(57)【要約】  式Ｉ（ｂ）：【化１８】2019512505.tif 000149［式中、環Ａ、環ＨＤ、Ｊ、それぞれのＴ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、それぞれのＲ７、およびｍは、本開示に記載される任意の実施態様に記載される通りである。］を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体；その組成物、およびその使用が開示される。
2019512505.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ（ｂ）：
【化１】
2019512505.tif 000132
［式中、
ＪはＯまたはＳであり；
Ｒ３は水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり；
ＴはそれぞれＣ（Ｒ６）であるか；あるいは、１つのＴはＮであり、残りの３つの可変なＴはＣ（Ｒ６）であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、または−Ｒ２０ＯＲ２１であり；ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、または−Ｒ２０ＯＲ２１はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルキル、またはハロアルキルである、それぞれ独立した１から４つの基で、適宜置換されていてもよく；
環Ａはフェニル、または５もしくは６員環に適宜縮合していてもよい６員ヘテロアリールであり；
環ＨＤは；
（ｉ）２−３個の窒素原子を有する、９員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基であり、ここで、９員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、アルキル、アルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ハロアルキル、シクロアルキル、オキソ、１−２個のＲ１１基で適宜置換されたフェニル、１−２個のＲ１１基で適宜置換された５員または６員ヘテロアリール、またはＲ１０で適宜置換されたアルキニルから選択される１−３個の基で置換され；
Ｒ１ｂはそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ１０はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、１−３個のＲ２２で適宜置換されていてもよい５または６員ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、４−６員ヘテロシクロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アルコキシ、アルキルまたはハロアルキルである；
または
（ｉｉ）
【化２】
2019512505.tif 000133
ＸはＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
Ｒ１ａは水素またはアルキルであり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはヒドロキシで適宜置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ２は
【化３】
2019512505.tif 000134
であり；
環ＢはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される０−３個のヘテロ原子を有する５または６員の飽和または不飽和環であり；
Ｑは水素、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソ、−Ｒ２０ＯＲ２１、−Ｒ２０ＯＲ２３ＯＲ２１、−Ｒ２０ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｒ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｒ２０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｒ２０Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２、−Ｒ２０Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、または−Ｒ２０Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ独立して、ハロ、オキソ、アミノ、アルキル、ハロアルキルまたは−Ｒ２０ＯＲ２１からそれぞれ独立して選択される１から３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｑ１は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−Ｒ２３ＯＲ２１、−Ｒ２３ＯＲ２３ＯＲ２１、−Ｒ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｒ２３Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｒ２３ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｒ２３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｒ２３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、または−Ｒ２３Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ独立して、ハロ、オキソ、アミノ、アルキル、ハロアルキルまたは−Ｒ２０ＯＲ２１である、それぞれ独立した１から３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｑ３は水素、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シクロプロピル、アミノ、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｈ）＝ＣＨ２またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｑ３はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシまたはメトキシである、それぞれ独立した１−３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｑ４は水素、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはそれぞれ独立してハロ、ヒドロキシもしくはメトキシである１−３個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ａは０から３の整数であり；
ｔはそれぞれ独立して、０、１、または２であり；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは直接結合であり；
Ｒ２１はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２２はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２３はそれぞれ独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり；
Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
ｍは０から３の整数である。］
を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、または重水素化類似体。
【請求項２】
式ＩＩ（ａ）またはＩＩ（ｂ）：
【化４】
2019512505.tif 000135
［式中、
環Ａはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはピリジジニル（pyridizinyl）であり；
ＹはＮまたはＣＲ９であり；
（ｉ）−−−は単結合であり、ここで、
Ｚ１はＣＨまたはＮであり、Ｚ２はＣ（Ｒ１２）（Ｒ１２ａ）であり、Ｚ３はＣ（Ｒ１３）（Ｒ１３ａ）であるか；あるいは
Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＮ（Ｒ１２）であり、Ｚ３はＣ（Ｒ１３）（Ｒ１３ａ）であるか；あるいは
Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＣ（Ｒ１２）（Ｒ１２ａ）であり、Ｚ３はＮ（Ｒ１３）である；
または
（ｉｉ）−−−は二重結合であり、ここで、
Ｚ１はＣＨまたはＮであり、Ｚ２はＣ（Ｒ１２）であり、Ｚ３はＣ（Ｒ１３）であるか；あるいは
Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＮであり、Ｚ３はＣ（Ｒ１３）であるか；あるいは
Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＣ（Ｒ１２）であり、Ｚ３はＮであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４−６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、または４−６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ７はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、それぞれ独立した１から３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ９ａは水素、ハロ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、５−６員ヘテロシクロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルキルで適宜置換されていてもよい５員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、ハロ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、１−２個のＲ１１基で適宜置換されていてもよいフェニル、１−２個のＲ１１基で適宜置換されていてもよい５−６員ヘテロアリール、またはＲ１０で適宜置換されていてもよいアルキニルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、１−２個のＲ１１基で適宜置換されていてもよいフェニル、１−２個のＲ１１基で適宜置換されていてもよい５−６員ヘテロアリール、またはＲ１０で適宜置換されていてもよいアルキニルであり；
Ｒ１２ａは水素であるか；あるいは
Ｒ１２およびＲ１２ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−６スピロシクロアルキルを形成するか；あるいは
Ｒ１２およびＲ１２ａはオキソ基を形成し；
Ｒ１３ａは水素であり；
Ｒ１３およびＲ１３ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−６スピロシクロアルキルを形成するか；あるいは
Ｒ１３およびＲ１３ａはオキソ基を形成し；
ｍは０、１、または２である。］
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、または重水素化類似体。
【請求項３】
Ｒ３が水素であり；
Ｒ６がそれぞれ独立して、クロロ、フルオロ、メトキシ、またはメチルであり；
Ｒ７がそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４−６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアルキル、または４−６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍが１または２である、
前記の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩＩ（ａ）：
【化５】
2019512505.tif 000136
［式中、Ｒ６ａはそれぞれ独立して水素またはフルオロである。］
を有する、前記の請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、または重水素化類似体。
【請求項５】
式ＩＩＩ（ｂ）またはＩＩＩ（ｃ）：
【化６】
2019512505.tif 000137
［式中、Ｒ６ａはそれぞれ独立して水素またはフルオロである。］
を有する、請求項２または３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、または重水素化類似体。
【請求項６】
環Ａがピリジルまたはフェニルであり；
Ｒ６がそれぞれ水素であるか、あるいは１つのＲ６がハロ、アルキルまたはアルコキシである、
前記の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化７】
2019512505.tif 000138
が
【化８】
2019512505.tif 000139
［式中、
Ｒ７ａはＣ１−Ｃ４アルコキシ、シアノで適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、ハロ、モルホリニルまたはシアノであり；
Ｒ７ｂはＣ１−Ｃ４アルコキシ、シアノで適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロまたはシアノである。］
である、前記の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化９】
2019512505.tif 000140
が
【化１０】
2019512505.tif 000141
［式中、
Ｒ７ａはシクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＮ）（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはシアノであり；
Ｒ７ｂはシクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＮ）（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはシアノである。］
である、請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化１１】
2019512505.tif 000142
が
【化１２】
2019512505.tif 000143
である、前記の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が
【化１３】
2019512505.tif 000144
である、請求項１−４または６−９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が
【化１４】
2019512505.tif 000145
［式中、
Ｑは水素、−ＯＣＨ３、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ３であり；
Ｑ１は水素、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ３であり；
Ｑ３は水素、−ＯＣＨ３、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ３であり；
Ｑ４は水素、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ３である。］
である、請求項１−４、または６−１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が
【化１５】
2019512505.tif 000146
である、請求項１−４または６−１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１２が水素；−ＣＨ３；Ｃｌ；Ｆ；Ｂｒ；シクロプロピル；フェニル；モルホリニル、エトキシ、メトキシ、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆもしくは−ＣＨ３で適宜置換されていてよいピリジル；−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはメトキシメチルで適宜置換されていてもよいエチニル；またはメチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨで適宜置換されていてもよいイミダゾリルであり；
Ｒ１３が水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、アミノ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３である、
請求項２−３または５−９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１２がフェニル；モルホリニル、エトキシ、メトキシ、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、もしくは−ＣＨ３で適宜置換されていてもよいピリジル；または−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはメトキシメチルで適宜置換されていてもよいエチニルであり；
Ｒ１３が水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、アミノ、または−ＮＨＣＯＣＦ３である、
請求項１−３、５−９、または１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＩＩ（ｂ）：
【化１６】
2019512505.tif 000147
［式中、
Ｒ１２はフェニル；モルホリニル、エトキシ、メトキシ、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、もしくは−ＣＨ３で適宜置換されていてもよいピリジル；または−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはメトキシメチルで適宜置換されていてもよいエチニルであり；
Ｒ１３は水素である。］
を有する、請求項５−９または１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、または重水素化類似体。
【請求項１６】
式ＩＩＩ（ｃ）：
【化１７】
2019512505.tif 000148
［式中、
Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、アミノ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３である。］
を有する、請求項５−９、または１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、または重水素化類似体。
【請求項１７】
表１から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１−１７のいずれか１項に記載の化合物、およびその薬学的に利用可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調整剤、および免疫抑制剤から成る群から選択される第二薬剤をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
第二薬剤がｉ）アドゼレシン、アルトレタミン、ビセレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、ヘプサルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、ピポスルファン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、および トレオスルファンから選択されるアルキル化剤；ｉｉ）ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチン、およびプリカマイシンから選択される抗生物質；アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フトラフル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン、およびトリメトレキサートから成る群から選択される代謝拮抗剤；ｉｖ）アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、ニボルマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、および９０Ｙイブリツモマブチウキセタンから選択される抗体治療剤；ｖ）アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、リュープロリド、メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン、およびトレミフェンから成る群から選択されるホルモンまたはホルモンアンタゴニスト；ｖｉ）ＤＪ−９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、パクリタキセルおよびＤＨＡ−パクリタキセルから選択されるタキサン；ｖｉｉ）アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、およびトレチノインから選択されるレチノイド；ｖｉｉｉ）エトポシド、ホモハリントニン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンから選択されるアルカロイド；ｉｘ）ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４、ネオバスタット）、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドマイド、およびサリドマイドから選択される抗血管新生剤；ｘ）アムサクリン、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン、ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン）、ルビテカン、トポテカン、および９−アミノカンプトテシンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤；ｘｉ）エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブメシレート、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブマレート、ＡＥＥ−７８８、ＡＧ−０１３７３６、ＡＭＧ７０６、ＡＭＮ１０７、ＢＭＳ−３５４８２５、ＢＭＳ−５９９６２６、ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブおよびバタラニブから選択されるキナーゼ阻害剤；ｘｉｉ）ボルテゾ��ブ、ゲルダナマイシン、およびラパマイシンから選択される標的シグナル変換阻害剤；ｘｉｉｉ）イミキモド、インターフェロン−αおよびインターロイキン−２から選択される生体応答修飾物質；ｘｉｖ）ＩＤＯ阻害剤；およびｘｖ）３−ＡＰ（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンギチド、エレスクロモール、エリブリンメシレート（Ｅ７３８９）、イクサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｃｄｋ４阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤またはアロマターゼ阻害剤（アナストロゾールレトロゾールエキセメスタン）から選択される化学療法剤；ｘｖｉ）Ｍｅｋ阻害剤；ｘｖｉｉ）チロシンキナーゼ阻害剤；またはｘｖｉｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
疾患が炎症性疾患、炎症状態、自己免疫性疾患または癌である、ＦＬＴ３、ＣＳＦ１Ｒ、またはｃ−ｋｉｔによって調節される疾患または病状の治療方法であって、疾患を患っている対象に、治療上の有効量の請求項１−１７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１８−２０のうち１項に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする前記方法。
【請求項２２】
ＦＬＴ３、ＣＳＦ１Ｒまたはｃ−ｋｉｔによって介在される疾患または病状を有する対象を治療する方法であって、有効量の請求項１−１７のうち１項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、重水素化類似体、互変異性体もしくは異性体、または請求項１８−２０のいずれか１項に記載の医薬組成物を対象に投与することを特徴とする前記方法であって、ここで、疾患または病状は、急性骨髄性白血病、肝細胞消失および幹細胞移植用ミエロプレパレーション、一次性進行型多発性硬化症、外傷性脳損傷、てんかん、タウオパチー、エルドハイム・チェスター病、ランゲルハンス細胞組織球症、有毛細胞白血病、ＨＩＶ、神経膠芽腫、強皮症、眼球前部もしくは後部疾患、リソソーム蓄積症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症性障害、良性健忘症、ＨＩＶ、ビンスワンガー型認知症、レビー小体型認知症、孔脳症、小頭症、脳性麻痺、先天性水頭、腹水、進行性核上性麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、仮性認知症、膀胱癌、基底細胞癌、胆管癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌、神経膠腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、黒色腫、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、皮膚性および叢状神経線維腫、平滑筋腺腫腫瘍、子宮筋腫、子宮類線維症、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、組織非形成性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺腫、ハースル細胞癌、甲状腺癌、腹水症、悪性腹水、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺粘表皮癌、唾液腺腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、身体の可能な空間に滲出液を生じる腫瘍、胸水、心膜液、腹膜滲出液、別名 腹水、巨細胞腫（ＧＣＴ）、骨以外の肉腫のＧＣＴ、腫瘍血管新生、パラクリン腫瘍増殖または異常に発達した、もしくはＦＬＴ３リガンドもしくは活性型変異を発現している腫瘍、または前記のいずれかの転移である。
【請求項２３】
ＦＬＴ３、ＣＳＦ１Ｒまたはｃ−ｋｉｔによって介在される疾患または病状を有する対象を治療する方法であって、有効量の請求項１−１７のうち１項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、重水素化類似体、互変異性体もしくは異性体、または請求項１８−２０のうち１項に記載の医薬組成物を対象に投与することを特徴とする前記方法であって、ここで疾患または病状は、ムコリピドーシス、アルファ−マンノース症；アスパルチルグルコサミン尿症；バッテン病；ベータ−マンノース症；シスチン症；ダノン病；ファブリー病；ファーバー病；フコシドーシス；ガラクトシアリドーシス；ゴーシェ病；ガングリオシドーシス；クラッベ病；異染性白質ジストロフィー；ムコ多糖症障害；アスパルチルグルコサミン尿症；バッテン病；ベータ−マンノース症；シスチン症；ダノン病；ファブリー病；ファーバー病；フコシドーシス；ガラクトシアリドーシス；ゴーシェ病；ガングリオシドーシス；クラッベ病；異染性白質ジストロフィー；ムコ多糖症障害；ムコピリドーシス Ｉ型（シアリドーシス）；ムコピリドーシス ＩＩ型（Ｉ−細胞病）；ムコピリドーシス ＩＩＩ型（偽ハーラー多発性ジストロフィー）；ムコピリドーシス ＩＶ型；多種スルファターゼ欠損症；ニーマン・ピック Ａ、Ｂ、Ｃ型；ポンペ病（糖原病）；濃化異骨症；サンドホフ病；シンドラー病；サラ病／シアル酸蓄積症；テイ−サックス病；およびウォルマン病から成る群から選択されるリソソーム蓄積症である。
【請求項２４】
ＦＬＴ３キナーゼが、ＦＬＴ３遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異などの変異型である、請求項２１−２３のうち１項に記載の方法。
【請求項２５】
変異ＦＬＴ３キナーゼがさらに、Ｄ８３５変異、Ｆ６９１Ｌ変異、またはＤ８３５およびＦ６９１Ｌ変異の両方を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
変異ＦＬＴ３キナーゼがさらに、Ｄ８３５Ｙ変異、Ｆ６９１Ｌ変異、またはＤ８３５ＹおよびＦ６９１Ｌ変異の両方を含む、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下において、米国仮出願第６２／３０９，３３６号（２０１６年３月１６日出願）の利益を主張し、これは引用によって本明細書に援用される。
【０００２】
本開示は、タンパク質キナーゼ、およびキナーゼを選択的に調節する化合物、およびそのための使用に関する。特定の実施態様は、本開示の化合物によるキナーゼ活性の調節による治療に適した適応性疾患について検討する。
【背景技術】
【０００３】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）は、急性骨髄性白血病の症例の約３分の１において変異している。急性骨髄性白血病における最も頻度の高いＦＬＴ３変異は、膜近傍ドメインにおける遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異（２３％）、およびチロシンキナーゼドメインにおける点変異（１０％）である。最も頻繁なキナーゼドメイン変異は、８３８位のアスパラギン酸（８３５位のヒトアスパラギン酸残基と同等）のチロシンによる置換であり（ＦＬＴ３／Ｄ８３５Ｙ）、アスパラギン酸がチロシンに変換される。これらの変異のいずれも、ＦＬＴ３を構造的に活性化することはないが、ＩＴＤ変異を有する患者は予後がはるかに低い。ＦＬＴ３／Ｄ８３５Ｙノックインマウスは、ＦＬＴ３／ＩＴＤノックインマウスに比べて顕著に長く生存したことがこれまでに検証されている。これらのマウスの大部分は比較的侵襲性でない表現型の骨髄増殖性腫瘍を発達させている。
【０００４】
チロシンキナーゼドメイン（ＫＤ）中の第二変異は、ヒトの癌における小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に対して獲得された臨床的な耐性の最も一般的な原因の１つである。近年の薬学分野での取り組みは、「ＩＩ型」キナーゼ阻害剤の開発に集中しており、これは比較的非保存的で非活性なキナーゼ構造に結合し、キナーゼ選択性を上げるために可能な手段として、ＡＴＰ結合ポケットに隣接するアロステリック部位を利用する。ＦＴＬ３における変異は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する患者において、一般的な遺伝変異であり(TCGA, N Engl J Med. 2013, 368: 2059-74)、膜近傍ドメインにおける構造的に活性な（１−１００個のアミノ酸の）遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異、およびより少ない程度で、キナーゼ活性化ループ内に点変異を主に含む。キザルチニブなどの非常に強力なＩＩ型ＦＬＴ３阻害剤に対する耐性が生じうるＦＬＴ３−ＩＴＤにおける第二のＫＤ変異によって、寛解（ＣＲ）の約５０％が再発したか、または大規模な第ＩＩ相単独療法試験において治療されたＦＬＴ３−ＩＴＤ＋ ＡＭＬ患者が化学療法難治性であるかの混合であった（Tallman et al., Blood, 2013;122:494)。ＦＬＴ３−ＩＴＤのインビトロ飽和突然変異スクリーニングによって、３つの残基：「門番」であるＦ６９１残基、およびキナーゼ活性化ループ内の２つのアミノ酸部位（Ｄ８３５およびＹ８４２）における、５つのキザルチニブ耐性ＫＤ変異が特定され、驚くべきことに、ＩＩ型阻害剤についての変異スペクトルに限定されていた。次いで、これらの残基のうちの２つにおける変異（Ｆ６９１ＬおよびＤ８３５Ｖ／Ｙ／Ｆ）を、キザルチニブに対する臨床耐性が獲得された時点において解析した、それぞれ８つのサンプルにおいて特定した(Smith et al., Nature, 2012;485:260-3)。この発見によって、ＡＭＬの治療標的としてＦＬＴ３が立証された。ＩＩ型多標的阻害剤であるソラフェニブは、ＦＬＴ３−ＩＴＤ＋ ＡＭＬにおいてもまたいくらかの臨床的な活性を有するが、これはキザルチニブ耐性を生じていると特定された全ての変異体、並びに他の変異体アイソフォームに対しては無効である(Smith et al.)。Ｉ型阻害剤であるクレノラニブは、キザルチニブ耐性Ｄ８３５変異体のＩ型阻害剤であると特定された(Zimmerman et al. Blood, 2013; 122:3607-15)が；ＢＣＲ−ＡＢＬにおける問題の門番Ｔ３１５Ｉ変異体に対して活性を有するように設計されたＡＢＬ／ＦＬＴ３阻害剤であるポナチニブなどの、いずれのＦＬＴ３阻害剤もＦ６９１Ｌ変異体に同様の阻害を示さなかった(Smith et al., Blood, 2013; 121:3165-71)。
【０００５】
したがって、当技術分野において既知のＦＴＬ３阻害剤の欠点を克服する新たなＦＴＬ３阻害剤の必要性が長い間感じられている。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、タンパク質キナーゼ、およびキナーゼを選択的に調節する化合物、およびそのための使用に関する。特定の実施態様は、本開示の化合物によってキナーゼ活性を調節することによる治療に適した適応性疾患について検討する。
【０００７】
本開示のある実施態様は、本明細書の任意の実施態様に記載される新規な化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関し、ここで、これらの新規な化合物はＦＴＬ３を調節することができる。別の実施態様において、本明細書に記載の化合物はさらに、ｃ−Ｋｉｔ、ＣＳＦ−１Ｒ、またはｃ−ＫｉｔおよびＣＳＦ−１Ｒの両方を調節する。別の実施態様において、本明細書に記載の化合物はさらに、ＩＴＤ変異、並びに適宜、Ｆ６９１Ｌ変異および／またはＤ８３５Ｙ変異を有するＦＬＴ３を調節することができる。
【０００８】
本開示の別の実施態様は、式Ｉ（ａ）：
【化１】
2019512505.tif 000003
［式中、
ＪがＯまたはＳであり；
Ｒ３が水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり；
ＴはそれぞれＣ（Ｒ６）であるか；あるいは、１つのＴはＮであり、残りの３つの可変なＴはＣ（Ｒ６）であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、または−Ｒ２０ＯＲ２１であり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、または−Ｒ２０ＯＲ２１はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルキル、またはハロアルキルである、それぞれ独立した１から４個の基で適宜置換されていてもよく；
環Ａはフェニル、または５もしくは６員環に適宜縮合していてもよい６員ヘテロアリールであり；
環ＨＤは
（ｉ）２−３個の窒素原子を有する９員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基であり、ここで、９員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、アルキル、アルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ハロアルキル、シクロアルキル、オキソ、１−２個のＲ１１基で適宜置換されたフェニル、１−２個のＲ１１基で適宜置換された５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＲ１０で適宜置換されたアルキニルから選択される、１から３個の基で置換され；
Ｒ１ｂはそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ１０はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、１−３個のＲ２２で適宜置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、４−６員ヘテロシクロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アルコキシ、アルキルまたはハロアルキルである；
または
（ｉｉ）
【化２】
2019512505.tif 000004
ＸはＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
Ｒ１ａは水素またはアルキルであり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはヒドロキシで適宜置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ２は
【化３】
2019512505.tif 000005
であり；
環ＢはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される０−３個のヘテロ原子を有する５または６員の飽和または不飽和環であり；
Ｑは水素、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソ、−Ｒ２０ＯＲ２１、−Ｒ２０ＯＲ２３ＯＲ２１、−Ｒ２０ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｒ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｒ２０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｒ２０Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２、−Ｒ２０Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、または−Ｒ２０Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ独立して、ハロ、オキソ、アミノ、アルキル、ハロアルキルまたは−Ｒ２０ＯＲ２１である、それぞれ独立した１から３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｑ１は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−Ｒ２３ＯＲ２１、−Ｒ２３ＯＲ２３ＯＲ２１、−Ｒ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｒ２３Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｒ２３ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｒ２３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｒ２３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、または−Ｒ２３Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ独立して、ハロ、オキソ、アミノ、アルキル、ハロアルキルまたは−Ｒ２０ＯＲ２１である、それぞれ独立した１から３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｑ３は水素、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シクロプロピル、アミノ、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｈ）＝ＣＨ２またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｑ３はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシまたはメトキシである、それぞれ独立した１−３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｑ４は水素、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはそれぞれ独立してハロ、ヒドロキシまたはメトキシである１−３個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ａは０から３の整数であり；
ｔはそれぞれ独立して、０、１、または２であり；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは直接結合であり；
Ｒ２１はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２２はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２３はそれぞれ独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり；
Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
ｍは０から３の整数であり；
ｑは０、１、または２である。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
【０００９】
本開示の別の実施態様は、式Ｉ（ｂ）：
【化４】
2019512505.tif 000006
［式中、
ＪはＯまたはＳであり；
Ｒ３は水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり；
ＴはそれぞれＣ（Ｒ６）であるか；あるいは、１つのＴはＮであり、残りの３つの下変なＴはＣ（Ｒ６）であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、または−Ｒ２０ＯＲ２１であり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、または−Ｒ２０ＯＲ２１はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルキル、またはハロアルキルである、それぞれ独立した１から４個の基で適宜置換されていてもよく；
環Ａはフェニル、または５もしくは６員環に適宜縮合していてもよい６員ヘテロアリールであり；
環ＨＤは
（ｉ）２−３個の窒素原子を有する９員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基であり、ここで、９員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基はアルキル、アルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ハロアルキル、シクロアルキル、オキソ、１−２個のＲ１１基で適宜置換されたフェニル、１−２個のＲ１１基で適宜置換された５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＲ１０で適宜置換されたアルキニルから選択される１から３個の基で置換され；
Ｒ１ｂはそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ１０はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、１−３個のＲ２２で適宜置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨであり;
Ｒ１１はそれぞれ独立して、４−６員ヘテロシクロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アルコキシ、アルキルまたはハロアルキルである；
または
（ｉｉ）
【化５】
2019512505.tif 000007
ＸはＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
Ｒ１ａは水素またはアルキルであり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アミノ、アルコキシまたはヒドロキシで適宜置換されていてもよいアルキル、ハロアルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ２は
【化６】
2019512505.tif 000008
であり；
環ＢはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される０−３個のヘテロ原子を有する５または６員の飽和または不飽和環であり；
Ｑは水素、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソ、−Ｒ２０ＯＲ２１、−Ｒ２０ＯＲ２３ＯＲ２１、−Ｒ２０ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｒ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｒ２０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｒ２０Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２、−Ｒ２０Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、または−Ｒ２０Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ独立して、ハロ、オキソ、アミノ、アルキル、ハロアルキルまたは−Ｒ２０ＯＲ２１である、それぞれ独立した１−３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｑ１は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−Ｒ２３ＯＲ２１、−Ｒ２３ＯＲ２３ＯＲ２１、−Ｒ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｒ２３Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｒ２３ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｒ２３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｒ２３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、または−Ｒ２３Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ独立して、ハロ、オキソ、アミノ、アルキル、ハロアルキルまたは−Ｒ２０ＯＲ２１であるそれぞれ独立した１−３個の基で、適宜置換されていてもよく；
Ｑ３は水素、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シクロプロピル、アミノ、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｈ）＝ＣＨ２またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｑ３はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシまたはメトキシである、それぞれ独立した１−３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｑ４は水素、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはハロ、ヒドロキシもしくはメトキシであるそれぞれ独立した１−３個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ａは０から３の整数であり；
ｔはそれぞれ独立して、０、１、または２であり；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは直接結合であり；
Ｒ２１はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２２はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２３はそれぞれ独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり；
Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
ｍは０から３の整数である。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
【００１０】
ＨＤが
【化７】
2019512505.tif 000009
として定義され、環Ａがフェニル、または適宜５もしくは６員環と縮合していてもよい６員ヘテロアリールである本開示の化合物は、構造において新規であり、機能において予想外の利点がある。本開示の化合物は、ＷＯ２０１１／０２２４７３において開示されるものなどの以前のＦＬＴ３阻害剤の欠点を克服する。より具体的には、本開示の化合物は、ＷＯ２０１１／０２２４７３の選択発明であり、ここで、本開示の化合物は、ＷＯ２０１１／０２２４７３において具体的に開示されていない新規な構造モチーフおよび部位である、アミノ基に結合したＲ２で定義される環状の基を有し、ここで、アミノ基は、本明細書に記載の化合物の左側で、フェニル、または５もしくは６員環と適宜縮合していてもよい６員ヘテロアリールであると定義される環Ａと共に、本明細書に記載の化合物の右側で、環ＨＤのヘテロアリール基に結合する。前記の新規な構造モチーフを有する本開示の新規な化合物は、ＷＯ２０１１／０２２４７３における構造的に類似の化合物と比較して、ＦＬＴ３チロシンキナーゼ酵素の変異型、特にＦ６９１Ｌ変異および／またはＤ８３５Ｙ変異に対して、より優れた、予想外に良好な効力を発揮する。
【００１１】
式Ｉ（ａ）およびＩ（ｂ）の他の実施態様および下位実施態様はさらに、本明細書において記載される。
【００１２】
本開示の他の実施態様は、本明細書に記載の式Ｉ（ａ）もしくはＩ（ｂ）、または式Ｉ（ａ）もしくはＩ（ｂ）の任意の実施態様および下位実施態様に記載される化合物、またはそれらの化合物の任意の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本開示の他の実施態様は、本明細書に記載の式Ｉ（ａ）もしくはＩ（ｂ）、または式Ｉ（ａ）もしくはＩ（ｂ）の任意の実施態様および下位実施態様に記載の化合物、またはそれらの化合物の任意の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体、および他の治療剤を含む医薬組成物に関する。
【００１４】
本開示の他の実施態様は、ＦＬＴ３、ｃ−ｋｉｔ、またはＣＳＦ１Ｒによって介在される疾患または病状を有する対象を治療するための方法であって、本明細書に記載の式Ｉ（ａ）もしくはＩ（ｂ）、または式Ｉ（ａ）もしくはＩ（ｂ）の任意の実施態様および下位実施態様に記載の有効量の化合物、またはそれらの化合物の任意の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を、対象に投与することを特徴とする前記方法に関連し、ここで、疾患または病状は、急性骨髄性白血病、肝細胞消失 および 幹細胞移植用ミエロプレパレーション、一次性進行型多発性硬化症、外傷性脳損傷、てんかん、タウオパチー、エルドハイム・チェスター病、ランゲルハンス細胞組織球症、有毛細胞白血病、ＨＩＶ、神経膠芽腫、強皮症、眼球前部もしくは後部疾患 (角膜、結膜、強膜 または 涙腺の疾患など)；ムコリピドーシス、アルファ−マンノース症、アスパルチルグルコサミン尿症、バッテン病、ベータ−マンノース症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ゴーシェ病、ガングリオシドーシス（例えば、ＧＭ１ガングリオシドーシスおよびＧＭ２−ガングリオシドーシス ＡＢバリアント）、クラッベ病；異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症障害（例えば、ＭＰＳ １−ハーラー症候群、ＭＰＳ ＩＩ−ハンター症候群、ＭＰＳ ＩＩＩ−サンフィリポ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）、ＭＰＳ ＩＶＡ−モルキオ、ＭＰＳ ＩＸ−ヒアルロニダーゼ欠乏症、ＭＰＳ ＶＩ−マロトー・ラミー、またはＭＰＳ ＶＩＩ−スライ症候群）、ムコピリドーシス Ｉ型（シアリドーシス）、ムコピリドーシス ＩＩ型（Ｉ−細胞病）、ムコピリドーシス ＩＩＩ型（偽ハーラー多発性ジストロフィー）、ムコピリドーシス ＩＶ型、多種スルファターゼ欠損症、ニーマン・ピック Ａ、Ｂ、Ｃ型；ポンペ病（糖原病）、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、サラ病／シアル酸蓄積症、テイ−サックス病、およびウォルマン病などの、リソソーム蓄積症；複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症性障害、良性健忘症、ＨＩＶ、ビンスワンガー型認知症、レビー小体型認知症、孔脳症、小頭症、脳性麻痺、先天性水頭、腹水、進行性核上性麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、仮性認知症、膀胱癌、基底細胞癌、胆管癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌、神経膠腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌（非小細胞性肺癌および小細胞性肺癌など）、黒色腫、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、皮膚性および叢状神経線維腫、平滑筋腺腫腫瘍、子宮筋腫、子宮類線維症、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、組織非形成性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺腫、ハースル細胞癌、甲状腺癌、腹水症、悪性腹水、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺粘表皮癌、唾液腺腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）���身体の可能な空間に滲出液を生じる腫瘍、胸水、心膜液、腹膜滲出液、別名 腹水症、巨細胞腫（ＧＣＴ）、骨以外の肉腫のＧＣＴ、腫瘍血管新生、パラクリン腫瘍増殖、または異常に発達した、もしくはＦＬＴ３、ＣＳＦ１Ｒ、ｃ−ｋｉｔ、もしくは活性型変異を発現している腫瘍、または前記のいずれかの転位である。
【００１５】
本開示の別の実施態様は、本明細書に記載の疾患または病状を患っている対象を治療するための方法であって、本明細書に記載の式Ｉ（ａ）もしくはＩ（ｂ）、または式Ｉ（ａ）またはＩ（ｂ）の任意の実施態様および下位実施態様に記載の化合物、またはそれらの化合物の任意の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体、および他の治療剤を含む医薬組成物を、対象に投与することを特徴とする前記方法に関連し、ここで、他の治療剤は以下から選択される：ｉ）アドゼレシン、アルトレタミン、ビセレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、ヘプサルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、ピポスルファン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、およびトレオスルファンから選択されるアルキル化剤；ｉｉ）ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチン、および プリカマイシンから選択される抗生物質；これらに限定はされないが、アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フトラフル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン、およびトリメトレキサートなどの代謝拮抗剤；ｉｉｉ）アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、および９０Ｙイブリツモマブチウキセタンから選択される抗体治療剤；これらに限定はされないが、アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、リュープロリド、メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン、およびトレミフェンなどのホルモンまたはホルモンアンタゴニスト；ｉｖ）ＤＪ−９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、パクリタキセルおよびＤＨＡ−パクリタキセルから選択されるタキサン；ｖ）アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、およびトレチノインから選択されるレチノイド；ｖｉ）エトポシド、ホモハリントニン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、および ビノレルビンから選択されるアルカロイド；ｖｉｉ）ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４、ネオバスタット）、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドマイド、およびサリドマイドから選択される抗血管新生剤；ｖｉｉｉ）アムサクリン、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン（または活性代謝物 ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン））、ルビテカン、トポテカン、および９−アミノカンプトテシンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤；ｉｘ）エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブメシレート、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブマレート、ＡＥＥ−７８８、ＡＧ−０１３７３６、ＡＭＧ７０６、ＡＭＮ１０７、ＢＭＳ−３５４８２５、ＢＭＳ−５９９６２６、ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブセルメチニブおよびバタラニブから選択されるキナーゼ阻害剤；ｘ）ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン、およびラパマイシンから選択される標的シグナル変換阻害剤；ｘｉ）イミキモド、インターフェロン−アルファ、およびインターロイキン−２から選択される生体応答修飾物質；並びにｘｉｉ）３−ＡＰ（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンギチド、エレスクロモール、エリブリンメシレート（Ｅ７３８９）、イクサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９４１、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５）、Ｃｄｋ４阻害剤（例えば、ＰＤ−３３２９９１）、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、ゲルダナマイシン、ラジシコール、タネスピマイシン）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ティピファルニブ）、およびアロマターゼ阻害剤（アナストロゾールレトロゾールエキセメスタン）から選択される化学療法剤；ｘｉｉｉ）Ｍｅｋ阻害剤；ｘｉｖ）本明細書に記載のチロシンキナーゼ阻害剤；またはｘｖ）ＥＧＦＲ阻害剤。
【００１６】
本開示の他の実施態様は、（１）患者の腫瘍の存在を特定し；（２）本明細書に記載の式Ｉ（ａ）もしくはＩ（ｂ）、または式Ｉ（ｂ）の任意の実施態様および下位実施態様に記載の化合物、またはそれらの化合物の任意の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体、または本明細書に記載のそれらの任意の組成物の治療上有効量を投与することによって、治療が必要であると特定された患者を治療する方法に関連し、ここで、患者を特定するステップは、ＩＴＤ変異、および適宜、Ｆ６９１Ｌ変異および／またはＤ８３５Ｙ変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされる発癌性ＦＬＴ３変異体を有する患者を特定することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
Ｉ．定義
本明細書で用いられる以下の定義は、そうでないことが明確に示されていない場合に適応される：
【００１８】
本明細書および付属の特許請求の範囲に記載される単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないと示していない限り、複数についての言及を含むことに留意されたい。
【００１９】
結合点がそうでないことを示していない限り、本開示およびその全ての実施態様に示される式Ｉの変数の定義において列挙される化学基は、左から右に読まれるべきであり、ここで、右側は、定義されているように、親構造に直接結合する。しかしながら、結合点が化学基の左側に示されている場合（例えば、−アルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ２５）アルキル）、定義されているように、その化学基の左側に直接親基が結合する。本明細書に記載の化合物の一般的な記載を、化合物を設計する目的で考慮する場合、そのような設計によって安定な構造の生成をもたらすと考えられる。すなわち、当業者は、通常は安定な（すなわち、立体的に実用的および／または合成的に実現可能な）化合物であるとは考えられない、いくつかの理論上の設計物を認識するであろう。
【００２０】
「アルキル」はそれ自体で、または他の置換基の一部として、特に言及されない限り、示される数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１−６は１から６個の炭素を意味する）、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。代表的なアルキル基としては、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基が挙げられる。さらに代表的なアルキル基としては、１、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基が挙げられる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。本明細書におけるそれぞれの定義について（例えば、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルなど）、アルキル部位の炭素原子の数を示す接尾語が含まれていない場合、アルキル基またはその一部は、１２個以下の主鎖炭素原子、または８個以下の主鎖炭素原子、または６個以下の主鎖炭素原子を有する。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素をいい、これらに限定はされないが、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルキル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルキル、およびＣ３−６アルキルが挙げられる。適宜置換されていてもよいアルキルが、−ＯＲ（例えば、アルコキシ）、−ＳＲ（例えば、チオアルキル）、−ＮＨＲ（例えば、アルキルアミノ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲなどの部分のＲ基である場合、置換基は、安定な化合物を生じるような任意の可能な原子に結合すると理解されるが、アルキルであるＲ基の置換は、当該部分の任意のＯ、Ｓ、またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合するアルキル炭素の置換によって、当該部分の任意のＯ、Ｓ、またはＮに結合するアルキル炭素に、置換基の任意のＯ、Ｓ、またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が結合した置換基は除外されるものである。
【００２１】
「アルキレン」はそれ自体で、または他の置換基の一部として、接尾語に示される炭素原子数を有するアルカンに由来する、直鎖または分岐鎖飽和二価炭化水素基を意味する。例えば（すなわち、Ｃ１−６は１から６個の炭素を意味し；Ｃ１−６アルキレンはメチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンｅ、ヘキシレンなどを含むことを意味する）。Ｃ１−４アルキレンとしては、メチレン−ＣＨ２−、エチレン−ＣＨ２ＣＨ２−、プロピレン−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、およびイソプロピレン−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−が挙げられる。一般に、アルキル（またはアルキレン）基は、１０個以下、８個以下、または６個以下の炭素原子などの、１から２４個の炭素原子を有する。接尾語がアルキレン部位の炭素原子数を示すために含まれていない場合、アルキレン部位またはその一部は、１２個以下の主鎖炭素原子、または８個以下の主鎖炭素原子、６個以下の主鎖炭素原子、または４個以下の主鎖炭素原子、または３個以下の主鎖炭素原子、または２個以下の主鎖炭素原子、または１個以下の主鎖炭素原子を含む。
【００２２】
「アルケニル」は、接尾語に示される炭素原子数を有し、少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖一価炭化水素基、または分岐鎖一価炭化水素基をいう。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニルは、エテニル、プロペニルなどを含むことを意味する。
【００２３】
用語「アルケニレン」は、少なくとも１つの二重結合を含み、接尾語に示される炭素原子数を有する、直鎖一価炭化水素基または分岐鎖一価炭化水素基をいう。
【００２４】
用語「アルキニル」は、いくつかの実施態様において、２から２０個の炭素原子（いくつかの実施態様において、２から１０個の炭素原子、例えば２から６個の炭素原子）を有し、１から６個の炭素−炭素三重結合、例えば１、２、または３個の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素の１つの基をいう。いくつかの実施態様において、アルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロピニル、すなわち−Ｃ≡ＣＣＨ３）などが挙げられる。接尾語がアルケニルまたはアルキニル部位における炭素原子数を示すために含まれていない場合、アルケニルまたはアルキニル基またはその一部は、１２個以下の主鎖炭素原子、または８個以下の主鎖炭素原子、６個以下の主鎖炭素原子、または４個以下の主鎖炭素原子を有する。
【００２５】
用語「アルキニレン」は、少なくとも１つの三重結合を含み、接尾語に示される炭素原子数を有する、直鎖一価炭化水素基または分岐鎖一価炭化水素基をいう。そのような不飽和アルキル基の例として、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、並びにより大きな同族体および異性体が挙げられる。
【００２６】
「アルコキシ」または「アルコキシル」は、−Ｏ−アルキル基をいい、ここで、アルキルは本明細書に定義される通りである。アルコキシ上の置換基は、安定な化合物を生じる任意の可能な原子に結合することが理解されるが、アルコキシの置換は、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が、アルコキシのＯに結合するアルキル炭素には結合しないようなものである。さらに、アルコキシが他の基の置換基として記述されている場合、アルコキシ酸素は、他の基のＯ、Ｓ、またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合している炭素原子には結合しないか、他の基のアルケンまたはアルキン炭素には結合しない。
【００２７】
用語「アルコキシアルキル」は、１から３個などの１個以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基をいう。
【００２８】
「アルキルアミノ」は−ＮＨ−アルキル基をいい、ここで、アルキルは本明細書に定義される通りである。アルキルアミノ基の例としては、ＣＨ３ＮＨ−、エチルアミノなどが挙げられる。
【００２９】
「ジアルキルアミノ」は−Ｎ（アルキル）（アルキル）基をいい、ここで、アルキルはそれぞれ独立して本明細書で定義される通りである。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなどが挙げられる。「シクロアルキルアミノ」は、基−ＮＲｄｄＲｅｅを表し、ここで、ＲｄｄおよびＲｅｅは窒素原子と一緒になって、５−７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは環中に、Ｏ、Ｎ、またはＳなどのヘテロ原子をさらに含んでもよく、さらにアルキルで置換されていてもよい。あるいは、「シクロアルキルアミノ」は−ＮＨ−シクロアルキル基をいい、ここで、シクロアルキルは本明細書で定義される通りである。
【００３０】
「アミノ」または「アミン」は、基−ＮＨ２を表す。
【００３１】
「シクロアルキル」または「カルボサイクル」は、それ自体で、または他の置換基の一部として、特に言及されない限り、接尾語に示される炭素原子数を有する、飽和または不飽和、非芳香族単環式、二環式、または三環式炭素環系をいい、炭素原子数が特定されていない場合は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、アダマンチルなど、環ごとに３−１０、３−８、および３−６員を有し、ここで、１または２個の環炭素原子は適宜カルボニルで置換されていてもよい。シクロアルキルは、示される数の環原子を有する炭化水素環をいう（例えば、Ｃ３−８シクロアルキルは３から８個の炭素環原子を意味する）。「シクロアルキル」または「カルボサイクル」は、架橋環またはスピロシクロアルキル環を形成してもよい。いくつかの実施態様において、炭素上の結合可能な２つの点は、一緒になってスピロシクロアルキル環を形成する。シクロアルキル基は、１つ以上の二重または三重結合を有していてもよく、このとき、これらはそれぞれシクロアルケニルおよびシクロアルキニルと称される。
【００３２】
「シクロアルキルアルキル」は−（アルキレン）−シクロアルキル基をいい、ここで、本明細書で定義されるアルキレンは、示される数の炭素原子、または特定されていない場合、６個以下、または４個以下の主鎖炭素原子を有し；本明細書で定義されるシクロアルキルは、示される数の炭素原子、または特定されていない場合、環ごとに３−１０、３−８、および３−６員を有する。Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキルは、３から８個の炭素原子、および１から２個のアルキレン鎖炭素原子を有することを意味する。シクロアルキルアルキルの例としては、例えば、シクロプロピルメチレン、シクロブチルエチレン、シクロブチルメチレンなどが挙げられる。
【００３３】
用語「シアノ」は基−ＣＮをいう。
【００３４】
用語「シアノアルキル」または「シアノアルキレン」は、少なくとも１つの本明細書で定義されるシアノ基で置換された、本明細書で定義されるアルキルまたはアルキレンをいう。
【００３５】
「アリール」は、それ自体でまたは他の置換基の一部として、特に言及されない限り、６から１４個の環炭素原子を含む、単環式、二環式、または多環式多価不飽和芳香族炭化水素基をいい、これらは、単環、または共に縮合したもしくは共有結合した多環（最大で３環）でありうる。非置換アリール基の限定されない例としては、フェニル、１−ナフチル、および２−ナフチルが挙げられる。用語「アリーレン」は二価アリールをいい、アリールは本明細書で定義される通りである。
【００３６】
「アリールアルキル」または「アラルキル」は−（アルキレン）−アリールをいい、ここで、アルキレン基は本明細書で定義される通りであり、示される数の炭素原子、または特定されない場合は６個以下の主鎖炭素原子、または４個以下の主鎖炭素原子を有し；アリールは本明細書で定義される通りである。アリールアルキルの例としては、ベンジル、フェネチル、１−メチルベンジルなどが挙げられる。
【００３７】
用語「ハロアルキル」は、１から７個のハロゲン原子で置換されたアルキルをいう。ハロアルキルはモノハロアルキルまたはポリハロアルキルを含む。例えば、用語「Ｃ１−６ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
【００３８】
「ハロゲン」または「ハロ」は、全てのハロゲン、すなわち、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）をいう。
【００３９】
「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、および硫黄（Ｓ）を含むことを意味する。
【００４０】
「ヘテロアリール」はそれ自体で、または他の置換基の一部として、５から６個の環原子を含む単環式芳香環基、または８から１０個の原子を有し、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群から独立して選択される１個以上、１−４、１−３、または１−２個のヘテロ原子を含む二環式芳香環基をいう。ヘテロアリールはまた、スルフィニル、スルホニルおよび３級環窒素のＮ−オキシドなどの、酸化されたＳまたはＮを含むことが意図される。炭素または窒素原子は、安定な化合物を生じるようなヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定はされないが、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリル、インドリル、トリアジニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル（benzothiaxolyl）、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、プテリジニル、およびチアジアゾリルが挙げられる。「窒素含有ヘテロアリール」は、ヘテロ原子のいずれかがＮであるヘテロアリールをいう。
【００４１】
「ヘテロアリール」はそれ自体で、または他の置換基の一部として、二価ヘテロアリールをいい、ここで、ヘテロアリールは以下に定義される通りである。
【００４２】
「ヘテロアリールアルキル」は−（アルキレン）−ヘテロアリールをいい、ここで、アルキレン基は本明細書で定義される通りであり、示される数の炭素原子、または特定されていない場合、６個以下の主鎖炭素原子、または４個以下の主鎖炭素原子を有し；ヘテロアリールは本明細書において定義される通りである。
【００４３】
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から５個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和非芳香族シクロアルキル基をいい、ここで、窒素および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、窒素原子は適宜４級化されていてもよく、残りの環原子はＣであり、ここで、１または２個のＣ原子は適宜カルボニルで置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、１から５個の環原子が−Ｎ＝、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−から選択されるヘテロ原子であり、さらに１または２個の環原子が適宜、−Ｃ（Ｏ）−基で置換されていてもよい、３から１２、または４から１０個の環原子、または５から８個の環原子の単環式、二環式、または多環式環系でありうる。ヘテロシクロアルキルはまた、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環と縮合した（スピロ環基を含む）ヘテロ環式アルキルでありうる。ヘテロシクロアルキル基の限定されない例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ベンゾフラニル、ピラゾリジニル、モルホリニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子を介して残りの分子に結合しうる。
【００４４】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリルアルキル」は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルをいい、ここで、アルキレン基は本明細書で定義される通りであり、示される数の炭素原子、または特定されていない場合、６個以下の主鎖炭素原子、または４個以下の主鎖炭素原子を有し；ヘテロシクロアルキルは本明細書で定義される通りである。
【００４５】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基−ＯＨをいう。
【００４６】
用語「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシアルキレン」は、本明細書で定義される少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された、本明細書で定義されるアルキルまたはアルキレンをいう。
【００４７】
用語「オキソ」は、Ｃ（＝Ｏ）または（Ｏ）をいう。いくつかの実施態様において、炭素上の２つの可能な結合点はオキソ基を形成する。
【００４８】
「保護基」は、分子マスクにおいて反応基に結合した場合に、反応性を減少または阻害する原子の群をいう。保護基の例は、T.W. Greene and P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, （Wiley, 4th ed. 2006）, Beaucage and Iyer, Tetrahedron 48:2223−2311 （1992）, and Harrison and Harrison et al., COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1−8 （John Wiley and Sons. 1971−1996）において見つけることができる。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（nitro−veratryloxycarbonyl）（ＮＶＯＣ）、トリ−イソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、フェニルスルホニルなど（Boyle, A. L. (編集者)もまた参照されたい）、カルバメート、アミド、Ｎ−スルホニル誘導体、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲａで示される基（ここで、Ｒａは例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−などである）、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ’で示される基（ここで、Ｒ’は例えば、メチル、フェニル、トリフルオロメチルなどである）、式−ＳＯ２Ｒ’’で示される基（ここで、Ｒ’’は例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル、２，３，６−トリメチル−４−メトキシフェニルなどである）、およびシラニル含有基（２−トリメチルシリルエトキシメチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルなど）が挙げられる。
【００４９】
本開示にわたって用いられる「適宜」または「適宜に」は、後に記載される事象または状況が生じても、生じなくてもよく、当該記載が、事象または状況が生じた場合、および生じなかった場合を含むことを意味する。例えば、「芳香族基」は、適宜、１または２個のアルキル置換基で置換されていてもよい、との表現は、アルキルが存在していても、いなくてもよく、当該記載は、芳香族基がアルキル基で置換されている場合、および芳香族基がアルキル基で置換されていない場合を含むことを意味する。
【００５０】
本明細書で用いられる用語「組成物」は、治療目的のために、目的の動物対象に投与するにの適切な、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む製剤をいう。
【００５１】
用語「薬学的に許容可能な」は、所定の物質が、合理的に良識的な医師が、治療される疾患または病状、およびそれぞれの投与経路を考慮して、患者に当該物質を投与することを避けるような性質を有しないことを示す。例えば、そのような物質は、例えば注射剤として、実質的に無菌であることが一般的に必要とされる。
【００５２】
「薬学的に許容可能な塩」は、哺乳動物などの患者に投与するのに許容可能な塩（例えば、所定の用量レジメンについて、許容可能な哺乳動物の安全性を有する塩）をいう。そのような塩は、本明細書に記載の化合物に存在する特定の置換基に応じて、薬学的に許容可能な無機または有機塩基、および薬学的に許容可能な無機または有機酸に由来しうる。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、無溶媒で、または適切な不活性溶媒中で、そのような化合物の中性形態を十分な量の目的の塩基と接触させるによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容可能な有機塩基に由来する塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、メグルミン（Ｎ−メチル−グルカミン）など、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなどの、１級、２級、３級、および４級アミンの塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、無溶媒で、または適切な不活性溶媒中で、そのような化合物の中性形態を十分な量の目的の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な酸に由来する塩としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、ヨウ化水素酸、炭酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、エンボン（パモ）酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸などが挙げられる。
【００５３】
アルギニン酸などのアミノ酸の塩、グルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩もまた含まれる（例えば、Berge, S. M. et al, ‘‘Pharmaceutical Salts,’’ J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19を参照されたい）。本開示のいくつかの特定の化合物は、当該化合物を塩基または酸付加塩に変換することのできる、塩基性および酸性官能基の両方を含む。
【００５４】
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させることによって、および親化合物を従来の方法で単離することによって、再生成されうる。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物理的性質について、様々な塩の形態とは異なるが、それ以外では塩は本開示の目的について、化合物の親形態と同等である。
【００５５】
本開示の化合物と関連して本明細書で用いられる用語「合成」および類似の用語は、１つ以上の前駆体物質からの化学合成を意味する。
【００５６】
本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する１つ以上の原子において、非天然な割合の同位体原子を含みうる。例えば、化合物は、例えばリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、炭素−１４（１４Ｃ）、炭素−１１（１１Ｃ）またはフッ素−１８（１８Ｆ）などの放射性同位体で放射性標識されうる。本開示の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性であってもそうでなくても、本開示の範囲内に含まれることが意図される。
【００５７】
本明細書で単独で、または基の一部として用いられる用語「重水素化」は、置換された重水素原子を意味する。本明細書で単独で、または基の一部として用いられる用語「重水素化類似体」は、水素の代わりに置換された重水素原子を意味する。本開示の重水素化類似体は、全体でまたは部分的に重水素置換された誘導体でありうる。いくつかの実施態様において、本開示の重水素置換された誘導体は、全体でまたは部分的に重水素置換されたアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を含む。
【００５８】
本開示はまた、１つ以上の原子が、通常自然界に存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実以外は、本明細書に記載のものと同一である本開示の同位体標識化合物を含む。本開示の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、これらに限定はされないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。特に言及されない限り、部位が「Ｈ」または「水素」として特に表記されている場合、当該部位は天然存在比の同位体組成で、水素、または重水素（Ｄ）もしくはトリチウム（３Ｈ）などのその同位体を有すると理解される。本開示のいくつかの同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織内分布アッセイにおいて有用である。トリチル化（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）およびフッ素−１８（１８Ｆ）同位体は、その合成の容易さおよび検出能のため有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換によって、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少）を生じる、いくつかの治療上の利点が得られ、それによって、いくつかの状況において好ましいことがある。本開示の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬を、同位体標識試薬に置き換えることによって、以下の本明細書のスキームおよび実施例において記載されるものと類似の方法に従って合成することができる。
【００５９】
「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、式Ｉに記載の活性な親薬剤を放出する任意の化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで切断されて親化合物を放出しうるように、式Ｉの化合物に存在する官能基を修飾することによって生成される。プロドラッグは、操作ルーティーン、またはインビボのいずれかにおいて修飾が分解されて親化合物を生じるように、化合物に存在する官能基を修飾することによって生成されうる。プロドラッグとしては、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、またはスルフヒドリル基がインビボで切断されて、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基を再生しうる任意の基に結合した、式Ｉの化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、これらに限定はされないが、式Ｉの化合物中にヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体）、アミド、グアニジン、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などが挙げられる。プロドラッグの合成、選択、および使用は、T. Higuchi and V. Stella, ‘‘Pro−drugs as Novel Delivery Systems,’’ Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series； ‘‘Design of Prodrugs,’’ ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985；および Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987において記載され、これらのそれぞれは引用によってその全体が本明細書に援用される。
【００６０】
「互変異性体」は、分子の１つの原子のプロトンが他の原子に移動する現象によって生じる化合物を意味する。March, Advanced Organic Chemistry： Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley ＆ Sons, pages 69−74 (1992)を参照されたい。互変異性体はまた、平衡状態で存在し、１つの異性体形態からもう１つの形態に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つをいう。例として、アセトン／プロペン−２−オール、イミン−エナミン互変異性体などのケト−エノール互変異性体、グルコース／２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキサナールなどの環鎖互変異性体、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの、−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配置を含むヘテロアリール基の互変異性形態が挙げられる。化合物が、例えばケトもしくはオキシム基、または芳香族基を含む場合、互変異性体性異性化（「互変異性化」）が生じうる。本明細書に記載の化合物は１つ以上の互変異性体を含んでもよく、それによって様々な異性体を含みうる。当業者は、他の互変異性体性環原子配置が可能であることを理解するであろう。これらの化合物のそのような全ての異性体形態は、明確に本開示に含まれる。
【００６１】
「異性体」は、同一の分子式を有する化合物を意味するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序、またはそれらの原子の空間上の配置が異なる。原子の空間上の配置が異なる異性体を「立体異性体」と称する。「立体異性体」は、１つ以上の非対称中心または非対称な置換基を有する二重結合を有する場合に、異なる立体異性体として存在する化合物をいい、そのため、個々の立体異性体として、または混合物として製造されうる。立体異性体はエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。互いに鏡像体でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることができない鏡像体であるものは「エナンチオマー」と称される。化合物が非対称中心を有する場合、例えば、４つの異なる基に結合している場合、一組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは非対称中心の絶対配置によって特徴づけることができ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲおよびＳ配列決定規則によって記載されるか、あるいは分子が偏光面を回転させる様式によって、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体として）表記される。キラル化合物は、それぞれ個々のエナンチオマーとして、またはその混合物として存在しうる。同じ割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と称される。特に言及されない限り、当該記載は個々の立体異性体並びに混合物を含むことを意図する。立体異性体の立体化学を決定する、または分離するための方法は、当技術分野において既知であり（Chapter 4 of ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 6th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2007における議論を参照されたい）、１つ以上の立体中心のキラリティーが異なる。
【００６２】
本開示のいくつかの化合物は、非溶媒和物の形態、並びに水和物の形態などの溶媒和物の形態で存在することができる。「水和物」は、水分子と、溶質分子またはイオンの組み合わせによって形成される複合体をいう。「溶媒和物」は、溶媒分子と、溶質分子またはイオンの組み合わせによって形成される複合体をいう。溶媒は有機化合物、無機化合物、または両方の混合物でありうる。溶媒和物は水和物を含むことを意味する。溶媒のいくつかの例としては、これらに限定はされないが、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が挙げられる。一般に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と等価であり、本開示の範囲内に含まれる。本開示のいくつかの化合物は、多結晶または非晶質形態で存在しうる。一般に、全ての物理的形態は、本開示によって企図される使用と等価であり、本開示の範囲内であることが意図される。
【００６３】
「固形剤」は、治療目的のために目的の動物対象に投与するのに適切な、薬学的に活性な化合物の固形製剤（すなわちガスでも液体でもない製剤）をいう。固形剤としては、化合物の塩、共結晶、または非晶質複合体、並びに任意の多形体などの任意の複合体が挙げられる。固形剤は、実質的に結晶、半結晶、または実質的に非晶質でありうる。固形剤は、直接投与されうるか、または改良された薬学的性質を有する適切な組成物の製造に用いられる。例えば、固形剤は少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む製剤において用いられうる。
【００６４】
アミノ酸または核酸配列と関連して本明細書で用いられる用語「単離された」は、通常会合するであろうアミノ酸配列および／または核酸配列から、配列が分離されていることを示す。
【００６５】
アミノ酸または核酸配列に関連する用語「精製された」は、目的の分子が、以前の組成物中、例えば細胞培養中で観察される割合よりも、組成物中の生体分子の有意に大きな割合を占めることを示す。より大きな割合は、以前の組成物中で存在していた割合に対して、２倍、５倍、１０倍、または１０倍より大きくてもよい。
【００６６】
調節剤である、またはありうる化合物の使用、試験、またはスクリーニングの文脈において、用語「接触させる」は、化合物および他の特定の物質間で潜在的な結合相互作用および／または化学反応が生じるように、化合物を特定の分子、複合体、細胞、組織、生物、または他の特定の分子と十分に接近させることを意味する。
【００６７】
本明細書で用いられる用語「対象」は、これらに限定はされないが、ヒト、他の霊長類、スポーツ用動物、ウシなどの商業用目的の動物、ウマなどの農業用動物、またはイヌおよびネコなどのペットなどの任意の哺乳動物などの、本明細書に記載の化合物によって治療される生物をいう。
【００６８】
用語「投与」は、対象への経口投与、坐薬としての投与、局所接触、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、鼻腔内投与、または皮下投与、または、例えばミニ浸透圧ポンプなどの徐放性装置の移植をいう。投与は、非経口および経粘膜（例えば、バッカル、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣、直腸、または経皮）などの任意の経路による。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内が挙げられる。他の送達様式としては、これらに限定はされないが、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどが挙げられる。
【００６９】
本文脈において、用語「治療的に有効な」または「有効量」は、投与された場合に化合物または物質または化合物もしくは物質の分量が、治療される疾患、障害、もしくは病状の１つ以上の症状を予防、軽減、もしくは寛解させる、および／または治療される対象の生存を延長させるのに十分である、または有効であることを示す。治療上の有効量は、化合物、治療される哺乳動物の疾患、障害、または病状およびその重症度、並びに年齢、体重などによって変化する。一般に、対象における満足できる結果は、約０．１から約１０ｇ／対象体重ｋｇの１日用量で得られることが示される。いくつかの実施態様において、１日用量は約０．１０から１０．０ｍｇ／体重ｋｇ、約１．０から３．０ｍｇ／体重ｋｇ、約３から１０ｍｇ／体重ｋｇ、約３から１５０ｍｇ／体重ｋｇ、約３から１００ｍｇ／体重ｋｇ、約１０から１００ｍｇ／体重ｋｇ、約１０から１５０ｍｇ／体重ｋｇ、または約１５０から１０００ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。用量は、例えば１日に最大４回の分割用量、または持続放出剤形で都合良く投与することができる。
【００７０】
「アッセイする」は、実験条件の作成、および特定の実験条件に付された特定の結果に関するデータの収集を意味する。例えば、酵素は検出可能な基質に作用する能力に基づいてアッセイすることができる。化合物は特定の標的分子に結合する能力に基づいてアッセイすることができる。
【００７１】
本明細書で用いられる用語「リガンド」および「調節剤」は同義で用いられ、標的生体分子、例えばキナーゼなどの酵素の活性を変化させる（すなわち、増加させるまたは減少させる）化合物を指す。一般に、リガンドまたは調節剤は小分子であり、ここで「小分子」とは１５００ダルトン以下、１０００ダルトン以下、８００ダルトン以下、または６００ダルトン以下の分子量を有する化合物をいう。そのため、「改良されたリガンド」は、参照化合物よりも良好な薬学的および／または薬物動態的性質を有するものであり、ここで「より良好な」は、特定の生物学的システムまたは治療的使用に関して、関連する分野の当業者によって定義することができる。
【００７２】
標的および潜在的な結合化合物間の相互作用に関連する、用語「結合する」は、潜在的な結合化合物が、一般にタンパク質との会合（すなわち非特異的な結合）と比較して、統計的に有意な程度で標的に会合することを示す。そのため、用語「結合化合物」は、標的分子に統計的に有意に会合する化合物をいう。いくつかの実施態様において、結合化合物は１ｍＭ以下、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、または１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）で、特定の標的と相互作用する。化合物が標的に結合する文脈において、用語「より高い親和性」および「選択的」は、参照化合物よりも、または参照条件における同様の化合物よりも、化合物がより強固に結合する、すなわち低い解離定数を有することを示す。いくつかの実施態様において、より高い親和性は、少なくとも２、３、４、５、８、１０、５０、１００、２００、４００、５００、１０００、または１０，０００倍大きな親和性である。
【００７３】
本明細書で用いられる用語「予防する」、「予防している」、「予防」、およびその文法上のバリエーションは、疾患、障害、もしくは病状、および／もしくはそれらの付随する１つ以上の症状の発症または再発を部分的にもしくは完全に遅延もしくは防止し、または対象が障害もしくは病状を発症するもしくは再発することを防止し、または対象が障害もしくは病状もしくはそれらの付随する１つ以上の症状を発症するもしくは生じる対象のリスクを軽減する方法をいう。
【００７４】
「単位投与剤形」は、疾患または病状を患っている対象を治療するための単一投与を意図した組成物をいう。一般に、単位剤形はそれぞれ、本開示のそれぞれの活性成分に加えて、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。単位投与剤形の例として、個々の錠剤、個々のカプセル、バルク、散剤、液体溶液、軟膏、クリーム、点眼薬、坐薬、エマルジョン、または懸濁液が挙げられる。疾患または病状の治療は、単位投与剤形の周期的な投与、例えば：１日２回以上、１個の単位投与剤形、毎食後に１個、４時間ごともしくは他の間隔ごとに１個、または１日１個のみの投与を必要としうる。表現「経口単位剤形」は、経口投与されるように設計された単位剤形を示す。
【００７５】
さらに、本明細書で用いられる略語はそれぞれ以下の意味を有する：
【表１】
2019512505.tif 000010
【表２】
2019512505.tif 000011
【００７６】
ＩＩ．化合物
本開示の実施態様１は、式Ｉ（ａ）：
【化８】
2019512505.tif 000012
［式中、
ＪはＯまたはＳであり；
Ｒ３は水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり；
ＴはそれぞれＣ（Ｒ６）であるか；あるいは、１つのＴはＮであり、残りの３つの可変なＴはＣ（Ｒ６）であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、または−Ｒ２０ＯＲ２１であり、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、または−Ｒ２０ＯＲ２１はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルキル、またはハロアルキルである、それぞれ独立した１から４個の基で適宜置換されていてもよく；
環Ａはフェニル、または５もしくは６員環に適宜縮合していてもよい６員ヘテロアリールであり；
環ＨＤは
（ｉ）２−３個の窒素原子を有する、９員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基であり、ここで、９員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、アルキル、アルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ハロアルキル、シクロアルキル、オキソ、１−２個のＲ１１基で適宜置換されたフェニル、１−２個のＲ１１基で適宜置換された５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＲ１０で適宜置換されたアルキニルから選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂはそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ１０はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、１−３個のＲ２２で適宜置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、４−６員ヘテロシクロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アルコキシ、アルキルまたはハロアルキルである；
または
（ｉｉ）
【化９】
2019512505.tif 000013
ＸはＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
Ｒ１ａは水素またはアルキルであり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アミノ、アルコキシまたはヒドロキシで適宜置換されていてもよいアルキル、ハロアルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ２は
【化１０】
2019512505.tif 000014
であり；
環ＢはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される０−３個のヘテロ原子を有する５または６員の飽和または不飽和環であり；
Ｑは水素、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソ、−Ｒ２０ＯＲ２１、−Ｒ２０ＯＲ２３ＯＲ２１、−Ｒ２０ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｒ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｒ２０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｒ２０Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２、−Ｒ２０Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、または−Ｒ２０Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ独立して、ハロ、オキソ、アミノ、アルキル、ハロアルキルまたは−Ｒ２０ＯＲ２１である、それぞれ独立した１から３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｑ１は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−Ｒ２３ＯＲ２１、−Ｒ２３ＯＲ２３ＯＲ２１、−Ｒ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｒ２３Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｒ２３ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｒ２３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｒ２３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、または−Ｒ２３Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ独立して、ハロ、オキソ、アミノ、アルキル、ハロアルキルまたは−Ｒ２０ＯＲ２１である、それぞれ独立して選択される１から３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｑ３は水素、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シクロプロピル、アミノ、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｈ）＝ＣＨ２またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｑ３はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシまたはメトキシであるそれぞれ独立した１から３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｑ４は水素、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはハロ、ヒドロキシまたはメトキシである、それぞれ独立した１−３個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ａは０から３の整数であり；
ｔはそれぞれ独立して、０、１、または２であり；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは直接結合であり；
Ｒ２１はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２２はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２３はそれぞれ独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり；
Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ独立して水素またはアルキルであり；
ｍは０から３の整数であり；
ｑは０、１、または２である。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
【００７７】
本開示の実施態様１（ａ）は、式Ｉ（ｂ）：
【化１１】
2019512505.tif 000015
［式中、
ＪがＯまたはＳであり；
Ｒ３が水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり；
ＴはそれぞれＣ（Ｒ６）であるか；あるいは、１つのＴはＮであり、残りの３つの可変なＴはＣ（Ｒ６）であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、または−Ｒ２０ＯＲ２１であり；ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、または−Ｒ２０ＯＲ２１はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルキル、またはハロアルキルである、それぞれ独立した１から４個の基で適宜置換されていてもよく；
環Ａはフェニル、または５もしくは６員環に適宜縮合していてもよい６員ヘテロアリールであり；
環ＨＤは
（ｉ）２−３個の窒素原子を有する、９員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基であり、ここで、９員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基はアルキル、アルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ハロアルキル、シクロアルキル、オキソ、１−２個のＲ１１基で適宜置換されたフェニル、１−２個のＲ１１基で適宜置換された５員または６員ヘテロアリール、またはＲ１０で適宜置換されたアルキニルから選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂはそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ１０はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、１−３個のＲ２２で適宜置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、４−６員ヘテロシクロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アルコキシ、アルキルまたはハロアルキルである；
または
（ｉｉ）
【化１２】
2019512505.tif 000016
ＸはＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
Ｒ１ａは水素またはアルキルであり；
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはヒドロキシで適宜置換されていてもよいアルキル、ハロアルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ２は
【化１３】
2019512505.tif 000017
であり；
環ＢはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される０−３個のヘテロ原子を有する５または６員の飽和または不飽和環であり；
Ｑは水素、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソ、−Ｒ２０ＯＲ２１、−Ｒ２０ＯＲ２３ＯＲ２１、−Ｒ２０ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｒ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｒ２０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｒ２０Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２、−Ｒ２０Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、または−Ｒ２０Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ独立して、ハロ、オキソ、アミノ、アルキル、ハロアルキルまた−Ｒ２０ＯＲ２１である、それぞれ独立した１から３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｑ１は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−Ｒ２３ＯＲ２１、−Ｒ２３ＯＲ２３ＯＲ２１、−Ｒ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｒ２３Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｒ２３ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｒ２３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｒ２３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、または−Ｒ２３Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルはそれぞれ独立して、ハロ、オキソ、アミノ、アルキル、ハロアルキルまたは−Ｒ２０ＯＲ２１の１から３個の基でそれぞれ独立して適宜置換されていてもよく；
Ｑ３は水素、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シクロプロピル、アミノ、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｈ）＝ＣＨ２またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｑ３はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシまたはメトキシであるそれぞれ独立した１−３個の置換基で、適宜置換されていてもよく；
Ｑ４は水素、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはハロ、ヒドロキシもしくはメトキシであるそれぞれ独立した１−３個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ａは０から３の整数であり；
ｔはそれぞれ独立して、０、１、または２であり；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは直接結合であり；
Ｒ２１はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２２はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２３はそれぞれ独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり；
Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ独立して水素またはアルキルであり；
ｍは０から３の整数である。］
を有する実施例１の式Ｉ（ｂ）に関する。
【００７８】
本開示の実施態様１（ｂ）は、実施態様１の式Ｉ（ａ）または式Ｉ（ｂ）に関し、ここで、
環Ａはフェニルであり；
環ＨＤは２−３個の窒素原子を有する９員縮合二環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、９員縮合二環式ヘテロシクロアルキル基は、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ハロアルキル、シクロアルキル、オキソ、スピロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、１−２個のＲ１１で適宜置換されていてもよいフェニル；１−２個のＲ１１基で適宜置換された５−６員ヘテロアリール；Ｒ１０で適宜置換されていてもよいアルキニルから選択される１−３個の基で置換されている。
【００７９】
本開示の実施態様１（ｃ）は、実施態様１の式Ｉ（ａ）または式Ｉ（ｂ）に関し、ここで、
環Ａは５または６員環に適宜縮合していてもよい６員ヘテロアリールであり；
環ＨＤは２−３個の窒素原子を有する、９員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基であり、ここで、９員縮合二環式ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ハロアルキル、シクロアルキル、オキソ、１−２個のＲ１１基で適宜置換されたフェニル、１−２個のＲ１１基で適宜置換された５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＲ１０で適宜置換されたアルキニルから選択される１から３個の基で置換されている。
【００８０】
本開示の実施態様１（ｄ）は、実施態様１の式Ｉ（ａ）または式Ｉ（ｂ）に関し、ここで、
環Ａはフェニルであり；
環ＨＤは
【化１４】
2019512505.tif 000018
である。
【００８１】
本開示の実施態様１（ｅ）は、実施態様１の式Ｉ（ａ）または式Ｉ（ｂ）に関し、ここで、
環Ａは適宜５または６員環に縮合した６員ヘテロアリールであり；
環ＨＤは
【化１５】
2019512505.tif 000019
である。
【００８２】
本開示の実施態様２は、式ＩＩ（ａ）またはＩＩ（ｂ）：
【化１６】
2019512505.tif 000020
［式中、
環Ａはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはピリジジニルであり；
ＹはＮまたはＣＲ９であり；
（ｉ）−−−は単結合であり、ここで、
Ｚ１はＣＨまたはＮであり、Ｚ２はＣ（Ｒ１２）（Ｒ１２ａ）であり、Ｚ３はＣ（Ｒ１３）（Ｒ１３ａ）であるか；あるいは
Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＮ（Ｒ１２）であり、Ｚ３はＣ（Ｒ１３）（Ｒ１３ａ）であるか；あるいは
Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＣ（Ｒ１２）（Ｒ１２ａ）であり、Ｚ３はＮ（Ｒ１３）である；
または
（ｉｉ）−−−は二重結合であり、ここで、
Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＣ（Ｒ１２）であり、Ｚ３はＣ（Ｒ１３）であるか；あるいは
Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＮであり、Ｚ３はＣ（Ｒ１３）であるか；あるいは
Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＣ（Ｒ１２）であり、Ｚ３はＮであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４−６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、または４−６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ７はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、それぞれ独立した１から３個の基で、適宜置換されていてもよく；
Ｒ９ａは水素、ハロ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、５−６員ヘテロシクロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルキルで適宜置換されていてもよい５員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、ハロ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、１−２個のＲ１１基で適宜置換されていてもよいフェニル、１−２個のＲ１１基で適宜置換されていてもよい５−６員ヘテロアリール、またはＲ１０で適宜置換されていてもよいアルキニルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、１−２個のＲ１１基で適宜置換されていてもよいフェニル、１−２個のＲ１１基で適宜置換されていてもよい５−６員ヘテロアリール、またはＲ１０で適宜置換されていてもよいアルキニルであり；
Ｒ１２ａは水素であるか；あるいは
Ｒ１２およびＲ１２ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−６スピロシクロアルキルを形成するか；あるいは
Ｒ１２およびＲ１２ａはオキソ基を形成し；
Ｒ１３ａは水素であるか；あるいは
Ｒ１３およびＲ１３ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−６スピロシクロアルキルを形成するか；あるいは
Ｒ１３およびＲ１３ａはオキソ基を形成し；
Ｒ１ｂはそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
ｍは０、１、または２である。］
を有する、実施態様１または１（ａ）の式Ｉ（ａ）または式Ｉ（ｂ）に関する。
【００８３】
本開示の実施態様２（ａ）は、実施態様２の式ＩＩ（ａ）またはＩＩ（ｂ）に関し、ここで、環Ａはフェニルであり、ＹはＮである。
【００８４】
本開示の実施態様２（ｂ）は、実施態様２の式ＩＩ（ａ）またはＩＩ（ｂ）に関し、ここで、環Ａはフェニルであり、ＹはＣＲ９である。
【００８５】
本開示の実施態様２（ｃ）は、実施態様２の式ＩＩ（ａ）またはＩＩ（ｂ）に関し、ここで、環Ａはピリジルであり、ＹはＮである。
【００８６】
本開示の実施態様２（ｄ）は、実施態様２の式ＩＩ（ａ）またはＩＩ（ｂ）に関し、ここで、環Ａはピリジルであり、ＹはＣＲ９である。
【００８７】
本開示の実施態様２（ｅ）は、実施態様２の式ＩＩ（ａ）またはＩＩ（ｂ）に関し、ここで、環Ａはピリミジニルであり、ＹはＮである。
【００８８】
本開示の実施態様２（ｆ）は、実施態様２の式ＩＩ（ａ）またはＩＩ（ｂ）に関し、ここで、環Ａはピリミジニルであり、ＹはＣＲ９である。
【００８９】
本開示の実施態様２（ｇ）は、実施態様２の式ＩＩ（ａ）またはＩＩ（ｂ）に関し、ここで、環Ａはピリジジニル（pyridizinyl）であり、ＹはＮである。
【００９０】
本開示の実施態様２（ｈ）は、実施態様２の式ＩＩ（ａ）またはＩＩ（ｂ）に関し、ここで、環Ａはピリジジニルであり、ＹはＣＲ９である。
【００９１】
本開示の実施態様３は、実施態様１もしくは１（ａ）の式Ｉ（ａ）もしくはＩ（ｂ）、または実施態様２の式ＩＩ（ａ）もしくはＩＩ（ｂ）に関し、ここで、
Ｒ３は水素であり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、クロロ、フルオロ、メトキシ、またはメチルであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４−６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアルキル、または４−６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは１または２である。
【００９２】
本開示の実施態様４は、式ＩＩＩ（ａ）：
【化１７】
2019512505.tif 000021
［式中、Ｒ６ａはそれぞれ独立して水素またはフルオロである。］
またはそのその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を有する、実施態様１−３のいずれか１つに関する。
【００９３】
本開示の実施態様４（ａ）は、実施態様４の式ＩＩＩ（ａ）に関し、ここで、１つのＲ６ａは水素であり、他のＲ６ａはフルオロである。
【００９４】
本開示の実施態様４（ｂ）は、実施態様４の式ＩＩＩ（ａ）に関し、ここで、Ｒ６ａ基はいずれも水素である。
【００９５】
本開示の実施態様４（ｃ）は、実施態様４の式ＩＩＩ（ａ）に関し、ここで、Ｒ６ａ基はいずれもフルオロである。
【００９６】
本開示の実施態様５は、式ＩＩＩ（ｂ）またはＩＩＩ（ｃ）：
【化１８】
2019512505.tif 000022
［式中、Ｒ６ａはそれぞれ独立して水素またはフルオロである。］
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体を有する、実施態様１−３のうちのいずれか１つに関する。
【００９７】
本開示の実施態様５（ａ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）またはＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはフェニルであり；１つのＲ６ａは水素であり、残りのＲ６ａはフルオロである。
【００９８】
本開示の実施態様５（ｂ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）またはＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはフェニルであり；Ｒ６ａ基はいずれも水素である。
【００９９】
本開示の実施態様５（ｃ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）またはＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはフェニルであり；Ｒ６ａ基はいずれもフルオロである。
【０１００】
本開示の実施態様５（ｄ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）またはＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはピリジルであり；１つのＲ６ａは水素であり、残りのＲ６ａはフルオロである。
【０１０１】
本開示の実施態様５（ｅ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）またはＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはピリジルであり；Ｒ６ａ基はいずれも水素である。
【０１０２】
本開示の実施態様５（ｆ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）またはＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはピリジルであり；Ｒ６ａ基はいずれもフルオロである。
【０１０３】
本開示の実施態様５（ｇ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）またはＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはピリミジニルであり；１つのＲ６ａは水素であり、残りのＲ６ａはフルオロである。
【０１０４】
本開示の実施態様５（ｈ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）またはＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはピリミジニルであり；Ｒ６ａ基はいずれも水素である。
【０１０５】
本開示の実施態様５（ｉ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）またはＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはピリミジニルであり；Ｒ６ａ基はいずれもフルオロである。
【０１０６】
本開示の実施態様５（ｊ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）またはＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはピリジジニルであり；１つのＲ６ａは水素であり、残りのＲ６ａはフルオロである。
【０１０７】
本開示の実施態様５（ｋ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）またはＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはピリジジニルであり；Ｒ６ａ基はいずれも水素である。
【０１０８】
本開示の実施態様５（ｌ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）またはＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはピリジジニルであり；Ｒ６ａ基はいずれもフルオロである。
【０１０９】
本開示の実施態様５（ｍ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）に関する。
【０１１０】
本開示の実施態様５（ｎ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｃ）に関する。
【０１１１】
本開示の実施態様５（ｏ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）に関し、ここで、環Ａはフェニルであり；１つのＲ６ａは水素であり、残りのＲ６ａはフルオロである。
【０１１２】
本開示の実施態様５（ｐ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）に関し、ここで、環Ａはフェニルであり；Ｒ６ａ基はいずれも水素である。
【０１１３】
本開示の実施態様５（ｑ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）に関し、ここで、環Ａはフェニルであり；Ｒ６ａ基はいずれもフルオロである。
【０１１４】
本開示の実施態様５（ｒ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）に関し、ここで、環Ａはピリジルであり；１つのＲ６ａは水素であり、残りのＲ６ａはフルオロである。
【０１１５】
本開示の実施態様５（ｓ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）に関し、ここで、環Ａはピリジルであり；Ｒ６ａ基はいずれも水素である。
【０１１６】
本開示の実施態様５（ｔ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）に関し、ここで、環Ａはピリジルであり；Ｒ６ａ基はいずれもフルオロである。
【０１１７】
本開示の実施態様５（ｕ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）に関し、ここで、環Ａはピリミジニルであり；１つのＲ６ａは水素であり、残りのＲ６ａはフルオロである。
【０１１８】
本開示の実施態様５（ｖ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）に関し、ここで、環Ａはピリミジニルであり；Ｒ６ａ基はいずれも水素である。
【０１１９】
本開示の実施態様５（ｗ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）に関し、ここで、環Ａはピリミジニルであり；Ｒ６ａ基はいずれもフルオロである。
【０１２０】
本開示の実施態様５（ｘ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）に関し、ここで、環Ａはピリジジニルであり；１つのＲ６ａは水素であり、残りのＲ６ａはフルオロである。
【０１２１】
本開示の実施態様５（ｙ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）に関し、ここで、環Ａはピリジジニルであり；Ｒ６ａ基はいずれも水素である。
【０１２２】
本開示の実施態様５（ｚ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｂ）に関し、ここで、環Ａはピリジジニルであり；Ｒ６ａ基はいずれもフルオロである。
【０１２３】
本開示の実施態様５（ａａ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはェニルであり；１つのＲ６ａは水素であり、残りのＲ６ａはフルオロである。
【０１２４】
本開示の実施態様５（ｂｂ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはフェニルであり；Ｒ６ａ基はいずれも水素である。
【０１２５】
本開示の実施態様５（ｃｃ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはフェニルであり；Ｒ６ａ基はいずれもフルオロである。
【０１２６】
本開示の実施態様５（ｄｄ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはピリジルであり；１つのＲ６ａは水素であり、残りのＲ６ａはフルオロである。
【０１２７】
本開示の実施態様５（ｅｅ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはピリジルであり；Ｒ６ａ基はいずれも水素である。
【０１２８】
本開示の実施態様５（ｆｆ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはピリジルであり；Ｒ６ａ基はいずれもフルオロである。
【０１２９】
本開示の実施態様５（ｇｇ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはピリミジニルであり；１つのＲ６ａは水素であり、残りのＲ６ａはフルオロである。
【０１３０】
本開示の実施態様５（ｈｈ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはピリミジニルであり；Ｒ６ａ基はいずれも水素である。
【０１３１】
本開示の実施態様５（ｉｉ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはピリミジニルであり；Ｒ６ａ基はいずれもフルオロである。
【０１３２】
本開示の実施態様５（ｊｊ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはピリジジニルであり；１つのＲ６ａは水素であり、残りのＲ６ａはフルオロである。
【０１３３】
本開示の実施態様５（ｋｋ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはピリジジニルであり；Ｒ６ａ基はいずれも水素である。
【０１３４】
本開示の実施態様５（ｌｌ）は、実施態様５の式ＩＩＩ（ｃ）に関し、ここで、環Ａはピリジジニルであり；Ｒ６ａ基はいずれもフルオロである。
【０１３５】
本開示の実施態様６は、実施態様１−５のいずれか１つに関し、ここで、
環Ａはピリジルまたはフェニルであり；
Ｒ６はそれぞれ水素であるか、あるいは１つのＲ６はハロ、アルキルまたはアルコキシである。
【０１３６】
本開示の実施態様７は、実施態様１−４、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、または６のいずれか１つに関し、ここで、
【化１９】
2019512505.tif 000023
は、
【化２０】
2019512505.tif 000024
［式中、
Ｒ７ａはＣ１−Ｃ４アルコキシ、シアノで適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、ハロ、モルホリニルまたはシアノであり；
Ｒ７ｂはＣ１−Ｃ４アルコキシ、シアノで適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロまたはシアノである。］
である。
【０１３７】
本開示の実施態様７（ａ）は実施態様７に関し、ここで、
【化２１】
2019512505.tif 000025
は、
【化２２】
2019512505.tif 000026
である。
【０１３８】
本開示の実施態様７（ｂ）は、実施態様７に関し、ここで、
【化２３】
2019512505.tif 000027
は、
【化２４】
2019512505.tif 000028
である。
【０１３９】
本開示の実施態様８は、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ｃ）、２（ｄ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、６、７、または７（ａ）のいずれか１つに関し、ここで、
【化２５】
2019512505.tif 000029
は、
【化２６】
2019512505.tif 000030
［式中、
Ｒ７ａはシクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＮ）（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはシアノであり；
Ｒ７ｂはシクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＮ）（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはシアノである。］
である。
【０１４０】
本開示の実施態様９は、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ｃ）、２（ｄ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、６、７、７（ａ）、または８のいずれか１つに関し、ここで、
【化２７】
2019512505.tif 000031
は、
【化２８】
2019512505.tif 000032
である。
【０１４１】
本開示の実施態様１０は、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８または９のいずれか１つに関し、ここで、Ｒ２は
【化２９】
2019512505.tif 000033
である。
【０１４２】
本開示の実施態様１１は、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、または１０のいずれか１つに関し、ここで、Ｒ２は
【化３０】
2019512505.tif 000034
［式中、
Ｑは水素、−ＯＣＨ３、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ３であり；
Ｑ１は水素、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ３であり；
Ｑ３は水素、−ＯＣＨ３、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ３であり；
Ｑ４は水素、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ３である。］
である。
【０１４３】
本開示の実施例１２は、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０、または１１のいずれか１つに関し、ここで、Ｒ２は
【化３１】
2019512505.tif 000035
である。
【０１４４】
本開示の実施態様１３は、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｙ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｊｊ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、または９のいずれか１つに関し、ここで、
Ｒ１２は水素；−ＣＨ３；Ｃｌ；Ｆ；Ｂｒ；シクロプロピル；フェニル；モルホリニル、エトキシ、メトキシ、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆもしくは−ＣＨ３で適宜置換されていてもよいピリジル；−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはメトキシメチルで適宜置換されていてもよいエチニル；またはメチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨで適宜置換されていてもよいイミダゾリルであり；
Ｒ１３は水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、アミノ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３である。
【０１４５】
本開示の実施態様１４は、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｙ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｊｊ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、または１３のいずれか１つに関し、ここで、
Ｒ１２はフェニル；モルホリニル、エトキシ、メトキシ、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、もしくは−ＣＨ３で適宜置換されていてもよいピリジル；または−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはメトキシメチルで適宜置換されていてもよいエチニルであり；
Ｒ１３は水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、アミノ、または−ＮＨＣＯＣＦ３である。
【０１４６】
本開示の実施態様１４（ａ）は、実施態様５（ｍ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｙ）、または５（ｚ）のいずれか１つに関し、ここで、
Ｒ１２はフェニル；モルホリニル、エトキシ、メトキシ、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、もしくは−ＣＨ３で適宜置換されていてもよいピリジル；または−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはメトキシメチルで適宜置換されていてもよいエチニルであり；
Ｒ１３は、存在する場合、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、アミノ、またはＮＨＣＯＣＦ３である。
【０１４７】
本開示の実施態様１４（ｂ）は、実施態様５（ｍ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｙ）、または５（ｚ）のいずれか１つに関し、ここで、
Ｒ１２はフェニル；モルホリニル、エトキシ、メトキシ、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、もしくは−ＣＨ３で適宜置換されていてもよいピリジル；または−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはメトキシメチルで適宜置換されていてもよいエチニルであり、
Ｒ１３は水素である。
【０１４８】
本開示の実施態様１４（ｃ）は、実施態様５（ｍ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｙ）、または５（ｚ）のいずれか１つに関し、ここで、
Ｒ１２はフェニルであり；
Ｒ１３は水素である。
【０１４９】
本開示の実施態様１４（ｄ）は、実施態様５（ｍ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｙ）、または５（ｚ）のいずれか１つに関し、ここで、
Ｒ１２はモルホリニルで適宜置換されていてもよいピリジルであり；
Ｒ１３は水素である。
【０１５０】
本開示の実施態様１４（ｅ）は、実施態様５（ｍ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｙ）、または５（ｚ）のいずれか１つに関し、ここで、
Ｒ１２はエトキシであり；
Ｒ１３は水素である。
【０１５１】
本開示の実施態様１４（ｆ）は、実施態様５（ｍ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｙ）、または５（ｚ）のいずれか１つに関し、ここで、
Ｒ１２はメトキシであり；
Ｒ１３は水素である。
【０１５２】
本開示の実施態様１４（ｇ）は、実施態様５（ｍ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｙ）、または５（ｚ）のいずれか１つに関し、ここで、
Ｒ１２はシアノであり；
Ｒ１３は水素である。
【０１５３】
本開示の実施態様１４（ｈ）は、実施態様５（ｍ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｙ）、または５（ｚ）のいずれか１つに関し、ここで、
Ｒ１２は−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１３は水素である。
【０１５４】
本開示の実施態様１４（ｉ）は、実施態様５（ｍ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｙ）、または５（ｚ）のいずれか１つに関し、ここで、
Ｒ１２は−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはメトキシメチルで置換されたエチニルであり；
Ｒ１３は水素である。
【０１５５】
本開示の実施態様１４（ｊ）は、実施態様５（ｍ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｙ）、または５（ｚ）のいずれか１つに関し、ここで、
Ｒ１２は−Ｃ（ＣＨ３）３で置換されたエチニルであり；
Ｒ１３は水素である。
【０１５６】
本開示の実施態様１４（ｋ）は、実施態様５（ｍ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｙ）、または５（ｚ）のいずれか１つに関し、ここで、
Ｒ１２は−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで置換されたエチニルであり；
Ｒ１３は水素である。
【０１５７】
本開示の実施態様１４（ｌ）は、実施態様５（ｍ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｙ）、または５（ｚ）のいずれか１つに関し、ここで、
Ｒ１２はシクロプロピルで置換されたエチニルであり；
Ｒ１３は水素である。
【０１５８】
本開示の実施態様１４（ｍ）は、実施態様５（ｍ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｙ）、または５（ｚ）のいずれか１つに関し、ここで、
Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３で置換されたエチニルであり；
Ｒ１３は水素である。
【０１５９】
本開示の実施態様１４（ｎ）は、実施態様５（ｍ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｙ）、または５（ｚ）のいずれか１つに関し、ここで、
Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されたエチニルであり；
Ｒ１３は水素である。
【０１６０】
本開示の実施態様１４（ｏ）は、実施態様５（ｍ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｙ）、または５（ｚ）のいずれか１つに関し、ここで、
Ｒ１２はメトキシメチルで置換されたエチニルであり；
Ｒ１３は水素である。
【０１６１】
本開示の実施態様１４（ｐ）は、実施態様５（ｎ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｊｊ）、５（ｋｋ）または５（ｌｌ）のいずれか１つに関し、ここで、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、アミノ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３である。
【０１６２】
本開示の実施態様１４（ｑ）は、実施態様５（ｎ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｊｊ）、５（ｋｋ）または５（ｌｌ）のいずれか１つに関し、ここで、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１６３】
本開示の実施態様１４（ｒ）は、実施態様５（ｎ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｊｊ）、５（ｋｋ）または５（ｌｌ）のいずれか１つに関し、ここで、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１６４】
本開示の実施態様１４（ｓ）は、実施態様５（ｎ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｊｊ）、５（ｋｋ）または５（ｌｌ）のいずれか１つに関し、ここで、Ｒ１３はＦ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【０１６５】
本開示の実施態様１４（ｔ）は、実施態様５（ｎ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｊｊ）、５（ｋｋ）または５（ｌｌ）のいずれか１つに関し、ここで、Ｒ１３はシアノである。
【０１６６】
本開示の実施態様１４（ｕ）は、実施態様５（ｎ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｊｊ）、５（ｋｋ）または５（ｌｌ）のいずれか１つに関し、ここで、Ｒ１３はシクロプロピルである。
【０１６７】
本開示の実施態様１４（ｖ）は、実施態様５（ｎ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｊｊ）、５（ｋｋ）または５（ｌｌ）のいずれか１つに関し、ここで、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルである。
【０１６８】
本開示の実施態様１４（ｗ）は、実施態様５（ｎ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｊｊ）、５（ｋｋ）または５（ｌｌ）のいずれか１つに関し、ここで、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
【０１６９】
本開示の実施態様１４（ｘ）は、実施態様５（ｎ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｊｊ）、５（ｋｋ）または５（ｌｌ）のいずれか１つに関し、ここで、Ｒ１３は−ＯＣＨ３である。
【０１７０】
本開示の実施態様１４（ｙ）は、実施態様５（ｎ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｊｊ）、５（ｋｋ）、または５（ｌｌ）のいずれか１つに関し、ここで、Ｒ１３は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１７１】
本開示の実施態様１４（ｚ）は、実施態様５（ｎ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｊｊ）、５（ｋｋ）、または５（ｌｌ）のいずれか１つに関し、ここで、Ｒ１３は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１７２】
本開示の実施態様１４（ａａ）は、実施態様５（ｎ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｊｊ）、５（ｋｋ）または５（ｌｌ）のいずれか１つに関し、ここで、Ｒ１３はアミノである。
【０１７３】
本開示の実施態様１４（ｂｂ）は、実施態様５（ｎ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｊｊ）、５（ｋｋ）、または５（ｌｌ）のいずれか１つに関し、ここで、Ｒ１３は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３である。
【０１７４】
本開示の実施態様１５は、式ＩＩＩ（ｂ）：
【化３２】
2019512505.tif 000036
［式中、
Ｒ１２はフェニル；モルホリニル、エトキシ、メトキシ、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、もしくは−ＣＨ３で適宜置換されていてもよいピリジル；または−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはメトキシメチルで適宜置換されていてもよいエチニルであり；
Ｒ１３は水素である。］
を有する、実施態様５−９、および１３のいずれか１つ、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
【０１７５】
本開示の実施態様１６は、式ＩＩＩ（ｃ）：
【化３３】
2019512505.tif 000037
［式中、
Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３，−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、アミノ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３である。］
を有する、実施態様５−９、および１３のいずれか１つ、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体に関する。
【０１７６】
本開示の実施態様１７は、表１の化合物Ｐ−０００１〜Ｐ−０２７４のいずれか１つ、または表１の任意の化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、もしくは重水素化類似体から選択される実施態様１に関する。
【０１７７】
本開示の実施態様１８は、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０、または１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６、または１７の任意の化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関する。
【０１７８】
本開示の実施態様１９は、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤および免疫抑制剤から成る群から選択される第二薬剤をさらに含む、実施態様１８に記載の医薬組成物に関する。
【０１７９】
本開示の実施態様２０は、第二薬剤をさらに含む実施態様１８に記載の医薬組成物に関し、ここで、第二薬剤は、ｉ）アドゼレシン、アルトレタミン、ビセレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、ヘプサルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、ピポスルファン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、および トレオスルファンから選択されるアルキル化剤；ｉｉ）ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチン、およびプリカマイシンから選択される抗生物質；ｉｉｉ）アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フトラフル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン、およびトリメトレキサートから成る群から選択される代謝拮抗剤；ｉｖ）アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、ニボルマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、および９０Ｙイブリツモマブチウキセタンから選択される抗体治療剤；ｖ）アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、リュープロリド、メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン、および トレミフェンから成る群から選択されるホルモンまたはホルモンアンタゴニスト；ｖｉ）ＤＪ−９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、パクリタキセルおよびＤＨＡ−パクリタキセルから選択されるタキサン；ｖｉｉ）アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、およびトレチノインから選択されるレチノイド；ｖｉｉｉ）エトポシド、ホモハリントニン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンから選択されるアルカロイド；ｉｘ）ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４、ネオバスタット）、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドマイド、およびサリドマイドから選択される抗血管新生剤；ｘ）アムサクリン、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン、ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン）、ルビテカン、トポテカン、および９−アミノカンプトテシンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤；ｘｉ）エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブメシレート、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブマレート、ＡＥＥ−７８８、ＡＧ−０１３７３６、ＡＭＧ７０６、ＡＭＮ１０７、ＢＭＳ−３５４８２５、ＢＭＳ−５９９６２６、ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ト���メチニブ、コビメチニブセルメチニブおよびバタラニブから選択されるキナーゼ阻害剤；ｘｉｉ）ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン、およびラパマイシンから選択される標的シグナル変換阻害剤；ｘｉｉｉ）イミキモド、インターフェロン−αおよびインターロイキン−２から選択される生体応答修飾物質；ｘｉｖ）ＩＤＯ阻害剤；ｘｖ）３−ＡＰ（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンギチド、エレスクロモール、エリブリンメシレート（Ｅ７３８９）、イクサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｃｄｋ４阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤またはアロマターゼ阻害剤（アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）から選択される化学療法剤；ｘｖｉ）Ｍｅｋ阻害剤；ｘｖｉｉ）チロシンキナーゼ阻害剤；またはｘｖｉｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤である。
【０１８０】
本開示の実施態様２１は、ＦＬＴ３、ＣＳＦ１Ｒ、またはｃ−ｋｉｔによって調節される疾患または病状の治療方法であって、治療上の有効量の実施態様１−１７のいずれか１つに記載の化合物、または実施態様１８−２０のいずれか１つの医薬組成物を、疾患を患っている対象に投与することを特徴とする前記方法に関し、ここで、疾患は炎症性疾患、炎症状態、自己免疫性疾患、または癌である。
【０１８１】
本開示の実施態様２２は、ＦＬＴ３、ＣＳＦ１Ｒ、またはｃ−ｋｉｔが介在する疾患または病状を有する対象の治療方法であって、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０または１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６もしくは１７に記載の１つ以上の有効な化合物、または実施態様１８、１９、または２０に記載の医薬組成物を対象に投与することを特徴とする前記方法に関し、ここで、疾患または病状は、急性骨髄性白血病、肝細胞消失、および幹細胞移植用ミエロプレパレーション、一次性進行型多発性硬化症、外傷性脳損傷、てんかん、タウオパチー、エルドハイム・チェスター病、ランゲルハンス細胞組織球症、有毛細胞白血病、ＨＩＶ、神経膠芽腫、強皮症、眼球前部もしくは後部疾患（角膜、結膜、強膜または涙腺の疾患など）、リソソーム蓄積症［ムコリピドーシス、アルファ−マンノース症、アスパルチルグルコサミン尿症、バッテン病、ベータ−マンノース症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ゴーシェ病、ガングリオシドーシス（例えば、ＧＭ１ガングリオシドーシスおよびＧＭ２−ガングリオシドーシス ＡＢ バリアント）、クラッベ病；異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症障害（例えば、ＭＰＳ Ｉ−ハーラー症候群、ＭＰＳ ＩＩ−ハンター症候群、ＭＰＳ ＩＩＩ−サンフィリポ（Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ）、ＭＰＳ ＩＶＡ−モルキオ、ＭＰＳ ＩＸ−ヒアルロニダーゼ欠乏症、ＭＰＳ ＶＩ−マロトー・ラミー、またはＭＰＳ ＶＩＩ−スライ症候群）、ムコピリドーシス Ｉ型（シアリドーシス）、ムコピリドーシス ＩＩ型（Ｉ−細胞病）、ムコピリドーシス ＩＩＩ型（偽ハーラー多発性ジストロフィー）、ムコピリドーシス ＩＶ型、多種スルファターゼ欠損症、ニーマン・ピック Ａ、Ｂ、Ｃ型；ポンペ病（糖原病）、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、サラ病／シアル酸蓄積症、テイ−サックス病、およびウォルマン病など］、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症性障害、良性健忘症、ＨＩＶ、ビンスワンガー型認知症、���ビー小体型認知症、孔脳症、小頭症、脳性麻痺、先天性水頭、腹水、進行性核上性麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、仮性認知症、膀胱癌、基底細胞癌、胆管癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌、神経膠腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌（非小細胞性肺癌および小細胞肺癌など）、黒色腫、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、皮膚性および叢状神経線維腫、平滑筋腺腫腫瘍、子宮筋腫、子宮類線維症、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、組織非形成性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺腫、ハースル細胞癌、甲状腺癌、腹水症、悪性腹水、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺粘表皮癌、唾液腺腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、身体の可能な空間に滲出液を生じる腫瘍、胸水、心膜液、腹膜滲出液、別名 腹水症、巨細胞腫（ＧＣＴ）、骨以外の肉腫のＧＣＴ、腫瘍血管新生、パラクリン腫瘍増殖、または異常に発達した、もしくはＦＬＴ３リガンドを発現している腫瘍、または活性型変異、または前記のいずれかの転移である。
【０１８２】
本開示の実施態様２３は、ＦＬＴ３、ＣＳＦ１Ｒ、またはｃ−ｋｉｔが介在する疾患または病状を有する対象の治療方法であって、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０、もしくは１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６、もしくは１７のいずれか１つに記載の治療上の有効量の化合物、または実施態様１８−２０のいずれか１つに記載の医薬組成物を対象に投与することを特徴とする前記方法であって、ここで、疾患または病状は、ムコリピドーシス、アルファ−マンノース症；アスパルチルグルコサミン尿症；バッテン病；ベータ−マンノース症；シスチン症；ダノン病；ファブリー病；ファーバー病；フコシドーシス；ガラクトシアリドーシス；ゴーシェ病；ガングリオシドーシス；クラッベ病；異染性白質ジストロフィー；ムコ多糖症障害；アスパルチルグルコサミン尿症；バッテン病；ベータ−マンノース症；シスチン症；ダノン病；ファブリー病；ファーバー病；フコシドーシス；ガラクトシアリドーシス；ゴーシェ病；ガングリオシドーシス；クラッベ病；異染性白質ジストロフィー；ムコ多糖症障害；ムコピリドーシス Ｉ型（シアリドーシス）；ムコピリドーシス ＩＩ型（Ｉ−細胞病）；ムコピリドーシス ＩＩＩ型（偽ハーラー多発性ジストロフィー）；ムコピリドーシス ＩＶ型；多種スルファターゼ欠損症；ニーマン・ピック Ａ、Ｂ、Ｃ型；ポンペ病（糖原病）；濃化異骨症；サンドホフ病；シンドラー病；サラ病／シアル酸蓄積症；テイ−サックス病；およびウォルマン病から成るから選択されるリソソーム蓄積症である。
【０１８３】
本開示の実施態様２４は、実施態様２１−２３のいずれか１つに関し、ここで、ＦＬＴ３キナーゼはＦＬＴ３遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異などの変異型である。
【０１８４】
本開示の実施態様２５は、実施態様２４に関し、ここで、変異ＦＬＴ３キナーゼは、さらにＤ８３５変異、Ｆ６９１Ｌ変異、またはＤ８３５およびＦ６９１Ｌ変異の両方を含む。
【０１８５】
本開示の実施態様２６は、実施態様２５に関し、ここで、変異ＦＬＴ３キナーゼはさらに、Ｄ８３５Ｙ変異、Ｆ６９１Ｌ変異、またはＤ８３５ＹおよびＦ６９１Ｌ変異の両方を含む。
【０１８６】
本開示の目的のために「特定の式の群の１つ以上から選択される」とは、以下の意味を有することを意図する：
【０１８７】
本開示に記載される任意の実施態様において、任意の特定の群から任意に選択される場合、この実施態様は、特定の実施態様に列挙される全ての群、並びにこの実施態様の全ての可能なサブグループから選択することができる実施態様を含む。
【０１８８】
例示的な目的として、実施態様が１つより多い式を含む場合、この実施態様は前記の実施態様に列挙された１つ以上の任意の式を含むことを意味する。例えば、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ａ）、またはＩＩ（ｂ）を含む実施態様において、この実施態様は、式が以下：
１．  式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、ＩＩ（ａ）、またはＩＩ（ｂ）の１つ；
２．  式Ｉ（ａ）またはＩ（ｂ）の１つ；
３．  式ＩＩ（ａ）またはＩＩ（ｂ）の１つ；
４．  式Ｉ（ａ）；
５．  式Ｉ（ｂ）；
６．  式ＩＩ（ａ）；または
７．  式ＩＩ（ｂ）
から選択される群の全てを含むことを意味する。
【０１８９】
ＩＩＩ．一般
ある局面において、本開示は式Ｉ（ａ）およびＩ（ｂ）の化合物、１つ以上の任意の化合物Ｐ−０００１〜Ｐ−０２７４、並びに発癌性のＦＬＴ３またはＦＬＴ３変異体の阻害剤として有用な本明細書に記載される他の任意の化合物、並びに変異型ＦＬＴ３キナーゼによって介在される疾患を患っている対象を治療する化合物の使用を含む、それらの全ての実施態様およびその下位実施態様に関する。
【０１９０】
ＦＬＴ３キナーゼは、細胞増殖の制御および刺激に関するチロシンキナーゼ受容体である。例えば、Gilliland et al., Blood 100: 1532-42 (2002)を参照されたい。ＦＬＴ３キナーゼは、クラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫＩＩＩ）受容体ファミリーの一員であり、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｆｍｓなどのチロシンキナーゼ、並びに血小板由来増殖因子αおよびβ受容体と同じサブファミリーに属する。例えば、Lyman et al., FLT3 Ligand in THE CYTOKINE HANDBOOK 989 (Thomson et al., eds. 4th Ed.) (2003)を参照されたい。ＦＬＴ３キナーゼは、細胞外領域の５つの免疫グロブリン様ドメイン、並びに細胞質ドメインの中間に７５−１００個のアミノ酸の挿入領域を有する。ＦＬＴ３キナーゼは、受容体の二量体化を引き起こすＦＬＴ３リガンドに結合することによって活性化される。ＦＬＴ３リガンドによるＦＬＴ３キナーゼの二量体化によって、細胞内キナーゼ活性、並びにＳｔａｔ５、Ｒａｓ、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＬＣγ、Ｅｒｋ２、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＳＨＣ、ＳＨＰ２、およびＳＨＩＰなどの下流の基質カスケードを活性化する。例えば、Rosnet et al., Acta Haematol. 95: 218 (1996); Hayakawa et al., Oncogene 19: 624 (2000); Mizuki et al., Blood 96: 3907 (2000); および Gilliand et al., Curr. Opin. Hematol. 9: 274-81 (2002)を参照されたい。膜結合性および可溶性ＦＬＴ３リガンドはいずれも、結合し、二量体化し、次いでＦＬＴ３キナーゼを活性化する。
【０１９１】
通常の細胞において、一般にＣＤ３４＋細胞などの未成熟の造血細胞、胎盤、生殖腺、および脳はＦＬＴ３キナーゼを発現する。例えば、Rosnet, et al., Blood 82: 1110-19 (1993); Small et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91: 459-63 (1994); およびRosnet et al., Leukemia 10: 238-48 (1996)を参照されたい。しかしながら、ＦＬＴ３キナーゼを介した増殖の効率的な刺激には、一般に他の造血増殖因子またはインターロイキンを必要とする。ＦＬＴ３キナーゼはまた、受容細胞の増殖および分化の制御によって、免疫機能に重要な役割を有する。例えば、McKenna et al., Blood 95: 3489-97 (2000)を参照されたい。
【０１９２】
多数の血液系腫瘍はＦＬＴ３キナーゼを発現し、最も顕著なものはＡＭＬである。例えば、Yokota et al., Leukemia 11: 1605-09 (1997)を参照されたい。他のＦＬＴ３を発現する悪性腫瘍としては、前駆B細胞急性リンパ性白血病、骨髄異形成白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、および慢性骨髄性白血病が挙げられる。例えば、Rasko et al., Leukemia 9: 2058-66 (1995)を参照されたい。
【０１９３】
血液系腫瘍に関連するＦＬＴ３キナーゼ変異は、活性型変異である。言い換えれば、ＦＬＴ３キナーゼはＦＬＴ３リガンドに結合および二量体化する必要がなく、構造的に活性であり、そのため細胞が絶えず成長するように刺激する。
【０１９４】
いくつかの研究によって、例えば、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）、およびｋｉｔ受容体キナーゼなどの関連する受容体のキナーゼ活性も阻害する、ＦＬＴ３キナーゼ活性の阻害剤が特定された。例えば、Mendel et al., Clin. Cancer Res. 9: 327-37 (2003); O'Farrell et al., Blood 101: 3597-605 (2003)を参照されたい。そのような化合物は、ＦＬＴ３キナーゼ介在リン酸化、サイトカイン産生、細胞増殖を効率的に阻害することによって、アポトーシスを誘導する。例えば、Spiekermann et al., Blood 101: 1494-1504 (2003)を参照されたい。さらに、そのような化合物は潜在的なインビトロおよびインビボ抗腫瘍活性を有する。
【０１９５】
いくつかの実施態様において、発癌性ＦＬＴ３またはＦＬＴ３変異体は、米国特許第６，８４６，６３０号に記載されるように、膜近傍における遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされ、これは引用によって本明細書に援用される。いくつかの実施態様において、ＩＴＤ変異を有するＦＬＴ３によってコードされる発癌性ＦＬＴ３またはＦＬＴ３変異体は、残基Ｆ６９１、Ｄ８３５、Ｙ８４２、またはそれらの組み合わせにおいて、１つ以上の変異を有する。いくつかの実施態様において、発癌性ＦＬＴ３またはＦＬＴ３変異体は、Ｆ６９１Ｌ、Ｄ８３５Ｖ／Ｙ、Ｙ８４２Ｃ／Ｈまたはその組み合わせから選択される１つ以上の変異を有する。
【０１９６】
いくつかの実施態様において、対象は残基Ｆ６９１、Ｄ８３５、Ｙ８４２、またはそれらの組み合わせにおけるアミノ酸置換有するＦＬＴ３変異体をコードするＦＬＴ３遺伝子変異を有する。いくつかの例において、アミノ酸置換は、Ｆ６９１Ｌ、Ｄ８３５Ｖ／Ｙ、Ｙ８４２Ｃ／Ｈ、またはその組み合わせから選択される。
【０１９７】
いくつかの実施態様において、本開示は発癌性ＦＬＴ３または変異体ＦＬＴ３を阻害する方法を提供する。当該方法は、ＦＬＴ３キナーゼを本明細書に記載される化合物に接触させることを含む。いくつかの実施態様において、発癌性ＦＬＴ３またはＦＬＴ３変異体は、ＩＴＤ変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされる。いくつかの実施態様において、ＩＴＤ変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされる発癌性ＦＬＴ３またはＦＬＴ３変異体は、残基Ｆ６９１、Ｄ８３５、Ｙ８４２またはそれらの組み合わせにおいて、１つ以上の変異を有する。いくつかの実施態様において、発癌性ＦＬＴ３またはＦＬＴ３変異体は、Ｆ６９１Ｌ、Ｄ８３５Ｖ／Ｙ、Ｙ８４２Ｃ／Ｈまたはそれらの組み合わせから選択される１つ以上の変異を有する。別の実施態様において、発癌性ＦＬＴ３変異体は、ＩＴＤ変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされる。別の実施態様において、発癌性ＦＬＴ３変異体は、ＩＴＤ変異およびＦ６９１Ｌ変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされる。別の実施態様において、発癌性ＦＬＴ３変異体はＩＴＤ変異およびＤ８３５Ｙ変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされる。別の実施態様において、発癌性ＦＬＴ３変異体は、ＩＴＤ変異、Ｆ６９１Ｌ変異、およびＤ８３５Ｙ変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされる。
【０１９８】
血液癌は、血液または造血器悪性腫瘍としても知られているが、白血病およびリンパ腫などの血液または骨髄の癌である。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、１００，０００人あたり３．９の発生率で、成人の全ての急性白血病の約９０％を占める、クローン性造血肝細胞白血病である（例えば、Lowenberg et al., N. Eng. J. Med. 341: 1051-62 (1999) and Lopesde Menezes, et al, Clin. Cancer Res. (2005), 11(14):5281-5291を参照されたい）。化学療法は完全な寛解をもたらすことができるが、ＡＭＬの長期間無病生存率は、約１４％であり米国において毎年ＡＭＬによって７，４００人が死亡する。約７０％のＡＭＬの芽細胞は野生型のＦＬＴ３を発現し、約２５％から約３５％はＦＬＴ３キナーゼ受容体変異を発現することによって、構造的に活性なＦＬＴ３を生じる。活性型変異の２つの種類がＡＭＬ患者において特定されている：キナーゼドメインの活性化ループにおける遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）および点変異である。ＡＭＬ患者、および寛解状態にある患者におけるＦＬＴ３−ＩＴＤ変異は、生存に関して予後が不良であることを示し、ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異は、５年以内に再発する変異を有する患者の、６４％の再発率に有害に作用する最も重要な因子である（Current Pharmaceutical Design (2005), 11:3449-3457を参照されたい）。臨床研究におけるＦＬＴ３変異の予後的な重要性から、ＦＬＴ３がＡＭＬにおいて駆動的な役割を示し、疾患の進行および維持に必要でありうることを示唆している。混合型白血病（ＭＬＬ）は、染色体１１バンドｑ２３（１１ｑ２３）の転移に関係し、胎児の血液系腫瘍の約８０％、および成人の急性白血病の約１０％において生じる。特定の１１ｑ２３転位がインビトロでの造血前駆細胞の不死化に重要であることが示されてきたが、白血病の発達には二次的な遺伝毒性事象が必要である。ＦＬＴ３とＭＬＬ融合遺伝子の発現の間には明らかな一致があり、ＭＬＬにおいて最も一貫して過剰発現している遺伝子はＦＬＴ３である。さらに、ＭＬＬ融合遺伝子発現と共に、活性化ＦＬＴ３は、短い潜伏期間で急性白血病を誘導することが示されている（Ono, et al., J. of Clinical Investigation (2005), 115:919-929を参照されたい）。そのため、ＦＬＴ３はシグナルによって、ＭＬＬの進行および維持に関係していると考えられている（例えば、Armstrong, et al., Cancer Cell (2003), 3:173-183）。
【０１９９】
ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異はまた、成人の骨髄異形成症候群の症例の約３％、および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）のいくつかの症例においてもまた存在する（Current Pharmaceutical Design (2005), 11:3449-3457）。
【０２００】
ＦＬＴ３は、Ｈｓｐ９０、および１７ＡＡＧのクライアントタンパク質であることが示されており、Ｈｓｐ９０活性を阻害するベンゾキノン アンサマイシン抗生物質が、ＦＬＴ３のＨｓｐ９０との会合を妨害することが示されている。野生型ＦＬＴ３またはＦＬＴ３−ＩＴＤ変異のいずれかを発現する白血病細胞の成長は、１７’’ＡＡＧによる治療によって阻害されることが示された（Yao, et al., Clinical Cancer Research (2003), 9:4483-4493）。
【０２０１】
本明細書に記載される化合物は、これらに限定されないが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；混合型白血病（ＭＬＬ）；急性前骨髄球性白血病；急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄肉腫；Ｔ細胞型急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）；Ｂ細胞型急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）；慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）；骨髄異形成症候群；骨髄増殖性障害；これに限定はされないが、癌などの他の増殖性障害；自己免疫性障害；並びに、乾癬およびアトピー性皮膚炎などの皮膚障害などの、血液悪性腫瘍の治療または予防に有用である。
【０２０２】
別の局面において、本開示はまた、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０または１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６または１７に記載の有効量の任意の化合物を投与することによって、ＦＬＴ３または変異型ＦＬＴ３を接触させることによってＦＬＴ３活性を調節するための方法を提示する。化合物は、いくつかの実施態様において、ＦＬＴ３の活性を、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％、または９０％より大きく、調節するのに十分な量で提供される。多くの実施態様において、化合物は約１μＭ、１００μＭ、もしくは１ｍＭ、または１−１００ｎＭ、１００−５００ｎＭ、５００−１０００ｎＭ、１−１００μＭ、１００−５００μＭ、もしくは５００−１０００μＭの範囲の濃度である。いくつかの実施態様において、接触はインビトロで行われる。別の実施態様において、接触はインビボで行われる。
【０２０３】
別の局面において、本開示はまた、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０、または１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６、または１７に記載される有効量の任意の化合物を投与することによって、ｃ−Ｋｉｔを接触させて、ｃ−Ｋｉｔの活性を調節するための方法を提供する。化合物は、いくつかの実施態様において、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％、または９０％より大きく、ｃ−Ｋｉｔの活性を調節するのに十分な量で提供される。いくつかの実施態様において、化合物は約１μＭ、１００μＭ、もしくは１ｍＭ、または１−１００ｎＭ、１００−５００ｎＭ、５００−１０００ｎＭ、１−１００μＭ、１００−５００μＭ、もしくは５００−１０００μＭの範囲の濃度である。いくつかの実施態様において、接触はインビトロで行われる。別の実施態様において、接触はインビボで行われる。
【０２０４】
別の実施態様において、本開示はまた、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０、または１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６、または１７に記載される有効量の任意の化合物を投与することによって、ＣＳＦＲ１を接触させて、ＣＳＦＲ１活性を調節するための方法を提供する。化合物は、いくつかの実施態様において、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、もしくは９０％、または９０％より大きく、ＣＳＦ１Ｒの活性を調節するのに十分な量で提供される。いくつかの実施態様において、化合物は約１μＭ、１００μＭ、もしくは１ｍＭ、または１−１００ｎＭ、１００−５００ｎＭ、５００−１０００ｎＭ、１−１００μＭ、１００−５００μＭ、もしくは５００−１０００μＭの範囲の濃度である。いくつかの実施態様において、接触はインビトロで行われる。別の実施態様において、接触はインビボで行われる。
【０２０５】
別の局面において、本開示はまた、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０、または１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６、または１７に記載される有効量の任意の化合物を投与することによって、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔおよび／またはＣＳＦ１Ｒの１つ以上を接触させて、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、および／またはＣＳＦ１Ｒの活性の１つ以上の調節するための方法を提供する。化合物は、いくつかの実施態様において、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、もしくは９０％、または９０％より大きく、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔおよび／またはＣＳＦ１Ｒの１つ以上の活性を調節するのに十分な量で提供される。多くの実施態様において、化合物は約１μＭ、１００μＭ、もしくは１ｍＭ、または１−１００ｎＭ、１００−５００ｎＭ、５００−１０００ｎＭ、１−１００μＭ、１００−５００μＭ、もしくは５００−１０００μＭの範囲の濃度である。いくつかの実施態様において、接触はインビトロで行われる。別の実施態様において、接触はインビボで行われる。
【０２０６】
別の局面において、本開示はまた、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０、または１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６、または１７に記載の有効量の任意の化合物を投与することによって、ｃ−ＫｉｔおよびＦＬＴ３の両方、または変異型ＦＬＴ３を接触させることによって、ＦＬＴ３活性およびｃ−Ｋｉｔ活性を調節するための方法を提供する。化合物は、いくつかの実施態様において、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、もしくは９０％、または９０％より大きく、ｃ−ＫｉｔおよびＦＬＴ３の活性を調節するのに十分な量で提供される。いくつかの実施態様において、化合物は約１μＭ、１００μＭ、もしくは１ｍＭ、または１−１００ｎＭ、１００−５００ｎＭ、５００−１０００ｎＭ、１−１００μＭ、１００−５００μＭ、もしくは５００−１０００μＭの範囲の濃度である。いくつかの実施態様において、接触はインビトロで行われる。別の実施態様において、接触はインビボで行われる。
【０２０７】
本明細書で用いられる用語、ＦＬＴ３によって介在される疾患または病状は、ＦＬＴ３の生物学的機能が疾患もしくは病状の進行および／もしくは経過に影響する、並びに／またはＦＬＴ３の調節によって進行、経過、および／もしくは症状が変化するような疾患または病状をいう。これらの変異は、受容体の内因性チロシンキナーゼ活性を異なる程度に減少させ、ＦＬＴ３活性の調節効果のモデルである。ＦＬＴ３によって介在される疾患または病状としては、ＦＬＴ３阻害によって治療的な利益が得られる、例えば、本明細書に記載の化合物などのＦＬＴ３阻害剤を用いる治療によって、疾患もしくは病状を患っている、もしくはそのリスクがある対象に治療上の利益が得られるような疾患または病状が挙げられる。
【０２０８】
本明細書で用いられる用語、ｃ−Ｋｉｔによって介在される疾患または病状は、ｃ−Ｋｉｔの生物学的機能が疾患もしくは病状の進行および／もしくは経過に影響する、並びに／またはｃ−Ｋｉｔの調節によって進行、経過、および／もしくは症状が変化するような疾患または病状をいう。これらに変異は受容体の内因性チロシンキナーゼ活性を異なる程度に減少させ、ｃ−Ｋｉｔ活性の調節効果のモデルである。ｃ−Ｋｉｔによって介在される疾患または病状としては、ｃ−Ｋｉｔ阻害によって治療的な利益が得られる、例えば、本明細書に記載の化合物などのｃ−Ｋｉｔ阻害剤を用いる治療によって、疾患もしくは病状を患っている、もしくはそのリスクがある対象に治療上の利益が得られるような疾患または病状が挙げられる。
【０２０９】
本明細書で用いられる用語、ＣＳＦ１Ｒによって介在される疾患または病状は、ＣＳＦ１Ｒの生物学的機能が、疾患もしくは病状の進行および／もしくは経過に影響する、並びに／またはＣＳＦ１Ｒの調節によって進行、経過、および／もしくは症状が変化するような疾患または病状をいう。これらの変異は受容体の内因性チロシンキナーゼ活性を異なる程度に減少させ、ＣＳＦ１Ｒ活性の調節効果のモデルである。ＣＳＦ１Ｒによって介在される疾患または病状としては、ＣＳＦ１Ｒ阻害によって治療的な利益が得られる、例えば、本明細書に記載の化合物などのＣＳＦ１Ｒ阻害剤を用いる治療によって、疾患もしくは病状を患っている、もしくはそのリスクがある対象が治療上の利益が得られるような疾患または病状が挙げられる。
【０２１０】
ヒトＦＬＴ３ポリペプチド中の特定のアミノ酸残基についての言及は、ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ００４１１０．２（配列番号：１）におけるＦＬＴ３配列に対応する番号付けによって定義される。ＦＬＴ３の全てまたは一部をコードするヌクレオチド配列中の、特定のヌクレオチド部位についての言及は、ＧｅｎＢａｎｋ ＮＭ＿４４１１９（配列番号：２）における配列に対応する番号付けによって定義される。
【０２１１】
用語「Ｆｌｔ３」は、本明細書で「ＦＬＴ３」としても称されるが、全長のＦＬＴ３（例えば、ヒトＦＬＴ３、例えば、配列ＮＰ＿００４１１０．２、配列番号：１）のＡＴＰ結合部位などのアミノ酸残基と、同等の長さの部位についての最大のアラインメントが、９０％より大きいアミノ酸配列相同性を有する部位を含む；または天然のＦＬＴ３の少なくとも２００個の連続したアミノ酸に対して、９０％より大きいアミノ酸配列相同性を有する部位を含み、キナーゼ活性を有する、酵素的に活性なキナーゼを意味する。いくつかの実施態様において、配列相同性は少なくとも９５、９７、９８、９９、または１００％である。いくつかの実施態様において、配列相同性の特定の程度は、少なくとも１００−５００、少なくとも２００−４００、または少なくとも３００個の長さの連続したアミノ酸残基の配列に対してである。そうでないことが明示されていない限り、当該用語は野生型ｃ−ＦＬＴ３、対立形質バリアント、および（例えば、活性型変異を有する）変異体についての言及を含む。
【０２１２】
用語「ＦＬＴによって介在される疾患または障害」は、ＦＬＴ３活性、例えば、ＦＬＴ３の過剰な活性に関連する、または関係のある疾患、およびそれらの疾患に付随する病状を含むものとする。用語「ＦＬＴ３の過剰な活性」は、１）通常はＦＬＴ３を発現していない細胞におけるＦＬＴ３の発現；２）通常は発現しない細胞によるＦＬＴ３の発現；３）不要な細胞増殖をもたらすＦＬＴ３発現の上昇；または４）ＦＬＴ３の構造的活性化をもたらす変異のいずれかをいう。「ＦＬＴによって介在される疾患または障害」の例としては、異常に高い量のＦＬＴ３またはＦＬＴ３における変異による、ＦＬＴ３の過剰な刺激、またはＦＬＴ３活性の以上に高い量に起因する障害が挙げられる。ＦＬＴ３の過剰な活性は、本明細書に記載される炎症性および自己免疫性疾患、細胞増殖性障害、腫瘍性疾患および癌などの多くの疾患の病因に関連することが知られている。
【０２１３】
用語「ＦＬＴ３−ＩＴＤ対立遺伝子比率」は、患者サンプル中の芽細胞の割合で標準化した、ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を有する腫瘍ＤＮＡ対立遺伝子の割合である。ある実施態様において、ＦＬＴ３−ＩＴＤ対立遺伝子比率が低いのは、標準化された腫瘍ＤＮＡ対立形質の２５％未満がＦＬＴ３−ＩＴＤ対立形質である場合である。いくつかの実施態様において、ＦＬＴ３−ＩＴＤ対立遺伝子比率が中間であるのは、標準化された腫瘍ＤＮＡ対立形質の２５％から５０％がＦＬＴ３−ＩＴＤ対立形質である場合である。いくつかの実施態様において、ＦＬＴ３−ＩＴＤ対立形質が高いのは、標準化された腫瘍ＤＮＡ対立形質の５０％がＦＬＴ３−ＩＴＤ対立形質である場合である。
【０２１４】
「ＦＬＴ３／ＩＴＤ変異を含む細胞」としては、ＦＬＴ３の膜近傍領域におけるエクソン１４から１５の領域中の、健康なヒトには存在しない縦列重複変異を有する任意の細胞、すなわち、変異に由来するｍＲＮＡを高発現している細胞、変異によって引き起こされるＦＬＴ３由来の成長シグナルの上昇を有する細胞、変異型ＦＬＴ３タンパク質を高発現している細胞などが挙げられる。「ＦＬＴ３／ＩＴＤ変異を含む癌細胞」としては、ＦＬＴ３の膜近傍領域におけるエクソン１４から１５の領域中の、健康な人には存在しない縦列重複変異を有する任意の癌細胞、すなわち、変異に由来するｍＲＮＡを高発現している癌細胞、変異によって引き起こされるＦＬＴ３に由来する成長シグナルの上昇を有する癌細胞、変異型ＦＬＴ３タンパク質を高発現している癌細胞などが挙げられる。「ＦＬＴ３／ＩＴＤ変異を含む白血病細胞」としては、ＦＬＴ３の膜近傍領域におけるエクソン１４から１５の領域中の、健康なヒトには存在しない縦列重複変異を有する任意の白血病細胞、すなわち、変異に由来するｍＲＮＡを高発現している白血病細胞、変異によって引き起こされるＦＬＴ３に由来する成長シグナルの上昇を有する白血病細胞、変異型ＦＬＴ３タンパク質を高発現している白血病細胞などが挙げられる。
【０２１５】
用語「調節する」「調節」などは、ＦＬＴ３などのタンパク質キナーゼの機能および／または発現を上昇または増加させる化合物の能力をいい、ここで、そのような機能は転写調節活性および／またはタンパク質結合を含みうる。調節はインビトロまたはインビボで生じうる。本明細書に記載される調節としては、阻害、アンタゴニズム、部分的アンタゴニズム、活性化、アゴニズムもしくは部分的アゴニズム機能、またはＦＬＴ３に直接的もしくは間接的のいずれかで関連する特徴、および／または直接的もしくは間接的のいずれかのＦＬＴ３発現の上方制御、または下方制御が挙げられる。別の実施態様において、調節は直接的である。阻害剤またはアンタゴニストは、例えば、部分的もしくは完全に刺激を阻害する、活性化を減少、阻害、抑制する、シグナル伝達を不活性化、脱感作、または下方制御するために結合する化合物である。活性化剤またはアゴニストは、例えば、結合し、活性を刺激し、上昇させ、開放し、活性化し、促進し、向上させ、シグナル伝達を増感させ、上方制御する化合物である。
【０２１６】
化合物がＦＬＴ３の機能を阻害する能力は、生化学アッセイ、例えば結合アッセイ、または細胞に基づくアッセイにおいて検証することができる。
【０２１７】
化合物が標的生体分子に結合する文脈においてもまた、用語「高い特異性」は、化合物が、関連のある結合条件下で存在しうる他の生体分子よりも高い割合で、特定の標的に結合する化合物を示し、ここで、そのような他の分子への結合によって、特定の標的への結合とは異なる生物学的活性が生じる。一般に、例えばＦＬＴ３、他のチロシンキナーゼ、または他の種類の酵素の場合にも、特異性は他の生体分子の限定的な群に関する。特定の実施態様において、より大きな特異性とは、少なくとも２、３、４、５、８、１０、５０、１００、２００、４００、５００、または１０００倍大きな特異性である。
【０２１８】
本明細書において、結合化合物またはリガンドに関連して用いられる用語「ＦＬＴ３キナーゼに特異的」、「ＦＬＴ３特異的」、および同様の用語は、特定の化合物が、特定のサンプル中に存在しうる他のキナーゼよりも統計的に大きな割合でＦＴＬ３に結合するという意味を示す。また、結合以外の生物学的活性が示されている場合、用語「ＦＬＴ３に特異的な」は、特定の化合物が他のチロシンキナーゼよりも、ＦＴＬ３の結合に関してより大きな生物学的効果、例えばキナーゼ活性阻害を有することを示す。特異性はまた、特定のサンプル中に存在しうる他の生体分子（これに限定はされないが、チロシンキナーゼ）にもまた関連する。
【０２１９】
用語「第一選択癌治療」は、癌細胞の数を減少させるための初期レジメンとして、対象に投与される治療をいう。第一選択治療はまた、導入療法、一次療法および一次治療とも称される。一般的にＡＭＬに投与される第一選択治療は、シタラビンを、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ティピファルニブ、チオグアニンまたはゲムツズマブ オゾガマイシンから選択される１つ以上の薬剤との組み合わせでしばしば投与する、シタラビンに基づく治療である。シタラビンに基づく治療において用いられる一般的なレジメンとしては、ダウノルビシンまたはイダルビシンなどのアントラサイクリンと共に、シタラビンを投与することを特徴とする、「７＋３」または「５＋２」療法が挙げられる。他の第一選択療法は、しばしばダウノルビシン、イダルビシンまたはドキソルビシンなどのアントラサイクリンとの組み合わせでクロファラビンを投与する、クロファラビンに基づく治療である。他のＡＭＬの第一選択療法は、しばしばミトキサントロン、および適宜シタラビンとの組み合わせでエトポシドを投与する、エトポシドに基づく治療である。他のＡＭＬ（サブタイプＭ３について急性前骨髄球性白血病とも呼ばれる）の第一選択療法は、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）である。当業者が「第一選択療法」として考えるものは、新たな抗癌剤として開発され診療所で試験され、進化し続けるであろうことが知られている。現在受け入れられている第一選択療法の方法の概要は、急性骨髄性白血病のための腫瘍学におけるＮＣＣＮ臨床実施ガイドライン、および急性骨髄性白血病治療におけるＮＣＩガイドライン（例えば、http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/adultAML/HealthProfessional/page7を参照されたい）に記載されている。
【０２２０】
用語「第二選択癌治療」は、第一選択治療に反応しない、すなわち、しばしば第一選択治療が投与されたか、または寛解になった後に癌の再発を有する対象に投与される癌治療をいう。いくつかの実施態様において、投与されうる第二選択治療は、「第一選択癌治療」において記載される治療のいずれかでありうる、最初に成功した癌治療の繰り返しを含む。いくつかの実施態様において、第二選択治療はゲムツズマブ オゾガマイシンの投与である。いくつかの実施態様において、治験薬はまた、臨床試験の場面において第二選択療法として投与されうる。現在受け入れられている第二選択治療の方法の概要は、急性骨髄性白血病のための腫瘍学におけるＮＣＣＮ臨床実施ガイドライン、および急性骨髄性白血病治療におけるＮＣＩガイドラインに（例えば、http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/adultAML/HealthProfessional/page5を参照されたい）記載される。
【０２２１】
用語「難治性」は、対象が反応しない、またはそうでなければ癌療法または治療に耐性のある場合をいう。癌治療は、第一選択、第二選択、またはその後に投与される任意の治療でありうる。いくつかの実施態様において、難治性は、対象が２回の帰納的試験後に、完全な寛解を達成できない状態をいう。対象は特定の療法に対して癌細胞内因性の抵抗性を有しているために難治性でありうるか、または対象は特定の療法の経過中に発達した、獲得された抵抗性のために難治性でありうる。
【０２２２】
ＩＶ．結合アッセイ
本開示の方法は、化合物の標的分子への結合を検出することのできるアッセイに関連しうる。そのような結合は、統計的に有意な程度で、少なくとも９０％、または少なくとも９５、９７、９８、９９％の信頼水準、またはアッセイシグナルが分子の結合を表すより大きな信頼水準を有する、すなわち、バックラウンドから区別される。いくつかの実施態様において、標的結合を非特異的結合と区別するために、対照が用いられる。異なる標的の種類について、結合を示す様々な種類のアッセイが知られており、本開示について用いることができる。
【０２２３】
結合化合物は、標的分子の活性への影響によって特徴づけることができる。そのため、「低い活性の」化合物は、通常の条件下で、１μＭよりも大きい阻害濃度（ＩＣ５０）または有効濃度（ＥＣ５０）を有する。「非常に低い活性」は、通常の条件下で、１００μＭを超えるＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。「極めて低い活性」は、通常の条件下で、１ｍＭを超えるＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。「中程度の活性」は、通常の条件下で、２００ｎＭから１μＭのＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。「中程度に高い活性」は、１ｎＭから２００ｎＭのＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。「高い活性」は、通常の条件下で、１ｎＭより低いＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。ＩＣ５０またはＥＣ５０は、化合物が存在しない場合に観察される活性の範囲に対して、測定される標的分子（例えば酵素、または他のタンパク質）の活性の５０％の活性が失われるまたは獲得される、化合物の濃度として定義される。活性は当業者に既知の方法を用いて、例えば任意の検出可能な生成物、または酵素反応の発生によって生じるシグナル、または測定されるタンパク質の他の活性を測定することによって、測定することができる。
【０２２４】
結合アッセイに関する「バックグラウンドシグナル」は、試験化合物、分子スキャホールド、または標的分子を結合するリガンドが存在しない、特定のアッセイについての標準的な条件において記録されるシグナルを意味する。当業者は、受け入れられている方法が存在し、バックグラウンドドシグナルを決定するために広く利用可能であることを認識することができる。
【０２２５】
「標準偏差」は、分散の平方根を意味する。分散は、分布がどのように広がっているかの尺度である。それは、平均からの各値の平均二乗偏差として計算される。例えば、数字１、２、および３について、平均は２であり、分散は：
【化３４】
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である。
【０２２６】
表面プラズモン共鳴
結合パラメーターは表面プラズモン共鳴を用いて、例えば、固定化した結合成分でコーティングしたＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）チップ（Ｂｉａｃｏｒｅ，Ｊａｐａｎ）によって測定することができる。表面プラズモン共鳴は、標的分子に対するｓＦｖまたは他のリガンド間の反応の、微視的な会合および解離定数を特徴づけるために用いられる。そのような方法は一般に、以下の文献において記載され、それらは引用によって本明細書に援用される。Vely F. et al., (2000) BIAcore analysis to test phosphopeptide-SH2 domain interactions, Methods in Molecular Biology. 121:313-21; Liparoto et al., (1999) Biosensor analysis of the interleukin-2 receptor complex, Journal of Molecular Recognition. 12:316-21; Lipschultz et al., (2000) Experimental design for analysis of complex kinetics using surface plasmon resonance, Methods. 20(3):310-8; Malmqvist., (1999) BIACORE: an affinity biosensor system for characterization of biomolecular interactions,  Biochemical Society Transactions 27:335-40; Alfthan, (1998) Surface plasmon resonance biosensors as a tool in antibody engineering,  Biosensors & Bioelectronics. 13:653-63; Fivash et al., (1998) BIAcore for macromolecular interaction, Current Opinion in Biotechnology. 9:97-101; Price et al.; (1998) Summary report on the ISOBM TD-4 Workshop: analysis of 56 monoclonal antibodies against the MUC1 mucin.  Tumour Biology 19 Suppl 1:1-20; Malmqvist et al, (1997) Biomolecular interaction analysis: affinity biosensor technologies for functional analysis of proteins, Current Opinion in Chemical Biology. 1:378-83; O’Shannessy et al., (1996) Interpretation of deviations from pseudo-first-order kinetic behavior in the characterization of ligand binding by biosensor technology, Analytical Biochemistry. 236:275-83; Malmborg et al., (1995) BIAcore as a tool in antibody engineering, Journal of Immunological Methods. 183:7-13; Van Regenmortel, (1994) Use of biosensors to characterize recombinant proteins, Developments in Biological Standardization. 83:143-51;および O’Shannessy, (1994) Determination of kinetic rate and equilibrium binding constants for macromolecular interactions: a critique of the surface plasmon resonance literature, Current Opinions in Biotechnology. 5:65-71.
【０２２７】
ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学的性質を用いて、デキストランバイオセンサーマトリクスである金／ガラスセンサーチップ界面の表面に存在するデキストランマトリクスに結合したタンパク質濃度の変化を検出する。簡潔に言えば、タンパク質は既知の濃度でデキストランマトリクスに共有結合しており、タンパク質のリガンドがデキストランマトリクスを介して注入される。センサーチップ界面の反対側に位置する近赤外光は反射し、また、金膜中のエバネッセント波を誘導し、これが次いで共鳴角として知られている特定の角度におい、反射光の強度の低下を引き起こす。（例えば結合タンパク質にリガンドが結合することによって）センサーチップ界面の屈折率が変化した場合、共鳴角のシフトが生じる。この角度シフトを測定することができ、１０００ＲＵが１ｎｇ／ｍｍ２の表面タンパク質濃度の変化と同等であるような共鳴単位（ＲＵ）として表される。これらの変化は、センサーグラムのｙ軸に沿った時間に関して表され、任意の生物学的反応の会合および解離を表す。
【０２２８】
ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）アッセイ
ＨＴＳは一般に、目的の活性について多数の化合物を探索するための自動化アッセイに用いる。一般に、ＨＴＳアッセイは、特定の酵素または分子に作用する化学物質をスクリーニングすることによって、新たな薬物を発見するために用いられる。例えば、化学物質が酵素を不活性化する場合、疾患を引き起こす細胞中のプロセスを阻害するのに有効であることが証明されうる。ハイスループット法により、研究者はロボット操作システムおよび結果の自動解析を用いて、非常に迅速に、それぞれの標的分子に対する数千の異なる化学物質をアッセイすることができる。
【０２２９】
本明細書で用いられる「ハイスループットスクリーニング」または「ＨＴＳ」は、ロボット操作アッセイを用いた、多数の化合物；一般には数十から数十万の化合物（ライブラリー）の迅速なインビトロスクリーニングをいう。超ハイスループットスクリーニング（ｕＨＴＳ）は一般に、１日あたり１００，０００を超える加速化されたハイスループットスクリーニングをいう。
【０２３０】
ハイスループットスクリーニングを達成するために、サンプルをマルチコンテナ担体またはプラットフォーム上にサンプルを収容することは利点である。マルチコンテナ担体は、複数の候補化合物の反応を同時に測定することを容易にする。マルチウェルマイクロプレートは、担体として用いられうる。そのようなマルチウェルマイクロプレート、および多数のアッセイにおけるその使用方法は、いずれも既知であり市販されている。
【０２３１】
スクリーニングアッセイには、較正のための対照およびアッセイの構成要素の正確な操作の確認を含む。全ての反応物質を含むが、化学ライブラリの要素を含まないブランクウェルが通常含まれる。別の実施例において、調節剤を探索している酵素の既知の阻害剤（またはアクティベーター）は、アッセイの１つサンプルとインキュベートされてもよく、比較または対照として用いられる酵素活性が低下（または増加）されうる。別の場合に既知の酵素調節剤の存在によって生じる酵素の活性化または抑制を阻害する調節剤を発見するために、調節剤をまた、酵素活性化剤または阻害剤と組み合わせることができることが理解される。
【０２３２】
スクリーニングアッセイの間の酵素および結合反応の測定
例えばマルチコンテナ担体中の、酵素および結合反応の進行を測定する技術は当技術分野において既知であり、これらに限定はされないが、以下のものが挙げられる。
【０２３３】
分光光度および分光蛍光アッセイは当技術分野において周知である。そのようなアッセイの例としては、Gordon, A. J. and Ford, R. A., (1972) The Chemist’s Companion: A Handbook Of Practical Data, Techniques, And References, John Wiley and Sons, N.Y., Page 437に記載されるような、ペルオキシドの検出のための呈色アッセイの使用が挙げられる。
【０２３４】
蛍光スペクトロメトリーは、反応生成物の生成の追跡に用いられうる。蛍光法は一般に、吸光法よりも感度が高い。蛍光プローブの使用も当業者に既知である。総括として、Bashford et al., (1987) Spectrophotometry and Spectrofluorometry: A Practical Approach, pp. 91-114, IRL Press Ltd.; and Bell, (1981) Spectroscopy In Biochemistry, Vol. I, pp. 155-194, CRC Pressを参照されたい。
【０２３５】
蛍光スペクトロメトリー法において、標的酵素によって処理された場合にその内因性蛍光が変化する基質に、酵素を晒す。一般に基質は非蛍光性であり、１つ以上の反応によってフルオロフォアに変換される。限定されない例として、ＳＭａｓｅ活性はＡｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬（分子プローブ、Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて検出することができる。Ａｍｐｌｅｘ（登録商標） Ｒｅｄを用いたスフィンゴミエリナーゼ活性を測定するために、以下の反応を行う。第一に、ＳＭａｓｅがスフィンゴミエリンを加水分解し、セラミドおよびホスホリルコリンを得る。第二に、アルカリホスファターゼがホスホコリンを加水分解して、コリンを得る。第三に、コリンがコリンオキシダーゼによって酸化され、ベタインを生じる。最後に、ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼの存在下で、Ｈ２Ｏ２がＡｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄと反応して、蛍光生成物レソルフィンを生成し、それからのシグナルを蛍光スペクトロメトリーを用いて検出する。
【０２３６】
蛍光偏光（ＦＰ）は、受容体タンパク質などの大きな分子の結合によって生じるフルオロフォアの分子回転の速さの減少によって、結合リガンドから偏光蛍光発光が生じることに基づく。ＦＰは、平面偏光によって励起した後の、フルオロフォアの発光の垂直および平行成分を測定することによって、実験的に決定される。フルオロフォアの分子回転が減少したときに、偏光発光が上昇する。フルオロフォアは、大きな分子（すなわち受容体）に結合する場合、フルオロフォアの分子回転を遅くすることで、大きな偏光シグナルを生成する。偏光シグナルの大きさは、蛍光リガンド結合の程度に定量的に関連する。したがって、「結合」シグナルの偏光は高い親和性結合の維持に依存する。
【０２３７】
ＦＰは均質な技術であり、反応は平衡に達するまで数秒から数分であり、非常に迅速である。試薬は安定であり、大きなバッチを用意すれば高い再現性が得られうる。これらの性質のため、ＦＰは高度に自動化されることが示されており、しばしば単一のあらかじめ混合されたトレーサー受容体試薬と、１回インキュベーションを行う。総括としては、Owickiet al., (1997), Application of Fluorescence Polarization Assays in High-Throughput Screening, Genetic Engineering News, 17:27を参照されたい。
【０２３８】
ＦＰは、その読み出しが発光強度と独立しているため、特に望ましく（Checovich, W. J., et al., (1995) Nature 375:254-256; Dandliker, W. B., et al., (1981) Methods in Enzymology 74:3-28）、そのため蛍光発光をクエンチする着色化合物の存在に非感受性である。ＦＰおよびＦＲＥＴ（以下を参照されたい）は、スフィンゴ脂質受容体およびそのリガンド間の相互作用を阻害する、特定された化合物に十分に適している。例えば、Parker et al., (2000) Development of high throughput screening assays using fluorescence polarization: nuclear receptor−ligand−binding and kinase/phosphatase assays, J Biomol Screen 5:77-88を参照されたい。
【０２３９】
ＦＰアッセイで用いられうるスフィンゴ脂質に由来するフルオロフォアは市販されている。例えば、Molecular Probes (Eugene, OR)は現在、スフィンゴミエリンおよび１つのセラミドフルオロフォアを販売している。これらはそれぞれ、Ｎ−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ペンタノイル）スフィンゴシル ホスホコリン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標） ＦＬ Ｃ５−スフィンゴミエリン）；Ｎ−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ドデカノイル）スフィンゴシル ホスホコリン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標） ＦＬ Ｃ１２−スフィンゴミエリン）；およびＮ−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ペンタノイル）スフィンゴシン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標） ＦＬ Ｃ５−セラミド）である。米国特許第４，１５０，９４９号（ゲンタマイシンのためのイムノアッセイ）は、フルオレセインチオカルバニルなどのフルオレセイン標識ゲンタマイシンを開示する。フルオロフォアは、当業者に周知の方法を用いてさらに製造されうる。
【０２４０】
通常および偏光蛍光リーダーの例としては、ＰＯＬＡＲＩＯＮ（登録商標）蛍光偏光システム（Tecan AG, Hombrechtikon, Switzerland）が挙げられる。ＶＥＲＳＡＭＡＸ（登録商標）リーダーおよびＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ（登録商標）マルチウェルプレート分光光度計(いずれもMolecular Devicesから)などの、他の分子アッセイのための一般的なマルチウェルプレートリーダーが利用可能である。
【０２４１】
蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）は、相互作用の検出に用いられる他のアッセイであり、記載されている。例えば、Heim et al., (1996) Curr. Biol. 6:178-182; Mitra et al., (1996) Gene 173:13-17; and Selvin et al., (1995) Meth. Enzymol. 246:300-345を参照されたい。ＦＲＥＴによって、既知の励起および発光波長を有する、近接した２つの蛍光物質間のエネルギー移動を検出する。例として、タンパク質は緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）との融合タンパク質として発現されうる。タンパク質が標的分子に特異的に相互作用している場合などの、２つの蛍光タンパク質が近接している場合、共鳴エネルギーは励起した一方の分子からもう一方に移動することができる。その結果、サンプルの発光スペクトルがシフトし、これをｆＭＡＸマルチウェル蛍光光度計(Molecular Devices, Sunnyvale Calif.)などの蛍光光度計によって測定することができる。
【０２４２】
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は、標的分子との相互作用を検出するために特に用いられるアッセイである。ＳＰＡは、製薬業界において広く用いられ、記載されている（Hanselman et al., (1997) J. Lipid Res. 38:2365-2373; Kahl et al., (1996) Anal. Biochem. 243:282-283; Undenfriend et al., (1987) Anal. Biochem. 161:494-500）。米国特許第４，６２６，５１３号および４，５６８，６４９号、並びに欧州特許第０，１５４，７３４号も参照されたい。ある市販のシステムは、ＦＬＡＳＨＰＬＡＴＥ（登録商標）シンチラントコートプレート(NEN Life Science Products, Boston, MA)を用いる。
【０２４３】
標的分子は、様々な既知の方法によって、シンチレータープレートに結合されうる。シンチレータープレートは、ＧＳＴ、Ｈｉｓ６またはＦｌａｇ融合タンパク質などの融合タンパク質に結合するように融合化されることが可能である。標的分子がタンパク質の複合体または多量体である場合、あるタンパク質またはサブユニットをプレートに最初に結合させ、次いで複合体の他の要素を結合条件下で後から加え、結合複合体が生じうる。
【０２４４】
典型的なＳＰＡアッセイにおいて、発現プールの遺伝子生成物は放射性標識され、ウェルに加え、標的分子が固定化されウェルにシンチラントコーティングがされた固相と相互作用する。アッセイは直ちに測定する、または平衡に達することができる。いずれにしても、放射性標識がシンチラントコーティングに十分に近接すれば、ＴＯＰＣＯＵＮＴ ＮＸＴ（登録商標）マイクロプレートシンチレーション計測器(Packard BioScience Co., Meriden Conn.)などの装置によって検出可能なシグナルが生じる。放射性標識された発現生成物が標的分子に結合する場合、放射性標識は検出可能なシグナルを生じるのに十分な間、シンチラントに近接している。
【０２４５】
反対に、標的分子に結合していない、または短時間しか結合していない標識タンパク質は、バックグラウンドを超えるシグナルを生成するのに十分な間、シンチラントに近接していない。ランダムなブラウン運動によって起こる、シンチラントに近接している任意の時間もまた、有意な量のシグナルを生じない。同様に、発現ステップの間に用いられる、導入されなかった残留放射性標識が存在しうるが、標的分子と相互作用するよりも、溶液中に存在しているため、有意なシグナルを生じない。これらの非結合性相互作用はそのため、数学的に排除することのできる、ある程度のバックグラウンドシグナルを生じる。多すぎるシグナルが得られた場合、目的の特異性が得られるまで、塩または他の調節剤を直接アッセイプレートに加えることができる(Nichols et al., (1998) Anal. Biochem. 257:112-119)。
【０２４６】
Ｖ．キナーゼ活性アッセイ
キナーゼ活性のための多くの異なるアッセイは、活性な調節剤をアッセイするため、および／または特定のキナーゼもしくはキナーゼ群に対する調節剤の特異性を決定するために用いることができる。以下の実施例に記載されるアッセイに加えて、当業者は特定の応用ためにアッセイを利用でき、変更することができる他のアッセイを認識する。例えば、キナーゼに関する多くの文献に、用いることのできるアッセイが記載される。
【０２４７】
さらに別のアッセイは、結合の決定に用いることができる。例えばこの種のアッセイは、ストレプトアビジンまたはリン酸化特異的抗体に結合するドナーおよびアクセプター試薬を変化させることによって、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）形式、またはＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（増幅発光近接ホモジニアスアッセイ）形式のいずれかに形式を合わせることができる。
【０２４８】
ＶＩ．代替化合物形態または誘導体
（ａ）異性体、プロドラッグ、および活性代謝物
本明細書で検討する化合物は、一般式および特定の化合物の両方に関して記載される。さらに、本明細書に記載される化合物は、多くの異なる形態または誘導体として存在していてもよく、これらの全ては本開示の範囲内である。これらとしては、例えば、互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物、位置異性体、塩、プロドラッグ（例えばカルボン酸エステル）、溶媒和物形態、異なる結晶形態または多形体、および活性代謝物が挙げられる。
【０２４９】
（ｂ）互変異性体、立体異性体、位置異性体、および溶媒和物形態
いくつかの化合物は互変性を示しうることが理解される。そのような場合、本明細書に記載される式は、可能な互変異性形態の１つのみを特に示している。そのため、本明細書に記載される式は、示される化合物の任意の互変異性形態を表すことを意図し、記載される式に示される特定の互変異性形態のみに限定されるべきではないことが理解される。
【０２５０】
同様に、本開示に記載されるいくつかの化合物は、立体異性体として存在しうる、すなわち共有結合している原子は同じ原子結合性を有するが、原子の空間的な配向が異なる。例えば、化合物は１つ以上のキラル中心を含み、そのため２つ以上の立体異性体（例えばエナンチオマーまたはジアステレオマー）で存在しうる光学立体異性体であってもよい。そのため、このような化合物は単一の立体異性体（すなわち、実質的に他の立体異性体を含まない）、ラセミ体、および／またはエナンチオマー、および／またはジアステレオマーの混合物として存在しうる。別の例としては、立体異性体としては、二重結合の隣接する炭素上の置換基のｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配向性などの幾何異性体が挙げられる。そのような全ての単一の立体異性体、ラセミ体、およびそれらの混合物は、本開示の範囲内であることが意図される。そうでないと指定されていない限り、そのような全ての立体異性体は本明細書に提示される式に含まれる。
【０２５１】
いくつかの実施態様において、本開示のキラル化合物は、少なくとも８０％の単一の異性体（６０％のエナンチオマー過剰率（「ｅ．ｅ．」）またはジアステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ．」））、または少なくとも８５％（７０％のｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、９０％（８０％のｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、９５％（９０％のｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、９７．５％（９５％のｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、または９９％（９８％のｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）である。一般に当業者に理解されるように、１つのキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、２つの可能なエナンチオマーのうちの１つから実質的に成る（すなわちエナンチオマー的に純粋であり）ものであり、１つを超えるキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋およびエナンチオマー的に純粋の両方であるものである。いくつかの実施態様において、化合物は光学的に純粋な形態で存在する。
【０２５２】
合成が二重結合、特に炭素−炭素二重結合において、単一の基を付加することに関する化合物について、付加は二重結合に結合する原子のいずれかで生じうる。そのような化合物について、本開示はそのような両方の位置異性体を含む。
【０２５３】
（ｃ）プロドラッグおよび代謝物
本明細書に記載される式および化合物に加えて、本開示はまた、プロドラッグ（一般に、薬学的に許容可能なプロドラッグ）、活性な代謝誘導体（活性代謝物）、およびそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。
【０２５４】
プロドラッグは、生理学的条件下で代謝されたとき、または加溶媒分解によって変換されたときに、目的の活性化合物を生じる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。プロドラッグとしては、これらに限定はされないが、活性化合物のエステル、アミド、カルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド、溶媒和物、または水和物が挙げられる。一般に、プロドラッグは不活性、または活性化合物よりも活性が低いが、１つ以上の有利な操作、投与、および／または代謝特性を提供しうる。例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステルであり；代謝の間、エステル基は切断されて活性な薬物を生じる。また、いくつかのプロドラッグは酵素によって活性化されて活性化合物、またはさらに化学反応を受けて活性化合物を生じる化合物が得られる。
【０２５５】
この文脈において、一般的なプロドラッグの例はカルボン酸のアルキルエステルである。実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０、または１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６、または１７のいずれかの化合物に関して、例としてはさらに、これらに限定はされないが、アザインドール骨格のピロール窒素（すなわちＮ１）におけるアミドまたはカルバメート誘導体が挙げられる。
【０２５６】
The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001)に記載されるように、プロドラッグは概念的に、２つの排他的なカテゴリー、生体前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。一般に、生体前駆体プロドラッグは不活性であるか、または対応する活性な薬物化合物と比較して低い活性を有し、１つ以上の保護基を含む化合物であり、代謝または加溶媒分解によって活性な形態に変換される。活性薬物の形態および放出される任意の代謝生成物はいずれも、許容可能な低い毒性を有するべきである。一般に、活性な薬物化合物の形成は、以下の種類のうちの１つである代謝プロセスまたは反応に関する：
【０２５７】
酸化反応：酸化反応の例としては、これらに限定はされないが、アルコール、カルボニル、および酸官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素、および硫黄の酸化、酸化的Ｎ−脱アルキル化、酸化的Ｏ−およびＳ−脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、並びに他の酸化反応などの反応が挙げられる。
【０２５８】
還元反応：還元反応の例としては、これらに限定はされないが、カルボニル官能基の還元、アルコール官能基および炭素−炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元、および他の還元反応などの反応が挙げられる。
【０２５９】
酸化状態の変化のない反応：酸化状態の変化のない反応の例としては、限定はされないが、エステルおよびエーテルの加水分解、炭素−炭素単結合の加水分解性切断、非芳香族ヘテロ環の加水分解性切断、多数の基における水和および脱水和、脱水和によって生じる新たな原子性結合、加水分解性脱ハロゲン化、水素ハライド分子の除去、および他のそのような反応などの反応が挙げられる。
【０２６０】
担体プロドラッグは、例えば、取り込みおよび／または作用部位への局所的輸送を向上させる輸送部位を含む薬物化合物である。そのような担体プロドラッグについて好ましくは、薬物部位と輸送部位との間の結合は共有結合であり、プロドラッグは不活性、または薬物化合物よりも活性が低く、プロドラッグおよび任意の放出輸送部位は許容可能な程度に非毒性である。輸送部位が取り込みを向上することを意図している場合のプロドラッグについては一般に、輸送部位の放出は迅速であるべきである。他の場合において、徐放性を提供する部位、例えば特定のポリマー、またはシクロデキストリンなどの他の部位を提供する部位を利用するのが望ましい。（例えば、Cheng et al., 米国特許公開番号第２００４／００７７５９５号を参照されたく、これは引用によって本明細書に援用される。）そのような担体プロドラッグはしばしば、経口投与薬物に有利である。担体プロドラッグは、例えば、以下の１つ以上の性質を向上させるために用いることができる：親油性の向上、薬理学的効果の持続期間の向上、部位特異性の向上、毒性および有害反応の減少、および／または薬物製剤の改良（例えば、安定性、水溶解性、望ましくない官能特性または生理化学的性質の抑制）。例えば、親油性カルボン酸によるヒドロキシル基のエステル化、またはアルコール、例えば脂肪族アルコールによるカルボン酸のエステル化によって、親油性を増加させることができる。上記のWermuth。
【０２６１】
プロドラッグは、単一のステップにおいてプロドラッグの形態から活性な形態を生じることができるか、またはそれ自体が活性であってもよく、もしくは不活性であってもよい１つ以上の中間体を有してもよい。
【０２６２】
代謝物、例えば活性代謝物は、前記のプロドラッグ、例えば生体前駆体プロドラッグと重複する。そのため、そのような代謝物は薬理学的に活性な化合物、または対象の体内の代謝プロセスによって生じる誘導体である、薬理学的に活性な化合物にさらに代謝される化合物である。その中で、活性な代謝物は薬学的に活性な誘導体化合物である。プロドラッグについて、プロドラッグ化合物は一般に、不活性であるか、または代謝生成物よりも低い活性である。活性代謝物について、親化合物は活性化合物であってもよく、または不活性なプロドラッグであってもよい。
【０２６３】
プロドラッグおよび活性代謝物は、当技術分野において既知の所定の技術を用いて特定されうる。例えば、Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; 上記のWermuthを参照されたい。
【０２６４】
（ｄ）薬学的に許容可能な塩
化合物は薬学的に許容可能な塩として、またはその形態で製剤化することができる。検討される薬学的に許容可能な塩の形態としては、限定はされないが、モノ、ビス、トリス、テトラキスなどが挙げられる。薬学的に許容可能な塩は、それらが投与される分量および濃度において非毒性である。そのような塩の製造は、生理学的効果の発揮を阻害することなく、化合物の物理学的性質を変化させることによって、薬理学的使用を促進することができる。有用な物理学的性質の変化としては、経粘膜投与を促進するために融点を低下させること、および高濃度の薬物投与を促進するために溶解度を上昇させることが挙げられる。
【０２６５】
薬学的に許容可能な塩としては、硫酸塩、塩化物、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、およびキナ酸塩を含むものなどの酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩は、塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、およびキナ酸などの酸から得ることができる。
【０２６６】
薬学的に許容可能な塩としてはまた、カルボン酸またはフェノールなどの酸性官能基が存在する場合、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミン、および亜鉛を含むものなどの塩基付加塩が挙げられる。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995を参照されたい。そのような塩は、適切な対応する塩基を用いて製造することができる。
【０２６７】
薬学的に許容可能な塩は従来の技術によって製造することができる。例えば、化合物の遊離塩基形態は、適切な酸を含む水溶液または水性アルコール溶液などの、適切な溶媒に溶解させて、次いで溶液を留去することによって単離することができる。別の実施例において、塩は有機溶媒中で遊離塩基および酸を反応させることによって製造することができる。
【０２６８】
そのため、例えば特定の化合物が塩基である場合、目的の薬学的に許容可能な塩は、当技術分野において利用可能な任意の適当な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸もしくは酒石酸などのアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸もしくはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で遊離塩基を処理することによって製造されうる。
【０２６９】
同様に、特定の化合物が酸である場合、目的の薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法、例えば、アミン（１級、２級もしくは３級)、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物などの、無機または有機塩基で遊離酸を処理することによって製造されうる。適切な塩の例としては、Ｌ−グリシン、Ｌ−リシンおよびＬ−アルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、１級、２級および３級アミン、並びにヒドロキシエチルピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンなどの環状アミンに由来する有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
【０２７０】
異なる化合物の薬学的に許容可能な塩は、複合体として存在しうる。複合体の例としては、８−クロロテオフィリン複合体（例えば、ジメンヒドリナート：ジフェンヒドラミン ８−クロロテオフィリン（１：１）複合体；ドラマミンに類似）、および様々なシクロデキストリン包含複合体が挙げられる。
【０２７１】
そうでないと特定されない限り、本明細書に記載される化合物の明細書は、そのような化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。
【０２７２】
（ｅ）他の化合物形態
薬剤が固体である場合、化合物および塩は異なる結晶または多形体形態で存在していてもよく、あるいは共結晶として製剤化されてもよく、あるいは非晶質形態で存在していてもよく、あるいはそれらの任意の組み合わせ（例えば、部分結晶、部分非晶質、または多形体の混合物）であってもよく、これらの全ては本開示または特定の式の範囲内であることが意図されることが当業者には理解される。塩は酸／塩基付加によって形成する、すなわち目的の化合物の遊離塩基または遊離酸が、それぞれ対応する付加塩基または付加酸と、酸／塩基反応し、イオン電荷性相互作用を生じるが、共結晶は、中性化合物間で形成され、化合物と追加の分子種が同じ結晶構造中にある、新たな化学種である。
【０２７３】
いくつかの例において、本開示の化合物は、アンモニウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、メグルミンなどの塩基付加塩；酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、ベシル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトシル酸塩などの酸付加塩；並びに、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンなどのアミノ酸などの酸または塩基と複合体化される。本開示の化合物の、酸または塩基との組み合わせにおいて、典型的な塩または共結晶などの結晶性物質ではなく、非晶質複合体が形成される。いくつかの例において、複合体の非晶質形態は、噴霧乾燥、酸もしくは塩基と混合した親化合物のローラー圧縮もしくはマイクロ波照射などのメカノケミカル法などの、さらなる処理によって促進される。そのような方法はまた、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）およびメタクリル酸共重合体（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００−５５）などの、複合体の非晶質性をさらに安定させるイオン性および／または非イオン性ポリマー系の添加も含みうる。そのような非晶質複合体は、いくつかの利点を提供する。例えば、遊離塩基に対して融点を低くすることによって、ホットメルト押し出しなどのさらなる処理が容易になり、化合物の生物製剤的性質がさらに向上する。また、非晶質複合体は容易に砕けやすく、カプセルまたは錠剤の形態に固体を充填するための改良された圧縮を提供する。
【０２７４】
さらに、式は特定の構造の水和物または溶媒和物、並びに非水和物または非溶媒和物の形態を含むことが意図される。例えば、示される化合物は、水和物および非水和物の両方の形態を含む。溶媒和物の別の例としては、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンなどの適当な溶媒との組み合わせにおける構造が挙げられる。
【０２７５】
ＶＩＩ．製剤および投与
当該方法および化合物は一般に、ヒト対象の治療に用いられる。しかしながら、これらはまた、他の動物対象において同様のまたは同一の適応症を治療するためにも用いられうる。この文脈において、用語「対象」、「動物対象」などは、ヒトおよび非ヒト脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、スポーツ動物および商業用動物、例えばウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、齧歯類、並びにペット、例えばイヌおよびネコなどの哺乳動物をいう。
【０２７６】
適切な投与剤形は、部分的には、例えば、経口投与、経皮投与、経粘膜投与、吸入剤、または注入（非経口）による投与の使用または経路に応じて変化する。そのような剤形は、化合物を標的細胞に到達させることができるべきである。他の因子としては、当技術分野において周知であり、毒性、および化合物または組成物がその効果を発揮するのを遅らせる剤形などの考察が挙げられる。技術および製剤は一般に、The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005（引用によって本明細書に援用される）に存在しうる。
【０２７７】
本開示の化合物（すなわち、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０または１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６または１７において記載される任意の化合物）は、薬学的に許容可能な塩として製剤化することができる。
【０２７８】
担体または賦形剤は、組成物を製造するために用いることができる。担体または賦形剤は、化合物の投与を容易にするために選択することができる。担体の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、グルコース、もしくはスクロース、もしくはデンプン、セルロース誘導体の種類などの様々な糖、植物油、ポリエチレングリコールおよび生理学的に適合性のある溶媒などが挙げられる。生理学的に適合性のある溶媒の例としては、注射用水（ＷＦＩ）の無菌溶液、生理食塩水溶液、およびデキストロースが挙げられる。
【０２７９】
化合物は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、経粘膜、直腸、経皮、または吸入剤などの異なる投与経路によって投与することができる。いくつかの実施態様において、化合物は経口投与によって投与することができる。経口投与について、例えば、化合物はカプセル、錠剤および、シロップ、エリキシルおよび濃縮液滴などの液体製剤などの通常の経口投与剤形に製剤化することができる。
【０２８０】
吸入剤について、本開示の化合物は乾燥散剤または適切な溶液、懸濁液、もしくはエアロゾルとして製剤化されうる。散剤および溶液は、当技術分野において既知の適切な添加剤と共に製剤化されうる。例えば、散剤はラクトースまたはデンプンなどの適切な散剤基剤を含んでもよく、溶液はプロピレングリコール、無菌水、エタノール、塩化ナトリウム、並びに酸、アルカリおよび緩衝塩などの他の添加剤を含んでもよい。そのような溶液または懸濁液は、スプレー、ポンプ、アトマイザー、またはネブライザーを介した吸入によって投与されうる。本開示の化合物はまた、他の吸入療法、例えば、フルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、およびモメタゾンフロエートなどのコルチコステロイド；アルブテロール、サルメテロール、およびフォルモテロールなどのベータアゴニスト；イプラトロピウムブロマイドまたはチオトロピウムなどの抗コリン作動剤；トレプロスチニル（treprostinal）およびイロプロストなどの血管拡張剤；ＤＮＡアーゼなどの酵素；治療用タンパク質；免疫グロブリン抗体；１本鎖または二本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ、ｓｉＲＮＡなどのオリゴヌクレオチド；トブラマイシンなどの抗生物質；ムスカリン受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクロミル（nedocril）ナトリウム；並びにクロモグリケートナトリウムとの組み合わせにおいて用いられうる。
【０２８１】
経口用途のための薬剤は、例えば活性化合物を固体賦形剤と組み合わせて、適宜生じた混合物を粉砕し、必要に応じて錠剤または糖衣錠コアを得るために、適切な補助剤を加えた後に顆粒の混合物を処理することによって得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールなどの糖；セルロース製剤、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、イモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）などの充填剤である。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩などの崩壊剤を加えてもよい。
【０２８２】
糖衣錠コアは適切なコーティングによって提供される。この目的のために、適宜、例えばアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい濃縮糖溶液が用いられうる。染料または色素は活性化合物の用量の異なる組み合わせを特定する、または特徴づけるために、錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。
【０２８３】
経口使用することのできる薬剤としては、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル（「ジェルキャップ」）、並びにゼラチン、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた軟封入カプセルが挙げられる。押し込み型カプセルは、混合物中の活性成分を、ラクトースなどの増量剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および適宜、安定化剤と共に含むことができる。軟カプセルにおいて、活性化合物は脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの適切な液体に溶解または懸濁させてもよい。さらに安定化剤を加えてもよい。
【０２８４】
あるいは、例えば筋肉内、静脈内、腹腔内、および／または皮下などの、注入（非経口投与）を用いてもよい。注入のために、本開示の化合物は、食塩水溶液、ハンクス溶液、またはリンガー溶液などの生理学的に適合性のある緩衝液または溶液などの、無菌液体溶液中に製剤化される。さらに、化合物は固形剤として製剤化され、使用直前に再溶解または懸濁されてもよい。凍結乾燥形態もまた製造することができる。
【０２８５】
投与はまた、経粘膜、局所、経皮、または吸入手段によるものでありうる。経粘膜、局所または経皮投与のために、透過する障壁に適切な浸透剤を製剤中に用いる。そのような浸透剤は一般に当技術分野において既知であり、例えば、経粘膜投与のための、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。さらに、浸透を促進するために界面活性剤を用いてもよい。例えば、経粘膜投与は、経鼻スプレーまたは坐薬（直腸または膣）を介してもよい。
【０２８６】
本開示の局所組成物は、当技術分野において既知な適切な担体の選択によって、オイル、クリーム、ローション、軟膏などとして製剤化される。適切な担体としては、植物油または鉱油、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分岐鎖脂肪または油、動物油および高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）が挙げられる。別の実施態様において、担体は活性成分が可溶であるものである。乳化剤、安定化剤、湿潤剤、および抗酸化剤、並びに必要に応じて、色または芳香を与える試薬もまた含まれていてもよい。局所投与のためのクリームは、鉱油、自己乳化型蜜蝋、および少量の溶媒（例えば油）に溶解された活性成分の混合物が混合された水の混合物から製剤化される。さらに、経皮手段による投与は、活性成分、および適宜、当技術分野において既知の１つ以上の担体、または希釈剤を含浸させた包帯などの経皮パッチまたはドレッシング剤を含みうる。経皮輸送系の剤形において投与するために、用量投与は当然ながら、投与レジメンにわたって、断続的ではなく継続的である。
【０２８７】
投与される様々な化合物の分量は、化合物ＩＣ５０、化合物の生物学的半減期、対象の年齢、大きさ、および体重、並びに治療される適応症などの要素を考慮して、標準的な方法によって決定することができる。これらの、および他の因子の重要性は、当業者に周知である。一般に、用量は約０．０１および５０ｍｇ／ｋｇ、または０．１および２０ｍｇ／治療対象ｋｇである。複数回投与を用いてもよい。
【０２８８】
本開示の化合物はまた、同じ疾患を治療するための他の療法と組み合わせで用いてもよい。そのような組み合わせ使用としては、化合物および１つ以上の他の治療剤の異なる時点における投与、または化合物および１つ以上の他の他の治療剤の共投与が挙げられる。いくつかの実施態様において、用量は本開示の１つ以上の化合物、または組み合わせにおいて用いられる他の治療剤について、例えば、単体で用いられる化合物または治療に対して投与される用量を減少させることなど、当業者に周知の方法によって変更されてもよい。
【０２８９】
組み合わせにおける使用は、他の治療剤、薬物、治療方法などとの使用を含み、ここで、他の治療または方法は、本開示の化合物とは異なる時点（例えば、時間（例えば、１、２、３、４−２４時間）以内などの短時間内、または長時間内（例えば、１−２日、２−４日、４−７日、１−４週間））において、または本開示の化合物と同時に投与されてもよいことが理解される。組み合わせにおける使用としてはまた、他の治療または方法の前または後の短時間または長時間内に、本開示の化合物と共に、手術などの１回またはまれに投与される治療または医療行為との使用が挙げられる。いくつかの実施態様において、本開示は本開示の化合物、および投与とは異なる経路によって、または投与と同じ経路によって送達される他の１つ以上の薬物治療の送達を提供する。任意の投与経路のための組み合わせでの使用としては、本開示の化合物、および投与された際に治療活性を維持するように、２つの化合物が化学的に結合している製剤などの、任意の製剤との組み合わせで同じ投与経路によって送達される１つ以上の他の薬物治療剤の送達が挙げられる。ある局面において、他の薬物治療としては本開示の１つ以上の化合物と共に共投与されうる。共投与による組み合わせにおける使用としては化学的に結合された化合物の合剤もしくは製剤の投与、または同じもしくは異なる経路によって投与される、それぞれ短時間内（例えば、１時間、２時間、３時間、最大２４時間以内）での、別個の製剤中の２つ以上の化合物の投与が挙げられる。別個の製剤の共投与としては、１つの装置、例えば同じ吸入装置、同じシリンジなどを介した送達による共投与、または互いに短時間以内での別個の装置からの投与が挙げられる。本開示の化合物の合剤、および同じ経路によって送達される１つ以上のさらなる薬物治療としては、１つの製剤中に組み合わせた別個の化合物、または化学的に結合されているが、それらの生物学的活性は依然として維持するように修飾された化合物などの、１つの装置によって投与することができるように組み合わされた物質の製剤が挙げられる。そのような化学的に結合された化合物は、インビボで実質的に維持される結合を有していてもよく、または結合がインビボで破壊されて、２つの活性成分を分離してもよい。
【０２９０】
いくつかの実施態様において、患者は６０歳以上であり、第一選択癌治療の後に再発している。いくつかの実施態様において、患者は１８歳以上であり、第二選択癌治療の後に再発しているか、または難治性である。いくつかの実施態様において、患者は６０歳以上であり、第一選択癌治療に対して根本的に難治性である。いくつかの実施態様において、患者は７０歳以上であり、これまで治療されていない。いくつかの実施態様において、患者は７０歳以上であり、不適格である、および／または癌治療から利益を受けにくい。
【０２９１】
いくつかの実施態様において、本明細書で提示される方法において用いられる治療上の有効量は、少なくとも１日あたり１０ｍｇである。いくつかの実施態様において、治療上の有効量は投与あたり１０、５０、９０、１００、１３５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２２００、２５００ｍｇである。別の実施態様において、治療上の有効量は、１日またはそれ以上あたり１０、５０、９０、１００、１３５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２２００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００ｍｇである。いくつかの実施態様において、化合物は継続的に投与される。
【０２９２】
いくつかの実施態様において、本明細書は、疾患または病状を有する哺乳動物に、１日あたり少なくとも１０、５０、９０、１００、１３５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２２００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００ｍｇの、実施例１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０、または１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６または１７に記載される任意の化合物を投与することによって、ＦＬＴ３または発癌性ＦＬＴ３によって介在される疾患または病状を治療するための方法を提示し、ここで、化合物は空腹時に投与される。
【０２９３】
いくつかの実施態様において、本明細書で提示される方法における疾患または病状は癌である。いくつかの実施態様において、本明細書で提示される方法における疾患または病状は固形腫瘍である。さらに別の実施態様において、本明細書で提示される方法における疾患または病状は血液由来の腫瘍である。さらに別の実施態様において、疾患または病状は白血病である。いくつかの実施態様において、白血病は急性骨髄性白血病である。いくつかの実施態様において、白血病は急性リンパ性白血病である。さらに別の実施態様において、白血病は難治性または薬物耐性白血病である。
【０２９４】
いくつかの実施態様において、薬物耐性白血病は薬物耐性急性骨髄性白血病である。いくつかの実施態様において、薬物耐性急性骨髄性白血病を有する哺乳動物は、活性型ＦＬＴ３変異を有する。さらに別の実施態様において、薬物耐性急性骨髄性白血病はＦＬＴ３遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異を有する。さらに別の実施態様において、薬物耐性急性骨髄性白血病は、ＦＬＴ３遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異および薬物耐性Ｄ８３５Ｙ変異を有する。さらに別の実施態様において、薬物耐性急性骨髄性白血病は、ＦＬＴ３遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異および薬物耐性Ｆ６９１Ｌ変異を有する。さらに別の実施態様において、薬物耐性急性骨髄性白血病はＦＬＴ３遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異および薬物耐性Ｄ８３５ＹおよびＦ６９１Ｌ変異を有する。
【０２９５】
本明細書で提示されるそれぞれの方法はさらに、第二治療剤を投与することを含んでもよい。いくつかの実施態様において、第二治療剤は抗癌剤である。いくつかの実施態様において、第二治療剤はタンパク質キナーゼ阻害剤である。いくつかの実施態様において、チロシンキナーゼ阻害剤としては、これらに限定はされないが、スニチニブ、セジラニブ、カボザンチニブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、コビメチニブ、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＰＨＡ−６６５７５２、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、ＡＣ２２０（キザルチニブ）、ＴＧ１０１２０９、ＫＷ−２４４９、ＡＥＥ７８８（ＮＶＰ−ＡＥＥ７８８）、ＭＰ−４７０（アムバチニブ）、ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、バタラニブジヒドロクロライド（ＰＴＫ７８７）およびタンズチニブ（ＭＬＮ５１８）が挙げられる。
【０２９６】
ＶＩＩＩ．ＦＬＴ３キナーゼによって介在される病状の治療方法
別の局面において、本開示はＦＬＴ３タンパク質キナーゼによって介在される疾患または病状を患っている、またはそのリスクがある対象を治療するための方法を提示する。当該方法は、治療上の有効量の実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０、もしくは１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６、もしくは１７に記載の１つ以上の化合物、または前記の任意の実施態様の１つ以上に記載の医薬組成物を対象に投与することを特徴とする。いくつかの実施態様において、当該方法は有効量の本発明に記載の１つ以上の任意の化合物を、当該疾患または病状の１つ以上の他の治療剤との組み合わせで、対象に投与することに関する。ＦＬＴ３タンパク質キナーゼが介在する疾患または病状の限定されない例としては、急性骨髄性白血病、肝細胞消失および幹細胞移植用ミエロプレパレーション、一次性進行型多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症性障害、良性健忘症、ＨＩＶ、ビンスワンガー型認知症、レビー小体型認知症、孔脳症、小頭症、脳性麻痺、先天性水頭、腹水、進行性核上性麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、仮性認知症、膀胱癌、基底細胞癌、胆管癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌、神経膠腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、黒色腫、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、皮膚性および叢状神経線維腫、平滑筋腺腫腫瘍、子宮筋腫、子宮類線維症、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、組織非形成性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺腫、ハースル細胞癌、甲状腺癌、腹水症、悪性腹水、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺粘表皮癌、唾液腺腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、身体の可能な空間に滲出液を生じる腫瘍、胸水、心膜液、腹膜滲出液、別名 腹水症、巨細胞腫（ＧＣＴ）、骨以外の肉腫のＧＣＴ、腫瘍血管��生、パラクリン腫瘍増殖、または異常に発達した、もしくはＦｍｓ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１もしくはＩＬ−３４、もしくは活性型変異を発現している腫瘍、前記のいずれかの転移が挙げられる。
【０２９７】
さらに本開示の実施態様に記載される方法、並びに化合物および組成物の使用を以下に記載する。
【０２９８】
本開示の別の実施態様において、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０または１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６、もしくは１７における１つ以上の化合物、または実施態様１８、１９、もしくは２０に記載の医薬組成物によって治療することのできる疾患または病状は、リソソーム蓄積症である。リソソーム蓄積症の限定されない例としては、ムコリピドーシス、アルファ−マンノース症；アスパルチルグルコサミン尿症；バッテン病；ベータ−マンノース症；シスチン症；ダノン病；ファブリー病；ファーバー病；フコシドーシス；ガラクトシアリドーシス；ゴーシェ病；ガングリオシドーシス（例えば、ＧＭ１ガングリオシドーシスおよびＧＭ２−ガングリオシドーシス ＡＢバリアント）；クラッベ病；異染性白質ジストロフィー；ムコ多糖症障害（例えば、ＭＰＳ １−ハーラー症候群、ＭＰＳ ＩＩ−ハンター症候群、ＭＰＳ ＩＩＩ−サンフィリポ（Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ）、ＭＰＳ ＩＶＡ−モルキオ、ＭＰＳ ＩＸ−ヒアルロニダーゼ欠乏症、ＭＰＳ ＶＩ−マロトー・ラミー、またはＭＰＳ ＶＩＩ−スライ症候群）；ムコピリドーシス Ｉ型（シアリドーシス）；ムコピリドーシス ＩＩ型（Ｉ−細胞病）；ムコピリドーシス ＩＩＩ型（偽ハーラー多発性ジストロフィー）；ムコピリドーシス ＩＶ型；多種スルファターゼ欠損症；ニーマン・ピック Ａ、Ｂ、Ｃ型；ポンペ病（糖原病）；濃化異骨症；サンドホフ病；シンドラー病；サラ病／シアル酸蓄積症；テイ−サックス病；並びにウォルマン病が挙げられる。
【０２９９】
別の実施態様において、本開示はＣＳＦ１Ｒ、ｃ−ｋｉｔ、ＦＬＴ３、マクロファージおよび／もしくはミクログリアの湿潤もしくは活性化、またはそれらの組み合わせによって介在される疾患または病状を患っている対象を治療するための方法を提示する。当該方法は、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０もしくは１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６もしくは１７の有効量の１つ以上の化合物、または実施態様１８、１９または２０に記載される医薬組成物を、対象に投与することを特徴とする。
【０３００】
本開示の別の実施態様において、当該方法は有効量の本明細書に記載の化合物を、１つ以上の疾患または病状のための適切な他の治療剤との組み合わせで、対象に投与することに関する。いくつかの実施態様において、本開示は腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）によって介在される疾患または病状を患っている対象を治療するための方法を提示する。いくつかの実施態様において、本開示は、腫瘍関連マクロファージが腫瘍増殖、生存、および転移に重要な役割を示す腫瘍などの、疾患または病状を患っている対象を治療するための方法を提示する。いくつかの実施態様において、本開示は、マクロファージまたはミクログリアの減少／欠乏によって利益を得る、疾患または病状を患っている対象を治療するための方法を提示する。いくつかの例において、疾患または病状は本明細書に記載されるものである。当該方法は、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０もしくは１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６もしくは１７に記載の有効量の１つ以上の化合物、または実施態様１８、１９もしくは２０に記載の医薬組成物を、対象に投与することを特徴とする。いくつかの実施態様において、本開示は異常に発達した、もしくはＣＳＦ１Ｒもしくは活性型変異を発現している腫瘍、またはその転移を患っている対象を治療するための方法を提示する。
【０３０１】
本開示の別の実施態様において、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０もしくは１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６もしくは１７に記載の１つ以上の化合物、または実施態様１８、１９もしくは２０に記載の医薬組成物によって治療可能な疾患は、これらに限定はされないが、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、および移植片拒絶などの免疫障害；肝細胞消失および幹細胞移植用ミエロプレパレーション；これらに限定はされないが、骨関節症、炎症性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、川崎病、血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群）、多中心性網組織球症、およびアテローム性動脈硬化症などの炎症性疾患；これらに限定はされないが、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、およびリポリーシスなどの代謝障害；これらに限定はされないが、骨粗鬆症、骨折リスクの上昇、ページェット病、高カルシウム血症、感染介在骨溶解（例えば、骨髄炎）、人工関節周囲もしくは摩耗粉介在骨溶解、および癌の骨への転移などの、骨構造、ミネラル化、骨形成、および再吸収の障害；これらに限定はされないが、子宮内膜症、腎炎（例えば、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼瘡腎炎）、尿細管壊死、糖尿病関連腎臓合併症（例えば、糖尿病性腎症）、および腎臓の肥大化などの腎疾患および泌尿生殖器疾患；これらに限定はされないが、多発性硬化症、脳卒中、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの中枢神経系障害；これに限定はされないが、骨痛などの炎症性および慢性疼痛；並びに、これらに限定はされないが、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、単球白血病、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、多形神経膠芽腫、他の組織への腫瘍の転移、および骨髄線維症などの他の慢性骨髄増殖性疾患などの癌から成る群から選択される、ＣＳＦ１Ｒによって介在される疾患である。いくつかの実施態様において、ＣＳＦ１Ｒによって介在される疾患としては、異常に発達した、またはＣＳＦ１Ｒもしくは活性型変異を発現している腫瘍、またはその転移が挙げられる。
【０３０２】
本開示の別の実施態様において、疾患または病状はＣＳＦ１Ｒおよびｃ−ｋｉｔによって介在され、肥満細胞腫瘍、小細胞肺癌、精巣癌、消化管間質腫瘍、神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽腫、女性生殖器の癌、神経外胚葉源の肉腫、結腸直腸癌、上皮内癌、シュワン細胞異常増殖、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫、褐色細胞腫皮膚性および叢状神経線維腫、神経線維腫症、神経線維腫症−１（ＮＦ１）、平滑筋腺腫（leiomyo-adenomatoid tumor）、平滑筋肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、肥満細胞症、黒色腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、イヌ肥満細胞腫瘍、骨または他の組織への癌の転移、骨髄線維症などの慢性骨髄増殖性疾患、腎臓の肥大化、喘息、リウマチ性関節炎、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、骨関節症、炎症性腸症候群、移植片拒絶、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性閉塞性肺疾患、気腫、川崎病、血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群）、多中心性網組織球症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、リポリーシス、過好酸球増加症、骨粗鬆症、骨折リスクの上昇、ページェット病、高カルシウム血症、感染介在骨溶解（例えば、骨髄炎）、人工関節周囲または摩耗粉介在骨溶解、子宮内膜症、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼瘡腎炎、尿細管壊死、糖尿病性腎症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、炎症性疼痛、慢性疼痛、および骨痛から成る群から選択される。
【０３０３】
本開示の別の実施態様において、本明細書に記載される化合物または組成物で治療可能な疾患または病状は、肝細胞消失および幹細胞移植用ミエロプレパレーション、一次性進行型多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、灼熱痛、神経炎症、神経炎症性障害、良性健忘症、ビンスワンガー型認知症、レビー小体型認知症、孔脳症、小頭症、脳性麻痺、先天性水頭、腹水、進行性核上性麻痺、緑内障、嗜癖障害、依存症、アルコール症、振戦、ウィルソン病、血管性認知症、多発梗塞性認知症、前頭側頭骨性認知症、仮性認知症、膀胱癌、基底細胞癌、胆管癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胃癌、神経膠腫、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、黒色腫、中皮腫、膵臓癌、直腸癌、腎臓癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、甲状腺癌、単球白血病、褐色細胞腫、悪性末梢神経細胞腫瘍、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、皮膚性および叢状神経線維腫、平滑筋腺腫腫瘍、子宮筋腫、子宮類線維症、平滑筋肉腫、甲状腺乳頭癌、組織非形成性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺腫、ハースル細胞癌、甲状腺癌、腹水症、悪性腹水、中皮腫、唾液腺腫瘍、唾液腺粘表皮癌、唾液腺腺房細胞癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、身体の可能な空間に滲出液を生じる腫瘍、胸水、心膜液、腹膜滲出液、別名 腹水症、巨細胞腫（ＧＣＴ）、骨のＧＣＴ、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、腱滑膜巨細胞腫瘍（ＴＧＣＴ）、腱鞘のＴＣＧＴ（ＴＧＣＴ−ＴＳ）、他の肉腫；腫瘍血管新生およびパラクリン腫瘍増殖；および異常に発達した、もしくはＣＳＦ１Ｒもしくは活性型変異を発現している腫瘍、または前記のいずれかの転移から選択される。
【０３０４】
本開示の別の実施態様は、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０もしくは１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６もしくは１７に記載の１つ以上の化合物、または実施態様１８、１９もしくは２０に記載の医薬組成物を対象に投与することによって、治療を必要とする対象（例えば、ヒト、他の霊長類、スポーツ動物、ウシなどの商業用動物、ウマなどの農業用動物、またはイヌおよびネコなどのペットなどの哺乳動物）において、Ｋｉｔによって介在される疾患または病状、例えば、異常なＫｉｔ活性（例えばキナーゼ活性）によって特徴付けられる疾患または病状の治療に関する。ある実施態様において、Ｋｉｔによって介在される疾患は、これらに限定はされないが、肥満細胞腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、精巣癌、膵臓癌、乳癌、メルケル細胞癌、女性生殖器の癌、神経外胚葉源の肉腫、結腸直腸癌、上皮内癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腫瘍血管新生、神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽腫、神経線維腫症（神経線維腫症に関連するシュワン細胞異常増殖など）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肥満細胞症、黒色腫、およびイヌ肥満細胞腫瘍などの悪性腫瘍；これらに限定はされないが、アテローム性動脈硬化症、心筋症、心不全、肺動脈性高血圧および肺線維症などの心血管疾患；これらに限定はされないが、アレルギー、アナフィラキシー、喘息、リウマチ性関節炎、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶、過好酸球増加症、蕁麻疹および皮膚炎などの炎症性および自己免疫性適応症；これらに限定はされないが、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、食道炎、および消化管潰瘍などの消化器適応症；これらに限定はされないが、ブドウ膜炎および網膜炎などの眼適応症；並びに、これらに限定されないが、片頭痛、および異常に発達した、またはＫｉｔもしくは活性型変異を発現する腫瘍、またはそれらの転移などの神経適応症から成る群から選択される。
【０３０５】
本明細書に記載される１つ以上の化合物による疾患または病状の治療に関する、本開示の実施態様において、本開示は、治療が必要な対象（例えば、ヒト、他の霊長類、スポーツ動物、ウシなどの商業用動物、ウマなどの農業動物、またはイヌおよびネコなどのペットなどの哺乳動物）において、ＣＳＦ１Ｒによって介在される疾患または病状、例えば異常なＣＳＦ１Ｒ活性を特徴とする疾患または病状を治療するための方法を提示する。いくつかの実施態様において、当該方法は、ＣＳＦ１Ｒによって介在される疾患または病状を患っている、またはそのリスクがある対象に、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０もしくは１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６もしくは１７に記載の有効量の１つ以上の化合物、または実施態様１８、１９もしくは２０に記載される医薬組成物を投与することに関連しうる。ある実施態様において、ＣＳＦ１Ｒによって介在される疾患は、これらに限定はされないが、リウマチ性関節炎、骨関節症、乾癬性関節炎、乾癬、皮膚炎、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬化症、若年性特発性関節炎、リウマチ性多発筋痛症、シェーグレン疾患、ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）、スチル病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、免疫血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自己移植用ミエロプレパレーション、移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、川崎病、血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群）、多中心性網組織球症、およびアテローム性動脈硬化症などの炎症性および自己免疫性適応症；これらに限定はされないが、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、およびリポリーシスなどの代謝障害；これらに限定はされないが、骨粗鬆症、骨異栄養症、骨折リスクの向上、ページェット病、高カルシウム血症、感染介在骨溶解（例えば骨髄炎）、および人工関節周囲または摩耗粉介在骨溶解などの骨構造、ミネラル化、および骨形成、および再吸収の障害；これらに限定はされないが、子宮内膜症、腎炎（例えば糸球体腎炎、間質性腎炎、狼瘡腎炎）、尿細管壊死、糖尿病関連腎臓合併症（例えば糖尿病性腎症）、および腎臓の肥大化などの腎疾患および泌尿生殖器疾患；これらに限定はされないが、脱髄疾患（例えば多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、重症筋無力症、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、他の脱髄疾患、脳卒中、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経障害；これらに限定はされないが、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、骨痛などの疼痛；これらに限定はされないが、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、神経芽腫、肉腫、骨肉腫、巨細胞腫、（例えば骨巨細胞腫、腱鞘巨細胞腫（ＴＧＣＴ））、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、腫瘍血管新生、黒色腫、多形神経膠芽腫、神経膠芽腫サブセット、神経膠芽腫の前神経サブセット、神経膠腫、中枢神経系の他の腫瘍、他の組織への腫瘍の転移、溶骨性骨転移、および骨髄線維症などの他の慢性骨髄増殖性疾患などの悪性腫瘍；これらに限定はされないが、膠原病、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、家族性地中海熱、チャーグ・ストラウス血管炎、側頭動脈炎、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎などの脈管炎；これらに限定はされないが、ブドウ膜炎、強膜炎、網膜炎、加齢黄斑変性、脈絡膜血管新生、糖尿病網膜症などの眼適応症；これらに限定はされないが、ケルビズム、神経線維腫症などの遺伝性疾患；これらに限定はされないが、ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肺炎ウイルス、Ｃ型肺炎ウイルスに関連する感染、ヒト顆粒球アナプラズマ症などの感染性適応症；これらに限定はされないが、ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン・ピック病などのリソソーム蓄積症；これらに限定はされないが、肝硬変などの消化器適応症；これらに限定はされないが、肺線維症、急性肺傷害（例えば人工呼吸器誘発性、喫煙または毒素誘発性）などの肺適応症；これらに限定はされないが、（心肺）バイパス手術、血管手術、および血管移植などの手術適応症；並びに、以上に発達した、もしくはＣＳＦ１Ｒもしくは活性型変異を発現している腫瘍、またはそれらの転移から成る群から選択される。
【０３０６】
本開示の別の実施態様は、治療が必要な対象（例えば、ヒト、他の霊長類、スポーツ動物、ウシなどの商業用動物、ウマなどの農業動物、またはイヌおよびネコなどのペットなどの哺乳動物）において、ＣＳＦ１ＲおよびＫｉｔによって介在される疾患または病状、例えば、異常なＣＳＦ１Ｒ活性およびＫｉｔ活性（例えばキナーゼ活性）によって特徴付けられる疾患または病状を治療するための方法に関する。いくつかの実施態様において、当該方法は、ＣＳＦ１ＲおよびＫｉｔによって介在される疾患または病状を患っている、またはそのリスクがある対象に、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０もしくは１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６もしくは１７に記載の有効量の１つ以上の化合物、または実施態様１８、１９もしくは２０に記載の医薬組成物を投与することに関連しうる。ある実施態様において、ＣＳＦ１ＲおよびＫｉｔによって介在される病状は、リウマチ性関節炎、骨関節症、乾癬性関節炎、乾癬、皮膚炎、アレルギー、アナフィラキシー、喘息、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬化症、若年性特発性関節炎、リウマチ性多発筋痛症、シェーグレン疾患、ランゲルハンス細胞組織球症、スチル病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、免疫性血小板減少性紫斑病、自己移植用ミエロプレパレーション、移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患、気腫、川崎病、血球貪食症候群、多中心性網組織球症、過好酸球増加症、および蕁麻疹、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、およびリポリーシス、骨粗鬆症、骨異栄養症、骨折リスクの増加、ページェット病、高カルシウム血症、感染介在骨溶解、および人工関節周囲または摩耗粉介在骨溶解、子宮内膜症、腎炎、尿細管壊死、糖尿病関連腎臓合併症、および腎臓の肥大化、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、他の脱髄疾患、脳卒中、アルツハイマー病およびパーキンソン病、急性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、片頭痛、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、肥満細胞腫瘍、イヌ肥満細胞腫瘍、肺癌、精巣癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、メルケル細胞癌、女性生殖器の癌、結腸直腸癌、上皮内癌、消化管間質腫瘍、腫瘍血管新生、星状細胞腫、神経芽腫、肉腫、骨肉腫、神経外胚葉源の肉腫、骨巨細胞腫、腱鞘巨細胞腫、色素性絨毛結節性滑膜炎、黒色腫、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、神経膠腫、中枢神経系の他の腫瘍、神経線維腫症（神経線維腫症に関連するシュワン細胞異常増殖など）、肥満細胞症、他の組織への腫瘍の転移、溶骨性骨転移、および骨髄線維症などの他の慢性骨髄増殖性疾患、膠原病、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、家族性地中海熱、チャーグ・ストラウス血管炎、側頭動脈炎、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、ブドウ膜炎、強膜炎、網膜炎、加齢黄斑変性、脈絡膜血管新生、糖尿病網膜症、ケルビズム、神経線維腫症、Ｂ型肺炎ウイルス、Ｃ型肺炎ウイルスに関連する感染、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン・ピック病、肝硬変、胃食道逆流症、食道炎、および消化管潰瘍、肺線維症、急性肺傷害、バイパス手術、血管手術、および血管移植、アテローム性動脈硬化症、心筋症、心不全、および肺動脈性肺高血圧症から成る群から選択される。
【０３０７】
本開示の別の実施態様は、治療が必要な対象（例えば、ヒト、他の霊長類、スポーツ動物、ウシなどの商業用動物、ウマなどの農業動物、またはイヌおよびネコなどのペットなどの哺乳動物）において、ＣＳＦ１ＲおよびＦｌｔ−３によって介在される疾患または病状、例えば異常なＣＳＦ１Ｒ活性およびｆｌｔ−３活性によって特徴付けられる疾患または病状の、本明細書に記載される１つ以上の化合物を用いた治療に関連し、当該開示は疾患または病状の治療方法を提示する。いくつかの実施態様において、当該方法は、ＣＳＦ１ＲおよびＦｌｔ−３によって介在される疾患または病状を患っている、またはそのリスクがある対象に、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０もしくは１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６もしくは１７に記載の有効量の１つ以上の化合物、または実施態様１８、１９もしくは２０に記載の医薬組成物を投与することに関連しうる。
【０３０８】
本開示の別の実施態様は、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０もしくは１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６もしくは１７に記載の有効量の１つ以上の化合物、または実施態様１８、１９もしくは２０に記載される医薬組成物を、リウマチ性関節炎、骨関節症、骨粗鬆症、人工関節周囲骨溶解、全身性硬化症、脱髄疾患、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫性血小板減少性紫斑病、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、自己移植用ミエロプレパレーション、移植片拒絶、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼瘡腎炎、尿細管壊死、糖尿病性腎症、腎臓の肥大化、Ｉ型糖尿病、急性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、転移乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、神経線維腫症、溶骨性骨転移、脳転移、消化管間質腫瘍、および巨細胞腫から成る群から選択される疾患または病状を患っているまたはそのリスクがある、治療を必要とする対象に投与することを特徴とする、疾患または病状の治療に関する。
【０３０９】
本開示の別の実施態様は、本明細書に提示される化合物および組成物、またはその薬学的に許容可能な誘導体を用いた、二量体化、リガンド結合、およびホスホトランスフェラーゼ活性などの様々なキナーゼ活性を調節する方法、または細胞、組織、または生物全体におけるキナーゼの発現を調節する方法に関する。ある実施態様において、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０もしくは１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６もしくは１７に記載の１つ以上の化合物、または実施態様１８、１９もしくは２０に記載の医薬組成物を用いた、細胞、組織、または生物全体におけるＦＬＴ３活性を調節する方法が本明細書において提示される。ある実施態様において、本明細書で提示される方法は、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘出誘発骨量減などの骨粗鬆症、整形外科インプラント不全、腎炎および糸球体腎炎、腎臓および骨髄同種移植および皮膚異種移植などの移植片拒絶、肥満、アルツハイマー病、並びにランゲルハンス細胞組織球症の治療のためである。
【０３１０】
本開示の別の実施態様において、本明細書に提示される方法は、乾癬などの慢性皮膚障害を治療するためである。
【０３１１】
本開示の別の実施態様において、本明細書に提示される方法は、歯周炎、ランゲルハンス細胞組織球症、骨粗鬆症、骨ページェット病（ＰＤＢ）、癌治療による骨量減少、人工関節周囲骨溶解、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節症、および／または炎症性関節炎を治療するためである。
【０３１２】
本開示の別の実施態様において、本明細書に提示される方法は、これらに限定されないが、骨粗鬆症、ページェット病、高カルシウム血症、骨溶解、骨髄炎、および骨痛などの、骨のミネラル化、形成および再吸収に関連する障害などの骨疾患を治療するためである。
【０３１３】
本開示の別の実施態様において、本明細書に提示される方法は、これらに限定はされないが、（唇、口腔、中咽頭、下咽頭、喉頭、上咽頭、鼻腔および副鼻腔または唾液腺を起点とする）頭頸部癌などの癌；小細胞肺癌、非小細胞性肺癌などの肺癌；食道癌、胃癌、結腸直腸癌、肛門癌、膵臓癌、肝臓癌、胆汁膀胱癌、肝外胆管癌、ファーター膨大部癌などの消化器癌；乳癌；子宮頸癌、子宮体癌、膣癌、外陰癌、卵巣癌、妊娠性絨毛癌異常増殖などの婦人科癌；精巣癌；腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、尿道癌などの尿路癌；神経性腫瘍；カルチノイドおよび島細胞腫、褐色細胞腫、副腎皮質腺癌、副甲状腺癌および内分泌腺への転移などの内分泌性腫瘍を治療するためである。別の実施態様において、本明細書に提示される方法は、癌、乳癌、卵巣癌、骨転移、骨粗鬆症、ページェット病、高カルシウム血症、骨溶解、骨髄炎、骨痛、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節炎、骨関節症、リウマチ性関節炎、骨粗鬆症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬および多発性硬化症を治療するためである。別の実施態様において、結膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎、強膜炎、眼瞼炎、マイボーム腺炎および視神経炎などの眼の炎症性疾患を治療するための方法が、本明細書において提示される。さらに別の実施態様において、緑内障、糖尿病網膜症および黄斑変性症を治療するための方法が本明細書において提示される。
【０３１４】
癌の例はさらに、基底細胞癌；扁平上皮細胞癌；軟骨肉腫（軟骨細胞で生じる癌）；間葉性軟骨肉腫；任意の中胚葉組織（筋肉、腱、血液またはリンパ液を送達する管、関節、および脂肪）で生じる悪性腫瘍などの軟部組織肉腫；軟部組織肉腫；胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、血管外皮腫、間葉腫、シュワン腫、末梢性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、滑膜肉腫；妊娠性絨毛腫瘍（受胎の子宮で形成される組織が癌化する悪性腫瘍）；ホジキンリンパ腫および喉頭癌である。別の実施態様において、癌は白血病である。別の実施態様において、白血病は慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、および急性骨髄芽球性白血病である。
【０３１５】
本開示の別の実施態様において、白血病は急性白血病である。本開示の別の実施態様において、急性白血病は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。本開示の別の実施態様において、急性骨髄性白血病は未分化ＡＭＬ（Ｍ０）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加症を有するＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）、単球白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、または巨核芽球性白血病（Ｍ７）である。本開示の別の実施態様において、急性骨髄性白血病は未分化ＡＭＬ（Ｍ０）である。本開示の別の実施態様において、急性骨髄性白血病は骨髄芽球性白血病（Ｍ１）である。本開示の別の実施態様において、急性骨髄性白血病は骨髄芽球性白血病（Ｍ２）である。本開示の別の実施態様において、急性骨髄性白血病は前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）である。本開示の別の実施態様において、急性骨髄性白血病は骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加症を有するＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）である。本開示のさらに別の実施態様において、急性骨髄性白血病は単球白血病（Ｍ５）である。本開示のさらに別の実施態様において、急性骨髄性白血病は赤白血病（Ｍ６）である。本開示のさらに別の実施態様において、急性骨髄性白血病は巨核芽球性白血病（Ｍ７）である。本開示の別の実施態様において、急性骨髄性白血病は前骨髄球性白血病である[000187]。本開示の別の実施態様において、急性白血病は急性リンパ芽球性白血病（急性リンパ性白血病またはＡＬＬとしても知られている）である。本開示の別の実施態様において、急性リンパ性白血病は骨髄（Ｂ細胞）、胸腺（Ｔ細胞）、またはリンパ節の芽細胞から生じる白血病である。急性リンパ性白血病は、French−American−British（ＦＡＢ）形態分類スキームに従って、Ｌ１−成熟形態リンパ芽球細胞（Ｔ細胞またはＢ前駆細胞）、Ｌ２−未成熟および多形性（様々な形態の）リンパ芽球細胞（Ｔ細胞またはＢ前駆細胞）、およびＬ３−リンパ芽球細胞（Ｂ細胞；バーキット細胞）に分類される。本開示の別の実施態様において、急性リンパ性白血病は骨髄の芽細胞（Ｂ細胞）に由来する。本開示の別の実施態様において、急性リンパ性白血病は胸腺（Ｔ細胞）に由来する。本開示の別の実施態様において、急性リンパ性白血病はリンパ節に由来する。本開示の別の実施態様において、急性リンパ性白血病は成熟形態リンパ芽球細胞（Ｔ細胞またはＢ前駆細胞）によって特徴付けられるＬ１型である。本開示の別の実施態様において、急性リンパ性白血病は未成熟および多形（様々な形態の）リンパ芽球細胞（Ｔ細胞またはＢ前駆細胞）によって特徴付けられるＬ２型である。本開示の別の実施態様において、急性リンパ性白血病はリンパ芽球細胞（Ｂ細胞；バーキット細胞）によって特徴付けられるＬ３型である。
【０３１６】
本開示の別の実施態様において、白血病はＴ細胞白血病である。本開示の別の実施態様において、Ｔ細胞白血病は末梢Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病、皮膚Ｔ細胞白血病、および成人Ｔ細胞白血病である。本開示のある実施態様において、Ｔ細胞白血病は末梢Ｔ細胞白血病である。本開示の別の実施態様において、Ｔ細胞白血病はＴ細胞リンパ芽球性白血病である。本開示の別の実施態様において、Ｔ細胞白血病は皮膚Ｔ細胞白血病である。本開示の別の実施態様において、Ｔ細胞白血病は成人Ｔ細胞白血病である。
【０３１７】
本開示の別の実施態様において、本開示の１つ以上の化合物のＦＬＴ３阻害は、癌細胞のシャペロン介在オートファジー（ＣＭＡ）経路を活性化して、代謝カスタトロフを誘導し、癌細胞死を促進するために、オートファジー阻害と組み合わせで用いることができる。ＣＭＡはＨＫ２などの前発癌性タンパク質の分解を活性化することによって、癌細胞を除去する。ＨＫ２および変異体ｐ５３の分解を促進するＣＭＡの能力は、抗癌治療の手段として、細胞の代謝の操作におけるＣＭＡの有用性を示唆する。
【０３１８】
本開示の別の実施態様は、炎症性疾患、自己免疫性疾患、ＦＬＴ３もしくはＦＬＴ３リガンドの過剰発現に関連する、またはそれらに介在される癌から選択される疾患の、治療、予防、または改善のための、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０もしくは１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６もしくは１７に記載の１つ以上の化合物、または実施態様１８、１９もしくは２０に記載される医薬組成物に関する。いくつかの実施態様において、疾患は野生型ＦＬＴ３の過剰発現によって介在される。いくつかの実施態様において、１つ以上のＦＬＴ３チロシンキナーゼドメイン変異に関連する、またはそれらによって介在される血液癌の治療、予防、または改善のために、本明細書に開示される化合物および組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物またはプロドラッグを用いる方法が、本明細書において提示される。いくつかの実施態様において、血液癌はＦＬＴ３−ＩＴＤ変異およびＦＬＴ３チロシンキナーゼドメイン変異から選択される、１つ以上のＦＬＴ３変異と関連する、またはそれらによって介在される。いくつかの実施態様において、血液癌は１つ以上のＦＬＴ３−ＩＴＤ変異、および１つ以上のＦＬＴ３チロシンキナーゼドメイン変異に関連する、またはそれらによって介在される。いくつかの実施態様において、血液癌は白血病または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。さらに別の実施態様において、血液癌は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）または骨髄異形成症候群である。さらに別の実施態様において、ＦＬＴ３チロシンキナーゼドメイン変異によって、ＦＬＴ３標的治療に対する薬物耐性が生じる。さらに別の実施態様において、ＦＬＴ３チロシンキナーゼドメイン変異は、Ｅ６０８、Ｎ６７６、Ｆ６９１、Ｃ８２８、Ｄ８３５、Ｄ８３９、Ｎ８４１、Ｙ８４２およびＭ８５５位のいずれか１つにおける、１つ以上の点変異を含む。さらに別の実施態様において、ＦＬＴ３チロシンキナーゼドメイン変異は、Ｅ６０８Ｋ、Ｎ６７６Ｄ、Ｎ６７６Ｉ、Ｎ６７６Ｓ、Ｆ６９１Ｉ、Ｆ６９１Ｌ、Ｃ８２８Ｓ、Ｄ８３５Ｙ、Ｄ８３５Ｖ、Ｄ８３５Ｈ、Ｄ８３５Ｆ、Ｄ８３５Ｅ、Ｄ８３９、Ｎ８４１、Ｙ８４２Ｃ、Ｙ８４２Ｄ、Ｙ８４２Ｈ、Ｙ８４２Ｎ、Ｙ８４２ＳおよびＭ８５５Ｔから選択される１つ以上の点変異を含む。いくつかの実施態様において、ＦＬＴ３チロシンキナーゼドメイン変異は、１つ以上のＦＬＴ３−ＩＴＤ変異、並びにＥ６０８、Ｆ６９１、Ｄ８３５およびＹ８４２から選択される部位における１つ以上の点変異を有する。さらに別の実施態様において、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼドメイン変異は、１つ以上のＦＬＴ３−ＩＴＤ変異、並びにＥ６０８Ｋ、Ｆ６９１Ｌ、Ｄ８３５Ｙ、Ｄ８３５Ｖ、Ｄ８３５Ｆ、Ｙ８４２ＣおよびＹ８４２Ｈから選択される１つ以上の点変異を含む。さらに別の実施態様において、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼドメイン変異は、１つ以上のＦＬＴ３−ＩＴＤ変異、並びにＦ６９１およびＤ８３５のうちの１つ、またはその両方における点変異を含む。さらに別の実施態様において、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼドメイン変異は、ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異、並びにＦ６９１Ｌ、Ｄ８３５Ｙ、Ｄ８３５ＶおよびＤ８３５Ｆから選択される１つ以上の点変異を含む。さらに別の実施態様において、後天性の変異によって、ソラフェニブ、ミドスタウリン（ＰＫＣ−４１２）、ＳＵ５６１４およびキザルチニブ（ＡＣ２２０）の１つ以上に対する薬物耐性が生じる。
【０３１９】
本開示のさらに別の実施態様において、キザルチニブ（ＡＣ２２０）に対する耐性は、Ｅ６０８、Ｆ６９１、Ｄ８３５およびＹ８４２位における少なくとも１つの点変異を含む、ＦＬＴ３における変異に関連する、起因する、またはそれらによって介在される。別の実施態様において、キザルチニブ（ＡＣ２２０）に対する耐性は、Ｅ６０８、Ｆ６９１、Ｄ８３５およびＹ８４２位における少なくとも２つの点変異を含む、ＦＬＴ３におけるポリクローナル変異に関連する、起因する、またはそれらによって介在される。ある実施態様において、キザルチニブ（ＡＣ２２０）に対する耐性は、Ｆ６９１、Ｄ８３５およびＹ８４２位における少なくとも１つの点変異を含む、ＦＬＴ３における変異に関連する、起因する、またはそれらによって介在される。ある実施態様において、キザルチニブ（ＡＣ２２０）に対する耐性は、Ｆ６９１およびＤ８３５位における少なくとも１つの点変異を含む、ＦＬＴ３における変異に関連する、起因する、またはそれらによって介在される。さらに別の実施態様において、キザルチニブ（ＡＣ２２０）に対する耐性は、Ｅ６０８Ｋ、Ｆ６９１Ｌ、Ｄ８３５Ｆ、Ｄ８３５Ｙ、Ｄ８３５Ｖ、Ｙ８４２ＣおよびＹ８４２Ｈから選択される少なくとも１つ以上の点変異を含む、ＦＬＴ３における変異に関連する、起因する、またはそれらによって介在される。さらに別の実施態様において、ＦＬＴ３における変異はさらに、ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を含む。
【０３２０】
本開示の別の実施態様において、ソラフェニブに対する耐性は、Ｆ６９１Ｌ、Ｙ８４２Ｈ、Ｙ８４２ＮおよびＹ８４２Ｓから選択される少なくとも１つの点変異を含む、ＦＬＴ３における変異に関連する、起因する、またはそれらによって介在される。ある実施態様において、ＰＫＣ−４１２に対する耐性は、Ｎ６７６Ｄ、Ｎ６７６Ｉ、Ｎ６７６ＳおよびＦ６９１Ｌから選択される少なくとも１つの点変異を含む、ＦＬＴ３における変異に関連する、起因する、またはそれらによって介在される。ある実施態様において、ＳＵ５６１４に対する耐性は、Ｃ８２８Ｓ、Ｄ８３５Ｙ、Ｄ８３５Ｖ、Ｄ８３５Ｈ、Ｄ８３５Ｆ、Ｄ８３５Ｅ、Ｄ８３９Ｇ、Ｄ８３９Ｈ、Ｎ８４１Ｃ、Ｙ８４２Ｃ、Ｙ８４２Ｄ、およびＭ８５５Ｔから選択される少なくとも１つの点変異を含む、ＦＬＴ３における変異に関連する、起因する、またはそれらによって介在される。
【０３２１】
別の実施態様において、ＦＬＴ３キナーゼは変異型である。別の実施態様において、ＦＬＴ３キナーゼ変異はＦＬＴ３遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異である。別の実施態様において、ＦＬＴ３変異はさらに、Ｄ８３５Ｙ、Ｆ６９１Ｌ、またはＤ８３５ＹおよびＦ６９１Ｌの両方を含む。別の実施態様において、疾患または病状は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病または慢性骨髄性白血病から選択される。
【０３２２】
いくつかの実施態様において、本開示はＦＬＴ３ ＩＴＤなどの変異型ＦＬＴ３キナーゼ、並びにＤ８３５ＹおよびＦ６９１Ｌなどの薬物耐性ＦＬＴ３変異体を阻害するための方法を提示する。当該方法は、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０もしくは１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６もしくは１７に記載される１つ以上の任意の化合物、またはそれらの医薬組成物を、インビトロまたはインビボのいずれかで、細胞またはＦＬＴ３変異体タンパク質キナーゼと接触させることを特徴とする。
【０３２３】
いくつかの実施態様において、本開示は、本明細書に記載される疾患または病状を治療するための医薬の製造における、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０もしくは１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６もしくは１７に記載される１つ以上の任意の化合物、またはその医薬組成物の使用を提示する。別の実施態様において、本開示は、本明細書に記載される疾患、または病状の治療に用いるための、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０もしくは１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６もしくは１７のいずれかに記載される化合物、またはその医薬組成物を提示する。
【０３２４】
ＶＩＩ．組み合わせ療法
タンパク質キナーゼ調節剤は、特に癌の治療において、他の薬学的に活性な化合物と、または２つ以上の他の薬学的に活性な化合物と有用に組み合わせてもよい。ある実施態様において、組成物は本明細書に記載される１つ以上の化合物を、同じ適応性疾患に治療上有効な１つ以上の化合物と共に含み、ここで、当該化合物は適応性疾患において相乗効果を有する。ある実施態様において、組成物は癌の治療に有効な本明細書に記載の１つ以上の任意の化合物、および同じ癌の治療に有効な１つ以上の他の化合物を含み、さらにここで、当該化合物は癌の治療に相乗的に有効である。
【０３２５】
いくつかの実施態様において、本開示は任意の実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０もしくは１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６もしくは１７に記載される１つ以上の化合物、またはその医薬組成物、および１つ以上の薬剤を含む組成物を提示する。いくつかの実施態様において、１つ以上の薬剤は、これらに限定はされないが、アドゼレシン、アルトレタミン、ベンダムスチン、ビセレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、エトグルシド、ホテムスチン、ヘプサルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、マンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ネダプラチン、ニムスチン、オキサリプラチン、ピポスルファン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリプラチン テトラニトレート、トロホスファミド、およびウラムスチンなどのアルキル化剤；これらに限定はされないが、アクラルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチン、ピラルビシン、プリカマイシン、バルルビシン、およびゾルビシンなどの抗生物質；これらに限定はされないが、アミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、アザチオプリン、ラルチトレキセド、テガフール−ウラシル、チオグアニン、トリメトプリム、トリメトレキサート、およびビダラビンなどの代謝拮抗剤；これらに限定はされないが、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲム��ズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、９０ Ｙ イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、およびトレメリムマブなどの免疫療法剤；これらに限定はされないが、アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、リュープロリド、メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン、およびトレミフェンなどのホルモンまたはホルモンアンタゴニスト；これらに限定はされないが、ＤＪ−９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、ＤＨＡ−パクリタキセル、およびテセタキセル（tesetaxel）などのタキサン；これらに限定はされないが、アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、およびトレチノインなどのレチノイド；これらに限定はされないが、デメコルチン、ホモハリントニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、およびビノレルビンなどのアルカロイド；これらに限定はされないが、ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４、ネオバスタット）、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドマイド、およびサリドマイドなどの抗血管新生剤；これらに限定はされないが、アムサクリン、ベロテカン、エドテカリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、エキサテカン、イリノテカン（また活性代謝物、ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン））、ルカントン、ミトキサントロン、ピキサントロン、ルビテカン、テニポシド、トポテカン、および９−アミノカンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤；これらに限定はされないが、アクシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ダサチニブ（ＢＭＳ３５４８２５）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブメシレート、ラパチニブ、モテサニブ二リン酸（ＡＭＧ７０６）、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、セリシクリブ（seliciclib）、ソラフェニブ、スニチニブマレート、ＡＥＥ−７８８、ＢＭＳ−５９９６２６、ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）、およびバタラニブなどのキナーゼ阻害剤；これらに限定はされないが、ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン、およびラパマイシンなどの標的シグナル変換阻害剤；これらに限定はされないが、イミキモド、インターフェロン−アルファおよびインターロイキン−２などの生体応答修飾物質；これらに限定はされないが、インドキシモドなどのＩＤＯ阻害剤、並びにこれらに限定はされないが、３−ＡＰ（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンギチド、エレスクロモール、エリブリンメシレート（Ｅ７３８９）、イクサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９４１、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５）、Ｃｄｋ４阻害剤（例えば、ＰＤ−��３２９９１）、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン）およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばティピファルニブ）；並びにＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＳ７０３０２６、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＡＺＤ８３３０、ＢＩＸ０２１８８、Ｃ１１０４０（ＰＤ１８４３５２）、Ｄ−８７５０３、ＧＳＫ１１２０２１２（ＪＴＰ−７４０５７）、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤＥＡ１１９（ＢＡＹ８６９７６６）、ＴＡＫ−７３３）などの他の化学療法剤から選択される。
【０３２６】
別の実施態様において、本明細書に提示される方法はそれぞれ、第二治療剤の投与をさらに含んでもよい。いくつかの実施態様において、第二治療剤は抗癌剤である。いくつかの実施態様において、第二治療剤はタンパク質キナーゼ阻害剤であり；いくつかの実施態様において、チロシンキナーゼ阻害剤であり；さらに別の実施態様において、これらに限定はされないが、スニチニブ、セジラニブ、ＸＬ−１８４遊離塩基（カボザンチニブ、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＰＨＡ−６６５７５２、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、ＡＣ２２０（キザルチニブ）、ＴＧ１０１２０９、ＫＷ−２４４９、ＡＥＥ７８８（ＮＶＰ−ＡＥＥ７８８）、ＭＰ−４７０（アムバチニブ）、ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、バタラニブジヒドロクロライド（ＰＴＫ７８７）およびタンズチニブ（ＭＬＮ５１８）などの第二ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤である。
【０３２７】
ある実施態様において、本開示は、本明細書に記載される任意の１つ以上の化合物を、疾患の治療に適切な他の１つ以上の治療剤との組み合わせで含む、有効量の組成物を対象に投与することによって、変異型ＦＬＴ３キナーゼ（ＦＬＴ３ ＩＴＤ、並びにＤ８３５ＹおよびＦ６９１Ｌなどの薬物耐性ＦＬＴ３変異体など）などのＦＬＴ３キナーゼによって介在される疾患または病状を治療するための方法を提示する。
【０３２８】
別の実施態様において、本開示は、本明細書に記載の任意の１つ以上の化合物を、癌治療に有効な１つ以上の他の治療剤または医療処置との組み合わせで含む、有効量の組成物を対象に投与することによって、治療を必要とする対象の癌を治療する方法を提示する。他の治療剤または医療処置としては、適切な抗癌治療（例えば、薬物療法、ワクチン療法、遺伝子療法、光線力学的療法）、または医療処置（例えば、手術、放射線治療、温熱治療、骨髄または肝細胞移植）が挙げられる。ある実施態様において、１つ以上の適切な抗癌治療または医療処置は、化学療法剤（例えば、化学療法薬物）、放射線治療（例えば、ｘ線、ガンマ線、または電子、プロトン、中性子、またはアルファ粒子ビーム）、温熱治療（例えば、マイクロ波、超音波、高周波アブレーション）、ワクチン療法（例えば、ＡＦＰ遺伝子肝細胞癌ワクチン、ＡＦＰアデノウイルスベクターワクチン、ＡＧ−８５８、同種ＧＭ−ＣＳＦ分泌乳癌ワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン）、遺伝子療法（例えば、Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ベクター、ＭＤＡ７をコードするアデノベクター、アデノウイルス５−腫瘍壊死因子アルファ）、光線力学的療法（例えば、アミノレブリン酸、モテキサフィンルテチウム）、手術、または骨髄および肝細胞移植による治療から選択される。
【０３２９】
ＶＩＩＩ．キット
別の局面において、本開示は、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０もしくは１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６もしくは１７のいずれか１つに記載される１つ以上の化合物、またはそれらの医薬組成物を含むキットを提供する。いくつかの実施態様において、化合物または組成物は、例えばバイアル、ボトル、フラスコに充填され、これがさらに、例えば箱、包、または袋に充填されてもよく；当該化合物または組成物は、哺乳動物、例えばヒトへの投与について米国食品医薬品局または同様の規制機関によって承認され；化合物または組成物は、タンパク質キナーゼによって介在される疾患または病状のために、哺乳動物、例えばヒトへの投与について承認され；本明細書に記載されるキットは、化合物または組成物が、Ｒａｆタンパク質キナーゼによって介在される疾患または病状のために、哺乳動物、例えばヒトへの投与について適切な、または承認されている使用および／または他の適応症についての取扱説明書を含んでもよく；化合物または組成物は、単位剤形または単一剤形、例えば、単一用量丸剤、カプセルなどに充填されてもよい。
【０３３０】
ＩＸ．コンパニオン診断
本開示の別の局面は、（１）患者における腫瘍の存在を特定し；（２）治療が必要であると特定された患者を、実施態様１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、２、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）、２（ｄ）、２（ｅ）、２（ｆ）、２（ｇ）、２（ｈ）、３、４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ｂｂ）、５（ｃｃ）、５（ｄｄ）、５（ｅｅ）、５（ｆｆ）、５（ｇｇ）、５（ｈｈ）、５（ｉｉ）、５（ｋｋ）、５（ｌｌ）、６、７、７（ａ）、７（ｂ）、８、９、１０もしくは１１、１２、１３、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ｂｂ）、１５、１６もしくは１７のいずれか１つに記載される１つ以上の治療上有効量の化合物、またはその医薬組成物を投与することによって治療する方法に関する。ある実施態様において、腫瘍は腫瘍バイオマーカーを用いることによって特定することができる。腫瘍バイオマーカーはまた、腫瘍が原発性であるか転移性であるかを決定するなどの特定の診断を確立するのにも有用でありうる。この区別を行うために、原発性腫瘍部位に位置する細胞において見られる染色体変化を、第二部位において見られるものに対してスクリーニングすることができる。変化が一致する場合、第二腫瘍は移転と特定することができ；一方で変化が異なる場合は、第二腫瘍は別個の原発性腫瘍と特定することができる。
【０３３１】
別の実施態様において、腫瘍は生検によって特定することができる。用いることのできる生検の限定されない例としては、刺吸引生検、コア針生検、吸引式生検、画像ガイド下生検、外科生検、切開生検、内視鏡生検、骨髄生検が挙げられる。
【０３３２】
別の実施態様において、腫瘍の特定は、磁場を用いて身体の詳細な画像を生成する試験である、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって行うことができる。
【０３３３】
別の実施態様において、腫瘍の特定は骨のスキャンによって行うことができる。別の実施態様において、腫瘍の特定はＣＡＴスキャンとも呼ばれる、コンピューター断層（ＣＴ）スキャンでありうる。
【０３３４】
別の実施態様において、腫瘍の特定は、同じ機械を用いて同時に行われる陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンおよびコンピューター断層（ＣＴ）スキャンからの画像を合わせた、積分したＰＥＴ−ＣＴスキャンによって行うことができる。
【０３３５】
別の実施態様において、腫瘍の特定は、高周波音波を用いて体内の腫瘍の場所を見つけるイメージング試験である超音波によって行うことができる。
【０３３６】
さらに特定の実施態様において、個別化医療の形で患者の治療を助けるために用いることのできるコンパニオン診断は、ＩＴＤ変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされるＦＬＴ３変異体を有する患者を特定することによって用いることができる。別の実施態様において、個別化医療の形で患者の治療を助けるために用いることのできるコンパニオン診断は、ＩＴＤ変異および薬物耐性Ｆ６９１Ｌ変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされる、発癌性ＦＬＴ３変異体を有する患者を特定することによって用いることができる。別の実施態様において、個別化医療の形で患者の治療を助けるために用いることのできるコンパニオン診断は、ＩＴＤ変異およびＤ８３５Ｙ薬物耐性変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされる、発癌性ＦＬＴ３変異体を有する患者を特定することによって用いることができる。別の実施態様において、個別化医療の形で患者の治療を助けるために用いることのできるコンパニオン診断は、ＩＴＤ変異、薬物耐性Ｆ６９１Ｌ変異、およびＤ８３５Ｙ薬物耐性変異を有するＦＬＴ３遺伝子によってコードされる、発癌性ＦＬＴ３変異体を有する患者を特定することによって用いることができる。
【０３３７】
Ｘ．ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔおよび／またはＣＳＦ１Ｒの操作
核酸を操作するための技術、例えば、サブクローニング、標識プローブ（例えば、クレノウポリメラーゼ、ニックトランスレーション、複製を用いたランダムプライマー標識）、シークエンシング、ハイブリダイゼーションなどは、科学および特許文献において十分に記述されており、例えば、Sambrook, ed., Molecular Cloning: a Laboratory Manual (2nd ed.), Vols. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory, (1989); Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel, ed. John Wiley ＆ Sons, Inc., New York (1997); Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology: Hybridization With Nucleic Acid Probes, Part I. Theory and Nucleic Acid Preparation, Tijssen, ed. Elsevier, N.Y. (1993)を参照されたい。
【０３３８】
核酸配列はさらに、ＰＣＲ、等温法、ローリングサークル法などの複製法を用いた使用のために必要であるため、複製することができ、当業者に周知である。例えば、Saiki, ‘‘Amplification of Genomic DNA’’ in PCR Protocols, Innis et al., Eds., Academic Press, San Diego, CA 1990, pp 13-20; Wharam et al., Nucleic Acids Res. 2001 Jun 1;29(11):E54-E54; Hafner et al., Biotechniques 2001 Apr;30(4):852-6, 858, 860 の各所; Zhong et al., Biotechniques 2001 Apr;30(4):852-6, 858, 860 の各所を参照されたい。
【０３３９】
核酸、ベクター、カプシド、ポリペプチドなどは、当業者に周知の多くの一般的な任意の方法によって解析および定量することができる。これらとしては、例えば、ＮＭＲ、分光光度法、Ｘ線撮影法、電気泳動、キャピラリー電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、および超拡散（ｈｙｐｅｒｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）クロマトグラフィー、様々な免疫学的方法、例えば液体またはゲル内沈降反応、免疫拡散法、免疫電気泳動、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、蛍光抗体法、サザン解析、ノーザン解析、ドットブロット法、ゲル電気泳動（例えばＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、核酸または標的またはシグナル増幅法、放射性標識、シンチレーション測定、および親和性クロマトグラフィーなどの生化学的分析方法が挙げられる。
【０３４０】
本開示の方法の実施に用いられる核酸の取得および操作は、ゲノムサンプルからのクローニング、並びに必要に応じて、例えばゲノムクローンまたはｃＤＮＡクローンから単離したまたは増幅した挿入断片のスクリーニング、および再クローニングによって行うことができる。本開示の方法において用いられる核酸源としては、例えば哺乳類人工染色体（ＭＡＣ）例えば、米国特許第５，７２１，１１８号；６，０２５，１５５号；ヒト人口染色体、例えば、Rosenfeld (1997) Nat. Genet. 15:333-335を参照されたく；酵母人口染色体（ＹＡＣ）；細菌人口染色体（ＢＡＣ）；Ｐ１人口染色体、例えば、Woon (1998) Genomics 50:306-316を参照されたく；Ｐ１由来ベクター（ＰＡＣ）、例えば、Kern (1997) Biotechniques 23:120-124を参照されたく；コスミド、組み換えウイルス、ファージまたはプラスミドなどに含まれるゲノムまたはｃＤＮＡライブラリーが挙げられる。
【０３４１】
本開示の方法の実施に用いられる核酸は、操作可能なようにプロモーターに結合されうる。プロモーターは核酸の転写を指示する核酸調節配列の１つのモチーフまたはアレイでありうる。プロモーターは、ポリメラーゼＩＩ型プロモーターの場合は、ＴＡＴＡ配列などの転写開始部位付近の必要な核酸配列を含みうる。プロモーターはまた適宜、転写開始部位から数千塩基対離れて位置しうる、遠位エンハンサーまたリプレッサー配列を含む。「構成的」プロモーターは、大半の環境条件および展開条件下において活性であるプロモーターである。「誘導的」プロモーターは、環境条件または展開条件下でのプロモーターである。「組織特異的」プロモーターは、生物のいくつかの組織の種類において活性であるが、同じ生物の他の組織の種類において不活性である。用語「操作可能なように結合された」は、核酸発現制御配列（プロモーター、または転写因子結合部位のアレイなど）と、第二核酸配列との間の機能的な結合をいい、ここで、発現制御配列は対応する第二配列の核酸の転写を指示する。
【０３４２】
本開示の方法の実施に用いられる核酸はまた、例えば、本開示の方法の実施に用いられるポリペプチドをコードした配列など、発現ベクターおよびクローニングビヒクルにおいて提供されうる。本開示の方法の実施において用いられる発現ベクターおよびクローニングビヒクルは、ウイルス粒子、バキュロウイルス、ファージ、プラスミド、ファージミド、コスミド、フォスミド、細菌人口染色体、ウイルスＤＮＡ（例えばワクシニア、アデノウイルス、鶏痘（fowl pox）ウイルス、仮性狂犬病およびＳＶ４０の誘導体）、Ｐ１由来人口染色体、酵母プラスミド、酵母人口染色体、および対象の特定の宿主（桿菌、アスペルギルスおよび酵母など）に特異的な他の任意のベクターを含むことができる。本開示の方法の実施において用いられるベクターは、染色体、非染色体、および合成ＤＮＡ配列を含むことができる。適切なベクターの多数が当業者に既知であり、市販されている。
【０３４３】
本開示の方法の実施に用いられる核酸は、所定の分子生物学的方法を用いて、必要に応じて、様々なベクターの任意のものの中でクローン化することができ；インビトロで増幅された核酸のクローン化の方法は、例えば米国特許第５，４２６，０３９号に記載される。増幅した配列のクローン化を容易にするために、制限酵素部位はＰＣＲプライマー対に「内臓」されていてもよい。科学および特許文献に記載されている様々な従来技術によって、ベクターはゲノム、または細胞質もしくは細胞の核に導入され、発現されうる。例えば、Roberts (1987) Nature 328:731; Schneider (1995) Protein Expr. Purif. 6435:10; Sambrook, Tijssen or Ausubelを参照されたい。ベクターは、天然の供給源から単離することができるか、ＡＴＣＣまたはＧｅｎＢａｎｋライブラリーなどの供給源から得ることができるか、または合成または組み換え法によって製造することができる。例えば、本開示の方法の実施に用いられる核酸は、細胞において安定的に、または一時的に発現している発現カセット、ベクターまたはウイルス（例えば、エピソーム発現系）において発現しうる。選択マーカーは、発現カセットおよびベクターに導入されて、形質転換された細胞および配列において選択可能な表現型が付与される。例えば、選択マーカーは、宿主ゲノムへの組み込みが必要ないような、エピソームの維持および複製のためにコードすることができる。
【０３４４】
ある局面において、本開示の方法の実施に用いられる核酸は、本開示の方法の実施に用いられるペプチドまたはポリペプチドのインサイチュでの発現のために、インビボに投与される。核酸は、「裸のＤＮＡ」（例えば、米国特許第５，５８０，８５９号を参照されたい）として、または発現ベクター、例えば組み換えウイルスの形態で投与することができる。核酸は、以下に記載される腫瘍周辺または腫瘍内などの任意の経路によって、投与することができる。インビボ投与されるベクターは、バキュロウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、アデノウイルス、またはピコルナウイルスから選択される組み換え修飾外被または非外被ＤＮＡおよびＲＮＡウイルスなどのウイルスゲノムに由来しうる。それぞれの親ベクターの性質の有利な利点を採用するキメラベクターもまた用いられうる（例えば、Feng (1997) Nature Biotechnology 15:866 870を参照されたい）。そのようなウイルスゲノムは、組み換えＤＮＡ技術によって修飾して、本開示の方法の実施に用いられる核酸を含んでもよく；さらに複製が不完全で、条件的に複製するまたは複製成分であるように、設計されてもよい。別の局面において、ベクターはアデノウイルス（例えば、ヒトアデノウイルスゲノムに由来する複製能力のないベクター、例えば米国特許第６，０９６，７１８号；６，１１０，４５８号；６，１１３，９１３号；５，６３１，２３６号を参照されたい）；アデノ関連ウイルス、およびレトロウイルスゲノムに由来する。レトロウイルスベクターとしては、マウス白血病ウイルス（ＭｕＬＶ）、テナガザル白血病ウイルス（ＧａＬＶ）、サル免疫欠陥ウイルス（ＳＩＶ）、ヒト免疫欠陥ウイルス（ＨＩＶ）、およびそれらの組み合わせに基づくものが挙げられ；例えば、米国特許第６，１１７，６８１号；６，１０７，４７８号；５，６５８，７７５号；５，４４９，６１４号；Buchscher (1992) J. Virol. 66:2731-2739; Johann (1992) J. Virol. 66:1635-1640を参照されたい）。アデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）に基づくベクターは、例えば、核酸およびペプチドのインビトロ生産、並びにインビボおよびエクスビボ遺伝子療法の手順において、標的核酸によって細胞を形質転換するために用いることができ；例えば、米国特許第６，１１０，４５６号；５，４７４，９３５号；Okada (1996) Gene Ther. 3:957 964を参照されたい。
【０３４５】
本開示はまた、融合タンパク質およびそれらをコードする核酸の使用に関する。本開示の方法の実施に用いられるポリペプチドは、安定性の向上または精製の単純化などの、望ましい特性を付与するＮ末端識別ペプチドなどの異種ペプチドまたはポリペプチドに融合されてもよい。例えば、さらに免疫原性ペプチドを生成する、組み換え合成ペプチドをさらに容易に単離する、抗体および抗体発現Ｂ細胞などを特定および単離するなどのために、本開示の方法の実施に用いられるペプチドおよびポリペプチドはまた、１つ以上のさらなるドメインと結合された融合タンパク質として合成および発現することができる。検出および精製促進ドメインとしては、例えば、固定化された金属上での精製を可能にするポリヒスチジン領域およびヒスチジン−トリプトファンモジュールなどの金属キレートペプチド、固定化された免疫グロブリン上での精製を可能にするタンパク質Ａドメイン、並びにＦＬＡＧＳ伸長／親和性精製系（Immunex Corp, Seattle WA）において用いられるドメインが挙げられる。精製ドメイン、およびモチーフ含有ペプチドまたはポリペプチドの間に、因子Ｘａまたはエンテロキナーゼ（Invitrogen, San Diego CA）などの切断可能リンカー配列を導入することによって、精製が容易になる。例えば、発現ベクターは、チオレドキシン、およびエンテロキナーゼ切断部位が続く６個のヒスチジン残基に連結したエピトープコード核酸配列を含むことができる（例えば、Williams (1995) Biochemistry 34:1787-1797; Dobeli (1998) Protein Expr. Purif. 12:404-414を参照されたい）。エンテロキナーゼ切断部位は、融合タンパク質の残留物からエピトープを精製するための手段を提示する一方で、ヒスチジン残基は検出および精製を容易にする。ある局面において、本開示の方法の実施に用いられるポリペプチドをコードする核酸は、適切な時に、翻訳されたポリペプチドまたはその断片の分泌を指示することのできるリーダー配列と会合する。融合タンパク質をコードするベクターに関する技術、および融合タンパク質の応用は、科学および特許文献に十分に記載されており、例えば、Kroll (1993) DNA Cell. Biol. 12:441-53を参照されたい。
【０３４６】
本開示の方法の実施に用いられる核酸およびポリペプチドは、例えば、スクリーニングおよび診断方法において用いられる、固形担体に結合させることができる。固形担体としては、例えば、膜（例えば、ニトロセルロースまたはナイロン）、マイクロタイターディッシュ（例えば、ＰＶＣ、ポリプロピレン、またはポリスチレン）、試験管（ガラスまたは可塑性）、ディップスティック（例えば、ガラス、ＰＶＣ、ポリプロピレン、ポリスチレン、ラテックスなど）、ｍｉｃｒｏｆｕｇｅチューブ、またはガラス、シリカ、可塑性、金属もしくはポリマービーズまたは紙などの他の基質が挙げられる。ある固形担体は、ペプチド上に設計されたヒスチジンタグに特異的に結合する金属（例えば、コバルトまたはニッケル）含有カラムを用いる。
【０３４７】
固形担体への分子の接着は、直接的（すなわち分子が固形担体に接触する）、または間接的（「リンカー」が担体に結合し、目体の分子がこのリンカーに結合する）でありうる。分子は、ポリヒスチジン融合物の結合のために、共有結合的（例えば、システイン残基の単一の反応性チオール基を利用すること（例えば、Colliuod (1993) Bioconjugate Chem. 4:528−536を参照されたい））または非共有結合的であるが特異的（例えば、固定化抗体（例えば、Schuhmann (1991) Adv. Mater. 3:388−391を参照されたい）；ビオチン／ストレプトアビジン系（例えば、Iwane (1997) Biophys. Biochem. Res. Comm. 230:76−80を参照されたい）；金属キレート、例えばＬａｎｇｍｕｉｒ−Ｂｌｏｄｇｅｔｔ膜（例えば、Ng (1995) Langmuir 11:4048−55）；金属キレート自己組織化単分子膜（例えば、Sigal (1996) Anal. Chem. 68:490−497））のいずれかで固定化されうる。
【０３４８】
間接的な結合は、市販の多数のリンカーを用いて行うことができる。反応末端は、これらに限定されないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）活性エステル、イミドエステル、アルデヒド、エポキシド、スルホニルハライド、イソシアネート、イソチオシアネート、およびニトロアリールハライドなどのアミノ反応末端；並びに、ピリジルジスルフィド、マレイミド、チオフタルイミド、および活性化ハロゲンなどのチオール反応性末端などの様々な官能基のうち任意のものでありうる。ヘテロ二機能性架橋剤は、２つの異なる反応性末端、例えば、アミノ反応性末端およびチオール反応性末端を有し、一方で、ホモ二機能性試薬は、２つの同様の反応性末端、例えば、スルフヒドリル含有化合物の架橋を可能にするビスマレイミドヘキサン（ＢＭＨ）を有する。スペーサーは可変な長さであり、脂肪族または芳香族でありうる。市販のホモ二機能性架橋剤の例としては、これらに限定はされないが、ジメチルアジピミダート ジヒドロクロライド（ＤＭＡ）；ジメチルピメルイミデート ジヒドロクロライド（ＤＭＰ）；およびジメチルスベリイミデート ジヒドロクロライド（ＤＭＳ）などのイミドエステルが挙げられる。ヘテロ二機能性試薬としては、Ｎ−スクシンイミジルブロモアセテートおよびＮ−スクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）などの市販の活性ハロゲン−ＮＨＳ活性化エステルカップリング剤、並びにスルホスクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート（スルホ−ＳＩＡＢ）（Ｐｉｅｒｃｅ）などのスルホスクシンイミジル誘導体が挙げられる。別の群のカップリング剤は、Ｎ−スクシンイミジル ３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）（Pierce Chemicals，Rockford，IL）などのヘテロ二機能性およびチオール切断可能試薬である。
【０３４９】
抗体はまた、本開示の方法の実施に用いられるポリペプチドおよびペプチドを、固形担体に結合させるために用いることができる。これは、ペプチド特異的な抗体をカラムに結合させることによって直接行うことができ、または例えば、既知のエピトープ（例えばタグ（例えば、ＦＬＡＧ、ｍｙｃ））、または適切な免疫グロブリン定常領域配列（「イムノアドヘシン」、例えば、Capon (1989) Nature 377:525−531 (1989)を参照されたい）に連結した、モチーフ含有ペプチドを含む、融合タンパク質キメラを作ることによって行われる。
【０３５０】
本開示の方法の実施に用いられる核酸またはポリペプチドは、アレイに固定化または適用されることができる。アレイは、組成物（例えば、小分子、抗体、核酸など）のライブラリーを、本開示の方法の実施に用いられる核酸またはポリペプチドに結合し、活性を調節することのできる能力について、スクリーニングまたは追跡するために用いることができる。例えば、本開示のある局面において、追跡するパラメーターは、本開示の方法の実施に用いられる核酸を含む遺伝子の転写発現である。細胞の１つ以上、または全ての転写産物は、細胞の転写物、または細胞の転写物の代表的な、または相補的な核酸を含むサンプルをハイブリダイゼーションすることによって、アレイ、または「バイオチップ」上に固定化された核酸へのハイブリダイゼーションによって、測定することができる。マイクロチップ上の核酸の「アレイ」を用いることによって、細胞のいくつかの、または全ての転写物は同時に定量化することができる。あるいは、ゲノム核酸を含むアレイはまた、本開示の方法によって製造された新たに設計された系統の遺伝子型を決定するために用いることができる。ポリペプチドアレイはまた、多数のタンパク質を同時に定量化するために用いることができる。
【０３５１】
本明細書で用いられる用語「アレイ」または「マイクロアレイ」または「バイオチップ」または「チップ」は、それぞれの標的成分が、基質表面の特定の領域に固定化した、所定の分量の１つ以上のポリペプチド（抗体など）または核酸を含む、多数の標的成分である。本開示の方法の実施において、以下に記載されるように、任意の既知のアレイおよび／またはアレイの製造および使用方法は、それらの全体、または一部、またはそのバリエーションが組み込まれることができ；例えば、米国特許第６，２７７，６２８；６，２７７，４８９；６，２６１，７７６；６，２５８，６０６；６，０５４，２７０；６，０４８，６９５；６，０４５，９９６；６，０２２，９６３；６，０１３，４４０；５，９６５，４５２；５，９５９，０９８；５，８５６，１７４；５，８３０，６４５；５，７７０，４５６；５，６３２，９５７；５，５５６，７５２；５，１４３，８５４；５，８０７，５２２；５，８００，９９２；５，７４４，３０５；５，７００，６３７；５，５５６，７５２；５，４３４，０４９を参照されたく；例えば、ＷＯ９９／５１７７３；ＷＯ９９／０９２１７；ＷＯ９７／４６３１３；ＷＯ９６／１７９５８も参照されたく;例えば、Johnston (1998) Curr. Biol. 8:R171−R174; Schummer (1997) Biotechniques 23:1087−1092; Kern (1997) Biotechniques 23:120−124; Solinas−Toldo (1997) Genes, Chromosomes ＆ Cancer 20:399−407; Bowtell (1999) Nature Genetics Supp. 21:25−32も参照されたい。公表された米国特許出願第２００１００１８６４２；２００１００１９８２７；２００１００１６３２２；２００１００１４４４９；２００１００１４４４８；２００１００１２５３７；２００１０００８７６５も参照されたい。
【０３５２】
宿主細胞および形質転換細胞
本開示はまた、本開示の方法の実施に用いられる核酸配列、例えば、本開示の方法の実施に用いられるポリペプチドをコードする配列、または本開示の方法の実施に用いられるベクターを含む、形質転換細胞を提供する。宿主細胞は、原核細胞、細菌細胞、真菌細胞、酵母細胞、哺乳類細胞、昆虫細胞または植物細胞などの真核細胞などの、当業者によく知られた任意の宿主細胞でありうる。細菌細胞の例としては、大腸菌、ストレプトマイセス、枯草菌、ネズミチフス菌、並びに、シュードモナス、ストレプトマイセス、およびブドウ球菌属の中の様々な種が挙げられる。昆虫細胞の例としては、ショウジョウバエ Ｓ２およびスポドプテラ Ｓｆ９が挙げられる。動物細胞の例としては、ＣＨＯ、ＣＯＳ、またはＢｏｗｅｓメラノーマ、または任意のマウスもしくはヒト細胞株が挙げられる。適切な宿主の選択は、当業者の能力の範囲内である。
【０３５３】
ベクターは、形質転換、遺伝子導入、形質導入、ウイルス感染、遺伝子銃、またはＴｉ介在遺伝子導入などの様々な技術の任意のものを用いて、宿主細胞に導入されうる。具体的な方法としては、リン酸カルシウム遺伝子導入、ＤＥＡＥ−デキストラン介在遺伝子導入、リポフェクション、またはエレクトロポレーションが挙げられる。
【０３５４】
設計された宿主細胞は、本開示の法法で用いられるプロモーターの活性化、形質転換体の選択、または遺伝子の増幅に適切なように変更された従来の栄養培地中で培養することができる。適切な宿主株の形質転換、および宿主株の適切な細胞密度への生育の後、選択されたプロモーターは、適切な方法（例えば、温度変化、または化学的誘導）によって誘導されてもよく、細胞は目的のポリペプチドまたはそのフラグメントを生成することができるように、さらなる期間にわたって培養されてもよい。
【０３５５】
細胞は遠心分離によって回収し、物理的または化学的方法によって破壊することができ、生じた祖製抽出物をさらに精製によって得る。タンパク質の発現に用いられる微生物細胞は、凍結乾燥サイクル、超音波処理、機械的破壊、または細胞溶解剤の使用などの任意の簡便な方法によって破壊することができる。そのような方法は当業者に周知である。発現したポリペプチドまたはフラグメントは、硫酸アンモニウムまたはエタノール沈殿、酸抽出、アニオンまたはカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、およびレクチンクロマトグラフィーなどの方法によって、組み換え細胞培養から回収し、精製することができる。ポリペプチドの構造を完成させるため、タンパク質リフォールディングステップを必要に応じて用いることができる。必要であれは、最終的な精製ステップに高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いることができる。
【０３５６】
組み換えタンパク質を発現させるため、様々な哺乳細胞培養系もまた用いることができる。哺乳動物発現系の例としては、サル腎線維芽細胞のＣＯＳ−７系、並びにＣ１２７、３Ｔ３、ＣＨＯ、ＨｅＬａおよびＢＨＫ細胞株など、許容可能なベクターからタンパク質を発現することのできる他の細胞株が挙げられる。
【０３５７】
宿主細胞における構築物は、組み換え配列をコードする遺伝子産物を生成するための従来の方法において用いることができる。組み換え体の生成方法において用いられる宿主に応じて、ベクター含有宿主細胞によって生成されるポリペプチドは、グリコシル化されていてもよく、グリコシル化されていなくてもよい。本開示の方法の実施のために用いられるポリペプチドは、最初のメチオニンアミノ酸残基を含んでも、また含まなくてもよい。
【０３５８】
本開示の方法の実施に用いられるポリペプチドを生成するために、無細胞翻訳系もまた用いることができる。無細胞翻訳系は、ポリペプチドまたはその断片をコードする核酸に、操作可能なように結合されたプロモーターを含む、ＤＮＡ構築物から転写されたｍＲＮＡを用いることができる。いくつかの局面において、ＤＮＡ構築物はインビトロ転写反応を行う前に、直線化されてもよい。転写されたｍＲＮＡは次いで、ウサギ網状赤血球抽出物などの、適切な無細胞翻訳抽出物と共にインキュベートされ、目的のポリペプチドまたはそのフラグメントを生成する。
【０３５９】
発現ベクターは、真核細胞培養について、ジヒドロ葉酸レダクターゼまたはネオマイシン耐性など、または大腸菌におけるテトラサイクリンまたはアンピシリン耐性などの、形質転換された宿主細胞の選択のための表現型形質を提供する１つ以上の選択可能なマーカー遺伝子を含んでもよい。
【０３６０】
哺乳類細胞の一過性の発現のために、目的のポリペプチドをコードするｃＤＮＡは、哺乳動物発現ベクター、例えばInvitrogen Corporation（San Diego, Calif., U.S.A.;カタログ番号V490−20）から市販されている、ｐｃＤＮＡ１に導入されうる。これは真核系におけるｃＤＮＡ発現、および原核生物におけるｃＤＮＡ解析のために設計され、多機能性４．２ｋｂプラスミドベクターであり、ＣＭＶプロモーターおよびエンハンサー、スプライシング領域、およびポリアデニル化シグナル、ＳＶ４０およびポリオーマウイルスの複製起点、並びにシーケンシングおよび変異誘発のために、一本鎖ＤＮＡを回収するためのＭ１３起点、センスおよびアンチセンスＲＮＡ転写物の生成のためのＳｐ６およびＴ７ＲＮＡプロモーター、並びにＣｏｌ Ｅ１様高コピー数プラスミド起点が、ベクターに導入される。ポリリンカーは、ＣＭＶプロモーター（およびＴ７プロモーターの３’）の下流に適切に位置する。
【０３６１】
ｃＤＮＡ挿入断片は、ｐｃＤＮＡＩポリリンカーにおける適切な制限部位において導入された、前記のファージミドから最初に放出されうる。接合部にかかる配列は、ｐｃＤＮＡＩの適切な挿入方向を確認するために用いられうる。得られたプラスミドは次いで、一過性の発現のために、選択された哺乳類細胞、例えば、サル由来、線維芽細胞様ＣＯＳ−１系統細胞（the American Type Culture Collection, Rockville, Md. as ATCC CRL 1650から入手可能である）中に導入されうる。
【０３６２】
タンパク質コードＤＮＡの一過性発現のために、Sambrook et al, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor N.Y, pp. 16.30−16.37において記載される方法に従って、例えば、ＣＯＳ−１細胞はＤＥＡＥ介在ＤＮＡ導入およびクロロキンでの処理によって、１０６ＣＯＳ細胞ごとにおよそ８μｇのＤＮＡによって遺伝子導入されうる。例示的な方法は以下の通りである。簡潔には、ＣＯＳ−１細胞を５ｘ１０６細胞／ディッシュの密度で蒔き、次いでＦＢＳ添加ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で２４時間生育させる。培地を次いで除去し、細胞をＰＢＳ、次いで培地で洗浄する。ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中に、ＤＥＡＥデキストラン（０．４ｍｇ／ｍＬ）、１００μＭクロロキン、１０％Ｎｕ血清、ＤＮＡ（０．４ｍｇ／ｍＬ）を含む遺伝子導入溶液を次いで、細胞１０ｍＬ体積に添加する。３時間、３７℃でインキュベートした後、細胞をＰＢＳおよび培地で前記の通りに洗浄し、次いでＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中の１０％ＤＭＳＯで１分間ショック状態にする。細胞を１０％ＦＢＳ添加培地中で、２−３日生育させ、インキュベーションの最後に、ディッシュを氷上に置き、氷冷ＰＢＳで洗浄し、次いで断片を除去する。細胞を次いで１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することによって回収し、続くタンパク質発現において用いるために、細胞ペレットを液体窒素中で凍結させる。凍結した細胞を解かした分量のノーザンブロット解析を用いて、保存状態での細胞の受容体コードｃＤＮＡの発現を確認しうる。
【０３６３】
同様に、例えば、宿主として異なる２つの細胞型：ＣＨＯ Ｋ１およびＣＨＯ Ｐｒｏ５を用いて、安定的に遺伝子導入された細胞株もまた調製することができる。これらの細胞株を構築するために、関連するタンパク質をコードするｃＤＮＡは、安定な発現が可能な哺乳動物発現ベクターｐＲＣ／ＣＭＶ（Invitrogen）に導入されうる。この部位における挿入によって、サイトロメガロウイルスプロモーターの発現調節下、およびポリアデニル化部位およびウシ成長ホルモン遺伝子のターミネーターの上流、および選択可能なマーカーとして、ネオマイシン耐性遺伝子（ＳＶ４０初期プロモーターによって駆動される）を含むベクターバックグラウンド中にｃＤＮＡが位置する。
【０３６４】
前記のように構築されたプラスミドを導入するための例示的なプロトコルは、以下の通りである。宿主ＣＨＯ細胞は最初に、１０％ＦＢＳ添加ＭＥＭ培地中の５ｘ１０５の密度において播種される。２４時間の生育後、新たな培地をプレートに加え、３時間後、リン酸カルシウム−ＤＮＡ共沈殿法を用いて、細胞に遺伝子導入する（上記のSambrook et al）。簡潔には、３μｇのＤＮＡを、カルシウム緩衝液と混合し、室温で１０分間インキュベートする。同体積のリン酸緩衝液を加え、懸濁液を１５分間室温でインキュベートする。次に、インキュベートした懸濁液を、４時間にわたり、細胞に加え、除去し、細胞を１５％グリセロールを含む培地でショックを与えた。３分後、細胞を培地で洗浄し、通常の生育条件において２４時間インキュベートする。ネオマイシン耐性のある細胞を、Ｇ４１８（１ｍｇ／ｍＬ）を含む、１０％ＦＢＳ添加アルファＭＥＭ培地中で選択した。約２−３週間後、Ｇ４１８耐性細胞の個々のコロニーを単離して、クローンを選択し、次いでアッセイの目的のために繁殖させる。
【実施例】
【０３６５】
以下の実施例は、本明細書に記載の化合物の一般的な合成方法を示す。本明細書に記載される化合物の合成は、これらの実施例およびスキームに限定されない。当業者は、他の方法を用いて本明細書に記載の化合物を合成することができ、実施例およびスキームに記載される方法は、そのような方法の１つにすぎないことを理解する。以下の記載において、当業者は、特定の反応条件、添加される試薬、溶媒、および反応温度を、本開示の範囲内の特定の化合物の合成のために、変更することができることを理解する。特に言及されない限り、製造方法の記載が含まれていない、以下の実施例の中間体化合物は、市販され当業者に入手可能であるか、あるいはそうでなければ、市販の前駆体分子および当技術分野において既知の合成方法を用いて、当業者によって合成可能であるかのいずれかである。
【０３６６】
実施例は例示を意図し、本開示の範囲に限定または制限されない。
【０３６７】
合成実施例
J. Org. Chem. 2007 72(1): 23A-24Aに記載されるように、標準的な略語および頭文字が本明細書で用いられる。本明細書で用いられる他の略語および頭文字は、前記で記載する。
【０３６８】
実施例１
化合物Ｐ−０１３８は、スキーム１に示されるように、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリミジン １、１−メチルピラゾール−４−アミン ２、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸 ４および６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン ５から、３ステップで合成する。
【化３５】
2019512505.tif 000039
【０３６９】
ステップ１−５−ブロモ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン、３の合成：１−メチルピラゾール−４−アミン（２、２．４３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）に、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリミジン（１、５．３１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．６９ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を加えた、ジメチルスルホキシド（１２．５ｍＬ）。反応フラスコを窒素ガス下に設置し、１２０℃で１９時間攪拌した。帯褐色の溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（２ｘ１００ｍＬ）および５Ｍ塩化ナトリウム（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（１ｘ１００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、生成物をジエチルエーテル（１ｘ１００ｍＬ）でトリチュレートした。沈殿を真空濾過で回収し、ジエチルエーテル（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄して、５．５８ｇの化合物３を黄色の固形物として得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 254.05．褐色がかった橙色の濾液を留去して、０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。これによってさらに、７６２ｍｇの化合物３を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 254.05．
【０３７０】
ステップ２−Ｎ−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド、６の合成：２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸（４、２．０２ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（５、１．４８ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．８３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル（８０ｍｌ）中の混合物に、プロピルホスホン無水物（５０ｗｔ％の酢酸エチル中の溶液、９．１ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、３．１０ｇ（収率９２％）の化合物６を得て、これをさらに精製を行わず次のステップに用いた。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 437.25．
【０３７１】
ステップ３−Ｎ−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−２−［４−［２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル］フェニル］アセトアミド、Ｐ−０１３８の合成：５−ブロモ−Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（３、１５２ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド（６、３１４ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（６ｍｌ）中の混合物を、窒素ガスでパージし、次いで２．５Ｍの炭酸カリウム水溶液（０．７２ｍｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧雰囲気下で濃縮した。残留物を５％メタノール／酢酸エチルで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、アセトニトリルでトリチュレートして、化合物Ｐ−０１３８を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 484.30．
【０３７２】
実施例２
化合物Ｐ−００７８は、スキーム２に示すように、５−ブロモ−Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピリミジン−２−アミン ７（通常のＳＥＭ保護条件を用いて、化合物１２から合成した）、２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）酢酸 ９、および５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン １０から、３ステップで合成する。
【化３６】
2019512505.tif 000040
【０３７３】
ステップ１−（２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸ヒドロクロライド、８の合成：磁気攪拌子を備えた５０ｍＬの乾燥させた圧力容器に、５−ブロモ−Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピリミジン−２−アミン（７、２．６９ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．５６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５７２ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．４４ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）および無水１，４−ジオキサン（２１．０ｍＬ）を加えた。反応容器を窒素ガス下に置き、密閉し、１００℃で１５時間攪拌した。得られた不透明な褐色溶液を濾過し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、５Ｍ塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を減圧雰囲気下で濃縮し、粘性の油状物を得て、これを０．１％ギ酸を含む、０−１００％アセトニトリル／水で溶出しながら、逆相シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、１．５１ｇのＳＥＭ保護および脱保護された生成物の混合物を得た。この物質を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ）で処理し、環境温度で４時間攪拌し、沈殿が形成された。固体を濾過によって回収し、１．２３ｇ（５０％収率）の化合物８を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝  220.15．
【０３７４】
ステップ２−２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アセトアミド、１１の合成：２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）酢酸（９、２．１６ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１０、１．３９ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．０９ｍｌ、２５．８ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル（８５ｍｌ）中の混合物に、プロピルホスホン無水物（５０ｗｔ％の酢酸エチル中の溶液、１０．１ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、３．２９ｇ（収率９７％）の化合物１１を得て、これをさらに精製を行うことなく次のステップに用いた。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 397.05．
【０３７５】
ステップ３−２−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、Ｐ−００７８の合成：磁気攪拌子を含む、マイクロ波照射可能な５ｍＬのバイアルに、２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アセトアミド（１１、１９５ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、［２−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ボロン酸ヒドロクロライド（８、１３３ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ 炭酸カリウム水溶液（１．２ｍＬ）、および無水アセトニトリル（５ｍＬ）を加えた。反応バイアルを窒素下に置き、密閉し、マイクロ波反応器中で１２０℃、２時間加熱した。得られた濃褐色溶液を酢酸エチルに加えて、水および５Ｍ 塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空で留去した。得られた残留物を、０−１５％メタノール／ジクロロメタンで溶出しながらシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｐ−００７８を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 490.30．
【０３７６】
実施例３
化合物Ｐ−０１６７は、スキーム３に示すように、５−ブロモ−Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン １２（１−メチルピラゾール−４−アミンの代わりに、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミンを用いて、スキーム１の化合物３と同様の方法で合成した）、エチル ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセテート ４および５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン １０から、３ステップで合成する。
【化３７】
2019512505.tif 000041
【０３７７】
ステップ１−エチル ２−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）アセテート、１３の合成：５００ｍｌの丸底フラスコに、５−ブロモ−Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（１２、２．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ（１００ｍｌ）を加えた。固体を溶解させ、得られた溶液にエチル ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセテート（４、２．４０ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）、次いで１Ｍ 炭酸カリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えた。混合物を脱気して、窒素をパージした。混合物に、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．６２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７０℃で４時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライトを介して濾過し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒をシリカの存在下、真空で留去して、得られた粗製物質を、０−５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、７５０ｍｇの化合物１３を得た。
【０３７８】
ステップ２−２−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）酢酸、１４の合成：５０ｍｌの丸底フラスコに、エチル ２−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）アセテート（１３、０．２２０ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ（１０ｍｌ）および１Ｍ 水酸化リチウム水溶液（５ｍｌ）を加えた。混合物を７０℃で一晩攪拌した。反応完了後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）で酸性にし、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。溶媒を真空で留去し、２０５ｍｇの化合物１４を得た。
【０３７９】
ステップ３−２−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、Ｐ−０１６７の合成：５ｍｌの反応バイアルに、２−［４−［２−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル］フェニル］酢酸（１４、１６０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、次いで無水ＮＭＰ（１．５ｍｌ）、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１０、８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびピリジン（８０μｌ）を加えた。混合物にゆっくりと、プロピルホスホン無水物（酢酸エチル中の５０ｗｔ％溶液、０．２５ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。反応完了後、反応液を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒をシリカの存在下、真空で留去した。得られた粗製物質を、０−１５％メタノール／ジクロロメタンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより化合物Ｐ−０１６７を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 452.00．
【０３８０】
実施例４
化合物Ｐ−０２１３は、スキーム４に示すように、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オール １５およびＮ−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド ６から４ステップで合成した。
【化３８】
2019512505.tif 000042
【０３８１】
ステップ１−５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オール、１６の合成：５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オール（１５、４．２８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（３．４５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中の混合物に、水酸化ナトリウム（１．２０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル層を回収し、水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルでトリチュレートし、３．６６ｇ（収率５５％）の化合物１６を得て、これをさらに精製を行わず、次のステップで用いた。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 334.05．
【０３８２】
ステップ２−５−ブロモ−３−エトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、１７の合成：５−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オール（１６、１．２７ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の混合物にゆっくりと、６０％水素化ナトリウム／鉱油（１８２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分攪拌した後、ヨードエタン（０．５９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル層を回収し、水、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、真空で濃縮した。サンプルを、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１．０６ｇ（収率７７％）の化合物１７を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 364.10．
【０３８３】
ステップ３−２−（４−（３−エトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、１８の合成：窒素ガスをパージした、５−ブロモ−３−エトキシ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１７、１６３ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド（６、２３６ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍｌ）中の混合物に、２．５Ｍ 炭酸カリウム水溶液（０．５４０ｍｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、真空で濃縮した。粗製サンプルを、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながらシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、２５７ｍｇ（収率９７％）の化合物１８を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 592.4．
【０３８４】
ステップ４−２−（４−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、Ｐ−０２１３の合成：２−［４−［３−エトキシ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］−Ｎ−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アセトアミド（１８、２５７ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中の混合物を、１００℃で５時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製サンプルを６０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いでアセトニトリルでトリチュレートして、化合物Ｐ−０２１３を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 472.30．
【０３８５】
実施例５
化合物Ｐ−０２１４を、スキーム５で示すように、５−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン １９およびＮ−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド ６から３ステップで合成した。
【化３９】
2019512505.tif 000043
【０３８６】
ステップ１−４−（５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール、２０の合成：１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−２−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９、２．０４ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、２−メチルブト−３−イン−２−オール（３８９ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ） ジクロライド（９３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の、トリエチルアミン（２０ｍｌ）中の混合物に、窒素ガスをパージし、次いで１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながらシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、９９４ｍｇ（収率５４％）の化合物２０を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 421.05．
【０３８７】
ステップ２−２−（４−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、２１の合成：４−［１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール（２０、１８９ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド（６、２３６ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（５ｍｌ）中の混合物に、窒素ガスをパージし、次いで２．５Ｍ 炭酸カリウム水溶液（０．５４ｍｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間攪拌した。サンプルを酢酸エチルで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製サンプルを８０％酢酸エチルで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１９８ｍｇ（収率６８％）の化合物２１を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 649.30．
【０３８８】
ステップ３−２−（４−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、Ｐ−０２１４の合成：２−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−１−イニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］−Ｎ−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アセトアミド（２１、１９８ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の混合物に、１Ｍ ＴＢＡＦ／テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間、または反応完了後、攪拌した。粗製反応液を酢酸エチルで希釈し、これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製サンプルを１００％酢酸エチルで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、アセトニトリルでトリチュレートして、化合物Ｐ−０２１４を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 509.35．
【０３８９】
実施例６
化合物Ｐ−０２００は、スキーム６に示すように、５−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン １９、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）酢酸 ２２、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン ２３および（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸から５ステップで合成した。
【化４０】
2019512505.tif 000044
【０３９０】
ステップ１−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、２４の合成：２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）酢酸（２２、１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（２３、６９７ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０ｍｌ）の、酢酸エチル（４０ｍｌ）中の混合物にゆっくりと、プロピルホスホン無水物（５０ｗｔ％の酢酸エチル中の溶液、５．１ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１．５０ｇ（収率９３％）の化合物２４を得て、これをさらに精製を行わず次のステップで用いた。
【０３９１】
ステップ２−５−ブロモ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、２６の合成：１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−２−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９、２．０１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、（２−メトキシ−４−ピリジル）ボロン酸（２５、６６５ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３１８ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（４５ｍｌ）中の混合物を、窒素ガスでパージし、次いで２．５Ｍ炭酸カリウム水溶液（５．２ｍｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間攪拌させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。サンプルを３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１．３７ｇ（収率７１％）の化合物２６を得た。
【０３９２】
ステップ３−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２７の合成：１−（ベンゼンスルホニル）−５−ブロモ−２−（２−メトキシ−４−ピリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６、１．０２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８７６ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１６８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（６７７ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２５ｍｌ）中の混合物を、１２０℃で１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトの短いベッドを介して濾過し、真空で濃縮した。サンプルを３０−５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１．０８ｇ（収率９６％）の化合物２７を得た。
【０３９３】
ステップ４−２−（３−フルオロ−４−（２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、２８の合成：２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アセトアミド（２４、１９６ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、１−（ベンゼンスルホニル）−２−（２−メトキシ−４−ピリジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２７、３０７ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（５ｍｌ）中の混合物を、窒素ガスでパージし、次いで２．５Ｍ 炭酸カリウム水溶液（０．６２ｍｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生成物を８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２０８ｍｇ（収率６１％）の化合物２８を脆い泡状物として得た。
【０３９４】
ステップ５−２−（３−フルオロ−４−（２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、Ｐ−０２００の合成：２−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−（２−メトキシ−４−ピリジル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アセトアミド（２８、２０８ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の混合物に、１Ｍ ＴＢＡＦ／テトラヒドロフラン（０．９５０ｍｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌させた。粗製反応液を酢酸エチルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。生成物を１００％酢酸エチルで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いでアセトニトリルでトリチュレートし、化合物Ｐ−０２００を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 522.25．
【０３９５】
実施例７
化合物Ｐ−００４２は、スキーム７に示すように、５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２９、メチル ２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート ３０、および２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル ３２から２ステップで合成した。
【化４１】
2019512505.tif 000045
【０３９６】
ステップ１−２−（２−フルオロ−４−（３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）酢酸、３１の合成：５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２９、０．２５０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、メチル ２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセテート（３０、０．３６０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２．５Ｍ 炭酸カリウム水溶液（１．４ｍｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．１１４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の、アセトニトリルおよびＤＭＦ中の混合物に、窒素を通気して、８５℃で３時間攪拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。次いで、この粗製物質を室温で１Ｍ 水酸化リチウム／ＴＨＦ（２．３ｍｌ）に懸濁させた。２０分後、反応液を４０℃で２時間加熱した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルに分配し、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。この物質をさらに精製を行わず、次の反応に用いた。
【０３９７】
ステップ２−Ｎ−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロ−４−（３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アセトアミド、Ｐ−００４２の合成：２−［２−フルオロ−４−（３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］酢酸（３１、９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−ピリジル）−２−メチル−プロパンニトリル（３２、５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．０９ｍｌ）の、酢酸エチル（３．７ｍｌ）中の混合物に、プロピルホスホン無水物（酢酸エチル中の５０ｗｔ％溶液、０．２８ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物を次いで、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質を０−５％メタノール／ジクロロメタンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｐ−００４２を得た。MS ESI [M＋H＋]＋＝ 432.25．
【０３９８】
実施例８
化合物Ｐ−００４０は、スキーム８に示すように、２−クロロ−５−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ３３、２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸 ３４および４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン ３５から２ステップで合成した。
【化４２】
2019512505.tif 000046
【０３９９】
ステップ１−２−（４−（２−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸、３５の合成：アセトニトリル（１０ｍｌ）中の、２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸（３４、１１２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）に、１−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３３、１３０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、１Ｍ 炭酸カリウム水溶液（５ｍｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。揮発性物質を真空で留去した。粗製物質を０−８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、４２ｍｇの化合物３５を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 589.2．
【０４００】
ステップ２−２−（４−（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、Ｐ−００４０の合成：２−［４−［１−（ベンゼンスルホニル）−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル］酢酸（３５、８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の混合物に、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３６、４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）およびプロピルホスホン無水物（酢酸エチル中の５０ｗｔ％溶液、０．５ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で２４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を真空で濃縮した。残留物を１Ｍ 水酸化カリウム水溶液（１０ｍｌ）で処理し、環境温度で２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を真空で濃縮した。粗製物質を０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより化合物Ｐ−００４０を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 449.2．
【０４０１】
実施例９
化合物Ｐ−００３１を、スキーム９に示すように、２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸 ３４、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン ３７、および１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタン−１−オン ３９から２ステップで合成する。
【化４３】
2019512505.tif 000047
【０４０２】
ステップ１−２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アセトアミド、３８の合成：２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸（３４、０．８５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（３７、０．５０４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７４ｍｌ）の、酢酸エチル（３０ｍｌ）中の混合物を、環境温度で２分間攪拌し、次いでプロピルホスホン無水物（酢酸エチル中の５０ｗｔ％溶液、２．７ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物を次いで、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を真空で濃縮した。これにより化合物３７を得て、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０４０３】
ステップ２−２−（４−（３−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アセトアミド、Ｐ−００３１の合成：１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン（３９、０．１０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アセトアミド（３８、０．１９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２．５Ｍ 炭酸カリウム水溶液（０．５ｍｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル／ＤＭＦ中の混合物を、アルゴンで通気し、１０５℃で１２時間攪拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、次いで真空で濃縮した。粗製物質を酢酸エチルに溶解させて、塩化アンモニウム水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をジエチルエーテル中に懸濁させ、超音波処理し、加熱した。液体を留去し、褐色の固形物が残留した。この物質を０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｐ−００３１を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 457.25．
【０４０４】
実施例１０
化合物Ｐ−００６５は、スキーム１０に示すように、２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸 ３４、６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン ４０、５−ブロモ−２−フルオロピリミジン １およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン ４２から３ステップで合成した。
【化４４】
2019512505.tif 000048
【０４０５】
ステップ１−２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、４１の合成：２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸（３４、１．６０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（４０、１．００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３８ｍｌ）の、酢酸エチル（６０ｍｌ）中の混合物に、プロピルホスホン無水物（酢酸エチル中の５０ｗｔ％溶液、６．７０ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、２．５０ｇ（収率９９％）の化合物４１を得て、これをさらに精製を行わず次のステップに用いた。
【０４０６】
ステップ２−Ｎ−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、４３の合成：ＮＭＰ（１０ｍｌ）中の、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリミジン（１、０．６００ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン ジヒドロクロライド（４２、０．３０１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１８０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を水、および飽和重炭酸ナトリウム水溶液を希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。これにより０．４ｇ（収率９４％）の化合物４３を帯褐色の粘性の液体として得て、これは数日後固体化した。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 292.00．
【０４０７】
ステップ３−２−（２−フルオロ−４−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、Ｐ−００６５の合成：Ｎ−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン（４３、７８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ−［６−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アセトアミド（４１、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の混合物に、１Ｍ 炭酸カリウム水溶液（１ｍｌ）、次いでアセトニトリル（２ｍＬ）を加えた。混合物を窒素でパージし、１２０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤および溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、化合物Ｐ−００６５を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝  522.05．
【０４０８】
実施例１１
化合物Ｐ−００７９は、スキーム１１に示すように、２−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン ４４およびＮ−（６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド ４５（実施例１の化合物６と同様の方法で合成した）から１ステップで合成する。
【化４５】
2019512505.tif 000049
【０４０９】
ステップ１−２−（４−（７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、Ｐ−００７９の合成：アセトニトリル（４ｍｌ）中の、Ｎ−［６−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド（４５、０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、２−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４４、０．０７９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１Ｍ 炭酸カリウム水溶液（２ｍｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０７３ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、次いで有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を０−８５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。これによって化合物Ｐ−００７９を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 446.2．
【０４１０】
実施例１２
化合物Ｐ−００６４は、スキーム１２に示すように、２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸 ３４、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン １０、および５’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン ４から２ステップで合成される。
【化４６】
2019512505.tif 000050
【０４１１】
ステップ１−２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、４６の合成：２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸（３４、０．８９９ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル（２０ｍｌ）中の混合物に、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１０、０．５２０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）およびプロピルホスホン無水物（酢酸エチル中の５０ｗｔ％溶液、２．５１ｍｌ、４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物中に懸濁した。乾燥後、これにより１．０３ｇの化合物４６を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 425.2．
【０４１２】
ステップ２−２−（２−フルオロ−４−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、Ｐ−００６４の合成：ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の、５−ブロモスピロ［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］−２−オン（４７、６６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アセトアミド（４６、１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）中の混合物に、１Ｍ 炭酸カリウム水溶液（１ｍｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）を加えた。混合物を窒素でパージし、次いで８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤および溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、化合物Ｐ−００６４を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝  457.20．
【０４１３】
実施例１３
化合物Ｐ−００６６は、スキーム１３に示すように、２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド ４１およびｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート ４８（典型的なＢＯＣ保護法を用いて、５−ブロモ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンから合成される）から１ステップで合成する。
【化４７】
2019512505.tif 000051
【０４１４】
ステップ１−２−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、Ｐ−００６６の合成：アセトニトリル（８ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモ−３−シクロプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（４８、０．１８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に、２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ−［６−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アセトアミド（４１、０．２８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１Ｍ 炭酸カリウム水溶液（４ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．１０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を０−８０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより化合物Ｐ−００６６を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 470.25．
【０４１５】
実施例１４
化合物Ｐ−００８０は、スキーム１４に示すように、２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド ４６および５−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ４９から１ステップで合成する。
【化４８】
2019512505.tif 000052
【０４１６】
ステップ１−２−（４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、Ｐ−００８０の合成：アセトニトリル（８ｍｌ）中の２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アセトアミド（４６、０．２３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、５−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４８、０．１１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１Ｍ 炭酸カリウム水溶液（４ｍｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．１０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を０−８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出しながら第二精製を行った。これにより、化合物Ｐ−００８０を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 455.25．
【０４１７】
実施例１５
化合物Ｐ−０１７５は、スキーム１５に示すように、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ５０、２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）酢酸 ９および６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン ４０から５ステップで合成する。
【化４９】
2019512505.tif 000053
【０４１８】
ステップ１−５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、５１の合成：ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４９、０．５００ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（０．１５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、１−（クロロメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（０．３７０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。当該物質を１０−５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより４３０ｍｇの化合物５１を得た。
【０４１９】
ステップ２−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、５２の合成：１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の５−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５１、０．４１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２時間攪拌した。反応完了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトの短いベッドを介して濾過した。溶媒をシリカの存在下で留去した。得られた粗製物質を、１０−５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、３５０ｍｇ（収率７５％）の化合物５２を得た。
【０４２０】
ステップ３−２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、５３の合成：酢酸エチル（６０ｍｌ）中の、２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）酢酸（９、１．４３ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（４０、１．００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３８ｍｌ）に、プロピルホスホン無水物（酢酸エチル中の５０ｗｔ％溶液、６．７０ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム、水、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。これにより２．１８ｇ（収率９４％）の化合物５３を得て、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０４２１】
ステップ４−２−（２，５−ジフルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、５４の合成：ＮＭＰ（３ｍｌ）中の１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５２、０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アセトアミド（５３、６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、次いで１Ｍ 炭酸カリウム水溶液（５５０μｌ）を加えた。反応混合物を脱気して、窒素でパージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０１０ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で９０分間攪拌した。反応混合物を１２０℃で９０分間攪拌した。反応完了後、反応液をセライトの短いベッドを介して濾過し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質を、０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出しながらシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。これによって３２ｍｇ（収率４２％）の化合物５４を得た。
【０４２２】
ステップ５−２−（２，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、Ｐ−０１７５の合成：２−（２，５−ジフルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（５４、３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（２．３ｍｌ）を加え、溶液を８０℃で３時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒をシリカの存在下で留去し、得られた粗製物質を０−１５％メタノール／ジクロロメタンで溶出しながらシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。これによって化合物Ｐ−０１７５を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 462.25．
【０４２３】
実施例１６
化合物Ｐ−０２１６は、スキーム１６に示すように、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン ５５およびＮ−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド ６から３ステップで合成した。
【化５０】
2019512505.tif 000054
【０４２４】
ステップ１−５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン、５６の合成：５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（５５、２．００ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の氷冷混合物に、鉱油中のＮａＨ（６０％、５６４ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１５分間攪拌した後、１−（クロロメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（４．４２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を攪拌し、１時間かけて環境温度に昇温させた。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。当該物質を５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながらシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１．５７ｇ（収率５０％）の化合物５６を得た。
【０４２５】
ステップ２−２−（４−（３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、５７の合成：５−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（５６、１４９ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド（６、２３６ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍｌ）中の混合物を、窒素ガスでパージし、次いで２．５Ｍ 炭酸カリウム水溶液（０．５４０ｍｌ）を加えた。混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。当該物質を８０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出しながらシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１５０ｍｇ（収率６０％）の化合物５７を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 563.30．
【０４２６】
ステップ３−２−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド、Ｐ−０２１６の合成：２−［４−［３−アミノ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル］−Ｎ−［６−メトキシ−５（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アセトアミド（５７、１５０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（４ｍｌ）中の混合物を、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。当該物質を１０％メタノール／酢酸エチルで溶出しながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いでアセトニトリルでトリチュレートして、化合物Ｐ−０２１６を得た。MS ESI [M＋H＋]＋ ＝ 443.25．
【０４２７】
以下の表１に列挙する全ての化合物は、本開示に記載される合成実施例に従って、および市販または他の方法によって当業者が手に入れることのできる出発物質に、必要な任意の置換基を加えることによって、合成することができる。
【０４２８】
以下の全ての化合物は、特に（ＭＨ）−であると明記されない限り、マススペクトロメトリー（ＭＨ）＋の値を有する。
【表３】
2019512505.tif 000055
【表４】
2019512505.tif 000056
【表５】
2019512505.tif 000057
【表６】
2019512505.tif 000058
【０４２９】
【表７】
2019512505.tif 000059
【表８】
2019512505.tif 000060
【表９】
2019512505.tif 000061
【表１０】
2019512505.tif 000062
【０４３０】
【表１１】
2019512505.tif 000063
【表１２】
2019512505.tif 000064
【表１３】
2019512505.tif 000065
【表１４】
2019512505.tif 000066
【０４３１】
【表１５】
2019512505.tif 000067
【表１６】
2019512505.tif 000068
【表１７】
2019512505.tif 000069
【表１８】
2019512505.tif 000070
【０４３２】
【表１９】
2019512505.tif 000071
【表２０】
2019512505.tif 000072
【表２１】
2019512505.tif 000073
【表２２】
2019512505.tif 000074
【０４３３】
【表２３】
2019512505.tif 000075
【表２４】
2019512505.tif 000076
【表２５】
2019512505.tif 000077
【表２６】
2019512505.tif 000078
【０４３４】
【表２７】
2019512505.tif 000079
【表２８】
2019512505.tif 000080
【表２９】
2019512505.tif 000081
【表３０】
2019512505.tif 000082
【０４３５】
【表３１】
2019512505.tif 000083
【表３２】
2019512505.tif 000084
【表３３】
2019512505.tif 000085
【表３４】
2019512505.tif 000086
【０４３６】
【表３５】
2019512505.tif 000087
【表３６】
2019512505.tif 000088
【表３７】
2019512505.tif 000089
【表３８】
2019512505.tif 000090
【０４３７】
【表３９】
2019512505.tif 000091
【表４０】
2019512505.tif 000092
【表４１】
2019512505.tif 000093
【表４２】
2019512505.tif 000094
【０４３８】
【表４３】
2019512505.tif 000095
【表４４】
2019512505.tif 000096
【表４５】
2019512505.tif 000097
【表４６】
2019512505.tif 000098
【０４３９】
【表４７】
2019512505.tif 000099
【表４８】
2019512505.tif 000100
【表４９】
2019512505.tif 000101
【表５０】
2019512505.tif 000102
【０４４０】
【表５１】
2019512505.tif 000103
【表５２】
2019512505.tif 000104
【表５３】
2019512505.tif 000105
【表５４】
2019512505.tif 000106
【０４４１】
【表５５】
2019512505.tif 000107
【表５６】
2019512505.tif 000108
【表５７】
2019512505.tif 000109
【０４４２】
生物学的実施例
実施例１７：ＦＬＴ３キナーゼ活性の細胞に基づくアッセイ
ＦＬＴ３ ＩＴＤ、またはＦＬＴ３阻害剤ＡＣ２２０の用量を上昇させて選択した後に、Ｆ６９１Ｌ（門番）変異のＤ８３５Ｙ（活性化ループ）を獲得した、ヒトＦＬＴ３ ＡＭＬ細胞株の誘導体を内在的に発現する急性骨髄性白血病細胞株、ＭＯＬＭ−１４を用いて、ＦＬＴ３阻害剤を評価しうる。ＦＬＴ３阻害剤はまた、変異型ＦＬＴ３を発現するように設計された細胞を用いて評価しうる。改変された細胞について、マウスＢａ／Ｆ３細胞は完全長ＦＬＴ３ ＩＴＤ／Ｄ８３５Ｙ変異を遺伝子導入した。親ＢＡ／Ｆ３細胞は、生存についてインターロイキン−３（ＩＬ−３）に依存し、ＩＬ−３なしで培養した場合にＦＬＴ３の構築物の導入によって、これらの細胞はＦＬＴ３キナーゼ活性に依存するようになった。改変されたＢＡ／Ｆ３細胞生育アッセイは、化合物のＦＬＴ３阻害を評価し、またはｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ活性の存在を検出するために、それぞれＩＬ−３の存在または非存在下のいずれかで行うことができる。ＦＬＴ３キナーゼ活性阻害剤は、ＦＬＴ３発癌性シグナル伝達を減少または排除し、細胞増殖を減少させる。この阻害を化合物濃度の関数として測定し、ＩＣ５０値を評価する。
【０４４３】
増殖アッセイに用いる細胞株は、表２に示す通りである。
【表５８】
2019512505.tif 000110
１ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ＃１０４３８０２６
２ＲＰＭＩ １６４０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ＃１１８７５
３親ＢＡ／Ｆ３細胞、ＤＳＭＺ カタログ＃ＡＣＣ ３００
４Ｌ−グルタミン、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ＃２５０３０
５非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ＃１１１４０
６ＷＥＨＩ−３Ｂ条件培地（ＣＭ）は、親ＢＡ／Ｆ３細胞の生育を助けるマウスＩＬ−３を含む。
７ＩＭＤＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ＃１２４４０
８ＭＯＬＭ−１４細胞は、サンフランシスコ、カリフォルニア大学のＮｅｉｌ Ｓｈａｌ博士から得た。
【０４４４】
細胞は、５０μｌの細胞培地中、９６ウェル細胞培養プレートのウェルごとに１ｘ１０４細胞で播種した。化合物を、一般に０．５ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解させ、順次１：３で、合計８段階に希釈し、１００μｌの細胞培地中、最終濃度１、０．３３、０．１１、０．３７、０．１２、０．００４１、０．００１４および０．０００４６μＭになるように細胞に加えた（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）。さらに有用な化合物のいくつかは、１０×低い範囲で実施した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で３日間インキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ緩衝液（プロメガ細胞生存率アッセイカタログ＃Ｇ７５７３）および基質を室温に平衡化させ、酵素／基質である組み換えホタルルシフェラーゼ／ビートルルシフェリンを再構成した。細胞プレートを室温で３０分間平衡化させ、次いで同体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加えて溶解させた。プレートをプレート浸透機で１０分間混合し、細胞を溶解させた。ウェルごとに０．１秒で読み取るように変更した発光プロトコルを用いて、Ｔｅｃａｎ Ｍ１０００でプレートを読み取った。発光の読み取りは、化合物の濃度の関数として読み取りを用いてＩＣ５０値を決定するために、細胞数と直接相関しているＡＴＰ含量を評価する。
【０４４５】
化合物のＦＬＴ３触媒活性への化合物の影響を決定するために、組み換え酵素およびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）技術を用いたキナーゼアッセイを確立した。化合物の選択性を決定するために、ｃ−ｋｉｔ活性の触媒活性もまた測定した。キナーゼが触媒的に活性である場合、それらはチロシン残基上のビオチニル化ペプチド基質をリン酸化する。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）技術を用いて、化合物がキナーゼの触媒活性に影響を与える能力は、定量的に測定することができる。ペプチド基質はＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ストレプトアビジンドナービーズに固定化され、チロシンキナーゼによるリン酸化によって、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）高ホスホチロシン（ＰＹ２０）受容体ビーズに結合することができる。これらのビーズを６８０ｎｍのレーザー光によって励起されると、一重項酸素が生成される。一重項酸素は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）抗ホスホチロシン（ＰＹ２０）受容体ビーズが近接していない限り、速やかにクエンチされ、近接している場合には５８０ｎｍにおいて近接シグナルを測定することができる。触媒活性の存在下で、非常に強い近接シグナルがある。選択的キナーゼ阻害剤は、ペプチド基質のチロシンリン酸化を減少させることによってこの近接シグナルを減少させる。組み換え酵素は表３にまとめるように、以下の市販の供給源から購入した：
【表５９】
2019512505.tif 000111
【０４４６】
アッセイは以下にまとめるように実施した。用いた緩衝液は表４にまとめる。
【表６０】
2019512505.tif 000112
【０４４７】
基質
ポリ（Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ）ペプチド、ビオチン結合体［ビオチン−ＧＧ（ＥＥＥＥＹ）１０ＥＥ］
ＵＢＩ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＃１２−４４０
最終濃度＝３０ｎＭ
【０４４８】
アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）
Ｓｉｇｍａ ＃Ａ−３３７７
ＩＣ５０決定のための最終濃度＝１０μＭ（ＦＬＴ３−Ｄ８３５ＹまたはＦＬＴ３−ＩＴＤ）または１００μＭ（ｃ−ＫＩＴ）
【０４４９】
検出試薬
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ホスホチロシン（ＰＹ２０）アッセイキット
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＃６７６０６０１Ｍ
最終濃度＝１０μｇ／ｍＬ
【０４５０】
プロトコルＩＣ５０
ＤＭＳＯ中の化合物を２０Ｘ最終濃度に希釈する。
１μＬの化合物を、３８４ウェル反応プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＃６００５３５９）に加える。
酵素およびポリ（Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ）ペプチド基質を、アッセイ緩衝液中に１．３３Ｘ最終濃度で混合する。
ＡＴＰをアッセイ緩衝液中に５Ｘ最終濃度で混合する。
１５μＬ酵素／基質混合物を反応プレートに加える。
４μＬのＡＴＰを反応プレートに加える。表５にまとめるように、１分間遠心分離し、振盪して混合し、インキュベートする：
【表６１】
2019512505.tif 000113
ストレプトアビジンドナービーズを、停止／検出緩衝液中、６Ｘ最終濃度で混合する。
５μＬのストレプトアビジン受容体ビーズを反応プレートに加える。１分間遠心分離し、振盪して混合し、室温で２０分間インキュベートする。
抗ホスホチロシン（ＰＹ２０）受容体ビーズを、停止／検出緩衝液中、６Ｘ最終濃度で混合する。
５μＬ抗ホスホチロシン（ＰＹ２０）ビーズを反応プレートに加える。
１分間遠心分離し、振盪して混合し、室温で６０分間インキュベートする。
Ｗａｌｌａｃ ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標登録）２１０３マルチラベルリーダーでプレートを読み取る。
【０４５１】
ｃ−ｆｍｓキナーゼ活性の細胞に基づくアッセイ
Ｍ−ＣＳＦ依存性ＲＡＷ２６４．７細胞を１２ウェルプレートに２．５ｘ１０５細胞／ウェルで播種し、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で一晩接着させた。細胞を次いで無血清培地中、３７℃、５％ＣＯ２で一晩飢餓状態にさせた。細胞を無血清培地（１％ＤＭＳＯ最終濃度）中、１時間化合物で処理し、次いで５分間２０ｎｇ／ｍｌ Ｍ−ＣＳＦで刺激した。刺激後、細胞を氷上で溶解させ、溶解液を１３，０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。サンプル中のタンパク質の量を定量し、サンプル緩衝液を加え、サンプルを９５℃で１０分間煮沸した。サンプルを次いで１３，０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。サンプル（１５−２０μｇ／レーン）を充填し、７５Ｖで４−１２％ トリス−グリシンゲルを泳動させ、次いでＰＶＤＦ膜上に転写した。用いる一次抗体に応じて、膜をＰＢＳ／１％Ｔｗｅｅｎ−２０（ＰＢＳＴ）中の５％ＢＳＡ；または５％ミルクで１時間ブロッキングした。次いでブロットを穏やかに振盪しながら、４℃で一晩、一次抗体でインキュベートした。捕捉抗体とインキュベートした後、膜をＰＢＳＴで３×１０分洗浄し、次いで穏やかに振盪しながら検出抗体のヤギ抗ウサギ−ＨＲＰと１時間インキュベートした。膜をＰＢＳＴで３×１０分間、再び洗浄した。ＥＣＬと基質を次いでブロットに加え、画像を化学発光カメラで撮影し、バンドをｐＦＭＳおよびＦＭＳ量について定量化した。
【０４５２】
Ｆｍｓ阻害剤はまた、Ｍ−ＮＦＳ−６０ マウス骨髄性白血病細胞株（ＡＴＣＣ カタログ ＃ＣＲＬ−１８３８）を用いて評価してもよい。この細胞株の増殖を、ｆｍｓチロシンキナーゼ受容体に結合し、活性化するＭ−ＣＳＦによって刺激する。ｆｍｓキナーゼ活性阻害剤は、Ｍ−ＣＳＦに刺激されるキナーゼ活性を減少または除去し、その結果細胞増殖が減少する。この阻害を化合物濃度の関数として測定し、ＩＣ５０値を評価する。Ｍ−ＮＦＳ−６０細胞を９６ウェル細胞培養プレートの各ウェルに、１０％ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ カタログ＃ＳＨ３００７１．０３）を補充したＲＰＭＩ １６４０（ＣｅｌｌＧｒｏ Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ カタログ＃１０−０４０−ＣＶ）の５０μｌの細胞培地中、５ｘ１０４細胞で播種した。化合物を１ｍＭの濃度でＤＭＳＯ中に溶解させ、順次１：３で合計８段階に希釈し、１００μｌの細胞培地（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）中に１０、３．３、１．１、０．３７、０．１２、０．０４１、０．０１４および０．００４６μＭの最終濃度で細胞に加えた。陽性対照として、細胞をまたスタウロスポリンで処理した。２０μｌの３７２ｎｇ／ｍｌ Ｍ−ＣＳＦを加えて、最終濃度６２ｎｇ／ｍｌ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ カタログ＃２１６−ＭＣ）にすることによって、細胞を刺激した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で３日間インキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ カタログ＃Ｇ７５７３）および基質を室温に平衡化させ、酵素／基質である組み換えホタルルシフェラーゼ／ビートルルシフェリンを再構成した。細胞プレートを室温で３０分間平衡化させ、次いで同体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加えて溶解させた。細胞を溶解させるため、プレートをプレート振盪機で２分間混合し、次いで室温で１０分間インキュベートさせた。ウェルごとに０。１秒で読み取るように変更した発光プロトコルを用いて、Ｖｉｃｔｏｒ Ｗａｌｌａｃ ＩＩでプレートを読み取った。発光の読み取りは、化合物の濃度の関数として読み取りを用いてＩＣ５０値を決定するために、細胞数と直接相関しているＡＴＰ含量を評価する。
【０４５３】
さらに細胞に基づくアッセイは、本発明の化合物のＦｍｓ活性に相関しうる。例えば、本発明の化合物の存在下、Ｍ−ＣＳＦおよびＲＡＮＫＬによる刺激による、破骨細胞の前駆体細胞が成熟破骨細胞に分化する能力は、これまでに報告されたもの（Hudson et al., Journal of Urology, 1947, 58：89−92）と類似の方法を用いて測定することができ、ここで、上清中の酸性ホスファターゼ（すなわち、成熟破骨細胞から排出されたＴＲＡＰ５ｂ）の分量は、存在する成熟破骨細胞の数に比例する。別の例において、化合物の存在下で、Ｍ−ＣＳＦ依存性マウスマクロファージ細胞が増殖する能力は、前述のように（Morgan et al., Journal of Cellular Physiology, 1987, 130：420−427）細胞を培養することによって、および細胞培養液中のＡＴＰ量を解析することによって細胞の生存率を決定することによって（Crouch et al., Journal of Immunological Methods, 1993, 160：81−8）、測定することができる。
【０４５４】
以下の表６は、ＦＬＴ３ ＩＴＤ、Ｄ８３５ＹおよびＦ６９１Ｌ；本明細書に記載される実施例化合物についてのｃ−ＫＩＴおよびＣＳＦ１Ｒの生化学的および／または細胞阻害性活性を示すデータを提示する。以下の表において、活性は次の通りである：＋＋＋＝０．０００１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ；＋＋＝１０μＭ＜ＩＣ５０＜５０μＭ、＋＝５０μＭ＜ＩＣ５０＜１００μＭ。
【表６２】
2019512505.tif 000114
【表６３】
2019512505.tif 000115
【表６４】
2019512505.tif 000116
【表６５】
2019512505.tif 000117
【０４５５】
【表６６】
2019512505.tif 000118
【表６７】
2019512505.tif 000119
【表６８】
2019512505.tif 000120
【表６９】
2019512505.tif 000121
【０４５６】
【表７０】
2019512505.tif 000122
【表７１】
2019512505.tif 000123
【表７２】
2019512505.tif 000124
【表７３】
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【０４５７】
【表７４】
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【表７５】
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【表７６】
2019512505.tif 000128
【０４５８】
比較データ
表７および８のデータを作成するために用いた、開発したＢａＦ３アッセイは同じであり、生物学的機能ではなく、ベクター設計に関するわずかな詳細のみにおいて異なる。いずれもＭＶ４−１１に基づくＩＴＤ重複、および全く同じ細胞株における外来プロモーター（それぞれＭＳＣＶおよびＣＭＶ）由来の耐性変異を有するＦＬＴ３遺伝子を導入する。
【０４５９】
ＦＬＴ３タンパク質が発現された結果、ＩＬ３因子依存性ＢａＦ３細胞クローンはＩＬ３因子非依存性になった。
【０４６０】
そのようなクローンを漸増濃度でインキュベートすることによって、表７および８における化合物を同様の方法で試験した。阻害剤によるＦＬＴ３活性の阻害によって、３日間の増殖アッセイにおいて、ＩＬ３が存在しなければ細胞死をもたらす、因子依存性を生じる。
【０４６１】
以下に示すように、本開示の新規化合物は、ＷＯ２０１１／０２２４７３における化合物と比較した場合、ＦＬＴ３チロシンキナーゼ酵素の変異型、特にＦ６９１Ｌ変異および／またはＤ８３５Ｙ変異に対して、優れた予想外に良好な有効性を示す。以下の表７は、本開示における３つの化合物およびそれらのＦＬＴ３阻害性活性を列挙し、表８はＷＯ２０１１／０２２４７３における５つの化合物およびそれらのＦＬＴ３阻害性活性を列挙する。
【０４６２】
以下に示すように、ＨＤが
【化５１】
2019512505.tif 000129
として定義される本開示の新規化合物は、ＷＯ２０１１／０２２４７３における化合物と比較した場合、ＦＬＴ３チロシンキナーゼ酵素の変異型、特にＦ６９１Ｌ変異および／またはＤ８３５Ｙ変異に対して、優れた予想外に良好な有効性を示す。以下の表７は、本開示における３つの化合物およびそれらのＦＬＴ３阻害性活性を列挙し、表８はＷＯ２０１１／０２２４７３における５つの化合物およびそれらのＦＬＴ３阻害性活性を列挙する。
【表７７】
2019512505.tif 000130
【表７８】
2019512505.tif 000131
【０４６３】
さらに、ＨＤが２−３個の窒素原子を有する９員縮合二環式ヘテロシクロアルキル基である本開示の化合物は、ＷＯ２０１１／０２２４７３において開示される化合物とは構造的に非常に異なる。それにもかかわらず、本開示の化合物はまた、ＦＬＴ３チロシンキナーゼ酵素の変異体、特にＦ６９１Ｌ変異および／またはＤ８３５Ｙ変異に対して、予想外に良好な有効性を示す。
【０４６４】
本明細書に引用される全ての特許および他の文献は、本開示が属する分野における当業者の技術レベルを示すものであり、それぞれの文献が全体として個々に参照により援用されるのと同じ程度に、任意の表および図を含むその全体が引用によって援用される。
【０４６５】
当業者は、本開示が本明細書に記載の目的および利点、ならびにそれらに固有のものを得るためによく適合することを容易に理解するであろう。本明細書に記載の実施態様の現在の代表的なものとして、本明細書に記載の方法、変化、および組成物は例示であり、本開示の範囲を限定することを意図しない。本開示の精神の範囲内に含まれる、当業者に生じるその変化および他の使用は、特許請求の範囲によって定義される。
【０４６６】
置換基および修飾の変更が、本開示の範囲および精神から逸脱することなく、本明細書に記載される本開示に行われうることは当業者に容易に理解される。例えば、式Ｉ（ａ）またはＩ（ｂ）、およびそれらの全ての下位実施態様のさらなる化合物を提供するために変更を行うことができ、および／または投与の様々な方法を用いることができる。そのため、そのようなさらなる実施態様は、本開示および以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【０４６７】
本明細書に例示的に記載される本開示は、本明細書に具体的に記載されていない任意の要素、限定がない場合に適切に実施されうる。用いられる用語および表現は、限定のためでなく、説明の目的で用いられ、そのような用語および表現の使用は、示され記載される特徴、またはその一部の等価物を排除する意図はないが、請求される本開示の範囲内で様々な変更が可能であることが理解される。そのため、本開示は実施態様および最適な特徴によって具体的に記載されるが、本明細書に記載される内容の修正および変更が当業者に行われうること、およびそのような修正および変更は、付属の特許請求の範囲によって定義されるように、本開示の範囲内であると考えられることが理解される。
【０４６８】
さらに、本開示の特徴または局面が、代替物のグループ化の観点から記載されている場合、本開示はまたそれによって、本明細書に記載されるグループの任意の個々の要素、または要素のサブグループの観点から記載されることを当業者は理解する。
【０４６９】
また、反対のことが明示されない限り、様々な数値が実施態様について提示されている場合、任意の２つの異なる値を範囲の端点として用いることによって、さらなる実施態様が記載される。そのような範囲もまた、本開示の範囲内である。
【０４７０】
そのため、さらなる実施例は本開示の範囲内であり、以下の特許請求の範囲内である。
配列表
SEQ ID NO:1   Sequence NP_004110.2
MPALARDGGQLPLLVVFSAMIFGTITNQDLPVIKCVLINHKNND
SSVGKSSSYPMVSESPEDLGCALRPQSSGTVYEAAAVEVDVSASITLQVLVDAPGNIS
CLWVFKHSSLNCQPHFDLQNRGVVSMVILKMTETQAGEYLLFIQSEATNYTILFTVSI
RNTLLYTLRRPYFRKMENQDALVCISESVPEPIVEWVLCDSQGESCKEESPAVVKKEE
KVLHELFGTDIRCCARNELGRECTRLFTIDLNQTPQTTLPQLFLKVGEPLWIRCKAVH
VNHGFGLTWELENKALEEGNYFEMSTYSTNRTMIRILFAFVSSVARNDTGYYTCSSSK
HPSQSALVTIVEKGFINATNSSEDYEIDQYEEFCFSVRFKAYPQIRCTWTFSRKSFPC
EQKGLDNGYSISKFCNHKHQPGEYIFHAENDDAQFTKMFTLNIRRKPQVLAEASASQA
SCFSDGYPLPSWTWKKCSDKSPNCTEEITEGVWNRKANRKVFGQWVSSSTLNMSEAIK
GFLVKCCAYNSLGTSCETILLNSPGPFPFIQDNISFYATIGVCLLFIVVLTLLICHKY
KKQFRYESQLQMVQVTGSSDNEYFYVDFREYEYDLKWEFPRENLEFGKVLGSGAFGKV
MNATAYGISKTGVSIQVAVKMLKEKADSSEREALMSELKMMTQLGSHENIVNLLGACT
LSGPIYLIFEYCCYGDLLNYLRSKREKFHRTWTEIFKEHNFSFYPTFQSHPNSSMPGS
REVQIHPDSDQISGLHGNSFHSEDEIEYENQKRLEEEEDLNVLTFEDLLCFAYQVAKG
MEFLEFKSCVHRDLAARNVLVTHGKVVKICDFGLARDIMSDSNYVVRGNARLPVKWMA
PESLFEGIYTIKSDVWSYGILLWEIFSLGVNPYPGIPVDANFYKLIQNGFKMDQPFYA
TEEIYIIMQSCWAFDSRKRPSFPNLTSFLGCQLADAEEAMYQNVDGRVSECPHTYQNR
RPFSREMDLGLLSPQAQVEDS
SEQ ID NO:2    Sequence NM_44119
1 acctgcagcg cgaggcgcgc cgctccaggc ggcatcgcag ggctgggccg gcgcggcctg
61 gggaccccgg gctccggagg ccatgccggc gttggcgcgc gacggcggcc agctgccgct
121 gctcgttgtt ttttctgcaa tgatatttgg gactattaca aatcaagatc tgcctgtgat
181 caagtgtgtt ttaatcaatc ataagaacaa tgattcatca gtggggaagt catcatcata
241 tcccatggta tcagaatccc cggaagacct cgggtgtgcg ttgagacccc agagctcagg
301 gacagtgtac gaagctgccg ctgtggaagt ggatgtatct gcttccatca cactgcaagt
361 gctggtcgac gccccaggga acatttcctg tctctgggtc tttaagcaca gctccctgaa
421 ttgccagcca cattttgatt tacaaaacag aggagttgtt tccatggtca ttttgaaaat
481 gacagaaacc caagctggag aatacctact ttttattcag agtgaagcta ccaattacac
541 aatattgttt acagtgagta taagaaatac cctgctttac acattaagaa gaccttactt
601 tagaaaaatg gaaaaccagg acgccctggt ctgcatatct gagagcgttc cagagccgat
661 cgtggaatgg gtgctttgcg attcacaggg ggaaagctgt aaagaagaaa gtccagctgt
721 tgttaaaaag gaggaaaaag tgcttcatga attatttggg acggacataa ggtgctgtgc
781 cagaaatgaa ctgggcaggg aatgcaccag gctgttcaca atagatctaa atcaaactcc
841 tcagaccaca ttgccacaat tatttcttaa agtaggggaa cccttatgga taaggtgcaa
901 agctgttcat gtgaaccatg gattcgggct cacctgggaa ttagaaaaca aagcactcga
961 ggagggcaac tactttgaga tgagtaccta ttcaacaaac agaactatga tacggattct
1021 gtttgctttt gtatcatcag tggcaagaaa cgacaccgga tactacactt gttcctcttc
1081 aaagcatccc agtcaatcag ctttggttac catcgtagaa aagggattta taaatgctac
1141 caattcaagt gaagattatg aaattgacca atatgaagag ttttgttttt ctgtcaggtt
1201 taaagcctac ccacaaatca gatgtacgtg gaccttctct cgaaaatcat ttccttgtga
1261 gcaaaagggt cttgataacg gatacagcat atccaagttt tgcaatcata agcaccagcc
1321 aggagaatat atattccatg cagaaaatga tgatgcccaa tttaccaaaa tgttcacgct
1381 gaatataaga aggaaacctc aagtgctcgc agaagcatcg gcaagtcagg cgtcctgttt
1441 ctcggatgga tacccattac catcttggac ctggaagaag tgttcagaca agtctcccaa
1501 ctgcacagaa gagatcacag aaggagtctg gaatagaaag gctaacagaa aagtgtttgg
1561 acagtgggtg tcgagcagta ctctaaacat gagtgaagcc ataaaagggt tcctggtcaa
1621 gtgctgtgca tacaattccc ttggcacatc ttgtgagacg atccttttaa actctccagg
1681 ccccttccct ttcatccaag acaacatctc attctatgca acaattggtg tttgtctcct
1741 cttcattgtc gttttaaccc tgctaatttg tcacaagtac aaaaagcaat ttaggtatga
1801 aagccagcta cagatggtac aggtgaccgg ctcctcagat aatgagtact tctacgttga
1861 tttcagagaa tatgaatatg atctcaaatg ggagtttcca agagaaaatt tagagtttgg
1921 gaaggtacta ggatcaggtg cttttggaaa agtgatgaac gcaacagctt atggaattag
1981 caaaacagga gtctcaatcc aggttgccgt caaaatgctg aaagaaaaag cagacagctc
2041 tgaaagagag gcactcatgt cagaactcaa gatgatgacc cagctgggaa gccacgagaa
2101 tattgtgaac ctgctggggg cgtgcacact gtcaggacca atttacttga tttttgaata
2161 ctgttgctat ggtgatcttc tcaactatct aagaagtaaa agagaaaaat ttcacaggac
2221 ttggacagag attttcaagg aacacaattt cagtttttac cccactttcc aatcacatcc
2281 aaattccagc atgcctggtt caagagaagt tcagatacac ccggactcgg atcaaatctc
2341 agggcttcat gggaattcat ttcactctga agatgaaatt gaatatgaaa accaaaaaag
2401 gctggaagaa gaggaggact tgaatgtgct tacatttgaa gatcttcttt gctttgcata
2461 tcaagttgcc aaaggaatgg aatttctgga atttaagtcg tgtgttcaca gagacctggc
2521 cgccaggaac gtgcttgtca cccacgggaa agtggtgaag atatgtgact ttggattggc
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【国際調査報告】
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