(57)【要約】細菌感染の予防または治療における使用のための式（Ｉ）の化合物（式中、ＰXは、（Ｐ１）、（Ｐ２）及び（Ｐ３）からなる群から選択される）。2019506365.tif 000141
2019506365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌感染の予防または治療における使用のための式（Ｉ）の化合物
2019506365.tif 000106
ならびにその医薬的に許容される塩及び溶媒和物
（式中、
ＰXは、（Ｐ１）、（Ｐ２）及び（Ｐ３）からなる群から選択され；
2019506365.tif 000107
式中、
ＲP1及びＲP2はそれぞれ独立して、
メチル、エチル、イソプロピル及びフェニル
から選択され；
ＲP3は、
メチル及びエチル、
イソプロピル、ｔ−ブチル、
シクロペンチル、
フェニル、
ＮＲZ、Ｏ及びＳから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した４員または５員のヘテロシクロアルキル基、
−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPB、
−ＣＨ2Ｑならびに−（ＣＨ2）2Ｑ
からなる群から選択され；
式中、Ｑは、任意選択により１つ以上のＲPA基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール基であり；
ＲP4は、メチル及びエチルから選択され；
ｍは、１、２または３から選択される整数であり；
ＲMは、
リン原子に隣接する炭素原子に接続している場合はＲPC、または
他の環の炭素に接続している場合は−ＯＨ、−ＯＣ1〜3アルキル及びＲPC
から独立して選択される、環上の１つ以上の任意選択の置換基であり；
−ＬB−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず；
−ＬB−が存在する場合、ＲP4は存在せず、Ｒ1はＮ、ＣＨ及びＣＲPCから選択され；
−ＬB−が存在しない場合、Ｒ1は、
Ｏ、
ＮＲZ、
ＳＯ2、
ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2及びＣＨＲPC
からなる群から選択され；
式中、ＲZは、
Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、ＣＯＣ1〜3アルキル及びＳＯ2Ｃ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ8はそれぞれ独立して、Ｈ及びＲPCから選択され；
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して、Ｈ及びＲPCから選択され；
式中、ＲPCは、
任意選択により１つ以上のＲPD基で置換されたＣ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
式中、ＲPAは、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲPE、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲPE、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲPE、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲPE、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲPE、−ＣＯＮＲPE2、
−ＯＣＯＲPE、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲPE、−ＯＣＯＮＲPE2、
−ＮＨ2、−ＮＨＲPE、−ＮＲPE2、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲPE2、−ＳＯ2ＮＲPE2、
−ＳＯ2ＲPE、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲPE、−ＮＲPEＣＯＨ及び−ＮＲPEＣＯＲPE
からなる群から選択され；
ＲPBは、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5〜6シクロアルケニルまたはＣ5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたフェニル、ならびに
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され；
ＲPEは、
任意選択により１つ以上のＲPD基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜4アルキルから選択され；
ＲPDは、
Ｆ、
ＯＨ及びＯＣ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
ＲAは、
Ｈ；
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5〜6シクロアルケニル及びＣ5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール、
フェニルまたはＣ5〜6ヘテロアリール（これらの基は、任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されていてもよい）により置換されたＣ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
ＲBは、−ＣＯＲA2及び−ＳＯ2ＲA2から選択され；
あるいは、ＲA及びＲBは、自らが接続している窒素原子と共に、
任意選択により、
オキソ、
＝ＮＨ；
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、
ＲA2、及び
ＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、５員または６員のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基；
任意選択により、
オキソ、
−ＮＯ2；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲN1）2（式中、各ＲN1は独立して、ＲN2及び−ＯＲN3から選択され、式中、ＲN2及びＲN3はそれぞれ独立して、直鎖状の非置換Ｃ1〜6アルキルから選択される）；
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、
ＲA2及び
ＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、８員〜１０員のヘテロビシクリル基
を形成し；
ただし、ＰXがＰ（Ｃ2Ｈ5）3である場合、−ＮＲAＲBは（Ｘ１）または（Ｘ６）基から選択されないことを条件とし、
2019506365.tif 000108
さらに、ＰXがＰＰｈ3である場合、−ＮＲAＲBは（Ｘ１５）基から選択されないことを条件とし；
2019506365.tif 000109
式中、
ＲA1は、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲA2、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲA2、−ＣＨＲA2ＯＨ、ＣＨＲA2ＯＲA2、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲA2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA22、
−ＯＣＯＲA2、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲA2、−ＯＣＯＮＲA22、
−ＮＨ2、−ＮＨＲA2、−ＮＲA22、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲA22、−ＳＯ2ＮＲA22、
−ＳＯ2ＲA2、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲA2、−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
からなる群から選択され；
ＲA2は、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5〜6シクロアルケニルまたはＣ5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたフェニル、ならびに
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたＣ5〜10ヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｎが２つのＲA2基により置換されている場合、Ｎ及びＲA2基は一緒になって、Ｎを含有するＣ5〜6ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
ＲALは、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル；
−Ｆ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲA2、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲA2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA22、
−ＯＣＯＲA2、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲA2、−ＯＣＯＮＲA22、
−ＮＨ2、−ＮＨＲA2、−ＮＲA22、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲA22、−ＳＯ2ＮＲA22、
−ＳＯ2ＲA2、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲA2、−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
からなる群から選択され；
式中、ＲARは、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲ1A1、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲ1A1、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲ1A1、−ＣＨＲ1A1ＯＨ、ＣＨＲ1A1ＯＲ1A1、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ1A1、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ1A1、−ＣＯＮＲ1A12、
−ＯＣＯＲ1A1、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲ1A1、−ＯＣＯＮＲ1A12、
−ＮＨ2、−ＮＨＲ1A1、−ＮＲ1A12、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲ1A12、−ＳＯ2ＮＲ1A12、
−ＳＯ2Ｒ1A1、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲ1A1、−ＮＲ1A1ＣＯＨ及び−ＮＲ1A1ＣＯＲ1A1
からなる群から選択され；
ＲATは、
−Ｆ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＣ1〜3アルキル、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＣ1〜3アルキル、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ1〜3アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ1〜3アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＯＣＯＣ1〜3アルキル、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＣ1〜3アルキル、−ＯＣＯＮ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＮＨ2、−ＮＨＣ1〜3アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＳＯ2（Ｃ1〜3アルキル）、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）ＣＯＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）ＣＯ（Ｃ1〜3アルキル）
からなる群から独立して選択される）。
【請求項２】
ＰXはＰ１であり、ＲP1及びＲP2はいずれもメチルである、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
ＰXはＰ１であり、ＲP1及びＲP2はいずれもエチルである、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
ＰXはＰ１であり、ＲP1はメチルであり、ＲP2はエチルである、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
ＲP3はメチルである、請求項２〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
ＲP3はエチルである、請求項２〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
ＲP3はオキセタニルまたはテトラヒドロフラニルである、請求項２〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
ＰXは、
2019506365.tif 000110
である、請求項７に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
ＲP3は、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPB（式中、ＲPBは直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキルである）からなる群から選択される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
ＰXは、
2019506365.tif 000111
から選択される、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
ＲP3は−ＣＨ2Ｑである、請求項２〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
ＰXは以下から選択される、請求項１１に記載の使用のための化合物。
2019506365.tif 000112
【請求項１３】
ＰXはＰ２であり、ＲP4はメチルである、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
ＰXはＰ２であり、ＲP4はエチルである、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
Ｐ２内の環は非置換である、請求項１３または請求項１４のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１６】
ＰXは、
2019506365.tif 000113
から選択される、請求項１５に記載の使用のための化合物。
【請求項１７】
ＰXはＰ３であり、−ＬB−はメチレンである、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項１８】
ＰXはＰ３であり、−ＬB−はエチレンである、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
Ｒ1はＮである、請求項１７または請求項１８のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
Ｒ1はＣＨである、請求項１７または請求項１８のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項２１】
Ｒ1はＣＲPC（式中、ＲPCは非置換Ｃ1〜3アルキルである）である、請求項１７または請求項１８のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項２２】
ＰXはＰ３であり、−ＬB−は存在しない、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項２３】
Ｒ1は、Ｏ、ＮＲZ及びＳＯ2（式中、Ｒzは、Ｈ及びＣ1〜3アルキルから選択される）からなる群から選択される、請求項２２に記載の使用のための化合物。
【請求項２４】
Ｒ1は、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2及びＣＨＲPC（式中、ＲPCは非置換Ｃ1〜3アルキルである）からなる群から選択される、請求項２２に記載の使用のための化合物。
【請求項２５】
ＰXは、
2019506365.tif 000114
から選択される、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項２６】
ＲAは、任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキルであり、ＲBは、−ＣＯＲA2及び−ＳＯ2ＲA2から選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２７】
ＲAは、非置換の直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキルであり、ＲBは、−ＣＯＲA2及び−ＳＯ2ＲA2から選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２８】
ＲBは、−ＣＯ（Ｃ1〜6アルキル）及び−ＳＯ2ＲA2から選択される、請求項２６または請求項２７のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項２９】
ＲALは、
−Ｆ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＮＨ2、−ＮＨＲA2、−ＮＲA22、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲA2、−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
から選択される、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項３０】
ＲALは、
−Ｆ、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＮＨ2、−ＮＨＲA2及び−ＮＲA22
から選択される、請求項２９に記載の使用のための化合物。
【請求項３１】
ＲAは、任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリールであり、ＲBは、−ＣＯＲA2及び−ＳＯ2ＲA2から選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項３２】
ＲAは、任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたＣ5ヘテロアリールである、請求項３１に記載の使用のための化合物。
【請求項３３】
ＲAは、任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたＣ6ヘテロアリールである、請求項３１に記載の使用のための化合物。
【請求項３４】
ＲAは、フェニルまたはＣ5〜6ヘテロアリール（これらの基は、任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されていてもよい）により置換されたＣ1〜3アルキルであり、ＲBは、−ＣＯＲA2及び−ＳＯ2ＲA2から選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項３５】
ＲAは、任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたＣ5ヘテロアリールにより置換されたＣ1〜3アルキルである、請求項３４に記載の使用のための化合物。
【請求項３６】
ＲAは、任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたＣ6ヘテロアリールにより置換されたＣ1〜3アルキルである、請求項３４に記載の使用のための化合物。
【請求項３７】
ＲAは、任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたＣ1〜3アルキルであり、ＲBは、−ＣＯＲA2及び−ＳＯ2ＲA2から選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項３８】
−ＮＲAＲBは、
2019506365.tif 000115
から選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項３９】
−ＮＲAＲBは、任意選択により、
オキソ；任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル；ＲA2、及びＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、５員または６員のヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項４０】
前記５員または６員のヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基は、−ＮＲAＲBのＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される２つまでのヘテロ原子を環内に含有する、請求項３９に記載の使用のための化合物。
【請求項４１】
前記５員または６員のヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基は、１つまたは２つのオキソ基で置換され、任意選択によりさらに、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、及びＲA1
から選択される１つ以上の基で置換される、請求項４０に記載の使用のための化合物。
【請求項４２】
−ＮＲAＲBは、−ＮＲAＲBのＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つのヘテロ原子を環内に含有する５員または６員のヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基である、請求項４１に記載の使用のための化合物。
【請求項４３】
前記任意選択によるさらなる置換基は、
直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル；ならびに任意選択によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ1〜6アルキル）、ＣＯＯＨ及びＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）から選択される１つ以上の基で置換されたフェニル
から選択される、請求項４２に記載の使用のための化合物。
【請求項４４】
前記任意選択によるさらなる置換基は、
Ｃ1〜3アルキル；ならびに任意選択によりＦ、Ｃｌ、ＯＨ及びＯ（Ｃ1〜6アルキル）から選択される１つ以上の基で置換されたフェニル
から選択される、請求項４２に記載の使用のための化合物。
【請求項４５】
−ＮＲAＲBは（Ａ１）基である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための化合物
2019506365.tif 000116
（式中、
Ｘ1は、Ｃ＝Ｏ及びＣＲ4AＲ4Bから選択され；
Ｘ2は、Ｏ、ＣＲ4AＲ4B及びＮＲXから選択され；
Ｘ3及びＸ4の一方は、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ4AＲ4B及びＳＯ2から選択され、Ｘ3及びＸ4の他方の基はＣＲ4AＲ4Bから選択され；
式中、ＲXは、−Ｈ及び−ＲA5から選択され；
Ｒ4A及びＲ4Bはそれぞれ独立して、以下から選択され：
−Ｈ、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜4アルキル、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール、
ジェミナルなＲ4A及びＲ4B基は、独立して連結して、任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、５員もしくは６員の脂環式基または５員もしくは６員のヘテロ脂環式基を形成してもよい、
２つのビシナルなＲ4A基は、独立して連結して、任意選択により１つ以上のＲA1基で置換された、５員または６員の脂環式基、ヘテロ脂環式基、芳香族基またはヘテロ芳香族基を形成してもよい；
ＲA5は、以下からなる群から選択される：
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、Ｃ3〜6シクロアルキルまたはＣ4〜6ヘテロシクロアルキル、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール、あるいは
ＲP1〜ＲP3のそれぞれがエチルから選択される場合を除いて、ＲA5は、ビシナルなＲ4AまたはＲ4B基に連結して、任意選択により１つ以上のＲA1基で置換された、５員または６員のヘテロ環式基またはヘテロ芳香族基を形成してもよい）。
【請求項４６】
−ＮＲAＲBは（Ａ２）基である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための化合物
2019506365.tif 000117
（式中、
Ｖ1は、Ｃ＝Ｏ及びＳＯ2から選択され；
Ｖ2は、Ｏ、ＮＲX及びＣＲ4AＲ4Bから選択され；
ただし、Ｖ1がＳＯ2である場合、Ｖ2はＯであることができないことを条件とし；
ＲX、Ｒ4A及びＲ4Bは、請求項４４で定義のとおりである）。
【請求項４７】
−ＮＲAＲBは（Ａ４）基である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための化合物
2019506365.tif 000118
（式中、
Ｚ1は、Ｃ＝Ｏ及びＣＲ4AＲ4Bから選択され；
Ｚ2及びＺ3はそれぞれ独立して、
Ｏ、
ＣＲ4AＲ4B、Ｃ＝Ｏ及び
ＮＲX
からなる群から選択され、
ただし、Ｚ1〜Ｚ4の任意の２つの隣接する基は、両方Ｏ、両方Ｃ＝Ｏ、そして両方ＮＲXであることができないことを条件とし；
Ｚ4は、ＣＲ4AＲ4B及びＮＲXから選択され；
Ｚ5は、Ｃ＝Ｏ及びＳＯ2から選択され；
Ｒ4A、Ｒ4B及びＲXは、請求項４４で定義のとおりである）。
【請求項４８】
−ＮＲAＲBは（Ａ５）基である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための化合物
2019506365.tif 000119
（式中、
点線は、結合が存在しても存在しなくてもよいことを示し；
Ｗ1〜Ｗ4はそれぞれ独立して、ＣＨ及びＣＲA1から選択される）。
【請求項４９】
−ＮＲAＲBは（Ａ６）基である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための化合物
2019506365.tif 000120
（式中、
Ｗ5〜Ｗ8はそれぞれ独立して、ＣＨ及びＣＲA1から選択される）。
【請求項５０】
−ＮＲAＲBは以下から選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
2019506365.tif 000121
【請求項５１】
−ＮＲAＲBは、任意選択により、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル；ＲA2、及びＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、５員または６員のヘテロアリール基から選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５２】
前記５員または６員のヘテロアリール基は、−ＮＲAＲBのＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３つまでのヘテロ原子を環内に含有する、請求項５１に記載の使用のための化合物。
【請求項５３】
前記任意選択による置換基は、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換されたフェニル；ＲA2、及びＲA1
から選択される、請求項５２に記載の使用のための化合物。
【請求項５４】
−ＮＲAＲBは、−ＮＲAＲBのＮ原子に加えて、３つまでのＮ原子を環内に含有し、任意選択により１つ以上のＲA1基で置換された、５員のヘテロアリール基から選択される、請求項５１に記載の使用のための化合物。
【請求項５５】
前記任意選択による置換基は、
直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
−ＣＮ、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2Ｆ、
−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6アルキル）、
−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）
から選択される、請求項５４に記載の使用のための化合物。
【請求項５６】
前記任意選択による置換基は、
直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、
−ＣＮ、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ及び−ＣＨ2Ｆ
から選択される、請求項５６に記載の使用のための化合物。
【請求項５７】
−ＮＲAＲBは（Ａ３）基である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための化合物
2019506365.tif 000122
（式中、
Ｙ1〜Ｙ4の１つの基はＣＲ3であり、もう１つの基はＮであり、残りは独立してＣＲ3及びＮから選択される）。
【請求項５８】
−ＮＲAＲBは以下から選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
2019506365.tif 000123
【請求項５９】
ＮＲAＲBは、（Ｂ１）基であるＣ置換基を有するイミダゾリル基である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための化合物
2019506365.tif 000124
（式中、
ＲB1は、
−Ｈ、
−ＣＯＲA2、−ＣＯＮＲA2、ＣＯ2ＲA2、及び
−ＳＯ2ＲA2
からなる群から選択され；
ＲB2は、−Ｈ、及び直鎖状または分枝状のＣ1〜4アルキルから選択され；
ＲB3は、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＮＨ2、−ＮＨＲA2及び−ＮＲA22
からなる群から選択される）。
【請求項６０】
−ＮＲAＲBは、任意選択により、
オキソ；任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル；ＲA2及びＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、８員〜１０員のヘテロビシクリル基から選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項６１】
前記８員〜１０員のヘテロビシクリル基は、９員のヘテロビシクリル基である、請求項６０に記載の使用のための化合物。
【請求項６２】
前記９員のヘテロビシクリル基は、任意選択により、
オキソ；直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ1〜6アルキル）；−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）
から選択される１つ以上の基で置換された、９員の５，６縮合ヘテロビシクリル基である、請求項６１に記載の使用のための化合物。
【請求項６３】
前記任意選択による置換基は、オキソ；直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル；−ＯＨ及び−Ｏ（Ｃ1〜6アルキル）から選択される、請求項６２に記載の使用のための化合物。
【請求項６４】
前記８員〜１０員のヘテロビシクリル基は、任意選択により、
オキソ、及びＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、１０員の６，６縮合ヘテロビシクリル基である、請求項６０に記載の使用のための化合物。
【請求項６５】
−ＮＲAＲBは以下から選択される、請求項６０に記載の使用のための化合物。
2019506365.tif 000125
2019506365.tif 000126
2019506365.tif 000127
【請求項６６】
前記化合物は式（Ｉａ）による化合物である、請求項１に記載の使用のための化合物
2019506365.tif 000128
（式中、ＲA及びＲBは、請求項２６〜６５のいずれか一項で定義のとおりである）。
【請求項６７】
前記化合物は式（Ｉｂ）による化合物である、請求項１に記載の使用のための化合物
2019506365.tif 000129
（式中、ＰXは、請求項１〜２５のいずれか一項で定義のとおりであり、
ＮＲAＲBは、以下から選択される）。
2019506365.tif 000130
2019506365.tif 000131
2019506365.tif 000132
【請求項６８】
予防及び／または治療される前記細菌感染は、１つ以上のグラム陽性菌による感染である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項６９】
予防及び／または治療される前記細菌感染は、１つ以上のグラム陰性菌細菌による感染である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項７０】
バイオフィルムを有効量の請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、前記バイオフィルムのバイオマスの減少方法。
【請求項７１】
バイオフィルムを有効量の請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、前記バイオフィルムからの微生物の分散の促進方法。
【請求項７２】
バイオフィルムを有効量の請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、前記バイオフィルム内の微生物の殺滅方法。
【請求項７３】
バイオフィルムを有効量の請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することによる、抗菌薬に対する前記バイオフィルム中の微生物の増感方法。
【請求項７４】
前記バイオフィルムは、成立したバイオフィルムである。請求項７０〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
バイオフィルムを有効量の請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、前記バイオフィルムの形成の阻害方法。
【請求項７６】
請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物は、バイオフィルム形成になりやすい表面または界面で被覆され、前記表面または界面に含浸され、またはさもなければ前記表面または界面と接触する、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記表面は、医用または手術用用具、植え込み可能な医用装置、インプラント、人工器官である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
バイオフィルムを有効量の請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、既存の前記バイオフィルムの除去方法もしくは排除方法、前記バイオフィルム形成の阻害方法、前記バイオフィルムのバイオマスの減少方法、前記バイオフィルムからの微生物の分散の促進方法、抗菌薬に対する前記バイオフィルム中の微生物の増感方法、前記バイオフィルム内の微生物の殺滅方法、前記バイオフィルムに起因する感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法、微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法、微生物の生残菌細胞の殺滅方法、または微生物の生残菌細胞に起因するもしくは前記生残菌細胞と関係する感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法。
【請求項７９】
微生物の生残菌細胞を有効量の請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、微生物の生残菌細胞の殺滅方法、または微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法。
【請求項８０】
既存のバイオフィルムを除去もしくは排除し、バイオフィルム形成を阻害し、バイオフィルムのバイオマスを減少させ、バイオフィルムからの微生物の分散を促進し、抗菌薬に対するバイオフィルム中の微生物を増感させ、バイオフィルム内の微生物を殺滅し、バイオフィルムに起因する感染、疾患もしくは障害を治療もしくは予防し、微生物の生残菌細胞の増殖の阻害し、微生物の生残菌細胞を殺滅し、または微生物の生残菌細胞に起因するもしくは前記生残菌細胞と関係する感染、疾患もしくは障害を治療もしくは予防するための、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８１】
既存のバイオフィルムの除去方法もしくは排除方法、バイオフィルム形成の阻害方法、バイオフィルムのバイオマスの減少方法、バイオフィルムからの微生物の分散の促進方法、抗菌薬に対するバイオフィルム中の微生物の増感方法、バイオフィルム内の微生物の殺滅方法、バイオフィルムに起因する感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法、微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法、微生物の生残菌細胞の殺滅方法、または微生物の生残菌細胞に起因するもしくは前記生残菌細胞と関係する感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法における使用のための、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
前記バイオフィルムは細菌を含み、または前記微生物の生残菌細胞は細菌である、請求項７０〜７９のいずれか一項に記載の方法、請求項８０に記載の使用、または請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
前記細菌はグラム陽性菌である、請求項６４〜７３のいずれか一項に記載の方法、請求項７４に記載の使用、または請求項７５に記載の化合物。
【請求項８４】
前記細菌はスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属である、請求項７０〜７９のいずれか一項に記載の方法、請求項８０に記載の使用、または請求項８１に記載の化合物。
【請求項８５】
前記細菌は多剤耐性菌である、請求項７０〜７９のいずれか一項に記載の方法、請求項８０に記載の使用、または請求項８１に記載の化合物。
【請求項８６】
前記細菌は小コロニーバリアントである、請求項７０〜７９のいずれか一項に記載の方法、請求項８０に記載の使用、または請求項８１に記載の化合物。
【請求項８７】
少なくとも１つの追加の抗菌薬をさらに投与することを含む、請求項７０〜７９のいずれか一項に記載の方法、請求項８０に記載の使用、または請求項８１に記載の化合物。
【請求項８８】
請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物を被覆または含浸した医用装置。
【請求項８９】
細菌感染の予防または治療における使用のための式（Ｉ）の化合物
2019506365.tif 000133
ならびにその医薬的に許容される塩及び溶媒和物
（式中、
ＰX、ＲA及びＲBは、請求項１〜６７のいずれか一項で定義のとおりであり、
ただし、ＰXがＰ（ＣＨ3）3である場合、−ＮＲAＲBは（Ｘ１）〜（Ｘ５）、（Ｘ７）及び（Ｘ１２）〜（Ｘ１５）基のいずれからも選択されず；
また、ＰXがＰ（Ｃ2Ｈ5）3である場合、−ＮＲAＲBは（Ｘ１）、（Ｘ６）〜（Ｘ１１）、（Ｘ１３）及び（Ｘ１４）基から選択されず；
また、ＰXがＰＰｈ3である場合、−ＮＲAＲBは（Ｘ２）、（Ｘ１２）、（Ｘ１４）及び（Ｘ１５）基から選択されないことを条件とする）。
2019506365.tif 000134
2019506365.tif 000135
【請求項９０】
請求項８９に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項９１】
医薬的に許容される希釈剤または賦形剤も含む、請求項９０に記載の医薬組成物。
【請求項９２】
療法における使用のための、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９３】
式Ｉの化合物：
2019506365.tif 000136
（式中、ＰX、ＲA及びＲBは、請求項１〜６７のいずれか一項で定義のとおりである）
の作製方法であって、式ＩＩＩの金（Ｉ）錯体：
2019506365.tif 000137
を、一般式ＩＩの窒素含有誘導体：
2019506365.tif 000138
と反応させることを含む、前記方法。
【請求項９４】
ＰXがＰ（ＣＨ3）3である場合、−ＮＲAＲBは（Ｘ１）〜（Ｘ５）、（Ｘ７）及び（Ｘ１２）〜（Ｘ１５）基のいずれからも選択されず、
また、ＰXがＰ（Ｃ2Ｈ5）3である場合、−ＮＲAＲBは（Ｘ１）、（Ｘ６）〜（Ｘ１１）、（Ｘ１３）及び（Ｘ１４）基から選択されない、請求項９３に記載の方法。
2019506365.tif 000139
2019506365.tif 000140
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、金（Ｉ）−ホスフィン化合物、ならびにグラム陽性菌及び／またはグラム陰性菌の増殖の阻害薬としての当該化合物の使用に関する。本発明は、細菌感染の予防及び／または治療のための当該化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質及び抗微生物薬に耐性のある細菌及び他の微生物の地球規模での増加は概して、多大な脅威を与える。過去６０年間におけるヒト生態圏への大量の抗菌薬の展開は、抗菌性で耐性のある細菌性病原体の出現及び蔓延に対する強力な選択的圧力を導入してきた。世界保健機構は、２０１４年における地球規模の懸念事項として、抗菌薬耐性（ＡＭＲ）を強調した。ＡＭＲは今や、多くの歴史的に効果的な抗生物質を無効にする一般的な感染（例えば、肺炎、血流感染及び尿路感染）を生じる細菌の抗生物質耐性（ＡＢＲ）の発生に伴い、世界の全域に存在する。特に懸念されているのは、ＥＳＫＡＰＥ病原体（エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、及びエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）及びクロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）のような非常に耐性のある細菌に起因する院内感染である。加えて、淋病（ｇｏｎｏｒｒｈｅａ）の治療についての最後の手段である第三世代セファロスポリン（ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ）の失敗は今や、淋病が新たな抗菌薬の非存在下で直ちに治療不可能となることがあるという可能性を提起する１０か国で報告されている。
【０００３】
金（Ｉ）及び金（ＩＩＩ）の錯体の生物活性は、以前から研究されてきており、両者の塩は、ある範囲の病原体に対する抗菌活性を有することが実証されている。金（Ｉ）錯体は、以前から、グラム陽性生物に対する抗菌活性を有するものとして報告されている（Ｇｌｉｓｉｃ，Ｂ．Ｄ．及びＤｊｕｒａｎ  Ｍ．Ｉ．，Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．，２０１４，４３，５９５０〜５９６９）。例えば、Ｎｏｍｉｙａ（Ｎｏｍｉｙａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００３，９５，２０８−２２０）は、グラム陽性生物に対し抗菌活性を有する様々なリガンドを含むトリフェニルホスフィン化合物を開示しており、Ａｇｕｉｎａｇａｌｄｅ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２０１５，７０（９），２６０８−２６１７は、グラム陽性生物に対し抗菌活性を有する６種のトリエチルホスフィン化合物を開示している。
【０００４】
金（Ｉ）は軟らかいルイス酸であり、優先的には硫黄、セレン及びリンのような軟らかい配位原子との錯体である。臨床上使用されるこのような錯体の例としては、チオリンゴ酸金、アウロチオグルコース及びオーラノフィンが挙げられる。
2019506365.tif 000003
【０００５】
オーラノフィンは、関節リウマチ（ＲＡ）に対し、経口投与により生体で効果を発揮する第二世代の金（Ｉ）系治療法の１つであるが、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（オックスフォード株）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖を０．６〜０．９μｇ／ｍＬのＭＩＣで阻害し、コレラ菌（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖を２．５μｇ／ｍＬのＭＩＣで阻害することが明らかになっている。これらの観察は、ある範囲の細菌性病原体に対するオーラノフィン及び他の金（Ｉ）化合物の抗菌活性に関する複数の文献報告を強化している（Ｍａｄｅｉｒａ，ＪＭ．，Ｉｎｆｌａｍｍｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１２，２０，２９７〜３０６、Ｊａｃｋｓｏｎ−Ｒｏｓａｒｉｏ，Ｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，１４（４），５０７〜５１９、Ｎｏｖｅｌｌｉ，Ｆ．，Ｆａｒｍａｃｏ，１９９９，５４，２３２〜２３６、Ｓｈａｗ，ＣＦ，Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．，１９９９，９９（９），２５８９〜２６００、Ｒｈｏｄｅｓ，ＭＤ，Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９２，４６，１２９〜１４２及びＦｒｉｃｋｅｒ，ＳＰ，Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，２１，３７７〜３８３）。オーラノフィンは、グラム陰性菌の多くに対しては、著しい活性を有することが示されていない。
【０００６】
同時継続出願のＰＣＴ／ＧＢ２０１５／０５１５５１及びＰＣＴ／ＧＢ２０１５／０５１５５０は、あるいくつかの金（Ｉ）ホスフィン化合物及び、グラム陽性及び／またはグラム陰性菌の増殖阻害剤としての当該化合物の使用について記載している。
【０００７】
本発明の第一の態様は、細菌感染の予防または治療における使用のための式（Ｉ）の化合物：
2019506365.tif 000004
ならびにその医薬的に許容される塩及び溶媒和物を提供する
（式中、
ＰXは、（Ｐ１）、（Ｐ２）及び（Ｐ３）からなる群から選択され；
2019506365.tif 000005
式中、
ＲP1及びＲP2はそれぞれ独立して、
メチル、エチル、イソプロピル及びフェニル
から選択され；
ＲP3は、
メチル及びエチル、
イソプロピル、ｔ−ブチル、
シクロペンチル、
フェニル、
ＮＲZ、Ｏ及びＳから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した４員または５員のヘテロシクロアルキル基、
−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPB、
−ＣＨ2Ｑならびに−（ＣＨ2）2Ｑ
からなる群から選択され；
式中、Ｑは、任意選択により１つ以上のＲPA基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール基であり；
ＲP4は、メチル及びエチルから選択され；
ｍは、１、２または３から選択される整数であり；
ＲMは、
リン原子に隣接する炭素原子に接続している場合はＲPC、または
他の環の炭素に接続している場合は−ＯＨ、−ＯＣ1〜3アルキル及びＲPC
から独立して選択される、環上の１つ以上の任意選択の置換基であり；
−ＬB−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず；
−ＬB−が存在する場合、ＲP4は存在せず、Ｒ1はＮ、ＣＨ及びＣＲPCから選択され；
−ＬB−が存在しない場合、Ｒ1は、
Ｏ、
ＮＲZ、
ＳＯ2、
ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2及びＣＨＲPC
からなる群から選択され；
式中、ＲZは、
Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、ＣＯＣ1〜3アルキル及びＳＯ2Ｃ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ8はそれぞれ独立して、Ｈ及びＲPCから選択され；
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して、Ｈ及びＲPCから選択され；
式中、ＲPCは、
任意選択により１つ以上のＲPD基で置換されたＣ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
式中、ＲPAは、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲPE、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲPE、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲPE、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲPE、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲPE、−ＣＯＮＲPE2、
−ＯＣＯＲPE、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲPE、−ＯＣＯＮＲPE2、
−ＮＨ2、−ＮＨＲPE、−ＮＲPE2、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲPE2、−ＳＯ2ＮＲPE2、
−ＳＯ2ＲPE、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲPE、−ＮＲPEＣＯＨ及び−ＮＲPEＣＯＲPE
からなる群から選択され；
ＲPBは、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5〜6シクロアルケニルまたはＣ5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたフェニル、ならびに
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され；
ＲPEは、
任意選択により１つ以上のＲPD基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜4アルキルから選択され；
ＲPDは、
Ｆ、
ＯＨ及びＯＣ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
ＲAは、
Ｈ；
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5〜6シクロアルケニル及びＣ5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール、
フェニルまたはＣ5〜6ヘテロアリール（これらの基は、任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されていてもよい）により置換されたＣ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
ＲBは、−ＣＯＲA2及び−ＳＯ2ＲA2から選択され；
あるいは、ＲA及びＲBは、自らが接続している窒素原子と共に、
任意選択により、
オキソ、
＝ＮＨ；
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、
ＲA2、及び
ＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、５員または６員のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基；
任意選択により、
オキソ、
−ＮＯ2；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲN1）2（式中、各ＲN1は独立して、ＲN2及び−ＯＲN3から選択され、式中、ＲN2及びＲN3はそれぞれ独立して、直鎖状の非置換Ｃ1〜6アルキルから選択される）；
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、
ＲA2及び
ＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、８員〜１０員のヘテロビシクリル基
を形成し、
ただし、ＰXがＰ（Ｃ2Ｈ5）3である場合、−ＮＲAＲBは（Ｘ１）または（Ｘ６）基から選択されないことを条件とし、
2019506365.tif 000006
式中、
ＲA1は、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲA2、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲA2、−ＣＨＲA2ＯＨ、ＣＨＲA2ＯＲA2、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲA2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA22、
−ＯＣＯＲA2、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲA2、−ＯＣＯＮＲA22、
−ＮＨ2、−ＮＨＲA2、−ＮＲA22、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲA22、−ＳＯ2ＮＲA22、
−ＳＯ2ＲA2、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲA2、−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
からなる群から選択され；
ＲA2は、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5〜6シクロアルケニルまたはＣ5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたフェニル、ならびに
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたＣ5〜10ヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｎが２つのＲA2基により置換されている場合、Ｎ及びＲA2基は一緒になって、Ｎを含有するＣ5〜6ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
ＲALは、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル；
−Ｆ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲA2、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲA2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA22、
−ＯＣＯＲA2、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲA2、−ＯＣＯＮＲA22、
−ＮＨ2、−ＮＨＲA2、−ＮＲA22、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲA22、−ＳＯ2ＮＲA22、
−ＳＯ2ＲA2、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲA2、−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
からなる群から選択され；
式中、ＲARは、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲ1A1、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲ1A1、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲ1A1、−ＣＨＲ1A1ＯＨ、ＣＨＲ1A1ＯＲ1A1、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ1A1、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ1A1、−ＣＯＮＲ1A12、
−ＯＣＯＲ1A1、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲ1A1、−ＯＣＯＮＲ1A12、
−ＮＨ2、−ＮＨＲ1A1、−ＮＲ1A12、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲ1A12、−ＳＯ2ＮＲ1A12、
−ＳＯ2Ｒ1A1、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲ1A1、−ＮＲ1A1ＣＯＨ及び−ＮＲ1A1ＣＯＲ1A1
からなる群から選択され；
ＲATは、
−Ｆ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＣ1〜3アルキル、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＣ1〜3アルキル、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ1〜3アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ1〜3アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＯＣＯＣ1〜3アルキル、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＣ1〜3アルキル、−ＯＣＯＮ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＮＨ2、−ＮＨＣ1〜3アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＳＯ2（Ｃ1〜3アルキル）、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）ＣＯＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）ＣＯ（Ｃ1〜3アルキル）
からなる群から独立して選択される）。
【０００８】
第一の態様のいくつかの実施形態において、
ＲP1及びＲP2はそれぞれ独立して、
メチル及びエチル；
ＲP3は、
メチル及びエチル、
Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した４員または５員のヘテロシクロアルキル基、
−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPB、
−ＣＨ2Ｑならびに−（ＣＨ2）2Ｑ
からなる群から選択され；
ＲA及びＲBは、自らが接続している窒素原子と共に、
任意選択により、
オキソ、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、
ＲA2、及び
ＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、５員もしくは６員のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルケニル基；
または、任意選択により、
オキソ、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、
ＲA2及び
ＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、８員〜１０員のヘテロビシクリル基
を形成する。
【０００９】
また、本発明の第一の態様は、細菌感染の治療及び／または予防のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。本発明の第一の態様は、さらに、細菌感染にかかっているヒトまたは動物の患者の治療であって、前記患者に有効量の、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む、治療を提供する。
【００１０】
第一の態様において、予防及び／または治療される細菌感染は、１つ以上のグラム陽性菌による感染であり得る。予防及び／または治療される細菌感染は、１つ以上のグラム陰性菌による感染であり得る。第一の態様において、予防及び／または治療される細菌感染は、１つ以上の多剤耐性菌による感染であり得る。
【００１１】
また、第一の態様は、例えば真菌感染の予防または治療における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供することによる、真菌感染の治療にも関し得る。
【００１２】
また、本発明の化合物は、相互作用により、例えば、チオレドキシンレダクダーゼ（ＴｒｘＲ）、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＳＰｘ）、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）複合体、カテプシン、及びＩ型ヨードチロニンデヨードナーゼとの結合により、状態を治療することに使用することもできる。
【００１３】
第一の態様のいくつかの実施形態において、ＰXがＰ（ＣＨ3）3である場合、−ＮＲAＲBは（Ｘ１５）基から選択されない。
2019506365.tif 000007
【００１４】
本発明の第二の態様は、式（Ｉ）の化合物：
2019506365.tif 000008
ならびにその医薬的に許容される塩及び溶媒和物を提供する
（ＰXは、（Ｐ１）、（Ｐ２）及び（Ｐ３）からなる群から選択され；
2019506365.tif 000009
式中、
ＲP1及びＲP2はそれぞれ独立して、
メチル、エチル、イソプロピル及びフェニル
から選択され；
ＲP3は、
メチル及びエチル、
イソプロピル、ｔ−ブチル、
シクロペンチル、
フェニル、
Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した４員または５員のヘテロシクロアルキル基、
−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPB、
−ＣＨ2Ｑならびに−（ＣＨ2）2Ｑ
からなる群から選択され；
式中、Ｑは、任意選択により１つ以上のＲPA基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール基であり；
ＲP4は、メチル及びエチルから選択され；
ｍは、１、２または３から選択される整数であり；
ＲMは、
リン原子に隣接する炭素原子に接続している場合はＲPC、または
他の環の炭素に接続している場合は−ＯＨ、−ＯＣ1〜3アルキル及びＲPC
から独立して選択される、環上の１つ以上の任意選択の置換基であり；
−ＬB−は、メチレン、エチレンであるか、または存在せず；
−ＬB−が存在する場合、ＲP4は存在せず、Ｒ1はＮ、ＣＨ及びＣＲPCから選択され；
−ＬB−が存在しない場合、Ｒ1は、
Ｏ、
ＮＲZ、
ＳＯ2、
ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2及びＣＨＲPC
からなる群から選択され；
式中、ＲZは、
−Ｈ、−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＯＣ1〜3アルキル及び−ＳＯ2Ｃ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ5及びＲ8はそれぞれ独立して、Ｈ及びＲPCから選択され；
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して、Ｈ及びＲPCから選択され；
式中、ＲPCは、
任意選択により１つ以上のＲPD基で置換されたＣ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
式中、ＲPAは、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲPE、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲPE、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲPE、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲPE、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲPE、−ＣＯＮＲPE2、
−ＯＣＯＲPE、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲPE、−ＯＣＯＮＲPE2、
−ＮＨ2、−ＮＨＲPE、−ＮＲPE2、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲPE2、−ＳＯ2ＮＲPE2、
−ＳＯ2ＲPE、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲPE、−ＮＲPEＣＯＨ及び−ＮＲPEＣＯＲPE
からなる群から選択され；
ＲPBは、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5〜6シクロアルケニルまたはＣ5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたフェニル、ならびに
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール
からなる群から選択され；
ＲPEは、
任意選択により１つ以上のＲPD基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜4アルキルから選択され；
ＲPDは、
Ｆ、
ＯＨ及びＯＣ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
ＲAは、
Ｈ；
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5〜6シクロアルケニル及びＣ5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール、
フェニルまたはＣ5〜6ヘテロアリール（これらの基は、任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されていてもよい）により置換されたＣ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
ＲBは、−ＣＯＲA2及び−ＳＯ2ＲA2から選択され；
あるいは、ＲA及びＲBは、自らが接続している窒素原子と共に、
任意選択により、
オキソ、
＝ＮＨ；
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、
ＲA2及び
ＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、５員または６員のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基；
任意選択により、
オキソ、
−ＮＯ2；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲN1）2（式中、各ＲN1は独立して、ＲN2及び−ＯＲN3から選択され、式中、ＲN2及びＲN3はそれぞれ独立して、直鎖状の非置換Ｃ1〜6アルキルから選択される）；
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、
ＲA2及び
ＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、８員〜１０員のヘテロビシクリル基
を形成し；
ただし、ＰXがＰ（ＣＨ3）3である場合、−ＮＲAＲBは（Ｘ１）〜（Ｘ５）及び（Ｘ７）基のいずれからも選択されないことを条件とし；
また、ＰXがＰ（Ｃ2Ｈ5）3である場合、−ＮＲAＲBは（Ｘ１）及び（Ｘ６）〜（Ｘ１１）基から選択されないことを条件とし、
2019506365.tif 000010
式中、
ＲA1は、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲA2、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲA2、−ＣＨＲA2ＯＨ、ＣＨＲA2ＯＲA2、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲA2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA22、
−ＯＣＯＲA2、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲA2、−ＯＣＯＮＲA22、
−ＮＨ2、−ＮＨＲA2、−ＮＲA22、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲA22、−ＳＯ2ＮＲA22、
−ＳＯ2ＲA2、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲA2、−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
からなる群から選択され；
ＲA2は、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5〜6シクロアルケニルまたはＣ5〜6ヘテロシクロアルケニル、
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたフェニル、ならびに
任意選択により１つ以上のＲAR基で置換されたＣ5〜10ヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｎが２つのＲA2基により置換されている場合、Ｎ及びＲA2基は一緒になって、Ｎを含有するＣ5〜6ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
ＲALは、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル；
−Ｆ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲA2、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲA2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲA2、−ＣＯＮＲA22、
−ＯＣＯＲA2、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲA2、−ＯＣＯＮＲA22、
−ＮＨ2、−ＮＨＲA2、−ＮＲA22、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲA22、−ＳＯ2ＮＲA22、
−ＳＯ2ＲA2、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲA2、−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
からなる群から選択され；
式中、ＲARは、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲ1A1、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＲ1A1、
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲ1A1、−ＣＨＲ1A1ＯＨ、ＣＨＲ1A1ＯＲ1A1、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ1A1、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ1A1、−ＣＯＮＲ1A12、
−ＯＣＯＲ1A1、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＲ1A1、−ＯＣＯＮＲ1A12、
−ＮＨ2、−ＮＨＲ1A1、−ＮＲ1A12、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲ1A12、−ＳＯ2ＮＲ1A12、
−ＳＯ2Ｒ1A1、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲ1A1、−ＮＲ1A1ＣＯＨ及び−ＮＲ1A1ＣＯＲ1A1
からなる群から選択され；
ＲATは、
−Ｆ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＣ1〜3アルキル、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、
−ＣＯＣ1〜3アルキル、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ1〜3アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ1〜3アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＯＣＯＣ1〜3アルキル、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨＣ1〜3アルキル、−ＯＣＯＮ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＮＨ2、−ＮＨＣ1〜3アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2、
−ＳＯ2（Ｃ1〜3アルキル）、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）ＣＯＨ及び−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）ＣＯ（Ｃ1〜3アルキル）
からなる群から独立して選択される）。
【００１５】
第二の態様のいくつかの実施形態において
ＲP1及びＲP2はそれぞれ独立して、
メチル及びエチル；
から選択され；
ＲP3は、
メチル及びエチル、
Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した４員または５員のヘテロシクロアルキル基、
−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPB、
−ＣＨ2Ｑならびに−（ＣＨ2）2Ｑ
からなる群から選択され；
ＲA及びＲBは、自らが接続している窒素原子と共に、
任意選択により、
オキソ、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、
ＲA2、及び
ＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、５員もしくは６員のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルケニル基；
または、任意選択により、
オキソ、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、
ＲA2及び
ＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、８員〜１０員のヘテロビシクリル基
を形成する。
【００１６】
第二の態様のいくつかの実施形態において、ＰXがＰ（ＣＨ3）3である場合、−ＮＲAＲBは（Ｘ１）〜（Ｘ５）、（Ｘ７）及び（Ｘ１２）〜（Ｘ１５）基のいずれからも選択されず；
また、ＰXがＰ（Ｃ2Ｈ5）3である場合、−ＮＲAＲBは（Ｘ１）、（Ｘ６）〜（Ｘ１１）、（Ｘ１３）及び（Ｘ１４）基から選択されない。
2019506365.tif 000011
【００１７】
本発明の第三の態様は、本発明の第二の態様の化合物を含む医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、医薬として許容される希釈剤または賦形剤も含んでもよい。本発明の第三の態様は、療法における本発明の第二の態様の化合物の使用も提供する。
【００１８】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法により取得される化合物である。
【００１９】
例えば、いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの金（Ｉ）錯体：
2019506365.tif 000012
を、一般式ＩＩの窒素含有誘導体：
2019506365.tif 000013
と反応させる方法により取得される化合物が提供される
（式中、ＰX、ＲA及びＲBは、第一の態様の下で定義されるとおりである）。
【００２０】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法により取得可能な化合物である。
【００２１】
例えば、いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの金（Ｉ）錯体：
2019506365.tif 000014
を、一般式ＩＩの窒素含有誘導体：
2019506365.tif 000015
と反応させる方法により取得可能な化合物が提供される
（式中、ＰX、ＲA及びＲBは、第一の態様の下で定義されるとおりである）。
【００２２】
本発明のさらなる態様は概して、微生物の増殖を阻害し、微生物の増殖の阻害を増感させ、バイオフィルムの形成または発達を阻害し、既存のバイオフィルムを崩壊させ、バイオフィルムのバイオマスを減少させ、バイオフィルム及び当該バイオフィルム内の微生物を抗菌薬に対して増感させるための、本発明の化合物の使用に関する。
【００２３】
一態様において、本発明は、バイオフィルム形成微生物を有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、バイオフィルム形成の阻害方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、バイオフィルム形成になりやすい表面または界面で被覆され、当該表面または界面に含浸させ、またはそうでなければ当該表面または界面と接触する。いくつかの実施形態において、当該表面は、医用または手術用用具、植え込み可能な医用装置または人工器官（例えば、静脈内カテーテル、排水カテーテル（例えば、尿カテーテル）、ステント、ペースメーカー、コンタクトレンズ、補聴器、経皮グルコースセンサ、透析用具、薬剤ポンプ関連送達カニューレ、人工関節のような人工器官、乳房インプラントのようなインプラント、心臓弁、ロッド、ねじ、ピン、プレート、または縫合糸のような創傷修復のための装置のような医用固定装置、及び包帯のような創傷被覆材）のような医用装置の表面である。特定の実施形態において、バイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物は、対象の体表面上にあり、本発明の化合物へのバイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物の曝露は、当該対象への本発明の化合物の投与によるものである。このような場合、当該バイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物は、当該対象の罹患する感染、疾患または障害、あるいは当該対象が易罹患性である感染、疾患または障害と関係していることがある。本発明の関連態様において、本発明の化合物で被覆されまたは当該化合物を含浸した医用装置（先に例示されたもののような）が提供される。
【００２４】
別の態様において、本発明は、バイオフィルムを有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、バイオフィルムのバイオマスの減少方法及び／またはバイオフィルムからの微生物の分散の促進方法に関する。
【００２５】
さらに別の態様において、本発明は、バイオフィルムを有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、バイオフィルムの分散方法もしくは除去方法、除去方法、または排除方法に関する。いくつかの実施形態において、当該バイオフィルムは、既存の、事前に形成された、または成立したバイオフィルムである。
【００２６】
さらなる態様において、本発明は、バイオフィルムを有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、バイオフィルム内の微生物の殺滅方法に関する。いくつかの実施形態において、当該バイオフィルムは、既存の、事前に形成された、または成立したバイオフィルムである。
【００２７】
なおもさらなる態様において、本発明は、バイオフィルムを有効量の本発明の化合物へ曝露することによる、抗菌薬に対するバイオフィルム中の微生物の増感方法に関する。いくつかの実施形態において、当該抗菌薬は、抗生物質（例えば、リファンピシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン、リネゾリドまたはバンコマイシン）または抗真菌薬である。
【００２８】
一態様において、本発明は、既存のバイオフィルムの分散方法、除去方法もしくは排除方法、バイオフィルム形成の阻害方法、バイオフィルムのバイオマスの減少方法、バイオフィルムからの微生物の分散の促進方法、バイオフィルム内の微生物の殺滅方法、抗菌薬に対するバイオフィルム中の微生物の増感方法、バイオフィルムに起因する感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法、微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法、または微生物の生残菌細胞に起因するもしくは当該生残菌細胞と関係する感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、既存のバイオフィルムの分散方法、除去方法もしくは排除方法によって治療可能な感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法、バイオフィルムのバイオマスの減少方法、バイオフィルムからの微生物の分散の促進方法、バイオフィルム内の微生物の殺滅方法、抗菌薬に対するバイオフィルム中の微生物の増感方法、微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法、微生物の生残菌細胞の殺滅方法、または微生物の生残菌細胞に起因するもしくは当該生残菌細胞と関係する感染、疾患もしくは障害の治療方法もしくは予防方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【００３０】
いくつかの態様において、当該バイオフィルムは、例えば、多剤耐性菌のような細菌を含む。いくつかの態様において、当該細菌は、グラム陽性菌である。いくつかの態様において、当該細菌は、グラム陰性菌である。特定の例において、当該バイオフィルムは、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）を含む、当該黄色ブドウ球菌から本質的になる、または当該黄色ブドウ球菌からなる。いくつかの態様において、当該黄色ブドウ球菌は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）である。いくつかの実施形態において、当該バイオフィルムは、アシネトバクター・バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）を含む、当該アシネトバクター・バウマンニから本質的になる、または当該アシネトバクター・バウマンニからなる。他の実施形態において、当該バイオフィルムは、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）を含む、当該肺炎桿菌から本質的になる、または当該肺炎桿菌からなる。他の実施形態において、当該バイオフィルムは、本明細書の表１に列挙する細菌のうちの１つ以上を含む、当該１つ以上から本質的になる、または当該１つ以上からなる。さらなる実施形態において、当該バイオフィルムは、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属 、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）属及びクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）属、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）属、エルウィニア（Ｅｒｗｉｎｉａ）属、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）属、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）属、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属、ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）属ならびに／またはアクチノバチルス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属を含むがこれらに限定しない細菌種を含む。
【００３１】
いくつかの態様において、バイオフィルムは、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、ニューモシスチス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ）属、コクシジオイデス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）属、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属、接合菌（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ）属、ブラストシゾミセス（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）属、酵母菌（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属、マラセチア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）属、トリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）属及びクリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属を含むがこれらに限定しない酵母、真菌、及び糸状真菌のような低級真核生物を含む。例となる種としては、カンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラータ（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・パラプローシス（Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・ドゥブリニエンシス（Ｃ．ｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓ）、カンジダ・クルセイ（Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、及びクリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍｓ）が挙げられる。
【００３２】
当該バイオフィルムは、微生物のうちの１つの種を含むことがあり、または微生物のうちの２つ以上の種を含むことがあり、すなわち、混合種のバイオフィルムであることがある。混合種バイオフィルムには、細菌のうちの２つ以上の種、低級真核生物のうちの２つ以上の種（例えば、単細胞真菌、糸状真菌及び／または酵母のような２つ以上の真菌種）、ならびに／または細菌のうちの１つ以上の種及び低級真核生物のうちの１つ以上の種のような細菌及び低級真核生物の両方を含むことがある。例えば、本明細書に提供する方法、使用及び組成物は、細菌のうちの１つ以上の種と酵母、単細胞真菌及び／または糸状真菌のような、真菌のうちの１つ以上の種とを含むバイオフィルムへ適用可能である。混合種バイオフィルムはしたがって、微生物のうちの２、３、４、５、１０、１５、２０またはそれより多数の種を含むことがあり、当該バイオフィルム内の微生物は、単細胞真菌、糸状真菌及び／または酵母のような、細菌及び／または低級真核生物であることがある。
【００３３】
一態様において、本発明は、生残菌細胞を有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、生残菌細胞の殺滅方法または微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法に関する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、生残菌細胞を有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、微生物集団における生残菌細胞の数、密度または比率の低下方法に関する。いくつかの実施形態において、生残菌細胞の数、密度または比率は、本発明の化合物へ曝露されていない、その他の点では同一の集団と比較して、少なくとも１０％、例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．９％、または少なくとも９９．９９％低下する。
【００３５】
さらなる態様において、本発明は、微生物の集団を有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、当該集団における微生物の生残菌細胞の形成の予防方法に関する。
【００３６】
いくつかの態様において、当該生残菌細胞は、細菌性または真菌性の生残菌細胞である。いくつかの例において、当該生残菌細胞は、グラム陰性菌である。いくつかの例において、当該生残菌細胞は、グラム陽性菌である。いくつかの例において、当該生残菌細胞は、小コロニーバリアントである。特定の実施形態において、当該生残菌細胞は、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を含む）、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、及びスタフィロコッカス・カピティス（Ｓ．ｃａｐｉｔｉｓ）のようなスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属（スタフィロコッカスＳＣＶを含む）である。さらなる実施形態において、当該生残菌細胞は、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）のようなシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、セパシア菌（Ｂ．Ｃｅｐａｃｉａ）及び類鼻疽菌（Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）のようなバークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）属、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  Ｔｙｐｈｉ）を含むサルモネラ血清型、コレラ菌（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ）のようなビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）属、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）属、ブルセラ・メリテンシス（Ｂ．ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）のようなブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）属、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のようなエシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、アシドフィルス菌（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）のようなラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、霊菌（Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）のようなセラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属、淋菌（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）のようなナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）属、またはカンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）のようなカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属である。
【００３７】
本発明の化合物は、他の抗菌薬と共に作用して、抗菌作用の効能亢進を可能にすることができる。したがって、本発明の化合物へバイオフィルム、バイオフィルム形成微生物、または微生物の生残菌細胞を曝露することを含む、本明細書に説明する任意の態様について、本発明は、本発明の化合物と、例えば抗生物質または抗真菌薬のような少なくとも１つの追加の抗菌薬とからなる組合せへ当該バイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物を曝露することを含む、対応するさらなる態様を提供する。特定の複数例において、抗生物質は、リファンピシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン及びバンコマイシンから選択される。
【００３８】
本明細書に説明する方法は、例えば、インビボ、エクスビボ、またはインビトロで実施し得る。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
（定義）
微生物（Ｍｉｃｒｏｂｅ／Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍ）：「微生物（Ｍｉｃｒｏｂｅ／Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍ）」という用語は本明細書で使用する場合、細菌ならびに、酵母、単細胞真菌及び糸状真菌を含む真菌のような低級真核生物に関する。
【００４０】
抗菌薬：「抗菌薬」という用語は本明細書で使用する場合、単独でまたは別の作用因子と組み合わせて、１つ以上の種の微生物の増殖を殺滅または阻害することのできる任意の作用因子に関する。抗菌薬には、抗生物質、抗真菌薬、洗剤、界面活性剤、酸化ストレスを誘導する作用因子、バクテリオシン及び抗微生物性酵素（例えば、リパーゼ、プロテイナーゼ、プロナーゼ及びリアーゼ）ならびに種々の他のタンパク質分解性酵素及びヌクレア-ゼ、ペプチド及びファージを含むが、これらに限定しない。抗菌薬に対する言及には、天然及び合成の両抗微生物薬に対する言及を含む。抗微生物薬の例としては、フルオロキノロン、アミノグリコシド、糖ペプチド、リンコサミド、セファロスポリン及び関連ベータラクタム、マクロライド、ニトロイミダゾール、ペニシリン、ポリミキシン、テトラサイクリン、及びこれらの任意の組合せが挙げられる。例えば、本発明の方法は、アセダプソン、アセトスルホンナトリウム、アラメシン、アレキシジン、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アミシクリン、アミフロキサシン、アミフロキサシンメシラート、アミカシン、アミカシンスルファート、アミノサリチル酸、アミノサリチル酸ナトリウム、アモキシシリン、アンホマイシン、アンピシリン、アンピシリンナトリウム、アパルシリンナトリウム、アプラマイシン、アスパルトシン、アストロマイシンスルファート、アビラマイシン、アボパルシン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズロシリンナトリウム、バカンピシリンヒドロクロリド、バシトラシン、バシトラシンメチレンジサリチラート、バシトラシン亜鉛、バンベルマイシン、ベンゾイルパスカルシウム、ベリスロマイシン、ベータマイシンスルファート、ビアペネム、ビニラマイシン、ビフェナミンヒドロクロリド、ビスピリチオンマグスルフェクス（ｂｉｓｐｙｒｉｔｈｉｏｎｅ  ｍａｇｓｕｌｆｅｘ）、ブチカシン、ブチロシンスルファート、カプレオマイシンスルファート、カルバドックス、カルベニシリン二ナトリウム、カルベニシリンインダニルナトリウム、カルベニシリンフェニルナトリウム、カルベニシリンカリウム、カルモナムナトリウム、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファマンドールナファート、セファマンドールナトリウム、セファパロール、セファトリジン、セファザフルールナトリウム、セファゾリン、セファゾリンナトリウム、セフブペラゾン、セフジニル、セフェピム、セフェピムヒドロクロリド、セフェテコール、セフィキシム、セフメノキシムヒドロクロリド、セフメタゾール、セフメタゾールナトリウム、セフォニシド一ナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォラニド、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン、セフォテタン二ナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォラニド、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン、セフォテタン二ナトリウム、セフォチアムヒドロクロリド、セフォキシチン、セフォキシチンナトリウム、セフピミゾール、セフピミゾールナトリウム、セフピラミド、セフピラミドナトリウム、セフピロムスルファート、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジンナトリウム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セフロキシムピボキセチル、セフロキシムナトリウム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファレキシンヒドロクロリド、セファログリシン、セファロリジン、セファロチンナトリウム、セファピリンナトリウム、セフラジン、セトサイクリンヒドロクロリド、セトフェニコール、クロラムフェニコール、クロラムフェニコールパルミタート、クロラムフェニコールパントテナート複合体、こはく酸クロラムフェニコールナトリウム、クロルヘキシジンホスファニラート、クロロキシレノール、クロルテトラサイクリンビスルファート、クロルテトラサイクリンヒドロクロリド、シノキサシン、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン、シプロフロキサシンヒドロクロリド、シロレマイシン、クラリスロマイシン、クリナフロキサシンヒドロクロリド、クリンダマイシン、クリンダマイシンヒドロクロリド、クリンダマイシンパルミタート塩酸塩、リン酸クリンダマイシン、クロファジミン、クロキサシリンベンザチン、クロキサシリンナトリウム、クロルヘキシジン、クロキシキン、コリスチメタートナトリウム（ｃｏｌｉｓｔｉｍｅｔｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、硫酸コリスチン、クメルマイシン、クメルマイシンナトリウム、シクラシリン、シクロセリン、ダルフォプリスチン、ダプソン、ダプトマイシン、デメクロサイクリン、デメクロサイクリンヒドロクロリド、デメシクリン、デノフンギン、ジアベリジン、ジクロキサシリン、ジクロキサシリンナトリウム、ジヒドロストレプトマイシンスルファート、ジピリチオン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、ドキシサイクリンカルシウム、ドキシサイクリンホスファテックス、ドキシサイクリンヒクラート、ドロキサシンナトリウム、エノキサシン、エピシリン、エピテトラサイクリンヒドロクロリド、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストラート、エリスロマイシンエチルスクシナート、エリスロマイシングルセプタート、エリスロマイシンラクトビオナート、エリスロマイシンプロピオナート、エリスロマイシンステアラート、エタンブトールヒドロクロリド、エチオナミド、フレロキサシン、フロキサシリン、フルダラニン、フルメキン、ホスホマイシン、ホスホマイシントロメタミン、フモキシシリン、フラゾリウムクロリド、フラゾリウムタートラート、フシジン酸ナトリウム、フシジン酸、ガンシクロビル及びガンシクロビルナトリウム、ゲンタマイシン硫酸塩、グロキシモナム、グラミシジン、ハロプロジン、ヘタシリン、ヘタシリンカリウム、ヘキセジン、イバフロキサシン、イミペネム、イソコナゾール、イセパミシン、イソニアジド、ジョサマイシン、カナマイシン硫酸塩、キタサマイシン、レボフラルタドン、レボプロピルシリンカリウム、レキシスロマイシン、リンコマイシン、リンコマイシンヒドロクロリド、ロメフロキサシン、ロメフロキサシンヒドロクロリド、ロメフロキサシンメシラート、ロラカルベフ、マフェニド、メクロサイクリン、メクロサイクリンスルホサリチラート、リン酸メガロマイシンカリウム、メキドックス、メロペネム、メタサイ���リン、メタサイクリンヒドロクロリド、メテナミン、メテナミンヒプラート、メテナミンマンデラート、メチシリンナトリウム、メチオプリム、メトロニダゾールヒドロクロリド、メトロニダゾールホスファート、メズロシリン、メズロシリンナトリウム、ミノシクリン、ミノシクリンヒドロクロリド、ミリンカマイシンヒドロクロリド、モネンシン、モネンシンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｒ）、ナフシリンナトリウム、ナリジキシ酸ナトリウム、ナリジキシ酸；ナタマイシン（ｎａｔａｉｎｙｃｉｎ）、ネブラマイシン、ネオマイシンパルミタート、ネオマイシンスルファート、ネオマイシンウンデシレナート、ネチルミシンスルファート、ノイトラマイシン、ニフラデン（ｎｉｆｕｉｒａｄｅｎｅ）、ニフラルデゾン、ニフラテル、ニフラトロン、ニフルダジル、ニフリミド、ニフィウピリノール（ｎｉｆｉｕｐｉｒｉｎｏｌ）、ニフルキナゾール、ニフルチアゾール、ニトロシクリン、ニトロフラントイン、ニトロミド、ノルフロキサシン、ノボビオシンナトリウム、オフロキサシン、オンネトプリム、オキサシリン及びオキサシリンナトリウム、オキシモナム、オキシモナムナトリウム、オキソリン酸、オキシテトラシクリン、オキシテトラシクリンカルシウム、オキシテトラシクリンヒドロクロリド、パルジマイシン、パラクロロフェノール、パウロマイシン、ペフロキサシン、ペフロキサシンメシラート、ペナメシリン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＧナトリウム、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、及びペニシリンＶカリウムのようなペニシリン、ペリチジドンナトリウム、フェニルアミノサリチラート、ピペラシリンナトリウム、ピルベニシリンナトリウム、ピリジシリンナトリウム、ピリマイシンヒドロクロリド、ピバンピシリンヒドロクロリド、ピバンピシリンパモアート、ピバンピシリンプロベナート、ポリミキシンｂ硫酸塩（ｐｏｌｙｍｙｘｉｎ  ｂ  ｓｕｌｆａｆｅ）、ポルフィロマイシン、プロピカシン、ピラジナミド、ジンクピリチオン、酢酸キンデカミン、キヌプリスチン、ラセフェニコール、ラモプラニン、ラニマイシン、レロマイシン、レプロマイシン、リファブチン、リファメタン、リファメキシル、リファミド、リファンピン、リファペンチン、リファキシミン、ロリテトラシクリン、ロリテトラサイクリン硝酸塩、ロサラミシン、ロサラミシンブチラート、ロサラミシンプロピオナート、ロサラミシンリン酸ナトリウム塩、ロサラミシンステアラート、ロソキサシン、ロキサルソン、ロキシスロマイシン、サンサイクリン、サンフェトリネムナトリウム、サルモキシシリン、サルピシリン、スコパフンギン、シソマイシン、硫酸シソマイシン、スパルフロキサシン、塩酸スペクチノマイシン、スピラマイシン、スタリマイシンヒドロクロリド、ステフィマイシン、硫酸ストレプトマイシン、ストレプトニコジド、スルファベンズ、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファセタミドナトリウム、スルファシチン、スルファジアジイン、スルファジアジンナトリウム、スルファドキシン、スルファレン、スルファメラジン、スルファメテル、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファモキソール、スルファニラートジンク、スルファニトラン、スルファサラジン、スルファソミゾール、スルファチアゾール、スルファザメト、スルフィソキサゾール、アセチルスルフィソキサゾール、スルフィスボキサゾールジオラミン、スルホミキシン（ｓｕｌｆｏｍｙｘｉｎ）、スロペネム、スルタリシリン（ｓｕｌｔａｍｒｉｃｉｌｌｉｎ）、サンシリンナトリウム、塩酸タランピシリン、テイコプラニン、テマフロキサシン塩酸塩、テモシリン、テトラサイクリン、塩酸テトラサイクリン、テトラサイクリンホスファート複合体、テトロキソプリム、チアンフェニコール、チフェンシリンカリウム、チカルシリンクレシルナトリウム、チカルシリンジナトリウム、チカルシリンモノナトリウム、チクラトン、チオドニウムクロリド、トブラマイシン、トブラマイシン硫酸塩、トスルホキサシン、トリメトプリム、トリメトプリムスルファート、トリスルファピリミジン、トロレアンドマイシン、トロスペクトマイシン硫酸塩、チロトリシン、バンコマイシン、塩酸バンコマイシン、バージニアマイシン、ゾルバマイシン、ビホナゾール（ｂｉｆｏｎａｚｏｌｅｍ）、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅｌ）オモコナゾール（ｏｍｏｃｏｎａｚｏｌｅｌ）オキシコナゾール（ｏｘｉｃｏｎａｚｏｌｅｌ）セルタコナゾール（ｓｅｒｔａｃｏｎａｚｏｌｅｌ）スルコナゾール（ｓｕｌｃｏｎａｚｏｌｅｌ）チオコナゾール（ｔｉｏｃｏｎａｚｏｌｅｌ）、アルバコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバフンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラフンギン、カスポフンギン、あるいはミカファンギンを採用することができる。
【００４１】
バイオフィルム：「バイオフィルム」という用語を本明細書で使用する場合、多細胞特徴を示す任意の３次元のマトリックスに封入された微生物群落に関する。したがって、バイオフィルムという用語には、表面結合型バイオフィルムを、綿状物及び顆粒のような、懸濁液中のバイオフィルムを含む。バイオフィルムは、単一の微生物種を含むことがあり、または混合種の複合体であることがあり、細菌を、真菌、藻類、原生動物、または他の微生物と同様に含むことがある。
【００４２】
バイオフィルムのバイオマスの減少：「バイオフィルムのバイオマスの減少」という用語は本明細書において、本発明の化合物への曝露直前の面積のバイオフィルムのバイオマスと比較した、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの当該面積のバイオマスの減少を意味する。いくつかの実施形態において、「バイオマス」とは、バイオフィルムマトリックスの細胞外ポリマー表面（ＥＰＳ）に加えた、バイオフィルムの領域中に存在する細胞の量である。いくつかの実施形態において、「バイオマス」とは、バイオフィルムの面積中に存在する細胞の量のみである（すなわち、ＥＰＳの量は「バイオマス」として計数されない）。いくつかの実施形態において、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの領域のバイオマスは、本発明の化合物へ曝露する直前の面積のバイオフィルムのバイオマスよりも少なくとも１０％低く、本発明の化合物へ曝露されていないバイオフィルムの異なる同一面積の量は、例えば、本発明の化合物への曝露の直前の面積のバイオフィルムのバイオマスよりも少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％低い。いくつかの実施形態において、比較したバイオフィルムの面積は、１０-6ｍ2であり、他の実施形態において、比較したバイオフィルムの面積は、１０-5ｍ2、１０-4ｍ2、または１０-3ｍ2である。いくつかの実施形態において、バイオマスが少なくとも９５％減少したバイオフィルムは、「排除され」、「分散し」または「除去され」たように見える。いくつかの実施形態において、バイオマスが少なくとも９９％減少したバイオフィルムは、「排除され」、「分散し」または「除去され」たように見える。いくつかの実施形態において、バイオマスが少なくとも９９．９％減少したバイオフィルムは、「排除され」、「分散し」または「除去され」たように見える。いくつかの実施形態において、バイオフィルムのバイオマスの変化は、ｉ）バイオフィルムの当該面積を洗浄して、非接着性（プランクトン性）微生物を除去すること、ｉｉ）バイオフィルムのバイオマス（すなわち、「本発明の化合物への曝露の直前の」バイオマス）の当該面積を評価すること、ｉｉｉ）有効量の本発明の化合物へバイオフィルムの当該面積（または異なる同一面積）をある期間（例えば、２４時間）曝露すること、ｉｖ）、当該バイオフィルムを洗浄して、非接着性（プランクトン性）微生物を除去すること及びｖ）バイオフィルムのバイオマスの当該面積を評価して、「曝露後」バイオマスを得ることを含む方法によって評価する。
【００４３】
バイオフィルムからの微生物の分散の促進：「バイオフィルムからの微生物の分散の促進」という用語は本明細書で使用する場合、本発明の化合物への曝露直前の面積中に存在する微生物の数と比較した、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの面積中に存在する微生物の数の減少を意味するために使用する。いくつかの実施形態において、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの面積中の微生物の数は、本発明の化合物への曝露直前の面積中の微生物の数よりも少なくとも１０％少なく、例えば、本発明の化合物への曝露直前の面積中に存在する微生物の数よりも少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％少ない。いくつかの実施形態において、バイオフィルムの面積中の微生物の数の変化は、ｉ）バイオフィルムの当該面積を洗浄して、非接着性（プランクトン性）微生物を除去すること、ｉｉ）残存する微生物を計数して、「曝露前」微生物の計数（すなわち、「本発明の化合物への曝露の直前の」計数）を得ること、ｉｉｉ）バイオフィルムを有効量の本発明の化合物へある期間（例えば、２４時間）曝露すること、ｉｖ）、当該バイオフィルムを洗浄して、非接着性（プランクトン性）微生物を除去すること、及びｖ）残存する微生物を計数して、「曝露後」微生物の計数を得ることを含む方法によって評価する。いくつかの実施形態において、面積中の微生物の数が少なくとも９５％減少したバイオフィルムは、「排除され」、「分散し」または「除去され」たように見える。いくつかの実施形態において、面積中の微生物の数が少なくとも９９％減少したバイオフィルムは、「排除され」、「分散し」または「除去され」たように見える。いくつかの実施形態において、面積中の微生物の数が少なくとも９９．９％減少したバイオフィルムは、「排除され」、「分散し」または「除去され」たように見える。
【００４４】
バイオフィルム内の微生物の殺滅：「バイオフィルム内の微生物の殺滅」という用語は、本明細書において、本発明の化合物への曝露直前の領域内に存在する生微生物の数と比較した、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの領域内に存在する生微生物の数の減少を意味するように使用される。いくつかの実施形態において、当該バイオフィルムは、既存の、事前に形成された、または成立したバイオフィルムである。いくつかの実施形態において、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの領域内の生微生物の数は、本発明の化合物への曝露直前の領域内に存在する生微生物の数よりも少なくとも１０％少なく、例えば、本発明の化合物への曝露直前の領域内に存在する生微生物の数よりも少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％少ない。いくつかの実施形態において、バイオフィルムの領域内の微生物の数の変化は、ｉ）バイオフィルムの当該領域を洗浄して、非接着性（プランクトン性）微生物を除去すること、ｉｉ）バイオフィルムを溶液中へ手動で（例えば、掻爬、超音波処理、及びボルテックスを用いて）分散させること、ｉｉｉ）連続希釈物を調製し、播種し、及び培養して、バイオフィルムの領域内のコロニー形成単位（ｃｆｕ）の数を概算すること、ｉｖ）別途同一な領域のバイオフィルムを提供して、当該領域を有効量の本発明の化合物へある一定期間（例えば、２４時間）曝露すること、ｖ）バイオフィルムを手動で分散させ、先に説明したｃｆｕを概算して、「曝露後」微生物の計数を得ることを含む方法によって評価する。バイオフィルムの生存率は、化合物を含まない培地でバイオフィルムを再増殖させ、プランクトン増殖を評価することによっても評価することができる。
【００４５】
分散：本明細書で使用する「分散」という用語は、バイオフィルムに対する任意のものに関しており、バイオフィルムを形成する微生物は、細胞の脱離及び分離ならびに分散している細胞のプランクトン性表現型または挙動への回復の過程を意味する。
【００４６】
曝露すること：「曝露すること」という用語は本明細書で使用する場合、概して接触をもたらすことを意味する。作用因子（例えば、本発明の化合物）に対するバイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物の曝露には、当該微生物またはバイオフィルムを保有する対象への当該作用因子の投与、あるいはそれに代わるものとして、バイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物が当該作用因子と共に存在する表面と接触することによってのような、微生物またはバイオフィルムを当該作用因子自体との接触をもたらすことを含む。いくつかの実施形態において、バイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物は、被覆、植え込みまたはそれに代わるものとして、有効量の化合物へのバイオフィルム形成に影響を受けやすい表面もしくは界面と接触することによって、本発明の化合物へ曝露される。本発明の化合物と曝露、被覆、または植え込みすることがある表面には、ある範囲の産業上の及び家庭内での設定に存在するものを含み、これには、家庭内用、医用または産業上の設定（例えば、医用及び手術用デバイス、ならびに病院内での複数の表面、加工工場ならびに製造工場）ならびに対象の身体の内表面及び外表面を含むが、それらに限定しない。本開示において、「曝露すること」、「投与すること」及び「接触すること」という用語ならびにこれらの変化形は、いくつかの脈絡において、相互交換可能に使用することがある。
【００４７】
阻害すること：微生物の増殖と関連して本明細書で使用する「阻害すること」という用語ならびに「阻害」及び「阻害する」のような当該用語の変化形は、作用因子（例えば、本発明の化合物）または組成物の任意の殺微生物活性または微生物分裂阻害活性を指す。このような阻害は、大きいことがあり、及び／または天然には一時的もしくは空間的であることがある。作用因子による微生物の増殖の阻害は、当該作用因子の存在下及び非存在下で当該微生物の増殖を測定することによって評価することができる。当該増殖は、当該作用因子へ曝露されていない同じ微生物の増殖と比較して、当該作用因子によって、少なくともまたは約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれより大きく阻害することができる。
【００４８】
「阻害すること」という用語ならびに「阻害」及び「阻害する」のような当該用語の変化形はバイオフィルムと関連して本明細書で使用する場合、バイオフィルムの形成及び／または発達の完全なまたは部分的な阻害を意味し、その範囲内でバイオフィルムの発達の逆転またはバイオフィルムの形成及び／もしくは発達と関係する過程も含む。さらに、阻害は、永久的または一時的であることがある。当該阻害は、所望の効果を生じるのに十分な（大きさにおいて及び／または空間的に）ある程度及び／またはある時間であることがある。阻害は、バイオフィルムの形成または発達の予防、遅滞、低下またはそれに代わるものとして妨害であることがある。このような阻害は、大きいことがあり、及び／または天然には一時的もしくは空間的であることがある。本発明の化合物によるバイオフィルムの形成または発達の阻害は、本発明の化合物の存在下または非存在下でのバイオフィルムの量または微生物増殖を測定することによって評価することができる。バイオフィルムの形成または発達は、本発明の化合物へ曝露されていないバイオフィルムの形成または発達と比較して、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれより大きく阻害することができる。
【００４９】
増感させる：「増感させる」または「増感させること」という用語は本明細書で使用する場合、バイオフィルムまたはバイオフィルム内の微生物を、抗菌薬に対してより影響を受けやすくすることを意味する。バイオフィルムまたは当該バイオフィルム内での微生物に及ぼす本発明の化合物の増感効果は、当該化合物の投与あり及びなしでの第二の抗菌薬に対するバイオフィルムまたは微生物の感受性における差として測定することができる。抗微生物薬に対して増感したバイオフィルムまたは微生物（すなわち、例えば、本発明の化合物のような作用因子に対して曝露したバイオフィルムまたは微生物）の感度は、増感していないバイオフィルムまたは微生物（すなわち、当該作用因子に対して曝露されていないバイオフィルムまたは微生物）の感度と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％またはそれより大きく亢進することができる。いくつかの実施形態において、バイオフィルムまたは当該バイオフィルム内の微生物に及ぼす本発明の化合物の増感効果は、本発明の化合物との併用で、または単独でのいずれかで投与される第二の抗微生物薬の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の差によって測定することができる。例えば、いくつかの実施形態において、本発明の化合物と第二の抗菌薬との組み合わせのＭＩＣは、単独で投与した第二の抗菌薬のＭＩＣよりも少なくとも２０％低い、少なくとも３０％低い、少なくとも４０％低い、少なくとも５０％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、少なくとも９９％低い、または少なくとも９９．９％低いなど、単独で投与した第二の抗菌薬のＭＩＣよりも少なくとも１０％低い。微生物の増感は、バイオフィルムの外側でも生じることがある。
【００５０】
表面：本明細書で使用する「表面」という用語には、生物学的表面及び非生物学的表面の両方を含む。生物学的表面には典型的には、生命体に対して内部（器官、組織、細胞、骨及び膜など）及び外部（皮膚、毛髪、表皮附属器）の両方の表面を含む。生物学的表面には、樹木または繊維などの他の天然表面も含む。非生物学的表面は、バイオフィルムの確立及び発達を支持する任意の組成物の任意の人工表面であり得る。このような表面は、産業的な工場及び用具に存在することがあり、植え込み可能及び植え込み不可能の両方の医用及び手術用の用具ならびに医用デバイスを含む。さらに、本開示の目的のために、表面は、多孔性（膜など）または非多孔性であり得、剛性または可撓性であり得る。
【００５１】
バイオフィルムに起因する感染、疾患もしくは障害／微生物の生残菌細胞に起因するまたは当該生残菌細胞と関係した感染、疾患もしくは障害：「バイオフィルムに起因する感染、疾患または障害」という用語は本明細書で使用する場合、バイオフィルム及びバイオフィルム形成微生物と関係した、当該バイオフィルム及びバイオフィルム形成微生物を特徴とする、または当該バイオフィルム及びバイオフィルム形成微生物に起因する容態、疾患及び障害を説明するために使用する。同様に、「微生物の生残菌細胞に起因するまたは当該生残菌細胞と結合した感染、疾患または障害」という用語は、微生物の生残菌細胞と結合した、当該生残菌細胞を特徴とする、または当該生残菌細胞に起因する容態、疾患及び障害を説明するために使用する。例えば、種々の微生物感染は、蜂巣炎、膿痂疹、乳腺炎、中耳炎、細菌性心内膜炎、敗血症、毒素性ショック症候群、尿路感染症、肺感染症（嚢胞性線維症患者における肺感染症を含む）、肺炎、歯垢、齲蝕、歯周炎、細菌性前立腺炎及び外科手術または熱傷と関係する感染など、バイオフィルムの形成及び／または生残菌細胞と関係することが公知である。例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）及び表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）は、蜂巣炎、膿痂疹、乳腺炎、中耳炎、細菌性心内膜炎、敗血症、毒素性ショック症候群、尿路感染症、肺感染症（嚢胞性線維症患者における肺感染症を含む）、肺炎、歯垢、齲蝕、歯周炎、細菌性前立腺炎及び外科手術または熱傷と関係する感染など、バイオフィルムの形成及び／または生残菌細胞を引き起こすまたは関係することが公知である。他の例において、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）は、肺炎、敗血症、市中化膿性肝膿瘍（ＰＬＡ）、尿路感染症、及び外科手術または熱傷と関係する感染を生じることができ、またはこれらと関係することができる。さらなる例において、アシネトバクター・バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）は、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症及び創傷と関係する感染を生じることができ、またはこれらと関係することができる。なおもさらなる例において、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）は、気道感染（肺炎を含む）、皮膚感染、尿路感染症、菌血症、耳の感染（中耳炎、外耳炎及び内耳炎を含む）、心内膜炎ならびに骨髄炎などの骨及び関節の感染を生じることができ、またはこれらと関係することができる。カンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）などのカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）などのクリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、ならびにトリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）属、マラセチア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）属、ブラストシゾミセス（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）属、コクシジオイデス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）属及びサッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属（例えば、出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））は、カテーテル留置または心臓弁の植え込みなどの、医用デバイスまたは外科用デバイスの植え込みまたは使用と関連する感染を生じることがあり、または当該感染と関係することがある。
【００５２】
生残菌細胞（複数可）：「生残金細胞（複数可）」という用語は本明細書で使用する場合、野生型対応物の増殖速度の典型的には３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％またはそれより小である低速の増殖速度を表現型として特徴とする野生型微生物細胞の代謝性バリアントに関する。いくつかの実施形態において、当該生残菌細胞は、休止状態であり、例えば、２４時間における検出可能な細胞分割を有していない。さらに、生残菌細胞は典型的には、これらの野生型対応物によって形成されるコロニーの大きさの概して３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％またはそれより小であるコロニーを形成する。生残菌細胞に対する言及には、酵母生残菌細胞を含む真菌などの細菌及び低級真核生物を含むがこれらに限定しない任意の微生物の属または種の生残菌細胞に対する言及を含む。いくつかの例において、生残菌細胞は、グラム陰性菌である、いくつかの例において、生残菌細胞は、グラム陽性菌である。例示的な生残菌細胞には、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、及びスタフィロコッカス・カピティス（Ｓ．ｃａｐｉｔｉｓ）のようなスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）のようなシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、セパシア菌（Ｂ．Ｃｅｐａｃｉａ）及び類鼻疽菌（Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）のようなバークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）属、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  Ｔｙｐｈｉ）を含むサルモネラ血清型、コレラ菌（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ）のようなビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）属、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）属、ブルセラ・メリテンシス（Ｂ．ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）のようなブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）属、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のようなエシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、アシドフィルス菌（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）のようなラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、霊菌（Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）のようなセラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属、淋菌（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）のようなナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）属、またはカンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）のようなカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属の生残菌細胞を含むが、これらに限定しない。
【００５３】
Ｃ1〜6アルキル：本明細書で使用する「Ｃ1〜6アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する飽和炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関係する。
【００５４】
飽和アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、プロピル（Ｃ3）、ブチル（Ｃ4）、ペンチル（Ｃ5）及びヘキシル（Ｃ6）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
飽和直鎖状アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、ｎ−プロピル（Ｃ3）、ｎ−ブチル（Ｃ4）、ｎ−ペンチル（Ｃ5）及びｎ−ヘキシル（Ｃ6）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
飽和分枝状アルキル基の例としては、イソ−プロピル（Ｃ3）、イソ−ブチル（Ｃ4）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ4）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ4）、イソ−ペンチル（Ｃ5）、ネオペンチル（Ｃ5）、イソ−ヘキシル（Ｃ6）及びネオヘキシル（Ｃ6）が挙げられる。
【００５７】
Ｃ2〜6アルケニル：本明細書で使用する「Ｃ2〜6アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するＣ2〜6アルキル基に関係する。不飽和アルケニル基の例としては、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ2）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）及びイソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
Ｃ2〜6アルキニル：本明細書で使用する「Ｃ2〜6アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有するＣ2〜6アルキル基に関係する。不飽和アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）及び２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
Ｃ3〜6シクロアルキル：本明細書で使用する「Ｃ3〜6シクロアルキル」という用語は、３、４、５または６個の原子を有する飽和環式コア（環式コア内の全ては炭素原子である）の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関係する。Ｃ3〜6シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロヘキシル及びシクロペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
Ｃ5〜6シクロアルケニル：本明細書で使用する「Ｃ5〜6シクロアルケニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するＣ3〜6シクロアルキル基に関係する。
【００６１】
Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル：本明細書で使用する「Ｃ4〜6ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロ環式化合物の環原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関係し、この部分は４〜６個の環原子を有し、このうちの１〜３個はＯ、Ｓ及びＮから選択される環ヘテロ原子である。この文脈において、プレフィックスは、環原子（炭素原子もしくはヘテロ原子）の数、または環原子の数の範囲を表す。
単環式ヘテロシクロアルキル基の例としては、以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ1：アゼチジン（Ｃ4）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ5）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ5）、２Ｈ−ピロールまたは３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ5）、ピペリジン（Ｃ6）、ジヒドロピリジン（Ｃ6）、テトラヒドロピリジン（Ｃ6）；
Ｏ1：オキセタン（Ｃ4）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ5）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ5）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ6）、ジヒドロピラン（Ｃ6）、ピラン（Ｃ6）；
Ｓ1：チイラン（Ｃ3）、チエタン（Ｃ4）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ5）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ6）；
Ｏ2：ジオキソラン（Ｃ5）、ジオキサン（Ｃ6）；
Ｎ2：イミダゾリジン（Ｃ5）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ5）、イミダゾリン（Ｃ5）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ5）、ピペラジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｏ1：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ5）、テトラヒドロイソキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロイソキサゾール（Ｃ5）、モルホリン（Ｃ6）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ6）、ジヒドロオキサジン（Ｃ6）、オキサジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾリン（Ｃ5）、チアゾリジン（Ｃ5）、チオモルホリン（Ｃ6）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアジン（Ｃ6）；
Ｏ1Ｓ1：オキサチオール（Ｃ5）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ6）；ならびに
Ｎ1Ｏ1Ｓ1：オキサチアジン（Ｃ6）。
【００６２】
Ｃ5〜6ヘテロシクロアルケニル：本明細書で使用する「Ｃ5〜6ヘテロシクロアルケニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を有するＣ5〜6ヘテロシクロアルキル基に関係する。
【００６３】
ヘテロビシクリル：本明細書で使用する「ヘテロビシクリル」という用語は、１、２または３個の環炭素がＯ、Ｓ及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられた、二環式の環に関係する。いくつかの実施形態において、環のうちの１つは芳香族である。二環式の環は、スピロまたは融合型であり得る。ヘテロ二環式基の例としては、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
Ｃ5〜6ヘテロアリール：本明細書で使用する「Ｃ5〜6ヘテロアリール」という用語は、環の一部を形成する１から３個の間の炭素ではない原子を有する芳香族構造の環原子から、水素原子を除去することによって得られる、一価の部分に関係する。ここで、炭素ではないこれらの原子は、窒素、酸素、及び硫黄のリストから独立して選ばれ得る。
【００６５】
Ｃ5〜6ヘテロアリール基の例としては、以下に由来する基が挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ1：ピリジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｏ1：オキサゾール（Ｃ5）、イソキサゾール（Ｃ5）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ5）；
Ｎ2Ｓ1：チアジアゾール（Ｃ5）；
Ｎ2：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ5）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ5）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ6）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ6）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ6）；
Ｎ3：トリアゾール（Ｃ5）。
【００６６】
（さらなる実施形態）
いくつかの実施形態において、ＰXはＰ１である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、ＲP1はメチルである。他の実施形態において、ＲP1はエチルである。
いくつかの実施形態において、ＲP2はメチルである。他の実施形態において、ＲP2はエチルである。
いくつかの実施形態において、ＲP1及びＲP2はいずれもメチルである。他の実施形態において、ＲP1及びＲP2はいずれもエチルである。さらなる実施形態において、ＲP1はメチルであり、ＲP2はエチルである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、ＲP1はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、ＲP1はフェニルである。いくつかの実施形態において、ＲP1及びＲP2はいずれもイソプロピルである。いくつかの実施形態において、ＲP1及びＲP2はいずれもフェニルである。
【００６９】
いくつかの実施形態において、ＲP1はメチルであり、ＲP2はフェニルであり、ＲP3はメチル及びフェニルから選択される。
【００７０】
いくつかの実施形態において、ＲP3はメチルである。他の実施形態において、ＲP3はエチルである。
【００７１】
いくつかの実施形態において、ＲP3はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、ＲP3はｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、ＲP3はシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、ＲP3はフェニルである。
【００７２】
いくつかの実施形態において、ＰXはＰＥｔ3である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、ＰXはＰＥｔ2Ｍｅである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、ＰXはＰＥｔＭｅ2である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、ＰXはＰＭｅ3である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、ＰXはＰ（Ｐｈ）3である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、ＰXはＰ（ｉ−Ｐｒ）3である。
【００７８】
いくつかの実施形態において、ＰXはＰ（Ｍｅ）（Ｐｈ）2である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、ＰXはＰ（Ｐｈ）（Ｍｅ）2である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、ＲP3は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される単一のヘテロ原子を含む、環内の炭素原子を経由してリンに連結した４員または５員のヘテロシクロアルキル基である。これらの実施形態において、ＲP3は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びチオラニルから選択され得る。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ＲP3はオキセタニルまたはテトラヒドロフラニルであり得る。
【００８１】
いくつかの実施形態において、ＰXは
2019506365.tif 000016
【００８２】
いくつかの実施形態において、ＲP3は、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2Ｈ及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲPBからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ＲPBは、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル（例えば、メチル）であり得る。
【００８３】
いくつかの実施形態において、ＰXは、
2019506365.tif 000017
から選択される。
【００８４】
いくつかの実施形態において、ＲP3は、−ＣＨ2Ｑ及び−（ＣＨ2）2Ｑからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ＲP3は−ＣＨ2Ｑである。これらの実施形態のうちのその他において、ＲP3は−（ＣＨ2）2Ｑである。
【００８５】
これらの実施形態のいずれかにおいて、Ｑは、任意選択により１つ以上のＲPA基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール基である。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｑは非置換であり得る。これらの実施形態のうちのその他において、Ｑは置換されていてもよく、特にＱがＮ環原子を含む場合、Ｑはメチル基により置換されていてもよい。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｑは独立して
2019506365.tif 000018
から選択され、
式中、
Ｑ1は、Ｏ、Ｓ及びＮＲPEから独立して選択され；
Ｑ2〜Ｑ4の各々は、Ｎ及びＣＲPAから独立して選択され；
Ｑ5〜Ｑ9のうちの２つはＣＲPAから選択され、Ｑ5〜Ｑ9のうちの他の１つはＮから選択され、残りはＮ、ＣＨ及びＣＲPAから選択される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、ＰXは、
2019506365.tif 000019
から選択される。
【００８８】
いくつかの実施形態において、ＰXはＰ２である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、ＲP4はメチルである。他の実施形態において、ＲP4はエチルである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、ｍは１である。他の実施形態において、ｍは２である。さらなる実施形態において、ｍは３である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｐ２内の環は非置換である。他の実施形態において、Ｐ２内の環上に１つのＲM置換基が存在する。さらなる実施形態において、Ｐ２内の環上に２つのＲM置換基が存在する。
【００９２】
いくつかの実施形態において、ＲMはＲPCであり、ＲPCはメチルであり得る。他の実施形態において、ＲMはＯＨである。さらなる実施形態において、ＲPCはＯＭｅである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ＰXは、
2019506365.tif 000020
から選択される。
【００９４】
いくつかの実施形態において、ＰXはＰ３である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、−ＬB−はメチレンである。他の実施形態において、−ＬB−はエチレンである。
【００９６】
−ＬB−が存在する場合、ＲP4は存在せず、Ｒ1はＮ、ＣＨ及びＣＲPCから選択される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ1はＮである。これらの実施形態のうちのその他において、Ｒ1はＣＨである。これらの実施形態のうちのさらなる場合において、Ｒ1はＣＲPCである。いくつかの実施形態において、ＲPCは非置換Ｃ1〜3アルキル（例えば、メチル）である。
【００９７】
ＬBが不在の場合、いくつかの実施形態において、Ｒ1は、Ｏ、ＮＲZ及びＳＯ2からなる群から選択される。これらの実施形態において、ＲZは、Ｈ及びＣ1〜3アルキル（例えば、メチル）から選択され得る。
【００９８】
ＬBが不在の場合、いくつかの実施形態において、Ｒ1は、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2及びＣＨＲPCからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ1はＣＨ2である。これらの実施形態のうちのその他において、Ｒ1はＣＨＦである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ1はＣＦ2である。これらの実施形態のうちのさらなる場合において、Ｒ1はＣＨＲPCである。いくつかの実施形態において、ＲPCは非置換Ｃ1〜3アルキル（例えば、メチル）である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、ＰXは、
2019506365.tif 000021
から選択される。
【０１００】
（ＲA、ＲB）
いくつかの実施形態において、ＲAは、任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキルであり、ＲBは、−ＣＯＲA2及び−ＳＯ2ＲA2から選択される。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、ＲAは、任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキルであり、ＲBは、−ＣＯ（Ｃ1〜6アルキル）及び−ＳＯ2ＲA2から選択される。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、ＲAは、非置換の直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキルであり、ＲBは、−ＣＯＲA2及び−ＳＯ2ＲA2から選択される。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、ＲAは、非置換の直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキルであり、ＲBは、−ＣＯ（Ｃ1〜6アルキル）及び−ＳＯ2ＲA2から選択される。
【０１０４】
上記の実施形態において、ＲALは、
−Ｆ、−ＣＮ、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＮＨ2、−ＮＨＲA2、−ＮＲA22、
−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲA2、−ＮＲA2ＣＯＨ及び−ＮＲA2ＣＯＲA2
から選択され得る。
【０１０５】
上記の実施形態において、ＲALは、
−Ｆ、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＮＨ2、−ＮＨＲA2及び−ＮＲA22
から選択され得る。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、ＲAは、任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリールであり、ＲBは、−ＣＯＲA2及び−ＳＯ2ＲA2から選択される。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、ＲAは、任意選択により１つ以上のＲA1基（例えば、メチルなどのＣ1〜6アルキル）で置換されたＣ5ヘテロアリールであり、ＲBは、−ＣＯＲA2及び−ＳＯ2ＲA2から選択される。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、ＲAは、任意選択により１つ以上のＲA1基（例えば、メチルなどのＣ1〜6アルキル）で置換されたＣ6ヘテロアリールであり、ＲBは、−ＣＯＲA2及び−ＳＯ2ＲA2から選択される。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、ＲAは、フェニルまたはＣ5〜6ヘテロアリール（これらの基は、任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されていてもよい）により置換されたＣ1〜3アルキルであり、ＲBは、−ＣＯＲA2及び−ＳＯ2ＲA2から選択される。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、ＲAは、任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたＣ5ヘテロアリールにより置換されたＣ1〜3アルキル（例えば、メチル）であり、ＲBは、−ＣＯＲA2及び−ＳＯ2ＲA2から選択される。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、ＲAは、任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたｂ＋ｙＣ6ヘテロアリールにより置換されたＣ1〜3アルキル（例えば、メチル）であり、ＲBは、−ＣＯＲA2及び−ＳＯ2ＲA2から選択される。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、ＲAは、任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニルにより置換されたＣ1〜3アルキル（例えば、メチル）であり、ＲBは、−ＣＯＲA2及び−ＳＯ2ＲA2から選択される。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、
2019506365.tif 000022
から選択される。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、
2019506365.tif 000023
から選択される。
【０１１５】
（ＮＲAＲB）
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、任意選択により、
オキソ、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、
ＲA2、及び
ＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、５員または６員のヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基である。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、−ＮＲAＲBのＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される２つまでのヘテロ原子を環内に含有し、任意選択により、
オキソ、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、
ＲA2、及び
ＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、５員または６員のヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基である。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、−ＮＲAＲBのＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される２つまでのヘテロ原子を環内に含有し、１つまたは２つのオキソ基で置換され、任意選択によりさらに、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、及び
ＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、５員または６員のヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、−ＮＲAＲBのＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つのヘテロ原子を環内に含有し、１つまたは２つのオキソ基で置換され、任意選択によりさらに、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、及び
ＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、５員または６員のヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基である。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、−ＮＲAＲBのＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つのヘテロ原子を環内に含有し、１つまたは２つのオキソ基で置換され、任意選択によりさらに、
直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル；ならびに
任意選択により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ1〜6アルキル）、ＣＯＯＨ及びＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）から選択される１つ以上の基で置換されたフェニル
から選択される１つ以上の基で置換された、５員または６員のヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、−ＮＲAＲBのＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つのヘテロ原子を環内に含有し、１つまたは２つのオキソ基で置換され、任意選択によりさらに、
Ｃ1〜3アルキル；ならびに
任意選択により、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ及びＯ（Ｃ1〜6アルキル）から選択される１つ以上の基で置換されたフェニル
から選択される１つ以上の基で置換された、５員または６員のヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは（Ａ１）基である
2019506365.tif 000024
（式中、
Ｘ1は、Ｃ＝Ｏ及びＣＲ4AＲ4Bから選択され；
Ｘ2は、Ｏ、ＣＲ4AＲ4B及びＮＲXから選択され；
Ｘ3及びＸ4の一方は、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ4AＲ4B及びＳＯ2から選択され、Ｘ3及びＸ4の他方の基はＣＲ4AＲ4Bから選択され；
式中、ＲXは、−Ｈ及び−ＲA5から選択され；
Ｒ4A及びＲ4Bはそれぞれ独立して、以下から選択され：
−Ｈ、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜4アルキル、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール、
ジェミナルなＲ4A及びＲ4B基は、独立して連結して、任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、５員もしくは６員の脂環式基または５員もしくは６員のヘテロ脂環式基を形成してもよい、
２つのビシナルなＲ4A基は、独立して連結して、任意選択により１つ以上のＲA1基で置換された、５員または６員の脂環式基、ヘテロ脂環式基、芳香族基またはヘテロ芳香族基を形成してもよい；
ＲA5は、以下からなる群から選択される：
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換された、直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ2〜6アルキニル、
任意選択により１つ以上のＲAT基で置換された、Ｃ3〜6シクロアルキルまたはＣ4〜6ヘテロシクロアルキル、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたＣ5〜6ヘテロアリール、あるいは
ＲP1〜ＲP3のそれぞれがエチルから選択される場合を除いて、ＲA5は、ビシナルなＲ4AまたはＲ4B基に連結して、任意選択により１つ以上のＲA1基で置換された、５員または６員のヘテロ環式基またはヘテロ芳香族基を形成してもよい）。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは（Ａ２）基である
2019506365.tif 000025
（式中、
Ｖ1は、Ｃ＝Ｏ及びＳＯ2から選択され；
Ｖ2は、Ｏ、ＮＲX及びＣＲ4AＲ4Bから選択され；
ただし、Ｖ1がＳＯ2である場合、Ｖ2はＯであることができないことを条件とし；
ＲX、Ｒ4A及びＲ4Bは、上で定義のとおりである）。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは（Ａ４）基である
2019506365.tif 000026
（式中、
Ｚ1は、Ｃ＝Ｏ及びＣＲ4AＲ4Bから選択され；
Ｚ2及びＺ3はそれぞれ独立して、
Ｏ、
ＣＲ4AＲ4B、Ｃ＝Ｏ及び
ＮＲX
からなる群から選択され、
ただし、Ｚ1〜Ｚ4の任意の２つの隣接する基は、両方Ｏ、両方Ｃ＝Ｏ、そして両方ＮＲXであることができないことを条件とし；
Ｚ4は、ＣＲ4AＲ4B及びＮＲXから選択され；
Ｚ5は、Ｃ＝Ｏ及びＳＯ2から選択され；
Ｒ4A、Ｒ4B及びＲXは、上で定義のとおりである）。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは（Ａ５）基である
2019506365.tif 000027
（式中、
点線は、結合が存在しても存在しなくてもよいことを示し；
Ｗ1〜Ｗ4はそれぞれ独立して、ＣＨ及びＣＲA1から選択される）。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは（Ａ６）基である
2019506365.tif 000028
（式中、
Ｗ5〜Ｗ8はそれぞれ独立して、ＣＨ及びＣＲA1から選択される）。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、以下から選択される。
2019506365.tif 000029
【０１２７】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、
2019506365.tif 000030
から選択される。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、任意選択により、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、
ＲA2、及び
ＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、５員または６員のヘテロアリール基から選択される。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、−ＮＲAＲBのＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３つまでのヘテロ原子を環内に含有し、任意選択により、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、
ＲA2、及び
ＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、５員または６員のヘテロアリール基から選択される。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、−ＮＲAＲBのＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３つまでのヘテロ原子を環内に含有し、任意選択により、
任意選択により１つ以上のＲAL基で置換されたフェニル、
ＲA2、及び
ＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、５員のヘテロアリール基から選択される。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、−ＮＲAＲBのＮ原子に加えて、３つまでのＮ原子を環内に含有し、任意選択により１つ以上のＲA1基で置換された、５員のヘテロアリール基から選択される。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、−ＮＲAＲBのＮ原子に加えて、１つまたは２つのヘテロ原子を環内に含有する５員のヘテロアリール基から選択され、当該ヘテロ原子はＮ原子であり、当該ヘテロアリール基は、任意選択により、
直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
−ＣＮ、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2Ｆ、
−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6アルキル）、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）及び−ＣＯＮ（Ｃ1〜6アルキル）2
から選択される１つ以上の基で置換されている。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、−ＮＲAＲBのＮ原子に加えて、１つのヘテロ原子を環内に含有する５員のヘテロアリール基から選択され、いずれのヘテロ原子もＮ原子であり、当該ヘテロアリール基は、任意選択により、
直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
−ＣＮ、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2Ｆ、
−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6アルキル）、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）及び−ＣＯＮ（Ｃ1〜6アルキル）2
から選択される１つ以上の基で置換されている。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、−ＮＲAＲBのＮ原子に加えて、２つのヘテロ原子を環内に含有する５員のヘテロアリール基から選択され、いずれのヘテロ原子もＮ原子であり、当該ヘテロアリール基は、任意選択により、
直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
−ＣＮ、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2Ｆ、
−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6アルキル）、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）及び−ＣＯＮ（Ｃ1〜6アルキル）2
から選択される１つ以上の基で置換されている。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、
−ＮＲAＲBのＮ原子に加えて、１つまたは２つのヘテロ原子を環内に含有する５員のヘテロアリール基
から選択され、当該ヘテロ原子はＮ原子であり、当該ヘテロアリール基は、任意選択により、
直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
−ＣＮ、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2Ｆ、
−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6アルキル）、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）及び−ＣＯＮ（Ｃ1〜6アルキル）2
から選択される１つ以上の基で置換されている。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、
−ＮＲAＲBのＮ原子に加えて、３つまでのＮ原子を環内に含有し、任意選択により、
直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
−ＣＮ、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2Ｆ、
−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6アルキル）、
−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）
から選択される１つ以上の基で置換された、５員のヘテロアリール基から選択される。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、
−ＮＲAＲBのＮ原子に加えて、３つまでのＮ原子を環内に含有し、任意選択により、
直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、
−ＣＮ、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ及び−ＣＨ2Ｆ
から選択される１つ以上の基で置換された、５員のヘテロアリール基から選択される。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは（Ａ３）基である
2019506365.tif 000031
（式中、
Ｙ1〜Ｙ4の１つの基はＣＲ3であり、もう１つの基はＮであり、残りは独立してＣＲ3及びＮから選択される）。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは（Ａ７）基である
2019506365.tif 000032
（式中、Ｙ5、Ｙ6及びＹ7の１つは、Ｎ及びＣＲY1から選択され；Ｙ5、Ｙ6及びＹ7の他の２つはそれぞれ独立して、ＣＲY1から選択され；式中、ＲY1は、
−Ｈ；
Ｃ3〜6直鎖状または分枝状の非置換アルキル；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
−ＣＮ、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2Ｆ、
−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6アルキル）、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）及び−ＣＯＮ（Ｃ1〜6アルキル）2
から選択される）。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは（Ａ７）基である
2019506365.tif 000033
（式中、Ｙ5、Ｙ6及びＹ7の１つは、Ｎ及びＣＨから選択され；Ｙ5、Ｙ6及びＹ7の２つ目は、ＣＨから選択され、Ｙ5、Ｙ6及びＹ7の３つ目は、ＣＨ及びＣＲY1から選択され；式中、ＲY1は、
−Ｈ；
Ｃ1〜6直鎖状または分枝状の非置換アルキル；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
−ＣＮ、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2Ｆ、
−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6アルキル）、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）及び−ＣＯＮ（Ｃ1〜6アルキル）2
から選択される）。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、ＰXは（Ｐ１）であり；ＲP1及びＲP2はそれぞれ独立して、メチル及びエチルから選択され；
ＲP3は、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、
−ＱA、−ＣＨ2ＱA、−（ＣＨ2）2ＱA
から選択され、
式中、ＱAは、
シクロプロピル、
ＮＲz、Ｏ及びＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する４員または５員のヘテロシクロアルキル基、及び
４員または５員のシクロアルキル基
から選択され；
式中、ＲZは、
Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、ＣＯＣ1〜3アルキル及びＳＯ2Ｃ1〜3アルキル
からなる群から選択され；
そして、
−ＮＲAＲBは、（Ａ７）基である
2019506365.tif 000034
（式中、Ｙ5、Ｙ6及びＹ7の１つは、Ｎ及びＣＲY1から選択され；Ｙ5、Ｙ6及びＹ7の他の２つはそれぞれ独立して、ＣＲY1から選択され；式中、ＲY1は、
−Ｈ；
Ｃ1〜6直鎖状または分枝状の非置換アルキル；
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
−ＣＮ、
−ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、−ＣＨ2Ｆ、
−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6アルキル）、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）及び−ＣＯＮ（Ｃ1〜6アルキル）2
から選択される）。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、以下から選択される。
2019506365.tif 000035
【０１４３】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、以下から選択される。
2019506365.tif 000036
【０１４４】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、以下から選択される。
2019506365.tif 000037
【０１４５】
いくつかの実施形態において、ＮＲAＲBは、（Ｂ１）基であるＣ置換基を有するイミダゾリル基である（すなわち、ＣＯＲB3及びＮＲB1ＲB2により置換されたエチルである）
2019506365.tif 000038
（式中、
ＲB1は、
−Ｈ、
−ＣＯＲA2、−ＣＯＮＲA2、ＣＯ2ＲA2、及び
−ＳＯ2ＲA2
からなる群から選択され；
ＲB2は、−Ｈ、及び直鎖状または分枝状のＣ1〜4アルキルから選択され；
ＲB3は、
−ＯＨ、−ＯＲA2、
−ＮＨ2、−ＮＨＲA2及び−ＮＲA22
からなる群から選択される）。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、任意選択により、
オキソ、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、
ＲA2及び
ＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、８員〜１０員のヘテロビシクリル基から選択される。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、任意選択により、
オキソ、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、
ＲA2及び
ＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、９員のヘテロビシクリル基である。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、任意選択により、
オキソ、
任意選択により１つ以上のＲA1基で置換されたフェニル、
ＲA2及び
ＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、９員の５，６縮合ヘテロビシクリル基である。
【０１４９】
本明細書において、「５，６」縮合環系とは、−ＮＲAＲBのＮが６員環と縮合した５員環内にあることを示す。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、任意選択により、
オキソ、
直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
−ＣＮ、
−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6アルキル）、
−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯ（Ｃ1〜6アルキル）
から選択される１つ以上の基で置換された、９員の５，６縮合ヘテロビシクリル基である。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、任意選択により、
オキソ、
直鎖状または分枝状のＣ1〜6アルキル、
−ＯＨ及び−Ｏ（Ｃ1〜6アルキル）
から選択される１つ以上の基で置換された、９員の５，６融合ヘテロビシクリル基である。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、任意選択により、
オキソ、及び
ＲA1
から選択される１つ以上の基で置換された、１０員の６，６縮合ヘテロビシクリル基である。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、以下から選択される。
2019506365.tif 000039
【０１５４】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、以下から選択される。
2019506365.tif 000040
2019506365.tif 000041
【０１５５】
いくつかの実施形態において、−ＮＲAＲBは、以下から選択される。
2019506365.tif 000042
【０１５６】
いくつかの実施形態において、当該化合物は、式（Ｉａ）による化合物である
2019506365.tif 000043
（式中、ＲA及びＲBは、上で定義のとおりである）。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、当該化合物は、式（Ｉｂ）による化合物である
2019506365.tif 000044
（式中、Ｐxは、上で定義のとおりであり、
ＮＲAＲBは、以下から選択される）。
2019506365.tif 000045
2019506365.tif 000046
2019506365.tif 000047
【０１５８】
一部の実施形態では、当該化合物は、以下から選択される。
2019506365.tif 000048
【０１５９】
本発明の特定の実施形態を、実施例で示す。
【０１６０】
本発明のさらなる化合物としては、以下のものが挙げられる。
2019506365.tif 000049
【０１６１】
（細菌感染）
ヒトの感染を引き起こす細菌としては、下の表１に示すものが挙げられるが、これらに限定されない。
2019506365.tif 000050
【０１６２】
2019506365.tif 000051
本発明の化合物によって予防及び／または治療される細菌感染は、１以上のグラム陽性細菌による感染であることがある。さらに、本発明の化合物は、グラム陰性菌を上回る１以上のグラム陽性菌に対して選択的であることがある。したがって、本発明の化合物は、グラム陰性菌の増殖の有意な阻害をまったく示すことがないことがある。
【０１６３】
本発明の化合物によって予防及び／または治療される細菌感染は、１以上のグラム陰性細菌による感染であることがある。さらに、本発明の化合物は、グラム陽性菌を上回る１以上のグラム陰性菌に対して選択的であることがある。したがって、本発明の化合物は、グラム陽性菌の増殖の有意な阻害をまったく示さないことがある。
【０１６４】
さらに、本発明の化合物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌の両方の増殖を阻害することがある。
【０１６５】
治療指数は、ＣＨＯまたはＨｅｐＧ２２細胞の５０％の増殖阻害を生じる用量を黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の増殖の５０％が阻害される用量で除した比である。いくつかの実施形態において、化合物は１より大きい治療指数を有する。他の実施形態において、化合物は４より大きい治療指数を有する。他の実施形態において、化合物は８より大きい治療指数を有する。
【０１６６】
グラム陽性菌の代表例としては、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）（例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ））、エンテロコッカス（例えば、フェシウム菌、フェカリス菌）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）（例えば、クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ））、プロピオニバクテリア（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａ）（例えば、アクネ菌（Ｐ．ａｃｎｅｓ））及び連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）が挙げられる。
【０１６７】
動物における細菌感染は例えば、参照により本明細書により組み込まれる「Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｎｉｍａｌｓ」，Ｃａｒｌｔｏｎ  Ｌ．Ｇｙｌｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｆ．Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｊ．Ｇｌｅｎｎ  Ｓｏｎｇｅｒ，及びＣｈａｒｌｅｓ  Ｏ．Ｔｈｏｅｎ編，Ｗｉｌｅｙ−Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ公開（Ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１０−ＩＳＢＮ  ９７８−０−８１３８−１２３７−３）において説明されている。多くは、ヒトについて先に列挙したものと同じである。
【０１６８】
（組み合わせ）
本明細書に説明する治療は、１以上の公知の抗生物質と併用されることがあり、その例を以下に説明する。
（ａ）アミノグリオシド：アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、
（ｂ）アンサマイシン：ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、リファキシミン、
（ｃ）カルバセフェム：ロラカルベフ、
（ｄ）カバペネム：エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、
（ｅ）第１世代セファロスポリン：セファドロキシル、セファゾリン、セファロチンまたはセファロチン、セファレキシン、
（ｆ）第２世代セファロスポリン：セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、
（ｇ）第３世代セファロスポリン：セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、
（ｈ）第４世代セファロスポリン：セフェピム、
（ｉ）第５世代セファロスポリン：セフタロリンフォサミル、セフトビプロール、セフトロザン−タゾバクタム、セフタロリン、
（ｊ）糖ペプチド：テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、
（ｋ）リンコサミド：クリンダマイシン、リンコマイシン、
（ｌ）リポペプチド：ダプトマイシン、
（ｍ）マクロライド：アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、リファブチン、フィダキソマイシン、
（ｎ）モノバクタム：アズトレオナム、
（ｏ）ニトロフラン：フラゾリドン、ニトロフラントイン、
（ｐ）オキサゾリドノン：リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、テジゾリド、テジゾリドリン酸エステル、
（ｑ）ペニシリン：アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、
（ｒ）ポリペプチド：バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥ（コリスチン）、
（ｓ）キノロン：シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、
（ｔ）スルホンアミド：マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン、
（ｕ）テトラサイクリン：デモシクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、
（ｖ）抗体：ベズロトクスマブ、
（ｗ）非βラクタムβ−ラクタマーゼ阻害剤：アビバクタム、
（ｘ）キノリン：ベダキリン、及び
（ｙ）組合せ：セフタジジム−アビバクタム、コリスチン−セフタジジム、コリスチン−リファブチン。
【０１６９】
（一般的な実験）
本発明は、式Ｉの化合物
2019506365.tif 000052
の調製プロセスも提供し、
当該プロセスは、一般式ＩＩの化合物
2019506365.tif 000053
を、一般式ＩＩＩのクロロ（トリアルキルホスフィン）金（Ｉ）錯体
2019506365.tif 000054
と反応させることを含む。
【０１７０】
（異性体、塩及び溶媒和物）
（異性体）
ある化合物は、１つ以上の特定の幾何異性形態、光学形態、鏡像異性形態、ジアステレオマー形態、エピマー形態、アトロプ形態、立体異性形態、互変異性形態、配座異性形態、またはアノマー形態において存在することがあり、これには、シス及びトランス形、Ｅ及びＺ形、ｃ、ｔ、及びｒ形、エンド及びエキソ形、Ｒ、Ｓ、及びメソ形、Ｄ及びＬ形、ｄ及びｌ形、（＋）及び（−）形、ケト、エノール、及びエノラート形、シン及びアンチ形、シンクリナル（ｓｙｎｃｌｉｎａｌ）及びアンチクリナル（ａｎｔｉｃｌｉｎａｌ）形。α及びβ形、アキシアル及びエクアトリアル形、舟、いす、ねじれ、エンベロープ及び半いす形、ならびにこれらの組合せを含むがこれらに限定されず、以後集約的に「異性体」（または「異性形態」）と呼ぶ。
【０１７１】
互変異性形態について以下に論議する場合を除き、「異性体」という用語から具体的に除外されるのは、構造（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ）（または構造（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ））異性体（すなわち、空間において単に原子の位置によるよりもむしろ原子環の結合において異なる異性体）である。例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ3）に対する言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基（−ＣＨ2ＯＨ）に対する言及として解釈すべきではない。同様に、オルトクロロフェニルに対する言及は、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルに対する言及として解釈すべきではない。しかしながら、あるクラスの構造に対する言及には、当該クラス内に収まる構造異性形態を十分に含むことがある（例えば、Ｃ1〜7アルキルには、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルを含み、ブチルにはｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチルを含み、メトキシフェニルには、オルト−、メタ−、及びパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０１７２】
先の除外は、例えば、以下の互変異性対、すなわち、ケト／エノール（以下に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシ−ニトロにあるような、互変異性形態、例えば、ケト−、エノール−、及びエノラート
形態に関するものではない。
2019506365.tif 000055
【０１７３】
「異性体」という用語に具体的に含まれるのが、１つ以上の同位体置換を有する化合物であることに留意されたい。例えば、Ｈは、1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及び3Ｈ（Ｔ）を含む任意の同位体形態にあることがあり、Ｃは、12Ｃ，13Ｃ、及び14Ｃを含む任意の同位体形態にあることがあり、Ｏは、16Ｏ及び18Ｏを含む任意の同位体形態にあることがあり、Ａｕは、197Ａｕ及び195Ａｕを含む任意の同位体形態にあることがあり、Ｓは、32Ｓ、33Ｓ、34Ｓ及び36Ｓを含む任意の同位体形態にあることがあり、Ｐは、31Ｐ、33Ｐ及び32Ｐを含む任意の同位体形態にあることがあり、ならびにこれらに類する。
【０１７４】
別段の指定がない限り、特定の化合物に対する言及には、（全体的なまたは部分的な）ラセミ混合物及びこれらの他の混合物を含む、このような異性形態を全て含む。このような異性形態の調製（例えば、分別結晶及びクロマトグラフィー手段）及び分離のための方法は、当該技術分野で公知であり、または本明細書に教示する方法、もしくは公知の方法を公知の様式で適用することによって容易に得られるかのいずれかである。
【０１７５】
（位置異性体）
いくつかの場合において、本明細書に記載の化合物の構造的割当ては、位置異性ゆえに未確認である可能性がある。複数の相互変換可能な互変異性形態において反応体が存在する場合、生成物は、複数の位置異性体のうちの１つ（各位置異性体は、異なる互変異性形態の反応からもたらされる）、またはこうした形態の混合物であり得る。例えば、下記の置換ピラゾール化合物は、以下に示す（Ａ）及び（Ｂ）の互変異性形態：
2019506365.tif 000056
で存在する（式中、Ｒ’は、Ｈではない基を表す）。この置換ピラゾール化合物が金（Ｉ）ホスフィンクロリド反応体Ｃｌ−Ａｕ＝ＰＲ3と反応すると、反応はいずれかの互変異性体を伴って生じ、以下の２つの別々の位置異性生成物（Ａ’）及び（Ｂ’）を産生し得る。
2019506365.tif 000057
【０１７６】
これらは（Ｎｏｍｉｙａ，１９９８に記載のように）溶液中で相互転換し得る可能性があり、実際の形成された生成物は、より正確に（Ａ’）、（Ｂ’）またはこの２つの混合物として割り当てられ得るが、いかなる分析的手法を用いても、可能な位置異性体のうちの１つしか示されない可能性がある。
【０１７７】
したがって、本明細書において、ある構造がある化合物として割り当てられ、その化合物が、金（Ｉ）ホスフィンクロリドと、複数の相互変換可能な互変異性形態で存在する反応体との反応ゆえに、複数の位置異性体として存在すると考えられる場合、当業者であれば、実際の生成物は本当は１つ以上の位置異性体である可能性があり、本明細書におけるこのような化合物の開示は、全てのこのような位置異性体の個々にそして任意の相対量での混合物として及ぶことを理解することになる。
【０１７８】
この理由により複数の位置異性体として存在し得る、本明細書に記載の特定の化合物を以下に示す。
【０１７９】
（塩）
活性のある化合物の対応する塩、例えば、医薬として許容され得る塩を調製、精製、及び／または取り扱うことは、好都合または望ましいものであり得る。医薬として許容され得る塩の例は、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１〜１９（１９７７）において論議されている。
【０１８０】
例えば、当該化合物が陰イオン性である場合、または陰イオン性であることがある官能基を有する場合（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ-であることがある）、適切な陽イオンを有する塩が形成されることがある。適切な無機陽イオンの例としては、Ｎａ+及びＫ+などのアルカリ金属イオン、Ｃａ2+及びＭｇ2+などのアルカリ土類陽イオン、ならびにＡｌ+3などの他の陽イオンが挙げられる。適切な有機陽イオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ4+）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ3Ｒ+，ＮＨ2Ｒ2+，ＮＨＲ3+，ＮＲ4+）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、ならびにリジン及びアルギニンなどのアミノ酸に由来するものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ3）4+である。
【０１８１】
当該化合物が陽イオン性であり、または陽イオン性であることがある官能基を有する場合（例えば、−ＮＨ2は−ＮＨ3+であることがある）、適切な陰イオンを有する塩が形成されることがある。適切な無機陰イオンの例としては、以下の無機酸、すなわち塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
適切な有機陰イオンの例としては、以下の有機酸、すなわち２−アセチルオキシ安息香酸（２−ａｃｅｔｙｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ）、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸（ｇｌｕｃｈｅｐｔｏｎｉｃ）、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、こはく酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定しない。適切なポリマー有機陰イオンの例としては、以下のポリマー酸、すなわち、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８３】
別段の指定がない限り、特定の化合物に対する言及には、その塩形態も含む。
【０１８４】
（溶媒和物）
活性のある化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び／または取り扱うことは好都合または望ましいものであり得る。「溶媒和物」という用語は、従来の意味において、溶質（例えば、活性のある化合物、活性のある化合物の塩）と溶媒とからなる複合体を指すために本明細書で使用する。当該溶媒が水の場合、当該溶媒和物は、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと好都合に呼ばれ得る。
【０１８５】
別段の指定がない限り、特定の化合物に対する言及には、その溶媒形態も含む。
【０１８６】
（対象／患者）
対象／患者は、動物、哺乳類動物、胎盤動物、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、カモノハシ）、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（例えば、マウス）、ウサギ類（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、ブタのようなもの（例えば、ブタ）、ヒツジのようなもの（例えば、ヒツジ）、ウシのようなもの（例えば、ウシ）、霊長類、サルのようなもの（例えば、サルまたは類人猿）、サル（マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトであり得る。
【０１８７】
さらに、対象／患者は、その発達形態のうちのいずれか、例えば、胎児であり得る。１つの好ましい実施形態において、当該対象／患者はヒトである。
【０１８８】
（薬用量及び製剤）
患者に投与する薬用量は、通常は処方医師により決定し、一般的には、年齢、体重及び個々の患者の反応、ならびに患者の症状の重症度及び提唱される投与経路に応じて、変動することになる。しかし、ほとんどの場合において、有効な治療上の１日薬用量は、約０．０５ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．０５ｍｇ／体重ｋｇ〜５ｍｇ／体重ｋｇの範囲において、単回用量または分割した用量で投与することになる。しかし、場合によっては、これらの限界を逸脱した薬用量を使用する必要があり得る。
【０１８９】
活性成分を未加工の化学物質として単独投与することも可能だが、医薬製剤として提示する方が好ましい。本発明の製剤は、獣医学用、ヒト医療用のいずれにおいても、医薬的に許容される担体と合わせて、よってさらに任意選択により他の治療成分（複数可）と合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む。担体（複数可）は、他の成分と適合性があるという意味で、そして製剤を受ける側に対し有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【０１９０】
好都合には、製剤の単位用量は、０．１ｍｇから１ｇの間の有効成分を含有する。好ましくは、当該製剤は、１日に２〜４回など、１〜６回の投与に適している。局所投与については、有効成分は好ましくは、製剤の１重量％〜２重量％を含むが、当該有効成分は１０％（ｗ／ｗ）と同程度を含むことがある。以後に説明する自己推進型粉末分配製剤など、鼻内または頬側投与に適した製剤は、有効成分の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）、例えば２％（ｗ／ｗ）を含むことがある。
【０１９１】
当該製剤には、経口、点眼、直腸、非経口（皮下、膣、腹腔内、筋肉内及び静脈内を含む）、関節内、局所、鼻内または頬側投与に適した形態にあるものを含む。本発明に従った化合物のうちのあるものについての毒性は、全身性経路による当該化合物の投与を不可能にするであろうし、当該化合物において、及び他の点眼（ｏｐｔｈａｌｍｉｃ）、局所または頬側投与の場合、及び特に局所投与の場合、局所感染の治療に好ましい。
【０１９２】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々が事前に決めておいた量の有効成分を含有するカプセル剤、サシェ剤、錠剤またはロゼンジ剤のような離散単位形態に、粉末または顆粒の形態に、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液の形態に、あるいは水中油エマルションまたは油中水エマルションの形態にある場合がある。当該有効成分は、ボーラス、舐剤またはペーストの形態にあることもある。このような製剤に対して、１％〜９９％、好ましくは５％〜５０％及びより好ましくは１０％〜２５％希釈など、ビヒクル中の有効成分のある範囲の希釈物は適切である。
【０１９３】
直腸投与のための製剤は、有効成分及びカカオバターなどの担体を組み込む坐剤の形態に、または浣腸の形態にあることがある。
【０１９４】
非経口投与に適した製剤は、先に説明した液剤、懸濁剤またはエマルション剤、好都合には、受け手の血液と好ましく等張性である有効成分の滅菌済み水性調製物を含む。
【０１９５】
関節内投与に適した製剤は、微結晶性形態にあることがある有効成分の滅菌済み水性調製物の形態に、例えば、水性微結晶性懸濁液の形態にまたはミセル分散剤もしくは懸濁剤としてであることがある。リポソーム製剤または生分解性ポリマー系も、特に関節内及び点眼の両投与にとっての有効成分を呈するために使用することがある。
【０１９６】
局所投与に適した製剤には、塗布薬、ローションまたはアプリケーションのような液体または半液体調製物、クリーム、軟膏またはペーストのような水中油または油中水エマルション、あるいは点滴薬のような液剤または懸濁剤を含む。例えば、点眼投与に対して、有効成分は、水性点眼薬の形態で、例えば０．１〜１．０％溶液として呈することがある。
【０１９７】
本発明による点滴薬は、滅菌水性または油性液剤を含むことがある。点滴薬中に含むのに適した保存料、殺菌薬及び殺真菌薬は、フェニル第二水銀塩（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）及び酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒には、グリセロール、希アルコール及びプロピレングリコールを含む。
【０１９８】
本発明によるローションには、眼への適用に適したものを含む。眼のローションは、点眼薬の調製のための方法に類似した方法によって調製した、任意選択により殺菌薬または保存料を含有する滅菌済み水溶液を含むことがある。皮膚への適用のためのローションまたは塗布薬には、アルコールのような、乾燥を促進し皮膚を冷却させるための作用因子、またはグリセロールのような柔軟剤もしくは湿潤剤またはひまし油もしくはラッカセイ油のような油も含むことがある。
【０１９９】
本発明によるクリーム、軟膏またはペーストは、外部適用のための基剤中の有効成分からなる半固体製剤である。当該基剤は、硬質、軟質もしくは液体パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸、ゴムのり、植物油、例えばアーモンド油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ひまし油もしくはオリーブ油、綿脂もしくはその誘導体のような油、または脂肪酸の脂肪酸エステルのうちの１つ以上を、プロピレングリコールもしくはマクロゴールのようなアルコールと共に含むことがある。当該製剤は、グリコールまたはそのポリオキシエチレン誘導体のような陰イオン性、陽イオン性または非イオン性界面活性剤のような、適切な界面活性剤も含むことがある。天然ゴムのような懸濁剤は、任意選択により、ケイ素質シリカのような他の無機材料、及びラノリンのような他の成分と共に組み込まれることがある。
【０２００】
鼻または口腔への投与に適した製剤には、吸入または吹送に適したものを含み、エアゾール及び噴霧薬のような散剤、自己推進剤及びスプレー剤を含む。当該製剤は、分散する場合、好ましくは１０〜２００μｍの範囲の粒径を有する。
【０２０１】
このような製剤は、粉末吸入装置からの肺への投与のための細かく砕いた散剤または自己推進性粉末分散製剤の形態にあることがあり、この中で、有効成分は細かく砕いた散剤として、当該製剤の最高９９．９％（ｗ／ｗ）を含むことがある。
【０２０２】
自己推進性粉末分散製剤は好ましくは、固体有効成分の分散した粒子、及び大気圧で１８℃未満の沸点を有する液体推進薬を含む。概して、当該推進薬は、当該製剤の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成するのに対し、当該有効成分は、当該製剤の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）、例えば、約２％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０２０３】
このような自己推進性製剤における医薬として許容され得る担体には、推進薬に加えて、他の構成要素、特に界面活性剤または固体希釈剤またはこれらの両者を含むことがある。特に価値があるのは、液体非イオン性界面活性剤及び固体陰イオン性界面活性剤またはこれらの混合物である。液体非イオン性界面活性剤は、当該製剤の０．０１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成することがあるが、好ましくは当該製剤の１％（ｗ／ｗ）未満を構成する。固体陰イオン性界面活性剤は、当該製剤の０．０１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成することがあるが、好ましくは当該組成物の１％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０２０４】
本発明の製剤は、有効成分がローション中に存在する自己推進性製剤の形態にもあることがある。このような自己推進性製剤は、当該有効成分、推進剤及び共溶媒、ならびに有利には抗酸化物質安定化剤を含むことがある。適切な共溶媒は、低級アルキルアルコール及びこれらの混合物である。当該共溶媒は、当該製剤の５〜４０％（ｗ／ｗ）を構成することがあるが、好ましくは、当該製剤の２０％（ｗ／ｗ）未満を構成することがある。抗酸化物質安定化剤は、有効成分の劣化を阻害するためにこのような液剤製剤中に組み込まれることがあり、好都合にはアスコルビン酸アルカリ金属または重亜硫酸アルカリ金属である。当該抗酸化物質安定化剤は好ましくは、当該製剤の最高０．２５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【０２０５】
本発明の製剤は、ネブライザーまたはアトマイザ中での使用のための有効成分の水溶液または希アルコール溶液、任意選択により滅菌溶液の形態でもあることがあり、この中で、加速した気流を使用して、当該溶液の小さな液滴からなる細かい霧を生じる。
【０２０６】
上記の成分に加えて、本発明の製剤には、希釈剤、緩衝剤、着香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存料、例えばメチルヒドロキシ安息香酸塩（抗酸化物質を含む）、乳化剤及びこれらに類するものなどの１つ以上の追加の成分を含むことがある。本発明の製剤中での使用に特に好ましい担体または希釈剤は、オレイン酸のようなＣ18〜Ｃ24モノ不飽和脂肪酸の低級アルキルエステル、例えばオレイン酸エチルである。他の適切な担体または希釈剤には、商標名ミグリオール、例えばミグリオール８１０の下で販売されているカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドのような、カプリン酸エステルもしくはカプリル酸エステルまたはトリグリセリド、あるいはこれらの混合物を含む。
【０２０７】
これより、本発明の実施形態を単なる例として説明する。
【実施例】
【０２０８】
（分取ＨＰＬＣ法）
逆相分析ＨＰＬＣ−ＭＳ：分取Ｃ−１８カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、１００ｘ２１．２ｍｍ、５μｍ）を用いた分取ＬＣ−ＭＳによるマスダイレクテッド精製。
【０２０９】
全般的な酸性条件：
Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸；２０℃；％Ｂ：０．０分初期２％〜５０％、初期に従って０．１分％、７．０分４０％〜９５％、９．０分９５％、１０．０分９５％、１０．１分初期％に戻る；１２．０分初期％；２０．０ｍＬ／分。
【０２１０】
全般的な塩基性条件：
Ａ＝水ｐＨ９（重炭酸アンモニウム１０ｍＭ）；Ｂ＝ＭｅＯＨ；２０℃；％Ｂ：０．０分初期２％〜５０％、初期に従って０．１分％、７．０分４０％〜９５％、９．０分９５％、１０．０分９５％、１０．１分初期％に戻る；１２．０分初期％；２０．０ｍＬ／分。
【０２１１】
最終化合物の特性決定のためにＮＭＲも使用した。別段の記載がない限り、室温におけるＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ４００、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ４００、またはＪｅｏｌ  ４００  ＥＣＳによりＮＭＲスペクトルを得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはｐｐｍで報告し、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６（２．５０ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ3（７．２６ｐｐｍ）またはＣＤ3ＯＤ（３．３１ｐｐｍ）のいずれかを基準とする。
【０２１２】
（使用略語）
以下の実施例において、そして本出願全体にわたって、下記の略語は下記の意味を有する。用語に定義がない場合、その用語は一般に認められた意味を有する。
℃  摂氏
ａｑ．  水性
ｂｒ  幅広の
ｄ  二重線
ＤＡＢＣＯ  １，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
ＤａｖｅＰｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｔ2Ｏ  ジエチルエーテル
ＦＡ  ギ酸
ｇ  グラム
ｈ  時間（複数可）
ＨＡＴＵ  ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
iＰｒ  イソプロピル
Ｊ  カップリング定数
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍｅ  メチル
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｇ  ミリグラム
ｍｉｎ  分（複数可）
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
ＮａＯＭｅ  ナトリウムメトキシド
Ｏ／Ｎ  一晩
ｐｐｍ  百万分率
ｐｐｔ  沈殿物
ｑ  四重線
ｑｕｉｎｔ  五重線
ｒｔ  室温
ｓ  一重線
ｓｅｘｔ  六重線
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ｔ  三重線
ＷＩＰＥ  水／イソプロパノール／酢酸エチル（１：２：９）
【０２１３】
（化学合成）
前駆体ＩＩとのカップリングに必要となる、必須の金（Ｉ）ホスフィンクロリド錯体ＩＩＩのいくつかは、市販の出発材料から合成する必要があった。その他の前駆体は市販されていた。
【０２１４】
（ジメチルエチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−３）
2019506365.tif 000058
（ａ）ジメチルホスフィンボラン  Ｉ−１
セリウム（ＩＩＩ）クロリド（２５ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させ、室温で１時間攪拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（３．８ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温でさらに１時間攪拌した。反応物を０℃に冷却したところでジメチルエチルホスフィンオキシド（２．６ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次に水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、４０．７ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）も滴下添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、トルエン（５０ｍＬ）で希釈し、次に水（２５ｍＬ）及び水性ＨＣｌ（６Ｎ、２５ｍＬ）でクエンチした。懸濁液をセライトで濾過し、層を分離した。水相をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水（１×４０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通した。真空中で濃縮して黄色の油として得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、２５ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム、イソヘキサンから２０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離）により精製して、表題化合物を無色の油として得た（１．４９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、５８％）。
【０２１５】
（ｂ）ジメチルエチルホスフィンボラン  Ｉ−２
ジメチルホスフィンボラン  Ｉ−１（１００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、無色の溶液を０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を一度に添加したところ、発泡が観察された。不透明な反応物を室温で１０分間攪拌し、次に０℃に再び冷却し、それからヨードエタン（０．１２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＴＬＣが反応完了を示したところで水（１０ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相をＥｔ2Ｏ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水（１×２０ｍＬ）で洗浄した後、相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通した。真空中での濃縮により、粗材料を無色のゴムとして得た。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  ４、１０ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム、イソヘキサンから２０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンへのグラジエントで溶離）による精製で、表題化合物を白色の固体として得た（１２２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、９０％）。
【０２１６】
（ｃ）ジメチルエチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−３
ジメチルエチルホスフィンボランＩ−２（２２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、無色の溶液を５分間窒素で脱気した。ＤＡＢＣＯ（６４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をテフロンスクリューキャップで密封した。反応物を１００℃に加熱し、この温度で４時間攪拌した後、氷浴中で冷却し、クロロ（テトラヒドロチオフェン）金（Ｉ）（６４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を添加した。室温で一晩攪拌した後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した後、相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通した。真空中で濃縮して褐色の油として得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、２５ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌ、２５％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから６０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２６５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、４１％）。
【０２１７】
（１−メチルホスホラン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−５）
2019506365.tif 000059
（ａ）１−メチルホスホランボラン  Ｉ−４
マグネシウム（１．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）を６５℃の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，４−ジブロモブタン（４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）で３時間処理することにより、ビス−グリニャール試薬を調製した。反応混合物を０℃に冷却した後、ジクロロメチルホスフィン（２．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中冷却（１０℃）溶液を、温度を１０℃に維持しながら滴下添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物をさらに４時間攪拌した。反応混合物を、氷（２００ｇ）及び水性ＨＣｌ（２Ｍ、１００ｍＬ）の混合物に激しく攪拌しながら注いだ。水相をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥した。真空中で濃縮して黄色の油として得た粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、５０ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム、イソヘキサンからＤＣＭで溶離）により精製して、表題化合物を無色の油として得た（７００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、３０％）。
【０２１８】
（ｂ）１−メチルホスホラン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−５
ジメチルエチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−３について記載したものと同様の手順で１−メチルホスホランボラン  Ｉ−４（１１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、６０％）。
【０２１９】
（ジエチルメチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−７）
2019506365.tif 000060
（ａ）ジエチルメチルホスフィンボラン  Ｉ−６
ジエチルクロロホスフィン（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の冷たい（０℃）溶液に、不活性雰囲気下で、メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｍ、２．７ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。室温に加温し４時間攪拌した後、反応物を０℃に冷却し、それからボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、８ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温に加温し、次にＥｔ2Ｏ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）及び鹹水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し真空中で濃縮して、表題化合物を無色の油として得た（３８８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、４０％）。
【０２２０】
（ｂ）ジエチルメチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−７
ジメチルエチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−３について記載したものと同様の手順でジエチルメチルホスフィンボラン  Ｉ−６（３８５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物を白色の固体として得た（４７５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、４４％）。
【０２２１】
（４−メチル−［１，４］オキサホスフィナン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−９）
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（ａ）４−メチル−［１，４］オキサホスフィナンボラン  Ｉ−８
ジエチルメチルホスホナート（１．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃の水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温して４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、それからＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１２．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を５分かけて添加し、０℃で４５分間攪拌を継続した。次に、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物をさらに４時間攪拌した。ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに７２時間攪拌した後、激しく攪拌しながら水（６０ｍＬ）及び２Ｍ  ＨＣｌ（水性１６０ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥した。真空中で濃縮して得た粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、２５ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム、イソヘキサンからＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、表題化合物を無色の油として得た（２２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１７％）。
【０２２２】
（ｂ）４−メチル−［１，４］オキサホスフィナン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−９
ジメチルエチルホスフィン金（Ｉ）クロリド  Ｉ−３について記載したものと同様の手順で４−メチル［１，４］オキサホスフィナンボラン  Ｉ−８（２２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、３２％）。
【０２２３】
クロロ（トリアルキルホスフィン）金（Ｉ）錯体IIIとのカップリングに必要となる、複数の必須の前駆体ＩＩは、市販の出発材料から合成する必要があった。その他の前駆体は市販されていた。
【０２２４】
（７−モルホリン−４−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン  Ｉ−１０）
2019506365.tif 000062
７−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、モルホリン（１４０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１．９ｍｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びＤａｖｅＰｈｏｓ（１５．３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で合わせた。反応物を窒素で脱気し、ＬｉＨＭＤＳ（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、窒素下、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、褐色の固体を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、２５ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム、イソヘキサンからＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、表題化合物を褐色の固体として得た（１２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、４１％）。
【０２２５】
（１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸ジメチルアミド  Ｉ−１１及び１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸ジエチルアミド  Ｉ−１２）
2019506365.tif 000063
（ａ）１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸ジメチルアミド  Ｉ−１１
１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁させた。ＤＩＰＥＡ（４３０μＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、次にＨＡＴＵ（２８１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０分間攪拌した。ジメチルアミン塩酸塩（１００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。追加のジメチルアミン塩酸塩（１００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１８時間攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水及び飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機画分を乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、１０ｇ、ＫＰ−Ｓｉｌカラム、イソヘキサンからＥｔＯＡｃで溶離）による初回精製により、純粋でない表題化合物を得た。分取ＨＰＬＣ（酸性条件）による最終精製により、表題化合物を白色の固体として得た（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３７％）。１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸（１９８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び塩基としてのＴＥＡ（６．１ｍｍｏｌ）を使用した代替的手順を用いてもよい。粗生成物を、直接分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１０８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４７％）。
【０２２６】
（ｂ）１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸ジエチルアミド  Ｉ−１２
１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸ジメチルアミド  Ｉ−１１について記載したものと同様の手順でジエチルアミン（１９１μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物を白色の固体として得た（９３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、４９％）。
【０２２７】
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸ジメチルアミド  Ｉ−１３及び１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド  Ｉ−１４）
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（ａ）１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸ジメチルアミド  Ｉ−１３
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁させた。ＤＩＰＥＡ（４８０μＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、次にＨＡＴＵ（５３０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０分間攪拌した。ジメチルアミン塩酸塩（１５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機画分を乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ、２５ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム、イソヘキサンからＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、純粋でない表題化合物を白色の固体として得た（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、４６％）。
【０２２８】
（ｂ）１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド  Ｉ−１４
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸ジメチルアミド  Ｉ−１３について記載したものと同様の手順でＮ−メチル，Ｏ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩（１８１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、５４％）。
【０２２９】
（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸ジメチルアミド  Ｉ−１５）
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１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸ジメチルアミド  Ｉ−１３について記載したものと同様の手順でイミダゾール−２−カルボン酸（２１８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物を黄色の油として得た（２５６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、５４％）。
【０２３０】
（１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ジメチルアミド  Ｉ−１６及び１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メトキシ−メチルアミド  Ｉ−１７）
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（ａ）１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ジメチルアミド  Ｉ−１６
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸ジメチルアミド  Ｉ−１３について記載したものと同様の手順で７−インドールカルボン酸（２００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物を白色の固体として得た（１９４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、８３％）。
【０２３１】
（ｂ）１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メトキシ−メチルアミド  Ｉ−１７
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸ジメチルアミド  Ｉ−１３について記載したものと同様の手順で７−インドールカルボン酸（２００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル，Ｏ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩（２４０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物を白色の固体として得た（２６２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１００％）。
【０２３２】
式ＩＩＩの金（Ｉ）ホスフィンクロリド錯体と一般式ＩＩの窒素含有誘導体とのカップリングを介して、式Ｉの化合物を合成した。
【０２３３】
（実施例１）
2019506365.tif 000067
方法Ａ：適切な窒素誘導体ＩＩ（０．１６ｍｍｏｌ）及びクロロホスフィン金（Ｉ）化合物ＩＩＩ（０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で１６時間攪拌してから真空中で濃縮して得た固体残渣を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。濾過物を真空中で濃縮して得た油状の残渣を、Ｅｔ2Ｏ（ｘ３）で粉砕した後に高真空下で１６時間乾燥し、表題化合物Ｉを得た。
【０２３４】
方法Ｂ：ＮａＯＭｅの代わりにＮａＯＨを使用し、ＭｅＯＨの代わりにＥｔＯＨを使用したこと以外は、方法Ａと同様。反応物を０℃で７５分間攪拌し、次に反応混合物を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ）に再懸濁させ、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通し、真空中で濃縮して得た残渣をＥｔ2Ｏ（ｘ３）で粉砕して、表題化合物Ｉを得た。
【０２３５】
方法Ｃ：ＮａＯＭｅの代わりにＮａＯＨを使用したこと以外は、方法Ａと同様。
【０２３６】
方法Ｄ：２当量のクロロホスフィン金（Ｉ）化合物ＩＩＩ及び２．２当量のＮａＯＭｅを使用したこと以外は、方法Ａと同様。
【０２３７】
方法Ｅ：反応混合物を５０℃で１８時間加熱したこと以外は、方法Ａと同様。
【０２３８】
方法Ｆ：ワークアップ及び単離が方法Ｂと同様であること以外は、方法Ａと同様。
【０２３９】
方法Ｇ：塩基を添加してからクロロホスフィン金（Ｉ）化合物ＩＩＩを添加するように試薬の添加順序を変更したこと以外は、方法Ａと同様。
【０２４０】
方法Ｈ：適切な窒素誘導体ＩＩ（０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、それからクロロホスフィン金（Ｉ）化合物ＩＩＩ（０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次に真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。濾過物を真空中で濃縮し、Ｅｔ2Ｏ及びイソヘキサンで粉砕し、高真空下で１６時間乾燥して、表題化合物Ｉを得た。
【０２４１】
方法Ｉ：２当量のＮａＯＭｅを使用し、１６時間後、反応物を真空中で濃縮して表題化合物Ｉを得たこと以外は、方法Ａと同様。
【０２４２】
方法Ｊ：１６時間後、反応物を真空中で濃縮し、得られた固体をＤＣＭで粉砕してからＭｅＯＨに溶解したこと以外は、方法Ａと同様。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、得られた固体をさらにＥｔ2Ｏで粉砕し、高真空下で乾燥して表題化合物Ｉを得た。
【０２４３】
方法Ｋ：適切な窒素誘導体ＩＩ（０．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中攪拌溶液に、水性Ｋ2ＣＯ3（１０％ｗ／ｖ、１ｍＬ）を添加し、次にクロロホスフィン金（Ｉ）化合物ＩＩＩ（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後に水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に通し、溶媒を蒸発させて表題の化合物Ｉを得た。
【０２４４】
化合物９４、９５、９６、及び９８については、反応容器をホイルで覆うことにより、反応を暗中で実行した。
【０２４５】
ターゲット化合物Ｉの粉砕及び単離に使用する溶媒（または溶媒の組合せ）は、以下から選択することができる：ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｅｔ2Ｏ、ＥｔＯＡｃ、イソヘキサン、ペンタンまたはＤＣＭ。
【０２４６】
化合物のうちのいくつかは、一般的な方法にわずかな改変を施した方法を用いて調製した。具体的には、これらの方法は、以下のものに対する少々の変更を伴うものであった：試薬の化学量論（１〜２．２当量）、反応の持続時間（１〜８６時間）及び溶媒の容量（２〜６ｍＬ）。いくつかの場合には、反応物を窒素でパージした。
【０２４７】
以下の化合物は、これらの方法を用いて作製した。
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*構造的割当ての確認要：構造は、この構造の位置異性体（Ａｕが当該複素環式環の異なるＮ原子を介して接続している）である可能性もあれば、可能な位置異性体の混合物を表す可能性もある。
**Ｘ線結晶解析に基づいて割り当てられているが、可能な位置異性体の混合物を表す可能性もある。
【０２４８】
（実施例２）
（増殖培地）
（トリプシンダイズブロス）
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使用指示：３０ｇの培地を１リットルの精製水中に溶解し、完全に混合し、次に１２１℃のオートクレーブで１５分間処理する。
【０２４９】
（ルリアブロス）
2019506365.tif 000093
使用指示：構成要素を１リットルの蒸留水または脱イオン水中に溶解し、１２１℃のオートクレーブで１５分間処理することによって滅菌する。
【０２５０】
（ミューラー・ヒントンＩＩブロス（カチオン調整））
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使用指示：構成要素を１リットルの蒸留水または脱イオン水中に溶解し、１２１℃のオートクレーブで１５分間処理することによって滅菌する。
【０２５１】
（脳心臓注入ブロス）
2019506365.tif 000095
使用指示：構成要素を１リットルの精製水中に溶解する。混合物を頻繁な攪拌で加熱して、培地を完全に溶解し、１２１℃のオートクレーブで１５分間処理することによって滅菌する。
【０２５２】
（黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）についての増殖アッセイ）
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の試験化合物（２０ｍｇ／ｍｌ）のストック溶液をＤＭＳＯで連続希釈し、各希釈化合物を二つ組で９６ウェルプレートへ添加し、最終的なＤＭＳＯ濃度を２％（ｖ／ｖ）にした。トリプシンダイズブロス（ＴＳＢ）中で増殖した黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（オックスフォード株）の一晩培養物をおよそ５×１０7ｃｆｕ／ｍｌまで希釈し、この試料１５０μｌを９６ウェルプレートの各ウェルへ添加した。対照ウェルは、２％ＤＭＳＯ及び陰性試料（２％ＤＭＳＯの存在下で１５０μｌのＴＳＢ増殖培地を含有）の存在下でＴＳＢ中の細菌を有する「未処理の」対照を含んでいた。プレートを３７℃の振盪インキュベーター中で２２〜２４時間インキュベートして、５９５ｎｍの波長での吸光度によって細菌の増殖を評価した。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、非処置対照と比較して増殖を阻害した化合物の最低濃度として定義した。
【０２５３】
増殖アッセイの変法：
肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｎｉｉ）または大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＡＴＣＣ  ２５９２２）：１／１００一晩希釈物を使用してアッセイをセットアップ、使用培地：ルリアブロス（ＬＢ）；振盪なしでインキュベート。
【０２５４】
緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＡＴＣＣ  ２７８５３）：１／１００一晩希釈物を使用してアッセイをセットアップ、使用培地：カチオン調整したミューラー・ヒントンブロス（ＣａＭＨＢ）；振盪なしでインキュベート。
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【０２５５】
（固体培地における淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）（ＮＣＴＣ８３７５）増殖阻害）
淋菌（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）をチョコレートアガープレート（ＢＤ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）上で、３７℃で４８時間増殖させた。プレートから１白金耳量の細菌培養物を採集し、５０μｌの滅菌リン酸緩衝食塩液に再懸濁させた。懸濁液を新鮮なチョコレートアガープレートの表面に均一に広げ、乾燥させた（およそ５分）。小ディスク型の吸取紙をアガープレートの表面に置いて、３μｌの試験化合物（２０ｍｇ／ｍｌにて）をディスクに適用した。プレートを一晩３７℃でインキュベートし、ディスク周囲のクリアランスゾーンを測定した。
【０２５６】
（ＨｅｐＧ２細胞阻害アッセイ）
細胞計数キット８（Ｓｉｇｍａ，ＣＣＫ−８）アッセイを実施して、細胞生存率に及ぼす化合物の効果を評価した。本アッセイは、水溶性テトラゾリウム塩（ＷＳＴ−８）を細胞内でヒドロゲナーゼによって、分光光度計で検出することのできるホルマザン色素へ還元することを基にしている。９６ウェルプレートにヒト肝細胞細胞株（ＨｅｐＧ２）をウェルあたりおよそ８×１０3個で、１０％熱失活ウシ胎仔血清２ｍＭグルタミン及び１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）を補充したイーグルの塩及び重炭酸ナトリウムを有するイーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）中に播種した。翌日、化合物の連続希釈物（ＤＭＳＯ中に溶解及び希釈）を二つ組の細胞に添加した。対照ウェルには、細胞を１％ＤＭＳＯの存在下で増殖させた「未処置」対照、及び培地のみ対照（に加えて１％ＤＭＳＯ）が含まれた。２４時間後、ＣＣＫ−８試薬（１０μｌ）を各ウェルに添加し、２〜３時間後の４５０ｎｍの波長での吸光度を測定することによって、細胞生存率を評価した。生細胞のみがテトラゾリウム塩を有色ホルマザン生成物へと還元することができる。結果は、「未処置」対照と比較した５０％増殖阻害（ＴＤ50）値として表した。
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【０２５７】
（ハチノスツヅリガ（Ｇａｌｌｅｒｉａ  ｍｅｌｌｏｎｅｌｌａ）モデルにおける効能試験）
第５または第６虫齢期のハチノスツヅリガ（Ｇａｌｌｅｒｉａ  ｍｅｌｌｏｎｅｌｌａ）幼生を市販の供給元から購入し、３日間以内に使用した。感染に先立って、幼生は室温で維持した。幼生は、滅菌ハミルトン注射器を用いて細菌（黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）及び緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含む種々のグラム陽性菌及び陰性菌）に感染させた。細菌培養物は一晩増殖させ、ＰＢＳ中で３回洗浄し、ＰＢＳ中に再懸濁した。幼生は７０％エタノールで拭き、１０μｌの細菌溶液（３〜４日以内で８０％〜１００％死滅を生じる）を当該幼生の右下腹脚へと注射した。１０μｌのＰＢＳを注射した幼生は、陰性対照として使用した。幼生は次に、３７℃の皿底に濾紙を収容したペトリ皿（１条件あたり１枚）の中に置いた。感染後の種々の時点（１〜６時間）の後に、幼生は、インキュベーターから取り出して、７０％エタノールで再度拭き、５％ジメチルスルホキシド、５％エタノールまたは５％１−メチル−２−ピロリジノンのいずれかに溶解した１０μｌの種々の濃度の化合物を左手側にある腹脚へと注射した。対照幼生は１０μｌの５％溶媒を受けた。１０匹の幼生を各条件につき注射した。当該化合物の毒性を評価するために、幼生に種々の濃度の化合物単独を注射した。幼生は３７℃のインキュベーターに戻し、毎日チェックした。幼生は、圧迫鉗子で触れても動かない場合、死亡とみなした。動きをまだ示している黒色または退色した幼生は、生存とみなした。死亡した幼生の数は、各日に記録した。
【０２５８】
（初代細胞生存率アッセイ）
過去に記載された（Ｎａｕｓｅｅｆ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，４１２（２００７），ｐｐ．１５−２０）通りに、健康なボランティアから得た静脈血から好中球及び末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を単離した。簡潔に述べると、ヘパリン添加血を３％  デキストラン−５００  ＰＢＳ溶液（Ｓｉｇｍａ）で１：１希釈して赤血球沈殿を生じさせた。バフィーコートをＨｙｐａｑｕｅ−Ｆｉｃｏｌｌ（ＧＥ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅ）を介して遠心処理し、Ｈｙｐａｑｕｅ−Ｆｉｃｏｌｌ及び上方の液層の界面からＰＢＭＣを慎重に収集した。存在する赤血球を低張溶解した後に、ペレット状の好中球を収集した。単離細胞を洗浄し、培地（ＲＰＭＩ＋１０％  ＦＢＳ）に２ｘ１０６細胞／ｍＬで懸濁させた。細胞懸濁液を、連続希釈した化合物を含有する９６ウェルプレートに移した（１％最終容量）。２４時間後に反応を停止し、細胞をアネキシンＶ及び７−ＡＡＤで染色した。ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒにより結果を決定し、アネキシンＶ／７−ＡＡＤ二重陰性細胞集団について生存率を定義した。
【０２５９】
（バイオフィルム防止アッセイ（黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）））
Ｍｅｒｒｉｔｔら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０１１，１Ｂ．１．１−１Ｂ１．１８によって説明されるバイオフィルム防止アッセイを若干改変したものを用いて、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）バイオフィルムの形成に及ぼす検査化合物の効果を評価した。簡潔に述べると、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）をトリプシン処理したダイズブロス（ＴＳＢ）中で一晩増殖させ、１／１００に希釈した後、１５０μＬを平底９６ウェルプレートのウェルへ添加した。ＤＭＳＯ中で適切に希釈した３マイクロリットルの化合物をウェルへ二つ組で添加した。対照には、２％ＤＭＳＯを含むＴＳＢ中に細菌単体を有する陽性対照、及び２％ＤＭＳＯを含有する１５０μＬのＴＳＢを有する陰性対照（細菌なし）が含まれた。プレートはＡｅｒａＳｅａｌ（商標）で密封し、３７℃で２４時間インキュベートした。次に、プレートをＰＢＳで３回洗浄し、６０℃で１時間乾燥し、クリスタルバイオレットで１時間染色する。これらのプレートをさらに水で３回洗浄し、次に乾燥し、３３％酢酸を添加して、付着細胞に結合したクリスタルバイオレット染色を再度可溶化する。次に、吸光度を５９５ｎｍで測定し、細菌のみ対照の百分率として表した。バイオフィルム阻害濃度（ＢＩＣ90）は、バイオフィルム質量（クリスタルバイオレット染色により測定）が未処理対象と比較して少なくとも９０％減少する濃度として決定した。
【０２６０】
予め形成した黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に及ぼす試験化合物の効果も評価することができる。簡潔に述べると、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）を上述のように９６ウェルプレートに播種し、３７℃で２４時間インキュベートした。次に、バイオフィルムをＴＳＢで３回洗浄し、１５０μＬの新鮮ＴＳＢ及びＤＭＳＯ中に適切に希釈した３μＬの化合物を、二つ組でウェルに添加した。プレートを再度ＡｅｒａＳｅａｌ（商標）で密封し、３７℃で２４時間再インキュベートした。次にバイオフィルムを上述のとおりに検出した。
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【０２６１】
（アシネトバクター・バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）についてのバイオフィルムアッセイ）
アシネトバクター・バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）をＬＢブロスで一晩増殖させ、２００μＬを加える前に１／００〜１／５００希釈した後、ＴＳＰ  ９６ピン蓋を挿入した平底９６ウェルプレートのウェルに添加した。ピンを挿したプレートを３７℃で２４時間インキュベートした。ピンを滅菌リン酸緩衝食塩液で３回洗浄し、ＬＢブロス中の所定の濃度の化合物に２４時間曝露した。ピンを再度洗浄し、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）バイオフィルムアッセイに記載のクリスタルバイオレットで染色するか、またはＬＢ培地で２４時間インキュベートし、最小バイオフィルム撲滅濃度（ＭＢＥＣ）を、さらなるプランクトン増殖を予防する化合物の最低濃度として測定した。
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【０２６２】
（生残菌細胞アッセイ）
黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）生残菌細胞が試験化合物を用いた処置に対して感受性があるかどうかを判定するために、ＮＣＴＣ８３２５−４の生残菌細胞（またはＳＣＶ）単離物であるｈｅｍＢ突然変異体を使用した（Ｖｏｎ  Ｅｉｆｆｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｊ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ  １７９：４７０６−４７１２）。この生残菌細胞バリアントは、エリスロマイシンならびにアミノグリコシドであるゲンタマイシン及びカナマイシンに対する変化する耐性を示す。増殖アッセイを、実質的に上述通りに、細菌をＴＳＢ中で増殖させて実施した。ディスクアッセイも、ＴＳＢアガー上に細菌を播種することによって実施した。一定量の試験化合物を植え込んだディスクを、アガーの上部に置いた。これらのプレートを３７℃で一晩インキュベートし、細菌阻害のいかなる区域も観察した。
【０２６３】
（多剤耐性臨床分離株の感受性）
多剤耐性細菌株に対する試験化合物の活性を、ディスク拡散アッセイにより評価した。この方法は、微生物の抗菌感受性について評価するための標準化された方法である（ＥＵＣＡＳＴ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５，Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１５から適合）。簡潔に述べると、細菌培養物をリン酸緩衝液に懸濁させ、血液アガープレート上に均一に広げた。セルロースディスク（５ｍｍ）をアガープレート上に置き、ピペットで３μｌの試験化合物（６０μｇ／ディスク）を中央に移した。標準的な抗生物質ディスク（Ｓｉｇｍａ）のパネルを使用して、個々の株の抗菌耐性プロファイルをコントロールした（量は表に示すとおり）。次にプレートをサーモインキュベーターの中に入れ、３７℃で一晩培養した。ディスク周囲のクリアランスゾーン（ｍｍ）を測定することにより、活性を記録した。
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比較データ（クリアランスゾーンのサイズ（ｍｍ））
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Ｒ＝耐性
Ｎ／Ａ＝株に感受性なし
ＮＤ＝実施せず
【０２６４】
（参考文献）
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【国際調査報告】
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