾細胞に対するＣＤ４９ｄの発現を示す。
【図９Ａ】ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉ細胞の定量化。
【図９Ｂ】ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉ細胞の頻度。
【図９Ｃ】ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉ細胞のエフェクターおよびメモリーＣＤ４  Ｔ細胞の総数。
【図９Ｄ】ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉ細胞の２００μｇ／日のＩＲＸ４２０４また対照で治療したＥＡＥマウス由来の脾細胞における活性化ＣＤ４  Ｔ細胞の総数。
【図１０】２００μｇ／日のＩＲＸ４２０４または対照で治療したＥＡＥマウスのＣＮＳにおける浸潤性ＣＤ４  Ｔ細胞の総数を示す。
【図１１Ａ】インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）の発現を決定するための図１０の浸潤リンパ球の再刺激を示す。
【図１１Ｂ】ＩＬ−１７Ａの発現を決定するための図１０の浸潤リンパ球の再刺激を示す。
【図１１Ｃ】腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の発現を決定するための図１０の浸潤リンパ球の再刺激を示す。
【図１１Ｄ】Ｌ−４の発現を決定するための図１０の浸潤リンパ球の再刺激を示す。
【図１２Ａ】ＩＬ−１７ＡおよびＩＦＮγではないを発現する図１０のＣＤ４  Ｔ細胞によるＩＦＮγおよびＩＬ−１７Ａの共発現の定量化を示す。
【図１２Ｂ】ＩＬ−１７ＡおよびＩＦＮγを発現する図１０のＣＤ４  Ｔ細胞によるＩＦＮγおよびＩＬ−１７Ａの共発現の定量化を示す。
【図１２Ｃ】ＩＦＮγおよびＩＬ−１７Ａではないを発現する図１０のＣＤ４  Ｔ細胞によるＩＦＮγおよびＩＬ−１７Ａの共発現の定量化を示す。
【図１３】本明細書に記載の化合物および組み合わせでの治療によるパーキンソン病のラット6-OHDA誘発モデルにおける脚載せ行動の変化を示す(一元配置ANOVA後のダネット試験を用いた*P<0.05対ビヒクル)。
【図１４】稀突起膠細胞をＩＲＸ４２０４、甲状腺ホルモンおよびビタミンＤで治療した後のＥＧＦＰ＋稀突起膠細胞のパーセントおよび倍率変化を示す（＊：Ｐ＜０．０５、ＤＭＳＯ対照に対するステューデントｔ検定；エラーバー、ＳＤ）。
【図１５Ａ】稀突起膠細胞をＩＲＸ４２０４および甲状腺ホルモンで治療した後のＥＧＦＰ＋稀突起膠細胞のパーセント変化を示す（１０ｎＭ  ＩＲＸ４２０４）。＊＊＊Ｐ＜０．０００１；＊＊Ｐ＜０．０１。
【図１５Ｂ】稀突起膠細胞をＩＲＸ４２０４および甲状腺ホルモンで治療した後のＥＧＦＰ＋稀突起膠細胞のパーセント変化を示す（１ｎＭ  ＩＲＸ４２０４）。＊＊＊Ｐ＜０．０００１；＊＊Ｐ＜０．０１。
【図１５Ｃ】稀突起膠細胞をＩＲＸ４２０４および甲状腺ホルモンで治療した後のＥＧＦＰ＋稀突起膠細胞のパーセント変化を示す（０．１ｎＭ  ＩＲＸ４２０４）。＊＊＊Ｐ＜０．０００１；＊＊Ｐ＜０．０１。
【図１６Ａ】クプリゾン誘発脱髄モデルにおける再髄鞘形成に対するＩＲＸ４２０４の効果を示す。図１６Ａは、海馬における再髄鞘形成を示す。
【図１６Ｂ】クプリゾン誘発脱髄モデルにおける再髄鞘形成に対するＩＲＸ４２０４の効果を示す。図１６Ｂは、皮質における再髄鞘形成を示す。
【図１７Ａ】髄鞘軸索のサイズの定量化を示す。Ｉｍａｇｅ  Ｊ．により６週間の治療後の髄鞘軸索のサイズを定量化した。軸索サイズ分布のヒストグラムは、ＩＲＸ４２０４治療軸索におけるより大きな軸索直径への分布のシフトを示す。
【図１７Ｂ】髄鞘軸索のサイズの定量化を示す。約０．７μｍの軸索の第３四分位の日付の検討は、上位四分位の軸索の大きさにおいて有意な増加（Ｐ＜０．０００１）を示す（図１７Ｂ）。
【図１８】ビヒクル、ＩＲＸ４２０４、またはＩＲＸ４２０４およびＴ４（＊＊Ｐ＜０．００５対ビヒクルおよびナイーブ対照）を受けた動物における末梢循環血清Ｔ４濃度を示す。
【図１９】ビヒクル、ＩＲＸ４２０４、またはＩＲＸ４２０４およびＴ４を６週間投与した動物における脳梁内のＳＭＩ３２陽性卵巣の定量化を示す（＊Ｐ＜０．０５対Ｖｅｈ＋Ｖｅｈ対照）。
【図２０Ａ】明細書に記載の組み合わせによるｉｎ  ｖｉｖｏ治療後の脳梁の髄鞘形成の定量化、ならびに潜在的応答者および非応答者へのデータの分離を示す（Ｔｕｋｅｙの複数比較による一元配置ＡＮＯＶＡ、＊Ｐ＜０．０５＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．００１）。図２０Ａは、ＣＣ単位当たりの髄鞘軸索を示す。
【図２０Ｂ】明細書に記載の組み合わせによるｉｎ  ｖｉｖｏ治療後の脳梁の髄鞘形成の定量化、ならびに潜在的応答者および非応答者へのデータの分離を示す（Ｔｕｋｅｙの複数比較による一元配置ＡＮＯＶＡ、＊Ｐ＜０．０５＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．００１）。図２０Ｂは、髄鞘軸索の密度（１０，０００μｍ２当たり）を示す。
【図２０Ｃ】明細書に記載の組み合わせによるｉｎ  ｖｉｖｏ治療後の脳梁の髄鞘形成の定量化、ならびに潜在的応答者および非応答者へのデータの分離を示す（Ｔｕｋｅｙの複数比較による一元配置ＡＮＯＶＡ、＊Ｐ＜０．０５＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊＊Ｐ＜０．００１）。図２０Ｃは、ＳＭ１３２＋卵巣（２５０，０００μｍ２当たり）の密度を示す。
【図２１Ａ】ＲＸＲアゴニストがＴｈ１７条件下でＴｒｅｇ分化を増加していることを示す。
【図２１Ｂ】ＲＸＲアゴニストがＴｈ１７条件下でＴｈ１７分化を阻害することを示す。
【図２２】Ｔｒｅｇ分化のＲＡＲアゴニスト誘発に対するＲＡＲシグナル伝達阻害の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
レキシノイドを用いた前臨床試験は、分化、細胞増殖の阻害、アポトーシスおよび転移に関連する機能を調節するレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）の選択的活性化が、様々な疾患の治療に有用であり得ることを提案している。
【００２６】
ＲＡＲおよびＲＸＲならびにそれらの同種リガンドは、異なる機構によって機能する。ＲＡＲは、ＲＡＲα、β、およびγのうちの１つ以上を意味する。ＲＸＲは概して、ＲＸＲα、βおよびγのうちの１つ以上を意味する。ＲＡＲバイオマーカーは、患者のＲＡＲ活性を意味する特徴的な生物学的、生化学的または生物学的に誘発された指標である。ＲＡＲバイオマーカーには、限定されないが、ＣＹＰ２６レベル、ＣＲＢＰＩレベルなど、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００２７】
ＲＡＲ活性化閾値は、（１）ベースラインに対して２５％増加したＣＹＰ２６レベル、および（２）ベースラインに対して２５％増加したＣＲＢＰＩレベルのうちの１つ以上を意味する。ＲＡＲは常にＲＸＲとヘテロ二量体を形成し、これらのＲＡＲ／ＲＸＲヘテロ二量体は標的遺伝子のプロモーター領域の特異的応答因子に結合する。ＲＡＲアゴニストのヘテロ二量体のＲＡＲ受容体への結合は、標的遺伝子の転写の活性化をもたらし、レチノイド効果をもたらす。一方、ＲＸＲアゴニストはＲＡＲ／ＲＸＲヘテロ二量体を活性化しない。ＲＡＲ／ＲＸＲのようなＲＸＲヘテロ二量体複合体は、リガンド結合に起因する転写の活性化が非ＲＸＲタンパク質（例えば、ＲＡＲ）でのみ起こるので、非許容性ＲＸＲヘテロ二量体と呼ばれ得る；リガンド結合による転写の活性化は、ＲＸＲでは起こらない。ＲＸＲはまた、ＲＡＲ以外の核内受容体と相互作用し、ＲＸＲアゴニストは、そのようなＲＸＲ／受容体複合体に結合することによって、その生物学的効果の一部を引き起こし得る。
【００２８】
これらのＲＸＲ／受容体複合体は、リガンド結合に起因する転写の活性化がＲＸＲ、他の受容体、または両方の受容体で起こり得るので、許容性ＲＸＲヘテロ二量体と呼ばれ得る。許容性ＲＸＲヘテロ二量体の例には、限定されないが、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体／ＲＸＲ（ＰＰＡＲ／ＲＸＲ）、ファルネシルＸ受容体／ＲＸＲ（ＦＸＲ／ＲＸＲ）、核内受容体関連−１タンパク質／ＲＸＲ（Ｎｕｒｒ１／ＲＸＲ）および肝臓Ｘ受容体／ＲＸＲ（ＬＸＲ／ＲＸＲ）が挙げられる。あるいは、ＲＸＲは、ＲＸＲアゴニストによって活性化されてレキシノイド効果をもたらし得るＲＸＲ／ＲＸＲホモ二量体を形成し得る。また、ＲＸＲは、核内受容体以外のタンパク質と相互作用し、そのようなタンパク質複合体内のＲＸＲに結合するリガンドはまた、レキシノイド効果を引き起こし得る。これらの作用機構の違いにより、ＲＸＲアゴニストおよびＲＡＲアゴニストは、異なる生物学的結果を引き起こし、同様の生物学的効果を媒介する場合でさえ、異なる機構によってそうなる。さらに、炎症促進性応答または皮膚粘膜毒性のようなレチノイドの望ましくない副作用は、１つ以上のＲＡＲ受容体サブタイプの活性化によって媒介される。別の言い方をすれば、ＲＸＲ経路を介して媒介される生物学的効果は、炎症促進性応答を誘発せず、したがって望ましくない副作用をもたらさないであろう。
【００２９】
したがって、本明細書の態様は、部分的にＲＸＲアゴニストを提供する。本明細書で使用される場合、用語「ＲＸＲアゴニスト」は、「ＲＸＲ選択的アゴニスト」と同義語であり、ＲＸＲ応答要素を介して遺伝子転写を引き起こす様式で、ＲＸＲα、ＲＸＲβ、またはＲＸＲγのような１つ以上のＲＸＲ受容体に選択的に結合する化合物を指す。本明細書中で使用される場合、用語「選択的に結合する」は、ＲＸＲアゴニストを参照する場合、ＲＸＲアゴニストが、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、またはＲＡＲγのような非標的受容体と実質的に結合しないような、ＲＸＲα、ＲＸＲβまたはＲＸＲγのような示された標的受容体へのＲＸＲアゴニストの識別的結合をいう。いくつかの実施形態では、用語「ＲＸＲアゴニスト」は、ＲＸＲアゴニストのエステルを含む。
【００３０】
一実施形態では、選択的ＲＸＲアゴニストは、許容性ヘテロ二量体ＰＰＡＲ／ＲＸＲ、ＦＸＲ／ＲＸＲ、およびＬＸＲ／ＲＸＲをいかなる感知可能な程度まで活性化しない。別の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、ヘテロ二量体Ｎｕｒｒ１／ＲＸＲを活性化する。そのような選択的ＲＸＲアゴニストの一例は、本願明細書に開示された、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸（ＩＲＸ４２０４）、式ＩＩＩに示される構造である。この実施形態の他の態様では、ＲＸＲアゴニストは、同じ許容性ヘテロ二量体を活性化するアゴニストを非ＲＸＲ受容体に活性化する能力と比較して、約１％以下、約２％以下、約３％以下、約４％以下、約５％以下、約６％以下、約７％以下、約８％以下、約９％以下、または約１０％以下だけ、許容性ヘテロ二量体ＰＰＡＲ／ＲＸＲ、ＦＸＲ／ＲＸＲ、またはＬＸＲ／ＲＸＲを活性化する。ＰＰＡＲ／ＲＸＲ、ＦＸＲ／ＲＸＲ、またはＬＸＲ／ＲＸＲの１つ以上を活性化するＲＸＲアゴニストの例としては、ＬＧＤ１０６９（ベキサロテン）およびＬＧＤ２６８が挙げられる。
【００３１】
ＩＲＸ４２０４は、いくつかの他のＲＸＲリガンドと同様に、ＲＡＲ／ＲＸＲなどの非許容ヘテロ二量体を活性化しない。しかし、ＩＲＸ４２０４は、Ｎｕｒｒ１／ＲＸＲヘテロ二量体を特異的に活性化し、ＰＰＡＲ／ＲＸＲ、ＦＸＲ／ＲＸＲ、およびＬＸＲ／ＲＸＲなどの他の許容性ＲＸＲヘテロ二量体を活性化しない点で特有である。他のＲＸＲリガンドは概して、これらの許容性ＲＸＲヘテロ二量体を活性化する。したがって、全てのＲＸＲリガンドを１つのクラスに属するものとして分類し得ない。ＩＲＸ４２０４は、ＲＸＲホモ二量体および許容性ＲＸＲヘテロ量体の１つだけ、すなわちＮｕｒｒ１／ＲＸＲヘテロ二量体を明確に活性化する特有のクラスのＲＸＲリガンドに属する。
【００３２】
結合特異性は、ＲＸＲ受容体とその結合部位を含まない受容体（ＲＡＲ受容体）とを識別するＲＸＲアゴニストの能力である。
【００３３】
より具体的には、ＲＸＲアゴニストのエステルが本明細書に開示される。エステルは、Ｃ１のカルボン酸から誘導されてもよく、またはエステルは、例えばフェニル環上の分子の別の部分のカルボン酸官能基から誘導されてもよい。限定する意図ではないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステル、またはヘテロアリールエステルであってもよい。アルキルという用語は、当業者に一般に理解されている意味を有し、直鎖状、分枝鎖状または環状アルキル部分を指す。Ｃ１−６アルキルエステルは、特に有用であり、エステルのアルキル部分は、１〜６の炭素原子を有し、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および１〜６個の炭素原子を有するそれらの組み合わせなどを含む。
【００３４】
したがって、本明細書に開示されるのは、式Ｉの構造を有する、ＲＸＲアゴニストまたはそのエステルである。
【化２】
2019507777.tif 000004
式中、Ｒ４は、１〜６個の炭素の低級アルキルであり、Ｂは、−ＣＯＯＲ８であり、ここでＲ８は、水素または１〜６個の炭素の低級アルキルであり、シクロプロパン環についての配置は、シスであり、シクロプロパン環に結合したペンタジエン酸またはエステル鎖の二重結合についての配置は、各二重結合においてトランスである。
【００３５】
例示的な実施形態では、ＲＸＲアゴニストのエステルは、式ＩＩの構造を有する化合物である。
【化３】
2019507777.tif 000005
式中、Ｒは、Ｈまたは１〜６個の炭素の低級アルキルである。
【００３６】
さらなる例示的実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸（ＩＲＸ４２０４）を含む選択的ＲＸＲアゴニストであり得、かつ式ＩＩＩの構造、ならびにそのエステルを有する。
【化４】
2019507777.tif 000006
【００３７】
特定の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）、４−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−６，７−ジヒドロナフタレン−２−イル）エテニル］安息香酸、ＬＧＤ１０６９、Ｍｙｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、またはそのエステルであり、かつ式ＩＶの構造を有する。
【化５】
2019507777.tif 000007
【００３８】
他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、ＬＧ２６８（ＬＧ１００２６８、ＬＧＤ２６８、２−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）シクロプロピル］ピリジン−５−カルボン酸）、またはそのエステルであり得、かつ式Ｖの構造を有する。
【化６】
2019507777.tif 000008
【００３９】
ＲＸＲアゴニストの薬学的に許容される塩、またはそのエステルも、開示された方法で使用され得る。十分に酸性の、十分に塩基性の、または両方の官能基を有し、したがって、多数の有機または無機塩基、ならびに無機および有機酸のいずれかと反応して塩を形成することができる本明細書に開示される化合物。
【００４０】
ＲＸＲアゴニストまたはそのエステルの投与は、血清甲状腺ホルモンの抑制、潜在的な甲状腺機能低下症および関連状態の抑制につながる可能性がある。いくつかの実施形態では、甲状腺ホルモンは、ＲＸＲアゴニストまたはそのエステルと組み合わせて使用され得る。本明細書で使用される場合、用語「甲状腺ホルモン」は、チロキシンおよびトリヨードチロニンを指す。チロキシン（甲状腺ホルモンＴ４、レボチロキシンナトリウム）は、甲状腺によって産生されるチロシン系ホルモンであり、主に代謝の調節に関与する。チロキシンは、トリヨードチロニン（Ｔ３）のプロホルモンである。ＲＸＲアゴニストは、甲状腺機能を抑制することが知られている。しかし、甲状腺ホルモンによるＲＸＲアゴニスト治療の補充は、ＲＸＲアゴニストの抗自己免疫効果を増強するために治療的に利用されていない。
【００４１】
本明細書の態様は、ＲＸＲアゴニスト、またはそのエステルもしくは他の誘導体、ならびに甲状腺ホルモンを含む組成物を部分的に提供する。例示的なＲＸＲアゴニストは、ＩＲＸ４２０４、ベキサロテン、およびＬＧ２６８である。ＲＸＲアゴニストの例示的なエステルは、ＩＲＸ４２０４エチルエステル（ＩＲＸ４２０４ＥＥ）、ベキサロテンのエステルおよびＬＧ２６８のエステルである。
【００４２】
本開示の方法の態様には、部分的には哺乳動物の治療が含まれる。哺乳動物はヒトを含み、ヒトは患者であり得る。本開示の他の態様は、部分的に個体を提供する。個体は哺乳動物およびヒトを含み、ヒトは患者であり得る。
【００４３】
本明細書に開示されるＲＸＲアゴニストもしくはそのエステル、またはＲＸＲアゴニストもしくはそのエステルを含む組成物、またはＲＸＲアゴニストもしくはそのエステルとチロキシンのような甲状腺ホルモンとの組み合わせは概して、医薬組成物として個体に投与される。
【００４４】
医薬組成物は、活性成分として、治療的有効量の少なくとも１つのＲＸＲアゴニストと、従来の許容される医薬賦形剤と組み合わせ、かつ治療的使用に適した単位剤形の調製によって調製され得る。本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、本明細書に開示された任意の化合物などの活性化合物の治療的有効濃度を指す。好ましくは、医薬組成物は、個体に投与されたときに、有害な反応、アレルギー性の反応、または他の有害な反応もしくは望ましくない反応を生じない。本明細書に開示された医薬組成物は、医学および獣医学の用途に有用である。医薬組成物は、単独で、または他の補助活性化合物、薬剤、薬物またはホルモンと組み合わせて個体に投与され得る。医薬組成物は、限定されないが、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、ゲル化、乳化、カプセル化、封入、および凍結乾燥を含む様々な任意の方法を用いて製造され得る。医薬組成物は、限定されないが、無菌溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、粉末、シロップ、エリキシル、または投与に適した他の剤形を含む任意の様々な形態を取り得る。
【００４５】
本明細書に開示された方法を使用して生成される医薬組成物は、液体製剤、半固体製剤、または固体製剤であり得る。本明細書に開示された製剤は、限定されないが、油または固体のような１つの相を形成する様式で生成され得る。あるいは、本明細書に開示された製剤は、エマルジョンのような二相を形成するように生成され得る。そのような投与を意図した本明細書に開示された医薬組成物は、医薬組成物の製造のための本分野で公知の任意の方法に従って調製され得る。
【００４６】
非経口注射または経鼻スプレーに適した液体製剤は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌注射溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。経鼻投与に適した製剤は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンを含み得る。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、限定されないが、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロールなど）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油またはピーナツ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散液の場合には必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
【００４７】
水性懸濁液は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、限定されないが、ａ）懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；ｂ）分散剤または湿潤剤、天然に存在するリン脂質またはレシチンについて、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、限定されないが、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、限定されないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートまたはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、限定されないが、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含み得る。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、エチル−もしくは−ｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤および１つ以上の甘味剤を含有することができ、例えば、限定されないが、スクロース、サッカリン、またはシクラミン酸ナトリウムもしくはシクラミン酸カルシウムを含有し得る。
【００４８】
吸入による投与に適した医薬製剤には、様々なタイプの定量、用量加圧エアロゾル、噴霧器、または吸入器によって生成され得る微粒子粉塵またはミストが含まれる。
【００４９】
局所投与に適した半固体製剤には、限定されないが、軟膏、クリーム、軟膏、およびゲルが挙げられる。そのような固体製剤において、活性化合物は、限定されないが、脂質および／またはポリエチレングリコールなどの少なくとも１つの慣用の不活性賦形剤（または担体）と混合され得る。
【００５０】
経口投与に適した固体製剤としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒が挙げられる。そのような固形製剤において、活性化合物は、限定されないが、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくとも１つの慣用の不活性賦形剤（または担体）、または（ａ）限定されないが、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤または増量剤、（ｂ）限定されないが、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアのような結合剤、（ｃ）限定されないが、例えばグリセロールのような保湿剤、（ｄ）限定されないが、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（ｅ）限定されないが、例えばパラフィンのような溶液遅延剤、（ｆ）限定されないが、例えば第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（ｇ）限定されないが、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、（ｈ）限定されないが、例えばカオリンおよびベントナイトのような吸着剤、ならびに（ｉ）限定されないが、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物のような潤滑剤と混合され得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝液を含み得る。
【００５１】
液体および半固体製剤では、ＲＸＲアゴニストの濃度は、典型的には約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬの間であり得る。本実施形態の態様では、本明細書に開示された治療化合物の治療的有効量は、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、または約６００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、またはこれらの値によって境界付けられる任意の他の範囲であり得る。。
【００５２】
半固体および固体製剤では、ＲＸＲアゴニストの量は、約０．０１重量％〜約４５重量％の間であり得る。本実施形態の態様では、本明細に開示された治療化合物の量は、約０．１重量％〜約４５重量％、約０．１重量％〜約４０重量％、約０．１重量％〜約３５重量％、約０．１重量％〜約３０重量％、約０．１重量％〜約２５重量％、約０．１％〜約２０重量％、約０．１重量％〜約１５重量％、約０．１重量％〜約１０重量％、約０．１重量％〜約５重量％、約１重量％〜約４５重量％、約１重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約３５重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約２５重量％、約１重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約１５重量％、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約５重量％、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３５重量％、約５重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約２５重量％、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約４５重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約３５重量％、約１０重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約４５重量％、約１５重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約１５重量％〜約３０重量％、約１５重量％〜約２５重量％、約１５重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約４５重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約３５重量％、約２０重量％〜約３０重量％、約２０重量％〜約２５重量％、約２５重量％〜約４５重量％、約２５重量％〜約４０重量％、約２５重量％〜約３５重量％、または約２５重量％〜約３０重量％であり得る。
【００５３】
本明細書に開示される医薬組成物は、活性化合物の薬学的に許容される組成物への加工を容易にする薬学的に許容される担体を任意に含み得る。本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または合理的な利益／リスク比に見合った他の問題の合併症のない、ヒトおよび動物の組織との接触に適しているこれらの化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。本明細書中で使用される場合、用語「薬理学的に許容される担体」は、「薬理学的担体」と同義であり、投与された場合に長期間または永久的な有害作用を実質的に有さず、「薬理学的に許容されるビヒクル、安定剤、希釈剤、添加剤、補助剤、または賦形剤」のような用語を包含する。そのような担体は概して、活性化合物と混合されるか、または活性化合物を希釈または封入することを可能にし、固体、半固体または液体の薬剤であり得る。活性化合物は、可溶性であり得るか、または所望の担体または希釈剤中に懸濁した懸濁液として送達され得ることが理解される。
【００５４】
限定されないが、水、生理食塩水、グリシン、ヒアルロン酸などのような水性媒体、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、ラクトース、トレハロース、炭酸マグネシウムなどのような固体担体、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張性および吸収遅延剤、または他の不活性成分を含む種々の薬学的に許容される任意の担体を使用し得る。薬理学的に許容される担体の選択は、投与様式に依存し得る。任意の薬理学的に許容される担体が活性化合物と不相溶である場合を除いて、薬学的に許容される組成物におけるその使用が意図される。そのような医薬担体の特定の用途の非限定的な例は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．  Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ７ｔｈ  ｅｄ．  １９９９）；  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０ｔｈ  ｅｄ．  ２０００）；  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （Ｊｏｅｌ  Ｇ．  Ｈａｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，  １０ｔｈ  ｅｄ．  ２００１）；およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  （Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．  Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＰｈＡ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００３）に見出され得る。これらのプロトコルは日常的であり、任意の改変は、当業者の範囲内および本明細書の教示から可能である。
【００５５】
本明細書に開示される医薬組成物は任意に、限定されないが、緩衝液、防腐剤、張力調節剤、塩、抗酸化剤、浸透圧調整剤、生理的物質、薬理学的物質、増量剤、乳化剤、湿潤剤、甘味剤または着香剤などを含む他の薬学的に許容される成分（または薬学的成分）を限定されることなく含み得る。得られる調製物が薬学的に許容されるならば、様々な緩衝液およびｐＨ調節手段を用いて、本明細書に開示される医薬組成物を調製し得る。そのような緩衝液としては、限定されないが、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、中性緩衝生理食塩水、およびリン酸緩衝生理食塩水が挙げられる。酸または塩基は、必要に応じて組成物のｐＨを調整するために使用され得ることが理解される。
【００５６】
薬学的に許容される抗酸化剤としては、限定されないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられる。有用な防腐剤には、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、亜塩素酸ナトリウムのような安定したオキシクロロ組成物、およびＤＴＰＡまたはＤＴＰＡ−ビスアミド、カルシウムＤＴＰＡ、およびＣａＮａＤＴＰＡ−ビスアミドなどのキレート剤が挙げられる。薬学的組成物に有用な張力調節剤には、限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールまたはグリセリンおよび他の薬学的に許容される張力調節剤などの塩が挙げられる。医薬組成物は、塩として提供され得、限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含むが多くの酸と共に形成され得る。塩は、水性または他のプロトン性溶媒中で、対応する遊離塩基形態よりも可溶性が高い傾向にある。薬理学の分野で知られているこれらおよび他の物質は、本明細書において有用な医薬組成物に含められ得ることが理解される。
【００５７】
本明細書に開示される化合物、例えばＲＸＲアゴニストおよびチロキシンの組み合わせ、はまた、経時的に制御された化合物放出プロファイルを達成するために、薬物送達プラットフォームに組み込まれ得る。そのような薬物送達プラットフォームは、ポリマーマトリックス、典型的には生分解性、生侵食性、および／または生体吸収性ポリマーマトリックス中に分散された本明細書に開示された組み合わせを含み得る。本明細書で使用される場合、用語「ポリマー」は、合成ホモ−またはコポリマー、天然ホモ−またはコポリマー、ならびに直鎖、分岐または星構造を有するその合成修飾体または誘導体をさす。コポリマーは、ランダム、ブロック、セグメント化、テーパー状ブロック、グラフト、またはトリブロックなどの任意の形態で配置され得る。ポリマーは、一般に縮合ポリマーである。ポリマーは、架橋剤を導入することまたは側部残基の疎水性を変化させることによって、それらの機械的または分解特性を増強するためにさらに修飾され得る。架橋される場合、ポリマーは、通常５％未満架橋され、通常１％未満架橋される。
【００５８】
好適なポリマーは、限定されないが、アルギネート、脂肪族ポリエステル、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリアミドエステル、ポリ無水物、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシ脂肪族カルボン酸、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリペプチド、ポリホスファゼン、多糖類、およびポリウレタンを含み得る。ポリマーは通常、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約３０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約４０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約６０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％（ｗ／ｗ）、または少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）の薬物送達プラットフォームを含む。薬物送達プラットフォームを作製するのに有用な生分解性、生侵食性および／または生体吸収性ポリマーおよび方法の例は、米国特許第４，７５６，９１１号明細書、米国特許第５，３７８，４７５号明細書、米国特許第７，０４８，９４６号明細書、および米国特許出願公開第２００５／０１８１０１７号明細書、米国特許出願公開第２００５／０２４４４６４号明細書、米国特許出願公開第２０１１／０００８４３７号明細書に記載され、これらの各々は、薬物送達に関して開示されている全てについて参照により組み込まれる。
【００５９】
この実施形態の態様では、マトリックスを構成するポリマーは、限定されないが、シルクフィブロイン、ケラチン、またはコラーゲンなどのポリペプチドであり得る。この実施形態の他の態様では、マトリックスを構成するポリマーは、多糖類、限定されないが、例えば、セルロース、アガロース、エラスチン、キトサン、キチン、またはグリコサミノグリカン様硫酸コンドロイチン、硫酸デルマタン、硫酸ケラタン、またはヒアルロン酸であり得る。この実施形態のさらに他の態様では、マトリックスを構成するポリマーは、ポリエステル、例えばＤ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、カプロラクトン、およびそれらの組み合わせであり得る。
【００６０】
当業者は、適切な開示された薬物送達プラットフォームを形成するのに適したポリマーの選択がいくつかの要因に依存することを理解する。適切なポリマー（１または複数）の選択におけるより関連する因子は、限定されないが、ポリマーと薬物との相溶性、薬物の所望の放出動態、移植部位におけるプラットフォームの所望の生分解動態、移植部位におけるプラットフォームの所望の生侵食性動態、移植部位におけるプラットフォームの所望の生体再吸収動態、プラットフォームのｉｎ  ｖｉｖｏ機械的性能、処置温度、プラットフォームの生体適合性、および患者の耐容性が挙げられる。ポリマーのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの挙動をある程度決定する他の関連因子には、化学組成、構成要素の空間分布、ポリマーの分子量および結晶化度が挙げられる。
【００６１】
薬物送達プラットフォームは、持続放出薬物送達プラットフォームおよび徐放薬物送達プラットフォームの両方を含み得る。本明細書で使用される場合、用語「持続放出」は、約７日以上の期間にわたる本明細書に開示される化合物の放出を指す。本明細書で使用される場合、用語「徐放」は、約７日間未満の期間にわたる本明細書に開示される化合物の放出を指す。
【００６２】
この実施形態の態様では、持続放出薬物送達プラットフォームは、投与後約７日、投与後約１５日、投与後約３０日、投与後約４５日、投与後約６０日、投与後約７５日、または投与後約９０日の期間にわたって実質的に一次放出動態を有する、本明細書に開示されるＲＸＲアゴニストまたはＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせを放出し得る。この実施形態の他の態様では、持続放出薬物送達プラットフォームは、例えば少なくとも投与後約７日、少なくとも投与後約１５日、少なくとも投与後約３０日、少なくとも投与後約４５日、少なくとも投与後約６０日、少なくとも投与後約７５日、または少なくとも投与後約９０日の期間にわたって実質的に一次放出動態で本明細書に開示される化合物を放出する。
【００６３】
この実施形態の態様では、徐放性薬物送達プラットフォームは、例えば投与の約１日後、投与後約２日、投与後約３日、投与後約４日、投与後約５日、または投与後約６日の期間にわたって実質的に一次放出動態を有する本明細書に開示されるＲＸＲアゴニスト、および甲状腺ホルモンを放出し得る。この他の態様では、薬物送達プラットフォームは、最長投与後約１日、最長投与後約２日、最長投与後約３日、最長投与後約４日、最長投与後約５日、または最長投与後約６日の期間にわたって実質的に一次放出動態で本明細書に開示される化合物を放出する。
【００６４】
本開示の態様は部分的に、ＲＸＲアゴニストまたはＲＸＲアゴニストをチロキシンのような甲状腺ホルモンと組み合わせて投与することを含む。本明細書中で使用される場合、用語「投与する」は、臨床的、治療的または実験的に有益な結果を潜在的にもたらす個体に本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせを提供する任意の送達機構を意味する。
【００６５】
本明細書に開示されるＲＸＲアゴニストの、甲状腺ホルモンと組み合わせての投与は、限定されないが、例えば、錠剤、液体、カプセル、粉末などのような任意の許容される形態の経口投与；ドロップ、スプレー、クリーム、ゲルまたは軟膏のような許容される任意の形態の局所投与；任意の許容される形態の頬、経鼻、および／または吸入投与；任意の許容される形態の直腸投与；任意の許容される形態の膣内投与；例えば静脈内ボーラス注射、静脈内注入、動脈内ボーラス注射、動脈内注入および血管系へのカテーテル点滴などの任意の許容される形態の血管内投与；例えば、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、皮下注入、眼内注射、網膜注射、または網膜下注射もしくは硬膜外注射などの任意の許容される形態の組織周囲および組織内投与；例えばカテーテル点滴などの任意の許容される形態の膀胱内投与；例えば、インプラント、ステント、パッチ、ペレット、カテーテル、浸透圧ポンプ、坐剤、生侵食性送達システム、非生侵食性送達システム、または移植された徐放または持続放出システムなどの配置装置によるものを含む様々な経腸または非経口のアプローチを個々に含み得る。生分解性ポリマーおよび使用方法の例示的リストは、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ａｂｒａｈａｍ  Ｊ．  Ｄｏｍｂ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  Ｏｖｅｒｓｅａｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  １９９７）に記載される。
【００６６】
本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせは、様々な経路を用いて哺乳動物に投与され得る。本明細書に開示される自己免疫疾患の治療に適した投与経路には、局所投与および全身投与の両方が含まれる。局所投与は、哺乳動物の全身と比較して特定の位置への化合物、組成物、または組合せの有意により多くの送達をもたらすが、全身投与は、本質的に個体の全身への化合物、組成物、または組合せの送達をもたらす。
【００６７】
使用される本明細書に開示される化合物、組成物、または組合せの実際の投与経路は、限定されないが、所望の治療期間、所望の救済（ｒｅｌｉｅｆ）の程度、所望の救済の期間、特定の化合物、組成物、または組み合わせ、使用される化合物、組成物、または組み合わせの排泄速度、使用される化合物、組成物、または組み合わせの薬力学、組成物または組み合わせに含まれる他の化合物の性質、特定の投与経路、特定の特性、個体の病歴と危険因子、例えば、年齢、体重、一般的な健康状態など、治療に対する個体の反応、またはそれらの任意の組み合わせを含む要因を考慮して当業者により決定され得る。したがって、本明細書に開示された化合物、組成物、または組み合わせの有効投与量は、全ての基準を考慮し、個体に代わって当業者の最良の判断を利用して、当業者によって容易に決定され得る。
【００６８】
一実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせは、哺乳動物に全身投与される。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせは、哺乳動物に局所投与される。この実施形態の一態様では、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせは、哺乳動物の自己免疫障害の部位に投与される。
【００６９】
他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、経口的に、口腔的に、経鼻により、および／または吸入投与、血管内、静脈内、腹腔内注射により、筋肉内、皮下、眼内注射、硬膜外注射により、または膀胱内投与により投与され、チロキシンは経口、皮下または他の経路により投与され得る。ＲＸＲアゴニスト、および甲状腺ホルモンは、同じ経路または同じ投与スケジュールで投与する必要はない。
【００７０】
本明細書の態様は部分的に、治療的有効量のＲＸＲアゴニストを甲状腺ホルモンとの組み合わせて投与することを提供する。本明細書で使用される場合、用語「治療的有効量」は「治療的有効用量」と同義であり、自己免疫疾患の治療に関して使用される場合、所望の治療効果を達成するのに必要な化合物、組成物、組み合わせの用量を意味し、腫瘍負荷を軽減するために十分な用量、または患者を臨床的寛解に置くのに十分な用量を含む。自己免疫障害を治療するための、本明細書に開示された化合物、組成物、または組み合わせにおける活性成分の量は、適切な投与量が得られるように変化され得る。
【００７１】
さらに、本明細書に開示される化合物、組成物、組み合わせの反復投与が使用される場合、本明細書に開示される化合物、組成物または組み合わせの実際の有効量は、限定されないが、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせの投与の頻度、半減期を含む要因にさらに依存するだろう。ヒトに投与する前に、動物モデルを用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよびｉｎ  ｖｉｖｏ投与試験から、本明細書に開示される化合物または組成物の有効量を外挿することができることは、当業者には知られている。様々な投与経路の異なる効率を考慮して、必要な有効量の広範な変動が予期される。例えば、経口投与は概して、静脈内または硝子体内注射による投与よりも高い用量濃度を必要とすると予期されよう。これらの投与量濃度の変動は、当業者に周知の最適化の標準的な経験的ルーチンを使用して調整され得る。正確な治療上有効な用量濃度およびパターンは、好ましくは、上記の要因を考慮して医師によって決定される。
【００７２】
非限定的な例として、本明細書に開示されるＲＸＲアゴニストを哺乳動物に投与する場合、治療的有効量は概して、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。この実施形態の態様では、本明細書に開示された化合物または組成物の有効量は、約０．０１ｍｇ／日〜約０．１ｍｇ／日、約０．０３ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日、約０．３ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約３ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日〜約３０００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、または約１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日であり得る。この実施形態のさらに別の態様では、本明細書に記載される化合物または組成物の治療的有効量は、少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０１ｍｇ／日、少なくとも０．１ｍｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／日、少なくとも３．０ｍｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも１００ｍｇ／日、少なくとも３００ｍｇ／日、または少なくとも１０００ｍｇ／日であり得る。この実施形態のさらに別の態様では、本明細書に記載される化合物または組成物の治療的有効量は、最大０．００１ｍｇ／日、最大０．０１ｍｇ／日、最大０．１ｍｇ／日、最大１．０ｍｇ／日、最大３．０ｍｇ／日、最大１０ｍｇ／日、最大３０ｍｇ／日、最大１００ｍｇ／日、最大３００ｍｇ／日、最大１０００ｍｇ／日、または最大３０００ｍｇ／日であり得る。
【００７３】
適切なチロキシン用量は、概して、必要に応じて２〜４週間ごとに約１２．５〜約２５μｇの用量を毎日増分しながらの最初に約１２．５μｇ／日〜約２５０μｇ／日の経口投与である。他の実施形態では、適切なチロキシン用量は、約５μｇ／日〜約２２５μｇ／日、約７．５μｇ／日〜約２００μｇ／日、約１０μｇ／日〜約１７５μｇ／日、約１２．５μｇ／日〜約１５０μｇ／日、約１５μｇ／日〜約１２５μｇ／日、約１７．５μｇ／日〜約１００μｇ／日、約２０μｇ／日〜約１００μｇ／日、約２２．５μｇ／日〜約１００μｇ／日、約２５μｇ／日〜約１００μｇ／日、約５μｇ／日〜約２００μｇ／日、約５μｇ／日〜約１００μｇ／日、約７．５μｇ／日〜約９０μｇ／日、約１０μｇ／日〜約８０μｇ／日、約１２．５μｇ／日〜約６０μｇ／日、または約１５μｇ／日〜約５０μｇ／日である。用量の増加は、概して、約５μｇ／日、約７．５μｇ／日、約１０μｇ／日、約１２．５μｇ／日、約１５μｇ／日、約２０μｇ／日、または約２５μｇ／日の増分でなされる。特定の実施形態では、適切な甲状腺ホルモン用量は、試験室の正常範囲の上位５０％、上位６０％、上位７０％、上位８０％、または上位９０％のＴ４の血清濃度を生成することができる用量である。試験室によってＴ４濃度の正常範囲が異なることがあるため、目標Ｔ４濃度は、特定の試験室ごとに定められた正常範囲に基づいている。
【００７４】
用量は、単回用量または累積用量（逐次投薬）であり得、当業者によって容易に決定され得る。例えば、自己免疫疾患の治療は、本明細書に開示された化合物、組成物、または組み合わせの有効用量の１回投与を含み得る。非限定的な例として、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせの有効量は、自己免疫疾患の症状を示す部位またはその付近における単一注射または付着として、あるいは化合物、組成物、または組み合わせの単回経口投与として哺乳動物に一回投与され得る。あるいは、自己免疫疾患の治療は、毎日、数日に１回、毎週、毎月または毎年のような期間の範囲にわたって実施される本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせの有効用量の複数回投与を含み得る。
【００７５】
非限定的な例として、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせは、哺乳動物に１週間に１回または２回投与され得る。投与のタイミングは、哺乳動物の症状の重篤度などの要因に応じて、哺乳動物毎に異なり得る。例えば、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせの有効用量は、月に一度、不定期に、または哺乳動物がもはや治療を必要としなくなるまで、哺乳動物に投与され得る。当業者であれば、哺乳動物の状態を治療経過を通して監視することができ、投与される本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせの有効量をそれに応じて調整できることを認識するであろう。
【００７６】
他の実施形態では、方法は、ＲＸＲアゴニストの患者のＣｍａｘを測定し、患者のＣｍａｘを最適レベルに維持するように用量を調整することをさらに含み得る。
【００７７】
一実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタン酸またはそのエステルである。別の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）またはそのエステルである。別の実施形態では、ＲＸＲアゴニストは、ＬＧ２６８（ＬＧ１００２６８、ＬＧ１００２６８、２−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）シクロプロピル］ピリジン−５−カルボン酸）、またはそのエステルであり得る。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本方法は、１つ以上のトリグリセリド低下剤で患者を治療する工程をさらに含む。
【００７９】
自己免疫障害は、全身性自己免疫障害または臓器特異的自己免疫障害であり得る。本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせを用いて治療することができる自己免疫障害の非限定的な例は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、アレルギー、アレルギー性鼻炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、関節炎（例えば、単関節炎、少関節炎、または変形性関節症、リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風、擬似流出、もしくはスティル病のような多発性関節炎）、喘息、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫内耳疾患、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糖尿病１型（ＩＤＤＭ）、子宮内膜症、胃腸障害（例えば、過敏性腸疾患またはクローン病または潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患）、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本甲状腺炎、汗腺膿瘍（ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ）、特発性血小板減少性紫斑病、間質性腎炎、間質性膀胱炎、狼瘡（例えば、円板状エリテマトーデス、薬物誘発性エリテマトーデス、狼瘡腎炎、新生児狼瘡、亜急性皮膚エリテマトーデス、または全身性エリテマトーデス）、斑状強皮症、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、ミオパチー（例えば、皮膚筋炎、封入体筋炎、または多発性筋炎）、筋炎、ナルコレプシー、神経線維腫、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、肺線維症、再発性播種性脳脊髄炎、リウマチ熱、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、皮膚障害（例えば、皮膚炎、湿疹、静脈皮膚炎、汗腺膿瘍（ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ）、乾癬、酒さまたは強皮症）、腱鞘炎、ブドウ膜炎、血管炎（例えば、バージャー病、脳血管炎、チャーグ・シュトラウス動脈炎、クリオグロブリン血症、必須のクリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎、ゴルファーの血管炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、過敏性脈管炎、川崎病、顕微鏡的多発動脈炎／多脈管炎、結節性多発動脈炎、多発性筋痛症（ＰＭＲ）、リウマチ性血管炎、高安動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症）、または白斑を含む。
【００８０】
いくつかの実施形態では、疾患は多発性硬化症ではない。
【００８１】
特定の実施形態では、自己免疫疾患は、乾癬、糸球体腎炎、肺線維症、リウマチ性関節炎、または炎症性腸疾患である。
【００８２】
本開示の態様は、部分的には、自己免疫障害に関連する少なくとも１つの症状を低減することを含む。本明細書に開示された自己免疫障害と関連する実際の症状はよく知られており、限定されないが、自己免疫障害の位置、自己免疫障害の原因、自己免疫障害の重症度、自己免疫によって影響される組織または器官、自己免疫障害に関連した炎症を含む要因を考慮して当業者により決定され得る。本明細書に開示される自己免疫障害を治療する方法によって低減される症状の非限定的な例は、炎症、疲労、痛み、認知障害、神経学的欠損、めまい、倦怠感、高熱および高体温、手足の冷えに対する極端な感受性、衰弱、ひりひり感、および／または筋肉および関節のこわばり、体重の変化、消化器または胃腸の問題、呼吸の問題、低血圧または高血圧、過敏性、不安、うつ、不妊症や性的欲求の減少（性欲低下）、血糖の変化、自己免疫疾患のタイプ依存性、器官または組織のサイズの増大、または器官または組織の破壊を含む。本明細書に開示される自己免疫障害を治療する方法によって低減される炎症症状の非限定的な例は、痛み、神経機能の喪失、認知機能の喪失、浮腫、充血、紅斑、あざ、圧痛、こわばり、腫れ、熱、寒気、鼻を含む気道の鬱血、気管支、副鼻腔の鬱血、呼吸の問題、水ぶくれ（ｆｌｕｉｄ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）、血餅、食欲不振、心拍数の増加、肉芽腫、フィブリン、膿、または非粘性漿液の形成、潰瘍の形成、または痛みを含む。
【００８３】
特定の実施形態では、ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせによる治療は、自己免疫障害の少なくとも１つの症状、少なくとも２つの症状、少なくとも３つの症状、少なくとも４つの症状、または少なくとも５つの症状を低減する。
【００８４】
他の実施形態では、方法は、自己免疫疾患に関連する状態、症状、または障害を治療または軽減するのに役立ち得る。いくつかの実施形態では、これらの状態または症状は、限定されないが、貧血、無力症、悪液質、クッシング症候群、疲労、痛風、歯周病、血尿、高カルシウム血症、甲状腺機能低下症、内出血、脱毛、中皮腫、吐き気、夜の発汗、好中球減少症、腫瘍随伴症候群、胸膜炎、リウマチ性多発筋痛症、横紋筋融解症、ストレス、腫れたリンパ節、血小板減少症、ビタミンＤ欠乏症、または体重減少を含み得る。他の実施形態では、ＲＸＲアゴニストの甲状腺ホルモンとの組み合わせの投与は、治療される個体の生存を延長する。
【００８５】
本方法のいくつかの実施形態では、哺乳動物は、ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの組み合わせによる治療の結果として、自己免疫疾患からの改善を経験し得る。
【００８６】
いくつかの実施形態では、方法は、関節リウマチを治療し得る。関節リウマチは、手、手首、足、肘、膝、臀部、肩および足首の関節に一般的に作用する、患者の関節における痛みおよび腫れを引き起こす慢性炎症性障害である。関節リウマチは、炎症および関節損傷を引き起こす患者の関節を攻撃する患者の免疫系によって引き起こされると考えられる自己免疫疾患である。炎症は、関節の軟骨および骨に損傷を与えることがある。そのような損傷は、関節の間隔を狭くし、関節が緩んで、不安定になり、痛みを伴い、動けないようにし得る。
【００８７】
関節リウマチの臨床診断は、疾患活性スコア（ＤＡＳ）によって測定され得る。ＤＡＳは、腫脹関節、圧痛関節、急性期応答、および全身健康状態から測定された情報を組み合わせることによって関節リウマチ疾患活性を測定するための臨床指標である。ＤＡＳの連続的なスケールは０〜１０の範囲である。疾患活性のレベルは、低（ＤＡＳ＜２．４）、中（２．４＜ＤＡＳ＜３．７）、または高（ＤＡＳ＞３．７）と解釈され得る。ＤＡＳ＜１．６は、米国リウマチ協会（ＡＲＡ）の基準による寛解状態に相当する。ＤＡＳ２８はＤＡＳのバリエーションである。ＤＡＳ２８は、２８圧痛関節数、２８膨潤関節数（０−２８の範囲）、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）、および視覚的アナログスケール（０−１００の範囲）における任意の一般健康評価からなる。疾患活性のレベルは、低（ＤＡＳ２８＜３．２）、中（３．２＜ＤＡＳ２８＜５．１）、または高（ＤＡＳ２８＞５．１）と解釈され得る。ＤＡＳ２８のスケールは０〜９．４である。ＤＡＳおよびＤＡＳ２８の値を直接比較することはできない。
【００８８】
いくつかの実施形態では、方法による慢性関節リウマチの治療は、慢性関節リウマチに関連する症状の少なくとも１つの改善または向上をもたらし得る。これらの症状は、限定されないが、関節痛、こわばり、圧痛、変形、腫脹、関節可動域の喪失、リウマチ様結節、疲労および発熱を含み得る。他の実施形態では、この方法は、羅患した関節の軟骨および骨に引き起こされる炎症および損傷を軽減するのに役立ち得る。いくつかの実施形態では、方法は、関節リウマチの疾患の進行を予防または軽減するのに役立ち得る。
【００８９】
いくつかの実施形態では、方法は、治療前と比較してＤＡＳスコアが低下した哺乳動物をもたらし得る。他の実施形態では、哺乳動物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０単位だけ減少したＤＡＳスコアを経験し得る。いくつかの実施形態では、方法は、治療前と比較してＤＡＳ２８スコアが低下した哺乳動物をもたらすことができる。他の実施形態では、哺乳動物は、１、２、３、４、５、６、７、８、または９単位だけ減少したＤＡＳ２８スコアを経験し得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、方法を使用して、乾癬および／または乾癬性関節炎を治療し得る。乾癬は、免疫系が皮膚細胞を攻撃することによって引き起こされる慢性の自己免疫疾患であり、次いで皮膚細胞の異常に加速した成長を引き起こす。結果として、異常に多数の古い皮膚細胞および白血球が皮膚の表面に押し込まれ、赤い皮膚および銀色の鱗屑および全身性の炎症のかゆいパッチが生じる。乾癬は、しばしば、肘、膝、頭皮、腰、顔、手のひら、足、手の爪、足の爪、および口に影響を及ぼす。乾癬の発症は、感染、投薬、負傷、ストレスなどの多くの要因によって引き起こされ得る。乾癬のタイプには、プラーク、灰白質、逆行性、膿疱性および赤血球性のものが含まれる。乾癬は、典型的には、皮膚科医または患者の病歴を考慮し、影響を受けた皮膚、頭皮、および／もしくは爪を検査する他の医療専門家によって診断される。罹患した皮膚は、顕微鏡下で検査することもでき、乾癬に冒された皮膚は概して、罹患していない皮膚と比較して、より厚く炎症を起こしているように見える。乾癬はまた、炎症性タイプの関節炎である乾癬性関節炎と関連している。乾癬性関節炎は、一般にあらゆる関節に影響を及ぼし、ひりひり感、こわばり、腫脹を引き起こし、関節の損傷を引き起こし得る。
【００９１】
広範囲の乾癬の評価のための現在の基準は、乾癬領域および重症度指数（ＰＡＳＩ）であった。ＰＡＳＩは病変の平均赤み、厚さ、および鱗状度の測定値であり（それぞれ０〜４の尺度で等級付けされる）、関与領域によって重み付けされる。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本方法による乾癬および／または乾癬に関連する他の状態の治療は、乾癬および／または乾癬に関連する他の状態、例えば乾癬性関節炎に関連する少なくとも１つの症状の改善または向上をもたらし得る。これらの症状は、限定されないが、かゆみ、皮膚のパッチ、乾燥したひび割れた皮膚、痛み、膿疱、発疹、炎症、低体温、脱水、栄養失調、燃焼、ひりひり感；厚く、窪んだ、または隆起した爪；白血球、下垂体角化症、緩められた爪、爪の崩れ、脾臓出血、斑点のある小爪、爪真菌症、爪垢、脱毛、腫れたおよび／または堅い関節、爪の変色、関節痛、赤み、腫れ、関節運動の範囲の縮小、虹彩炎、ブドウ膜炎、脊椎炎、および皮膚出血を含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、患者が経験する乾癬発症の数および／または持続時間を減少し得る。
【００９３】
いくつかの実施形態では、方法を使用して、糸球体腎炎（腎炎）を治療することができる。糸球体腎炎は、腎臓の糸球体が炎症を起こすようになる。糸球体は過剰な体液、電解質、および廃棄物を血流から除去して尿中に排泄される。糸球体腎炎は、感染または傷害から、または徐々に／慢性的に発症するような急性であり得る。一次性糸球体腎炎は、別の状態の原因なしに起こるが、二次性糸球体腎炎は、狼瘡、糖尿病、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー病または結節性多発動脈炎などの別の疾患によって引き起こされる。糸球体腎炎に関連する重度または長期の炎症は、腎臓を損傷し、腎不全につながり得る。糸球体腎炎の非増殖性形態には、限定されないが、微小変化疾患（ＭＣＤ、または無病変、無疾患または脂質腎症）、局所分節性糸球体硬化症、膜性腎炎および薄い基底病を含む。糸球体腎炎の増殖形態は、限定されないが、ＩｇＡ腎症（ベルガー病）、感染後糸球体腎炎、膜増殖性糸球体腎炎および急速進行性糸球体腎炎を含み得る。
【００９４】
いくつかの実施形態では、方法による糸球体腎炎の治療は、糸球体腎炎またはその後の腎機能障害に関連する少なくとも１つの症状の改善または向上をもたらし得る。これらの症状は、限定されないが、浮腫、腫れ、血尿、蛋白尿、排尿の減少、夜間排尿の増加、暗くなった尿、腹痛、鼻血、高血圧、泡沫状の尿、減量／食欲不振、吐き気、嘔吐、疲れ、睡眠困難／不眠症、乾燥したかゆい肌、夜間の筋肉痙攣、腎機能の低下、電解質不均衡、嘔吐中または便中の血液、咳や息切れ、下痢、発熱、関節または筋肉の痛み、尿路感染症（ＵＴＩ）を含み得る。他の実施形態では、糸球体腎炎の治療は、例えば、限定されないが、急性腎不全、慢性腎不全、うっ血性心不全、悪性高血圧、他の感染症への感受性などの糸球体腎炎に起因する合併症を治療または予防するのに役立ち得る。
【００９５】
方法のいくつかの実施形態では、患者は、改善された腎機能を示し得る。腎機能の改善は、尿検査を通した検査のような検査室検査を通じて示され得る。他の実施形態では、患者は、方法による治療後に医学的に正常な尿検査とみなされるものに戻り得る。いくつかの実施形態では、患者は、男性については約７５ｍＬ／分〜約１５０ｍＬ／分、女性については約８０ｍＬ／分〜約１３０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスレベル、約１．０００〜約１．０５０の尿比重、サンプル当たり約４以下のＲＢＣの尿ＲＢＣレベル、約５０ｍＯｓｍ／ｋｇおよび約１２５０ｍＯｓｍ／ｋｇの尿浸透圧レベル、男性については約５０μｇ／ｄＬ〜約１７０μｇ／ｄＬ、女性については約３５μｇ／ｄＬ〜約１６５μｇ／ｄＬの血液鉄分レベル、約３．０ｇ／ｄＬ〜約５．０ｇ／ｄＬのアルブミンレベル、低タンパク質食餌（例えば、毎日約０．５ｇ／体重１ｋｇのタンパク質摂取量）については約４ｍｇ／ｄＬ〜約６ｍｇ／ｄＬまたは約５ｍｇ／ｄＬの平均尿素窒素レベル、平均タンパク質食餌（例えば、毎日約１ｇ／ｋｇ体重のタンパク質摂取量）については約１０ｍｇ／ｄＬ〜約１５ｍｇ／ｄＬまたは約１２ｍｇ／ｄＬ、または高タンパク質食餌（例えば、毎日約２ｇ／ｋｇ体重のタンパク質摂取量）については約２０ｍｇ／ｄＬ〜約２５ｍｇ／ｄＬまたは約２２ｍｇ／ｄＬであり、あるいは約０．５〜約１．５ｍｇ／ｄＬの血液クレアチニンレベルを有し得る。
【００９６】
いくつかの実施形態では、方法は、肺線維症を治療するために使用され得る。線維症は、一般に体内の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）、免疫成分、結合組織および／または瘢痕組織の過剰蓄積ならびに沈着を招く状態である。線維症は、瘢痕、炎症、または損傷、および線維化が起こり得る組織または器官の最終的な破損に至り得る。肺線維症の場合、瘢痕組織は肺の気嚢壁に蓄積し、気嚢壁を肥厚させ、酸素が血液に入りにくくする。肺線維症は、１つの特定の原因（すなわち、特発性）を有することは知られていないが、他の曝露によって引き起こされる二次的な状態であり得る。肺線維症に関連するいくつかの危険因子には、たばこ喫煙、ウイルス感染、環境汚染物質（例えば、シリカ、硬質金属粉塵、細菌／動物タンパク質、ガス／フューム、アスベスト繊維、穀物粉塵、鳥獣糞尿など）、特定の薬、遺伝子、および胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を含む。特定の自己免疫疾患は、限定されないが、チャーグ・シュトラウス症候群、狼瘡、多発性筋炎／皮膚筋炎、多脈管炎、リウマチ性関節炎、および強皮症を含む肺線維症の進行に関連している。
【００９７】
肺線維症は概して、患者の病歴および身体検査、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、肺組織の除去（生検）、ならびに肺機能検査の評価を通じて診断される。肺機能検査は、スパイロメトリー、パルスオキシメーター、動脈血ガス試験、および運動のテストを含み得、異常な肺機能は、１秒間の強制呼気容積（ＦＥＶ１）／強制生存能力（ＦＶＣ）の比の増加を伴うことが多い制限生存能力（ＶＣ）および／またはガス交換障害（休息もしくは運動を伴う肺動脈酸素勾配（ＡａＰＯ２）の上昇、または一酸化炭素（ＤＬＣＯ）の肺の拡散能力の低下）の結果であり得る。
【００９８】
いくつかの実施形態では、方法による肺線維症の治療は、肺線維症に関連する少なくとも１つの症状の改善または向上をもたらし得る。これらの症状は、限定されないが、労作性呼吸困難、非生産的／乾性咳、息切れ、体重減少、低度の発熱、疲労、関節痛、筋肉痛、微細両肺底部クラックル（ベルクロクラックル）、ばち状指、無呼吸、または肺高血圧症を含み得る。いくつかの実施形態では、方法による肺線維症の治療は、肺に関連する少なくとも１つの合併症の改善または予防をもたらし得る。これらの合併症は、限定されないが、心臓発作、脳卒中、肺塞栓症、呼吸不全、心不全、または肺感染を含み得る。
【００９９】
いくつかの実施形態では、患者は、既存の線維性組織の減少または方法による治療後の新しい線維性組織の形成の減少を示し得る。他の実施形態では、患者は、方法による治療後に改善された肺機能を有し得る。いくつかの実施形態において、患者は、反復努力の際に０．１５Ｌ以内に反復可能であるＦＶＣおよびＦＥＶ１を有し得、または１Ｌ未満のＦＶＣまたはＦＥＶ１の最大値の場合、患者は最大値の０．１Ｌ以内の再現性を有し得る。他の実施形態では、方法による治療後の患者は、約９０％を超える末梢毛細管酸素飽和度（ＳｐＯ２）、約７０ｍｍＨｇ〜約１００ｍｍＨｇまたは約１０ｋＰａ〜約１３ｋＰａの酸素分圧（ＰａＯ２）を有する動脈血ガス試験、約３０ｍｍＨｇ〜約５０ｍｍＨｇ、または約４ｋＰａ〜約６ｋＰａの二酸化炭素分圧（ＰａＣＯ２）；約７．３〜約７．５のｐＨ、約２０ｍＥｑ／Ｌまたはｍｍｏｌ／Ｌ〜約３０ｍＥｑ／Ｌまたはｍｍｏｌ／Ｌの重炭酸塩（ＨＣＯ３）レベル、あるいは約２０ｍＬ／１００ｍＬの血液〜約２５ｍＬ／１００ｍＬの血液または約６ｍｍｏｌ／Ｌの酸素含有量（Ｏ２ＣＴ）レベルを有し得る。
【０１００】
いくつかの実施形態では、方法を用いて炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を治療し得る。ＩＢＤは、消化管における慢性炎症に関連する一群の状態を含む。炎症は、遺伝的素因、ウイルス性疾患または環境因子によって引き起こされ得る、胃腸粘膜における細胞性免疫応答によって引き起こされる。ＩＢＤは、潰瘍性大腸炎、クローン病、膠原性大腸炎、転位大腸炎、ベーチェット病、不確定大腸炎およびリンパ球性大腸炎などの疾患が含まれ得る。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、方法によるＩＢＤの治療は、ＩＢＤに関連する少なくとも１つの症状の改善または向上をもたらし得る。これらの症状は、限定されないが、下痢、直腸出血、腹痛、腸を動かす緊急の必要性、不完全な排泄の感覚、便秘、痙攣、便秘、食欲減少、発熱、体重減少、吐き気、嘔吐、倦怠感、疲労、夜中の発汗、正常な月経周期の喪失、貧血、潰瘍、血腫、関節痛、子供の成長遅延または性的成熟の未発達、関節炎、ブドウ膜炎、肝疾患、血まみれの便、肛門周囲疾患、膿瘍、関節痛、皮膚の発疹、目の痛み、または口の痛みを含み得る。いくつかの実施形態では、方法による炎症性腸疾患の治療は、ＩＢＤに関連する少なくとも１つの合併症の改善または予防をもたらし得る。これらの合併症は、限定されないが、栄養失調、大腸癌、瘻孔、狭窄、裂孔、腸破裂、または腸閉塞が含まれ得る。ＩＢＤは概して、血液検査（例えば、完全な血液細胞検査、電解質パネル、肝機能検査など）ならびに内視鏡検査および画像検査手順を通じて、患者の病歴および他の疾患の排除によって診断される。
【０１０２】
本明細書に開示されるように、本明細書に開示される化合物、組成物、または組み合わせはまた、治療の全体的な治療効果を増加させるために、他の治療化合物と組み合わせて哺乳動物に投与され得る。兆候を治療するための複数の化合物の使用は、副作用の存在を減らしながら有益な効果を増加し得る。
【０１０３】
本明細書の態様は、以下のように記載することもできる。
【０１０４】
（実施例）
以下の非限定的な実施例は、ここで企図されている代表的な実施形態のより完全な理解を容易にするためにのみ例示的目的で提供される。これらの実施例は、甲状腺ホルモンと組み合わせて、本明細書に開示されるＲＸＲアゴニストを用いた自己免疫疾患の治療方法、自己免疫疾患を治療するための医薬品を製造するための本明細書に開示されるＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの使用に関連するものを含む、本明細書に記載される実施形態のいずれかを限定するものと解釈されるべきではない。
【０１０５】
（実施例１）
選択的ＲＸＲアゴニスト、ＩＲＸ４２０４、ＲＸＲシグナル伝達によるその生物学的効果を発揮する
ＲＸＲアゴニストがＲＸＲα受容体ホモ二量体、ＲＸＲβ受容体ホモ二量体、ＲＸＲγ受容体ホモ二量体、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは対応するＲＡＲ／ＲＸＲヘテロ二量体を介してその効果を媒介することができるかどうかを決定するために、受容体媒介トランス活性化アッセイを行った。ＲＸＲホモ二量体シグナル伝達を評価するトランス活性化アッセイのために、ＣＶ−１細胞を、１）全長ＲＸＲα、ＲＸＲβ、またはＲＸＲγを含む発現構築物；および２）ルシフェラーゼ遺伝子に連結されたＲＸＲホモ二量体特異的ＲＸＲＥ／ＤＲ１応答要素を含むｒＣＲＢＰＩＩ／ＲＸＲＥ−ｔｋ−Ｌｕｃレポーター構築物でトランスフェクトした。ＲＡＲ／ＲＸＲヘテロ二量体シグナル伝達を評価するトランス活性化アッセイのために、ＣＶ−１細胞を、１）ＲＡＲα、ＲＡＲβまたはＲＡＲγのリガンド結合ドメインに連結されたエストロゲン受容体（ＥＲ）ＤＮＡ結合ドメインを含む融合タンパク質を含む発現構築物、および２）ルシフェラーゼ遺伝子に連結されたエストロゲン受容体応答要素を含むＥＲＥ−ｔｋ−Ｌｕｃレポーター構築物でトランスフェクトした。ＥＲ−ＲＡＲ融合タンパク質は、トランスフェクトされたＥＲ−ＲＡＲのみの正確な読み取りを提供した。トランスフェクト後、ルシフェラーゼ活性を測定する前に、ＣＶ−１細胞をＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４で２０時間漸増濃度で処置した。ルシフェラーゼ活性は、ＲＸＲについて１μＭのＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４およびＲＡＲについて１μＭの全トランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）を用いて得られた最大活性のパーセントとして表される（表１）。データは、５回の独立した実験からの平均値±ＳＥである。
【表１】
2019507777.tif 000009
【０１０６】
これらの結果は、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４が、３つのＲＸＲサブタイプの全てについて非常に高い効力（ＥＣ５０＜０．５ｎＭ）でＲＸＲ受容体を活性化したことを示している（表１）。対照的に、ＲＡＲに対するＲＸＲアゴニストのＥＣ５０は＞１０００ｎＭであり、最小活性は１μＭ以上で検出された。この差は、機能的トランス活性化アッセイにおいて、ＲＡＲよりもＲＸＲの＞２０００倍の選択性を表す。さらに、これらのデータは、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４がＲＡＲ受容体ではなくＲＸＲ受容体を活性化する際に１０００倍超強力であることを示している。これらの結果は、ＩＲＸ４２０４のような選択的アゴニストの生物学的効果がＲＸＲシグナル伝達経路を介して媒介され、ＲＡＲシグナル伝達経路を介したものではないことを示している。また、適切な受容体およびレポーター構築物を用いて、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４は、いわゆる「許容性ＲＸＲヘテロ二量体」ＰＰＡＲ／ＲＸＲ、ＦＸＲ／ＲＸＲおよびＬＸＲ／ＲＸＲ（図１Ａ〜Ｃ）をトランス活性化しないことが示された。これに関して、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４は、他のＲＸＲアゴニストとは異なる。さらに、ＩＲＸ４２０４は、Ｎｕｒｒ１／ＲＸＲ許容性ヘテロ二量体を選択的に活性化する（図１Ｄ）。したがって、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４は、それがＲＸＲホモ二量体およびＮｕｒｒ１／ＲＸＲヘテロ二量体のみを選択的に活性化する点で特有のプロファイルを有する。
【０１０７】
（実施例２）
ＲＸＲアゴニストの結合親和性
ＲＸＲアゴニストに対する結合親和性を決定するために、競合的置換アッセイを行った。ＲＸＲα、ＲＸＲβ、ＲＸＲγ、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、またはＲＡＲγは、バキュロウイルス発現系を用いてＳＦ２１細胞で発現させ、得られたタンパク質を精製した。ＲＸＲに対するＲＸＲアゴニストの結合親和性を決定するために、精製したＲＸＲα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγを別々に１０ｎＭの［３Ｈ］−９ＣＲＡと共にインキュベートし、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４の結合親和性を受容体からの［３Ｈ］−９ＣＲＡの競合置換によって決定した。ＲＡＲに対するＲＸＲアゴニストの結合親和性を決定するために、精製したＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγを別々に５ｎＭの［３Ｈ］−ＡＴＲＡと共にインキュベートし、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４の結合親和性を受容体からの［３Ｈ］−ＡＴＲＡの競合置換によって決定した。Ｋｉ値は、少なくとも２つの独立した実験の平均値である（表２）。独立した実験の間の標準誤差（±）が示される。
【０１０８】
表２に示すように、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４は、ＲＸＲα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγに対して高い親和性を示し、Ｋｉ値はそれぞれ１．７、１６および４３ｎＭであった。対照的に、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４は、各ＲＡＲに対して非常に低い親和性で結合した（Ｋｉ値は＞１０００ｎＭであった）。これらのデータは、ＩＲＸ４２０４がＲＡＲに比べてＲＸＲに対して高い選択性を有することを示す。
【表２】
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【０１０９】
（実施例３）
ＲＸＲアゴニストは、Ｂ６マウスにおけるＥＡＥを減弱させる
ＲＸＲアゴニストが多発性硬化症を減弱させることができるかどうかを決定するために、１２５μｇのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド（３５〜５５）（ＭＯＧペプチド；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，  ＫＹ）および不完全フロイントアジュバントとリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）との混合物中に乳化した４００μｇの生存していないＭ．結核菌Ｈ３７乾燥物を含有する２００μＬのアジュバントを脊椎の基部に皮下（ｓ．ｃ．）注射することによりＣ５７ＢＬ／６（Ｂ６）マウスを免疫化して（０日目）実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を誘発した。マウスには、ＭＯＧエマルジョン注射（０日目）と同日および２日後（２日目）に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって投与されたＰＢＳ中の２００ｎｇの百日咳毒素も与えられた。免疫化後７日目から、実験の期間中、マウスに、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４（５０μｇ  ｉ．ｐ．）、ビヒクル対照（ｉｐ）、チロキシン（Ｔ４）、またはＩＲＸ４２０４＋チロキシンを隔日投与した（ｎ＝６〜７マウス／群）。統計は、マンホイットニー検定（処置開始から実験終了までの分析）の結果を示す。マウスを以下のスケールを用いて採点した：０−マウスには疾患はない、１−マウスは、末端が弱弱しい尾または片後脚の衰弱（麻痺）を有する、１．５−マウスは末端が弱弱しい尾および片後脚の衰弱を有する、２−マウスは全体が弱弱しい尾および片後脚の衰弱を有する、２．５−マウスは全体が弱弱しい尾および両後脚に衰弱を有する、３−マウスは全体が弱弱しい尾および両後脚に麻痺を有する、３．５−マウスは全体が弱弱しい尾、両後脚に麻痺および前肢に衰弱を有する。３．５のスコアを受けたマウスを直ちに安楽死させた。
【０１１０】
図２は、時間経過に伴う疾患重症度のスコアを示す。結果は、５０μｇでのＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４の投与が、マウスにおけるＥＡＥの症状を有意に低減させることを示す。最初の投与後（７日目）にＲＸＲアゴニストの有効性が観察され、試験の経過中（２０日目）ずっと維持された。しかし、ＩＲＸ４２０４およびチロキシンの組み合わせは、マウスにおけるＥＡＥの症状をさらに大きく低下させた（図２）。
【０１１１】
用量滴定実験もＥＡＥマウスで行った。上記のようにＭＯＧ／ＣＦＡおよびＰＴで２８のＢ６マウスにおいてＥＡＥを誘発した。上記のようにマウスを７日目に採点し、スコアによってグループに分けて平均ができるだけ等しくなるようにした。８日目から毎日、マウスを採点し、ビヒクル対照またはＩＲＸ４２０４（５０μｇ、１００μｇ、または２００μｇ）を注射した。
【０１１２】
実験開始時にマウスの体重を測定し、２．５以上のスコアを有したならば毎日マウスの体重を測定し、開始時のマウスの体重の１５％以上が失われた場合、マウスを安楽死させた。ＩＲＸ４２０４で処置した全てのマウスは、疾患全体が有意に低かった（図７）。実験の終了時に、ビヒクル対照および２００μｇ／日群を安楽死させ、脾臓およびＣＮＳサンプルを得た。
【０１１３】
脾臓サンプルをＣＤ４９ｄ（図８Ａ）およびＣＣＲ６（図８Ｂ）について評価し、ＩＲＸ４２０４処置はＣＤ４  Ｔ細胞でＣＣＲ６発現を低下させたが、ＣＤ４９ｄ発現を低下させなかった。さらに、頻度は変化しなかったが、ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉ細胞（一般にＴＲｅｇからなる）は減少した（図９Ａおよび９Ｂ）。エフェクターおよびメモリーＣＤ４  Ｔ細胞の総数は、ＣＤ４４発現によって示されるように、ＩＲＸ４２０４処置で減少し（図１２Ｃ）、最近活性化されたＣＤ４  Ｔ細胞の総数は、ＣＤ６９およびＣＤ４４の両方の発現によって示されるように、ＩＲＸ４２０４処置でも減少した（図９Ｄ）。
【０１１４】
ＣＮＳでは、ＩＲＸ４２０４処置により浸潤性ＣＤ４  Ｔ細胞の総数が減少した（図１０）。ＰＭＡ／イオノマイシンによる再刺激を用いて、サイトカイン産生を検出した。ＩＦＮγ（図１１Ａおよび１１Ｂ）ならびにＴＮＦ（図１１Ｃおよび１１Ｄ）の両方が、処置によって有意に減少した。ＣＮＳにおけるＣＤ４  Ｔ細胞によるＩＦＮγおよびＩＬ−１７Ａの共発現を定量化したが、群間で有意差はなかった（図１２Ａ〜１２Ｃ）。
【０１１５】
（実施例４）
ＲＸＲアゴニスト処置マウスは、中枢神経系浸潤細胞を減少させた。
ＲＸＲアゴニストが中枢神経系（ＣＮＳ）浸潤細胞を減少させることができるかどうかを決定するために、Ｃ５７ＢＬ／６（Ｂ６）マウスを実施例６に記載のように処置した。免疫後２０日目に、マウスを屠殺し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で灌流した。脳および脊髄組織を単離し、ＤＮａｓｅおよびＬｉｂｅｒａｓｅ  ＤＬ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  ＩＮ）で３０分間消化し、７０ミクロンのナイロンメッシュフィルターでホモジナイズした。得られた細胞をＰｅｒｃｏｌｌ勾配上に置き、ミエリンを除去した。残りの細胞（ミクログリアおよびＣＮＳ浸潤細胞）を計数し、対象の分子について染色し、フローサイトメーターで分析した。これらの細胞集団のＦＡＣＳにより得られた頻度に基づいて、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ１１ｃ＋ＣＤ１１ｂ＋骨髄樹状細胞（ＤＣ）を含むＣＤ４５を発現するＣＮＳ浸潤白血球の総細胞数を計算した。
【０１１６】
図３は、ビヒクル対照に対してＲＸＲアゴニスト１９４２０４で処置したマウスにおけるＣＤ４＋細胞またはＣＤ１１ｃ＋ＣＤ１１ｂ＋細胞（骨髄ＤＣ）の数を比較する。対照と比較するとＲＸＲアゴニストで処置した動物において、ＣＤ４＋細胞およびＣＤ１１ｃ＋ＣＤ１１ｂ＋細胞の両方の浸潤に有意な減少があった。ＣＮＳに浸潤しＣＤ１１ｃ＋ＣＤ１１ｂ＋細胞によって再活性化されるＣＤ４＋細胞を介してＣＮＳに病気が伝播するので、これは、このモデルにおける作用機構の一部はＣＮＳ内の細胞の存在を制限することを示唆する。
【０１１７】
（実施例５）
ＲＸＲアゴニストは、ＳＪＬマウスにおけるＥＡＥを減弱させる
ＲＸＲアゴニストが多発性硬化症を減弱させることができるかどうかを決定するために、２００μｇのプロテオリピドタンパク質（１３９−１５１））（ＰＬＰペプド；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ＫＹ）ならびに不完全フロイントアジュバントおよびＰＢＳの混合物中で乳化した４００μｇの生存していないＭ．結核菌Ｈ３７乾燥物を含有する２００μＬのアジュバントを脊柱の基部にｓ．ｃ．注射することにより、ＳＪＬマウスを免疫化してＥＡＥを誘発した。マウスには、ＰＬＰエマルジョン注射と同じ日および２日後にＰＢＳｉ．ｐ．中で１５０ｎｇの百日咳毒素も投与した。免疫化後７日目から、実験の期間中、マウスにＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４（５０μｇ）またはビヒクル対照にｉｐで隔日投与した（ｎ＝６マウス／群）。実施例３に記載のスケールを用いてマウスを採点した。
【０１１８】
結果は、ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４の投与が、マウスにおけるＥＡＥの症状を有意に低減させることを示す。表３は、ＳＬＪマウスにおけるＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４処置の特徴を示す。図４は、時間経過に伴う疾患重症度のスコアを示す。２回目の投与（８日目）後にＲＸＲアゴニストの有効性が観察され、試験の経過中（１４日目）ずっと維持された。ＩＲＸ４２０４をチロキシン処置と組み合わせて投与した場合、ＥＡＥの症状および疾患の重篤度スコアがさらに低下することが予期される。
【表３】
2019507777.tif 000011
【０１１９】
（実施例６）
Ｎｕｒｒ１／ＲＸＲ許容性ヘテロ二量体の選択的活性化剤としてのＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４
ＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４によってどの許容性ＲＸＲヘテロ二量体が活性化されているかを決定するために、ＰＰＡＲγ／ＲＸＲ、ＦＸＲ／ＲＸＲ、ＬＸＲα／ＲＸＲ、ＬＸＲβ／ＲＸＲ、およびＮｕｒｒ１／ＲＸＲについて以下のように受容体トランス活性化アッセイを行った。ＰＰＡＲγについて：ＣＶ−１細胞を、３ｘ（ｒＡＯＸ／ＤＲ１）−ｔｋ−Ｌｕｃレポーター遺伝子およびＰＰＡＲγの発現ベクターでトランスフェクトした。ＦＸＲについて：ＣＶ−１細胞を、３ｘ（ＩＢＡＢＰ／ＩＲＩ）−ｔｋ−Ｌｕｃレポーター遺伝子ならびにＦＸＲおよびＲＸＲαのベクターでトランスフェクトした。ＬＸＲについて：ＣＶ−１細胞を、ＬＸＲαまたはＬＸＲβのベクターと共に３ｘ（ＰＬＴＰ／ＬＸＲＥ）−ｔｋ−Ｌｕｃレポーター遺伝子でトランスフェクトした。Ｎｕｒｒ１について：ＣＯＳ７細胞を、３ｘＮＢＲＥ−ｔｋ−ｌｕｃレポーター遺伝子および完全長ＲＸＲαプラスミドの有無にかかわらない完全長Ｎｕｒｒ−１でトランスフェクトした。次いで、細胞をビヒクルまたはＩＲＸ４２０４で２０時間処置した。ルシフェラーゼデータを、同時トランスフェクトされたβ−ｇａｌ活性に対して正規化した。ルシフェラーゼ活性は、特異的アゴニストを用いて得られた最大活性のパーセントとして表した。ロシグリタゾン（ＰＰＡＲγ）、ＧＷ４０６４（ＦＸＲ）、Ｔ０９０１３１７（ＬＸＲ）。データは、ＩＲＸ４２０４がＦＸＲ／ＲＸＲ（図２Ａ）、ＬＸＲα／ＲＸＲもしくはＬＸＲβ／ＲＸＲ（図２Ｂ）、またはＰＰＡＲγ／ＲＸＲ（図２Ｃ）を活性化しないことを示す。対照的に、ＩＲＸ４２０４は強力に（ＥＣ５０＜１ｎｍ）、Ｎｕｒｒ１／ＲＸＲヘテロ二量体を活性化する（図２Ｄ）。これらのデータは、Ｎｕｒｒ１／ＲＸＲヘテロ二量体を選択的に活性化するが、ＰＰＡＲγ／ＲＸＲ、ＦＸＲ／ＲＸＲまたはＬＸＲ／ＲＸＲヘテロ二量体を選択的に活性化しないという点で、ＩＲＸ４２０４が特有なＲＸＲアゴニストであることをまとめて示している。
【０１２０】
（実施例７）
稀突起膠細胞前駆細胞分化に対するＲＸＲアゴニストの効果
この研究の目的は、稀突起膠細胞前駆細胞（ＯＰＣ）の稀突起膠細胞への分化に対するＩＲＸ４２０４の効果を評価することであった。ＯＰＣは、Ｅ１４．５  ＰＬＰ−ＥＧＦＰ（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドで）マウスの脳のニューロスフェア培養物から生成された。ＯＰＣの稀突起膠細胞への分化と相関する緑色蛍光タンパク質（ＥＧＦＰ）の発現を評価するために、単離されたＯＰＣをＩＲＸ４２０４および／またはＴ３で処置した。ＥＧＦＰ発現細胞を、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓニューロンプロファイリングアルゴリズムで定量化した。陽性（Ｔ３）対照は、期待されるＯＰＣの分化を示した。結果は、ＩＲＸ４２０４が、陰性対照（ＤＭＳＯ）と比較してＥＧＦＰ陽性細胞の数の増加によって示されるように、稀突起神経膠細胞へのＯＰＣ分化を促進することを示す。試験した全ての濃度は、稀突起神経膠細胞へのＯＰＣ分化の有意な増加を示した（図６）。しかしながら、ＩＲＸ４２０４で処置した培養物にＴ３を添加すると、さらにより高い濃度のＥＧＦＰ＋稀突起神経膠細胞が誘発され、ＩＲＸ４２０４および甲状腺ホルモンの組み合わせの有意な利益が示された。
【０１２１】
対照および全ての化合物中のＥＧＦＰ発現細胞を、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓニューロンプロファイリングアルゴリズムで定量した。この実験は、陰性対照（ＤＭＳＯ；２．３％）と比較して陽性対照（Ｔ３；８．５％）における％ＥＧＦＰ細胞の有意な増加によって実証されるように成功した。ＩＲＸ４２０４は、陰性対照（ＤＭＳＯ）と比較してＥＧＦＰ陽性細胞の数の用量依存的増加によって実証されるように、稀突起神経膠細胞へのＯＰＣ分化を促進する。ＩＲＸ４２０４は、対照と比較して、総細胞数および熱核細胞においていかなる差も示さなかった。この研究の結果は、ＩＲＸ４２０４がＯＰＣ分化を促進することを示す。データは、陰性対照と比較して、ＥＧＦＰ細胞のパーセンテージの用量依存的増加を示す。これらのデータは、ＩＲＸ４２０４が細胞培養におけるミエリン形成細胞の成長を促進することを示す。
【０１２２】
（実施例８）
ＩＲＸ４２０４は、再髄鞘形成プロセスに直接作用することにより、ｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおける中枢神経系（ＣＮＳ）の再髄鞘形成を増強する
ＩＲＸ４２０４の免疫調節効果とは無関係に、急性脱髄に対するＩＲＸ４２０４の直接作用を確認するために、脱髄の焦点毒素（臭化エチジウム）誘発ラットモデルを使用する。そのようなラットが効率よくは再髄鞘形成を受けないのでこの実験では比較的高年齢（１歳）のラットを使用し、それにより、多発性硬化症または他の脱髄疾患を有するヒト患者の臨床的処置にさらに関連するデータを提供する。
【０１２３】
尾側小脳斑点（ＣＣＰ）に両側の様式で５μｌの臭化エチジウム溶液（生理食塩水中０．０１％ｖｏｌ／ｖｏｌ）を定位的に注射することにより、１齢のラット（体重約３００ｇ）に局所脱髄を誘発する。臭化エチジウムの注射の７日後に開始して、ラットを、１０ｍｇ／ｋｇ／日のＩＲＸ４２０４（ＤＭＳＯおよびトウモロコシ油中）で１４日間（臭化エチジウム処置後７日目〜２１日目）、経口強制飼養によって処置し、あるいは同じ用量の経口でのＩＲＸ４２０４＋２０ｎｇ／ｇの皮下でのチロキシン、またはビヒクル（ＤＭＳＯおよびトウモロコシ油＋チロキシンビヒクル）で１４日間処置する。定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）および顕微鏡検査による再髄鞘形成の分析のために、臭化エチジウム処置後２４日目にラットを殺す。
【０１２４】
病変の分析により、Ｏｌｉｇ２＋稀突起膠細胞系統細胞およびＣＣ１＋分化稀突起膠細胞の密度は、ビヒクル処置動物と比較してＩＲＸ４２０４処置動物で増加し、ＩＲＸ４２０４＋チロキシン動物でさらに増加したことと、Ｎｋｘ２．２＋稀突起膠細胞前駆細胞（ＯＰＣ）は、ビヒクル処置病変と比較してＩＲＸ４２０４処置病変で増加し、ＩＲＸ４２０４＋チロキシン処置病変で最も高かったこととが明らかになった。また、病変サンプルのリアルタイムｑＰＣＲ分析は、Ｍｂｐ発現の増加およびＰｄｇｆｒａ発現の増加を示し、ＩＲＸ４２０４処置動物におけるミエリン再生のより高い濃度を示すが、最も高い濃度のＭｂｐおよびＰｄｇｆｒａ発現はＩＲＸ４２０４およびチロキシン動物に見られた。ＣＣＰ病変の超微細構造解析は、ＩＲＸ４２０４＋チロキシン処置がＩＲＸ４２０４単独処置よりも動物においてより多くの再髄鞘形成軸索をもたらし、ビヒクル処置よりも再髄鞘形成軸索をもたらすことをさらに示す。ＡＧ比の分析（この比は、軸索直径対有髄軸索の比である）もまた、ＩＲＸ４２０４処置動物は、ビヒクルで処置した動物よりも低いＧ−比を有し、このより低い比は、ＩＲＸ４２０４−処置動物において軸索を取り囲むより厚く再髄鞘形成したシースの形成によるものであることも示す。Ｇ比は、ＩＲＸ４２０４およびチロキシンの組み合わせで処置した動物でさらに低減した。これらの知見の全ては、ＩＲＸ４２０４処置動物におけるＣＮＳ再髄鞘形成の増加およびＩＲＸ４２０４＋チロキシン処置動物の最適増加と一致する。
【０１２５】
（実施例９）
甲状腺ホルモンと組み合わせたＩＲＸ４２０４は、毒性脱髄のクプリゾン／ラパマイシンマウスモデルにおける再髄鞘形成を促進する
クプリゾン（ビス−シクロヘキサノンオキサルジヒドラゾン）モデルは、白質および灰白質の両方におけるミエリンパラメータの信頼性のある、再現性のある、および明白な分析を容易にする。クプリゾンモデルは、有毒な脱髄のモデルである。このモデルでは、若いマウスに銅キレート剤クプリゾンを与え、稀突起神経膠細胞死およびその後の可逆的な脱髄をもたらす。ｍＴＯＲおよび自発的再髄鞘形成を遮断する薬物であるラパマイシンと共にクプリゾンを摂取したマウスは、稀突起膠細胞の代謝回転のより良い定量化を可能にする。急性のクプリゾンパラダイムでは、６〜９週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスに、６週間にわたって０．２％クプリゾンを混合した食餌を与える。クプリゾン摂食の３週目までに、マウスの脳における最大の白質路である脳梁で一貫した脱髄が観察され得る。脱髄は、５または６週で最大に達する。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに１２週間クプリゾン摂取を維持した場合、慢性脱髄が誘発され得る。
【０１２６】
この研究の目的は、有害な脱髄のマウスモデルにおけるＩＲＸ４２０４の再髄鞘形成能力を評価することであった。以前の研究は、ＭＳのＥＡＥモデルにおけるＩＲＸ４２０４の有効性を示している。また、以前のデータは、ＩＲＸ４２０４がｉｎ  ｖｉｔｒｏで有意なオリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）分化を誘発し得ることを示す。現在の研究は、再髄鞘形成および神経保護に関するＭＳのクプリゾンモデルにおけるＩＲＸ４２０４のＣＮＳ効果をさらに調査するために行われる。
【０１２７】
動物（８週齢雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス）に、クプリゾン食餌＋ラパマイシン注射（ＣＲ、１０ｍｇ／ｋｇ）を１２週間行い、白質（ＣＣ、脳梁）の脱髄を誘発した。１２週間後、ＣＲを中止し、ビヒクル（経口ＩＲＸ４２０４ビヒクル）またはＩＲＸ４２０４（１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）のいずれかで、動物のサブセットを６週間毎日処置した。全ての動物を白質（脳梁）および灰白質（海馬および皮質）のミエリンを評価するために、ＣＲの１２週間後または処置のさらに６週間後に屠殺にした。さらに、有髄軸索の大きさを定量化し、３Ｄ−電子顕微鏡法（３Ｄ−ＥＭ）により、より大きな有髄軸索をさらに評価した。
【０１２８】
ＭＳなどの脱髄疾患は、ミエリン喪失、慢性炎症、およびＣＮＳにおける軸索および稀突起膠細胞喪失を特徴とする。ＭＳの病因は未知のままであるが、この疾患は概して、散発性の急性のエピソードから始まり、時間経過に伴い、慢性および進行性の状態に発展する。ＭＳの急性および慢性脱髄病変は、クプリゾン投与の期間に重症度に依存するクプリゾン食餌誘発マウスモデルにおいて示され得る。クプリゾンは、成体マウスの脳において広範な脱髄を誘発し、ラパマイシンの同時投与は、稀突起膠細胞の分化を遮断し、脱髄期の間に自発的な遮断再髄鞘形成を予防する。このモデルはまた、ＭＳにおける海馬脱髄を示す。クプリゾン＋ラパマイシン（ＣＲ）が中止されると、このモデルで定量可能な自発的な再髄鞘形成が起こり、これは再髄鞘形成プロセスにおける薬物介入によって修飾され得る。１２週間の脱髄ＣＲモデルは、マウスの脳における再髄鞘形成を促進する新薬の治療可能性を評価する機会を提供する。
【０１２９】
全部で４０匹の動物が研究に含まれ、４０匹全てが１２週間にわたってＣＲ脱髄を受けた。脱髄後、動物のサブセット（ｎ＝１０）をベースライン脱髄を評価するための対照として利用するために屠殺する。残りの動物をグループ（ｎ＝１５）に分け、それらを経口ＩＲＸ４２０４（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＩＲＸ４２０４のための経口ビヒクルで６週間毎日処置する。
【０１３０】
いずれの群においても、体重に関して有意な差はなかった。
【０１３１】
灰白質、海馬（図１６Ａ）および皮質（図１６Ｂ）におけるミエリンを視覚化および定量化するために、浮遊脳切片をミエリンプロリピドタンパク質（ＰＬＰ）で免疫染色する。脱髄レジメンの中断後にビヒクルのみで処置した動物におけるＰＬＰ染色によってカバーされる面積のパーセンテージは、ＣＲ脱髄直後に屠殺された、自発性再髄鞘形成の発生を示す動物におけるものより有意に大きい。
【０１３２】
この研究では、１２週間の脱髄モデルを使用して、甲状腺ホルモン補充の有無にかかわらず、６週間の処置後のＩＲＸ４２０４のＣＮＳの影響を評価する。この研究からの結果は、ＩＲＸ４２０４が脳梁における有髄軸索のサイズを有意に増加させることを示す（図１７）。さらに、これらの大きな髄鞘繊維は健康な表現型を示す。したがって、ＩＲＸ４２０４は髄鞘ニューロンに対する神経保護効果を有する。
【０１３３】
さらに、ＩＲＸ４２０４＋チロキシンは、脳梁において有髄軸索のサイズを増加させることに加えて、白質および灰白質における有髄軸索の数および密度を増加させる。
【０１３４】
（実施例１０）
非免疫媒介性脱髄のマウスモデルにおけるＩＲＸ４２０４およびＩＲＸ４２０４＋チロキシンの神経保護能の評価
改変されたクプリゾンモデル（クプリゾン＋ラパマイシン）は、脱髄によって引き起こされる神経変性の信頼性、再現性、および明確な分析を容易にする。ＳＭＩ−３２免疫染色により、脳梁中の腫脹および切断された軸索（卵形）の視覚化および定量化が可能になり、軸索変性の程度の評価が可能になる。この研究では、マウスの４つの群：クプリゾン＋ラパマイシン（ＣＲ）のみ（ｎ＝６）、ＣＲ＋ビヒクル（ｎ＝１２）、ＣＲ＋ＩＲＸ４２０４（ｎ＝１２）、およびＣＲ＋ＩＲＸ４２０４＋チロキシン（ｎ＝１２）があった。試験物質をＣＲと同時に６週間投与した。ＩＲＸ４２０４を１０ｍｇ／ｋｇ体重で１日１回経口投与した。チロキシン（Ｔ４）処置は、ＩＲＸ４２０４処置の開始１日後に開始された。Ｔ４を毎日２０ｎｇ／ｇ体重で皮下（ＳＣ）投与した。ＣＲ＋ビヒクル群は、ＩＲＸ４２０４ビヒクル（経口）およびＴ４ビヒクル（ＳＣ）を受けた。全ての動物に血漿Ｔ４濃度を測定するための終末血液採取を施した。屠殺後、単位面積当たりのＳＭＩ−３２陽性卵形の密度を各群について測定した。ＳＭＩ−３２陽性卵形密度が高いほど、軸索変性の程度が大きい。ＩＲＸ４２０４単独によるいくらかの神経保護が示されるビヒクル群と比べて、ＩＲＸ４２０４群ではＳＭＩ−３２＋卵巣が１３．３％減少した。しかし、ＩＲＸ４２０４＋チロキシン群は、ＩＲＸ４２０４＋チロキシンの組み合わせが、脳梁における軸索切断の阻害によるＣＲ誘発性神経毒性からかなりの程度の神経保護を提供することを示すビヒクル群と比較して３７．５％の減少を与えた（図１９）。
【０１３５】
（実施例１１）
ＲＸＲアゴニストはＴ細胞分化を調節する
ＲＸＲアゴニストがＴ細胞分化を調節できるかどうかを決定するために、Ｔｈ１７細胞分化条件下でＴｒｅｇ細胞分化を促進しＴｈ１７細胞分化を阻害するＲＸＲアゴニストの能力を、Ｆｏｘｐ３およびＩＬ−１７Ａ発現をモニターすることによって評価した。ナイーブＣＤ４＋ＣＤ２５−ＦｏｘＰ３−細胞を、Ｆｏｘｐ３−ＧＦＰマウスから、フローサイトメトリーを用いて、ＧＦＰ−表現型に基づいた選別および単離により精製した。次いで、これらの細胞を、０ｎＭ、１ｎＭ、１０ｎＭおよび１００ｎＭのＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４（１９４２０４）を含む培地中のＴｈ１７細胞分化条件下で培養し、Ｆｏｘｐ３およびＩＬ−１７Ａの発現を分析した。結果は、ＲＸＲアゴニストの濃度が増加するにつれて、Ｆｏｘｐ３発現が増加し、Ｔｒｅｇ細胞の存在が増加したことを示した（図２１Ａ）。さらに、データは、ＲＸＲアゴニストの濃度が増加するにつれて、ＩＬ−１７Ａ発現が減少し、Ｔｈ１７細胞の存在が減少したことを示している（図２１Ｂ）。これらの結果は、ＲＸＲアゴニストが免疫抑制性Ｔｒｅｇ細胞の分化を促進し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでナイーブＴ細胞からの炎症性Ｔｈ１７細胞の分化を同時に阻害することによってＴ細胞分化を調節することを示す。
【０１３６】
（実施例１２）
ＲＸＲアゴニストは、ＲＡＲシグナル伝達とは独立したＴ細胞分化を調節する
ＲＸＲアゴニストがＲＡＲ／ＲＸＲ受容体ヘテロ二量体、ＲＸＲ受容体ホモ二量体、または他のいくつかのＲＸＲ含有複合体を介してその作用を媒介することができるかどうかを決定するために、Ｔ細胞をｐａｎ−ＲＡＲアンタゴニストの存在下でＲＸＲアゴニストとインキュベートし、Ｆｏｘｐ３の発現を評価した。ナイーブＣＤ４＋ＣＤ２５−ＦｏｘＰ３−細胞を、Ｆｏｘｐ３−ＧＦＰマウスから、フローサイトメトリーを用いて、ＧＦＰ−表現型に基づいた選別および単離により精製した。次に、ＩＬ−２およびＴＧＦ−βの存在下でαＣＤ３およびαＣＤ２８ポリクローナル抗体で細胞を処置することにより、Ｔｒｅｇ細胞分化条件下でこれらの細胞を培養した。培養した細胞を、０ｎＭ、１ｎＭ、または１０ｎＭのｐａｎ−ＲＡＲアンタゴニスト１９４３１０と一緒に１．０ｎＭでＲＸＲアゴニストＩＲＸ４２０４（１９４２０４）と共にインキュベートした。次いで、培養細胞をＦｏｘｐ３の発現についてアッセイした。結果は、ｐａｎ−ＲＡＲアンタゴニストのインキュベーションは、ＲＸＲアゴニスト単独で観察されたＦｏｘｐ３発現の誘発を部分的に遮断することを示した（図２２）。しかし、このＦｏｘ３ｐ発現の部分的阻害は、実際には、培地中の内在性ＲＡの効果の阻止に起因し得る。したがって、これらの結果は、Ｔ細胞のＴｒｅｇ細胞への観察された変換は、ＲＸＲ受容体ホモ二量体および／または他のＲＸＲ含有複合体の使用によって生じ、ＲＡＲ介在機構を介するものではないようであることを示す。
【０１３７】
（実施例１３）
ＩＲＸ４２０４がコラーゲン誘発性関節炎に及ぼす影響
完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）に乳化したＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ）による免疫化により、遺伝的に感受性のマウス系統において、コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）が誘発される。その後の病因は、滑膜肥厚、単核細胞浸潤、軟骨分解を含む慢性関節リウマチ（ＲＡ）といくつかの病理学的特徴を共有し、ＲＡのように、感受性は特異的ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子の発現に関連する。
【０１３８】
フロイント完全アジュバントに乳化した５０μｌのＩＩ型コラーゲンを１：１の比でマウスに尾部に皮内注射する。一次免疫化の１４〜２１日後に不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）に乳化されたＣＩＩを任意の追加免疫化（ｂｏｏｓｔｅｒ  ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ）に使用し得る。動物は、初回免疫後５〜８週間でＲＡの徴候を示す。表４のシステムに従って関節炎をスコア化する。
【表４】
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【０１３９】
関節炎の徴候が現れたら、マウスをそれぞれ５匹のマウスの４つの群の群に無作為化する。群１−ビヒクル対照；群２−ＩＲＸ４２０４単独；群３−ＩＲＸ４２０４およびチロキシン；ならびに第４群−陽性対照。マウスには毎日投与され、指示された薬物および関節炎の重症度が１日おきに採点される。
【０１４０】
（実施例１４）
パーキンソン病におけるＩＲＸ４２０４の効果を実証するためのヒト臨床試験
ＩＲＸ４２０４で処置した早期パーキンソン病患者のオープンラベル、シングルサイト臨床試験は、ＰＤの疾患改変薬としてのＩＲＸ４２０４の前臨床的な裏付けが、Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＵＰＤＲＳ）測定および安全性評価によって決定されたＩＲＸ４２０４による初期ＰＤ患者の処置時の臨床的設定に変換されるどうかを決定するために行われた。ＵＰＤＲＳスコアの変化は、血中チロキシン濃度と相関していた。
【０１４１】
この試験の目的は、早期患者におけるＩＲＸ４２０４の安全性および耐性、特にＴ４濃度の低下をさらに特徴づけること、ならびにＵＰＤＲＳによって測定されるＰＤの運動症状に対するＩＲＸ４２０４での処置の効果を評価することであった。
【０１４２】
試験のエンドポイントは、（１）投与終了時（１７日目）からの運動試験スコアの変化、および（２）Ｔ４濃度の変化であった。
【０１４３】
これは、約２週間の早期ＰＤ患者のコホートにおけるＩＲＸ４２０４の３用量濃度の有効性（ＵＰＤＲＳスコアの低下）および安全性を調べるために設計された単一サイトのオープンラベル試験であった。３つのコホートにおいて、各対象は少なくとも３つの機会に臨床研究サイトに報告した。
・スクリーニング（訪問１）−適格性を決定するためのスクリーニング（ベースライン訪問の前の３０日まで）
・ベースライン期間（訪問２）−ＩＲＸ４２０４による処置は、１日目に開始された。
・２週目（訪問３）−対象は安全性と有効性評価のためにＩＲＸ４２０４の開始から約１７日後に診療所に戻った。
【０１４４】
臨床検査、ＥＣＧ、身体検査、神経学的検査および有害事象の評価のための血液および尿サンプルを含む全ての研究訪問を通じて、安全性および耐性を評価した。
【０１４５】
試験参加の資格を得るために、対象は次の基準を満たさなければならなかった：４０〜８０歳、英国の脳バンク基準に基づくＰＤの臨床的診断を有する；参加者はＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒステージ＜３；参加者は、スクリーニング訪問の前の少なくとも３０日間、安定した用量でＰＤ症候治療で処置され得ることを含む。ＰＤの対症療法の用量濃度は、試験を通して安定したままであろう；インフォームドコンセントを提供する意思と能力がなければならない；女性は出産能力がない、または研究薬物の最後の投薬の４週間前および４週間後に医学的に許容される避妊薬を使用して妊娠を避ける意思がなければならないことのいずれかでなければならない。
【０１４６】
以下の基準のいずれかを満たした対象は、試験に含まれなかった：特発性ＰＤ以外の任意の形態のパーキンソニズムを有する；現在、ＰＤの後期段階を反映する運動の変動（投与の終わりに消耗（ｗｅａｒｉｎｇ  ｏｆｆ）または運動障害）を経験している；認知症または重大な認知機能障害の証拠を有する；臨床的に有意な異常な検査値および／または臨床的に有意な不安定な医学的または精神医学的疾患を有する；対象は、薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨げる可能性のある任意の障害を有する；対象は、臨床的に重要な胃腸管、心血管、肝臓、肺、または他の障害または疾患の証拠を有する；妊娠または授乳中。
【０１４７】
臨床サイトでは、対象ごとに正しい用量（２０ｍｇ／日、１０ｍｇ／日または５ｍｇ／日）のＩＲＸ４２０４を分注することによる投与のための試験薬を調製した。１日目に、対象はＩＲＸ４２０４の初回投与を受けた。１日目の後、ＩＲＸ４２０４の薬物投与が毎日自宅で行われた。患者は、毎日ほぼ同じ時間、好ましくは午前８時から午前１０時の間、食べ物と共に１日用量の試験薬を服用した。１日目に、対象は、ＩＲＸ４２０４の１５日間の供給を２０ｍｇ、１０ｍｇまたは５ｍｇの１日１回の用量で受けた。３つの用量濃度のそれぞれについて、５人の対象を募集した。全１５人の対象全てが１５日間の投薬を終えた。
【０１４８】
全ての対象（ｎ＝５２トータル、ｎ＝１２−１３／用量濃度）は、１５日間の投薬を完了し、血漿チロキシン（Ｔ４）濃度の決定を含むＵＰＤＲＳスコア決定および安全性評価のために２週目（第１５−１７日）の終わりに診療所に戻った。トータルモータースコア、トータルＵＰＤＲＳスコアおよび血漿Ｔ４値のパーセンテージ変化を以下に従って決定した。パーセンテージ変化＝（ベースライン値−２週目値）×１００／ベースライン値。
【０１４９】
３つの投与量濃度のトータルモーターおよびトータルＵＰＤＲＳスコアの平均パーセンテージ変化を表５に示す。負のスコアは、包括的なＵＰＤＲＳ評価によって測定される疾患の改善を示す。ＩＲＸ４２０４の最も低い用量（５ｍｇ／日）について、トータルモータースコア（−３１．４％）によって測定されるＩＲＸ４２０４処置に対する最大の治療応答が得られた。驚くべきことに、１０ｍｇ／日（１１．７％）および２０ｍｇ／日（−１４．５％）の高用量のそれぞれで、トータルモータースコアによって測定された有効性はより少なかった。トータルＵＰＤＲＳスコアを考慮した場合も同様の結果が得られた。最良の処置応答は、５ｍｇ／日コホート（−１８．７％）で得られた。より高用量の１０ｍｇ／日および２０ｍｇ／日のそれぞれは、次第に有効性が低く、トータルＵＰＤＲＳ変化はそれぞれ−１３．６％および６．６％であった。
【表５】
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【０１５０】
３つのコホートについての血漿Ｔ４濃度の平均パーセンテージ変化を表６に示す。用量濃度と血漿チロキシン（Ｔ４）の減少パーセンテージとの関係は直接的であった：ＩＲＸ４２０４の用量が高いほど、Ｔ４濃度の低下が大きかった。２０ｍｇ／日の用量のＩＲＸ４２０４は、血漿Ｔ４のほぼ完全な排除をもたらす（９８．８％の減少）。興味深いことに、この高用量のＩＲＸ４２０４は、最も有効性が低い（トータルＵＰＤＲＳスコアにおけるわずか６．６％の減少）。
【表６】
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【０１５１】
ヒト臨床試験におけるこれらのデータは、ＩＲＸ４２０４を投与した際の甲状腺ホルモン濃度の低下がＩＲＸ４２０４の治療上の利点に悪影響を与えることを明確に示している。臨床試験データは、甲状腺軸の抑制（ＴＳＨ、甲状腺刺激ホルモンの抑制によって示される）とトータルモータースコアおよびＵＰＤＲＳのベースラインからの臨床的改善との間に逆の関係を示す。
【０１５２】
（実施例１５）
パーキンソン病モデルにおけるＩＲＸ４２０４の効果
この研究の目的は、ラット６−ＯＨＤＡ誘発性パーキンソン病（ＰＤ）モデルにおける行動障害の改善のためのＩＲＸ４２０４処置を評価することであった。ＰＤのラットモデルは、神経毒６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）の片側線条体注射により生成された。この注射は、対側のＤＡニューロンを使わずに、注入側でドーパミン作動性（ＤＡ）ニューロン喪失を生じる。試験設計を表７に示す。
【表７】
2019507777.tif 000015
【０１５３】
脚の配置（シリンダー試験）を用いて損傷の評価を行った。この試験は、身体を円筒形の囲いの壁に対して支持するためにラットの独立した前脚の使用を評価する。この試験では、後脚に立って周囲の壁に向かって傾くことにより、新しい環境を模索する動物の本来の運動を利用した。
【０１５４】
この試験を行うために、ラットを個々にガラスシリンダー（直径２１ｃｍ、高さ３４ｃｍ）に置き、壁の探査を３分間記録した。記録に先立ってシリンダーを慣れさせた。
【０１５５】
統計学的分析は、無傷の脚と障害のある脚の間の比（Ｒ／Ｌ比）として行った。この比は、無傷の右＋両前脚の値を、障害のある左前脚＋両前脚の値で割った値として表した。この比の値が低いほど、６−ＯＨＤＡ誘発脳損傷の治癒がより大きくなることを意味する。
【０１５６】
全ての処置動物は、試験中ずっと体重が増加した。ＴＡ２のビヒクル（群２）と、またはチロキシンおよびトリヨードチロニン（ＴＡ２；群４）と組み合わせた試験項目ＩＲＸ４２０４（ＴＡ１）で処置した動物の平均体重は、試験１７日目および２４日目おけるビヒクル処置群より有意に高かった（２４日目において、第２群は１５７．１７±２．９３％、第４群は１５７．６１±３．５４％、これに対して、ビヒクル群は１４２．６２±２．９３％；ｐ＜０．０５）。
【０１５７】
Ｒ／Ｌ比＞１．５を有する全ての動物を研究に含めた（完全な脚（Ｒ）と障害のある脚（Ｌ）との間の比率は、完全な右＋両前脚の値を障害のある左後脚＋両前脚の値に分けた値として表した）。
【０１５８】
ＩＲＡ４２０４処置の１日前であった病変の誘発前（ベースライン）および６−ＯＨＤＡ注射の３日後に脚の配置を測定した。３週間のうちの１週間に１回（試験日１０、１７および２４）、動物を脚の配置試験でその性能について再試験した。
【０１５９】
損傷した側と完全な側との平均比がベースラインレベル（手術前１．０１±０．０１、これに対して、手術後３日目６．４９±０．５９）に対して増加した場合に、試験３日目のＲ／Ｌ比に基づいて動物をあらかじめ選択した。
【０１６０】
図１３に示すように、試験１０日目のビヒクル処置群（群１）と比較して、ＴＡ２のビヒクル（群２）またはチロキシンおよびトリヨードチロニン（ＴＡ２；群４）と組み合わせたＩＲＸ４２０４（ＴＡ１）での処置は、平均計算されたＲ／Ｌ比を有意に減少させた（２群で２．７６±０．５７、４群で２．８６±０．７６、これに対して、ビヒクル群で６．３３±１．４１；ｐ＜０．０５）。
【０１６１】
計算された平均比は、試験日１７および２４においてもビヒクル群と比較してこれらの群でより低かったが、この比は統計的に有意ではなかった。
【０１６２】
比率の平均値は、３日目、１０日目、１７日目および２４日目の４つの値から計算した。グループ２およびグループ４の計算値は、それぞれ３．７９および３．１４である。これは、グループ４（ＩＲＸ４２０４とチロキシンおよびトリヨードチロニンとの組み合わせ）がグループ２（ＩＲＸ４２０４）単独よりも効果的であることを示している。
【０１６３】
（実施例１６）
ビタミンＤの存在下でのマウス分化稀突起膠細胞前駆細胞の分化
この試験の目的は、マウス稀突起膠細胞前駆細胞（ＯＰＣ）の稀突起膠細胞への分化に対する、ビタミンＤ、またはビタミンＤおよびトリヨードチロニン（Ｔ３）と組み合わせたＩＲＸ４２０４の潜在的な効果を評価することであった。ＯＰＣは、ｐｌｐ−ＥＧＦＰ発現マウス由来であった。
【０１６４】
治療剤を９６ウェルプレートで試験した（濃度当たり６ウェル）。陰性および陽性対照（ＤＭＳＯまたは１０ｎｇ／ｍｌ  Ｔ３甲状腺ホルモン）を各プレートに含めた。全ての培地は、０．１％ＤＭＳＯおよび０．１％ＥｔＯＨを含有した。５日間の処置の終わりに、細胞をＣｅｌｌｏｍｉｃｓ上で２つのチャネルに画像化し、核およびＥＧＦＰ＋稀突起膠細胞を計数するためにアルゴリズムを使用した。
【０１６５】
驚くべきことに、ＩＲＸ４２０４と組み合わせた異なる用量のビタミンＤが稀突起膠細胞産生において負の効果を示したことが観察された（図１０）。３つのレジメン処置（ＩＲＸ４２０４、ビタミンＤおよびＴ３）に応答する稀突起神経膠細胞の産生は、Ｔ３を含まない処置（ＩＲＸ４２０４およびビタミンＤ）のそれよりわずかに高かった。これは、３つのレジメンの組み合わせにおけるＴ３の相加的効果を示唆する。
【０１６６】
（実施例１７）
マウス稀突起膠細胞前駆細胞の分化
この試験の目的は、マウス稀突起膠細胞前駆細胞（ＯＰＣ）の稀突起膠細胞への分化に対する、トリヨードチロニン（Ｔ３）と組み合わせたＩＲＸ４２０４の潜在的な効果を評価することであった。ＯＰＣは、ｐｌｐ−ＥＧＦＰ発現マウス由来であった。
【０１６７】
治療剤を９６ウェルプレートで試験した（濃度当たり６ウェル）。陰性および陽性対照（ＤＭＳＯまたは１０ｎｇ／ｍｌ  Ｔ３甲状腺ホルモン）を各プレートに含めた。全ての培地は０．１％のＤＭＳＯを含有した。５日間の処置の終わりに、細胞をＣｅｌｌｏｍｉｃｓ上で２つのチャネルに画像化し、核およびＥＧＦＰ＋稀突起膠細胞を計数するためにアルゴリズムを使用した。
【０１６８】
図１５Ａ〜図１５Ｃは、異なる用量のＩＲＸ４２０４およびＴ３に応答する稀突起膠細胞産生における明確な用量応答を示す。ＩＲＸ４２０４とＴ３との組み合わせ処置に応答した稀突起膠細胞の産生は、全ての条件において個々の処置単独のそれよりも高かった。これは、ＩＲＸ４２０４とＴ３との間の稀突起膠細胞前駆細胞の分化を促進する上での相加的な、または潜在的に相乗的な効果を示唆する。同様の結果が、細胞をＭＢＰ抗体で染色し、定量化した場合に得られた（データは示されていない）。これらのデータは、ＩＲＸ４２０４とＴ３（またはＴ４）の組み合わせが再髄鞘形成において最適であることを示唆している。
【０１６９】
（実施例１８）
脱髄のマウスモデルにおけるＩＲＸ４２０４の神経保護効果
この研究の目的は、非免疫媒介性脱髄のマウスモデルにおけるＩＲＸ４２０４の神経保護効果を評価することであった。
【０１７０】
この研究では、６週間の脱髄モデルを用いて、脱髄中の６週間の同時処置後のＩＲＸ４２０４の神経保護能力を評価した。動物のサブグループをＩＲＸ４２０４と共にＴ４で処置した。この研究の結果は、ＩＲＸ４２０４が脳梁の脱髄の程度を低下させることなく神経保護を促進することを示す。
【０１７１】
動物（８週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス）に、クプリゾン食餌＋ラパマイシン注射（ＣＲ）を６週間行い、脱髄を誘発した。脱髄の間、６週間全体にわたって、ビヒクルまたはＩＲＸ４２０４（１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）またはＩＲＸ４２０４＋Ｔ４（１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、および２０ｎｇ／ｇ、ＳＱ）のいずれかで動物を毎日処置した。６週間のＣＲ後に全ての動物を屠殺して、白質（脳梁、ＣＣ）における軸索の完全性およびミクログリア／マクロファージ活性を評価した。２つの群（ビヒクルおよびＩＲＸ４２０４＋Ｔ４）を、ＣＣにおける髄鞘形成の程度に対する任意の保護効果についてさらに試験した。
【０１７２】
ＩＲＸ４２０４＋Ｔ４で処置した動物におけるＳＭＩ３２陽性軸索卵巣の数の減少によって示されるように、軸索切断の有意な低減があった。しかし、ミクログリア／マクロファージの活性化と、ビヒクル群とＩＲＸ４２０４＋Ｔ４群との間のＣＣにおける髄鞘形成された軸索の数との間に差はなかった。これらの知見は、脱髄化軸索に対する潜在的な直接作用によって媒介されるＩＲＸ４２０４の神経保護的役割を支持する。
【０１７３】
全部で５０匹の動物が研究に含まれ、４３匹が６週間にわたってＣＲ脱髄を受けた。脱髄の間、動物のサブセット（ｎ＝７）は、ナイーブな年齢調整対照として役立つように正常食で維持された。残りの動物は、ＣＲ中に同時にＩＲＸ４２０４（ｎ＝１４）またはビヒクル（ｎ＝１４）またはＩＲＸ４２０４＋Ｔ４（ｎ＝１５）を６週間投与した。生存段階では死亡例はなかった。さらに、処置段階では健康上の懸念事項は見られなかった。全ての動物は注意を喚起し、適切なグルーミング行動を示した。複数の群を比較したＡＮＯＶＡ分析は、ＩＲＸ４２０４群またはビヒクル群の間の最終体重において有意差を示さなかった。
【０１７４】
甲状腺ホルモン濃度を評価するために、Ｔ４の濃度を定量するために終末血液採取を行った。ＩＲＸ４２０４単独で処置した動物は、ビヒクル対照動物と比較した場合、Ｔ４濃度のおよそ５０％の減少を示した。Ｔ４での外因性処置は、ＩＲＸ４２０４＋Ｔ４群のＴ４濃度の上昇によって示されるように、甲状腺ホルモン濃度を補正した。
【０１７５】
浮遊脳切片をＳＭＩ−３２で免疫染色し、ＣＣにおける軸索卵形を可視化および定量化した。ＣＲに供した動物は、ナイーブ動物と比較して、ＣＣにおいてＳＭＩ３２で染色された軸索卵巣の数が有意に高かった。ビヒクルと比較してＩＲＸ４２０４およびＴ４の両方で処置された動物における軸索卵巣の数の有意な減少があった。ＩＲＸ４２０４単独では、軸索卵巣数の減少傾向が見られたが、ビヒクルと統計的に差はなかった。
【０１７６】
浮遊脳切片をＩｂａ−１で免疫染色し、ＣＣにおけるミクログリア／マクロファージを視覚化および定量化した。ＣＲに供し、ビヒクル群で処置した動物は、ナイーブ動物と比較して、ＣＣにおけるＩｂａ１染色の堅固な増加を示した。ビヒクルと比較して、ＩＲＸ４２０４またはＩＲＸ４２０４＋Ｔ４処置動物におけるＩｂａ１染色濃度に差はなかった。
【０１７７】
ＣＲおよびビヒクル群またはＩＲＸ４２０４＋Ｔ４を投与された動物由来のＥｐｏｎ包埋ＣＣ組織の半薄型（１μｍ）切片を用いて、ＣＣにおける髄鞘軸索の数および密度を視覚化および定量化した。ＣＲおよびビヒクルを投与された動物は、ＣＣの強力な脱髄を示した。ビヒクルと比較した場合、ＩＲＸ４２０４＋Ｔ４処置動物における髄鞘軸索の数および密度に有意差はなかった。
【０１７８】
Ｔ４なしのＩＲＸ４２０４単独での処置は、軸索卵形の減少傾向を示したが、統計学的にはビヒクルとは異ならなかった。しかし、ＩＲＸ４２０４を投与された動物に外因性Ｔ４が補充された場合、ビヒクルと比較して軸索卵巣の数が有意に減少した。このデータは、我々の以前のｉｎ  ｖｉｖｏでの知見と共に、ＩＲＸ４２０４の神経保護効果を支持する。軸索卵巣の減少があったが、ビヒクル群およびＩＲＸ４２０４＋Ｔ４群の脳梁におけるミクログリア／マクロファージの活性化および髄鞘形成に有意差はなかった。
【０１７９】
ＩＲＸ４２０４が補助的なＴ４を有する群においてのみ神経保護効果を示したという知見は、ＩＲＸ４２０４単独よりも組み合わせ療法の効果が増強することを示唆している。
【０１８０】
脳梁中の髄鞘軸索の定量化は潜在的な応答者および非応答者を示す。図２０Ａ〜Ｃは、軸索卵形の数と髄鞘軸索の数との間の高い相関を示す（すなわち、非常に少ない卵形を有する動物は、脳梁において非常に高い髄鞘軸索の数および密度を有していた）。
【０１８１】
（実施例１９）
関節リウマチに対するＩＲＸ４２０４およびチロキシンの組み合わせ効果を確認するためのヒト臨床試験
慢性関節リウマチ（ＲＡ）患者において、このような患者群における組み合わせの直接的効果を確認するために、ＩＲＸ４２０４およびチロキシンの組み合わせの概念実証臨床試験が実施される。ＲＡを有する患者は、臨床試験に参加するよう募集され、参加のリスクおよび潜在的利益を説明するインフォームドコンセントが提供される。ＲＳ患者は、１日１回カプセル剤として経口投与される、１ｍｇ／日〜４０ｍｇ／日の範囲のいくつかの用量濃度のうちの１つの用量濃度のＩＲＸ４２０４、および１２．５μｇ／日〜２５０μｇ／日で経口投与される、チロキシンで治療される。一部の患者は、ＩＲＸ４２０４もしくはチロキシンを含有しないマッチングカプセル、またはＩＲＸ４２０４単独を使用してプラセボ投与を受けるように無作為化されている。患者には、最低３０日間、そして２年まで投与される。患者の血清甲状腺ホルモンレベルを定期的に試験し、必要に応じてチロキシンの用量を調整する。患者は、ＤＡＳ臨床指標を介してＲＡ疾患活性について評価される。ＲＡＸ診断基準およびＤＡＳスコアに対するＩＲＸ４２０４／チロキシン組み合わせの用量反応関係は、患者反応およびＲＡ疾患活性に対する任意の影響について、ＩＲＸ４２０４およびチロキシンの様々な用量レベルで治療された患者のコホートにわたって分析される。
【０１８２】
（実施例２０）
乾癬の進行に対するＩＲＸ４２０４とチロキシンの組み合わせ療法の効果を評価するためのヒト臨床試験
乾癬患者において、このような患者群における組み合わせの直接的効果を確認するために、ＩＲＸ４２０４およびチロキシンの組み合わせの概念実証臨床試験が実施される。乾癬を有する患者は、臨床試験に参加するよう募集され、参加のリスクおよび潜在的利益を説明するインフォームドコンセントが提供される。乾癬患者は、１日１回カプセル剤として経口投与される、１ｍｇ／日〜４０ｍｇ／日の範囲のいくつかの用量濃度のうちの１つの用量濃度のＩＲＸ４２０４、および１２．５μｇ／日〜２５０μｇ／日で経口投与される、チロキシンで治療される。一部の患者は、ＩＲＸ４２０４もしくはチロキシンを含有しないマッチングカプセル、またはＩＲＸ４２０４単独を含有するカプセルを使用してプラセボ投与を受けるように無作為化されている。患者には、最低３０日間、そして２年まで投与される。患者の血清甲状腺ホルモンレベルを定期的に試験し、必要に応じてチロキシンの用量を調整する。臨床経過を通して、皮膚科医または同様の医療従事者による身体検査および乾癬発症のモニタリングを通じて、乾癬活性について患者を評価する。ＩＲＸ４２０４／チロキシン組み合わせの用量反応関係は、患者反応および乾癬活性に対する任意の影響について、ＩＲＸ４２０４およびチロキシンの様々な用量レベルで治療された患者のコホートにわたって分析される。
【０１８３】
（実施例２１）
ＩＢＤの進行に対するＩＲＸ４２０４とチロキシンの組み合わせ療法の効果を評価するためのヒト臨床試験
クローン病患者において、このような患者群における組み合わせの直接的効果を確認するために、ＩＲＸ４２０４およびチロキシンの組み合わせの概念実証臨床試験が実施される。クローン病患者は、臨床試験に参加するよう募集され、参加のリスクおよび潜在的利益を説明するインフォームドコンセントが提供される。クローン病患者は、１日１回カプセル剤として経口投与される、１ｍｇ／日〜４０ｍｇ／日の範囲のいくつかの用量濃度のうちの１つの用量濃度のＩＲＸ４２０４、および１２．５μｇ／日〜２５０μｇ／日で経口投与される、チロキシンで治療される。一部の患者は、ＩＲＸ４２０４またはチロキシンを含まないマッチングカプセルを使用してプラセボ投与を受けるように無作為化されている。患者には、最低３０日間、そして２年まで投与される。患者の血清甲状腺ホルモンレベルを定期的に試験し、必要に応じてチロキシンの用量を調整する。臨床経過全体を通して、患者は、限定されないが、完全血液細胞検査、電解質パネル、肝機能検査、および便潜血検査などの実験検査を通じて、クローン病活性について評価される。ＩＲＸ４２０４／チロキシン組み合わせの用量反応関係は、患者反応およびクローン病活性に対する任意の影響について、ＩＲＸ４２０４およびチロキシンの様々な用量レベルで治療された患者のコホートにわたって分析される。
【０１８４】
最後に、本明細書の態様は、特定の実施形態を参照することによって強調されているが、当業者は、これらの開示された実施形態が本明細書に開示される主題の原理の単なる例示であることを容易に理解するであろう。したがって、開示される主題は、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコル、および／または試薬などに決して限定されないことを理解されたい。したがって、本明細書の精神から逸脱することなく、本明細書の教示に従って、開示された主題の様々な改変または変更または代替構成を行うことができる。最後に、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものではない。したがって、本発明は図示され説明されたものに厳密に限定されるものではない。
【０１８５】
本発明を実施するために本発明者らに知られている最良の形態を含む、本発明の特定の実施形態を本明細書に記載する。当然のことながら、これらの記載された実施形態の変形は、上記の説明を読むことによって当業者には明らかになるであろう。本発明者は、当業者がこのような変形を適切に使用することを期待しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で本発明を実施しようとする。したがって、本発明は、適用法によって許容されるように、添付の特許請求の範囲に記載された主題の全ての改変物および均等物を含む。さらに、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、全ての可能な変形例における上記実施形態の任意の組み合わせが本発明に包含される。
【０１８６】
本発明の代替の実施形態、要素、または工程のグループ分けは、限定として解釈されるべきではない。各グループメンバーは、個別に、または本明細書に開示される他のグループメンバーと任意の組み合わせで参照され、特許請求され得る。利便性および／または特許性の理由から、１つ以上のグループのメンバーがグループに含まれるか、グループから削除されることが予期される。そのような包含または削除が生じた場合、明細書は改変されたグループを含むとみなされ、したがって、添付の特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュグループの記述を満たすものとみなされる。
【０１８７】
他に指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される特徴、項目、量、パラメータ、特性、用語などを表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。本明細書で使用される場合、用語「約」は、特性、項目、量、パラメータ、特性、または用語は、記載された特性、項目、量、パラメータ、特性、または用語の値の±１０％の範囲を包含する。したがって、反対に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、変化し得る近似値である。最低限、特許請求の範囲と均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値表示は少なくとも報告された有効桁数と通常の端数切り捨て技術を適用して解釈すべきである。本発明の広い範囲を示す数値範囲および値は近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に示された数値範囲および値は可能な限り正確に報告される。しかしながら、数値範囲または数値は、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。本明細書における数値の範囲の列挙は、その範囲内の各別個の数値を個別に参照する簡略な方法として役立つことを単に意図するものである。本明細書で別段の指示がない限り、数値範囲の個々の値は、本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。
【０１８８】
本明細書中に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明を説明する文脈において（特に添付の特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および類似の指示対象は、単数形および複数形の両方を包含するものと解釈されるべきである。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提供される任意のおよび全ての例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく示すことを意図しており、別段の特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる言葉も、本発明の実施に不可欠な、特許請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【０１８９】
本明細書で開示された特定の実施形態は、言語からなるか、または本質的に言語からなることを使用する特許請求の範囲においてさらに限定され得る。特許請求の範囲において使用される場合、出願時または補正で加えられたかにかかわらず、「からなる」という移行用語は、特許請求の範囲に記載されていない要素、工程または成分を排除する。「から本質的になる」という移行用語は、特定の材料または工程、および基本的かつ新規な特性（複数）に重大な影響を及ぼさないものに、特許請求の範囲を限定する。そのように特許請求された本発明の実施形態は、本質的にまたは明示的にここで説明され、本明細書で可能にされる。
【０１９０】
本明細書において参照され識別された全ての特許、特許刊行物、および他の刊行物は、例えば、本発明に関連して使用され得るそのような刊行物に記載された組成物および方法論を記載および開示する目的のために、その全体が参照により個々にかつ明示的に本明細書に組み込まれる。これらの刊行物は、本願の出願日前の開示のためにのみ提供される。この点に関するいずれも、発明者が、先行発明により、または他の何らかの理由で、そのような開示に先行する権利を有していないことを認めたとして解釈されない。これらの文書の内容に関する日付または表現に関する全ての記述は、申請者が利用可能な情報に基づいており、これらの文書の日付または内容の正確性についての承認を構成するものではない。
【０１９１】
（付記）
（付記１）
自己免疫疾患を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的有効量のＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンを投与することを含み、前記ＲＸＲアゴニストは、式ＩＩの構造
【化７】
2019507777.tif 000016
（式中、Ｒは、Ｈまたは１〜６個の炭素の低級アルキルである。）、ベキサロテン、またはＬＧ２６８を有し、
前記ＲＸＲアゴニストおよび甲状腺ホルモンの投与は、前記ＲＸＲアゴニストまたは前記甲状腺ホルモン単独よりも効果的に前記個体の前記自己免疫疾患を治療する、方法。
【０１９２】
（付記２）
前記ＲＸＲアゴニストは、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸を含む選択的ＲＸＲアゴニストである、付記１に記載の方法。
【０１９３】
（付記３）
前記ＲＸＲアゴニストは、３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸エチルエステルである、付記１に記載の方法。
【０１９４】
（付記４）
前記ＲＸＲアゴニストは、ベキサロテンである、付記１に記載の方法。
【０１９５】
（付記５）
前記ＲＸＲアゴニストは、ＬＧ２６８である、付記１に記載の方法。
【０１９６】
（付記６）
前記甲状腺ホルモンは、チロキシンである、付記１に記載の方法。
【０１９７】
（付記７）
前記ＲＸＲアゴニストのエステルの前記治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である、付記１に記載の方法。
【０１９８】
（付記８）
前記ＲＸＲアゴニストの前記治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である、付記１に記載の方法。
【０１９９】
（付記９）
前記ＲＸＲアゴニストの前記治療的有効量は、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である、付記１に記載の方法。
【０２００】
（付記１０）
チロキシンの前記治療的有効量は、約１２．５μｇ／日〜約２５０μｇ／日である、付記１に記載の方法。
【０２０１】
（付記１１）
前記ＲＸＲアゴニストは、経鼻投与によって投与される、付記１に記載の方法。
【０２０２】
（付記１２）
前記ＲＸＲアゴニストおよび前記チロキシンの両方は、経鼻投与により投与される、付記６に記載の方法。
【０２０３】
（付記１３）
前記ＲＸＲアゴニストは、経口投与される、付記１に記載の方法。
【０２０４】
（付記１４）
前記ＲＸＲアゴニストおよび前記チロキシンの両方は、実質的に同時に投与される、付記６に記載の方法。
【０２０５】
（付記１５）
前記ＲＸＲアゴニストおよび前記チロキシンは、異なるスケジュールで投与される、付記６に記載の方法。
【０２０６】
（付記１６）
前記チロキシンは、経口投与される、付記６に記載の方法。
【０２０７】
（付記１７）
前記チロキシンは、皮下投与される、付記６に記載の方法。
【０２０８】
（付記１８）
前記方法は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、アレルギー、アレルギー性鼻炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、関節炎、喘息、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫内耳疾患、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糖尿病１型（ＩＤＤＭ）、子宮内膜症、胃腸障害、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本甲状腺炎、汗腺膿瘍（ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ  ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ）、特発性血小板減少性紫斑病、間質性腎炎、間質性膀胱炎、狼瘡、斑状強皮症、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、ミオパチー、筋炎、ナルコレプシー、神経線維腫、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、肺線維症、再発性播種性脳脊髄炎、リウマチ熱、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、皮膚障害、腱鞘炎、ブドウ膜炎、血管炎、または白斑からなる群から選択される自己免疫疾患を治療する、付記１に記載の方法。
【０２０９】
（付記１９）
前記関節炎は、単関節炎、少関節炎、多発性関節炎、変形性関節症、リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風、擬似流出、またはスティル病である、付記１８に記載の方法。
【０２１０】
（付記２０）
前記胃腸障害は、過敏性腸疾患または炎症性腸疾患である、付記１８に記載の方法。
【０２１１】
（付記２１）
前記炎症性腸疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎である、付記２０に記載の方法。
【０２１２】
（付記２２）
前記狼瘡は、円板状エリテマトーデス、薬物誘発性エリテマトーデス、狼瘡腎炎、新生児狼瘡、亜急性皮膚エリテマトーデス、または全身性エリテマトーデスである、付記１８に記載の方法。
【０２１３】
（付記２３）
前記ミオパチーは、皮膚筋炎、封入体筋炎、または多発性筋炎である、付記１８に記載の方法。
【０２１４】
（付記２４）
前記皮膚障害は、皮膚炎、湿疹、ステイシス皮膚炎、汗腺炎、乾癬、酒さ、または強皮症である、付記１８に記載の方法。
【０２１５】
（付記２５）
前記血管炎は、バージャー病、脳血管炎、チャーグ・シュトラウス動脈炎、クリオグロブリン血症、必須のクリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎、ゴルファーの血管炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、過敏性脈管炎、川崎病、顕微鏡的多発動脈炎／多脈管炎、結節性多発動脈炎、多発性筋痛症（ＰＭＲ）、リウマチ性血管炎、高安動脈炎、またはウェゲナー肉芽腫症である、付記１８に記載の方法。
【０２１６】
（付記２６）
前記自己免疫疾患は、乾癬、関節リウマチ、糸球体腎炎、肺線維症、または炎症性腸疾患である、付記１に記載の方法。
【０２１７】
（付記２７）
自己免疫疾患を治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に治療的許容量の３，７−ジメチル−６（Ｓ），７（Ｓ）−メタノ，７−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル］２（Ｅ），４（Ｅ）ヘプタジエン酸（ＩＲＸ４２０４）および治療的有効量のチロキシンを投与することを含み、その組み合わせの投与は、前記ＩＲＸ４２０４または前記チロキシン単独よりもより効果的に前記個体の前記自己免疫疾患の重症度を低減する、方法。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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