(57)【要約】  本発明は、２種類以上の化合物、それらの誘導体、異性体、塩および／またはそれらの組合せと美容上許容可能なビヒクルとを含んでなる化粧またはパーソナルケア組成物であって、前記２種類以上の化合物のそれぞれが下記の構造Ｉを有するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含有する、組成物：［式中、Ｙは、前記アリルまたは部分アリルカルボニル部分構造に直接隣接する第２の部分構造であり、かつ、（ｉ）−ＯＨまたは−Ｃ（＝）−（ＯＨ）を含むヒドロキシルベース基；（ｉｉ）−Ｃ（＝）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を含むカルボニルベース基；（ｉｉｉ）エーテル基、−Ｏ−；（ｉｖ）スルタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−；（ｖ）ラクタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−；（ｖｉ）メントールまたはカロテノイドに基づく環式構造を含む無極性基；（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−を含む基を含む第二級アルジミン；（ｖｉｉｉ）アミン基、−ＮＨ２；（ｉｘ）第二級アミンベース基、−Ｎ（Ｈ）−；および（ｘ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−を含むアミドベース基からなる群の１つから選択される］に関する。2019506404.tif 000043
2019506404.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２種類以上の化合物、それらの誘導体、異性体、塩および／またはそれらの組合せと美容上許容可能なビヒクルとを含んでなる、肌質を整えるための化粧またはパーソナルケア組成物であって、前記２種類以上の化合物のそれぞれが下記の構造Ｉを有するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含有する、組成物：
【化１】
2019506404.tif 000034
［式中、
Ｙは、前記アリルまたは部分アリルカルボニル部分構造に直接隣接する第２の部分構造であり、かつ、
（ｉ）−ＯＨまたは−Ｃ（＝）−（ＯＨ）を含むヒドロキシルベース基；
（ｉｉ）−Ｃ（＝）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を含むカルボニルベース基；
（ｉｉｉ）エーテル基、−Ｏ−；
（ｉｖ）スルタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−；
（ｖ）ラクタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｖｉ）メントールまたはカロテノイドに基づく環式構造を含む無極性基；
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−を含む第二級アルジミン含有基；
（ｖｉｉｉ）アミン基、−ＮＨ２；
（ｉｘ）第二級アミンベース基、−Ｎ（Ｈ）−；および
（ｘ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−を含むアミドベース基
からなる群の１つから選択される］。
【請求項２】
２種類以上の化合物、それらの誘導体、異性体、塩および／またはそれらの組合せと美容上許容可能なビヒクルとを含んでなる、美白のための化粧またはパーソナルケア組成物であって、前記２種類以上の化合物のそれぞれが下記の構造Ｉを有するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含有する、組成物：
【化２】
2019506404.tif 000035
［式中、
Ｙは、前記アリルまたは部分アリルカルボニル部分構造に直接隣接する第２の部分構造であり、かつ、
（ｉ）−ＯＨまたは−Ｃ（＝）−（ＯＨ）を含むヒドロキシルベース基；
（ｉｉ）−Ｃ（＝）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を含むカルボニルベース基；
（ｉｉｉ）エーテル基、−Ｏ−；
（ｉｖ）スルタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−；
（ｖ）ラクタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｖｉ）メントールまたはカロテノイドに基づく環式構造を含む無極性基；
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−を含む第二級アルジミン含有基；
（ｖｉｉｉ）アミン基、−ＮＨ２；
（ｉｘ）第二級アミンベース基、−Ｎ（Ｈ）−；および
（ｘ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−を含むアミドベース基
からなる群の１つから選択される］。
【請求項３】
前記２種類以上の化合物が以下の群：
（ａ）ヒドロキシル基からなる第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を有するγ−ピロン化合物およびその塩；
（ｂ）カルボニル基からなる第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を有するγ−ピロン化合物およびその塩；
（ｃ）スルタム環構造を形成するスルホンアミド基からなる第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含むスルタム化合物およびその塩；
（ｄ）アミド基からなりラクタム構造を形成する第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルカルボニル部分構造を含む二環式芳香族および複素環式５員環から構成されるインドール様化合物およびその塩；
（ｅ）化合物をジアリルまたは部分的ジアリルにする第２の不飽和結合を含む第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を有するシクロヘクス−２−エノン様化合物およびその塩；
（ｆ）１以上の第二級アルジミン基と１以上の第二級アミン基とからなる第２の部分構造Ｙに隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む５員および６員ヘテロ二環式構造を有するアデニン様化合物およびその塩；および
（ｇ）第二級アミン基またはＮ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−基からなる第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含むプリン様またはキサンチン様化合物およびその塩
のうち２つ以上から選択される、請求項１または２に記載の化粧またはパーソナルケア組成物。
【請求項４】
前記２種類以上の化合物が異なるＹ部分構造を含む、請求項１または２に記載の化粧またはパーソナルケア組成物。
【請求項５】
前記２種類以上の化合物がそれぞれ異なるＹ部分構造を含み、前記Ｙ部分構造のそれぞれが異なる群（ｉ）〜（ｘ）から選択される、請求項１または２に記載の化粧またはパーソナルケア組成物。
【請求項６】
同じまたは異なる群（ｉ）〜（ｘ）から選択される同じまたは異なるＹ部分構造を含む２種類以上の化合物と１種類以上の他の美白剤とを含んでなる、請求項１または２に記載の化粧またはパーソナルケア組成物。
【請求項７】
前記２種類以上の化合物が
【化３】
2019506404.tif 000036
2019506404.tif 000037
2019506404.tif 000038
2019506404.tif 000039
およびそれらの誘導体、異性体、塩ならびに／またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３に記載の化粧またはパーソナルケア組成物。
【請求項８】
前記２種類以上の化合物がサッカリン、マルトールおよびテオブロミンからなる群から選択される、請求項７に記載の化粧またはパーソナルケア組成物。
【請求項９】
サッカリンおよびマルトールを含んでなる、請求項８に記載の化粧またはパーソナルケア組成物。
【請求項１０】
マルトールおよびテオブロミンを含んでなる、請求項８に記載の化粧またはパーソナルケア組成物。
【請求項１１】
サッカリン、マルトールおよびテオブロミンを含んでなる、請求項８に記載の化粧またはパーソナルケア組成物。
【請求項１２】
サッカリン、マルトール、テオブロミン、アセスルファム−Ｋおよびデヒドロ酢酸を含んでなる、請求項３に記載の化粧またはパーソナルケア組成物。
【請求項１３】
組成物の総重量に基づき０．０１〜１０ｗｔ％の量でマルトールを含んでなる、請求項３に記載の化粧またはパーソナルケア組成物。
【請求項１４】
組成物の総重量に基づき０．０１〜７０ｗｔ％の量でサッカリンを含んでなる、請求項３に記載の化粧またはパーソナルケア組成物。
【請求項１５】
前記２種類以上の化合物のそれぞれが植物材料または酵母に由来する抽出物の形態で提供される、請求項３に記載の化粧またはパーソナルケア組成物。
【請求項１６】
前記マルトールおよび／またはテオブロミンが植物材料または酵母に由来する抽出物の形態で提供される、請求項８に記載の化粧またはパーソナルケア組成物。
【請求項１７】
前記２種類以上の化合物のホモダイマーまたは／またはヘテロダイマーを形成する亜鉛または銅陽イオンをさらに含んでなる、請求項３に記載の化粧またはパーソナルケア組成物。
【請求項１８】
肌質を整えることが内因性および／またはＵＶ誘発性のメラニン形成の低減；メラニン形成代謝経路および／またはメラニン形成代謝経路の活性を制御する１以上のシグナル伝達経路の活性の低減；対象の皮膚のメラニン含量の低減；対象の、皮膚、色素斑、そばかす、しみおよび目の周りのくまの美白を含む、請求項１に記載の化粧またはパーソナルケア組成物。
【請求項１９】
肌質を整えることが、ａ＊（バラ色の赤の色調）成分を増しかつ／またはｂ＊（黄色い肌の色調）成分を減らすことにより対象の美白された皮膚の色調および滑らかさを改善すること、皮膚のつや、抗刺激性、柔軟性、滑らかさ、弾力性、および皮膚の外観の均一性を改善することにより対象の小じわおよびしわを減らすことを含む肌質の活性を高めることをさらに含む、請求項１８に記載の化粧またはパーソナルケア組成物。
【請求項２０】
２種類以上の化合物が、組成物に配合された場合に抗菌特性および減粘特性を有する、請求項１または２に記載の化粧またはパーソナルケア組成物。
【請求項２１】
肌質を整えることが、内因性および／またはＵＶ誘発性のメラニン形成の低減；メラニン形成代謝経路および／またはメラニン形成代謝経路の活性を制御する１以上のシグナル伝達経路の活性の低減；対象の皮膚のメラニン含量の低減；対象の、皮膚、色素斑、そばかす、しみおよび目の周りのくまの美白を含む、肌質を整えるための、請求項１に記載の化粧またはパーソナルケア組成物の使用。
【請求項２２】
ａ＊（バラ色の赤の色調）成分を増しかつ／またはｂ＊（黄色い肌の色調）成分を減らすことにより対象の美白された皮膚の色調および滑らかさを改善すること、皮膚のつや、抗刺激性、柔軟性、滑らかさ、弾力性、および皮膚の外観の均一性を改善することにより対象の小じわおよびしわを減らすことを含む肌質の活性を高めることをさらに含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
請求項２に記載の化粧またはパーソナルケア組成物の美白剤としての使用。
【請求項２４】
対象の皮膚に請求項３に記載の化粧またはパーソナルケア組成物を有効量局所適用する工程を含んでなる、対象の肌質を整える方法。
【請求項２５】
肌質を整えることが、内因性および／またはＵＶ誘発性のメラニン形成の低減、メラニン形成代謝経路および／またはメラニン形成代謝経路の活性を制御する１以上のシグナル伝達経路の活性の低減、対象の皮膚のメラニン含量の低減、ならびに対象の皮膚、色素斑、そばかす、しみおよび目の周りのくまの美白を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
皮膚の美白のために、対象の皮膚に請求項３または８に記載の化粧またはパーソナルケア組成物を有効量局所適用する工程を含んでなる、美白法。
【請求項２７】
対象の肌質を整えるまたは改善するための組成物を決定する方法であって、
対象の肌質を測定すること；
２種類以上の化合物を選択することによりメラニン形成阻害活性を有する２種類以上の化合物を同定することであって、前記各化合物が下記の構造Ｉを有するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含むこと：
【化４】
2019506404.tif 000040
［式中、
Ｙは、前記アリルまたは部分アリルカルボニル部分構造に直接隣接する第２の部分構造であり、かつ、
ｉ）−ＯＨまたは−Ｃ（＝）−（ＯＨ）を含むヒドロキシルベース基；
ｉｉ）−Ｃ（＝）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を含むカルボニルベース基；
ｉｉｉ）エーテル基、−Ｏ−；
ｉｖ）スルタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−；
ｖ）ラクタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−；
ｖｉ）メントールまたはカロテノイドに基づく環式構造を含む無極性基；
ｖｉｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−を含む第二級アルジミン含有基；
ｖｉｉｉ）アミン基、−ＮＨ２；
ｉｘ）第二級アミンベース基、−Ｎ（Ｈ）−；および
ｘ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−を含むアミドベース基
からなる群の１つから選択される］；
および
同定された化合物を用い、肌質を改善するために、測定された肌質に基づいて配合物を製造すること
を含んでなる、方法。
【請求項２８】
美白剤として使用するための組成物を決定する方法であって、
対象の皮膚のタイプを決定すること；
２種類以上の化合物を選択することによりメラニン形成阻害活性を有する２種類以上の化合物を同定することであって、前記２種類以上の化合物のそれぞれが下記の構造Ｉを有するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含むこと：
【化５】
2019506404.tif 000041
［式中、
Ｙは、前記アリルまたは部分アリルカルボニル部分構造に直接隣接する第２の部分構造であり、かつ、
ｉ）−ＯＨまたは−Ｃ（＝）−（ＯＨ）を含むヒドロキシルベース基；
ｉｉ）−Ｃ（＝）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を含むカルボニルベース基；
ｉｉｉ）エーテル基、−Ｏ−；
ｉｖ）スルタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−；
ｖ）ラクタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−；
ｖｉ）メントールまたはカロテノイドに基づく環式構造を含む無極性基；
ｖｉｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−を含む第二級アルジミン含有基；
ｖｉｉｉ）アミン基、−ＮＨ２；
ｉｘ）第二級アミンベース基、−Ｎ（Ｈ）−；および
ｘ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−を含むアミドベース基
からなる群の１つから選択される］；および
同定された化合物を用い、決定された対象の皮膚のタイプに基づいて配合物を製造すること
を含んでなる、方法。
【請求項２９】
下記の構造Ｉを有するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む化合物を選択することにより、メラニン形成阻害活性を有する化合物を同定する方法：
【化６】
2019506404.tif 000042
［式中、
Ｙは、前記アリルまたは部分アリルカルボニル部分構造に直接隣接する第２の部分構造であり、かつ、
ｉ）−ＯＨまたは−Ｃ（＝）−（ＯＨ）を含むヒドロキシルベース基；
ｉｉ）−Ｃ（＝）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を含むカルボニルベース基；
ｉｉｉ）エーテル基、−Ｏ−；
ｉｖ）スルタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−；
ｖ）ラクタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−；
ｖｉ）メントールまたはカロテノイドに基づく環式構造を含む無極性基；
ｖｉｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−を含む第二級アルジミン含有基；
ｖｉｉｉ）アミン基、−ＮＨ２；
ｉｘ）第二級アミンベース基、−Ｎ（Ｈ）−；および
ｘ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−を含むアミドベース基
からなる群の１つから選択される］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肌質を整えるための化粧組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景についての以下の考察は、本発明の理解を助けることを意図する。しかしながら、当然のことではあるが、この考察は、言及されるいずれの材料も本願の優先日においていずれの管轄権においても、公開されている、既知である、または共通の一般知識の一部であったことを承認または容認するものではない。
【０００３】
世界、特にアジアの多くの国々で、皮膚を美白する化粧品およびパーソナルケア製品が重要である。美白製品は、日光の作用および内因性ホルモンによる皮膚のくすみを防ぐことによって働く。皮膚の日焼けおよびくすみは、フェニルアラニン、次いでチロシンで始まる代謝経路による皮膚の真皮層のメラノサイトにおけるメラニンの形成によるものであり、メラニンはメラノソームの形態でケラチノサイトへ移行し、ケラチノサイトはそれらの下の細胞に紫外線からの保護を与えるために表皮に移動する。一定の範囲のメラニンが産生可能であり、それらの遺伝的特徴および日光暴露に応じて人によって色が異なる。黒〜褐色のユーメラニン、そして褐色〜赤またはさらにはシステインならびに時にはグルタチオンおよびシステインなどのその他の化合物のメラニンポリマーへの組込みによって形成されるより明るい色であるフェオメラニンの２つの遺伝子型が存在する。
【０００４】
メラニン形成代謝経路はメラノサイト細胞内で行われ、チロシンで始まり、クレゾラーゼ、次に、酵素チロシナーゼのカテコラーゼ活性によってＬ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドーパ）を経てドーパキノンに変換される。ドーパキノンは、２系統の反応を行い、例えばシステインまたはグルタチオンを組み込んでシステイニルドーパを形成し、フェオメラニンの形成に至るか、またはドーパキノンはチロシナーゼ様タンパク質２（ＴＬＰ２−ＤＨＩＣＡイソメラーゼまたはトートメラーゼ）によってジヒドロキシインドールカルボン酸（ＤＨＩＣＡまたはロイコドーパクロム）に変換される。次に、ＤＨＩＣＡはチロシナーゼ様タンパク質１（ＴＬＰ１−ＤＨＩＣＡオキシダーゼ）と反応してドーパクロムを形成し、これはその後自発的に脱カルボン酸化してジヒドロキシインドールを形成し、その後、酸化されて５，６−ジヒドロキシキノロンとなる。これらの様々なインドールが重合し、前述のように産生した様々なインドール中間体に応じて様々な形態のメラニンを形成する。
【０００５】
美白剤はこの経路の様々な段階で働き得る。美白の最も多い作用部位の１つは、チロシンをＬ−ドーパに変換するチロシナーゼ酵素の阻害である。化粧品の慣用されている美白有効成分としてコウジ酸（ＫＡ）が挙げられ、これはチロシナーゼおよび可能性として、メラニン形成経路の次の段階で働く他のチロシナーゼ様タンパク質を阻害する。他の美白有効成分は異なる作用機序を持ち、例えば、ナイアシンアミドは、メラノソームからケラチノサイトへのメラニンの移行を阻害し、ヒドロキノンのグリコシドであるα−およびβ−アルブチンはメラニン自体に対して漂白作用を有する。
【０００６】
美白を達成するための別のアプローチは、メラニン形成を制御するシグナル伝達経路に影響を及ぼす材料を使用することである。グアニル酸キナーゼを活性化して、メラニン形成を刺激するサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を産生する酸化窒素、およびＵＶ照射により形成され、かつ、リン酸化しそれによりチロシナーゼを活性化するタンパク質キナーゼＣβ（ＰＫＣβ）を活性化するジアシルグリセリドなどの化合物を含むいくつかのシグナル伝達経路が同定されている。
【０００７】
メラニン形成代謝経路は、内因的またはＵＶ誘発性の２つの主要な経路で開始される。前者では、下垂体が、前駆体ペプチドであるプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）および次いで副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の選択的切断によってα−メラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）を産生する。α−ＭＳＨおよびＡＣＴＨは、メラノサイトの膜表面に位置するメラノコルチン受容体１（ＭＣ１−Ｒ）と結合し、これがアデニリルシクラーゼを活性化してサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）を産生し、ｃＡＭＰはタンパク質キナーゼＡを活性化して転写因子ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）を活性化し、また、アデニリルシクラーゼは小眼球症関連転写因子（ＭＩＴＦ）を刺激し、これは次に、Ｒａｂ２７ａ遺伝子はもちろんメラニンの産生に関与するチロシナーゼおよびその他のタンパク質の合成およびメラノサイトの樹状突起に沿ったメラノソームの形態でのメラニンの輸送に関与するメラノフィリンタンパク質の産生を刺激し、メラニンはメラノサイトからＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）プロテアーゼ活性化受容体２（ＰＡＲ−２）により制御されるプロセスである貪食によってケラチノサイトに運ばれる。
【０００８】
メラニン形成におけるＭＣ１−Ｒの役割は複雑である。α−ＭＳＨによる刺激の不在下では、それはフェオメラニンを産生し、異なる人々に存在するＭＣ１−Ｒには相当な不均質性が存在し、これもまた異なるメラニンの形成、ひいては異なる色調ならびにくすみおよび美白の程度の皮膚の所有をもたらすと思われる。
【０００９】
メラニン形成が開始されるもう１つの経路は、日光中のＵＶ光子によるものである。これらは３つの主要な効果を有する。ＵＶは、皮膚において、特に、皮膚上でポルフィリンなどの光増感剤を介して二原子酸素の反応性の高い形態である一重項酸素を生成する。また、ＵＶＢも、特に、皮膚細胞のＤＮＡを破壊し、結果として、除去修復がピリミジン塩基チミンのダイマー分解産物を生成する。２つの主要なタイプが形成され、最も多いのがシクロブタンダイマー（ＣＢＤ）であり、量は少ないが報告によると、より活性の高い６，４−光産物を伴い、これらは両方とも共通のアミドベースの部分構造−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化１】
2019506404.tif 000003
を含み、ＣＢＤ形成とメラニン形成は同じ作用域を有するので、ＵＶはメラニン形成を開始させることが示される。ＣＢＤは、ケラチノサイトでｐ５３腫瘍サプレッサー系をアップレギュレートおよび活性化することによってメラニン形成を刺激し、このｐ５３は、選択的に異化されてα−ＭＳＨ、ＡＣＴＨおよびエンドルフィンを形成するＰＯＭＣの形成を刺激するＰＯＭＣプロモーターと結合する転写因子として働く。ＭＣ１−Ｒと結合するα−ＭＳＨはまた、上記のようなサイトカインと同様にＭＩＴＦ系を活性化する効果も有する。加えて、α−ＭＳＨはまた、メラノサイト表面のＭＣ１−Ｒなどの受容体と結合し、これは次にアデニリルシクラーゼ、および結局上記のようにＭＩＴＦを活性化し、チロシナーゼおよびメラニン形成に不可欠なチロシナーゼ様タンパク質１および２などのその他の酵素の活性化をもたらす。ＵＶがメラニン形成を刺激する別の経路は、それが皮膚のケラチノサイトおよび線維芽細胞を直接刺激することによるものであり、これは次に応答して幹細胞因子（ＳＣＦ）を産生し、これは次にそのｃＫｉｔ受容体（ｃＫｉｔＲ）と結合し、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）を誘導し、ＭＡＰＫはＭＩＴＦをリン酸化および従って活性化し、ＭＩＴＦは上記のようにメラニン形成経路を活性化する。
【００１０】
ＭＣ１−Ｒを含むこれらのプロセスは、アグーチシグナル伝達ペプチドによって拮抗作用を受けることが知られ、アグーチシグナル伝達ペプチドはα−ＭＳＨとＭＣ１−Ｒとの結合に対するアンタゴニストとして働き、メラニン形成を低減し、かつ、α−ＭＳＨの不在下で産生されるフェオメラニンの割合を高め、従って、人々の皮膚の色調をより赤味の強い色調に変える効果を有する。
【００１１】
一重項酸素は、ケラチノサイトおよび線維芽細胞を刺激して、サイトカイン、特に、エンドセリン受容体Ｂ−１型（ＥＴＢ１）、ＳＣＦおよび肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）を産生する。これらは、それぞれ受容体としてのエンドセリン受容体Ｂ−２型（ＥＴＢ２）およびｃＫｉｔＲに結合するＥＴＢ１およびＳＣＦとともにメラノサイト上の受容体に結合する。ひと度活性化されれば、これらの受容体は、メラノサイトの核内のＭＩＴＦ系を刺激し、例えば、ＳＣＦとそのｃＫｉｔＲとの結合は、ＭＩＴＦをリン酸化し、それによりそれを活性化合物するマイトジェン活性化タンパク質キナーゼを誘導する。活性化されたＭＩＴＦは、メラニン形成代謝経路において不可欠な段階を触媒するチロシナーゼ、チロシナーゼ様タンパク質１（ＴＬＰ１）およびチロシナーゼ様タンパク質２（ＴＬＰ２）、ならびにそれらのＲａｂ２７ａへの結合ミオシン微細線維を介するメラノサイトの樹状突起に沿った移動を含む、メラノソームの形態でのメラニンのケラチノサイトへの輸送に関与するタンパク質の１つであるメラノフィリンを含むいつかのタンパク質の産生をアップレギュレートする。加えて、プロスタグランジンＰＧＥ２の形成は一重項酸素によって刺激され、これは炎症を引き起こすことに加え、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の産生を刺激し、このＭＭＰは、極めて多数回の太陽暴露にわたって障害を受けた皮膚タンパク質の、それらの不完全な修復のために、またより具体的には、皮膚の基底膜においてコラーゲンＩＶを分解してそばかす（老人性色素斑）の形成をもたらすことによって、皮膚の老化に重要な役割を果たす。
【００１２】
市場には入手可能な多くの化粧品およびパーソナルケア製品があるが、美白、肌質用の化粧品およびパーソナルケア製品における改良された有効な配合物の開発は多大な公衆の関心を受け続けている。これとともに、良好な皮膚適合性、特に、低刺激性、増強された活性、低減された粘度、付加的保存剤がなくても増強された抗微生物活性および延長された保存可能期間といった特徴を提供する化粧組成物を確立することが望まれている。加えて、これらの特徴および特性は、安全に、合法的にかつ費用効果のよい方法で提供される必要がある。
【００１３】
従って、上記の問題の少なくともいくつかに取り組もうとする、または少なくとも既存のものに代わるものを提供しようとする、肌質を整えるための、既存のものに代わる組成物および方法を提供する必要がある。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の１つの面によれば、肌質を整えるまたは美白のための化粧またはパーソナルケア組成物が提供される。上記組成物は、２種類以上の化合物、それらの誘導体、異性体、塩および／またはそれらの組合せと美容上許容可能なビヒクルとを含んでなり、前記２種類以上の化合物のそれぞれが(each compound)、下記の構造Ｉを有するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造：
【化２】
2019506404.tif 000004
［式中、
Ｙは、前記アリルまたは部分アリルカルボニル部分構造に直接隣接する第２の部分構造であり、かつ、
（ｉ）−ＯＨまたは−Ｃ（＝）−（ＯＨ）を含むヒドロキシルベース基；
（ｉｉ）−Ｃ（＝）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を含むカルボニルベース基；
（ｉｉｉ）エーテル基、−Ｏ−；
（ｉｖ）スルタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−；
（ｖ）ラクタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｖｉ）メントールまたはカロテノイドに基づく環式構造を含む無極性基；
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−を含む第二級アルジミン含有基；
（ｖｉｉｉ）アミン基、−ＮＨ２；
（ｉｘ）第二級アミンベース基、−Ｎ（Ｈ）−；および
（ｘ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−を含むアミドベース基
からなる群の１つから選択される］
を含む。
【００１５】
本発明の実施態様によれば、２種類以上の化合物は、以下の群：
（ａ）ヒドロキシル基またはヒドロキシルベース基からなる第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を有するγ−ピロン化合物およびその塩(their salts thereof)；
（ｂ）カルボニル基またはカルボニルベース基からなる第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を有するγ−ピロン化合物およびその塩；
（ｃ）スルタム環構造を形成するスルホンアミド基からなる第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含むスルタム化合物およびその塩；
（ｄ）アミド基からなりラクタム構造を形成する第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルカルボニル部分構造を含む二環式芳香族および複素環式５員環から構成されるインドール様化合物およびその塩；
（ｅ）化合物をジアリルまたは部分的ジアリルにする第２の不飽和結合を含む第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を有するシクロヘクス−２−エノン様化合物およびその塩；
（ｆ）１以上の第二級アルジミン基と１以上の第二級アミン基とからなる第２の部分構造Ｙに隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む５員および６員ヘテロ二環式構造を有するアデニン様化合物およびその塩；および
（ｇ）第二級アミン基またはＮ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−基からなる第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含むプリン様またはキサンチン様化合物およびその塩
のうち１以上から選択される。
【００１６】
本発明の実施態様によれば、２種類以上の化合物はそれぞれ異なるＹ部分構造を含む。本発明の他の実施態様によれば、２種類以上の化合物はそれぞれ異なるＹ部分構造を含み、これらのＹ部分構造のそれぞれは異なる群（ｉ）〜（ｘ）から選択される。
【００１７】
本発明のさらに他の実施態様によれば、本組成物は、同じまたは異なる群（ｉ）〜（ｘ）から選択される同じまたは異なるＹ部分構造を含む２種類以上の化合物と１種類以上の他の美白剤を含んでなる。
【００１８】
本発明の実施態様によれば、２種類以上の化合物は、サッカリン、マルトール、テオブロミン、それらの誘導体、異性体、塩およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００１９】
本発明の別の面によれば、対象の肌質を整える方法が提供される。本方法は、対象の皮膚に有効量の本発明の化粧またはパーソナルケア組成物を局所適用する工程を含んでなる。
【００２０】
本発明のさらなる面によれば、皮膚の美白のために、対象の皮膚に有効量の本発明の化粧またはパーソナルケア組成物を局所適用する工程を含んでなる美白法が提供される。
【００２１】
本発明のさらに別の面によれば、対象の肌質を整えるまたは改善する上で使用するための組成物を決定する方法が提供される。本方法は、対象の肌質を測定すること；２種類以上の化合物を選択することによりメラニン形成阻害活性を有する２種類以上の化合物を同定することであって、各化合物が下記の構造Ｉを有するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含むこと：
【化３】
2019506404.tif 000005
［式中、
Ｙは、前記アリルまたは部分アリルカルボニル部分構造に直接隣接する第２の部分構造であり、かつ、
（ｉ）−ＯＨまたは−Ｃ（＝）−（ＯＨ）を含むヒドロキシルベース基；
（ｉｉ）−Ｃ（＝）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を含むカルボニルベース基；
（ｉｉｉ）エーテル基、−Ｏ−；
（ｉｖ）スルタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−；
（ｖ）ラクタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｖｉ）メントールまたはカロテノイドに基づく環式構造を含む無極性基；
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−を含む第二級アルジミン含有基；
（ｖｉｉｉ）アミン基、−ＮＨ２；
（ｉｘ）第二級アミンベース基、−Ｎ（Ｈ）−；および
（ｘ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−を含むアミドベース基
からなる群の１つから選択される］；
および同定された化合物を用い、肌質を改善するために、測定された肌質に基づいて配合物を調製すること
を含んでなる。
【００２２】
本発明のなおさらなる面によれば、美白剤として使用するための組成物を決定する方法が提供される。本方法は、対象の皮膚のタイプを決定すること；２種類以上の化合物を選択することによりメラニン形成阻害活性を有する２種類以上の化合物を同定することであって、各化合物が下記の構造Ｉを有するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含むこと：
【化４】
2019506404.tif 000006
［式中、
Ｙは、前記アリルまたは部分アリルカルボニル部分構造に直接隣接する第２の部分構造であり、かつ、
（ｉ）−ＯＨまたは−Ｃ（＝）−（ＯＨ）を含むヒドロキシルベース基；
（ｉｉ）−Ｃ（＝）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を含むカルボニルベース基；
（ｉｉｉ）エーテル基、−Ｏ−；
（ｉｖ）スルタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−；
（ｖ）ラクタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｖｉ）メントールまたはカロテノイドに基づく環式構造を含む無極性基；
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−を含む第二級アルジミン含有基；
（ｖｉｉｉ）アミン基、−ＮＨ２；
（ｉｘ）第二級アミンベース基、−Ｎ（Ｈ）−；および
（ｘ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−を含むアミドベース基
からなる群の１つから選択される］；および
同定された化合物を用い、決定された対象の皮膚のタイプに基づいて配合物を調製すること
を含んでなる。
【００２３】
本発明のさらなる面によれば、メラニン形成阻害活性を有する化合物を同定する方法が提供される。本方法は、下記の構造Ｉ：
【化５】
2019506404.tif 000007
［式中、
Ｙは、前記アリルまたは部分アリルカルボニル部分構造に直接隣接する第２の部分構造であり、かつ、
（ｉ）−ＯＨまたは−Ｃ（＝）−（ＯＨ）を含むヒドロキシルベース基；
（ｉｉ）−Ｃ（＝）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を含むカルボニルベース基；
（ｉｉｉ）エーテル基、−Ｏ−；
（ｉｖ）スルタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−；
（ｖ）ラクタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｖｉ）メントールまたはカロテノイドに基づく環式構造を含む無極性基；
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−を含む第二級アルジミン含有基；
（ｖｉｉｉ）アミン基、−ＮＨ２；
（ｉｘ）第二級アミンベース基、−Ｎ（Ｈ）−；および
（ｘ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−を含むアミドベース基
からなる群の１つから選択される］
を有するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む化合物を選択することを含んでなる。
【００２４】
本発明の他の面は、以下の本発明の特定の実施態様の記載を添付の図面とともに検証すれば当業者には明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
図では、単に例として本発明の実施態様を示す。
【００２６】
【図１】図１は、臨床試験で得られた結果を示すチャートである。このチャートは、ナイアシンアミドを含有する製品組成物とマルトールおよびサッカリンナトリウムを含有する製品組成物の間の使用コスト(cost-in-use)の比較を示す。
【図２】図２は、マルトールおよびサッカリンナトリウムを含有する製品組成物の試験塗布中の皮膚の色調の経時的改善の関係を示す。
【図３】図３は、塗布２８日後の目の周りのくまおよび小じわに対する、マルトール（１．５％）およびサッカリンナトリウム（１．５％）を含有する製品組成物の効果を示す。
【図４】図４は、マルトールおよびサッカリンの抗微生物活性を、２８日間にわたる様々な組成物の保存可能期間安定性とともに示す。
【図５】図５は、４５℃で３０日の保存後の様々な試験サンプル色およびエマルションの安定性を示す。
【図６】図６は、様々な配合組成物の粘度に対するマルトールおよびサッカリンナトリウムの粘度に対する効果を示す。
【図７】図７は、１４日および２８日間の皮膚メラニン指数変化に対する様々な組成物の改善を示す。
【図８】図８は、マルトールおよびサッカリンナトリウム（Ｍ＋ＳＳ）の使用に伴う皮膚メラニン指数（ＳＭＩ）の減少の程度を、ＭまたはＳＳ単独を用いたものに関する平均ＳＭＩ減少と比較する線形回帰グラフである。Ｍ＋Ｓと平均（ＭまたはＳ）の間の人数の差は、２８日の時点での各ＳＭＩ減少カテゴリー、すなわち（＜０、＜５、＜１０、＜１５、＜２０、＜２５、＜３０、＜３５、＜４０、＜４５、＜５０、＜５５）に関して計算した。
【図９】図９は、マルトールおよびサッカリンナトリウム（Ｍ＋ＳＳ）の使用に伴う皮膚メラニン指数（ＳＭＩ）の減少の程度を、Ｍ単独を用いたものに関する平均ＳＭＩ減少と比較する線形回帰グラフである。Ｍ＋ＳとＭの間の人数の差は、２８日の時点での各ＳＭＩ減少カテゴリー、すなわち（＜０、＜５、＜１０、＜１５、＜２０、＜２５、＜３０、＜３５、＜４０、＜４５、＜５０、＜５５）に関して計算した。
【図１０】図１０は、マルトールおよびサッカリンナトリウム（Ｍ＋ＳＳ）の使用に伴う皮膚メラニン指数（ＳＭＩ）の減少の程度を、ＳＳ単独を用いたものに関する平均ＳＭＩ減少と比較する線形回帰グラフである。Ｍ＋ＳとＳＳの間の人数の差は、２８日の時点での各ＳＭＩ減少カテゴリー、すなわち（＜０、＜５、＜１０、＜１５、＜２０、＜２５、＜３０、＜３５、＜４０、＜４５、＜５０、＜５５）に関して計算した。
【図１１】図１１は、本発明の化合物のいくつかについて７５μＭ、１００μＭおよび３００μＭの様々な濃度で行った、蛍光に基づく細胞傷害性試験の結果を示すチャートである。
【発明の具体的説明】
【００２７】
（Ａ）定義
そうではないことが定義されない限り、本明細書で使用される総ての技術用語および科学用語は、本明細書において対象に属する当業者によって共通に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で使用する場合、以下の定義は本発明の理解を助けるために示される。
【００２８】
本明細書で使用する場合、単数形「１つの(a)」、「１つの(an)」および「その(the)」は、文脈がそうではないことを明示しない限り、複数の指示語を含む。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、炭素原子および水素原子を含んでなる飽和または不飽和基を意味する。
【００３０】
本明細書で使用する場合、接頭辞「シクロ」は、環形態の構造を意味する。
【００３１】
本明細書を通じ、そうではないことが特に示されない限り、用語「含んでなる」、「からなる」などは、非網羅的として、または言い換えれば、「限定されるものではないが含む」を意味すると解釈されるべきである。
【００３２】
（Ｂ）スクリーニング法
比較的最近まで顧客は、皮膚の美白においてできる限り効果的な製品を必要としたに過ぎなかった。しかし今では、新たな需要が生じた。より美しい皮膚をつくるまたはより迅速に働く、より有効な美白化合物または材料を探索するだけではもはや十分でなく、つやがあり(the radiant)若々しい皮膚の特徴へと有意な改善も与え、皮膚感触および塗布の均一性などの優れた化粧品利益も有する化合物または材料が求められる。天然のまたは伝統的な供給源の成分の使用および合成保存剤の不含などの他の市場関連の利点も望まれる。加えて、これらの利益および特性は、便宜に、安定に、安全に、合法的におよび費用効果の良い方法で提供される必要がある。従って、上記の必要に対する解決策は、チロシナーゼをより効果的に阻害する化合物などの有効成分だけでなく、皮膚の抗老化と一般に呼ばれる顧客の要求を満たす成分も含有するより活性の高い美白剤である。
【００３３】
皮膚の老化は、自然な加齢、いわゆる加齢による老化の結果として起こる。これは日光および特に、ＵＶＡ線への暴露の結果として起こり、光老化と呼ばれる。これらのタイプの老化の一般的な原因は、それらが両方とも１以上の不対電子を有する活性酸素種への暴露の結果として起こるというものである。加齢による老化では、ＲＯＳが代謝により産生され、光老化では、ＵＶ光子の作用により産生される。皮膚老化の視覚的徴候としては、小じわやしわ、「老人斑」などの色素斑、および皮膚の弾力性および堅牢性の全般的低下が含まれる。生理学的には、皮膚の老化は、細胞外マトリックスの分解および表皮−真皮接合部の平坦化に関連する。皮膚の老化の機構には、ＵＶ光がエラスターゼおよびコラゲナーゼなどの、マトリックスメタロプロテイナーゼの形成を刺激するサイトカインの産生をどれくらい刺激するかが含まれる。これは細胞外マトリックスを分解し、表皮−真皮接合部を傷害し、これが老人間の形成をもたらし得る。
【００３４】
これらの複数の要求に応じて、皮膚の外観および皮膚の老化に寄与する多くの異なる生理学的プロセスのために多くの異なる有効成分が必要とされること、また、現在ではメラニン形成が複雑なプロセスであることが知られているので、いずれの場合にも、関与する代謝経路およびそれを制御するシグナル伝達経路における工程の数に関して理解することから始め、以下のアプローチを採った。従って、極めて有効とするためには、美白剤は、酵素および受容体など、メラニン形成代謝経路およびシグナル伝達経路の工程のできる限り多くを阻害または拮抗する必要がある。このためには、複数の有効成分が必要であるが、理想的には、各有効成分は、メラニン形成代謝経路およびシグナル伝達経路の工程の多くを阻害する、ならびに美白された皮膚の色調を高めるように皮膚を美白すること、および皮膚の滑らかさの改善およびしわや小じわの減少などの他の肌質の改善を達成することにより肌質を高めるという両方のために複数の異なる作用機序を有する。
【００３５】
結論として、美白および肌質改善活性のうち最低２種類以上、ならびに高い比活性を有する多機能性化合物が探索および同定された。これは同時配合する必要のある化合物の数および皮膚上で起こる皮膚刺激作用などの望ましくない影響の機会を低減するために配合しなければならない有効成分の濃度の両方を減らすためである。その後、ここでもまた香気および芳香へのそれらの寄与、皮膚感触および配合製品の塗布の容易さなどのさらなる肌質利益を求めるために、異なる構造および従って異なる活性を有する化合物の相補的な組合せを考案した。
【００３６】
次に、特定の消費者群の特定の必要、最終的には個々の顧客の必要を満たすために、高い比活性と多機能性化合物の組合せに対する変形形態を作出することができる。その後、同定された化合物をカプセル剤またはジャー(jars)などの単回または多回使用形態として、肌質を迅速にまたはより速やかに改善したい、また、達成された所望の肌質を維持したい顧客に適当な種々の活性で包装または配合することができる。
【００３７】
このような多機能性有効成分を得るためには、選択された化合物は、顧客にとっての消費市場に許容可能かつ入手可能なものとし、かつ、それを一般大衆ならびに高級ブランドにも同様に使用可能とする天然、伝統的、安全、合法的および費用効果のよい特徴および特性を有するべきである。これらの化合物は次に、皮膚の抗老化効果に寄与するつや、皮膚の色調、しわおよび老人斑の少なさ、抗刺激性、および改善された柔軟性、滑らかさ、色調および弾力性の均一性、ならびに赤味があり若々しい外界などの肌質因子に対する有益な効果とともに、メラニン形成経路自体および／またはメラニンの合成および分布を制御するシグナル伝達経路における１以上の段階であり得る複数の作用機序を有するかどうかスクリーニングされた。皮膚上での微生物増殖の減少もまた、ポルフィリンなどのＵＶ線の影響を悪化させる物質を皮膚に堆積する微生物のための、ＵＶ光による傷害を軽減するために望ましい。
【００３８】
本発明で使用されるスクリーニング法は、化合物の完全な化学構造には比較的依存せずに起こる化合物の作用機序に関連し、また、少なくとも部分的にそれを指示する構造的特徴および／または部分構造を理解することによって補助される。いずれの単一構造または部分構造も２種類以上の異なる作用機序を発揮し得る。例えば、特定の部分構造は、以下の一般的タイプを含む１以上の作用機序を担う傾向がある：皮膚上でＵＶ光の作用によって生成された活性酸素種の除去；アゴニストに対してシグナル伝達経においてアンタゴニストとしての作用、例えば、ＭＣ１−Ｒ受容体におけるα−ＭＳＨ；チロシナーゼもしくはＴＬＰ１およびＴＬＰ２などの酵素の阻害；またはサイトカインおよびメラニン形成に、特にＭＩＴＦなどの転写因子を介して関与する酵素などのタンパク質の合成のダウンレギュレーション；ならびにメラノソーム中へのメラニンのパッケージングおよびケラチノサイトへの輸送。このアプローチの利点は、それが、単一の酵素の阻害に基づく単純なスクリーニングでは検出されないであろう、またはＵＶ誘発性経路の試験を可能としない有効化合物を選択するということである。
【００３９】
スクリーニング法は、配合した場合に、製品を脱色しない、製品を異なる相に分離しない、微生物による汚染、酸化または繊維染色を受けない安定な製品を与える能力などの付加的な化粧品利益を有する化合物をスクリーニングすることをさらに含んでなる。他の利益としては、配合物の安定性、化粧品の塗布の容易さおよび皮膚感触を低下させずに付加的有効成分が添加可能なように配合物の粘度を低減することが含まれる。
【００４０】
次に、同定された化合物の使用が、メラニン形成経路および／もしくはシグナル伝達経路または他の生理学的プロセスのいくつかの段階を部分的にのみ阻害することによって最も良く達成されるものよりも軽く穏やかな方法で達成される、従って、皮膚の美白および質に対する全体的な累積効果が単一の作用機序を有するいずれの単一有効成分を用いた場合よりも高い、迅速かつ効果的な美白を達成する能力、および美白された皮膚の高い質に関する組合せにおいて評価された。ところが、異なる美白有効成分の組合せを使用する場合、それらは上記で詳説したような他の利益とともに高い質の視覚的に美白された皮膚をもたらすように迅速に働く。
【００４１】
美白および肌質増強において使用するための好適な候補の選択にこのアプローチを使用し、美白、皮膚色調および肌質改善および／または配合利益を有する構造的に多様な一定範囲の化合物が同定された。これらの化合物は複数の異なる相補的な作用機序を有する。
【００４２】
よって、本発明の１つの面では、メラニン形成阻害活性を有する化合物を同定する方法が提供される。この方法は、下記の構造Ｉを有するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む化合物：
【化６】
2019506404.tif 000008
［式中、
Ｙは、前記アリルまたは部分アリルカルボニル部分構造に直接隣接する第２の部分構造であり、かつ、
（ｉ）−ＯＨまたは−Ｃ（＝）−（ＯＨ）を含むヒドロキシルベース基；
（ｉｉ）−Ｃ（＝）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を含むカルボニルベース基；
（ｉｉｉ）エーテル基、−Ｏ−；
（ｉｖ）スルタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−；
（ｖ）ラクタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｖｉ）メントールまたはカロテノイドに基づく環式構造を含む無極性基；
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−を含む第二級アルジミン含有基；
（ｖｉｉｉ）アミン基、−ＮＨ２；
（ｉｘ）第二級アミンベース基、−Ｎ（Ｈ）−；および
（ｘ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−を含むアミドベース基
からなる群の１つから選択される］
を選択することを含んでなる。
【００４３】
美白および肌質の改善の有効性は、各化合物が構造Ｉのアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造と上記のような群（ｉ）〜（ｘ）の１つから選択される第２の部分構造Ｙを含む化合物の組合せを使用することにより最大化され得ることが見出された。これらの化合物は、互いに組み合わせて使用した場合に、特に、異なる部分構造Ｙを有する化合物を組み合わせる場合に、これらの異なる部分構造Ｙを有する各化合物は異なる作用機序を有すると思われ、従って、これらの化合物を複数のメラニン形成経路を阻害し得るので最も良く働くことが見出された。
【００４４】
本発明の化合物の美白活性を決定付けるとして同定された部分構造は、メラニン形成阻害活性を有する組成物を同定および設計する上で不可欠である。これらの部分構造がなければ、費用のかかる、時間および労力を消費するハイスループットスクリーニングが必要となるが、これに対して、これらの部分構造は極めて生産的なロースループットスクリーニングの実施を可能とする。
【００４５】
本発明の化合物は、皮膚色調および肌質を改善する活性を有し、配合利点を有する。これらの化合物は、互いに組み合わせた場合に、特に、表皮浸透促進剤などのそれらの美白活性を増強する、または現在使用されている美白剤とともにＵＶ吸収剤、ＵＶ遮断剤などの皮膚色素沈着を減らす、また、若返りおよび抗老化活性および／または保存可能期間延長活性などの配合利点を有する相補的化合物および材料と組み合わせて化粧品およびパーソナルケア製品として配合した場合に有利に使用することができる。
【００４６】
（Ｃ）化合物および組成物
本発明の１つの面によれば、肌質を整えるまたは美白のための化粧またはパーソナルケア組成物が提供される。本組成物は、２種類以上の化合物、それらの誘導体、異性体、塩および／またはそれらの組合せと美容上許容可能なビヒクルとを含んでなり、上記２種類以上の化合物のそれぞれが下記の構造Ｉを有するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む：
【化７】
2019506404.tif 000009
［式中、
Ｙは、前記アリルまたは部分アリルカルボニル部分構造に直接隣接する第２の部分構造であり、かつ、
（ｉ）−ＯＨまたは−Ｃ（＝）−（ＯＨ）を含むヒドロキシルベース基；
（ｉｉ）−Ｃ（＝）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を含むカルボニルベース基；
（ｉｉｉ）エーテル基、−Ｏ−；
（ｉｖ）スルタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−；
（ｖ）ラクタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｖｉ）メントールまたはカロテノイドに基づく環式構造を含む無極性基；
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−を含む基を含む第二級アルジミン；
（ｖｉｉｉ）アミン基、−ＮＨ２；
（ｉｘ）第二級アミンベース基、−Ｎ（Ｈ）−；および
（ｘ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−を含むアミドベース基
からなる群の１つから選択される］。
【００４７】
アリルまたは部分アリルカルボニル部分構造（ＡＣＳＳ）を含む２種類以上の化合物ならびに／またはそれらの誘導体、異性体、塩および／もしくはそれらの組合せは、以下からなる群の１以上から選択される：
（ａ）ヒドロキシル基またはヒドロキシルベース基からなる第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含むγ−ピロン化合物およびその塩。この群に属する化合物は、一重項酸素などの活性酸素種のスカベンジャーを含む抗酸化剤として、チロシナーゼを阻害すること、およびサイトカインの形成を阻害することによって働く。このような化合物の例としては、限定されるものではないが、マルトール、エチルマルトール、アセチルサリチル酸、アコニット酸およびプロトカテク酸が挙げられる；
（ｂ）カルボニル基またはカルボニルベースからなる第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含むγ−ピロン化合物およびその塩。このような化合物の例としては、限定されるものではないが、デヒドロ酢酸が挙げられる；
（ｃ）スルタム環構造を形成するスルホンアミド基からなる第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含むスルタム化合物およびその塩。この群に属する化合物は、ＭＣ１−Ｒ受容体においてアンタゴニストとして働く。このような化合物の例としては、限定されるものではないが、サッカリン、サッカリンナトリウムおよびカリウムアセスルファムが挙げられる；
（ｄ）アミド基からなりラクタム構造を形成する第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルカルボニル部分構造を含む二環式芳香族および複素環式５員環から構成されるインドール様化合物およびその塩。この群に属する化合物は、チロシン様タンパク質１および／または２を阻害する。このような化合物の例としては、限定されるものではないが、フタルイミドが挙げられる；
（ｅ）化合物をジアリルまたは部分的ジアリルにする第２の不飽和結合を含む第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を有するシクロヘクス−２−エノン様化合物およびその塩。この群に属する化合物は、一重項酸素などの活性酸素種を除去する、およびサイトカインの形成を阻害する作用機序を有する。このような化合物の例としては、限定されるものではないが、カンタキサンチンが挙げられる；
（ｆ）１以上の第二級アルジミン基と１以上の第二級アミン基とからなる第２の部分構造Ｙに隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む５員および６員ヘテロ二環式構造を有するアデニン様化合物およびその塩。この群に属する化合物は、アデニリルシクラーゼの阻害を含む機構により働く。このような化合物の例としては、限定されるものではないが、グアニン、グアノシン、グアノシン一リン酸、イノシン、イノシン一リン酸(inosine monosphosphate)が挙げられる；および
（ｇ）第二級アミン基またはＮ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−基からなる第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含むプリン様またはキサンチン様化合物およびその塩。この群に属する化合物は、アデノシン結合受容体のアンタゴニストとして知られる。これらの化合物は、アデニリルシクラーゼの阻害を介するものを含む、またはアデニリルシクラーゼを阻害し得る、従って、環式ＡＭＰのそれらを奪い取ることによりタンパク質キナーゼの間接的阻害剤として働くか、もしくはチミンダイマーと複合体を形成し、それらをそれらの受容体と結合しないようにする機構によって働く。このような化合物の例としては、限定されるものではないが、テオブロミン、ヒポキサンチン、キサンチンおよびウラシルが挙げられる。
【００４８】
いくつかの実施態様では、２種類以上の化合物は、以下からなる群
【表１】
2019506404.tif 000010
2019506404.tif 000011
2019506404.tif 000012
2019506404.tif 000013
およびそれらの誘導体、異性体、塩ならびに／またはそれらの組合せから選択される。
【００４９】
本発明の化合物は、植物材料または酵母に由来する抽出物の形態で提供され得る。このような化合物の例としては、限定されるものではないが、マルトール、テオブロミン、ホップ抽出物および酵母抽出物（イノシン、グアノシン一リン酸および／またはプリンを含有する）が挙げられる。
【００５０】
いくつかの実施態様では、２種類以上の化合物はそれぞれ異なるＹ部分構造を含む。他の実施態様では、これら２種類以上の化合物はそれぞれ異なるＹ部分構造を含み、Ｙ部分構造のそれぞれは異なる群（ｉ）〜（ｘ）から選択される。
【００５１】
本発明のさらなる実施態様では、本組成物は、同じまたは異なるＹ部分構造を含む２種類以上の化合物（Ｙ部分構造のそれぞれは同じまたは異なる群（ｉ）〜（ｘ）から選択される）と１種類以上の他の美白剤とを含んでなる。
【００５２】
上記のような化合物には、ＵＶ誘発性メラニン形成が、皮膚に対する、ＵＶ線および特に、ＵＶＢ線などの日光の作用によって産生されるメラニン形成シグナル伝達経路のイニシエーターを不活性化するいくつかの組合せによって、メラニン形成経路または１以上のメラニン形成シグナル伝達経路の段階の１以上を阻害することによって、および前駆体アミノ酸からケラチノサイトに移行されるメラニンまでのメラニン形成経路の１以上の段階を阻害することによって低減される化合物が含まれる。
【００５３】
上記のような化合物には、メラニン形成阻害、皮膚色調改善、皮膚の滑らかさの増進または目の周りのしわまたはくまの低減などの肌質の１以上の側面に対する増進効果と、微生物汚染の増殖を防ぐことによる化粧品の保存可能期間を延長するなどの１以上の配合利益とのいくつかの組合せを有する化合物が含まれる。
【００５４】
本発明の２種類以上の化合物は、メラニン形成プロセスの複雑さおよび所望の肌質効果および特性の範囲のために異なる有用な作用機序を有する２種類以上の異なる肌質改善活性の異なる組合せを有し得る。望ましい肌質効果および特性としては、美白、皮膚色調の改善、および滑らかさ、目の周りのしわおよびくまの低減などの他の望ましい皮膚特徴ならびにそれらが保存可能期間を延長するためまたはクリームの粘度を低減して皮膚への拡げやすさを改善することにより使用される化粧品にとっての配合利点が含まれ、従って、各化合物は異なる多機能性肌質改善特性を有する。
【００５５】
上記のような２種類以上の化合物を含んでなる本発明の組成物は、皮膚色調の改善、それぞれａ＊（バラ色の赤の色調(rosy-red tone)）成分の増強および／もしくはｂ＊（黄色い肌の色調(yellow skin ton)）成分の低減、ならびに／または小じわおよびしわ、色素斑強度または微生物傷害の低減；および／または皮膚のつや、抗刺激性、柔軟性、滑らかさ、弾力性、皮膚細胞再生および外観の均一性、および若々しい皮膚のその他の特徴の改善によるなどの２種類以上の美白および肌質改善効果を有する。これらの効果は以下の実施例５、６および７で証明および例示する。
【００５６】
上記のような２種類以上の化合物を含んでなる本発明の組成物は、それらの化合物が化粧またはパーソナルケア製品で使用される場合に配合利点の形で質的利益を与える１以上の特徴または特性を有する。本組成物は、保存可能期間延長特性、プラスの芳香を有し、本組成物が添加される製品でクリームの粘度を低減し、従って、皮膚へのクリームの拡げやすさまたは保存時の着色耐性を改善する。これらの特徴または特性は、以下の実施例８、９および１０に例示する。
【００５７】
本発明の組成物は高い比活性を有し、従って、本組成物は、低濃度で、また表皮浸透促進剤などの活性を改善するため、および保存剤不含の要求を生み出し、それにより使用されている化学保存剤による皮膚刺激または他望ましくない影響を最小限とし得るなど、それらが使用される消費者製品を改善するための付加的成分を用いずに使用した場合でも、たった１〜２週間で視覚的に改善された皮膚を生成し得る。これらの特徴または特性は実施例１および１７に例示する。
【００５８】
本発明の組成物は、クリームに溶かしてまたは他のいくつかの類似の形態で、１％ｗ／ｗ未満の用量で１日に２回塗布した場合に１４日以内にヒト皮膚の色素沈着の程度を、クリーム中に存在する、浸透促進成分などの化合物の活性を増強し得る、またはＵＶ吸収剤などのＵＶ誘発性皮膚色素沈着を低減し得る、本発明の化合物よりも一般に入手しにくく、従ってより高価な他のいずれの有効材料も用いずに、視覚的に低減することができ、従って、配合が容易で低コストの最終製品が製造できる。この効果は以下の実施例に例示する。
【００５９】
いくつかの実施態様では、本発明の組成物は、内因性および／またはＵＶ誘発性のメラニン形成を低減する美白活性を有する化合物を、付加的な皮膚色調、肌質改善および／または化粧品および配合利点のいくつかの組合せとともに含む。本発明の例示的実施態様は、サッカリン、マルトール、テオブロミン、それらの誘導体、異性体、塩および／またはそれらの組合せからなる群から選択される２種類以上の化合物を含んでなる組成物を含む。１つの実施態様では、本組成物は、サッカリンおよび／またはその塩およびマルトール、好ましくは、サッカリンナトリウムおよびマルトールを含んでなる。別の実施態様では、本組成物は、マルトールおよびテオブロミンを含んでなる。さらに別の実施態様では、本組成物は、サッカリンおよび／もしくはその塩、マルトールならびにテオブロミンを含んでなる。
【００６０】
マルトールはまた、抗酸化活性、皮膚色調および肌質改善活性とともにｅｘ−ｖｉｖｏメラニン形成低減活性を有するｉｎ−ｖｉｖｏ美白剤であることも証明された。
【００６１】
以下の実施例３では、マルトール（３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン）は、培養メラノサイトに対するマルトールの美白効果を試験する結果として、メラニン形成活性を効果的に低減し得ることが示され（実施例３の表Ｘ参照）、Ｂ１６培養メラノサイトアッセイではＩＣ５０は０．０６５ｇ／ｌであった。
【００６２】
マルトールを含んでなる組成物は、化粧品またはパーソナルケア製品中に２％未満の濃度で配合される場合、有意な脱色傾向はない。本組成物は、他のいずれの保存剤成分の必要もなく、配合された化粧品またはパーソナルケア製品の保存可能期間を延長するのに十分な抗微生物および抗酸化剤活性を有する。上記のようなマルトールの活性は、以下の表Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩおよびＸおよび実施例１および３に記載する。
【００６３】
サッカリンナトリウムは、皮膚のつや−明るさ付与特性を含む皮膚色調および肌質改善活性を、製品に配合した際の減粘特性、他のいずれの保存剤成分も必要とせずに配合された製品の保存可能期間を延長するに十分な抗微生物活性、およびサッカリンが水酸化亜鉛または酸化亜鉛などの亜鉛源とともに配合された場合に亜鉛糖類を形成する能力とともに有すること、ｉｎ−ｖｉｖｏ美白活性とともに、Ｂ１６培養メラノサイトアッセイにおいてＩＣ５０  ０．０５５ｇ／ｌのｅｘ−ｖｉｖｏメラニン形成低減活性を有すること（表Ｘおよび実施例３参照）が証明された。上記のようなサッカリンナトリウムの活性は、以下の表Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、Ｘおよび実施例１、３および１６に示す。
【００６４】
サッカリンナトリウムは、マルトールと組み合わせて使用する場合、個々に使用されるサッカリンナトリウムまたはマルトールではなく組成物の重量に基づいてより良好な抗微生物活性をもたらし、それによりその組合せが配合された化粧品またはパーソナルケア製品の保存可能期間を延長する化粧組成物を形成する。以下の実施例３では、サッカリンナトリウムは、マルトールと組み合わせて使用する場合、培養メラノサイトに対するその組合せの美白効果を試験した結果として、メラニン形成活性を効果的に低減し得ることが示され（実施例３の表Ｘ参照）、Ｂ１６培養メラノサイトアッセイにおけるＩＣ５０は、マルトールまたはサッカリンナトリウムがそれ単独で使用された場合よりも低い０．０４６ｇ／ｌであった。上記のようなマルトールと組み合わせて使用する場合のサッカリンナトリウムの活性は、関連の表および以下の実施例で示す。
【００６５】
マルトールおよびサッカリン（サッカリンナトリウム）は両方とも良好な抗微生物活性を有するが、Ｂ１６アッセイまたはヒト皮膚で（臨床試験）で使用する場合、微生物細胞よりも感受性が高いと思われる哺乳類細胞に曝される。しかしながら、哺乳類細胞は影響を受けにくい。マルトールおよびサッカリンの両方またはマルトールとサッカリンの組合せは、Ｂ１６細胞にも完全なヒト皮膚にも実質的な細胞傷害活性を示さない。
【００６６】
そのメラニン形成阻害活性に関して、マルトールはチロシナーゼ阻害剤であり、また皮膚に対する日光の作用により生成される一重項酸素の除去を含む、抗酸化剤でもある。対照的に、サッカリン（２Ｈ−１λ６，２−ベンゾチアゾール−１，１，３−トリオン）はチロシナーゼ阻害活性も抗酸化活性も持たないが、それはそのアミドおよびスルホンアミド基と合わさったその芳香環の形態で親油基を含み、フェニルアラニンおよびその関連アミド結合を含むアグーチシグナル伝達ペプチド（ＡＳＰ）の「ファーマコフォア」と類似の構造をそれに与える。ＡＳＰはＭＣ１−Ｒと結合するα−ＭＳＨの内因性アンタゴニストとして同定されているのでメラニン合成の生理学的阻害剤として働き、サッカリンは、特にその親油基とそのアミド基またはそのスルホンアミド基の両方との組合せと同様のアンタゴニストおよびメラニン形成阻害活性を有し、ＡＳＰファーマコフォアのアンタゴニスト活性を模倣し得る可能性がある。マルトールおよびサッカリンの相補的肌質増進活性も同様に説明することができる。一重項酸素はサイトカインを刺激し、サイトカインはメラニン形成だけではなく、皮膚老化および老人斑の形成に重要な役割を果たすコラゲナーゼおよびエラスターゼなどのＭＭＰの形成も活性化する。同様に、ＭＣ１−Ｒと結合すα−ＭＳＨの拮抗作用はメラニン形成を阻害するだけでなく、ユーメラニンよりも産生されるフェオメラニンの割合を高め、皮膚により赤味があり、若々しい外観を与える。
【００６７】
異なるが相補的な作用機序および特徴を有する有効化合物の使用は、本発明の化合物の組合せの配合利益に及ぶ。マルトールは殺菌活性を有するが、サッカリンは葉酸合成に干渉する静菌性がある。サッカリンおよびマルトールは異なる水溶解度を有し、従って、それらは乳化製品の異なる相を保護する傾向があり、異なる表皮浸透特性を有する。サッカリンナトリウムまたはサッカリンのマルトールを伴う使用は化粧品およびパーソナルケア製品の粘度を有意に低減することが示された。低粘度は他の化合物（例えば、二酸化チタンまたは酸化亜鉛などの粒子を含むカリウムアセスルファム）の添加を可能とし、従って、塗布の容易さおよび製品の皮膚感触を低下させることなく配合剤により柔軟性を与えるのでこのことは有利である。さらに、マルトールと組み合わせて使用されるサッカリンナトリウムはまた、個々に使用されるいずれの有効成分とも対照的により快い香気も提供する。
【００６８】
様々な実施態様で、化粧またはパーソナルケア組成物中に存在する２種類以上の化合物は、マルトールを組成物の総重量に基づき０．０１〜１０ｗｔ％の範囲の量で含む。他の実施態様では、マルトールは、組成物の総重量に基づき０．０２〜５ｗｔ％の量で存在する。さらなる実施態様では、マルトールは、組成物の総重量に基づき０．０１〜１ｗｔ％または約０．２５ｗｔ％の量で存在する。
【００６９】
様々な実施態様では、化粧またはパーソナルケア組成物中に存在する２種類以上の化合物は、サッカリンおよび／またはサッカリンナトリウムなどのその美容上許容可能な塩を含むその誘導体を含む。様々な実施態様で、サッカリンまたはサッカリンナトリウムは、組成物の総重量に基づき０．０１〜７０ｗｔ％の範囲の量で存在する。他の実施態様では、サッカリンまたはサッカリンナトリウムは、組成物の総重量に基づき０．０１〜６０ｗｔ％の量で存在する。他の実施態様では、サッカリンまたはサッカリンナトリウムは、組成物の総重量に基づき０．０１〜５０ｗｔ％の量で存在する。さらに他の実施態様では、サッカリンまたはサッカリンナトリウムは、組成物の総重量に基づき０．０１〜４０ｗｔ％の量で存在する。さらなる実施態様では、サッカリンまたはサッカリンナトリウムは、組成物中に組成物の総重量に基づき０．０１〜３０ｗｔ％の量で存在する。さらなる実施態様では、サッカリンまたはサッカリンナトリウムは、組成物中に組成物の総重量に基づき０．０１〜２０ｗｔ％の量で存在する。なおさらなる実施態様では、サッカリンまたはサッカリンナトリウムは、組成物中に組成物の総重量に基づき０．０１〜１０ｗｔ％の量で存在する。なおさらなる実施態様では、サッカリンまたはサッカリンナトリウムは、組成物の総重量に基づき０．０２〜５ｗｔ％の量で存在する。様々な実施態様で、サッカリンまたはサッカリンナトリウムは、組成物中に組成物の総重量に基づき０．０１〜１ｗｔ％または約０．２５ｗｔ％の量で存在する。
【００７０】
テオブロミンは、表Ｘおよび実施例３に記載されるようにＢ１６培養メラノサイトアッセイにおいてＩＣ５０  ０．０３７ｇ／ｌのメラニン形成低減活性を有する。テオブロミンはカカオ抽出物の形態で使用することもできる。
【００７１】
マルトールと類似の構造を有する他の化合物としては、エチルマルトール、アセチルサリチル酸、シトラジン酸およびデヒドロ酢酸を含む。これらの化合物のＩＣ５０値は、Ｂ１６培養メラノサイト細胞メラニン形成阻害アッセイにおいて０．０５９〜０．２６２ｇ／ｌの範囲である（表ＶＩ、実施例２参照）。これらの化合物はまた、殺菌および殺真菌活性を有する傾向があり、従って、前記化合物を含有する配合製品の保存可能期間を延長することができる。さらなる化合物としては、カンタキサンチン、アコニット酸、プロトカテク酸、クリプトタンシノン、ユビキノン、ユビセミキノン、α酸フムロン、コフムロンおよびアドフムロン、β酸ルプロン、コルプロンおよびアドルプロン、ならびにそれらを含有するホップ抽出物（イソフムロン、フムリン酸およびイソフムリン酸を含有する煮沸抽出物を含む）が含まれ、それらはまたキサントフモールも含有する場合があり、ＭＭＰエラスターゼおよびコラゲナーゼの阻害剤である。
【００７２】
１つの実施態様では、本組成物は、サッカリン、マルトール、テオブロミン、カリウムアセスルファムおよびデヒドロ酢酸を含む化合物の組合せを含んでなる。
【００７３】
環式スルファミド／オキサチアゾリノンジオキシド、例えば、アセスルファムおよびその塩、特に、カリウムアセスルファムは、以下の表Ｘおよび実施例３に示されるようにＢ１６培養メラノサイトアッセイにおいてＩＣ５０  ０．０５８ｇ／ｌでメラニン形成阻害活性を有する。
【００７４】
本発明の化合物としてはまた、フタルイミドおよびその塩、特に、インドール様構造を有するフタル酸カリウムが含まれる。特に、フタルイミドは、下の表Ｘおよび実施例３に示されるようにＢ１６培養メラノサイトアッセイにおいてＩＣ５０  ０．０８９ｇ／ｌでメラニン形成阻害活性を有する。
【００７５】
類似のプリン構造を有する化合物としては、ヒポキサンチン（ＩＣ５０  ０．０７ｇ／ｌ、表Ｘ、実施例３）、キサンチン、プリンヌクレオシドおよびヌクレオチド誘導体、例えば、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）（ＩＣ５０  ０．２２７ｇ／ｌ、表Ｘ、実施例３）およびグアノシン一リン酸（ＧＭＰ）（ＩＣ５０  ０．０７ｇ／ｌ、表Ｘ、実施例３）およびそれらの代謝産物、例えば、グアニン（ＩＣ５０  ０．０５６ｇ／ｌ、表Ｘ、実施例３）、ヒポキサンチンおよびキサンチンが含まれ、これらはまた酵母抽出物の形態で使用可能である。また、類似の部分構造を有する化合物としては、シトラジン酸（ＩＣ５０  ０．０７７ｇ／ｌ、表Ｘ、実施例３）およびイサト酸無水物（ＩＣ５０  ０．１３２ｇ／ｌ、表Ｘ、実施例３）、およびその水和生成物アントラニル酸Ｎ−カルボン酸が含まれる。
【００７６】
本発明の化合物の肌質増進活性はまた、ホモダイマーまたはヘテロダイマー塩の形態の亜鉛および銅などの証明された局所的健康および質的利益を有する陽イオンとの塩としてのそれらの使用により増強され得る。本発明の化合物のホモダイマー性およびヘテロダイマー性の亜鉛塩、特に、マルトール、デヒドロ酢酸、サッカリン、テオブロミンおよびアセスルファムの例としては、ホモダイマーとしてのＺｎ（サッカリン）２、Ｚｎ（マルトール）２、Ｚｎ（テオブロミン）２、Ｚｎ（デヒドロ酢酸）２、Ｚｎ（アセスルファム）２；およびヘテロダイマーとしてのサッカリン−Ｚｎ−マルトール、サッカリン−Ｚｎ−アセスルファム、サッカリン−Ｚｎ−デヒドロ酢酸、サッカリン−Ｚｎ−テオブロミン；マルトール−Ｚｎ−デヒドロ酢酸、マルトール−Ｚｎ−テオブロミン、マルトール−Ｚｎ−アセスルファム；デヒドロ酢酸−Ｚｎ−テオブロミン(dehydrocetic acid-Zn-theobromine)、デヒドロ酢酸−Ｚｎ−アセスルファムおよびテオブロミン−Ｚｎ−アセスルファムが含まれる。亜鉛塩は、前記化合物が酸化亜鉛、水酸化亜鉛またはグルコン酸亜鉛などの亜鉛化合物とともに配合された場合に得られ、従って、それらの亜鉛塩は化合物がひと度配合されると形成される（実施例１６参照）。
【００７７】
本発明の化合物のホモダイマー性およびヘテロダイマー性の銅塩、特に、マルトール、デヒドロ酢酸、サッカリン、テオブロミンおよびアセスルファムとしては、ホモダイマーＣｕ（サッカリン）２、Ｃｕ（マルトール）２、Ｃｕ（テオブロミン）２、Ｃｕ（デヒドロ酢酸）２、Ｃｕ（アセスルファム）２；およびヘテロダイマーサッカリン−Ｃｕ−マルトール、サッカリン−Ｃｕ−アセスルファム、サッカリン−Ｃｕ−デヒドロ酢酸、サッカリン−Ｃｕ−テオブロミン；マルトール−Ｃｕ−デヒドロ酢酸、マルトール−Ｃｕ−テオブロミン、マルトール−Ｃｕ−アセスルファム；デヒドロ酢酸−Ｃｕ−テオブロミン(dehydrocetic acid-Cu-theobromine)、デヒドロ酢酸−Ｃｕ−アセスルファムおよびテオブロミン−Ｃｕ−アセスルファムが含まれる。
【００７８】
本発明の化合物には、本発明の化合物の上記の亜鉛塩と銅塩の組合せ、およびまた本明細書に記載の化合物から選択される１つの陰イオン、例えば、サッカリンと、美白および／または肌質改善活性を有することが知られる化合物から選択される第２の陰イオン、例えばコウジ酸から構成されサッカリン−Ｚｎ／Ｃｕ−コウジ酸などのヘテロダイマー塩を形成したヘテロダイマー塩、サッカリンまたはマルトールなどの１つの陰イオンと、アスコルビン酸などの既知の抗老化または肌質改善活性剤、または剥離活性を有するグリコール酸および乳酸などのα−ヒドロキシ酸である第２の陰イオンからなる亜鉛／銅ヘテロダイマー、ならびに上記のような既知の美白活性剤である１つの陰イオンと、既知の抗老化有効成分である第２の陰イオンからなる亜鉛／銅ヘテロダイマーが含まれる。様々な実施態様で、塩は、亜鉛陽イオンが２つの同じまたは異なる陰イオンを架橋しているホモダイマーおよび／またはヘテロダイマー塩を含んでなる。他の実施態様では、塩は、銅陽イオンが２つの同じまたは異なる陰イオンを架橋しているホモダイマーおよび／またはヘテロダイマー塩を含んでなる。
【００７９】
本発明の化合物にはさらに、美白機構または作用機序が、活性酸素種などのメラニン形成を開始させる皮膚へのＵＶ傷害の産物、もしくはサイトカインおよびその他のシグナル伝達化合物の生成の不活性化、シグナル伝達経路におけるアンタゴニストもしくは逆アゴニストとしての作用、酵素の阻害、転写因子の活性への影響、またはメラニン形成に関与するタンパク質の合成のダウンレギュレーションのうち１以上を含む化合物が含まれる。
【００８０】
本発明の化合物にはさらに、メラニン形成代謝経路の阻害および／または１以上のメラニン形成シグナル伝達経路の阻害、および加えて、望ましくないプロセスを阻害することにより、および／または望ましいプロセスを刺激することにより皮膚色調の質および／または肌質を改善するための１以上の作用機序を含み、また、１以上の配合利益も含む、美白の機構または作用機序を与える構造または１または複数の部分構造を有する化合物が含まれる。
【００８１】
本発明の化合物にはさらに、ＭＣ１−Ｒ受容体においてアンタゴニストまたは逆アゴニストとして働く、およびそれを行う上で、メラニン形成を阻害し、生成されたメラニンの色を修正する化合物が含まれる。これは次に皮膚色調をより桃色−赤の色調に修正し、従って、どのような単一の作用機序かを示すことで、美白および肌質に極めて明瞭に異なる改善をもたらし得る。
【００８２】
本発明の化合物には、ＵＶ誘発性ＭＭＰ形成を低減すること、従って、皮膚の質を改善し、ならびにメラニン形成を阻害することによって、小じわやしわ、老人斑および炎症の形成を刺激することが知られるサイトカインの形成を低減する化合物が含まれ、この場合にも、どのような単一の作用機序かを示すことで、美白および肌質に２つの明瞭に異なる改善をもたらし得る。
【００８３】
本発明の化合物には、例えばコラーゲン４異化作用を防ぐことを介して、一重項酸素により刺激されたサイトカインの産生に拮抗する、従って、プロスタグランジンにより刺激される炎症および刺激性、マトリックスメタロプロテイナーゼの形成、よって、しわの形成および老人斑の発生を低減することによって、一重項酸素などの活性酸素種を不活性化する、従って、皮膚老化効果を阻害する化合物が含まれる。
【００８４】
本発明の化合物には、チミンダイマー光分解産物と拮抗または不活性化する、従って、それらのメラニン形成の開始を低減する化合物が含まれる。
【００８５】
（Ｄ）化粧組成物
様々な実施態様で、本発明の化粧またはパーソナルケア組成物は、２種類以上の化合物の相補的組合せを含んでなり、それらの化合物は総て、構造Ｉの共通のアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造（ＡＣＳＳ）を有する。化合物の組合せは、美白活性を、皮膚色調改善、肌質増進、および配合利益のうち１以上、ならびに異なる物理化学的特徴とともに有する。構造Ｉの共通のアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を、異なる第２の部分構造Ｙとともに含むそれぞれの化合物を用いれば、それらの化合物は異なる作用機序を有する。これは２種類以上の化合物の各組合せがメラニン形成の複数の異なる段階を阻害し、従って、１つだけの化合物を用いた場合に比べてそれらの有効性および達成される有益な効果の範囲を最大化することを可能とする。この組合せは、それらの化合物が低濃度で使用される場合でも、その組成物の効果を改善するためにいずれの付加的成分の使用も必要とすることなく、それにより、いずれの望ましくない効果も最小化して、良好な効果を可能とする。以下の実施例１５にこれらの効果を例示する。
【００８６】
様々な実施態様で、肌質を整える上で使用するための化粧またはパーソナルケア組成物は、本発明の２種類以上の化合物の相補的組合せを含んでなり、ここで、物理化学的特徴は、限定されるものではないが、可溶性およびｌｏｇＰ値を含み；メラニン形成の複数の異なる段階は、限定されるものではないが、メラニン形成代謝経路の阻害、メラニン形成を開始させる化合物の阻害、サイトカインの形成などのメラニン形成シグナル伝達経路の様々な段階の阻害、メラニン形成シグナル伝達経路の異なる段階の拮抗作用、転写因子の活性の修正、および転写因子ＭＩＴＦを介するものなどの共有される作用機序を含むメラニン形成代謝またはシグナル伝達経路に関与するタンパク質または酵素の形成のダウンレギュレーションを含む。物理化学的特徴はさらに、表皮浸透促進化合物、材料および保存料化学物質などのいずれの付加的成分を添加する必要もないことを含む。これにより、皮膚の刺激性および増感を含む、付加的成分が皮膚に引き起こし得る望ましくない効果がなくなる。以下の実施例１５はこれらの効果を例示する。
【００８７】
いくつかの実施態様では、本発明の化粧またはパーソナルケア組成物は、マルトールおよび／またはデヒドロ酢酸からなる化合物と、サッカリン、サッカリンナトリウム、亜鉛糖類または銅糖類および／またはカリウムアセスルファムおよび／またはテオブロミンとの組合せの１つから洗濯される２種類以上の化合物を含んでなる。１つの実施態様では、本組成物は、マルトールとサッカリンナトリウムの組合せを含んでなる。この実施態様では、美白、皮膚色調および質改善、芳香、および保存可能期間延長活性は、配合物中のそれらの異なるが相補的な個々の活性により増強される。例えば、サッカリンがマルトールと組み合わせて使用されるが、これは、両方が異なるが相補的なメラニン形成阻害、皮膚色調および質改善特性、ならびにより有効な効果を与えるマルトールおよびサッカリンナトリウムの異なる抗微生物活性および異なる溶解度特性などの異なる配合特徴を有するからである（以下の実施例を参照）。
【００８８】
いくつかの実施態様では、化粧またはパーソナルケア組成物は、上記のような化合物の亜鉛塩と銅塩の組合せを含んでなる。これらの塩としては、マルトール、デヒドロ酢酸、サッカリン、テオブロミンおよびアセスルファムの塩を含む、本発明の化合物のホモダイマーおよびヘテロダイマー亜鉛塩が含まれる。このような塩の例としては、限定されるものではないが、ホモダイマーとしてのＺｎ（サッカリン）２、Ｚｎ（マルトール）２、Ｚｎ（テオブロミン）２、Ｚｎ（デヒドロ酢酸）２、Ｚｎ（アセスルファム）２；およびヘテロダイマーとしてのサッカリン−Ｚｎ−マルトール、サッカリン−Ｚｎ−アセスルファム、サッカリン−Ｚｎ−デヒドロ酢酸、サッカリン−Ｚｎ−テオブロミン；マルトール−Ｚｎ−デヒドロ酢酸、マルトール−Ｚｎ−テオブロミン、マルトール−Ｚｎ−アセスルファム；デヒドロ酢酸−Ｚｎ−テオブロミン(dehydrocetic acid-Zn-theobromine)、デヒドロ酢酸−Ｚｎ−アセスルファムおよびテオブロミン−Ｚｎ−アセスルファム、ならびに本発明の化合物の対応する銅塩の組合せが挙げられる。
【００８９】
いくつかの実施態様では、化粧またはパーソナルケア組成物は、異なる皮膚タイプ、異なる年齢もしくは人種、またはその他の個人または群の局所的要求を有する顧客の特定の要求のために具体的に組み合わせた２種類以上の化合物を含んでなる。これは、活性が集団または個人の特定の群の具体的要求を満たすために修正される必要がある酵素、タンパク質、転写因子などにだけ働く、またはそれらに主として働く化合物の組合せを選択することによって行われる（実施例５参照）。配合物の変形形態の実例は、実施例１４および１５に示す。
【００９０】
（Ｅ）使用
１つの実施態様では、本発明は、肌質を整えるための化粧またはパーソナルケア組成物を配合するための本発明の２種類以上の化合物の使用に関する。肌質を整えることには、内因性および／またはＵＶ誘発性のメラニン形成の低減；メラニン形成代謝経路の活性および／またはメラニン形成代謝経路の活性を制御するシグナル伝達経路の１以上の低減；対象の皮膚のメラニン含量の低減；対象の皮膚、色素斑、そばかす、目の周りのしみおよびくまの美白が含まれる。使用はさらに、ａ＊（バラ色の赤の色調）成分を増しかつ／またはｂ＊（黄色い肌の色調）成分を減らすことにより対象の美白された皮膚の色調および滑らかさを改善すること、皮膚のつや、抗刺激性、柔軟性、滑らかさ、弾力性、および皮膚の外観の均一性を改善することにより対象の小じわおよびしわを減らすことを含め、肌質の活性を高めることをさらに含んでなる。
【００９１】
別の実施態様では、本発明は、上記のような化粧またはパーソナルケア組成物の美白剤としての使用に関する。
【００９２】
１つの実施態様では、上記のような化合物およびそれらの組合せの使用は、化合物、特に、マルトール、デヒドロ酢酸、サッカリン、テオブロミンおよびアセスルファムのホモダイマーおよびヘテロダイマー亜鉛塩の組合せを含む。このような塩の例としては、限定されるものではないが、ホモダイマーとしてのＺｎ（サッカリン）２、Ｚｎ（マルトール）２、Ｚｎ（テオブロミン）２、Ｚｎ（デヒドロ酢酸）２、Ｚｎ（アセスルファム）２；およびヘテロダイマーとしてのサッカリン−Ｚｎ−マルトール、サッカリン−Ｚｎ−アセスルファム、サッカリン−Ｚｎ−デヒドロ酢酸、サッカリン−Ｚｎ−テオブロミン；マルトール−Ｚｎ−デヒドロ酢酸、マルトール−Ｚｎ−テオブロミン、マルトール−Ｚｎ−アセスルファム；デヒドロ酢酸−Ｚｎ−テオブロミン(dehydrocetic acid-Zn-theobromine)、デヒドロ酢酸−Ｚｎ−アセスルファムおよびテオブロミン−Ｚｎ−アセスルファムが挙げられる。使用はまた、上記のような化合物の対応する銅塩および前記化合物の亜鉛塩と銅塩の組合せの使用を含む。ホモダイマー性およびヘテロダイマー性の亜鉛／銅塩は、座瘡の低減などのしみに対する潜在的効果を含み、美白し、皮膚の色調および質を改善し、製品の保存可能期間延長などの配合利点を達成する。これらの効果を（実施例１１、実施例１６）例示する。
【００９３】
いくつかの実施態様では、本発明は、各化合物が上記のような構造Ｉのアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む２種類以上の化合物の組合せを、ＵＶ光のメラニン形成刺激を防ぐ他の化合物および材料など、前記２種類以上の化合物の活性を増強する他の化合物および材料と組み合わせて含んでなる、肌質の調整または美白において使用するための化粧またはパーソナルケア組成物に関する。いくつかの実施態様では、２種類以上の化合物の組合せは、マルトールおよびサッカリン；マルトールおよびサッカリンナトリウム；マルトールおよび亜鉛糖類；およびマルトールおよび銅糖類からなる群から選択される。
【００９４】
いくつかの実施態様では、本発明は、各化合物が上記のような構造Ｉのアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む２種類以上の化合物の組合せを、それもまたメラニン形成阻害活性を有する他の化合物、植物抽出物および材料と組み合わせて含んでなる、肌質の調整または美白において使用するための化粧またはパーソナルケア組成物に関する。いくつかの実施態様では、２種類以上の化合物の組合せは、マルトールとサッカリン；マルトールとサッカリンナトリウム；マルトールと亜鉛糖類；およびマルトールと銅糖類からなる群から選択される。植物抽出物および材料の例としては、限定されるものではないが、ナイアシンアミド、甘草抽出物、クマコケモモ抽出物、α−およびβ−アルブチン、ならびにアスコルビン酸およびその誘導体、例えば、アスコルビル−２グルコシドおよびリン酸マグネシウムアスコルビルが挙げられる（実施例１、実施例７、実施例１２参照）。
【００９５】
さらなる実施態様では、本発明は、各化合物が上記のような構造Ｉのアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む２種類以上の化合物の組合せを、ＵＶ光のメラニン形成刺激を防ぐ他の化合物および材料（実施例１２）と組み合わせて含んでなる、肌質の調整または美白において使用するための化粧またはパーソナルケア組成物に関する。このような他の化合物および材料としては、紫外線Ｂ吸収剤（例えば、メトキシ桂皮酸オクチル）および／または紫外線Ａ吸収剤（例えば、ブチルメトキシジベンゾイルメタン）および／または二酸化チタンおよび酸化亜鉛などのＵＶ遮断材料、トコフェロール、酢酸トコフェロール、アスコルビン酸またはパルミチン酸アスコルビル、ならびにアスコルビン酸およびその誘導体などの抗酸化剤が含まれる。いくつかの実施態様では、２種類以上の化合物の組合せは、マルトールとサッカリン；マルトールとサッカリンナトリウム；マルトールと亜鉛糖類；およびマルトールと銅糖類からなる群から選択される。
【００９６】
いくつかの実施態様では、本発明は、各化合物が上記のような構造Ｉのアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む２種類以上の化合物の組合せを、皮膚若返りおよび抗老化活性を有する他の化合物（実施例１１および１３）と組み合わせて含んでなる、肌質調整または美白において使用するための化粧またはパーソナルケア組成物に関する。このような他の化合物としては、限定されるものではないが、ＵＶ吸収および遮断化合物および材料；抗酸化剤；コラゲナーゼおよびエラスターゼの阻害剤；グリセロール、ヒアルロン酸およびその塩などの保湿剤；フィトスフィンゴシンおよびセラミド；抗座瘡およびセラミド刺激活性を有するナイアシンアミド；剥離活性を有する乳酸、クエン酸およびグリコール酸などのα−ヒドロキシ酸；ガルシノール、アルギニンおよびピロリドンカルボン酸などの抗糖化剤；レチノールおよびパルミチン酸レチニルなどの抗しわ有効成分；ならびにＵＶ吸収剤および遮断剤；ならびに上記のような抗酸化剤が挙げられる。前記化合物を含んでなる組成物は、美白された皮膚に、より滑らかな、より柔らかい感触およびつやのある外観などのより若々しく老化の少ない特徴を与える（実施例１４）。
【００９７】
いくつかの実施態様では、本発明は、各化合物が上記のような構造Ｉのアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む２種類以上の化合物の組合せを、保存可能期間延長特性（実施例８）などのそれらの使用と相補的な配合特徴を有する他の化合物および／または材料と組み合わせて含んでなる化粧またはパーソナルケア組成物に関する。
【００９８】
他の実施態様では、本発明は、各化合物が上記のような構造Ｉのアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む２種類以上の化合物の組合せを、異なる色調のメラニンを産生する、従って、美白された皮膚に望ましい皮膚色調を作り出す、または美白された皮膚の色調を維持する上で使用するための他の化合物と組み合わせて含んでなる化粧またはパーソナルケア組成物に関する。このような化合物の例としては、限定されるものではないが、ジヒドロキシアセトンなどのセルフタンニング剤が挙げられる。
【００９９】
いくつかの実施態様では、本発明は、各化合物が上記のような構造Ｉのアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む２種類以上の化合物の組合せを、メラニン形成代謝経路によって代謝されて、異なる色調のメラニンを産生する、従って、美白された皮膚に望ましい皮膚色調を作り出す、または美白された皮膚の色調を維持する別の１または複数の化合物と組み合わせて含んでなる化粧またはパーソナルケア組成物に関する。
【０１００】
いくつかの実施態様では、本発明は、美白クリーム、ローション、保湿剤、フェイシャルミスト、ボディースプレー、サンスクリーン製品、スポットおよびブレミッシュクリーム、アイクリーム、エマルション、セラム、プレスセラム、ペースト、アプリケータースティック、エッセンス、軟膏、エアロゾル、スプレー、ミスト、ロールオン、バーム、ゲル、フェイスマスク、フェイシャルフォーム、トナー、濃縮液、アンプル、カプセル、化粧水、化粧コンパクトおよびフェンデーション、ソープおよびボディーウォッシュなどの化粧品およびパーソナルケア製品配合物中、または若返り、抗老化もしくは肌質改善特性を有する製品（例えば、実施例１１、１２、１３および１４）中での、特に、一定の範囲の利益を提供するためには１０％までの濃度での（特に、異なる群および個人の具体的要求を満たすために異なる活性を有する一定の範囲の製品を提供するためには異なる絶対的および相対的濃度で化合物の組合せを使用する）、上記のような本発明の化合物および化合物の組合せの使用に関する。
【０１０１】
１つの実施態様では、本発明は、上記のような本発明の化合物および化合物の組合せの、可食サプリメント、可食食品および飲料、可食薬用化粧品、栄養補助食品、可食錠剤および可食ビタミン類などの化粧品およびパーソナルケア目的の可食形態での使用に関する。
【０１０２】
いくつかの実施態様では、本発明は、相補的な美白、皮膚色調および質改善効果ならびに配合利点を有する一定の範囲の化粧品配合物に関し、各配合物は異なる組合せと絶対的および相対的濃度の上記のような本発明の化合物を含み、その結果、その範囲の各化粧品配合物は、美白、皮膚色調および肌質活性および利益の異なる組合せを提供する。
【０１０３】
いくつかの実施態様では、本発明は、それらの異なる皮膚タイプ、年齢、人種、および日光に曝される程度などの生活様式に応じて、また、季節、時期およびファッショントレンド、望まれる美白および肌質増進の程度、それらの改善が必要とされる速度および即時性などの因子に応じて、また、ひと度所望の皮膚の色白さおよび質が達成されたらその増進の維持を必要とする程度に応じて使用者に必要とされる皮膚の色白さ、色調および質に望まれる改善を達成し、次いで維持するための、それらの塩、特にそれらの亜鉛塩および／または銅塩を含む、上記のような本発明の化合物の一定の範囲の異なる化粧品配合物の使用に関する。これは、本発明の異なる化合物の異なる組合せを含有する一定の範囲の異なる化粧品配合物を使用することによって達成され、いずれの群または個人によって使用される特定の配合物もその群または個人により必要とされる肌質の変化に最も良く適合する成分の作用機序に基づいて選択される。加えて、各配合物は、例えば、改変プロセスの終わりには、達成された所望の肌質を維持するためだけに低活性の配合物が使用継続され得るように、皮膚の質の改変が必要とされる程度および改変プロセスにおける段階に応じて使用される、活性の異なる少なくとも２つの形態で利用可能である。
【０１０４】
いくつかの実施態様では、本発明は、美白および皮膚の色調および質の改善、座瘡などの病態の治療、皮膚の健康の提供、亜鉛の創傷治癒および抗真菌利益、ならびに保存可能期間延長などの配合利点の達成において使用するための、上記のようなホモおよびヘテロダイマー亜鉛塩／銅塩を含んでなる化粧またはパーソナルケア組成物に関する。
【０１０５】
いくつかの実施態様では、本発明は、必要とされる個々のホモまたはヘテロダイマー塩を製品に添加することによる、上記のようなホモおよびヘテロダイマー亜鉛塩／銅塩を含有する新規化粧品に関し、または新規化粧品は、マルトール、サッカリン／サッカリンナトリウム、デヒドロ酢酸、アセスルファムおよびテオブロミンのうち１以上を含有するクリームの配合に従って、美容上許容可能な可溶性または不溶性の亜鉛源、例えば、それぞれ水酸化亜鉛もしくは硫酸亜鉛、または酸化亜鉛の添加により作製される（実施例１６）。
【０１０６】
いくつかの実施態様では、本発明は、各化合物が上記のような構造Ｉのアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む２種類以上の化合物の組合せを、１以上の植物抽出物と組み合わせて含んでなる化粧またはパーソナルケア組成物に関する。植物抽出物としては、限定されるものではないが、麦芽、チョウセンニンジン、ダイズ、マツ、マルトールを含有するコーヒー抽出物およびテオブロミンを含有するカカオ抽出物が挙げられる。
【０１０７】
いくつかの実施態様では、本発明は、各化合物が上記のような構造Ｉのアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む２種類以上の化合物の組合せを、アーユルベーダ、ジャウム、伝統的な漢方薬または他の伝統的な東洋医薬から採取した１以上の植物抽出物と組み合わせて含んでなる化粧またはパーソナルケア組成物に関する。
【０１０８】
１つの実施態様では、本発明は、カプセル剤またはジャーもしくはチューブ容器などの単回または多回使用形態の、肌質改善計画中に使用するための異なる効力を有する、本明細書に記載されるような化合物の一定の範囲の化粧品配合物の使用に関する（実施例１４）。
【０１０９】
１つの実施態様では、本発明は、色素斑の美白を含む、美白するおよび／または皮膚の質を改善することが意図される製品における、本明細書に記載されるような製品における化合物および化合物の組合せの使用に関する。
【０１１０】
いくつかの実施態様では、本発明は、各化合物が上記のような構造Ｉのアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む２種類以上の化合物の組合せを、化粧品またはパーソナルケア製品の香気を増強するために化粧品またはパーソナルケア製品において使用するために含んでなる化粧またはパーソナルケア組成物に関する。１つの実施態様では、本化合物は、水中油型クリーム中でそれぞれ０．１６％、０．０９％および０．１１％の芳香閾値を有するサッカリンナトリウム、マルトールおよびサッカリンナトリウムとマルトールの５０：５０ｗ／ｗブレンドを含む。別の実施態様では、無芳香製品が、本明細書に記載されるような化合物および化合物の組合せをそれらの芳香閾値未満の濃度で使用するか、または本明細書に記載されるような化合物および化合物の組合せを含有する製品の香気の特徴を、他の抽出物、香気、またはｌ−メントール、もしくは芳香化学物質もしくは芳香材料、例えば、リモネン、ゲラニオールまたはローズオイル精油の添加を含む化合物の添加により改変することによって配合され得る。
【０１１１】
１つの実施態様では、本発明は、色素斑、しみおよび老人斑(senile lentigo)などの領域の美白ならびに／またはａ＊バラ色皮膚色調成分を増しかつ／もしくはｂ＊黄味皮膚色調成分を減らすことにより（by increasing a* and/or b* rosy and yellow skin tone components）、および／もしくは小じわやしわ、色素斑の強度を低減することによる、および／もしくは皮膚のつや、柔軟性、滑らかさおよび弾力性を改善することによる皮膚色調の改善を含む美白および他の肌質利益の両方を備えた製品を製造するための、本明細書に記載されるような化合物および化合物の組合せの使用に関する（実施例５、６および７）。
【０１１２】
１つの実施態様では、本発明は、各化合物が上記のような構造Ｉのアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む２種類以上の化合物の組合せを、脱臭剤および／または制汗剤と組み合わせて含んでなる、皮膚上の微生物活性を低減する上で使用するための化粧またはパーソナルケア組成物に関する。
【０１１３】
１つの実施態様では、本発明は、化粧品またはパーソナルケア製品の保存可能期間を延長する上で使用するための、各化合物が上記のような構造Ｉのアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む２種類以上の化合物の組合せを含んでなる化粧またはパーソナルケア組成物に関する（実施例８）。
【０１１４】
１つの実施態様では、本発明は、化粧品またはパーソナルケア製品の粘度を低減する上で使用するための、各化合物が上記のような構造Ｉのアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む２種類以上の化合物の組合せを含んでなる化粧またはパーソナルケア組成物に関する。これは、抗濃度のメラニンを含有する色素斑に対して活性を有するように、高濃度の本明細書に記載されるような美白化合物の配合物など、高濃度の有効成分を含むことができるようにするためである（実施例１０）。
【０１１５】
１つの実施態様では、本発明は、各化合物が上記のような構造Ｉのアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む２種類以上の化合物の組合せを、特に、本明細書に記載されるようなそれらの亜鉛塩として含んでなる、化粧品またはパーソナルケア製品において色の形成を低減する上で使用するための化粧またはパーソナルケア組成物に関する（実施例１６）。
【０１１６】
いくつかの実施態様では、本発明は、本発明の化合物、特に、各化合物が構造Ｉのアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む２種類以上の化合物の組合せを含んでなる、化粧品、パーソナルケア、食品、飲料および他の製品を保存するための組成物に関する。特に、本組成物は、マルトール、デヒドロ酢酸、カンタキサンチン、サッカリン、アセスルファム、フムロン、コフムロン、アドフムロン、イソフムロン、フムリン酸、ルプロン、コルプロンおよびアドルプロンおよびそれらの塩ならびにそれらの組合せを含んでなる。本発明はさらに、安全な製品としてのそれらの安定性、従ってそれらの保存可能期間を長期化するように微生物の増殖および／または酸化、ならびに微生物汚染および／または酸敗などによる製品の結果的な損傷を防ぐため、ならびに化粧品およびパーソナルケア製品中に使用されているパラベンなどの合成化学保存剤、および食品および飲料中の安息香酸の代用とするために、保存される製品中で、必ずしも必要ではないが特に味覚および芳香閾値を下回る濃度で組成物を使用することを含む（実施例８）。
【０１１７】
本発明の１つの面によれば、対象の肌質を整える方法が提供される。本方法は、有効量の本発明の化粧またはパーソナルケア組成物を対象の皮膚に局所適用する工程を含んでなる。
【０１１８】
本発明の別の面によれば、美白の方法が提供される。本方法は、皮膚の美白のために対象の皮膚に有効量の本発明の化粧またはパーソナルケア組成物を局所適用する工程を含んでなる。
【０１１９】
様々な実施態様で、本方法は、各化合物が構造Ｉのアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む、サッカリン誘導体および／または他の化合物を含む２種類以上の化合物を含んでなる化粧組成物を、１回当たり塗布皮膚ｃｍ２当たり０．００１ｍｇ／ｃｍ２〜０．３８ｍｇ／ｃｍ２の範囲の有効剤の量で塗布することを含んでなる。様々な実施態様で、塗布皮膚ｃｍ２当たりの有効剤の量は、１回当たり０．００１ｍｇ／ｃｍ２〜０．３０ｍｇ／ｃｍ２の範囲である。様々な実施態様で、塗布皮膚ｃｍ２当たりの有効剤の量は、１回当たり０．００１ｍｇ／ｃｍ２〜０．２０ｍｇ／ｃｍ２の範囲である。様々な実施態様で、塗布皮膚ｃｍ２当たりの有効剤の量は、１回当たり０．００１ｍｇ／ｃｍ２〜０．１０ｍｇ／ｃｍ２の範囲である。様々な実施態様で、塗布皮膚ｃｍ２当たりの有効剤の量は、１回当たり０．００１ｍｇ／ｃｍ２ｔ〜０．０５ｍｇ／ｃｍ２の範囲である。様々な実施態様で、塗布皮膚ｃｍ２当たりの有効剤の量は、１回当たり０．００１ｍｇ／ｃｍ２〜０．０１ｍｇ／ｃｍ２の範囲である。
【０１２０】
様々な実施態様で、本方法は、本発明の化粧またはパーソナルケア組成物を対象の皮膚に１日１回、１日２回、１日３回または２日毎に１回塗布することを含んでなる。
【０１２１】
１つの実施態様では、肌質を整えることは、内因性および／またはＵＶ誘発性のメラニン形成の低減、メラニン形成代謝経路の活性および／またはメラニン形成代謝経路の活性を制御するシグナル伝達経路の１以上の低減、対象の皮膚のメラニン含量の低減、ならびに対象の皮膚、色素斑、そばかす、目の周りのしみおよびくまの美白を含む。
【０１２２】
（Ｆ）方法
本発明の１つの面によれば、対象の肌質を整えるまたは改善するための組成物を決定する方法が提供される。本方法は、対象の肌質を測定すること；２種類以上の化合物を選択することによりメラニン形成阻害活性を有する２種類以上の化合物を同定することであって、各化合物が下記の構造Ｉを有するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含むこと：
【化８】
2019506404.tif 000014
［式中、
Ｙは、前記アリルまたは部分アリルカルボニル部分構造に直接隣接する第２の部分構造であり、かつ、
（ｉ）−ＯＨまたは−Ｃ（＝）−（ＯＨ）を含むヒドロキシルベース基；
（ｉｉ）−Ｃ（＝）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を含むカルボニルベース基；
（ｉｉｉ）エーテル基、−Ｏ−；
（ｉｖ）スルタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−；
（ｖ）ラクタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｖｉ）メントールまたはカロテノイドに基づく環式構造を含む無極性基；
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−を含む第二級アルジミン含有基；
（ｖｉｉｉ）アミン基、−ＮＨ２；
（ｉｘ）第二級アミンベース基、−Ｎ（Ｈ）−；および
（ｘ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−を含むアミドベース基
からなる群の１つから選択される］；および
同定された化合物を用い、肌質を改善するために、測定された肌質に基づいて配合物を調製すること
を含んでなる。
【０１２３】
本発明の別の面によれば、美白剤として使用するための組成物を決定する方法が提供される。本方法は、対象の皮膚のタイプを決定する工程；２種類以上の化合物を選択することにより、メラニン形成阻害活性を有する２種類以上の化合物を同定することであって、各化合物が下記の構造Ｉを有するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含むこと：
【化９】
2019506404.tif 000015
［式中、
Ｙは、前記アリルまたは部分アリルカルボニル部分構造に直接隣接する第２の部分構造であり、かつ、
（ｉ）−ＯＨまたは−Ｃ（＝）−（ＯＨ）を含むヒドロキシルベース基；
（ｉｉ）−Ｃ（＝）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を含むカルボニルベース基；
（ｉｉｉ）エーテル基、−Ｏ−；
（ｉｖ）スルタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−；
（ｖ）ラクタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｖｉ）メントールまたはカロテノイドに基づく環式構造を含む無極性基；
（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−を含む第二級アルジミン含有基；
（ｖｉｉｉ）アミン基、−ＮＨ２；
（ｉｘ）第二級アミンベース基、−Ｎ（Ｈ）−；および
（ｘ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−を含むアミドベース基
からなる群の１つから選択される］；および
同定された化合物を用い、決定された対象の皮膚のタイプに基づいて配合物を調製すること
を含んでなる。
【０１２４】
本発明の２種類以上の化合物と二価陽イオン、特に、亜鉛およびまたは銅の１以上の供給源、例えば、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、酢酸亜鉛、ピロリドンカルボン酸亜鉛、グリシン酸亜鉛またはグルコン酸銅(copper glucanate)などの１以上の可溶性亜鉛塩；あるいは特に、本発明の１または複数の化合物の亜鉛塩または塩の緩慢な形成が必要とされる場合、および／または粒子形態でＵＶ保護効果を有する酸化亜鉛もしくは脱臭剤特性を有するリシンオレイン酸亜鉛など、難溶性亜鉛塩もまたそれ自体化粧品利益を有する場合には、酸化亜鉛などの難溶性亜鉛塩との、本明細書に記載の２種類以上の化合物の１以上のホモダイマー性および／またはヘテロダイマー性亜鉛塩／銅塩が、本明細書に記載されるような所望の効果または効果の組合せを達成するのに好適な濃度で形成されるような組合せ。
【０１２５】
あるいは本明細書に記載され、式１により定義される１または複数の化合物と二価陽イオンの１以上の供給源の組合せの、化粧品またはパーソナルケア配合物への、本明細書に記載されるような所望の効果または効果の組合せを達成するために好適な濃度での添加。
【０１２６】
本発明のより良い理解を助けるために、特定の実施態様の以下の例を示す。以下の例は、本発明の全範囲を限定または定義するために読まれるべきではない。当業者ならば、以下に示される例が本発明の実施態様を網羅するものではないことを認識するであろう。
【実施例】
【０１２７】
実施例１
２８名の東南アジアの女性に対し、自己評価、訓練を受けたスーパーバイザーによる評価、および機器による評価によってモニタリングするｉｎ−ｖｉｖｏ美白試験を行った。この二重盲検ＣＲＯ試験は、特に０．２５％マルトールおよび０．２５％サッカリンナトリウムのブレンドを含有するクリーム（ＮＺＷ０６、表Ｉ〜ＩＩＩ）として使用した場合に、美白剤としてのマルトールおよびサッカリンナトリウムの有効性を証明した。皮膚色調および他の肌質特徴の両方に関して高い質の美白された皮膚が生成された。マルトールおよびサッカリンの代わりに３．０％ナイアシンアミドを含有すること以外は同じ組成のクリーム（ＮＺＷ０１、表ＩＩ）を陽性対照として使用した。
【０１２８】
有効成分をブレンドするために使用したクリーム基剤は以下のような成分を含有した：水（Aqua）、シアバターノキ(Butyrospermum parkii)、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、Ｃ１２−１５アルキルベンゾエート、イソノナン酸セテアリル、シクロメチコン、ブチレングリコール、アクリル酸ヒドロキシエチル、ジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー、アロエベラ(Aloe barbadensis)葉汁。クリーム基剤は、白色で、ｐＨ範囲は４．５〜５．５であった。
【０１２９】
選択基準および除外基準、ならびに試験プロトコールにおいて定義された禁止および制限コンセプトに従って被験者を動員および選別した。本試験では、２８名の女性被験者が治験責任医師によって選択された。被験者の年齢は２０〜４６歳の間であり、平均年齢は３２．５歳であった。
【０１３０】
選択された被験者の両側の腕に供試製品を処置した。供試製品は、どちら側の腕の皮膚にそれらが提供されるべきかで識別および判定した。被験者は２８日間、使用が必要とされた供試製品を自分自身でどのように使用するか指示を受けた。被験者は、長袖の服を着て試験部位を覆うことによって試験期間に腕に日光が当たらないように、また、試験開始前７日間もそうすることを要求された。試験前７日間は、被験者はまたスキンケア製品または化粧品の塗布を控えるように言われた。
【０１３１】
供試製品の塗布前に、各被験者の腕の皮膚の総ての試験部位で皮膚メラニン指数を測定した。測定領域を次の塗布および次の測定のためにマークした。供試製品は、所定の部位に従い各部位に、朝に１回、晩に１回の１日２回、２８日間塗布した。この期間中、被験者に毎週、３つの方法でその製品の使用についてモニタリングを行った。
【０１３２】
皮膚メラニン指数は１４日の塗布後と２８日の塗布後に測定した。Ｍｅｘａｍｅｔｅｒ  ＭＸ  １８を用い、同じ部位で３回測定値を求め、平均値を計算した。加えて、被験者に１４日目および２８日目にそれらの知覚に関する質問紙に記入してもらった。また、治験責任医師には、被験者が診療所に来るたびに診察をしてもらった（すなわち、７日目、１４日目、２１日目および２８日目）。総ての測定値からの平均データを、ＳＰＳＳ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃ  ２０を用いるスチューデントのｔ検定を用いて統計的に分析し、３つの形で結果を得た。
ａ．Ｄ０、Ｄ１４およびＤ２８の各試験部位（各試験製品に対応する）に関する皮膚メラニン指数、
ｂ．試験製品と陽性対照の間の比較結果、および
ｃ．試験製品間の比較；どれがｐ＜０．００１水準で統計的に有意であるか分かったか。
【０１３３】
主要な結果は、マルトールおよび／またはサッカリンナトリウムを０．２５％〜０．５０％ｗ／ｗの量で含有するクリーム配合物が、３．０％ｗ／ｗナイアシンアミドを含有する陽性対照配合物に比べて被験者の皮膚の美白に等しく活性があったことであった。０．２５％マルトールと０．２５％サッカリンのブレンドを含有するクリーム（ＮＺＷ  ０６）は被験者に好まれ、３．０％ナイアシンアミドを含有するサンプル（ＮＺＷ  ０１）は最も好まれなかった。
【０１３４】
マルトールとサッカリンを含有するサンプル（ＮＺＷ  ０６）を用いた場合、試験１４日までに１００％の被験者が皮膚の美白を認めて報告し、７４％が７日までに美白に気づいた。これに対し、６倍の有効成分濃度を使用したにもかかわらず、試験１４までにナイアシンアミドによる視覚的美白を報告した被験者は８２％に過ぎなかった。この結果は、Ｍｅｘａｍｅｔｅｒを用いて皮膚メラニン指数測定を行った場合に、０．２５％マルトールと０．２５％サッカリンのブレンドを含有するサンプル（ＮＺＷ０６）は、１４日の使用の後に３％ナイアシンアミドを含有するサンプル（ＮＺＷ０１）の７．６倍、２８日間使用した場合には６．６倍の比活性を有したことから確認され（表ＶＩ）、これらの結果はｐ＜０．００１水準で統計的に有意であった。しかしながら、それぞれ１４日および２８日で最も活性のあるサンプルは、０．２５％マルトールと１．５％ナイアシンアミドのブレンド（ＮＺＷ０４）、および０．２５％サッカリンナトリウムと１．５％ナイアシンアミドのブレンド（ＮＺＷ０２、表Ｉ〜ＩＩＩ）であった。
【０１３５】
加えて、被験者の好みも評価した。０．２５％マルトールと０．２５％サッカリンのブレンド（ＮＺＷ０６）は、８２％が好ましい、１８％がどちらでもないと評価され、好ましくないという回答はなく、３％ナイアシンアミドサンプル（ＮＺＷ０１）は、６４％が好ましい、２５％がどちらでもない、１１％が好ましくないと評価された。
【０１３６】
表Ｉ〜ＩＩＩは、１４日および２８日での皮膚メラニン指数（ＳＭＩ）の差を測定することによる様々な組成物の美白効果を示す。表ＩＶは、化粧組成物を含有する化粧品を塗布する方法を示す。表ＩＩに示されるように、ＮＺＷ  ０１とマルトールおよび／またはサッカリンナトリウムを含有する製品の他の３つの組合せを比較することにより、３つ総ての組成物が２８日の塗布後に３％のナイアシンアミドから得られたものに匹敵するＳＭＩ定価をもたらした。これは、３ｗｔ％のＮＺＷ  ０１に比べ、マルトールおよび／またはサッカリンナトリウムをわずか０．２５ｗｔ％〜０．５ｗｔ％の範囲の量で含有する製品の優れた比活性を統計的に示している。
【０１３７】
これらの結果から、ＮＺＷ  ０６の化粧組成物は、ナイアシンアミドの４倍の使用コストという利点を与えると計算された（図１参照）。
【０１３８】
【表２】
2019506404.tif 000016
【０１３９】
【表３】
2019506404.tif 000017
【０１４０】
【表４】
2019506404.tif 000018
【０１４１】
【表５】
2019506404.tif 000019
【０１４２】
表Ｖは、使用者の満足度に基づき最も良いから最も悪いまで様々な組成物のランク付けを示す。質問紙は、１）様々な組成物の塗布後の第一印象は？  ２）美白効果を感じるまでどのくらいの早さを期待しますか？  ３）達成された美白の質に満足していますか？  ４）美白効果が見られたのは様々な組成物の最初の塗布の何日後ですか？  ５）達成された美白の質に満足していますか？  ６）美白効果が見られたのは試験製品の最初の塗布の何日後ですか？などの質問を含むように設定した。
【０１４３】
【表６】
2019506404.tif 000020
【０１４４】
比活性は以下のように得た。比活性は、ある時点で塗布された累積活性剤１グラム当たりの皮膚メラニン指数（ＳＭＩ）の減少である。それは以下のように計算された。
【数１】
2019506404.tif 000021
【０１４５】
【表７】
2019506404.tif 000022
【０１４６】
実施例２
実施例１で行った同じ試験の一部として、データを収集し、２８名の被験者に関する美白効果を以下のように認めた。
【０１４７】
２８日間（ｉ）マルトール（「Ｍ」）；（ｉｉ）サッカリンナトリウム（「Ｓ」）；および（ｉｉｉ）マルトールとサッカリンナトリウムの組合せ（「Ｍ＋Ｓ」）からなる３つの試験サンプルでそれぞれ処置した２８名の被験者からデータを収集した。データは１日目、１４日目および２８日目に収集した。
【０１４８】
２８名の被験者をまず３つのカテゴリー：「色が濃くなった(Got darker)」［ＳＭＩ＞０］；「変化無し」［ＳＭＩ＝０］；「色が薄くなった(Got lighter)」［ＳＭＩ＜０］）に分類した。得られた結果は以下の通りであった。
【０１４９】
【表８】
2019506404.tif 000023
【０１５０】
皮膚の色が薄くなった被験者について、ＳＭＩ減少の程度も得、カテゴリーに細分し、ここで値はＳＭＩを表す。以下に表すデータは累積であり、すなわち、ＳＭＩ減少の規模が増した場合、被験者の数は前のカテゴリー（より低いＳＭＩ減少）の被験者のサブセットであった。得られた結果を以下の表ＶＩＩＩに示した。
【０１５１】
【表９】
2019506404.tif 000024
【０１５２】
上の結果は、マルトール（Ｍ）、サッカリンナトリウム（Ｓ）およびマルトールとサッカリンナトリウムの組合せ（Ｍ＋Ｓ）に関して、ＳＭＩ減少は１４日時点よりも２８日時点で大きかったことを示す。次に、２８日時点のデータについてさらなる分析を行った。この分析の目的は、２つの有効成分、マルトールとサッカリンナトリウムの組合せが個々の有効成分よりもＳＭＩの減少により有効であったかどうかを決定することであった。
【０１５３】
直線回帰分析法を分析のために選択した。Ｒ２統計量は、個々のデータ点の線形回帰（ベストフィットライン）からの距離に基づき、０〜１の間の値を有する。Ｒ２は、対象とする因子が考慮するデータのばらつきの割合の尺度を提供する。有意水準は５％に設定した（すなわち、Ｐ値＜０．０５が群間の有意差を示すと見なされる）。
【０１５４】
最初の比較はマルトールとサッカリンナトリウムの組合せを用いた場合のＳＭＩ減少の程度とマルトールまたはサッカリンナトリウム単独で処置した場合の平均ＳＭＩ低下の間で行った。マルトール（Ｍ）またはサッカリンナトリウム（Ｓ）の場合の平均値は次の通りである。
【０１５５】
【表１０】
2019506404.tif 000025
【０１５６】
平均（ＭまたはＳ）と比べたＭ＋Ｓの人数の差を各ＳＭＩ減少カテゴリーに関して計算した。これらのデータの線形回帰は正の傾き、Ｒ２値０．４４およびＰ値０．０２０を持つ直線を描いた（図８参照）。この回帰直線のｘ切片はＳＭＩ＝２３．４にあった。
【０１５７】
Ｍ＋ＳとＭ単独またはＳ単独の間のＳＭＩ減少を比較するためにさらなる分析を行った。
【０１５８】
図９は、Ｍ＋ＳとＭ単独の間の比較を示し、Ｍ＋ＳとＭ単独の間の人数の差をＳＭＩ減少の大きさに対してプロットした。これらのデータの線形回帰は、正の傾き、Ｒ２値０．２６およびＰ値０．０３８を持つ直線を描いた。この回帰直線のｘ切片はＳＭＩ＝５．１にあった。
【０１５９】
図１０は、Ｍ＋ＳとＳ単独の間の比較を示す。各ＳＭＩ減少カテゴリーに関してＭ＋ＳとＳ単独の間の人数の差をプロットする。これらのデータの線形回帰は、正の傾き、Ｒ２値０．４４およびＰ値０．０１９を有する直線を描いた。この回帰直線のｘ切片はＳＭＩ＝４１．８にあった。
【０１６０】
結論
直線回帰分析のＰ値は、ＳＭＩ減少に関してＭ＋Ｓと平均（ＭまたはＳ）の間に有意差があることを示す。ＳＭＩ＝２３．４におけるこの線形回帰のｘ切片は、より多くの人がＭまたはＳ単独の平均に比べてＭ＋Ｓでより大きいＳＭＩ減少を示したことを示す。
【０１６１】
これをＭ＋ＳとＭ単独またはＳ単独の比較に分解すると、この場合にもＭまたはＳに比べてＭ＋Ｓに有意差が存在した。Ｍ＋ＳとＭの間の比較では、線形回帰のｘ切片はＳＭＩ＝５．１にあり、より多くの人がＭ単独よりもＭ＋Ｓでより大きいＳＭＩ減少を示したことを示す。これに対して、Ｍ＋ＳとＳ単独の比較では、線形回帰は４１．８のｘ切片を有し、より少ない人がＳ単独よりもＭ＋Ｓでより小さいＳＭＩ減少を示したことを示す。全体的に見れば、上記の分析は、マルトール（Ｍ）とサッカリン（Ｓ）はＳＭＩ減少に対して相加作用を持ち得ることを示唆する。
【０１６２】
実施例３
ｉｎ−ｖｉｔｒｏメラニン形成阻害評価
Ｂ１６培養メラノサイト細胞で測定した場合に次点の化合物コホートのメラニン形成阻害活性を、陽性対照としてコウジ酸を用いて評価し、ｉｎ−ｖｉｖｏ活性が実施例１ですでに分かっているマルトールおよびサッカリンナトリウムと比較した。
【０１６３】
【表１１】
2019506404.tif 000026
【０１６４】
メラニン形成阻害活性は以下のように得た。Ｂ１６メラノサイトをＴ７５フラスコで培養し、高密集まで増殖させた。適当な容量の化合物を２４ウェルプレートに加えた。細胞をＴ７５フラスコから出し、血球計算板を用いて計数した。１０％ＦＢＳを含有する新鮮なＤＭＥＭ（フェノールレッド不含）を加えて細胞を適当な密度に希釈した（２４ウェルプレートでは０．０２５×１０６細胞）。細胞を吸引し、それぞれ様々な濃度、具体的には、２５μＭ、７５μＭ、１００μＭ、２００μＭおよび３００μＭの異なる化合物を含有するウェルに相応に移した。次に、２４ウェルプレートを３日間インキュベートした。処置後、ウェルをＰＢＳで洗浄し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を各ウェルに加え、３７℃で２時間インキュベートして細胞を溶解させ、メラニンを完全に放出させた。ＢｉｏＴｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＨＴＸマルチモードリーダーを用い、４８０ｎｍで光学密度（ＯＤ）を測定した。結果はエクセルスプレッドシートで自動的に記録した。
【０１６５】
実施例４
細胞生存率を決定するための細胞傷害活性は以下のように得た。Ｂ１６メラノサイト細胞を実際のアッセイの１日前に２４ウェルプレートに播種した。１０％ＦＢＳを含有する新鮮なＤＭＥＭ（フェノールレッド含有）を加えて細胞を適当な密度に希釈した（２４ウェルプレートでは０．０２５×１０６細胞）。１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ  １ｍｌを各ウェルに加えた。各ウェルの細胞を適当な濃度の化合物（すなわち、７５μＭ、１００μＭおよび３００μＭ）で処理した。次に、処置細胞を含むウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター内におよそ１６時間、一晩置いた。培地を除去し、１ｍｌのＰＢＳ溶液を各ウェルに加えて洗浄し、ＤＭＥＭ中のフェノールレッドの色を除去した。次に、１ｍｌの新鮮なＰＢＳを各個のウェルに加えた。１５μｌの調製済みレサズリン保存溶液を、化合物を含有する各ウェルに加えた（８μｇ／ｍｌ）。レサズリン保存溶液は、８００μｇのレサズリンナトリウム塩を１０ｍｌのＰＢＳ（ｐＨ７．４）に加えて濃度を８０μｇ／ｍｌとし、これをさらに０．１ｍｌの８０μｇ／ｍｌ溶液を０．９ｍｌのＰＢＳに加えて希釈し８μｇ／ｍｌの保存溶液とすることによって調製した。ウェルプレートを３７℃で２時間インキュベートした。２時間後すぐに、ＢｉｏＴｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＨＴＸマルチモードリーダーを用い、発光および励起波長それぞれ６００ｎｍおよび５２８ｎｍで、ゲイン３５としてプレートを読み取った。結果はエクセルスプレッドシートで自動的に記録した。
【０１６６】
図１１は、Ｂ１６メラノサイトに対する化合物の細胞傷害性試験の結果を示す。様々な濃度の化合物と反応させた際のＢ１６細胞の十分な生存率を評価するためには、５０より大きい蛍光値が必要である。得られた結果から、１００μＭより高い濃度で細胞毒性をもたらしたエチルマルトールを除き、ほとんどの化合物が５０以上の蛍光値を有した。このことは、これらの化合物が細胞生存率に大きな損失を生じないこと、およびメラニンの減少が細胞生存率の損失によるものではなく、メラニン形成阻害によるものであることを示唆する。
【０１６７】
実施例５
皮膚色調の測定
図２は、０．２５％マルトールと０．２５％サッカリンを含有するクリームを１日２回、２８日間塗布した後の皮膚色調の改善を示す。皮膚色調のａ＊（赤味）およびｂ＊（黄味）成分をモニタリングした。
【０１６８】
有効成分をブレンドするために使用したクリーム基剤は以下のような成分を含有した：水、シアバターノキ(Butyrospermum parkii)、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、Ｃ１２−１５アルキルベンゾエート、イソノナン酸セテアリル、シクロメチコン、ブチレングリコール、アクリル酸ヒドロキシエチル、ジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー、アロエベラ(Aloe barbadensis)葉汁。クリーム基剤は、白色で、ｐＨ範囲は４．５〜５．５であった。
【０１６９】
２８日間にわたり、インド人の皮膚のａ＊（バラ色の赤の色調）成分は増し、インド人および中国人の皮膚のｂ＊（黄色い肌の色調）成分は減った。比較のため、広く用いられている美白剤ナイアシンアミドは、中国人の皮膚および特にインド人皮膚に正反対の効果を示した。試験開始前に、総ての被験者のメラニン指数、Ｌ＊ａ＊ｂ＊およびＩＴＡ値を試験部位において、Ｍｅｘａｍｅｔｅｒ  ＭＸ１８およびＣｏｕｒａｇｅ＋Ｋｈａｚａｋａ（ＣＫ）  Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｅｒ  ＣＬ  ４００を用いて測定した。写真撮影および機器測定は、試験開始時（０日目）、試験中（Ｄ２、Ｄ５、Ｄ７、Ｄ９、Ｄ１２）および試験後（Ｄ１４、Ｄ２１およびＤ２８）に行った。材料は、腕の健全な皮膚に、１４日間、朝１回、晩１回の１日２回、塗布した（被験者が朝または晩にシャワーをする場合には、試験材料はシャワー後に塗布した）。各被験者は５つの製品を左腕に塗布した。被験者は、２つの陰性対照（１つは、光およびＵＶ線の遮蔽（右腕）、１つは、光が透過しない場合のメラニン形成の効果を理解するために布で覆う（左腕））を提供するため、右腕の一部に遮蔽部位としてアームスリーブを装着した。塗布Ｄ２、Ｄ５、Ｄ７、Ｄ９、Ｄ１２、Ｄ１４、Ｄ２１およびＤ２８後に、試験領域をそれらの皮膚メラニン指数、Ｌ＊ａ＊ｂ＊およびＩＴＡに関して、Ｍｅｘａｍｅｔｅｒ  ＭＸ  １８およびＣＫ  Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｅｒ  ＣＬ４００を用いて評価した。
【０１７０】
実施例６
肌質分析
同じ上記の試験の一部として、全般的な肌質効果も観察した。２８日にわたって、インド人および中国人被験者の皮膚の色はより薄く、より滑らかに、かつ、より若々しく見えるようになった。
【０１７１】
実施例７
さらなる肌質分析試験
この分析は、皮膚の状態を写真により分析するためにＩＯＭＡ（商標）Ｍｉｃｒｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＭＥＭＳ）技術を用いて行った。これにより、水和、剥離、小じわ、しわ、たるみ、発赤、ＵＶ傷害、細菌活性、詰まった毛穴、涙袋および瞼、ならびに目の周りのくまおよびラインの、１２の異なる属性が得られる。各状態を１〜１５の尺度で測定し、１が理想的である。このさらなる分析の原理は、顔面に塗布した１．５％マルトールと１．５％サッカリンナトリウムを含有するクリームの有効性に関して独立に評価されたデータを得ることであった。これは、過去数年間日常的に高品質の市販化粧品を使用していた被験者と、この製品とともに試験中の１．５％マルトールと１．５％サッカリンを含有するクリームを使用し続けた被験者を用いて行った。市販製品（ＳＫ−ＩＩ（商標）フェイシャルウォッシュ）は、水、グリセリン、ガラクトミセス培養液、ナイアシンアミド、ブチレングリコール、スクロースポリコットンシーデート、イソステアリンイソプロピル、イソヘキサデカン、ジメチコン、セチルアルコール、ポリアクリルアミド、パンテノール、ポリメチルシルセスキオキサン、酢酸トコフェニル、ステアリルアルコール、Ｃ１３−１４イソパラフィン、ベンジルアルコール、メチルパラベン、ジメチコノール、ＰＥＧ−１００ステアレート、ステアリン酸、二ナトリウムＥＤＴＡ、ラウレス−７、プロピルパラベン、セテアリルアルコール、セテアリルグルコシド、エチルパラベン、香料、水酸化ナトリウム、サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)抽出物、パルミトイルジペプチド−７およびヘキサペプチド−３を含有した。
【０１７２】
試験中、１．５％マルトールと１．５％サッカリンを含有するクリームを顔面、特に目の下の皮膚に毎朝塗布した。顔面の左側に０．５ｇのクリームを塗布し、顔面の右側に０．４ｇを塗布した。被験者はまずクリームを顔の側部に平らに載せた後、顔の側部、頬、特に頬骨上部および目の下にクリームをマッサージするように塗り、残りのクリームを額に塗布するが、鼻には塗布しない。有効成分をブレンドするために使用したクリーム基剤は以下の成分を含有した：水、二ナトリウムＥＤＴＡ、Ｕｌｔｒｅｚ−２０、グリセリン、メチルグルセス−２０、ＰＥＧ−２０メチルグルコースセスキステアレート、イソステアリン酸イソプロピル／ミリスチン酸イソプロピル、Ｔｗｅｅｎ  ２０、およびＮａＯＨ。クリーム基剤は、白色で、ｐＨ範囲は６〜７の間であった。ＯＭＡ機器評価は０日目、１４日目、２８日目および１３５日目に行い、午後遅くにイメージングを行った。２８日後、目の周りのくまに６０％の減少、目の周りの小じわに５４％の減少が見られた。４．５か月のクリーム使用の後、再検査は、目の周りのくまおよび小じわの減少の改善が継続していたことを示した。小じわの減少は皮膚の他の場所でも明白であった。顔面の細胞再生が促進され、ＵＶ傷害が減少した。
【０１７３】
図３は、塗布２８日後の目の周りのくまおよび小じわに対する１．５％マルトールと１．５％サッカリンナトリウムを含有するクリームの効果を示す。これらの試験結果は、目の周りのくまの減少に６０％の改善および目の周りの小じわの減少に５４％の改善があったことを示す。これは被験者がＳＫ−ＩＩフェイシャルウォッシュの定期的な長期使用者であることに関わらなかった。見られた有意な改善は、すでに達成されていた改善に加えてのものであった。
【０１７４】
【表１２】
2019506404.tif 000027
【０１７５】
実施例８
抗微生物活性
図４は、サンプルの抗微生物活性を示す。
【０１７６】
微生物汚染に対する耐性を評価するために、０．２５％マルトールと０．２５％サッカリンナトリウムを含有するクリーム（ＮＺＷ  ０６）に１０５〜１０６ＣＦＵ／ｍｌの緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)を接種し、３７℃で２８日間インキュベートした（ＩＳＯ  １１９０３法を参照）。有効成分をブレンドするために使用したクリーム基剤は以下のような成分を含有した：水、二ナトリウムＥＤＴＡ、Ｕｌｔｒｅｚ−２０、グリセリン、メチルグルセス−２０、ＰＥＧ−２０メチルグルコースセスキステアレート、イソステアリン酸イソプロピル／ミリスチン酸イソプロピル、Ｔｗｅｅｎ  ２０、およびＮａＯＨ。クリーム基剤は白色で、ｐＨ範囲は６〜７の間であった。化学保存剤を含有する市販のサンプル（ニベア）を対照として選択した。
【０１７７】
この期間の終了時に、対照サンプルは３．９×１０５ＣＦＵ／ｍｌを含有したが、マルトールとサッカリンナトリウムを含有するクリーム（ＮＺＷ  ０６）および化学保存剤を含有する市販サンプルは両方とも微生物コロニーを全く含まなかったことが見出された。これは、ＮＺＷ  ０６を含有する製品が付加的な化学保存剤を必要としないことを示唆する。従って、これは配合コストを節約し、保存剤不含の消費者要求を生み出すことを可能とする。
【０１７８】
サッカリンナトリウムおよびマルトールは両方とも、個々に０．０５％で試験した場合、緑膿菌の増殖を完全に阻害した。
【０１７９】
実施例９
色および安定性試験
１ｗｔ％マルトールと１ｗｔ％サッカリンナトリウムを含有する製品の色などの外観を色および物理家基安定性試験で評価した（図５）。ブレンドした組成物（１ｗｔ％マルトールと１ｗｔ％サッカリンナトリウムを含有する２ｗｔ％ＢＣ）を炉内で４５℃にて３０日間、２ｗｔ％のコウジ酸（ＫＡ）を含有する対照とともに保存した。加速化された着色を、ＲＧＢ（赤、緑、青）分析とともに画像取得によりモニタリングしたところ、純白を呈する（２５５、２５５、２５５）。
【０１８０】
有効成分をブレンドするために使用したクリーム基剤は以下のような成分を含有した：水、シアバターノキ、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、Ｃ１２−１５アルキルベンゾエート、イソノナン酸セテアリル、シクロメチコン、ブチレングリコール、アクリル酸ヒドロキシエチル、ジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー、アロエベラ葉汁。クリーム基剤は、白色で、ｐＨ範囲は４．５〜５．５であった。試験の開始時に、試験クリームはＲＧＢ値（１８８、１８７、１６７）を有した。
【０１８１】
試験の終了時に、２ｗｔ％ＫＡを含有するクリームは、白色から暗黄色に暗くなり、最後にはＲＧＢ値（８７、４０、２７）の暗褐色となったことが見出された。また、４５℃で保存を延長すると水っぽくなった。一方、２ｗｔ％ＢＣを含有するクリームの外観および質感は、若干の脱色だけで十分に維持され、ＲＧＢ測定値は（１６７、１６０、１４２）であった。このことは、美白および肌質製品に高い要求が存在する熱帯気候または夏期におけるクリームの販売および保存に利点を提供する。
【０１８２】
実施例１０
異なる化粧組成物を含むクリームのレオロジー特性を、粘度測定に基づいて評価した。個々に供試したサンプルを２５，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するベースクリーム（対照）に溶解させた。有効成分をブレンドするために使用したクリーム基剤は以下のような成分を含有した：水、シアバターノキ、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、Ｃ１２−１５アルキルベンゾエート、イソノナン酸セテアリル、シクロメチコン、ブチレングリコール、アクリル酸ヒドロキシエチル、ジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー、アロエベラ葉汁。クリーム基剤は、白色で、ｐＨ範囲は４．５〜５．５であった。
【０１８３】
マルトールおよびサッカリンナトリウムを等比で加えて０．５ｗｔ％溶液とした場合、そのクリームの粘度は２２，０００ｍＰａ・ｓに低下した。マルトールおよびサッカリンナトリウムを２ｗｔ％にて等比で溶解させた場合、そのクリームの粘度は１１，０００ｍＰａ・ｓに低下した。比較として、アスコルビン酸−２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ）を加えて０．５ｗｔ％クリームを作製した場合、得られたクリームの粘度は２６，０００ｍＰａ・ｓに増加した。これらの結果は図６に示される通りである。
【０１８４】
この試験により、０．５ｗｔ％から増加するマルトールおよびサッカリンナトリウムの添加は、２％ＡＡ２Ｇの添加とは反対に、クリームの粘度を低下させたことが示された。マルトールおよびサッカリンナトリウムの量を２ｗｔ％まで増すと、有意な粘度低下が見られた。粘度の低下（質感はクリーミー）は、適当な分散性、クリームの皮膚への塗布および吸収の容易さを確保するために利点を提供する。さらに、粘度の低下は、より有効な化合物または機能的成分（例えば、乳化剤、保湿剤など）の添加の可能性が見込めることから、柔軟な配合利点も提供する。
【０１８５】
実施例１１
０．２５％マルトールと０．２５％サッカリンナトリウムを含有するブレンド（ＮＺＷ  ０６）は、水、シクロペンタシロキサン、メトキシ桂皮酸エチルヘキシル、４−メチルベンジリデンカンファー、セテアレス−１２、グリセリン、セチルアルコール、メタクリル酸ポリメチル、セバシン酸ジイソプロピル、ネオペンタン酸イソデシル、乳酸ラウリル、ステアリン酸グリセリル、ＰＥＧ−１００ステアレート、ブドウ(Vitis vinifera)種子油、カルボマー、フェノキシエタノール、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、酢酸トコフェリル、トリエタノールアミン、芳香剤（香料）、クロルフェネシン、加水分解コムギタンパク質、テトラナトリウムＥＤＴＡ、アスパラギン酸マグネシウム、グルコン酸亜鉛、ＢＨＴ、Ｆａｅｘ抽出物（酵母抽出物）、サリチル酸ベンジル、ヒドロキシイソヘキシル３−シクロヘキセンカルボキシアルデヒド、グルコン酸銅、ヘキシルシンナマル、メチルイソチアゾリノン、ヒアルロン酸ナトリウム、エチルヘキシルグリセリン、リナロール、α−イソメチルイオノン、塩化ナトリウム、ゲラニオール、リモネン、ブチルフェニルメチルプロピオナールを含有する以下の市販の美白兼抗老化配合物に、配合物の色、稠度、または物理的外観に変化無く、上手く配合された。
【０１８６】
実施例１２
０．２５％マルトールと０．２５％サッカリンナトリウムを含有するブレンド（ＮＺＷ  ０６）は、以下の２つの市販美白配合物に、配合物の色、稠度、または物理的外観に変化無く、上手く配合された。
【０１８７】
（ｉ）水、パルミチン酸およびステアリン酸、ナイアシンアミド、グリセリン、エチルヘキサン酸セテアリルおよびミリスチン酸イソプロピル、メトキシ桂皮酸エチルヘキシル、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、ヒドロキシステアリン酸、アスコルビルリン酸ナトリウム、酢酸トコフェリル、アラントイン、塩酸ピリドキシン、セチルアルコール、ジメチコン、二酸化チタンおよび水酸化アルミニウムおよびステアリン酸、フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、水酸化カリウム、二酸化チタンおよびジメチコン、二ナトリウムＥＤＴＡ、ＣＩ７７４９１、トリイソステアリン酸イソプロピルチタン、トリエトキシシリルエチルポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＣＩ  １５５１０、ＣＩ  １７２００、および香料を含有する市販美白配合物；
（ｉｉ）水、ステアリン酸、メトキシ桂皮酸エチルヘキシル、グリセリン、ミリスチン酸イソプロピル、ナイアシンアミド、香料、水酸化カリウム、フェノキシエタノール、メチルイソチアゾリノン、セチルアルコール、ココカプリレート／カプレート、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、サフラン(Crocus sativus)花抽出物、二酸化チタン（および）カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（および）ポリヒドロキシステアリン酸（および）アルミナ、アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー、ジナトリウムＥＤＴＡ、酢酸トコフェリル、アルファルファ(Medicago sativa)抽出物、およびＣＩ  １５９８５を含有する市販美白配合物。
【０１８８】
実施例１３
０．２５％マルトールと０．２５％サッカリンナトリウムを含有するブレンド（ＮＺＷ  ０６）は、オクチノキサート７．５％、オキシベンゾン５．０％、オクチサレート５．０％、オクトクリレン２．２％、アボベンゾン２．０％；不活性成分：水、ジメチコン、Ｃ１２−１５アルキルベンゾエート、ブチレングリコール、シクロペンタシロキサン、ネオペンタン酸イソステアリル、カカオ(Theobroma cacao)シードバター、ジメチコン／ビニルジメチコンクロスポリマー、シアバター抽出物、Ｐｐｇ−２  イソセテス−２０アセテート、グリセロール、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、セラミド１、セラミド３、セラミド６、ゲットウ(Alpinia speciosa)葉抽出物、ハイビスカス(Hibiscus abelmoschuss)種子抽出物、アカツメクサ(Trifolium pratense)（クローバー）花抽出物、ヒアルロン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、リノレン酸レチニル、パルミチン酸レチニル、トコフェロール、酢酸トコフェリル、セテアリルジメチコンクロスポリマー、イソキサデカン、アセチルオクタペプチド−３、プロピレングリコール、ナトリウムＰＣＡ、トレハロース、尿素、水素化レシチン、レシチン、リン脂質、フィトスフィンゴシン、ポリホスホリルコリングリコールアクリレート、スクロース、セテアリルアルコール、コレステロール、ラウロイルラクチル酸ナトリウム、ヒドロキシエチルアクリレート／ナトリウムアクリロイルジメチルタウレートコポリマー、ポリソルベート８０、トリデセス−６、アクリルアミド／ナトリウムアクリレートコポリマー、ポリクオタニウム−５１、ＰＥＧ−８、アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー、カルボマー、キサンタンガム、水酸化ナトリウム、ＢＨＴ、鉱油／流動パラフィン／鉱油、ジメチコノール、フェニルトリメチコン、芳香剤／香料、α−イソメチルイオノン、安息香酸ベンジル、ブチルフェニルメチルプロピオナール、シトラール、シトロネロール、オイゲノール、ゲラニオール、ヘキシルシンナマル、ヒドロキシイソヘキシル３−シクロヘキセンカルボキシアルデヒド、リモネン、リナロール、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、イソブチルパラベン、メチルパラベン、フェノキシエタノール、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、クロルフェネシン、レッド４（Ｃｉ  １４７００）およびイエロー６（Ｃｉ  １５９８５）を含んでなる以下の市販抗老化配合物に上手く配合された。
【０１８９】
実施例１４
カプセル剤またはジャーもしくはチューブ容器などの単回または多回使用形態で使用可能な、肌質改善計画中に使用するための異なる効力を有すマルチプルセラム配合物は、以下のように調製した：
ａ）水９６．３％、３％のブレンド粉末（１０％マルトールと９０％サッカリンナトリウムを含有）、０．６％キサンタンガム、０．１％ＤＳ−ヒドロセラミド５０
ｂ）水９６．３％、３％のブレンド粉末（９．９％マルトール、８９．５％サッカリンナトリウム、０．６％メントールを含有）、０．６％キサンタンガム、０．１％ＤＳ−ヒドロセラミド５０
ｃ）水９６．３％、１．５％のブレンド粉末（９．９％マルトール、８９．５％サッカリンナトリウム、０．６％メントールを含有）、０．６％キサンタンガム、０．１％ＤＳ−ヒドロセラミド５０
ｄ）水９６．３％、６％のブレンド粉末（９．９％マルトール、８９．５％サッカリンナトリウム、０．６％メントールを含有）、０．６％キサンタンガム、０．１％ＤＳ−ヒドロセラミド５０
【０１９０】
実施例１５
複数の有効成分を含有するクリームを以下のように調製した：
アセスルファムＫ、サッカリンナトリウム、マルトール、デヒドロ酢酸およびテオブロミン各０．２５％濃度を一緒にベースクリームにブレンドした。有効成分をブレンドするために使用したクリーム基剤は以下のような成分を含有した：水、二ナトリウムＥＤＴＡ、Ｕｌｔｒｅｚ−２０、グリセリン、メチルグルセス−２０、ＰＥＧ−２０メチルグルコースセスキステアリレート、イソステアリン酸イソプロピル／ミリスチン酸イソプロピル、Ｔｗｅｅｎ  ２０、およびＮａＯＨ。クリーム基剤は、白色で、ｐＨ範囲は６〜７であった。得られたブレンドクリームは均一、滑らかであり、元の非ブレンドクリーム基剤に比べて優れた皮膚感触を持っていた。
【０１９１】
実施例１６
０．５％サッカリンナトリウム、０．５％マルトールおよび２％酸化亜鉛を含有するクリームを以下のように調製した：
０．０５％の二ナトリウムＥＤＴＡを、７８．５５％の水に加え、完全に溶解するまで撹拌した。この混合物を絶えず撹拌しながら、この混合物に０．５％のＵｌｔｒｅｚ  ２０を加えた。次に、この混合物を絶えず撹拌しながら７０〜８０℃に加熱しつつ、２％グリセリン、１％メチルグルセス−２０、０．７５％ＰＥＧ−２０メチルグルコースセスキステアレート、０．５％マルトール、０．５％サッカリンナトリウムを加えた。油相は、２％酸化亜鉛、０．５％メチルグルコースセスキステレート、４％ミリスチン酸イソプロピルおよび１．６５％Ｔｗｅｅｎ  ２０を含有する１０ｇのペトロラタム／密蝋／ワセリンブレンドを、このブレンドを７０〜８０℃の温度に加熱しつつブレンドすることにより調製した。これらの２相の温度が等しくなったところで、２相を合わせ、混合物の温度が６０℃に下がるまで撹拌した。次に、この混合物のｐＨを水酸化ナトリウムでｐＨ６〜７の間に調整した。
【０１９２】
実施例１７
８３名のインド人女性被験者（４群に分けた）に対し、自己評価、皮膚科医による評価、および機器による評価によってモニタリングするｉｎ−ｖｉｖｏ美白試験を行った。この二重盲検臨床研究機関（ＣＲＯ）試験は、４つの試験製品間の美白および肌質の有効性を証明した。群Ａの被験者は、クリーム基剤中の市販のサンプルを試験した（ＴＰ３Ｍ）。群Ｂの被験者は、ゲルに０．５％マルトールおよび０．５％サッカリンナトリウムを後添加したピンクウォーターゲルモイスチャライザーシャーシを試験した（ＴＰ２１）。群Ｃの被験者は、群Ｂと同じ組成のピンクウォーターゲルモイスチャライザーシャーシを、他の添加剤を後添加せずにプラセボとして試験した（ＴＰ４Ｐ）。群Ｄの被験者は、群Ｃと同じ組成のピンクウォーターゲルモイスチャライザーシャーシを、ゲルに３％ナイアシンアミドを後添加して試験した（ＴＰ１３）。マルトールおよびサッカリンの代わりに３．０％ナイアシンアミドを含有すること以外は同じ組成のクリーム（ＴＰ１３、表ＶＩＩＩ）を陽性対照として使用した。
【０１９３】
ＴＰ２１、ＴＰ４ＰおよびＴＰ１３で使用したピンクウォーターゲルモイスチャライザーシャーシ（ＵＳ  ＩＮＣＩ名の通り）は、以下の成分を含有すると定義される：ジメチコン、水素化ポリデセン、ペンタエリスリチルテトライソステアレート、ＤＣ  １４０３（ジメチコン；ジメチコノール）、酢酸トコフェリル、水、二ナトリウムＥＤＴＡ、グリセリン、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム、キサンタンガム、カルボマー、メチルパラベン、水酸化ナトリウム、ダマスクバラオーガニック蒸留液(Rose Damascena Organic Distillate)１：２０  ＳＢ  ７２１０３３（ダマスクバラ花水；クエン酸、水、安息香酸ナトリウム；ソルビン酸カリウム）、蜂蜜、フェノキシエタノール、香料、着色剤。ナイアシンアミドおよび１％マルトールとサッカリンナトリウム混合物をそれぞれピンクウォーターゲルモイスチャライザーシャーシに後添加した。
【０１９４】
ＴＰ３Ｍラベルのクリーム基剤中の市販サンプルは、以下の有効成分を含有すると定義される：水、ステアリン酸、ナイアシンアミド、グリセリン、エチルヘキサン酸セテアリル、メトキシ桂皮酸エチルヘキシル、二酸化チタン、セチルアルコール、ジメチコン、水酸化カリウム、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、香料、酢酸トコフェリル、アスコルビルリン酸ナトリウム、フェノキシエタノール、メチルパラベン、アラントイン、プロピルパラベン、ヒドロキシステアリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、二ナトリウムＥＤＴＡ、水酸化アルミニウム、トリエトキシシリルエチルポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ジメチコン、トリイソステアリン酸イソプロピルチタン、塩酸ピリドキシン、ＢＨＴ、ＣＩ  ７７４９１、ＣＩ  １７２００、ＣＩ  １５５１０。
【０１９５】
選択基準および除外基準、ならびに試験プロトコールにおいて定義された禁止および制限コンセプトに従って被験者を動員および選別した。本試験では、８３名の女性被験者が治験責任医師によって選択された。被験者の年齢は１８〜２５歳の間であり、４群の各平均年齢はそれぞれ２１．３歳、２１．４１歳、２０．８３歳、および２１．３５歳であった。
【０１９６】
選択された被験者の顔面全体を供試製品で処置した。被験者は５６日間、使用が必要とされた供試製品を自分自身でどのように使用するか指示を受けた。被験者は、試験中は顔面に直接日光を浴びないように指示された。被験者はまた、臨床試験前および試験中に新しいスキンケア製品もしくは化粧品の使用、または既存の銘柄の変更を控えるように言われた。
【０１９７】
供試製品の塗布前に、各被験者の頬の総ての試験部位において皮膚メラニン指数を測定した。供試製品を１日２回、朝に１回、晩に１回、５６日間、顔面全体に塗布した。この期間中、被験者に毎週、３つの方法で製品の使用についてモニタリングを行った。
【０１９８】
皮膚メラニン指数は、塗布７、１４、２８および５６日後に測定した。Ｍｅｘａｍｅｔｅｒ  ＭＸ  １８および色彩色差計を用い、同じ部位で３回測定値を求め、平均値を計算した。加えて、被験者に０日目、７日目、１４日目、２８日目および５６日目に、自己評価質問紙に従って、自分の皮膚を評価し、皮膚の属性をスコア化してもらった。また、治験責任医師には、被験者が診療所に来るたびに診察をしてもらった（すなわち、７日目、１４日目、２１日目、２８日目および５６日目）。総ての測定値からの平均データを、Ｒソフトウェアを用い、対応のあるｔ検定を用いて統計的に分析し、３つの形で結果を得た。
ａ．Ｄ０、Ｄ７、Ｄ１４、Ｄ２８およびＤ５６の各試験部位（各試験製品に対応する）に関する皮膚メラニン指数、
ｂ．試験製品と陽性対照の間の比較結果、および
ｃ．試験製品間の比較；どれがｐ＜０．０５水準で統計的に有意であるか分かったか。
【０１９９】
主要な結論は、マルトールとサッカリンナトリウムを１％ｗ／ｗの量で含有するクリーム配合物は、３．０％ｗ／ｗナイアシンアミドを含有する陽性対照配合物に比べて美白に等しく活性があったことであった。０．５％マルトールと０．５％サッカリンのブレンドを含有するクリーム（ＴＰ２１）は被験者に好まれ、３．０％ナイアシンアミドを含有するサンプル（ＴＰ１３）は最も好まれなかった（表ＸＶＩ参照）。
【０２００】
マルトールとサッカリンを含有するサンプル（ＴＰ２１）を用いた場合、９５％の被験者が試験７日までに自分の皮膚の美白を認めて報告した。この結果は、皮膚メラニン指数の測定がＭｅｘａｍｅｔｅｒを用いてなされた場合に、０．５％マルトールと０．５％サッカリンのブレンドを含有するサンプル（ＴＰ２１）は、７日の使用の後に３％ナイアシンアミドを含有するサンプル（ＴＰ１３）の８．４倍、１４日および２８日間使用した場合には４．６倍の比活性を有していたことから確認され、これらの結果はｐ＜０．０５水準で統計的に有意であった（表ＸＩＶ参照）。
【０２０１】
表ＸＩＩ〜ＸＩＩＩは、１４日目と５６日目に皮膚メラニン指数（ＳＭＩ）の差を測定することによる様々な組成物の美白効果を示す。表ＸＩＶは、ＴＰ２１およびＴＰ１３に関して見られた比活性およびそれらを互いにどのように比較すればよいかを示す。表ＸＶは、化粧組成物を含有する化粧品を塗布する方法を示す。表ＸＩＩＩに示されるように、ＴＰ２１の結果は、５６日の塗布後に、他の３つの組成物（ＴＰ３Ｍ、ＴＰ４Ｐ、ＴＰ１３）に比べて同等かまたは良好なＳＭＩ減少を一貫してもたらした。このことは、ＴＰ１３の３ｗｔ％ナイアシンアミドに比べて、マルトールとサッカリンナトリウムを１％マルトールおよびサッカリンナトリウムの量でしか含有しない製品の優れた比活性を統計的に示す。
【０２０２】
これらの結果から、ＴＰ２１の化粧組成物は、ナイアシンアミドの２倍の使用コストという利点を与えると計算された。
【０２０３】
【表１３】
2019506404.tif 000028
【０２０４】
【表１４】
2019506404.tif 000029
【０２０５】
比活性は以下のように得た。比活性は、ある時点で塗布された累積活性剤１グラム当たりの皮膚メラニン指数（ＳＭＩ）の減少である。それは以下のように計算された。
【数２】
2019506404.tif 000030
【０２０６】
【表１５】
2019506404.tif 000031
【０２０７】
【表１６】
2019506404.tif 000032
【０２０８】
表ＸＩは、７〜２８日目に製品に満足した被験者のパーセンテージを示す。
【０２０９】
【表１７】
2019506404.tif 000033
【０２１０】
以上、理解を明瞭にするために説明および例により、また１以上の実施態様に関してある程度詳細に発明を記載してきたが、当業者には、本発明の教示に照らして、本発明の範囲から逸脱することなく発明に特定の変更、変形および修正が行えることが容易に明らかである。
【０２１１】
当業者には当然のことながら、上記の特徴の変形および組合せは、代替または置換でなく、組み合わせて、意図される本発明の範囲内にあるなおさらなる実施態様をなし得る。
【図１】
2019506404.tif 000044
【図２】
2019506404.tif 000045
【図３】
2019506404.tif 000046
【図４】
2019506404.tif 000047
【図５】
2019506404.tif 000048
【図６】
2019506404.tif 000049
【図７】
2019506404.tif 000050
【図８】
2019506404.tif 000051
【図９】
2019506404.tif 000052
【図１０】
2019506404.tif 000053
【図１１】
2019506404.tif 000054
【手続補正書】
【提出日】平成30年2月10日(2018.2.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２種類以上の化合物を含んでなる、化粧またはパーソナルケア美白組成物であって、
前記２種類以上の化合物のそれぞれが、下記の構造Ｉを有するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含有し
【化１】
2019506404.tif 000055
［式中、
Ｙは、前記アリルまたは部分アリルカルボニル部分構造に直接隣接する第２の部分構造であり、かつ、
（ｉ）−ＯＨまたは−Ｃ−（ＯＨ）＝を含むヒドロキシルベース基；
（ｉｉ）エーテル基、−Ｏ−；
（ｉｉｉ）スルタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−；
（ｉｖ）ラクタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−；
（ｖ）メントールまたはカロテノイドに基づく環式構造を含む無極性基；
（ｖｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−を含む第二級アルジミン含有基；
（ｖｉｉ）アミン基、−ＮＨ２；
（ｖｉｉｉ）第二級アミンベース基、−Ｎ（Ｈ）−；および
（ｉｘ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−を含むアミドベース基
からなる群の１つから選択される］：
前記２種類以上の化合物それぞれが異なる（ｉ）〜（ｉｘ）の群、および／または下記で定義される、異なる（ａ）〜（ｆ）の部分群から選択される異なるＹ部分構造を有し：
（ａ）ヒドロキシル基からなる第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を有するγ−ピロン化合物およびその塩；
（ｂ）スルタム環構造を形成するスルホンアミド基からなる第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含むスルタム化合物およびその塩；
（ｃ）アミド基からなりラクタム構造を形成する第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルカルボニル部分構造を含む二環式芳香族および複素環式５員環から構成されるインドール様化合物およびその塩；
（ｄ）化合物をジアリルまたは部分的ジアリルにする第２の不飽和結合を含む第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を有するシクロヘクス−２−エノン様化合物およびその塩；
（ｅ）１以上の第二級アルジミン基と１以上の第二級アミン基とからなる第２の部分構造Ｙに隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む５員および６員ヘテロ二環式構造を有するアデニン様化合物およびその塩；および
（ｆ）第二級アミン基またはＮ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−基からなる第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含むプリン様またはキサンチン様化合物およびその塩、
さらに、前記２種類以上の化合物が
【化２】
2019506404.tif 000056
2019506404.tif 000057
およびそれらの誘導体、異性体、塩ならびに／またはそれらの組合せ
からなる群から選択される、組成物。
【請求項２】
前記２種類以上の化合物がサッカリン、サッカリンナトリウム、マルトールおよびテオブロミンからなる群から選択される、請求項１に記載の化粧またはパーソナルケア美白組成物。
【請求項３】
サッカリンおよびマルトール、またはサッカリンナトリウムおよびマルトールを含んでなる、請求項２に記載の化粧またはパーソナルケア美白組成物。
【請求項４】
マルトールおよびテオブロミンを含んでなる、請求項２に記載の化粧またはパーソナルケア美白組成物。
【請求項５】
サッカリン、マルトールおよびテオブロミン、またはサッカリンナトリウム、マルトールおよびテオブロミンを含んでなる、請求項２に記載の化粧またはパーソナルケア美白組成物。
【請求項６】
組成物の総重量に基づき０．０１〜１０ｗｔ％の量でマルトールを含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化粧またはパーソナルケア美白組成物。
【請求項７】
組成物の総重量に基づき０．０１〜７０ｗｔ％の量でサッカリンまたはサッカリンナトリウムを含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化粧またはパーソナルケア美白組成物。
【請求項８】
前記２種類以上の化合物のそれぞれが植物材料または酵母に由来する抽出物の形態で提供される、請求項１に記載の化粧またはパーソナルケア美白組成物。
【請求項９】
前記マルトールおよび／またはテオブロミンが植物材料または酵母に由来する抽出物の形態で提供される、請求項２に記載の化粧またはパーソナルケア美白組成物。
【請求項１０】
前記２種類以上の化合物のヘテロダイマーを形成する亜鉛または銅陽イオンをさらに含んでなる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化粧またはパーソナルケア美白組成物。
【請求項１１】
美白が、内因性および／またはＵＶ誘発性のメラニン形成の低減；メラニン形成代謝経路および／またはメラニン形成代謝経路の活性を制御する１以上のシグナル伝達経路の活性の低減；対象の皮膚のメラニン含量の低減；対象の、皮膚、色素斑、そばかす、しみおよび目の周りのくまの美白を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化粧またはパーソナルケア美白組成物。
【請求項１２】
２種類以上の化合物が、組成物に配合された場合に抗菌特性および減粘特性を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化粧またはパーソナルケア美白組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物を含んでなる化粧品またはパーソナルケア製品。
【請求項１４】
美白のための美白剤としての、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化粧またはパーソナルケア組成物の使用であって、前記美白が、内因性および／またはＵＶ誘発性のメラニン形成の低減；メラニン形成代謝経路および／またはメラニン形成代謝経路の活性を制御する１以上のシグナル伝達経路の活性の低減；対象の皮膚のメラニン含量の低減；対象の、皮膚、色素斑、そばかす、しみおよび目の周りのくまの美白を含む、使用。
【請求項１５】
美白のために、対象の皮膚に請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化粧またはパーソナルケア組成物を有効量局所適用する工程を含んでなる、対象の美白化粧方法。
【請求項１６】
前記美白が、内因性および／またはＵＶ誘発性のメラニン形成の低減、メラニン形成代謝経路および／またはメラニン形成代謝経路の活性を制御する１以上のシグナル伝達経路の活性の低減、対象の皮膚のメラニン含量の低減、ならびに対象の皮膚、色素斑、そばかす、しみおよび目の周りのくまの美白を含む、請求項１５に記載の化粧方法。
【請求項１７】
美白剤として使用するための組成物を決定する方法であって、
対象の皮膚のタイプを決定すること；
２種類以上の化合物を選択することによりメラニン形成阻害活性を有する２種類以上の化合物を同定することであって、前記２種類以上の化合物のそれぞれが、下記の構造Ｉを有するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含むこと：
【化３】
2019506404.tif 000058
［式中、
Ｙは、前記アリルまたは部分アリルカルボニル部分構造に直接隣接する第２の部分構造であり、かつ、
ｉ）−ＯＨまたは−Ｃ（＝）−（ＯＨ）を含むヒドロキシルベース基；
ｉｉ）エーテル基、−Ｏ−；
ｉｉｉ）スルタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−；
ｉｖ）ラクタム基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−；
ｖ）メントールまたはカロテノイドに基づく環式構造を含む無極性基；
ｖｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−を含む第二級アルジミン含有基；
ｖｉｉ）アミン基、−ＮＨ２；
ｖｉｉｉ）第二級アミンベース基、−Ｎ（Ｈ）−；および
ｉｘ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−を含むアミドベース基
からなる群の１つから選択される］；および
同定された化合物を用い、決定された対象の皮膚のタイプに基づいて配合物を製造すること
を含んでなり、
前記２種類以上の化合物それぞれが異なる（ｉ）〜（ｉｘ）の群、および／または下記で定義される、異なる（ａ）〜（ｆ）の部分群から選択される異なるＹ部分構造を有し：
（ａ）ヒドロキシル基からなる第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を有するγ−ピロン化合物およびその塩；
（ｂ）スルタム環構造を形成するスルホンアミド基からなる第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含むスルタム化合物およびその塩；
（ｃ）アミド基からなりラクタム構造を形成する第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルカルボニル部分構造を含む二環式芳香族および複素環式５員環から構成されるインドール様化合物およびその塩；
（ｄ）化合物をジアリルまたは部分的ジアリルにする第２の不飽和結合を含む第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を有するシクロヘクス−２−エノン様化合物およびその塩；
（ｅ）１以上の第二級アルジミン基と１以上の第二級アミン基とからなる第２の部分構造Ｙに隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含む５員および６員ヘテロ二環式構造を有するアデニン様化合物およびその塩；および
（ｆ）第二級アミン基またはＮ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−基からなる第２の部分構造Ｙに直接隣接するアリルまたは部分アリルカルボニル部分構造を含むプリン様またはキサンチン様化合物およびその塩、
さらに、前記２種類以上の化合物が
【化４】
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2019506404.tif 000060
およびそれらの誘導体、異性体、塩ならびに／またはそれらの組合せ
からなる群から選択される、方法。
【国際調査報告】
2019506404.tif 000061
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