(57)【要約】本発明は、ａ）治療的有効量の少なくとも１つのカンナビノイド受容体結合リガンド、およびｂ）少なくとも１つの半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルを含む、医薬組成物；ならびにそのような医薬組成物の医薬としての用途を提供する。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって、
ａ）治療的有効量の少なくとも１つのカンナビノイド受容体結合リガンド、および
ｂ）少なくとも１つの半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクル
を含み、前記少なくとも１つのカンナビノイド受容体結合リガンドが、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）または薬学的に許容できるその任意の異性体、誘導体もしくは塩である、医薬組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１つの半フッ素化アルカンが、式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨの化合物であり、式中のｎおよびｍが、独立して３〜１０の範囲から選択される整数である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１つの半フッ素化アルカンが、Ｆ４Ｈ４、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ４Ｈ７、Ｆ４Ｈ８、Ｆ５Ｈ４、Ｆ５Ｈ５、Ｆ５Ｈ６、Ｆ５Ｈ７、Ｆ５Ｈ８、Ｆ６Ｈ２、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ７、Ｆ６Ｈ８、Ｆ６Ｈ９、Ｆ６Ｈ１０、Ｆ６Ｈ１２、Ｆ８Ｈ８、Ｆ８Ｈ１０、Ｆ８Ｈ１２およびＦ１０Ｈ１０からなる群から選択される、請求項１または２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つの半フッ素化アルカンがＦ４Ｈ５およびＦ６Ｈ８から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物が懸濁液の形態または溶液の形態である、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が本質的に水を含まない、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物が１つ以上のさらなる賦形剤をさらに含む、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物中の前記カンナビノイド受容体結合リガンドの濃度が約０．０１〜約１０ｍｇ／ｍｌの範囲である、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物が酸化防止剤を本質的に含まない、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記１つ以上のさらなる賦形剤が酸化防止剤を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ターシャリーブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体および／またはアスコルビン酸から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物が患者の眼、涙嚢、眼表面、角膜および／または眼組織に局所投与される、請求項１２に記載の用途のための医薬組成物。
【請求項１４】
角膜および／または結膜の炎症、角膜および／または結膜表面損傷、角膜神経損傷、神経因性疼痛を処置する用途、または角膜感度を回復させる用途、または上記用途の組み合わせのための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
乾性角結膜炎またはそれに関係する症候もしくは症状を処置する用途のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ｉ．治療的有効量の少なくとも１つのカンナビノイド受容体結合リガンドまたは薬学的に許容できるその任意の異性体、誘導体もしくは塩、および少なくとも１つの半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物；
ｉｉ．前記組成物を保持するための容器であって、眼表面、下側眼瞼内、涙嚢または眼組織への前記組成物の局所投与に適した分注手段を含む、容器；ならびに
ｉｉｉ．眼疾患または眼障害の治療、処置、防止または改善に前記組成物を使用するための説明書き
を含み、前記少なくとも１つのカンナビノイド受容体結合リガンドがデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）または薬学的に許容できるその任意の異性体、誘導体もしくは塩である、医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ドライアイ疾患または涙液機能不全症候群としても知られる乾性角結膜炎は、今日において、不快感、視覚障害を招き、さらには涙膜不安定性を原因とする眼表面損傷さえも招く、涙膜および眼表面の多機能障害として理解されている。その有病率は地域によって広く異なり、米国における約７．４％から日本における約３３％にまで及ぶと推定される（Ｊ．Ｌ．Ｇａｙｔｏｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２００９：３，４０５−４１２）。別の推計によれば、米国内だけでおよそ３２０万人の女性および１０５万人の男性が乾性角結膜炎を患っている。症候的に軽度の症例も考慮すれば、罹患者は米国内に２千万人もいる可能性がある。
【０００２】
涙膜の主な生理学的機能は、眼表面および眼瞼内側の潤滑化である。加えてそれは、眼表面に必要な栄養素を供給し、滑らかで整った眼表面を目のために提供する。さらにそれは、外来粒子の機械的除去を含めた様々な機序によってだけでなく、その中に含まれる抗微生物物質によって眼表面を病原体から保護する。
【０００３】
涙膜は、粘性成分、水性成分および液体成分からなる。膜の内層は、粘液層または粘性成分であり、これは、結膜の杯細胞によってならびに結膜および角膜の重層扁平上皮細胞によって産生されるムチン分子の相互作用によって眼の上皮と結合している。涙膜の潤滑作用は実質的に粘液層およびその組成に基づいている。
【０００４】
粘液層の上には、主涙腺および副涙腺によって産生される水性層がある。その主な機能は、粘性成分を水和させること、ならびに栄養素、電解質、抗菌化合物および酸素の眼表面への輸送に寄与することである。水性成分はその重要な構成要素として水、電解質、リゾチーム、ラクトフェリン、免疫グロブリン（特にＩｇＡ）、レチノール、肝細胞成長因子、上皮成長因子を含有する。
【０００５】
水性層を覆う脂質層は、眼瞼の瞼板に位置する瞼板腺によって産生され、いくらかは、睫毛の毛包に向かって開かれているツァイス腺によっても産生される。その機能としては、例えば、涙膜の広がりを強化すること、蒸発を少なくすることによって水性層からの水分の逸失を減らすこと、および涙膜汚染を防ぐことが挙げられる。
【０００６】
乾性角結膜炎は、理解され始めているに過ぎない、いくつかの相互作用する病態生理学的機序を伴う複雑な多機能障害であると現在理解されている（Ｈ．Ｄ．Ｐｅｒｒｙ，Ａｍ．Ｊ．Ｍａｎ．Ｃａｒｅ  １３：３，Ｓ７９−Ｓ８７，２００８）。疾患の原因論において極めて重要であると議論されており相互に補強し合っていると見受けられる２つの機序が、涙液高張度および涙膜不安定性である。高張度涙液は、涙膜の過剰な蒸発または水分の流れの減少によって生じ得る。それは炎症カスケードを活性化させ、涙液中への炎症メディエーターの放出を招き、多くの病態生理学的作用を伴って最終的に涙膜蒸発の増加および涙膜不安定性につながる。このように、涙膜不安定性は高張度の結果であり得る。あるいはそれは、元々の原因経路として、例えば瞼板腺疾患におけるような脂質層組成の異常によって、発症することがある。
【０００７】
乾性角結膜炎が顕在化した時点で炎症は、疾患を維持して潜在的に進行させる重要なプロセスの１つとなっている。症状の重症度に応じて、患者はしばしば眼の上皮の可逆性の扁平化した中期および点状びらんを発症する。乾性角結膜炎によって発症が誘発されることがある続発性疾患としては、例えば、糸状角膜炎、細菌性角膜炎、角膜血管新生および眼表面角化が挙げられる。
【０００８】
乾性角結膜炎すなわちドライアイ疾患（ＤＥＤ）の２つの主要な部類は、今日において区別されており、これらは水分欠乏型ＤＥＤと蒸発亢進型ＤＥＤである。水分欠乏形態のＤＥＤの部類の中では、シェーグレンと非シェーグレンとの２つの主要なサブタイプが区別されている。シェーグレン症候群患者は、涙腺が活性化Ｔ細胞によって侵襲される自己免疫障害を患っているが、これは乾性角結膜炎だけでなく口腔乾燥症にもつながる。シェーグレン症候群は、原疾患であり得るか、または他の全身性紅斑性狼瘡や関節リウマチなどの自己免疫疾患に起因し得る。水分欠乏型ＤＥＤを患う非シェーグレン患者は大抵、涙腺機能不全、涙道閉塞症または反射性分泌不全を有する。もう１つの主要な部類である蒸発亢進型ＤＥＤは、いくぶん異質なものでもあり、多様な根本原因の結果として発症し得る。主要な原因の１つは、マイボーム腺疾患、眼瞼開口障害、（パーキンソン病におけるような）まばたき障害、または（アレルギー性結膜炎におけるような）眼表面障害である。
【０００９】
乾性角結膜炎について今日知られている多くのリスク因子のなかでも、最もよく研究されたもののいくつかは加齢および女性である。特定の閉経後女性では、おそらくは未だあまり理解されていないホルモンの影響に関連して、涙液産生が減少しているようである。さらなるリスク因子としては、例えば、オメガ３脂肪酸の少ない食事、職業因子（例えば、まばたき頻度の減少に関連するもの）、環境条件、コンタクトレンズの着用、特定の全身用医薬（抗コリン薬、ベータ遮断薬、イソトレチノイン、インターフェロン、ホルモン）および眼用医薬（頻繁に投与される人工涙液を含めた任意の点眼薬；とりわけ、保存料を含んでいる製剤）ならびに、パーキンソン病、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ感染症および真性糖尿病などの多くの原疾患が挙げられる。
【００１０】
乾性角結膜炎の管理は、非薬理学的手法および薬理学的手法に依拠し、治療選択肢は疾患状態の重症度に大いに依存する（Ｍ．Ａ．Ｌｅｍｐ，Ａｍ．Ｊ．Ｍａｎ．Ｃａｒｅ  １４：３，Ｓ８８−Ｓ１０１，２００８）。非薬理学的手法は、最初にごく軽度の症候が生じたとき、または医療介入を支援する緩和的手段として、用いられ得る。それらには、乾燥した空気、風および通風、タバコの煙、仕事の習慣の変更などの増悪因子の除去；眼瞼の衛生状態；涙液補充、ならびに涙点プラグまたは治療用コンタクトレンズによる物理的涙液保持が含まれる。
【００１１】
非薬理学的ＤＥＤ処置の中心は、涙液置換のための人工涙液の使用である。入手可能な製品の大半は潤滑剤として設計されている。さらに、それらは栄養素および電解質（重要なものはカリウムと重炭酸塩）の担体として機能し得、いくつかの製品は、特定形態のＤＥＤにおいて上昇した浸透圧などの物理的パラメータを矯正することを企図したものである。人工涙液組成物の主要な機能性成分は、粘度を上昇させるまたは調節すると同時に潤滑機能性を発揮する薬剤である。この目的のために使用される一般的化合物としては、例えば、カルボキシメチルセルロースおよびそのナトリウム塩（ＣＭＣ、カルメロース）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）、ヒアルロン酸およびそのナトリウム塩、ならびにヒドロキシプロピルグアーガムが挙げられる。しかしながら、粘度が比較的高い組成物、特にゲルタイプの製剤は、視界不良を引き起こす傾向がある。
【００１２】
少なくともここ数年の間、経眼投与のための多回投薬用製剤は、細菌による汚染および感染症のリスクを低減するために、生理学的に許容できる保存料を使用して保存されねばならなかった。しかしながら、ほとんどの保存料は、眼表面に悪影響を与える潜在能を有し、それゆえ治療目的の妨害になる、という点でＤＥＤ患者にとっては問題がある。代わりに保存料不使用製剤の投与のための単回用量容器が開発された。しかしながら、これらは取扱い上の利便性が従来の多回投薬用ボトルに劣る。
【００１３】
中等度〜重度の形態の乾性角結膜炎のためには、非薬理学的手法は通常は症候を十分に管理するには十分でない。しかしながら、現在、有効であることが証明されたおよび／または規制当局によって認可された入手可能な薬理学的療法は多くない。
【００１４】
少なくとも米国においては、中等度〜重度の乾性角結膜炎のための主な薬理学的処置選択肢はシクロスポリン（すなわち、サイクロスポリンＡとしても知られるシクロスポリンＡ）であり、これは、「乾性角結膜炎に関連する眼炎症のために涙液産生が抑制されていると推測される患者における涙液産生」（レスタシス処方情報）を増加させるための、眼用エマルジョン（レスタシス（登録商標））形態の承認済み医薬である。入手可能な証拠によれば、局所へのシクロスポリンはおそらく、緩和的であるだけでなく疾患調整性である。それは様々な炎症プロセスおよびカスケードにおいて拮抗薬として作用する。例えば、それは結膜のインターロイキン−６（ＩＬ−６）レベルを下げ、結膜中の活性化リンパ球を減少させ、他の結膜炎症性およびアポトーシス性マーカーを抑制し、結膜中の杯細胞の数を増加させる（Ｌｅｍｐ、同上）。さらに、シクロスポリンは、患者の免疫系の活動、よって臓器拒絶のリスクを低下させるためにアレルギー性臓器移植の後に広く使用されている免疫抑制薬である。
【００１５】
経眼投与のための油性製剤の欠点の１つは、それらが本質的に視力に対して負の影響を与えることである。油状溶液として使用されようと、水中油エマルジョンとして使用されようと、それらは生理学的涙液とは大きく異なる屈折率を呈し、これが視力障害および視界不良につながる。
【００１６】
さらに、油性製剤は涙液と速やかに混ざって均質な液相を形成することがない。油性溶液は総じて水性の涙液と不混和性であり、生理学的状況下でエマルジョンと涙液とを混ぜることの厳密な結末を完全に予測することはできない。
【００１７】
シクロスポリンのような水溶性に乏しい薬物の水中油エマルジョンはさらに、薬剤負荷能に限界があるという欠点を呈する。活性原料は油相中でいくらかの溶解性を有し得る一方、この相は、エマルジョンの連続性のある水相の中に分散されているに過ぎず、結果として製剤の最大総薬物濃度は非常に制限される。
【００１８】
水性溶液または油状溶液などの単一相系とは対照的に、水中油エマルジョンは、特に無菌形態では、製造がより複雑かつ困難でもある。しばしばエマルジョンは、エマルジョンの物理的特性に負の影響を与えることなく熱処理による滅菌を行うことが容易でない。他方、無菌化処理は複雑でコストが掛かり、製品の欠陥すなわち細菌汚染のリスクがより高いことと関連している。
【００１９】
さらに、水中油エマルジョンは、使用中は微生物によって汚染される傾向のある水溶液のようなものである。それを患者にとって、単回用バイアルよりも原則としてコスト効率がより高く簡便である多回投薬用容器で提供しようとするならば、その微生物学的品質を保証するために保存料を使用せねばならないであろう。それと同時に、眼用製剤に使用することができる保存料は、眼、特に眼表面に損傷を与える可能性があり、ドライアイ疾患との関連において回避されるべきである。
【００２０】
近年、ＦＤＡは、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）の兆候および症候を処置するためのＸｉｉｄｒａ（登録商標）（５０ｍｇ／ｍｌリフィテグラスト点眼液、緩衝水溶液中５％（ｗ／ｖ））という商標名の新しい点眼薬溶液を承認した。リフィテグラストは、インテグリンであるリンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ−１）が細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１）と結合するのを阻害する。この機序はＴリンパ球によって媒介される炎症を下方制御する。
【００２１】
ドライアイ疾患の上記処置方法の欠点を考慮して、様々な他の化合物がそれらの眼症状における潜在的有用性に関して研究されてきた。かくして、Ｋ．Ｍ．Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．はＡｍ．Ｊ．Ｖｅｔ．Ｒｅｓ．２０１３；７４（２）：２７５−８０）の中で、局所投与されるデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール点眼液のイヌにおける眼圧および水性体液流速に対する効果について記載している。
【００２２】
ＷＯ２００８／０１９１４６Ａ２には、ドロナビノールなどのカンナビノイドの水性製剤が記載されているが、これは室温で安定であり、数ある送達様式のなかでも経眼送達に適している。開示されている眼用製剤は、ラノリン、ワセリンおよびそれらの組み合わせならびに鉱油、ポリエチレングリコールおよび水性緩衝液からなる群から選択される薬学的に許容できる担体中に分散させた有効量のカンナビノイドを含む。
【００２３】
ＵＳ８，２２２，２９２Ｂ２には、室温または冷蔵温度で安定である水性経口用カンナビノイド（例えばドロナビノール）溶液が開示されている。当該溶液は、水、アルコール、共溶媒、例えば、無水アルコール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコールおよびプロピレングリコール、ならびに安定化剤、例えば酸化防止剤を含む。さらに、ＰＥＧ４００などの高分子量グリコールおよびｐＨ調整剤ならびに張度調整剤をさらに含有し得る眼用製剤が開示されている。
【００２４】
ＵＳ２０１３／００１１４８４Ａ１には、ナノ結晶セルロースなどのナノ粒子に結合させたカンナビノイド受容体結合剤を含む組成物が開示されている。薬物送達特性は官能基部分によって調節され得る。数あるタイプの用途のなかでも、眼障害を処置、改善または緩和するカンナビノイド受容体結合剤の用途は、例えばドライアイ、アレルギー反応、または摩擦性物質および眼手術による創傷などの眼症状を処置するためにも企図されている。
【００２５】
ＵＳ２０１５／００４５２８２Ａ１には、ＴＨＣプロドラッグおよびその坐薬製剤としてのデルタ−９−ＴＨＣアミノ酸エステルが開示されている。ある態様では、デルタ−９−ＴＨＣの眼における生物学的利用能をもたらすため、および緑内障の処置において眼圧を低減するための、名前を挙げたＴＨＣプロドラッグを許容可能な眼用担体中に含む局所眼用製剤が開示されている。当該局所眼用製剤は、溶液、エマルジョン、脂質ナノ粒子またはマトリックス膜であり得る。溶液製剤は典型的には、ミセル溶液を形成する界面活性剤などの可溶化剤を必要とするであろう。界面活性剤の例にはポリオキシエチレンソルベート、ポリオキシル水添ひまし油、およびアルコキシル化脂肪酸エステル、ソルビタンエステルが含まれる。
【００２６】
ＷＯ２０１５／０５３８２９Ａ１には、Ｃｉｎｅｒａｒｉａ  ｍａｒｉｔｉｍａ成分、ならびにＮＳＡＩＤ、カルノシン、およびデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールなどのカンナビノイドのうちの少なくとも１つを含む、眼疾患の処置および防止のための眼用液体製剤が開示されている。当該液体製剤は、液体、ゲルまたは流体中に懸濁させた軟膏であり得、点眼薬としての使用に適し得る。
【００２７】
Ｗ０２０１５／０７４１３７Ａ１には、ＣＢ２指向剤、カンナビノイド模倣剤またはそれらの組み合わせを投与することを含む、眼炎症または眼神経因性疼痛の処置をそれを必要とする対照に施す方法が開示されている。薬剤は、向精神作用のないカンナビノイドまたは合成カンナビノイドなどのカンナビノイドであり得る。開示されるＣＢ２指向剤を含む眼用医薬製剤は、有機溶媒の使用を回避するためにリポソームおよびさらなる賦形剤、例えばリン脂質およびシクロデキストリンをさらに含み得るか、または水中油エマルジョンであり得る。
【００２８】
ＷＯ２０１６／１０９５３１Ａ１には、緑内障の処置のためおよび結膜炎症の症候緩和のためのカンナビノイドを含む眼用水性溶液が開示されている。例示的な点眼液は、平衡生理食塩水中に溶かしたＣＢＤ（カンナビジオール）およびＣＢＧ（カンナビゲロール）を含み、さらにヒドロキシメチルセルロースおよびポリソルベート８０を含む。さらに、増粘剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤または安定化剤が点眼液に添加され得る。
【００２９】
本発明の目的は、多種多様な眼疾患または眼障害、例えばドライアイ疾患、角膜および結膜の眼炎症（角結膜炎）などを処置および防止するのに有用な医薬組成物を提供することである。さらに、本発明の目的は、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）に付随するまたはそれと同時に起こることが多い他の眼疾患および眼障害、例えば角膜神経の損傷もしくは喪失（さらには、例えば角膜手術、レーシック、角膜外傷に由来する角膜損傷に起因するもの）または眼痛（眼炎症および／または角膜神経損傷に起因するもの）を処置または防止するのに有用であり、かつ従来技術の製剤に関連する限界または欠点のうちの少なくとも１つを克服する、医薬組成物を提供することである。
【００３０】
具体的態様において、本発明の目的は、上に列挙した疾患および障害の処置および管理に有用である可能性のある多くの１型および／または２型カンナビノイド受容体結合リガンドなどの水溶性に乏しい薬物の十分な量を組み込む能力を有する眼用組成物を提供することである。特に有用な１型および／または２型カンナビノイド受容体結合リガンドは、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）である。
【００３１】
ＴＨＣは水中への溶解性が乏しく、水性製剤中で加水分解を受ける。かくして、本発明の具体的態様は、溶解性が向上したＴＨＣを非分解性の安定化製剤中に含む眼用組成物を提供することであった。
【００３２】
さらなる態様において、本発明の目的は、従来技術の欠点のうちの１つ以上を呈さない、１型および／または２型カンナビノイド受容体結合リガンドを含む医薬キットを提供することである。本発明のさらなる目的は以下の記載、実施例および特許請求の範囲に基づいて明確となろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３３】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０１９１４６Ａ２
【特許文献２】ＵＳ８，２２２，２９２Ｂ２
【特許文献３】ＵＳ２０１３／００１１４８４Ａ１
【特許文献４】ＵＳ２０１５／００４５２８２Ａ１
【特許文献５】ＷＯ２０１５／０５３８２９Ａ１
【特許文献６】Ｗ０２０１５／０７４１３７Ａ１
【特許文献７】ＷＯ２０１６／１０９５３１Ａ１
【非特許文献】
【００３４】
【非特許文献１】Ｊ．Ｌ．Ｇａｙｔｏｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２００９：３，４０５−４１２
【非特許文献２】Ｈ．Ｄ．Ｐｅｒｒｙ，Ａｍ．Ｊ．Ｍａｎ．Ｃａｒｅ  １３：３，Ｓ７９−Ｓ８７，２００８
【非特許文献３】Ｍ．Ａ．Ｌｅｍｐ，Ａｍ．Ｊ．Ｍａｎ．Ｃａｒｅ  １４：３，Ｓ８８−Ｓ１０１，２００８
【非特許文献４】Ｋ．Ｍ．Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｖｅｔ．Ｒｅｓ．２０１３；７４（２）：２７５−８０
【発明の概要】
【００３５】
本発明は、医薬組成物であって、
ａ）治療的有効量の少なくとも１つのカンナビノイド受容体結合リガンド、および
ｂ）少なくとも１つの半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクル
を含み、少なくとも１つのカンナビノイド受容体結合リガンドが、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）または薬学的に許容できるその任意の異性体、誘導体もしくは塩である、当該医薬組成物を提供する。
【００３６】
さらなる態様において、本発明は、医薬として使用するための本発明の第１の態様の医薬組成物を提供する。
【００３７】
さらなる態様において、本発明は、角膜および／または結膜の炎症、角膜神経損傷、神経因性疼痛を処置する用途、または角膜および／または結膜の感度を回復させる用途、または上記用途の組み合わせのための、本発明の第１の態様の医薬組成物を提供する。
【００３８】
さらなる態様において、本発明は、乾性角結膜炎を処置する用途のための本発明の第１の態様の医薬組成物を提供する。
【００３９】
さらなる態様において、本発明は、本発明の第１の態様に係る医薬組成物を含み、医薬組成物を保持するのに適した容器および患者の眼への組成物の局所投与に適した分注手段を含む、キットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】乾燥ストレスドライアイ疾患モデル（マウス）の実験の段取りである。
【図２】Ｆ４Ｈ５中ＴＨＣ（０．０５％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ））の製剤の局所投与を対照（処置なし、ビヒクル）と比較したときの、図１に描写されるプロトコールに従って得られた角膜治癒の尺度としてのフルオレセイン評価の結果である。
【図３】Ｆ４Ｈ５中ＴＨＣ（０．０５％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ））の製剤の局所投与を対照（処置なし、ビヒクル）と比較したときの、図１に描写されるプロトコールに従って得られた涙液産生の測定結果である。
【図４】Ｆ４Ｈ５中ＴＨＣ（０．０５％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ））の製剤の局所投与を対照（処置なし、ビヒクル）と比較したときの、図１に描写されるプロトコールに従って得られた角膜神経損傷の治癒の評価である。
【図５】乾燥ストレスドライアイ疾患モデル（マウス）の実験の段取りである。
【図６】Ｆ４Ｈ５中ＴＨＣ（０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．１０％（ｗ／ｖ）および０．５０％（ｗ／ｖ））の製剤の局所投与を対照（処置なし、ビヒクル（Ｆ４Ｈ５））と比較したときの、図５に描写されるプロトコールに従って得られたフルオレセイン評価の結果である。
【図７】Ｆ４Ｈ５中ＴＨＣ（０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．１０％（ｗ／ｖ）および０．５０％（ｗ／ｖ））の製剤の局所投与を対照（処置なし、ビヒクル（Ｆ４Ｈ５））と比較したときの、図５に描写されるプロトコールに従って得られた涙液産生の測定結果である。
【図８】Ｆ４Ｈ５中ＴＨＣの製剤（ＦＤＡ承認済みＤＥＤ医薬Ｘｉｉｄｒａ（登録商標）（リフィテグラスト点眼液、５０ｍｇ／ｍｌ）に対して０．１％（ｗ／ｖ））の局所投与および対照（未処置）による、図５に描写されるプロトコールに従って得られたフルオレセイン染色の測定結果の直接比較である。
【図９】Ｆ４Ｈ５中ＴＨＣの製剤（ＦＤＡ承認済みＤＥＤ医薬Ｘｉｉｄｒａ（登録商標）（リフィテグラスト点眼液、５０ｍｇ／ｍｌ）に対して０．１％（ｗ／ｖ））の局所投与および対照（未処置）による、図５に描写されるプロトコールに従って得られた涙液産生の測定結果の直接比較である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
第１の態様において、本発明は、
ａ）治療的有効量の少なくとも１つのカンナビノイド受容体結合リガンド、および
ｂ）少なくとも１つの半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクル
を含む医薬組成物に関する。
【００４２】
本明細書において成分ａ）で使用される「カンナビノイド受容体結合リガンド」という用語は、カンナビノイド受容体に対して親和性を有し生物学的応答を生じさせる任意の天然または合成の化合物または化学物質を意味し得る。本明細書において使用されるカンナビノイド受容体結合リガンドは、好ましくは、カンナビノイド受容体に対する作動薬である。さらに、本明細書において使用されるカンナビノイド受容体結合リガンドは、作動薬として作用し得るとともに、１型カンナビノイド受容体（ＣＢ−１）および／または２型カンナビノイド受容体（ＣＢ−２）と結合し得る。好ましくは、本明細書において使用されるカンナビノイド受容体結合リガンドは、１型カンナビノイド受容体（ＣＢ−１）および２型カンナビノイド受容体（ＣＢ−２）と結合する。
【００４３】
本発明に係る好ましいカンナビノイド受容体結合リガンドは、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビノール、カンナビジオール（ＣＢＤ）、ＣＰ５５，９４０、アナンダミド（アラキドニルエタノールアミド）、Ｎ−アラキドニルエタノールアミン（ＡＥＡ）、Ｎ−アラキドノイルドーパミン、２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）、Ｎ−パルミチル−エタノールアミド（ＰＥＡ）、２−アラキドニルグリセリルエーテル、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、ＡＭ−１２２１（１−［（Ｎ−メチルピペリジン−２−イル）メチル］−２−メチル−３−（ナフタレン−１−オイル）−６−ニトロインドール）、ＡＭ−１２３５（１−［（５−フルオロペンチル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−（ナフタレン−１−イル）メタノン）、ＡＭ−２２３２（５−（３−（１−ナフトイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンタンニトリル）、ＵＲ−１４４（（１−ペンチルインドール−３−イル）−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メタノン）、ＪＷＨ−００７（１−ペンチル−２−メチル−３−（１−ナフトイル）インドール）、ＪＷＨ−０１５（（２−メチル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ナフタレニルメタノン）、ＪＷＨ−０１８（１−ペンチル−３−ナフトイルインドール）、ＷＩＮ５５，２１２−２（（Ｒ）−（＋）−［２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（４−モルホリニルメチル）ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−１−ナフタレニルメタノンメシレート）、ＪＷＨ−１３３（（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルブチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６，６，９−トリメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン）、ＨＵ−２１０（（６ａＲ，１０ａＲ）−９−（ヒドロキシメチル）−６，６−ジメチル−３−（２−メチルオクタン−２−イル）−６Ｈ，６ａＨ，７Ｈ，１０Ｈ，１０ａＨ−ベンゾ［ｃ］イソクロメン−１−オール）およびＨＵ−３０８（［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル］−７，７−ジメチル−４−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−エニル］メタノール）、ＥＧＣ（エピガロカテキン）、ＥＣＧ、Ｎ−アルキルアミド、ベータ−カリオフィレン、ファルカリノール、ルタマリン、３，３’−ジインドリルメタン、Ｎ−アラキドニルグリシン（ＮＡＧｌｙ）、アブノーマルカンナビジオールならびにＨＵ−３０８、または名前を挙げた化合物の薬学的に許容できる異性体、誘導体、溶媒和物もしくは塩からなる群から選択される。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態では、少なくとも１つのカンナビノイド受容体結合リガンドは、１型カンナビノイド受容体（ＣＢ−１）に結合するものであり、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビノール、カンナビジオール（ＣＢＤ）、ＣＰ５５，９４０、アナンダミド、Ｎ−アラキドノイルドーパミン、２−アラキドノイルグリセロール、２−アラキドニルグリセリルエーテル、ＥＧＣＧ、ＡＭ−１２２１、ＡＭ−１２３５、ＡＭ−２２３２、ＵＲ−１４４、ＪＷＨ−００７、ＪＷＨ−０１５、ＪＷＨ−０１８、ＷＩＮ５５，２１２−２、ＨＵ−２１０およびＮ−アラキドニルエタノールアミンからなる群から選択される。
【００４５】
本発明の別の好ましい実施形態では、少なくとも１つのカンナビノイド受容体結合リガンドは、２型カンナビノイド受容体（ＣＢ−２）に結合するものであり、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビノール、カンナビジオール（ＣＢＤ）、ＣＰ５５，９４０、アナンダミド、Ｎ−アラキドノイルドーパミン、２−アラキドノイルグリセロール、２−アラキドニルグリセリルエーテル、ＥＧＣＧ、ＥＧＣ、ＥＣＧ、Ｎ−アルキルアミド、β−カリオフィレン、ファルカリノール、ルタマリン、３，３’−ジインドリルメタン、ＡＭ−１２２１、ＡＭ−１２３５、ＡＭ−２２３２、ＵＲ−１４４、ＪＷＨ−００７、ＪＷＨ−０１５、ＪＷＨ−０１８、ＪＷＨ−１３３およびＨＵ−３０８からなる群から選択される。
【００４６】
本発明の別の好ましい実施形態では、少なくとも１つのカンナビノイド受容体結合リガンドは、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、β−カリオフィレン、ＣＰ５５，９４０、ＷＩＮ５５，２１２−２、ＨＵ−３０８およびＮ−アラキドニルグリシン、またはそれらの薬学的に許容できる任意の異性体、誘導体、溶媒和物もしくは塩からなる群から選択されるか；または、名前を挙げたカンナビノイド受容体結合リガンドのうちの２つ以上の任意の組み合わせから選択される。
【００４７】
本発明のさらなる好ましい実施形態では、少なくとも１つのカンナビノイド受容体結合リガンドは、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、β−カリオフィレンおよびＨＵ−３０８からなる群から選択されるか、またはデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）およびβ−カリオフィレンからなる群から選択されるか、またはデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、およびカンナビジオール（ＣＢＤ）からなる群から選択されるか、または薬学的に許容できるそれらの任意の異性体、誘導体、溶媒和物もしくは塩である。
【００４８】
本発明の別の好ましい実施形態では、少なくとも１つのカンナビノイド受容体結合リガンドは、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）およびＨＵ−３０８からなる群から選択されるか、またはデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびＨＵ−３０８からなる群から選択されるか、またはデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、β−カリオフィレンおよびＨＵ−３０８からなる群から選択されるか、またはデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびβ−カリオフィレンからなる群から選択されるか、または薬学的に許容できるそれらの任意の異性体、誘導体、溶媒和物もしくは塩である。
【００４９】
本発明の別の好ましい実施形態では、少なくとも１つのカンナビノイド受容体結合リガンドは、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびＣＰ５５，９４０からなる群から選択されるか、またはデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびＷＩＮ５５，２１２−２からなる群から選択されるか、またはデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびＮ−アラキドニルグリシンからなる群から選択されるか、または薬学的に許容できるそれらの任意の異性体、誘導体、溶媒和物もしくは塩である。
【００５０】
特に好ましい実施形態では、少なくとも１つのカンナビノイド受容体結合リガンドは、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ；（−）−（６ａＲ，１０ａＲ）−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−ｌ−オール、ドロナビノール）または薬学的に許容できるその任意の異性体、誘導体、溶媒和物もしくは塩である。
【００５１】
本明細書中で使用される「少なくとも１つ」という用語は、上に記載されるカンナビノイド受容体結合リガンドがたった１つだけ、本発明に係る医薬組成物に使用され得ること、または２つ以上のカンナビノイド受容体結合リガンドの混合物が同一化合物において使用され得ることを意味する。好ましくは、１つまたは２つの異なるカンナビノイド受容体結合リガンド、より好ましくはたった１つの受容体結合リガンドを本発明に係る医薬組成物に使用する。
【００５２】
「治療的有効量」という用語は、所望の薬理作用をもたらすために有用な用量、濃度または強さを指す。一実施形態において、選択された各カンナビノイド受容体結合リガンド、好ましくはデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の本発明に係る医薬組成物中での濃度は、投与準備が整った最終組成物（最終剤形）の約０．００１〜約１．０％（ｗ／ｖ）に対応する約０．０１〜約１０ｍｇ／ｍｌの範囲内となるように選択され得る。
【００５３】
好ましい実施形態では、選択された各カンナビノイド受容体結合リガンドの本発明に係る医薬組成物中での濃度は、投与準備が整った最終組成物（最終剤形）の約０．００５〜約０．２％（ｗ／ｖ）に対応する約０．０５〜約２ｍｇ／ｍｌの範囲内となるように選択され得る。本発明に係る医薬組成物のよりいっそう好ましい実施形態では、医薬組成物中のカンナビノイド受容体結合リガンドの濃度は、最終組成物（最終剤形）の約０．０１〜約０．１％（ｗ／ｖ）に対応する約０．１〜約１．０ｍｇ／ｍｌの範囲内となるように選択され得る。
【００５４】
本明細書中で使用される「半フッ素化アルカン」（この文書全体を通して「ＳＦＡ」とも呼ぶ）という用語は、少なくとも１つの過フッ素化セグメント（Ｆセグメント）と少なくとも１つの非フッ素化炭化水素セグメント（Ｈセグメント）とからなる直鎖型または分岐型の化合物を指す。より好ましくは、半フッ素化アルカンは、１つの過フッ素化セグメント（Ｆセグメント）と１つの非フッ素化炭化水素セグメント（Ｈセグメント）とからなる直鎖型または分岐型の化合物である。好ましくは、上記半フッ素化アルカンは、４〜４０℃の温度範囲内の少なくとも１つの温度において液体状態で存在する化合物である。一実施形態では、上記ＳＦＡの過フッ素化セグメントおよび／または炭化水素セグメントは場合によって、環式炭化水素セグメントを含むか、またはそれからなり、または場合によって上記ＳＦＡは炭化水素セグメント内に不飽和部分を含む。
【００５５】
好ましくは、直鎖型または分岐型ＳＦＡのＦセグメントは３〜１０個の炭素原子を含む。また、Ｈセグメントが３〜１０個の炭素原子を含むことも好ましい。ＦセグメントおよびＨセグメントは互いに独立して３〜１０個の炭素原子を含むことが特に好ましい。好ましくは、各セグメントは互いに独立して３〜１０個の炭素原子を有している。
【００５６】
さらに好ましいのは、直鎖型または分岐型ＳＦＡのＦセグメントが４〜１０個の炭素原子を含み、かつ／またはＨセグメントが４〜１０個の炭素原子を含むことである。とりわけさらに好ましいのは、ＦセグメントおよびＨセグメントが互いに独立して４〜１０個の炭素原子を含むことである。好ましくは、各セグメントは互いに独立して４〜１０個の炭素原子を有している。
【００５７】
したがって、好ましい実施形態では、本発明の成分ｂ）に係る液体ビヒクルは、式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨの化合物、好ましくは直鎖型化合物である少なくとも１つの半フッ素化アルカンを含み、式中のｎおよびｍは、独立して３〜１０の範囲から選択される、好ましくは４〜１０の範囲から選択される、よりいっそう好ましくは炭素原子数４〜８の範囲から選択される、整数である。
【００５８】
場合によって、直鎖型もしくは分岐型ＳＦＡは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７および−Ｃ４Ｈ９からなる群から選択される１つ以上のアルキル基を含む分岐型非フッ素化炭化水素セグメントを含んでいてもよく、かつ／または直鎖型もしくは分岐型ＳＦＡは、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−Ｃ３Ｆ７および−Ｃ４Ｆ９からなる群から選択される１つ以上の過フッ素化アルキル基を含む分岐型過フッ素化炭化水素セグメントを含んでいてもよい。さらに好ましいのは、直鎖型または分岐型ＳＦＡのＦセグメントとＨセグメントとの炭素原子の比率（上記比率はＦセグメントの炭素原子数をＨセグメントの炭素原子数で割ることによって得られ、例えば１−パーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）の場合の上記比率は０．７５である）が０．５以上であること、より好ましくは上記比率が０．６以上であることである。さらに好ましいのは、ＦセグメントとＨセグメントとの炭素原子の比率が０．６〜３．０の範囲であること、より好ましくは上記比率が０．６〜１．０であることである。
【００５９】
本発明の好ましい実施形態では、半フッ素化アルカンは、少なくとも１つの過フッ素化セグメント（Ｆセグメント）と少なくとも１つの炭化水素セグメント（Ｈセグメント）とからなる直鎖型化合物を指す。より好ましくは、上記半フッ素化アルカンは、１つの過フッ素化セグメント（Ｆセグメント）と１つの炭化水素セグメント（Ｈセグメント）とからなる直鎖型化合物である。
【００６０】
好ましくは、直鎖型ＳＦＡのＦセグメントは３〜１０個の炭素原子を含む。また、Ｈセグメントが３〜１０個の炭素原子を含むことも好ましい。ＦセグメントおよびＨセグメントは互いに独立して３〜１０個の炭素原子を含むことが特に好ましい。好ましくは、各セグメントは互いに独立して３〜１０個の炭素原子を有している。
【００６１】
さらに好ましいのは、直鎖型ＳＦＡのＦセグメントが４〜１０個の炭素原子を含み、かつ／またはＨセグメントが４〜１０個、よりいっそう好ましくは４〜８個の炭素原子を含むことである。とりわけさらに好ましいのは、ＦセグメントおよびＨセグメントが互いに独立して４〜１０個、より好ましくは４〜８個の炭素原子を含むことである。好ましくは、各セグメントは互いに独立して４〜１０個、好ましくは４〜８個の炭素原子を有している。
【００６２】
別の命名法によると、本発明で使用する直鎖型半フッ素化アルカンをＦｎＨｍと呼んでもよく、式中、Ｆは過フッ素化炭化水素セグメントを意味し、Ｈは非フッ素化炭化水素セグメントを意味し、ｎ、ｍは各セグメントの炭素原子数である。例えば、Ｆ４Ｈ５は１−パーフルオロブチルペンタンを表して使用される。
【００６３】
特に好ましい実施形態では、本発明の成分ｂ）に係る医薬組成物の液体ビヒクルは、Ｆ４Ｈ４、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ４Ｈ７、Ｆ４Ｈ８、Ｆ５Ｈ４、Ｆ５Ｈ５、Ｆ５Ｈ６、Ｆ５Ｈ７、Ｆ５Ｈ８、Ｆ６Ｈ２、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ７、Ｆ６Ｈ８、Ｆ６Ｈ９、Ｆ６Ｈ１０、Ｆ６Ｈ１２、Ｆ８Ｈ８、Ｆ８Ｈ１０、Ｆ８Ｈ１２およびＦ１０Ｈ１０からなる群から選択される少なくとも１つの直鎖型半フッ素化アルカンを含む。
【００６４】
より好ましくは、本発明の成分ｂ）に係る医薬組成物の液体ビヒクルは、Ｆ４Ｈ４、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ５Ｈ４、Ｆ５Ｈ５、Ｆ５Ｈ６、Ｆ５Ｈ７、Ｆ５Ｈ８、Ｆ６Ｈ２、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ７、Ｆ６Ｈ８、Ｆ６Ｈ９、Ｆ６Ｈ１０、Ｆ８Ｈ８、Ｆ８Ｈ１０、Ｆ８Ｈ１２およびＦ１０Ｈ１０からなる群から選択される少なくとも１つの直鎖型半フッ素化アルカンを含み、よりいっそう好ましくは直鎖型ＳＦＡは、Ｆ４Ｈ４、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ５Ｈ４、Ｆ５Ｈ５、Ｆ５Ｈ６、Ｆ５Ｈ７、Ｆ５Ｈ８、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ７、Ｆ６Ｈ８、Ｆ６Ｈ９、Ｆ６Ｈ１０、Ｆ８Ｈ８、Ｆ８Ｈ１０、Ｆ８Ｈ１２およびＦ１０Ｈ１０からなる群から選択され、より好ましくは直鎖型ＳＦＡは、Ｆ４Ｈ４、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ５Ｈ５、Ｆ５Ｈ６、Ｆ５Ｈ７、Ｆ５Ｈ８、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ７、Ｆ６Ｈ８、Ｆ６Ｈ９、Ｆ６Ｈ１０、Ｆ８Ｈ８、Ｆ８Ｈ１０、Ｆ８Ｈ１２およびＦ１０Ｈ１０からなる群から選択され、よりいっそう好ましくは直鎖型ＳＦＡは、Ｆ４Ｈ４、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ５Ｈ５、Ｆ５Ｈ６、Ｆ５Ｈ７、Ｆ５Ｈ８、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ７、Ｆ６Ｈ８、Ｆ６Ｈ９、Ｆ６Ｈ１０およびＦ８Ｈ８からなる群から選択される。さらなる好ましい実施形態において、本発明の成分ｂ）に係る医薬組成物の液体ビヒクルは、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ５Ｈ６、Ｆ５Ｈ７、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ７およびＦ６Ｈ８からなる群から選択される少なくとも１つの直鎖型ＳＦＡを含む。さらにいっそう好ましい実施形態では、本発明の成分ｂ）に係る液体ビヒクルは、少なくとも１つの直鎖型ＳＦＡ、好ましくはＦ４Ｈ５およびＦ６Ｈ８から選択される少なくとも１つの直鎖型ＳＦＡを含む。最も好ましくは、本発明の医薬組成物の成分ｂ）に係る液体ビヒクルは、Ｆ４Ｈ５（１−パーフルオロブチル−ペンタン）を唯一の半フッ素化アルカンとして含む。
【００６５】
さらなる実施形態では、本発明の成分ｂ）の半フッ素化アルカンは、２つ以上の異なる半フッ素化アルカンの混合物として使用され得る。したがって、本発明の医薬組成物は２つ以上のＳＦＡを含んでいてもよい。異なるＳＦＡを組み合わせることは、例えば特定の目標特性、例えば特定の密度または粘度を獲得するために有用であり得る。２つ以上の異なるＳＦＡの混合物を使用する場合、混合物はＦ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ８およびＦ６Ｈ１０のうちの少なくとも１つ、特に、Ｆ４Ｈ５、Ｆ６Ｈ６およびＦ６Ｈ８のうちの１つを含むことがさらに好ましい。別の実施形態では、混合物は、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ８およびＦ６Ｈ１０から選択される少なくとも２つのメンバー、特に、Ｆ４Ｈ５、Ｆ６Ｈ６およびＦ６Ｈ８から選択される少なくとも２つのメンバーを含む。
【００６６】
液体ＳＦＡは化学的および生理学的に不活性であり、無色で安定である。その典型的な密度は１．１〜１．７ｇ／ｃｍ３の範囲であり、その表面張力は１９ｍＮ／ｍという低さであり得る。ＦｎＨｍ型のＳＦＡは水に不溶性であるが、いくぶん両親媒性でもあり、親油性の増大が非フッ素化部分の大きさの増大と相関している。
【００６７】
液体ＳＦＡのビヒクルとして際立った利点は、特に加水分解を受ける傾向のあるデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）などの化合物を安定化させることができ、分解から保護することができることである。
【００６８】
別の実施形態では、本発明の医薬組成物の成分ｂ）に係る液体ビヒクルは、室温で液体である少なくとも１つの半フッ素化アルカン、例えば、Ｆ４Ｈ４、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ５Ｈ５、Ｆ５Ｈ６、Ｆ５Ｈ７、Ｆ５Ｈ８、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ７、Ｆ６Ｈ８、Ｆ６Ｈ９、Ｆ６Ｈ１０およびＦ８Ｈ８を含む。
【００６９】
本発明に係る医薬組成物は、治療的有効量の少なくとも１つのカンナビノイド受容体結合リガンドまたは薬学的に許容できるその任意の異性体、誘導体もしくは塩を成分ａ）として含み、少なくとも１つの半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルを成分ｂ）として含む。一実施形態において、本発明に係る医薬組成物は、少なくとも１つのカンナビノイド受容体結合リガンドならびに場合によってさらなる溶媒および賦形剤を含む最終組成物（最終剤形）の体積を基準として、少なくとも７５％（ｗ／ｖ）の少なくとも１つの半フッ素化アルカンからなる。
【００７０】
好ましい実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、少なくとも１つのカンナビノイド受容体結合リガンドならびに場合によってさらなる溶媒および賦形剤を含む最終組成物の体積を基準として、約８０％〜約９９．９％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約９０％〜約９９．５％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは約９５％〜約９９％（ｗ／ｖ）の少なくとも１つの半フッ素化アルカンからなる。
【００７１】
選択されるカンナビノイド受容体結合リガンドに応じて、本発明に係る医薬組成物は懸濁液の形態または溶液の形態であり得る。好ましくは本発明の医薬組成物は、溶液、より好ましくは透明溶液である。
【００７２】
透明溶液は、本明細書において理解されるように、室温条件下すなわち１５〜２５℃で全ての溶質が完全に溶解可能であるか、または溶解している液体溶液を指す。透明溶液は、いかなる微粒子または固相成分も含まず、好ましくは室温において屈折率が水の屈折率（すなわち１．３３３）に近い。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、場合による付加的成分ｃ）として１つ以上のさらなる賦形剤を含んでもよい。本明細書中で使用される「賦形剤」という用語は、本発明の医薬組成物の物理的または化学的な構成または安定性または治療的特性を向上させるあるいは調節するためにそれに添加され得る、薬学的に許容できる任意の天然または合成の物質を指す。医薬組成物は場合によって、例えば酸化防止剤、保存料、脂質もしくは油性賦形剤、界面活性剤もしくは潤滑剤、またはそれらのうちの少なくとも２つの賦形剤の組み合わせなどの１つ以上の賦形剤を含んでいてもよい。
【００７４】
本発明の医薬組成物に使用するのに適した酸化防止剤としては、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ターシャリーブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体（すなわちアルファ−酢酸トコフェロール）および／またはアスコルビン酸が挙げられる。
【００７５】
本発明において使用するのに適した脂質または油性賦形剤としては、例えば、トリグリセライド油（すなわち、大豆油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、ひまし油、スイートアーモンド油）、トリグリセライド、鉱油（すなわちワセリンおよび流動パラフィン）、中鎖トリグリセライド（ＭＣＴ）、油性脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、油性脂肪由来アルコール、ソルビトールのエステル、および脂肪酸、油性スクロースエステル、または生理学的に眼に忍容される他の任意の油性物質が挙げられる。
【００７６】
本発明において使用するのに適した潤滑剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースおよびそのナトリウム塩（ＣＭＣ、カルメロース）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）、ヒアルロン酸およびそのナトリウム塩、ならびにヒドロキシプロピルグアーガムが挙げられる。
【００７７】
本発明に係る医薬組成物は、薬学的に適切な天然または合成の保存料、例えば塩化ベンザルコニウムおよびクロルヘキシジンなどを含んでいてもいなくてもよい。しかしながら、好ましい実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、薬学的に許容できる保存料を含まない。
【００７８】
上記場合による成分ｃ）としての賦形剤に加えて、本発明の医薬組成物の成分ｂ）に係る液体ビヒクルが１つ以上のさらなる溶媒を含んでいてもよい。本明細書中で使用される「さらなる溶媒」という用語は、成分ｂ）に係る液体ビヒクルである少なくとも１つの半フッ素化アルカンとは違った溶媒または２つ以上の異なる溶媒の混合物を指す。適切なさらなる溶媒は、例えばアルコール、例えば、エタノール、イソプロパノールまたは生理学的に眼に忍容されるその他のさらなる溶媒から選択され得る。
【００７９】
最終組成物（最終剤形）の重量を基準として約１．４ｗｔ％以下、好ましくは約１．０ｗｔ％以下の量で本発明の医薬組成物の中に存在していてもよい好ましい溶媒はエタノールである。
【００８０】
しかしながら、さらなる実施形態では、本発明の医薬組成物の中に水も好ましくは少量または微量ながら存在することができ、当該量は、最終組成物（最終剤形）を基準として１．０ｗｔ％以下であるか、または０．１ｗｔ％以下でさえある。好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は水を本質的に含まないが、残存水分は、選択されたカンナビノイド受容体結合リガンドの潜在的水分含量に起因するものであり得る。本明細書中で使用される「本質的に」という用語は、存在するのであれば、本発明の目的に関して技術的利点または関連性を与えないような痕跡量または残存量であることを意味する。
【００８１】
特に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、成分ａ）の少なくとも１つのカンナビノイド受容体結合リガンドとして、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）および／またはカンナビジオールおよび／またはβ−カリオフィレンおよび／またはＣＰ５５，９４０および／またはＷＩＮ５５，２１２−２および／またはＨＵ−３０８および／またはＮ−アラキドニルグリシン、好ましくは上記のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を含む。本発明の成分ｂ）に係る液体ビヒクルは、好ましくは、ＴＨＣの溶解性が高い半フッ素化アルカン、例えばＦ４Ｈ５（１−パーフルオロブチル−ペンタン）またはＦ６Ｈ８（１−パーフルオロヘキシル−オクタン）など、最も好ましくはＦ４Ｈ５を含む。液体ビヒクルとしての半フッ素化アルカン、好ましくはＦ４Ｈ５の中に溶解したＴＨＣを含んでいる医薬組成物はさらに、共溶媒としてのエタノールを、好ましくは最終組成物（最終剤形）の１．４ｗｔ％以下の量、より好ましくは１．０ｗｔ％以下の量で含んでいてもよい。好ましくは、この実施形態による医薬組成物の成分ｂ）に係る液体ビヒクルは、少なくとも１つ、好ましくは１つの半フッ素化アルカンまたは、異なる、好ましくは２つの異なる半フッ素化アルカンの混合物から本質的になり、付加的な保存料を含有せず、かつ／または水を本質的に含まない。
【００８２】
驚くべきことに、潜在的に酸化感受性であるカンナビノイド受容体結合リガンド、例えば、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）および／またはカンナビノールおよび／またはＣＰ５５，９４０および／またはＷＩＮ５５，２１２−２および／またはＨＵ−３０８および／またはＮ−アラキドニルグリシン、特にデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）は、本発明に係る少なくとも１つの半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルに溶解または懸濁させた場合に例えば６ヶ月まで、さらに言えば１２ヶ月まで、さらに言えば２年までの長期間にわたって貯蔵できることが分かった。さらに、驚くべきことに、上に名前を挙げた潜在的に酸化感受性であるカンナビノイド受容体結合リガンド、特にデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）は、とりわけ液体ビヒクルのＦ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８などの半フッ素化アルカンの含有量が高い場合、または最も顕著には液体ビヒクルがＦ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８などの半フッ素化アルカンから本質的になる場合に、空気が排除されていないときでさえ安定であることが分かった。
【００８３】
したがって、さらなる好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は酸化防止剤の存在を必要としなくてよい。好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は酸化防止剤を本質的に含まない。
【００８４】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、カンナビノイド受容体結合リガンド、半フッ素化アルカン、場合によって共溶媒、例えばエタノール、および場合によって水からなり得る。より好ましくは、医薬組成物は、カンナビノイド受容体結合リガンドおよび、Ｆ４Ｈ５（１−パーフルオロブチル−ペンタン）またはＦ６Ｈ８（１−パーフルオロヘキシル−オクタン）から選択される半フッ素化アルカン、共溶媒、例えばエタノール、および痕跡量の水からなり得る。よりいっそう好ましくは、本発明の医薬組成物は、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）および、Ｆ４Ｈ５（１−パーフルオロブチル−ペンタン）またはＦ６Ｈ８（１−パーフルオロヘキシル−オクタン）から選択される半フッ素化アルカンからなり得、最も好ましくは、医薬組成物はＴＨＣおよびＦ４Ｈ５（１−パーフルオロブチル−ペンタン）および場合によって痕跡量の水からなり得る。
【００８５】
さらなる態様において、本発明はさらに、本発明に係る医薬組成物の医薬としての用途に関する。
【００８６】
本発明に係る医薬組成物は、眼用組成物として特に有用であり、好ましくは、患者の眼、涙嚢、眼表面、角膜および／または眼組織に局所投与され得る。
【００８７】
驚くべきことに本発明の組成物は、眼疾患または眼障害の処置、例えば、角膜および／または結膜の炎症、角膜および／または結膜表面損傷、角膜神経損傷、神経因性疼痛の処置、または角膜感度を回復させる用途、または上記用途の組み合わせにおいて有効であることが分かった（図２〜４、図６〜９）。さらに驚くべきことに、本発明の組成物、例えばＴＨＣおよびＦ４Ｈ５を含む組成物は、角膜染色（フルオレセイン染色）および涙液産生の測定結果（図８〜９）によって実証されるように、活性原料のより低い濃度を採用しているにもかかわらず、近年ＦＤＡによって承認されたＤＥＤ医薬Ｘｉｉｄｒａ（登録商標）に比べて眼表面損傷（すなわち角膜損傷）の治癒および涙液産生の回復において向上した有効性を示すことが分かった。
【００８８】
さらなる態様において、本発明は、眼疾患または眼障害を処置する用途、例えば、角膜および／または結膜の炎症、角膜および／または結膜表面損傷、角膜神経損傷、神経因性疼痛を処置する用途、または角膜感度を回復させる用途、または上記用途の組み合わせのための、上記医薬組成物に関する。さらに、本発明は、対象の眼における涙液産生を増加させる用途のための上記医薬組成物にも関する。
【００８９】
喪失または悪化した角膜感度を回復させる必要性は、特定症状、例えば、乾性角結膜炎、角膜に影響を与える手術、またはウイルス感染によって生じ得るか、またはそれに関係し得る。
【００９０】
それに加えて本発明は、角膜および／または結膜の炎症、角膜および／または結膜表面損傷、角膜神経損傷、神経因性疼痛の処置のために、または角膜感度を回復させるために、またはそれらの組み合わせのために本発明の医薬組成物を使用する方法にも関する。さらに、本発明は、対象の眼における涙液産生を増加させるために本発明の医薬組成物を使用する方法にも関する。
【００９１】
さらなる態様において、本発明は、乾性角結膜炎またはそれに関係する症候もしくは症状を処置する用途のための上記医薬組成物に関する。それに加えて本発明は、乾性角結膜炎の処置のために本発明の医薬組成物を使用する方法にも関する。
【００９２】
したがって、本発明の医薬組成物、好ましくは眼用組成物は、乾性角結膜炎と同時に起こる（付随する）他の眼疾患および眼障害、例えば、角膜および／または結膜の炎症、角膜および／または結膜表面損傷、角膜神経損傷および神経因性疼痛、減少した涙液のため、および／または角膜感度の回復のための併用処置をもたらす独特の可能性を提供する。
【００９３】
さらなる態様において、本発明は、
ｉ．治療的有効量の少なくとも１つのカンナビノイド受容体結合リガンドまたは薬学的に許容できるその任意の異性体、誘導体もしくは塩、および少なくとも１つの半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルを含む、医薬組成物；
ｉｉ．前記組成物を保持するための容器であって、眼表面、下側眼瞼内、涙嚢または眼組織への組成物の局所投与に適した分注手段を含む、当該容器；ならびに
ｉｉｉ．眼疾患または眼障害の治療、処置、防止または改善に組成物を使用するための説明書きを含む、医薬キットに関する。
【００９４】
本発明のこの態様の項目ｉ）によれば、医薬キットは、本発明の第１の態様のための上記の医薬組成物を含む。
【００９５】
本発明のこの態様の項目ｉｉ）に関連して使用される容器は、単回用量の医薬組成物を保持している単回使用のための容器または複数の単回用量を保持している多回使用のための容器として任意の適切な形態で提供され得る。好ましくは、容器は、医薬組成物を患者の眼の表面に一滴ずつ局所投与するのを可能にする分注手段を含む。一実施形態において、分注手段を含む容器は、適切な分注手段を備えた従来の点眼器ボトル、例えば、ガラス製または熱可塑性エラストマー製のボトル、または単回使用型点眼器であり得る。
【００９６】
本発明のこの態様のさらなる好ましい実施形態では、分注手段は、約８〜１５μｌ、好ましくは約１０μｌの体積を有する液滴を分注するためなどの寸法を有する点眼器を含む。液滴体積が小さいことによって、（過剰投薬を回避して）眼への正確な投薬を実現することができ、投与後に組成物の相当な余剰量の部分が眼から放出されることを回避することができる。
【００９７】
本発明のこの態様の項目ｉｉｉ）に係る医薬組成物の使用のための説明書きは、例えば印刷形態またはその他の可読形態で同封されたラベルまたは説明書としてなど、適切な任意の形態で提供され得る。あるいは、使用のための説明書きを電子またはコンピュータ可読形態、例えばバーコードまたはＱＲコードで提供することができる。
【００９８】
項目ｉｉｉ）に係る説明書きは、眼障害または眼疾患の治療、処置、予防または改善、好ましくは、角膜および／または結膜の炎症、角膜神経損傷、神経因性疼痛またはそれらの組み合わせの治療における本発明の医薬組成物の使用のための指示、および／または、乾性角結膜炎またはそれに関係する症候または症状の治療における使用のための指示を含み得る。
【００９９】
図面の説明
図１は、Ｙｅｈ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４４：１２４−１２およびＢ．Ｓｔｒｏｎｇ，ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｃｏｒｎｅａ  Ｊａｎ  ２００５；２４（ｌ）：８０−５によって記載されているような乾燥ストレスドライアイ疾患モデルの実験の段取りを示す。本明細書においては、１日目から１４日目までマウスを乾燥ストレスに曝した。処置は、５μｌの各製剤の（１日３回の）点眼を１１日目から開始して２８日目まで続ける形態で施した。ＴＰ１（０日目、健常マウス、乾燥ストレス印加前）、ＴＰ２（１４日目、乾燥ストレス下のマウス、療法前）、ＴＰ３（２１日目、治療下で標準的巣箱内に保たれた乾燥ストレス後のマウス）およびＴＰ４（２８日目、治療下で標準的巣箱内に置かれた乾燥ストレス後のマウス）に涙膜産生を評価した。
【０１００】
図２は、フルオレセイン評価の結果を示す（絶対データ；表２も参照のこと）。棒の別個の組は、対照（処置なし；左の棒）、Ｆ４Ｈ５（１−パーフルオロブチル−ペンタン、左から２番目の棒）、Ｆ４Ｈ５中０．１ｍｇ／ｍｌ（０．０１％（ｗ／ｖ））のＴＨＣ（左から３番目の棒）、およびＦ４Ｈ５中０．５ｍｇ／ｍｌ（０．０５％（ｗ／ｖ））のＴＨＣ（右の棒）についてＴＰ１からＴＰ４まで得られたデータをまとめたものである。フルオレセインデータは、対照群と比べてＦ４Ｈ５中ＴＨＣの製剤が最も低いフルオレセイン染色レベルをもたらすことを示している。したがって、Ｆ４Ｈ５中ＴＨＣが０．０５％（ｗ／ｖ）であるＴＨＣ製剤による処置（右の棒）は最も高度な角膜治癒を示し、ＴＰ４でのフルオレセイン染色レベルは健常動物のＴＰ１で記録されたそれと同程度である。（星印は統計学的有意性レベル（ｐ値）を指し、時点ＴＰ１、ＴＰ３またはＴＰ４を時点ＴＰ２と比較した場合について、（＊）はｐ＜０．０５を表し、（＊＊）はｐ＜０．０１を表し、（＊＊＊）はｐ＜０．００１を表す）。
【０１０１】
図３は、ｍｍで表した涙液産生を示す（絶対データ；表１も参照のこと）。棒の別個の組は、対照（処置なし；左の棒）、Ｆ４Ｈ５（１−パーフルオロブチル−ペンタン、左から２番目の棒）、Ｆ４Ｈ５中０．１ｍｇ／ｍｌ（０．０１％（ｗ／ｖ））のＴＨＣ（左から３番目の棒）、およびＦ４Ｈ５中０．５ｍｇ／ｍｌ（０．０５％（ｗ／ｖ））のＴＨＣ（右の棒）についてＴＰ１からＴＰ４まで得られたデータをまとめたものである。データは、Ｆ４Ｈ５中ＴＨＣの製剤を採用したときのＴＰ４での涙液産生がほぼ、以前に健常動物のＴＰ１で記録されたレベルにまで上げ戻され、Ｆ４Ｈ５中０．５ｍｇ／ｍｌ（０．０５％（ｗ／ｖ））のＴＨＣ（右の棒）がもたらす涙液産生レベルが最も高い、ということを示している。（星印は統計学的有意性レベル（ｐ値）を指し、時点ＴＰ１、ＴＰ３またはＴＰ４を時点ＴＰ２と比較した場合について、（＊）はｐ＜０．０５を表し、（＊＊）はｐ＜０．０１を表し、（＊＊＊）はｐ＜０．００１を表す）。
【０１０２】
図４は、β−ＩＩＩチューブリンで染色した角膜神経（基底下神経叢）を、元の蛍光顕微鏡写真を反転させ濃淡を強調した複写として示す。上側左の写真Ａは、乾燥ストレスの結果としての１４日目の角膜神経の喪失（矢印で示される領域）を示す。上側右の写真Ｂは、１４日間の乾燥ストレスおよび１４日間の療法なしでの回復期間の結果としての２８日目の角膜神経の喪失（矢印）を示す。下側左の写真Ｃは、１４日間の乾燥ストレス、およびＦ４Ｈ５中０．０１％（ｗ／ｖ）のＴＨＣによる１４日間の処置の結果としての２８日目の角膜神経を示す（矢印は、写真ＡおよびＢで示される対照よりもかなり小さくなっている角膜神経喪失の領域を示す）。下側右の写真Ｄは、１４日間の乾燥ストレス、およびＦ４Ｈ５中０．０５％（ｗ／ｖ）のＴＨＣによる１４日間の処置の結果としての２８日目の角膜神経を示す（視認できる角膜神経喪失はなく、したがって角膜神経損傷の非常に効果的な治癒が示唆される）。
【０１０３】
図５は、Ｙｅｈ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４４：１２４−１２およびＢ．Ｓｔｒｏｎｇ，ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｃｏｒｎｅａ  Ｊａｎ  ２００５；２４（ｌ）：８０−５によって記載されているような乾燥ストレスドライアイ疾患モデルの実験の段取りを示す。本明細書においては、１日目から１４日目までマウスを乾燥ストレスに曝した。処置は５μｌの各製剤の（１日３回の）点眼を１１日目から開始して３５日目まで続ける形態で施した。ＴＰ１（０日目、健常マウス、乾燥ストレス印加前）、ＴＰ２（１４日目、乾燥ストレス下のマウス、療法前）、ＴＰ３（２１日目、治療下で標準的巣箱内に保たれた乾燥ストレス後のマウス）、ＴＰ４（２８日目、治療下で標準的巣箱内に置かれた乾燥ストレス後のマウス）、およびＴＰ５（３５日目、治療下で標準的巣箱内に置かれた乾燥ストレス後のマウス）に涙膜産生を評価した。
【０１０４】
図６は、フルオレセイン評価の結果を示す。棒の別個になった組は、対照（処置なし；左の棒）、Ｆ４Ｈ５（１−パーフルオロブチル−ペンタン、左から２番目の棒）、Ｆ４Ｈ５中０．１ｍｇ／ｍｌ（０．０１％（ｗ／ｖ））のＴＨＣ（左から３番目の棒）、およびＦ４Ｈ５中０．５ｍｇ／ｍｌ（０．０５％（ｗ／ｖ））のＴＨＣ（左から４番目の棒）、Ｆ４Ｈ５中１ｍｇ／ｍｌ（０．１０％（ｗ／ｖ））のＴＨＣ（左から５番目の棒）、およびＦ４Ｈ５中５ｍｇ／ｍｌ（０．５０％（ｗ／ｖ））のＴＨＣ（右の棒）についてＴＰ１からＴＰ５まで得られたデータをまとめたものである。フルオレセインデータは、対照群と比べてＦ４Ｈ５中ＴＨＣの製剤が最も低いフルオレセイン染色レベルをもたらすことを示している。（星印は統計学的有意性レベル（ｐ値）を指し、時点ＴＰ１、ＴＰ３、Ｔ４またはＴＰ５を時点ＴＰ２と比較した場合について、（＊）はｐ＜０．０５を表し、（＊＊）はｐ＜０．０１を表し、（＊＊＊）はｐ＜０．００１を表す）。
【０１０５】
図７は、ｍｍで表した涙液産生を示す。棒の別個の組は、対照（処置なし；左の棒）、Ｆ４Ｈ５（１−パーフルオロブチル−ペンタン、左から２番目の棒）、Ｆ４Ｈ５中０．１ｍｇ／ｍｌ（０．０１％（ｗ／ｖ））のＴＨＣ（左から３番目の棒）、およびＦ４Ｈ５中０．５ｍｇ／ｍｌ（０．０５％（ｗ／ｖ））のＴＨＣ（左から４番目の棒）、Ｆ４Ｈ５中１ｍｇ／ｍｌ（０．１０％（ｗ／ｖ））のＴＨＣ（左から５番目の棒）、およびＦ４Ｈ５中５ｍｇ／ｍｌ（０．５０％（ｗ／ｖ））のＴＨＣ（右の棒）についてＴＰ１からＴＰ５まで得られたデータをまとめたものである。データは、Ｆ４Ｈ５中ＴＨＣの製剤を採用したときの涙液産生がほぼ、以前に健常動物のＴＰ１で記録されたレベルにまで上げ戻されていることを示している。（星印は統計学的有意性レベル（ｐ値）を指し、時点ＴＰ１、ＴＰ３、Ｔ４またはＴＰ５を時点ＴＰ２と比較した場合について、（＊）はｐ＜０．０５を表し、（＊＊）はｐ＜０．０１を表し、（＊＊＊）はｐ＜０．００１を表す）。
【０１０６】
図８は、フルオレセイン評価の結果を示す。棒の別個の組は、対照（未処置；左の棒）、Ｘｉｉｄｒａ（登録商標）（リフィテグラスト点眼液５％（ｗ／ｖ）；緩衝水溶液中５０ｍｇ／ｍｌ）による処置（左から２番目の棒）、およびＦ４Ｈ５中１ｍｇ／ｍｌ（０．１％（ｗ／ｖ））のＴＨＣによる処置（右の棒）についてＴＰ１からＴＰ５まで得られたデータをまとめたものである。フルオレセイン評価データは、未処置対照群と比べて、Ｆ４Ｈ５中０．１％（ｗ／ｖ）のＴＨＣの製剤が最も低いフルオレセイン染色レベルをもたらすことを示している（時点ＴＰ５でのデータと比べたとき統計学的に有意なｐ値＝０．００７）。さらに、フルオレセイン評価データは、近年ＦＤＡによって承認されたＤＥＤ医薬Ｘｉｉｄｒａ（登録商標）に比べてＦ４Ｈ５中０．１％（ｗ／ｖ）のＴＨＣの製剤がより有意に低いフルオレセイン染色レベル（時点ＴＰ５と比べたときのｐ値＝０．０８１）をもたらすことも示している。これは、Ｆ４Ｈ５中０．１％（ｗ／ｖ）のＴＨＣによる処置によって角膜表面損傷などの眼表面損傷の治癒が改善されることを示している。他方、ＴＰ５においてＸｉｉｄｒａ（登録商標）による処置を未処置対照群と比較した場合、よりはるかに少ない、つまりｐ値＝０．２８５である差が認められた。
【０１０７】
図９は、ｍｍで表した涙液産生を示す。棒の別個の組は、対照（未処置；左の棒）、Ｘｉｉｄｒａ（登録商標）（リフィテグラスト点眼液５％（ｗ／ｖ）；緩衝水溶液中５０ｍｇ／ｍｌ）による処置（左から２番目の棒）、およびＦ４Ｈ５中１ｍｇ／ｍｌ（０．１％（ｗ／ｖ））のＴＨＣによる処置（右の棒）についてＴＰ１からＴＰ５まで得られたデータをまとめたものである。データは、Ｆ４Ｈ５中ＴＨＣの製剤による処置が涙液産生を以前に健常動物のＴＰ１で記録されたレベルにまで速やかに持続的に回復させるのに有効であることを示している。さらに、Ｆ４Ｈ５中ＴＨＣの製剤による処置は、近年ＦＤＡによって承認されたＤＥＤ医薬Ｘｉｉｄｒａ（登録商標）による処置に比べて涙液産生を回復させるのにより有効であるらしいことが認められた。
【０１０８】
以下の実施例は本発明を例証するのには役立つが、これらはいかなる点においても本発明の範囲を制限するものと理解されるべきでない。
【実施例】
【０１０９】
カンナビノイド受容体結合リガンドを含む製剤の調製：
ＴＨＣ製剤の調製：
５分間５５℃に予め温めておいた７．５４６ｍｇのドロナビノール（ＴＨＣ  Ｐｈａｒｍ  ＧｍｂＨ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）をガラス製バイアル内の７．５５ｍｌの１−パーフルオロブチル−ペンタン（Ｆ４Ｈ５）に溶解させることによって、濃度１ｍｇ／ｍｌのデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の原液を調製した。２．５ｍｌのＴＨＣ原液（１ｍｇ／ｍｌ）に２．５ｍｌのＦ４Ｈ５を添加することによって、ＴＨＣ含有量が０．５ｍｇ／ｍｌである５ｍｌのＴＨＣ製剤を得た。０．５ｍｌのＴＨＣ原液（１ｍｇ／ｍｌ）に４．５ｍｌのＦ４Ｈ５を添加することによって、濃度０．１ｍｇ／ｍｌである５ｍｌのＴＨＣ製剤を得た。１−パーフルオロブチル−ペンタン中０．１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌまたは１ｍｇ／ｍｌのＴＨＣを含む透明溶液を、密閉型キャビネット内に配置し、室温で貯蔵した。濃度５ｍｇ／ｍｌのデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の原液はそれに対応させて調製した。
【０１１０】
ベータ−カリオフィレン製剤の調製：
以下のＦ４Ｈ５中またはＦ６Ｈ８中のβ−カリオフィレンの原液を調製した。
【０１１１】
【表１】
2019534867.tif 000003
【０１１２】
カンナビジオール（ＣＢＤ）製剤の調製：
以下のＦ４Ｈ５中またはＦ６Ｈ８中のカンナビジオール（ＣＢＤ）の原液を調製した。
【０１１３】
【表２】
2019534867.tif 000004
【０１１４】
実験的ドライアイモデル：
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨ  （Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した１０〜１２週齢の雌のＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、図１に概略で示される時間表に沿って、Ｙｅｈ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４４：１２４−１２およびＢ．Ｓｔｒｏｎｇ，ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｃｏｒｎｅａ  Ｊａｎ  ２００５；２４（ｌ）：８０−５によって記載されているように実験的ドライアイ（ＥＤＥ）を誘発した。管理された環境チャンバ（湿度３０±５％、定常気流１６時間、温度２５±１℃）の中にマウスを１４日間入れた。皮下に埋め込まれた浸透ポンプ（Ａｌｚｅｔ（登録商標）、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．、モデル＃１００２）によって、スコポラミンを投与した（０．１ｍｇ／日）。２週間後（１４日目）にポンプを外植した。１４日間の乾燥ストレスの後に、動物をさらなる３週間の間、通常の管理巣箱条件（湿度４５〜５５％、気流なし、温度２４±２℃）に移しておいた。気候変化は自動的に１時間ごとに記録および確認された（ＫｌｉｍａＬｏｇｇ−Ｐｒｏ，ＴＦＡ  Ｄｏｓｔｍａｎｎ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。
【０１１５】
全ての動物は、眼科試験において動物を使用するためのドイツ動物保護法（ＬＡＮＵＶ）およびＡＲＶＯ声明に準拠して取り扱った。
【０１１６】
局所療法：
Ｆ４Ｈ５中にＴＨＣを含む組成物による処置：
マウスを４つのグループに分けた：
（１）対照（図２および図３の左の棒）
（２）Ｆ４Ｈ５（１−パーフルオロブチル−ペンタン、ビヒクル）（図２および図３の左から２番目の棒）
（３）Ｆ４Ｈ５中０．１ｍｇ／ｍｌ（０．０１％（ｗ／ｖ））のＴＨＣ（図２および図３の左から３番目の棒）
（４）Ｆ４Ｈ５中０．５ｍｇ／ｍｌ（０．０５％（ｗ／ｖ））のＴＨＣ（図２および図３の右の棒）。
【０１１７】
対照群（１）は未処置のままとし、点眼薬を与えなかったが、３つの療法群と同じ乾燥ストレス下および標準的巣箱条件下で巣箱に入れた。群（２）〜（４）はそれぞれ、５μｌ／眼の、１−パーフルオロブチル−ペンタン（群（２））またはＦ４Ｈ４中ＴＨＦ０．１ｍｇ／ｍｌの溶液（群（３））またはＦ４Ｈ５中ＴＨＣ０．５ｍｇ／ｍｌの溶液（群（４））で処置した。溶液は、実験的ドライアイ手順の１１日目から開始し１日３回、眼に局所塗布した。
【０１１８】
他のカンナビノイド受容体結合リガンドを含む組成物による処置：
例えばベータカリオフィレン、カンナビジオール（ＣＢＤ）、ＣＰ５５，９４０、ＷＩＮ５５，２１２−２、ＨＵ−３０８、Ｎ−アラキドニルグリシンなどのカンナビノイド受容体結合リガンドを、半フッ素化アルカンを含む適切なビヒクルの中に、例えば場合によってエタノールなどの共溶媒を含むＦ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８に溶かして含んでいる組成物について、上記プロトコールに倣うことができる。そうして、上記のとおり調製されたＳＦＡ含有液体ビヒクル中の様々な（対照（１）および選択液体ビヒクル（２）に対して上記群（３）および（４）に対応する）濃度のカンナビノイド受容体結合リガンドの溶液で局所療法を行う。
【０１１９】
読み出しパラメータ
様々な時点（ＴＰ）：ＴＰ１：ベースラインの０日目；ＴＰ２：１４日目；ＴＰ３：２１日目；ＴＰ４：２８日目に涙液の産生および角膜損傷としてのドライアイの臨床兆候を測定した。
【０１２０】
涙液産生の測定のためには、フェノールレッド糸（Ｚｏｎｅ  Ｑｕｉｃｋ  Ｔｈｒｅａｄ，Ｏａｓｉｓ（登録商標）Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＳＡ）を下円蓋部結膜に３０秒間配置し、ミリメートル表示で記録した。
【０１２１】
角膜損傷の程度（およびそれに付随する治癒状態）は、フルオレセイン評価によって検出した。本明細書においては、フルオレセイン５％の生理食塩水５μｌを眼に塗布し、３０秒後に慎重に拭き取り、青色光の下でＡ．Ｊ．Ｂｒｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｒｎｅａ．２００３；２２（７）：６４０−５０に記載されている改変オクスフォード評価法を用いて、評点０〜５の範囲の重症度で評価した。
【０１２２】
２８日目に全てのマウスを屠殺し、それらの角膜を組織学的評価のために取り出し、頸部リンパ節を採取した。角膜神経の染色のために、角膜全体を摘出し、４％の新しいパラホルムアルデヒド中で室温で３０分にわたって固定し、続いて１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｔｒｉｔｏｎ）／ＰＢＳによる１５分間の洗浄３回からなる浸透ステップを行った。その後、試料を０．１％Ｔｒｉｔｏｎ／ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中１０％の正常ロバ血清（ＮＤＳ）で一晩遮断し、続いて抗βＩＩＩチューブリン（カタログ番号１８２０７、１：１０００希釈、Ａｂｃａｍ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，ＵＳＡ）と共に一晩インキュベートした。Ｃｈｕｃａｉｒ−Ｅｌｌｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．２０１５，５６（２），１０９７−１０７およびＢａｚａｎ  ｅｔ  ａｌ．ＮＧ，Ｂａｚａｎ，Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２０１０，９１（４），５１３−２３によって記載されているように、花形の全載標本（４つの四半部）を得るべく各角膜に切り込みを入れ、その後、撮像のために５０％のグリセロール中で載置した。最後に、角膜の中心および周領域を蛍光顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５３，Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で撮像した。
【０１２３】
結果
乾燥ストレスの終了後、７日間の処置の後に、全ての群はＴＰ３での涙液産生の有意な増加を実証した。結果を以下の表３に示す。値はそれらの標準偏差で示されている。群（３）および（４）のマウス（それぞれＦ４Ｈ５中０．１ｍｇ／ｍｌおよび０．５ｍｇ／ｍｌのＴＨＣ）はＥＤＥ（実験的ドライアイ）の後の涙液産生の増加が群（２）および未処置対照群（１）よりも有意に大きかった（図３参照）。
【０１２４】
【表３】
2019534867.tif 000005
【０１２５】
先の療法に続く角膜損傷分析は、ＴＰ３、よりいっそう顕著にはＴＰ４において、群（３）（Ｆ４Ｈ５中０．１ｍｇ／ｍｌのＴＨＣ）または群（４）（Ｆ４Ｈ５中０．５ｍｇ／ｍｌのＴＨＣ）におけるフルオレセイン評価の有意な低下を実証した（図２参照）。ビヒクルＦ４Ｈ５（群（２））および未処置対照群（１）は、フルオレセイン染色の比較的少ない減少を示した。フルオレセイン評価の結果を以下の表４にまとめる。値はそれらの標準偏差で示されている。
【０１２６】
【表４】
2019534867.tif 000006
【０１２７】
Ｆ４Ｈ５中０．１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌおよび５ｍｇ／ｍｌのＴＨＣを利用する場合の、角膜染色および涙液産生に関する比較可能な有益な効果をそれぞれ図６および図７に示す。
【０１２８】
神経中の主に微小管を検出するβ−ＩＩＩ−チューブリンによる角膜神経の染色は、Ｆ４Ｈ５中０．１ｍｇ／ｍｌのＴＨＣによる処置（群３）の下で、神経線維の喪失（図４のＡとＢを参照のこと）の発生がＴＰ４において少なかったことを明らかにした。群（４）（Ｆ４Ｈ５中０．５ｍｇ／ｍｌのＴＨＣを受けている）ではＴＰ４において、神経損傷は視認不可であった（図４Ｄ参照）。本発明の組成物、すなわちＴＨＣおよびＦ４Ｈ５を含む組成物（Ｆ４Ｈ５中０．１％（ｗ／ｖ）のＴＨＣと近年ＦＤＡによって承認されたＤＥＤ医薬Ｘｉｉｄｒａ（登録商標）との直接比較を、図８（フルオレセイン染色の測定による眼表面損傷の治癒）および図９（涙液産生のｍｍで表した測定結果としての涙液産生の回復）に示す。
【０１２９】
さらなるＴＨＣ製剤の調製：
（ａ）Ｆ４Ｈ５中５ｍｇ／ｍｌのＴＨＣ、１００μｇ／ｍｌのアルファ−トコフェロール
シリンジに入れたＴＨＣ（ドロナビノール、ＴＨＣ  Ｐｈａｒｍ  ＧｍｂＨ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を５５℃で５分間予め温めた後、５００ｍｇのＴＨＣをガラス製バイアル内に秤量し、１０ｍｇのアルファ−トコフェロールを添加した。その後、１００ｍｌ（１２８．８ｇ）の１−パーフルオロブチル−ペンタン（Ｆ４Ｈ５）を添加し、結果として得た混合物を完全に透明な溶液が得られるまで撹拌した。
（ｂ）Ｆ４Ｈ５中５ｍｇ／ｍｌのＴＨＣ、３３０μｇ／ｍｌのＢＨＡ、１７０μｇ／ｍｌのＢＨＴ
シリンジに入れたＴＨＣ（ドロナビノール、ＴＨＣ  Ｐｈａｒｍ  ＧｍｂＨ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を５５℃で５分間予め温めた後、５００ｍｇのＴＨＣをガラス製バイアル内に秤量し、３３ｍｇのブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）および１７ｍｇのブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を添加した。その後、１００ｍｌ（１２８．８ｇ）の１−パーフルオロブチル−ペンタン（Ｆ４Ｈ５）を添加し、結果として得た混合物を完全に透明な溶液が得られるまで撹拌した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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