(57)【要約】  本発明は、（Ｓ）-Ｎ１−（２-アミノエチル）-３-（４-アルコキシフェニル）プロパン-１，２-ジアミン三塩酸塩を製造する新規な方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記段階を含む（Ｓ）-Ｎ１−（２-アミノエチル）-３-（４-アルコキシフェニル）プロパン-１，２-ジアミン三塩酸塩の製造方法:
（１）一般式（１）の化合物のグリニャールカップリングによって一般式（２）の化合物を製造する段階；
（２）アジ化ナトリウムとの反応において、一般式（２）の化合物をアジド置換によって一般式（３）の化合物を製造する段階；
（３）トリフェニルホスフィンを用いて一般式（３）の化合物を環化によってアミノ保護基により保護されたアミノ基を有する一般式（４）のアジリジン誘導体を製造する段階；
（４）一般式（４）の化合物を開環することによって一般式（５）の化合物を製造する段階；及び
（５）一般式（５）の化合物のアミノ保護基を除去するための反応によって一般式（６）の化合物を製造する段階：
【化１】
2019534299.tif 000012
【化２】
2019534299.tif 000013
【化３】
2019534299.tif 000014
【化４】
2019534299.tif 000015
【化５】
2019534299.tif 000016
【化６】
2019534299.tif 000017
（式中、Ｘはブロモまたはクロロであり、ＲはＣ１-６アルキルである。）。
【請求項２】
段階（１）が、以下の段階：
（１-１）一般式（１）の化合物と金属または有機金属化合物とを反応させてグリニャール化合物を製造する段階；及び
（１-２）前記グリニャール化合物と一般式（７）の化合物とを反応させる段階：
【化７】
2019534299.tif 000018
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階（１）が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４-ジオキサン、ジエチルエーテル、またはそれらの混合物を溶媒として用いて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
段階（１-１）が、２０℃〜６０℃の温度で行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
段階（１-２）が、−２０℃〜３０℃の温度で行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
段階（１-２）が、ルイス酸をさらに含むことによって行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
段階（２）が、ジメチルホルムアミドを溶媒として用いて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
段階（２）が、７０℃〜１００℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
段階（３）が、以下の段階：
（３-１）トリフェニルホスフィンによる環化によって一般式（３-１）のアジリジニル基を形成する段階；及び
（３-２）段階（３-１）により得られるアジリジニル基を含む化合物とジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネートとを反応させることによってアミノ基に保護基を導入する段階：
【化８】
2019534299.tif 000019
（式中、Ｒは請求項１に定義されたものと同じである。）
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
段階（３-２）が、４-ジメチルアミノピリジン及びヨウ素（Ｉ２）から選択される触媒、またはトリエタノールアミド（ＴＥＡ）、Ｎ、Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、及びＮａＨＣＯ３から選択されるアルカリ性物質をさらに含むことによって行われる、請求項９に記載の方法。 
【請求項１１】
段階（３）が、アセトニトリル、トルエンまたはそれらの混合物を溶媒として用いて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
段階（３-１）が、５５℃〜７０℃の温度で行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
段階（３-２）が、２０℃〜３０℃の温度で行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
段階（４）が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエンまたはそれらの混合物を溶媒として用いて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
段階（４）が、４５℃〜５５℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
段階（５）の反応が、トリフルオロ酢酸、塩酸、メタノール性塩酸、またはそれらの混合物により行われる、請求項１に記載の方法。 
【請求項１７】
段階（５）が、メタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物を溶媒として用いて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
段階（５）の反応が、メタノール溶媒中で塩化アセチルにより行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
段階（５）が、４５℃〜５５℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
段階（４）及び段階（５）が、製造された化合物を独立して結晶化するためのそれぞれの段階（４-１）または段階（５-１）のいずれか、または両方の段階をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
段階（４-１）が、エタノール、酢酸エチル、またはそれらの混合物を溶媒として用いて行われて、段階（５-１）が、メタノール、アセトン、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル、またはそれらの混合物を溶媒として用いて行われる、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｓ）-Ｎ１−（２-アミノエチル）-３-（４-アルコキシフェニル）プロパン-１，２-ジアミン三塩酸塩を製造する新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＯＶＩＳＴ（登録商標）は、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）用の常磁性造影剤であって、血管、組織、及び他の非骨性組織のＭＲＩに用いられ、特に肝組織の異常診断に有用である。ＥＯＶＩＳＴ（登録商標）は、薬学的有効成分としてガドキセテート二ナトリウム（gadoxetate disodium）を含み、７２５．７２の分子量、ＧｄＣ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ１１Ｎａ２の化学式、及びガドリニウム（４Ｓ）−４−（４-エトキシベンジル）-３，６，９-トリス（カルボキシラトメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン酸二ナトリウム塩の構造式を有する。ガドキセテート二ナトリウムは、水溶液中で下記の一般式（ａ）の構造を有する。
【０００３】
【化１】
2019534299.tif 000002
【０００４】
一般式（ａ）の化合物を合成するために（Ｓ）−Ｎ１−（２-アミノエチル）−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミンから中間体である（Ｓ）−２，２' −（２−（（２-（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−３−（４−エトキシフェニル）プロピル）カルボキシメチル）アミノ）エチルアザンジイル）二酢酸を合成する方法は、中国特許出願ＣＮ１０４７６１４６１に開示されている。しかし、市販の化合物である４−ブロモフェネトールから反応物として用いられる（Ｓ）−Ｎ１−（２-アミノエチル）−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩を製造する方法を開示する文献はない。 
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、ガドキセテート二ナトリウム製造に用いることができる中間体として、（Ｓ）−Ｎ１−（２-アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩を提供する方法を見出すために長い間研究を行い、その結果、１−ハロ−４−エトキシベンゼンからのグリニャールカップリングを含む一連のプロセスが（Ｓ）−Ｎ１−（２-アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩の効率的な大量生産を可能にする経済的で簡単な方法であることを確認し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記目的を達成するために、本発明の例示的な実施形態は以下の段階を含む（Ｓ）−Ｎ１−（２-アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩を製造するための方法を提供する：
（１）一般式（１）の化合物のグリニャールカップリングによって一般式（２）の化合物を製造する段階；（２）アジ化ナトリウムとの反応において、一般式（２）の化合物をアジド置換によって一般式（３）の化合物を製造する段階；（３）トリフェニルホスフィンを用いて一般式（３）の化合物を環化によって保護されたアミノ基を有する一般式（４）のアジリジン誘導体を製造する段階；（４）一般式（４）の化合物を開環することによって一般式（５）の化合物を製造する段階；及び（５）一般式（５）の化合物のアミノ保護基を除去するための反応によって一般式（６）の化合物を製造する段階：
【化２】
2019534299.tif 000003
【化３】
2019534299.tif 000004
【化４】
2019534299.tif 000005
【化５】
2019534299.tif 000006
【化６】
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【化７】
2019534299.tif 000008
（式中、Ｘはブロモまたはクロロであり、
ＲはＣ１-６アルキルである。）。
【０００７】
例えば、Ｘはブロモであってもよい。
【０００８】
例えば、Ｒはエチルであってもよい。
【０００９】
従来、（Ｓ）−Ｎ１−（２-アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩の製造方法は、水酸基を含む化合物を用いて、さらにアルコキシ、 例えば、エトキシを導入する段階を含むことによって行われていて、また、不必要な官能基を除去するためにＰｄ／Ｃを用いてさらなる水素化を必要とするなどの不都合があった。したがって、本発明は商業的に入手可能であり、そのような不要なプロセスを最小限に抑えた簡便に利用できる簡単な化合物を用いて（Ｓ）−Ｎ１−（２-アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩の製造方法を合理化することを技術的な特徴とする。
【００１０】
具体的には、段階（１）はグリニャールカップリングにより行うことができる。例えば、段階（１）は、一般式（１）の化合物を金属または有機金属化合物と反応させることによってグリニャール化合物を製造する段階（１-１）；及び一般式（７）の化合物とグリニャール化合物を反応させる段階（１-２）によって行うことができる：
【化８】
2019534299.tif 000009
【００１１】
段階（１-１）の金属または有機金属化合物は、グリニャール化合物として製造することができる当該分野で公知の任意の物質であってもよいが、これに限定されない。例えば、前記化合物はマグネシウムであってもよいが、これに限定されない。
【００１２】
段階（１）の溶媒は、限定されず、グリニャールカップリングに一般的に用いられる任意の有機溶媒であってもよい。例えば、前記溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４-ジオキサン、ジエチルエーテル、またはそれらの混合物であってもよく、具体的には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であってもよいが、これに限定されない。
【００１３】
具体的には、段階（１-１）は、２０℃〜６０℃の温度で行われてもよい。段階（１-１）は、ハロゲン化合物と金属とを反応させてグリニャール化合物を製造する段階であり、前記段階を高温で行うと望ましくない副反応を引き起こす可能性がある。したがって、２０℃〜３０℃の低温で反応物をゆっくりと添加した後に、反応のために温度を上げてもよいが、温度を調整する方法はこれに限定されない。
【００１４】
また、段階（１-２）は−２０℃〜３０℃、具体的には０℃〜２０℃の温度で行ってもよいが、これに限定されない。（１-２）で用いられる反応物は反応性が高く、そのため、低温で反応を行うことが望ましい。例えば、−５℃の低い温度で反応物を添加すると、望ましくない方向への反応を妨げられることができる。
【００１５】
段階（１-２）は、触媒としてルイス酸をさらに含むことにより行われてもよい。ルイス酸の具体例としては、ＣｕＢｒＳ（ＣＨ３）２、ＣｕＩ及びＣｕＣｌ２などが挙げられ、具体的には、ＣｕＩであってもよいが、これに限定されない。
【００１６】
段階（１）の後に、製造された化合物を単離、精製、及び濃縮する少なくとも１つの段階をさらに行ってもよいが、これに限定されない。例えば、例示的な実施形態によれば、段階（１）の製造された化合物を有機溶媒を用いて抽出し、得られた有機層をＥＤＴＡ水溶液及び２０％塩化ナトリウム水溶液を使用して洗浄して、続いて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。前記ろ液を濃縮して生成された化合物を得た。
【００１７】
本発明の製造方法において、段階（２）は、段階（１）で得られたハロゲン、例えば、クロロを含む化合物のクロロ基をアジドに置換して行われてもよい。
【００１８】
段階（２）の溶媒は、限定されず、アジド置換において一般的に用いられる任意の有機溶媒であってもよい。例えば、前記溶媒はジメチルホルムアミドであってもよいが、これに限定されない。
【００１９】
一方、段階（２）は、７０℃〜１００℃の温度、例えば、８０℃〜９０℃または８０℃〜８５℃で行われてもよいが、これに限定されない。
【００２０】
段階（２）の後に、製造された化合物を単離、精製、及び濃縮する少なくとも１つの段階をさらに行ってもよいが、これに限定されない。例えば、例示的な実施形態によれば、段階（２）の製造された化合物を有機溶媒を使用して抽出し、得られた有機層は塩酸水溶液、５％重炭酸ナトリウム水溶液、及び１０％塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。前記ろ液を濃縮して生成された化合物を得た。
【００２１】
具体的に、段階（３）は、トリフェニルホスフィンによる環化によって一般式（３-１）のアジリジニル基を形成する段階（３-１）；及び段階（３-１）で得られたアジリジニル基を含む化合物とジ−ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネートとを反応させることによってアミノ基に保護基を導入する段階（３-２）により行うことができる。
【００２２】
【化９】
2019534299.tif 000010
式中、Ｒは前記で定義したものと同じである。
【００２３】
例えば、Ｒはエチルであってもよい。
【００２４】
すなわち、一般式（３）の化合物のヒドロキシ基及びアジド基を縮合してアミノ基を含む環構造であるアジリジニル基を形成した後、前記アジリジニル基のアミノ基にｔｅｒｔ−ブチル保護基を導入してもよい。
【００２５】
段階（３-２）は、４−ジメチルアミノピリジン及びヨウ素（Ｉ２）のような触媒、またはトリエタノールアミド（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、及びＮａＨＣＯ３のようなアルカリ性物質をさらに含むことによって行われてもよいが、これに限定されない。
【００２６】
例えば、段階（３）は、溶媒としてアセトニトリル、トルエン、またはそれらの混合物を用いて行われてもよい。具体的に、溶媒はアセトニトリルであってもよいが、これに限定されない。
【００２７】
また、段階（３-１）は、５５℃〜７０℃の温度、具体的には６０℃〜６５℃で行われてもよいが、これに限定されない。
【００２８】
また、段階（３−２）は、２０℃〜３０℃の温度、具体的には２０℃〜２５℃で行われてもよいが、これに限定されない。
【００２９】
段階（４）の開環は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、またはそれらの混合物を溶媒として用いて行われてもよい。具体的には、前記溶媒はアセトニトリルであってもよいが、これに限定されない。
【００３０】
また、段階（４）は、４５℃〜５５℃の温度、具体的には、５０℃〜５２℃で行われてもよいが、これに限定されない。
【００３１】
一方、アミノ保護基を除去する段階（５）は、トリフルオロ酢酸、塩酸、メタノール性塩酸、またはそれらの混合物を用いて行われてもよい。具体的には、メタノール性塩酸が用いられてもよいが、これに限定されない。
【００３２】
段階（５）は、溶媒として、メタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物、具体的にはメタノールを用いて行われてもよい。
【００３３】
一方、段階（５）で、メタノール性塩酸は、メタノール溶媒に塩化アセチルを混合することによって提供されてもよいが、これに限定されない。
【００３４】
また、段階（５）は、４５℃〜５５℃の温度、具体的には、５０℃〜５２℃で行われてもよいが、これに限定されない。
【００３５】
さらに、段階（４）及び（５）が独立して完了された後に、段階（４）及び（５）は、製造された化合物を結晶化するための、それぞれの段階（４-１）または（５-１）のいずれか、または両方の段階をさらに含んでもよい。
【００３６】
例えば、段階（４-１）は、エタノール、酢酸エチル、またはそれらの混合物を溶媒として用いて行ってもよい。具体的には、一般式（５）の化合物はエタノールと酢酸エチルとの混合物を溶媒として用いて結晶化させてもよいが、これに限定されない。
【００３７】
一方、段階（５-１）は、メタノール、アセトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの混合物を溶媒として用いて行われてもよい。具体的には、一般式（６）の化合物はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを溶媒として用いて結晶化させてもよいが、これに限定されない。
【発明の効果】
【００３８】
本発明の製造方法は、合理的な価格の原料及び簡単な反応プロセスを用いることで（Ｓ）−Ｎ１−（２-アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩の効率的かつ経済的な製造を可能にし、またその商業的大量生産に有用に適用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
以下、本発明は添付した図面を参照して詳細に説明する。しかしながら、本明細書に開示された例示的な実施形態は例示目的のためだけのものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００４０】
以下、具体的な開示のない試料及び溶媒は、Ｓｉｇｍａ - Ａｌｄｒｉｃｈ Ｋｏｒｅａから購入し、１Ｈ−ＮＭＲ分光法は、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を用いて実施した。
【００４１】
以下の反応式に従って、実施例１〜５を行った。
【００４２】
2019534299.tif 000011
【００４３】
実施例１：（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−２−オールの製造
窒素雰囲気で置換した反応器中で、マグネシウム（１４．５０ｇ、５９６．８４ｍｍｏｌ）を６００ｍＬのＴＨＦに加え、混合物を撹拌して溶解させた。温度を２０℃〜３０℃に保ちながら、４−ブロモフェネトール（１２０．０ｇ、５９６．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。滴下終了後、温度を６０℃に上げ、混合物を２時間攪拌してから−５℃に冷却し、続いてヨウ化銅（０．７６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加えて混合物をさらに３０分間攪拌した。その後、（Ｒ）−エピクロロヒドリン（４９．７０ｇ、５３７．１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、５℃に温度を下げ、塩酸水溶液（３Ｍ、６００ｍＬ）及びイソプロピルエーテル（３６０ｍＬ）を添加して層に分離した。有機層を１０％ＥＤＴＡ水溶液（４８０ｍＬ）及び２０％塩化ナトリウム水溶液（２４０ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、混合物をろ過した。ろ液を濃縮して表題化合物である（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−２−オール（１２３．２ｇ、収率１００％）を収得した。
【００４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．４１（ｔ、３Ｈ）、２．１７（ｄ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、２Ｈ）、３．４９〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、４．００〜４．０４（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）。
【００４５】
実施例２：（Ｒ）−１−アジド−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−２−オールの製造
実施例１で製造した（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−２−オール（１１５．３３ｇ、５３７．１５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５８０ｍＬに加え、混合物を撹拌して溶解させた。その後、ヨウ化ナトリウム（８．０５ｇ、５３．７２ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（６９．８５ｇ、１０７４．３９ｍｍｏｌ）とをこれに添加した。反応器内の温度を８５℃に上げ、１６時間攪拌した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、精製水５８０ｍＬ及びイソプロピルエーテル５８０ｍＬを添加して層に分離した。その後、前記得られた水層をさらにイソプロピルエーテル（１９０ｍＬ）で２回抽出した。回収した有機層を塩酸水溶液（１Ｍ、５８０ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５８０ｍＬ）、及び１０％塩化ナトリウム水溶液（５８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、混合物を濾過した。ろ液を濃縮して表題化合物である（Ｒ）−１−アジド−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−２−オール（１１３．５ｇ、収率９５．５％）を収得した。
【００４６】
１Ｈ - ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．４１（ｔ、３Ｈ）、１．９７（ｄ、１Ｈ）、２．７１−２．７９（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｄｄ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、１Ｈ） 、３．９４−４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｑ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）。
【００４７】
実施例３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−エトキシベンジル）アジリジン−１−カルボキシレートの製造
窒素雰囲気に置換した反応器中で、実施例２で製造した（Ｒ）−１−アジド−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−２−オール（１１３．０ｇ、５１０．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ＡＮ、１１３０ｍＬ）に加え、混合物を撹拌し、続いてトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３、１２０．５６ｇ、４５９．６４ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌し、４時間還流した。反応完了後、混合物を２０℃に冷却し、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．６２ｇ、１２２．１７ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）２Ｏ、１００．３２ｇ、４５９．６４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を３０分間撹拌した。前記混合物に過酸化水素（１１．６０ｇ、１０２．１４ｍｍｏｌ）を加えて、さらに３０分間撹拌した後、生成物を濃縮し、アセトニトリルを除去した。得られた濃縮物にヘプタン（１１３０ｍＬ）を入れ、２０℃〜２５℃で３０分間攪拌した後、前記生成物をろ過した。ろ液を濃縮して表題化合物である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−エトキシベンジル）アジリジン−１−カルボキシレート（１１３．０５ｇ、収率９３．９％）を収得した。
【００４８】
１Ｈ - ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．３９−１．４５（ｍ、１２Ｈ）、２．０１（ｄ、１Ｈ）、２．２９（ｄ、１Ｈ）、２．５７−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｑ、 １Ｈ）、４．０２（ｑ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）。
【００４９】
実施例４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノエチルアミノ）−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−２−イルカルバメート二塩酸塩の製造
実施例３で製造した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−エトキシベンジル）アジリジン−１−カルボキシレート（１３３．０５ｇ、４７９．７０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４００ｍＬ）に加えて、混合物を攪拌して溶解させた後、エチレンジアミン（４３２．４５ｇ、７１９５．５２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で６時間撹拌した。反応終了後、生成物を濃縮し、内部温度を５℃に下げて、塩酸水溶液（２Ｍ、４８０ｍＬ）及び酢酸エチル（２６６ｍＬ）を添加して層に分離した。水層に５０％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５３０ｍＬ）で分離した。有機層を２０％塩化ナトリウム（２６６ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、混合物を濾過した。ろ液を５０℃で真空乾燥して表題化合物である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノエチルアミノ）−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−２−イルカルバメート二塩酸塩（１３５．５ｇ、収率６８．８％ ）を収得した。
【００５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．０２（ｓ、２Ｈ）、１．１４（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ）、２．４６（ｄｄ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０７（ｔ、１Ｈ）、３．２５−３．３９（ｍ、６Ｈ）、３．９４−４．００（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）。
【００５１】
実施例５：（Ｓ）−Ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩の製造
反応器に、メタノール（９５０ｍＬ）及び塩化アセチル（７７．７５ｇ、９９０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌して溶解させた。この溶液に、実施例４で製造した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノエチルアミノ）−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−２−イルカルバメート二塩酸塩（１３５．５ｇ、３３０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応終了後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（９５０ｍＬ）を加え、混合物を結晶化して濾過した。 得られた結晶を５０℃で真空乾燥して表題化合物である（Ｓ）−Ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩 （１０５．２ｇ、収率９９．８％）を収得した。
【００５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．３８（ｔ、３Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、１Ｈ）、３．４３〜３．５８（ｍ、６Ｈ）、３．９４〜４．０１（ｍ、 １Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）。
【国際調査報告】
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