(57)【要約】オキシコドンとオキシコドンプロセシング酵素とを含む薬学的組成物であって、オキシコドンが、貯蔵安定性で酵素反応性の状態で、かつオキシコドンに影響を及ぼす酵素活性がない条件下で、該薬学的組成物中に含まれる、薬学的組成物が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩と、オキシコドンプロセシング酵素とを含む薬学的組成物であって、オキシコドンが、貯蔵安定性で酵素反応性の状態で、かつオキシコドンに影響を及ぼす酵素活性がない条件下で、該薬学的組成物中に含まれる、薬学的組成物。
【請求項２】
前記酵素が、オキシドレダクターゼおよび/またはトランスフェラーゼおよび/またはヒドロラーゼの群より選択され、特にモノオキシゲナーゼ、ペルオキシダーゼ、ペルオキシゲナーゼ、および/またはスルホトランスフェラーゼである、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記酵素が、オキシコドンのO-脱メチル、N-脱メチル、ケト-還元、N-酸化、エポキシ-ヒドロキシル化、またはオキシコドンに対する分子の付加、特にグルクロン酸抱合、硫酸化、およびアセチル化を触媒する、請求項1または2に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
オキシコドンが、オキシコドンの塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグであり、好ましくは、塩酸塩、酒石酸水素塩、酒石酸塩、カンファースルホン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、硫酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、リン酸塩、メチルヨウ化物塩（methyiodine）、ヨウ化水素酸塩、およびテレフタル酸塩の群より選択される塩、またはプロドラッグ形態である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
錠剤、ミニ錠剤、コートコア錠（コーティングされた錠剤）、二層錠、多層錠、カプセル剤、ペレット、MUPS（多単位ペレットシステム）、顆粒剤（granulate）、散剤、特にそれらのコーティングされた形態、糖衣形態、および/または機能的にコーティングされた形態（例えば、腸溶性形態）より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
コーティングされたオキシコドンプロセシング酵素を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
オキシコドンが、1投与単位あたり0.1〜5.000mg、好ましくは0.5〜1.000mg、特に1〜500mgの量で含まれる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記オキシコドンプロセシング酵素の補因子、好ましくはHおよび/もしくは電子の供与体および受容体、特にNAD(P)H、FMN、FAD、フェレドキシン、2-オキソグルタル酸、および/もしくはヘム；またはオキシコドンに付加される基の供与体、特にアセチルコエンザイムA（ac-CoA）もしくはUDP-グルクロン酸を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
好ましくは、25℃、乾燥条件下での6ヶ月間の貯蔵後に、酵素でプロセシングされたオキシコドンを5％未満、特に1％未満含んでいることで、貯蔵安定性である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記酵素が、3-α-ヒドロキシステロイド3-デヒドロゲナーゼ（EC 1.1.1.213）、チトクロムP450（EC 1.14）、特に非ヘム鉄依存性モノオキシゲナーゼ（EC 1.14.16）、銅依存性モノオキシゲナーゼ（EC 1.14.17およびEC 1.14.18）、CYP2Cサブファミリー；CYP2D6；非特異的モノオキシゲナーゼ（EC 1.14.14.1）、コデイン3-O-デメチラーゼ（CODM；EC 1.14.11.32）、CYP1-3（EC 1.14.14.1）、好ましくはCYP3A、CYP1A、CYP2B、CYP2C、およびCYP2D、特にCYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP2D6；ペルオキシダーゼ（EC 1.11.1およびEC 1.11.2）、好ましくはホースラディッシュペルオキシダーゼ（EC 1.11.1.7）および真菌非特異的ペルオキシゲナーゼ（EC 1.11.2.1）；カルボニルレダクターゼ（NADPH）（EC 1.1.1.184）、好ましくはジヒドロモルフィニンケトンレダクターゼ（DMKR；I〜V型）、ジヒドロコデイノンケトンレダクターゼ（DCKR、IおよびII型）、またはモルヒネ6-デヒドロゲナーゼ（EC 1.1.1.218）；フラビン依存性モノオキシゲナーゼ（EC 1.13.12およびEC 1.14.13）、特にフラビン含有モノオキシゲナーゼ（EC 1.14.13.8）；ミクロソームエポキシドヒドロラーゼ（EC 3.3.2.9）、補因子非依存性モノオキシゲナーゼ；エポキシドヒドラターゼ（EC 3.3.2.3および4.2.1.63）、および可溶性エポキシドヒドロラーゼ（EC 3.3.2.10）；UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ（EC 2.4.1.17）、好ましくはUGT1およびUGT2酵素、特にUGT1.1およびUGT2B7；ビリルビン-グルクロノシドグルクロノシルトランスフェラーゼ（EC 2.4.1.95）；アシル（アセチル）トランスフェラーゼ（EC 2.3）、スルホトランスフェラーゼ（EC 2.8.2）、CoA-トランスフェラーゼ（EC 2.8.3）、特にN-アセチルトランスフェラーゼ（NAT、EC 2.3.1）およびO-アセチルトランスフェラーゼ（OAT；EC 2.3.1）の群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
さらなる酵素、好ましくは、さらなるオキシコドンプロセシング酵素またはプロセシングされたオキシコドン形態をさらにプロセシングする酵素、特にラッカーゼ（EC 1.10.3.2）を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
オキシコドンを単独でまたは非オピオイド鎮痛剤との組み合わせ、好ましくはイブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、パラセタモール、およびアセチルサリチル酸との組み合わせで含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
疼痛および/または薬物依存症の処置に用いるための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを前記オキシコドンプロセシング酵素と混合する段階、および、混合物を1つの薬学的組成物に仕上げる段階を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の薬学的組成物を製造するための方法。
【請求項１５】
隔離された形態で、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、および前記オキシコドンプロセシング酵素を提供する段階、ならびに、隔離された該オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグおよび該オキシコドンプロセシング酵素を、1つの薬学的組成物に仕上げる段階を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の薬学的組成物を製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、オキシコドンを含む乱用防止薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
処方箋オピオイド製品は現代の疼痛管理の重要な構成要素である。しかし、これらの製品の乱用および誤用は、重大なかつ拡大する公衆衛生上の問題を作り出した。より安全なオピオイド鎮痛剤を作製するゴールへの1つの可能性のある重要な段階は、乱用を防止するよう製剤化されたオピオイドの開発であった。これらの製品の開発は、例えば、US FDAによって公衆衛生上の高い優先事項として考えられている（''Abuse-Deterrent Opioids - Evaluation and Labeling''; Guidance for Industry FDA April 2015, FDA; ''FDA Guidance''参照）。
【０００３】
オピオイド製品は、乱用のために様々な投与経路によって操作されること、または操作されて長期放出（ER）特性を無効にすることが多いため、今日までに開発されたほとんどの乱用防止技術は、操作をより困難にすることを意図するもの、または操作された製品の乱用を、あまり魅力的でないものにすること、もしくは価値のないものにすることを意図するものである。これらの技術は、乱用の最も一般的形態、すなわち多幸感を達成するためにインタクトなカプセル剤または錠剤のいくつかを飲み込むことを防止するのに今のところ成功していることが証明されていないことに留意すべきである。さらに、製品が乱用防止特性を有するという事実は、乱用のリスクがないことを意味するものではない。むしろ、乱用のリスクが、そのような特性がない場合に比べて低いことを意味する。オピオイド製品は最終的にオピオイドを患者に送達することができなければならないため、これらの製品のいくらかの乱用が常にある可能性がある。
【０００４】
FDAガイダンスにおいて、乱用防止特性は、乱用を完全に阻止しないとしても、乱用を有意に防止することが示される特性として定義される。乱用なる用語は、たとえ1回でも、所望の心理的または生理的効果を達成するための、薬物製品または物質の意図的で非治療的な使用と定義される。乱用は、誤用と同じではなく、誤用は薬物製品の不適切なやり方での意図的治療的使用を意味し、特に乱用の定義を除外する。「開封防止（tamper-resistant）」なる用語は、一定のクラスの薬物、デバイス、および化粧品に適用可能な包装要件を意味するため、またはそれらに関連して使用されるため、FDAガイダンスは、この用語よりも「乱用防止」なる用語を使用する。
【０００５】
乱用防止の科学は、比較的新しく、製剤化技術と、それらの技術を評価するための分析、臨床、および統計法との両方が急速に発展している。FDAガイダンスは乱用防止製剤の7つのカテゴリーを特定している。
1.  物理的/化学的障壁 - 物理的障壁は、剤形の咀嚼、破砕、切断、すりおろし、または粉砕を阻止することができる。ゲル化剤などの化学的障壁は、水、模擬生体媒質、アルコール、または他の有機溶媒のような一般的溶媒を用いたオピオイドの抽出に抵抗することができる。物理的障壁および化学的障壁は、機械的操作後の薬物放出を制限して、または薬物の物理的形態を変化させて、乱用に対する適合性を低下させることができる。
2.  アゴニスト/アンタゴニストの組み合わせ - オピオイドアンタゴニストを加えて、乱用に関連する多幸感を妨害、低減、または打破することができる。アンタゴニストを隔絶し、製品の操作後にのみ放出することができる。例えば、薬物製品を嚥下した場合（すなわち、所期のやり方でかつインタクトな状態で投与した場合）、アンタゴニストとして作用する物質は臨床上活性ではないが、製品を破砕して注射または吸入すると活性になるように、薬物製品を製剤化することができる。
3.  嫌悪 - 剤形を操作するとまたは説明よりも高い用量で使用すると、不快な効果を生じるように、物質を製品に加えることができる。例えば、製剤は、粉砕して吸入すると鼻粘膜に刺激を与える物質を含むことができる。
4.  送達システム（デポー注射用製剤および埋込物の使用を含む） - 一定の薬物放出デザインまたは薬物送達法は、乱用に対する抵抗を提供することができる。例えば、徐放性デポー注射用製剤または皮下埋込物は操作が困難であり得る。
5.  新規の分子化合物およびプロドラッグ - 新規分子化合物（NME）またはプロドラッグの特性は酵素活性化、異なる受容体結合プロファイル、中枢神経系へのより遅い浸透、または他の新規効果の必要性を含み得る。乱用防止特性を有するプロドラッグは、インビトロでの親オピオイドへの変換に対する化学的障壁を提供し得、これは親オピオイドの乱用を防止し得る。新規分子化合物およびプロドラッグは規制物質法（CSA）のために乱用可能性についての評価に供する。
6.  組み合わせ - 前述の方法の2つまたはそれ以上を組み合わせて乱用を防止することができる。
7.  新規アプローチ - このカテゴリーは、先のカテゴリーには入らない新規アプローチまたは技術を含む。
【０００６】
前記カテゴリー1〜5に基づいて利用可能ないくつかの提案がすでにあるが、これらの方法およびアプローチの効率的組み合わせを提供する、特に新規アプローチを提供する、まだ対処されていない必要性がある。
【０００７】
Rodriguez-Delgado et al.（Trends Anal. Chem. 74 (2015): p. 21-45）の論文は、食品産業におけるフェノール化合物の検出のための、ならびに環境および医学的適用のための、ラッカーゼに基づくバイオセンサー、とりわけ、ラッカーゼが固定されたクラーク酸素電極（Bauer et al., Fresenius J. Anal. Chem. 364 (1999); 179-183）を開示している。
【０００８】
WO 98/18909 A1は、ピリジンヌクレオチド補因子間の還元当量を移動させることができる酵素で形質変換されたトランスジェニック生物を開示している。
【０００９】
EP 0 032 286 A2、US 3 852 157 A、およびUS 4 391 904 Aは、試料中の抗体を検出するために試験表面を用いた免疫学的対、とりわけ、モルヒネ：ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合体およびカルボキシメチル-モルヒネ：グリオキサート（glyoxate）レダクターゼの一員に対する分析法を開示している。
【００１０】
WO 2012/122422 A2およびUS 2011/262359 A1は、経口摂取後にいったんプロドラッグが胃腸管に入れば、胃腸酵素によって酵素的に切断されうる、複素環式リンカーを有する活性物質プロドラッグを開示している。プロドラッグから薬物を提供するために、プロドラッグを切断して薬物を制御可能に放出する酵素の作用が必要である。実際の薬物の乱用を防止するためにも、そのようなプロドラッグの提供が用いられる。
【００１１】
US 2014/330021 A1は、乱用を防止するための戦略として、ヒドロモルホンに化学的に結合したアリールカルボン酸を開示している。
【００１２】
US 2005/176644 A1およびUS 2012/178773 A1は、乱用を防止するため、またはオキシコドンの薬理活性を実質的に低下させるための、オキシコドンに連結した化学部分を有するオキシコドン誘導体を開示している。
【００１３】
AU 2012/201 450 A1およびWO 2006/058249 A2は、ゲル形成ポリマー、鼻粘膜刺激性界面活性剤、およびフラッシング剤を、乱用可能性を有する薬物と共に含む、乱用防止経口剤形に言及している。
【００１４】
これらの文献はすべて、オキシコドンなどの、乱用可能性を有するこれらの薬物の乱用を防止するための、一般的かつ公知の戦略に関する。
【００１５】
非関連分野における先行技術は、様々な用途のために酵素を作用物質または組成物と組み合わせる、様々な組成物を開示している。
【００１６】
WO 00/27204 A1は、オキシドレダクターゼおよびN-ヒドロキシアニリド型の増強剤を含む、抗菌組成物に関する。WO 00/27204 A1の組成物は、界面活性剤または洗浄組成物として意図されるが、殺菌剤としての使用、または塗料、食品、飲料などの保存用でもある。
【００１７】
WO 01/98518 A2は、抗生物質などの生物活性成分を、ラッカーゼおよびマンガネーゼペルオキシダーゼ酵素により変換するための方法に関する。WO 01/98518 A2に従い、公知の活性成分をラッカーゼ/マンガネーゼペルオキシダーゼにより変換してさらなる官能基を導入し、特性が改変された（例えば、一定の抗生物質に対する耐性を克服するため）新しい活性物質を生じる。
【００１８】
EP 0 919 628 A1は、ラッカーゼなどのポリフェノール酸化活性を有する酵素の作用により、フェノール化合物または芳香族アミン化合物を「高分子化する」方法を開示している。EP 0 919 628 A1は、したがって、抗菌剤またはウイルス感染阻害物質を含む一定の物質を、より高い分子量を有する物質に変換するための酵素的方法も開示しており、これらは次いで増粘剤、安定化剤として用い得るが、抗菌剤またはウイルス感染阻害物質としても用い得る。また、高分子化によりフェノール化合物または芳香族アミン化合物を除去するために、廃水を処理することも示唆している。EP 0 919 628 A1は、開示する方法のために（工業的に）用い得る酵素として、ラッカーゼ、カテコールオキシダーゼ、ポリフェノールオキシダーゼ、アスコルビン酸オキシダーゼ、またはビリルビンオキシダーゼを示唆している。
【００１９】
WO 97/41215 A1は、工業的酵素技術およびそのような酵素の貯蔵/送達に関する問題に関する。これらの酵素は乾燥形態（粉塵形成が不都合であると報告されている）または液体製剤（酵素が、貯蔵安定性ではなく、そしてその活性状態で存在する、すなわち基質と反応するという2つの欠点がある）のいずれかで送達される。この基質との早期の作用を阻止する上で、WO 97/41215 A1は、水性条件で反応するが、無水液体組成物中では反応しない、酵素および基質を実質的に無水の液体組成物中で提供することを示唆している。
【００２０】
DE 10 2006 048 833 A1は、コラーゲンおよびカルシウム含有物質（主要活性物質として）に加えて、架橋剤（例えば、ポリヒドロキシ芳香族化合物）と架橋剤を架橋することができる架橋反応の触媒（例えば、ラッカーゼなどの酵素）とを含む架橋剤を含む、骨粗鬆症の処置のための薬学的調製物を開示している。DE 10 2006 048 833 A1の目的は、骨支持のための3次元マトリックス（「液状骨（liquid bone）」）を確立することである。
【００２１】
WO 97/27841 A1は、貯蔵することができかつ二成分分配装置（「ディスペンサー」）により容易に利用可能にすることができる、安定化酵素製剤に関する。したがって、この文献は一般には、例えば、洗浄液、シャンプー、またはビタミン調製物における、（例えば）オキシドレダクターゼまたはプロテアーゼなどの酵素の提供に関する。
【００２２】
WO 2005/063037は、酵素を含み得るチューインガムに関する。分解に対する酵素の触媒効果のため、酵素はチューインガムに組み込まれる。事実上すべての可能な酵素が、他の物質との注釈（「ペアリング」）なしにこの文献に列挙されている。WO 2005/063037のチューインガムは、酵素といかなる相関もない物質の膨大なリストより選択される、薬学的、美容的、または生物学的活性物質をさらに含み得る。
【００２３】
また、WO 2007/143989 A1は、生分解性ポリマーと（とりわけ）疎水性酵素製剤としてチューインガム中に含まれる酵素とを含む、チューインガムに関する。ここでも、酵素はチューインガム（その中の生分解性ポリマー）を分解するために提供される。疎水性酵素製剤における酵素の提供は、したがって、早期分解を阻止するために行われる。
【００２４】
WO 2012/003367 A2は、複数のフィラメントを有する不織ウェブが活性物質を含み、活性物質のフィラメントからの放出が酵素によって誘発され得る、薬物送達法に関する。この不織フィラメントは経口摂取には適さない。
【００２５】
WO 00/02464 A1は、タバコ中のフェノール化合物を酸化するためのフェノール酸化酵素を用いることによる、タバコの処置の方法に言及している。
【００２６】
オキシコドン（(5R,9R,13S,14S)-4,5α-エポキシ-14-ヒドロキシ-3-メトキシ-17-メチルモルフィナン-6-オン）は、ハカマオニゲシで見出されるオピオイドアルカロイドであり、かつケシで見出される多くのオピオイドアルカロイドの1つである、テバインから合成された半合成オピオイドである。これは中等度から重度の疼痛を軽減するために用いられる。オキシコドンは中枢神経系（CNS）に作用して疼痛を軽減する。これは麻薬性鎮痛剤（疼痛薬）と呼ばれる薬剤の群に属する。オキシコドンは、商品名 Roxicodone(登録商標)、OxyContin(登録商標)、Oxecta(登録商標)、OxyIR(登録商標)、Endone(登録商標)、Oxynorm(登録商標)、およびOxyNEO(登録商標)で市販されている。
【００２７】
オキシコドンは、最も使用される麻薬性鎮痛剤の1つであり、1年に100トンを超える量が製造される。通常は、その世界中の消費の大部分を米国が占める（80％を超える）。
【００２８】
他のオピオイド鎮痛剤と同様、オキシコドンは、幸福感、リラクゼーション、および不安の軽減を誘導する傾向があるため、乱用の高いリスクを有する。したがって、オキシコドンが米国において最もよく乱用される薬学的薬物であることは驚くことではない。オキシコドンは米国において少なくとも1100万人によって少なくとも1回、「非医学的なやり方」で用いられると推定される。年間約100.000の患者がこの薬物の誤用によって米国の病院に入院し；米国における年間約10.000例の死亡の原因がその乱用である。したがって、オキシコドンは前述のFDAガイダンスの主要な標的の1つである。今のところ、乱用防止手段が以下のオキシコドン製品に含まれている。Pfizerの短時間作用型オキシコドン製剤（OXECTA(登録商標)として販売）は、開封防止（tamper-resistant）AVERSION(登録商標)技術と呼ばれる不活性成分を含んで、オピオイドの化学的特性の変化によりその破砕、咀嚼、吸入、または注射を非実用的にする（乱用抵抗性として再製剤化したバージョンのラベル付け替えのFDA承認は2011年6月に認められた）。Purdue Pharmaの長時間作用型オキシコドン系列において、組成物は「INTAC(登録商標)ポリマー」を用いて再製剤化され（OxyContin(登録商標)CRとして販売）て、OxyContin(登録商標)の乱用を低減させるために丸剤を破砕または水に溶解するのを非常に困難にした（乱用抵抗性として再製剤化したバージョンのラベル付け替えのFDA承認は2013年4月に認められた）。
【発明の概要】
【００２９】
したがって、本発明の目的は、乱用防止オキシコドン製剤に対する新しいアプローチおよび技術を提供することである。
【００３０】
したがって、本発明は、オキシコドンとオキシコドンプロセシング酵素とを含む薬学的組成物であって、オキシコドンが、貯蔵安定性で酵素反応性の状態で、かつオキシコドンに影響を及ぼす酵素活性がない条件下で、薬学的組成物中に含まれる、薬学的組成物を提供する。
【００３１】
上で概要を示したとおり、オキシコドン（IUPAC名：(5R,9R,13S,14S)-4,5α-エポキシ-14-ヒドロキシ-3-メトキシ-17-メチルモルフィナン-6-オン）は、塩の形態で、好ましくは、塩酸塩、酒石酸水素塩、酒石酸塩、カンファースルホン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、メチルヨウ化物塩（methyiodine）、ヨウ化水素酸塩、およびテレフタル酸塩として入手可能でもある、周知の薬物である。したがって、本発明による「オキシコドン」は、そのすべての薬学的に販売される形態、特にすべての薬学的に許容される塩の形態を含む。本発明は、例えば、EP 2 663 187 Aに開示されるオキシコドンのプロドラッグ形態にも関する。
【００３２】
本発明は、乱用のリスクを有するかまたは想定しなければならない事実上すべての薬学的組成物に対する実用的ツールボックスを提供する、乱用防止戦略の新しいカテゴリー（「新規アプローチ」）を提供する。そのような原理は先行技術ではまだ提唱も示唆もされていない。したがって、先行技術の組成物（例えば、前述のもの）には、オキシコドンとオキシコドンプロセシング酵素とを含む組成物であって、オキシコドンが、貯蔵安定性で酵素反応性の状態で、かつオキシコドンに影響を及ぼす酵素活性がない条件下で、薬学的組成物中に含まれる、組成物を提唱または示唆したものはない。
【００３３】
乱用防止の原理は、ありとあらゆる薬物で同じである。乱用のリスクのある薬物は、酵素が活性化可能である（すなわち、酵素反応性の状態で酵素を提供する）が；薬物に酵素活性が影響を及ぼすことが不可能となる条件下で薬学的調製物中の酵素が含まれる貯蔵安定性の（通常は乾燥）状態で、薬学的調製物中において1つまたは複数の酵素と共に（任意でまた、必要な補因子/補助基質/メディエーターと共に）組み合わされる。したがって、例えば、薬学的組成物には空間的隔離または反応隔離が存在し得る。この原理は、したがって、オキシコドンにも特に適している。
【００３４】
意図するとおりに、例えば錠剤の摂取によって、薬物が投与される場合には、（経口投与組成物の場合、好ましくは胃内の酸性環境、および/または消化管に存在するタンパク分解活性酵素により）酵素は不活化される。そのような薬学的組成物から活性物質（オキシコドン）を抽出しようとして薬物が乱用されると、酵素は活性化して、もはや完全に使用不可能であるためまたは少なくともより低い乱用可能性を有するため乱用の動機づけを低下させる別の化合物に薬物をプロセシングする（すなわち、本発明による薬学的組成物を乱用防止物にする）ように薬物（オキシコドン）に作用する。
【００３５】
本発明は、したがって、オキシコドンと、本発明による組成物が本薬学的組成物からオキシコドンを抽出することを目的とする乱用手段によって処理されると活性化される、オキシコドンプロセシング酵素との組み合わせを提供する。本発明による組成物は通常は経口投与用に設計されるが、乱用様式でのオキシコドンの抽出は通常、（静脈内）注射用組成物の提供を目的として実施される。オキシコドンプロセシング酵素は原理的には公知であり；さらなる補因子/補助基質/メディエーターと共にまたはそれらなしでオキシコドンをプロセシングする、事実上すべての酵素は、それらが適切に製造され得、（水性溶媒に溶解後に）オキシコドンを適切な様式でプロセシングし得る活性と共に組成物中で提供され得るならば、本発明による組成物において適切である。酵素は5,000を超える種類の生化学反応を触媒することが公知である。本発明による酵素は、本発明によるオキシコドンに作用し得るように、さらなる構成要素を必要とすることもある。例えば、本発明による酵素は、補因子、補助基質および/またはメディエーターが必要となることもある。メディエーターは、通常は、電子を移動させる物質であるが、触媒として（または触媒と同様の様式で）作用する。補助基質は反応（オキシコドンとの）に関与（化学量論的に）する。補因子は、オキシコドンによる生化学的変換における反応の過程で酵素を補助する「ヘルパー分子」である。したがって、本発明は、酵素が、オキシコドンを酸化または還元するメディエーター化合物の酸化または還元を触媒する；酵素が補助基質のオキシコドンへの結合を触媒する；ならびに第2の酵素（またはさらなる酵素）が活性化オキシコドンの変換を触媒する、反応に適用される。
【００３６】
好ましいオキシコドンプロセシング酵素は、オキシコドンの様々な官能基、すなわち、C3のメトキシ基、C4とC5との間のエポキシ基、C6のオキソ基、および17位のN原子のメチル基に特異的なものである。したがって、これらの好ましい酵素には、オキシドレダクターゼ（特にモノオキシゲナーゼ）、トランスフェラーゼ（例えば、アセチラーゼ、スルホトランスフェラーゼ、およびグルクロノシルトランスフェラーゼ）、およびヒドロラーゼ、特にエポキシドヒドロラーゼが含まれる。したがって、好ましい酵素は、オキシコドンのO-脱メチル、N-脱メチル、ケト-還元、N-酸化、ケトンのエステルへの転位（バイヤー・ビリガー反応；ケトンがモノオキシゲナーゼによりエステルへと変換される（例えば、また環式ケトンもラクトンへと変換される））、エポキシ-ヒドロキシル化、またはオキシコドンに対する分子の付加（グルクロン酸抱合、硫酸化、およびアセチル化）を触媒する酵素である。O-脱メチルは主にメトキシ基のヒドロキシ基への変換をもたらし、これは次いでさらなる分子の付加（二量体化または重合を含む）またはさらなる酸化によりさらに反応してもよい。さらなる反応は、第2の酵素によって触媒されてもよい。N-脱メチルは主に二級アミン基を生じ、これは次いでさらなる分子の付加（二量体化または重合を含む）またはさらなる酸化によりさらに反応してもよい。ここでも、さらなる反応は、第2の酵素によって触媒されてもよい。ケト-還元はケト基のヒドロキシ基への変換をもたらし、これは次いでさらなる分子の付加（二量体化または重合を含む）またはさらなる酸化によりさらに反応してもよい。ここでも、さらなる反応は、第2の酵素によって触媒されてもよい。N-酸化はN-オキシド化合物を生じ、これは、オキシコドンの不活化を直接もたらしてもよいか、または次いでさらなる分子の付加（二量体化または重合を含む）によりさらに反応してもよい。エポキシ-ヒドロキシル化はジヒドロジオール（多くの場合：トランス-ジヒドロジオール）を生じ、これは次いで、さらなる分子の付加（二量体化または重合を含む）またはさらなる酸化により、さらに反応してもよい。分子の付加（硫酸化、グルクロン酸抱合、およびアセチル化などであるが、二量体化または重合も含む）は、不溶性である場合が多い生成物、または排出能力の加速によりそれらの乱用の可能性を取り除かれた生成物をもたらす。これらの反応において、合成基質（例えば、グルクロン酸抱合において）を加えて、オキシコドンの不活化を増強してもよい。
【００３７】
そのような酵素により、不活性型へと、または、少なくとも、オキシコドンよりも活性が低いため薬学的オキシコドン組成物を乱用しようと考えている者にとっては魅力的でない作用物質へと、オキシコドンはプロセシングされる。
【００３８】
公知のオキシコドンプロセシング酵素の例は、アルド-ケトレダクターゼ（AKR）スーパーファミリーからのオキシコドン還元酵素、特にAKR1C1（20α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（EC 1.1.1.149））、AKR1C2およびAKR1C4などの、NAD(P)(H)依存性オキシドレダクターゼである。特に好ましいオキシコドンプロセシング酵素は3-α-ヒドロキシステロイド3-デヒドロゲナーゼ（EC 1.1.1.213）である。NAD(P)(H)依存性オキシドレダクターゼは、オキシコドンをNAD(P)H存在下でその還元分解生成物へと変換する。オキシコドンプロセシング酵素の別の好ましい群は、3-、6-、および17-ケトステロイドレダクターゼなどのケト-ステロイドレダクターゼである。
【００３９】
好ましい態様に従い、オキシコドンプロセシング酵素はモノオキシゲナーゼである。モノオキシゲナーゼは1つの酸素原子を様々な有機基質中に挿入する能力を有する。分子酸素は、この種の反応を実行するために活性化される必要があり、そうするために、電子が有機（無機）補因子から分子酸素に移動される。脂肪族および芳香族化合物からのヒドロキシル化、アルケンからのエポキシ化、バイヤー・ビリガー酸化、スルホキシド化、アミン酸化、セレン化物酸化、ハロゲン化、亜リン酸エステル酸化および有機ホウ素酸化のような、広範な酸化反応がモノオキシゲナーゼによって触媒される。
【００４０】
モノオキシゲナーゼは以下のファミリーに分類される：チトクロムP450モノオキシゲナーゼまたはヘム依存性モノオキシゲナーゼ（EC 1.14.13、EC 1.14.14、EC 1.14.15）は最もよく知られ、モノオキシゲナーゼの最大のファミリーであり、主に真核生物（哺乳動物、植物、真菌）ならびに細菌ゲノムに存在し、非活性化炭素原子をヒドロキシル化することができる。非ヘム鉄依存性モノオキシゲナーゼ（EC 1.14.16）は、ヒドロキシル化およびエポキシ化反応を触媒し、2つの鉄原子を補因子として用いる。このファミリーに属する酵素には、アルケンモノオキシゲナーゼ、フェノールヒドロキシラーゼ、膜結合型アルカンヒドロキシラーゼならびに芳香族モノオキシゲナーゼが含まれる。銅依存性モノオキシゲナーゼ（EC 1.14.17およびEC 1.14.18）は、やや小さい酵素のファミリーとなり、基質のヒドロキシル化に銅を必要とする。フラビン依存性モノオキシゲナーゼ（EC 1.13.12およびEC 1.14.13）は大部分が真核生物ゲノムで見出され、エポキシ化、バイヤー・ビリガー酸化およびハロゲン化を触媒することが公知である。加えて、補因子非依存性ではなくヒドロキシル化を触媒する（補因子非依存性モノオキシゲナーゼ）が、限られた範囲の基質しか受容しない、いくつかの新しい種類のモノオキシゲナーゼが発見された。一方で、脱連結反応を逆転させることができ；このメカニズムは、過酸化水素を用いて酸化酵素中間体を生じるための、いくつかのモノオキシゲナーゼの触媒サイクルに存在する。より汎用性がありかつ十分に確立されたアプローチは、NAD(P)Hの再生に関与する。化学および酵素の両方に基づく再生が現在用いられる。化学的再生はロジウム錯体触媒を、酸化されて二酸化炭素となる基質としてのギ酸エステルと共に用いてもよい。それにより、電子がNAD(P)+に移動されて、補酵素を還元する。同様に、NAD(P)Hの酵素的再生は、十分に確立されており、ギ酸デヒドロゲナーゼまたはグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼのような、多様なNAD(P)+依存性デヒドロゲナーゼに基づく。
【００４１】
さらなる好ましい態様に従い、オキシコドンプロセシング酵素はペルオキシダーゼまたはペルオキシゲナーゼ（EC 1.11.1および1.11.2）である。真菌非特異的ペルオキシゲナーゼ（EC 1.11.2.1）は、過酸化物由来の酸素を多様な基質に移動させることにより、様々な化合物を酸化的官能基化する（oxyfunctionalise）ことができる。触媒反応は、チトクロムP450モノオキシゲナーゼにより触媒されるものと同様であり、脂肪族化合物のヒドロキシル化、直鎖、分枝、および環式アルケンのエポキシ化、芳香族、および複素環式化合物の脱アルキル、酸化、ならびに有機ヘテロ原子および無機ハロゲン化物の酸化が含まれる。
【００４２】
フェノール生成物は芳香族のペルオキシゲネーション（peroxygenation）の生成物であり、これらのフェノールはその後、酵素の過酸化活性により、それらの対応するフェノキシルラジカルを介してカップリングおよび重合反応の対象となり得る。これらの酵素は大部分が担子菌門（Basidiomycota）および子嚢菌門（Ascomycota）（例えば、アグロサイブ・アエゲリタ（Agrocybe aegerita）、コキララタメ（Coprinellus radians）、ホウライタケ（Marasmius rotula））において見出され、ケカビ亜門（Mucoromycotina）、ツボカビ門（Chytridiomycota）、グロムス門（Glomeromycota）、ならびに卵菌門（Oomycota）でも見られるが、植物、動物、または真核生物に存在するという徴候はない。必要な過酸化水素は、グルコースオキシダーゼ（EC 1.1.3.4）、セロビオースデヒドロゲナーゼ（EC 1.1.99.18）、または乳酸オキシダーゼ（EC 1.1.3.2）のような様々なオキシダーゼ、その多くは製剤中に存在するグルコース、オリゴ糖、多糖、乳酸などの基質を酸化することでH2O2を生成する酵素によって、インサイチューで生成することができる。
【００４３】
本発明によるオキシコドンプロセシング酵素として用いる特に好ましいさらなる酵素には、以下のものが含まれる。
【００４４】
O-脱メチル（C3）：チトクロムP450（EC 1.14；＋ヘム＋H-供与体、例えば、NAD(P)H）、特にCYP2Cサブファミリー；CYP2D6；非特異的モノオキシゲナーゼ（EC 1.14.14.1；＋NAD(P)H）、コデイン3-O-デメチラーゼ（CODM；EC 1.14.11.32；＋2-オキソグタレート（oxogutarate）（＋O2））；テバイン6-O-デメチラーゼ（T6ODM；EC 1.14.11.31；＋2-オキソグルタル酸（＋O2））；ペルオキシダーゼおよびペルオキシゲナーゼ（EC 1.11.1およびEC 1.11.2；＋H2O2）、特にホースラディッシュペルオキシダーゼ（HRP、EC 1.11.1.7；＋H2O2）および真菌非特異的ペルオキシゲナーゼ（EC 1.11.2.1）。
【００４５】
オキシモルホン、α-およびβ-オキシモルホール、または他のオキシモルホン様生成物は、オキシコドンのそのようなO-脱メチルをもたらし得る可能性があるため、好ましくは、O-脱メチルをさらなるプロセシング段階と組み合わせる。オキシモルホンはオキシコドンと同様の乱用可能性を有し得るため、グルクロン酸抱合段階などの、さらなる段階（すなわち、さらなるオキシモルホンプロセシング酵素によりプロセシングする段階）を提供してもよい。
【００４６】
N-脱メチル（N17）：CYP1-3（すべて：EC 1.14.14.1；＋ヘム＋H-供与体、例えば、NAD(P)H、FAD、FMN、フェレドキシンなど）、好ましくはCYP3A、CYP1A、CYP2B、CYP2C、およびCYP2D、特にCYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP2D6、特にCYP3A4およびCYP3A5。ペルオキシダーゼ（EC 1.11.1およびEC 1.11.2；＋H2O2）、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（HRP、EC 1.11.1.7；＋H2O2）。N-脱メチルは、ノルオキシコドン、ノルオキシモルホン、α-およびβ-ノルオキシコドールなどの生成物をもたらし得るか、または、乱用の可能性がないもしくは低い同様の生成物をもたらし得る（一定の（しかし非常に低い）オピオイドアゴニスト活性を有するが、オキシコドンよりもはるかに低い（脳へのそれらの取り込みが少ないことにもよる））。
【００４７】
ケト-還元（C6）：カルボニルレダクターゼ（NADPH）（EC 1.1.1.184；＋NAD(P)H）、例えば、ジヒドロモルフィノンケトンレダクターゼ（DMKR；I〜V型）およびジヒドロコデイノンケトンレダクターゼ（DCKR、IおよびII型）；加えて、デヒドロゲナーゼ、例えば、モルヒネ6-デヒドロゲナーゼ（EC 1.1.1.218；＋NAD(P)H）。ケト-還元は、α-およびβ-オキシコドール、またはノル-6-オキシコドールなどの生成物をもたらし得、これらは乱用の可能性がない（かまたは非常にわずかである）。
【００４８】
N-酸化（N）：フラビン含有モノオキシゲナーゼ（EC 1.14.13.8；＋NAD(P)、FAD）。
【００４９】
エポキシ-ヒドロキシル化：ミクロソームエポキシドヒドロラーゼ（EC 3.3.2.9）、エポキシドヒドラターゼ（EC 3.3.2.3および4.2.1.63）、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（EC 3.3.2.10）。
【００５０】
グルクロン酸抱合：UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ（EC 2.4.1.17；＋UDP-グルクロン酸）、特にUGT1およびUGT2酵素、例えば、UGT1.1、UGT2B7、ビリルビン-グルクロノシドグルクロノシルトランスフェラーゼ（EC 2.4.1.95；＋UDP-グルクロン酸）。すべての場合に、添加してもよい合成官能基化補助基質を、例えば、UDP-グルクロン酸の代わりに用いて、オキシコドンの不活化をより良好に促進してもよい。
【００５１】
アセチル化：アシル(アセチル）トランスフェラーゼ（EC 2.3）およびCoA-トランスフェラーゼ（E.C. 2.8.3）、特にN-アセチルトランスフェラーゼ（NAT、EC 2.3.1；通常は＋アセチル-コエンザイムA（ac-CoA））およびO-アセチルトランスフェラーゼ（OAT；EC 2.3.1；通常は＋ac-CoA）。
【００５２】
硫酸化：スルホトランスフェラーゼ（EC 2.8.2）、特にヒトSULTトランスフェラーゼ。
【００５３】
好ましくは、オキシモルホンは、ラッカーゼ（EC 1.10.3.2）および関連酵素：例えば、カテコールオキシダーゼ（EC 1.10.3.1）、モノフェノールモノオキシゲナーゼ（EC 1.14.18.1）、アスコルビン酸オキシダーゼ（EC 1.10.3.3）、ペルオキシダーゼ、例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（EC 1.11.1.7）によるC3でのフェノール-酸化；混合機能オキシダーゼCyt.P450（CYP3A4；CYP2C8）、モノオキシゲナーゼ（EC 1.14）、ペルオキシダーゼ、例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（EC 1.11.1.7）によるN-脱アルキル；3α-ヒドロキシステロイド3-デヒドロゲナーゼ（EC 1.1.1.213）、NADPHデヒドロゲナーゼ（OYE）によるケト-還元/OH酸化；ペルオキシダーゼ/ペルオキシゲナーゼ（EC 1.11）、FAD-モノオキシゲナーゼ（EC 1.14.13.8）によるN17でのN-酸化；エポキシドヒドロラーゼ（EC 3.3.2.9）によるC4/5でのエポキシ-水和；フェノール2-モノオキシゲナーゼ（EC 1.14.13.7）によるフェノールヒドロキシル化により酸素がさらに導入される、他のオキシゲナーゼ活性により；グルクロノシルトランスフェラーゼ、N-アセチルトランスフェラーゼ、スルホトランスフェラーゼによるC3での分子の付加；アルドラーゼ（EC 4.1.2）によるアルドール縮合（二量体化）に供される。
【００５４】
したがって、本発明による特に好ましい薬学的組成物は、オキシコドンを前述の酵素（オキシコドンプロセシング酵素として）と共に含む。
【００５５】
適切なオキシコドンプロセシング酵素を選択するためのさらなる選択肢は、BRENDA（BRaunschweig ENzyme DAtabase）酵素ポータル（http://www.brenda-enzymes.org）などの、酵素データベースから所与の反応型（例えば、O-脱メチル、N-脱メチル、ケト-還元、エポキシ-ヒドロキシル化、N-酸化、または分子の付加（例えばグルクロン酸抱合およびアセチル化））に有効および特異的であると開示された酵素を選択することである。BRENDAは機能的生化学および分子酵素データの主な情報システムであり、7つの相互接続されたデータベースへのアクセスを提供する。
【００５６】
BRENDAは、酵素の発生、機能、速度論、および分子特性についての270万の手動アノテーションデータを含む。各項目は参照文献および供給源となる生物に連結されている。酵素リガンドはそれらの構造と共に保存され、それらの名称、別名により、または構造検索によりアクセスすることができる。
【００５７】
FRENDA（Full Reference ENzyme DAta）およびAMENDA（Automatic Mining of ENzyme DAta）は、テキストマイニング法に基づき、異なる生物、組織、または小器官中の酵素に関する情報を含むPubMedのアブストラクトの完全な調査を表す。補足的なデータベースのDRENDAは、自動検索から510,000超の参照文献において910,000超の新しいEC番号-疾患の関係と、酵素-疾患の分類に関連する情報を提供する。新しい修正のKENDA（Kinetic ENzyme DAta）は、PubMedのアブストラクトからの速度論的値を抽出して示す。
【００５８】
EnzymeDetectorの組み込みは、真核生物ゲノムに対する酵素機能アノテーションの自動比較、評価、および予測を提供する。生化学的反応データベースのBKM-reactは、非重複酵素触媒および自発反応を含み、生化学モデルの構築を促進および加速するために開発された。
【００５９】
オキシコドンプロセシング酵素は、Hおよび/もしくは電子の供与体および受容体、例えば、NAD(P)H、FMN、FAD、フェレドキシン、2-オキソグルタル酸、ヘム（CYPスーパーファミリー）などの補因子；またはオキシコドンに付加される基の供与体（アセチル（例えばac-CoA）、グルコロネート（例えば、UDP-グルクロン酸）など）を必要とすることが多い。これらの補因子は、そのような因子が、いかなる様式でも、乱用の可能性がある状況においてすでに存在していないかぎり、本発明による組成物中にも提供される（例えば、組成物が水性溶液に溶解されると、前述の酸化反応のいくつかに必要とされるO2、またはエポキシ-ヒドロキシル化に必要なH2Oは、そのような乱用条件下で手に入り；時には、抽出溶媒中に含まれるとの条件で、必要なイオンでさえも手に入る）。本明細書において、オキシコドンとの特定の酵素反応に必要な（および本組成物中に、例えば、酵素に直接連結された補欠分子族として提供される）補因子は明確に言及されることもあるが；例えば、組成物が水または水性緩衝液に溶解されると、酵素活性が通常は乱用環境に最適化される、本発明による組成物を得るために必要な補因子および適切な条件を、当業者であれば十分に認識する。
【００６０】
いくつかの態様において、本発明による調製物において酵素（およびそのそれぞれの補因子）の組み合わせを提供することが好ましいこともある。例えば、O-脱メチル、N-脱メチル、ケト-還元、エポキシ-ヒドロキシル化、またはN-酸化から、例えば、新たに作製されたヒドロキシル基においてグルクロン酸抱合/アセチル化誘導体を提供することにより発生するオキシコドン生成物をさらにプロセシングするために、UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼおよび/またはアセチルトランスフェラーゼなどのさらなるプロセシング酵素を加えることが好ましいこともある。そのような組み合わせは、オキシコドンプロセシング自体の結果が乱用の可能性目的（例えば、オキシモルホンのためのように）になる場合にも、適用され得る。
【００６１】
オキシコドンプロセシング酵素が膜依存性酵素である場合、リポソーム形態、好ましくは乾燥リポソームの形態で酵素を提供してもよい（そのような場合、スクロースまたはトレハロースなどの補助物質を好ましくは加えてもよい；例えば、Sun et al., Biophys. J 70 (1996): 1769-1776参照）。
【００６２】
特定の態様に従い、本発明による薬学的組成物は、さらなる酵素、好ましくは、さらなるオキシコドンプロセシング酵素またはプロセシングされたオキシコドン形態をさらにプロセシングする酵素、特にラッカーゼ（EC 1.10.3.2）を含む。
【００６３】
したがって、本発明の特定の態様は、本組成物においてラッカーゼをさらに提供する。ラッカーゼは、オキシコドンでプロセシングされた分子を二量体化または重合する（またはその重合を開始する、もしくはそれ以外に補助する）ことができる。ラッカーゼ自体は直接的にはオキシコドンプロセシング酵素ではない（ラッカーゼはオキシコドン自体をプロセシングしないため）が、ラッカーゼを前述のオキシコドンプロセシング酵素と共に用いて、本組成物の乱用防止特性をさらに増強することができる。ラッカーゼを電子メディエーターと共に用いて、オキシコドンを直接酸化することもできるか、または一定の官能基（フェノール、芳香族アミン、二重結合）を有する補基質と共に用いて、乱用を阻止するオリゴマーもしくはポリマーを生成することもできる。ラッカーゼは、特にキトサンおよび/もしくはカテコールまたはカルボキシメチルキトサンおよび/もしくはバニリンなどのヒドロゲル形成構成要素と共に用いると、ヒドロゲルを作製するのにも適している。ラッカーゼ（EC 1.10.3.2；CAS登録番号80498-15-3）は、多くの植物、真菌、および微生物中で見出される、記載され、分析されることの多い銅含有オキシダーゼ酵素である（Riva, Trends in Biotechnology 24 (2006), 219-226）。ラッカーゼは、フェノールおよび類似の分子に作用して、1電子酸化を行う。BRENDAデータベースに従い、ラッカーゼの組織名はベンゼンジオール：酸素オキシドレダクターゼである。ラッカーゼは、o-およびp-キノールの両方に作用し、しばしばアミノフェノールおよびフェニレンジアミンにも作用する、低特異性のマルチ銅タンパク質のグループと定義される。セミキノンは酵素的または非酵素的のいずれかでさらに反応し得る。
【００６４】
加えて、いくつかの非ラッカーゼ基質を反応のメディエーターを用いて酸化することができる。これらの確立されたラッカーゼメディエーターをラッカーゼにより酸化すると、強力な酸化反応性種（ラジカル、ラジカルキノン、およびキノン）を生成し、これらは非ラッカーゼ基質とさらに反応し得る。ラッカーゼにより酸化されたメディエーターをその元の化合物に還元し戻すと、これはラッカーゼにより再酸化されて反応性種を生成し、これは再度別の分子を酸化することができる。そのようなラッカーゼメディエーターは、ラッカーゼにより直接酸化することができない分子を酸化することができる。芳香族中心メディエーター（ArOH；例えば、フェルラ酸、シリンガアルデヒド）および窒素中心メディエーター（RNOH；例えば、ビオルル酸、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を含む、ラッカーゼ製剤に用いられる多くの種類のメディエーターがある。
【００６５】
適切なメディエーターが本技術分野において広く利用可能である。例えば、オキシドレダクターゼ、特にラッカーゼなどのフェノール酸化酵素の活性を増強することができるメディエーターが、WO 95/01426 A1、WO 96/10079 A1、またはWO 2012/085016 A1に開示されている。
【００６６】
別の戦略は、ラッカーゼと併せての補基質の使用に関与する。補基質を反応に加え、それらはラッカーゼにより酸化され、続いて非ラッカーゼ基質と反応し、共有結合を形成して、オリゴマーまたはポリマーを生じる。一般に、多くのラッカーゼ基質は補基質として作用して、フェノール類（カテコール）、芳香族アミン、アルケンなどの非ラッカーゼ基質に結合し得る。
【００６７】
ラッカーゼは、天然フェノールのファミリーであるモノリグノールの酸化的カップリングを促進することにより、リグニンの生成において役割を果たす。ラッカーゼはポリマーであり得、酵素的活性型は二量体または三量体であり得る。真菌プレウロタス・オストレアタス（Pleurotus ostreatus）によって産生されるものなどの他のラッカーゼが、リグニンの分解において役割を果たし、したがってリグニン修飾酵素の広いカテゴリーに含まれ得る。ラッカーゼはオキシダーゼ酵素ファミリーに属するため、酵素作用のための第2の基質として酸素を必要とする。分光光度法を用い、基質ABTS（2,2'-アジノ-ビス-(3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホン酸）、シリンガアルデヒド、2,6-ジメトキシフェノール、およびジメチル-p-フェニレンジアミンを用いて、ラッカーゼを検出することができる。基質の酸化は、酸素の水への還元と対をなすため、活性を酸素センサーによりモニターすることもできる。
【００６８】
本発明は、乱用防止薬学的薬物製剤の新規アプローチとしてオキシコドンとオキシコドンプロセシング酵素の組み合わせを提供する。本発明が基本とする新しい戦略は、オキシコドンを非活性型（例えば、沈澱したまたは不活化のまたは活性の低い生成物）に変換して、使用不可能（例えば、不活性（または少なくとも、活性の低い）形態に変換することにより、または薬物のシリンジによる注射を不可能にすることにより）にするための、オキシコドンプロセシング酵素（または酵素システム）の使用である。一方で、オキシコドンを予期されるとおりに（例えば、経口で）投与すると、体（または胃および小腸の全体の環境）からのプロテアーゼがオキシコドンプロセシング酵素を非活性化し、オキシコドンは付随する酵素によって不活化されることなく、その効果を展開することができる。プロテアーゼ分解性の改善のために、そのようなプロテアーゼへの曝露後にオキシコドンプロセシング酵素の分解速度を高めるように、これらの酵素を（さらなる）プロテアーゼ切断部位の導入によって修飾してもよい。
【００６９】
本発明による防止乱用防止戦略の必要条件は、貯蔵中および使用前に、オキシコドンとオキシコドンプロセシング酵素との組み合わせを含む本発明による組成物を、オキシコドンプロセシング酵素が（まだ）オキシコドンと反応しない環境中に保持することである。これは、例えば、オキシコドンプロセシング酵素が不活性な条件下で両方の構成要素を保持する（貯蔵する）ことにより、または2つの構成要素の空間的隔離により、保護することができる。例えば、組成物を乾燥形態で保持すると、オキシコドンプロセシング酵素とオキシコドンとの反応は水性条件を必要とするため、酵素はオキシコドンと反応することができない。本発明による乾燥組成物を水に溶解する（例えば、乱用のためにオピオイド薬物を抽出するために）とすぐに、オキシコドンプロセシング酵素はオキシコドンと反応して、オキシコドンをその分解ゆえにまたはそれが重合されるために、もはや使用（乱用）不可能な分子に酵素的に変換することができる。オキシコドンプロセシング酵素がオキシコドンと反応するのを阻止する別の例は、ここでも、組成物の水または匹敵する溶媒との接触後にのみ、オキシコドンプロセシング酵素がオキシコドンと反応し得るように、オキシコドンプロセシング酵素をオキシコドンから空間的に隔離することである。そのような空間的隔離は、例えば、オキシコドンプロセシング酵素およびオキシコドンを薬学的製剤の異なる区画で提供すること、特定のコーティングを提供すること、別々の造粒などにより、確立することができる。
【００７０】
一方で、本発明による組成物中のオキシコドンプロセシング酵素は、例えば、水性環境にいったん曝露されると、または所期の投与経路もしくは投与活動に一致しない他の状況に曝露されると（すなわち、乱用の可能性があれば）、反応性でなければならず、付随するオキシコドンの乱用を阻止または少なくとも防止するために、この薬物と反応しなければならない。
【００７１】
本薬学的組成物は、必要があれば、本発明に適合させた（例えば、オキシコドンプロセシング酵素およびオキシコドンが空間的に隔離されている場合）、所期の（非乱用防止）投与経路に従って製剤化することができる。好ましくは、本発明による薬学的組成物を用量単位として提供する。したがって、本組成物を錠剤、例えば、ミニ錠剤（すなわち、直径3mm以下の小さい錠剤）、コートコア錠（コーティングされた錠剤）、二層錠、多層錠、発泡錠、可溶性錠剤、分散性錠剤、カプセル剤、ペレット、MUPS（多単位ペレットシステム）、顆粒剤（granulate）、散剤、特にそれらのコーティングされた形態、糖衣形態、および/または機能的にコーティングされた形態（例えば、腸溶性形態）として提供することが好ましい。腸溶コーティングは、オキシコドンプロセシング酵素の早期不活化、すなわち、生理的プロテアーゼがオキシコドンプロセシング酵素に作用する前の不活化の阻止のために、特に有利である。腸溶コーティングは一般には、薬物を胃の酸性度から保護するために、経口薬剤に適用するポリマーバリアと定義される。したがって、腸溶コーティングは通常は胃内で見出される高酸性度のpHでは安定であるが、腸内（すなわち、胃を出た後）の低い酸性度（相対的により塩基性；pH7〜9）のpHで速やかに分解する。そのような腸溶コーティングに用いる典型的な物質/材料は、例えば、シェラック、酢酸フタル酸セルロース（CAP）、ポリビニルアセテートフタレート（PVAP）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメタクリル酸エステルコポリマー、またはゼイン、ならびに疎水性ポリマーまたは親水性ポリマーおよび適切な場合そのような物質の混合物である。疎水性ポリマーコーティングには、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、メタクリルポリマーまたはメタクリルコポリマー、例えば、Eudragit(登録商標) L100、Eudragit(登録商標) L100-55、Eudragit(登録商標) L 30D-55、Eudragit(登録商標) S100、Eudragit(登録商標) 4135F、Eudragit(登録商標) RS、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリメタクリル酸メチル、ポリ無水メタクリル酸、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ無水メタクリル酸およびメタクリル酸グリシジルコポリマー、アルキルセルロース、例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、および酢酸トリマレイン酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ポリエステル、ろう、シェラック、ゼインなどが含まれる。コーティングには、薬学的に許容される水溶性ポリマーなどの親水性材料、例えば、ポリエチレンオキシド（PEO）、エチレンオキシド-プロピレンオキシドコポリマー、ポリエチレン-ポリプロピレングリコール（例えば、ポロキサマー���、カルボマー、ポリカルボフィル、キトサン、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリビニルアルコール（PVA）、ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリアクリレート、例えば、カルボマー、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリホスファジン、ポリオキサゾリジン、ポリヒドロキシアルキルカルボン酸、アルギン酸およびその誘導体、例えば、カラゲネートアルギネート、アルギン酸アンモニウムおよびアルギン酸ナトリウム、デンプンおよびデンプン誘導体、多糖、カルボキシポリメチレン、ポリエチレングリコール、ゼラチンなども含まれ得る。
【００７２】
好ましい腸溶コーティング材料は、アクリル酸メチル-メタクリル酸コポリマー、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート（PVAP）、メタクリル酸メチル-メタクリル酸コポリマー、シェラック、酢酸トリマレイン酸セルロース、アルギン酸ナトリウム、およびゼインである。
【００７３】
本発明による薬学的組成物のさらなる態様は、コーティングがオキシコドンプロセシング酵素を含む、コーティングされた組成物である。オキシコドンプロセシング酵素は、コーティングされた組成物が（薬物（オピオイド）を抽出するための）水性液体に溶解されると、オキシコドンに作用するが、オキシコドンプロセシング酵素は摂取後（指示された（経口）投与経路に従って）胃内または腸内でただちに破壊または不活化される。
【００７４】
本発明による薬学的調製物は、その中に含まれる薬物を必要としているヒト患者に投与されると想定されるため、調製物は、好ましくは欧州局方によって提供される標準に従って、GMPに応じた薬学的調製物として製造して仕上げる。これは、本発明による薬学的調製物は、市販の薬物製品に対して規制当局が要求する、特にオキシコドンに対してEMAが要求する、適切に無菌の、清浄な、かつ適切に包装された形態で市販されることを意味する。
【００７５】
特に好ましい態様は、計画された投与経路に従うかぎり、オキシコドンプロセシング酵素をオキシコドンに対して不活性の状態にしておくように、オキシコドンプロセシング酵素がコーティングされている、すなわち、コーティングされている間、例えば、（まだコーティングされている）オキシコドンプロセシング酵素が患者によって排出されるまでは、オキシコドンプロセシング酵素の活性をオキシコドンから回避させるが、乱用活動は、オキシコドンプロセシング酵素がオキシコドンにただちに作用するように、コーティングを破壊する。例えば、オキシコドンプロセシング酵素を、腸溶コーティングのために用いられる前述の物質/材料の1つまたは複数、例えば、Eudragit(登録商標) L 30D-55またはKollicoat(登録商標) MAE 30Dでコーティングしてもよい。そのようなフィルムコーティングまたは封鎖材料の特に好ましい例は、Eudragit(登録商標) RS (30D)、Eudragit(登録商標) NE 30 D；エチルセルロース、ポリメタクリレート（すべてRowe et al.（Eds.) ''Handbook of Pharmaceutical Excipients'' 6th Ed. (2009), Pharmaceutical Press, pages 262ff., 525 ff.に開示されている）；またはオピオイドアンタゴニストをコーティングするために他のオピオイド組成物で用いられる物質（例えば、EP 2 034 975 B1、US 8,465,774 B2、およびWO 2004/026283 A1参照）であるが、当然かつ自動的に理解されるが、オキシコドンプロセシング酵素活性による分解リスクを有する物質は（例えば、それらは本発明による組成物中で提供されるオキシコドンプロセシング酵素によって変換される基を含むという理由から）除く。
【００７６】
薬学的組成物は好ましくは、元の非乱用防止組成物中で予期される量のオキシコドンを含む。したがって、オキシコドンは好ましくは、1投与単位あたり0.1〜5000mg（すなわち、0.1mg〜5g）、好ましくは0.5〜1000mg、特に1〜500mgの量で含まれる。現在市販されている薬学的オキシコドン調製物は、通常はオキシコドン塩酸塩として、2.5、5、7.5、10、15、20、30、40、80、120、または160mg含む。そのような単一の投与単位中のオキシコドンの好ましい量は、したがって、0.5〜500mg、特に1〜200mgで提供され得る。通常の投与中、製剤におよびオキシコドンプロセシング酵素の予想される活性に応じて、例えば、薬物活性の損失の可能性を補うために（そのような活性のわずかな損失の可能性がある場合、またはそのような活性のわずかな損失を完全に除外し得ない場合）、（元の非乱用防止組成物、すなわち、乱用防止特性のないオキシコドンの薬学的製剤に比べた）オキシコドンの量の増大も提供され得る。
【００７７】
本薬学的組成物中のオキシコドンプロセシング酵素の量は、主にオキシコドンの量におよび製剤の詳細に基づいて調節することができる。好ましいオキシコドンプロセシング酵素の活性を測定するための実例を、実施例の項に挙げる。
【００７８】
より具体的には、本薬学的組成物中のオキシコドンプロセシング酵素の量は、主にオキシコドンの量、酵素の反応性におよび製剤の詳細に基づいて調節することができる。例えば、オキシコドンプロセシング酵素を本発明による組成物に、0.1〜10000ユニット（すなわち、0.1u〜10ku）の量で加えてもよい。
【００７９】
本発明による薬学的組成物は、通常は含水量が（大きく）10％を下回る、好ましくは含水量が5％を下回る、特に2％を下回る乾燥組成物である。
【００８０】
含水量は好ましくは、例えば、欧州局方によって、本技術分野において認められた方法によって測定する。水分定量の特に好ましい方法は、結晶水の含有量がさらにまた含まれる、カール・フィッシャー滴定法（欧州局方8.5 (2015), 2.5.12：水の半定量）である。
【００８１】
本発明は乱用防止薬物のための完全に新しい戦略を提供するが、本新規アプローチは他の乱用防止戦略、例えば、FDA Guidance 2015またはSchaeffer, J. Med. Toxicol. 8 (2012), 400-407において特定されているものと組み合わせることができる。したがって、本発明による薬学的組成物は、好ましくは、さらなる乱用防止特性、例えば、物理的障壁または化学的障壁、特に錠剤硬度の増大、（オキシコドンプロセシング酵素非感受性）薬物アンタゴニスト、嫌悪構成要素、乱用防止送達システム、およびプロドラッグからなる群より選択される特性を含む。物理的障壁、特に錠剤硬度の増大、または嫌悪構成要素、特にゲル化剤および/もしくは非ゲル化増粘剤（例えば、λ-カラゲナン）または、例えば、催吐剤もしくは鼻刺激剤の提供が、特に好ましい。例えば、本組成物を、欧州局方（Ph.Eur.8 (2014) 2.9.8）に規定されるとおり、400Nを超える、特に500Nを超える抵抗を有する製剤として提供することができる。本発明と組み合わせることができる乱用防止特性のさらなる例は、親水性および疎水性の両方の材料（WO 2012/112952 A 1）、緩衝化成分を伴う酸可溶性成分（カチオンポリマー）（US 9,101,636 B2）、熱プロセスにより調製した一体型固化経口剤形（US 2008/0075771 A1）、催吐剤もしくは鼻刺激剤（US 2008/075771 A1）、押出製剤（US 2015/0057304 A1）、またはオピオイドの非晶質もしくは重合有機酸塩（US 2015/016835 A1）などの、分離した機械的補強粒子（WO 2012/061779 A1）の提供である。
【００８２】
好ましい態様に従い、薬学的組成物は、1〜80重量％の1つまたは複数の疎水性ポリマーまたは親水性ポリマーを含むマトリックス、好ましくは、寒天、アラミン酸（alamic acid）、アルギン酸、カルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー（例えば、Carbopol(登録商標)カラゲナン、キトサン、特にカルボキシメチルキトサン、カテコール、コポビドン、デキストリン、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、メチルセルロース誘導体、結晶セルロース、ポリアクリル酸、ポリアルキレンオキシド、特にポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、プルラン、二酸化ケイ素、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマーを含む、マトリックス；または、微晶ろう、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、ステアリン酸、パルミチン酸のような脂肪アルコールおよび脂肪酸、もしくはその塩および混合物、炭素原子16〜22個の鎖長を有する飽和脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、ならびにそれぞれそのようなモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドの混合物のような非ポリマーマトリックス形成剤のマトリックスを含む。
【００８３】
本発明の好ましい態様に従い、薬学的組成物は、ヒドロゲル形成構成要素および/またはオキシコドンプロセシング酵素が乱用段階によっていったん活性化されると薬物の不溶性架橋ヒドロゲルの生成を可能にする適切な架橋剤（任意で前述のラッカーゼもそのような架橋に寄与し得る）を含む。好ましいヒドロゲル形成構成要素はキトサンおよびカルボキシメチルキトサンであり；好ましい架橋剤はフェノール架橋剤、特にカテコールおよびバニリンである。そのようなヒドロゲル/架橋剤組成物の好ましい例は、キトサンおよびカテコールを含む組成物またはカルボキシメチルキトサンおよびバニリンを含む組成物である。
【００８４】
本発明による薬学的組成物は、好ましくは、25℃、乾燥条件下での6ヶ月間の貯蔵後に、オキシコドンプロセシング酵素でプロセシングされたオキシコドン分解生成物を5％未満、特に1％未満含んでいることで、好ましくは貯蔵安定組成物である。
【００８５】
一般に、オキシコドンプロセシング酵素は、本組成物を投与する患者の胃液および/または腸環境に接触するとすぐに組成物中のそれらの活性がただちに不活化されるように、オキシコドンプロセシング酵素は酸不安定性であるべきである。
【００８６】
本薬学的組成物は、調節放出組成物、特に持効放出組成物として提供することができる。「調節形態」なる用語は、加速放出、制御放出、および徐放形態を含むことを意味する。一定の放出形態は、それらの溶解プロファイルによって特徴決定することができる。「溶解プロファイル」とは、放出された活性成分の量の時間の関数としてのプロットを意味する（Ph.Eur.8 (2014) 2.9.3）。溶解プロファイルは、米国局方の標準試験USP 26（試験<711>）を組み込む、薬物放出試験<724>を用いて測定することができる。プロファイルは選択した試験条件によって特徴決定される。したがって、溶解プロファイルは、事前に選択した器具、シャフト速度、温度、体積、および溶解媒質のpHで生成することができる。第1の溶解プロファイルを、胃のpHレベルに近似のレベルで測定することができる。第2の溶解プロファイルを、腸内の1点のpHレベルに近似のレベル、または腸内の複数の点に近似のいくつかのpHレベルで測定することができる。高酸性pHは胃を模倣し得、低酸性から塩基性pHは腸を模倣することができる。「高酸性pH」なる用語は、約1〜約4のpHを意味する。「低酸性から塩基性pH」なる用語は、約4から約7.5、好ましくは約6から約7.5よりも高いpHを意味する。約1.2のpHを用いて胃のpHを模倣することができる。約6.0から約7.5、好ましくは約7.5のpHを用いて腸のpHを模倣することができる。
【００８７】
調節放出に対して、「即時放出」は、約50％もしくはそれ以上、またはより好ましくは約75％の本発明による薬物が、例えば、投与の2時間以内に、好ましくは投与の1時間以内に、特に投与の30分以内に放出される、通常の、または非調節放出形態である。「制御放出」とは、薬物放出が一定期間制御または調節される剤形を意味する。制御とは、例えば、特定の時点での加速放出、徐放、遅延放出、またはパルス放出を意味し得る。または、制御とは、薬物放出を、即時放出投与の場合よりも長く、すなわち、少なくとも数時間延長することを意味し得る。
【００８８】
「遅延放出」は、薬物の有意な血漿レベルが達成される前に時間遅延があることを示す。本発明による遅延放出製剤は、薬物の初期突発を回避するか、または胃内の薬物放出が回避されるように製剤化することができる。「パルス放出」製剤は、同じ剤形中に即時放出、徐放、および/または遅延放出製剤の組み合わせを含むことができる。「半遅延放出」製剤は、投与直後には中等度の用量が提供され、投与の数時間後にはより大きい用量が提供される、パルス放出製剤である。
【００８９】
「徐放」または「長期放出」なる用語は、定常状態での投与後、少なくとも約8時間、好ましくは少なくとも約12時間、特に少なくとも24時間（1日1回の投与レジメンが特に好ましい）、血液（例えば、血漿）レベルが治療範囲内であるが、毒性レベルよりも低く維持されるような速度での薬物の放出を含むことを意味する。「定常状態」なる用語は、所与の薬物の血漿レベルが、所与の薬物の最低有効治療レベル以上でありかつ最低毒性レベル未満または過量血漿レベル未満であるレベルに達し、このレベルが薬物のその後の投与でも維持されることを意味する。前述のポリマーマトリックスおよび非ポリマーマトリックス形成剤のほとんどは、本発明による製剤において所与の薬物の持効性放出または徐放能力を送達する能力を有する。
【００９０】
好ましい態様に従い、本発明による薬学的組成物は、オキシコドンを単独で（唯一の有効成分として）または他の薬学的活性成分との組み合わせで、好ましくは非オピオイド鎮痛剤との、特にイブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、パラセタモール、およびアセチルサリチル酸との組み合わせで含む。
【００９１】
好ましい態様において、組成物を所期のやり方でかつインタクトな状態で（すなわち、インタクトな状態で嚥下して）投与した場合、薬学的組成物中の酵素は本質的には、インビボで薬物（または薬学的組成物の任意の他の成分）に作用しない。
【００９２】
好ましくは、組成物を所期のやり方でかつインタクトな状態で（すなわち、インタクトな状態で嚥下して）投与した場合、本発明による薬学的組成物中の酵素は本質的に放出不可能な形態で組成物中に存在する。
【００９３】
本発明の好ましい態様に従い、本薬学的組成物中の酵素はインビボで非活性化される。
【００９４】
さらなる局面に従い、本発明は、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグをオキシコドンプロセシング酵素と混合する段階、および、混合物を1つの薬学的組成物に仕上げる段階を含む、本発明による薬学的組成物を製造するための方法にも関する。または、本発明による薬学的組成物を製造するための方法は、隔離された形態で、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、およびオキシコドンプロセシング酵素を提供する段階、ならびに、隔離された構成要素を1つの薬学的組成物に仕上げる段階を含む。
【００９５】
別の局面に従い、本発明は、オキシコドンならびにヒドロゲル形成構成要素および/または架橋剤を含む、組成物を提供する。ヒドロゲル形成構成要素および/または架橋剤は、薬学的組成物が乱用段階の過程で水性混合物と混合されると、薬物の、特にヒドロゲルとしての、不溶性架橋分子の生成を可能にする。好ましいヒドロゲル形成構成要素はキトサンおよびカルボキシメチルキトサンであり；好ましい架橋剤はフェノール架橋剤、特にカテコールおよびバニリンである。そのようなヒドロゲル/架橋剤組成物の好ましい例は、キトサンおよびカテコールを含む組成物、またはカルボキシメチルキトサンおよびバニリンを含む組成物である。
【００９６】
好ましくは、本発明による組成物をヒドロゲルとして提供する。これは、すなわち、反応溶液の流体力学的特性を変化させるシステムを作製するための、別の乱用防止アプローチ、すなわち、ヒドロゲルの生成の包含に関する。ヒドロゲルは非常に粘性であり、その結果、針で吸い上げるのは不可能である。
【００９７】
本発明はまたその性質により、本発明による（乱用防止）薬学的組成物（すなわち、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩と、オキシコドンプロセシング酵素とを含み、オキシコドンが、貯蔵安定性で酵素反応性の状態で、かつオキシコドンに影響を及ぼす酵素活性がない条件下で、薬学的組成物中に含まれる）の、それを必要としている患者への投与の方法であって、有効量の本発明による薬学的組成物がこの患者に経口投与され、かつ、オキシコドンプロセシング酵素がオキシコドンに作用せずにかつしたがってオキシコドンが患者においてその予定された効果を示すことができるように、オキシコドンプロセシング酵素が、この経口投与の過程で（患者の胃腸管（口、食道、胃、および（小）腸）に存在する構成要素により、例えば、患者の唾液、胃液、および腸液ならびにその中に含まれる患者の酵素により）自動的に非活性化される、方法にも関する。
【００９８】
本発明は、以下の実施例および図面によってさらに例示されるがそれらに限定されることはない。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】本発明の戦略を示す。本発明による乱用防止オキシコドン/オキシコドンプロセシング酵素システムは、オキシコドンを乱用可能性がないかもしくは低いプロセシングオキシコドン誘導体に変換するか、または添加物との組み合わせでヒドロゲルを作製し、これにより薬物をシリンジで注射することがもはや不可能となる。オキシコドンを予期されるとおりに投与すると、体からのプロテアーゼ（ならびに胃内および小腸内の状態）がオキシコドンプロセシング酵素を非活性化し、オキシコドンはその効果を展開する。
【図２】部分的沈澱生成物へのオキシコドンの酵素変換を示す。
【図３】ラッカーゼメディエーターシステムの酸素濃度測定を示す。
【図４】ラッカーゼメディエーターシステムおよびオキシコドンの酸素濃度測定を示し、メディエーターはバニリン、エチルバニリン、没食子酸、およびシリンガ酸である。
【図５】オキシコドンおよびそれぞれの対照による様々なLMS実験のオキシコドン濃度％を示す。
【図６】オキシモルホンの分子式C17H19NO4のMS-TOF分析によって見られるピーク面積[PA]を示す。
【図７】ヒト体内での酵素の不活化を示す。
【図８】異なる酵素、すなわち、ミセリオフトラ・サーモフィララッカーゼMTL、フミコーラ・インソレンスクチナーゼHiCおよびホースラディッシュペルオキシダーゼHRPのタンパク質分解を示すSDS-Pageゲルを示す。
【図９】基質としてABTSを用いたMTLのpH活性プロファイルを示す。
【図１０】異なるpHレベルにおける経時的なMTLの安定性プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０１００】
1.  ペルオキシダーゼ/ラッカーゼからなる酵素システムによるオキシコドンの不活化
オピオイドは現代の疼痛管理の重要な構成要素であるが、これらの薬物の乱用および/または誤用は、拡大する公衆衛生上の問題を作り出した。この問題に対抗するために、オピオイドの乱用を阻止するための新しい技術に対する強い需要がある。したがって、本プロジェクトは、酵素の使用に基づく非常に独特のやり方でこの問題にアプローチしようと試みる。
【０１０１】
オピオイドを重合してそれにより乱用を阻止する酵素の能力が調査された。これらの酵素は、オピオイドが正しく投与される場合は活性ではない。これらの可能性が本プロジェクトによって十分に調査される。
【０１０２】
本実施例において、溶液からオピオイドを除去するための適切な酵素システムの開発を示すことができる。ペルオキシダーゼを用いてオキシコドン中にヒドロキシル基を生成するが、そのような「活性化」分子をラッカーゼによりさらに変換する。さらに、注射による投与を阻止する、オピオイド溶液の有効な変換のための最適化された反応条件を提供する。最後に、薬物を予期されるとおりに投与した場合に、タンパク質分解によるオピオイド破壊酵素の不活化を示すことにより、システムの機能を検証する。
【０１０３】
材料
調査されるオピオイドはオキシコドンである。
【０１０４】
オキシコドンの除去を達成するために、以下の酵素を用いる：ホースラディッシュペルオキシダーゼおよびミセリオフトラ・サーモフィラ由来のラッカーゼ（MtL）。グルコースオキシダーゼ（GOD、クロコウジカビ（Aspergillus niger）由来）を用いて、ペルオキシダーゼ反応に必要なH2O2を生成する。
【０１０５】
酸素測定
ラッカーゼが活性化オキシコドンに作用するかどうかを判定するために、光酸素センサーを用いる。ラッカーゼは電子受容体として酸素を用い、したがって基質の酸化後に酸素濃度が低下する。
【０１０６】
以下の反応のための条件を表1に示す。
【０１０７】
（表１）
2019507178.tif 000002
【０１０８】
HPLCを用いた酵素変換の測定
モルヒネの酵素変換の速度論をHPLC-MS分析によって分析する。
【０１０９】
反応中の異なる時点（0、2、5、10、15、30分）で試料を採取する。500μLの試料を採取し、500μLのメタノール（MeOH）に加えて、酵素を沈澱させる。溶液をVivaspin 500を用いて遠心分離し、HPLCバイアルに移す。次いで、溶液を以下の表2に示すHPLC条件を用いて測定する。
【０１１０】
（表２）酵素的に酸化したオキシコドン反応速度決定に関するHPLC-MS測定のための条件
2019507178.tif 000003
【０１１１】
結果をHPLC-MS測定によって評価することができる。これらのデータから、オキシコドンが部分的に沈澱する生成物に酵素的に変換されることが明らかである。正確な反応メカニズムおよび反応生成物のさらなる分析を、以下の方法によって実施する：GPCおよびNMR。
【０１１２】
ヒドロゲル
好ましい態様に従い、本発明による組成物をヒドロゲルとして提供する。これは、すなわち、反応溶液の流体力学的特性を変化させるシステムを作製するための、別の乱用防止アプローチ、すなわち、ヒドロゲルの生成の包含に関する。ヒドロゲルは非常に粘性であり、その結果、針で吸い上げるのは不可能である。
【０１１３】
考察
この試験は、乱用防止オピオイドの開発のための、まったく新しい酵素的アプローチを示す。オキシコドンは酵素HRPおよびラッカーゼ（グルコースオキシダーゼによる補因子生成と共に）によって順調に変換され、これは酸素消費量測定およびHPLC-MS分析によって確認される。
【０１１４】
オキシコドンに対する酵素の反応速度を、HPLC-MS測定により分析する。オキシコドンは生成物に変換され、沈澱した。
【０１１５】
全体的に見て、酵素重合に基づく所望の乱用阻止システムが順調に開発されている。本結果から、本システムは原理的にはすべての薬物に、特にラッカーゼ反応性官能基を有するすべてのオピオイドに拡張可能であるのはもっともである。
【０１１６】
2.  選択した好ましいオキシコドンプロセシング酵素の酵素アッセイ法は周知であり、本明細書に挙げる好ましい酵素のほとんどに使用可能である。一例として、2-オキソグルタル酸依存性O-脱メチルのための公知のアッセイ法構成を以下に例示のために記載する。
O-脱メチル（2-オキソグルタル酸依存性）
2-オキソグルタル酸依存性ジオキシゲナーゼ活性に対する直接酵素アッセイ法を、100mMトリス-HCl（pH7.4）、10％（v/v）グリセロール、14mM 2-メルカプトエタノール、1mMアルカロイド、10mM 2-オキソグルタル酸、10mMアスコルビン酸ナトリウム、0.5mM FeSO4、および最大100μgの精製組換え酵素の反応混合物を用いて実施することができる。アッセイ法は30℃で1または4時間実施され、反応チューブを沸騰水に5分間漬けることにより停止され、LC-MS/MS分析に供される。2-オキソグルタル酸依存性ジオキシゲナーゼ活性はまた、[1-14C]2-オキソグルタル酸のO-脱メチル連結脱カルボキシルに基づく間接的方法を用いてもアッセイする。簡単に言うと、標準アッセイ法は500μl緩衝化（100mMトリス-HCl、10％[v/v]グリセロール、14mM 2-メルカプトエタノール、pH7.4）反応液中に90％モル/モル（n/n）非標識2-オキソグルタル酸で希釈した10％モル/モル（n/n）[1-14C]2-オキソグルタル酸（比活性55mCi/mmol）の10μM溶液、10μM非標識アルカロイド基質、10mMアスコルビン酸ナトリウム、0.5mM硫酸鉄、および5μg精製酵素を含んだ。アッセイ法を酵素の添加によって開始し、30℃で45分間インキュベートし、14CO2捕捉ガラスファイバーフィルター（Whatman GF/Dグレード、NCS-II組織溶解剤で前処理、Amersham Biosciences）を反応バイアルから取り除くことによって停止する。酵素速度論分析のために、99％（n/n）非標識2-オキソグルタル酸で希釈した1％（n/n）[1-14C]2-オキソグルタル酸（比活性55mCi/mmol）の10μM溶液を用いる。2-オキソグルタル酸の連結していない消費を説明するために、アルカロイド基質を欠くアッセイ法の結果を、アルカロイド基質を含む対応するアッセイ法から取り去る。例えば、T6ODMの速度論的データは、500μMの一定の2-オキソグルタル酸濃度において、反応中の基質濃度を1〜500μMの間で変動させることにより得ることができる。反対に、最大反応速度を生じる30μMの一定の基質濃度において、2-オキソグルタル酸濃度を1〜500μMの間で変動させることもできる。例えば、CODMの速度論的データは、500μMを変動させることにより、および50μMの一定のコデイン濃度において、2-オキソグルタル酸濃度を1〜500μMの間で変動させることにより得ることができる。飽和曲線および反応速度定数は、ミカエリス-メンテン速度式に基づきFigP v. 2.98（BioSoft, Cambridge, UK；http://www.biosoft.com）を用いて算出することができる。アルカロイドO-脱メチル後のホルムアルデヒドの放出を、ナッシュ（Nash）アッセイ法の蛍光に基づく改変を用いてモニターすることができる。ナッシュ試薬を、0.3ml氷酢酸および0.2mlアセチルアセトンを100mlの2M酢酸アンモニウムに加えることにより調製する。酵素アッセイ法を、非標識2-オキソグルタル酸を用い、反応を2倍量のナッシュ試薬の添加によって停止する以外は、前述のとおりに実施することができ、続いて60℃で10分間インキュベートし、ホルムアルデヒドをジアセチルジヒドロルチジン（DDL）に変換する。DDLの蛍光を、Cary Eclipse蛍光分光光度計（Varian；www.varianinc.com）を用いてλex＝412nmおよびλem＝505nmにおいて記録することができる。標準アッセイ法において、100μM 2-オキソグルタル酸を用い、アシルシクロヘキサンジオン、プロヘキサジオンカルシウム、またはトリネキサパックエチルを、可能性のある酵素阻害物質として最大500μMの濃度において試験するこ��ができる。
【０１１７】
3.  ラッカーゼメディエーターシステム（LMS）：オピオイドの除去
メディエーターを電子シャトルとして用いて複合基質の酸化を促進することができ、そうでなければラッカーゼ単独によってではこの複合基質を酸化することができない。フェノール基を含むオピオイドは容易にラッカーゼの基質として働くが、オキシコドン、メタドン、またはジヒドロコデインなどの他のオピオイドはそれほど容易に酸化されない。ラッカーゼの基質範囲はメディエーターによって増大し得る。これらの多くの場合小分子は第1段階でラッカーゼにより酸化され、次いでそれらの酸化状態で多様な標的基質と反応する。
【０１１８】
反応中、酸素は電子受容体として作用し、ラッカーゼによって水へと還元される一方で、メディエーターは酸化される。酸素の濃度を前述のとおりに測定した。酸素はメディエーターが完全に酸化されるまで消費される。開放実験装置を選択し；したがって、酸素濃度はその出発値に回復することができる。反応の第2の段階を、標的基質の添加により開始し、これはその結果、メディエーターによって酸化される。ここで還元されたメディエーターは再度ラッカーゼの標的となり得、これによりもう一度酸素濃度の低下が起こる（図3参照）。
【０１１９】
本実験において、最終反応混合物は0.2〜6mMのメディエーター、1mlあたり1〜10ユニットのラッカーゼおよび100〜3000mg/Lのオピオイドを含んだ。
【０１２０】
2.1.  LMSおよびオキシコドン
図4は、ラッカーゼメディエーターシステムにおけるオキシコドンの場合の酸素濃度レベルを示す。異なるメディエーターを2mMの濃度で、1mlあたり10ユニットのラッカーゼおよび1000mg/Lのオキシコドンと共に用いた。酸素濃度の第1の低下は、それぞれのメディエーターのラッカーゼによる酸化を意味し、オピオイド添加の直後に起こった第2の低下は、その後のオピオイドの酸化によるものであった。
【０１２１】
メディエーターであるバニリン、エチルバニリン、およびシリンガ酸は、オキシコドン添加後に酸素濃度の低下を示し、これは図4で見ることができる。これはオキシコドンの酸化を示す。
【０１２２】
オキシコドンの酸化および除去をさらに確認するために、HPLC-MS/TOF測定を行った。
【０１２３】
Agilentの液体クロマトグラフィ-エレクトロスプレーイオン化-飛行時間（HPLC-ESI-TOF）質量分析計（A1260シリーズ、Agilent US）を用いて濃度を測定した。試料中に含まれる物質をZorbax Hilic Plus、2.1×100mm、3.5μm（Agilent, US）カラムにより分離した。40℃、流速0.4mL/分で、100％移動相A（65mMギ酸アンモニウムpH3.2）から、15分で100％移動相B（アセトニトリル）に、勾配を変更するよう設定し、注入量は1μLとした。1秒あたり2スペクトルの走査速度において100〜3000のm/z範囲で、スペクトルを取得した。対応する標準が0.001〜50mg/Lの範囲である各オピオイドの標準曲線を成し遂げた。
【０１２４】
図4に示す反応に加えて、メディエーターであるバニリンをより高い濃度（6mM）で用いた。結果は図5および図6で見ることができる。オキシコドン濃度の低下が確認された。オキシコドンの主な分解生成物の1つであるオキシモルホンがすべての試料中で見られた。オキシモルホンはオキシコドンの不純物であり、したがってラッカーゼまたはメディエーターを用いなかった対照中にも存在する。しかし、経時的なオキシモルホンのピーク面積の増大は、ラッカーゼメディエーターシステムと組み合わせたオキシコドンでのみ観察することができる。オキシコドンに明白な効果がない唯一のメディエーターは没食子酸であり、これは酸素濃度測定およびMS-TOF分析の両方により支持される知見であった。
【０１２５】
4.  酵素の不活化 - SGFおよびプロテアーゼ
薬物を予期されるとおりに投与した場合、酵素の不活化は本発明の必須の部分である。不活化は酸性変性およびタンパク質分解の両方によって達成することができる(図7）。
【０１２６】
不活化法の実行可能性を評価するために、プロテアーゼ消化アッセイ法、ならびに様々なpHレベルにおける酵素安定性試験を行った。
【０１２７】
4.1.  ペプシン消化アッセイ法
MTLのペプシン消化を示すために用いる方法は、Thomas et al.（Thomas et al., Regul. Toxicol. Pharmacol. 39 (2004), 87-98）によって記載され、人口胃液（SGF）を用いた標準化プロトコールである。SGFは、米国薬局方（1995）に従い、反応混合物ごとに0.084M HCl、0.035M NaCl、4000Uのペプシンを含み、pHレベル1.2を有する。1mgの試験タンパク質に対し10000ユニットのペプシン活性の比をアッセイ法全体を通して用い、これは米国薬局方（第24版、2000）において推奨されるペプシンの平均活性の評価にいくらかの改変を加えたものに基づく。ペプシン（照会番号P7000）はSigma-Aldrich（US）から購入した。使用したすべてのタンパク質は5mg/mLの濃度で50mMトリス-HCl（pH9.5）に溶解した。反応混合物は、あらかじめ37℃に加温した1.52mLのSGFを含み、続いて0.08mLのタンパク質溶液を加えた（Thomas et al., 2004）。混合物を37℃のサーモミキサーに入れ、400rpmで振盪した。変性SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動（SDS-PAGE）分析のために、開始後0分、0.5分、および15分で160μlの試料を取り出した。
【０１２８】
4.2  SDS-PAGE分析
SDS-PAGEを実施して、タンパク質バンドが消化アッセイ法後でもまだ完全であるか、または断片化されているかを分析し、染色タンパク質バンドを目視検査した。4〜15％ポリアクリルアミドを含む既製のトリス-グリシンゲル（照会番号456-1086）、10×トリス-グリシン-SDS（TGS）緩衝液（照会番号1610772）、および4×Laemmli試料緩衝液（照会番号1610747）はBio-Rad Laboratories（Hercules, USA）から購入した。4×Laemmli緩衝液を使用前に2-メルカプトエタノールで10：1希釈した。以下の試料調製法はThomas et al（Thomas et al. 2004）によって記載されていた。
【０１２９】
160μlの消化試料のそれぞれに、中和段階として56μlの200mM NaHCO3をそして電気泳動のために56μlの4×Laemmli（Laemmli 1970）緩衝液を加えることにより、反応停止した。試料をただちに99℃で10分間加熱して、直接分析するか、または-20℃で貯蔵した。ペプシンおよび試験タンパク質安定性のための対照試料（ペプシンは含まないが、試験タンパク質を含むSGF）を前述と同じやり方で処理した。ペプシンは溶液になればただちに消化を開始して自己消化するため、ゼロ時点の消化試料を別に調製した。試験タンパク質の添加前に、ペプシンは停止溶液中ですでに変性し、99℃で5分間加熱した。その後、試料を再度5分間加熱して、試験タンパク質の適切な変性を確認した。15μlの各試料および5μlの着色タンパク質マーカーIV（照会番号27-2110、Peqlab）をゲルに載せ、続いてトリス-グリシン泳動緩衝液中、200Vで30〜45分間泳動させた。可視化のために、ゲルをクーマシーブルー染色溶液（0.1％w/vクーマシーR250、10％v/v酢酸、45％v/vメタノール）と共に30分間インキュベートした後、脱染段階（10％v/v酢酸、40％v/vメタノール）を10〜30分間行った。
【０１３０】
酵素によるタンパク質分解の結果は図8で見ることができる。MTLおよびHRPのそれぞれのタンパク質バンドは30秒以内に消失したため、これらは非常にタンパク質分解されやすい。HiCは中等度の濃度低下を示した。
【０１３１】
4.3  ラッカーゼ安定性アッセイ法
MTLのpHプロファイルを確立するために、基質としてABTSを用い、酸性から中性（pH2.5〜pH7）の異なるpHレベルで経時的に酵素活性を測定した。すべてのpHレベルについて、MTLをそれぞれの緩衝液中で1：100に希釈し、室温で1時間インキュベートした。酵素活性を特定の時点で測定した。活性を測定し、ABTSアッセイ法（前述）により、各pHレベルについて異なる吸光係数（pH7：ε＝11.38mL/μmol/cm、pH6：ε＝23.34mL/μmol/cm、pH5：ε＝32.03mL/μmol/cm、pH4：ε＝35.49mL/μmol/cm、pH3、2：ε＝36.00mL/μmol/cmを用いて算出した；修士論文（''Laccases as effective siccatives in alkyd resins''）, Scholz, 2015。
【０１３２】
MTLのpHプロファイルは図9で見ることができ、一方で異なるpHレベルにおける経時的な安定性プロファイルは図10に示す。MTLは、2つの活性最大値を有し、1つはpH7での活性最大値で2つめはpH3での活性最大値であり、SGF媒質状態では活性を示さない。安定性プロファイルは、MTLはpH4〜7の範囲でその活性のほとんどを維持するが、より低いpHではかなり急速に活性を失うことを示す。
【０１３３】
好ましい態様：
したがって、本発明は以下の好ましい態様に関する。
1.  オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩と、オキシコドンプロセシング酵素とを含む薬学的組成物であって、オキシコドンが、貯蔵安定性で酵素反応性の状態で、かつオキシコドンに影響を及ぼす酵素活性がない条件下で、該薬学的組成物中に含まれる、薬学的組成物。
2.  前記酵素が、オキシドレダクターゼおよび/またはトランスフェラーゼおよび/またはヒドロラーゼの群より選択され、特に、モノオキシゲナーゼ、ペルオキシダーゼ、ペルオキシゲナーゼ、および/またはスルホトランスフェラーゼである、態様1に記載の薬学的組成物。
3.  前記酵素が、オキシコドンのO-脱メチル、N-脱メチル、ケト-還元、N-酸化、エポキシ-ヒドロキシル化、またはオキシコドンに対する分子の付加、特にグルクロン酸抱合、硫酸化、およびアセチル化を触媒する、態様1または2に記載の薬学的組成物。
4.  オキシコドンが、オキシコドンの塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグであり、好ましくは、塩酸塩、酒石酸水素塩、酒石酸塩、カンファースルホン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、硫酸塩、ペクチン酸塩、リン酸塩、メチルヨウ化物塩、ヨウ化水素酸塩、およびテレフタル酸塩の群より選択される塩、またはプロドラッグ形態である、態様1〜3のいずれかに記載の薬学的組成物。
5.  錠剤、ミニ錠剤、コートコア錠（コーティングされた錠剤）、二層錠、多層錠、カプセル剤、ペレット、MUPS（多単位ペレットシステム）、顆粒剤、散剤、特にそれらのコーティングされた形態、糖衣形態、および/または機能的にコーティングされた形態（例えば、腸溶性形態）より選択される、態様1〜4のいずれかに記載の薬学的組成物。
6.  コーティングされたオキシコドンプロセシング酵素を含む、態様1〜5のいずれかに記載の薬学的組成物。
7.  オキシコドンが、1投与単位あたり0.1〜5000mg、好ましくは0.5〜1000mg、特に1〜500mgの量で含まれる、態様1〜6のいずれかに記載の薬学的組成物。
8.  前記オキシコドンプロセシング酵素の補因子、好ましくはHおよび/もしくは電子の供与体および受容体、特にNAD(P)H、FMN、FAD、フェレドキシン、2-オキソグルタル酸、および/もしくはヘム；またはオキシコドンに付加される基の供与体、特にアセチルコエンザイムA（ac-CoA）もしくはUDP-グルクロン酸を含む、態様1〜7のいずれかに記載の薬学的組成物。
9.  物理的障壁または化学的障壁、特に錠剤硬度の増大、薬物アンタゴニスト、嫌悪構成要素、乱用防止送達システム、およびプロドラッグの群より好ましくは選択されるさらなる乱用防止特性、特に物理的障壁または嫌悪構成要素、特にゲル化剤および/または非ゲル化増粘剤を含む、態様1〜8のいずれかに記載の薬学的組成物。
10.  1〜80重量％の1つまたは複数の疎水性ポリマーまたは親水性ポリマーを含むマトリックス、好ましくは、寒天、アラミン酸、アルギン酸、カルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー、カラゲナン、キトサン、特にカルボキシメチルキトサン、カテコール、コポビドン、デキストリン、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、メチルセルロース誘導体、結晶セルロース、ポリアクリル酸、ポリアルキレンオキシド、特にポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、プルラン、二酸化ケイ素、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマーを含む、マトリックス；または、非ポリマーマトリックス形成剤、好ましくは、微晶ろう、脂肪アルコール、および脂肪酸、特に、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、ステアリン酸、パルミチン酸、もしくはその塩および混合物、炭素原子16〜22個の鎖長を有する飽和脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、ならびにそのようなモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドの混合物のマトリックスを含む、態様1〜9のいずれかに記載の薬学的組成物。
11.  好ましくは、25℃、乾燥条件下での6ヶ月間の貯蔵後に、酵素でプロセシングされたオキシコドンを5％未満、特に1％未満含んでいることで、貯蔵安定性である、態様1〜10のいずれかに記載の薬学的組成物。
12.  ヒドロゲル形成構成要素および/もしくは架橋剤、好ましくはキトサンおよび/もしくはカテコールまたはカルボキシメチルキトサンおよび/もしくはバニリンをさらに含む、態様1〜11のいずれかに記載の薬学的組成物。
13.  調節放出組成物、特に持効性放出組成物である、態様1〜12のいずれかに記載の薬学的組成物。
14.  即時放出、調節放出、またはそれらの組み合わせをもたらす、前記態様のいずれかに記載の薬学的組成物。
15.  前記酵素が、3-α-ヒドロキシステロイド3-デヒドロゲナーゼ（EC 1.1.1.213）、チトクロムP450（EC 1.14）、特に非ヘム鉄依存性モノオキシゲナーゼ（EC 1.14.16）、銅依存性モノオキシゲナーゼ（EC 1.14.17およびEC 1.14.18）、CYP2Cサブファミリー；CYP2D6；非特異的モノオキシゲナーゼ（EC 1.14.14.1）、コデイン3-O-デメチラーゼ（CODM；EC 1.14.11.32）、CYP1-3（EC 1.14.14.1）、好ましくはCYP3A、CYP1A、CYP2B、CYP2C、およびCYP2D、特にCYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP2D6；ペルオキシダーゼ（EC 1.11.1およびEC 1.11.2）、好ましくはホースラディッシュペルオキシダーゼ（EC 1.11.1.7）および真菌非特異的ペルオキシゲナーゼ（EC 1.11.2.1）；カルボニルレダクターゼ（NADPH）（EC 1.1.1.184）、好ましくはジヒドロモルフィニンケトンレダクターゼ（DMKR；I〜V型）、ジヒドロコデイノンケトンレダクターゼ（DCKR、IおよびII型）、またはモルヒネ6-デヒドロゲナーゼ（EC 1.1.1.218）；フラビン依存性モノオキシゲナーゼ（EC 1.13.12およびEC 1.14.13）、特にフラビン含有モノオキシゲナーゼ（EC 1.14.13.8）；ミクロソームエポキシドヒドロラーゼ（EC 3.3.2.9）、補因子非依存性モノオキシゲナーゼ；エポキシドヒドラターゼ（EC 3.3.2.3および4.2.1.63）、および可溶性エポキシドヒドロラーゼ（EC 3.3.2.10）；UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ（EC 2.4.1.17）、好ましくはUGT1およびUGT2酵素、特にUGT1.1およびUGT2B7；ビリルビン-グルクロノシドグルクロノシルトランスフェラーゼ（EC 2.4.1.95）；アシル（アセチル）トランスフェラーゼ（EC 2.3）、スルホトランスフェラーゼ（EC 2.8.2）、CoA-トランスフェラーゼ（EC 2.8.3）、特にN-アセチルトランスフェラーゼ（NAT、EC 2.3.1）およびO-アセチルトランスフェラーゼ（OAT；EC 2.3.1）の群より選択される、態様1〜14のいずれかに記載の薬学的組成物。
16.  さらなる酵素、好ましくは、さらなるオキシコドンプロセシング酵素またはプロセシングされたオキシコドン形態をさらにプロセシングする酵素、特にラッカーゼ（EC 1.10.3.2）を含む、態様1〜15のいずれかに記載の薬学的組成物。
17.  オキシコドンを単独でまたは非オピオイド鎮痛剤との組み合わせ、好ましくはイブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、パラセタモール、およびアセチルサリチル酸との組み合わせで含む、態様1〜16のいずれかに記載の薬学的組成物。
18.  前記組成物を所期のやり方でかつインタクトな状態で投与した場合、前記酵素が本質的には、インビボで薬物に作用しない、態様1〜17のいずれかに記載の薬学的組成物。
19.  前記組成物を所期のやり方でかつインタクトな状態で投与した場合、前記酵素が、本質的に放出不可能な形態で該組成物中に存在する、態様1〜18のいずれかに記載の薬学的組成物。
20.  前記酵素がインビボで非活性化される、態様1〜19のいずれかに記載の薬学的組成物。
21.  含水量が10％未満、好ましくは含水量が5％未満、特に含水量が2％未満である、態様1〜20のいずれかに記載の薬学的組成物。
22.  オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを前記オキシコドンプロセシング酵素と混合する段階、および、混合物を1つの薬学的組成物に仕上げる段階を含む、態様1〜21のいずれかに記載の薬学的組成物を製造するための方法。
23.  隔離された形態で、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、および前記オキシコドンプロセシング酵素を提供する段階、ならびに、隔離された該オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグおよび該オキシコドンプロセシング酵素を、1つの薬学的組成物に仕上げる段階を含む、態様1〜21のいずれかに記載の薬学的組成物を製造するための方法。
24.  薬物依存症の処置に用いるための、態様1〜21のいずれかに記載の薬学的組成物。
25.  疼痛の処置に用いるための、態様1〜21のいずれかに記載の薬学的組成物。
26.  それを必要としている患者への態様1〜21のいずれかに記載の薬学的組成物の投与の方法であって、有効量の該薬学的組成物がこの患者に経口投与され、かつ前記オキシコドンプロセシング酵素がこの経口投与の過程で自動的に非活性化される、方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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