(57)【要約】  本発明は、含窒素複素環化合物、製造方法、中間体、医薬組成物及び応用を公開した。本発明の含窒素複素環化合物は、構造が新規であり、高いＴＬＲ７アゴニスト活性を有し、かつ選択性が高く、安全性が良好である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I又は式ＩＩで示される化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【化１】
2019534337.tif 000138
［式中、X、Y、X’及びY’はそれぞれ独立してC又はNから選択され；
R2及びR’2はそれぞれ独立して水素、C1〜C10アルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C2〜C10アルケニル又はＣ2〜C10アルキニルであり；そのうち、前記C1〜C10アルキル、前記C2〜C10ヘテロアルキル、前記C3〜C10シクロアルキル、前記C3〜C10ヘテロシクロアルキル、前記C2〜C10アルケニル及び前記C2〜C10アルキニルはそれぞれ独立して１個又は複数個のR4によって置換され、複数個のR4置換基が存在する場合、置換基が同一でも異なっていてもよく：R4は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル及びC3〜C10ヘテロシクロアルキルから選択され；
L1及びＬ’1はそれぞれ独立して-O-、-C(Ra1Ra2)-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(Ra3)-、-N(Ra4)C(O)-又は-N(Ra5)S(O)2-であり；そのうち、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及びRa5はそれぞれ独立して水素又はＣ1〜C6アルキルであり；
R1及びR’1はそれぞれ独立して-NR5R6であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素又はＣ1〜C10アルキルであり；そのうち、前記C1〜C10アルキルは１個又は複数個のR7によって置換され、複数個のR7置換基が存在する場合、置換基が同一でも異なっていてもよく：R7は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C3〜C10シクロアルキル及びC3〜C10ヘテロシクロアルキルから選択され；
或いは、R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成し；前記置換の複素環における置換とは１個又は複数個のR8によって置換されることを指し、複数個のR8置換基が存在する場合、置換基が同一でも異なっていてもよく、R8はハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、-C(O)ORb1、-C(O)Rb2、-NRb3Rb4、-C(O)NRb5、-OC(O)NRb6又は-NRb7C(O)NRb8から選択され；そのうち、Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rb7及びRb8はそれぞれ独立して水素又はＣ1〜C6アルキルであり；
ZはC、N、O又はSであり；
Z’は-O-、-S-、-N(R’4)-又は-C(R’5R’6)-であり；
R3、R’3、R’4、R’5及びR’6はそれぞれ独立して水素、C1〜C10アルキル又はＣ3〜C10シクロアルキルであり；そのうち、前記C1〜C10アルキル及び前記C3〜C10シクロアルキルはそれぞれ独立して１個又は複数個のR9によって置換され、複数個のR9置換基が存在する場合、置換基が同一でも異なっていてもよく：R9は水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル及びC3〜C10ヘテロシクロアルキルから選択され；
DはC6〜C10アリーレン又はＣ5〜C10ヘテロアリーレンであり；D’はC6〜C10アリーレンであり；
R10及びR’10はそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプ
ト、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、-C(O)ORc1、-C(O)Rc2、-OC(O)Rc3、-NRc4Rc5、-NRc6C(O)Rc7、-C(O)NRc8、-OC(O)NRc9、-NRc10C(O)NRc11、-SRc12、-S(O)NRc13Rc14、-S(O)2NRc15Rc16、-NRc17S(O)2Rc18又は-NRc19S(O)Rc20であり；そのうち、Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7、Rc8、Rc9、Rc10、Rc11、Rc12、Rc13、Rc14、Rc15、Rc16、Rc17、Rc18、Rc19及びRc20はそれぞれ独立して水素又はＣ1〜C6アルキルであり；
m及びm’はそれぞれ独立して0、1、2、3又は4であり；Dに複数個のR10置換基が存在する場合、置換基が同一でも異なっていてもよく；D’に複数個のR’10置換基が存在する場合、置換基が同一でも異なっていてもよく；
L2、L’2、L3及びＬ’3はそれぞれ独立してC1〜C6アルキレン又はＣ2〜C6ヘテロアルキレンであり；前記C1〜C6アルキレン及びC2〜C6ヘテロアルキレンはそれぞれ独立して１個又は複数個のR11によって置換され、複数個のR11置換基が存在する場合、置換基が同一でも異なっていてもよく、R11は水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、-ORd1、-SRd2、-NRd3Rd4から選択され、そのうち、Rd1、Rd2、Rd3及びRd4はそれぞれ独立して水素又はＣ1〜C6アルキルであり；
R及びR’はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C10アルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C2〜C10アルケニル又はＣ2〜C10アルキニルであり；そのうち、前記C1〜C10アルキル、前記C2〜C10ヘテロアルキル、前記C3〜C10シクロアルキル、前記C3〜C10ヘテロシクロアルキル、前記C2〜C10アルケニル及び前記C2〜C10アルキニルはそれぞれ独立して１個又は複数個のR12によって置換され、複数個のR12置換基が存在する場合、置換基が同一でも異なっていてもよく：R12は水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル及びC3〜C10ヘテロシクロアルキルから選択される。］
【請求項２】
X及びYは同時にNであり；
及び／又は、X’及びY’は同時にNであり；
及び／又は、R2、R’2、R3、R’3、R’4、R’5、R’6、R5、R6、R又はR’がC1〜C10アルキルである場合、前記C1〜C10アルキルはC1〜C6アルキルであり； 
及び／又は、R2、R’2、R又はR’がC2〜C10ヘテロアルキルである場合、前記C2〜C10ヘテロアルキルにおけるヘテロ原子はO、S及びNから選択される一種以上であり、ヘテロ原子の個数は1、2、3、4又は5個であり；
及び／又は、R2、R’2、R3、R’3、R’4、R’5、R’6、R又はR’がC3〜C10シクロアルキルである場合、前記C3〜C10シクロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
及び／又は、R2、R’2、R又はR’がC3〜C10ヘテロシクロアルキルである場合、前記C3〜C10ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子はO、S及びNから選択される一種以上であり；ヘテロ原子の個数は1、2又は3個であり； 
及び／又は、R2、R’2、R又はR’がC2〜C10アルケニルである場合、前記C2〜C10アルケニルはビニルであり；
及び／又は、R2、R’2、R又はR’がC2〜C10アルキニルである場合、前記C2〜C10アルキニルはエチニルであり；
及び／又は、R4、R7、R8、R9、R10、R’10、R11又はR12がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、R4、R8、R9、R10、R’10、R11又はR12がC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソブチル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、R4、R7、R8、R9、R10、R’10、R11又はR12がC3〜C10シクロアルキルである場合、前記C3〜C10シクロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
及び／又は、R4、R7、R9、R10、R’10、R11又はR12がC3〜C10ヘテロシクロアルキルで
ある場合、前記C3〜C10ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子はO、S及びNから選択される一種以上であり；ヘテロ原子の個数は1、2又は3個であり； 
及び／又は、前記R10又はR’10がC1〜C6アルコキシである場合、前記C1〜C6アルコキシはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソブトキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシであり；
及び／又は、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4又はRa5がC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソブチル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、R1又はR’1において、R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成する場合、前記複素環は3〜10員の複素環であり；ヘテロ原子はO、S及びNから選択される一種以上であり；ヘテロ原子の個数は1〜3個であり；
及び／又は、Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rb7又はRb8がC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソブチル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7、Rc8、Rc9、Rc10、Rc11、Rc12、Rc13、Rc14、Rc15、Rc16、Rc17、Rc18、Rc19又はRc20がC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソブチル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、L2、L’2、L3又はL’3がC1〜C6アルキレンである場合、前記C1〜C6アルキレンは-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-又は-CH(CH2CH3)-であり；
及び／又は、L2、L’2、L3又はL’3がC2〜C6ヘテロアルキレンである場合、前記C2〜C6ヘテロアルキレンにおけるヘテロ原子はO、S及びNから選択される一種以上であり；ヘテロ原子の個数は1、2又は3であり；
及び／又は、Rd1、Rd2、Rd3又はRd4がC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソブチル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、D又はD’がC6〜C10アリーレンである場合、前記C6〜C10アリーレンはフェニレンである、
ことを特徴とする請求項１に記載の式I又は式ＩＩで表される化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項３】
R2、R’2、R3、R’3、R’4、R’5、R’6、R5、R6、R又はR’がC1〜C6アルキルであり；前記C1〜C6アルキルがメチル、エチル、n-プロピル、イソブチル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、R2、R’2、R又はR’がC2〜C10ヘテロアルキルである場合、前記C2〜C10ヘテロアルキルは
【化２】
2019534337.tif 000139
であり； 
及び／又は、R2、R’2、R又はR’がC3〜C10ヘテロシクロアルキルである場合、前記C3〜C10ヘテロシクロアルキルは
【化３】
2019534337.tif 000140
であり；
及び／又は、R4、R7、R9、R10、R’10、R11又はR12がC3〜C10ヘテロシクロアルキルである場合、前記C3〜C10ヘテロシクロアルキルは
【化４】
2019534337.tif 000141
であり；
及び／又は、R1又はR’1において、R5と、R6と、それらが結合するN原子とが一緒になって置換又は無置換の複素環を形成する場合、前記複素環は、 
【化５】
2019534337.tif 000142
のいずれかの構造であり；
及び／又は、Dがフェニレンである場合、-L3-R1はL2のオルト位、メタ位又はパラ位に位置し；
及び／又は、D’がフェニレンである場合、-L’3-R’1はL’2のオルト位、メタ位又はパラ位に位置する、
ことを特徴とする請求項２に記載の式I又は式ＩＩで表される化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項４】
R1又はR’1において、R5と、R6と、それらが結合するN原子とが一緒になって置換又は無置換の複素環を形成する場合、前記置換の複素環は、
【化６】
2019534337.tif 000143
のいずれかの構造であり；
及び／又は、前記R2-L1-は、 
【化７】
2019534337.tif 000144
のいずれかの構造である、
ことを特徴とする請求項３に記載の式I又はIIで表される化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項５】
X及びYは独立してC又はNであり；
R2は水素、C1〜C10アルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C2〜C10アルケニル又はＣ2〜C10アルキニルであり；そのうち、前記C1〜C10アルキル、前記C2〜C10ヘテロアルキル、前記C3〜C10シクロアルキル、前記C3〜C10ヘテロシクロアルキル、前記C2〜C10アルケニル及び前記C2〜C10アルキニルは独立して１個又は複数個のR4によって置換され、複数個のR4置換基が存在する場合、R4は同一でも異なっていてもよく；R4は独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル及びC3〜C10ヘテロシクロアルキルから選択され；但し、C1〜C10アルキルにおけるR4は全て水素ではなく；
L1は-O-、-C(Ra1Ra2)-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(Ra3)-、-N(Ra4)C(O)-又は-N(Ra5)S(O)2-であり；そのうち、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及びRa5は独立して水素又はＣ1〜C6アルキルであり；
Rは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C10アルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C2〜C10アルケニル又はＣ2〜C10アルキニルであり；そのうち、前記C1〜C10アルキル、前記C2〜C10ヘテロアルキル、前記C3〜C10シクロアルキル、前記C3〜C10ヘテロシクロアルキル、前記C2〜C10アルケニル及び前記C2〜C10アルキニルは独立して１個又は複数個のR12によって置換され、複数個のR12置換基が存在する場合、R12は同一でも異なっていてもよく；R12は独立して水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル及びC3〜C10ヘテロシクロアルキルから選択され；
R3は水素、C1〜C10アルキル又はＣ3〜C10シクロアルキルであり；そのうち、前記C1〜C10アルキル及び前記C3〜C10シクロアルキルは独立して１個又は複数個のR9によって置換され、複数個のR9置換基が存在する場合、R9は同一でも異なっていてもよく；R9は独立して水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル及びC3〜C10ヘテロシクロアルキルから選択され；
ZはCH2、NH、O又はSであり；
L2及びＬ3は独立してC1〜C6アルキレン又はＣ2〜C6ヘテロアルキレンであり；前記C1〜C6アルキレン及びC2〜C6ヘテロアルキレンは独立して１個又は複数個のR11によって置換され、複数個のR11置換基が存在する場合、R11は同一でも異なっていてもよく；R11は独
立して水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、-ORd1、-SRd2及び-NRd3Rd4から選択され、そのうち、Rd1、Rd2、Rd3及びRd4は独立して水素又はＣ1〜C6アルキルであり；
DはC6〜C10アリーレン又はＣ5〜C10ヘテロアリーレンであり；
mは0、1、2、3又は4であり；Dに複数個のR10置換基が存在する場合、R10は同一でも異なっていてもよく；
R10は独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、R10-1により置換又は無置換のC1〜C6アルキル、R10-2により置換又は無置換のC1〜C6アルコキシ、R10-3により置換又は無置換のC3〜C10シクロアルキル、R10-4により置換又は無置換のC3〜C10ヘテロシクロアルキル、-C(O)ORc1、-C(O)Rc2、-OC(O)Rc3、-NRc4Rc5、-NRc6C(O)Rc7、-C(O)NRc8、-OC(O)NRc9、-NRc10C(O)NRc11、-SRc12、-S(O)NRc13Rc14、-S(O)2NRc15Rc16、-NRc17S(O)2Rc18又は-NRc19S(O)Rc20であり；そのうち、全てのR10-1、R10-2、R10-3及びR10-4は独立してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7、Rc8、Rc9、Rc10、Rc11、Rc12、Rc13、Rc14、Rc15、Rc16、Rc17、Rc18、Rc19及びRc20は独立して水素又はＣ1〜C6アルキルであり； 
R1は-NR5R6であり；
R5及びR6は独立して水素又はＣ1〜C10アルキルであり；そのうち、前記C1〜C10アルキルは１個又は複数個のR7によって置換され、複数個のR7置換基が存在する場合、R7は同一でも異なっていてもよく；R7は独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C3〜C10シクロアルキル及びC3〜C10ヘテロシクロアルキルから選択され；
或いは、R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成し；前記置換の複素環における「置換」とは１個又は複数個のR8によって置換されることを指し、複数個のR8置換基が存在する場合、R8は同一でも異なっていてもよく；R8は独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、-C(O)ORb1、-C(O)Rb2、-NRb3Rb4、-C(O)NRb5、-OC(O)NRb6又は-NRb7C(O)NRb8であり；そのうち、Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rb7及びRb8は独立して水素又はＣ1〜C6アルキルである、
ことを特徴とする請求項１に記載の式Iで表される化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項６】
前記R2がC1〜C10アルキルである場合、前記C1〜C10アルキルはC1〜C6アルキルであり；
及び／又は、前記R2がC2〜C10ヘテロアルキルである場合、前記ヘテロ原子はO、S及びNから選択される一種以上であり；
及び／又は、前記R2がC2〜C10ヘテロアルキルである場合、前記ヘテロ原子の個数は1個、2個、3個、4個又は5個であり；
及び／又は、前記R2がC2〜C10ヘテロアルキルである場合、前記「C2〜C10ヘテロアルキル」はC2〜C5ヘテロアルキルであり；
及び／又は、前記R2において、前記C1〜C10アルキル、前記C2〜C10ヘテロアルキル、前記C3〜C10シクロアルキル、前記C3〜C10ヘテロシクロアルキル、前記C2〜C10アルケニル及び前記C2〜C10アルキニルが独立して１個又は複数個のR4によって置換された場合、前記複数個は独立して2個、3個又は4個であり；
及び／又は、前記R4が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは独立してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、前記R4が独立してC3〜C10シクロアルキルである場合、前記C3〜C10シクロアルキルは独立してC3〜C6シクロアルキルであり；
及び／又は、前記R4が独立してC3〜C10ヘテロシクロアルキルである場合、前記ヘテロ原子はO、S及びNから選択される一種以上であり；
及び／又は、前記R4が独立してC3〜C10ヘテロシクロアルキルである場合、前記ヘテロ原子の個数は1個、2個、3個、4個又は5個であり；
及び／又は、前記R4が独立してC3〜C10ヘテロシクロアルキルである場合、前記「C3〜C10ヘテロシクロアルキル」はC4〜C5ヘテロシクロアルキルであり；
及び／又は、前記L1が-C(Ra1Ra2)-、前記Ra1がC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルがメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記L1が-C(Ra1Ra2)-、前記Ra2がC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記L1が-N(Ra3)-、前記Ra3がC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記L1が-N(Ra4)C(O)-、前記Ra4がC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記L1が-N(Ra5)S(O)2-、前記Ra5がC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記RがC1〜C10アルキルである場合、前記C1〜C10アルキルはC1〜C6アルキルであり；
及び／又は、前記Rにおいて、前記C1〜C10アルキル、前記C2〜C10ヘテロアルキル、前記C3〜C10シクロアルキル、前記C3〜C10ヘテロシクロアルキル、前記C2〜C10アルケニル及び前記C2〜C10アルキニルは独立して１個又は複数個のR12によって置換された場合、前記複数個は独立して2個、3個又は4個であり；
及び／又は、前記R3がC1〜C10アルキルである場合、前記C1〜C10アルキルはC1〜C6アルキルであり；
及び／又は、前記R3において、前記C1〜C10アルキル及び前記C3〜C10シクロアルキルは独立して１個又は複数個のR9によって置換された場合、前記複数個は独立して2個、3個又は4個であり；
及び／又は、前記L2がC1〜C6アルキレンである場合、前記C1〜C6アルキレンは-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-又は-CH(CH2CH3)-であり；
及び／又は、前記L2がC1〜C6アルキレンであり、かつ前記「C1〜C6アルキレン」がキラル炭素原子を含有する場合、前記キラル炭素原子はR配置、S配置又はそれらの混合物であり；
及び／又は、前記L2がC2〜C6ヘテロアルキレンである場合、前記ヘテロ原子はO、S及びNから選択される一種以上であり；
及び／又は、前記L2がC2〜C6ヘテロアルキレンである場合、前記ヘテロ原子の個数は1個、2個又は3個であり；
及び／又は、前記L2において、前記C1〜C6アルキレン及びC2〜C6ヘテロアルキレンが独立して１個又は複数個のR11によって置換された場合、前記複数個は独立して2個、3個又は4個であり；
及び／又は、前記L2において、R11が独立して-ORd1から選択され、前記Rd1が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記L2において、R11が独立して-SRd2から選択され、前記Rd2が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記L2において、R11が独立して-NRd3Rd4から選択され、前記Rd3が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記L2において、R11が独立して-NRd3Rd4から選択され、前記Rd4が独立し
てC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記L3がC1〜C6アルキレンである場合、前記C1〜C6アルキレンは-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-又は-CH(CH2CH3)-であり；
及び／又は、前記L3がC1〜C6アルキレンであり、かつ前記「C1〜C6アルキレン」がキラル炭素原子を含有する場合、前記キラル炭素原子はR配置、S配置又はそれらの混合物であり；
及び／又は、前記L3がC2〜C6ヘテロアルキレンである場合、前記ヘテロ原子はO、S及びNから選択される一種以上であり；
及び／又は、前記L3がC2〜C6ヘテロアルキレンである場合、前記ヘテロ原子の個数は1個、2個又は3個であり；
及び／又は、前記L3において、前記C1〜C6アルキレン及びC2〜C6ヘテロアルキレンは独立して１個又は複数個のR11によって置換された場合、前記複数個は独立して2個、3個又は4個であり；
及び／又は、前記L3において、R11が独立して-ORd1から選択され、前記Rd1が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記L3において、R11が独立して-SRd2から選択され、前記Rd2が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記L3において、R11が独立して-NRd3Rd4から選択され、前記Rd3が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記L3において、R11が独立して-NRd3Rd4から選択され、前記Rd4が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記DがC6〜C10アリーレンである場合、前記C6〜C10アリーレンはフェニレンであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立してR10-1により置換又は無置換のC1〜C6アルキルである場合、前記R10-1の個数は１個又は複数個であり、複数個のR10-1がある場合、R10-1は同一でも異なっていてもよく；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立してR10-1により置換又は無置換のC1〜C6アルキルである場合、前記「C1〜C6アルキル」はC1〜C4アルキルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立してR10-1により置換又は無置換のC1〜C6アルキルである場合、前記R10-1はフッ素であり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立してR10-2により置換又は無置換のC1〜C6アルコキシである場合、前記R10-2の個数は１個又は複数個であり、複数個のR10-2がある場合、R10-2は同一でも異なっていてもよく；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立してR10-2により置換又は無置換のC1〜C6アルコキシである場合、前記「C1〜C6アルコキシ」はC1〜C4アルコキシであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立してR10-2により置換又は無置換のC1〜C6アルコキシである場合、前記R10-2はフッ素であり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立してR10-3により置換又は無置換のC3〜C10シクロアルキルである場合、前記R10-3の個数は１個又は複数個であり、複数個のR10-3がある場合、R10-3は同一でも異なっていてもよく；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立してR10-3により置換又は無置換のC3〜C10シクロアルキルである場合、前記「C3〜C10シクロアルキル」はC3〜C6シクロアルキルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立してR10-3により置換又は無置換のC3〜C10シクロアルキルである場合、前記R10-3はフッ素であり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立してR10-4により置換又は無置換のC3〜C10ヘテロシクロアルキルである場合、前記R10-4の個数は１個又は複数個であり、複数個のR10-4がある場合、R10-4は同一でも異なっていてもよく；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立してR10-4により置換又は無置換のC3〜C10ヘテロシクロアルキルである場合、前記R10-4はフッ素であり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立して-C(O)ORc1、前記Rc1が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立して-C(O)Rc2、前記Rc2が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立して-OC(O)Rc3、前記Rc3が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立して-NRc4Rc5、前記Rc4が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立して-NRc4Rc5、前記Rc5が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立して-NRc6C(O)Rc7、前記Rc6が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立して-NRc6C(O)Rc7、前記Rc7が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立して-C(O)NRc8、前記Rc8が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立して-OC(O)NRc9、前記Rc9が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立して-NRc10C(O)NRc11、前記Rc10が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立して-NRc10C(O)NRc11、前記Rc11が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立して-SRc12、前記Rc12が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立して-S(O)NRc13Rc14、前記Rc13が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立して-S(O)NRc13Rc14、前記Rc14が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立して-S(O)2NRc15Rc16、前記Rc15が独立して
C1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立して-S(O)2NRc15Rc16、前記Rc16が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立して-NRc17S(O)2Rc18、前記Rc17が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立して-NRc17S(O)2Rc18、前記Rc18が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立して-NRc19S(O)Rc20、前記Rc19が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立して-NRc19S(O)Rc20、前記Rc20が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R5がC1〜C10アルキルである場合、前記C1〜C10アルキルはC1〜C6アルキルであり；
及び／又は、前記R5において、前記C1〜C10アルキルが１個又は複数個のR7によって置換された場合、前記複数個は独立して2個、3個又は4個であり；
及び／又は、前記R6がC1〜C10アルキルである場合、前記C1〜C10アルキルはC1〜C6アルキルであり；
及び／又は、前記R6において、前記C1〜C10アルキルが１個又は複数個のR7によって置換された場合、前記複数個は独立して2個、3個又は4個であり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成する場合、前記複素環は単環、縮合環、スピロ環又は架橋環であり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成する場合、前記複素環は複素芳香環又は複素脂環であり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成する場合、前記複素環は3〜10員の複素環であり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成する場合、前記ヘテロ原子はO、S及びNから選択される一種以上であり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成する場合、前記ヘテロ原子の個数は1、2又は3個であり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換の複素環を形成し、前記R8が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換の複素環を形成し、前記R8が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはC1〜C4アルキルであり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換の複素環を形成し、前記R8が独立して-C(O)ORb1、前記Rb1が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換の複素環を形成し、前記R8が独立して-C(O)Rb2、前記Rb2が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換の複素環を形成し、前記R8が独立して-NRb3Rb4、前記Rb3が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換の複素環を形成し、前記R8が独立して-NRb3Rb4、前記Rb4が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換の複素環を形成し、前記R8が独立して-C(O)NRb5、前記Rb5が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換の複素環を形成し、前記R8が独立して-OC(O)NRb6、前記Rb6が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換の複素環を形成し、前記R8が独立して-NRb7C(O)NRb8、前記Rb7が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換の複素環を形成し、前記R8が独立して-NRb7C(O)NRb8、前記Rb8が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルである、
ことを特徴とする請求項５に記載の式Iで表される化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項７】
前記R2がC1〜C10アルキルである場合、前記C1〜C10アルキルはC1〜C4アルキルであり；
及び／又は、前記R2がC2〜C10ヘテロアルキルである場合、前記ヘテロ原子C2〜C10ヘテロアルキルは
【化８】
2019534337.tif 000145
であり；
及び／又は、前記R4が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは独立してフッ素であり；
及び／又は、前記R4が独立してC3〜C10シクロアルキルである場合、前記C3〜C10シクロアルキルは独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
及び／又は、前記R4が独立してC3〜C10ヘテロシクロアルキルである場合、前記「C3〜C10ヘテロシクロアルキル」はテトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルであり；
及び／又は、前記RがC1〜C10アルキルである場合、前記C1〜C10アルキルはC1〜C4アル
キルであり；
及び／又は、前記R3がC1〜C10アルキルである場合、前記C1〜C10アルキルはC1〜C4アルキルであり；
及び／又は、前記L2がC1〜C6アルキレンである場合、前記C1〜C6アルキレンは-CH2-であり；
及び／又は、前記L2がC2〜C6ヘテロアルキレンである場合、前記「C2〜C6ヘテロアルキレン」は-CH2OCH2-であり；
及び／又は、前記L3がC1〜C6アルキレンである場合、前記C1〜C6アルキレンは-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-であり；
及び／又は、前記L3がC2〜C6ヘテロアルキレンである場合、前記「C2〜C6ヘテロアルキレン」は-CH2OCH2-であり；
及び／又は、前記DがC6〜C10アリーレン、前記C6〜C10アリーレンがフェニレンである場合、前記L2及びＬ3は互いにパラ位又はメタ位であり、
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立してR10-1により置換又は無置換のC1〜C6アルキルである場合、前記「C1〜C6アルキル」はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立してR10-2により置換又は無置換のC1〜C6アルコキシである場合、前記「C1〜C6アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立してR10-3により置換又は無置換のC3〜C10シクロアルキルである場合、前記「C3〜C10シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
及び／又は、前記R5がC1〜C10アルキルである場合、前記C1〜C10アルキルはC1〜C4アルキルであり；
及び／又は、前記R6がC1〜C10アルキルである場合、前記C1〜C10アルキルはC1〜C4アルキルであり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成する場合、前記複素環は単環であり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成し、前記複素環が複素脂環である場合、前記複素脂環はヘテロシクロアルキル又は複素環アルケニルであり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成する場合、前記複素環は4〜9員の複素環であり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成する場合、前記ヘテロ原子はN原子のみであり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成する場合、前記ヘテロ原子の個数は1個又は2個であり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換の複素環を形成し、前記R8が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素であり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換の複素環を形成し、前記R8が独立してC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルである、
ことを特徴とする請求項６に記載の式Iで表される化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項８】
前記R2がC1〜C10アルキルである場合、前記C1〜C10アルキルはメチル、エチル、n-プロ
ピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R4が独立してC3〜C10シクロアルキルである場合、前記C3〜C10シクロアルキルは独立してシクロプロピルであり；
及び／又は、前記R4が独立してC3〜C10ヘテロシクロアルキル、前記「C3〜C10ヘテロシクロアルキル」がテトラヒドロピラニルである場合、前記テトラヒドロピラニルはテトラヒドロピラン-4-イルであり；
及び／又は、前記R4が独立してC3〜C10ヘテロシクロアルキル、前記「C3〜C10ヘテロシクロアルキル」がテトラヒドロフラニルである場合、前記テトラヒドロフラニルはテトラヒドロフラン-2-イルであり；
及び／又は、前記RがC1〜C10アルキルである場合、前記C1〜C10アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R3がC1〜C10アルキルである場合、前記C1〜C10アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記L3がC1〜C6アルキレンである場合、前記C1〜C6アルキレンは-CH2-であり；
及び／又は、前記DがC6〜C10アリーレン、前記C6〜C10アリーレンがフェニレンである場合、前記L2及びＬ3は互いにパラ位であり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立してR10-1により置換又は無置換のC1〜C6アルキルである場合、前記「R10-1により置換のC1〜C6アルキル」はトリフルオロメチルであり；
及び／又は、mが0ではなく、前記R10が独立してR10-2により置換又は無置換のC1〜C6アルコキシである場合、前記「R10-2により置換のC1〜C6アルコキシ」はトリフルオロメトキシであり；
及び／又は、前記R5がC1〜C10アルキルである場合、前記C1〜C10アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R6がC1〜C10アルキルである場合、前記C1〜C10アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成し、前記複素環が複素脂環である場合、前記複素脂環はヘテロシクロアルキルであり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成する場合、前記複素環は5〜7員の複素環であり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成する場合、前記ヘテロ原子の個数は1個である、
ことを特徴とする請求項７に記載の式Iで表される化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項９】
前記R2がR4により置換のC1〜C10アルキルである場合、前記「R4により置換のC1〜C10アルキル」は
【化９】
2019534337.tif 000146
であり；
及び／又は、前記RがC1〜C10アルキルである場合、前記C1〜C10アルキルはメチルであり；
及び／又は、前記R3がC1〜C10アルキルである場合、前記C1〜C10アルキルはメチル又はn-プロピルであり；
及び／又は、前記R5がC1〜C10アルキルである場合、前記C1〜C10アルキルはメチル又はエチルであり；
及び／又は、前記R6がC1〜C10アルキルである場合、前記C1〜C10アルキルはメチル又はエチルであり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成する場合、前記複素環は、
【化１０】
2019534337.tif 000147
のいずれかの構造である、
ことを特徴とする請求項８に記載の式Iで表される化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１０】
前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成する場合、前記「置換の複素環」は、
【化１１】
2019534337.tif 000148
のいずれかの構造であり、そのうち、全ての*は独立してキラル炭素中心を表し、かつS配置炭素、R配置炭素又はそれらの混合物である、
ことを特徴とする請求項９に記載の式Iで表される化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１１】
前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成し、前記「置換の複素環」が
【化１２】
2019534337.tif 000149
である場合、前記
【化１３】
2019534337.tif 000150
は
【化１４】
2019534337.tif 000151
であり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成し、前記「置換の複素環」が
【化１５】
2019534337.tif 000152
である場合、前記
【化１６】
2019534337.tif 000153
は
【化１７】
2019534337.tif 000154
であり；
及び／又は、前記R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成し、前記「置換の複素環」が
【化１８】
2019534337.tif 000155
である場合、前記
【化１９】
2019534337.tif 000156
は
【化２０】
2019534337.tif 000157
である、
ことを特徴とする請求項１０に記載の式Iで表される化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１２】
X及びYは同時にNであり、或いは、XはNであり、YはCであり；
及び／又は、R2は水素、C1〜C10アルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、又は、C3〜C10ヘテロシクロアルキルであり；そのうち、前記C1〜C10アルキル、前記C2〜C10ヘテロアルキル、前記C3〜C10シクロアルキル、及び前記C3〜C10ヘテロシクロアルキルは独立して１個又は複数個のR4によって置換され、複数個のR4置換基が存在する場合、R4は同一でも異なっていてもよく；R4は独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル及びC3〜C10ヘテロシクロアルキルから選択され；
及び／又は、L1は-O-であり；
及び／又は、Rは水素、ハロゲン、又は、ヒドロキシルであり；
及び／又は、R3は水素であり；
及び／又は、ZはNH又はOであり；
及び／又は、L2はC1〜C6アルキレンであり； 
及び／又は、L3はC1〜C6アルキレンであり；
及び／又は、DはC6〜C10アリーレンであり；
及び／又は、mは0又は1であり；
及び／又は、R10はハロゲン、シアノ、R10-1により置換又は無置換のC1〜C6アルキル、R10-2により置換又は無置換のC1〜C6アルコキシ、R10-3により置換又は無置換のC3〜C10シクロアルキル、又はR10-4により置換又は無置換のC3〜C10ヘテロシクロアルキルであり；全てのR10-1、R10-2、R10-3及びR10-4は独立してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、R1は-NR5R6であり、R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成する、
ことを特徴とする請求項５に記載の式Iで表される化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１３】
X及びYは同時にNであり；
及び／又は、R2はC1〜C10アルキル、又は、ヘテロ原子を1個含むC2〜C10ヘテロアルキルであり；そのうち、前記C1〜C10アルキルは１個又は複数個のR4によって置換され、複数個のR4置換基が存在する場合、R4は同一でも異なっていてもよく；前記C2〜C10ヘテロアルキルは１個又は複数個のR4によって置換され、複数個のR4置換基が存在する場合、R4
は同一でも異なっていてもよく；そのうち、前記C1〜C10アルキルにおけるR4は独立してヒドロキシル又はＣ3〜C4ヘテロシクロアルキルであり、前記C2〜C10ヘテロアルキルにおけるR4は独立して水素又はハロゲンであり；
及び／又は、Rは水素であり；
及び／又は、ZはOであり；
及び／又は、R11は独立して水素から選択され；
及び／又は、R10はハロゲンである、
ことを特徴とする請求項１２に記載の式Iで表される化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１４】
X及びYは独立してC又はNであり；
R2は水素、C1〜C10アルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、又は、C3〜C10ヘテロシクロアルキルであり；そのうち、前記C1〜C10アルキル、前記C2〜C10ヘテロアルキル、前記C3〜C10シクロアルキル、及び前記C3〜C10ヘテロシクロアルキルは独立して１個又は複数個のR4によって置換され、複数個のR4置換基が存在する場合、R4は同一でも異なっていてもよく；R4は独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル及びC3〜C10ヘテロシクロアルキルから選択され；但し、C1〜C10アルキルにおけるR4は全て水素ではなく；
L1は-O-であり；
Rは水素、ハロゲン、又は、ヒドロキシルであり；
R3は水素であり；
ZはCH2、NH、O又はSであり； 
L2及びＬ3は独立してC1〜C6アルキレンであり；
DはC6〜C10アリーレン又はＣ5〜C10ヘテロアリーレンであり；
mは0、1、2、3又は4であり；Dに複数個のR10置換基が存在する場合、R10は同一でも異なっていてもよく；
R10は独立してハロゲン、シアノ、R10-1により置換又は無置換のC1〜C6アルキル、R10-2により置換又は無置換のC1〜C6アルコキシ、R10-3により置換又は無置換のC3〜C10シクロアルキル、或いは、R10-4により置換又は無置換のC3〜C10ヘテロシクロアルキルであり；全てのR10-1、R10-2、R10-3及びR10-4は独立してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
R1は-NR5R6であり；
R5及びR6は独立して水素又はＣ1〜C10アルキルであり；そのうち、前記C1〜C10アルキルは１個又は複数個のR7によって置換され、複数個のR7置換基が存在する場合、R7は同一でも異なっていてもよく；R7は独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C3〜C10シクロアルキル及びC3〜C10ヘテロシクロアルキルから選択され；
或いは、R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成し；前記置換の複素環における「置換」とは１個又は複数個のR8によって置換されることを指し、複数個のR8置換基が存在する場合、R8は同一でも異なっていてもよく；R8は独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、又は、C3〜C10シクロアルキルである、
ことを特徴とする請求項５に記載の式Iで表される化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１５】
X及びYはNから選択され；
R2はC1〜C10アルキル、又は、ヘテロ原子を1個含むC2〜C10ヘテロアルキルであり；そのうち、前記C1〜C10アルキルは１個又は複数個のR4によって置換され、複数個のR4置換基が存在する場合、R4は同一でも異なっていてもよく；前記C2〜C10ヘテロアルキルは１
個又は複数個のR4によって置換され、複数個のR4置換基が存在する場合、R4は同一でも異なっていてもよく；そのうち、前記C1〜C10アルキルにおけるR4は独立してヒドロキシル又はＣ3〜C4ヘテロシクロアルキルであり、前記C2〜C10ヘテロアルキルにおけるR4は独立して水素又はハロゲンであり；
L1は-O-であり；
Rは水素、ハロゲン、又は、ヒドロキシルであり；
R3は水素でありであり；
ZはNH又はOであり；
L2は-CH2-であり；
L3はC1〜C6アルキレンであり；
DはC6〜C10アリーレンであり；
mは0又は1であり；
R10はハロゲン、R10-1により置換又は無置換のC1〜C6アルキル、R10-2により置換又は無置換のC1〜C6アルコキシ、R10-3により置換又は無置換のC3〜C10シクロアルキル、或いは、R10-4により置換又は無置換のC3〜C10ヘテロシクロアルキルであり；全てのR10-1、R10-2、R10-3及びR10-4は独立してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
R1は-NR5R6であり；
R5及びR6は独立してC1〜C10アルキルであり；
或いは、R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成し；前記置換の複素環における「置換」とは１個又は複数個のR8によって置換されることを指し、複数個のR8置換基が存在する場合、R8は同一でも異なっていてもよく；R8は独立してハロゲン、ヒドロキシル、又は、C1〜C6アルキルである、
ことを特徴とする請求項５に記載の式Iで表される化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１６】
X及びYはNから選択され；
R2はC1〜C10アルキル、又は、ヘテロ原子を1個含むC2〜C10ヘテロアルキルであり；そのうち、前記C1〜C10アルキルは１個又は複数個のR4によって置換され、複数個のR4置換基が存在する場合、R4は同一でも異なっていてもよく；前記C2〜C10ヘテロアルキルは１個又は複数個のR4によって置換され、複数個のR4置換基が存在する場合、R4は同一でも異なっていてもよく；そのうち、前記C1〜C10アルキルにおけるR4は独立してヒドロキシル又はＣ3〜C4ヘテロシクロアルキル、前記C2〜C10ヘテロアルキルにおけるR4は独立して水素又はハロゲンであり；
L1は-O-であり；
Rは水素であり；
R3は水素であり；
ZはOであり；
L2は-CH2-であり；
L3はC1〜C6アルキレンであり；
DはC6〜C10アリーレンであり；
mは0又は1であり；
R10はハロゲンであり；
R1は-NR5R6であり；
R5及びR6は独立してC1〜C10アルキルであり；
或いは、R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成し；前記置換の複素環における「置換」とは１個又は複数個のR8によって置換されることを指し、複数個のR8置換基が存在する場合、R8は同一でも異なっていてもよく；R8は独立してハロゲン、ヒドロキシル、又は、C1〜C6アルキルである、
ことを特徴とする請求項５に記載の式Iで表される化合物、その互変異性体、その光学
異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１７】
前記式Iで表される化合物は、
【化２１】
2019534337.tif 000158
2019534337.tif 000159
2019534337.tif 000160
2019534337.tif 000161
2019534337.tif 000162
2019534337.tif 000163
から選択されるのいずれかの構造である、ことを特徴とする請求項１に記載の式I又は式IIで表される化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１８】
以下のいずれかの方法である請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式I又は式IIで表される化合物の製造方法。
方法１：前記式A化合物と、式B化合物とが以下のように還元的アミノ化反応を行い、前記式I化合物を得る工程を含み；
【化２２】
2019534337.tif 000164
［そのうち、X、Y、Z、R2、R3、R5、R6、R10、m、L1、L2、D及びR11の定義は、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の通りであり；L3はC1アルキレンである］；
或いは、方法２：前記式C化合物と、式D化合物とが以下のように還元的アミノ化反応を行い、前記式II化合物を得る工程を含む。
【化２３】
2019534337.tif 000165
［そのうち、X’、Y’、Z’、R’2、R’3、R5、R6、R’10、m’、L’1、L’2、L’3、D’及びR11の定義は、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の通りであり；L’3はC1アルキレンである］。
【請求項１９】
以下のいずれかで表される化合物：
【化２４】
2019534337.tif 000166
2019534337.tif 000167
【請求項２０】
TLR7アゴニスト、又は、TLR7の活性に関連の疾患の予防及び治療のための医薬の製造における請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式I又は式IIの化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの応用。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式I又は式IIの化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ、及び薬学的に許容される一つ又は複数
の薬品添加物を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、出願日が2016年11月11日である中国特許出願CN201610994573.Xの優先権を主張し、上記中国特許出願の全体をリファレンスとしてここに組み込む。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、含窒素複素環化合物、製造方法、中間体、医薬組成物及び応用に関する。
【背景技術】
【０００３】
Toll様受容体（Toll-like receptors，TLRs）は、進化上高度に保存された天然の免疫受容体であり、多数の組織及び細胞に広く発現されている（Toll-like receptors. Curr Biol, 2011, 21: R488-93）。現在、研究により明確された一種類のパターン認識受容体（pattern recognition receptors，PRRs）として、Toll様受容体は、潜在的な病原微生物及び非病原性共生菌を識別することができ、そして病原微生物の除去という重要な機能を実行し、有機体が病原体の侵入を抵抗する第一の障害である（The role of pattern recognition receptors in intestinal inflammation. Mucosal Immunol, 2013, 6: 451-63）。
【０００４】
構造から分かるように、Toll様受容体は、Ｉ型膜貫通蛋白質に属し、細胞外領域、膜貫通領域、細胞内領域などの３つの部分からなる。Toll様受容体は、２種類に分けられ、一種類は、TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR11、TLR12を含み、これらは主に膜表面に発現され、主に脂質、脂蛋白質及び蛋白質などの微生物の膜組成成分を識別し；もう一種類はTLR3、TLR7、TLR8、TLR9を含み、これらは主に細胞内の小胞、例えば、小胞体、エンドソームに発現され、主に病原微生物の核酸を識別する。
【０００５】
ＴＬＲ７及びＴＬＲ８は高度の相同性を示し、同様の系統発生及び低分子化合物の識別特性を有するが、機能的には、差が大きいである。TLR7アゴニストは、IFN-α及びIFN-γに調節されるケモカインを誘導する面でより効果的であり、一方、TLR8アゴニストは、炎症性サイトカインTNF-α及びIL-12を誘導する傾向がある（Synthetic TLR agonists reveal functional differences between human TLR7 and TLR8. J Immunol, 2005, 174: 1259-68）。IFN-αは、慢性B型肝炎及びC型肝炎を治療するための主要な薬剤の１つである。しかし、IFN-αは炎症誘発性サイトカインであり、過度の活性化が深刻な副作用を引き起こす可能性がある。現在、既に開発又は報告された幾つかのTLR7アゴニスト、例えば、イミキモド（Imiquimod）、レシキモド（Resiquimod）及びGS9620は、いずれも良好な臨床適用見込みを示した。しかし、従来のTLR7アゴニストは、TLR7に対する選択性が悪いという問題があり、例えば、文献WO2016023511A1では、GS9620がhTLR7及びhTLR8に対するEC50はそれぞれ0.517μM及び7.867μMであることを報告しており、これにより、TLR7に対する選択性が悪いであることが分かる。
【０００６】
従って、高いＴＬＲ７アゴニスト活性を有し、かつ選択性が高く、安全性が良好である小分子化合物の開発は、非常に重要である。
【発明の概要】
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、構造が新規であるＴＬＲ７アゴニストを求めるために、含窒素複素環化合物、製造方法、中間体、医薬組成物及び応用を提供する。本発明の含窒素複素環化合物は、構造が新規であり、高いＴＬＲ７アゴニスト活性を有し、かつ選択性が高く、安全性が良好である。
【０００８】
本発明は、式Ｉまたは式IIで表される化合物、その互変異性体、光学異性体、水和物、溶媒和物、多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを提供する。
【０００９】
【化１】
2019534337.tif 000002
式中、X、Y、X’及びY’はそれぞれ独立してC又はNから選択され（好ましくは、XとYとが同時にNであり、又はX’とY’とが同時にNである）；
R2及びR’2はそれぞれ独立して水素、C1〜C10アルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニルであり；そのうち、前記C1〜C10アルキル、前記C2〜C10ヘテロアルキル、前記C3〜C10シクロアルキル、前記C3〜C10ヘテロシクロアルキル、前記C2〜C10アルケニル及び前記C2〜C10アルキニルはそれぞれ独立して1個又は複数個（例えば2、3又は4個）のR4によって置換され、複数個のR4置換基が存在する場合、置換基が同一でも異なっていてもよく、R4は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル及びC3〜C10ヘテロシクロアルキルから選択され；
L1及びＬ’1はそれぞれ独立して-O-、-C(Ra1Ra2)-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(Ra3)-、-N(Ra4)C(O)-又は-N(Ra5)S(O)2-であり；そのうち、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及びRa5はそれぞれ独立して水素又はＣ1〜C6アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソブチル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル）であり；
R1及びR’1はそれぞれ独立して-NR5R6であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素又はＣ1〜C10アルキルであり；そのうち、前記C1〜C10アルキルは1個又は複数個（例えば2、3又は4個）のR7によって置換され、複数個のR7置換基が存在する場合、置換基が同一でも異なっていてもよく、R7は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C3〜C10シクロアルキル及びC3〜C10ヘテロシクロアルキルから選択され；
或いは、R5と、R6と、それらが結合するNとは、一緒になって置換又は無置換の複素環を形成し（前記複素環は単環、縮合環、スピロ環又は架橋環であってもよく；前記複素環は複素芳香環又は複素脂環であってもよく；前記複素環は３〜10員の複素環であることが好ましく；ヘテロ原子はO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく；ヘテロ原子の数量は1、2又は3個であることが好ましい）；前記置換の複素環における置換とは、1個又は複数個（例えば2、3又は4個）のR8によって置換されることを指し、複数のR8置換基が存在する場合、置換基が同一でも異なっていてもよく、R8はハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、-C(O)ORb1、-C(O)Rb2、-NRb3Rb4、-C(O)NRb5、-OC(O)NRb6又は-NRb7C(O)NRb8から選択され；そのうち、Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rb7及びRb8はそれぞれ独立して水素又はＣ1〜C6アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソブチル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル）であり；
ZはC、N、O又はSであり；
Z’は-O-、-S-、-N(R’4)-又は-C(R’5R’6)-であり；
R3、R’3、R’4、R’5及びR’6はそれぞれ独立して水素、C1〜C10アルキル又はＣ3〜C10シクロアルキルであり；そのうち、前記C1〜C10アルキル及び前記C3〜C10シクロアルキルはそれぞれ独立して1個又は複数個（例えば2、3又は4個）のR9によって置換され、複数
のR9置換基が存在する場合、置換基が同一でも異なっていてもよく：R9は水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル及びC3〜C10ヘテロシクロアルキルから選択され；
DはC6〜C10アリーレン（例えばフェニレン）又はＣ5〜C10ヘテロアリーレンであり；
R10及びR’10はそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、-C(O)ORc1、-C(O)Rc2、-OC(O)Rc3、-NRc4Rc5、-NRc6C(O)Rc7、-C(O)NRc8、-OC(O)NRc9、-NRc10C(O)NRc11、-SRc12、-S(O)NRc13Rc14、-S(O)2NRc15Rc16、-NRc17S(O)2Rc18又は-NRc19S(O)Rc20であり；そのうち、Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7、Rc8、Rc9、Rc10、Rc11、Rc12、Rc13、Rc14、Rc15、Rc16、Rc17、Rc18、Rc19及びRc20はそれぞれ独立して水素又はＣ1〜C6アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソブチル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル）であり；
ｍ及びm’はそれぞれ独立して0、1、2、3又は4であり；Dに複数のR10置換基が存在する場合、置換基が同一でも異なっていてもよく；D’に複数のR’10置換基が存在する場合、置換基が同一でも異なっていてもよく；
L2、L’2、L3及びＬ’3はそれぞれ独立してC1〜C6アルキレン（例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-又は-CH(CH2CH3)-）又はＣ2〜C6ヘテロアルキレン（前記C2〜C6ヘテロアルキレンにおけるヘテロ原子はO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく；ヘテロ原子の数量は1、2又は3であってもよく、例えば-CH2OCH2-）であり；前記C1〜C6アルキレン及びC2〜C6ヘテロアルキレンはそれぞれ独立して1個又は複数個（例えば2、3又は4個）のR11によって置換され、複数のR11置換基が存在する場合、置換基が同一でも異なっていてもよく、R11は水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、-ORd1、-SRd2、-NRd3Rd4から選択され、そのうち、Rd1、Rd2、Rd3及びRd4はそれぞれ独立して水素又はＣ1〜C6アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソブチル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル）であり；
R及びR’はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C10アルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C2〜C10アルケニル又はＣ2〜C10アルキニルであり；そのうち、前記C1〜C10アルキル、前記C2〜C10ヘテロアルキル、前記C3〜C10シクロアルキル、前記C3〜C10ヘテロシクロアルキル、前記C2〜C10アルケニル及び前記C2〜C10アルキニルはそれぞれ独立して１個又は複数個のR12（例えば2、3又は4個）によって置換され、複数個のR12置換基が存在する場合、置換基が同一でも異なっていてもよく、R12は水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル及びC3〜C10ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００１０】
R2、R’2、R3、R’3、R’4、R5、R6、R’5、R’6、R又はR’がC1〜C10アルキルである場合、前記C1〜C10アルキルがC1〜C6アルキルであることが好ましく；前記C1〜C6アルキルがメチル、エチル、n-プロピル、イソブチル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであることが好ましい。
【００１１】
R2、R’2、R又はR’がC2〜C10ヘテロアルキルである場合、前記C2〜C10ヘテロアルキルにおけるヘテロ原子がO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく、ヘテロ原子の数量が1〜5個（例えば1、2、3又は4）であることが好ましい。好ましくは、前記C2〜C10ヘテロアルキルにおけるヘテロ原子が酸素原子であり、ヘテロ原子の個数が1個又は2個であり；さらに好ましくは、前記C2〜C10ヘテロアルキルが
【００１２】
【化２】
2019534337.tif 000003
であることが好ましい。
【００１３】
R2、R’2、R3、R’3、R’4、R’5、R’6、R又はR’がC3〜C10シクロアルキルである場合、前記C3〜C10シクロアルキルがシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであることが好ましい。
【００１４】
R2、R’2、R又はR’がC3〜C10ヘテロシクロアルキルである場合、前記C3〜C10ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子がO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく；ヘテロ原子の個数が1〜3個（例えば2個）であることが好ましく；前記C3〜C10ヘテロシクロアルキルが
【００１５】
【化３】
2019534337.tif 000004
であることがより好ましい。
【００１６】
R2、R’2、R又はR’がC2〜C10アルケニルである場合、前記C2〜C10アルケニルがビニルであることが好ましい。
R2、R’2、R又はR’がC2〜C10アルキニルである場合、前記C2〜C10アルキニルがエチニルであることが好ましい。
【００１７】
R4、R7、R8、R9、R10、R’10、R11又はR12がハロゲンである場合、前記ハロゲンがフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であることが好ましい。
R4、R7、R8、R9、R10、R’10、R11又はR12がC3〜C10シクロアルキルである場合、前記C3〜C10シクロアルキルがシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであることが好ましい。
【００１８】
R4、R7、R9、R10、R’10、R11又はR12がC3〜C10ヘテロシクロアルキルである場合、前記C3〜C10ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子がO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく；ヘテロ原子の個数が1〜3個（例えば2個）であることが好ましく；ヘテロ原子の位置は結合サイトのオルト位、メタ位、パラ位のいずれかに位置してもよく；前記C3〜C10ヘテロシクロアルキルは炭素原子又はN原子によって結合してもよく；前記C3〜C10ヘテロシクロアルキルが
【００１９】
【化４】
2019534337.tif 000005
であることがより好ましい。
【００２０】
R4、R8、R9、R10、R’10、R11又はR12がC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルがメチル、エチル、n-プロピル、イソブチル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル
であることが好ましい。
【００２１】
前記R10又はR’10がC1〜C6アルコキシである場合、前記C1〜C6アルコキシがメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソブトキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシであることが好ましい。
【００２２】
R1又はR’1において、R5と、R6と、それらが結合するN原子とが一緒になって置換又は無置換の複素環を形成する場合、前記複素環は、以下のいずれかの構造であることが好ましい： 
【００２３】
【化５】
2019534337.tif 000006
さらに、前記置換の複素環は以下のいずれかの構造であることが好ましい：
【００２４】
【化６】
2019534337.tif 000007
*はキラル炭素中心を表し、それはＳ配置炭素、Ｒ配置炭素又はラセミ体であってもよく；例えば、前記
【００２５】
【化７】
2019534337.tif 000008
は
【００２６】
【化８】
2019534337.tif 000009
であってもよく；前記
【００２７】
【化９】
2019534337.tif 000010
は
【００２８】
【化１０】
2019534337.tif 000011
であってもよく；前記
【００２９】
【化１１】
2019534337.tif 000012
は
【００３０】
【化１２】
2019534337.tif 000013
であってもよく；前記
【００３１】
【化１３】
2019534337.tif 000014
は
【００３２】
【化１４】
2019534337.tif 000015
であってもよい。
【００３３】
好ましくは、前記R2-は以下のいずれかの構造であることが好ましい：
【００３４】
【化１５】
2019534337.tif 000016
好ましくは、前記R2-L1-は以下のいずれかの構造であることが好ましい： 
【００３５】
【化１６】
2019534337.tif 000017
好ましくは、前記Dがフェニレンである場合、-L3-R1はL2のオルト位、メタ位、パラ位に位置する。
【００３６】
好ましくは、前記D’がフェニレンである場合、-L’3-R’1はL’2のオルト位、メタ位、パラ位に位置する。
前記式Iの化合物は、
【００３７】
【化１７】
2019534337.tif 000018
であることが好ましく、
【００３８】
【化１８】
2019534337.tif 000019
であることがより好ましい。好ましくは、前記式I-2において、RがHであり、mが0である。
【００３９】
前記式IIの化合物は、
【００４０】
【化１９】
2019534337.tif 000020
であることが好ましく、
【００４１】
【化２０】
2019534337.tif 000021
であることがより好ましい。好ましくは、前記式II-2において、R’がHであり、m’が0である。
【００４２】
R2、R’2、R又はR’がC2〜C10ヘテロアルキルである場合、前記C2〜C10ヘテロアルキルにおけるヘテロ原子がO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく、ヘテロ原子の個数が1〜5個（例えば1、2、3又は4）であることが好ましい。好ましくは、前記C2〜C10ヘテロアルキルにおけるヘテロ原子が酸素原子であり、ヘテロ原子の個数が1個又は2個であり；さらに好ましくは、前記C2〜C10ヘテロアルキルは、
【００４３】
【化２１】
2019534337.tif 000022
であることが好ましい。
【００４４】
好ましくは、前記R2-は以下のいずれかの構造であることが好ましい： 
【００４５】
【化２２】
2019534337.tif 000023
好ましくは、前記R2-L1-は以下のいずれかの構造であることが好ましい：
【００４６】
【化２３】
2019534337.tif 000024
本発明は式Ｉで表される化合物、その互変異性体、光学異性体、重水素化物、水和物、溶媒和物、多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを提供し、
【００４７】
【化２４】
2019534337.tif 000025
式中、X及びYは独立してC又はN（例えば、XとYとが同時にNであり；また例えば、XがNであり、YがCである）であり；
R2が水素、C1〜C10アルキル（例えばC1〜C6アルキル、また例えばC1〜C4アルキル、また例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル、また例えばメチルであり；前記「R4によって置換されたC1〜C10アルキル」は、例えば
【００４８】
【化２５】
2019534337.tif 000026
である）、C2〜C10ヘテロアルキル（そのうち、ヘテロ原子はO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく、また酸素原子のみであってもよく；ヘテロ原子の個数は1個、2個、3個、4個又は5個であってもよく、また1個又は2個であってもよく、また1個であってもよく；前記「C2〜C10ヘテロアルキル」がハロゲンによって置換され、かつヘテロ原子がOである場合、その末端がトリフルオロメトキシであってもよく；前記「C2〜C10ヘテロアルキル」がC2〜C5ヘテロアルキルであってもよく、また
【００４９】
【化２６】
2019534337.tif 000027
であってもよい）、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C2〜C10アルケニル又はＣ2〜C10アルキニルであり；そのうち、前記C1〜C10アルキル、前記C2〜C10ヘテロアルキル、前記C3〜C10シクロアルキル、前記C3〜C10ヘテロシクロアルキル、前記C2〜C10アルケニル及び前記C2〜C10アルキニルは独立して１個又は複数個（例えば2、3又は4個、また例えば3個）のR4によって置換され、複数個のR4置換基が存在する場合、R4が同一でも異なっていてもよく；R4は独立して水素（但し、C1〜C10アルキルにおけるR4のすべてが水素ではない）、ヒドロキシル、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、また例えばフッ素）、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル（例えばC3〜C6シクロアルキル、また例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、また例えばシクロプロピル）及びC3〜C10ヘテロシクロアルキル（そのうち、ヘテロ原子はO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく、また酸素原子のみであってもよく；ヘテロ原子の個数は1個、2個、3個、4個又は5個であってもよく、また1
個であってもよく；前記「C3〜C10ヘテロシクロアルキル」はC4〜C5ヘテロシクロアルキルであってもよく、またテトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルであってもよく；前記テトラヒドロピラニルはテトラヒドロピラン-4-イルであってもよく；前記テトラヒドロフラニルはテトラヒドロフラン-2-イルであってもよい）から選択され；
L1は-O-、-C(Ra1Ra2)-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(Ra3)-、-N(Ra4)C(O)-又は-N(Ra5)S(O)2-であり；そのうち、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及びRa5は独立して水素又はＣ1〜C6アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル）であり；
Rは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C10アルキル（例えばC1〜C6アルキル、また例えばC1〜C4アルキル、また例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル）、C2〜C10ヘテロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C2〜C10アルケニル又はＣ2〜C10アルキニルであり；そのうち、前記C1〜C10アルキル、前記C2〜C10ヘテロアルキル、前記C3〜C10シクロアルキル、前記C3〜C10ヘテロシクロアルキル、前記C2〜C10アルケニル及び前記C2〜C10アルキニルは独立して１個又は複数個のR12（例えば2、3又は4個）によって置換され、複数個のR12置換基が存在する場合、R12は同一でも異なっていてもよく；R12は独立して水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル及びC3〜C10ヘテロシクロアルキルから選択され；
R3は水素、C1〜C10アルキル（例えばC1〜C6アルキル、また例えばC1〜C4アルキル、また例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル又はn-プロピル）又はＣ3〜C10シクロアルキル；そのうち、前記C1〜C10アルキル及び前記C3〜C10シクロアルキルは独立して1個又は複数個（例えば2、3又は4個）のR9によって置換され、複数個のR9置換基が存在する場合、R9は同一でも異なっていてもよく；R9は独立して水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル及びC3〜C10ヘテロシクロアルキルから選択され；
ZはCH2、NH、O又はS（ZがCH2であり、R3が水素である場合、前記化合物Iの互変異性体は
【００５０】
【化２７】
2019534337.tif 000028
であってもよい。NH、O及びSの互変異性体は同様である）であり；
L2及びＬ3は独立してC1〜C6アルキレン（例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-又は-CH(CH2CH3)-であり；また例えばL2は-CH2-であり；また例えばL3は-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-であり；前記「C1〜C6アルキレン」がキラル炭素原子を含有する場合、前記キラル炭素原子はR配置、S配置又はそれらの混合物<例えばラセミ炭素原子>）又はＣ2〜C6ヘテロアルキレン（前記C2〜C6ヘテロアルキレンにおけるヘテロ原子はO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく；前記C2〜C6ヘテロアルキレンにおけるヘテロ原子の個数は1、2又は3であってもよく；前記「C2〜C6ヘテロアルキレン」は例えば-CH2OCH2-である）であり；前記C1〜C6アルキレン及びC2〜C6ヘテロアルキレンは独立して1個又は複数個（例えば2、3又は4個）のR11によって置換され、複数個のR11置換基が存在する場合、R11が同一でも異なっていてもよく；R11は独立して水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、-ORd1、-SRd2、-NRd3Rd4から選択され、そのうち、Rd1、Rd2、Rd3及びRd4独立して水素又はＣ1〜C6アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル）であり；（例えば、L2及びＬ3は独立し
てC1〜C6アルキレンである）
DはC6〜C10アリーレン（例えばフェニレン；C6〜C10アリーレンがフェニレンである場合、前記L2及びＬ3は互いにパラ位であってもよく、互いにメタ位であってもよい）又はＣ5〜C10ヘテロアリーレンであり；（例えば、DはC6〜C10アリーレンである）
mは0、1、2、3又は4であり；Dに複数個のR10置換基が存在する場合、R10が同一でも異なっていてもよく；
R10は独立してハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、R10-1により置換又は無置換のC1〜C6アルキル（前記R10-1の個数は１個又は複数個[例えば2個、3個又は4個]であってもよく、複数個のR10-1が存在する場合、R10-1は同一でも異なっていてもよく；前記「C1〜C6アルキル」はC1〜C4アルキルであってもよく、またメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R10-1により置換のC1〜C6アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）、R10-2により置換又は無置換のC1〜C6アルコキシ（前記R10-2の個数は１個又は複数個[例えば2個、3個又は4個]であってもよく、複数個のR10-2が存在する場合、R10-2は同一でも異なっていてもよく；前記「C1〜C6アルコキシ」はC1〜C4アルコキシであってもよく、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシであってもよく；前記「R10-2により置換のC1〜C6アルコキシ」は例えばトリフルオロメトキシである）、R10-3により置換又は無置換のC3〜C10シクロアルキル（前記R10-3の個数は１個又は複数個[例えば2個、3個又は4個]であってもよく、複数個のR10-3が存在する場合、R10-3は同一でも異なっていてもよく；前記「C3〜C10シクロアルキル」はC3〜C6シクロアルキルであってもよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであってもよい）、R10-4により置換又は無置換のC3〜C10ヘテロシクロアルキル（前記R10-4の個数は１個又は複数個[例えば2個、3個又は4個]であってもよく、複数個のR10-4が存在する場合、R10-4は同一でも異なっていてもよい）、-C(O)ORc1、-C(O)Rc2、-OC(O)Rc3、-NRc4Rc5、-NRc6C(O)Rc7、-C(O)NRc8、-OC(O)NRc9、-NRc10C(O)NRc11、-SRc12、-S(O)NRc13Rc14、-S(O)2NRc15Rc16、-NRc17S(O)2Rc18又は-NRc19S(O)Rc20であり；そのうち、Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7、Rc8、Rc9、Rc10、Rc11、Rc12、Rc13、Rc14、Rc15、Rc16、Rc17、Rc18、Rc19及びRc20は独立して水素又はＣ1〜C6アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル）であり；全てのR10-1、R10-2、R10-3及びR10-4は独立してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素（例えばフッ素）であり；
R1は-NR5R6であり；
R5及びR6は独立して水素又はＣ1〜C10アルキル（例えばC1〜C6アルキル、また例えばC1〜C4アルキル、また例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル又はエチル）であり；そのうち、前記C1〜C10アルキルは1個又は複数個（例えば2、3又は4個）のR7によって置換され、複数個のR7置換基が存在する場合、R7は同一でも異なっていてもよく；R7は独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C3〜C10シクロアルキル及びC3〜C10ヘテロシクロアルキルから選択され；
或いは、R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成し（前記複素環は単環、縮合環、スピロ環又は架橋環であってもよく、単環であってもよく；前記複素環は複素芳香環又は複素脂環であってもよく、複素脂環であってもよく；前記複素脂環はヘテロシクロアルキル或複素環アルケニルであってもよく、ヘテロシクロアルキルであってもよく；前記複素環は3〜10員の複素環であってもよく、4〜9員の複素環であってもよく、5〜7員の複素環であってもよく；ヘテロ原子はO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく[それはN原子を含有しなければならなく、当該N原子がL3に結合する]、N原子のみであってもよく；ヘテロ原子の個数は1、2又は3個であってもよく、1個又は2個であってもよく、1個であってもよく；前記「複素環」<置換又は無置換に関わらず>は、
【００５１】
【化２８】
2019534337.tif 000029
のいずれかの構造であってもよく；前記「置換の複素環」は、
【００５２】
【化２９】
2019534337.tif 000030
のいずれかの構造であってもよく[そのうち、全ての*は独立してキラル炭素中心を表し、それがS配置炭素、R配置炭素又はそれらの混合物<例えばラセミ体>であってもよく；例えば、前記
【００５３】
【化３０】
2019534337.tif 000031
は
【００５４】
【化３１】
2019534337.tif 000032
であってもよく；前記
【００５５】
【化３２】
2019534337.tif 000033
は
【００５６】
【化３３】
2019534337.tif 000034
であってもよく；前記
【００５７】
【化３４】
2019534337.tif 000035
は
【００５８】
【化３５】
2019534337.tif 000036
であってもよい]）；前記置換の複素環における「取代」とは、１個又は複数個（例えば2、3又は4個、また例えば2個）のR8によって置換されることを指し、複数個のR8置換基が存在する場合、R8は同一でも異なっていてもよく；R8は独立してハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、また例えばフッ素）、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル（例えばC1〜C4アルキル、また例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル）、C3〜C10シクロアルキル、-C(O)ORb1、-C(O)Rb2、-NRb3Rb4、-C(O)NRb5、-OC(O)NRb6又は-NRb7C(O)NRb8であり；そのうち、Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rb7及びRb8は独立して水素又はＣ1〜C6アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル）である。
【００５９】
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００６０】
X及びYはNから選択される。
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００６１】
R2は水素、C1〜C10アルキル（例えばC1〜C6アルキル、また例えばC1〜C4アルキル、また例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル）、C2〜C10ヘテロアルキル（そのうち、ヘテロ原子はO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく、また酸素原子のみであってもよく；ヘテロ原子の個数は1個、2個、3個、4個又は5個であってもよく、1個又は2個であってもよく、1個であってもよく；前記「C2〜C10ヘテロアルキル」はC2〜C5ヘテロアルキルであってもよく；前記「C2〜C10ヘテロアルキル」がハロゲンによって置換され、かつヘテロ原子がOである場合、その末端はトリフルオロメトキシであってもよい）、C3〜C10シクロアルキル、又はC3〜C10ヘテロシクロアルキルであってもよく；そのうち、前記C1〜C10アルキル、前記C2〜C10ヘテロアルキル、前記C3〜C10シクロアルキル、及び前記C3〜C10ヘテロシクロアルキルは独立して１個又は複数個（例えば2、3又は4個、また例えば3個）のR4によって置換され、複数個のR4置換基が存在する場合、R4は同一でも異なっていてもよく；R4は独立して水素（但し、C1〜C10アルキルにおけるR4は全て水素ではない）、ヒドロキシル、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、また例えばフッ素）、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル（例えばC3〜C6シクロアルキル、また例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、また例えばシクロプロピル）及びC3〜C10ヘテロシクロアルキル（そのうち、ヘテロ原子はO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく、また酸素原子のみであってもよく；ヘテロ原子の個数
は1個、2個、3個、4個又は5個であってもよく、1個であってもよく；前記「C3〜C10ヘテロシクロアルキル」はC4〜C5ヘテロシクロアルキルであってもよく、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルであってもよく；前記テトラヒドロピラニルはテトラヒドロピラン-4-イルであってもよく；前記テトラヒドロフラニルはテトラヒドロフラン-2-イルであってもよい）から選択され；
R2はC1〜C10アルキル（例えばC1〜C6アルキル、また例えばC1〜C4アルキル、また例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル）、又は1個のヘテロ原子（ここで、アルキル鎖における-CH2-を置換するためのヘテロ原子のみを指し、後述する水素原子を置換するためのヘテロ原子[例えばハロゲン]ではない）を含有するC2〜C10ヘテロアルキル（そのうち、ヘテロ原子はO、S及びNであってもよく、Oであってもよく；前記「C2〜C10ヘテロアルキル」はC2〜C5ヘテロアルキルであってもよく、またC3〜C4ヘテロアルキルであってもよく、また2-メトキシエチルであってもよく；前記「C2〜C10ヘテロアルキル」がハロゲンによって置換され、かつヘテロ原子がOである場合、その末端はトリフルオロメトキシであってもよい）であってもよく；そのうち、前記C1〜C10アルキルは１個又は複数個（例えば2、3又は4個、また例えば3個）のR4（そのうち、前記R4は独立してヒドロキシル又はＣ3〜C4ヘテロシクロアルキル[そのうち、ヘテロ原子はO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく、また酸素原子のみであってもよく；ヘテロ原子の個数は1個又は2個であってもよく、また1個であってもよく；前記「C3〜C4ヘテロシクロアルキル」はテトラヒドロフラニルであってもよく、またテトラヒドロフラン-2-イルであってもよい]であってもよい）によって置換され、複数個のR4置換基が存在する場合、R4は同一でも異なっていてもよく；前記C2〜C10ヘテロアルキルは１個又は複数個（例えば2、3又は4個、また例えば3個）のR4（そのうち、前記R4は独立して水素又はハロゲン[例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、また例えばフッ素]）によって置換され、複数個のR4置換基が存在する場合、R4は同一でも異なっていてもよい。
【００６２】
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００６３】
L1は-O-であってもよい。
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００６４】
Rは水素、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、また例えばフッ素）、又はヒドロキシルであってもよく；また水素であってもよい。
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００６５】
R3は水素であってもよい。
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００６６】
ZはNH又はOであってもよく、またOであってもよい。
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００６７】
L2はC1〜C6アルキレンであってもよく、また-CH2-であってもよい。
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００６８】
L3はC1〜C6アルキレンであってもよい。
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００６９】
DはC6〜C10アリーレン（例えばフェニレン；C6〜C10アリーレンがフェニレンである場合、前記L2及びＬ3は互いにパラ位であってもよく、互いにメタ位であってもよい）であってもよい。
【００７０】
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００７１】
mは0又は1であってもよい。
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００７２】
R10はハロゲン、シアノ、R10-1により置換又は無置換のC1〜C6アルキル、R10-2により置換又は無置換のC1〜C6アルコキシ、R10-3により置換又は無置換のC3〜C10シクロアルキル、或いはR10-4により置換又は無置換のC3〜C10ヘテロシクロアルキルであってもよく、またハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、また例えばフッ素）であってもよい。
【００７３】
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００７４】
そのうち、X及びYは独立してC又はN（例えば、XとYとが同時にNであり；また例えば、XはNであり、YはCである）であってもよく；
R2は水素、C1〜C10アルキル（例えばC1〜C6アルキル、また例えばC1〜C4アルキル、また例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル）、C2〜C10ヘテロアルキル（そのうち、ヘテロ原子はO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく、また酸素原子のみであってもよく；
ヘテロ原子の個数は1個、2個、3個、4個又は5個であってもよく、また1個又は2個であってもよく、また1個であってもよく；前記「C2〜C10ヘテロアルキル」はC2〜C5ヘテロアルキルであってもよく；前記「C2〜C10ヘテロアルキル」がハロゲンにより置換され、かつヘテロ原子がOである場合、その末端はトリフルオロメトキシであってもよい）、C3〜C10シクロアルキル、又はC3〜C10ヘテロシクロアルキルであり；そのうち、前記C1〜C10アルキル、前記C2〜C10ヘテロアルキル、前記C3〜C10シクロアルキル、及び前記C3〜C10ヘテロシクロアルキルは独立して１個又は複数個（例えば2、3又は4個、また例えば3個）のR4によって置換され、複数個のR4置換基が存在する場合、R4は同一でも異なっていてもよく；R4は独立して水素（但し、C1〜C10アルキルにおけるR4は全て水素ではない）、ヒドロキシル、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、また例えばフッ素）、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル（例えばC3〜C6シクロアルキル、また例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、また例えばシクロプロピル）及びC3〜C10ヘテロシクロアルキル（そのうち、ヘテロ原子はO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく、また酸素原子のみであってもよく；ヘテロ原子の個数は1個、2個、3個、4個又は5個であってもよく、また1個であってもよく；前記「C3〜C10ヘテロシクロアルキル」はC4〜C5ヘテロシクロアルキルであってもよく、またテトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルであってもよく；前記テトラヒドロピラニルはテトラヒドロピラン-4-イルであってもよく；前記テトラヒドロフラニルはテトラヒドロフラン-2-イルであってもよい）から選択され；
L1は-O-であってもよく；
Rは水素、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、また例えばフッ素）、又はヒドロキシルであり；
R3は水素であり；
ZはCH2、NH、O又はSであり； 
L2及びＬ3は独立してC1〜C6アルキレン（例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-又は-CH(CH2CH3)-；また例えばL2は-CH2-であり；また例えばL3は-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-であり；前記「C1〜C6アルキレン」がキラル炭素原子を含有する場合、前記キラル炭素原子はR配置、S配置又はそれらの混合物<例えばラセミ炭素原子>である）であり；
DはC6〜C10アリーレン（例えばフェニレン；C6〜C10アリーレンがフェニレンである場合、前記L2及びＬ3は互いにパラ位であってもよく、互いにメタ位であってもよい）又はＣ5〜C10ヘテロアリーレンであり；（例えば、DはC6〜C10アリーレンである）
mは0、1、2、3又は4であり；Dに複数個のR10置換基が存在する場合、R10は同一でも異なっていてもよく；
R10は独立してハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、R10-1により置換又は無置換のC1〜C6アルキル（前記R10-1の個数は１個又は複数個[例えば2個、3個又は4個]であってもよく、複数個のR10-1が存在する場合、R10-1は同一でも異なっていてもよく；前記「C1〜C6アルキル」はC1〜C4アルキルであってもよく、またメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R10-1により置換のC1〜C6アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）、R10-2により置換又は無置換のC1〜C6アルコキシ（前記R10-2の個数は１個又は複数個[例えば2個、3個又は4個]であってもよく、複数個のR10-2が存在する場合、R10-2は同一でも異なっていてもよく；前記「C1〜C6アルコキシ」はC1〜C4アルコキシであってもよく、またメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシであってもよく；前記「R10-2により置換のC1〜C6アルコキシ」は例えばトリフルオロメトキシである）、R10-3により置換又は無置換のC3〜C10シクロアルキル（前記R10-3の個数は１個又は複数個[例えば2個、3個又は4個]であってもよく、複数個のR10-3が存在する場合、R10-3は同一でも異なっていてもよく；前記「C3〜C10シクロアルキル」はC3〜C6シクロアルキルであってもよく、またシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであってもよい）
、或いは、R10-4により置換又は無置換のC3〜C10ヘテロシクロアルキル（前記R10-4の個数は１個又は複数個[例えば2個、3個又は4個]であってもよく、複数個のR10-4が存在する場合、R10-4は同一でも異なっていてもよい）；全てのR10-1、R10-2、R10-3及びR10-4は独立してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素（例えばフッ素）であり；
R1は-NR5R6であり；
R5及びR6は独立して水素又はＣ1〜C10アルキル（例えばC1〜C6アルキル、また例えばC1〜C4アルキル、また例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル又はエチル）であり；そのうち、前記C1〜C10アルキルは1個又は複数個（例えば2、3又は4個）のR7によって置換され、複数個のR7置換基が存在する場合、R7は同一でも異なっていてもよく；R7は独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C3〜C10シクロアルキル及びC3〜C10ヘテロシクロアルキルから選択され；
或いは、R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成し（前記複素環は単環、縮合環、スピロ環又は架橋環であってもよく、また単環であってもよく；前記複素環は複素芳香環又は複素脂環であってもよく、また複素脂環であってもよく；前記複素脂環はヘテロアルキル又は複素環アルケニルであってもよく、またヘテロアルキルであってもよく；前記複素環は3〜10員の複素環であってもよく、また4〜9員の複素環であってもよく、また5〜7員の複素環であってもよく；ヘテロ原子はO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく[それが必ずN原子を含有し、当該N原子がL3と結合する]、またN原子のみであってもよく；ヘテロ原子の個数は1、2又は3個であってもよく、また1個又は2個であってもよく、また1個であってもよい）；前記置換の複素環における「置換」とは１個又は複数個（例えば2、3又は4個、また例えば2個）のR8によって置換されることを指し、複数個のR8置換基が存在する場合、R8は同一でも異なっていてもよく；R8は独立してハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、また例えばフッ素）、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル（例えばC1〜C4アルキル、また例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル）、又はC3〜C10シクロアルキルであってもよい。
【００７５】
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００７６】
X及びYはNから選択され；
R2はC1〜C10アルキル（例えばC1〜C6アルキル、また例えばC1〜C4アルキル、また例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル）、又は1個のヘテロ原子（ここで、アルキル鎖における-CH2-を置換するためのヘテロ原子のみを指し、後述する水素原子を置換するためのヘテロ原子[例えばハロゲン]ではない）を含有するC2〜C10ヘテロアルキル（そのうち、ヘテロ原子はO、S及びNであってもよく、またOであってもよく；前記「C2〜C10ヘテロアルキル」はC2〜C5ヘテロアルキルであってもよく、またC3〜C4ヘテロアルキルであってもよく、また2-メトキシエチルであってもよく；前記「C2〜C10ヘテロアルキル」がハロゲンによって置換され、かつヘテロ原子がOである場合、その末端はトリフルオロメトキシであってもよい）であり；そのうち、前記C1〜C10アルキルは１個又は複数個（例えば2、3又は4個、また例えば3個）のR4（そのうち、前記R4は独立してヒドロキシル又はＣ3〜C4ヘテロシクロアルキル[そのうち、ヘテロ原子はO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく、また酸素原子のみであってもよく；ヘテロ原子の個数は1個又は2個であってもよく、また1個であってもよく；前記「C3〜C4ヘテロシクロアルキル」はテトラヒドロフラニルであってもよく、またテトラヒドロフラン-2-イルであってもよい]である）によって置換され、複数個のR4置換基が存在する場合、R4は同一でも異なっていてもよく；前記C2〜C10ヘテロアルキルは１個又は複数個（例えば2、3又は4個、また例えば3個）のR4（そのうち、
前記R4は独立して水素又はハロゲン[例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、また例えばフッ素]である）によって置換され、複数個のR4置換基が存在する場合、R4は同一でも異なっていてもよく；
L1は-O-であり；
Rは水素、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、また例えばフッ素）、或、ヒドロキシル；
R3は水素であり；
ZはNH又はOであり；
L2は-CH2-であり；
L3はC1〜C6アルキレン（例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-又は-CH(CH2CH3)-；前記「C1〜C6アルキレン」がキラル炭素原子を含有する場合、前記キラル炭素原子はR配置、S配置又はそれらの混合物<例えばラセミ炭素原子>である）であり；
DはC6〜C10アリーレン（例えばフェニレン；C6〜C10アリーレンがフェニレンである場合、前記L2及びＬ3は互いにパラ位であってもよく、互いにメタ位であってもよい）であり；
mは0又は1であり；
R10はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、また例えばフッ素）、R10-1により置換又は無置換のC1〜C6アルキル（前記R10-1の個数は１個又は複数個[例えば2個、3個又は4個]であってもよく、複数個のR10-1が存在する場合、R10-1は同一でも異なっていてもよく；前記「C1〜C6アルキル」はC1〜C4アルキルであってもよく、またメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであってもよく；前記「R10-1により置換のC1〜C6アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）、R10-2により置換又は無置換のC1〜C6アルコキシ（前記R10-2の個数は１個又は複数個[例えば2個、3個又は4個]であってもよく、複数個のR10-2が存在する場合、R10-2は同一でも異なっていてもよく；前記「C1〜C6アルコキシ」はC1〜C4アルコキシであってもよく、またメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシであってもよく；前記「R10-2により置換のC1〜C6アルコキシ」は例えばトリフルオロメトキシである）、R10-3により置換又は無置換のC3〜C10シクロアルキル（前記R10-3の個数は１個又は複数個[例えば2個、3個又は4個]であってもよく、複数個のR10-3が存在する場合、R10-3は同一でも異なっていてもよく；前記「C3〜C10シクロアルキル」はC3〜C6シクロアルキルであってもよく、またシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであってもよい）、又はR10-4により置換又は無置換のC3〜C10ヘテロシクロアルキル（前記R10-4の個数は１個又は複数個[例えば2個、3個又は4個]であってもよく、複数個のR10-4が存在する場合、R10-4は同一でも異なっていてもよい）であり；全てのR10-1、R10-2、R10-3及びR10-4は独立してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素（例えばフッ素）であり；
R1は-NR5R6であり；
R5及びR6は独立してC1〜C10アルキル（例えばC1〜C6アルキル、また例えばC1〜C4アルキル、また例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル又はエチル）であり；
或いは、R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成し（前記複素環は単環、縮合環、スピロ環又は架橋環であってもよく、また単環であってもよく；前記複素環は複素芳香環又は複素脂環であってもよく、また複素脂環であってもよく；前記複素脂環はヘテロアルキル又は複素環アルケニルであってもよく、またヘテロアルキルであってもよく；前記複素環は3〜10員の複素環であってもよく、また4〜9員の複素環であってもよく、また5〜7員の複素環であってもよく；ヘテロ原子はO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく[それが必ずN原子を含有し、当該N原子がL3と結合する]、またN原子のみであってもよく；ヘテロ原子の個数は1、2又は3個であってもよく、また1個又は2個であってもよく、また1個であってもよい）；前記置換の
複素環における「置換」とは１個又は複数個（例えば2、3又は4個、また例えば2個）のR8によって置換されることを指し、複数個のR8置換基が存在する場合、R8は同一でも異なっていてもよく；R8独立してハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、また例えばフッ素）、ヒドロキシル、又はC1〜C6アルキル（例えばC1〜C4アルキル、また例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル）である。
【００７７】
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００７８】
X及びYはNから選択され；
R2はC1〜C10アルキル（例えばC1〜C6アルキル、また例えばC1〜C4アルキル、また例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル）、又は1個のヘテロ原子（ここで、アルキル鎖における-CH2-を置換するためのヘテロ原子のみを指し、後述する水素原子を置換するためのヘテロ原子[例えばハロゲン]ではない）を含有するC2〜C10ヘテロアルキル（そのうち、ヘテロ原子はO、S及びNであってもよく、またOであってもよく；前記「C2〜C10ヘテロアルキル」はC2〜C5ヘテロアルキルであってもよく、またC3〜C4ヘテロアルキルであってもよく、また2-メトキシエチルであってもよく；前記「C2〜C10ヘテロアルキル」がハロゲンによって置換され、かつヘテロ原子がOである場合、その末端がトリフルオロメトキシであってもよい）であり；そのうち、前記C1〜C10アルキルは１個又は複数個（例えば2、3又は4個、また例えば3個）のR4（そのうち、前記R4は独立してヒドロキシル又はＣ3〜C4ヘテロシクロアルキル[そのうち、ヘテロ原子はO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく、また酸素原子のみであってもよく；ヘテロ原子の個数は1個又は2個であってもよく、また1個であってもよく；前記「C3〜C4ヘテロシクロアルキル」はテトラヒドロフラニルであってもよく、またテトラヒドロフラン-2-イルであってもよい]である）によって置換され、複数個のR4置換基が存在する場合、R4は同一でも異なっていてもよく；前記C2〜C10ヘテロアルキルは１個又は複数個（例えば2、3又は4個、また例えば3個）のR4（そのうち、前記R4は独立して水素又はハロゲン[例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、また例えばフッ素]）によって置換され、複数個のR4置換基が存在する場合、R4は同一でも異なっていてもよく；
L1は-O-であり；
Rは水素であり；
R3は水素であり；
ZはOであり；
L2は-CH2-であり；
L3はC1〜C6アルキレン（例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-又は-CH(CH2CH3)-；前記「C1〜C6アルキレン」がキラル炭素原子を含有する場合、前記キラル炭素原子はR配置、S配置又はそれらの混合物<例えばラセミ炭素原子>である）であり；
DはC6〜C10アリーレン（例えばフェニレン；C6〜C10アリーレンがフェニレンである場合、前記L2及びＬ3は互いにパラ位であってもよく、互いにメタ位であってもよい）であり；
mは0又は1であり；
R10はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、また例えばフッ素）であり；
R1は-NR5R6であり；
R5及びR6は独立してC1〜C10アルキル（例えばC1〜C6アルキル、また例えばC1〜C4アルキル、また例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又
はtert-ブチル、また例えばメチル又はエチル）であり；
或いは、R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成し（前記複素環は単環、縮合環、スピロ環又は架橋環であってもよく、また単環であってもよく；前記複素環は複素芳香環又は複素脂環であってもよく、また複素脂環であってもよく；前記複素脂環はヘテロアルキル又は複素環アルケニルであってもよく、またヘテロアルキルであってもよく；前記複素環は3〜10員の複素環であってもよく、また4〜9員の複素環であってもよく、また5〜7員の複素環であってもよく；ヘテロ原子はO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく[それが必ずN原子を含有し、当該N原子がL3と結合する]、またN原子のみであってもよく；ヘテロ原子の個数は1、2又は3個であってもよく、また1個又は2個であってもよく、また1個であってもよい）；前記置換の複素環における「置換」とは１個又は複数個（例えば2、3又は4個、また例えば2個）のR8によって置換されることを指し、複数個のR8置換基が存在する場合、R8は同一でも異なっていてもよく；R8は独立してハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、また例えばフッ素）、ヒドロキシル、又はC1〜C6アルキル（例えばC1〜C4アルキル、また例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチル、また例えばメチル）である。
【００７９】
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００８０】
R2、R3、R5、R6又はRがC1〜C10アルキルである場合、前記C1〜C10アルキルはC1〜C6アルキルであることが好ましく；前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソブチル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであることが好ましい。
【００８１】
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００８２】
R2又はRがC2〜C10ヘテロアルキルである場合、前記C2〜C10ヘテロアルキルにおけるヘテロ原子はO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく、ヘテロ原子の個数は1〜5個（例えば1、2、3又は4）であることが好ましい。好ましくは、前記C2〜C10ヘテロアルキルにおけるヘテロ原子は酸素原子であり、ヘテロ原子の個数は1個又は2個であり；さらに好ましくは、前記C2〜C10ヘテロアルキルは
【００８３】
【化３６】
2019534337.tif 000037
であることが好ましい。
【００８４】
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００８５】
R2、R3又はRがC3〜C10シクロアルキルである場合、前記C3〜C10シクロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであることが好ましい。
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００８６】
R2又はRがC3〜C10ヘテロシクロアルキルである場合、前記C3〜C10ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子はO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく；ヘテロ原子の個数は1〜3個（例えば2個）であることが好ましく；前記C3〜C10ヘテロシクロアルキルは
【００８７】
【化３７】
2019534337.tif 000038
であることがさらに好ましい。
【００８８】
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００８９】
R2又はRがC2〜C10アルケニルである場合、前記C2〜C10アルケニルはビニルであることが好ましい。
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００９０】
R2又はRがC2〜C10アルキニルである場合、前記C2〜C10アルキニルはエチニルであることが好ましい。
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００９１】
R4、R7、R8、R9、R10がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であることが好ましい。
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００９２】
R4、R7、R8、R9、R10、R11又はR12がC3〜C10シクロアルキルである場合、前記C3〜C10シクロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであることが好ましい。
【００９３】
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００９４】
R4、R7、R9、R10、R11又はR12がC3〜C10ヘテロシクロアルキルである場合、前記C3〜C10ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子はO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく；ヘテロ原子の個数は1〜3個（例えば2個）であることが好ましく；ヘテロ原子の位置は結合サイトのオルト位、メタ位、パラ位のいずれかに位置してもよく；前記C3〜C10ヘテロシクロアルキルは炭素原子又はN原子によって結合することができ；前記C3〜C10ヘテロシクロアルキルは
【００９５】
【化３８】
2019534337.tif 000039
であることがさらに好ましい。
【００９６】
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００９７】
R4、R8、R9、R10、R11又はR12がC1〜C6アルキルである場合、前記C1〜C6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソブチル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであることが好ましい。
【００９８】
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【００９９】
前記R10がC1〜C6アルコキシである場合、前記C1〜C6アルコキシはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソブトキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシであることが好ましい。
【０１００】
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【０１０１】
R1において、R5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成する場合、前記複素環は以下のいずれかの構造であることが好ましい： 
【０１０２】
【化３９】
2019534337.tif 000040
さらに、前記置換の複素環は以下のいずれかの構造であることが好ましい：
【０１０３】
【化４０】
2019534337.tif 000041
*はキラル炭素中心を表し、それはＳ配置炭素、Ｒ配置炭素又はラセミ体であってもよく；例えば：前記
【０１０４】
【化４１】
2019534337.tif 000042
は
【０１０５】
【化４２】
2019534337.tif 000043
であってもよく；前記
【０１０６】
【化４３】
2019534337.tif 000044
は
【０１０７】
【化４４】
2019534337.tif 000045
であってもよく；前記
【０１０８】
【化４５】
2019534337.tif 000046
は
【０１０９】
【化４６】
2019534337.tif 000047
であってもよく；前記
【０１１０】
【化４７】
2019534337.tif 000048
は
【０１１１】
【化４８】
2019534337.tif 000049
であってもよい。
【０１１２】
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【０１１３】
好ましくは、前記R2-は以下のいずれかの構造であることが好ましい：
【０１１４】
【化４９】
2019534337.tif 000050
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【０１１５】
好ましくは、前記R2-L1-は以下のいずれかの構造であることが好ましい： 
【０１１６】
【化５０】
2019534337.tif 000051
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【０１１７】
好ましくは、前記Dがフェニレンである場合、-L3-R1はL2のオルト位、メタ位、又はパラ位に位置する。
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【０１１８】
前記式I化合物は、
【０１１９】
【化５１】
2019534337.tif 000052
であることが好ましく、
【０１２０】
【化５２】
2019534337.tif 000053
であることがさらに好ましい。好ましくは、前記式I-2において、RがHであり、mが0で
ある。
【０１２１】
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【０１２２】
R2又はRがC2〜C10ヘテロアルキルである場合、前記C2〜C10ヘテロアルキルにおけるヘテロ原子はO、S及びNから選択される１種又は複数種であってもよく、ヘテロ原子の個数は1〜5個（例えば1、2、3又は4）であることが好ましい。好ましくは、前記C2〜C10ヘテロアルキルにおけるヘテロ原子は酸素原子であり、ヘテロ原子の個数は1個又は2個であり；さらに好ましくは、前記C2〜C10ヘテロアルキルは
【０１２３】
【化５３】
2019534337.tif 000054
であることが好ましい。
【０１２４】
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【０１２５】
好ましくは、前記R2-は以下のいずれかの構造であることが好ましい： 
【０１２６】
【化５４】
2019534337.tif 000055
一態様において、前記化合物I、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグにおいて、各基の定義は以下の通りであり、定義されていない基は前記のいずれかの方案の通りである。
【０１２７】
好ましくは、前記R2-L1-は以下のいずれかの構造であることが好ましい： 
【０１２８】
【化５５】
2019534337.tif 000056
本発明の前記式Ｉで表される化合物は以下のいずれかの化合物から選択される：
【表Ａ】
2019534337.tif 000057
2019534337.tif 000058
2019534337.tif 000059
2019534337.tif 000060
2019534337.tif 000061
2019534337.tif 000062
【０１２９】
前記式I化合物及び式II化合物の製造は、当業者が本願の具体的な実施形態に記載の内容に基づき、反応物の構造を相応的に調整し、当分野の常識を組み合わせることで行われることができる。
【０１３０】
好ましくは、本発明は、さらに前記式A化合物と式B化合物とが以下のように還元的アミノ化反応を行い、前記式I化合物を得る工程を含む式Iで表される化合物の製造方法を提供する。即ち、
【０１３１】
【化５６】
2019534337.tif 000063
そのうち、X、Y、Z、R2、R3、R5、R6、R10、m、L1、L2、D及びR11の定義は前記の通りであり；L3はC1アルキレンである。
【０１３２】
前記式Iの化合物の製造方法において、前記還元的アミノ化反応の条件は当分野におけるこの種類の反応の通常条件を参照して選択することができる。
好ましくは、本発明は、さらに下記式C化合物と式D化合物とが以下のように還元的アミノ化反応を行い、前記式II化合物を得る工程を含む前記式IIで表される化合物の製造方法を提供する。即ち、
【０１３３】
【化５７】
2019534337.tif 000064
そのうち、X’、Y’、Z’、R’2、R’3、R5、R6、R’10、m’、L’1、L’2、L’3、D’及びR11の定義は前記の通りであり、L’3はC1アルキレンである。
【０１３４】
前記式IIの化合物の製造方法において、前記還元的アミノ化反応の条件は当分野におけるこの種類の反応の通常条件を参照して選択することができる。
本発明はさらに以下のいずれかの化合物を提供する： 
【０１３５】
【化５８】
2019534337.tif 000065
2019534337.tif 000066
本発明は、さらにTLR7アゴニストの製造における前記式I化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの応用を提供する。
【０１３６】
本発明は、さらにTLR7アゴニストの製造における前記式II化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの応用を提供する。
【０１３７】
本発明は、さらにTLR7の活性に関連の疾患の予防及び治療のための医薬の製造における前記式I化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの応用を提供する。
【０１３８】
本発明は、さらにTLR7の活性に関連の疾患の予防及び治療のための医薬の製造における前記式II化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの応用を提供する。
【０１３９】
前記「TLR7の活性に関連の疾患」は、黒色腫、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性結腸炎、肝線維症、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、インフルエンザ、その他のウイルス感染を含むが、これらに限定されない。
【０１４０】
本発明は、さらに治療有効量の前記式I化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ、及び薬学的に許容される一つ又は複数の薬品添加物を含有する医薬組成物を提供する。
【０１４１】
本発明は、さらに治療有効量の前記式II化合物、その互変異性体、その光学異性体、その重水素化物、その水和物、その溶媒和物、その多形体、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ、及び薬学的に許容される一つ又は複数の薬品添加物を含有する医薬組成物を提供する。
【０１４２】
特に説明しない限り、本明細書及び請求の範囲で使用される下記の用語は、下記の意味を指す。
本発明の前記化合物I及び化合物ＩＩにおける原子は天然原子であり、即ち、その同位体の混合物である。水素を例として、水素は、軽水素（1H）、重水素（2H）及び三重水素（3H）が天然存在比で存在する混合物である。
【０１４３】
本発明の前記「重水素化物」とは、分子中の１つ（又はいくつか）の水素原子中の重水素の存在量がその天然存在量の0.0156%より大きく100%までであることを意味する。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩であって、本発明で発見した特定置換基を有する化合物と、比較的非毒性の酸または塩基とから調製されたものである。本発明の化合物が比較的に酸性の官能基を含む場合は、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に、十分な量の塩基をこの化合物の中性形態と接触させる方法によって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウム塩または類似の塩を含む。本発明の化合物が比較的に塩基性の官能基を含む場合は、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に、十分な量の酸をこの化合物の中性形態と接触させる方法によって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜燐酸などのような無機酸を含む無機酸塩、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸など類似の酸のような有機酸を含む有機酸塩を含み、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸などのような有機酸の塩を含む（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）を参照）。本発明のある特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含むことで、任意の一つの塩基または酸付加塩に変換することができる。
【０１４４】
用語「プロドラッグ」とは、生理的条件の下で容易に化学的変化が発生して、本発明の化合物に変換されるものである。
医薬または薬理学活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは、非毒性であって所望の効果を達成するのに医薬または薬剤の十分な用量を指す。本発明における経口剤型について、組成物における活性物質の「有効量」とは、前記組成物における他の活性物質と併用する時に所望の効果を達成するのに必要な用量を指す。有効量の確認は、人によって変わり、受容体の年齢および一般状態によって決まり、また具体的な活性物質によって決まる。個別のケースでは、適切な有効量は、当業者が通常の試験に基づいて確認することができる。
【０１４５】
用語「アルキル」は、指定された炭素原子数を有する分岐鎖状または直鎖状の飽和炭化水素基を表し、例えば、「C1-C10アルキル」は通常に直鎖状または分岐鎖状の構造に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子を有する基を含む。例えば、「C1-C10アルキル」は、具体的にメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル及びデシルなどを含む。
【０１４６】
本発明におけるヘテロアルキル（例えばC2〜C10ヘテロアルキル）は、一般的にアルキル（前記アルキルは分岐鎖状又は直鎖状のアルキルであってもよい）における１個又は複数個（例えば2個、3個又は4個など）の-CH2-が１個又は複数個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子はO、S及びN中の１種又は複数種である）によって置換されたものであり、ヘテロアルキルが炭素原子で他の基と結合することと理解すべきである。
【０１４７】
本発明におけるヘテロアルキレン（例えばC2〜C6ヘテロアルキレン）は一般的にアルキレン（前記アルキレンは分岐鎖状又は直鎖状のアルキレンであってもよい）における１個又は複数個（例えば2個、3個又は4個など）の-CH2-が１個又は複数個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子はO、S又はN中の１種又は複数種である）によって置換されたものであり、ヘテロアルキレンが炭素原子で他の基と結合することと理解すべき；前記ヘテロアルキレンに置換がある場合、置換基は炭素原子及び／又は窒素原子に結合することができる。
【０１４８】
用語「シクロアルキル」とは、３〜１０個の炭素原子を有する一価の非芳香族飽和又は部分不飽和の環状炭化水素原子団（例えばC3-C6シクロアルキル）を指す。単環の炭素環の実例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルを含むが、これらに限定されない。用語「シクロアルキル」は、多環（例えば、二環及び三環）のシクロアルキル構造を含むが、これらに限定されない。７〜１２個の炭素原子を有する二環系炭素環は、例えばビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]又は[6,6]系の配置であることができ、或いは、例えばビス[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン及びビシクロ[3.2.2]デカンのような架橋環系の配置であることができる。
【０１４９】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、３〜８個の環原子を有する飽和の炭素環式基を指し、そのうち、少なくとも１個の環原子（例えば1〜5個）が独立してN、O、S、SO及びSO2から選択されるヘテロ原子であり、他の環原子がCである。当該基が炭素基又はヘテロ原子基であることができる。ヘテロシクロアルキルの実例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、4-チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ジヒドロインデニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキソラニル、1,3-ジオキリル、ピラゾリニル、ジチアシクロヘキシル、ジチアシクロペンチル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾール基、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン基、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサン基、3H-インドリル
、キノリニル及びN-ピリジル尿素を含むが、これらに限定されない。スピロ環、架橋環の部分も当該定義の範囲内に含まれる。ヘテロシクロアルキルはCと結合できるもの、又はNと結合できるものであり、結合できればよい（本願のある状況でNを介して結合するしかない、例えばR5と、R6と、それらが結合するN原子とは一緒になって置換又は無置換の複素環を形成する）。
【０１５０】
用語「アルケニル」とは、少なくとも一つの不飽和サイト、即ち、炭素−炭素sp2二重結合を有する２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状の一価炭化水素基（例えばC2-C6アルケニル、また例えばC2-C4アルケニル）を指し、かつ「シス」及び「トランス」配向又は「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。その実例は、ビニル、アリル、1-シクロペンタ−１−エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、５−ヘキセニル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、及び１−シクロヘキサ−３−エニルを含むが、これらに限定されない。
【０１５１】
用語「アルキニル」とは、少なくとも一つの不飽和サイト、即ち、炭素−炭素sp三重結合を有する２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状の一価炭化水素基（例えばC2-C6アルキニル、また例えばC2-C4アルキニル）を指す。その実例は、エチニル及びプロピニルを含むが、これらに限定されない。
【０１５２】
用語「ハロゲン」とは、一般的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
用語「複素環」と「複素環基」は互いに交換して使用することができ、３〜８個の環原子を有し、飽和と不飽和の部分を有する炭素環基を指し、そのうち、少なくとも１個の環原子が独立してN、O、S、SO及びSO2から選択されるヘテロ原子であり、他の環原子がCである。当該基は、炭素基であってもよくヘテロ原子基であってもよい。用語「複素環基」はヘテロシクロアルコキシを含む。「複素環基」は、さらにその複素環基が、飽和、部分不飽和、又は完全不飽和（即ち、芳香族）の炭素環又は複素環と縮合して形成した基を含む。複素環基の実例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、4-チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ジヒドロインデニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキソラニル、1,3-ジオキリル、ピラゾリニル、ジチアシクロヘキシル、ジチアシクロペンチル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾール基、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン基、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサン基、3H-インドリル、キノリニル和N-ピリジル尿素を含むが、これらに限定されない。スピロ環の部分も当該定義の範囲内に含まれる。複素環基はCと結合できるもの、又はNと結合できるものであり、結合できればよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（N-結合）又はピロール−３−イル（C-結合）であることができる。また、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ-結合）又はイミダゾール−３−イル（Ｃ-結合）であることができる。そのうち、２個の環炭素原子がオキソ（=O）によって部分的に置換された複素環基の実例は、ジヒドロイソインドール-1,3-ジオン基、及び1,1-ジオキソ-チオモルホリニルである。
【０１５３】
限定ではなく例として、炭素が結合する複素環は、ピリジンの2、3、4、5又は6位で結合し；ピリダジンの3、4、5又は6位で結合し；ピリミジンの2、4、5又は6位で結合し；ピラジンの2、3、5又は6位で結合し；フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの2、3、4又は5位で結合し；オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの2、4又は5位で結合し；イソオキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾールの３、４又は５位で結合し；アジリジンの2又は3位で結合し；アゼチジンの2、3又は4位
で結合し；キノリンの2、3、4、5、6、7又は8位で結合し；或いは、イソキノリンの1、3、4、5、6、7又は8位で結合するものである。炭素が結合する複素環の他の実例は、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、6-ピリジル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル、6-ピリダジニル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、6-ピリミジル、2-ピラジニル、3-ピラジニル、5-ピラジニル、6-ピラジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、又は5-チアゾリルを含む。
【０１５４】
限定ではなく例として、窒素が結合する複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリデン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、ジヒドロインドール、1H-インドールの1位で結合し、イソインドール又はジヒドロイソインドールの2位で結合し、モルホリンの4位で結合し、及びカルバゾール又はβ-カルボリンの9位で結合する。より典型的に、窒素が結合する複素環は、1-アジリジニル、1-アゼチジニル、1-ピロリル、1-イミダゾリル、1-ピラゾリル及び1-ピペリジニルを含む。
【０１５５】
当分野の通常の知識を違背しない基に、上記の各好ましい条件は、任意に組み合わせることができ、本発明の各好ましい実施例を得ることができる。
本発明で使用される全ての試薬及び原料は、市販品として入手できる。
【０１５６】
本発明の積極的な効果は、本発明の含窒素複素環化合物が高いＴＬＲ７アゴニスト活性を有し、かつ選択性が高く、安全性が良好であることにある。
【発明を実施するための形態】
【０１５７】
以下は、実施例に基づいて本発明を詳しく説明するが、本発明がこれらの実施例の範囲に限定されることを意味することはない。以下の実施例で具体的な条件を説明しない実験方法は、通常の方法及び条件に従い、又は商品の説明書に従って選択することができる。
【０１５８】
実施例1：2-(2-メトキシエトキシ)-9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０１５９】
【化５９】
2019534337.tif 000067
1、中間体1.1の合成
フタルイミドカリウム(7.3g，37mmol)を25ml無水DMFに添加し、室温で撹拌しながら4-シアノベンジルブロミド（7.6g，41mmol）の無水THF溶液25mlを添加し、添加した後、60℃に加熱し、3h反応させ、TLCにより追跡し、原料が消失した（PE/EA=5/1）。反応液を室温に冷却し、撹拌しながら50ml水を添加し、30min撹拌し、濾過し、ケーキを水で洗浄し、エタノールで溶脱し、乾燥して中間体1.1（白色固体，9g，収率93%）を得た。LC-MS: M+H+=263。
【０１６０】
2、中間体1.2の合成
中間体1.1（9g，34mmol）を200mlエタノールに添加し、85%ヒドラジン9mlを添加し、機械的攪拌下で、2h加熱還流し、白色固体が多量に析出し、LCMSにより追跡し、原料が消失した。反応液を室温に冷却し、濾過し、ろ液を濃縮した後に1Nの水酸化ナトリウム溶液100mlに添加し、ジクロロメタンで抽出し（50ml*3）、有機相を乾燥した後に濃縮し、中間体1.2（無色液体，4g，収率88%）を得た。LC-MS: M+H+=132。
【０１６１】
3、中間体1.3の合成
250ml三口フラスコに2，4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン（90%，6.2g，28.9mmol）を添加し、窒素保護下で、50ml無水THFを添加し、-70℃に降温し、DIPEA(7.46g，57.8mmol)を
ゆっくり滴下し、添加した後、中間体1.2（4g，30mmol）のTHF溶液50mlを滴下し、反応温度が-60℃を超えないように維持し、添加した後、-60℃で2h反応させ、TLCにより追跡し、原料がなくなった（PE/EA=2/1）。反応液を100ml氷水にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで抽出し（50ml*3）、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、20ml酢酸エチルにより室温でスラリー化して、中間体1.3（茶色固体，6g，収率72%）を得た。LC-MS: M+H+=290。
【０１６２】
4、中間体1.4の合成
100ml三口フラスコにNaH（0.91g，22.8mmol）を添加し、氷浴下で無水THF 10mlを添加し、超乾燥エチレングリコールモノメチルエーテル（4.73g，62.1mmol）をゆっくり滴下し、添加した後、氷浴で30min撹拌した。その反応液を中間体1.3（6g，20.7mmol）が溶解された無水THF溶液50mlにゆっくり滴下し、温度が10℃を超えないように維持し、添加した後、室温で2h反応させ、TLCにより追跡し、原料が消失した（PE/EA=2/1）。反応液を50ml氷水にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで抽出し（30ml*3）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、20ml酢酸エチルによりスラリー化して、中間体1.4（茶色固体，5g，収率73%）を得た。LC-MS: M+H+=330。
【０１６３】
5、中間体1.5の合成
250ml三口フラスコに80mlエタノール及び40ml水を添加し、撹拌しながら塩化アンモニウム固体（4.87g，91.1mmol）及び還元鉄粉（4.24g，75.9mmol）を添加し、添加した後、還流に昇温し、30min反応させ、その後中間体1.4（5g，15.2mmol）を添加し、2h還流反応させ、TLCにより追跡し、原料が消失した(DCM/MeOH=20/1)。熱いうちに濾過し、ケーキをエタノールで洗浄し、ろ液を濃縮してエタノールを除去し、酢酸エチルで抽出し（30ml*3）、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮して中間体1.5（赤褐色固体，3.2g，収率70%）を得た。LC-MS: M+H+=300。
【０１６４】
6、中間体1.6の合成
中間体1.5（3.2g，10.7mmol）を60ml乾燥アセトニトリルに添加し、室温で撹拌しながらカルボニルジイミダゾール（3.45g，21.4mmol）を添加し、添加した後、16h還流反応させ、TLCにより追跡し、原料が消失した（DCM/MeOH=20/1）。反応液を濃縮し、濃縮液に水を添加し、30min撹拌し、酢酸エチルで抽出し（30ml*3）、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮し、粗製品を酢酸エチルによりスラリー化して、中間体1.6（黄褐色固体，2.5g，収率72%）を得た。LC-MS: M+H+= 326。
【０１６５】
7、中間体1.7の合成
中間体1.6（2.5g，7.7mmol）を75%のギ酸水溶液20mlに添加し、湿ったRaney Niを添加し、1h加熱還流し、TLCにより追跡し、原料が消失した（DCM/MeOH=20:1）。濾過し、ろ液を濃縮し、残留物を50ml飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（20ml*3）、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体1.7（白色固体，1.3g，収率40%）を得た。LC-MS: M+H+=329。
【０１６６】
8、実施例1化合物の合成
中間体1.7（100mg，0.3mmol）、テトラヒドロピロール（43mg，0.6mmol）、氷酢酸（55mg，0.9mmol）を1，2-ジクロロエタン（5ml）に添加し、撹拌しながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（194mg，0.9mmol）を添加し、添加した後、室温で一晩中撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（65mg，0.3mmol）を追加し、室温で2h撹拌し、TLCにより追跡し、原料が消失した（DCM/MeOH=10:1）。反応液に10ml飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、DCMで抽出し（10ml*3）、有機相を乾燥した後に、産品を分取シリカゲルプレートにより精製して、実施例1（白色固体，20mg，収率17%）を得た。1H-NMR(400
MHz, d6-DMSO) δ 11.25 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.34 (m, 4H), 4.93 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.07 - 2.77 (m, 4H), 1.78 (m, 4H). LC-MS: M+H+=384。
【０１６７】
実施例2：2-(2-メトキシエトキシ)-9-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０１６８】
【化６０】
2019534337.tif 000068
実施例1の仕方に従って、中間体1.7とアゼチジンが還元的アミノ化により反応して実施例2化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.27 (q, J = 8.3 Hz, 4H), 4.89 (s, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 2H). LC-MS: M+H+=370。
【０１６９】
実施例3：2-(2-メトキシエトキシ)-9-(4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０１７０】
【化６１】
2019534337.tif 000069
実施例1の仕方に従って、中間体1.7とピペリジンが還元的アミノ化により実施例3化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 11.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.26 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.75 - 1.24 (m, 6H). LC-MS: M+H=398。
【０１７１】
実施例4：2-(2-メトキシエトキシ)-9-(4-(アゼパン-1-イルメチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０１７２】
【化６２】
2019534337.tif 000070
実施例1の仕方に従って、中間体1.7とアゼパンが還元的アミノ化により実施例4化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 11.27 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.40 (d, J = 66.7 Hz, 4H), 4.93 (s, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.29 (m, 4H),
3.23 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 1.95 - 1.43 (m, 8H). LC-MS: M+H+=412。
【０１７３】
実施例5：(R)-9-(4-((3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)- 7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０１７４】
【化６３】
2019534337.tif 000071
実施例1の仕方に従って、中間体1.7と(R)-3-フルオロピロリジンが還元的アミノ化により実施例5化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ=11.26 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.28 (s, 4H), 5.25 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.33(t, J=4.8Hz, 2H), 3.63(t, J=4.8Hz, 2H), 3.58(s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.29 (s, 1H), 2.07-2.16(m, 1H), 1.83-1.91(m, 1H). LC-MS: M+H+= 402。
【０１７５】
実施例6：(R)-9-(4-((3-ヒドロキシルピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)- 7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０１７６】
【化６４】
2019534337.tif 000072
実施例1の仕方に従って、中間体1.7と(R)ピロリジン-3-オールが還元的アミノ化により実施例6化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 11.23 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.29 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 4.90 (s, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.23 (S, 3H), 3.10 - 2.57 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.62 (m, 1H). LC-MS: M+H+=400。
【０１７７】
実施例7：(4-((2-(2-メトキシエトキシ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)メチル)ベンジル)-D-プロリンメチルの製造
【０１７８】
【化６５】
2019534337.tif 000073
実施例1の仕方に従って、中間体1.7とD-プロリンメチル塩酸塩が還元的アミノ化により実施例7化合物を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=9.40 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.39-7.41(d, 2H), 7.26-7.31(m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.50 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.93 (s, 1H),
3.77(t, J=4.8Hz, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.82-1.94(m, 3H). LC-MS: M+H+=442.5。
【０１７９】
実施例8：(4-((2-(2-メトキシエトキシ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)メチル)ベンジル)-L-プロリンメチル
【０１８０】
【化６６】
2019534337.tif 000074
実施例1の仕方に従って、中間体1.7とＬ-プロリンメチル塩酸塩が還元的アミノ化により実施例8化合物を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=9.74 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.39-7.41 (d, 2H), 7.27-7.29(d, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.49(t, J=4.8Hz, 2H), 3.87-3.92(m, 1H), 3.77 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.61-3.61(m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 3.09
(s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.81-1.96(m, 3H). LC-MS: M+H+=442。
【０１８１】
実施例9：9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０１８２】
【化６７】
2019534337.tif 000075
実施例1の仕方に従って、中間体1.7とジメチルアミン塩酸塩が還元的アミノ化により実施例9化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ=11.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 4.33 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.52-3.64(m, 4H), 3.33(s, 3H)2.27 (s, 6H). LC-MS: M+H+ =358。
【０１８３】
実施例10：9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０１８４】
【化６８】
2019534337.tif 000076
実施例1の仕方に従って、中間体1.7とジエチルアミンが還元的アミノ化により実施例10化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 11.26 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 - 7.17 (m, 4H), 4.9 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 5.4, 3.9 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 5.3, 3.9 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H),2.99 (m, 4H), 1.34 - 0.94 (m, 6H). LC-MS: M+H+=386。
【０１８５】
実施例11：9-(4-((2-オキサゾール-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)ベンジル
)-2-(2-メトキシエトキシ)- 7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０１８６】
【化６９】
2019534337.tif 000077
実施例1の仕方に従って、中間体1.7と2-オキサゾール-7-アザスピロ[3.5]ノナンヘミオキサラートが還元的アミノ化により実施例11化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ
9.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 5.03
(s, 2H), 4.48 (dd, J = 5.4, 4.2 Hz, 2H), 4.37 (s, 4H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.37 (s, 4H), 1.91 (s, 4H). LC-MS: M+H+ =440。
【０１８７】
実施例12：2-(2-メトキシエトキシ)-9-(4-((シス-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０１８８】
【化７０】
2019534337.tif 000078
実施例1の仕方に従って、中間体1.7とシス-2-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-C]ピロールが還元的アミノ化により実施例12化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ= 11.25 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.28 (s, 4H), 4.92 (s, 2H), 4.33 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.63(t, J = 4.8Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.67-2.79(m, 4H), 2.31-2.48 (m, 9H). LC-MS: M+H+=439.
実施例13：2-(2-メトキシエトキシ)-9-(4-((2-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプタン-2-イル)メチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０１８９】
【化７１】
2019534337.tif 000079
実施例1の仕方に従って、中間体1.7と2-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプタンが還元的アミノ化により実施例13化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 11.27 (s, 1H), 7.96 (s,
1H), 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.32 - 4
.27 (m, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.24
(s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.68 - 1.37 (m, 4H). LC-MS: M+H+=410。
【０１９０】
実施例14：2-(2-メトキシエトキシ)-9-(4-(1-(ピロリジン-1-イル)エチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０１９１】
【化７２】
2019534337.tif 000080
1、中間体14.1の合成
実施例1の合成操作に従って、中間体1.6を得て、中間体1.6（600mg，1.84mmol）を無水THFに添加し、氷浴で3M臭化メチルマグネシウムのTHF溶液(3.7ml，11.1mmol)を滴下し、滴下した後に室温で1h撹拌し、その後一晩中還流反応させ、LCMSにより追跡し、原料がなくなった。反応液を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液にゆっくり添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出し（15ml*3）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、製品9-(4-アセチルベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン（無色粘性液体，300mg，収率：47.5%）を得た。LC-MS: M+H+=343。
【０１９２】
2、実施例14の合成
中間体14.1（100mg，0.29mmol）を5ml乾燥テトラヒドロフランに添加し、テトラヒドロピロール（62mg，0.88mmol）及びテトライソプロポキシチタン（250mg，0.88mmol）を添加し、封管で60℃に加熱し、一晩中反応させ、室温に冷却し、さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（186mg，0.88mmol）を添加し、添加した後、60℃で6h撹拌し、LCMSにより追跡し、少量の原料が残留した。反応液に酢酸エチルを添加し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、粗製品を分取シリカゲルプレートにより精製して実施例14（30mg，25.8%）を得た。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 11.27 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52
(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.41-4.21 (m, 3H), 4.08 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 1.97-1.73 (m, 4H), 1.54-1.52 (m, 2H). LC-MS: M+H+=398。
【０１９３】
実施例15：2-(2-メトキシエトキシ)-9-(4-(1-(ピペリジン-1-イル)エチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０１９４】
【化７３】
2019534337.tif 000081
実施例14の合成操作に従って、中間体14.1とピペリジンが還元的アミノ化により実施例15化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ=11.31 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.39 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.32-4.35(m, 2H),
3.61-3.64 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.10 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.54
(s, 1H), 1.63-1.85(s, 7H), 1.27-1.33(m, 2H). LC-MS: M+H+=412。
【０１９５】
実施例16：2-(2-メトキシエトキシ)-9-(4-(1-(アザシクロヘプタン-1-イル)エチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０１９６】
【化７４】
2019534337.tif 000082
実施例14の合成操作に従って、中間体14.1とアゼパンが還元的アミノ化により実施例16化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ=11.27 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56-7.57 (d, 2H), 7.33-7.35 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.28-4.30(m, 2H), 3.58-3.60(m, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 1.48-1.75(m, 11H). LC-MS: M+H+=426。
【０１９７】
実施例17：
【０１９８】
【化７５】
2019534337.tif 000083
1、中間体17.1の合成
実施例1の合成操作に従って、中間体1.6を得て、中間体1.6（150mg，0.46mmol）を無水THFに添加し、氷浴で2M臭化エチルマグネシウムのTHF溶液(1.4ml，2.76mmol)を滴下し、滴下した後に室温で1h撹拌し、その後一晩中還流反応させ、LCMSにより追跡し、原料がなくなった。反応液を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液にゆっくり滴下してクエンチし、酢酸エチルで抽出し（10ml*3）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、製品9-(4-アセチルベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン（淡黄色固体，85mg，収率：52%）を得た。LC-MS: M+H+=357。
【０１９９】
2、実施例17の合成
中間体17.1（85mg，0.24mmol）を5ml乾燥テトラヒドロフランに添加し、テトラヒドロピロール（51mg，0.72mmol）及びテトライソプロポキシチタン（204mg，0.72mmol）を添加し、封管で60℃に加熱し、一晩中反応させ、室温に冷却し、さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（153mg，0.72mmol）を添加し、添加した後、60℃で6h撹拌し、LCMSにより追跡し、少量の原料が残留した。反応液に酢酸エチルを添加し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、粗製品を分取シリカゲルプレートにより精製して実施例17（20mg，20.4%）を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 11.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.60-3.58 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.87 - 2.66 (m, 4H), 2.13 - 1.64 (m, 6H), 0.56 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS: M+H+=412。
【０２００】
実施例18
【０２０１】
【化７６】
2019534337.tif 000084
実施例1の合成操作に従って、開始原料3-シアノベンジルブロマイドが8工程の反応を経て実施例18化合物を得た。1H-NMR(400MHz , CDCl3), δ=7.77 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 4.48 (t, J = 4.4Hz , 2H), 3.77(t, J = 4.4Hz , 2H), 3.69 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.62 (s, 4H), 1.80 (s, 4H). LC-MS: M+H+=384。
【０２０２】
実施例19：2-(2-メトキシエトキシ)-9-(3-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２０３】
【化７７】
2019534337.tif 000085
実施例18の仕方に従って、中間体18.7とアゼチジンが還元的アミノ化により実施例19化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ=7.99 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.13-7.1
7(m, 3H), 4.92 (s, 2H), 4.34 (t, J = 4.4Hz, 2H), 3.63 (t, J = 4.4Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.07 (t, J = 6.8Hz, 4H), 1.91-1.98 (m, 2H). LC-MS: M+H+=370。
【０２０４】
実施例20：2-(2-メトキシエトキシ)-9-(3-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２０５】
【化７８】
2019534337.tif 000086
実施例18の仕方に従って、中間体18.7とピペリジンが還元的アミノ化により実施例20化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ=11.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.25-7.28(m,
2H), 7.16-7.18 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.33 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.62(t, J=4.8Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.26 (s, 4H), 1.41-1.47 (m, 4H), 1.33-1.38(m, 2H). LC-MS: M+H+=398。
【０２０６】
実施例21：2-(2-メトキシエトキシ)-9-(3-(アゼパン-1-イルメチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２０７】
【化７９】
2019534337.tif 000087
実施例18の仕方に従って、中間体18.7とアゼパンが還元的アミノ化により実施例21化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ=11.33 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.33-7.46(m, 4H), 4.96(s, 2H), 4.32 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.60-3.63(m, 4H), 2.97(s, 4H), 1.70(m, 4H), 1.57(m, 4H). LC-MS: M+H+=412。
【０２０８】
実施例22：(R)-9-(3-((3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)- 7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２０９】
【化８０】
2019534337.tif 000088
実施例18の仕方に従って、中間体18.7と(R)-3-フルオロピロリジンが還元的アミノ化により実施例22化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 11.22 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 5.22-5.14 (m, 0.5H), 5.10 - 5.02 (m, 0.5H), 4.90 (s, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1
H), 1.91-1.71 (m, 1H). LC-MS: M+H+= 402。
【０２１０】
実施例23：(3-((2-(2-メトキシエトキシ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)メチル)ベンジル)-D-プロリンメチルの製造
【０２１１】
【化８１】
2019534337.tif 000089
実施例18の仕方に従って、中間体18.7とD-プロリンメチル塩酸塩が還元的アミノ化により実施例23化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 11.21 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 3.78 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.43 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.29 (dd, J = 16.4, 8.2 Hz, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.66 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H). LC-MS: M+H+= 442。
【０２１２】
実施例24：(3-((2-(2-メトキシエトキシ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)メチル)ベンジル)-L-プロリンメチルの製造
【０２１３】
【化８２】
2019534337.tif 000090
実施例18の仕方に従って、中間体18.7とＬ-プロリンメチル塩酸塩が還元的アミノ化により実施例24化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 11.21 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 3.78 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.43 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.29 (dd, J = 16.4, 8.2 Hz, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.66 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz,
2H). LC-MS: M+H+= 442。
【０２１４】
実施例25：2-(2-メトキシエトキシ)-9-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２１５】
【化８３】
2019534337.tif 000091
実施例18の仕方に従って、中間体18.7とN-メチルピペラジンが還元的アミノ化により実施例25化合物を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=7.85 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d
, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 4.49(t, J = 4.4Hz, 2H), 3.77(t, J = 4.4Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.52 (s, 8H), 2.34 (s, 3H). LC-MS: M+H+=413。
【０２１６】
実施例26：2-(2-メトキシエトキシ)-9-(3-(1-(ピロリジン-1-イル)エチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【０２１７】
【化８４】
2019534337.tif 000092
実施例14の合成方法を参照して、中間体18.6がグリニャール反応、還元的アミノ化反応を経て実施例26化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.16 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.65-2.52 (m, 4H), 1.60-1.40 (m, 4H), 1.21 (d, J = 9.7 Hz, 3H). LC-MS: M+H+= 398。
【０２１８】
実施例27：2-ブトキシ-9-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２１９】
【化８５】
2019534337.tif 000093
1、中間体27.1の合成
150ml無水エタノールに3-シアノベンジルブロマイド（15g，76.51mmol）、テトラヒドロピロール（5.99g，84.15mmol）及び炭酸カリウム（31.7g，229.5mmol）を順次に添加し、65℃に加熱し、2h反応させ、TLCにより追跡し、原料が消失した（DCM/MeOH=10:1）。反応液を室温に冷却し、濾過し、ろ液を濃縮し、ジクロロメタンを添加し、水で洗浄し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体27.1（黄色油状物，12g，収率：84%）を得た。LC-MS: M+H+=187。
【０２２０】
2、中間体27.2の合成
水素化アルミニウムリチウム（4.9g，129mmol）を乾燥THFに添加し、窒素保護下で0℃に冷却し、撹拌しながら中間体27.1のTHF溶液をゆっくり滴下し、温度が10℃を超えないように維持し、添加した後、室温で撹拌しながら2h反応させた。LCMSにより追跡し、原料が消失した。氷浴で反応液に4.9ml水をゆっくり滴下し、15%の水酸化ナトリウム水溶液4.9ml及び14.7ml水を添加し、添加した30min後に濾過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄し、有機相を濃縮し、蒸発乾燥して中間体27.2（黄色油状液体，9.9g，収率：81%）を得た。LC-MS: M+H+=191。
【０２２１】
3、中間体27.3の合成
2，4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン（9.62g，49.5mmol）を50ml乾燥THFに添加し、-70℃に冷却し、DIPEA(9.62g，74.4mmol)を滴下し、添加した後、中間体27.2（9.9g，52.1mmol）のTHF溶液を滴下し、温度が-60℃を超えないように維持し、添加した後、-70℃で2h反応させ、LCMSにより追跡し、原料が消失した。反応液を氷水にゆっくり滴下し、酢酸エチルで抽出し（50ml*3）、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮した後、粗製品を酢酸エチルによりスラリー化して、中間体27.3（黄色固体，4.1g，収率：24%）を得た。LC-MS: M+H+=348。
【０２２２】
4、中間体27.4の合成
50ml三口フラスコにNaH（31mg，1.3mmol）を添加し、氷浴で無水THF5mlを添加し、超乾燥ｎ-ブタノール（2.62g，35mmol）をゆっくり添加し、添加した後、氷浴で30min撹拌した。この反応液を中間体27.3（410mg，1.18mmol）を溶解した無水THF溶液10mlにゆっくり滴下し、温度が10℃を超えないように維持し、添加した後、室温で2h反応させ、TLCにより追跡し、原料が消失した（DCM/MeOH=20/1）。反応液を20ml氷水にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで抽出し（10ml*3）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体27.4（茶色固体，300mg，収率66%）を得た。LC-MS: M+H+=386。
【０２２３】
5、中間体27.5の合成
100ml三口フラスコに20mlエタノール及び10ml水を添加し、撹拌しながら塩化アンモニウム固体（250mg，4.67mmol）及び還元鉄粉（217mg，3.89mmol）を添加し、添加した後、還流に昇温し、30min反応させ、その後中間体27.4（300mg，0.78mmol）を添加し、2h還流反応させ、TLCにより追跡し、原料が消失した(DCM/MeOH=20/1)。熱いうちに濾過し、ケーキをエタノールで洗浄し、ろ液を濃縮してエタノールを除去し、酢酸エチルで抽出し（30ml*3）、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体27.5（赤褐色固体，150mg，収率54%）を得た。LC-MS: M+H+=356。
【０２２４】
6、実施例27の合成
中間体27.5（150mg，0.42mmol）を5ml乾燥アセトニトリルに添加し、室温で撹拌しながらカルボニルジイミダゾール（137mg，0.84mmol）を添加し、添加した後、外部温度90℃封管で16h反応させ、TLCにより追跡し、原料が消失した（DCM/MeOH=20/1）。反応液に水
を添加し、30min撹拌し、酢酸エチルで抽出し（10ml*3）、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例27（黄褐色固体，40mg，収率25%）を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ=8.32 (s, 1H), 7.89 (s, 1H),
7.49 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24-7.31(m, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.54-1.61 (m, 2H), 1.32-1.41 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS: M+H+=382。
【０２２５】
実施例28：9-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２２６】
【化８６】
2019534337.tif 000094
実施例27の仕方に従って、ｎ-ブタノールの代わりに、（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メタノールを使用して中間体27.3と反応させ、さらに還元及び環化反応を経て実施例28化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ10.72 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.16 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.77 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.25-3.17 (m, 4H), 1.87 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.47 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.11 (dt, J = 12.0, 7.6 Hz, 2H). LC-MS: M+H+= 424。
【０２２７】
実施例29：2-(2-シクロプロピルエトキシ)- 9-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)- 7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２２８】
【化８７】
2019534337.tif 000095
実施例27の仕方に従って、ｎ-ブタノールの代わりに、2-シクロプロピルエタノールを使用して、中間体27.3と反応させ、さらに還元及び環化反応を経て実施例29化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.43-3.37 (m,
6H), 1.87 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 1.37 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.70 - 0.59 (m, 1H), 0.38 - 0.27 (m, 2H), 0.01 -0.08 (m, 2H). LC-MS: M+H+= 394。
【０２２９】
実施例30：2- (2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)- 9-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)- 7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２３０】
【化８８】
2019534337.tif 000096
実施例27の仕方に従って、ｎ-ブタノールの代わりに、2-(2-メトキシエトキシ)エタノールを使用して、中間体27.3と反応させ、さらに還元及び環化反応を経て実施例30化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.25 (ddd, J = 30.6, 20.9, 9.1 Hz, 4H), 4.85 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 5H), 3.39 (dt, J = 6.7, 5.4 Hz, 6H), 3.28 (d, J = 9.6 Hz, 6H), 1.97 - 1.78 (m, 4H). LC-MS: M+H+=428。
【０２３１】
実施例31：2- (ブチルアミノ)- 9-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)- 7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【０２３２】
【化８９】
2019534337.tif 000097
1、中間体31.1の合成
中間体27.1（500mg，1.44mmol）、n-ブチルアミン（126mg，1.72mmol）及び炭酸カリウム（597mg，4.32mmol）を5ml無水DMFに添加し、50℃に加熱し、16h反応させ、LCMSにより追跡し、原料が消失した。反応液を20ml水に添加し、酢酸エチルで抽出し(10ml*3)、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体31.1（茶色固体，290mg，52.4%）を得た。LC-MS: M+H+=384。
【０２３３】
2、 中間体31.2の合成
100ml三口フラスコに20mlエタノール及び10ml水を添加し、撹拌しながら塩化アンモニウム固体（242mg，4.53mmol）及び還元鉄粉（211mg，3.77mmol）を添加し、添加した後、還流に昇温し、30min反応させ、その後中間体31.1（290mg，0.75mmol）を添加し、2h還流反応させ、TLCにより追跡し、原料が消失した(DCM/MeOH=20/1)。熱いうちに濾過し、ケーキをエタノールで洗浄し、ろ液を濃縮してエタノールを除去し、酢酸エチルで抽出し（30ml*3）、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体31.2（赤褐色固体，210mg，収率78.5%）を得た。LC-MS: M+H+=355。
【０２３４】
3、実施例31の合成
中間体31.2（210mg，0.59mmol）を5ml乾燥アセトニトリルに添加し、室温で撹拌しながらカルボニルジイミダゾール（144mg，0.89mmol）を添加し、添加した後、外部温度90℃封管で16h反応させ、TLCにより追跡し、原料が消失した（DCM/MeOH=20/1）。反応液に水を添加し、30min撹拌し、酢酸エチルで抽出し（10ml*3）、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例31（黄褐色固体，30mg，収率13%）を得た。1H-NMR(400MHz, d-DMSO), δ=10.83 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.42 (s, 4H), 2.80-2.84 (m, 2H), 1.89 (s, 4H), 1.53-1.61 (m, 2H), 1.25-1.33(m, 2H), 0.86 (t, J =
7.4 Hz, 3H). LC-MS: M+H+=381。
【０２３５】
実施例32：2-((2-メトキシエチル)アミノ)- 9-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)- 7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２３６】
【化９０】
2019534337.tif 000098
実施例31の仕方に従って、n-ブチルアミンの代わりに、2-メトキシエチルアミンを使用して、中間体27.3と反応させ、さらに還元及び環化反応を経て実施例32化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d-DMSO), δ=11.26 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.28 (s, 4H), 5.25 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.33 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.58-3.64 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.29 (s, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.83-1.91 (m, 1H). LC-MS:
M+H+=383。
【０２３７】
実施例33：2-ブチルチオ- 9-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)- 7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２３８】
【化９１】
2019534337.tif 000099
実施例27の仕方に従って、n-ブタノールの代わりに、チオn-ブタノールを使用して、中間体27.3と反応させ、さらに還元及び環化反応を経て実施例33化合物を得た。1H-NMR(400MHz, d-DMSO), δ=10.79 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19-7.33(m, 3H), 4.87 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.44 (t, J=6.4Hz, 4H), 2.32(t, J=7.2Hz, 2H), 1.90 (t, J=6.6 Hz, 4H), 1.34-1.44 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 2H), 0.78 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: M+H+=398。
【０２３９】
実施例34：2-ブチルスルフィニル-9-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【０２４０】
【化９２】
2019534337.tif 000100
実施例33化合物（160mg，0.40mmol）を5mlジクロロメタンに添加して溶解させ、室温でm-CPBA(122mg，0.60mmol)を添加し、添加した後、室温で2h撹拌し、TLCにより追跡し、原料が消失した。反応液に20mlジクロロメタンを添加し、10ml飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例34化合物及び実施例35化合物をそれぞれ得た。
【０２４１】
【化９３】
2019534337.tif 000101
1H-NMR(400MHz, d-DMSO), δ=10.74 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.29-7.30 (m, 3H), 7.17-7.21 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.07 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.40 (t, J=6.4Hz, 4H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.50-2.55 (m, 1H), 1.86 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 1.50-1.58(m, 2H), 1.24-1.38(m, 2H), 0.83 (t, J=7.2Hz, 3H). LC-MS: M+H+=414.
実施例35：2-ブチルスルホニル-9-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【０２４２】
【化９４】
2019534337.tif 000102
製造方法は、実施例３４と同じである。
【０２４３】
1H-NMR(400MHz, d-DMSO), δ=10.77 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.29-7.31(m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.43 (t, J=6.4Hz, 4H), 2.95(m, 2H), 1.89 (t, J=6.4Hz, 4H), 1.56-1.64(m, 2H), 1.27-1.37(m, 2H), 0.84 (t, J=7.2Hz, 3H).
LC-MS: M+H+=430.
実施例36 2-(2-メトキシエチル)-9-(1-(4-ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)エチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２４４】
【化９５】
2019534337.tif 000103
1、中間体36.1の合成
フタルイミド(76.29g，43mmol)、トリフェニルホスフィン（11.22g，43mmol）及び4-(1-ヒドロキシエチル)フェニルニトリル（4.34g，29mmol）を200ml無水THFに添加し、氷浴でDIAD(8.65g，43mmol)を滴下し、滴下した後に室温で16h撹拌し、TLCにより追跡し、原料が消失した（PE/EA=2/1）。反応液を濃縮し、メタノールで2回交換し、メタノール溶液が約100mlになるまで濃縮し、室温で30min撹拌し、濾過し、ケーキをメタノールで洗浄し、乾燥して中間体36.1（白色固体，5.6g，収率70%）を得た。LC-MS: M+H+=277。
【０２４５】
2、中間体36.2の合成
中間体36.1（5.6g，20mmol）を200mlエタノールに添加し、85%ヒドラジン2.1gを添加し、機械的攪拌下で、2h加熱還流し、白色固体が多量に析出し、LCMSにより追跡し、原料が消失した。反応液を室温に冷却し、濾過し、ろ液を濃縮した後に1Nの水酸化ナトリウム溶液100mlを添加し、ジクロロメタンで抽出し（50ml*3）、有機相を乾燥した後に濃縮して、中間体36.2（無色液体，2.9g，収率99%）を得た。LC-MS: M+H+=147。
【０２４６】
3、中間体36.3の合成
250ml三口フラスコに2，4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン（90%，4.78g，22mmol）を添
加し、窒素保護下で、50ml無水THFを添加し、-70℃に降温し、DIPEA(5.73g，44mmol)をゆっくり滴下し、添加した後、中間体36.2（3.4g，23mmol）のTHF溶液50mlを添加し、温度が-60℃を超えないように維持し、添加した後、-60℃で2h反応させ、TLCにより追跡し、原料がなくなった（PE/EA=2/1）。反応液を100ml氷水にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで抽出し（50ml*3）、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、20ml酢酸エチルにより室温でスラリー化して、中間体36.3（茶色固体，4.7g，収率70%）を得た。LC-MS: M+H+=304。
【０２４７】
4、中間体36.4の合成
100ml三口フラスコにNaH（0.68g，17mmol）を添加し、氷浴で無水THF10mlを添加し、超乾燥エチレングリコールモノメチルエーテル（3.53g，46mmol）をゆっくり滴下し、添加した後、氷浴で30min撹拌した。この反応液を、中間体36.3（4.7g，15mmol）が溶解された無水THF溶液50mlにゆっくり滴下し、温度が10℃を超えないように維持し、添加した後、室温で2h反応させ、TLCにより追跡し、原料が消失した（PE/EA=2/1）。反応液を50ml氷水にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで抽出し（30ml*3）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、20ml酢酸エチルによりスラリー化して、中間体36.4（茶色固体，3.4g，収率65%）を得た。LC-MS: M+H+=344。
【０２４８】
5、中間体36.5の合成
250ml三口フラスコに80mlエタノール及び40ml水を添加し、撹拌しながら塩化アンモニウム固体（2.68g，50mmol）及び還元鉄粉（3.36g，60mmol）を添加し、添加した後、還流に昇温し、30min反応させ、その後、中間体36.4（3.4g，10mmol）を添加し、2h還流反応させ、TLCにより追跡し、原料が消失した(DCM/MeOH=20/1)。熱いうちに濾過し、ケーキをエタノールで洗浄し、ろ液を濃縮してエタノールを除去し、酢酸エチルで抽出し（30ml*3）、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮して中間体36.5（赤褐色油状物，3.1g，収率99%）を得た。LC-MS: M+H+=314。
【０２４９】
6、中間体36.6の合成
中間体36.5（3.13g，10 mmol）を60ml乾燥アセトニトリルに添加し、室温で撹拌しながらカルボニルジイミダゾール（3.24g，20mmol）を添加し、添加した後、16h還流反応させ、TLCにより追跡し、原料が消失した（DCM/MeOH=20/1）。反応液を濃縮し、濃縮液に水を添加し、30min撹拌し、酢酸エチルで抽出し（30ml*3）、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体36.6（黄褐色固体，1.3g，収率38%）を得た。LC-MS: M+H+=340。
【０２５０】
7、中間体36.7の合成
中間体36.6（0.6g，1.8mmol）を75%のギ酸水溶液20mlに添加し、湿ったRaney Niを添加し、1h加熱還流し、TLCにより追跡し、原料が消失した（DCM/MeOH=20:1）。濾過し、ろ液を濃縮し、残留物を50ml飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（20ml*3）、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体36.7（白色固体，0.3g，収率50%）を得た。LC-MS: M+H+=343。
【０２５１】
8、実施例36の合成
中間体36.7（100mg，0.3mmol）、テトラヒドロピロール（43mg，0.6mmol）、氷酢酸（55mg，0.9mmol）を1，2-ジクロロエタン（5ml）に添加し、撹拌しながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（194mg，0.9mmol）を添加し、添加した後、室温で一晩中撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（65mg，0.3mmol）を追加し、室温で2h撹拌し、TLCにより追跡し、原料が消失した（DCM/MeOH=10:1）。反応液に10ml飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、DCMで抽出し（10ml*3）、有機相を乾燥した後に、産品を分取シリカ
ゲルプレートにより精製して、実施例36（白色固体，30mg，収率26%）を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 11.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.58 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28-4.26 (m, 2H), 4.23-4.10 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.12-2.85 (m, 4H), 1.88 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 1.89-1.86 (m, 4H). LC-MS: M+H+=398。
【０２５２】
実施例37：2-(2-エトキシエトキシ)-9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２５３】
【化９６】
2019534337.tif 000104
実施例1の仕方に従って、中間体1.3とエチレングリコールモノエチルエーテルを反応させ、ニトロ還元、閉環、シアノ基のアルデヒド化及び還元的アミノ化を経て、実施例37を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 11.26 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 3.66 - 3.59
(m, 2H), 3.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 1.76 (d, J = 28.9 Hz, 4H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS: M+H=398。
【０２５４】
実施例38：2-(2-ヒドロキシルエトキシ)-9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２５５】
【化９７】
2019534337.tif 000105
実施例1の仕方に従って、中間体1.3とエチレングリコールを反応させ、ニトロ還元、閉環、シアノ基のアルデヒド化及び及び還元的アミノ化を経て、実施例38を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.82 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 3.65 (dd, J
= 10.3, 5.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.93 (s, 4H), 1.81 (s, 4H). LC-MS: M+H=370。
【０２５６】
実施例39：6-(2-メトキシエトキシ)-1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オンの製造
【０２５７】
【化９８】
2019534337.tif 000106
実施例1の仕方に従って、中間体1.2と2，4-ジクロロ-5-ニトロピリジンを反応させ、エチレングリコールモノメチルエーテル置換、ニトロ還元、閉環、シアノのアルデヒド化及び還元的アミノ化を経て、実施例39を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.24 (s, 4H), 6.50 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.34 - 4.12 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.40 (s, 4H), 1.64 (s, 4H). LC-MS: M+H=383。
【０２５８】
実施例40：5-(2-メトキシエトキシ)-3-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンの製造
【０２５９】
【化９９】
2019534337.tif 000107
実施例1の仕方に従って、中間体1.2と2，6-ジクロロ-3-ニトロピリジンを反応させ、エチレングリコールモノメチルエーテル置換、ニトロ還元、閉環、シアノのアルデヒド化及び還元的アミノ化を経て、実施例40を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.35 - 4.20 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.83 (s,
4H), 1.78 (s, 4H). LC-MS: M+H=383。
【０２６０】
【化１００】
2019534337.tif 000108
実施例14をSFCによりキラル分離し、実施例41及び実施例42を得た。
【０２６１】
実施例41：(S)-2-(2-メトキシエトキシ)-9-(4-(1-(ピロリジン-1-イル)エチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 11.27 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.41-4.21 (m, 3H), 4.08 (q, J = 5.3
Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.83 - 2.73
(m, 2H), 1.97-1.73 (m, 4H), 1.54-1.52 (m, 2H). LC-MS: M+H+=398。
【０２６２】
実施例42：(R)-2-(2-メトキシエトキシ)-9-(4-(1-(ピロリジン-1-イル)エチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 11.27 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.41-4.21 (m, 3H), 4.08 (q, J = 5.3
Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.83 - 2.73
(m, 2H), 1.97-1.73 (m, 4H), 1.54-1.52 (m, 2H). LC-MS: M+H+=398。
【０２６３】
実施例43：9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-2-(2-(トリフルオロメチル)エトキシ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２６４】
【化１０１】
2019534337.tif 000109
1、中間体43.4の合成
100ml三口フラスコにNaH（0.41g，10.4mmol）を添加し、氷浴で無水THF 10mlを添加し、2-トリフルオロメトキシ-1-エタノール（2.69g，20.7mmol）のTHF溶液10mlをゆっくり滴下し、添加した後、氷浴で30min撹拌した。この反応液を、中間体1.3（2g，6.90mmol）が溶解された無水THF溶液50mlにゆっくり滴下し、温度が10℃を超えないように維持し、添加した後、室温で2h反応させ、TLCにより追跡し、原料が消失した（PE/EA=2/1）。反応液を50ml氷水にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで抽出し（30ml*3）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体43.4（黄色固体，1.9g，収率72%）を得た。LC-MS: M+H+=384。
【０２６５】
2、中間体43.5の合成
100ml三口フラスコに20mlエタノール及び10ml水を添加し、撹拌しながら塩化アンモニウム固体（0.26g，4.96mmol）及び還元鉄粉（1.38g，24.8mmol）を添加し、添加した後、還流に昇温し、30min活性化し、その後中間体43.4（1.90g，4.96mmol）を添加し、50℃で2h反応させ、TLCにより追跡し、原料が消失した(DCM/MeOH=20/1)。熱いうちに濾過し、ケーキをエタノールで洗浄し、ろ液を濃縮してエタノールを除去し、酢酸エチルで抽出し（30ml*3）、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体43.5（赤褐色固体，1.4g，収率80%）を得た。LC-MS: M+H+=354。
【０２６６】
3、中間体43.6の合成
中間体43.5（1.4g，3.96mmol）を30ml乾燥アセトニトリルに添加し、室温で撹拌しなが
らカルボニルジイミダゾール（1.29g，7.93mmol）を添加し、添加した後、50℃で2h反応させ、TLCにより追跡し、原料が消失した（DCM/MeOH=20/1）。反応液を濃縮し、濃縮液を水に注ぎ、30min撹拌し、酢酸エチルで抽出し（20ml*3）、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体43.6（類白色固体，0.9g，収率60%）を得た。LC-MS: M+H+= 380。
【０２６７】
4、中間体43.7の合成
氷浴で、5ml水を5ml酢酸に添加し、添加した後、10mlピリジンをゆっくり滴下し、この混合溶液に中間体43.6（0.9g，2.37mmol）、次亜リン酸ナトリウム一水和物（5g，475mmol）を添加し、撹拌して溶解した後に、湿ったRaney Ni（約1g）を分割添加し、45℃で2h反応させ、LCMSにより追跡し、反応が完了した。濾過し、ろ液に30ml水を添加し、酢酸エチルで抽出し（20ml*3）、有機相を1N塩酸で洗浄し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後に濃縮して、中間体43.7（淡黄色固体，0.58g，収率64%）を得た。LC-MS: M+H+=383。
【０２６８】
5、実施例43の合成
中間体43.7（580mg，1.52mmol）、テトラヒドロピロール（216mg，3.03mmol）を超乾燥THF（10ml）に添加し、室温で30min撹拌した後に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（965mg，4.55mmol）を添加し、添加した後、室温で2h撹拌し、TLCにより追跡し、原料が消失した（DCM/MeOH=10:1）。反応液に20ml半飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し（20ml*3）、有機相を乾燥した後に、製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例43（白色固体，340mg，収率51%）を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ7.93 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.59 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.60 (s, 4H), 1.81 (s, 4H). LC-MS: M+H+=438。
【０２６９】
実施例44：9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-2-(2-(ジフルオロメチル)エトキシ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２７０】
【化１０２】
2019534337.tif 000110
実施例43の合成方法に従って、2-トリフルオロメトキシ-1-エタノールの代わりに、2-ジフルオロメトキシ-1-エタノールを使用して、実施例44を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.31 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.28 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.02 (t, J = 4.8 Hz,
2H), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.08 - 1.93 (m, 4H). LC-MS: M+H+=420。
【０２７１】
実施例45：9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-2-(3-メトキシプロポキシ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２７２】
【化１０３】
2019534337.tif 000111
実施例43の合成方法に従って、2-トリフルオロメトキシ-1-エタノールの代わりに、3-メトキシ-1-プロパノールを使用して、実施例45を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.01 (s, 1H), 7.47 (s, 4H), 5.08 (s, 2H), 4.45 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.97 (s, 4H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.00 (s, 4H). LC-MS: M+H+=398。
【０２７３】
実施例46：9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)- 2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２７４】
【化１０４】
2019534337.tif 000112
実施例43の合成方法に従って、2-トリフルオロメトキシ-1-エタノールの代わりに、テトラヒドロフラン-2-メタノールを使用して、実施例46を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 7.87 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.38-4.31 (m, 3H), 3.94 (dd, J = 14.6, 6.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 14.4, 7.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.13 - 1.86 (m, 4H), 1.80 (s, 4H). LC-MS: M+H+=410。
【０２７５】
実施例47：9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)- 2-(4-メトキシブトキシ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２７６】
【化１０５】
2019534337.tif 000113
実施例43の合成方法に従って、2-トリフルオロメトキシ-1-エタノールの代わりに、4-メトキシ-1-ブタノールを使用して、実施例47を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 7.96 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.36 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.72 (s, 4H), 1.91-1.86 (m, 6H), 1.80-1.73 (m, 2H). LC-MS: M+H+=412。
【０２７７】
実施例48：9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)- 2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エトキシ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２７８】
【化１０６】
2019534337.tif 000114
実施例43の合成方法に従って、2-トリフルオロメトキシ-1-エタノールの代わりに、2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-エタノールを使用して、実施例48を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 7.92 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.53(t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.01(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.95 (q, J = 8.8
Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.56 (s, 4H), 1.79 (s, 4H). LC-MS: M+H+=452。
【０２７９】
実施例49：9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)- 2-(3-メトキシブトキシ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２８０】
【化１０７】
2019534337.tif 000115
実施例43の合成方法に従って、2-トリフルオロメトキシ-1-エタノールの代わりに、3-メトキシ-1-ブタノールを使用して、実施例49を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 7.97 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.45-4.41 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.76 (br, 4H), 2.05
- 1.94 (m, 2H), 1.89 (br, 4H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LC-MS: M+H+=412。
【０２８１】
実施例50：9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)- 2-(3-（トリフルオロメトキシ）プロポキシ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２８２】
【化１０８】
2019534337.tif 000116
実施例43の合成方法に従って、2-トリフルオロメトキシ-1-エタノールの代わりに、3-トリフルオロメトキシ-1-プロパノールを使用して、実施例50を得た。1H-NMR(400MHz, CD
Cl3)：δ 7.99 (s, 1H), 7.47 (s, 4H), 5.07 (s, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.94 (s, 4H), 2.24-2.18 (m, 2H), 1.99 (s, 4H). LC-MS: M+H+=452。
【０２８３】
実施例51：9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)- 2-(4-（トリフルオロメトキシ）ブトキシ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２８４】
【化１０９】
2019534337.tif 000117
実施例43の合成方法に従って、2-トリフルオロメトキシ-1-エタノールの代わりに、3-トリフルオロメトキシ-1-ブタノールを使用して、実施例51を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 7.97 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.75 (br, 4H), 1.92-1.89 (m, 2H). LC-MS: M+H+=466。
【０２８５】
実施例52：9-(4-((3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)メチル)ベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)- 7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２８６】
【化１１０】
2019534337.tif 000118
実施例1の合成方法に従って、還元的アミノ化工程において、テトラヒドロピロールの代わりに、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンを使用して、実施例52を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.03 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H),
4.54 - 4.50 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.24 (s, 4H), 2.42 (s, 2H), 2.16-2.04 (m, 4H). LC-MS: M+H+=410。
【０２８７】
実施例53：9-(4-((7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)メチル)ベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)- 7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２８８】
【化１１１】
2019534337.tif 000119
実施例1の合成方法に従って、還元的アミノ化工程において、テトラヒドロピロールの
代わりに、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを使用して、実施例53を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 7.99 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 2.33-2.19 (m, 8H). LC-MS: M+H+=410。
【０２８９】
実施例54：9-(4-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)- 7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２９０】
【化１１２】
2019534337.tif 000120
実施例1の合成方法に従って、還元的アミノ化工程において、テトラヒドロピロールの代わりに、3，3-ジフルオロピロリジンを使用して、実施例54を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.76 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.53 - 4.43 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.82 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 2H). LC-MS: M+H+=420。
【０２９１】
実施例55：9-(4-((2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)メチル)ベンジル)-2-(2-メトキシエトキシ)- 7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２９２】
【化１１３】
2019534337.tif 000121
実施例43の合成方法に従って、還元的アミノ化工程において、テトラヒドロピロールの代わりに、2,5-ジヒドロ-1H-ピロールを使用して、実施例55を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 7.85 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.52 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.42 (s, 4H). LC-MS: M+H+=436。
【０２９３】
実施例56：9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-7-メチル-2-(2-メトキシエトキシ)- 7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２９４】
【化１１４】
2019534337.tif 000122
1、中間体56.7の合成
中間体1.6（500mg，1.54mmol）を10ml無水DMFに添加し、室温で撹拌し溶解させ、炭酸カリウム（319mg，2.31mmol）、ヨードメタン（262mg，1.84mmol）を添加し、添加した後、外部温度70℃で16h反応させ、LCMSにより追跡し、原料が完全に転化した。反応液を室温に冷却し、50ml水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（20ml*3）、有機相を合わせ、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体56.7（茶色固体，300mg，収率58%）を得た。LC-MS: M+H+=340。
【０２９５】
2、中間体56.8の合成
中間体56.7（300mg，0.88mmol）を75%のギ酸水溶液10mlに添加し、湿ったRaney Ni（約0.5g）を添加し、50℃で4h反応させ、LCMSにより追跡し、原料が完全に転化した。濾過し、ろ液を濃縮し、残留物を50ml飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（20ml*3）、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体56.8（白色固体，0.2g，収率66%）を得た。LC-MS: M+H+=329。
【０２９６】
3、実施例56の製造
中間体56.8（200mg，0.58mmol）、テトラヒドロピロール（83mg，1.17mmol）を乾燥のTHF（10ml）に添加し、室温で30min反応させ、撹拌しながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（371mg，1.75mmol）を添加し、添加した後、室温で2h反応させ、TLCにより追跡し、原料が消失した（DCM/MeOH=10:1）。反応液に20ml半飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、DCMで抽出し（10ml*3）、有機相を乾燥した後に、産品を分取シリカゲルプレートにより精製して、実施例56（茶色固体，100mg，収率43%）を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 7.85 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.49 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.66 (s, 4H), 1.99 (s, 4H). LC-MS: M+H+=398。
【０２９７】
実施例57：9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-7-プロピル-2-(2-メトキシエトキシ)- 7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０２９８】
【化１１５】
2019534337.tif 000123
実施例56の合成方法に従って、ヨードメタンの代わりに、1-ヨードプロパンを使用して、実施例57を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 7.87 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.95 (s, 4H), 1.98 (s, 4H), 1.76 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4
Hz, 3H). LC-MS: M+H+=426。
【０２９９】
実施例58：9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-6-メチル-2-(2-メトキシエトキシ)- 7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０３００】
【化１１６】
2019534337.tif 000124
1、中間体58.1の合成
4-シアノベンジルアミン塩酸塩(4.18g，24.8mmol)、6-メチル-2，4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(5.67g，27.3mmol)を70ml DCMに添加し、-78℃でDIPEA（7.05g，54.5mmol）を滴下し、滴下した後に室温に昇温し、2h反応させ、TLCにより追跡し、DCMを濃縮により除去し、さらに水50mlを添加し、撹拌し、濾過し、ケーキを水で洗浄し、冷たいEAで洗浄し、乾燥して、中間体58.1（黄色固体，4.8g，収率64%）を得た。LC-MS: M+H+=304。
【０３０１】
2、中間体58.2の合成
NaH(60% in oil，695mg，17.4mmol)を10ml THFに懸濁し、N2保護、0℃でエチレングリコールモノメチルエーテル(3.61g，47.4mmol)を滴下し、30min撹拌し、この溶液を中間体58.1(4.8g，15.8mmol)の20ml THF溶液に添加し、添加した後、室温で2h反応させ、TLCにより追跡し、原料が完全に転化した。反応液を半飽和塩化アンモニウム溶液に添加し、EAで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、粗製品をEAによりスラリー化して、中間体58.2（黄色固体，5.15g，収率95%）を得た。LC-MS: M+H+=344。
【０３０２】
3、中間体58.3の合成
中間体58.2(5.15g，15mmol)、Fe(4.2g，75mmol)、NH4Cl(4.8g，90mmol)を150ml EtOH及び75ml H2Oに添加し、50℃で4h反応させ、TLCにより追跡し、反応が完了した。熱いうちに珪藻土を添加して吸引濾過し、ケーキをEAで洗浄し、ろ液を濃縮し、50ml水を添加し、EAで抽出し（30ml*3）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体58.3（赤褐色固体，2g，収率43%）を得た。LC-MS: M+H+=314。
【０３０３】
4、中間体58.4の合成
中間体58.3(2.0g，6.38mmol)、CDI(2.07g，12.8mmol)を封管に入れて、さらに30ml ACNを添加し、80℃で2h反応させ、TLCにより追跡し、原料が完全に転化した。濃縮し、EAによりスラリー化し、吸引濾過し、水で洗浄し、ケーキをEAで洗浄し、中間体58.4（類白色固体，1.35g，収率62%）を得た。LC-MS: M+H+=340。
【０３０４】
5、中間体58.5の合成
中間体58.4(1.35g，3.98mmol)を75%のギ酸（15ml）に添加し、室温で湿ったRaney Ni（約1g）を添加し、80℃で4h反応させ、TLCにより追跡し、原料が完全に転化した。濾過し、ケーキをEAで洗浄し、ろ液をさらに飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EAで抽出し、有機層をさらに飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、中間体58.5（類白色固体，700mg，収率51%）を得た。LC-MS: M+H+=343。
【０３０５】
6、実施例58の合成
中間体58.5(675mg，1.97mmol)、ピロリジン(280mg，3.94mmol)を20ml DCMに溶解し、15min撹拌し、0℃で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.25g,5.91mmol)を分割添加し、添加した後、室温で3h反応させ、TLCにより追跡し、原料が完全に転化した。水を添加し、DCMで抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、分取プレートにより精製して、実施例58（浅黄色固体，350mg，収率45%）を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.49 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.77 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.88 (s, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.94 (s, 4H). LC-MS: M+H+=398。
【０３０６】
実施例59：2-(2-メトキシエトキシ)- 8-メチル-9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-9H-プリンの製造
【０３０７】
【化１１７】
2019534337.tif 000125
1、中間体59.1の合成
中間体1.5(1.80g，6mmol)、オルト酢酸トリエチル(2.93g，18mmol)、エチルスルホン酸(199mg，1.8mmol)を15ml無水酢酸に添加し、マイクロ波120℃で2h反応させ、TLCにより追跡し、反応が完了した後に、水を添加し、DCMで抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより部分不純物を含有する中間体を得た。（黄色固体，756mg，収率39%）。LC-MS: M+H+=324。
【０３０８】
2、中間体59.2の合成
中間体59.1(756mg，2.34mmol)を75%ギ酸（15ml）に溶解し、湿ったRaney Ni（約1g）を添加し、50℃で4h反応させ、TLCにより追跡し、反応が完了した後に、珪藻土を添加して吸引濾過し、ケーキをEAで洗浄し、ろ液をさらに飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EAで抽出し、有機層をさらに飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、分取プレートにより精製して、中間体59.2（類白色固体，132mg，収率17%）を得た。
【０３０９】
3、実施例59の合成
中間体59.2(278mg，0.85mmol)、ピロリジン(123mg，1.7mmol)を6ml DCMに溶解し、15min撹拌し、0℃でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(541mg，2.55mmol)を添加し、添加した後に、室温で3h反応させ、TLCにより追跡し、反応が完了した後、水を添加し、DCMで抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、分取プレートにより精製して、実施例59化合物（浅黄色固体，180mg，収率55%）を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.73 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.58 (t, J = 4.5Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.80 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.93 (s, 4H).LC-MS: M+H+=382。
【０３１０】
実施例60：2-(2-メトキシエトキシ)-9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-チオンの製造
【０３１１】
【化１１８】
2019534337.tif 000126
1、中間体60.1の合成
100ml三口フラスコにNaH（276mg，6.9mmol）を添加し、氷浴で無水THF10mlを添加し、超乾燥エチレングリコールモノメチルエーテル（1.31g，17.25mmol）をゆっくり添加し、添加した後、氷浴で30min撹拌した。この反応液を、中間体27.3（2g，5.75mmol）が溶解された無水THF溶液10mlにゆっくり滴下し、温度が10℃を超えないように維持し、添加した後、室温で2h反応させ、TLCにより追跡し、原料が消失した（DCM/MeOH=20/1）。将反応液を30ml氷水にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで抽出し（20ml*3）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体60.1（茶色固体，800mg，収率36%）を得た。LC-MS: M+H+=388。
【０３１２】
2、中間体60.2の合成
100ml三口フラスコに20mlエタノール及び10ml水を添加し、撹拌しながら塩化アンモニウム固体（663mg，12.4mmol）及び還元鉄粉（576mg，10.32mmol）を添加し、添加した後、還流に昇温し、30min反応させ、その後中間体60.1（800mg，2.06mmol）を添加し、80℃で2h反応させ、TLCにより追跡し、原料が消失した(DCM/MeOH=20/1)。熱いうちに濾過し、ケーキをエタノールで洗浄し、ろ液を濃縮してエタノールを除去し、酢酸エチルで抽出し（30ml*3）、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体60.2（赤褐色固体，400mg，収率54%）を得た。LC-MS: M+H+=358。
【０３１３】
3、実施例60の合成
中間体60.2（100mg，0.28mmol）を10mlエタノールに添加し、室温で撹拌しながらエチルキサントゲン酸カリウム（90mg，0.56mmol）を添加し、添加した後、外部温度90℃で16h反応させ、TLCにより追跡し、原料が消失した（DCM/MeOH=20/1）。珪藻土を添加して吸引濾過し、ケーキをEAで洗浄し、ろ液を回転乾燥し、水を添加し、EAで抽出し、有機層を乾燥濃縮した後、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例60を得た。（黄褐色固体，56mg，収率50%）。1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ 9.28 (s, 1H),
8.08 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H),
4.53 (s, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 8H), 3.38 (s, 3H), 2.01 (t, J = 6.6 Hz, 4H). LC-MS: M+H+=400。
【０３１４】
実施例61：2-(2-メトキシエトキシ)-9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-アミンの製造
【０３１５】
【化１１９】
2019534337.tif 000127
1、中間体61.1の合成
中間体60.2(666mg，1.87mmol)を10ml ACNに添加し、さらにEt3N(566.6mg，5.61mmol)を添加し、0℃でエトキシカルボニルイソチオシアナート(294mg，2.24mmol)のACN溶液6mlを添加し、室温条件下で30min撹拌し、さらにN, N-ジイソプロピルカルボジイミド（306.3mg，2.43mmol）を添加し、添加した後に、還流反応させ、TLCにより追跡し、反応が完了した後に、水を添加し、DCMで抽出し、有機層を回転乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体61.1（茶色油状物，298mg，収率35%）を得た。LC-MS: M+H+=400。
【０３１６】
2、実施例61の合成
中間体61.1(132mg，0.29mmol)を5mlメタノールに溶解し、さらに5ml 4MのLiOH水溶液(20mmol)を添加し、90℃で48h反応させ、TLCにより追跡し、反応が完了した後に、水を添加し、DCMで抽出し、有機層を回転乾燥し、分取プレートにより精製して、実施例61（茶色固体，29mg，26%）を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO), δ 8.06 (s, 1H), 7.32-7.25 (m,
4H), 6.80 (br, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 8H), 3.23 (s, 3H), 1.90 (br, 4H). LC-MS: M+H+=383。
【０３１７】
実施例62：2-(2-メトキシエトキシ)-9-(3-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０３１８】
【化１２０】
2019534337.tif 000128
実施例1の合成方法に従って、出発原料4-シアノベンジルブロミドを4-シアノ-3-フルオロベンジルブロミドに変換し、合成して、実施例62の化合物を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.48 (d, J = 4.8Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.89 (s, 4H), 1.94 (s, 4H). LC-MS: M+H+=402。
【０３１９】
実施例63：2-(2-メトキシエトキシ)-9-(2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０３２０】
【化１２１】
2019534337.tif 000129
実施例1の合成方法に従って、出発原料4-シアノベンジルブロミドを4-シアノ-2-フルオロベンジルブロミドに変換し、合成して、実施例63の化合物を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.23 - 7.19(m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.73 (s, 4H), 1.88 (s, 4H). LC-MS: M+H+=402。
【０３２１】
実施例64：9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)- 2-(2-イソプロポキシエトキシ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０３２２】
【化１２２】
2019534337.tif 000130
実施例43の合成方法に従って、2-トリフルオロメトキシ-1-エタノールの代わりに、2-イソプロポキシ-1-エタノールを使用して、実施例64を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 7.95 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.50 (d, J =4.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.83 (d, J =4.9 Hz, 2H), 3.76-3.67 (m,
1H), 2.84 (s, 4H), 1.94 (s, 4H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 6H). LC-MS: M+H+=412。
【０３２３】
実施例65：9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)- 2-(2-（シクロプロピルメトキシ）エトキシ）-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０３２４】
【化１２３】
2019534337.tif 000131
実施例43の合成方法に従って、2-トリフルオロメトキシ-1-エタノールの代わりに、2-シクロプロピルメトキシ-1-エタノーを使用して、実施例65を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ 7.95 (s, 1H), 7.43 (s, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.51 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.85 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.93 (s, 4H), 1.97 (s, 4H), 1.14 - 1.01 (m, 1H), 0.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.22 (d, J = 5.0 Hz, 2H). LC-MS: M+H+=424。
【０３２５】
実施例66：9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)- 2-ブトキシ-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０３２６】
【化１２４】
2019534337.tif 000132
実施例43の合成方法に従って、2-トリフルオロメトキシ-1-エタノールの代わりに、ｎ-ブタノールを使用して、実施例66を得た。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)：δ 10.74 (s, 1H),
7.82 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H)，7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H)，4.84 (s, 2H),
4.36 (s, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 6H)，1.86 (br, 4H), 1.47 - 1.43 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: M+H+=382。
【０３２７】
実施例67：9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニルエチル)- 2-(2-メトキシエトキシ）-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０３２８】
【化１２５】
2019534337.tif 000133
1、中間体67.1の合成
2-（4-ブロモフェニル）酢酸（10g，46mmol）を50 mL DCMに添加し、塩化オキサリル（7.08g，56mmol）を滴下し、45℃に昇温して3h撹拌した。室温に冷却して濃縮し、残留液を50mL THFに添加して溶液とし、0℃で50mLアンモニアにゆっくり滴下し、室温で3h撹拌し、濾過し、ケーキを水で洗浄し、エタノールで溶脱し、乾燥して中間体67.1（白色固体，9.9g，収率99%）を得た。LC-MS: M+H+= 214，216。
【０３２９】
2、中間体67.2の合成
中間体67.1（10g，46mmol）を150mL THFに添加し、BH3/THF（150 mL）を滴下し、添加した後、80℃に昇温し、一晩中撹拌した。室温に冷却し、メタノールを添加してクエンチさせ、濾過し、ろ液を濃縮した後に、水を添加し、ジクロロメタンで３回抽出し、ジクロロメタン相を合わせて水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、中間体67.2（無色液体，5g，収率56%）を得た。LC-MS: M+H+=200，202。
【０３３０】
3、中間体67.3の合成
2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン（5g，25.8mmol）を50mL THFに溶解し、-78度に降温し、中間体67.2（5g，25.8mmol）及びDIPEA（6.6g，51.6mmol）を滴下し、その後、-78度で1h撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、DCMで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮し、残渣をメタノールによりスラリー化して、中間体67.3（淡黄色固体，3g，収率35%）を得た。LC-MS: M+H+= 357，359。
【０３３１】
4、中間体67.4の合成
エチレングリコールモノメチルエーテル(10 mL)にNaH(0.5g，12mmol) を分割添加し、室温で0.5h撹拌し、その後中間体67.3（3g，8.39mmol）のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で1h撹拌した。TLCにより追跡し、反応が完了した後に、反応液を氷水に注ぎ、濾過し、乾燥して、中間体67.4（黄色固体，3g，収率88%）を得た。LC-MS: M+H+= 397，399。
【０３３２】
5、中間体67.5の合成
中間体67.4（3g，7.5mmol）を30mL エタノール及び20mL水に溶解し、反応液に鉄粉(2.1g，37.7mmol)及塩化アンモニウム (0.4g，7.5mmol) を順に添加し、80℃に加熱し、2h撹拌した。TLCにより追跡し、反応が完了した後に、加熱を停止し、反応液を熱いうちに濾過し、溶剤を蒸発し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して，中間体67.5（赤褐色固体，3g，96%）を得た。LC-MS: M+H+= 367，369。
【０３３３】
6、中間体67.6の合成
中間体67.5(3g，8.17mmol)を100mL ACNに溶解し、室温でカルボニルジイミダゾール(2.3g，16.35mmol)を添加し、添加した後に、還流に昇温し、一晩中撹拌した。反応が完了した後に、溶剤を蒸発し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体67.6（黄色固体，2g，収率62%）を得た。LC-MS: M+H+= 393，395。
【０３３４】
7、中間体67.7の合成
中間体67.6(500mg，1.27mmol)、シアン化亜鉛 (232mg，2.5mmol)、Pd(PPh3)4(80mg，0.07mmol)を 6mL DMFに添加し、窒素保護下で120度に昇温し、一晩中撹拌した。反応が完了した後に、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、残留物シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体67.7（黄色固体，300mg，収率69%）を得た。LC-MS: M+H+= 340。
【０３３５】
8、中間体67.8の合成
中間体67.7 (0.3g，0.8mmol) を3mL 75%ギ酸に溶解し、室温でRaney Ni (10mg)を添加し、添加が完了した後に、還流に昇温し、0.5h撹拌した。反応が完了した後に、濾過し、溶剤を蒸発し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、DCMで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して中間体67.8（黄色固体，150mg，収率49%）を得た。LC-MS: M+H+= 343。
【０３３６】
9、実施例67の合成
中間体67.8(100mg，0.29mmol) 及びテトラヒドロピロール（42mg，0.58mmol）を3mL THFに溶解し、室温で4h撹拌し、その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (76mg，0.36mmol)を添加し、添加が完了した後に、室温で一晩中撹拌した。反応が完了した後に、飽和NaHCO3でクエンチさせ、DCMで抽出した後、溶剤を蒸発し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例67（黄色固体，20mg，収率17%）を得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.01 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J =
8.1 Hz, 2H), 4.52 - 4.50 (m, 2H), 4.14 - 4.13 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.31 - 1.28 (m, 2H).  LC-MS: M+H+= 398。
【０３３７】
実施例68：9-(4-(2-（ピロリジン-1-イル）エチル)ベンジル)- 2-(2-メトキシエトキシ）-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０３３８】
【化１２６】
2019534337.tif 000134
1、中間体68.1の合成
2-（4-ブロモフェニル）酢酸（10g，46mmol）を50 mL DCMに添加し、塩化オキサリル（7.08g，56mmol）を滴下し、45度に昇温し、3h撹拌した。室温に冷却して濃縮し、残留液を50mL THFに添加して溶液とし、50mLテトラヒドロピロール（6.61g, 93mmol）のTHF溶液に滴下し、室温で一晩中撹拌し、濾過し、ケーキを水で洗浄し、エタノールで溶脱し、乾燥して中間体68.1（白色固体，10g，収率80%）を得た。LC-MS: M+H+= 268，270。
【０３３９】
2、中間体68.2の合成
中間体68.1、シアン化亜鉛 (2.73g，29.83mmol)、Pd(PPh3)4(0.86g，0.75mmol)を40mL DMFに添加し、窒素保護下で120度に昇温し、一晩中撹拌した。反応が完了した後に、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体68.2（黄色固体，3g，収率90%）を得た。LC-MS: M+H+= 215。
【０３４０】
3、中間体68.3の合成
中間体68.2（3g，466mmol）を20mL NH3/MeOHに溶解し、ラネーニッケル（0.2g）を添加した後に、水素ガス下（2atm）、室温で一晩中撹拌し、TLCにより追跡し、原料が完全に転化した。反応液を濾過し、濃縮して、中間体68.3（茶色油状物，2g，収率65%）を得た。LC-MS: M+H+= 219。
【０３４１】
4、中間体68.4の合成
2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン（0.5g，2.58mmol）を5mL THFに溶解し、-78度に降温し、中間体68.3（0.5g，2.3mmol）及びDIPEA（0.6g，4.6mmol）を滴下し、その後-78度で1h撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、DCMで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をメタノールによりスラリー化した後に、濾過して、中間体68.4（淡黄色固体，0.5g，収率58%）を得た。LC-MS: M+H+= 376。
【０３４２】
5、中間体68.5の合成
エチレングリコールモノメチルエーテル(5 mL)にNaH(0.13g，3.2mmol) を分割添加し、室温で0.5h撹拌し、その後中間体68.4（1g，2.66mmol）を分割添加し、室温で1h撹拌した。TLCにより追跡し、反応が完了した後に、反応液を氷水に注ぎ、濾過し、乾燥して中間体68.5（黄色固体，0.9g，収率81%）を得た。LC-MS: M+H+= 416。
【０３４３】
6、中間体68.6の合成
中間体68.5（0.9g，2.17mmol）を9mL エタノール及び5mL水に溶解し、反応液に鉄粉(0.6g，10.8mmol)及び塩化アンモニウム (0.7g，13mmol)を順次に添加し、80℃に加熱し、2h撹拌した。TLCにより追跡し、反応が完了した後に、加熱を停止し、反応液を室温に冷却し、濾過し、溶剤を蒸発し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体68.6（赤褐色固体，0.6g，収率70%）を得た。LC-MS: M+H+= 386。
【０３４４】
7、中間体68.7の製造
中間体68.7(300mg，0.78mmol) を10mL THFに添加し、０度でリチウム四水素アルミニウム (90mg，2.34mmol)を添加し、窒素保護下、10度で1h撹拌した。反応が完了した後に、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体68.7（黄色固体，250mg，収率80%）を得た。LC-MS: M+H+= 372。
【０３４５】
8、実施例68の合成
中間体68.7 (200mg，0.53mmol) 及びCDI（175mg，1.08mmol）を5mL ACNに溶解し、50度で2h撹拌し、反応が完了した後に、溶剤を蒸発し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例68（黄色固体，60mg，収率30%）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J =
8.1 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 2H), 3.71 - 3.69 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.18-3.06 (m, 8H), 2.01 (s, 4H).  LC-MS: M+H+= 398。
【０３４６】
実施例69：6-ヒドロキシル-2-(2-メトキシエトキシ)-9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０３４７】
【化１２７】
2019534337.tif 000135
6-アミノ-2-（2-メトキシエトキシ）-9-（4-（ピロリジン-1-イルメチル）ベンジル）-7，9-ジヒドロ-プリン-8-オン(150mg，0.37mmol，合成方法はCN01784548Bを参照する)を5mL 95%酢酸に溶解し、0℃で亜硝酸ナトリウム（78mg，1.13mmol）を添加し、室温で3h撹拌し、反応が完了した後に、炭酸ナトリウムを添加してクエンチさせ、抽出し、溶剤を蒸発し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例69（黄色固体，60mg，39%）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 7.26 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 4.42 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.39 (br, 4H), 1.66 (br, 4H).  LC-MS: M+H+= 400。
【０３４８】
実施例70：6-フルオロ-2-(2-メトキシエトキシ)-9-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの製造
【０３４９】
【化１２８】
2019534337.tif 000136
6-アミノ-2-（2-メトキシエトキシ）-9-（4-（ピロリジン-1-イルメチル）ベンジル）-7，9-ジヒドロ-プリン-8-オン(150mg，0.37mmol，合成方法はCN01784548Bを参照する) を5mL 70%フッ化水素ピリジンに溶解し、0℃で亜硝酸ナトリウム（78mg，1.13mmol）を添加し、室温で3h撹拌し、反応が完了した後に、水酸化ナトリウムでクエンチし、抽出し、溶剤を蒸発し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例70（黄色固体，80mg，52%）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.42 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.70 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.08 (br, 4H), 2.01 (br, 4H). LC-MS: M+H+= 402。
【０３５０】
効果実施例1   hTLR7及びhTLR8の活性化活性テスト
1、試薬と材料：
細胞株：HEK-Blue＜商標＞ hTLR7及びHEK-Blue＜商標＞ hTLR8（InvivoGen会社）。
【０３５１】
主要な試薬：QUANTI-Blue＜商標＞（InvivoGen）及びATPlite 1Step（PerkinElmer）。
主要な機器：自動液体ワークステーション（Labcyte，型番Echo）、セルカウンター（Countstar，IC1000）及び多機能マイクロプレートリーダー（Molecular Device，Flexstation III）。
【０３５２】
２、実験方法：
２．１  試験化合物をＤＭＳＯで６０ｍＭ濃縮原液に調製し、窒素キャビネット内に保存した。陽性対照化合物であるＲ８４８を、ＤＭＳＯで２ｍｇ／ｍｌ濃縮原液に調製し、−２０℃の冷蔵庫に保存した。
【０３５３】
２．２  各試験化合物を、Ｅｃｈｏにより３倍の勾配で合計１０の濃度、濃度あたり二重反復ウェルとして、細胞プレートに添加した。陰性対照ウェルには、１ウェルあたり１μｌのＤＭＳＯを添加した。陽性対照ウェルに、１ウェルあたり２ｍｇ／ｍｌのＲ８４８を１μｌ添加した。
【０３５４】
２．３  ＣＯ２インキュベーターからＴ１５０培養細胞を取り出し、細胞培養上清を捨て、細胞をＰＢＳで一回洗浄し、約１０ｍｌの培養液を加え、細胞培養フラスコに軽くたたいて細胞を剥がし、その後、細胞ペレットをピペットで均一にピペッティングした。細胞をカウントし、細胞懸濁液を培養液で２０００００細胞／ｍｌに調整した。次に、２００μｌの希釈細胞（４００００細胞／ウェル）を、化合物を含有する９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。
【０３５５】
２．４  化合物及び細胞を５％ＣＯ２インキュベーター中３７℃で２４時間インキュベートした。
２．５  化合物活性アッセイ：２０μｌの誘導後の各ウェルの細胞上清を取り、１８０μｌのＱＵＡＮＴＩ−ＢｌｕｅＴＭ試薬を含む細胞培養プレートに添加し、３７℃で１．５時間インキュベートした後に、多機能マイクロプレートリーダーＦｌｅｘｓｔａｔｉｏ
ｎ  ＩＩＩを用いて、１ウェルあたり６５０ｎｍでの光学濃度吸収値（ＯＤ６５０）を測定した。
【０３５６】
２．６  化合物活性：ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＯＤ６５０値を分析し、化合物用量応答曲線を当てはめて化合物のＥＣ５０値を計算した。
実験結果は表１の通りである：
【０３５７】
【表１】
2019534337.tif 000137
注：1nM≦A≦1000nM；1uM＜B≦10uM；10uM＜C≦100uM；100uM<D。
【０３５８】
表１の結果から分かるように、陽性対照Ｒ８４８は、ＴＬＲ８に対して強力なアゴニスト活性を示し、選択性が低く、安全性が低いことを証明した。一方、本出願の化合物の一部は、ＴＬＲ７に対してより高いアゴニスト活性を有するだけでなく、陽性対照Ｒ８４８よりもはるかに良好な選択性を有し、そしてより安全である。
【国際調査報告】
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2019534337.tif 000170
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