(57)【要約】  新規化合物  本発明は、脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）の阻害剤の製造のための新規な化合物及び製造方法に関する。具体的には、本発明はセザンヌ１の阻害に関する。本発明はさらに、癌の治療におけるＤＵＢ阻害剤の使用に関する。
2019507177.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019507177.tif 000104
［式中、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表すか、又はＲ1aとＲ1bは一緒に、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、Ｒ1cとＲ1dは一緒に、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、又はＲ1dはＲ1eと一緒に、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し；
Ｒ1eとＲ1fはそれぞれ独立して、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、又は場合により置換された５員若しくは６員のヘテロアリール環若しくはアリール環を表し、又はＲ1eは、Ｒ1f又はＲ1dを有する、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し；
環Ａは、５〜１１員の単環式又は二環式ヘテロシクリル環であり、これは場合によりさらに置換されてよい］
の化合物又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
環Ａが１つ以上の−Ｑ1−（Ｒ2）n部分でさらに置換され、
ここで各−Ｑ1−（Ｒ2）nは同じか又は異なっており、
ｎは０又は１であり；
Ｑ1は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3ＣＯＲ4、−ＮＲ3ＣＯＮＲ4Ｒ4a、−ＣＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−ＳＯ2Ｒ3、−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ4Ｒ4a、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、場合により置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、場合により置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ5−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＣＯＮＲ3−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ3−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ3ＣＯ−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−ＳＯ2ＮＲ3−、−ＮＲ3ＳＯ2−、−ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ4−、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ5−、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン、又は場合により置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し；
Ｒ2は、場合により置換された３〜１０員環を表し、ここで、任意の置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル−、ＳＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ6ＣＯＮＲ7Ｒ7a、−ＣＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＲ7Ｒ7a、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6、−Ｑ2a−Ｒ8、−Ｑ2b−ＮＲ6ＣＯＮＲ7Ｒ7a、−Ｑ2b−ＮＲ6ＣＯＮＲ7−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＮＲ6Ｒ7、−Ｑ2b−ＮＲ6−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＣＯＲ6、−Ｑ2b−ＣＯ−Ｒ8、−Ｑ2b−ＮＲ6ＣＯＲ7、−Ｑ2b−ＮＲ6ＣＯ−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｑ2b−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＳＯ2Ｒ6、−Ｑ2b−ＳＯ2−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−Ｑ2b−ＣＯＮＲ6−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＣＯ2Ｒ6、−Ｑ2bＣＯ2−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−Ｑ2b−ＳＯ2ＮＲ6−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｑ2−ＮＲ6ＳＯ2−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＮＲ6ＳＯ2ＮＲ7Ｒ7a、及び−Ｑ2b−ＮＲ6ＳＯ2ＮＲ7−Ｑ2c−Ｒ8から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ5から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、ここで、
Ｑ2aは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン、又は場合により置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し；
Ｑ2b及びＱ2cは、それぞれ独立して、共有結合、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン、又は場合により置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し；
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ7aは、それぞれ独立して、水素又は場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表し；及び
Ｒ8は、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルを表し；
Ｒ3、Ｒ4、及びＲ4aは、それぞれ独立して、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表し；及び
Ｒ5は、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレンを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが１〜４個のヘテロ原子の環を含む、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが二環式環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが単環式環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが、ピペリジン−２−オン、インドリン−２−オン、ピペラジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、１，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１、４］オキサゼピン−２（３Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、３、４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、及び３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、及び１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−オンから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが、ピロリジン−２−オン、ピペラジン−２−オン、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、１，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−２−（３Ｈ）−オン、及び１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−オンから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａが、さらに置換されてはいないか、又は１、２、又は３つの−Ｑ1−（Ｒ2）n部分［ここで、各−Ｑ1−（Ｒ2）n部分は同一又は異なる］でさらに置換されている、請求項２〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、ピペリジニル、ピロリル、フェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、インダゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ベンゾチアゾリル、及びピリミジニルから選択される、請求項２〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1f、及びＲ1eがそれぞれ水素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下から成る群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物：
２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−クロロ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−メトキシ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（［１，１'−ビフェニル］−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（３−シアノフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
２'−オキソ−７'−（４−フェノキシフェニル）−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（４−シアノフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
５−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド
７'−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
４−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
７'−（３−（（２−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（５−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
Ｎ−（３−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
７'−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
２'−オキソ−７'−（ピリミジン−５−イル）−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
Ｎ−（３−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）フェニル）アセトアミド
３−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
Ｎ−（４−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）フェニル）アセトアミド
７'−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（２−メチルピリジン−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
２'−オキソ−７'−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
Ｎ−（２−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）フェニル）アセトアミド
７'−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（３−（モルホリノスルホニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
２'−オキソ−６'−フェニル−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（４−シアノフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（３−シアノフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（４−フルオロフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（３−フルオロフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
１−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−カルボキサミド
１−シアノ−Ｎ−メチル−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−カルボキサミド
２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
２−オキソ−７−フェニル−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
２−オキソ−７−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル
（Ｒ）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル
（Ｓ）−２−オキソ−７−フェニル−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｒ）−２'−オキソ−６'−フェニル−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
（Ｓ）−２−オキソ−７−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（８Ｒ）−８−メチル−７，１０−ジオキソ−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニトリル
７，１０−ジオキソ−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニトリル
（８Ｓ）−８−メチル−７，１０−ジオキソ−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニトリル
７，１０−ジオキソ−８−フェニル−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニトリル
８−エチル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル
８−ベンジル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル
８−メチル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル
２−オキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
８−メチル−７，１０−ジオキソ−８−フェニル−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニトリル。
【請求項１２】
以下から成る群から選択される、請求項１、３、４、６、７、９、及び１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物：
２−オキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｒ）−７'−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
（Ｒ）−７'−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボ
７'−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
（Ｒ）−７'−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
（Ｓ）−７'−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
（Ｒ）−６'−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
１'−シアノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−６−カルボキサミド
２−オキソ−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−１'−シアノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−６−カルボキサミド
１'−シアノ−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−６−カルボキサミド
１'−シアノ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−６−カルボキサミド
７−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｒ）−７−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｒ）−７−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｒ）−７−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｒ）−７−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
２'−オキソ−７'−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
４−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
７'−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（［１，１'−ビフェニル］−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
２'−オキソ−６'−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
２'−オキソ−６'−（４−フェノキシフェニル）−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
５−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−６'−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド
６'−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
４−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−６'−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
６'−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（３−（（２−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（５−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
Ｎ−（３−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−６'−イル）−フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
４−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−６'−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
２'−オキソ−６'−（ピリミジン−５−イル）−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
Ｎ−（３−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−６'−イル）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−６'−イル）フェニル）アセトアミド
６'−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
２'−オキソ−６'−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
Ｎ−（２−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−６'−イル）フェニル）アセトアミド
６'−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（３−（モルホリノスルホニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
Ｎ−ベンジル−４−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−６'−イル）ベンズアミド
６'−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
３−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−６'−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、及び
６'−（２−メチルピリジン−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル。
【請求項１３】
式ＩＩ：
【化２】
2019507177.tif 000105
［式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e、Ｒ1f、及びＡは、請求項１で定義したとおりである］
のアミンを臭化シアンと反応させることを含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩の製造方法。
【請求項１４】
治療に使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
癌の治療に使用するための、請求項１〜１２のいずれかに１項に記載の化合物。
【請求項１６】
炎症の治療に使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ミトコンドリア機能障害を伴う状態の治療に使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物と、１つ以上の医薬的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）の阻害剤の製造のための新規化合物と製造方法とに関する。具体的には本発明は、セザンヌ（Cezanne）１の阻害に関する。本発明はさらに、癌の治療におけるＤＵＢ阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本明細書における先行技術文献のリスト又は議論は、必ずしも、その文書が最先端技術の一部であることを又は一般的な知識であることを認めるものではない。
【０００３】
ユビキチンは、７６個のアミノ酸からなる小さなタンパク質であり、細胞内のタンパク質機能の調節に重要である。ユビキチン化と脱ユビキチン化は、それらによりユビキチンが標的タンパク質と共有結合するか又は切断される酵素的に媒介されるプロセスである。これらのプロセスは、細胞周期の進行、アポトーシス、細胞表面受容体の修飾、ＤＮＡ転写の調節及びＤＮＡ修復を含む多くの細胞機能の調節への関与が示唆されている。従ってユビキチン系は、炎症、ウイルス感染、代謝機能障害、ＣＮＳ障害、及び発癌を含む様々な疾患状態の病因への関与が示唆されている。
【０００４】
ユビキチン分子は、脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）によってタンパク質から切断され、そのうち約９５種のＤＵＢがヒト細胞に存在し、配列相同性に基づいてサブファミリーに分けられる。卵巣腫瘍（ＯＴＵ）ファミリーは、少なくとも１４種の活性ＤＵＢからなり、ＯＴＵドメインの存在とユビキチン鎖を連結特異的に切断する傾向とを特徴とする。またセザンヌ１（ＯＴＵＤ７Ｂとしても知られている）は、８４３個のアミノ酸のタンパク質であり、これは、Ｋ１１ユビキチン鎖結合に対する親和性を有することが生化学的に証明されているＯＴＵファミリーメンバーＡ２０に対する類似性により同定された。
【０００５】
セザンヌ１は、標準及び非標準ＮＦ−κＢ経路の両方の負の制御因子として作用することが証明されている。セザンヌ１は、ＲＩＰ１タンパク質上のＫ６３鎖を処理することにより標準経路に作用し、阻害性成分ＴＲＡＦ３（ＴＮＦ受容体関連因子３）の脱ユビキチン化により非標準経路に作用することが証明されている。これは、ＨＩＦ１α（低酸素症誘導性因子１α）タンパク質レベルを調節することによって低酸素症において役割を果たすことが証明されている。セザンヌ１ｓｉＲＮＡは、低酸素下でＨＩＦ１α（低酸素誘導性因子１α）タンパク質レベルを低下させ、従ってＨＩＦ１α標的遺伝子発現を低下させた。セザンヌ１のノックダウンは、低酸素状態後にさらに高レベルのアポトーシスを引き起こした。ＨＩＦ１αは発癌性を有し、セザンヌ１は低酸素状態において生存促進作用を有するため、セザンヌ１は薬理学的介入の良好な標的であることが示唆されている。
【０００６】
セザンヌ１は、Ｚａｐ７０ユビキチン化（Hu et al 2016 Journal of Exploratory Medicine）を調節することにより、Ｔ細胞活性化と炎症反応を促進することが知られている。これは、セザンヌ１の阻害が炎症反応の低下をもたらすことを示す。炎症の治療のためにセザンヌ１などのＤＵＢを阻害する化合物に対するニーズが引き続き存在する。
【０００７】
セザンヌ１は、ＥＧＦＲ（表皮増殖因子受容体）のインターナリゼーション及び分解に拮抗することによって、細胞増殖、遊走、及び浸潤において役割を果たすことが証明されている。セザンヌ１及びセザンヌ２は、ＥＧＦＲのＤＵＢ酵素を見つける遺伝子スクリーニングにおいて同定された。セザンヌ１の過剰発現は、より高レベルのリン酸化ＥＧＦＲ、より低レベルのユビキチン化ＥＧＦＲ、及びＥＧＦＲ安定化をもたらした。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞では、セザンヌ１のノックダウンにより、侵襲と遊走が減少した。Pareja et al. (2012)による癌ゲノムアトラスの解析（２０１２）は、セザンヌ１が乳癌において過剰発現され、乳房腫瘍の３分の１で遺伝子の増幅が見られたことを証明した。セザンヌ１の発現レベルは、予後不良と相関していた。文献に少数のＤＵＢ阻害剤が公開されているが、ＤＵＢ活性が認められる癌又は他の適応症の治療のために、セザンエ１及びＵＳＰ３０などのＤＵＢを阻害する化合物及び医薬組成物に対するニーズが引き続き存在する。
【発明の概要】
【０００８】
（発明の概要）
本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2019507177.tif 000003
【０００９】
又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、ここで
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表すか、又はＲ1aとＲ1bは一緒に、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、Ｒ1cとＲ1dは一緒に、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、又はＲ1dはＲ1eと一緒に、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し；
Ｒ1eとＲ1fはそれぞれ独立して、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、又は場合により置換された５員若しくは６員のヘテロアリール環若しくはアリール環を表し、又はＲ1eは、Ｒ1f又はＲ1dを有する、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し；
環Ａは、５〜１１員の単環式又は二環式ヘテロシクリル環であり、これは場合によりさらに置換されてよい。
【００１０】
１つの態様において、本発明はまた、本発明の化合物と１種以上の医薬的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００１１】
別の態様において、本発明の化合物は、癌の治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】哺乳動物細胞から精製されたセザンヌ１の画像を提供する。ＦＬＡＧで精製したタンパク質又は示した濃度のＢＳＡをＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離し、インペリアル（Imperial）タンパク質染色法（Pierce Biotechnology）で染色した。
【図２】蛍光偏光アッセイを用いて測定したセザンヌ１のタンパク質分解活性を示すグラフである。記載された種々の量の精製セザンヌ１を、イソペプチド結合を介してユビキチンに結合したＴＡＭＲＡ標識ペプチドと共にインキュベートした。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
用語の以下の定義及び説明は、本明細書及び請求項の両方を含む全書類を通じて使用される。本明細書に記載された化合物（例えば式Ｉの化合物）への参照は、その下位グループの実施態様を含む式Ｉ及びＩＩへの参照を含む。
【００１４】
式Ｉの化合物のいずれかの基が場合により置換されるとして言及されている場合、その基は置換されていてもされていなくてもよい。置換は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によるものでもよい。置換基の数及び性質が、立体的に望ましくない組み合わせを避けるように選択されることは理解されるであろう。
【００１５】
本明細書の文脈において、特に別の指定がなければ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルケニル、又は置換基（又はリンカー基）、又はある置換基内のアルキル、アルケニル部分 (moiety)は直鎖状でも分岐していてもよい。アルキル、アルキレン、及びアルケニル鎖はまた、酸素などの介在ヘテロ原子含むこともできる。
【００１６】
Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、直鎖又は分枝鎖であってもよいｘ〜ｙ個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、及びＣ6を含む。「分岐した」とは、基内に少なくとも１つの炭素分岐点が存在することを意味する。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル及びイソプロピルは両方とも分岐基である。Ｃ1〜Ｃ6アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチルペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びｎ−ヘキシルが含まれる。Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e、Ｒ1f、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ7a、Ｑ1の定義内の、及びＲ2の定義内のＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びＣ1〜Ｃ3は、置換されていなくても又は本明細書に記載の置換基の１つ以上で置換されていてもよい。従って置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルの例には、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨが含まれる。
【００１７】
Ｃx〜Ｃyアルキレン基又は部分は、直鎖又は分枝鎖であってもよく、上記で定義したＣx〜Ｃyアルキルから１個少ない水素原子を有する二価の炭化水素基を指す。Ｃ1〜Ｃ6アルキレンは酸素などの介在するヘテロ原子を含むことができ、従ってアルキレンオキシ基を含む。本明細書で使用されるアルキレンオキシはまた、その又は１つの酸素原子（例えば、単一酸素原子）がアルキレン鎖（例えばＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2又はＣＨ2ＯＣＨ2）内に位置する実施態様も包含する。Ｃ1〜Ｃ6アルキレン基の例には、メチレン、メチレンオキシ、エチレン、エチレンオキシ、ｎ−プロピレン、ｎ−プロピレンオキシ、ｎ−ブチレン、ｎ−ブチレンオキシ、メチルメチレン、及びジメチルが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｒ5、Ｑ1、Ｑ2a、Ｑ2b、及びＱ2cの定義内のＣ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、及びＣ1〜Ｃ3アルキレンは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。
【００１８】
Ｃ2〜Ｃ6アルケニルは、少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖基を指し、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルを含む。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−メチル−１−プロペニル、１，２−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、及び１−ヘキサジエニルが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｑ1の定義内及びＲ2の置換基の定義内のＣ2〜Ｃ6アルケニルは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。
【００１９】
Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンは、上記で定義したＣ2〜Ｃ6アルケニルから１個少ない水素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンの例には、エテニレン、プロペニレン、及びブテニレンが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｑ1、Ｑ2a、Ｑ2b、及びＱ2Cの定義内のＣ2〜Ｃ6アルケニレンは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。
【００２０】
Ｃ2〜Ｃ6アルキニルは、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の三重結合とを含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。アルケニル基の例には、エチニル、プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、及び１−ヘキシニルが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｑ1の定義内及びＲ2の定義内のＣ2〜Ｃ6アルキニルは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。
【００２１】
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシは、上記のＣx〜Ｃyアルキルの定義による−Ｏ−Ｃx〜Ｃyアルキル基を有する基又は基の一部をいう。Ｃ1〜Ｃ6アルコキシは、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、及びＣ6を含む。Ｃ1〜Ｃ6アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシが含まれる。本明細書で使用されるアルコキシはまた、その又は１つの酸素原子（例えば、単一の酸素原子）がアルキル鎖内に位置する実施態様（例えばＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3又はＣＨ2ＯＣＨ3）を包含する。従ってアルコキシは、炭素を介して分子の残部に結合していてもよく（例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）、又は代替的にアルコキシは、酸素を介して分子の残部に結合していてもよい（例えば−ＯＣ1-6アルキル）。ある例では、アルコキシは酸素を介して分子の残部に結合しているが、このアルコキシ基は別の酸素原子をさらに含む（例えば−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）。特に別の指定がなければ、Ｒ1e、Ｒ1f、Ｑ1の定義内及びＲ2の置換基のＣ1〜Ｃ6アルコキシ及びＣ1〜Ｃ3アルコキシは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシの例には、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、及びＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3が含まれる。
【００２２】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素原子、特に塩素又はフッ素原子を指す。
用語「オキソ」は、＝Ｏを意味する。
用語「アミノ」は、−ＮＲ'Ｒ''を意味し、Ｒ'とＲ''は、それぞれ独立して水素又はＣ1〜Ｃ3アルキルを表す。
用語「アミド (amido)」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''を意味し、Ｒ'とＲ''は、それぞれ独立して水素又はＣ1〜Ｃ3アルキルを表す。
【００２３】
疑義を回避するために、本明細書に開示され、かつＲ2、Ｒ8、及び環Ａの定義内のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール環は、不安定な環構造を含まず、又はヘテロアリール及びヘテロ環系の場合には、Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｓ、又はＳ−Ｓ結合を含まないことを理解されたい。ヘテロ環系には、架橋、縮合、及びスピロ環系が含まれる。置換基は存在する場合、炭素原子であってもよい任意の適切な環原子に結合していてもよく、又はヘテロアリール及びヘテロ環式環系の場合、ヘテロ原子に結合してもよい。例えばフェニル環上の置換は、置換位置で炭素から窒素への環原子の変化を含んで、ピリジン環をもたらしてもよい。
【００２４】
「シクロアルキル」は、単環式飽和の又は部分的に不飽和の非芳香環を指し、ここで環のすべては炭素原子であり、示されている数の環原子を有する。例えばＣ3〜Ｃ10シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む単環式又は二環式炭化水素環を指す。Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びデカヒドロナフタレニルである。二環式シクロアルキル基は、ビシクロヘプタン及びビシクロオクタンなどの架橋環系を含む。特に別の指定がなければ、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e、Ｒ1f、Ｒ2、Ｒ8の定義内のシクロアルキルは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。
【００２５】
「アリール」基／部分は、少なくとも１つの芳香族基を含み、５から１０個の炭素原子の環員を有する単環式又は二環式炭化水素基を指す。アリール基の例にはフェニル及びナフチルが含まれる。二環式環は、両方の環が芳香族である縮合芳香環、例えばナフタレニルでもよい。好適なアリール基は、フェニル及びナフチルであり、より好ましくはフェニルである。特に別の指定がなければ、Ｒ1e、Ｒ1f、Ｒ2、Ｒ8の定義内のアリールは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、少なくとも１個〜最大５個のヘテロ原子、特にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子は当業者に公知の安定した組み合わせの炭素原子である多価不飽和、単環式又は二環式の５〜１０員の芳香族部分を意味する。ヘテロアリール環の窒素及び硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は場合により四級化されている。ヘテロアリール環は、単一の芳香環であるか、又は縮合環の１つが芳香族であり他方が少なくとも部分的に飽和している縮合二環式環であることができる、ある例において、二環式ヘテロアリールは、全体縮合環系が芳香族であるものである。二環式ヘテロアリールは、縮合環のいずれかで少なくとも１つのヘテロ原子を有することができる。置換基である基への二環式環の結合は、ヘテロ原子含有環又は炭素のみを含有する環を介してもよい。置換基である基へのヘテロアリールの結合点は、炭素原子又はヘテロ原子を介してもよい。環Ａがヘテロアリールである例では、その環は芳香環であり、さら芳香環又は部分飽和環に縮合してもよい。例には、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジナニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、インドリニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロフィリジニル、キノキサリニル、及びジヒドロベンゾキサジニルが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｒ1e、Ｒ1f、Ｒ2、Ｒ8の定義内のヘテロアリールは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。
【００２７】
環を説明するときに本明細書中で使用される「ヘテロシクリル (heterocyclyl)」又は「ヘテロ環 (heterocyclic)」は、特に別の指定がなければ、単環式の飽和しているか又は部分的に不飽和の非芳香環、又は二環式の飽和しているか又は部分的に不飽和の環を意味し、この二環式環系は、非芳香族、又は例えば３〜１０員を有する二環式環であり、少なくとも１員〜最大５員、特に環の１、２、又は３員は、例えばＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は当業者に公知の安定な組み合わせの炭素原子である。ヘテロ環窒素と硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は場合により四級化される。本明細書で使用されるヘテロ環は、別の系に縮合して二環を形成する環でもよく、すなわちヘテロ環炭素の１つ又は２つは芳香族でもよく、例えば縮合フェニル、ピリジル、ピラゾリル等であってもよい。ヘテロシクリルは、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合されてもよく、ヘテロシクリルが二環式環である場合、結合は、ヘテロ原子含有環又は縮合環を介してもよい。環Ａのヘテロシクリルは、５〜１１員の単環式又は二環式環である。環Ａが二環式である場合、第二の環（すなわち、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を含まない部分）は芳香族、例えば縮合フェニル又はピリジニルであってもよい。環Ａが二環式である場合、一般に任意のさらなる置換基が第２の環上にあるであろう。ヘテロシクリル基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば３，４−ジヒドロピラニル、３．６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾキサジニル、及びテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。ヘテロシクリル環Ａの例には、ピペリジン−２−オン、インドリン−２−オン、ピペラジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、１，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１、４］オキサゼピン−２（３Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、３、４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、及び３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、及び１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−オンが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｒ2及びＲ8の定義内のヘテロシクリルは、置換されていなくても、本明細書���定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。置換されたヘテロシクリル環の例には、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−マレイミド、テトラメチレンスルホキシド及びヒダントイニルが含まれる。単環式又は二環ヘテロ環Ａは、本明細書に記載されるように場合によりさらに置換することができる。
【００２８】
任意の基に適用される「場合により置換された (optionally substituted)」は、所望であれば、その基が、同じか又は異なり得る１つ以上の置換基（例えば、１、２、３、又は４個の置換基）で置換されていてもよいことを意味する。
【００２９】
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e、Ｒ1f、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ7a、Ｑ1の定義内の、及びＲ2の置換基の定義内の、「置換された」及び「場合により置換された」Ｃ1〜Ｃ6アルキル（Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ2アルキルを含む）、及びＣ2〜Ｃ6アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、及びＣ1〜Ｃ2アルコキシを含む）、及びＣ2〜Ｃ6アルケニル（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルを含む）、及びＣ2〜Ｃ6アルキニル（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルを含む）、及びＲ5、Ｑ1、Ｑ2a、Ｑ2b、及びＱ2cの定義内のＣ1〜Ｃ6アルキレン（Ｃ１−Ｃ３アルキレンを含む）及びＣ1〜Ｃ6アルケニレンの適切な置換基の例には、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ5（ニトロの既知の模倣物 (mimetic)）、特に、ハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素）、ヒドロキシル、及びシアノが含まれ。他の適切な置換基には、アミド、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニルアミノ、ジＣ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3アシルアミノ、ジＣ1〜Ｃ3アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイル、モノＣ1-3カルバモイル、ジＣ1-3カルバモイルが含まれ、任意の水和物カルビル部分は、それ自体がハロゲン、例えばフッ素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、又はＳＦ5（ニトロの既知の模倣物）によって置換されてよい。
【００３０】
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e、Ｒ1f、Ｒ2、Ｒ8、環Ａの定義内の「置換された」及び「場合により置換された」環、すなわちシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール環の適切な置換基の例には、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＣ1〜Ｃ3アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニルアミノ、ジＣ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3アシルアミノ、ジＣ1〜Ｃ3アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイル、モノＣ1-3カルバモイル、ジＣ1-3カルバモイル、又はヒドロカルビル部分自体が、ハロゲン、例えばフッ素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、又はＳＦ5で置換されている上記の任意の置換基が含まれる。
【００３１】
「置換された」及び「場合により置換された」環の適切な置換基の例には、特にフッ素、塩素、オキソ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、アミノ、アミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールが含まれ、ここで、アルキル又はアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ5から選択される１つ以上（例えば、１、２、３つ）の置換基で場合により置換される。
【００３２】
従って置換された基は、例えばＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、シクロプロピル、フェニル等を含む。アリール基の場合、置換基は、アリール環中の環炭素原子からの環の形態、例えばＯ−ＣＨ2−Ｏであってもよい。
【００３３】
酸素原子を含む基、例えばヒドロキシ及びアルコキシでは、酸素原子は硫黄で置換されて、チオ（ＳＨ）及びチオアルキル（Ｓ−アルキル）などの基を生成することができる。チオアルキル基内では、硫黄原子はさらに酸化されてスルホキシド又はスルホンを生成することができ、従って、任意の置換基は、Ｓ（Ｏ）−アルキル及びＳ（Ｏ）2−アルキルなどの基を生成することができる。
【００３４】
用語「治療する」又は「治療している」又は「治療」は、一時的な又は永久的な症状を改善、緩和するための、症状の原因を排除するための、又は記載の障害又は状態の症状の出現を予防するか又は遅らせるための、予防及び手段を含む。本発明の化合物は、ヒト及びヒト以外の動物の治療に有用である。
【００３５】
化合物の用量は、障害の症状の発生を予防するのに有効な、又は患者が患う障害のいくつかの症状を治療するのに有効な量である。「有効量」又は「治療有効量」又は「有効用量」は、所望の薬理学的又は治療的効果を誘発するのに充分な量、従って障害の有効な予防又は治療をもたらすのに充分な量を意味する。障害の予防は、障害の症状の出現を医学的に有意な程度まで遅らせることによって明らかになる。障害の治療は、障害に伴う症状の低下により、又は障害の症状の再発の改善によって明らかにされる。
【００３６】
本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩には、特に限定されるものではないが、付加塩（例えば、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩及びハロゲン化水素酸塩）、有機塩基（例えば、リチウム、カリウム、及びナトリウム）から誘導される塩、アミノ酸（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、システイン、メチオニン、及びプロリン）の塩、無機塩基（トリエチルアミン、水酸化物、化コリン、チアミン、及びＮ−Ｎ'−ジアセチルエチレンジアミン）の塩が含まれる。他の医薬的に許容し得る塩には、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、及びアルミニウム塩が含まれる。さらなる医薬的に許容し得る塩には、本発明の化合物の４級アンモニウム塩が含まれる。
【００３７】
塩の一般的な製造方法は、当業者に公知である。このような塩は、従来法により、例えば、標準的方法（例えば、真空中、凍結乾燥、又はろ過）を使用して、場合により溶媒中の、又はその塩が不溶性である媒体中で、ある化合物の遊離酸又は遊離塩基と、適切な酸又は塩基の１つ以上の同等物との反応により、次に前記溶媒又は前記媒体の除去により生成することができる。塩はまた、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製することができる。
【００３８】
本発明が異なる鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体形態で存在する場合、本発明は、場合により純粋な形態で又は他の異性体との混合物で存在する場合でも、異性体混合物又はラセミ体で調製されるこれらの化合物に関する。鏡像異性体は、平面偏光を反対方向に等しい量だけ回転させる能力のみが異なり、それぞれ（＋）／（Ｓ）又は（−）／（Ｒ）として示される。個々の鏡像異性体又は異性体は、例えば生成物又は中間体の光学分割のような当該技術分野で公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー分離、例えばキラルＨＰＬＣ、又は不斉合成アプローチ）によって調製することができる。同様に、本発明の化合物が別の互変異性体（例えばケト／エノール、アミド／イミド酸）として存在する場合、本発明は、単離されている個々の互変異性体、及びあらゆる割合の互変異性体の混合物に関する。
【００３９】
同位体
本発明の化合物は、１つ以上の同位体置換を含み、特定の元素への言及は、その範囲内の、元素の全ての同位体を含む。例えば水素への言及は、その範囲内で1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及び3Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内で、それぞれ12Ｃ、13Ｃ、及び14Ｃ、及び16Ｏ、及び18Ｏを含む。同位体の例は、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、36Ｃｌ、18Ｆ、123Ｉ、125Ｉ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、32Ｐ、及び35Ｓを含む。
【００４０】
同様に、特定の官能基への言及は、その範囲内で、その文脈が他の意味を示さない限り、同位体変種を含む。例えば、エチル基などのアルキル基への言及は、例えば全ての５つの水素原子が重水素同位体形態（ペルデューテロエチル基）であるエチル基のように、その基内の１つ以上の水素原子が重水素又はトリチウム同位体の形態である変種を包含する。
【００４１】
同位体は、放射性又は非放射性であり得る。１つの実施態様において、化合物は放射性同位体を含まない。そのような化合物は治療的使用に好ましい。しかし他の実施態様では、化合物は１つ以上の放射性同位体を含むことができる。そのような放射性同位体を含む化合物は、診断的用途において有用であり得る。
【００４２】
式（Ｉ）のいくつかの同位体標識化合物、例えば放射性同位体を取り込んだものは、薬物及び／又は基質の組織分布試験において有用である。放射性同位体、すなわち3Ｈ及び14Ｃは、その取り込みやすさと容易な検出手段の観点から、この目的のために特に有用である。より重い同位体、すなわち2Ｈによる置換は、例えばインビボ半減期の延長又は必要投与量の減少などの向上した代謝安定性から生じるいくつかの治療上の利点を提供し、従って、いくつかの状況では好適となり得る。11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ、及び13Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に当業者に公知の従来法の教示により、又は従来使用されている非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する付随する実施例及び調製法に記載されたものと同様のプロセスにより、調製することができる。
【００４３】
結晶及び非晶質形態
式（Ｉ）の化合物は、結晶又は非晶質形態及び結晶形態で存在することができ、結晶形態の一部は多形として存在することができ、これは本発明の範囲に含まれる。式（Ｉ）の化合物の多形形態は、特に限定されるものではないが、赤外線スペクトル、ラマンスペクトル、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量測定、熱重量分析、及び固体核磁気共鳴を含む多くの従来の分析技術を使用して、特性決定し識別することができる。
【００４４】
従って、更なる実施態様において本発明は、結晶形態の記載した任意の実施態様の化合物を提供する。この化合物は、５０％〜１００％結晶性であり、より具体的には少なくとも５０％結晶性、又は少なくとも６０％結晶性、又は少なくとも７０％結晶性、又は少なくとも８０％結晶性、又は少なくとも９０％結晶性、又は少なくとも９５％結晶性、又は少なくとも９８％結晶性、又は少なくとも９９％結晶性、又は少なくとも９９．５％結晶性、又は少なくとも９９．９％結晶性、例えば１００％結晶性であり得る。あるいは、この化合物は非晶質形態であってもよい。
【００４５】
本明細書に記載の本発明は、どのように調製されたものでも開示された任意の化合物の結晶形態、溶媒和物、及び水和物に関する。本明細書に開示されたいずれかの化合物が、カルボン酸塩又はアミノ基のような酸性又は塩基性中心を有する程度に、前記化合物の全ての塩形態は本発明に含まれる。薬学的用途の場合、塩は医薬的に許容し得る塩とみなされるべきである。
【００４６】
本発明は、前記化合物及びその塩の任意の溶媒和物に関する。好適な溶媒和物は、非毒性の医薬的に許容し得る溶媒分子の本発明の化合物の固体構造（例えば結晶構造）に取り込むことによって形成される溶媒和物である（以下、溶媒和性溶媒と呼ぶ）。そのような溶媒の例には、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、及びジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、本発明の化合物を溶媒和性溶媒を含む溶媒又は溶媒混合物で再結晶することによって調製することができる。ある例で溶媒和物が形成されているどうかは、化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及びＸ線結晶解析などの公知の標準的技術を使用する分析に供することにより決定することができる。
【００４７】
溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であり得る。具体的な溶媒和物は水和物であってもよく、水和物の例には、半水和物、一水和物、及び二水和物が含まれる。これらを製造し性状解析するための溶媒和物及び方法のより詳細な議論については、Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.を参照されたい。
【００４８】
本発明は、エステル誘導体及び／又は本発明の関連化合物と同じ生物学的機能を有するか又は提供する誘導体を含む、本明細書に記載の化合物の薬学的に機能的な誘導体に関する。すなわち本発明の目的のために、この用語は、本明細書で定義される化合物のプロドラッグも含む。
【００４９】
関連化合物の用語「プロドラッグ」は、経口投与又は非経口投与後に、インビボで代謝されて、実験的に検出可能な量で、所定の時間範囲内（６〜２４時間の投与間隔内、すなわち１日１回から４回）で、その化合物を生成する任意の化合物を含む。
【００５０】
化合物のプロドラッグは、そのようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与される場合、インビボで修飾が切断されるように、その化合物上に存在する官能基を修飾することにより調製することができる。修飾は、典型的には親化合物をプロドラッグ置換基で合成することによって達成される。プロドラッグは、インビボで切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル、又はカルボニル基を再生する任意の基に、ある化合物中のそれぞれヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル、又はカルボニル基が結合される化合物を含む。
【００５１】
プロドラッグの例には、特に限定されるものではないが、ヒドロキシル官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ−アシル誘導体、及びＮ−マンニッヒ塩基が含まれる。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば Bundegaard, H. “Design of Prodrugs” p. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)中に見いだされる。
【００５２】
本発明の化合物は、インビボで代謝され得る。式（Ｉ）の化合物の代謝物も本発明の範囲内である。用語「代謝物」は、細胞又は生物、好ましくは哺乳動物における本発明の化合物のいずれかから誘導される全ての分子を指す。好ましくは、この用語は、生理学的条件下で、そのような細胞又は生物体に存在する任意の分子とは異なる分子に関する。
【００５３】
本発明に記載の治療は、単一の治療法として適用できるか、又は本発明の化合物以外に、従来の外科的治療法又は放射線療法又は化学療法を含み得る。さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、小分子治療薬又は抗体に基づく治療薬を含む癌に関連する状態の治療のための既存の治療薬と組み合わせて使用することができる。
【００５４】
本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）の化合物
【化２】
2019507177.tif 000004
【００５５】
又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、ここで
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表すか、又はＲ1aとＲ1bは一緒に、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、Ｒ1cとＲ1dは一緒に、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、又はＲ1dはＲ1eと一緒に、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し；
Ｒ1eとＲ1fはそれぞれ独立して、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、又は場合により置換された５員若しくは６員のヘテロアリール環若しくはアリール環を表し、又はＲ1eは、Ｒ1f又はＲ1dを有する、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し；
環Ａは、５〜１１員の単環式又は二環式ヘテロシクリル環であり、これは場合によりさらに置換されてよい。
【００５６】
Ｒ1aは水素を表し得る。Ｒ1aは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し得る。Ｒ1aは、水素又はＣ1〜Ｃ3アルキル、例えばメチル又はエチルを表し得る。Ｒ1aがＣ1〜Ｃ6アルキルである場合、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e、及びＲ1fはそれぞれ水素を表し得る。アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ5、特にフッ素から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５７】
Ｒ1bは水素を表し得る。Ｒ1bはＣ1〜Ｃ6アルキルを表し得る。Ｒ1bは、水素又はＣ1〜Ｃ3アルキル、例えばメチル又はエチルを表し得る。Ｒ1bがＣ1〜Ｃ6アルキルである場合、Ｒ1a、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e、及びＲ1fはそれぞれ水素を表し得る。アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ5、特にフッ素から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５８】
Ｒ1cは水素を表し得る。Ｒ1cはＣ1〜Ｃ6アルキルを表し得る。Ｒ1cは、水素又はＣ1〜Ｃ3アルキル、例えばメチル又はエチルを表し得る。Ｒ1cがＣ1〜Ｃ6アルキルである場合、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1d、Ｒ1e、及びＲ1fはそれぞれ水素を表し得る。アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ5、特にフッ素から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５９】
Ｒ1dは水素を表し得る。Ｒ1dはＣ1〜Ｃ6アルキルを表し得る。Ｒ1dは、水素又はＣ1〜Ｃ3アルキル、例えばメチル又はエチルを表し得る。Ｒ1dがＣ1〜Ｃ6アルキルである場合、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1e、及びＲ1fはそれぞれ水素を表し得る。アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ5、特にフッ素から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６０】
代替的に、Ｒ1aとＲ1bは一緒にシクロアルキル環を形成し得る。さらに又は代替的に、しかし好ましくは代替的に、Ｒ1cとＲ1dは一緒にシクロアルキル環を形成し得る。シクロアルキル環は、３、４、５、又は、６個の原子、特に３又は４個の原子はを含み得る。Ｒ1aとＲ1bが一緒にＣ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成する場合、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e、及びＲ1fは水素であり得る。Ｒ1cとＲ1dが一緒にシクロアルキル環を形成する場合、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1e、及びＲ1fはそれぞれ水素であり得る。
【００６１】
Ｒ1eは、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、又は場合により置換された５員若しくは６員のヘテロアリール又はアリール環を表し得る。アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ5から選択される１つ以上の置換基で置換されてよい。ヘテロアリール又はアリール環は、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ又はＣ1〜Ｃ3アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニルアミノ、ジＣ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3アシルアミノ、ジＣ1〜Ｃ3アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイル、モノＣ1-3カルバモイル、ジＣ1-3カルバモイル、又はヒドロカルビル部分が、それ自体がハロゲン、例えばフッ素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、又はＳＦ5により置換されている上記のいずれかで置換されていてもよい。具体的には、ヘテロアリール又はアリール環は、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルで置換されていてもよい。Ｒ1eは、水素、フッ素、置換されていないか又は置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、又は置換されていないか若しくは置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシを表し得る。Ｒ1eは、水素又はメチルを表し得る。Ｒ1eは水素を表し得る。Ｒ1eはフッ素を表し得る。Ｒ1eはメチルを表し得る。Ｒ1eはメトキシを表し得る。Ｒ1eはＣＦ3を表し得る。Ｒ1eはＯＣＦ3を表し得る。Ｒ1eが、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、又は場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、又は場合により置換された５員若しくは６員のヘテロアリール又はアリール環を表す場合、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、及びＲ1fは、それぞれ水素を表し得る。
【００６２】
Ｒ1fは、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、又は場合により置換された５員若しくは６員のヘテロアリール又はアリール環を表し得る。アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ5から選択される１つ以上の置換基で置換されてよい。ヘテロアリール又はアリール環は、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ又はＣ1〜Ｃ3アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニルアミノ、ジＣ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3アシルアミノ、ジＣ1〜Ｃ3アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイル、モノＣ1-3カルバモイル、ジＣ1-3カルバモイル、又はヒドロカルビル部分が、それ自体がハロゲン、例えばフッ素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、又はＳＦ5により置換されている上記のいずれかで置換されていてもよい。具体的には、ヘテロアリール又はアリール環は、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルで置換されていてもよい。Ｒ1fは、水素、フッ素、置換されていないか又は置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、又は置換されていないか若しくは置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシを表し得る。Ｒ1fは、水素又はメチルを表し得る。Ｒ1fは水素を表し得る。Ｒ1fはフッ素を表し得る。Ｒ1fはメチルを表し得る。Ｒ1fはメトキシを表し得る。Ｒ1fはＣＦ3を表し得る。Ｒ1fはＯＣＦ3を表し得る。Ｒ1fが、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、又は場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、又は場合により置換された５員若しくは６員のヘテロアリール又はアリール環を表す場合、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、及びＲ1eは、それぞれ水素を表し得る。
【００６３】
Ｒ1eが水素である場合、Ｒ1fは、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、又は場合により置換された５員若しくは６員のヘテロアリール又はアリール環を表し得る。
【００６４】
代替的に、Ｒ1e及びＲ1fは一緒にシクロアルキル環を形成し得る。代替的に、Ｒ1e及びＲ1dは一緒にシクロアルキル環を形成し得る。シクロアルキル環は、３、４、５、又は６個の原子、特に３又は４個の原子を含むことができる。Ｒ1eとＲ1fが一緒Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成する場合、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは水素であり得る。Ｒ1eとＲ1dが一緒にＣ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成する場合、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1fは、それぞれ水素であり得る。
【００６５】
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e、及びＲ1fの定義内のシクロアルキル環は、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されたですアルコキシ、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイル、モノ−Ｃ1-3カルバモイル、及びジＣ1-3カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、任意のヒドロカルビル部分は、それ自体が１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、又はＳＦ5、特にフッ素により置換されてよい。具体的には、シクロアルキル環は、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される１個の又は２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、１つ以上のハロゲン、特にフッ素で置換されていてもよい。
【００６６】
本化合物は、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e、及びＲ1fがそれぞれ水素を表す形態であってもよい。そのような場合、前記化合物は、式：
【化３】
2019507177.tif 000005
【００６７】
であるか、又はその医薬的に許容し得る塩でもよく、ここで
環Ａは５〜１１員の単環式又は二環式ヘテロシクリル環であり、これは場合によりさらに置換されてよい。
【００６８】
環Ａは、単環式又は二環式であってもよい。環が二環式である場合、第二の環（ピロリジン環に直接結合していない環）は、芳香族であるか、飽和又は部分的に飽和されていてもよい。好ましくは、第２の環は芳香族である。
【００６９】
環Ａは、５〜１１員（例えば、５、６、７、８、９、１０、又は１１員）のヘテロシクリル環を表すことができ、これは、場合により一つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）の−Ｑ1−（Ｒ2）nでさらに置換されてよい。
【００７０】
代替的に、環Ａは、９、１０、又は１１員（例えば、５、６、７、８、９、１０、又は１１員）のヘテロ環を表すことができ、これは、場合により一つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）の−Ｑ1−（Ｒ2）nでさらに置換されてよい。
【００７１】
環Ａは、アミド窒素に加えて、１つ以上（例えば、１，２、又は３つ）のヘテロ原子を含んでよく、ここで、追加のヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される。具体的には、環Ａは、窒素及び酸素から選択される１つ以上の追加のヘテロ原子をさらに含み得る。環Ａが二環式環である場合、追加のヘテロ原子は、第１の環（すなわち、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を含有む環）、及び／又は第２の環（すなわち、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を含まない縮合環部分）中にあってよい。
【００７２】
環Ａは、ピペリジン−２−オン、インドリン−２−オン、ピペラジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、１，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−２（３Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、及び３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン２（１Ｈ）−オン、及び１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−オンから選択することができる。
【００７３】
より具体的には、環Ａは、ピロリジン−２−オン、ピペラジン−２−オン、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、１，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−２（３Ｈ）−オン、及び１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−オンから選択される。
【００７４】
本明細書に記載の全ての場合において、環Ａは、１つ以上の−Ｑ1−（Ｒ2）nでさらに置換されてよく、ここで、−Ｑ1−（Ｒ2）nの各存在は同じか又は異なっており、ここで、
ｎは０又は１であり；
Ｑ1は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3ＣＯＲ4、−ＮＲ3ＣＯＮＲ4Ｒ4a、−ＣＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−ＳＯ2Ｒ3、−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ4Ｒ4a、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、場合により置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、場合により置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ5−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＣＯＮＲ3−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ3−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ3ＣＯ−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−ＳＯ2ＮＲ3−、−ＮＲ3ＳＯ2−、−ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ4−、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ5−、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン、又は場合により置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し；
Ｒ3、Ｒ4、及びＲ4aは、それぞれ独立してＣ1〜Ｃ6アルキルを表し；及び
Ｒ5は、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレンを表す。
【００７５】
ｎが１である場合、Ｒ2は、場合により置換された３〜１０員ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリール環を表す（ｎが０である場合、Ｑ1が存在し、Ｒ2は存在しない）。
環Ａは、１、２、３、４個の−Ｑ1−（Ｒ2）nでさらに置換されてよい。置換は、アミドの一部を形成するオキソ置換に加えて行われる。
【００７６】
具体的には、環Ａは、さらに置換されていなくても、１、２、又は３つの−Ｑ1−（Ｒ2）nでさらに置換されていてもよい。環Ａが１つ又は２つの−Ｑ1−（Ｒ2）nでさらに置換されていてもよい。−Ｑ1−（Ｒ2）nの各存在は、同一であっても異なっても。代替的に環Ａは、１つの−Ｑ1−（Ｒ2）nでさらに置換されていてもよい。−Ｑ1、Ｒ2、及びｎは、本明細書で定義される通りである。場合によっては、環Ａはさらに置換されていなくてもよい。
【００７７】
特定の実施態様において、環Ａはさらに置換された環で置換され、すなわち環Ａは、一つ以上の−Ｑ1−（Ｒ2）n部分で置換され、ここでｎは、前記部分の少なくとも一方について１である。一般に環Ａは、１つの−Ｑ1−（Ｒ2）n（ここで、ｎは１である）のみで置換され、これは、他の環ではない置換基に加えて行われてよい。
【００７８】
本明細書に記載の全ての場合において、Ｑ1は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ3（例えばチオール）、−ＮＲ3Ｒ4（例えば、アミノ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノ）、−ＣＯＮＲ3Ｒ4（例えばアミド）、−ＮＲ3ＣＯＲ4（Ｎ−アセチル）、−ＮＲ3ＣＯＮＲ4Ｒ4a、−ＣＯＲ3（例えばアセチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3（例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル）、−ＳＯ2Ｒ3（例えばメチルスルホニル）、−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4（例えばジメチルアミノスルホニル）、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ4Ｒ4a、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ4アルキル（例えばプロピル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル）、場合により置換されたＣ1〜Ｃ2アルキル（例えば、メチル又はエチル）、場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、場合により置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、場合により置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ5−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＣＯＮＲ3−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ3−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン（例えばメチルアミノ）、−Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ3ＣＯＣ0〜Ｃ3アルキレン、−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−、−ＳＯ2ＮＲ3−、−ＮＲ3ＳＯ2−、−ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ4−、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ5−、場合により置換されたＣ1〜Ｃ4アルキレン（例えば、メチレン又はエチレン）、又は場合により置換された−Ｃ2〜Ｃ4アルケニレン（例えばビニル）から選択することができ、ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4a、及びＲ5は上記で定義したものである。
【００７９】
１つの実施態様において、Ｑ1は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3ＣＯＲ4、−ＮＲ3ＣＯＮＲ4Ｒ4a、−ＣＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−ＳＯ2Ｒ3、−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ4Ｒ4a、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ2アルキル、場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、場合により置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、場合により置換された−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ5−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ3−、−ＮＲ3−、−ＮＲ3ＣＯ−、−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−、−ＳＯ2ＮＲ3−、−ＮＲ3ＳＯ2−、−ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ4−、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ5−、場合により置換されたＣ1〜Ｃ4アルキレン、又は場合により置換された−Ｃ2〜Ｃ4アルケニレンから選択され、ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4a、及びＲ5は、上記で定義した通りである。
【００８０】
ｎが０である場合、環Ａは、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、又は臭素）、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ4a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−ＳＯ2Ｒ3、−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ4Ｒ4a、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、又は−Ｃ2〜Ｃ6アルキニルから独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）のＱ1置換基でさらに置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、又はアルキニルは、選択されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ5から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、そしてＲ3、Ｒ4、Ｒ4a、及びＲ5は定義した通りである。
【００８１】
具体的には、ｎが０である場合、Ｑ1は、オキソ、メチル、エチル、ＣＦ3、メトキシ、ハロゲン（例えばフッ素又は塩素）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4を表すことができ、ここで、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して水素又はメチルである。
【００８２】
具体例において、ｎは０であり、環Ａは、ハロゲン（例えば、フッ素又は塩素）、オキソ、１つ以上のフッ素（例えばＣＦ3）で場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ3アルキルから独立して選択された、１つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）のＱ1の置換基で場合により置換された５員若しくは６員のヘテロシクリル環を表す。
【００８３】
代替的に、ｎは０であり、環Ａは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ又はＣ1〜Ｃ3アルコキシ（ここで、アルキル又はアルコキシは、１つ以上のフッ素、例えばＣＦ3で場合により置換される）、又はＣ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して水素及びメチルを表す）で場合により置換された、９員若しくは１０員のヘテロシクリル環を表す。
【００８４】
ｎが１である場合、Ｑ1は、共有結合であるか、又は酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ5−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＣＯＮＲ3−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ3−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ3ＣＯ−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−、−ＳＯ2ＮＲ3−、−ＮＲ3ＳＯ2−、−ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ4−、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ5−、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、又は−Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンから選択されるリンカーであり、ここで、アルキレン又はアルケニレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ5から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、及びＲ3、Ｒ4、及びＲ5は上記で定義した通りである。
【００８５】
具体的には、ｎが１である場合、Ｑ1は、共有結合であるか、又は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ5−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ3−、−ＮＲ3−、−ＮＲ3ＣＯ−、−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−、−ＳＯ2ＮＲ3−、−ＮＲ3ＳＯ2−、−ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ4−、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ5−，Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、又は−Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンから選択されるリンカーから選択され、ここで、アルキレン又はアルケニレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ5から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、及びＲ3、Ｒ4、及びＲ5は上記で定義した通りである。
【００８６】
具体的には、ｎが１である場合、Ｑ1は、共有金結合、又はＣ1〜Ｃ6アルキレン、例えばＣ1〜Ｃ3アルキレンであり、ここで、アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ5から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている。
【００８７】
環Ａは、直接又はリンカーを介して更なる環で置換され、すなわち、環Ａは、少なくとも一つ−Ｑ1−（Ｒ2）n（ここで、ｎは１である）で置換されている。
【００８８】
本明細書に記載の全ての場合において、Ｒ2は、３〜１０員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリール環を表す。Ｒ2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロフィリジニル、キノキサリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピロアニル（例えば、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾキサジニル、及びテトラヒドロイソキノリニルから選択され得る。
【００８９】
Ｒ2は、場合により置換された５員若しくは６員の単環式ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリール環を表し得る。
あるいは、Ｒ2は、場合により置換された９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリール環を表し得る。
特にＲ2は、フェニル、ピラゾリル、インダゾリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、及びピリミジニルから選択される。さらに具体的には、Ｒ2はフェニルである。
【００９０】
本明細書に記載の全ての場合において、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ6ＣＯＮＲ7Ｒ7a、−ＣＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＲ7Ｒ7a、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6、−Ｑ2a−Ｒ8、−Ｑ2b−ＮＲ6ＣＯＮＲ7Ｒ7a、−Ｑ2b−ＮＲ6ＣＯＮＲ7−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＮＲ6Ｒ7、−Ｑ2b−ＮＲ6−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＣＯＲ6、−Ｑ2b−ＣＯ−Ｒ8、−Ｑ2b−ＮＲ6ＣＯＲ7、−Ｑ2b−ＮＲ6ＣＯ−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｑ2b−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＳＯ2Ｒ6、−Ｑ2b−ＳＯ2−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−Ｑ2b−ＣＯＮＲ6−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＣＯ2Ｒ6、−Ｑ2bＣＯ2−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−Ｑ2b−ＳＯ2ＮＲ6−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｑ2−ＮＲ6ＳＯ2−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＮＲ6ＳＯ2ＮＲ7Ｒ7a、及び−Ｑ2b−ＮＲ6ＳＯ2ＮＲ7−Ｑ2c−Ｒ8から選択される１個以上の置換基で場合により置換されてよく、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ5から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、ここで、
【００９１】
Ｑ2aは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン、又は場合により置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し；
Ｑ2b及びＱ2cは、それぞれ独立して、共有結合、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン、又は場合により置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し；
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ7aは、それぞれ独立して、水素又は場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表し；及び
Ｒ8は、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルを表す。
【００９２】
Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ6ＣＯＮＲ7Ｒ7a、−ＣＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＲ7Ｒ7a、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｑ2b−ＮＲ6ＣＯＮＲ7Ｒ7a、−Ｑ2b−ＮＲ6Ｒ7、−Ｑ2b−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｑ2b−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｑ2b−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｑ2b−ＳＯ2Ｒ6、Ｑ2b−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−Ｑ2b−ＣＯ2Ｒ6、−Ｑ2b−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−Ｑ2b−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、及び−Ｑ2b−ＮＲ6ＳＯ2ＮＲ7Ｒ7aから独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）、特に１つ又は２つの置換基で置換されてよく、ここで、Ｑ2bは、共有結合、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン、又は場合により置換されたＣ2〜Ｃ6−アルケニレンを表し、及びＲ6、Ｒ7、及びＲ7aは、それぞれ独立して、水素又は場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基を表し、ここで、任意のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキレン、又はアルケニレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ5から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）の置換基で場合により置換される。
【００９３】
具体的には、Ｒ2は、ハロゲン（例えばフッ素）、シアノ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、又はＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されてよく、ここで、アルキル又はアルコキシは、場合により、フッ素、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−Ｑ2a−Ｒ8−、Ｑ2b−ＮＲ6ＳＯ2−Ｑ2c−Ｒ8で置換され、Ｑ2aをは、共有結合、酸素原子、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、又は−Ｃ1〜Ｃ3アルキレンであり、Ｑ2bは、共有結合又はＣ1〜Ｃ3アルキレンであり、及びＱ2cは共有結合であり、そしてＲ6及びＲ7それぞれ独立して、水素又はＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、Ｒ8は、３〜１０員の場合により置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール環であり、具体的には３〜６員の単環式シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリール環である。より詳しくは、Ｒ8は、フェニル、ピペラジニル、シクロプロピル、モルホリニル、及びピペリジニルから選択される。
【００９４】
より具体的には、Ｒ2は、ハロゲン（例えば、塩素又はフッ素）、シアノ、オキソ、メチル、ｉ−プロピル、ＯＭｅ、ＯＣＦ3、Ｏ−ｉ−プロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ピペリジニル、−ＮＨＳＯ2−シクロプロピル、Ｑ2a−フェニルから選択される１つ以上の置換基で置換されてよく、ここで、Ｑ2aをは、共有結合、酸素原子、又はメチレンであり、Ｑ2a−ピペラジニルから選択される１つ以上の置換基で置換されてよく、ここでＱ2aは、共有結合又は−ＣＯ−、及びＱ2a酸素−をモルホリニル（ここでＱ2aは、−ＣＯ−又は−ＳＯ2−である）である。
【００９５】
具体的には、Ｒ2は、非置換、一置換、又は二置換されている。
【００９６】
いくつかの例において、Ｒ2は、場合により、直接又は連結基を介して結合して、３〜１０員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリール環で置換されている。連結基は、酸素原子、カルボニル、−ＳＯ2−、ＮＨＳＯ2−、又は場合により置換されたＣ1〜Ｃ3アルキレンであり得る。連結基は、例えば酸素、−ＣＯ−、又はアルキレン鎖、例えばメチレン又はメチレンオキシであり得る。例えばＲ2は、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択される５員若しくは６員環で置換されていてもよい。Ｒ2は、環置換に加えて、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシから選択される１つ以上の非環置換基でさらに置換されてよく、ここで、アルキル又はアルコキシは、フッ素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅで場合により置換されてよい。
【００９７】
いくつかの例において、Ｒ2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロフリジニル、キノキサリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば２，３−ジヒドロフラニル、２、５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば３，４−ジヒドロピラニル、３．６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾキサジニル、及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される３〜１０員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリール環を表し、これは、置換されていないか、又はハロゲン（例えば、フッ素又は塩素）、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ6ＣＯＮＲ7Ｒ7a、−ＣＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＲ7Ｒ7a、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｑ2a−Ｒ8、−Ｑ2b−ＮＲ6ＣＯＮＲ7Ｒ7a、−Ｑ2b−ＮＲ6ＣＯＮＲ7−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＮＲ6Ｒ7、−Ｑ2b−ＮＲ6−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＣＯＲ6、−Ｑ2b−ＣＯ−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＮＲ6ＣＯＲ7、−Ｑ2b−ＮＲ6ＣＯ−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｑ2b−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＳＯ2Ｒ6、−Ｑ2b−ＳＯ2−Ｑ2c−Ｒ8、Ｑ2b−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−Ｑ2b−ＣＯＮＲ6−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＣＯ2Ｒ6、−Ｑ2b−ＣＯ2−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2b−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−Ｑ2b−ＳＯ2ＮＲ6−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2bのＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｑ2b−ＮＲ6ＳＯ2−Ｑ2c−Ｒ8、−Ｑ2−ＮＲ6ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、及び−Ｑ2b−ＮＲ6ＳＯ2ＮＲ7−Ｑ2c−Ｒ8から選択される一つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン、ヒドロ���シル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ5から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、Ｑ2aは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、又は場合により置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し、Ｑ2b及びＱ2cは、それぞれ独立して共有結合、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン、又は置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンを表し、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ7aは、それぞれ独立して、水素又は置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、及びＲ8は、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルを表す。
【００９８】
具体的には、Ｒ2は、フェニル、ピラゾリル、インダゾリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、及びピリミジニルから選択されてよく、ここで環は、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、又はＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の置換基で置換されており、ここでアルキル又はアルコキシは、任意にフッ素、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−Ｑ2a−Ｒ8、−Ｑ2b−ＮＲ6ＳＯ2−Ｑ2c−Ｒ8で場合により置換され、ここでＱ2aは、共有結合、酸素原子、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、又は−Ｃ1〜Ｃ3アルキレンであり、Ｑ2bは、共有結合又はＣ1〜Ｃ3アルキレンであり、Ｑ2cは共有結合であり、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素又はＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、Ｒ8は、３〜１０員の場合により置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール環である。
【００９９】
本発明は、さらに式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関し、ここで、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dは、それぞれ独立して、水素、及び場合によりフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され；
Ｒ1e及びＲ1fは、それぞれ独立して、水素、フッ素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、又はＣ1〜Ｃ3アルコキシアルキルから選択され、ここで、アルキル又はアルコキシは、フッ素により場合により置換され；
環Ａは、さらに１、２、又は３つの−Ｑ1−（Ｒ2）nで場合により置換された単環式又は二環式の５〜１０員環ヘテロシクリルであり、Ｒ2及びｎは本明細書中で定義された通りである。
【０１００】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関し、ここで、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e、及びＲ1fはそれぞれ水素を表し；
環Ａは、ピロリジン−２−オン、ピペラジン−２−オン、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）オン、３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、１，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−２（３Ｈ）−オン、及び１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−オンから選択され、ここで環は場合により、１、２、又は３つの−Ｑ1−（Ｒ2）nでさらに置換され、ここでＱ1、Ｒ2、及びｎは、本明細書で定義されたとおりである。
【０１０１】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩に関し、ここで、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e、及びＲ1fはそれぞれ水素を表し；
環Ａは、１、２、又は３つの−Ｑ1−（Ｒ2）nでさらに場合により置換された単環式又は二環式の５〜１０員のヘテロシクリル環を表し；
ｎは０又は１であり；
Ｒ2は、ピペリジニル、ピロリル、フェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、インダゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ベンゾチアゾリル、及びピリミジニルから選択され；
Ｑ1は本明細書で定義される通りである。
【０１０２】
Ａで表される単環式及び二環式ヘテロシクリル環の例は、以下のものが含まれる：
【表１−１】
2019507177.tif 000006
【表１−２】
2019507177.tif 000007
【０１０３】
式Ｉの新規化合物の例には以下が含まれる：
２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−クロロ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−メトキシ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（［１，１'−ビフェニル］−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（３−シアノフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
２'−オキソ−７'−（４−フェノキシフェニル）−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
【０１０４】
７'−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（４−シアノフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
５−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド
７'−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
４−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
７'−（３−（（２−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
【０１０５】
７'−（５−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
Ｎ−（３−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
７'−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
２'−オキソ−７'−（ピリミジン−５−イル）−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
Ｎ−（３−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）フェニル）アセトアミド
３−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
Ｎ−（４−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）フェニル）アセトアミド
【０１０６】
７'−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（２−メチルピリジン−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
２'−オキソ−７'−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
Ｎ−（２−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）フェニル）アセトアミド
７'−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（３−（モルホリノスルホニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
【０１０７】
２'−オキソ−６'−フェニル−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（４−シアノフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（３−シアノフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（４−フルオロフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（３−フルオロフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
１−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−カルボキサミド
１−シアノ−Ｎ−メチル−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−カルボキサミド
２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
２−オキソ−７−フェニル−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
【０１０８】
７−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
２−オキソ−７−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル
【０１０９】
（Ｒ）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル
（Ｓ）−２−オキソ−７−フェニル−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｒ）−２'−オキソ−６'−フェニル−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
（Ｓ）−２−オキソ−７−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（８Ｒ）−８−メチル−７，１０−ジオキソ−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニトリル
【０１１０】
７，１０−ジオキソ−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニトリル
（８Ｓ）−８−メチル−７，１０−ジオキソ−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニトリル
７，１０−ジオキソ−８−フェニル−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニトリル
８−エチル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル
８−ベンジル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル
８−メチル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル
２−オキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
８−メチル−７，１０−ジオキソ−８−フェニル−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニトリル
【０１１１】
２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−クロロ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−メトキシ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（［１，１'−ビフェニル］−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（３−シアノフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
２'−オキソ−７'−（４−フェノキシフェニル）−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（４−シアノフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
【０１１２】
５−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド
７'−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
４−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
７'−（３−（（２−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（５−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
【０１１３】
Ｎ−（３−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）−フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
７'−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
２'−オキソ−７'−（ピリミジン−５−イル）−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
Ｎ−（３−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）フェニル）アセトアミド
３−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
Ｎ−（４−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）フェニル）アセトアミド
７'−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（２−メチルピリジン−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
【０１１４】
２'−オキソ−７'−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
Ｎ−（２−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）フェニル）アセトアミド
７'−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（３−（モルホリノスルホニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
２'−オキソ−６'−フェニル−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（４−シアノフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（３−シアノフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（４−フルオロフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（３−フルオロフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
【０１１５】
１−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−カルボキサミド
１−シアノ−Ｎ−メチル−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−カルボキサミド
２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボニトリル
２−オキソ−７−フェニル−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボニトリル
７−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボニトリル
７−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボニトリル
７−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボニトリル
７−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボニトリル
２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボニトリル
２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボニトリル
２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボニトリル
２−オキソ−７−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボニトリル
【０１１６】
７−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボニトリル
７−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボニトリル
７−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボニトリル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３'−ピロリジン］−１−カルボニトリル
６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル
（Ｒ）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル
（Ｓ）−２−オキソ−７−フェニル−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボニトリル
（Ｓ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボニトリル
（Ｓ）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボニトリル
（Ｒ）−２'−オキソ−６'−フェニル−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
（Ｓ）−２−オキソ−７−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボニトリル
【０１１７】
（Ｓ）−７−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（８Ｒ）−８−メチル−７，１０−ジオキソ−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニトリル
７，１０−ジオキソ−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニトリル
（８Ｓ）−８−メチル−７，１０−ジオキソ−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニトリル
【０１１８】
７，１０−ジオキソ−８−フェニル−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニトリル
８−エチル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル
８−ベンジル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル
８−メチル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル
２−オキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
８−メチル−７，１０−ジオキソ−８−フェニル−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニトリル
【０１１９】
２−オキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｒ）−７'−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
（Ｒ）−７'−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボ
７'−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
（Ｒ）−７'−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
（Ｓ）−７'−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
（Ｒ）−６'−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
１'−シアノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−６−カルボキサミド
２−オキソ−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
【０１２０】
（Ｓ）−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−１'−シアノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−６−カルボキサミド
１'−シアノ−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−６−カルボキサミド
１'−シアノ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−６−カルボキサミド
７−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｒ）−７−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
【０１２１】
７−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｒ）−７−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｒ）−７−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
７−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｒ）−７−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
【０１２２】
２'−オキソ−７'−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
４−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
７'−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
７'−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（［１，１'−ビフェニル］−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
２'−オキソ−６'−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
２'−オキソ−６'−（４−フェノキシフェニル）−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
５−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−６'−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド
６'−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
【０１２３】
４−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−６'−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
６'−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（３−（（２−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（５−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
【０１２４】
Ｎ−（３−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−６'−イル）−フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
４−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−６'−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
２'−オキソ−６'−（ピリミジン−５−イル）−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
Ｎ−（３−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−６'−イル）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−６'−イル）フェニル）アセトアミド
６'−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
【０１２５】
２'−オキソ−６'−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
Ｎ−（２−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−６'−イル）フェニル）アセトアミド
６'−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（３−（モルホリノスルホニル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
【０１２６】
６'−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
Ｎ−ベンジル−４−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−６'−イル）ベンズアミド
６'−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
６'−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
３−（１−シアノ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−６'−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、及び
６'−（２−メチルピリジン−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル。
【０１２７】
上に列挙した化学化合物の各々は、本発明の特定の独立した態様を表すことに留意すべきである。
【０１２８】
本発明のさらなる態様において、式ＩＩのアミンに臭化シアンを反応させてＮ−ＣＮ化合物を形成することを含む、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容し得る塩の調製方法が提供される：
【化４】
2019507177.tif 000008
【０１２９】
ここで、Ｒ1a〜Ｒ1e、及びＡは、別のところで定義したとおりである。
【０１３０】
本発明の更なる態様において、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は、任意の医薬的に許容し得る担体、補助剤、又はビヒクルと組み合わせた本発明の化合物のいずれかを含む。医薬的に許容し得る担体の例は当業者に公知であり、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、香料、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤、及び分散剤を、投与様式及び剤形の性質に応じて含む。組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、トローチ剤、坐剤、シロップ剤、及び懸濁液と溶液とを含む液体製剤の形態であってもよい。本発明の文脈における用語「医薬組成物」は、活性薬剤と、追加的に１つ以上の医薬的に許容し得る担体とを含む組成物を意味する。組成物は、例えば希釈剤、補助剤、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、香料、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤、及び分散剤から選択される成分を、投与様式及び剤形の性質に応じて含む。
【０１３２】
本発明の化合物は、ＤＵＢ阻害、特にセザンヌ１、及びＵＳＰ３０阻害に関連する障害及び疾患の治療に使用することができる。
【０１３３】
本発明の別の態様によれば、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物が提供される。特に本発明の化合物は、癌の治療において、より詳細にはＤＵＢ活性に関連する癌の治療において使用される。本発明の化合物は、特に限定されるものではないが、セザンヌ１及びＵＳＰ３０を含む任意のＤＵＢ酵素に対して有用であり得る。
【０１３４】
前記化合物は、ＤＵＢ活性に関連する癌の治療のための医薬の製造に使用され得る。
【０１３５】
本発明の更なる態様において、セザンン１又はＵＳＰ３０に関連する癌の治療及び／又は予防方法が提供され、この方法は、本発明の化合物又はその医薬組成物の医薬的に有効な量を、セザンヌ１又はＵＳＰ３０活性に関連する癌を患っている個体に投与することを含む。
【０１３６】
本明細書に開示の化合物又は組成物は、癌を治療するために使用することができる。「癌」又は「腫瘍」への参照は、特に限定されるものではないが、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、大腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳癌、黒色腫、骨癌、又は組織器官の癌、及びリンパ腫及び白血病などの血液細胞の癌を含む。特定の癌には、リンパ腫、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、及び非小細胞肺癌が含まれる。
【０１３７】
本明細書に開示の化合物又は組成物は、セザンヌ１活性に関連する追加の疾患を治療するために使用することができる。
【０１３８】
本発明の化合物又はその医薬組成物は、１つ以上のさらなる薬剤と組み合わせることができる。本化合物は、例えば化学療法剤又は他の調節タンパク質の阻害剤などの、１つ以上の追加の抗腫瘍治療薬と組み合わせてもよい。１つの実施態様において、前記１つ以上の抗腫瘍治療薬は化学療法剤である。化学療法剤は、オラパリブ、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イオン化放射線（ＩＲ）、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、タキサン、５−フルオロピリミジン、ゲムシタビン、及びドキソルビシンをから選択され得る。更なる実施態様において、追加の抗腫瘍治療剤はＢＨ−３模倣物である。さらなる実施態様において、ＢＨ−３に模倣体は、特に限定されるものではないが、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−２６３、及びオバトクアックス（Obatoclax）から選択してもよい。
【０１３９】
上記したように、セザンヌ１の阻害は炎症応答の低下につながるため、本発明の化合物（式（Ｉ））は炎症の治療に使用することができる。
【０１４０】
上記したように本発明の化合物は、ＵＳＰ３０阻害に関連する障害及び疾患の治療に有用であり得る。従って本発明の化合物は、ミトコンドリア機能障害に関連する成分を有する障害又は疾患の治療に有用であり得る。
【０１４１】
ミトコンドリア機能障害は、ミトコンドリアの欠陥から生じ、赤血球以外の体のあらゆる細胞に存在する特殊な区画である。ミトコンドリアが機能しなくなると、細胞内で生成されるエネルギーが徐々に減少して、細胞の損傷や死亡に至ることさえある。このプロセスが体全体で繰り返されると、これが発生している被験体の生命が極めて危険になる。ミトコンドリアの病気は、脳、心臓、肝臓、骨格筋、腎臓、及び内分泌や呼吸器系などのエネルギー要求の厳しい臓器で最も頻繁に表れる。
【０１４２】
ミトコンドリア機能障害を伴う状態は、マイトファジー欠損を伴う状態、ミトコンドリアＤＮＡの変異を伴う状態、ミトコンドリア酸化ストレスを伴う状態、ミトコンドリア膜電位の欠損を伴う状態、ミトコンドリア生合成、ミトコンドリアの形又は形態の欠陥、及びリソソーム蓄積欠陥を伴う状態から選択することができる。
【０１４３】
特に、ミトコンドリア機能障害を伴う状態は、神経変性疾患、多発性硬化症（ＭＳ）、ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）症候群；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；癌；神経障害、運動失調、色素性網膜炎−母系遺伝性ライ症侯群（ＮＡＲＰ−ＭＩＬＳ）；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患；精神医学的疾患、例えば統合失調症；複数のスルファターゼ欠損（ＭＳＤ）；ムコリピドーシスＩＩ（ＭＬＩＩ）；ムコリピドーシスＩＩＩ（ＭＬＩＩＩ）；ムコリピドーシスＩＶ（ＭＬＩＶ）；ＧＭ１−ガングリオシドーシス（ＧＭ１）；ニューロンセロイド−リポフシノーゼ（ＮＣＬ１）；アルパー病；バース症候群；ベータ酸化酵素欠陥；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏；クレアチン欠乏症候群；補酵素Ｑ１０欠損；複合体Ｉ欠乏症；複合体ＩＩ欠乏症；複合体ＩＩＩ欠乏症；複合体ＩＶ欠乏症；複合体Ｖ欠損欠乏症；ＣＯＸ欠損；慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）；ＣＰＴＩ欠損；ＣＰＴＩＩ欠損；グルタル酸性尿症ＩＩ型；ケーンズ・セイヤー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損（ＬＣＨＡＤ）；リー疾患又は症候群；致死的幼児心筋症（ＬＩＣ）；ルフト病；グルタル酸性尿症ＩＩ型；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損（ＭＣＡＤ）；ミオクロニー性てんかん及びぼろ赤色線維症（ＭＥＲＲＦ）症候群；ミトコンドリア細胞病；ミトコンドリア性劣性運動失調症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群；筋神経胃腸管障害及び脳症；ピアソン症候群；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損；ＰＯＬＧ突然変異；中／短鎖３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（Ｍ／ＳＣＨＡＤ）欠損；及び非常に長鎖のアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）欠損；及び、年齢依存的な認知機能及び筋力の低下から選択される。
【０１４４】
ミトコンドリア機能障害を伴う状態は、ＣＮＳ障害、例えば神経変性疾患であり得る。神経変性疾患には、特に限定されるものではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型認知症、及び前頭側頭型認知症が含まれる。
【０１４５】
剤形
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、又は粘膜経路投与用に設計することができ、組成物の選択又は具体的な形態は投与経路に依存する。従って経口投与のために組成物は、例えば、錠剤、トローチ、糖衣錠、フィルム、粉末、エリキシル、シロップ、分散液を含む液体調製物、懸濁液、エマルジョン、溶液、噴霧、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤などの形態であってもよい。粘膜への投与のために、組成物は、噴霧、吸入剤、分散液、懸濁液、エマルジョン、溶液、ゲル、パッチ、フィルム、軟膏、クリーム、ローション、坐薬などの形態であってもよい。非経口投与のために、組成物は、溶液、分散液、エマルジョン、又はリポソーム組成物を含む懸濁液などの液体調製物の形態である。
【０１４６】
非経口投与のための本発明の調製物には、滅菌水性、水性有機、及び有機溶液、懸濁液、及びエマルションが含まれる。
【０１４７】
このような剤形は、医薬製剤分野で公知の技術に従って調製される。噴霧又は吸入の形態である場合、医薬組成物は鼻内投与されてもよい。この目的のための適切な製剤は、当業者に知られている。
【０１４８】
本発明の医薬組成物は、注射によって投与することができ、リポソーム調製物を含む注射用の滅菌液体製剤の形態であり得る。本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態であってもよい。これらは、医薬組成物が室温で固体であり、体温で液体であって、活性化合物の放出を可能にするように処方される。
【０１４９】
剤形は、患者の要求、治療される状態の重篤度、及び使用される化合物に依存して変わり得る。特定の状況のための適切な投与量の決定は、当業者の技術範囲内である。一般に治療は、化合物の最適用量より少ない用量で開始される。その後、その状況で最適効果に達するまで投与量を少しずつ増加させる。
【０１５０】
もちろん、化合物の有効用量の大きさは、治療される症状の重症度、及び具体的な化合物、そして投与経路の性質によって変化する。適切な投与量の選択は、過度の負担なしに、当業者の範囲内にある。１日の用量範囲は、ヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約１０ｍｇ〜約１００ｍｇであり、用量当たり約１０〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。上記の用量は、１日当たり１〜３回投与することができる。
【０１５１】
合成方法
本発明の化合物は、種々の合成経路によって調製することができる。本発明の特定の化合物への例示的経路を以下に示す。本発明の代表的な化合物は、以下に記載され以下のスキームでより詳しく例示される一般的な合成方法に従って合成することができる。スキームは例示でり、本発明は、示される化学反応及び条件によって制限されると解釈されるべきではない。スキームで使用される種々の出発物質の調製は、当業者の技術の範囲内である。当業者であれば、適切な場合には、スキーム内の個々の変換を異なる順序で完了することができることを理解する。以下のスキームは、本発明の中間体や標的化合物が調製される一般的合成法を記載する。追加の代表的な化合物、及びその立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体及びその鏡像異性体は、一般的なスキームで調製された中間体、及び当業者に公知物質、及び化合物、及び試薬を用いて合成することができる。全てのそのような化合物、立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体、及び鏡像異性体は、本発明の範囲に包含されることが意図される。
【０１５２】
列記された全ての単一の鏡像異性体は、キラル分取ＨＰＬＣ又は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により、対応するラセミ混合液から調製された。
【０１５３】
すべての化合物は、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）及び／又は1Ｈ  ＮＭＲによって性状解析された。
【０１５４】
略語：
ＡＢＰＲ        自動背圧レギュレータ
ＡＩＢＮ        アゾビスイソブチロニトリル
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ            ブロード（ＮＭＲシグナル）
ＣＡＳ          ケミカルアブストラクトサービス
ｄ              二重線（ＮＭＲシグナル）
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ        １，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳ            エレクトロスプレー
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ｈ              時間
ＨＡＴＵ        １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ          プロパン−２−オール
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＨＭＤＳ    リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ              多重項（ＮＭＲシグナル）
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＭｅＯＨ        メタノール
ＭＴＢＥ        メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ          Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｎ−Ｂｕ        ｎ−ブチル
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＰＥ            石油エーテル
Ｐｈ            フェニル
Ｐｒｅ          分取
ｐｓｉ          ポンド／平方インチ
ｒｔ            室温
ＲＴ            保持時間
ｓ              一重項（ＮＭＲシグナル）
ｔ              三重項（ＮＭＲシグナル）
ＴＢＤ          １，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
【０１５５】
ＬＣＭＳ法
【表２】
2019507177.tif 000009
【表３】
2019507177.tif 000010
【表４】
2019507177.tif 000011
【表５】
2019507177.tif 000012
【表６】
2019507177.tif 000013
【表７】
2019507177.tif 000014
【表８】
2019507177.tif 000015
【表９】
2019507177.tif 000016
【表１０】
2019507177.tif 000017
【表１１】
2019507177.tif 000018
【表１２】
2019507177.tif 000019
【０１５６】
中間体Ａ
３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸メチル
【化５】
2019507177.tif 000020
【０１５７】
工程ａ
ＤＣＭ（６００ｍｌ）中のメチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリネート（ＣＡＳ番号２７６６−４３−０；３０ｇ、１３６．９ミリモル）の攪拌溶液に、−５０℃でピリジン（２７．０３ｇ、３４２．１ミリモル）を加えた。反応混合液にクロロ蟻酸ベンジル（２３．３５ｇ、１３６．９ミリモル）を−５０℃でゆっくり加え、反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を１０％クエン酸溶液（１５００ｍｌ）に注ぎ、有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２×３００ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル−Ｏ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリネート（２２．０ｇ、６２．３２３ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法３、４．９８分、MS: ES+ 354.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.36 - 7.39 (m, 5 H), 5.16 (s, 2 H), 4.35 - 4.40 (m, 2 H), 4.21 - 4.27 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H)。
【０１５８】
工程ｂ
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中のメチル−Ｏ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリネート（２２．０ｇ、６２．３ミリモル）の攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１７．２ｇ、１２４．６ミリモル）を室温で加え、反応混合液を６５℃で１時間攪拌した。混合液を室温に冷却し、水（２０００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アクリル酸メチル（１１．０ｇ、５４．７２６ミリモル）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.39 (s, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 5.49 (s, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 1.42 (s, 9 H)。
【０１５９】
工程ｃ
ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アクリル酸メチル（１１ｇ、５４．７２６ミリモル）及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（ＣＡＳ番号９３１０２−０５−７；１２．９７ｇ、５４．７ミリモル）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＴＦＡ（０．３ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合液をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残留物を精製して、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−ベンジル−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（９．０ｇ、２６．９ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法３、４．６９分、MS: ES+ 335.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (s, 1 H), 7.28 (m, 4 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 3.57 - 3.63 (m, 5 H), 2.99 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 2.68 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 2.58 - 2.61 (m, 1 H), 2.47 - 2.49 (m, 1 H), 2.17 - 2.21 (m, 1 H), 1.97 - 1.99 (m, 1 H), 1.36 (s, 9 H)。
【０１６０】
工程ｄ
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の１−ベンジル−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（０．８ｇ、２．３９ミリモル）の攪拌溶液に、０℃でＴＦＡ（４ｍｌ）に加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）を使用して共沸蒸留した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸メチル（０．５７ｇ、定量的）を得た。この物質を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法１、０．９０分、MS: ES+ 235.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.22 - 7.33 (m, 5 H), 3.63 (s, 3 H), 3.58 (s, 2 H), 2.88 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 2.68 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 2.54 - 2.58 (m, 1 H), 2.38 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 2.21 - 2.25 (m, 1 H), 1.61 - 1.68 (m, 1 H)。
【０１６１】
中間体Ｂ
７'−ブロモ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６】
2019507177.tif 000021
【０１６２】
試薬と条件：ａ）ＮＢＳ、ＡＩＢＮ、ＣＣｌ4、７６℃、１６時間、Ｂ）ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ、−７８℃、１時間；ｒｔ、１６時間、ｃ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＴＨＦ／水、６０℃、１６時間。
【０１６３】
工程ａ
ＣＣｌ4（６００ｍｌ）中の４−ブロモ−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（６０ｇ、２７７ミリモル、１．０当量）及びＮＢＳ（５９．３ｇ、３３３ミリモル、１．２当量）の混合液に、ＡＩＢＮ（５．４７ｇ、３３．３ミリモル、０．１２当量）を、室温でＮ2下で加えた。混合液を７６℃で１６時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を２Ｍ  ＮａＨＣＯ3（２×２５０ｍｌ）と食塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製して、４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−ニトロ−ベンゼン（４０ｇ、１３５ミリモル、４８．８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.04 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.13 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.23-3.49 (m, 5H), 2.25-2.37 (m, 1H), 1.78-1.92 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
【０１６４】
工程ｂ
ＴＨＦ（４５０ｍｌ）中の３−メチルピロリジン−１，３−カルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（３１．１ｇ、１３５ミリモル、１．０当量）の混合液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２０３ｍ、１．５当量）を、−７８℃でＮ2下で滴下して加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−ニトロ−ベンゼン（４０ｇ、１３５ミリモル、１．０当量）の溶液を加え、−７８℃で滴下して加えた。混合液を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合液を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５００ｍｌ）の添加によりクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（５×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×１０００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製した。３−［（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）メチル］−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（１５ｇ、３３．８ミリモル、２４．９％収率）を黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.04 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.13 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.23-3.49 (m, 5H), 2.25-2.37 (m, 1H), 1.78-1.92 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
【０１６５】
工程ｃ
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）及び水（２５０ｍｌ）中の３−［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）メチル］ＴＨＦ中のピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチル（１５ｇ、３３．８ミリモル、１．０当量）の混合液に、Ｆｅ（１８．９ｇ、３３８ミリモル、１０．０当量）及びＮＨ4Ｃｌ（１８．１ｇ、３３８ミリモル、１１．８ｍｌ、１０．０当量）を０℃で加えた。混合液を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液０〜５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製した。７'−ブロモ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ、３１．４ミリモル、９３．０パーセントの収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.34 (s, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.50-3.57 (m, 1H), 3.24-3.34 (m, 1H), 3.06 (dd, J=10.8, 2.8 Hz, 1H), 2.89 (q, J=11.6 Hz, 2H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.37 (s, 9 H)。
【０１６６】
中間体Ｃ
３−ヒドロキシピロリジン−１，３−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル
【化７】
2019507177.tif 000022
【０１６７】
試薬と条件：ａ）ＮａＣＮ，ＮａＨＣＯ3、Ｅｔ2Ｏ、水；ｂ）ＨＣｌ、１，４−ジオキサン、水；ｃ）Ｂｏｃ2Ｏ、ＥｔＯＡｃ、ＮａＨＣＯ3（水溶液）；ｄ）Ｃｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ；ｅ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＴＨＦ、水；ｆ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｇ）ＣＮＢｒ、Ｋ2ＣＯ3、ＴＨＦ。
【０１６８】
工程ａ
ジエチルエーテル（５０ｍｌ）及び水（８ｍｌ）中のＮ−ＢＯＣ−３−ピロリジノン（ＣＡＳ番号１０１３８５−９３−７；４．０ｇ、２１．６ミリモル）の攪拌溶液に、水（５ｍｌ）中のＮａＨＣＯ3（３．６ｇ、４３ミリモル）を０℃で加えた、反応混合液にＮａＣＮ（３．１７ｇ、６４．８ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を２４時間撹拌した。得られた反応混合液を水（５００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−シアノ−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２１ｇ、１９．９ミリモル）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.90 (s, 1 H), 3.48 - 3.63 (m, 2 H), 3.36 - 3.44 (m, 1 H), 3.20 - 3.32 (m, 1 H), 2.27 - 2.33 (m, 1 H), 2.13 - 2.20 (m, 1 H), 1.42 (s, 9 H)。
【０１６９】
工程ｂ
ＭｅＯＨ（１０．５ｍｌ）中の３−シアノ−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｇ、１９．８ミリモル）の攪拌溶液に、０℃で１，４−ジオキサン（４２ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。反応混合液を３時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で蒸留して、３−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸メチルＨＣｌ塩（４．２ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法３、１．１４０分、MS: ES+ 146.07。
【０１７０】
工程ｃ
ＥｔＯＡｃ（４２ｍｌ）中の３−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（４．２ｇ、２３２０４ミリモル）の攪拌溶液に、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４２ｍｌ）を室温で加えた。反応混合液にＢｏｃ無水物（１０．１２ｇ、４６．４ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ3（２００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ヒドロキシピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（２．２ｇ、８．９７９ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．９０分、MS: ES+ 246.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5.87 (s, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.41 - 3.52 (m, 2 H), 3.28 - 3.32 (M, 2 H), 2.09 - 2.18 (m, 1 H), 1.91 - 1.94 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H)。
【０１７１】
中間体Ｄ
７−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８】
2019507177.tif 000023
【０１７２】
工程ａ
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３−ヒドロキシピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（中間体Ｃ、０．５ｇ、２．０４ミリモル）の攪拌溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ；２．０４ｍｌ、２．０４ミリモル）を−７８℃で滴下して加えた。反応混合液を−７８℃で５分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の２−フルオロ−３−ニトロ−５−ブロモピリジン（ＣＡＳ番号８８６３７２−９８−１；０．４９３ｇ、２．２４ミリモル）の溶液を、−７８℃で反応混合液に加えた。反応混合液を−７８℃〜−４０℃で５時間撹拌した。得られた反応混合液を、−４０℃で飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）をゆっくり加えることによりクエンチした。得られた反応混合液を室温まで暖め、同じ方法で調製された同じスケールで他の３つのバッチと合わせた。反応混合液を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（１．６５ｇ、３．６９７ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．５３９分、MS: ES+ 390.2, 392.2 (M-2) (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.78 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 4.00 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 3.70 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.48 - 3.54 (m, 1 H), 3.37 - 3.46 (m, 1 H), 2.39 - 2.45 (m, 2 H), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 9 H)。
【０１７３】
工程ｂ
ＴＨＦ：水（１：１；８ｍｌ）中の３−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（０．８ｇ、１．７９３ミリモル）の攪拌溶液に、鉄粉（１．０ｇ、１７９２７ミリモル）及び塩化アンモニウム（０．９５７ｇ、１７．９３ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を７０℃で１８時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却して、同じ方法で調製した同じスケールの別の１つのバッチと合わせた。反応混合液をセライトハイフローで濾過した。セライト床をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を水（５０ｍｌ）に注いだ。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機相を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、７−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと３−（（３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（１．４５ｇ、定量的）の約２：３混合物を得た。得られた混合液をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法１、２．２１８分、２．４２９分、MS: ES+ 328.0, 329.0 (M+2) (M-56), 416.1, 418.1。
【０１７４】
工程ｃ
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の７−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと３−（（３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（０．７ｇ、１．６８９ミリモル）の約２：３混合物に、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（０．２３５ｇ、１．６８９ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を３時間撹拌した。得られた反応混合液を、同一の方法で同じスケールで調製した他の１つのバッチと合わせた。得られた反応混合液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、３．６１８ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．１２５分、MS: ES+ 328.0, 330.0 (M+2) (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.21 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 3.52 - 3.60 (m, 2 H), 3.64 - 3.44 (m, 1 H), 2.32 - 2.36 (m, 1 H), 2.20 - 2.22 (m, 1 H), 1.40 (d, J=10.0 Hz, 9 H)
【０１７５】
中間体Ｅ
３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸メチルＴＦＡ塩
【化９】
2019507177.tif 000024
【０１７６】
工程ａ
ＤＣＭ（３００ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌ−セリンメチルエステル（ＣＡＳ番号２７６６−４３−０；３０．０ｇ、１３６．９ミリモル）の溶液に、ピリジン（２８．８ｍｌ、３４２ミリモル）を−５０℃で加え、１５分間攪拌した。反応混合液にクロロ蟻酸ベンジル（２５．６７ｇ、１５０．５ミリモル）を−５０℃で滴下して加えた。反応混合液の温度を徐々に室温まで上昇させた。得られた反応混合液を室温で１５時間撹拌した。さらに１５時間後、ピリジン（２２．０ｍｌ、２７４ミリモル）及びクロロ蟻酸ベンジル（２３．３ｇ、１３６．９ミリモル）を−５０℃で加え、反応混合液を室温で５時間撹拌した。得られた反応混合液を５０％クエン酸溶液（５００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をｎ−ヘキサン（２００ｍｌ）で粉砕して、メチルＯ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリネート（３３．２５ｇ、９４．１５５ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法３、４．９４分、MS: ES+ 354.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.48 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 5 H), 5.14 (s, 2H), 4.36 - 4.40 (m, 2H), 4.23 - 4.26 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.37 (S, 9H)。
【０１７７】
工程ｂ
ＤＭＦ（３３０ｍｌ）中のメチルＯ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリネート（３３．０ｇ、９３．４８ミリモル）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２５．８８ｇ、１８６．９７ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を６５℃で１時間加熱した。得られた反応混合液を水（１０００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アクリル酸メチル（１０．３９ｇ、５１．６６ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．２５分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.49 (s, 1), 3.72 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
【０１７８】
工程ｃ
ＤＣＭ（１０３ｍｌ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アクリレート（１０．３ｇ、５１．２４ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（０．２６ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合液にＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−ベンジルアミン（１３．３５ｇ、５６．３７ミリモル）をゆっくり加えた。反応混合液を０℃で１５分間攪拌し、次に室温で１５時間攪拌した。１５時間後、未反応の出発物質を得て、再度Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−ベンジルアミン（３．６４ｇ、１５．３７３ミリモル）を反応混合液に０℃でゆっくり加えた。反応混合液を室温でさらに１５時間撹拌した。得られた反応混合液を水（２５０ｍｌ）に注ぎ、Ｎａ2ＣＯ3を用いて塩基性化した。得られた混合液をＤＣＭ（２×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を食塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−ベンジル−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（１３．８０ｇ、４１２９４ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法３、４．６８分、MS: ES+ 335.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (s, 1H), 7.21 - 7.33 (m, 5H), 3.57 - 3.62 (m, 5H), 2.99 (d, J=10 Hz, 1 H), 2.67 (d, J=10 Hz, 1 H), 2.50 -2.61 (m, 2H), 2.14 - 2.18 (m, 1H), 1.98 - 1.99 (m, 1H), 1.35 (s, 9H)。
【０１７９】
工程ｄ
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の１−ベンジル−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（２．００ｇ、５．９９ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で粉砕して、３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸メチルＴＦＡ塩（２．５０ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法１、０．７０分、MS: ES+ 235.4。
【０１８０】
中間体Ｆ
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタン−１−オール
【化１０】
2019507177.tif 000025
【０１８１】
工程ａ
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（ＣＡＳ番号１８６４０７−７４−９；１．０００ｇ、５．０７６ミリモル）の溶液に、２−ブロモエタノール（０．４３ｍｌ、６．０９１ミリモル）とＫ2ＣＯ3（１．４００ｇ、１０．１４５ミリモル）を室温で加えた。得られた混合物を氷冷水（５０ｍｌ）に注いだ。得られた沈降物を濾過して集め、ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し、高真空下で乾燥した。得られた固体物質は、ＬＣＭＳにより２：１の位置異性体比を含んでいた。所望の生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２３％ＥｔＯＡｃ）により単離して、２−（４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタン−１−オール（０．７００ｇ、２．９０４ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．６２９分、MS: ES+ 241.20, 243.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.03 (s, 1 H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H), 4.87 (t, J= 5.6 Hz, 1 H), 4.62 (t, J= 5.2 Hz, 2 H), 3.78 - 3.82 (m, 2 H)。
【０１８２】
工程ｂ
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の２−（４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタン−１−オール（０．７００ｇ、２．９０４ミリモル）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．１０２ｇ、４．３５６ミリモル）及びＫＯＡｃ（０．５６９ｇ、５．８０８ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で１０分間脱気した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．２１２ｇ、０．２９０ミリモル）を加えた。反応混合液を１００℃で１時間加熱した。得られた混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄して、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル（１．０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．８８０分、MS: ES+ 289.50 [M+1]。この物質をさらなる精製に直接使用した。
【０１８３】
中間体Ｇ
６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１】
2019507177.tif 000026
【０１８４】
これは、中間体Ｄと同様の方法で２，６−ジブロモ−３−ニトロピリジン（ＣＡＳ番号５５３０４−８０−８）を用いて調製した。ＬＣＭＳ：方法１、１．８９２分、MS: ES+ 384.40, 386.40, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.23 (br s, 1 H), 7.31 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.69 - 3.74 (m, 1 H), 3.52 - 3.62 (m, 3 H), 2.33 - 2.39 (m, 1 H), 2.21 - 2.24 (m, 1 H), 1.42 (d, J= 10.4 Hz, 9 H)。
【０１８５】
スキーム１
【化１２】
2019507177.tif 000027
【０１８６】
試薬と条件：ａ）ｉ）ＬｉＨＭＤＳ、ヘキサン、ＴＨＦ；ｂ）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2、ＭｅＯＨ又はＦｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＴＨＦ、水；ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｄ）ＣＮＢｒ、Ｋ2ＣＯ3、ＴＨＦ
【０１８７】
実施例１
２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
スキーム１による合成
【化１３】
2019507177.tif 000028
【０１８８】
工程ａ
無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のピロリジン−１，３−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ＣＡＳ番号１２２６８４−３３−７；１．０ｇ、４．３６７ミリモル）の攪拌溶液に、ヘキサン中１ＭのＬｉＨＭＤＳ（１．０８ｇ、６．５５ミリモル）を−７８℃で加えた。反応混合液を−７８℃で０．５時間撹拌し、次に臭化２−ニトロベンジル（１．０３ｇ、４．８０３ミリモル）を−７８℃で加えた。得られた反応混合液を室温に温め、１６時間撹拌した。次に、混合液を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（０．４８ｇ、１．３１９ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．４１分、MS: ES+ 365.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.68 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 3.57 - 3.64 (m, 1 H), 3.34 - 3.42 (m, 6 H),  3.11 - 3.20 (m, 2 H), 2.15 - 2.19 (m, 1 H), 1.88 - 1.93 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H)。
【０１８９】
工程ｂ
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の３−（２−ニトロベンジル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（０．２ｇ、０．５４９ミリモル）の攪拌溶液に、１０％若しくはＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）を室温で加えた。反応混合液を室温で０．５時間Ｈ2ガスでパージした。得られた反応混合液を注意深くセライトハイフローを通して濾過し、減圧下で濃縮して、２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４ｇ、０．４６３ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．２０分、MS: ES+ 247.4 (M-56); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.02 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 6. 90 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.71 - 3.76 (m, 2 H), 3.49 - 3.69 (m, 2 H), 2.93 - 3.06 (m, 2 H), 2.14 - 2.24 (m, 1 H), 1.77 - 1.89 (m, 1 H) 1.47 (s, 9 H)。
【０１９０】
工程ｃ
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．４３ミリモル）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮して、１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−２'−オンＴＦＡ塩（０．０９ｇ、０．２８５ミリモル）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法１、１．４６分、MS: ES+ 203.3。
【０１９１】
工程ｄ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−２'−オンＴＦＡ塩（０．０８ｇ、０．２５３ミリモル）の攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．１７４ｇ、１．２６５ミリモル）を室温で加えた。反応混合液に臭化シアン（０．０３２ｇ、０．３０４ミリモル）を室温で加え、混合液を室温で０．５時間撹拌した。得られた反応混合液を濾過し、基準ＴＨＦを減圧下で除去した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）でにより精製して、２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル（０．０２２ｇ、０．０９６ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法２、３．２６分、MS: ES+ 228.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.36 (s, 1 H), 7.16 - 7.20 (m, 2 H), 6.93- 6.97 (m, 1 H), 6.88 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.67 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.51 - 3.55 (m, 1 H), 3.38 - 3.44 (m, 1 H), 3.22 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 3.02 (d, J= 16 Hz, 1 H), 2.89 (s, J=15.6 Hz, 1 H), 1.97 - 2.04 (m, 1 H), 1.72 - 1.79 (m, 1 H)。
【０１９２】
表１の化合物は、実施例１に記載したものと同様の手順を用いて合成した。
【化１４】
2019507177.tif 000029
【表１３】
2019507177.tif 000030
【０１９３】
スキーム２
【化１５】
2019507177.tif 000031
【０１９４】
試薬と条件：ａ）ＡＲＢ（ＯＨ）2、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、１，４−ジオキサン、水；）ＴＦＡ、ＤＣＭ又はＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ；ｃ）ＣＮＢｒ、Ｋ2ＣＯ3、ＴＨＦ又はＣＮＢｒ、ＮａＨＣＯ3、ＥｔＯＨ。
【０１９５】
実施例４
２'−オキソ−７'−フェニル−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
スキーム２による合成
【化１６】
2019507177.tif 000032
【０１９６】
工程ａ
１，４−ジオキサン：水（８：２、１０ｍｌ）中の７'−ブロモ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｂ；０．２５ｇ、０．６５５ミリモル）の攪拌溶液に、フェニルボロン酸（０．１６ｇ、１．３１１ミリモル）及びＣｓ2ＣＯ3（０．４２７ｇ、１．３１１ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で２０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０７５ｇ、０．０６５ミリモル）を加えた。反応混合液を８０℃で８時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２'−オキソ−７'−フェニル−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ、０．５５２ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．５４分、MS: ES+ 323.4 (M-56)。
【０１９７】
工程ｂ〜ｃ
上記中間体を使用して、実施例１の工程ｃ〜ｄと同様の方法で、標題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法２、４．２３分、MS: ES+ 304.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.45 (s, 1 H), 7.57 - 7.59 (m, 2 H), 7.45 - 7.49 (m, 2 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 2 H), 7.14 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.52 - 3.57 (m, 1 H), 3.40 - 3.46 (m, 1 H), 3.26 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 3.07 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 2.95 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 2.03 - 2.09 (m, 1H), 1.77 - 1.84 (m, 1 H)。
【０１９８】
実施例５
７'−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
スキーム２による合成
【化１７】
2019507177.tif 000033
【０１９９】
工程ａ
１，４−ジオキサン（１ｍｌ）及び水（０．２ｍｌ）中の７'−ブロモ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｂ；０．２ミリモル）、（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（０．２ミリモル）、及びＣｓ2ＣＯ3（０．６ミリモル、３当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．２当量）を室温で窒素下で加えた。反応混合液を１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、７'−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２'−オキソ−２'，４'−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０２００】
工程ｂ
ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）中の７'−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２'−オキソ−２'，４'−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた残留物を減圧下で濃縮した。残留物７'−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−２'（４'Ｈ）−オンを、更に処理することなく直接次の工程に使用した。
【０２０１】
工程ｃ
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の７'−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−２'（４'Ｈ）−オンの溶液に、臭化シアン（０．２ミリモル）及びＮａＨＣＯ3（０．６ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。粗物質を分取逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水中の０．０７８％のＣＨ3ＣＯＯＮＨ4、Ｂ：ＭｅＣＮ）により精製して、７'−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２'−オキソ−２'，４'−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル（３７．２５ｍｇ、９９．２μｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法８，３．３５３分、MS: ES+ 376.1。
【０２０２】
表２の化合物は、実施例５について記載されたものと同様の手順を用いて合成された。
【化１８】
2019507177.tif 000034
【表１４−１】
2019507177.tif 000035
【表１４−２】
2019507177.tif 000036
【表１４−３】
2019507177.tif 000037
【表１４−４】
2019507177.tif 000038
【表１４−５】
2019507177.tif 000039
【表１４−６】
2019507177.tif 000040
【０２０３】
表３．１及び３．２の化合物は、中間体Ｂ／実施例４に記載されたものと同様の手順を使用して、４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−ニトロベンゼンを用いて合成された。
【化１９】
2019507177.tif 000041
【表１５−１】
2019507177.tif 000042
【表１５−２】
2019507177.tif 000043
【表１６−１】
2019507177.tif 000044
【表１６−２】
2019507177.tif 000045
【表１６−３】
2019507177.tif 000046
【表１６−４】
2019507177.tif 000047
【表１６−５】
2019507177.tif 000048
【０２０４】
実施例４６
１−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−カルボキサミド
【化２０】
2019507177.tif 000049
【０２０５】
工程ａ
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の７'−ブロモ−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｂ；０．７５ｇ、１．９６７ミリモル）の攪拌溶液に、オートクレーブ中で酢酸ナトリウム（０．８１ｇ、９．８３７ミリモル）とＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ錯体（０．３２ｇ）を室温で加えた。反応混合液を１２０℃で３０ｋｇの一酸化炭素圧下で４日間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、セライトハイフローを通して濾過し、ＭｅＯＨ（５×３０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３８％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１，７'−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）７'−メチル（０．３７ｇ、１．０２５ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．１５９分、MS: ES+ 305.08 (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.44 (s, 1 H), 7.50 -7.56 (m, 2 H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.57 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 3.35 - 3.36 (m, 2 H), 2.96 - 3.11 (m, 3 H), 1.91- 2.01 (m, 1 H), 1.68 - 1.74 (m, 1 H), 1.39 (d, J=4.8 Hz, 9 H)。
【０２０６】
工程ｂ
ＴＨＦ：水（１：１，２０ｍｌ）中の２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１，７'−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（０．３５ｇ、０．９６９ミリモル）の攪拌溶液に、ＮａＯＨ（０．０７７ｇ、１．９３９ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合液を希ＨＣｌ（３０ｍｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−カルボン酸（０．２６ｇ、０．７４９ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．９２９分、MS: ES+ 291.1 (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.92 (br s, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.54 - 3.59 (m, 1 H), 3.22 - 3.34 (m, 2 H), 2.95 - 3.10 (m, 3 H), 1.99 - 2.01 (m, 1 H), 1.68 - 1.73 (m, 1 H), 1.38 (d, J=4.4 Hz, 9 H)。
【０２０７】
工程ｃ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−カルボン酸（０．２５ｇ、０．７２ミリモル）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．４１ｇ、１．０８ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．１８５ｇ、１．４４ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で２５分間撹拌した。反応混合液にジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．７２ｍｌ、１．４４ミリモル）の溶液を室温で加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、７'−（ジメチルカルバモイル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロスピロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６ｇ、０．６９６ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．９０９分、MS: ES+ 318.18 (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.36 (s, 1 H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.95 - 6.97 (m, 1 H), 6.87 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 3.54 - 3.60 (m, 1 H), 3.36 - 3.69 (m, 1 H), 3.21 - 3.28 (m, 1 H), 3.07 - 3.11 (m, 1 H), 2.88 - 3.03 (m, 8 H),  1.96 -2.06 (m, 1 H), 1.67 - 1.75 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H)。
【０２０８】
工程ｄ
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の７'−（ジメチルカルバモイル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ、０．６６９ミリモル）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍｌ）を室温で滴下して加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を真空下で濃縮した。得られた粗物質をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−カルボキサミドＴＦＡ塩（０．２１ｇ、０．５４２ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．２８９分、MS: ES+ 274.21; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.6 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.99 (d, 1.2 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 3.66 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 3.32 - 3.41 (m, 1 H), 3.16 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 3.00 - 3.06 (m, 1 H), 2.91 - 2.97 (m, 6 H), 2.01 - 2.07 (m, 1 H), 1.82 - 1.87 (m, 1 H)。
【０２０９】
工程ｅ
ＴＨＦ（１２ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−カルボキシアミドＴＦＡ塩（０．２ｇ、０．５１６ミリモル）の攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．３５６ｇ、２．５８４ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合液を濾過し、ＴＨＦ（３０ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（カラムをヘキサン中に充填し、ＥｔＯＡｃの勾配を徐々に１００％に増加させた）により精製して、１−シアノＮ，Ｎ−ジメチル−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−カルボキサミド（０．１３ｇ、０．４３５ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法２、２．８３３分、MS: ES+ 299.21; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.46 (s, 1 H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=1.6 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 3.69 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.51 - 3.56 (m, 1 H), 3.39 - 3.45 (m, 2 H), 3.24 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.05 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 2.91 - 2.97 (m, 6 H), 2.00 - 2.07 (m, 1 H), 1.74 - 1.81 (m, 1 H)。
【０２１０】
実施例４７
１−シアノ−Ｎ−メチル−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−７'−カルボキサミド
【化２１】
2019507177.tif 000050
【０２１１】
工程ａ〜ｅ
標題化合物を、実施例４６同様の手順で、工程ｃにおいてメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法２  室温２．４９３分、MS: ES+ 285.27; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.47 (s, 1 H), 8.35 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 2 H), 7.26 (d, J=8 Hz, 1 H), 3.68 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.49 - 3.55 (m, 1 H), 3.38 - 3.44 (m, 1 H), 3.22 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 2.95 (d, J=16.4 Hz, 1 H), 2.75 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 1.97 - 2.03 (m, 1 H), 1.74 - 1.78 (m, 1 H)。
【０２１２】
実施例１３２
（Ｒ）−７'−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
【化２２】
2019507177.tif 000051
【０２１３】
工程ａ
ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）中の４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（ＣＡＳ番号５５５１−１２−２；１０．０００ｇ、４３．４７８ミリモル）の溶液に、マロン酸イソプロピリデン（ＣＡＳ番号２０３３−２４−１；６．２６０ｇ、４３．４７８ミリモル）、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジジカルボン酸ジエチル（ＣＡＳ番号１１４９−２３−１；１１．０００ｇ、４３．４７８ミリモル）、及びＬ−プロリン（ＣＡＳ番号１４７−８５−３；０．９９ｇ、８．６９０ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中１５％酢酸エチル）により精製して、５−（４−ブロモ−２−ニトロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１４．５００ｇ、４０．５０３ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、３．２６９分、MS: ES+ 358.0, 359.0。
【０２１４】
工程ｂ
ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）中の５−（４−ブロモ−２−ニトロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１４．００ｇ、３９．１０６ミリモル）の溶液に、ヨウ化Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウム（ＣＡＳ番号３３７９７−５１−２；１８．０８ｇ、９７．２９７ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を７０℃で１６時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、減圧下で蒸留した。得られた混合液をジエチルエーテル（５００ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（４−ブロモ−２−ニトロベンジル）アクリル酸エチル（１０．００ｇ、３１．８４７ミリモル）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２１５】
工程ｃ
ＭｅＣＮ（８０ｍｌ）中の２−（４−ブロモ−２−ニトロベンジル）アクリル酸エチル（１０．００ｇ、３１．８４７ミリモル）の溶液に、ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンズアミン（ＣＡＳ番号９３１０２−０５−７；９．８２９ｇ、４１．４７１ミリモル）の溶液を０℃で加えた。反応混合液にＡｇＦ（４．４４４ｇ、３５．０３０ミリモル）を０℃で徐々に加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中１１％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−ニトロベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（１１．５００ｇ、２６．５５８ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．９０４、MS: ES+ 433.1, 435.1。
【０２１６】
工程ｄ
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１−ベンジル−３−（４−ブロモ−２−ニトロベンジル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（１１．５０ｇ、２６５５８ミリモル）の溶液に、水（１００ｍｌ）中のＮＨ4Ｃｌ（１４．２０ｇ、２６５．４７ミリモル）の溶液を加え、次にＦｅ粉末（１４．８１ｇ、２６５．４１ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を８０℃で１６時間加熱した。得られた混合液を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液を水（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中８０〜１００％酢酸エチル）により精製して、１−ベンジル−７'−ブロモ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−２'−オンピリジン（７．１４０ｇ、１９．２４５ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．７８１、MS: ES+ 371.1, 373.1。
【０２１７】
工程ｅ
１，４−ジオキサン：水（４：１、１２ｍｌ）中の１−ベンジル−７'−ブロモ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−２'−オンピリジン（０．３００ｇ、０．８０１ミリモル）及び５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルボロン酸（ＣＡＳ番号１２４５８１６−１０−７；０．２１４ｇ、１．２１６ミリモル）の攪拌溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（０．５２８ｇ、１．６２４ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を１５分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０４６ｇ、０．０３９ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を８０℃で１６時間加熱した。得られた混合液を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中４０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−ベンジル−７'−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−２'−オン（０．２００ｇ、０．４７３ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．７８３分、MS: ES+ 423.52。
【０２１８】
工程ｆ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−ベンジル−７'−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−２'オン（０．１８０ｇ、０．４２６ミリモル）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．０５８ｇ、０．４２０ミリモル）及びＣＮＢｒ（０．０４５ｇ、０．４２６ミリモル）を０℃加えた。反応混合液を室温に温め、室温で６時間撹拌した。得られた混合液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製し、さらに分取ＴＬＣにより（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）を用いて精製して、所望の化合物のラセミ体（０．０３７ｇ、０．１０４ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．７７６分、MS: ES+ 358.40, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.05 (s, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.43 - 7.45 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.00 - 7.02 (m, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 3.75 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 3.56 - 3.58 (m, 1 H), 3.45 - 3.47 (m, 1 H), 3.30 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 3.09 - 3.13 (m, 1 H), 2.98 - 3.02 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.09 - 2.14 (m, 1 H), 1.82 - 1.87 (m, 1 H)。
【０２１９】
鏡像異性体を、キラルＳＦＣ精製により、キラルパックＩＢ  ２５０ｘ２０．０ｍｍ、５ミクロンカラムで、液体ＣＯ2中の２５％ＩＰＡを１３分かけて流速７０．０ｍｌ／分で、そして１００バールのＡＢＰＲを使用して分離して、標題化合物を得た。実施例６３から類推して、絶対立体構造が割り当てられた。ＬＣＭＳ：方法１  ＲＴ  １．８８８分、MS: ES+ 358.32; Chiral HPLC: Column Chiralpak IB 250x4.6 mm, 5 micron, 流速 １ml/min, 6.82 分, ｎ−ヘキサン中４０％ＩＰＡ  ＲＴ  ９３２０分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.05 (s, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.43 - 7.45 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.00 - 7.02 (m, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 3.75 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 3.56 - 3.58 (m, 1 H), 3.45 - 3.47 (m, 1 H), 3.30 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 3.09 - 3.13 (m, 1 H), 2.98 - 3.02 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.09 - 2.14 (m, 1 H), 1.82 - 1.87 (m, 1 H)。
【０２２０】
実施例１３３
７'−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
【化２３】
2019507177.tif 000052
【０２２１】
これは、実施例１３２の工程ａ〜ｅと同様の方法で、インダゾール−４−ボロン酸（ＣＡＳ番号１０２３５９５−１７−６）を用いて調製した。ＬＣＭＳ：方法３  ＲＴ  ３．８１５分、MS: ES+ 343.99; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.24 (s, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 3 H), 7.20 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 3.73 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 3.53 - 3.58 (m, 1 H), 3.41 - 3.50 (m, 1 H), 3.28 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 3.08 - 3.12 (m, 1 H), 2.88 - 2.97 (m, 1 H), 2.06 - 2.12 (m, 1 H), 1.79 - 1.86 (m, 1 H)。
【０２２２】
実施例１３４
６'−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２'−オキソ−１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピロリジン−３，３'−キノリン］−１−カルボニトリル
【化２４】
2019507177.tif 000053
【０２２３】
これは、実施例１３３と同様の方法で、最初の工程で５−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（ＣＡＳ番号２０３５７−２０−４）を用いて調製した。ＬＣＭＳ：方法３  ＲＴ  ３．５１７分、MS: ES+ 344.06; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.19 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.56 - 7.59 (m, 2 H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.40 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.20 (d, J= 6.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.73 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 3.54 - 3.62 (m, 1 H), 3.39 - 3.47 (m, 1 H), 3.30 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 3.02 - 3.17 (m, 2 H), 2.03 - 2.09 (m, 1 H), 1.78 - 1.88 (m, 1 H)。
【０２２４】
スキーム３
【化２５】
2019507177.tif 000054
【０２２５】
試薬と条件：ａ）Ｃｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ、６０℃；ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＴＨＦ、水、６０℃；ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、０℃；ｄ）ＣＮＢｒ、Ｋ2ＣＯ3、ＴＨＦ、０℃。
【０２２６】
実施例４８
２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボニトリル
スキーム３による合成
【化２６】
2019507177.tif 000055
【０２２７】
工程ａ
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−クロロ−３−ニトロピリジン（ＣＡＳ番号５４７０−１８−８；０．５ｇ、３．１５４ミリモル）の溶液に、３−ヒドロキシピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（中間体Ｃ；０．６２ｇ、２．５２４ミリモル）及びＣｓ2ＣＯ3（３．０８ｇ、９．４６３ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を６０℃で１６時間撹拌した。得られた反応混合液を冷水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより中性アルミナ（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（０．１２ｇ、０．３２７ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．２０分、MS: ES+ 368.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.51 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J=1.6 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 7.30 -7.34 (m, 1 H), 3.97 - 4.04 (m, 1 H), 3.68 - 3.71 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.44 - 3.48 (m, 2 H), 2.41 - 2.45 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H)。
【０２２８】
工程ｂ
ＴＨＦ：水（１：１、１０ｍｌ）中の３−（３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（０．１ｇ、０．２７２ミリモル）の攪拌溶液に、鉄粉（０．１５ｇ、２．７２４ミリモル）及びＮＨ4Ｃｌ（０．１５ｇ、２．７２４ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を６０℃で１６時間撹拌した。得られた反応混合液をセライト床を通して濾過した。濾液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより中性アルミナ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）を用いて精製して、２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６５ｇ、０．２１３ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．９５分、MS: ES+ 306.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.09 (s, 1 H), 7.85 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=1.6 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=4.8 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 3.68 - 3.76 (m, 1 H), 3.50 - 3.57 (m, 2 H), 3.39 - 3.45 (m, 1 H), 2.32 - 2.40 (m, 1 H), 2.14 - 2.17 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H)。
【０２２９】
工程ｃ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−オキソ−１，２−ジヒドロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６ｇ、０．１９７ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（３×５ｍｌ）を用いて共沸蒸留し、ヘキサン（２×３ｍｌ）で粉砕して、スピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩（０．０８ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法１、０．４４分、MS: ES+ 206.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.29 (s, 1 H), 9.48 (br, s, 1 H),  7.80 (d, J=4.0 Hz, 1 H),  7.33 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.13 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 3.77 - 3.81 (m, 1 H), 3.63 - 3.66 (m, 1 H), 3.39 - 3.45 (m, 2 H), 2.31 - 2.36 (m, 2 H)。
【０２３０】
工程ｄ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩（０．０８ｇ、０．２５ミリモル）の攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．１７ｇ、１．２５３ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で５分間撹拌した。臭化シアン（０．０３２ｇ、０．３０１ミリモル）を反応混合液に０℃で加えた。反応混合液を０℃で１５分間撹拌した。得られた反応混合液を濾過し、過剰のＴＨＦを減圧下で蒸留した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより中性アルミナ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１−カルボニトリル（０．０４ｇ、０．１７４ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法３、２．４０分、MS: ES+ 231.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11. 18 (s, 1 H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=4.8 Hz, 7.2 Hz, 1 H), 3.86 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 2.35 - 2.43 (m, 1 H), 2.21 - 2.25 (m, 1 H)。
【０２３１】
スキーム４
【化２７】
2019507177.tif 000056
【０２３２】
試薬と条件：ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｃｓ2ＣＯ3、１，４−ジオキサン、水；ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｃ）臭化シアン、Ｋ2ＣＯ3、ＴＨＦ。
【０２３３】
実施例４９
２−オキソ−７−フェニル−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
【化２８】
2019507177.tif 000057
【０２３４】
工程ａ
１，４−ジオキサン：水（４：１，１０ｍｌ）中の７−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｄ：０．２５ｇ、０．６５１ミリモル）の攪拌溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（０．４２３ｇ、１．３０１ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を２０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０７５ｇ、０．０６５ミリモル）及びフェニルボロン酸（０．１５８ｇ、１．３０１ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を９０℃で１８時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−オキソ−７−フェニル−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２ｇ、０．７８３ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．３２８分、MS: ES+ 382.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.19 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.62 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 7.41 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 3.72 - 3.80 (m, 1 H), 3.54 - 3.62 (m, 2 H), 3.44 - 3.51 (m, 1 H), 2.18 - 2.24 (m, 1 H), 2,.33 - 2.41 (m, 1 H), 1.42 (d, J=10.0 Hz, 9 H)。
【０２３５】
工程ｂ
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−オキソ−７−フェニル−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ、０．５５１ミリモル）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１．０５ｍｌ）を室温で加えた。反応混合液を５時間撹拌した。得られた反応混合液を真空下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で共沸蒸留した。得られた物質をジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、７−フェニルスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩（０．２１ｇ、０．５３１ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．５７８分、MS: ES+ 282.18。
【０２３６】
工程ｃ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の７−フェニルスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩（０．２ｇ、０．５０６ミリモル）の攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．２０８，１．５１７ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で１０分間撹拌した。臭化シアン（０．０６３ｇ、０．６０７ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合液を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１．４％ＭｅＯＨ）により精製して、２−オキソ−７−フェニル−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル（０．０８５ｇ、０．２７８ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．８５５分、MS: ES+ 307.37; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.28 (s, 1 H), 8.17 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.2 Hz, 2 H), 7.50 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 7.41 (J=7.6 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 3.77 (dd, J=1.2 Hz, 11.2 Hz, 1 H), 3.60 - 3.72 (m, 2 H), 2.38 - 2.44 (m, 1 H), 2.27 - 2.32 (m, 1 H)。
【０２３７】
表４の化合物は、実施例４９と同様の方法で調製された。
【化２９】
2019507177.tif 000058
【表１７−１】
2019507177.tif 000059
【表１７−２】
2019507177.tif 000060
【表１７−３】
2019507177.tif 000061
【０２３８】
実施例５４
２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
【化３０】
2019507177.tif 000062
【０２３９】
これは、実施例４９と同様の方法により、中間体Ｇ及び２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンを用いて調製した。ＬＣＭＳ：方法２  ＲＴ  ３．６２４分、MS: ES+ 307.21; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.25 (s, 1 H), 7.97 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=8  Hz, 1 H), 7.36 - 7.48 (m, 4 H), 3.89 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 3.64 - 3.68 (m, 2 H), 2.39 - 2.41 (m, 1 H), 2.30 - 2.32 (m, 1 H)。
【０２４０】
実施例１３９
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
【化３１】
2019507177.tif 000063
【０２４１】
これは、実施例１３５と同様の方法により、中間体Ｇ及び２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジンを用いて調製した。ＬＣＭＳ：方法３  ＲＴ  ２．９４７分、MS ES+ 347.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.20 (s, 1 H), 11.31 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 7.80 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.41 - 7.44 (m, 2 H), 3.88 - 3.91 (m, 1 H), 3.80 - 3.83 (m, 1 H), 3.67 - 3.71 (m, 2 H), 2.38 - 2.43 (m, 1 H), 2.32 - 2.36 (m, 1 H)。
【０２４２】
実施例１４０
７−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
【化３２】
2019507177.tif 000064
【０２４３】
これは、中間体Ｆ／実施例１３７と同様の方法で２−ブロモエチルメチルエーテル（ＣＡＳ番号６４８２−２４−２）を用いて調製した。ＬＣＭＳ：方法３  ＲＴ  ３．０７２分、MS: ES+ 405.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.26 (s, 1 H), 8.23 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.73 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.48 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.26 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 4.61 - 4.63 (m, 2 H), 4.00 - 4.03 (m, 1 H), 3.77 - 3.90 (m, 3 H), 3.61 - 3.71 (m, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 2.41 - 2.44 (m, 1 H), 2.32 - 2.36 (m, 1 H)。
【０２４４】
実施例１４１
１'−シアノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−６−カルボキサミド
【化３３】
2019507177.tif 000065
【０２４５】
工程ａ
無水ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｇ；０．３００ｇ、０．７８３ミリモル）の溶液に、オートクレーブで調製されたＮａＯＡｃ（０．３２２ｇ、３．９１２ミリモル）に室温で加えた。反応混合液を３０分間脱気した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ錯体（０．０４６ｇ、０．０３９ミリモル）を室温で加え、オートクレーブで２５キロ／ｃｍ2のＨ2圧を加えた。反応混合液を１００℃で４８時間加熱した。得られた反応混合液を、同一の方法で同じスケールで調製した他の１つのバッチと組み合わせた。得られた反応混合液を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１．７％ＭｅＯＨ）により精製して、２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］−オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'，６−ジカルボン酸１'−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−メチル（０．４００ｇ、１．１０２ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．６５８分、MS: ES+ 364.58 [M+1]。
【０２４６】
工程ｂ
ＴＨＦ：水（１：１、５ｍｌ）中の２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'，６−ジカルボン酸１'−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−メチル（０．４００ｇ、１．１０２ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（０．０８８ｇ、２．２０３ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、飽和クエン酸溶液を用いて酸性化した。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、１'−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−６−カルボン酸（０．３５０ｇ、１．００３ミリモル）を加えた。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法１、１．５０７分。MS: ES+ 350.60 [M+1]。
【０２４７】
工程ｃ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１'−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−６−カルボン酸（０．３３０ｇ、０．９４５ミリモル）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．５３８ｇ、１．４１８ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．２４４ｇ、１．８９０ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で３０分間撹拌した。反応混合液に４−フルオロアニリン（ＣＡＳ番号３７１−４０−４，０．１２６ｇ、１．１３４ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で３時間撹拌した。得られた混合液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．２％ＭｅＯＨ）により精製して、６−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５０ｇ、０．５６５ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．０５９分、MS: ES+ 443.70 [M+1]。
【０２４８】
工程ｄ
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の６−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５０ｇ、０．５６５ミリモル）に、ＴＦＡ（１．２５ｍｌ、５Ｖ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＭＴＢＥ（３×５ｍｌ）を用いて共蒸留した。得られた残留物をＭＴＢＥ（２×５ｍｌ）で粉砕した。得られた残留物を高真空下で乾燥して、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−６−カルボキサミドＴＦＡ塩（０．２５０ｇ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法１、１．４０６分、MS: ES+ 343.50 [M+1]。
【０２４９】
工程ｅ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−６−カルボキサミドＴＦＡ塩（０．２５０ｇ、０．５４８ミリモル）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．２３４ｇ、１．６９５ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で１５分間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却し、ＣＮＢｒ（０．０５８ｇ、０．５４７ミリモル）で処理した。反応混合液を１時間撹拌し、次に水（５０ｍｌ）に注いだ。得られた沈殿物を濾過して集め、高真空下で乾燥して、標題化合物（０．１５０ｇ、０．４０８ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法３  ＲＴ  ３．５５８分、MS ES- 366.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.52 (s, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 7.85 - 7.86 (m, 3 H), 7.43 - 7.45 (m, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 2 H), 3.90 - 3.93 (m, 1 H), 3.80 - 3.83 (m, 1 H), 3.62 - 3.68 (m, 2 H), 2.38 - 2.43 (m, 1 H), 2.29 - 2.33 (m, 1 H)。
【０２５０】
実施例１４２
２−オキソ−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
【化３４】
2019507177.tif 000066
【０２５１】
これは、実施例１４１と同様の方法により工程ｃでピペリジンを使用して調製された。ＬＣＭＳ：方法２  ＲＴ  ２．８５９分、MS ES+ 342.42; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.34 (s, 1 H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 3.84 - 3.87 (m, 1 H), 3.75 - 3.77 (m, 1 H), 3.50 - 3.70 (m, 6 H), 2.36 - 2.42 (m, 1 H), 2.26 - 2.33 (m, 1 H), 1.45 - 1.61 (m, 6 H)。
【０２５２】
実施例１４３
１'−シアノ−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−６−カルボキサミド
【化３５】
2019507177.tif 000067
【０２５３】
これは、実施例１４１と同様の方法により工程ｃでアニリンを使用して調製された。ＬＣＭＳ：方法３  ＲＴ  ３．３３７分、MH+ ES- 348.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.55 (s, 1 H), 10.29 (s, 1 H), 7.85 - 7.90 (m, 3 H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.34 (t, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.10 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 3.93 - 3.96 (m, 1 H), 3.83 - 3.86 (m, 1 H), 3.63 - 3.73 (m, 2 H), 2.41 - 2.45 (m, 1 H), 2.33 - 2.36 (m, 1 H)。
【０２５４】
実施例１４４
１'−シアノ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−６−カルボキサミド
【化３６】
2019507177.tif 000068
【０２５５】
これは、実施例１４１と同様の方法により工程ｃで２-フルオロアニリンを使用して調製された。ＬＣＭＳ：方法３、ＲＴ３．３９２分、MS ES- 366.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.58 (s, 1 H), 10.07 (s, 1 H), 7.93 - 7.95 (m, 1 H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J= 7.6 Hz, 2 H), 7.29 - 7.32 (m, 1 H), 7.22 - 7.24 (m, 2 H), 3.91 - 3.93 (m, 1 H), 3.85 - 3.88 (m, 1 H), 3.65 - 3.71 (m, 2 H), 2.41 - 2.45 (m, 1 H), 2.33 - 2.36 (m, 1 H)。
【０２５６】
スキーム５
【化３７】
2019507177.tif 000069
【０２５７】
試薬と条件：（ａ）Ｋ2ＣＯ3、トルエン；ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＴＨＦ、水；ｃ）ＣＮＢｒ、Ｋ2ＣＯ3、ＴＨＦ。
【０２５８】
実施例５５
２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
スキーム５による合成
【化３８】
2019507177.tif 000070
【０２５９】
工程ａ
トルエン（１５ｍｌ）中の３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸メチル（中間体Ａ、０．３ｇ、１．２８０ミリモル）及び２−フルオロ−３−ニトロピリジン（ＣＡＳ番号１４８０−８７−１；０．２３６ｇ、１．６６５ミリモル）の攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．２６５ｇ、１．９２１ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−ベンジル−３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（０．１７ｇ、０．４７７ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．８２分、MS: ES+ 357.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.45 - 8.47 (m, 1 H), 8.37 - 8.40 (m, 1 H), 7.90 (br, s, 1 H), 7.33 (d, J=4.4 Hz, 4 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 6.83 - 6.87 (m, 1 H), 6.74 - 6.77 (m, 1 H), 3.60 - 3.70 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 3.07 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 2.90 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 2.83 - 2.89 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 1 H), 2.12 - 2.16 (m, 1 H)。
【０２６０】
工程ｂ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−ベンジル−３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（０．１９ｇ、０．５３４ミリモル）の攪拌溶液に、水（５ｍｌ）中の塩化アンモニウム（０．２８５ｇ、５．３３１ミリモル）の溶液を室温で加えた。鉄粉（０．２９ｇ、５．３３７ミリモル）を室温で加え、反応混合液を６０℃で２時間加熱した。混合液を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、１'−ベンジル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−２−オン（０．０８ｇ、０．２７２ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．３９分、MS: ES+ 295.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.46 (s, 1 H), 7.65 (dd, J=1.6 Hz, 5.2 Hz, 1 H), 7.30 - 7.31 (m, 4 H), 7.21 - 7.24 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.97 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.60 - 6.63 (m, 1 H), 3.58 (s, 2 H),  2.84 - 2.87  (m, 1 H), 2.63 (q, J=9.6 Hz, 2 H), 2.38 - 2.43 (m, 2 H), 1.81 - 1.84 (m, 1 H)。
【０２６１】
工程ｃ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１'−ベンジル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−２−オン（０．０７ｇ、０．２３８ミリモル）の攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．０６６ｇ、０．４７６ミリモル）を０℃で加えた。反応物を０℃で５分間撹拌した。反応混合液に臭化シアン（０．０２５ｇ、０．２３８ミリモル）を０℃で加え、反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１３１ミリモルを得た。ＬＣＭＳ：方法３、２．４４分、MS: ES+ 230.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.71 (s, 1 H), 7.70 (dd, J=1.6 Hz, 5.2 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.02 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.65 - 6.69 (m, 1 H), 3.78 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 3.65 - 3.71 (m, 1 H), 3.46 (q, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.26 - 3.29 (m, 1 H), 2.27 - 2.33 (m, 1 H), 1.90 - 1.97 (m,1 H)。
【０２６２】
実施例５６
２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
【化３９】
2019507177.tif 000071
【０２６３】
これは、実施例５５と同様の方法により、工程ａで２−クロロ−３−ニトロ−６−トリフルオロメチルピリジン（ＣＡＳ番号１１７５１９−０８−１）を使用して調製した。ＬＣＭＳ：方法２、３．４３９分、MS: ES+ 298.18; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.08 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 2 H),  3.80 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 3.67 - 3.73 (m, 1 H), 3.46 - 3.52 (m, 1 H), 3.37 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 2.33 - 2.42 (m, 1 H), 1.96 - 2.02 (m, 1 H)。
【０２６４】
スキーム６
【化４０】
2019507177.tif 000072
【０２６５】
試薬と条件：（ａ）Ｋ2ＣＯ3、トルエン；ｂ）Ｆｅ、ＮＨ4Ｃｌ、ＴＨＦ、水；ｃ）ＡｒＢ（ＯＨ）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｃｓ2ＣＯ3、１，４−ジオキサン、水；ｄ）ＣＮＢｒ、Ｋ2ＣＯ3、ＴＨＦ。
【０２６６】
実施例５７
２−オキソ−７−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
スキーム６に従って調製した
【化４１】
2019507177.tif 000073
【０２６７】
工程ａ〜ｂ
これらは、実施例５５の工程ａ及びｂと同様の方法により、工程ａで５−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロピリジン（ＣＡＳ番号８８６３７２−９８−１）を使用して行った。
【０２６８】
工程ｃ
これは、実施例４の工程ａと同様の方法により、フェニルボロン酸を使用して行った。
【０２６９】
工程ｄ
標題化合物は、実施例５５の工程ｃと同様の方法を使用して生成された。ＬＣＭＳ：方法３、３．６１６分、MS: ES+ 306.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.83 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.37 - 7.57 (m, 5 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 3.80 - 3.82 (m, 1 H), 3.69 - 3.70 (m, 1 H), 3.48 - 3.49 (m, 1 H), 3.38 - 3.41 (m, 1 H), 2.33 - 2.35 (m, 1 H), 1.99 - 2.00 (m, 1 H)。
【０２７０】
表５の化合物は、実施例５７と同様の方法で調製された。
【化４２】
2019507177.tif 000074
【表１８−１】
2019507177.tif 000075
【表１８−２】
2019507177.tif 000076
【０２７１】
実施例６１
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
【化４３】
2019507177.tif 000077
【０２７２】
実施例５７に記載の方法と同様の方法により、工程ａで３−フルオロ−２−ニトロピリジンを使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法２  ＲＴ  ２．２４７分、MS : ES+ 230.25; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.02 (s, 1 H), 7.65 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.84 -  6.87 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 3.78 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 3.47 - 3.53 (m, 1 H), 3.29 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 2.21 - 2.36 (m, 1 H), 1.84 - 1.90 (m, 1 H)。
【０２７３】
実施例１４７
２−オキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
【化４４】
2019507177.tif 000078
【０２７４】
これは、実施例５７と同様の方法により、工程ａで６−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（ＣＡＳ番号１４３０３４１−８４−６）を使用して調製された。ＬＣＭＳ：方法２、３．６７５分、MS: 3.675 分, ES+ 306.32; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.81 (s, 1 H), 7.92 - 7.94 (m, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 3.80 (d, J= 10.4 Hz, 1 H), 3.68 - 3.73 (m, 1 H), 3.45 - 3.51 (m, 1 H), 3.39 (d, J= 10.4 Hz, 1 H), 2.31 - 2.37 (m, 1 H), 1.96 - 2.03 (m, 1 H)。
【０２７５】
実施例６２
６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル
【化４５】
2019507177.tif 000079
【０２７６】
工程ａ
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ番号１１９４３７６−４４−７；０．２ｇ、０．８３ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（０．１９ｍｌ、２．４ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（２×５ｍｌ）を用いて共沸蒸留した。得られた残留物をジエチルエーテル（２×５ｍｌ）で粉砕して、２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−１−オンＴＦＡ塩（０．３１ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく直接次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法４，２．２６分、MS: ES+ 140.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.01 (br s, 1H), 3.34 - 3.41 (m, 2 H), 3.20 - 3.32 (m, 4 H), 3.12 - 3.18 (m, 1 H), 2.04 - 2.14 (m, 2 H), 1.94 - 2.02 (m, 2 H)。
【０２７７】
工程ｂ
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−１−オンＴＦＡ塩（０．３０ｇ、１．１０ミリモル）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．４８ｇ、３．５０ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で１０分間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却した。反応混合液に臭化シアン（０．１５ｇ、１．４０ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を水（４０ｍｌ）に注ぎ、２５％ＩＰＡ：ＣＨＣｌ3混合液（５×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質（０．１８６ｇ）を得て、これを分取ＨＰＬＣ［移動相：（Ａ）１０ｍＭ酢酸アンモニウム水（Ｂ）１００％ＭｅＣＮ、カラム：Phenomenex Luna  Ｃ８（２５０ｘ２１．２）ｍｍ、５μｍ、流速：１７ｍｌ／分］により精製して、標題化合物（０．０８８ｇ、０．５３ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法７，３．１９２分、MS: ES+ 166.00; Chiral HPLC: Method 5, RT 4.81 min, 6.01 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1 H), 3.51 - 3.55 (m, 1 H), 3.38 - 3.45 (m, 1 H), 3.31 - 3.36 (m, 2 H), 3.17 - 3.21 (m, 2 H), 1.92 - 2.06 (m, 3 H), 1.80 - 1.85 (m, 1 H)。
【０２７８】
実施例６３
（Ｒ）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル
【化４６】
2019507177.tif 000080
【０２７９】
実施例６２を、分取ＨＰＬＣ［移動相：（Ａ）ｎ−ヘキサン中０．１％蟻酸（Ｂ）ＩＰＡ中０．１％蟻酸、カラム：CHIRALPAK IC SFC（２５０ｘ２１）ｍｍ、５μｍ、流速：１５ｍｌ／分］を使用して鏡像異性体分離に供して、２つの鏡像異性体生成物を得た。キラルＨＰＬＣ：方法Ｅ、４．５３分、６．００分。絶対立体構造は、Ｘ線結晶解析によって割り当てられた。ＬＣＭＳ：方法７，３．１６分、MS: ES+ 166.0; Chiral HPLC: Method 5, 4.53 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1 H), 3.51 - 3.55 (m, 1 H), 3.38 - 3.45 (m, 1 H), 3.31 - 3.36 (m, 2 H), 3.17 - 3.21 (m, 2 H), 1.92 - 2.06 (m, 3 H), 1.80 - 1.85 (m, 1 H).。
【０２８０】
実施例６４
（Ｓ）−２−オキソ−７−フェニル−１，２−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
【化４７】
2019507177.tif 000081
【０２８１】
実施例４９を、キラルＳＦＣ［移動相：（Ａ）液体二酸化炭素（Ｌｉｑ．ＣＯ2）及び（Ｂ）ＩＰＡ：ＭｅＣＮ（５０：５０）、カラム：CHIRALCEL OJ-H  ２５０ｘ２１．０ｍｍ、５ミクロン、カラム流量は７５．０ｍｌ／分、ＡＢＰＲは１００ｂａｒであった］を使用して鏡像異性体分離に供して、２つの鏡像異性体生成物を得た。キラルＨＰＬＣ：カラムCHIRALART SA  ２５０ｘ４．６ｍｍ  ５μｍ、１００％ＭｅＯＨ、６．８２及び８．３７分。絶対立体構造は、実施例６３からの類推により割り当てられた。ＬＣＭＳ：方法２、３．５７０分、ＭＳ：ＥＳ−３０５．０７；キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＡＲＴＳＡカラム２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ、６．８２分、１００％ＭｅＯＨ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.27 (s, 1 H), 8.17 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.48- 7.52 (m, 3 H), 7.41 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 3.76 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 3.62- 3.69 (m, 2 H), 2.38 - 2.44 (m, 1 H), 2.28 -2.32 (m, 1 H)。
【０２８２】
表６の単一の鏡像異性体を、実施例６４と同様の方法でラセミ体から分離した。
【表１９−１】
2019507177.tif 000082
【表１９−２】
2019507177.tif 000083
【表１９−３】
2019507177.tif 000084
【表１９−４】
2019507177.tif 000085
【０２８３】
実施例７５
（Ｓ）−７−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
【化４８】
2019507177.tif 000086
【０２８４】
実施例７０に記載の方法と同様の方法により、３−シアノフェニルボロン酸（ＣＡＳ番号１５０２５５−９６−２）を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法３、３．５９８分、ＭＳ：ＥＳ＋３３０．８９；キラルＨＰＬＣ、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ２５０ｘ４．６ｍｍ５μｍ移動相：ＩＰＡ：ＭｅＣＮ（５０：５０）ＲＴ４．７２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.86 (s, 1 H ), 8.12 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.87 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.72 - 7.82 (m, 2 H), 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 3.79 - 3.82 (m, 1 H), 3.65 - 3.76 (m, 1 H), 3.47 - 3.49 (m, 1 H), 3.48 - 3.43 (m, 1 H), 2.28 - 2.35 (m, 1 H), 1.91 - 2.03 (m, 1 H)。
【０２８５】
スキーム７
【化４９】
2019507177.tif 000087
【０２８６】
試薬と条件：ａ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ；ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；（ｃ）ＴＢＤ、ＴＨＦ；ｄ）Ｐｄ（ＯＨ）2、ポリメチルヒドロキシシラン、（Ｂｏｃ）2０、ＥｔＯＨ；ｅ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｆ）ＣＮＢｒ、Ｋ2ＣＯ3、ＴＨＦ。
【０２８７】
実施例７６
（８Ｒ）−８−メチル−７，１０−ジオキソ−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニトリル
【化５０】
2019507177.tif 000088
【０２８８】
工程ａ
ＴＨＦ（３２．６ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｄ−アラニン（ＣＡＳ番号７７６４−９５−６；１．６３ｇ、８．６１５ミリモル）の溶液に、ＨＡＴＵ（４．０９ｇ、１０．７７５ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（３．７５ｍｌ、２１．５５ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸メチルＴＦＡ塩（中間体Ｅ；２．５０ｇ、７．１８１ミリモル）を反応混合液に加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２００ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中６５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（２．３０ｇ、５．６７５ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．６７分、MS: ES+ 406.7。
【０２８９】
工程ｂ
ＤＣＭ（２３ｍｌ）中の１−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（２．３０ｇ、５．６７５ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（４．６ｍｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で粉砕して、３−（（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド）−１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸メチルＴＦＡ塩（２．５ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法４、３．５４２分、MS: ES+ 306.07。
【０２９０】
工程ｃ
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の３−（（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド）−１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸メチルＴＦＡ塩（２．５ｇ、５．９６６ミリモル）の溶液に、ＴＢＤ（１．６６ｇ、１１．９３３ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で１．５時間撹拌した。得られた反応混合液を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（８Ｒ）−２−ベンジル−８−メチル−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジオン（０．９０ｇ、３．２９６ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法３、３．０４分、MS: ES+ 274.5。
【０２９１】
工程ｄ
エタノール（８ｍｌ）中の（８Ｒ）−２−ベンジル−８−メチル−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジオン（０．４０ｇ、１．４６４ミリモル）の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2（５０％水分）（０．４０ｇ）を室温で加えた。反応混合液にポリ（メチルヒドロシロキサン）（０．４０ｇ）を室温で滴下して加え、次に（Ｂｏｃ）2０（０．６７２ｍｌ、２．９２８ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を、同じ方法で調製した同じスケールの別のバッチと組み合わせ、反応混合液をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨ（３×１００ｍｌ）で洗浄した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。得られた混合液を飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）により精製して、（８Ｒ）−８−メチル−７，１０−ジオキソ−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、１．７６５ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．７０分、MS: ES+ 284.2。
【０２９２】
工程ｅ
ＤＣＭ（８ｍｌ）中の（８Ｒ）−８−メチル−７，１０−ジオキソ−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．７０６ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（２×２ｍｌ）で粉砕して、（８Ｒ）−８−メチル−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジオンＴＦＡ塩（０．２５ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法３、０．８０３分、MS: ES+ 184.1, 0.88分。
【０２９３】
工程ｆ
ＴＨＦ：ＤＭＦ（９：１）（１０ｍｌ）中の（８Ｒ）−８−メチル−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジオンＴＦＡ塩（０．２５ｇ、０．８４１ミリモル）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．３５ｇ、２．５２５ミリモル）を室温で加えた。反応混合液に臭化シアン（０．１０７ｇ、１．００９ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４．３％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た（０．１０ｇ、０．４８０ミリモル）。ＬＣＭＳ：方法３、１．３０６分、MS: ES+ 209.06, 1.52 min, MS: ES+ 209.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 2 H), 8.40 (s, 2 H), 4.01 - 4.04 (m, 2 H), 3.77 (d, J=10 Hz, 1 H), 3.32 - 3.79 (m, 7H), 2.37 - 2.50 (m, 1H), 2.26 - 2.33 (m, 1 H), 1.92 - 2.06 (m, 2 H), 1.23 - 1.28 (m, 6H)。
【０２９４】
実施例７７
７，１０−ジオキソ−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニトリル
【化５１】
2019507177.tif 000089
【０２９５】
実施例７６に記載の方法と同様の方法により、工程ａでＢｏｃ−Ｌ−グリシンを使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法７，２．８９分、MS: ES+ 195.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.69 (s, 1 H), 8.30 (s , 1 H), 3.83 (s, 2 H), 0.71 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 3.60 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 3.51 - 3.55 (m, 1 H), 3.47 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 2.32 - 2.41 (m, 1 H), 1.96 - 2.03 (m, 1 H)。
【０２９６】
実施例７８
（８Ｓ）−８−メチル−７，１０−ジオキソ−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニトリル
【化５２】
2019507177.tif 000090
【０２９７】
実施例７６に記載の方法と同様方法により、工程ａでＢｏｃ−Ｌ−アラニンを使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法９，９．３９，９．５３分、MS: ES- 207.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.63 (d, J=3.6 Hz, 2H), 8.42 (s, 2H), 4.00 - 4.39 (m, 2H), 3.78 (d, J=10 Hz, 1H), 3.45 - 3.66 (m, 6H), 3.37 (d, J=10 Hz, 1H), 2.37 - 2.44 (m, 1H), 2.26 - 2.33 (m, 1H),  1.93 - 2.06 (m, 2H), 1.24 - 1.28 (m, 6H)。
【０２９８】
実施例７９
７，１０−ジオキソ−８−フェニル−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニトリル
【化５３】
2019507177.tif 000091
【０２９９】
実施例７６に記載の方法と同様方法により、工程ａで２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法２、２．５１，２．６３分、MS: ES- 269.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.86 (s, 2H), 8.78 (s, 2H), 7.33 - 7.42 (m, 10H), 5.06 - 5.08 (m, 2H), 3.83 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J=10 Hz, 1H), 3.50 - 3.67 (m, 4H), 3.47 (d, J=10 Hz, 1H), 3.22 (d, J=10 Hz, 1H), 2.44 - 2.50 (m, 1H), 2.33 - 2.35 (m, 1H), 2.06 - 2.11 (m, 1H), 1.84 - 1.87 (m, 1H)。
【０３００】
スキーム８
【化５４】
2019507177.tif 000092
【０３０１】
試薬と条件：ａ）ＬＤＡ、２，３−ジブロモプロペン、ＴＨＦ；ｂ）ＫＲＢＦ3、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、Ｃｓ2ＣＯ3、トルエン、水；ｃ）Ｋ2ＯｓＯ4・２Ｈ2Ｏ、過ヨウ素酸ナトリウム、アセトン、水；ｄ）ＮＨ4ＯＡｃ、ＮａＣＮＢＨ3、ＥｔＯＨ、ＭｇＳＯ4；ｅ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｆ）ＣＮＢｒ、Ｎａ2ＣＯ3、ＴＨＦ。
【０３０２】
実施例８０
８−エチル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル
【化５５】
2019507177.tif 000093
【０３０３】
工程ａ
無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（３．７２ｍｌ、２６．３ミリモル）の溶液に、ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１５．４ｍｌ、２４．６ミリモル）を−７８℃で加えた。反応混合液を−７８℃で４５分間撹拌した。反応混合液に１−ＢＯＣ−３−ピロリジンカルボン酸エチル（ＣＡＳ番号１７０８４４−４９−２；２．００ｇ、８．２２ミリモル）を−７８℃で加え、反応混合液を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合液に２，３−ジブロモプロペン（ＣＡＳ番号５１３−３１−５，１；２３ｍｌ、１２．３３ミリモル）を−７８℃で加えた。得られた反応混合液を０℃で加温した。得られた反応混合液を同じ他の方法で調製した同じスケールの１つの他のバッチと合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を加えてクエンチした。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（２−ブロモアリル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（４．００ｇ、１１０７７ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．５８分、MS: ES+ 362.7。
【０３０４】
工程ｂ
トルエン：水（９：１）（５ｍｌ）中の、３−（２−ブロモアリル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（０．５０ｇ、１．３９５ミリモル）及びエチルトリフルオロホウ酸カリウム（ＣＡＳ番号４４２４８−０７−９；０．２３ｇ、１．６６１ミリモル）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１．３５ｇ、４．１６３ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で窒素で２０分間脱気した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．１０ｇ、０．１４ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を８０℃で１５時間加熱した。次に、得られた反応混合液を、同じ方法で調製した同じスケールの別の１つのバッチとで合わせ、次に室温に冷却し、水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（２−メチレンブチル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（０．３２ｇ、１．０２８ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．８８６分、MS: ES+ 312.1。
【０３０５】
工程ｃ
アセトン：水（１：１）（１０ｍｌ）中の３−（２−メチレンブチル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（０．３０ｇ、０．９６４ミリモル）の溶液に、オスミウム酸カリウム（ＶＩ）二水和物（０．０１４ｇ、０．０４０ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を１０℃に冷却した。メタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．８３ｇ、３．８４０ミリモル）を１０℃で１５分かけて少しずつ加えた。得られた反応液を１時間撹拌した。得られた反応混合液を水（７５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濾過して、３−（２−オキソブチル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（０．３０ｇ、０．９５７ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．３１３分、MS: ES+ 214.18 (M-Boc)。
【０３０６】
工程ｄ
エタノール（９ｍｌ）中の３−（２−オキソブチル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（０．３０ｇ、０．９５７ミリモル）（９ｍｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（１．１１ｇ、１４．３８８ミリモル）及びＮａＣＮＢＨ3（０．２４ｇ、３，８３１ミリモル）を室温で加えた。ＭｇＳＯ4（０．８１ｇ、６，７１５ミリモル）を室温で加え、反応混合液を８０℃で１５時間加熱した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１．５％のＭｅＯＨ）により精製して、８−エチル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４５ｇ、０．１６７ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．０４分、MS: ES+  213.2 (M-56)。
【０３０７】
工程ｅ
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の８−エチル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４ｇ、０．１５９ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（５ｍｌ）で共沸蒸留して、３−エチル−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−１−オンＴＦＡ塩（０．０３ｇ、０．１０６ミリモル）を得た。MS: ES+ 169.2。
【０３０８】
工程ｆ
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の３−エチル−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−１−オンＴＦＡ塩（０．０３ｇ、０．１０６ミリモル）の溶液に、ＮａＨＣＯ3（０．０１８ｇ、０．２１２ミリモル）を室温で加えた。反応混合液に臭化シアン（０．０１２ｇ、０．１１７ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物をジアステレオ異性体の混合液として得た（０．００８ｇ、０．０４１ミリモル）。ＬＣＭＳ：方法３、２．７８分、MS: ES+ 194.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.96 (s, 2H), 3.80 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.73 (m, 2H), 3.49 - 3.58 (m, 5H), 3.35 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.14 - 2.43 (m, 4H), 1.52 - 1.92 (m, 8H), 0.97 (t, J=14.8 Hz, 6H).。
【０３０９】
実施例８１
８−ベンジル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル
【化５６】
2019507177.tif 000094
【０３１０】
実施例８０に記載の方法と同様の方法により、工程ｂでベンジルトリフルオロホウ酸カリウムを使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法３、３．５７分、MS: ES+ 356.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.12 (s, 1H), 7.29 - 7.31 (m, 2H), 7.22 - 7.24 (m, 3H), 3.78 - 3.81 (m, 2H), 3.47 - 3.52 (m, 2H), 3.23 (d, J=9.2 Hz,1H), 2.89 (dd, J=4.8 Hz, 13.2 Hz, 1H), 2.58 - 2.63 (m, 1H), 1.96 - 2.05 (m, 2H),  1.59 - 1.70 (m, 2H)。
【０３１１】
実施例８２及び８３
８−メチル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル
【化５７】
2019507177.tif 000095
【０３１２】
工程ａ
ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（ＣＡＳ番号１７０８４４−４９−２；４．０ｇ、１６．４６ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却した。反応混合液にＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（２１ｍｌ、２１．３９ミリモル）を−７８℃で滴下して加えた。得られた反応混合液を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合液に２−（ブロモメチル）プロプ−１−エン（ＣＡＳ番号１４５８−９８−６；３．１ｇ、２３．０５４ミリモル）を−７８℃でゆっくり加えた。得られた反応混合液を室温まで温めた。得られた反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を水素ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（２−メチルアリル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（３．５０ｇ、１１．７８ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．６３分、MS: ES+ 298.4。
【０３１３】
工程ｂ
ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１、４０ｍｌ）中の３−（２−メチルアリル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（３．５０ｇ、１１．７８ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却した。オゾンガスを反応混合液中に−７８℃で１時間パージした。得られた反応混合液を窒素ガスで１０分間パージした。得られた反応混合液に−７８℃でジメチルスルフィド（２．１０ｇ、３５．３５ミリモル）を滴下して加えた。得られた反応混合液を室温に加温し、１時間攪拌した。反応混合液を真空下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１８〜１９％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（２−オキソプロピル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（１．８９ｇ、６．３２ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．０６分、MS: ES+ 300.3。
【０３１４】
工程ｃ
ＴＨＦ：酢酸（９：１、１０ｍｌ）中の３−（２−オキソプロピル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（０．５０ｇ、１．６７ミリモル）の溶液に、ＣＨ3ＣＯＯＮＨ4（０．６４ｇ、８．３６ミリモル）を室温で加えた。得られた反応混合液を室温で１０分間撹拌した。反応混合液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０６ｇ、５．０１ミリモル）を室温で加え、得られた反応混合液を７０℃で２０時間加熱した。この混合液を、同じ方法で調製した同じスケールの別の２つのバッチとで合わせ、水（８０ｍｌ）に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ3で中和した。混合液をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、８−メチル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、３．９３ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．９１分、MS: ES+ 255.5。
【０３１５】
工程ｄ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の８−メチル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ、１．５７ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（１．３０ｍｌ、１５．７４ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジエチルエーテル（２×１９ｍｌ）で粉砕して、３−メチル−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−１−オンＴＦＡ塩（０．４０ｇ、定量的）を得た。この物質を更に処理することなく直接次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法４，２．０９７分、MS: ES+ 155.0。
【０３１６】
工程ｅ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−メチル−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−１−オンＴＦＡ塩（０．４０ｇ、１．４９ミリモル）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．８２ｇ、５．９７ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で１０分間撹拌した。臭化シアン（０．１９ｇ、１．７９ミリモル）を０℃で反応混合液に加え、０℃でさらに３０分間撹拌した。得られた反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．５０ｇ、定量的）を粗物質として得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．５１分、MS: ES+ 180.2。得られた粗物質を、分取ＨＰＬＣ［移動相：（Ａ）水中の２０ｍＭ酢酸アンモニウム（Ｂ）１００％  ＭｅＣＮ：メタノール（５０：５０）、カラム：ＸブリッジＣ１８、１５０ｘ１９ｍｍ，５μｍ，流速：１５ｍｌ／分］に供すると、これは、実施例８２（０．０５５ｇ、０．２７ミリモル）及び実施例８３（０．０５８ｇ、０．３２ミリモル）を与えた。
【０３１７】
実施例８２
８−メチル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル：ジアステレオ異性体１
ＬＣＭＳ：方法２、２．３８３分、MS:ES+ 179.90；キラルＨＰＬＣ：方法６、ＲＴ  ８．２５分、８．４２分、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.97 (s, 1 H), 3.58 - 3.63 (m, 1 H), 3.35 - 3.54 (m, 3 H), 3.25 - 3.28 (m, 1 H), 2.18 - 2.23 (m, 1 H), 1.87 - 1.90 (m, 2 H), 1.54 - 1.59 (m, 1 H), 1.11 (d, J=6.0 Hz, 3 H)。
【０３１８】
実施例８３
８−メチル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル：ジアステレオ異性体２
ＬＣＭＳ：方法２、２．４０６分、MS:ES+ 179.90；キラルＨＰＬＣ：方法６、ＲＴ  ８．１６分、８．３４分、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.99 (s, 1 H), 3.52 - 3.63 (m, 2 H), 3.37 - 3.42 (m, 2 H), 3.24 - 3.26 (m, 1 H), 2.22 - 2.27 (m, 1 H), 2.07 - 2.12 (m, 1 H), 1.75 - 1.78 (m, 1 H), 1.50 - 1.55 (m, 1 H), 1.11 (d, J=6.40 Hz, 3 H)。
【０３１９】
実施例８４
６−オキソ−８−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボニトリル：ジアステレオ異性体１
【化５８】
2019507177.tif 000096
【０３２０】
スキーム８に従って合成した。工程ａ〜ｅは、実施例８０について記載されたものと同様の方法により工程ｂでフェニルトリフルオロホウ酸カリウムを使用して行った。工程ｆ及び以後のジアステレオ異性体分離は、実施例８２と８３の工程ｅと同様の方法を使用して行った。２つのラセミ体ジアステレオ異性体が得られ、ＬＣＭＳ  ＲＴ  方法２，３．２５及び３．２９分であった。これらのうちの１つは例として含めるのに適切な生物学的特性を示した。ＬＣＭＳ：方法２、３．２９分、MS: ES+ 242.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.45 (s, 1H), 7.27 - 7.42 (m, 5H), 4.71 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 2H), 3.35 - 3.40 (m, 2H), 2.55 - 2.60 (m, 1H), 2.09 - 2.17 (m, 1H), 1.77 - 1.82 (m, 1H), 1.68 - 1.74 (m, 1H)。
【０３２１】
実施例８５
２−オキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
【化５９】
2019507177.tif 000097
【０３２２】
工程ａ
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−ヒドロキシピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（中間体Ｃ、０．７ｇ、２．８５７ミリモル）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１．１８ｇ、８．５７１ミリモル）及び臭化２−ニトロベンジル（ＣＡＳ番号３９５８−６０−９；０．７４ｇ、３．４２８ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を１６時間撹拌し、次に水（１５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の中性酸化アルミニウム、５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（（２−ニトロベンジル）オキシ）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（０．１３ｇ、０．３４２ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．５５７分、MS: ES+ 325.5 (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 7.57 - 7.60 (m, 1 H), 4.78 - 4.91 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.58 - 3.61 (m, 2 H), 3.41 - 3.48 (m, 1 H), 3.33 - 3.35 (m, 1 H), 2.26 - 2.28 (m, 2 H), 1.38 (d, J=13.6 Hz, 9 H).。
【０３２３】
工程ｂ
ＴＨＦ：水（１：１、６ｍｌ）中の３−（（２−ニトロベンジル）オキシ）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（０．１２ｇ、０．３１５ミリモル））の溶液に、鉄粉（０．１７６ｇ、３．１５８ミリモル）と塩化アンモニウム（０．１６８ｇ、３．１５８ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を７０℃で１６時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、セライトハイフローで濾過した。セライト床をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、３−（（２−アミノベンジル）オキシ）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（０．１ｇ、０．２８５ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．３３９分、MS: ES+ 351.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.99 - 7.03 (m, 2 H), 6.63 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.50 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.34 - 4.38 (m, 1 H), 4.24 - 4.27 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.55 - 3.69 (m, 2 H), 3.41 - 3.46 (m, 1 H), 3.29 - 3.32 (m, 1 H), 2.19 - 2.34 (m, 2 H). 1.39 (d, J=4.0 Hz, 9 H)。
【０３２４】
工程ｃ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−（（２−アミノベンジル）オキシ）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（０．０８ｇ、０．２２８ミリモル）の溶液に、ＴＢＤ（０．０４ｇ、０．４５７ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を７０℃で１時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２−オキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３ｇ、０．０９４ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．２２９分、MS: ES+ 263.13 (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.39 (s, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.99 -7.03 (m, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 3.61-3.67 (m, 1 H), 3.43 - 3.57 (m, 2 H), 3.08 - 3.16 (m, 1 H), 2.28 - 2.33 (m, 1 H), 2.14 - 2.16 (m, 1 H), 1.39 (d, J=4.0 Hz, 9 H)。
【０３２５】
工程ｄ
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の２−オキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２７ｇ、０．０８５ミリモル）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（０．１３ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で３０分間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（３×５ｍｌ）で共沸蒸留した。得られた物質をヘキサン（２×２ｍｌ）で粉砕し、高真空で乾燥させて、１，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−３，３'−ピロリジン］−２−オンＴＦＡ塩（０．０２ｇ、０．０６ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．３６５分、MS: ES+ 219.28; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.59 (s, 1 H), 9.20 (br, s, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 2 H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.03 -7.05 (m, 1 H), 4.62 - 4.72 (m, 2 H), 3.29 - 3.58 (m, 4 H), 2.27 - 2.39 (m, 2 H)。
【０３２６】
工程ｅ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−３，３'−ピロリジン］−２−オンＴＦＡ塩（０．０２ｇ、０．０６０２ミリモル）の攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（４１．５ｇ、０．３０１ミリモル）を０℃加えた。反応混合液に臭化シアン（０．００７６ｇ、０．０７２３ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で１０分間撹拌した。得られた反応混合液を真空下で濃縮し、得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、２−オキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル（０．００９ｇ、０．０３７ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法３、３．４１４分、MS: ES+ 244.02; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.48 (s, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.02 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 4.64 - 4.72 (m, 2 H), 3.75 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 3.57 - 3.68 (m, 2 H), 3.43 - 3.51 (m, 1 H), 2.29 - 2.37 (m, 1 H), 2.17 - 2.23 (m, 1 H)。
【０３２７】
実施例８６
２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル
【化６０】
2019507177.tif 000098
【０３２８】
工程ａ
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の２−シアノアクリル酸エチル（２．２ｇ、１７．６ミリモル）の撹拌溶液（５０ｍｌ）に、ＴＦＡ（０．４８ｇ、４．２２４ミリモル）及びＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（ＣＡＳ番号９３１０２−０５−７；５．０ｇ、２１．１２ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合液を１０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍｌ）でクエンチした。得られた混合液をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−ベンジル−３−シアノピロリジン−３−カルボン酸エチル（２．４ｇ、９．３０２ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．７１４分、MS: ES+ 258.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.25 - 7.36 (m, 5 H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 3.67 (dd, J=13.2 Hz, 18.0 Hz, 2 H), 3.14 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 2.88 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 2.81 - 2.85 (m, 1 H), 2.53 - 2.57 (m, 1 H), 2.44 - 2.47 (m, 1 H), 2.33 - 2.40 (m, 1 H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。
【０３２９】
工程ｂ
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中の１−ベンジル−３−シアノピロリジン−３−カルボン酸エチル（２．４ｇ、９．２９８ミリモル）の攪拌溶液に、慎重にラネーニッケル（水中５０％）（４．８ｇ、２．０容量ｗ／ｗ）を室温でオートクレーブに加えた。反応混合液を室温で２５０ｐｓｉの水素圧で４８時間撹拌した。反応混合液を慎重にセライト床を通して濾過し、メタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、３−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸メチルと３−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸エチルの混合物（２．２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：方法４，３．８２５分、４．１３３、MS:ES+ 249.01,262.97。得られた混合液を更に処理することなく直接次の工程に使用した。
【０３３０】
工程ｃ
トルエン（１５ｍｌ）中の３−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸メチル及び３−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸エチルの混合物（２．２ｇ、８．３９６ミリモル）の撹拌溶液に、２−フルオロ−３−ニトロピリジン（１．３ｇ、９．２３６ミリモル）及びＫ2ＣＯ3（１．７４ｇ、１２５９５ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、水（１５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−ベンジル−３−（（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルと１−ベンジル−３−（（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸エチルの混合物（１．６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．７８２分、１．８６５分、MS: ES+ 371.18, 385.18。
【０３３１】
工程ｄ
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中の１−ベンジル−３−（（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルと１−ベンジル−３−（（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸エチルの混合物（１．６ｇ）の攪拌溶液に、慎重にラネーニッケル（水中５０％）（３．２ｇ、２．０容量ｗ／ｗ）を室温で加えた。反応混合液を水素ガスで２時間パージした。反応混合液をセライト床を通して濾過し、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、３−（（（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸メチルと３−（（（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸エチルの混合物（１．４４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．４３４分、１．５３７分、MS: ES+ 341.33, 355.34。
【０３３２】
工程ｅ
酢酸（２０ｍｌ）中の３−（（（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸メチルと３−（（（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸エチルの混合物（１．４ｇ）の溶液を、１２０℃で２時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、ＤＭ水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をでカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨ）により精製して、１'−ベンジル−４，５−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３，３'−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン（０．３１３ｇ、１．０１６ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．２７１分、MS: ES+ 309.13; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.57 (s, 1 H), 7.69 (dd, J=1.2 Hz, 4.4 Hz, 1 H), 7.29 - 7.31 (m, 4 H), 7.23 - 7.24 (m, 1 H), 7.19 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 1 H), 6.53 - 6.56 (m, 1 H), 3.51 - 3.60 (m, 2 H), 3.28 (t, J=4.8 Hz, 2 H), 2.73 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 2.55 - 2.60 (m, 2 H), 2.38 - 2.42 (m, 1 H), 2.03 - 2.10 (m, 1 H), 1.67 - 1.72 (m, 1 H)。
【０３３３】
工程ｆ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１'−ベンジル−４，５−ジヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３，３'−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン（０．３１ｇ、１．００６ミリモル）の攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．２７８ｇ、２．０１２ミリモル）及び臭化シアン（０．１０７ｇ、１．００６ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を室温で３６時間撹拌した。得られた反応混合液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨ）により精製して、２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル（０．２４５ｇ、定量的）を得た。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ精製［移動相：（Ａ）１００％の水、（Ｂ）１００％ＭｅＣＮ、カラム：ウォーターズＸブリッジＣ１８  ２５０ｘ１９ｍｍ、５ミクロン、流速１１．０ｍｌ／分］に供し、２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロスピロ［ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３，３'−ピロリジン］−１'−カルボニトリル（０．０７７ｇ、０．３１７ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法４，２．９３９分、MS: ES+ 243.99; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.85 (s, 1 H), 7.75 (dd, J=1.6 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.89 (t, 4.8 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=4.4 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 3.48 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.35 - 3.36 (m, 1 H), 3.30 - 3.31 (m, 1 H), 3.20 - 3.24 (m, 1 H), 2.09 - 2.16 (m, 1 H), 1.88 - 1.95 (m, 1 H)。
【０３３４】
実施例８７
８−メチル−７，１０−ジオキソ−８−フェニル−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニトリル
【化６１】
2019507177.tif 000099
【０３３５】
工程ａ
ＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中の２−アミノ−２−フェニルプロパン酸（ＣＡＳ番号５６５−０７−１；４．０ｇ、２４．２１ミリモル）の攪拌溶液に、水酸化テトラメチルアンモニウム１０％水溶液（２１．８ｍｌ、２４．２１ミリモル）を室温で加えた。反応混合液にＢｏｃ無水物（７．９２ｇ、３６．０ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で４８時間撹拌した。得られた反応混合液を水（２００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×２５ｍｌ）で洗浄した。水層を５％クエン酸溶液（約７０ｍｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルプロパン酸（４．２ｇ、１５．８４ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．１６２分、MS: ES+ 264.28; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.74 (s, 1 H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.33 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.26 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.14 (br s, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.36 (s, 9 H)。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０３３６】
工程ｂ
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルプロパン酸（１．１３ｇ、４．２７ミリモル）の溶液に、ＨＡＴＵ（４．８６ｇ、１２．８１ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２．２ｍｌ、１２．８１ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合液に３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸メチル（中間体Ａ、１ｇ、４．２７ミリモル）を０℃で加えた。得られた反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（６×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜６０＆ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−ベンジル−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルプロパンアミド）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（２．５９ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．０１５分、MS:ES+ 482.28。
【０３３７】
工程ｃ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の１−ベンジル−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルプロパンアミド）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（１．２ｇ、２．４９ミリモル）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１２ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で３時間撹拌した。得られた反応混合液を真空下で濃縮した。得られた残留物をｎ−ペンタン（３×１０ｍｌ）で粉砕し、高真空下で乾燥した。得られた粗残留物を素早く飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、ｐＨ７〜８になるまで充分攪拌した。得られた混合液をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９、５×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（２−アミノ−２−フェニルプロパンアミド）−１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸メチル（０．７７６ｇ、２．０３６ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法３、４．１６７分、MS: ES+ 382.05。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０３３８】
工程ｄ
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−（２−アミノ−２−フェニルプロパンアミド）−１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸メチル（０．７７６ｇ、２．０３６ミリモル）（１０ｍｌ）の溶液に、ＴＢＤ（０．７０８ｇ、５．０９ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で１２時間撹拌した。得られた反応混合液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（２×１５ｍｌ）で粉砕し、真空下で乾燥して、２−ベンジル−８−メチル−８−フェニル−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジオン（０．３８０ｇ、１．０８ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．５８６分、MS: ES+ 350.48。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０３３９】
工程ｅ
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の２−ベンジル−８−メチル−８−フェニル−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジオン（０．３８０ｇ、１．０８ミリモル）の攪拌溶液に、酢酸を（２ｍｌ）を室温で加えた。反応混合液にＰｄ／Ｃ（５０％水分）（６５ｍｇ）を室温で加えた。反応混合液を室温でＨ2で１．５時間パージした。反応混合液をセライトハイフローを通して慎重に濾過した。セライト床をＭｅＯＨ（２×５ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で粉砕し、高真空下で乾燥して、８−メチル−８−フェニル−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジオン（０．３８４ｇ、１．２０３ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法３、２．３３８，２．５５１分、MS: ES+ 259.98。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０３４０】
工程ｆ
ＴＨＦ：ＤＭＦ（２：１、８ｍｌ）中の８−メチル−８−フェニル−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジオン（０．３８４ｇ、１．４８２ミリモル）の攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．５１９ｇ、３．７６４ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で１５分間撹拌した。反応混合液に臭化シアン（０．１５９ｇ、１．５０４ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で４５分間撹拌した。得られた反応混合液を氷冷水（３０ｍｌ）に注いだ。得られた沈殿物を真空下で濾過し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、風乾した。得られた固体物質をジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で粉砕し、高真空下で乾燥して、８−メチル−７，１０−ジオキソ−８−フェニル−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニトリル（０．１４８ｇ、０．５２０ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法２，２．８２０，２．９０７分、MS: ES+ 285.24, 285.29; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.18 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.40 - 7.43 (m, 5 H), 3.61 - 3.63 (m, 1 H), 3.33 - 3.51 (m, 2 H), 3.17 - 3.18 (m, 1 H), 1.97 - 2.01 (m, 1 H), 1.81 - 1.85 (m, 1 H), 1.60 (s, 3 H)。
【０３４１】
本発明の化合物の生物学的活性
略語：
ＴＡＭＲＡ  カルボキシテトラメチルローダミン
ＰＣＲ      ポリメラーゼ連鎖反応
ＰＢＳ      リン酸緩衝化生理食塩水
ＥＤＴＡ    エチレンジアミン四酢酸
トリス      ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール
ＮＰ−４０  ノニデットＰ−４０、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
【０３４２】
インビトロセザンヌ１阻害アッセイ
セザンヌ１の発現と精製
セザンヌ１構築物をＰＣＲ増幅し、Ｎ末端ＦＬＡＧタグを有するｐＦＬＡＧ−ＣＭＶ−６ｃベクター（Sigma-Aldrich）にクローニングした。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ＴｒａｎｓＩＴ−ＬＴ１トランスフェクション試薬（Mirus）を製造業者の説明書に従って使用して、ＦＬＡＧ−セザンヌ１でトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後に細胞を採取した。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、溶解緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％ＮＰ４０、１０％グリセロール、５ｍＭベータメルカプトエタノール、プロテアーゼ阻害剤（コンプリートミニ、Roche）及びホスファターゼ阻害剤（PhosSTOPミニ、Roche）に掻き取った。溶解物を氷上で３０分間インキュベートし、４℃で４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。可溶性上清を、低塩緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭのベータメルカプトエタノール）で平衡化したＦＬＡＧアフィニティー樹脂（EZView Red ANTI-FLAGM2アフィニティーゲル、Sigma-Aldrich）に加え、４℃で３時間、回転しながらインキュベートした。樹脂を２０００ｒｐｍで２分間遠心分離し、上清を除去した。樹脂を低塩緩衝液で２回洗浄し、高塩緩衝液で（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭベータメルカプトエタノール、プロテアーゼ阻害剤（完全ミニ、Roche）及びホスファターゼ阻害剤（PhosSTOPミニ、Roche））で１回洗浄した。結合したセザンヌ１を溶出するために、溶出緩衝液（１０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、０．５％ＮＰ４０、５ｍＭベータメルカプトエタノール、０．１５ｍｇ／ｍｌ  ３×ＦＬＡＧペプチド（Sigma-Aldrich））を樹脂に加え、４℃で回転しながら２．５時間インキュベートした。樹脂を４０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、精製ＦＬＡＧ−セザンヌ１を含む上清を取り出し、−８０℃で保存した。
【０３４３】
精製したＦＬＡＧ−タンパク質を、図１に示すようにＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用してＢＳＡに対して、分子量を性状解析した（左側のスケールはキロダルトンである）。
【０３４４】
セザンヌ１生化学的動態アッセイ
反応は、二重測定で黒色の３８４ウェルプレート（小容量、Greiner 784076）中で、最終反応容積２１μｌで行った。セザンヌ１を反応緩衝液（４０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、０．００５％ツイーン２０、０．５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５ｍＭベータメルカプトエタノール）で、０、０．００１、０．０５０、０．０１、及び０．０５μｌ／ウェル相当に希釈した。緩衝液は、最適温度、ｐＨ、還元剤、塩、インキュベーション時間、及び界面活性剤のために最適化された。反応は、イソペプチド結合を介してユビキチンに結合したＴＡＭＲＡ標識ペプチド５０ｎＭを蛍光偏光基質として添加することにより開始した。反応物を室温でインキュベートし、２分毎に１２０分間読み取った。読み取りは、Pherastar Plus（BMG Labtech）で行った。λ励起５４０ｎｍ；λ発光５９０ｎｍ。図２は、蛍光偏光アッセイを使用して測定されたセザンヌ１のタンパク質分解活性のグラフを示す。示した種々の量の精製セザンヌ１は、イソペプチド結合を介してユビキチンに結合したＴＡＭＲＡ標識ペプチドと共にインキュベートされた。
【０３４５】
セザンヌ１生化学ＩＣ50アッセイ
希釈プレートは、９６ウェルポリプロピレンＶ底プレート（Greiner #651201）中で５０％ＤＭＳＯで最終濃度の２１倍で調製した（１００μＭの最終濃度については２１００μＭ）。典型的な８点希釈系列は、最終濃度が１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３μＭである。反応は、二重測定で黒色の３８４ウェルプレート（小容量、Greiner 784076）中で、最終反応容積２１μｌで行った。１μｌの５０％ＤＭＳＯ又は希釈化合物のいずれかをプレートに加えた。セザンヌ１を反応緩衝液（４０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、０．００５％ツイーン２０、０．５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５ｍＭベータメルカプトエタノール）で、０．００５μＬ／ウェル相当に希釈し、１０μｌの希釈セザンヌ１を化合物に加えた。酵素及び化合物を室温で３０分間インキュベートした。反応は、蛍光偏光基質として、イソペプチド結合を介してユビキチンに結合されたＴＡＭＲＡ標識ペプチドの５０ｎＭの添加により開始された。基質の添加直後、及び室温で２時間のインキュベーション後に、反応を読み取った。読み取りは、Pherastar Plus（BMG Labtech）で行った。λ励起５４０ｎｍ；λ発光５９０ｎｍ。
【０３４６】
セザンヌ１生化学ＩＣ５０アッセイにおける例示化合物の活性。
範囲：
Ａ＜０．１μＭ、
０．１＜Ｂ＜１μＭ、
１＜Ｃ＜１０μＭ、
Ｄ＞１０μＭ。
【表２０−１】
2019507177.tif 000100
【表２０−２】
2019507177.tif 000101
【表２０−３】
2019507177.tif 000102
【表２０−４】
2019507177.tif 000103
【図１】
2019507177.tif 000106
【図２】
2019507177.tif 000107
【国際調査報告】
2019507177.tif 000108
2019507177.tif 000109
2019507177.tif 000110